(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006662885.tif 000064
【化２】
0006662885.tif 000065
【化３】
0006662885.tif 000066
から選択される化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
第２の活性薬剤をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項１の化合物の、治療を必要とする対象における疾患または障害を治療する医薬組成物を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもとで、２０１５年１月２６日出願の米国仮出願番号第６２／１０７，９４８号の出願日に関する優先権を主張するものである。この開示を参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
テトラゾールは、４個の窒素原子と１個の炭素原子（＋水素）の５員環を含み、化学式ＣＨ２Ｎ４を有する有機複素環式化合物である。テトラゾール−５−オン基（「テトラゾロン」とも称される）は、テトラゾール環の５位に酸素を含む。テトラゾロンの４位の窒素が置換されていない場合、そのテトラゾロンは、テトラゾールと比較して類似したｐＫａを有することができ、オクタノール−水の分配係数の計算値（ｃｌｏｇ  Ｐ）を減少させることができる。さらに、テトラゾロン環上での酸素の存在は、４位窒素での電子密度の局所化を安定化させ、１，４−ジ置換類似体を可能にすることができる。テトラゾロン基を含む化合物の適切な合成を用いて、テトラゾロン基を含む化合物を生成させることができる。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、活性薬剤のカルボキシル基のテトラゾロン誘導体を含む化合物を提供する。いくつかの場合、その活性薬剤は、これらに限定されないが、殺虫剤、除草剤または治療上有効な化合物などの生物学的に活性な薬剤である。本開示は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、および、これらの化合物の調製のための方法にも関する。
【０００４】
いくつかの実施形態では、テトラゾロン誘導体は、テトラゾロンまたは置換テトラゾロンを含む。「テトラゾロン」はテトラゾール−５−オン基を意味する。
【０００５】
化学構造の実施形態が本開示を通して提供される。例として、そうした化合物は、以下の式：
【０００６】
【化１】
0006662885.tif 000002
（式中、
Ｒ１は活性薬剤であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルから選択される）
で表されるか、またはその塩もしくは立体異性体である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素またはアルキルである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、活性薬剤は治療上有効な活性薬剤である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、テトラゾロン誘導体は、活性薬剤のカルボキシル基から生成される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、その化合物は：
【００１１】
【化２−１】
0006662885.tif 000003
【００１２】
【化２−２】
0006662885.tif 000004
【００１３】
【化２−３】
0006662885.tif 000005
から選択される。
【００１４】
本開示の態様は、本開示の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第２の活性薬剤も含む。
【００１６】
本開示の態様は、活性薬剤のカルボキシル基から生成されるテトラゾロンまたは置換テトラゾロンを含む化合物を含む。
【００１７】
本開示の態様は、治療を必要とする対象における疾患または障害を治療する方法であって、その対象に本開示の化合物を投与するステップを含む方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】本開示の実施形態による化合物１−（４’−（（１，７−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’−ジベンゾ［ｄ］イミダゾール］−３’−イル）メチル−［１，１’−ビフェニル−２−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６ｔについてのアゴニスト応答（対照％）対Ｌｏｇ濃度（Ｍ）のグラフを示す図である。
【図１Ｂ】化合物４’−（（１，７−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’−ジベンゾ［ｄ］イミダゾール］−３’−イル）メチル−［１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸（テルミサルタン）についてのアゴニスト応答（対照％）対Ｌｏｇ濃度（Ｍ）のグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本開示は、活性薬剤のカルボキシル基のテトラゾロン誘導体を含む化合物を提供する。いくつかの場合、その活性薬剤は、これらに限定されないが、殺虫剤、除草剤または治療上有効な化合物などの生物学的に活性な薬剤である。本開示は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、およびこれらの化合物を調製するための方法にも関する。
【００２０】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、説明される特定の実施形態に限定されるものではなく、したがって、もちろん変化し得ることを理解すべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるので、本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明する目的のためのみのものであり、限定しようとするものではないことも理解すべきである。
【００２１】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「１つの（ｔｈｅ）」は、文脈による別段の明白な指示のない限り、複数形の指示対象を含むことに留意されたい。特許請求の範囲は、どんな任意選択の要素も排除するように書き得ることにさらに留意されたい。したがって、この表記は、特許請求の範囲の要素の記述または「否定的な」限定の使用の関連において「もっぱら（solely）」、「ただ１つ（only）」などのような、そうした排他的な専門用語の使用のための先行詞（antecedent basis）としての役割を果たすことを目的とするものである。
【００２２】
値の範囲が示されている場合、文脈による別段の明白な指示のない限り、その範囲の上限値と下限値の間の、下限値の１０分の１の単位までの各介在値、およびその記述されている範囲内の他の任意の記述値または介在値が具体的に考慮されることを理解されたい。これらのより小さい範囲の上限値および下限値は、記述されている範囲内の特に排除されている限界値に従うことを前提として、そのより小さい範囲中に独立に含まれてよく、これらもやはり本発明に包含される。記述されている範囲がその限界値の一方または両方を含む場合、それらの含まれている範囲のいずれかまたは両方を除く範囲も、本発明に含まれる。
【００２３】
本明細書で論じる出版物は、本出願の出願日以前のそれらの開示についてのみ提供される。本明細書では、本発明が、先行発明のため、そうした出版物に先行する資格がないことを承認するものと解釈されるべきではない。さらに、提供される出版の日付は、実際の刊行日と異なっている可能性があり、これは、独立に確認する必要があり得る。
【００２４】
別段の定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で説明するものと類似しているまたは同等な任意の方法および材料も、本発明の実践または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料をここで説明する。本明細書で挙げるすべての出版物を、その出版物が引用されているものに関連してその方法および／または材料を開示し説明するために、参照により本明細書に組み込む。
【００２５】
別途記述されている場合を除いて、本発明の実施形態の方法および技術は、一般に、当業界で周知の慣用的な方法にしたがって、かつ、本明細書を通して引用され論じられている様々な一般的およびより具体的な参照において記載されているように実行される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２年、３６０〜３６１頁、１０８４〜１０８５頁；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年；またはＶｏｇｅｌ、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第４版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ、１９７８年を参照されたい。
【００２６】
目的化合物（subject compound）を称するために本明細書で使用される命名法は、本明細書の実施例において例示されている。この命名法は、一般に、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、ＣＡ．）を用いて誘導されている。
【００２７】
用語
以下の用語は、別段の指定のない限り、以下の意味を有する。定義されていない用語は、当業界で認められているそれらの意味を有する。
【００２８】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖状および分枝状ヒドロカルビル基を含む。
【００２９】
「置換アルキル」という用語は、そのアルキル鎖中の１個または複数の炭素原子が任意選択で−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０〜２である）、−ＮＲ−（Ｒは水素またはアルキルである）などのヘテロ原子で置き換えられており、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよび−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、水素、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式環（heterocyclic）から選択される）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有する本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。
【００３０】
「アルキレン」は、直鎖状かまたは分枝状であり、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−などから選択される１つまたは複数の基で任意選択で中断されている、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などを含む。
【００３１】
「置換アルキレン」は、以下で「置換されている（substituted）」という定義において炭素について説明されるような置換基で置き換えられている、１〜３個の水素を有するアルキレン基を指す。
【００３２】
「アルカン」という用語は、本明細書で定義されるようなアルキル基およびアルキレン基を指す。
【００３３】
「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」および「アルキルアミノアルキニル」という用語は、Ｒ’が本明細書で定義されるようなアルキル基であり、Ｒ”が本明細書で定義されるようなアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基である基Ｒ’ＮＨＲ”を指す。
【００３４】
「アルカリル」または「アラルキル」という用語は、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールが本明細書で定義されている基−アルキレン−アリールおよび−置換アルキレン−アリールを指す。
【００３５】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義される通りである基−Ｏ−アルキルを指す。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが含まれる。「アルコキシ」という用語は、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルキニルが本明細書で定義される通りである基アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−およびアルキニル−Ｏ−も指す。
【００３６】
「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルが本明細書で定義される通りである基置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−および置換アルキニル−Ｏ−を指す。
【００３７】
「アルコキシアミノ」という用語は、アルコキシが本明細書で定義される基−ＮＨ−アルコキシを指す。
【００３８】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル基上の１個または複数の水素原子がハロ基で置換されており、例として、トリフルオロメトキシなどの基を含む基アルキル−Ｏ−を指す。
【００３９】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基上の１個または複数の水素原子がハロ基で置換されている上記のような置換アルキル基を指す。そうした基の例には、これらに限定されないが、フルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどが含まれる。
【００４０】
「アルキルアルコキシ」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンが本明細書で定義される通りである基−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｏ−アルキルおよび置換アルキレン−Ｏ−置換アルキルを指す。
【００４１】
「アルキルチオアルコキシ」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンが本明細書で定義される通りである基−アルキレン−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｓ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｓ−アルキルおよび置換アルキレン−Ｓ−置換アルキルを指す。
【００４２】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１つ〜２つの部位の二重結合不飽和を有する直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、ビビニル、アリルおよびブタ−３−エン−１−イルを含む。この用語に含まれるものには、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体またはこれらの異性体の混合物がある。
【００４３】
「置換アルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有する本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。
【００４４】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１つ〜２つの部位の三重結合不飽和を有する直鎖状または分枝状の一価ヒドロカルビル基を指す。そうしたアルキニル基の例には、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００４５】
「置換アルキニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有する本明細書で定義されるようなアルキニル基を指す。
【００４６】
「アルキニルオキシ」は、アルキニルが本明細書で定義される通りである基−Ｏ−アルキニルを指す。アルキニルオキシには、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどが含まれる。
【００４７】
「アシル」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義される通りである、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−を指す。例えば、アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００４８】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環式環および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環式環を指す。ここで、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環は本明細書で定義される通りである。
【００４９】
「アミノカルボニル」、または「アミノアシル」という用語は、Ｒ２１およびＲ２２が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環からなる群から独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２が、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環式環または置換複素環式環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義される通りである基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２を指す。
【００５０】
「アミノカルボニルアミノ」は、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ基が一緒になってヘテロシクリル基を形成している基−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３を指す。
【００５１】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、各Ｒが独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが本明細書で定義される通りである基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００５２】
「アシルオキシ」という用語は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが本明細書で定義される通りである、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００５３】
「アミノスルホニル」は、Ｒ２１およびＲ２２が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環、置換複素環式環からなる群から独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２が、任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環式環または置換複素環式環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義される通りである基−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２を指す。
【００５４】
「スルホニルアミノ」は、Ｒ２１およびＲ２２が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環からなる群から独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２が、任意選択で、それらと結合している原子と一緒になって複素環式環または置換複素環式環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義される通りである基−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２を指す。
【００５５】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（フェニル基中に存在するものなど）、あるいは、その縮合環が芳香族であっても芳香族でなくてもよく、ただし、その結合点が芳香環の原子を介している複数の縮合環（そうした芳香環系の例にはナフチル、アントリルおよびインダニルが含まれる）を有する環系を有する、６〜１８個の炭素原子の一価芳香族炭素環基を指す。この用語は、例として、フェニルおよびナフチルを含む。アリール置換基についての定義によって別段拘束されない限り、そうしたアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００５６】
「アリールオキシ」は、やはり本明細書で定義されるような任意選択で置換されたアリール基を含む、例として、フェノキシ、ナフトキシなどを含む、アリールが本明細書で定義される通りである基−Ｏ−アリールを指す。
【００５７】
「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。
【００５８】
「置換アミノ」という用語は、各Ｒが水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、少なくとも１つのＲが水素ではない基−ＮＲＲを指す。
【００５９】
「アジド」という用語は、基−Ｎ３を指す。
【００６０】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボキシレート」は−ＣＯ２Ｈまたはその塩を指す。
【００６１】
「カルボキシルエステル」もしくは「カルボキシエステル」または「カルボキシアルキル」もしくは「カルボキシルアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義される通りである、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式環を指す。
【００６２】
「（カルボキシルエステル）オキシ」または「カーボネート」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義される通りである、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式環および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式環を指す。
【００６３】
「シアノ」または「ニトリル」は基−ＣＮを指す。
【００６４】
「シクロアルキル」は、単環、または縮合、橋かけおよびスピロ環系を含む複数の環状環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが含まれる。そうしたシクロアルキル基には、例として、単環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど、または複数の環構造、例えばアダマンタニルなどが含まれる。
【００６５】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００６６】
「シクロアルケニル」は、単一または複数の環を有し、少なくとも１つの二重結合、好ましくは１つ〜２つの二重結合を有する、３〜１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基を指す。
