(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コパンリシブ（７）：
【化１】
0006691114.tif 000060
の製造方法であって、
次の段階：
段階Ａ６、すなわち
下記式（６）の化合物：
【化２】
0006691114.tif 000061
を、式（６ｂ）の化合物：
【化３】
0006691114.tif 000062
と反応させることで、コパンリシブ（７）：
【化４】
0006691114.tif 000063
を提供する段階を含み；
前記式（６）の化合物は：
【化５】
0006691114.tif 000064
下記の段階Ａ５、すなわち
下記式（５）の化合物：
【化６】
0006691114.tif 000065
を、縮環剤と反応させることで、式（６）の化合物を提供する段階によって製造され；
前記式（５）の化合物は：
【化７】
0006691114.tif 000066
下記の段階Ａ４、すなわち
式（４）の化合物：
【化８】
0006691114.tif 000067
を、水に濡れた炭素上の５％パラジウム／１％鉄触媒の存在下に、溶媒中、水素と反応させることで、式（５）の化合物を提供する段階によって製造される方法。
【請求項２】
前記段階Ａ６において反応が触媒の存在下において行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記段階Ａ６において前記触媒がＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記段階Ａ６において反応がカップリング剤の存在下において行われる、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記段階Ａ６においてカップリング剤がＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記段階Ａ６において反応が溶媒中で行われる、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記段階Ａ６において前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記段階Ａ５において反応が塩基の存在下において行われる、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記段階Ａ５において前記塩基がトリエチルアミンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記段階Ａ５において前記縮環剤が臭化シアンである、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記段階Ａ５において反応が溶媒中で行われる、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記段階Ａ５において前記溶媒がジクロロメタンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記段階Ａ４において前記溶媒がメタノールである、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記の式（４）化合物：
【化９】
0006691114.tif 000068
を、下記の段階Ａ３、すなわち
式（３）の化合物：
【化１０】
0006691114.tif 000069
を、エチレンジアミンと反応させて、式（４）の化合物を提供する段階によって製造する、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記段階Ａ３において反応がＮ−ブロモコハク酸イミドの存在下において行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記段階Ａ３において反応が溶媒中で行われる、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記段階Ａ３において前記溶媒がジクロロメタンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（３）の化合物：
【化１１】
0006691114.tif 000070
を、下記の段階Ａ２、すなわち
式（２）の化合物：
【化１２】
0006691114.tif 000071
を、式（２ａ）の化合物：
【化１３】
0006691114.tif 000072
と反応させることで、式（３）の化合物を提供する段階によって製造する、請求項１４から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記段階Ａ２において反応が溶媒中で行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記段階Ａ２において前記溶媒がアセトニトリルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記段階Ａ２において反応が塩基の存在下において行われる、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記段階Ａ２において前記塩基が炭酸カリウムである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記段階Ａ２において反応が加熱しながら行われる、請求項１８から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記段階Ａ２において反応が環流下において行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記式（２）の化合物：
【化１４】
0006691114.tif 000073
を、下記の段階Ａ１、すなわち
式（１）の化合物：
【化１５】
0006691114.tif 000074
を、
ａ）硝酸および硫酸と反応させ、次に
ｂ）塩基を加えることで、
式（２）の化合物を提供する段階によって製造する、請求項１８から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記段階Ａ１ａ）において反応が溶媒中で行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記段階Ａ１ａ）において前記溶媒がジクロロメタンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記段階Ａ１ｂ）において添加が溶媒中で行われる、請求項２５から２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記段階Ａ１ｂ）において前記溶媒がメタノールである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記段階Ａ１ｂ）において前記塩基が炭酸カリウムである、請求項２５から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記式（６ｂ）の化合物：
【化１６】
0006691114.tif 000075
を、次の段階Ａ７、すなわち
式（６ａ）の化合物：
【化１７】
0006691114.tif 000076
を、
ａ）塩基と、加熱しながら反応させて、次に、
ｂ）冷却後、ギ酸メチルを加え、次に、
ｃ）グアニジン塩酸塩を加え、次に、加熱し、次に、
ｄ）水および塩基の水溶液を加え、次に加熱し、次に、
ｅ）鉱酸の水溶液を加え、
ｆ）アミンを加え、濾過し、次に、
ｇ）強塩基の水溶液を加え、次に、
ｈ）鉱酸の水溶液を加えることで、式（６ｂ）の化合物：
【化１８】
0006691114.tif 000077
