(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
0006716587.tif 000250
（式中、
Ｌ１は、
【化２】
0006716587.tif 000251
であり、
Ｌ２は、
【化３】
0006716587.tif 000252
から成る群から選択され、
Ａは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロシクリルから成る群から選択され、
Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロシクリルから成る群から選択され、
Ｒ１ａは、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ａ１は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ａ１は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり、
Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜８アルキル、任意に置換されたＣ１〜８アルコキシ及びハロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ５ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル又は−（ＣＨ２）１〜４ＯＨであり、
Ｒ６ａ１及びＲ６ａ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１〜６アルキル及びヒドロキシから成る群から選択され、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは、それぞれ独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａがフェニルであるとき、Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、非置換Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、単一置換のアミン、二置換のアミン、−Ｏ−アミド、スルフェニル、アルキオキシアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１〜４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ１〜４アルキル）、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、前記置換Ｃ１〜４アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、アミノ、単一置換のアミン、二置換のアミン、スルホンアミドカルボニル、ヒドロキサミジン、Ｃ−アミド、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホニル、Ｓ−スルホンアミド、Ｏ−結合アミノ酸及び炭酸エステルから成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、
Ｙが置換されているとき、Ｙは、シアノ、ハロゲン、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜４アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換された５又は６員ヘテロアリール、任意に置換された５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、任意に置換された−Ｃ−カルボキシ、任意に置換された−Ｃ−アミド、スルホニル、
カルボニル、アミノ、単一置換のアミン、二置換のアミン及び
【化４】
0006716587.tif 000253
から成る群から独立して選択される１つ以上のＲＢで置換され、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化５】
0006716587.tif 000254
0006716587.tif 000255
0006716587.tif 000256
0006716587.tif 000257
から成る群のうちのいずれか１つでもなく、これらの薬学的に許容される塩でもない）。
【請求項２】
Ｒ１ａが水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１ａが非置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２ａ及びＲ２ａ１がいずれも水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ａ１が非置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２ａ及びＲ２ａ１がいずれも非置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３ａがヒドロキシであり、Ｒ３ａ１がＣＦ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３ａがヒドロキシであり、Ｒ３ａ１がＣＨＦ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｌ１が
【化６】
0006716587.tif 000258
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５ａが非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５ａが−（ＣＨ２）１〜４ＯＨである、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６ａ１及びＲ６ａ２がそれぞれ水素である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６ａ１及びＲ６ａ２のうちの少なくとも１つが水素であり、Ｒ６ａ１及びＲ６ａ２のうちの他の１つが、ハロゲン、非置換Ｃ１〜６アルキル及びヒドロキシから成る群から選択される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４ａが水素である、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４ａがハロゲンである、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４ａがヒドロキシである、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ４ａが任意に置換されたＣ１〜８アルキルである、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ４ａが任意に置換されたＣ１〜８アルコキシである、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ４ａがハロアルキルである、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｌ１が
【化７】
0006716587.tif 000259
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｌ２が
【化８】
0006716587.tif 000260
である、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｌ２が
【化９】
0006716587.tif 000261
である、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ａが任意に置換されたフェニルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ａが、非置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、非置換Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、単一置換のアミン、二置換のアミン、−Ｏ−アミド、スルフェニル、アルキオキシアルキル（alkyoxyalkyl）、任意に置換されたアリール、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１〜４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ１〜４アルキル）、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから成る群から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ａが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェノキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミン、Ｎ−エチル−アミン、アミノ、Ｎ−アミド、Ｎ−スルホンアミド、アルキルチオ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペリジノン、任意に置換されたピロリジノン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピラジン、任意に置換された１，２，４−オキサジアゾール、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜２−ＮＨ（ＣＨ３）、任意に置換された−（ＣＨ２）１〜２−イミダゾール、任意に置換された−（ＣＨ２）１〜２−ピロリジノン、任意に置換された−（ＣＨ２）１〜２−イミダゾリジノン、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ２）０〜２−シクロペンタノン、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ２）０〜２ピロリジノン、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ２）０〜２−モルホリニル、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ２）０〜２−トリアゾール、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ２）０〜２−イミダゾール、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ２）０〜２−ピラゾール、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ２）０〜２−テトラヒドロフラン、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ２）０〜２−ピロリジノン、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ２）０〜２−テトラゾール、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ２）０〜２−テトラゾロン、−ＮＨ（ＣＨ２）１〜２ＯＨ、
【化１０】
0006716587.tif 000262
0006716587.tif 000263
から成る群から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ａが二置換のフェニルである、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ａが任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
前記任意に置換されたヘテロアリールが、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたインドール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたフラン、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたピロール、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピラジン、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたキノロン、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたイソキサゾール、任意に置換されたベンゾイミダゾール、任意に置換されたベンゾオキサゾール、任意に置換されたベンゾチアゾール及び任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンから成る群から選択される、請求項２７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ａが任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
前記任意に置換されたヘテロシクリルが、任意に置換された
【化１１】
0006716587.tif 000264
任意に置換された
【化１２】
0006716587.tif 000265
任意に置換された
【化１３】
0006716587.tif 000266
任意に置換された
【化１４】
0006716587.tif 000267
任意に置換された
【化１５】
0006716587.tif 000268
任意に置換された
【化１６】
0006716587.tif 000269
任意に置換された
【化１７】
0006716587.tif 000270
任意に置換された
【化１８】
0006716587.tif 000271
任意に置換された
【化１９】
0006716587.tif 000272
任意に置換された
【化２０】
0006716587.tif 000273
任意に置換された
【化２１】
0006716587.tif 000274
から成る群から選択される、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｙが任意に置換されたアリールである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｙが単一置換のフェニルである、請求項３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｙが二置換のフェニルである、請求項３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｙが任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｙが任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２２】
0006716587.tif 000275
0006716587.tif 000276
から成る群から選択されるか、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２３】
0006716587.tif 000277
から成る群から選択されるか、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
有効量の請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組合わせとを含む、医薬組成物。
【請求項３９】
パラミクソウイルス感染症を寛解させるか又は治療するための、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
パラミクソウイルスの複製を阻害するための、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記パラミクソウイルスがヒト呼吸器合胞体ウイルスである、請求項３９または４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
１つ以上の追加の抗ウイルス剤を更に含む、請求項３９または４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記１つ以上の抗ウイルス剤が、抗ＲＳＶ抗体、融合タンパク質阻害物質、Ｎタンパク質阻害物質、ＲＳＶポリメラーゼ阻害物質、ＩＭＰＤＨ阻害物質、インターフェロン及びＲＳＶウイルスを阻害する他の化合物、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩から成る群から選択される抗ＲＳＶ剤である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記１つ以上の抗ウイルス剤が、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、パリビズマブ、モタビズマブ、１−シクロプロピル−３−［［１−（４−ヒドロキシブチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（ＢＭＳ−４３３７７１）、４，４’’−ビス−｛４，６−ビス−［３−（ビス−カルバモイルメチル−スルファモイル）−フェニルアミノ］−（１，３，５）トリアジン−２−イルアミノ｝−ビフェニル−２，２’’−ジスルホン酸（ＲＦＩ−６４１）、４，４’−ビス［４，６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）−スルホニルイミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］−ビフェニル−２，２’−ジスルホン酸、二ナトリウム塩（ＣＬ３８７６２６）、２−［［２−［［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］アミノ］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−メチル−３−ピリジノール（ＪＮＪ−２４０８０６８）、２−［［６−［［［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチルフェニル］アミノ］メチル］−２−［［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノ］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−６−メチルピリジン−３−オール（ＴＭＣ−３５３１２１）、５，５’−ビス［１−（（（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾリル）イミノ）メチル）］２，２’，４’’−メチリジントリスフェノール（ＶＰ−１４６３７、ＭＤＴ−６３７）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１３）、２−（（２−（（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−６−メチルピリジン−３−オール（Ｒ１７０５９１）、１，４−ビス（３−メチルピリジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン（Ｃ１５）、（Ｒ）−９ｂ−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（９ｂＨ）−オン（ＢＴＡ９９８１）、［２，２−ビス（ドコシルオキシ−オキシメチル）プロピル−５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−（ナトリウム−オキシスルホニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド］オナート（ＭＢＸ−３００）、ＢＴＡ−Ｃ２８６、Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（ＧＳ−５８０６）、抗ＲＳＶナノボディ、ペプチド融合阻害物質（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ウレア（ＲＳＶ−６０４）、ＳＴＰ−９２、ｉＫＴ−０４１、６−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−２−カルボキサミド（ＹＭ−５３４０３）．Ｎ−シクロプロピル−５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）ベンゾイル）−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］アゼピン−９−カルボキサミド、６−（４−（２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ニコチンアミド）ベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボキサミド、４−アミノ−８−（３−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−６，６−ジメチル−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］−イソキノリン−７，９（６Ｈ，８Ｈ）−ジオン、ＡＺ２７、リバビリン、５−エチニル−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド（ＥＩＣＡＲ）、４−ヒドロキシ−３−ベータ−Ｄ−リボフラノシルピラゾール−５−カルボキサミド（ピラゾフリン）、１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシミドアミド（タリバビリン、ビラミジン）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（クロロメチル）−４−フルオロ−２−（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルイソブチレート、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（クロロメチル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルイソブチレート、（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（クロロメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート、４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（クロロメチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１，３，４−チアジアゾール−２−イルシアナミド（ＬＹ２５３９６３）、テトラヒドロフラン−３−イル−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバメート（ＶＸ−４９７）、（４Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチルヘキサ−４−エン酸（ミコフェノール酸）、２−モルホリン−４−イルエチル−（Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチルヘキサ−４−エノエート（ミコフェノール酸モフェチル）、１型インターフェロン、２型インターフェロン、３型インターフェロン、二本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチド、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−イソキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）、Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロパンアミド（ＪＭＮ３−００３）、組み換えヒトＣＣ１０の気管内製剤（ＣＧ−１００）、高力価ヒト免疫グロブリン（ＲＩ−００１）、Ｇタンパク質に対する非中和ｍＡｂ（ｍＡｂ  １３１−２Ｇ）、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０２、Ｍｅｄｉ−５５９、Ｍｅｄｉ−５３４及びＭｅｄｉ−５５７から成る群から選択されるか、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先出願の参照による組み込み）
外国又は国内の優先権主張の対象である全てのいかなる出願も、例えば、本出願と共に提出された、出願データシート又は依頼届において特定されており、これらの出願は、米国特許法施行規則１．５７、並びに条約規則４．１８及び２０．６に基づき、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、２０１６年２月２４日に作成された約４ｋｂのサイズのＡＬＩＯＳ０９３．ｔｘｔという名称のファイルとして提供される。電子形式の配列表の情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、本明細書には、新規抗ウイルス化合物を、医薬組成物及びそれを合成する方法と共に開示する。また、本明細書には、１つ以上の低分子化合物でパラミクソウイルスのウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法も開示する。
【背景技術】
【０００４】
上気道及び下気道のウイルス感染症を含む呼吸器ウイルス感染症は、毎年数百万人の主な死因である。上気道ウイルス感染症は、鼻、副鼻腔、咽頭及び／又は喉頭に関与する。下気道ウイルス感染症は、気管、主気管支及び肺など、声帯よりも下方の呼吸器系に関与する。ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、気道感染症の一般的原因である。最高６０％のヒト幼児が、生後１年以内にＲＳＶに感染する。小児及び成人もＲＳＶに感染し、その場合、細気管支炎を合併する可能性がある下気道感染症として顕在化することが多い。ＲＳＶ感染症は、幼児及び高齢患者において特に重篤になり得る。ＲＳＶは、ニューカッスル病、パラインフルエンザ、おたふく風邪、麻疹及びイヌジステンパーを引き起こすウイルスも含む、パラミクソウイルス科に分類されるマイナス鎖の一本鎖ＲＮＡウイルスである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００６】
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、パラミクソウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、パラミクソウイルス感染症に罹患している被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に記載する他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載する更に他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために用いることができる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に開示する更に他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症を寛解及び／又は治療する方法であって、パラミクソウイルス感染症に感染している細胞を、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に開示するいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスの複製を阻害する方法であって、パラミクソウイルスに感染している細胞を、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、又は式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。例えば、パラミクソウイルス感染症は、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス（呼吸器合胞体ウイルス感染症を含む）、メタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、麻疹、センダイウイルス、おたふく風邪、ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ−１、ＨＰＩＶ−２、ＨＰＩＶ−３及びＨＰＩＶ−４）及び／又はメタニューモウイルスによって引き起こされ得る。
【０００７】
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、パラミクソウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、本明細書に記載する１つ以上の剤と組み合わせて、有効量の本明細書に記載する化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載する１つ以上の化合物を含む医薬組成物を、ウイルス感染症に罹患している被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に開示するいくつかの実施形態は、パラミクソウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、パラミクソウイルスに感染している細胞を、本明細書に記載する１つ以上の剤と組み合わせて、有効量の本明細書に記載する化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載する１つ以上の化合物を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１−０１】式（Ｉ）の化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の例を示す。
【図１−０２】式（Ｉ）の化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の例を示す。
【図１−０３】式（Ｉ）の化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の例を示す。
【図１−０４】式（Ｉ）の化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の例を示す。
【図１−０５】式（Ｉ）の化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の例を示す。
【図１−０６】式（Ｉ）の化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の例を示す。
【図１−０７】式（Ｉ）の化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の例を示す。
【図１−０８】式（Ｉ）の化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の例を示す。
【図１−０９】式（Ｉ）の化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の例を示す。
【図１−１０】式（Ｉ）の化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の例を示す。
【図１−１１】式（Ｉ）の化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の例を示す。
【図１−１２】式（Ｉ）の化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の例を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
パラミクソウイルス科は、一本鎖ＲＮＡウイルスの科である。パラミクソウイルス科のいくつかの属としては、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス及びメタニューモウイルスが挙げられる。これらウイルスは、汚染された呼吸飛沫又は媒介物と直接又は緊密に接触することを介してヒトからヒトへ感染することができる。ヘニパウイルスの種としては、ヘンドラウイルス及びニパウイルスが挙げられる。モルビリウイルスの種は、麻疹である。レスピロウイルスの種としては、センダイウイルス、並びにヒトパラインフルエンザウイルス１型及び３型が挙げられ、ルブラウイルスの種としては、おたふく風邪ウイルス、並びにヒトパラインフルエンザウイルス２型及び４型が挙げられる。メタニューモウイルスの種は、ヒトメタニューモウイルスである。
【００１０】
ニューモウイルスの種であるヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、呼吸器感染を引き起こし得、細気管支炎及び肺炎に関連し得る。ＲＳＶ感染症の症状としては、咳、くしゃみ、鼻水、発熱、食欲減退及び喘鳴が挙げられる。ＲＳＶは、世界中で１歳以下の小児における細気管支炎及び肺炎の最も一般的な原因であり、より年長の小児及び成人の気管気管支炎の原因でもあり得る。米国では、７５，０００〜１２５，０００人の乳児が、毎年ＲＳＶによって入院している。６５歳超の成人のうち、推定１４，０００人の死亡及び１７７，０００人の入院が、ＲＳＶに起因している。
【００１１】
ＲＳＶに感染した人々の治療の選択肢は、現時点では限られている。細菌感染を治療するために通常処方される抗生物質及び市販の医薬品は、ＲＳＶの治療において有効ではない。重篤な例では、喘鳴などの一部の症状を緩和するために、アルブテロールなどの噴霧型気管支拡張薬が処方される場合がある。ＲｅｐｓｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、月齢２４ヶ月未満の高リスク小児に対して承認）、Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、月齢２４ヶ月未満の高リスク小児に対して承認）及びＶｉｒｚｏｌｅ（登録商標）（エアロゾルによるリバビリン、ＩＣＮ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が、ＲＳＶの治療に対して承認されている。
【００１２】
麻疹の症状としては、発熱、咳、鼻水、眼の充血及び全身発疹が挙げられる。麻疹のある個体の一部は、肺炎、耳感染及び気管支炎を発現し得る。麻疹は、唾液腺の腫れにつながる。麻疹の症状としては、発熱、食欲減退及び倦怠感が挙げられる。個体は、３種混合ＭＭＲワクチン（麻疹、おたふく風邪及び風疹）を介して麻疹及びおたふく風邪に対して免疫されることが多い。ヒトパラインフルエンザウイルスは、４つの血清型を含み、上及び下気道感染症を引き起こし得る。ヒトパラインフルエンザウイルス１型（ＨＰＩＶ−１）は、クループに関連し得、ヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）は、細気管支炎及び肺炎に関連し得る。Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ）によれば、ヒトパラインフルエンザウイルスに対するワクチンは存在しない。
【００１３】
定義
特に定義されない限り、本明細書で用いられる技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に引用する全ての特許、特許出願、公開出願及び他の刊行物は、別段に明記しない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義が存在する場合、別段に明記しない限り、本項の定義が優先する。
【００１４】
本明細書で使用するとき、任意の「Ｒ」基、例えば、限定するものではないが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲAは、指定の原子に結合し得る置換基を表す。Ｒ基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。２つの「Ｒ」基が、「一緒になって」いると記載されている場合、これらＲ基及びこれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又は複素環を形成することができる。例えば、限定するものではないが、ＮＲaＲb基のＲa及びＲbが「一緒になって」いると示されている場合、これらが互いに共有結合して環を形成していることを意味する。
【００１５】
【化１】
0006716587.tif 000002
更に、２つの「Ｒ」基がこれらが結合している原子と「一緒になって」、別の選択肢として環を形成すると記載されている場合、Ｒ基は、先に定義された変形又は置換基には限定されない。
【００１６】
ある基が「任意に置換された」と記載されているときは常に、その基は、非置換であってもよく又は指定された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」されたと記載されているとき、置換されている場合、置換基は、指定された置換基のうちの１つ以上から選択してよい。置換基が指定されていない場合、指定の「任意に置換された」又は「置換された」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノ酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、単一置換のアミノ基及び二置換のアミノ基から個々にかつ独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいことを意味する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃa〜Ｃb」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロアリシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、又はヘテロアリシクリルの環は、「ａ」個以上「ｂ」個以下の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ3−、ＣＨ3ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−及び（ＣＨ3）3Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリシクリル基について「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載されている最も広い範囲が想定される。
【００１８】
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、完全に飽和した（二重又は三重結合がない）炭化水素基を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書に出現するときは常に、「１〜２０」などの数値範囲は、与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の場合も網羅する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであってもよい。また、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。化合物のアルキル基は、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」又は類似の表記で指定してもよい。ほんの一例として、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、このアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルから選択される。一般的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合がない）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成されているとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。シクロアルキル基は、環中に３〜１０個の原子又は環中に３〜８個の原子を含有し得る。シクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、１つを超える場合、二重結合は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することはできない（そうでなければ、その基は本明細書で定義される「アリール」となる）。シクロアルケニル基は、環中に３〜１０個の原子又は環中に３〜８個の原子を含有し得る。２つ以上の環で構成されているとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。シクロアルケニル基は、置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「アリール」は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式の（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有している縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、変動し得る。例えば、アリール基は、Ｃ6〜Ｃ14アリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基又はＣ6アリール基であってよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００２４】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個又はそれ以上のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は、変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子又は環中に５〜６個の原子を含有し得る。更に、用語「ヘテロアリール」は、２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、本明細書及び以下に記載するもの：フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００２５】
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、三員環、四員環、五員環、六員環、七員環、八員環、九員環、十員環、最大で十八員環までの単環式、二環式及び三環式環系を指し、炭素原子は、１〜５個のヘテロ原子と一緒になって、上記の環系を構成する。複素環は、任意に、１つ以上の不飽和結合を含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系が全ての環にわたって発生しないように位置している。ヘテロ原子は、炭素以外の元素であり、酸素、硫黄及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない。複素環は、この定義がラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有していてもよい。２つ以上の環で構成されるとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。更に、ヘテロシクリル中の任意の窒素は四級化されていてよい。ヘテロシクリル又は複素脂環式基は、置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「複素脂環式」基の例としては、本明細書及び以下に記載するもの：１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、１，３−チアジナン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びこれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン及び３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用するとき、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合しているアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。例としては、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。例としては、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、及びこれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合している複素環式又は複素脂環式基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。例としては、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して分子断片を結合するための結合を形成する、直鎖−ＣＨ2−連結基である。例としては、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）及びブチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を、定義「置換された」において挙げた置換基で置き換えることによって置換し得る。
【００３０】
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）であるか、又はヘテロシクリル（アルキル）は、本明細書において定義される）を指す。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３１】
本明細書で使用するとき、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として結合している水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３２】
本明細書で使用するとき、「アシルアルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合しているアシルを指す。例としては、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）n−及びヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは１〜６の範囲の整数である）が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用するとき、「アルコキシアルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合しているアルコキシ基を指す。例としては、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは１〜６の範囲の整数である）が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用するとき、「アミノアルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合している任意に置換されたアミノ基を指す。例としては、Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）n−（式中、ｎは１〜６の範囲の整数である）が挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用するとき、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１つ以上がヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル及び２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３６】
本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上がハロゲンによって置換されているアルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル及びトリ−ハロアルキル）を指す。このような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ−フルオロアルキル、クロロ−ジフルオロアルキル及び２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３７】
本明細書で使用するとき、「ハロアルコキシ」は、水素原子の１つ以上がハロゲンによって置換されているアルコキシ基（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ及びトリ−ハロアルコキシ）を指す。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ−フルオロアルキル、クロロ−ジフルオロアルコキシ及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３８】
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい）を指す。スルフェニルは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３９】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じであってよい）を指す。スルフィニルは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００４０】
「スルホニル」基は、「ＳＯ2Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じであってよい）を指す。スルホニルは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００４１】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基（式中、Ｒは、本明細書で定義するとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい）を指す。Ｏ−カルボキシは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００４２】
用語「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義したものと同じであってよい）を指す。エステル及びＣ−カルボキシは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００４３】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義したものと同じであってよい）を指す。チオカルボニルは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００４４】
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ3ＣＳＯ2−」基（式中、各Ｘは、ハロゲンである）を指す。
【００４５】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ3ＣＳ（Ｏ）2Ｎ（ＲA）−」基（式中、各Ｘは、ハロゲンであり、ＲAは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）又はヘテロシクリル（アルキル）である）を指す。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「アミノ」は、−ＮＨ2基を指す。
【００４７】
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００４８】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００４９】
本明細書で使用するとき、用語「アジド」は、−Ｎ3基を指す。
【００５０】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００５１】
「チオシアナト」基は、「−ＣＮＳ」基を指す。
【００５２】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００５３】
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００５４】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ2Ｎ（ＲAＲB）」基（式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい）を指す。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００５５】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ2Ｎ（ＲA）−」基（式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい）を指す。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００５６】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲAＲB）」基（式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい）を指す。Ｏ−カルバミルは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００５７】
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲA）−」基（式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい）を指す。Ｎ−カルバミルは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００５８】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲAＲB）」基（式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい）を指す。Ｏ−チオカルバミルは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００５９】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲA）−」基（式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい）を指す。Ｎ−チオカルバミルは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００６０】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲAＲB）」基（式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい）を指す。Ｃ−アミドは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００６１】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲA）−」基（式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい）を指す。Ｎ−アミドは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００６２】
「ウレア」基は、「Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲAＲB」基（式中、Ｒは、水素又はアルキルであってよく、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい）を指す。ウレアは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００６３】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」は、元素周期表の７列目の放射安定原子、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のうちのいずれか１つを意味する。
【００６４】
本明細書で使用するとき、
【００６５】
【数１】
0006716587.tif 000003
は、特に指定しない限り、単結合又は二重結合を示す。
【００６６】
用語「インターフェロン」は、当業者が一般的に理解しているように本明細書で使用される。数種類のインターフェロン、例えば、Ｉ型インターフェロン、２型インターフェロン及び３型インターフェロンなどが当業者に公知である。例の非限定的リストとしては、α−インターフェロン、β−インターフェロン、δ−インターフェロン、γインターフェロン、λインターフェロン、ω−インターフェロン、τ−インターフェロン、ｘ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ−インターフェロンが挙げられる。インターフェロンは、ＰＥＧ化されていてもよい。１型インターフェロンの例としては、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、インターフェロンα２Ａ、インターフェロンα２Ｂ、ＰＥＧ化−インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ、Ｒｏｃｈｅ）、組換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ、Ｒｏｃｈｅ）、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ、Ａｒａｄｉｇｍ）、ＰＥＧ化−インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組換えインターフェロンα２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ、Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．及びＰｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）が挙げられる。２型インターフェロンの例としては、インターフェロンγ１、インターフェロンγ２及びＰＥＧ化インターフェロンγが挙げられ、３型インターフェロンの例としては、インターフェロンλ１、インターフェロンλ２及びインターフェロンλ３が挙げられる。
【００６７】
置換基の数が特定されていない場合（例えばハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在していてよい。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じ又は異なるハロゲンを含んでいてよい。別の例として、「Ｃ1〜Ｃ3アルコキシフェニル」は、１つ、２つ又は３つの原子を含有する１つ以上の同じ又は異なるアルコキシ基を含んでいてよい。
【００６８】
本明細書で使用するとき、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物の略記は、別途指定のない限り、その一般的に使用され、認識されている略記、すなわち、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２〜９４４（１９７２）参照）。
【００６９】
本明細書で使用するとき、用語「アミノ酸」は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸及びδ−アミノ酸が挙げられるがこれらに限定されない任意のアミノ酸（標準及び非標準アミノ酸の両方）を指す。好適なアミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミノ酸の追加例としては、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用するとき、「アミノ酸」は、主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸も含む。
【００７０】
用語「保護基」は、本明細書で使用するとき、分子中に存在する基が不要な化学反応を受けることを防ぐために分子に付加される任意の原子又は原子団を指す。保護基部分の例としては、いずれも好適な保護基を開示する限定的な目的のために参照によって本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９、及びＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３に記載されている。特定の反応条件に対して安定であり、当該技術分野において公知の方法を用いて都合のよい段階で容易に除去されるように、保護基部分を選択してよい。保護基の非限定的なリストとしては、ベンジル、置換ベンジル、アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル又はイソブチリル）、アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル又はｔ−ブチルジフェニルシリル）、エステル（例えば、安息香酸エステル）、カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）、スルホネート（例えば、トシラート又はメシラート）、非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）、環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン及び本明細書に記載されるもの）、非環状アセタール、環状アセタール（例えば、本明細書に記載されるもの）、非環状ヘミアセタール、環状ヘミアセタール、環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアン又は１，３−ジチオラン）、オルトエステル（例えば、本明細書に記載されるもの）及びトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、並びに本明細書に記載されるもの）が挙げられる。
