(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物：
0006758282.tif 000194
式中、
Ｌは、−（ＣＲ３Ｒｘ）ｐ−であり；
Ｍは、−（ＣＲ２Ｒｙ）ｒ−であり；
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、または−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
Ｒｘは、Ｈであり；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、１または２であり；かつ
ｓは、１であり；
ただし、ｒ＋ｐ≧３である。
【請求項２】
次式：
0006758282.tif 000195
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
0006758282.tif 000196
からなる群から選択され；かつ
Ｒ１１が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ２（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＭｅ、
0006758282.tif 000197
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、
0006758282.tif 000198
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、トリフルオロアセチル、
0006758282.tif 000199
からなる群から選択され；
ｌは、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、以下：
0006758282.tif 000200
0006758282.tif 000201
0006758282.tif 000202
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
対象における癌、免疫障害、自己免疫障害、神経変性障害もしくは炎症性障害を治療するための、または対象において移植された臓器もしくは組織に免疫抑制をもたらすための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物：
0006758282.tif 000203
式中、
Ｌは、−（ＣＲ３Ｒｘ）ｐ−であり；
Ｍは、−（ＣＲ２Ｒｙ）ｒ−であり；
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
Ｒｘは、Ｈであり；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、１または２であり；かつ
ｓは、１であり；
ただし、ｒ＋ｐ≧３である。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が次式：
0006758282.tif 000204
を有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
0006758282.tif 000205
からなる群から選択され；かつ
Ｒ１１が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ２（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＭｅ、
0006758282.tif 000206
からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
0006758282.tif 000207
である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ４が、トリフルオロアセチル、
0006758282.tif 000208
からなる群から選択され；
ｌは、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、以下：
0006758282.tif 000209
0006758282.tif 000210
0006758282.tif 000211
からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
関節炎、大腸炎、多発性硬化症、ループス、全身性硬化症及びシェーグレン症候群からなる群から選択される自己免疫障害を治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
移植拒絶反応及び移植片対宿主病の予防に使用される免疫抑制を、移植された臓器または組織にもたらすための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
クローン病及び潰瘍性大腸炎である炎症性障害を治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
腫瘍性障害、血液の悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍からなる群から選択される癌を治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物、及び
薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物：
0006758282.tif 000212
式中、
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
Ｒｘは、Ｈであり；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；かつ
ｓは、１である。
【請求項２１】
次式：
0006758282.tif 000213
を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、
0006758282.tif 000214
からなる群から選択され；かつ
Ｒ１１が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、Ｍｅ、−ＣＨ２（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＭｅ、
0006758282.tif 000215
からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、 または 
0006758282.tif 000216
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、トリフルオロアセチル、
0006758282.tif 000217
からなる群から選択され；
ｌは、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の化合物が以下：
0006758282.tif 000218
0006758282.tif 000219
からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
対象における癌、免疫障害、自己免疫障害、神経変性障害もしくは炎症性障害を治療するための、または対象において移植された臓器もしくは組織に免疫抑制をもたらすための医薬組成物であって、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物を含む、医薬組成物：
0006758282.tif 000220
式中、
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
Ｒｘは、Ｈであり；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；かつ
ｓは、１である。
【請求項２８】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の化合物が次式：
0006758282.tif 000221
を有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ１が、
0006758282.tif 000222
からなる群から選択され；かつ
Ｒ１１が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ２が、Ｍｅ、−ＣＨ２（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＭｅ、
0006758282.tif 000223
からなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ３が、
0006758282.tif 000224
である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ４が、トリフルオロアセチル、
0006758282.tif 000225
からなる群から選択され；
ｌは、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の化合物が以下：
0006758282.tif 000226
0006758282.tif 000227
からなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
関節炎、大腸炎、多発性硬化症、及びループスからなる群から選択される自己免疫障害を治療するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
移植拒絶反応及び移植片対宿主病の予防に使用される免疫抑制を、移植された臓器または組織にもたらすための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
クローン病である炎症性障害を治療するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
腫瘍性障害、血液の悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍からなる群から選択される癌を治療するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
治療的有効量の請求項２０に記載の化合物、及び
薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年８月１８日出願の米国特許仮出願第６２／０３８，６３６号に対する優先利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた、認可番号５Ｒ２１ＡＩ１０１３９３下の政府支援を得て行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明はヒト免疫プロテアソームの阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
プロテアソームは、真核細胞の細胞質及び核に存在する、巨大なＡＴＰ依存的サブユニット複合体のバレル型Ｎ末端求核性ヒドロラーゼであり、大半の細胞タンパク質分解を担う（Ｂａｕｍｅｉｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｌｆ−Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ，”  Ｃｅｌｌ  ９２：３６７−３８０（１９９８）、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ａ．Ｌ．，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：  Ｆｒｏｍ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ３５：１２−１７（２００７））。プロテアソームは、分解によって多くの重要な細胞チェックポイントを制御するだけでなく、抗原提示のためのペプチドも生成する（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ａ．Ｌ．，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：  Ｆｒｏｍ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ３５：１２−１７（２００７）、Ｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｂｌｏｃｋ  ｔｈｅ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｏｓｔ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ｏｎ  ＭＨＣ  Ｃｌａｓｓ  Ｉ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，”Ｃｅｌｌ  ７８：７６１−７７１（１９９４））。高度に特異的なプロテアソーム阻害剤は、ＭＨＣクラスＩ分子へのペプチドの供給全体を顕著に制限でき、それにより抗原提示を阻止することができる（Ｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＨＣ  Ｃｌａｓｓ  Ｉ−Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，”Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ８０：１−７０（２００２））。構成型プロテアソームコア粒子は、その沈降特性ゆえに２０Ｓ（ｃ−２０Ｓ）と呼ばれている。ｃ−２０Ｓ核内部には、２コピーのそれぞれ異なった特異性を有する３つのプロテアーゼ、β１（カスパーゼ様）、β２（トリプシン様）及びβ５（キモトリプシン様）が存在する（Ｂｅｄｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １０：２９−４６（２０１１））。他方で、インターフェロン−γに反応したリンパ球及び細胞は、免疫プロテアソーム（ｉ−２０Ｓ）と呼ばれる別のプロテアソームを発現する。これに対応するプロテアーゼは異なる遺伝子の産物であるβ１ｉ、β２ｉ及びβ５ｉである。混合βサブユニットを含むプロテアソーム中間体は、例えば結腸及び小腸の粘膜など、多くの細胞で発見されている（Ｇｕｉｌｌａｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｗｏ  Ａｂｕｎｄａｎｔ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｔｈａｔ  Ｕｎｉｑｕｅｌｙ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｏｍｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ｂｙ  ＨＬＡ  Ｃｌａｓｓ  Ｉ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０７：１８５９９−１８６０４（２０１０））。構成型サブユニットが免疫βサブユニットにより置換される効果として、タンパク質分解の増加及び活性部位のペプチド選択性の変化が挙げられる（Ｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｉｎ  ＭＨＣ  Ｃｌａｓｓ  Ｉ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １８４：９−１５ｄ（２０１０））。例えば、カスパーゼ様のβ１置換体（β１ｉ）は、アスパラギン酸の後ろよりもむしろ小さい疎水性残基の後ろを優先的に切断する（Ｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｍｍｕｎｏ−ａｎｄ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  Ｒｅｖｅａｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，”Ｃｅｌｌ  １４８：７２７−７３８（２０１２））。その結果ペプチド産物が変化し、それによってβ１ｉ、β２ｉ及びβ５ｉの複合欠損をもつマウスは、生存可能、稔性かつ健常であるが、野生型マウスとは異なる抗原ペプチドのレパートリーを発現することが、野生型同系脾細胞の拒絶反応によって明らかとなった（Ｋｉｎｃａｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｉｃｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ  Ｌａｃｋｉｎｇ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ  Ｓｈｏｗ  Ｍａｊｏｒ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １３：１２９−１３５（２０１２））。Ｈｕ  ｃ−２０Ｓ及びｉ−２０Ｓは、異なる経路を経てサイトカイン産生を調節していると思われる（Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  Ｂｌｏｃｋｓ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １５：７８１−７８７（２００９））。Ｈｕ  ｃ−２０Ｓは、細胞質のＮＦ−κＢの結合パートナーであるＩκＢの分解によって、ＮＦ−κＢの活性化を制御し（Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｎ．Ｄ．，“Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  Ｃｅｌｌ−Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｗａｙｓ  ｗｉｔｈ  ＮＦ−［Ｋａｐｐａ］Ｂ  ａｎｄ  ＩＫＫ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．８：４９−６２（２００７））、ｃ−２０Ｓの阻害により、ＮＦ−κＢの活性をブロックする（Ｍｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｐｏｘｏｍｉｃｉｎ，ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｅｘｈｉｂｉｔｓ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：１０４０３−１０４０８（１９９９））。