(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに示される光学活性ブチルフタリド−テルミサルタン混成物又はその医薬的に許容可能な塩である化合物であって、
0006688437.tif 000030
式Ｉにおいて、
Ｒは、水素原子Ｈ、直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−Ｑであり、Ｑはヒドロキシル又はハロゲンであり、
ｎは、１〜２０であり、
Ｘは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子であり、
Ｙは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子であり、
キラル中心＊は、Ｓ又はＲ配置である、化合物。
【請求項２】
式ＩにおけるＲはメチルであり、
Ｘは酸素原子又は窒素原子であり、
Ｙは酸素原子又は窒素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２−Ｏ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］安息香酸｝ヘキサンジオールテルミサルタンエステル、
４−Ｏ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ブタンジオールテルミサルタンエステル、
８−Ｎ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジアミンテルミサルタンアミド、
５−Ｏ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ペンタンジオールテルミサルタンエステル、
６−Ｏ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ヘキサンジオールテルミサルタンエステル、
８−Ｏ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジオールテルミサルタンエステル、
６−Ｎ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ヘキサンジアミンテルミサルタンアミド、
４−Ｎ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ブタンジアミンテルミサルタンアミド、及び
８−Ｎ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジアミンテルミサルタンアミド塩酸塩（ＩＩ）、すなわち化合物ＩＩ、
からなる群から選択される化合物。
【請求項４】
（Ｓ）−又は（Ｒ）−ブチルフタリドをアルカリ性条件下で鹸化し、その後に酸性条件下で酸性化して化合物ＩＩＩを得ることと、
該化合物ＩＩＩをアシルクロライド化合物により塩基及び溶媒が存在するアルカリ性条件下でエステル化し、化合物ＩＶを得ることと、
該化合物ＩＶを縮合剤、塩基及び溶媒が存在するアルカリ性条件下で異なる炭素鎖長を有するジオール又はジアミンと縮合して化合物Ｖを得て、該化合物Ｖを縮合剤、塩基及び溶媒が存在するアルカリ性条件下でテルミサルタンとさらに縮合して標的化合物Ｉを得ることと、又は代替的に、
テルミサルタンを縮合剤、塩基及び溶媒が存在するアルカリ性条件下で異なる炭素鎖長を有するジオール又はジアミン等と第１縮合して化合物ＶＩを得て、その後化合物ＶＩを縮合剤、塩基及び溶媒が存在するアルカリ性条件下で化合物ＩＶと縮合して、標的化合物Ｉを得ることとを備え、
その合成経路は下記の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の調製方法。
0006688437.tif 000031
【請求項５】
化合物ＩＩＩから化合物ＩＶを調製する反応において、溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジオキサンからなる１つ以上群から選択され、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミンからなる群から選択され、反応温度は−２０℃から還流温度である、及び／又は、
化合物ＩＶから化合物Ｖを調製する反応において、溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジオキサンからなる１つ以上群から選択され、縮合剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドからなる群から選択され、塩基は、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミンからなる群から選択され、反応温度は−２０℃から還流温度である、及び／又は、
化合物Ｖから化合物Ｉを調製する反応において、溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジオキサンからなる１つ以上群から選択され、縮合剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドからなる群から選択され、塩基は、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミンからなる群から選択され、反応温度は−２０℃から還流温度である、及び／又は、
テルミサルタンから化合物ＶＩを調製する反応において、溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジオキサンからなる１つ以上群から選択され、縮合剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドからなる群から選択され、塩基は、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミンからなる群から選択され、反応温度は−２０℃から還流温度である、及び／又は、
化合物ＩＶ及び化合物ＶＩから化合物Ｉを調製する反応において、溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジオキサンからなる１つ以上群から選択され、縮合剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドからなる群から選択され、塩基は、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミンからなる群から選択され、反応温度は−２０℃から還流温度である、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物の調製方法。
【請求項６】
化合物ＩＩＩから化合物ＩＶを調製する反応において、溶媒はジクロロメタンであり、塩基はトリエチルアミンであり、反応温度は−２０℃である、及び／又は、
化合物ＩＶから化合物Ｖを調製する反応において、溶媒はジクロロメタンであり、縮合剤は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、塩基は４−メチルアミノピリジンであり、反応温度は室温である、及び／又は、
化合物Ｖから化合物Ｉを調製する反応において、溶媒はジクロロメタンであり、縮合剤は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、塩基は４−メチルアミノピリジンであり、反応温度は室温である、及び／又は、
テルミサルタンから化合物ＶＩを調製する反応において、溶媒はジクロロメタンであり、縮合剤は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、塩基は４−メチルアミノピリジンであり、反応温度は室温である、及び／又は、
化合物ＩＶ及び化合物ＶＩから化合物Ｉを調製する反応において、溶媒はジクロロメタンであり、縮合剤は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、塩基は４−メチルアミノピリジンであり、反応温度は室温である、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物の調製方法。
【請求項７】
0006688437.tif 000032
上記合成経路の通り、
化合物Ｉ３を溶媒に溶解して得られた溶液に、該溶媒に塩化水素を溶解することにより得られた飽和溶液を加えて撹拌することにより、化合物ＩＩを得ることを含み、
前記溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジオキサンからなる群から選択される１つ以上であり、
反応温度は−２０℃から還流温度の範囲である、化合物ＩＩの調製方法。
【請求項８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、
医薬的キャリア、アジュバント又はビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項９】
神経炎症関連疾患を予防又は治療する薬物の調製のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
前記神経炎症関連疾患は、虚血性脳卒中、アルツハイマー病、脳損傷、パーキンソン病、多発性硬化症及びうつ病からなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願のクロスリファレンス）
本願は、２０１８年１月４日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７１３０８の国内段階であり、２０１７年１月１８日に出願された中国出願番号２０１７１００３３４１８．６に基づく優先権を主張するものであり、それらの両方の内容の全体は参照として本明細書に組み込まれる。
（技術分野）
本開示は、ブチルフタリド−テルミサルタン混成物に関し、特に、光学活性の開環ブチルフタリド−テルミサルタン混成物又はその医薬的に許容可能な塩若しくはエステル、それらの調製方法、それらの化合物を含む医薬組成物、及び製剤技術の分野に属するそれらの医薬的使用、特に虚血性脳卒中、アルツハイマー病、脳損傷、パーキンソン病、多発性硬化症、及びうつ病等の神経炎症に関連する疾患の予防及び治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系（ＣＮＳ）におけるミクログリアは、種々の免疫関連疾患を媒介するのに重要な役割を果たし、炎症誘発型（Ｍ１古典型）及び抗炎症型（Ｍ２選択的活性型）に分類される。Ｍ１ミクログリアは、ニューロン及びグリア細胞に細胞毒性効果を生成し得る酸化代謝物（例えば、超酸化物及び一酸化窒素）及び炎症誘発因子（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＩＬ−１８）を発現する。Ｍ２ミクログリアは、免疫反応を制御し、組織修復及び再構築を促進し得る神経栄養因子（例えば、アルギナーゼ１、ＣＤ２０６、ＩＬ−１０及びＴＧＦ−β１）を分泌する。
【０００３】
テルミサルタンは、新規の非ペプチドアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）ＡＴ１受容体アンタゴニストであり、ＡｎｇＩＩにより引き起こされる血管収縮、交感神経活性化及びアルドステロンの分泌の増大等の効果を弱めるように、ＡＴ１へのＡｎｇＩＩの結合を競合的に妨げ得るので、高血圧を治療するのに用いられ得る。さらに、複数の研究では、テルミサルタンがＭ１ミクログリアの生成を阻害でき、ミクログリアのＭ２への変換を促進でき、神経炎症の発生を効果的に抑制できることが示されており、従って、テルミサルタンは神経保護効果を有する。また、テルミサルタンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）に影響を及ぼし、血中グルコース、脂質生成代謝及びインスリン感受性に関連する遺伝子の発現を制御し、炎症性因子の生成を阻害し、従って、心臓再構築及び機能の処置を改善するのに用いられることが可能であり、グルコース及び脂質代謝の障害及び糖尿病合併症における特定の効果を有する。
