(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
0006691127.tif 000024
である化合物、または、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、または、それらの薬学的に許容可能な塩。
（Ｒ1は、アルキル基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ13のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、もしくは任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基、または、結合、一または複数のＲ2基または置換基によって任意には置換されていてもよいＣＯ、ＣＳ、ＣＨ、ＣＨ2、ＳＯ2基であり、
Ｒ2は、非存在であるか、または、任意には置換されていてもよい一環式または二環式の、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ9のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、または、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、もしくはＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ基から選ばれる任意には置換されていてもよい基であり、
Ｒ3は、任意には置換されていてもよいアルキル基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ13のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｃ6〜Ｃ14のアリール基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、または、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基であり、ならびに
ｎは１〜３である。）
【請求項２】
任意の置換基が、ハロゲン原子、および、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファモイル基、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルファモイル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、および、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基からなる群より、ならびに、−ＮＲ*Ｒ*、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ*Ｒ*、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、−（ＣＨ2）q−Ａ、−ＮＲ**−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ**−Ａ、−ＮＲ**Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、および、−０−Ｃ（＝Ｏ）−Ａで示される式であって、ここで、それぞれのＲ*は、独立して、水素原子、または、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基、フェニル基、または、ベンゾイル基を示し、Ｒ**は、水素原子、または、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示し、ｑは１〜６の整数であり、ならびに、Ａは、フェニル基、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ8のヘテロ環基、Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル基であって、それぞれの基のＡは、任意には、ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基およびＣ1〜Ｃ6アルキル基から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよい、式である群より、独立して選択される置換基であり、好ましくは、ハロゲン原子およびＣ1〜Ｃ6アルキル基からなる群より選択される置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎ＝１である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＣＯ基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、任意には置換されていてもよい一環式もしくは二環式の、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ9のヘテロ環基、または、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、もしくは、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ基から選ばれる任意には置換されていてもよい基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、以下の式：
−ＯＲ4
（ここで、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖のまたは分岐のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10のシクロアルキル基、または、ＮもしくはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ10のヘテロ環基である）
である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、飽和または不飽和の、任意には置換されていてもよい、５員環もしくは６員環である同素環基またはＮもしくはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むヘテロ環基である。請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、以下の式：
−ＮＲ5Ｒ6
（ここで、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルコキシ基または水素原子であり、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルコキシ基であって、Ｒ5およびＲ6は、同一の基でもよく、また異なる基であってもよい、または
Ｒ5およびＲ6は、窒素原子ともに、５員環もしくは６員環のヘテロ環式の環を形成する）
である請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、ＮまたはＯより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む任意には置換されていてもよい５員環または６員環のヘテロ環基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基、または、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルケニル基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、フェニルまたはピリジニル基であり、前記任意的な置換基が、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基またはハライド基より選択される請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
以下の化合物： 
【化２】
0006691127.tif 000025
0006691127.tif 000026
0006691127.tif 000027
0006691127.tif 000028
0006691127.tif 000029
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式Ｉ：
【化３】
0006691127.tif 000030
である化合物、または、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、または、それらの薬学的に許容可能な塩、および、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
（Ｒ1は、アルキル基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ13のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、もしくは任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基、または、結合、一または複数のＲ2基または置換基によって任意には置換されていてもよいＣＯ、ＣＳ、ＣＨ、ＣＨ2、ＳＯ2基であり、
Ｒ2は、非存在であるか、または、任意には置換されていてもよい一環式または二環式の、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ9のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、または、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、もしくはＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ基から選ばれる任意には置換されていてもよい基であり、
Ｒ3は、任意には置換されていてもよいアルキル基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ13のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｃ6〜Ｃ14のアリール基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、または、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基であり、ならびに
ｎは１〜３である。）
【請求項１３】
それを必要とする被験者における神経学的障害、精神病性障害またはグルタミン酸機能不全に関連する精神医学的な障害の処置および／または予防における使用のための、以下の式Ｉ：
【化４】
0006691127.tif 000031
である化合物、または、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、または、それらの薬学的に許容可能な塩。
（Ｒ1は、アルキル基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ13のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、もしくは任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基、または、結合、一または複数のＲ2基または置換基によって任意には置換されていてもよいＣＯ、ＣＳ、ＣＨ、ＣＨ2、ＳＯ2基であり、
Ｒ2は、非存在であるか、または、任意には置換されていてもよい一環式または二環式の、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ9のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、または、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、もしくはＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ基から選ばれる任意には置換されていてもよい基であり、
Ｒ3は、任意には置換されていてもよいアルキル基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ13のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｃ6〜Ｃ14のアリール基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、または、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基であり、ならびに
ｎは１〜３である。）
【請求項１４】
前記グルタミン酸機能不全に関連する障害が、統合失調症、統合失調感情障害、物質誘発精神病性障害、加齢に伴う学習および記憶の障害または損失、脳卒中後の認知症、集中力欠如、中程度の認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、統合失調症における認知機能障害、認知低下、認知症または認知機能障害、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、フェラン−マクダーミド症候群、または結節性硬化である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
前記障害が、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、フェラン−マクダーミド症候群、または結節性硬化である請求項１３記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロシクリルアルキンおよびそれらのｍＧｌｕＲ５受容体活性のアロステリックモジュレーターとしての使用、そのような化合物を含む医薬組成物およびそれらを用いた処置の方法に関する。本発明の化合物は、統合失調症もしくは認知機能低下、認知症もしくは認知機能障害などのグルタミン酸機能障害に関連する神経学的および精神学的障害、または、グルタミン酸機能障害に直接的もしくは間接的に関連し得る他の症状の処置および／または予防のために使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系における主な興奮性アミノ酸である。グルタミン酸によって媒介される神経伝達は、多くの生理学的プロセス、例えばシナプス可塑性、学習および記憶の両方に関与する長期増強、および感覚認知などにおいて重要であることが示されてきた（Riedelら、Behav. Brain Res.、２００３年、第１４０巻、１〜４７頁、レビュー中）。さらに、グルタミン酸の神経伝達の平衡失調は、様々な神経学的および精神学的疾患の病態生理学において重要な役割を果たしていることが示されてきた。
【０００３】
グルタミン酸の興奮性神経伝達は、少なくとも２つの異なるクラスの受容体、例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）型受容体またはカイニン酸型受容体などのイオンチャネル型グルタミン酸受容体、および、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を介して媒介される。イオンチャネル型受容体は、リガンド開口型イオンチャネルであり、および、２つのニューロンのあいだの迅速な神経伝達を調節する役割を担っていると考えられている。代謝型グルタミン酸受容体は、シナプス伝達を媒介するだけではなく、神経伝達物質放出およびシナプス後受容体活性化の程度も調節すると考えられているＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）である。
【０００４】
例えば異常なグルタミン酸放出またはシナプス後受容体活性化などを介したグルタミン酸作動性の神経伝達における調節不全は、様々な神経学的および精神学的障害において示されてきた。ＮＭＤＡ受容体の機能低下は、アルツハイマー患者において実証されているだけでなく、想定される統合失調症の原因としても次第に受け入れられてきている（Farberら、Prog. Brain Res.、１９９８年、１１６巻、４２１〜４３７頁、Coyleら、Cell. and Mol. Neurobiol.、２００６年、２６巻、３６５〜３８４頁）。このことは、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストが統合失調症の患者が患っているものと区別がつかない症状を誘導することを示す臨床研究によって支持されている（Javittら、Am J. Psychiratry、１９９１年、１４８巻、１３０１〜１３０８頁、Meltzer HY、Biol. Phychiatry、１９９９年、４６（１０）巻、１３２１〜１３２７頁）。したがって、ＮＭＤＡ受容体のシグナリングを増強するまたは正常化することが可能であるようなアプローチは、神経学的および精神学的障害を治療する可能性を有している。ｍＧｌｕＲ５、ＧＲＭ５遺伝子によってエンコードされているＧタンパク質共役受容体は、グルタミン酸リガンドがタンパク質の大きな細胞外アミノ末端ドメインに結合するという点で特徴的である、現在同定されている８つのタイプIII  ＧＰＣＲｓのスーパーファミリーに属する。
【０００５】
このスーパーファミリーは、さらに、アミノ酸配列の相同性ならびにそれらが調節する細胞間シグナル伝達カスケード（Schoeppら、Neuropharma、１９９９年、３８巻、１４３１〜１４７６頁）および薬理学的プロファイルをもとに、３つのグループ（グループＩ、グループII、グループIII）に分類される。ｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、および、細胞間カルシウム動員を調節するホスホリパーゼＣシグナル伝達カスケードと結合する。
【０００６】
中枢神経系（ＣＮＣ）において、ｍＧｌｕＲ５は主に、皮質、海馬、側坐核および尾状核において発現されることが示されている。これらの脳領域は、記憶形成および認知機能さらに情動反応に関与していることが知られている。ｍＧｌｕＲ５は、シナプス後肥厚に続いて、シナプス後性で局在化されていることが示されている（Lujanら、 Eur. J. Neurosci、１９９６年、第８巻、１４８８〜１５００頁）。ｍＧｌｕＲ５とＮＭＤＡ受容体との間の機能的相互作用もまた示されており、ここで、ｍＧｌｕＲ５の活性化は、ＮＭＤＡ受容体の活性化状態を増強している（Mannaioniら、NeuroSci.、２００１年、第２１巻、５９２５〜５９２４頁、Rosenbrockら、Eur. J. Pharma.、２０１０年、第６３９巻、４０〜４６頁）。さらに、ｍＧｌｕＲ５の活性化が、前臨床のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて、認知障害およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストによって誘導される精神障害を回復させることが示されている（Chanら、Psychopharma、２００８年、第１９８巻、１４１〜１４８頁）。したがって、ｍＧｌｕＲ５の活性化、およびそれゆえのＮＭＤＡシグナリングの増強または正常化は、神経学的および精神学的障害の処置のための潜在的な反応機構である。
【０００７】
ｍＧｌｕＲ５の大部分のアゴニストは、オルソステリックなグルタミン酸結合部位に結合する。ｍＧｌｕＲファミリーメンバーのあいだのグルタミン酸結合部位は、高度に保存されているので、満足なＣＮＳ透過性を有し、かつ、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示す選択的ｍＧｌｕＲ５アゴニストを開発することは困難であった。
【０００８】
ｍＧｌｕＲファミリーメンバーのあいだの選択性を達成するための代替的なアプローチは、ファミリーメンバーのあいだで高度には保存されていない、アロステリック部位へ結合する化合物を開発することである。これらのアロステリック結合化合物は、天然のグルタミン酸結合およびシグナリングを妨げないが、受容体の活性化状態を調節する。オルソステリックなリガンドの不在下で作動的または反作動的な活性を有するアロステリックなリガンドは、それぞれ、アロステリックなアゴニストまたはアンタゴニストと称される。オルソステリックなリガンドの不在下で効果を奏さないアロステリックなリガンドは（正または負の）モジュレーターと称される。
【０００９】
ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリックモジュレーターが近年同定され（O'Brienら、Mol. Pharma.、２００３年、第６４巻、７３１〜７４０頁、Lindsleyら、J. Med. Chem.、２００４年、第４７巻、５８２５〜５８２８頁）、これらの化合物は、結合グルタミン酸の存在下でｍＧｌｕＲ５活性を増強することが示された。結合グルタミン酸の不在下では、ｍＧｌｕＲ５の正のモジュレーターは、いかなる内在的な活性も示さない。
【００１０】
したがって、これらの化合物は、永続的な半天然の様式で受容体を活性化するアゴニストとは反対に、ｍＧｌｕＲ５の天然のシグナリングを増強する。ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリックモジュレーターは、したがって、ｍＧｌｕＲ５シグナリングを増強し、結果的に神経学的および精神学的障害において検出されるＮＭＤＡ受容体の機能低下を正常化および増強するアプローチを示している。ｍＧｌｕＲ５の負のアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕＲ５シグナリングを低下させ、結果的にいくつかの神経学的、精神学的障害において、および、より一般的なＣＮＳ障害において、検出されるＮＭＤＡ受容体の機能こう進を正常化および低下させるために有用である。両方のタイプのアロステリックモジュレーターはともに、また、いくつかの稀な疾患、例えば、これらに限定される訳ではないが、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、フェラン−マクダーミド症候群、または結節性硬化症などに関連し得る。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、以下の一般式Ｉ：
【化１】
0006691127.tif 000002
を有する化合物、もしくは、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、または、それらの薬学的に許容可能な塩、を提供し、ここで、
Ｒ1は、アルキル基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ13のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基、結合、または、任意には置換されていてもよいＣＯ、ＣＳ、ＣＨ、ＣＨ2もしくはＳＯ2基であり、
Ｒ2は、非存在であるか、または、任意には置換されていてもよい一環式または二環式の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ9のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、または、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ基、もしくはＮ−アルキル−Ｎ−アルキルオキシアミノ基から選択される任意には置換されていてもよい基であり、