その点に��して、ｉ−２０Ｓは、潜在的経路のうち、とりわけ小胞体（ＥＲ）に常在するタンパク質であるＴＬＲ９及びＵｎｃ９３Ｂ１のエンドソームへの同時移行を制御すると思われる（Ｈｉｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｏｌｌ−Ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，”Ｂｌｏｏｄ  １１７：５００−５０９（２０１１））。プロテアソームは、ミスフォールドした免疫グロブリンの蓄積による死を伴わず、多様な細胞機能、中でも炎症性サイトカイン放出、抗原提示及び形質細胞の抗体分泌能に関わるシグナル伝達を制御する（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ａ．Ｌ．，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：  Ｆｒｏｍ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ３５：１２−１７（２００７）、Ｂｅｄｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １０：２９−４６（２０１１）、Ｎｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  Ｄｅｐｌｅｔｅｓ  Ｐｌａｓｍａ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｃｔｓ  Ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  Ｌｕｐｕｓ−Ｌｉｋｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４：７４８−７５５（２００８））。したがってプロテアソームは、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療対象となり得る。例えば、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）内でのプロテアソーム阻害はＴＬＲの輸送を阻止し、それによりＩＲＦ−７の核内移行がブロックされ、その結果、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に関与するサイトカインであるＩＦＮαの産生を抑制する（Ｈｉｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｏｌｌ−Ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，”Ｂｌｏｏｄ  １１７：５００−５０９（２０１１））。しかしながら、同様の理由で、広範囲にわたるプロテアソーム阻害は、有毒となることが予測でき、臨床試験において毒性が実証された。
【０００５】
悪性腫瘍の治療薬としてＦＤＡによる認可を得た２つのプロテアソーム阻害剤（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ及びＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）は、ｃ−２０Ｓ  β５ｃ及びｉ−２０Ｓ  β５ｉの両方を阻害する（Ｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏ−  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，”Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  ５１：８７０８−８７２０（２０１２））。Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ（ジペプチジルボロン酸）が遅延結合性の共有結合性阻害剤でありながら、可逆性阻害剤であるのに対して、Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂは不可逆的にプロテアソームを阻害するエポキシケトン頭部（ｗａｒｈｅａｄ）を有するペプチドである。悪性腫瘍の治療に加えて、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、ＳＬＥ、移植片対宿主病、抗体媒介性の移植片拒絶反応、関節リウマチ（ＲＡ）ならびに他の免疫性、自己免疫性及び／または炎症性の病状に有効であることが報告された。しかしながら、このような広域阻害剤は、非悪性腫瘍疾患の慢性治療にとって有毒性が高すぎる。別のペプチドエポキシケトンであるＯＮＸ  ０９１４は、ｉ−２０Ｓ  β５ｉに対して適度の選択性を有し（Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  Ｂｌｏｃｋｓ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １５：７８１−７８７（２００９））、関節リウマチ（Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  Ｂｌｏｃｋｓ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １５：７８１−７８７（２００９））、ＳＬＥ（Ｉｃｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｌｕｐｕｓ  Ｖｉａ  Ｄｕａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｎｄ  Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ  Ｃｅｌｌｓ，”Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ６４：４９３−５０３（２０１２））、実験大腸炎（Ｂａｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  ｂｙ  ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １８５：６３４−６４１（２０１０））、及び多発性硬化症（Ｂａｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉ���ｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，”ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．６：２２６−２３８（２０１４））において有効性を有することが報告されている。しかしながら、これもまた、不可逆的に作用し、かなりの毒性を有する。
【０００６】
本発明は、当技術分野での上記の及び他の欠点を克服することを目的とする。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグに関する：
0006758282.tif 000002
式中、
Ｌは、−（ＣＲ３Ｒｘ）ｐ−であり；
Ｍは、−（ＣＲ２Ｒｙ）ｒ−であり；
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＢｎからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ８及びＲ９は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、１または２であり；かつ
ｓは、０または１であり；
ただし、ｓが０であるとき、ｒは２であり、ｓが１であるとき、ｒ＋ｐ≧３である。
【０００８】
本発明の別の態様は、対象における癌、免疫障害、自己免疫不全、神経変性障害もしくは炎症性障害の治療方法、または対象において移植された臓器もしくは組織に免疫抑制をもたらすための方法に関する。この方法は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む：
0006758282.tif 000003
式中、
Ｌは、−（ＣＲ３Ｒｘ）ｐ−であり；
Ｍは、−（ＣＲ２Ｒｙ）ｒ−であり；
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＢｎからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ８及びＲ９は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑ−であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、１または２であり；かつ
ｓは、０または１であり；
ただし、ｓが０であるとき、ｒは２であり、ｓが１であるとき、ｒ＋ｐ≧３である。
【０００９】
本発明の別の態様は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグに関する：
0006758282.tif 000004
式中、
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５及び−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ８及びＲ９は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑ−であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｓは、０または１である。
【００１０】
本発明の更に別の態様は、対象における癌、免疫障害、自己免疫不全、神経変性障害もしくは炎症性障害の治療方法、または対象において移植された臓器もしくは組織に免疫抑制をもたらすための方法に関する。この方法は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む：
0006758282.tif 000005
式中、
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５及び−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ８及びＲ９は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑ−であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；かつ
ｓは、０または１である。
【００１１】
ｉ−２０Ｓの選択的阻害は、免疫系に影響を及ぼすと考えられているが、それ以外でも構成型プロテアソームと免疫プロテアソーム両方の複合阻害よりもはるかに毒性が少ないと思われる。本明細書では、ｈｕ  ｃ−２０Ｓよりもｈｕ  ｉ−２０Ｓ  β５ｉに対して、高度に選択的かつ完全可逆的に作用する阻害剤を提示する。ｉ−２０Ｓ  β５ｉの選択的阻害剤は、自己免疫疾患治療において、少ない毒性で、他に優らないとしても同等の有効性が期待される。この阻害剤は、免疫性、自己免疫性、炎症性、神経変性、及びある種の腫瘍性障害、例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アテローム性動脈硬化、強皮症、全身性硬化症、自己免疫肝炎、シェーグレン症候群、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、腎線維症、肺線維症、肝線維症、移植拒絶反応、特発性肺胞線維症、喘息及び炎症誘発癌例えばトリプルネガティブ乳癌などの治療に新たな道を開く可能性がある。
[本発明1001]
式（Ｉ）の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグ：
0006758282.tif 000006
式中、
Ｌは、−（ＣＲ3Ｒｘ）ｐ−であり；
Ｍは、−（ＣＲ2Ｒｙ）ｒ−であり；
Ｒ1は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ2は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ3は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ及び−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＯＢｎからなる群から独立して選択され；
Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2Ａｒ、−ＳＯ2Ｃ1−6アルキル、−ＳＯ2Ｃ3−6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ヘテロアリール及び−（ＣＨ2）ｎＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル及び−（ＣＨ2）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ6及びＲ7は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ8及びＲ9は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ2）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ2）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、1、2または3であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；
ｐは、1または2であり；
ｑは、0、1または2であり；
ｒは、1または2であり；かつ
ｓは、0または1であり；
ただし、ｓが0であるとき、ｒは2であり、ｓが1であるとき、ｒ＋ｐ≧3である。
[本発明1002]
次式：
0006758282.tif 000007
を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｒ1が、
0006758282.tif 000008
からなる群から選択され；かつ
Ｒ11が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Ｒ2が、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ2（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＯＭｅ、
0006758282.tif 000009
からなる群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
Ｒ3が、−ＣＨ2ＯＭｅ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、
0006758282.tif 000010
からなる群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
Ｒ4が、Ｈ、トリフルオロアセチル、
0006758282.tif 000011
からなる群から選択され；
ｌは、0、1、2、3または4であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
式（Ｉ）の化合物が、以下：
0006758282.tif 000012
0006758282.tif 000013
0006758282.tif 000014
0006758282.tif 000015
0006758282.tif 000016
からなる群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
対象における癌、免疫障害、自己免疫障害、神経変性障害もしくは炎症性障害の治療方法、または対象において移植された臓器もしくは組織に免疫抑制をもたらすための方法であって、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、前記方法：
0006758282.tif 000017
式中、
Ｌは、−（ＣＲ3Ｒｘ）ｐ−であり；
Ｍは、−（ＣＲ2Ｒｙ）ｒ−であり；
Ｒ1は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ2は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ3は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ及び−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＯＢｎからなる群から独立して選択され；
Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2Ａｒ、−ＳＯ2Ｃ1−6アルキル、−ＳＯ2Ｃ3−6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ヘテロアリール及び−（ＣＨ2）ｎＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル及び−（ＣＨ2）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ6及びＲ7は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ8及びＲ9は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ2）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ2）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、1、2または3であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；
ｐは、1または2であり；
ｑは、0、1または2であり；
ｒは、1または2であり；かつ
ｓは、0または1であり；
ただし、ｓが0であるとき、ｒは2であり、ｓが1であるとき、ｒ＋ｐ≧3である。
[本発明1009]
式（Ｉ）の化合物が次式：
0006758282.tif 000018
を有する、本発明1008の方法。
[本発明1010]
Ｒ1が、
0006758282.tif 000019
からなる群から選択され；かつ
Ｒ11が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1008の方法。
