(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
療法有効量のアピリモド、またはその医薬的に許容できる塩を含む、結腸直腸癌を処置
する必要がある対象において結腸直腸癌を処置する方法における使用のための組成物。
【請求項２】
アピリモドがアピリモド・ジメシレートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
結腸直腸癌が難治性または転移性である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物が経口剤形または静脈内投与に適した剤形である、請求項１〜３のいずれか１項
に記載の組成物。
【請求項５】
結腸直腸癌が、世界保健機関のＴＮＭ病期分類システムにより規定されるＩＩＩ期また
はＩＶ期結腸直腸癌である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記方法が、少なくとも１種類の追加の有効薬剤を投与することをさらに含む、請求項
１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１種類の追加の有効薬剤が、プロテインキナーゼ阻害剤、ＰＤ−１／ＰＤＬ
−１経路阻害剤、白金ベースの抗新生物剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド代謝
阻害剤、アルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合剤、およびその組合わせ
からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種類の追加の有効薬剤が、ベムラフェニブ、オキサリプラチン、レゴラフェニブ、イリノテカン、５−フルオロウラシル、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＥＤＩ４７３６、およびその組合わせからなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記有効薬剤がベムラフェニブ又はレゴラフェニブである、請求項８に記載の組成物で
あって、癌が難治性または転移性の結腸直腸癌であってよい、前記組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物であって、アピリモド・ジメシレートと、プロテインキナーゼ
阻害剤、白金ベースの抗新生物剤、ヌクレオシド代謝阻害剤、およびＢＲＡＦ阻害剤のう
ちの１種類以上とを含む、前記組成物。
【請求項１１】
ベムラフェニブ、オキサリプラチン、レゴラフェニブ、イリノテカン、５−フルオロウ
ラシルのうち１種類以上を含む、請求項１０に記載の組成物であって、
ベムラフェニブを含んでもよい、前記組成物。
【請求項１２】
さらに、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、ピンド
ロールおよびリスペリドンのうち１種類以上を含む、請求項１０又は１１に記載の組成物
。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物であって、
ａ）当該組成物がアピリモド・ジメシレートおよびベムラフェニブを含む、
ｂ）前記対象が難治性または転移性の癌を有し、当該組成物がアピリモド・ジメシレート
およびレゴラフェニブを含む、
ｃ）当該組成物がアピリモド・ジメシレートと、オンダンセトロン、グラニセトロン、ド
ラセトロン、パロノセトロン、ピンドロールおよびリスペリドンのうち１種類以上とを含
む、又は
ｄ）当該組成物が、アピリモド・ジメシレートおよびキャリヤーを含む、
前記組成物。
【請求項１４】
結腸直腸癌細胞においてアポトーシスを誘発または増強するための方法において使用す
るための、アピリモド・ジメシレートを含む組成物であって、当該方法が、当該組成物と
当該細胞を接触させることを含む、前記組成物。
【請求項１５】
アピリモドおよびベムラフェニブを含む併用療法で処置するためのヒト結腸直腸癌患者
を同定するための指標を提供するための方法であって、対象の癌の生体試料をＶ６００Ｅ
ＢＲＡＦタンパク質変異、Ｖ６００Ｋ  ＢＲＡＦタンパク質変異、またはその遺伝学的
同等物のうち１以上についてアッセイすることを含み、その際、これらの変異のいずれか
が、アピリモドおよびベムラフェニブを含む併用療法で処置するための患者を同定するた
めの指標としての役割を果たす、前記方法。
【請求項１６】
結腸直腸癌をアピリモド処置に対して感受性であると同定するための方法であって、生
検試料などの癌の試料におけるＳＮＸ１０遺伝子の発現をアッセイすることを含み、その
際、高いＳＮＸ１０遺伝子発現はその結腸直腸癌がアピリモド処置に対して感受性である
ことを示す、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[01]  本出願は、U.S. Pat. App. Ser. No. 62/077,127, 2014年11月7日出願、U.S. Pat. App. Ser. No. 62/115,228, 2015年2月12日出願、およびU.S. Pat. App. Ser. No. 62/119,540, 2015年2月23日出願に基づく優先権を主張し、それらの内容を完全に本明細書に援用する。
【０００２】
発明の分野
[02]  本発明は、アピリモド(apilimod)を含む組成物、およびそれを結腸直腸癌(colorectal cancer)の処置に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[03]  結腸直腸癌は依然として重大な健康問題である。世界的にそれは３番目に最も多い癌であり、全症例の１０％を占める。２０１２年には１４００万の新たな症例があり、６９４，０００人が結腸直腸癌で死亡した。米国における５年生存率はほぼ６５％であり、より有効な療法のニーズが際立っている。
【０００４】
[04]  結腸直腸癌の処置には外科処置、放射線療法、化学療法、および標的療法の、ある組合わせを含めることができる。結腸壁内に限定された癌は外科処置で治癒できる。しかし、多くの場合、癌がいったん転移すると、それを完全に摘除または治癒することは不可能である。転移の場所および大きさに応じて、処置は化学療法、外科処置、遺伝子療法、免疫療法、放射線療法、およびこれらの組合わせを伴うことができる。結腸直腸癌について、より効果的な処置選択肢に対するニーズが依然としてある。本発明はこのニーズに対処する。
【発明の概要】
【０００５】
[05]  本発明は、一部は、他の療法に対して抵抗性である結腸直腸癌細胞を含めた結腸直腸癌細胞において、かつさらに特定の化学療法剤との併用において、アピリモドが細胞毒性の高い薬剤であるという予想外の知見に基づく。
【０００６】
[06]  一側面において、本開示は、処置の必要がある対象において結腸直腸癌を処置するための組成物であって、療法有効量のアピリモド、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む組成物を提供する。複数の態様において、アピリモドはアピリモド・ジメシレートである。複数の態様において、結腸直腸癌は難治性または転移性である。複数の態様において、結腸直腸癌は世界保健機関(World Health Organization)のＴＮＭ病期分類システムにより規定されるＩＩＩ期またはＩＶ期結腸直腸癌である。複数の態様において、組成物は経口剤形または静脈内投与に適した剤形である。
【０００７】
[07]  複数の態様において、組成物はさらに少なくとも１種類の追加の有効薬剤を含む。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は療法剤もしくは非療法剤またはその組合わせである。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、プロテインキナーゼ阻害剤、白金ベースの抗新生物剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド代謝阻害剤、アルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合剤、ＢＲＡＦ阻害剤、およびその組合わせからなる群から選択される療法剤である。複数の態様において、療法剤は、ベムラフェニブ(vemurafenib)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、レゴラフェニブ(regorafenib)、イリノテカン(irinotecan)、５−フルオロウラシル、およびその組合わせからなる群から選択される。一態様において、療法剤は、ベムラフェニブまたはレゴラフェニブである。
【０００８】
[08]  複数の態様において、組成物はさらにアピリモドの１以上の副作用を改善するために選択された非療法剤を含む。複数の態様において、非療法剤はオンダンセトロン(ondansetron)、グラニセトロン(granisetron)、ドラセトロン(dolasetron)およびパロノセトロン(palonosetron)からなる群から、またはピンドロール(pindolol)およびリスペリドン(risperidone)から選択される。
【０００９】
[09]  一側面において、本開示は、処置の必要がある対象において結腸直腸癌を処置するための方法であって、療法有効量のアピリモド、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体を対象に投与することを含む方法を提供する。複数の態様において、アピリモドはアピリモド・ジメシレートである。
【００１０】
[10]  複数の態様において、本方法はさらに、少なくとも１種類の追加の有効薬剤を対象に投与することを含む。少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、療法剤もしくは非療法剤またはその組合わせであってもよい。少なくとも１種類の追加の有効薬剤をアピリモドとの単一剤形で、または別個の剤形で投与することができる。
【００１１】
[11]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は療法剤である。複数の態様において、療法剤はＢ−Ｒａｆ酵素阻害剤である。複数の態様において、療法剤は、ベムラフェニブ、オキサリプラチン、レゴラフェニブ、イリノテカン、５−フルオロウラシルである。
【００１２】
[12]  複数の態様において、本方法は、結腸直腸癌の処置のための併用療法計画でアピリモドとベムラフェニブを一緒に投与することを含む。複数の態様において、結腸直腸癌は後期結腸直腸癌である。一態様において、後期結腸直腸癌はベムラフェニブ単独に対して耐性である。
【００１３】
[13]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、アルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合剤、ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤、およびその組合わせから選択される。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、ベムラフェニブ、５−フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ（登録商標））、カペシタビン(capecitabine)（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））およびレゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標））、ならびにその組合わせから選択される療法剤である。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、ベバシズマブ(bevacizumab)（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ラムシルマブ(ramucirumab)（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、セツキシマブ(cetuximab)（Ｅｒｂｉｔｅｘ（登録商標））、パニツムマブ(panitumumab)（Ｖｅｃｉｂｉｘ（登録商標））、イピリムマブ(ipilimumab)（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、ペンプロリズマブ(pembrolizumab)（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、ダブラフェニブ(dabrafenib)（Ｔａｆｉｎｌａｒ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、トラメチニブ(trametinib)（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（商標））、Ｚｖｉｖ−Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標））、ニボルマブ(nivolumab)（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、およびその組合わせから選択される療法剤である。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤である。複数の態様において、ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤は、ペンプロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アベルマブ(avelumab)、アテゾリズマブ(atezolizumab)（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ(pidilizumab)（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＥＤＩ４７３６から選択される。
