(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
顆粒またはペレットの形態のｐＨ−依存性遅延放出相、及びマトリックスの形態を有するｐＨ−非依存性徐放出相を含む錠剤の形態の医薬組成物であって、
前記ｐＨ−依存性遅延放出相は、前記ｐＨ−非依存性徐放出相のマトリックスの内部に含有され、
前記ｐＨ−依存性遅延放出相は全体リバスチグミン含有量のうち、２５〜９０重量％範囲のリバスチグミンとｐＨ５．０以上で溶解される性質を有する高分子を含み、前記ｐＨ−非依存性徐放出相は全体リバスチグミン含有量のうち、１０〜７５重量％範囲のリバスチグミンを含み、１日１回用法である
ことを特徴とするリバスチグミン含有徐放出性医薬組成物。
【請求項２】
前記ｐＨ５．０以上で溶解される性質を有する高分子は、アクリル酸系共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、及びこれらの混合物で構成されたグループから選択された１種以上である
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ｐＨ−依存性遅延放出相に追加でｐＨ−非依存性徐放化基剤を含む
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物は、リバスチグミンが溶出初期１２０分内、全体含有量の１０重量％以上４０重量％未満、６時間内４０重量％以上７０重量％未満、そして１２時間内７０重量％以上に溶出される
請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はリバスチグミン含有徐放出医薬組成物に関し、より詳しくは、本発明はｐＨ−依存性遅延放出相を含む徐放出性製剤に関するものであって、服用後、胃腸管を通過しながら主成分の持続的な放出を通じて有効血中濃度を維持することによって、１日１回服用だけでも既存の１日２回用法と同一な効果を表すようにしたリバスチグミン含有徐放出医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、リバスチグミン（Rivastigmine）は軽症ないし中等度のアルツハイマ−型及びパーキンソン型痴呆治療剤であって、１．５ｍｇ〜６ｍｇの容量で１日２回投与されてきた薬物である。この薬物は、主にエステラーゼ（例：アセチル及びブチリルコリンエステラーゼ）を通じて代謝され、１時間の血中半減期を有することが知られているが、このような短い血中半減期によって１日１回用法の徐放剤開発に困難性があった。また、現在市販中のこの薬物の場合、速放出に従う初期の高い最高血中濃度（Ｃｍａｘ）によって高い頻度で胃腸管副作用を表す問題点も共にあった。
【０００３】
したがって、従来には薬物のこのような問題点を改善するために高分子マトリックスシステムを用いた徐放化研究が一般的であった。しかしながら、高分子マトリックスシステムはリバスチグミンのように高い水溶解度を有する薬物の初期放出量を制御することに困難性があり、また相対的に後半部で薬物放出量が低く表れる現象によって持続的に一定の量を放出させるには適切でない。また、大韓民国特許出願第２０１２−７００３３１４号（特許文献1）のように、速効性と持続性を同時に有する形態の徐放剤を開示しているが、初期の高い血中濃度による副作用は相変らず憂慮され、１日１回用法のための長時間の持続放出は不可能な実状であった。
【０００４】
大韓民国特許第６０３９００号（特許文献2）や大韓民国特許第６６１４４１号（特許文献3）では、リバスチグミンを含有した時間−制御方式の徐放剤形態を提示しているが、半透過性膜を用いた時間−制御方式の徐放剤は、時間に制御された薬物が一定時間後に一時に放出されることによって、該当時点での副作用が相変らず憂慮されている。したがって、現在まで１日１回用法のリバスチグミン製剤は開発されておらず、これに対する追加開発の必要性が切実な実状であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】大韓民国特許出願第２０１２−７００３３１４号
【特許文献２】大韓民国特許第６０３９００号