Ｒ3は、任意には置換されていてもよいアルキル基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ13のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、または、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基であり、ならびに
ｎは１〜３である。
【００１２】
任意の置換基は、ハロゲン原子、および、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファモイル基、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルファモイル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、および、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から、ならびに、−ＮＲ*Ｒ*、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ*Ｒ*、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、−（ＣＨ2）q−Ａ、−ＮＲ**−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ**−Ａ、−ＮＲ**Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、および、−０−Ｃ（＝Ｏ）−Ａで示される式であって、ここで、それぞれのＲ*は、独立して、水素原子、または、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基、フェニル基、または、ベンゾイル基を示し、Ｒ**は、水素原子、または、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示し、ｑは１〜６の整数であり、ならびに、Ａは、フェニル基、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ8のヘテロ環基、Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル基であって、それぞれの基のＡは、任意には、ハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基およびＣ1〜Ｃ6アルキル基から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよい、式である群から、独立して選択され、ここで、好ましくは、任意の置換基は、ハロゲン原子およびＣ1〜Ｃ6アルキル基からなる群より選択される。
【００１３】
本発明による最も好ましい化合物は、Ｒ1がＣＯ基を示しており、かつ、ｎが１である化合物である。
【００１４】
本発明の一実施形態において、Ｒ2は、好ましくは、任意には置換されていてもよい一環式もしくは二環式の、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ9のヘテロ環基、または、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、もしくは、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ基から選ばれる任意には置換されていてもよい基から選択される。
【００１５】
例えば、Ｒ2が、任意には置換されていてもよい一環式もしくは二環式の、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ9のヘテロ環基を示している場合、Ｒ2は、好ましくは、２−フリル、５−メチル−２−フリル、３−フリル、４−モルフォリニル、４−オキサニル、ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、４−メチルピペラジニル、３−（１，５−ジメチル）ピラゾリル、３−ピリジルアミノ、ピロリジニルまたは４−チアゾイル基である。
【００１６】
例えば、Ｒ2が、任意には置換されていてもよいシクロアルキル基を示している場合、Ｒ2は、好ましくは、シクロペンチルまたは４−（１，１−ジフルオロシクロヘキシル）基である。
【００１７】
例えば、Ｒ2が、任意には置換されていてもよいアルコキシ基を示している場合、Ｒ2は、好ましくは、エトキシ、イソプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、ｔ−ブトキシまたは３−メチルブトキシ基である。
【００１８】
例えば、Ｒ2が、任意には置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基を示している場合、Ｒ2は、好ましくは、シクロプロピルメトキシまたはシクロペントキシ基である。
【００１９】
例えば、Ｒ2が、任意には置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基を示している場合、Ｒ2は、好ましくは、４−オキサニルオキシ基である。
【００２０】
例えば、Ｒ2が、任意には置換されていてもよいアミノ基を示している場合、Ｒ2は、好ましくは、イソプロピルアミノ、２，２−ジメチルプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、３−ペンチルアミノ、シクロペンチルアミノまたは３−ピリジルアミノ基である。
【００２１】
例えば、Ｒ2が、任意には置換されていてもよいＮ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ基を示している場合、Ｒ2は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−イソピロピル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルまたはＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル基である。
【００２２】
本発明の代替的な一実施形態において、Ｒ2は、好ましくは、以下の式：
−ＯＲ4
を有する基を示しており、ここで、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖のまたは分岐のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10のシクロアルキル基、または、ＮもしくはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ10のヘテロ環基である。
【００２３】
例えば、Ｒ4が、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖のまたは分岐のアルキル基である場合、Ｒ4は、好ましくは、エチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチルまたは３−メチルブチル基であり、したがって、Ｒ2は、好ましくは、エトキシ、イソプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、ｔ−ブトキシまたは３−メチルブトキシ基である。
【００２４】
溶媒和物
例えば、Ｒ4が、Ｃ1〜Ｃ10のシクロアルキル基である場合、Ｒ4は、好ましくは、シクロプロピルメチルまたはシクロペンチル基であり、したがって、Ｒ2は、好ましくは、シクロプロピルメトキシまたはシクロペントキシ基である。
【００２５】
例えば、Ｒ4が、ＮまたはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ10のヘテロ環基である場合、Ｒ4は、好ましくは、４−オキサニル基であり、したがって、Ｒ2は、４−オキサニルオキシ基である。
【００２６】
本発明の代替的な一実施形態において、Ｒ2は、好ましくは、飽和または不飽和の、任意には置換されていてもよい、５員環もしくは６員環である同素環基またはＮもしくはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むヘテロ環基である。
【００２７】
例えば、Ｒ2が、任意には置換されていてもよい５員環の同素環基である場合、Ｒ2は、好ましくは、シクロペンチル基である。Ｒ2が、任意には置換されていてもよい６員環の同素環基である場合、Ｒ2は、好ましくは、４−（１，１−ジフルオロシクロヘキシル）基である。
【００２８】
例えば、Ｒ2が、任意には置換されていてもよい５員環の、ＮまたはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むヘテロ環基である場合、Ｒ2は、好ましくは、２−フリル、５−メチル−２−フリル、３−フリル、３−（１，５−）ジメチル）ピラゾリル、ピロリジニルまたは４−チアゾリル基である、Ｒ2が、任意には置換されていてもよい５員環の、ＮまたはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むヘテロ環基である場合、Ｒ2は、好ましくは、４−モルフォリニル、４−オキサニル、ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、４−メチルピペラジニルまたは３−ピリジルアミノ基である。
【００２９】
本発明の代替的な一実施形態において、Ｒ2は、好ましくは、以下の式：
−ＮＲ5Ｒ6
を有する基を示しており、ここで、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルコキシ基または水素原子であり、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルコキシ基であって、Ｒ5およびＲ6は、同一の基でもよく、また異なる基であってもよい、または
Ｒ5およびＲ6は、窒素原子ともに、５員環もしくは６員環のヘテロ環式の環を形成する。
【００３０】
例えば、Ｒ5またはＲ6が、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖または分岐のアルキル基である場合、Ｒ5またはＲ6は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチルまたは３−ペンチル基であり、および、Ｒ2は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、３−ペンチルアミノまたは２，２−ジメチルプロピルアミノ基である。
【００３１】
例えば、Ｒ5またはＲ6が、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖または分岐のアルコキシ基である場合、Ｒ5またはＲ6は、好ましくは、メトキシまたは２−メトキシエチル基であり、および、Ｒ2は、好ましくは、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルまたはＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル基である。
【００３２】
例えば、Ｒ5またはＲ6が、窒素原子ともに、５員環もしくは６員環のヘテロ環式の環を形成する場合、Ｒ2は、好ましくは、４−メチルピペラジニル、４−モルフォリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル基である。
【００３３】
本発明の一実施形態において、Ｒ3は、好ましくは、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、ＮまたはＯより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む任意には置換されていてもよい５員環または６員環のヘテロ環基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基、または、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルケニル基である。例えば、Ｒ3が、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基である場合、Ｒ3は、好ましくは、フェニル基である。Ｒ3が、ＮまたはＯより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む任意には置換されていてもよい５員環または６員環のヘテロ環基である場合、Ｒ3は、好ましくは、ピリジル基である。
【００３４】
本発明の代替的な一実施形態において、Ｒ3は、最も好ましくは、任意には置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基であり、ここで任意的な置換基は、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基またはハライド基より選択される。例えば、Ｒ3は、フェニル、３−メチルフェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニルまたは６−メチル−２−ピリジル基である。
【００３５】
本発明の代替的な一実施形態において、Ｒ1は、任意には置換されていてもよいＣＯ基を示し、Ｒ2は、非存在であり、Ｒ3は、フェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニルまたは６−メチル−２−ピリジル基を示し、および、ｎは１である。
【００３６】
本発明のさらに好ましい一実施形態において、Ｒ1は、ＣＯ基を示し、Ｒ2は、４−モルフォリニル基を示し、Ｒ3は、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニルまたは３−メチルフェニルフェニル基を示し、および、ｎは１である。
【００３７】
本発明のさらに非常に好ましい一実施形態において、Ｒ1は、ＣＯ基を示し、Ｒ2は、２，２−ジメチルプロポキシ、ｔ−ブチルアミノ、３−メチルブトキシまたはシクロペンチルアミノ基を示し、Ｒ3は、３−クロロフェニル基を示し、および、ｎは１である。
【００３８】
本発明の一実施形態において、化合物、または、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、または、薬学的に許容可能な塩は、以下：
【化２】
0006691127.tif 000003
0006691127.tif 000004
0006691127.tif 000005
0006691127.tif 000006
0006691127.tif 000007
より選択される一般式Ｉにしたがって提供される。
【００３９】
本発明のさらなる一実施形態において、好ましくは、以下の式Ｉ
【化３】
0006691127.tif 000008
である化合物、または、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、または、それらの薬学的に許容可能な塩、および、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が、提供され、ここで、
Ｒ1は、アルキル基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ13のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、もしくは任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基、または、結合、一または複数のＲ2基または置換基によって任意には置換されていてもよいＣＯ、ＣＳ、ＣＨ、ＣＨ2、ＳＯ2基であり、
Ｒ2は、非存在であるか、または、任意には置換されていてもよい一環式または二環式の、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ9のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、または、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、もしくはＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ基から選ばれる任意には置換されていてもよい基であり、
Ｒ3は、任意には置換されていてもよいアルキル基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ13のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｃ6〜Ｃ14のアリール基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、または、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基であり、ならびに
ｎは１〜３である。
【００４０】
本発明の別の一実施形態において、好ましくは、神経学的障害、精神病性障害またはグルタミン酸機能不全に関連する精神医学的な障害の処置および／または予防における使用のための、以下の式Ｉ：
【化４】
0006691127.tif 000009
である化合物、もしくは、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、または、それらの薬学的に許容可能な塩、が提供され、ここで、
Ｒ1は、アルキル基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ13のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、もしくは任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基、または、結合、一または複数のＲ2基または置換基によって任意には置換されていてもよいＣＯ、ＣＳ、ＣＨ、ＣＨ2、ＳＯ2基であり、
Ｒ2は、非存在であるか、または、任意には置換されていてもよい一環式または二環式の、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ9のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、または、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、もしくはＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ基から選択される任意には置換されていてもよい基であり、
Ｒ3は、任意には置換されていてもよいアルキル基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ13のヘテロ環基、任意には置換されていてもよい一環式、二環式または三環式のＣ6〜Ｃ14のアリール基、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、または、任意には置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基であり、ならびに
ｎは１〜３である。
【００４１】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、神経学的障害、精神病性障害またはグルタミン酸機能不全に関連する精神医学的な障害の処置および／または予防において使用される。
【００４２】
好ましくは、神経学的障害、精神病性障害またはグルタミン酸機能不全に関連する精神医学的な障害は、統合失調症、統合失調感情障害、物質誘発精神病性障害、加齢に伴う学習および記憶の障害または損失、脳卒中後の認知症、集中力欠如、中程度の認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、統合失調症における認知機能障害、認知低下、認知症または認知機能障害である。
【００４３】
より好ましくは、障害は、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、フェラン−マクダーミド症候群、結節性硬化である。
【００４４】
使用される用語および定義
他に明記されない限り、以下の定義は本明細書およびクレームを通して適用される。これらの定義は、用語がそのまま使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。例えば、「アルキル基（alkyl）」との定義は、アルキル基そのものにのみ適用されるだけではなく、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基またはアルキルカルボニル基などのアルキル部分にもまた適用される。さらに、化学的な基について記載される全ての範囲、例えば、「１〜１３個の炭素原子（from 1 to 13 carbon atoms）」または「Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（C1-C6 alkyl）」は、範囲の全ての組み合わせおよび部分的な組み合わせならびにそこに入る炭素原子の特定の数を包含している。
【００４５】
「アルキル基（alkyl）」は、鎖中に１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に１〜６個の炭素原子を有する。「低級アルキル基（lower alkyl）」は、直鎖または分岐していてもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。適切なアルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４６】
「アルケニル基（alkenyl）」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有し、および、鎖中に２〜１５個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の脂肪属炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜６個の炭素原子を有する。「低級アルケニル（lower alkenyl）」は、直鎖または分岐していてもよい鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。適切なアルケニル基の例としては、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、１−ヘキセニルおよび３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００４７】
「アルキニル基（alkynyl）」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有し、および、鎖中に２〜１５個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の脂肪属炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に２〜１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルキニル基は、鎖中に２〜６個の炭素原子を有する。「低級アルキニル（lower alkynyl）」は、直鎖または分岐していてもよい鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。適切なアルキニル基の例としては、例えば、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。
【００４８】