【００７１】
用語「薬学的に許容される塩」は、それが投与される生物に対して顕著な刺激を引き起こさず、化合物の生物活性及び特性を抑制しない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩化水素酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。また、薬学的塩は、化合物を、脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得ることもできる。また、薬学的塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ1〜Ｃ7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成することによって得ることもできる。
【００７２】
本出願、特に添付の特許請求の範囲において使用される用語及び語句、並びにこれらの変形は、特に明記しない限り、限定的とは対照的に、制限なしであると解釈すべきである。上記の例として、用語「含む」は、「限定されることなく〜を含む」、「〜を含むがこれらに限定されない」などを意味すると読み取るべきである。本明細書で使用するとき、用語「備える・含む（comprising）」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は制限なしであり、追加の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではない。用語「有する」は、「〜を少なくとも有する」と解釈すべきである。用語「含む」は、「〜を含むがこれらに限定されない」と解釈すべきである。用語「例」は、考察される対象物の代表的な例を与えるために用いられるものであり、その包括的又は限定的なリストを与えるものではない。また、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」といった用語、及び同様の意味の語の使用は、特定の特徴が構造又は機能にとって不可欠、必須、又は更には重要であることを示唆するものとして理解すべきではなく、むしろ、具体的な実施形態において用いられても用いられなくてもよい代替的又は追加的特徴を強調するためだけのものとして理解すべきである。更に、用語「備える・含む」は、語句「〜を少なくとも有する」又は「〜を少なくとも含む」と同義語であると解釈すべきである。あるプロセスとの関連で使用されるとき、用語「備える・含む」は、そのプロセスが少なくとも列挙される工程を含むが、更なる工程も含み得ることを意味する。ある化合物、組成物、又は装置との関連で使用される場合、用語「備える・含む」は、その化合物、組成物、又は装置が少なくとも記載される特徴又は成分を含むが、更なる特徴又は成分もまた含み得ることを意味する。同様に、接続詞「及び」で接続された一群の対象物は、これらの対象物の一つ一つがその群の中に存在しなければならないという意味で読み取られるべきではなく、むしろ、別段に明確に断らない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。同様に、接続詞「又は」で接続された一群の対象物は、その群の中での互いの排除性がなければならないという意味で読まれるべきではなく、むしろ、別段に明確に断らない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。
【００７３】
本明細書におけるほぼ全ての複数形及び／又は単数形の用語の使用に関して、当業者であれば、文脈及び／又は用法に則して複数形から単数形に、及び／又は単数形から複数形に読み替えることができる。様々な単数形／複数形の置き換えは、簡潔にするために、本明細書において明示的に記載されてもよい。不定冠詞の「ａ」又は「ａｎ」は、複数形を除外しない。単一のプロセッサ又は他のユニットは、特許請求の範囲に記載されているいくつかの項目の機能を果たす場合がある。特定の手段が互いに異なる従属項に記載されているということだけでは、これらの手段の組合せを生かして使用できないことを示しているわけではない。特許請求の範囲における任意の参照符号は、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００７４】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載する任意の化合物において、絶対立体化学が明示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置体若しくはＳ配置体又はこれらの混合物であり得ると理解される。したがって、本明細書に提供する化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、鏡像異性的に濃縮されているか、ラセミ混合物であるか、ジアステレオマー的に純粋であるか、ジアステレオマー的に濃縮されているか、又は立体異性体の混合物であってよい。更に、Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生じさせる１つ以上の二重結合を有する本明細書に記載する任意の化合物において、各二重結合は、独立して、Ｅ若しくはＺ又はこれらの混合物であり得ることが理解されよう。
【００７５】
同様に、記載される任意の化合物において、全ての互変異性体形態を含むことも意図されると理解される。
【００７６】
本明細書に開示する化合物の原子価が満たされていない場合、その原子価は、水素又はその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（ジュウテリウム）で満たされると理解されるべきである。
【００７７】
本明細書に記載する化合物は、同位体で標識できると理解される。ジュウテリウムなどの同位体による置換によって、例えば、インビボ半減期の延長又は用量要件の減少など、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を付与できる場合がある。化合物の構造中に示される各化学元素は、その元素の任意の同位体を含んでいてよい。例えば、化合物の構造において、水素原子はその化合物中に存在すると明確に開示してもよく又はそのように理解されてもよい。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）及び水素−２（ジュウテリウム）が挙げられるがこれらに限定されない水素の任意の同位体であってよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈上特に明示しない限り、全ての可能性のある同位体形態を包含する。
【００７８】
本明細書に記載する方法及び組合せは、結晶形（多形体としても知られており、同一の元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む）、非晶質相、塩、溶媒和物及び水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、水、エタノールなどの製薬上許容できる溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬上許容できる溶媒との結晶化のプロセス中に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、又はアルコール和物は、溶媒がアルコールである場合に形成される。更に、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態に加えて、非溶媒和形態で存在することもできる。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供する化合物及び方法の目的では非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
【００７９】
ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上限値及び下限値、並びに上限値と下限値との間の各中間値は、実施形態に包含されると理解される。
【００８０】
化合物
式（Ｉ）
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する：
【００８１】
【化２】
0006716587.tif 000004
（式中、Ｌ1は、
【００８２】
【化３】
0006716587.tif 000005
であってよく、Ｌ2は、
【００８３】
【化４】
0006716587.tif 000006
から選択してよく、Ａは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択してよく、Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択してよく、Ｒ1aは、水素又は非置換Ｃ1〜4アルキルであってよく、Ｒ2a及びＲ2a1は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ1〜4アルキルであってよく、Ｒ3a及びＲ3a1は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ＣＨＦ2、ＣＦ3又はＮＨ2であってよく、Ｒ4a、Ｒ4a1及びＲ4a2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ1〜8アルキル、任意に置換されたＣ1〜8アルコキシ及びハロアルキルから選択してよく、Ｒ5a1及びＲ5a3は、独立して、非置換Ｃ1〜6アルキル、非置換Ｃ3〜6シクロアルキル又は−（ＣＨ2）1〜4ＯＨであってよく、Ｒ5a2及びＲ5a4は、独立して、水素、ヒドロキシ、非置換Ｃ1〜6アルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5a5、非置換−Ｃ−アミド、−Ｃ（＝ＮＨ）−非置換Ｃ1〜6アルキルであってよいか、又はＲ5a1及びＲ5a2は、これらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された４〜６員環を形成してよく、Ｒ5a3及びＲ5a4は、これらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された４〜６員環を形成してよく、Ｒ5a5は、非置換Ｃ1〜4アルキルであってよく、各Ｒ6a1、各Ｒ6a2、各Ｒ6a3及び各Ｒ6a4は、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ1〜6アルキル及びヒドロキシから選択してよく、Ｒ6a5は、ハロゲン、非置換Ｃ1〜6アルキル及びヒドロキシから選択してよく、Ｒ7a及びＲ8aは、それぞれ独立して、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ9a1、Ｒ9a2、Ｒ10a及びＲ11aは、独立して、水素又は非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｚ1は、Ｏ（酸素）又はＳ（硫黄）であってよく、Ｚ2は、Ｏ（酸素）、ＮＲZ又はＣＲZ1ＲZ2であってよく、Ｚ3は、Ｏ（酸素）、ＮＲZ3又はＣＲZ4ＲZ5であってよく、Ｚ4は、Ｏ（酸素）、ＮＲZ6又はＣＲZ7ＲZ8であってよく、ＲZ、ＲZ1、ＲZ2、ＲZ3、ＲZ4、ＲZ5、ＲZ6、ＲZ7及びＲZ8は、独立して、水素又は非置換Ｃ1〜4アルキルであってよく、ｐ及びｑは、独立して、１又は２であってよい）。
【００８４】
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する：
【００８５】
【化５】
0006716587.tif 000007
（式中、Ｌ1は、
【００８６】
【化６】
0006716587.tif 000008
であってよく、Ｌ2は、
【００８７】
【化７】
0006716587.tif 000009
から選択してよく、Ａは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択してよく、Ｙは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択してよく、Ｒ1aは、水素又は非置換Ｃ1〜4アルキルであってよく、Ｒ2a及びＲ2a1は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ1〜4アルキルであってよく、Ｒ3a及びＲ3a1は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ＣＨＦ2又はＣＦ3であってよく、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ1〜8アルキル、任意に置換されたＣ1〜8アルコキシ及びハロアルキルから選択してよく、Ｒ5a1は、非置換Ｃ1〜6アルキル又は−（ＣＨ2）1〜4ＯＨであってよく、Ｒ6a1及びＲ6a2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ1〜6アルキル及びヒドロキシから選択してよく、Ｒ7a及びＲ8aは、それぞれ独立して、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい）。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ1aは、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ1aは、非置換Ｃ1〜4アルキルであってよい。例えば、Ｒ1aは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであってよい。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2a及びＲ2a1はいずれも水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ2aは、水素であってよく、Ｒ2a1は、非置換Ｃ1〜4アルキルであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ2a及びＲ2a1は、それぞれ、非置換Ｃ1〜4アルキルであってよい。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ3aは、ヒドロキシであってよく、Ｒ3a1は、ＣＦ3であってよい。他の実施形態では、Ｒ3aは、ヒドロキシであってよく、Ｒ3a1は、ＣＨＦ2であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ3aは、ヒドロキシであってよく、Ｒ3a1は、ＮＨ2であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3a及びＲ3a1が結合している炭素は、キラル中心であってよい。Ｒ3a及びＲ3a1が結合している炭素がキラル中心であるとき、いくつかの実施形態では、炭素は、（Ｒ）−配置を有していてよい。他の実施形態では、Ｒ3a及びＲ3a1が結合している炭素は、（Ｓ）−配置を有していてよい。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、
【００９２】
【化８】
0006716587.tif 000010
であってよい。Ｒ4aで示す位置には様々な置換基が存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ4aは、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ4aは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ4aは、ヒドロキシであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ4aは、任意に置換されたＣ1〜8アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ4aは、非置換Ｃ1〜8アルキル又は非置換Ｃ1〜4アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ4aは、置換Ｃ1〜8アルキル又は置換Ｃ1〜4アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ4aは、任意に置換されたＣ1〜8アルコキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ4aは、非置換Ｃ1〜8アルコキシであってよい。他の実施形態では、Ｒ4aは、置換Ｃ1〜8アルコキシであってよい。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（分枝鎖又は直鎖）及びヘキソキシ（分枝鎖又は直鎖）が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、Ｒ4aは、ハロアルキル、例えば、ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）1〜4ＣＦ3及び−（ＣＨ2）1〜4ＣＨＦ2であってよい。
【００９３】
また、式（Ｉ）の二環式環のうちの下方の環には様々な置換基が存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ5a1は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖又は直鎖）及びヘキシル（分枝鎖又は直鎖）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ5a1は、メチルであってよい。他の実施形態では、Ｒ5a1は、非置換Ｃ3〜6シクロアルキルであってよい。例えば、Ｒ5a1は、以下の非置換シクロアルキル：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロへキシルのうちの１つであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a1は、−（ＣＨ2）1〜4ＯＨであってよい。例えば、Ｒ5a1は、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであってよい。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ5a2は、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ5a2は、ヒドロキシであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a2は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a2は、任意に置換された単環式ヘテロシクリルであってよい。例えば、Ｒ5a2は、任意に置換された３〜６員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ5a2は、非置換３〜６員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ5a2は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5a5（式中、Ｒ5a5は、非置換Ｃ1〜4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）であってよい）であってよい。他の実施形態では、Ｒ5a2は、非置換−Ｃ−アミドであってよい。好適な非置換−Ｃ−アミドの例は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2である。他の実施形態では、Ｒ5a2は、−Ｃ（＝ＮＨ）−非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。好適なＣ1〜6アルキルは、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、Ｒ5a2は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ3であってよい。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ5a1及びＲ5a2は、それぞれ、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ5a1は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ5a2は、水素であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a1は、非置換Ｃ3〜6シクロアルキルであってよく、Ｒ5a2は、水素であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a1は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ5a2は、ヒドロキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ5a1は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ5a2は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5a5であってよい。他の実施形態では、Ｒ5a1及びＲ5a2は、それぞれ、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a1は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ5a2は、任意に置換された３〜６員単環式ヘテロシクリルであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a1は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ5a2は、非置換−Ｃ−アミドであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ5a1は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ5a2は、−Ｃ（＝ＮＨ）−非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。
【００９６】
いくつかの実施形態では、ｐは１であってよく、下方の環は、５員環であってよい。他の実施形態では、ｐは２であってよく、下方の環は、６員環であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6a1及びＲ6a2は、同じであってよい。他の実施形態では、Ｒ6a1及びＲ6a2は、異なっていてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6a1及びＲ6a2のうちの一方は水素であってよく、Ｒ6a1及びＲ6a2のうちの他方は、ハロゲン、非置換Ｃ1〜6アルキル又はヒドロキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6a1及びＲ6a2のうちの一方は水素であってよく、Ｒ6a1及びＲ6a2のうちの他方は、ハロゲンであってよい。他の実施形態では、Ｒ6a1及びＲ6a2のうちの一方は水素であってよく、Ｒ6a1及びＲ6a2のうちの他方は、非置換Ｃ1〜6アルキル、例えば、本明細書に記載するものであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ6a1及びＲ6a2のうちの一方は水素であってよく、Ｒ6a1及びＲ6a2のうちの１つの他方は、ヒドロキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6a1及びＲ6a2は、それぞれ水素であってよい。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｚ2は、Ｏ（酸素）であってよい。他の実施形態では、Ｚ2は、ＮＲZであってよい。Ｚ2がＮＲZであるとき、Ｚ2は、ＮＨであってよい。あるいは、ＮＲZは、Ｎ（非置換Ｃ1〜4アルキル）であってよい。非置換Ｃ1〜4アルキル基の例は、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、ＮＲZは、Ｎ（ＣＨ3）であってよい。他の実施形態では、Ｚ2は、ＣＲZ1ＲZ2（式中、ＲZ1及びＲZ2は、独立して、水素又は非置換Ｃ1〜4アルキルであってよい）であってよい。いくつかの実施形態では、ＲZ1及びＲZ2は、それぞれ、水素であってよい。他の実施形態では、ＲZ1及びＲZ2は、それぞれ、非置換Ｃ1〜4アルキルであってよい。更に他の実施形態では、ＲZ1は、水素であってよく、ＲZ2は、非置換Ｃ1〜4アルキルであってよい。
【００９８】
他の実施形態では、Ｌ1は、
【００９９】
【化９】
0006716587.tif 000011
であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ5a3は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖又は直鎖）及びヘキシル（分枝鎖又は直鎖）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ5a3は、メチルであってよい。他の実施形態では、Ｒ5a3は、非置換Ｃ3〜6シクロアルキルであってよい。例えば、Ｒ5a3は、以下の非置換シクロアルキル：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロへキシルのうちの１つであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a3は、−（ＣＨ2）1〜4ＯＨであってよい。例えば、Ｒ5a3は、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであってよい。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ5a4は、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ5a4は、ヒドロキシであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a4は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a4は、任意に置換された単環式ヘテロシクリルであってよい。例えば、Ｒ5a4は、任意に置換された３〜６員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ5a4は、非置換３〜６員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ5a4は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5a5（式中、Ｒ5a5は、非置換Ｃ1〜4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）であってよい）であってよい。他の実施形態では、Ｒ5a4は、非置換−Ｃ−アミドであってよい。好適な非置換−Ｃ−アミドの例は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2である。他の実施形態では、Ｒ5a4は、−Ｃ（＝ＮＨ）−非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。好適なＣ1〜6アルキルは、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、Ｒ5a4は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ3であってよい。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ5a3及びＲ5a4は、それぞれ、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ5a3は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ5a4は、水素であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a3は、非置換Ｃ3〜6シクロアルキルであってよく、Ｒ5a4は、水素であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a3は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ5a4は、ヒドロキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ5a3は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ5a4は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5a5であってよい。他の実施形態では、Ｒ5a3及びＲ5a4は、それぞれ、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a3は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ5a4は、任意に置換された３〜６員単環式ヘテロシクリルであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ5a3は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ5a4は、非置換−Ｃ−アミドであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ5a3は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ5a4は、−Ｃ（＝ＮＨ）−非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ｑは１であってよく、下方の環は、５員環であってよい。他の実施形態では、ｑは２であってよく、下方の環は、６員環であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6a3及びＲ6a4は、同じであってよい。他の実施形態では、Ｒ6a3及びＲ6a4は、異なっていてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6a3及びＲ6a4のうちの一方は水素であってよく、Ｒ6a3及びＲ6a4のうちの他方は、ハロゲン、非置換Ｃ1〜6アルキル又はヒドロキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6a3及びＲ6a4のうちの一方は水素であってよく、Ｒ6a3及びＲ6a4のうちの他方は、ハロゲンであってよい。他の実施形態では、Ｒ6a3及びＲ6a4のうちの一方は水素であってよく、Ｒ6a3及びＲ6a4のうちの他方は、非置換Ｃ1〜6アルキル、例えば、本明細書に記載するものであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ6a3及びＲ6a4のうちの一方は水素であってよく、Ｒ6a3及びＲ6a4のうちの１つの他方は、ヒドロキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6a3及びＲ6a4は、それぞれ水素であってよい。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｚ3は、Ｏ（酸素）であってよい。他の実施形態では、Ｚ3は、ＮＲZ3であってよい。Ｚ3がＮＲZ3であるとき、Ｚ3は、ＮＨであってよい。あるいは、ＮＲZ3は、Ｎ（非置換Ｃ1〜4アルキル）であってよい。非置換Ｃ1〜4アルキル基の例は、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、ＮＲZ3は、Ｎ（ＣＨ3）であってよい。他の実施形態では、Ｚ3は、ＣＲZ4ＲZ5（式中、ＲZ4及びＲZ5は、独立して、水素又は非置換Ｃ1〜4アルキルであってよい）であってよい。いくつかの実施形態では、ＲZ4及びＲZ5は、それぞれ、水素であってよい。他の実施形態では、ＲZ4及びＲZ5は、それぞれ、非置換Ｃ1〜4アルキルであってよい。更に他の実施形態では、ＲZ4は、水素であってよく、ＲZ5は、非置換Ｃ1〜4アルキルであってよい。
【０１０４】
更に他の実施形態では、Ｌ1は、
【０１０５】
【化１０】
0006716587.tif 000012
であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ4a2は、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ4a2は、ハロゲンであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ4a2は、ヒドロキシであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ4a2は、任意に置換されたＣ1〜8アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ4a2は、任意に置換されたＣ1〜8アルコキシであってよい。他の実施形態では、Ｒ4a2は、ハロアルキル、例えば、ＣＦ3であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6a5は、ハロゲンであってよい。他の実施形態では、Ｒ6a5は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。好適な非置換Ｃ1〜6アルキルは、本明細書に記載されている。更に他の実施形態では、Ｒ6a5は、ヒドロキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｚ4は、Ｏであってよい。いくつかの実施形態では、Ｚ4は、ＮＲZ6、例えば、ＮＨ又はＮ（非置換Ｃ1〜4アルキル）であってよい。更なる実施形態では、Ｚ4は、ＣＲZ7ＲZ8であってよい。Ｚ4がＣＲZ7ＲZ8であるとき、ＲZ7及びＲZ8のそれぞれは水素であってよい。あるいは、Ｚ4がＣＲZ7ＲZ8であるとき、ＲZ7及びＲZ8のうちの少なくとも１つは、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、ＲZ7及びＲZ8のうちの一方は非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、ＲZ7及びＲZ8のうちの他方は水素であってよい。他の実施形態では、ＲZ7及びＲZ8は、それぞれ、水素であってよい。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、
【０１０７】
【化１１】
0006716587.tif 000013
であってよい。他の実施形態では、Ｌ1は、
【０１０８】
【化１２】
0006716587.tif 000014
であってよい。更に他の実施形態では、Ｌ1は、
【０１０９】
【化１３】
0006716587.tif 000015
であってよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、
【０１１１】
【化１４】
0006716587.tif 000016
であってよい。Ｌ2に加えて、ピリジニル環は、更に置換されていなくてもよく（図示のとおり）、あるいは１つ又は２つの置換基、例えば、用語「置換された」において列挙した置換基で置換されていてもよい。２つ以上の置換基が存在するとき、置換基は、同じであっても異なっていてもよい。一例として、Ｌ1は、
【０１１２】
【化１５】
0006716587.tif 000017
（式中、Ｌ3及びＬ4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ1〜8アルキル、任意に置換されたＣ2〜8アルケニル、任意に置換されたＣ2〜8アルキニル、任意に置換されたＣ3〜6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ1〜8アルコキシ、任意に置換されたアルコキシアルキル、アミノ、単一置換のアミノ、二置換のアミノ、ハロ（Ｃ1〜8アルキル）、ハロアルキル、任意に置換されたＯ−アミド及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択してよい）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌ3及びＬ4は、それぞれ水素であってよい。
【０１１３】
Ｌ1が
【０１１４】
【化１６】
0006716587.tif 000018
であるとき、いくつかの実施形態では、Ｌ2は
【０１１５】
【化１７】
0006716587.tif 000019
であってよい。いくつかの実施形態では、ピペリジニルは、非置換であってよい（Ｒ10aは水素である）。他の実施形態では、ピペリジニル環は、用語「置換された」に列挙した置換基の中から１つ以上の置換基で置換されていてよい。一例として、いくつかの実施形態では、Ｒ10aは、非置換Ｃ1〜6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖又は分枝鎖）又はヘキシル（直鎖又は分枝鎖）であってよい。
【０１１６】
他の実施形態では、Ｌ2は、
【０１１７】
【化１８】
0006716587.tif 000020
であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ11aが水素であるとき、モルホリニル環は置換されていなくてよい。他の実施形態では、モルホリニル環は、例えば、用語「置換された」に列挙した置換基を含む１つ以上の置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ11aは、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。好適なＣ1〜6アルキルの例は、本明細書に記載されている。
【０１１８】
更に他の実施形態では、Ｌ2は、
【０１１９】
【化１９】
0006716587.tif 000021
であってよい。ピペラジニル環は、非置換であってもよく、又は用語「置換された」に列挙した置換基を含む１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２０】
更に他の実施形態では、Ｌ2は、
【０１２１】
【化２０】
0006716587.tif 000022
（式中、Ｒ7aは、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい）であってよい。好適な非置換Ｃ1〜6アルキルは、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、Ｒ7aは、非置換Ｃ1〜4アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ7aは、メチルであってよい。Ｌ2の４員環は、（図示のとおり）非置換であってもよく、置換されていてもよい。置換されているとき、１つ以上の置換基が存在してよく、可能な置換基としては、用語「置換された」に列挙したものが挙げられる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｌ2は、
【０１２３】
【化２１】
0006716587.tif 000023
（式中、Ｒ8aは、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい）であってよい。非置換Ｃ1〜6アルキルの例は、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、Ｒ8aは、非置換Ｃ1〜4アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ8aは、メチルであってよい。Ｌ2のピリジニル環とＮＨ2基との間のアルキレン鎖は、図示のとおり、更に置換されていてもよく、又は非置換であってもよい。置換されているとき、１つ以上の置換基がアルキレン鎖に存在してよい。存在し得る好適な置換基の例としては、用語「置換された」に列挙したものが挙げられる。
【０１２４】
他の実施形態では、Ｌ2は、
【０１２５】
【化２２】
0006716587.tif 000024
であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ9a1及びＲ9a2は、それぞれ、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ9a1は、水素であってよく、Ｒ9a2は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ9a1は、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよく、Ｒ9a2は、水素であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ9a1及びＲ9a2は、それぞれ、非置換Ｃ1〜6アルキルであってよい。好適な非置換Ｃ1〜6アルキル基の例は、本明細書に記載されている。
【０１２６】
更に他の実施形態では、Ｌ2は、
【０１２７】
【化２３】
0006716587.tif 000025
であってよい。更に他の実施形態では、Ｌ2は、
【０１２８】
【化２４】
0006716587.tif 000026
であってよい。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）、式（Ｉａ１）、式（Ｉａ２）、式（Ｉａ３）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ１）、式（Ｉｂ２）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｇ１）、式（Ｉｇ２）、式（Ｉｇ３）、式（Ｉｇ４）、式（Ｉｇ５）、式（Ｉｇ６）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｌ）、式（Ｉｍ）、式（Ｉｎ）、式（Ｉｎ１）、式（Ｉｎ２）、式（Ｉｎ３）、式（Ｉｏ）、式（Ｉｏ１）、式（Ｉｏ２）、式（Ｉｐ）、式（Ｉｑ）及び式（Ｉｒ）：
【０１３０】
【化２５】
0006716587.tif 000027
【０１３１】
【化２６】
0006716587.tif 000028
【０１３２】
【化２７】
0006716587.tif 000029
から選択される構造を有する。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ3aは、ヒドロキシであってよく、Ｒ3a1は、ＣＦ3であってよい。この段落のいくつかの実施形態では、Ｙは、置換フェニル（例えば、パラ置換フェニル）であってよい。この段落のいくつかの実施形態では、Ａは、置換フェニルであってよい。この段落のいくつかの実施形態では、Ａは、置換ヘテロアリールであってよい。この段落のいくつかの実施形態では、Ａは、置換ヘテロシクリルであってよい。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ａは、置換されていてよい。他の実施形態では、Ａは、置換されていなくてよい。Ａが置換されているとき、可能な置換基としては、本明細書に記載するものと共に、「置換された」のリストに提供されたものが挙げられる。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたアリールであってよい。例えば、Ａは、任意に置換されたフェニルであってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、パラ置換フェニル、メタ置換フェニル又はオルト置換フェニルであってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、二置換のフェニルであってよい。例えば、Ａは、３，４−置換フェニル、例えば、
【０１３５】
【化２８】
0006716587.tif 000030
（式中、Ｒ’’は、本明細書に記載する置換基と共に、「置換された」のリストの中の置換基であってよい）であってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、３つ以上（3 more）の置換基で置換された置換フェニルであってよい。他の実施形態では、Ａは、非置換フェニルであってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたナフチルであってよい。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、限定するものではないが、Ａは、非置換Ｃ1〜4アルキル、任意に置換されたＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、単一置換のアミノ、二置換のアミノ、−Ｏ−アミド、スルフェニル、アルキオキシアルキル、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたフェニル）、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1〜4アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ1〜4アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜4アルキル）、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルであってよい。いくつかの実施形態では、任意に置換されたＣ1〜4アルコキシは、更に置換されてよく、例えば、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン及びアミノ酸から選択される置換基で更に置換されてよい。いくつかの実施形態では、任意に置換されたハロアルコキシは、更に置換されてよく、例えば、Ｃ1〜4アルコキシで更に置換されてよい。いくつかの実施形態では、任意に置換されたヘテロアリールは、更に置換されてよく、例えば、Ｃ1〜4アルキルで更に置換されてよい。
【０１３７】
好適な置換基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェノキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、アミノ、Ｎ−アミド、Ｎ−スルホンアミド、アルキルチオ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペリジノン、任意に置換されたピロリジノン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピラジン、任意に置換された１，２，４−オキサジアゾール、−（ＣＨ2）1〜4−ＯＨ、−（ＣＨ2）1〜2−ＮＨ（ＣＨ3）、任意に置換された−（ＣＨ2）1〜2−イミダゾール、任意に置換された−（ＣＨ2）1〜2−ピロリジノン、任意に置換された−（ＣＨ2）1〜2−イミダゾリジノン、−Ｏ（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−（ＣＨ2）2〜4ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−シクロペンタノン、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2ピロリジノン、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−モルホリニル、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−トリアゾール、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−イミダゾール、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−ピラゾール、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−テトラヒドロフラン、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−ピロリジノン、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−テトラゾール、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−テトラゾロン、−ＮＨ（ＣＨ2）1〜2ＯＨ、
【０１３８】
【化２９】
0006716587.tif 000031
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたシクロアルキルであってよい。任意に置換されたシクロアルキルの好適な例としては、任意に置換されたシクロへキシル及び任意に置換されたシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、Ａは、任意に置換されたシクロアルケニル、例えば、任意に置換されたシクロヘキセニルであってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された二環式シクロアルケニル、例えば、
【０１４０】
【化３０】
0006716587.tif 000032
であってよい。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された単環式ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された単環式５員ヘテロアリールであってよい。他の実施形態では、Ａは、任意に置換された単環式６員ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された二環式ヘテロアリールであってよい。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、任意に置換されたヘテロアリールは、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたインドール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたフラン、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたピロール、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピラジン、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたキノロン、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたイソオキサゾール、任意に置換されたベンゾイミダゾール、任意に置換されたベンゾオキサゾール、任意に置換されたベンゾチアゾール及び任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンから選択してよい。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたチオフェンであってよい。他の実施形態では、Ａは、任意に置換されたチアゾールであってよい。更に他の実施形態では、Ａは、任意に置換されたピリジンであってよい。更に他の実施形態では、Ａは、任意に置換されたピリミジンであってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたピラジンであってよい。他の実施形態では、Ａは、任意に置換されたイミダゾールであってよい。更に他の実施形態では、Ａは、任意に置換されたベンゾイミダゾール、任意に置換されたベンゾオキサゾール又は任意に置換されたベンゾチアゾールであってよい。更に他の実施形態では、Ａは、任意に置換されたインドールであってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたピラゾールであってよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、任意に置換された単環式ヘテロシクリル又は任意に置換された二環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１４４】
【化３１】
0006716587.tif 000033
であってよい。他の実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１４５】
【化３２】
0006716587.tif 000034
であってよい。更に他の実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１４６】
【化３３】
0006716587.tif 000035
であってよい。更に他の実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１４７】
【化３４】
0006716587.tif 000036
であってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１４８】
【化３５】
0006716587.tif 000037
であってよい。他の実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１４９】
【化３６】
0006716587.tif 000038
であってよい。更に他の実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１５０】
【化３７】
0006716587.tif 000039
であってよい。更に他の実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１５１】
【化３８】
0006716587.tif 000040
であってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１５２】
【化３９】
0006716587.tif 000041
であってよい。他の実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１５３】
【化４０】
0006716587.tif 000042
であってよい。更に他の実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１５４】
【化４１】
0006716587.tif 000043
であってよい。更に他の実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１５５】
【化４２】
0006716587.tif 000044
であってよい。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１５６】
【化４３】
0006716587.tif 000045
であってよい。他の実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１５７】
【化４４】
0006716587.tif 000046
であってよい。更に他の実施形態では、Ａは、任意に置換された
【０１５８】
【化４５】
0006716587.tif 000047
であってよい。Ａについて上に示した部分では、当該部分は、Ａの任意の炭素原子において式（Ｉ）のＣ（＝Ｚ1）基の炭素に結合し得る。更に、部分Ａにおける任意の水素は、用語「置換された」に列挙した１つ以上の置換基で置換されていてよい。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のＲA’で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、１つのＲAが存在し得る。いくつかの実施形態では、２つのＲA’が存在し得る。いくつかの実施形態では、３つのＲA’が存在し得る。いくつかの実施形態では、４つ以上のＲA’が存在し得る。２つ以上のＲA’が存在するとき、２つ以上のＲA’は同じであってもよく、２つ以上のＲA’は異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲA’は同じであってよい。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲA’は異なっていてよい。いくつかの実施形態では、ＲA’の全てが同じであってよい。他の実施形態では、ＲA’の全てが異なっていてよい。いくつかの実施形態では、Ａは、以下の構造：
【０１６０】
【化４６】
0006716587.tif 000048
のうちの１つを有し得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、ＲAは、それぞれ独立して、非置換Ｃ1〜4アルキル、任意に置換されたＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、単一置換のアミノ、二置換のアミン、スルフェニル、アルキオキシアルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル及びアミノアルキルから選択してよい。いくつかの実施形態では、任意に置換されたＣ1〜4アルコキシは、更に置換されてよく、例えば、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン及びアミノ酸から選択される置換基で更に置換されてよい。いくつかの実施形態では、任意に置換されたハロアルコキシは、更に置換されてよく、例えば、Ｃ1〜4アルコキシで更に置換されてよい。いくつかの実施形態では、任意に置換されたヘテロアリールは、更に置換されてよく、例えば、Ｃ1〜4アルキルで更に置換されてよい。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）及び／又はブチル（ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル）であってよい。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、任意に置換されたアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔ−ブトキシ）、フェノキシ、−Ｏ（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−（ＣＨ2）2〜4ＯＨ、
【０１６４】
【化４７】
0006716587.tif 000049
−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−モルホリニル、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−トリアゾール、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−イミダゾール、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−シクロペンタノン、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2ピロリジノン、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−ピラゾール、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−テトラヒドロフラン、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−ピロリジノン、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−テトラゾール、任意に置換された−Ｏ（ＣＨ2）0〜2−テトラゾロン及び／又は
【０１６５】
【化４８】
0006716587.tif 000050
であってよい。いくつかの実施形態では、ＲAは、以下のうちの１つ以上によって置換された置換Ｃ1〜6アルコキシであってよい：ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、シアノ、アミノ、単一置換のアミノ、二置換のアミノ、スルホンアミドカルボニル、ヒドロキサミジン、Ｃ−アミド、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホニル、Ｓ−スルホンアミド、Ｏ−結合アミノ酸及び炭酸エステル。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルであってよい。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、任意に置換されたハロアルコキシ、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
【０１６８】
【化４９】
0006716587.tif 000051
であってよい。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ及び／又はフルオロであってよい。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、アミノ、単一置換のアミン又は二置換のアミンであってよい。例えば、ＲAは、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、アミノ、
【０１７１】
【化５０】
0006716587.tif 000052
