(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）
【化１】
0006716568.tif 000019
の調製方法であって、
ａ）ジメチル（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）ボロナート（化合物Ｖ−ＯＭｅ）
【化２】
0006716568.tif 000020
の溶液に塩基性水溶液を加えることにより二相性混合物を生成させ、
ここで、前記塩基性水溶液は、リン酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム及びその組合せからなる群から選択される塩基で形成され、
ｂ）ステップａ）の混合物に対して触媒及び配位子を加え、
ここで、前記触媒は、酢酸パラジウムであり、
前記配位子は、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンであり、
ｃ）ステップｂ）の混合物に対して８−ブロモ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＶ）
【化３】
0006716568.tif 000021
を加え、該反応混合物を加熱して生成物を形成し、かつ
ｄ）ステップｃ）の該生成物を酸性化させて化合物ＩＩ−ＯＨを形成する
各ステップを含む、前記方法。
【請求項２】
前記触媒及び前記配位子が１：２の比である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップｃ）の加熱を≦６５℃にて２〜６時間維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップｄ）の混合物に木炭、セライトまたはその混合物を加えることをさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
酸性化させて８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）を形成する前記ステップの後に以下のステップ
Ｉ）貧溶媒再結晶を実施して粗物質を得、ここで、該貧溶媒はヘプタンを含む、ステップ、および
ＩＩ）熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を実施するステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップＩＩ）が
ｉ）ステップＩ）の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）の粗物質を非プロトン性極性溶媒及び短鎖アルコールを用いて７０℃で溶解させて混合物を形成し、
ｉｉ）ステップｉ）の該混合物の温度を３時間〜７時間かけて２０℃まで下げ、かつ
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の該混合物を２０℃で２時間〜６時間撹拌する
各ステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）の純度が９９．０％以上であり、
４，４’−ビス（２−ブトキシエトキシ）ビフェニル（化合物ＶＩＩ）が０．０２０％以下で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）が以下の化合物
（ａ）０．２０％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａ）、
（ｂ）０．２０％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂ）、
（ｃ）０．２０％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃ）、
（ｄ）０．２０％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）、及び
（ｅ）０．５０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
さらに８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）
【化４】
0006716568.tif 000022
の調製を含む請求項１に記載の方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化５】
0006716568.tif 000023
（ここで、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ２、ＯＣＯＲ２及びＮＨＲ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択される）
に従う化合物と４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）
【化６】
0006716568.tif 000024
とを塩基存在下で反応させて８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド（化合物Ｉ）
【化７】
0006716568.tif 000025
を生成させ、
ｂ）ステップａ）を水溶液で反応停止させ、
ｃ）メタンスルホン酸を該水溶液に加えて８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）を形成し、かつ
ｄ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを結晶化させる
各ステップを含むものである、方法。
【請求項１０】
式ＩＩ中Ｒ１がＣｌであり、
ステップａ）がさらに、
ｉ）８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）を溶媒に溶解させ、かつ
ｉｉ）ステップｉ）の混合物に対し、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、ホスゲン、及びその組合せからなる群から選択される塩素化試薬を加え、ここで、該塩素化試薬は、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）の１．０〜１．２当量の量である、
各ステップを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップａ）でジクロロメタンを含む溶媒を使用し、ステップａ）での塩基がピリジンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ステップａ）の４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）が光学的に純粋な（Ｓ）−化合物ＩＩＩである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）は、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸化合物（化合物ＩＩ−ＯＨ）の１．０〜１．２当量の量である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
請求項９のステップｃ）における前記メタンスルホン酸が８−（４−（２−ブトキシ
エトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）の０．９７〜１．０２当量の量である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ステップｄ）がさらに、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）を用いて種結晶を入れることと、前記混合物を０℃で撹拌して結晶を得ることと、捕集した結晶を冷却した酢酸エチルで洗浄することとを含み、
ステップｄ）の後に、該方法は、さらに、
ｉ）ステップｄ）で得た化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶をアセトニトリルに７０℃で溶解させて混合物を形成し、
ｉｉ）ステップｉ）の該混合物の温度を１時間、５０℃〜５５℃まで下げ、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の該混合物に化合物Ｉ−ＭｓＯＨを用いて種結晶を入れ、
ｉｖ）５０℃〜５５℃で６時間撹拌し、
ｖ）ステップｉｉｉ）の該混合物の温度を２０℃まで下げ、
ｖｉ）２０℃で８時間撹拌して化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶を形成し、
ｖｉｉ）ろ過によって該結晶を捕集し、かつその後
ｖｉｉｉ）該結晶を冷アセトニトリルで洗浄する
各ステップを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの純度が９６．０％以上である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物Ｉ−ＭｓＯＨが以下の
（ａ）１．０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）、
（ｂ）０．２０％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）、
（ｃ）０．２０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）、（ｄ）２０００ｐｐｍ以下の４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）、
（ｅ）０．２５％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ）、
（ｆ）０．２５％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ）、
（ｇ）０．４０％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンス
ルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ）、
（ｈ）２．０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ）、
（ｉ）０．４０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ）、
（ｊ）０．３０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）、及び
（ｋ）０．２５％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルが０．００１％以下または１０ｐｐｍ以下で存在する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物Ｉ−ＭｓＯＨが以下の化合物
（ｉ）４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）で１３００ｐｐｍ以下、
（ｉｉ）０．１０％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ）、
（ｉｉｉ）０．１０％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ）、
（ｉｖ）０．２０％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ）、
（ｖ）０．８％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ）、
（ｖｉ）０．２０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ）、
（ｖｉｉ）０．１５％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）、及び
（ｖｉｉｉ）０．１０％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フ
ェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物Ｉ−ＭｓＯＨが（Ｓ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）であり、
（Ｒ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）は０．５％以下で存在し、
該化合物は、５．０％ｗ／ｗ以下の含有水分を含む、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１２月２３日に提出された「ＰＲＯＣＥＳＳ  ＯＦ  ＭＡＫＩＮＧ  ＣＥＮＩＣＲＩＶＩＲＯＣ  ＡＮＤ  ＲＥＬＡＴＥＤ  ＡＮＡＬＯＧＳ」と題する米国仮特許出願第６２／０９６，２８６号に対する優先権の利益を主張するものであり、それらの開示内容は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本願開示は、ＣＣＲ５及び／またはＣＣＲ２の拮抗作用を有する化合物、またはその塩を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
セニクリビロック（ＣＶＣ）はＣＣＲ５及びＣＣＲ２の各受容体を阻害し、ＨＩＶウイルスなどのウイルスがヒト細胞へ侵入するのを妨げることが知られている（米国特許第８，１８３，２７３号）。ＣＶＣの合成もまた、先に米国特許出願第１０／５０６，９５５号及び国際特許公開第ＷＯ２００１０１７９４７号に開示されている。
【化１】
0006716568.tif 000002
【０００４】
本願開示は、高純度の生成物を提供するためにスルホキシド誘導体を含有するアミノを用いた最適化されたアミド結合形成プロセスによってＣＶＣ、ＣＶＣ塩、または関連類似体を調製する工業的に有利な方法を提供する。
ＣＶＣ、ＣＶＣ塩、及び関連類似体を合成する従来方法では望ましくない不純物が存在してしまう。したがって、純度の高いＣＶＣ及びその製造方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００１／０１７９４７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
開示の概要
本開示は、化合物Ｉの作製、ＣＶＣのラセミ形態または光学的に純粋な形態の作製、及びそのメタンスルホン酸塩の生成（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）を行うプロセス経路を提示する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ及び化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ラセミ体である。他の実施形態では、化合物Ｉ及び化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、光学的に活性なスルホキシド、例えば、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨとして表される（Ｓ）−異性体を含む。
【化２】
0006716568.tif 000003
【０００７】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉにメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）を加えることによって化合物Ｉ−ＭｓＯＨを合成する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応によって化合物Ｉを合成し、
【化３】
0006716568.tif 000004
【０００９】
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ２、ＯＣＯＲ２及びＮＨＲ２からなる群から選択され；かつ
【００１０】
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールからなる群から選択される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１＝ＯＨである化合物ＩＩ（化合物ＩＩ−ＯＨ）と化合物ＩＩＩとの反応によって化合物Ｉを合成する。
【化４】
0006716568.tif 000005
【００１２】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＶと化合物Ｖとの反応によって化合物ＩＩ−ＯＨを合成し、
【化５】
0006716568.tif 000006
、
【００１３】
ここで、Ｒ３は、Ａｒ１またはＯＲ５であり、Ｒ４は、Ａｒ２またはＯＲ６であり、かつ、Ｒ５及びＲ６は互いに独立して、Ｈ、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ５とＲ６は互いに結合して、任意選択による置換アルキルもしくは任意選択による置換アリールを形成し、Ａｒ１及びＡｒ２は互いに独立して、アリールまたは置換アリールである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４はいずれも化合物ＶのＯＭｅであり、化合物Ｖ−ＯＭｅとして表される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｖを化合物ＶＩから合成する。
【化６】
0006716568.tif 000007
【００１６】
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ、（Ｒ）−Ｉ−ＭｓＯＨ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸの各化合物により表される不純物、及びＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルを最小化するプロセス経路を教示する。
