(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における肺高血圧症の治療のための薬学的組成物であって、有効量の以下の化合物：
【化１】
0006787926.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、もしくはジアステレオマー混合物を含み、式中、
前記化合物の水素が、任意に２Ｈ（重水素）で置換される、薬学的組成物。
【請求項２】
前記化合物が、塩酸塩の形態を取る、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記薬学的組成物が、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記化合物が、経口投与される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
肺動脈高血圧症を治療する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を有する対象における肺高血圧症を治療する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺高血圧症を治療するためにアリールピペラジン誘導体を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺高血圧症には、肺循環内の血圧が著しく上昇する様々な病態が集約している。定義では、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）が、右心カテーテルによって測定して、２５ｍｍＨｇを超える場合に、肺高血圧症が診断される。肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、肺動脈閉塞が肺血管抵抗を増加させ、右室（ＲＶ）不全につながる症候群である。肺高血圧症は、次第に悪化し、時として致命的な重病である。最新の世界保健機関分類において、肺高血圧症（ＰＨ）の５つのカテゴリー：（１）ＰＡＨ、（２）左側心疾患と関連するＰＨ、（３）肺疾患／低酸素症と関連するＰＨ、（４）血栓塞栓性ＰＨ、及び（５）種々雑多が存在する。全ての群において、肺動脈内の平均圧は、安静時に２５ｍｍＨｇより高いか、または身体活動中に３０ｍｍＨｇより高く、平均肺毛細血管楔入圧及び左室拡張末期圧は１５ｍｍＨｇ未満である。正常な肺動脈内の圧力は、安静時に８〜２０ｍｍＨｇである。（ｍｍＨｇは、水銀柱ミリメートル、血圧を測定するために使用される単位である）。ＰＡＨは治療しないが、現在利用可能な治療が症状の軽減を助け、生活の質を改善することができる。ＰＡＨの治療は、プロスタノイド（静脈内的に、吸入によって、皮下的に、または経口的に与えられる）、エンドセリン受容体遮断剤、及びＰＤＥ５阻害剤の使用を必要とする。ＰＡＨ治療は、依然として高価かつ／または送達困難であり、治癒的というより緩和的である。
【０００３】
近年、特に突発性肺高血圧症の分子遺伝子学及び細胞生物学に関して多くの進歩が成されてきたが、大部分の形態のＰＡＨの病理は、依然として完全に理解されていない。セロトニンまたは５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は、ＰＡＨ病理の増殖的及び機能的要素の両方において重要な役割を果たすことが報告されている（Ｅｓｔｅｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ２００７、Ｄｅｍｐｓｉｅ  ａｎｄ  ＭａｃＬｅａｎ，Ｂｒｉｔ  ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８、Ｄｕｍｉｔｒａｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ２０１１）。セロトニンは、平滑筋細胞肥大及び過形成を促進する血管収縮剤である。上昇した血漿セロトニンレベル及び低減した血小板中のセロトニン含有量が、突発性肺高血圧症において見出されている。低減したセロトニンの取り込みをもたらす欠陥である小板状欠陥が、ＰＡＨと関連付けられている。近年、セロトニン輸送体（５−ＨＴＴ）、セロトニン２Ａ受容体（５−ＨＴ２Ａ）、及びセロトニン受容体（５−ＨＴ２Ｂ）における突然変異は、ＰＡＨと関係があることが示された（Ｅｄｄａｈｉｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００１）。ヒト肺動脈内に存在する５−ＨＴ２Ａ受容体は、体循環の血管収縮を媒介する。５−ＨＴ２Ａ受容体の拮抗は、マウスにおいてモノクロトリン誘導型ＰＡＨを阻害し（Ｈｉｒｏｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ２００３）、また正常酸素圧ラット及び低酸素ラット両方からの血管において、セロトニン誘導型肺血管収縮を阻害する（Ｍｏｒｃｒｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００５、Ｃｏｇｏｌｌｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２００６）。更に、５−ＨＴ２Ａ受容体は、ラット肺動脈線維芽細胞のセロトニン誘導型増殖を媒介する（Ｗｅｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００４）。５−ＨＴ２Ｂ受容体は、肺内皮細胞及び平滑筋細胞内で発現され、肺動脈からヒト内皮細胞内のカルシウム放出を刺激する（（Ｅｓｔｅｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ２００７）。肺高血圧症の慢性低酸素マウスモデルにおいて、研究者らは、５−ＨＴ２Ｂ受容体が、５−ＨＴ２Ｂ受容体欠損マウスにおける肺高血圧症及び血管リモデリングの完全不在と比較して、野生型マウスにおける慢性低酸素応答を媒介することによって、肺高血圧症の発症に関与することを明示した（Ｌａｕｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００２）。近年、ＰＲＸ−０８０６６、選択的５−ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニスト（Ｐｒｏｖａｓｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２０１０）、及びテルグリド、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴＢ受容体両方のアンタゴニスト（Ｄｕｍｉｔｒａｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  ２０１１）が、ラットモノクロトリン（ＭＣＴ）モデルにおいてＰＡＨの発症を予防することが示された。肺高血圧症の病理は、血管収縮、血管リモデリング、及び微小血栓事象を含む３つの主なプロセスを特徴とする。加えて、サイトカイン駆動型炎症プロセスが肺高血圧症の発症の主な寄与因子であると指摘する証���が増えている。
【０００４】
ＰＡＨを治療するための安価かつ有効な治療法の差し迫った必要性が存在する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
定義
「アルキル」または「アルカニル」は、親アルカンの単一炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導された飽和、分枝もしくは直鎖、または環式一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基には、メチル；エチル；プロパン−１−イル、プロパン−２イル、シクロプロパン−１−イル等のプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル等のブチル等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは、１〜１０個、または１〜６個、または１〜４個の炭素原子を含む。
【０００６】
「アルケニル」は、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子の除去によって誘導された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和、分枝、直鎖、または環式アルキルラジカルを指す。この基は、二重結合（複数可）に関してシス構成またはトランス構成のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル等のプロペニル；ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン１−イル等のブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０００７】
「アルキニル」は、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子の除去によって誘導された少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和、分枝、直鎖、または環式アルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等のプロピニル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン３−イル、ブト−３−イン−１−イル等のブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０００８】