【０００４】
ブチルフタリド（商品名ＮＢＰ）は、脳血管性疾患の治療の分野において独立した知的財産を有する第１の新規薬物であり、２００４年の１１月に軽度及び中程度の虚血性脳卒中の治療のための販売が承認された。臨床研究は、ブチルフタリドが中枢神経機能の損傷を改善でき、虚血性脳卒中患者の神経機能の回復を促進できることを示す。動物における薬力学研究は、ブチルフタリドが虚血性脳卒中により引き起こされる脳損傷における多数の病理学プロセスを妨げ得ること、強い抗脳虚血及び脳保護効果を有し、特に虚血性マウスの脳におけるＡＴＰ及びクレアチンリン酸レベルを顕著に増大でき、ラットにおける局所的脳虚血の梗塞領域を顕著に低減でき、脳浮腫を軽減でき、脳の虚血領域における脳のエネルギー代謝、微小循環及び血流を改善でき、神経細胞のアポトーシスを阻害でき、抗脳血栓及び抗血小板凝集における特定の効果を有することを提示する(J. Neurol. Sci., 2007, 260, 106)。さらに、ニューロンを保護し、神経機能を回復するために、アラキドン酸Ａ２の代謝に影響し、ＡＡ及びその代謝物により媒介される種々の病理生理学的プロセスを選択的に阻害し、従って、多数の道筋及び経路を介した脳虚血により引き起こされる病理生理学的発生過程を阻害することによって、ブチルフタリドが微小血管痙攣を緩和でき、血小板凝集及びトロンボキサンＡ２の合成を阻害でき、フリーラジカル等を除去できることを証明する文献がある(J. Cardiovasc. Pharmacol., 2004, 43, 876; ActaPharmacol. Sin.,1998, 19, 117)。
【０００５】
複数の研究は、ブチルフタリドの開環誘導体である２−（１−ヒドロキシペンチル）−安息香酸カリウム（ＰＨＰＢ）が、ＮＢＰの水溶性プロドラッグであり、インビボにおける酵素又は化学的作用により急速且つ完全にＮＢＰに変換されることが可能であり、経口投与又は静脈注射にかかわらず効果を発することを示す。静脈投与後のインビボにおけるプロドラッグＰＨＰＢからＮＢＰへの変換の際の薬物動態特性、主要な代謝物及び排泄経路は、ＮＢＰの直接の静脈投与後のそれらに非常に類似している(PCT/CN02/00320. 2002年)。さらに、ＰＨＰＢの経口投与によりインビボでＰＨＰＢからＮＢＰに変換されたバイオアベイラビリティは、ＮＢＰの直接の経口投与の場合と比較して約２倍となり、ＮＢＰの乏しい水溶性の不利益が完全に克服される。さらに、薬理学的研究は、ＰＨＰＢが顕著に虚血後の局所的脳血流を改善でき、過剰な血小板凝集及び血栓症を阻害でき、種々のメカニズムによる虚血−再灌流によって引き起こされるミトコンドリア機能の損傷を回避でき、特にミトコンドリアエネルギー代謝を保護でき、アポトーシスのミトコンドリア経路の活性化を抑制でき、それは良好な開発見込みがある抗脳虚血薬であることを見出した(J PharmacolExpTher., 2006, 317, 973)。
【０００６】
本開示において、光学活性ブチルフタリドである開環ブチルフタリド−テルミサルタン混成物が設計され、プレドラッグの組み合わせの原理に基づいて合成される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本開示の目的は、光学活性ブチルフタリド開環ブチルフタリド−テルミサルタン混成物、その調製方法、及びその医学的使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記技術的課題を解決するために、本開示に適用される技術的解決手段は以下の通りである。
【０００９】
本開示の化合物は、一般式Ｉに示される光学活性ブチルフタリド−テルミサルタン、その光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体若しくはラセミ混合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩であり、
0006688437.tif 000002
一般式Ｉにおいて、
Ｒは、水素原子Ｈ、直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−Ｑであり、Ｑはヒドロキシル又はハロゲンであり、
ｎは、１〜２０であり、
Ｘは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子であり、
Ｙは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子であり、
キラル中心＊は、Ｓ又はＲ配置である。
【００１０】
薬理学的試験は、本開示の化合物、その光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体若しくはラセミ混合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩が、ＬＰＳにより引き起こされる初代ミクログリアにおける炎症誘発因子ＴＮＦ−αの増大を抑制し、Ｍ１関連炎症誘発因子ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βの増大を阻害し、Ｍ２関連抗炎症因子ＣＤ２０６及びＹＭ１／２を増進する効果を有することを証明する。さらに、この種の化合物は、脳梗塞領域を顕著に低減でき、神経行動学的機能を改善し、ニューロンを保護し、従って、以下に限定されないが虚血性脳卒中、アルツハイマー病、脳損傷、パーキンソン病、多発性硬化症及びうつ病等を含む神経炎症関連疾患の予防及び治療に用いられ得る。
【００１１】
技術的解決手段において、一般式Ｉの化合物、その光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、ラセミ混合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩が提供され、それらにおいて、Ｒは水素原子、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルピペラジニル又はＮ−ヒドロキシエチルピペラジニルである。
【００１２】
技術的解決手段において、一般式Ｉの化合物、その光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、ラセミ混合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩が提供され、それらにおいて、Ｘは酸素原子又は窒素原子である。
【００１３】
技術的解決手段において、一般式Ｉの化合物、その光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、ラセミ混合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩が提供され、それらにおいて、Ｙは酸素原子又は窒素原子である。
【００１４】
本開示は、化合物、その光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、ラセミ混合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩に関し、その化合物は以下に限定されないが、
２−Ｏ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝エチレングリコールテルミサルタンエステル（Ｉ１）
0006688437.tif 000003
４−Ｏ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ブタンジオールテルミサルタンエステル（Ｉ２）
0006688437.tif 000004
８−Ｎ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジアミンテルミサルタンエステル（Ｉ３）
0006688437.tif 000005
５−Ｏ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ペンタンジオールテルミサルタンエステル（Ｉ４）
0006688437.tif 000006
６−Ｏ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ヘキサンジオールテルミサルタンエステル（Ｉ５）
0006688437.tif 000007
８−Ｏ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジオールテルミサルタンエステル（Ｉ６）
0006688437.tif 000008
６−Ｎ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ヘキサンジアミンテルミサルタンエステル（Ｉ７）
0006688437.tif 000009
４−Ｎ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ブタンジアミンテルミサルタンエステル（Ｉ８）
0006688437.tif 000010
ｐ−メチルベンゾイルオクタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ９）
0006688437.tif 000011
３，５−ジクロロベンゾイルオクタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ１０）
0006688437.tif 000012
４−シアノベンゾイルオクタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ１１）
0006688437.tif 000013
ｐ−ニトロベンゾイルオクタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ１２）
0006688437.tif 000014
ｍ−メトキシベンゾイルオクタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ１３）
0006688437.tif 000015
ｏ−ヒドロキシベンゾイルオクタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ１４）
0006688437.tif 000016
８−Ｎ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジアミンカンデサルタンアミド（Ｉ１５）
0006688437.tif 000017
８−Ｎ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジアミンバルサルタンアミド（Ｉ１６）
0006688437.tif 000018
８−Ｎ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジアミンロサルタンアミド（Ｉ１７）
0006688437.tif 000019
を含む。
【００１５】
本開示の好ましい化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー及び医薬的酸付加塩は、本開示の完成部を構築する。医薬的酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、カンファー酸及びシュウ酸等を含む。