【化７−１】
0006716568.tif 000008
【化７−２】
0006716568.tif 000009
【００１７】
本願開示には、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）を調製する方法が含まれる。例えば、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの合成には、後に高純度の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）の生成に使用されるジメチル（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）ボロナート（化合物Ｖ）の生成が含まれる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ａ）マグネシウムをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で加熱して活性化させ、ｂ）ステップａ）の混合物に対し１−ブロモ−４−（２−ブトキシエトキシ）ベンゼン（化合物ＶＩ）の一部を加熱しながら加えてグリニャール試薬の生成を開始させ、ｃ）引き続き加熱しながら残りの化合物ＶＩをゆっくりと加え、ｄ）ステップｃ）の混合物を約−２５℃まで冷却し、トリメトキシボランをゆっくりと加え、ｅ）ステップｄの混合物を約−２５℃で約１時間攪拌した後、反応物を約２０℃で約１時間加温することによって化合物Ｖを調製する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、化合物ＶＩと使用トリメトキシボランのモル比は約１：１である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ステップｂ）及び／またはｃ）において未希釈の化合物ＶＩを使用する。他の実施形態では、ステップｃ）で、約５５℃にて約３時間〜約５時間撹拌して反応させる必要がある。
【００２１】
一実施形態では、本明細書に記載のように合成した化合物Ｖを、その後、化合物ＩＩ−ＯＨの合成で用いる。いくつかの実施形態では、ａ）化合物Ｖの溶液に塩基性水溶液を加えることにより二相性混合物を生成させ、ｂ）ステップａ）の混合物に触媒及び配位子を加え、ｃ）ステップｂ）の混合物に８−ブロモ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＶ）を加えて反応混合物を加熱し、ｄ）ステップｃ）の混合物を酸性化させることによって化合物ＩＩ−ＯＨを調製する。いくつかの実施形態では、ステップａ）で使用する塩基は、リン酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、及びその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ステップｂ）に使用する触媒は、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート及びその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ステップｂ）に使用する配位子は、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ピリジン、ビピリジン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びその組合せからなる群から選択される。別の実施形態では、ステップｂ）の触媒系は酢酸パラジウム及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィンを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、触媒と配位子の比は約１：２である。他の実施形態では、ステップｂ）に使用する触媒は、化合物ＩＶに対して約０．００１当量（当量（ｅｑｕｉｖ））〜約２．５００当量である。さらなる実施形態では、触媒を、化合物ＩＶに対して約０．００１当量〜約０．００５当量の量で使用する。いくつかの実施形態では、ステップａ）の後ステップｄ）まで、またはａ）からｄ）の任意のステップ中、反応物内に窒素を通気させる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨを生成させる際に化合物Ｖを化合物ＩＶに対して約１．５当量〜約２．２当量の量で使用する。別の実施形態では、ステップｃ）の加熱を≦６５℃で約２時間〜約６時間維持し、化合物ＩＩ−ＯＨへ高率で確実に変換させる。
【００２４】
他の実施形態では、ステップｄ）の後の精製ステップ中、化合物ＩＩ−ＯＨを含有している反応混合物に木炭をセライト（登録商標）と共に、またはセライト（登録商標）を用いずに加える。別の実施形態では、木炭及び／またはセライト（登録商標）ならびに化合物ＩＩ−ＯＨを含有している混合物を撹拌した後ろ過する。一実施形態では、木炭とセライト（登録商標）の比は約１：２である。
【００２５】
別の実施形態では、ステップｄ）の後の精製ステップ中、セライト（登録商標）を化合物ＩＩ−ＯＨを含有している反応混合物に加えて撹拌した後ろ過する。一実施形態では、ステップｄ）の後の精製ステップ中、反応混合物をろ過し、いかなる固体微粒子も除去する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの精製では、貧溶媒再結晶及び／または熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を利用する。いくつかの実施形態では、粗物質を得るために貧溶媒再結晶に使用する貧溶媒はヘプタンである。他の実施形態では、熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）では、ｉ）貧溶媒再結晶で得た粗物質を非プロトン性極性溶媒及び短鎖アルコールを用いて約７０℃で溶解させ、ｉｉ）ステップｉ）の混合物の温度を約３時間〜約７時間かけて約２０℃まで下げ、ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を約２０℃で約２時間〜約６時間攪拌する、各ステップを行う。一実施形態では、非プロトン性溶媒は酢酸エチルである。別の実施形態では、短鎖アルコールはイソプロパノールである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨを合成するための開示の方法により化合物ＩＩ−ＯＨが約＞９７．５％の純度で提供される。別の実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨを合成するための開示の方法により化合物ＩＩ−ＯＨが約＞９８．０％の純度で提供される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨを合成するための開示の方法により化合物ＩＩ−ＯＨが約＞９９．０％の純度で提供される。
【００２８】
他の実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、４，４’−ビス（２−ブトキシエトキシ）ビフェニル（化合物ＶＩＩ）の存在は約≦０．１０％となる。
【００２９】
他の実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）の存在は約≦０．２０％となる。他の実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）の存在は約≦０．１０％となる。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）の存在は約≦０．０５％となる。
【００３０】
他の実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）の存在は約≦０．５０％となる。別の実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）の存在は約≦０．２５％となる。一実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）の存在は約≦０．１５％となる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、化合物ＩＩ−ＯＨ中の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａ）の存在は約≦０．２０％となる。他の実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、化合物ＩＩ−ＯＨ中の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａ）の存在は約≦０．１０％となる。別の実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、化合物ＩＩ−ＯＨ中の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａ）の存在は約≦０．０５％となる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、化合物ＩＩ−ＯＨ中の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂ）の存在は約≦０．２０％となる。一実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、化合物ＩＩ−ＯＨ中の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂ）の存在は約≦０．１０％となる。別の実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、化合物ＩＩ−ＯＨ中の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂ）の存在は約≦０．０５％となる。
【００３３】
一実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、化合物ＩＩ−ＯＨ中の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃ）の存在は約≦０．５０％となる。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、化合物ＩＩ−ＯＨ中の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃ）の存在は約≦０．２５％となる。他の実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの開示される合成の結果、化合物ＩＩ−ＯＨ中の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃ）の存在は約≦０．１０％となる。
【化８】
0006716568.tif 000010
【００３４】
本願開示はさらに、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）を調製する方法を記載する。化合物Ｉ−ＭｓＯＨを合成する開示の方法では、ａ）化合物ＩＩと４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）とを塩基の存在下で反応させて８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド（化合物Ｉ）を生成させ、ｂ）ステップａ）を水溶液で反応停止させ、ｃ）メタンスルホン酸を加え、ｄ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを結晶化させる。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩのＲ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ２、ＯＣＯＲ２、及びＮＨＲ２からなる群から選択され、化合物ＩＩのＲ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールからなる群から選択される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩのＲ１はＣｌである。一実施形態では、化合物ＩＩの合成は、ｉ）化合物ＩＩ−ＯＨを溶媒に溶解させ、ｉｉ）ステップｉ）の混合物に塩素化試薬を加えるというステップで行う。いくつかの実施形態では、塩素化試薬は、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、ホスゲン、及びその組合せからなる群から選択される。一実施形態では、塩素化試薬は塩化チオニルである。いくつかの実施形態では、塩素化試薬を化合物ＩＩ−ＯＨに対して約１．０当量〜約１．２当量で使用する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨを合成するステップａ）では、溶媒としてジクロロメタンを使用する。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの合成ステップａ）では、塩基としてピリジンを使用する。別の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの合成ステップａ）では、光学的に純粋な（Ｓ）−化合物ＩＩＩを化合物ＩＩＩとして使用する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、使用する化合物ＩＩＩの量は化合物ＩＩ−ＯＨに対して約１．０当量〜約１．２当量である。いくつかの実施形態では、使用するメタンスルホン酸の量は化合物ＩＩ−ＯＨに対して約０．９７当量〜約１．０２当量である。他の実施形態では、メタンスルホン酸と化合物ＩＩ−ＯＨの比は約１：１である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨを合成するステップｂ）では、水溶液としてクエン酸を使用する。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨを合成するステップｂ）はさらに、化合物Ｉを抽出し、抽出溶液を３Åモレキュラーシーブスで乾燥させることを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの純粋試料を、化合物Ｉ−ＭｓＯＨ合成の結晶化ステップｄ）での種結晶に使用する。いくつかの実施形態では、ステップｄ）の種結晶を入れた結晶化溶液を約０℃で攪拌して結晶化させ、生成した結晶を捕集し、捕集した結晶を冷却した酢酸エチルで洗浄するというさらなるステップを含む。一実施形態では、生成した結晶をろ過によって捕集する。
【００４０】
他の実施形態では、ステップｄ）の後に熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）によるさらなる精製を必要とする。化合物Ｉ−ＭｓＯＨの熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）では、ｉ）ステップｄ）で得た化合物Ｉ−ＭｓＯＨの粗結晶をアセトニトリル中で約７０℃にて溶解させ、ｉｉ）ステップｉ）の混合物の温度を約１時間かけて約５０℃〜約５５℃まで下げ、ｉｉｉ）ステップｉｉ）に化合物Ｉ−ＭｓＯＨを用いて種結晶を入れ、ｉｖ）約５０℃〜約５５℃で約６時間攪拌し、ｖ）ステップｉｉｉの混合物の温度を約２０℃まで下げ、ｖｉ）約２０℃で約８時間攪拌し、ｖｉｉ）ろ過して結晶を捕集し、ｖｉｉｉ）結晶を冷アセトニトリルで洗浄する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨを合成する開示の方法により、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせが約＞９６．０％の純度で提供される。別の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨを合成する開示の方法により、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせが約＞９７．０％の純度で提供される。一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨを合成する開示の方法により、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせが約＞９８．０％の純度で提供される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨを合成する開示の方法により、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせが約＞９８．５％の純度で提供される。
【００４２】
他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）の存在は約≦１．０％となる。一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）の存在は約≦０．８０％または約≦０．５０％となる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）の存在は約≦０．２５％となる。
【００４３】
他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）の存在は約≦０．２０％となる。一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）の存在は約≦０．１０％となる。一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）の存在は約≦０．０５％となる。
【００４４】