及び／又は−ＮＨ（ＣＨ2）1〜2ＯＨであってよい。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、ヒドロキシであってよい。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、アルキルチオ、例えば、エチルチオであってよい。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、アミノアルキル、例えば、−（ＣＨ2）1〜2−ＮＨ（ＣＨ3）であってよい。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、アルコキシアルキル、例えば、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であってよい。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、任意に置換されたアリール（Ｃ1〜4アルキル）であってよい。いくつかの実施形態では、各ＲAは、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ1〜4アルキル）であってよい。いくつかの実施形態では、各ＲAは、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜4アルキル）であってよい。非限定的な例としては、任意に置換された−（ＣＨ2）1〜2−イミダゾール、任意に置換された−（ＣＨ2）1〜2−ピロリジノン、任意に置換された−（ＣＨ2）1〜2−イミダゾリジノンが挙げられる。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、ヒドロキシアルキル、例えば、−（ＣＨ2）1〜4−ＯＨであってよい。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、−Ｏ−アミド、例えば、
【０１７９】
【化５１】
0006716587.tif 000053
であってよい。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、−Ｎ−アミド、例えば、
【０１８１】
【化５２】
0006716587.tif 000054
であってよい。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、−Ｎ−スルホンアミド、例えば、
【０１８３】
【化５３】
0006716587.tif 000055
であってよい。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、アミノアルキル、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ2及び／又は−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）Ｈであってよい。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、任意に置換されたアリール、例えば、任意に置換されたフェニルであってよい。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、任意に置換された単環式ヘテロアリール、例えば、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピラジン及び／又は任意に置換された１，２，４−オキサジアゾールであってよい。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、各ＲAは、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、例えば、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたモルホリニル及び／又は任意に置換されたピロリジノンであってよい。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換されたアリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、パラ置換フェニル、メタ置換フェニル又はオルト置換フェニルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、単一置換のフェニル、例えば、モノハロ置換フェニルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、二置換のフェニル、例えば、ジハロ置換フェニルであってよい。例えば、モノハロ置換フェニル及びジハロ置換フェニルとしては、
【０１８９】
【化５４】
0006716587.tif 000056
が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｙは、構造
【０１９０】
【化５５】
0006716587.tif 000057
の二置換のフェニルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、３つ以上の置換基で置換された置換フェニルであってよい。他の実施形態では、Ｙは、非置換フェニルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、置換ナフチルであってよい。他の実施形態では、Ｙは、非置換ナフチルであってよい。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換された単環式ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたフラン、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたピロール、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピラジン、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたオキサゾール及び任意に置換されたイソオキサゾールから選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載するものを含む置換単環式ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載するものを含む非置換単環式ヘテロアリールであってよい。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換された二環式ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換されたベンゾチオフェン、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたインドール、任意に置換されたキノリン、任意に置換されたイソキノリン、任意に置換されたベンゾオキサゾール、任意に置換されたベンゾイソオキサゾール、任意に置換されたベンゾイソチアゾール、任意に置換されたベンゾチアゾール、任意に置換されたベンゾイミダゾール、任意に置換されたベンゾトリアゾール、任意に置換された１Ｈ−インダゾール及び任意に置換された２Ｈ−インダゾールから選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換された
【０１９３】
【化５６】
0006716587.tif 000058
任意に置換された
【０１９４】
【化５７】
0006716587.tif 000059
任意に置換された
【０１９５】
【化５８】
0006716587.tif 000060
任意に置換された
【０１９６】
【化５９】
0006716587.tif 000061
任意に置換された
【０１９７】
【化６０】
0006716587.tif 000062
任意に置換された
【０１９８】
【化６１】
0006716587.tif 000063
任意に置換された
【０１９９】
【化６２】
0006716587.tif 000064
及び任意に置換された
【０２００】
【化６３】
0006716587.tif 000065
から選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載するものを含む置換二環式ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載するものを含む非置換二環式ヘテロアリールであってよい。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換されたヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、例えば、任意に置換されたピリジノンであってよい。他の実施形態では、Ｙは、任意に置換された二環式ヘテロシクリルであってよい。例えば、Ｙは、任意に置換された
【０２０２】
【化６４】
0006716587.tif 000066
任意に置換された
【０２０３】
【化６５】
0006716587.tif 000067
又は任意に置換された
【０２０４】
【化６６】
0006716587.tif 000068
であってよい。
【０２０５】
Ｙが置換されるとき、Ｙは、１つ以上のＲB’で置換されてよい。いくつかの実施形態では、各ＲBは、独立して、シアノ、ハロゲン、任意に置換されたＣ1〜4アルキル、非置換Ｃ2〜4アルケニル、非置換Ｃ2〜4アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換された５又は６員ヘテロアリール、任意に置換された５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、任意に置換された−Ｃ−カルボキシ、任意に置換された−Ｃ−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、単一置換のアミン、二置換のアミン及び
【０２０６】
【化６７】
0006716587.tif 000069
から選択してよい。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｙが任意に置換されたフェニルであるとき、フェニルは、シアノ、ハロゲン、任意に置換されたＣ1〜4アルキル、非置換Ｃ2〜4アルケニル、非置換Ｃ2〜4アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換された５又は６員ヘテロアリール、任意に置換された５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルキル（例えば、ＣＦ3、ＣＨＦ2）、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ3）、非置換アシル、任意に置換された−Ｃ−カルボキシ、任意に置換された−Ｃ−アミド、スルホニル、アミノ、モノ−Ｃ1〜4アルキルアミン、ジ−Ｃ1〜4アルキルアミン及び／又は
【０２０８】
【化６８】
0006716587.tif 000070
で１回、２回、３回又はそれ以上置換されてよい。他の実施形態では、Ｙが任意に置換された単環式ヘテロアリールであるとき、単環式ヘテロアリールは、ハロ、任意に置換されたＣ1〜4アルキル、任意に置換されたフェニル及び／又は非置換アシルで１回、２回、３回又はそれ以上置換されてよい。更に他の実施形態では、Ｙが任意に置換された二環式ヘテロアリールであるとき、二環式ヘテロアリールは、ハロ、任意に置換されたＣ1〜4アルキル、任意に置換されたフェニル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシ、非置換アシル、カルボニル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ1〜4アルキルアミン及び／又はジ−Ｃ1〜4アルキルアミンで１回、２回、３回又はそれ以上置換されてよい。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換されたベンゾチオフェンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、置換ベンゾチオフェンであってよい。他の実施形態では、Ｙは、非置換ベンゾチオフェンであってよい。いくつかの実施形態では、ベンゾチオフェンは、以下のうちの１つ以上で置換されてよい：ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ及び／又はブロモ）、カルボニル、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＨ2及び／又は単一置換のアミン。例えば、ベンゾチオフェンは、任意に置換された
【０２１０】
【化６９】
0006716587.tif 000071
例えば、任意に置換された
【０２１１】
【化７０】
0006716587.tif 000072
任意に置換された
【０２１２】
【化７１】
0006716587.tif 000073
及び任意に置換された
【０２１３】
【化７２】
0006716587.tif 000074
であってよい。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換されたベンゾフランであってよい。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換されたインドールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、置換インドールであってよい。いくつかの実施形態では、インドールは、フェニル（置換又は非置換）、Ｃ1〜4アルキル及び／又はハロで１回、２回、３回又はそれ以上置換されてよい。他の実施形態では、Ｙは、非置換インドールであってよい。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のハロゲンで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上の非置換Ｃ1〜4アルキルで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上の（more or more）ヒドロキシで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上の任意に置換されたフェニルで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のアルコキシで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のアシルで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のアミノ、単一置換のアミノ又は二置換のアミノで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のハロアルキルで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のハロアルコキシで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のＣ−カルボキシで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のＣ−アミドで置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のヒドロキシアルキルで置換されてよい。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物：
【０２１８】
【化７３】
0006716587.tif 000075
【０２１９】
【化７４】
0006716587.tif 000076
【０２２０】
【化７５】
0006716587.tif 000077
【０２２１】
【化７６】
0006716587.tif 000078
【０２２２】
【化７７】
0006716587.tif 000079
【０２２３】
【化７８】
0006716587.tif 000080
【０２２４】
【化７９】
0006716587.tif 000081
【０２２５】
【化８０】
0006716587.tif 000082
又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択してよい。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物：
【０２２７】
【化８１】
0006716587.tif 000083
【０２２８】
【化８２】
0006716587.tif 000084
又はこれらの薬学的に許容される塩から選択してよい。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２０１４年２月２７日公開の国際公開第２０１４／０３１７８４号に提供されている化合物ではあり得ない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２０１５年３月５日公開の国際公開第２０１５／００６５５０４号に提供されている化合物ではあり得ない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下から選択することはできない：
【０２３０】
【化８３】
0006716587.tif 000085
【０２３１】
【化８４】
0006716587.tif 000086
【０２３２】
【化８５】
0006716587.tif 000087
【０２３３】
【化８６】
0006716587.tif 000088
又はこれらの薬学的に許容される塩。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下から選択することはできない：
【０２３５】
【化８７】
0006716587.tif 000089
又はその薬学的に許容される塩。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、Ａは単一置換のフェニルではあり得ない。例えば、Ａは、モノ−クロロ−置換フェニル、モノ−フルオロ−置換フェニル又はモノ−ヒドロキシアルキル−置換フェニルではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ａは、
【０２３７】
【化８８】
0006716587.tif 000090
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ａは、
【０２３８】
【化８９】
0006716587.tif 000091
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｙは、モノ−クロロ−置換フェニル又はモノ−ブロモ−置換フェニルではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｙは、アルキル置換フェニル（例えば、Ｃ1〜4アルキル置換フェニル）、ハロアルキル置換フェニル（例えば、ＣＦ3置換フェニル）、アミノ置換フェニル、Ｃ−アミド−置換フェニル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2置換フェニル）、Ｃ−カルボキシフェニル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ置換フェニル）又はヒドロアルキル−置換フェニル（例えば、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3置換フェニル）ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｙは、二置換のフェニルではあり得ない。例えば、Ｙは、ジ−ハロゲン−置換フェニルではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたインドール又は任意に置換されたピリジン）ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｙは、単一置換のヘテロアリール（例えば、単一置換のヘテロアリール（置換基は、Ｃ1〜4アルキル、アミノ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ3）、Ｃ−アミド（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）、Ｃ−カルボキシ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）又はハロゲン）である）ではあり得ない。他の実施形態では、Ｙは、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換されたピリジン−２−オン）ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｙは、単一置換のヘテロシクリルではあり得ない。例えば、Ｙは、単一置換のヘテロアリール（置換基は、Ｃ1〜4アルキル、アミノ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ3）、Ｃ−アミド（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）、Ｃ−カルボキシ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）又はハロゲンである）ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｚ2は、Ｏではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、
【０２３９】
【化９０】
0006716587.tif 000092
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、
【０２４０】
【化９１】
0006716587.tif 000093
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、
【０２４１】
【化９２】
0006716587.tif 000094
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、
【０２４２】
【化９３】
0006716587.tif 000095
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、
【０２４３】
【化９４】
0006716587.tif 000096
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、
【０２４４】
【化９５】
0006716587.tif 000097
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、
【０２４５】
【化９６】
0006716587.tif 000098
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、
【０２４６】
【化９７】
0006716587.tif 000099
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、
【０２４７】
【化９８】
0006716587.tif 000100
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、
【０２４８】
【化９９】
0006716587.tif 000101
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、
【０２４９】
【化１００】
0006716587.tif 000102
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、
【０２５０】
【化１０１】
0006716587.tif 000103
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、
【０２５１】
【化１０２】
0006716587.tif 000104
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、
【０２５２】
【化１０３】
0006716587.tif 000105
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｌ1が
【０２５３】
【化１０４】
0006716587.tif 000106
であり、Ｌ2が
【０２５４】
【化１０５】
0006716587.tif 000107
であるとき、Ｒ3a及びＲ3a1のうちの一方はＮＨ2であり、Ｒ3a及びＲ3a1のうちの他方はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｌ1が
【０２５５】
【化１０６】
0006716587.tif 000108
であり、Ｌ2が
【０２５６】
【化１０７】
0006716587.tif 000109
であり、Ｒ3a及びＲ3a1のうちの一方がＣＦ3であり、Ｒ3a及びＲ3a1のうちの他方がＯＨであるとき、Ｙは
【０２５７】
【化１０８】
0006716587.tif 000110
であり、Ａは、一方の置換基が
【０２５８】
【化１０９】
0006716587.tif 000111
であり、他方の置換基が−Ｏ−（ＣＨ2）2〜4ＯＨ又は
【０２５９】
【化１１０】
0006716587.tif 000112
である、二置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｌ1が
【０２６０】
【化１１１】
0006716587.tif 000113
であり、Ｌ2が
【０２６１】
【化１１２】
0006716587.tif 000114
であるとき、Ｒ3a及びＲ3a1のうちの一方はＣＦ3ではあり得ず、Ｒ3a及びＲ3a1のうちの他方はＯＨであり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ9a1は、水素ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ9a2は、水素ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ10aは、水素ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ11aは、水素ではあり得ない。
【０２６２】
医薬組成物
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組合せと、を含み得る医薬組成物に関する。
【０２６３】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示する１つ以上の化合物と、希釈剤又は担体などの他の化学成分と、の混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。また、医薬組成物は、化合物を、無機酸又は有機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸と反応させることによって得ることもできる。医薬組成物は、一般的に、意図する特定の投与経路に合わせられる。
【０２６４】
用語「生理学的に許容できる」とは、化合物の生物活性及び特性を抑制することも、上記の組成物を送達することを意図する動物に対して相当な損傷又は傷害を引き起こすこともない担体、希釈剤又は賦形剤を定義する。
【０２６５】
本明細書で使用するとき、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組込みを容易にする化合物を指す。例えば、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験体の細胞又は組織内への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般に使用される担体である。
【０２６６】
本明細書で使用するとき、「希釈剤」は、相当な薬理活性は有していないが、製薬上必要であるか又は望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、その質量が小さすぎて製造及び／又は投与できない、効力のある薬物の嵩を増加させるために希釈剤を用いてよい。また、希釈剤は、注入、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解するための液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的形態は、緩衝水溶液、例えば、限定するものではないが、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模倣するリン酸緩衝生理食塩水である。
【０２６７】
本明細書で使用するとき、「賦形剤」は、限定するものではないが、嵩、稠度、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能などを医薬組成物に付与するために当該組成物に添加される本質的に不活性の物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。
【０２６８】
本明細書に記載する医薬組成物は、それ自体を、あるいは併用療法の場合のように、他の活性成分又は担体、希釈剤、賦形剤若しくはこれらの組合せと混合された医薬組成物で、ヒト患者に投与することができる。適切な処方は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載する化合物の処方及び投与の手法は、当業者には既知である。
【０２６９】
本明細書に開示する医薬組成物は、それ自体が公知の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣付け、研和、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化プロセスの手段によって製造することができる。更に、活性成分は、意図する目的を達成するのに有効な量含有される。本明細書に開示する医薬組合せ物において使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンとの塩として提供されてもよい。
【０２７０】
当該技術分野には化合物の多くの投与方法が存在し、例えば、経口、直腸、肺、局所、エアゾール、注入及び非経口送達（筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注入、くも膜下、直接脳室内、腹腔内、鼻孔内及び眼球内注入など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７１】
多くの場合デポ剤又は持続放出性製剤で、例えば、化合物を患部に直接注入又は埋め込むことによって、全身的ではなく局所的に化合物を投与することもできる。更に、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームなど、標的化薬物送達系で化合物を投与することもできる。リポソームは、器官を標的とし、その器官によって選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器感染症を標的とする鼻孔内又は肺内送達が望ましい場合がある。
【０２７２】
必要な場合、組成物は、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を収容し得る、パック又はディスペンサー装置で送られてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなど、金属又はプラスチック箔を含んでいてよい。パック又はディスペンサー装置には、投与説明書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に関する通知が添付されていてもよく、この通知は、当該政府機関によるヒト又は動物に投与するための薬物の形態の承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された添付文書であり得る。適合する医薬担体に処方された本明細書に記載する化合物を含み得る組成物も、指定の病態の治療のために調製され、適切な容器内に入れられ、ラベル付けされ得る。
【０２７３】
使用方法
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、パラミクソウイルス感染症を寛解、治療、及び／又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載する１つ以上の化合物又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る方法に関する。
【０２７４】
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスのウイルス複製を阻害する方法であって、当該ウイルスに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。
【０２７５】
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を接触させる方法であって、当該ウイルスに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス感染症は、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症である。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、呼吸器合胞体ウイルス感染症を予防することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、呼吸器合胞体ウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶポリメラーゼ複合体を阻害することができる。いくつかの実施形態では、ＲＳＶは、ＲＳＶ  Ａであり得る。いくつかの実施形態では、ＲＳＶは、ＲＳＶ  Ｂであり得る。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘンドラウイルス感染症及び／又はニパウイルス感染症を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘンドラウイルス感染症及び／又はニパウイルス感染症を予防することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘンドラウイルス及び／又はニパウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘンドラウイルスポリメラーゼ複合体及び／又はニパウイルスポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、麻疹を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される、塩及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、麻疹を予防することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される、塩及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、麻疹ウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、麻疹ポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、おたふく風邪を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、おたふく風邪を予防することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、おたふく風邪ウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、おたふく風邪ポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、センダイウイルス感染症を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、センダイウイルス感染症を予防することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、センダイウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、センダイウイルスポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−１感染症及び／又はＨＰＩＶ−３感染症を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−１感染症及び／又はＨＰＩＶ−３感染症を予防することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−１及び／又はＨＰＩＶ−３の複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−１ポリメラーゼ複合体及び／又はＨＰＩＶ−３ポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−２感染症及び／又はＨＰＩＶ−４感染症を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−２感染症及び／又はＨＰＩＶ−４感染症を予防することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−２及び／又はＨＰＩＶ−４の複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−２ポリメラーゼ複合体及び／又はＨＰＩＶ−４ポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ヒトメタニューモウイルス感染症を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ヒトメタニューモウイルス感染症を予防することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ヒトメタニューモウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ヒトメタニューモウイルスポリメラーゼ複合体を阻害することができる。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス及びメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる上気道ウイルス感染症を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス及びメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる下気道ウイルス感染症を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス及びメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる感染症（例えば、本明細書に記載するもの）の１つ以上の症状を治療及び／又は寛解することができる。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶ感染、麻疹、おたふく風邪、パラインフルエンザ感染及び／又はメタニューモウイルスによって引き起こされる上気道ウイルス感染症を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶ感染、麻疹、おたふく風邪、パラインフルエンザ感染及び／又はメタニューモウイルスによって引き起こされる下気道ウイルス感染症を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶ感染、麻疹、おたふく風邪、パラインフルエンザ感染及び／又はメタニューモウイルスによって引き起こされる感染症（例えば、本明細書に記載するもの）の１つ以上の症状を治療及び／又は寛解することができる。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶ感染及び／又はヒトパラインフルエンザウイルス３（ＨＰＩＶ−３）感染に起因する細気管支炎及び／又は気管気管支炎を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶ感染及び／又はヒトパラインフルエンザウイルス３（ＨＰＩＶ−３）感染に起因する肺炎を治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶ感染及び／又はヒトパラインフルエンザウイルス１（ＨＰＩＶ−１）感染に起因するクループを治療及び／又は寛解することができる。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、麻疹に起因する発熱、咳、鼻水、眼の充血、全身発疹、肺炎、耳感染及び／又は気管支炎に起因して治療及び／又は寛解することができる。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、おたふく風邪に起因する唾液腺の腫れ、発熱、食欲減退及び／又は倦怠感に起因して治療及び／又は寛解することができる。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症を予防することができる。いくつかの実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症は、ヒトパラインフルエンザウイルス１（ＨＰＩＶ−１）であり得る。他の実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症は、ヒトパラインフルエンザウイルス２（ＨＰＩＶ−２）であり得る。他の実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症は、ヒトパラインフルエンザウイルス３（ＨＰＩＶ−３）であり得る。他の実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症は、ヒトパラインフルエンザウイルス４（ＨＰＩＶ−４）であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を用いて、ヒトパラインフルエンザウイルスの１つ以上の亜型を治療及び／又は寛解することができる。例えば、式（Ｉ）の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を用いて、ＨＰＩＶ−１及び／又はＨＰＩＶ−３を治療することができる。
【０２９０】
パラミクソウイルス感染症を治療、寛解及び／又は予防するために使用することができる式（Ｉ）の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩は、段落［００７８］〜［０１４８］に記載した実施形態のうちのいずれかで提供された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。
【０２９１】
本明細書で使用するとき、「被験体」は、治療、観察又は実験の対象となる動物を指す。「動物」としては、魚類、甲殻類、爬虫類、及び特に哺乳類などの冷血及び温血脊椎動物及び無脊椎動物が挙げられる。「哺乳類」としては、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー及び類人猿、並びに特にヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、被験体は、ヒトである。
【０２９２】
本明細書で使用するとき、用語「予防」及び「予防する」は、化合物が投与されない被験体と比べて、化合物が投与された被験体において、より大きくウイルスの複製効率を低下させる及び／又はウイルスの複製を阻害することを意味する。予防の形態の例としては、パラミクソウイルス（例えば、ＲＳＶ）などの病原菌に曝露されたか又は曝露される可能性のある被験体に対する予防的投与が挙げられる。
【０２９３】
本明細書で使用するとき、用語「治療する」、「治療している」、「治療」、「治療的」及び「治療法」は、必ずしも疾患又は病態を完全に治癒又は消滅させることを意味するものではない。ある疾患又は病態の任意の望ましくない徴候又は症状をある程度緩和することはいずれも、治療及び／又は治療法とみなすことができる。更に、治療は、被験体の健康の総合的感覚又は外観を悪化させ得、望ましくないと考えられ得る疾患又は無関係な系の他の局面に対して影響を及ぼすと同時に、疾患の１つ以上の症状又は局面に正の影響を与え得る作用も含み得る。
【０２９４】
用語「治療的に有効な量」及び「有効量」は、指定の生物学的又は医薬的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を示すために使用される。例えば、治療的に有効な量の化合物は、疾患の１つ以上の症状又は病態を予防、治療、緩和、若しくは寛解させるか、又は治療される被験体の生存期間を延長するために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物又はヒトにおいて生じ得、治療される疾患の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示する化合物の治療的に有効な量は、投与経路、治療される動物の種類（ヒトを含む）及び対象とする具体的な動物の身体的特徴に依存する。所望の効果を達成するように用量を調節することができるが、用量は、体重、食事、併用薬物などの要因、及び医療分野における当業者が認識するであろうその他の要因に依存する。
【０２９５】
例えば、パラミクソウイルスなどのウイルス感染症を治療する方法の有効性を判定するための様々な指標が当業者に公知である。好適な指標の例としては、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、ウイルスＲＮＡの減少、セロコンバージョン（患者血清中でウイルスが検出不可能になる）までの時間の減少、臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の低下、及び／又は疾患応答のその他の指標が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ウイルス価を本質的に検出不可能なレベル又は非常に低レベル、例えば、１．７ｌｏｇ10プラーク形成単位当量（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満、又は０．３ｌｏｇ10プラーク形成単位当量（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満に低下させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、その組合せの投与前のウイルス量と比較してウイルス量を減少させることができる（例えば、その組合せの初回投与量の投与６０時間後）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組合せは、１．７ｌｏｇ10（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満又は０．３ｌｏｇ10（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満にウイルス量を減少させることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物の組合せは、その組合せの投与前のウイルス量と比較して、約１．５−ｌｏｇ〜約２．５−ｌｏｇ減少、約３−ｌｏｇ〜約４−ｌｏｇ減少の範囲、又は約５−ｌｏｇ減少を超えて、被験体の血清中のウイルス価を低下させることができる。例えば、ウイルス量は、組合せの投与前、及び組合せの初回投与量の投与数時間後（例えば、組合せの初回投与量の投与６０時間後）に測定される。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、組合せの初回投与量の投与数時間後（例えば、組合せの初回投与量の投与６０時間後）に測定したとき、被験体における治療前レベルに対して、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍、又はそれ以上パラミクソウイルスの複製を減少させることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療前レベルに対して、約２〜約５倍、約１０〜約２０倍、約１５〜約４０倍、又は約５０〜約１００倍の範囲、パラミクソウイルスの複製を減少させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））によって達成されるパラミクソウイルス減少と比較して、パラミクソウイルスの複製を１〜１．５ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ〜２ｌｏｇ、２ｌｏｇ〜２．５ｌｏｇ、２．５〜３ｌｏｇ、３ｌｏｇ〜３．５ｌｏｇ、若しくは３．５〜４ｌｏｇの範囲大きくパラミクソウイルスの複製を減少させることがことができるか、又はリバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））治療法５日後に達成される減少と比較して、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））治療法と同程度の減少をより短い期間、例えば、１日、２日、３日、４日又は５日で達成することができる。
【０２９８】
ある期間後、病原菌は、１つ以上の治療薬に対する耐性を発現する場合がある。用語「耐性」は、本明細書で使用するとき、ウイルス株が治療薬に対する応答の遅延、減少、及び／又は無効化を示すことを指す。例えば、抗ウイルス薬による治療後、非耐性株に感染した被験体が示すウイルス量の減少量と比較して、耐性ウイルスに感染した被験体のウイルス量の減少量はより少ない可能性がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の異なる抗ＲＳＶ剤（例えば、リバビリン）に対して耐性のあるＲＳＶに感染した被験体に投与することができる。いくつかの実施形態では、耐性ＲＳＶ株の出現は、被験体を式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩で治療したとき、他のＲＳＶ薬に対して耐性のあるＲＳＶ株の出現に比べて遅い。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、リバビリンで治療されている合併症を経験する被験体の割合と比較して、ＲＳＶウイルス感染による合併症を経験する被験体の割合を減少させることができる。例えば、リバビリンで治療されている被験体と比較して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている、合併症を経験する被験体の割合は、１０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％及び９０％低い可能性がある。
【０３００】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本明細書に記載する化合物を含む医薬組成物は、１つ以上の追加の剤と組み合わせて用いることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＲＳＶを治療するための注意義務の従来の規格において現在用いられている１つ以上の剤と組み合わせて用いることができる。例えば、追加の剤は、リバビリン、パリビズマブ及びＲＳＶ−ＩＧＩＶであってよい。ＲＳＶを治療する場合、追加の抗ＲＳＶ剤としては、抗ＲＳＶ抗体、融合タンパク質阻害物質、Ｎタンパク質阻害物質、ＲＳＶポリメラーゼ阻害物質、ＩＭＰＤＨ阻害物質、インターフェロン及びＲＳＶウイルスを阻害するその他の化合物、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。追加の剤の例の非限定的なリストを本明細書に提供する。
【０３０１】
【表１−１】
0006716587.tif 000115
【０３０２】
【表１−２】
0006716587.tif 000116
ＡＬＮ−ＲＳＶ０１及び／又はＡＬＮ−ＲＳＶ０２は、２００８年１２月１５日出願の米国特許出願公開第２００９／０２３８７７２号（Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に見出すことができる。
ＡＬＸ−０１７１は、２０１０年６月７日出願の米国特許出願公開第２０１２／０１２８６６９号に記載されている。
Ｔ−６７、配列番号１、米国特許第６，６２３，７４１号、２０００年２月２９日出願。
Ｔ−１１８、配列番号２、米国特許第６，６２３，７４１号、２０００年２月２９日出願。
【０３０３】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる化合物の他の例としては、以下に提供されているものが挙げられる：国際公開第２０１３／１８６３３３号（２０１３年１２月１９日公開）、国際公開第２０１３／１８６３３２号（２０１３年１２月１９日公開）、国際公開第２０１３／１８６３３５号（２０１３年１２月１９日公開）、国際公開第２０１３／１８６３３４号（２０１３年１２月１９日公開）、国際公開第２０１２／０８０４４７号（２０１２年６月２１日公開）、国際公開第２０１２／０８０４４９号（２０１２年６月２１日公開）、国際公開第２０１２／０８０４５０号（２０１２年６月２１日公開）、国際公開第２０１２／０８０４５１号（２０１２年６月２１日公開）、国際公開第２０１２／０８０４４６号（２０１２年６月２１日公開）、国際公開第２０１０／１０３３０６号（２０１０年９月１６日公開）、国際公開第２０１２／０６８６２２号（２０１２年５月３１日公開）、国際公開第２００５／０４２５３０号（２００５年５月１２日公開）、国際公開第２００６／１３６５６１号（２００６年１２月２８日公開）、国際公開第２００５／０５８８６９号（２００５年６月３０日公開）、米国特許出願公開第２０１３／００９０３２８号（２０１３年４月１１日公開）、国際公開第２０１４／００９３０２号（２０１４年１月１６日公開）、国際公開第２０１１／００５８４２号（２０１１年１月１３日公開）、米国特許出願公開第２０１３／０２７３０３７号（２０１３年１０月１７日公開）、米国特許出願公開第２０１３／０１６４２８０号（２０１３年６月２７日公開）、米国特許出願公開第２０１４／００７２５５４号（２０１４年３月１３日公開）、国際公開第２０１４／０３１７８４号（２０１４年２月２７日公開）及び国際公開第２０１５／０２６７９２号（２０１５年２月２６日公開）（これらの全てを参照によって本明細書に組み込む）。
【０３０４】
併用療法では、有効であることがわかっている量で、追加の剤を投与してよい。このような量は、当技術分野において公知である。あるいは、上記「有効量」についてのパラメータを用いてウイルス量又は追試から得ることができる。あるいは、使用する量は、そのような追加の剤についての有効な単剤療法の量よりも少なくてよい。例えば、使用する量は、そのような量の９０％〜５％、例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％若しくは５％、又はこれら点の間の中間値であってよい。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物と合わせて、１つ以上の追加の剤と共に投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２つ以上の別個の医薬組成物として、１つ以上の追加の剤と共に投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を１つの医薬組成物で投与してよく、追加の剤のうちの少なくとも１つを第２の医薬組成物で投与してよい。少なくとも２つの追加の剤が存在する場合、追加の剤のうちの１つ以上が、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物中に存在してよく、また、他の追加の剤のうち少なくとも１つが、第２の医薬組成物中に存在してよい。
【０３０６】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の追加の剤と共に投与する順序は、異なり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、全ての追加の剤の前に投与してよい。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの追加の剤の前に投与してよい。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の剤と同時に投与してよい。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの追加の剤の投与後に投与してよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、全ての追加の剤の投与後に投与してよい。
【０３０７】
段落［０１８７］〜［０１８８］（表を含む）に記載の１つ以上の追加の剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することの潜在的な利点は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含まない段落［０１８７］〜［０１８８］（表を含む）に記載の１つ以上の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を投与したときに同じ治療効果を得るために必要な量と比較して、本明細書に開示する疾患状態（例えば、ＲＳＶ）の治療において有効である段落［０１８７］〜［０１８８］（表を含む）の１つ以上の化合物（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）の所要量を減少させることができる点である。例えば、段落［０１８７］〜［０１８８］（表を含む）に記載の化合物（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）の量は、単剤療法として投与したときに同じウイルス量の減少を達成するのに必要な、段落［０１８７］〜［０１８８］（表を含む）に記載の化合物（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）の量と比べて少なくてよい。段落［０１８７］〜［０１８８］（表を含む）に記載の１つ以上の追加の剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することの別の潜在的な利点は、異なる作用機序を有する２つ以上の化合物を使用することによって、化合物を単剤療法として投与したときの障壁と比較して、耐性ウイルス株の出現に対してより高い障壁を生成することができる点である。
【０３０８】
段落［０１８７］〜［０１８８］（表を含む）に記載の１つ以上の追加の剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することの更なる利点としては、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と段落［０１８７］〜［０１８８］（表を含む）に記載の１つ以上の追加の剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）との間で交差耐性がほとんど又は全く生じないこと、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と段落［０１８７］〜［０１８８］（表を含む）に記載の１つ以上の追加の剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）とでは、排出経路が異なること、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と段落［０１８７］〜［０１８８］（表を含む）に記載の１つ以上の追加の剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）との間で毒性がほとんど又は全く重複しないこと、シトクロムＰ４５０に対して顕著な効果がほとんど又は全くないこと、並びに／あるいは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と段落［０１８７］〜［０１８８］（表を含む）に記載の１つ以上の追加の剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）との間の薬物動態相互作用がほとんど又は全くないことを挙げることができる。
【０３０９】
当業者には容易に明らかとなるように、有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、病気の重篤度、及び治療される哺乳類種、使用する特定の化合物、及びこれら化合物が使用される特定用途に依存して異なり得る。所望の結果を達成するために必要な投与量レベルである有効投与量レベルは、当業者が常法、例えば、ヒト臨床試験及びインビトロ試験を用いて決定することができる。
【０３１０】
投与量は、所望の効果及び治療指標に依存して広く変動し得る。あるいは、投与量は、当業者には理解されるように、患者の表面積に基づき、またそれによって計算することができる。正確な投与量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関してある程度一般化することができる。成人ヒト患者に対する一日の投与レジメンは、例えば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇの各活性成分の経口投与であってよい。投与量は、被験体によって必要とされるとおり、１日間以上の間に１回だけ又は一連の２回以上与えられてよい。いくつかの実施形態では、化合物は、連続療法の期間にわたって、例えば、１週間以上、又は数ヶ月間若しくは数年間投与される。
【０３１１】
化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの病態に対して確立されている場合、それと同じ投与量を用いてもよく、又は確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％の投与量を使用してもよい。新たに発見された医薬組成物の場合のようにヒト投与量が確立されていない場合、動物における毒性試験及び有効性試験によって限定されるＥＤ50若しくはＩＤ50値、又はインビトロ若しくはインビボ試験から得られた他の適切な値から好適なヒト投与量を推測することができる。
【０３１２】
薬学的に許容される塩を投与する場合、投与量は遊離塩基として算出してよい。当業者には理解されるように、特定の状況では、特に侵攻性の疾患又は感染症を有効かつ積極的に治療するために、上述の好ましい投与量範囲を超える、又は更にははるかに超える量の本明細書に開示する化合物を投与することが必要である場合がある。
