(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１７ｄ）
【化１】
0006787995.tif 000614
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ｄ）
【化２】
0006787995.tif 000615
の化合物を式（ｄ１）
【化３】
0006787995.tif 000616
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、前記方法。
【請求項２】
アルコール活性化剤およびアゾジカルボキシレートの存在下において前記式（１４ｄ）の化合物を式（ｄ１）のモノマーと反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルコール活性化剤がトリフェニルホスフィンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記式（１４ｄ）の化合物を前記式（ｄ１）のモノマー化合物（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて、式（１７ｄ’）
【化４】
0006787995.tif 000617
の化合物を形成させる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｐ３がアミン保護基であり、
前記式（１７ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（１７ｄ’）
【化５】
0006787995.tif 000618
の化合物を形成させる工程を更に含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（１８ｄ）
【化６】
0006787995.tif 000619
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７ｄ）
【化７】
0006787995.tif 000620
の化合物を式（ａ１）
【化８】
0006787995.tif 000621
のモノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、前記方法。
【請求項８】
塩基の存在下において前記式（１７ｄ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（１８ｄ）
【化９】
0006787995.tif 000622
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ｄ）
【化１０】
0006787995.tif 000623
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【化１１】
0006787995.tif 000624
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）
【化１２】
0006787995.tif 000625
の化合物またはその塩を形成させる工程と、
（２）前記式（１６ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【化１３】
0006787995.tif 000626
の還元モノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成させる工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、前記方法。
【請求項１１】
式（１８ｄ）
【化１４】
0006787995.tif 000627
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ｄ）
【化１５】
0006787995.tif 000628
の化合物またはその塩を式（ｄ１）
【化１６】
0006787995.tif 000629
の還元モノマー化合物と反応させて、式（１７ｄ）
【化１７】
0006787995.tif 000630
の化合物またはその塩を形成させる工程と、
（２）前記式（１７ｄ）の化合物を式（ａ１）
【化１８】
0006787995.tif 000631
のモノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成させる工程と、
を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、前記方法。
【請求項１２】
前記式（１７ｄ）の化合物を式（ａ１）のモノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて式（Ｉｄ’）
【化１９】
0006787995.tif 000632
の化合物を形成させる、請求項７、８、９または１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｐ３がアミン保護基であり、
前記式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて、式（Ｉｄ’）
【化２０】
0006787995.tif 000633
の化合物を形成させる、請求項７、８、９または１１に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉｄ’）
【化２１】
0006787995.tif 000634
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ｄ）
【化２２】
0006787995.tif 000635
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【化２３】
0006787995.tif 000636
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）
【化２４】
0006787995.tif 000637
の化合物またはその塩を形成させる工程と、
（２）前記式（１６ｄ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ｄ’）
【化２５】
0006787995.tif 000638
の化合物またはその塩を形成させる工程と、
（３）前記式（１７ｄ’）の化合物を式（ａ１）
【化２６】
0006787995.tif 000639
のモノマーと反応させて前記式（Ｉｄ’）の化合物を形成させる工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、前記方法。
【請求項１５】
前記式（１４ｄ）の化合物またはその塩を、
（１）式（１ｄ）
【化２７】
0006787995.tif 000640
の化合物をアルコール保護試薬と反応させて式（２ｄ）
【化２８】
0006787995.tif 000641
の化合物を形成させる工程と、
（２）塩素化試薬を前記式（２ｄ）の化合物と反応させて、式（１３ｄ）
【化２９】
0006787995.tif 000642
の化合物またはその塩を形成させる工程と、
（３）前記式（１３ｄ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、前記式（１４ｄ）の化合物またはその塩を形成させる工程と、
を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基である、方法により調製する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１００がメトキシである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１６年４月２６日に出願された米国特許仮出願第６２／３２７，９７３号、及び２０１５年７月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／１９５，０２３号の出願日の利益を主張する。上で言及した出願のそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、細胞毒性インドリノベンゾジアゼピン誘導体を調製するための新規の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の細胞結合剤コンジュゲートは、以前に開示された、２個のイミン官能基を有するベンゾジアゼピン誘導体と比較して、ｉｎ  ｖｉｖｏでより高い治療指数（最小効果用量に対する、最大寛容用量の割合）を呈することが示されてきた。例えば、ＷＯ２０１２／１２８８６８を参照のこと。以前に開示された、１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の調製方法は、２個のイミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の部分的還元を含む。部分的還元工程は通常、完全に還元された副生成物、及び未反応の出発物質の形成をもたらし、これにより煩わしい精製工程が必要となり、低収率がもたらされる。
【０００４】
したがって、一層効率的で、かつ大規模な製造プロセスに適したインドリノベンゾジアゼピン二量体を調製するための方法の改善が、依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及びその合成前駆体を調製するための様々な方法を提供する。以前に開示された方法と比較して、本発明の方法では、煩わしい精製工程を必要とすることなく、より高い収率で所望の二量体化合物を調製することができる。これらの方法は、大規模な製造工程に一層好適である。
【０００６】
第１の実施形態において、本発明は、式（２ｄ）
【０００７】
【化１】
0006787995.tif 000002
【０００８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、アルコール保護基を式（１ｄ）
【０００９】
【化２】
0006787995.tif 000003
【００１０】
の化合物の第一級アルコールの１つに、式（１ｄ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより導入することを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【００１１】
第２の実施形態では、本発明は、式（３ｄ）
【００１２】
【化３】
0006787995.tif 000004
【００１３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（２ｄ）
【００１４】
【化４】
0006787995.tif 000005
【００１５】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【００１６】
第３の実施形態において、本発明は、式（４ｄ）
【００１７】
【化５】
0006787995.tif 000006
【００１８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３ｄ）
【００１９】
【化６】
0006787995.tif 000007
【００２０】
の化合物を式（ａ１）
【００２１】
【化７】
0006787995.tif 000008
【００２２】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【００２３】
第４の実施形態では、本発明は、式（５ｄ）
【００２４】
【化８】
0006787995.tif 000009
【００２５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ｄ）
【００２６】
【化９】
0006787995.tif 000010
【００２７】
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【００２８】
第５の実施形態では、本発明は、式（６ｄ）
【００２９】
【化１０】
0006787995.tif 000011
【００３０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ｄ）
【００３１】
【化１１】
0006787995.tif 000012
【００３２】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【００３３】
第６の実施形態では、本発明は、式（７ｄ）
【００３４】
【化１２】
0006787995.tif 000013
【００３５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（６ｄ）
【００３６】
【化１３】
0006787995.tif 000014
【００３７】
の第一級アルコール化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択され（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【００３８】
第７の実施形態では、本発明は、式（７ｄ’’）
【００３９】
【化１４】
0006787995.tif 000015
【００４０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ｄ’’）
【００４１】
【化１５】
0006787995.tif 000016
【００４２】
の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【００４３】
第８の実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ’）
【００４４】
【化１６】
0006787995.tif 000017
【００４５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７ｄ）
【００４６】
【化１７】
0006787995.tif 000018
【００４７】
の化合物を式（ａ１）
【００４８】
【化１８】
0006787995.tif 000019
【００４９】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、方法を提供する。
【００５０】
第９の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【００５１】
【化１９】
0006787995.tif 000020
【００５２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の形成方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ｄ）
【００５３】
【化２０】
0006787995.tif 000021
【００５４】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ｄ）
【００５５】
【化２１】
0006787995.tif 000022
【００５６】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｄ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ｄ）
【００５７】
【化２２】
0006787995.tif 000023
【００５８】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｄ）の化合物を式（ａ１）
【００５９】
【化２３】
0006787995.tif 000024
【００６０】
のモノマー化合物と反応させて式（４ｄ）
【００６１】
【化２４】
0006787995.tif 000025
【００６２】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｄ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ｄ）
【００６３】
【化２５】
0006787995.tif 000026
【００６４】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ｄ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６ｄ）
【００６５】
【化２６】
0006787995.tif 000027
【００６６】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（６ｄ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（７ｄ）
【００６７】
【化２７】
0006787995.tif 000028
【００６８】
の化合物を形成する工程と、
（７）式（７ｄ）の化合物を式（ａ１）
【００６９】
【化２８】
0006787995.tif 000029
【００７０】
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【００７１】
第１０の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【００７２】
【化２９】
0006787995.tif 000030
【００７３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ｄ）
【００７４】
【化３０】
0006787995.tif 000031
【００７５】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ｄ’’）
【００７６】
【化３１】
0006787995.tif 000032
【００７７】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｄ’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ｄ’’）
【００７８】
【化３２】
0006787995.tif 000033
【００７９】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｄ’’）の化合物を式（ａ１）
【００８０】
【化３３】
0006787995.tif 000034
【００８１】
のモノマー化合物と反応させて式（４ｄ’’）
【００８２】
【化３４】
0006787995.tif 000035
【００８３】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｄ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ｄ’’）
【００８４】
【化３５】
0006787995.tif 000036
【００８５】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ｄ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７ｄ’’）
【００８６】
【化３６】
0006787995.tif 000037
【００８７】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（７ｄ’’）の化合物を式（ａ１）
【００８８】
【化３７】
0006787995.tif 000038
【００８９】
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は第９の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
【００９０】
第１１の実施形態において、本発明は、式（９ｄ）
【００９１】
【化３８】
0006787995.tif 000039
【００９２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ｄ）
【００９３】
【化３９】
0006787995.tif 000040
【００９４】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【００９５】
第１２の実施形態において、本発明は、式（１０ｄ）
【００９６】
【化４０】
0006787995.tif 000041
【００９７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（９ｄ）
【００９８】
【化４１】
0006787995.tif 000042
【００９９】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルであり（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０１００】
第１３の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【０１０１】
【化４２】
0006787995.tif 000043
【０１０２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ｄ）
【０１０３】
【化４３】
0006787995.tif 000044
【０１０４】
の化合物を式（ｄ１）
【０１０５】
【化４４】
0006787995.tif 000045
【０１０６】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはＰ２であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０１０７】
第１４の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ‘）
【０１０８】
【化４５】
0006787995.tif 000046
【０１０９】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１１ｄ）
【０１１０】
【化４６】
0006787995.tif 000047
【０１１１】
の化合物をアミン脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０１１２】
第１５の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ‘）
【０１１３】
【化４７】
0006787995.tif 000048
【０１１４】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ｄ）
【０１１５】
【化４８】
0006787995.tif 000049
【０１１６】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ｄ）
【０１１７】
【化４９】
0006787995.tif 000050
【０１１８】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｄ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ｄ）
【０１１９】
【化５０】
0006787995.tif 000051
【０１２０】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｄ）の化合物を式（ａ１）
【０１２１】
【化５１】
0006787995.tif 000052
【０１２２】
のモノマー化合物と反応させて式（４ｄ）
【０１２３】
【化５２】
0006787995.tif 000053
【０１２４】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｄ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９ｄ）
【０１２５】
【化５３】
0006787995.tif 000054
【０１２６】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（９ｄ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（１０ｄ）
【０１２７】
【化５４】
0006787995.tif 000055
【０１２８】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【０１２９】
【化５５】
0006787995.tif 000056
【０１３０】
のモノマー化合物と反応させて式（１８ｄ）
【０１３１】
【化５６】
0006787995.tif 000057
【０１３２】
の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０１３３】
第１６の実施形態において、本発明は、式（１２ｄ）
【０１３４】
【化５７】
0006787995.tif 000058
【０１３５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１ｄ）
【０１３６】
【化５８】
0006787995.tif 000059
【０１３７】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０１３８】
第１７の実施形態では、本発明は、式（１０ｄ’）
【０１３９】
【化５９】
0006787995.tif 000060
【０１４０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２ｄ）
【０１４１】
【化６０】
0006787995.tif 000061
【０１４２】
の化合物を式（ａ１）
【０１４３】
【化６１】
0006787995.tif 000062
【０１４４】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０１４５】
第１８の実施形態において、本発明は、式（７ｄ’）
【０１４６】
【化６２】
0006787995.tif 000063
【０１４７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ｄ’）
【０１４８】
【化６３】
0006787995.tif 000064
【０１４９】
の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０１５０】
第１９の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０１５１】
【化６４】
0006787995.tif 000065
【０１５２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１ｄ）
【０１５３】
【化６５】
0006787995.tif 000066
【０１５４】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（１２ｄ）
【０１５５】
【化６６】
0006787995.tif 000067
【０１５６】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｄ）の化合物を式（ａ１）
【０１５７】
【化６７】
0006787995.tif 000068
【０１５８】
のモノマー化合物と反応させて式（１０ｄ’）
【０１５９】
【化６８】
0006787995.tif 000069
【０１６０】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０ｄ’）の化合物を式（ｄ１）
【０１６１】
【化６９】
0006787995.tif 000070
【０１６２】
のモノマー化合物と反応させて式（１８ｄ）
【０１６３】
【化７０】
0006787995.tif 000071
【０１６４】
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０１６５】
第２０の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０１６６】
【化７１】
0006787995.tif 000072
【０１６７】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ｄ）
【０１６８】
【化７２】
0006787995.tif 000073
【０１６９】
の化合物と反応させて式（１２ｄ）
【０１７０】
【化７３】
0006787995.tif 000074
【０１７１】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｄ）の化合物を式（ａ１）
【０１７２】
【化７４】
0006787995.tif 000075
【０１７３】
のモノマー化合物と反応させて式（１０ｄ’）
【０１７４】
【化７５】
0006787995.tif 000076
【０１７５】
の化合物を形成する工程と、
（３）化合物（１０ｄ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７ｄ’）
【０１７６】
【化７６】
0006787995.tif 000077
【０１７７】
を形成する工程と、
（４）式（７ｄ’）の化合物を式（ａ１）
【０１７８】
【化７７】
0006787995.tif 000078
【０１７９】
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｄ’）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０１８０】
第２１の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０１８１】
【化７８】
0006787995.tif 000079
【０１８２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ｄ）
【０１８３】
【化７９】
0006787995.tif 000080
【０１８４】
の化合物と反応させて式（１２ｄ）
【０１８５】
【化８０】
0006787995.tif 000081
【０１８６】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【０１８７】
【化８１】
0006787995.tif 000082
【０１８８】
のモノマー化合物と反応させて式（７ｄ１’）
【０１８９】
【化８２】
0006787995.tif 000083
【０１９０】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（７ｄ１’）の化合物を式（ａ１）
【０１９１】
【化８３】
0006787995.tif 000084
【０１９２】
のモノマー化合物と反応させて式（１８ｄ）
【０１９３】
【化８４】
0006787995.tif 000085
【０１９４】
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０１９５】
第２２の実施形態において、本発明は、式（１３ｄ）
【０１９６】
【化８５】
0006787995.tif 000086
【０１９７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、塩素化試薬を式（２ｄ）
【０１９８】
【化８６】
0006787995.tif 000087
【０１９９】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２００】
第２３の実施形態において、本発明は、式（１４ｄ）
【０２０１】
【化８７】
0006787995.tif 000088
【０２０２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３ｄ）
【０２０３】
【化８８】
0006787995.tif 000089
【０２０４】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２０５】
第２４の実施形態において、本発明は、式（１５ｄ）
【０２０６】
【化８９】
0006787995.tif 000090
【０２０７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ｄ） 
【０２０８】
【化９０】
0006787995.tif 000091
【０２０９】
の化合物をスルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ４はスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２１０】
第２５の実施形態において、本発明は、式（２０ｄ）
【０２１１】
【化９１】
0006787995.tif 000092
【０２１２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ｄ）
【０２１３】
【化９２】
0006787995.tif 000093
【０２１４】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉ
であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２１５】
第２６の実施形態において、本発明は、式（１６ｄ）
【０２１６】
【化９３】
0006787995.tif 000094
【０２１７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ｄ）
【０２１８】
【化９４】
0006787995.tif 000095
【０２１９】
の化合物を式（ａ１）
【０２２０】
【化９５】
0006787995.tif 000096
【０２２１】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ４はスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２２２】
第２７の実施形態において、本発明は、式（１６ｄ）
【０２２３】
【化９６】
0006787995.tif 000097
【０２２４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ｄ）
【０２２５】
【化９７】
0006787995.tif 000098
【０２２６】
の化合物を式（ａ１）
【０２２７】
【化９８】
0006787995.tif 000099
【０２２８】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２２９】
第２８の実施形態において、本発明は、式（１６ｄ）
【０２３０】
【化９９】
0006787995.tif 000100
【０２３１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ｄ）
【０２３２】
【化１００】
0006787995.tif 000101
【０２３３】
の化合物を式（ａ１）
【０２３４】
【化１０１】
0006787995.tif 000102
【０２３５】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２３６】
第２９の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【０２３７】
【化１０２】
0006787995.tif 000103
【０２３８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１６ｄ）
【０２３９】
【化１０３】
0006787995.tif 000104
【０２４０】
の化合物を式（ｄ１）
【０２４１】
【化１０４】
0006787995.tif 000105
【０２４２】
の還元モノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２４３】
第３０の実施形態において、本発明は、式（１７ｄ）
【０２４４】
【化１０５】
0006787995.tif 000106
【０２４５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ｄ）
【０２４６】
【化１０６】
0006787995.tif 000107
【０２４７】
の化合物を式（ｄ１）
【０２４８】
【化１０７】
0006787995.tif 000108
【０２４９】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり（Ｘ４はスルホン酸エステルであることが好ましい）、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２５０】
第３１の実施形態において、本発明は、式（１７ｄ）
【０２５１】
【化１０８】
0006787995.tif 000109
【０２５２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ｄ）
【０２５３】
【化１０９】
0006787995.tif 000110
【０２５４】
の化合物を式（ｄ１）
【０２５５】
【化１１０】
0006787995.tif 000111
【０２５６】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２５７】
第３２の実施形態において、本発明は、式（１７ｄ）
【０２５８】
【化１１１】
0006787995.tif 000112
【０２５９】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ｄ）
【０２６０】
【化１１２】
0006787995.tif 000113
【０２６１】
の化合物を式（ｄ１）
【０２６２】
【化１１３】
0006787995.tif 000114
【０２６３】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２６４】
第３３の実施形態において、本発明は、式（１７ｄ’）
【０２６５】
【化１１４】
0006787995.tif 000115
【０２６６】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１６ｄ）
【０２６７】
【化１１５】
0006787995.tif 000116
【０２６８】
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２６９】
第３４の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【０２７０】
【化１１６】
0006787995.tif 000117
【０２７１】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７ｄ）
【０２７２】
【化１１７】
0006787995.tif 000118
【０２７３】
の化合物を式（ａ１）
【０２７４】
【化１１８】
0006787995.tif 000119
【０２７５】
のモノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２７６】
第３５の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【０２７７】
【化１１９】
0006787995.tif 000120
【０２７８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｄ）
【０２７９】
【化１２０】
0006787995.tif 000121
【０２８０】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ｄ）
【０２８１】
【化１２１】
0006787995.tif 000122
【０２８２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ａ）の化合物を式（ａ１）
【０２８３】
【化１２２】
0006787995.tif 000123