他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）の存在は約≦０．２０％となる。一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）の存在は約≦０．１０％となる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）の存在は約≦０．０５％となる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）の存在は約≦０．４０％となる。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）の存在は約≦０．３０％となる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）の存在は約≦０．２０％となる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）の存在は約≦０．１５％となる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）の存在は約≦０．１０％となる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの存在は約≦０．２５％となる。一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの存在は約≦０．１５％となる。別の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの存在は約≦０．１０％となる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの存在は約≦２０００ｐｐｍとなる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの存在は約≦１７５０ｐｐｍとなる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの存在は約≦１５００ｐｐｍとなる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの存在は約≦１２５０ｐｐｍとなる。
【００４８】
一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、（Ｓ）−４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（（Ｓ）−化合物ＩＩＩ）の存在は約≦１５００ｐｐｍとなる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ）の存在は約≦０．２５％となる。一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ）の存在は約≦０．１５％となる。別の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ）の存在は約≦０．１０％となる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ）の存在は約≦０．２５％となる。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ）の存在は約≦０．１５％となる。一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ）の存在は約≦０．１０％となる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ）の存在は約≦０．４０％となる。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ）の存在は約≦０．３０％となる。別の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ）の存在は約≦０．２０％となる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ）の存在は約≦２．０％となる。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ）の存在は約≦１．０％となる。別の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ）の存在は約≦０．５０％となる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ）の存在は約≦０．４０％となる。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ）の存在は約≦０．３０％となる。別の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ）の存在は約≦０．２０％となる。
【００５４】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）の存在は約≦０．４０％となる。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）の存在は約≦０．３０％となる。一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）の存在は約≦０．２０％となる。一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）の存在は約≦０．１５％となる。
【００５５】
別の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、ＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルの存在は約≦１．０％となる。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示される合成の結果、ＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルの存在は約≦０．５０％となる。一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、ＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルの存在は約≦０．２５％となる。
【００５６】
一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、ＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルの存在は約≦２０ｐｐｍとなる。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成法により、ＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルの存在は約≦１０ｐｐｍとなる。一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、ＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルの存在は約≦５ｐｐｍとなる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせは、用量１５０ｍｇあたり１０ｐｐｍメシル酸エステルを含有する。
【化９】
0006716568.tif 000011
【００５７】
一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成法により（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨが得られる。いくつかの実施形態では、開示の合成法により、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨが９６％超の純度または９８．５％超の純度で提供される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成法により、（Ｒ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）の存在は約≦１．００％となる。別の実施形態では、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成法により、（Ｒ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）の存在は約≦０．５０％となる。一実施形態では、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成法により、（Ｒ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）の存在は約≦０．２５％となる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨもしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの開示の合成法により、含水率は５．０％ｗ／ｗ以下または２．０％ｗ／ｗ以下となる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成法により、（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは含まれるが（Ｓ）−化合物ＩＩＩは除外される不純物の存在は≦３．０％となる。一実施形態では、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成法により、（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは含まれるが（Ｓ）−化合物ＩＩＩは除外される不純物の存在は≦２．５％となる。別の実施形態では、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成法により、（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは含まれるが（Ｓ）−化合物ＩＩＩは除外される不純物の存在は≦２．３％となる。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成法により、（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは含まれるが（Ｓ）−化合物ＩＩＩは除外される不純物の存在は≦２．０％となる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ジメチル（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）ボロナート（化合物Ｖ−ＯＭｅ）の調製方法であって、
ａ）マグネシウムをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で加熱して活性化させ、
ｂ）ステップａ）の混合物に対し、１−ブロモ−４−（２−ブトキシエトキシ）ベンゼン（化合物ＶＩ）の一部を加熱しながら加えることによってグリニャール試薬の生成を開始させ、
ｃ）引き続き加熱しながら残りの化合物ＶＩをゆっくりと加え、
ｄ）ステップｃ）の混合物を約−２５℃まで冷却してトリメトキシボランをゆっくりと加え、かつ
ｅ）ステップｄ）の混合物を約−２５℃で約１時間攪拌した後、該反応物を約２０℃で約１時間加温する各ステップを含み、
【化１０】
0006716568.tif 000012
ここで、Ｒ３はＡｒ１またはＯＲ５であり、Ｒ４はＡｒ２またはＯＲ６であり、かつ、Ｒ５及びＲ６は互いに独立して、Ｈ、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ５とＲ６は互いに結合して、任意選択による置換アルキルもしくは任意選択による置換アリールを形成し、Ａｒ１及びＡｒ２は互いに独立して、アリールまたは置換アリールである、前記方法。
（項目２）
化合物ＶＩとトリメトキシボランのモル比は約１：１である、項目１に記載の方法。
（項目３）
未希釈の化合物ＶＩを使用し、ステップｃ）が前記反応混合物を約５５℃で約３〜約５時間攪拌することを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）の調製方法であって、
ａ）化合物Ｖ−ＯＭｅの溶液に塩基性水溶液を加えることにより二相性混合物を生成させ、
ここで、前記塩基性水溶液は、リン酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム及びその組合せからなる群から選択される塩基で形成され、ｂ）ステップａ）の混合物に対して触媒及び配位子を加え、
ここで、前記触媒は、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート及びその組合せからなる群から選択され、
前記配位子は、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ピリジン、ビピリジン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びその組合せからなる群から選択され、
ｃ）ステップｂ）の混合物に対して８−ブロモ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＶ）を加え、該反応混合物を加熱し、かつ
ｄ）ステップｃ）の混合物を酸性化させる
各ステップを含む、前記方法
【化１１】
0006716568.tif 000013
。
（項目５）
ステップａ）の後ステップｄ）まで反応物内に窒素を通気させる、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記触媒及び前記配位子は、酢酸パラジウム及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィンを含む、項目４または５に記載の方法。
（項目７）
前記触媒及び前記配位子は、約１：２の比である、項目４〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記触媒は、化合物ＩＶの約０．００１〜約２．５００当量の量である、項目４〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記触媒は、化合物ＩＶの約０．００１〜約０．００５当量の量である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
化合物Ｖ−ＯＭｅは、化合物ＩＶの約１．５〜約２．２当量の量である、項目４〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
項目４のステップｃ）の加熱を≦６５℃にて約２〜約６時間維持する、項目４〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
項目４のステップｄ）の混合物に木炭を加えることをさらに含む、項目４〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記得られた混合物を攪拌し、その後、ろ過することをさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｉ）貧溶媒再結晶を実施して粗物質を得、かつ
ＩＩ）熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を実施する各ステップをさらに含む、項目４〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
セライトを加え、ここで、木炭とセライトの比が約１：２であることをさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
ステップＩ）では貧溶媒としてヘプタンを使用する、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
ステップＩＩ）は、
ｉ）項目１４のステップＩ）の粗物質を非プロトン性極性溶媒及び短鎖アルコールを用いて約７０℃で溶解させ、
ｉｉ）ステップｉ）の混合物の温度を約３時間〜約７時間かけて約２０℃まで下げ、かつｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を約２０℃で約２時間〜約６時間攪拌する
各ステップを含む、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記非プロトン性極性溶媒は酢酸エチルであり、前記短鎖アルコールはイソプロパノールである、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
純度が９９．０％以上である、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸化合物（化合物ＩＩ−ＯＨ）。
（項目２０）
４，４’−ビス（２−ブトキシエトキシ）ビフェニル（化合物ＶＩＩ）は０．０２０％以下で存在する、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）は０．２０％以下で存在する、項目１９または２０に記載の化合物。
（項目２２）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）は０．２０％以下で存在する、項目１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
４，４’−ビス（２−ブトキシエトキシ）ビフェニル（化合物ＶＩＩ）は０．０１０％以下で存在するか、または８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）は０．１０％以下で存在するか、または８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）は０．１５％以下で存在する、項目１９〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