【０３１３】
投与量及び投与間隔は、調節作用を維持するのに十分な活性部位の血漿レベル、つまり最小有効濃度（ＭＥＣ）をもたらすように個別に調整してよい。ＭＥＣは、各化合物について変動するが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣの達成に必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を測定することができる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の時間、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを用いて組成物を投与すべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と無関係である場合がある。
【０３１４】
主治医は、毒性又は臓器不全に起因して投与を終了、中断又は調整する方法及びタイミングを分かっていることに留意されたい。逆に、主治医は、臨床的応答が十分でなかった場合（毒性を除く）、治療をより高レベルに調整することも分かっている。対象障害の管理において投与される用量の程度は、治療される病態の重篤度及び投与経路によって変動し得る。病態の重篤度は、部分的には、例えば、標準的な予後評価法によって評価することができる。更に、投与量及びおそらく投与頻度も、年齢、体重及び個々の患者の反応によって変動する。上述のものに相当するプログラムを、動物用の医薬において使用することができる。
【０３１５】
本明細書に開示する化合物は、公知の方法を用いて有効性及び毒性について評価することができる。例えば、特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットの毒性は、細胞株、例えば、哺乳類、好ましくはヒトの細胞株に対するインビトロ毒性を判定することによって確立し得る。多くの場合、このような試験の結果は、哺乳類、又はより具体的にはヒトなどの動物における毒性の予測となる。あるいは、マウス、ラット、ウサギ又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、公知の方法を用いて決定してもよい。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められている方法、例えば、インビトロ法、動物モデル又はヒト臨床試験を用いて確立することができる。有効性を判定するためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、投与量、投与経路及び／又はレジメンを選択するための最先端の方法によって導かれ得る。
【０３１６】
合成
式（Ｉ）の化合物及び本明細書に記載するものは、様々な方法で調製することができる。式（Ｉ）のいくつかの化合物は、商業的に入手、及び／又は公知の合成手順を利用して調製することができる。式（Ｉ）の化合物への一般的な合成経路及び式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される出発物質のいくつかの例を、本明細書に図示及び説明する。本明細書に図示及び説明される経路は、単なる例示であり、たとえいかなる方法であっても特許請求の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈すべきでもない。当業者は、開示する合成の変形例を認識し、本明細書の開示に基づく代替経路を考案することができるであろう。このような変形例及び代替経路は全て、本特許請求の範囲内である。
【実施例】
【０３１７】
追加の実施形態は、以下の実施例において更に詳細に開示されるが、これらは、いかなる方法でも特許請求の範囲を限定することを意図しない。
【０３１８】
（実施例１）
化合物８の調製
【０３１９】
【化１１３】
0006716587.tif 000117
【０３２０】
内面が金属のオートクレーブ（２Ｌ）に、Ｈ2Ｏ（０．８Ｌ）中８−１（２００ｇ、１．５４ｍｏｌ）、８−１Ａ（５３８ｇ、４．６３ｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４２７ｇ、３．０９ｍｏｌ）を仕込んだ。容器を密閉し、２０時間かけて１２０℃に加熱した。混合物を室温（ＲＴ）に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、６．０Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝３〜４に酸性化した。白色の沈殿物が形成されたので、濾過によって回収した。固体を真空下で乾燥させて、白色の固体として８−２（３１２ｇ、８９％）を得た。
【０３２１】
Ｈ2Ｏ（２Ｌ）中８−２（３００ｇ、１．３２ｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（２８０ｇ、２．６４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉ2（４３６ｇ、１．７２ｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２５℃で４８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。８−２が消費された後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２Ｌ）を用いて反応物をクエンチした。混合物を３．０Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いて酸性化し、ＥＡ（１Ｌ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を固化させて、黄色の固体として８−３（４１６ｇ、８９．３％）を得た。
【０３２２】
ＤＭＦ（１．５Ｌ）中８−３（３９７ｇ、１．１２ｍｏｌ）及び１−クロロプロパン−２−オン（２５８ｇ、２．８ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下ＲＴでＮａＨＣＯ3（２８２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２５℃で２５時間撹拌した。８−３が消費された後、固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＤＣＭ（１Ｌ）で洗浄した。白色の固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、８−４（４０２ｇ、８７％）を得た。
【０３２３】
無水ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中８−４（４１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、８−４Ａ（Ｓ配置、１２．７４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（４８ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下で８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥＡ＝８：１）によってモニタリングした。８−４が消費された後、混合物を濃縮乾固した。残渣をＥＡ（４００ｍＬ）に溶解させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、混合物を２分間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ケーキをＥＡ（２×４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で除去し、溶出剤としてＤＣＭ中１０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィによって残渣を精製して、黄色の油状物として８−５（〜３９ｇ、７６％）を得た。８−５は、直ちに次の工程で用いた。
【０３２４】
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中ＥｔＭｇＢｒ（２５．４ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６１ｍＬ、１５２．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加し、混合物を０℃で撹拌した。１０分間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中８−５（３９ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中０〜１０％  ＥＡ）によって精製して、８−６（１７ｇ、５８％）を得た。
【０３２５】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中８−６（６．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス−マーチン試薬（８．９５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ2雰囲気下ＲＴで１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。３０分間激しく撹拌した後、有機層を分離した。水層をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中０〜１０％  ＥＡ）によって精製して、８−７（５．１ｇ、７５．４％）を得た。
【０３２６】
ＣＨ3ＣＮ（１５０ｍＬ）中ｔ−ＢｕＯＫ（１．６４ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ3ＳＯＩ（３．２１ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、ＲＴで３０分間撹拌した。イリドを含有する溶液を濾過し、ＣＨ3ＣＮ（１５０ｍＬ）中８−７（５．１ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、予め脱気）の溶液で濾液を処理した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、溶出剤としてＤＣＭ：ＥＡ＝９：１を用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、８−８（３．２ｇ、６０．５％）を得た。
【０３２７】
８−８（３．２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）をＮＨ3−ＭｅＯＨ（７．０Ｍ、８０ｍＬ）に溶解させた。溶液を２５℃で１８時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去して、粗８−９（３．１ｇ、９３％）を得た。８−９（〜１００ｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）のために提出した。分離した溶液をＮａＨＣＯ3によって中和し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮して、８−９−Ｐ１（〜１７ｇ、１７％）を得た。
【０３２８】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中８−９Ａ（０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．９２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、８−９−Ｐ１（１．４７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳトレースは、８−９−Ｐ１が消費されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。溶出剤としてＤＣＭ中１０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として８−１０（２．１０ｇ、９５．１％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（１３．０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３ｍＬ）中８−１０（２．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（０．９４ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．０７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２５ｇ、０．３５μｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を仕込んだ。混合物を脱気＊３×）し、Ｎ2を補充した。混合物を一晩かけて９０℃に加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）とＥＡ（３５ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。ＴＨＦ溶出剤としてＤＣＭ中１０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、淡黄色の油状物として８−１１（１．９５ｇ、８５％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３０】
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中８−１１（５００ｍｇ、７３１．０μｍｏｌ）及びプロピオン酸（１６３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＣ（４５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．５ｍｇ、３６．６μｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳトレースは、反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。溶出剤としてＰＥ中５〜５０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色の固体として８−１２（４５０ｍｇ、８３％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３１】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中８−１２（４５０ｍｇ、６０８μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を２５℃で滴下した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳトレースは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色の固体を得た。白色の固体をＣＨ3ＣＮ（５．０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２０．０ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（１Ｍ、０．６ｍＬ）を撹拌しながら滴下した。混合物を凍結乾燥させて、白色の固体として８（２２０ｍｇ、５２％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３６．１［Ｍ＋Ｈ］+；６５８．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３３２】
（実施例２）
化合物４の調製
【０３３３】
【化１１４】
0006716587.tif 000118
【０３３４】
化合物４（４３２ｍｇ、白色の固体）には、４−１及び４−２を用いて、８を調製するために用いたものと同様の手順を用いた。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６５．１［Ｍ＋Ｈ］+；６８７．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３３５】
（実施例３）
化合物５の調製
【０３３６】
【化１１５】
0006716587.tif 000119
【０３３７】
化合物５（３５０ｍｇ、白色の固体）には、５−２及び５−１を用いて、８を調製するために用いたものと同様の手順を用いた。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３６．１［Ｍ＋Ｈ］+；６５８．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３３８】
（実施例４）
化合物６の調製
【０３３９】
【化１１６】
0006716587.tif 000120
【０３４０】
化合物６（２１０ｍｇ、白色の固体）には、６−２及び６−１を用いて、８を調製するために用いたものと同様の手順を用いた。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４１】
（実施例５）
化合物７の調製
【０３４２】
【化１１７】
0006716587.tif 000121
【０３４３】
化合物７（３０６ｍｇ、白色の固体）には、７−１及びイソブチル酸を用いて、８を調製するために用いたものと同様の手順を用いた。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６５０．１［Ｍ＋Ｈ］+，６７２．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３４４】
（実施例６）
化合物１の調製
【０３４５】
【化１１８】
0006716587.tif 000122
【０３４６】
Ｈｅｎｉｃｈａｒｔ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８６）２３（５）：１５３１〜３に提供されている手順に従って１−３を調製した。
【０３４７】
ＣＨ3ＣＮ（１５０ｍＬ）中８−３（１６ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１２．５ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＲＴで５分間撹拌した後、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中１−３（９．８ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2下でゆっくり添加した。予熱した油浴内にて９０℃で１時間、混合物を撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ＲＴに冷却した後、混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。混合物をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶出剤としてＰＥ中２〜５％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として１−４（１０．９ｇ、４９％）を得た。
【０３４８】
８を調製するために用いたものと同様の手順を用いて、１−４から１−８を調製した。ＣＨ3ＮＯ2（１５ｍＬ）中１−８（５．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴでＴＥＡ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１０〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として１−９（２ｇ、３５％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４９】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中１−９（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（７５３ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ（７２１ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶出剤としてＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として１−１０（９５０ｍｇ、５０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中１−１０Ａ（３４９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＳＯＣｌ2（２．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗８−メトキシキノリン−６−カルボニルクロライドを得た。粗８−メトキシキノリン−６−カルボニルクロライドをＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させ、１−１０（９５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶出剤としてＰＥ中５０〜１００％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として１−１１（５６０ｍｇ、３４％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７４９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５１】
アセトン（２０．０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４．０ｍＬ）中１−１１（５００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（９４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を３０℃で一度に添加した。ＯｓＯ4（５．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、溶液をＮａＩＯ4（２８６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物をＮａ2ＳＯ3溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。溶出剤としてＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として１−１２（３８１ｍｇ、７７．８％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１−１２（３８１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（１０７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。溶出剤としてＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として１−１３（３４７ｍｇ、８４％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５３】
ジオキサン（１５ｍＬ）中１−１３（３４７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を３０℃で一度に添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して黄色の固体を得た。黄色の固体をＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（３Ｍ、０．４ｍＬ）を、撹拌しながら０℃で一度に添加した。混合物を凍結乾燥させて、黄色の固体として１（１３５ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５４】
【化１１９】
0006716587.tif 000123
【０３５５】
化合物１（１２６ｍｇ）をＳＦＣによって分離して、２つの異性体を得た。２つの異性体をＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、次いで、３  Ｍ  ＨＣｌを添加した。溶液を凍結乾燥させて、２（４０ｍｇ、白色の固体）及び３（６２ｍｇ、白色の固体）を得た。２：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］+；３：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。化合物２及び３を、適宜割り当てられた相対立体化学と共に上に示す。
【０３５６】
（実施例７）
化合物９及び１０の調製
【０３５７】
【化１２０】
0006716587.tif 000124
【０３５８】
メチル３−ヨード−４−アミノ−５−メトキシベンゾエート（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（６ｍＬ）に溶解させた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び塩化第一銅（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。トリメチルシリルアセチレン（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴに加温し、１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、ＥＡに再溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲル（ヘキサン：ＥＡ）クロマトグラフィーによって精製して、９−１（０．２７ｇ、３０％）を得た。
【０３５９】
Ｊｏｈｎ−Ｐｈｏｓ  ＡｕＭｅＣＮＢＦ4（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中９−１（０．２１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって精製して、９−２（５７ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２０６．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６０】
酢酸（０．４ｍＬ）中臭化リチウム（３３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び臭素（１９μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）中９−２（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物をＲＴにゆっくり加温し、合計２時間撹拌した。亜鉛（７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、ＥＡに再溶解させた。有機層を重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって精製して、９−３（６ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２２２．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６１】
９−３（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及び４Ｎ  ＨＣｌに溶解させた。混合物を９５℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、得られた９−４を更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：２０６．１５［Ｍ−Ｈ］。
【０３６２】
ＤＩＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−（３−アミノ−１，１，１，−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（４−フルオロフェニル−３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、９−４（０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、９−５（１２ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：６６５．２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６３】
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．２ｍＬ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中９−５（３２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、９を得た。ＬＣ／ＭＳ：５６１．１５［Ｍ＋Ｈ］+。９を１０に空気酸化する。ＬＣ／ＭＳ：５７６．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６４】
（実施例８）
化合物１１の調製
【０３６５】
【化１２１】
0006716587.tif 000125
【０３６６】
酢酸パラジウム（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中３−ヨード−４−アミノ−５−メトキシベンゾエート（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（０．３２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＡｒでフラッシングし、封管内にて８０℃で９０分間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗１１−１をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）にかけて、１１−１（０．５２ｇ、５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２８０．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６７】
１１−１（０．５２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）で２時間、酢酸（５ｍ：）中１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）で水素添加した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させて粗１１−２を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって精製して１１−２（０．４０ｇ、８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２３６．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６８】
２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中１１−２（０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、１１−３をＥＡで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、得られた１１−３を更に精製することなく用いた。
【０３６９】
９−５と同様の手順を用いて１１−４を調製した。ＬＣ／ＭＳ：６６５．２０［Ｍ＋Ｈ］+。化合物１１には、９と同様の手順を用いた。ＬＣ／ＭＳ：５７５．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７０】
（実施例９）
化合物１２の調製
【０３７１】
【化１２２】
0006716587.tif 000126
【０３７２】
カリウムｔ−ブトキシド（２１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中３，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．５５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１５分間撹拌した。無水酢酸（０．３１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄した。生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって精製して、１２−１（０．５６ｇ、７８％）を得た。
【０３７３】
臭化ベンジル（０．６２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中１２−１（９１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合反応物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄した。生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって精製して、１２−２（１．２６ｇ、８１％）を得た。
【０３７４】
炭酸カリウム（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中１２−２（１．２６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間加熱還流し、次いで、ＲＴで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって精製して、１２−３（０．９１ｇ、８８％）を得た。
【０３７５】
炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中１２−３（０．９１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．８７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄した。生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）にかけて、１２−４（０．９１ｇ、５７％）を得た。
【０３７６】
１２−４（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中１０％  Ｐｄ／Ｃ（９３ｍｇ）で水素添加した。濾過によって触媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）にかけて、１２−５（０．５０ｇ、５５％）を得た。
【０３７７】
１，５−シクロオクタジエン−イリジニウム（Ｉ）クロライド二量体（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．２ｍＬ）中で予混合した。１２−５（０．６０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び酢酸ビニル（０．３３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒでフラッシングし、次いで、１００℃で２時間撹拌した。粗物質をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって精製して１２−６（０．２３ｇ、３５％）を得た。
【０３７８】
ジエチル亜鉛（５．１ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を、０℃のジクロロエタン（２ｍＬ）中１２−６（０．２３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びジヨードエタン（０．４１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって精製して、１２−７（８０ｍｇ、３２％）を得た。
【０３７９】
１１−３と同様の手順を用いて化合物１２−８を調製した。９−５と同様の手順を用いて化合物１２−９を調製した。ＬＣ／ＭＳ：６９６．２５［Ｍ＋Ｈ］+。１０と同様の手順を用いて化合物１２を調製した。ＬＣ／ＭＳ：５９２．７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８０】
（実施例１０）
本明細書に提供する方法のうちの１つ以上に従って、以下の化合物を調製した。
【０３８１】
【表２】
0006716587.tif 000127
*化合物１５は、適宜割り当てられた相対立体化学を有する個々の異性体である。
【０３８２】
（実施例１１）
化合物２１の調製
【０３８３】
【化１２３】
0006716587.tif 000128
【０３８４】
米国特許出願公開第２００７／２８７７３０（Ａ１）号に提供されている手順に従って化合物２１−１を調製し、国際公開第２０１６／２６７９２（Ａ１）号に提供されている手順に従って化合物２１−３Ａを調製することができる。
【０３８５】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中２１−１（６７３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓ（１０Ｍ、０．８ｍＬ）を撹拌しながら０℃で滴下した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（２Ｍ、１ｍＬ）で酸性化し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ中５〜１０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、２１−２（３５１ｍｇ、５５．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８６】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中２１−２（３５１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた。水溶液を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、２１−３（２８０ｍｇ、８４．８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２１−３（１４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で撹拌しながらＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間後、２１−３Ａ（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中２５〜５０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として２１−４（３３２ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８８】
ジオキサン：Ｈ2Ｏ（８ｍＬ：２ｍＬ）中２１−４（２８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２１−４Ａ（２５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2下でＫ2ＣＯ3（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下１３０℃で５０分間撹拌した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＤＣＭ中３〜８％  ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２１−５（５１ｍｇ、１６．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６８４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８９】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中２１−５（５１ｍｇ、７３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、白色の固体として２１（１１ｍｇ、２５．８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９０】
（実施例１２）
化合物２４の調製
【０３９１】
【化１２４】
0006716587.tif 000129
【０３９２】
Ｄｅｓｒｏｓｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２００４）３６（５）：４４５〜４５２に提供されている手順に従って化合物２４−１を調製した。２４−１及び２４−２で出発して、２３を調製するのと同様の手順に従って化合物２４−４を調製した。
【０３９３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中２４−４（２３６ｍｇ、０．７９ｍｏｌ）の溶液に、−２０℃のＢＢｒ3（２３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。溶液を氷に注ぎ、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、ＰＥ中１５〜２５％ＤＣＭを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として２４−５（１２２ｍｇ、７４．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中２４−５（１２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮａＨ（２４ｍｇ、０．５９ｍｏｌ）を添加した。０．５時間撹拌した後、２−ブロモエタノール（１４６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体として２４−６（１５０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９５】
２１を調製するのと同様の手順を用いて、２４−６から化合物２４（４９ｍｇ、白色の固体）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１４．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３９６】
（実施例１３）
化合物２５の調製
【０３９７】
【化１２５】
0006716587.tif 000130
【０３９８】
２３を調製するのと同様の手順を用いて、２５−１から化合物２５（５ｍｇ、白色の固体）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９９】
（実施例１４）
化合物２６の調製
【０４００】
【化１２６】
0006716587.tif 000131
【０４０１】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物２６−１を調製した。
【０４０２】
ジオキサン（３．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．００ｍＬ）中２６−１（２６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（１０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下１３０℃で１時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、黄色の液体として２６−２（２５０ｍｇ、粗）を得た。
【０４０３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中２６−２（２５０ｍｇ、粗）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、０．３ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、白色の固体として２６（９８．７ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０４】
（実施例１５）
化合物２７の調製
【０４０５】
【化１２７】
0006716587.tif 000132
【０４０６】
２６を調製するのと同様の手順を用いて、２６−２から化合物２７（２３ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０７】
（実施例１６）
化合物２８の調製
【０４０８】
【化１２８】
0006716587.tif 000133
【０４０９】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物２８−１を調製した。２１を調製するのと同様の手順を用いて、２８−１から化合物２８（６８ｍｇ、白色の固体）を得た。ｍ／ｚ  ５６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１０】
（実施例１７）
化合物２９の調製
【０４１１】
【化１２９】
0006716587.tif 000134
【０４１２】
米国特許出願公開第２０１５／１１１８８５（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物２９−２を調製した。２６を調製するのと同様の手順を用いて、２６−１及び２９−２から化合物２９（１０８ｍｇ、白色の固体）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１３】
（実施例１８）
化合物３０の調製
【０４１４】
【化１３０】
0006716587.tif 000135
【０４１５】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物３０−３Ａを調製した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中３０−１（３５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びピリジン（４５８ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で３０−１Ａ（２７６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を単離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、無色の油状物として３０−２（５２１ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１６】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中３０−２（５２０ｍｇ粗）の溶液に、ＫＯＨ（３０４ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、３Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ３〜４に酸性化し、濃縮して、茶色の固体として３０−３（１９２ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１７】
２１を調製するのと同様の手順を用いて、３０−３及び３０−３Ａから化合物３０（６２ｍｇ、黄色の固体）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１８】
（実施例１９）
化合物３１の調製
【０４１９】
【化１３１】
0006716587.tif 000136
【０４２０】
国際公開第２０１０／５６７２２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物３１−１を調製した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中３１−１（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、３１−２（２９３ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４．４６ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＸ−ｐｈｏｓ（３１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、ＰＥ中１０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物として３１−４（２５１ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２１】
２１を調製するのと同様の手順を用いて、３１−３及び３０−３Ａから化合物３１（１８ｍｇ、黄色の固体）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２２】
（実施例２０）
化合物３２の調製
【０４２３】
【化１３２】
0006716587.tif 000137
【０４２４】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物３２−６Ａを調製した。
【０４２５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）中２４−５（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（１．０２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｉ2（２．４４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応物をＮａ2ＳＯ3水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。ＰＥ中０〜２５％  ＥＡを用いてフラッシュカラムによって残渣を精製して、白色の固体として３２−１（９２０ｍｇ、５７．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２６】
ＮＭＰ（８ｍＬ）中３２−１（９２０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（９８５ｍｇ、１１．００ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃に加熱し、マイクロ波下で１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、ＰＥ中１０〜１００％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物として３２−３（６１８ｍｇ、９６．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中３２−２（６１８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ3．ＴＨＦ（１Ｍ、５．０ｍＬ）を添加した。溶液を７０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮して、黄色の油状物として３２−３（４３２ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３２−３（４３０ｍｇ、粗）の溶液に、ＣＤＩ（５８７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴで１５時間撹拌した。次いで、混合物をＥＡ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製して、３２−４（２１２ｍｇ、４４．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２９】
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１２Ｍ、１．０ｍＬ）中３２−４（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、０．５時間撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、白色の固体として３２−５（３１ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３０】
３２−５及び３２−６Ａから、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物３２（６．４ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３１】
（実施例２１）
化合物３３の調製
【０４３２】
【化１３３】
0006716587.tif 000138
【０４３３】
Ｒａｍｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０１１）６７（６）：１１８７〜１１９２に提供されているのと同様の手順に従って化合物３３−１を調製した。国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物３３−５を調製した。
【０４３４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中３３−１（８１０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴでＮａＨ（３１３ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、２−ブロモエタノール（４８９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、茶色の固体として３３−２（５２０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５１．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３５】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中３３−２（２００ｍｇ、粗）の溶液に、ＲＴでＢＨ3−ＴＨＦ（１Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。溶液を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮して、黄色の油状物として３３−３（１８２ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３６】
３３−５及び３３−５から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物３３（１４ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３７】
（実施例２２）
化合物３４の調製
【０４３８】
【化１３４】
0006716587.tif 000139
【０４３９】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物３４−１を調製した。２４−５及び３４−１から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物３４（４６ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４０】
（実施例２３）
化合物３５の調製
【０４４１】
【化１３５】
0006716587.tif 000140
【０４４２】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物３５−１を調製した。
【０４４３】
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中３５−１（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で撹拌しながらＢＢｒ3（０．４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、２時間かけて１０℃に加温した。反応物をＮａ2ＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＰＥ中１０〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、３５−２（０．７８ｇ、８３．２％）を得た。
【０４４４】
ＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中３５−２（０．４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．４８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、濾過し、濃縮した。ＰＥ中１０〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、３５−３（４１２ｍｇ、８５％）を得た。
【０４４５】
３５−３から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物３５（３１ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４６】
（実施例２４）
化合物３６の調製
【０４４７】
【化１３６】
0006716587.tif 000141
【０４４８】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物３６−１を調製した。３５−４及び３６−１から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物３６（７７ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４９】
（実施例２５）
化合物３７の調製
【０４５０】
【化１３７】
0006716587.tif 000142
【０４５１】
Ｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００９）１９（１５）：４１５１〜４１５８に提供されているのと同様の手順に従って化合物３７−１を調製した。３６−１及び３７−１から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物３７（４２ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５２】
（実施例２６）
化合物３８の調製
【０４５３】
【化１３８】
0006716587.tif 000143
【０４５４】
アセトン（１０ｍＬ）中３５−２（７００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチルオキシラン（１．９５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を封管内で８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＰＥ中５〜１０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として３８−１（８１３ｍｇ、９０．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５５】
３８−１から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物３８（３９ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５６】
（実施例２７）
化合物３９の調製
【０４５７】
【化１３９】
0006716587.tif 000144
【０４５８】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物３９−１を調製した。３９−１から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物３９（６８ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５９】
（実施例２８）
化合物４０の調製
【０４６０】
【化１４０】
0006716587.tif 000145
【０４６１】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物４０−１を調製し、国際公開第２０１３／３１７８４（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物４０−５を調製した。
【０４６２】
ＣＨ3ＮＯ2（１０ｍＬ）中４０−１（８２１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５４２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣（８１５ｍｇ、粗）及びピリジン（３７０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で１０分間撹拌した。ＳＯＣｌ2（０．２８ｍＬ  ３．９０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＰＥ中〜２０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として４０−２（７２１ｍｇ、７３．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６３】