「一環式、二環式または三環式のヘテロ環式（mono-, bi-, or tricyclic heterocyclic）」は、単独でまたは組み合わせて、２〜１４個の環炭素を有し、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１〜５個の環原子を含む、芳香族または非芳香族飽和の一環式、二環式または三環式の環系を意味する。二環式および三環式のヘテロ環基は、２または４点で融合されているか、または、結合またはヘテロ原子リンカー（Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル））を介して一点で結合されている。「一環式、二環式または三環式のヘテロ環式」は、任意には、同一または異なっていてもよい一または複数の置換基によって環上の可能な水素原子を置換することによって環上で置換され得る。ヘテロ環の窒素または硫黄原子は、任意には、対応するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ−ジオキサイドへと酸化され得る。適切なヘテロ環としては、例えば、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニルおよびベンゾイソキサゾリル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルフォリニルおよびチオモルフォリニルが挙げられる。
【００４９】
芳香族特性を有するヘテロ環は、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族と称され得る。適切なヘテロ芳香族としては、例えば、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、３−フェニルピリジン、３−シクロヘキシルピリジン、３−（ピリジン−３−イル）モルフォリン、３−フェニルイソキサゾールおよび２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジンが挙げられる。
【００５０】
「一環式、二環式または三環式のアリール基（mono-, bi-, or tricyclic aryl）」は、６〜１４個の炭素原子を含む、芳香族の、一環式、二環式または三環式の環系を意味する。二環式および三環式のアリール基は、２または４点で融合されているか、または、結合またはヘテロ原子リンカー（Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル））を介して一点で結合されている（例えば、ビフェニル、１−フェニルナフチルなど）。アリール基は、任意には、環上で、一または複数の置換基、好ましくは１〜６個の置換基で置換され得、ここで置換基は、同一でもまた異なっていてもよい。適切なアリール基の例としては、例えば、フェニルおよびナフチル基が挙げられる。
【００５１】
「シクロアルキル基（cycloalkyl）」は、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、一環式または二環式の炭素環系を意味する。シクロアルキル基は、任意には、同一または異なっていてもよい一または複数の置換基によって環上の可能な水素原子を置換することによって環上で置換され得る。適切な一環式のシクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。適切な多環式のシクロアルキル基の例としては、例えば、１−デカリニル、ノルボニルおよびアダマンチルが挙げられる。
【００５２】
「シクロアルケニル基（cycloalkenyl）」は、シクロアルキル基の定義に対応する意味を有するが、環内に一つまたは二つの二重結合を有する（例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエンなど）。
【００５３】
「アミン（amines）」は、一または複数の水素原子が例えばアルキル基またはアリール基などの置換基によって置換されているアンモニアの誘導体である。これらはそれぞれ、アルキルアミンおよびアリールアミンと称され得、両方のタイプの置換基が一つの窒素原子に結合されているアミンは、アルキルアリールアミンと称され得る。
【００５４】
アミンは、さらに、４つのサブカテゴリに分類され得る。第一級アミンは、アンモニアの３つの水素原子のうちの１つがアルキル基または芳香族基によって置換されている場合である（それぞれ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ−アリールアミノ）。適切な第一級アルキルアミンの例としては、例えば、メチルアミンもしくはエタノールアミン、または、芳香族アミンの例としてはアニリン（フェニルアミン）が挙げられる。第二級アミンは、１つの水素原子と共に、窒素原子に結合した２つの有機置換基（独立して、アルキル基またはアリール基）を有する（または、置換基との結合の一つが二重結合である場合には、水素は存在しない）。適切な第二級アミンの例としては、例えば、ジメチルアミンおよびメチルエタノールアミンが挙げられ、一方、芳香族アミンの例としては、例えば、ジフェニルアミンが挙げられるであろう。このような化合物は、また、置換基の性質に基づいて、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ（N,N-dialkylamino）」、「Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ（N,N-diarylamino）」または「Ｎ，Ｎ−アルキルアリールアミノ（N,N-alkylarylamino）」基とも称され得る。本明細書で定義されるように、アルコキシ基によって置換されている第二級アミンは、例えば、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ（N-alkyl-N-alkoxyamino）と称され得る。第三級アミンにおいては、例えばトリメチルアミンのように、全ての３つの水素原子は、有機基によって置換されている。最後のサブカテゴリは、第二級アミンまたは第三級アミンである環状アミンである。適切な環状アミンの例としては、例えば、３員環のアジリジンおよび６員環のピペリジンが挙げられる。Ｎ−メチルピペリジンおよびＮ−フェニルピペリジンが、環状の第三級アミンの適切な例として挙げられる。
【００５５】
「アミド（amides）」は、カルボニル基に結合された窒素原子を有する化合物であって、すなわち、Ｒ−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’の構造を有し、ここで、Ｒ’およびＲ’’基は、本明細書で定義されるアルキル基または芳香族基から独立して選択される。例えば、Ｒ’が水素であり、および、Ｒ’’が３−ピリジル基である場合、得られるアミドは３−ピリジルアミノ置換基を有する。代替的には、Ｒ’が水素であり、および、Ｒ’’がシクロペンチル基である場合、得られるアミドは、シクロペンチルアミノ置換基を有する。
【００５６】
「ハロゲン（halogen）」、「ハライド（halide）」または「ハロ（halo）」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素、または臭素であり、および、最も好ましくは、フッ素および塩素である。
【００５７】
用語「アシル（acyl）」は、単独で使用される場合であっても、または、例えば「アシルアミノ（acylamino）」のようにある用語の中で使用される場合であっても、有機酸から水酸基を除去した後の残基によって表される基を示す。用語「アシルアミノ（acylamino）」は、アシル基によって置換されているアミノ基を意味する。「アシルアミノ（acylamino）」基の例としては、例えば、ＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられ、ここで、アミンは、さらにアルキル基、アリール基またはアラルキル基で置換されていてもよい。
【００５８】
アスタリスクは、本明細書中で定義されるように、親分子またコア分子へ連結される結合を示すために部分構造式において使用され得る。
【００５９】
立体化学
特に示されない限り、明細書およびクレームを通して、示されている化学式または名称は、互変異性体および全ての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚアイソマーなど）ならびにそれらのラセミ体を包含する。これは、個々のエナンチオマーを種々の割合で含む混合物、ジアステレオマーの混合物、または、そのようなアイソマーおよびエナンチオマーが存在するような任意の前述の形態の混合物、ならびに、薬学的に許容可能な塩およびそれらの溶媒和物、例えば水和物、遊離の化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物などの塩を包含する。
【００６０】
本発明の化合物の誘導体
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキサイド、プロドラッグおよび活性な代謝物を包含する。
【００６１】
「薬学的に許容可能な（pharmaceutically acceptable）」との句は、本明細書において、有効な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または、他の問題もしくは合併症なしに、適切であり、および、合理的な利益／リスク割合に見合っている、それら化合物、材料、組成物および／または剤形を意味するように適用される。
【００６２】
本明細書中で使用されるように、「薬学的に許容可能な塩（pharmaceutically acceptable salts）」は、開示されている化合物の誘導体であって、これは、親化合物が、その酸または塩基の塩を生じるように修飾されている。薬学的に許容可能な塩の例としては、例えば、これらに限定される訳ではないが、例えばアミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、例えばカルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。例えば、このような塩としては、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２−イミノビス（エタノール）、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルフォリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２’’−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−カンフル酸、（＋）−１０−カンファースルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコへプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロール−３−リン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデリン酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、カプリル酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸由来の塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容可能な塩は、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からのカチオンと共に形成され得る（Pharmaceutical salts, Berge, S. M.ら、J. Pharm. Sci.、１９７７年、第６６巻、１〜１９頁参照のこと）。
【００６３】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性の部位を含む親化合物から従来の化学的方法を用いて合成され得る。一般的に、このような塩は、遊離の酸または塩基の形態のこれらの化合物を、水中または例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルもしくはそれらの混合物などの有機希釈剤中で十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得る。
【００６４】
例えば本発明の化合物を精製するまたは単離するために有用である、前述されたもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩など）もまた、本発明の一部に包含される。
【００６５】
典型的には、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、所望の酸または塩基を適切に使用することによって容易に調製され得る。塩は溶液から沈殿され得、そして、ろ過によって収集され、または、溶媒の蒸発乾固によって回収され得る。例えば、例えば塩酸などの酸の水溶液が、式Ｉの化合物の水性懸濁液へと添加され、そして、得られた混合物が、固体として酸添加の塩が得られるまで、乾燥するまで蒸発乾固され（凍結乾燥され）得る。代替的には、式Ｉの化合物が、適切な溶媒、例えばイソプロパノールなどのアルコールなど、に溶解され、そして、同じ溶媒または別の適切な溶媒中で酸が添加され得る。得られた酸添加の塩はその後、直接、または、例えばジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどのようなより極性の小さい溶媒の添加によって沈殿され得、そしてろ過によって単離され得る。
【００６６】
式Ｉの化合物の、酸添加の塩は、遊離の塩基の形態を、塩を産生させるための充分な量の所望の酸と従来の方法を用いて接触させることにより調製され得る。遊離の塩基の形態は、塩の形態を塩基と接触させることおよび従来の方法によって遊離の塩基を分離することによって再生され得る。遊離の塩基の形態は、例えば極性溶媒に対する溶解度などある物理的な特性において、それらの対応する塩の形態とある程度異なっているが、他の点においては、塩は、本発明の目的において、それらの対応する遊離の塩基と等価である。
【００６７】
また、完全なまたは部分的な塩、すなわち、式Ｉの酸１モル当たり１、２または３当量の、好ましくは２当量の塩基を含む塩、または、式Ｉの塩基１モル当たり１、２または３当量の、好ましくは１当量の酸を含む塩もまた、本発明に包含される。
【００６８】
薬学的に許容可能な塩基が添加された塩は、金属またはアミン、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどを用いて形成される。カチオンとして使用される金属の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。適切なアミンとしては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカインが挙げられる。
【００６９】
前述の酸性化合物の、塩基添加の塩は、遊離の酸の形態を、塩を産生させるための充分な量の所望の塩基と従来の方法を用いて接触させることにより調製され得る。遊離の酸の形態は、塩の形態を酸と接触させることおよび遊離の酸を分離することによって再生され得る。
【００７０】
本発明の化合物は、塩基性中心および酸性中心の両方を有していてもよく、および、そのため対イオンまたは分子内塩の形であってもよい。
【００７１】
典型的には、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、所望の酸または塩基を適切に使用することによって調製され得る。塩は、溶液から沈殿され得、そして、ろ過によって収集され得、または、溶媒の蒸発乾固によって回収され得る。例えば、例えば塩酸などの酸の水溶液が、式Ｉの化合物の水性懸濁液へと添加され、そして、得られた混合物が、固体として酸添加の塩が得られるまで、乾燥するまで蒸発乾固され（凍結乾燥され）得る。代替的には、式Ｉの化合物が、適切な溶媒、例えばイソプロパノールなどのアルコールなど、に溶解され、そして、同じ溶媒または別の適切な溶媒中で酸が添加され得る。得られた酸添加の塩はその後、直接、または、例えばジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどのようなより極性の小さい溶媒の添加によって沈殿され得、そしてろ過によって単離され得る。
【００７２】
有機化学分野における当業者であれば、多くの有機化合物が、それらがその中で反応されていた溶媒、または、それらがそれから沈殿されたまたは結晶化された溶媒と共に錯体を形成し得ることを理解するであろう。これらの錯体は、「溶媒和物（solbates）」として知られている。例えば、水との錯体は、「水和物（hydrate）」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。式Ｉの化合物の塩は、溶媒和物（例えば水和物など）を形成していてもよく、および、本発明はまた、これらの溶媒和化合物の全てを包含する。用語「溶媒和物」の意味は、溶媒および溶質との相互作用（すなわち、溶媒和）によって形成される化合物として、当業者にとって広く公知である。溶媒和物の調製のための技術は、当該技術分野において良好に確立されている（例えば、Brittain. Polymorphism in Pharmaceutical solids. Marcel Decker、New York、１９９９年、等を参照のこと）。
【００７３】
本発明はまた、式Ｉの化合物のＮ−オキサイドも包含する。用語「Ｎ−オキサイド（N-ocide）は、共役的に結合されているＯ原子を伴っていてもよいが、その他は無置換のｓｐ2のＮ原子、すなわち、−Ｎ→Ｏ、を含むヘテロ環を意味する。このようなＮ−オキサイド置換されたヘテロ環の例としては、例えば、Ｎ−オキサイド、ピリミジル  Ｎ−オキサイド、ピラジニル  Ｎ−オキサイドおよびピラゾリル  Ｎ−オキサイドが挙げられる。
【００７４】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグ、すなわち、哺乳類被験者に投与された場合に、ｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉで示される活性親薬物を遊離する化合物も包含する。プロドラッグは、薬理学的に活性であるか、または、より典型的には、代謝的変換によって薬理的に活性な薬剤へと変換される不活性な化合物である。式Ｉの化合物のプロドラッグは、その修飾が、親化合物を遊離するようにｉｎ  ｖｉｖｏで開裂され得るような方法で、式Ｉの化合物中に存在する官能基を修飾することによって合成される。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、プロドラッグは、生理学的条件下で（例えば、天然の酵素（複数の酵素）によって作用される）容易に化学的変化を起こし、その結果、薬理学的に活性な薬剤の遊離をもたらす。プロドラッグは、式Ｉの化合物であって、式Ｉの化合物の水酸基、アミノ基またはカルボキシル基が、ｉｎ  ｖｉｖｏでそれぞれ遊離の水酸基、アミノ基またはカルボキシル基を再生するように開裂され得る任意の基へと結合されている化合物を包含する。プロドラッグの例としては、例えば、式Ｉの化合物のエステル（例えば、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、または、生理的ｐＨとされた場合もしくは酵素反応を通じて活性な親薬物へと変換される任意の他の誘導体が挙げられる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および合成のための従来の手法は当該技術分野において記載されているものである（例えば、Bundgaard. Design of Prodrugs. Elsevier、１９８５年、等を参照のこと）。
【００７５】
プロドラッグは、それらが変換される活性化成分と同じ様式で投与されてもよく、また、リザーバーの形態、例えば、経皮パッチまたはプロドラッグの活性成分への変換を長期間にわたってゆっくりと可能にするように（酵素または他の適切な試薬の提供によって）、そして活性化成分を患者へと送達するように適用されている他のリザーバーなど、で送達されてもよい。
【００７６】
本発明はまた、代謝物を包含する。本明細書中に開示される化合物の「代謝物（metabolite）」は、化合物が代謝された場合に形成される化合物の誘導体である。用語「活性な代謝物（active metabolite）」は、化合物が代謝された場合に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を意味する。用語「代謝された（metabolised）」は、それによって、特定の物質が生体内において変化されるプロセスの全体を意味する。要するに、体内に存在する全ての化合物は、エネルギーを得るためおよび／またはそれらを身体から除去するために体内で酵素によって操作される。特定の酵素は、特定の構造の変形を化合物に生じさせる。例えば、シトクロームＰ４５０は、様々な酸化的および還元的反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素は、活性化されたグルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離のスルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics、9th Edition、McGraw-Hill、１９９６年、１１〜１７頁から得られ得る。
【００７７】
本明細書中で開示される化合物の代謝物は、ホストへの化合物の投与、および、ホストからの組織サンプルの分析のどちらかによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで肝細胞とともに化合物をインキュベーションすることおよび結果として得られる化合物の分析によって同定され得る。両方の方法ともに、当該技術分野においては広く公知である。
【００７８】
用語「担体（carrier）」は、それとともに活性化合物が投与される希釈剤、賦形剤、および／または、ビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は、２以上の担体の組み合わせを含んでいてもよい。このような薬学的な担体は、滅菌された液体、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液など、および、ワセリン、動物性の、植物性のまたは合成起源であるオイルを含むオイル、例えば、ピーナッツオイル、大豆油、ミネラルオイル、ごま油など、であり得る。好ましくは、水または水性の生理食塩水、ならびに、水性のデキストロースおよびグリセロール溶液が、担体として、特には注入可能な溶液として、適用される。適切な薬学的な担体は、"Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18th Editionに記載されている。
【００７９】
「薬学的に許容可能な賦形剤（pharmaceutically acceptable excipient）」は、一般的に、安全な、無毒性の、および、生物学的にまた他の点においても好ましくない点の無い、医薬組成物を調製するために有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用およびヒト薬学的使用に許容可能である賦形剤を包含する。本発明において使用される「薬学的に許容可能な賦形剤」は、そのような賦形剤の一つ、および二以上のそのような賦形剤の両方を含む。
【００８０】
