(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
インドメタシンおよびレボノルゲストレルを含む子宮内送達システムであって、前記インドメタシンがフレーム材料に含まれること、および前記レボノルゲストレルが、熱可塑性材料からなる前記フレームに取り付けられたケイ素ベースのリザーバーに含まれることを特徴とする、子宮内送達システム。
【請求項２】
前記熱可塑性材料が、ポリカプロラクトンまたはエチレン酢酸ビニルあるいはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項1に記載の子宮内送達システム。
【請求項３】
前記熱可塑性材料がエチレン酢酸ビニルであることを特徴とする、請求項1に記載の子宮内送達システム。
【請求項４】
熱可塑性材料と前記インドメタシンの混合物が3−Dプリンティング法の条件下で処理されることを特徴とする、請求項1に記載の子宮内送達システムの部品としてのフレームの製造方法。
【請求項５】
前記熱可塑性材料が、ポリカプロラクトンまたはエチレン酢酸ビニルあるいはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記熱可塑性材料がエチレン酢酸ビニルであることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
【請求項７】
インドメタシンの範囲が5〜40重量％である、請求項4に記載の方法。
【請求項８】
インドメタシンの量が、5または15または30重量％である、請求項4に記載の方法。
【請求項９】
前記インドメタシンが非晶質またはα−インドメタシンである、請求項7または8に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）およびプロゲストゲン化合物を（progestogenic compound）含む薬剤送達システム、ならびに3Dプリンティングの条件下でプロゲストゲンおよび抗炎症活性化合物を含む薬剤送達システムを製造するための方法、ならびにこのプロセスを用いて構築されるデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
避妊薬のための埋め込み可能なPBDSは1960年代から検討されてきた。避妊薬のための埋め込み可能なPBDSは、ロッド（インプラント）、子宮内システム（IUS）および膣内リング（IVR）として製造されてきた。IUSまたはIVRなどのインビボ薬剤送達システムに使用できるポリマーの数は限られているが、その理由は、これらは非膨潤性かつ非生分解性でなければならず、すなわち分解速度が非常に遅くなければならないからである。市場に出ているIUSおよびIVRは、ポリジメチルシロキサン（PDMS）またはEVAなどの非分解性ポリマーからなる。現在市場に出ているIUSであるMirena（登録商標）のデバイスバックボーンは、その周りが包まれた薬剤送達シリンダと共にpolyethyeneでできている。IVRであるProgering（登録商標）およびNuvaring（登録商標）はそれぞれシリコーンゴム／PDMSとEVAでできている。デバイスは押出および射出成形により製造される。
【０００３】
これらの製品をさらに改善し、初期出血および斑形成などの副作用を減らすために、避妊作用薬をNSAIDなどの別の薬剤と組み合わせた多くの研究が進行中である。組み合わせの目的は、DDSの避妊効果に加えて性感染症を防ぐなど、単一の製品を使用することによって複合作用を得ることである。インドメタシンを含む非ホルモン性の銅IUSは、多目的用途のDDSの別の例である。インドメタシンは、IUSの副作用を低減するために取り込まれる（中国特許出願公開第1931113（A）号明細書、米国特許出願公開第2004／247674（A1）号明細書および国際公開第2004／096151（A2）号パンフレット）。
【０００４】
2つの活性化合物を含む子宮内送達システムは、国際公開第2010／000943（A1）号パンフレットおよび欧州特許出願公開第2905014（A1）号明細書に開示されている。しかし、これらの子宮内システムでは、両方の活性化合物が、薬剤を含まないTフレーム上に取り付けられた別々の（ケイ素）リザーバー内に位置している。リザーバーのサイズは、含有および送達できる薬剤の量を制限する。特に、より多くの薬剤量が必要である場合、これらの子宮内システム（IUS）は適していない。したがって、本発明の1つの目的は、さらに多い量の1つの有効成分を保持することができる薬剤送達システムを提供することであった。
【０００５】
また、特に、1つの薬剤がフレーム材料に含まれ、IUSにおいてケイ素カプセル内に含まれるプロゲストゲン化合物がレボノルゲストレルであり、かつフレーム材料に含まれる抗炎症活性化合物がインドメタシンであるこれらの薬剤送達システムのためのこのようなデバイスを製造するための方法を改善することも必要とされている。
【０００６】
好ましくは、薬剤送達システムは、子宮内システム（IUS）、特にT字形のフレーム（Tフレーム）を有する子宮内システムである。しかし、製造方法は、薬剤含有膣内リング（IVR）または薬剤含有インプラントなどの他の薬剤送達システムにも同様に適用できる。
【０００７】
ポリマーベースの薬剤送達システム（DDS）は数十年間知られている。使用されるポリマーは、主に2つのグループ、（i）生分解性ポリマーと（ii）非分解性ポリマーに分けられる。生分解性ポリマーのDDSは通常マトリックスシステムであり、一方、非分解性ポリマーはリザーバーまたはマトリックスシステムとして存在し得る。生分解性ポリマーは、自然な方法で排出され得る非毒性産物へと制御された速度で体内で分解することを目的に、生物医学および製薬分野のために開発された。
【０００８】
DDSにおいて使用される1つの一般的な生分解性ポリマーはポリカプロラクトン（PCL）である。PCLは多くの薬剤に対して透過性が高く、そのため長期のDDSに適しており、優れた生体適合性を有する。
【０００９】