前記化合物は、存在する以下の
（ａ）０．２０％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａ）、
（ｂ）０．２０％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂ）、
（ｃ）０．２０％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃ）、
（ｄ）０．２０％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）、及び／または
（ｅ）０．５０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、項目１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａ）は０．１０％以下で存在する、項目１９〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂ）は０．１０％以下で存在する、項目１９〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃ）は０．１０％以下で存在する、項目１９〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）は０．１０％以下で存在する、項目１９〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）は０．２０％以下で存在する、項目１９〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
前記化合物は、以下の
（ａ）０．０５％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａ）、
（ｂ）０．０５％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂ）、
（ｃ）０．０５％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃ）、
（ｄ）０．０５％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）、及び／または
（ｅ）０．１５％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、項目１９〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
項目４〜１８のいずれか一項に記載の方法によって調製される、項目１９に記載の化合物。
（項目３２）
ａ）化合物ＩＩと４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）とを塩基存在下で反応させて８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド（化合物Ｉ）を生成させ、
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ２、ＯＣＯＲ２及びＮＨＲ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
ｂ）ステップａ）を水溶液で反応停止させ、
ｃ）メタンスルホン酸を加え、かつ
ｄ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを結晶化させる
各ステップを含む、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）の調製方法
【化１２】
0006716568.tif 000014
。
（項目３３）
化合物ＩＩ中Ｒ１はＣｌである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
ステップａ）はさらに、
ｉ）化合物ＩＩ−ＯＨを溶媒に溶解させ、かつ
ｉｉ）ステップｉ）の混合物に対し、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、ホスゲン、及びその組合せからなる群から選択される塩素化試薬を加える
各ステップを含む、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３５）
ステップａ）でジクロロメタンを含む溶媒を使用する、項目３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
ステップａ）での塩基はピリジンを含む、項目３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
ステップａ）の化合物ＩＩＩは光学的に純粋な（Ｓ）−化合物ＩＩＩである、項目３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
化合物ＩＩＩは、化合物ＩＩ−ＯＨの約１．０〜約１．２当量の量である、項目３２〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
ステップｂ）においてクエン酸水溶液が存在する、項目３２〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
ステップｂ）はさらに、化合物Ｉの抽出及び該抽出溶液の３Åモレキュラーシーブスでの乾燥を含む、項目３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
ステップｃ）における前記酸は、化合物ＩＩ−ＯＨの約０．９７〜約１．０２当量の量である、項目３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
ステップｄ）はさらに、化合物Ｉ−ＭｓＯＨを用いて種結晶を入れることと、前記混合物を約０℃で攪拌して結晶を得ることと、捕集した結晶を冷却した酢酸エチルで洗浄することとを含む、項目３２〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
ステップｄ）の後にさらに、
ｉ）ステップｄ）で得た化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶をアセトニトリルに約７０℃で溶解させ、
ｉｉ）ステップｉ）の混合物の温度を約１時間かけて約５０℃〜約５５℃まで下げ、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）に化合物Ｉ−ＭｓＯＨを用いて種結晶を入れ、
ｉｖ）約５０℃〜約５５℃で約６時間攪拌し、
ｖ）ステップｉｉｉ）の混合物の温度を約２０℃まで下げ、
ｖｉ）約２０℃で約８時間攪拌し、
ｖｉｉ）ろ過によって結晶を捕集し、かつ
ｖｉｉｉ）結晶を冷アセトニトリルで洗浄する
各ステップを含む、項目３２〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
ステップｉｉ）における塩素化試薬は塩化チオニルである、項目３４に記載の方法。
（項目４５）
前記塩素化試薬は、化合物ＩＩ−ＯＨの約１．０〜約１．２当量の量である、項目３４または４４に記載の方法。
（項目４６）
純度が９６．０％以上である、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの化合物。
（項目４７）
純度が９８．５％以上である、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの化合物。
（項目４８）
前記化合物は、以下の
（ａ）１．０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）、
（ｂ）０．２０％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）、
（ｃ）０．２０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）、（ｅ）２０００ｐｐｍ以下の４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）、
（ｆ）０．２５％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ）、
（ｇ）０．２５％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ）、
（ｈ）０．４０％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ）、
（ｉ）２．０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ）、
（ｊ）０．４０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ）、
（ｋ）０．３０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）、及び／または
（ｌ）０．２５％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、項目４６または４７に記載の化合物。
（項目４９）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）は０．５％以下で存在する、項目４６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）は０．１０％以下で存在する、項目４６〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）は０．１０％以下で存在する、項目４６〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）は０．１０％以下で存在する、項目４６〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）は１５００ｐｐｍ以下で存在する、項目４６〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ）は０．１５％以下で存在する、項目４６〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ）は０．１５％以下で存在する、項目４６〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５６）
８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ）は０．３０％以下で存在する、項目４６〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５７）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ）は１．０％以下で存在する、項目４６〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５８）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ）は０．３０％以下で存在する、項目４６〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５９）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）は０．２０％以下で存在する、項目４６〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６０）
８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）は０．１５％以下で存在する、項目４６〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６１）
ＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルは、０．００１％以下または１０ｐｐｍ以下で存在する、項目４６〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６２）
前記化合物は、以下の
（ａ）０．３％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）、
（ｂ）０．０５％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）、
（ｃ）０．０５％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）、及び／または
そのうち１つまたはそれ以上を含む、項目４６または６１に記載の化合物。
（項目６３）
前記化合物は、以下の
（ａ）４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）で１３００ｐｐｍ以下、
（ｂ）０．１０％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ）、
（ｃ）０．１０％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ）、
（ｄ）０．２０％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ）、
（ｅ）０．８％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ）、
（ｆ）０．２０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ）、
（ｇ）０．１５％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）、及び／または
（ｈ）０．１０％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、項目４６または６２に記載の化合物。
（項目６４）
前記化合物は、（Ｓ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）である、項目４６〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６５）
（Ｒ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）は０．５％以下で存在する、項目６４に記載の化合物。
（項目６６）
（Ｒ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）は０．２％以下で存在する、項目６４に記載のいずれか１つの化合物。
（項目６７）
５．０％ｗ／ｗ以下または２．０％ｗ／ｗ以下の含有水分を含む、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
項目３２〜４５のいずれか一項に記載の方法によって調製される、項目４６〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】（Ｓ）−化合物ＩＩ−ＯＨのプロトンＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
開示の詳細な説明
定義
以下の用語は、当業者により理解されていると考えられているが、本願開示の主題についての説明を容易にするために以下の定義を記載する。
【００６３】
用語「ａ」または「ａｎ」は、その実体の１つまたはそれ以上を指し、例えば、「ａ  ｈａｌｏｇｅｎ」とは、１つまたはそれ以上のハロゲンまたは少なくとも１つのハロゲンを指す。したがって、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ（１つまたはそれ以上）」及び「ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ（少なくとも１つ）」は、本明細書では同義で使用される。さらに、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」によって「ａｎ  ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ（アルキル基）」に言及する場合、文脈からアルキル基が１つあり、アルキル基のうちの１つのみであることが明らかに要求されない限り、１つ以上のアルキル基が存在する可能性を除外するものではない。
【００６４】
本明細書で使用する場合、本記載及び請求項内で使用される動詞「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」及びその変形は、その非限定的な意味で使用され、その後に続く項目が含まれることを意味するが、具体的に言及されていない項目を除外するものではない。
【００６５】