【００１６】
特に、一般式Ｉに示される化合物の医薬的酸付加塩は、好ましくは以下の化合物からなる群から選択される。
８−Ｎ−｛２−［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジアミンテルミサルタンアミド塩酸塩（ＩＩ）
0006688437.tif 000020
【００１７】
以下の薬理学的試験における化合物の参照番号は、本明細書における参照番号に一致する化合物と同等である。
【００１８】
本開示の他の目的は、一般式Ｉの化合物の調製方法を提供することであり、それは、
（Ｓ）−又は（Ｒ）−ブチルフタリドが鹸化及び酸性化を受けて開環ラクトン化合物ＩＩＩを得て、該化合物ＩＩＩがアシルクロライド化合物（ＲＣＯＣｌ）によりエステル化されてエステル化合物ＩＶを得て、該化合物ＩＶが異なる炭素鎖長を有するジオール（又はジアミン等）と縮合されて中間体Ｖを得て、該中間体Ｖがテルミサルタンとさらに縮合されて標的化合物Ｉを得ること、代替的に、テルミサルタンが異なる炭素鎖長を有するジオール（又はジアミン等）と第１縮合されて中間体ＶＩを得て、その後中間体ＶＩがエステル化合物ＩＶと縮合されて、標的化合物Ｉを得ることを特徴とし、その合成経路は以下の通りであり、
0006688437.tif 000021
Ｒは上記定義の通りである。
【００１９】
本開示の一般式Ｉの化合物の調製方法における各反応ステップの特定の条件は、以下の通りである。
【００２０】
化合物ＩＩＩから化合物ＩＶを調製するステップにおいて、溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジオキサンからなる１つ以上群から選択され、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミンからなる群から選択され、反応温度は−２０℃から還流温度である。
【００２１】
化合物ＩＶから化合物Ｖを調製するステップにおいて、溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジオキサンからなる１つ以上群から選択され、縮合剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドからなる群から選択され、塩基は、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミンからなる群から選択され、反応温度は−２０℃から還流温度である。より好ましくは、溶媒はジクロロメタンであり、縮合剤は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、塩基は４−メチルアミノピリジンであり、反応温度は室温である。
【００２２】
化合物Ｖから化合物Ｉを調製するステップにおいて、溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジオキサンからなる１つ以上群から選択され、縮合剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドからなる群から選択され、塩基は、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミンからなる群から選択され、反応温度は−２０℃から還流温度である。より好ましくは、溶媒はジクロロメタンであり、縮合剤は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、塩基は４−メチルアミノピリジンであり、反応温度は室温である。
【００２３】
テルミサルタンから化合物ＶＩを調製するステップにおいて、溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジオキサンからなる１つ以上群から選択され、縮合剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドからなる群から選択され、塩基は、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミンからなる群から選択され、反応温度は−２０℃から還流温度である。より好ましくは、溶媒はジクロロメタンであり、縮合剤は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、塩基は４−メチルアミノピリジンであり、反応温度は室温である。
【００２４】
化合物ＩＶ及び化合物ＶＩから化合物Ｉを調製するステップにおいて、溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジオキサンからなる１つ以上群から選択され、縮合剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドからなる群から選択され、塩基は、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミンからなる群から選択され、反応温度は−２０℃から還流温度である。より好ましくは、溶媒はジクロロメタンであり、縮合剤は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、塩基は４−メチルアミノピリジンであり、反応温度は室温である。
【００２５】
全ての中間体又は標的化合物は、従来の分離技術により精製されてもよく、必要に応じて従来の分離技術によりその複数の異性体に分離されてもよく、必要に応じて医薬的酸又は塩基付加塩に変換されてもよい。
【００２６】
本開示の他の目的は、一般式ＩＩの化合物の調製方法を提供することであり、それは、溶媒に化合物Ｉ３を溶解し、溶媒に塩化水素の飽和溶液を加え、撹拌して化合物ＩＩを得ることを含み、その合成経路は以下の通りであり、
0006688437.tif 000022
溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジオキサンからなる１つ以上群から選択され、反応温度は−２０℃から還流温度である。
【００２７】
化合物Ｉから化合物ＩＩの調製は、溶媒が酢酸エチルであり、反応温度が室温であることを特徴とする。
【００２８】
本開示の更なる目的は、有効量の一般式Ｉの化合物、その光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体若しくはラセミ混合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩と、医薬的キャリアとを含む医薬組成物を提供することである。
【００２９】
本開示の更なる目的は、神経炎症関連疾患を予防又は治療するため、特に虚血性脳卒中、アルツハイマー病、脳損傷、パーキンソン病、多発性硬化症及びうつ病等の予防又は治療するための薬物の調製における一般式Ｉの化合物の使用を提供することである。
【００３０】
本開示において、一般式Ｉの化合物、その医薬的に許容可能な塩及びそれらの化合物の溶媒和化合物（本明細書においてまとめて「治療薬物」と呼ぶ）は、哺乳動物に単独で投与されてもよく、好ましくは標準化された医薬的方法に従って医薬的キャリア又は希釈剤と併用投与されてもよい。投与は、経口、非経口又は局所投与を含む種々の経路によって行われ得る。本明細書において非経口投与は、以下のものに限定されないが、静脈注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射及び経皮投与を含む。
【００３１】
本開示の代表的な化合物の薬理学的試験及び結果は、以下に部分的に示される。
【００３２】
１．抗炎症薬物をスクリーニングするためのインビトロモデル及びＮｒｆ２活性化薬物をスクリーニングするためのモデル
１．１  抗炎症薬物をスクリーニングするためのインビトロモデル
初代ミクログリアは、マウスの脳から抽出されて培養され、１μＭ又は５μＭの薬物を３時間の前投与がなされ、その後、１００ｎｇ／ｍＬのリポポリサッカライド（ＬＰＳ）で５時間刺激された。細胞培養液の上清を抽出し、上清中のＴＮＦ−αの発現レベルをＥＬＩＳＡ法により測定した。図１に見られるように、Ｉ３はマウス初代ミクログリアにおけるＬＰＳ誘導型ＴＮＦ−αの放出を顕著に阻害できる。
【００３３】
１．２  Ｎｒｆ２活性化薬物をスクリーニングするためのインビトロモデル
ＢＶ２細胞は、Ｎｅｈ２−ルシフェラーゼレポーター遺伝子プラスミドを６時間トランスフェクションされ、標準血清含有培地に交換され、２４時間培養後に薬物と共に２４時間インキュベートされ、レポーター溶解バッファーで２０分間処理された。レポーター溶解バッファーを９６ウェルプレートに加え、ルシフェラーゼ活性を測定した。Ｎｒｆ２活性因子としての陽性薬物であるオルチプラズはＮｒｆ２の活性化を顕著に促進できた。それと比較して、１μＭ及び１０μＭのＩ３、１０μＭのＩ７並びに１０μＭのＩ８は、細胞内Ｎｒｆ２活性を顕著に活性化できる。
【００３４】
２．一過性中大脳動脈閉塞（ｔＭＣＡＯ）ラットにおけるＩ３の神経保護効果の研究
試験方法：３００±２０ｇの７５匹のＳＤ雄ラットを、試験の間の１週間、２５℃で相対湿度が６０％〜７５％の条件下で飼育した。ラットを、偽（sham）処置群、ビヒクル群、虚血の２４時間後に薬物投与群、虚血の６時間後に薬物投与群、虚血の４時間後に薬物投与群の５群で各群１５匹ずつにランダム化した。
【００３５】
一過性中大脳動脈閉塞（ｔＭＣＡＯ）ラットモデルの確立：ラットを抱水クロラールの腹腔内注射により麻酔し、ひもで手足を固定して手術台に置いた。首の中間及び皮膚を切開し、皮下組織を切開して顎二腹筋を露出し、右総頚動脈（ＣＣＡ）を分離し、近位端を縛り、右外頸動脈（ＥＣＡ）及び内頚動脈（ＩＣＡ）を上向きに分離し、上甲状腺動脈及び後頭動脈を分離し、縛り、切断した。ＥＣＡを縛り、切断し、ＩＣＡを動脈クリップにより遠位端を締め、その後に、ＥＣＡ付近のＥＣＡ及びＩＣＡの交差部に小さい開口を切開した。一端がパラフィンコーティングされたナイロン糸を、内頚動脈及び外頸動脈の交差部におけるその小さい開口から内頚動脈に挿入し、さらに、近位端における前大脳動脈まで挿入して、この側における中大脳動脈への血液供給を塞いだ。虚血の１２０分後に、ナイロン糸を外頸動脈の切り目に引き出して、中大脳動脈の再灌流を行った。手術の際の室温は、２５〜２７℃に制御した。
【００３６】
投与方法：手術後に１ｍｇ／ｋｇの濃度で投与した。虚血の４時間後に薬物投与群には、虚血の４時間後に投与し、２４時間後に再度繰り返した。虚血の６時間後に投与群には、虚血の６時間後に投与し、２４時間後に再度繰り返した。虚血の２４時間後に投与群には、虚血の２４時間後に１度だけ投与した。
【００３７】
Ｉ３の投与のための時間枠を決定した後、次の試験時点として虚血の４時間後の投与を選択した。９５匹のＳＤ雄ラットを、偽処置群、ビヒクル群、ＮＢＰ群、Ｔｅｌｍ群、ＮＢＰ＋Ｔｅｌｍ群、Ｉ３群及びエダラボン群の７群にそれぞれランダム化した。手術方法は上記の通りであり、ＮＢＰ（１ｍｇ／ｋｇ）、Ｔｅｌｍ（１ｍｇ／ｋｇ）、ＮＢＰ（１ｍｇ／ｋｇ）＋Ｔｅｌｍ（１ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ３（１ｍｇ／ｋｇ）、及びエダラボン（３ｍｇ／ｋｇ）のそれぞれを、虚血の４時間後に投与し、２４時間後に再度投与した。梗塞体積及び神経行動学的スコアを虚血の４８時間後に測定した。
【００３８】
２．１  梗塞体積の測定（ＴＴＣ染色）