[本発明1011]
Ｒ2が、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ2（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＯＭｅ、
0006758282.tif 000020
からなる群から選択される、本発明1008の方法。
[本発明1012]
Ｒ3が、−ＣＨ2ＯＭｅ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
0006758282.tif 000021
からなる群から選択される、本発明1008の方法。
[本発明1013]
Ｒ4が、Ｈ、トリフルオロアセチル、
0006758282.tif 000022
からなる群から選択され；
ｌは、0、1、2、3または4であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1008の方法。
[本発明1014]
式（Ｉ）の化合物が、以下：
0006758282.tif 000023
0006758282.tif 000024
0006758282.tif 000025
0006758282.tif 000026
からなる群から選択される、本発明1008の方法。
[本発明1015]
関節炎、大腸炎、多発性硬化症、ループス、全身性硬化症及びシェーグレン症候群からなる群から選択される自己免疫障害を治療する、本発明1008の方法。
[本発明1016]
移植拒絶反応及び移植片対宿主病の予防に使用される免疫抑制を、移植された臓器または組織に提供する、本発明1008の方法。
[本発明1017]
クローン病及び潰瘍性大腸炎である炎症性障害を治療する、本発明1008の方法。
[本発明1018]
腫瘍性障害、血液の悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍からなる群から選択される癌を治療する、本発明1008の方法。
[本発明1019]
治療的有効量の本発明1001の化合物、及び
薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
[本発明1020]
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグ：
0006758282.tif 000027
式中、
Ｒ1は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ2は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ3は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5及び−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7からなる群から独立して選択され；
Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2Ａｒ、−ＳＯ2Ｃ1−6アルキル、−ＳＯ2Ｃ3−6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ヘテロアリール及び−（ＣＨ2）ｎＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル及び−（ＣＨ2）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ6及びＲ7は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ8及びＲ9は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ2）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ2）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、1、2または3であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；
ｑは、0、1または2であり；かつ
ｓは、0または1である。
[本発明1021]
次式：
0006758282.tif 000028
を有する、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
Ｒ1が、
0006758282.tif 000029
からなる群から選択され；かつ
Ｒ11が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1020の化合物。
[本発明1023]
Ｒ2が、Ｍｅ、−ＣＨ2（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＯＭｅ、
0006758282.tif 000030
からなる群から選択される、本発明1020の化合物。
[本発明1024]
Ｒ3が、−ＣＨ2ＯＭｅ、
0006758282.tif 000031
からなる群から選択される、本発明1020の化合物。
[本発明1025]
Ｒ4が、トリフルオロアセチル、
0006758282.tif 000032
からなる群から選択され；
ｌは、0、1、2、3または4であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1020の化合物。
[本発明1026]
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の化合物が以下：
0006758282.tif 000033
0006758282.tif 000034
からなる群から選択される、本発明1020の化合物。
[本発明1027]
対象における癌、免疫障害、自己免疫障害、神経変性障害もしくは炎症性障害の治療方法、または対象において移植された臓器もしくは組織に免疫抑制をもたらすための方法であって、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、前記方法：
0006758282.tif 000035
式中、
Ｒ1は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ2は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ3は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5及び−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7からなる群から独立して選択され；
Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2Ａｒ、−ＳＯ2Ｃ1−6アルキル、−ＳＯ2Ｃ3−6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ヘテロアリール及び−（ＣＨ2）ｎＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル及び−（ＣＨ2）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ6及びＲ7は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ8及びＲ9は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ2）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ2）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、1、2または3であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；
ｑは、0、1または2であり；かつ
ｓは、0または1である。
[本発明1028]
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の化合物が次式：
0006758282.tif 000036
を有する、本発明1027の方法。
[本発明1029]
Ｒ1が、
0006758282.tif 000037
からなる群から選択され；かつ
Ｒ11が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1027の方法。
[本発明1030]
Ｒ2が、Ｍｅ、−ＣＨ2（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＯＭｅ、
0006758282.tif 000038
からなる群から選択される、本発明1027の方法。
[本発明1031]
Ｒ3が、−ＣＨ2ＯＭｅ、
0006758282.tif 000039
からなる群から選択される、本発明1027の方法。
[本発明1032]
Ｒ4が、トリフルオロアセチル、
0006758282.tif 000040
からなる群から選択され；
ｌは、0、1、2、3または4であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1027の方法。
[本発明1033]
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の化合物が以下：
0006758282.tif 000041
0006758282.tif 000042
からなる群から選択される、本発明1027の方法。
[本発明1034]
関節炎、大腸炎、多発性硬化症、及びループスからなる群から選択される自己免疫障害を治療する、本発明1027の方法。
[本発明1035]
移植拒絶反応及び移植片対宿主病の予防に使用される免疫抑制が、移植された臓器または組織に提供される、本発明1027の方法。
[本発明1036]
クローン病である炎症性障害を治療する、本発明1027の方法。
[本発明1037]
腫瘍性障害、血液の悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍からなる群から選択される癌を治療する、本発明1027の方法。
[本発明1038]
治療的有効量の本発明1020の化合物、及び
薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】選択されたジペプチド模倣薬によるヒトｉ−２０Ｓ  β５ｉ及びｃ−２０Ｓ  β５ｃの阻害を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグに関する：
0006758282.tif 000043
式中、
Ｌは、−（ＣＲ３Ｒｘ）ｐ−であり；
Ｍは、−（ＣＲ２Ｒｙ）ｒ−であり；
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＢｎからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ８及びＲ９は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑ−であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、１または２であり；かつ
ｓは、０または１であり；
ただし、ｓが０であるとき、ｒは２であり、ｓが１であるとき、ｒ＋ｐ≧３である。
【００１４】
上記及び本明細書の記載を通じて使用される場合、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有するものと理解される。本明細書で別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術的用語及び科学的用語はすべて、本技術が属する分野の当業者に共通に理解されるものと同じ意味を有している。本明細書の用語に複数の定義がある場合、特に明記しない限り、本セクションの定義を優先する。
【００１５】
用語「アルキル」は、鎖に約１〜約６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。分枝状とは１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖アルキルに結合していることを意味する。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及び３−ペンチルが挙げられる。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、約３〜約７個の炭素原子、好ましくは約５〜約７個の炭素原子をもつ非芳香族単環式または多環式の環構造を意味する。例示的な単環式シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００１７】
用語「アリール」は、６〜約１４個の炭素原子、好ましくは６〜約１０個の炭素原子をもつ芳香族単環式または多環式の環構造を意味する。代表的なアリール基として、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子をもつ芳香族単環式または多環式の環構造を意味し、このとき環構造内の原子のうち、１個以上は炭素以外の元素（複数可）、例えば、窒素、酸素または硫黄である。多環式の環構造の場合、「ヘテロアリール」として定義されるには、環構造において環の１個のみが芳香族である必要がある。好適なヘテロアリールは、約５〜６個の環原子を含む。ヘテロアリールの前の接頭辞アザ、オキサ、チオは、それぞれ少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、酸化されていてもよく、対応するＮ−オキシドになる。代表的なヘテロアリールとしては、ピリジル、２−オキソ−ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、２−オキソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，２，３］トリアジニル、ベンゾ［１，２，４］トリアジニル、４Ｈ−クロムエニル、インドリジニル、キノリジニル、６ａＨ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、３，３−ジメチル−２−オキソインドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イルなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環」は、炭素原子、ならびに窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択された１〜５個のヘテロ原子で構成される、安定な３〜１８員環（ラジカル）を指す。本出願の目的には、複素環は単環式または多環式の環構造であってよく、融合型、架橋型またはスピロ型の環構造を含み得る。更に複素環の窒素、炭素または硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよく、複素環は部分的または完全に飽和されてもよい。このような複素環の例としては、アゼピニル、アゾカニル、ピラニルジオキサニル、ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピロリジニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド及びチアモルホリニルスルホンが挙げられるが、これに限定されない。更なる複素環及びヘテロアリールは、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．１−８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８４）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２０】
用語「非芳香族複素環」は、３〜１０個の原子、好ましくは４〜約７個の炭素原子を含有する非芳香族単環式構造を意味し、このとき環構造内の原子のうち、１個以上は炭素以外の元素（複数可）、例えば、窒素、酸素または硫黄である。代表的な非芳香族複素環基としては、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、アゼパニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソオキサゾリジニル、モルホリノ、３−オキソモルホリノ、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−オキサジニルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される用語「単環式」は、１つの環を有する分子構造を示す。
【００２２】
本明細書で使用される用語「多環式（「ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ」または「ｍｕｌｔｉ−ｃｙｃｌｉｃ」）」は、２つ以上の環を有する分子構造を示し、融合環、架橋環またはスピロ環を含むがこれに限定されない。
【００２３】
「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能基に関連する用語は、本出願を通じて見出される。このような用語は当業者に十分に理解されており、一連の試薬による連続処理を伴う工程に関連して使用される。その意味での保護基とは、保護されないと官能基が反応するが、反応が望ましくない工程段階の間、官能基をマスクするために使用する基を指す。保護基はその段階で反応を防止するが、その後に除去し、元の官能基を露出させてもよい。除去または「脱保護」は、妨げようとする官能基による反応（複数可）が完了した後に発生する。したがって、本明細書に記載される工程で使用するとき、一連の試薬を特定する場合、当業者は「保護基」に適すると思われる、これらの基を容易に想定することができる。その目的に好適な基は、化学分野の標準教科書、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）で考察されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２４】
用語「アルコキシ」は、酸素を介して親構造体に結合された直鎖状、分枝状または環状を構成する１〜８個の炭素原子及びこれらの組み合わせをもつ基を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１〜４個の炭素を含有する基を指す。本特許出願の目的では、アルコキシはまた、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシを含み、この場合、各酸素原子は原子、鎖または環に結合し、そこからメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基が環を形成するようにペンダント化される。したがって、例えば、アルコキシで置換されたフェニルは、例えば、