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中４０−２（７２１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びアンモニア水（１ｍＬ、１４Ｍ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＰＥ中２０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として４０−３（６５１ｍｇ、８７．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中４０−３（６５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（０．２ｇ）の混合物を水素（３１０ｋＰａ（４５Ｐｓｉ））下ＲＴで１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を水素（３１０ｋＰａ（４５Ｐｓｉ））下ＲＴで１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、４０−４（３８２ｍｇ  ３８．８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６５】
４０−４及び４０−５から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物４０（２９ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６６】
（実施例２９）
化合物４１の調製
【０４６７】
【化１４１】
0006716587.tif 000146
【０４６８】
３５−４及び３６−１から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物４１（２３ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６９】
（実施例３０）
化合物４２の調製
【０４７０】
【化１４２】
0006716587.tif 000147
【０４７１】
３７−２及び３６−１から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物４２（３９ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７２】
（実施例３１）
化合物４３の調製
【０４７３】
【化１４３】
0006716587.tif 000148
【０４７４】
Ｅｚｑｕｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）６１（１７）：５８０４〜５８１２に提供されているのと同様の手順に従って化合物４３−１を調製し、国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物４３−５Ａを調製した。
【０４７５】
ＤＭＦ（１５ｍＬ＊２）中４３−１（２．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（１．４６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱し、マイクロ波照射下で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、ＰＥ中５〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として４３−２（１．６ｇ、９５．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７６】
ＢＨ3−ＴＨＦ（１Ｍ、２０ｍＬ）中混合物４３−２（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、Ｋ2ＣＯ3水溶液によってｐＨ１１〜１２に塩基性化し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、茶色の油状物として４３−３（１．０２ｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １９３．９［Ｍ−ＮＨ2］+。
【０４７７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中４３−３（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃のＣＤＩ（１．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、茶色の固体として４３−４（１．１０ｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７８】
４３−４から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物４３（４６ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７５．３［Ｍ＋Ｈ］+,５９８．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４７９】
（実施例３２）
化合物４４の調製
【０４８０】
【化１４４】
0006716587.tif 000149
【０４８１】
トルエン（２ｍＬ）中４４−１（８００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２８１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ2Ｏ（３０９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＰＥ中２５％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として４４−２（５８２ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６５．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中４４−２（５８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１１８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２１当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。ＰＥ中１０％のＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として４４−３（５６２ｍｇ、８２．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ７８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８３】
トルエン（３ｍＬ）中４４−３（５６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（２９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。溶液をＨ2Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、ＰＥ中１５％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として４４−４（１２１ｍｇ、２１．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８４】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ）中４４−４（１１０ｍｇ、１３８μｍｏｌ）の混合物を２０℃で２０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製して、黄色の固体として４４（１６ｍｇ、１９．９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８２．０［Ｍ＋Ｈ］+，６０４．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４８５】
（実施例３３）
化合物４５の調製
【０４８６】
【化１４５】
0006716587.tif 000150
【０４８７】
化合物４５−１（２２６ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ2  Ｂ：イソプロパノール（０．０５％  ＤＥＡ）勾配：５％から４０％のＢで５．５分間、２分間４０％で保持、次いで、５％のＢで２．５分間流速：２．５ｍＬ／分カラム温度：３５℃波長２２０ｎｍ」「カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．０５％  ＤＥＡ）勾配：５％から４０％のＢで５．５分間、２分間４０％で保持、次いで、５％のＢで２．５分間流速：２．５ｍＬ／分カラム温度：３５℃波長２２０ｎｍ）によって精製して、白色の固体として４５（１８０ｍｇ、７９．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８８】
（実施例３４）
化合物４６の調製
【０４８９】
【化１４６】
0006716587.tif 000151
【０４９０】
Ｓａｋａｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１２）６２（１１）：５３７〜５４４に提供されているのと同様の手順に従って化合物４６−１を調製し、国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されている手順に従って化合物４６−３を調製した。
【０４９１】
エチレングリコール（２０ｍＬ）中４６−１（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ＢｕＯＫ（１．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下１３０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色の固体として４６−２（８２０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９２】
４６−２及び４６−３から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物４６（７．１ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７５．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４９３】
（実施例３５）
化合物４７の調製
【０４９４】
【化１４７】
0006716587.tif 000152
【０４９５】
Ｕｒｂａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９６４）４７：３６３〜３７９に提供されているのと同様の手順に従って化合物４７−１を調製した。
【０４９６】
Ｈ2ＳＯ4（８０ｍＬ）中４７−１（１０．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｒＯ3（１４．８ｇ、１４８．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、７０℃未満の内部温度で維持した。添加後、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を氷／水（２００ｍＬ）に注いだ。スラリーを濾過し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、白色の固体として４７−２（８．２０ｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９７】
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中４７−２（８．１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（１６．６ｇ、１３９．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液を用いてｐＨ７〜８に中和し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体として４７−３（６．８０ｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９８】
２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中４７−３（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3(４．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びマレイン酸エステル（２．２９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＰＥ中３〜１５％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として４７−４（１．２ｇ、７４．２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中４７−４（０．９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ）の混合物をＨ2（１０３ｋＰａ（１５ＰＳＩ））下２０℃で１７時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色の固体として４７−５（０．８７ｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５００】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中４７−５（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１２Ｍ、０．７８ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＰＥ中３０〜１００％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色の固体として４７−６（１７２ｍｇ、３３．８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０１】
４７−６から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物４７（７．１ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０２】
（実施例３６）
化合物４８の調製
【０５０３】
【化１４８】
0006716587.tif 000153
【０５０４】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中４７−１（１．０５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＯＯＫ（２．０９ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ（１５４ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、ＰＥ中６〜２０％  ＥＡを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色の固体として４８−１（０．９１ｇ、９３．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０５】
ＣＨ3ＯＨ（４０ｍＬ）中４８−１（０．９１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の混合物を２５℃で１２時間Ｈ2（３４５ｋＰａ（５０Ｐｓｉ））下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ＰＥ中１０〜３０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色の固体として４８−２（０．５２ｇ、６５．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １９８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０６】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中４８−２（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．４９ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、薄黄色の固体として粗４８−３（７２０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０７】
４８−３から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物４８（３５ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０８】
（実施例３７）
化合物４９の調製
【０５０９】
【化１４９】
0006716587.tif 000154
【０５１０】
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中４９−１（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ3（１．０５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波下１４０℃で３０分間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、ＰＥ中１０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、４９−２（０．６５ｇ、８３．５％）を得た。
【０５１１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中４９−２（６５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン（１．３６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、反応物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、ＰＥ中３〜１０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として４９−３（６１２ｍｇ、９８．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１２】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中４９−３（３３０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、０．５５ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣及び４−メチルベンゼンスルホン酸（１０９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら１時間かけて１１０℃に加熱した。混合物を濃縮し、ＰＥ中２〜１０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物として４９−４（２３１ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中４９−４（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ3−ＴＨＦ（１Ｍ、６．９ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、続いて、ＮａＯＨ（１Ｍ、６．８９ｍＬ）及びＨ2Ｏ2（０．６７ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、ＰＥ中１０〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として４９−５（５２ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１４】
４９−５から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物４９（６５ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７５．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１５】
（実施例３８）
化合物５０及び５１の調製
【０５１６】
【化１５０】
0006716587.tif 000155
【０５１７】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物５０−１を調製した。
【０５１８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中５０−１（７．５０ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８４８，ｍｇ、２１．２１ｍｍｏｌ、純度６０％）及び１−クロロプロパン−２−オン（１．９６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながらＲＴで添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌し、水（５００ｍＬ）で希釈した。白色の沈殿物が形成されたので、濾過し、水（２００ｍＬ）及びＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、５０−２（７．５ｇ、８７．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１９】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中５０−２（７．５０ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）、Ｒ−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２７ｇ、２６．９６ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）4（１１．５３ｇ、５０．５５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ケーキをＥＡ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の油状物として５０−３（７．３ｇ、７９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２０】
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、４．６ｍＬ）の溶液に、撹拌しながら−７８℃のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１１ｍＬ）を添加した。１０分間後、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中５０−３（７．５ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。−７８℃のＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチした。混合物をＲＴに加温し、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＰＥ中５〜１０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、淡黄色の固体として５０−４Ｒ（１．６ｇ、２７．７％）及び５０−４Ｓ（１．４ｇ、２４．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２１】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中５０−４Ｓ（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（５８１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（９２３ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ中１０〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として５０−５（１．３ｇ、８２．８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２２】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中５０−５（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃の気泡化オゾンを３０分間吹き込んだ。過剰のオゾンをＮ2によってパージした後、Ｍｅ2Ｓ（７２０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ中１０〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として５０−６（１．０１ｇ、８７．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中５０−６（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ3（１．０２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、−１０℃でＴＢＡＦ（１Ｍ、２．４ｍＬ）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、ＥＡ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）とに分配した。水性物をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＭＣ中２％  ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として５０−７（７９０ｍｇ、６７．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２４】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中５０−７（７９０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＰ（７９３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＰＥ中５〜２０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として５０−８（７５０ｍｇ、９５．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２．１［Ｍ＋Ｈ3Ｏ］+。
【０５２５】
ＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中ｔ−ＢｕＯＫ（２１７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ3ＳＯＩ（３７５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＲＴで５分間撹拌した後、混合物をしばらく放置した。イリドを含有する透明な液体を、予め脱気しておいたＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中５０−８（７５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に注いだ。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで、濃縮して、残渣を得た。ＤＣＭ中０〜２０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を更に精製して、淡黄色の油状物として５０−９（３１０ｍｇ、４０．２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２６】
ＮＨ3／ＭｅＯＨ（７Ｍ、３０ｍＬ）中５０−９（３１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮して、黄色の固体として粗５０−１０（３２２ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２７】
２１を調製するための方法と同様の方法を用いて５０−１０から、また、分離については分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって、化合物５０（５５ｍｇ、白色の固体）及び５１（６０ｍｇ、黄色の固体）を調製した。化合物５０及び５１を、適宜割り当てられた相対立体化学と共に上に示す。５０：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］+；５１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２８】
（実施例３９）
化合物５２及び５３の調製
【０５２９】
【化１５１】
0006716587.tif 000156
【０５３０】
５０を調製するための方法と同様の方法を用いて５０−４Ｒから、また、分離については分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって、化合物５２（３１ｍｇ、白色の固体）及び５３（３３ｍｇ、黄色の固体）を調製した。化合物５２及び５３を、適宜割り当てられた相対立体化学と共に上に示す。５２：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］+；５３：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３１】
（実施例４０）
化合物５４の調製
【０５３２】
【化１５２】
0006716587.tif 000157
【０５３３】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物５４−１を調製した。
【０５３４】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中５４−１（９００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡＡ（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をゆっくり２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を回収した。沈殿物を乾燥させて、黄色の固体として５４−２（１．１ｇ、８２．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９３，２９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３５】
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）中５４−２（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４−Ｆ−フェニルボロン酸（９５４ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．６７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながらマイクロ波下で０．５時間かけて１３０℃に加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、ＰＥ中１０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として５４−３（７２１ｍｇ、６８．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３６】
５４−３から、５０を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物５４（６６ｍｇ、淡黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３７】
（実施例４１）
化合物５５の調製
【０５３８】
【化１５３】
0006716587.tif 000158
【０５３９】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物５５−１を調製した。５５−１及び５５−２から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物５５（４６ｍｇ、淡黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４０】
（実施例４２）
化合物５６及び５７の調製
【０５４１】
【化１５４】
0006716587.tif 000159
【０５４２】
ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ2  Ｂ：エタノール（０．０５％  ＤＥＡ）；勾配：５％から４０％のＢで５．５分間、３分間４０％で保持、次いで、５％のＢで１．５分間；流速：２．５ｍＬ／分カラム温度：４０℃）及びＨＰＬＣによって化合物３４（３７ｍｇ）を分離して、５６（１３．１ｍｇ）及び５７（１３．２ｍｇ）を得た。５６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．０［Ｍ＋Ｈ］+；５７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４３】
（実施例４３）
化合物５８及び５９の調製
【０５４４】
【化１５５】
0006716587.tif 000160
【０５４５】
ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ2  Ｂ：エタノール（０．０５％  ＤＥＡ）；勾配：５％から４０％のＢで５．５分間、３分間４０％で保持、次いで、５％のＢで１．５分間；流速：２．５ｍＬ／分カラム温度：４０℃）及びＨＰＬＣによって化合物３６（７３ｍｇ）を分離して、５８（１７．１ｍｇ）及び５９（１７．３ｍｇ）を得た。５８：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．１［Ｍ＋Ｈ］+；５９：ｍ／ｚ  ５７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４６】
（実施例４４）
化合物６０の調製
【０５４７】
【化１５６】
0006716587.tif 000161
【０５４８】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物６０−１を調製した。３５−４及び６０−１から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物６０（３５．２ｍｇ、淡黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４９】
（実施例４５）
化合物６１の調製
【０５５０】
【化１５７】
0006716587.tif 000162
【０５５１】
２７−４７及び５０−１０から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物６１（３５．２ｍｇ、淡黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５２】
（実施例４６）
化合物６２の調製
【０５５３】
【化１５８】
0006716587.tif 000163
【０５５４】
６２−１及び５０−１０から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物６２（１１ｍｇ、淡黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０９．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５５５】
（実施例４７）
化合物６３の調製
【０５５６】
【化１５９】
0006716587.tif 000164
【０５５７】
３５−４及び５０−１０から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物６３（１５ｍｇ、淡黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１３．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５５８】
（実施例４８）
化合物６４の調製
【０５５９】
【化１６０】
0006716587.tif 000165
【０５６０】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物６４−１を調製した。６４−１及び５０−１０から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物６３（４６ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６１】
（実施例４９）
化合物６５の調製
【０５６２】
【化１６１】
0006716587.tif 000166
【０５６３】
Ｃｈｉｕｍｍｉｅｎｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１２）２０１２（１）：１８８〜１９２に提供されているのと同様の手順に従って化合物６５−１を調製し、国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物６５−５を調製した。
【０５６４】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中６５−１（３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イン−１−オール（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０ｍＬ）の混合物を撹拌しながらＮ2下１２時間かけて６０℃に加熱した。反応物をＲＴに冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。ＰＥ中２０〜５０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、淡黄色の固体として２（１．９ｇ、７６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６５】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中６５−２（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）の混合物を水素（３１０ｋＰａ（４５ＰＳＩ））下ＲＴで１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ＰＥ中２０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として６５−３（１．３ｇ、６７．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６６】
６５−３及び６５−５から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物６５（５２．６ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１６．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５６７】
（実施例５０）
化合物６６の調製
【０５６８】
【化１６２】
0006716587.tif 000167
【０５６９】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中６６−１（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０５μＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加することによって反応物をクエンチし、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として６６−２（１３０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２７．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５７０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５ｍＬ）中６６−２（１３０ｍｇ、粗）、ＣｂｚＣｌ（７３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（７２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油状物として６６−３（１６０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ７３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７１】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ）中６６−３（１６０ｍｇ、粗）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、黄色の油状物として６６−４（１２０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中６６−４（１００ｍｇ、粗）、ＨＣＨＯ水溶液（０．１１ｍＬ、３８％）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＲＴでＮａＢＨ3ＣＮ（３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ中５０〜１００％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物として６６−５（８１ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７３】
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中６６−５（８１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−Ｆ−フェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波によって１１０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、ＥＡ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体として６６−６（７１ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ７１３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７４】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中６６−６（７１ｍｇ、粗）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）の混合物をＨ2（１０３ｋＰａ（１５Ｐｓｉ））下ＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって残渣を精製して、白色の固体として６６（１１ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２９．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５７５】
（実施例５１）
化合物６７の調製
【０５７６】
【化１６３】
0006716587.tif 000168
【０５７７】
欧州特許第２７８６９８６（Ａ２）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物６７−１を調製した。
【０５７８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中６７−１（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、続いて、ブロモエタノール（３．１２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌し、ＲＴに冷却した。反応物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＰＥ中１０〜２０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として６７−２（１．９ｇ、７４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７９】
６７−１及びフェニルボロン酸から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物６７（５７ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８０】
（実施例５２）
化合物６８の調製
【０５８１】
【化１６４】
0006716587.tif 000169
【０５８２】
国際公開第２０１３／４１４５７（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物６８−１を調製し、国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物６８−２を調製した。６８−１及び６８−２から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物６８（２２ｍｇ、淡黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８３】
（実施例５３）
化合物６９の調製
【０５８４】
【化１６５】
0006716587.tif 000170
【０５８５】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物６９−１を調製した。６９−１及び５０−１０から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物６９（１７ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８６】
（実施例５４）
化合物７０の調製
【０５８７】
【化１６６】
0006716587.tif 000171
【０５８８】
２４−５から、２１及び３８を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物７０（２１ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８９】
（実施例５５）
化合物７１の調製
【０５９０】
【化１６７】
0006716587.tif 000172
【０５９１】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物７１−１を調製した。７１−１及び５０−１０から、５０を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物７１（２．１ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２６．３［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５９２】
（実施例５６）
化合物７２の調製
【０５９３】
【化１６８】
0006716587.tif 000173
【０５９４】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物７２−１を調製した。７２−１及び５０−１０から、５０を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物７２（２０ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９５】
（実施例５７）
化合物７３の調製
【０５９６】
【化１６９】
0006716587.tif 000174
【０５９７】
Ｐａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ（２０１１）１１（５）：６８９〜６９３に提供されているのと同様の手順に従って化合物７３−１を調製し、Ｍａｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１２）４１（８）：８０１〜８０３に提供されているのと同様の手順に従って化合物７３−１を調製した。
【０５９８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中７３−１（４．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び７３−２（４．７５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＰＥ中５〜１０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、鮮黄色の固体として７３−３３（４．７ｇ、９２．２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９９】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中７３−３（２．３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）及びＲｈ（ＰＰｈ3）3Ｃｌ（９３３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ2（３４５ｋＰａ（５０Ｐｓｉ））下２５℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ中５〜１０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、７３−４（１．５ｇ、６５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６００】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中７３−４（１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４２３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）4（１．３９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）に溶解させ、２分間撹拌しながらＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）に注いだ。混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾過されたケーキをＥＡ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、ＰＥ中５〜２０％  ＥＡを用いてフラッシュカラムによって精製して、７３−５（１．０ｇ、７７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０１】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．６９ｍＬ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、１．１２ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。１０分間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中７３−５（１．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を上記溶液に滴下した。添加後、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＰＥ中５〜１０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として７３−６（４５０ｍｇ、６２．５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０２】
７３−６から、５０を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物７３（３．２ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０３】
（実施例５８）
化合物７４の調製
【０６０４】
【化１７０】
0006716587.tif 000175
【０６０５】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物７４−１を調製した。７４−１及び５０−１０から、５０を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物７４（８ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０６】
（実施例５９）
化合物７５の調製
【０６０７】
【化１７１】
0006716587.tif 000176
【０６０８】
Ｐａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９７）３８（８）：１２９７〜１３００に提供されているのと同様の手順に従って化合物７５−１を調製した。７５−１及び５０−１０から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物７５（１２ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０９】
（実施例６０）
化合物７６の調製
【０６１０】
【化１７２】
0006716587.tif 000177
【０６１１】
７６−１及び５０−１０から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物７６（８ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１２】
（実施例６１）
化合物７７の調製
【０６１３】
【化１７３】
0006716587.tif 000178
【０６１４】
７７−１及び６８−２から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物７７（９．７ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１５】
（実施例６２）
化合物７８の調製
【０６１６】
【化１７４】
0006716587.tif 000179
【０６１７】
Ｒｏｕｓｓｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９７）３８（１４）：２４６７〜２４７０に提供されているのと同様の手順に従って化合物７８−１を調製した。
【０６１８】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中７８−１（６７ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、１１．６ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。３０分間後、ＳＥＭ−Ｃｌ（３８．６ｇ、２３１．７７ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中１０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として７８−２（８４ｇ、９１．２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１９】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中７８−２（８４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で１時間ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、１３２ｍＬ）を滴下した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色の油状物として粗７８−３（５１ｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２０】
ジオキサン（５００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中７８−３（５０ｇ、粗）、４−Ｆ−フェニルボロン酸（２３．９ｇ、１７０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（９２．８ｇ、２８５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下８０℃で１２時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中５０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として７８−４（４０．７ｇ、９０．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２１】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中７８−４（４０．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１２０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3によって中和し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色の油状物として７８−５（２８．３ｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １９０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２２】
ＣＨ3ＣＮ（４００ｍＬ）中７８−５（２８ｇ、粗）及びＮＩＳ（４０ｇ、１７７．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、反応物をＮａ2ＳＯ3水溶液でクエンチした。茶色の沈殿物が形成されたので、濾過によって回収した。沈殿物を乾燥させて、茶色の固体として７８−６（３５ｇ、７５．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１５．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２３】
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中７８−６（３２ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、６．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（２５．８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中１０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として７８−７（３５ｇ、８０．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２４】
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中７８−７（３５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、４８９ｍＬ）を添加した。３０分間後、ＭｅＩ（１１６ｇ、８１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液によってクエンチし、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中１０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、赤色の油状物として７８−８（２８ｇ、７５．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２５】
７８−８から、５１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物７８−１１を調製した。
