(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006662846.tif 000185
の化合物もしくはその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２、ならびに、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
但し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または（ｂ）ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ，モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２、ならびに、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
但し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または（ｂ）Ｃ１〜４アルキル置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、オキサゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、アリールおよびＨｅｔ２からなる群から選択され；但し
アリールは、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または（ｂ）Ｃ１〜４アルキル置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される、
請求項１または２に記載の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、アリールおよびＨｅｔ２からなる群から選択され；但し
アリールは、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニルもしくはピラジニル、または（ｂ）チアゾリルであり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素であり；
＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ（ＣＨ３）および＞ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）から選択される、
請求項１または２に記載の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３は水素であり、かつＲ４は水素と異なる、請求項１または２に定義された通りであり、下記式（Ｉ’）で表される構造
【化２】
0006662846.tif 000186
（式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンコア、Ｒ１およびＲ２は図の平面内にあり、Ｒ４は図の平面上に突出しており、かつ他の記号は請求項１または２に定義された通りである）を有する、
請求項１または２に記載の化合物もしくはその立体異性体形またはそのＮ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
【化３】
0006662846.tif 000187
である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
【化４】
0006662846.tif 000188
である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
【化５】
0006662846.tif 000189
である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
治療に有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬品として使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害からなる群から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記中枢神経系状態または疾患は、認知症または神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥／多動性障害および統合失調症から選択される請求項１１に記載の用途の化合物。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体または賦形剤を、治療に有効な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と密に混合することを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含む、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害からなる群から選択される中枢神経系障害または状態を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含む、うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害からなる群から選択される中枢神経系障害または状態を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１７】
前記中枢神経系状態または疾患は、認知症または神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥／多動性障害および統合失調症から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と追加の薬剤とを含む製品。
【請求項１９】
大うつ病性障害、うつ病、または治療抵抗性うつ病の治療または予防に使用するための請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
大うつ病性障害、うつ病、または治療抵抗性うつ病を治療または予防するための請求項１５または１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）としての新規な６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物の製造方法、ならびに代謝調節型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する障害を予防または治療するためのこのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＮＳ中のグルタミン酸作動系は、いくつかの脳機能において重要な役割を果たす神経伝達物質系の１つである。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質共役ファミリーに属しており、様々な脳領域に分布している８つの異なるサブタイプがこれまでに同定されている（Ｆｅｒｒａｇｕｔｉ＆Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｃｅｌｌ＆Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２６：４８３−５０４，２００６）。ｍＧｌｕＲは、グルタミン酸の結合によりＣＮＳ中でのシナプス伝達および神経興奮性の調節に関与する。これにより受容体が活性化して細胞内シグナル伝達相手に結合し、細胞事象を引き起こす（Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ＆Ｃｏｎｎ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ５０：２９５−３２２，２０１０）。
【０００３】
ｍＧｌｕＲは、それらの薬理学的特性および構造的特性に基づいて３つのサブグループ：Ｉ群（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）、およびＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）に細分される。オルソステリック調節とアロステリック調節の両方を行うＩＩ群リガンドは、精神病、気分障害、アルツハイマー病、および認知障害または記憶障害を含む、様々な神経障害の治療に有用な可能性があると考えられる。これは、それらが主に皮質、海馬および線条体などの脳領域中に局在していることと一致する（Ｆｅｒｒａｇｕｔｉ＆Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｃｅｌｌ＆Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２６：４８３−５０４，２００６）。特に、アンタゴニストおよび負のアロステリック調節因子は、気分障害および認知機能障害または記憶機能障害を治療する可能性を有すると報告されている。これは、これらの臨床症候群に関連すると思われる様々な実験条件下での実験動物で試験したＩＩ群受容体アンタゴニストおよび負のアロステリック調節因子に関する知見に基づく（Ｇｏｅｌｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６４：３３７−３４６，２０１３）。例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト、デコグルラント  ＲＯ４９９５８１９（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ．）を用いた臨床試験が、現行の抗うつ剤治療に十分応答しない大抗うつ病性障害患者の補助療法において進行中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０１４５７６７７，ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  １９  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１４）。
【０００４】
国際公開第２０１３０６６７３６号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．）は、ｍＧｌｕＲ２  ＮＡＭとしてのキノリンカルボキサミドおよびキノリンカルボニトリル化合物を記載している。国際公開第２０１３１７４８２２パンフレット（Ｄｏｍａｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オンおよび４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キナゾリン−５−オンと、それらのインビトロでのｍＧｌｕＲ２  ＮＡＭ活性とを記載している。国際公開第２０１４０６４０２８号パンフレット（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）は、様々なｍＧｌｕ２／３の負のアロステリック調節因子および自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の治療におけるそれらの使用可能性を開示している。
【０００５】
ＩＩ群受容体は主に、それらがシナプスへのグルタミン酸の放出に負のフィードバックループをかけるシナプス前神経終末に位置する（Ｋｅｌｍｅｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １３：８０−８６，２００６）。したがって、アンタゴニストまたは負のアロステリック調節因子でこれらの受容体の機能を阻害すると、グルタミン酸放出に対するブレーキが外れ、グルタミン酸作動性シグナル伝達が亢進される。この作用は、ＩＩ群受容体の阻害剤を有する前臨床種（ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ）おいて観察される、抗うつ剤様作用および認知促進（ｐｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）作用の基礎をなすと考えられる。さらに、ＩＩ群のオルソステリックアンタゴニストを用いたマウスの治療は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）などの成長因子によるシグナル伝達を亢進させることが分かった（Ｋｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２３８：４８−５２，２０１３）。ＢＤＮＦおよび他の成長因子は、シナプス可塑性の媒介に決定的な関与をすることが分かったため、この機構はこれらの化合物の抗うつ性と認知促進性の両方に寄与する可能性がある。したがって、ＩＩ群受容体ファミリーのｍＧｌｕＲの阻害は、うつ、および認知機能障害または記憶機能障害を含む、神経障害の治療機構となり得ると考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体、およびその立体異性体形
【化１】
0006662846.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２、ならびに、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；但し
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および
−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または
（ｂ）ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ，モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ［Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル］および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
ならびにそのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明はまた、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０００８】
さらに、本発明は、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物、ならびに気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
本発明はまた、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用される、式（Ｉ）の化合物と追加の薬剤との併用に関する。
【００１０】
さらに、本発明は、本発明の医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容される担体を、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と密に混合することを特徴とする方法に関する。
【００１１】
本発明はまた、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または治療に有効な量の本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系障害を治療または予防する方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、式（Ｉ）の化合物と追加の薬剤とを含む製品に関する。
【００１３】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ２受容体に不可逆的に結合するように設計された６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、特に、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２、ならびに、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；但し
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’および−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または
（ｂ）ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’および−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
ならびにそのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１５】
さらなる実施形態において、本発明は、さらなる実施形態において、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２、ならびに、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；但し
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または
（ｂ）Ｃ１〜４アルキル置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、オキサゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される）
ならびにそのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１６】
さらなる実施形態において、本発明は、さらなる実施形態において、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、アリールおよびＨｅｔ２からなる群から選択され；但し
アリールは、ハロ置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または
（ｂ）Ｃ１〜４アルキル置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される）
ならびにそのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１７】
さらなる実施形態において、本発明は、さらなる実施形態において、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、アリールおよびＨｅｔ２からなる群から選択され；但し
アリールは、ハロ置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ２は、（ａ）ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニルもしくはピラジニル、または（ｂ）チアゾリルであり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素であり；
＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ（ＣＨ３）および＞ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）から選択される）
ならびにそのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１８】
さらなる実施形態において、本発明は、さらなる実施形態において、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体形（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換したフェニルであり；
Ｒ２は、Ｈｅｔ２であり；但し
Ｈｅｔ２は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニルまたはピラジニルであり；
＞ＣＲ３Ｒ４は、＞ＣＨ（ＣＨ３）である）
ならびにそのＮ−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１９】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は水素であり、かつＲ４は水素と異なる置換基で、下記式（Ｉ’）で表される構造（式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンコア、Ｒ１およびＲ２は図の平面内にあり、Ｒ４は図の平面上に突出しており（太字くさび形で示されている結合）、かつ他の記号は本明細書の式（Ｉ）で定義された通りである）を有する）に関する。
【化２】
0006662846.tif 000003
【００２０】
またさらなる実施形態において、本発明は、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４は水素であり、かつＲ３は水素と異なる置換基、例えば、Ｃ１〜４である）で、下記式（Ｉ’’）で表される構造（式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンコア、Ｒ１およびＲ２は図の平面内にあり、Ｒ３は図の平面上に突出しており（太字くさび形で示されている結合）、かつ他の記号は本明細書の式（Ｉ）で定義したとおりである）を有する化合物に関する。
【化３】
0006662846.tif 000004
【００２１】
本発明の具体的な化合物としては、
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
（７Ｓ）−Ｎ−ホルミル−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−カルボニル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−テトラヒドロフラン−４−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−ベンジル−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−［（６−アミノ−３−ピリジル）メチル］−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７＊Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチルｌ−４−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−４−イルメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（シクロブタンカルボニル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−ピリミジン−２−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
７−（メトキシメチル）−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７＊Ｒ）−７−（メトキシメチル）−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７＊Ｓ）−７−（メトキシメチル）−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−ピラジン−２−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−アセチル−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−５−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−チアゾール−２−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾールｌ−２−イル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−ピリジル）−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−Ｎ−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（５−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジル）−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−ピリジル）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（３−メチルイシキサゾール−５−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシ−３−ピリジル）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−ピラジン−２−イル６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−ピリジル）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（５−メトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
