(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織に治療剤を送達するための医療機器であって、該機器は機器の表面に適用された固体界面活性剤不含粒子状コーティング層を有し、該コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの加水分解安定性である非ポリマー有機添加剤を含み、治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含む粒子状コーティング層の少なくとも一部分は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解し、該治療剤はパクリタキセルであり、該治療剤がコーティング層中に配合されたときに、該治療剤は無菌化に対して安定であり、そして、該少なくとも１つの有機添加剤の各々は、p-アミノ安息香酸、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、アジピン酸、グルタル酸、テオフィリン及びサッカリンナトリウムからなる群より独立して選ばれる、医療機器。
【請求項２】
前記粒子状コーティング層は機器に適用された治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の溶液を蒸発させることにより形成され、固体粒子状組成物を形成する、請求項１に記載の医療機器。
【請求項３】
前記治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の前記溶液は水、アセトン及びそれらの混合物から選ばれる溶媒中の溶液である、請求項２記載の医療機器。
【請求項４】
前記粒子状コーティング中の前記治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤は結晶形態である、請求項１〜３のいずれか１項記載の医療機器。
【請求項５】
少なくとも１つの有機添加剤の各々は純粋な形態の際に約８０℃より高い温度で融解する、請求項１〜４のいずれか１項記載の医療機器。
【請求項６】
前記コーティング層は共融混合物で治療剤及び少なくとも1つの有機添加剤の結晶性粒子を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の医療機器。
【請求項７】
前記コーティング層は共結晶形態で治療剤及び少なくとも1つの有機添加剤の結晶性粒子を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の医療機器。
【請求項８】
少なくとも１つの有機添加剤の各々は、p-アミノ安息香酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム及びコハク酸からなる群より独立して選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項記載の医療機器。
【請求項９】
少なくとも１つの有機添加剤はコハク酸である、請求項８に記載の医療機器。
【請求項１０】
前記コーティング層は治療剤及び１つの有機添加剤からなる、請求項１〜９のいずれか１項記載の医療機器。
【請求項１１】
前記固体コーティング層はナイロン又はｅＰＴＦＥからなる機器の表面に適用される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医療機器。
【請求項１２】
組織に治療剤を送達するための医療機器であって、該機器は機器の外側表面に適用された固体界面活性剤不含粒子状コーティング層を有し、該表面はナイロン及びｅＰＴＦＥから選ばれる材料からなり、該コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含み、治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含む粒子状コーティング層の少なくとも一部分は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解し、該治療剤はパクリタキセルであり、そして該少なくとも１つの有機添加剤はサリチル酸カルシウム、カフェイン、メチルパラベン、p-アミノ安息香酸及びコハク酸からなる群より独立して選ばれる、医療機器。
【請求項１３】
前記コーティング層は治療剤及び１つの有機添加剤からなる、請求項１２記載の医療機器。
【請求項１４】
前記有機添加剤はコハク酸である、請求項１２又は１３記載の医療機器。
【請求項１５】
前記コハク酸はそのα−結晶多形体の形態でコーティング層中に存在する、請求項１４記載の医療機器。
【請求項１６】
バルーンカテーテル、ステント、ステントグラフト又はグラフトである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の医療機器。
【請求項１７】
人体の血管中の狭窄症又は再狭窄の予防又は治療における使用のための、請求項１〜
１６のいずれか１項記載の医療機器。
【請求項１８】
治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含む固体界面活性剤不含粒子状組成物であって、治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含む粒子状組成物の少なくとも一部分は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解し、該治療剤はパクリタキセルであり、そして該少なくとも１つの有機添加剤は、p-アミノ安息香酸、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、アジピン酸、グルタル酸、テオフィリン及びサッカリンナトリウムからなる群より選ばれる、固体界面活性剤不含粒子状組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの有機添加剤はサリチル酸カルシウム、カフェイン、メチルパラベン、ｐ−安息香酸及びコハク酸からなる群より選ばれる、請求項１８記載の固体界面活性剤不含粒子状組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの有機添加剤はコハク酸である、請求項１９記載の固体界面活性剤不含粒子状組成物。
【請求項２１】
治療剤及び１つの有機添加剤からなる、請求項１９又は２０記載の固体界面活性剤不含粒子状組成物。
【請求項２２】
表面に適用されたコーティングの形態の、請求項１８〜２１のいずれか１項記載の固体界面活性剤不含粒子状組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は固体パクリタキセル組成物、固体パクリタキセル組成物を含むコーティングを有する医療機器ならびにそのような組成物及びコーティングを製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
人体内の脈管系内に医療機器を導入することにより、様々な病状を治療することが益々一般的になっている。例えば、脈管疾患の治療のために使用される医療機器としては、ステント、ステントグラフト、グラフト、カテーテル、バルーンカテーテル、ガイドワイヤ、カニューレなどが挙げられる。
【０００３】
局所脈管系疾患の場合には、薬剤の全身投与は望ましくないことがある。というのは、薬剤は治療されるべきではない体の部分に望ましくない効果を有することがあるからであり、又は、疾患のある脈管系の治療は高濃度の薬剤を必要とし、そのような濃度は全身投与によって達成できないことがあるからである。それゆえ、脈管組織に局所様式で薬剤を投与することがしばしば望ましい。局所化ドラッグデリバリーのための幾つかの機器は知られており、薬物溶出ステント（ＤＥＳ）としても知られている溶出可能な薬剤でコーティングされたステント、及び、薬剤溶出バルーン（ＤＥＢ）としても知られている、溶出可能な薬剤でコーティングされたバルーンカテーテルが挙げられる。
【０００４】
ＤＥＳは様々なコーティング技術を用いて、薬剤によりコーティングされる。ＤＥＳは脈管器官中に挿入されるときに、薬剤はゆっくり周囲の脈管組織中に放出され、長く持続する治療効果を提供することができる。あるいは、薬剤はコーティングから急速に放出されることができ、移植後すぐに最小限の薬剤がステント上に残る。急速薬剤放出特性を有するコーティングは、もし医療機器が永久移植されないならば特に有利である。というのは、このような状況において、治療時に脈管組織に急速に薬剤を送達することが必要であるからである。このような機器の例はＤＥＢである。
【０００５】
