(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ） 
【化１】
0006662865.tif 000186
式中 
ＬＸは、存在せず； 
ＬＹは、（ＣＨ２）ｍを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＨａｌ、Ｒ３ａ、および／またはＯＲ４ａで置き換わっていてもよく、および／または、ここで１または２個の非隣接ＣＨ２基が、Ｏ、ＳＯおよび／またはＳＯ２で置き換わっていてもよく； 
Ｘは、式（ｘａ）、（ｘｂ）または（ｘｄ）で表されるα，β−不飽和アミドまたはスルホンアミドを示すが、ここで式（ｘｂ）中の環残基は各々、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａ、ＣＯＯＲ４ａ、ＣＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ１、ＣＨ２−Ａｒ１、ＨｅｔＡｒおよび／またはＣＨ２−ＨｅｔＡｒで単置換または二置換されており、ここでＡｒ１およびＨｅｔＡｒが、環残基に融合していても単結合を介して付着していてもよく、および／または、ここで１または２個の環ＣＨ２基が、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４ａ、ＳＯまたはＳＯ２で置き換わっていてもよく： 
【化２】
0006662865.tif 000187
Ｑは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２を示し； 
Ｙは、Ｃｙｃを示し； 
Ｒ１、Ｒ２は各々、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを示すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒に、式（ＣＥ） 
【化３】
0006662865.tif 000188
に従う残基を形成し； 
Ｒ３ａ、後掲のＲ３ｂは、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＨａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡｌｋで置き換わっていてもよく； 
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは各々、互いに独立して、ＨまたはＲ３ａを示し； 
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ１、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａ、Ａｒ１またはＨｅｔ１を示すか；あるいは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒に、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル残基を形成し； 
Ｒ６は、Ｈ、Ａｒ１、Ｈｅｔ１またはＡ１を示し； 
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｐ−Ａ１、（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ１、（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐ−ＮＯ２、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ４ａまたは（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂを示し； 
Ａ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し、各々、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａｌｋ、ＣＮ、ＳＲ４ａ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されており、ならびに、ここでＣ３−Ｃ６−シクロアルキルの１、２または３個のＣＨ２基が、Ｏ、Ｃ＝Ｏおよび／またはＮＲ４ａで置き換わっていてもよく； 
Ａｌｋは、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＦまたはＣｌで置き換わっていてもよく； 
Ａｒ１は、非置換フェニルを示すか、あるいは、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＳＲ４ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し； 
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の５または６員の複素環を示すが、ここで各複素環が、独立して、非置換であっても、あるいは、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されていてもよく； 
後掲のＡｒ２は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを示し、各々が、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されており； 
後掲のＨｅｔ２は、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の５または６員の複素環を示し； 
ＨｅｔＡｒは、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族の５または６員の複素環を示し； 
Ｃｙｃは、単環式または二環式の、４、５、６、７、８、９または１０員の炭化水素環または複素環を示すが、各々が、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、ここで単環式の炭化水素系が芳香族であり、および、二環式の炭化水素環または複素環の少なくとも１つの環が芳香族であり、ならびに、ここで複素環系が、１、２もしくは３個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を含有し； 
ｍは、１または２を示し； 
ｐは、０、１または２を示し； 
ｒは、１、２、３、４、５または６を示し； 
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す； 
で表される化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項２】
Ｒ６がＡｒ１、Ｈｅｔ１またはＡ１を示す、請求項１に記載の化合物。 
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを示すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に、式（ＣＥ） 
【化４】
0006662865.tif 000189
に従う残基を形成し、および 
ＬＹが、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＨａｌ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａで置き換わっていてもよい； 
請求項１または２に記載の化合物またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項４】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ２Ｈ５ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＯＨを示すか；あるいは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが一緒に、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル残基を形成し； 
Ｒ６が、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒまたはＡ１を示し； 
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ４ａ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂまたは直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ４−アルキルを示すが、ここでアルキル基の１〜３個のＨ原子がＨａｌで置き換わっていてもよく； 
Ａ１が、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し、各々、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａｌｋ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換または二置換されており、ならびに、ここでＣ３−Ｃ６−シクロアルキルの１または２個のＣＨ２基が、Ｏ、Ｃ＝Ｏおよび／またはＮＲ４ａで置き換わっていてもよく； 
ｐが、０または１を示す； 
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項５】
Ｃｙｃが、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し；ここで、フェニル残基が単置換の場合において、置換基が、３位または４位にあり、二置換の場合において、置換基が、２，３位、２，４位、２，５位または３，４位にあり、三置換の場合において、置換基が、２，３，４位にあるか； 
あるいは、 
各々互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１−もしくは２−ナフチル、４−もしくは５−インダニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、１−、２−、４−、５−もしくは６−アズレニル、１−もしくは２−テトラヒドロナフタリン５−もしくは６−イル、２−もしくは３−フリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−もしくは３−イル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−ベンゾチエニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾジオキサン−６−もしくは７−イル、または、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは７−イル、を示し； 
Ａ１が、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａｌｋ、ＣＮ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し； 
ｒが、各々、互いに独立して、１、２、３または４を示し； 
ｐが、０または１を示す； 
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項６】
Ｃｙｃが、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し；ここで、フェニル残基が単置換の場合において、置換基が、３位または４位にあり、二置換の場合において、置換基が、２，３位、２，４位、２，５位または３，４位にあり、三置換の場合において、置換基が、２，３，４位にあるか； 
あるいは、 
各々互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１−もしくは２−ナフチル、２−もしくは３−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−もしくは３−イル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−ベンゾチエニル、または、２−もしくは３−インドリル、を示し； 
Ａ１が、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａｌｋ、ＣＮ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し； 
ｒが、各々、互いに独立して、１、２、３または４を示し； 
ｐが、０または１を示す； 
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを示すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に、式（ＣＥ）に従う残基を形成し； 
ＬＹが、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＨａｌ、Ｒ３ｂ、ＯＲ４ｂで置き換わっていてもよく； 
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが各々、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＯＨを示すか；あるいは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが一緒に、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル残基を形成し； 
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３；あるいは、非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａｌｋ、ＯＡｌｋ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換または二置換されている、フェニルを示し； 
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が各々、互いに独立して、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ａｒ１、Ｈｅｔ１、（ＣＨ２）１−２−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＯＯＲ４ａ、ＣＮまたはＮＯ２；あるいは直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ４−アルキルを示すが、ここでアルキル基の１〜３個のＨ原子がＨａｌで置き換わっていてもよく； 
Ｃｙｃが、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し；ここで、フェニル残基が単置換の場合において、置換基が、３位または４位にあり、二置換の場合において、置換基が、２，４位または３，４位にあり、三置換の場合において、置換基が、２，３，４位にあるか； 
あるいは、 
各々互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１−もしくは２−ナフチル、２−もしくは３−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−もしくは３−イル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−ベンゾチエニル、または、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、を示し； 
Ａ１が、Ｒ３ａ、あるいは、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａｌｋ、ＣＮ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し； 
ｒが、各々、互いに独立して、１、２、３または４を示し； 
ｐが、０または１を示す； 
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項８】
Ｒ７およびＲ９が各々、互いに独立して、Ｈ、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＣｌまたはＦを示し；Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２−ＣＮ、（ＣＨ２）１−２−ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）１−２−ＣＯＯＲ４ａ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂまたは直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ４−アルキルを示すが、ここでアルキル基の１〜３個のＨ原子がＨａｌで置き換わっていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。 
【請求項９】
Ｘが、式（ｘａ）で表される残基であり； 
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが各々、Ｈを示すか、または、Ｒ５ａがＨでありＲ５ｂがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＯＨを示す； 
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。 
【請求項１０】
Ｒ７およびＲ９が各々、互いに独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆを示し、Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ａｒ１、Ｈｅｔ１、ＣＯＯＲ４ａ、ＣＮまたはＮＯ２を示す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。 
【請求項１１】
Ｒ７およびＲ９がＨを示し、Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ａｒ１、Ｈｅｔ１、（ＣＨ２）１−２−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＯＯＲ４ａ、ＣＮまたはＮＯ２を示す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。 
【請求項１２】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、Ｈを示す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７およびＲ９がＨを示し、Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ａｒ１、Ｈｅｔ１、（ＣＨ２）１−２−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＯＯＲ４ａ、ＣＮまたはＮＯ２を示す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。 
【請求項１４】
Ｒ６が、各々互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ＣＨ２−ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨＦ２で単置換、二置換または三置換されている、シクロプロピル、Ａｒ１、Ｈｅｔ１を示す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。 
【請求項１５】
Ｘが、式（ｘａ）で表される残基であり； 
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが各々、Ｈを示すか、または、Ｒ５ａがＨでありＲ５ｂがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＨを示し； 
Ｃｙｃが、非置換であるか、または単置換または二置換されている２−もしくは３−チエニル；非置換であるか、または３−、４−、２，３−、２，４−、２，５−、３，４−もしくは２，３，４−置換されているフェニル；または、非置換であるか、または単置換または二置換されている１−もしくは２−ナフチル、ここで各場合において、置換基は、各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、および／または（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２からなる群から選択される、を示すか、 
あるいは 
Ｃｙｃが、式（Ｆａ７）または（Ｆｂ７） 
【化５】
0006662865.tif 000190
式中、 
Ｇａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、および／または（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２を示し； 
Ｇｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、および／または（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２を示し； 
Ｋａ、Ｋｂは各々、お互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、および／または（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２を示す；に従う残基であり； 
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ３−アルキルを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、ＯＨおよび／またはＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５で置き換わっていてもよく； 
ｒが、１または２を示す、 
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項１６】
Ｃｙｃが、非置換であるか、または単置換または二置換されている２−もしくは３−チエニル；非置換であるか、または３−、４−、２，３−、２，４−、２，５−、３，４−もしくは２，３，４−置換されているフェニル；または、非置換であるか、または単置換または二置換されている１−もしくは２−ナフチル、ここで各場合において、置換基は、各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、および／または（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２からなる群から選択される、を示すか、 
あるいは、 
Ｃｙｃが、式（Ｆａ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７） 
【化６】
0006662865.tif 000191
式中、 
Ｇａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、および／または（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２を示し； 
Ｇｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、および／または（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２を示し； 
Ｋａ、Ｋｂは各々、お互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、および／または（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２を示す、に従う残基であり； 
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ３−アルキルを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、ＯＨおよび／またはＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５で置き換わっていてもよく； 
ｒが、１または２を示す、 
請求項１５に記載の化合物またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項１７】
Ｃｙｃが、非置換であるか、または３−、４−、２，３−、２，４−、２，５−、３，４−もしくは２，３，４−置換されているフェニル、ここで置換基は、各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、および／または（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２からなる群から選択される、を示すか； 
あるいは、 
Ｃｙｃが、式（Ｆａ７）、（Ｆｂ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７）、式中 
Ｇａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示し； 
Ｇｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示し； 
Ｋａ、Ｋｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示す；に従う残基である、 
請求項１５または１６に記載の化合物またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項１８】
式（Ｒ）−（Ｉａ）
【化７】
0006662865.tif 000192
で表され、 
Ｃｙｃが、非置換であるか、または３−、４−、２，３−、２，４−、２，５−、３，４−もしくは２，３，４−置換されているフェニル、ここで置換基は、各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、および／または（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２からなる群から選択される、を示すか； 
あるいは、 
Ｃｙｃが、式（Ｆａ７）、（Ｆｂ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７）、式中 
Ｇａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示し； 
Ｇｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示し； 
Ｋａ、Ｋｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示す；に従う残基である、 
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項１９】
以下： 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（４−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［ブタ−２−イノイル（プロピル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（３−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（プロピル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（プロピル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（Ｎ−プロパ−２−イノイルアニリノ）アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［（１−プロパ−２−エノイルインドリン−２−カルボニル）アミノ］エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［Ｎ−プロパ−２−エノイル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（ビニルスルホニル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−イノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−イノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｅ）−３−クロロプロパ−２−エノイル］−メチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（ビニルスルホニル）アミノ］アセチル］アミノ］−エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｚ）−ブタ−２−エノイル］−エチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）−エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［ブタ−２−イノイル（エチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［ブタ−２−イノイル（メチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−ボロン酸； 
（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル−［（Ｚ）−２−メチルブタ−２−エノイル］アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル−［（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エノイル］アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｅ）−ブタ−２−エノイル］−エチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）−エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（３−メチルブタ−２−エノイル）アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［イソプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（２−メチルプロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−フェニル−エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（ビニルスルホニル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（２−メチルプロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［イソプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−１−プロパ−２−エノイルピペリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−１−プロパ−２−エノイルピペリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（２，３−ジフルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（２，５−ジフルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（２，６−ジフルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）プロパノイル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）プロパノイル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）プロパノイル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）プロパノイル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］−プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル−［（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソ−ブタ−２−エノイル］アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［（２Ｒ）−１−プロパ−２−エノイルピペリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］−プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−１−プロパ−２−エノイルピロリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［（２Ｒ）−１−プロパ−２−エノイルピロリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［シアノメチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−１−プロパ−２−エノイルピロリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−ブタ−２−エノイル］−エチル−アミノ］アセチル］−アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［シアノメチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，３，４−トリメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｓ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，３，４−トリメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｓ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（１−ナフチル）エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（１−ナフチル）エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２−ナフチル）エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２−ナフチル）エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［２，２−ジフルオロエチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［２，２−ジフルオロエチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（２−クロロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（プロパ−２−エノイルアミノ）アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（２−クロロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−［（３Ｒ）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸； 
［１−［［２−（２−エチル−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］−ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（３−エチル−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（３，５−ジクロロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（４−エチル−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジメトキシ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−３−フェニル−プロピル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［３−（ジメチルカルバモイル）−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［４−（ジメチルカルバモイル）−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−（４−ブロモ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２−チエニル）エチル］ボロン酸； 
［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−エチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸； 
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項２０】
請求項１〜１２に記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の調製のための方法であって、式（ＩＩＩ） 
【化８】
0006662865.tif 000193
で表される化合物が、式（ＩＶ） 
【化９】
0006662865.tif 000194
で表される化合物とカップリングされることを特徴とし、 
ここで、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）のすべての残基は、請求項１〜１２のいずれか一項において定義されるとおりであり、式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２がＨの場合、得られた式（Ｉｂ）で表される化合物はその後、過剰の低分子量ボロン酸の存在下または不在下、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩおよび／またはＴＦＡでの処置によって、式（Ｉａ）で表される化合物へ変換される、前記方法。 
【化１０】
0006662865.tif 000195
【請求項２１】
薬学的に許容し得る担体と一緒に、活性成分として請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物。 
【請求項２２】
第２活性成分またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物をさらに含み、その第２活性成分が、式（Ｉ）（式中すべての残基が、請求項１〜１９のいずれか一項において定義されるとおりである）で表される化合物以外である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物および／またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。 
【請求項２４】
少なくとも１つのさらなる医薬活性成分を含む、請求項２３に記載の医薬。 
【請求項２５】
ＬＭＰ７を阻害することに影響を受ける病状の予防および／または処置における使用のための、請求項２３または２４に記載の医薬。 
【請求項２６】
免疫調節性異常または血液悪性腫瘍の処置および／または予防のための、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
免疫調節性異常が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎、シェーグレン症候群、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、血管炎、移植片拒絶、筋炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および喘息からなる群から選択される自己免疫疾患または慢性炎症性疾患であり；ならびに、血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫からなる群から選択される疾患である、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
（ａ）有効量の、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、 
ならびに、 
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分 の個別のパックからなる、セット（キット）。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、α−アミノボロン酸誘導体に関する。これらの化合物は、免疫プロテアソーム（ＬＰＭ７）の活性を阻害するのに、ならびに、炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および増殖性疾患などの免疫プロテアソーム活性に影響を受ける病状の処置および／または予防に、有用である。特に、本発明の化合物は、選択性免疫プロテアソーム阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
本発明への背景
プロテアソーム（またマクロペイン(macropain)、多触媒性プロテアーゼおよび２０Ｓプロテアーゼとしても知られている）は、高分子量の多サブユニットのプロテアーゼであり、それは、古細菌からヒトに至るまですべての試験した種において同定された。酵素は、およそ６５０，０００の生来の(native)分子量および、電子顕微鏡法によって明らかになったように特殊な円筒形状の形態を有する（Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8；およびOrlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297）。プロテアソームのサブユニットは、２０，０００〜３５，０００の分子量の範囲内であり、互いに相同ではあるが、知られている他のいかなるプロテアーゼに対しても相同ではない。
【０００３】
２０Ｓプロテアソームは、２８のサブユニットから構成される７００ｋＤａの円筒形状の多触媒性プロテアーゼ複合体であり、αおよびβタイプとして分類され、４つの積み重ねられた七量体環中に配置される。酵母および他の真核生物において、７つの異なるａサブユニットは外部環を形成し、７つの異なるβサブユニットは内部環を含む。ａサブユニットは、１９Ｓ（ＰＡ７００）および１  ＩＳ（ＰＡ２８）調節性複合体のための結合部位としての役割、ならびに、２つのβサブユニット環によって形成された内部タンパク分解室のための物理的障壁としての役割を果たす。よって、in vivoで、プロテアソームは、２６Ｓ粒子として存在すると考えられる（「２６Ｓプロテアソーム」）。in vivo実験によって、プロテアソームの２０Ｓ形態の阻害を２６Ｓプロテアソームの阻害に容易に相関させることができることが示されている。
【０００４】
粒子形成の間のβサブユニットのアミノ末端プロ配列の切断によって、アミノ末端トレオニン残基が露出し、それは、触媒求核分子としての役割を果たす。よって、プロテアソームにおける触媒活性の原因となるサブユニットは、アミノ末端求核性残基を保有し、これらのサブユニットは、Ｎ末端求核分子（Ｎｔｎ）ＡＴＴＹ  ＲＥＦ：２６５００−００２３ＷＯ１加水分解酵素のファミリーに属する（ここで求核性Ｎ末端残基は、例えばＣｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒおよび他の求核性部分である）。このファミリーは、例えばペニシリンＧアシラーゼ（ＰＧＡ）、ペニシリンＶアシラーゼ（ＰＶＡ）、グルタミンＰＲＰＰアミドトランスフェラーゼ（ＧＡＴ）および細菌性グリコシルアスパラギナーゼを含む。遍在的に発現されたβサブユニットに加えて、高等脊椎動物はまた、３つのインターフェロン−γ誘発性βサブユニット（ＬＭＰ７、ＬＭＰ２およびＭＥＣＬｌ）も保有し、それらは夫々、それらの通常の対応物、β５、β１およびβ２と置き換えられる。３つすべてのＩＦＮ−γ誘発性サブユニットが存在するとき、プロテアソームは、「免疫プロテアソーム」と称される。よって、真核細胞は、プロテアソームの２つの形態を、変動する比率で保有することができる。
【０００５】
異なるペプチド基質の使用を通じて、３つの主なタンパク分解活性が、真核生物２０Ｓプロテアソームについて定義されている：大きな疎水性残基の後ろで切断する、キモトリプシン様活性（ＣＴ−Ｌ）；塩基性残基の後ろで切断する、トリプシン様活性（Ｔ−Ｌ）；および、酸性残基の後ろで切断する、ペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性（ＰＧＰＨ）。２つの追加的なより特徴付けられていない活性もまた、プロテアソームに帰せられる：分枝鎖アミノ酸の後ろで切断する、ＢｒＡＡＰ活性；および、小さな中性アミノ酸の後ろで切断する、ＳＮＡＡＰ活性。プロテアソームの両方の形態は５つすべての酵素活性を保有するが、形態間の活性の程度の差異は、特定の基質に基づいて記載された。プロテアソームの両方の形態について、主なプロテアソームタンパク質分解活性は、２０Ｓ核内の種々の触媒部位によって寄与されると思われる。
【０００６】
真核生物において、タンパク質分解は、破壊のために標的にされたタンパク質が７６のアミノ酸ポリペプチドユビキチンに連結されるユビキチン経路を通じて優位に媒介される。いったん標的にされると、ユビキチン化されたタンパク質は次いで、２６Ｓプロテアソームのための基質としての役割を果たし、それは、タンパク質を短いペプチドへ、その３つの主なタンパク分解活性の作用を通じて切断する。細胞内タンパク質代謝回転において一般的な機能を有する一方、プロテアソームで媒介された分解はまた、例えば主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩの提示、アポトーシスおよび細胞の生存、抗原プロセシング、ＮＦ−κΒ活性化ならびに炎症促進性シグナルの伝達などの多数のプロセスにおいてもキーとなる役割を果たす。
【０００７】
プロテアソーム活性は、例えば筋ジストロフィー、がんおよびＡＩＤＳなどのタンパク質ブレークダウン(protein breakdown)を伴う筋肉消耗疾患において高い。証拠はまた、クラスＩのＭＨＣ分子についての抗原のプロセシングにおけるプロテアソームについての可能な役割を示唆する(Goldberg, et al. (1992) Nature 357:375-379)。
【０００８】
プロテアソームは、神経変性疾患および障害、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（J Biol Chem 2003, Allen S et al., Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al.）、シェーグレン症候群（Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T et al.）、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎（ＳＬＥ／ＬＮ）（Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa et al., J Immunol, 2010, Lang VR et al., Nat Med, 2008, Neubert K et al）、糸球体腎炎（J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.）、関節リウマチ（Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW et al.）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病（Gut 2010, Schmidt N et al., J Immunol 2010, Basler M et al., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S et al.）、多発性硬化症（Eur J Immunol 2008, Fissolo N et al., J Mol Med 2003, Elliott PJ et al., J Neuro Immunol 2001, Hosseini et al., J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL et al.）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、（Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al., J Biol Chem 2003, Allen S et al.）、骨関節炎（Pain 2011, Ahmed s et al., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S et al.）、アテローム性動脈硬化症（J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B et al.）、乾癬（Genes & Immunity, 2007, Kramer U et al.）、重症筋無力症（J Immunol, 2011, Gomez AM et al.）、皮膚の線維症（Thorax 2011, Mutlu GM et al., Inflammation 2011, Koca SS et al., Faseb J 2006, Fineschi S et al.）、腎線維症（Nephrology 2011 Sakairi T et al.）、心臓の線維症（Biochem Pharmacol 2011, Ma y et al.,）、肝線維症（Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A et al.）、肺線維症（Faseb J 2006, Fineschi S et al et al.）、免疫グロブリンＡ腎症（ＩＧａ腎症）、（Kidney Int, 2009, Coppo R et al.）、血管炎（J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.）、移植片拒絶（Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J et al.）、血液悪性腫瘍（Br J Haematol 2011, singh AV et al., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D et al.)および喘息に関与する。
【０００９】
しかし、市販のプロテアソームインヒビターが、構成的および免疫形態のプロテアソームの両方を阻害することは、注記されるべきである。再発した多発性骨髄腫患者の処置のためのＦＤＡで承認されたプロテアソームインヒビターであるボルテゾミブさえ、２つの形態を識別しない（Altun et al, Cancer Res 65:7896, 2005）。そのうえ、ボルテゾミブの使用は、処置中に発生した有痛性の末梢神経障害（ＰＮ）と関連し、in vitroでのこのボルテゾミブによって誘発された神経変性は、プロテアソームとは独立した機構を介して生じ、ボルテゾミブは、in vitroおよびin vivoでいくつかの非プロテアソーム(nonproteasomal)標的を阻害する（Clin. Cancer Res, 17(9)、２０１１年５月１日）。