７−（メトキシメチル）−４−オキソ−Ｎ−ピラジン−２−イル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｒ＊）−７−（メトキシメチル）−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ＊）−７−（メトキシメチル）−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｒ＊）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（メトキシメチル）−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ＊）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（メトキシメチル）−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｒ＊）−７−（メトキシメチル）−４−オキソ−Ｎ−ピラジン−２−イル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ＊）−７−（メトキシメチル）−４−オキソ−Ｎ−ピラジン−２−イル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−［２−（フルオロメチル）−４−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−［２−（メトキシメチル）−４−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロピラジン−２−イル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロピラジン−２−イル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（メトキシメチル）−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
７−（メトキシメチル）−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
（７Ｓ）−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド、
４−［［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホニルフルオリド、
ならびに、このような化合物の医薬的に許容可能な塩および溶媒和物が挙げられる。
【００２２】
本発明の特定の化合物としては、
（７Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド塩酸塩、
（７Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド塩酸塩、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド塩酸塩
が挙げられる。
【００２３】
本発明はさらに、ｍＧｌｕＲ２受容体、特にそのアロステリックポケットに不可逆的に結合するように設計された誘導体に関する。
【００２４】
一実施形態において、これらの化合物は、式（Ｉ−ａ）、およびその立体異性体形
【化４】
0006662846.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノハロ−Ｃ１〜４アルキルチオおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは２−ピリジニルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｆで置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、モノハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨからなる群から選択される）
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、および溶媒和物に関する。
【００２５】
本発明の化合物の名称は、国際純正応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ＩＵＰＡＣ）承認の命名規約にしたがい、Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｉｒｅｃｔ，Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ８．０  ＳＰ１（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ６４−ｂｉｔ  Ｏｒａｃｌｅ１１）（８．０．１００．４），ＯｐｅｎＥｙｅ：１．２．０．により生成させた。互変異性体の場合、その構造の示される互変異性体型の名称を生成させた。しかし、示されていない他の互変異性体も本発明の範囲内に含まれることは明らかであろう。
【００２６】
定義
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１〜４アルキル」という表記は、特記しない限り、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチルなどを定義する。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ」という表記は、任意の可能な炭素原子の位置が１個のＯＨ基で置換された、上記で定義したＣ１〜４アルキルを指す。
【００２７】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という表記は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指し、フルオロまたはクロロが好ましい。
【００２８】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「モノハロ−Ｃ１〜４アルキルおよびポリハロ−Ｃ１〜４アルキル」という表記は、１個、２個、３個、または、可能な場合、それより多くの上記で定義したハロ原子で置換された、上記で定義したＣ１〜４アルキルを指す。
【００２９】
本明細書で使用される「Ｃ３〜７シクロアルキル」という表記は、炭素数３〜７の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを指す。特定のＣ３〜７シクロアルキルは、シクロプロピルである。
【００３０】
Ｎ−オキシド型の式（Ｉ）の化合物は、１個またはいくつかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに、特にピリジニル中の窒素原子が酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。Ｎ−オキシドは、当業者に既知の手順にしたがって生成することができる。Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機または無機の過酸化物と反応させることにより行うことができる。適切な無機過酸化物としては、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ金属過酸化物（例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）が挙げられ／適切な有機過酸化物としては、例えば、ベンゼンカルボオエルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボオエルオキソ酸（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（もしくは３−クロロ過安息香酸））などのペルオキシ酸、過アルカン酸（例えば、過酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）などが挙げられ得る。例えば、好適な溶媒には、例えば、水、低級アルカノール（例えば、エタノールなど）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、およびこのような溶媒の混合物がある。
【００３１】
「置換された」という用語を本発明で使用する場合は常に、それは、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示した原子または基の１個以上の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１〜２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示された群から選択されるもので置き換えられていることを示すものとするが、但し、通常の原子価を超えず、置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物から有用な程度の純度に単離する工程、および治療剤に製剤化する工程に十分に耐え得る堅牢さを有する化合物が得られるものとする。
【００３２】
本明細書で使用する「対象」という用語は、治療、観察または実験の目的物となる、または目的物となった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３３】
「治療に有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床家により求められている組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、所定量の特定成分を含む生成物、および所定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩および溶媒和物のいくつかは、１つ以上のキラル中心を含み、立体異性体形として存在し得ることは分かるであろう。
【００３６】
本明細書で使用する「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。
【００３７】
本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１個または複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。
【００３８】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体、およびその互変異性体型を含むものとする。
【００３９】
以上または以下の記載において、「立体異性体」、「立体異性体形」または「立体化学的異性体型」という用語は、互換的に使用される。
【００４０】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００４１】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００４２】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。
【００４３】
二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキルを含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。
【００４４】
したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００４５】
こうした全ての用語、すなわち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、
Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００４６】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００４７】
ある特定の立体異性体が特定される場合、前記立体異性体は実質的に他の異性体を含まない、すなわち、他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、そして最も好ましくは１％未満であることと関連する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定化される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定化される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばｃｉｓとして特定化される場合、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の一部はまた、その互変異性形態で存在する場合もある。このような形態は、上記式には明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４９】
したがって、単一の化合物は立体異性体形と互変異性体型の両方で存在し得るということになる。
【００５０】
治療用途では、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容できるものである。しかし、薬学的に許容されない酸塩および塩基塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００５１】
前述または後述の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成し得る、治療活性を有する非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより便利に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。
【００５２】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基を用いた処理によって、それらの非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換されてもよい。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級の、脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどが含まれる。逆に、塩の形態は、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００５３】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどがある。
【００５４】
本願の範囲内で、元素は、特に、式（Ｉ）の化合物に関して記載する場合、天然のまたは合成により製造された、天然に多量に存在するまたは同位体濃縮された形態の、この元素の全ての同位体および同位体混合物、例えば、２Ｈを含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆからなる群から選択される。
【００５５】
調製
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に知られている一連の工程により調製することができる。特に、化合物は、以下の合成方法にしたがって製造することができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られた分割法にしたがって互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩の形態は、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それから鏡像異性体がアルカリで遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体型を分離する代替の方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーまたはキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が含まれる。前記の純粋な立体化学的異性体型は、反応が立体特異的に起こるのであれば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体型から誘導することもできる。本明細書で報告する本発明の化合物の絶対配置は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を行い、続いて、不斉合成により得られた個別の鏡像異性体のＳＦＣ比較を行い、続いて、特定の鏡像異性体の振動円二色性（ＶＣＤ）分析を行うことによる、ラセミ混合物の分析により決定した。
【００５７】
Ａ．最終化合物の製造
実験手順１
式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、式（ＩＩ−ａ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）または４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などの好適な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常室温（ｒｔ）で、反応を確実に終了させる時間、Ｏ−（ベンゾオトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの好適なカップリング剤を使用することが含まれる。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム１中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化５】
0006662846.tif 000006
【００５８】
実験手順２
また、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、式（ＩＩ−ｂ）の化合物と式（ＩＶ）の適切なハロゲン化アリール／ハロゲン化ヘテロアリール（式中、Ｘはハロである。）とのゴールドバーグカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより調製することができる。そのような条件には、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などの好適な触媒系を、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）などのリガンドの存在下、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常８０℃〜１００℃の範囲、特に９０℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることを含む。式（ＩＶ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム２中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化６】
0006662846.tif 000007
【００５９】
また、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、式（ＩＩ−ｂ）の化合物と式（ＩＶ）の適切なハロゲン化アリール／ハロゲン化ヘテロアリール（式中、Ｘはハロである。）とのゴールドバーグカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅触媒系を、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミンなどのリガンドの存在下、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの有機塩基の有無にかかわらず、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基の存在下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常８０℃〜１２０℃の範囲、特に１００℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式（ＩＶ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム２中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【００６０】
実験手順３
また、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、式（ＩＩ−ｃ）の活性化エステルと式（ＩＩＩ）の化合物との反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基、およびＤＭＡＰなどの好適な活性化剤を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常６０℃〜８０℃の範囲、特に７０℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム３中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化７】
0006662846.tif 000008
【００６１】
実験手順４
また、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、適切な式（ＩＩＩ）の化合物とのペプチド型カップリング反応を組み合わせた式（Ｖ）の化合物のワンポットカルボニル化反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、一酸化炭素と、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒系を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などのリガンドの存在下、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常８０℃〜１００℃の範囲、特に９０℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム４中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化８】
0006662846.tif 000009
【００６２】
実験手順５
また、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、式（ＩＩ−ｄ）のエステル（式中、ＲｙはＣ１〜４アルキルである）と式（ＩＩＩ）の化合物との反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、トリメチルアルミニウム（ＡｌＭｅ３）などのルイス酸、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体溶液もしくはエチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの好適な塩基を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常０℃〜３０℃の範囲の温度で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム５中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化９】
0006662846.tif 000010
【００６３】
実験手順６
また、式（Ｉ−ａ）の最終化合物（式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＨｅｔ２であり、但し、Ｒ５は水素を除いて上記で定義されたとおりである（ここに置換基Ｒ２ａと称する））（ここに式（Ｉ−ｂ１）の化合物と称する）は、式（ＩＩ−ｅ）の化合物のワンステップ酸化を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（登録商標）などの好適な酸化試薬を、フルオロベンゼンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの好適な混合溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常８０℃〜１００℃の範囲、特に８５℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。反応スキーム６中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化１０】
0006662846.tif 000011
【００６４】
実験手順７
また、式（Ｉ−ｂ１）の最終化合物（実験手順６に記載される）は、適切な式（ＶＩ）の酸クロリドによる式（ＩＩ−ｂ）の化合物のアシル化を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、ピリジンなどの好適な塩基を、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常４０℃〜６０℃の範囲、特に５０℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式（ＶＩ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム７中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化１１】