【０２８４】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）
【０２８５】
【化１２３】
0006787995.tif 000124
【０２８６】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【０２８７】
【化１２４】
0006787995.tif 000125
【０２８８】
の還元モノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０２８９】
第３６の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【０２９０】
【化１２５】
0006787995.tif 000126
【０２９１】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ｄ）
【０２９２】
【化１２６】
0006787995.tif 000127
【０２９３】
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【０２９４】
【化１２７】
0006787995.tif 000128
【０２９５】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）
【０２９６】
【化１２８】
0006787995.tif 000129
【０２９７】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【０２９８】
【化１２９】
0006787995.tif 000130
【０２９９】
の還元モノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０３００】
第３７の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【０３０１】
【化１３０】
0006787995.tif 000131
【０３０２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４ｄ）
【０３０３】
【化１３１】
0006787995.tif 000132
【０３０４】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ｄ）
【０３０５】
【化１３２】
0006787995.tif 000133
【０３０６】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ｄ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【０３０７】
【化１３３】
0006787995.tif 000134
【０３０８】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）
【０３０９】
【化１３４】
0006787995.tif 000135
【０３１０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【０３１１】
【化１３５】
0006787995.tif 000136
【０３１２】
の還元モノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０３１３】
第３８の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【０３１４】
【化１３６】
0006787995.tif 000137
【０３１５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｄ）
【０３１６】
【化１３７】
0006787995.tif 000138
【０３１７】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ｄ）
【０３１８】
【化１３８】
0006787995.tif 000139
【０３１９】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【０３２０】
【化１３９】
0006787995.tif 000140
【０３２１】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｄ）
【０３２２】
【化１４０】
0006787995.tif 000141
【０３２３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ｄ）の化合物を式（ａ１）
【０３２４】
【化１４１】
0006787995.tif 000142
【０３２５】
のモノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸エステル）であり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０３２６】
第３９の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【０３２７】
【化１４２】
0006787995.tif 000143
【０３２８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ｄ）
【０３２９】
【化１４３】
0006787995.tif 000144
【０３３０】
の化合物またはその塩を式（ｄ１）
【０３３１】
【化１４４】
0006787995.tif 000145
【０３３２】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｄ）
【０３３３】
【化１４５】
0006787995.tif 000146
【０３３４】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１７ｄ）の化合物を式（ａ１）
【０３３５】
【化１４６】
0006787995.tif 000147
【０３３６】
のモノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０３３７】
第４０の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【０３３８】
【化１４７】
0006787995.tif 000148
【０３３９】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ｄ）
【０３４０】
【化１４８】
0006787995.tif 000149
【０３４１】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ｄ）
【０３４２】
【化１４９】
0006787995.tif 000150
【０３４３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【０３４４】
【化１５０】
0006787995.tif 000151
【０３４５】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｄ）
【０３４６】
【化１５１】
0006787995.tif 000152
【０３４７】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ｄ）の化合物を式（ａ１）
【０３４８】
【化１５２】
0006787995.tif 000153
【０３４９】
のモノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０３５０】
第４１の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０３５１】
【化１５３】
0006787995.tif 000154
【０３５２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｄ）
【０３５３】
【化１５４】
0006787995.tif 000155
【０３５４】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ｄ）
【０３５５】
【化１５５】
0006787995.tif 000156
【０３５６】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ｄ）の化合物を式（ａ１）
【０３５７】
【化１５６】
0006787995.tif 000157
【０３５８】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）
【０３５９】
【化１５７】
0006787995.tif 000158
【０３６０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ｄ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ｄ’）
【０３６１】
【化１５８】
0006787995.tif 000159
【０３６２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（１７ｄ’）の化合物を式（ａ１）
【０３６３】
【化１５９】
0006787995.tif 000160
【０３６４】
のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステル（好ましくはスルホン酸
エステル）であり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０３６５】
第４２の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０３６６】
【化１６０】
0006787995.tif 000161
【０３６７】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ｄ）
【０３６８】
【化１６１】
0006787995.tif 000162
【０３６９】
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【０３７０】
【化１６２】
0006787995.tif 000163
【０３７１】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）
【０３７２】
【化１６３】
0006787995.tif 000164
【０３７３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６ｄ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ｄ’）
【０３７４】
【化１６４】
0006787995.tif 000165
【０３７５】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ｄ’）の化合物を式（ａ１）
【０３７６】
【化１６５】
0006787995.tif 000166
【０３７７】
のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０３７８】
第４３の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０３７９】
【化１６６】
0006787995.tif 000167
【０３８０】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ｄ）
【０３８１】
【化１６７】
0006787995.tif 000168
【０３８２】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ｄ）
【０３８３】
【化１６８】
0006787995.tif 000169
【０３８４】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ｄ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【０３８５】
【化１６９】
0006787995.tif 000170
【０３８６】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）
【０３８７】
【化１７０】
0006787995.tif 000171
【０３８８】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ｄ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ｄ’）
【０３８９】
【化１７１】
0006787995.tif 000172
【０３９０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（１７ｄ’）の化合物を式（ａ１）
【０３９１】
【化１７２】
0006787995.tif 000173
【０３９２】
のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０３９３】
第４４の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０３９４】
【化１７３】
0006787995.tif 000174
【０３９５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（ＩＡ）
【０３９６】
【化１７４】
0006787995.tif 000175
【０３９７】
の化合物を還元剤と反応させて式（ＩＢ）
【０３９８】
【化１７５】
0006787995.tif 000176
【０３９９】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１）
【０４００】
【化１７６】
0006787995.tif 000177
【０４０１】
の化合物と反応させて式（Ｉｄ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｅは−ＯＨ、ハロゲン化物であるか、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｅは活性化エステルであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０４０２】
本発明の方法に記載する化合物もまた、本発明に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０４０３】
【図１】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図２】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図３】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図４】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図５】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図６】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図７】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図８】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図９】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１０】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１１】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１２】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【図１３】本発明の方法のための例示的スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【０４０４】
ここでは、本発明の特定の実施形態についての詳細について参照を行い、これらの例を、付随する構造式及び式に示す。本発明は、列挙する実施形態と共に記載されるが、これらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されよう。これに対して本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ
得る、あらゆる代替物、修正物、及び等価物に及ぶことが意図される。当業者は、本発明の実施で用いることが可能である、本明細書で記載されるものに類似する、または等価な多くの方法及び材料を認識するであろう。
【０４０５】
明示的に否定されない限り、または不適切でない限り、本明細書で記載される実施形態のいずれかを、本発明の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができると理解されるべきである。実施形態の組み合わせは、多数従属請求の範囲により特許請求されるこれらの特定の組み合わせに限定されない。
【０４０６】
定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子の、飽和直鎖または分枝鎖状一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するのが好ましい。アルキルは１〜４個の炭素原子を有するのがより好ましい。
【０４０７】
「アリール」とは、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を取り除くことにより誘導される、６〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリール基の中には、例示的な構造として「Ａｒ」で表されるものもある。アリールは、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式もしくは複素環に縮合した芳香環を含む、二環式ラジカルを含む。典型的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等に由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールはフェニル基であることが好ましい。
【０４０８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。一実施形態では、ハロゲンはＢｒまたはＩである。
【０４０９】
用語「化合物」または「細胞毒性化合物」「細胞毒性二量体」及び「細胞毒性二量体化合物」は、同じ意味で用いられる。これらは、構造もしくは式、もしくはそれらの任意の誘導体が本発明で開示されている化合物、または、参照により組み込まれている構造もしくは式、もしくはそれらの任意の誘導体を含むことを意図している。この用語は、本発明で開示する式全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば製薬上許容できる塩）及びプロドラッグ、ならびに、化合物のプロドラッグ塩もまた含む。この用語は、前述のいずれかの任意の溶媒和物、水和物及び多形体もまた含む。本出願で記載する本発明の特定の態様における、「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和物」、「代謝産物」、「塩」、「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「コンジュゲート」、「コンジュゲート塩」、「溶媒和物」、「水和物」、または「多形体」の特定の引用は、本発明の他の態様におけるこれらの形態を意図して省略するものとして解釈されるべきではなく、用語「化合物」は、これらの他の形態の引用なしに用いられる。
【０４１０】
用語に関して、所与の基の「前駆体」とは、任意の脱保護、化学修飾、または結合反応によりその基をもたらし得る、任意の群を意味する。
【０４１１】
用語「キラル」とは、鏡像相手に重ね合わせられない性質を有する分子を意味し、一方、用語「アキラル」とは、鏡像相手に重ね合わせられる分子を意味する。
【０４１２】
用語「立体異性体」とは、同一の化学構造及び結合性を有しながら、単結合を中心とする回転により相互交換不可能な空間に異なる配置の原子を有する化合物を意味する。
【０４１３】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、キラル中心の分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、分光特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高解像度の分析操作、例えば結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーにより、分離してもよい。
【０４１４】
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合うことができない鏡像の化合物の、２つの立体異性体を意味する。
【０４１５】
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は通常、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、非対称な中心、即ちキラル中心を含有してよく、そのため、異なる立体異性体が存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびに、ラセミ混合物等のこれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物のあらゆる立体異性体は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、即ちこれらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物の記述において、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、キラル中心（複数可）を中心にした分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、または（＋）及び（−）は、化合物の平面偏光の回転記号を示すために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを示す。（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は、右旋性を示す。所与の化学構造について、これらの立体異性体は互いの鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれてもよく、このような異性体の混合物は多くの場合、エナンチオ混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、光学活性を欠く、２つのエナンチオ種の等モル混合物を意味する。
【０４１６】
用語「互変異性体」または「互変異性形態」とは、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動性互変異性体としても知られている）としては、プロトンの移動による相互転換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化が挙げられる。原子価互変異性体としては、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【０４１７】
本明細書で使用する場合、用語「イミン還元試薬」とは、イミン官能基をアミン官能基に還元可能な試薬を意味する。特定の実施形態において、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。このようなイミン還元試薬の例としては、ホウ化水素（例えばホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４））、水素ガス、ならびにリチウムアルミニウム水素化物、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、
及びナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。 特定の実施形態において、イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウムである。
【０４１８】
用語「保護基」または「保護部位」とは、特定の官能性をブロックまたは保護しながら、化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲートの他の官能基を反応させるために一般に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミン保護基」または「アミノ保護部位」とは、化合物中のアミノ官能性をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。このような基は当該技術分野において周知であり（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照）、メチル及びエチルカルバメート、ＦＭＯＣ、置換エチルカルバメート、１，６−β−脱離（「自壊性」とも呼ばれる）により切断されたカルバメート等のカルバメート、尿素、アミド、ペプチド、アルキルならびにアリール誘導体により例示される。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。保護基及びそれらの使用についての一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ＆  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７を参照のこと。
【０４１９】
「アルコール保護基」または「アルコール保護部位」とは、化合物中のアルコール官能性をブロックまたは保護するアルコール基に結合した置換基である。このような基は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。好適なアルコール保護基としては、ピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル、及び種々のシリル保護基（例えばジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、もしくは［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール保護基は立体障害を有する。特定の実施形態において、アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることがより好ましい。特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基、好ましくはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。アルコール保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【０４２０】
本明細書で使用する場合、「アルコール保護試薬」とは、アルコール保護基をアルコール基に導入する試薬を意味する。
【０４２１】
「酸不安定性アルコール保護基」とは、酸性条件下で安定しておらず、アルコール保護基を分離させて遊離アルコールを形成するアルコール保護基である。酸不安定性アルコール保護基の例としては、アセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチル、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル、及び種々のシリル保護基（例えばジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基、好ましくはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。アルコール保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【０４２２】
本明細書で使用する場合、用語「アルコール脱保護試薬」とは、アルコール保護基を切断して遊離アルコールを形成可能な試薬を意味する。 このような試薬は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。このようなアルコール脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）である。特定の実施形態において、アルコール脱保護剤はフッ化水素−ピリジン（ＨＦ−ピリジン）である。
【０４２３】
本明細書で使用する場合、「アミン脱保護基」とは、アミン保護基を切断して遊離アミンを形成可能な試薬を意味する。 このような試薬は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）。このようなアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２４】
本明細書で使用する場合、「アルコール活性化剤」とは、ヒドロキシル基の反応性を増加させることで、ヒドロキシル基をより好適な脱離基にする試薬を意味する。このようなアルコール活性化剤の例としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、塩化チオニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化メシル、メシル無水物、トリフェニルホスフィン、塩化アシル、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。特定の実施形態において、アルコール活性化剤は塩化チオニルである。特定の実施形態において、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。
【０４２５】
本明細書で使用する場合、語句「製薬上許容できる塩」とは、本発明の化合物の製薬上許容できる有機または無機塩を意味する。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（即ち、１，１'−メチレンビス−（２−ヒドロキシ３−ナフトエ酸））塩、アルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。製薬上許容できる塩には、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の、別の分子が含まれてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機または無機部位であってよい。更に、製薬上許容できる塩は、その構造に２つ以上の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が製薬上許容できる塩の一部となっている例においては、複数の対イオンを有することができる。したがって、製薬上許容できる塩は、１個以上の荷電原子及び／または１個以上の対イオンを有することができる。
【０４２６】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の製薬上許容できる塩を、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等）、または、有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）等）で処理することによって、調製してよい。
【０４２７】
本発明の化合物が酸である場合、所望の製薬上許容できる塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより調製してよい。好適な塩の実例としては、アミノ酸（グリシン及びアルギニン等）、アンモニア、第一級、第二級、及び第三級アミン、ならびに環状アミン（ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等）に由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２８】
語句「製薬上許容できる」とは、物質または組成物が、配合物を含む他の成分、及び／またはそれらの成分で治療される哺乳類と化学的かつ／または毒物学的に適合性がなければならないことを示す。
【０４２９】
用語「脱離基」とは、求核置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）または置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）の間に分離する、荷電または非荷電部位の群を意味する。このような脱離基は当該技術分野において周知であり、ハロゲン、エステル、アルコキシ、ヒドロキシル、トシレート、トリフレート、メシレート、ニトリル、アジド、カルバメート、ジスルフィド、チオエステル、チオエーテル、及びジアゾニウム化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３０】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン化試薬」とは、アルコール基をハロゲン化物基に転換する試薬を意味する。「臭素化試薬」とは、アルコール基を臭化物基に転換する
試薬である。「ヨウ化試薬」とは、アルコール基をヨウ化物基に転換する試薬である。「塩素化試薬」とは、アルコール基を塩化物基に転換する試薬である。代表的な臭素化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン及び臭化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヨウ化試薬としては、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な塩素化試薬としては、四塩化炭素、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩化シアヌル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、オキシ塩化リン（Ｖ）、五塩化リン及び三塩化リンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態においては、塩素化試薬は塩化メタンスルホニルである。
【０４３１】
本明細書で使用する場合、「スルホン酸化試薬」とは、アルコール基をスルホン酸エステル基に転換する試薬を意味する。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。
【０４３２】
本明細書で使用する場合、「活性化エステル」とは、ヒドロキシルまたはアミン基により速やかに置換可能なエステル基を意味する。代表的な活性化エステルとしては、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）、トリフルオロ酢酸エステル、及び酢酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３３】
本明細書で使用する場合、「エステル化試薬」とは、アルコール基をエステル基に転換する試薬を意味する。代表的なエステル化試薬としては、ニトロ安息香酸（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｄ  ａｃｉｄ）（例えば、２または４−ニトロ安息香酸）、ジニトロ安息香酸（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｄ  ａｃｉｄ）（例えば、２，４−ジニトロ安息香酸）、スルホ−テトラフルオロ安息香酸（ｓｕｌｆｏ−ｔｅｔｒａｆｌｕｒｏｂｅｎｚｏｉｄ  ａｃｉｄ）（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸）、ペンタフルオロ安息香酸、ニトロピリジンカルボン酸（例えば、４−ニトロ−２−ピリジンカルボン酸）、トリフルオロ酢酸、及び酢酸、または塩化アシル、酸無水物、もしくはこれらの他の活性化カルボン酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３４】
本発明の方法
本発明は、１個のイミン官能基及び１個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を調製するための新規の方法を提供する。当該技術分野において既知の方法と比較して、本方法は所望の二量体化合物をより高い収率で、かつＨＰＬＣ精製を用いることなく調製することができる。
【０４３５】
第１の実施形態において、本発明は、式（２ｄ）
【０４３６】
【化１７７】
0006787995.tif 000178
【０４３７】
の化合物またはその塩の調製方法であってアルコール保護基を式（１ｄ）
【０４３８】
【化１７８】
0006787995.tif 000179
【０４３９】
の化合物の第一級アルコールの１つに、式（１ｄ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより導入することを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０４４０】
第１の実施形態では、式（２Ａ）
【０４４１】
【化１７９】
0006787995.tif 000180
【０４４２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、アルコール保護基を式（１Ａ）
【０４４３】
【化１８０】
0006787995.tif 000181
【０４４４】
の化合物の第一級アルコールの１つに、該式（１Ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより、導入することを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基である、方法もまた提供する。
【０４４５】
特定の実施形態においては、上記式（２ｄ）または（２Ａ）の化合物の調製方法に関して、アルコール保護基は立体障害を有する。
【０４４６】
別の特定の実施形態において、アルコール保護基はピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メト
キシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが、更により好ましい。
【０４４７】
別の特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基である。例えば、シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【０４４８】
シリル保護基は、塩基の存在下において式（１ｄ）または（１Ａ）の化合物をＲ３−Ｃｌ、Ｒ３−Ｂｒ、Ｒ３−ＩまたはＲ３−ＯＳＯ２ＣＦ３（一括してアルコール保護試薬）と反応させることにより導入することができ、式中、Ｒ３はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。特定の実施形態において、式（１ｄ）または（１Ａ）の化合物に対するアルコール保護試薬のモル比は０．８〜１．２、１〜５、１〜２、１〜１．５、１〜１．４、１〜１．３、１〜１．２、または１〜１．１である。特定の実施形態において、式（１ｄ）または（１Ａ）の化合物に対して、２モル当量未満のアルコール保護試薬を使用する。式（１ｄ）または（１Ａ）の化合物に対して、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１または１．０モル当量のアルコール保護試薬を使用するのが好ましい。