本発明の化合物は、ヒト用または獣医学的薬における使用のための任意の好都合な方法での投与のために製剤され得、および、本発明は、したがって、その範囲に、ヒト用または獣医学的薬における使用のために適合された本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。このような組成物は、一または複数の適切な担体を用いた従来の方法における使用のために示され得る。治療用途のための許容され得る担体は、薬学分野において広く公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. １９８５年)に記載されている。薬学的担体の選択は、意図される投与ルートおよび標準的な薬務の観点から選択され得る。医薬組成物は、担体として、またはそれに加えて、任意の適切なバインダー（複数のバインダー）、潤滑剤（複数の潤滑剤）、懸濁剤（複数の懸濁剤）、コーティング剤（複数のコーティング剤）、および／または、可溶化剤（複数の可溶化剤）を含んでいてもよい。
【００８１】
式Ｉの化合物を含む医薬組成物
化合物Ｉがバルクの物質として投与されることが可能であるかもしれない一方、活性な成分を、例えば、薬剤が、意図される投与ルートおよび標準的な薬務の観点から選択される薬学的に許容可能な担体との混合物中に存在するような、薬学的な製剤の形で存在させることが好ましい。
【００８２】
したがって、本発明は、さらに、式Ｉの化合物または溶媒和物、水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、または、それらの薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体との混合物中に含む医薬組成物を提供する。用語「担体」は、それとともに活性化合物が投与される希釈剤、賦形剤、および／または、ビヒクルを意味する。
【００８３】
式Ｉの化合物は、他の治療法および／または活性薬剤との組み合せで使用されてもよい。したがって、本発明は、さらなる態様において、式Ｉの化合物または溶媒和物、水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、または、それらの薬学的に許容可能な塩、第二の活性薬剤および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８４】
医薬組成物は、担体として、それに加えて、任意の適切なバインダー、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、および／または、可溶化剤を含んでいてもよい。
【００８５】
防腐剤、安定化剤、色素および着香料もまた、医薬組成物中で提供され得る。抗酸化剤および懸濁剤もまた使用され得る。
【００８６】
本発明の化合物は、湿式ミルなどの公知の製粉手法を用いて、タブレット形成のためおよび他の製剤タイプのために適切な粒子サイズを得るために粉にされる。細かく分けられた（ナノ粒子化された）本発明の化合物の調剤薬は、例えば、当該技術分野において公知のプロセスによって調製され得る、例えば国際公開第０２／００１９６号などを参照のこと。
【００８７】
投与のルートおよび単位服用量のフォーム
投与のためのルートとしては、例えば、経口（例えば、タブレット、カプセルとして、または、摂取可能な溶液として、など）、局所的、粘膜的（例えば、鼻孔スプレーまたは吸入のためのエアロゾルとしてなど）、経鼻の、非経口（例えば、注入可能なフォームによって）、胃腸菅内、髄腔内、腹腔、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼科的（硝子体中または前房内を含む）、経皮的、直腸内、口腔の、硬膜外および舌下が挙げられる。本発明の組成物は、任意のこれらの投与ルートのために特に製剤される。好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口デリバリーに適切である形態に製剤される。
【００８８】
種々のデリバリーシステムに依存して種々の組成物／製剤の必要性があり得る。全ての化合物が同じルートによって投与される必要がある訳ではないことが理解されるべきである。同様に、組成物が二以上の活性成分を含む場合、これらの成分は、異なるルートによって投与されてもよい。例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いて、または、例えば、鼻孔スプレーまたは吸入のためのエアロゾルまたは摂取可能な溶液としてなどの粘膜的ルートによって、または、組成物が、例えば静脈内、筋肉内または皮下のルートなどによってデリバリーされるために、注入可能なフォームに製剤化されている非経口的に、デリバリーされるように製剤化され得る。代替的には、製剤化は複数のルートによってデリバリーされるようにデザインされ得る。
【００８９】
薬剤が胃腸菅の粘膜を通じて粘膜的にデリバリーされるものである場合、それは、胃腸菅を通して輸送されるあいだ、安定的に残存することができなければならず、すなわち、例えば、タンパク質分解に抵抗性、酸性ｐＨで安定および胆汁の界面活性効果に対して抵抗性であるべきである。例えば、式Ｉの化合物は、腸溶性のコーティング層でコーティングされ得る。腸溶性のコーティング層材料は、水中または適切な有機溶媒中のいずれかに分散または溶解され得る。腸溶性のコーティング層ポリマーとしては、一または複数の以下のものが個別に、または、組み合わせて使用され得る；例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラック、または他の適切な腸溶性のコーティング層ポリマー（または複数のポリマー）。環境的な理由のため、水性のコーティングプロセスが好ましいかもしれない。このような水性のプロセスにおいては、メタクリル酸コポリマーが最も好ましい。
【００９０】
適切である場合、医薬組成物は、吸入によって、座薬またはペッサリーの形で、ローション、溶液、クリーム、軟膏または粉剤の形で局所的に、皮膚パッチの使用によって、例えばでんぷんまたは乳糖などの賦形剤を含むタブレットの形で、または、単独または賦形剤との混合物のいずれかのカプセルまたはオビュールで、着香剤または着色剤を含むエリキシル剤、溶液または懸濁液の形で、経口的に投与され得、または、それらは、例えば静脈内、筋肉内または皮下などに、非経口的に注入され得る。口腔または舌下の投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化され得るタブレットまたは口内錠の形で投与され得る。
【００９１】
本発明の組成物が、非経口的に投与されるものである場合、そのような投与は、以下のうちの一また複数で薬剤を投与することを含む：静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、嚢内、頭蓋内、筋肉内、皮下的に薬剤を投与すること、および／または、注入技術を用いることによって。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、非経口的に、例えば注入または注射によって、投与され得る。注入または注射のために適切である医薬組成物は、活性成分を含む、必要であれば、注入なまたは注射のために適切である滅菌された溶液または分散液の調製のために調整された、滅菌された水溶液、分散液または滅菌された粉末の形状であってもよい。この調製物は、任意には、リポソーム中へとカプセル化されてもよい。全ての場合において、最終的な調製物は滅菌されており、液体であり、および、製造および保存条件下で安定でなければならない。保存安定性を向上させるために、そのような調製物はまた、微生物の成長を防止するための防腐剤を含んでいてもよい。微生物の働きの防止は、様々な抗菌性および抗真菌性の薬剤、例えば、パラベン、クロロブタノールまたはアスコルビン酸など、の添加によって達成され得る。多くの場合において、等張性の物質、例えば、糖、バッファーおよび塩化ナトリウムなどが、体液、特には血液の浸透圧と類似の浸透圧を保証するために推奨される。このような注入可能な混合物の長期に渡る吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンなどの吸収遅延剤の導入によって達成され得る。
【００９３】
分散液は、例えばグリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンオイル、およびそれらの混合物などの、液体の担体または中間体中に調製され得る。液体の担体または中間体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールなど）、植物油、無毒性のグリセリンエステルおよびそれらの適切な混合物などを含む溶媒または液体の分散性媒体であり得る。適切な流動性は、リポソームの形成、分散物である場合は適切な粒子サイズの投与、または界面活性剤の添加によって、維持され得る。
【００９４】
非経口投与のため、化合物は、例えば、溶液を血液と等張とするために十分な塩またはグルコースなどの他の物質を含んでいてもよい滅菌水溶液の形態で最も良好に使用される。必要であれば、水溶液は、適切に緩衝化される（好ましくは、３〜９のｐＨに）べきである。滅菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当該技術分野の当業者にとって公知の標準的な医薬技術によって容易に達成される。
【００９５】
滅菌の注入可能な溶液は、式Ｉの化合物を適切な溶媒および一または複数の前述の担体と混合し、その後、滅菌ろ過を行うことによって調製され得る。滅菌の注入可能な溶液の調製における使用に適切である滅菌粉末の場合、好ましい調製方法としては、例えば、アルドステロン受容体アンタゴニストの粉末状の混合物およびその後の滅菌溶液の調製のための所望の賦形剤を提供する、真空下での乾燥および凍結乾燥が挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物は、注射による（例えば、静脈内ボーラス注射もしくは注入、または、筋肉内、皮下、もしくは髄腔内ルートを介して）ヒト用または獣医学用薬において使用されるために製剤化され得、および、単位服用量の形で、アンプル、または、他の単位服用量コンテナ、または多回投与用量のコンテナで、必要であれば添加された防腐剤とともに提示され得る。注射用組成物は、懸濁液、溶液、または乳剤の形態で、油性または水性のビヒクル中にあってもよく、および、例えば、懸濁させる、安定化させる、溶解させるおよび／または分散させる薬剤などの製剤化薬剤を含んでいてもよい。代替的には、活性成分は、使用前に適切なビヒクルで、例えば、滅菌された、外因性発熱物質の含まれていない水などで、再構成するための滅菌粉末の形態であってもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、瞬時の、遅延性の、変更された、持続性の、パルス状のまたは調節された放出の適用のための、着香剤または着色剤を含んでいてもよいタブレット、カプセル、オビュール、エリキシル、溶液または懸濁液の形態で（例えば、経口的に、または、局所的に）投与され得る。
【００９８】
本発明の化合物はまた、経口または口腔内の投与に適切である形態でのヒト用または獣医学用の使用のために、任意には着香剤および着色剤を含む、例えば、溶液、ゲル、シロップ、マウスウォッシュまたは懸濁液、または使用前に水または他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥粉末などの形態で提示され得る。例えばタブレット、カプセル、口内錠、トローチ、錠剤、丸薬、粉薬、ペースト、細粒、ビュレット、または予混合式の調製物もまた使用され得る。経口使用のための固体および液体の組成物は、当該技術分野において公知の方法にしたがって調整され得る。このような組成物はまた、一または複数の薬学的に許容可能な担体、および、固体または液体の形態であってもよい賦形剤を含んでいてもよい。
【００９９】
タブレットは、微晶質のセルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、でんぷん（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカでんぷん）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種のケイ酸塩などの錠剤崩壊剤、および、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシピロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、サクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの造粒促進剤を含んでいてもよい。
【０１００】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの潤滑剤が含まれていてもよい。
【０１０１】
組成物は、迅速放出または調節放出のタブレット、微小粒子、ミニタブレット、カプセル、小袋、経口用溶液または懸濁液、または、それらを調製するための粉末の形態で経口投与され得る。新規の固形状態の、活性物質としての本発明のパントプラゾールの形態に加えて、経口用調製物は、任意は、様々な標準的な薬学的担体および賦形剤、例えば、バインダー、フィラー、バッファー、潤滑剤、滑剤、色素、錠剤崩壊剤、着臭剤、甘味料、界面活性剤、離型剤、付着防止剤およびコーティング剤などを含んでいてもよい。いくつかの賦形剤は、組成物中で複数の役割、例えばバインダーおよび錠剤崩壊剤の両方として作用するなど、を果たし得る。
【０１０２】
経口用組成物のための薬学的に許容可能な錠剤崩壊剤の例としては、例えば、でんぷん、アルファ化でんぷん、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微晶質のセルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水性ケイ酸アルミニウム、および架橋性ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１０３】
経口用組成物のための薬学的に許容可能なバインダーの例としては、例えば、アカシア、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメチルアクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、でんぷん、アルファ化でんぷん、トラガント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトなどが挙げられる。
【０１０４】
経口用組成物のための薬学的に許容可能なフィラーの例としては、例えば、ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、サクロース、デキストロース、マニトール、ソルビトール、でんぷん、セルロース（特には、微晶質のセルロース）、ジヒドロ−または無水のリン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムなどが挙げられる。
【０１０５】
本発明の組成物において有用である薬学的に許容可能な潤滑剤の例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、および、コロイド状二酸化ケイ素などが挙げられる。
【０１０６】
経口用組成物のための薬学的に許容可能な着臭剤の例としては、例えば、人工の香料、および、例えばオイル、花、果実（例えばバナナ、リンゴ、サワーチェリー、桃など）の抽出物などの天然のアロマオイルおよびそれらの組合せ、および同様のアロマなどが挙げられる。これらの使用は、多くの因子に依存するものであり、医薬組成物を摂取するであろう個体群にとって感覚刺激的に受容可能であることが最も重要である。
【０１０７】
経口用組成物のための薬学的に許容可能な色素の例としては、例えば、例えば二酸化チタン、β−カロチンおよびグレープフルーツの皮の抽出物などの合成のおよび天然の色素が挙げられる。
【０１０８】
嚥下を容易にするため、放出特性を改変するため、外観を向上させるため、および／または、組成物の味覚をマスクするために典型的には使用される、経口用組成物のための薬学的に許容可能なコーティング剤の例としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリレート−メタクリレート  コポリマーなどが挙げられる。
【０１０９】
経口用組成物のための薬学的に許容可能な甘味料の例としては、例えば、アスパラターム、サッカリン、サッカリンナトリウム、サイクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マニトール、ソルビトール、ラクトースおよびサクロースなどが挙げられる。
【０１１０】
薬学的に許容可能なバッファーの例としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、二酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび酸化マグネシウムなどが挙げられる。
【０１１１】
薬学的に許容可能な界面活性剤の例としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなどが挙げられる。
【０１１２】
類似のタイプの固体組成物がまた、ゼラチンカプセル中のフィラーとして適用され得る。この点に関して好ましい賦形剤の例としては、例えば、ラクトース、でんぷん、セルロース、乳糖または高分子量のポリエチレングリコールなどが挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤として、薬剤は、様々は甘味料または着香剤、着色剤または色素と、乳化剤および／または懸濁剤と、および、例えば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリシン、およびそれらの組合せなどである希釈剤と、組み合わせられてもよい。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、例えば、例えばヒト用または獣医学用薬において使用されるための、例えば従来の座薬ベースなどを含む座薬として、または、例えば従来のペッサリーベースなどを含むペッサリーとして製剤化されてもよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、ヒト用または獣医学用薬において使用されるために、軟膏、クリーム、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉末（スプレー用または粉剤を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、ディップ、エアロゾル、点滴薬（例えば眼、耳または鼻用の液滴）またはポアオンの形態に、局所的投与のために製剤化されてもよい。
【０１１５】
皮膚への局所的な適用のために、本発明の薬剤は、例えば一または複数の以下の：ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン  ポリオキシプロピレン化合物、乳化されたワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水、との混合物中に懸濁されたまたは溶解された活性化合物を含む適切な軟膏として製剤化され得る。このような組成物はまた、他の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、ポリマー、オイル、液体担体、界面活性剤、バッファー、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、皮膚軟化剤、皮膚柔軟剤、着色料、および着臭剤などを含んでいてもよい。
【０１１６】
そのような局所的組成物に適切である、薬学的に許容可能なポリマーの例としては、例えば、アクリルポリマー、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、例えばアルギン酸塩、トラガント、ペクチン、キサンタンおよびキトサンなどの天然のポリマーが挙げられる。
【０１１７】
非常に有用である薬学的に許容可能なオイルの例としては、例えば、ミネラルオイル、シリコンオイル、脂肪酸、アルコールおよびグリセロールが挙げられる。
【０１１８】
薬学的に許容可能な液体の担体の例としては、例えば、水、例えばエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、へキシレングリコール、グリセロール、およびポリエチレングリコールなどのアルコールまたはグリセロール、または、多型が、任意には、無毒性のアニオン性、カチオン性または非イオン性の界面活性剤、および無機または有機のバッファーの添加とともに溶解されているまたは分散されているこれらの混合物が挙げられる。
【０１１９】
薬学的に許容可能な防腐剤の例としては、例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、ならびに、例えば、例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第四級アンモニウム塩およびパラベン（例えばメチルパラベン、エチルパラベンおよびプロピルパラベンなど）などの溶媒などの様々な抗菌性および抗真菌性薬剤が挙げられる。
【０１２０】
薬学的に許容可能な安定化剤および抗酸化剤の例としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオウレア、トコフェノール、およびブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。
【０１２１】
薬学的に許容可能な皮膚軟化剤の例としては、例えば、グリセリン、ソルビトール、尿素およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２２】
薬学的に許容可能な皮膚柔軟剤の例としては、例えば、ミネラルオイル、ミリスチン酸イソプロピルおよびイソプロピルパルミテートが挙げられる。
【０１２３】
化合物はまた、皮膚に、または経皮性に、例えば、皮膚パッチを使用することなどによって、投与されてもよい。
【０１２４】
眼科的使用のため、化合物は、等張性の、ｐＨ調整された、滅菌の生理食塩水中、または、好ましくは、溶液として、等張性の、ｐＨ調整された、滅菌の生理食塩水であって、任意には塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と組み合わされている生理食塩水中の、微粒子化された懸濁液として製剤化され得る。
【０１２５】
前述のように、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与され得、乾燥粉末吸入器の形態で、または、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、または他の適切なガスなどの、適切な推進剤を使用した加圧されたコンテナ、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからのエアゾールスプレーとしての提示の形態で好都合にデリバリーされる。加圧されたエアゾールの場合、単位服用量は、計測された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。加圧されたコンテナ、ポンプ、スプレー、ネブライザーは、例えば、エタノールおよび推進剤の混合物を、例えばソルビタントリオレエートなどの潤滑剤を追加で含んでいてもよい溶媒として使用することなどにより、活性化合物の溶液または懸濁液を含んでいてもよい。
【０１２６】
吸入器または注入器における使用のためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、化合物と例えばラクトースまたはでんぷんなどの適切な粉末ベースとの粉末混合物を含むように製剤化されてもよい。