0006662846.tif 000012
【００６５】
実験手順８
また、式（Ｉ）の最終化合物（式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、但し、Ｒ５は水素である）（ここに式（Ｉ−ｂ２）の化合物と称する）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）による式（ＩＩ−ｂ）の化合物のホルミル化を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。反応スキーム８中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化１２】
0006662846.tif 000013
【００６６】
実験手順９
また、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、式（Ｉ−ａ１）の化合物の脱保護反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。式（Ｉ−ａ１）の化合物は、塩酸ヒドロキシルアミンおよびＥｔ３Ｎなどの塩基性媒体の存在下、エタノール／水の混合物などの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常８０℃〜１２０℃の範囲、特に１００℃で、反応を確実に終了させる時間、式（Ｉ−ａ１）の化合物中の、例えばジメチルピロール保護基などの保護基を除去することにより得ることができる。反応スキーム９中、変数は全て式（Ｉ）のように定義され、そしてＲ２ｂは、Ｒ２としての範囲で示される残基とそれらの保護形態とを含む。
【化１３】
0006662846.tif 000014
【００６７】
Ｂ．中間体化合物の調製
実験手順１０
式（ＩＩ−ａ）の中間体化合物は、式（Ｖ）の中間体化合物の、例えば、遷移金属触媒を用いる一酸化炭素挿入反応などの既知の方法を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、一酸化炭素、および酢酸パラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒系を、ｄｐｐｆなどのリガンドの存在下、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下、１，４−ジオキサンおよび水などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常７０℃〜９０℃の範囲、特に８０℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。また、式（ＩＩ−ｄ）のエステルを鹸化して式（ＩＩ−ａ）の中間体化合物を生成させることができる。反応は、例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）などの好適な極性溶媒に溶解した式（ＩＩ−ｄ）のエステルの溶液に、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）などの水酸化物を添加することにより行うことができる。反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。また、式（ＩＩ−ｆ）のニトリルを加水分解して、式（ＩＩ−ａ）の化合物を生成させることができる。反応は、例えば、塩酸水溶液などの好適な溶媒に溶解した式（ＩＩ−ｆ）のニトリルの溶液を加熱することにより行うことができる。反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【００６８】
式（ＩＩ−ｄ）の中間体化合物（式中、ＲｙはＣ１〜４アルキルである）は、式（Ｖ）の中間体化合物の、例えば、遷移金属触媒を用いる一酸化炭素挿入反応などの既知の方法を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、一酸化炭素、および酢酸パラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒系を、ｄｐｐｆなどのリガンドの存在下、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下、１，４−ジオキサンおよびエタノール（ＥｔＯＨ）などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常８０℃〜１００℃の範囲、特に９５℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。
【００６９】
式（ＩＩ−ｆ）の中間体化合物は、例えば、式（Ｖ）の中間体を、パラジウム触媒を用いてシアン化亜鉛と反応させるなどの既知の方法により調製することができる。そのような条件には、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常１３０℃〜１７０℃の範囲、特に１５０℃で、反応を確実に終了させる時間行う、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒系を用いる式（Ｖ）の中間体化合物の根岸型反応が含まれる。撹拌およびマイクロ波照射により、反応速度を上げることができる。
【００７０】
反応スキーム１０中、ハロはＣｌ、ＢｒまたはＩと定義され、ＲｙはＣ１〜４アルキルであり、他の変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化１４】
0006662846.tif 000015
【００７１】
実験手順１１
式（ＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、例えば、式（ＩＩ−ｆ）の中間体化合物を酸加水分解させるなどの既知の方法により製造することができる。反応は、例えば、式（ＩＩ−ｆ）のニトリルを濃硫酸溶液などの好適な溶媒に溶解した溶液を加熱することによって行うことができる。式（ＩＩ−ｂ）の中間体はまた、式（ＩＩ−ａ）の化合物と塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）とのカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、ＨＢＴＵなどの好適なカップリング剤を、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常室温（ｒｔ）で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。反応スキーム１１中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化１５】
0006662846.tif 000016
【００７２】
実験手順１２
式（ＩＩ−ｃ）の中間体化合物は、例えば、式（Ｖ）の中間体化合物を、例えば、ギ酸フェニル型誘導体などの一酸化炭素代替物を用い、パラジウムを触媒としてカルボニル化反応させるなどの既知の方法により製造することができる。そのような条件には、例えば、ギ酸（２，４，６−トリクロロフェニル）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒系とを、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）などのリガンドの存在下、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下、トルエンなどの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常６０℃〜８０℃の範囲、特に７０℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。ギ酸フェニル型誘導体は、文献に記載の手順にしたがって合成することができる。反応スキーム１２中、ハロは、ＢｒまたはＩと定義され、他の変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化１６】
0006662846.tif 000017
【００７３】
実験手順１３
式（Ｖ）の中間体化合物は、式（ＶＩＩ−ａ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｘはハロ、特に、ブロモまたはヨードである）の適切なハロゲン化アリール／ハロゲン化ヘテロアリールとのゴールドバーグカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅（Ｉ）触媒を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどのリガンドの存在下、無機炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの塩基の存在下、トルエン、またはトルエンとＤＭＦとの混合物などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常１００℃〜１４０℃の範囲、特に１１０℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。
【００７４】
また、式（Ｖ）の中間体化合物は、ヨウ素などのハロゲン化試薬を用いる式（ＶＩＩ−ｂ）の中間体のハロゲン化反応を、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の存在下、アセトニトリルなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常７０℃で、反応を確実に終了させる時間行うことにより製造することができる。
【００７５】
反応スキーム１３中、ハロはＢｒまたはＩとして定義され、他の変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化１７】
0006662846.tif 000018
【００７６】
実験手順１４
式（ＶＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、式（ＩＸ−ａ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｘはハロ、特に、ブロモまたはヨードである）の適切なハロゲン化アリール／ハロゲン化ヘテロアリールとのゴールドバーグカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅（Ｉ）触媒を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどのリガンドの存在下、無機炭酸塩、例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、トルエン、またはトルエンとＤＭＦとの混合物などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常１００℃〜１４０℃の範囲、特に１１０℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。
【００７７】
式（ＩＸ−ａ）の中間体化合物は、式（Ｘ−ａ）の中間体中の保護基、例えば、Ｂｏｃ基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）の除去を、例えば、塩酸などの酸性媒体の存在下、１，４−ジオキサン、アセトニトリルまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、例えば、溶媒系に応じて１５〜８０℃、通常８０℃、または１５〜３０℃で、反応を確実に終了させる時間行い、続いて、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの塩基での処理を、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常０℃〜４０℃、特に１５〜３０℃の範囲の温度で、反応を確実に終了させる時間行うことにより製造することができる。
【００７８】
式（Ｘ−ａ）（式中、ＲｘはＣ１〜４アルキル、ＰＧは保護基、例えばＢｏｃである）の中間体化合物は、式（ＸＩ−ａ）の中間体化合物と式（ＸＩＩ）の適切なアルコールとの化合物光延型反応を、トリフェニルホスフィンなどの好適なトリアリールホスフィン、または好適なトリアルキルホスフィン、およびｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジカルボキシレートなどの好適なジアルキルアゾジカルボキシレート試薬の存在下、ＴＨＦなどの好適な不活性溶媒中、好都合な温度、通常０℃〜室温の範囲、例えば、２０℃で、反応を確実に終了させる時間行うことにより製造することができる。式（ＸＩＩ）および式（ＩＸ−ａ）の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順にしたがって合成してもよい。
【００７９】
反応スキーム１４中、ＲｘはＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基、例えばＢｏｃであり、他の変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化１８】
0006662846.tif 000019
【００８０】
実験手順１５
式（ＶＩＩ−ａ）（式中、ハロはブロモまたはヨードである）の中間体化合物は、式（Ｘ−ｂ）の中間体中の保護基、例えば、Ｂｏｃ基の除去を、例えば、塩酸などの酸性媒体の存在下、１，４−ジオキサン、アセトニトリルまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、例えば、溶媒系に応じて１５〜８０℃、通常８０℃、または１５〜３０℃で、反応を確実に終了させる時間行い、続いて、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの塩基での処理を、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常０℃〜４０℃、特に１５〜３０℃の範囲の温度で、反応を確実に終了させる時間行うことにより製造することができる。
【００８１】
式（Ｘ−ｂ）（式中、ハロはＢｒまたはＩと定義され、ＲｘはＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基、例えば、Ｂｏｃである）の中間体化合物は、式（ＸＩ−ｂ）の中間体化合物と、式（ＸＩＩ）の適切なアルコールとの光延型反応を、トリフェニルホスフィンなどの好適なトリアリールホスフィン、または好適なトリアルキルホスフィン、およびｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジカルボキシレートなどの好適なジアルキルアゾジカルボキシレート試薬の存在下、ＴＨＦなどの好適な不活性溶媒中、好都合な温度、通常０℃〜室温の範囲、例えば、２０℃で、反応を確実に終了させる時間行うことにより製造することができる。式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順にしたがって合成してもよい。
【００８２】
式（ＩＸ−ｂ）（式中、ＲｘはＣ１〜４アルキルである）の中間体化合物は、式（ＸＩ−ａ）の中間体とＮ−ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化試薬とのハロゲン化反応を、ＤＣＭなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常室温で、反応を確実に終了させる時間行うことにより製造することができる。式（ＩＸ−ｂ）（式中、ＲＸはメチルであり、ハロはブロモである）の中間体化合物は、市販のものを入手可能であり、本明細書に記載の一般的手順にしたがい、式（Ｉ）の様々な最終化合物の、大規模合成を含む合成に使用するのに特に好ましい物質である。式（ＸＩ−ａ）の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順にしたがって合成してもよい。
【００８３】
反応スキーム１５中、ハロは、特に、ブロモまたはヨードであり、ＲｘはＣ１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基、例えば、Ｂｏｃであり、他の変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化１９】
0006662846.tif 000020
【００８４】
実験手順１６
式（ＩＩ−ｄ）の最終化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｘはハロ、特に、ブロモまたはヨードである）の適切なハロゲン化アリール／ハロゲン化ヘテロアリールとのゴールドバーグカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅（Ｉ）触媒を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどのリガンドの存在下、無機炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの塩基の存在下、トルエン、またはトルエンとＤＭＦとの混合物などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常１００℃〜１４０℃の範囲、特に１１０℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。
【００８５】
式（ＸＩＩＩ）の最終化合物は、例えば、式（ＶＩＩ−ａ）の中間体化合物の、例えば、遷移金属触媒を用いる一酸化炭素挿入反応などの既知の方法を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、一酸化炭素、および酢酸パラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒系を、ｄｐｐｆなどのリガンドの存在下、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下、１，４−ジオキサンとＭｅＯＨまたはＥｔＯＨとの混合物などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常７０℃〜９０℃の範囲、特に８０℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。
【００８６】
反応スキーム１６中、ＲｙはＣ１〜４アルキルであり、他の変数は全て、式（Ｉ）のように定義される。
【化２０】
0006662846.tif 000021
【００８７】
実験手順１７
式（ＩＩ−ｄ）（式中、ＲｙはＣ１〜４アルキルである）の中間体化合物は、式（ＩＩ−ｂ）の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）との反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。反応スキーム１７中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化２１】
0006662846.tif 000022
【００８８】
実験手順１８
式（ＩＩ−ｅ）（式中、Ｒ２ａはＲ５（水素を除く）およびＨｅｔ２からなる群から選択される）の中間体化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＶＩ）の適切な酸クロリドによるアシル化を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、好適な塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭの使用が含まれる。反応混合物を冷却することにより、反応の結果を強化することができる。
【００８９】
式（ＸＩＶ）の中間体化合物は、式（ＩＩ−ｆ）、例えば、ラネーニッケルなどの好適な金属との中間体を＜７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液を用いる接触水素化によって還元するなどの既知の方法により製造することができる。
【００９０】
式（ＶＩ）の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム１８中、Ｒ２ａはＲ５（水素を除く）およびＨｅｔ２からなる群から選択され、他の変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化２２】
0006662846.tif 000023
【００９１】
ＨＣｌ塩の形態の化合物を得るために、当業者に既知のいくつかの手順を使用することができる。典型的な手順では、例えば、遊離塩基をＤＩＰＥまたはＥｔ２Ｏに溶解した後、ＨＣｌの６Ｎ  ２−プロパノール溶液またはＨＣｌの１Ｎ  Ｅｔ２Ｏ溶液を滴下することができる。通常、混合物を１０分間撹拌した後、生成物を濾別することができる。ＨＣｌ塩は、通常、真空乾燥される。
【００９２】
当業者には理解されるであろうが、上記の方法においては、中間体化合物の官能基を保護基で遮断する必要がある場合がある。中間体化合物の官能基を保護基で遮断した場合、それらを反応工程後に脱保護することができる。
【００９３】
薬理学
本発明で提供される化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体の負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）であり、特に、ｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりにその受容体の７回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸の存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２の応答を低下させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸に対するこのような受容体の応答を低下させるそれらの能力によりｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼし、その受容体の応答を減弱することが期待される。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセス、または症状の軽減を指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【００９５】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００９６】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、特に、医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００９７】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物における病態の治療または予防、特に、治療に使用される式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物に関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるかまたは促進される。
【００９８】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物における病態を治療または予防する、特に、治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用に関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるかまたは促進される。
【００９９】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、改善、管理もしくは危険性の低減に使用される、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物に関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるはまたは促進される。
【０１００】
また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害および精神障害を治療する、予防する、改善する、管理するもしくはその危険性を低減する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用に関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるかまたは促進される。
【０１０１】
特に、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害および精神障害としては、以下の中枢神経系状態または疾患：気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害の１つ以上が挙げられる。
【０１０２】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症（特に、抗精神病薬で安定する患者におけるもの）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、および物質誘発性精神障害の群から選択される精神障害である。