【０４４９】
一実施形態では、塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はイミダゾールであることが好ましい。モル過剰量の塩基を使用することができる。特定の実施形態において、式（１ｄ）または（１Ａ）の化合物に対して、２モル当量より多い塩基（例えば非求核性塩基）を使用する。
【０４５０】
別の実施形態では、式（１ｄ）または（１Ａ）の化合物とＲ３−Ｃｌ、Ｒ３−Ｂｒ、Ｒ３−ＩまたはＲ３−ＯＳＯ２ＣＦ３との反応は、シリル保護基の導入を促進する触媒の存在下で実施する。当該技術分野において既知の任意の好適な触媒（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ
ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照のこと）を、反応で使用することができる。代表的な触媒としては、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５１】
任意の好適な有機溶媒を、第１の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＤＭＦを溶媒として使用する。
【０４５２】
別の特定の実施形態において、式（２ｄ）または（２Ａ）の化合物の調製方法は、非求核性塩基の存在下において（１ｄ）または（１Ａ）の化合物をＴＢＳＣｌと反応させることを含む。一実施形態では、塩基はイミダゾールまたはＤＩＰＥＡである。特定の実施形態においては、塩基はイミダゾールである。別の特定の実施形態において、塩基はでＤＩＰＥＡである。
【０４５３】
第２の実施形態では、本発明は、式（３ｄ）
【０４５４】
【化１８１】
0006787995.tif 000182
【０４５５】
の化合物またはその塩の調製方法であってハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（２ｄ）
【０４５６】
【化１８２】
0006787995.tif 000183
【０４５７】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０４５８】
第２の実施形態では、式（３Ａ）
【０４５９】
【化１８３】
0006787995.tif 000184
【０４６０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２Ａ）
【０４６１】
【化１８４】
0006787995.tif 000185
【０４６２】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１及びＲ１００は第１の実施形態で定義されたとおりであり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法もまた提供する。
【０４６３】
特定の実施形態においては、上記式（３ｄ）または（３Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０４６４】
特定の実施形態においては、上記式（３ｄ）または（３Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ１はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ１はメシレートであることが好ましい。
【０４６５】
別の特定の実施形態において、第２の実施形態の方法は、式（２ｄ）または（２Ａ）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６６】
更に別の特定の実施形態において、第２の実施形態の方法は、式（２ｄ）または（２Ａ）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。
【０４６７】
特定の実施形態において、式（２ｄ）または（２Ａ）の化合物とスルホン酸化試薬との反応は、塩基の存在下において実施することができる。一実施形態では、塩基は非求核性塩基である。代表的な非求核性塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【０４６８】
任意の好適な有機溶媒を、第２の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。
【０４６９】
第３の実施形態において、本発明は、式（４ｄ）
【０４７０】
【化１８５】
0006787995.tif 000186
【０４７１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３ｄ）
【０４７２】
【化１８６】
0006787995.tif 000187
【０４７３】
の化合物を式（ａ１）
【０４７４】
【化１８７】
0006787995.tif 000188
【０４７５】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０４７６】
第３の実施形態では、式（４Ａ）
【０４７７】
【化１８８】
0006787995.tif 000189
【０４７８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（３Ａ）
【０４７９】
【化１８９】
0006787995.tif 000190
【０４８０】
の化合物を式（ａ１）
【０４８１】
【化１９０】
0006787995.tif 000191
【０４８２】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法もまた提供する。
【０４８３】
特定の実施形態においては、第３の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０４８４】
特定の実施形態においては、式（４ｄ）または（４Ａ）の化合物の調製方法に関して、式（３ｄ）または（３Ａ）の化合物を塩基の存在下において式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる。任意の好適な塩基を使用することができる。代表的な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０４８５】
任意の好適な溶媒を、第３の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。
【０４８６】
特定の実施形態においては、上記式（４ｄ）または（４Ａ）の化合物の調製方法は、式（３ｄ）または（３Ａ）の化合物を、ＤＭＡ中の炭酸カリウムの存在下においてモノマー化合物（ａ１）と反応させることを含む。一実施形態では、反応をヨウ化カリウムの存在下において実施する。
【０４８７】
第４の実施形態では、本発明は、式（５ｄ）
【０４８８】
【化１９１】
0006787995.tif 000192
【０４８９】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ｄ）
【０４９０】
【化１９２】
0006787995.tif 000193
【０４９１】
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０４９２】
第４の実施形態では、式（５Ａ）
【０４９３】
【化１９３】
0006787995.tif 000194
【０４９４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４Ａ）
【０４９５】
【化１９４】
0006787995.tif 000195
【０４９６】
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、可変要素は、第３の実施形態で記載したとおりである、方法を提供する。
【０４９７】
特定の実施形態においては、上記式（５ｄ）または（５Ａ）の化合物の調製方法に関して、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。
【０４９８】
別の特定の実施形態において、イミン還元試薬は、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウ
ム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である。イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）であることが好ましい。
【０４９９】
任意の好適な溶媒を、第４の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロエタンである。
【０５００】
第５の実施形態では、本発明は、式（６ｄ）
【０５０１】
【化１９５】
0006787995.tif 000196
【０５０２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５ｄ）
【０５０３】
【化１９６】
0006787995.tif 000197
【０５０４】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０５０５】
第５の実施形態では、式（６Ａ）
【０５０６】
【化１９７】
0006787995.tif 000198
【０５０７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５Ａ）
【０５０８】
【化１９８】
0006787995.tif 000199
【０５０９】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、可変要素は、第４の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
【０５１０】
特定の実施形態においては、上記式（６ｄ）または（６Ａ）の化合物の調製方法に関して、アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸または過ヨウ素酸である。アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムであることが好ましい。更に特定の実施形態においては、アルコール脱保護試薬は塩酸である。
【０５１１】
任意の好適な溶媒を、上述の脱保護反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＴＨＦである。
【０５１２】
第６の実施形態では、本発明は、式（７ｄ）
【０５１３】
【化１９９】
0006787995.tif 000200
【０５１４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（６ｄ）
【０５１５】
【化２００】
0006787995.tif 000201
【０５１６】
の第一級アルコール化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０５１７】
第６の実施形態では、式（７Ａ）
【０５１８】
【化２０１】
0006787995.tif 000202
【０５１９】
の化合物またはその塩の調製方法であって、ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を、式（６Ａ）
【０５２０】
【化２０２】
0006787995.tif 000203
【０５２１】
の第一級アルコール化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は、第５の実施形態で上述したとおりである、方法もまた提供する。
【０５２２】
特定の実施形態においては、式（７ｄ）または（７Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０５２３】
特定の実施形態においては、式（７ｄ）または（７Ａ）の化合物の調製方法に関して、Ｘ２はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ２はメシレートであることが好ましい。
【０５２４】
別の特定の実施形態において、第６の実施形態の方法は、式（６ｄ）または（６Ａ）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５２５】
更に別の特定の実施形態において、第６の実施形態の方法は、式（６ｄ）または（６Ａ）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニ
ル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。
【０５２６】
一実施形態では、式（６ｄ）または（６Ａ）の化合物とスルホン酸化試薬との反応を塩基の存在下で実施する。塩基は、非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃｌｉｃ）塩基であることが好ましい。代表的な非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【０５２７】
任意の好適な溶媒を、上の第６の実施形態で記載する反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。別の実施形態では、溶媒はＤＭＦである。更に別の実施形態において、溶媒はジクロロメタンとＤＭＦとの混合物である。
【０５２８】
第７の実施形態では、本発明は、式（７ｄ’’）の化合物
【０５２９】
【化２０３】
0006787995.tif 000204
【０５３０】
またはその塩の調製方法であって、式（５ｄ’’）
【０５３１】
【化２０４】
0006787995.tif 000205
【０５３２】
の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０５３３】
第７の実施形態では式（７Ａ’’）
【０５３４】
【化２０５】
0006787995.tif 000206
【０５３５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（５Ａ’’）
【０５３６】
【化２０６】
0006787995.tif 000207
【０５３７】
の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１’は酸不安定性アルコール保護基であり、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は、第６の実施形態で上述したとおりである、方法もまた提供する。
【０５３８】
第７の実施形態の方法では、第５の実施形態で記載したアルコール脱保護工程と、第６の実施形態で記載した、得られたアルコールのハロゲン化反応を１つの工程に組み合わせる。
【０５３９】
特定の実施形態においては、第７の実施形態の方法に関して、式（７ｄ’’）の化合物は以下の式
【０５４０】
【化２０７】
0006787995.tif 000208
【０５４１】
で表され、本方法は、式（５ｄ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及び臭素化試薬と反応させることを含む。
【０５４２】
別の特定の実施形態において、第７の実施形態の方法に関して、式（７Ａ’’’）の化合物は以下の式
【０５４３】
【化２０８】
0006787995.tif 000209
【０５４４】
で表され、本方法は、式（５Ａ’’）
【０５４５】
【化２０９】
0006787995.tif 000210
【０５４６】
の化合物をアルコール脱保護試薬及び臭素化試薬と反応させることを含む。
【０５４７】
一実施形態では、第７の実施形態に記載されている方法に関して、酸不安定性アルコール保護基は、アセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチルまたはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。
【０５４８】
別の実施形態では、酸不安定性アルコール保護基はシリル保護基である。代表的なシリル保護基としては、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが挙げられるが、これらに限定されない。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【０５４９】
一実施形態では、アルコール脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である。アルコール脱保護試薬は酢酸であることが好ましい。
【０５５０】
更に他の実施形態では、臭素化試薬はＨＢｒである。
【０５５１】
特定の一実施形態において、第７の実施形態の方法は、式（５ｄ’’）の化合物を酢酸とＨＢｒとの混合物と反応させて、式（７ｄ’’’）の化合物を得ることを含む。
【０５５２】
別の特定の実施形態において、第７の実施形態の方法は、式（５Ａ’’）の化合物を酢酸とＨＢｒとの混合物と反応させて、式（７Ａ’’’）の化合物を得ることを含む。
【０５５３】
第８の実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０５５４】
【化２１０】
0006787995.tif 000211
【０５５５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７ｄ）
【０５５６】
【化２１１】
0006787995.tif 000212
【０５５７】
の化合物を式（ａ１）
【０５５８】
【化２１２】
0006787995.tif 000213
【０５５９】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法を提供する。
【０５６０】
第８の実施形態では、式（ＩＡ）
【０５６１】
【化２１３】
0006787995.tif 000214
【０５６２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（７Ａ）
【０５６３】
【化２１４】
0006787995.tif 000215
【０５６４】
の化合物を式（ａ１）
【０５６５】
【化２１５】
0006787995.tif 000216
【０５６６】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法もまた提供する。
【０５６７】
一実施形態では、第８の実施形態の方法に関して、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０５６８】
一実施形態では、第８の実施形態の方法に関して、式（７ｄ）または（７Ａ）の化合物を、塩基の存在下において式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる。塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０５６９】
任意の好適な溶媒を、上記第８の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。別の実施形態では、溶媒はＤＭＡである。
【０５７０】
第９の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０５７１】
【化２１６】
0006787995.tif 000217
【０５７２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ｄ）
【０５７３】
【化２１７】
0006787995.tif 000218
【０５７４】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ｄ）
【０５７５】
【化２１８】
0006787995.tif 000219
【０５７６】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｄ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ｄ）
【０５７７】
【化２１９】
0006787995.tif 000220
【０５７８】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｄ）の化合物を式（ａ１）
【０５７９】
【化２２０】
0006787995.tif 000221
【０５８０】
のモノマー化合物と反応させて式（４ｄ）の化合物を形成する工程と、
【０５８１】
【化２２１】
0006787995.tif 000222
【０５８２】
（４）式（４ｄ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ｄ）
【０５８３】
【化２２２】
0006787995.tif 000223
【０５８４】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ｄ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６ｄ）
【０５８５】
【化２２３】
0006787995.tif 000224
【０５８６】
の化合物を形成する工程と、
（６）第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬を式
（６ｄ）の化合物と反応させて、式（７ｄ）
【０５８７】
【化２２４】
0006787995.tif 000225
【０５８８】
の化合物を形成する工程と、
（７）式（７ｄ）の化合物を式（ａ１）
【０５８９】
【化２２５】
0006787995.tif 000226
【０５９０】
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０５９１】
第９の実施形態では、式（ＩＡ）
【０５９２】
【化２２６】
0006787995.tif 000227
【０５９３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１Ａ）
【０５９４】
【化２２７】
0006787995.tif 000228
【０５９５】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２Ａ）の化合物を形成する工程と、
【０５９６】
【化２２８】
0006787995.tif 000229
【０５９７】
（２）式（２Ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３Ａ）
【０５９８】
【化２２９】
0006787995.tif 000230
【０５９９】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３Ａ）の化合物を式（ａ１）
【０６００】
【化２３０】
0006787995.tif 000231
【０６０１】
のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ）
【０６０２】
【化２３１】
0006787995.tif 000232
【０６０３】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５Ａ）
【０６０４】
【化２３２】
0006787995.tif 000233
【０６０５】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５Ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（６Ａ）
【０６０６】
【化２３３】
0006787995.tif 000234
【０６０７】
の化合物を形成する工程と、
（６）第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（６Ａ）の化合物と反応させて式（７Ａ）
【０６０８】
【化２３４】
0006787995.tif 000235
【０６０９】
の化合物を形成する工程と、
（７）式（７Ａ）の化合物を式（ａ１）
【０６１０】
【化２３５】
0006787995.tif 000236
【０６１１】
のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ
、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法もまた提供する。
【０６１２】
一実施形態では、第９の実施形態の方法に関して、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して−Ｂｒ、−Ｃｌまたはスルホン酸エステルである。
【０６１３】
第９の実施形態の方法における各工程についての反応条件及び試薬は、第１、第２、第３、第４、第５、第６及び／もしくは第８の実施形態、またはこれらの実施形態で記載する任意の特定の実施形態で記載したとおりである。
【０６１４】
第１０の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０６１５】
【化２３６】
0006787995.tif 000237
【０６１６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ｄ）
【０６１７】
【化２３７】
0006787995.tif 000238
【０６１８】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ｄ’’）
【０６１９】
【化２３８】
0006787995.tif 000239
【０６２０】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｄ’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ｄ’’）
【０６２１】
【化２３９】
0006787995.tif 000240
【０６２２】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｄ’’）の化合物を式（ａ１）
【０６２３】
【化２４０】
0006787995.tif 000241
【０６２４】
のモノマー化合物と反応させて式（４ｄ’’）
【０６２５】
【化２４１】
0006787995.tif 000242
【０６２６】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｄ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５ｄ’’）
【０６２７】
【化２４２】
0006787995.tif 000243
【０６２８】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５ｄ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７ｄ’’）
【０６２９】
【化２４３】
0006787995.tif 000244
【０６３０】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（７ｄ’’）の化合物を式（ａ１）
【０６３１】
【化２４４】
0006787995.tif 000245
【０６３２】
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は第９の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
【０６３３】
第１０の実施形態では、式（ＩＡ）
【０６３４】
【化２４５】
0006787995.tif 000246
【０６３５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１Ａ）
【０６３６】
【化２４６】
0006787995.tif 000247
【０６３７】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２Ａ’’）
【０６３８】
【化２４７】
0006787995.tif 000248
【０６３９】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２Ａ’’）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３Ａ’’）
【０６４０】
【化２４８】
0006787995.tif 000249
【０６４１】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３Ａ’’）の化合物を式（ａ１）
【０６４２】
【化２４９】
0006787995.tif 000250
【０６４３】
のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ’’）
【０６４４】
【化２５０】
0006787995.tif 000251
【０６４５】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４Ａ’’）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（５Ａ’’）
【０６４６】
【化２５１】
0006787995.tif 000252
【０６４７】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（５Ａ’’）の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式（７Ａ’’）
【０６４８】
【化２５２】
0006787995.tif 000253
【０６４９】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（７Ａ’’）の化合物を式（ａ１）
【０６５０】
【化２５３】
0006787995.tif 000254
【０６５１】
のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は第９の実施形態で上述したとおりである、方法もまた提供する。
【０６５２】
第１０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１、第２、第３、第４、第７、及び／または第８の実施形態（複数可）、ならびに本明細書で記載する任意の特定の実施形態に記載されるとおりである。
【０６５３】
第１１の実施形態において、本発明は、式（９ｄ）
【０６５４】
【化２５４】
0006787995.tif 000255
【０６５５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４ｄ）
【０６５６】
【化２５５】
0006787995.tif 000256
【０６５７】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０６５８】
第１１の実施形態では、（９Ａ）
【０６５９】
【化２５６】
0006787995.tif 000257
【０６６０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（４Ａ）
【０６６１】
【化２５７】
0006787995.tif 000258
【０６６２】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護
基である、方法もまた提供する。
【０６６３】
特定の実施形態においては、第１１の実施形態の方法に関して、アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）である。より具体的には、アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウムである。
【０６６４】
第１２の実施形態において、本発明は、式（１０ｄ）
【０６６５】
【化２５８】
0006787995.tif 000259
【０６６６】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（９ｄ）
【０６６７】
【化２５９】
0006787995.tif 000260
【０６６８】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０６６９】
第１２の実施形態では、式（１０Ａ）
【０６７０】
【化２６０】
0006787995.tif 000261
【０６７１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（９Ａ）
【０６７２】
【化２６１】
0006787995.tif 000262
【０６７３】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。
【０６７４】
特定の実施形態においては、第１２の実施形態の方法に関して、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０６７５】
特定の実施形態においては、第１２の実施形態の方法に関して、Ｘ２はメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。Ｘ２はメシレートであることが好ましい。
【０６７６】
別の特定の実施形態において、第１２の実施形態に記載されている方法は、式（９ｄ）または（９Ａ）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む。代表的なハロゲン化試薬としては、臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６７７】
更に別の特定の実施形態において、第１２の実施形態の方法は、式（９ｄ）または（９Ａ）の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む。スルホン酸化試薬は、スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物等）、またはスルホン酸塩化物（塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）等）であることが好ましい。
【０６７８】
一実施形態では、式（９ｄ）または（９Ａ）の化合物とスルホン酸化試薬との反応を塩基の存在下で実施する。塩基は、非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃｌｉｃ）塩基であることが好ましい。代表的な非求核性（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【０６７９】
第１３の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【０６８０】
【化２６２】
0006787995.tif 000263
【０６８１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ｄ）
【０６８２】
【化２６３】
0006787995.tif 000264
【０６８３】
の化合物を式（ｄ１）
【０６８４】
【化２６４】
0006787995.tif 000265
【０６８５】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｐ３はＨまたはＰ２であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０６８６】
第１３の実施形態では、式（１８Ａ）
【０６８７】
【化２６５】
0006787995.tif 000266
【０６８８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０Ａ）
【０６８９】
【化２６６】
0006787995.tif 000267
【０６９０】
の化合物を式（ｄ１）
【０６９１】
【化２６７】
0006787995.tif 000268
【０６９２】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｐ３はＨまたはＰ２であり、Ｐ２はアミン保護基である、方法もまた提供する。一実施形態では、Ｘ２は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０６９３】
特定の実施形態においては、第１３の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＨであり、化合物（１０ｄ）または（１０Ａ）をモノマー化合物（ｄ１）と反応させて、それぞれ化合物（Ｉｄ’）または（ＩＡ）
【０６９４】
【化２６８】
0006787995.tif 000269
【０６９５】
を形成する。
【０６９６】
別の特定の実施形態において、Ｐ３はＰ２により表されるアミン保護基であり、モノマー化合物は式（ｃ１）
【０６９７】
【化２６９】
0006787995.tif 000270
【０６９８】
により表され、式（１８ｄ）または（１８Ａ）の化合物はそれぞれ、式（１１ｄ）または（１１Ａ）
【０６９９】
【化２７０】
0006787995.tif 000271
【０７００】
により表される。
【０７０１】
任意の好適なアミン保護基を、上記第１３の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン保護基は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。
【０７０２】
特定の実施形態においては、塩基の存在下において、式（１０ｄ）または（１０Ａ）の化合物を式（ｄ１）または（ｃ１）のモノマー化合物と反応させる。塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７０３】
任意の好適な溶媒を上述の反応で使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
【０７０４】
第１４の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０７０５】
【化２７１】
0006787995.tif 000272
【０７０６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１１ｄ）
【０７０７】
【化２７２】
0006787995.tif 000273
【０７０８】
の化合物をアミン脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０７０９】
第１４の実施形態においては、式（ＩＡ）
【０７１０】
【化２７３】
0006787995.tif 000274
【０７１１】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１１ｄ）
【０７１２】
【化２７４】
0006787995.tif 000275
【０７１３】
の化合物をアミン脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ２はアミン保護基である、方法を提供する。
【０７１４】
任意の好適なアミン脱保護試薬を、上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン脱保護試薬は、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸である。
【０７１５】
第１５の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０７１６】
【化２７５】
0006787995.tif 000276
【０７１７】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１ｄ）
【０７１８】
【化２７６】
0006787995.tif 000277
【０７１９】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入し、式（２ｄ）