「アシル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０００９】
「アシルオキシアルキルオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ′′ＯＣ（Ｏ）Ｒ′′′を指し、式中、Ｒ′、Ｒ′′、及びＲ′′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１０】
「アシルアルキルオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′′′を指し、式中、Ｒ′、Ｒ′′、及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
「アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ′′ＯＣ（Ｏ）Ｒ′′′を指し、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、及びＲ′′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
「アシルアルキルオキシカルボニルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′′′を指し、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、及びＲ′′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
「アシルアミノ」は、本明細書に定義される「アミド」を指す。
【００１４】
「アルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルコキシ」は、ラジカル−ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指し、式中、アルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。
【００１７】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、ラジカル−ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指し、式中、アルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
「アルコキシカルボニルアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指し、式中、アルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′、及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
「アルキルスルホニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基であり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルキルスルフィニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基であり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アルキルチオ」は、ラジカル−ＳＲを指し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基であり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アミド」または「アシルアミノ」は、ラジカル−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′′を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニル−アミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アミノ」は、ラジカル−ＮＨ２を指す。
【００２４】
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導された一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェンアントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオリン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダゼン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンから誘導された基等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、より好ましくは６〜１２個の炭素原子を含む。
【００２５】
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的に末端またはｓｐ３炭素原子に結合された水素原子のうちの１つが、アリール基で置換される、非環式アルキルを指す。典型的に、アリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、（Ｃ１〜Ｃ１０）であり、アリール部分は、（Ｃ６〜Ｃ２０）であり、より好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、（Ｃ１〜Ｃ８）であり、アリール部分は、（Ｃ６〜Ｃ１２）である。
【００２６】
「アリールアルコキシ」は、−Ｏ−アリールアルキルラジカルを指し、式中、アリールアルキルは、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００２７】
「アリールアルコキシカルボニルアルコキシ」は、ラジカル−ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシを指し、式中、アリールアルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
「アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシを指し、式中、アリールアルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′、及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アリールオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールを指し、式中、アリールは、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得ると本明細書に定義される。
【００３０】
「アリールオキシカルボニルアルコキシ」は、ラジカル−ＯＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アリールオキシを指し、式中、アリールオキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
「アリールオキシカルボニルアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＣＲ′Ｒ′′Ｃ（Ｏ）−アリールオキシを指し、式中、アリールオキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′、及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＮＨＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
「カルバモイル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、式中、各Ｒ基は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００３３】
「カルバメート」は、ラジカル−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′′を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルカルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）、エチルカルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）、ベンジルカルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