虚血の４８時間後に、ラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、脳をすぐに取り出すために首を切り、嗅球、小脳及び下位脳幹を除去し、冠状面を６片に切断した。その後、脳片を４％のＴＴＣ及び１ｍｏｌ／ＬのＫ２ＨＰＯ４を含む溶液中に置き、暗室において３７℃で３０分間インキュベートし、その際に脳片を７〜８分毎にひっくり返した。ＴＴＣ染色後、正常脳組織は淡紅色を示し、梗塞組織は白色を示した。染色後に画像を撮り、画像分析ソフトウェアを用いて梗塞体積を算出した。梗塞体積の割合は、（梗塞領域／総脳断面領域）×１００％の式により算出される。
【００３９】
２．２  神経行動学的機能スコア
ｔＭＣＡＯラットの神経行動学的機能スコアを、虚血の４８時間後に採点した。スコアの基準は以下の通りである。０点：神経損傷の症状がない、１点：健側における前脚を十分に伸ばすことができない、２点：健側に旋回する、３点：健側に傾く、４点：自発的に歩くことができず、意識がない。
【００４０】
試験結果
２．１  ｔＭＣＡＯラットにおける梗塞体積の試験結果
図２に示すように、ビヒクル群と比較して、各時点におけるＩ３投与は梗塞体積を顕著に低減し、虚血の４時間後に投与群において最も強い効果を有する。また、表１に示すように、ＮＢＰ群、Ｔｅｌｍ群及びＮＢＰ＋Ｔｅｌｍ群と比較して、Ｉ３は梗塞体積の低減のより顕著な効果を有し、エダラボン群と同等の効果を有する。
【００４１】
【表１】
0006688437.tif 000023
【００４２】
２．２  神経機能スコアの測定結果
図２に示すように、ビヒクル群と比較して、各時点におけるＩ３投与はＩ／Ｒラットの虚血誘導性神経機能スコアを顕著に低減し、すなわち、動物の神経機能を顕著に改善できる。また、表２に示すように、ＮＢＰ、Ｔｅｌｍ及びＮＢＰ＋Ｔｅｌｍと比較して、Ｉ３は神経機能を改善するより顕著な効果を有し、エダラボン群と同等の効果を有する。
【００４３】
【表２】
0006688437.tif 000024
【００４４】
３．永久中大脳動脈閉塞（ｐＭＣＡＯ）におけるＩ３の保護効果の研究
試験方法：手術方法は、上記ｔＭＣＡＯの操作方法と同様に説明される。糸の塞栓を引き抜くことなくラットの脳内に維持し、毎日ロータロッド試験を行った。梗塞体積及び神経行動学的スコアの測定のために、脳を虚血の７２時間後に取り出した。ロータロッド試験のプロセスは以下の通りである。ラットを、５分以内に４ｒｐｍから最大速度４０ｒｐｍにまで加速される回転棒上に置いた。ラットをモデル確立の３〜７日間訓練し、ｐＭＣＡＯの１、２及び３日後のそれぞれにロータロッド試験を行い、ラットが落下するまでの時間を記録した。
【００４５】
その結果は、表３、４及び５に示すように、Ｉ３は梗塞体積を顕著に低減し、神経行動学的損傷を改善し、エダラボンよりも神経行動学的機能を改善する良好な効果を有した。
【００４６】
【表３】
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【００４７】
【表４】
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【００４８】
【表５】
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【００４９】
４．Ｉ３の神経保護効果におけるＡＭＰＫ経路の影響
試験方法は、２．の項に説明した方法を利用した。Ｉ３の投与の３０分前に、ラットに２０ｍｇ／ｋｇのＡＭＰＫ阻害剤の化合物Ｃを腹腔内注射し、同側半球の梗塞体積及び神経行動学的スコアを虚血の４８時間後に測定した。虚血側の大脳皮質におけるリン酸化ＡＭＰＫ（ｐ−ＡＭＰＫ）の含量を測定するために、虚血脳組織におけるウエスタンブロット分析を行った。その結果は、化合物Ｃの前投与が一過性虚血におけるＩ３の神経保護効果を低減し、Ｉ３により誘導されるＡＭＰＫ活性の増大を阻害した。
【００５０】
【表６】
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【００５１】
【表７】
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【００５２】
有利な効果：本開示において、ブチルフタリド−テルミサルタン混成物が設計及び合成され、インビトロの活性化研究はブチルフタリド−テルミサルタン混成物がＮｒｆ２及びＡＭＰＫ活性の両方に対して２倍のアゴニスト活性を及ぼすことを示す。多くのインビトロモデルにおいて、その混成物は、ブチルフタリドとテルミサルタンとの組み合わせよりも強い抗脳虚血活性を示し、また、エダラボンよりも強い抗脳虚血活性を示す。これらの化合物を含む医薬組成物及びその医薬的使用は、虚血性脳卒中、アルツハイマー病、脳損傷、パーキンソン病、多発性硬化症、うつ病等を含む神経炎症に関連する疾患の予防及び治療に特に良好な応用見込みを有する。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、インビトロでのリポポリサッカライド（ＬＰＳ）により誘導される炎症誘発因子ＴＮＦ−αの阻害、及びＮｒｆ２の活性化における本開示の化合物のスクリーニング試験の結果を示す。図１Ａ及び１Ｂにおいて、マウスの初代ミクログリアは、１μＭ又は５μＭの試験化合物と共に３時間の前インキュベートがなされ、その後ＬＰＳで５時間刺激され、炎症誘発因子ＴＮＦ−αのタンパク質含量をＥＬＩＳＡ法で測定した。図１Ｃにおいて、Ｎｒｆ２における化合物の活性は、ルシフェラーゼレポーターアッセイにより試験された。
【図２】図２は、一過性中大脳動脈閉塞（ｔＭＣＡＯ）ラットにおける本開示の代表的な化合物Ｉ３の神経保護効果を示す。図２において、ｔＭＣＡＯモデルは、２６０〜２８０ｇの雄ラットにおいて確立され（糸塞栓は虚血の２時間後にラットから引き抜かれて、再灌流が生じる）、Ｉ３化合物（１ｍｇ／ｋｇ）が虚血の４時間後に静脈内注射され、虚血の２４時間後に再度静脈内注射された。虚血の４８時間後に、脳組織を６つの均一な片に切断し、２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロライド（ＴＴＣ）を用いて染色して、梗塞領域を決定し（白色領域が虚血領域を示し、赤色領域が非虚血領域を示す）、ロンガ試験により神経行動学的機能を測定し、当該試験において、総スコアを４点とした。０点：異常行動がない、１点：左前脚を十分に伸ばすことができず、軽度の神経機能欠損を示す、２点：ラットが歩く際に左に旋回し、中程度の神経機能欠損を示す、３点：ラットが歩く際に左側に傾く又は麻痺し、重度の神経機能欠損を示す、４点：ラットが自発的に歩くことができず、意識がない。
【図３】図３は、永久中大脳動脈閉塞（ｐＭＣＡＯ）ラットモデルにおける本開示の代表的な化合物Ｉ３の神経保護効果を示す。図３において、ｐＭＣＡＯモデルは、２６０〜２８０ｇの雄ラットにおいて確立され（糸塞栓は引き抜かれず、永久的に虚血が生じる）、投与方法は図２の場合と同様にし、梗塞体積、神経行動学的スコア及びロータロッド試験を上記のように虚血の７２時間後に測定した。
【図４】図４は、化合物Ｉ３の神経保護効果におけるＡＭＰＫ経路の影響を示す。図４において、２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃ（ＡＭＰＫ阻害剤）を、虚血の３．５時間後に腹腔内注射し、虚血の４時間後にＩ３化合物（１ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注射し、梗塞体積及び神経行動学的スコアを虚血の４８時間後に測定した。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本開示をさらに説明するために、一連の実施形態が以下に説明され、それらは完全に例示であり、本開示を詳細に説明するためだけに用いられ、本開示を限定するものと解釈されるべきでない。
【００５５】
［実施例１］
２−（１−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル）安息香酸（ＩＩＩ）の合成
１．２４ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のＮＢＰを１０ｍＬのメタノールに溶解し、１０ｍＬの２ＭＮａＯＨ溶液を加えた。その反応溶液を０．５時間撹拌しながら還流し、減圧下で蒸発させてメタノールを除去し、１０ｍＬの蒸留水を加えて希釈し、−５℃に冷却し、激しい撹拌下で５％の希塩酸を用いてｐＨ２〜３に酸性化した。その混合液をジエチルエーテル（１５ｍｌ×３）を用いて抽出し、精製することなく次の反応に直接に移した。
【００５６】
［実施例２］
２−（１−アセチル−ｎ−ペンチル）安息香酸（ＩＶ）の合成
上記ＩＩＩを含むジエチルエーテル溶液を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２．７ｍＬ（１９．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．５ｇのＤＭＡＰを別々に加え、１．４ｍＬ（１９．６ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを−１０℃で滴下した。滴下後、その混合液を１０℃で５時間撹拌し、その後、１０ｍＬの水を加え、室温で０．５時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過及び濃縮して固形ワックスを得た。その固形ワックスをｎ−ヘキサンから再結晶化して、６５％の収率で１．０６ｇの白色針状結晶を得た。mp 65-66℃. MS (ESI): m/z 249.1 [M -H]-. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (t, 3H, CH3,J = 8.5 Hz), 1.37-1.42 (m, 4H, 2×CH2), 1.88-1.91 (m, 2H, CH2),2.13-2.33 (m, 3H, COCH3), 6.61-6.72 (m, 1H, OCHCH2),7.37-7.40 (m, 1H, ArH), 7.56-7.62 (m, 2H, ArH), 8.05 (d, 1H, ArH, J = 8.1 Hz),10.98 (brs, 1H, COOH). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172.0,166.5, 140.8, 133.1, 130.3, 130.0, 127.1, 125.7, 74.8, 41.0, 36.3, 27.8, 22.4,13.8。
【００５７】
［実施例３］
２−（１−アセチル−ｎ−ペンチル）安息香酸とジオールとのカップリングにより得られる代表的中間体Ｖ１の合成
２−（１−アセチル−ｎ−ペンチル）安息香酸（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＡ（２．２９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で０．５時間撹拌し、その後、エチレングリコール（０．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。その混合液をろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝３０：１）により精製して、５８％の収率で１．７１ｇの油状物質を得た。MS (ESI): m/z317.1 [M + Na]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.807 (t, 3H, CH3, J = 7.0 Hz), 1.181-1.356 (m, 4H, 2×CH2),1.730-1.777 (m, 2H, CH2), 1.965 (s, 3H, COCH3),3.823-3.862 (m, 2H, CH2), 4.269-4.474 (m, 2H, CH2), 5.206(s, 1H, OH), 6.452 (t, 1H, COOCH, J = 6.7 Hz), 7.197-7.265 (m, 1H, ArH),7.441-7.444 (m, 2H, ArH), 7.750-7.777 (m, 1H, ArH). 13C NMR (75 MHz,CDCl3): δ 170.90, 167.51, 142.37, 132.15, 129.94, 129.34, 127.39,126.46, 72.79, 67.05, 60.88, 36.32, 27.90, 22.42, 21.18, 13.92。