0006758282.tif 000044
である。
【００２５】
複素環の窒素に隣接して表されたヒドロキシ基を有する化合物は、「ケト」形態で存在し得る。例えば、３−（２−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）プロパン酸は、３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）プロパン酸として存在し得る。
【００２６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２７】
用語「置換された」または原子の「置換」は、指定された原子と接する１個以上の水素を、示された群からの選択物で置き換えることを意味する（ただし、指定された原子の通常の価数を越えない）。
【００２８】
「非置換」原子は、それらの価数によって規定される水素原子すべてをもつ。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）であるとき、その原子と接する２つの水素が置換される。置換基及び／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせにより安定化合物が得られる場合に限り可能である。ここでの「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度に単離し、有効な治療薬へ製剤化する工程に耐える十分な堅牢性のある化合物を意味する。
【００２９】
用語「置換されていてもよい」は、基が、その基（単一原子と接する複数の置換基を含む）の各置換可能な原子に置換基を有してもよいことを示す際に使用される。ただし、指定された原子の通常の価数を越えず、各置換基の同一性は他の置換基とは無関係である。残基ごとに最大３個の水素原子が、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルとも称する）、カルボキシアミド（アルキルアミノカルボニルとも称する）、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシまたはヘテロアリールオキシと置換される。「非置換」原子は、その価数によって規定される水素原子すべてをもつ。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）であるとき、その原子と接する２つの水素が置換されている。置換基及び／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせにより安定化合物が得られる場合に限り可能である。ここでの「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度に単離し、有効な治療薬へ製剤化する工程に耐える十分な堅牢性のある化合物を意味する。
【００３０】
用語「治療方法」は、本明細書に記載する障害と関連する症状及び／または影響の軽減または緩和を意味する。本明細書で使用される場合、患者の「治療」への言及は予防を含むことを意図する。
【００３１】
用語「本発明の化合物」及び同等の表現は、上記に記載した一般式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）の化合物を包含することを意図し、この表現には、プロドラッグ、薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）を含む（文脈でそれが許容される場合）。同様に、中間体を指すとき、それらがそれ自体特許請求の範囲に記載されているかどうかを問わず、その塩及び溶媒和物を包含することを意味する（文脈でそれが許容される場合）。明確化を目的として、文脈でそれが許容される場合に特別な事例が本文に記載されている場合があるが、これらの事例は単に例示を目的としており、文脈でそれが許容される場合に他の事例を除外することを意図しない。
【００３２】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性である無機及び有機の酸付加塩及び塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製時にその場で調製することができる。特に、酸付加塩は、遊離塩基形態の精製済み化合物を好適な有機酸または無機酸と個別に反応させ、それによって生成された塩を単離することにより調製することができる。例示的な酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトオビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルホン酸塩、キナテスラウリルスルホン酸塩などが挙げられる（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−９（１９７７）ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８を参照）。また、酸形態の精製済み化合物を好適な有機塩または無機塩と個別に反応させ、それによって生成された塩を単離することにより、塩基付加塩を調製することもできる。塩基付加塩は、薬学的に許容される金属塩及びアミン塩を含む。好適な金属塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩を含む。ナトリウム塩及びカリウム塩が好ましい。好適な無機塩基付加塩は、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム及び水酸化亜鉛を含む金属塩基から調製される。好適なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するために十分な塩基性を有するアミンから調製され、好ましくは、医薬用途に適した低毒性及び許容性により医薬品化学に一般的に使用されるアミン、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸（例えば、リジン及びアルギニン）、ジシクロヘキシルアミンなどを含む。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合う、意図する用途で効能がある本発明による有用な化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合は本発明の化合物の双性イオン形態を意味する。用語「プロドラッグ」は、例えば血液中の加水分解によって、生体内で迅速に変換され、上記式の親化合物を産生する化合物を意味する。代謝切断によって、生体内で迅速に変換され得る官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性のある種類の基を形成する。これには、アルカノイル（例えばアセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、非置換及び置換アロイル（例えばベンゾイル及び置換ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びトリエチルシリル）、ジカルボン酸（例えばスクシニル）と形成されるモノエステルなどの基が挙げられるが、これに限定されない。このような基をもつ化合物は、本発明で有用な化合物の代謝切断可能な基が容易に生体内で切断されることにより、プロドラッグとして機能する。代謝切断可能な基をもつ化合物は、代謝切断可能な基が存在することにより、親化合物に与える可溶性及び／または吸収速度が増強される結果、生体利用性の改善を示すことができるという利点を有する。プロドラッグについての包括的な考察は以下の文献に示されている：Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，４２，ｐ．３０９−３９６（１９８５）；Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５；“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１１３−１９１（１９９１）；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａｒｄ，８，ｐ．１−３８（１９９２）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７７：２８５（１９８８）；Ｎａｋｅｙａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）；Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）（これらの文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。プロドラッグの例としては、本発明の化合物内のアルコール官能基及びアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体及び安息香酸誘導体を含むが、これに限定されない���
【００３４】
用語「溶媒和物」は、好適な溶媒の分子が結晶格子内に取り込まれている、固体状態の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）の化合物を指す。治療投与に好適な溶媒は、その投与量で生理学的に耐容性である。治療投与に好適な溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒であるとき、その溶媒和物を水和物と呼ぶ。一般に、溶媒和物は、適切な溶媒に化合物を溶解させ、冷却してまたは貧溶媒を使用して溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は通常、周囲条件下で乾燥または共沸される。
【００３５】
用語「治療的有効量」は、望ましい治療効果を得るのに効果的な本発明の化合物量を表すことを意図する。このような量は、一般に、当業者が本明細書に記載する内容を考慮して決定及び算出できる範囲内で多数の要因に応じて変化する。これには、特定の対象、ならびにその年齢、体重、身長、一般的身体状態及び病歴；特定の使用化合物、ならびに化合物の製剤化に使用する担体及び化合物に選択する投与経路；ならびに治療する症状の性質及び重度が含まれるが、これに限定されない。
【００３６】
用語「医薬組成物」は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）の化合物及び少なくとも１種の構成成分を含む組成物を意味し、該構成成分には、投与方式及び剤形の性質に応じて、薬学的に許容される担体、希釈液、アジュバント、賦形剤またはビヒクル、例えば防腐剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、芳香剤、抗微生物剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤が含まれる。懸濁剤の例としては、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天（寒天及びトラガカント）またはこれらの物質の混合物が挙げられる。微生物の作用の予防は、各種の抗微生物剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。また、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。吸収遅延剤、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンを使用して、注射可能な医薬剤形の持続的吸収をもたらすことができる。好適な担体、希釈液、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール、それらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えばエチルオレエート）が挙げられる。賦形剤の例としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、アルギン酸及びある種のケイ酸錯体を含む。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【００３７】
用語「薬学的に許容される」は、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒト及び下等動物の細胞に接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合うことを意味する。
【００３８】
用語「薬学的に許容される剤形」は、本発明の化合物の剤形を意味し、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末剤、エリキシル剤、シロップ剤、液体製剤を含み、これには、懸濁剤、スプレー剤、吸入剤  錠剤、トローチ剤、乳剤、液剤、顆粒剤、カプセル剤及び坐剤、ならびにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤が含まれる。技術及び製剤については、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，の最新版で参照することができる。
【００３９】
本明細書に記載する化合物は、１つ以上の不斉中心を含む場合があり、その結果、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその他の立体異性形態を形成し得る。絶対的立体化学の観点から、各キラル中心を（Ｒ）−または（Ｓ）−で定義することができる。この専門用語は、このような可能性がある異性体すべて、ならびにその混合物を含むことを意味し、ラセミ体及び光学的に純粋な形態を含む。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−、（−）−及び（＋）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することも、従来技術を使用して分離することもできる。本明細書に記載する化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的な非対称中心を含むとき、別段の指定がない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性形態も含むことを意図する。
【００４０】
この専門用語はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の「四級化」も想定する。塩基性窒素は、当業者に既知であるいずれかの試薬によって四級化することができる。これには、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルの硫酸化物を含む硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物を含む長鎖ハロゲン化物；ならびにベンジル及びフェネチルの臭化物を含むアラルキルハロゲン化物が含まれる。このような四級化によって、水溶性もしくは脂溶性、または分散性の産物を得ることができる。
【００４１】
置換基の特性によっては、特定の置換基が結合され、環を形成できることが述べられている。特に明記しない限り、このような環は、種々の不飽和度（完全飽和から完全不飽和まで）を示してよく、ヘテロ原子を含んでよく、低級アルキルまたはアルコキシで置換されてもよいことを意図する。
【００４２】
本発明の化合物は既知の方法に従って作成することができる。例えば、ｓが０である場合、本発明の化合物は、以下に概説するスキーム１及びスキーム２に従って調製することができる。
【００４３】
0006758282.tif 000045
カルボン酸誘導体（１）とアミンＲ１Ｘ−ＮＨ２（２）との反応により、化合物（３）が形成される。この反応は、種々の溶媒中、例えばジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはこの種のその他溶媒中、またはこのような溶媒の混合物中で実施することができる。反応過程の間、後で必要に応じて選択的に除去できる好適な保護基によって、アミノ酸またはペプチド断片の一連の反応に関与しないカルボン酸またはアミンを保護することができる。これらの基ならびにその選択及び化学的作用の詳細な説明は、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．３”，Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｍｅｉｎｅｎｈｏｆｅｒ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１に収録されており、該文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。このようなアミノ基に対して有用な保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ｔ−アミルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−（トリクロロシリル）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フタロイル、アセチル（Ａｃ）、ホルミル、トリフルオロアセチルなどである。脱保護の後、アミン（４）はＲ４−ＬＧ（５）（ＬＧが脱離基に相当する）と反応し、最終生成物（６）を形成する。
【００４４】
0006758282.tif 000046
あるいは、保護基（ＰＧ）をもつカルボン酸誘導体（１）を最初に脱保護した後、Ｒ４−ＬＧ（５）（ＬＧが脱離基に相当する）と反応させ、化合物（８）を形成することができる。次いで、化合物（８）はアミン（２）（Ｒ１Ｘ−ＮＨ２）と反応し、最終生成物（６）を形成することができる。
【００４５】
ｓが１である場合、本発明の化合物は、以下に概説する一般スキーム（スキーム３〜７）に従って調製することができる。
【００４６】
0006758282.tif 000047