【００１４】
[14]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤はアピリモドの１以上の副作用を改善するために選択された非療法剤である。一態様において、非療法剤はオンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンおよびパロノセトロンからなる群から選択される。複数の態様において、非療法剤はピンドロールおよびリスペリドンからなる群から選択される。
【００１５】
[15]  複数の態様において、アピリモドはいずれか適切な剤形で投与できる。一態様において、アピリモドは経口剤形で投与される。他の態様において、剤形は静脈内投与に適する。一態様において、剤形が静脈内投与に適する場合、投与は単回注射または点滴バッグによる。
【００１６】
[16]  本明細書に記載する方法の複数の態様において、対象はヒト結腸直腸癌患者である。一態様において、本明細書に記載する方法による処置を必要とするヒト結腸直腸癌患者は後期、悪性または転移性の結腸直腸癌を伴なう者である。複数の態様において、処置を必要とするヒト結腸直腸癌患者は、その癌が標準化学療法計画に対して抵抗性である者である。複数の態様において、処置を必要とするヒト結腸直腸癌患者は、その結腸直腸癌が標準化学療法計画による処置の後に再発した者である。
【００１７】
[17]  複数の態様において、標準化学療法計画は免疫療法計画または標的療法計画を含む。複数の態様において、免疫療法計画は、抗−ＣＴＬＡ４抗体（たとえば、イピリムマブ）；ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤（たとえば、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５８）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ピジリズマブ、ＡＭＰ−２２４、およびインターロイキン−２（ＩＬ−２，アルデスロイキン(aldesleukin)，Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）からなる群から選択される１種類以上の療法剤を含む。複数の態様において、標的療法計画は、ＢＲＡＦ阻害剤（たとえば、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ）、ソラフェニブ(sorafenib)（Ｎｅｘａｖａｒ）およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）、ＭＥＫ阻害剤（たとえば、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ））、およびＫＩＴ阻害剤（たとえば、ダサチニブ(dasatinib)（Ｓｐｒｙｃｅｌ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、およびニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ））からなる群から選択される１種類以上の療法剤を含む。複数の態様において、ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＥＤＩ４７３６から選択される。
【００１８】
[18]  複数の態様において、本方法は、アピリモドおよび結腸直腸癌の処置のための化学療法計画を含む併用療法を用いて結腸直腸癌を処置する方法である。一態様において、アピリモドを化学療法計画に対する補助療法として投与する。複数の態様において、化学療法計画は、悪性または転移性結腸直腸癌の処置のためのダカルバジン(dacarbazine)、テモゾロミド(temozolomide)、Ｎａｂ−パクリタキセル(Nab-paclitaxel)、カルムスチン(carmustine)、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、およびビンブラスチン(vinblastine)のうち１種類以上を含む。複数の態様において、化学療法計画は、転移性結腸直腸癌のためのベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびトラメチニブのうち１種類以上を含む。一態様において、化学療法計画は高用量インターロイキン−２およびイピリムマブのうち１種類以上を含む。
【００１９】
[19]  一態様において、本開示は結腸直腸癌細胞においてオートファジーまたはアポトーシスを誘発または増強するための方法を提供する。この態様によれば、結腸直腸癌細胞はインビトロまたはインビボにあってよい。一態様において、結腸直腸癌細胞はインビトロにある。一態様において、結腸直腸癌細胞は哺乳動物対象のインビボにある。一態様において、結腸直腸癌細胞は後期結腸直腸癌である。一態様において、結腸直腸癌細胞は転移性細胞または転移した細胞である。複数の態様において、結腸直腸癌細胞はＢＲＡＦ変異表現型をもつ。複数の態様において、ＢＲＡＦ変異表現型はヒトＢＲＡＦのＶ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異を特徴とする。
【００２０】
[20]  本開示はまた、結腸直腸癌細胞においてオートファジーまたはアポトーシスを誘発または増強するための方法であって、アピリモド、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む組成物と細胞を接触させることを含む方法を提供する。複数の態様において、アピリモドはアピリモド・ジメシレートである。
【００２１】
[21]  本開示はまた、アピリモド組成物およびベムラフェニブを含む併用療法で処置するためのヒト結腸直腸癌患者を同定するための方法であって、対象の癌の生体試料をＶ６００Ｅ  ＢＲＡＦタンパク質変異、Ｖ６００Ｋ  ＢＲＡＦタンパク質変異、またはその遺伝学的同等物のうち１以上についてアッセイし、その際、これらの変異のいずれかを有する対象をアピリモドおよびベムラフェニブを含む併用療法で処置するための患者と同定することを含む方法を提供する。
【００２２】
[22]  本開示はまた、アピリモド処置に対して感受性である結腸直腸癌を同定するための方法であって、癌由来の癌細胞の試料、たとえば生検試料をＳＮＸ１０遺伝子の発現についてアッセイすることを含む方法を提供し、その際、癌細胞の試料における高いＳＮＸ１０発現レベルはその細胞がアピリモドに対して感受性であることの指標となる。複数の態様において、ＳＮＸ１０遺伝子発現レベルは基準細胞系のＳＮＸ１０遺伝子発現レベルと対比して‘高い’と言われる。たとえば、生検試料においてＣＯＬＯ２０５細胞のものより高いＳＮＸ１０遺伝子発現レベルは、アピリモドに対する感受性の指標とする目的に関して“高い”とみなされる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】[23]  図１：ＨＣＴ１１６細胞におけるＬＡＭ−００２（アピリモド・ジメシレート）＋オキサリプラチンの組合わせ（５日間のアッセイ）。Ａ，細胞生存率（％）を示す棒グラフ；Ｂ，ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０における相乗性決定を示す、組合わせ指数(combination index)（ＣＩ）−対−フラクション効果(fraction effect)のグラフ。
【図２】[24]  図２：ＨＣＴ１１６細胞におけるＬＡＭ−００２＋レゴラフェニブの組合わせ（５日間のアッセイ）。Ａ，細胞生存率（％）を示す棒グラフ；Ｂ，ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０における相乗性決定を示す、組合わせ指数（ＣＩ）−対−フラクション効果のグラフ。
【図３】[25]  図３：ＰＫＯ細胞におけるＬＡＭ−００２＋レゴラフェニブの組合わせ（５日間のアッセイ）。Ａ，細胞生存率（％）を示す棒グラフ；Ｂ，ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０における相乗性決定を示す、組合わせ指数（ＣＩ）−対−フラクション効果のグラフ。
【図４】[26]  図４：ＨＣＴ１１６細胞におけるＬＡＭ−００２＋イリノテカンの組合わせ（５日間のアッセイ）。Ａ，細胞生存率（％）を示す棒グラフ；Ｂ，ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０における相乗性決定を示す、組合わせ指数（ＣＩ）−対−フラクション効果のグラフ。
【図５】[27]  図５：ＨＣＴ１１６細胞におけるＬＡＭ−００２＋５−フルオロウラシルの組合わせ（５日間のアッセイ）。Ａ，細胞生存率（％）を示す棒グラフ；Ｂ，ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０における相乗性決定を示す、組合わせ指数（ＣＩ）−対−フラクション効果のグラフ。
【図６】[28]  図６：ＨＣＴ１１６細胞におけるＬＡＭ−００２＋ベムラフェニブの組合わせ（５日間のアッセイ）。Ａ，細胞生存率（％）を示す棒グラフ；Ｂ，ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０における相乗性決定を示す、組合わせ指数（ＣＩ）−対−フラクション効果のグラフ。
【図７】[29]  図７：ＰＫＯ細胞におけるＬＡＭ−００２＋ベムラフェニブの組合わせ（５日間のアッセイ）。Ａ，細胞生存率（％）を示す棒グラフ；Ｂ，ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０における相乗性決定を示す、組合わせ指数（ＣＩ）−対−フラクション効果のグラフ。
【図８】[30]  図８：ＨＴ−２９細胞におけるＬＡＭ−００２＋ベムラフェニブの組合わせ（５日間のアッセイ）。Ａ，細胞生存率（％）を示す棒グラフ；Ｂ，ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０における相乗性決定を示す、組合わせ指数（ＣＩ）−対−フラクション効果のグラフ。
【図９】[31]  図８：ＨＣＴ−１５細胞におけるＬＡＭ−００２＋ベムラフェニブの組合わせ（５日間のアッセイ）。Ａ，細胞生存率（％）を示す棒グラフ；Ｂ，ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０における相乗性決定を示す、組合わせ指数（ＣＩ）−対−フラクション効果のグラフ。
【図１０】[32]  図１０：ＳＷ１１１６細胞におけるＬＡＭ−００２＋ベムラフェニブの組合わせ（５日間のアッセイ）。Ａ，細胞生存率（％）を示す棒グラフ；Ｂ，ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０における相乗性決定を示す、組合わせ指数（ＣＩ）−対−フラクション効果のグラフ。
【図１１】[33]  図１１：ＳＷ４８０細胞におけるＬＡＭ−００２＋ベムラフェニブの組合わせ（５日間のアッセイ）。Ａ，細胞生存率（％）を示す棒グラフ；Ｂ，ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０における相乗性決定を示す、組合わせ指数（ＣＩ）−対−フラクション効果のグラフ。
【図１２】[34]  図１２：ＳＷ６２０細胞におけるＬＡＭ−００２＋ベムラフェニブの組合わせ（５日間のアッセイ）。Ａ，細胞生存率（％）を示す棒グラフ；Ｂ，ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０における相乗性決定を示す、組合わせ指数（ＣＩ）−対−フラクション効果のグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
[35]  本開示は、下記のような処置を必要とする対象、好ましくはヒト対象において、結腸直腸癌を処置するためのアピリモドの使用に関連する組成物および方法を提供する。本発明は、一般に、多数の結腸直腸癌細胞系を含むある範囲の癌細胞に対するアピリモドの予想外の細胞毒性の知見に基づく、アピリモドの新規使用に関する。さらに、本発明は、アピリモドおよび少なくとも１種類の追加の療法剤を用いる併用療法に基づく、結腸直腸癌処置に対する新規療法を提供する。本明細書に記載する併用療法は、たとえば抗癌剤を含めた他の療法剤と併用した場合に相乗効果をもたらすことができるアピリモドの特異な細胞毒性を利用する。
【００２５】
[36]  本開示全体を通して用いる用語“アピリモド”は、アピリモドそのもの（遊離塩基）を表わすことができ、あるいは後記のようにアピリモドの医薬的に許容できる塩類、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、プロドラッグ、アナログまたは誘導体を含むことができる。本明細書に記載する結腸直腸癌を処置するための方法の態様において、アピリモドはアピリモド・ジメシレートである。アピリモド遊離塩基の構造を式Ｉに示す。
【００２６】
【化１】
0006716585.tif 000002
【００２７】
[37]  アピリモドのＩＵＰＡＣ名は、（Ｅ）−４−（６−（２−（３−メチルベンジリデン）ヒドラジニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）モルホリン）であり、ＣＡＳ番号は５４１５５０−１９−０である。
【００２８】
[38]  アピリモドは、たとえばU.S. Patent No. 7,923,557および7,863,270、ならびにWO 2006/128129に記載された方法に従って製造できる。