【００５８】
［実施例４］
２−（１−アセチル−ｎ−ペンチル）安息香酸とジアミンとのカップリングにより得られる代表的中間体Ｖ３の合成
２−（１−アセチル−ｎ−ペンチル）安息香酸（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＡ（２．２９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で０．５時間撹拌し、その後、オクタンジアミン（１．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。その混合液をろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ：ｖ）＝１０：１）により精製して、５１％の収率で１．９２ｇの油状物質を得た。
【００５９】
［実施例５］
テルミサルタンとジアミンとのカップリングにより得られる代表的中間体ＶＩ３の合成
テルミサルタン（２．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＡ（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で０．５時間撹拌し、その後、オクタンジアミン（１．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を室温で５時間撹拌した。その混合液をろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ：ｖ）＝３０：１）により精製して、４６％の収率で１．４８ｇの白色固体を得た。mp: 113℃.MS (ESI):m/z641.4 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.799(t, 3H, CH3, J=6.8Hz), 0.943-1.058(m, 8H, 4×CH2),1.506(m, 4H, 2×CH2), 1.728-1.798(m, 2H, CH2), 2.374(s,3H, CH3), 2.731(t, 2H, NH2CH2, J=7.2Hz),2.839(t, 2H, CH2, J=7.7Hz), 3.137(t, 2H, NHCH2, J=6.1Hz),3.728(s, 3H, NCH3), 5.398(s, 2H, NCH2), 7.015(s, 1H,ArH), 7.041(s, 1H, ArH), 7.204 (m, 4H, ArH), 7.251-7.312(m, 6H, ArH), 7.405(m,1H, NH), 7.468-7.491(m, 1H, ArH), 7.670-7.698(m, 1H, ArH).13C NMR(75 MHz, CDCl3): 169.59, 159.58, 154.56, 143.08, 142.47, 140.04,138.58, 136.45, 136.05, 135.33, 135.08, 130.12, 129.99, 129.44, 129.31, 128.42,127.69, 126.40, 123.69, 122.71, 122.52, 119.29, 109.63, 109.02, 56.14, 43.98,39.66, 35.15, 31.90, 31.81, 29.70, 29.33, 26.41, 26.36, 22.66, 16.94, 14.08。
【００６０】
［実施例６］
２−Ｏ−｛２［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝エチレングリコールテルミサルタンエステル（Ｉ１）の合成
上記中間体Ｖ１（１．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＡ（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で０．５時間撹拌し、その後、テルミサルタン（２．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。その混合液をろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ：ｖ）＝５０：１）により精製して、４３％の収率で１．６９ｇの白色固体を得た。mp: 82-83℃. MS (ESI): m/z791.4 [M + H]+, 813.4 [M + Na]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.772 (m, 3H, CH3), 0.989 (m, 3H, CH3), 1.181 (m, 4H,2×CH2), 1.712 (m, 2H, CH2), 1.808 (m, 2H, CH2),1.973 (s, 3H, ArCH3), 2.691 (s, 3H, COCH3), 2.871 (m, 2H,NCNCH2), 3.716 (s, 3H, NCH3), 3.973-4.310 (m, 4H, 2×OCH2),5.369 (s, 2H, NCH2), 6.478 (m, 1H, OCH), 6.948 (s, 1H, ArH), 7.023(s, 1H, ArH), 7.120-7.302 (m, 7H, ArH), 7.323-7.423 (m, 5H, ArH), 7.722-7.796(m, 3H, ArH). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 169.19, 167.27,165.83, 156.09, 154.24, 143.63, 142.67, 142.37, 141.70, 140.76, 136.14, 134.49,132.12, 131.09, 130.26, 130.01, 129.73, 129.58, 128.97, 128.49, 126.94, 126.65,125.60, 125.32, 123.44, 121.97, 121.80, 119.02, 109.04, 108.53, 72.35, 62.25,61.78, 46.50, 36.10, 31.29, 29.29, 27.57, 21.98, 21.45, 20.68, 16.41, 13.59,13.50。
【００６１】
［実施例７］
４−Ｏ−｛２［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ブタンジオールテルミサルタンエステル（Ｉ２）の合成
実施例６の方法を参照して、２−（１−アセチル−ｎ−ペンチル）安息香酸とブタンジオールとの反応により得られる一置換中間体（１．６１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、テルミサルタン（２．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５％の収率で１．８４ｇの白色固体を得た。mp: 83℃. MS (ESI): m/z819.5 [M + H]+，841.4 [M + Na]+. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.779 (t, 2H, CH3, J = 6.9 Hz),0.855 (t, 1H, CH3, J = 7.1 Hz), 0.963 (t, 3H, CH3, J =7.3 Hz), 1.160-1.304 (m, 4H, 2×CH2), 1.495 (m, 2H, CH2),1.725-1.826 (m, 4H, 2×CH2), 1.952 (s, 3H, ArCH3), 2.676(s, 3H, COCH3), 2.847 (t, 2H, NCNCH2, J = 7.8 Hz), 3.671(s, 3H, NCH3), 3.926-4.078 (m, 4H, 2×OCH2), 5.339 (s, 2H,NCH2), 6.438 (q, 1H, OCH, J = 4.9 Hz), 7.011 (m, 2H, ArH),7.149-7.413 (m, 14H, ArH), 7.695-7.741 (m, 3H, ArH). 13C NMR (75MHz, CDCl3): δ 156.49, 143.71, 141.73, 141.29, 136.64, 134.99,134.87, 132.30, 131.36, 131.25, 130.76, 130.63, 130.13, 129.93, 129.85, 129.46,129.07, 127.41, 127.11, 126.15, 126.02, 125.83, 123.90, 122.51, 122.33, 119.49,109.55, 108.98, 72.86, 64.44, 64.38, 47.04, 36.60, 31.80, 29.81, 28.08, 25.19,25.08, 22.49, 21.87, 21.18, 16.91, 14.10, 14.01。
【００６２】
［実施例８］
８−Ｎ−｛２［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ３）の合成
中間体Ｖ３（１．８８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、テルミサルタン（２．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４１％の収率で１．７８ｇの白色固体を得た。mp: 94-95℃. MS (ESI): m/z873.6 [M + H]+，895.6 [M + Na]+. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.723 (t, 3H, CH3, J = 7.2 Hz),0.917 (t, 3H, CH3, J = 7.3 Hz), 1.130 (m, 8H, 4×CH2),1.157 (m, 4H, 2×CH2), 1.212 (m, 2H, CH2), 1.414-1.459 (m,2H, CH2), 1.670-1.775 (m, 4H, 2×CH2), 1.912 (s, 3H, ArCH3),2.636 (s, 3H, COCH3), 2.786 (t, 2H, NCNCH2, J = 7.8 Hz),2.956 (q, 2H, NHCH2, J = 6.6 Hz), 3.266 (q, 2H, NHCH2, J= 6.8 Hz), 3.666 (s, 3H, NCH3), 5.302 (s, 2H, NCH2),5.710 (q, 1H, OCH, J = 5.7 Hz), 6.954 (s, 1H, ArH), 6.981 (s, 1H, ArH),7.134-7.157 (m, 5H, ArH), 7.210-7.263 (m, 9H, ArH), 7.289 (m, 1H, NH), 7.340(m, 1H, NH), 7.433-7.458 (m, 1H, ArH), 7.603-7.632 (m, 1H, ArH). 13CNMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.16, 169.02, 168.61, 155.93, 154.05,142.60, 142.16, 139.55, 138.00, 137.87, 136.06, 135.62, 135.58, 134.72, 134.53,129.56, 129.49, 128.93, 128.82, 127.97, 127.40, 127.20, 127.16, 125.85, 125.25,123.33, 122.10, 121.89, 118.88, 109.09, 108.48, 73.78, 46.49, 39.40, 39.26,36.26, 31.42, 31.33, 30.93, 29.68, 29.29, 29.19, 28.86, 28.59, 28.51, 27.17,26.39, 26.12, 21.82, 21.33, 20.72, 16.44, 13.60, 13.38。