【００６７】
「置換シクロアルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される、１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を指す。
【００６８】
「シクロアルキニル」は、単一または複数の環を有し、少なくとも１つの三重結合を有する、５〜１０個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を指す。
【００６９】
「シクロアルコキシ」は−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【００７０】
「シクロアルケニルオキシ」は−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【００７１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００７２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨを指す。
【００７３】
「ヘテロアリール」は、１〜１５個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、およびその環内の酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜１０個のヘテロ原子の芳香族基を指す。そうしたヘテロアリール基は、単環（ピリジニル、イミダゾリルまたはフリルなど）、または環系中に複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチエニルなどの基の中のような）を有することができる。ここで、その環系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、その環系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、ただし、その結合点は芳香環の原子を介しているものとする。特定の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、任意選択で、酸化されてＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分をもたらしていてよい。この用語は、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルを含む。ヘテロアリール置換基についての定義によって別段拘束されない限り、そうしたヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールならびにトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００７４】
「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキレンおよびヘテロアリールが本明細書で定義されている基−アルキレン−ヘテロアリールを指す。この用語は、例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチルなどを含む。
【００７５】
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００７６】
「複素環（heterocycle）」、「複素環式環（heterocyclic）」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、単環、または縮合、橋かけおよびスピロ環系を含む複数の縮合環を有し、１〜１０個のヘテロ原子を含む３〜２０個の環原子を有する飽和または不飽和基を指す。これらの環原子は窒素、硫黄または酸素からなる群から選択され、縮合環系において、その環の１つまたは複数はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよく、ただし、その結合点は非芳香環を介するものとする。特定の実施形態では、複素環式環基の窒素および／または硫黄原子は、任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分をもたらす。
【００７７】
複素環およびヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
【００７８】
複素環式環置換基についての定義によって別段拘束されない限り、そうした複素環式環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよび縮合複素環から選択される１〜５個または１〜３個の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００７９】
「ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【００８０】
「ヘテロシクリルチオ」という用語は基複素環式環−Ｓ−を指す。
【００８１】
「ヘテロシクレン」という用語は、本明細書で定義されるような複素環により形成されるジラジカル基を指す。
【００８２】
「ヒドロキシアミノ」という用語は基−ＮＨＯＨを指す。
【００８３】
「ニトロ」は基−ＮＯ２を指す。
【００８４】
「オキソ」は原子（＝Ｏ）を指す。
【００８５】
「スルホニル」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義される通りである、基ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−置換アルキル、ＳＯ２−アルケニル、ＳＯ２−置換アルケニル、ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−置換シクロアルキル、ＳＯ２−シクロアルケニル、ＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−置換アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＳＯ２−複素環式環およびＳＯ２−置換複素環式環を指す。スルホニルには、例として、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−が含まれる。
【００８６】
「スルホニルオキシ」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式環および置換複素環式環が本明細書で定義される通りである、基−ＯＳＯ２−アルキル、ＯＳＯ２−置換アルキル、ＯＳＯ２−アルケニル、ＯＳＯ２−置換アルケニル、ＯＳＯ２−シクロアルキル、ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、ＯＳＯ２−シクロアルケニル、ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−置換アリール、ＯＳＯ２−ヘテロアリール、ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＯＳＯ２−複素環式環およびＯＳＯ２置換複素環式環を指す。
【００８７】
「アミノカルボニルオキシ」という用語は、各Ｒが独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環であり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式環が本明細書で定義される通りである基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲを指す。
【００８８】
「チオール」は基−ＳＨを指す。
【００８９】
「チオキソ」または「チオケト」という用語は原子（＝Ｓ）を指す。
【００９０】
「アルキルチオ」、または「チオアルコキシ」という用語は、アルキルが本明細書で定義される通りである基−Ｓ−アルキルを指す。特定の実施形態では、硫黄は酸化されて−Ｓ（Ｏ）−となっていてよい。スルホキシドは、１つまたは複数の立体異性体として存在することができる。
【００９１】
「置換チオアルコキシ」という用語は基−Ｓ−置換アルキルを指す。
【００９２】
「チオアリールオキシ」という用語は、やはり本明細書で定義される任意選択で置換されたアリール基を含む、アリール基が本明細書で定義される通りである基アリール−Ｓ−を指す。
【００９３】
「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、やはり本明細書で定義されるような任意選択で置換されたアリール基を含む、ヘテロアリール基が本明細書で定義される通りである基ヘテロアリール−Ｓ−を指す。
【００９４】
「チオヘテロシクロオキシ」という用語は、やはり本明細書で定義されるような任意選択で置換されたヘテロシクリル基を含む、ヘテロシクリル基が本明細書で定義される通りである基ヘテロシクリル−Ｓ−を指す。
【００９５】
「ペンタフルオロスルファニル」という用語は、基−ＳＦ５を指す。
【００９６】
本明細書での開示に加えて、指定された基またはラジカルを修飾するために使用される場合、「置換された（substituted）」という用語は、その指定された基またはラジカルの１個または複数の水素原子が、それぞれ、互いに独立に以下で定義されるような同じかまたは異なる置換基で置き換えられていることを意味することもできる。
【００９７】
本明細書での個々の用語に関して開示されている基に加えて、指定された基またはラジカル中の飽和炭素原子上の１つまたは複数の水素を置換する（単一の炭素上の任意の２つの水素を＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２または＝Ｓで置き換えることができる）ための置換基は、別段の指定のない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここで、Ｒ６０は、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０は独立に水素またはＲ６０であり；各Ｒ８０は独立にＲ７０である、あるいは２つのＲ８０は、それらと結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される同じかまたは異なる１〜４個の追加のヘテロ原子を任意選択で含むことができ、そのうちのＮが−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有していてよい５−、６−または７員ヘテロシクロアルキルを形成しており；各Ｍ＋は、正味単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は独立に、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリイオン；＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウムイオン；または［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５または［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類イオンであってよい（添字０．５は、そうした二価アルカリ土類イオンに対する対イオンの一方が本発明の化合物のイオン化された形態であってよく、他方がクロリドなどの典型的な対イオンであってよい、あるいは、本明細書で開示される２つのイオン化された化合物が、そうした二価アルカリ土類イオンに対する対イオンとしての役目を果たすことができる、または、二重にイオン化された本発明の化合物がそうした二価アルカリ土類イオンに対する対イオンとしての役目を果たすことができることを意味する）。具体的な例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを含むことを意味する。
【００９８】
本明細書での開示に加えて、「置換された（substituted）」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素のための置換基は、別段の指定のない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は上記に定義した通りである。ただし、置換されたアルケンまたはアルキンの場合、その置換基は−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０または−Ｓ−Ｍ＋ではないものとする。
【００９９】
本明細書での個々の用語に関して開示されている基に加えて、「置換された（substituted）」ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子上の水素のための置換基は、別段の指定のない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここでＲ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は上記に定義した通りである。
【０１００】
本明細書での開示に加えて、特定の実施形態では、置換されている基は、１、２、３もしくは４個の置換基、１、２もしくは３個の置換基、１もしくは２個の置換基または１個の置換基を有する。
【０１０１】
上記に定義したすべての置換された基において、それら自体に対するさらなる置換基で置換基を定義することによって到達されたポリマー（例えば、置換アリール基等によってさらに置換されている、それ自体が置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール）は、本明細書では含まれないものとすることを理解されたい。そうした場合、そうした置換の最大数は３つである。例えば、本明細書で具体的に考慮される置換アリール基の一連の置換は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１０２】
別段の指定のない限り、本明細書で明確に定義されていない置換基の命名は、結合点の方への隣接官能基が後続する官能基の末端部に名前をつけることによって達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１０３】
１つまたは複数の置換基を含む本明細書で開示される基のいずれかについて、もちろん、そうした基は、立体的に実現困難でかつ／または合成的に実行可能でない任意の置換または置換パターンを含まないことを理解されたい。さらに、目的化合物は、これらの化合物の置換に由来するすべての立体化学的異性体を含む。
【０１０４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者に投与するのに許容される塩（所与の投薬レジームについて許容される哺乳動物安全性を有する対イオンとの塩）を意味する。そうした塩は、薬学的に許容される無機または有機の塩基および薬学的に許容される無機または有機の酸から誘導することができる。「薬学的に許容される塩」は、その塩が、当業界で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、例に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；およびその分子が塩基性官能基を含む場合の有機または無機の酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む化合物の薬学的に許容される塩を指す。
【０１０５】
「その塩」という用語は、酸のプロトンが、カチオン、例えば金属カチオンまたは有機カチオンなどによって置き換えられる場合に形成される化合物を意味する。適切な場合には、その塩は薬学的に許容される塩であるが、これは、患者への投与を意図されていない中間化合物の塩について要求されるものではない。例として、本発明の化合物の塩には、その化合物が無機または有機の酸によってプロトン化されてカチオン（無機または有機の酸の共役塩基を、その塩のアニオン成分として）を生成するものが含まれる。
【０１０６】
「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンが一緒になることによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物または両方の混合物であってよい。溶媒のいくつかの例には、これらに限定されないが、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が含まれる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【０１０７】
「立体異性体」および「立体異性体（複数）」は、同じ原子連結性（atomic connectivity）を有するが、空間において異なる原子配列を有する化合物を指す。立体異性体には、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、ＥおよびＺ異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
【０１０８】
「互変異性体」は、原子の電子的な結合だけが、かつ／またはプロトンの位置だけが異なる交互に起きる形態の分子、例えばエノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配列を含む互変異性形態のヘテロアリール基、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを指す。当業者は、他の互変異性環原子配列が可能であることを理解されよう。
【０１０９】
「あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体」という用語は、目的化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物などの塩、溶媒和物および立体異性体のすべての変更物を含むものとすることを理解されよう。
【０１１０】
「薬学的に有効な」および「治療上有効な」は、特定の障害もしくは疾患またはその症状の１つもしくは複数を治療する、かつ／またはその疾患もしくは障害の発現を防止するために使用される化合物（例えば、活性薬剤）を指す。例えば、腫瘍形成性の増殖性障害に関して、薬学的にまたは治療上有効な化合物（活性薬剤）での治療は、とりわけ、腫瘍を縮小させる、または、その腫瘍の増殖速度を減少させるのに十分である。
【０１１１】
「薬学上有効な量」および「治療上有効な量」は、特定の障害もしくは疾患またはその症状の１つもしくは複数を治療する、かつ／またはその疾患または障害の発生を防止するのに十分な化合物（例えば、活性薬剤）の量を指す。例えば、腫瘍形成増殖性障害（tumorigenic proliferative disorder）に関連して、薬学上または治療上有効な量は、とりわけ、腫瘍に、腫瘍の成長速度が縮減または低下するようにさせるのに十分な量を含む。
【０１１２】
「患者」は、ヒトおよび非ヒト対象、特に哺乳動物対象を指す。
【０１１３】
本明細書で使用されるような「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」という用語は：（ａ）疾患または病状が生じるのを防止すること、例えば対象の予防的治療；（ｂ）疾患または病状を改善すること、例えば、患者におけるその疾患または病状の排除もしくはその退縮を引き起こさせること；（ｃ）例えば患者における疾患または病状の増悪を遅延もしくは停止させることによって、その疾患または病状を抑制すること；あるいは、（ｄ）患者における疾患または病状の症状を緩和させることを含む、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または病状を治療することまたはその治療を意味する。
【０１１４】
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、種々の態様および実施形態の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、そうした態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、他の実施形態を排除しようとするかまたは本開示の範囲を限定しようとするものではない。この関連で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特定の指定のない限り、本開示から他の値または置換基を排除しようとするものでは全くない。
【０１１５】
これらの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含むことができ、したがって、これらの実施形態は、別段の指定のない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体豊富な混合物などを対象とする。特定の立体異性体が本明細書で示されているかまたは挙げられている場合、当業者は、別段の指定のない限り、そうした他の異性体の存在によってその組成物の全体としての所望の有用性が排除されるものではないという条件で、その組成物中に少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解されよう。
【０１１６】
本開示の組成物は以下で示すような化合物を含む。本開示の医薬組成物および方法は、本明細書で提供するような化合物も考慮する。
【０１１７】
本開示の実施形態は、活性薬剤のカルボキシル基のテトラゾロン誘導体を有する化合物を含む。「誘導体」は、化学的プロセスによって前駆体化合物から生成することができる化合物を意味する。例えば、前駆体化合物中の原子または原子の基を、改変するかまたは置き換えて誘導体化合物（本明細書では「類似体」または「構造類似体」とも称される）を生成させることができる。特定の実施形態では、活性薬剤はカルボキシル基を含む。本開示の化合物は、カルボキシル基を含む活性薬剤の誘導体であってよい。特定の実施形態では、活性薬剤のカルボキシル基を、改変するかまたは置き換えて誘導体を生成させる。例えば、活性薬剤のカルボキシル基を、テトラゾロンまたは置換テトラゾロンで改変するかまたは置き換えることができる。これらの実施形態では、本開示の化合物は、活性薬剤のカルボキシル基のテトラゾロン（または置換テトラゾロン）誘導体を含む。したがって、本開示の態様は、活性薬剤のカルボキシル基から生成されたテトラゾロンまたは置換テトラゾロンを有する化合物を含む。
【０１１８】
特定の実施形態では、テトラゾロン誘導体は、活性薬剤のカルボキシル基から生成される。活性薬剤のカルボキシル基を、改変するかまたは置き換えて、テトラゾロン誘導体を形成させることができる。いくつかの場合、テトラゾロン誘導体を生成する前に、カルボキシル基を改変して１つまたは複数の中間基を生成する。特定の場合、そうした中間基には、これらに限定されないが、アシルハライド（すなわち、酸ハライド）、イソシアネート、アシルアジドなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アシルハライド中間体はアシルクロリド（酸クロリド）である。
【０１１９】
特定の実施形態では、テトラゾロン誘導体はテトラゾロンまたは置換テトラゾロンを含む。「テトラゾロン」はテトラゾール−５−オン基を意味する。いくつかの場合、テトラゾロン誘導体はテトラゾロン（例えば、４位に水素を有するテトラゾロンなどの非置換テトラゾロン）である。いくつかの場合、テトラゾロン誘導体は、１，４−ジ置換テトラゾロンなどの置換テトラゾロンである。着目する置換基には、これらに限定されないが、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルが含まれる。
【０１２０】
特定の実施形態では、置換テトラゾロンには、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルキルなどのアルキル置換基が含まれる。いくつかの実施形態では、置換テトラゾロンには、メチルなどのＣ１〜３アルキルが含まれる。特定の実施形態では、置換テトラゾロンには、これらに限定されないが、置換Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜５アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜３アルキルまたは置換Ｃ１〜２アルキルなどの置換アルキル置換基が含まれる。いくつかの実施形態では、置換テトラゾロンには、置換メチルなどの置換Ｃ１〜３アルキルが含まれる。