【０１０３】
特に、中枢神経系障害は、アルコール依存、アルコール乱用、アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、カフェイン依存、カフェイン乱用、カンナビス依存、カンナビス乱用、コカイン依存、コカイン乱用、幻覚剤依存、幻覚剤乱用、ニコチン依存、ニコチン乱用、オピオイド依存、オピオイド乱用、フェンシクリジン依存、およびフェンシクリジン乱用の群から選択される物質関連障害である。
【０１０４】
特に、中枢神経系障害は、大抗うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【０１０５】
特に、中枢神経系障害は、精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、注意欠陥および破壊的行動障害（注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）など）から選択される、通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害である。通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される他の障害は、自閉性障害である。
【０１０６】
特に、中枢神経系障害は、認知症、特に、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、および物質誘発性の持続的認知症の群から選択される認知障害である。
【０１０７】
特に、中枢神経系障害は、物質誘発性の持続的健忘障害などの健忘障害である。
【０１０８】
本明細書中上記で既に言及したように、「治療」という用語は、必ずしも全ての症状の全体的な排除を示すものでは処置なく、上述した障害のいずれかにおける症状の治療も指し得る。特に、治療され得る症状としては、記憶障害、特に、認知症または大抗うつ病性障害における記憶障害、加齢に伴う認知機能低下、軽度認知障害、およびうつ病性症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
上述の障害のうち、認知症、大抗うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥／多動性障害および統合失調症の治療、特に、抗精神病薬で安定する患者における障害の治療は、特に重要である。
【０１１０】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版には、本明細書に記載の障害を特定するための診断ツールが記載されている。本明細書に記載の神経障害および精神障害に関する代替の命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、これらが医学および科学の進歩と共に変化することは、当業者であれば分かるであろう。
【０１１１】
当業者は、本明細書に記載する疾患または病態の別の命名法、疾病分類および分類体系に精通しているであろう。例えば、「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３」（ＤＳＭ−５ＴＭ）は、うつ病性障害、特に、大抗うつ病性障害、持続性うつ病性障害（気分変調症）、物質−薬剤−誘発性うつ病性障害；神経認知障害（ＮＣＤ）（重度と軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による神経認知障害、血管性ＮＣＤ（多発性梗塞と併発している血管性ＮＣＤなど）、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、外傷性脳障害（ＴＢＩ）によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、前頭側頭型ＮＣＤ、プリオン病によるＮＣＤ、および物質／薬剤−誘発性ＮＣＤ；神経発達障害、特に、知的障害、特異的学習障害、神経発達運動障害、コミュニケーション障害、および注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；物質関連障害および嗜癖障害、特に、アルコール使用障害、アンフェタミン使用障害、カンナビス使用障害、コカイン使用障害、他の幻覚剤使用障害、タバコ使用障害、オピオイド使用障害、およびフェンシクリジン使用障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害、特に、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、物質／薬剤−誘発性精神障害；身体症状障害；過眠障害；ならびに気分循環性障害（ＤＳＭ−５ＴＭでは、双極性障害および関連障害の分類に入る）などの用語を使用する。このような用語は、本明細書で言及する疾患または病態のいくつかの代替の命名法として当業者により使用されることがある。別の神経発達障害としては、ＤＳＭ−５ＴＭにより、以前は、早期幼児自閉症、小児自閉症、カナー自閉症、高機能自閉症、非定型自閉症、他に規定されない限り広汎性発達障害、小児期崩壊性障害、およびアスペルガー障害の用語で知られていた障害を包含する自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）が挙げられる。特に、障害は自閉症である。ＡＳＤに関連する指定子としては、個体がレット症候群または脆弱Ｘ症候群などの遺伝障害を有するものが挙げられる。
【０１１２】
したがって、発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、前述の疾患のいずれか１つの治療に使用される式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１１３】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、前述の疾患のいずれか１つの治療に使用される式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１１４】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するための、特に、治療するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１１５】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、特に、前述の疾患状態のいずれか１つを治療または予防する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【０１１６】
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みて、前述の疾患のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物の治療方法、およびヒトを含む温血動物における前述の疾患のいずれか１つの予防方法を提供する。
【０１１８】
前記方法は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与する工程、すなわち、全身投与または局所投与する工程、好ましくは経口投与する工程を含む。
【０１１９】
したがって、本発明はまた、治療に有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前述の疾患のいずれか１つの予防および／または治療方法に関する。
【０１２０】
治療に有効な量の本発明のＮＡＭが、ｍＧｌｕＲ２の活性を調節するのに十分な量であり、この量は、とりわけ、疾患の種類、治療用製剤中の化合物の濃度および患者の状態によって変わることは、当業者であれば分かるであろう。一般に、本明細書に記載の障害などのｍＧｌｕＲ２の調節が有効である疾患を治療する治療剤として投与されるＮＡＭの量は、症例毎に主治医が決定するであろう。
【０１２１】
一般に、好適な用量は、治療部位におけるＮＡＭの濃度が０．５ｎＭ〜２００μＭ、より一般的には５ｎＭ〜５０μＭの範囲となる用量である。これらの治療濃度を得るために、治療を必要とする患者は、有効治療１日量約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、さらにより好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）を投与される可能性がある。治療効果を達成するのに必要な、本明細書で有効成分とも称される本発明の化合物の量は、もちろん、症例毎に変わり、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および病態、ならびに治療される特定の障害または疾患によって変わる。治療方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明の化合物は、好ましくは承認前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、既知の容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【０１２２】
薬物を併用する方がどちらかの薬物を単独で用いる場合より安全性または有効性が高い場合、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または病態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減に、本発明の化合物を他の１種以上の薬物と併用することができる。このような組合せの例としては、本発明の化合物と抗精神病薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、フィソスチグミン、およびリバスチグミン）および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤との組合せが挙げられる。特定の組合せとしては、本発明の化合物と抗精神病薬との組合せ、または本発明の化合物とメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストとの組合せが挙げられる。
【０１２３】
医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載の障害などのｍＧｌｕＲ２の調節が有効である疾患を予防または治療するための組成物を提供する。有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、有効成分として、治療に有効な量の本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、Ｎ−オキシド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体化学的異性体型、より特には、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体化学的異性体型とを含む医薬組成物に関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０１２４】
本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型、より特には、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型、またはそのいずれかのサブグループまたは組み合わせを、投与の目的で様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げ得る。
【０１２５】
本発明の医薬組成物は、薬学分野でよく知られた任意の方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載の方法などの方法を用いて調製することができる。本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として治療に有効な量の特定の化合物、任意選択的に塩の形態の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と均質混合状態に混合するが、この担体または希釈剤は投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好適な単位剤形、特に、経口投与、局所投与、直腸投与、または経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造では、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコール等；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの、通常の任意の医薬媒体を使用することができる。投与が容易であるため、経口投与が好ましく、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、例えば、溶解性を助ける他の成分、例えば、界面活性剤が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用縣濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、および懸濁化剤等を使用することができる。使用直前に液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質の好適な添加剤を低率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮パッチ剤として、スポットオン製剤として、軟膏剤として投与することができる。
【０１２６】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を、単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤およびコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、カシェ剤、坐剤、および注射用溶液剤または懸濁剤など、これらの小さじ量、大さじ量、およびこれらの複数分割量（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）がある。
【０１２７】
本発明の化合物は経口投与可能な化合物であるため、経口投与用の補助化合物を含む医薬組成物がとりわけ有利である。
【０１２８】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上させるに、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利な可能性がある。アルコールなどの補助溶媒も、医薬組成物中の本発明による化合物の溶解性および／または安定性を改善する場合がある。
【０１２９】
正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の症状、治療される症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加されてもよいことが明らかである。
【０１３０】
投与方法に応じて、医薬組成物は、有効成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになろう（パーセンテージは全て組成物の全重量に基づく）。
【０１３１】
単回剤形を生成するために担体物質と組み合わせ得る式（Ｉ）の化合物の量は、治療する疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に依存して変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物に対する適切な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇである。より一層好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人の総投与量が、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、１日に１回超、例えば１日に２回、３回、４回、５回または６回投与することができるが、好ましくは１日に１回または２回である。好ましい投与量は、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような療法は数週間または数ヶ月間、場合により数年間にわたり得る。しかし、当業者にはよく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性；治療を受ける個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間および投与経路；排泄率；以前投与された他の薬物；ならびに、治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することは理解されよう。
【０１３２】
通常の投与量は、１日１回もしくは１日複数回摂取の１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠または１ｍｇ〜約３００ｍｇ錠、あるいは、１日１回の摂取で、かつ含有する有効成分が比例的に増加する徐放性カプセルまたは徐放性錠であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の公知の任意の放出制御手段により得ることができる。
【０１３３】
当業者にとって明らかであろうように、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となる場合があり得る。さらに、臨床医または治療医は、個々の患者の反応に応じて、治療を開始、中断、調整、または終了する方法および時を知っているであろうことにも留意されたい。
【０１３４】
既述したように、本発明はまた、医薬として使用される、または式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬物が有用となり得る疾患もしくは病態の治療、予防、管理、改善、もしくはそのリスクの低減に使用される、本発明の化合物と他の１種以上の薬物とを含む医薬組成物に関する。医薬を製造するためのこのような組成物の使用、および式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または病態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減における医薬を製造するためのこのような組成物の使用も考えられる。本発明はまた、本発明の化合物と、抗精神病薬；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、フィソスチグミン、およびリバスチグミン）および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤の群から選択される別の薬物との組み合わせに関する。特に、本発明はまた、本発明の化合物と、抗精神病薬との組み合わせ、または本発明の化合物とメマンチンおよび／もしくはＮＲ２Ｂアンタゴニストとの組み合わせに関する。本発明はまた、医薬として使用されるこのような組み合わせに関する。本発明はまた、（ａ）本発明の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物、特に、薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物と、（ｂ）ヒトを含む哺乳動物の病態の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、抗精神病薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤から選択される別の成分とを含む製品に関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子、特に、負のｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるかまたは促進される。より特には、別の成分（ｂ）は、抗精神病薬またはメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストから選択される。このような組み合わせまたは製品の異なる薬物は、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよく、またはそれぞれ薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に別々の製剤中に存在させてもよい。
【０１３５】
次の実施例は、説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３６】
化学的性質
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。
【０１３７】
以下、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「Ｂｏｃ」または「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「ＣＩ」は化学イオン化を意味し、「ＣＳＨ」は表面チャージハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＡＰ」は、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ｄｐｐｆ」は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＥＤＣＩ．ＨＣｌ」はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「ＬＲＭＳ」は低分解能質量分析／スペクトルを意味し、「ＨＡＴＵ」は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＢＴＵ」はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析／スペクトルを意味し、「ｍＬ」または「ｍｌ」はミリリットルを意味し、「ＮＨ４Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し、「ｉＰｒＮＨ２はイソプロピルアミンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＰｙＢＯＰ（登録商標）」は、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡの登録商標であり、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「キサントホス」は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し、「ｅｑ」は当量を意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ｒｔ」または「ＲＴ」は室温を意味し、「Ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｓ」は秒を意味し、「ＴＯＦ」は飛行時間を意味し、「ＱＴＯＦ」は四重極飛行時間を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界クロマトグラフィーを意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【０１３８】
マイクロ波補助反応は、単一モード反応器：ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭＳｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）、またはマルチモード型反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）で行った。
【０１３９】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬用溶媒を用いてシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準技術を用いて、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０−４００（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、異なる供給業者からの、直ぐに接続できるカートリッジを用い、不定形シリカゲル（順相使い捨てフラッシュカラム）で、異なるフラッシュシステムで行った。
【０１４０】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）：いくつかの化合物では、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計のいずれかで標準パルス系列を用いて、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）より低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０１４１】
化合物の立体化学配置は「Ｒ」または「Ｓ」で示され、いくつかの化合物では、化合物自体は単一の立体異性体として単離されており、鏡像異性体的に純粋であるが、絶対立体化学が特定されてない場合、立体化学配置は「＊Ｒ」または「＊Ｓ」で示した。