「カーボネート」は、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、シクロヘキシルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１１）、フェニルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５）、ベンジルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
「カルボキシ」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００３６】
「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを意味する。
【００３７】
「シクロアルキル」は、置換または非置換環式アルキルラジカルを指す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、シクロアルキル基は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、より好ましくは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００３８】
「シクロヘテロアルキル」は、１個以上の炭素原子（及び任意の関連水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子で置換される、飽和または不飽和環式アルキルラジカルを指す。炭素原子（複数可）を置換するための典型的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等が含まれるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和が意図される場合、学名「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基には、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
「シクロヘテロアルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲを指し、式中、Ｒは、シクロヘテロアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００４０】
「ジアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＲＲ′を意味し、式中、Ｒ及びＲ′は、独立して、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
「エステル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、シクロヘキシルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１１）、フェニルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５）、ベンジルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
「エーテル」は、ラジカル−ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００４３】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の単一原子からの１個の水素原子の除去によって誘導された一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜２０員ヘテロアリールであり、５〜１０員ヘテロアリールが特に好ましい。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、及びピラジンから誘導されたものである。
【００４５】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲを指し、式中、Ｒは、ヘテロアリールであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００４６】
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的に末端またはｓｐ３炭素原子に結合された水素原子のうちの１つが、ヘテロアリール基で置換される、非環式アルキルラジカルを指す。好ましくは、ヘテロアリールアルキルラジカルは、６〜３０炭素員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、１〜１０員であり、ヘテロアリール部分は、５〜２０員ヘテロアリール、より好ましくは、６〜２０員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、１〜８員であり、ヘテロアリール部分は、５〜１２員ヘテロアリールである。
【００４７】
「ヒドロキシ」は、ラジカル−ＯＨを意味する。
【００４８】
「オキソ」は、二価ラジカル＝Ｏを意味する。
【００４９】
「薬学的に許容される」とは、動物における、より具体的にはヒトにおける使用に関して、連邦もしくは州政府の規制当局によって許容される、もしくは許容可能であるか、または米国薬局方もしくは他の一般に認識される薬局方に列挙されることを意味する。
【００５０】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を保有する、本発明の化合物の塩を指す。かかる塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成された、もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩、または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換されるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と調和する場合に形成された塩が含まれる。
【００５１】
「薬学的に許容されるビヒクル」は、本発明の化合物が共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、または担体を指す。
【００５２】
「ホスフェート」は、ラジカル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ′）（ＯＲ′′）を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５３】
「ホスホネート」は、ラジカル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ′）（ＯＲ′′）を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５４】
「予防する」または「予防」は、疾患または障害を獲得する（すなわち、疾患に曝露され得るか、またはその素因があり得るが、その疾患の症状をまだ経験していないか、または呈していない患者において、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを発症させない）危険性の低減を指す。
【００５５】
「ラセミ体」は、キラル分子のエナンチオマーの等モル混合物を指す。
【００５６】
「置換」は、１個以上の水素原子が、各々独立して、同じまたは異なる置換基（複数可）で置換される、基を指す。典型的な置換基には、−Ｘ、−Ｒ５４、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ５４、−ＳＲ５４、−Ｓ、＝Ｓ、−ＮＲ５４Ｒ５５、＝ＮＲ５４、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ３１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｏ３１）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５４）（ＯＲ５５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５４、−ＮＲ５６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５６Ｃ（Ｓ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５７Ｃ（ＮＲ５６）ＮＲ５４Ｒ５５、及び−Ｃ（ＮＲ５６）ＮＲ５４Ｒ５５が含まれるが、これらに限定されず、式中、各Ｘは、独立して、ハロゲンであり、各Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、及びＲ５７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５８Ｒ５９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８であるか、または任意にＲ５８及びＲ５９は、それら両方が結合される原子と一緒に、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し、Ｒ５８及びＲ５９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルである。
【００５７】
「サルフェート」は、ラジカル−ＯＳ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５８】