ＤＥＢなどの非ステントベースの局所デリバリーシステムはまた、脈管疾患の治療に有効である。ＤＥＢは様々なコーティング技術を用いて薬剤によりコーティングされる。ＤＥＢが標的部位に向けて患者内に挿入され、そして標的部位で膨張されるときに治療は開始し、ここで、ＤＥＢは薬剤を送達させるために脈管組織に対してプレスされる。ＤＥＢを使用するときに、膨張前にバルーン表面上にコーティング中の薬剤が保持され、そして膨張時に急速に放出されそして脈管組織に移行されることが有利である。脈管疾患の局所治療のためのＤＥＢの使用の潜在的な欠点の１つは標的部位から離れたところでの意図しない薬剤放出である。この意図しない放出はパッケージから取り出しそして体に挿入し、治療部位にトラッキングし、そしてそこで配置する間、バルーンの膨張の間に起こることがあり、又は、機器が体から取り出された治療後に起こることがある。この意図しない放出はコーティングの物理的な脱落及び粒状化、薬剤拡散、治療部位近傍の領域との機器の接触、又は、血流によるバルーンの表面からの薬剤の洗い流しを原因とすることができる。脈管疾患の局所治療のためのＤＥＢの使用の別の潜在的な欠点は、機器膨張の間にバルーン表面に薬剤が過度に強く付着する可能性であり、そのことにより、薬剤が放出されそして脈管組織により吸収される前に、バルーンが収縮されそして引き出されることがある。それゆえ、標的脈管組織に送達される薬剤の量は低すぎて、そして測定又は予測するのが困難であり、脈管組織への薬剤の適用が不均一になることがある。
【０００６】
脈管疾患の局所治療に一般に使用される薬剤はパクリタキセルである。パクリタキセルは様々なコーティング技術を用いてＤＥＢ上にコーティングされうる。１つの技術は、粉末法を用いた乾燥形態、又は、溶媒法を用いた溶液もしくは懸濁液のいずれかで、パクリタキセルと賦形剤とを組み合わせるをことを含む。パクリタキセル-賦形剤の組み合わせ物は、その後、粉末形態で、又は、溶液もしくは懸濁液の適用、続いて行う乾燥工程のいずれかにより、ＤＥＢの表面に適用される。
【０００７】
パクリタキセル‐賦形剤の組み合わせ物を形成するときに、そして、ＤＥＢなどの医療機器上に組み合わせ物をコーティングするときに、考慮しなければならない多くの要因がある。一般に、薬物及び賦形剤を組み合わせ、薬剤‐賦形剤組み合わせ物で医療機器をコーティングすることは複雑な技術領域である。そのような技術領域は、医療機器が標的部位に到達し、次いで、所望の放出及び吸収動態をもって標的組織に薬剤を送達するまで、医療機器への薬剤の付着を維持するという追加の課題とともに、経口又は注射可能な医薬品などの通常の製剤の課題を伴う。ＤＥＢコーティングは、一般に、薬剤を安定化するために典型的にはしばしば使用される液体の形態の成分をほとんど又は全く含まない。国際出願WO2009/051614（Lutonix,Inc．）は治療剤及び親水性部分及び薬剤親和性部分の両方を含む添加剤を含むコーティングであって、油及び脂質を使用せずに、医療機器上に有効な薬剤デリバリーコーティングを形成すると言われているコーティングを開示している。
【０００８】
さらなる重要な要求は、コーティング中に配合されたときに、治療剤は本質的に無傷で無菌化プロセスを生き残らなければならないことである。
【０００９】
このように、脈管疾患の局所治療のために適するパクリタキセル‐賦形剤組み合わせ物を開発する必要性が存在する。特に、脈管疾患を治療するために標的脈管組織に局所様式でパクリタキセルを急速に送達させることができるパクリタキセル‐賦形剤組み合わせ物を含む、ＤＥＢ及び他の同様の医療機器のためのコーティングを開発する必要性が存在する。コーティングは、輸送中の間はＤＥＢに良好な付着性を有するが、パクリタキセルが脈管組織に急速に浸透すべきである標的脈管組織に有効かつ効果的な方法で、パクリタキセルを急速に放出するべきである。治療剤はまた、コーティング中に配合されたときに、無菌化、特にエチレンオキシド無菌化に対して安定であるべきである。
【００１０】
ステント及びステントグラフトなどの、一定期間体内に残るように意図されている機器にパクリタキセル‐賦形剤が結合された医療機器では、標的脈管組織へのパクリタキセルの急速な送達は本質的な特徴ではない。しかし、パクリタキセルコーティングが急速に送達されるか、又は、比較的ゆっくりと送達されるかにかかわらず、両方の場合に、このような機器のコーティングは輸送時の良好な付着性及び無菌化に対する良好なパクリタキセルの安定性などのＤＥＢに有利な品質と同一の有利な品質を有するべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
発明の要約
本発明の発明者は、抑制された溶融吸熱を示す新規パクリタキセル‐賦形剤固体組成物を調製した。このようなパクリタキセル‐賦形剤固体組成物は様々な医療機器上にコーティングされ、そして適切な付着性を示し、それにより、機器挿入及びトラッキングの間の意図しないパクリタキセル放出の程度を低減し、一方、標的組織へのパクリタキセルの適切な放出特性を提供する。本発明の組成物及びコーティング中に存在するパクリタキセルはまた、無菌化、特にエチレンオキシド無菌化に対して安定である。さらに、（追加の治療剤の例として）固定化された生物学的に活性なヘパリンが既にコーティングされた医療機器上に、パクリタキセル‐賦形剤コーティングがオーバーコートされた場合に、外側のパクリタキセル‐賦形剤コーティングを除去した後に、ヘパリン活性は維持された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１つの態様において、本発明は組織に治療剤を送達するための医療機器であって、該機器は機器の外側表面に適用された固体界面活性剤不含粒子状コーティング層を有し、該コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの加水分解安定性である非ポリマー有機添加剤を含み、治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含む粒子状コーティング層の少なくとも一部分は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解し、該治療剤はパクリタキセルであり、そして該治療剤がコーティング層中に配合されたときに、該治療剤は、エチレンオキシド無菌化に対して安定である、医療機器を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
図面の簡単な説明
【図１Ａ】図１Ａ〜Ｃは例１に従って調製された、それぞれ、パクリタキセル‐ＰＡＢＡ組成物（Ａ）、パクリタキセル‐コハク酸組成物（Ｂ）及びパクリタキセル‐アジピン酸組成物（Ｃ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００１４】
【図１Ｂ】図１Ａ〜Ｃは例１に従って調製された、それぞれ、パクリタキセル‐ＰＡＢＡ組成物（Ａ）、パクリタキセル‐コハク酸組成物（Ｂ）及びパクリタキセル‐アジピン酸組成物（Ｃ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。。
【００１５】
【図１Ｃ】図１Ａ〜Ｃは例１に従って調製された、それぞれ、パクリタキセル‐ＰＡＢＡ組成物（Ａ）、パクリタキセル‐コハク酸組成物（Ｂ）及びパクリタキセル‐アジピン酸組成物（Ｃ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００１６】
【図２】図２は、例３ｂに従って調製されたコーティングに対して行った付着性試験（例４）の結果を示す。
【００１７】
【図３】図３は、例３ｂに従って調製されたコーティングに対して行ったインビトロ組織試験（例５）の結果を示す。
【００１８】
【図４】図４は、インビボで展開した後に、例３ｂに従って調製されたコート化バルーン上に残っている％パクリタキセル（例６）を示す。
【００１９】
【図５】図５は、例３ｂに従って調製されたコート化バルーンのインビボ展開の７日後のブタ動脈組織中のパクリタキセルレベル（例６）を示す。
【００２０】
【図６】図６は、例３ｂに従って調製されたコート化バルーンのインビボ展開の２８日後のブタ動脈組織中のパクリタキセルレベル（例６）を示す。
【００２１】
【図７】図７は、例１３（パクリタキセル：コハク酸=８２:１８ｗｔ/ｗｔ）に従って調製されたパクリタキセル‐コハク酸コート化バルーンのＤＳＣサーモグラムを示し、図１Ｂに示すパクリタキセル-コハク酸組成物と比較している。
【００２２】
【図８】図８は、例１３（コハク酸：パクリタキセル＝１８:８２ｗｔ/ｗｔ）に従って調製されたパクリタキセル-コハク酸コート化バルーンのＤＳＣサーモグラムを示し、図7にＤＳＣサーモグラムが示されているパクリタキセル‐コハク酸コート化バルーン（パクリタキセル：コハク酸=８２:１８ｗｔ/ｗｔ）と比較している。
【００２３】
【図９】図９はパクリタキセル、コハク酸及びカフェインを含有する本発明の三元組成物のＤＳＣサーモグラム（例１４）を示す。
【００２４】
【図１０】図１０はコハク酸のサンプルからのＸＲＰＤパターン（下のプロット）及びコハク酸でコート化されたバルーンのサンプルのＸＲＰＤパターン（上のプロット）（例１５）を示す。
【００２５】
【図１１】図１１は、コハク酸でコート化されたバルーンのサンプルのＸＲＰＤパターン（上のプロット）、及び、例３ｂに従って調製された本発明のパクリタキセル-コハク酸コーティングでコート化されたバルーンのサンプルＸＲＰＤパターン（下のプロット）（例１５）を示す。
【００２６】
【図１２】図１２はａ：カフェイン粉末、ｂ：アセトン/水からキャストしたパクリタキセル、 ｃ：水からキャストしたカフェイン、ｄ：例２に従って調製されたパクリタキセル‐カフェイン固体組成物２-７のＤＳＣサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明は、抑制された溶融吸熱を示す新規パクリタキセル‐賦形剤固体組成物に関する。このような組成物は医療機器をコーティングするために特に有用である。
【００２８】
医療機器及び材料