[39]  本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる塩”は、たとえばアピリモド組成物の酸性基および塩基性基から形成される塩である。具体的な塩類には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（たとえば、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））。
【００２９】
[40]  用語“医薬的に許容できる塩”は、酸性官能基、たとえばカルボン酸官能基をもつアピリモド組成物と医薬的に許容できる無機塩基または有機塩基から製造される塩をも表わす。
【００３０】
[41]  用語“医薬的に許容できる塩”は、塩基性官能基、たとえばアミノ官能基をもつアピリモド組成物と医薬的に許容できる無機酸または有機酸から製造される塩をも表わす。
【００３１】
[42]  本明細書に記載する化合物の塩類は、親化合物から、一般的な化学的方法、たとえば下記に記載された方法により合成できる：Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Hemrich Stalil (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, August 2002。一般に、そのような塩類は、親化合物と適宜な酸を水中もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で反応させることにより製造できる。
【００３２】
[43]  本明細書に記載する化合物のある塩形を、当業者に周知の方法により遊離塩基に、また所望により他の塩形に変換できる。たとえば、遊離塩基はアミン固定相を収容したカラム（たとえば、Ｓｔｒａｔａ−ＮＨ２カラム）に塩溶液を通すことにより形成できる。あるいは、水中の塩溶液を炭酸水素ナトリウムで処理して塩を分解し、遊離塩基を析出させることができる。次いでその遊離塩基を常法により他の酸と結合させることができる。
【００３３】
[44]  本明細書中で用いる用語“多型”は、本発明化合物（たとえば、アピリモド）またはその複合体の固体結晶形態を意味する。同一化合物の異なる多型は異なる物理的、化学的および／または分光分析特性を示す可能性がある。異なる物理的特性には、安定性（たとえば、熱または光に対するもの）、圧縮適性および密度（配合および製品製造において重要）、および溶解速度（それは生物学的利用能に影響を及ぼす可能性がある）が含まれるが、これらに限定されない。安定性の相異は下記の変化から生じる可能性がある：化学反応性（たとえば、酸化較差；それによって、剤形はある多型から構成される場合に他の多型から構成される場合より急速に変色する）もしくは機械的特性（たとえば、動態力学的に好ましい多型がより熱力学的に安定な多型に変換するのに伴なって、錠剤は貯蔵に際して崩壊する）または両者（たとえば、ある多型の錠剤は高湿度ではより分解しやすい）。多型の異なる物理的特性は、それらの加工に影響を及ぼす可能性がある。たとえば、ある多型は、たとえばそれの粒子の形状または粒度分布のため、他の多型より溶媒和物を形成する傾向がより大きく、あるいは濾過または洗浄して不純物を除くのがより困難である可能性がある。
【００３４】
[45]  本明細書中で用いる用語“水和物”は、本発明化合物（たとえば、アピリモド）またはその塩が、さらに非共有結合分子間力により結合した化学量論的量または非−化学量論的量の水を含むものを意味する。
【００３５】
[46]  本明細書中で用いる用語“包接化合物”は、空間（たとえば、チャネル）を含む結晶格子の形態の本発明化合物（たとえば、アピリモド）またはその塩が、内部にトラップされたゲスト分子（たとえば、溶媒または水）をもつものを意味する。
【００３６】
[47]  本明細書中で用いる用語“プロドラッグ”は、本明細書に記載する化合物（たとえば、アピリモド）の誘導体であって、生物学的条件下で（インビトロまたはインビボで）加水分解、酸化または他の様式で反応して本発明の化合物を供給できるものを意味する。プロドラッグは生物学的条件下でのそのような反応に際して初めて活性になる場合があり、あるいはそれらはそれらの未反応形態で活性をもつ場合がある。本発明において考慮されるプロドラッグの例には、本明細書に記載する化合物（たとえば、アピリモド）のアナログまたは誘導体であって、生加水分解性(biohydrolyzable)部分、たとえば生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスフェートアナログが含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、本明細書に開示するいずれかの式の化合物の誘導体であって、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含むものが含まれる。プロドラッグは、一般に、周知の方法、たとえばBurger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)に記載されたものを用いて製造できる。
【００３７】
[48]  本明細書中で用いる用語“溶媒和物”または“医薬的に許容できる溶媒和物”は、本明細書に記載する化合物の１つ（たとえば、アピリモド）への１個以上の溶媒分子の会合から形成された溶媒和物である。溶媒和物という用語には、水和物（たとえば、半−水和物、１水和物、２水和物、３水和物、４水和物など）が含まれる。
【００３８】
[49]  本明細書中で用いる用語“アナログ”は、構造的には他と類似するけれども組成においてわずかに異なる化学物質を表わす（１個の原子が異なる元素の原子により置き換えられた場合、または特定の官能基が存在する場合、または１つの官能基が他の官能基により置き換えられた場合のように）。よって、アナログは、機能および外観においては基準化合物と類似または同等であるけれども構造または由来においてはそうでない化合物である。本明細書中で用いる用語“誘導体”は、共通のコア構造をもち、本明細書に記載する種々の基で置換された化合物を表わす。
【００３９】
結腸直腸癌
[50]  結腸直腸癌(colorectal cancer)（結腸癌(colon cancer)、直腸癌(rectal cancer)、または腸癌(bowel cancer)としても知られる）は、結腸または直腸における癌の発現である。結腸癌はＴＮＭ病期分類システムに従って病期判定される。ＴＮＭシステムは最も広く用いられている癌病期分類システムのひとつであり、国際対癌連合(Union for International Cancer Control)（ＵＩＣＣ）および対癌米国合同委員会(American Joint Committee on Cancer)（ＡＪＣＣ）により採用されている。ＴＮＭシステムは、原発腫瘍のサイズおよび／または範囲(extent)（区域(reach)）（Ｔ）、近接リンパ節への拡散の量（Ｎ）、ならびに身体の他の部分への癌細胞の拡散により形成された転移または続発性腫瘍の存在（Ｍ）に基づく。原発腫瘍のサイズおよび／または範囲ならびに癌拡散の程度を示すために、それぞれの文字に数字が加えられる。
【００４０】
[51]  結腸と直腸の両方の癌において、特定の症例では外科処置に加えて化学療法を採用できる。結腸および直腸の癌の管理に化学療法を加える決断は病期に依存し、外科処置単独が標準治療である初期（ＩおよびＩＩ）と比較して、後期、たとえばＩＩＩ期およびＩＶ期についてはより一般的である。ＩＩＩ期およびＩＶ期結腸癌（癌がリンパ節または遠隔臓器へ拡散している癌）については、フルオロウラシル、カペシタビンまたはオキサリプラチン化学療法が標準治療である。
【００４１】
[52]  癌が広範に転移しており、または切除できないならば、処置は対症的である。採用される一般的な化学療法投薬には、カペシタビン、フルオロウラシル、イリノテカン、およびオキサリプラチンを含めることができる。抗血管形成薬、たとえばベバシズマブ(bevacizumab)、または上皮成長因子受容体阻害剤、たとえばセツキシマブおよびパニツムマブも使用できる。
【００４２】
処置方法
[53]  本発明は、療法有効量の本発明のアピリモド組成物を対象に投与することにより処置の必要がある対象において結腸直腸癌を処置するための方法を提供し、その組成物はアピリモド、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む。一態様において、アピリモド組成物はアピリモド遊離塩基またはアピリモド・ジメシレートを含む。本発明はさらに、結腸直腸癌の処置に有用な医薬の調製のためのアピリモド組成物の使用を提供する。
【００４３】
[54]  本明細書に記載する方法に関して、対象に投与するアピリモド組成物の量は療法有効量である。用語“療法有効量”は、処置される対象において結腸直腸癌を処置し、その症状を軽減し、重症度を低減し、または安定化し、または退縮させ、あるいは他の療法、たとえばベムラフェニブの療法効果を増強または改善するのに十分な量を表わす。
【００４４】
[55]  本明細書に記載する方法によれば、“必要とする対象”は結腸直腸癌を伴う対象である。一側面において、対象は悪性結腸直腸癌または後期結腸直腸癌を伴うヒト患者である。これに関して、“期”は癌の臨床病期を表わす。たとえば、０〜２期結腸直腸癌または３期もしくは４期結腸直腸癌。一態様において、対象は３期または４期結腸直腸癌を伴うヒト患者である。処置を必要とする対象は、現在利用できる療法に対して“不応性”または“難治性”の対象である可能性もある；たとえば、その対象の癌はベムラフェニブによる、またはオキサリプラチン、レゴラフェニブ、イリノテカン、５−フルオロウラシルのうち１種類以上による処置に対して抵抗性または難治性の可能性がある。複数の態様において、処置を必要とする対象はヒトＢＲＡＦのＶ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異を特徴とする癌を伴う者である。本開示に関して、用語“不応性”および“難治性”は、標準医療における臨床応答に関する定義によれば、療法に対する対象の応答が臨床的に有意でないことを表わす。
【００４５】
併用療法
[56]  本発明はまた、併用療法を含む方法を提供する。本明細書中で用いる“併用療法(combination therapy)”または“共療法(co-therapy)”は、アピリモド組成物と追加の有効薬剤との共作用からの有益な効果を得ることを意図した特定の処置計画の一部として、療法有効量のアピリモド組成物を少なくとも１種類の追加の療法剤と共に投与することを含む。“併用療法”は、意図または予測しなかった有益な効果を偶発的または恣意的に生じる２種類以上の療法化合物を別個の単剤療法計画の一部として投与することを含まないものとする。
【００４６】
[57]  一態様において、本方法は、アピリモドおよび結腸直腸癌を処置するための化学療法計画を含む併用療法を用いて結腸直腸癌を処置する方法である。一態様において、化学療法計画はベムラフェニブ、オキサリプラチン、レゴラフェニブ、イリノテカン、または５−フルオロウラシルのうち１種類以上を含む。
【００４７】
[58]  少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、療法剤、たとえば抗癌剤もしくは癌化学療法剤、または非療法剤、およびその組合わせであってもよい。療法剤に関して、組合わせの有益な効果には療法有効化合物の組合わせから生じる薬物動態的または薬力学的な共作用が含まれるが、これらに限定されない。非療法剤に関して、組合わせの有益な効果は組合わせ中の療法有効化合物に関連する毒性、副作用、または有害事象の緩和に関係する可能性がある。
【００４８】
[59]  一態様において、少なくとも１種類の追加薬剤は、アピリモド組成物の１以上の副作用、すなわち吐き気、嘔吐、頭痛、めまい(dizziness)、立ちくらみ(lightheadedness)、眠気(drowsiness)およびストレスのいずれかから選択される１以上の副作用を緩和する非療法剤である。この態様の一側面において、非療法剤はセロトニン受容体（５−ヒドロキシトリプタミン受容体または５−ＨＴ受容体としても知られる）のアンタゴニストである。一側面において、非療法剤は５−ＨＴ３または５−ＨＴ１ａ受容体のアンタゴニストである。一側面において、非療法剤はオンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンおよびパロノセトロンからなる群から選択される。他の側面において、非療法剤はピンドロールおよびリスペリドンからなる群から選択される。
【００４９】
[60]  一態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は療法剤である。一態様において、療法剤は抗癌剤である。複数の態様において、抗癌剤はベムラフェニブ、オキサリプラチン、レゴラフェニブ、イリノテカン、または５−フルオロウラシル、およびその組合わせである。複数の態様において、抗癌剤はベムラフェニブまたはレゴラフェニブである。
【００５０】
[61]  複数の態様において、アピリモドを含む組成物を少なくとも１種類の追加の有効薬剤と一緒に単一剤形で、または別個の剤形で投与する。一態様において、剤形は経口剤形である。他の態様において、剤形は静脈内投与に適している。
【００５１】
[62]  一態様において、抗癌剤は結腸直腸癌の処置に使用するために承認された薬物である。そのような薬物の限定ではない例には、オキサリプラチン、レゴラフェニブ、イリノテカン、および５−フルオロウラシルが含まれる。
【００５２】
[63]  複数の態様において、抗癌剤はベムラフェニブ、オキサリプラチン、レゴラフェニブ、イリノテカン、および５−フルオロウラシルから選択される。