【０１２７】
吸入による局所的投与のため、本発明の化合物は、ネブライザーを介して、ヒト用または獣医学的薬における使用のために送達され得る。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、０．０１〜９９％の体積パーセントの活性材料を含み得る。局所的投与のために、例えば、組成物は、一般的に、０．０１〜１０％の、より好ましくは０．０１〜１％の活性材料を含むであろう。
【０１２９】
活性薬剤はまた、例えば小さな１枚膜リポソーム、大きな１枚膜リポソーム、重層リポソームなどの、リポソームデリバリーシステムの形態で投与され得る。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。
【０１３０】
本発明の医薬組成物または単位服用量は、特定の患者に対する毒性または副作用を最小のものとしながら最適な活性を得るために、前述のガイドラインに照らした日常的な試験によって定義される用量および投与の用例にしたがって投与され得る。しかしながら、このような治療上の用例の細かな調整は、本明細書において示されているガイドラインに照らして日常的なものである。
【０１３１】
本明細書の活性薬剤の用量は、疾患状態、個人の状態、体重、性別および年齢、ならびに投与のモードなどの様々な要因によって異なり得る。障害を処理するために効果的な量は、当該技術分野における当業者にとって公知である経験的方法によって、例えば、用量と投与頻度とのマトリックスを確立し、そして、マトリックス内の各点において実験ユニットまたは被験者の群を比較することなどによって、容易に決定され得る。患者へと投与される正確な量は、障害の状態および深刻度ならびに患者の身体的状態に依存して変わるであろう。計測可能な任意の兆候またはパラメータの改善が、当該技術分野における当業者によって測定されるか、または、患者によって医療従事者へと報告され得る。
【０１３２】
投与される薬剤の量は、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのあいだ、好ましくは、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのあいだ、および、最も好ましくは、約０．２〜約５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのあいだの範囲であり得る。本発明の医薬製剤は、障害を治療するために有効である完全な量の薬剤を含んでいなくてもよく、これは、有効量は、そのような医薬製剤の複数の用量の投与によって達成され得るためである。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、カプセルまたはタブレット中に、好ましくは、本発明の化合物を１０〜２００ｍｇ含むように製剤化され、および、好ましくは、１０〜３００ｍｇの、好ましくは、２０〜１５０ｍｇの、および最も好ましくは、約５０ｍｇの、１日当たりの総量で患者へと投与される。
【０１３４】
非経口投与のための医薬組成物は、総計の医薬組成物を１００％重量として、約０．０１％〜約１００％重量の本発明の活性薬剤を含む。
【０１３５】
一般的に、経皮的な投薬剤は、投薬剤の総重量１００％に対して約０．０１％〜約１００％重量の活性薬剤を含む。
【０１３６】
医薬組成物または用量投与薬は、単一の一日量として投与されてもよく、また、総計の一日量が、分割された用量で投与されてもよい。追加で、障害を処置するための別の化合物との同時投与または逐次投与が好ましいかもしれない。この目的のため、併合された活性成分が、単純な投与用量へと製剤化される。
【０１３７】
化合物が別個の投与製剤中に存在する併合治療のために、化合物は、同時に投与されてもよく、また、それぞれが交互の間隔で投与されてもよい。例えば、本発明の化合物が朝に投与され、そして、抗ムスカリン様作用化合物が夜に投与されてもよく、またこの反対でもよい。追加の化合物は、特定の間隔で投与されるかもしれない。投与の順番は、患者の年齢、体重、性別および医学的条件、処置される障害の深刻度または病因、投与のルート、患者の腎機能および肝機能、患者の治療履歴、および患者の応答性を含む様々な因子に依存するであろう。投与の順番の決定は、詳細に調整され得、および、このような詳細な調整は、本明細書中に記載されるガイドラインに照らして日常的なものである。
【０１３８】
合成
式Ｉの化合物、および、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、および、それらの薬学的に許容可能な塩は、以降に概略される一般的な方法によって調整され得、この方法は、本発明のさらなる態様を構成する。
【０１３９】
本発明の化合物は、文献で公知である、実験の部に例示されている、または当該技術分野における当業者にとって明確である他の標準的な操作に加えて、以下のスキームにおいて示される反応を行うことによって調整され得る。本明細書中に説明されていない出発物質は、市場で入手可能であるか、または、文献に記載されているかもしくは当該技術分野における当業者にとって明確である反応を行うことによって調整され得る。以下の例は、本発明を詳細に理解するためになされるものであり、例示を目的とするものにすぎず、限定として考慮されるべきではない。
【０１４０】
当該技術分野における当業者にとって、式Ｉの化合物の合成において使用される中間体の保護された誘導体を使用することが好ましいかもしれないことが理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、当該技術分野において公知である方法によって行われ得る（例えば、Green and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, New York、１９９９年、を参照のこと）。
【０１４１】
略語「ＰＧ」は、「保護基（protecting group）」を示しており、これは、ある種の操作が行われる前に反応性基に導入され、後に除去される。反応性基を保護するためのＰＧの例としては、例えば、アミノ基のために、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル、メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、および、アミノアルキルアミノまたはイミノ基のために追加で、フタリル、アミド基のために、Ｎ−メトキシネチル（ＭＯＭ）、Ｎ−ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、Ｎ−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシメチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、Ｎ−トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、Ｎ−トリフェニルメチル（Ｔｒ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはＮ−トリメチルシリルエチルスルホニル（ＳＥＳ）、ヒドロキシ基のために、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ベンジル、またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、カルボキシル基のために、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、メチルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が挙げられる。
【０１４２】
本発明の化合物は、一般的に、以下のスキームにしたがって合成され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびｎは、本明細書において前述されているように定義される。
【化５】
0006691127.tif 000010
【０１４３】
いくつかの場合において、最終生成物は、例えば、置換の操作などによってさらに修飾されてもよい。これらの操作の例としては、例えば、これらに限定される訳ではないが、当該技術分野における当業者にとって公知の、還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応が挙げられる。いくつかの場合において、前述の反応スキームの実行の順番は、反応を容易にするために、または不要な反応生成物を避けるために変えられてもよい。以下の例は、本発明がよりよく理解され得るように提供される。これらの例は、例示のみを目的とするものであり、本発明をいかなる意味においても限定する意図はない。
【０１４４】
スキーム１に示されるように、シリル基で保護されたプロパギルアルデヒド  オキシム１が、１，３−双極子付加反応を通じてＮ−保護された不飽和環状アミンと、ハロゲン化−脱離を介して事前に合成されたニトリルオキサイド種と、反応される（例えば、Kanemasa, S.; Nishiuchi, M.; Kamimure, A.; Hori, K. J. Am. Chem. Soc.、１９９４年、第１６巻、２３２４頁、を参照のこと）。これによって形成された化合物２は、その後、Ｒ3ＬＧ化合物を直接的に反応されるか、または、標準的な手段を用いてアルキン部位の脱保護（例えば、ＭｅＯＨ中ＮａＯＨまたはＮａ2ＣＯ3、または、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウム  フルオライド）が行われ得る。ＬＧは、ハロゲン、メシレート、トシレート、アルキルスルフォネート、トリフレートなどの脱離基または限定されることなく他の脱離基を示している。この反応は、例えば、パラジウム触媒および」ヨウ化銅を用いて、ソノガシラ（Chinchillら、Chem. Rev.、２００７年、第１０７（３）巻、８７４〜９２２頁）または類似の反応を行うことなどによって行われる。標準的な方法によるＮ−脱保護に続いて、Ｒ2−Ｒ1−ＬＧ基との反応が行われ、ここで、ＬＧは上記で定義されているものである。この最後の誘導化手順は、例えばブッフバルト反応、アシル化反応、アルキル／アリールイソシアナート、クロロぎ酸アルキル／アリール、クロロホルムアミドとの反応、還元的アミノ化、アルキル化、または、式Ｉの化合物を合成する目的のために有用である任意の種類のＮ−誘導体化反応などの標準的な方法を使用することによってなされ得、ならびに、当該技術分野における当業者にとって充分に公知である。この最後の反応はまた、中間体５の、先に合成された適切な中間体、例えばクロロスルフォニルまたはクロロカルボニル  Ｎ−誘導体によって行われてもよい。
【０１４５】
代替的には、本発明の化合物は、以下のスキーム２にしたがって合成され得る。
【化６】
0006691127.tif 000011
【０１４６】
スキーム２にしたがえば、Ｒ3基は、合成経路の始めに、プロピオールアルデヒドのジアルキルまたは環状アセタールの、適切なアルキル化剤、アリール化剤または誘導化剤Ｒ3−ＬＧ（ここで、ＬＧは上記で規定される脱離基である）とのソノガシラまたはソノガシラ様反応によって導入される。
【０１４７】
上記の一般的な記載中にここで記載されていない他の化合物の合成は、後段の本発明の実験の部の中に詳細に説明されている。
【０１４８】
式Ｉの化合物の遊離の塩基、それらのジアステレオマーまたはエナンチオマーは、当該技術分野において公知である標準的な条件下で。対応する薬学的に許容可能な塩へと変換され得る。例えば、遊離の塩基は、例えばメタノールなどの適切な有機溶媒中に溶解され、例えば１当量のマレイン酸またはシュウ酸と、１または２当量の塩酸またはメタンスルホン酸などとともに処理され、そしてその後、対応する薬学的に許容可能な塩を提供するために真空下で濃縮される。残渣は、その後、適切な有機溶媒または例えばメタノール／ジエチルエーテルなどの有機溶媒混合物から再結晶によって精製され得る。
【０１４９】
式Ｉの化合物のＮ−オキサイドは、当該技術分野における当業者にとって広く公知である単純な酸化手法によって合成され得る。
【０１５０】
一般式Ｉの化合物の合成
他に特に記載しない限り、以降で記載される例の化合物の一または複数の互変異性の形態が、ｉｎ  ｓｉｔｕで合成され、および／または、単離される。以降で記載される例の化合物の互変異性の全ての形態が開示されていると理解されるべきである。
【０１５１】
本発明は、以下の実施例によって説明され、ここで、以下の略語が適用され得る。
【０１５２】
ＡｃＯＨ    酢酸
ＡＮ    アセトニトリル
ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｃｏｎｃ.    濃縮された
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルフォキシド
ＤＰＰＦ    １，１’−ｂｉｓ（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン
ＥＩ    電子イオン化
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＨＡＴＵ    ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ    塩酸
ＨＣＯＯＨ    ギ酸
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ    質量分析と連結された高速液体クロマトグラフィー
ｉ.ｖａｃ.    真空下
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＳ    質量分析法
ＭＷ    分子量
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
ＮＨ4ＯＨ    水酸化アンモニウム（水中３０％アンモニア）
ＰＥ    石油エーテル
Ｒf    保持値（薄層クロマトグラフィーによる）
ＲＴ    室温
Ｒ.ｓｕｂ.ｔ    保持時間（ＨＰＬＣによる）
ＴＢＴＵ    ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルユーロニウム  テトラフルオロボレート
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【０１５３】
以下の表（表１）は、式Ｉの本発明の化合物のいくつかの例を示しており、これらは、スキーム１またはスキーム２にしたがって合成された。
【０１５４】
【表１】
0006691127.tif 000012
0006691127.tif 000013
0006691127.tif 000014
0006691127.tif 000015
0006691127.tif 000016
0006691127.tif 000017
0006691127.tif 000018
0006691127.tif 000019
0006691127.tif 000020
【０１５５】
選択された上記の化合物の1Ｈ−ＮＭＲデータが、以下の表２に示されている。
【０１５６】
【表２】
0006691127.tif 000021
0006691127.tif 000022
【０１５７】
以下の実施例は、前述の一般式Ｉの化合物のいくつかを説明する。これらの実施例は例示のみを目的とするものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。試薬および出発物質は当該技術分野の当業者にとっては容易に入手可能である。
【０１５８】
実施例６（方法１、スキーム２を参照）
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（モルフォリン−４−イル）メタノン
【０１５９】
１−クロロ−３−（３，３−ジエトキシプロプ−１−イニル）ベンゼン（中間体６ａ）
【０１６０】
１−クロロ−３−イオードベンゼン（４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、プロパギルアルデヒドジエチルアセタール（２．６６ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロライド（２９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍＬ）の混合物が室温にて３時間攪拌された。４時間後、反応混合物は、Ｈ2Ｏを用いてクエンチされ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出され、食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、真空で乾燥するまで蒸発乾固された。残渣は、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）−Ｂｉｏｔａｇｅ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝９７：３）によって精製され、液状の黄色がかったオイルとして標題の化合物４ｇを得た。収率１００％。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２３９．３２。
【０１６１】
３−（３−クロロフェニル）プロプ−２−イナール（中間体６ｂ）
【０１６２】
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の中間体６ａ（４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３８，８ｍＬの水および７．７ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。４時間攪拌した後、さらに、４等量のトリフルオロ酢酸を加えた。２４時間後、変換は終了され、２層が分離され、有機層が水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして真空で乾燥するまで蒸発乾固されて、黄色−茶色がかったオイルとして標題の化合物４ｇを得、それ以上精製することなく次のステップへと使用された。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１６５．３５。
【０１６３】
３−（３−クロロフェニル）プロプ−２−イナル  オキシム（中間体６ｃ）
【０１６４】
３−クロロフェニルプロパギルアルデヒド（２２．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミンヒドロクロライド（４１６ｍｍｏｌ、２８．９ｇ）、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物が室温にて２４時間攪拌された。反応混合物は、Ｈ2Ｏで希釈され、Ｅｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃで抽出され、食塩水で洗浄され、そして真空で乾燥するまで蒸発乾固されて、ペースト状の茶色がかった固体として標題の化合物（ｓｙｎ：ａｎｔｉ    １：１）２４ｇを得た。薄茶色の残渣は、それ以上精製することなく次のステップに用いられた。収率９６．４％。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１８０．１６。
【０１６５】
ｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート（中間体６ｄ）
【０１６６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の中間体６ｃ（２０．６８ｍｍｏｌ、３．７２ｇ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２３．６４ｍｍｏｌ、３．１６ｇ）を加え、そして、混合物が室温にて２時間攪拌された。その後、水を加え、そして、水層がＥｔ2Ｏで抽出された。有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、ろ過され、そして蒸発乾固された。粗製の残渣は、ＣＨ2ＣＬ2（４０ｍＬ）中に溶解され、そして０℃まで冷却され、その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（５．９１ｍｍｏｌ、１ｇ）、続いてＴＥＡ（１７．７３ｍｍｏｌ、１．７９ｇ、２．４７ｍＬ）が加えられ、そして、混合物が室温にて終夜攪拌された。その後、水が加えられ、２層が分離され、有機層が水および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥された。溶液が真空下、除去され、そして粗製の残渣が、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１００  カートリッジ）を用いて、ＥｔＯＡｃ：石油エーテルの５％〜５０％ＥｔＯＡｃグラジエントで溶出された。標題の化合物（１．１ｇ）が、茶色がかった固体として単離された。
【０１６７】
３−（３−クロロフェニルエチニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール（中間体６ｅ）
【０１６８】
０℃で攪拌されているＣＨＣｌ3（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート（中間体６ｄ、２．８８ｍｍｏｌ、１ｇ）の溶液中に、トリフルオロ酢酸（２８．８４ｍｍｏｌ、３．２８８ｇ、２．２０８ｍＬ）が滴下して添加され、そして、混合物が５時間６０℃で加熱された。反応は、ＬＣ／ＭＳで確認され、正しい（Ｍ＋Ｈ）＋ピークを示していた。混合物は、０〜５℃に冷却され、そして、ＮａＯＨでｐＨ９となるまでアルカリ化された。その後、水が添加され、２層が分離され、有機層が水および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥された。溶媒が真空中で除去され、茶色オイルとして標題の化合物（０．７ｇ、９８．４％）を得、それ以上精製することなく次のステップへと使用された。
【０１６９】
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（モルフォリン−４−イル）メタノン
【０１７０】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ。２．８ｍｍｏｌ）中の３−（３−クロロフェニルエチニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール（中間体６ｅ、０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）へ、４−モルフォリンカルボニルクロライド（０．４２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）が滴下して添加され、得られた混合物が室温で終夜攪拌された。その後、４時間５０℃で加熱された。反応混合物はその後、水に注がれ、有機層が分離され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、真空で乾燥するまで蒸発乾固された。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、石油エーテル：エチルアセテートが９：１〜６：４のグラジエントで溶出されて精製され、標題の化合物が、白色固体として得られた（０．４５ｇ、５１％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δｐｐｍ  2.10 - 2.23 (m, 1H) 2.30 (dd, 1H) 3.18 (td, 1H) 3.43 - 3.50 (m, 4H) 3.73 (m, 4H) 3.87 - 3.98 (m, 2H) 6.57 (d, 1H) 7.33 (dd, 1H) 7.43 (m, 2H) 7.54 (s, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２３９．３２。