本発明の化合物は、アミノ酸の段階的カップリングによって調製してもよい。カップリング反応は、溶媒、例えばジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはこの種のその他溶媒中で実施される。カップリング過程の間、後で必要に応じて選択的に除去できる好適な保護基によって、アミノ酸またはペプチド断片の一連の反応に関与しないカルボン酸またはアミンを保護することができる。これらの基ならびにその選択及び化学的作用の詳細な説明は、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．３”，Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｍｅｉｎｅｎｈｏｆｅｒ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１に収録されており、該文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。このようなアミノ基に対して有用な保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ｔ−アミルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−（トリクロロシリル）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フタロイル、アセチル（Ａｃ）、ホルミル、トリフルオロアセチルなどである。保護基（ＰＧ）をもつカルボン酸（９）をアミン（４）とカップリングし、化合物（１０）を形成する。脱保護反応の後、化合物（１１）はＲ４−ＬＧ（５）と反応し、最終生成物（１２）を形成する。
【００４７】
0006758282.tif 000048
あるいは、保護基（ＰＧ）をもつカルボン酸（１３）を最初にＲ４−ＬＧ（５）（ＬＧが脱離基に相当する）と反応させ、化合物（１４）を形成することができる。次いで脱保護反応の後、酸（１５）がアミン（４）とカップリングされ、最終生成物（１２）を形成することができる。
【００４８】
0006758282.tif 000049
あるいは、酸（１５）をアミノ酸（１６）と最初にカップリングして、化合物（１７）を形成することができる。脱保護反応の後、酸（１８）はアミン（２）（Ｒ１Ｘ−ＮＨ２）と反応し、最終生成物（１２）を形成することができる。
【００４９】
0006758282.tif 000050
あるいは、アミノ酸（９ａ）をアミノ酸（１６ａ）とカップリングして、化合物（１９）を形成することができる。脱保護反応の後、酸（２０）をＲ４−ＬＧ（５）（ＬＧが脱離基に相当する）と反応させ、化合物（２１）を形成することができる。脱保護反応の後、酸（２２）はアミン（２）（Ｒ１Ｘ−ＮＨ２）とカップリングされ、最終生成物（１２）を形成することができる。
【００５０】
0006758282.tif 000051
あるいは、脱保護反応の後、酸（２３）をアミン（２）（Ｒ１Ｘ−ＮＨ２）とカップリングして、化合物（１０ａ）を形成することができる。脱保護反応の後、次いでアミン（１１）をＲ４−ＬＧ（５）（ＬＧが脱離基に相当する）と反応させ、最終生成物（１２）を形成することができる。
【００５１】
ＹがＯである本発明の化合物は、既知の方法に従って、ＹがＳであるそれらの類似体に容易に変換することができる。例えば、ローソン試薬を使用する。
【００５２】
本発明の別の態様は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグに関する：
0006758282.tif 000052
式中、
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５及び−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ８及びＲ９は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑ−であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；かつ
ｓは、０または１である。
【００５３】
本発明による化合物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）の化合物を含む。一実施形態では、本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、本発明による化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物である。
【００５４】
一実施形態では、化合物は、次式：
0006758282.tif 000053
を有する。
【００５５】
別の実施形態では、化合物は、次式:
0006758282.tif 000054
を有する。
【００５６】
一実施形態は、Ｒ１が、
0006758282.tif 000055
からなる群から選択され；かつ
Ｒ１１が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、本発明の化合物に関する。
【００５７】
別の実施形態は、Ｒ２がＨ、Ｍｅ、−ＣＨ２（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＭｅ、
0006758282.tif 000056
からなる群から選択される本発明の化合物に関する。
【００５８】
別の実施形態は、Ｒ２が、Ｍｅ、−ＣＨ２（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＭｅ、
0006758282.tif 000057
からなる群から選択される本発明の化合物に関する。
【００５９】
一実施形態は、Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
0006758282.tif 000058
からなる群から選択される本発明の化合物に関する。
【００６０】
別の実施形態は、Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＭｅ、
0006758282.tif 000059
からなる群から選択される本発明の化合物に関する。
【００６１】
別の実施形態は、Ｒ４が、Ｈ、トリフルオロアセチル、
0006758282.tif 000060
からなる群から選択され；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、本発明の化合物に関する。
【００６２】
更に別の実施形態は、Ｒ４が、トリフルオロアセチル、
0006758282.tif 000061
からなる群から選択され；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、本発明の化合物に関する。
【００６３】
一実施形態は、化合物が以下：
0006758282.tif 000062
0006758282.tif 000063
0006758282.tif 000064
0006758282.tif 000065
0006758282.tif 000066
からなる群から選択される構造を有する本発明の化合物に関する。
【００６４】
別の実施形態は、化合物が以下：
0006758282.tif 000067
0006758282.tif 000068
からなる群から選択される構造を有する本発明の化合物に関する。
【００６５】
本発明の化合物を未加工の化学薬品として投与することも可能であり得るが、多くの場合、医薬組成物の一部として存在することが好ましい。したがって、本発明の別の態様は、治療的有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物である。担体は、この製剤の他の成分と適合性があり、かつその患者に有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。
【００６６】
本発明による化合物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）の化合物を含む。一実施形態では、本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、本発明による化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物である。
【００６７】
本発明の方法を実施するにあたり、対象の治療に適した薬剤を当技術のいずれかの標準的方法を使用して投与することができる。薬剤は、その適切な送達形態で、経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、または鼻腔内に投与することができる。本発明の組成物は、単独投与または好適な医薬担体とともに投与してよく、固体または液体形態、例えば錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤、懸濁剤または乳剤であり得る。
【００６８】
本発明の薬剤は、例えば、不活性希釈剤とともに、または吸収可能な可食担体とともに経口投与してもよく、あるいは硬質または軟質シェルカプセルに封入してもよく、あるいは錠剤に圧縮してもよく、あるいは食事の食物に直接混合してもよい。本発明の薬剤はまた、徐放性カプセルまたはナノチューブのようなデバイス内に組み込まれた徐放性形態で投与してもよい。このようなデバイスにより、時間及び投与量に関して柔軟性が得られる。経口的治療投与のために、本発明の薬剤を賦形剤と混合し、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤などの形態で使用してもよい。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の薬剤を含有しなければならないが、それより低濃度でも効能がある場合があり、実際にはそれが最適である。これらの組成物中の薬剤の比率は、無論変更してもよく、好都合には単位重量の約２％〜約６０％であり得る。このような治療に有用な組成物中の本発明の薬剤の量は、好適な用量が得られるような量である。
【００６９】
具体的には、本発明の薬剤の経口剤形も企図される。誘導体の経口送達で有効性が得られるように、薬剤は化学修飾されていてもよい。一般に、企図される化学修飾は成分分子自体に対して少なくとも１つの部分の結合であり、この場合、前記部分により（ａ）タンパク質分解の阻害；及び（ｂ）胃または腸から血流への取り込みが可能になる。また、１つまたは複数の成分の全体的安定性の増加、及び体内での循環時間の増加も望ましい。このような部分の例として、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びポリプロリンが挙げられる（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ，“Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ｅｎｚｙｍｅ  Ａｄｄｕｃｔｓ，”  Ｉｎ：Ｅｎｚｙｍｅｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇｓ，Ｈｏｃｅｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ，ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．３６７−３８３（１９８１））。使用し得る他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソラン及びポリ−１，３，６−チオキソカン（ｔｉｏｘｏｃａｎｅ）である。上述したような薬学的用途に好適であるのは、ポリエチレングリコール部分である。
【００７０】
錠剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどのバインダー；リン酸ニカルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びスクロース、ラクトース、スクラロースまたはサッカリンなどの甘味剤を含有してもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体（例えば脂肪油）を含有してもよい。
【００７１】
その他の各種材料が、コーティングとして存在してもよく、または用量単位の物理形態を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤をセラック、糖または両方でコーティングしてよい。シロップには、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、着色剤、及びサクランボ味またはオレンジ味などの着香剤を含有してよい。
【００７２】
本発明の薬剤はまた、非経口投与されてもよい。薬剤の溶液または懸濁液を、水と適切に混和させた界面活性剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース）で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの油中混合物中で調製することもできる。例示的な油は、石油、動物性、植物性または合成由来のもの、例えば、ピーナッツオイル、ダイズ油または鉱油である。一般に、水、生理食塩水、水性ブドウ糖及び関連した糖溶液、ならびにグリコール（例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）は、特に注射可能な溶液に適した液体担体として好ましい。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
【００７３】
注射可能用途に適した医薬剤形としては、滅菌水溶液または分散液、及び滅菌注射用溶液または分散液を即席調製するための滅菌粉末剤が挙げられる。いずれの場合にも、剤形は滅菌されている必要があり、容易な注射針通過性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度に流動的でなくてはならない。製造及び保管条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌及び真菌類の汚染作用に対抗する防腐性がなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒及び分散媒体であり得る。
【００７４】
本発明の薬剤を体系的に送達することが望ましい場合、注射による（例えばボーラス注射または連続注入による）非経口投与に適するように製剤化してもよい。注射用製剤は、防腐剤を添加した単位剤形、例えばアンプルまたは複数回用量容器に存在してもよい。この組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形態を取ってもよく、更に懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤などの調合剤を含有してもよい。
【００７５】
本発明の薬剤の腹腔内またはクモ膜下腔内投与は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ（Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ，ＣＡ）による記載のように、注入ポンプ装置を使用して達成することもできる。このような装置により、所望の化合物の連続注入が可能になり、複数回の充填及び複数操作を回避することができる。
【００７６】
以前に記載されている製剤に加えて、この薬剤をデポ製剤として製剤化してもよい。このような長時間作用する製剤は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中でエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂とともに、またはやや難溶性の誘導体として、例えばやや難溶性の塩として製剤化してもよい。
【００７７】
本発明の薬剤はまた、エアゾール形態で直接気道に投与してもよい。エアゾールとして使用する場合、溶液または懸濁液中の本発明の薬剤を、好適な噴射剤、例えば、従来のアジュバントを有する、プロパン、ブタンまたはイソブタンのような炭化水素噴射剤とともに、加圧エアゾール容器内に封入してよい。本発明の薬剤はまた、ネブライザーまたはアトマイザーのような非加圧形態で投与してもよい。
【００７８】
癌または病原体感染症を治療するための本発明の組成物の有効量は、多数の異なる要因に応じて変化する。これには、例えば、癌の種類及びステージまたは病原体感染症の種類、投与手段、標的部位、患者の生理的状態、他の薬物または治療の投与及び他の医学的合併症と関連する患者の身体状態が含まれる。治療用量は、安全性および有効性を最適化するように滴定される必要がある。
【００７９】
本発明の組成物中の活性成分の比率は変更してもよく、好適な用量が必ず得られるような比率を構成する必要がある。言うまでもなく、複数の単位剤形をほぼ同時に投与してもよい。用いる用量は医師によって決定され、望ましい治療効果、投与経路及び治療期間、ならびに患者の病状に依存する。成人では、用量は一般に、吸入による１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与による１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜７０ｍｇ／ｋｇ体重、より特に０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、及び静脈内投与による１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は、特定の場合ごとに、治療される対象に特徴的な要因、例えば年齢、体重、全身健康状態及び医薬製品の有効性に影響し得る他の特性などに従って決定される。
【００８０】
本発明による製品は、望ましい治療効果を得るために必要とする頻度で投与してよい。患者によっては、用量の増減に対して急に反応する場合もあれば、かなり低い維持用量で十分に効果が見出される場合もある。それ以外の患者では、特定の患者ごとの生理的要件に従って１日当たり１〜４用量の割合で長期的治療を受けることが必要となる場合がある。一般に、活性製品は１日当たり１〜４回経口投与してよい。言うまでもなく、それ以外の患者では、１日当たり１または２用量を超えない処方が必要となる。
【００８１】
本発明の別の態様は、対象における癌、免疫障害、自己免疫障害、神経変性障害もしくは炎症性障害の治療方法、または対象において移植された臓器もしくは組織に免疫抑制をもたらすための方法に関する。この方法は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む：
0006758282.tif 000069
式中、
Ｌは、−（ＣＲ３Ｒｘ）ｐ−であり；
Ｍは、−（ＣＲ２Ｒｙ）ｒ−であり；