【００６３】
［実施例９］
５−Ｏ−｛２［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ペンタンジオールテルミサルタンエステル（Ｉ４）の合成
実施例６の方法を参照して、２−（１−アセチル−ｎ−ペンチル）安息香酸とペンタンジオールとの反応により得られる一置換中間体（１．６８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、テルミサルタン（２．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４８％の収率で１．９８ｇの白色固体を得た。mp: 78-79℃. MS (ESI): m/z833.5 [M + H]+, 855.5 [M + Na]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.786 (t, 3H, CH3, J = 6.9 Hz), 0.964 (t, 3H, CH3, J =7.4 Hz), 1.223-1.256 (m, 6H, 3×CH2), 1.345-1.393 (m, 2H, CH2),1.571 (t, 2H, CH2, J = 7.4 Hz), 1.707-1.802 (m, 4H, 2×CH2),1.955 (s, 3H, ArCH), 32.681 (s, 3H, COCH3), 2.849 (t, 2H, NCNCH2,J = 7.8 Hz), 3.686 (s, 3H, NCH3), 3.958 (t, 2H, OCH2, J =6.5 Hz), 4.132 (t, 2H, OCH2, J = 6.6 Hz), 5.356 (s, 2H, NCH2),6.448 (q, 1H, OCH, J = 4.7 Hz), 6.995 (s, 1H, ArH), 7.022 (s, 1H, ArH),7.140-7.205 (m, 6H, ArH), 7.240-7.314 (m, 2H, ArH), 7.349-7.416 (m, 5H, ArH),7.696-7.754 (m, 3H, ArH). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ169.82, 167.74, 166.41, 155.98, 154.16, 143.15, 142.63, 142.31, 141.25, 140.78,136.13, 134.50, 134.28, 131.74, 130.82, 130.27, 129.65, 129.40, 128.95, 128.57,126.90, 126.59, 125.64, 125.47, 125.33, 123.37, 123.33, 122.03, 121.85, 119.00,109.05, 108.49, 72.38, 64.34, 64.21, 46.56, 36.12, 31.32, 29.32, 27.68, 27.58,27.48, 22.00, 21.93, 21.37, 20.69, 16.42, 13.61, 13.52。
【００６４】
［実施例１０］
６−Ｏ−｛２［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ヘキサンジオールテルミサルタンエステル（Ｉ５）の合成
実施例６の方法を参照して、２−（１−アセチル−ｎ−ペンチル）安息香酸とヘキサンジオールとの反応により得られる一置換中間体（１．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、テルミサルタン（２．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４３％の収率で１．８２ｇの白色固体を得た。mp: 82-83℃. MS (ESI): m/z847.5 [M + H]+，869.5 [M + Na]+. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.796 (m, 3H, CH3), 0.973 (t, 3H,CH3, J = 7.2 Hz), 1.176-1.256 (m, 10H, 5×CH2), 1.600 (m,2H, CH2), 1.757-1.806 (m, 4H, 2×CH2), 1.966 (s, 3H, ArCH3),2.687 (s, 3H, COCH3), 2.849 (t, 2H, NCNCH2, J = 7.7 Hz),3.702 (s, 3H, NCH3), 3.939-3.961 (m, 2H, OCH2), 4.169 (m,2H, OCH2), 5.349 (s, 2H, NCH2), 6.443 (q, 1H, OCH),7.001-7.026 (m, 2H, ArH), 7.154-7.203 (m, 8H, ArH), 7.302-7.405 (m, 5H, ArH),7.720-7.775 (m, 3H, ArH). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ169.81, 167.77, 166.47, 155.97, 154.15, 143.08, 142.64, 142.30, 141.25, 140.80,136.13, 134.52, 134.22, 131.68, 130.79, 130.35, 130.25, 129.66, 129.38, 128.96,128.58, 126.90, 126.59, 125.61, 125.42, 123.35, 122.04, 121.86, 119.01, 109.04,108.49, 72.42, 64.55, 64.37, 46.56, 36.14, 31.34, 29.24, 28.03, 27.73, 27.59,25.12, 25.05, 22.01, 21.37, 20.69, 16.42, 13.61, 13.52。
【００６５】
［実施例１１］
８−Ｏ−｛２［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジオールテルミサルタンエステル（Ｉ６）の合成
実施例５の方法を参照して、２−（１−アセチル−ｎ−ペンチル）安息香酸とオクタンジオールとの反応により得られる一置換中間体（１．８９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、テルミサルタン（２．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５％の収率で１．９６ｇの白色固体を得た。mp: 83-84℃. MS (ESI): m/z875.6 [M+H]+, 897.5 [M+Na]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.806 (t, 3H, CH3, J = 6.8 Hz), 0.981 (t, 3H, CH3, J =7.3 Hz), 1.179-1.237 (m, 8H, 4×CH2), 1.452-1.474 (m, 6H, 3×CH2),1.627-1.695 (m, 2H, CH2), 1.722-1.843 (m, 4H, 2×CH2),1.980 (s, 3H, ArCH3), 2.692 (s, 3H, COCH3), 2.861 (t, 2H,NCNCH2, J = 7.8 Hz), 3.712 (s, 3H, NCH3), 3.931 (t, 2H,OCH2, J = 6.4 Hz), 4.204 (t, 2H, OCH2, J = 6.6 Hz), 5.364(s, 2H, NCH2), 6.455 (q, 1H, OCH, J = 4.6 Hz), 7.001-7.027 (m, 2H,ArH), 7.158-7.286 (m, 8H, ArH), 7.337-7.418 (m, 5H, ArH), 7.703-7.797 (m, 3H,ArH). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 169.81, 167.79, 166.55,155.97, 154.15, 143.12, 142.60, 141.24, 140.81, 136.11, 134.51, 134.16, 131.63,130.77, 130.40, 130.24, 129.69, 129.37, 128.95, 128.59, 126.89, 126.58, 125.59,125.38, 123.39, 122.04, 121.86, 119.02, 109.02, 108.50, 72.47, 64.75, 64.54,62.40, 46.59, 36.15, 32.24, 31.33, 29.33, 28.85, 28.63, 28.55, 25.45, 25.17,22.02, 21.37, 20.70, 16.42, 13.61, 13.52。
【００６６】
［実施例１２］
６−Ｎ−｛２［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ヘキサンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ７）の合成
実施例８の方法を参照して、２−（１−アセチル−ｎ−ペンチル）安息香酸とヘキサンジアミンとの反応により得られる一置換中間体（１．７４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、テルミサルタン（２．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０％の収率で１．６９ｇの白色固体を得た。mp: 96-98℃. MS (ESI): m/z845.6 [M + H]+，867.5 [M + Na]+. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.768 (m, 3H, CH3), 0.970 (t, 3H,CH3, J = 7.2 Hz), 1.181 (m, 10H, 5×CH2), 1.417 (m, 2H, CH2),1.776-1.801 (m, 4H, 2×CH2), 1.936 (s, 3H, ArCH3), 2.645(s, 3H, COCH3), 2.843 (t, 2H, NCNCH2, J = 7.6 Hz),3.013-3.032 (m, 2H, NHCH2), 3.259-3.279 (m, 2H, NHCH2),3.751 (s, 3H, NCH3), 5.365 (s, 2H, NCH2), 5.749 (m, 1H,OCH), 7.022-7.046 (m, 2H, ArH), 7.195-7.218 (m, 6H, ArH), 7.299-7.328 (m, 9H,ArH), 7.423 (m, 1H, NH), 7.501-7.524 (m, 1H, NH), 7.4674 (m, 1H, ArH). 13CNMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.17, 169.04, 168.62, 155.97, 154.09,142.63, 142.17, 139.57, 137.94, 136.08, 135.64, 135.52, 134.78, 134.58, 129.62,129.51, 128.95, 128.84, 127.98, 127.39, 127.23, 127.12, 125.89, 125.29, 123.29,122.11, 121.92, 118.92, 109.09, 108.50, 73.75, 46.50, 39.17, 39.04, 36.28,31.37, 29.19, 28.79, 28.43, 27.17, 25.87, 25.68, 21.83, 21.33, 20.69, 16.44,13.60, 13.38。