【０１４２】
中間体化合物の合成
中間体１（Ｉ−１）
エチル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−１）
【化２３】
0006662846.tif 000024
硫酸（１０ｍＬ、１８７．６ｍｍｏｌ）を１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．９３ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を９０℃で１５時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を水に注ぎ、溶液をＫ２ＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１を白色固体（２．２８ｇ、純度９３％、９４％）として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１４３】
中間体２（Ｉ−２）
エチル４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−２）
【化２４】
0006662846.tif 000025
中間体Ｉ−１（１００ｇ、０．６８ｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２１３．５ｇ、０．９５ｍｏｌ）をＤＣＭ（２Ｌ）に溶解した。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液およびＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−２を白色固体（１６０ｇ、８５％）として得た。
【０１４４】
中間体３（Ｉ−３）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート（Ｉ−３）
【化２５】
0006662846.tif 000026
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５８．１ｇ、２６６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールのＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に撹拌しながら０℃、窒素下で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を冷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体Ｉ−３を無色油状物（４７ｇ、定量）として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１４５】
中間体４（Ｉ−４）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）カルバメート（Ｉ−４）
【化２６】
0006662846.tif 000027
中間体Ｉ−４を、中間体Ｉ−３について記載したのと同様の手法にしたがって合成した。１−アミノ−３−メトキシ−２−プロパノール（２．３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）から出発し、精製工程（フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜５／９５））を行って、Ｉ−４（３．１ｇ、６９％）を得た。
【０１４６】
中間体５（Ｉ−５）
エチル２−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｉ−５）
【化２７】
0006662846.tif 000028
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．６７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２（３ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）と、中間体Ｉ−３（４．４４ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（５．３２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５６ｍＬ）溶液に撹拌しながら窒素下で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をＤＩＰＥで沈澱させた。固体を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−５を無色油状物（４．９ｇ、純度９１％、９３％）として得た。
【０１４７】
中間体６（Ｉ−６）
エチル２−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−エチル］ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｉ−６）
【化２８】
0006662846.tif 000029
中間体化合物Ｉ−６を、中間体Ｉ−５について記載したのと同様の手法にしたがって合成した。中間体Ｉ−１（２５．８２ｇ、１８４．２５ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−３（４７．１６ｇ、２３９．５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体化合物Ｉ−６を黄色油状物（１２３ｇ、定量）として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１４８】
中間体７（Ｉ−７）
エチル２−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ピラゾール−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｉ−７）
【化２９】
0006662846.tif 000030
ＨＣｌの４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−５（４．２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−７（３．５ｇ、９７％）を得た。
【０１４９】
中間体８（Ｉ−８）
エチル２−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル］ピラゾール−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｉ−８）
【化３０】
0006662846.tif 000031
中間体Ｉ−７について記載したのと同様の手法にしたがって中間体化合物Ｉ−８を合成した。中間体Ｉ−６（５４．７９ｇ、１８４．２５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌの４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（４１５ｍＬ、１．６６ｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−８を白色固体（３２．５ｇ、純度８２％、７５％）として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１５０】
中間体９（Ｉ−９）
（７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−９）
【化３１】
0006662846.tif 000032
ＨＣｌ塩である中間体Ｉ−７（１８０ｇ、３５０．４ｍｍｏｌ）をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２Ｌ）に溶解した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。次いで、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗滌して、中間体化合物Ｉ−９（９２ｇ、９０％）を得た。
【０１５１】
中間体１０（Ｉ−１０）
（７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１０）
【化３２】
0006662846.tif 000033
中間体Ｉ−９について記載したのと同様の手法にしたがって中間体化合物Ｉ−１０を合成した。中間体Ｉ−８（３２．５ｇ、１３９．１ｍｍｏｌ）から出発し、中間体化合物Ｉ−１０を固体（１４．８ｇ、７０％）として得た。
【０１５２】
中間体１１（Ｉ−１１）
エチル２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メトキシ−エチル］ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｉ−１１）
【化３３】
0006662846.tif 000034
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．３０ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１（１．７８ｇ、１２．６７１ｍｍｏｌ）と、中間体Ｉ−４（３．１２ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（８．３１ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に撹拌しながら０℃、窒素下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＩＰＥで処理し、固体を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体Ｉ−１１（４ｇ、９６％）を得た。
【０１５３】
中間体１２（Ｉ−１２）
エチル２−［１−（アミノメチル）−２−メトキシ−エチル］ピラゾール−３−カルボンキシレート（Ｉ−１２）
【化３４】
0006662846.tif 000035
ＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン溶液、１５．３ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１１（４ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５５．３ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧蒸発させて中間体化合物Ｉ−１２（２．７７ｇ）を、それをさらに精製することなく使用した。
【０１５４】
中間体１３（Ｉ−１３）
７−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１３）
【化３５】
0006662846.tif 000036
ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、４０ｍＬ）を、中間体Ｉ−１２（２．７７ｇ、１２．１８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４．２０５ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ  １：１で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１３（１．９２ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１５５】
中間体１４（Ｉ−１４）
４−ブロモ−２−（メトキシメチル）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉ−１４）
【化３６】
0006662846.tif 000037
ＮａＨ（６０％鉱油分散液、３６８ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール（１．９６ｇ、７．６６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．６ｍＬ）溶液に０℃で添加し、混合物を０℃で１０分撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（５７３μＬ、９．２  ２７９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、追加のヨウ化メチル（９５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和溶液ＮａＣｌの飽和溶液で洗滌し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して中間体化合物Ｉ−１４（２．０６ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１５６】
中間体１５（Ｉ−１５）
（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−１５）
【化３７】
0006662846.tif 000038
中間体Ｉ−１４（５ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７８ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９．１４ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）とをトルエン（１５０ｍＬ）に加えた混合物を数分、窒素フラッシュした。次いで、４−ブロモベンゾトリフルオリド（９．３ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジミン（２．１ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、室温で１０分撹拌した後、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で８時間撹拌した。次いで、水、アンモニアの濃縮用益およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−１５を淡黄色油状物（９．６ｇ、９８％）として得た。
【０１５７】
中間体Ｉ−１５について記載したのと同様の手順で、以下の中間体を合成した。
【０１５８】
【表１】
0006662846.tif 000039
【０１５９】
【表２】
0006662846.tif 000040
【０１６０】
【表３】
0006662846.tif 000041
【０１６１】
【表４】
0006662846.tif 000042
【０１６２】
中間体３３（Ｉ−３３）
６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−アミン（Ｉ−３３）
【化３８】
0006662846.tif 000043
ナトリウムメトキシド（２５重量％ＭｅＯＨ溶液、３．７ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を１４０℃で２０分、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液と水で処理し、３０分撹拌した。次いで、混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、食塩水で洗滌し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、中間体化合物Ｉ−３３（３．０９ｇ、定量）を茶色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６３】
中間体３４（Ｉ−３４）
６−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−ピリジン（Ｉ−３４）
【化３９】
0006662846.tif 000044
ヨウ化銅（Ｉ）（７．８６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）と亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）懸濁液に、中間体Ｉ−３３のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）溶液を０℃で５分かけてゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、それを６５℃で１時間撹拌した。粗生成物をｃｅｌｉｔｅ上で濾過した。この混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、中間体化合物Ｉ−３４（７．９６ｇ、７１％）を茶色油状物として得、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０１６４】
中間体３５（Ｉ−３５）
６−クロロ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｉ−３５）
【化４０】
0006662846.tif 000045
ヨウ化銅（Ｉ）（８．４４ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−３４（７．９６ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）とフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（８．６ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗生成物をｃｅｌｉｔｅで濾過した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４、濾過し、溶媒を注意しながら（加熱することなく）減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−３５（８．９２ｇ、純度５５％、７８％）を得た。
【０１６５】
中間体３６（Ｉ−３６）
（７Ｓ）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−３６）
【化４１】
0006662846.tif 000046
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．３９ｇ、３．７９８ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内の中間体Ｉ−１０（５．７４ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ−３５（１４．８８ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．４０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．７５ｇ、７５．９５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１４０ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら窒素下で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗滌した。有機層を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜２０／８０）によって再度精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−３６（５．５２ｍｇ、４４％）を茶色油状物として得、これを室温で放置して凝固させた。
【０１６６】
中間体３７（Ｉ−３７）
（７Ｓ）−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−３７）
【化４２】
0006662846.tif 000047
ビス（２−メトキシエチル）アミノ−硫黄トリフルオリド（４．８５ｍＬ、２６．３３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２８（１．７１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下で、撹拌しながら添加した。混合物を室温まで加温し、室温で１７時間撹拌した。次いで、これをＮａＨＣＯ３の飽和溶液により０℃で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−３７（１．１ｍｇ、６４％）を無色油状物として得、これを室温で放置して凝固させた。
【０１６７】
中間体３８（Ｉ−３８）
３−ヨード−７Ｓ−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−３８）
【化４３】
0006662846.tif 000048
ヨード（１１．５５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−１５（１９．２ｇ、
６５．０ｍｍｏｌ）および硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２４．９５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液および食塩水で洗滌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで沈殿させた後、ショートカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ヘプタン  ５０／５０〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−３８を固体（２４．８ｇ、９０％）として得た。
【０１６８】
中間体Ｉ−３８について記載したのと同様の手順で以下の中間体を合成した。
【０１６９】
【表５】
0006662846.tif 000049
【０１７０】
【表６】
0006662846.tif 000050
【０１７１】
【表７】
0006662846.tif 000051
【０１７２】
【表８】
0006662846.tif 000052
【０１７３】
中間体５６（Ｉ−５６）
エチル（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート
（Ｉ−５６）
【化４４】
0006662846.tif 000053
中間体Ｉ−９（８ｇ、２８．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２９ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（６４０ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に加えた混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１２ｍＬ、８６．６２ｍｍｏｌ）を、ＣＯ雰囲気（６ａｔｍ）下、９５℃で１８時間かけて添加した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１で抽出した。有機物をまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ５／１００〜７０／３０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−５６（５ｇ、７４％）をベージュ色固体として得た。
【０１７４】
中間体５６’（Ｉ−５６’）
【化４５】
0006662846.tif 000054
Ｉ−９から出発し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を触媒として、かつＤＭＦを溶媒として用いて、Ｉ−５６について記載したのと同様の手順にしたがって、中間体５６’を合成した。反応が行われた後、反応混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １／１０〜１／０）で精製した。
【０１７５】
中間体Ｉ−１５について記載したのと同様の手順で以下の中間体を合成した。
【０１７６】
【表９】
0006662846.tif 000055
【０１７７】
【表１０】
0006662846.tif 000056
【０１７８】
【表１１】
0006662846.tif 000057
【０１７９】
中間体６５（Ｉ−６５）
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（Ｉ−６５）
【化４６】
0006662846.tif 000058
中間体Ｉ−３５（１．６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５７９ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４．７ｍＬ）に加えた混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を珪藻土のパッドで濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、中間体Ｉ−６５（１．２１ｇ、９９％）を得た。
【０１８０】
中間体Ｉ−６５について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の中間体もまた合成した。
【０１８１】