本発明の医療機器は、例えば、体内の医療処置用途の範囲を含む幅広い用途範囲に適している。典型的な用途は、移植脈管グラフトへの薬剤の移送、その配置又は「タッチアップ」のためのカテーテルバルーンとしての使用、ステント、ステントグラフト、カテーテル、永続的又は一時的な補綴物、又は、他のタイプの医療用インプラントとしての使用、体内の標的組織の処置、任意の体腔、空間又は中空器官通路、例えば、血管、尿管、腸管、鼻又は副鼻腔空洞、神経鞘、椎間領域、骨空洞、食道、子宮内空間、膵臓及び胆管、直腸、及び、移植脈管グラフト、ステント、補綴物又は他のタイプの医療用インプラントを有する以前に介入した体空間の処置が挙げられる。
【００２９】
本発明の医療機器のさらなる例としては、留置監視機器、人工心臓弁（リーフレット、フレーム及び/又はカフ）、ペースメーカー又は除細動器電極、ガイドワイヤ、心臓リード、縫合糸、塞栓フィルタ、心肺バイパス回路、カニューレ、プラグ、ドラッグデリバリー機器、組織パッチ機器、血液ポンプ、パッチ、骨補綴物（osteoprostheses）、長期注入ライン、動脈ライン、連続くも膜下注入用機器、供給チューブ、CNSシャント（例えば、脳室胸膜シャント、脳室心房（VA）シャント又は脳室腹腔（VP）シャント）、心室腹腔シャント、心室心房シャント、門脈体循環シャント及び腹水用シャント、血管から塞栓及び血栓などの障害物をろ過しそして除去するための機器、閉塞された身体通路の開通性を回復するための拡張機器、通路又は空間を妨害しそして充填するための手段を選択的に送達させるための閉塞機器、及び、カテーテルなどの経管器機のためのセンタリング機構が挙げられる。１つの実施形態において、本発明の医療機器は、ステント再狭窄を治療し又は以前に配置された薬剤溶出構造物が故障した組織部位を治療するために使用することができる。別の実施形態では、本明細書に記載されるような医療機器は、例えば、腎臓透析の間に使用されるような動静脈アクセス部位を確立し、それに接続し、又はそれを維持するために使用することができる。
【００３０】
永続的又は一時的であることができる本発明の医療機器のさらなる例は、カテーテルである。カテーテルの例としては、限定するわけではないが、中心静脈カテーテル、末梢静脈カテーテル、血液透析カテーテル、コート化カテーテルなどのカテーテル、例えば、心臓内又は末梢静脈及び動脈内の血管造影、血管形成又は超音波処置のために有用な移植可能な静脈カテーテル、トンネル化静脈カテーテル、冠状動脈カテーテル、肝動脈注入カテーテル、ＣＶＣ（中心静脈カテーテル）、末梢静脈カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル（PICライン）、流れ指向性バルーン‐先端肺動脈カテーテル、完全静脈栄養カテーテル、長期留置カテーテル（例えば、長期留置胃腸カテーテル及び長期留置泌尿生殖器カテーテル）、腹膜透析カテーテル、ＣＰＢカテーテル（心肺バイパス）、尿路カテーテル及びマイクロカテーテル（頭蓋内用途用など）が挙げられる。
【００３１】
１つの実施形態において、医療機器は拡張性部材であり、該拡張性部材は、本発明により、バルーン、拡張カテーテル、ステント、ステントグラフト、自己拡張型構築物、バルーン拡張型構築物、組み合わせ自己拡張型/バルーン拡張型構築物、グラフト又は、ねじれ力又は長手方向力を加えることなどにより拡張することができる機械的半径方向拡張型機器であることができる。拡張性部材としてはまた、空気圧又は液圧により拡張するもの、磁力により拡張するもの、エネルギー（例えば、熱、電気又は超音波（圧電）エネルギー）を課すことにより拡張するものを挙げることができる。拡張性部材を拡張することにより、任意の内腔（例えば、管）に一時的に配置することができ、その後、ねじれ力又は長手方向力により前記機器を潰すことにより除去されうる。
【００３２】
１つの実施形態において、医療機器は分岐ステント、バルーン拡張型ステント又は自己拡張型ステントなどのステントである。ステントは、編組、巻回ワイヤ形態、レーザー切断形態、堆積材料、３-Ｄ印刷の構築物又はそれらの組み合わせとして構成され、又は、管腔の壁又は領域への支持体を提供する長さ調節性を有するものを含む他の構造形態を取る。ステントは、金属、金属合金、例えばステンレス鋼、ニッケル‐チタン合金（NiTi）、ポリマー、セラミック、生分解性材料（例えば、生分解性ポリマー、セラミック、金属及び金属合金など）又はそれらの組み合わせを含む生体適合性材料で構成される。ステントは実質的に単一の形態であっても、又は、リングなどの別個の構成要素を含んでもよい。単一であっても又は構成要素からなっても、ステント構造物は、ストラット、ヒンジ、コネクタ又は完全に又は部分的にステントをライニングし又はカバーする材料によって結合されうる。１つの実施形態において、ステント構造物はUS2009/0182413（Gore Enterprise Holdings, Inc.、参照により本明細書中に取り込まれる）に記載されるような「ウェブ」を形成しているフルオロポリマーにより結合される。
【００３３】
１つの実施形態において、医療機器はステントであり、例えば、分岐ステント、バルーン拡張型ステント又は自己拡張型ステントである。１つの実施形態において、医療機器は、金属、金属合金、ポリマー、セラミック、生分解性材料又はそれらの組み合わせから形成されたステントである。
【００３４】
１つの実施形態において、医療機器はステントグラフトである。ステントグラフトは、少なくとも１つのステント部材をグラフト要素と組み合わせている。グラフトは、典型的には、閉止した壁又は開口部を有する壁を有するチューブ部材として構成される。グラフト材料としては、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）及び延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を含むフルオロポリマーなどの生体適合性材料が挙げられる。他の適切なグラフト材料としては、ポリエチレンテレフタレート及び超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）などのポリマーが挙げられる。グラフト材料は、異なる強度、密度、寸法、多孔度及び他の機能特性を有するように製造することができ、フィルム、押出物、静電紡糸材料、コーティング、堆積物又は成形品の形態を取ることができる。グラフトは単独で用いてよく、又は、グラフト材料は完全に又は部分的にステント構造をライニングし又は覆うことができる。１つの実施形態において、ステントグラフトは米国特許第５，８７６，４３２号明細書(Gore Enterprise Holdings, Inc.、参照により本明細書中に取り込む)に記載されるような形態を取ることができる。
【００３５】
１つの実施形態において、医療機器はステントグラフトであり、ここで、グラフトはポリマー、適切には生体適合性ポリマーから形成される。適切には、グラフトは、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）などのフルオロポリマーから形成される。
【００３６】
ステント、ステントグラフト及びグラフトはポリマー及びプライマー層などの種々の材料で覆われていることができる。ある実施形態では、ステント又はグラフト構造は機器に適用された治療剤を保持し又は放出する機器の能力を向上させるように改変されている。例えば、ピット又はブラインドホールは治療剤が装填されるステントストラット中に形成されうる。ステント、ステントグラフト又はグラフト上にコーティングされるときに、本発明の組成物は局所的な様式で治療剤を放出し、それゆえ、本発明の組成物でコーティングされたステント、ステントグラフト又はグラフトは本明細書で薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）と呼ばれる。
【００３７】
１つの実施形態において、拡張性部材は医療バルーンである。本発明において有用なバルーンは、押出、ブロー成形及び他の成形技術などの任意の従来の方法を用いることにより形成されうる。バルーンは順応性又は半順応性又は非順応性であることができ、様々な長さ、直径、サイズ及び形状のものであることができる。バルーンは、いわゆる「適合可能」又は「適合性」、「長さ調整可能」又は「操縦可能」バルーンであることができる。他の実施形態では、拡張性部材はラップされたフィルムで構成され、繊維巻回されており、可変長であり、セグメント化されており、及び/又は、制御された又は可変性である膨張プロファイルを有するバルーンを含むことができる。他の実施形態では、バルーンは材料で覆われ、又は、１層より多くの層を含み、又は、複合材構造であることができる。ある実施形態において、バルーン表面又は構造はバルーンに適用された治療剤を保持し又は放出するバルーンの能力を向上させるように改変される。例えば、バルーンは、折り目内に治療剤を保持するように折り畳まれることができる。バルーン上にコーティングされたときに、本発明の組成物は局所的な様式で治療剤を放出し、それゆえ、本発明の組成物でコーティングされたバルーンは本明細書で薬剤溶出バルーン（ＤＥＢ）と呼ばれる。
【００３８】