[64]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加薬剤は、モノクローナル抗体、たとえばアレムツヅマブ(alemtuzumab)、ベバシズマブ、カツマキソマブ(catumaxomab)、セツキシマブ(cetuximab)、エドレコロマブ(edrecolomab)、ゲムツヅマブ(gemtuzumab)、オファツムマブ、パニツムマブ(panitumumab),リツキシマブ、トラスツヅマブ(trastuzumab)、エクリズマブ(eculizumab)、エファリズマブ(efalizumab)、ｍｕｒｏｍａｂ−ＣＤ３、ナタリズマブ(natalizumab)、アダリムマブ(adalimumab)、アフェリモマブ(afelimomab)、セルトリズマブ  ペゴル(certolizumab pegol)、ゴリムマブ(golimumab)、インフリキシマブ(infliximab)、バシリキシマブ(basiliximab)、カナキヌマブ(canakinumab)、ダクリズマブ(daclizumab)、メポリズマブ(mepolizumab)、トシリズマブ(tocilizumab)、ウステキヌマブ(ustekinumab)、イブリツモマブ  チウキセタン(ibritumomab tiuxetan)、トシツモマブ、アバゴボマブ(abagovomab)、アデカツムマブ(adecatumumab)、アレムツヅマブ、抗−ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗−ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ(apolizumab)、アポマブ(apomab)、アルシツモマブ(arcitumomab)、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ(blinatumomab)、ブレンツキシマブ  ベドチン(brentuximab vedotin)、カプロマブ  ペンデチド(capromab pendetide)、シクスツムマブ(cixutumumab)、クラウディキシマブ(claudiximab)、コナツムマブ(conatumumab)、ダセツズマブ(dacetuzumab)、デノスマブ(denosumab)、エクリズマブ、エプラツヅマブ(epratuzumab)、エルツマキソマブ(ertumaxomab)、エトラシズマブ(etaracizumab)、フィギツムマブ(figitumumab)、フレソリムマブ(fresolimumab)、ガリキシマブ(galiximab)、ガニツマブ(ganitumab)、ゲムツヅマブ  オゾガマイシン(gemtuzumab ozogamicin)、グレムバツムマブ(glembatumumab)、イブリツモマブ、イノツズマブ  オゾガマイシン(inotuzumab ozogamicin)、イピリムマブ、レキサツムマブ(lexatumumab)、リンツズマブ(lintuzumab)、リンツズマブ、ルカツムマブ(lucatumumab)、マパツムマブ(mapatumumab)、マツズマブ(matuzumab)、ミラツズマブ(milatuzumab)、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ(necitumumab)、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オファツムマブ、オレゴボマブ(oregovomab)、ペルツズマブ(pertuzumab)、ラマクリマブ(ramacurimab)、ラニビズマブ(ranibizumab)、シプリズマブ(siplizumab)、ソネプシズマブ(sonepcizumab)、タネズマブ(tanezumab)、トシツモマブ、トラスツヅマブ、トレメリムマブ(tremelimumab)、ツコツズマブ  セルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ベルツズマブ(veltuzumab)、ビシリズマブ(visilizumab)、ボロシキシマブ(volociximab)、およびザルツムマブ(zalutumumab)である。
【００５３】
[65]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加阻害剤はＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤、またはチェックポイント阻害剤である。複数の態様において、ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤はペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＥＤＩ４７３６から選択される。
【００５４】
[66]  併用療法に関して、アピリモドの投与は１種類以上の追加の有効薬剤と同時またはそれの投与後であってもよい。他の態様において、併用療法の異なる成分の投与は異なる頻度であってもよい。１種類以上の追加薬剤を、本発明化合物の投与の前（たとえば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前）、それと同時、またはその後（たとえば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後）に投与することができる。
【００５５】
[67]  より詳細に本明細書に記載するように、１種類以上の追加の有効薬剤をアピリモドとの共投与のために単一剤形中に配合することができる。１種類以上の追加の有効薬剤を、本発明の化合物を含む剤形とは別個に投与することができる。アピリモド組成物とは別個に追加の有効薬剤を投与する場合、それはアピリモド組成物と同一または異なる投与経路によるものであってよい。
【００５６】
[68]  好ましくは、アピリモドを１種類以上の追加薬剤と組み合わせて投与することにより、処置される対象において相乗的応答が得られる。これに関して、用語“相乗的”は、組合わせの有効性がいずれかの単剤療法のみの相加効果より有効であることを表わす。本発明による併用療法の相乗効果によって、組合わせ中の少なくとも１種類の薬剤を、その組合わせ以外のそれの用量および／または頻度と比較してより低い投与量および／またはより少ない投与頻度で使用できる。組合わせのさらに他の有益な効果は、組合わせ中のいずれかの療法を単独で使用すること（単剤療法とも呼ばれる）に関連する有害または目的外の副作用が回避または低減されることに現われる可能性がある。
【００５７】
[69]  “併用療法”は、本発明の化合物を非薬物療法（たとえば、外科処置または放射線処置）とのさらなる組合わせで投与することをも含む。併用療法がさらに非薬物処置を含む場合、療法用化合物と非薬物処置の組合わせの共作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物処置はいずれか適切な時点で実施できる。たとえば、適切な場合、療法用化合物の投与から非薬物処置を時間的におそらく数日または数週間すら離した場合にもなお、有益な効果が達成される。
【００５８】
[70]  本明細書に記載するいずれかの方法によれば、アピリモド、たとえばアピリモド・ジメシレートの療法有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇまでの範囲；または範囲の下限が０．００１ｍｇ／ｋｇ〜９００ｍｇ／ｋｇのいずれかの量であり、範囲の上限が０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇのいずれかの量であるいずれかの範囲であってもよい（たとえば、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ）。当業者に認識されるように、有効量は処置される疾患、投与経路、賦形剤の使用、および他の療法処置との共使用、たとえば他の薬剤の使用の可能性によっても変動するであろう。たとえば、U.S. Patent No. 7,863,270を参照；本明細書に援用する。
【００５９】
[71]  より具体的な側面において、アピリモド、たとえばアピリモド・ジメシレートを３０〜１０００ｍｇ／日（たとえば、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、または３００ｍｇ／日）、少なくとも１週間（たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、３６、４８、またはそれ以上の週間）の投与計画で投与する。好ましくは、アピリモドを１００〜１０００ｍｇ／日、４または１６週間の投与計画で投与する。あるいは、または続いて、アピリモドを１００ｍｇ〜３００ｍｇ、１日２回、８週間または所望により５２週間の投与計画で投与する。あるいは、または続いて、アピリモドを５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１日２回、８週間または所望により５２週間の投与計画で投与する。
【００６０】
[72]  療法有効量のアピリモドを、１日１回、１日２〜５回、最大で１日２回、または最大で１日３回、または最大で１日８回、投与することができる。一態様において、アピリモドを、１日３回、１日２回、１日１回、１４日間のオン（投薬）（１日４回、１日３回、または１日２回、または１日１回）と７日間のオフ（休薬）で３週間のサイクル、最大で５または７日間のオン（１日４回、１日３回、または１日２回、または１日１回）と１４〜１６日間のオフで３週間のサイクル、あるいは２日に１回、または１週間に１回、または２週間に１回、または３週間に１回、投与する。
【００６１】
[73]  本明細書に記載する方法に関して用いる“対象(subject)”は、好ましくはヒト対象であるが、他の哺乳類を含むこともできる。哺乳類は、たとえばいずれかの哺乳類、たとえばヒト、霊長類、脊椎動物、鳥類、マウス、ラット、ニワトリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであってもよい。用語“患者”はヒト対象を表わす。
【００６２】
[74]  本発明は、本明細書に記載する結腸直腸癌の処置のための単剤療法をも提供する。本明細書中で用いる“単剤療法”は、単一の有効化合物（療法剤とも呼ぶ）、たとえばアピリモド、および複数の態様においてアピリモド・ジメシレートを、処置の必要がある対象に投与することを表わす。
【００６３】
[75]  本明細書中で用いる“処置(treatment)”、“処置すること(treating)”または“処置する(treat)”は、結腸直腸癌に対処する目的のための患者の管理およびケアを表わし、その癌の１以上の症状または合併症を軽減することを含み、それにはたとえば処置される対象における癌の増殖の遅延、転移の発生またはさらなる転移の遅延または阻止、および１以上の腫瘍の退縮の促進が含まれる。
【００６４】
[76]  複数の態様において、本明細書に記載する組成物の投与は処置される癌の症状または合併症の排除をもたらすが、排除は要求されない。一態様において、症状の重症度が低減する。癌に関して、そのような症状には重症度または進行の臨床マーカーを含めることができ、それには腫瘍が増殖因子を分泌する、細胞外マトリックスを分解する、血管形成する、近位組織への接着を喪失する、または転移する程度、ならびに転移の数が含まれる。
【００６５】
[77]  本明細書に記載する方法に従った結腸直腸癌の処置は、腫瘍のサイズの低減を生じることができる。腫瘍サイズの低減は“腫瘍退縮”とも呼ぶことができる。好ましくは、処置後に腫瘍サイズが処置前のそれのサイズと比較して５％以上、低減する；より好ましくは、腫瘍サイズが１０％以上、低減する；より好ましくは、２０％以上、低減する；より好ましくは、３０％以上、低減する；より好ましくは、４０％以上、低減する；よりさらに好ましくは、５０％以上、低減する；最も好ましくは、７５％以上またはそれ以上、低減する。腫瘍のサイズはいずれか再現性のある測定手段で測定できる。腫瘍のサイズは腫瘍の直径として測定できる。
【００６６】
[78]  本明細書に記載する方法に従った結腸直腸癌の処置は、腫瘍体積の低減を生じることができる。好ましくは、処置後に腫瘍体積が処置前のそれのサイズと比較して５％以上、低減する；より好ましくは、腫瘍体積が１０％以上、低減する；より好ましくは、２０％以上、低減する；より好ましくは、３０％以上、低減する；より好ましくは、４０％以上、低減する；よりさらに好ましくは、５０％以上、低減する；最も好ましくは、７５％以上またはそれ以上、低減する。腫瘍体積はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。
【００６７】
[79]  本明細書に記載する方法に従った結腸直腸癌の処置は、腫瘍の数の低減を生じることができる。好ましくは、処置後に腫瘍数が処置前の数と比較して５％以上、低減する；より好ましくは、腫瘍数が１０％以上、低減する；より好ましくは、２０％以上、低減する；より好ましくは、３０％以上、低減する；より好ましくは、４０％以上、低減する；よりさらに好ましくは、５０％以上、低減する；最も好ましくは、７５％以上またはそれ以上、低減する。腫瘍の数はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。腫瘍の数は肉眼または特定倍率で見える腫瘍を計数することにより測定できる。好ましくは、特定倍率は２×、３×、４×、５×、１０×、または５０×である。
【００６８】
[80]  本明細書に記載する方法に従った結腸直腸癌の処置は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または臓器における転移病巣の数の低減を生じることができる。好ましくは、処置後に転移病巣の数が処置前の数と比較して５％以上、低減する；より好ましくは、転移病巣の数が１０％以上、低減する；より好ましくは、２０％以上、低減する；より好ましくは、３０％以上、低減する；より好ましくは、４０％以上、低減する；よりさらに好ましくは、５０％以上、低減する；最も好ましくは、７５％以上またはそれ以上、低減する。転移病巣の数はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。転移病巣の数は肉眼または特定倍率で見える転移病巣を計数することにより測定できる。好ましくは、特定倍率は２×、３×、４×、５×、１０×、または５０×である。
【００６９】