【０７２０】
【化２７７】
0006787995.tif 000278
【０７２１】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２ｄ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３ｄ）
【０７２２】
【化２７８】
0006787995.tif 000279
【０７２３】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３ｄ）の化合物を式（ａ１） 
【０７２４】
【化２７９】
0006787995.tif 000280
【０７２５】
のモノマー化合物と反応させて式（４ｄ）
【０７２６】
【化２８０】
0006787995.tif 000281
【０７２７】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４ｄ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９ｄ）
【０７２８】
【化２８１】
0006787995.tif 000282
【０７２９】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（９ｄ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（１０ｄ）
【０７３０】
【化２８２】
0006787995.tif 000283
【０７３１】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【０７３２】
【化２８３】
0006787995.tif 000284
【０７３３】
のモノマー化合物と反応させて式（１８ｄ）
【０７３４】
【化２８４】
0006787995.tif 000285
【０７３５】
の化合物を形成する工程と、
（７）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０７３６】
第１５の実施形態には、式（ＩＡ）
【０７３７】
【化２８５】
0006787995.tif 000286
【０７３８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）アルコール保護基を式（１Ａ）
【０７３９】
【化２８６】
0006787995.tif 000287
【０７４０】
の化合物の第一級アルコールの１つに導入して式（２Ａ）
【０７４１】
【化２８７】
0006787995.tif 000288
【０７４２】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（２Ａ）の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（３Ａ）
【０７４３】
【化２８８】
0006787995.tif 000289
【０７４４】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（３Ａ）の化合物を式（ａ１）
【０７４５】
【化２８９】
0006787995.tif 000290
【０７４６】
のモノマー化合物と反応させて式（４Ａ）
【０７４７】
【化２９０】
0006787995.tif 000291
【０７４８】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（４Ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式（９Ａ）
【０７４９】
【化２９１】
0006787995.tif 000292
【０７５０】
の化合物を形成する工程と、
（５）式（９Ａ）の化合物を第２のハロゲン化試薬、第２のスルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬と反応させて式（１０Ａ）
【０７５１】
【化２９２】
0006787995.tif 000293
【０７５２】
の化合物を形成する工程と、
（６）式（１０Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【０７５３】
【化２９３】
0006787995.tif 000294
【０７５４】
のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）
【０７５５】
【化２９４】
0006787995.tif 000295
【０７５６】
の化合物を形成する工程と、
（７）式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた含まれる。
【０７５７】
特定の実施形態においては、第１５の実施形態の方法に関して、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、−Ｂｒ、−Ｉまたはスルホン酸エステルである。
【０７５８】
特定の実施形態においては、第１５の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＨであり、化合物（１０ｄ）または（１０Ａ）をモノマー化合物（ｄ１）と反応させて、それぞれ化合物（Ｉｄ’）または（ＩＡ）を形成する。
【０７５９】
別の特定の実施形態において、第１５の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＰ２であり、モノマー化合物は式（ｃ１）
【０７６０】
【化２９５】
0006787995.tif 000296
【０７６１】
により表され、式（１８ｄ）または（１８Ａ）の化合物は、それぞれ式（１１ｄ）または（１１Ａ）
【０７６２】
【化２９６】
0006787995.tif 000297
【０７６３】
により表され、式中、Ｐ２はアミン保護基である。
【０７６４】
第１５の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１、第２、第３、第１１、第１２、第１３、及び／または第１４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態に記載されているとおりである。
【０７６５】
第１６の実施形態において、本発明は、式（１２ｄ）
【０７６６】
【化２９７】
0006787995.tif 000298
【０７６７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１ｄ）
【０７６８】
【化２９８】
0006787995.tif 000299
【０７６９】
の化合物をハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０７７０】
第１６の実施形態では、式（１２Ａ）
【０７７１】
【化２９９】
0006787995.tif 000300
【０７７２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１Ａ）
【０７７３】
【化３００】
0006787995.tif 000301
【０７７４】
の化合物をハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。
【０７７５】
特定の実施形態においては、第１６の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。別の特定の実施形態において、Ｘ１は−Ｂｒまたは−Ｉである。更に別の特定の実施形態において、Ｘ１はスルホン酸エステル、好ましくはメシレートである。別の特定の実施形態において、Ｘ１は−Ｃｌである。
【０７７６】
別の特定の実施形態において、アルコール活性化剤の存在下において、ハロゲン化試薬を式（１ｄ）または（１Ａ）の化合物の第一級アルコールと反応させる。一実施形態では、アルコール活性化剤は塩化チオニルである。
別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムである。別の特定の実施形態において、ハロゲン化試薬は、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、メタンスルホニル塩化（メシル）／塩化リチウム、またはメタンスルホニル塩化（メシル）／ピリジンでである。
【０７７７】
更に別の特定の実施形態において、第１６の実施形態の方法は、塩化チオニルの存在下において式（１ｄ）または（１Ａ）の化合物をＬｉＢｒと反応させることを含む。
【０７７８】
任意の好適な溶媒を、上記第１６の実施形態の方法で使用することができる。代表的な溶媒としてはＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジクロロエタン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７７９】
第１７の実施形態では、本発明は、式（１０ｄ’）
【０７８０】
【化３０１】
0006787995.tif 000302
【０７８１】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２ｄ）
【０７８２】
【化３０２】
0006787995.tif 000303
【０７８３】
の化合物を式（ａ１）
【０７８４】
【化３０３】
0006787995.tif 000304
【０７８５】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０７８６】
第１７の実施形態では、式（１０Ａ’）
【０７８７】
【化３０４】
0006787995.tif 000305
【０７８８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２Ａ）
【０７８９】
【化３０５】
0006787995.tif 000306
【０７９０】
の化合物を式（ａ１）
【０７９１】
【化３０６】
0006787995.tif 000307
【０７９２】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。
【０７９３】
第１７の実施形態では、式（７ｄ１’）
【０７９４】
【化３０７】
0006787995.tif 000308
【０７９５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２ｄ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法もまた提供する。
【０７９６】
第１７の実施形態では、式（７Ａ１’）
【０７９７】
【化３０８】
0006787995.tif 000309
【０７９８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１２Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【０７９９】
特定の実施形態においては、式（７ｄ１’）または（７Ａ１’）に関して、Ｐ３はＨである。別の特定の実施形態において、Ｐ３は本明細書に記載したアミン保護基である。
【０８００】
特定の実施形態においては、第１７の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。別の特定の実施形態において、Ｘ１はスルホン酸エステルである。より特定の実施形態においては、Ｘ１はメシレートである。
【０８０１】
特定の実施形態においては、塩基の存在下において、式（１２ｄ）または（１２Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０８０２】
別の特定の実施形態において、塩基の存在下において、式（１２ｄ）または（１２Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させる。好適な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０８０３】
第１７の実施形態の方法に関して、任意の好適な溶媒を使用することができる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
【０８０４】
別の特定の実施形態において、式（ａ１）または（ｄ１）のモノマー化合物に対して過剰モル当量の式（１２ｄ）または（１２Ａ）の化合物を反応で使用する。
【０８０５】
第１８の実施形態において、本発明は、式（７ｄ’）
【０８０６】
【化３０９】
0006787995.tif 000310
【０８０７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０ｄ’）
【０８０８】
【化３１０】
0006787995.tif 000311
【０８０９】
の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０８１０】
第１８の実施形態では、式（７Ａ’）
【０８１１】
【化３１１】
0006787995.tif 000312
【０８１２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１０Ａ’）
【０８１３】
【化３１２】
0006787995.tif 000313
【０８１４】
の化合物またはその塩をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。
【０８１５】
特定の実施形態においては、第１８の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。別の特定の実施形態において、Ｘ１はスルホン酸エステルである。Ｘ１はメシレートであることが好ましい。
【０８１６】
別の特定の実施形態において、第１８の実施形態の方法に関して、イミン還元試薬は水素化物還元試薬である。更に特定の実施形態においては、イミン還元試薬は、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）である。更により具体的には、イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である。
【０８１７】
任意の好適な溶媒を第１８の実施形態の方法で使用することができる。一実施形態では、溶媒はジクロロエタンである。
【０８１８】
第１９の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０８１９】
【化３１３】
0006787995.tif 000314
【０８２０】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１ｄ）
【０８２１】
【化３１４】
0006787995.tif 000315
【０８２２】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（１２ｄ）
【０８２３】
【化３１５】
0006787995.tif 000316
【０８２４】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｄ）の化合物を式（ａ１）
【０８２５】
【化３１６】
0006787995.tif 000317
【０８２６】
のモノマー化合物と反応させて式（１０ｄ’）
【０８２７】
【化３１７】
0006787995.tif 000318
【０８２８】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０ｄ’）の化合物を式（ｄ１）
【０８２９】
【化３１８】
0006787995.tif 000319
【０８３０】
のモノマー化合物と反応させて式（１８ｄ）
【０８３１】
【化３１９】
0006787995.tif 000320
【０８３２】
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０８３３】
第１９の実施形態においては、式（ＩＡ）
【０８３４】
【化３２０】
0006787995.tif 000321
【０８３５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１Ａ）
【０８３６】
【化３２１】
0006787995.tif 000322
【０８３７】
の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式（１２Ａ）
【０８３８】
【化３２２】
0006787995.tif 000323
【０８３９】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２Ａ）の化合物を式（ａ１）
【０８４０】
【化３２３】
0006787995.tif 000324
【０８４１】
のモノマー化合物と反応させて式（１０Ａ’）
【０８４２】
【化３２４】
0006787995.tif 000325
【０８４３】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１０Ａ’）の化合物を式（ｄ１）
【０８４４】
【化３２５】
0006787995.tif 000326
【０８４５】
のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）
【０８４６】
【化３２６】
0006787995.tif 000327
【０８４７】
の化合物を形成する工程と、
（４）式（１１Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【０８４８】
特定の実施形態においては、第１９の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０８４９】
特定の実施形態においては、第１９の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＨであり、化合物（１０ｄ’）または（１０Ａ）をモノマー化合物（ｄ１）と反応させて、それぞれ化合物（Ｉｄ’）または（ＩＡ）を形成する。
【０８５０】
別の特定の実施形態において、第１９の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＰ２であり、モノマー化合物は式（ｃ１）
【０８５１】
【化３２７】
0006787995.tif 000328
【０８５２】
により表され、式（１８ｄ）または（１８Ａ）の化合物は、それぞれ式（１１ｄ）または（１１Ａ）
【０８５３】
【化３２８】
0006787995.tif 000329
【０８５４】
により表され、式中、Ｐ２はアミン保護基である。
【０８５５】
第１９の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１３及び／または第１４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載されている任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０８５６】
第２０の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０８５７】
【化３２９】
0006787995.tif 000330
【０８５８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ｄ）
【０８５９】
【化３３０】
0006787995.tif 000331
【０８６０】
の化合物と反応させて式（１２ｄ）
【０８６１】
【化３３１】
0006787995.tif 000332
【０８６２】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｄ）の化合物を式（ａ１）
【０８６３】
【化３３２】
0006787995.tif 000333
【０８６４】
のモノマー化合物と反応させて式（１０ｄ’）
【０８６５】
【化３３３】
0006787995.tif 000334
【０８６６】
（３）化合物（１０ｄ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７ｄ’）
【０８６７】
【化３３４】
0006787995.tif 000335
【０８６８】
を形成する工程と、
（４）式（７ｄ’）の化合物を式（ａ１）
【０８６９】
【化３３５】
0006787995.tif 000336
【０８７０】
のモノマー化合物と反応させて式（Ｉｄ’）の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０８７１】
第２０の実施形態では、化合物（ＩＡ）
【０８７２】
【化３３６】
0006787995.tif 000337
【０８７３】
または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬または第２のエステル化試薬を式（１Ａ）
【０８７４】
【化３３７】
0006787995.tif 000338
【０８７５】
の化合物と反応させて式（１２Ａ）
【０８７６】
【化３３８】
0006787995.tif 000339
【０８７７】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２Ａ）の化合物を式（ａ１）
【０８７８】
【化３３９】
0006787995.tif 000340
【０８７９】
のモノマー化合物と反応させて式（１０Ａ’）
【０８８０】
【化３４０】
0006787995.tif 000341
【０８８１】
の化合物を形成する工程と、
（３）化合物（１０Ａ’）をイミン還元試薬と反応させて化合物（７Ａ’）
【０８８２】
【化３４１】
0006787995.tif 000342
【０８８３】
を形成する工程と、
（４）式（７Ａ’）の化合物を式（ａ１）
【０８８４】
【化３４２】
0006787995.tif 000343
【０８８５】
のモノマー化合物と反応させて式（ＩＡ’）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。
【０８８６】
特定の実施形態においては、第２０の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、またはスルホン酸エステルである。
【０８８７】
第２０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１８、及び／または第８の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０８８８】
第２１の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【０８８９】
【化３４３】
0006787995.tif 000344
【０８９０】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１ｄ）
【０８９１】
【化３４４】
0006787995.tif 000345
【０８９２】
の化合物と反応させて式（１２ｄ）
【０８９３】
【化３４５】
0006787995.tif 000346
【０８９４】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【０８９５】
【化３４６】
0006787995.tif 000347
【０８９６】
のモノマー化合物と反応させて式（７ｄ１’）
【０８９７】
【化３４７】
0006787995.tif 000348
【０８９８】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（７ｄ１’）の化合物を式（ａ１）
【０８９９】
【化３４８】
0006787995.tif 000349
【０９００】
のモノマー化合物と反応させて式（１８ｄ）
【０９０１】
【化３４９】
0006787995.tif 000350
【０９０２】
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８ｄ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（Ｉｄ’）の化合物と反応させる工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法を提供する。
【０９０３】
第２１の実施形態では、式（ＩＡ）
【０９０４】
【化３５０】
0006787995.tif 000351
【０９０５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１Ａ）
【０９０６】
【化３５１】
0006787995.tif 000352
【０９０７】
の化合物と反応させて式（１２Ａ）
【０９０８】
【化３５２】
0006787995.tif 000353
【０９０９】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（１２Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【０９１０】
【化３５３】
0006787995.tif 000354
【０９１１】
のモノマー化合物と反応させて式（７Ａ１’）
【０９１２】
【化３５４】
0006787995.tif 000355
【０９１３】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（７Ａ１’）の化合物を式（ａ１）
【０９１４】
【化３５５】
0006787995.tif 000356
【０９１５】
のモノマー化合物と反応させて式（１８Ａ）
【０９１６】
【化３５６】
0006787995.tif 000357
【０９１７】
の化合物を形成する工程と、
（４）Ｐ３がアミン保護基である場合に、式（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【０９１８】
一実施形態では、第２１の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＨである。
【０９１９】
別の実施形態では、第２１の実施形態の方法に関して、Ｘ１は−Ｂｒ、−Ｃｌまたはスルホン酸エステルである。
【０９２０】
第２１の実施形態の方法における条件及び試薬は、第１６、第１７、第１８、第８、及び／または第１４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【０９２１】
第２２の実施形態において、本発明は、式（１３ｄ）
【０９２２】
【化３５７】
0006787995.tif 000358
【０９２３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、塩素化試薬を式（２ｄ）
【０９２４】
【化３５８】
0006787995.tif 000359
【０９２５】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０９２６】
第２２の実施形態では、式（１３Ａ）
【０９２７】
【化３５９】
0006787995.tif 000360
【０９２８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、塩素化試薬を式（２Ａ）
【０９２９】
【化３６０】
0006787995.tif 000361
【０９３０】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌである、方法もまた提供する。
【０９３１】
別の特定の実施形態において、第２２の実施形態の方法に関して、アルコール保護基はピバロイル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメチオキシベンジル、２，６−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、５−ジベンゾスベリル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルである。アルコール保護基は、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが好ましい。アルコール保護基は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであることが、更により好ましい。
【０９３２】
別の特定の実施形態において、アルコール保護基はシリル保護基である。例えば、シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。シリル保護基は、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることが好ましい。シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであることがより好ましい。
【０９３３】
一実施形態では、塩基を使用する。塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はピリジンであることが好ましい。
【０９３４】
任意の好適な有機溶媒を第２２の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＤＭＦを溶媒として使用する。
【０９３５】
第２３の実施形態において、本発明は、式（１４ｄ）
【０９３６】
【化３６１】
0006787995.tif 000362
【０９３７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３ｄ）
【０９３８】
【化３６２】
0006787995.tif 000363
【０９３９】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０９４０】
第２３の実施形態では、式（１４Ａ）
【０９４１】
【化３６３】
0006787995.tif 000364
【０９４２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１３Ａ）
【０９４３】
【化３６４】
0006787995.tif 000365
【０９４４】
の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させることを含み、式中、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｘ３は−Ｃｌである、方法もまた提供する。
【０９４５】
別の特定の実施形態において、第２３の実施形態の方法に関して、アルコール脱保護試薬はテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ギ酸または過ヨウ素酸である。アルコール脱保護試薬はフッ化水素ピリジンであることが好ましい。
【０９４６】
第２４の実施形態において、本発明は、式（１５ｄ）
【０９４７】
【化３６５】
0006787995.tif 000366
【０９４８】
の化合物またはその塩の調製方法であって、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を、式（１４ｄ）
【０９４９】
【化３６６】
0006787995.tif 000367
【０９５０】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０９５１】
第２４の実施形態では、式（１５Ａ）
【０９５２】
【化３６７】
0006787995.tif 000368
【０９５３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、スルホン酸化試薬を式（１４Ａ）
【０９５４】
【化３６８】
0006787995.tif 000369
【０９５５】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法もまた提供する。
【０９５６】
特定の実施形態においては、第２４の実施形態の方法に関して、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【０９５７】
別の特定の実施形態において、第２４の実施形態の方法に関して、スルホン酸化試薬は無水メタンスルホニル、塩化メタンスルホニル、パラ塩化トルエンスルホニル、４−塩化ブロモベンゼンスルホニル、または無水トリフルオロメタンスルホニルである。
【０９５８】
別の特定の実施形態において、第２４の実施形態の方法に関して、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。スルホン酸エステルはメシレートであることが好ましい。
【０９５９】
別の実施形態では、第２４の実施形態の方法に関して、塩基を使用する。塩基は非求核性塩基であることができる。非求核性塩基の例としては、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。非求核性塩基はジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【０９６０】
第２５の実施形態において、本発明は、式（２０ｄ）
【０９６１】
【化３６９】
0006787995.tif 000370
【０９６２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ｄ）
【０９６３】
【化３７０】
0006787995.tif 000371
【０９６４】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０９６５】
第２５の実施形態では、式（２０Ａ）
【０９６６】
【化３７１】
0006787995.tif 000372
【０９６７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、臭素化試薬またはヨウ化試薬を、式（１４Ａ）
【０９６８】
【化３７２】
0006787995.tif 000373
【０９６９】
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法もまた提供する。
【０９７０】
特定の実施形態においては、第２５の実施形態の方法に関して、臭素化試薬またはヨウ化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである。
【０９７１】
第２６の実施形態において、本発明は、式（１６ｄ）
【０９７２】
【化３７３】
0006787995.tif 000374
【０９７３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ｄ）
【０９７４】
【化３７４】
0006787995.tif 000375
【０９７５】
の化合物を式（ａ１）
【０９７６】
【化３７５】
0006787995.tif 000376
【０９７７】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０９７８】
第２６の実施形態では、式（１６Ａ）
【０９７９】
【化３７６】
0006787995.tif 000377
【０９８０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５Ａ）
【０９８１】
【化３７７】
0006787995.tif 000378
【０９８２】
の化合物を式（ａ１）
【０９８３】
【化３７８】
0006787995.tif 000379
【０９８４】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルである、方法を提供する。
【０９８５】
特定の実施形態においては、第２６の実施形態の方法に関して、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【０９８６】
一実施形態では、第２６の実施形態の方法に関して、塩基を使用する。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
【０９８７】
任意の好適な有機溶媒を第２６の実施形態の方法に使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。
【０９８８】
第２７の実施形態において、本発明は、式（１６ｄ）
【０９８９】
【化３７９】
0006787995.tif 000380
【０９９０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ｄ）
【０９９１】
【化３８０】
0006787995.tif 000381
【０９９２】
の化合物を式（ａ１）
【０９９３】
【化３８１】
0006787995.tif 000382
【０９９４】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【０９９５】
第２７の実施形態では、式（１６Ａ）
【０９９６】
【化３８２】
0006787995.tif 000383
【０９９７】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０Ａ）
【０９９８】
【化３８３】
0006787995.tif 000384
【０９９９】
の化合物を式（ａ１）
【１０００】
【化３８４】
0006787995.tif 000385
【１００１】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉである、方法もまた提供する。
【１００２】
特定の実施形態においては、第２７の実施形態の方法に関して、塩基の存在下において、式（２０ｄ）または（２０Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物と反応させる。任意の好適な塩基を使用することができる。一実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。より具体的には、塩基は炭酸カリウムである。
【１００３】
一実施形態では、第２７の実施形態の方法に関して、任意の好適な溶媒を、式（２０ｄ）または（２０Ａ）の化合物と式（ａ１）のモノマー化合物との反応に使用することができる。ある特定の実施形態では、極性中性溶媒中で反応を実施する。より具体的には、中性溶媒はジメチルアセトアミドである。
【１００４】
第２８の実施形態において、本発明は、式（１６ｄ）
【１００５】
【化３８５】
0006787995.tif 000386
【１００６】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ｄ）
【１００７】
【化３８６】
0006787995.tif 000387
【１００８】
の化合物を式（ａ１）
【１００９】
【化３８７】
0006787995.tif 000388
【１０１０】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【１０１１】
第２８の実施形態では、式（１６Ａ）
【１０１２】
【化３８８】
0006787995.tif 000389
【１０１３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４Ａ）
【１０１４】
【化３８９】
0006787995.tif 000390
【１０１５】
の化合物を式（ａ１）
【１０１６】
【化３９０】
0006787995.tif 000391
【１０１７】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌである、方法もまた含まれる。
【１０１８】