本発明によると、医療バルーンは当業者に知られた任意の材料を用いて形成することができる。一般的に使用される材料としては熱可塑性エラストマー及び非エラストマーポリマー及び熱硬化性樹脂が挙げられる。適切な材料の例として、限定するわけではないが、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルブロックアミド、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリフェニレンスルフィド、ポリフェニレンオキシド、ポリエーテル、シリコーン、ポリカーボネート、スチレンポリマー、フルオロポリマー、それらのコポリマー及びそれらの混合物が挙げられる。これらのクラスの幾つかは熱硬化性樹脂及び熱可塑性ポリマーの両方として入手可能である。有用なポリアミドとしては、限定するわけではないが、ナイロン１２、ナイロン１１、ナイロン９、ナイロン６/９、ナイロン６/６が挙げられる。適切なフルオロポリマーとしては、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）又は延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）が挙げられる。そのような材料の幾つかのコポリマーの例としては、Elf Atochem North America、Philadelphia, Pa.から商品名PEBAX（登録商標）で入手可能なポリエーテル-ブロック- アミドが挙げられる。別の適切なコポリマーは、ポリエーテルエステルアミドである。適切なポリエステルコポリマーとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート及びポリブチレンテレフタレート、ポリエステルエーテル及びポリエステルエラストマーコポリマー、例えば、DuPont、Wilmingtonから商品名HYTREL（登録商標）で入手可能なものが挙げられる。スチレン末端ブロック、及び、ブタジエン、イソプレン、エチレン/ブチレン、エチレン/プロペンなどから形成された中間ブロックを有するコポリマーなどのブロックコポリマーエラストマーはここで使用されうる。他のスチレン系ブロックコポリマーとしては、アクリロニトリル-スチレン及びアクリロニトリル-ブタジエン-スチレンブロックコポリマーが挙げられる。また、ブロックコポリマーがポリエステル又はポリアミドのハードセグメントとポリエーテルのソフトセグメントから構成されている特定のブロックコポリマー熱可塑性エラストマーであるブロックコポリマーはここで使用されうる。ポリエステル/ポリエーテルブロックコポリマーの具体例は、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック‐ポリ（テトラメチレンオキシド）ポリマーであり、例えば、DSM Engineering Plastics から入手可能なARNITEL（登録商標） EM 740及びDuPont de Nemours & Co.から入手可能なHYTREL（登録商標）ポリマーであり、それは既に上述している。
【００３９】
１つの実施形態において、医療機器は、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルブロックアミド、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリフェニレンスルフィド、ポリフェニレンオキシド、ポリエーテル、シリコーン、ポリカーボネート、スチレンポリマー、フルオロポリマー、それらのコポリマー又はそれらの混合物から形成されたバルーンである。適切には、バルーンはナイロンなどのポリアミド、又は、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、パーフルオロカーボンコポリマー、例えば、テトラフルオロエチレンパーフルオロアルキルビニルエーテル（ＴＦＥ/ ＰＡＶＥ）コポリマー、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とパーフルオロメチルビニルエーテル（ＰＭＶＥ）とのコポリマー、アセテート、アルコール、アミン、アミド、スルホネート官能基を含む官能性モノマーとＴＦＥとのコポリマーなど（米国特許第８，６５８，７０７号明細書 (W.L. Gore and Associates、参照により本明細書中に取り込む)に記載されるようなもの）のフルオロポリマー、ならびに、それらの組み合わせから形成される。
【００４０】
１つの実施形態において、本発明の医療機器は、末梢動脈の閉塞性疾患を患っている患者における経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）に使用される医療バルーンを含む。別の実施形態において、前記医療機器は経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）に使用される医療バルーンを含む。別の実施形態では、本発明によって提供される医療機器は冠状動脈の狭窄又は閉塞を治療するために使用することができる。
【００４１】
１つの実施形態において、拡張性部材は本発明のコーティング層が適用された多孔性材料で覆われている。ある実施形態では、拡張性部材被覆材料は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）又は延伸ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ）などのフルオロポリマーである。フィブリルによって相互接続されたノードを特徴とする延伸ＰＴＦＥの構造は、米国特許第３，９５３，５６６号及び同第４，１８７，３９０号明細書(W. L. Gore & Associates、両方とも参照により本明細書中に取り込む)に教示されている。１つの実施形態において、フルオロポリマー拡張性部材カバリングはフィブリル又はフィブリル及びノードを含む材料構造を有するｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態において、拡張性部材カバリングの寸法が変更されるときに、フィブリル又はフィブリル及びノードは、サイズ、寸法又は配向が変化する。１つの実施形態において、拡張性部材は少なくとも一部の上にカバリングが配置されているバルーンであり、該カバリングは少なくとも部分的にｅＰＴＦＥから製造されており、本発明のコーティングはｅＰＴＦＥバルーンカバリングの少なくとも一部の上に配置されている。
【００４２】
１つの実施形態において、拡張性部材は本発明のコーティング層の少なくとも一部の周囲に配置されたカバリングを含む。このようなカバリングはまた、シースとして記載されうる。１つの実施形態において、カバリングはコーティング層の上から取り外し可能である。１つの実施形態において、カバリングは拡張性部材に適用された本発明のコーティング層の上に配置される。カバリングは任意の多孔性又は透過性を有する材料を含む、任意の生体適合性材料を含むことができる。１つの実施形態において、材料が変形され又は寸法が他の方法で変更されたときに、多孔性又は透過性は変化する。
【００４３】
カバリングの寸法の変化に伴って変化する多孔性又は透過性を示すことができる材料としては、限定するわけではないが、フィブリル化構造、例えば、延伸フルオロポリマー（例えば、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ））又は発泡ポリエチレン（米国特許第６，７４３，３８８号明細書（Sridharanら）に記載されるとおりであり、参照により本明細書中に組み込む）、繊維構造（例えば、織物又は編組織；繊維、マイクロ繊維又はナノ繊維の不織布マット；エレクトロスピニング又はフラッシュ紡糸などのプロセスから製造される材料;フルオロポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）などの溶融もしくは溶液加工可能な材料からなるポリマー材料;加工の間に形成される開口部（例えば、レーザもしくは機械ドリル穴）を有するフィルム；連続気泡フォーム；フルオロポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリエステル、ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＴＭＣなどのような材料から製造されたマイクロポーラス膜;多孔性ポリグリコリド-コ-トリメチレンカーボネート（ＰＧＡ:ＴＭＣ）材料（米国特許８，０４８，５０３号明細書(Gore Enterprise Holdings, Inc.)に記載のとおりであり、参照により本明細書中に取り込む）又は上記の組み合わせが挙げられる。上記材料の加工は、第一の閉状態と、第二の、より多孔性又は透過性の状態との間で多孔性又は透過性を調節し、向上し又は制御するために使用することができる。このような加工は、第一の状態で材料構造を閉止するのを助け（したがって、多孔性又は透過性を低下させる）、第二の状態で材料構造を開放するのを助け、又は、両方の組み合わせであることができる。材料構造を閉止することを助けることができる、このような加工としては、限定するわけではないが、カレンダー加工、コーティング（不連続又は連続）、圧縮、緻密化、融合、熱サイクル又は収縮などが挙げられる。材料構造を開放するのを助けることができる、このような加工としては、限定するわけではないが、拡張、穿孔、スリット化、パターン化緻密化及び/又はコーティングなどが挙げられる。別の実施形態では、前記材料は、ｅＰＴＦＥなどにおけるフィブリル間の孔、又は、フィブリルによって相互接続されたノード間の孔を含む。