「スルホンアミド」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲ′Ｒ′′を指し、式中、Ｒ′及びＲ′′は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得るか、または任意にＲ′及びＲ′′は、それら両方が結合される原子と一緒に、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成する。代表的な例には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、４−（ＮＲ′′′）−ピペラジニル基、またはイミダゾリル基が含まれるが、これらに限定されず、該基は、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。Ｒ′′′は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００５９】
「スルホネート」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００６０】
「チオ」は、ラジカル−ＳＨを意味する。
【００６１】
「チオエーテル」は、ラジカル−ＳＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される１つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００６２】
任意の疾患または障害を「治療する」またはその「治療」とは、一実施形態において、その疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を停止または低減する）ことを指す。別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、患者によって認識可能でない場合がある少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。更に別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、または両方のいずれかで疾患または障害を阻害することを指す。
【００６３】
「治療上有効な量」は、疾患を治療するために患者に投与された場合、その疾患のかかる治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重等に応じて異なり得、不必要な実験を行わずに当業者によって決定され得る。
【００６４】
本発明は、肺高血圧症を治療するための方法を対象とする。
【００６５】
本発明で使用される化合物
式（Ｉ）の化合物は、本発明に有用である。
【化１】
0006787926.tif 000002
式中、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、
−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、または
（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、式中、ｎは、１〜７の整数であり、好ましくは、ｎは、２〜５であり、例えば、ｎは、４であり、
Ｂは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、またはＮＲ５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の各々は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、もしくはスルホンアミド（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８、ならびにＡは、任意に、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、及び３５Ｓが含まれるが、これらに限定されない同位体で置換され得、２Ｈ（重水素）が好ましい）、
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、もしくはジアステレオマー混合物である。
【００６６】
本発明の一態様において、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−である。
【００６７】
本発明の別の態様において、Ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、であり、Ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であることが好ましい。
【００６８】
本発明の別の態様において、Ａは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００６９】
本発明の別の態様において、Ｂは、Ｏである。
【００７０】
本発明の別の態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、及びＲ８は、Ｈである。
【００７１】
本発明の別の態様において、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン（例えば、クロロ）、ハロアルキル、またはアルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ）であり、好ましくは、ハロゲンまたはアルコキシである。
【００７２】
好ましい実施形態において、Ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎ＝２〜５であり、Ｂは、Ｏであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、及びＲ８は、Ｈであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、またはアルコキシである。
【００７３】
式Ｉの好ましい化合物には、例えば、
【化２】
0006787926.tif 000003
６−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−  −３（４Ｈ）−オン、及びその塩酸塩、ならびに
【化３】
0006787926.tif 000004
６−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（−４Ｈ）−オン、及びその塩酸塩が含まれる。
【００７４】
本発明に有用な化合物は、更に、エナンチオマー的に単離された式Ｉの化合物に関する。単離されたエナンチオマー形態の式Ｉの化合物は、実質的に互いを含まない（すなわち、エナンチオマー過剰である）。換言すれば、「Ｒ」形態の化合物は、実質的に「Ｓ」形態の化合物を含まず、故にエナンチオマー過剰の「Ｓ」形態である。逆に、「Ｓ」形態の化合物は、実質的に「Ｒ形態」の化合物を含まず、故にエナンチオマー過剰の「Ｒ」形態である。本発明の一実施形態において、単離されたエナンチオマー化合物は、少なくとも約８０％エナンチオマー過剰である。故に、例えば、化合物は、少なくとも約９０％エナンチオマー過剰、好ましくは、少なくとも約９５％エナンチオマー過剰、より好ましくは少なくとも約９７％エナンチオマー過剰、または更により好ましくは少なくとも９９％もしくは９９％超エナンチオマー過剰である。
【００７５】
式Ｉの化合物は、その全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，１８８，０７６号に従い合成され得る。
【００７６】
肺高血圧症の治療方法
本発明は、肺高血圧症（肺内の高い血圧）の治療方法を対象とする。本方法は、有効量の式Ｉの化合物を、肺高血圧症に罹患している患者に投与するステップを含む。式Ｉの化合物は、患者の肺動脈（心臓から肺につながる血管）内の血圧を低下させ、肺動脈高血圧症を治療することができる。この治療はまた、息切れ、疼痛危機、肺炎等の疾患合併症を低減し、生存率を高めることができる。
【００７７】
一実施形態において、本方法は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有するか、鎌状赤血球疾患（ＳＣＤ）を有するか、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を有する対象における肺高血圧症を治療する。
【００７８】
一実施形態において、本方法は、肺高血圧症を有する患者における抑鬱を治療する。別の実施形態において、本方法は、肺高血圧症を有する患者における不安症を治療する。
【００７９】
肺高血圧症を治療するために使用される場合、式Ｉの１つ以上の化合物は、単独で、または他の薬剤との複合で患者に投与され得る。患者は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであり得る。
【００８０】