生物医学および製薬分野において数十年間使用されてきた最も一般的な非分解性ポリマーのうちの1つがエチレン−酢酸ビニル共重合体（EVAまたはPEVA）である。EVAは、化学的に不活性な生体適合性かつ不溶性のポリマーである。
【００１０】
本発明の文脈において、Tフレームに含まれる薬剤に加えて、プロゲスチンを含むケイ素カプセルがフレーム上に取り付けられるため、非分解性ポリマーが好ましい。したがって、フレーム材料が生分解されると、ケイ素カプセルはその「アンカー」を失うであろう。
【００１１】
本発明の文脈において、以下の略記を用いる：
・3D−三次元の
・ABS−アクリロニトリルブタジエンスチレン
・API−有効活性成分
・ATR−IR−減衰全反射赤外分光法
・CAD−コンピュータ支援設計
・DDD−薬剤送達デバイス
・DDS−薬剤送達システム
・DSC−示差走査熱量測定法
・EVA−エチレン−酢酸ビニル共重合体
・FDM−熱溶解積層
・FFF−溶解フィラメント製法
・HME−熱溶融（hot−met）押出
・ID−内径
・IND−インドメタシン
・IUD−子宮内デバイス
・IUS−子宮内システム
・IVR−膣内リング
・LDPE−低密度ポリエチレン
・MRI−磁気共鳴画像法
・NSAID−非ステロイド性抗炎症薬
・PCL−ポリカプロラクトン
・PEVA−エチレン−酢酸ビニル共重合体
・PLA−ポリ乳酸
・OD−外径
・SD−標準偏差
・SEM−走査型電子顕微鏡法
・VA−酢酸ビニル
・XRD−X線回折
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】中国特許出願公開第1931113（A）号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第2004／247674（A1）号明細書
【特許文献３】国際公開第2004／096151（A2）号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2010／000943（A1）号パンフレット
【特許文献５】欧州特許出願公開第2905014（A1）号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】COMB， J．W．， PRIEDEMAN， W．R． and TURLEY， P．W．， 1994． FDM technology process improvements． in Marcus， H．L， BEAMAN， J．J．， BARLOW， J．W．， BOURELL， D．L． and CRAWFORD， R．H． （Eds）， Proceedings of the Solid Freeform Fabrication Symposium， Vol．5， 1994， The University of Texas at Austin， Austin TX， pp． 42−49
【非特許文献２】COMB， J．W． and PRIEDEMAN， W．R．， 1993． Control parameters and material selection criteria for rapid prototyping systems， in Marcus， H．L， BEAMAN， J．J．， BARLOW， J．W．， BOURELL， D．L． and CRAWFORD， R．H． （Eds）， Proceedings of the Solid Freeform Fabrication Symposium， Vol．4， 1993， The University of Texas at Austin， Austin TX， pp． 86−91
【非特許文献３】AGARWALA， M．， JAMALABAD， V．， LANGRANA， N．， SAFARI， A．， WHALEN， P． and DANFORTH， S．， 1996． Structural quality of parts processed by fused deposition． Rapid Prototyping Journal， 2（4）， pp． 4−19．
【非特許文献４】SUN， Q．， RIZVI， G．M．， BELLEHUMEUR， C．T． and GU， P．， 2008． Effect of processing conditions on the bonding quality of FDM polymer filaments． Rapid prototyping Journal， 14（2）， pp 72−80
【非特許文献５】RAMANATH H．S．， CHUA C．K．， LEONG K．F， SHAH K．D．， 2008． Melt flow behaviour of poly−E−caprolactone in fused deposition modelling. Journal of material science． Materials in medicine， 19（7） pp． 2541−2550
【非特許文献６】ALMEIDA， A．， POSSEMIERS， S．， BOONE， M．N．， DE BEER， T．， QUINTEN， T．， VAN HOOREBEKE， L．， REMON， J．P．， VERVAET， C．， 2011． Ethylene vinyl acetate as matrix for oral sustained release dosage forms produced via hot−melt extrusion． European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics， 77（2）， pp． 297−305
【非特許文献７】ANDERSON， K．， et al． Controlled release of Active Pharmaceutical Ingredients from Ethylene Vinyl Acetate Copolymers， Celanese White Paper， 2011