を提供する段階によって製造する、請求項１から３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記段階Ａ７ａ）において前記塩基がナトリウムメトキシドである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記段階Ａ７ａ）において反応が溶媒中で行われる、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記段階Ａ７ａ）において前記溶媒が１，４−ジオキサンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記段階Ａ７ａ）において反応が環流下において行われる、請求項３１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記段階Ａ７ｂ）において冷却が室温まで行われる、請求項３１から３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記段階Ａ７ｃ）において加熱が環流下において行われる、請求項３１から３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記段階Ａ７ｄ）において前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項３１から３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記段階Ａ７ｅ）において前記鉱酸が塩酸である、請求項３１から３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記段階Ａ７ｆ）において前記アミンがジシクロヘキシルアミンである、請求項３１から３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記段階Ａ７ｇ）において前記強塩基が水酸化ナトリウムである、請求項３１から４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記段階Ａ７ｈ）において前記鉱酸が塩酸である、請求項３１から４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記式（６ｂ）の化合物が、次の段階の前に精製される、請求項３１から４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
下記の段階Ａ８、すなわち
式（７）のコパンリシブ：
【化１９】
0006691114.tif 000078
を、塩化水素と反応させることで、コパンリシブ２塩酸塩（８）：
【化２０】
0006691114.tif 000079
を提供する段階をさらに含む、請求項１から４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記段階Ａ８において前記塩化水素が塩酸である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
コパンリシブを、下記の反応図式３に示した下記の段階によって製造する請求項１から４５のいずれか１項に記載の方法。
反応図式３：
【化２１】
0006691114.tif 000080
【請求項４７】
下記のものから選択される化合物。
【化２２】
0006691114.tif 000081
【請求項４８】
式（５）の化合物：
【化２３】
0006691114.tif 000082
の前駆体であって、式（４）：
【化２４】
0006691114.tif 000083
を有する、前駆体。
【請求項４９】
式（４）の化合物：
【化２５】
0006691114.tif 000084
の前駆体であって、式（３）：
【化２６】
0006691114.tif 000085
を有する、前駆体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（７）および２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩（８）の新規な製造方法、ならびに新規な中間体化合物、ならびに前記２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（７）および２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩（８）の製造のための前記新規な中間体化合物の使用に関するものである。
【化１】
0006691114.tif 000002
【０００２】
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド、コパンリシブ、（７）；
【化２】
0006691114.tif 000003
【０００３】
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩、（８）。
【背景技術】
【０００４】
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（７）（以下、「コパンリシブ」と称する）は、クラスＩホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ類（ＰＩ３Ｋ類）を阻害する新規な作用機序を有する一般用抗癌剤である。ＰＩ３Ｋ類が生存および増殖のための表面受容体からの細胞シグナル伝達において中心的役割を果たすことから、このクラスのキナーゼ類は魅力的な標的である。コパンリシブは、イン・ビトロおよびイン・ビボの両方で多くの組織型の腫瘍に対して広い活性スペクトルを示す。
【０００５】
コパンリシブは、２００４年４月８日にＷＯ０４／０２９０５５Ａ１として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）、２６頁以降に記載の方法に従って合成することができる。
【０００６】
コパンリシブは、２００８年６月１２日にＷＯ２００８／０７０１５０Ａ１として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）で、実施例１３の化合物：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドとして公開されている。
【０００７】
コパンリシブは、ＷＯ２００８／０７０１５０、９頁以降および４２頁以降に記載の方法に従って合成することができる。前記の式（Ｉ）化合物についての生物試験データが、ＷＯ２００８／０７０１５０の１０１頁から１０７頁にある。
【０００８】
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩（８）、（以下、「コパンリシブ２塩酸塩」と称される）が、２０１２年１０月１１日にＷＯ２０１２／１３６５５３として公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）で、実施例１および２の化合物：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩として公開されており、それは前記実施例１および２に記載の方法に従って合成することができる。
【０００９】
コパンリシブは、１以上の互変異型で存在することができる。互変異体は、場合によりプロトン移動互変異体と称され、１以上の単結合および１以上の隣接する二重結合の移動によって行われる水素原子の移動によって関連付けられる２以上の化合物である。
【００１０】
コパンリシブは、例えば、下記に描いたように、互変異型（Ｉａ）、互変異型（Ｉｂ）もしくは互変異型（Ｉｃ）で存在することができるか、これらの形態のいずれかの混合物として存在することができる。そのような互変異型全てが本発明の範囲に包含されるものとする。
【化３】
0006691114.tif 000004
【００１１】
コパンリシブは溶媒和物として存在することができ、本発明に関しての溶媒和物は、固体での溶媒およびコパンリシブの錯体である。溶媒和物の例には、コパンリシブとエタノールまたはメタノールの錯体などがあるが、これに限定されるものではない。
【００１２】
コパンリシブは水和分として存在することができ、水和物は、溶媒が水である特定の形態の溶媒和物である。