【００６７】
［実施例１３］
４−Ｎ−｛２［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝ブタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ８）の合成
実施例８の方法を参照して、２−（１−アセチル−ｎ−ペンチル）安息香酸とブタンジアミンとの反応により得られる一置換中間体（１．６０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、テルミサルタン（２．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４６％の収率で１．８８ｇの白色固体を得た。mp: 97-99℃. MS (ESI): m/z817.5 [M + H]+, 839.5 [M+Na]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.743-0.766 (m, 3H, CH3), 0.974 (t, 3H, CH3, J = 7.3 Hz),1.834-1.260 (m, 12H, 6×CH2), 1.835 (s, 3H, ArCH3), 2.696(s, 3H, COCH3), 2.856 (t, 2H, NCNCH2, J = 7.7 Hz),3.097(m, 4H, 2×NHCH2), 3.748 (s, 3H, NCH3), 5.382 (s, 2H,NCH2), 5.903 (m, 1H, OCH), 6.998-7.024 (m, 2H, ArH), 7.191-7.215 (m,6H, ArH), 7.280 (m, 9H, ArH), 7.474 (m, 2H, 2×NH), 7.638 (m, 1H, ArH). 13CNMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.96, 169.22, 168.62, 156.16, 153.91,142.70, 139.66, 138.30, 138.08, 135.84, 135.30, 134.74, 129.57, 129.33, 129.03,128.89, 127.87, 127.25, 127.10, 126.84, 125.78, 125.46, 123.27, 122.29, 121.15,118.69, 109.14, 108.70, 73.52, 46.47, 38.76, 38.52, 36.16, 31.35, 29.16, 27.14,26.21, 25.69, 21.78, 21.27, 20.52, 16.38, 13.54, 13.31。
【００６８】
［実施例１４］
ｐ−メチルベンゾイルオクタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ９）の合成
ｐ−メチルベンゾイルクロライド（１．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．８８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で０．５時間撹拌し、その後、オクタンジアミン（１．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で３時間撹拌した。その混合液をろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ：ｖ）＝２０：１）により精製して、４８％の収率で１．５２ｇの白色固体、すなわち一置換中間体を得た。得られた中間体（１．５２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＡ（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で０．５時間撹拌し、その後、テルミサルタン（５．９６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をさらに加えた。その反応混合液を室温で一晩中撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ：ｖ）＝５０：１）により精製して、４９％の収率で２．１５ｇの白色固体を得た。MS (ESI): m/z759.4 [M + H]+, 781.4 [M+Na]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.854 (t, 3H, CH3, J = 7.6 Hz), 1.25 (m, 8H, 4×CH2),1.535 (m, 4H, 2×CH2), 1.856 (m, 2H, CH2), 2.342 (s, 3H,ArCH3), 2.756 (s, 3H, ArCH3), 2.881 (t, 2H, CH2,J = 6.7 Hz), 3.088 (q, 2H, NHCH2, J = 6.6 Hz), 3.404 (q, 2H, NHCH2,J = 6.8 Hz)，3.831 (s, 3H, NCH3),5.398 (s, 2H, NCH2), 7.116 (m, 4H, ArH), 7.287-7.421 (m, 8H, ArH),7.493 (s, 1H, ArH), 7.583-7.767 (m, 5H, ArH)。
【００６９】
［実施例１５］
３，５−ジクロロベンゾイルオクタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ１０）の合成
実施例１４の方法を参照して、３，５−ジクロロ安息香酸とオクタンジアミンとの反応により得られる一置換中間体（１．５９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＡ（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で０．５時間撹拌し、その後、テルミサルタン（３．８６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。その混合液を室温で一晩中撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ：ｖ）＝５０：１）により精製して、４２％の収率で１．７１ｇの白色固体を得た。MS (ESI): m/z813.4 [M + H]+, 835.4 [M+Na]+. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.946 (t, 3H, CH3, J = 7.3 Hz), 1.124 (m,8H, 4×CH2), 1.337 (m, 4H,2×CH2), 1.488 (m, 2H, CH2),2.666 (s, 3H, ArCH3), 2.709 (t, 2H, CH2, J = 6.7 Hz),3.023 (q, 4H, 2×NHCH2, J = 6.7 Hz), 3.795(s, 3H, NCH3),5.301 (s, 2H, NCH2), 7.023 (m, 2H, ArH), 7.195-7.327 (m, 10H, ArH),7.419 (s, 1H, ArH), 7.507 (s, 1H, ArH) , 7.565 (d, 1H, ArH), 7.654 (d, 1H,ArH), 7.806 (s, 1H, ArH)。
【００７０】
［実施例１６］
４−シアノベンゾイルオクタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ１１）の合成
実施例１４の方法を参照して、４−シアノ安息香酸とオクタンジアミンとの反応により得られる一置換中間体（１．３７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＡ（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で０．５時間撹拌し、その後、テルミサルタン（３．８６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。その混合液を室温で一晩中撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ：ｖ）＝４０：１）により精製して、４８％の収率で１．８４ｇの白色固体を得た。MS (ESI): m/z770.4 [M + H]+, 792.4 [M+Na]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.959 (t, 3H, CH3, J = 7.3 Hz), 1.183 (m, 4H, 2×CH2), 1.518 (m, 2H,CH2), 1.759 (m, 8H, 4×CH2), 2.678 (s, 3H, ArCH3),2.789 (t, 2H, CH2, J = 6.8 Hz), 3.03 (q, 2H, NHCH2, J =6.5 Hz), 3.385 (q, 2H, NHCH2, J = 6.7 Hz), 3.792 (s, 3H, NCH3),5.306 (s, 2H, NCH2), 7.035 (m, 2H, ArH), 7.194-7.425 (m, 11H, ArH),7.509 (d, 1H, ArH, J = 3.6 Hz), 7.636 (d, 1H, ArH, J = 3.4 Hz) , 7.751 (d, 2H,ArH, J = 4.1 Hz), 7.891 (s, 1H, ArH)。
【００７１】
［実施例１７］
ｐ−ニトロベンゾイルオクタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ１２）の合成
実施例１４の方法を参照して、ｐ−ニトロ安息香酸とオクタンジアミンとの反応により得られる一置換中間体（１．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＡ（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で０．５時間撹拌し、その後、テルミサルタン（３．８６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。その混合液を室温で一晩中撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ：ｖ）＝４０：１）により精製して、２．０１ｇの淡黄色固体を得た。MS (ESI): m/z790.4 [M + H]+, 812.4 [M+Na]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.836 (t, 3H, CH3, J = 7.3 Hz), 1.103 (m, 8H, 4×CH2),1.213 (m, 4H, 2×CH2), 1.533 (m, 2H, CH2), 2.652 (s, 3H,ArCH3), 2.771 (t, 2H, CH2, J = 7.7 Hz), 3.033 (q, 2H,NHCH2, J = 6.3 Hz), 3.342 (q, 2H, NHCH2, J = 6.5 Hz),3.769 (s, 3H, NCH3), 5.282 (s, 2H, NCH2), 7.032 (m, 2H,ArH), 7.192-7.408 (m, 9H, ArH), 7.511 (d, 1H, ArH, J = 3.6 Hz), 7.638 (d, 1H,ArH, J = 3.6 Hz) , 7.789 (d, 1H, ArH, J = 4.3 Hz), 7.922 (d, 1H, ArH, J = 4.3Hz), 8.145 (s, 1H, ArH)。