【００１０】
慣用のプロテアソームインヒビターに加えて、新規なアプローチは、血液学的に特異的な(hematological-specific)免疫プロテアソームを特異的に標的にし、それによって全体的な有効性を増加させ、陰性のオフターゲット効果を低減することであり得る。免疫プロテアソーム特異的インヒビターが血液学的起源からの細胞に対する高められた有効性を示すことができることが、示された（Curr Cancer Drug Targets, 11(3)、２０１１年３月）。
【００１１】
よって、プロテアソームの１つの特定の形態に選択的である新たなプロテアソームインヒビターを提供する必要がある。特に、例として関節リウマチとの関係におけるＳＬＥまたは他の免疫もしくは自己免疫障害などの処置のための治療剤として使用され得た選択的免疫プロテアソームインヒビターを提供する必要がある。選択的免疫プロテアソームインヒビターは、構成的プロテアソームまたは他の非プロテアソーム標的の阻害によって媒介される望ましくない副作用を最小化するために役立つ。
【００１２】
WO 2013/092979 A1には、ＬＭＰ７活性の阻害に対する選択性を示すボロン酸誘導体が記載されている。しかしながら、記載されたタイプの化合物により達成可能な選択性の程度としては、とりわけ、構成的プロテアソームの阻害活性に対するスプリット(split)に関して、限定的である。
【００１３】
驚くべきことに、本発明に従うアミノボロン酸誘導体もまた、ＬＭＰ７を阻害し、免疫プロテアソーム活性に影響を受ける病状の処置および／または予防におけるそれらの使用の点でWO 2013/092979 A1に記載の化合物より有利な特性を有することが見出された。特に、本発明の化合物は、免疫プロテアソーム（ＬＭＰ７）の活性を阻害することができ、構成的プロテアソームの阻害活性に対する有意なスプリットを提供する。免疫プロテアソーム中にのみ存在し構成型プロテアソーム中には存在しないアミノ酸との特異的な相互作用を許容する本発明の化合物の不可欠な部分としての、Michel受容体モチーフ（例えば、アクリルアミド）が原因で、選択性は、より長いインキュベーション時間で高められる。例えば、２時間のインキュベーション時間での細胞アッセイにおいて、よりはるかに高い選択性が観察される。これの外に、本化合物の構造的アセンブリが、化合物特性の簡単かつ単純な微調整を可能にする。さらに重要な利点は、血漿タンパク質結合、ＣＹＰ阻害、ＰＫプロファイルおよび経口バイオアベイラビリティに関するそれらの良好な結果である。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の概要
本発明の化合物は、免疫プロテアソームサブユニットＬＭＰ７のインヒビターである。これらは、ベータ５（ｃＰ）よりＬＭＰ７に対する有意な選択性、ならびに、溶解性、血漿タンパク質結合、ＣＹＰ阻害、ＰＫプロファイルおよび経口バイオアベイラビリティの点で良好な特性を示す。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006662865.tif 000002
式中
ＬＸは、（ＣＨ２）ｎを示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＨａｌ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ａｒ１および／またはＨｅｔ２で置き換わっていてもよく、および／または、ここで１個のＣＨ２基が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置き換わっていてもよく；
ＬＹは、（ＣＨ２）ｍを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＨａｌ、Ｒ３ａ、および／またはＯＲ４ａで置き換わっていてもよく、および／または、ここで１または２個の非隣接ＣＨ２基が、Ｏ、ＳＯおよび／またはＳＯ２で置き換わっていてもよく；
【００１６】
Ｘは、式（ｘａ）、（ｘｂ）、（ｘｃ）、（ｘｄ）または（ｘｅ）で表されるα，β−不飽和アミドまたはスルホンアミドを示すが、ここで式（ｘｂ）、（ｘｃ）および（ｘｅ）中の環残基は各々、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａ、ＣＯＯＲ４ａ、ＣＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ１、ＣＨ２−Ａｒ１、ＨｅｔＡｒおよび／またはＣＨ２−ＨｅｔＡｒで単置換または二置換されており、ここでＡｒ１およびＨｅｔＡｒが、環残基に融合していても単結合を介して付着していてもよく、および／または、ここで１または２個の環ＣＨ２基が、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４ａ、ＳＯまたはＳＯ２で置き換わっていてもよく：
【化２】
0006662865.tif 000003
Ｑは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２を示し；
Ｙは、ＯＲ３ｃまたはＣｙｃを示し；
【００１７】
Ｒ１、Ｒ２は各々、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを示すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒に、式（ＣＥ）
【化３】
0006662865.tif 000004
に従う残基を形成し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃは、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＨａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡｌｋで置き換わっていてもよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは各々、互いに独立して、ＨまたはＲ３ａを示し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ１、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａ、Ａｒ１またはＨｅｔ１を示すか；あるいは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒に、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル残基を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ａｒ１、Ｈｅｔ１またはＡ１を示し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｐ−Ａ１、（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ１、（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ１、（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐ−ＮＯ２、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ４ａまたは（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂを示し；
【００１８】
Ａ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し、各々、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａｌｋ、ＣＮ、ＳＲ４ａ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されており、ならびに、ここでＣ３−Ｃ６−シクロアルキルの１、２または３個のＣＨ２基が、Ｏ、Ｃ＝Ｏおよび／またはＮＲ４ａで置き換わっていてもよく；
Ａｌｋは、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＦまたはＣｌで置き換わっていてもよく；
【００１９】
Ａｒ１は、非置換フェニルを示すか、あるいは、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＳＲ４ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し； 
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の５または６員の複素環を示すが、ここで各複素環が、独立して、非置換であっても、あるいは、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されていてもよく；
【００２０】
Ａｒ２は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを示し、各々が、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されており；
Ｈｅｔ２は、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の５または６員の複素環を示し；
【００２１】
ＨｅｔＡｒは、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族の５または６員の複素環を示し；
Ｃｙｃは、単環式または二環式の、４、５、６、７、８、９または１０員の炭化水素環または複素環を示すが、各々が、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、ここで単環式の炭化水素系が芳香族であり、および、二環式の炭化水素環または複素環の少なくとも１つの環が芳香族であり、ならびに、ここで複素環系が、１、２もしくは３個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を含有し；
【００２２】
ｎは、０、１、２または３を示し；
ｍは、０、１、２、３または４を示し；
ｐは、０、１または２を示し；
ｒは、１、２、３、４、５または６を示し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す；
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明によると、α，β−不飽和アミドまたはスルホンアミドは、単置換、二置換、三置換または四置換されている、α，β−アルケニル化合物（式（ｘａ）、（ｘｂ）または（ｘｃ）参照）を含み得る。特定の重要な態様は、α，β−アルケニル基が単置換または二置換されている化合物を含む。α，β−アルケニル基が二置換されており、かつ、基Ｒ８または基Ｒ９の１つがＨではないそれらの場合において、二重結合の置換基が、cis配置またはtrans配置において現れ得る。
【００２４】
本発明の極めて具体的な態様は：
（ａ）Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＨを示すか；または
（ｂ）Ｒ７およびＲ９がＨを示し、かつＲ８がＦもしくはＣｌ（好ましくはＣｌ）、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＮまたはＲ３ａ（好ましくはメチル、エチル、プロピル）を示すか；または
（ｃ）Ｒ８およびＲ９がＨを示し、かつＲ７がＲ３ａ（好ましくはメチル、エチル、プロピル）を示す、
化合物を含む。
【００２５】
式（Ｉ）、式中Ｒ１およびＲ２がＨを示す、で表される化合物などのボロン酸誘導体は、オリゴマーを形成することが知られている。（Boronic Acids. Edited by Dennis G. Hall, Copyright (C) 2005 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8）。式（Ｉ）で表される化合物のかかるオリゴマー（限定されないが、特に、ダイマーまたはトリマー）は、本発明内に含まれる。ボロン酸の知られている環状トリマーは、例えば以下の構造：
【化４】
0006662865.tif 000005
を有する。
【００２６】
本発明の化合物が、ボロン酸残基に隣接する炭素原子にて立体中心を担持することに留意すべきである；それは、下の式（Ｉ）＊：
【化５】
0006662865.tif 000006
において星印（＊）で示されている。
【００２７】
よって、式（Ｉ）に従う化合物は、この立体中心にて２つの異なる立体配置、すなわち（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置、を提示する。それ故に、本発明の化合物は、エナンチオピュアであるか、または、式（Ｒ）−（Ｉａ）および（Ｓ）−（Ｉａ）で表される２つの鏡像異性体のラセミ（１：１）混合物として、のいずれかで存在していてもよい。結果的に、これは、下に記載の式（ＰＩ）に従う化合物にも適用される。
【化６】
0006662865.tif 000007
【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、鏡像異性体のどちらか一方、（Ｒ）−（Ｉａ）または（Ｓ）−（Ｉａ）が、他方より過剰に（例として６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５または同種のもの）存在している混合物においても、存在していてもよい。本発明の特定の態様において、式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｒ）−（Ｉａ）で表される立体異性体および式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｓ）−（Ｉａ）で表される立体異性体は、少なくとも９０部の（Ｒ）−（Ｉａ）対１０部以下の（Ｓ）−（Ｉａ）の、好ましくは少なくとも９５の（Ｒ）−（Ｉａ）対５以下の（Ｓ）−（Ｉａ）の、より好ましくは少なくとも９９の（Ｒ）−（Ｉａ）対１以下の（Ｓ）−（Ｉａ）の、さらにより好ましくは少なくとも９９．５の（Ｒ）−（Ｉａ）対０．５以下の（Ｓ）−（Ｉａ）の、（Ｒ）−（Ｉａ）対（Ｓ）−（Ｉａ）の比率で存在する。本発明の特定の別の態様において、式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｓ）−（Ｉａ）で表される立体異性体および式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｒ）−（Ｉａ）で表される立体異性体は、少なくとも９０部の（Ｓ）−（Ｉａ）対１０部以下の（Ｒ）−（Ｉａ）の、好ましくは少なくとも９５の（Ｓ）−（Ｉａ）対５以下の（Ｒ）−（Ｉａ）の、より好ましくは少なくとも９９の（Ｓ）−（Ｉａ）対１以下の（Ｒ）−（Ｉａ）の、さらにより好ましくは少なくとも９９．５の（Ｓ）−（Ｉａ）対０．５以下の（Ｒ）−（Ｉａ）の、（Ｓ）−（Ｉａ）対（Ｒ）−（Ｉａ）の比率で存在する。結果的に、これは、下に記載の式（ＰＩ）に従う化合物にも適用される。
【００２９】
式（Ｒ）−（Ｉａ）および（Ｓ）−（Ｉａ）で表される、豊富なまたは純粋な立体異性体は、当該技術分野において知られており、かつ本明細書中これ以降に記載される通常の方法によって得られ得る。これらを得るための特定の方法は、キラルカラム材料(chiral column material)を使用する、ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの分取カラムクロマトグラフィーである。結果的に、これは、下に記載の式（ＰＩ）に従う化合物にも適用される。
【００３０】
本発明の特定の好ましい態様において、ボロン酸残基に隣接する炭素原子での立体中心は、式Ｒ−（Ｉａ）に示したとおりの（Ｒ）立体配置を示す。結果的に、これは、下に記載の式（ＰＩ）に従う化合物にも適用される。
【００３１】
Ｘが、式（ｘａ）、（ｘｃ）または（ｘｄ）で表されＲ５ａ≠Ｒ５ｂであるα，β−不飽和アミドまたはスルホンアミドを示す態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが付着している炭素原子は、別の立体中心を提供する。式（Ｉ）に従う化合物は、したがって、この立体中心に対しても２つの異なる立体配置、すなわち（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置、を提示する。式（Ｉ）に従う化合物はまた、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置において現れ得る他の立体中心も持つことがある。
【００３２】
上記および下記では、化学構造が立体中心とともに示され、具体的な立体化学が示されていないそれらの場合において、構造は、あらゆる可能な立体異性体を含む。
【００３３】
一般に、本明細書に記載の化合物の、１度より多く現れるすべての残基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。上記および下記では、残基およびパラメータは、はっきりと別途示されない限り、式（Ｉ）について示された意味を有する。結果的に、本発明は、特に、該残基の少なくとも１つが、下に示される好ましい意味の１つを有する、式（Ｉ）で表される化合物に関する。そのうえ、下に記載のすべての特定の態様は、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を、当然含むであろう。
【００３４】
Ｃｙｃが、二環式の炭化水素環または複素環、ここで２つの環のうち少なくとも一方が芳香族環である、を示す場合、他方の環は、飽和、不飽和または芳香族の環であってもよい。特定の態様において、Ｃｙｃと隣接基ＬＹとの間の共有結合は、Ｃｙｃの少なくとも１つの芳香族環を介して現れる。二環式の炭化水素環または複素環は、好ましくは８、９または１０員である。そのうえ、Ｃｙｃが単環式の複素環である場合であって、好ましくはＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するという条件において、最も好ましくは、それは、１または２個のヘテロ原子を含有する。Ｃｙｃが二環式の複素環である場合であって、好ましくはＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するという条件において、最も好ましくは、それは、１、２または３個のヘテロ原子を含有する。
【００３５】
Ｃｙｃが単環式の芳香族炭化水素系を示す場合、それは、好ましくは、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ３ａ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、フェニルである。特に好ましいのは、Ｃｙｃが二置換または三置換のフェニルを示す態様である。Ｃｙｃが単置換フェニルを示すそれらの態様において、Ｈ以外の２つの置換基が、好ましくは、３，４位にある。Ｃｙｃが二置換フェニルを示すそれらの態様において、２つの置換基が好ましくは、２，３位、２，４位、２，５位または３，４位にある（最も好ましくは、２，４位または３，４位にある）。および、Ｃｙｃが三置換フェニルを示すそれらの態様において、３つの置換基が好ましくは、芳香族環の２，３，４位にある。
Ｃｙｃが、単環式の複素環を示す場合、この複素環は、飽和、不飽和または芳香族であり得る。
【００３６】
ｎが０を示す態様において、ＬＸは存在していない。ｍが０を示す態様において、ＬＹは存在していない。
本発明の関係における「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝状であるアルキル部分を意味する。用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」は、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を指す。
【００３７】
用語「非置換（の）」は、対応するラジカル、基または部分が、Ｈ以外に置換基を有さないことを意味し；用語「置換（の、〜された）」は、対応するラジカル、基または部分が、１個以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが、複数のすなわち少なくとも２個の置換基を有し、かつ様々な置換基の選択が特定されている場合、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。
【００３８】
アミノは、基−ＮＲＲ’、ここでＲおよびＲ’が各々、互いに独立して、Ｈまたは直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキル（特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）である、を指す。
例としてＣＯＲ４ａ中に含まれるような基「ＣＯ」は、ＣおよびＯが二重結合（Ｃ＝Ｏ）を介して接続されている基である。
【００３９】
本発明の特定の重要な態様は、式（Ｉ）、式中Ｒ６がＡｒ１、Ｈｅｔ１またはＡ１を示す、で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
特定の態様は、Ｒ６がＡｒ１、Ｈｅｔ１またはＡ１を示す化合物を含む。
【００４０】
別の態様は、式（Ｉ）、式中：
Ｒ１、Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを示すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に、式（ＣＥ）
【化７】
0006662865.tif 000008
に従う残基を形成し、および
ＬＸが、存在しないか、またはＣＨ２を示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＨａｌ、Ａ１、ＯＲ４ａで置き換わっていてもよく；
ＬＹが、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＨａｌ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａで置き換わっていてもよく；
Ｙが、Ｃｙｃを示す；
に従う化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
【００４１】
別の具体的な態様は、式（Ｉ）、式中
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ２Ｈ５ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＯＨを示すか；あるいは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが一緒に、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル残基を形成し；
Ｒ６が、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒまたはＡ１を示し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ４ａ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂまたは直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ４−アルキルを示すが、ここでアルキル基の１〜５個のＨ原子がＨａｌで置き換わっていてもよく；
【００４２】
Ａ１が、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し、各々、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａｌｋ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換または二置換されており、ならびに、ここでＣ３−Ｃ６−シクロアルキルの１または２個のＣＨ２基が、Ｏ、Ｃ＝Ｏおよび／またはＮＲ４ａで置き換わっていてもよく；
ｐが、０または１を示す；
に従う化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
【００４３】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）に従う化合物（および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む）の残基Ｃｙｃ、Ａ１、ｒおよびｐは、以下のとおりに定義される：
Ｃｙｃは、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し；ここで、フェニル残基が単置換の場合において、置換基が、３位または４位にあり、二置換の場合において、置換基が、２，３位、２，４位、２，５位または３，４位にあり、三置換の場合において、置換基が、２，３，４位にあるか；
あるいは、
各々互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１−もしくは２−ナフチル、４−もしくは５−インダニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、１−、２−、４−、５−もしくは６−アズレニル、１−もしくは２−テトラヒドロナフタリン５−もしくは６−イル、２−もしくは３−フリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−もしくは３−イル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−ベンゾチエニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾジオキサン−６−もしくは７−イル、または、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは７−イル、を示し；
【００４４】
Ａ１が、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａｌｋ、ＣＮ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し；
ｒが、各々、互いに独立して、０、１、２、３または４を示し；
ｐが、０または１を示す。
【００４５】
別の特定の態様は、式（Ｉ）、式中：
ＬＸが、存在しないか、またはＣＨ２を示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｈ５で置き換わっていてもよく；
【００４６】
Ｃｙｃが、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し；ここで、フェニル残基が単置換の場合において、置換基が、３位または４位にあり、二置換の場合において、置換基が、２，３位、２，４位、２，５位または３，４位にあり、三置換の場合において、置換基が、２，３，４位にあるか；
あるいは、
各々互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１−もしくは２−ナフチル、２−もしくは３−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−もしくは３−イル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−ベンゾチエニル、または、２−もしくは３−インドリル、を示し；
【００４７】
Ａ１が、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａｌｋ、ＣＮ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し；
ｒが、各々、互いに独立して、０、１、２、３または４を示し；
ｐが、０または１を示す；
に従う化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
【００４８】
別の特定の態様は、式（Ｉ）、式中：
Ｒ１、Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを示すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に、式（ＣＥ）に従う残基を形成し；
ＬＸが、存在しないかまたはＣＨ２を示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｈ５で置き換わっていてもよく；
ＬＹが、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＨａｌ、Ｒ３ｂ、ＯＲ４ｂで置き換わっていてもよく；
Ｙが、Ｃｙｃを示し；
【００４９】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが各々、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＯＨを示すか；あるいは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが一緒に、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル残基を形成し；
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３；あるいは、非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａｌｋ、ＯＡｌｋ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換または二置換されている、フェニルを示し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が各々、互いに独立して、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ａｒ１、Ｈｅｔ１、（ＣＨ２）１−２−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＯＯＲ４ａ、ＣＮまたはＮＯ２；あるいは直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ４−アルキルを示すが、ここでアルキル基の１〜５個のＨ原子がＨａｌで置き換わっていてもよく；
【００５０】
Ｃｙｃが、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し；ここで、フェニル残基が単置換の場合において、置換基が、３位または４位にあり、二置換の場合において、置換基が、２，４位または３，４位にあり、三置換の場合において、置換基が、２，３，４位にあるか；
あるいは、
各々互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１−もしくは２−ナフチル、２−もしくは３−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−もしくは３−イル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−ベンゾチエニル、または、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、を示し；
【００５１】
Ａ１が、Ｒ３ａ、あるいは、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａｌｋ、ＣＮ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し；
ｒが、各々、互いに独立して、０、１、２、３または４を示し；
ｐが、０または１を示す；
に従う化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
【００５２】
さらなる重要な態様は、式（Ｉ）、式中Ｒ７およびＲ９が各々、互いに独立して、Ｈ、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＯＣＦ３、ＣｌまたはＦを示し；Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２−ＣＮ、（ＣＨ２）１−２−ＮＲ４ａＲ４ｂ、（ＣＨ２）１−２−ＣＯＯＲ４ａ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂまたは直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ４−アルキルを示すが、ここでアルキル基の１〜５個のＨ原子がＨａｌで置き換わっていてもよい、に従う化合物を含む。
【００５３】
他の具体的な態様は、式（Ｉ）、式中
Ｘが、式（ｘａ）で表される残基であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが各々、Ｈを示すか、または、Ｒ５ａがＨでありＲ５ｂがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＯＨを示し；
ＬＸが、存在しないか、またはＣＨ２またはＣＦ２を示す（好ましくは存在しない）、に従う化合物を含む。
【００５４】
ごく特定の態様において、Ｒ７およびＲ９が各々、互いに独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆを示し、Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ａｒ１、Ｈｅｔ１、ＣＯＯＲ４ａ、ＣＮまたはＮＯ２を示す。
別の具体的な態様において、Ｒ７およびＲ９がＨを示し、Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ａｒ１、Ｈｅｔ１、（ＣＨ２）１−２−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＯＯＲ４ａ、ＣＮまたはＮＯ２（ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３またはＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯイソプロピル）を示す。
【００５５】
さらなる態様において、式（Ｉ）に従う化合物のＲ７、Ｒ８およびＲ９がＨを示す。
別の態様において、Ｒ７およびＲ９がＨを示し、Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ａｒ１、Ｈｅｔ１、ＮＣＨ３、（ＣＨ２）１−２−ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＯＯＲ４ａ、ＣＮまたはＮＯ２（好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３またはＣＯＯＣ２Ｈ５）を示す。
【００５６】
特定の重要な態様は、式（Ｉ）、式中Ｒ６が、シクロプロピル、Ａｒ１、Ｈｅｔ１（各々互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ＣＨ２−ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆで単置換、二置換または三置換されている）を示す、に従う化合物を含む。
【００５７】
別の重要な態様においては、式（Ｉ）、式中：
Ｘが、式（ｘａ）で表される残基であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが各々、Ｈを示すか、または、Ｒ５ａがＨでありＲ５ｂがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＨを示し；
ＬＸが、存在しないか、またはＣＨ２またはＣＦ２を示し（好ましくは存在せず）；
【００５８】
Ｃｙｃが、非置換であるか、または単置換または二置換されている２−もしくは３−チエニル；非置換であるか、または３−、４−、２，３−、２，４−、２，５−、３，４−もしくは２，３，４−置換されているフェニル；または、非置換であるか、または単置換または二置換されている１−もしくは２−ナフチル、ここで各場合において、置換基は、各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−Ａ２（好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３）からなる群から選択される、を示すか、
【００５９】
あるいは
Ｃｙｃが、式（Ｆａ７）または（Ｆｂ７）
【化８】
0006662865.tif 000009
式中、
Ｇａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−Ａ２を示し；
Ｇｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−Ａ２を示し；
Ｋａ、Ｋｂは各々、お互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−Ａ２を示す、に従う残基であり；
【００６０】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ３−アルキルを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、ＯＨおよび／またはＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５で置き換わっていてもよく；
ｒが、１または２を示す、
に従う化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
【００６１】
式（Ｆｂ７）に従う残基は、ＬＹの隣の炭素原子での立体中心を担持し；それは、下の式（Ｆｂ７）＊：
【化９】
0006662865.tif 000010
における星印（＊）で示されている。
【００６２】
よって、式（Ｆｂ７）に従う残基は、この立体中心にて２つの異なる立体配置、すなわち（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置、を提示する。それ故に、本発明の化合物は、エナンチオピュアであるか、または、式（Ｒ）−（Ｆｂ７）および（Ｓ）−（Ｆｂ７）で表される２つの鏡像異性体のラセミ（１：１）混合物として、のいずれかで存在していてもよい。
【化１０】
0006662865.tif 000011
【００６３】
式（Ｆｂ７）に従う残基を含む式（Ｉ）で表される化合物はまた、鏡像異性体のどちらか一方、（Ｒ）−（Ｆｂ）または（Ｓ）−（Ｆｂ）が他方より過剰に（例として６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５または同種のもの）存在している混合物においても、存在していてもよい。本発明の具体的な態様において、式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｒ）−（Ｆｂ７）で表される立体異性体および式（Ｉａ）で表される化合物の式（Ｓ）−（Ｆｂ７）で表される立体異性体は、少なくとも９０部の（Ｒ）−（Ｆｂ７）対１０部以下の（Ｓ）−（Ｆｂ７）の、好ましくは少なくとも９５の（Ｒ）−（Ｆｂ７）対５以下の（Ｓ）−（Ｆｂ７）の、より好ましくは少なくとも９９の（Ｒ）−（Ｆｂ７）対１以下の（Ｓ）−（Ｆｂ７）の、さらにより好ましくは少なくとも９９．５の（Ｒ）−（Ｆｂ７）対０．５以下の（Ｓ）−（Ｆｂ７）の、（Ｒ）−（Ｆｂ７）対（Ｓ）−（Ｆｂ７）の比率で存在する。本発明の具体的な別の態様において、式（Ｆｂ７）で表される化合物の式（Ｓ）−（Ｆｂ７）で表される立体異性体および式（Ｉ）で表される化合物の式（Ｒ）−（Ｆｂ７）で表される立体異性体は、少なくとも９０部の（Ｓ）−（Ｆｂ７）対１０部以下の（Ｒ）−（Ｆｂ７）の、好ましくは少なくとも９５の（Ｓ）−（Ｆｂ７）対５以下の（Ｒ）−（Ｆｂ７）の、より好ましくは少なくとも９９の（Ｓ）−（Ｆｂ７）対１以下の（Ｒ）−（Ｆｂ７）の、さらにより好ましくは少なくとも９９．５の（Ｓ）−（Ｆｂ７）対０．５以下の（Ｒ）−（Ｆｂ７）の、（Ｓ）−（Ｆｂ７）対（Ｒ）−（Ｆｂ７）の比率で存在する。
【００６４】
本発明の好ましい態様において、ジヒドロフラニル残基の３位における炭素原子での立体中心は、（Ｓ）立体配置を示す。よって、残基は、（３Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル残基（Ｓ）−（Ｆｂ７）：
【化１１】
0006662865.tif 000012
である。
【００６５】
結果的に、本発明の別の極めて重要な態様において、本発明は、式（Ｆｂ７）に従う残基を含む式（Ｉ）：
【化１２】
0006662865.tif 000013
式中ジヒドロフラニル残基の３位における炭素原子での立体中心が、（Ｓ）立体配置を示し、ボロン酸残基に隣接する炭素原子での立体中心が、（Ｒ）立体配置を示す、に従う化合物を含む。
【００６６】
ごく特定の態様において、式（Ｉ）に従う化合物中の残基Ｃｙｃが、非置換であるか、または単置換または二置換されている２−もしくは３−チエニル；非置換であるか、または３−、４−、２，３−、２，４−、２，５−、３，４−もしくは２，３，４−置換されているフェニル；または、非置換であるか、または単置換または二置換されている１−もしくは２−ナフチル、ここで各場合において、置換基は、各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−Ａ２（好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３）からなる群から選択される、を示すか、
【００６７】
あるいは、
Ｃｙｃが、式（Ｆａ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７）
【化１３】
0006662865.tif 000014
式中、
Ｇａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−Ａ２を示し；
Ｇｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−Ａ２を示し；
Ｋａ、Ｋｂは各々、お互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−Ａ２を示す；に従う残基であり；
【００６８】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ３−アルキルを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、ＯＨおよび／またはＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５で置き換わっていてもよく；
ｒが、１または２を示す、
に従う化合物を含む。
【００６９】
別の特定の態様において、Ｃｙｃが、非置換であるか、または３−、４−、２，３−、２，４−、２，５−、３，４−もしくは２，３，４−置換されているフェニル、ここで置換基は、各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−Ａ２（好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３）からなる群から選択される、を示すか、
【００７０】
あるいは、
Ｃｙｃが、式（Ｆａ７）、（Ｆｂ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７）、式中
Ｇａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示し；
Ｇｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示し；
Ｋａ、Ｋｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示す；に従う残基である。
【００７１】
本発明の別の具体的な態様において、ボロン酸残基に隣接する炭素原子での立体中心が、（Ｒ）立体配置
【化１４】
0006662865.tif 000015
【００７２】
を示し、
Ｃｙｃが、非置換であるか、または３−、４−、２，３−、２，４−、２，５−、３，４−もしくは２，３，４−置換されているフェニル、ここで置換基は、各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−Ａ２（好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３）からなる群から選択される、を示すか、
【００７３】
あるいは、
Ｃｙｃが、式（Ｆａ７）、（Ｆｂ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７）、式中
Ｇａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示し；
Ｇｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示し；
Ｋａ、Ｋｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示す；に従う残基である、
および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等がある。
【００７４】
本発明の特定の好ましい態様は、式（Ｉ）、式中、ボロン酸残基に隣接する炭素原子での立体中心が、（Ｒ）立体配置
【化１５】
0006662865.tif 000016
【００７５】
を示し、かつ式中：
Ｃｙｃが、非置換であるか、または３−、４−、２，３−、２，４−、２，５−、３，４−もしくは２，３，４−置換されているフェニル、ここで置換基は、各々、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ｂＲ３ａ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＨＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２、（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ａ）２および／または（ＣＨ２）ｒ−Ａ２（好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３）からなる群から選択される、を示すか、
【００７６】
あるいは、
Ｃｙｃが、式（Ｆａ７）、（Ｆｂ７）または（Ｓ）−（Ｆｂ７）、式中
Ｇａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示し；
Ｇｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示し；
Ｋａ、Ｋｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を示す；に従う残基であり；
Ａ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチルを示し；
【００７７】
Ａｒ１が、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、または、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリクロロメチルフェニルを、そのうえ好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、または、２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示し；
【００７８】
Ａｒ２が、フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、または、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリクロロメチルフェニル、そのうえ好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、または、２，５−ジメチル−４−クロロフェニル；
【００７９】
Ｈｅｔ１が、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニルを、そのうえ好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、または、１−、２−もしくは３−ピペラジニル（各々が、非置換であるか、あるいは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ３および／またはＣＦ３で単置換、二置換または三置換されている（最も好ましくは、単置換されている））を示し；
【００８０】
Ｈｅｔ２が、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピぺラジニルを示し；
ＨｅｔＡｒが、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニルを示す；
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等、を含む。
【００８１】
この具体的な態様内において、Ｘが、好ましくは、式（ｘａ）で表される残基であり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが各々、Ｈを示すか、または、Ｒ５ａがＨでありＲ５ｂがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＨを示し；ＬＸが、存在しないか、またはＣＨ２またはＣＦ２を示す（好ましくは存在しない）。
【００８２】
本発明はさらに、式（ＰＩ）
【化１６】
0006662865.tif 000017
式中
ＬＸは、（ＣＨ２）ｎを示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＨａｌ、Ａ１、ＯＲ４ａ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａ、Ａｒ１および／またはＨｅｔ２で置き換わっていてもよく、および／または、ここで１個のＣＨ２基が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置き換わっていてもよく；
ＬＹは、（ＣＨ２）ｍを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＨａｌ、Ｒ３ａ、および／またはＯＲ４ａで置き換わっていてもよく、および／または、ここで１または２個の非隣接ＣＨ２基が、Ｏ、ＳＯおよび／またはＳＯ２で置き換わっていてもよく；
【００８３】
Ｘは、式（ｘａ）、（ｘｂ）、（ｘｃ）、（ｘｄ）または（ｘｅ）で表されるα，β−不飽和アミドまたはスルホンアミドを示すが、ここで式（ｘｂ）、（ｘｃ）および（ｘｅ）中の環残基は各々、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａ、ＣＯＯＲ４ａ、ＣＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ１、ＣＨ２−Ａｒ１、ＨｅｔＡｒおよび／またはＣＨ２−ＨｅｔＡｒで単置換または二置換されており、ここでＡｒ１およびＨｅｔＡｒが、環残基に融合（例えば例８に示されるとおり）していても単結合を介して付着していてもよく、および／または、ここで式（ｘｂ）、（ｘｃ）および（ｘｅ）中の１または２個の環ＣＨ２基が、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４ａ、ＳＯまたはＳＯ２で置き換わっていてもよく：
【化１７】
0006662865.tif 000018
Ｑは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２を示し；
Ｙは、ＯＲ３ｃまたはＣｙｃを示し；
【００８４】
Ｒ１、Ｒ２は各々、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを示すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒に、式（ＣＥ）
【化１８】
0006662865.tif 000019