【００４４】
当業者は第二の状態で行った試験を比較した第一の状態での試験を用いて、多孔性又は透過性の変化を特徴付ける様々な方法を理解するであろう。これらの方法としては、限定するわけではないが、所与の圧力差で材料構造を横切る空気又は液体流束の特徴化、水浸入圧力又はバブルポイントなどの異なる流体が材料構造を通る際の圧力差を決定する特徴化、画像から(例えば、走査型電子顕微鏡又は光学顕微鏡から)測定される視覚特徴化が挙げられる。
【００４５】
１つの実施形態において、カバリング材料はフルオロポリマー、例えば、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレン-プロピレン（ＦＥＰ）、パーフルオロカーボンコポリマー、例えば、テトラフルオロエチレンパーフルオロアルキルビニルエーテル（ＴＦＥ/ＰＡＶＥ）コポリマー、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とパーフルオロメチルビニルエーテル（ＰＭＶＥ）とのコポリマー、アセテート、アルコール、アミン、アミド、スルホネート官能基などを含む官能性モノマーとＴＦＥのコポリマー（米国特許第８，６５８，７０７号明細書（(W.L. Gore and Associates、参照により本明細書中に取り込まれる）に記載されるようなもの)ならびにそれらの組み合わせである。別の実施形態において、フルオロポリマーカバリングはカバリングの寸法が変化するときに変化する材料構造を有する。１つの実施形態において、フルオロポリマーカバリングはフィブリル又はフィブリル及びノードを有する材料構造を持つｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態では、フィブリル又はフィブリル及びノードはカバリングの寸法が変化するときにサイズ、次元又は向きが変化する。１つの実施形態において、拡張性部材は、少なくとも一部の上にカバリングが配置されたバルーンであり、カバリングは少なくとも部分的にｅＰＴＦＥから作られ、そしてバルーンの拡張時にｅＰＴＦＥの材料構造が変化する。
【００４６】
別の実施形態において、拡張性部材は本発明のコーティング層が少なくとも一部の上に配置されたバルーンであり、それで、シースなどのカバリングで少なくとも一部がカバーされており、該カバリングは少なくとも部分的にｅＰＴＦＥから作られ、そしてバルーンの拡張時にｅＰＴＦＥの材料構造が変化する。１つの実施形態において、カバリングの多孔性又は透過性は十分に低く、それにより、カバリングから動くコーティング層中の材料の実質的な動きを防止する。別の実施形態において、カバリングの多孔性又は透過性はバルーンの拡張時に増加し、そしてコーティング層中の材料の少なくとも一部をバルーンの表面から脱離させることができる。１つの実施形態において、脱離される材料は本発明のパクリタキセル-賦形剤固体組成物である。一旦、パクリタキセル-賦形剤固体組成物が外側カバリングを通過すると、それは治療部位に送達される。
【００４７】
１つの実施形態において、カバリングは本質的に疎水性であり、そして、例えば、US2013/0253426 (W. L. Gore & Associates、参照により本明細書中に取り込む)に記載される方法を用いて親水性とされるように処理される。別の実施形態において、カバリングはｅＰＴＦＥのフィルム又はフィルムチューブを含む。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、カバリング材料の表面又は外側形態はテクスチャ、突起部、ワイヤ、ブレード、スパイク、スコアラ、くぼみ、溝、コーティング、粒子などを用いて変性されうる。本発明の別の実施形態において、カバリング材料の表面又は外側形態は針、カニューレなどを用いて変性されうる。これらの変性は治療剤を送達させる予定である（又は送達させた）組織を変化させる、本発明のシステムの配置を制御する、直接的に流体を移行させるなどの様々な目的を果たすことができる。このようなテクスチャは組織上でより深く及び/又はより深い組織中に益々治療剤を移行させることを助けることができる。このようなテクスチャにはカバリング材料が含まれることができ、又は、追加の材料が含まれることができる。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、透過性ミクロ構造の位置は変更可能である。例えば、カバリングは、ミクロ構造の一部のみが可変的に透過性となるように構成されうる。このような形態は流体の移行が、例えば、本発明の拡張性医療機器の一方の端部又は両方の端部で起こることが望まれない場合に望ましいであろう。このことは複数の溶出機器が特定の解剖学的構造において使用される場合に望ましく、また、治療部位をオーバーラップすること、すなわち、特定の部位に多量すぎる薬剤を送達することが所望されない場合に望ましいであろう。
【００５０】
別の実施形態において、カバリングは放射線不透過性マーカーを含み又はそれでマーキングされることができ、又は、その全体を放射線不透過性となるように構築されることができる。このような放射線不透過性インジケータは本発明の拡張性医療機器を適切に追跡し、そして配置するために臨床医により使用される。
【００５１】
１つの実施形態において、医療機器は拡張性部材である。別の実施形態において、医療機器はバルーン、ステント、ステント-グラフト又はグラフトである。
【００５２】
本発明の固体組成物は機器の全表面に適用されも、又は、機器の表面の一部のみに適用されてもよい。特定の機器は外側表面及び内側表面を有することができ、その片側又は両側がコーティングされてよい。例えば、限定するわけではないが、人工血管、脈管グラフト、ステント及びステントグラフトを含む、チューブ状基材は外側表面とは独立にコーティングされうる内側表面又はルーメンを有する。内側表面及び外側表面を含む機器は外側表面をコーティングすることのみが要求されうる。逆に、内側表面のみが本発明のコーティングを要求することがある。１つの実施形態において、コーティングの量又は厚さは医療機器の表面にわたって変化されうる。コーティング層は機器の全表面上で連続であることができ、又は、不連続で、機器の一部のみ又は分離された部分のみを覆うことができる。コーティング層はまた、所望の表面トポグラフィーを形成するように「掘り込み」され又は変性され、又は、上記のようにテクスチャにより変性されることができる。
【００５３】
１つの実施形態において、機器の表面の９９％以下、例えば、９５％、９０％、７５％、５０％又は２５％以下は本発明のコーティングによりコーティングされている。１つの実施形態において、機器の外側表面及び内側表面の両方はコーティングされている。別の実施形態において、機器の外側表面のみがコーティングされている。
【００５４】
医療機器、特に、医療機器表面は上記のとおりの１種以上の材料から構成されうる。医療機器は、とりわけ、金属又は合成又は天然由来有機もしくは無機ポリマー又はセラミック材料を含み、それからなり、それから本質的になり、又は、それから形成されることができる。
【００５５】
このように、例えば、医療機器、特に、医療機器の表面は合成又は天然由来の有機もしくは無機ポリマー又は材料から構成され、該材料としては、限定するわけではないが、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルブロックアミド、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリフェニレンスルフィド、ポリフェニレンオキシド、ポリエーテル、シリコーン、ポリカーボネート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゴム、シリコーンゴム、ポリヒドロキシ酸、ポリアリルアミン、ポリアリルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、スチレン系ポリマー、ポリテトラフルオロエチレン及びそのコポリマー、延伸ポリテトラフルオロエチレン及びそれらのコポリマー、それらの誘導体及びそれらの混合物などの材料が挙げられる。これらのクラスの幾つかは熱硬化性及び熱可塑性のポリマーの両方で入手可能である。本明細書中に使用されるときに、用語「コポリマー」は２種以上、例えば、２、３、４、５種などのモノマーから形成される任意のポリマーなどを指すように使用されるべきである。ポリ（D,L-ラクチド）及びポリグリコリド及びそれらのコポリマーなどの生体吸収性物質も有用である。ポリ（グリコリド-コ-トリメチレンカーボネート）トリブロックコポリマー（ＰＧＡ:ＴＭＣ）などのトリブロックコポリマーを含む不織布の生体吸収性ウェブ材料（米国特許第７，６５９，２１９号明細書、Biran らに記載のとおり）も有用である。有用なポリアミドとしては、限定するわけではないが、ナイロン１２、ナイロン１１、ナイロン９、ナイロン６/９、ナイロン６/６が挙げられる。そのような材料の幾つかのコポリマーの例としては、Elf Atochem North America、Philadelphia, Pa.から商品名PEBAX（登録商標）で入手可能なポリエーテル-ブロック-アミドが挙げられる。別の適切なコポリマーはポリエーテルエステルアミドである。適切なポリエステルコポリマーとして、例えば、ポリエチレンテレフタレート及びポリブチレンテレフタレート、ポリエステルエーテル、ポリエステルエラストマーコポリマー、例えば、DuPont、Wilmington, Del.