(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コパンリシブ（１０）：
【化１】
0006691115.tif 000084
の製造方法であって、
次の段階Ａ９、すなわち
下記式（９）の化合物：
【化２】
0006691115.tif 000085
を、式（９ｂ）の化合物：
【化３】
0006691115.tif 000086
と反応させることで、コパンリシブ（１０）：
【化４】
0006691115.tif 000087
を提供する段階を含み；
前記式（９）の化合物は：
【化５】
0006691115.tif 000088
下記の段階Ａ８、すなわち
式（８）の化合物：
【化６】
0006691115.tif 000089
を、式（８ａ）の化合物：
【化７】
0006691115.tif 000090
と溶媒中で反応させることで、式（９）の化合物を提供する段階によって製造され；
前記式（８）の化合物は：
【化８】
0006691115.tif 000091
下記の段階Ａ７、すなわち
式（７）の化合物：
【化９】
0006691115.tif 000092
を還元剤と反応させることで、式（８）の化合物を提供する段階によって製造され；
前記式（７）の化合物は：
【化１０】
0006691115.tif 000093
下記の段階Ａ６、すなわち
式（６）の化合物：
【化１１】
0006691115.tif 000094
を縮環剤と反応させることで、式（７）の化合物を提供する段階によって製造され
；
前記式（６）の化合物は：
【化１２】
0006691115.tif 000095
下記の段階Ａ５、すなわち
式（５）の化合物：
【化１３】
0006691115.tif 000096
を還元剤と反応させて、式（６）の化合物を提供する段階によって製造される方法。
【請求項２】
前記段階Ａ９が触媒の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記触媒がＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記段階Ａ９がカップリング剤の存在下で行われる、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記カップリング剤がＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記段階Ａ９が溶媒中で行われる、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記段階Ａ８が塩基の存在下で行われる、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が炭酸カリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記段階Ａ８の溶媒がｎ−ブタノールである、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記段階Ａ８が加熱しながら行われる、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記加熱が還流下の加熱である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記段階Ａ７の還元剤が水素である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記段階Ａ７が触媒の存在下で行われる、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記触媒が金属触媒である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記金属触媒がチャコール上のパラジウムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記チャコール上のパラジウムが水に濡れたチャコール上の５％パラジウムである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記水に濡れたチャコール上の５％パラジウムが溶媒中に溶かして、または溶媒中の懸濁液として使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記段階Ａ７が酸の存在下で行われる、請求項１から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記酸がトリフルオロ酢酸である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記段階Ａ６が塩基の存在下で行われる、請求項１から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記塩基がトリエチルアミンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記段階Ａ６の縮環剤が臭化シアン（ブロモシアニドとも知られる）である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記段階Ａ６が溶媒中で行われる、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒がアセトニトリルまたはジクロロメタンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記段階Ａ５の還元剤が水素である、請求項１から２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記段階Ａ５が触媒の存在下で行われる、請求項１から２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記触媒が二金属触媒である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記二金属触媒がチャコール上の白金／鉄である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記チャコール上の白金／鉄が水に濡れた１％Ｐｔ／０．２％Ｆｅ／Ｃである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記水に濡れた１％Ｐｔ／０．２％Ｆｅ／Ｃが溶媒中に溶かして、または溶媒中の懸濁液として使用される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記式（６）の化合物：
【化１４】
0006691115.tif 000097
を、下記の段階Ａ５、すなわち
式（５）の化合物：
【化１５】
0006691115.tif 000098
を、テトラヒドロフラン中の懸濁液で、水に濡れた１％Ｐｔ／０．２％Ｆｅ／Ｃである二金属触媒の存在下に、水素と反応させることで、式（６）の化合物を提供する段階によって製造する、請求項１から３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記式（５）の化合物：
【化１６】
0006691115.tif 000099
を、下記の段階Ａ４、すなわち
式（４）の化合物：
【化１７】
0006691115.tif 000100
を、エチレンジアミンと反応させることで、式（５）の化合物を提供する段階によって製造する、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記段階Ａ４がＮ−ブロモコハク酸イミドの存在下で行われる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記段階Ａ４が溶媒混合物中で行われる、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記溶媒混合物がメタノールおよびアセトニトリルの混合物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記式（４）の化合物：
【化１８】
0006691115.tif 000101
を、下記の段階Ａ３、すなわち
式（３）の化合物：
【化１９】
0006691115.tif 000102
を臭化ベンジルと反応させることで、式（４）の化合物を提供する段階によって製造する、請求項３５から３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記段階Ａ３が溶媒中で行われる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記段階Ａ３が塩基の存在下で行われる、請求項３９から４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記塩基が炭酸カリウムである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記段階Ａ３が加熱しながら行われる、請求項３９から４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記加熱が還流下の加熱である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記式（３）の化合物：
【化２０】
0006691115.tif 000103
を、下記の段階Ａ２、すなわち
式（２）の化合物：
【化２１】
0006691115.tif 000104
を塩基と反応させることで、式（３）の化合物を提供する段階によって製造する、請求項３９から４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記段階Ａ２の塩基が炭酸カリウムである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記段階Ａ２が溶媒中で行われる、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記溶媒がメタノールである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記式（２）の化合物：
【化２２】
0006691115.tif 000105
を、下記の段階Ａ１、すなわち
式（１）の化合物：
【化２３】
0006691115.tif 000106
を溶媒中の溶液で、硝酸および硫酸と反応させることで、式（２）の化合物を提供する段階によって製造する、請求項４６から４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記段階Ａ１の溶媒がジクロロメタンである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記の化合物式（９ｂ）が：
【化２４】
0006691115.tif 000107
次の段階Ａ１０、すなわち
式（９ａ）の化合物：
【化２５】
0006691115.tif 000108
を、
ａ）塩基と加熱しながら反応させ、次に、
ｂ）冷却した後、ギ酸メチルを加え、次に
ｃ）グアニジン塩酸塩を加え、次に加熱し、次に、
ｄ）水および塩基の水溶液を加え、次に加熱し、次に、
ｅ）鉱酸の水溶液を加え、
ｆ）アミンを加え、濾過し、次に、
ｇ）強塩基の水溶液を加え、次に
ｈ）鉱酸の水溶液を加えることで、
式（９ｂ）の化合物：
【化２６】
0006691115.tif 000109