【非特許文献８】SOLORIO， L．， CARLSON， A．， ZHOU， H． and EXNER， A．A．， 2014． Implantable drug delivery systems in Bader， A．R． and Putnam D．A． （ED）; Engineering polymer systems for drug delivery， John Wiley & sons， Inc．， 2014
【非特許文献９】TURNER， B．， STRONG， R． and GOLD， S．A．， 2014． A review of melt extrusion additive manufacturing processes: I． Process design and modeling． Rapid Prototyping Journal， 2014， 20（3）， pp． 192−204
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の1つの目的は、薬剤含有子宮内システム（IUS）のプリンティングに主に焦点を合わせて、2つのポリマー（ポリカプロラクトン（PCL）およびエチレン酢酸ビニル（EVA））の薬剤送達デバイス（DDD）の製造における3Dプリンティングの可能性を探ることであり、抗炎症活性化合物はフレーム材料に含まれる。この目的には、熱溶解積層（FDM（商標））に基づく3Dプリンティング技術を利用することにより医療デバイスのバックボーン全体に取り込まれた薬剤を含む薬剤含有T−子宮内システム（IUS）を製造することが含まれる。インドメタシンを使用して、最大40重量％の異なる薬剤含有量、特に5％、15％または30％重量％のインドメタシンを含む薬剤充填ポリカプロラクトン（PCL）ベースのフィラメントを調製した。別のポリマーとして、EVAおよびVAとのEVA混合物が適している。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、3Dプリンティング技術を用いて、薬剤充填タイプのPCLおよび特定のグレードのEVAをプリントすることが可能であることを示す。しかし、プリンティングプロセスは、多くの変数とパラメータの間の複雑な相互作用であり、したがって、このプロセスは、それぞれの新しい原料に対して最適化が必要である。プリントされたデバイスからの薬剤放出は、デバイスの幾何形状、マトリックスポリマーおよび取り込まれた薬剤の結晶化度に依存した。本発明による生成物を製造するためには、機械的強度、ポリマー中の薬剤の安定性ならびに異なる薬剤充填量および添加剤に対する効果に関して、プリントされたTフレームのさらなる調査を実施しなければならない。
【００１６】
本発明の文脈において、カスタムメイドのT字形の子宮内システム（IUS）および皮下ロッド（SR）の製造における熱溶解積層（FDM（商標））ベースの3Dプリンティング技術の新しい原材料として、PCLならびにさまざまなグレードのエチレン酢酸ビニル（EVA）共重合体（EVA 1〜EVA 12）のプリント適性を調査した。
【００１７】
本発明の別の目的は、医療デバイスのマトリックス全体に取り込まれた薬剤を含むTフレームの3Dプリンティングに最適な特性、すなわち、酢酸ビニル含有量、メルトインデックス、曲げ弾性率を有するEVAグレードを選択することであった。結局のところ、EVA 5（重量％VAを含む。）が本発明の文脈において好ましい。
【００１８】
原料フィラメントは、薬剤物質の融点未満の熱溶融押出（HME）により製造し、薬剤の融点を上回る温度でIUSおよびSRがうまくプリントされた。
【００１９】
IUSまたはIVRの製造プロセスおよび以下のデバイスの特性の特徴付けの方法を図1に示す。
【００２０】
薬剤含有IUSまたはリングを製造するためのプロセスは、以下のステップからなるものであった：（i）熱溶融押出によるフィラメント製造、（ii）TフレームのCAD設計、および（iii）3Dプリンタによるサンプルのプリンティング。本実施例については、デスクトップ3Dプリンタを使用した。しかし、工業的生産では、他の3Dプリンタも同じく適している。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】IUSおよびIVRデバイスの製造プロセスならびにこの検討において用いた特徴付けの方法を概略的に示す図である。薬剤含有量の分析および粘度測定はフィラメントについてのみ行った。
【図２】（a）リザーバー薬剤送達システムおよび（b）マトリックスまたはモノリシック薬剤送達システムの概略図である（非特許文献8）。
【図３】熱溶融押出プロセスにおけるさまざまなVA含有量のEVAポリマーおよびPCL（CAPA（商標）6500；Perstorp）のプロセスパラメータに依存したポリマー特性を示す図である。PCLポリマー混合物中のEVA／VA比は重量パーセントで示した。EVA 5（16重量％VA）およびEVA 7（18重量％VA）において最良の結果および最良のプリンティング適性が得られたことが明らかになっている。PCL、EVA 3およびEVA 5の材料特性は、薬剤充填（インドメタシン）ポリマーについても試験した。
【図４】Rhinoceros 5．0ソフトウェアにおけるTフレームのスクリーンショットの図である。
【図５】PCLのプリントされたTフレームおよびフィラメント（（A）純粋なPCL、（B）5％インドメタシン、（C）15％インドメタシンおよび（D）30％インドメタシン）の図である。
【図６】EVA 5のフィラメントおよびプリントされたTフレーム（（A）薬剤非含有、（B）5％インドメタシン含有および（C）15％インドメタシン含有フィラメントおよびIUS 2 Tフレーム）の図である。
【図７】放出試験後の3DプリンティングされたIUS1 Tフレーム（（A）5％、（B）15％および（C）30％インドメタシン充填）の図である。
【図８】典型的なFDM（商標）／FFF押出機（非特許文献9）の図である。
【図９】PCLフィラメントおよび3Dプロトタイプからのインドメタシンの累積パーセント放出量（上）および1日放出量（下）を示す図である。