【００１３】
上記のように、コパンリシブは、ＷＯ２００８／０７０１５０で、９頁以降に記載されており、そこで４２頁以降に記載の方法、すなわち下記のものに従って合成することができる。
【００１４】
反応図式１：
【化４】
0006691114.tif 000005
【００１５】
反応図式１において、酢酸バニリンを、硫酸などの別の強酸の存在下に無希釈の発煙硝酸または硝酸などのニトロ化条件を介して中間体（ＩＩＩ）に変換することができる。メタノールなどのプロトン性溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどの塩基の存在下で、中間体（ＩＩＩ）における酢酸エステルの加水分解が予想されると考えられる。中間体（ＩＶ）の保護による式（Ｖ）の化合物の生成は、標準的な方法によって達成することができると考えられる（Ｇｒｅｅｎｅ,  Ｔ．  Ｗ．；  Ｗｕｔｓ,  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ,  １９９９）。式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物への変換は、ＴＨＦまたはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中ヨウ素の存在下にアンモニアを用いて達成することができる。式（ＶＩ）におけるニトロ基の還元は、好適なパラジウム、白金またはニッケル触媒の存在下に鉄／酢酸または水素ガスを用いて行うことができると考えられる。式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）のイミダゾリンへの変換は最良には、加熱しながら、元素硫黄などの触媒の存在下にエチレンジアミンを用いて行う。式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物への環化を、ＤＣＭもしくはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒中トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどのアミン塩基の存在下に臭化シアンを用いて行う。式（ＩＸ）における保護基の除去は、選択される基によって決まるものであり、標準的な方法によって行うことができる（Ｇｒｅｅｎｅ,  Ｔ．  Ｗ．；  Ｗｕｔｓ,  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．；  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ,  １９９９）。式（Ｘ）におけるフェノールのアルキル化は、ハライドもしくはスルホネート基などの適切な脱離基を有する側鎖の導入を行う、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中炭酸セシウム、水素化ナトリウムもしくはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を用いて行うことができる。最後に、式（Ｉ）のアミドを、酸塩化物および無水物などの活性化エステルを用いて形成することができる、あるいは極性非プロトン性溶媒中カルボン酸およびＰＹＢＯＰ、ＤＣＣもしくはＥＤＣＩなどの適切なカップリング剤を用いて形成することができる。
【００１６】
反応図式２：
【化５】
0006691114.tif 000006
【００１７】
反応図式２において、上記の方法に従って製造された式（ＩＶ）の化合物を、ＴＨＦまたはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中ヨウ素の存在下にアンモニアを用いて、式（ＸＩＩ）の構造に変換することができる。ハライドもしくはスルホネート基などの適切な脱離基を有する側鎖を導入することで、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムもしくはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を用いて、式（ＸＩＩ）におけるフェノールのアルキル化を行うことができる。式（ＸＩＩＩ）におけるニトロ基の還元は、好適なパラジウム、白金もしくはニッケル触媒の存在下に鉄／酢酸もしくは水素ガスを用いて行うことができると考えられる。式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＸＶ）のイミダゾリンへの変換は最も良好には、加熱しながら元素硫黄などの触媒の存在下にエチレンジアミンを用いて行う。式（ＸＶ）の化合物の式（ＸＶＩ）の化合物への環化を、ＤＣＭもしくはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒中トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどのアミン塩基の存在下に臭化シアンを用いて行う。最後に、式（Ｉ）のアミドを、酸塩化物および無水物などの活性化エステルを用いて形成することができ、あるいは極性非プロトン性溶媒中カルボン酸およびＰＹＢＯＰ、ＤＣＣもしくはＥＤＣＩなどの適切なカップリング剤を用いて形成することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】ＷＯ０４／０２９０５５Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２００８／０７０１５０
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１３６５５３
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｇｒｅｅｎｅ,  Ｔ．  Ｗ．；  Ｗｕｔｓ,  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ,  １９９９
【発明の概要】
【００２０】
二つの公知の合計経路である上記の反応図式１および２には、比較的大きい規模では特に問題を引き起こす多くの欠点がある。
【００２１】
・酸化を受けやすい分子のバッチ式ニトロ化は、安全性の懸念のために規模拡大には問題となる。このため、本発明者らは、実施例１に例示のように、微量反応技術による連続プロセスを開発した（下記参照）。
【００２２】
・試薬としてアンモニアおよびヨウ素を用いるアルデヒド基のニトリルへの変換は、アンモニアおよびヨウ素が、非常に感受性の高い爆発性物質である三ヨウ化窒素を形成し得ることから危険である。
【００２３】
・エチレンジアミンとの環化によるイミダゾリン環形成には硫黄が必要である。固定リアクターおよび配管を用いる技術システムではクリーニング工程が難しいことから、この環化反応は規模拡大には適さない。
【００２４】
・相対的に大きい規模でのニトロ基の還元による相当するアミンの形成は、鉄および酸を用いては困難である。標準的な接触還元には多くの場合、例えば収率を大きく下げるイミダゾリン開環のような副反応の問題がある。
【００２５】
従って、これらの欠点を回避し、製造規模／工業的規模に好適である新たな合成を発案することが望ましかった。
【００２６】
非常に驚くべきことに、下記の構造型の化合物、特にコパンリシブを、下記の図式に従って合成可能であることが発見され、それが本発明の基礎を提供するものである（下記の図式３を参照する）。
【００２７】
反応図式３：
【化６】
0006691114.tif 000007
【００２８】
最初に、上記の反応図式３に示したように、本発明の合成では、保護化学が全く必要なくなることで、必要な化学段階数が少なくとも２段階（保護および脱保護）減ることになる。当然のことながら、必要な場合または望まれる場合、多くの種類の保護化学が、当該新規合成に適合する（Ｇｒｅｅｎｅ,  Ｔ．  Ｗ．；  Ｗｕｔｓ,  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．；  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ,  １９９９）。