を提供する段階を含めて製造される、請求項１から５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記段階Ａ１０のａ）における塩基がナトリウムメトキシドである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記段階Ａ１０のａ）が溶媒中で行われる、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記溶媒が１，４−ジオキサンである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記段階Ａ１０のａ）における加熱が還流下の加熱である、請求項５２から５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記段階Ａ１０のｂ）における冷却が室温までの冷却である、請求項５２から５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記段階Ａ１０のｃ）における加熱が還流下の加熱である、請求項５２から５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記段階Ａ１０のｄ）における塩基が水酸化ナトリウムである、請求項５２から５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記段階Ａ１０のｅ）における鉱酸が塩酸である、請求項５２から５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記段階Ａ１０のｆ）におけるアミンがジシクロヘキシルアミンである、請求項５２から６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記段階Ａ１０のｇ）における強塩基が水酸化ナトリウムである、請求項５２から６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記段階Ａ１０のｈ）における鉱酸が塩酸である、請求項５２から６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
下記の段階Ａ１１、すなわち
式（１０）のコパンリシブ：
【化２７】
0006691115.tif 000110
を、塩化水素と反応させることで、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）：
【化２８】
0006691115.tif 000111
を提供する段階をさらに含む、請求項１から６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記塩化水素が塩酸である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
コパンリシブ（１０）またはコパンリシブ・２塩酸塩（１１）を、下記の反応図式３に示した下記段階を介して製造する、請求項１から６５のいずれか１項に記載の方法。
反応図式３：
【化２９】
0006691115.tif 000112
【請求項６７】
前記コパンリシブ・２塩酸塩（１１）が、ＸＲＰＤピーク最大値［°２θ］（銅（Ｃｕ））５．６を有することを特徴とするコパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉの形態である請求項６４から６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記コパンリシブ・２塩酸塩（１１）が、ＸＲＰＤピーク最大値［°２θ］（銅（Ｃｕ））５．７を有することを特徴とするコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの形態である請求項６４から６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
【化３０】
0006691115.tif 000113
で示される化合物。
【請求項７０】
【化３１】
0006691115.tif 000114
で示される化合物の、
コパンリシブ（１０）：
【化３２】
0006691115.tif 000115
または
コパンリシブ・２塩酸塩（１１）：
【化３３】
0006691115.tif 000116
或いはコパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉ、
またはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩ、
であって、ただし、コパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩはＸＲＰＤピーク最大値［°２θ］（銅（Ｃｕ））５．６を有することを特徴とし、コパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩはＸＲＰＤピーク最大値［°２θ］（銅（Ｃｕ））５．７を有することを特徴とする前記水和物ＩまたはＩＩ
を製造するための、請求項１から６８のいずれか１項に記載の方法における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（１０）、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩（１１）、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩水和物Ｉ、および２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩水和物ＩＩの新規な製造方法、ならびに新規な中間体化合物、ならびに前記２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（１０）：
【化１】
0006691115.tif 000002
【０００２】
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド、コパンリシブ、（１０）；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩（１１）：
【化２】
0006691115.tif 000003
【０００３】
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩、（１１）、
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩水和物Ｉ、および２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための前記新規な中間体化合物の使用に関する。
【０００４】
本発明は、化合物としてのコパンリシブ・２塩酸塩水和物に関するものでもある。
【背景技術】
【０００５】
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（１０）（以下、「コパンリシブ」と称する）は、クラスＩホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ類（ＰＩ３Ｋ類）を阻害する新規な作用機序を有する一般用抗癌剤である。ＰＩ３Ｋ類が生存および増殖のための表面受容体からの細胞シグナル伝達において中心的役割を果たすことから、このクラスのキナーゼ類は魅力的な標的である。コパンリシブは、イン・ビトロおよびイン・ビボの両方で多くの組織型の腫瘍に対して広い活性スペクトルを示す。
【０００６】
コパンリシブは、２００４年４月８日にＷＯ０４／０２９０５５Ａ１として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）、２６頁以降に記載の方法に従って合成することができる。
【０００７】
コパンリシブは、２００８年６月１２日にＷＯ２００８／０７０１５０Ａ１として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）で、実施例１３の化合物：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドとして公開されている。
【０００８】
コパンリシブは、ＷＯ２００８／０７０１５０、９頁以降および４２頁以降に記載の方法に従って合成することができる。前記の式（Ｉ）化合物についての生物試験データが、ＷＯ２００８／０７０１５０の１０１頁から１０７頁にある。
【０００９】
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩（１１）、（以下、「コパンリシブ２塩酸塩」と称される）が、２０１２年１０月１１日にＷＯ２０１２／１３６５５３として公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）で、実施例１および２の化合物：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩として公開されており、それは前記実施例１および２に記載の方法に従って合成することができる。
【００１０】
コパンリシブは、１以上の互変異型で存在することができる。互変異体は、場合によりプロトン移動互変異体と称され、１以上の単結合および１以上の隣接する二重結合の移動によって行われる水素原子の移動によって関連付けられる２以上の化合物である。
【００１１】
コパンリシブは、例えば、下記に描いたように、互変異型（Ｉａ）、互変異型（Ｉｂ）もしくは互変異型（Ｉｃ）で存在することができるか、これらの形態のいずれかの混合物として存在することができる。そのような互変異型全てが本発明の範囲に包含されるものとする。
【化３】
0006691115.tif 000004
【００１２】
コパンリシブは溶媒和物として存在することができ、本発明に関しての溶媒和物は、固体での溶媒およびコパンリシブの錯体である。溶媒和物の例には、コパンリシブとエタノールまたはメタノールの錯体などがあるが、これに限定されるものではない。
【００１３】
コパンリシブおよびコパンリシブ・２塩酸塩は、水和物として存在することができる。水和物は、溶媒が水である特定の形態の溶媒和物であり、その水はコパンリシブまたはコパンリシブ・２塩酸塩の結晶格子の構造要素である。その水の量は、化学量論比もしくは非化学量論比で存在することが可能である。化学量論的水和物の場合、コパンリシブまたはコパンリシブ・２塩酸塩のヘミ−、（半−）、１−、１．５−、２−、３−、４−もしくは５−水和物が可能である。水が、コパンリシブまたはコパンリシブ・２塩酸塩の結晶格子の表面上に存在することも可能である。本発明は、コパンリシブまたはコパンリシブ・２塩酸塩の全てのそのような水和物を含み、特には本明細書の実験の部で製造および特性決定される「水和物Ｉ］と称される、または本明細書の実験の部で製造および特性決定される「水和物ＩＩ］と称されるコパンリシブ・２塩酸塩水和物を含むものである。
【００１４】
上記のように、コパンリシブは、ＷＯ２００８／０７０１５０で、９頁以降に記載されており、そこで４２頁以降に記載の方法、すなわち下記のものに従って合成することができる。
【００１５】
反応図式１：
【化４】
0006691115.tif 000005
【００１６】
反応図式１において、酢酸バニリンを、硫酸などの別の強酸の存在下に無希釈の発煙硝酸または硝酸などのニトロ化条件を介して中間体（ＩＩＩ）に変換することができる。メタノールなどのプロトン性溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどの塩基の存在下で、中間体（ＩＩＩ）における酢酸エステルの加水分解が予想されると考えられる。中間体（ＩＶ）の保護による式（Ｖ）の化合物の生成は、標準的な方法によって達成することができると考えられる（Ｇｒｅｅｎｅ,  Ｔ．  Ｗ．；  Ｗｕｔｓ,  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ,  １９９９）。式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物への変換は、ＴＨＦまたはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中ヨウ素の存在下にアンモニアを用いて達成することができる。式（ＶＩ）におけるニトロ基の還元は、好適なパラジウム、白金またはニッケル触媒の存在下に鉄／酢酸または水素ガスを用いて行うことができると考えられる。式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）のイミダゾリンへの変換は最良には、加熱しながら、元素硫黄などの触媒の存在下にエチレンジアミンを用いて行う。式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物への環化を、ＤＣＭもしくはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒中トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどのアミン塩基の存在下に臭化シアンを用いて行う。式（ＩＸ）における保護基の除去は、選択される基によって決まるものであり、標準的な方法によって行うことができる（Ｇｒｅｅｎｅ,  Ｔ．  Ｗ．；  Ｗｕｔｓ,  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．；  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ,  １９９９）。式（Ｘ）におけるフェノールのアルキル化は、ハライドもしくはスルホネート基などの適切な脱離基を有する側鎖の導入を行う、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中炭酸セシウム、水素化ナトリウムもしくはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を用いて行うことができる。最後に、式（Ｉ）のアミドを、酸塩化物および無水物などの活性化エステルを用いて形成することができる、あるいは極性非プロトン性溶媒中カルボン酸およびＰＹＢＯＰ、ＤＣＣもしくはＥＤＣＩなどの適切なカップリング剤を用いて形成することができる。