【表１２】
0006662846.tif 000059
【０１８２】
中間体６９（Ｉ−６９）
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６９）
【化４７】
0006662846.tif 000060
手順Ａ）：中間体Ｉ−６５（４６８ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２．３ｍＬ）に加えた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、次いでこれをＮＨ４ＯＨ水溶液により注意しながら塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−６９（４８８ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。
【化４８】
0006662846.tif 000061
手順Ｂ）：ＨＢＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−７４（１７０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５３ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４８ｍＬ、１．５０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら少しずつ添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物を、７５％Ｈ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−２５％ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨから０％Ｈ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−１００％ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨへの逆相によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をＤＩＰＥで沈澱させて、中間体化合物Ｉ−６９（１４５ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。
【０１８３】
中間体７０（Ｉ−７０）
メチル（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（Ｉ−７０）
【化４９】
0006662846.tif 000062
手順Ａ）：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および１，４−ｄｉｏｘａｎｅ（１５ｍＬ）に中間体Ｉ−３８（１．５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４８ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ）を加えた混合物を、ＣＯ雰囲気下（６ａｔｍ）、９５℃で１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃを添加した。水相をもう一度抽出した。有機層をまとめて水（×２）、食塩水（×２）で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜７０／３０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−７０（１．２３ｇ、９５％）をベージュ色固体として得た。
【化５０】
0006662846.tif 000063
手順Ｂ）：中間体Ｉ−６９（７８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．３ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．９２ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。混合物を４５℃で２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して中間体Ｉ−７０（７９５ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。
【０１８４】
中間体Ｉ−７０について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の中間体もまた合成した。
【０１８５】
【表１３】
0006662846.tif 000064
【０１８６】
中間体７４（Ｉ−７４）
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸（Ｉ−７４）
【化５１】
0006662846.tif 000065
手順Ａ）：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に中間体Ｉ−７０（５００ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、０．７４３ｍＬ、１．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。次いで、０℃でｐＨ＝４〜５になるまでＨＣｌ（１Ｎ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗滌した。次いで、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−７４（５００ｍｇ）をベージュ色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１８７】
中間体Ｉ−７４について記載した手順Ａ）と同様の手順にしたがって、以下の中間体もまた合成した。
【０１８８】
【表１４】
0006662846.tif 000066
【０１８９】
手順Ｂ）：中間体Ｉ−７０（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に加えた混合物に、ＬｉＯＨ（２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−７４（２３ｍｇ、７４％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【化５２】
0006662846.tif 000067
手順Ｃ：撹拌した中間体Ｉ−６５（１．９９ｇ、６．２１３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（３．９ｍＬ、３７％水溶液）溶液を１１０℃で１８時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（３．９ｍＬ、３７％水溶液）を添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温にした後、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を水に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物Ｉ−７４（２ｇ、９５％）をクリーム色固体として得た。
【０１９０】
中間体７５（Ｉ−７５）
（７Ｓ）−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸Ｉ−７５
【化５３】
0006662846.tif 000068
手順Ｄ：Ｅｔ３Ｎ（０．１７４ｍＬ、１．２５７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に中間体Ｉ−５２（１７０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（３５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた混合物に添加した。混合物をＣＯ雰囲気下（６ａｔｍ）、９０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）／ＤＣＭ  ５／９５〜７０／３０）によって精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−７５（１６０ｍｇ、純度８５％、９８％）を得た。
【０１９１】
中間体Ｉ−７４およびＩ−７５について記載したのと同様の既述の手順Ａ）〜Ｄ）にしたがって以下の化合物もまた合成した。
【０１９２】
【表１５】
0006662846.tif 000069
【０１９３】
【表１６】
0006662846.tif 000070
【０１９４】
中間体８６（Ｉ−８６）
（７Ｓ）−３−（アミノメチル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−８６）
【化５４】
0006662846.tif 000071
７Ｍ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨ（２６．４ｍＬ）に溶解した中間体Ｉ−６５（４４０ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ（登録商標）反応器（ラネーＮｉショトカートリッジ、１ｍＬ／分、８０℃、フルＨ２、２サイクル）にて水素化した。溶媒を減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−８６（４６０ｍｇ、９８％）を無色油状物として得た。
【０１９５】
中間体８７（Ｉ−８７）
（２，４，６−トリクロロフェニル）（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（Ｉ−８７）
【化５５】
0006662846.tif 000072
中間体Ｉ−３８（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（６６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５２８ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）に加えた混合物を５分脱ガスし、次いで、それを窒素下、７０℃で５分撹拌した。その後、脱ガスしたトルエンに溶解したギ酸２，４，６−トリクロロフェニル（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４，５３７０−５３７３に記載されるように製造）（７２８ｍｇ、３．２３０ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジポンプにより４時間かけて添加した。粗生成物をフィルタで濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、残渣を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：５４％  ０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  水溶液、４６％  ＭｅＣＮから６４％  ０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  水溶液、３６％  ＭｅＣＮへの勾配）により精製して、中間体化合物Ｉ−８７（３９０ｍｇ、純度８０％、３１％）を得た。
【０１９６】
中間体Ｉ−８７について記載したのと同様の手順にしたがって以下の中間体もまた合成した。
【０１９７】
【表１７】
0006662846.tif 000073
【０１９８】
中間体８９（Ｉ−８９）
（７Ｓ）−Ｎ−［［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−３−ピリジル］メチル］−７−メチル−４−オキソ−Ｖ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｉ−８９）
【化５６】
0006662846.tif 000074
ＨＢＴＵ（０．１０１ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−７４（６０ｍｇ、０．１７７）、６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−ピリジンメタンアミン（ＣＡＳ：１５３１５３９−９６−４、４３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７．８μＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に撹拌しながら少量ずつ添加した。この混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ５／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−８９（７５ｍｇ、８０％）を無色油状物として得た。
【０１９９】
中間体９０（Ｉ−９０）
Ｎ−［［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］メチル］シクロブタンカルボキサミド（Ｉ−９０）
【化５７】
0006662846.tif 000075
中間体Ｉ−８６（２４０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（２８９ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１６μＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．１ｍＬ）溶液に、シクロブタンカルボン酸（５６ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＮＨ３７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：６７％  ０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  水溶液、３３％  ＭｅＣＮから５０％  ０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  水溶液、５０％  ＭｅＣＮへの勾配）によりさらに精製して、中間体化合物Ｉ−９０（１４５ｍｇ、６４％）を得た。
【０２００】
中間体９１（Ｉ−９１）
Ｎ−［［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］メチル］アセトアミド（Ｉ−９１）
【化５８】
0006662846.tif 000076
塩化アセチル（５２μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−８６（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０３μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に撹拌しながら、窒素下、−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３混合物を室温にし、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜８／９２）で精製して、中間体化合物Ｉ−９１（２３０ｍｇ、純度７６％、６４％）を得た。試料をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  １９×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：８０％  ０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、２０％  ＭｅＣＮから０％  ０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、１００％  ＭｅＣＮへの勾配）により精製し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗滌した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−９１（２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０２０１】
中間体９２（Ｉ−９２）
【化５９】
0006662846.tif 000077
ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１３．３ｍＬ、３３．２１ｍｍｏｌ）を、（５−フルオロ−３−ピリジニル）−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：３４２６０３−２０−７、２．８２ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９７ｍＬ）溶液に撹拌しながら−７８℃（Ｔｉｎｔ＜−６５℃を保持）で滴下した。生成混合物を−３０℃に加温し、この温度で２時間撹拌した。溶液を−７８oＣに冷却し、ヨウ化メチル（３．３ｍＬ、５３．１５ｍｍｏｌ）を滴下した（Ｔｉｎｔ＜−７０oＣを保持）。生成溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を添加して反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜３０／７０）によって精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−９２（２．６７ｍｇ、８９％）を淡黄色油状物として得た。
【０２０２】
中間体９３（Ｉ−９３）
【化６０】
0006662846.tif 000078
トリフルオロ酢酸（４．５４ｍＬ、５９．００ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−９２（２．６７ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＤＣＭで溶解し、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液で洗滌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−９３（１．０７ｇ、７２％）を薄茶色固体として得た。水相をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（９／１）でさらに抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧濃縮して、中間体化合物Ｉ−９３（４６０ｍｇ、純度８３％、２５％）を茶色油状物として得た。
【０２０３】
化合物Ｉ−９３について記載したのと同様の順序で、以下の化合物もまた合成した。
【０２０４】
【表１８】
0006662846.tif 000079
【実施例】
【０２０５】
最終化合物の製造
実施例１（Ｅ−１）
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１）
【化６１】
0006662846.tif 000080
ＤＭＡＰ（７０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−７４（１３０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（３６ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）に添加した。モレキュラーシーブ粉末（１ｇ、４Å、活性化物）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濾液を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で２回洗滌した。有機層をまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）／ＤＣＭ  ５／９５〜７０／３０）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。固体をＤＩＰＥで沈澱させて、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．１（１４１ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７９−４．９６（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２３−８．４１（ｍ，２Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２０６】
Ｅ−１について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物もまた合成した。
【０２０７】
【表１９】
0006662846.tif 000081
【０２０８】
【表２０】
0006662846.tif 000082
【０２０９】
【表２１】
0006662846.tif 000083
【０２１０】
【表２２】
0006662846.tif 000084
【０２１１】
【表２３】
0006662846.tif 000085
【０２１２】
【表２４】
0006662846.tif 000086
【０２１３】
【表２５】
0006662846.tif 000087
【０２１４】
【表２６】
0006662846.tif 000088
【０２１５】
【表２７】
0006662846.tif 000089
【０２１６】
【表２８】
0006662846.tif 000090
【０２１７】
【表２９】
0006662846.tif 000091
【０２１８】
【表３０】
0006662846.tif 000092
【０２１９】
【表３１】
0006662846.tif 000093
【０２２０】
【表３２】
0006662846.tif 000094
【０２２１】
【表３３】
0006662846.tif 000095
【０２２２】
【表３４】
0006662846.tif 000096
【０２２３】
（‡）化合物Ｃｏ．Ｎｏ．３６、４１および４７はまた、それぞれＩ−５９’、Ｉ−６４’およびＩ−５８’を原料として、Ｅ−８の記載に類似した方法にしたがい製造し、（＊＊）化合物Ｃｏ．Ｎｏ．２０、Ｃｏ．Ｎｏ．２１、Ｃｏ．Ｎｏ．２５、Ｃｏ．Ｎｏ．２６、Ｃｏ．Ｎｏ．３５、Ｃｏ．Ｎｏ．３６、Ｃｏ．Ｎｏ．４１，Ｃｏ．Ｎｏ．４６，Ｃｏ．Ｎｏ．４７，Ｃｏ．Ｎｏ．５２，Ｃｏ．Ｎｏ．５４はまた下記の方法（異なる精製逆相溶媒系）にしたがい製造し、所望の化合物および対応するカルボン酸種を生成した。
【０２２４】
実施例１ａ（Ｅ−１ａ）
【化６２】
0006662846.tif 000097
Ｅｔ３Ｎ（０．２２７ｍＬ、１．６３５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−４０（２３７ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ｄｄｐｆ（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（７７ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に加え、ＣＯ雰囲気下（６ａｔｍ）、９０℃で１８時間撹拌した混合物に添加した。混合物を濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物を、７５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）−２５％ＭｅＣＮから３８％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）−６２％ＭｅＣＮへの逆相によって精製した。生成物を中和し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出して、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．３６（２５ｍｇ、１１％）を得、中間体化合物Ｉ−７７（１４９ｍｇ、７４％）はさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２２５】
化合物Ｃｏ．Ｎｏ．３６および中間体Ｉ−７７（Ｅ−１ａ）について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物および中間体もまた合成した。
【０２２６】
【表３５】
0006662846.tif 000098
【０２２７】
【表３６】
0006662846.tif 000099
【０２２８】
【表３７】
0006662846.tif 000100
【０２２９】
【表３８】
0006662846.tif 000101
【０２３０】
【表３９】
0006662846.tif 000102
【０２３１】
【表４０】
0006662846.tif 000103
【０２３２】
実施例２（Ｅ−２）
（７Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．５５）
【化６３】
0006662846.tif 000104