[81]  本明細書に記載する方法に従った結腸直腸癌の処置は、キャリヤーのみを投与された集団と比較して処置した対象集団の平均生存時間の拡大を生じることができる。好ましくは、平均生存時間は３０日より多く；より好ましくは６０日より多く；より好ましくは９０日より多く；最も好ましくは１２０日より多く、拡大する。ある集団の平均生存時間の拡大はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。ある集団の平均生存時間の拡大は、たとえばある集団について有効化合物による処置の開始後の平均生存長さを計算することにより測定できる。ある集団の平均生存時間の拡大は、たとえばある集団について有効化合物による第１ラウンドの処置の完了後の平均生存長さを計算することによっても測定できる。
【００７０】
[82]  本明細書に記載する方法に従った結腸直腸癌の処置は、本明細書に記載するアピリモド組成物ではない薬物による単剤療法を受けた集団と比較して処置した対象集団の平均生存時間の拡大を生じることができる。好ましくは、平均生存時間は３０日より多く；より好ましくは６０日より多く；より好ましくは９０日より多く；最も好ましくは１２０日より多く、拡大する。ある集団の平均生存時間の拡大はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。ある集団の平均生存時間の拡大は、たとえばある集団について有効化合物による処置の開始後の平均生存長さを計算することにより測定できる。ある集団の平均生存時間の拡大は、たとえばある集団について有効化合物による第１ラウンドの処置の完了後の平均生存長さを計算することによっても測定できる。
【００７１】
[83]  本明細書に記載する方法に従った結腸直腸癌の処置は、キャリヤーのみを投与された集団と比較して処置した対象集団の死亡率の低減を生じることができる。好ましくは、本明細書に記載する方法に従った結腸直腸癌の処置は、非処置集団と比較して処置した対象集団の死亡率の低減を生じることができる。本明細書に記載する方法に従った結腸直腸癌の処置は、アピリモド組成物ではない薬物による単剤療法を受けた集団と比較して処置した対象集団の死亡率の低減を生じることができる。好ましくは、死亡率は２％より大きく；より好ましくは５％より大きく；より好ましくは１０％より大きく；最も好ましくは２５％より大きく、低減する。処置した対象の集団の死亡率の低減はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。ある集団の死亡率の低減は、たとえばある集団について有効化合物による処置の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することにより測定できる。ある集団の死亡率の低減は、たとえばある集団について有効化合物による第１ラウンドの処置の完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによっても測定できる。
【００７２】
[84]  本明細書に記載する方法に従った結腸直腸癌の処置は、腫瘍増殖速度の低減を生じることができる。好ましくは、処置後に腫瘍増殖速度が処置前の数と比較して少なくとも５％低減する；より好ましくは、腫瘍増殖速度が少なくとも１０％低減する；より好ましくは、少なくとも２０％低減する；より好ましくは、少なくとも３０％低減する；より好ましくは、少なくとも４０％低減する；より好ましくは、少なくとも５０％低減する；よりさらに好ましくは、少なくとも５０％低減する；最も好ましくは、少なくとも７５％低減する。腫瘍増殖速度はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。腫瘍増殖速度は単位時間当たりの腫瘍直径の変化により測定できる。一態様において、処置後に腫瘍増殖速度はほぼゼロの可能性があり、同じサイズを維持している、たとえば増殖が停止したと判定される。
【００７３】
[85]  本明細書に記載する方法に従った結腸直腸癌の処置は、腫瘍の再増殖の低減を生じることができる。好ましくは、処置後に腫瘍の再増殖は５％未満である；より好ましくは、腫瘍の再増殖は１０％未満；より好ましくは２０％未満；より好ましくは３０％未満；より好ましくは４０％未満；より好ましくは５０％未満；よりさらに好ましくは５０％未満；最も好ましくは７５％未満である。腫瘍の再増殖はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。腫瘍の再増殖は、たとえば処置に伴って生じた、それ以前の腫瘍縮小の後の腫瘍直径の増大を測定することにより測定される。腫瘍の再増殖の低減は、処置を停止した後に腫瘍が再発しないことが指標となる。
【００７４】
[86]  本明細書中で用いる用語“選択的に”は、ある集団において他の集団より高い頻度で起きる傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団であってもよい。好ましくは、本明細書に記載するアピリモド組成物は正常細胞と比較して過剰に増殖している細胞または異常に増殖している細胞に選択的に作用する。本明細書中で用いる“正常細胞”は、“細胞増殖性障害”の一部として分類できない細胞である。正常細胞は、不都合な状態または疾患の発現をもたらす可能性のある、無制御な増殖もしくは異常な増殖または両者を示さない。好ましくは、正常細胞は正常に機能している細胞周期チェックポイント制御機序を備えている。好ましくは、アピリモド組成物は、ある分子ターゲット（たとえば、ターゲットキナーゼ）を調節するけれども他の分子ターゲット（たとえば、非ターゲットキナーゼ）を有意には調節しないように選択的に作用する。本開示はまた、酵素、たとえばキナーゼの活性を選択的に阻害する方法を提供する。好ましくは、ある事象が集団Ｂと比較して集団Ａにおいて２倍より多い頻度で起きれば、それは集団Ｂと対比して集団Ａにおいて選択的に起きる。ある事象が集団Ａにおいて５倍より多い頻度で起きれば、それは選択的に起きる。ある事象が集団Ｂと比較して集団Ａにおいて１０倍より多い頻度；より好ましくは５０倍より多い頻度；よりさらに好ましくは１００倍より多い頻度；最も好ましくは１０００倍より多い頻度で起きれば、それは集団Ａにおいて選択的に起きる。たとえば、罹患している細胞または過剰に増殖している細胞において正常細胞と比較して２倍より多い頻度で細胞死が起きれば、それは罹患している細胞または過剰に増殖している細胞において選択的に起きると言われるであろう。
【００７５】
医薬組成物および配合物
[87]  本発明は、哺乳類、好ましくはヒトに使用するのに適した医薬的に許容できる医薬組成物であるアピリモド組成物を提供する。これに関して、組成物はさらに少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーを含むことができ、その量は結腸直腸癌の処置のために有効である。
【００７６】
[88]  一態様において、アピリモド組成物はアピリモド遊離塩基またはアピリモド・ジメシレートを含む。
[89]  一態様において、アピリモド組成物を少なくとも１種類の追加の有効薬剤と単一剤形中で組み合わせる。一態様において、組成物はさらに抗酸化剤を含む。
【００７７】
[90]  一態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、アルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合剤、ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤、コルチコステロイド、およびその組合わせから選択される。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、ベムラフェニブ、イブルチニブ、リツキシマブ、ドキソルビシン、プレドニゾロン、ビンクリスチン、ベルケード、およびエベロリムス、ならびにその組合わせからなる群から選択される療法剤である。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、ベムラフェニブ、オキサリプラチン、レゴラフェニブ、イリノテカン、および５−フルオロウラシルから選択される療法剤である。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＥＤＩ４７３６から選択される療法剤である。
【００７８】
[91]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤はダカルバジン、テモゾロミド、Ｎａｂ−パクリタキセル、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、イピリムマブ、インターロイキン−２（ＩＬ−２，Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ）、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、およびニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）、ならびにその組合わせからなる群から選択される療法剤である。
【００７９】
[92]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤はアピリモドの１以上の副作用を改善するために選択された非療法剤である。一態様において、非療法剤はオンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンおよびパロノセトロンからなる群から選択される。一態様において、非療法剤はピンドロールおよびリスペリドンからなる群から選択される。
【００８０】
[93]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、ＢＲＡＦの阻害剤、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の阻害剤、ｍＴＯＲ経路の阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ヤヌスキナーゼ(Janus kinase)（ＪＡＫ）阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ｅｒｋ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗−有糸分裂剤、多剤耐性排出阻害剤(multi-drug resistance efflux inhibitor)、抗生物質、および療法用抗体から選択される。一態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（たとえば、ティピファルニブ(tipifarnib))、抗−有糸分裂剤（たとえば、ドセタキセル）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（たとえば、ボリノスタット(vorinostat))、および多剤耐性排出阻害剤から選択される。
【００８１】
[94]  一態様において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン(rapamycin)(シロリムス(sirolimus)とも呼ばれる）、エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス(ridaforolimus)、ウミロリムス(umirolimus)、ゾタロリムス(zotarolimus)、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８、ＷＹＥ−１３２、Ｔｏｒｉｎ−１、ピラゾロピリミジンアナログＰＰ２４２、ＰＰ３０、ＰＰ４８７、ＰＰ１２１、ＫＵ００６３７９４、ＫＵ−ＢＭＣＬ−２００９０８０６９−１、Ｗｙｅｔｈ−ＢＭＣＬ−２００９１００７５−９ｂ、ＩＮＫ−１２８、ＸＬ３８８、ＡＺＤ８０５５、Ｐ２２８１、およびＰ５２９からなる群から選択される。たとえば、Liu et al. Drug Disc. Today Ther. Strateg., 6(2): 47-55 (2009)を参照。
【００８２】
[95]  一態様において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｔｒａｎｓ−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサンカルボン酸（ＯＳＩ−０２７としても知られる）、ならびにそのいずれかの塩類、溶媒和物、水和物、および他の物理的形態（結晶質または非晶質）である。参照：US 2007/0112005。ＯＳＩ−０２７はUS 2007/0112005に従って製造でき、それを本明細書に援用する。一態様において、ｍＴＯＲ阻害剤はＯＸＡ−０１である。たとえば、WO 2013152342 A1を参照。
【００８３】
[96]  一態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＧＳ−１１０１(イデラリシブ(Idelalisib))、ＧＤＣ０９４１(ピクチリシブ(Pictilisib))、ＬＹ２９４００２、ＢＫＭ１２０(ブパルリシブ(Buparlisib）)、ＰＩ−１０３、ＴＧＸ−２２１、ＩＣ−８７１１４、ＸＬ  １４７、ＺＳＴＫ４７４、ＢＹＬ７１９、ＡＳ−６０５２４０、ＰＩＫ−７５、３−メチルアデニン、Ａ６６、ＰＩＫ−９３、ＰＩＫ−９０、ＡＺＤ６４８２、ＩＰＩ−１４５(ドゥベリシブ(Duvelisib))、ＴＧ１００−１１５、ＡＳ−２５２４２４、ＰＩＫ２９４、ＡＳ−６０４８５０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ  ８０−６９４６(コパンリシブ(Copanlisib))、ＣＨ５１３２７９９、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ−２９３、ＴＧ１００７１３、ＣＺＣ２４８３２およびＨＳ−１７３からなる群から選択される。
【００８４】