【０１７１】
実施例６ａ
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−モルフォリノメタノンの極性の小さいエナンチオマー
【０１７２】
実施例６ｂ
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−モルフォリノメタノンの極性の大きいエナンチオマー
【０１７３】
実施例の化合物６ａおよび６ｂは、実施例６の化合物からのキラルＨＰＬＣ精製によって得られた。
【０１７４】
実施例２０（方法２  スキーム１を参照のこと）
エチル−３−［（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート
【０１７５】
Ｎ−ヒドロキシ−３−トリメチルシリル−プロプ−２−インイミドイイルクロライド（中間体２０ａ）
【０１７６】
室温で攪拌されている、１１．９ｍＬのＤＭＦ中の３−トリメチルシリルプロプ−２−インアルオキシム（Carreira, Erick M.; Lohse- Fraefel, Nina, Organic Letters、２００５年、第７巻、Ｎｏ.１０、２０１１〜２０１４頁、６８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．９９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。４時間の攪拌の後、溶液は水中へと注がれ、そして、Ｅｔ2Ｏで抽出された。通常の後処理後、残渣（２．０９ｇ）がそのまま次のステップのために使用された。
【０１７７】
ｔ−ブチル−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート（中間体２０ｂ）
【０１７８】
９．４ｍＬのジクロロメタン中のＴＥＡ溶液が、０℃で攪拌されている４２ｍＬのジクロロメタン中の化合物２０ａ（１．６７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加された。その後、反応混合物は、２４時間室温で攪拌され、その後、冷水で希釈された。有機層が食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、真空で乾燥するまで蒸発乾固された。粗生成物は、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、エーテル：ＥｔＯＡｃが５：５〜０：１０のグラジエント）によって精製され、６４１ｍｇの標題の化合物が得られた。収率：６７％。
【０１７９】
ｔ−ブチル−３−［（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル］−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート（中間体２０ｃ）
【０１８０】
５分間窒素流によって脱気された、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の中間体２０ｂ（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−メチルピリジン（８１．１μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１８６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をこの順番で手早く加えた。混合物は、１０分間、１２０℃でマイクロウェーブオーブン中で加熱した。反応物が水に注がれ、そして、酢酸エチルで抽出された。有機層がＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして乾燥するまで蒸発乾固された。粗生成物は、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、石油エーテル：酢酸エチルが８：２〜３：７のグラジエントで精製された。標題の化合物が、茶色がかったオイルとして単離された（２１２ｍｇ、５４．２％）。
【０１８１】
３−［（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール（中間体２０ｄ）
【０１８２】
標題の化合物は、中間体６ｅに関して前述された方法を用いて、ただし、中間体６ｄを中間体２０ｃに置き換えて、合成された。通常の後処理法の後、残渣は、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃが９８：２〜９：１のグラジエント）によって精製され、標題の化合物が得られた。収率：９５．９％
【０１８３】
エチル−３−［（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート
【０１８４】
ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の中間体２０ｄ（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ）が加えられ、そしてその後、滴下で、エチルクロロフォルメート（３８．１μＬ、０．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、室温で１時間攪拌された。その後、水に注がれて、そして、酢酸エチルで抽出された。有機層がＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして乾燥するまで蒸発乾固された。粗生成物は、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、石油エーテル：酢酸エチルが９：１〜４：６のグラジエントで精製された。標題の化合物が茶色がかったオイルとして得られ、これはさらに分取用ＨＰＬＣで精製され、標題の生成物が得られた。収率：２５．３％。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δｐｐｍ  1.28 - 1.38 (m, 3H) 2.11 - 2.28 (m, 1H) 2.40 (dd, 1H) 2.60 (s, 3H) 3.22 (td, 1H) 3.73 - 3.93 (m, 1H) 3.93 - 4.08 (m, 1H) 4.24 (d, 2H) 6.28 - 6.52 (m, 1H) 7.20 (d, 1H) 7.40 (d, 1H) 7.57 - 7.66 (m, 1H)
【０１８５】
中間体２０ｃの合成のための代替的な方法
ｔ−ブチル−３−エチニル−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート（中間体２０ｅ）
【０１８６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体２０ｂ（５３０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（７１３ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）が加えられ、そして、混合物が室温で１時間攪拌され、ＨＰＬＣ−ＭＳで確認され、水へ注がれ、そしてＥｔＯＡｃで抽出された。標題の化合物は、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、石油エーテル：酢酸エチルが７：３〜６：４のグラジエントを用いた精製によって得られた。無色オイル（４０６ｍｇ、４９．２％）
【０１８７】
ｔ−ブチル−３−［（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル］−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート（中間体２０ｃ）
【０１８８】
５分間窒素流によって脱気された、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の中間体２０ｅ（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−メチルピリジン（１０６μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１３９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をこの順番で手早く加え、そして、混合物は、１０分間、１２０℃でマイクロウェーブオーブン中で加熱された。反応物が水に注がれ、そして、酢酸エチルで抽出された。有機層がＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして乾燥するまで蒸発乾固された。粗生成物は、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、石油エーテル：酢酸エチルが８：２〜３：７のグラジエントで精製された。標題の化合物が、茶色がかったオイルとして単離された（２１２ｍｇ、５４．２％）。
【０１８９】
中間体６ｅ（塩酸塩として）から出発して、以下の化合物が以下のように合成された。
【０１９０】
実施例２１
イソプロピル−３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート
【０１９１】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、次いでトルエン中１．０Ｍのイソプロピルクロロフォルメート（１２７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて終夜で継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＭｇＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、５５ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、分取ＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  ６：４）で精製され、シリカは５％ＭｅＯＨの酢酸エチル溶液中に入れた。ろ液が真空下で濃縮されて、１１．４ｍｇの標題の化合物が得られた（収率３８％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３３．１、［２Ｍ＋Ｎａ］＝６８７．３。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 1.23 (d, 6H)
【０１９２】
実施例２２
シクロプロピルメチル−３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート
【０１９３】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、次いでシクロプロピルメチルクロロフォルメート（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて終夜で継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＭｇＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、４８ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、分取ＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  ４：６）で精製され、シリカが５％ＭｅＯＨの酢酸エチル溶液中に入れられた。ろ液が真空下で濃縮されて、１８．６ｍｇの標題の化合物が得られた（収率５０％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４５．８。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.21 - 1.07 (m, 1H), 0.53 (d, 2H), 0.35 - 0.26 (m, 2H)
【０１９４】
実施例２３
シクロペンチル−３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート
【０１９５】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、次いでシクロペンチルクロロフォルメート（１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて１時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＥｔＯＡＣで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、５４ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ：Ｈｅｘ  ３：１：１を用いて、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。２７ｍｇの標題の化合物が黄色の濃いオイルとして得られた（収率７１％）。
ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］＝７３９．４。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.26 - 4.1 1 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.14 - 2.95 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.50 (m, 6H)
【０１９６】
実施例２４
２，２−ジメチルプロピル−３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート
【０１９７】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、次いでネオペンチルクロロフォルメート（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて１時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＥｔＯＡｃで抽出された（１０ｍＬ，４×）。有機層がＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、４８ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ：Ｈｅｘ  ３：１：１を用いて、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。３３ｍｇの標題の化合物が黄色の濃いオイルとして得られた（収率８６％）。
【０１９８】
ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］＝７４３．６。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.76 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 6.40 - 6.26 (m, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 1H), 3.89 - 3.62 (m, 3H), 3.22 - 2.95 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 9H)
【０１９９】
実施例２５
３−（３−クロロフェニルエチニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシアミド
【０２００】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．４５ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、次いでイソプロピルイソシアネート（１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて２４時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＭｇＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、４１ｍｇの粗生成物が得られた。残渣は、分取ＨＰＬＣで精製され、２３ｍｇの標題の化合物が得られた（収率６６％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３２．１。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.75 (t, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.09 (dd, 6H)
【０２０１】
実施例２６
Ｎ−ｔ−ブチル−３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシアミド
【０２０２】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．４５ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（４９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（１７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて２４時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＭｇＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、４５ｍｇの粗生成物が得られた。残渣は、溶離液としてＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ：  １：１を用いて、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。収集されまとめられた留分が、ヘキサン中に入れられ、そして、最終的に分取ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ  １：９）で精製され、シリカが５％  ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液中に入れられた。ろ液が真空下で濃縮され、１４ｍｇの標題の化合物が得られた（収率３３％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４６。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.75 (t, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.22 - 2.1 1 (m, 2H), 1.29 (s, 9H)
【０２０３】
実施例２７
３−（３−クロロフェニルエチニル）−Ｎ−シクロペンチル−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシアミド
【０２０４】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．４５ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いでシクロペンチルイソシアネート（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて２４時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＭｇＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、４８ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  ９：１からＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出されて、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。収集されまとめられた留分が、乾燥するまで蒸発乾固され、ヘキサン中に入れられ、分取ＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  ９：１）で、そして最終的に分取ＨＰＬＣで精製されて、１４ｍｇの標題の化合物が得られた（収率３６％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５８．１。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.10 (t, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 4H)
【０２０５】
実施例２８
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（フラン−３−イル）メタノン
【０２０６】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、次いでフラン−３−カルボニルクロライド（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて終夜で継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＭｇＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、５３ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって、次いで、分取ＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  ２：８）で精製され、シリカは５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液中に入れられた。ろ液が真空下で蒸発乾固されて、２２．４ｍｇの標題の化合物が得られた（収率６２％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４１．５。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  8.30 - 8.14 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 4.36 - 4.07 (m, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 2.38 - 2.15 (m, 2H)
【０２０７】
実施例２９
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（５−メチルフラン−２−イル）メタノン