【特許文献３】大韓民国特許第６６１４４１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ここに、本発明が解決しようとする課題は、リバスチグミンのような高い水溶解度を有する親水性薬物の徐放化に関するものであって、ｐＨ−依存性遅延放出相を製造した後、これを徐放出相と共に、または分離された形態に一つの製剤に含めて、薬物服用後、初期胃腸での薬物放出を最小化し、小腸及び大腸を通過しながら長時間の間有効成分の放出と吸収が一定に維持されるようにするものである。これで、初期胃腸で制御された放出を通じて最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を低めることによって、薬物の副作用を最小化し、以後、持続的な放出を通じて有効血中濃度を維持するようにすることによって、１日１回用法のリバスチグミン徐放出医薬組成物を提供することをその目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ｐＨ−依存性遅延放出相を含む１日１回用法のリバスチグミン含有徐放出性医薬組成物に関するものである。
【０００８】
前記ｐＨ−依存性遅延放出相はｐＨ５．０以上で溶解される性質を有する高分子を含有し、顆粒、ペレット、核錠形態に製造できる。
【０００９】
前記ｐＨ５．０以上のみで溶解される性質を有する高分子は、アクリル酸系共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート及びこれらの混合物で構成されたグループから選択された１種以上でありうる。
【００１０】
前記ｐＨ−依存性遅延放出相は、全体リバスチグミン含有量のうち、２５〜９０重量％範囲のリバスチグミンを含むことができる。
【００１１】
前記医薬組成物は、ｐＨ−依存性遅延放出相に追加でｐＨ−非依存性徐放化基剤を含むことができる。
【００１２】
前記医薬組成物は、ｐＨ−依存性遅延放出相と共に、または分離された形態のｐＨ−非依存性徐放出相を含むことができる。
【００１３】
前記ｐＨ−非依存性徐放出相は、マトリックス、顆粒、ペレットの形態でありうる。
【００１４】
前記ｐＨ−非依存性徐放出相は、全体リバスチグミン含有量のうち、１０〜７５重量％範囲のリバスチグミンを含むことができる。
【００１５】
前記医薬組成物は、リバスチグミンが溶出初期１２０分内、全体含有量の１０重量％以上４０重量％未満、６時間内４０重量％以上７０重量％未満、そして１２時間内７０重量％以上に溶出できる。
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
本発明はｐＨ−依存性遅延放出相を含むリバスチグミン徐放出医薬組成物に関するものであって、ｐＨ−依存性ポリマー、具体的にｐＨ５．０以上で溶解される特徴を有する高分子を使用してコーティングされた顆粒、またはペレットから構成された遅延放出相を製造し、製造された遅延放出相を徐放出相マトリックスの内部に含むか、または徐放出相顆粒またはペレットと共に一つの錠剤または硬質カプセル剤形に製造することによって具現することができる。
【００１８】
本発明に係る医薬組成物は、初期薬効発現は徐放出相に含まれたリバスチグミンが徐々に放出されて最小限の有効血中濃度に到達できるようにし、以後、ｐＨ５．０以上を表す小腸及び大腸で徐放出相のリバスチグミンと共にｐＨ−依存性遅延放出相のリバスチグミンが追加で徐々に放出されることによって、胃腸管の全体を通じての一定の放出が維持できるようにするものである。
【００１９】
ここで、本発明に係るｐＨ−依存性遅延放出相は、ｐＨ−依存性ポリマー、具体的にｐＨ５．０以上で溶解される特徴を有する高分子を使用してコーティングされた顆粒またはペレットに製造できる。具体的には、不活性コアにリバスチグミンコーティング液を噴霧して主成分コーティング層を形成した後、ｐＨ−依存性ポリマーを含有したコーティング液を噴霧して遅延放出コーティング層を形成して薬物の放出を遅延させることができる。
【００２０】
不活性コアは、微結晶セルロース、乳糖、白糖、デキストリン、及びこれらの混合物からなる直径１００〜３００μｍの均質なサイズを有する球形の粒子が好ましい。これは、全体顆粒またはペレット重量対比１０〜６０％重量比で含まれることができる。主成分コーティング層は、リバスチグミンを結合剤と共に適切な溶媒に溶かした後、不活性コアに噴霧することによって製造できる。適切な結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ユドラジット、及びこれらの混合物形態に使われることができ、コーティング層に使われたリバスチグミン対比０．１−２０．０％の重量比にて使われることができる。適切な溶媒としては、水、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、メチレンクロライド、及びこれらの混合溶媒を使用することができる。工程の円滑性のために、適切な可塑剤と滑沢剤を追加で使用することができ、適切な可塑剤としてはポリエチレングリコール、トリエチルシトレート、トリアセチン、ジアルキルセバケート、ジエチルフタレートなどを使用することができ、滑沢剤としては、タルク、グリセロールモノステアレート、コロイド性二酸化硅素などを使用することができるが、これに限定されるものではない。