中間体Ｉ−８７（２００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−フルオロピリジン（８６ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６１μＬ、１．１５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．７ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で、撹拌しながら添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、アンモニアの７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ
５μｍ）、移動相：５４％  ０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  水溶液、４６％ＭｅＣＮから６４％  ０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  水溶液、３６％ＭｅＣＮへの勾配）により精製して、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．５５（７５ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２３３】
Ｅ−２について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物もまた合成した。
【０２３４】
【表４１】
0006662846.tif 000105
【０２３５】
実施例３（Ｅ−３）
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．５７）
【化６４】
0006662846.tif 000106
ＨＢＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−７４（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、アニリン（４８μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１９μＬ、１．３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に撹拌しながら少量ずつ添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物を、５０％［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ＝８］−５０％  ［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から０％［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ＝８］−１００％ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］への逆相によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。生成物をＤＩＰＥで沈澱させて、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．５７（１１５ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７６−４．９２（ｍ，１Ｈ）７．０３−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）１１．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２３６】
Ｅ−３について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物もまた合成した。
【０２３７】
【表４２】
0006662846.tif 000107
【０２３８】
【表４３】
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【０２３９】
【表４４】
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【０２４０】
【表４５】
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【０２４１】
【表４６】
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【０２４２】
【表４７】
0006662846.tif 000112
【０２４３】
実施例４（Ｅ−４）
（７Ｓ）−５−（５−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．８３）
【化６５】
0006662846.tif 000113
中間体Ｉ−７９（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、アニリン（３０μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１９μＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に加えた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗滌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨで沈澱させて、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．８３（７５ｍｇ、６１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．７，６．７，６．７，６．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１１．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２４４】
Ｅ−４について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物もまた合成した。
【０２４５】
【表４８】
0006662846.tif 000114
【０２４６】
実施例５（Ｅ−５）
（７Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．８４）
【化６６】
0006662846.tif 000115
Ｅｔ３Ｎ（２７５μＬ、１．９８３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−４９（２９０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ｄｄｐｆ（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メチルピリジン（７１ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に加えた混合物に添加し、これをＣＯ雰囲気下（６ａｔｍ）、９０℃で１８時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。生成物をペンタンで沈澱させて、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．８４（１３５ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｔ，Ｊ＝７２．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２４７】
Ｅ−５について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物もまた合成した。
【０２４８】
【表４９】
0006662846.tif 000116
【０２４９】
【表５０】
0006662846.tif 000117
【０２５０】
【表５１】
0006662846.tif 000118
【０２５１】
【表５２】
0006662846.tif 000119
【０２５２】
実施例６（Ｅ−６）
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．９８）
【化６７】
0006662846.tif 000120
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−フルオロピリジン（７８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内のＴＨＦ（６ｍＬ）に化合物Ｃｏ．Ｎｏ．７６（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４  ２８１ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）を加えた混合物に撹拌しながら窒素下で添加した。混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮し、ＤＩＰＥで沈澱させた後、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．９８（１７８ｍｇ、９３％）をクリーム色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）１２．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２５３】
Ｅ−６について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物もまた合成した。
【０２５４】
【表５３】
0006662846.tif 000121
【０２５５】
【表５４】
0006662846.tif 000122
【０２５６】
【表５５】
0006662846.tif 000123
【０２５７】
【表５６】
0006662846.tif 000124
【０２５８】
【表５７】
0006662846.tif 000125
【０２５９】
【表５８】
0006662846.tif 000126
【０２６０】
【表５９】
0006662846.tif 000127
【０２６１】
【表６０】
0006662846.tif 000128
【０２６２】
【表６１】
0006662846.tif 000129
【０２６３】
実施例７（Ｅ−７）（７Ｓ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１１９）
【化６８】
0006662846.tif 000130
トリメチルアルミニウム（２Ｍヘプタン溶液、２９３μＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）を、ｍ−アニシジン（６６μＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に撹拌しながら窒素雰囲気下、０℃で添加した。この溶液に、中間体Ｉ−７２（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を１５０℃で５分、マイクロ波照射下で撹拌した。トリメチルアルミニウムの過剰分を１Ｎ  ＨＣＬで反応停止させ、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜２０／８０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．１１９（９２ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１１．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２６４】
Ｅ−７について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物もまた合成した。
【０２６５】
【表６２】
0006662846.tif 000131
【０２６６】
実施例８（Ｅ−８）
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．３６）
【化６９】
0006662846.tif 000132
イソプロピルマグネシウクロリド・塩化リチウム錯体溶液（１．３Ｍ  ＴＨＦ溶液、１２．６ｍＬ、１６．３３ｍｍｏｌ）を、３−アミノピリジン（１．１５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４９．５ｍＬ）溶液に撹拌しながら窒素下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。生成溶液を、中間体Ｉ−５９（３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４９．５ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加し、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。さらにイソプロピルマグネシウクロリド・塩化リチウム錯体溶液（１．３Ｍ  ＴＨＦ溶液、６．３ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をＤＩＰＥで沈澱させて、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．３６（２ｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７９−４．８７（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２６７】
Ｅ−８について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物もまた合成した。
【０２６８】
【表６３】
0006662846.tif 000133
【０２６９】
【表６４】
0006662846.tif 000134
【０２７０】
【表６５】
0006662846.tif 000135
【０２７１】
【表６６】
0006662846.tif 000136
【０２７２】
実施例９（Ｅ−９）
（７Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１２４）
【化７０】
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リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．６５３ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−９３（７５ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に撹拌しながら０℃で添加した。混合物を０℃で３０分撹拌した後、−１０℃に冷却し、中間体Ｉ−６１（２００ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を添加した。混合物を−１０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜２０／８０、次いで７ＮアンモニアＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ  １０／９０）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をＤＩＰＥで沈澱させて、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．１２４（７６ｍｇ、３１％）を淡サーモン色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８２−４．９０（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）１１．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２７３】
Ｅ−９について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物もまた合成した。
【０２７４】
【表６７】
0006662846.tif 000138
【０２７５】
実施例１０（Ｅ−１０）
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（５−フェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１３３）
【化７１】
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中間体Ｉ−９３（５６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、エチルマグネシウムブロミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．４４８ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）に撹拌しながら添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。生成溶液を、中間体Ｉ−５８（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８４ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜２０／８０、次いで７ＮアンモニアＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ  １０／９０）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をＤＩＰＥで沈澱させて、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．１３３（６５ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．４４（ｓ，１Ｈ）．
【０２７６】
実施例１１（Ｅ−１１）
【化７２】
0006662846.tif 000140
中間体Ｉ−６９またはＣｏ．Ｎｏ．７３（３０ｍｇ、０．０８８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５６８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５．３１５μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、５Åモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、７０℃で４０分撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗滌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配０：１００〜５０：５０）によって精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．１３４（１９ｍｇ、５８．４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）９．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）１２．３５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７７】
実施例１２（Ｅ−１２）
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−カルボニル）−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１３５）
【化７３】
0006662846.tif 000141
２−メチル−４−ピリジンカルボニルクロリド（８０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−６９（１７４ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のピリジン（４１４μＬ）溶液に撹拌しながら窒素下で添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、７ＮアンモニアＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ  ０：１００〜４：９６）によって精製して、無色油状物を得、さらに、ＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：６７％  ０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液、３３％ＭｅＣＮから５０％  ０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液、５０％ＭｅＣＮへの勾配）によりさらに精製して、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．１３５（１１ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．７９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）１３．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２７８】
実施例１３（Ｅ−１３）
（７Ｓ）−Ｎ−［（６−アミノ−３−ピリジル）メチル］−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１３６）
【化７４】
0006662846.tif 000142
中間体Ｉ−８９（７５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に加えた混合物を２０時間還流撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさら１２時間還流し、その後、冷却した。冷却した溶液をＨＣＬで反応停止させ、Ｅｔ２Ｏで洗滌し、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを９〜１０に調節した。生成混合物をＤＣＭで数回抽出した。有機相をまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ−ＤＣＭ（９：１）／ＤＣＭ  ５／１００〜７０／３０）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＤＩＰＥで沈澱させて最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．１３６（４３ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６５−４．７８（ｍ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４５（ｍ，３Ｈ）７．６８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）９．９９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７９】
実施例１４（Ｅ−１４）
（７Ｓ）−Ｎ−（シクロブタンカルボニル）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１３７）
【化７５】
0006662846.tif 000143
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１６７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−９０（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のフルオロベンゼン（２．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）溶液に撹拌しながら室温で添加した。混合物を密閉チューブ内で、８５℃で１時間撹拌した。混合物を室温にした後、ＥｔＯＡｃとＮａ２Ｓ２Ｏ３有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  １０：９０）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮して残渣を得、これをさらにＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：５４％  ０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  水溶液、４６％  ＭｅＣＮから６４％  ０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  水溶液、３６％  ＭｅＣＮへの勾配）によって精製して最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．１３７（４５ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ）１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．２９−２．３９（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７８−４．８６（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）１２．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２８０】