【０２０８】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、次いで５−メチルフラン−２−カルボニルクロライド（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて１時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＥｔＯＡｃで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、５０ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ：Ｈｅｘ  ９：１：１を溶離液として用いて、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。黄色の濃いオイルとして、３０ｍｇの標題の化合物が得られた（収率８０％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５５．１、［２Ｍ＋Ｎａ］＝７３１．４。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.78 (t, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.1 1 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.21 - 3.86 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 1H)
【０２０９】
実施例３０
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（シクロペンチル）メタノン
【０２１０】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（３７μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いでシクロペンタンカルボニルクロライド（１５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて１時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＭｇＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、４６ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７：３を用いて、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、３５ｍｇの標題の化合物が得られた（収率９６％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４３．１。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、回転異性体の混合物）  δ  7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 6.60 (d, lH多い方の回転異性体), 6.45 (d, lH少ない方の回転異性体), 4.28 (t, lH多い方の回転異性体), 4.13 (t, 1 H少ない方の回転異性体), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, l H多い方の回転異性体), 3.09 - 3.00 (m, 1 H少ない方の回転異性体), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.29 - 2.1 1 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 6H)
【０２１１】
実施例３１
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］オキサゾール−６−イル−（オキサン−４−イル）メタノン
【０２１２】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（３７μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いでテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロライド（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて１時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＭｇＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、６５ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ８：２から６：４のグラジエントを用いて、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、３２ｍｇの標題の化合物が得られた（収率８４％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５９．１。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、回転異性体の混合物）  δ  7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 6.67 (d, lH多い方の回転異性体), 6.46 (d, lH少ない方の回転異性体), 4.29 (t, lH多い方の回転異性体), 4.13 (t, lH少ない方の回転異性体), 3.94 - 3.77 (m, 4H), 3.44 - 3.33 (m, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.35 - 2.08 (m, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 4H)
【０２１３】
実施例３２
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
【０２１４】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（３７μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いで４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロライド（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて１時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＭｇＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、４２ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １９：１を用いて、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。２０ｍｇの標題の化合物が得られた（収率５１％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７３．３。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, lH), 6.52 (d, lH), 4.12 (t, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 2H, シグナルは水のシグナルと部分的に重なっている), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 4H), 2.23 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 2.05 (m, 1H)
【０２１５】
実施例３３
４−オキサニル−３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート
【０２１６】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、次いでオキサン−４−イルクロロホルメイト（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて１．５時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＥｔＯＡｃで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、６０ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ  ３：１を用いて、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。さらなるフラッシュ精製の後、黄色の濃いオイルとして、２８ｍｇの標題の化合物が得られた（収率７０％）。
ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝７７１．３。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.75 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.35 (t, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 3H), 3.50 (d, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.59 (s, 2H)
【０２１７】
実施例３４
３−メチルブチル−３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート
【０２１８】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、次いで３−メチルブチルクロロフォルメート（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて１時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＥｔＯＡｃで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、５３ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ  ３：１を用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製された。黄色の濃いオイルとして、３４ｍｇの標題の化合物が得られた（収率８９％）。
ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝７４３．３。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.76 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 6.37 - 6.23 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.77 - 3.61 (m, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 1H), 1.49 (dt, 2H), 0.91 (d, 6H)
【０２１９】
実施例３５
３−（３−クロロフェニルエチニル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシアミド
【０２２０】
中間体６ｅ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．４５ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（５４μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）、次いで２−エチルプロピルイソシアネート（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて２４時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＭｇＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、５７ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、分取ＨＰＬＣで精製されて、４２ｍｇの標題の化合物が得られた（収率７８％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６０．０。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.75 (t, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.52 - 1.31 (m, 4H), 0.83 (td, 6H)
【０２２１】
実施例３６
３−（３−クロロフェニルエチニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシアミド
【０２２２】
中間体６ｅ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．８ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（４７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、次いでピリジン−３−イソシアネート（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて２４時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＭｇＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、６１ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、溶離液としてヘキサン〜Ｈｅｘ：ＥｔＯＡＣ  １：１のグラジエントを用いて、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。収集されまとめられた留分が、乾燥するまで蒸発乾固され、そして、分取ＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ  ６：４）でさらに精製された。４０ｍｇの標題の化合物が得られた（収率７７％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．２、［２Ｍ＋Ｎａ］+＝７５５．２。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  8.86 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.24 (t, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 2H)
【０２２３】
実施例３７
３−（３−クロロフェニルエチニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシアミド
【０２２４】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．４５ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（３２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、次いで２，２−ジメチルプロピルイソシアネート（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて２４時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層がＭｇＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、３９ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、分取ＨＰＬＣで精製されて、２３ｍｇの標題の化合物が得られた（収率６０％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６０．２。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.75 (t, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.53 - 6.45 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 0.84 (s, 9H)
【０２２５】
実施例３８
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【０２２６】
中間体６ｅ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）が、室温でＤＣＭ（１ｍＬ）中に懸濁された。ＴＥＡ（５２μＬ、３７ｍｍｏｌ）が加えられ、そして懸濁液は黄色透明の溶液となった。１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（２８ｍｇ、１８ｍＬ）が固体で加えられた。反応溶液は、室温にて２時間攪拌された。溶媒が真空下で除去された。副生成物は、粗生成物をＭｅＯＨに溶解させることおよびＥｔ2Ｏで沈殿させることによって除去された。その後、溶媒が真空下で除去され、そして、残渣は１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解され、そして１Ｍ  ＫＨＳＯ4を用いて３回洗浄されて、所望の生成物が得られた（３４ｍｇ、収率５３％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６９．１、［２Ｍ＋Ｈ］+＝７５９．２。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.77 (t, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.80 (d, 3H), 3.06 (td, 1H), 2.36 - 2.10 (m, 5H)
【０２２７】
実施例３９
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（チアゾール−４−イル）メタノン
【０２２８】
中間体６ｅ（５０ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）が、室温でＤＣＭ（１ｍＬ）中に懸濁された。ＴＥＡ（５２μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）が加えられ、そして懸濁液は黄色透明の溶液となった。続いて、１，３−チアゾール−４−カルボニルクロライド（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）が固体で加えられた。反応溶液は、室温にて２時間攪拌された。溶媒が真空下で除去され、そして、粗生成物は、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  １：１）でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製された（ＴＬＣRf＝０．２４）。Ｅｔ2Ｏを用いた摩砕が、生成物の純度を９１％から９３％へと向上させた。最終的な精製ステップは、分取ＨＰＬＣ上で行われ、これにより、１１ｍｇの所望の生成物（ギ酸塩として）が９９．７％の純度で得られた（収率１７％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５８．１。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  9.30 - 9.16 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.61 (tt, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.34 - 4.23 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 2H)
【０２２９】
実施例４０
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノン
【０２３０】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（３７μＬ、２６ｍｍｏｌ）、次いで４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボニルクロライド（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて終夜で継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層が食潜水で抽出され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固された。粗生成物は、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５を用いて、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。得られた生成物は、さらに、溶離液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサン（１：１）を用いて分取ＴＬＣによって、そして、最終的には分取ＨＰＬＣによって精製されて、１７ｍｇの標題の化合物が得られた（収率４１％）。
ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝８０７．３。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 6.65 (d, l H多い方の回転異性体), 6.45 (d, l H少ない方の回転異性体), 4.36 - 4.27 (m, lH多い方の回転異性体), 4.17 - 4.10 (m, l H少ない方の回転異性体), 3.96− 3.89 (m, l H少ない方の回転異性体), 3.89− 3.80 (m, lH多い方の回転異性体), 2.95 (td, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.75 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 2H)
【０２３１】
実施例４１
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メタノン
【０２３２】