本明細書で使用する場合、語句「アルキル基」とは、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素を指す。アルキル基の非限定的例には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用する語句「アリール基」とは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を指す。アリール基の非限定的例には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フルオレニル基等が挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用する場合、任意選択で置換されたアルキル基及び任意選択で置換されたアリール基における語句「置換基（複数可）」には、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、任意選択で置換されたヒドロキシル基（例えば、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ等）、任意選択で置換されたチオール基（例えば、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ等）、任意選択で置換されたアミノ基（例えば、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、５員または６員の環状アミノ基、例えば、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール及びイミダゾール等）、任意選択でエステル化またはアミド化したカルボキシル基（例えば、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル等）、任意選択でハロゲン化したＣ１〜Ｃ４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等）、任意選択でハロゲン化したＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基（例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシ等）、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル等）、及びＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）が挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用する場合、語句「短鎖アルコール」とは、１〜８個の炭素原子を含有するアルコールを指す。短鎖アルコールの非限定的例には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール等が挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用する場合、語句「ｎｏｎｐｒｏｔｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ（非プロトン性溶媒）」または「ｎｏｎ−ｐｒｏｔｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ（非プロトン性溶媒）」とは、強塩基性反応物質の存在下で容易に脱プロトン化されない有機溶媒または有機溶媒混合物を指す。非プロトン性溶媒の非限定的例には、エーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホルアミド、ジエトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用する場合、語句「プロトン性溶媒」とは、任意の未反応の強塩基性反応中間体をプロトン化するための酸として機能できる溶媒または混合溶媒を指す。プロトン性溶媒の非限定的例には、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、もしくは３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセリン等が挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用する場合、液体の容量を表すために使用する場合の語句「部（複数可）」とは、そこで言及する、またはその前に記述されている化合物、物質、または液体に対する容量乗数の概推定を指す。例えば、化合物Ａに対して水５０部とは、化合物Ａの容量の約５０倍の容量の水を使用することを意味する。
【００７２】
本明細書で使用する場合、符号「≦」は「以下」または「等しいかまたはそれ未満」であることを意味し、「＜」は「未満」を意味し、「≧」は「以上」または「等しいかまたはより大きい」ことを意味し、「＞」は「より大きい」ことを意味する。さらに、本明細書で純度または不純物含有量との関連で使用する場合、各数値には、その正確な数値だけではなく該数値の前後のおよその範囲の数値も含まれる。例えば、語句「９９．０％の純度」は約９９．０％の純度を意味する。
【００７３】
化合物Ｖの合成方法
いくつかの実施形態では、化合物Ｖは、ボロン酸、ボロン酸エステル、ピナコールボラン、ボロン酸二量体、ボロン酸三量体、その混合物等を表す。当該技術分野では、化合物Ｖは、ボロン酸の各種誘導体として提示され得ることが一般的に理解されている。
【００７４】
いくつかの実施形態では、１−ブロモ−４−（２−ブトキシエトキシ）ベンゼン（化合物ＶＩ）のグリニャール試薬を生成させ、続いて、トリメトキシボランと反応させることによってジメチル（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）ボロナート（化合物Ｖ−ＯＭｅ）を調製する。
【００７５】
大規模のバッチ生産においてはグリニャール反応の開始が困難なことがわかった。以前の方法では、化合物ＶＩの希釈溶液を使用し、化合物ＶＩに対してテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は約５０〜７０部であった。イソプロピルマゲンシウムクロリド（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｍａｇｅｎｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ｉＰｒＭｇＣｌ）を用いた化合物ＶＩ希釈溶液中における反応開始は非常に遅く、長時間還流し、多量の化合物ＶＩを加えて化合物ＶＩに対するＴＨＦ濃度を約２５部にした後にようやく開始された。グリニャール反応を開始させることが困難である上、ｉＰｒＭｇＣｌを使用するとその後のステップにおいて有害作用があることがわかった（鈴木カップリングステップの変換が低い；化合物ＩＩ−ＯＨの合成方法の項を参照されたい）。
【００７６】
グリニャール反応開始に伴う問題を解決するため、いくつかの実施形態では、グリニャール試薬の生成前に、加熱と撹拌による削状マグネシウムの活性化ステップが必要である。いくつかの実施形態では、削状マグネシウムを、約９部のエーテル系溶媒、例えばＴＨＦ中で約１時間撹拌した。その後、溶媒は、蒸留によって約３部に減量することができる。
【００７７】
いくつかの実施形態では、未希釈の化合物ＶＩを使用して先の方法よりも濃縮度の高い溶液を得ることによってグリニャール反応開始に伴う課題を解決する。いくつかの実施形態では、活性化削状マグネシウム溶液に化合物ＶＩの総量の約２０％を未希釈で少なくとも１５分間にわたり加え、その間、反応温度が溶媒の沸点より低い温度に維持されるよう発熱を管理する。得られた溶液を溶媒の沸点またはその前後の温度で約１時間〜約４時間加熱する。その後、反応混合物を約１０℃冷却し、先に使用した同一溶媒（５部）で希釈する。いくつかの実施形態では、本開示のグリニャール反応開始ステップにより、ｉＰｒＭｇＣｌが完全に除かれる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、さらに希釈される、高温で反応開始させたグリニャール溶液に対し、残りの化合物ＶＩを未希釈でゆっくり約３０分〜約１時間にわたって加える。化合物ＶＩの添加は発熱性であるので、添加中は、反応混合物を沸点よりもはるかに低温に維持するよう注意する。いくつかの実施形態では、得られる混合物を撹拌し、溶媒の沸点より低い温度、例えばＴＨＦの場合は約５５℃まで、約３時間〜約４時間加熱する。いくつかの実施形態では、加熱時間は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって、残留する化合物ＶＩが約１％未満であることが示されるまで延長することができる。加熱時間の延長には、その後のステップの収率または主要不純物の生成防止における有益な効果が全くないことが認められた。
【００７９】
化合物Ｖ−ＯＭｅを合成する以前のプロセス経路では、グリニャール混合物を約−１５℃に冷却し、ＴＨＦに溶解させたトリメトキシボランの溶液を加えた。発明者らは、この温度範囲が最適ではなかったために、低収率及び多量の不純物がもたらされることを発見した。また、かかる反応がトリメトキシボランの添加速度に敏感であることがわかった。
【００８０】
上記の知見を考慮し、いくつかの実施形態では、グリニャール混合物（一旦生成が完了しているもの）を、約−２５℃まで冷却し、未希釈のトリメトキシボランを約２時間かけて分割添加する。トリメトキシボラン添加完了時、反応混合物を約−２５℃で約１時間〜約２時間撹拌した後、約２０℃まで加温し、約１時間〜約２時間撹拌して化合物Ｖ−ＯＭｅを得た。いくつかの実施形態では、グリニャール混合物への添加前に、未希釈のトリメトキシボランを冷却した。
【００８１】
いくつかの実施形態では、削状マグネシウム、化合物ＶＩ、及びトリメトキシボランの比は約１．０８：１：１である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｖの合成に無水溶媒を使用する。他の実施形態では、化合物Ｖを合成するための反応を大気圧の窒素またはアルゴン下に維持し、反応容器及び装置は、使用前に水分を除去しておく。
【００８３】
いくつかの実施形態では、リアクターの使用を最小限に抑えるために、化合物ＶＩ及びトリメトキシボランの両方を未希釈溶液として使用する。
【００８４】
過剰のマグネシウム及びマグネシウム塩を除去するための粗化合物Ｖ−ＯＭｅのろ過は、主要不純物の生成防止という点でその後のステップに何ら影響がないことから、不要であるとされた。
【００８５】
化合物ＩＩ−ＯＨの合成方法
いくつかの実施形態では、化合物ＩＶと化合物Ｖの反応によって化合物ＩＩ−ＯＨを調製する。他の実施形態では、化合物ＩＶと化合物Ｖの遷移金属触媒プロセス、例えば鈴木カップリング反応によって化合物ＩＩ−ＯＨを調製する。一実施形態では、使用する化合物Ｖの量は化合物ＩＶに対して約１当量（当量（ｅｑｕｉｖ））〜約３当量である。他の実施形態では、使用する化合物Ｖの量は化合物ＩＶに対して約２当量である。
【００８６】
以前の化合物ＩＩ−ＯＨの合成方法では鈴木カップリング反応も利用され、そこでは、化合物Ｖを含有している反応混合物を酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）触媒及びトリフェニルホスフィン配位子（ＰＰｈ３）と共に投入してから、塩基性水溶液（水及び固体塩基）の添加を行った。この合成経路により、中程度の収率の約５５％〜約６４％の収率で、純度範囲約９２％〜約９９％の化合物ＩＩ−ＯＨが得られた。
【００８７】
いくつかの実施形態では、先に塩基性水溶液を加えて二相性混合物を生成させてから、パラジウム（Ｐｄ）触媒と配位子の添加を行うことは、化合物Ｖのホモカップリングから生じる不純物である化合物ＶＩＩを減少させる上で有益であることが発見された。いくつかの実施形態では、塩基を約６．５部の水に溶解させた溶液を、先に記載のとおり調製した化合物Ｖ含有反応混合物に加える。他の実施形態では、塩基は、アルカリ炭酸塩（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、アルカリ金属酢酸塩（酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等）、アルカリ金属リン酸塩（リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等）、アルカリ金属フッ化物（フッ化カリウム、フッ化セシウム等）、アルカリ金属アルコキシド（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、及び有機塩基、例えば、アルキルアミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）ピリジン（ピリジン、ジメチルアミノピリジン等）、環状アミン（モルホリン、４−メチルモルホリン等）、ならびにその組合せからなる群から選択されてよい。一実施形態では、塩基は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。いくつかの実施形態では、塩基の当量は化合物ＩＶに対して約１当量〜約８当量である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、塩基性水溶液の添加は、少なくとも３０分〜少なくとも１時間にわたって行う。鈴木カップリング反応の収量においては塩基溶液をゆっくりと加えることが重要であることがわかった。これは、いかなる理論にも束縛されることなく、恐らく二相性混合物生成中の塩形成が妨げられることによると思われる。
【００８９】
以前の鈴木カップリング反応の合成経路では、大規模で実施した場合の反応変換に関する問題が浮上した。Ｎ２を直接反応混合物内に通気して窒素（Ｎ２）で二相性反応混合物のパージを約１時間行い、酸素のような含有空気を除くことにより、所望の反応変換が得られることが発見された。この方法は脱気として知られる。反応混合物の脱気も、鈴木カップリングステップによる不純物である化合物ＶＩＩを減少させる上で有益であることがわかった。
【００９０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｖを含有する脱気した二相性反応混合物に対し、Ｐｄ触媒及び配位子を加える。以前の合成の経路では、Ｐｄ（ＯＡｃ）２とＰＰｈ３を加えて達成したテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）触媒系を利用した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒系を使用した鈴木カップリング反応の収率は、化合物ＩＩ−ＯＨの中程度の収率（約５５％〜約６４％収率）に表されるように最適ではなかった。
【００９１】
収率を改善し、化合物ＶＩＩＩ不純物を抑えるため、触媒系のさらなる最適化を実施した。実施例１及び表１に記載のように、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒系の最適化により、良好な変換が達成されるのは、触媒搭載を有意に多くした場合（約２ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％、表１の実験番号６）または反応を実質的に長時間（約２７時間、実験番号５）還流させた場合に限られることが実証された。触媒の搭載量を多くして用いると、化合物ＶＩＩＩ不純物の量は有意に低下するが（０．０４％、実験番号６）、触媒搭載量が多いために生成物の結晶化を妨げることも認められた。また、鈴木カップリング反応の温度を下げたところ、化合物ＶＩＩＩ不純物の生成をうまく防止できないことが示された。
【００９２】
次に、実施例２及び表２に示すように、異なる触媒系を検討した。ホスフィン配位子を除くと（表２、実験番号１）、反応変換に有害であることが示された。発明者らは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３の触媒系は、以前のＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒系に比べて反応収率を高め（約８０〜８５％）、かつ生成物純度（＞９９％）を高めることを発見した。さらに、新たに発見したＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３触媒系を用いると、触媒搭載を約２ｍｏｌ％〜約０．２５ｍｏｌ％に大幅に最小化できると思われる。開示の触媒系を用いた場合、反応物を脱気しても変換率、生成物の純度、または化合物ＶＩＩＩの量に影響がないことも認められた。実施例１〜２による触媒最適化試験は、化合物ＶＩＩＩ不純物の量は、鈴木カップリング反応の条件と相関がほとんどなく、無相関に近いことを示している。
【００９３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｖを含有している二相性反応混合物の反応にＰｄ触媒及び配位子を加える。いくつかの実施形態では、Ｐｄ触媒はＰｄ（０）種またはＰｄ（ＩＩ）種であり得る。Ｐｄ触媒の非限定的例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホフィノ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｐｈｉｎｏ））エタン］パラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、シアン化パラジウム、水酸化パラジウム、硝酸パラジウム、テトラアンミンパラジウム（ＩＩ）塩化物ｎ水和物、ジニトロジアミンパラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、プロピオン酸パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム、ビス（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム、テトラキス（トリエチルホスファイト）パラジウム、及びその組合わせが挙げられる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、配位子は、ホスフィン配位子（トリトリルホスフィン（ｔｒｉｔｏｌｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリ−ｎ−ブチルホスファイト、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン等）、窒素系配位子（ピリジン、ビピリジン等）、ＮＨＣ配位子（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン等）、及びその組合わせからなる群から選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｐｄ触媒／配位子系はＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３である。他の実施形態では、反応混合物を連続脱気しながらＰｄ触媒及び配位子を加える。
【００９６】