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＢｎからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ８及びＲ９は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、１または２であり；かつ
ｓは、０または１であり；
ただし、ｓが０であるとき、ｒは２であり、ｓが１であるとき、ｒ＋ｐ≧３である。
【００８２】
本発明の更に別の態様は、対象における癌、免疫障害、自己免疫障害、神経変性障害もしくは炎症性障害の治療方法、または対象において移植された臓器もしくは組織に免疫抑制をもたらすための方法に関する。この方法は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む：
0006758282.tif 000070
式中、
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５及び−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ８及びＲ９は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑ−であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；かつ
ｓは、０または１である。
【００８３】
一実施形態では、自己免疫障害を治療する。自己免疫障害は、関節炎、大腸炎、多発性硬化症、ループス、全身性硬化症及びシェーグレン症候群からなる群から選択される。あるいは、自己免疫障害は、関節炎、大腸炎、多発性硬化症及びループスからなる群から選択される。
【００８４】
別の実施形態では、免疫抑制は、移植された臓器または組織に提供される。免疫抑制は、移植拒絶反応及び移植片対宿主病の予防に使用される。
【００８５】
別の実施形態では、炎症性障害を治療する。炎症性障害は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。あるいは、炎症性障害はクローン病である。
【００８６】
更に別の実施形態では、癌を治療する。癌は、腫瘍性障害、血液学的悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍からなる群から選択される。
【実施例】
【００８７】
以下の実施例は本発明の実施形態を例示するために提供されるものであって、いかなる形態においても本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００８８】
実施例１−ＨＡＴＵカップリングの一般的手順
ＤＭＦ（１．０当量）中のカルボン酸（１．０当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．２当量）、及び０．６Ｍの１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）をアルゴン雰囲気下でＤＭＦに溶解させた。溶液を０℃に冷却し、アミンを添加した。０℃で５分間撹拌した後に、ヒューニッヒ塩基（３〜４当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間加熱した。反応完了後（１時間、ＬＣＭＳによってモニター）、水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加して、３０分撹拌した。生成物を酢酸エチル抽出または沈殿物濾過のいずれかにより単離した。
【００８９】
実施例２−ＥＤＣカップリングの一般的手順
カルボン酸（１．０当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２当量）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．３当量）をアルゴン雰囲気下でＤＭＦに溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加した。０℃で５分間撹拌した後に、ヒューニッヒ塩基（２〜３当量）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で一晩撹拌した。
【００９０】
実施例３−Ｂｏｃ脱保護の一般的手順
物質をジクロロメタンに溶解させ、その溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（ジクロロメタンに対して２０％ｖ／ｖ）を、０℃で絶えず撹拌しながら溶液に滴加した。混合物をゆっくりと室温まで温め（１時間にわたって）、反応が完了するまで撹拌した（ＬＣＭＳによってモニター）。過剰なトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンを蒸発させ、粗生成物を真空下で乾燥させた。
【００９１】
実施例４−Ｏ−脱ベンジル化の一般的手順
物質をメタノールに溶解させた。パラジウム炭素（１０％）を慎重に添加した。フラスコから残留空気を排出し、混合物を水素バルーンを使用して水素雰囲気下で室温にて３〜４時間撹拌した。反応完了後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を蒸発させ、真空下で乾燥させて生成物を得た。
【００９２】
実施例５−アミンのＮ−スルホンアミド調製の一般的手順
一級アミン（一般にＴＦＡ塩）をジクロロメタンに溶解させた。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．０〜３．０当量）を添加した。スルホニルクロリド（１．５当量）を溶液に一度に添加し、反応混合物を室温まで（１５分超）温めた。反応完了後（２〜３時間）、ジクロロメタンを蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、純粋な生成物を得た。
【００９３】
実施例６−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート（ＰＫＳ２２４１、ＰＫＳ２２６１）の調製
0006758282.tif 000071
一般的手順に従って、１．５ｍｍｏｌスケールでＢｏｃ−Ｌ−β−ホモアラニンと１−ナフチルメチルアミンをＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応完了後、水を反応混合物に添加して、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過して水で洗浄し、空気乾燥させ、白色固体の生成物（４９０ｍｇ、９５％）を得た。
0006758282.tif 000072
【００９４】
実施例７−（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）ブタンアミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート（ＰＫＳ２２４５、ＰＫＳ２２６２）の調製
0006758282.tif 000073
一般的手順に従って、ＰＫＳ２２６１（４８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＢｏｃ脱保護することにより、標記化合物を調製した。黄変した粗ペーストを、ジエチルエーテルを加えて粉砕し、一晩放置した。白色固体を濾過して乾燥させ、生成物（４８０ｍｇ、９６％）を得た。
0006758282.tif 000074
【００９５】
実施例８−ベンジル（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノエート（ＰＫＳ２２６５）の調製
0006758282.tif 000075
一般的手順に従って、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＨ（１４２．３ｍｇ、０．４４ｍｇ）とＰＫＳ２２６２（１４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応完了後、水を反応混合物に添加して、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過して水で洗浄し、空気乾燥させ、白色固体の生成物（２０２ｍｇ、９２％）を得た。
0006758282.tif 000076
【００９６】
実施例９−（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（ＰＫＳ２２６７）の調製
0006758282.tif 000077
Ｏ−脱ベンジル化の手順に従って、ＰＫＳ２２６５（２０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。生成物（１６８ｍｇ、定量）を白色固体として単離した。
0006758282.tif 000078
【００９７】
実施例１０−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバメート（ＰＫＳ２２４７、ＰＫＳ２２７２）の調製
0006758282.tif 000079
一般的手順に従って、ＰＫＳ２２６７（１６８ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアミン（５８μＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）をＥＤＣ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。出現した白色沈殿物を濾過して水で洗浄し、空気乾燥させ、白色固体の生成物（１７０ｍｇ、９０％）を得た。
0006758282.tif 000080
【００９８】
実施例１１−（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）スクシンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（ＰＫＳ２２４８）の調製
0006758282.tif 000081
一般的手順に従って、ＰＫＳ２２７２（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＢｏｃ脱保護することにより、標記化合物を調製した。粗生成物をジエチルエーテルで処理し、３時間放置した。白色固体を濾過して乾燥させ、生成物（６０ｍｇ、９５％）を得た。
0006758282.tif 000082
【００９９】
実施例１２−（Ｓ）−Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−Ｎ１−（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）スクシンアミド（ＰＫＳ２２４９）の調製
0006758282.tif 000083
一般的手順に従って、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（５．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）とＰＫＳ２２４８（２１．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を調製した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の純粋な生成物（１４．４ｍｇ、６９％）を得た。
0006758282.tif 000084
【０１００】
実施例１３−（Ｓ）−Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニルプロパンアミド）スクシンアミド（ＰＫＳ２２５１）の調製
0006758282.tif 000085
一般的手順に従って、３−フェニルプロパン酸（５．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）とＰＫＳ２２４８（１５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を調製した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の純粋な生成物（１４．３ｍｇ、８８％）を得た。
0006758282.tif 000086
【０１０１】
実施例１４−（Ｓ）−Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ１−（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）スクシンアミド（ＰＫＳ２２５２）の調製
0006758282.tif 000087
一般的手順に従って、トシルクロリド（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いてＰＫＳ２２４８（２１．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＮ−スルホンアミドを形成することにより、標記化合物を調製した。ＨＰＬＣ精製後、生成物を白色固体（１２．７ｍｇ、５６％）として単離した。
0006758282.tif 000088
【０１０２】
実施例１５−（Ｓ）−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニルプロパンアミド）ペンタンジアミド（ＰＫＳ２２５３）の調製
0006758282.tif 000089
一般的手順に従って、ＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｇｌｕ（ＮＨｔＢｕ）−ＯＨ（１８．４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）とＨ−β−ホモ−Ａｌａ−ＣＨ２−ナフトＴＦＡ塩（１７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。ＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（２３．５ｍｇ、８４％）を得た。
0006758282.tif 000090
【０１０３】
実施例１６−（Ｓ）−Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）−２−（フェニルスルホンアミド）スクシンアミド（ＰＫＳ２２６０）の調製
0006758282.tif 000091
一般的手順に従って、フェニルスルホニルクロリド（４μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を用いてＰＫＳ２２４８（１２．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＮ−スルホンアミドを形成することにより、標記化合物を調製した。ＨＰＬＣ精製後、生成物を白色固体（１０．０ｍｇ、７９％）として単離した。
0006758282.tif 000092
【０１０４】
実施例１７−（Ｓ）−Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−Ｎ１−（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）スクシンアミド（ＰＫＳ２２９５）の調製
0006758282.tif 000093
一般的手順に従って、シクロプロピルスルホニルクロリド（６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いてＰＫＳ２２４８（２１．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＮ−スルホンアミドを形成することにより、標記化合物を調製した。ＨＰＬＣ精製後、生成物を白色固体（１６．３ｍｇ、７９％）として単離した。
0006758282.tif 000094
【０１０５】
実施例１８−ベンジル（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタノアート（ＰＫＳ２２６６）の調製
0006758282.tif 000095
一般的手順に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−β−グルタミン酸５−ベンジルエステル（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＨ−Ａｌａ−ＣＨ２−ナフトＴＦＡ塩（９４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応完了後、水を反応混合物に添加して、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過して水で洗浄し、空気乾燥させ、白色固体の生成物（１１５ｍｇ、８４％）を得た。
0006758282.tif 000096
【０１０６】
実施例１９−（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（ＰＫＳ２２６８）の調製
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Ｏ−脱ベンジル化の手順に従って、ＰＫＳ２２６６（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。生成物（９２ｍｇ、定量）を白色固体として単離した。
0006758282.tif 000098
【０１０７】
実施例２０−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−（（（Ｓ）−１−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１，５−ジオキソペンタン−３−イル）カルバメート（ＰＫＳ２２７１）の調製
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一般的手順に従って、ＰＫＳ２２６８（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアミン（３１．５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）をＥＤＣ媒介カップリングすることにより、標記化合物を調製した。反応完了後、水を反応混合物に添加して、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過して水で洗浄し、空気乾燥させ、白色固体の生成物（８５ｍｇ、８３％）を得た。
0006758282.tif 000100
【０１０８】