式Ｉの化合物は、好ましくは経口投与される。式Ｉの化合物は、任意の他の便宜的経路によって、例えば、注射またはボーラス注入によって、上皮または皮膚粘膜内壁（例えば、口腔粘膜、直腸及び小腸粘膜等）を通じた吸収によって投与されてもよい。投与は、全身性または局所性であり得る。本発明の化合物及び／または組成物を投与するために使用され得る、様々な送達系が知られている（例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル等への封入）。投与方法には、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、大脳内、膣内、経皮、直腸的、吸入によって、または特に耳、鼻、目、もしくは皮膚への局所的投与が含まれるが、これらに限定されない。経皮投与は、低年齢小児に好ましい場合がある。
【００８１】
式Ｉの化合物は、徐放系、好ましくは経口徐放系を介して送達され得る。一実施形態において、ポンプが使用されてもよい（Ｌａｎｇｅｒ，上記、Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１、Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。
【００８２】
一実施形態において、ポリマー材料が使用され得る（″Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，″Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）、Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照されたい。またＬｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０、Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１、Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５も参照されたい）。好ましい実施形態において、ポリマー材料は、経口徐放送達に使用される。好ましいポリマーには、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロース（最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が含まれる。他の好ましいセルロースエーテルは、当該技術分野において説明されている（Ｂａｍｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９７９，２，３０７）。
【００８３】
一実施形態において、腸溶性コーティング製剤は、経口徐放投与に使用され得る。好ましいコーティング材料には、ｐＨ依存性可溶度を有するポリマー（すなわち、ｐＨ制御型放出）、低速またはｐＨ依存性の膨張、溶解、または浸食速度を有するポリマー（すなわち、時間制御型放出）、酵素によって分解されるポリマー（すなわち、酵素制御型放出）、及び圧力の増加によって破壊される堅固な層を形成するポリマー（すなわち、ポリマー制御型放出）が含まれる。
【００８４】
更に別の実施形態において、浸透圧送達系が、経口徐放投与に使用される（Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，２０００，２６：６９５−７０８）。好ましい実施形態において、ＯＲＯＳ（登録商標）浸透圧送達系が、経口徐放送達デバイスに使用される（例えば、Ｔｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第３，８４５，７７０号、及びＴｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第３，９１６，８９９号を参照されたい）。
【００８５】
なおも別の実施形態において、制御放出系は、本発明の化合物及び／または組成物の標的の近くに配置され得、故に、全身用量の分画のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  ″Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，″上記、ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３において論じられる他の制御放出系が使用されてもよい。
【００８６】
式Ｉの化合物は、化学的及び／または酵素的のいずれかで切断され得る。哺乳動物の胃、腸管腔、腸組織、血液、肝臓、脳、または任意の他の好適な組織内に存在する１つ以上の酵素は、本発明の化合物及び／または組成物を酵素的に切断し得る。
【００８７】
本発明の薬学的製剤
本発明は、肺高血圧症を治療するための薬学的製剤を対象とする。薬学的製剤は、治療上有効な量の式Ｉの１つ以上の化合物を、好ましくは精製形態で、好適な量の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含有する。患者に投与される場合、薬学的製剤は、好ましくは無菌である。水は、本発明の化合物が静脈内投与される場合に好ましいビヒクルである。生理食塩水、及び水性デキストロース、及びグリセロール溶液は、液体ビヒクルとして、特に注射液に用いることもできる。好適な薬学的ビヒクルはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等の賦形剤も含む。本薬剤またはｐＨ緩衝剤。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、湿潤剤、及び着色剤が使用されてもよい。
【００８８】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、粉末化、及び乳化、封入、捕捉、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。薬学的組成物は、本発明の化合物の、薬学的に使用され得る製剤への加工を促進する、１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤を使用し、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【００８９】
本組成物は、液体、粉末、徐放製剤、坐薬、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液を含有する溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、ピル、ペレット、及びカプセルの形態、または使用に適した任意の他の形態を取り得る。一実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは、カプセルである（例えば、Ｇｒｏｓｓｗａｌｄらの米国特許第５，６９８，１５５号を参照されたい）。好適な薬学的ビヒクルの他の例は、当該技術分野において記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５を参照されたい）。本発明の好ましい組成物は、経口送達用、特に経口徐放投与用に製剤化される。
【００９０】
経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、トローチ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルション、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形態であり得る。経口投与された組成物は、薬学的に味の良い調製物を提供するために、１つ以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、もしくはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリー着色剤等の香味剤、及び保存剤を含有し得る。更に、錠剤またはピル形態の場合、組成物は、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせるためにコーティングされてもよく、それにより、長期間にわたって持続する作用を提供する。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択的に透過性の膜もまた、本発明の経口投与される化合物に適している。これらの後期プラットフォームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの流体が、駆動化合物によって吸収され、それが膨張して薬剤または薬剤組成物を、開口を通して移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは反対に、本質的にゼロ次送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロール等の遅延材料が使用されてもよい。経口組成物には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準ビヒクルが含まれ得る。かかるビヒクルは、好ましくは、薬学的等級のものである。
【００９１】
例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液等の経口液体調製物の場合、好適な担体、賦形剤、または希釈剤には、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４〜ｐＨ６の間のわずかに酸性の緩衝液（例えば、約ｍＭ〜約５０ｍＭの間の酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）等が含まれる。追加として、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁塩、アシルカルニチン等が添加され得る。