【０１２１】
特定の実施形態では、置換テトラゾロンには、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜３アルケニルまたはＣ１〜２アルケニルなどのアルケニル置換基が含まれる。いくつかの実施形態では、置換テトラゾロンには、Ｃ１〜３アルケニルなどが含まれる。特定の実施形態では、置換テトラゾロンには、これらに限定されないが、置換Ｃ１〜６アルケニル、置換Ｃ１〜５アルケニル、置換Ｃ１〜４アルケニル、置換Ｃ１〜３アルケニルまたは置換Ｃ１〜２アルケニルなどの置換アルケニル置換基が含まれる。いくつかの実施形態では、置換テトラゾロンには、置換Ｃ１〜３アルケニルが含まれる。
【０１２２】
特定の実施形態では、置換テトラゾロンには、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜５アルキニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ１〜３アルキニルまたはＣ１〜２アルキニルなどのアルキニル置換基が含まれる。いくつかの実施形態では、置換テトラゾロンには、Ｃ１〜３アルキニルが含まれる。特定の実施形態では、置換テトラゾロンには、これらに限定されないが、置換Ｃ１〜６アルキニル、置換Ｃ１〜５アルキニル、置換Ｃ１〜４アルキニル、置換Ｃ１〜３アルキニルまたは置換Ｃ１〜２アルキニルなどの置換アルキニル置換基が含まれる。いくつかの実施形態では、置換テトラゾロンには、置換Ｃ１〜３アルキニルが含まれる。
【０１２３】
特定の実施形態では、その化合物は以下の式：
【０１２４】
【化３】
0006662885.tif 000006
（式中、
Ｒ１は活性薬剤であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルから選択される）
の化合物またはその塩もしくは立体異性体である。
【０１２５】
特定の実施形態では、Ｒ１は活性薬剤である。いくつかの場合、活性薬剤は、除草剤などの農薬である。いくつかの場合、活性薬剤は治療上有効な活性薬剤である。例えば、Ｒ１は、以下で説明する活性薬剤のいずれかであってよい。本明細書で論じられるように、活性薬剤のカルボキシル基は、上記式で示したように、Ｒ１とテトラゾロンまたは置換テトラゾロン基の間の結合によって置き換えることができる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アルケニルまたは置換アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アルキニルまたは置換アルキニルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、アルキルまたは置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素またはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はアルキル（例えば、メチル）である。
【０１２８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルキルなどのアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルなどのＣ１〜３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜５アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜３アルキルまたは置換Ｃ１〜２アルキルなどの置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換メチルなどの置換Ｃ１〜３アルキルである。
【０１２９】
特定の実施形態では、Ｒ２は、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜３アルケニルまたはＣ１〜２アルケニルなどのアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１〜３アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、これらに限定されないが、置換Ｃ１〜６アルケニル、置換Ｃ１〜５アルケニル、置換Ｃ１〜４アルケニル、置換Ｃ１〜３アルケニルまたは置換Ｃ１〜２アルケニルなどの置換アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換Ｃ１〜３アルケニルである。
【０１３０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜５アルキニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ１〜３アルキニルまたはＣ１〜２アルキニルなどのアルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１〜３アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、これらに限定されないが、置換Ｃ１〜６アルキニル、置換Ｃ１〜５アルキニル、置換Ｃ１〜４アルキニル、置換Ｃ１〜３アルキニルまたは置換Ｃ１〜２アルキニルなどの置換アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換Ｃ１〜３アルキニルである。
【０１３１】
特定の実施形態では、その化合物は、光学的に活性である。特定の実施形態では、９０％以上の鏡像体過剰が存在する。特定の実施形態では、９５％以上の鏡像体過剰が存在する。特定の実施形態では、９９％以上の鏡像体過剰が存在する。
【０１３２】
着目する特定の化合物、およびその塩もしくは溶媒和物または立体異性体には：
【０１３３】
【化４−１】
0006662885.tif 000007
【０１３４】
【化４−２】
0006662885.tif 000008
【０１３５】
【化４−３】
0006662885.tif 000009
が含まれる。
【０１３６】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、カルボキシル基を含む活性薬剤の等価体（例えば、生物学的等価体）である。「等価体（isostere）」または「生物学的等価体」は、その誘導体が、活性薬剤と比較して、インビボで実質的に類似した生物学的効果をもたらす、活性薬剤（例えば、治療上有効な活性薬剤）の誘導体を意味する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物には、テトラゾロンまたは置換テトラゾロンが含まれ、それらは、カルボキシル基を含む活性薬剤（例えば、治療上有効な活性薬剤）の等価体（例えば、生物学的等価体）である。
【０１３７】
本明細書で説明されるように、本開示の化合物は、カルボキシル基を有する活性薬剤（または活性薬剤のプロドラッグ）のテトラゾロン含有等価体または生物学的等価体などの活性薬剤（または活性薬剤のプロドラッグ）のテトラゾロン誘導体であってよい。いくつかの場合、活性薬剤は、これらに限定されないが、殺虫剤、除草剤または治療上有効な化合物などの生物学的に活性な薬剤である。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、これらに限定されないが、以下の：
【０１３８】
【化５−１】
0006662885.tif 000010
【０１３９】
【化５−２】
0006662885.tif 000011
【０１４０】
【化５−３】
0006662885.tif 000012
【０１４１】
【化５−４】
0006662885.tif 000013
【０１４２】
【化５−５】
0006662885.tif 000014
などの治療上有効な活性薬剤である。
【０１４３】
本明細書で説明される化合物には、１個または複数の原子が通常自然界でみられる原子質量とは異なる原子質量を有する同位体で標識された化合物も含まれる。本明細書で開示される化合物中に含め得る同位体の例には、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ等が含まれる。したがって、開示化合物は、そうした同位体の天然存在度に対してこれらの同位体の１つまたは複数が濃縮されていてよい。例として、重水素（２Ｈ）は約０．０１５％の天然存在度を有する。したがって、自然に存在するおよそ６，５００個の水素原子ごとに１個の重水素原子が存在する。本明細書で特に考慮されるのは、１つまたは複数の位置で重水素が濃縮されている化合物である。したがって、本開示の重水素を含有する化合物は、１つまたは複数の位置で（場合によって）で０．０１５％超の豊富な重水素を有する。
【０１４４】
一般的合成手順
開示化合物を合成するのに有用な一般に公知の化学的な合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的文献が入手可能である（例えば、ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年；またはＶｏｇｅｌ、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第４版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ、１９７８年を参照されたい）。
【０１４５】
本明細書で説明するような化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーを含む当業界で公知の任意の精製プロトコールで精製することができる。順相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む適切な任意の固定相を使用することができる。特定の実施形態では、開示化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、第２版、Ｌ．Ｒ．ＳｎｙｄｅｒおよびＪ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９７９年；ならびにＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ｅｄ  Ｅ．Ｓｔａｈｌ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６９年を参照されたい。
【０１４６】
目的化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい可能性がある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３年、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９年、”Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；３巻（編者ら：Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１年、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第４版、１５巻／１、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４年、Ｈ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅおよびＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  ＢｅａｃｈおよびＢａｓｅｌ  １９８２年、および/またはＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ、「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４年などの標準的な著作物に記載されているような慣用的な保護基によって達成することができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、後続の好都合な段階で取り外すことができる。
【０１４７】
本明細書で提供する化合物のための合成方法の例を、以下のスキームで説明する。これらの方法は、本明細書で説明する化合物およびプロドラッグを合成するために適合させることができる。
【０１４８】
化合物の合成
特定の実施形態では、これらの化合物は、以下に示すスキーム：
【０１４９】
【化６】
0006662885.tif 000015
のステップの１つまたは複数にしたがって合成することができ、ここで、化合物１０は着目するカルボン酸含有化合物であり、化合物１２は活性化されたアシル基（例えば、Ｘは脱離基などのアシル活性化基である）を含み、アシルアジド化合物１３およびイソシアネート化合物１４は、インサイチュで形成させるか、または単離された出発化合物であってよく、テトラゾロン１６は、任意選択で、任意の好都合な方法を使用して、例えばアルキル化剤を用いてさらに誘導化してテトラゾロン１７（Ｒ’はアルキルまたは置換アルキル基である）を生成することができる。適切な出発化合物の選択は、所望の生成物などの様々な因子に依存する。あるいは、化合物１０は、ジフェニルホスホリルアジドなどの単一の試薬によって、中間体アシルアジド化合物１３へ直接転換させることができる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ−ＣＯ２Ｈ（１０）は、着目する生物活性化合物（例えば、本明細書で説明するような）である。本明細書で説明する方法にしたがってテトラゾロン化合物へ転換させることができる着目する生物活性化合物には、これらに限定されないが、アミノ酸、ペプチド、栄養素（例えば、ビタミンＢ）、天然産物または半合成薬物（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム等）、抗生物質、例えばキノロン抗生物質（例えば、シプロフロキサシン、ＡＢＴ−４９２）またはキナゾリノン抗生物質（例えば、（Ｅ）−３−（２−（４−シアノスチリル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）安息香酸）、インスリン分泌促進剤（secretor）、例えば「メトリギニド（Metliginide）」（例えば、レパグリニド）、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン等）、「スタチン」（例えば、アトルバスタチン）、ＣＦＴＲ「コレクター」およびｎｍＳｔｏｐｓのためのリードスルーイネーブラー（Read-Through Enabler）（例えば、ルマカフトール（ＶＸ−８０９）／アタルレン）および抗ウイルス性化合物（例えば、エルビテグラビル（ＧＳ−９１３７））が含まれる。いくつかの場合、カルボン酸含有活性薬剤のカルボン酸基をテトラゾロン基へ転換させるより、むしろ、テトラゾロン含有前駆体を使用して活性薬剤のテトラゾロン誘導体を合成することができる。
【０１５１】
特定の実施形態では、Ｒは着目する化合物の断片または合成前駆体であり、それは、着目する化合物の合成で使用するのに適した任意の好都合な追加の官能基（例えば、保護または非保護官能基）をさらに含むことができる。そうした化合物を合成するのに有用な様々な化学合成スキームおよび条件が利用可能である。したがって、目的化合物（subject compound）のテトラゾロン基は、着目する目的化合物の合成における好都合な任意の点で導入することができる。いくつかの場合、テトラゾロン基を合成の最後に導入する。例えば、そこでは、Ｒは、生物活性部分またはその保護されたバージョンを表す。特定の場合、テトラゾロン基は、着目する目的化合物の好都合な断片または前駆体である化合物Ｒ中に導入される。
【０１５２】
スキーム１の任意の好都合なテトラゾロン前駆体（すなわち、着目する任意の好都合なＲ基を含む化合物１０、１２、１３または１４）を、目的テトラゾロン化合物１６の調製における出発化合物として利用することができる。いくつかの場合、化合物１２、１３または１４の１つは、化合物１６の合成のための出発化合物として提供され、その化合物１２、１３または１４は、カルボン酸（１０）または別の好都合な前駆体から誘導することができる。
【０１５３】
Ｒは、目的テトラゾロン化合物を調製する方法に対して安定である任意の好都合な追加の官能基（例えば、保護または非保護官能基）を含むことができる。いくつかの実施形態では、Ｒは、ハライド、ケトンおよびニトリルから選択される１つまたは複数の官能基を含む。
【０１５４】
特定の実施形態では、テトラゾロンは化合物１２から調製される。化合物１２のいくつかの例では、Ｘは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、アジドおよび活性エステルの脱離基からなる群から選択される。化合物１２の特定の実施形態では、Ｘはアジド（すなわち、Ｎ３）である。化合物１２の特定の実施形態では、Ｘは、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジル基（例えば、ＮＨＳ）などの活性エステルの脱離基である。化合物１２の特定の実施形態では、Ｘはクロロである。
【０１５５】
スキーム１のいくつかの実施形態では、テトラゾロン１７は、アルキル化剤との反応によって、テトラゾロン１６から生成される。任意の好都合なアルキル化剤およびそれらを使用する方法を、目的テトラゾロン化合物を誘導化するために適合させることができる。着目するアルキル化剤には、これらに限定されないが、アルキルハライド、アルキルスルホネート、マイケル受容体試薬が含まれ、特定の実施形態では、そのアルキル化剤はヨウ化メチルである。特定の場合、アルキル化剤を、任意の好都合な溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基性試薬と一緒に使用することができる。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、それらの化合物は、以下に示すようにして合成することができる：
【０１５７】
【化７】
0006662885.tif 000016
ここで、化合物１５は、本明細書で説明するようなアジド化剤（azide agent）を使用してテトラゾロン化合物１６に転換される酸クロリドである。酸クロリド化合物は、任意の好都合な方法にしたがって、任意の好都合な出発原料から調製することができる。いくつかの場合、酸クロリド１５は、例えばスキーム１に示すようにして、着目するカルボン酸含有化合物から調製される（直接または間接に）。
【０１５８】
スキーム１および２のいくつかの実施形態では、Ｒは、任意の好都合なアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であってよく、Ｒは、１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてよい。いくつかの実施形態では、化合物１５は、アリールまたはヘテロアリール酸クロリドである。いくつかの場合Ｒは、フェニルまたは置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒは、置換ビフェニルまたはビフェニルである。特定の実施形態では、Ｒは、ピリジルまたは置換ピリジルである。特定の実施形態では、Ｒは、アントラセン、置換アントラセン、ナフタレンまたは置換ナフタレンである。特定の場合、Ｒは、チエニル、フラニル、オキサゾールまたはイソオキサゾールなどの５員ヘテロシクリルである。Ｒは、様々な追加の置換基を含むことができる。任意の好都合な電子が豊富なまたは電子不足のＲ芳香族基を利用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒは、アルキル、置換アルキル、ニトロ、ハロゲン、アシル、シアノ、スルホニル、アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基をさらに含む。特定の実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、アセチル、シアノ、ペンタフルオロスルファニル（例えば、−ＳＦ５）、メチルチオ、アセトキシ、ジエチルアミノスルホニルおよび２−クロロフェニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基をさらに含む。
【０１５９】
スキーム１および２の特定の実施形態では、Ｒは式：
【０１６０】
【化８】
0006662885.tif 000017
で表される。
【０１６１】
ここで、各Ａは独立にＮまたはＣＲであり、ＲはＨまたは置換基である。特定の場合、各Ｒは、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ（heterocyclooxy）、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒは、アルキル、置換アルキル、ニトロ、ハロゲン、アシル、シアノ、スルホニル、アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、アセチル、シアノ、ペンタフルオロスルファニル（例えば、−ＳＦ５）、メチルチオ、アセトキシ、ジエチルアミノスルホニルおよび２−クロロフェニルからなる群から選択される。
【０１６２】
スキーム１および２の特定の実施形態では、Ｒは以下の式：
【０１６３】
【化９】
0006662885.tif 000018
の１つで表される。ここで、Ｒ１１〜Ｒ１５は、水素、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１〜Ｒ１５は、アルキル、置換アルキル、ニトロ、ハロゲン、アシル、シアノ、スルホニル、アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択される。特定の実施形態では、Ｒ１１〜Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、アセチル、シアノ、ペンタフルオロスルファニル（例えば、−ＳＦ５）、メチルチオ、アセトキシ、ジエチルアミノスルホニルおよび２−クロロフェニルからなる群から独立に選択される。
【０１６４】
スキーム１および２の特定の実施形態では、Ｒは以下の式：
【０１６５】
【化１０】
0006662885.tif 000019
の１つで表される。ここでＲ１１〜Ｒ１６は、Ｒ１１〜Ｒ１５について上記した通りである。
【０１６６】
スキーム１および２のいくつかの実施形態では、Ｒは、任意の好都合なアルキル、置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニルであってよい。特定の実施形態では、Ｒは、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）である。特定の実施形態では、Ｒは、置換アルキル（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。特定の実施形態では、Ｒはアルケニルである。特定の実施形態では、Ｒは、置換アルケニル（例えば、置換エテニル基）である。いくつかの実施形態では、Ｒは、アルキル、置換アルキル、ニトロ、ハロゲン、アシル、シアノ、スルホニル、アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基をさらに含む。特定の実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、アセチル、シアノ、ペンタフルオロスルファニル（例えば、−ＳＦ５）、メチルチオ、アセトキシ、ジエチルアミノスルホニルおよび２−クロロフェニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基をさらに含む。
【０１６７】
例示的な出発原料、および本明細書で説明する方法にしたがって調製することができるテトラゾロン化合物を表Ａに示す。
【０１６８】
【表１−１】
0006662885.tif 000020
【０１６９】
【表１−２】
0006662885.tif 000021
【０１７０】
【表１−３】
0006662885.tif 000022
【０１７１】
アジド化剤