特定の実施形態においては、第２８の実施形態の方法に関して、アルコール活性化剤の存在下において式（１４ｄ）または（１４Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アルコール活性化剤はトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、トリ（４−ピリジル）ホスフィン、または［４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル）フェニル］ジフェニルホスフィンである。別の実施形態において、アルコール活性化剤は、（トリブチルホスホラニルインデン）アセトニトリル、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、または（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）等の、ホスフィン様試薬とすることができる。更に特定の実施形態においては、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。一実施形態では、アルコール活性化剤は、ポリマーと結合またはポリマーに担持されていることが可能であり、例えば、ポリマー結合またはポリマー担持トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）、またはトリヘテロアリールホスフィンである。
【１０１９】
別の特定の実施形態において、第２８の実施形態の方法に関して、アゾジカルボキシレートの存在下において式（１４ｄ）または（１４Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボキシルジモルホリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、４，４’−アゾピリジン、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−トシルヒドロキシアミン、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、環状１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）、ジ−２−メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、及びビス（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノニルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。一実施形態では、アゾジカルボキシレートはポリマーに結合またはポリマーに担持されており、例えば、ポリマー担持アルキルアゾジカルボキシレート（例えばポリマー結合ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＴＡＤまたはＡＤＤＰ）である。
【１０２０】
更に別の特定の実施形態において、第２８の実施形態の方法に関して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下において、式（１４ｄ）または（１４Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。
【１０２１】
第２９の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【１０２２】
【化３９１】
0006787995.tif 000392
【１０２３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１６ｄ）
【１０２４】
【化３９２】
0006787995.tif 000393
【１０２５】
の化合物を式（ｄ１）
【１０２６】
【化３９３】
0006787995.tif 000394
【１０２７】
の還元モノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【１０２８】
第２９の実施形態では、式（１８Ａ）
【１０２９】
【化３９４】
0006787995.tif 000395
【１０３０】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１６Ａ）
【１０３１】
【化３９５】
0006787995.tif 000396
【１０３２】
の化合物を式（ｄ１）
【１０３３】
【化３９６】
0006787995.tif 000397
【１０３４】
の還元モノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【１０３５】
一実施形態では、第２９の実施形態の方法に関して、式（１６ｄ）または（１６Ａ）の化合物と式（ｄ１）の還元モノマーとの反応は、塩基の存在下で実施される。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
【１０３６】
任意の好適な有機溶媒を、第２９の実施形態の方法に使用することができる。一実施形態では、溶媒は極性中性溶媒である。代表的な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを、溶媒として使用する。
【１０３７】
第２９の実施形態の特定の実施形態においては、式（１６ｄ）または（１６Ａ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて、それぞれ式（Ｉｄ’）または（ＩＡ）
【１０３８】
【化３９７】
0006787995.tif 000398
【１０３９】
の化合物を形成する。
【１０４０】
第２９の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ３はアミン保護基である。任意の好適なアミン保護基を上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン保護基は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。
【１０４１】
Ｐ３がアミン保護基である場合、式（１８ｄ）または（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて、それぞれ式（Ｉｄ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。
【１０４２】
好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【１０４３】
第３０の実施形態において、本発明は、式（１７ｄ）
【１０４４】
【化３９８】
0006787995.tif 000399
【１０４５】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５ｄ）
【１０４６】
【化３９９】
0006787995.tif 000400
【１０４７】
の化合物を式（ｄ１）
【１０４８】
【化４００】
0006787995.tif 000401
【１０４９】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ４は活性化エステルである。
【１０５０】
第３０の実施形態では、式（１７Ａ）
【１０５１】
【化４０１】
0006787995.tif 000402
【１０５２】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１５Ａ）
【１０５３】
【化４０２】
0006787995.tif 000403
【１０５４】
の化合物を式（ｄ１）
【１０５５】
【化４０３】
0006787995.tif 000404
【１０５６】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた含まれる。一実施形態では、Ｘ４は活性化エステルである。
【１０５７】
一実施形態では、第３０の実施形態の方法に関して、塩基を使用する。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
【１０５８】
第３０の実施形態の方法に関して、任意の好適な有機溶媒を使用することができる。代表的な溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。
【１０５９】
第３０の実施形態の特定の実施形態においては、Ｐ３はＨであり、式（１５ｄ）または（１５Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させて、それぞれ式（１７ｄ’）または（１７Ａ’）
【１０６０】
【化４０４】
0006787995.tif 000405
【１０６１】
の化合物を形成する。
【１０６２】
第３０の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ３はアミン保護基であり、本方法は更に、式（１７ｄ）または（１７Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて、それぞれ式（１７ｄ’）または（１７Ａ’）の化合物を形成する工程を含む。
【１０６３】
好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【１０６４】
第３１の実施形態において、本発明は、式（１７ｄ）
【１０６５】
【化４０５】
0006787995.tif 000406
【１０６６】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４ｄ）
【１０６７】
【化４０６】
0006787995.tif 000407
【１０６８】
の化合物を式（ｄ１）
【１０６９】
【化４０７】
0006787995.tif 000408
【１０７０】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【１０７１】
第３１の実施形態には、式（１７Ａ）
【１０７２】
【化４０８】
0006787995.tif 000409
【１０７３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１４Ａ）
【１０７４】
【化４０９】
0006787995.tif 000410
【１０７５】
の化合物を式（ｄ１）
【１０７６】
【化４１０】
0006787995.tif 000411
【１０７７】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた含まれる。
【１０７８】
特定の実施形態においては、第３１の実施形態の方法に関して、アルコール活性化剤の存在下において式（１４ｄ）または（１４Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマーと反応させる。特定の実施形態においては、アルコール活性化剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（２−ピリジル）ホスフィン、トリ（３−ピリジル）ホスフィン、トリ（４−ピリジル）ホスフィン、または［４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル）フェニル］ジフェニルホスフィンである。別の実施形態において、アルコール活性化剤は、（トリブチルホスホラニルインデン）アセトニトリル、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、または（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）等の、ホスフィン様試薬とすることができる。更に特定の実施形態においては、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。一実施形態では、アルコール活性化剤は、ポリマーと結合またはポリマーに担持されていることが可能であり、例えば、ポリマー結合またはポリマー担持トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）、またはトリヘテロアリールホスフィンである。
【１０７９】
別の特定の実施形態において、第３１の実施形態の方法に関して、アゾジカルボキシレートの存在下において式（１４ｄ）または（１４Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボキシルジモルホリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、４，４’−アゾピリジン、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−トシルヒドロキシアミン、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、環状１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾチン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）、ジ−２−メトキシエチルアゾジカルボキシレート、ジ（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、及びビス（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノニルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。一実施形態では、アゾジカルボキシレートはポリマーに結合またはポリマーに担持されており、例えば、ポリマー担持アルキルアゾジカルボキシレート（例えばポリマー結合ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＴＡＤまたはＡＤＤＰ）である。
【１０８０】
更に別の特定の実施形態において、第３１の実施形態の方法に関して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下において、式（１４ｄ）または（１４Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマーと反応させる。一実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）からなる群から選択される。より具体的には、アゾジカルボキシレートはＤＩＡＤである。
【１０８１】
第３２の実施形態において、本発明は、式（１７ｄ）
【１０８２】
【化４１１】
0006787995.tif 000412
【１０８３】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０ｄ）
【１０８４】
【化４１２】
0006787995.tif 000413
【１０８５】
の化合物を式（ｄ１）
【１０８６】
【化４１３】
0006787995.tif 000414
【１０８７】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【１０８８】
第３２の実施形態では、式（１７Ａ）
【１０８９】
【化４１４】
0006787995.tif 000415
【１０９０】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（２０Ａ）
【１０９１】
【化４１５】
0006787995.tif 000416
【１０９２】
の化合物を式（ｄ１）
【１０９３】
【化４１６】
0006787995.tif 000417
【１０９４】
のモノマー化合物と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【１０９５】
一実施形態では、第３２の実施形態の方法に関して、塩基の存在下において式（２０ｄ）または（２０Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させる。任意の好適な塩基を使用することができる。一実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。より具体的には、塩基は炭酸カリウムである。
【１０９６】
別の実施形態では、第３２の実施形態の方法に関して、式（２０ｄ）または（２０Ａ）の化合物と式（ｄ１）のモノマー化合物との反応に、任意の好適な溶媒を使用することができる。ある特定の実施形態では、極性中性溶媒中で反応を実施する。より具体的には、中性溶媒はジメチルアセトアミドである。
【１０９７】
第３２の実施形態の特定の実施形態においては、Ｐ３はＨであり、式（２０ｄ）または（２０Ａ）の化合物を式（ｄ１）のモノマー化合物と反応させて、それぞれ式（１７ｄ’）または（１７Ａ’）
【１０９８】
【化４１７】
0006787995.tif 000418
【１０９９】
の化合物を形成する。
【１１００】
第３２の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ３はアミン保護基であり、本方法は、式（１７ｄ）または（１７Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて、それぞれ式（１７ｄ’）または（１７Ａ’）の化合物を形成する工程を更に含む。
【１１０１】
好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【１１０２】
第３３の実施形態において、本発明は、式（１７ｄ’）
【１１０３】
【化４１８】
0006787995.tif 000419
【１１０４】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１６ｄ）
【１１０５】
【化４１９】
0006787995.tif 000420
【１１０６】
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【１１０７】
第３３の実施形態には、式（１７Ａ’）
【１１０８】
【化４２０】
0006787995.tif 000421
【１１０９】
の化合物またはその塩の調製方法であって、式（１６Ａ）
【１１１０】
【化４２１】
0006787995.tif 000422
【１１１１】
の化合物をイミン還元剤と反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌである、方法もまた含まれる。
【１１１２】
特定の一実施形態において、第３３の実施形態の方法に関して、イミン還元剤は水素化物還元剤である。好適な水素化物還元剤の例としては、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）、またはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の一実施形態では、水素化物還元剤はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である。
【１１１３】
第３４の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【１１１４】
【化４２２】
0006787995.tif 000423
【１１１５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７ｄ）
【１１１６】
【化４２３】
0006787995.tif 000424
【１１１７】
の化合物を式（ａ１）
【１１１８】
【化４２４】
0006787995.tif 000425
【１１１９】
のモノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【１１２０】
第３４の実施形態では、式（１８Ａ）
【１１２１】
【化４２５】
0006787995.tif 000426
【１１２２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、式（１７Ａ）
【１１２３】
【化４２６】
0006787995.tif 000427
【１１２４】
の化合物を式（ａ１）
【１１２５】
【化４２７】
0006787995.tif 000428
【１１２６】
のモノマーと反応させることを含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【１１２７】
一実施形態では、第３４の実施形態の方法に関して、式（１７ｄ）または（１７Ａ）の化合物と式（ａ１）のモノマーとの反応を塩基の存在下において実施する。特定の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。塩基は炭酸カリウムであることが好ましい。
【１１２８】
第３４の実施形態の方法に関して、任意の好適な有機溶媒を使用することができる。一実施形態では、溶媒は極性中性溶媒である。代表的な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを、溶媒として使用する。
【１１２９】
第３４の実施形態の特定の実施形態においては、式（１７ｄ）または（１７Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマー（式中、Ｐ３はＨである）と反応させて、それぞれ式（Ｉｄ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。
【１１３０】
第３４の実施形態の別の特定の実施形態において、Ｐ３はアミン保護基である。任意の好適なアミン保護基を上述の方法で使用することができる。一実施形態では、アミン保護基は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである。
【１１３１】
Ｐ３がアミン保護基である場合、式（１８ｄ）または（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と更に反応させて、それぞれ式（Ｉｄ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。
【１１３２】
好適なアミン脱保護試薬の例としては、テトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるアミン脱保護試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【１１３３】
第３５の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【１１３４】
【化４２８】
0006787995.tif 000429
【１１３５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｄ）
【１１３６】
【化４２９】
0006787995.tif 000430
【１１３７】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ｄ）
【１１３８】
【化４３０】
0006787995.tif 000431
【１１３９】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ａ）の化合物を式（ａ１）
【１１４０】
【化４３１】
0006787995.tif 000432
【１１４１】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）
【１１４２】
【化４３２】
0006787995.tif 000433
【１１４３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【１１４４】
【化４３３】
0006787995.tif 000434
【１１４５】
の還元モノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【１１４６】
第３５の実施形態には、式（１８Ａ）
【１１４７】
【化４３４】
0006787995.tif 000435
【１１４８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４Ａ）
【１１４９】
【化４３５】
0006787995.tif 000436
【１１５０】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５Ａ）
【１１５１】
【化４３６】
0006787995.tif 000437
【１１５２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５Ａ）の化合物を式（ａ１）
【１１５３】
【化４３７】
0006787995.tif 000438
【１１５４】
のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）
【１１５５】
【化４３８】
0006787995.tif 000439
【１１５６】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１１５７】
【化４３９】
0006787995.tif 000440
【１１５８】
の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた含まれる。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【１１５９】
第３５の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２４、第２６及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態で記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１１６０】
第３６の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【１１６１】
【化４４０】
0006787995.tif 000441
【１１６２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ｄ）
【１１６３】
【化４４１】
0006787995.tif 000442
【１１６４】
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１１６５】
【化４４２】
0006787995.tif 000443
【１１６６】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）
【１１６７】
【化４４３】
0006787995.tif 000444
【１１６８】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【１１６９】
【化４４４】
0006787995.tif 000445
【１１７０】
の還元モノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【１１７１】
第３６の実施形態では、式（１８Ａ）
【１１７２】
【化４４５】
0006787995.tif 000446
【１１７３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４Ａ）
【１１７４】
【化４４６】
0006787995.tif 000447
【１１７５】
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１１７６】
【化４４７】
0006787995.tif 000448
【１１７７】
のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）
【１１７８】
【化４４８】
0006787995.tif 000449
【１１７９】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１１８０】
【化４４９】
0006787995.tif 000450
【１１８１】
の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【１１８２】
第３６の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２８及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１１８３】
第３７の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【１１８４】
【化４５０】
0006787995.tif 000451
【１１８５】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４ｄ）
【１１８６】
【化４５１】
0006787995.tif 000452
【１１８７】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ｄ）
【１１８８】
【化４５２】
0006787995.tif 000453
【１１８９】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ｄ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１１９０】
【化４５３】
0006787995.tif 000454
【１１９１】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）、
【１１９２】
【化４５４】
0006787995.tif 000455
【１１９３】
の化合物またはその塩を形成する工程と
（３）式（１６ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【１１９４】
【化４５５】
0006787995.tif 000456
【１１９５】
の還元モノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【１１９６】
第３７の実施形態では、式（１８Ａ）
【１１９７】
【化４５６】
0006787995.tif 000457
【１１９８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４Ａ）
【１１９９】
【化４５７】
0006787995.tif 000458
【１２００】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０Ａ）、
【１２０１】
【化４５８】
0006787995.tif 000459
【１２０２】
の化合物またはその塩を形成する工程と 
（２）式（２０Ａ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１２０３】
【化４５９】
0006787995.tif 000460
【１２０４】
のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）
【１２０５】
【化４６０】
0006787995.tif 000461
【１２０６】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１２０７】
【化４６１】
0006787995.tif 000462
【１２０８】
の還元モノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【１２０９】
第３７の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第２７及び／または第２９の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１２１０】
特定の実施形態においては、第３５、第３６及び第３７の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＨであり、式（１６ｄ）または（１６Ａ）の化合物を式（ｄ１）の還元モノマーと反応させて、それぞれ式（Ｉｄ’）または（ＩＡ）
【１２１１】
【化４６２】
0006787995.tif 000463
【１２１２】
の化合物を形成する。
【１２１３】
別の特定の実施形態において、第３５、第３６及び第３７の実施形態に関して、Ｐ３はアミン保護基であり、本方法は、式（１８ｄ）または（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて、それぞれ式（Ｉｄ’）または（ＩＡ）の化合物を形成することを更に含む。
【１２１４】
第３８の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【１２１５】
【化４６３】
0006787995.tif 000464
【１２１６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｄ）
【１２１７】
【化４６４】
0006787995.tif 000465
【１２１８】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ｄ）
【１２１９】
【化４６５】
0006787995.tif 000466
【１２２０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【１２２１】
【化４６６】
0006787995.tif 000467
【１２２２】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｄ）
【１２２３】
【化４６７】
0006787995.tif 000468
【１２２４】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ｄ）の化合物を式（ａ１）
【１２２５】
【化４６８】
0006787995.tif 000469
【１２２６】
のモノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【１２２７】
第３８の実施形態では、式（１８Ａ）の化合物の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４Ａ）
【１２２８】
【化４６９】
0006787995.tif 000470
【１２２９】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５Ａ）
【１２３０】
【化４７０】
0006787995.tif 000471
【１２３１】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１２３２】
【化４７１】
0006787995.tif 000472
【１２３３】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）
【１２３４】
【化４７２】
0006787995.tif 000473
【１２３５】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７Ａ）の化合物を式（ａ１）
【１２３６】
【化４７３】
0006787995.tif 000474
【１２３７】
のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【１２３８】
第３８の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第３０及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１２３９】
第３９の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【１２４０】
【化４７４】
0006787995.tif 000475
【１２４１】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ｄ）
【１２４２】
【化４７５】
0006787995.tif 000476
【１２４３】
の化合物またはその塩を式（ｄ１）
【１２４４】
【化４７６】
0006787995.tif 000477
【１２４５】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｄ）
【１２４６】
【化４７７】
0006787995.tif 000478
【１２４７】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１７ｄ）の化合物を式（ａ１）
【１２４８】
【化４７８】
0006787995.tif 000479
【１２４９】
のモノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【１２５０】
第３９の実施形態では、式（１８Ａ）
【１２５１】
【化４７９】
0006787995.tif 000480
【１２５２】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４Ａ）
【１２５３】
【化４８０】
0006787995.tif 000481
【１２５４】
の化合物またはその塩を式（ｄ１）
【１２５５】
【化４８１】
0006787995.tif 000482
【１２５６】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）
【１２５７】
【化４８２】
0006787995.tif 000483
【１２５８】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１７Ａ）の化合物を式（ａ１）
【１２５９】
【化４８３】
0006787995.tif 000484
【１２６０】
のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【１２６１】
第３９の実施形態の方法における条件及び試薬は、第３１及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１２６２】
第４０の実施形態において、本発明は、式（１８ｄ）
【１２６３】
【化４８４】
0006787995.tif 000485
【１２６４】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４ｄ）
【１２６５】
【化４８５】
0006787995.tif 000486
【１２６６】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ｄ）
【１２６７】
【化４８６】
0006787995.tif 000487
【１２６８】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ｄ）の化合物を式（ｄ１）
【１２６９】
【化４８７】
0006787995.tif 000488
【１２７０】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７ｄ）
【１２７１】
【化４８８】
0006787995.tif 000489
【１２７２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ｄ）の化合物を式（ａ１）
【１２７３】
【化４８９】
0006787995.tif 000490
【１２７４】
のモノマーと反応させて式（１８ｄ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【１２７５】
第４０の実施形態では、式（１８Ａ）
【１２７６】
【化４９０】
0006787995.tif 000491
【１２７７】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）臭素化試薬またはヨウ化試薬を式（１４Ａ）
【１２７８】
【化４９１】
0006787995.tif 000492
【１２７９】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０Ａ）
【１２８０】
【化４９２】
0006787995.tif 000493
【１２８１】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０Ａ）の化合物を式（ｄ１）
【１２８２】
【化４９３】
0006787995.tif 000494
【１２８３】
の還元モノマー化合物と反応させて式（１７Ａ）
【１２８４】
【化４９４】
0006787995.tif 000495
【１２８５】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７Ａ）の化合物を式（ａ１）
【１２８６】