【００２１】
主成分を含有した顆粒を形成するための更に他の方法としては、主成分及び適切な薬剤学的賦形剤を含んだ混合物に結合液を加えて練合物を製造し、これを押出器（extruder）の篩を通過させて円筒形の顆粒物を製造した後、球形化器（spheronizer）を使用して最終的に球形の顆粒を製造することができる。
【００２２】
噴霧または押出方式により製造された球形の主成分顆粒にｐＨ−依存性遅延コーティング層を追加して、本発明のｐＨ−依存性遅延放出相を完成することができるが、ｐＨ−依存性遅延コーティング層はｐＨ５．０以上のみで溶解される特性を有するコーティング物質、即ちアクリル酸系共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、及びこれらの混合物にて使われることができ、特にアクリル酸系共重合体としてはユドラジットＬ１００−５５、ユドラジットＬ１００、ユドラジットＳ１００、及びこれらの混合物または水性分散液を使用することができるが、これに限定されるものではない。これら高分子は、適切な可塑剤及び滑沢剤と共に溶媒に溶かすか、または分散された形態に使われることができ、アクリル−Ｅｚｅ（Acryl-Eze）のように可塑剤及び滑沢剤が共に含まれて製品として発売されたものを使用することもできる。ｐＨ−依存性遅延コーティング層は、主成分または主成分コーティング層が含まれた顆粒物重量対比して１０〜１００％の重量比にて使われることができ、好ましくは３０〜６０％の重量比にて使われることが好ましい。１０％未満に使用する場合、主成分の初期放出を制御することができず、１００％以上に使用する場合、ｐＨ−依存性コーティング層の溶解にかかる時間が長くて過度な遅延効果が表れる問題が発生することがある。
【００２３】
ｐＨ−依存性遅延放出相は、顆粒物から薬物の放出を調節するために徐放出性の特性が追加できる。主成分コーティング層及び押出方式の主成分顆粒物を製造する場合に、高い粘性の高分子を含んで製造することによって調節することもでき、製造された球形の顆粒物にｐＨ−非依存性徐放性基剤を使用してコーティングすることによって調節することができる。エチルセルロース、メチルセルロース、アクリル酸系共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを使用することができ、好ましくはエチルセルロースのような水不溶性高分子を使用することが適切であり、製品として販売されるエチルセルロース水分散液（Surelease）を使用することもできる。徐放性基剤は、主成分顆粒物対比３〜６０％重量比で使われることができる。これは、ｐＨ−依存性遅延放出相の使用量を減らすことによって、工程所要時間を短縮する効果もあり、ｐＨ−依存性コーティング層が溶解された後、薬物が一時に放出されることを制御することによって、薬物放出が一定であるように補助する役割をすることができる。
【００２４】
このようなｐＨ−依存性遅延放出相は、胃腸での放出を抑制して初期リバスチグミンの高い量が放出されて発生する副作用を最小化できるようにし、以後、小腸及び大腸のようなアルカリ環境の長い滞留時間の間徐々に放出されるようにしたものであって、薬物の放出時間をより延長させることができる機能をする。但し、胃腸での薬物放出量が過度に調節された場合、有効血中濃度に到達する時間が遅くなる問題があり、特に胃腸滞留時間が相対的に長い患者の場合では適切でないという限界を有している。これを補完するための方便に、本発明は追加の独立した徐放出相を含むが、徐放出相はｐＨ−非依存性であり、マトリックスまたは別途の顆粒、ペレットなどの形態に含まれることができる。
【００２５】
本発明でｐＨ−依存性遅延放出相と徐放出相を同時に含むように具現する方法は、ｐＨ−依存性遅延放出相に製造された顆粒またはペレットを一定量のリバスチグミンが含まれた徐放出性マトリックスに混合して含有することによって、錠剤（tablet）の形態に製造するか、または別途の顆粒またはペレット形態の徐放出相を製造して共に圧縮して錠剤（tablet）として製造するか、または硬質カプセル（capsule）に入れてカプセル剤形に製造することもできる。