例えばスキーム１または２によるテトラゾロン化合物の合成のために、任意の好都合なアジド化剤を利用することができる。本明細書で使用される、アジド化剤という用語は、対象とする方法で使用される安定な市販の試薬と、インサイチュで形成させることができ目的テトラゾロン化合物の調製に関与している過渡的なアジド試薬、例えば２つ以上の出発薬剤の組合せによって形成されるインサイチュでの試薬との両方を指すために用いられる。着目するアジド化剤には、これらに限定されないが、無機アジドおよびルイス酸、例えばアジ化ナトリウム／塩化アルミニウム；有機アジド試薬、例えばアジドシラン；およびアジ化水素酸（ＨＮ３）が含まれる。いくつかの場合、アジド化剤は、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、イミダゾール−１−スルホニルアジド、トリフルオロメタンスルホニルアジド、およびアジ化水素酸からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を用いて提供される。特定の実施形態では、アジド化剤は、追加の薬剤、例えばブレンステッド酸またはルイス酸、例えば塩化アルミニウム、ＴｉＣｌ４、ＳｉＣｌ４、五塩化リン、ＢＦ３、ＯＥｔ２等を用いて提供することができる。いくつかの実施形態では、アジド化剤はアジドシラン（すなわち、シリルアジド）である。特定の実施形態では、アジド化剤はトリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ３）である。いくつかの場合、アジド化剤は、好都合な方法を用いて提供または予め形成され、次いで、対象とする方法の反応混合物に添加される。他の場合、アジド化剤は、２つ以上の試薬を、着目するアジド化剤を形成することができる反応混合物に添加することによってインサイチュで形成される。
【０１７２】
例えばスキーム２に記載したようにして、アジド化剤を用いてテトラゾロンを調製する、対象とする方法は、目的テトラゾロンの生成を提供する任意の好都合な反応条件下で実行することができる。溶媒、温度、圧力、マイクロ波、フローケミストリー、濃度、試薬の当量または化学量論量および時間などの様々な反応条件を、当業界で公知の任意の好都合な方法にしたがって、必要に応じて調節することができることを理解されたい。
【０１７３】
例えばスキーム２に記載したようにして、アジド化剤を用いてテトラゾロンを調製する、対象とする方法は、任意の好都合な溶媒を用いて実行することができる。特定の実施形態では、アジド化剤自体を溶媒として利用する。特定の場合、アジド化剤は、有機溶媒中に溶解される。特定の実施形態では、例えばスキーム２の反応混合物は、出発原料、例えばスキーム２の化合物５に対して、３．０当量以上、例えば３．５当量以上、４．０当量以上、４．５当量以上、５．０当量以上、５．５当量以上、６．０当量以上、６．５当量以上、７．０当量以上、８．０当量以上、９．０当量以上、１０当量以上、２０当量以上、さらにはそれ超のアジド化剤を含む。
【０１７４】
例えばスキーム２に記載したようにして、アジド化剤を用いてテトラゾロンを調製する、対象とする方法は、任意の好都合な温度および任意の好都合な時間の長さで実施することができる。特定の実施形態では、例えばスキーム２の反応混合物を、５０℃以上、例えば６０℃以上、７０℃以上、８０℃以上、９０℃以上、１００℃以上、１１０℃以上、さらにはそれ超で、出発原料（例えば、化合物１５）をテトラゾロン（１６）へ転換させるのに十分な時間加熱する。例えば薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＮＭＲなどの反応を監視する任意の好都合な方法を、完了の度合いを評価するために利用できる。
【０１７５】
特定の実施形態では、本明細書で説明するようなテトラゾロン化合物は、当業界で公知の手順を適合させることによって調製される。任意の好都合な方法および材料を、目的化合物の調製において使用するために適合させることができる。着目する方法および材料には、これらに限定されないが、Ｓｉｎｇｈらによって米国特許出願公開第２０１１／０１３０４１５号に記載されているものが含まれ、この開示を、その全体において参照により本明細書に組み込む。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、目的化合物のテトラゾロンは、アジド化剤との反応によって、イソシアネート前駆体から調製される。任意の好都合なアジド化剤を利用することができる。着目するアジド化剤には、これらに限定されないが、無機アジドおよびルイス酸、例えばアジ化ナトリウム／塩化アルミニウム；有機アジド試薬、例えばシリルアジド、例えばアジドトリメチルシランが含まれる。イソシアネート前駆体は、任意の好都合な方法を使用して調製することができる。イソシアネート前駆体の調製において使用するために適合させることができる着目する方法および材料には、これらに限定されないが、Ｓｉｎｇｈらによって米国特許出願公開第２０１１／０１３０４１５号に記載されている方法および材料が含まれ、この開示を、その全体において参照により本明細書に組み込む。任意の好都合な有機溶媒を、これらの調製方法で利用することができる。これらの方法は、様々な温度で実施することができる。いくつかの場合、これらの方法は、室温で実施される。いくつかの場合、これらの方法は、加熱を用いて実施される。特定の場合、これらの方法は、溶媒の沸点の２０℃以内、例えば沸点の１０℃以内の温度で実施される。
【０１７７】
特定の実施形態では、化合物の立体異性体を、当業者に公知の手順によって単離することができる。個々の立体異性体は、例えば、分割技術またはクロマトグラフィー技術（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、キラルクロマトグラフィー等）によって得ることができる。
【０１７８】
本明細書で論じる合成スキームでは保護基の使用が例示されていないかもしれないが、当業者は、いくつかの場合、特定の置換基が保護を必要とする官能基を含み得ることを理解されよう。使用される保護基の正確なアイデンティティーが、とりわけ、保護される官能基のアイデンティティーおよび具体的な合成スキームにおいて使用される反応条件に依存することになるが、それは当業者に明らかであろう。具体的な用途に適した保護基の選択、それらの取り付けおよび取り外しのためのガイダンスは、例えば上記のＧｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓに見ることができる。
【０１７９】
本明細書で説明されるようなプロドラッグは、上記で説明される方法のルーチン改変によって調製することができる。あるいは、そうしたプロドラッグは、適切に保護された化合物を適切なプロ基と反応させることによって調製することができる。そうした反応を実行し、生成物を脱保護して本明細書で説明されるようなプロドラッグを得るための条件は周知である。
【０１８０】
医薬組成物
特定の実施形態では、開示化合物は、疾患または障害の治療のために有用である。したがって、少なくとも１つの開示化合物を含む医薬組成物も本明細書で説明される。いくつかの場合、医薬組成物は、本開示の化合物および薬学的に許容される担体を含む。いくつかの場合、医薬組成物は、治療上有効な量の本開示の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物または立体異性体および薬学的に許容される担体を含む。
【０１８１】
開示化合物は、医薬組成物中の唯一の活性薬剤として単独で、または、１つもしくは複数の追加の本開示の化合物と組み合わせて、または、他の活性薬剤と一緒に投与することができる。組合せて投与する場合、これらの治療剤を、同時かまたは異なる時点で投与される別個の組成物として製剤化することができ、あるいは、これらの治療剤を、２つ以上の治療剤を組み合わせた単一の組成物として一緒に投与することができる。したがって、本開示の化合物を含む本明細書で開示される医薬組成物は、任意選択で他の治療剤を含む。したがって、特定の実施形態は、その組成物が、当業者に公知なものとして選択された治療上有効な量の薬剤をさらに含む、そうした医薬組成物を対象とする。
【０１８２】
２つ以上の活性薬剤を含むそうした医薬組成物の例は、２つ以上の本開示の化合物を有する医薬組成物である。２つ以上の活性薬剤を含む医薬組成物の他の例は、別の活性薬剤と一緒に本開示の化合物を有する医薬組成物である。例えば、医薬組成物は、本開示の化合物、および、これらに限定されないが、サクビトリルまたはそのプロドラッグなどの抗高血圧性活性薬剤を含むことができる。
【０１８３】
【化１１】
0006662885.tif 000023
【０１８４】
特定の実施形態では、医薬組成物は、サクビトリルなどの抗高血圧性活性薬剤、および、これらに限定されないが：
【０１８５】
【化１２】
0006662885.tif 000024
などの本開示の化合物を含むことができる。
【０１８６】
特定の実施形態では、２つの活性薬剤を含む医薬組成物は、１０：１または９：１または８：１または７：１または６：１または５：１または４：１または３：１または２：１または１：１または１：２または１：３または１：４または１：５または１：６または１：７または１：８または１：９または１：１０の第２の活性薬剤に対する第１の活性薬剤の比（ｗ／ｗ）を有する。いくつかの場合、２つの活性薬剤を含む医薬組成物は、１：１の第２の活性薬剤に対する第１の活性薬剤の比（ｗ／ｗ）を有する。
【０１８７】
目的化合物を含む医薬組成物は患者に、単独で、または、上記したような他の補助的活性薬剤と組み合わせて投与することができる。医薬組成物は、これらに限定されないが、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣錠化、微粒子化（levigating）、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥などを含む様々なプロセスのいずれかを使用して製造することができる。医薬組成物は、これらに限定されないが、滅菌液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物（lyophilisate）、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤または投与に適した他の任意の剤形を含む様々な形態のいずれかとすることができる。
【０１８８】
目的化合物は、病状または症状の所望の低減をもたらすことができる任意の好都合な手段を使用して対象に投与することができる。したがって、目的化合物を、治療的に投与のための様々な製剤中に取り込むことができる。より具体的には、目的化合物は、適切な薬学的に許容される担体または賦形剤（diluent）と一緒にすることによって医薬組成物に製剤化することができ、固体、半固体、液体またはガス状の形態で製剤化して、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、エアゾール剤などの調製物（preparations）にすることができる。
【０１８９】
医薬組成物用の製剤は、例えば、開示化合物の薬学的送達に適した製剤（およびその成分）の例を説明している、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１９版、１９９５年に記載されている。目的化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を、ヒトまたは獣医用医薬で使用するために製剤化することができる。開示医薬組成物の具体的な製剤は、例えば、投与方式および／または治療を受ける対象の場所に依存する可能性がある。いくつかの実施形態では、製剤は、目的化合物などの少なくとも１つの活性構成要素に加えて薬学的に許容される担体を含む。他の実施形態では、例えば、治療を受ける疾患または状態に対して、類似した、関連したまたは補完的な効果を有する他の医薬品または薬剤を、活性構成要素としてその医薬組成物中に含めることもできる。
【０１９０】
本開示の方法および組成物に有用な薬学的に許容される担体は、用いられる具体的な投与方式に依存する可能性がある。例えば、非経口製剤は、注入可能な流体、例えば、これらに限定されないが、水、生理食塩水、平衡塩溶液（balanced salt solution）、水性デキストロース、グリセロールまたはビヒクルとしての同種のものなどの薬学的および生理学的に許容される流体を含むことができる。固体組成物（例えば、散剤、丸剤、錠剤またはカプセル剤の形態）のためには、非毒性固体担体は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプンまたはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性な担体に加えて、投与しようとする医薬組成物は、任意選択で、少量の非毒性の補助物質（例えば、添加剤（excipient））、例えば湿潤剤または乳化剤、保存剤およびｐＨ緩衝剤など；例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含むことができる。添加剤の他の例には、非イオン性可溶化剤、例えばクレモフォール（cremophor）またはタンパク質、例えばヒト血清アルブミンまたは血漿分画製剤（plasma preparations）が含まれる。
【０１９１】
薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる材料のいくつかの例には：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）添加剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックス；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、コーンオイルおよび大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）水（例えば、パイロジェン除去水）；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；ならびに（２２）医薬製剤で使用される他の非毒性の適合物質が含まれる。
【０１９２】
開示医薬組成物は、開示化合物の薬学的に許容される塩として製剤化することができる。薬学的に許容される塩には、所望の、遊離塩基の薬理学的活性を有する遊離塩基形態の化合物の非毒性塩がある。これらの塩は、無機または有機の酸から誘導することができる。適切な無機酸の非限定的な例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸およびリン酸である。適切な有機酸の非限定的な例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスパラガス酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などである。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩にはギ酸が含まれる。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩はトリフルオロ酢酸を含む。他の適切な薬学的に許容される塩は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５年に見られる。薬学的に許容される塩は、その組成物の浸透圧を調節する役目も果たし得る。
【０１９３】
目的化合物は、単独か、あるいは錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作るための適切な添加物、例えば慣用的な添加物、例えばラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；結合剤、例えば結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；望むなら賦形剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および香味剤と組み合わせて使用することができる。そうした調製物は、経口投与のために使用することができる。
【０１９４】
目的化合物は、水性または非水性溶媒、例えば植物油もしくは同様の他の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールの中にその化合物を、望むなら、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤などの慣用的な添加物と一緒に溶解、懸濁、または乳化させることによって注射用の調製物に製剤化することができる。この調製物を乳化させるか、または活性構成要素をリポソームビヒクル中にカプセル化することもできる。注射に適した製剤は、硝子体内、眼球内、筋肉内、皮下、舌下、または他の投与経路、例えば歯肉組織もしくは他の口腔組織中への注射によって投与することができる。そうした製剤は局所投与にも適している。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、目的化合物は、連続送達系で送達することができる。「連続送達系」という用語は、本明細書では「制御送達系」と互換的に使用され、これは、カテーテル、注入デバイス、およびその様々なものが当業界で公知である同様のものと組み合わせた連続（例えば、制御）送達デバイス（例えば、ポンプ）を包含する。
【０１９６】
目的化合物は、吸入により投与されることになるエアゾール製剤で使用することができる。目的化合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素など加圧型の許容される噴射剤中に製剤化することができる。
【０１９７】
さらに、目的化合物は、乳化用ベースまたは水溶性ベースなどの様々なベースと混合することによって坐剤にすることができる。目的化合物は、坐剤によって経直腸で投与することができる。坐剤は、体温で溶融するが室温では実質的に固体であるココアバター、カルボワックスポおよびリエチレングリコールなどのビヒクルを含むことができる。
【０１９８】
本明細書で使用するような「単位剤形(unit dosage form)」という用語は、ヒトおよび動物対象のための単位投薬量として適している物理的に離散した単位を指し、各単位は、所望効果をもたらすのに十分な量で計算された所定量の目的化合物を、薬学的に許容される賦形剤、担体またはビヒクルと一緒に含む。目的化合物のための仕様は、使用される具体的な化合物、達成しようとする効果、および宿主中での各化合物に関係する薬力学に依存する。
【０１９９】
開示医薬組成物の剤形は、選択される投与方式によって決定することができる。例えば、注射可能な流体に加えて、局所または経口剤形を使用することができる。局所調製物は、点眼剤、軟膏剤、噴霧剤などを含むことができる。経口製剤は液体（例えば、シロップ剤、液剤または懸濁剤）であっても、固体（例えば、散剤、丸剤、錠剤またはカプセル剤）であってもよい。そうした剤形を調製する方法は公知であるか、または当業者に明らかであろう。
【０２００】
目的化合物を含む医薬組成物の特定の実施形態は、正確な投薬量の個々の投与に適した単位剤形で製剤化することができる。投与される活性構成要素の量は、治療を受ける対象、その苦痛の重症度、投与の仕方に依存する可能性があり、これは、当業者に公知である。特定の場合、投与される製剤は、治療を受ける対象において所望の効果を達成するのに効果的な量で、本明細書で開示される化合物の量を含む。
【０２０１】
各治療化合物は独立に、本明細書で説明するものなどの任意の剤形であってよく、やはり本明細書で説明するような種々の仕方で投与することができる。例えば、これらの化合物は、併用製品として、単一の投薬単位で一緒に（すなわち、例えばカプセル剤、錠剤、散剤または液剤等の１つの形態で一緒に）製剤化し得る。あるいは、単一の投薬単位で一緒に製剤化しない場合、個々の目的化合物を、別の治療化合物と同時に、またはその任意の順番で逐次投与することができる。
【０２０２】
投与方法
目的化合物は、疾患または障害の治療において用途が見出される。したがって、その投与経路は、これらに限定されないが、治療されることになる状態、使用される製剤および／またはデバイス、治療を受けることになる患者などを含む様々な因子にしたがって選択することができる。開示の方法で有用な投与経路には、これらに限定されないが、経口および非経口経路、例えば静脈内（ｉｖ）、腹腔内（ｉｐ）、経直腸、局所、眼内（ophthalmic）、経鼻および経皮が含まれる。これらの剤形用の製剤を本明細書で説明する。
【０２０３】
目的化合物の有効量は、少なくとも、具体的な使用方法、治療を受ける対象、その苦痛の重症度、および治療組成物の投与の仕方に依存する可能性がある。組成物の「治療上有効な量」は、治療を受ける対象（例えば、患者）において所望の効果を達成するのに十分な特定の化合物の量である。例えば、これは、対象における疾患または障害を治療（例えば、防止、抑制、軽減または緩和）するのに必要な目的化合物の量であってよい。いくつかの場合、治療上有効な化合物の量は、宿主細胞に対して実質的な細胞毒性効果を引き起こすことなく、対象における疾患または障害を、防止、阻害、軽減または緩和させるのに十分な量である。
【０２０４】
当業者は、適用可能な本明細書で開示される化合物のＩＣ５０と少なくとも同じ高さの局所（例えば、組織）濃度を達成するのを目的として、目的化合物または医薬組成物の治療有効用量を決定することができる。
【０２０５】
投薬範囲の例は、単一または分割用量で、経口で０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投薬範囲は、単一または分割用量で、経口で１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、１．０〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、１．０〜１０ｍｇ／ｋｇ体重を含む１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である（約７０ｋｇの平均体重を仮定する；値は、平均より多いかまたは少ないその人の重量に応じて調整することができる）。経口投与のために、その組成物は、治療を受ける対象への症状による投薬量の調整のため、例えば、約１０〜約１０００ｍｇの活性構成要素、例えば２５〜７５０ｍｇまたは５０〜５００ｍｇ、例えば７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１０００ｍｇの活性構成要素を含む錠剤の形態で提供される。経口投薬レジメンの特定の実施形態では、５００ｍｇ〜１０００ｍｇの活性構成要素を含む錠剤を１回投与し（例えば、ローディング用量）、続いて、３日間またはそれ超にわたって６〜２４時間毎に、１／２（すなわち、半分）投薬量錠剤（例えば２５０〜５００ｍｇ）を投与する。
【０２０６】
特定の任意の対象に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変えることができ、それは、目的化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、対象の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与の方式および時間、排出速度、薬物の組合せならびに治療を受ける宿主の状態の重症度を含む、様々な因子に依存する可能性がある。
【０２０７】
本開示の実施形態は、１つまたは複数の開示化合物と、疾患または障害の治療において有用な１つまたは複数の他の薬剤または治療法の併用も含む。例えば、１つまたは複数の開示化合物を、治療有効用量の他の医薬品および薬剤と併用して、または他の非医薬品治療、例えばホルモンもしくは放射線治療と併用して投与することができる。「併用での投与（administration in combination with）」という用語は、活性薬剤の同時投与と逐次投与の両方を指す。
【０２０８】
治療応用
目的化合物は、治療を必要とする対象における疾患または障害を治療するのに有用である。したがって、本開示は、その塩もしくは溶媒和物または立体異性体を含むある量（例えば、治療上有効な量）の目的化合物を投与することによって、対象における疾患または障害を治療する方法を提供する。
【０２０９】
本開示の実施形態は、治療において、または医薬品として使用するための、本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を対象とする。さらに、実施形態は、医薬品の製造のための本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体の使用を対象とする。これらの実施形態は、疾患または障害の治療用の医薬品の製造のための本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体の使用も対象とする。
【０２１０】