【化４９５】
0006787995.tif 000496
【１２８７】
のモノマーと反応させて式（１８Ａ）の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ３はＨまたはアミン保護基である、方法もまた提供する。
【１２８８】
第４０の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第３２及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１２８９】
特定の実施形態においては、第３８、第３９及び第４０の実施形態の方法に関して、Ｐ３はＨであり、式（１７ｄ）または（１７Ａ）の化合物を式（ａ１）のモノマーと反応させて、それぞれ式（Ｉｄ’）または（ＩＡ）の化合物を形成する。
【１２９０】
別の特定の実施形態において、第３８、第３９及び第４０の実施形態の方法に関して、Ｐ３はアミン保護基であり、本方法は、式（１８ｄ）または（１８Ａ）の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて、それぞれ式（Ｉｄ’）または（ＩＡ）の化合物を形成することを更に含む。
【１２９１】
第４１の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【１２９２】
【化４９６】
0006787995.tif 000497
【１２９３】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４ｄ）
【１２９４】
【化４９７】
0006787995.tif 000498
【１２９５】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５ｄ）
【１２９６】
【化４９８】
0006787995.tif 000499
【１２９７】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５ｄ）の化合物を式（ａ１）
【１２９８】
【化４９９】
0006787995.tif 000500
【１２９９】
のモノマー化合物と反応させる工程と、
式（１６ｄ）
【１３００】
【化５００】
0006787995.tif 000501
【１３０１】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６ｄ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ｄ’）
【１３０２】
【化５０１】
0006787995.tif 000502
【１３０３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（１７ｄ’）の化合物を式（ａ１）
【１３０４】
【化５０２】
0006787995.tif 000503
【１３０５】
のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ２はアミン保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【１３０６】
第４１の実施形態では、式（ＩＡ）
【１３０７】
【化５０３】
0006787995.tif 000504
【１３０８】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式（１４Ａ）
【１３０９】
【化５０４】
0006787995.tif 000505
【１３１０】
の化合物またはその塩と反応させて式（１５Ａ）
【１３１１】
【化５０５】
0006787995.tif 000506
【１３１２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１５Ａ）の化合物を式（ａ１）
【１３１３】
【化５０６】
0006787995.tif 000507
【１３１４】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）
【１３１５】
【化５０７】
0006787995.tif 000508
【１３１６】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７Ａ’）
【１３１７】
【化５０８】
0006787995.tif 000509
【１３１８】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（１７Ａ’）の化合物を式（ａ１）
【１３１９】
【化５０９】
0006787995.tif 000510
【１３２０】
のモノマーと反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ４はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｐ２はアミン保護基である、方法もまた提供する。一実施形態では、Ｘ４はスルホン酸エステルである。
【１３２１】
第４１の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２４、第２６及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１３２２】
第４２の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【１３２３】
【化５１０】
0006787995.tif 000511
【１３２４】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４ｄ）
【１３２５】
【化５１１】
0006787995.tif 000512
【１３２６】
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１３２７】
【化５１２】
0006787995.tif 000513
【１３２８】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）
【１３２９】
【化５１３】
0006787995.tif 000514
【１３３０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６ｄ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ｄ’）
【１３３１】
【化５１４】
0006787995.tif 000515
【１３３２】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７ｄ’）の化合物を式（ａ１）
【１３３３】
【化５１５】
0006787995.tif 000516
【１３３４】
のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基であり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【１３３５】
第４２の実施形態では、式（ＩＡ）
【１３３６】
【化５１６】
0006787995.tif 000517
【１３３７】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（１４Ａ）
【１３３８】
【化５１７】
0006787995.tif 000518
【１３３９】
の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１３４０】
【化５１８】
0006787995.tif 000519
【１３４１】
のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）
【１３４２】
【化５１９】
0006787995.tif 000520
【１３４３】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１６Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７Ａ’）
【１３４４】
【化５２０】
0006787995.tif 000521
【１３４５】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７Ａ’）の化合物を式（ａ１）
【１３４６】
【化５２１】
0006787995.tif 000522
【１３４７】
のモノマーと反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１アルコール保護基である、方法もまた提供する。
【１３４８】
第４２の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２８、第３３及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１３４９】
第４３の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【１３５０】
【化５２２】
0006787995.tif 000523
【１３５１】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４ｄ）
【１３５２】
【化５２３】
0006787995.tif 000524
【１３５３】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ｄ）
【１３５４】
【化５２４】
0006787995.tif 000525
【１３５５】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０ｄ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１３５６】
【化５２５】
0006787995.tif 000526
【１３５７】
のモノマー化合物と反応させて式（１６ｄ）
【１３５８】
【化５２６】
0006787995.tif 000527
【１３５９】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６ｄ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７ｄ’）
【１３６０】
【化５２７】
0006787995.tif 000528
【１３６１】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（４）式（１７ｄ’）の化合物を式（ａ１）
【１３６２】
【化５２８】
0006787995.tif 000529
【１３６３】
のモノマーと反応させて式（Ｉｄ’）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｘ５は−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【１３６４】
第４３の実施形態では、式（ＩＡ）
【１３６５】
【化５２９】
0006787995.tif 000530
【１３６６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）ハロゲン化試薬を式（１４Ａ）
【１３６７】
【化５３０】
0006787995.tif 000531
【１３６８】
の化合物またはその塩と反応させて式（２０ｄ）
【１３６９】
【化５３１】
0006787995.tif 000532
【１３７０】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（２０Ａ）の化合物またはその塩を式（ａ１）
【１３７１】
【化５３２】
0006787995.tif 000533
【１３７２】
のモノマー化合物と反応させて式（１６Ａ）
【１３７３】
【化５３３】
0006787995.tif 000534
【１３７４】
の化合物を形成する工程と、
（３）式（１６Ａ）の化合物をイミン還元剤と反応させて式（１７Ａ’）
【１３７５】
【化５３４】
0006787995.tif 000535
【１３７６】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（３）式（１７Ａ’）の化合物を式（ａ１）
【１３７７】
【化５３５】
0006787995.tif 000536
【１３７８】
のモノマーと反応させて式（ＩＡ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｘ３は−Ｃｌである、方法もまた提供する。
【１３７９】
第４３の実施形態の方法における条件及び試薬は、第２５、第２７、第３３及び／または第３４の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１３８０】
一実施形態では、上述した第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２及び第４３の実施形態の方法に関して、化合物（１４ｄ）またはその塩を、以下の工程を含む方法により調製する。
（１）塩素化試薬を式（２ｄ）
【１３８１】
【化５３６】
0006787995.tif 000537
【１３８２】
の化合物と反応させて式（１３ｄ）
【１３８３】
【化５３７】
0006787995.tif 000538
【１３８４】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１３ｄ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４ｄ）の化合物またはその塩を形成する工程（式中、Ｘ３は−Ｃｌであり、Ｐ１はアルコール保護基である）。
【１３８５】
別の実施形態では、上述した第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２及び第４３の実施形態の方法に関して、化合物（１４Ａ）またはその塩を、以下の工程を含む方法により調製する。
（１）塩素化試薬を式（２Ａ）
【１３８６】
【化５３８】
0006787995.tif 000539
【１３８７】
の化合物と反応させて式（１３Ａ）
【１３８８】
【化５３９】
0006787995.tif 000540
【１３８９】
の化合物またはその塩を形成する工程と、
（２）式（１３Ａ）の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式（１４Ａ）の化合物またはその塩を形成する工程。
【１３９０】
上記式（１４ｄ）または（１４Ａ）の化合物の調製方法における条件及び試薬は、第２２及び／または第２３の実施形態（複数可）、ならびにこれらの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１３９１】
別の実施形態では、上述の方法に関して、式（１ｄ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより、式（２ｄ）の化合物を調製する。
【１３９２】
別の実施形態では、上述の方法に関して、式（１Ａ）の化合物をアルコール保護試薬と反応させることにより、式（２Ａ）の化合物を調製する。
【１３９３】
上記式（２ｄ）または（２Ａ）の化合物の調製方法における条件及び試薬は、第１の実施形態、及びこの実施形態に記載した任意の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１３９４】
第４４の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ’）
【１３９５】
【化５４０】
0006787995.tif 000541
【１３９６】
の化合物または製薬上許容できるその塩の調製方法であって、
（１）式（ＩＡ）
【１３９７】
【化５４１】
0006787995.tif 000542
【１３９８】
の化合物を還元剤と反応させて、式（ＩＢ）
【１３９９】
【化５４２】
0006787995.tif 000543
【１４００】
の化合物を形成する工程と、
（２）式（ＩＢ）の化合物を式（Ｌ１）
【１４０１】
【化５４３】
0006787995.tif 000544
【１４０２】
の化合物と反応させて式（Ｉｄ）の化合物を形成する工程と、を含み、式中、Ｅは−ＯＨ、ハロゲン化物であるか、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｅは活性化エステルであり、Ｒ１００は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、方法を提供する。
【１４０３】
ニトロ（−ＮＯ２）基をアミン（−ＮＨ２）基に転換可能な任意の還元試薬を、工程（１）で使用することができる。一実施形態では、還元試薬は、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化スズ、塩化チタン（ＩＩ）、亜鉛、鉄及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される。特定の実施形態においては、還元試薬はＦｅ／ＮＨ４ＣｌまたはＺｎ／ＮＨ４Ｃｌである。
【１４０４】
特定の実施形態においては、第４４の実施形態の方法に関して、Ｅは−ＯＨであり、式（ＩＢ）の化合物と式（Ｌ１）の化合物との反応を、活性剤の存在下において実施する。
【１４０５】
一実施形態では、活性剤はカルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、２−アルキル−１−アルキルカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、２−アルコキシ−１−アルコキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、またはアルキルクロロ炭酸塩である。特定の実施形態においては、活性剤はカルボジイミドである。更に特定の実施形態においては、活性剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）である。別の特定の実施形態において、活性剤はＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンである。
【１４０６】
一実施形態では、上述の方法に関して、Ｒ１００はメトキシである。
【１４０７】
本発明の方法は、上述の方法（例えば、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３及び第４４の実施形態における方法）の任意の組み合わせであることもまた可能である。例えば、第１及び第２の実施形態の方法の組み合わせ、第１、第２、及び第３の実施形態の方法の組み合わせ、第４及び第５の実施形態の方法の組み合わせ、第４、第５及び第６の実施形態の方法の組み合わせ、第６及び第８の実施形態の方法の組み合わせ、第１３及び第１４の実施形態の方法の組み合わせ、第１３、第１４及び第１５の実施形態の方法の組み合わせ、ならびに、第１７及び第１８の実施形態の方法の組み合わせもまた、本発明に含まれる。以下の特定の実施形態のいずれかで記載する可変要素の定義は、上述の方法の任意の組み合わせにもまた適用可能である。
【１４０８】
本発明の方法における、本明細書で記載される反応は、任意の好適な溶媒（複数可）中で実施することができる。一実施形態では、溶媒は有機溶媒である。代表的な有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル等、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【１４０９】
本発明の方法における、本明細書で記載される反応は、任意の好適な温度で実施することができる。一実施形態では、反応を室温で実施することができる。別の実施形態では、反応を低温、例えば０℃で実施することができる。更に他の実施形態では、反応は高温、例えば約４０℃、約５０℃等で実施することができる。
【１４１０】
特定の実施形態において、式（Ｉｄ’）及び（ＩＡ）のインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を、以下に示すスキーム１〜１０に従い調製することができ、式中、Ｌ’は式（Ｉｄ’）に関しては
【１４１１】
【化５４４】
0006787995.tif 000545
【１４１２】
であり、式（ＩＡ）に関しては−ＮＯ２である。一実施形態では、Ｒ１００は−ＯＭｅである。
【１４１３】
【化５４５】
0006787995.tif 000546
【１４１４】
【化５４６】
0006787995.tif 000547
【１４１５】
【化５４７】
0006787995.tif 000548
【１４１６】
【化５４８】
0006787995.tif 000549
【１４１７】
【化５４９】
0006787995.tif 000550
【１４１８】
【化５５０】
0006787995.tif 000551
【１４１９】
本発明の化合物
本発明は、本明細書で記載される新規化合物もまた提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式）（１ｄ）、（１Ａ）、（２ｄ）、（２Ａ）、（２ｄ’’）、（２Ａ’’）、（３ｄ）、（３Ａ）、（３ｄ’’）、（３Ａ’’）、（４ｄ）、（４Ａ）、（４ｄ’’）、（４Ａ’’）、（５ｄ）、（５Ａ）、（５ｄ’’）、（５Ａ’’）、（６ｄ）、（６Ａ）、（７ｄ）、（７Ａ）、（７ｄ’）、（７Ａ’）、（７ｄ１’）、（７Ａ１’）、（７ｄ’’）、（７Ａ’’）、（７ｄ’’’）、（７Ａ’’’）、（９ｄ）、（９Ａ）、（１０ｄ）、（１０Ａ）、（１０ｄ’）、（１０Ａ’）、（１１ｄ）、（１１Ａ）、（１２ｄ）、（１２Ａ）、（１３ｄ）、（１３Ａ）、（１４ｄ）、（１４Ａ）、（１５ｄ）、（１５Ａ）、（１６ｄ）、（１６Ａ）、（１７ｄ）、（１７Ａ）、（１７ｄ’）、（１７Ａ’）、（１８ｄ）、（１８Ａ）、（２０ｄ）、（２０Ａ）、（ｃ１）、（ｄ１）、（Ｉｄ’）、（ＩＡ）、及び（ＩＢ）の化合物であり、式中、可変要素は上述したとおりである。
【１４２０】
第１の特定の実施形態においては、式（１ｄ）、（２ｄ）、（２ｄ’’）、（３ｄ）、（３ｄ’’）、（４ｄ）、（４ｄ’’）、（５ｄ）、（５ｄ’’）、（６ｄ）、（７ｄ）、（７ｄ’）、（７ｄ１’）、（７ｄ’’）、（７ｄ’’’）、（９ｄ）、（１０ｄ）、（１０ｄ’）、（１１ｄ）、（１２ｄ）、（１３ｄ）、（１４ｄ）、（１５ｄ）、（１６ｄ）、（１７ｄ）、（１７ｄ’）、（１８ｄ）、（２０ｄ）、または（Ｉｄ’）の化合物に関して、Ｒ１００は−ＯＭｅである。
【１４２１】
第２の特定の実施形態においては、式（２ｄ）、（３ｄ）、（４ｄ）、（５ｄ）、（１３ｄ）、（２Ａ）、（３Ａ）、（４Ａ）、（５Ａ）、（１３Ａ）の化合物に関して、Ｐ１はシリル保護基であり、残りの可変要素は、上記第１〜第４４の実施形態、または第１の特定の実施形態で記載したとおりである。より具体的には、シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。更により具体的には、シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。別の更により特定の実施形態においては、シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【１４２２】
第３の特定の実施形態においては、式（３ｄ）、（３ｄ’’）、（７ｄ’）、（７ｄ１’）、（１２ｄ）、（１０ｄ’），（３Ａ）、（３Ａ’’）、（７Ａ’）、（７Ａ１’）、（１２Ａ）、または（１０Ａ’）の化合物に関して、Ｘ１はスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は、第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第２の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。
【１４２３】
第４の特定の実施形態においては、式（３ｄ）、（３ｄ’’）、（７ｄ’）、（７ｄ１’）、（１２ｄ）、（１０ｄ’）、（３Ａ）、（３Ａ’’）、（７Ａ’）、（７Ａ１’）、（１２Ａ）、または（１０Ａ’）の化合物に関して、Ｘ１は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は、第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第２の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、Ｘ１は−Ｂｒである。
【１４２４】
第５の特定の実施形態においては、式（７ｄ）、（１０ｄ）、（７Ａ）、または（１０Ａ）の化合物に関して、Ｘ２はスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。
【１４２５】
第６の特定の実施形態においては、式（７ｄ’’）または（７Ａ’’）の化合物に関して、Ｘ２’は−Ｂｒまたは−Ｉであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１４２６】
第７の特定の実施形態においては、式（２ｄ’’）、（３ｄ’’）、（４ｄ’’）、（５ｄ’’）、（２Ａ’’）、（３Ａ’’）、（４Ａ’’）、または（５Ａ’’）の化合物に関して、Ｐ１’はアセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５−ジベンゾスベリル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、トリチル／トリフェニルメチル、またはトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１、第３もしくは第４の特定の実施形態で上述したとおりである。別の特定の実施形態において、Ｐ１’はシリル保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１、第３もしくは第４の特定の実施形態で上述したとおりである。更に特定の実施形態においては、Ｐ１’はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、２−トリメチルエチルシリル（ＴＥＯＣ）、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである。更により具体的には、Ｐ１’はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。別のより特定の実施形態においては、Ｐ１’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【１４２７】
第８の特定の実施形態においては、式（１３ｄ）、（１４ｄ）、（１５ｄ）、（１６ｄ）、（１７ｄ）、（１７ｄ’）、（２０ｄ）、（１３Ａ）、（１４Ａ）、（１５Ａ）、（１６Ａ）、（１７Ａ）、（１７Ａ’）、または（２０Ａ）の化合物に関して、Ｘ３は塩素であり、残りの可変要素は、第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第２の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１４２８】
第９の特定の実施形態においては、式（１５ｄ）または（１５Ａ）の化合物に関して、Ｘ４はスルホン酸エステルであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第８の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである。更により具体的には、スルホン酸エステルはメシレートである。
【１４２９】
第１０の特定の実施形態においては、式（ｃ１）、（１１ｄ）または（１１Ａ）の化合物に関して、Ｐ２は、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、及び２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルから選択されるアミン保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１４３０】
第１１の特定の実施形態においては、式（ｄ１）、（７ｄ１’）、（１７ｄ）、（１８ｄ）、（７Ａ１’）、（１７Ａ）または（１８Ａ）の化合物に関して、Ｐ３はＨ、または、２−トリメチルシリルエチル、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、もしくは２，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルから選択されるアミン保護基であり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第８の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１４３１】
第１２の特定の実施形態においては、化合物（２０ｄ）または（２０Ａ）に関して、Ｘ５は−Ｂｒであり、残りの可変要素は第１〜第４４の実施形態、または第１もしくは第８の特定の実施形態で上述したとおりである。
【１４３２】
本明細書、及び以下の実施例で引用する全ての参照文献は、それら全体が参照により明示的に組み込まれている。
【実施例】
【１４３３】
ここでは、非限定的実施例を参照することにより本発明を例証する。特に指示しない限り、全ての百分率、比率、部等は、重量によるものである。試薬は全て、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、または他の民間の供給元から購入した。核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ機器から得た。質量スペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  Ｅｓｑｕｉｒｅ  ３０００機器で得、ＬＣＭＳは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０シングル四重極ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣで得、ＵＰＬＣは、シングル四重極ＭＳＺｓｐｒａｙ（商標）備えたＷａｔｅｒｓ，  Ａｃｑｕｉｔｙシステムで得た（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ、方法：２．５分、流速０．８ｍＬ／分、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮを５〜９５％で２．０分、及び９５％ＭｅＣＮを０．５分）。
【１４３４】
以下の溶媒、試薬、保護基、部位及び他の表記は、括弧内の略称により示されてもよい。
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；Ｂｕ＝ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｐｈ＝フェニル、及びＡｃ＝アセチル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮまたはＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
Ａｌａ＝アラニン
Ａｒ＝アルゴン
ａｑ＝水性
Ｂｎ＝ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢｒ４＝四臭化炭素
ＣｂｚまたはＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩ水＝脱イオン水
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＥＤＱ＝Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
ＥＳＩまたはＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｇｌｙ＝グリシン
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルの−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウム六リン酸
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝リチウムアルミニウム水素化物
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
μｇ＝マイクログラム
μＬ＝マイクロリットル
μｍｏｌ＝マイクロモル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
ＭＳ＝質量分析
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル（塩化メシル）
Ｍｓ２Ｏ＝メタンスルホン酸無水物
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＨＳ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン
ＰＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー
ｒａｃ＝ラセミ混合物
Ｒｆ＝遅延因子
ＲＰＨＰＬＣまたはＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲、約２５℃）
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ＳＴＡＢ＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）
ＴＢＳＣｌまたはＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＣＥＰ・ＨＣｌ＝トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩
ＴＥＡ＝トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【１４３５】
実施例１
【１４３６】
【化５５１】
0006787995.tif 000552
【１４３７】
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（５ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（４．４８ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４４．８ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（４．７２ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．４３ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９．７５ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ濃縮した。粗油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２ａを得た（６．７ｇ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．３８−７．３１（ｍ， ５Ｈ）， ６．５３−６．４２（ｍ， １Ｈ）， ５．４２−５．３３（ｍ， １Ｈ）， ５．１４（ｓ， ２Ｈ）， ４．４８−４．４１（ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．２０（ｍ， １Ｈ）， １．４９（ｓ， ９Ｈ）， １．４２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．３８（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。
【１４３８】
【化５５２】
0006787995.tif 000553
【１４３９】
化合物２ａ（６．７ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（６０．７ｍＬ）及び水（３．０３ｍＬ）中に溶解させた。溶液をアルゴンで５分間パージした。パラジウム炭素（湿潤、１０％）（１．０１７ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。水素雰囲気下で一晩、反応物を撹拌した。溶液をセライトに通して濾過し、メタノールで洗い流して濃縮した。得た物質をメタノール及びアセトニトリルで共沸し、得られた油を高真空に直接配置し化合物２ｂ（４．０２ｇ、収率９７％）を得、これを次工程にて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８−７．６３（ｍ， １Ｈ）， ４．４９−４．４２（ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．５０（ｍ， １Ｈ）， １．７３（ｓ， ２Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）， １．３９（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３６（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）。
【１４４０】
【化５５３】
0006787995.tif 000554
【１４４１】
化合物２ｂ（４．０２ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）及びモノメチルアジペート（３．０３ｍＬ、２０．４５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６２．０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（３．９２ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８５ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．４９ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン／メタノール（１５０ｍＬ、５：１）で希釈し、飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。得た物質を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。化合物をアセトニトリルで共沸し（５ｘ）、次いで３５℃で高真空にポンプで通し、化合物２ｃを得た（６．６６ｇ、収率１００％）。粗物質を、精製することなく次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ６．７５（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．４４（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．５２−４．４４（ｍ， １Ｈ）， ４．４３−４．３６（ｍ， １Ｈ）， ３．６５（ｓ， ３Ｈ）， ２．３５−２．２９（ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１８（ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６０（ｍ， ４Ｈ）， １．４５（ｓ， ９Ｈ）， １．３６（ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）。
【１４４２】
【化５５４】
0006787995.tif 000555
【１４４３】