【００２６】
徐放出性マトリックスは、親水性及び水不溶性徐放化基剤を用いたネットワークに一定量のリバスチグミン及びｐＨ−依存性遅延放出相を均等に含有するようにすることにより製造できるが、徐放化基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カーボマー、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、及びこれらの混合物にて使われ、通常の薬剤学的賦形剤を追加して直打のための混合物や、湿式顆粒または乾式顆粒などの工程を通じての顆粒物を製造した後、圧縮して錠剤として製造できる。これら徐放化基剤を通じての徐放出相は、胃腸管のｐＨに従う薬物放出量の差無しで一定に製造され、使用する量によって薬物の放出速度のみを調節することができるので、低いｐＨの胃腸でも薬物放出が始まるようにすることができる。
【００２７】
また、徐放出相はｐＨ−依存性遅延放出相と独立した形態の顆粒及びペレットに製造されることができ、通常の徐放化基剤及び薬剤学的賦形剤を用いて湿式顆粒、乾式顆粒、流動層顆粒、及び流動層コーティング方法により製造できる。独立した形態の徐放出相はｐＨ−依存性遅延放出相と共に硬質カプセルに入れてカプセル剤形に製造するか、または追加的に賦形剤、希釈剤、滑沢剤、安定化剤、または結合剤などの通常の添加剤を混合して、一般錠剤、多層錠、及び有核錠の形態に製造できる。
【００２８】
本発明に係る徐放出相のリバスチグミン含有量は、全体主成分含有量のうち、１０〜７５重量％範囲の主成分を含むことが好ましく、より具体的には１０〜５０重量％がより好ましく、１５〜３５重量％が最も好ましい。これら主成分は即時放出でない徐放出相で徐々に放出されるので、初期放出量が一定量に制御され、従来の一般錠剤と比較して見ると、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を減らすことができるので、胃腸管副作用を減少させることができる。
【００２９】
最後に、本発明に係る医薬組成物は、主成分が溶出初期１２０分内全体含有量の１０重量％以上４０重量％未満、６時間内４０重量％以上７０重量％未満、そして１２時間内７０重量％以上に溶出されることを含む。なぜならば、溶出初期１２０分内の全体含有量の４０重量％を超過して胃で主成分放出がなされれば、従来の問題点であった主成分の過剰放出に従う胃腸管副作用発生可能性が相変らず表れることができ、１０重量％未満に放出される場合、初期有効血中濃度到達が難しくて、薬効発現が遅く表れる問題がある。以後、一定量のリバスチグミンが持続的に放出されて有効血中濃度を続けて維持できるようにするが、１２時間では全体含有量の７０％以上が放出されるようにしなければならない。そうでない場合、投与された薬物の生体内の利用率が低くなることがあるので、このような基準設定は必ず必要である。
【発明の効果】
【００３０】
本発明はリバスチグミン含有徐放出性医薬組成物に関するものであって、本発明に係る医薬組成物は初期の低いｐＨの胃腸でｐＨ−依存性遅延放出相からの薬物放出を最小化し、徐放出相の薬物放出のみ徐々になされるようにすることによって、高い水溶解性を表すリバスチグミンのような親水性薬物の初期放出を制御することができるので、従来の一般製剤の高い最高血中濃度（Ｃｍａｘ）に従う胃腸管副作用を減らすことができ、かつ有効血中濃度に到達することを可能にする。以後、小腸及び大腸では徐放出相で放出されるリバスチグミンの量は続けて減少するが、ここに追加して、ｐＨ−依存性遅延放出相から１２時間以上持続的にリバスチグミンが放出されて主成分の有効血中濃度が持続的に維持できるようにする。本発明を通じて高い水溶解度を有し、血中半減期が非常に短い薬物の１日１回用法を可能にすることができ、患者の服用便利性は勿論、服薬順応度改善を通じて治療効果も同時に改善できる効果がある。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例及び実験例を提示する。しかしながら、下記の実施例及び実験例は本発明をより容易に理解するために提供されるものであり、これら実施例及び実験例により本発明の権利範囲が制限されるものではない。
【００３２】
実施例１