【００９２】
他の経路を介した投与のための組成物も企図され得る。頬側投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、トローチ等の形態を取り得る。噴霧器及び液体スプレーデバイス及びＥＨＤエアロゾルデバイスでの使用に適した液体薬物製剤は、典型的に、薬学的に許容されるビヒクルと共に本発明の化合物を含むだろう。好ましくは、薬学的に許容されるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコール、またはパーフルオロカーボン等の液体である。任意に、別の材料を添加して、本発明の化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変更してもよい。好ましくは、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコール、または脂肪酸等の液体である。エアロゾルデバイスでの使用に適した液体薬物溶液または懸濁液を製剤化する他の方法は、当業者に知られている（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，５５６，６１１号を参照されたい）。本発明の化合物は、例えば、ココア、バター、または他のグリセリド等の従来の坐薬ベースを含有する坐薬または保持浣腸等の直腸または膣組成物中に製剤化されてもよい。以前に記載された製剤に加えて、本発明の化合物は、デポー調製物として製剤化されてもよい。かかる長期作用製剤は、埋め込みによって（例えば、皮下的もしく筋内）または筋内注入によって投与されてもよい。故に、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂で、あるいはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として製剤化され得る。
【００９３】
治療のための投薬量
投与される式Ｉの化合物の量は、他の因子の中で、治療される対象、及び対象の体重、病気の重症度、投与方法、及び処方する医師の判断に依存する。例えば、投薬量は、薬学的組成物中で、単回投与によって、複数適用または制御放出によって送達され得る。一実施形態において、本発明の化合物は、経口徐放投与によって送達される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日２回、好ましくは１日１回投与される。投薬は、断続的に繰り返されてもよく、単独で、または他の薬物との複合で提供されてもよく、また病状もしくは障害の有効な治療に必要な限り長く継続してもよい。
【００９４】
式Ｉの化合物は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／日の範囲で、例えば、１日当たり５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、または５０ｍｇ、好ましくは１日当たり１０ｍｇで投与され得る。
【００９５】
複合療法
本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤との複合療法で使用され得る。式Ｉの化合物及び治療剤は、付加的または相乗的に作用し得る。一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の同じ組成物の一部であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療剤の投与前または後に投与される。
【００９６】
本発明は、肺高血圧症の治療に有効である。式Ｉの化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体（化合物Ｂ、Ｋｉ＝２．５ｎＭ、実施例１を参照されたい）、及び５−ＨＴ２Ｂ受容体（化合物Ｂ、Ｋｉ＝０．１９ｎＭ、実施例１を参照されたい）において強力な結合親和性を有する。加えて、式Ｉの化合物は、ドーパミン（Ｄ２）及びセロトニン（５−ＨＴ１Ａ）の主要な亜型に対して部分的アゴニスト活性を呈し、セロトニン５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７受容体においてアンタゴニスト活性を呈する。更に、式Ｉの化合物（化合物Ｂ）は、モノクロトリン（ＭＣＴ）及びｓｕｇｅｎ−低酸素（ＳｕＨｘ）誘導型ＰＡＨラットモデルの両方において、ＰＡＨに対する効能を明示した（実施例２及び３）。化合物Ｂは、右室肥大（ＲＶＨ）、肺動脈圧、及び呼吸抵抗を減少させることによりＰＡＨの重症度を減少させることによって、肺血管系統に対するＭＣＴ及びＳｕＨｘ両方の効果を減衰させる。
【００９７】
本発明は、以下の実施例によって例示される。
【実施例】
【００９８】
実施例１．インビトロ薬理学結果
式（Ｉ）の２つのアリールピペラジン誘導体を、インビトロ薬理学的アッセイにおいて試験して、ドーパミン、Ｄ２ｓ、セロトニン、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７受容体に対するそれらの活性を評価した。インビトロアッセイプロトコル及び参考文献は、本明細書に記載される。
【００９９】
ドーパミン、Ｄ２ｓ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：            ヒト組み換えＤ２ｓを発現した哺乳類細胞
放射性リガンド：        ［３Ｈ］スピペロン（２０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または［３                        Ｈ］−７−ヒドロキシＤＰＡＴ、１．０ｎＭ
対照化合物：            ハロペリドールまたはクロルプロマジン
インキュベーション条件：反応は、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−Ｄ２短結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した（参考文献：Ｊａｒｖｉｓ，Ｋ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９３，１３（１−４），５７３−５９０、Ｇｕｎｄｌａｃｈ，Ａ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９８４，３５，１９８１−１９８８）。
【０１００】
セロトニン、５ＨＴ１Ａ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：          ヒト組み換え５−ＨＴ１Ａを発現した哺乳類細胞
放射性リガンド：      ［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（２２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
対照化合物：          ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ
インキュベーション条件：反応は、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．１％アスコルビン酸を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、室温で１時間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン−５ＨＴ１Ａ結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した（参考文献：Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，１１８，１３−２３、Ｓｃｈｏｅｆｆｔｅｒ，Ｐ．ａｎｄ  Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ′ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，３４０，１３５−１３８）
【０１０１】
セロトニン、５ＨＴ２Ａ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：            ヒト皮質またはヒト組み換え５−ＨＴ２Ａを発現した哺乳類細                        胞
放射性リガンド：        ［３Ｈ］−ケタンセリン（６０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
対照化合物：            ケタンセリン
インキュベーション条件：反応は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）中、室温で９０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−５ＨＴ２Ａ結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した（参考文献：Ｌｅｙｓｅｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８２，２１，３０１−３１４、Ｍａｒｔｉｎ，Ｇ．Ｒ．ａｎｄ  Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，３３（３／４），２６１−２７３）。