に従う残基を形成し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃは、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＨａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡｌｋで置き換わっていてもよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは各々、互いに独立して、ＨまたはＲ３ａを示し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ１、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａ、Ａｒ１またはＨｅｔ１を示すか；あるいは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒に、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル残基を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ａｒ１、Ｈｅｔ１またはＡ１を示し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ１、Ａｒ１、Ｈｅｔ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ４ａまたはＣＯＮＲ４ａＲ４ｂを示し；
【００８５】
Ａ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し、各々、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａｌｋ、ＣＮ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されており、ならびに、ここでＣ３−Ｃ６−シクロアルキルの１、２または３個のＣＨ２基が、Ｏ、Ｃ＝Ｏおよび／またはＮＲ４ａで置き換わっていてもよく；
Ａｌｋは、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルを示し；
【００８６】
Ａｒ１は、非置換フェニルを示すか、あるいは、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し； 
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の５または６員の複素環を示すが、ここで各複素環が、独立して、非置換であっても、あるいは、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されていてもよく；
【００８７】
Ａｒ２は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを示し、各々が、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されており；
Ｈｅｔ２は、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の５または６員の複素環を示し；
【００８８】
ＨｅｔＡｒは、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ４ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族の５または６員の複素環を示し；
Ｃｙｃは、単環式または二環式の、４、５、６、７、８、９または１０員の炭化水素環または複素環を示すが、各々が、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、ここで単環式の炭化水素系が芳香族であり、および、二環式の炭化水素環または複素環の少なくとも１つの環が芳香族であり、ならびに、ここで複素環系が、１、２もしくは３個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を含有し；
【００８９】
ｎは、０、１、２または３を示し；
ｍは、０、１、２、３または４を示し；
ｐは、０、１または２を示し；
ｒは、１、２、３、４、５または６を示し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す；
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を提供する。以下に、かかる特定の化合物の具体的な態様を記載する：
【００９０】
本発明の１つの具体的な態様は、式（ＰＩ）、式中
Ｒ１、Ｒ２が各々、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを示すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に、式（ＣＥ）
【化１９】
0006662865.tif 000020
に従う残基を形成し（最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２がＨ、メチルまたはエチルを示し）；
かつ
ＬＸが、存在しないか、またはＣＨ２を示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＨａｌ、Ａ１、ＯＲ４ａで置き換わっていてもよく；
ＬＹが、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＨａｌ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａで置き換わっていてもよく；
Ｙが、Ｃｙｃを示す；
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
【００９１】
かかる態様において、Ｃｙｃは、例えばフェニル、１−もしくは２−ナフチル、４−もしくは５−インダニル、１−、２−、４−、５−もしくは６−アズレニル、１−もしくは２−テトラヒドロナフタリン５−もしくは６−イル、２−もしくは３−フリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキサン−６−もしくは７−イル、あるいは、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾ−ジオキセピン−６−もしくは−７−イルを示し得、各々が、互いに独立して、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されている。かかる態様の具体的な例において、Ｃｙｃは、非置換であるか、または、単置換、二置換もしくは三置換されている。加えて、Ｃｙｃが置換されている場合、置換基は好ましくは、Ｈａｌ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２を含む群から選択される。
【００９２】
よって、かかる態様においてＣｙｃの置換基は、例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリルおよび／またはピリジルからなる群から選択されても、あるいは、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３および／またはフェニルからなる群から選択されてもよい。
【００９３】
本発明の別の具体的な態様は、式（ＰＩ）、式中：
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌまたは直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ４−アルキル、ここで１〜５個のＨ原子がＨａｌで置き換わっていてもよい、を示すか、あるいは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが一緒に、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル残基を形成し；
Ｒ６が、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒまたはＡ１を示し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４ａまたは直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ４−アルキルを示すが、ここでアルキル基の１〜５個のＨ原子がＨａｌで置き換わっていてもよく；
【００９４】
Ａ１が、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し、各々、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａｌｋ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換または二置換されており、ならびに、ここでＣ３−Ｃ６−シクロアルキルの１または２個のＣＨ２基が、Ｏ、Ｃ＝Ｏおよび／またはＮＲ４ａで置き換わっていてもよく
ｐが、０または１を示す；
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
【００９５】
本発明のさらなる具体的な態様は、式（ＰＩ）、式中
Ｃｙｃが、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し；ここで、二置換の場合において、置換基が、２，４位、２，５位または３，４位にあり、三置換の場合において、置換基が、２，３，４位にあるか；
あるいは、
各々互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１−もしくは２−ナフチル、４−もしくは５−インダニル、１−、２−、４−、５−もしくは６−アズレニル、１−もしくは２−テトラヒドロナフタリン５−もしくは６−イル、２−もしくは３−フリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾジオキサン−６−もしくは７−イル、または、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは７−イル、を示し；
【００９６】
Ａ１が、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａｌｋ、ＣＮ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し；
ｒが、各々、互いに独立して、０、１、２、３または４を示し；
ｐが、０または１を示す；
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
【００９７】
結局のところ、本発明の具体的かつ好ましい態様は、式（Ｉ）、式中：
Ｒ１、Ｒ２が各々、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを示すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に、式（ＣＥ）に従う残基を形成し（最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２がＮ、メチルまたはエチルを示し）；
ＬＸが、存在しないか、またはＣＨ２を示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＨａｌ、Ａ１、ＯＲ４ａで置き換わっていてもよく；
ＬＹが、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＨａｌ、Ｒ３ｂ、ＯＲ４ｂで置き換わっていてもよく；
Ｙが、Ｃｙｃを示し；
【００９８】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌまたは直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ４−アルキル、ここでアルキル基の１〜５個のＨ原子がＨａｌで置き換わっていてもよい、を示すか、あるいは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが一緒に、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル残基を形成し；
Ｒ６が、非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ａｌｋ、ＯＡｌｋおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換または二置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３、またはフェニル；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４ａまたは直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ４−アルキルを示すが、ここでアルキル基の１〜５個のＨ原子がＨａｌで置き換わっていてもよく；
【００９９】
Ｃｙｃが、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し；ここで、二置換の場合において、置換基が、２，４位、２，５位または３，４位にあり、三置換の場合において、置換基が、２，３，４位にあるか；
あるいは、
各々互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１−もしくは２−ナフチル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフリル、または、ベンゾジオキサン−６−もしくは７−イル、を示し；
【０１００】
Ａ１が、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａｌｋ、ＣＮ、ＯＲ４ａおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを示し；
ｒが、各々、互いに独立して、０、１、２、３または４を示し；
ｐが、０または１を示す；
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
【０１０１】
この具体的かつ好ましい態様内において、Ｃｙｃは、特に好ましくは、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ｒ３ａまたはＯＲ３ａで単置換、二置換または三置換されている。そのうえ、本発明の極めて具体的な例は、式中：
（ｄ）Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＨを示すか；または
（ｅ）Ｒ７およびＲ９がＨを示し、かつＲ８がＦもしくはＣｌ（好ましくはＣｌ）、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＮまたはメチルを示すか；または
（ｆ）Ｒ８およびＲ９がＨを示し、かつＲ７がメチルを示す、
化合物を含む。
【０１０２】
本発明の特定の好ましい態様は、式（ＰＩ）、式中：
Ｒ１、Ｒ２が各々、互いに独立して、Ｈ、メチルまたはエチルを示す、で表される化合物を含む。
ＬＸが、存在しないか、または−ＣＨ２−またはＣＦ２を示し；
ＬＹが、ＣＨ２を示し；
【０１０３】
Ｘが、式（ｘａ）、（ｘｂ）、（ｘｃ）または（ｘｄ）で表されるα，β−不飽和アミドまたはスルホンアミドを示すが、ここで式（ｘｂ）および（ｘｃ）中の環残基は各々、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａ、Ａｒ１および／またはＨｅｔＡｒで単置換または二置換されており、ここでＡｒ１およびＨｅｔＡｒが、環残基に融合しており（例えば例８に示されるとおり）；
Ｙが、Ｃｙｃを示し；
Ａｌｋが、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＦまたはＣｌで置き換わっていてもよく；
【０１０４】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃが各々、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチルを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＡｌｋで置き換わっていてもよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが各々、互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチルを示すが、ここで１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＡｌｋで置き換わっていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが各々、Ｈを示し；
【０１０５】
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、シアノメチル、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ピリジル、フリルまたはチエニルを示し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が各々、互いに独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを示し；
【０１０６】
Ｃｙｃが、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し；ここで、二置換の場合において、置換基が、２，４位、２，５位または３，４位にあり、三置換の場合において、置換基が、２，３，４位にあるか；
あるいは、
各々互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている、１−もしくは２−ナフチル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフリル、または、ベンゾジオキサン−６−もしくは７−イル、を示し；
Ａ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチルを示し；
【０１０７】
Ａｒ１が、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、または、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリクロロメチルフェニルを、そのうえ好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、または、２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示し；
【０１０８】
Ａｒ２が、フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、または、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリクロロメチルフェニル、そのうえ好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、または、２，５−ジメチル−４−クロロフェニル；
【０１０９】
Ｈｅｔ１が、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニルを、そのうえ好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、または、１−、２−もしくは３−ピペラジニル（各々が、非置換であるか、あるいは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ３および／またはＣＦ３で単置換、二置換または三置換されている（最も好ましくは、単置換されている））を示し；
【０１１０】
Ｈｅｔ２が、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピぺラジニルを示し；
ＨｅｔＡｒが、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニルを示す；
および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等。
【０１１１】
この特定の好ましい態様内において、具体的な例は、式中：
（ｇ）Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＨを示すか；または
（ｈ）Ｒ７およびＲ９がＨを示し、かつＲ８がＦもしくはＣｌ（好ましくはＣｌ）、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＮまたはメチルを示すか；または
（ｉ）Ｒ８およびＲ９がＨを示し、かつＲ７がメチルを示す、
化合物を含む。
【０１１２】
一般に、上に記載の式（Ｉ）および式（ＰＩ）に従う化合物に含まれる残基は、以下の意味を有し得る：
ＬＸは、好ましくは存在せず、または、−ＣＨ２−を示すが、ここで１〜２個のＨ原子がＨａｌ、Ｒ３ｂおよび／またはＯＲ４ｂで置き換わっていてもよい。そのうえ、Ｈ原子に置き換わる基は、好ましくはＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ＯＣＨ３またはＯ−（ＣＨ２）１−６−ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【０１１３】
ＬＹは、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（ここで１〜４個のＨ原子は、Ｈａｌで置き換わっていてもよく、および／または、１または２個のＨ原子は、Ｈａｌ、Ｒ３ｂおよび／またはＯＲ４ｂで置き換わっていてもよく、および／または、ここで１または２個の非隣接ＣＨ２基は、Ｏ、ＳＯおよび／またはＳＯ２で置き換わっていてもよい）を示す。しかしながら、ＬＹにおいて置き換えられ得るＨ原子の最大数は、５である。最も好ましくは、ＬＹは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（ここで１〜４個のＨ原子が、ＦまたはＣｌで置き換わっていてもよく、および／または、１または２個のＨ原子が、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、フェニル、トリル、エチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、モルホリニルおよび／またはピペリジニルで置き換わっていてもよく、および／または、ＬＹの１個のＣＨ２基が、Ｏで置き換わっていてもよい）を示す。
【０１１４】
Ｘが式（ｘｂ）、（ｘｃ）または（ｘｅ）で表されるα，β−不飽和アミドまたはスルホンアミドを示すそれらの場合において、環残基の好ましい置換基は、Ｃ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ３、ベンジル、アミノ、ベンジルおよびフェニル（これは環残基に融合していても、単結合を介してそれに付着していてもよい）からなる群から選択される。
【０１１５】
Ｒ１、Ｒ２は好ましくは各々、互いに独立して、Ｈまたはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを示すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒に、上に記載の式（ＣＥ）に従う残基を形成する。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２が、Ｈ、メチルまたはエチルを示し、特に好ましくは、Ｒ１、Ｒ２がＨを示す。
【０１１６】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃは好ましくは各々、互いに独立して、直鎖状もしくは分枝状のメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル（ここで１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよびＯＡｌｋ（ここでＡｌｋは、好ましくは、メチルまたはエチルである）で置き換わっていてもよい）を示す。最も好ましくは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃは各々、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル（ここで１、２または３個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５またはＯＣＨ（ＣＨ３）２で置き換わっている）を示す。
【０１１７】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは好ましくは各々、互いに独立して、好ましくはＨ、メチル、そのうえ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチルを示すが、ここで１、２または３個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５またはＯＣＨ（ＣＨ３）２で置き換わっている。
【０１１８】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは好ましくは各々、互いに独立して、Ｈ、メチル、そのうえ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはシクロプロピル（ここで１、２または３個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５またはＯＣＨ（ＣＨ３）２で置き換わっている）を示すか、あるいは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル残基を形成する。
【０１１９】
Ａ１が直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６−アルキルを示す態様において、それは、好ましくは、メチルを、そのうえエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−プロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチル−プロピル、１−エチル−２−メチル−プロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル（各々は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ（好ましくはＦまたはＣｌ）、ＯＨおよび／またはＯＡｌｋで単置換、二置換または三置換されている）を、示す。最も好ましくは、Ａ１は、メチル、そのうえエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−プロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチル−プロピル、１−エチル−２−メチル−プロピル、および、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルからなる群から選択される。
【０１２０】
Ａ１が環状アルキル基（シクロアルキル）である態様において、それは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（各々は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ａｌｋ、ＣＮ、ＯＲ４ａ、Ａｒ１、Ｈｅｔ１および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている）を示すが、ここでシクロアルキル環の１〜２個のＣＨ２基がＯ、Ｃ＝ＯまたはＮで置き換わっていてもよい。最も好ましくは、Ａ１が、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（各々は、非置換であるか、あるいは、ＡｌｋまたはＨａｌ（好ましくはＦまたはＣｌ）で単置換または二置換されている）を示すが、ここでシクロアルキル環の１〜２個のＣＨ２基がＯ、Ｃ＝ＯまたはＮで置き換わっていてもよい。よって、Ａ１がシクロアルキル基である場合において、それは、例として以下を示し得る：シクロプロピル、シクロペンチル、モルホリニル、ピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル。
【０１２１】
Ａｒ１は、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ピペリジニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチル−フェニル、あるいは、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリクロロメチル−フェニル、−そのうえ好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、あるいは、２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示し得る。
【０１２２】
最も好ましくは、Ａｒ１は、非置換の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリルおよび／またはピリジルで単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示す。
【０１２３】
Ｈｅｔ１は、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、そのうえ好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、あるいは、ピラジニル（各々は、非置換であるか、または、単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている（好ましくは、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている））を示し得る。かかる態様において、Ｈｅｔ１は、最も好ましくは、非置換であるか、あるいは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ３および／またはＣＦ３で単置換、二置換または三置換（最も好ましくは単置換）されている。
【０１２４】
しかしながら、Ｈｅｔ１はまた、部分的にまたは全体的に水素化されていてもよい。よって、Ｈｅｔ１はまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、あるいは、１−、２−または３−ピペラジニル（各々は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ（好ましくはＦまたはＣｌ）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂおよび／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換、三置換、四置換または五置換（好ましくは非置換、単置換、二置換、三置換）されている）も示し得る。これらの態様において、Ｈｅｔ１は、好ましくは、非置換であるか、あるいは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ３および／またはＣＦ３で単置換、二置換または三置換（最も好ましくは単置換）されている。
【０１２５】
Ｃｙｃは、好ましくは、フェニル、１−または２−ナフチル、４−または５−インダニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−、５−または６−アズレニル、１−または２−テトラヒドロナフタリン５−または６−イル、２−または３−フリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−または３−イル、２−または３−チエニル、２−または３−ベンゾチエニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾジオキサン−６−または７−イル、あるいは、３，４−ジヒドロ１，５−ベンゾ−ジオキセピン−６−または−７−イル（各々は、互いに独立して、非置換であるか、Ｈａｌ（好ましくはＦまたはＣｌ）、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ａｒ２、Ｈｅｔ２および／または（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ４ａで単置換、二置換または三置換されている）を示す。最も好ましくは、Ｃｙｃは、フェニル、４−または５−インダニル、１−または２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン５−または６−イル、あるいは、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフラニル（各々は、互いに独立して、非置換であるか、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ，またはＣＦ３で単置換、二置換または三置換されている）を示す。Ｃｙｃが二置換フェニルを示す場合、置換基は、好ましくは２，４−、２，５−または３，４−位に、最も好ましくは２，４−または３，４−位に、ある。Ｃｙｃが三置換フェニルを示す場合、置換基は、好ましくは２，３，４−位にある。
【０１２６】
特に、Ｃｙｃは、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチル−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリクロロメチル−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フェノキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシメチル−フェニル、さらに好ましくは、２，４−、２，５−、２，６−または３，４−ジメチルフェニル、２，４−、２，５−または３，４−ジフルオロフェニル、２，４−、２，５−または３，４−ジクロロフェニル、２，４−、２，５−または３，４−ジブロモフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリ−フルオロフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリ−メチルフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリストリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリストリクロロメチル−フェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリメトキシメチル−フェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、ｐ−ヨードフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−３−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−３−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−クロロ−３−アセトアミドフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−クロロ−３−アセトアミドフェニル、２，３−ジメチル−４−クロロフェニル、２，３−ジメチル−４−フルオロフェニルを示し得る。
【０１２７】
Ｃｙｃはまた、１−または２−ナフチル、４−または５−インダニル、１−、２−、４−、５−または６−アズレニル、１−または２−テトラヒドロナフタリン５−または６−イル、２−または３−フリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾジオキサン−６−または７−イル、あるいは、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾ−ジオキセピン−６−または−７−イルも示し得る。Ｃｙｃの具体的に好ましい置換基は、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａを含む群から選択される。
【０１２８】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを示し、各々が、互いに独立して、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＮＨ２、ＮＨＲ３ａおよび／またはＮ（Ｒ３ａ）２で単置換または二置換されている。よって、Ａｒ２は、好ましくは、例として以下を示す：フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル。
【０１２９】
Ｈｅｔ２は、好ましくは、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＯＮＨＲ３ａ、ＮＨ２、ＮＨＲ３ａおよび／またはＮ（Ｒ３ａ）２で単置換または二置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の５または６員の複素環を示す。よって、Ｈｅｔ２は、例として以下を示し得る：２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピぺラジニル。
【０１３０】
Ａｌｋは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル、最も好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル、最も好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを示す。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、最も好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【０１３１】
ｎは、好ましくは０、１または２、より好ましくは０または１を示し、最も好ましくは、ｎは０である。
ｐは、好ましくは０、１または２、より好ましくは０または１を示し、最も好ましくは、ｐは０である。
ｍは、好ましくは０、１または２、より好ましくは１または２、最も好ましくは１を示す。
ｒは、好ましくは０、１、２、３または４、なおより好ましくは０、１または２を示す。
【０１３２】
好ましくは、本発明の化合物は、以下からなる群から選択される：
化合物番号１：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号２：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（４−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号３：［（１Ｒ）−１−［［２−［ブタ−２−イノイル（プロピル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号４：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（３−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１３３】
化合物番号５：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（プロピル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号６：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（プロピル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号７：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（Ｎ−プロパ−２−イノイルアニリノ）アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号８：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［（１−プロパ−２−エノイルインドリン−２−カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１３４】
化合物番号９：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［Ｎ−プロパ−２−エノイル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号１０：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（ビニルスルホニル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号１１：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−イノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号１２：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−イノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１３５】
化合物番号１３：［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｅ）−３−クロロプロパ−２−エノイル］−メチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号１４：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸
化合物番号１５：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（ビニルスルホニル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号１６：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１３６】
化合物番号１７：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号１８：［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｚ）−ブタ−２−エノイル］−エチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号１９：［（１Ｒ）−１−［［２−［ブタ−２−イノイル（エチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号２０：［（１Ｒ）−１−［［２−［ブタ−２−イノイル（メチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−ボロン酸；
【０１３７】
化合物番号２１：（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル−［（Ｚ）−２−メチルブタ−２−エノイル］−アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号２２：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル−［（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エノイル］アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号２３：［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｅ）−ブタ−２−エノイル］−エチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）−エチル］ボロン酸；
化合物番号２４：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（３−メチルブタ−２−エノイル）−アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１３８】
化合物番号２５：［（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］−ボロン酸；
化合物番号２６：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）アセチル］−アミノ］エチル］−ボロン酸；
化合物番号２７：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［イソプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号２８：［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（２−メチルプロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸；
【０１３９】
化合物番号２９：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（ビニルスルホニル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸；
化合物番号３０：［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−ボロン酸；
化合物番号３１：［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸；
化合物番号３２：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（２−メチルプロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１４０】
化合物番号３３：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号３４：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸；
化合物番号３５：［（１Ｒ）−１−［［２−［イソプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸；
化合物番号３６：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１４１】
化合物番号３７：［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸；
化合物番号３８：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−１−プロパ−２−エノイルピペリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号３９：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−１−プロパ−２−エノイルピペリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号４０：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１４２】
化合物番号４１：［（１Ｒ）−１−［［２−（２，３−ジフルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号４２：［（１Ｒ）−１−［［２−（２，５−ジフルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号４３：［（１Ｒ）−１−［［２−（２，６−ジフルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号４４：［（１Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸；
【０１４３】
化合物番号４５：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号４６：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号４７：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号４８：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１４４】
化合物番号４９：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号５０：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル−［（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソ−ブタ−２−エノイル］アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号５１：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［（２Ｒ）−１−プロパ−２−エノイルピペリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号５２：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１４５】
化合物番号５３：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−１−プロパ−２−エノイルピロリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号５４：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［（２Ｒ）−１−プロパ−２−エノイルピロリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号５５：［（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号５６：［（１Ｒ）−１−［［２−［シアノメチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
【０１４６】
化合物番号５７：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号５８：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−１−プロパ−２−エノイルピロリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号５９：［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号６０：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１４７】
化合物番号６１：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号６２：［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−ブタ−２−エノイル］−エチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号６３：［（１Ｒ）−１−［［２−［シアノメチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号６４：［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ボロン酸；
【０１４８】