【図１０】薬剤充填含有量（n＝3）が異なるPCLフィラメントからの薬剤の累積パーセント放出量を示す図である。
【図１１】PCLフィラメントからのインドメタシンの1日放出量を示す図である。
【図１２】PCL IUS 1プロトタイプ（n＝3）からの累積パーセントインドメタシン放出を示す図である。
【図１３】PCL IUS 1プロトタイプ（n＝3）からの1日薬剤放出を示す図である。
【図１４】IUS 2プロトタイプ（n＝1）からの累積パーセント放出量および1日放出量を示す図である。
【図１５】EVA 5フィラメント（n＝3）からの累積パーセント放出量を示す図である。
【図１６】EVA 5フィラメント（n＝3）からの1日放出量を示す図である。
【図１７Ａ】EVA 5フィラメントからの累積および1日放出量を示す図である。
【図１７Ｂ】EVA 5の3Dプリンティングされたロッドからの累積および1日放出量を示す図である。
【図１７Ｃ】EVA 5の3DプリンティングされたIUS 2プロトタイプからの累積および1日放出量を示す図である。
【図１８】3DプリンティングされたEVA 5ロッド（n＝3）からの累積パーセント放出量を示す図である。
【図１９】3DプリンティングされたEVA 5ロッド（n＝3）からの1日放出量を示す図である。
【図２０】EVA IUS 2プロトタイプ（n＝3）からの累積パーセント放出量を示す図である。
【図２１】EVA 5のIUS 2プロトタイプ（n＝3）からの1日放出量を示す図である。
【図２２】PCLフィラメント（（・・■・・）純粋なPCLフィラメント、（◆）PCL 5％IND、（■）PCL 15％IND、（▲）PCL 30％IND（100℃）および（●）PCL 30％IND（165℃））の粘度対せん断速度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
実施例1（出発材料）
薬剤としてインドメタシンを使用した。インドメタシンは異なる多形相で現れ得るが、これらは異なるように生物が利用可能である。本実施例では、安定な形態γ−インドメタシンを使用した。それぞれの分析法（特にX線回折）によって判明したように、フィラメント調製およびプリンティングの間、多形相は変化しない。メロキシカム、ピロキシカム、ナプロキセン、セレコキシブ、ジクロフェナク、テノキシカム、ニメスリド、ロルノキシカムおよびインドメタシンなどの他のNSAIDも同じく適しており、なかでも、インドメタシンが特に好ましい。
【００２３】
さらに市販のポリマー（PCLおよびさまざまなEVAポリマー）を使用したが、EVA5が好ましい。
【００２４】
実施例2（フィラメント調製）
HAAKE miniCTWマイクロコニカル二軸スクリュー押出機（Thermo Fisher Scientific、カールスルーエ、ドイツ）を用いて熱溶融押出を行った。押出機は、共回転および逆回転スクリューを備えた小規模のコニカル二軸スクリュー押出機である。押出機の容量は7cm3である。
【００２５】
熱溶融押出プロセスを開始するために、押出機温度をまず調整しなければならない。適用した押出温度は、それぞれのポリマーの特性に応じて、ポリマーの融点を約15〜40℃上回った（図3）。すべての選択した押出温度がインドメタシンの融点未満であった。押出機が目標温度に達した後、スクリューの回転の電源を入れた。溶融およびブレンドプロセスの回転速度を30rpmに設定した。APIおよびポリマーを小さいプラスチック袋に別々に秤量した。まず、ポリマーの約1／5を押出機に供給し、ポリマーが溶融したら、続いて、微粒子化したインドメタシンおよびポリマーを押出機のホッパーに加えた。供給時およびブレンド時、押出機を循環モードで運転し、したがって、材料を別々に供給することができた。押出機は手動の供給機構を備えていた。ピストンをホッパー内に押し下げたとき、材料をバレルに供給した。押出におけるトルクは、0．20〜1．45Nmで変化させた。
【００２６】
滞留時間は10分であった。バレル内の滞留時間は、すべての材料をバレルに供給してトルクが安定してから、バレル末端のダイ（テンプレート；マトリックス）を開けるまでの時間と定義した。10分間ブレンドした後、回転速度を10rpmに設定し、薬剤−ポリマー混合物をバレル末端に位置するダイを通してフィラメントとして押し出した。使用したダイは、ポリマーの膨潤性に応じて、直径1．5〜2．5mmであった。フィラメント直径は、プリンタメーカーの推奨にしたがって選択した。他のプリンタを使用する場合、それに応じてこの直径を調整しなければならない。この場合、プリンティングのためのフィラメント直径は1．75mm±0．05mmであった。
【００２７】
押し出されたフィラメントの直径は、データディスプレイ（Zumbach USYS、オルプント、スイス）を備えたレーザ直径測定装置（HAAKE、カールスルーエ、ドイツ）を用いてオンラインで制御した。この装置を押出機のすぐ後ろに置いて、押し出されたフィラメントの直径を直接監視した。コンベヤベルト（Thermo Scientific、カールスルーエ、ドイツ）を直径監視装置の後ろに置き、出てきたフィラメントをゆっくり冷却すると共に、ベルトの速度を変化させてフィラメント直径を所望の範囲に調整した。押し出されたフィラメントが冷却したら、これらの直径を再び測定した。
【００２８】
実施例3（プリンティング）
3Dプリンティングは、3Dプリンティングのための溶解フィラメント製法技術（FFF）を利用する、MakerBot Replicator 2（米国）デスクトッププリンタを使用して実施した。典型的なFDM／FFF押出機を図8に示す。FFFは、Stratasysが特許を取得した熱溶解積層FDM（商標）に基づく固体自由造形技術である。プリンタの元の原材料はPLAおよびPCLである。プリンティングプロセスは通常、フィラメントをプリンタに投入し、3D CADモデルをプリンタソフトウェアにインポートして開始する。フィラメントが投入され、ファイルがインポートされると、プリンティングプロセスが始まる。
【００２９】