【００２９】
詳細には、上記の反応図式３に描いた本発明の合成の具体的な段階の下記のさらなる利点を下記に示す。
【００３０】
・段階Ａ１：ニトロ化反応をマイクロリアクターシステムで行うことで、発熱反応が容易に制御され、暴走反応の危険性が全くない。数日または数週間以内で、キログラム量の２−ニトロバニリンを容易に製造することができる。単離されたものは、バッチニトロ化によって製造されるものと同様の量で望ましくない位置異性体６−ニトロバニリンを含む。
【００３１】
・段階Ａ２：炭酸カリウムのような塩基が介在する簡単なアルキル化であり、高収率である。
【００３２】
・段階Ａ３：エチレンジアミンおよびＮ−ブロモコハク酸イミド（本明細書において「ＮＢＳ」と略される）による環化および酸化のワンポット反応でのアルデヒドのイミダゾリンへの直接変換。この新規な手順は、それが、
ａ）アルデヒドのニトリルへの変換のためのアンモニア／ヨウ素の使用（安全性の懸念）、および
ｂ）イミダゾリン合成時の硫黄の使用（規模拡大の問題）
を回避することから、二つの問題を解決するものである。
【００３３】
段階Ａ３には安全性の問題はなく、容易に規模拡大できる。
【００３４】
・段階Ａ４：水素および特別に調製された触媒による還元。それは、パラジウムおよび鉄／活性炭からなる。元素鉄が必須であり、副反応が抑制される。
【００３５】
・段階Ａ５：試薬には変更なし。例えばイソプロパノールによる粗生成物の結晶化によって、副生成物トリエチルアミン臭化水素酸塩を除去することで、単離生成物の品質が大きく改善される（ＷＯ２００８／０７０１５０、８５頁に記載の合成手順と比較して）。
【００３６】
・段階Ａ６：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（本明細書において、「ＥＤＣＩ」と略される）をカップリング試薬として用いる。
【００３７】
・段階Ａ７：ＷＯ２００８／０７０１５０（５９頁、中間体Ｂ）に記載の合成と比較した利点：メチル３，３−ジメトキシプロパノエートのギ酸メチルとの反応、メチル３，３−ジメトキシプロパノエートから粗２−アミノピリミジン−５−カルボン酸へのワンポット手順において水素化ナトリウムに代えてナトリウムメトキシドを用いることから、吸湿性の中間体３，３−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルプロペン−１−オール・ナトリウム塩を単離する必要がなく、ジシクロヘキシルアミン塩を介した粗２−アミノピリミジン−５−カルボン酸の精製が容易である。
【００３８】
・段階Ａ８：２塩酸塩を介したコパンリシブの精製が容易である（２塩酸塩が最終生成物である）。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
従って、第１の態様において、本発明は、下記の反応図式３に示した下記段階を介するコパンリシブ（７）の製造方法に関する。
【００４０】
反応図式３：
【化７】
0006691114.tif 000008
【００４１】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（７）：
【化８】
0006691114.tif 000009
【００４２】
の製造方法であって、
次の段階：
段階Ａ６、すなわち
下記式（６）の化合物：
【化９】
0006691114.tif 000010
【００４３】
を、式（６ｂ）の化合物：
【化１０】
0006691114.tif 000011
【００４４】
と、任意に例えばＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどの触媒の存在下に、任意に例えばＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカップリング剤の存在下に、任意に例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させることで、コパンリシブ（７）：
【化１１】
0006691114.tif 000012
【００４５】
を提供する段階を含み；
前記式（６）の化合物は：
【化１２】
0006691114.tif 000013
【００４６】
下記の段階Ａ５、すなわち
下記式（５）の化合物：
【化１３】
0006691114.tif 000014
【００４７】
を、任意に例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、例えば臭化シアンなどの縮環剤と、任意に例えばジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることで、式（６）の化合物を提供する段階によって製造され；
前記式（５）の化合物は：
【化１４】
0006691114.tif 000015
【００４８】
下記の段階Ａ４、すなわち
式（４）の化合物：
【化１５】
0006691114.tif 000016
【００４９】
を、水に濡れた炭素上の５％パラジウム／１％鉄触媒の存在下に、例えばメタノールなどの溶媒中、水素と反応させることで、式（５）の化合物を提供する段階によって製造され；
前記式（７）のコパンリシブ：
【化１６】
0006691114.tif 000017
【００５０】
を任意に、塩化水素、任意に塩酸と反応させることでコパンリシブ２塩酸塩（８）とすることで、コパンリシブ２塩酸塩（８）：
【化１７】
0006691114.tif 000018
【００５１】
を提供する方法に関する。
【００５２】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ２塩酸塩（８）：
【化１８】
0006691114.tif 000019
【００５３】
の製造方法であって、下記の段階Ａ８、すなわち
式（７）のコパンリシブ：
【化１９】
0006691114.tif 000020
【００５４】
を、塩化水素、任意に塩酸と反応させることで、コパンリシブ２塩酸塩（８）：
【化２０】
0006691114.tif 000021
【００５５】
を提供する段階を含む方法に関する。
【００５６】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（７）：
【化２１】
0006691114.tif 000022
【００５７】
の製造方法であって、
次の段階Ａ６、すなわち
式（６）の化合物：
【化２２】
0006691114.tif 000023
【００５８】
を式（６ｂ）の化合物：
【化２３】
0006691114.tif 000024
【００５９】
と、任意に例えばＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどの触媒の存在下に、任意に例えばＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカップリング剤の存在下に、任意に例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させることで、コパンリシブ（７）：
【化２４】
0006691114.tif 000025
【００６０】
を提供する段階を含む方法に関する。
【００６１】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、上記式（６ｂ）の化合物：
【化２５】
0006691114.tif 000026
【００６２】
を、次の段階Ａ７、すなわち
式（６ａ）の化合物：
【化２６】
0006691114.tif 000027
【００６３】
を、
ａ）例えばナトリウムメトキシドなどの塩基と、任意に例えば１，４−ジオキサンなどの溶媒中、例えば還流下などのように加熱しながら反応させて、次に、
ｂ）例えば室温まで冷却後、ギ酸メチルを加え、次に、