【００１７】
反応図式２：
【化５】
0006691115.tif 000006
【００１８】
反応図式２において、上記の方法に従って製造された式（ＩＶ）の化合物を、ＴＨＦまたはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中ヨウ素の存在下にアンモニアを用いて、式（ＸＩＩ）の構造に変換することができる。ハライドもしくはスルホネート基などの適切な脱離基を有する側鎖を導入することで、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムもしくはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を用いて、式（ＸＩＩ）におけるフェノールのアルキル化を行うことができる。式（ＸＩＩＩ）におけるニトロ基の還元は、好適なパラジウム、白金もしくはニッケル触媒の存在下に鉄／酢酸もしくは水素ガスを用いて行うことができると考えられる。式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＸＶ）のイミダゾリンへの変換は最も良好には、加熱しながら元素硫黄などの触媒の存在下にエチレンジアミンを用いて行う。式（ＸＶ）の化合物の式（ＸＶＩ）の化合物への環化を、ＤＣＭもしくはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒中トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどのアミン塩基の存在下に臭化シアンを用いて行う。最後に、式（Ｉ）のアミドを、酸塩化物および無水物などの活性化エステルを用いて形成することができ、あるいは極性非プロトン性溶媒中カルボン酸およびＰＹＢＯＰ、ＤＣＣもしくはＥＤＣＩなどの適切なカップリング剤を用いて形成することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】ＷＯ０４／０２９０５５Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２００８／０７０１５０
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１３６５５３
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｇｒｅｅｎｅ,  Ｔ．  Ｗ．；  Ｗｕｔｓ,  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ,  １９９９
【発明の概要】
【００２１】
二つの公知の合計経路である上記の反応図式１および２には、比較的大きい規模では特に問題を引き起こす多くの欠点がある。
【００２２】
・酸化を受けやすい分子のバッチ式ニトロ化は、安全性の懸念のために規模拡大には問題となる。このため、本発明者らは、実施例１に例示のように、微量反応技術による連続プロセスを開発した（下記参照）。
【００２３】
・試薬としてアンモニアおよびヨウ素を用いるアルデヒド基のニトリルへの変換は、アンモニアおよびヨウ素が、非常に感受性の高い爆発性物質である三ヨウ化窒素を形成し得ることから危険である。
【００２４】
・エチレンジアミンとの環化によるイミダゾリン環形成には硫黄が必要である。固定リアクターおよび配管を用いる技術システムではクリーニング工程が難しいことから、この環化反応は規模拡大には適さない。
【００２５】
・相対的に大きい規模でのニトロ基の還元による相当するアミンの形成は、鉄および酸を用いては困難である。標準的な接触還元には多くの場合、例えば収率を大きく下げるイミダゾリン開環のような副反応の問題がある。
【００２６】
従って、これらの欠点を回避し、製造規模／工業的規模に好適である新たな合成を発案することが望ましかった。
【００２７】
非常に驚くべきことに、下記の構造型の化合物、特にコパンリシブを、下記の図式に従って合成可能であることが発見され、それが本発明の基礎を提供するものである（下記の図式３を参照する）。
【００２８】
反応図式３：
【化６】
0006691115.tif 000007
【００２９】
上記の反応図式３に描いた本発明の合成の具体的な段階の下記の利点を、以下に示す。
【００３０】
・段階Ａ１：ニトロ化反応をフローリアクターシステムで行うことができる。それにより、発熱反応が容易に制御され、暴走反応の危険性が全くない。数日または数週間以内で、キログラム量の２−ニトロバニリンを容易に製造することができる。単離されたものは、バッチニトロ化によって製造されるものと同様の量（約１０％）で望ましくない位置異性体６−ニトロバニリンを含む。
【００３１】
・段階Ａ３：アルキル化に炭酸カリウムのような塩基が介在し、反応混合物に水を加えることで濾過によって生成物が高収率で容易に単離される。反応混合物の濃縮、および相分離を伴う水系後処理が必要ない。
【００３２】
・段階Ａ４：エチレンジアミンおよびＮ−ブロモコハク酸イミド（「ＮＢＳ」）による環化および酸化のワンポット反応。その新規な方法は、
ａ）アルデヒドのニトリルへの変換のためのアンモニア／ヨウ素の使用（安全性の懸念）、および
ｂ）イミダゾリン合成時の硫黄の使用（規模拡大の問題）
を回避することから、二つの問題を解決するものである。メタノールおよびアセトニトリル中でこのプロセスを行うことで、副生成物が少なく、プロセスの実施がより容易となり（ＮＢＳ溶液を投入）、規模的により安全となる。さらなる予想外の利点は、これらの後処理条件下に、良くない位置異性体が除かれることである。
【００３３】
・段階Ａ５：水素および特別に調製された触媒による還元。それは、白金および鉄／活性炭からなる。予想外に、この触媒によって脱ベンジル化は認められない。イソプロパノールおよび水からの良好な収率での生成物の結晶化および単離。０．３ＭＰａ（３バール）ですでにＴＨＦ中での急速な水素化。
【００３４】
・段階Ａ６：ジクロロメタンをアセトニトリルに切り換えることができると考えられる。生成物をトルエン中で撹拌することで、良好な品質の生成物が得られる。
【００３５】
・段階Ａ７：パラジウム／活性炭を用いる簡単な水素化によるベンジル保護基の除去。生成物は濾過によって容易に単離される。
【００３６】
・段階Ａ８：ｎ−ブタノールまたはｎ−ブタノールと例えばＤＭＦおよび水などの他の溶媒の混合物中でのアルキル化によって、後処理、およびｎ−ブタノール−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）からの生成物の結晶化を介した単離が容易となる。水からの再結晶によって、無機不純物が除去され、生成物が高品質で得られる。
【００３７】
・段階Ａ９：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣＩ」）をカップリング試薬として用いる。コパンリシブは、簡単な濾過によって単離される。
【００３８】
・段階Ａ１１：２塩酸塩を介したコパンリシブの容易な精製（２塩酸塩が最終生成物である。）。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】Ｘ線回折図形
【図２】Ｘ線回折図形
【図３】Ｘ線回折図形
【図４】Ｘ線回折図形
【図５】Ｘ線回折図形
【発明を実施するための形態】
【００４０】
従って、第１の態様において、本発明は、下記の反応図式３に示した下記段階を介するコパンリシブ（１０）の製造方法に関する。
【００４１】
反応図式３：
【化７】
0006691115.tif 000008
【００４２】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）：
【化８】
0006691115.tif 000009
【００４３】
の製造方法であって、
次の段階：
段階Ａ９、すなわち
下記式（９）の化合物：
【化９】
0006691115.tif 000010
【００４４】
を、式（９ｂ）の化合物：
【化１０】
0006691115.tif 000011
【００４５】
と、任意に例えばＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどの触媒の存在下に、任意に例えばＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカップリング剤の存在下に、任意に例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させることで、コパンリシブ（１０）：
【化１１】
0006691115.tif 000012
【００４６】
を提供する段階を含み；
前記式（９）の化合物は：
【化１２】
0006691115.tif 000013
【００４７】
下記の段階Ａ８、すなわち
式（８）の化合物：
【化１３】
0006691115.tif 000014
【００４８】
を、式（８ａ）の化合物：
【化１４】
0006691115.tif 000015
【００４９】
と、任意に例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばｎ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水などの溶媒中、任意に例えば還流下のように加熱しながら反応させることで、式（９）の化合物を提供する段階によって製造され；
前記式（８）の化合物は：
【化１５】
0006691115.tif 000016
【００５０】
下記の段階Ａ７、すなわち
式（７）の化合物：
【化１６】
0006691115.tif 000017
【００５１】
を、例えば水素などの還元剤と、任意に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、溶媒中に溶かしたりまたは溶媒中の懸濁液であってもよい、例えばチャコール上のパラジウム、特に水に濡れたチャコール上の５％パラジウムなどの金属触媒などの触媒の存在下に反応させることで、式（８）の化合物を提供する段階によって製造され；
前記式（７）の化合物は：
【化１７】
0006691115.tif 000018
【００５２】
下記の段階Ａ６、すなわち
式（６）の化合物：
【化１８】
0006691115.tif 000019
【００５３】
を、任意に例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、例えば臭化シアン（ブロモシアニドとも知られる）などの縮環剤と、任意に例えばアセトニトリルまたはジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることで、式（７）の化合物を提供する段階によって製造され；
前記式（６）の化合物は：
【化１９】
0006691115.tif 000020
【００５４】
下記の段階Ａ５、すなわち
式（５）の化合物：
【化２０】
0006691115.tif 000021
【００５５】
を、例えば水素などの還元剤と、任意に、例えばテトラヒドロフランなどの、溶媒に溶かしたりまたは溶媒中の懸濁液であってもよい、例えばチャコール上の白金／鉄、特には水に濡れていてもよい１％Ｐｔ／０．２％Ｆｅ／Ｃなどの二金属触媒のような触媒の存在下に反応させて、式（６）の化合物を提供する段階によって製造され；
前記式（１０）のコパンリシブは：
【化２１】
0006691115.tif 000022
【００５６】