いくつかの実施形態では、使用するＰｄ触媒の量は化合物ＩＶに対して約０．００１ｍｏｌ％〜約１０．０ｍｏｌ％である。一実施形態では、使用するＰｄ触媒の量は化合物ＩＶに対して約０．０５ｍｏｌ％〜約０．２５ｍｏｌ％である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、配位子とＰｄ触媒の比は約１：１〜約３：１である。いくつかの実施形態では、配位子とＰｄ触媒の比は約２：１である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｖ及びＰｄ触媒／配位子系を含有している二相性混合物に化合物ＩＶを加える。一実施形態では、反応混合物を連続脱気しながら化合物ＩＶを加える。
【００９９】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＶの添加と同時に反応混合物を約２時間〜約５時間加熱し、その後、室温まで冷却する。いくつかの実施形態では、反応混合物を６５℃未満まで加熱する。Ｐｄ触媒は、温度が６５℃を超えると不活性になることが認められた。例えば、温度を９０℃に設定した鈴木カップリング反応では反応完了に至らなかった。一実施形態では、ＨＰＬＣ分析によって、残存する化合物ＩＶが≦２％であることが示され、化合物ＩＩ−ＯＨの生成が示されるまで反応物を加熱した。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ＨＰＬＣによって反応が完了したと見なされたら、反応物を室温まで冷却し、酸性水溶性を用いて反応混合物のｐＨを約２．０〜約３．０に調整した。いくつかの実施形態では、塩酸（ＨＣｌ）を使用する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、化合物Ｖは化合物Ｖ−ＯＭｅである。
【０１０２】
化合物ＩＩ−ＯＨの精製
化合物ＩＩ−ＯＨの以前の精製方法では、熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を２回、木炭処理を２回行う必要があった。いくつかの実施形態では、開示の精製方法は、１回の木炭処理、１回の貧溶媒再結晶、及び／または１回の熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を要する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、粗化合物ＩＩ−ＯＨを含有している酸性化させた二相性反応混合物を水層と有機層とに分離させる。いくつかの実施形態では、得られる水層を有機溶媒で抽出する。一実施形態では、水層をトルエン（約１０部）で抽出する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、有機層を合わせた容量は約６．５部まで減少する。いくつかの実施形態では、有機層を合わせた容量を蒸留によって減量する。いくつかの実施形態では、得られた減量有機層を木炭で処理する。他の実施形態では、得られる減量有機層を木炭及びセライト（登録商標）で処理する。一実施形態では、木炭とセライト（登録商標）の比は重量基準で約１：２である。いくつかの実施形態では、木炭を含有している反応混合物を室温にて約１時間〜約５時間撹拌する。他の実施形態では、その後、木炭をろ過し、反応物の容量を約３部まで減量する。一実施形態では、容量を蒸留によって減量する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの精製に貧溶媒再結晶を使用する。減量した粗混合物に対し、イソプロパノール及び酢酸エチルなどの極性溶媒を加え、濃縮して油にする。一実施形態では、粗油混合物に対し、非極性貧溶媒を約１時間にわたって分割添加する。得られた懸濁液を室温にて約１時間〜約８時間撹拌した。いくつかの実施形態では、その後、析出した結晶をろ過により捕集する。いくつかの実施形態では、反応容器のあらゆる残存結晶を除去するため、母液は再循環させず、代わりに新鮮溶媒を使用して複数回の溶媒による洗浄を追加してよい。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、貧溶媒はヘプタンである。他の実施形態では、極性溶媒はイソプロパノールまたはイソプロパノールと酢酸エチルの混合物である。いくつかの実施形態では、貧溶媒を加えなくても生成物が析出する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨの精製に熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を使用する。化合物ＩＩ−ＯＨを含有している粗物質または化合物ＩＩ−ＯＨの粗結晶を、イソプロパノール及び酢酸エチルなどの極性溶媒に高温で溶解させる。溶液温度を徐々に室温まで下げ、再結晶が完了するまで撹拌した後、ろ過によって結晶を捕集する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、使用する極性溶媒はイソプロパノールまたはイソプロパノールと酢酸エチルとの混合物である。いくつかの実施形態では、粗化合物ＩＩ−ＯＨをイソプロパノールと酢酸エチルとの混合物中に約９：１の比で約７０℃にて溶解させる。他の実施形態では、高温溶液の温度を約１時間おきに約１０℃ずつ低下させて室温にする。いくつかの実施形態では、溶媒が一旦室温まで冷めたら、溶液を約２時間〜約６時間撹拌する。いくつかの実施形態では、得られた結晶をろ過によって捕集する。いくつかの実施形態では、反応容器のあらゆる残存結晶を除去するため、母液は再循環させず、代わりに新鮮溶媒を使用して複数回の溶媒による洗浄を追加してよい。
【０１０９】
再結晶溶媒試験から、イソプロパノール単独で熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を行った場合、化合物ＩＩ−ＯＨの回収率は高く（９０〜９３％）、不純物である化合物ＶＩＩＩの量は約５０〜６０％減少することが明らかになった。酢酸エチル単独で熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を行った場合、イソプロパノール系よりも化合物ＩＩ−ＯＨの回収率は低かったが（７０〜７５％）、不純物である化合物ＶＩＩＩの減少は大きかった（８０〜８３％減）。イソプロパノールと酢酸エチルの混合物で熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を行った場合、化合物ＩＩ−ＯＨの高回収率（９０〜９２％）及び不純物である化合物ＶＩＩＩの量の効果的減量（７５〜８０％減）の両方が得られた。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、貧溶媒再結晶及び熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）のどちらも利用する。いくつかの実施形態では、貧溶媒再結晶と熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）の組合せにより不純物である化合物ＶＩＩＩ及び化合物ＩＸが有意に減少する。いくつかの実施形態では、所望の純度が達成されるまで再結晶ステップを繰り返すことができる。他の実施形態では、本明細書に記載の通りに、化合物ＩＩ−ＯＨの開示の合成方法に従うと、化合物ＩＩ−ＯＨの純度は＞９７．５％であり、化合物ＶＩＩは≦０．２０％、化合物ＶＩＩＩは≦０．２０％、及び化合物ＩＸは≦０．５０％である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の通りに、化合物ＩＩ−ＯＨの開示の合成方法に従うと、化合物ＩＩ−ＯＨの純度は＞９７．５％であり、化合物ＶＩＩは≦０．１０％、化合物ＶＩＩＩは≦０．１０％、及び化合物ＩＸは≦０．２５％である。一実施形態では、本明細書に記載の通りに化合物ＩＩ−ＯＨの開示の合成方法に従うと、化合物ＩＩ−ＯＨの純度は＞９７．５％であり、化合物ＶＩＩは≦０．０５％、化合物ＶＩＩＩは≦０．０５％、及び化合物ＩＸは≦０．１５％である。
【０１１１】
一実施形態では、本明細書に記載の通りに、化合物ＩＩ−ＯＨの開示の合成方法に従うと、化合物ＩＩ−ＯＨの純度は＞９７．５％であり、化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａは≦０．２０％、化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂは≦０．２０％、及び化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃは≦０．５０％である。別の実施形態では、本明細書に記載の通りに、化合物ＩＩ−ＯＨの開示の合成方法に従うと、化合物ＩＩ−ＯＨの純度は＞９７．５％であり、化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａは≦０．１０％、化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂは≦０．１０％、及び化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃは≦０．２５％である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の通りに、化合物ＩＩ−ＯＨの開示の合成方法に従うと、化合物ＩＩ−ＯＨの純度は＞９７．５％であり、化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａは≦０．０５％、化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂは≦０．０５％、及び化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃは≦０．１５％である。
【０１１２】
一実施形態では、本明細書に記載の通りに、化合物ＩＩ−ＯＨの開示の合成方法に従うと、化合物ＩＩ−ＯＨの純度は＞９８．０％である。一実施形態では、本明細書に記載の通りに、化合物ＩＩ−ＯＨの開示の合成方法に従うと、化合物ＩＩ−ＯＨの純度は＞９９．０％である。
【０１１３】
化合物Ｉの調製
化合物Ｉ及びそれに続く化合物Ｉ−ＭｓＯＨを調製する以前の方法では、最終生成物中に化合物ＩＩ−ＯＨ（出発原料）が存在するという問題があった。化合物ＩＩ−ＯＨの生成は幾つかのステップまたは反応の特徴に依存することが発見された。第１に、酸塩化物の化合物ＩＩ−Ｃｌ（Ｒ１＝Ｃｌである化合物ＩＩ）が生成されること。第２に、どの反応溶媒を選択するかにより、生成される化合物ＩＩ−ＯＨの量が影響を受けること。第３に、塩形成ステップに関することである。本明細書に記載する開示方法は、これらの課題を対象とし、化合物ＩＩ−ＯＨの生成を大幅に低下させるプロトコルを記載する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応によって化合物Ｉを合成する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨを塩素化試薬と反応させて化合物ＩＩ−Ｃｌを生成させる。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−Ｃｌは、化合物ＩＩＩと反応して化合物Ｉを生成する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨを溶媒に溶解させ、塩素化試薬を加えて化合物ＩＩ−Ｃｌを得る。いくつかの実施形態では、使用溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルフォラミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）（ＤＭＦ）、ジエチルエーテル、及び塩化メチレン（ＤＣＭ）が挙げられるが、これに限定されるものではない。一実施形態では、溶媒は塩化メチレンである。
【０１１６】
以前の方法では、酸塩化物生成用の溶媒としてＴＨＦを利用し、ＤＭＦを加えた。ＤＣＭを酸塩化物生成用の溶媒として使用すると、化合物ＩＩ−ＯＨの生成を最小限に抑えられることが発見された。
【０１１７】
塩素化試薬の添加に先立ち、化合物ＩＩ−ＯＨを含有する溶液を室温以下まで冷却する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨを含有する溶液を約１０℃〜約１５℃まで冷却する。いくつかの実施形態では、塩素化試薬を約１０分〜約３０分かけて加えるが、その間、溶液温度を室温以下に維持した。いくつかの実施形態では、混合物を約１０℃〜約１５℃に維持し、約２時間〜約４時間撹拌した後、約０℃以下まで冷却する。一実施形態では、ＨＰＬＣ分析により、存在する化合物ＩＩ−ＯＨが≦３．０％であることが示されるまで反応物を撹拌した。
【０１１８】
塩素化試薬の非限定的例には、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、ホスゲン等またはその組合わせが挙げられる。一実施形態では、塩素化試薬は塩化チオニルである。別の実施形態では、塩素化試薬を化合物ＩＩ−ＯＨに対して約１．０当量〜約２．０当量で使用する。一実施形態では、塩素化試薬を化合物ＩＩ−ＯＨに対して約１．０当量〜約１．１当量で使用する。別の実施形態では、塩素化試薬と化合物ＩＩ−ＯＨの比は約１：１である。
【０１１９】
別個の反応容器内で、化合物ＩＩＩを塩基と共に溶媒に溶解させる。化合物ＩＩＩと塩基の溶液に対し、化合物ＩＩ−Ｃｌ溶液をゆっくり加える。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩを溶解させるための使用溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルフォラミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）、ジエチルエーテル、塩化メチレン、及びその混合物であり得る。一実施形態では、溶媒は塩化メチレンである。いくつかの実施形態では、反応物を約０℃まで冷却してから化合物ＩＩＩの添加を行う。一実施形態では、反応物は、化合物ＩＩＩの添加後、ＨＰＬＣ分析によって、存在する化合物ＩＩ−Ｃｌが≦０．５％であることが示されるまで約０℃で約３時間〜約７時間維持する。別の実施形態では、化合物ＩＩＩを、化合物ＩＩ−ＯＨに対して約１．０当量〜約１．２当量で使用する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、塩基を約１当量〜約４当量で使用する。塩基の非限定的例には、アルカリ炭酸塩（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、アルカリ金属酢酸塩（酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等）、アルカリ金属リン酸塩（リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等）、アルカリ金属フッ化物（フッ化カリウム、フッ化セシウム等）、アルカリ金属アルコキシド（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、及び有機塩基、例えば、アルキルアミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）ピリジン（ピリジン、ジメチルアミノピリジン等）、環状アミン（モルホリン、４−メチルモルホリン等）、及びその組合わせが挙げられる。一実施形態では、塩基はピリジンである。いくつかの実施形態では、ピリジンは化合物ＩＩ−Ｃｌと反応してピリジン−ＨＣｌ塩を形成するので、塩の凝集を防止するために激しい撹拌が必要になる場合がある。
【０１２１】
化合物ＩＩ−Ｃｌの化合物Ｉへの変換が一旦示されたら、一実施形態では、反応混合物を酸性化させる。いくつかの実施形態では、クエン酸溶液を使用して、粗化合物Ｉを含有している反応混合物を酸性化させる。一実施形態では、クエン酸を、化合物ＩＩ−ＯＨに対して約１．５当量〜約２．０当量を約１０部の水に溶解させて使用し、約３０分〜約１時間かけて加える。一実施形態では、冷却した反応混合物に対し、冷却したクエン酸水溶液を加え、その間、内部温度を約０℃に維持する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、揮発性の溶媒を除去して、約１３部の総容量を得る。他の実施形態では、減量した反応混合物に対し別の溶媒を加え（約５部）、再度減量して約１３部の総容量を得る。いくつかの実施形態では、酢酸エチルなどの極性溶媒を使用する。他の実施形態では、溶媒を減圧下で除去する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、大部分が酸性水層からなる減量した反応混合物を、約１０部の極性溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する。いくつかの実施形態では、所望の生成物である化合物Ｉを含有している有機層を水溶液、例えば炭酸水素ナトリウムと塩水の溶液で数回洗浄する。
【０１２４】
反応処理操作中の化合物Ｉの安定性を試験した。化合物Ｉは、反応処理中、光に対して特に感受性ということはなく、透明の反応容器または琥珀色の反応容器を使用しても化合物Ｉから化合物ＩＩ−ＯＨへの加水分解の進行を示さないことが実証された。さらに、反応処理操作中、さまざまなｐＨと温度で化合物Ｉを試験したが、化合物Ｉから化合物ＩＩ−ＯＨへの加水分解の進行との相関は発見されなかった。反応処理中に化合物Ｉが化合物ＩＩ−ＯＨに加水分解し得る可能性は依然としてあるものの、アミド結合は反応処理条件下でかなり安定である。
【０１２５】