化合物２ｃ（５．９１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２８．６ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ）及び脱イオン水（１．５ｍＬ）中で、室温で３時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで濃縮し、高真空に配置して粗化合物２ｄを粘着性固体として得た（５．８８ｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．２１（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．８１（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ４．６９−４．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．５９−４．５１（ｍ， １Ｈ）， ３．６９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．２４（ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６３（ｍ， ４Ｈ）， １．５１−１．４５（ｍ， ３Ｈ）， １．４２−１．３７（ｍ， ３Ｈ）。
【１４４４】
【化５５５】
0006787995.tif 000556
【１４４５】
化合物２ｄ（５．６ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１１８ｍＬ）及び無水メタノール（５８．８ｍＬ）に溶解させた。（５−アミノ−１，３−フェニレン）ジメタノール（２．７０ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（８．７２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルを添加した。得られたスラリーを濾過し、酢酸エチルで洗浄して、真空／Ｎ２下にて乾燥させ、化合物２ｅを得た（２．７９ｇ、収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．８２（ｓ， １Ｈ）， ８．０５，（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ８．０１（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４６（ｓ， ２Ｈ）， ６．９５（３， １Ｈ）， ５．２１−５．１２（ｍ， ２Ｈ）， ４．４７−４．４２（ｍ， ４Ｈ）， ４．４０−４．３３（ｍ， １Ｈ）， ４．３３−４．２４（ｍ， １Ｈ）， ３．５８（ｓ， ３Ｈ）， ２．３３−２．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．０９（ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４６（ｍ， ４Ｈ）， １．３０（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．２２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）。
【１４４６】
【化５５６】
0006787995.tif 000557
【１４４７】
ジオール２ｅ（１．０ｇ、２．２８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７．６ｍＬ）に溶解させた。ＴＢＳＣｌ（０．４８２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．４６７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで反応物をクエンチし、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで一度抽出し、合一させた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、化合物２ｆを得た（３６０ｍｇ、収率２８％）。ＬＣＭＳ（８分法、４０〜９８％）＝２．３５分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５７４．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１４４８】
【化５５７】
0006787995.tif 000558
【１４４９】
化合物２ｆ（３６０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６．５２ｍＬ）に溶解させ、アセトン／氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（２２７μＬ、１．６３１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（１４６ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアセトン／氷浴中で１時間、−１０℃で撹拌した。反応物を冷却ＥｔＯＡｃで希釈し、氷水でクエンチした。有機層を氷水で洗浄した後、硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮して粗化合物２ｇをふわふわした固体として得た（３９０ｍｇ、収率９５％）。ＬＣＭＳ（８分法、４０〜９８％）＝２．８１分；５．８６分（８分法、５〜９８％）。質量観測値（ＥＳＩ−）：６２８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【１４５０】
【化５５８】
0006787995.tif 000559
【１４５１】
メシレート２ｇ（３９０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及びＩＧＮモノマーＡ（２６４ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（７．４７ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５１．４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で沈殿させて濾過し、濾塊を水で洗浄した。固体をＤＣＭに再溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濃縮して粗化合物２ｈを得た（５６８ｍｇ、収率１１１％）。生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝６．２３分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：８２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４５２】
【化５５９】
0006787995.tif 000560
【１４５３】
化合物２ｈ（０．５１３ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（７．７４ｍＬ）に溶解させた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２７６ｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウムでクエンチして食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物２ｉを得た。ＬＣＭＳ（１５分法）＝９．９３分。
【１４５４】
【化５６０】
0006787995.tif 000561
【１４５５】
化合物２ｉ（５１４ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４４ｍＬ）に溶解させた。５ＭのＨＣｌ（１．２４ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、化合物２ｊを得た（２１０ｍｇ、収率４７％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝４．５６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７１５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４５６】
【化５６１】
0006787995.tif 000562
【１４５７】
化合物２ｊ（２１０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．９５ｍＬ）及びＤＭＦ（５００のμＬ）に溶解させ、−１０℃まで冷却した（氷−アセトン浴）。ＴＥＡ（５７．２μＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（４６．６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン下で３時間撹拌した。反応を冷水で−５℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を冷却ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、合一させた有機物を冷水で洗浄した（２ｘ）。有機層を無水ナトリウム／硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物２ｋをポンプで高真空に通し、精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．０６分。質量観測値（ＥＳＩ−）：７９１．８（Ｍ−Ｈ）−。
【１４５８】
【化５６２】
0006787995.tif 000563
【１４５９】
化合物２ｋ（２３３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．９５ｍＬ）に溶解させた。ＩＧＮモノマーＡ（１０３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０．７ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を一晩撹拌した。脱イオン水を反応混合物に添加し、得られた固体を濾過し水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させ水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（４４ｍｇ、収率１５％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４６０】
実施例２
【１４６１】
【化５６３】
0006787995.tif 000564
【１４６２】
ＩＧＮモノマーＡ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。２時間後、室温で出発物質がなくなると、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応物をクエンチし、次いで層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）により一度で抽出し、合一させた有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過して溶媒を減圧下で除去し、白色／茶色粉末を得た。粉末をＥｔＯＡｃで洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）真空下で乾燥させ、還元ＩＧＮモノマーＡを白色固体として得（０．８７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率８７％）、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：２９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．４４（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２３（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．１２（ｍ， １Ｈ）， ７．０１（ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１（ｓ， １Ｈ）， ６．１７（ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７（ｔｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０（ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ − ３．３９（ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．１５（ｍ， ２Ｈ）， ２．８８（ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【１４６３】
【化５６４】
0006787995.tif 000565
【１４６４】
２ｅのＤＣＭ（８１ｍＬ）及びＤＭＦ（６４．９ｍＬ）溶液（５．５３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（６．１３ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてメタンスルホン酸無水物（５．０６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、２．３当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）を滴加した。反応物を１時間撹拌した後、冷水でクエンチした。水及び食塩水で洗浄した後、溶液を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去してオレンジ色の油を得、この物質をジエチルエーテル中で粉砕し、ビスメシレート２ｍを得た（６．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＬＣＭＳ（８分法）＝４．０１９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５９４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。粗物質を更に精製することなく、次工程で使用した。
【１４６５】
【化５６５】
0006787995.tif 000566
【１４６６】
２ｍ（０．５２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＩＧＮモノマーＡ（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．７当量）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層（Ｔｈｅｈｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｌａｙｅｒｓ）を合一させ、水（３ｘ６０ｍＬ）、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色の粗油を得た。物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（４／１）、１００／０〜６５／３５）により精製し、所望の生成物２ｎを得た（０．０９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１３％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．４６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７９２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４６７】
【化５６６】
0006787995.tif 000567
【１４６８】
２ｎ（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。水で反応物をクエンチし、得られた固体を濾過して水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５５％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６、水付加物の混合物として報告される）：δ １０．１０（ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．１０（ｍ， １Ｈ）， ８．０５（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８（ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ − ７．１３（ｍ， ７Ｈ）， ７．１６ − ６．９８（ｍ， ２Ｈ）， ６．４９（ｓ， １Ｈ）， ６．３６（ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ６．１６（ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ５．８０（ｓ， ０．４Ｈ）， ５．６７（ｓ， ０．４Ｈ）， ５．５７（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ５．３５ − ５．０９（ｍ， ２Ｈ）， ５．０３（ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８１ − ４．７２（ｍ， ０．４Ｈ）， ４．６０（ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．０ Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ４．５１ − ４．３６（ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ − ４．２３（ｍ， １Ｈ）， ４．１７（ｔｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．９ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ３．９３（ｓ， ０．４Ｈ）， ３．８３ − ３．７４（ｍ， ５Ｈ）， ３．６２（ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ − ３．４４（ｍ， ２Ｈ）， ３．３２（ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ − ３．０７（ｍ， １Ｈ）， ２．９５（ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．２９（ｍ， １Ｈ）， ２．１８（ｍ， １Ｈ），  １．５６（ｍ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４１ − １．３１（ｍ， ３Ｈ）， １．３０ − １．１４（ｍ， ３Ｈ）。
【１４６９】
実施例３
【１４７０】
【化５６７】
0006787995.tif 000568
【１４７１】
２ｍ（０．８８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に、還元ＩＧＮモノマーＡ（０．２６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．６当量）、続いて炭酸カリウム（０．４１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を１２時間撹拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して所望の生成物２ｋ（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ（８分法）＝５．０１３分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４７２】
【化５６８】
0006787995.tif 000569
【１４７３】
２ｋ（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）で反応物をクエンチし、得られた固体を濾過して水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率５９％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４７４】
実施例４
【１４７５】
【化５６９】
0006787995.tif 000570
【１４７６】
２ｎ（０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、合一させた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。黄色の粗油を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５））を使用して精製し、所望の還元生成物２ｋ（０．０３５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（８分法）＝５．０２１分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４７７】
【化５７０】
0006787995.tif 000571
【１４７８】
２ｋ（０．０３５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０１３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．０１３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）で反応物をクエンチし、得られた固体を濾過して水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、２０ｍＬ）に再溶解させて水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．０１７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率３８％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４７９】
実施例５
【１４８０】
【化５７１】
0006787995.tif 000572
【１４８１】
２ｆ（８．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にピリジン（４．５１ｍｌ、５５．８ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。反応物を０℃まで冷却した後、塩化メタンスルホニル（２．５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加し、反応物を２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加して層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ５０ｍＬ）、合一させた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を除去し、白色の粗固体２ｏを、精製することなく次工程で使用した（６．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、６８％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．９６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５７０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４８２】
【化５７２】
0006787995.tif 000573
【１４８３】
２ｏ（１．７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６．６ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で反応物をクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して白色の粗油を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物２ｐを白色固体として得た（０．７５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率５５％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．２３分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４８４】
【化５７３】
0006787995.tif 000574
【１４８５】
２ｐ（０．６５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応物を０℃まで冷却した。メタンスルホン酸無水物（０．３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。３０分後に反応を完了させて水（２０ｍＬ）でクエンチし、層を抽出して水層をＤＣＭで洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合一させ、水（２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して所望の生成物２ｑを得（０．７６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これを更に精製することなく粗のまま次工程で使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３７分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４８６】
【化５７４】
0006787995.tif 000575
【１４８７】
２ｑ（０．７６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．５９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、続いてＩＧＮモノマーＡ（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）で反応物をクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。固体を濾過した後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、２０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、減圧下で濾過及び濃縮して黄色の粗油２ｒを得（０．７６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率７３％）、これを更に精製することなく次工程で粗のまま使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５５分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４８８】
【化５７５】
0006787995.tif 000576
【１４８９】
２ｒ（０．２６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液にヨウ化カリウム（０．０６ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、還元ＩＧＮモノマーＡ（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を４０℃まで温めて４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応物をクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。得られた固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、２０ｍＬ）に再溶解させて水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．０９７ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率２８％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４９０】
実施例６
【１４９１】
【化５７６】
0006787995.tif 000577
【１４９２】
２ｒ（０．７６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液にＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加し、続いて０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で反応物をクエンチさせて、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、合一させた有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して所望の粗物質２ｓを油として得（０．６５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率８５％）、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４９３】
【化５７７】
0006787995.tif 000578
【１４９４】
２ｓ（０．６５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０７３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、ＩＧＮモノマーＡ（０．２９ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に添加した。反応物を４０℃で５時間加熱した。水（３０ｍＬ）で反応物をクエンチし、固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、３０ｍＬ）に再溶解させて水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物（０．７８ｇ）をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌ（０．４３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４９５】
実施例７
【１４９６】
【化５７８】
0006787995.tif 000579
【１４９７】
２ｑ（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０８４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応物をクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。固体を濾過した後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、２０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１／４）を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、所望の生成物２ｓを得た（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４０％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６３分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４９８】
【化５７９】
0006787995.tif 000580
【１４９９】
２ｓ（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化カリウム（０．００７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．０３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に添加した。反応物を４０℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチして固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、２０ｍＬ）に再溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物（０．０７ｇ）をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．０３５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率５１％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５００】
実施例８
【１５０１】
【化５８０】
0006787995.tif 000581
【１５０２】
２ｈ（０．８５ｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（０．３ｍＬ、２．０５３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離して水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を固体として得、これをＥｔＯＡｃで洗浄して所望の生成物２ｔを得た（０．６４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５０３】
【化５８１】
0006787995.tif 000582
【１５０４】
２ｔ（０．２３ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６４４ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてメタンスルホン酸無水物（０．０８４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液として０℃で添加した。反応物を１時間撹拌した。反応物を水（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。層を分離して有機層を食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質２ｎ（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率９８％）を更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．４５分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７９２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５０５】
【化５８２】
0006787995.tif 000583
【１５０６】
２ｎ（０．０２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．００７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．００９ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。水（３ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、５ｍＬ）に再溶解させて水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率１９％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５０７】
実施例９
【１５０８】
【化５８３】
0006787995.tif 000584
【１５０９】
２ｔ（０．０２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてジブロモトリフェニルホスホラン（０．０３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させることにより反応を停止し、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、２ｕを得た（０．００６ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５１０】
【化５８４】
0006787995.tif 000585
【１５１１】
２ｕ（０．００６ｇ、７．７３μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に還元ＩＧＮモノマーＡ（０．００３ｇ、９．２７μｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（０．００２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。水（３ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた固体を濾過して水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、５ｍＬ）に再溶解させて水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２ｌを得た（０．００１ｇ、０．００１ｍｍｏｌ、収率１３％）。ＬＣＭＳ（８分法、５〜９８％）＝５．４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：９９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５１２】
実施例１０
【１５１３】
【化５８５】
0006787995.tif 000586
【１５１４】
（５−ニトロ−１，３−フェニレン）ジメタノール３ａ（４．０ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３．８６ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてＴＢＳＣｌ（３．２９ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）溶液として添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で反応物をクエンチさせて、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合一させた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色の粗油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物３ｂを得た（３．６９ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、収率５７％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．９６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：２９８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５１５】