任意に、塩化水素、任意に塩酸と反応させることでコパンリシブ・２塩酸塩（１１）とすることで、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）：
【化２２】
0006691115.tif 000023
【００５７】
を提供する方法に関するものである。
【００５８】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）：
【化２３】
0006691115.tif 000024
【００５９】
の製造方法であって、
下記の段階Ａ１１、すなわち
式（１０）のコパンリシブ：
【化２４】
0006691115.tif 000025
【００６０】
を、塩化水素、任意に塩酸と反応させることで、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）：
【化２５】
0006691115.tif 000026
【００６１】
を提供する段階を含む方法に関する。
【００６２】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉの製造方法であって、
下記の段階Ａ１１、すなわち
式（１０）のコパンリシブ：
【化２６】
0006691115.tif 000027
【００６３】
を塩化水素、任意に塩酸と反応させることで、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉを提供する段階を含む方法に関する。
【００６４】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造方法であって、
下記の段階Ａ１１、すなわち
式（１０）のコパンリシブ：
【化２７】
0006691115.tif 000028
【００６５】
を、塩化水素、任意に塩酸と反応させることで、コパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩを提供する段階を有する方法に関する。
【００６６】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）：
【化２８】
0006691115.tif 000029
【００６７】
の製造方法であって、
下記の段階Ａ９、すなわち
式（９）の化合物：
【化２９】
0006691115.tif 000030
【００６８】
を、式（９ｂ）の化合物：
【化３０】
0006691115.tif 000031
【００６９】
と、任意に例えばＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどの触媒の存在下に、任意に例えばＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカップリング剤の存在下に、任意に例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させることで、コパンリシブ（１０）：
【化３１】
0006691115.tif 000032
【００７０】
を提供する段階を含む方法に関する。
【００７１】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、上記式（９ｂ）の化合物：
【化３２】
0006691115.tif 000033
【００７２】
の製造方法であって、下記の段階Ａ１０、すなわち
式（９ａ）の化合物：
【化３３】
0006691115.tif 000034
【００７３】
を、
ａ）例えばナトリウムメトキシドなどの塩基と、任意に例えば１，４−ジオキサンなどの溶媒中、例えば還流下のように加熱しながら反応させ、次に、
ｂ）例えば室温まで冷却した後、ギ酸メチルを加え、次に
ｃ）グアニジン塩酸塩を加え、次に例えば還流下のように加熱し、次に、
ｄ）水および例えば水酸化ナトリウムなどの塩基の水溶液を加え、次に加熱し、次に、
ｅ）例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加え、
ｆ）例えばジシクロヘキシルアミンなどのアミンを加え、濾過し、次に、
ｇ）水酸化ナトリウムなどの強塩基の水溶液を加え、次に
ｈ）例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加えることで、
式（９ｂ）の化合物：
【化３４】
0006691115.tif 000035
【００７４】
を提供する段階を含む方法に関する。
【００７５】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、上記式（９）の化合物：
【化３５】
0006691115.tif 000036
【００７６】
の製造方法であって、
下記の段階Ａ８、すなわち
式（８）の化合物：
【化３６】
0006691115.tif 000037
【００７７】
を、式（８ａ）の化合物：
【化３７】
0006691115.tif 000038
【００７８】
と、任意に例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばｎ−ブタノールなどの溶媒中、任意に例えば還流下のように加熱下に反応させることで、式（９）の化合物を提供する段階を含む方法に関する。
【００７９】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、上記式（８）の化合物：
【化３８】
0006691115.tif 000039
【００８０】
の製造方法であって、
下記の段階Ａ７、すなわち
式（７）の化合物：
【化３９】
0006691115.tif 000040
【００８１】
を、例えば水素などの還元剤と、任意に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、溶媒に溶かしたりまたは溶媒中の懸濁液であってもよい、例えばチャコール上のパラジウム、特には水に濡れたチャコール上の５％パラジウムなどの金属触媒などの触媒の存在下に、任意に例えばトリフルオロ酢酸などの酸の存在下に反応させることで、式（８）の化合物を提供する段階を含む方法に関する。
【００８２】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、上記式（７）の化合物：
【化４０】
0006691115.tif 000041
【００８３】
の製造方法であって、
下記の段階Ａ６、すなわち
式（６）の化合物：
【化４１】
0006691115.tif 000042
【００８４】
を、任意に例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、例えば臭化シアン（ブロモシアニドとも知られる）などの縮環剤と、任意に例えばアセトニトリルまたはジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることで、式（７）の化合物を提供する段階を含む方法に関するものである。
【００８５】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、上記式（６）の化合物：
【化４２】
0006691115.tif 000043
【００８６】
の製造方法であって、
下記の段階Ａ５、すなわち
式（５）の化合物：
【化４３】
0006691115.tif 000044
【００８７】
を、例えば水素などの還元剤と、任意に、例えばテトラヒドロフランなどの、溶媒に溶かしたりまたは溶媒中の懸濁液であってもよい、例えばチャコール上の白金／鉄、特には水に濡れた１％Ｐｔ／０．２％Ｆｅ／Ｃなどの二金属触媒などの触媒の存在下に反応させることで、式（６）の化合物を提供する段階を含む方法に関する。
【００８８】
第１の態様の特定の実施形態において、本発明は、上記式（６）の化合物：
【化４４】
0006691115.tif 000045
【００８９】
の製造方法であって、下記の段階Ａ５、すなわち
式（５）の化合物：
【化４５】
0006691115.tif 000046
【００９０】
を、テトラヒドロフラン中の懸濁液で、水に濡れた１％Ｐｔ／０．２％Ｆｅ／Ｃである二金属触媒の存在下に、水素と反応させることで、式（６）の化合物を提供する段階を含む方法に関する。
【００９１】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、上記式（５）の化合物：
【化４６】
0006691115.tif 000047
【００９２】
の製造方法であって、下記の段階Ａ４、すなわち
式（４）の化合物：
【化４７】
0006691115.tif 000048
【００９３】
を、エチレンジアミンと、任意にＮ−ブロモコハク酸イミドの存在下に、任意に例えばメタノールおよびアセトニトリルなどの溶媒混合物中で反応させることで、式（５）の化合物を提供する段階を含む方法に関する。
【００９４】
第１の態様の特定の実施形態において、本発明は、上記式（４）の化合物：
【化４８】
0006691115.tif 000049
【００９５】
の製造方法であって、下記の段階Ａ３、すなわち
式（３）の化合物：
【化４９】
0006691115.tif 000050
【００９６】
を、任意に例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、任意に例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、任意に例えば還流下のような加熱下に臭化ベンジルと反応させることで、式（４）の化合物を提供する段階を含む方法に関する。
【００９７】
第１の態様の特定の実施形態において、本発明は、上記式（３）の化合物：
【化５０】
0006691115.tif 000051
【００９８】
の製造方法であって、下記の段階Ａ２、すなわち
式（２）の化合物：
【化５１】
0006691115.tif 000052
【００９９】
を、例えば炭酸カリウムなどの塩基と、例えばメタノールなどの溶媒中で反応させることで、式（３）の化合物を提供する段階を含む方法に関するものである。
【０１００】
第１の態様の特定の実施形態において、本発明は、上記式（２）の化合物：
【化５２】
0006691115.tif 000053
【０１０１】
の製造方法であって、下記の段階Ａ１、すなわち
式（１）の化合物：
【化５３】
0006691115.tif 000054
【０１０２】
を、例えばジクロロメタンなどの溶媒中の溶液で、硝酸および硫酸と反応させることで、式（２）の化合物を提供する段階を含む方法に関するものである。
【０１０３】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）、またはコパンリシブ・２塩酸塩（１１）、またはコパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉ、またはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造方法であって、上記図式３に示した前記段階Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１のそれぞれを下記に記載のように行う方法に関する。
【０１０４】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、実験の部で製造および特性決定されるコパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉの形態であるコパンリシブ・２塩酸塩（１１）の製造方法に関する。
【０１０５】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、実験の部で製造および特性決定されるコパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉに関する。
【０１０６】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉに関する。
【０１０７】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤピーク最大値［°２θ］（銅（Ｃｕ））５．６を有するコパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉに関する。