フィラメント投入プロセスは、ポリマーの特性に応じて、ポリマーの融点をはるかに上回る、融点を約60℃〜115℃上回る温度まで液化装置およびノズルを加熱して開始した。投入の設定温度に達したら、溶融したポリマーがノズルから押し出されるまで、ピンチローラーを介してフィラメントを液化装置に供給した。押出の目的は、液化装置およびノズルの以前のフィラメント残留物を空にして、押し出される材料の流れがプリンティングに十分か確認することであった。MakerBot Replicator 2の規定のノズルサイズは0．4mmであった。
【００３０】
フィラメントがうまく投入され、流れが適切であれば、3D CADモデルをMakerWareソフトウェアにインポートしてプリンティングプロセスを続けた。MakerWareソフトウェアがサポートする他のファイルは、「．STL」、「．obj」または「．thing」ファイルである。このソフトウェアは、MakerBot slicerと呼ばれるスライシングツールを備え、これは、3D CADモデルを薄い水平層にスライスすることにより、プリンタのコードに変換する。
【００３１】
適切なプリンティング材料の選択は、うまくプリンティングして進めるために、重要な役割を果たす。FFFプロセスに適した材料は、適正な直径、曲げ弾性率および曲げ強さならびに流動特性を有するフィラメントの形態でなければならない（非特許文献1）。
【００３２】
材料特性に加えて、プリンタのハードウェアおよびソフトウェアのプロセスパラメータならびにTフレームの幾何形状は、プリンティングの成功および作製されたTフレームの良好な品質に極めて重要である。午前の実施例では、フィラメント剛性、粘度および薬剤充填量などの材料特性に主な焦点が当てられた。さらに、積層プレートおよび投入システムなどのいくつかのハードウェア特性、ならびにプリンティング温度および速度などのソフトウェア特性を議論する。
【００３３】
PCLおよびEVAの両方ならびに薬剤を含まないフィラメントおよび薬剤充填フィラメントの両方において、投入およびプリンティングプロセスの課題は、（i）フィラメント直径、（ii）積層プレートの付着および（iii）薬剤送達システムの幾何形状であった。
【００３４】
押し出されたフィラメントの直径は、HMEプロセスの製造の課題により変化した。これは、3Dプリンティング中のフィラメントの投入問題につながった。簡潔には、フィラメントはピンチローラーを介して3Dプリンタの液化装置に供給され、フィラメントをシステムの下方に移動させるエネルギーを供給するローラーのうちの1つにステッピングモータが接続されている。この検討において使用したプリンタは、直径が約5mmおよび10mmの逆回転する鋼製ローラーを備えていた。小さい方のローラーは滑らかな表面を有し、モータに接続された大きい方のローラーは溝付きの構造を持つ表面を有していた。太すぎるフィラメントは供給できなかったが、その理由は、液化装置の直径が、フィラメントの所望の寸法よりわずかに大きいだけであったためである（1．75＋0．05mm）。1．70mmより細いフィラメントは供給できなかったが、その理由は、ローラー間の摩擦が不十分で、フィラメントへの圧力が低くなりすぎ、その結果、滑りが生じたためである。ローラーの特性（それらの寸法および材料）を変更することにより、所望のフィラメント直径の限界値を広くすることができた。Combら（非特許文献2）は、滑ることなくフィラメントを液化装置に投入するために、さまざまなローラーサイズおよび表面材料で供給システムの必要な駆動摩擦を検討した。駆動摩擦は、供給システムによってもたらされる、フィラメントを液化装置に投入するための力である。さらに小さい（1／2’’）弾性ホイールが、より高いその摩擦係数によって牽引力を大きくし、したがって、さらに大きいホイールよりもフィラメントのばらつきによりよく順応できることが報告された。
【００３５】
プリンタは、デフォルトの構成ではアクリル製積層プレートを備えるが、PCLもEVAもこれに適切に付着しなかった。したがって、PCLフレームをKapton（登録商標）ポリイミドテープの上に積層させた。EVAはポリイミドテープに付着せず、さまざまな材料、例えば、ガラス、ペインターテープ、さまざまなプラスチック、アルミニウムを試験した後、EVAフレームはLDPEフィルム上にプリントした。その理由は、これが試験したすべての表面のなかで最良の付着特性を有していたからである。
【００３６】
すべてのIUSフレームをラフトを用いてプリントした。その理由は、支持していないフレームは、積層プレート上でプリンティング中に巻き付いたからである。ラフトは、フレーム単体よりもプレートとの付着面積が大きいため、積層プレートによりよく付着した。さらに、プリントされたフレームの付着問題は、部分的にはフレームの幾何形状によるものであり、部分的には積層プレートの表面特性ならびに環境温度などの周囲条件によるものであった。材料の熱容量および熱伝導率によって実行可能なプロセス温度が決まる。所望の温度範囲未満でのプリンティング中は、積層プレート、隣接するロード（road）および層への接合または付着が不十分である。エンベロープ温度が調節可能で、加熱または真空積層プラットフォームを備えたプリンタであれば積層プレートへの付着問題を減らすことができたであろう。
【００３７】
2つの異なるIUS構造物をプリント（IUS1およびIUS2）すると共に、リングおよびロッド構造物もプリントした。さまざまな構造物を図4に示す。
【００３８】
プリントされたIUS 1は、Tフレームの幾何形状のため、積層がその上で行われる支持構造物を必要とした。プリンタはただ1つの押出機を備えていたため、どのような薬剤も内部に含まない純粋な同じポリマーで支持構造物をプリントした。次いで、冷却後、支持構造物を手作業でTフレームから切り離した。支持構造物の取り出しはフレーム表面に影響を及ぼす（非特許文献3）。
【００３９】