[97]  一態様において、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤は、ＧＤＣ−０９４、ＷＡＹ−００１、ＷＹＥ−３５４、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−６８７、Ｗｙｅｔｈ−ＢＭＣＬ−２００９１００７５−１６ｂ、Ｗｙｅｔｈ−ＢＭＣＬ−２００９１００９６−２７、ＫＵ００６３７９４およびＫＵＢＭＣＬ−２００９０８０６９−５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＸＬ−７６５、ＰＦ−０４６９１５０２、ＧＤＣ−０９８０（アピトリシブ(Apitolisib)）、ＧＳＫ１０５９６１５、ＰＦ−０５２１２３８４、ＢＧＴ２２６、ＰＫＩ−４０２、ＶＳ−５５８ならびにＧＳＫ２１２６４５８からなる群から選択される。たとえば、Liu et al. Drug Disc. Today Ther. Strateg., 6(2): 47-55 (2009)を参照, 本明細書に援用する。
【００８５】
[98]  一態様において、ｍＴＯＲ経路阻害剤は、ｍＴＯＲ経路のタンパク質（またはタンパク質をコードする核酸）に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ロックト核酸、またはアプタマー）である。たとえば、そのポリペプチドまたは核酸は下記のものを阻害する：ｍＴＯＲ複合体１(mTOR Complex 1）（ｍＴＯＲＣ１）、ｍＴＯＲの調節関連タンパク質(regulatory-associated protein of mTOR）（Ｒａｐｔｏｒ）、哺乳類致死性ＳＥＣ１３タンパク質８(mammalian lethal with SEC13 protein 8）（ＭＬＳＴ８）、４０ｋＤａのプロリンリッチＡｋｔ基質(proline-rich Akt substrate of 40 kDa)（ＰＲＡＳ４０）、ＤＥＰドメイン含有ｍＴＯＲ相互作用タンパク質(DEP domain-containing mTOR-interacting protein）（ＤＥＰＴＯＲ）、ｍＴＯＲ複合体２(mTOR Complex 2）（ｍＴＯＲＣ２）、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン(rapamycin-insensitive companion of mTOR）（ＲＩＣＴＯＲ）、Ｇタンパク質ベータサブユニット様(G protein beta subunit-like）（ＧβＬ）、哺乳類ストレス活性化プロテインキナーゼ相互作用タンパク質１(mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1）（ｍＳＩＮ１）、パキシリン(paxillin)、ＲｈｏＡ、Ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1）（Ｒａｃ１）、細胞分裂制御タンパク質４２ホモログ(Cell division control protein 42 homolog）（Ｃｄｃ４２）、プロテインキナーゼＣα(protein kinase C α）（ＰＫＣα）、セリン／トレオニンプロテインキナーゼＡｋｔ、ホスホイノシチド３−キナーゼ（phosphoinositide 3-kinase）（ＰＩ３Ｋ）、ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ｒａｓ、および／または真核細胞翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）−結合タンパク質(eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E)-binding proteins）（４ＥＢＰ類）、あるいはこれらのタンパク質のうちの１つをコードする核酸。
【００８６】
[99]  一態様において、ＳＲＣ阻害剤は、ボスチニブ(bosutinib)、サラカチニブ(saracatinib)、ダサチニブ、ポナチニブ(ponatinib)、ＫＸ２−３９１、ＸＬ−２２８、ＴＧ１００４３５／ＴＧ１００８５５、およびＤＣＣ２０３６からなる群から選択される。たとえば、Puls et al. Oncologist. 2011 May; 16(5): 566-578を参照。一態様において、ＳＲＣ阻害剤は、ＳＲＣタンパク質またはＳＲＣタンパク質をコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ロックト核酸、またはアプタマー）である。
【００８７】
[100]  一態様において、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブ、スニチニブ(sunitinib)、パゾパニブ(pazopanib)、アキシチニブ(axitinib)、ソラフェニブ(sorafenib)、レゴラフェニブ、レンバチニブ(lenvatinib)、およびモテサニブ(motesanib)から選択される。一態様において、ＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦタンパク質、ＶＥＧＦ受容体タンパク質、またはこれらのタンパク質のうちの１つをコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モルホリノ(morpholino)、ロックト核酸、またはアプタマー）である。たとえば、ＶＥＧＦ阻害剤は可溶性ＶＥＧＦ受容体（たとえば、可溶性ＶＥＧＦ−Ｃ／Ｄ受容体（ｓＶＥＧＦＲ−３））である。
【００８８】
[101]  一態様において、ＪＡＫ阻害剤は、ファシチニブ(facitinib)、ルキソリチニブ(ruxolitinib)、バリシチニブ(baricitinib)、ＣＹＴ３８７（ＣＡＳ番号１０５６６３４−６８−４）、レスタウルチニブ(lestaurtinib)、パクリチニブ(pacritinib)、およびＴＧ１０１３４８（ＣＡＳ番号９３６０９１−２６−８）から選択される。一態様において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ（たとえば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２）またはＪＡＫタンパク質をコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロックト核酸、またはアプタマー）である。
【００８９】
[102]  一態様において、Ｒａｆ阻害剤は、ＰＬＸ４０３２（ベムラフェニブ）、ソラフェニブ、ＰＬＸ−４７２０、ＧＳＫ２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＤＣ−０８７９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ  ６２８、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＳＢ９０８８５、ＺＭ  ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ−６３２、ＣＥＰ−３２４９６およびＬＧＸ８１８(エンコラフェニブ(Encorafenib))から選択される。一態様において、Ｒａｆ阻害剤は、Ｒａｆ（たとえば、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ）またはＲａｆタンパク質をコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロックト核酸、またはアプタマー）である。一態様において、ＭＥＫ阻害剤は、ＡＺＤ６２４４(セルメチニブ(Selumetinib))、ＰＤ０３２５９０１、ＧＳＫ１１２０２１２（トラメチニブ(Trametinib))、Ｕ０１２６−ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２、ＲＤＥＡ１１９(ラファメチニブ(Rafametinib))、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ  ０２１８９、ＭＥＫ１６２(ビニメチニブ(Binimetinib))、ＡＳ−７０３０２６(ピマセルチブ(Pimasertib))、ＳＬ−３２７、ＢＩＸ０２１８８、ＡＺＤ８３３０、ＴＡＫ−７３３およびＰＤ３１８０８８から選択される。一態様において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ（たとえば、ＭＥＫ−１、ＭＥＫ−２）またはＭＥＫタンパク質をコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロックト核酸、またはアプタマー）である。
【００９０】
[103]  一態様において、Ａｋｔ阻害剤は、ＭＫ−２２０６、ＫＲＸ−０４０１(ペリホシン(perifosine))、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＤＣ−００６８(イパタセルチブ(Ipatasertib))、ＡＺＤ５３６３、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＰＨＴ−４２７から選択される。一態様において、Ａｋｔ阻害剤は、Ａｋｔ（たとえば、Ａｋｔ−１、Ａｋｔ−２、Ａｋｔ−３）またはＡｋｔタンパク質をコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロックト核酸、またはアプタマー）である。
【００９１】
[104]  一態様において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ＬＢ４２７０８またはティピファルニブから選択される。一態様において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼまたはファルネシルトランスフェラーゼタンパク質をコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロックト核酸、またはアプタマー）である。一態様において、ヒストン調節型阻害剤(histone modulating inhibitor)は、アナカルジン酸(anacardic acid)、Ｃ６４６、ＭＧ１４９（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ）、ＧＳＫ  Ｊ４  Ｈｃｌ（ヒストンデメチラーゼ）、ＧＳＫ３４３（ＥＺＨ２に対して活性）、ＢＩＸ  ０１２９４（ヒストンメチルトランスフェラーゼ）、ＭＫ０６８３（ボリノスタット(Vorinostat))、ＭＳ２７５（エンチノスタット(Entinostat))、ＬＢＨ５８９（パノビノスタット(Panobinostat))、トリコスタチン(Trichostatin)Ａ、ＭＧＣＤ０１０３（モセチノスタット(Mocetinostat))、タスキニモド(Tasquinimod)、ＴＭＰ２６９、ネクスチュラスタット(Nexturastat)Ａ、ＲＧ２８３３、ＰＤＸ１０１（ベリノスタット(Belinostat))から選択される。
【００９２】
[105]  一態様において、抗−有糸分裂剤は、グリセオフルビン(Griseofulvin)、酒石酸ビノレルビン(vinorelbine tartrate)、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エポチロン(Epothilone)Ａ、エポチロンＢ、ＡＢＴ−７５１、ＣＹＴ９９７(レキシブリン(Lexibulin))、酒石酸ビンフルニン(vinflunine tartrate)、フォスブレタブリン(Fosbretabulin)、ＧＳＫ４６１３６４、ＯＮ−０１９１０(リゴセルチブ(Rigosertib))、Ｒｏ３２８０、ＢＩ２５３６、ＮＭＳ−Ｐ９３７、ＢＩ  ６７２７(ボラセルチブ(Volasertib))、ＨＭＮ−２１４およびＭＬＮ０９０５から選択される。
【００９３】
[106]  一態様において、ポリエーテル系抗生物質は、モネンシンナトリウム(sodium monensin)、ニゲリシン(nigericin)、バリノマイシン(valinomycin)、サリノマイシン(salinomycin)から選択される。
【００９４】
[107]  “医薬組成物”は、本明細書に記載する化合物を、対象に投与するのに適した医薬的に許容できる形態で含有する配合物である。本明細書中で用いる句“医薬的に許容できる”は、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当なリスク・ベネフィット比に相応して、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、物質、組成物、キャリヤー、および／または剤形を表わす。
【００９５】
[108]  “医薬的に許容できる賦形剤”は、医薬組成物を調製するのに有用な、一般的に安全、無毒性であり、かつ生物学的にも他の点でも不都合でない賦形剤を意味し、動物医療用にもヒトの医療用にも許容できる賦形剤を含む。医薬的に許容できる賦形剤の例には、限定ではなく、無菌の液体である水、緩衝塩類、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、油類、界面活性剤、懸濁化剤、炭水化物（たとえば、グルコース、ラクトース、スクロースまたはデキストラン）、抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸またはグルタチオン）、キレート化剤、低分子量タンパク質、またはその適切な混合物が含まれる。
【００９６】