【０６２６】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４１ｍＬ）中７８−１１（８．１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ3水溶液によって中和し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中２０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物としてメチルエステル（６．０ｇ、８１．８％）を得た。ＮＨ3／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５０ｍＬ）中メチルエステル（６．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉したバイアル内にて６０℃で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ中２５％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として７８−１２（４．５ｇ、７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２７】
ＢＨ3−ＴＨＦ（１Ｍ、２０ｍＬ）中７８−１２（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）によってクエンチし、混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体としてアミン（５０ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中アミンの溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）及び（Ｂｏｃ）2Ｏ（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって残渣を精製して、黄色の固体として７８−１３（６１ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２８】
７８−１３から、５１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物７８（３．５ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２９】
（実施例６３）
化合物７９の調製
【０６３０】
【化１７５】
0006716587.tif 000180
【０６３１】
ＨＦＩＰ（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、１．００ｍＬ）中５０−１１（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下９０℃で２０分間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製して、無色の油状物として７９−１（２１ｍｇ、２４．５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中７９−１（２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ水溶液（０．８ｍＬ、３５％）及びＮａＢＨ3ＣＮ（９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、白色の固体として７９−２（１８ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３３】
７９−２から、５１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物７９（８．５ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３４】
（実施例６４）
化合物８０の調製
【０６３５】
【化１７６】
0006716587.tif 000181
【０６３６】
Ｓｏｓｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１３）５６（２）：５２１〜５３３に提供されているのと同様の手順に従って化合物８０−１を調製した。
【０６３７】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中８０−１（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2(１０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を１２時間かけて７０℃に加熱し、濃縮して、白色の固体として粗８０−２（１．０８ｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３８】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中８０−２（１．０８ｇ、粗）、Ｋ2ＣＯ3（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（４．２ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１０時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって残渣を精製して、白色の固体として８０−３（３５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３９】
８０−３及び６８−２から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物８０（２６ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４０】
（実施例６５）
化合物８１の調製
【０６４１】
【化１７７】
0006716587.tif 000182
【０６４２】
５１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物８１−３を調製し、ラセミ材料から分取ＨＰＬＣによって８１−３を分離した。８１−３及び６８−２から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物８１（２２．５ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０８．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６４３】
（実施例６６）
化合物８２の調製
【０６４４】
【化１７８】
0006716587.tif 000183
【０６４５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中８２−１（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４３５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びブロモエタノール（２６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって残渣を精製して、白色の固体として８２−２（９３ｍｇ、３７．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３６．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６４６】
８２−２及び８１−３から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物８２（１４ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４７】
（実施例６７）
化合物８３の調製
【０６４８】
【化１７９】
0006716587.tif 000184
【０６４９】
Ｅｚｑｕｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）６１（１７）：５８０４〜５８１２に提供されているのと同様の手順に従って化合物８３−１を調製した。８３−１及び８１−３から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物８３（３２ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６６．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６５０】
（実施例６８）
化合物８４の調製
【０６５１】
【化１８０】
0006716587.tif 000185
【０６５２】
国際公開第２０１０／１３２６１５（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物８４−１を調製し、国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物８４−８を調製した。
【０６５３】
ＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）中８４−１（２．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．９７ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ、純度７５％）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、濃縮して、黄色の固体として粗８４−２（１．８１ｇ、粗）を得、これを精製することなく次の工程のために用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５４】
ＰＯＣｌ3（１７．８ｍＬ）中８４−２（１．８ｇ、粗）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（３５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＮａＯＨ水溶液でｐＨ７〜８にゆっくり中和し、ＥＡ（５５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中０〜２０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として８４−３（８０５ｍｇ、粗）を得、これを精製することなく次の工程のために用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５５】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中８４−３（８０５ｍｇ、粗）及び８４−３Ａ（８１２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２２２ｍｇ、０．３０３μｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（６４２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶出剤としてＰＥ中５〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として８４−４（６９２ｍｇ、８８．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５６】
ジオキサン（６ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中８４−４（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＯｓＯ4（１４７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（２７３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。ＮａＩＯ4（２．０７ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を２５℃で１０分間撹拌しながら添加した。混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ4（１４５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中２０〜１００％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として８４−５（３４６ｍｇ、６８．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５７】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中８４−５（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）中ＮａＯＨ（１３８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ＬＣＭＳによってモニタリングしながら、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を用いて微粉化した。固体を除去し、濾液を濃縮して、茶色の固体として８４−６（２５４ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中８４−８（２．５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１．８ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＣｌ（２．１ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶出剤としてＰＥ中１０〜１００％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として８４−９（２．９ｍｇ、６６．８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５９】
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４ｍＬ）中８４−９（１．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７５４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（３１５ｍｇ、２７３ｕｍｏｌ）の混合物をＮ2下で１２時間かけて１００℃に加熱した。混合物を濃縮し、溶出剤としてＰＥ中１０〜８０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として８４−１０（１．１５ｇ、６９．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６０】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中８４−１０（１．０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（純度１０％、５００ｍｇ）の混合物を、Ｈ2（３１０ｋＰａ（４５ｐｓｉ））下２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、無色の油状物として粗８４−６Ａ（７３２ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６１】
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中８４−６（９８ｍｇ、４２０ｕｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、１０５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、３１５ｕｍｏｌ）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。化合物８４−６Ａ（５０ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１を用いて分取ＴＬＣによって残渣を精製して、無色の油状物として８４−７（４１ｍｇ、３８．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６９１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６２】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中８４−７（４１ｍｇ、５８ｕｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４．０Ｍ、３ｍＬ）を添加した。ＬＣＭＳによってモニタリングしながら、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって残渣を精製して、黄色の固体として８４（１５ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６３】
（実施例６９）
化合物８５の調製
【０６６４】
【化１８１】
0006716587.tif 000186
【０６６５】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物８５−１及び８５−２を調製した。
【０６６６】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中８５−２（１００ｍｇ、１７３μｍｏｌ）の混合物に、エチルエタンイミデートヒドロクロライド（４３ｍｇ、３４５μｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳによってモニタリングながら、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって残渣を精製して、白色の固体として８５（７５ｍｇ、７０．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６７】
（実施例７０）
化合物８６及び８７の調製
【０６６８】
【化１８２】
0006716587.tif 000187
【０６６９】
米国特許出願公開第２００７／１５５７４４（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物８６−１を調製し、Ｂａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５）７（１３）：２６８３〜２６８６提供されているのと同様の手順に従って化合物８６−１Ａを調製した。
【０６７０】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１１０．６ｍＬ）を、−７８℃で撹拌しながら２０分間かけてＴＨＦ（１００ｍＬ）中８６−１（３２．０ｇ、１８４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。化合物８６−１Ａ（９０．３ｇ、２７６．５０ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１０〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として８６−２（５２．１ｇ、５８．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７１】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中８６−２（５２．０ｇ、１０６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１１３．４ｇ、２６７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣによってモニタリングしながら、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物をＮａ2ＳＯ3水溶液（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中５〜１５％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として８６−３（４２．１ｇ、８１．３％）を得た。
【０６７２】
トルエン（２００ｍＬ）中８６−３（４２．０ｇ、８６．７７ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．８ｇ、１３０．１６ｍｍｏｌ）、及びＴｉ（ＯＥｔ）４（４９．５ｇ、２１６．９３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解させた。溶液をＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中５〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として８６−４（２８．３ｇ、５５．６％）を得た。
【０６７３】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中８６−４（２８．３ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら−４５℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、９５．７ｍＬ）を添加した。混合物を−４５℃で２時間、次いで、２５℃で０．５時間撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１０〜２５％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として８６−５（２６．４ｇ、９９．０％）を得た。
【０６７４】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中８６−５（２６．４ｇ、４７．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．２Ｍ、２３６ｍＬ）を添加した。ＬＣＭＳによってモニタリングしながら、混合物を２５℃で５分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１０〜５０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として８６−６（９．２ｇ、４２．８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７５】
トルエン（３０ｍＬ）中８６−６（９．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１７．６ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＬＣによってモニタリングしながら１１０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶出剤としてＰＥ中５〜３０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物として８６−７（８．８ｇ、７８．２％）を得た。
【０６７６】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中８６−７（８．７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に３ＨＦ．ＴＥＡ（２０．２ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣによってモニタリングながら、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中２０〜６０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として８６−８（４．５ｇ、８９．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７７】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中８６−８（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液の混合物をＮＩＳ（４．７４ｇ、２１ｍｍｏｌ）に添加した。ＴＬＣによってモニタリングながら、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応物をＮａ2ＳＯ3水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中５〜４０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として８６−９（５．３ｇ、８５．２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７８】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中８６−９（５．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（３．６ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＤＩＡＤ（２．７４ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１〜１０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として８６−１０（２．７ｇ、８１．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７９】
ＤＭＥ（８ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）中８６−１０（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、８６−１０Ａ（３３９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８６ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（７６７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下９５℃で４０分間加熱した。混合物を濃縮し、溶出剤としてＰＥ中５〜３０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として８６−１１（１．３ｇ、７０．１％、４バッチ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８０】
ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中８６−１１（１．３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ（５１６ｍｇ、６６２μｍｏｌ）、Ｋ2ＯｓＯ4．２Ｈ2Ｏ（２４４ｍｇ、６６２μｍｏｌ）及びＮＭＯ（５８２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下２０℃で１６時間撹拌した。反応物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＤＣＭ中０〜２％  ＭｅＯＨを用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として８６−１２（１．３ｇ、９２．２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８１】
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中８６−１２（２６８ｍｇ、６２８ｕｍｏｌ）の撹拌混合物に、３０分間撹拌しながらＮａＨ（６３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加した。ＴｓＣｌ（１４４ｍｇ、７５４ｕｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳによってモニタリングしながら混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として８６−１３（２５６ｍｇ、粗）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８２】
ＮＨ3／ＭｅＯＨ（７Ｍ、２０ｍＬ）中８６−１３（２５０ｍｇ、粗）の混合物を、ＬＣＭＳによってモニタリングしながら１５℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮して、白色の固体として８６−１４（２６２ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８３】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物８６−１４Ａを調製した。８６−１４Ａ及び８６−１４から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物８６（９５ｍｇ、白色の固体）及び８７（８６ｍｇ、白色の固体）を調製した。８６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１６．１［Ｍ＋Ｎａ］+；及び８７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１６．１［Ｍ＋Ｎａ］+。化合物８６及び８７を、適宜割り当てられた相対立体化学と共に上に示す。
【０６８４】
（実施例７１）
化合物８８の調製
【０６８５】
【化１８３】
0006716587.tif 000188
【０６８６】
国際公開第２００９／１１４５５２（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物８８−１を調製した。
【０６８７】
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中８８−１（２０．０ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１３．１ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３．１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１Ｍ、１２７．６ｍＬ）の混合物をＮ2下２５℃で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＥＡ（８００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中５〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として８８−２（１７．２ｇ、６８．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中８８−２（８．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、５４．３ｍＬ）を−３０℃で滴下した。混合物をＴＬＣによってモニタリングしながら２５℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１〜２０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として８８−３（４．１ｇ、６３．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３７．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中８８−３（９．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下２５℃でグリニャール試薬（０．５Ｍ、３０５ｍＬ）を添加した。添加後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶液をＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、撹拌し、ＥＡ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として８８−４（６．３０ｇ、５９．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９０】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中８８−４（６．３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＤＭＰ（１９．２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ2ＳＯ3（３００ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１〜２０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として８８−５（４．４ｇ、７０．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７６．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中８８−５（３．６ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）、ＮＨ2ＳＯｔＢｕ（４．７ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）4（８．９ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。白色のチタン塩沈殿物が形成されるまで、撹拌しながら反応物をＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチした。固体をセライトパッドを通して濾過した。濾液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中５〜３０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として８８−６（４．２ｇ、８５．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中８８−６（４．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下２５℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１０．５ｍＬ）を滴下した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中５〜５０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として８８−７（４．１ｇ、９６．５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９３】
８６−５を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物８８−７を合成した。５０−５及び５０−６を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物８８−８及び８８−９を合成した。
【０６９４】
８８−９から、５１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物８８（３２ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９５】
（実施例７２）
化合物８９の調製
【０６９６】
【化１８４】
0006716587.tif 000189
【０６９７】
Ｅｚｑｕｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）６１（１７）：５８０４〜５８１２に提供されているのと同様の手順に従って化合物８９−１を調製した。
【０６９８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中８９−１（４００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２３４ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。混合物を３０分間撹拌した。２−ブロモエタノール（７３０ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として８９−２（５７ｇ、１１．５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９９】
８９−２及び８４−６Ａから、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物８９（１．８６ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７００】
（実施例７３）
化合物９０の調製
【０７０１】
【化１８５】
0006716587.tif 000190
【０７０２】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中８４−３（１．５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．４ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）、９０−１Ａ（４．１ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下９０℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の固体として９０−２（８１０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０３】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中９０−２（０．８ｇ、粗）の溶液にＨＣｌ（３Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ3水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中５〜５０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として９０−３（５６１ｍｇ、７７．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中９０−３（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2下−４０℃でＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ、０．６ｍＬ）を添加した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１０〜５０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、赤色の油状物として９０−４（２３２ｍｇ、５４．９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０５】
８９−４及び８４−６Ａから、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物９０（２３ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０６】
（実施例７４）
化合物９１の調製
【０７０７】
【化１８６】
0006716587.tif 000191
【０７０８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中９０−３（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＮａＢＨ4（５６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、反応物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中２０〜６０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として９１−１（１５３ｍｇ、７５．９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０９】
９１−１及び８４−６Ａから、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物９１（１０ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１０】
（実施例７５）
化合物９２の調製
【０７１１】
【化１８７】
0006716587.tif 000192
【０７１２】
米国特許出願公開第２００７／１５５７４４（Ａ１）号に提供されているのと同様の手順に従って化合物９２−１を調製した。
【０７１３】
ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中９２−１（２２．０ｇ、１２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７６ｍＬ）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて、アルデヒド（１３．３ｇ、１９０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１０〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として９２−２（３０．２ｇ、９７．２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１４】
ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中９２−２（２８．０ｇ、１１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（４８．３ｇ、１７２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を８５℃で３時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、溶出剤としてＰＥ中１０〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として９２−３（２４．７ｇ、８６．５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４１．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１５】
トルエン（１２０ｍＬ）中９２−３（１３．０ｇ、５３．７９ｍｍｏｌ）、ＮＨ2ＳＯｔＢｕ（７．８ｇ、６４．５５ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２７．０ｇ、１１８．３４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で５時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）に注いだ。固体をセライトのショートパッドを通して濾過し、濾液をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１０〜２０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として９２−４（５．５ｇ、２７．８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１６】
ＴＨＦ（５５ｍＬ）中９２−４（５．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下−７８℃でグリニャール試薬（１Ｍ、６４ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１０〜５０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として９２−５（２．３ｇ、３７．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１７】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）中９２−５（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で３０分間オゾンを吹き込んだ。過剰のＯ3を窒素によってパージした後、ＮａＢＨ4（２．４ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を０℃で上記の溶液に添加した。混合物を１時間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中５０〜８０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として９２−６（２．８ｇ、５５．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１８】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中９２−６（２．７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２５ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＤＣＭ中５〜１５％  ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として９２−７（１．４ｇ、８０．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１９】
ピリジン（１４ｍＬ）中９２−７（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下でＴＭＳＣｌ（３．１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌し、続いて、ＣｂｚＣｌ（１．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１１時間撹拌した。溶液を濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ中１〜１０％  ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として９２−８（８２１ｍｇ、３９．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２０】
９２−８から、８７を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物９２（１０ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２１】
（実施例７６）
化合物９３の調製
【０７２２】
【化１８８】
0006716587.tif 000193
【０７２３】
４７−７及び８４−６Ａから、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物９３（３５ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２４】
（実施例７７）
化合物９４の調製
【０７２５】
【化１８９】
0006716587.tif 000194
【０７２６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中９４−１（７．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＢｒ3（３ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、反応物をＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中３０〜８０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として９４−２（４．８ｇ、７１．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９３．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中９４−２（４．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１６．１ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）及び９４−２Ａ（３．８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中５〜４０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として９４−３（３．９ｇ、６９．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２８】
トルエン（２０ｍＬ）中９４−３（３．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、９４−３Ａ（２．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（５．８ｇ、５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３９９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４３３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１０〜４０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として９４−４（２．８ｇ、７８．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中９４−４（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（３．０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、濃縮し、溶出剤としてＰＥ中１０〜４０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物として９４−５（６５０ｍｇ、６９．２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４１．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中９４−５（３９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７７２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（６３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３０分間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１０〜５０％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として９４−６（２５０ｍｇ、６４．２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４１．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３１】
９４−６及び８４−６Ａから、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物９４（４１ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３２】
（実施例７８）
化合物９５の調製
【０７３３】
【化１９０】
0006716587.tif 000195
【０７３４】
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中９５−１（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＮＯ3（１．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１０〜６０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として９５−２（１．５ｇ、８０．０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３５】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中９５−２（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、純度１０％）の混合物を、Ｈ2（３１０ｋＰａ（４５ＰＳＩ））下２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。溶出剤としてＰＥ中５０〜１００％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として９５−３（９００ｍｇ、６９．２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １９７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３６】
ＨＣＯＯＨ（６ｍＬ）中９５−３（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ中２〜１０％  ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として９５−４（１２０ｍｇ、２２．８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３７】
９５−４及び８４−６Ａから、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物９５（２３ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４５．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３８】
（実施例７９）
化合物９６の調製
【０７３９】
【化１９１】
0006716587.tif 000196
【０７４０】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＨＣｌ（１ｍＬ）中８４−１（１．５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、純度１０％）の混合物を、Ｈ2（３１０ｋＰａ（４５ｐｓｉ））下２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＮａ2ＣＯ3水溶液によって中和し、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１０〜５０％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として９６−１（１．２ｇ、９１．０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４１】
９６−１及び８４−６Ａから、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物９５（３８ｍｇ、薄黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４２】
（実施例８０）
化合物９７の調製
【０７４３】
【化１９２】
0006716587.tif 000197
【０７４４】
米国特許出願公開第２００３／１７６５０６（Ａ１）号に記載されているものと同様の方法を用いて化合物９７−１を調製した。
【０７４５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中９７−１（２．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（６０％、３５３ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。５分間撹拌した後、ＭｅＩ（４．１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却した。反応物をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１０〜１５％  ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体として９７−２（２．２ｇ、７８．９％）を得た。
【０７４６】
９７−２及び８４−６Ａから、８４を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物９７（３９ｍｇ、薄黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４７】
（実施例８１）
化合物９８の調製
【０７４８】
【化１９３】
0006716587.tif 000198
【０７４９】
ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００μＬ）中９８−１（８５ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ）の混合物にＮＢＳ（１１０ｍｇ、６２０μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として９８−２（９２ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５０】
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中９８−２（９１ｍｇ、粗）の溶液に、亜鉛粉末（７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、ＮａＨＣＯ3水溶液によって中和し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、白色の固体として９８（２１ｍｇ、３１．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５１】
（実施例８２）
化合物９９の調製
【０７５２】
【化１９４】
0006716587.tif 000199
【０７５３】
８３−１及び８４−６Ａから、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物９９（１．５ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５４】
（実施例８３）
化合物１００及び１０１の調製
【０７５５】
【化１９５】
0006716587.tif 000200
【０７５６】
Ｄｅｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１５）５８（１４）：５６４９〜５６７３に記載のものと同様の方法を用いて化合物１００−１を調製し、Ｂａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５）７（１３）：２６８３〜２６８６に記載のものと同様の方法を用いて化合物１００−１Ａを調製した。
【０７５７】
１００−１及び１００−１Ａから、８７を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物１００（４．６ｍｇ、薄黄色の固体）及び１０１（６．５ｍｇ、薄黄色の固体）を調製した。１００：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９３．１［Ｍ＋Ｈ］+；及び１０１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５８】
（実施例８４）
化合物１０２の調製
【０７５９】
【化１９６】
0006716587.tif 000201
【０７６０】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に記載されているものと同様の方法を用いて化合物１０２−１を調製した。
【０７６１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中１０２−１（１．８ｇ、粗）及びＴＥＡ（６４６ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、撹拌しながらＣｂｚＣｌ（８１７ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、溶出剤としてＰＥ中１０〜１００％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として１０２−２（０．９５ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６２】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中１０２−２（０．９５ｇ）の溶液に−７８℃で５分間オゾンを吹き込んだ。過剰のＯ3をＮ2によってパージした後、ＮａＢＨ4（１６３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＤＣＭ中１〜１０％  ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として１０２−３（６８３ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６３】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中１０２−３（６８０ｍｇ、粗）及びＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、純度１０％）の混合物をＨ2（３１０ｋＰａ（４５ＰＳＩ））下５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、無色の油状物として１０２−４（４９６ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６４】