本開示による治療のための着目する疾患または状態には、これらに限定されないが、高血圧、がん（例えば、リンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、再発性または難治性の末梢性Ｔ細胞性リンパ腫等）、多発性硬化症（例えば、再発寛解型多発性硬化症）、貧血（例えば、慢性腎疾患（ＣＫＤ）での貧血）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ；例えば、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｄ））、嚢胞性線維症、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）、細菌感染症、循環器疾患（例えば、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症、冠動脈心疾患、高血圧症、うっ血性心不全等）、高脂血症、糖尿病、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ）、肝疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、門脈圧亢進症、胆汁酸性下痢（胆汁酸吸収不良）等）、炎症、痛風、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、子宮内膜症、脂質異常症（例えば、高コレステロール血症（ヘテロ接合性家族性および非家族性）および混合型脂質異常症（フレドリクソンＩＩａおよびＩＩｂ型）、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、高トリグリセリド血症（フレドリクソンＩＶ型）、原発性異常βリポ蛋白血症（フレドリクソンＩＩＩ型）、複合型脂質異常症等）などが含まれる。
【０２１１】
研究応用
目的化合物は、疾患または障害の治療における用途が見出されるので、そうした化合物は、研究用の手段としても有用である。したがって、本開示は、生物学的な系もしくは試料を試験するためまたは新規化合物を発見するための研究用の手段として、本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体を使用する方法も提供する。
【０２１２】
本開示は、これらの目的化合物を、生物学的な系または試料を試験するための研究手段として使用する方法も提供する。例えば、本開示は、生物学的な系または試料を試験する方法であって：（ａ）その生物学的試料を本開示の化合物あるいはその塩もしくは溶媒和物または立体異性体と接触させるステップと；（ｂ）その化合物によって、生物学的試料に対して引き起こされた効果を判定するステップを含む方法を提供する。
【０２１３】
適切な任意の生物学的試料を、インビトロかまたはインビボで実施できるそうした試験において使用することができる。そうした試験に適した代表的な生物学的試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、細胞膜（plasma membrane）、組織試料、摘出臓器、哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが含まれ、哺乳動物に特に関心がもたれる。
【０２１４】
研究手段として使用する場合、生物学的試料を一般に、有効な量の目的化合物と接触させる。生物学的試料をその化合物に曝露させた後、化合物の効果を、慣用的な手順および装置、例えば本明細書で開示されるアッセイを用いて判定する。曝露は、生物学的試料をその化合物と接触させること、または対象にその化合物を投与することを包含する。その判定ステップは、応答の測定（定量分析）を含むことができる、または、観察の実施（定性分析）を含むことができる。応答を測定することは、例えば、放射性リガンド結合アッセイなどの慣用的な手順および装置を使用して、生物学的試料に対する化合物の効果を判定するステップ、および、機能アッセイにおけるリガンド介在変化を測定するステップを含む。アッセイ結果は、活性レベル、ならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量を決定するために使用できる。
【０２１５】
さらに、目的化合物を、他の化合物を評価するための研究用の手段として使用することができ、したがって、これらは、例えば同様の活性を有する新規な化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。このやり方で、目的化合物を、テスト化合物で得られた結果と目的化合物で得られた結果の比較ができるようにして、もしあれば、およそ同等かまたはより優れた活性を有するそれらのテスト化合物を特定するためのアッセイにおける標準品として使用することができる。例えば、テスト化合物またはテスト化合物の群についてのＩＣ５０データを目的化合物についてのＩＣ５０データと比較して、所望の特性を有するそれらのテスト化合物、例えば、もしあれば、目的化合物とおよそ同等かまたはそれより優れたＩＣ５０を有するテスト化合物を特定する。
【０２１６】
この態様は、別個の実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを使用して）と、着目するテスト化合物を特定するためのテストデータの分析の両方を含む。したがって、テスト化合物は、生物学的アッセイで：（ａ）テスト化合物で生物学的アッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと；（ｂ）目的化合物で生物学的アッセイを実施して第２のアッセイ値を提供するステップであって；ステップ（ａ）をステップ（ｂ）の前か、後かまたはそれと同時に実施するステップと；（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値とステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップを含む方法によって評価することができる。
【実施例】
【０２１７】
以下の実施例は、その実施形態をいかに作製し使用するかということの完全な開示および説明を当業者に提供するために示すものであり、本発明者らがその発明とみなすものの範囲を限定しようとするものではなく、かつ、これらは、以下の実験が、実行されるすべてのまたは唯一の実験であることを表すとするものでもない。使用される数字（例えば、量、温度等）に関して正確さを期すための努力をしてきたが、いくらかの実験誤差および偏差があるはずである。有機合成および医薬品化学の技術分野の当業者によって理解されるように、以下に示される具体的な条件は、例示的なものであり、慣行的な仕方で他の試薬および製品に変更するまたは適合させることができる。別段の指定のない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏温度であり、圧力は大気圧またはその近傍である。標準的な略語を使用することができる。
【０２１８】
すべての試薬および溶媒は、商業的供給業者から購入し、さらに精製することなく使用した。反応は、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーで監視した。ＮＭＲは３００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で実施した。すべての化学シフトは、内部標準のテトラメチルシランに対してか、または重水素化溶媒を参照することによって報告される。逆相高速液体クロマトグラフィーは、標準的な装置で実施され、ダイオードアレイおよび質量スペクトル検出器−エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード下で動作する質量スペクトル検出器と連結されていた。カラム−勾配系は以下の通りであった：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ４．６×１００ｍｍ、Ｃ１８、５μｍ、１１０Å
カラム温度  ３０℃
試料温度    １５℃
溶媒Ａ  −  水中に０．０５％ギ酸
溶媒Ｂ  −  アセトニトリル中に０．０５％ギ酸
流量  −  １．５ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：
時間          Ａ％  Ｂ％
０          ９５    ５
１０          ０    １００（曲線＝６）
１１．１      ０    １００
１１．２    ９５    ５
１２．１    ９５    ５
【０２１９】
高分解能質量分析は、エレクトロスプレーイオン化モード下で動作するＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ質量分光計（飛行時間型）で得た。質量分析は、参照基準物質（reference lock mass）としてロイシンエンケファリン（陽イオンについて５５６．２７７１Ｄａであり、陰イオンについて５５４．２６１５Ｄａ）を使用して、拡張Ｗモードで実施した。
【０２２０】
圧力抜きキャップを備えた２０ｍＬバイアルはＣｈｅｍｇｌａｓｓ（カタログ番号ＣＧ−４９１２−０５）から得た。反応は、加熱ブロックを使用して、平行して行うこともできた。最後の位置の加熱ブロックを、耐熱性シリコーン油を含むバイアルを収容するために使用した。次いで、ブロックの温度を制御するために熱電対をその油の中に挿入した。
【０２２１】
（実施例１）
実験を、アジドトリメチルシランを使用して、酸クロリド（これは共反応物と溶媒の両方として使用した）からテトラゾロンを合成するために実施した。合成プロトコールは、副生成物の形成を最少化し、大規模な反応を可能にし、活性薬剤のテトラゾロン類似体の合成を含む様々な官能基を含む生成物を提供した。
【０２２２】
テトラゾロン誘導体の一般的合成を表１に示す。
【０２２３】
【表２】
0006662885.tif 000025
【０２２４】
テトラゾロンの合成の例には、１００℃での２−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリド３とアジドトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｎ３）の反応（表１）を含めた。３（１．５ｇ）を６．０当量のＴＭＳ−Ｎ３と反応して、テトラゾロン４を８２％単離収率で生成した（エントリー１）。ＴＭＳ−Ｎ３の化学量論量を低下させると、対称性尿素副生成物の相当な形成と所望のテトラゾロン４の単離収率の低下がもたらされた。例えば、４．５当量のＴＭＳ−Ｎ３の使用はテトラゾロン４（エントリー２）の７６％収率をもたらし、３．０当量のＴＭＳ−Ｎ３の使用は、大量の対称性尿素、１，３−ビス−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）尿素と一緒に、テトラゾロン４（エントリー３）の３７％収率をもたらした。高純度（＞９６％）の生成物を得るための冷却、過剰ＴＭＳ−Ｎ３の蒸発、および塩基／酸性化抽出プロセスの使用によって、所望のテトラゾロン４を、すべての上記反応混合物から得た。収率をそれほど低下させることなく、反応をスケールアップした。例えば、２０〜３６ｇの酸クロリド３と４．０〜６．０当量のＴＭＳ−Ｎ３の反応により、８０〜９４％単離収率のテトラゾロン４（エントリー４）を得た。
【０２２５】
反応を、少なくとも６．０当量のニート（neat）ＴＭＳ−Ｎ３を様々な異なる酸クロリド基剤と使用して実行した。テトラゾロン形成を平行した仕方で行うことができることを実証するために、いくつかの反応を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で実施した。複数の反応を、単一の加熱ブロックにおいて行うことができた。反応が完了した後、過剰ＴＭＳ−Ｎ３を蒸発させ、塩基／酸プロトコールを用いて抽出し、次いで、必要なら、シリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製することによって、混合物を後処理した。これらの実験の結果を表２に示す。表２に示すように、この反応は、酸クロリドでの様々な異なる官能基について有用であった。例えば、アルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ケトン、ニトリル、ペンタフルオロスルファニル、エーテル、チオエーテル、エステル、アミドおよびスルホンアミド基は、その反応条件下で損なわれず残留した（エントリー１〜２１）。さらに、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキル部分に直接結合された酸クロリドの反応も成功した（エントリー２２〜２６）。
【０２２６】
表２に示すように、トリフルオロメチル−またはフルオロ−基を含む酸クロリドの反応は成功した（エントリー４、６および７）。さらに、活性化されたハライドなどの求核芳香族置換を受けやすい基は、その反応条件下で損なわれず残留した（エントリー６、７、９〜１０）。除草剤２，４−Ｄのテトラゾロン類似体を生成するための反応（エントリー１１）などの、反応の効率は、大きなオルト−置換基の存在によって影響を受けなかった（エントリー９〜１１）。ケトン基を含む酸クロリドの反応は、同時的なシュミット反応を起こさなかった（エントリー１２）。同様に、アジドトリメチルシランはニトリル基を含む基剤と反応しなかった（エントリー１３）。表２に示すように、ペンタフルオロスルファニル置換基を含む酸クロリドの反応も、所望のテトラゾロン誘導体の生成をもたらした（エントリー１４）。
【０２２７】
さらに、反応を、完全に官能化された活性薬剤から、最終ステップでテトラゾロンを形成させるために実施し、ここで、テトラゾロン基は、カルボン酸生物学的等価体としての役目を果たした。例えば、アスピリンのテトラゾロン誘導体を生成させ、テトラゾロン生成物の５６％単離収率を得た（エントリー１７）。活性薬剤インドメタシン、プロベネシド、テルミサルタンおよびベキサロテンのテトラゾロン類似体も調製した（エントリー１８〜２１）。単離収率は３３〜８９％であった。ヘテロアロイルクロリドとの反応も実施した。電子不足の６員複素環（エントリー２２）と電子が豊富な５員複素環（エントリー２３および２４）の両方が、反応条件下でテトラゾロン生成物を形成した。化合物６ｖ（エントリー２２）は、活性薬剤ナイアシンの直接的なテトラゾロン類似体であった。オレフィンまたはアルカンと結合した酸クロリドの反応（エントリー２５および２６）も実施した。ヘミフマレート５ｙの反応は、６２％収率のテトラゾロン６ｙ（エントリー２５）をもたらした。プロピオニルクロリド５ｚなどのアルカンと結合した酸クロリドとの反応は、反応条件下でエチル−テトラゾロン６ｚを１４％収率でもたらした（エントリー２６；エントリー１１および１８とも比較されたい）。
【０２２８】
【表３−１】
0006662885.tif 000026
【０２２９】
【表３−２】
0006662885.tif 000027
【０２３０】
【表３−３】
0006662885.tif 000028
【０２３１】
【表３−４】
0006662885.tif 000029
【０２３２】
１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ４の調製
【０２３３】
【化１３】
0006662885.tif 000030
【０２３４】
表１、エントリー１：アジドトリメチルシラン（５ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリド３（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）に一括して添加した。混合物を窒素下に置き、次いで撹拌しながら１００℃に加熱した［注記：１００℃は加熱ブロックの温度を指す］。混合物を１００℃で終夜撹拌放置した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に分配させた。次いで、有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（４×４０ｍＬ）で抽出した［注記：ＴＬＣが、すべてのテトラゾロン生成物が有機層から取り出されていることを示すまで抽出を続行した］。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（１．３４ｇ、８２％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.90 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), -1.2 (br. s, 1H)
19F NMR (DMSO-d6, MHz): - 107.6 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ164.2 (d, J = 251 Hz), 150.7, 132.0 (d, J = 9.3 Hz), 128.7 (d, J = 3.8 Hz), 122.6 (d, J = 11.0 Hz), 121.0 (d, J = 26 Hz), 116.4 (d, J = 23 Hz)
m/z = 257.28 [M-H]+ (79Brの場合)
HRMS (EI): [M-H]+ C7H4BrFN4Oの計算値 m/z 256.9474, 実測値256.9527
【０２３５】
表１、エントリー２：上記反応を、４．５当量のアジドトリメチルシラン（３．７５ｍＬ）を使用して繰り返して生成物（１．２４ｇ、７６％）を固体として得た。
【０２３６】
表１、エントリー３：上記反応を、３．０当量のアジドトリメチルシラン（２．５ｍＬ）を使用して繰り返して、生成物（０．６ｇ、３７％）を固体として得た。飽和ＮａＨＣＯ３で抽出後、ＥｔＯＡｃ層から対称性尿素副生成物、ビス−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）尿素も単離された。
【０２３７】
ビス−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）尿素についてのデータ：
【０２３８】
【化１４】
0006662885.tif 000031
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.82 (br. s, 2H), 7.88 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 2H), 7.22 (ddd, J = 9.0, 8.1, 3.0, Hz, 2H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ159.2 (d, J = 244 Hz), 152.7, 133.7 (d, J = 3.3 Hz), 125.1 (d, J = 8.3 Hz), 119.4 (d, J = 25 Hz), 115.0 (d, J = 22 Hz), 114.8 (d, J = 10 Hz)
m/z = 407.26 [M+H]+および405.37 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C13H8Br2F2N2Oの計算値m/z 404.9050, 実測値404.9047; m/z 406.9030, 実測値406.9025; m/z 408.9011, 実測値408.9003
HRMS (EI): [M-H]+ C13H8Br2F2N2Oの計算値m/z 402.8893, 実測値402.8912; m/z 404.8873, 実測値404.8815; m/z 406.8854, 実測値406.8802
【０２３９】
表１、エントリー４：注記：大規模反応のため、ガス発生が停止した後、混合物はただ窒素雰囲気下に置いた。上記反応を、アジドトリメチルシラン（６５ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリド３（２０．４ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）を使用して大きな規模で繰り返した。混合物を徐々に加熱し、ガスの発生が５０〜６０℃（ブロック温度）から見られ（多分、クルチウス転位によって生じている）、ブロック温度を約６５℃に上昇させると、これは激しい発生となった。混合物を、約７０℃のブロック温度での加熱から取り除き、ガスの発生が弱まったら、約７０℃から９０℃へ段階的な加熱に再度かけた。混合物を９０℃で終夜撹拌した。通常の後処理、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）への分配、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５×１５０ｍＬ）での有機層の抽出、続く、酸性化およびＥｔＯＡｃでの抽出により、生成物（１９．９ｇ、８９％）を固体として得た。
【０２４０】
２０．０ｇの２−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリド３および４７ｍＬのアジドトリメチルシラン（４．０当量）を使用した別個の反応により、生成物（１７．４ｇ、８０％）を固体として得た。
【０２４１】
３６ｇの２−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリド３および１２０ｍＬのアジドトリメチルシラン（６．０当量）を使用した別個の反応により、生成物（３７ｇ、９４％）を固体として得た。この反応のため、混合物を約５５℃に徐々に加熱し、そこでガスの発生が恒常的となった。５５℃で約１５ｍｉｎ後、ガスの発生は停止した。次いで混合物を９０〜９５℃（ブロック温度）に徐々に加熱し、窒素雰囲気下に置き、終夜撹拌した。
【０２４２】
２−ブロモ−４−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンからの１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ４の調製
【０２４３】
【化１５】
0006662885.tif 000032
【０２４４】
アジドトリメチルシラン（１０ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−４−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）に一括して添加した。混合物を窒素下に置き、次いで撹拌しながら９０℃に加熱した［注記：９０℃は加熱ブロックの温度を指す］。混合物を９０℃で終夜撹拌放置した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、２Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（３．４４ｇ、９５％）を固体として得た。
【０２４５】
２０．０ｇの２−ブロモ−４−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（９２．６ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのアジドトリメチルシラン（３８０ｍｍｏｌ；約４．０当量）を使用して別個の反応を実施して、後処理後に生成物（２０．１ｇ、８４％）を得た。
【０２４６】
関連する出発原料での実験は、イソシアネートがテトラゾロンを形成するのは約２時間以内に完了していることを示した。クルチウス転位が急速に起こる（ガスの発生は１５〜３０ｍｉｎで完了）のが観察されたので、酸クロリドのテトラゾロンへの反応は、同様に、数時間で完了しているようであった。いくつかの場合、反応は一般に、便宜上終夜行った。
【０２４７】
１−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ａの調製
【０２４８】
【化１６】
0006662885.tif 000033
【０２４９】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と塩化ベンゾイル（４２２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（３６９ｍｇ、７６％）を固体として得た。試料をＥｔＯＡｃから再結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.85-7.81 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.41 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), -1.3 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.3, 134.2, 129.5, 127.6, 119.5