【０１０２】
セロトニン、５ＨＴ２Ｂ放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：              ヒト組み換え５−ＨＴ２Ｂを発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞
放射性リガンド：          １．２０ｎＭ［３Ｈ］リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）
対照化合物：              ケタンセリン
インキュベーション条件：反応は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）中、室温で９０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−５ＨＴ２Ｂ結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１０３】
セロトニン、５ＨＴ６放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：                ヒト組み換え５−ＨＴ６を発現した哺乳類細胞
放射性リガンド：            ［１２５Ｉ］ＳＢ２５８５８５、１５ｎＭまたは［３Ｈ］
ＬＳＤ、２ｎＭ
対照化合物：                メチオテピンまたはセロトニン
インキュベーション条件：反応は、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．１％アスコルビン酸を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、室温で１時間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン−５ＨＴ６結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した（参考文献：Ｇｏｎｚａｌｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００６（１４８），１１３３−１１４３）
【０１０４】
セロトニン、５ＨＴ７放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体起源：              ヒト組み換え５−ＨＴ７を発現したＣＨＯ細胞
放射性リガンド：          ［３Ｈ］リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、４ｎＭ
対照化合物：              セロトニン
インキュベーション条件：反応は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）中、室温で９０分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−５ＨＴ７結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
【０１０５】
放射性リガンド結合アッセイは、６〜１０の異なる濃度で実行し、試験濃度は、０．１ｎＭ、０．３ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、及び１０００ｎＭであった。
【０１０６】
放射性リガンド結合アッセイを使用する選択化合物Ａ及びＢのインビトロ薬理活性を以下の表に報告する。化合物Ａ＝６−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（−４Ｈ）−オン塩酸塩。化合物Ｂ＝６−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩。
化合物          アッセイ              Ｋｉ                  
Ａ            Ｄ２Ｓ                ０．３０ｎＭ
Ａ            ５−ＨＴ１Ａ          ０．６５ｎＭ
Ａ            ５−ＨＴ２Ａ          １１８ｎＭ
Ｂ            Ｄ２Ｓ                ０．６２ｎＭ
Ｂ            ５−ＨＴ１Ａ          １．５０ｎＭ
Ｂ            ５−ＨＴ２Ａ          ２．５０ｎＭ
Ｂ            ５−ＨＴ２Ｂ          ０．１９ｎＭ
Ｂ            ５−ＨＴ６            ５１ｎＭ
Ｂ            ５−ＨＴ７            ２．７０ｎＭ
【０１０７】
実施例２．モノクロトリン（ＭＣＴ）誘導型肺動脈高血圧症ラットモデルにおける化合物Ｂの効果の評価
この研究の目的は、ラットにおけるモノクロタリン誘導型肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）に対する試験物品の効果を評価することであった。アッセイは、単一皮下用量のモノクロタリンによって誘導されたＰＡＨを有する麻酔下のラットにおいて、肺及び全身動脈血圧を測定するように設計した。研究の結果は、疾患の進行及び肺動脈血圧（ＰＡＰ）に対するその効果、ならびに試験物品または基準化合物による治療を行う場合と行わない場合の、誘導型ＰＡＨを有するラットにおける湿臓器重量の定量的測定である。更に、肺血管の組織学に関する詳細な形態計測及び臨床調査を行って、血管リモデリングを、ＰＡＨの発症の機能的影響と相関させた。
【０１０８】
実験手順
体重２００〜２５０グラムの間の雄Ｗｉｓｔａｒ−Ｋｙｏｔｏラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（およそ１０〜１２週齢）を、それらの体重に従い、実験群にわたってランダム化し、末期手術の各日に１つの治療群当たり１匹の動物をスケジューリングすることを狙いとする（可能な場合）。この結果、各治療群からの動物が各手術日に手術されることになった。治療群２〜４からのラットは、０日目にＤＭＳＯ中のモノクロタリン（ＭＣＴ）溶液（６０ｍｇ／ｋｇ）の皮下注入を１回受け、ケージに戻された。対照群１からのラットは、０日目にＤＭＳＯ（モノクロタリンのビヒクル）の皮下注入を１回受け、それぞれのケージに戻された。５％グルコース溶液中の試験物品、化合物Ｂ（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）（１日２回）、基準化合物（シルデナフィル、５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）、またはビヒクルでの治療を開始し、スケジュールどおり、表１に記載されるように、０日目に投与を開始した。食餌及び水は自由に与えた。動物の行動及び全般健康状態を毎日観察した。週１回の採血、体重及び体温を測定した。
【表１】
0006787926.tif 000005
【０１０９】
手術の日に、ラットに麻酔をかけ、器具を装着し、血行動態パラメータ（全身動脈血圧、右室血圧、肺動脈血圧、酸素飽和、呼吸抵抗、換気圧、呼吸速度、及び心拍数）を、５分間継続的に、または肺動脈圧シグナルの質の損失まで、いずれか早い方を記録した。これらの記録は、右室腔から肺動脈に戻るまで圧力変換器を動かすことと、カテーテルが動脈に入り、室に引き込まれたときの拡張期圧及び全般圧力波形の非常に明らかな移行を観察することを含んでいた。次いで、ラットを失血させ、肺循環を０．９％  ＮａＣｌで洗い流した。気管支、肺、及び心臓全体を胸腔から除去した。１０％  ＮＢＦで灌流し、１０％ホルマリンに浸漬する前に、肺の右葉及び左葉を計量した。肺は、１０％ホルマリン中、室温で貯蔵した。心臓を切除し、フルトン指数計算の一部として、右室（ＲＶ）及び隔膜を含む左室（ＬＶ−Ｓ）の湿重量を測定した。動脈血圧は、動脈内流体充填カテーテル（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ，ＵＳＡ）を介し、実験全体を通して継続的に記録した。拡張期圧及び収縮期圧の値は、Ｃｌａｍｐｆｉｔ  １０．２．０．１４におけるカーソル読み取りを使用して、ｍｍＨｇで測定した。平均動脈血圧値は、以下の式を使用して計算した。
【数１】
0006787926.tif 000006
次いで、フルトン指数を、以下の式を使用して計算した。
【数２】
0006787926.tif 000007
値は、平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）として提示する。反復片側スチューデントｔ検定を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ２００７において全ての実験条件に関して行い、治療群を対照、健康な動物、または負の対照動物（モノクロタリンのみ）のいずれかと比較した。ｐ≦０．０５である場合、差異を有意とみなした。研究結果を表２に記載する。
【表２】
0006787926.tif 000008
【０１１０】
実施例３．ｓｕｇｅｎ−低酸素（ＳｕＨｘ）誘導型肺動脈高血圧症ラットモデルにおける化合物Ｂの効果の評価