実施例２１−（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ペンタンジアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（ＰＫＳ２２７３）の調製
0006758282.tif 000101
一般的手順に従って、ＰＫＳ２２７１（８０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＢｏｃ脱保護することにより、標記化合物を合成した。
0006758282.tif 000102
【０１０９】
実施例２２−（Ｒ）−Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−フェニルプロパンアミド）ペンタンジアミド（ＰＫＳ２２７８）の調製
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一般的手順に従って、３−フェニルプロパン（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏａｐｎｏｉｃ）酸（６．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）とＰＫＳ２２７３（２１．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の純粋な生成物（２０．７ｍｇ、９５％）を得た。
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【０１１０】
実施例２３−（Ｒ）−Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ペンタンジアミド（ＰＫＳ２２７９）の調製
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一般的手順に従って、トシルクロリド（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いてＰＫＳ２２７３（２１．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＮ−スルホンアミドを形成することにより、標記化合物を調製した。ＨＰＬＣ精製後、生成物を白色固体（１７．８ｍｇ、７８％）として単離した。
0006758282.tif 000106
【０１１１】
実施例２４−（Ｓ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（（（Ｓ）−１−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサノアート（ＰＫＳ２２７４）の調製
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一般的手順に従って、（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）アジピン酸６−ベンジルエステル（２３．７ｍｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）とＨ−Ａｌａ−ＣＨ２−ナフトＴＦＡ塩（２３．１ｍｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（２３．０ｍｇ、６１％）を得た。
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【０１１２】
実施例２５−（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（（（Ｓ）−１−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサン酸（ＰＫＳ２２７７）の調製
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Ｏ−脱ベンジル化の手順に従って、ＰＫＳ２２７４（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（１７．５ｍｇ、９１％）を得た。
0006758282.tif 000110
【０１１３】
実施例２６−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（（（Ｓ）−１−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１，６−ジオキソヘキサン−３−イル）カルバメート（ＰＫＳ２２８２）の調製
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一般的手順に従って、ＰＫＳ２２７７（１７．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアミン（６．０μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＥＤＣ媒介カップリングすることにより、標記化合物を調製した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（６．８ｍｇ、３５％）を得た。
0006758282.tif 000112
【０１１４】
実施例２７−（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヘキサンジアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（ＰＫＳ２２８９）の調製
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一般的手順に従って、ＰＫＳ２２８２（６．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＢｏｃ脱保護することにより、標記化合物を合成した。生成物を更に精製せずに次のステップで使用した。
0006758282.tif 000114
【０１１５】
実施例２８−（Ｓ）−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヘキサンジアミド（ＰＫＳ２２９０）の調製
0006758282.tif 000115
一般的手順に従って、トシルクロリド（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を用いてＰＫＳ２２８９（前のステップから得た粗生成物、０．０１３ｍｍｏｌ）のＮ−スルホンアミドを形成することにより、標記化合物を調製した。ＨＰＬＣ精製後、生成物を白色固体（２段階で６．０ｍｇ、７９％）として単離した。
0006758282.tif 000116
【０１１６】
実施例２９−（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタノアート（ＰＫＳ２２８１）の調製
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一般的手順に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−β−グルタミン酸５−ベンジルエステル（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＨ−ホモ−β−Ａｌａ−ＣＨ２−ナフトＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（７３ｍｇ、９３％）を得た。
0006758282.tif 000118
【０１１７】
実施例３０−（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（ＰＫＳ２２８５）の調製
0006758282.tif 000119
Ｏ−脱ベンジル化の手順に従って、ＰＫＳ２２８１（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。６１．０ｍｇ（定量）を得た。
0006758282.tif 000120
【０１１８】
実施例３１−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−（（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１，５−ジオキソペンタン−３−イル）カルバメート（ＰＫＳ２２８６）の調製
0006758282.tif 000121
一般的手順に従って、ＰＫＳ２２８５（６１．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０．０μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＥＤＣ媒介カップリングすることにより、標記化合物を調製した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（１３．０ｍｇ、１９％）を得た。
0006758282.tif 000122
【０１１９】
実施例３２−（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ５−（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ペンタンジアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（ＰＫＳ２２８８）の調製
0006758282.tif 000123
一般的手順に従って、ＰＫＳ２２８６（１３．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ脱保護することにより、標記化合物を合成した。１３．５ｍｇ（定量）を得た。
0006758282.tif 000124
【０１２０】
実施例３３−（Ｒ）−Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ５−（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ペンタンジアミド（ＰＫＳ２２９１）の調製
0006758282.tif 000125
一般的手順に従って、トシルクロリド（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を用いてＰＫＳ２２８８（６．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＮ−スルホンアミドを形成することにより、標記化合物を調製した。ＨＰＬＣ精製後、生成物を白色固体（５．２ｍｇ、７４％）として単離した。
0006758282.tif 000126
【０１２１】
実施例３４−（Ｒ）−Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ５−（（Ｓ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）−３−（３−フェニルプロパンアミド）ペンタンジアミド（ＰＫＳ２２９２）の調製
0006758282.tif 000127
一般的手順に従って、３−フェニルプロパン酸（２．０ｍｇ、０．０１２）とＰＫＳ２２８８（６．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（６．０ｍｇ、９０％）を得た。
0006758282.tif 000128
【０１２２】
実施例３５−ＰＫＳ３０２４の調製
0006758282.tif 000129
一般的手順に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−β−グルタミン酸５−ベンジルエステル（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアミン（８０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をＥＤＣ媒介カップリングすることにより、標記化合物を調製した。反応完了後、混合物に水を添加して、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、更に乾燥させて生成物（１９６ｍｇ、定量）を得た。生成物を更に精製せずに次のステップで使用した。
0006758282.tif 000130
【０１２３】
実施例３６−ＰＫＳ３０２８の調製
0006758282.tif 000131
ＰＫＳ３０２４（１９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン中）に溶解させ、混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、ジオキサンを蒸発させ、混合物を水で希釈した。溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水性層を凍結して凍結乾燥させ、生成物（１４３ｍｇ、８７％）を得た。７３：２７の回転異性体であるため複雑なＮＭＲである。
0006758282.tif 000132
【０１２４】
実施例３７−ＰＫＳ３０３４の調製
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一般的手順に従って、トシルクロリド（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いてＰＫＳ３０２８（７２．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ−スルホンアミドを形成することにより、標記化合物を調製した。生成物をジクロロメタン抽出により単離し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体の生成物（５０．１ｍｇ、５１％）を得た。
0006758282.tif 000134
【０１２５】
実施例３８−ＰＫＳ３０４１の調製
0006758282.tif 000135
一般的手順に従って、ＰＫＳ３０３４（１４．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＯ−脱ベンジル化することにより、標記化合物を合成した。濾液を蒸発させ、真空下で乾燥させて生成物（１１．４ｍｇ、定量）を得た。
0006758282.tif 000136
【０１２６】
実施例３９−ＰＫＳ３０４４の調製
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一般的手順に従って、ＰＫＳ３０４１（１１．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）とＨ−Ａｌａ−ＣＨ２−ナフトＴＦＡ塩（１３．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を調製した。ＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（８．０ｍｇ、４４％）を得た。
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【０１２７】
実施例４０−ＰＫＳ３０３５の調製
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一般的手順に従って、３−フェニルプロパン酸（４０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をＰＫＳ３０２８（７２．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応完了後、水を反応混合物に添加して、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過して、水で洗浄し、空気乾燥させ、白色固体の生成物（５０ｍｇ、４５％）を得た。
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【０１２８】
実施例４１−ＰＫＳ３０３８の調製
0006758282.tif 000141
一般的手順に従って、ＰＫＳ３０３５（４５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＯ−脱ベンジル化することにより、標記化合物を調製した。生成物を白色固体（３５ｍｇ、定量）として単離した。
0006758282.tif 000142
【０１２９】
実施例４２−ＰＫＳ３０３９の調製
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一般的手順に従って、ＰＫＳ３０３８（３５．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）とＨ−Ａｌａ−ＣＨ２−ナフトＴＦＡ塩（４０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を調製した。ＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（１７．６ｍｇ、３１％）を得た。
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【０１３０】
実施例４３−ＰＫＳ３００６の調製
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ローソン試薬（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させ、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＣＨ２−ナフト（９８．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ溶液を室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応は完了しなかった。更に３０ｍｇのローソン反応剤を添加し、混合物を更に１８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（１００ｍｇ、９７％）を得た。回転異性体であるため複雑なＮＭＲである。
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【０１３１】
実施例４４−ＰＫＳ３０１９の調製
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撹拌したＰＫＳ３００６（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の２ｍＬ酢酸エチル溶液に、ＳｎＣｌ４（１Ｍヘプタン溶液、０．２３ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ジエチルエーテルを加えて粉砕した。固体を濾過して乾燥させ、白色固体の生成物を得た。固体をＤＭＦに溶解し、次のステップで使用した。