【化５８６】
0006787995.tif 000587
【１５１６】
３ｂ（２．０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にピリジン（１．６ｍＬ、２０．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて塩化メタンスルホニル（１．１ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で反応物をクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質３ｃ（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、収率９４％）を次工程に粗のまま使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．２２分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：３１６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５１７】
【化５８７】
0006787995.tif 000588
【１５１８】
３ｃ（２．０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８．９ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（５．５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いてＨＦ−ピリジン（２．７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で反応物をクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。次に合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物３ｄ（１．１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３１分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：２０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５１９】
【化５８８】
0006787995.tif 000589
【１５２０】
３ｄ（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加し、その後、メタンスルホン酸無水物（１．１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ溶液を反応混合物に添加した。反応物を１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）で反応物をクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質３ｅ（１．３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率９４％）を更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５１分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：２８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５２１】
【化５８９】
0006787995.tif 000590
【１５２２】
３ｅ（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＡ（１３．４ｍＬ）溶液に、ＩＧＮモノマーＡ（０．４６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温（ｔｅｍｐｅｒｔａｕｒｅ）で添加し、反応物を５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）で反応物をクエンチし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合一させた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗油を精製し、化合物３ｆを得た（０．３７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率５４％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５２３】
【化５９０】
0006787995.tif 000591
【１５２４】
３ｆ（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０９５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。次に反応物を穏やかに３５℃にて５時間加熱した。水で反応物をクエンチし、固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）に再溶解させて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残留物（０．１３ｇ）をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、３ｇ（０．０６３ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６、水付加物の混合物として報告） １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４３ − ８．３６（ｍ， ２Ｈ）， ８．２７（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ − ８．０２（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．１４（ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ − ６．９９（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９（ｓ， ０．５Ｈ）， ６．５６（ｓ， ０．５Ｈ）， ６．５０（ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９（ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．６９（ｓ， ０．５Ｈ）， ５．５９（ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．４７ − ５．２７（ｍ， ４Ｈ）， ５．０３（ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．７７（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．６１（ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．１ Ｈｚ， ０．１５Ｈ）， ４．５０ − ４．３９（ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２７（ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１６（ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．９５（ｓ， ０．５Ｈ）， ３．８９ − ３．７６（ｍ， ６Ｈ）， ３．７６ − ３．４４（ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ − ３．０８（ｍ， １Ｈ）， ２．９６（ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【１５２５】
実施例１１
【１５２６】
【化５９１】
0006787995.tif 000592
【１５２７】
３ｅ（０．４５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５．１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて還元ＩＧＮモノマーＡ（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）で反応物をクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。固体を濾過した後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、化合物３ｈ（０．２８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率３６％）を無色の油として得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８２分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５２８】
【化５９２】
0006787995.tif 000593
【１５２９】
３ｈ（０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。ＩＧＮモノマーＡ（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に添加した。次に、４０℃で反応物を３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応物をクエンチし、固体を濾過して水で洗浄した。黄色の粗固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）に溶解させ、次に水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の粗固体を得た。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０％〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、３ｇを黄色粉末（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率８６％）として得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５３０】
実施例１２
【１５３１】
【化５９３】
0006787995.tif 000594
【１５３２】
３ｆ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、室温で反応物を１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）で反応物をクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去した。茶色の粗油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物３ｈ（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５３３】
【化５９４】
0006787995.tif 000595
【１５３４】
３ｈ（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてヨウ化カリウム（０．０１３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、次にＩＧＮモノマーＡ（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加して混合物を１０分間撹拌し、その時点で固体を濾過した。固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に可溶化した後、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を除去して黄色の油（０．０９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５３５】
実施例１３
【１５３６】
【化５９５】
0006787995.tif 000596
【１５３７】
３ｂ（１．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．７８１ｍＬ、１０．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてメタンスルホン酸無水物（０．７０３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃で添加した。反応物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物３ｊ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これを更に精製することなく次工程にて使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．０４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：３７６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５３８】
【化５９６】
0006787995.tif 000597
【１５３９】
３ｊ（１．２４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＩＧＮモノマーＡ（０．９７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で１２時間添加した。水（６０ｍＬ）で反応物をクエンチして固体を濾過し、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、２０ｍＬ）を溶解させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、所望の生成物３ｋを得た（１．３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率６９％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝２．１２分（２．５分法）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５４０】
【化５９７】
0006787995.tif 000598
【１５４１】
３ｋ（０．６３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（１１ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮し、３ｌを得た（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＵＰＬＣＭＳ（８．０分法）＝７．７９７分（８．０分法）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５４２】
【化５９８】
0006787995.tif 000599
【１５４３】
３ｌ（０．５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、５Ｍの塩酸（２．０１ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で反応物をクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合一させた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、光沢のあるオレンジ色の固体を得た。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、化合物３ｍを得た（０．３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率７１％）。ＵＰＬＣＭＳ（８．０分法）＝５．１６６分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５４４】
【化５９９】
0006787995.tif 000600
【１５４５】
３ｍ（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）、及び無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解させた。反応物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して（２ｘ２０ｍＬ）硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過及び濃縮した。化合物をまず、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いて更に、ＲＰＰＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製して、所望の生成物３ｎを得た（０．０４１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率３４％）。質量観測値（ＥＳＩ＋）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５４６】
【化６００】
0006787995.tif 000601
【１５４７】
化合物３ｎ（０．０４１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０２７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．０１２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．００６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体を濾過した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解させて水（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮した後、固体をＲＰＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、３ｇを得た（０．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５４８】
【化６０１】
0006787995.tif 000602
【１５４９】
化合物３ｇ（０．０１７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）、無水ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に溶解させた。塩化アンモニウム（０．０１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び鉄（０．００６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過して２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗い流した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して化合物３ｏを白色固体として得た（０．０１２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８４分。質量観測値（ＥＳＩ＋）：７０８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６、水付加物の混合物として報告、Ｔ ＝ ３３０Ｋ）：δ ８．２６（ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７（ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３（ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９（ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３３（ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．０８（ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ − ６．９５（ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ − ６．６４（ｍ， ３Ｈ）， ６．４７（ｓ， １Ｈ）， ６．１５（ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１（ｍ， ２Ｈ）， ４．９８（ｍ， ２Ｈ）， ４．５８（ｄｔ， Ｊ ＝ ９．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．３６（ｍ， １Ｈ）， ３．８７（ｍ， １Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ −３．４６（ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ − ３．２８（ｍ， １Ｈ）， ２．９３（ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
【１５５０】
実施例１４
【１５５１】
【化６０２】
0006787995.tif 000603
【１５５２】
化合物２ｐ（０．０３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０２１ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＴＨＦ（０．６５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０２１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０１５ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で２時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（約２ｍＬ）を添加して生成物を粉砕した。沈殿物を濾過し、残っている固体を水で洗浄した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水、勾配４０％〜６０％）により精製し、化合物２ｒをふわふわした白色固体として得た（０．０１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３１％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６２分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝７３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５５３】
実施例１５
【１５５４】
【化６０３】
0006787995.tif 000604
【１５５５】
化合物２ｐ（０．０３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＴＨＦ（０．６６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０２１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０１５ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。反応混合物をアルゴン下で２時間室温にて撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した（２ｘ）。有機層を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて、濾過及び濃縮した。粗残留物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水、勾配４０％〜６５％）により精製し、２ｓをふわふわした白色固体として得た（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３５％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７１分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝７３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５５６】
実施例１６
【１５５７】
【化６０４】
0006787995.tif 000605
【１５５８】
化合物３ｄ（０．０３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩＧＮモノマーＡ（０．０４６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０３２ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（約２ｍＬ）を添加して生成物を粉砕した。沈殿物を濾過し、残っている固体を水で洗浄した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３ｆを白黄色固体として得た（０．０１３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１８％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．８０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝４７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５５９】
実施例１７
【１５６０】
【化６０５】
0006787995.tif 000606
【１５６１】
化合物３ｄ（０．０３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び還元ＩＧＮモノマーＡ（０．０４６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．０３２ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。反応物をアルゴン下で２時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共に蒸発させた（２ｘ）。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３ｈを橙黄色の固体として得た（０．０５５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．９０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝４８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５６２】
実施例１８
【１５６３】
【化６０６】
0006787995.tif 000607
【１５６４】
２ｄ（０．０２４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＥＥＤＱ（０．０１９ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を５分間撹拌してＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を添加し、続いて３ｏ（０．０５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を、室温で２時間、または出発物質がなくなるまで撹拌した。反応物を濃縮して白色沈殿物を形成し、この物質にＭＴＢＥ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過して化合物２ｌを得、次にこの化合物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水）により精製して２ｌを得た（０．０２３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３３％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．７５分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝９９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５６５】
実施例１９
【１５６６】
【化６０７】
0006787995.tif 000608
【１５６７】
２ｐ（０．０５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に四臭化炭素（０．０４４ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてトリフェニルホスフィン（０．０４３ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して白色固体を得、これをＭＴＢＥにより粉砕して固体を濾過し、化合物２ｖを得て（０．０３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率５７％、純度５２％）、これを更に精製することなく次工程で使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．５９分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５６８】
【化６０８】
0006787995.tif 000609
【１５６９】
２ｖ（０．０３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０１２ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＩＧＮモノマーＡ（０．０１３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、固体を濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、２ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させた。濾過して溶媒を除去した後、粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水）により精製して２ｒを得た（０．０１１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３５％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．６２分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝７３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５７０】
実施例２０
【１５７１】
【化６０９】
0006787995.tif 000610
【１５７２】
化合物２ｖ（１４．７ｇ、０．０５２ｍｏｌ、１．０当量、文献に記載のとおりに調製、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，１０，５３５−５４３を参照のこと）のＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）のスラリーに、ＳＯＣｌ２（１２．６ｇ、０．１０４ｍｏｌ、２．０当量）を１回で充填した。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌して、粘度が高い黄褐色のスラリーを得た。スラリーを濾過し、固体を乾燥させて７．５ｇをオフホワイト固体として得た。ＮＭＲにより、Ｂｏｃ保護基の切断が明らかとなった。黒ずんだ濾液に固体の炭酸ナトリウム（１０．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を充填し、続いて、重炭酸ナトリウムを更に添加することによりｐＨを約６〜７に緩衝した。得られた溶液にＢｏｃ２Ｏ（１２．７ｇ，０．０５８ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、０．５時間撹拌した。濾過した固体（７．５ｇ）を反応混合物に添加し、続いてＢｏｃ２Ｏ（６．５ｇ、０．０３０ｍｏｌ、１．７当量）（ｐＨ約６）を添加して、室温で一晩撹拌を続けた。次に、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加してｐＨを６〜７にした。追加のＢｏｃ２Ｏ（９．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加して、一晩撹拌を続けた。黒ずんだ反応物を濾過し、若干の沈殿物を除去した。ＤＣＭ層を１ＮのＨＣｌで洗浄して非Ｂｏｃ生成物を除去し、これを塩基性にしてＤＣＭで抽出し、３．０ｇの無色のパリッとした固体（非Ｂｏｃ生成物）を回収した。ＤＣＭ層を食塩水で洗浄し、濃縮して黒ずんだスラッシュにした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２ｗを淡い茶色固体として得た（９．５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．８４（ｍ， ２Ｈ）， ７．７５（ｍ， １Ｈ）， ６．６０（ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．５８（ｓ， ２Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， １．５３（ｓ， ９Ｈ）。
【１５７３】
【化６１０】
0006787995.tif 000611
【１５７４】
ＬＡＨ／ＴＨＦ溶液（０．６Ｍ、６０ｍＬ、１．１５当量）を室温で３０分間撹拌し、次いでアセトン−ドライアイス浴により−６５℃まで冷却した。化合物２ｗ（９．３ｇ、０．０３１ｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつゆっくりと添加し（Ｔｉ約−６０℃）、黄褐色のスラリーを得、これを４時間撹拌した。反応物を水（１．３ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（１．３ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌した（Ｔｉ〜５℃）。反応物を濾過して酢酸エチル（約９０ｍＬ）で洗い流した。濾液を食塩水で洗浄し、濃縮して２ｘを茶色の油として得た（８．０ｇ、０．０２９ｍｏｌ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．４５（ｓ， １Ｈ）， ７．４０（ｓ， １Ｈ）， ７．１０（ｓ， １Ｈ）， ６．６０（ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．７５（ｓ， ２Ｈ）， ４．５０（ｓ， ２Ｈ）， １．５３（ｓ， ９Ｈ）。
【１５７５】
【化６１１】
0006787995.tif 000612
【１５７６】
化合物２ｘ（８．０ｇ、０．０２９モル、１．０当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させて、氷水浴で冷却した。４ＮのＨＣＬ／ジオキサン（１５ｍＬ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した後、室温まで冷却した。スラリーを濃縮し、溶媒をヘプタンに切り替えた。スラリーを濾過してヘキサンで洗い流し、オーブン（６０℃）で乾燥させて２ｙを薄茶色の固体として得た（５．４ｇ、０．０２６ｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４５（ｓ， １Ｈ）， ７．２５（ｓ， ２Ｈ）， ４．７６（ｓ， ２Ｈ）， ４．５２（ｓ， ２Ｈ）。
【１５７７】
【化６１２】
0006787995.tif 000613
【１５７８】
２ｄ（０．９６９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にＥＥＤＱ（０．７９ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。８分後、２ｙ（０．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を１分間にわたり滴加した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合一させた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて濾過及び濃縮すると、最少量の溶媒が残った。得られた白色固体をＭＢＴＥで希釈して濾過し、所望の生成物２ｐを白色固体として得た（０．６４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率４８％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分法）＝１．３０分。質量観測値（ＥＳＩ＋）＝４５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【図１】
0006787995.tif 000643
【図２】
0006787995.tif 000644
【図３】
0006787995.tif 000645
【図４】
0006787995.tif 000646
【図５】
0006787995.tif 000647
【図６】
0006787995.tif 000648
【図７】
0006787995.tif 000649
【図８】
0006787995.tif 000650
【図９】
0006787995.tif 000651
【図１０】
0006787995.tif 000652
【図１１】
0006787995.tif 000653
【図１２】
0006787995.tif 000654
【図１３】
0006787995.tif 000655