[109]  医薬組成物はバルクまたは単位剤形で供給できる。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、医薬組成物を単位剤形で配合することが特に有利である。本明細書中で用いる用語“単位剤形”は、処置される対象のための単位投与量として適した物理的に分離した単位を表わす；各単位は、目的とする療法効果を生じるように計算された前決定量の有効化合物を必要な医薬用キャリヤーと共に含有する。本発明の単位剤形についての詳細は、有効化合物の独自の特性および達成すべき特定の療法効果によって支配され、それらに直接依存する。単位剤形は、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣丸、錠剤、カプセル剤、ＩＶバッグ、またはエアゾールインヘラーにおける１回の圧出であってもよい。
【００９７】
[110]  療法適用に際して、投与量は、選択した投与量に影響を及ぼす他の要因のうち、特に薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床状態、ならびにその療法を施す臨床医または専門医の経験および判断に応じて変動する。一般に、用量は療法有効量であるべきである。投与量はｍｇ／ｋｇ／日の測定単位で提示できる（その用量は患者の体重ｋｇ、体表面積ｍ２、および年齢に合わせることができる）。医薬組成物の有効量は、臨床医または資格をもつ他の観察者が認めるような客観的に同定できる改善をもたらすものである。たとえば、障害、疾患または状態の症状の軽減。本明細書中で用いる用語“有効投与量”は、対象または細胞において目的とする生物学的効果を生じる医薬組成物の量を表わす。
【００９８】
[111]  たとえば、単位剤形は１ナノグラム〜２ミリグラム、もしくは０．１ミリグラム〜２グラム；または１０ミリグラムから１グラムまで、または５０ミリグラムから５００ミリグラムまで、または１マイクログラムから２０ミリグラムまで；または１マイクログラムから１０ミリグラムまで；または０．１ミリグラムから２ミリグラムまでを含むことができる。
【００９９】
[112]  医薬組成物は、いずれか希望する経路（たとえば、肺、吸入、鼻内、経口、口腔、舌下、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸膜腔内、クモ膜下、経皮、経粘膜、直腸など）による投与のためのいずれか適切な形態をとることができる（たとえば、液体、エアゾール剤、液剤、吸入剤、ミスト剤(mist)、スプレー剤；または固体、散剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、パッチ剤など）。たとえば、本発明の医薬組成物は、吸入または吹入によるエアゾール投与（口または鼻を通した）のための水溶液または粉末の形態；経口投与のための錠剤またはカプセル剤の形態；直接注射によるかまたは静脈内注入用の無菌注入液への添加による投与に適した無菌水性液剤または分散液剤の形態；あるいは経皮または経粘膜投与のためのローション剤、クリーム剤、発泡製剤、パッチ剤、懸濁液剤、液剤、または坐剤の形態であってもよい。
【０１００】
[113]  医薬組成物は経口用として許容できる剤形の形態であってもよく、それにはカプセル剤、錠剤、口腔剤形、トローチ剤、ロゼンジ、および乳剤、水性懸濁液剤、分散液剤または液剤の形態の経口液体が含まれるが、これらに限定されない。カプセル剤は、本発明の化合物と、不活性な増量剤および／または希釈剤、たとえば医薬的に許容できるデンプン（たとえば、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカのデンプン）、糖類、人工甘味料、粉末状のセルロース、たとえば結晶質および微結晶質セルロース、穀粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を収容することができる。経口用錠剤の場合、慣用されるキャリヤーには、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムも添加できる。カプセル剤の形態での経口投与のために、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤および／また乳剤を経口投与する場合、乳化剤および／または懸濁化剤と混和した油相に本発明化合物を懸濁または溶解することができる。所望により、ある甘味料および／または矯味矯臭剤および／または着色剤を添加してもよい。
【０１０１】
[114]  医薬組成物は錠剤の形態であってもよい。錠剤は、単位量の本発明化合物を、不活性な希釈剤またはキャリヤー、たとえば糖または糖アルコール、たとえばラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトールと一緒に含むことができる。錠剤はさらに非糖由来の希釈剤、たとえば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、たとえばトウモロコシデンプンを含むことができる。錠剤はさらに、結合剤および造粒剤、たとえばポリビニルピロリドン、崩壊剤（たとえば膨潤性の架橋ポリマー、たとえば架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（たとえば、ステアレート）、保存剤（たとえば、パラベン類）、抗酸化剤（たとえば、ＢＨＴ）、緩衝剤（たとえば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、たとえばシトレート／バイカーボネート混合物を含むことができる。
【０１０２】
[115]  錠剤はコーティング錠であってもよい。コーティングは、保護膜コーティング（たとえば、ろうまたはワニス）、または有効薬剤の放出を制御するためにデザインされた、たとえば遅延放出（摂取後の前決定した遅滞時間後に有効薬剤を放出）もしくは胃腸管内の特定位置での放出のためのコーティングであってもよい。後者は、たとえば腸溶膜コーティング、たとえば商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で販売されているものを用いて達成できる。
【０１０３】
[116]  錠剤配合物は一般的な圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法により調製でき、医薬的に許容できる希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定剤を使用し、それにはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉末糖が含まれるが、これらに限定されない。好ましい表面改質剤には、非イオンおよびアニオン表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表例には、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール(cetomacrogol)系乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
[117]  医薬組成物はハードまたはソフトゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。この配合によれば、本発明の化合物は固体、半固体または液体の形態であってもよい。
[118]  医薬組成物は、非経口投与に適した無菌の水性液剤または分散液剤であってもよい。本明細書中で用いる非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下、病巣内および頭蓋内への注射法または注入法を含む。
【０１０５】
[119]  医薬組成物は、直接注射による、または静脈内注入用の無菌注入液への添加による投与のいずれかに適した、無菌の水性液剤または分散液剤の形態であってもよく、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、または１種類以上の植物油を含有する溶媒または分散媒を含む。遊離塩基または医薬的に許容できる塩としての本発明化合物の液剤または懸濁液剤は、適切に界面活性剤と混合した水中に調製できる。適切な界面活性剤の例を後記に挙げる。分散液剤も、たとえばグリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中におけるそれの混合物中に調製できる。
【０１０６】
[120]  本発明の方法に使用するための医薬組成物は、配合物中に存在するいずれかのキャリヤーまたは希釈剤（たとえば、ラクトースまたはマンニトール）のほかに、さらに１種類以上の添加剤を含むことができる。この１種類以上の添加剤は、１種類以上の界面活性剤を含むかまたはそれからなることができる。界面活性剤は一般に１以上の長い脂肪族鎖、たとえば脂肪酸をもち、それによりそれらは細胞の脂質構造中へ直接挿入されて薬物の透過および吸収を増強することができる。界面活性剤の相対的な親水性および疎水性を特徴づけるために一般に用いられる経験的パラメーターは、親水性−疎水性バランス（“ＨＬＢ”値）である。より低いＨＬＢ値をもつ界面活性剤はより疎水性であって油中においてより大きな溶解度をもち、一方、より高いＨＬＢ値をもつ界面活性剤はより親水性であって水溶液中においてより大きな溶解度をもつ。よって、親水性界面活性剤は一般に約１０より大きいＨＬＢ値をもつ化合物であるとみなされ、疎水性界面活性剤は一般に約１０より小さいＨＬＢ値をもつものである。しかし、多くの界面活性剤についてＨＬＢ値はＨＬＢ値を決定するために選択する経験的方法に応じて約８ＨＬＢ単位も異なる可能性があるので、これらのＨＬＢ値は指標にすぎない。
【０１０７】
[121]  本発明の組成物中に使用する界面活性剤には、下記のものが含まれる：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−脂肪酸ならびにＰＥＧ−脂肪酸モノおよびジエステル、ＰＥＧグリセロールエステル、アルコール−油エステル交換生成物、ポリグリセリル脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖およびそれの誘導体、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（ＰＯＥ−ＰＯＰ）ブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、脂溶性ビタミンおよびそれらの塩類、水溶性ビタミンおよびそれらの両親媒性誘導体、アミノ酸およびそれらの塩類、ならびに有機酸およびそれらのエステルおよび無水物。
【０１０８】
[122]  本発明はまた、本発明の方法に使用するための医薬組成物を含むパッケージングおよびキットを提供する。キットは、ボトル、バイアル、アンプル、ブリスターパック、および注射器からなる群から選択される１以上の容器を含むことができる。キットはさらに、本発明の疾患、状態または障害を治療および／または防止する際に使用するための１以上の指示、１以上の注射器、１以上のアプリケーター、または本発明の医薬組成物を再構成するのに適した無菌溶液を含むことができる。
【０１０９】
[123]  本明細書中で用いるすべてのパーセントおよび比率は、別に指示しない限り、重量による。本発明の他の特徴および利点は種々の例から明らかである。提示した例は、本発明を実施するのに有用な種々の成分および方法を示す。それらの例は特許請求の範囲に示す発明を限定しない。本開示に基づいて、当業者は本発明を実施するのに有用な他の成分および方法を同定および利用できる。
【実施例】
【０１１０】
実施例１：アピリモドは多様な結腸癌細胞系の増殖を阻害する
[124]  結腸癌細胞系ＨＣＴ１１６（ＢＲＡＦ野生型）およびＨＴ−２９（ＢＲＡＦ変異型，Ｖ６００Ｅ）細胞をＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で増殖させ、ＲＫＯ（ＢＲＡＦ変異型，Ｖ６００Ｅ）をＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で増殖させ、ＨＣＴ−１５（ＢＲＡＦ野生型）、ＳＷ１１１６（ＢＲＡＦ野生型）、ＳＷ４８０（ＢＲＡＦ野生型）およびＳＷ６２０（ＢＲＡＦ野生型）をＲＰＭＩ−１６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で増殖させ、１０％  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆ２４４２−５００ＭＬ，ロット１２Ｄ３７０）およびペニシリン／ストレプトマイシン（１００×）（ＣｅｌｌＧｒｏ  Ｒｅｆ  ３０−００２）を補充した。薬物試験のために、ＨＣＴ１１６、ＨＴ−２９、ＲＫＯ、ＨＣＴ−１５、ＳＷ１１１６、ＳＷ４８０およびＳＷ６２０細胞を、それぞれウェル当たり７５０、８０００、３００、４８０、１６００、２０００、および２０００個の密度で、９６ウェル−プレートに最終体積５０μＬ中において播種した。
【０１１１】
[125]  これらの試験に用いたアピリモドはアピリモド・ジメシレートであった。用語“ＬＡＭ−００２”はアピリモド・ジメシレートを表わす。
[126]  単剤処理試験のために、播種の２４時間後に細胞をアピリモド単独（最終濃度０．５〜１００００ｎＭ；３倍希釈および合計１０種類の希釈液）で、またはベムラフェニブ（最終濃度５６．６〜３００００ｎＭ；２倍希釈および合計１０種類の希釈液）、レゴラフェニブ、オキサリプラチン、５−フルオロウラシルまたはイリノテカン（すべての薬物を最終濃度２．５〜５００００ｎＭでスクリーニングした；３倍希釈および合計１０種類の希釈液）のうちの１種類で処理した。すべての薬物希釈液を２×原液として作成し、５０μＬを適宜なウェルに添加した。細胞を１２０時間処理した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）  （Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて生存率を査定し、その際、非処理細胞の相対発光を１００％生存率に設定し、各薬物濃度を非処理細胞に対するパーセントとして表わした。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ）を用いてＥＣ５０値を決定した。要約すると、生データをｌｏｇ変換し、次いで非線形回帰（曲線あてはめ）を用いて解析し、その際、データは制約条件付きであった（下＝０，上＝１００）。