【０１０８】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤピーク最大値［°２θ］（銅（Ｃｕ））７．０を有するコパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉに関する。
【０１０９】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤピーク最大値［°２θ］（銅（Ｃｕ））１５．４を有するコパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉに関する。
【０１１０】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤピーク最大値［°２θ］（銅（Ｃｕ））２６．４を有するコパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉに関する。
【０１１１】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤピーク最大値［°２θ］（銅（Ｃｕ））５．６、７．０、１５．４および２６．４を有するコパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉに関する。
【０１１２】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、実験の部で製造および特性決定されるコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの形態であるコパンリシブ・２塩酸塩（１１）の製造方法に関する。
【０１１３】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、実験の部で製造および特性決定されるコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩに関する。
【０１１４】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、コパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩに関する。
【０１１５】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤピーク最大値［°２θ］（銅（Ｃｕ））５．７を有するコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩに関する。
【０１１６】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤピーク最大値［°２θ］（銅（Ｃｕ））７．３を有するコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩに関する。
【０１１７】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤピーク最大値［°２θ］（銅（Ｃｕ））５．７および７．３を有するコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩに関する。
【０１１８】
第２の態様によれば、本発明は、コパンリシブ（１０）およびコパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉおよびコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造で有用な中間体化合物に関する。
【０１１９】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、化合物：
【化５４】
0006691115.tif 000055
【０１２０】
に関する。
【０１２１】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、化合物：
【化５５】
0006691115.tif 000056
【０１２２】
に関する。
【０１２３】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、化合物：
【化５６】
0006691115.tif 000057
【０１２４】
に関する。
【０１２５】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、化合物：
【化５７】
0006691115.tif 000058
【０１２６】
に関する。
【０１２７】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、化合物：
【化５８】
0006691115.tif 000059
【０１２８】
に関する。
【０１２９】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、化合物：
【化５９】
0006691115.tif 000060
【０１３０】
に関する。
【０１３１】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、化合物：
【化６０】
0006691115.tif 000061
【０１３２】
に関する。
【０１３３】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、化合物：
【化６１】
0006691115.tif 000062
【０１３４】
に関する。
【０１３５】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、化合物：
【化６２】
0006691115.tif 000063
【０１３６】
に関する。
【０１３７】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、化合物：
【化６３】
0006691115.tif 000064
【０１３８】
に関する。
【０１３９】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、化合物：
【化６４】
0006691115.tif 000065
【０１４０】
に関する。
【０１４１】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、化合物：
【化６５】
0006691115.tif 000066
【０１４２】
に関する。
【０１４３】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、化合物：
【化６６】
0006691115.tif 000067
【０１４４】
に関する。
【０１４５】
第３の態様によれば、本発明は、コパンリシブ（１０）、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための前記第２の態様の中間体化合物の使用に関する。
【０１４６】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）またはコパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための
【化６７】
0006691115.tif 000068
【０１４７】
の使用に関する。
【０１４８】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）またはコパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための
【化６８】
0006691115.tif 000069
【０１４９】
の使用に関する。
【０１５０】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）またはコパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための
【化６９】
0006691115.tif 000070
【０１５１】
の使用に関する。
【０１５２】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための
【化７０】
0006691115.tif 000071
【０１５３】
の使用に関する。
【０１５４】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための
【化７１】
0006691115.tif 000072
【０１５５】
の使用に関する。
【０１５６】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための
【化７２】
0006691115.tif 000073
【０１５７】
の使用に関する。
【０１５８】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための
【化７３】
0006691115.tif 000074
【０１５９】
の使用に関する。
【０１６０】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための
【化７４】
0006691115.tif 000075
【０１６１】
の使用に関する。
【０１６２】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための
【化７５】
0006691115.tif 000076
【０１６３】
の使用に関する。
【０１６４】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための
【化７６】
0006691115.tif 000077
【０１６５】
の使用に関する。
【０１６６】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための
【化７７】
0006691115.tif 000078
【０１６７】
の使用に関する。
【０１６８】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための
【化７８】
0006691115.tif 000079
【０１６９】
の使用に関する。
【０１７０】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（１０）、コパンリシブ・２塩酸塩（１１）、コパンリシブ・２塩酸塩水和物Ｉまたはコパンリシブ・２塩酸塩水和物ＩＩの製造のための
【化７９】
0006691115.tif 000080
【０１７１】
の使用に関する。
【０１７２】
本発明の文脈内で、本発明の方法の反応段階で存在していても良い「溶媒」という用語は、当業者によって理解されるように、他の材料が溶解して溶液を形成する物質を意味するものと理解され、例えば、例えば極性溶媒、例えば極性プロトン性溶媒、例えば水、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、またはギ酸もしくは酢酸など；例えば極性非プロトン性溶媒、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなど；または例えば非極性溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチルなど；または上記で挙げた溶媒のいずれかの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７３】
上記実施形態で提供される定義のいずれの組み合わせも、本発明の文脈の範囲内で可能であることは明らかである。
【０１７４】
本発明の説明として提供される下記実施例を読めば、本発明についての理解が深まる。どのような形であれ、下記実施例は、本記述に記載され、添付の特許請求の範囲で定義の本発明に対する限定を構成するものではない。
【０１７５】
実験の部
使用される略称：
実施例で使用される下記の略称は、次の意味を有する。
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル測定（化学シフト（δ）はｐｐｍ単位である。）
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｍ：広い多重線
ｂｒ：広い
ｂｓ：広い一重線
ｃ−：シクロ−
ｄ：二重線
ｄｄ：二重線の二重線