から商品名HYTREL.RTMで入手可能なものが挙げられる。スチレン末端ブロック、及び、ブタジエン、イソプレン、エチレン/ブチレン、エチレン/プロペンなどから形成された中間ブロックを有するコポリマーなどのブロックコポリマーエラストマーは、本明細書中で使用されうる。他のスチレン系ブロックコポリマーとしては、アクリロニトリル-スチレン及びアクリロニトリル-ブタジエン-スチレンブロックコポリマーが挙げられる。また、ブロックコポリマーがポリエステル又はポリアミドのハードセグメントとポリエーテルのソフトセグメントで構成されている特定のブロックコポリマー熱可塑性エラストマーであるブロックコポリマーも本明細書中に使用されうる。他の有用な材料は、ポリスチレン、ポリ（メチル）メタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ塩化（ビニル）などの塩素含有ポリマー、ポリオキシメチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、フェノール樹脂、アミノ-エポキシ樹脂、ポリエステル、シリコーン、セルロース系プラスチック及びゴム状プラスチックである。架橋を含む又は含まない、これらの材料の組み合わせを使用することができる。ポリマー材料は、場合により、ポリマー材料を放射線不透過性とするために、金、バリウム、又はタンタルフィラーなどのフィラー及び/又は着色剤とブレンドされてよい。ポリマー材料は、場合により、酸又は塩基エッチング、加水分解、アミノリシス、プラズマ変性、プラズマグラフト、コロナ放電変性、化学蒸着、イオン注入、イオンスパッタリング、オゾン処理、光変性、電子ビーム変性、γ線変性などの当該技術分野で公知の方法を用いて、バルク特性を維持しながら、その表面を変性することができる。適切には、医療機器の表面はナイロンから構成されている。
【００５６】
１つの実施形態において、医療機器、特に、医療機器の表面は生体適合性であり、PEBAX（登録商標）などのポリエーテル-ブロック-アミドを含み又はそれからなる。
【００５７】
医療機器、特に、医療機器の表面は、例えば、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレン-プロピレン（ＦＥＰ）、パーフルオロカーボンコポリマー、例えば、テトラフルオロエチレンパーフルオロアルキルビニルエーテル（ＴＦＥ/ＰＡＶＥ）コポリマー、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とパーフルオロメチルビニルエーテル（ＰＭＶＥ）とのコポリマー、アセテート、アルコール、アミン、アミド、スルホネート官能基などを含む官能性モノマーとＴＦＥのコポリマー（米国特許第８，６５８，７０７号明細書（(W.L. Gore and Associates、参照により本明細書中に取り込まれる）に記載されるようなもの)ならびにそれらの組み合わせなどのフルオロポリマーなどのフッ素化ポリマーから構成されうる。また、ポリマー鎖の間に架橋を含む又は含まない上記のものの組み合わせ、発泡ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、シリコーン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、エラストマー及びそれらの混合物、そのブレンドならびにコポリマー又は誘導体も考えられる。ｅＰＴＦＥは多孔性ミクロ構造を有し、それは特に本発明のコーティングと特に適合性がある。適切には、医療機器の表面はｅＰＴＦＥから構成される。
【００５８】
医療機器、特に、医療機器の表面はまた、金属から構成されてもく、該金属としては、限定するわけではないが、生体適合性金属、チタン、ステンレス鋼、高窒素ステンレス鋼、金、銀、ロジウム、亜鉛、白金、ルビジウム、銅及びマグネシウムならびにそれらの組み合わせが挙げられる。適切な合金としては、L-605、MP35N、エルジロイなどのコバルト-クロム合金を含むコバルト合金、ニッケル-チタン合金（ニチノールなど）を含むチタン合金、タンタル、Nbを1％Zrなどのニオブ合金などが挙げられる。１つの実施形態において、医療機器はステントであり、そしてステンレス鋼、タンタル、チタン合金及びコバルト合金から選択される生体適合性金属から構成される。医療機器、特に、医療機器の表面はまた、セラミック基材から構成されてよく、該基材としては、限定するわけではないが、酸化ケイ素、酸化アルミニウム、アルミナ、シリカ、ヒドロキシアパタイト、ガラス、酸化カルシウム、ポリシラノール及び酸化リンが挙げられる。
【００５９】
本発明の１つの実施形態において、ナイロンから構成される機器の表面にコーティング層が適用される。別の実施形態において、ｅＰＴＦＥから構成される機器の表面にコーティング層が適用される。いずれの実施形態においても、医療機器の一部分又は全表面はそれぞれ、ナイロン又はｅＰＴＦＥから構成される。さらなる態様において、ナイロンから構成されるバルーンの表面にコーティング層が適用される。なおもさらなる実施形態において、ｅＰＴＦＥから構成されるバルーンの表面にコーティング層が適用される。なおもさらなる実施形態において、アセテート、アルコール、アミン、アミド、スルホネート官能基などを含む官能性モノマーとＴＦＥとのコポリマーから構成されるバルーンの表面にコーティング層が適用される。
【００６０】
コーティング層
本発明のパクリタキセル-賦形剤固体組成物は医療機器をコーティングするのに使用される。医療機器上の層におけるコーティングとして使用される関係において、パクリタキセル-賦形剤固体組成物はそれゆえ、「本発明のコーティング」又は「本発明のコーティング層」と呼ばれる。
【００６１】
パクリタキセル-賦形剤固体組成物はパクリタキセルである治療剤及び非ポリマー有機添加剤である少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００６２】
パクリタキセルは様々なガンの治療及び再狭窄の予防及び治療のための製剤で市販されている。パクリタキセルは幾つかの異なる物理形態として存在することが知られており、例えば、アモルファス、ガラス質及び結晶形態が挙げられ、ここで、結晶形態は幾つかの異なる多形体にさらに細分されうる。さらに、結晶性パクリタキセルは無水物又は水和物形態として存在することができる。結晶性パクリタキセルの受け入れられている融点はおよそ２２０℃であり、加熱条件及び多形体による(Ligginsら、 “Solid-state characterization of paclitaxel”, J. Pharm. Sci. 1997, Vol. 86, 1458-1463頁)。パクリタキセルの特定の形態は固体形態の際に薬剤の物理的特性に影響を及ぼすことができることが知られている。特に、パクリタキセルの表面に対する付着性は物理形態により影響を受けることがあり、表面から周囲への溶解の速度も同様であることができる。このため、固体デリバリーのためにパクリタキセルを製剤化することは最初の場合に難しいことがあり、そして賦形剤を含む固体形態のパクリタキセルを製剤することの効果は容易に予測することができない。
【００６３】
本発明のコーティングはまた、非ポリマー有機添加剤である少なくとも１つの賦形剤を含む。用語「非ポリマー」は、複数の繰り返しモノマー単位を含有しない物質を意味するものとして当業者に明らかであろう。典型的には、ポリマーは少なくとも５つの繰り返しモノマー単位からなり、例えば、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８又は少なくとも９つのモノマー繰り返し単位からなる。ポリマーの参照はコポリマーを包含することを意図する。ポリマー物質の例としては、このように、本発明での使用に有機添加剤として適していないタンパク質が挙げられる。ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ならびにポロキサマーは、本発明における使用のための有機添加剤として適していないポリマーの例である。このように、本発明のコーティング及び組成物はポリマーを含まず、特に、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含まない。ポリマーであり、それゆえ本発明のコーティング及び組成物に用いられる有機添加剤として適していない材料の更なる例はセラックである。
【００６４】
１つの実施形態において、コーティング層は可塑剤不含であり、すなわち、可塑剤を含まない。可塑剤（分散剤としても知られる）は、材料、通常はポリマーの可塑性又は流動性を増加させる化合物として本明細書中で規定される。可塑剤は、モノマー、オリゴマー又はポリマーの形態であることができる。可塑剤の例としては、酢酸、ギ酸、1-ブタノール、2-ブタノール、エタノール、2-メチル-1-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、1-ペンタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸プロピル、アニソール、tert-ブチルメチルエーテル、エチルエーテル、クメン、ヘプタン、ペンタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ソルビトール、ソルビタン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルなどのクエン酸エステル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、精留ヤシ油及びアセチル化モノグリセリドなどが挙げられる。