【０１１２】
[127]  アピリモドと、ベムラフェニブ、レゴラフェニブ、オキサリプラチン、５−フルオロウラシルまたはイリノテカンそれぞれとの相乗性を決定するために、ＨＣＴ１１６、ＨＴ−２９、ＲＫＯ、ＨＣＴ−１５、ＳＷ１１１６、ＳＷ４８０、およびＳＷ６２０細胞を前記に概説したように播種した。２４時間後、細胞をアピリモド・ジメシレート単独（最終濃度２〜２５０ｎＭ；２倍希釈および合計８種類の希釈液）で、ベムラフェニブ単独（最終濃度２３４〜３００００ｎＭ；２倍希釈および合計８種類の希釈液）で、
オキサリプラチン、イリノテカン、５−フルオロウラシルもしくはレゴラフェニブ単独（すべてについて、最終濃度１９５〜２５０００ｎＭ；２倍希釈および合計８種類の希釈液）で、または各濃度のアピリモド・ジメシレートと各濃度のベムラフェニブ、オキサリプラチン、イリノテカン、５−フルオロウラシルもしくはレゴラフェニブとの組合わせ（８×８のマトリックス）で処理した。細胞を１２０時間処理した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）  （Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて生存率を査定し、その際、非処理細胞の相対発光を１００％生存率に設定し、各薬物濃度を非処理細胞に対するパーセントとして表わした。
【０１１３】
[128]  棒グラフは、細胞生存率に対する単一濃度のアピリモド、単一濃度のベムラフェニブの効果、および薬物組合わせの効果（単一薬剤濃度で）を示す。予想値（アピリモドについての生存率にベムラフェニブの生存率を掛けたもの）を計算して示す。
【０１１４】
[129]  相乗性の計算のために、ＣａｌｃｕＳｙｎ（バージョン２．１１，Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用い、Chou et al. (Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul 1984; 22:27-55)が定義した組合わせ指数（ＣＩ）を決定した。本発明者らは、臨床的に達成可能な範囲内にあって、かつフラクション効果（Ｆａ）が０．７５より大きい（すなわち、薬物組合わせによる細胞生存率の低減が７５％より大きい）ＣＩ値の査定に解析を限定した。ＣＩ−対−フラクション効果のグラフを示し（データ点を‘ｘ’により表わす，ラインは９５％信頼区間を示す）、その際、ＣＩ値＞１を生じる薬物組合わせは拮抗的、ＣＩ＝１は相加的、ＣＩ＜１は相乗的である。さらに、ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０におけるＣＩ値をアピリモドおよびベムラフェニブについて示す。オキサリプラチン、イリノテカン、レゴラフェニブ、および５−フルオロウラシルと組み合わせたアピリモドで処理した細胞に、同じ方法を適用した。
【０１１５】
[130]  この方法を用いて、アピリモドはＨＣＴ１１６細胞においてオキサリプラチン、イリノテカン、レゴラフェニブ、および５−フルオロウラシルそれぞれと相乗的に作用することが見出された。アピリモドはＲＫＯ細胞においてもレゴラフェニブと相乗活性を示した。アピリモドはＨＣＴ１１６、ＨＴ−２９、ＲＫＯ、ＨＣＴ−１５、ＳＷ１１１６、ＳＷ４８０、およびＳＷ６２０細胞においてベムラフェニブと相乗的であることも見出された。これらのデータは、結腸癌細胞に対してアピリモドが単独で作用でき、かつ他の抗癌剤と相乗的に作用できることを立証する。さらに、これらのデータは、アピリモドとベムラフェニブの組合わせが、野生型ＢＲＡＦをもつ細胞においても、標準療法に対してしばしば耐性である変異型ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）を宿した細胞においても、相乗活性を示すことを示す。
【０１１６】
【表１】
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【０１１７】
実施例２：結腸癌系統におけるＬＡＭ−００２応答についてのバイオマーカーとしてのＳＮＸ１０発現
[131]  ＳＮＸ１０は、ＬＡＭ−００２に対する耐性を付与する遺伝子を同定するために実施されたハイスループットスクリーニングで同定された、細胞内トラフィッキングに関与する遺伝子である。ＳＮＸ１０の遺伝的アブレーション(genetic ablation)は、ＬＡＭ−００２処理に対する耐性を付与した。これは、ＳＮＸ１０の過剰発現がＬＡＭ−００２に対する感受性を誘導することを示唆した。この仮説を確証するために、種々の結腸癌系統においてＳＮＸ１０の発現レベルとＬＡＭ−００２感受性の相関性を調べた。
【０１１８】
[132]  発現プロフィールを公開データベースＣＣＬＥ(Barretina, Caponigro, Stransky et al. The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity. Nature. 2012 Mar 28;483(7391):603-7)およびＣＯＳＭＩＣ(Forbes SA1, Beare D2, Gunasekaran P2, et al. COSMIC: exploring the world's knowledge of somatic mutations in human cancer. Nucleic Acids Res. 2015 Jan;43(Database issue):D805-11)から入手した。Ｒ統計学的パッケージ(R statistical package) (R Development Core Team (2008). R: A language and environment for  statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07-0)を、発現の正規化および相関分析のために用いた。
【０１１９】
[133]  結腸癌細胞系におけるＬＡＭ−００２感受性を決定するために、ＥＣ５０決定について前記に述べた１０ポイント用量応答を用いてＥＣ９０を計算した。それらの結果によりＳＮＸ１０発現とＬＡＭ−００２感受性の相関性が明らかになり、それによれば、より高いレベルのＳＮＸ１０を発現している結腸癌細胞はＬＡＭ−００２に対して最も感受性である（表２）。これらの所見は、結腸癌細胞におけるＬＡＭ−００２感受性についての予測バイオマーカーとしてのＳＮＸ１０発現を支持する。
【０１２０】
【表２】
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以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
処置の必要がある対象において結腸直腸癌を処置するための組成物であって、療法有効
量のアピリモド、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多
型、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む、前記組成物。
［請求項２］
アピリモドがアピリモド・ジメシレートである、請求項１に記載の組成物。
［請求項３］
結腸直腸癌が難治性または転移性である、請求項１または２に記載の組成物。
［請求項４］
組成物が経口剤形または静脈内投与に適した剤形である、請求項１〜３のいずれか１項
に記載の組成物。
［請求項５］
結腸直腸癌が、世界保健機関のＴＮＭ病期分類システムにより規定されるＩＩＩ期また
はＩＶ期結腸直腸癌である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項６］
さらに、少なくとも１種類の追加の有効薬剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記
載の組成物。
［請求項７］
少なくとも１種類の追加の有効薬剤が療法剤もしくは非療法剤またはその組合わせであ
る、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項８］
少なくとも１種類の追加の有効薬剤が、プロテインキナーゼ阻害剤、ＰＤ−１／ＰＤＬ
−１経路阻害剤、白金ベースの抗新生物剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド代謝
阻害剤、アルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合剤、およびその組合わせ
からなる群から選択される療法剤である、請求項７に記載の組成物。
［請求項９］
療法剤が、ベムラフェニブ、オキサリプラチン、レゴラフェニブ、イリノテカン、５−
フルオロウラシル、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、アベルマブ、アテ
ゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマ
ブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＥＤＩ４７３６、およびその組合わ
せからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
［請求項１０］
療法剤がベムラフェニブである、請求項９に記載の組成物。
［請求項１１］
療法剤がレゴラフェニブである、請求項９に記載の組成物。
［請求項１２］
癌が難治性または転移性の結腸直腸癌である、請求項１０または１１に記載の組成物。
［請求項１３］
組成物がさらに、アピリモドの１以上の副作用を改善するために選択された非療法剤を
含む、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１４］
少なくとも１種類の追加薬剤が、アピリモドの１以上の副作用を改善するために選択さ
れた非療法剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１５］
非療法剤が、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンおよびパロノセトロン
からなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の組成物。
［請求項１６］
非療法剤が、ピンドロールおよびリスペリドンからなる群から選択される、請求項１３
または１４に記載の組成物。
［請求項１７］
対象において結腸直腸癌を処置するための組成物であって、アピリモド・ジメシレート
、ならびにプロテインキナーゼ阻害剤、白金ベースの抗新生物剤、ヌクレオシド代謝阻害
剤、およびＢＲＡＦ阻害剤のうち１種類以上を含む組成物。
［請求項１８］
組成物が、ベムラフェニブ、オキサリプラチン、レゴラフェニブ、イリノテカン、５−
フルオロウラシルのうち１種類以上を含む、請求項１７に記載の組成物。
［請求項１９］
組成物がベムラフェニブを含む、請求項１８に記載の組成物。
［請求項２０］
組成物がさらに、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン
、ピンドロールおよびリスペリドンのうち１種類以上を含む、請求項１７〜１９のいずれ
か１項に記載の組成物。
［請求項２１］
難治性または転移性の癌を伴う対象において結腸直腸癌を処置するための組成物であっ
て、アピリモド・ジメシレートおよびベムラフェニブを含む、前記組成物。
［請求項２２］
難治性または転移性の癌を伴う対象において結腸直腸癌を処置するための組成物であっ
て、アピリモド・ジメシレートおよびレゴラフェニブを含む、前記組成物。
［請求項２３］
対象において結腸直腸癌を処置するための組成物であって、アピリモド・ジメシレート
、ならびにオンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、ピンド
ロールおよびリスペリドンのうち１種類以上を含む、前記組成物。
［請求項２４］
対象において結腸直腸癌を処置するための組成物であって、アピリモド・ジメシレート
およびキャリヤーを含む、前記組成物。
［請求項２５］
結腸直腸癌細胞においてオートファジーまたはアポトーシスを誘発または増強するため
の方法であって、アピリモド・ジメシレートを含む組成物と細胞を接触させることを含む
、前記方法。
［請求項２６］
アピリモドおよびベムラフェニブを含む併用療法で処置するためのヒト結腸直腸癌患者
を同定するための方法であって、対象の癌の生体試料をＶ６００Ｅ  ＢＲＡＦタンパク質
変異、Ｖ６００Ｋ  ＢＲＡＦタンパク質変異、またはその遺伝学的同等物のうち１以上に
ついてアッセイし、その際、これらの変異のいずれかを有する対象をアピリモドおよびベ
ムラフェニブを含む併用療法で処置するための患者と同定することを含む、前記方法。
［請求項２７］
処置の必要がある対象において結腸直腸癌を処置するための方法であって、療法有効量
のアピリモド、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型
、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体を対象に投与することを含む、前記方法。
［請求項２８］
アピリモドがアピリモド・ジメシレートである、請求項２７に記載の方法。
［請求項２９］
結腸直腸癌をアピリモド処置に対して感受性であると同定するための方法であって、生
検試料などの癌の試料におけるＳＮＸ１０遺伝子の発現をアッセイすることを含み、その
際、高いＳＮＸ１０遺伝子発現はその結腸直腸癌がアピリモド処置に対して感受性である
ことの指標となる、前記方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
0006716585.tif 000013
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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