【００３３】
セレット１００（１８０〜２５０ｕｍ）４００ｇを流動層コーティング機で流動化させた後、酒石酸リバスチグミン１９２ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel E5）２０ｇ、及びタルク１３８ｇをエタノールと精製水の混合溶媒に入れて製造したコーティング液を下部噴射方式により噴射して薬物層をコーティングした。ここに、Surelease（エチルセルロース水分散液）l，０８０ｇをタルク１００ｇと共に精製水に分散させたコーティング液を噴射して徐放層を追加した。形成された球形の顆粒物にｐＨ−依存性ポリマーであるユドラジットＬ１００−５５で構成されたアクリル−Ｅｚｅ（Acryl-Eze）５６０ｇを精製水に分散させて製造したコーティング液を下部噴射方式により噴射してｐＨ−依存性コーティング層を追加した。上記のように製造された顆粒物は基準重量８４ｍｇに９．６ｍｇの酒石酸リバスチグミンが含まれる。
【００３４】
これと別途に、酒石酸リバスチグミン１４．４ｇ、微結晶セルロース（Vivapur 12）４８４．２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（Methocel K100M）１５７．５ｇ、アルミニウムマグネシウムシリケート（Cab-O-Sil）５．４ｇ、及びステアル酸マグネシウム１０．５ｇを混合した後、ローラーコンパクターで圧縮し、整粒して徐放出相の乾式顆粒物を製造した。
【００３５】
製造されたｐＨ−依存性遅延放出相顆粒物のうち、３７８．０ｇ（酒石酸リバスチグミンとして４３．２ｇ含有）と徐放出相の乾式顆粒物６７２．０ｇ（酒石酸リバスチグミンとして１４．４ｇ含有）を混合した後、ロータリー打錠機で１錠当たり３５０ｍｇ重量になるように圧縮して錠剤を製造した。１錠当たり総酒石酸リバスチグミンとして１９．２ｍｇが含まれ、この中、ｐＨ−依存性遅延放出相に１４．４ｍｇ、徐放出相に４．８ｍｇの酒石酸リバスチグミンが含まれるようにした。
【００３６】
実施例２〜３
【００３７】
実施例２と実施例３は、下記の＜表１＞の原料薬品分量によって実施例１の製造方法と同一に３，０００錠の分量で製造した。実施例２と実施例３は全て１錠当たり総酒石酸リバスチグミンとして１９．２ｍｇが含まれ、この中、実施例２はｐＨ−依存性遅延放出相に９．６ｍｇ、徐放出相に９．６ｍｇの酒石酸リバスチグミンが含まれ、実施例３はｐＨ−依存性遅延放出相に４．８ｍｇ、徐放出相に１４．４ｍｇの酒石酸リバスチグミンが含まれるようにした。
【００３８】
【表１】
0006787928.tif 000002
【００３９】
実施例４
【００４０】
セレット１００（１８０〜２５０ｕｍ）４００ｇを流動層コーティング機で流動化させた後、酒石酸リバスチグミン１９２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel E5）２０ｇ、及びタルク１０８ｇをエタノールと精製水の混合溶媒に入れて製造したコーティング液を下部噴射方式により噴射して薬物層をコーティングした。形成された球形の顆粒物を流動化させた後、４０ｇのOpadry 03K19229をエタノールと精製水の混合溶媒に溶かしたコーティング液を噴射してサブコーティング層を追加した後、ｐＨ−依存性ポリマーであるユドラジットＬ１００−５５で構成されたアクリル−Ｅｚｅ（Acryl-Eze）７８０ｇを精製水に分散させて製造したコーティング液を下部噴射方式により噴射してｐＨ−依存性コーティング層を追加した。上記のように製造された顆粒物は基準重量７７ｍｇに酒石酸リバスチグミンが９．６ｍｇ含まれる。
【００４１】
これと別途に、酒石酸リバスチグミン５．７６ｇ、微結晶セルロース（Vivapur 12）４０２．５４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（Methocel K 100M）２１０．０ｇ、アルミニウムマグネシウムシリケート（Cab-O-Sil）５．４ｇ、及びステアル酸マグネシウム１０．５ｇを混合した後、ローラーコンパクターで圧縮し、整粒して徐放出相の乾式顆粒物を製造した。
【００４２】
製造されたｐＨ−依存性遅延放出相顆粒物のうち、４１５．８ｇ（酒石酸リバスチグミンとして５１．８４ｇ含有）と徐放出相の乾式顆粒物６３４．２ｇ（酒石酸リバスチグミンとして５．７６ｇ含有）を混合した後、ロータリー打錠機で１錠当たり３５０ｍｇ重量になるように圧縮して錠剤を製造した。１錠当たり総酒石酸リバスチグミンとして１９．２ｍｇが含まれ、この中、ｐＨ−依存性遅延放出相に１７．２８ｍｇ、徐放出相に１．９２ｍｇの酒石酸リバスチグミンが含まれるようにした。