0006758282.tif 000148
【０１３２】
実施例４５−ＰＫＳ３０２０の調製
0006758282.tif 000149
一般的手順に従って、ＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｇｌｕ（ＣＯＮＨｔＢｕ）−ＯＨ（１８．４ｍｇ、０．０５５）とＰＫＳ３０１９（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（１７．３ｍｇ、６２％）を得た。
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【０１３３】
実施例４６−ＰＫＳ３０２１の調製
0006758282.tif 000151
一般的手順に従って、Ｔｓ−Ｇｌｕ（ＣＯＮＨｔＢｕ）−ＯＨ（１９．６ｍｇ、０．０５５）とＰＫＳ３０１９（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（１５．４ｍｇ、５３％）を得た。
0006758282.tif 000152
【０１３４】
実施例４７−ＰＫＳ３０４９の調製
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一般的手順に従って、３−インドールグリオキシル酸（１８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＨ−Ａｓｐ（ＣＯＮＨｔＢｕ）−ＯＨ  ＴＦＡ塩（４３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。化合物を酢酸エチル抽出により単離し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固体の生成物（２７０ｍｇ、６０％）を得た。
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【０１３５】
実施例４８−ＰＫＳ３０５２の調製
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一般的手順に従って、ＰＫＳ３０４９（２６５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＯ−脱ベンジル化することにより、標記化合物を合成した。単離した粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固体の生成物（１１２ｍｇ、５３％）を得た。
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【０１３６】
実施例４９−ＰＫＳ３０５４の調製
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一般的手順に従って、３−Ｉｎｄ−グリオキシロリル（Ｇｌｙｏｘｙｌｏｌｙｌ）−Ａｓｐ−（ＣＯＮＨｔＢｕ）−ＯＨ（７．２ｍｇ、０．０２）とＨ−β−ホモ−Ａｌａ−ＣＨ２−ナフトＴＦＡ塩（７．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（４．０ｍｇ、３４％）を得た。
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【０１３７】
実施例５０−ＰＫＳ３０５６の調製
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Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＳｕ（６００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液を０℃に冷却した。０℃の溶液にアニリン及びトリエチルアミンを添加した。反応混合物をゆっくりと（１時間かけて）室温まで温め、一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機層を１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、生成物４６８ｍｇ（８４％）を得た。生成物を更に精製せずに次のステップで使用した。
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【０１３８】
実施例５１−ＰＫＳ３０５７の調製
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一般的手順に従って、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＮＨＰｈ（４６８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＢｏｃ脱保護することにより、標記化合物を合成した。得られた粗生成物をジエチルエーテル中に懸濁した。オフホワイトの固体が出現した。ジエチルエーテルをデカントし、固体を乾燥させ、生成物（４１１ｍｇ、８４％）を得た。生成物を更に精製せずに次のステップで使用した。
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【０１３９】
実施例５２−ＰＫＳ３０６１の調製
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一般的手順に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−β−グルタミン酸５−ベンジルエステル（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＰＫＳ３０５７（８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応完了後、水を反応混合物に添加して、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させ、白色固体の生成物（１１５ｍｇ、９５％）を得た。
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【０１４０】
実施例５３−ＰＫＳ３０６３の調製
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Ｏ−脱ベンジル化の手順に従って、ＰＫＳ３０６１（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から白色固体の生成物（９４．４ｍｇ、定量）を得ることにより、標記化合物を合成した。存在比０．２８：０．７２の回転異性体であるため複雑なＮＭＲである。
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【０１４１】
実施例５４−ＰＫＳ３０６５の調製
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一般的手順に従って、ＰＫＳ３０６３（９４．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアミン（３８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をＥＤＣ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応完了後、水を添加して、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過して水で洗浄し、空気乾燥させ、オフホワイト固体の生成物（８５ｍｇ、７９％）を得た。
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【０１４２】
実施例５５−ＰＫＳ３０６９の調製
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Ｂｏｃ脱保護の一般的手順に従って、８７ｍｇの生成物（定量）を得ることにより、標記化合物を合成した。
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【０１４３】
実施例５６−ＰＫＳ３０７６の調製
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一般的手順に従って、３−フェニルプロパン酸（８．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）とＰＫＳ３０７６（２３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。ＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（２０．０ｍｇ、８３％）を得た。存在比０．２８：０．７２の回転異性体であるため複雑なＮＭＲである。
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【０１４４】
実施例５７−ＰＫＳ３０７７の調製
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一般的手順に従って、３−インドールグリオキシル酸（１０．４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）とＰＫＳ３０７６（２３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固体の生成物（１５．０ｍｇ、５８％）を得た。存在比０．２７：０．７３の回転異性体であるため複雑なＮＭＲである。
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【０１４５】
実施例５８−ＰＫＳ３０７１の調製
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一般的手順に従って、Ｂｏｃ−Ｌ−β−ホモアラニン（５０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と１−ナフチルアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応完了後、水を添加して、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過して水で洗浄し、空気乾燥させ、白色固体の生成物（６２ｍｇ、７６％）を得た。
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【０１４６】
実施例５９−ＰＫＳ３０７３の調製
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一般的手順に従って、ＰＫＳ３０７１（５７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＢｏｃ脱保護することにより、標記化合物を調製した。粗生成物を、ジエチルエーテルを加えて粉砕し、濾過した。固体を乾燥させ、茶色固体の生成物（５９ｍｇ、定量）を得た。
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【０１４７】
実施例６０−ＰＫＳ２１０１２の調製
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一般的手順に従って、３−フェニルプロパン酸（１．６８ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）をＰＫＳ３０４７（３．９８ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応完了後、水を添加した。白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過して水で洗浄した。沈殿物を空気乾燥して、白色固体の生成物（３．９２ｇ、９４％）を得た。
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【０１４８】
実施例６１−ＰＫＳ２１０１３の調製
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Ｏ−脱ベンジル化の手順に従って、ＰＫＳ２１０１２（１．４４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成した。生成物（１．１１ｇ、９９％）を白色固体として単離した。
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【０１４９】
実施例６２−ＰＫＳ３０８１の調製
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一般的手順に従って、ＰＫＳ２１０１３（１６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＰＫＳ３０７３（１８．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。ＨＰＬＣによって精製し、白色固体の生成物（２１．０ｍｇ、７９％）を得た
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【０１５０】
実施例６３−ＰＫＳ２１２０４の調製
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Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＳｕ（２８６．２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解し、１−ナフチルメタンアミン（１５７．２１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０１．１９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。反応完了後、ジクロロメタンを蒸発させ、水を添加した。白色沈殿物が出現した。沈殿物を濾過して水で洗浄し、空気乾燥させ、白色固体の生成物（３２０ｍｇ、９７％）を得た。生成物を更に精製せずに次のステップで使用した。
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【０１５１】
実施例６４−ＰＫＳ２１２１１の調製
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一般的手順に従って、ＰＫＳ２１２０４（３２０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）をＢｏｃ脱保護することにより、標記化合物を合成した。反応完了後、過剰なトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンを蒸発させた。粗生成物を真空下で乾燥させ、ジエチルエーテルを加えて粉砕し、白色固体を得た。固体を濾過して空気乾燥し、生成物（３２０ｍｇ、９６％）を得た。生成物を更に精製せずに次のステップで使用した。
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【０１５２】
実施例６５−ＰＫＳ２１２２０の調製
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一般的手順に従って、ＰＫＳ２１０１３（１６．０ｍｇ、５０のｕｍｏｌ）とＰＫＳ２１２１１（１９．６ｍｇ、７４％）をＨＡＴＵ媒介カップリングすることにより、標記化合物を合成した。反応完了後（１時間、温度は１０℃に上昇）、混合物を分取ＬＣＭＳによって精製し、白色固体の生成物（１９．６ｍｇ、７４％）を得た。
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【０１５３】
実施例６６−ヒト構成型プロテアソーム及び免疫プロテアソームのキモトリプシン活性に対するジペプチド模倣薬のＩＣ５０の測定
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）製のＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｍｉｎｉプレートリーダーでアッセイを実施した。黒色の９６ウェルプレートで、０．４ｎＭのＨｕ  ｉ−２０Ｓまたは０．２ｎＭのＨｕ  ｃ−２０Ｓを含有する１００μＬの予熱されたアッセイ混合物、１５μＭのＮ−アセチル−アラニン−アスパラギン−トリプトファン−７−アミノ−４−メチルクマリン（Ａｃ−ＡＮＷ−ＡＭＣ）（ｉ−２０Ｓの基質）または２５μＭのＮ−スクシニル−ロイシン−ロイシン−バリン−チロシン−７−アミノ−４−メチルクマリン（ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ）（ｃ−２０Ｓの基質）、０．０２％のＳＤＳ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）を、ＤＭＳＯで表示濃度の１００倍に調整した１μＬの阻害剤を含むウェルに添加した。各ウェルの反応進捗を、３７℃で１２０分間、４６０ｎｍ（λｅｘ＝３６０ｎｍ）の蛍光を監視することにより記録した。速度は曲線の最初の直線範囲から導出し、ＩＣ５０は阻害剤濃度に対する阻害剤の比率をプロットすることにより得た（図１）。
【０１５４】
実施例６７−各種のＮ、Ｃ末端保護されたジペプチド模倣薬のプロテアソーム阻害性試験
実施例１に示すように、種々のジペプチド模倣薬を合成して、そのプロテアソーム阻害能を試験した。これらの化合物は、プロテアソームを可逆的に阻害した。ヒト免疫プロテアソームβ５ｉ及び構成型プロテアソームβ５ｃに対するこれらの化合物のＩＣ５０を表１に一覧する。ＩＣ５０曲線を図１に示す。これらのデータは、アスパラギン（Ｃ末端から２番目のアミノ酸）のアミド側鎖の置換基とＣ末端キャップとを有する化合物から、ヒト構成型プロテアソームβ５ｃ活性部位よりもヒト免疫プロテアソームβ５ｉ活性部位を選択的に阻害するジペプチドが得られたことを示す。
【０１５５】
（表１）Ｎ、Ｃ末端が保護されたジペプチド模倣薬の速度論的パラメーター及び算出ｌｏｇＰ
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【０１５６】
例示を目的として本発明を詳述したが、このような詳細は例示目的のためのものであり、当業者は、以下の特許請求の範囲に定義される本発明の趣旨と範囲から逸脱することなく、その変形形態を作製できることが理解されよう。
【図１】
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