ｃ）グアニジン塩酸塩を加え、次に、例えば還流下のように加熱し、次に、
ｄ）水および例えば水酸化ナトリウムなどの塩基の水溶液を加え、次に加熱し、次に、
ｅ）例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加え、
ｆ）例えばジシクロヘキシルアミンなどのアミンを加え、濾過し、次に、
ｇ）水酸化ナトリウムなどの強塩基の水溶液を加え、次に、
ｈ）例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加えることで、
式（６ｂ）の化合物：
【化２７】
0006691114.tif 000028
【００６４】
を提供する段階によって製造する。
【００６５】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、上記式（６）の化合物：
【化２８】
0006691114.tif 000029
【００６６】
を、下記の段階Ａ５、すなわち
式（５）の化合物：
【化２９】
0006691114.tif 000030
【００６７】
を、任意に例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、例えば臭化シアンなどの縮環剤と、任意に例えばジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることで、式（６）の化合物を提供する段階によって製造する。
【００６８】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、上記式（５）の化合物：
【化３０】
0006691114.tif 000031
【００６９】
を、下記の段階Ａ４、すなわち
式（４）の化合物：
【化３１】
0006691114.tif 000032
【００７０】
を、例えば水素などの還元剤と、任意に、例えばメタノールなどの、溶媒に溶かしたりまたは溶媒中の懸濁液であっても良い、例えば炭素上のパラジウム／鉄、特には水に濡れた炭素上の５％パラジウム／１％鉄などの二金属触媒のような、触媒の存在下に反応させることで、式（５）の化合物を提供する段階によって製造する。
【００７１】
本発明の第１の態様の特定の実施形態において、上記式（５）の化合物：
【化３２】
0006691114.tif 000033
【００７２】
を、下記の段階Ａ４、すなわち
式（４）の化合物：
【化３３】
0006691114.tif 000034
【００７３】
を、例えばメタノールなどの溶媒中の懸濁液中、水に濡れた炭素上の５％パラジウム／１％鉄触媒の存在下に、水素と反応させることで、式（５）の化合物を提供する段階によって製造する。
【００７４】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、上記式（４）の化合物：
【化３４】
0006691114.tif 000035
【００７５】
を、下記の段階Ａ３、すなわち
式（３）の化合物：
【化３５】
0006691114.tif 000036
【００７６】
を、エチレンジアミンと、任意にＮ−ブロモコハク酸イミドの存在下に、任意に例えばジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることで、式（４）の化合物を提供する段階によって製造する。
【００７７】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、上記式（３）の化合物：
【化３６】
0006691114.tif 000037
【００７８】
を、下記の段階Ａ２：すなわち、
式（２）の化合物：
【化３７】
0006691114.tif 000038
【００７９】
を、任意に例えばアセトニトリルなどの溶媒中、任意に例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、式（２ａ）の化合物：
【化３８】
0006691114.tif 000039
【００８０】
と、任意に例えばアセトニトリルなどの溶媒中、任意に例えば還流下などの加熱を行いながら反応させることで、式（３）の化合物を得る段階によって製造する。
【００８１】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、上記式（２）の化合物：
【化３９】
0006691114.tif 000040
【００８２】
を、下記の段階Ａ１、すなわち
式（１）の化合物：
【化４０】
0006691114.tif 000041
【００８３】
を、
ａ）任意に例えばジクロロメタンなどの溶媒中の溶液で、硝酸および硫酸と反応させ、次に
ｂ）例えば炭酸カリウムなどの塩基を、任意に例えばメタノールなどの溶媒中で加えることで、
式（２）の化合物を提供する段階によって製造する。
【００８４】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の図式３に示した前記段階Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のそれぞれが上記で記載されている、コパンリシブ（７）の製造方法に関するものである。
【００８５】
第２の態様によれば、本発明は、コパンリシブ（７）およびコパンリシブ２塩酸塩（８）の製造で有用な中間体化合物に関するものである。
【００８６】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、下記化合物に関するものである。
【化４１】
0006691114.tif 000042
【００８７】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、下記化合物に関するものである。
【化４２】
0006691114.tif 000043
【００８８】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、下記化合物に関するものである。
【化４３】
0006691114.tif 000044
【００８９】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、下記化合物に関するものである。
【化４４】
0006691114.tif 000045
【００９０】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、下記化合物に関するものである。
【化４５】
0006691114.tif 000046
【００９１】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、下記化合物に関するものである。
【化４６】
0006691114.tif 000047
【００９２】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、下記化合物に関するものである。
【化４７】
0006691114.tif 000048
【００９３】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、下記化合物に関するものである。
【化４８】
0006691114.tif 000049
【００９４】
前記第２の態様の１実施形態において、本発明は、下記化合物に関するものである。
【化４９】
0006691114.tif 000050
【００９５】
第３の態様によれば、本発明は、コパンリシブ（７）およびコパンリシブ塩酸塩（８）を製造するための前記第２の態様の中間体化合物の使用に関するものである。
【００９６】
第３第２の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（７）またはコパンリシブ塩酸塩（８）を製造するための
【化５０】
0006691114.tif 000051
【００９７】
の使用に関するものである。
【００９８】
第３第２の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（７）またはコパンリシブ塩酸塩（８）を製造するための