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｑ：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ヒューニッヒ塩基：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｍ：多重線
ｍ．ｐ．：融点（単位℃）
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＭＷ：分子量
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定：化学シフト（δ）はｐｐｍ単位である。
【０１７７】
ｑ：四重線
ｑｕｉ：五重線
Ｒａｃ：ラセミ
Ｒｔ：室温
ｒ．ｔ．：室温
ＲＴ：保持時間（単位：分）
ｓ：一重線
ｔ：三重線
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ：Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・テトラフルオロボレート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル；（トシル）
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー。
【０１７８】
実施例
実施例１：段階Ａ１：４−アセトキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２）の製造
硝酸（６５重量％）３．９４ｋｇを、０℃で濃硫酸５．８７ｋｇに加えた（硝化酸）。酢酸バニリン１．５ｋｇをジクロロメタン２．９ｋｇに溶かした（酢酸バニリン溶液）。両方の溶液を、５℃にて流量約８．０ｍＬ／分（硝化酸）および約４．０ｍＬ／分（酢酸バニリン溶液）でマイクロリアクター中で反応させた。反応混合物を３℃で水８ｋｇに直接投入した。３時間後、流量を上昇させて１０ｍＬ／分（硝化酸）および５．０ｍＬ／分（酢酸バニリン溶液）とした。さらに９時間後、その流動反応は完了した。層を室温で分離し、水相をジクロロメタン２リットルで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム２リットル、次に水０．８リットルで洗浄した。ジクロロメタン溶液を減圧下に濃縮して約３リットルとし、メタノール３．９リットルを加え、ほぼ同体積を再度蒸留によって除去した。追加のメタノール３．９リットルを加え、溶液を濃縮して体積約３．５リットルとした。この４−アセトキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２）の溶液を、次の段階で直接用いた。
【０１７９】
実施例２：段階Ａ２：４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２−ニトロ−バニリン）（３）の製造
実施例１に記載の方法に従って製造した４−アセトキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２）の溶液（上記参照）に、メタノール１．２５ｋｇを加え、次に炭酸カリウム２．２６ｋｇを加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌した。ジクロロメタン７．３ｋｇおよび塩酸水溶液（１０重量％）１２．８ｋｇを＜３０℃で加えた（ｐＨ０．５から１）。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。有機層を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン０．５リットルで洗浄した。水層をジクロロメタン４．１ｋｇで２回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して約４リットルとした。トルエン３．４１ｋｇを加え、混合物を濃縮して、最終体積約４リットルとした。混合物を冷却して０℃とした。９０分後、懸濁液を濾過した。回収固体を冷トルエンで洗浄し、乾燥させて、０．９５ｋｇ（６２％）を得た。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．８４（ｓ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、１１．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１８１】
ＮＭＲスペクトラムは、位置異性体６−ニトロバニリンのシグナルも含む（約１０％）：
δ＝３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１８２】
実施例３：段階Ａ３：４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（４）の製造：
３  １０ｇを２５℃でＤＭＦ  ４５ｍＬに溶かした。この溶液に炭酸カリウム１４ｇを加え、温度を約３０℃まで上昇させた。この懸濁液に、臭化ベンジル７．１ｍＬを、３０℃の温度で１５分以内に投入した。反応混合物を２時間撹拌して反応を完了させた。冷却して２５℃とした後、水１２５ｍＬを加えた。懸濁液を濾過し、水５０ｍＬで２回および水／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で１回洗浄し、減圧下に４０℃で乾燥させた。このようにして、４  １４．２ｇ（収率９７％）を黄色様固体として得た。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８６（ｓ、３Ｈ）；５．３８（ｓ、２Ｈ）；７．４５（ｍ、５Ｈ）；７．６２（ｄ、２Ｈ）；７．９１（ｄ、２Ｈ）；９．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０１８４】
実施例４ａ：段階Ａ４：２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−２−ニトロフェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（５）：方法Ａ
４  １０ｇをメタノール１００ｍＬに溶かし、２０から２５℃でエチレンジアミン２．５ｇを加えた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、冷却して０℃とし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８．１ｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液を加えた。撹拌を１．５時間続け、反応混合物を昇温させて２０℃とし、さらに６０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３  ８．６ｇおよびＮａ２ＳＯ３  ２．２ｇの水（１００ｍＬ）中溶液によって反応停止した。１０分後、水２３０ｍＬを加え、生成物を濾過し、水４０ｍＬで洗浄し、減圧下に４０℃で乾燥した。このようにして、５  ８．９ｇ（収率７８％）を、白色固体として得た。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．３１（ｓ、４Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；５．２９（ｓ、２Ｈ）；６．８８（ｓ、１Ｈ）；７．３７（ｔ、１Ｈ）；７．４３（ｍ、３Ｈ）；７．５０（ｍ、３Ｈ）。
【０１８６】
実施例４ｂ：段階Ａ４：２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−２−ニトロフェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（５）：方法Ｂ
化合物４  ２８．７ｋｇを２０℃でジクロロメタン２３１ｋｇに溶かし、エチレンジアミン８．２ｋｇを加えた。６０分間撹拌後、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを、温度が２５℃を超えないように制御しながら４回に分けて加えた（５．８ｋｇを４回）。添加が完了したら、撹拌を２２℃で９０分間続けた。その反応混合物に、水３９ｋｇ中の炭酸カリウム９ｋｇを加え、層を分離した。有機層から、溶媒１５０ｋｇを蒸留によって除去し、トルエン６７ｋｇを加えた。追加の溶媒５０ｋｇを減圧下に除去し、トルエン４０ｋｇを加えた。３５から４５℃で３０分間撹拌後、反応液を冷却して２０℃とし、生成物を濾過によって単離した。生成物をトルエン（１９ｋｇ）で洗浄し、真空乾燥し、褐色生成物２６．６ｋｇ（収率８１％）を得た。
【０１８７】
実施例５：段階Ａ５：３−（ベンジルオキシ）−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシアニリン（６）：
化合物５  ８．６ｇをＴＨＦ  ５５ｍＬに懸濁させ、水４ｍＬ中の１％Ｐｔ／０．２％Ｆｅ／Ｃ  １．４ｇを加えた。混合物を加熱して４５℃とし、０．３ＭＰａ（３バール）水素圧で３０分間水素化した。触媒を濾去し、ＴＨＦで２回洗浄した。ＴＨＦを蒸留によって除去し、イソプロパノール／水１／１  ６５ｍＬを反応混合物に加えた。残った溶媒ＴＨＦを蒸留によって除去し、イソプロパノール／水１／１  ８６ｍＬを加えた。懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、イソプロパノール／水１／１で２回洗浄し、真空乾燥して、白色固体７．８ｇ（収率９９％）を得た。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．２６（ｔ、２Ｈ）；３．６８（ｓ、３Ｈ）；３．８２（ｔ、２Ｈ）；５．１３（ｓ、２Ｈ）；６．３５（ｄ、１Ｈ）；６．７０（ｓ、１Ｈ）；６．９３（ｂｓ、２Ｈ）；７．１７（ｄ、１Ｈ）；７．３３（ｔ、１Ｈ）；７．４０（ｔ、２Ｈ）；７．４５（ｄ、２Ｈ）。
【０１８９】
実施例６ａ：段階Ａ６：８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（７）：方法Ａ
６  １０ｇをアセトニトリル６５ｍＬに懸濁させ、トリエチルアミン６．１ｍＬを加えた。５から１０℃で、ブロモシアニド５０％／アセトニトリル８．４ｍＬを１時間かけて加え、撹拌を１時間続けた。２％ＮａＯＨ  ８６ｍＬを加え、反応混合物を加熱して４５℃とし、１時間撹拌した。懸濁液を冷却して１０℃とし、濾過し、水／アセトン８０／２０で洗浄した。取得物の品質をさらに高めるため、得られた湿生成物をトルエン５０ｍＬ中２０から２５℃で撹拌した。生成物を濾去し、トルエンで洗浄し、真空乾燥した。このようにして、７  ８．８ｇ（収率８１％）を白色固体として単離した。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７３（ｓ、３Ｈ）；３．８７（ｍ、４Ｈ）；５．１４（ｓ、２Ｈ）；６．６５（ｂｓ、２Ｈ）；６．７８（ｄ、１Ｈ）；７．３３（ｍ、１Ｈ）；７．４０（ｍ、３Ｈ）；７．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０１９１】
実施例６ｂ：段階Ａ６：８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（８）：方法Ｂ
化合物６  ２０ｋｇを２０℃でジクロロメタン２１８ｋｇに溶かし、混合物を冷却して５℃とした。この温度で、トリエチルアミン２３．２ｋｇを１５分以内で投入し、次にブロモシアニド（３Ｍジクロロメタン中溶液）２５．２ｋｇを反応混合物に６０分以内で投入した。２２℃で１時間撹拌後、反応液を濃縮し、溶媒１８８ｋｇを減圧下に除去した。アセトン（４０ｋｇ）および水（５０ｋｇ）を加え、追加の溶媒１００ｋｇを蒸留によって除去した。アセトン（４０ｋｇ）および水（１５０ｋｇ）を加え、撹拌を３６℃で３０分間続けた。冷却して２℃とした後、懸濁液を３０分間撹拌し、単離し、冷水８０ｋｇで洗浄、真空乾燥した。この手順により、オフホワイト生成物２０．７ｋｇ（収率９５％）を得た。
【０１９２】
実施例７ａ：段階Ａ７：方法Ａ：５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−オール（８）の製造：