抽出処理で得られる有機層中の含水率は、化合物Ｉの塩形成（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）の全体としての収率に影響を及ぼすことが見出される。いくつかの実施形態では、塩形成中の水の存在により、化合物Ｉから化合物ＩＩ−ＯＨへ戻る加水分解が進行したことから、徹底的な乾燥処理が理想的である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含有している有機層を３Å粉末モレキュラーシーブスを用いて乾燥させる。いくつかの実施形態では、得られるスラリーを室温にて約１５時間〜約３０時間撹拌してから、ろ過によってモレキュラーシーブスを除去する。ろ過したモレキュラーシーブスを、酢酸エチルなどの極性溶媒で洗浄する。いくつかの実施形態では、滴定によって残留含水率を決定する。いくつかの実施形態では、モレキュラーシーブスを使用する乾燥ステップは、残留水が≦２．５％になるまで繰り返され得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含有する有機層が乾燥し、実質的に水を含まないと判定されたら、溶媒を除去して総容量を約３部にする。いくつかの実施形態では、蒸留によって溶媒を除去する。他の実施形態では、溶媒減量の前または後に溶液をＨＰＬＣによって評価し、存在化合物Ｉ量を算出する。
【０１２７】
化合物Ｉ−ＭｓＯＨの調製
いくつかの実施形態では、濃縮された化合物Ｉ粗溶液に対し、溶媒を約４部加える。一実施形態では、使用溶媒はアセトニトリルである。化合物Ｉを含有する溶液に対し、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）を加える。一部の実施形態では、ＭｓＯＨを１部加える。他の実施形態では、ＭｓＯＨを、ＨＰＬＣ法で測定した場合に、化合物Ｉに対し約０．９当量〜約１．５当量で使用する。一実施形態では、ＭｓＯＨを約０．９７当量〜約１．０２当量で使用する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、別の溶媒、例えばアセトニトリルまたは酢酸エチルを用いて、化合物ＩとＭｓＯＨを含有する溶液中にＭｓＯＨを洗い流す。反応混合物を室温にて約３０分〜約１時間撹拌する。過剰のＭｓＯＨは化合物Ｉのアミド結合を加水分解させて化合物ＩＩ−ＯＨの生成に対し有害作用を及ぼすことが発見されたため、塩形成中、存在する化合物Ｉの厳密な量及び１：１の化学量論比の達成に要するＭｓＯＨの厳密な量を決定するために、化合物Ｉを確実に測定することが重要である。一実施形態では、化合物ＩとＭｓＯＨを１：１の比で使用してアミド結合の加水分解を最小限に抑える。
【０１２９】
一実施形態では、化合物Ｉから化合物Ｉ−ＭｓＯＨへの変換ステップに使用する溶媒はアルコール溶媒不含である。反応物中にアルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）が残留すると、化合物Ｉ−ＭｓＯＨがメシル酸エステルで汚染されることが発見された。こうして生じるメシル酸エステルは、公知の変異原性物質である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、結晶化に先立ち、反応混合物を塩水で洗浄し、３Åモレキュラーシーブスを使用して乾燥させた。場合によっては、反応混合物中に微量の水が存在すると、結晶化の発生を妨げる得ること、及び／または化合物Ｉ−ＭｓＯＨの収率を低下させ得ることが決定された。いかなる理論にも束縛されることは望まないが、含水率の高い系において収率が低いのは、含水率の高かった試験において母液に高濃度で見られた化合物ＩＩ−ＯＨへの加水分解速度が速いことによる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、反応混合物から化合物Ｉ−ＭｓＯＨを析出させるため、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの純粋試料を種結晶として使用する。溶液は、種結晶の有無に係わらず、いくつかの実施形態では、室温にて約６時間〜約１０時間撹拌する。いくつかの実施形態ではさらに、溶液を約０℃で約６時間〜約１０時間撹拌する。析出した結晶は、いくつかの実施形態では、ろ過によって捕集する。いくつかの実施形態では、酢酸エチルなどの冷溶媒で結晶を洗浄して粗化合物Ｉ−ＭｓＯＨを得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの粗結晶をさらに熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）法を使用して精製する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶を溶媒（約１０部）に高温で溶解させる。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶をアセトニトリルに約７０℃で溶解させる。化合物Ｉ−ＭｓＯＨの熱溶液を約１時間にわたって約５０℃〜約５５℃まで緩徐に冷却する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの溶液に化合物Ｉ−ＭｓＯＨの純粋試料を用いて約５０℃〜約５５℃で種結晶を入れた。いくつかの実施形態では、溶液を、種結晶の有無に係わらず、約５０℃〜約５５℃で約４時間〜約８時間撹拌する。いくつかの実施形態では、熱溶液を約１時間かけて室温まで冷却し、室温にて約６時間〜約１０時間撹拌する。一実施形態では、アセトニトリルから化合物Ｉ−ＭｓＯＨを熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）させることによりメシル酸エステルなどの汚染物が減少する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、析出した化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶をろ過によって捕集する。他の実施形態では、ろ過した化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶をアセトニトリルで洗浄する。一実施形態では、ろ過した化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶を冷アセトニトリルで洗浄する。結晶の純度を滴定及びＨＰＬＣによって評価する。必要に応じ、所望の純度が得られるまで熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、ろ過した化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶を減圧下で乾燥させる。他の実施形態では、粉砕ミル、ジェットミル等によって乾燥させた結晶をさらに粉砕する。
【０１３４】
顕微鏡下で化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶を試験したところ、結晶の表面が時間と共に油性になることが明らかになったが、これは結晶表面での加水分解の結果であることが確認される。アセトニトリルは、化合物Ｉ−ＭｓＯＨよりも化合物ＩＩ−ＯＨのほうが可溶な溶媒であることがわかった。したがって、再結晶時、ろ過した結晶をアセトニトリルで洗浄することが有益である。化合物Ｉ−ＭｓＯＨもアセトニトリルにある程度可溶性であるため、いくつかの実施形態では、結晶洗浄に冷アセトニトリルを用いるべきであり、その容量と洗浄回数は約２部容量〜約３部容量、約２回に制限する必要がある。
【０１３５】
水または酸の存在下では化合物Ｉまたは化合物Ｉ−ＭｓＯＨの加水分解が生じやすい。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨを精製するステップの前及びステップ中は反応混合物は実質的に水不含でなければならない。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨを精製するステップの前及びステップ中は反応混合物は実質的に水性酸不含でなければならない。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの塩形成及び精製ステップを通じて穏やかな撹拌を維持しなければならない。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉまたは化合物Ｉ−ＭｓＯＨを得るための反応に使用する化合物ＩＩＩは光学的に純粋である。その場合、光学的に純粋な化合物Ｉまたは光学的に純粋な化合物Ｉ−ＭｓＯＨとなるであろう。一実施形態では、化合物ＩＩＩは（Ｓ）−化合物ＩＩＩである。別の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨを開示の方法で合成し、それを、続く化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成方法で使用することにより、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ、ＩＩ−ＯＨ、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及びＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルといった各化合物を実質的に含まない、高純度の化合物Ｉ−ＭｓＯＨとなる。いくつかの実施形態では、例えば、開示の方法によって合成した、本明細書に開示する化合物Ｉ−ＭｓＯＨは純度＞９６％となるであろう。他の実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、本明細書に開示する化合物Ｉ−ＭｓＯＨは純度＞９７％となるであろう。一実施形態では、例えば、開示の方法によって合成した、本明細書に開示する化合物Ｉ−ＭｓＯＨは純度＞９８％となるであろう。別の実施形態では、例えば、開示の方法によって合成した、本明細書に開示する化合物Ｉ−ＭｓＯＨは純度＞９９％となるであろう。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−ＯＨを開示の方法で合成し、それを、続く化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成方法で使用することにより、（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ、（Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）のＲ型もしくはＳ型、ＩＩ−ＯＨ、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及びＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルを実質的に含まない、高純度の（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨとなる。いくつかの実施形態では、例えば、開示の方法で合成した、本明細書に開示する（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの純度は＞９６％となるであろう。他の実施形態では、例えば、開示の方法で合成した、本明細書に開示する（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの純度は＞９７％となるであろう。一実施形態では、例えば、開示の方法で合成した、本明細書に開示する（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの純度は＞９８％となるであろう。別の実施形態では、例えば、開示の方法で合成した、本明細書に開示する（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの純度は＞９９％となるであろう。
【０１３９】
他の実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及びＩＸなどの各不純物を≦０．２％含有するであろう。他の実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨはＩ−ＭｓＯＨ−Ｄ及び化合物ＩＩ−ＯＨなどの各不純物を≦１．０％、≦０．８％、≦０．６％、または≦０．４％含有するであろう。他の実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは化合物ＩＩＩを≦１，５００ｐｐｍ含有するであろう。別の実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ、及びＩ−ＭｓＯＨ−Ｆなどの各不純物を≦０．３％含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルを≦０．００２％（２０ｐｐｍ）含有するであろう。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、用量１５０ｍｇあたり≦０．００２％（２０ｐｐｍ）のメシル酸エステルを含有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、用量１５０ｍｇあたり≦１５ｐｐｍのメシル酸エステルを含有する。一実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、用量１５０ｍｇあたり≦０．００１％（１０ｐｐｍ）のメシル酸エステルを含有する。
【０１４０】
他の実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及びＩＸなどの各不純物を≦０．３％含有するであろう。他の実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ及び化合物ＩＩ−ＯＨなどの各不純物を≦０．５％含有するであろう。他の実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、化合物ＩＩＩを≦１，０００ｐｐｍ含有するであろう。別の実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ、及びＩ−ＭｓＯＨ−Ｆ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及びＩＸなどの各不純物を≦０．１５％含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルを≦０．００１％（１０ｐｐｍ）含有するであろう。
【０１４１】
他の実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及びＩＸなどの各不純物を≦０．０５％含有するであろう。他の実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ及び化合物ＩＩ−ＯＨなどの各不純物を≦０．３０％含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ、Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及びＩＸなどの各不純物を≦０．１％含有するであろう。他の実施形態では、例えば開示の方法によって合成した、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ及び化合物ＩＩ−ＯＨなどの各不純物を≦０．１５％含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨを≦１．０％含有するであろう。別の実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨを≦０．５％含有するであろう。一実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨを≦０．２５％含有するであろう。一実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨを≦０．２０％含有するであろう。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、米国薬局方（ＵＳＰ）＜９２１＞、方法１Ｃで測定した場合に、≦５．０％ｗ／ｗの水分を含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜９２１＞、方法１Ｃで測定した場合に、≦２．５％ｗ／ｗの水分を含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜９２１＞、方法１Ｃで測定した場合に、≦２．０％ｗ／ｗの水分を含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜９２１＞、方法１Ｃで測定した場合に、≦１．０％ｗ／ｗの水分を含有するであろう。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、メタンスルホン酸を≦２０％ｗ／ｗ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、メタンスルホン酸を≦１５％ｗ／ｗ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、メタンスルホン酸を≦１３％ｗ／ｗ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、メタンスルホン酸を約５％〜約１５％ｗ／ｗ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、メタンスルホン酸を約１１％〜約１３％ｗ／ｗ含有するであろう。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、残留溶媒としてアセトニトリルを≦５００ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、残留溶媒としてアセトニトリルを≦４２５ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、残留溶媒としてアセトニトリルを≦４１０ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、残留溶媒としてアセトニトリルを≦３５０ｐｐｍ含有するであろう。