Ｅ−１４について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物もまた合成した。
【０２８１】
【表６８】
0006662846.tif 000144
【０２８２】
実施例１５（Ｅ−１５）
（７Ｓ）−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（Ｃｏ．Ｎｏ．１４８）
【化７６】
0006662846.tif 000145
ヨウ化銅（Ｉ）（４５．６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−６９（２０２．６ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、ハロゲン化ヘテロアリール［３７６６９−６４−０］（２０１．７ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３８１．４ｍｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．１ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を数分間窒素フラッシュした後、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン（２８．８μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５０ｍＬ、１．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密閉チューブ内で、窒素下、１００℃で１８時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（０．２５０ｍＬ、１．７９７ｍｍｏｌ）をさらに添加し、１００℃で４時間撹拌した。次いで、混合物をＮＨ４ＯＨ／食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をＤＩＰＥで沈澱させ、濾過し、乾燥して、最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．１４８（１２２ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。
【０２８３】
Ｅ−１５について記載したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物もまた合成した。
【０２８４】
【表６９】
0006662846.tif 000146
【０２８５】
下記の表１は式（Ｉ）のさらなる化合物を列挙する。
【０２８６】
【表７０】
0006662846.tif 000147
【０２８７】
【表７１】
0006662846.tif 000148
【０２８８】
【表７２】
0006662846.tif 000149
【０２８９】
【表７３】
0006662846.tif 000150
【０２９０】
【表７４】
0006662846.tif 000151
【０２９１】
【表７５】
0006662846.tif 000152
【０２９２】
【表７６】
0006662846.tif 000153
【０２９３】
【表７７】
0006662846.tif 000154
【０２９４】
【表７８】
0006662846.tif 000155
【０２９５】
【表７９】
0006662846.tif 000156
【０２９６】
【表８０】
0006662846.tif 000157
【０２９７】
【表８１】
0006662846.tif 000158
【０２９８】
【表８２】
0006662846.tif 000159
【０２９９】
【表８３】
0006662846.tif 000160
【０３００】
【表８４】
0006662846.tif 000161
【０３０１】
【表８５】
0006662846.tif 000162
【０３０２】
【表８６】
0006662846.tif 000163
【０３０３】
本明細書で提示される化合物中の塩の化学量論の値または酸含有量の値は実験により得られた値であり、異なる分析方法を用いる場合は異なり得る。本明細書で報告する塩酸の含有量は、１Ｈ  ＮＭＲ積分および／または元素分析により求めた。
【０３０４】
分析パート
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常関連する実験の不確かさが伴う。
【０３０５】
ＤＳＣ８２３ｅ（Ａ）：多くの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）装置で融点（ｍ．ｐ．）を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。ピーク値を記録した。
【０３０６】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０（Ｂ）：多くの化合物については、融点は、開放毛細管に入れてＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０．で求めた。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。融点データはデジタル表示装置から読み取り、ビデオ録画システムで確認した。
【０３０７】
ＬＣＭＳ
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含まれた（下の方法の表を参照）。
【０３０８】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えた質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）および／または正確な質量モノアイソトピック分子量の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、ドウェルタイムなど）を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータの取得を行った。
【０３０９】
化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表において別様に明記されていなければ、報告される分子のイオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）に対応する。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）では、報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさを伴った。
【０３１０】
【表８７】
0006662846.tif 000164
【０３１１】
【表８８】
0006662846.tif 000165
【０３１２】
【表８９】
0006662846.tif 000166
【０３１３】
【表９０】
0006662846.tif 000167
【０３１４】
【表９１】
0006662846.tif 000168
【０３１５】
【表９２】
0006662846.tif 000169
【０３１６】
【表９３】
0006662846.tif 000170
【０３１７】
【表９４】
0006662846.tif 000171
【０３１８】
【表９５】
0006662846.tif 000172
【０３１９】
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］o（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用する光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することがある。旋光度の符号（＋または−）は常に記載するものとする。この式を使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであるものとする）。
【０３２０】
【表９６】
0006662846.tif 000173
【０３２１】
【表９７】
0006662846.tif 000174
【０３２２】
ＳＦＣ−ＭＳ
一般的手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイヤを供給するＦＣＭ−１２００デュアルポンプ流体制御モジュール、ＣＴＣ分析自動液体サンプラー、室温から８０℃にまでカラムを加熱するＴＣＭ−２００００熱制御モジュールを備えるＢｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製の分析システムを用いて行った。４００ｂａｒに耐える高圧フローセルを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＵＶフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器は大気圧イオン化源を備えた。以下はＷａｔｅｒｓＺＱ質量分光光度計のイオン化パラメータである：コロナ：９μａ、イオン化源温度：：１４０℃、コーン：３０Ｖ、プローブ温度：４５０℃、エクストラクタ：３Ｖ、脱溶媒ガス：４００Ｌ／ｈｒ、コーンガス：７０Ｌ／ｈｒ。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ収集を行った。
【０３２３】
【表９８】
0006662846.tif 000175
【０３２４】
【表９９】
0006662846.tif 000176
【０３２５】
薬理学的な実施例
本発明で提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することにより、グルタミン酸応答を阻害するものと考えられる。式（Ｉ）の化合物が存在すると、グルタミン酸の濃度に対するｍＧｌｕＲ２の応答は低下する。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を低下させることができるため、実質的にｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式（Ｉ）の化合物の同定に好適な、後述の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いて、ｍＧｌｕＲ２で試験された負のアロステリック調節因子の作用を表７に示す。
【０３２６】
Ａ）インビトロにおける薬理
１）［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、非加水分解型のＧＴＰである、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ガンマ放出３５Ｓで標識されたグアノシン５’三リン酸）の取り込みを測定する、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。Ｇ−タンパク質αサブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によるグアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、アゴニストである［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによりＧＰＣＲが活性化されると、組み込まれるため、切断されて交換サイクルを継続することができない（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２．６．１−１０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。放射性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量は、Ｇタンパク質の活性の直接的尺度であり、したがって、アンタゴニストの活性を求めることができる。ｍＧｌｕ２  受容体はＧαｉタンパク質と選択的に結合（この方法では、選択的結合）することがわかっており、したがって、組換え細胞株および組織の両方のｍＧｌｕ２  受容体の受容体活性を調べるために広く使用されている。ここでは我々は、本発明の化合物の負のアロステリック調節（ＮＡＭ）特性を検出するため、ヒトｍＧｌｕ２受容体を導入した細胞の膜を使用した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用について記載するが、それは、Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４：７９８−８１０）からの引用である。
【０３２７】
膜の製造
ＣＨＯ細胞をプレコンフルエンスまで培養し、５ｍＭ酪酸塩で２４時間刺激した。その後、ＰＢＳ中でスクレープすることにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分離した（ベンチトップ遠心分離機において、４０００ＲＰＭで１０分）。上清を廃棄し、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジナイザを用いて混合することによりペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に静かに再懸濁させた。懸濁液を１２，４００ＲＰＭ（Ｓｏｒｖａｌｌ  Ｆ１４Ｓ−６ｘ２５０Ｙ）で１０分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘホモジナイザを用いてペレットを５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４でホモジナイズし、遠心分離した（１３，０００ＲＰＭ、２０分、４℃）。最終ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁させ、使用する前に、−８０℃で適量ずつ保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてブラッドフォード法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、ＵＳＡ）でタンパク質濃度を求めた。
【０３２８】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
被検化合物のｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節活性の測定を次のように行った。１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０μＭ  ＧＤＰを含有するアッセイバッファで被検化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトｍＧｌｕ２受容体含有膜を氷上で解凍し、１８μｇ／ｍｌのサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を、所定（約ＥＣ８０）濃度のグルタミン酸（６０μＭ）と共に化合物と３０℃で３０分、予めインキュベートした。［３５Ｓ］ＧＴＰＳ（ｆ．ｃ．０．１ｎＭ）を添加後、アッセイ混合物を僅かな時間振盪させ、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの導入を活性化させるため、さらにインキュベートした（３０分、３０℃）。最終アッセイ混合物は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰおよび１０μｇ／ｍｌサポニン中に膜タンパク質７μｇを含有した。全反応体積は２００μｌであった。９６ウェルのｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスタを用いてＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルタを氷冷１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４／１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４で６回洗滌した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）３０μｌを各ウェルに添加した。膜結合放射能はＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【０３２９】
データ解析
本発明の代表的な化合物の濃度反応曲線を、Ｌｅｘｉｓソフトウェアインターフェース（Ｊ＆Ｊで開発）を用いて作成した。データは、グルタミン酸のＥＣ８０相当濃度を添加すると発生する応答として定義される対照のグルタミン酸応答の％として算出した。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を解析した。半数阻害を生じさせる濃度を、ＩＣ５０として算出した。ＩＣ５０をＭで表すとｐＩＣ５０値は−ｌｏｇＩＣ５０として算出された。Ｅｍａｘは相対最大効果（すなわち、対照のグルタミン酸応答に対する最大％阻害）と定義される。
【０３３０】
【表１００】
0006662846.tif 000177
【０３３１】
【表１０１】
0006662846.tif 000178
【０３３２】
【表１０２】
0006662846.tif 000179
【０３３３】
Ｂ）インビボにおける薬理
１）アポモルヒネ惹起投与したラットにおけるＬＹ−４０４０３９誘導眼瞼開放低下の逆転。
雄性Ｗｉｇａ  Ｗｉｓｔａｒラット（Ｃｒｌ：ＷＩ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｇｅｒｍａｎｙ；２２０±４０ｇ）を標準的な実験室条件下（２１±２℃、相対湿度５０〜６５％、１２時間に設定された明暗サイクル、６．００時に点灯）で飼育し、実験開始前に一晩絶食させた（水道水は自由に摂取できるようにした）。試験期間中、ラットは個々のケージで飼育した。アポモルヒネ注射の１時間前にＬＹ−４０４０３９（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で前処置した、または前処置しなかった動物に、アポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を注射した後、最初の１時間にわたり、５分毎に眼瞼開放を評価した。動物はまた、アポモルヒネ惹起投与前に所定の間隔で、被検化合物または溶媒で前処置した。スコアシステムは、（５）眼球突出、（４）完全に開いている、（３）４分の３開いている、（２）半分開いている、（１）４分の１開いている、（０）閉じている、であった。眼瞼開放のスコアを６０分の観察期間にわたって累積した。累積眼瞼開放スコア＞２６を、ＬＹ４０４０３９誘導眼瞼開放低下の薬物誘導逆転に選択した（ＬＹ４０４０３９で前処置した対照動物の３．２％（ｎ＝１５４）に起こったのに対し、ＬＹ４０４０３９で前処置しなかった対照ラットでは９９．５％（ｎ＝６３３５）に起こった）。
【０３３４】
表８は、アポモルヒネだけを投与した対照動物と、アポモルヒネおよびＬＹ−４０４０３９を投与した動物における眼瞼開放スコアを示す。アポモルヒネだけを投与した動物ではメジアン眼瞼開放は４３であるが、アポモルヒネおよびＬＹ−４０４０３９を投与した動物ではメジアン眼瞼開放は１７である。アポモルヒネだけで処置した動物では、眼瞼開放スコアは、ほぼ常に（ラットの９５．５％）３４超であるが、併用（アポモルヒネ＋ＬＹ−４０４０３９）処置した動物では、２６超の眼瞼開放を示したのは動物の３．２％だけであった。
【０３３５】
【表１０３】
0006662846.tif 000180
【０３３６】
２）スコポラミン誘導自発運動亢進に対するｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ  ＪＮＪ４２１５３６０５誘導阻害作用の逆転
装置
マイクロプロセッサによる運動活性領域（高さ３９ｃｍ、直径３１ｃｍの閉鎖した灰色のＰＶＣシリンダ）で運動活性を測定した。各領域を赤外線ＬＥＤ（８×８ＬＥＤ）ライトボックス（白色のＰＶＣ製の方形箱、４０×４０ｃｍ２、高さ１２．５ｃｍ。動物を追跡するため、赤外感光性チューブカメラおよび白色光源を観察チャンバー上の天井に取り付けた。Ｎｏｌｄｕｓ  Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ  Ｖｉｄｅｏ  Ｔｒａｃｋｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．４１８；Ｎｏｌｄｕｓ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて総移動距離（ｃｍ）を記録し、分析した。活動ケージ内の光の強度（床面の高さの中心で測定）は４〜８ＬＵＸの範囲であった。
【０３３７】
一般的手順
ラットを、活動記録の開始６０分前に被検化合物または溶媒で前処置し、個々のケージに入れた。活動測定の開始直前のスコポラミン（０．１６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）と組み合わせて、記録する活動の開始３０分前に、ＪＮＪ４２１５３６０５（３−（シクロプロピルメチル）−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；ＷＯ２０１０／１３０４２４；Ｃｉｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，８７７０−８７８９）（２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）をラットに惹起投与した。スコポラミンの注射直後に、ラットを活動モニタに入れ、最初の３０分の総移動距離を測定した。
【０３３８】
溶媒で前処置した対照ラット。
溶媒で前処置した対照ラットの時系列で得られた頻度分布を下記の表９に記載する。ＪＮＪ−４２１５３６０５とスコポラミンが併用投与された動物（ｎ＝４３３）は、ほぼ常に、移動距離が１５００ｃｍ未満（＜１５００ｃｍ）であった（移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）の対照ラットは２．５％だけであった）。他方、スコポラミンだけを惹起投与した動物（ｎ＝２１５）は常に、総移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）であり、ほぼ常に（ラットの９５．８％で）移動距離が４４００ｃｍ超（＞４４００ｃｍ）であった。何も惹起投与されなかったラットは、ほぼ常に、移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）（ラットの９３．３％）、４４００ｃｍ未満（＜４４００ｃｍ）（ラットの９８．９％）であった。スコポラミン誘導自発運動亢進に対するＪＮＪ４２１５３６０５の阻害作用の逆転について、以下の全か無の基準を採用した。（１）逆転：総距離＞１５００ｃｍ。
【０３３９】
【表１０４】
0006662846.tif 000181
【０３４０】
３）散瞳誘発
Ｗｉｇａラットの瞳孔径を微測顕微鏡で測定した（１単位＝１／２４ｍｍ）。薬物誘導効果の基準：散瞳で瞳孔径＞２５単位（対照：１．９％）、被験化合物投与１時間後（試験１）、または被験化合物投与１、２もしくは３時間後（試験２、３時間の全期間にわたって最大瞳孔径を測定する）。
【０３４１】
下記の表１０は上記の試験１）〜３）で得られたデータを示す。
【０３４２】
【表１０５】
0006662846.tif 000182
【０３４３】
【表１０６】
0006662846.tif 000183
【０３４４】
【表１０７】
0006662846.tif 000184
【０３４５】
理論上の組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型およびその互変異性体に関する。
【０３４６】
本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
ジ−リン酸カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン  合計で２００ｍｇになるまで
【０３４７】
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
【０３４８】
２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、各１ミリリットルが、活性化合物の１種１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ、および水１ｍｌまでの残部を含有するように調製される。
【０３４９】
３．注射剤
非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール水溶液中の１．５重量％の本発明の有効成分を撹拌することによって調製される。
【０３５０】
４．軟膏剤
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  合計で１００ｇになるまで
【０３５１】
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
【０３５２】
穏当な変動は、本発明の範囲から逸脱しているとみなすべきではない。以上のように記載された本発明が当業者によって多数の方法で変更されてよいことは明らかであろう。