８３−１及び１０２−１から、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物１０２（３２ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６５】
（実施例８５）
化合物１０３の調製
【０７６６】
【化１９７】
0006716587.tif 000202
【０７６７】
−７８℃のＴＨＦ（０．５Ｍ）中１０３−１（１．７ｇ、１．０当量）及びＴＭＥＤＡ（１．６１ｍＬ、１．０５当量）の撹拌混合物に、ヘキサン（４．３ｍＬ、１．０５当量、ヘキサン中２．５Ｍ）中ｎ−ＢｕＬｉの溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１．０Ｍ）中アルデヒド１０３−２（４．２ｇ、１．４当量）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムを介して精製して、無色の油状物である所望の生成物（４．１ｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４８６．１５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６８】
ＲＴのＤＣＭ（２８ｍＬ）中１０３−３（４．１ｇ、１．０当量）の撹拌混合物に、ＤＭＰ試薬（５．４ｇ、１．８当量）を添加した。１０３−３が全て消費されるまで、混合物をＲＴで撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3及びＮａ2Ｓ2Ｏ3溶液でクエンチした。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムを介して精製して、１０３−４（３．３４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４８４．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６９】
トルエン（０．３Ｍ、使用前に脱酸素）中１０３−４（３．３４ｇ、１．０当量）の撹拌混合物に、Ｓ−スルフィンアミド（９９０ｍｇ、１．２当量）及びＴｉ（ＯＥｔ）4（３．２ｍＬ、２．３当量）を添加した。混合物を９５℃で数時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、トルエンで希釈した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、セライトを添加した。混合物をＲＴで２０分間撹拌した後、セライトのプラグを通して濾過した。粗生成物混合物をシリカゲルカラムを介して精製して、無色の油状物として１０３−５を得た。ＬＣ／ＭＳ  ５８７．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７０】
−４５℃のＤＣＭ（１７ｍＬ）中１０３−５（２．６ｇ、１．０当量）の撹拌混合物に、Ｅｔ2Ｏ（７．４ｍＬ、３．０Ｍ）中ＭｅＭｇＢｒの溶液を滴下した。混合物を−４５℃で数時間撹拌した後、冷浴を除去した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でゆっくりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムを介して精製して、主生成物としての赤みがかった油状物として１０３−６、及び少量の１０３−６Ａを得た。ＬＣ／ＭＳ  ５５９．２及び６０３．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７１】
ＲＴのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１０３−６及び１０３−６Ａ（９５０ｍｇ、１．０当量）の撹拌混合物に、ジオキサン（２ｍＬ、１．２当量）中ＨＣｌの溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌した後、減圧下で濃縮して粗１０３−７を得た。粗１０３−７をシリカゲルカラムを介して精製して、１０３−７を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４５５．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７２】
０℃のＤＣＭ（４．１ｍＬ）中１０３−７（４７０ｍｇ、１．０当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（９７５μＬ）及び（Ｂｏｃ）2Ｏ（６７５ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、ＲＴに加温した。混合物をＲＴで３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチした。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムを介して精製して、無色の油状物として１０３−８を得た。ＬＣ／ＭＳ  ５５５．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７３】
０℃のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中１０３−８（２８０ｍｇ）の撹拌混合物（プラスチックバイアル）に３ＨＦ．ＴＥＡ（１．３当量）を添加した。混合物をＲＴで２０分間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を含有する冷たいビーカーに注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて、ＥｔＯＡｃを用いて通常の水性後処理を行った。粗混合物をシリカゲルを介して精製して、１０３−９を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３１７．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７４】
ＲＴのＤＭＦ（１．０ｍＬ）中１０３−９（８８ｍｇ）の撹拌混合物にＮＩＳ（８１ｍｇ）を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した後、２０％  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液でクエンチした。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗混合物をシリカゲルを介して精製して、１０３−１０を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４４３．０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７５】
ＲＴのＴＨＦ（１．０ｍＬ）中１０３−１０（９６ｍｇ）の撹拌混合物に、ＰＰｈ3（１０９ｍｇ）及びＤＩＡＤ（１１０μＬ）を添加した。混合物をＲＴで１時間反応させた後、減圧下で濃縮して１０３−１１を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４２５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７６】
ＤＭＥ／水（０．１５Ｍ、１０：１使用前に脱酸素）中１０３−１１（６３ｍｇ）の撹拌混合物に、ボロン酸エステル（３４ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１１０ｍｇ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（２３ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下１１０℃で４５分間反応させた。混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗混合物をシリカゲルを介して精製して、１０３−１２を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３９３．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７７】
ｔ−ＢｕＯＨ／水（各０．５ｍＬ）中１０３−１２（４３ｍｇ）の撹拌混合物に、ＮＭＯ（６５ｍｇ）及びＫ2ＯｓＯ4．２Ｈ2Ｏ（１２ｍｇ）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗混合物をシリカゲルを介して精製して、１０３−１３を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４２７．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７８】
０℃のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中１０３−１３（３６ｍｇ）の撹拌混合物に、ＮａＨ（８．５ｍｇ、６０重量％）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＴｓＣｌ（１９．３ｍｇ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、５分間で速やかにＲＴに加温した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗混合物をシリカゲルを介して精製して、１０３−１４を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４０９．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７９】
ＲＴのＤＭＦ（０．９６ｍＬ）中１０３−１４（２６ｍｇ）の撹拌混合物に、ＮＨ4ＯＨ（２０μＬ）を添加した。全ての出発物質が消費されるまで、混合物をＲＴで撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗混合物（１０３−１５を含有）を、更に精製することなく次の反応に直接移した。ＬＣ／ＭＳ  ４２６．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８０】
ＲＴのＤＭＦ（１．０ｍＬ）中酸（２１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６μＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中粗１０３−１５の溶液を添加した。混合物を２０分間撹拌した。反応物を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗混合物をシリカゲルを介して精製し、次いで、ＨＰＬＣを介して更に精製して、１０３−１６を得た。ＬＣ／ＭＳ  ６３４．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８１】
ＤＭＥ（１．５ｍＬ／０．１ｍＬ、１０：１、使用前に脱酸素）中１０３−１６（１３ｍｇ）の撹拌混合物に、ボロン酸（１２ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３４ｍｇ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１３．２ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下１１０℃で２時間反応させた。混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗混合物をシリカゲルを介して精製して、１０３−１７を得た。ＬＣ／ＭＳ  ６９４．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８２】
化合物１０３−１７をジオキサン（５ｍＬ）中ＨＣｌの溶液に溶解させた。全ての出発物質が消費されるまで、混合物をＲＴで数時間撹拌した。粗生成物混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣを介して精製して、白色の固体として１０３を得た。ＬＣＭＳ  ５９４．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８３】
（実施例８６）
化合物１０４の調製
【０７８４】
【化１９８】
0006716587.tif 000203
【０７８５】
米国特許出願公開第２０１５／００６５５０４号の化合物５３９を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物１０４を調製した。ＬＣＭＳ：６０６．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８６】
（実施例８７）
化合物１０５の調製
【０７８７】
【化１９９】
0006716587.tif 000204
【０７８８】
１０３−３を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物１０５−２を調製した。ＬＣＭＳ：２４４．０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。１０３−４を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物１０５−３を調製した。ＬＣＭＳ：２４２．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。１０３−５を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物１０５−４を調製した。ＬＣＭＳ：３４５．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８９】
０℃のＤＣＭ（１０．５ｍＬ）中トルエン（１２．４ｍＬ、１．０Ｍ）中Ｅｔ2ＡｌＣＮの撹拌混合物に、ｉＰｒＯＨ（０．９５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、速やかにＲＴまで加温した。混合物を１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。この混合物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中１０５−４（１．０７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した後、一晩かけてＲＴまで加温した。反応物をＮａ2ＳＯ4．１０Ｈ2Ｏでゆっくりクエンチした。混合物をＲＴで２０分間撹拌した後、セライトのプラグを通して濾過した。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムを介して精製して、無色の油状物として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３７１．９５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９０】
１０３−７及び１０３−８を調製するためのものと同様の方法を用いて、化合物１０５−７を調製した。ＬＣＭＳ：３７１．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９１】
ＲＴのＴＨＦ（３ｍＬ）中１０５−７（３２０ｍｇ、１当量）の撹拌混合物に、ＴＨＦ中ＬｉＢＨ4（３．４ｍＬ）の溶液を滴下した。混合物をＲＴで数時間撹拌した後、ＲＴで飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を２分間加熱還流した後、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムを介して精製して、無色の油状物として１０５−８を得た。ＬＣ／ＭＳ：３２７．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９２】
１０３を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物１０５を調製した。ＬＣＭＳ  ６０６．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９３】
（実施例８８）
化合物１０６及び１０７の調製
【０７９４】
【化２００】
0006716587.tif 000205
【０７９５】
以下のとおりＳＦＣを用いることによって１０５のラセミ混合物（１１５ｍｇ）を分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ移動相：Ａ：ＣＯ2  Ｂ：イソプロパノール（０．０５％  ＤＥＡ）、勾配：５％から４０％のＢで５．０分間、４０％で２．５分間保持、次いで、５％のＢで２．５分間、流速：２．５ｍＬ／分。ＳＦＣ分離後、溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって再精製して、白色の固体としての１０６（１２ｍｇ、１０．４％）及び白色の固体としての１０７（１３ｍｇ、１０．５％）を得た。１０６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２８．０［Ｍ＋Ｎａ］+。１０７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２８．０［Ｍ＋Ｎａ］+。化合物１０６及び１０７を、適宜割り当てられた相対立体化学と共に上に示す。
【０７９６】
（実施例８９）
化合物１０８の調製
【０７９７】
【化２０１】
0006716587.tif 000206
【０７９８】
３−ブテン−１−オール（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ中水素化ナトリウム（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、溶液をＲＴで３０分間撹拌した。テトラブチルアンモニウムヨージド（０．８５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びパラメトキシベンジルクロライド（３．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１０８−１（１．６９ｇ、２６％）を精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），５．７８〜５．８５（ｍ，１Ｈ），５．００〜５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５８（７，Ｊ＝６．４  ２Ｈ），２．３２〜２．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０７９９】
アセトン（１２．８ｍＬ）及び水（４．２ｍＬ）中過マンガン酸カリウム（１．０８ｇ、６，８ｍｍｏｌ）を、アセトン（３４ｍＬ）、水（７．６ｍＬ）及び酢酸（１．６ｍＬ）中１０８−１（０．８２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液をＲＴで３時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加し、固体を濾過によって除去した。反応物を濃縮した。残渣をＥＡに溶解させ、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１０８−２（０．３４ｇ、３５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２２（２，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝４．０，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，ｊ＝６．０，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）。
【０８００】
０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中１０８−２（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（１．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１０８−３（１．２５ｇ）を精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０  ２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）。
【０８０１】
５０−２を調製するのと同様の方法を用いて化合物１０８−４を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５９．９５［Ｍ＋Ｈ］+。３４を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物１０８−５を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７４．１０［Ｍ＋Ｈ］+。５０−３を調製するのと同様の方法を用いて化合物１０８−６を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ７７７．１０［Ｍ＋Ｈ］+。５０−４を調製するのと同様の方法を用いて化合物１０８−７を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６５１．２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０２】
ＲＴのジクロロメタン：水（９ｍＬ：０．４ｍＬ）中１０８−７（４１０ｍｇ、１．０当量）の撹拌混合物にＤＤＱ（２８６ｍｇ、２．０当量）を添加した。混合物を１時間撹拌した。追加の１当量のＤＤＱを添加した。混合物を１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチした。続いて、ＤＣＭで通常の水性後処理を行った。粗生成物混合物をシリカゲルカラムを介して精製して、無色の油状物として１０８−８（２２０ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０３】
ＲＴのＴＨＦ（５．６ｍＬ）中１０８−８（２１０ｍｇ、１当量）の撹拌混合物に、ＰＰｈ3（１５５ｍｇ、１．５当量）、続いて、ＤＩＡＤ（１５６μＬ、２当量）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルを介して精製して、無色の油状物として１０８−９を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０４】
ＲＴのＴＨＦ（３．２ｍＬ）中１０８−９（１６８ｍｇ、１当量）の撹拌混合物に、ＴＢＡＦ（６３２μＬ、２当量）の溶液を添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチした。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行い、粗生成物混合物をシリカゲルカラムを介して精製して、白色の固体として１０８−１０（１００ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０５】
ＤＭＥ：水（１．５ｍＬ：０．４ｍＬ、使用前に脱酸素）中１０８−１０（１００ｍｇ、１当量）の撹拌混合物に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（５３ｍｇ、１．５当量）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５５ｍｇ、０．０７５当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３２５ｍｇ、４当量）を添加した。混合物をマイクロ波照射条件下１１０℃で２時間保持した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムを介して精製して、白色の発泡体として１０８−１１を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０６】
ＲＴのＤＣＭ（１．８ｍＬ）中１０８−１１（７０ｍｇ、１当量）の撹拌混合物に、ＤＭＰ（７７ｍｇ、１．２当量）を添加した。ＲＴで２０分間混合物を撹拌した後、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチした。続いて、ＤＣＭで通常の水性後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムを介して精製して、１０８−１２を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．１［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ2Ｏ］+。
【０８０７】
ＲＴのＭｅＮＯ2（０．５ｍＬ）中１０８−１２（６０ｍｇ、１当量）の撹拌混合物にＥｔ3Ｎ（２５μＬ）を添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌した後、それをシリカゲルカラムに直接装填して、白色の固体として１０８−１３（４５ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０８】
０℃のＭｅＯＨ（０．４５ｍＬ）中１０８−１３（３５ｍｇ、１当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ4（３１ｍｇ）及びＮｉＣｌ2．６Ｈ2Ｏ（１６．１ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行い、粗生成物をシリカゲルカラムを介して精製して、白色の固体として１０８−１４（２８ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０９】
ＲＴのＤＭＦ（０．２６ｍＬ）中（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸（１２ｍｇ、１．０当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、２当量）を添加した。混合物をＲＴで２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中１０８−１４（２５ｍｇ、１当量）の溶液を添加した。混合物をＲＴで１５分間撹拌した後、１０％  ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。続いて、ＤＣＭで通常の水性後処理を行った。粗生成物をＨＰＬＣカラムを介して精製して、白色の固体として１０８−１５（２０ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：６９６．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１０】
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中１０８−１５（２０ｍｇ）の撹拌混合物に、ジオキサン（０．２ｍＬ）中ＨＣｌの溶液を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌した後、減圧下で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣカラムを介して精製して、白色の固体として１０８を得た。ＬＣ／ＭＳ：５９２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１１】
（実施例９０）
化合物１０９の調製
【０８１２】
【化２０２】
0006716587.tif 000207
【０８１３】
１０８を調製するためのものと同様の方法を用いて、化合物１０８−１４を４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸と結合させて、白色の固体として１０９を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１４】
（実施例９１）
化合物１１０の調製
【０８１５】
【化２０３】
0006716587.tif 000208
【０８１６】
１０８を調製するためのものと同様の方法を用いて、化合物９０−１を５−クロロチオフェン−２−カルボン酸と結合させて、白色の固体として１１０を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１７】
（実施例９２）
化合物１１１の調製
【０８１８】
【化２０４】
0006716587.tif 000209
【０８１９】
５１のＭｅＯＨ中ＨＣｌを用いる脱保護工程中に副生成物として化合物１１１を得た。ＬＣＭＳ：５４８．０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２０】
（実施例９３）
化合物１６の調製
【０８２１】
【化２０５】
0006716587.tif 000210
【０８２２】
トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中１６−１（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、インドール−５−酢酸（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応物をＲＴで１時間撹拌した。粗反応生成物をＨＰＬＣによって精製して、１６−２（４１ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１９．２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２３】
ジオキサン（４Ｎ、０．２ｍＬ）中ＨＣｌを、メタノール（１ｍＬ）中１６−２（４１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物をＲＴで１０分間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、１６（３５．４ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２４】
（実施例９４）
化合物２０の調製
【０８２５】
【化２０６】
0006716587.tif 000211
【０８２６】
結合工程において４，５−ジメトキシピコリン酸を置換することによって、１６と同様に化合物２０を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３７．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２７】
（実施例９５）
化合物１１２の調製
【０８２８】
【化２０７】
0006716587.tif 000212
【０８２９】
結合工程において５，６−ジメトキシピコリン酸を置換することによって、１６と同様に化合物１１２を調製した。ＬＣ／ＭＳ：５３７．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３０】
（実施例９６）
化合物１１３の調製
【０８３１】
【化２０８】
0006716587.tif 000213
【０８３２】
結合工程において（Ｒ）−３−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）安息香酸を置換することによって、１６と同様に化合物１１３を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８３．９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３３】
（実施例９７）
化合物１１４の調製
【０８３４】
【化２０９】
0006716587.tif 000214
【０８３５】
結合工程において１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を置換することによって、１６と同様に化合物１１４を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４８．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３６】
（実施例９８）
化合物１１５の調製
【０８３７】
【化２１０】
0006716587.tif 000215
【０８３８】
１６と同様に１１５−１（２５の合成における中間体）を脱保護することによって、化合物１１５を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５８．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３９】
（実施例９９）
化合物１７の調製
【０８４０】
【化２１１】
0006716587.tif 000216
【０８４１】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中バニリン酸メチル（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。反応をＬＣ／ＭＳによってモニタリングし、３時間後に完了と判定された。反応物を濃縮してＴＦＡを除去し、次いで、ＥＡで希釈した。有機層をチオ硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１７−１（０．５０ｇ、２９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８．９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４２】
シアン化銅（２５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中１７−１（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物をアルゴンでフラッシングし、１００℃で５時間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって精製して、１７−２（４６ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０６．１０［Ｍ−Ｈ］-。
【０８４３】
化合物１７−２（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１０％  Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で２時間還元した。触媒を濾過によって除去し、生成物を濃縮した。１７−３を更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４４】
カルボニルジイミダゾール（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中１７−３（５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって精製して、１７−４（１２ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３８．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４５】
濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）中１７−４（１２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を１００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、粗１７−５を精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２１．７５［Ｍ−Ｈ］-。
【０８４６】
１６を調製するのと同様の方法を用いて化合物１７−６及び１７を調製した。１７−６：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６８１．２０［Ｍ＋Ｈ］+。１７：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４７】
（実施例１００）
化合物１８の調製
【０８４８】
【化２１２】
0006716587.tif 000217
【０８４９】
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．２７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物をアルゴンでフラッシングし、マイクロ波照射下１１０℃で１時間加熱した。反応物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１８−１（１．６２ｇ、６７％）を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５０】
１８−１（１．６２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、Ｈ2雰囲気下で１時間ＰｔＯ2（０．１６ｇ）で処理した。濾過によって触媒を除去し、１８−２（１．４６ｇ、９０％）を更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５１】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を１８−２（１．４６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を濃縮し、直ちに、ジクロロメタンに再懸濁させた。ベンジルクロロホルメート（０．７５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって精製して、１８−３（０．８４ｇ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５２】
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中１８−３（０．８４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）ビニルボロン酸ヘキシレングリコールエステル（０．５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物をアルゴンでフラッシングし、マイクロ波照射下１１０℃で３０分間加熱した。反応物を後処理し、１８−１について上に記載したとおりに精製して、１８−４（０．２６６ｇ、２７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５３】
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中１８−４（０．２６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（８８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物をアルゴンでフラッシングし、マイクロ波照射下１１０℃で９０分間加熱した。反応物を後処理し、１８−１について上に記載したとおりに精製して、１８−５（０．２７ｇ、８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５４】
オスミウム酸カリウム（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（２ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中１８−５（０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルトシルオキシカルバメート（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物をＲＴで一晩撹拌した。粗混合物をフラッシュカラムに直接適用し、１８−６（４５ｍｇ、１３％）をヘキサン：ＥＡで溶出した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１８．３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５５】
１６−２と同様の方法で化合物１８−７を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ７１２．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５６】
化合物１８−７（１７ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中１０％  Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）で１時間水素添加した。濾過によって触媒を除去し、生成物をＨＰＬＣによって精製して１８（５．７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５７】
（実施例１０１）
化合物１９の調製
【０８５８】
【化２１３】
0006716587.tif 000218
【０８５９】
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中メチル４−ヨード−３−メトキシベンゾエート（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミダミド（０．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物をアルゴンでフラッシングし、次いで、５分間一酸化炭素を溶液に吹き込んだ。この反応物を、一酸化炭素雰囲気下で一晩加熱還流した。溶液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１９−１（６０ｍｇ、７％）を精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．７１〜７．７３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ０，３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０８６０】
水酸化ナトリウム（２Ｎ、１ｍＬ）をメタノール（４ｍＬ）中１９−１（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生成物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１９−２（４２ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３５．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６１】
１６−２と同様の方法で化合物１９−３を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６９２．２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６２】
１６と同様に化合物１９を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８８．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６３】
（実施例１０２）
化合物１１６の調製
【０８６４】
【化２１４】
0006716587.tif 000219
【０８６５】
−７８℃のＴＨＦ（４．６ｍＬ）中メチル２−（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）プロパノエート（３２０ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（１．８７ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）中ＬｉＨＭＤＳの溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中ブロモアセトニトリル（１７８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、それを１時間かけてＲＴに加温した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムを介して精製して、無色の油状物として１１６−１を得た（１５０ｍｇ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６６】
化合物１１６−１（１．１３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で４時間、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中ＰｔＯ2（２００ｍｇ）で水素添加した。濾過によって触媒を除去し、反応物を５ｍＬに濃縮した。反応物が塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を１時間加熱還流した。混合物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ）によって１１６−２（０．３０ｇ、２６％）を精製した。
【０８６７】
リチウムアルミニウム水素化物（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中１１６−２（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を１時間加熱還流した。反応物をＲＴに冷却し、Ｎａ2ＳＯ4１０Ｈ2Ｏでクエンチした。濾過によって固体を除去し、ＥＡで洗浄した。濾液を濃縮し、直ちに用いた。工程１で得られた粗アミンをジクロロメタンに溶解させた。この撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び９−フルオレニルメチルクロロホルメート（０．５１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって１１６−３（０．３０ｇ、６４％）を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９．２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６８】
メタ−クロロ過安息香酸（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中１１６−３（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物をＲＴで一晩撹拌した。溶液をＥＡで希釈し、炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗Ｎ−オキシドをＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）に直ちに溶解させ、６０℃で４時間加熱した。蒸発によって溶媒を除去し、残渣をＥＡに溶解させた。有機層をＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンＥＡ）によって１１６−４（０．１６ｇ、４９％）を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１３．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６９】
ピペリジン（０．２ｍＬ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中１１６−４（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。１１６−５（０．０６４ｇ、７１％）をＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９１．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７０】
ベンジルクロロホルメート（０．０４７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中１１６−５（６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸塩及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１１６−６（５３ｍｇ、５５％）を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７１】
１８−４と同様に化合物１１６−７を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．１５［Ｍ＋Ｈ］+。１８−６と同様に化合物１１６−８を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１８．２５［Ｍ＋Ｈ］+。１８−７と同様に化合物１１６−９を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ７１２．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７２】
１８と同様に化合物１１６を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７３】
（実施例１０３）
化合物１１７の調製
【０８７４】
【化２１５】
0006716587.tif 000220
【０８７５】
ＮａＨＭＤＳ（１０．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。アニオンを、０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を１．５時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１１７−１（１．２１ｇ、４１％）を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．１０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０８７６】
水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＲＴのＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中１１７−１（０．７６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をわずかに濃縮し、ＥＡで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１１７−２（０．５９ｇ、８４％）を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０．０５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０８７７】
塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中１１７−２（０．５９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１１７−３（０．４９８ｇ、５８％）を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．１０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０８７８】
Ｚｎ（０．８９ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中１１７−３（０．４３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．６９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１１７−４（０．１６５ｇ、５２％）を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６．９５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０８７９】
１８−３と同様に化合物１１７−５を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．９５［Ｍ＋Ｈ］+。１８−４と同様に化合物１１７−６を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８．９５［Ｍ＋Ｈ］+。１８−５と同様に化合物１１７−７を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９．００［Ｍ＋Ｈ］+。１８−６と同様に化合物１１７−８を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３２．１０［Ｍ＋Ｈ］+。１８−７と同様に化合物１１７−９を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ７２６．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８０】
１８と同様に化合物１１７を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８１】
（実施例１０４）
化合物１１８の調製
【０８８２】
【化２１６】
0006716587.tif 000221
【０８８３】
８−４と同様に８−３から化合物１１８−１を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８４】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中１１８−１（１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．８２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで８時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄した。濾過によって溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１１８−２（１．５３ｇ、７０％）を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３７．９０。
【０８８５】
８−５と同様に化合物１１８−３を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４０．９０［Ｍ＋Ｈ］+。８−６と同様に化合物１１８−４を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５．００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８６】
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中１１８−４（０．７６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液をＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって１１８−５（０．５２ｇ、８０％）を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８７】
８−７と同様に化合物１１８−６を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８８】
トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をニトロメタン（４ｍＬ）中１１８−６（９０．４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、溶液をＲＴで１時間撹拌した。粗物質をフラッシュカラムに直接装填し、１１８−７（０．４７ｇ、９１％）を溶出した（ヘキサン：ＥＡ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８９】
水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中１１８−７（０．４７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ2（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＥＡで抽出した。１１８−８を更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９０】
１６−２と同様に化合物１１８−９を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３８．００［Ｍ＋Ｈ］+。１８−５と同様に化合物１１８−１０を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６９８．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９１】
８と同様に化合物１１８を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９４．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９２】
（実施例１０５）
化合物１１９の調製
【０８９３】
【化２１７】
0006716587.tif 000222
【０８９４】
臭素（４２μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍＬ）中メチル２−（２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）プロプリオネート（０．２１３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を１００℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、混合物を濃縮した（concentrationed）。次いで、混合物をＥＡで希釈し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって１１９−１（０．２２４ｇ、７２％）を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９５】
アジ化ナトリウム（５当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中１１９−１（０．２２４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で５時間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって粗１１９−２（０．３２ｇ）を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９６】
化合物１１９−２（０．３２ｇ、０．８７）を、ＥｔＯＨ中１０％  Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）で１時間水素添加した。濾過によって触媒を除去し、１１９−３を更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２．８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９７】
クロロアセチルクロライド（６８μＬ、８．９ｍｍｏｌ）を、０℃のＣＨ2Ｃｌ2中１１９−３（０．２７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１１９−４を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９８】
化合物１１９−４を、ＲＴで１時間ＭｅＯＨ中水素化ホウ素ナトリウムで還元した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ）によって精製して、１１９−５を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９９】
カリウムｔ−ブトキシド（１０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中１１９−５の溶液に添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって精製して、１１９−６（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５４．９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９００】
ボラン−ジメチルスルフィド（１０μＬ、０．００６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中１１９−６（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３０分間加熱還流した。反応液をＲＴに冷却し、ＭｅＯＨ及び３滴の濃ＨＣｌでクエンチした。混合物を１．５時間加熱還流して、ホウ酸複合体を破壊した。反応物を濃縮して溶媒を除去し、１１９−７を更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２．８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０１】