化合物番号６５：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号６６：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号６７：［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ボロン酸；
化合物番号６８：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１４９】
化合物番号６９：［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号７０：［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号７１：［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号７２：［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，３，４−トリメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
【０１５０】
化合物番号７３：［（１Ｓ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号７４：［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，３，４−トリメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号７５：［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号７６：［（１Ｓ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
【０１５１】
化合物番号７７：［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号７８：［（１Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号７９：［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（１−ナフチル）エチル］ボロン酸；
化合物番号８０：［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（１−ナフチル）エチル］ボロン酸；
【０１５２】
化合物番号８１：［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２−ナフチル）エチル］ボロン酸；
化合物番号８２：［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２−ナフチル）エチル］ボロン酸；
化合物番号８３：［（１Ｒ）−１−［［２−［２，２−ジフルオロエチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号８４：［（１Ｒ）−１−［［２−［２，２−ジフルオロエチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
【０１５３】
化合物番号８５：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号８６：［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号８７：［（１Ｒ）−１−［［２−（２−クロロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号８８：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（プロパ−２−エノイルアミノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１５４】
化合物番号８９：［（１Ｒ）−１−［［２−（２−クロロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号９０：［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号９１：［（１Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−［（３Ｒ）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］エチル］ボロン酸；
化合物番号９２：［（１Ｒ）−１−［［２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
【０１５５】
化合物番号９３：［１−［［２−（２−エチル−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号９４：［（１Ｒ）−１−［［２−（３−エチル−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号９５：［（１Ｒ）−１−［［２−（３，５−ジクロロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号９６：［（１Ｒ）−１−［［２−（４−エチル−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
【０１５６】
化合物番号９７：［（１Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号９８：［（１Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
化合物番号９９：［（１Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジメトキシ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号１００：［（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸；
【０１５７】
化合物番号１０１：［（１Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−３−フェニル−プロピル］ボロン酸；
化合物番号１０２：［（１Ｒ）−１−［［２−［３−（ジメチルカルバモイル）−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号１０３：［（１Ｒ）−１−［［２−［４−（ジメチルカルバモイル）−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸；
化合物番号１０４：［（１Ｒ）−１−［［２−（４−ブロモ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２−チエニル）エチル］ボロン酸；および
化合物番号１０５：［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−エチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸
【０１５８】
および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等。
【０１５９】
本発明は、上に定義されたとおりの式（Ｉ）で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の調製のためのプロセスを含み、式（ＩＩＩ）
【化２０】
0006662865.tif 000021
で表される化合物が、式（ＩＶ）
【化２１】
0006662865.tif 000022
で表される化合物とカップリングされることを特徴とし、
【０１６０】
ここで、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）のすべての残基は、上に定義されるとおりであり、ならびに、ここで、得られた式（Ｉｂ）で表される化合物はその後、過剰の低分子量ボロン酸の存在下または不在下、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩおよび／またはＴＦＡでの処置によって、式（Ｉａ）で表される化合物へ変換される。
【化２２】
0006662865.tif 000023
【０１６１】
以下の略語は、下に使用される略語を指す：
ＡｃＯＨ（酢酸）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ｔＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＡＤ（ジイソブチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジ−イソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｇ（グラム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｈｒ（時間）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍｐ（融点）、ＭＳ（質量分析）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＰＭＢ（パラ−メトキシベンジル）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、ＴＢＡＦ（テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート）、Ｔ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、PetEther（石油エーテル）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＴＭＳＩ（トリメチルシリルヨージド）、ＵＶ（紫外線）。
【０１６２】
一般に、式（Ｉ）、式中すべての残基は上に定義されるとおりである、で表される化合物は、スキーム１に概説されるとおり式（ＩＩＩ）で表される化合物から得られ得る。
【化２３】
0006662865.tif 000024
【０１６３】
最初のステップは、式（ＩＩＩ）、式中ＸおよびＬＸは上に定義されるとおりである、で表される化合物の、式（ＩＶ）、式中Ｒ１、Ｒ２、ＬＹおよびＹは上に定義されるとおりである、で表される化合物との反応にある。当該反応を、アミドのカルボン酸からの調製のための当業者に周知の条件および方法を使用して、標準的なカップリング剤、例えば、しかし限定されずにＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ポリマーで支持された１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマーで支持されたMukaiyamaの試薬）、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（Mukaiyamaの試薬）、カルボジイミド（例えばＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ）およびＨＯＢｔ、PyBOP（登録商標）および当業者に周知の他のかかる試薬、好ましくはＴＢＴＵと共に、塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ポリマーで支持されたモルホリン、好ましくはＤＩＥＡの存在下または不存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で、−１０℃〜５０℃の、好ましくは０℃の温度で数時間、例えば１時間〜２４時間行う。
【０１６４】
あるいはまた、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、カルボン酸誘導体、例えばハロゲン化アシルまたは無水物に、当業者に周知の方法、例えば、しかし限定されずにＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、（ＣＯＣｌ）２での、触媒量のＤＭＦの存在下または不存在下での、好適な溶媒、例えばトルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦの存在下または不存在下での、２０℃から１００℃まで上昇する温度での、好ましくは５０℃での、数時間、例えば１時間〜２４時間にわたる処理によって変換することができる。
【０１６５】
カルボン酸誘導体の式（Ｉ）で表される化合物への変換を、アミドのカルボン酸誘導体（例えば塩化アシル）からの調製のための当業者に周知の条件および方法を使用して、アルキルアミンとともに、塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で、２０℃から１００℃まで上昇する温度で、好ましくは５０℃で、数時間、例えば１時間〜２４時間にわたって達成することができる。
【０１６６】
上に記載の方法において、式（ＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物との間の反応は、好ましくは、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ポリマーで支持された１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマーで支持されたMukaiyamaの試薬）、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（Mukaiyamaの試薬）、カルボジイミドから選択されるカップリング剤の存在下で実施される。
【０１６７】
式（Ｉａ）、式中ＬＸ、Ｘ、ＬＹおよびＹは上に定義されるとおりであり、ならびに、式中Ｒ１およびＲ２はＨである、で表される化合物は、式（Ｉｂ）で表される化合物から出発して、例えば、過剰の低分子量ボロン酸（例えばｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２などであるが、これに限定されない）の存在下または不在下でのＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＴＦＡでの処置などであるがこれらに限定されない、ボロン酸エステルの加水分解に係る当業者に周知の方法を使用して、調製され得る（スキーム２）。
【０１６８】
【化２４】
0006662865.tif 000025
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物は、市販されているか、または、当業者に周知の方法によって調製され得るか、のいずれかである。
【０１６９】
一般に、式（ＩＶ）で表される化合物は、例えば以下のスキーム３ａによって入手可能である：
【化２５】
0006662865.tif 000026
【０１７０】
式（ＩＶ−１）、式中Ｙは２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルである、で表される化合物は、例えば以下のスキーム３ｂによって入手可能である：
【化２６】
0006662865.tif 000027
この場合、典型的には、２，３−ジヒドロベンゾフランの３位での両異性体が形成される。
【０１７１】
立体化学的に純粋な２，３−ジヒドロベンゾフランを含有する式ＩＶ−１ａまたはＩＶ−１ｂで表されるアミノボロン酸は、以下のスキーム４ａによって入手可能である：
【化２７】
0006662865.tif 000028
【０１７２】
式Ｉ−１ａおよびＩ−１ｂ、式中Ｙは２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルである、で表される化合物は、例えば以下のスキーム５によって入手可能である：
【化２８】
0006662865.tif 000029
キラル分離は、例としてキラルＨＰＬＣによって、実施することができる。
【０１７３】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、以下のスキーム４−１、５−１、６−１、７−１、８−１、９−１、１０−１または１１−１によって入手可能である：
式（ＩＩＩａ）で表される化合物について：
【化２９】
0006662865.tif 000030
【０１７４】
式（ＩＩＩｂ）で表される化合物について：
【化３０】
0006662865.tif 000031
【０１７５】
式（ＩＩＩｃ）で表される化合物について：
【化３１】
0006662865.tif 000032
【０１７６】
式（ＩＩＩｄ）で表される化合物について：
【化３２】
0006662865.tif 000033
【０１７７】
式（ＩＩＩｅ）で表される化合物について：
【化３３】
0006662865.tif 000034
ここで、Ｘは、例えばＩ、ＢｒまたはＣｌである。
【０１７８】
式（ＩＩＩｆ）で表される化合物について：
【化３４】
0006662865.tif 000035
ここで、Ｘは、例えばＩ、ＢｒまたはＣｌである。
【０１７９】
式（ＩＩＩｇ）で表される化合物について：
【化３５】
0006662865.tif 000036
【０１８０】
式（ＩＩＩｈ）で表される化合物について：
【化３６】
0006662865.tif 000037
【０１８１】
上の一連の一般の合成方法が、式（Ｉ）に従う化合物および／または式（Ｉ）で表される化合物の合成に必要な中間体を得るのに適用可能ではない場合、当業者によって知られている調製の好適な方法が使用されるべきである。
【０１８２】
一般に、式（Ｉ）で表されるあらゆる個々の化合物のための合成経路は、各分子の具体的な置換基、および、必要な中間体の入手しやすさ(ready availability)に依存するであろう；あらためて、かかる因子は、当業者に十分に理解される。保護および脱保護のすべての方法については、Philip J. Kocienskiの「Protecting Groups」（Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994）にて、ならびに、Theodora W. GreeneおよびPeter G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic 合成」（Wiley Interscience, 3rd Edition 1999）にて、述べられている。
【０１８３】
本発明の化合物を、溶媒分子と合同で、適切な溶媒の蒸発からの結晶によって単離することができる。塩基性中心を含む式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を、慣用のやり方で調製してもよい。例えば遊離塩基の溶液を、好適な純粋の(neat)酸または好適な溶液中の好適な酸のいずれかが処置してもよく、得られた塩を、濾過または反応溶媒の真空下での蒸発のいずれかによって単離する。薬学的に許容し得る塩基付加塩は、類似のやり方において、酸性中心を含有する式（Ｉ）で表される化合物の溶液を好適な塩基で処置することにより、得られてもよい。両方のタイプの塩を、イオン交換樹脂手法を使用して形成するかまたは相互転換してもよい。
【０１８４】
使用される条件に依存して、反応時間は一般に、数分間と１４日間との間であり、反応温度は、約−３０℃〜と１４０℃との間であり、通常−１０℃と９０℃との間、特に約０℃と約７０℃との間である。
【０１８５】
式（Ｉ）で表される化合物は、そのうえ、式（Ｉ）で表される化合物を、それらの官能性誘導体の１つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって遊離させることにより、得られ得る。
【０１８６】
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発材料は、式（Ｉ）に適合するが対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を、１つ以上の遊離のアミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに含有するもの、好ましくはアミノ保護基をＮ原子に結合したＨ原子の代わりに持つもの、特にＲ’がアミノ保護基を示すＲ’−Ｎ基をＨＮ基の代わりに持つもの、および／または、ヒドロキシル保護基をヒドロキシル基のＨ原子の代わりに持つもの、例えば式（Ｉ）に適合するが、Ｒ’’がヒドロキシル保護基を示す−ＣＯＯＲ’’基を−ＣＯＯＨ基の代わりに持つものである。
【０１８７】
複数の、−同一であるかまたは異なる−、保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発材料の分子中に存在するのもまた可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合において、選択的に切断され得る。
【０１８８】
用語「アミノ保護基」は、概括的な言葉として知られており、アミノ基を化学反応に対して保護する（遮断する）のに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。典型的なかかる基は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基が所望の反応（または反応順序）の後に除去されるので、それらのタイプおよびサイズはさらに重大ではない；しかしながら、好ましいのは、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものである。
【０１８９】
用語「アシル基」は、本方法に関して最も広い意味において理解するべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、特に、アルコキシ−カルボニル、アリールオキシカルボニル、とりわけ、アラルコキシカルボニル基を含む。かかるアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−カルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびにアリール−スルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【０１９０】
用語「ヒドロキシル保護基」は、概括的な言葉として同様に知られており、ヒドロキシル基を化学反応に対して保護するのに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基の典型的なものは、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。それらが再び所望の化学反応または反応順序の後に除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは重大ではない；好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の例は、中でもベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ−ベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここでベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【０１９１】
用語「化合物の溶媒和物」は、それらの相互の引力のせいで形成される化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【０１９２】
式（Ｉ）で表される化合物を、−使用する保護基に依存して−、例えば強酸を使用して、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸をも使用して、それらの官能性誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要であるわけではない。
【０１９３】
好適な不活性溶媒は、好ましくは有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばＴＨＦまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばＤＣＭ、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、および水である。前述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡを、好ましくは、さらなる溶媒を加えずに過剰において使用し、過塩素酸を、好ましくは酢酸および７０％過塩素酸の比率９：１における混合物の形態において使用する。切断のための反応温度は、有利には約０と約５０℃との間、好ましくは１５と〜３０℃（ＲＴ）との間である。
【０１９４】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ＤＣＭ中のＴＦＡを使用して、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを使用して、１５〜３０℃で切断することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％の溶液を使用して、１５〜３０℃で切断することができる。
【０１９５】
水素化分解的に除去することができる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば触媒（例えば、有利には担体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処置によって切断することができる。ここでの好適な溶媒は、上に示したもの、特に例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般に、約０と１００℃との間の温度および約１と２００ｂａｒとの間の圧力で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒで行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用して、メタノール／ＤＭＦ中で２０〜３０℃で良好に成功する。
【０１９６】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリ−フルオロ−メチルベンゼン、クロロホルムもしくはＤＣＭ；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えばＥｔＯＡｃ、あるいは該溶媒の混合物である。
【０１９７】
エステルを、例えば水中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノールまたは水／ジオキサンを使用して、０と１００℃との間の温度で鹸化することができる。さらに、エステルを、例えば酢酸、ＴＦＡまたはＨＣＬを使用して加水分解することができる。
【０１９８】
遊離のアミノ基を、そのうえ、慣用のやり方で塩化アシルもしくは無水物を使用してアシル化するか、あるいは非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化するか、あるいはＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと、有利には不活性溶媒、例えばＤＣＭもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０℃と＋３０℃との間の温度で反応させることができる。
【０１９９】
明細書全体にわたって、用語脱離基は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１  ６炭素原子を有する活性化されたエステル、イミダゾリドもしくはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６  １０炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐトリルスルホニルオキシ）を示す。
【０２００】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは、文献に（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書に）記載されている。
活性化されたエステルは、有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮヒドロキシスクシンイミドの添加を通して、in situで形成される。
【０２０１】
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば式Ｉで表される化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生体中で迅速に切断されて活性化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) に記載のとおり、本発明に従う化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
【０２０２】
本発明は、式（Ｉ）および関連の式に従う化合物を作製するための方法に関する。
本発明は、薬学的に許容し得る担体と一緒に、活性成分として、式（Ｉ）、式中すべての残基は上に定義されるとおりである、で表される少なくとも１つの化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む、医薬組成物に関する。
【０２０３】
本発明の目的において、用語「医薬組成物」は、１以上の活性成分、および、担体を構成する１以上の不活性成分を含む組成物または製品、ならびに、いずれか２つ以上の成分の組み合わせ、錯化もしくは凝集に、または、１つ以上の成分の解離に、または、１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用に、直接的または間接的に起因するいずれの製品を指す。結果的に、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物および薬学的に許容し得る担体、賦形剤またビヒクルを混和することによって作製されるいずれの組成物も包含する。
【０２０４】
本発明の医薬組成物はまた、第２活性成分またはその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体ならびに前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等をさらに含むいずれの組成物も包含するが、ここでその第２活性成分は、式（Ｉ）、式中すべての残基は上に定義される、で表される化合物以外である。
【０２０５】
本発明は、免疫調節性異常または血液悪性腫瘍の処置および／または予防法(prophylaxis)（予防(prevention)）における使用のための、式（Ｉ）または上に記載のいずれか具体的な態様に従う化合物、ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物等に関する。
【０２０６】
本発明の目的において、免疫調節性異常は、以下：全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎、シェーグレン症候群、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、血管炎、移植片拒絶、筋炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および喘息からなる群から選択される自己免疫疾患または慢性炎症性疾患であり、ならびに、血液悪性腫瘍は、以下：多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫からなる群から選択される疾患である。
【０２０７】
本発明は、ＬＭＰ７の阻害に影響を受ける病状の予防および／または処置における使用のための、式（Ｉ）または上に記載のいずれか特定の態様に従う化合物およびその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体ならびに前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等に関する。
【０２０８】
また本発明は、免疫調節性異常または血液悪性腫瘍の予防および／または処置における使用のための、式（Ｉ）または上に記載のいずれか特定の態様に従う化合物およびその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体ならびに前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等にも関する。特に、かかる場合において、免疫調節性異常は、筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis)、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、重症筋無力症、皮膚線維症(Dermal fibrosis)、腎線維症、心筋線維化、肝線維症、肺線維症、免疫グロブリンＡ腎症、血管炎、移植片拒絶、血液悪性腫瘍および喘息から選択される。
【０２０９】
医薬調製物は、ヒト医学および獣医学における医薬として用いられ得る。
本発明はさらに、
（ａ）有効量の、式（Ｉ）で表される化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物等、
ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０２１０】
薬学的塩および他の形態
式（Ｉ）で表される該化合物を、それらの最終的な非塩形態において使用することができる。他方、本発明はまた、これらの化合物の、様々な有機および無機酸および塩基から当該技術分野において知られている手順によって誘導され得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態における使用に関する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、従来の方法によって調製される。
【０２１１】
式Ｉで表される化合物が酸性の中心、例えばカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の１つを、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム；ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルカミン（メグルミン）、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン(benethamine)、ジエチルアミン、ピペラジン、リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリンおよびトロメタミンである。塩基性中心を含有する式Ｉで表されるある化合物の場合、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素または臭化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキル−およびモノアリール−スルホナート、例えばメタンスルホナート、エタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼン−スルホナート、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ−酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって形成することができる。
【０２１２】
結果的に、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳−スルホン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、チクロ、ケイ皮酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタン−スルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは限定を表さない。両方のタイプの塩を、好ましくはイオン交換樹脂手法を使用して生成するかまたは相互転換してもよい。
【０２１３】
そのうえ、式Ｉで表される化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムである。
【０２１４】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン、また天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノール−アミン、ジエチル−アミン、２−ジエチル−アミノ−エタノール、２−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピル−アミン、リドカイン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノール−アミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピル−アミンおよびトリス（ヒドロキシ−メチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。
【０２１５】
塩基性Ｎ２含有基を含有する本発明の式Ｉで表される化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを使用して四級化することができる。式Ｉで表される水溶性および油溶性の化合物をともに、かかる塩を使用して調製することができる。
【０２１６】
好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは限定を表すことを意図しない。
【０２１７】
式（Ｉ）で表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を充分な量の所望の酸と接触させ、慣用のやり方で塩の形成を引き起こさせることによって調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を慣用のやり方で単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、ある点において、ある物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、その対応する塩形態と異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、他の点ではその夫々の遊離塩基形態に対応する。
【０２１８】
述べたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンを使用して生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール−アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０２１９】
式Ｉで表される酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を充分な量の所望の塩基と接触させ、塩の生成を慣用のやり方で引き起こさせることによって調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を慣用のやり方で単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、ある点において、ある物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、その対応する塩形態と異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、他の点ではその夫々の遊離酸形態に対応する。
【０２２０】
式（Ｉ）で表される化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成することができる１つよりも多い基を含有する場合、式Ｉはまた、多重塩をも包含する。典型的な多重塩形態は、例えば重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。
【０２２１】
上で述べたことに関して、本文脈における用語「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が、活性化合物に対して、前に使用されていた活性化合物の遊離形態または活性化合物のあらゆる他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて提供することができ、さらに活性成分の薬力学に対して身体におけるその治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【０２２２】
それらの分子構造のせいで、式（Ｉ）で表される化合物はキラルであり、結果的に様々な鏡像異性体形態で存在し得る。それらは、したがって、ラセミ体形態または光学的に活性な形態で存在し得る。
本発明に従う化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で用いられ得る。
【０２２３】
ラセミ体のアミンの場合において、ジアステレオマーが、光学的に活性な分割剤との反応によって混合物から形成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性な樟脳スルホン酸の（Ｒ）および（Ｓ）形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはシリカゲル上で固定化された炭水化物またはキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）の補助によるクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的のために適している溶離剤は、例えば比率８２：１５：３における水性またはアルコール性溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【０２２４】
本発明はそのうえ、式Ｉおよび関連する式で表される化合物の、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分、好ましくは多発性硬化症の処置において使用する医薬、例えばクラドリビンもしくは別の共同剤(co-agent)、例えばインターフェロン、例えばＰＥＧ化された、もしくはＰＥＧ化されていないインターフェロン、好ましくはインターフェロンベータと、および／または血管機能を改善する化合物と組み合わせての、あるいは免疫抑制薬、例えばフィンゴリモド；シクロスポリン、ラパマイシンもしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制性類似体、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなど；副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール添加；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベータメタゾン；酢酸ベータメタゾン；ジプロピオン酸ベータメタゾン；リン酸ベータメタゾンナトリウム；吉草酸ベータメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；クロルメチンクロルヒドレート；クラドリビン；プロピオン酸クロベタゾール；酢酸コルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム；リン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンテブテート；酢酸ジクロリソン；ドキソルビシンクロルヒドレート；エピルビシンクロルヒドレート；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバリン酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサノン酸フルオコルトロン；ピバリン酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；ゲムシタビンクロルヒドレート；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニソロン；酢酸メチルプレドニソロン；ヘミコハク酸メチルプレドニソロン；ミソプロストール；ムロモナブ−ｃｄ３；ミコフェノール酸モフェチル；酢酸パラメタゾン；プレドナゾリン(prednazoline)、プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム；リン酸プレドニゾロンナトリウム；プレドニゾン；プレドニリデン；リファンピシン；リファンピシンナトリウム；タクロリムス；テリフルノミド；サリドマイド；チオテパ；ピバリン酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド；二酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサセトニド；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５もしくはＣＤ５８またはそれらの配位子；あるいは他の免疫修飾化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇ、あるいは他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂｓまたはセレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組み合わせての使用に関する。
【０２２５】
好ましい組成物は、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシンまたは４０−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンおよびフィンゴリモドを有するものである。これらのさらなる医薬、例えばインターフェロンベータを、付随して、または連続的に、例えば皮下、筋肉内もしくは経口経路によって投与してもよい。
【０２２６】
これらの組成物は、ヒト医学および獣医学における医薬として使用され得る。
医薬処方物を、投薬単位あたり所定量の活性化合物を含む投薬単位の形態で投与することができる。かかる単位は、処置される疾患状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、とりわけ好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明に従う化合物を含むことができ、または医薬処方物を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投薬単位処方物は、前に示したように毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性化合物のその対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【０２２７】
医薬処方物を、あらゆる所望の好適な方法による、例えば経口（頬側もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（頬側、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。かかる処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を使用して、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）またはアジュバント（単数もしくは複数）と合わせることによって調製することができる。
【０２２８】
経口投与に適応した医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして投与することができる。
【０２２９】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分構成要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、それを粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと、同様のやり方で混合することによって調製する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【０２３０】
カプセルを、上に記載のとおりに散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に、カプセルを服用した後の医薬の利用可能性を改善するために加えてもよい。
【０２３１】
加えて、所望によりまたは所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に組み込むことができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作製された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態において使用する潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずにデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。
【０２３２】
錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。散剤混合物は、好適なやり方において粉砕された化合物を、上に記載のとおり希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって調製される。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【０２３３】
顆粒を、錠剤流延型への粘着を防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化することができる。潤滑化した混合物を、次に圧縮して、錠剤を得る。活性成分をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮ステップを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、異なる投薬単位間を区別することができるためにこれらのコーティングに加えることができる。
【０２３４】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液中に好適な風味剤とともに溶解することによって調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【０２３５】
経口投与のための投薬単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物はまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによっても調製することができる。
【０２３６】
式（Ｉ）で表される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体ならびに他の活性成分はまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞（small unilamellar vesicles）、大きな単層小胞（large unilamellar vesicles）および多層小胞（multilamellar vesicles）の形態でも投与することができる。リポソームを、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０２３７】
式（Ｉ）で表される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体ならびに他の活性成分をまた、化合物分子が結合する個別の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含してもよい。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ−オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合させてもよい。