どのような支持構造物も必要とせずに積層できるフレームは、別の支持要素を用いて積層したフレームよりもよりよい表面仕上げになる。最終的なフレーム表面に対する支持構造物の影響の一部は、デュアル押出機プリンタを使用することによって低減することができる。そのようなプリンタを用いると、実際の積層材料と、より弱い界面を形成する交互積層材料から支持構造物を積層することができるため、支持構造物をより容易に取り出すことができる。フレームスリーブは、試験した薬剤を含まないポリマーまたは薬剤充填ポリマーのいずれかを用いてプリントすることができなかった。このチューブの幾何形状は：OD 2．9mm、ID 1．5mmおよび長さ5mmであった。
【００４０】
PCLは、プリンタ用の元の原材料のうちの1つである。PCLの規定のプリンティング速度は45mm／sである。材料の最大プリンティング速度は、プリントされたロードの幅と高さ、プリンティング温度およびノズルサイズなどのプロセスパラメータならびにノズルの幾何形状およびポリマー溶融粘度に左右される（非特許文献3）。プリンティング速度が大きいほど、ノズルからのポリマー溶融物のアンダーフローを生じ、その結果、不十分なプリンティング品質になる。午前の実験において、プロセスパラメータおよびノズルの幾何形状は、薬剤を含まないフィラメントおよび薬剤充填フィラメントにおいて同じままにした。純粋なPCLフィラメントおよび薬剤充填フィラメントの粘度は、プリンティング温度100℃でほぼ同じであった（図22）。すべての薬剤充填PCLフィラメントを液化装置にうまく供給することができて、適用したプリンティング温度で問題なくプリントすることができた。
【００４１】
XRD、DSCおよびATR−IR分析は、プリンティング温度が未処理のインドメタシンの融点をはるかに下回るとき、押出プロセス後、15％および30％のインドメタシンを含むフィラメント中に未溶解のインドメタシンが存在しないことを示した。
【００４２】
プリンティングがさらに高い温度で行われるとき、プリントされたポリマーの冷却にかかる時間がさらに長くなる。Sunら（非特許文献4）は、プリンティング時に得られる隣接する層およびロード間の接合強度に材料の熱履歴が影響することを報告した。
【００４３】
この検討において使用されたノズルは0．4mmであったので、せん断速度領域は前述のものとは異なる可能性がある。ノズルの長さおよび角度はせん断速度に影響する。
【００４４】
要約すると、2つの異なるプリンティング温度におけるプリンティング材料間の粘度プロファイルの差がフレームの品質の原因であった。一般に、プリンティング温度は、選択したポリマーの融点を最大10％上回り、含まれる薬剤の融点（melding point）を下回るべきである。165℃の温度で、容認できないほど不十分な品質のフレームが得られたが、特に、その理由は、インドメタシン（γ−インドメタシン）の融点が158℃であり、したがって、この値を下回るからである。薬剤の溶融は、最終生成物の放出速度にも悪い影響を与える。
【００４５】
加えて、より高い温度におけるプリンティング中の材料の以降の層およびロード間の付着問題がその問題を増す。これは、Combら（非特許文献3）がモデリングゾーンについて報告した結果と一致するが、一方、閾値温度を超えてプリントすると、プリンティング品質は、さらに低い温度でのプリンティングよりも劣る。
【００４６】
したがって、本発明のTフレームは100℃でプリントし、この温度で最良の結果が得られた。
【００４７】
プリントされた薬剤充填IUS Tフレームの平均重量および重量偏差（SD）は薬剤充填量に依存する。最小の偏差は、インドメタシンを5％含むTフレームにおいて得られた。30％薬剤含有Tフレームの重量偏差が最大で、重量が最小であった。これは、ポリマー溶融物中に存在するより多くの量の薬剤粒子が存在したためであり、これがプリンティングをより困難にし、薬剤充填量が最も高いプリントされたTフレームの品質がさらに低くなった。
【００４８】
プリンタの押出機内へのフィラメントの投入は、薬剤を含まないEVAフィラメントおよび薬剤充填EVAフィラメントの両方で問題であった。フィラメントが適正な直径であったにも関わらず、投入プロセスは必ずしも成功しなかった。弾性EVAグレードの大部分は、溶融したポリマーをノズルから押し出すピストンとして働くことができなかったため、投入段階の間、これらは液化装置の上方に湾曲または座屈した。これは、フィラメントのコラム強度が低すぎたためであった。コラム強度は、フィラメント直径、フィラメントの曲げ弾性率および強さの関数である（非特許文献2）。すべてのフィラメントの直径は同じであり、1．75±0．05mmに等しかった。フィラメントの曲げ強さまたは引張り強さは問題になり得なかったが、その理由は、投入手順によって変形したり切れたりするフィラメントはなかったからである。
【００４９】
曲げ弾性率は、材料が湾曲する傾向を表す。EVAグレードおよびPCLの曲げ弾性率は、7〜123MPaおよび411MPaであった。EVAフィラメントの曲げ弾性率は、元の原料PCLよりもはるかに低かった。この値は、EVAポリマーのVA含有量が高くなるにつれて低くなった。
【００５０】
曲げ弾性率の値が42MPa〜123MPaの間のEVAグレードの大部分は液化装置に供給できることが明らかになった。しかし、曲げ弾性率の値が45のEVA 6はうまく供給されず、これは高粘度が原因であった。
【００５１】
コラム強度に加えて、溶融物の粘度も投入およびプリンティングプロセスの成功には極めて重要である。溶融物をノズルから押し出すのに必要な力は、ノズルにおける圧力損失によって決まる。圧力損失は、プリンティングヘッドの幾何形状および溶融物の粘度によって決まる。プリンティングヘッドの幾何形状はすべてのプリンティング実験について同じであったため、圧力損失のばらつきは溶融物の粘度によって決まった。より高粘度の材料は、ノズルから押し出され、ピストンとして働くフィラメントから、より多くの力を必要とする。使用したEVAグレードのメルトインデックス（MI）は1．1〜150g／10minから500g／10minの間でさまざまであった。MIは、加圧下、規定温度での溶融物の流れやすさの尺度である。MIは、VA含有量の増加およびEVAポリマーの分子量の低下と共に上昇する。MIが低すぎた場合、圧力損失が大きすぎて、フィラメントは溶融物をノズルから押し出せなかった。うまく投入されたEVAグレードのMIは2．8〜500の間であったが、曲げ弾性率の値が低いために、その範囲のそれらのすべてを供給することはできなかった。加えて、メーカーの材料シートに報告されているMI値は190℃で測定されており、これは適用したプリンティング温度とは異なる。プリンティング温度でのMIを測定するレオロジー試験は実施しなかったため、プリンティング温度での厳密なMI値は明らかではない。EVAを用いるFFFプロセスにおいて、低MIだけが問題だったわけではない。MIが高すぎた場合、これはMIが500g／10minのEVA 8でそうであったが、ポリマーは（低い曲げ弾性率の値に関わらず）容易に供給されたが、連続的な線としてではなく液滴として押し出され、その結果、プリンティングはうまくいかなかった。これはEVA 11でもそうであったが、50％のEVA 8とのブレンドであったため、厳密なMI値は明らかにされていない。