【００７２】
［実施例１８］
ｍ−メトキシベンゾイルオクタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ１３）の合成
実施例１４の方法を参照して、ｍ−メトキシ安息香酸とオクタンジアミンとの反応により得られる一置換中間体（１．３９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＡ（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で０．５時間撹拌し、その後、テルミサルタン（３．８６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。その混合液を室温で一晩中撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ：ｖ）＝４０：１）により精製して、４５％の収率で１．７４ｇの淡黄色固体を得た。MS (ESI):m/z775.4 [M + H]+, 797.4 [M+Na]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.784(t, 3H, CH3,J=7.3Hz), 1.012(m, 8H, 4×CH2), 1.079(m, 4H,2×CH2), 1.469(m, 2H, CH2), 2.683(s,3H, ArCH3), 2.819(t, 2H, CH2, J=7.7Hz), 3.033(q, 2H, NHCH2, J=6.5Hz), 3.342(q,2H, NHCH2, J=6.5Hz), 3.711(s, 3H, OCH3), 3.767(s, 3H, NCH3), 5.336(s, 2H,NCH2), 6.733(s, 1H, ArH), 6.893(d, 1H, ArH, J=4.0Hz), 7.035(d, 2H, ArH,J=3.8Hz), 7.212(M, 6H, ArH) , 7.301(M, 5H, ArH), 7.436(S, 1H, ArH), 7.529(d,1H, ArH, J=3.9Hz), 7.689(d, 1H, ArH, J=3.2Hz)。
【００７３】
［実施例１９］
ｏ−ヒドロキシベンゾイルオクタンジアミンテルミサルタンアミド（Ｉ１４）の合成
実施例１４の方法を参照して、ｏ−ヒドロキシ安息香酸（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＡ（２．２９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で０．５時間撹拌し、オクタンジアミド（１．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をさらに加えた。その混合液を室温で５時間撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ：ｖ）＝３０：１）により精製して、４４％の収率で１．３４ｇの油状物質を得た。その後、その中間体（１．０６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をテルミサルタン（２．０６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と反応させ。その反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４４％の収率で１．３４ｇの白色固体を得た。MS (ESI): m/z783.5 [M + Na]+, 759.4 [M - H]_. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.919-0.967 (m, 7H, CH3, 2×CH2), 0.967-1.096 (m, 4H, 2×CH2),1.111-1.243 (m, 6H, 3×CH2), 1.422-1.444 (m, 2H, CH2),1.742-1.766 (m, 2H, CH2), 2.662 (s, 3H, ArCH3), 2.786 (t,2H, CH2, J = 7.5 Hz), 2.996-3.015 (m,2H, NHCH2), 3.309-3.330 (m, 2H, NHCH2), 3.771 (s, 3H, NCH3),5.278 (s, 2H, NCH2), 6.554 (t, 1H, ArH, J = 7.5 Hz), 6.777-6.804 (m,1H, ArH), 6.998-7.021 (m, 2H, ArH), 7.122-7.353 (m, 11H, ArH), 7.417 (s, 1H,NH), 7.486-7.549 (m, 2H, ArH), 7.647-7.672 (m, 1H, ArH), 7.863 (m, 1H, NH)，12.664 (s, 1H, OH)。
【００７４】
［実施例２０］
８−Ｎ−｛２［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジアミンカンデサルタンアミド（Ｉ１５）の合成
実施例８の方法を参照して、中間体Ｖ３（１．８８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、カンデサルタン（２．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５５％の収率で２．２０ｇの白色固体を得た。MS (ESI): m/z821.5 [M + Na]+, 797.4 [M - H]_. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.752 (t, 3H, CH3, J = 6.9 Hz),1.153-1.254 (m, 16H, 8×CH2), 1.346 (t, 4H, 2×CH2, J = 6.9Hz), 1.975 (s, 3H, OCH3), 2.975-2.995(m, 2H,NCH2), 3.282-3.300(m, 2H, NCH2), 4.309 (q, 2H, OCH2,J = 6.6 Hz), 5.331 (s, 2H, CH2), 5.754 (t, 1H,OCH, J = 6.9 Hz),6.087 (s, 1H, NH), 6.642-6.668 (m, 2H, ArH,), 6.741-6.767 (m, 2H, ArH),6.833-6.884 (m, 1H, ArH), 6.973-7.018 (m, 2H, ArH), 7.184-7.248 (m, 2H, ArH),7.314-7.330 (m, 3H, ArH), 7.409-7.483(m, 2H, ArH, NH), 7.652-7.676 (m, 1H, NH)。
【００７５】
［実施例２１］
８−Ｎ−｛２［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジアミンバルサルタンアミド（Ｉ１６）の合成
実施例８の方法を参照して、中間体Ｖ３（１．８８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、バルサルタン（２．６６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５２％の収率で２．０６ｇの白色固体を得た。MS(ESI): m/z 816.5 [M + Na]+, 792.4 [M - H]_. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.755-0.881 (m, 12H, 4×CH3),1.183-1.302 (m, 22H, 11×CH2), 1.613-1.635 (m, 2H, CH2),1.984 (s, 3H, OCH3), 2.399-2.449 (m, 2H, NCH2),2.953-2.996 (m, 2H, NCH2), 3.307 (s, 2H, NCH), 5.734 (t, 1H,OCH, J =6.6 Hz), 7.194-7.239 (m, 4H, ArH), 7.284-7.354 (m ,5H, ArH), 7.448-7.537 (m,4H, ArH, NH), 7.999-8.025 (m, 1H, NH)。
【００７６】
［実施例２２］
８−Ｎ−｛２［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジアミンロサルタンアミド（Ｉ１７）の合成
実施例８の方法を参照して、中間体Ｖ３（１．６０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ロサルタン（２．０８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４９％の収率で１．８８ｇの白色固体を得た。mp: 197-199℃. MS (ESI): m/z775 [M + H]+。
【００７７】
［実施例２３］
８−Ｎ−｛２［（１−アセトキシル）ｎ−ペンチル］ベンゾイル｝オクタンジアミンテルミサルタンアミド塩酸塩（ＩＩ）の合成
化合物Ｉ３（８７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、適当量のＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液を滴下し、撹拌し、固体を沈殿させた。溶媒を蒸発させて９６％の収率で８７０ｍｇの白色固体を得た。mp: 227-229℃. MS (ESI): m/z907.4 [M - H]-。
【００７８】
上記説明は、単に本開示の好ましい実施形態であり、いくつかの改変及び改良が当業者により本開示の技術的原理から逸脱することなくなされることを注意すべきであり、また、それらは本開示の範囲内と解釈されるべきである。
【要約】
本発明は、ブチルフタリド−テルミサルタンヘテロ複合物、その調製方法及びその応用を開示する。本発明は、特に、一般式Ｉに示される光学活性の開環ブチルフタリド−テルミサルタンヘテロ複合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくはエステル、それらの調製方法、それらの化合物を含む医薬組成物、及び医薬的応用、特に虚血性脳卒中、アルツハイマー病、脳損傷、パーキンソン病、多発性硬化症、及びうつ病等の神経炎症に関連する疾患の予防及び治療における応用に関する。
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【選択図】なし【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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