【０２３８】
経皮的投与に適応した医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。よって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に概括的な言葉として記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０２３９】
局所的投与に適応した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０２４０】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかとともに用いられ得る。あるいはまた、活性化合物を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【０２４１】
目への局所的適用に適応した医薬処方物は、点眼剤を含み、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に、溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適応した医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適応した医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０２４２】
担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、それを、嗅ぎタバコを服用するやり方において、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介しての迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に好適な処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０２４３】
吸入による投与に適応した医薬処方物は、微細粒子状細粉またはミストを包含し、それを、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する様々なタイプの加圧ディスペンサーによって生じさせることができる。
膣内投与に適合した医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０２４４】
非経口投与に適応した医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置するべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含んでいてもよいものを含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えばシールされたアンプルおよびバイアルにおいて投与し、使用の直前に滅菌の担体液体、例えば注射目的のための水を加えることのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵することができる。
【０２４５】
レシピに従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌された散剤、顆粒および錠剤から調製され得る。
上でとりわけ述べられた構成成分に加えて、処方物もまた、処方物の具体的なタイプに関して当該分野において通常の他の剤を含んでいてもよいことは、言うまでもない；よって、例えば、経口投与に好適な処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０２４６】
式Ｉで表される化合物および他の活性成分の治療的有効量は、例えば動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な疾患状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、化合物の有効量は、一般に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、とりわけ典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。よって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０と７００ｍｇとの間であり、ここで、この量を、１日あたりの個々の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）において投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、化合物自体の有効量の比として決定することができる。
【０２４７】
本発明はそのうえ、スフィンゴシン−１−ホスファート関連障害に罹患した対象を処置する方法に関し、前記方法は、該対象に、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む。本発明は、好ましくは、スフィンゴシン−１−ホスファート−１関連障害が自己免疫障害または過敏性の免疫応答と関連する状態である方法に関する。
【０２４８】
本発明はそのうえ、免疫調節性異常または血液悪性腫瘍に罹患した対象を処置する方法に関し、前記方法は、該対象へ式（Ｉ）で表される化合物を、該免疫調節性異常または血液悪性腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。本発明は、好ましくは、免疫調節性異常が自己免疫または慢性炎症性疾患である方法に関する。
【０２４９】
例
１ＨＮＭＲ：
Bruker 400 MHz
ＨＰＬＣ：
方法：HPLC 19/533 EliteLa Chrom 70173815；Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm  −  ８．１ｍｉｎ；２ｍＬ／ｍｉｎ；２１５ｎｍ；緩衝液Ａ：０．０５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．０４％  ＴＦＡ／ＡＣＮ；０．０〜０．２ｍｉｎ  ５％緩衝液Ｂ；０．２〜８．１ｍｉｎ  ５％〜１００％緩衝液Ｂ；８．１〜１０．０ｍｉｎ  １００％〜５％緩衝液Ｂ
【０２５０】
中間体１ａ：
【化３７】
0006662865.tif 000038
【０２５１】
ステップ１：ベンゾフラン−３−イルメタノール
メタノール（５０ｍＬ）中１−ベンゾフラン−３−カルバルデヒド（５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温にて１ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物（５．０ｇ、無色液体、９８％）を精製せずに次のステップへそのまま用いた。
【０２５２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 4.86 (s, 2H)。
【０２５３】
ステップ２：１−（ブロモメチル）−３−エチルベンゼン
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中ベンゾフラン−３−イルメタノール（５．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を三臭化リン（１．１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）で処置し、反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を次いで、氷中へ注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物（７．１ｇ、黄色液体、１００％）を精製せずに次のステップへそのまま用いた。
【０２５４】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.74-7.71 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.65 (s, 2H)。
【０２５５】
ステップ３：２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
脱気された１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）中３−（ブロモメチル）ベンゾフラン（７．１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０．３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．９ｇ、１０１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処置し、混合物を１００℃にて１２ｈ加熱した。フラスコの内容物を室温まで冷却し、セライトベッド(a celite bed)に通して濾過した。濾過物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中２〜５％の酢酸エチルで溶離することで、表題化合物（６．１ｇ、６９％）が黄色液体として得られた。
【０２５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.29 (s, 12H)。
【０２５７】
ステップ４：２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオール（６．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）で処置した。反応混合物を室温にて１２ｈ撹拌し、次いで混合物を水で２度、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶離することで、表題化合物（６．３ｇ、８２％）が与えられた。
【０２５８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.56 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 1.88, 8.76 Hz, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.22-2.21 (m, 1H), 2.08 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H)。GCMS: m/z: 310。
【０２５９】
ステップ５：［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
ジクロロメタン（６．３ｍｌ、６０．９ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（３６ｍｌ）の冷却された（−１００℃）混合物へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．０ｍｌ、（２２．３ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎにわたり加えた。−１００℃にて２０ｍｉｎ撹拌した後、無水ＴＨＦ（２２ｍｌ）中２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（６．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液を２０ｍｉｎにわたり加えた。次いで塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３６．５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−１００℃にて３０ｍｉｎにわたり加えた。混合物が室温に達したら１８ｈ撹拌し、濃縮した。得られた油へジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウムを加えた。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空濃縮した。残渣（７．３ｇ、９９％）を次のステップへそのまま用いた。
【０２６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60-7.57 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.06 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.04 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H)。GCMS: m/z: 358.2。
【０２６１】
ステップ６：［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
４０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（７．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液へ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２５．５ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にしたら１８ｈ撹拌し、乾固するまで濃縮した。得られた残渣へヘキサンを加え、次いで沈殿した固体を濾別した。濾過物を濃縮させることで必要な粗生成物（６．７ｇ、６８％）が与えられ、それを次のステップへ精製せずにそのまま用いた。
【０２６２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.59 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 1.56, 8.70 Hz, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.01 (d, J = 10.88 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.09 (s, 18H)。
【０２６３】
ステップ７：［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステルトリフルオロ酢酸塩
ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（６．７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、トリフルオロ酢酸（３．２ｍｌ、４１．７ｍｍｏｌ）の滴下で処置した。反応混合物を次いでＲＴにて３ｈ撹拌した。沈殿が見られた。反応混合物を０℃まで冷却して濾過した。濾過された個体を冷エーテルで洗浄し真空下で乾燥させることで、表題化合物（２．３ｇ、白色固体、３６％）が与えられた。
【０２６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 3H), 2.25-2.13 (m, 3H), 1.94 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.01 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 0.75 (s, 3H)。
【０２６５】
中間体１ｂ：２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩
ステップ１：７−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３８】
0006662865.tif 000039
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド（２０．００ｇ；１３９．５５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル複合体（１．８８ｍｌ；１３．９６ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を加えた。得られた暗赤色混合物へ、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中ジアゾ酢酸エチル（３１．７０ｍｌ；３００．０４ｍｍｏｌ；２．１５ｅｑ．）を、２５〜３０℃（内部温度）にて約５０ｍｉｎ、ゆっくり滴加した。（注：Ｎ２の放出が観察された）。１６ｈ後、濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を次いで、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、セライトに通して濾過し、濾過物を濃縮することで粗残渣が得られた。残渣を、石油エーテル中２％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製することで、７−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル（１９．００ｇ；８６．８３ｍｍｏｌ；６２．２％；黄色油；精製産物）が与えられた。
【０２６６】
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ  ４．９８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度  ９３％）
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 8.27 (s, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.16 Hz, 3H)。
【０２６７】
ステップ２：（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノール
【化３９】
0006662865.tif 000040
ジクロロメタン（１９０．００ｍｌ；１０．００Ｖ）中７−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル（１９．００ｇ；８６．８３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ、窒素下で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン１．０Ｍ）（１９１．０３ｍｌ；１９１．０３ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）を−７８℃にて滴加した。反応混合物がＲＴまできたら１ｈ撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、１．５Ｎ  ＨＣｌの水溶液でクエンチした。得られた混合物（溶媒に懸濁された粘着性の固体塊を有した）を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。セライトベッドを酢酸エチルおよびジクロロメタンで徹底的に洗浄した。濾過物を蒸発させたら粗残渣が得られた。セライトベッドに残存していた固体を取り、酢酸エチルですりつぶし濾過した。濾過物を粗残渣と一緒に混合し、蒸発させた。このようにして得られた残渣を酢酸エチル中に取り込ませ、１．５Ｎ  ＨＣｌの水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル中４０〜５０％酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することで、（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノール（８．２０ｇ；４８．４０ｍｍｏｌ；５５．７％；淡黄色油；精製産物）が得られた。
【０２６８】
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ  ３．３３ｍｉｎ．、（ＨＰＬＣ純度  ９５．７％）。
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.64 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.86-4.86 (m, 2H), 2.54 (s, 3H)。
【０２６９】
ステップ３：３−（ブロモメチル）−７−メチル−ベンゾフラン
【化４０】
0006662865.tif 000041
ジエチルエーテル（８２．００ｍｌ；１０．００Ｖ）中（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノール（８．２０ｇ；４８．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の氷冷された溶液へ、窒素雰囲気下で、三臭化リン（１．５３ｍｌ；１６．１２ｍｍｏｌ；０．３３ｅｑ．）を滴加し、反応混合物を氷冷条件にて３０分間撹拌した。反応混合物を氷中へ注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮することで、３−ブロモメチル−７−メチル−ベンゾフラン（１０．００ｇ；４４．４３ｍｍｏｌ；９１．８％；無色油）が与えられた。粗生成物を次のステップへ精製せずに用いた。
【０２７０】
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.71 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)。
【０２７１】
ステップ４：７−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イルメチル）−ベンゾフラン
【化４１】
0006662865.tif 000042
脱気されたジオキサン−１，４（１００．００ｍｌ；１０．００Ｖ）中３−ブロモメチル−７−メチル−ベンゾフラン（１０．００ｇ；４４．４３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３．６８ｇ；５３．３１ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、乾燥されたＫ２ＣＯ３（１８．６１ｇ；１３３．２８ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５７ｇ；２．２２ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を次いで、１００℃にて窒素雰囲気下１６ｈ加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。濾過物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗製物を、石油エーテル中２％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製することで、７−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イルメチル）−ベンゾフラン（５．００ｇ；１８．３７ｍｍｏｌ；４１．４％；無色液体；精製産物）が得られた。
【０２７２】
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7.65 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.16 (s, 12H)。
【０２７３】
ステップ５：トリメチル−４−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン
【化４２】
0006662865.tif 000043
Ｅｔ２Ｏ（５０．００ｍｌ；１０．００Ｖ）中７−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イルメチル）−ベンゾフラン（５．００ｇ；１８．３７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の氷冷された溶液へ、窒素雰囲気下で、１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ−（＋）−２，３−ピナンジオール（４．６９ｇ；２７．５６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を加え、反応混合物をＲＴにて１４ｈ撹拌した。ＴＬＣ分析によって反応の完了が示された。反応混合物をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で洗浄して濃縮した。粗製物を、石油エーテル中２％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することで、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−４−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（５．００ｇ；１３．００ｍｍｏｌ；７０．７％；無色液体；精製産物）が得られた。
【０２７４】
ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ：３２４．２
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.53-7.55 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.12-7.27 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.12-1.15 (m, 1H), 0.85 (s, 3H)。
【０２７５】
ステップ６：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−クロロ−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン
【化４３】
0006662865.tif 000044
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中ジクロロメタン（２．９６ｍｌ；４６．２６ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を、窒素の陽圧下でＲＢフラスコに入れ、液体窒素−エタノール混合物を使用して−９５℃まで冷却した。内部温度が−９５℃と−１００℃との間に維持され得るように、これへ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１０．６０ｍｌ；１６．９６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を、ＲＢフラスコの側面を通して滴加した（中ぐらいの速度にて、添加に約３０ｍｉｎかかった）。添加後、反応混合物を２０分間撹拌した。反応の経過中、白色沈殿物が形成された（内部温度を−９５℃と−１００℃との間に維持した）。次いで、内部温度が−９５℃と−１００℃との間に維持され得るように、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−４−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（５．００ｇ；１５．４２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、ＲＢフラスコの側面を通して滴加した（約２５ｍｉｎ）。
【０２７６】
添加後すぐに、内部温度が−９５℃と−１００℃との間に維持され得るように、塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（２７．７６ｍｌ；１３．８８ｍｍｏｌ；０．９０ｅｑ．）を、ＲＢフラスコの側面を通して滴加した（中ぐらいの速度にて、添加に約４５ｍｉｎかかった）。反応混合物が次いで、ゆっくりＲＴに到達したら、ＲＴにて１６ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮した（浴の温度  ３０℃）。残渣をジエチルエーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との間で分配した。有機層分離し、上で乾燥させて濃縮したことで（浴の温度  ３０℃）、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−クロロ−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（５．９０ｇ；１５．８３ｍｍｏｌ；１０２．７％；茶色液体；粗生成物）が与えられた。
【０２７７】
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.57 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 4.34-4.36 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.06-1.09 (m, 1H), 0.85 (s, 3H)。
【０２７８】
ステップ７：（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン
【化４４】
0006662865.tif 000045
ＴＨＦ（４０．００ｍｌ；６．７８Ｖ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−クロロ−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（５．９０ｇ；１５．８３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、窒素の陽圧雰囲気下で、−７８℃まで冷却した。これへ、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１７．４１ｍｌ；１７．４１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）の溶液を、３０分間の期間にあたり滴加した。反応混合物がＲＴに到達したら、ＲＴにて１８ｈ撹拌した。反応混合物を３０℃にて蒸発させた。
【０２７９】
残渣をｎ−ヘキサンですりつぶし、形成された固体を濾過した。濾過物を３０℃にて濃縮することで、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（６．００ｇ；１２．０６ｍｍｏｌ；７６．２％；暗褐色油；粗生成物）が得られた。
粗生成物を次のステップへ精製せずに用いた。生成物を１Ｈ−ＮＭＲで確認し、ＬＣＭＳ条件において不安定であった。
【０２８０】
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.50 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.70-2.89 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.14-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.12 (s, 18H)。
【０２８１】
ステップ８：２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩
【化４５】
0006662865.tif 000046
ジエチルエーテル（６０．００ｍｌ；１０．００Ｖ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（６．００ｇ；１２．０６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の撹拌された溶液を、窒素雰囲気下で、−１０℃まで冷却した。これへ、ジエチルエーテル（１５．０７ｍｌ；３０．１４ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）中の塩酸の２Ｍ溶液を滴加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌した。反応混合物を３０℃にて蒸発させた。残渣へ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、形成された固体を濾別し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（３．５０ｇ；８．９８ｍｍｏｌ；７４．５％；暗いオレンジ色の固体；粗生成物）が得られた。
【０２８２】
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.09 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 1.84, 8.62 Hz, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 2H), 2.43 (s, 4H), 2.28-2.30 (m, 1H), 2.07-2.08 (m, 1H), 1.92 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.19-1.25 (m, 8H), 1.00-1.08 (m, 1H), 0.78 (s, 3H)。
【０２８３】
中間体１ｃ：（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルメチル）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン
【化４６】
0006662865.tif 000047
【０２８４】
小さなクレーブにおいて、メタノール（１００．００ｍｌ；２０．００Ｖ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−ベンゾフラン−３−イルメチル−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（５．００ｇ；１０．７２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ、炭素上のパラジウム（１０ｗｔ％）（２．２８ｇ；２．１４ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）を加えた。内容物を５Ｋｇ／ｃｍ２のＨ２圧力下で３ｈ水素化した。ＴＬＣ分析によって、完全な変換が明らかにされた。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過物を蒸発させた。粗製物を、Biotage-isoleraカラムクロマトグラフィー(Ｃ１８カラム；移動相：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ；５０：５０の定組成）により精製することで、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルメチル）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（４．１０ｇ；１３．１３ｍｍｏｌ；１２２．５％；淡黄色液体；精製産物）が得られた。
ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ：３１２．３。
【０２８５】
ステップ２：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［１−クロロ−２−（７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン
【化４７】
0006662865.tif 000048
ＴＨＦ（４０．００ｍｌ；１０．００Ｖ）中ジクロロメタン（２．４６ｍｌ；３８．４４ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を、窒素の陽圧下で、ＲＢフラスコ中に入れ、液体窒素−エタノール混合物を使用して−９５℃まで冷却した。これへ、内部温度を−９５℃と−１００℃との間に維持され得るように、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ）（８．８１ｍｌ；１４．０９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を、ＲＢフラスコの側面を通して滴加した（中ぐらいの速度にて、添加に約２０ｍｉｎかかった）。添加後、反応混合物を２５分間撹拌した。反応の経過中、白色沈殿物が形成された（内部温度を−９５℃と−１００℃との間に維持した）。次いで、内部温度が−９５℃と−１００℃との間に維持され得るように、ＴＨＦ（１５．００ｍｌ；３．７５Ｖ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルメチル）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（４．００ｇ；１２．８１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、ＲＢフラスコの側面を通して滴加した（約２５ｍｉｎ）。
【０２８６】
添加後すぐに、内部温度が−９５℃と−１００℃との間に維持され得るように、塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（２５．６２ｍｌ；１２．８１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、ＲＢフラスコの側面を通して滴加した（中ぐらいの速度にて、添加に約２５ｍｉｎかかった）。反応混合物を次いで、ＲＴにゆっくり到達させたら、ＲＴにて１８ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮した（浴の温度  ３０℃）。残渣をジエチルエーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との間で分配した。有機層を上で乾燥させて濃縮することで（浴の温度  ３０℃）、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（４．６０ｇ；１２．７５ｍｍｏｌ；９９．５％；黄色油；粗生成物）が与えられた。生成物は、ＬＣＭＳ＆ＨＰＬＣ条件において不安定であり、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
キラルデータは、その生成物については取ることができなかった。その生成物のほとんどがＳ異性体であったと推測された。
【０２８７】
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.29 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 1H), 6.90-6.77 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.40-2.08 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17-1.15 (m, 1H), 0.86 (s, 3H)。
【０２８８】
ステップ３：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン
【化４８】
0006662865.tif 000049
【０２８９】
ＴＨＦ（４５．００ｍｌ；９．７８Ｖ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（４．６０ｇ；１２．７５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、窒素の圧力雰囲気下で、−７８℃まで冷却した。これへ、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１６．５８ｍｌ；１６．５８ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ．）の溶液を、３０分間の期間にわたり滴加した。反応混合物をＲＴに到達させて、ＲＴにて１８ｈ撹拌した。反応混合物を３０℃にて蒸発させた。残基をヘキサンですりつぶし、形成された固体を濾過した。濾過物を真空下でしばらくの間静置させて、固体がいくらかでも形成された場合、再度濾過した。濾過物を３０℃にて濃縮することで、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（３．７７ｇ；７．７６ｍｍｏｌ；６０．９％；黄色油；粗生成物）が得られた。粗生成物を次のステップへ精製せずに用いた。生成物を１Ｈ−ＮＭＲで確認し、ＬＣＭＳ条件において不安定であった。
形成されたほとんどの生成物はＲ異性体であった。
【０２９０】
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.22-7.10 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.10 (s, 18H)。
【０２９１】
ステップ４：（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩
【化４９】
0006662865.tif 000050
Ｅｔ２Ｏ（３５．００ｍｌ；９．２８Ｖ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−エチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（３．７７ｇ；７．７６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の撹拌された溶液を、窒素雰囲気下で、−１０℃まで冷却した。これへ、ジエチルエーテル（９．７０ｍｌ；１９．４１ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）中の塩酸の２Ｍ溶液を滴加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させることで、固体が得られた。
【０２９２】
形成された固体をジエチルエーテルですりつぶし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（２．３０ｇ；５．２５ｍｍｏｌ；６７．７％；薄茶色固体；精製産物）が得られた。
分析によって、示された（＊）位置にて異性体の存在が示された（〜６５．５０％＋２０．７５％）。
ＬＣＭＳ：４．７３ｍｉｎ．、８６．２５％（最大）、８０．４７％（２２０ｎｍ）、３４２．２０（Ｍ＋１）。
【０２９３】
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.11 (s, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.85 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17-1.14 (m, 1H), 0.82 (s, 3H)。
【０２９４】
中間体２：
【化５０】
0006662865.tif 000051
ステップ１：４，４，５，５−テトラメチルー２−（４−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン
脱気した１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の４−メチルベンジルブロミド（１０．０ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６．５ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２．６ｇ，１６０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、１００°Ｃで１２ｈ加熱した。フラスコの内容物を、室温に冷却し、セライトベットを介してろ過した。ろ液を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解して、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の２％酢酸エチルで溶出し、無色液体として表題化合物（９．３ｇ，７０％）を得た。
【０２９５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.04 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.24 (s, 12H)。
【０２９６】
ステップ２：２−（４−メチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナネジオールエステル
ジエチルエーテル（９０ｍｌ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９．３ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナネジオール（９．７ｇ，５６．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２ｈ撹拌して、次いで、混合物を水で二回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の３％酢酸エチルで溶出し、表題化合物（１１．０ｇ，無色液体，９３％）が与えられた。
【０２９７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 400 MHz, CDCl3: δ 7.08 (s, 4H), 4.28 (dd, J = 1.88, 8.74 Hz, 1H), 2.34-2.28 (m, 6H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.06 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.07-0.91 (m, 1H), 0.84 (s, 3H)。GCMS: m/z: 284.3。
【０２９８】
ステップ３：［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（４−メチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナネジオールエステル
ジクロロメタン（４．０ｍｌ，６２．３ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の冷却した（−１００°Ｃ）混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，１４．３ｍｌ，（２２．８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した。２０分間の撹拌後、−１００°Ｃで、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−（４−メチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナネジオールエステル（５．９ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて添加した。次いで、塩化亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ，３７．３ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて−１００°Ｃで添加した。混合物を室温として、１８ｈ撹拌して、濃縮した。得られた油にジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウムを添加した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣（６．５ｇ，淡黄色油，９４％）を次のステップにそのまま使用した。
【０２９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18-7.08 (m, 5H), 4.37 (dd, J = 1.32, 8.74 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 5H), 2.09 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.84 (s, 3H)。GCMS: m/z: 332.0。
【０３００】
ステップ４：［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（４−メチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナネジオールエステル
４０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の冷却した（−７８°Ｃ）［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（４−メチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナネジオールエステル（６．５ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ，２４．４ｍｌ，２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温とし、１８ｈ撹拌して、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣にヘキサンを添加し、次いで、沈殿した固体を濾別した。ろ液を濃縮して、要求された粗生成物（７．５ｇ，茶色油，８４％）が与えられ、精製せずに次のステップのためにそのまま使用した。
【０３０１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15-7.11 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 1.88, 8.72 Hz, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 5H), 2.29-2.29 (m, 1H), 2.01 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.09 (s, 18H)。
【０３０２】
ステップ５：［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（４−メチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナネジオールエステルトリフルオロ酢酸
ジエチルエーテル（３５ｍｌ）中の冷却した（０°Ｃ）［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（４−メチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナネジオールエステル（７．５ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３．８ｍｌ，４９．１ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。次いで、反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌した。沈殿が見られた。反応混合物を０°Ｃまで冷却してろ過した。ろ過した固体を冷エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物（２．８ｇ，白色固体，４０％）が与えられた。
【０３０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 3H), 7.17-7.11 (m, 4H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 3H), 1.97 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.89-1.89 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.09-1.08 (m, 1H), 0.84 (s, 3H)。