m/z = 163.18 [M+H]+および161.24 [M-H]+
HRMS (EI): [M-H]+ C7H6N4Oの計算値m/z 161.0463, 実測値161.0532
【０２５０】
１−（ナフタレン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｂの調製
【０２５１】
【化１７】
0006662885.tif 000034
【０２５２】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と２−ナフトイルクロリド（５７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（４１９ｍｇ、６６％）を固体として得た。試料をＥｔＯＡｃから再結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02-7.93 (m, 3H), 7.60-7.52 (m, 2H), -1.1 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.4, 132.7, 131.8, 131.6, 129.5, 128.1, 127.8, 127.2, 126.6, 118.1, 117.0
m/z = 216.36 [M+H]+および215.45 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C11H8N4Oの計算値m/z 213.0776, 実測値213.0764
【０２５３】
１−（４−（ＴＥＲＴ−ブチル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｃの調製
【０２５４】
【化１８】
0006662885.tif 000035
【０２５５】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルクロリド（５９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０×１５ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（４０１ｍｇ、６１％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.74 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 7.57 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H), -1.3 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.3, 139.0, 131.7, 126.2, 119.5, 34.4, 31.0
m/z = 219.31[M+H]+および217.38 [M-H]+
HRMS (EI): [M-H]+ C11H14N4Oの計算値m/z 217.1089, 実測値213.1139
【０２５６】
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｄの調製
【０２５７】
【化１９】
0006662885.tif 000036
【０２５８】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（８３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。上記最初の分配からの有機層を、真空下で濃縮し、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｓｙｓｔｅｍ）で精製して、生成物（５０３ｍｇ、５６％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.48 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), -1.2 (br. s, 1H)
19F NMR (DMSO-d6, 282MHz): δ-61.8 (s)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.4, 136.0, 131.7 (q, J = 33 Hz), 124.6 (q, J = 271 Hz), 120.6 (m), 118.9 (m)
m/z = 297.36 [M-H]+
HRMS (EI): [M-H]+ C9H4F6N4Oの計算値m/z 297.0211, 実測値297.0157
【０２５９】
１−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｅの調製
【０２６０】
【化２０】
0006662885.tif 000037
【０２６１】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と３−ニトロベンゾイルクロリド（５５４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で２ｈｒ撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（５６０ｍｇ、９０％）を固体として得た。試料をＥｔＯＡｃから再結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.69 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 8.28-8.19 (m, 2H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), -1.0 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.1, 148.1, 135.1, 131.2, 124.8, 121.8, 113.2
m/z = 208.25 [M+H]+および206.30 [M-H]+
HRMS (EI): [M-H]+ C7H5N5O3の計算値m/z 206.0314, 実測値206.0398
【０２６２】
１−（４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｆの調製
【０２６３】
【化２１】
0006662885.tif 000038
【０２６４】
還流凝縮器を備えた丸底フラスコ中の、アジドトリメチルシラン（７．９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロリド（２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下で室温から９０℃へ徐々に加熱した（ブロック温度）。混合物を９０℃で終夜撹拌した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に分配させた。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（１．９６ｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、その生成物が約８０〜９０％純度であり、夾雑物として約１０〜２０％の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸を含むことを示した。純度について収率を調整すると約７０％の所望の生成物が得られた。
【０２６５】
上記材料の試料をＥｔＯＡｃから再結晶化させて純粋な材料を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.63 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J = 9.3, 3.9, 2.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 11.1, 9.0 Hz, 1H), -1.0 (br. s, 1H)
19F NMR (DMSO-d6, 272MHz): δ-119.7 (m)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ154.9 (d, J = 261 Hz), 150.2, 136.9 (d, J = 8 Hz), 130.6 (d, J = 3 Hz), 127.0 (d, J = 9 Hz), 120.1 (d, J = 23 Hz), 116.6 (d, J = 3 Hz)
m/z = 226.24 [M+H]+および224.32 [M-H]+
HRMS (EI): [M-H]+ C7H4FN5O3の計算値m/z 224.0220, 実測値224.0227
【０２６６】
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｇの調製
【０２６７】
【化２２】
0006662885.tif 000039
【０２６８】
還流凝縮器を備えた丸底フラスコ中の、アジドトリメチルシラン（１９．７ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロリド（５．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、室温から９０℃（ブロック温度）へ徐々に加熱した（注記：７０℃から窒素の発生が観察された）。次いで、混合物を９０℃で５〜６ｈｒ撹拌した（ＴＬＣは反応の完了を示した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×５０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（４．８ｇ、８６％）を固体として得た。試料をＥｔＯＡｃから再結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.66-8.63 (m, 1H), 8.49-8.43 (m, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), -1.0 (br. s, 1H)
19F NMR (DMSO-d6, 272MHz): δ-110.4 (m)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ160.9 (d, J = 262 Hz), 150.5, 144.0 (d, J = 3.1 Hz), 127.2 (d, J = 9.9 Hz), 123.4 (d, J = 2.2 Hz), 121.6 (d, J = 13.7 Hz), 118.7 (d, J = 22.1 Hz)
m/z = 226.24 [M+H]+および224.30 [M-H]+
HRMS (EI): [M-H]+ C7H4FN5O3の計算値m/z 224.0220, 実測値224.0231
【０２６９】
１−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｈの調製
【０２７０】
【化２３】
0006662885.tif 000040
【０２７１】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と３−クロロベンゾイルクロリド（５２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（３５５ｍｇ、６０％）を固体として得た。試料をＥｔＯＡｃから再結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.92 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.2, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.1, 2.1, 0.9 Hz, 1H), -1.1 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.1, 135.4, 133.7, 131.3, 127.3, 118.7, 117.6
m/z = 197.30 [M+H]+および195.38 [M-H]+ (35Clの場合)
HRMS (EI): [M+H]+ C7H5ClN4Oの計算値m/z 195.0074, 実測値195.0099
【０２７２】
１−（２−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｉの調製
【０２７３】
【化２４】
0006662885.tif 000041
【０２７４】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と２−ブロモベンゾイルクロリド（５９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で２４ｈｒ撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×２０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（５４６ｍｇ、７６％）を固体として得た。試料をＥｔＯＡｃから再結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.89 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H),
7.61-7.50 (m, 2H), -1.3 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.7, 133.5, 132.4, 131.9, 130.3, 129.0, 121.3
m/z = 239.24 [M-H]+
HRMS (EI): [M-H]+ C7H5BrN4Oの計算値m/z 238.9568, 実測値238.9577
【０２７５】
１−（２−ヨードフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｊの調製
【０２７６】
【化２５】
0006662885.tif 000042
【０２７７】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と２−ヨードベンゾイルクロリド（７９９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（５６７ｍｇ、６６％）を固体として得た。試料をＥｔＯＡｃから再結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.07 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 1H), -1.3 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.5, 139.6, 135.5, 132.3, 129.6, 129.6, 98.2
m/z = 289.31 [M+H]+および287.42 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C7H5IN4Oの計算値m/z 289.9586, 実測値289.9588
【０２７８】
１−（（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｋの調製
【０２７９】
【化２６】
0006662885.tif 000043
【０２８０】
塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中に２．０Ｍ；３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、２，４−Ｄとしても公知の２，４−ジクロロフェノキシ酢酸（６６３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のＤＭＦ（１〜２滴）の撹拌懸濁液に、２〜３ｍｉｎかけて窒素下０℃で滴下添加した。添加が完了した後、混合物を、室温まで温まるようにし週末にわたって撹拌した（注記：室温（ｒｔ）まで温まったら溶液になった）。混合物を真空下で濃縮して酸クロリド５ｋを得、これを、以下のテトラゾロン形成ステップで直接使用した（収率は定量的と仮定した＝７１８ｍｇ）。
【０２８１】
還流凝縮器を備えた丸底フラスコ中の、アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロフェノキシアセチルクロリド（７１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の飽和溶液に分配させた。有機層を、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）の飽和溶液で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を濾液に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して約９０％純度の粗生成物（６００ｍｇ）を得た。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）で精製して、純粋生成物（３３６ｍｇ、４３％）を固体として得た。純度がより低い生成物（約１３０ｍｇ）もカラムから得されたが、さらに精製はしなかった。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), -1.4 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ151.3, 150.6, 129.7, 128.3, 127.2, 124.2, 118.6, 71.2
m/z = 261.30 [M+H]+および259.37 [M-H]+ (35Clの場合)
【０２８２】
１−（４−アセチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｌの調製
【０２８３】
【化２７】
0006662885.tif 000044
【０２８４】
塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中に２．０Ｍ；３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、４−アセチル安息香酸（４９３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のＤＭＦ（１〜２滴）の撹拌懸濁液に、２〜３ｍｉｎかけて窒素下０℃で滴下添加した。添加が完了した後、混合物を、室温まで温まるようにし終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮して酸クロリド５ｌを得、これを以下のテトラゾロン形成ステップで直接使用した（収率は定量的と仮定した＝５４８ｍｇ）。
【０２８５】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と４−アセチルベンゾイルクロリド（５４８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５ｍＬ）の１：１混合物に分配させた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の１：１混合物で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。水層を濾過して少量の不溶物を除去し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をその濾液に加えた。効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した（もし反応によりアジドヒドリンが形成されたら、酸による処理はＨＣＮを放出させる可能性がある）。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して約９０〜９５％純度の粗生成物（４４５ｍｇ）を得た。粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）で精製して、生成物（３６０ｍｇ、５９％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), -1.0 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ196.8, 150.1, 137.8, 135.1, 129.7, 118.3, 26.7
m/z = 203.30 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C9H8N4O2の計算値m/z 205.0726, 実測値205.0721
【０２８６】
１−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｍの調製
【０２８７】
【化２８】
0006662885.tif 000045
【０２８８】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と３−シアノベンゾイルクロリド（４９７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（５０５ｍｇ、９０％）を固体として得た。試料をＥｔＯＡｃから再結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.26 (m, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.7, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), -1.1 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.1, 134.9, 131.1, 131.0, 123.7, 122.1, 117.9, 112.4
m/z = 188.30 [M+H]+および186.42 [M-H]+
HRMS (EI): [M-H]+ C8H5N5Oの計算値m/z 186.0486, 実測値186.0427
【０２８９】
１−（３−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｎの調製
【０２９０】
【化２９】
0006662885.tif 000046
【０２９１】
塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中に２．０Ｍ；０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸（２４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＤＭＦ（２〜３滴）の撹拌懸濁液に、２〜３ｍｉｎかけて窒素下０℃で滴下添加した。添加が完了した後、混合物を０℃で１ｈｒ撹拌し、次いで、室温まで温まるようにし３ｈｒ撹拌した。混合物を真空下で濃縮して酸クロリド５ｎを得、これを以下のテトラゾロン形成ステップで直接使用した（収率は定量的と仮定した＝２６７ｍｇ）。
【０２９２】
注記：圧力抜きキャップを備えたバイアル中での材料の完全なカバレージを確実にするために、１８当量のＴＭＳ−Ｎ３を使用した。
【０２９３】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と３−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾイルクロリド（２６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８×１０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（１８７ｍｇ、６５％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.40 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 7.80 (t, J = 8.6 Hz, 1H), -1.1 (br. s, 1H)
19F NMR (DMSO-d6, 272MHz): δ-114.4 (五重線, J = 145 Hz), -136.2 (d, J = 145 Hz)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ153.0 (五重線, J = 17.3 Hz), 150.2, 134.7, 130.9, 124.5 (五重線, J = 4.7 Hz), 123.0, 116.1 (五重線, J = 5.0 Hz)