８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン２ｋｇ、５％パラジウム／活性炭（５０％含水品）２０３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３１．８ｋｇの混合物を０．３ＭＰａ（３バール）の水素下に６０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．５ｋｇで洗浄した。濾液（３８．２ｋｇ）を減圧下に濃縮した（蒸留物約２７リットルを回収し、廃棄した。）。残った混合物を１時間以内に５０℃から２２℃まで冷却し、その冷却期間中、水１４．４ｋｇを３０分以内で加えた。得られた懸濁液を２２℃で１時間撹拌し、濾過した。回収固体を水で洗浄し、真空乾燥して、０．９４ｋｇ（６５％）を得た。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｂｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、９．３０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１９４】
実施例７ｂ：段階Ａ７方法Ｂ：５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−オール（８）の製造：
トリフルオロ酢酸２２２．８ｇを、８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン６００ｇおよびＤＭＦ  ２８５０ｇの混合物に加えた。５％パラジウム／活性炭（５０％含水品）１８ｇを加えた。混合物を０．３ＭＰａ（３バール）の水素下に終夜撹拌した。触媒を濾過によって除去し、ＤＭＦ  ５７０ｇで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した（蒸留物４３２ｇを回収し、廃棄した。）。０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０９５ｍＬを２時間以内に加えた。得られた懸濁液を終夜撹拌した。生成物を遠心を用いて単離した。回収固体を水で洗浄した。単離物（４８０．２ｇ；約２５重量％の水を含有）を、次の段階（実施例８ｂ）で直接用いることができる。
【０１９５】
実施例８ａ：段階Ａ８：方法Ａ：７−メトキシ−８−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（９）の製造：
炭酸カリウム２．５ｋｇを５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−オール１．４ｋｇ、ｎ−ブタノール１４リットル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．４リットルおよび水１．４リットルの混合物に加えた。４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩１．５７ｋｇを加えた。得られた懸濁液を加熱して９０℃とし、この温度で５時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。５０℃で、水８．４ｋｇを加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。相分離後、水相をｎ−ブタノール１２リットルで抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮して体積約１１リットルとした。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０．７リットルを５０℃で加えた。得られた混合物を２時間以内で０℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥して、１．８５ｋｇ（８６％）を得た。
【０１９６】
単離された１．８５ｋｇを、同じ方法に従って製造されたさらなる取得物０．８５ｋｇと合わせた。水１０．８リットルを加え、混合物を加熱して６０℃とした。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次に冷却して３０分以内で４５℃とし、次に１時間以内で０℃とした。懸濁液を０℃で２時間撹拌し、濾過した。固体を冷水で洗浄し、乾燥させて、２．５ｋｇを得た。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｔ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）。
【０１９８】
ＨＰＬＣ：固定相：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（１５０ｍｍ、３．０ｍｍ内径、粒径２．６μｍ）：移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．５ｍＬ／水１リットル；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．５ｍＬ／アセトニトリル１リットル；２５６ｎｍでのＵＶ検出；オーブン温度：４０℃；注入体積：２．０μＬ；流量１．０ｍＬ／分；４段階での直線勾配：０％Ｂ→６％Ｂ（２０分）、６％Ｂ→１６％Ｂ（５分）、１６％Ｂ→２８％Ｂ（５分）、２８％Ｂ→８０％Ｂ（４分）、４分間保持で８０％Ｂ；純度：＞９９，５％（Ｒｔ＝１１．０分）、関連する可能な副生成物：分解生成物１、ＲＲＴ（相対保持時間）０．６０（６．６分）代表的には＜０．０５％、５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−オールＲＲＴ０．７１（７．８分）：代表的には＜０．０５％、分解生成物２  ＲＲＴ１．３１（１４．４分）：代表的には＜０．０５％、７−メトキシ−５−｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−オールＲＲＴ１．３９（１５．３分）：代表的には＜０．０５％、９−メトキシ−８−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンＲＲＴ１．４３（１５．７分）：代表的には＜０．０５％、分解生成物３  ＲＲＴ１．４９（１６．４分）：代表的には＜０．０５％、７−メトキシ−８−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンＲＲＴ１．５１（１６．７分）：代表的には＜０．１０％、８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンＲＲＴ２．５６（２８．２分）：代表的には＜０．０５％、８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンＲＲＴ２．５９（２８．５分）：代表的には＜０．０５％。
【０１９９】
実施例８ｂ：：段階Ａ８（方法Ｂ）：７−メトキシ−８−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（９）の製造：
５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−オール（約２６重量％の水を含有）１３．５３ｇをｎ−ブタノール１１０ｇに懸濁させた。混合物を減圧下に濃縮した（蒸留物１３．５ｇを回収し、廃棄した。）。炭酸カリウム１７．９ｇおよび４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩１１．２ｇを加えた。得られた混合物を加熱して９０℃とし、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して５０℃とし、水７０ｇを加えた。層を分離した。有機層を減圧下に濃縮した（蒸留物５４ｇを回収し、廃棄した。）。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル９０ｇを６５℃で加えた。得られた混合物を冷却して０℃とした。混合物を濾過し、回収固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、１３．４ｇ（８６％）を得た。
【０２００】
単離物１３．１ｇを水６５．７ｇに懸濁させた。混合物を加熱して６０℃とした。得られた溶液をゆっくり冷却して０℃とした。沈殿固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空乾燥して、１２．０ｇ（９２％）を得た。
【０２０１】
実施例９：段階Ａ１０：２−アミノピリミジン−５−カルボン酸（９ｂ）の製造
３，３−ジメトキシプロパン酸メチル１ｋｇを１，４−ジオキサン７リットルに溶かした。ナトリウムメトキシド溶液（３０重量％メタノール中溶液）１．５８ｋｇを加えた。混合物を加熱還流し、蒸留物約４．９ｋｇを除去した。得られた懸濁液を冷却して室温とし、ギ酸メチル０．５ｋｇを加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次にグアニジン塩酸塩０．７１ｋｇを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。水１３．５リットルを加え、次に水酸化ナトリウム水溶液（４５重量％）０．７２ｋｇを加えた。反応混合物をさらに０．５時間加熱還流し、冷却して５０℃とした。ｐＨ６に達するまで塩酸水溶液（２５重量％）０．９２ｋｇを加えた。シード結晶を加え、追加の塩酸水溶液（２５重量％）０．８４ｋｇをｐＨ２に達するまで５０℃で加えた。混合物を冷却して２０℃とし、終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体を水で２回、次にメタノールで２回洗浄して、０．６１ｋｇ（６５％）を得た。
【０２０２】
上記手順に従って製造された４個のバッチを合わせた（合計２．４２ｋｇ）。エタノール１２リットルを加え、得られた懸濁液を室温で２．５時間撹拌した。混合物を濾過した。回収固体をエタノールで洗浄し、真空乾燥して、２．３８ｋｇを得た。
【０２０３】
この取得物８００ｇに、ジクロロメタン２．５リットルおよび水４リットルを加え、次にジシクロヘキシルアミン１３７５ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過した。回収固体を廃棄する。濾液の相を分離し、有機相を廃棄した。水酸化ナトリウム水溶液（４５重量％）３４５ｍＬを水相に加えた。水相を酢酸エチル２．５リットルで抽出した。相を分離し、有機相を廃棄した。塩酸（３７重量％）約５００ｍＬを用いて、水相のｐＨ値をｐＨ２に調節した。混合物を濾過し、回収固体を水で洗浄し、乾燥させて、４０５ｇを得た。
【０２０４】
その４０５ｇを同等品質の第２のバッチ（１５２ｇ）と合わせた。酢酸エチル２リットルおよび水６リットルを加え、次に水酸化ナトリウム水溶液（４５重量％）４８０ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。相を分離した。水相のｐＨを、塩酸水溶液（３７重量％）約７７０ｍＬによってｐＨ２に調節した。混合物を濾過し、回収固体を水で洗浄し、乾燥させて５３５ｇを得た。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．４６（ｂｓ、２Ｈ）；８．６６（ｓ、２Ｈ）、１２．７２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２０６】
実施例１０：段階Ａ９：コパンリシブ（１０）の製造
７−メトキシ−８−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン１２５０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０．３ｋｇ、２−アミノピリミジン−５−カルボン酸５３１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４２５ｇおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩１０００ｇの混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過した。回収固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、次にエタノールで洗浄し、５０℃で乾燥させて、１．６ｋｇ（９６％）を得た。単離物を直接２塩酸塩に変換した。