【００６５】
有機添加剤は加水分解安定性があり、すなわち、水の存在下で化学反応/分解に耐性である。加水分解安定性がない化合物は、水溶液中で不可逆的な化学転化を経験し、例えば、エステル又はアミド又は無水物の加水分解を経験するであろう。逆に、加水分解安定性がある化合物は、水溶液中で不可逆的な転化を経験することはないであろう。化合物は可逆的プロトン交換又は可逆的水和物の形成を起こすことがあるが、依然として加水分解安定性があると考えられる。化合物が水溶液に暴露され、そして化学的転化が起こり、そして得られた化合物（分解物）が単純なｐＨ変更により、元の化合物に転化されることができないならば、元の化合物は加水分解安定性ではない。
【００６６】
１つの実施形態において、化合物がｐＨ７．４の緩衝塩水溶液に１〜２４時間（例えば、５時間、１０時間、１５時間又は２４時間）さらされたときに、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）又は高速液体クロマトグラフィー（「評価方法」に記載したのと類似の方法を用いて）で分析して、化学反応又は分解を示していないならば、化合物は加水分解安定性がある。１つの実施形態において、上述の処理の後に、化合物の少なくとも８０％、例えば、少なくとも９０％又は９５％が非分解形態に回復されるならば、化合物は加水分解安定性があると考えられる。
【００６７】
特定の化合物が加水分解安定性があるかどうかは、ｐＨに依存することができる。１つの実施形態において、有機添加物は生理的ｐＨで加水分解安定性がある。１つの実施形態において、生理学的ｐＨは７．４である。
【００６８】
エステル、特にスクシンイミジルエステル、スルホスクシンイミジルエステル、ハロゲン化アシル、アセタール、ヘミアセタール及び無水物などの特定の化学官能基は加水分解を受けやすいことが知られており、したがって、そのような官能基を含有する化合物は、最初の例として、本発明のコーティングにおける有機添加剤として適さないようである。しかしながら、このような官能基の加水分解安定性は、例えば、近隣の官能基の立体的又は電子的効果など、化合物の残りの官能基によって増強することがある。したがって、加水分解を受けやすいことが知られている官能基の存在が、最初の評価で、化合物が有機添加剤であることの目的のためには不適当であることを示していても、全体としての化合物は評価されるべきである。少なくとも以下の物質は加水分解安定性でないので、本発明における使用のための有機添加剤として適していない：グルコノラクトン、無水マレイン酸、ジグリコール酸無水物及び無水酢酸。
【００６９】
初期の実験は、バニリンは容易に溶液中で分解されるので、それが有機添加剤として使用するのに不適切であることを示した。このように、バニリンは本発明のための有機添加剤としては適していない。１つの実施形態において、コーティング層はバニリンを含有しない。１つの実施形態において、有機添加剤はフェノール性アルデヒド官能基を含まない。別の実施形態では、本発明のコーティングはフェノール性アルデヒド官能基を含む化合物を含まない。
【００７０】
ハンセン溶解度パラメータの使用は二つ以上の成分を含む組成物の挙動の理解又は合理化を助けることができる(Mohammedら、International Journal of Pharmaceutics 2011, Vol. 407 pp 63-71及びAlbersら、Journal of Pharmaceutical Sciences 2011, Vol. 100 pp 667-680)。１つの実施形態において、有機添加剤は２５℃で決定されるハンセン溶解度パラメータの分散成分の値がパクリタキセルの値と実質的に同一である物質である。１つの実施形態において、「実質的に同一」はパクリタキセルのハンセン溶解度パラメータ（２５℃で決定）の分散成分の値の±３．０ ＭＰａ0.5の範囲内にあることを意味する。適切には、有機添加剤の２５℃で決定したハンセン溶解度パラメータの分散成分は１６〜２１ ＭＰａ0.5である。
【００７１】
有機添加剤は、典型的には、低分子量を有するであろう。例えば、有機添加剤は、分子量が1200 Da未満、990 Da未満、750 Da未満、500 Da未満、400 Da未満又は300 Da未満である。１つの実施形態において、有機添加剤は、分子量が約50 Da〜約400 Daであり、例えば、約80 Da〜約350 Daである。有機添加剤はタンパク質ではない。１つの実施形態において、コーティング層はタンパク質を含まない。さらなる実施形態において、有機添加剤は治療剤でない。ある実施形態において、有機添加剤はアスピリンでない。
【００７２】
有機添加剤は、典型的には、融点が純粋形態の際に80℃を超え、例えば、90℃を超え、100℃を超え、110℃を超え、又は、120℃を超える。融点が純粋形態の際に80℃を下回る化合物は、一般に、弱い分子内相互作用を有し、潜在的に、化合物を物理的に不安定にする。パクリタキセル及び/又は有機添加剤を含む配位溶媒和物、例えば、水和物を形成することができる化合物は、典型的には、物理安定性を有する。
【００７３】
１つの実施形態において、（少なくとも１つの）有機添加剤はp-アミノ安息香酸、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、テオフィリン及びサッカリンナトリウムからなる群より独立に選ばれる。これらの有機添加剤を用いた本発明の組成物及びコーティングの形成は例１及び３に記載されている。適切には、（少なくとも１つの）有機添加剤は、p-アミノ安息香酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム及びコハク酸からなる群より独立して選ばれる。１つの実施形態において、有機添加剤はコハク酸である。別の実施形態では、有機添加剤はカフェインである。
【００７４】
ある実施形態において、有機添加剤はサリチル酸ナトリウムではない。ある実施形態において、有機添加剤はサリチル酸カルシウムではない。ある実施形態において、有機添加剤はサリチル酸マグネシウムではない。
【００７５】
ある実施形態において、有機添加剤はマグネシウムイオン、すなわち、マグネシウム塩を含む物質ではない。
【００７６】
ある実施形態において、有機添加剤はアスコルビン酸又はその塩、例えば、L-アスコルビン酸又はその塩ではない。
【００７７】
治療剤は、コーティング層中に配合されるときには、無菌化プロセスに本質的に無傷で耐えることができるべきである。コーティング層内の治療剤は、老化なしに無菌化の後に２０％以下、例えば、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％以下の分解を示すならば、無菌化の後に本質的に無傷であるものと規定され、又は、無菌化の後に安定性があるものと考えられる。治療剤は、無菌化の後に化学的に変化されていれば、分解されたものと考えられる。逆に、コーティングが無菌化後に治療剤化学含有分の少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％を保持する、又は、無菌化の治療剤化学含有分の実質的にすべてを保持するならば、コーティング層中の治療剤は、無菌化後に本質的に無傷であるか、又は、無菌化に対して安定性があるものと考えられる。
【００７８】
無菌化後のコーティング中の無傷の治療剤の量は、評価方法のセクションに記載のＵＰＬＣ方法を用いた超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）などの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）技術を用いて、及び/又は、質量分析によって、決定することができる。
【００７９】
適切な無菌化プロセスとしては、限定するわけではないが、エチレンオキシド、気相過酸化水素、プラズマ相過酸化水素、乾式加熱を用いた無菌化、オートクレーブ蒸気無菌化、二酸化塩素無菌化、ガンマ線無菌化又は電子ビーム無菌化が挙げられる。１つの実施形態において、治療剤はエチレンオキシド無菌化、気相過酸化水素無菌化、プラズマ相過酸化水素無菌化又は電子ビーム無菌化の後に本質的に無傷である。１つの実施形態において、治療剤はエチレンオキシド無菌化、気相過酸化水素無菌化、プラズマ相過酸化水素無菌化又は電子ビーム無菌化（又は、実際には複数の無菌化法）に対して安定性がある。エチレンオキシドを用いた無菌化は最も一般的に使用されており、ステント、ステントグラフト、バルーン及びバルーンカテーテルなどのインプラント可能な医療機器の実証された、容易に入手可能な無菌化技術である。このように、１つの実施形態において、治療剤はエチレンオキシドを用いた無菌化の後に本質的に無傷である。別の実施形態において、治療剤はエチレンオキシド無菌化に対して安定性がある。
【００８０】
具体的な評価方法「試験法D」、「試験法E」、「試験法F」及び「試験法G」は、それぞれ、エチレンオキシド、電子ビーム、気相過酸化水素、プラズマ過酸化水素を用いた無菌化に対する安定性を評価するために試験方法のセクションで提供されている。