m/z = 287.45 [M-H]+
HRMS (EI): [M-H]+ C7H5F3N4OSの計算値m/z 287.0026, 実測値287.0059
【０２９４】
１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｏの調製
【０２９５】
【化３０】
0006662885.tif 000047
【０２９６】
塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中に２．０Ｍ；３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、４−（メチルチオ）安息香酸（５０５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のＤＭＦ（１〜２滴）の撹拌懸濁液に、２〜３ｍｉｎかけて窒素下０℃で滴下添加した。添加が完了した後、混合物を、室温まで温まるようにし終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮して酸クロリド５ｏを得、これを以下のテトラゾロン形成ステップで直接使用した（収率は定量的と仮定した＝５６０ｍｇ）。
【０２９７】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と４−（メチルチオ）ベンゾイルクロリド（５６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の１：１混合物に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×３０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に注意深く調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物を含む粗残留物（約９３％純度）を得た。この残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）で精製して、生成物（４７３ｍｇ、７３％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.78-7.73 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), -1.3 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.2, 137.9, 131.1, 126.6, 120.1, 14.7
m/z = 209.27 [M+H]+および207.41 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C8H8N4OSの計算値m/z 209.0497, 実測値209.0482
【０２９８】
１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｐの調製
【０２９９】
【化３１】
0006662885.tif 000048
【０３００】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（６９２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に注意深く調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、生成物およびカルボン酸不純物を含む粗残留物を得た。残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）で精製して、生成物（１５５ｍｇ、２０％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.14 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.67 (s, 3H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ153.3, 150.3, 136.6, 130.1, 97.6, 60.2, 56.1
m/z = 253.34 [M+H]+および251.39 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C10H12N4O4の計算値m/z 253.0937, 実測値253.0933
【０３０１】
２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１イル）フェニルアセテート  ６Ｑの調製
【０３０２】
【化３２】
0006662885.tif 000049
【０３０３】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と２−クロロカルボニル）フェニルアセテート（５６６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に注意深く調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、生成物および他の不純物を含む粗残留物を得た。残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）で精製して、生成物（３６７ｍｇ、５６％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.66-7.54 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), -1.3 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ168.2, 150.5, 144.4, 130.5, 126.9, 126.7, 125.4, 124.6, 20.6
m/z = 219.45 [M-H]+
HRMS (EI): [M-H]+ C9H8N4O3の計算値m/z 219.0518, 実測値219.0507
【０３０４】
１−（（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｒの調製
【０３０５】
【化３３】
0006662885.tif 000050
【０３０６】
塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中に２．０Ｍ；２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を、圧力抜きトップ（pressure-release top）を備えたバイアル中、０℃で、インドメタシンとしても公知の２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．０７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中のＤＭＦ（１〜２滴）の撹拌懸濁液に、２〜３ｍｉｎかけて滴下添加した。添加が完了した後、混合物を、室温まで温まるようにし室温で約６０ｍｉｎ撹拌した。混合物を真空下で濃縮して酸クロリド５ｒを得、高真空で３０ｍｉｎ乾燥した後、これを以下のテトラゾロン形成ステップで直接使用した（収率は定量的と仮定した＝１．１３ｇ）。
【０３０７】
注記：酸クロリドを溶解させるための十分なボリュームを与えるために、４．８ｍＬ（１２当量）のアジドトリメチルシランを使用した。
【０３０８】
アジドトリメチルシラン（４．８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチルクロリド（１．１３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。温度を９０℃に低下させ、混合物を９０℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃから蒸発させることによって、混合物をシリカゲルにドライロードした。混合物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）で精製して、生成物（０．９８ｇ、８２％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.69-7.60 (m, 4H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), -1.6 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ168.0, 155.6, 151.6, 137.9, 137.2, 133.7, 131.3, 130.3, 129.3, 129.1, 114.7, 113.4, 111.6, 101.6, 55.3, 37.1, 13.0
m/z = 398.41 [M+H]+および396.53 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C19H16ClN5O3の計算値m/z 398.1020, 実測値398.1034
HRMS (EI): [M-H]+ C19H16ClN5O3の計算値m/z 396.0863, 実測値396.0823
【０３０９】
４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−ジプロピルベンゼンスルホンアミド  ６Ｓの調製
【０３１０】
【化３４】
0006662885.tif 000051
【０３１１】
塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中に２．０Ｍ；３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル）安息香酸（８５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のＤＭＦ（１〜２滴）の撹拌懸濁液に、２〜３ｍｉｎかけて窒素下０℃で滴下添加した。添加が完了した後、混合物を、室温まで温まるようにし終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮して酸クロリド５ｓを得、これを以下のテトラゾロン形成ステップで直接使用した（収率は定量的と仮定した＝９１１ｍｇ）。
【０３１２】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル）ベンゾイルクロリド（９１１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８×３０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に注意深く調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（６６５ｍｇ、６８％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.13-8.08 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.47 (ほぼ六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H), -1.1 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.1, 137.8, 137.3, 128.4, 119.0, 49.6, 21.6, 11.0
m/z = 326.35 [M+H]+および324.43 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C13H19N5O3Sの計算値m/z 326.1287, 実測値326.1257
HRMS (EI): [M-H]+ C13H19N5O3Sの計算値m/z 324.1130, 実測値324.1116
【０３１３】
１−（４’−（（１，７−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’−ジベンゾ［Ｄ］イミダゾール］−３’−イル）メチル−［１，１’−ビフェニル−２−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｔの調製
【０３１４】
【化３５】
0006662885.tif 000052
【０３１５】
塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中に２．０Ｍ；０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、テルミサルタンとしても公知の４’−（（１，７−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’−ジベンゾ［ｄ］イミダゾール］−３’−イル）メチル−［１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸（５１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のＤＭＦ（３滴）の撹拌懸濁液に、２〜３ｍｉｎかけて窒素下０℃で滴下添加した。添加が完了した後、混合物を０℃で１０ｍｉｎ撹拌し、次いで、室温まで温まるようにし３０ｍｉｎ撹拌した（黄色、次いでオレンジ色の溶液が現れた）。混合物を真空下で濃縮し、次いで新鮮なＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を残留物に加え、混合物を真空下で再度濃縮して酸クロリド５ｔを得、高真空で１５ｍｉｎ乾燥した後、これを以下のテトラゾロン形成ステップで直接使用した（収率は定量的と仮定した＝５３３ｍｇ）。
【０３１６】
注記：反応のための十分なボリュームを与えるために、４．８ｍＬ（３６当量）のアジドトリメチルシランを使用した。
【０３１７】
アジドトリメチルシラン（４．８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）と４’−（（１，７−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’−ジベンゾ［ｄ］イミダゾール］−３’−イル）メチル−［１，１’−ビフェニル）−２−カルボニルクロリド（５３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下、還流凝縮器を備えた丸底フラスコ中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨを残留物に加えた。混合物を、シリカゲルにドライロードし、次いで、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９２：８）を使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）で精製して、純粋生成物（８７ｍｇ）および混合画分を得た。この混合画分を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９２：８）を使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）で再度精製して、生成物（９７ｍｇ）を固体として得た。生成物の全収量＝１８４ｍｇ（３３％）。より早く溶出した未確認副生成物（１８１ｍｇ）も得られた。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.73 (s, 1H), 7.64-7.47 (m, 7H), 7.29-7.11 (m, 6H), 5.58 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.75 (六重線, J = 7.5 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), -1.5 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ156.2, 154.0, 151.3, 142.6, 142.4, 139.2, 136.7, 136.7, 136.6, 134.7, 130.9, 130.7, 130.3, 128.8, 128.6, 128.6, 128.3, 126.8, 123.3, 123.2, 122.1, 121.8, 118.6, 110.4, 109.1, 45.9, 31.7, 28.7, 20.7, 16.4, 13.8
m/z = 555.66 [M+H]+および553.75 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C33H30N8Oの計算値m/z 555.2621, 実測値555.2585
HRMS (EI): [M-H]+ C33H30N8Oの計算値m/z 553.2465, 実測値555.2411
【０３１８】
化合物１−（４’−（（１，７−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’−ジベンゾ［ｄ］イミダゾール］−３’−イル）メチル−［１，１’−ビフェニル−２−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６ｔを、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＴ１）アンタゴニスト活性について試験した。ｈＡＴ１を発現するＨＥＫ−２９３細胞についての３ｎＭ  アンジオテンシン−ＩＩに対する応答の阻害をアッセイした。細胞内［Ｃａ］２＋を蛍光定量法で測定した。図１Ａに示すように、化合物１−（４’−（（１，７−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’−ジベンゾ［ｄ］イミダゾール］−３’−イル）メチル−［１，１’−ビフェニル−２−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６ｔは、ＩＣ５０＝１．７ｎＭ（Ｋｂ＝０．１４ｎＭ）を有していた。これに対して、図１Ｂに示すように、テルミサルタンはＩＣ５０＝５．４ｎＭ（Ｋｂ＝０．４４ｎＭ）を有していた。
【０３１９】
１−（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｕの調製
【０３２０】
【化３６】
0006662885.tif 000053
【０３２１】
塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中に２．０Ｍ；０．３８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ベキサロテンとしても公知の４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）安息香酸（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＤＭＦ（１〜２滴）の撹拌懸濁液に、窒素下０℃で１ｍｉｎかけて滴下添加した。添加が完了した後、混合物を２ｈｒかけて室温まで加温した。混合物を真空下で濃縮して酸クロリド５ｕを得、これを以下のテトラゾロン形成ステップで直接使用した（収率は定量的と仮定した＝１８４ｍｇ）。
【０３２２】
注記：反応のための十分なボリュームを与えるために、１．０ｍＬ（１５当量）のアジドトリメチルシランを使用した。
【０３２３】
アジドトリメチルシラン（１．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）と４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）ベンゾイルクロリド（１８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下、１０ｍＬ丸底フラスコ中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で２ｈｒ撹拌し、その時点までに、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ分析は反応の完了を示した。冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを混合物に加え、次いで、これをシリカゲルにドライロードし、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）で精製して、生成物（１７３ｍｇ、８９％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.82-7.79 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.63 (br. s, 4H), 1.24 (s, 6H), 1.21 (s, 6H), -1.0 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.2, 147.9, 143.7, 141.8, 138.3, 137.9, 133.4, 132.1, 127.9, 127.3, 127.1, 119.5, 115.9, 34.7, 34.6, 33.6, 33.5, 31.7, 31.6, 19.5
m/z = 389.63 [M+H]+および387.68 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C24H28N4Oの計算値m/z 389.2341, 実測値389.2344
HRMS (EI): [M-H]+ C24H28N4Oの計算値m/z 387.2185, 実測値387.2211
【０３２４】
化合物１−（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−５ｈ−テトラゾール−５−オン  ６ｕを、レチノイドＸ受容体α（ＲＸＲα）に対するアゴニスト活性について試験した。活性アッセイは、化合物１−（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−５ｈ−テトラゾール−５−オン  ６ｕがＥＣ５０  ｈＲＸＲα＝６４ｎＭを有することを示した。これに対して、ベキサロテンはＥＣ５０  ｈＲＸＲα＜１０ｎＭを有し、フルオロ−ベキサロテンはＥＣ５０  ｈＲＸＲα＝９ｎＭを有していた。
【０３２５】
１−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｖの調製
【０３２６】
【化３７】
0006662885.tif 000054
【０３２７】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）とニコチノイルクロリド（４２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。酸性化されたら、水層を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ６〜７に再調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（３３０ｍｇ、６５％）を固体として得た。試料をＥｔＯＡｃから再結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 4.8, Hz, 1H), -1.1 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.4, 148.5, 140.7, 131.1, 127.1, 12.2
m/z = 162.20 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C6H5N5Oの計算値m/z 164.0572, 実測値164.0542
【０３２８】
１−（３−クロロチオフェン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｗの調製
【０３２９】
【化３８】
0006662885.tif 000055