【００４３】
実施例５
【００４４】
酒石酸リバスチグミン１９２ｇと微結晶セルロース（Heweten 101）３００ｇ、乳糖水和物（Pharmatose 200）２６８ｇを混合した後、ポリビニルピロリドン（PVP K-30）４０ｇを精製水に溶かした結合液を加えて練合物を製造した。練合物は押出器（extruder）を通過させて円筒形の顆粒を製造した後、球形化器（spheronizer）を用いて球形の主成分顆粒物を製造した。主成分顆粒物を流動層コーティング機で流動化した後、Surelease（エチルセルロース水分散液）l，２８０ｇをタルク８０ｇと共に精製水に分散させたコーティング液を下部噴射方式により噴霧して徐放層コーティングを追加した。形成された球形の徐放出性顆粒物にｐＨ−依存性ポリマーであるユドラジットＬ１００−５５で構成されたアクリル−Ｅｚｅ（Acryl-Eze）５００ｇを精製水に分散させて製造したコーティング液を流動層コーティング機で下部噴射方式により噴射してｐＨ−依存性コーティング層を追加した。上記のように製造された顆粒物は、基準重量８５ｍｇに酒石酸リバスチグミンが９．６ｍｇを含有する。
【００４５】
これと別途に、酒石酸リバスチグミン１４．４ｇ、微結晶セルロース（Vivapur 12）４７９．７ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（Methocel K100M）１５７．５ｇ、アルミニウムマグネシウムシリケート（Cab-O-Sil）５．４ｇ、及びステアル酸マグネシウム１０．５ｇを混合した後、ローラーコンパクターで圧縮し、整粒して徐放出相の乾式顆粒物を製造した。
【００４６】
製造されたｐＨ−依存性遅延放出相顆粒物のうち、３８２．５ｇ（酒石酸リバスチグミンとして４３．２ｇ含有）と徐放出相の乾式顆粒物６６７．５ｇ（酒石酸リバスチグミンとして１４．４ｇ含有）を混合した後、ロータリー打錠機で１錠当たり３５０ｍｇ重量になるように圧縮して錠剤を製造した。１錠当たり総酒石酸リバスチグミンとして１９．２ｍｇが含まれ、この中、ｐＨ−依存性遅延放出相に１４．４ｍｇ、徐放出相に４．８ｍｇの酒石酸リバスチグミンが含まれるようにした。
【００４７】
実施例６
【００４８】
ノンパレル（Non-Pareil（３００〜４２５ｕｍ））５００ｇを流動層コーティング機で流動化させた後、酒石酸リバスチグミン９６ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel E5）１０ｇ及びタルク３４ｇをエタノールと精製水の混合溶媒に入れて製造したコーティング液を下部噴射方式により噴射して薬物層をコーティングした。形成された球形のペレットを流動化した後、２０ｇのOpadry 03K19229をエタノールと精製水の混合溶媒に溶かしたコーティング液を噴射してサブコーティング層を追加した後、Surelease（エチルセルロース水分散液）８００ｇを精製水に分散させたコーティング液を噴射して徐放層を追加して徐放出相ペレットを製造した。上記のように製造された徐放出相ペレットは、基準重量１０２ｍｇに酒石酸リバスチグミンが９．６ｍｇ含まれる。前記徐放出相ペレットに追加してｐＨ−依存性ポリマーであるユドラジットＬ１００−５５で構成されたアクリル−Ｅｚｅ（Acryl-Eze）４００ｇを精製水に分散させて製造したコーティング液を流動層コーティング機で下部噴射方式により噴射してｐＨ−依存性コーティング層を追加した。上記のように製造されたｐＨ−依存性遅延放出相ペレットは、基準重量１４２ｍｇに酒石酸リバスチグミンが９．６ｍｇ含まれる。
【００４９】
徐放出相ペレット１５３ｇとｐＨ−依存性遅延放出相ペレット６３９ｇを混合した後、硬質カプセルに入れて１カプセル当たり２６４ｍｇが含まれるようにした。１カプセル当たり総酒石酸リバスチグミンとして１９．２ｍｇが含まれ、この中、ｐＨ−依存性遅延放出相に１４．４ｍｇ、徐放出相に４．８ｍｇの酒石酸リバスチグミンが含まれるようにした。
【００５０】
比較例１
【００５１】
酒石酸リバスチグミン１９．２ｇと微結晶セルロース（Vivapur 12）２７１．３ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（Methocel K100M）５６．０ｇ、ステアル酸マグネシウム３．５ｇを混合した後、１錠当たり３５０ｍｇ重量になるように圧縮して錠剤を製造した。１錠当たり総酒石酸リバスチグミンとして１９．２ｍｇが含まれる。