【化５１】
0006691114.tif 000052
【００９９】
の使用に関するものである。
【０１００】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（７）またはコパンリシブ塩酸塩（８）を製造するための
【化５２】
0006691114.tif 000053
【０１０１】
の使用に関するものである。
【０１０２】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（７）またはコパンリシブ塩酸塩（８）を製造するための
【化５３】
0006691114.tif 000054
【０１０３】
の使用に関するものである。
【０１０４】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（７）またはコパンリシブ塩酸塩（８）を製造するための
【化５４】
0006691114.tif 000055
【０１０５】
の使用に関するものである。
【０１０６】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（７）またはコパンリシブ塩酸塩（８）を製造するための
【化５５】
0006691114.tif 000056
【０１０７】
の使用に関するものである。
【０１０８】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（７）またはコパンリシブ塩酸塩（８）を製造するための
【化５６】
0006691114.tif 000057
【０１０９】
の使用に関するものである。
【０１１０】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（７）またはコパンリシブ塩酸塩（８）を製造するための
【化５７】
0006691114.tif 000058
【０１１１】
の使用に関するものである。
【０１１２】
前記第３の態様の１実施形態において、本発明は、コパンリシブ（７）またはコパンリシブ塩酸塩（８）を製造するための
【化５８】
0006691114.tif 000059
【０１１３】
の使用に関するものである。
【０１１４】
本発明の文脈内で、本発明の方法の反応段階で存在していても良い「溶媒」という用語は、当業者によって理解されるように、他の材料が溶解して溶液を形成する物質を意味するものと理解され、例えば、例えば極性溶媒、例えば極性プロトン性溶媒、例えば水、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、またはギ酸もしくは酢酸など；例えば極性非プロトン性溶媒、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなど；または例えば非極性溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチルなど；または上記で挙げた溶媒のいずれかの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
上記実施形態で提供される定義のいずれの組み合わせも、本発明の文脈の範囲内で可能であることは明らかである。
【０１１６】
本発明の説明として提供される下記実施例を読めば、本発明についての理解が深まる。どのような形であれ、下記実施例は、本記述に記載され、添付の特許請求の範囲で定義の本発明に対する限定を構成するものではない。
【０１１７】
実験の部
使用される略称：
実施例で使用される下記の略称は、次の意味を有する。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル測定（化学シフト（δ）はｐｐｍ単位である。）
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｍ：広い多重線
ｂｒ：広い
ｂｓ：広い一重線
ｃ−：シクロ−
ｄ：二重線
ｄｄ：二重線の二重線
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｑ：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ヒューニッヒ塩基：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｍ：多重線
ｍ．ｐ．：融点（単位℃）
ＭＳ：質量分析
ＭＷ：分子量
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定：化学シフト（δ）はｐｐｍ単位である。
【０１１９】
ｑ：四重線
ｑｕｉ：五重線
Ｒａｃ：ラセミ
Ｒｔ：室温
ｒ．ｔ．：室温
ＲＴ：保持時間（単位：分）
ｓ：一重線
ｔ：三重線
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ：Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・テトラフルオロボレート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル；（トシル）
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー。
【０１２０】
実施例
実施例１：段階Ａ１：４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２−ニトロ−バニリン）（２）の製造
２−ニトロバニリン（２）を、マイクロリアクター中、酢酸バニリン（１）の流動ニトロ化によって合成した。硝酸（６５重量％）３．９４ｋｇを、０℃で濃硫酸５．８７ｋｇに加えた（硝化酸）。酢酸バニリン１．５ｋｇを、ジクロロメタン２．９ｋｇ（酢酸バニリン溶液）に溶かした。両方の溶液を、５℃でマイクロリアクター中、約８．０ｍＬ／分（硝化酸）および約４．０ｍＬ／分（酢酸バニリン溶液）の流量で反応させた。反応混合物を、３℃の水８ｋｇに投入した。３時間後、流量を上昇させて１０ｍＬ／分（硝化酸）および５．０ｍＬ／分（酢酸バニリン溶液）とした。さらに９時間後、流動反応を完了させた。層を室温で分離し、水相をジクロロメタン２リットルで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム２リットルで洗浄し、次に水０．８リットルで洗浄した。ジクロロメタン溶液を減圧下に濃縮して約３リットルとし、メタノール３．９リットルを加え、ほぼ等体積を再度蒸留によって除去した。追加のメタノール３．９リットルを加え、溶液を濃縮して体積約３．５リットルとした。メタノール１．２５ｋｇを加え、次に炭酸カリウム２．２６ｋｇを加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌した。ジクロロメタン７．３ｋｇおよび塩酸水溶液（１０重量％）１２．８ｋｇを＜３０℃で加えた（ｐＨ０．５から１）。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。有機層を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン０．５リットルで洗浄した。水層をジクロロメタン４．１ｋｇで２回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して約４リットルとした。トルエン３．４１ｋｇを加え、混合物を濃縮して、最終体積約４リットルとした。混合物を冷却して０℃とした。９０分後、懸濁液を濾過した。回収固体を冷トルエンで洗浄し、乾燥させて、０．９５ｋｇ（６２％）を得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．８４（ｓ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、１１．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１２２】