この研究の目的は、ラットにおけるＳｕｇｅｎ−低酸素（ＳｕＨｘ）誘導型肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）に対する化合物Ｂ（試験物品）の効果を評価することである。アッセイは、低酸素で３週間と組み合わせた単一皮下用量のＳｕｇｅｎによって誘導されたＰＡＨを有する麻酔下のラットにおいて、肺動脈血圧を測定するように設計した。動物から採取された組織の巨視的及び形態測定的組織学試験と組み合わせて、の結果は、試験物品、ビヒクル、または基準化合物で治療されたＳｕＨｘ誘導型ＰＡＨラットにおける、全身動脈血圧、肺動脈血圧、ならびに湿臓器重量に関する疾患の進行の定量的測定を提供する。
【０１１１】
実験手順
体重２００〜２５０グラムの間の雄Ｗｉｓｔａｒ−Ｋｙｏｔｏラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（およそ１０〜１２週齢）を、それらの体重に従い、実験群にわたってランダム化し、末期手術の各日に１つの治療群当たり１匹のラットをスケジューリングすることを狙いとする（可能な場合）。この結果、各治療群からの動物が各手術日に手術されることになった。群２〜４からのラット（表３を参照されたい）は、０日目にＤＭＳＯ中のｓｕｇｅｎ（２０ｍｇ／ｋｇ）の単一皮下注入を受け、ケージに戻された。群１からのラットは、０日目にＤＭＳＯ（ｓｕｇｅｎのビヒクル）の皮下注入を１回受け、それぞれのケージに戻された。群２〜４を、換気ケージシステムによって制御された窒素及び周囲空気の混合を使用して、０．１０（１０％）に等しいＦｉＯ２を受けるように制御された空気を調整したケージに入れた。ラットをこれらの低酸素条件下で２１日間保持した。低酸素下で、ケージを清掃し、４８時間毎に変えて、１回の清掃セッション毎に５分未満にわたって動物を周囲酸素レベルに曝露した。次いで、２２日目〜３５日目に、動物を周囲酸素レベルに曝露した。群１の動物は、周囲酸素レベルに曝露されたケージ内で３５日間維持した。行動及び全般健康状態の任意の変化について、動物を毎日観察した。５％グルコース溶液中の試験物品化合物Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ）（１日２回）、基準化合物（シルデナフィル、５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）、またはビヒクルでの治療を開始し、スケジュールどおり、表１に記載されるように、１４日目に投与を開始した。食餌及び水は自由に与えた。動物の行動及び全般健康状態を毎日観察した。週１回の採血、及び体重測定を行った。手術の日に、ラットに麻酔をかけ、器具を装着し、血行動態パラメータ（全身動脈血圧、右室血圧、肺動脈血圧、酸素飽和、呼吸抵抗、換気圧、呼吸速度、及び心拍数）を、５分間継続的に、または肺動脈圧シグナルの質の損失まで、いずれか早い方を記録した。これらの記録は、右室腔から肺動脈に戻るまで圧力変換器を動かすことと、カテーテルが動脈に入り、室に引き込まれたときの拡張期圧及び全般圧力波形の非常に明らかな移行を観察することを含んでいた。次いで、ラットを失血させ、肺循環を０．９％  ＮａＣｌで洗い流した。気管支、肺、及び心臓全体を胸腔から除去した。１０％  ＮＢＦで灌流し、１０％ホルマリンに浸漬する前に、肺の右葉及び左葉を計量した。肺は、１０％ホルマリン中、室温で貯蔵した。心臓を切除し、フルトン指数計算の一部として、右室（ＲＶ）及び隔膜を含む左室（ＬＶ−Ｓ）の湿重量を測定した。
【表３】
0006787926.tif 000009
【０１１２】
平均動脈血圧値及びフルトン指数を、以下の式を使用し、実施例２において上述のとおり計算した。研究結果を表４に記載する。
【表４】
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【０１１３】
実施例４．肺高血圧症の治療
目的：この研究は、本発明の化合物が、肺高血圧症を有する患者において、肺動脈内の血圧を低下させることができるかどうかを調べる。この治療は、息切れ、疼痛危機、肺炎等の疾患合併症を低減し、生存率を高めることができるかどうかを示す。
【０１１４】
患者
患者は、少なくとも１２歳であり、鎌状赤血球疾患及び肺高血圧症を有する。
【０１１５】
試験化合物：化合物Ｂ、６−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩は、液体、錠剤、またはカプセルの形態で製剤化される。
【０１１６】
プラセボは、同じビヒクルを含有し、活性化合物を含まない。
【０１１７】
方法：これは、非盲検の１６週間臨床活性研究であり、Ａ相は６週目の中間結果、Ｂ相は１６週目である。
【０１１８】
合計２０〜１２０人の患者が登録され、該患者のうちの約３／４は、化合物Ｂで治療され、該患者のうちの１／４は、標準治療の補助としてプラセボで治療される。患者は、満足のいく結果を伴わずに安定したＰＡＨ治療を受けている場合がある。試験化合物及びプラセボは、経口投与または経皮パッチのいずれかによって１６週間にわたって送達される。
【０１１９】
経口投与の場合、患者は、０．５〜１００ｍｇの試験化合物またはプラセボを１日１回摂取する。
【０１２０】
経皮投与の場合、有効な経口用量と同様の血液濃度を達成する用量が患者に与えられる。パッチは、毎週、２週間毎、または４週間毎に取り替える。
【０１２１】
包含基準：
１．１８〜６５歳の男性または女性対象
２．ＷＨＯのＩ群に属する以下の型の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者
○突発性（ＩＰＡＨ）
○遺伝性（ＨＰＡＨ）
○関連性（ＡＰＡＨ）
●結合組織疾患
●薬物及び毒素
３．登録時に修正されたＮＹＨＡ機能クラスＩＩＩまたはＩＶのＰＡＨを有し、注入可能なエポプロステノールを必要とする患者
４．患者は、注入可能なプロスタノイド治療にナイーブであり、
○新たに診断され、特定のＰＡＨ療法で治療されていないか、または
○以下の医薬品のうちの１つ以上で登録前の９０日間、及び安定した用量で登録前の３０日間にわたって、既存のバックグラウンドＰＡＨ療法で現在治療されているかのいずれかでなければならない。
●ボセンタン
●アンブリセンタン
●シルデナフィル
●タダラフィル
５．出産可能な女性は、信頼できる避妊法を使用しなければならない。
【０１２２】
除外基準：
１．静脈内エポプロステノール投与または任意の血管収縮性静脈内薬物を含む緊急治療を必要とする、呼吸器及び／または心血管促拍を有する患者
２．既知の肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）
３．静脈内変力剤の現在の使用
４．１２０拍／分を超える心拍数を有する頻脈
５．包含基準において特定されるもの以外の任意の条件に関連する肺動脈高血圧症
６．ＡＣＴ−３８５７８１Ａの製剤またはその賦形剤のうちのいずれか、及びフロランまたはその賦形剤のうちのいずれかに対する既知の過敏症
７．スクリーニング前の週における吸入型イロプロストまたはトレプロスチニルの使用
８．スクリーニングの６ヶ月以内の心血管事象（例えば、一過性虚血発作または卒中）
９．心筋梗塞の病歴
１０．以下のうちのいずれかを含む、左側心疾患の病歴
○血行動態的に重大な大動脈または僧帽弁疾患
○拘束性または充血性心筋症
○マルチゲート放射性ヌクレオチド血管造影図（ＭＵＧＡ）、血管造影法、または心電図による、４０％未満の左室駆出分画
○不安定な狭心症
○致命的な心不整脈
１１．慢性出血障害
１２．調査者の記憶において、エポプロステノールの使用に禁忌を示す過去１ヶ月以内の感染（複数可）
１３．妊娠または授乳
１４．観察（非介入的）を除く別の臨床治験への参加、またはランダム化前３０日以内の調査製品の受領
１５．治療コンプライアンス、研究の遂行または結果の解釈に干渉し得る任意の既知の要因または疾患、例えば、薬物もしくはアルコール依存、または精神疾患
１６．平均余命が１２ヶ月未満のＰＡＨ以外の既知の付随する致命的疾患
【０１２３】
主要評価項目
相Ａ（６週）肺血管抵抗
相Ｂ（１６週）機能的改善
【０１２４】
ベースライン研究
治療を開始する前に、患者は、出産年齢の女性の妊娠検査、胸部Ｘ線、患者が吸入及び吐出することができる空気の量を測定するための肺機能検査、心電図（心超音波）、運動能力を測定するための６分間歩行検査、生活の質アセスメント、及び疼痛インベントリを含むベースライン研究を受ける。患者は、治療を始める前に、高血圧の重症度を評価するために心臓カテーテルを受ける。
【０１２５】
評価基準：
治療中、患者は以下について監視される。
●心臓カテーテルのフォローアップ：６週、心電図：６週及び１６週。
●６分歩行検査：６週、１０週、及び１６週。
●体重、血圧、及び心拍数の測定：６週、１０週、及び１６週。
●出産年齢の女性の妊娠検査：６週、１０週、及び１６週。
●１日１回１週間にわたる疼痛質問票：６週及び１０週。
●生活の質質問票：６週及び１６週。
●６週及び１６週目の不安症、抑鬱、及び認知機能バッテリー
●サイトカインをインターロイキンとして含む炎症としてのバイオマーカー変化
【０１２６】
本発明は、好ましい実施形態及び様々な代替実施形態を参照して具体的に示され、説明されたが、形態及び詳細における様々な変更が、本発明の範囲から逸脱することなく行われ得ることは、関連技術分野における当業者によって理解されるであろう。本出願において言及される全ての印刷された特許及び刊行物は、この参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。