【００５２】
比較例２
【００５３】
セレット１００（１８０〜２５０ｕｍ）４００ｇを流動層コーティング機で流動化させた後、酒石酸リバスチグミン１９２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel E5）２０ｇ、及びタルク１４８ｇをエタノールと精製水の混合溶媒に入れて製造したコーティング液を下部噴射方式により噴射して薬物層をコーティングした。形成された球形の顆粒物を流動化させた後、４０ｇのOpadry 03K19229をエタノールと精製水の混合溶媒に溶かしたコーティング液を噴射してサブコーティング層を追加した後、ここにSurelease（エチルセルロース水分散液）１，６００ｇをタルク２００ｇと共に精製水に分散させたコーティング液を噴射してｐＨ−依存性高分子が含まれない徐放出相を製造した。上記のように製造された顆粒物は基準重量７０ｍｇに酒石酸リバスチグミンが９．６ｍｇ含まれる。
【００５４】
これと別途に、酒石酸リバスチグミン４．８ｇ、微結晶セルロース（Vivapur 12）１８２．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（Methocel K100M）５２．５ｇ、アルミニウムマグネシウムシリケート（Cab-O-Sil）１．８ｇ、及びステアル酸マグネシウム３．５ｇを混合した後、ローラーコンパクターで圧縮し、整粒して徐放出相の乾式顆粒物を製造した。
【００５５】
製造された徐放出相流動層顆粒物のうち、１０５．０ｇ（酒石酸リバスチグミンとして１４．４ｇ含有）と徐放出相の乾式顆粒物２４５．０ｇ（酒石酸リバスチグミンとして４．８ｇ含有）を混合した後、ロータリー打錠機で１錠当たり３５０ｍｇ重量になるように圧縮して錠剤を製造した。１錠当たり総酒石酸リバスチグミンとして１９．２ｍｇが含まれる。
【００５６】
実験例１
【００５７】
前記実施例及び比較例の錠剤の各１錠を３７℃、０．１Ｎ  ＨＣｌ７５０ｍＬ溶出液でパドル法により５０ｒｐｍの回転条件で溶出試験を進行した。溶出試験の開始後、２時間後、０．２５Ｍの三塩基リン酸塩緩衝液２５０ｍＬを追加してｐＨを変更した。各採取時点で５ｍＬを取ってメンブレンフィルターで濾過した後、液体クロマトグラフ法により分析した。
【００５８】
【表２】
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【００５９】
実験例２
【００６０】
前記実施例１、実施例３、比較例１の錠剤、及び市販の薬品であるエクセロンカプセルをビーグル犬に投薬して血中濃度分析実験を進行した。試験に使用したビーグル犬は投薬の前日から絶食して空腹した後、朝に平素の食餌の１／３を与えた後、実施例１、実施例３、及び比較例１の錠剤１／２（酒石酸リバスチグミンとして９．６ｍｇ）とエクセロンカプセル（酒石酸リバスチグミンとして４．８ｍｇ）を各６頭のビーグル犬に３０ｍｌの水と共に経口投与した。ビーグル犬の上腕靜脈で血液を採取し、heparinized culture tubeに入れた後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分）して血漿を分離してＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて血中リバスチグミン濃度を分析した。
【００６１】
【表３】
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【００６２】
実験結果、総酒石酸リバスチグミンとして９．６ｍｇを服用した実施例１と実施例３の場合、エクセロンカプセル（酒石酸リバスチグミン４．８ｍｇ）と比較してＡＵＣは各々約２．５倍、２．３倍として充分の生体利用率を確保したにもかかわらず、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）はエクセロンカプセルに比べて同等またはより低い値を表した。これに反して、ｐＨ−依存性顆粒を含有しない比較例１の場合、ＡＵＣはエクセロンカプセルの２倍位表れたが、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）が１．９倍位に表れて、初期放出量を制御できなかったことを確認することができた。