【０３０４】
酸性中間体：
Ｒ６が非置換または置換フェニル基である酸性中間体は、下に記載の反応順序に従って得られ得る：
【化５１】
0006662865.tif 000052
【０３０５】
例えば、以下の酸性中間体を、市販の出発材料から調製することができる：
【化５２】
0006662865.tif 000053
【化５３】
0006662865.tif 000054
【０３０６】
例１：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号１）
１．１：（２−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸メチルエステル
【化５４】
0006662865.tif 000055
窒素雰囲気下で、４０ｍｌの乾燥アセトン中の、２−フルオロアニリン（３６．０ｍｍｏｌ；３．４８ｍｌ）と炭酸カリウム（５４．０ｍｍｏｌ；７．４６ｇ）との混合物を、６０℃まで１ｈ加熱した。ブロモ酢酸メチルエステル（５４．０ｍｍｏｌ；５．００ｍｌ）を滴加し、懸濁液を６０℃にて終夜撹拌した。懸濁液を濾別し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／酢酸エチル；勾配  ０〜３０％酢酸エチル）により精製することで、３．２８ｇ（４５％）の表題化合物がオレンジ色の油として生じた。
【０３０７】
HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-5.0min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 5.0-5.2min 100% 緩衝液Ｂ; 5.2-5.9min 100%-5% 緩衝液Ｂ; 5.9-6.0min 5% 緩衝液Ｂ):（パーセント面積）91.06 %; Rt 3.22 min。
【０３０８】
HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% HCOOH/H2O, 緩衝液Ｂ: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 緩衝液Ｂ; 2.8-3.3min 100% 緩衝液Ｂ; 3.3-3.4min 100%-4% 緩衝液Ｂ): (M+H) 184.1; Rt 1.98 min。
【０３０９】
１．２：［アクリロイル−（２−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
【化５５】
0006662865.tif 000056
窒素雰囲気下で、２００ｍｌの乾燥ＤＣＭ中（２−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸メチルエステル（１６．３ｍｍｏｌ；３．２８ｇ）の溶液およびトリエチルアミン（３２．６ｍｍｏｌ；４．５２ｍｌ）を０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（１７．９ｍｍｏｌ；１．４５ｍｌ）を滴加した。溶液を５℃にて１ｈ撹拌し、さらに追加の塩化アクリロイル（１２．３ｍｍｏｌ；１．００ｍｌ）を添加した。混合物を３ｈ再び撹拌した。反応を氷水にて冷却し、水で処置し、ＤＣＭで希釈し、抽出した。有機層を水性クエン酸（５％）で２度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、乾固させた（reduced to dryness）。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／酢酸エチル；勾配  ０〜５０％酢酸エチル）により精製することで、１．８６ｇ（４４％）の表題化合物が黄色の油として生じた。
【０３１０】
HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-5.0min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 5.0-5.2min 100% 緩衝液Ｂ; 5.2-5.9min 100%-5% 緩衝液Ｂ; 5.9-6.0min 5% 緩衝液Ｂ):（パーセント面積）91.69 %; Rt 3.06 min。
【０３１１】
HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% HCOOH/H2O, 緩衝液Ｂ: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 緩衝液Ｂ; 2.8-3.3min 100% 緩衝液Ｂ; 3.3-3.4min 100%-4% 緩衝液Ｂ): (M+H) 238.1; Rt 1.86 min。
【０３１２】
１．３：［アクリロイル−（２−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸
【化５６】
0006662865.tif 000057
５０ｍｌのＴＨＦおよび１２ｍｌの水中の、［アクリロイル−（２−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（７．１８ｍｍｏｌ；１．８５ｇ）の溶液に、水酸化リチウム（７．８９ｍｍｏｌ；０．１８９ｇ）を添加した。淡黄色の溶液を、ＲＴにて４ｈ撹拌した。ＴＨＦを除去し、残渣をＤＣＭで抽出した（３×）。水相を、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで再度抽出した（４×）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、乾固させることで、２．１６ｇ（＞１００％、残留溶媒を含有）の表題化合物が無色の油として生じ、それを精製せずに用いた。
【０３１３】
HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-5.0min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 5.0-5.2min 100% 緩衝液Ｂ; 5.2-5.9min 100%-5% 緩衝液Ｂ; 5.9-6.0min 5% 緩衝液Ｂ):（パーセント面積）97.58 %; Rt 2.62 min。
【０３１４】
HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% HCOOH/H2O, 緩衝液Ｂ: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 緩衝液Ｂ; 2.8-3.3min 100% 緩衝液Ｂ; 3.3-3.4min 100%-4% 緩衝液Ｂ): (M+H) 224.1; Rt 1.59 min。
【０３１５】
１．４：Ｎ−｛［（Ｒ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アクリルアミド
【化５７】
0006662865.tif 000058
０℃にてアルゴン雰囲気下で、１２ｍＬのＤＭＦ中（Ｒ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．８７ｍｍｏｌ；０．４００ｇ）の溶液に、［アクリロイル−（２−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸（１．０４ｍｍｏｌ；０．２３７ｇ）を添加した。次いでＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（２．６１ｍｍｏｌ；０．４４３ｍｌ）および［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノメチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（２．８７ｍｍｏｌ；０．９２１ｇ）を添加した。オレンジ色の溶液を、０℃にて１ｈ、次いでＲＴにて１．５ｈ撹拌した。混合物を氷で冷却し、酢酸エチルおよびブラインで希釈した（わずかに発熱性）。有機相をブラインで（２×）、水で（２×）、および５％のＮａＨＣＯ３溶液で（３×）洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／酢酸エチル；勾配  ０〜６０％酢酸エチル）により精製することで、０．２２５ｇ（４４％）の表題化合物が黄色の油として生じた。
【０３１６】
HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-5.0min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 5.0-5.2min 100% 緩衝液Ｂ; 5.2-5.9min 100%-5% 緩衝液Ｂ; 5.9-6.0min 5% 緩衝液Ｂ):（パーセント面積）90.72 %; Rt 4.89 min。
【０３１７】
HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% HCOOH/H2O, 緩衝液Ｂ: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 緩衝液Ｂ; 2.8-3.3min 100% 緩衝液Ｂ; 3.3-3.4min 100%-4% 緩衝液Ｂ): (M+H) 533.3; Rt 2.93 min。
【０３１８】
１．５：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号１）
【化５８】
0006662865.tif 000059
Ｎ−｛［（Ｒ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アクリルアミド（０．３８５ｍｍｏｌ；０．２２５ｇ）を、１５ｍｌのｎ−ペンタンおよび４ｍｌのメタノール中に溶解させ、０℃まで冷却した。次いでイソブチルボロン酸（１．５４ｍｍｏｌ；０．１６５ｇ）および１Ｍの塩酸（１．７３ｍｍｏｌ；１．７３ｍｌ）を添加し、淡黄色の混合物を０℃にて１ｈ、次いでＲＴにて終夜撹拌した。反応混合物をペンタンで洗浄した（３×）。メタノール水層を蒸発させ（浴の温度  ３０℃）、残渣を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（３×）。水相を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで再度抽出した（５×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾固させ、凍結乾燥することで、１０４ｍｇの表題化合物が灰白色の粉末として与えられた。
【０３１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) = 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 3H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.07 - 5.93 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.44 - 3.92 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 14.2, 6.1 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 14.2, 8.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。MS (ESI+): 381.2 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 5.07 min。
【０３２０】
例２：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（４−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号２）
２．１：［（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−プロピル−アミノ］−酢酸メチルエステル
【化５９】
0006662865.tif 000060
Ｎ２雰囲気下で、メチル（プロピルアミノ）酢酸塩（４．３５ｍｍｏｌ；０．６００ｇ）およびブタ−２−イン酸（５．２１ｍｍｏｌ；０．４４７ｇ）を３５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解させ、ＨＡＴＵ（６．５２ｍｍｏｌ；２．４７８ｇ）および４−メチルモルホリン（１３．０４ｍｍｏｌ；１．４３ｍｌ）を添加し、無色の溶液をＲＴにて終夜撹拌した。混合物を氷で冷却し、酢酸エチルおよびブラインで希釈した（わずかに発熱性）。有機相をブラインで２回および水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／酢酸エチル；勾配  ０〜８０％酢酸エチル）により精製することで、７１０ｍｇ（６６％）の表題化合物が無色の油として生じた。
【０３２１】
HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-5.0min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 5.0-5.2min 100% 緩衝液Ｂ; 5.2-5.9min 100%-5% 緩衝液Ｂ; 5.9-6.0min 5% 緩衝液Ｂ):（パーセント面積）100%（２つのピーク）Rt 2.51 minおよび2.63 min。
【０３２２】
２．２：［（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−プロピル−アミノ］−酢酸
【化６０】
0006662865.tif 000061
２０ｍｌのＴＨＦおよび６ｍｌの水中の、［（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−プロピル−アミノ］−酢酸メチルエステル３．６０ｍｍｏｌ；０．７１０ｇ）の溶液に、水酸化リチウム（３．９６ｍｍｏｌ；０．０９５ｇ）を添加した。無色の溶液を、ＲＴにて２．５ｈ撹拌した。ＴＨＦを除去し、残渣を１ＭのＨＣｌで中性化し、クロマトグラフィー（逆相；水／アセトニトリル；勾配  ０〜３０％ＡＣＮ）により精製することで、０．５６４ｇ（８５％）の表題化合物が無色の油として与えられた。
【０３２３】
HPLC (EliteLa Chrom 70173815;Chromolith Performance RP 18e 100×4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-5.0min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 5.0-5.2min 100% 緩衝液Ｂ; 5.2-5.9min 100%-5% 緩衝液Ｂ; 5.9-6.0min 5% 緩衝液Ｂ):（パーセント面積）100%（２つのピーク）Rt 2.14 minおよび2.34 min。
【０３２４】
２．３：ブタ−２−イン酸｛［（Ｒ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−プロピル−アミド
【化６１】
0006662865.tif 000062
０℃にてアルゴン雰囲気下で、１２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中（Ｒ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．７９２ｍｍｏｌ；０．４００ｇ）の溶液に、［（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−プロピル−アミノ］−酢酸（１．０２９ｍｍｏｌ；０．２１０ｇ）を添加した。次いでＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（２．３８ｍｍｏｌ；０．４０４ｍｌ）および［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノメチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（２．６１ｍｍｏｌ；０．８３９ｇ）を添加した。黄色の溶液を、５℃にて２ｈ撹拌した。混合物を氷で冷却し、酢酸エチルおよびブラインで希釈した（わずかに発熱性）。有機相をブラインで２回、水で２回、および５％のＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／酢酸エチル；勾配  ０〜７０％酢酸エチル）により精製することで、０．３２２ｇ（６０％）の表題化合物がオレンジ色の油として生じた。
【０３２５】
HPLC (EliteLa Chrom 70173815;Chromolith Performance RP 18e 100×4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-5.0min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 5.0-5.2min 100% 緩衝液Ｂ; 5.2-5.9min 100%-5% 緩衝液Ｂ; 5.9-6.0min 5% 緩衝液Ｂ):（パーセント面積）73.1 %; Rt 4.73 min。
【０３２６】
HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% HCOOH/H2O, 緩衝液Ｂ: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 緩衝液Ｂ; 2.8-3.3min 100% 緩衝液Ｂ; 3.3-3.4min 100%-4% 緩衝液Ｂ): (M+H) 493.3; Rt 2.83 min。
【０３２７】
２．４：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（４−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号２）
【化６２】
0006662865.tif 000063
ブタ−２−イン酸｛［（Ｒ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−プロピル−アミド（０．４７７ｍｍｏｌ；０．３２２ｇ）を、１８ｍｌのｎ−ペンタンおよび５ｍｌのメタノール中に溶解させ、０℃まで冷却した。次いでイソブチルボロン酸（１．９０９ｍｍｏｌ；０．２０５ｇ）および１Ｍの塩酸（２．１５ｍｍｏｌ；２．１５ｍｌ）を添加し、淡黄色の混合物を０℃にて１ｈ、次いでＲＴにて終夜撹拌した。反応混合物をペンタンで洗浄した（３×）。メタノール水層を蒸発させ（浴の温度  ３０℃）、残渣を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（３×）。水相を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで再度抽出した（５×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾固させ、凍結乾燥することで、１３６ｍｇ（７５％）の表題化合物が灰白色の粉末として生じた。
【０３２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) = 7.24 - 7.14 (m, 4H), 6.89 - 6.73 (m, 3H), 6.14 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.01 - 5.89 (m, 1H), 5.64 - 5.56 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 14.2, 5.9 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 14.1, 9.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。MS (ESI+): 381.2 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 5.16 min。
【０３２９】
１．３または２．２の下で記載した方法と類似して、これらの例に方法を限定することなく、以下の化合物を調製することができる（ここで、Ｒは、請求項１に含まれる定義に従う全ての意味を有し得るが、好ましくはＦ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）２を示す）：
【０３３０】
【化６３】
0006662865.tif 000064
【０３３１】
【化６４】
0006662865.tif 000065
【０３３２】
【化６５】
0006662865.tif 000066
【０３３３】
例３：［（１Ｒ）−１−［［２−［ブタ−２−イノイル（プロピル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号３）
例３．１：（エテンスルホニル−メチル−アミノ）−酢酸メチルエステル
【化６６】
0006662865.tif 000067
アルゴン雰囲気下で、トリメチルアミン（１．９３ｍｌ；１４．０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０８５ｇ；０．７０ｍｍｏｌ）を、９ｍｌのＤＣＭ中塩酸サルコシンメチルエステル（０．６５０ｇ；４．６６ｍｍｏｌ）の冷溶液に添加した。次いで塩化エテンスルホニル（０．４５６ｍｌ；５．１２ｍｍｏｌ）を、０℃〜５℃にて（発熱反応）、１０分間にわたり撹拌下で滴加した。黄色の反応懸濁物を０℃にて１時間、次いでＲＴで１時間撹拌することを、氷冷下で水を添加する前に行った。有機相を水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル  ヘプタン／０〜１００％酢酸エチル  ２５ｍｉｎにて）による精製で、１８３ｍｇ（２０％）の表題化合物が、無色の油として与えられた。
【０３３４】
HPLC (Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 HPLC-elite; 5min 4ml 215nm; 4ml/min, 215nm, 緩衝液Ａ 0.05% TFA/H2O, 緩衝液Ｂ 0.04% TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-5.0 min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 5.0-5.5 min  99%-5% 緩衝液Ｂ):（パーセント面積）99.6 %; Rt 1.89 min。
【０３３５】
LC/MS (Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm; Polar.m, 2.4ml/min, 220nm, 緩衝液Ａ 0.05% HCOOH/H2O, 緩衝液Ｂ 0.04% HCOOH/ACN, 0.0-2.8min 4%-100% 緩衝液Ｂ; 2.8-3.3min 100% 緩衝液Ｂ 3.3-3.4min 100%-4% 緩衝液Ｂ): Rt 1.31 min; (M+H) 194.1。
【０３３６】
例３．２：（エテンスルホニル−メチル−アミノ）−酢酸
【化６７】
0006662865.tif 000068
７．５ｍｌのＴＨＦ中（エテンスルホニル−メチル−アミノ）−酢酸メチルエステル（０．１８０ｇ；０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、１．７ｍｌの水中の水酸化リチウム（０．０２７ｇ；１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。無色の溶液を、ＲＴにて１ｈ撹拌し、溶媒を減少させた。残った混合物を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾固させた。水相を凍結乾燥し、アセトニトリルで希釈し、真空濾過し、真空下で濃縮した。両方の相から得られた残渣を合わせることで、１８５ｍｇ（定量的）の表題化合物が無色の油として与えられた。
【０３３７】
HPLC (Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 HPLC-elite; 5min 4ml 215nm; 4ml/min, 215nm, 緩衝液Ａ 0.05% TFA/H2O, 緩衝液Ｂ 0.04% TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5% 緩衝液Ｂ;  0.2-5.0 min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 5.0-5.5 min 99%-5% 緩衝液Ｂ):（パーセント面積）94.1 %; Rt 1.04 min。
【０３３８】
LC/MS (Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm; LCMS Agilent 70108359; Polar.m, 2.4ml/min, 220nm, 緩衝液Ａ 0.05% HCOOH/H2O, 緩衝液Ｂ 0.04% HCOOH/ACN, 0.0-2.8min 4%-100% 緩衝液Ｂ; 2.8-3.3min 100% 緩衝液Ｂ 3.3-3.4min 100%-4% 緩衝液Ｂ): Rt 0.91 min; (M+H) 180.1。
【０３３９】
３．３：Ｎ−［（Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−（エテンスルホニル−メチル−アミノ）−アセトアミド
【化６８】
0006662865.tif 000069
−１５℃にておよびアルゴン雰囲気下で、２．２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中（Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．３２５ｇ；０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬの乾燥ＤＭＦ中（エテンスルホニル−メチル−アミノ）−酢酸（０．１６０ｇ；０．８９ｍｍｏｌ）、エチル−ジイソプロピルアミン（０．４５６ｍｌ；２．６８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３４４ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応溶液を−１０℃にて１ｈ、次いでＲＴにて１ｈ撹拌した。反応溶液を氷で冷却し、酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機物を、ブラインで１回、水で２回、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル  ヘプタン／０〜１００％酢酸エチル  ２５ｍｉｎにて）による残渣の精製で、１９６ｍｇの表題化合物が、無色の油として与えられた。
【０３４０】
HPLC (Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 HPLC-elite; 5min 4ml 215nm; 4ml/min, 215nm, 緩衝液Ａ 0.05% TFA/H2O, 緩衝液Ｂ 0.04% TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5% 緩衝液Ｂ;  0.2-5.0 min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 5.0-5.5 min 99%-5% 緩衝液Ｂ):（パーセント面積）100 %; Rt 4.40 min。
【０３４１】
LC/MS (Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm; LCMS Agilent 70108359; Polar.m, 2.4ml/min, 220nm, 緩衝液Ａ 0.05% HCOOH/H2O, 緩衝液Ｂ 0.04% HCOOH/ACN, 0.0-2.8min 4%-100% 緩衝液Ｂ; 2.8-3.3min 100% 緩衝液Ｂ 3.3-3.4min 100%-4% 緩衝液Ｂ): Rt 2.79 min; (M+H) 489.2。
【０３４２】
３．４：［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（ビニルスルホニル）アミノ］アセチル］アミノ］−エチル］ボロン酸
【化６９】
0006662865.tif 000070
１５ｍｌのｎ−ペンタンおよび１１ｍｌのメタノール中のＮ−［（Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−（エテンスルホニル−メチル−アミノ）−アセトアミド（０．１１０ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の二相系に、０℃にて、イソブチルボロン酸（０．０９２ｇ；０．９０ｍｍｏｌ）および２Ｍの塩酸（１．０１３ｍｌ；２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、ＲＴにて終夜撹拌した。ペンタン相を分離し、メタノール水相をペンタンで５回洗浄した。メタノール水相を真空濃縮し、クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ Agilent  1100シリーズ；waters x-Bridge prep C8 ５μｍ、１０×１００ｍｍ；水  ０．１％  ＴＦＡ、２〜５０％アセトニトリル  ＴＦＡ  ０．１％  １２ｍｉｎにて、フロー  ２０ｍｌ／ｍｉｎ；２２０ｎｍ）によって精製することで、５７ｍｇ（７１％）の表題化合物が、白色固体として与えられた。
【０３４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) = 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 4.09 - 3.73 (m, 2H), 3.39 - 3.15 (m, 2H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 6H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.47 - 1.27 (m, 2H), 0.82 - 0.68 (m, 3H)。MS (ESI+): 341.2 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.82 min。
【０３４４】
例４．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（３−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号４）
【化７０】
0006662865.tif 000071
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) = 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 6.09 - 5.96 (m, 1H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.1, 5.9 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 14.1, 9.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。MS (ESI+): 381.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 5.14 min。
【０３４５】
例５．［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（プロピル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号５）
【化７１】
0006662865.tif 000072
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) = 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.77 - 6.34 (m, 1H), 6.18 - 6.03 (m, 1H), 5.78 - 5.56 (m, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 2H), 3.36 - 3.09 (m, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 13.8, 8.7 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 6H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 0.84 - 0.74 (m, 3H)。MS (ESI+): 329.2 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.58 min。
【０３４６】
例６．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（プロピル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号６）
【化７２】
0006662865.tif 000073
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) = 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 - 6.30 (m, 1H), 6.19 - 6.02 (m, 1H), 5.78 - 5.57 (m, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.38 - 3.05 (m, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 6H), 1.51 - 1.33 (m, 2H), 0.85 - 0.74 (m, 3H)。MS (ESI+): 329.2 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.55 min。
【０３４７】
例７．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（Ｎ−プロパ−２−イノイルアニリノ）アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号７）
【化７３】
0006662865.tif 000074
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/ D2O) = 7.42 - 7.23 (m, 5H), 6.89 - 6.73 (m, 3H), 4.48 - 3.88 (m, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。MS (ESI+): 361.1  [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.97 min。
【０３４８】
例８．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［（１−プロパ−２−エノイルインドリン−２−カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号８）
【化７４】
0006662865.tif 000075
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 8.14 - 7.94 (m, 1H),  7.21 - 7.07 (m, 2H),  7.06 - 6.97 (m, 1H),  6.94 - 6.76 (m, 3H),  6.44 - 4.87 (m, 4H),  3.56 - 3.17 (m, 2H),  2.93 - 2.53 (m, 3H),  2.22 - 2.08 (m, 6H)。MS (ESI+): 375.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 5.03 min。
【０３４９】
例９．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［Ｎ−プロパ−２−エノイル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号９）
【化７５】
0006662865.tif 000076
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/ D2O) = 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.20 - 6.11 (m, 1H), 6.06 - 5.89 (m, 1H), 5.66 - 5.60 (m, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。MS (ESI+): 447.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 5.78 min。
【０３５０】
例１０．［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（ビニルスルホニル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号１０）
【化７６】
0006662865.tif 000077
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 6.96 (d, J=7.7, 1H),  6.90 - 6.86 (m, 1H),  6.86 - 6.80 (m, 1H),  6.67 (dd, J=16.6, 10.0, 1H),  6.07 (d, J=4.3, 1H),  6.03 (d, J=2.4, 1H),  3.68 - 3.56 (m, 2H),  3.27 (dd, J=8.3, 5.4, 1H),  2.75 (dd, J=13.6, 5.4, 1H),  2.66 - 2.56 (m, 4H),  2.14 - 2.09 (m, 6H)。MS (ESI+): 337.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.53 min。
【０３５１】
例１１．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−イノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号１１）
【化７７】
0006662865.tif 000078
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 6.95 - 6.89 (m, 1H),  6.89 - 6.86 (m, 1H),  6.86 - 6.80 (m, 1H),  4.14 - 3.78 (m, 3H),  3.28 - 3.12 (m, 1H),  3.02 - 2.56 (m, 5H),  2.20 - 2.13 (m, 6H)。MS (ESI+): 299.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.04 min。
【０３５２】
例１２．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−イノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号１２）
【化７８】
0006662865.tif 000079
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 6.92 (d, J=7.7, 1H),  6.90 - 6.86 (m, 1H),  6.86 - 6.81 (m, 1H),  4.15 - 3.73 (m, 3H),  3.51 - 3.31 (m, 1H),  3.30 - 2.97 (m, 2H),  2.82 - 2.69 (m, 1H),  2.66 - 2.55 (m, 1H),  2.23 - 2.12 (m, 6H),  1.07 - 0.86 (m, 3H)。MS (ESI+): 313.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.31 min。
【０３５３】
例１３．［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｅ）−３−クロロプロパ−２−エノイル］−メチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号１３）
【化７９】
0006662865.tif 000080
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  7.23 - 7.13 (m, 1H),  6.98 - 6.65 (m, 4H),  3.95 - 3.79 (m, 2H),  3.30 - 3.12 (m, 1H),  2.92 - 2.70 (m, 4H),  2.65 - 2.57 (m, 1H),  2.20 - 2.15 (m, 6H)。MS (ESI+): 335.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.44 min。
【０３５４】
例１４．［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号１４）
【化８０】
0006662865.tif 000081
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  6.99 - 6.93 (m, 1H),  6.90 - 6.86 (m, 1H),  6.86 - 6.81 (m, 1H),  6.73 - 6.31 (m, 1H),  6.15 - 5.99 (m, 1H),  5.73 - 5.53 (m, 1H),  3.96 - 3.79 (m, 2H),  3.33 - 3.14 (m, 3H),  2.80 - 2.68 (m, 1H),  2.60 (dd, J=13.7, 8.6, 1H),  2.16 - 2.07 (m, 6H),  1.05 - 0.87 (m, 3H)。MS (ESI+): 315.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 2.24 min。
【０３５５】
例１５．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（ビニルスルホニル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号１５）
【化８１】
0006662865.tif 000082
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  6.93 (d, J=7.7, 1H),  6.90 - 6.86 (m, 1H),  6.86 - 6.80 (m, 1H),  6.70 - 6.61 (m, 1H),  6.06 (d, J=4.4, 1H),  6.02 (d, J=2.3, 1H),  3.66 - 3.55 (m, 2H),  3.24 (dd, J=9.2, 5.8, 1H),  2.77 (dd, J=14.1, 5.8, 1H),  2.62 (dd, J=14.1, 9.3, 1H),  2.57 (s, 3H),  2.18 (s, 3H),  2.16 (s, 3H)。MS (ESI+): 337.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 2.4 min。
【０３５６】
例１６．［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号１６）
【化８２】
0006662865.tif 000083
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  7.00 - 6.94 (m, 1H),  6.91 - 6.87 (m, 1H),  6.87 - 6.81 (m, 1H),  6.77 - 6.37 (m, 1H),  6.14 - 5.99 (m, 1H),  5.73 - 5.54 (m, 1H),  3.95 - 3.88 (m, 2H),  3.32 - 3.17 (m, 1H),  2.97 - 2.56 (m, 5H),  2.19 - 2.07 (m, 6H)。MS (ESI+): 301.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 3.89 min。
【０３５７】
例１７．［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号１７）
【化８３】
0006662865.tif 000084
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  7.44 - 7.29 (m, 3H),  7.23 - 7.16 (m, 2H),  6.92 (d, J=7.6, 1H),  6.87 - 6.81 (m, 1H),  6.79 - 6.73 (m, 1H),  6.15 (dd, J=16.8, 2.2, 1H),  6.06 - 5.91 (m, 1H),  5.60 (dd, J=10.2, 2.3, 1H),  4.28 - 4.17 (m, 2H),  3.20 (dd, J=8.0, 5.5, 1H),  2.72 (dd, J=13.7, 5.6, 1H),  2.59 (dd, J=13.6, 8.1, 1H),  2.12 (s, 3H),  2.09 (s, 3H)。MS (ESI+): 363.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 5.05 min。
【０３５８】
例１８．［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｚ）−ブタ−２−エノイル］−エチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号１８）
【化８４】
0006662865.tif 000085
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  6.96 - 6.85 (m, 2H),  6.85 - 6.79 (m, 1H),  6.74 - 5.67 (m, 2H),  3.90 - 3.71 (m, 2H),  3.31 - 3.03 (m, 3H),  2.81 - 2.69 (m, 1H),  2.66 - 2.53 (m, 1H),  2.21 - 2.12 (m, 6H),  1.85 - 1.65 (m, 3H),  1.02 - 0.85 (m, 3H)。MS (ESI+): 329.2 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.43 min。
【０３５９】
例１９．［（１Ｒ）−１−［［２−［ブタ−２−イノイル（エチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号１９）
【化８５】
0006662865.tif 000086
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  6.95 - 6.90 (m, 1H),  6.90 - 6.86 (m, 1H),  6.86 - 6.80 (m, 1H),  4.12 - 3.72 (m, 2H),  3.49 - 2.96 (m, 3H),  2.81 - 2.54 (m, 2H),  2.21 - 2.12 (m, 6H),  2.01 - 1.84 (m, 3H),  1.04 - 0.83 (m, 3H)。MS (ESI+): 327.2 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.45 min。
【０３６０】
例２０．［（１Ｒ）−１−［［２−［ブタ−２−イノイル（メチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−ボロン酸（化合物番号２０）
【化８６】
0006662865.tif 000087
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  6.95 - 6.90 (m, 1H),  6.90 - 6.86 (m, 1H),  6.86 - 6.81 (m, 1H),  4.12 - 3.96 (m, 1H),  3.90 - 3.76 (m, 1H),  3.29 - 3.13 (m, 1H),  3.00 - 2.64 (m, 4H),  2.64 - 2.57 (m, 1H),  2.21 - 2.13 (m, 6H),  2.01 - 1.87 (m, 3H)。MS (ESI+): 313.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.2 min。
【０３６１】
例２１．（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル−［（Ｚ）−２−メチルブタ−２−エノイル］−アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号２１）
【化８７】
0006662865.tif 000088
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  6.96 - 6.79 (m, 3H),  5.42 - 5.25 (m, 1H),  3.96 - 3.71 (m, 2H),  3.30 - 2.92 (m, 3H),  2.80 - 2.71 (m, 1H),  2.69 - 2.53 (m, 1H),  2.21 - 2.12 (m, 6H),  1.73 - 1.58 (m, 3H),  1.51 - 1.34 (m, 3H),  0.99 - 0.88 (m, 3H)。MS (ESI+): 343.2 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.61 min。
【０３６２】
例２２．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル−［（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エノイル］アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号２２）
【化８８】
0006662865.tif 000089
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  6.97 (d, J=7.7, 1H),  6.93 (s, 1H),  6.88 (d, J=8.0, 1H),  5.57 - 5.45 (m, 1H),  3.93 - 3.77 (m, 2H),  3.36 - 3.00 (m, 3H),  2.81 (dd, J=14.2, 5.9, 1H),  2.66 (dd, J=14.1, 9.3, 1H),  2.26 - 2.18 (m, 6H),  1.74 - 1.54 (m, 6H),  0.97 (t, J=7.1, 3H)。MS (ESI+): 343.2 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.63 min。
【０３６３】