【０３３０】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と３−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（５４３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物と３−クロロチオフェン−２−カルボン酸の混合物を得た。この混合物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）で精製して、生成物（１８５ｍｇ、３０％）を固体として得た［カラムから３−クロロチオフェン−２−カルボン酸（２０ｍｇ）も得た］。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), -1.1 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ150.5, 128.0, 126.6, 125.8, 123.6
m/z = 203.26 [M+H]+および201.37 [M-H]+
HRMS (EI): [M-H]+ C5H3ClN4OSの計算値m/z 200.9638, 実測値200.9674
【０３３１】
１−（３−（２−クロロフェニル）５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｘの調製
【０３３２】
【化３９】
0006662885.tif 000056
【０３３３】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド（７６８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル中で、室温から１００℃（ブロック温度）へ加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間、圧力が上昇した）。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。有機層を、さらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価して、テトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。テトラゾロンがなお有機層中に存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物（７１３ｍｇ、８６％）を固体として得た。試料をＥｔＯＡｃから再結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.58-7.44 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), -1.2 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ167.4, 157.9, 150.8, 132.7, 132.1, 130.3, 128.2, 126.2, 115.5, 111.6
m/z = 278.36 [M+H]+および276.51 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C11H8ClN5O2の計算値m/z 278.0445, 実測値278.0450
【０３３４】
メチル（Ｅ）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アクリレート６Ｙの調製
【０３３５】
【化４０】
0006662885.tif 000057
【０３３６】
塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中に２．０Ｍ；１５．２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のフマル酸モノメチル（２．６３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の窒素下０℃での撹拌懸濁液に、２〜３ｍｉｎにわたって滴下添加した。添加が完了した後、混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌し、次いで室温に加温し、３ｈｒ撹拌した（黄色溶液が生成した）。少量を取り出し、ＭｅＯＨ−ＴＬＣでクエンチし、酸が残留していないことが示された。混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を残留物に加え、混合物を真空下で再度濃縮して酸塩化物５ｗを得た。これを以下のテトラゾロン生成ステップで直接使用した（収量は定量的と推測される＝３．０ｇ）。
【０３３７】
アジドトリメチルシラン（１６．１ｍＬ、１２１．２ｍｍｏｌ）を、上記手順による酸塩化物（３．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）に室温で一括添加した（ガス発生が見られた）。混合物を窒素下に置き、室温から１００℃（ブロック温度）まで加熱し、次いで１００℃で９０ｍｉｎ撹拌した。室温に冷却した後、過剰な溶媒を真空下で除去して粗製残留物を得た。ＥｔＯＡＣ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）をこの残留物に加えた。固体を認めたら、混合物を濾過した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）に溶解し、次いで、濾液の飽和ＮａＨＣＯ３層と一緒にした。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を、一緒にした上記水溶液系に加え、その混合物を１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４で）脱水し、濾過し、溶媒を真空下で除去して粗製残留物を得た（２．６ｇ；約９０％純度の所望生成物）。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して生成物（２．１４ｇ、２ステップにわたって６２％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz):  δ 7.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), -1.0 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz):  δ 165.7, 149.8, 132.3, 106.3, 51.9
m/z = 169.34 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C5H6N4O3 m/zの計算値171.0518, 実測値171.0522
【０３３８】
１−エチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン  ６Ｚの調製
【０３３９】
【化４１】
0006662885.tif 000058
【０３４０】
アジドトリメチルシラン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）とプロピオニルクロリド（２７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、圧力抜きキャップを備えた密封バイアル瓶中で、室温から１００℃（ブロック温度）に加熱した。次いで、混合物を１００℃で終夜撹拌した（注記：加熱の間に圧力が上昇した）。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）に分配させた。有機層をさらなる量のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で抽出した［注記：有機層をＴＬＣで評価してテトラゾロン生成物が完全に除去されているかどうかを確認した。有機層中にテトラゾロンが依然として存在していた場合、飽和ＮａＨＣＯ３でのさらなる抽出を用いた］。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、一緒にしたＮａＨＣＯ３層に加え、効率的に撹拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを＜３に調節した。水層と有機層を分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、生成物（４９ｍｇ、１４％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ3.86 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), -1.7 (br. s, 1H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ151.6, 38.7, 13.7
【０３４１】
（実施例２）
カルボキシル基を有する活性薬剤のテトラゾロン誘導体を形成させるための反応を実施した。ここで、テトラゾロン基はカルボキシル基の生物学的等価体としての役目を果たす。
【０３４２】
（Ｚ）−１−（３’−（２−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン）ヒドラジニル）−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オンの調製
【０３４３】
【化４２】
0006662885.tif 000059
【０３４４】
ジフェニルホスホリルアジド（１９６μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のエルトロンボパグ（３６５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を０℃で２ｍｉｎ撹拌し、次いで、室温まで温まるようにし２ｈｒ撹拌した。さらなる分量のジフェニルホスホリルアジド（１９６μＬ、０．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、水層と有機層を分配させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で除去して粗製固体を得た。
【０３４５】
固体をアジドトリメチルシラン（１０ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下に置き、次いで室温から１００℃へ徐々に加熱した。混合物を１００℃で１０ｍｉｎ撹拌した。混合物がなお懸濁液であったので、これを加熱から取り出し、冷却させた。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を加熱ブロックに戻すと、溶液が形成された。混合物を窒素下１００℃で６ｈｒ撹拌した。溶媒を真空下で除去した［注記：この段階で、ＬＣ／ＭＳは、フェノールがＴＭＳエーテルとして保護されていることを示した］。混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｎ溶液を加え、混合物を室温で１ｈｒ撹拌した。混合物を、シリカゲルにドライロードし、溶離液としてＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）を使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を収集している間に、いくつかの画分において、いくらかの固体生成物が沈殿してきた。主要画分を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄して所望の生成物（１５５ｍｇ、４０％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ13.72 (br. s, 1H), 9.72 (br. s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 5H), 7.19-7.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), -1.18 (br. s, 1H)
m/z = 483.22 [M+H]+および481.26 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C25H22N8O3の計算値m/z 483.1868, 実測値481.1893
HRMS (EI): [M-H]+ C25H22N8O3の計算値m/z 481.1741, 実測値481.1737
【０３４６】
９−メチル−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−Ａ］ピリミジン−４−オンの調製
【０３４７】
【化４３】
0006662885.tif 000060
【０３４８】
塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中に２．０Ｍ；１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のペミロラスト（２０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を、室温まで温まるようにし終夜撹拌した。分析試料を取り出し、ＭｅＯＨでクエンチした。ＬＣ／ＭＳによる試料の分析は、反応が完了していることを示した。混合物を真空下で濃縮して粗残留物を得た。
【０３４９】
この残留物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびアジドトリメチルシラン（５ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下に置いた。次いで混合物を、室温から１００℃へ徐々に加熱し、１００℃で４ｈｒ撹拌した。混合物を冷却し、シリカゲルにドライロードした。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物（４１ｍｇ、１８％）を固体として得た［注記：生成物を含む混合画分は単離されなかった］。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.94 (dd, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45 (ほぼt, J = 7.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), -1.32 (br. s, 1H)
m/z = 245.10 [M+H]+および243.18 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C10H8N6O2の計算値m/z 245.0776, 実測値245.0787
HRMS (EI): [M-H]+ C10H8N6O2の計算値m/z 243.0634, 実測値243.0630
【０３５０】
（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジ−１−イル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ＩＪ］キノリン−７−オンの調製
【０３５１】
【化４４】
0006662885.tif 000061
【０３５２】
ジフェニルホスホリルアジド（３２３μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のレボフロキサシン（３６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を０℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次いで、室温まで温まるようにし４ｈｒ撹拌した。さらなる分量のジフェニルホスホリルアジド（３２３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を加え、水層と有機層を分配させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で除去して粗残留物を得た。
【０３５３】
この残留物をアジドトリメチルシラン（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、次いで窒素雰囲気下に置いた。混合物を室温から１００℃へ徐々に加熱し、次いで１００℃で４ｈｒ撹拌した。冷却した後、混合物を、シリカゲルにドライロードし、溶離液としてＣＨＣｌ３／（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；７：１）［１：０〜７：３］を使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 3.25 (br. s, 8H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
19F NMR (DMSO-d6, 282MHz): δ-122.9 (d, J = 12.3 Hz)
m/z = 402.91 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C10H8N6O2の計算値m/z 402.1701, 実測値402.1690
HRMS (EI): [M-H]+ C10H8N6O2の計算値m/z 400.1527, 実測値400.1534
【０３５４】
４−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミドの調製
【０３５５】
【化４５】
0006662885.tif 000062
【０３５６】
ジフェニルホスホリルアジド（２１６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＦＧ４５９２（１７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を０℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次いで、室温まで温まるようにし室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を加え、水層と有機層を分配させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で除去して粗残留物を得た。
【０３５７】
この残留物をアジドトリメチルシラン（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、次いで窒素雰囲気下に置いた。混合物を室温から１００℃へ徐々に加熱し、次いで１００℃で終夜撹拌した。冷却した後、混合物を、シリカゲルにドライロードし、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物（８５ｍｇ、４３％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ13.19 (s, 1H), 9.20 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.24 (tt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ169.8, 157.9, 156.1, 155.5, 153.1, 147.0, 131.5, 130.4, 125.3, 124.6, 123.4, 122.5, 119.5, 119.2, 112.1, 45.2, 21.4
m/z = 393.17 [M+H]+ & 391.20 [M-H]+
HRMS (EI): [M+H]+ C19H16N6O4の計算値m/z 393.1311, 実測値393.1327
HRMS (EI): [M-H]+ C19H16N6O4の計算値m/z 391.1529, 実測値391.1155
【０３５８】
（Ｅ）−４−（２−（４−オキソ−３−（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ビニル）ベンゾニトリルの調製
【０３５９】
【化４６】
0006662885.tif 000063
【０３６０】
１−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オンの調製：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とパラジウム担持活性炭（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号３３０１０８；１３ｍｇ）の混合物を２０ｐｓｉで３ｈｒ水素化した。次いで混合物をセライト（celite）で濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して生成物を得、これを次のステップで直接使用した（収率は定量的と仮定した＝１１１ｍｇ）。
rt = 1.43分; m/z = 178.11 [M+H]+ & 176.16 [M-H]+
【０３６１】
２−メチル−３−（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製：
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１０１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と１−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（１１１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を還流加熱し、終夜撹拌した。分析は生成物の形成を示した。混合物を冷却し、シリカゲルにドライロードした。混合物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して生成物（３２ｍｇ、１６％  ＬＣ／ＭＳで約９４％純度）を得た。この生成物を次のステップで直接使用した。
rt = 3.88分; m/z = 321.15 [M+H]+ & 319.23 [M-H]+
【０３６２】
（Ｅ）−４−（２−（４−オキソ−３−（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ビニル）ベンゾニトリルの調製：
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の２−メチル−３−（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と４−シアノベンズアルデヒド（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を還流加熱し、３日間撹拌した（ＬＣ／ＭＳで連続的に監視し、３ｈｒ後に生成物が形成されていることが示された）。冷却した後、混合物を、シリカゲルにドライロードし、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９５：５）を使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して固体（１１ｍｇ；所望の生成物約７０％純度）を得た。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を使用して、分取薄層クロマトグラフィーにより固体を再度精製して生成物（６ｍｇ、１４％）を固体として得た。
rt = 5.95分; m/z = 434.19 [M+H]+ & 432.23 [M-H]+
1H NMR (CD3OD; 300MHz): δ8.15-8.09 (m, 2H), 8.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.24 (ddd, J = 7.8, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 15.5 Hz, 1H)
【０３６３】
本発明を、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲を逸脱することなく、種々の変更を加えることができ、均等物で置き換えることができることを当業者は理解されるはずである。さらに、特定の状況、材料、組成物質（composition of matter）、プロセス、プロセスステップまたはステップ（複数）を本発明の目的、趣旨および範囲に適合させるために、多くの修正を加えることができる。そうしたすべての修正は、添付の特許請求の範囲内にあるものとする。
【図１Ａ】
0006662885.tif 000067
【図１Ｂ】
0006662885.tif 000068