１８−３と同様に化合物１１９−８を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４．９５［Ｍ＋Ｈ］+。１８−４と同様に化合物１１９−９を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３５．００［Ｍ＋Ｈ］+。１８−６と同様に化合物１１９−１０を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６８．０５［Ｍ＋Ｈ］+。１６−２と同様に化合物１１９−１１を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ７６２．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０２】
１８と同様に化合物１１９を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９４．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０３】
（実施例１０６）
化合物１２０の調製
【０９０４】
【化２１８】
0006716587.tif 000223
【０９０５】
８−４と同様に化合物１２０−１を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５５．８５［Ｍ＋Ｈ］+。８−５と同様に化合物１２０−２を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．８０［Ｍ＋Ｈ］+。８−６と同様に化合物１２０−３を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８．９５［Ｍ＋Ｈ］+。１８−５と同様に化合物１２０−４を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９．００［Ｍ＋Ｈ］+。１６と同様に化合物１２０−５を調製した。１１６−３と同様に化合物１２０−６を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．０５［Ｍ＋Ｈ］+。１１６−４と同様に化合物１２０−７を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］+。５２３．００．１１６−５と同様に化合物１２０−８を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６．０５［Ｍ＋Ｈ］+。１１６−６と同様に化合物１２０−９を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．９５［Ｍ＋Ｈ］+。１８−４と同様に化合物１２０−１０を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３．００［Ｍ＋Ｈ］+。１８−６と同様に化合物１２０−１１を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０７．００［Ｍ＋Ｈ］+。１８−７と同様に化合物１２０−１２を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ７１４．１０［Ｍ＋Ｈ］+。１８と同様に化合物１２０を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８０．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０６】
（実施例１０７）
化合物１２１の調製
【０９０７】
【化２１９】
0006716587.tif 000224
【０９０８】
デス−マーチンペルヨージナン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中８−１１（３２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗１２１−１を次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６８２．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０９】
化合物１２１−１を１６と同様に脱保護して、１２１を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１０】
（実施例１０８）
化合物１２２の調製
【０９１１】
【化２２０】
0006716587.tif 000225
【０９１２】
臭化ベンジル（０．６４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（０．７０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液をＲＴで一晩撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１２２−１（０．３７ｇ、３４％）を精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．８１（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ０，７．４２〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０９１３】
アセトン（２ｍＬ）中化合物１２２−１（０．３７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）中過マンガン酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応物を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＨＣｌで酸性化した。１２２−２（０．３４ｇ．８６％）をＥＡで抽出し、更に精製することなく用いた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４２〜７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２４〜７．３４（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０９１４】
塩化アセチル（１．０ｍＬ）を０℃でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に滴下した。この溶液を１２２−２（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を一晩加熱還流した。蒸発によって溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１２２−３（０．１７２ｇ、４２％）を精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３０〜７．４４（ｍ，７Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０９１５】
化合物１２２−３（０．１７２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）で１時間水素添加した。濾過によって触媒を除去し、反応物を濃縮した。１２２−４（０．１０４ｇ、８８％）を更に精製することなく用いた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，１０．８，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０９１６】
（Ｒ）−プロピレンオキシド（０．１８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中１２２−４（０．１０４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を８０℃で一晩加熱した。反応物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１２２−５（２０ｍｇ、１５％）を精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２４〜７．４４（ｍ，２Ｈ），４．２０〜４．２１（ｍ１，１Ｈ），４．０２〜４．０７（ｍ，１Ｈ０，３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７６０３．８６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）。
【０９１７】
１９−２と同様に化合物１２２−６を調製した。１８−７と同様に化合物１２２−７を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２．１５［Ｍ＋Ｈ］+。１８−５と同様に化合物１２２−８を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ７０２．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１８】
１６−２と同様に化合物１２２−８を脱保護して、１２２を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９９．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１９】
（実施例１０９）
化合物１２３の調製
【０９２０】
【化２２１】
0006716587.tif 000226
【０９２１】
過酸化ベンゾイル（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中８（１３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＨＰＯ4（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物をＲＴで一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって１２３−１（０．１５ｇ、９０％）を精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ７５６．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２２】
ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中１２３−１（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を一晩ＲＴで撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１２３−２を精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６５２．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２３】
２Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（３滴）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中１２３−２（５７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を５０℃で２０分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。最終生成物をＨＰＬＣによって精製して、１２３（７ｍｇ、１６％）を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９６．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２４】
（実施例１１０）
化合物１２４の調製
【０９２５】
【化２２２】
0006716587.tif 000227
【０９２６】
メチル７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（０．２２ｇ）をＥｔＯＨ中１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）で２時間水素添加した。濾過によって触媒を除去し、混合物を濃縮して、１２４−１（０．１３ｇ  ９２％）を得、これを更に精製することなく用いた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），７．２５〜７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６１〜６．６２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０９２７】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５３μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、１０９−１（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノール（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応物を濃縮し、生成物１２４−２（５０ｍｇ、６８％）をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９〜７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５８〜６．５９（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
【０９２８】
１９−２と同様に化合物１２４−３を調製した。１８−７と同様に化合物１２４−４を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７５．２０［Ｍ＋Ｈ］+。１８−５と同様に化合物１２４−５を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ７３５．３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２９】
１６と同様に化合物１２４を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７５．００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３０】
（実施例１１１）
化合物１２５の調製
【０９３１】
【化２２３】
0006716587.tif 000228
【０９３２】
国際公開第２０１０／７１８１３（Ａ１）号に提供されているのと同様の方法を用いて化合物１２５−１を調製し、国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているのと同様の方法を用いて化合物１２５−４Ａを調製した。
【０９３３】
１２５−１を用いて、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物１２５（５ｍｇ、白色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３４】
（実施例１１２）
化合物１２６の調製
【０９３５】
【化２２４】
0006716587.tif 000229
【０９３６】
２５の調製において記載したとおり用いて化合物１２６−１を調製した。
【０９３７】
１２６−１及び５０−１０を用いて、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物１２６（１１ｍｇ、淡黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０９．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０９３８】
（実施例１１３）
化合物１２７の調製
【０９３９】
【化２２５】
0006716587.tif 000230
【０９４０】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているものと同様の方法を用いて化合物１２７−１を調製した。
【０９４１】
１２７−１及び５０−１０を用いて、２１を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物１２７（４６ｍｇ、黄色の固体）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４２】
（実施例１１４）
化合物１２８の調製
【０９４３】
【化２２６】
0006716587.tif 000231
【０９４４】
１０３−５を調製するのと同様の方法を用いて化合物１２８−１を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４５】
ＲＴのＴＨＦ（８５ｍＬ）中１２８−１（６ｇ、１当量）の撹拌混合物に、臭化アリル（６．２ｇ、３当量）、Ｚｎ（３．３ｇ、３当量）及びＩｎ（ＯＴｆ）3（１２．４ｇ、１．３当量）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＲＴで２０分間撹拌した後、セライトのプラグを通して濾過した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗生成物をシリカゲルを介して精製して、１２８−２を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４６】
ＲＴのアセトン／水（８０ｍＬ、３：１）中１２８−２（６．７ｇ）の撹拌混合物に、Ｋ2ＯｓＯ4．２Ｈ2Ｏ（６８０ｍｇ）及びＮＭＯ（４．０ｇ）を添加した。混合物をＲＴで数時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗ジオールを、更に精製することなく次の反応に直接移した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４７】
粗ジオールを、アセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、５分間かけてＰｂ（ＯＡｃ）4（９．１ｇ）を少しずつ添加した。ＲＴで１時間撹拌した後、セライトを添加した。混合物を１時間撹拌した後、セライトのプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、更に精製することなく次の反応に直接移した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４８】
０℃のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中粗アルデヒドの撹拌混合物に、１０分間かけてＮａＢＨ4（１．１６ｇ）を２回に分けて添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、２０分間かけてＲＴに加温した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムを介して精製して、白色の固体として１２８−３を得た（３．５６ｇ、５２％、３段階）。ＬＣ／ＭＳ：３９９．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４９】
ＲＴのＴＨＦ（１１２ｍＬ）中１２８−３（３．５６ｇ）の撹拌混合物にＰＰｈ3（３．５ｇ）及びＤＩＡＤ（３．５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間還流させながら撹拌した後、減圧下で濃縮して１２８−４を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５０】
ＲＴのＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中１２８−４の撹拌混合物に、ジオキサン（５ｍＬ）中ＨＣｌの溶液を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムを介して精製した。
【０９５１】
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中ＨＣｌ塩の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ）及びＣｂｚＣｌ（２．６７ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、３０分間かけてＲＴにゆっくり加温した。反応物を冷飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムを介して精製して、Ｎ−Ｃｂｚ保護アミン（２．５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５２】
１０３−１２を調製するのと同様の方法を用いて化合物１２８−６を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５３】
０℃のｔＢｕＯＨ／水（各２．４ｍＬ）中１２８−６（６８０ｍｇ）の撹拌混合物に、ＮＨ2ＳＯ2Ｍｅ（１４６ｍｇ）及びＡＤ−ｍｉｘ  β（４．２ｇ）を添加した。混合物を０℃で５時間撹拌し、週末にかけてＲＴにゆっくり加温した。粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液でクエンチした。続いて、ＥｔＯＡｃで通常の水性後処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムを介して精製して、無色の油状物として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５４】
１０３−１４を調製するのと同様の方法を用いて化合物１２８−８を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。１０３−１５を調製するのと同様の方法を用いて化合物１２８−９を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。１０３−１６を調製するのと同様の方法を用いて化合物１２８−１０を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ７１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５５】
ＲＴのＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中１２８−１０（３０ｍｇ）の撹拌混合物に、Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）及びＥｔ3ＳｉＨ（合計５１ｍｇを３回に分けて１０分間かけて）を添加した。混合物をＲＴで２０分間撹拌した後、セライトのプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣを介して更に精製して、白色の固体として１２８を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５６】
（実施例１１５）
化合物１４の調製
【０９５７】
【化２２７】
0006716587.tif 000232
【０９５８】
以下に示す方法を用いてＳＦＣによって１２８のラセミ混合物（１２０ｍｇ）を分離した：「カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍ移動相：Ａ：ＣＯ2、Ｂ：エタノール（０．０５％  ＤＥＡ）勾配：５％から４０％のＢで４．２分間、４０％で３分間保持、次いで、５％のＢで２．８分間流速：２．５ｍＬ／分」。分離後、溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって再精製して、薄黄色の固体として１４（１４ｍｇ、１１．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５９】
（実施例１１６）
化合物１３の調製
【０９６０】
【化２２８】
0006716587.tif 000233
【０９６１】
１２８に提供されているのと同様の手順を用いて化合物１３−１を合成した。Ｅｔ3ＳｉＨ、ＭｅＯＨ中Ｐｄ／Ｃを用いてＮ−Ｃｂｚ保護アミンを除去している間、副生成物として化合物１３が得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６２】
（実施例１１７）
化合物１２９の調製
【０９６３】
【化２２９】
0006716587.tif 000234
【０９６４】
ＲＴのＴＨＦ（１ｍＬ）中１２８−１０（３０ｍｇ）及びプロピオン酸（９．３ｍｇ）の撹拌混合物に、ＤＣＣ（キシレン中６０％、４８μＬ、３当量）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ）の溶液を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣを介して精製して、１２９−１（２８ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ７６８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６５】
ＭｅＯＨ（２８０μＬ）中１２９−１（２８ｍｇ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（６．３ｍｇ）の撹拌混合物に、１０分間かけてＥｔ3ＳｉＨ（１３ｍｇ）を滴下した。混合物を１５分間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣを介して精製して、白色の固体として１２９を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６６】
（実施例１１８）
化合物１３０の調製
【０９６７】
【化２３０】
0006716587.tif 000235
【０９６８】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、１．６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）中２１（０．４０３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を封管内にて９０℃で１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。粗１３０−１（５０ｍｇ、１３％）をＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７７．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６９】
ＨＣｌ（２Ｎ、０．１ｍＬ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中１３０−１（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を６０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮し、１３０（１１．０ｍｇ、２３％）をＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２１．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７０】
（実施例１１９）
化合物１３１の調製
【０９７１】
【化２３１】
0006716587.tif 000236
【０９７２】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（２ｍＬ）中１３１−１（１２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸（１３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３−オキセタノン（１３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物をＲＴで１時間撹拌し、その時点で追加の試薬を添加した。反応物をＲＴで一晩撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。化合物１３１（１１ｍｇ、８％）をＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２１．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７３】
（実施例１２０）
化合物１３２の調製
【０９７４】
【化２３２】
0006716587.tif 000237
【０９７５】
エチル−２−チオシュードウレアヒドロブロミド（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中２１（１０９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を２日間加熱還流した。反応物を濃縮し、１３２−１（２８ｍｇ、２４％）をＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７９．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７６】
１３２−１を用いて、１２３を調製するためのものと同様の方法を用いて化合物１３２を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２３．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７７】
（実施例１２１）
化合物１３３、１３４、１３５及び１３６の調製
【０９７８】
【化２３３】
0006716587.tif 000238
【０９７９】
【化２３４】
0006716587.tif 000239
【０９８０】
国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号に提供されているものと同様の方法を用いて化合物１３３−１を調製した。
【０９８１】
化合物１３３−１（５００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって分離した。分離した溶液を濃縮して、４つの所望の異性体を得た：１３３−Ｐ１（１５．８ｍｇ）、１３３−Ｐ２（４５ｍｇ）、１３３−Ｐ３（４０ｍｇ）及び１３３−Ｐ４（６８ｍｇ）が無色の油状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸（１５．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、国際公開第２０１５／２６７９２（Ａ１）号）及びＤＩＰＥＡ（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１３．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌し、１３３−Ｐ１（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、反応物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、無色の油状物として粗１３３（２）−Ｐ１（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８３】
ジオキサン（２ｍＬ）：Ｈ2Ｏ（０．２ｍＬ）中１３３（２）−Ｐ１（１２ｍｇ、粗）、４−フルオロフェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４６．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５ｍｇ）の混合物をマイクロ波下１２０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製して、無色の油状物として１３３（３）−Ｐ１（９．５ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６９８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８４】
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中１３３（３）−Ｐ１（１０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１５分間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、白色の固体として１３３（２．５ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８５】
化合物１３４（９．３ｍｇ、白色の固体）、１３５（３２．１ｍｇ、白色の固体）、及び１３６（１４．２ｍｇ、白色の固体）を、それぞれ、１３３−Ｐ２、１３３−Ｐ３及び１３３−Ｐ４を用いて１３３を調製するのと同様の方法で調製した。１３４：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。１３５：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。１３６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８６】
（実施例１２１）
化合物１３７の調製
【０９８７】
【化２３５】
0006716587.tif 000240
【０９８８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中１３７−２（２．６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７．０３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。５分間撹拌した後、１３７−１（２．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶出剤としてＰＥ中１５〜２５％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色の油状物として１３７−３（３．０ｇ、７０．５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８９】
ＴＦＡＡ（５０ｍＬ）中１３７−３（２．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間撹拌した。２反応物を飽和ＮａＨＣＯ3によってクエンチし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。ＰＥ中５〜１５％  ＥＡを用いてカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色の固体として１３７−４（１．２ｇ、４６．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９０】
ＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中１３７−４（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（１．４８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の固体として１３７−５（１．２５ｇ、８６．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９１】
ＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中ｔ−ＢｕＯＫ（８７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｍｅ3ＳＯＩ（１４３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を脱気し、２５℃で０．５時間撹拌した。透明な溶液を、ＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中１３７−５（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に注ぎ、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶液を次の工程で直接用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９２】
ＮＨ3−ＥｔＯＨ（１０ｍＬ、７Ｍ）中１３７−６（ＣＨ3ＣＮ中粗溶液）の混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、薄黄色のガム状物として１３７−７（７５ｍｇ、２段階で３４％）を得た。
【０９９３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−（２−ヒドロキシエトキシル）−３−メトキシ安息香酸（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び１３７−７（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、白色の固体として１３７（４７ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９４】
（実施例１２２）
化合物１３８の調製
【０９９５】
【化２３６】
0006716587.tif 000241
【０９９６】
ＲＴのＴＨＦ：ＤＭＦ（７．８ｍＬ：２．３ｍＬ）中２，６−ジクロロ−４−ニトロピリジン（９４０ｍｇ、１当量）の撹拌混合物に、Ｅｔ3Ｎ（６７０μＬ）及び２，６−ジクロロ−４−ニトロピリジン（９０８ｍｇ、１当量）に添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルカラムを介して精製して、黄色の固体として所望の生成物（５６０ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９７】
ＲＴのＴＨＦ（５．１ｍＬ、３当量）のＴＢＡＦ溶液中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１当量）の撹拌混合物に、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１２４ｍｇ、０．１当量）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２３５ｍｇ、１当量）を添加した。混合物をマイクロ波条件下９０℃で１時間保持した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムを介して精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９８】
ジオキサン（３ｍＬ）中２Ｎ  ＨＣｌを１３８−２（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に添加し、溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、ジクロロメタン（３ｍＬ）に再溶解させた。ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）及びベンジルクロロホルメート（５２μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応物を濃縮し、１３８−３（０．１１６ｇ、９６％）をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］４２６．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９９】
１８−４の調製と同様の方法を用いて化合物１３８−４を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．１５［Ｍ＋Ｈ］+。１８−６の調製と同様の方法を用いて化合物１３８−５を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１９．２５［Ｍ＋Ｈ］+。１８−７の調製と同様の方法を用いて化合物１３８−６を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ７１３．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０００】
１８を調製するためのものと同様の方法を用いて１３８−６を脱保護することによって、化合物１３８を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００１】
（実施例Ａ）
ＲＳＶ抗ウイルス活性
わずかに改変を加えてＳｉｄｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｈｕｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．（１９７１）２２（５）：７９７〜８０１に記載のとおりにＣＰＥ還元アッセイを実施する。ＨＥｐ−２細胞（ＡＴＣＣ＃、ＣＣＬ−２３）を、アッセイの１日前に１，５００細胞／３０μＬ／ウェルの密度で３８４ウェル細胞プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３７０１）に播種する。Ｌａｂｃｙｔｅ  ＰＯＤ  ８１０  Ｐｌａｔｅ  Ａｓｓｅｍｂｌｅｒ  ｓｙｓｔｅｍによって化合物を３８４ウェル細胞プレートに添加する。各試験化合物を、９点毎に１／３段階希釈を用いて１００μＭ又は１μＭから出発する最終濃度で３８４ウェル細胞プレートのウェルを複製するように提供する。３７℃の水浴中Ｑｕｉｃｋ−ｔｈａｗ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  Ｖｉｒｕｓ（ＲＳＶ）ｌｏｎｇ  ｓｔｒａｉｎ（ＡＴＣＣ＃ＶＲ−２６）原液。使用準備が整うまで氷上に置く。ウイルスを培地で１００ＴＣＩＤ50／３０μＬの濃度に希釈し、３０μＬの希釈したＲＳＶを３８４ウェル細胞プレートの関連ウェルに添加する。各プレート毎に、１６ウェルを未感染未処理細胞コントロール（ＣＣ）として除外し、試験プレート１枚あたり９ウェルがウイルス複製（ＶＣ）のコントロールとしてウイルスのみを受け入れる。全てのウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。プレートを３７℃、５％  ＣＯ2で５日間静置させる。
【１００２】
５日間インキュベートした後、全てのウェル内の細胞のＣＰＥを観察する。細胞コントロールは、天然であり、細胞融合していてはいけない。ウイルスコントロールウェルの細胞は、ウイルスの細胞病理学的徴候（巨大細胞形成、合胞体）を示すはずである。６μＬの細胞数測定キット８試薬（ＣＣＫ−８、Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、ＣＫ０４−２０）を各ウェルに添加し、これによって、デヒドロゲナーゼ活性検出を通して生存細胞数を測定するために比色分析アッセイを行うことが可能になる。３〜４時間インキュベートした後、製造業者の説明書に従ってバックグラウンドとして６３０ｎｍフィルタを用いて、４５０ｎｍの波長で分光分析プレートリーダーによって各ウェルの吸光度を測定する。化合物の各濃度における平均Ｏ．Ｄ．に基づいて、回帰分析を用いることによって、５０％有効濃度（ＥＣ50）を計算する。
【１００３】
式（Ｉ）の化合物は、表Ａ及びＢに示すとおりＲＳＶウイルスに対するアッセイにおいて活性である。表Ａは、ＥＣ50値が１μＭ未満である化合物を含む。表Ｂは、ＥＣ50値が１μＭ以上かつ５０μＭ未満である化合物を含む。本明細書に開示する他の試験した化合物は、５０μＭ以上のＥＣ50値を有していた。
【１００４】
【表３】
0006716587.tif 000242
【１００５】
【表４】
0006716587.tif 000243
【１００６】
（実施例Ｂ）
細胞毒性の測定
化合物の細胞毒性を決定するために、平行して、ウイルスを添加せずに７点毎に１／２段階希釈を用いて１００μＭから出発する連続最終濃度で３８４ウェル細胞プレートのウェルを複製するように、化合物のそれぞれを適用する。３７℃、５％  ＣＯ2で５日間細胞をインキュベートする。６μＬのＣＣＫ−８を各ウェルに添加し、３７℃のＣＯ2インキュベータで３〜４時間インキュベートする。プレートを読み取って光学密度を得、これを用いて５０％細胞毒性濃度（ＣＣ50）を計算する。
【１００７】
式（Ｉ）の化合物は、表Ｃ及びＤに示すように細胞毒性ではない。表Ｃは、１００μＭを超えるＣＣ50値を有する化合物を含む。表Ｄは、１００μＭ以下及び１０μＭ超のＣＣ50値を有する化合物を含む。本明細書に開示する他の試験した化合物は、１０μＭ未満のＣＣ50値を有していた。
【１００８】
【表５】
0006716587.tif 000244
【１００９】
【表６】
0006716587.tif 000245
【１０１０】
（実施例Ｃ）
ＲＳＶポリメラーゼ阻害アッセイ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｇＣｌ2及び他の添加剤を含有する反応バッファ、並びにＲＮＡオリゴヌクレオチド及び放射性ヌクレオチドを含む基質中１０ｎＭの組み換えＲＳＶ複合体の存在下で、標準的なＲＳＶポリメラーゼアッセイを実施した。漸増濃度の阻害物質の存在下、３０℃で２時間９６ウェルプレートフォーマットにおいて標準的な反応物をインキュベートした。９０μＬの０．１Ｍ  ＥＤＴＡで反応を停止させ、反応生成物を「読み出し」９６ウェルプレートに移した。プレートを洗浄後、放射性標識されたＲＮＡ生成物を、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンタを用いて標準手順に従って検出した。データを非線形回帰（シグモイド）に当てはめることによって、酵素触媒率が５０％減少した化合物濃度（ＩＣ50）を計算した。いくつかの独立した実験の平均からＩＣ50値を得、表Ｅ及びＦに示す。
【１０１１】
表Ｅは、ＩＣ50が＜１μＭである化合物を含む。表Ｆは、ＩＣ50が＜５０μＭである化合物を含む。
【１０１２】
【表７】
0006716587.tif 000246
【１０１３】
【表８】
0006716587.tif 000247
【１０１４】
（実施例Ｄ）
ＲＳＶアッセイ
ＲＳＶサブゲノムレプリコン３９５  ＨｅＬａ及びＡＰＣ１２６は、Ａｐａｔｈ（Ｂｒｏｏｋｌｙｎ，ＮＹ）から許諾を受けており、これは、元々Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ＆  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｔｈｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ａｔ  Ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ）のＭａｒｋ  Ｍｅｅｐｌｅｓ博士が開発したものである。サブゲノムＲＳＶレプリコンを生成するために、完全長の組換えＧＦＰ発現（ｒｇ）ＲＳＶアンチゲノムｃＤＮＡから、ＳＨ、Ｇ及びＦについての３つの糖タンパク質遺伝子を欠失させた。その場所に、ブラストサイジンＳデアミナーゼ（ｂｓｄ）遺伝子を挿入した。複数の工程を通して、ＨｅＬａ細胞（３９５  ＨｅＬａ）又はＢＨＫ細胞（ＡＰＣ１２６）内にＲＳＶレプリコンを定着させた（ＡＰＣ１２６）。３９５ＨｅＬａ細胞及びＡＰＣ１２６細胞の両方を、４５００ｍｇ／Ｌ  Ｄ−グルコース、Ｌ−グルタミン及び１１０ｍｇ／Ｌピルビン酸ナトリウムを含有するダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号＃１１９９５−０４０）で培養した。１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、カタログ番号３５−０１０−ＣＶ）、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、カタログ番号３０−００２−ＣＩ）及び１０μｇ／ｍＬのブラストサイジン（ＢＳＤ）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログコードａｎｔ−ｂｌ−１）を、培地に更に補足した。加湿５％  ＣＯ2雰囲気において、３７℃で細胞を維持した。
【１０１５】
ＲＳＶレプリコン細胞における５０％阻害濃度（ＥＣ50）、９０％阻害濃度（ＥＣ90）及び５０％細胞毒性濃度（ＣＣ50）の決定は、以下の手順によって実施した。１日目、９６ウェルプレートに１ウェル当たり５０００個のＲＳＶレプリコン細胞をプレーティングした。翌日、試験する化合物を、所望の最終試験濃度の１００倍になるように１００％  ＤＭＳＯに可溶化した。各化合物を、最大９つの異なる濃度に連続希釈（１：３）した。細胞培養培地で１：１０希釈することにより、１００％  ＤＭＳＯ中化合物を１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに低下させた。細胞培養培地で１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに希釈した化合物のサンプル１０μＬを用いて、ＲＳＶレプリコン細胞を９６ウェルフォーマットに処理した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）であった。細胞を、化合物と共に７日間（３９５  Ｈｅｌａ）又は３日間（ＡＰＣ１２６）、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気においてインキュベートした。各アッセイにおいて、ＲＳＶレプリコンアッセイで予め特性評価されているポジティブコントロールを含めた。
【１０１６】
Ｒｅｎｉｌｌａ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２８２０）を用いて、抗ＲＳＶレプリコン活性を測定した。アッセイプレートを上述のとおりに設定した。Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒマルチラベルカウンターＶｉｃｔｏｒ３Ｖを用いて発光を記録した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌの予測機能を用いて、薬物濃度に対する吸光度（ＯＤ）値の減少率のプロットから、未処理細胞のコントロール値に関連してＲＳＶレプリコンＲＮＡを５０％低下させるのに必要な薬物濃度であるＥＣ50を計算した。
【１０１７】
３９５  ＨｅＬａ又はＡＰＣ１２６細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ；ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ、カタログ番号Ｇ７５７２）を用いて細胞の生存率を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するＡＴＰの定量に基づいて培養物中の生存細胞数を測定するための均質な方法である。アッセイプレートを、レプリコンアッセイについて上述したものと同じフォーマットに設定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（１００μＬ）を各ウェルに添加し、室温で８分間インキュベートした。Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒマルチラベルカウンターＶｉｃｔｏｒ  ３Ｖを用いて発光を記録した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌの予測機能を用いて、薬物濃度に対する発光値の減少率のプロットから、未処理細胞のコントロール値に関連して生存細胞を５０％低下させるのに必要な薬物濃度であるＣＣ50を計算した。
【１０１８】
表Ｇは、ＥＣ50値が１μＭ未満である化合物を含む。表Ｈは、ＥＣ50値が１μＭ以上かつ５０μＭ未満である化合物を含む。本明細書に開示する他の試験した化合物は、５０μＭ以上のＥＣ50値を有していた。
【１０１９】
【表９】
0006716587.tif 000248
【１０２０】
【表１０】
0006716587.tif 000249
【１０２１】
（実施例Ｅ）
組合せ試験
Ｒｅｎｉｌｌａレポーターを含むＲＳＶ
ウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼを発現するＲＳＶ（Ａ２−ＲＬ−１９Ｆ系統）は、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ，ＵＳＡ）のＭａｒｔｉｎ  Ｍｏｏｒｅ博士が生成したものである。Ａ２−ＲＬ−１９Ｆ系統のインビトロにおけるウイルス動態は、野生型ＲＳＶと同様である（Ｈｏｔａｒｄ，Ａ．Ｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１２）４３４（１）：１２９〜１３６を参照）。
【１０２２】
ホスト細胞ＨＥｐ−２はＡＴＣＣより購入し（カタログ番号ＣＣＬ−２３）、細胞を、Ｌ−グルタミン及び１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２  ５０／５０  １×（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、カタログ番号１０−０９２−ＣＭ）中で培養する。培地に、５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、カタログ番号３５−０１０−ＣＶ）及び１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、カタログ番号３０−００２−ＣＩ）を更に補足する。ＨＥｐ−２細胞を、加湿した５％ＣＯ2雰囲気において３７℃で維持する。
【１０２３】
薬物処理及びウイルス投与
化合物の組合せの効果を判定するために、以下の手順に従う。１日目に、９６ウェルプレートに１ウェル当たり２０，０００個のＨＥｐ−２細胞をプレーティングする。翌日、試験物質を、所望の最終試験濃度の２００倍になるように１００％  ＤＭＳＯ（化学物質の場合）又は１×ＰＢＳ（生体物質の場合）に可溶化する。続いて、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩を、９６ウェルプレートの「横方向」に、９つの異なる濃度に連続希釈（１：３）し、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩を、９６ウェルプレートの「縦方向」に、７つの異なる濃度に連続希釈（１：３）する。次いで、連続希釈した２００倍の試験物質を細胞培地で１：１０に希釈して２０倍の試験物質を生成する。２０倍の試験物質の５μＬのアリコートを、９０μＬの既存の培地とともに、チェッカーボード様式で細胞に添加する。参照コントロールとして用いる化合物それぞれを単独で滴定するためにもスペースを割り当てる。試験物質を１２時間プレインキュベートした後、Ａ２−ＲＬ−１９Ｆ系統をＭＯＩ  ０．５でプレートに添加し、５％  ＣＯ2中３７℃で２日間更にインキュベートする。
【１０２４】
抗ＲＳＶ活性の測定
Ｒｅｎｉｌｌａ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２８２０）を用いて、抗ＲＳＶレプリコン活性を測定する。アッセイプレートを上述のとおりに設定する。Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒマルチラベルカウンターＶｉｃｔｏｒ３Ｖを用いて発光を記録する。
【１０２５】
細胞生存アッセイ
Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ、カタログ番号Ｇ７５７２）を用いて細胞の生存を測定する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の定量に基づいて培養物中の生存細胞数を測定するための均質な方法である。アッセイプレートは、細胞生存アッセイにウイルスを添加しないことを除いて、抗ＲＳＶアッセイと同じフォーマットに設定する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬の１００μＬのアリコートを各ウェルに添加し、室温で８分間インキュベートする。Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒマルチラベルカウンターＶｉｃｔｏｒ３Ｖを用いて発光を記録する。
【１０２６】
データ解析
抗ＲＳＶ活性及び細胞生存の両方についてＮ＝５で各実験を行う。５つの実験から得られたレプリコン値の平均阻害率（％）を求め、抗ＲＳＶ活性については、アイソボログラム解析及び／又はＰｒｉｃｈａｒｄモデルの２つの薬物相互作用解析モデルを用いて解析する。
【１０２７】
アイソボログラム解析
薬物−薬物の組合せの効果を、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙの方法に基づいたコンピュータプログラムであるＣａｌｃｕＳｙｎ（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ＭＯ）を使用して実験データを解析するＬｏｅｗｅ相加性モデルによって評価する。各実験的組合せについて組合せ指数（ＣＩ）値及びアイソボログラムを計算する。＜１、１及び＞１のＣＩ値は、それぞれ、相乗作用、相加作用及び拮抗作用を示す。相乗効果の分類では、ＣＩ＜０．１は、非常に強い相乗効果、０．１〜０．３のＣＩは、強い相乗効果、０．３〜０．７のＣＩは、相乗効果、０．７〜０．８５のＣＩは、中等度の相乗効果であるとみなされる。抗ウイルス活性の相互作用を具現化するために、相加的、相乗的及び拮抗的な薬物効果をグラフィックで表すアイソボログラム解析も用いられる。この表現では、１つの薬物の有効濃度（ＥＣ）の値を一方の軸上にプロットし、第２の薬物の対応するＥＣ値を第２の軸上にプロットする。これら２点を結ぶ線は、これら薬物の効果が相加的であると仮定して、同等なＥＣ値に達するのに必要となる組合せにおける各薬物の量を表す。
【１０２８】
Ｐｒｉｃｈａｒｄモデル（ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩ）
ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩソフトウェアは、Ｍ．Ｐｒｉｃｈａｒｄ博士（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）の厚意により提供されている。このプログラムは、Ｂｌｉｓｓ独立性モデルを用いて２つの阻害剤のチェッカーボード組合せから得られる全てのデータ点の薬物相互作用を３次元的に試験することを可能にする。信頼限界は、反復データから求める。９５％信頼限界（ＣＬ）が理論上の相加的表面とは重ならない場合、２つの薬物間の相互作用は、相加作用とは有意に異なる。相乗作用又は拮抗作用の量を求め、３次元グラフィックで描写し、２つの薬物の濃度の変化毎の相乗作用又は拮抗作用の相対量を表すことができる。相乗作用及び拮抗作用の量は、両化合物が異なる標的に独立して作用すると仮定したＢｌｉｓｓ独立性モデルに基づくものである。Ｂｌｉｓｓ独立性モデルの下で予想される部分応答のセットｆａＡＢは、ｆａＡＢ＝ｆａＡ＋ｆａＢ−ｆａＡ・ｆａＢ（ｆａＡ及びｆａＢは、可能性のある応答の割合、例えば、それぞれ量ｄＡ及びｄＢにおける化合物Ａ及びＢの阻害率（％）を表す）として計算され、量（ｄＡ＋ｄＢ）における化合物Ａ及びＢの組合せの阻害率（％）を示す。ｆａＡＢ＞ｆａＡ＋ｆａＢ−ｆａＡ・ｆａＢである場合は、Ｂｌｉｓｓ相乗作用を有する。ｆａＡＢ＜ｆａＡ＋ｆａＢ−ｆａＡ・ｆａＢである場合は、Ｂｌｉｓｓ拮抗作用を有する。９５％の相乗作用／拮抗作用量は、観察される阻害率と、Ｂｌｉｓｓ独立性モデルの下でのｆａＡＢの予想に対する９５％信頼限界との差の総和である。データ解析にはＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩを使用する。
【１０２９】
ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩ量の説明：＜２５μＭ2％＝相加効果、２５〜５０μＭ2％＝軽度の相乗効果、５０〜１００μＭ2％＝著しい相乗効果、＞１００μＭ2％＝強い相乗効果。
【１０３０】
更に、上記の説明は、明確さ及び理解を助ける目的で実例及び例としてある程度詳細に説明したものであるが、当業者には、本開示の趣旨から逸脱することなく多くの、また様々な変更を行い得る点が理解されるであろう。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定する意図はなく、むしろ、本発明の真の範囲及び趣旨に付随する全ての変更例及び代替例も包含することが意図されていることが、明確に理解されるべきである。
【図１−０１】
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【図１−０２】
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【図１−０３】
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【図１−０４】
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【図１−０５】
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【図１−０６】
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【図１−０７】
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【図１−０８】
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【図１−０９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【配列表】
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