ＮＭＲスペクトラムは、位置異性体６−ニトロバニリンのシグナルも含む（約１０％）：
δ＝３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１２３】
実施例２：段階Ａ２：３−メトキシ−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−２−ニトロベンズアルデヒド（３）の製造
４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩８５４ｇをアセトニトリル１９．４リットルに懸濁させ、混合物を室温で５０分間撹拌した。混合物を濾過し、残留物をアセトニトリル０．７リットルで洗浄した。濾液を、２−ニトロバニリン７００ｇおよび炭酸カリウム１．９６ｋｇのアセトニトリル（７リットル）中懸濁液に室温で約２時間の期間をかけて投入した。反応混合物を加熱還流し、３時間還流撹拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過した。残留物をアセトニトリルで２回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル５．６リットルに溶かした。この溶液を１０重量％塩化ナトリウム水溶液７リットル、次に１％塩化ナトリウム水溶液７．７リットルで洗浄した。溶媒除去後、粘稠残留物約１．１４ｋｇを、次の段階の溶媒であるジクロロメタン２．３リットルに溶かした。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：ｄ＝１．９７（ｍ、２Ｈ）；２．３６（ｍ、４Ｈ）；２．４５（ｔ、２Ｈ）；３．５６（ｍ、４Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；４．２７（ｔ、２Ｈ）；７．５１（ｄ、１Ｈ）；７．８７（ｄ、１Ｈ）；９．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０１２５】
実施例３：段階Ａ３：４−｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−３−ニトロフェノキシ］プロピル｝モルホリン（４）の製造
前の反応からのジクロロメタン溶液６．１ｋｇ（３−メトキシ−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−２−ニトロベンズアルデヒド（実施例２）５．２５モルを含有）をジクロロメタン２５．７リットルで希釈した。１０分間の期間をかけてエチレンジアミン８３６ｇを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。冷却して０℃とした後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド２．４７６ｋｇを３回に分けて加えた。反応混合物を、３０分以内で昇温させて２５℃とし、再度冷却して０℃とした。反応混合物を０℃で１０５分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液２．３リットルを加え、次に水酸化ナトリウム水溶液（２０重量％）５．４リットルを加えて、溶液をｐＨ１４に調節した。水５．８リットルを加え、混合物を昇温させて室温とした。有機相を分離し、水１２．９リットルで洗浄し、硫酸ナトリウム１ｋｇで脱水した。濾液を溶媒留去した（残留物１．８７ｋｇ）。
【０１２６】
この残留物を第２のバッチ（１．８３ｋｇ）と合わせ、アセトン１６リットルに懸濁させた。ｎ−ヘプタン１３リットルを、室温で３０分以内で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、冷却して０℃とし、０℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過した。回収固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、２．９ｋｇ（７６％）を得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．９４（ｍ、２Ｈ）；２．３７（ｂｓ、４Ｈ）；２．４５（ｔ、２Ｈ）；３．５２（ｍ、４Ｈ）；３．５７（ｍ、４Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）；４．１８（ｔ、２Ｈ）；７．０７（ｂｓ、１Ｈ）；７．３３（ｄ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、１Ｈ）。
【０１２８】
実施例４：段階Ａ４：６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］アニリン（５）の製造
メタノール（５ｋｇ）（炭酸カリウムで飽和）中の４−｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−３−ニトロフェノキシ］プロピル｝モルホリン（４）６２５ｇおよび触媒（５％Ｐｄ／１％Ｆｅ／炭素、含水品）６３ｇの混合物を１０ＭＰａ（１００バール）水素圧下に４０℃で２４時間撹拌した。触媒を不活性ガス雰囲気下に濾去し、メタノールで洗浄して、生成物溶液６．１ｋｇを得た。後処理のため、いくつかのバッチの生成物溶液を合わせた。真空蒸留によって溶媒をトルエンに切り替えた。トルエン生成物溶液を７５℃で濾過し、生成物が沈殿するまで減圧下に濃縮した。混合物を濾過し、固体を冷トルエンで洗浄し、乾燥させた。４−｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−３−ニトロフェノキシ］プロピル｝モルホリン（４）５ｋｇの水素化によって、３．３ｋｇ（７１％）を得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８８（ｍ、２Ｈ）；２．３６（ｂｓ、４Ｈ）；２．４４（ｔ、２Ｈ）；３．２６（ｔ、２Ｈ）；３．５７（ｍ、４Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；３．８２（ｔ、２Ｈ）；４．０２（ｔ、２Ｈ）；６．２５（ｄ、１Ｈ）；６．７０（ｓ、１Ｈ）；６．９０（ｂｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）。
【０１３０】
実施例５：段階Ａ５：７−メトキシ−８−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（６）の製造
トリエチルアミン３７５ｍＬを、ジクロロメタン３リットル中の６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］アニリン（５）３００ｇに加えた。溶液を冷却して０℃とし、ブロモシアニド９８ｇのジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液を約０．５時間以内に加えた。得られた懸濁液を−５から０℃で１時間、次に１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液６７５ｍＬで３回洗浄した。有機相を減圧下に濃縮した。イソプロパノール１．１リットルを加え、混合物を加熱して約７５℃とした。得られた溶液を終夜で冷却して室温とし、次に５℃まで冷却し、２時間撹拌した。生成物を濾去し、冷イソプロパノールで２回洗浄し、乾燥させて、２３０ｇ（７０％）を得た。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：ｄ＝１．８８（ｍ、２Ｈ）；２．３６（ｂｓ、４Ｈ）；２．４４（ｔ、２Ｈ）；３．５７（ｍ、４Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；３．８６（ｍ、４Ｈ）；４．０４（ｔ、２Ｈ）；６．６５（ｂｓ、２Ｈ）；６．６９（ｄ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、１Ｈ）。