【００５２】
材料特性に加えて、ピンチローラー表面および溝深さなどのハードウェア特性も投入プロセスに影響する。EVAのフィラメント投入プロセスに関する問題の一部は、ピンチローラー間の滑りによるものであった。ローラー表面および溝深さは、滑りを防ぐためにプリンティング材料と適合しなければならない。
【００５３】
EVAのプリンティング速度は、10〜40mm／sの間で変化させた。PCLのプリンティングにおいて記載の通り、プリンティング速度に影響するパラメータには、プリンタ押出ロードの幅と高さ、プリンティング温度およびノズルサイズだけでなく、ノズルの幾何形状およびポリマー溶融粘度もある。
【００５４】
文献には、液化装置内のPCLの熱的挙動が、一般に使用される他のFFF原料、例えばABSとは異なることが報告されている（非特許文献5）。PCLが完全に溶融するために必要な液化装置の長さは、ABSの場合の長さよりもはるかに短い。EVAポリマーの液化装置における熱的挙動は明らかにされていない。EVAポリマーの溶融挙動はPCLとは異なる可能性があり、必要な液化装置の長さは、PCL用に最適化された元の液化装置の長さよりも長い可能性がある。EVAは、溶融する前に液化装置内でより長い時間が必要である可能性があり、ひいては、プリンティング速度に影響する可能性がある。プリンティング実験は、より高温で、より高速で行われたが、層間の接合がより弱いために、プリンティング結果は劣っていた。
【００５５】
プリンティング温度は薬剤の融点を上回っていたため、溶融した（165℃）薬剤または結晶の（135℃）薬剤を含むTフレームの溶解プロファイル間で比較できるように、プリンティング実験は、15％インドメタシン充填フィラメントについて135℃で行った。15％インドメタシンは、ポリマー中に存在する結晶のインドメタシンのため、165℃の粘度よりも135℃において高い粘度を有していた。粘度がさらに高いと、フィラメントの座屈によりプリンティングが不可能になり、あるいは135℃でフィラメントの投入さえも不可能になった。135℃で粘度がさらに高いと、液化装置の圧力（例えば、圧力損失）が高くなり、フィラメントのコラム強度を超え、その結果座屈した。
【００５６】
投入されなかったPCLフィラメントは、押出後に白色で不透明であった。INDを含む製造されたフィラメントは黄色になった。5％インドメタシンを含むフィラメントは黄色で半透明であった。15％インドメタシンを含むフィラメントはわずかに明るい黄色で不透明であった。30％インドメタシンを含むフィラメントは不透明であったが、15％フィラメントよりも淡い黄色であった。溶解した非晶質のインドメタシンは黄色であることが知られている。さらなる調査、例えば、XRD、DSCおよびATR−IRにより、薬剤がポリマー溶融物にある程度溶解したことを確認した。さまざまな色合いの黄色は、フィラメント中にさまざまな量の未溶解の薬剤が存在することによる。
【００５７】
サンプルの形態をさらに洞察するために、調製後約3カ月のフィラメントについてSEM分析を実施した。薬剤を含まないフィラメントおよび最大15％の薬剤充填フィラメントの表面は滑らかであったが、30％薬剤充填フィラメントの表面では、いくつかの割れが見られた。薬剤充填フィラメントの断面は、薬剤を含まないフィラメントほど表面が滑らかではなかったが、これは小さな薬剤粒子によるものであった。押し出された30％薬剤充填フィラメントの断面は、他のフィラメントよりもさらに滑らかでない表面を示した。
【００５８】
EVAグレードのHME押出プロセスは、さまざまなグレードの融点および粘度に応じて105〜120℃で行った。より低いVA含有量のEVAグレードは分子量がより大きく、これがポリマー溶融粘度を高くする（非特許文献6）。
【００５９】
すべての押し出された薬剤を含まないEVAグレードのフィラメントは半透明であった。EVAグレード（EVA 3およびEVA 5）がインドメタシンと共に押し出されたとき、押し出された薬剤充填フィラメントは不透明で白色であった。15％インドメタシンを含むフィラメントは、5％インドメタシンを含むフィラメントよりもわずかに白色であった（図7、左）。押出温度が薬剤の融点を下回っていたため、薬剤は溶融していなかった。また、この色は、フィラメントが黄色に変わっていなかったため、溶融したポリマー中でインドメタシンが溶解していなかったことも示す。文献から、VA含有量が16％のEVA 5は、16．33〜17．4MPa1／2の間の溶解度パラメータを有すると結論付けることができる。EVAの他のグレードの溶解度パラメータは、16．33〜18．38MPa1／2の間である。
【００６０】
本発明のプリントされたデバイスからの薬剤放出プロファイルは、取り込まれた薬剤の結晶化度および他の生成物の幾何形状の違いにより、対応するフィラメントからのものよりも速い。
【００６１】
実施例4（インビトロ薬剤放出）
その中で放出試験が行われる媒体を選択し、それらの媒体中のインドメタシンの標準曲線を作成することにより、放出実験を開始した。可能性のある放出媒体は、精製水、0．9％NaClおよび1％（2−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンであった。
【００６２】
実施例4a）