例２３．［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｅ）−ブタ−２−エノイル］−エチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）−エチル］ボロン酸（化合物番号２３）
【化８９】
0006662865.tif 000090
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  7.01 - 6.83 (m, 3H),  6.79 - 6.59 (m, 1H),  6.46 - 6.04 (m, 1H),  3.93 - 3.79 (m, 2H),  3.38 - 3.10 (m, 3H),  2.86 - 2.74 (m, 1H),  2.70 - 2.59 (m, 1H),  2.27 - 2.17 (m, 6H),  1.91 - 1.76 (m, 3H),  1.07 - 0.91 (m, 3H)。MS (ESI+): 329.2 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.46 min。
【０３６４】
例２４．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（３−メチルブタ−２−エノイル）−アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号２４）
【化９０】
0006662865.tif 000091
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  6.97 (d, J=7.7, 1H),  6.92 (s, 1H),  6.87 (d, J=8.1, 1H),  5.94 - 5.61 (m, 1H),  3.87 - 3.75 (m, 2H),  3.36 - 3.04 (m, 3H),  2.80 (dt, J=14.0, 5.3, 1H),  2.65 (dd, J=14.2, 9.0, 1H),  2.25 - 2.19 (m, 6H),  1.86 - 1.81 (m, 3H),  1.80 - 1.72 (m, 3H),  1.05 - 0.91 (m, 3H)。MS (ESI+): 342.2 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.68 min。
【０３６５】
例２５．［（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］−ボロン酸（化合物番号２５）
【化９１】
0006662865.tif 000092
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  7.27 - 7.10 (m, 4H),  6.79 - 6.34 (m, 1H),  6.20 - 5.99 (m, 1H),  5.74 - 5.50 (m, 1H),  4.26 - 3.83 (m, 2H),  3.46 - 3.18 (m, 2H),  2.87 - 2.61 (m, 2H),  2.60 - 2.47 (m, 1H),  1.12 - 0.90 (m, 3H)。MS (ESI+): 321.0 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.14 min。
【０３６６】
例２６．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）アセチル］−アミノ］エチル］−ボロン酸（化合物番号２６）
【化９２】
0006662865.tif 000093
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  7.45 - 7.27 (m, 3H),  7.15 - 7.04 (m, 2H),  6.92 - 6.72 (m, 3H),  6.20 - 6.09 (m, 1H),  6.03 - 5.86 (m, 1H),  5.65 - 5.54 (m, 1H),  3.16 - 3.05 (m, 1H),  2.77 - 2.67 (m, 1H),  2.63 - 2.53 (m, 1H),  2.20 - 2.06 (m, 6H)。MS (ESI+): 361.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 5.02 min。
【０３６７】
例２７．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［イソプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号２７）
【化９３】
0006662865.tif 000094
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  6.99 - 6.79 (m, 3H),  6.78 - 6.14 (m, 1H),  6.10 - 5.96 (m, 1H),  5.73 - 5.48 (m, 1H),  4.57 - 4.10 (m, 1H),  3.82 - 3.66 (m, 2H),  3.34 - 3.09 (m, 1H),  2.83 - 2.67 (m, 1H),  2.67 - 2.54 (m, 1H),  2.24 - 2.07 (m, 6H),  1.02 - 0.80 (m, 6H)。MS (ESI+): 329.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.38 min。
【０３６８】
例２８．［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（２−メチルプロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸（化合物番号２８）
【化９４】
0006662865.tif 000095
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  7.25 - 7.18 (m, 2H),  7.17 - 7.09 (m, 3H),  5.16 - 4.81 (m, 2H),  3.90 - 3.75 (m, 2H),  3.37 - 2.98 (m, 3H),  2.88 - 2.78 (m, 1H),  2.74 - 2.61 (m, 1H),  1.84 - 1.67 (m, 3H),  1.00 - 0.86 (m, 3H)。MS (ESI+): 301.0 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 3.83 min。
【０３６９】
例２９．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（ビニルスルホニル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸（化合物番号２９）
【化９５】
0006662865.tif 000096
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  6.98 (d, J=7.7, 1H),  6.95 - 6.91 (m, 1H),  6.90 - 6.84 (m, 1H),  6.71 (dd, J=16.6, 10.0, 1H),  6.12 - 5.99 (m, 2H),  3.78 - 3.64 (m, 2H),  3.30 (dd, J=9.2, 5.9, 1H),  3.09 - 2.91 (m, 2H),  2.82 (dd, J=14.1, 5.8, 1H),  2.66 (dd, J=14.1, 9.3, 1H),  2.23 (s, 3H),  2.21 (s, 3H),  1.00 (t, J=7.1, 3H)。MS (ESI+): 351.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.71 min。
【０３７０】
例３０．［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−ボロン酸（化合物番号３０）
【化９６】
0006662865.tif 000097
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  7.20 - 7.09 (m, 2H),  7.05 - 6.95 (m, 2H),  6.72 - 6.20 (m, 1H),  6.15 - 5.97 (m, 1H),  5.75 - 5.53 (m, 1H),  3.99 - 3.80 (m, 2H),  3.37 - 3.13 (m, 3H),  2.84 - 2.75 (m, 1H),  2.69 - 2.59 (m, 1H),  1.04 - 0.86 (m, 3H)。MS (ESI+): 305.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 3.73 min。
【０３７１】
例３１．［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（ｐ−トリル）エチル］ボロン酸（化合物番号３１）
【化９７】
0006662865.tif 000098
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  7.06 - 6.97 (m, 4H),  6.73 - 6.27 (m, 1H),  6.15 - 5.98 (m, 1H),  5.75 - 5.52 (m, 1H),  3.98 - 3.83 (m, 2H),  3.34 - 3.14 (m, 3H),  2.81 - 2.72 (m, 1H),  2.63 (dd, J=13.8, 8.6, 1H),  2.21 (s, 3H),  1.04 - 0.88 (m, 3H)。MS (ESI+): 301.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 3.93 min。
【０３７２】
例３２．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（２−メチルプロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号３２）
【化９８】
0006662865.tif 000099
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  6.96 - 6.90 (m, 1H),  6.90 - 6.86 (m, 1H),  6.86 - 6.81 (m, 1H),  5.18 - 4.99 (m, 1H),  4.99 - 4.82 (m, 1H),  3.91 - 3.77 (m, 2H),  3.37 - 2.95 (m, 3H),  2.76 (dd, J=14.1, 5.9, 1H),  2.69 - 2.55 (m, 1H),  2.18 (s, 3H),  2.17 (s, 3H),  1.87 - 1.67 (m, 3H),  1.03 - 0.85 (m, 3H)。MS (ESI+): 329.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.43 min。
【０３７３】
例３３．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号３３）
【化９９】
0006662865.tif 000100
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  6.93 (dd, J=7.6, 3.2, 1H),  6.90 - 6.86 (m, 1H),  6.86 - 6.80 (m, 1H),  6.75 - 6.30 (m, 1H),  6.12 - 5.98 (m, 1H),  5.73 - 5.54 (m, 1H),  3.96 - 3.85 (m, 2H),  3.30 - 3.13 (m, 1H),  2.95 - 2.70 (m, 4H),  2.66 - 2.56 (m, 1H),  2.19 - 2.15 (m, 6H)。MS (ESI+): 301.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 3.93 min。
【０３７４】
例３４．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］−アセチル］アミノ］エチル］−ボロン酸（化合物番号３４）
【化１００】
0006662865.tif 000101
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  6.97 (d, J=7.7, 1H),  6.95 - 6.91 (m, 1H),  6.91 - 6.85 (m, 1H),  6.77 - 6.28 (m, 1H),  6.20 - 6.02 (m, 1H),  5.79 - 5.56 (m, 1H),  3.99 - 3.82 (m, 2H),  3.39 - 3.15 (m, 3H),  2.87 - 2.75 (m, 1H),  2.65 (dd, J=14.1, 9.4, 1H),  2.28 - 2.17 (m, 6H),  1.09 - 0.92 (m, 3H)。MS (ESI+): 315.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.21 min。
【０３７５】
例３５．［（１Ｒ）−１−［［２−［イソプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸（化合物番号３５）
【化１０１】
0006662865.tif 000102
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  7.29 - 7.21 (m, 2H),  7.21 - 7.14 (m, 3H),  6.85 - 6.22 (m, 1H),  6.13 - 6.02 (m, 1H),  5.76 - 5.53 (m, 1H),  4.60 - 4.17 (m, 1H),  3.91 - 3.76 (m, 2H),  3.44 - 3.24 (m, 1H),  2.86 (td, J=13.0, 12.4, 5.3, 1H),  2.72 (dd, J=13.8, 8.7, 1H),  1.09 - 1.00 (m, 3H),  1.00 - 0.88 (m, 3H)。MS (ESI+): 301.2 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 3.76 min。
【０３７６】
例３６．［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］−アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号３６）
【化１０２】
0006662865.tif 000103
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  7.69 - 7.63 (m, 2H),  7.51 (d, J=7.9, 1H),  7.34 - 7.23 (m, 2H),  6.77 - 6.30 (m, 1H),  6.18 - 6.00 (m, 1H),  5.76 - 5.52 (m, 1H),  3.98 - 3.86 (m, 2H),  3.45 - 3.17 (m, 3H),  2.99 - 2.78 (m, 2H),  1.08 - 0.90 (m, 3H)。MS (ESI+): 327.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 4.04 min。
【０３７７】
例３７．［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸（化合物番号３７）
【化１０３】
0006662865.tif 000104
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  7.25 - 7.17 (m, 2H),  7.17 - 7.09 (m, 3H),  6.72 - 6.25 (m, 1H),  6.14 - 5.97 (m, 1H),  5.74 - 5.54 (m, 1H),  3.92 - 3.81 (m, 2H),  3.35 - 3.12 (m, 3H),  2.88 - 2.75 (m, 1H),  2.66 (dd, J=13.8, 8.9, 1H),  1.03 - 0.86 (m, 3H)。MS (ESI+): 287.1 [M+H-H2O]。HPLC: Rt. 3.52 min。
【０３７８】
例３８．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−１−プロパ−２−エノイルピペリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号３８）
【化１０４】
0006662865.tif 000105
３８．１：（Ｒ）−アクリロイル−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１０５】
0006662865.tif 000106
窒素雰囲気下で、（Ｒ）−エチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（３．６１ｍｍｏｌ；０．７００ｇ）を２５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解させ、次いでトリエチルアミン（１４．４６ｍｍｏｌ；２００４μｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、０℃にて塩化アクリロイル（３．９８ｍｍｏｌ；３２１μｌ）を滴加した。黄色の溶液をＲＴにて２．５ｈ撹拌した。反応を氷水にて冷却し、水で処置し、ＤＣＭで薄めて、抽出した。有機相をクエン酸（５％）で２度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、乾固させた。
【０３７９】
残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル；勾配  ０〜７０％酢酸エチル）により精製することで、９１１ｍｇ（４５％）の表題化合物が無色の油として生じた。
【０３８０】
HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-5.0min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 5.0-5.2min 100% 緩衝液Ｂ; 5.2-5.9min 100%-5% 緩衝液Ｂ; 5.9-6.0min 5% 緩衝液Ｂ):（パーセント面積）99.9 %; Rt 2.82 min。
【０３８１】
HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% HCOOH/H2O, 緩衝液Ｂ: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 緩衝液Ｂ; 2.8-3.3min 100% 緩衝液Ｂ; 3.3-3.4min 100%-4% 緩衝液Ｂ): (M+H) 112.2; Rt 1.77 min。
【０３８２】
３８．２：（Ｒ）−アクリロイル−ピペリジン−２−カルボン酸
【化１０６】
0006662865.tif 000107
２０ｍｌのＴＨＦおよび８ｍｌの水中の、（Ｒ）−アクリロイル−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．２７ｍｍｏｌ；０．９１１ｇ）の溶液に、水酸化リチウム（４．２７ｍｍｏｌ；０．０４０ｍｌ）を添加した。黄色の溶液を、ＲＴにて４ｈ撹拌した。ＴＨＦを除去し、残渣をＤＣＭで抽出した（３×）。水相を１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで再度抽出した（５×）。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾固させることで、３２９ｍｇ（４０％）の表題化合物が固体として生じ、それを、さらなる精製をせずに用いた。
【０３８３】
HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-5.0min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 5.0-5.2min 100% 緩衝液Ｂ; 5.2-5.9min 100%-5% 緩衝液Ｂ; 5.9-6.0min 5% 緩衝液Ｂ):（パーセント面積）95.8 %; Rt 2 06 min。
【０３８４】
HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% HCOOH/H2O, 緩衝液Ｂ: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 緩衝液Ｂ; 2.8-3.3min 100% 緩衝液Ｂ; 3.3-3.4min 100%-4% 緩衝液Ｂ): (M+H) 184.1; Rt 1.29 min。
【０３８５】
３８．３：（Ｒ）−１−アクリロイル−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−アミド
【化１０７】
0006662865.tif 000108
０℃にてアルゴン雰囲気下で、１０ｍＬのＤＭＦ中（Ｒ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．８０４ｍｍｏｌ；０．３７０ｇ）の溶液に、（Ｒ）−１−アクリロイル−ピペリジン−２−カルボン酸（０．９６４ｍｍｏｌ；０．１９２ｇ）を添加した。次いでＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（２．４１ｍｍｏｌ；０．４１０ｍｌ）および［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノメチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（２．４１ｍｍｏｌ；０．７７４ｇ）を添加した。オレンジ色の溶液を、０℃にて１ｈ、次いでＲＴにて２ｈ撹拌した。混合物を氷で冷却し、酢酸エチルおよびブラインで希釈した（発熱性反応注意）。有機相をブラインで２回、水で２回、および５％のＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／酢酸エチル；勾配  ０〜７０％酢酸エチル）により精製することで、０．１３６ｇ（３４％）の表題化合物が黄色の油として生じた。
【０３８６】
HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-5.0min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 5.0-5.2min 100% 緩衝液Ｂ; 5.2-5.9min 100%-5% 緩衝液Ｂ; 5.9-6.0min 5% 緩衝液Ｂ):（パーセント面積）99.2 %; Rt 4.65 min。
【０３８７】
HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 緩衝液Ａ: 0.05% HCOOH/H2O, 緩衝液Ｂ: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 緩衝液Ｂ; 2.8-3.3min 100% 緩衝液Ｂ; 3.3-3.4min 100%-4% 緩衝液Ｂ): (M+H) 493.3; Rt 2.84 min。
【０３８８】
３８．４：［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−１−プロパ−２−エノイルピペリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸
【化１０８】
0006662865.tif 000109
（Ｒ）−１−アクリロイル−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−アミド（０．２７３ｍｍｏｌ；０．１３６ｇ）を、１２ｍｌのｎ−ペンタンおよび４ｍｌのメタノール中に溶解させ、０℃まで冷却した。次いでイソブチルボロン酸（１．０９ｍｍｏｌ；０．１１７ｇ）および１Ｍの塩酸（１．２３ｍｍｏｌ；１．２３ｍｌ）を添加し、淡黄色の混合物を０℃にて１ｈ、次いでＲＴにて終夜撹拌した。反応混合物をペンタンで洗浄した（３×）。メタノール水層を蒸発させ（浴の温度  ３０℃）、残渣を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（３×）。水相を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで再度抽出した（５×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾固させ、凍結乾燥することで、５４．３ｍｇ（６８％）の表題化合物が灰白色の粉末として与えられた。
【０３８９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm =  6.93 - 6.89 (m, 1H),  6.89 - 6.85 (m, 1H),  6.85 - 6.79 (m, 1H),  6.77 - 6.42 (m, 1H),  6.10 - 5.93 (m, 1H),  5.73 - 5.56 (m, 1H),  4.97 - 4.44 (m, 1H),  4.22 - 3.76 (m, 1H),  3.34 - 3.17 (m, 1H),  3.12 - 2.53 (m, 3H),  2.22 - 2.12 (m, 6H),  2.07 - 1.92 (m, 1H),  1.55 - 1.06 (m, 5H)。回転異性体。MS (ESI+): 341.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.50 min。
【０３９０】
例３９．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−１−プロパ−２−エノイルピペリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号３９）
【化１０９】
0006662865.tif 000110
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/ D2O) ? 7.47 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 3H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 6.24 - 6.13 (m, 1H), 6.07 - 5.92 (m, 1H), 5.72 - 5.63 (m, 1H), 4.56 - 3.02 (m, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。回転異性体MS (ESI+): 341.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.50 min。
【０３９１】
例４０．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号４０）
【化１１０】
0006662865.tif 000111
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ? 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.74 - 6.25 (m, 1H), 6.14 - 5.98 (m, 1H), 5.73 - 5.53 (m, 1H), 3.94 - 3.63 (m, 2H), 3.39 - 3.13 (m, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1H), 1.04 - 0.88 (m, 3H)。MS (ESI+): 355.0 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.46 min。
【０３９２】
例４１．［（１Ｒ）−１−［［２−（２，３−ジフルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号４１）
【化１１１】
0006662865.tif 000112
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/ D2O) 7.47 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 3H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 6.24 - 6.13 (m, 1H), 6.07 - 5.92 (m, 1H), 5.72 - 5.63 (m, 1H), 4.56 - 3.02 (m, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。回転異性体MS (ESI+): 399.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 5.24 min。
【０３９３】
例４２．［（１Ｒ）−１−［［２−（２，５−ジフルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号４２）
【化１１２】
0006662865.tif 000113
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/ D2O) 7.40 - 6.59 (m, 6H), 6.23 - 5.93 (m, 2H), 5.72 - 5.62 (m, 1H), 4.74 - 2.95 (m, 3H), 2.78 - 2.44 (m, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 6H)。回転異性体。MS (ESI+): 399.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ Rt. 5.24 min。
【０３９４】
例４３．［（１Ｒ）−１−［［２−（２，６−ジフルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号４３）
【化１１３】
0006662865.tif 000114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/ D2O) 7.54 - 7.37 (m, 1H), 7.23 - 7.02 (m, 2H), 6.91 - 6.64 (m, 3H), 6.29 - 5.96 (m, 2H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.14 - 2.51 (m, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 6H)。MS (ESI+): 399.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt.5.05 min。
【０３９５】
例４４．［（１Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−フェニル−エチル］ボロン酸（化合物番号４４）
【化１１４】
0006662865.tif 000115
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 7.47 - 6.97 (m, 9H), 6.24 - 6.13 (m, 1H), 5.95 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 5.69 - 5.59 (m, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H)。MS (ESI+): 353.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.46 min。
【０３９６】
例４５．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号４５）
【化１１５】
0006662865.tif 000116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/ D2O) ? 7.46 - 7.16 (m, 5H), 7.01 - 6.69 (m, 3H), 6.18 - 6.05 (m, 1H), 5.84 - 5.65 (m, 1H), 5.57 - 5.48 (m, 1H), 5.05 - 4.83 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14.3, 5.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 6H), 1.05 - 0.69 (m, 3H)。回転異性体。MS (ESI+): 377.2  [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 5.26 min。
【０３９７】
例４６．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号４６）
【化１１６】
0006662865.tif 000117
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/ D2O) 7.46 - 7.16 (m, 5H), 7.01 - 6.69 (m, 3H), 6.18 - 6.05 (m, 1H), 5.84 - 5.65 (m, 1H), 5.57 - 5.48 (m, 1H), 5.05 - 4.83 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14.3, 5.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 6H), 1.05 - 0.69 (m, 3H)。回転異性体。MS (ESI+): 377.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% buffer Rt. 5.26 min。
【０３９８】
例４７．［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号４７）
【化１１７】
0006662865.tif 000118
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/ D2O) 7.47 - 7.15 (m, 4H), 7.00 - 6.67 (m, 4H), 6.19 - 6.06 (m, 1H), 5.74 - 5.49 (m, 2H), 5.09 - 4.84 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14.3, 4.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 6H), 1.04 - 0.72 (m, 3H)。回転異性体。MS (ESI+): 377.3 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 5.32 min。
【０３９９】
例４８．［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号４８）
【化１１８】
0006662865.tif 000119
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.45 - 7.20 (m, 5H), 6.96 - 6.79 (m, 3H), 6.10 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.83 - 5.70 (m, 1H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 6H), 0.92 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。回転異性体。MS (ESI+): 377.3 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 5.29 min。
【０４００】
例４９．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号４９）
【化１１９】
0006662865.tif 000120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/ D2O) 6.93 - 6.74 (m, 3H), 6.67 - 6.48 (m, 1H), 6.14 - 5.95 (m, 1H), 5.76 - 5.55 (m, 1H), 4.94 - 4.42 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.80 - 2.53 (m, 5H), 2.15 (s, 6H), 1.22 - 1.04 (m, 3H)。回転異性体。MS (ESI+): 315.3 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.16 min。
【０４０１】
例５０．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［エチル−［（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソ−ブタ−２−エノイル］アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号５０）
【化１２０】
0006662865.tif 000121
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/ D2O) 7.39 - 6.45 (m, 5H), 4.03 - 3.79 (m, 2H), 3.75 - 3.34 (m, 3H), 3.34 - 2.99 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 6H), 1.05 - 0.77 (m, 3H)。MS (ESI+): 373.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.43 min。
【０４０２】
例５１．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［（２Ｒ）−１−プロパ−２−エノイルピペリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号５１）
【化１２１】
0006662865.tif 000122
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm =  7.51 - 7.03 (m, 3H),  6.78 - 6.34 (m, 1H),  6.09 - 5.83 (m, 1H),  5.73 - 5.39 (m, 1H),  4.96 - 4.40 (m, 1H),  4.23 - 3.70 (m, 1H),  3.37 - 2.51 (m, 4H),  2.08 - 1.89 (m, 1H),  1.54 - 1.00 (m, 5H)。MS (ESI+): 381.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.77 min。
【０４０３】
例５２．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号５２）
【化１２２】
0006662865.tif 000123
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm =  6.99 - 6.83 (m, 3H),  6.76 - 6.55 (m, 1H),  6.16 - 6.01 (m, 1H),  5.79 - 5.63 (m, 1H),  4.95 - 4.49 (m, 1H),  3.28 - 3.15 (m, 1H),  2.87 - 2.62 (m, 5H),  2.26 - 2.17 (m, 6H),  1.27 - 1.14 (m, 3H)。MS (ESI+): 315.1  [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.15 min。
【０４０４】
例５３．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−１−プロパ−２−エノイルピロリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号５３）
【化１２３】
0006662865.tif 000124
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm =  7.00 - 6.83 (m, 3H),  6.65 - 6.12 (m, 1H),  6.10 - 6.04 (m, 1H),  5.79 - 5.49 (m, 1H),  4.40 - 4.23 (m, 1H),  3.65 - 3.36 (m, 2H),  3.32 - 3.07 (m, 1H),  2.85 - 2.65 (m, 2H),  2.26 - 2.18 (m, 6H),  2.18 - 1.63 (m, 4H)。MS (ESI+): 327.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.09 min。
【０４０５】
例５４．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［（２Ｒ）−１−プロパ−２−エノイルピロリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号５４）
【化１２４】
0006662865.tif 000125
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm =  7.45 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 6.58 - 5.95 (m, 2H), 5.73 - 5.48 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 3.62 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.06 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.13 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 3H)。MS (ESI+): 369.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt.4.40 min。
【０４０６】
例５５．［（１Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号５５）
【化１２５】
0006662865.tif 000126
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm =  7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 3H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.18 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H)。MS (ESI+): 387.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 5.07 min。
【０４０７】
例５６．［（１Ｒ）−１−［［２−［シアノメチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号５６）
【化１２６】
0006662865.tif 000127
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm =  6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.7, 2.0 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。MS (ESI+): 326.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.21 min。
【０４０８】
例５７．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号５７）
【化１２７】
0006662865.tif 000128
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/H2O, 90℃) 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 6.60 - 6.27 (m, 1H), 6.10 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.72 - 5.63 (m, 1H), 4.15 - 3.86 (m, 4H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 14.2, 5.9 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 14.1, 9.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。MS (ESI+): 369.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.82 min。
【０４０９】
例５８．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−１−プロパ−２−エノイルピロリジン−２−カルボニル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号５８）
【化１２８】
0006662865.tif 000129
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 6.95 - 6.86 (m, 2H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.58 - 5.94 (m, 2H), 5.74 - 5.46 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 3.60 - 3.32 (m, 2H), 3.24 - 3.01 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 6H), 2.12 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 3H)。MS (ESI+): 327.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.13 min。
【０４１０】
例５９．［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号５９）
【化１２９】
0006662865.tif 000130
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 16.9, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 0.79 - 0.73 (m, 2H), 0.62 - 0.56 (m, 2H)。MS (ESI+): 327.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.44 min。
【０４１１】
例６０．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号６０）
【化１３０】
0006662865.tif 000131
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.80 - 6.24 (m, 1H), 6.23 - 6.07 (m, 1H), 5.82 - 5.65 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 4H), 3.38 - 3.13 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H)。MS (ESI+): 409.0 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 5.04 min。
【０４１２】
例６１．［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−［プロパ−２−エノイル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号６１）
【化１３１】
0006662865.tif 000132
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.81 - 6.32 (m, 1H), 6.22 - 6.08 (m, 1H), 5.82 - 5.62 (m, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 4H), 3.31 - 3.15 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。MS (ESI+): 369.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.82 min。
【０４１３】
例６２．［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−ブタ−２−エノイル］−エチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号６２）
【化１３２】
0006662865.tif 000133
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm =  7.22 - 6.79 (m, 5H), 4.02 - 3.82 (m, 2H), 3.36 - 3.06 (m, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 14.1, 9.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.04 - 0.87 (m, 3H)。MS (ESI+): 386.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.00 min。
【０４１４】
例６３．［（１Ｒ）−１−［［２−［シアノメチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号６３）
【化１３３】
0006662865.tif 000134
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm =  6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 6.79 - 6.28 (m, 1H), 6.24 - 6.10 (m, 1H), 5.88 - 5.66 (m, 1H), 4.58 - 4.15 (m, 2H), 4.10 - 3.61 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。MS (ESI+): 326.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 3.96 min。