中間体６ｅ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．３ｍＬ）中に溶解された。触媒反応量のＤＭＦが加えられ、その後、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５μＬ、３２ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて１５分間継続された。１５分後、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）が加えられ、そして、攪拌が室温にて終夜継続された。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層は、減圧下乾燥するまで蒸発乾固された。粗生成物は、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１を用いて、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、２０ｍｇの固体の標題の化合物が得られた（収率５１％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７２．３。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 6.64 (d, lH多い方の回転異性体), 6.45 (d, lH少ない方の回転異性体), 4.35 - 4.28 (m, lH多い方の回転異性体), 4.18 - 4.11 (m, lH少ない方の回転異性体), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.27 - 3.00 (m, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.92 - 1.58 (m, 4H), 1.21 - 1.1 1 (m, 1H)。ＣＨ3基由来のシグナルは、ＤＭＳＯ−ｄ6のシグナルと重なっている。
【０２３３】
実施例４２
３−（３−クロロフェニルエチニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシアミド
【０２３４】
３−（３−クロロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボニルクロライド（中間体４２ａ）
【０２３５】
トリフォスゲン（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）がアルゴン雰囲気下で無水ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、ピリジン（１４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）が加えられた。５分後、無水ＤＣＭに溶解された中間体６ｅ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられた。反応混合物は、室温まで温められた。攪拌は室温にて２時間継続された。反応は、１Ｍ  ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）によってクエンチされ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で５回抽出され、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５ｍＬ）で洗浄された。有機層がＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、７３ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ  ３：１を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製された。３５ｍｇの黄色の濃いオイルが得られた。生成物は、さらなる精製なしに次のステップへと直ちに使用された。
【０２３６】
３−（３−クロロフェニルエチニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシアミド
【０２３７】
中間体４２ａ（３５ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は、０℃まで冷却され、そして、トリエチルアミン（２５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、次いで（２−メトキシエチル）メチルアミン（２５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）が加えられた。攪拌は室温にて２時間継続された。水（５ｍＬ）が加えられ、そして、反応混合物は、ＤＣＭで抽出された（１０ｍＬ，３×）。有機層が、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして減圧下乾燥するまで蒸発乾固されて、５３ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ  ３：１を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製された。２５ｍｇの黄色の濃いオイルが得られた（収率６１％）。
ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝７４５．３。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  7.75 (t, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 4H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.25 - 2.01 (m, 2H)
【０２３８】
実施例４３
３−（３−フルオロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−モルフォリン−４−イル−メタノン
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−トリメチルシリルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート（中間体２０ｂ、代替的な方法）
【０２４０】
ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および３−トリメチルシリルプロプ−２−インアルオキシム（４５９．０６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液が、攪拌されながら０〜５℃まで冷却された。次亜塩素酸ナトリウム（２．８０６ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）が、滴下によって、反応温度が２０度以下に保たれるように、添加された。反応混合物は、同じ温度で３時間攪拌され、その後、Ｎａ2ＳＯ3溶液によってクエンチされ、２層が分離され、有機層が、水および食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、ろ過され、そして真空下で乾燥するまで蒸発乾固された。粗製の残渣は、石油エーテル：ＥｔＯＡｃの９５：５〜７：３のグラジエントを用いて自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、カートリッジタイプ  ＳＮＡＰ２５）によって精製された。石油エーテル：ＥｔＯＡｃの５：５〜０：１０のグラジエントを用いた自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）によるさらなる精製が行われて、２５０ｍｇの標題の生成物が得られた。収率：２７％。
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−フルオロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート（中間体４３ａ）
【０２４２】
標題の化合物は、中間体２０ｃに関して前述された方法を用いて、ただし、１−フルオロ−３−３−イオド−ベンゼンを２−ブロモ−６−メチルピリジンに置き換えて、合成された。通常の後処理法の後、残渣は、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃが９５：５〜７：３のグラジエント）によって精製され、標題の化合物が得られた。収率：７６％
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３１．６５。
【０２４３】
３−（３−フルオロフェニルエチニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール（中間体４３ｂ）
【０２４４】
標題の化合物は、中間体６ｅに関して前述された方法を用いて、ただし、中間体６ｄを中間体４３ａに置き換えて、合成された。通常の後処理法の後、残渣は、さらなる精製なしに、次のステップに使用された。収率：９５％（粗生成物）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２３１．５４。
【０２４５】
３−（３−フルオロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−モルフォリン−４−イル−メタノン
【０２４６】
ＣＨ2ＣＬ2（６ｍＬ）中の中間体４３ｂ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５６μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）が加えられ、そしてその後、滴下で、モルフォリン−４−カルボニルクロライド（３８．１μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、４時間５０℃で加熱された。その後、反応混合物は、水に注がれて、有機層が、分離され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして乾燥するまで蒸発乾固された。粗生成物は、石油エーテル：酢酸エチルが８：２〜２：８のグラジエントで溶出されて、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製されて、標題の化合物が白色固体として得られた（０．３１ｇ、収率４１％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４４．５４。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  ｐｐｍ  7.45 - 7.58 (m, 3H) 7.34 - 7.43 (m, 1H) 6.54 (d, 1H) 4.10 - 4.19 (m, 1H) 3.51 - 3.69 (m, 5H) 3.30 - 3.38 (m, 2H) 3.19 - 3.28 (m, 2H) 3.12 (td, 1H) 2.05 - 2.25 (m, 2H)
【０２４７】
実施例４４
３−（３−フルオロフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０２４８】
標題の化合物は、実施例４３に関して前述された方法を用いて、ただし、モルフォリン−４−カルボニルクロライドの代わりに４−ピロリジンカルボニルクロライドを用いて、合成された。通常の後処理法の後、残渣は、石油エーテル：酢酸エチルが８：２〜２：８のグラジエントで溶出されて、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製されて、白色の固体として標題の化合物が得られた（０．２０ｇ、収率２８％）
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２８．５４。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  ｐｐｍ  7.45 - 7.58 (m, 3H) 7.29 - 7.44 (m, 1H) 6.54 (d, 1H) 4.19 (dd, 1H) 3.68 (dd, 1H) 3.35 - 3.46 (m, 2H) 3.23 - 3.28 (m, 2H) 3.11 (td, 1H) 2.04 - 2.28 (m, 2H) 1.59 - 1.93 (m, 4H)
【０２４９】
実施例４５
３−フェニルエチニル−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（モルフォリン−４−イル）メタノン
【０２５０】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート（中間体４５ａ）
【０２５１】
標題の化合物は、中間体２０ｃに関して前述された方法を用いて、ただし、２−ブロモ−６−メチルピリジンをイオドベンゼンに置き換えて、合成された。通常の後処理法の後、残渣は、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃが９５：５〜７：３のグラジエント）によって精製され、標題の化合物が得られた。収率：５９％
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１３．５１。
【０２５２】
３−（２−フェニルエチニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール（中間体４５ｂ）
【０２５３】
標題の化合物は、中間体６ｅに関して前述された方法を用いて、ただし、中間体６ｄを中間体４５ａに置き換えて、合成された。通常の後処理法の後、残渣は、さらなる精製なしに次のステップに使用された。収率９８％（粗生成物）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２１３．５４。
【０２５４】
３−フェニルエチニル−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（モルフォリン−４−イル）メタノン
【０２５５】
標題の化合物は、実施例４３に関して前述された方法を用いて、ただし、中間体４３ｂを中間体４５ｂで置き換えて、合成された。通常の後処理法の後、残渣は、石油エーテル：酢酸エチルが８：２〜２：８のグラジエントで溶出されて、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製され、白色の固体として標題の化合物が得られた（０．２３ｇ、収率２５％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２６．５５。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  ｐｐｍ  7.59 - 7.66 (m, 2H) 7.43 - 7.56 (m, 3H) 6.53 (d, 1H) 4.13 (dd, 1H) 3.52 - 3.69 (m, 5H) 3.33 - 3.41 (m, 2H) 3.19 - 3.28 (m, 2H) 3.13 (td, 1H) 2.05 - 2.24 (m, 2H)
【０２５６】
実施例４６
３−（３−ブロモフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０２５７】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−ブロモフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−カルボキシレート（中間体４６ａ）
【０２５８】
標題の化合物は、中間体２０ｃに関して前述された方法を用いて、ただし、２−ブロモ−６−メチルピリジンを１−ブロモ−３−イオド−ベンゼンに置き換えて、合成された。通常の後処理法の後、残渣は、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃが９：１〜６：４のグラジエント）によって精製され、標題の化合物が得られた。収率：４２％。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９２．６６。
【０２５９】
３−（３−ブロモフェニルエチニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール（中間体４６ｂ）
【０２６０】
標題の化合物は、中間体６ｅに関して前述された方法を用いて、ただし、中間体６ｄを中間体４６ａで置き換えて、合成された。通常の後処理法の後、残渣は、さらなる精製なしに次のステップに使用された。収率８９％（粗生成物）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９２．７８。
【０２６１】
３−（３−ブロモフェニルエチニル）−３ａ，４，５，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，２−ｄ］イソキサゾール−６−イル−（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０２６２】
標題の化合物は、実施例４３に関して前述された方法を用いて、ただし、中間体４３ｂを中間体４６ｂに、およびモルフォリン−４−カルボニルクロライドを４−ピロリジンカルボニルクロライドで置き換えて、合成された。通常の後処理法の後、残渣は、石油エーテル：酢酸エチルが８：２〜２：８のグラジエントで溶出されて、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製され、白色の固体として標題の化合物が得られた（０．２０ｇ、収率１９％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８９．７１。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  ｐｐｍ  7.87 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, lH), 6.54 (d, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.31 (d, 2H), 3.1 1 (m, 1H), 2.03-2.30 (m, 2H), 1.64-1.94 (m, 4H)
【０２６３】
生物学的アッセイ
安定にトランスフェクトされるセルラインが、テトラサイクリン調節発現システム（T- REx（登録商標） system, Invitrogen, Life Technologies）を用いて、ヒトｍＧｌｕＲ5受容体をエンコードする発現誘導ベクターを用いて作製された。ヒトｍＧｌｕＲ5のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、網羅的なストップコドンが、ＴｅｔＯ２を有するｐｃＤＮＡ４／ＴＯ／ｍｙｃ−Ｈｉｓ（登録商標）  Ａ  ベクターにクローニングされた。ｍＧｌｕＲ5受容体のための挿入サイトは、ＨＩｎｄIII−ＰｓｔＩであった。得られた構築物は、その後、ＦｕＧＥＮＥプロトコール（Ｒｏｃｈｅ）を用いて、Ｔ−ＲＥｘ  ＣＨＯ（登録商標）セルラインへとトランスフェクトされた。ＣＨＯ  Ｔ−ＲＥｘ（登録商標）セルラインは、ブラストサイジン、１０μｇ／ｍＬのセレクション下、安定的にＴｅｔリプレッサーを発現する（ｐｃＤＮＡ６／ＴＲ  プラスミドから）。安定なクローンは、１ｍｇ／ｍＬのｚｅｏｃｉｎ（登録商標）を用いて選択し、透析ＦＢＳ、ｚｅｏｃｉｎ（登録商標）、ブラストサイジンで補充されたＵＬＴＲＡ  ＣＨＯ培地（LONZA）中で５％  ＣＯ2雰囲気中、３７℃で維持することにより得られた。ｈ−ｍＧｌｕＲ5受容体の発現は、結合実験の前、１８時間、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンで抑制解除され、一方、ｈ−ｍＧｌｕＲ5受容体の発現は、蛍光ベースのカルシウム実験の前、１８時間、それぞれ３ｎｇ／ｍＬおよび１０ｎｇ／ｍＬのテトラサイクリンを用いて抑制解除された。
【０２６４】
天然のｍＧｌｕＲ5受容体およびｍＧｌｕＲ5受容体サブタイプにおける放射性リガンドバインディングアッセイ
膜貫通型グルタミン酸代謝型のｍＧｌｕＲ5受容体サブタイプのアフィニティーは、いくつかの変更を加えたＡｎｄｅｒｓｏｎの方法にしたがって、評価された（Anderson ら、J Pharmacol. Exp. Ther.、２００２年、第３０３（３）巻、１０４４〜５１頁）。クローニングされたｍＧｌｕＲ5は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、ｐＨ７．４中にＣＨＯ  Ｔ−ＲＥｘ（登録商標）ｈ−ｍＧｌｕＲ5セルを再懸濁させ（５０μｇ／ウェル）、その後、最終的な体積が１ｍＬで、２５℃で６０分間、４ｎＭ  ［3Ｈ］ＭＰＥＰとともに、競合薬剤の存在下または非存在下でインキュベートすることによって得られた。非特異的バインディングは、１０μＭ  ＭＰＥＰの存在下で測定された。インキュベーションは、ｐＨ７．４の冷トリスバッファーの添加によって停止され、そして、０．２％ポリエチレンイミンで前処理されたＦｉｌｔｅｒｍａｔ  １２０４−４０１（Perkin Elmer）フィルターで素早くろ過された。その後フィルターが冷バッファーで洗浄され、そして、フィルター上に保持された放射活性が液体シンチレーションスペクトロメトリー（Betaplate 1204 BS-Wallac）によってカウントされた。
【０２６５】
カルシウム蛍光測定
セルは、１０％透析ＦＢＳで補充されたＲＰＭＩ（フェノールレッドなし、Ｌ−グルタミンなし、Gibco LifeTechnologies, CA）中、８００００セル／ウェルの密度で、黒色フレーム、透明底の９６ウェルプレート内に播種された。テトラサイクリンとの１８時間のインキュベーション後、セルは、３７℃で１時間、２０μｍ  Ｈｅｐｅｓ（Sigma）および２．５ｍＭ  プロベネシド（Sigma）を含むハンクス平衡生理的塩溶液（ＨＢＳＳ、Gibco LifeTechnologies, CA）中に、２ｍＭのＣａ2+感受性蛍光色素Ｆｌｕｏ−４／ＡＭ（Molecular Probes）とともにロードされた。セルは、細胞外の色素を除去するために、ＨＢＳＳを用いて３回洗浄された。蛍光シグナルは、１．５秒〜６０秒のサンプリング間隔で、蛍光マイクロプレートリーダー  Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（登録商標）３（Molecular Devices）を使用して測定された。
【０２６６】
アンタゴニスト効力は、アゴニストとして使用されたキスカル酸のＥＣ80を用いて決定され、ｍＧｌｕＲ5活性化の増強作用は、アゴニスト（キスカル酸またはグルタミン酸）のＥＣ20を用いて決定された。化合物は、アゴニストの適用の１０分前に適用された。バインディングおよびカルシウムアッセイ実験のために、化合物は、それぞれの溶解度によってＤＭＳＯまたは純水に溶解された。全ての記載されている用量は、対応する塩または塩基の用量であった。
【０２６７】
統計学的分析
天然およびクローニングされたｍＧｌｕＲ5およびｍＧｌｕＲ5サブタイプにおける試験された化合物の阻害カーブは、Ｐｒｉｓｍ  ４．０（Graphpad, San Diego, CA）ソフトウェアを用いて非線形回帰分析によって決定された。ＩＣ50値および擬Ｈｉｌｌスロープ係数がプログラムによって見積もられた。阻害定数Ｋiの値は、式  Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［Ｌ］／Ｋd）（ここで、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、Ｋdは、放射性リガンド−受容体錯体の平衡解離定数である）にしたがって計算された（Chengら、Biochem. Pharmacol.、１９７３年、第２２巻、３０９９〜３１０８頁）。
【０２６８】
本発明にしたがって合成された興味の対象であるいくつかの化合物の選択されたデータが、以下の表３に示されている。
【０２６９】
【表３】
0006691127.tif 000023