【０１３２】
実施例６：段階Ａ７：２−アミノピリミジン−５−カルボン酸（６ｂ）の製造
メチル３，３−ジメトキシプロパノエート１ｋｇを１，４−ジオキサン７リットルに溶かした。ナトリウムメトキシド溶液１．５８ｋｇ（３０重量％メタノール中溶液）を加えた。混合物を加熱還流し、蒸留物約４．９ｋｇを除去した。得られた懸濁液を冷却して室温とし、ギ酸メチル０．５ｋｇを加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次にグアニジン塩酸塩０．７１ｋｇを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。水１３．５リットルを加え、次に水酸化ナトリウム水溶液（４５重量％）０．７２ｋｇを加えた。反応混合物をさらに０．５時間加熱還流し、次に冷却して５０℃とした。塩酸水溶液（２５重量％）０．９２ｋｇを、ｐＨ６に達するまで加えた。シード接種結晶を加え、追加の塩酸水溶液（２５重量％）０．８４ｋｇを、ｐＨ２に達するまで５０℃で加えた。混合物を冷却して２０℃とし、終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体を水で洗浄し、次にメタノールで洗浄して、０．６１ｋｇ（６５％）を得た。
【０１３３】
上記手順に従って製造された４個のバッチを合わせた（合計２．４２ｋｇ）。エタノール１２リットルを加え、得られた懸濁液を室温で２．５時間撹拌した。混合物を濾過した。回収固体をエタノールで洗浄し、真空乾燥して、２．３８ｋｇを得た。
【０１３４】
この取得物８００ｇに、ジクロロメタン２．５リットルおよび水４リットルを加え、次にジシクロヘキシルアミン１３７５ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過した。回収固体を廃棄する。濾液の相を分離し、有機相を廃棄した。水酸化ナトリウム水溶液（４５重量％）３４５ｍＬを水相に加えた。水相を酢酸エチル２．５リットルで抽出した。相を分離し、有機相を廃棄した。塩酸（３７重量％）約５００ｍＬを用いて、水相のｐＨ値をｐＨ２に調節した。混合物を濾過し、回収固体を水で洗浄し、乾燥させて、４０５ｇを得た。
【０１３５】
その４０５ｇを同等品質の第２のバッチ（１５２ｇ）と合わせた。酢酸エチル２リットルおよび水６リットルを加え、次に水酸化ナトリウム水溶液（４５重量％）４８０ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。相を分離した。水相のｐＨを、塩酸水溶液（３７重量％）約７７０ｍＬによってｐＨ２に調節した。混合物を濾過し、回収固体を水で洗浄し、乾燥させて５３５ｇを得た。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．４６（ｂｓ、２Ｈ）；８．６６（ｓ、２Ｈ）、１２．７２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１３７】
実施例７：段階Ａ６：コパンリシブ（７）の製造：
７−メトキシ−８−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン６００ｇ、２−アミノピリミジン−５−カルボン酸３０６ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン２０４ｇ、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩４８０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５００ｇの混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと次にエタノールで洗浄した。回収固体を真空乾燥して、コパンリシブ７６９ｇ（９６％）を得た。
【０１３８】
実施例８：段階Ａ８：コパンリシブ２塩酸塩（８）の製造：
コパンリシブ３６６ｇの水（１０１５ｇ）中懸濁液に、ｐＨ３から４に達するまで２０℃（±２℃）に温度を維持しながら、塩酸水溶液（３２％）１８３ｇを加えた。得られた混合物を室温でさらに１０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを追加の水８２ｇで洗浄した。塩酸水溶液（３２％）を用いて、濾液をｐＨ１．８から２．０に調節した。混合物を室温で１０分間撹拌し、エタノール（１００％）１４６ｇを加え、さらに１０分間撹拌した。シード結晶１ｇを加え、次に５時間以内でエタノール１５９２ｇを加えた。得られた物質を濾過によって除去し、水−エタノール混合物で洗浄し、真空乾燥して、コパンリシブ２塩酸塩４１０ｇ（９７％）を得た。
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．３２（ｍ、２Ｈ）；３．１１（ｍ、２Ｈ）；３．２９（ｍ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、２Ｈ）；３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；４．１９（ｔ、２Ｈ）；４．３７（ｔ、２Ｈ）；４．４７（ｔ、２Ｈ）；７．３９（ｄ、１Ｈ）；７．５４（ｓ、２Ｈ）；８．２１（ｄ、１Ｈ）；８．９７（ｓ、２Ｈ）；１１．１（ｂｓ、１Ｈ）；１２．６（ｂｓ、１Ｈ）；１３．４（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１４０】
ＨＰＬＣ：固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ（１５０ｍｍ、３．０ｍｍ直径、粒径３．５μｍ）：移動相Ａ：２０ｍｍｏｌドデシル硫酸ナトリウムおよびリン酸（８５％）４．０ｍＬ／水１リットル；移動相Ｂ：２０ｍｍｏｌドデシル硫酸ナトリウムおよびリン酸（８５％）４．０ｍＬ／アセトニトリル１リットル／水（８：２体積比）；２５０および２１０ｎｍでＵＶ検出；オーブン温度：２５℃；注入体積：３．０μＬ；流量０．５ｍＬ／分；３段階の直線勾配：４０％Ｂ→５０％Ｂ（５分）、５０％Ｂ→６５％Ｂ（２５分）、６５％Ｂ→１００％Ｂ（５分）、１００％Ｂで１０分間保持；純度：＞９９．７％９９，７５（Ｒｔ＝２７．１分）、関連する可能な副生成物：２−アミノピリミジン−５−カルボン酸ＲＲＴ（相対保持時間）０．０９（２．４分）代表的には＜０．１０％、４−ジメチルアミノピリミジンＲＲＴ０．２８（７．６分）：代表的には＜０．０３％、副生成物１  ＲＲＴ１．０３（２７．８分）：代表的には＜０．０３％、７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンＲＲＴ１．１４（３１．０分）：代表的には＜０．０３％、副生成物６ＲＲＴ１．２４（３３．６分）：代表的には＜０．１５％。
【０１４１】
別のＨＰＬＣ法による２−アミノ−Ｎ−｛３−（２−アミノエチル）−８−メトキシ−７−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミドピラミド測定：固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ（１５０ｍｍ、３．０ｍｍ内径、粒径３．５μｍ）：移動相Ａ：：トリフルオロ酢酸２．０ｍＬ／水１リットル；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸２．０ｍＬ／アセトニトリル１リットル；２５０ｎｍでＵＶ検出；オーブン温度：２０℃；注入体積：１．０μＬ；流量０．５ｍＬ／分；２段階での直線勾配：０％Ｂ→２５％Ｂ（２０分）、２５％Ｂ→３５％Ｂ（５分）、３５％Ｂで５分間保持；ＢＡＹ８０−６９４６  Ｒｔ＝１５．０分。
【０１４２】
２−アミノ−Ｎ−｛３−（２−アミノエチル）−８−メトキシ−７−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミドＲＲＴ１．０７（１６．５分）：代表的には＜０．１０％。