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、残留溶媒として酢酸エチルを≦７５００ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、残留溶媒として酢酸エチルを≦５０００ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、残留溶媒として酢酸エチルを≦４０００ｐｐｍ含有するであろう。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、残留溶媒としてピリジンを≦３００ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、残留溶媒としてピリジンを≦２００ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、残留溶媒としてピリジンを≦１００ｐｐｍ含有するであろう。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、残留溶媒としてジクロロメタンを≦７５０ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、残留溶媒としてジクロロメタンを≦６００ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、残留溶媒としてジクロロメタンを≦５００ｐｐｍ含有するであろう。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合の金属不純物のカドミウムを≦１．０ｐｐｍ、及び／または鉛を≦１．０ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合の金属不純物のカドミウムを≦０．５ｐｐｍ、及び／または鉛を≦０．５ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合の金属不純物のカドミウムを≦０．２５ｐｐｍ、及び／または鉛を≦０．２５ｐｐｍ含有するであろう。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のヒ素を≦２．０ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のヒ素を≦１．５ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のヒ素を≦１．０ｐｐｍ含有するであろう。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合の金属不純物の水銀を≦１０．０ｐｐｍ、及び／またはコバルトを≦１０．０ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合の金属不純物の水銀を≦５．０ｐｐｍ、及び／またはコバルトを≦５．０ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合の金属不純物の水銀を≦３．０ｐｐｍ、及び／またはコバルトを≦２．５ｐｐｍ含有するであろう。一実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物の水銀を≦２．０ｐｐｍ含有するであろう。一実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のコバルトを≦２．０ｐｐｍ含有するであろう。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合の金属不純物のバナジウムを≦２０．０ｐｐｍ、及び／またはパラジウムを≦２０．０ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合の金属不純物のバナジウムを≦１０．０ｐｐｍ、及び／またはパラジウムを≦１０．０ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合の金属不純物のバナジウムを≦５．０ｐｐｍ、及び／またはパラジウムを≦５．０ｐｐｍ含有するであろう。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のニッケルを≦３０．０ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のニッケルを≦２０．０ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のニッケルを≦１０．０ｐｐｍ含有するであろう。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のクロミウムを≦１５００ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のクロミウムを≦１２５０ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のクロミウムを≦１１００ｐｐｍ含有するであろう。一実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のクロミウムを≦１０００ｐｐｍ含有するであろう。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のモリブデンを≦５００ｐｐｍ含有するであろう。いくつかの実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のモリブデンを≦３００ｐｐｍ含有するであろう。一実施形態では、例えば開示の方法で合成した、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、ＵＳＰ＜２３２＞により測定した場合に、金属不純物のモリブデンを≦２５０ｐｐｍ含有するであろう。
【実施例】
【０１５５】
特に明記しない限り、化合物の純度は、標準的ＨＰＬＣ分析を使用して評価されたものである。例えば、サイズが４．６ｃｍ×１５０ｃｍ、５ミクロンのＣａｐｃｅｌｌｐａｋ  Ｃ１８カラム（資生堂）を、ＰＤＡ２９０ｎｍ検出器と共に使用した。カラム温度を４０℃に設定し、２つの移動相は、Ａ：水に溶解させた１００％０．０５Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ、及びＢ：１００％アセトニトリルとした。流量を１．０ｍＬ／分に設定し、試料あたりのランタイムを４５〜６０分とした。注入量は１０μＬであった。異なる系において、Ｃｌａｒｋ装置をＰＤＡ２９３ｎｍ検出器と共に使用した。注入量は２０μＬ、またランタイムは試料あたりの１２０分であった。
【０１５６】
実施例１：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４系を用いた鈴木カップリングの最適化
【０１５７】
表１には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒系を使用した化合物ＩＶと化合物Ｖ−ＯＭｅの鈴木カップリング反応の最適化への取組みが記載されている。表１に表される反応では、化合物ＩＶ（５ｇ、１当量）、化合物Ｖ−ＯＭｅ（２当量）、及び塩基（６．３当量）を溶媒（化合物ＩＶに対するｖ／ｗ比）に溶解させて使用し、加熱還流させた。この一連の実験から、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４系を使用して反応条件をさまざまに変えることにより不純物である化合物ＶＩＩＩがいくらか減少することが示されたが、生成物の再結晶の停止または失敗がほとんどの条件下で観察された。
【表１】
0006716568.tif 000015
【０１５８】
実施例２：Ｐｄ触媒系を用いた鈴木カップリングの最適化
【０１５９】
表２に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒系を使用した化合物ＩＶと化合物Ｖ−ＯＭｅの鈴木カップリング反応の最適化への取組みを概説する。表２に表される反応では、化合物ＩＶ（５ｇ、１当量）、化合物Ｖ−ＯＭｅ（２当量）、及び塩基（６．３当量）を溶媒（化合物ＩＶに対するｖ／ｗ比）に溶解させて使用し、加熱還流させた。表２の結果によると、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３系では有意に少ない触媒、有意に少ないホスフィン配位子を使用しているが、脱気をせずとも停止が観察されることなく全体的に常に２時間以内に完了まで進行した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３触媒系では、元のＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒系に比べて化合物ＩＩ−ＯＨが高収率及び高純度（＞９９％）で生成した。その上、この一連の実験は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４系の場合と比べ、反応条件をさまざまに変えても不純物である化合物ＶＩＩＩは有意に減少しなかったことも示している。
【表２】
0006716568.tif 000016
１別個の２試験の結果を示す。
２化合物ＩＩ−ＯＨを洗浄した。
【０１６０】
実施例３：化合物ＩＩ−ＯＨの合成
【０１６１】
マグネシウム（０．１８５ｋｇ、２．１５当量）に対し無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、９部）を加え、溶液を１時間撹拌した。溶液の総容量が約３部になるまでＴＨＦを蒸留によって除去した。その溶液に対し、未希釈の化合物ＶＩ（０．７７５ｋｇ、０．４当量）を加え、溶液を約６６℃まで２時間加熱した。反応を約５５℃まで冷却して、さらなる無水ＴＨＦ（５部）を加えた。その熱溶液に対し、未希釈の化合物ＶＩ（１．１６３ｋｇ、１．６当量）を１時間かけて加え、混合物を約５５℃で約４時間撹拌してグリニャール試薬を生成させる。ＨＰＬＣ分析によって残存する化合物ＶＩが約１％未満であることが示された後、反応混合物を約−２５℃まで冷却した。冷却した反応混合物に対し、未希釈のトリメトキシボラン（０．７３９ｋｇ、２．０当量）を２時間かけて分割添加した。得られた混合物を−２５℃で１時間撹拌した後、約２０℃まで加温して１時間撹拌し、化合物Ｖ−ＯＭｅを得た。
【０１６２】
化合物Ｖ−ＯＭｅを含有している反応混合物に対し、水（２５ｍＬ）に溶解させた炭酸カリウム（３．６４ｋｇ、６．２５当量）の溶液を１時間かけて分割添加した。二相性溶液を窒素で１時間脱気した後、脱気を継続しながら酢酸パラジウム（０．００２ｋｇ、０．００２５当量）及びトリ−Ｏ−トリルホスフィン（０．００５４ｋｇ、０．００５０当量）を加えた。続いて、脱気を継続しながら化合物ＩＶ（１．２００ｋｇ、１．０当量）を加えた。得られた反応混合物を、６５℃以下で４時間、またはＨＰＬＣ分析によって残存化合物ＩＶが≦２％であることが示されるまで撹拌した。反応が完了したと見なされた後、反応物を室温まで冷却した。
【０１６３】
反応混合物は、ｐＨが約２．０〜３．０に調整されるまで塩酸水溶液を使用して酸性化させた。一旦酸性化させたら、各層は分離させ、トルエン（１０部）で水層を抽出した。混成有機層を蒸留して容量を約６．５部とし、その後、セライト（登録商標）（０．６ｗ／ｗ、０．７２０ｋｇ）及びＤｒａｃｏ  ＫＢＧ（０．３ｗ／ｗ、０．３６０ｋｇ、木炭）を加えて約２０℃で３時間撹拌した。木炭とセライト（登録商標）をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して容量約３部とした。
【０１６４】
減量した溶液に対し、イソプロパノール（５部）を加え、混合物を容量３部まで再び濃縮した。得られる油に対し、ヘプタン（１２部）を１時間かけて分割添加した。得られた懸濁液を約２０℃で６時間撹拌し、ろ過によって結晶を捕集した。
【０１６５】
次いで、ろ過して捕集した粗結晶を酢酸エチル（０．４部）及びイソプロパノール（３．６部）に７０℃で溶解させた。溶液温度を温度２０℃になるまで１時間毎に１０℃ずつ低下させた。溶液を２０℃で４時間撹拌し、ろ過によって結晶を捕集し、ヘプタンで洗浄した。化合物ＩＩ−ＯＨを乾燥させて０．９３８ｋｇの黄色固体（収率５８．５％、純度９９．４２％）を得た。
【０１６６】
ＨＰＬＣ純度測定法：
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ  Ｃ１８、資生堂、４．６ｘ１５０ｃｍ、５ミクロン
検出器波長：ＰＤＡ２９０ｎｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：１００％０．０５Ｍ  ＮＨ４０Ａｃ含有水
Ｂ：１００％ＡＣＮ
流量：１．０ｍＬ／分
ランタイム：４５分。注入量：１０μＬ
勾配表：
【表３】
0006716568.tif 000017
化合物ＶＩ＝８．３分
化合物Ｖ＝２．３〜２．６分（３種混合物：化合物Ｖ−（ＯＭｅ）２、
化合物Ｖ−（ＯＭｅ）（Ａｒ１）、及び化合物Ｖ−（Ａｒ１）（Ａｒ２））
化合物ＩＶ＝３．０分
化合物ＩＩ−ＯＨ＝８．３分；純度＝９９．４２％。
【０１６７】
実施例４：化合物Ｉ−ＭｓＯＨの合成
【０１６８】
化合物ＩＩ−ＯＨ（３４．７ｋｇ、１．０当量）をジクロロメタン（５部）に溶解させ、約１０〜１５℃まで冷却した。未希釈の塩化チオニル（１０．１ｋｇ、１．１０当量）を１０分かけて分割添加し、混合物を約１０〜１５℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析によって残存する化合物ＩＩ−ＯＨが≦３％であることが示された後、反応混合物を０℃まで冷却した。（Ｓ）−化合物ＩＩＩ（２１．２ｋｇ、１．０５当量）及びピリジン（２１．３ｋｇ、３．５当量）をジクロロメタン（６部）に溶解させた溶液を別個に調製し、０℃まで冷却した。（Ｓ）−化合物ＩＩＩの溶液に対し、酸塩化物溶液を０℃でゆっくり加え、５時間撹拌した。
【０１６９】
ＨＰＬＣ分析によって化合物ＩＩ−Ｃｌが≦０．５％であることが示され、反応が完了したら、クエン酸（２７．７ｋｇ、１．７当量）を水（１０部）に溶解させた冷却溶液を内部温度を０℃に維持しながら３０分かけて加えた。ジクロロメタンを減圧下で除去して総容量約１３部とし、その後、酢酸エチル（５部）を加え、容量を再び約１３部まで加圧下で減量する。得られる残渣を酢酸エチル（１０部）で抽出し、炭酸水素ナトリウム（４１．７ｋｇ、６．４５当量）を水（１０部）に溶解させた水溶液で有機層を洗浄し、かかる洗浄を繰り返した。有機層をさらに塩水（１０部）で洗浄した。
【０１７０】
得られる有機層に対し、３Å粉末モレキュラーシーブス（１００％ｗ／ｗ、３４．８ｋｇ）を加え、スラリーを２０時間撹拌した後ろ過した。ろ滓を酢酸エチル（２部）で洗浄した。化合物Ｉを含有している乾燥有機層をＨＰＬＣで分析し、存在量を決定した。溶液に対し、アセトニトリル（４部）を加えた後、メタンスルホン酸（６．９ｋｇ、１．０１当量）を１回で加えた。酢酸エチル（１部）を使用してメタンスルホン酸をもれなく移した。混合物を２０℃で約３０分撹拌した。
【０１７１】
その後、反応混合物に（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨを用いて種結晶を入れ、混合物を２０℃で８時間撹拌した。析出した結晶をろ過によって捕集し、冷却した酢酸エチル（１部）で洗浄した。粗結晶をアセトニトリル（１０部）に７０℃で溶解させ、溶液を５０〜５５℃まで１時間かけて冷却し、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨを用いて種結晶を入れた。溶液を５０〜５５℃で６時間撹拌し、その後、１時間かけて２０℃まで冷却した後、８時間撹拌した。析出した結晶をろ過によって捕集し、冷却したアセトニトリルで２回（各回２．５部）洗浄した。結晶を乾燥させ、４７．７２ｋｇの（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨを澄明な黄色の固体として得た（収率７８％、純度９９．１０％）。その後、乾燥させた結晶を粉砕ミル及びジェットミルによって粉砕し、最終生成組成物を得た。
【０１７２】
上記の説明は例示的な実施形態及び例を代表しているに過ぎないことを理解されるべきである。読者の便宜のために、上記の説明は、本開示の原理を教示するあらゆる可能な実施形態、例のうち代表的な限定数の例に焦点を当てている。本記載は、可能なあらゆる変形、さらにはそれら記載の変形の組合わせすべてをもれなく列挙することは意図していない。本開示の特定の部分の代替的実施形態が提示されていない場合があること、またはある部分の未記載のさらなる代替的実施形態が利用可能な場合があることによって、それらの代替的実施形態を放棄すると見なされるべきではない。当業者は、それら多くの未記載の実施形態には、本開示の原理を適用する上での相違ではなく、むしろ技術及び材料に相違があることを理解するであろう。したがって、本開示は、以下の請求項に記載の範囲より狭く限定することを意図するものではない。
【０１７３】
ＨＰＬＣ純度測定法：
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ  Ｃ１８、資生堂、４．６ｘ１５０ｃｍ、５ミクロン
検出器波長：ＰＤＡ２９０ｎｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：水に溶解させた１００％０．０５Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ
Ｂ：１００％ＡＣＮ
流量：１．０ｍＬ／分
ランタイム：６０分
注入量：１０μＬ
勾配表：
【表４】
0006716568.tif 000018
化合物ＩＩ−ＯＨ＝１８．５４分
化合物Ｉ／化合物Ｉ−ＭｓＯＨ＝２６．０５
【０１７４】
参照による組み込み
本明細書で引用されている参考文献、論文、刊行物、特許、特許公開、及び特許出願はすべて、あらゆる目的のために参照によりその全体が組み込まれる。ただし、本明細書で引用されているいかなる参考文献、論文、刊行物、特許、特許公開、及び特許出願への言及も、先行する技術を有効とする、もしくは世界の任意の国において共通した一般知識の一部をなすことを、認めるもの、または示唆するものとして捉えるべきではない。
【図１】
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