【０４１５】
例６４．［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ボロン酸（化合物番号６４）
【化１３４】
0006662865.tif 000135
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.17 (m, 1H), 6.12 - 5.95 (m, 1H), 5.73 - 5.50 (m, 1H), 3.95 - 3.74 (m, 2H), 3.39 - 3.02 (m, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 14.1, 10.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 3H), 0.99 - 0.83 (m, 3H)。MS (ESI+): 369.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.50 min。
【０４１６】
例６５．［（１Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号６５）
【化１３５】
0006662865.tif 000136
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.71 - 6.20 (m, 1H), 6.14 - 5.97 (m, 1H), 5.74 - 5.53 (m, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 2H), 3.36 - 3.11 (m, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 1.03 - 0.86 (m, 3H)。MS (ESI+): 355.1  [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt.4.30 min。
【０４１７】
例６６．［（１Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号６６）
【化１３６】
0006662865.tif 000137
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ? 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.74 - 6.28 (m, 1H), 6.12 - 5.98 (m, 1H), 5.73 - 5.55 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.34 - 3.17 (m, 1H), 2.95 - 2.72 (m, 4H), 2.69 - 2.60 (m, 1H)。MS (ESI+): 341.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.00 min。
【０４１８】
例６７．［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ボロン酸（化合物番号６７）
【化１３７】
0006662865.tif 000138
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.22 (m, 1H), 6.13 - 5.93 (m, 1H), 5.74 - 5.50 (m, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 2H), 3.37 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.64 (m, 5H), 2.34 - 2.26 (m, 3H)。MS (ESI+): 355.2 M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.20 min。
【０４１９】
例６８．［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［（２Ｓ）−２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］プロパノイル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号６８）
【化１３８】
0006662865.tif 000139
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.34 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 1H), 6.52 - 6.34 (m, 1H), 6.15 - 5.95 (m, 1H), 5.35 - 4.84 (m, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.23 - 2.85 (m, 8H), 2.57 - 2.49 (m, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 3H)。MS (ESI+): 315.3 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 3.79 min。
【０４２０】
例６９．［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号６９）
【化１３９】
0006662865.tif 000140
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 16.9, 10.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 2.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 13.8, 9.0 Hz, 1H), 0.81 - 0.70 (m, 2H), 0.63 - 0.52 (m, 2H)。MS (ESI+): 367.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.42 min。
【０４２１】
例７０．［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号７０）
【化１４０】
0006662865.tif 000141
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.74 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 0.81 - 0.72 (m, 2H), 0.65 - 0.55 (m, 2H)。MS (ESI+): 367.0 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.32 min。
【０４２２】
例７１．［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号７１）
【化１４１】
0006662865.tif 000142
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.80 - 0.70 (m, 2H), 0.62 - 0.51 (m, 2H)。MS (ESI+): 327.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.09 min。
【０４２３】
例７２．［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，３，４−トリメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号７２）
【化１４２】
0006662865.tif 000143
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm =  6.88 - 6.73 (m, 2H),  6.72 - 6.26 (m, 1H),  6.15 - 5.97 (m, 1H),  5.73 - 5.52 (m, 1H),  3.94 - 3.81 (m, 2H),  3.35 - 3.08 (m, 3H),  2.86 - 2.72 (m, 1H),  2.69 - 2.59 (m, 1H),  2.19 - 2.10 (m, 6H),  2.10 - 2.01 (m, 3H),  1.05 - 0.88 (m, 3H)。MS (ESI+): 329.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 3.90 min。
【０４２４】
例７３．［（１Ｓ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号７３）
【化１４３】
0006662865.tif 000144
MS (ESI+): 279.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 2.12 min。
【０４２５】
例７４．［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，３，４−トリメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号７４）
【化１４４】
0006662865.tif 000145
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) d 6.81, 6.79 - 6.74,  6.74 - 6.64, 6.34 (1x d, J = 7.8 Hz, 2x m, 1x dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 3H, 回転異性体の混合物、比率１：１), 6.08, 6.01 (2x dd, J = 16.7, 1.8 Hz,  J = 16.7, 1.9 Hz, 1H, 回転異性体の混合物、比率１：１), 5.71, 5.58 (2x dd, J = 10.5, 1.8 Hz,  J = 10.5, 1.6 Hz, 1H, 回転異性体の混合物、比率１：１), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.19, 3.09 (2x dd, J = 9.5, 5.8 Hz, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H, 回転異性体の混合物、比率１：１), 2.96 - 2.57 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。MS (ESI+): 315.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 3.58 min。
【０４２６】
例７５．［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号７５）
【化１４５】
0006662865.tif 000146
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.76 - 6.41 (m, 1H), 6.13 - 6.00 (m, 1H), 5.72 - 5.57 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 2.97 - 2.70 (m, 5H)。MS (ESI+): 279.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 2.17 min。
【０４２７】
例７６．［（１Ｓ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号７６）
【化１４６】
0006662865.tif 000147
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 6.73 - 6.33 (m, 1H), 6.15 - 6.00 (m, 1H), 5.73 - 5.56 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.35 - 3.17 (m, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 1.04 - 0.90 (m, 3H)。MS (ESI+): 293.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt.1.41 min。
【０４２８】
例７７．［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号７７）
【化１４７】
0006662865.tif 000148
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (ddd, J = 6.5, 4.9, 2.9 Hz, 0H), 7.08 - 7.04 (m, 0H), 6.93 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 0H), 6.70 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 0H), 6.37 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 0H), 6.13 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 0H), 6.04 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 0H), 5.72 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 0H), 5.59 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 0H), 3.94 (d, J = 8.7 Hz, 0H), 3.32 (dq, J = 9.4, 6.1, 5.4 Hz, 0H), 3.27 - 3.18 (m, 0H), 3.21 (s, 0H), 3.06 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 14.5, 9.0, 5.4 Hz, 0H), 2.78 - 2.66 (m, 0H), 2.19 (s, 0H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 0H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 0H)。MS (ESI+): 293.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 2.78 min。
【０４２９】
例７８．［（１Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号７８）
【化１４８】
0006662865.tif 000149
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.81 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.51 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 14.7, 5.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.4, 8.3 Hz, 1H)。MS (ESI+): 337.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.10 min。
【０４３０】
例７９．［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（１−ナフチル）エチル］ボロン酸（化合物番号７９）
【化１４９】
0006662865.tif 000150
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.17 (m, 1H), 6.14 - 5.95 (m, 1H), 5.73 - 5.50 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.46 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.04 (m, 3H), 1.00 - 0.84 (m, 3H)。MS (ESI+): 337.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.10 min。
【０４３１】
例８０．［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（１−ナフチル）エチル］ボロン酸（化合物番号８０）
【化１５０】
0006662865.tif 000151
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.22 (m, 1H), 6.12 - 5.94 (m, 1H), 5.72 - 5.53 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.46 - 3.27 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 3H)。MS (ESI+): 323.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.30 min。
【０４３２】
例８１．［（１Ｒ）−１−［［２−［エチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２−ナフチル）エチル］ボロン酸（化合物番号８１）
【化１５１】
0006662865.tif 000152
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.84 - 7.73 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 6.65 - 6.11 (m, 1H), 6.11 - 5.88 (m, 1H), 5.70 - 5.31 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.49 - 3.29 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 0.96 - 0.77 (m, 3H)。MS (ESI+): 337.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.10 min。
【０４３３】
例８２．［（１Ｒ）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２−ナフチル）エチル］ボロン酸（化合物番号８２）
【化１５２】
0006662865.tif 000153
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.84 - 7.74 (m, 3H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 - 6.18 (m, 1H), 6.11 - 5.88 (m, 1H), 5.71 - 5.34 (m, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 2H), 3.49 - 3.29 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.91 - 2.65 (m, 4H)。MS (ESI+): 323.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 3.90 min。
【０４３４】
例８３．［（１Ｒ）−１−［［２−［２，２−ジフルオロエチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号８３）
【化１５３】
0006662865.tif 000154
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) d 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83, (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68, 6.32 (2x dd, J = 16.6, 10.4 Hz,  J = 16.7, 10.5 Hz, 1H, 比率１：１、回転異性体の混合物), 6.20 - 5.81 (m, 2H), 5.75, 5.63 (2x dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H, 比率１：１、回転異性体の混合物), 3.88 - 3.37 (m, 4H), 3.26, 3.16 (2x dd, J = 9.3, 5.3 Hz, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H, 比率１：１、回転異性体の混合物), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。MS (ESI+): 351.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.42 min。
【０４３５】
例８４．［（１Ｒ）−１−［［２−［２，２−ジフルオロエチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号８４）
【化１５４】
0006662865.tif 000155
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 / D20) d 6.92 (dd, J = 7.6, 3.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69, 6.30 (2x dd, J = 16.6, 10.5 Hz,  J = 16.8, 10.5 Hz, 1H, 比率２：３、回転異性体の混合物), 6.23 - 5.79 (m, 2H), 5.74, 5.63 (2x dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 1H, 比率２：３、回転異性体の混合物), 4.09 - 3.39 (m, 4H + HDO), 3.28, 3.15 (2x dd, J = 10.1, 5.5 Hz, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H, 比率３：２、回転異性体の混合物), 2.86 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。MS (ESI+): 351.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.08 min。
【０４３６】
例８５．［（１Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［［２−［メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号８５）
【化１５５】
0006662865.tif 000156
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 4H), 6.69 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (ddd, J = 38.7, 16.8, 2.1 Hz, 2H), 5.72 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 3H), 3.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 4H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.73 (s, 3H)。MS (ESI+): 341.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt.4.12 min。
【０４３７】
例８６．［（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号８６）
【化１５６】
0006662865.tif 000157
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.28 - 6.18 (m, 1H), 6.00 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.55 (m, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 15.0, 8.2 Hz, 1H)。MS (ESI+): 393.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.84 min。
【０４３８】
例８７．［（１Ｒ）−１−［［２−（２−クロロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号８７）
【化１５７】
0006662865.tif 000158
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)+D2O) d 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.29, 7.29 - 7.19 (2x m, 3H, 回転異性体の混合物), 6.92 - 6.67 (m, 3H), 6.24 - 6.10 (m, 1H), 5.85 - 5.72 (m, 1H), 5.66 - 5.56 (m, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 3.23 - 3.13, 3.13 - 3.03 (2x m, 1H, 比率１：１、回転異性体の混合物), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.15, 2.14, 2.13, 2.10 (4x s, 6H, 比率１：１、回転異性体の混合物)。MS (ESI+): 397.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 5.17 min。
【０４３９】
例８８．［（１Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［［２−（プロパ−２−エノイルアミノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号８８）
【化１５８】
0006662865.tif 000159
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.23 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 1.9 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。MS (ESI+): 287.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 3.70 min。
【０４４０】
例８９．［（１Ｒ）−１−［［２−（２−クロロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号８９）
【化１５９】
0006662865.tif 000160
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.33, 7.28 (2x dd, J = 4.8, 2.9 Hz, 1H, 比率１：１、回転異性体の混合物), 7.02 - 6.96, 6.96 - 6.90 (2x m, 1H, 比率１：１、回転異性体の混合物), 6.90, 6.83 (2x d, J = 4.8 Hz,  J = 4.2 Hz, 1H, 比率１：１、回転異性体の混合物), 6.19 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.88 - 5.75 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.88 - 2.63 (m, 2H)。MS (ESI+): 375.0 [M+H-H2O]。HPLC: HPLC A19/533 EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt.4.59  min。
【０４４１】
例９０．［（１Ｒ）−１−［［２−［シクロプロピル（プロパ−２−エノイル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号９０）
【化１６０】
0006662865.tif 000161
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6＋４〜５滴D2O) δ 7.35 (dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 16.9, 10.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.67 (m, 3H), 0.85 - 0.71 (m, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 2H)。MS (ESI+): 305.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 3.59 min。
【０４４２】
例９１．［（１Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−［（３Ｒ）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］エチル］ボロン酸（化合物番号９１）
【化１６１】
0006662865.tif 000162
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) d 7.60 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.51 (m, 3H), 6.26 - 5.31 (m, 2H), 4.74 - 3.65 (m, 3H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 1H)。MS (ESI+): 409.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.90 min。
【０４４３】
例９２．［（１Ｒ）−１−［［２−（Ｎ−プロパ−２−エノイルアニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号９２）
【化１６２】
0006662865.tif 000163
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H), 6.11 - 5.96 (m, 1H), 5.69 - 5.63 (m, 1H), 4.33 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.5, 5.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 14.5, 8.2 Hz, 1H)。MS (ESI+): 341.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.32 min。
【０４４４】
例９３．［１−［［２−（２−エチル−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号９３）
【化１６３】
0006662865.tif 000164
1H NMR (400 MHz, T=363K, DMSO-d6) d 7.38 - 7.09 (m, 5H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.89 - 5.73 (m, 1H), 5.53 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 15.5, 3.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。MS (ESI+): 369.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.87 min。
【０４４５】
例９４．［（１Ｒ）−１−［［２−（３−エチル−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号９４）
【化１６４】
0006662865.tif 000165
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 6.08 - 5.93 (m, 1H), 5.64 - 5.58 (m, 1H), 4.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 14.5, 5.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。MS (ESI+): 369.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.96 min。
【０４４６】
例９５．［（１Ｒ）−１−［［２−（３，５−ジクロロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号９５）
【化１６５】
0006662865.tif 000166
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6＋４〜５滴D2O) d 7.56 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.29 - 6.16 (m, 1H), 6.15 - 6.01 (m, 1H), 5.75 - 5.63 (m, 1H), 4.39 - 4.15 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.6, 8.5 Hz, 1H)。MS (ESI+): 409.0 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 5.15 min。
【０４４７】
例９６．［（１Ｒ）−１−［［２−（４−エチル−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号９６）
【化１６６】
0006662865.tif 000167
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.32 (dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 6.06 - 5.93 (m, 1H), 5.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 14.5, 5.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.5, 8.1 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。MS (ESI+): 369.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.98 min。
【０４４８】
例９７．［（１Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号９７）
【化１６７】
0006662865.tif 000168
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6＋４〜５滴D2O) d 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.27 - 5.99 (m, 2H), 5.75 - 5.63 (m, 1H), 4.41 - 4.19 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 14.6, 5.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H)。MS (ESI+): 409.0 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 5.10 min。
【０４４９】
例９８．［（１Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号９８）
【化１６８】
0006662865.tif 000169
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm)7.520-7.506(d, J=5.6, 2H), 7.346-7.301(t,3H), 7.197-7.141(d, J=22.4, 2H), 7.039-6.923(m, 3H), 6.382-6.340(t, 1H), 6.153-6.085(m, 1H), 5.717-4.163(m, 1H), 3.337-3.321(m, 1H), 3.096-2.824(m, 2H), 2.727-2.526(m, 1H)。MS (ESI+): 371.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.62 min。
【０４５０】
例９９．［（１Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジメトキシ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号９９）
【化１６９】
0006662865.tif 000170
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6＋４〜５滴のD2O) d 7.33 (dd, J = 4.9, 3.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.34 - 3.17 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H)。MS (ESI+): 401.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt.4.03 min。
【０４５１】
例１００．［（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（化合物番号１００）
【化１７０】
0006662865.tif 000171
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.24 - 6.12 (m, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 5.68 - 5.58 (m, 1H), 4.69 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 1H)。MS (ESI+): 395.2 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.70 min。
【０４５２】
例１０１．［（１Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−３−フェニル−プロピル］ボロン酸（化合物番号１０１）
【化１７１】
0006662865.tif 000172
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: 7.45-7.41 (m, 2H), 7.39-7.19 (m, 4H), 7.13-7.06 (m, 3H), 6.22-6.17 (m, 1H), 6.03-5.97 (m, 1H), 5.65 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H)。MS (ESI+): 367.2 [M+H-H2O]。HPLC: XBridge C8(50×4.6)mm,3.5μm; Ａ：H2O中0.1% TFA、Ｂ：ACN中0.1% TFA、フローレート：2.0ml/min. Rt. 3.69 min。
【０４５３】
例１０２．［（１Ｒ）−１−［［２−［３−（ジメチルカルバモイル）−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号１０２）
【化１７２】
0006662865.tif 000173
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) d 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 6.11 - 5.96 (m, 1H), 5.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.97 (s, br, 3H), 2.86 (s, br, 3H), 2.81 (dd, J = 14.5, 5.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.4, 8.1 Hz, 1H)。MS (ESI+): 412.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 3.25 min。
【０４５４】
例１０３．［（１Ｒ）−１−［［２−［４−（ジメチルカルバモイル）−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ］アセチル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号１０３）
【化１７３】
0006662865.tif 000174
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) d 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.14 - 6.01 (m, 1H), 5.68 - 5.61 (m, 1H), 4.31 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.97 (s, br, 3H), 2.90 (s, br, 3H), 2.82 (dd, J = 14.5, 5.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 14.4, 8.2 Hz, 1H)。MS (ESI+): 412.1  [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 3.06 min。
【０４５５】
例１０４．［（１Ｒ）−１−［［２−（４−ブロモ−Ｎ−プロパ−２−エノイル−アニリノ）アセチル］アミノ］−２−（２−チエニル）エチル］ボロン酸（化合物番号１０４）
【化１７４】
0006662865.tif 000175
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6＋４滴D2O) d 7.68 - 7.49 (m, 2H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 6.12 - 5.87 (m, 1H), 5.72 - 5.57 (m, 1H), 4.32 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.0, 7.9 Hz, 1H)。MS (ESI+): 421.1 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 4.85 min。
【０４５６】
例１０５．［（１Ｒ）−１−［［２−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−エチル−アミノ］アセチル］アミノ］−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］ボロン酸（化合物番号１０５）
【化１７５】
0006662865.tif 000176
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 3H), 6.64 - 6.45 (m, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 2H), 3.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.36 - 3.06 (m, 2H), 2.77 (dt, J = 12.8, 6.1 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 17.2 Hz, 7H), 2.23 - 2.15 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H)。MS (ESI+): 372.3 [M+H-H2O]。HPLC: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5μm 4.6×50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 緩衝液Ａ: 0.05% TFA/H2O; 緩衝液Ｂ: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 緩衝液Ｂ; 0.2-8.1min 5%-100% 緩衝液Ｂ; 8.1-10.0min 100%-5% 緩衝液Ｂ. Rt. 3.75 min。
【０４５７】
例１０６：生物学的活性
ＬＭＰ７活性の決定：
ＬＭＰ７阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく３８４ウェル形式で実施する。
【０４５８】
精製されたヒト免疫プロテアソーム（０．２５ｎＭ）およびＤＭＳＯ中の段階希釈された化合物（３０μＭから１５ｐＭまでの濃度範囲）または対照を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．０３％  ＳＤＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１％  ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液中、２５℃にて２０分間または１２０分間（長いインキュベーション）インキュベートする。反応を、蛍光性ペプチド基質Suc-LLVY-AMC（Bachem I-1395）の４０μＭの濃度での添加によって開始する。３７℃での６０分間のインキュベーション後、蛍光強度を、蛍光リーダー（Perkin Elmer Envisionリーダーまたは等価物）で、λｅｘ＝３５０ｎｍおよびλｅｍ＝４５０ｎｍにて測定する。
化合物のＬＭＰ７活性を表１に要約する。別段の指示がない限り、結果は、２０分間のインキュベーション後に得られたものとする。
【０４５９】
ベータ５活性の決定：
ベータ５阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく３８４ウェル形式で実施する。
精製されたヒト構成的プロテアソーム（１．２５ｎＭ）およびＤＭＳＯ中の段階希釈された化合物（３０μＭから１５ｐＭまでの濃度範囲）または対照を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．０３％  ＳＤＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１％  ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液中、２５℃にて２０分間または１２０分間（長いインキュベーション）インキュベートする。反応を、蛍光性ペプチド基質Suc-LLVY-AMC（Bachem I-1395）の４０μＭの濃度での添加によって開始する。３７℃での６０分間のインキュベーション後、蛍光強度を、蛍光リーダー（Perkin Elmer Envisionリーダーまたは等価物）で、λｅｘ＝３５０ｎｍおよびλｅｍ＝４５０ｎｍにて測定する。
【０４６０】
表１は、本発明に従う化合物のベータ５活性およびＬＭＰ７対ベータに対するそれらの選択性を示す。別段の指示がない限り、結果は、２０分間のインキュベーション後に得られたものとする。
【０４６１】
【表１−１】
0006662865.tif 000177
【０４６２】
【表１−２】
0006662865.tif 000178
【０４６３】
【表１−３】
0006662865.tif 000179
【０４６４】
【表１−４】
0006662865.tif 000180
【０４６５】
【表１−５】
0006662865.tif 000181
【０４６６】
【表１−６】
0006662865.tif 000182
【０４６７】
【表１−７】
0006662865.tif 000183
【０４６８】
【表１−８】
0006662865.tif 000184
【０４６９】
【表１−９】
0006662865.tif 000185
【０４７０】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
３ｌの２回蒸留水中の１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ  塩酸を使用してｐＨ６．５へ調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
【０４７１】
例Ｂ：坐薬
１００ｇの大豆レシチン(soya lecithin)および１４００ｇのカカオ脂と、２０ｇの式Ｉで表される活性成分との混合物を融解させ、鋳型中へ注ぎ入れて、冷却させる。各座薬は、２０ｍｇの活性成分を含有する。
例Ｃ：溶液
溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８へ調整し、溶液を最大１ｌまでにして、照射殺菌により滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用することができる。
【０４７２】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を従来のやり方で圧縮することで、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するような方法において錠剤が与えられる。
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を例Ｅと類似して圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティング剤により、従来のやり方でコートする。
【０４７３】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するような方法における従来のやり方で、硬ゼラチンカプセル中へ導入する。
例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの式Ｉで表される活性成分の溶液を滅菌濾過し、アンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。