PCLフィラメントおよび3DプリンティングされたTフレーム（以降、プロトタイプとも呼ぶ。）からのインビトロ薬剤放出
表（図10および図11）および図9（左）に、シンク条件下のインビトロ放出試験における30日にわたるPCLフィラメント（調製後1〜3週）からのINDの累積パーセントおよび日平均放出データを示す。5％インドメタシンを含むフィラメントは初期バースト放出段階を示した。初期の速い放出の後、薬剤放出速度は徐々に低下し、徐放段階が続いた。15％および30％含むフィラメントは、より少ない初期バースト放出を示した。初期の速い放出は、フィラメント表面または表面付近に位置する薬剤が即座に溶解したことによる。初期段階の後、薬剤は、ポリマーマトリックスの内部からの薬剤分子の拡散によってゆっくり放出された。全体の薬剤放出パーセントは、30日の放出後、5％インドメタシンを含むフィラメントで最も高く、30％インドメタシンを含むフィラメントで最も低かった。XRD、DSCおよびATR−IR分析によれば、5％含むフィラメントにおいてのみ、押出により薬剤が完全に、またはほぼ完全に溶解していた。15％および30％インドメタシンを含む両方のフィラメントにおいて、薬剤は少なくとも部分的にその結晶状態にあった。非晶質のインドメタシンまたは溶解したインドメタシンの溶解速度は、結晶の対応物よりも速く、したがって、薬剤の放出パーセントは、ほぼ溶解した、またはほぼ溶解したといっていいインドメタシン（5％）を含むフィラメントからのほうが速い。
【００６３】
予想された通り、薬剤の全体の1日放出量は、他の2つのフィラメントよりも、5％インドメタシンを含むフィラメントにおいて速く減少した。15％インドメタシンを含むフィラメントは、最初の数日間、30％含むフィラメントよりも多量の薬剤を放出した。明らかに、最大量の分子的に分散した薬剤が15％インドメタシンを含むフィラメントの表面に存在していた。数日後、すべてのフィラメントの内部から外部への遅い拡散が支配的な放出機構になったため、薬剤充填量が最も高いフィラメントにおいて、最も遅い薬剤量の減少が観察された。
【００６４】
表（図12および図13）および図9（右）に、30日にわたる3DプリンティングされたPCL IUS 1インプラント（調製後1〜2週）からのINDの累積放出および日放出量データを示す。3つすべてのプロトタイプが初期バースト放出段階を示した。最初のバースト放出段階の後、内部から外部へ空隙を通って薬剤の遅い拡散が続き、既に薬剤分子／結晶を放出した後は存続した。初期バースト放出は、薬剤充填量が最も高いプロトタイプにおいてさらに少なかった。初期の速い放出の後、薬剤徐放段階を監視した。薬剤放出は、5％インドメタシンを含むプロトタイプにおいて最も速く、30％インドメタシンを含むプロトタイプにおいて最も遅かった。5％および15％インドメタシンを含むプロトタイプからの放出プロファイルは、対応するフィラメントの場合よりも互いに近かった。これは、それらのプロトタイプ中の薬剤が主に分子的に分散した状態で存在する一方、15％薬剤充填フィラメントにおいては、薬剤をほとんど結晶形態で含んでいたことから説明することができる。押し出されたフィラメントおよびプリントされたプロトタイプの幾何形状は異なるため、放出速度は直接比較できない。図7に、薬剤放出後のすべての薬剤充填IUS 1の写真を示す。
【００６５】
実施例4b）
EVA 5フィラメントおよび3DプリンティングされたTフレーム（以降、プロトタイプとも呼ぶ。）からのインビトロ薬剤放出
EVA 5フィラメントからのインドメタシンの累積および1日放出量を表（図15および図16）および図17A（フィラメント）に示す。30日後の累積パーセント薬剤放出は、15％含むフィラメントからよりも5％含むフィラメントからのほうが多かった。これは、VA含有量18％のEVAグレードおよびモデル薬剤としてエトノゲストレルを用いた文献（非特許文献7）に示されている以前の結果と一致している。40％VAおよび水に溶けやすい結晶性薬剤を含むEVAの検討においては、薬剤充填量がより多いデバイスからの放出速度がより速かった（非特許文献6）。Almeidaら（2011）は、EVAからの放出速度が、薬剤の結晶化度、ポリマーの結晶化度、薬剤充填量および押出温度など、さまざまなパラメータの組み合わせであることを報告した。さらに、放出媒体への薬剤の溶解性は重要な役割を果たし、ポリマーからの薬剤の放出速度にある程度影響を与える。溶解前後の5％薬剤充填フィラメントの表面のSEM像を評価した。薬剤放出後は、薬剤粒子が消失したため、表面はより多孔性である。
【００６６】
3Dプリンティングされたロッドおよび5％インドメタシンを含むIUS 2プロトタイプからの薬剤放出は、15％インドメタシンを含む対応物からの薬剤放出よりも速かった［図17B 3Dロッド；および図17C IUS 2および表（図18〜図21）］。いずれも最初の数日間にバースト放出を示す。これらの放出速度は、押し出されたフィラメントの放出速度よりも大きく、これは、プリンティング温度が薬剤の融点を上回ることによる。XRD、DSCおよびATR−IR分析によれば、薬剤の大部分はプリンティング中に溶融および／または溶解しており、これにより、プリントされたロッドからの薬剤放出が、押し出された対応物からの薬剤放出よりも速くなった。
【００６７】
結論として、プリンティングされたデバイスからの薬剤放出は、デバイスの幾何形状、マトリックスポリマーおよび取り込まれた薬剤の結晶化度に依存した。薬剤放出速度は、デバイス直径がより大きいデバイスでより遅かった。EVAポリマーからの薬剤放出速度は、PCLポリマーよりも遅かった。累積パーセント薬剤放出は、薬剤充填量がより少ないデバイスからよりも薬剤充填量がより多いデバイスからのほうが遅かった。これは、薬剤充填量がより多いデバイスにおいて、薬剤充填量がより少ないデバイスよりも多くの結晶性薬剤が存在したことが原因であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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