【０２０７】
実施例１１：段階Ａ１１：コパンリシブ・２塩酸塩（１１）の製造
コパンリシブ１．６ｋｇおよび水４．８ｋｇの混合物に、ｐＨ３から４に達するまで、温度を２０から２５℃に維持しながら、塩酸水溶液（３２重量％）６８４ｇを加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、ｐＨをチェックした（ｐＨ３．５）。混合物を濾過し、フィルターケーキを水０．３６ｋｇで洗浄した。ｐＨが１．８から２．０となるまで、塩酸水溶液１０９ｇを濾液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、ｐＨをチェックした（ｐＨ１．９）。２０から２５℃で５時間以内でエタノール７．６ｋｇをゆっくり加え、２０分後に、結晶化が開始したら、１時間にわたって投入を停止した。エタノール添加が完了した後、得られた懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過した。回収固体をエタノール−水混合物、最後にエタノールで洗浄し、真空乾燥して、コパンリシブ・２塩酸塩１．５７ｋｇ（８５％）を得た。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｂｓ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、２Ｈ）、１１．２８（ｂｓ、１Ｈ）、１２．７５（ｂｓ、１Ｈ）、１３．４１（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２０９】
ＨＰＬＣ：固定相：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（１５０ｍｍ、３．０ｍｍ内径、粒径２．６μｍ）：移動相Ａ：トリフルオロ酢酸２．０ｍＬ／水１リットル；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸２．０ｍＬ／アセトニトリル１リットル；２５４ｎｍでＵＶ検出し、１分後に２８２ｎｍとしてＵＶ検出；オーブン温度：６０℃；注入体積：２．０μＬ；流量１．７ｍＬ／分；２段階での１分間定組成後の直線勾配：０％Ｂ→１８％Ｂ（９分）、１８％Ｂ→８０％Ｂ（２．５分）、２．５分間保持で８０％Ｂ；純度：＞９９．８％（Ｒｔ＝６．１分）、関連する可能な副生成物：２−アミノピリミジン−５−カルボン酸、ＲＲＴ（相対保持時間）０．１０（０．６分）代表的には＜０．０１％、４−ジメチルアミノピリミジンＲＲＴ０．２６（１．６分）：代表的には＜０．０１％、７−メトキシ−８−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンＲＲＴ０．４０（２．４分）：代表的には＜０．０３％、副生成物１  ＲＲＴ０．９３（５．７分）：代表的には＜０．０５％、副生成物６  ＲＲＴ１．０４（６．４分）：代表的には＜０．０５％、２−アミノ−Ｎ−｛３−（２−アミノエチル）−８−メトキシ−７−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミドＲＲＴ１．１２（６．９分）：代表的には＜０．１０％、５−｛［（２−アミノピリミジン−５−イル）カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル２−アミノピリミジン−５−カルボキシレートＲＲＴ１．４１（８．６分）：代表的には＜０．０１％。
【０２１０】
実施例１２：段階Ａ１１：コパンリシブ・２塩酸塩（１１）のさらなる製造例
塩酸（３７重量％）９９ｍＬを、コパンリシブ３００ｇおよび水１４５０ｍＬの混合物に２４から３０℃で加え、３０℃で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター残留物を水２５ｍＬで２回洗浄した。エタノール６．０リットルを室温で１８分以内にて濾液に加えた。得られた懸濁液を加熱して７６℃とし、７６から７８℃で１時間撹拌した。混合物を冷却して２２℃とし、この温度で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体を水１２０ｍＬおよびエタノール４８０ｍＬの混合物で洗浄した。懸濁液を濾過し、回収結晶を４０℃で真空乾燥して、コパンリシブ・２塩酸塩２９５ｇを水和物ＩＩとして得た。
【０２１１】
水分（カール・フィッシャー）：７．９％
塩化物（イオンクロマトグラフィー）：１１．７％
ＸＲＰＤ：水和物ＩＩ
測定条件：
走査軸：２θ−ω
開始位置［°２θ］：２，００００
終了位置［°２θ］：３７，９９００
Ｋ−α１［Å］：１，５４０６０
発生器設定：３５ｍＡ、４５ｋＶ
回折計型：透過型回折計
入射ビームモノクロメータ：あり
回転：なし
Ｘ線回折図形が図１にある。
【０２１２】
実施例１３：段階Ａ１１：コパンリシブ・２塩酸塩（１１）のさらなる製造例
塩酸（２５重量％）９．１０ｇを、コパンリシブ１５ｇの水（３７．５ｇ）中混合物に加えた。混合物を１０分間撹拌し、濾過した。フィルター残留物を水７．０ｇで洗浄した。濾液を４０℃で１時間以内でエタノール７０．６ｇに加えた。追加の水２．０ｇを用いて、添加装置を洗った。得られた懸濁液を冷却して１時間以内で２３℃とし、この温度で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収結晶をエタノール１７．９ｇおよび水７．５ｇの混合物で２回洗浄し、風乾して、水和物ＩＩとしてのコパンリシブ・２塩酸塩１７．０ｇを得た。
【０２１３】
ＨＰＬＣによる純度：９９．９％、＜０．０６％２−アミノ−Ｎ−｛３−（２−アミノエチル）−８−メトキシ−７−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
乾燥減量（１２０℃、３０分）：１２．９重量％
エタノール（ヘッドスペース−ＧＣ）：＜０．１％
ＸＲＰＤ：水和物ＩＩ
測定条件：
コメント：構成＝反射−透過スピナーステージ、
走査軸：ゴニオ
開始位置［°２θ］：２，００６６
終了位置［°２θ］：３７，９９０６
陽極材料：Ｃｕ
Ｋ−α１［Å］：１，５４０６０
Ｋ−α２［Å］：１，５４４４３
Ｋ−β［Å］：１，３９２２５
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比：０，５００００
発生器設定：４０ｍＡ、４０ｋＶ
入射ビームモノクロメータ：集光Ｘ線ミラー
回転：あり。
【０２１４】
Ｘ線回折図形が図２にある。
【０２１５】
実施例１４：段階Ａ１１：コパンリシブ・２塩酸塩（１１）のさらなる製造例
コパンリシブ・２塩酸塩１７ｇを水６６ｇに溶かした。その透明溶液を、４０℃で１時間以内でエタノール１２７．５ｇに加えた。添加装置を水２ｇで洗った。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、冷却して３時間以内に０℃とした。懸濁液を濾過した。回収結晶を３：１−エタノール：水−混合物（体積比）２０ｍＬで３回洗浄し、風乾して、水和物ＩＩとしてのコパンリシブ・２塩酸塩１５．８ｇを得た。
【０２１６】
ＨＰＬＣによる純度：９９．９％、０．０６％２−アミノ−Ｎ−｛３−（２−アミノエチル）−８−メトキシ−７−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
質量減量（熱重量分析）：１２．３重量％
水分（カール・フィッシャー）：１２．０重量％
エタノール（ヘッドスペース−ＧＣ）：＜０．１％
ＸＲＰＤ：水和物ＩＩ
測定条件：
コメント：Ｓｃａｎ  ２−８０  Ｔｒａｎｓ（ＳＴＯＥ−板金キュベット）
走査軸：ゴニオ
開始位置［°２θ］：２，００６６
終了位置［°２θ］：３７，９９０６
陽極材料：Ｃｕ
Ｋ−α１［Å］：１，５４０６０
Ｋ−α２［Å］：１，５４４４３
Ｋ−β［Å］：１，３９２２５
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比：０，５００００
発生器設定：４０ｍＡ、４０ｋＶ
入射ビームモノクロメータ：集光Ｘ線ミラー
回転：あり。
【０２１７】
Ｘ線回折図形が図３にある。
【０２１８】
実施例１５：段階Ａ１１：コパンリシブ・２塩酸塩（１１）のさらなる製造例
塩酸７．３ｇを、最高３０℃で、コパンリシブ１２ｇおよび水３３ｇの混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１５分間撹拌し、濾過した。フィルター残留物を水６ｇで洗浄した。エタノール１１．５ｇを、２３℃で１時間以内で濾液に加えた。添加完了後、混合物を２３℃で１時間撹拌した。追加のエタノール５９ｇを、３時間以内で混合物に加えた。添加完了後、混合物を２３℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。回収結晶をエタノール１１．９ｇおよび水５．０ｇの混合物で３回洗浄し、風乾して、水和物Ｉとしてのコパンリシブ・２塩酸塩１４．２ｇを得た。
【０２１９】
ＨＰＬＣによる純度：＞９９．８％；＜０．０５％２−アミノ−Ｎ−｛３−（２−アミノエチル）−８−メトキシ−７−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
質量減量（熱重量分析）：１４．５重量％
水分（カール・フィッシャー）：１４．１％
エタノール（ヘッドスペース−ＧＣ）：＜０．１％
塩化物（イオンクロマトグラフィー）：１１．９％
ＸＲＰＤ：水和物Ｉ
測定条件：
コメント：構成＝反射−透過スピナーステージ、
生データ源：ＸＲＤ測定（＊．ＸＲＤＭＬ）
走査軸：ゴニオ
開始位置［°２θ］：２，００６６
終了位置［°２θ］：３７，９９０６
陽極材料：Ｃｕ
Ｋ−α１［Å］：１，５４０６０
Ｋ−α２［Å］：１，５４４４３
Ｋ−β［Å］：１，３９２２５
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比：０，５００００
発生器設定：４０ｍＡ、４０ｋＶ
入射ビームモノクロメータ：集光Ｘ線ミラー
回転：あり。
【０２２０】
Ｘ線回折図形が図４にある。
【０２２１】
実施例１６：段階Ａ１１：コパンリシブ・２塩酸塩（１１）のさらなる製造例
塩酸（２５重量％）９．１ｋｇを、最高温度２８℃でコパンリシブ１４．７ｋｇおよび水４１．９ｋｇの混合物に加えた。得られた混合物を、透明溶液が形成されるまで、２３℃で８０分間撹拌した。溶液を第２の反応容器に移し入れ、移送ラインを水６ｋｇで洗った。エタノール１４．１ｋｇを、２３℃で７０分以内でゆっくり加えた。エタノール添加完了後、混合物を２３℃で１時間撹拌した。追加のエタノール７２．３ｋｇを、２３℃で３．５時間以内にゆっくり加え、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体をエタノール−水混合物（２．４：１（重量比））３１ｋｇで２回洗浄した。生成物を、最高ジャケット温度４０℃で３．５時間真空乾燥して、水和物Ｉとしてのコパンリシブ・２塩酸塩１５．０ｋｇを得た。
【０２２２】
ＨＰＬＣによる純度：＞９９．９％；＜０．０５％２−アミノ−Ｎ−｛３−（２−アミノエチル）−８−メトキシ−７−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
乾燥減量：１４．７重量％
塩化物（滴定）：１０．８％
水分（カール・フィッシャー）：１４％
ＸＲＰＤ：水和物Ｉ
測定条件：
走査軸：ゴニオ
開始位置［°２θ］：２，００６６
終了位置［°２θ］：３７，９９０６
陽極材料：Ｃｕ
Ｋ−α１［Å］：１，５４０６０
Ｋ−α２［Å］：１，５４４４３
Ｋ−β［Å］：１，３９２２５
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比：０，５００００
発生器設定：４０ｍＡ、４０ｋＶ
入射ビームモノクロメータ：集光Ｘ線ミラー
回転：あり。
【０２２３】
Ｘ線回折図形が図５にある。
【０２２４】
ＸＲＰＤ（表）
【表１】
0006691115.tif 000081
0006691115.tif 000082
0006691115.tif 000083
【図１】
0006691115.tif 000117
【図２】
0006691115.tif 000118
【図３】
0006691115.tif 000119
【図４】
0006691115.tif 000120
【図５】
0006691115.tif 000121