【００８１】
本発明の１つの態様において、無菌化された、例えば、エチレンオキシド無菌化された、本明細書中に記載されるとおりのコート化医療機器が提供される。
【００８２】
例１２ａにおいて、パクリタキセル-カフェインコーティング及びパクリタキセル-コハク酸コーティング（例３Ｂに従って製造）でコーティングされたバルーンは、試験方法Ｄを使用して試験し、そしてエチレンオキシド無菌化後にパクリタキセル化学含有分の＞８０％を保持することが見い出された。
【００８３】
例１２ｂにおいて、様々なパクリタキセル-有機添加剤組成物を試験法Ｄを用いて試験し、エチレンオキシド無菌化後にパクリタキセル化学含有分の８８．５％〜１００％を保持することが見い出された。
【００８４】
第一級アミド(-Ｃ（Ｏ）ＮＨ2)及び第一級アルキルアミン(アルキル-ＮＨ2)などの特定の官能基を有する化合物は固体コーティングとしてパクリタキセルと一緒に製剤化され、エチレンオキシド無菌化を受けるときに、パクリタキセルと非適合性であることが観測された。このような化合物の例はナイアシンアミドであり、それは(例１２ｃに記載されるとおり)、パクリタキセルと配合され、そしてバルーン上にコーティングされる場合に、バルーンがエチレンオキシド無菌化された際にほぼ完全なパクリタキセルの分解をもたらした。このように、そのような官能基を含む化合物はエチレンオキシド無菌化の下でパクリタキセルを分解させ、それゆえ、本発明のコーティング中の有機添加剤としては不適切であることがある。しかしながら、このような化合物とパクリタキセルとの相互作用は分子の残りの官能基により変化させられ、例えば、芳香族官能基に隣接している第一級アミド又は第一級アルキルアミン基の反応性は、このような化合物がエチレンオキシド無菌化条件下にパクリタキセルの分解をもたらさない程度に抑制されるることができる。下記の物質は少なくとも本発明における使用のための有機添加剤として適切でない。というのは、それらはエチレンオキシド無菌化の条件下にパクリタキセルの分解を生じさせるからである：ナイアシンアミド及びサリチル酸ナトリウム。
【００８５】
このように、有機添加剤は、ナイアシンアミド（ニコチンアミドとしても知られている）又はサリチル酸ナトリウムではない。１つの実施形態において、コーティング層はナイアシンアミドを含まない。
【００８６】
下記にさらに詳細に議論するように、本発明のコーティングは、コーティングされる機器に、治療剤及び賦形剤を含む溶液をピペット塗布することによって調製することができる。この方法を使用して、両方の成分が溶液中で可溶性でなければ、適切なコーティングを得ることは困難である。本発明の発明者は有機添加剤が溶媒系中で低い溶解性を有するコーティングを形成することができないをことを発見した。例えば、チアミン-ＨＣｌはアセトン、エタノール及びその水性混合物中で低い溶解性を有しており、バルーン上にパクリタキセル-チアミン-ＨＣｌコーティングを形成する試みはうまくいかなかった。したがって、１つの実施形態において、有機添加剤はチアミン-ＨＣｌではない。別の実施形態において、コーティング層はチアミン-ＨＣｌを含まない。
【００８７】
適切には、有機添加剤はデクスパンテノールではない。適切には、有機添加剤はリシノール酸ではない。適切には、有機添加剤はレゾルシンではない。適切には、有機添加剤はイソマルトではない。
【００８８】
コーティング層は界面活性剤不含であり、すなわち、界面活性剤を含まない。界面活性剤は、本明細書中で、両親媒性であり、疎水性基及び親水性基の両方を含む化合物と規定され、そしてイオン性、ノニオン性、両イオン性の脂肪族及び芳香族界面活性剤が挙げられる。界面活性剤はモノマー性、オリゴマー性又はポリマー性形態であることができる。界面活性剤の例としては、限定するわけではないが、ポリソルベート(Tween（登録商標） 20, Tween（登録商標） 40, Tween（登録商標） 60)、PEG-脂肪族エステル、PEG mega-3 脂肪族エステル、PEGエーテル(例えば、Triton X-100/オクトキシノール-9)及びアルコール(例えば、チロキサポール)、グリセロール脂肪族エステル、ソルビタン脂肪族エステル、PEG、グリセリル脂肪族エステル、PEGソルビタン脂肪族エステル、PEG糖エステル、ポロキサマー(商品名Synperonics（登録商標）、Pluronics（登録商標）及びKolliphor（登録商標）として販売される)、パルミチン酸アルコルビル及びp- イソノニルフェノキシポリグリシドール(Olin 10-G（登録商標）又はSurfactant 10-G（登録商標）)が挙げられる。
【００８９】
１つの実施形態において、本発明のコーティングはシクロデキストリンを含まない。
【００９０】
１つの実施形態において、本発明のコーティングは無機成分(例えば、無機カチオン及び無機アニオンの両方を有する塩)を含まない。適切には、本発明のコーティングは生体吸収性又は生体安定性である。
【００９１】
１つの実施形態において、コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤からなる。本実施形態では、コーティング層はパクリタキセル又は本明細書に記載のとおりの少なくとも１つの有機添加剤以外の構成要素を含まない。
【００９２】
１つの実施形態において、コーティング層は１つの有機添加剤を含む。１つの実施形態において、コーティング層はパクリタキセルである治療剤及び本明細書中に記載のとおりの１つの有機添加剤からなる。本実施形態において、本発明のコーティングは二元組成物（本発明の二元組成物及びコーティングの例については例１及び３を参照されたい）である。１つの実施形態において、有機添加剤はコハク酸である。別の実施形態において、有機添加剤はカフェインである。
【００９３】
１つの実施形態において、コーティング層は２つの有機添加剤を含む。１つの実施形態において、コーティング層はパクリタキセルである治療剤及び本明細書中に記載のとおりの２つの有機添加剤からなる。本実施形態において、本発明のコーティングは三元組成物（本発明の三元組成物の例については例１４を参照されたい）である。１つの実施形態において、２つの有機添加剤はカフェイン及びコハク酸である。別の実施形態において、コーティング層は３つ以上の有機添加剤を含む。
【００９４】
別の実施形態において、本発明のコーティングは三元組成物でなく、すなわち、コーティングは３つの成分より多くの又は少ない成分からなる。別の実施形態において、本発明のコーティングは四元組成物でなく、すなわち、コーティングは４つの成分より多くの又は少ない成分からなる。
【００９５】
視覚的に巨視的に検査されるときに、本発明のコーティングは不透明/白色に見え、ガラス状（即ち、透明）に見えないので、本発明のコーティングは粒子状として記載される。また、コート化面を適当な倍率、例えば5000Xで走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）などの顕微鏡技術を用いて分析されたときに、およそ１μｍ長さの個々の多量の粒子を観察することができる。
【００９６】
パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を含む本発明のコーティングの重要な特性は、コーティングの少なくとも一部分が低くなった融解吸熱を示すことである。溶融吸熱は示差走査熱量（ＤＳＣ）測定において観測される。このように、本明細書中で参照される「融点」及び「ピーク融解吸熱」は等価であると考えられるべきである。パクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加剤を含むコーティングの一部分が純粋な形態でのパクリタキセル又は少なくとも１つの有機添加剤のいずれの融点よりも低い温度で単一相として溶融するときに「低くなった融解吸熱」は観察される。もしコーティング層又は組成物が１つより多くの有機添加剤を含むときに、低くなった融解吸熱はコーティング層中に存在する有機添加剤の全ての融点よりも低い。
【００９７】
低くなった融点を示すコーティングの「少なくとも一部分」との参照はパクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を含む全コーティングが低くなった融点を示す、すなわち、残りのコーティング（「一部分」と規定される以外の）が同一の低くなった融点を示すことができるときのシナリオを網羅することが意図される。
【００９８】
パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を含むコーティングの一部分は、単一相として、より低い温度で低くなった融点を示す、すなわち、パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤の両方が同時に融解する単一の低くなった融点が観察される。
【００９９】
少なくとも幾つかの実施形態においては、パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を含む本発明のコーティングは主として結晶形態であることが観察された。
【０１００】
コーティング層はパクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤の結晶粒子を共融混合物の形態として含むことができ、ここで、共融混合物は低くなった融点を示す。共融混合物は、その成分の両方又はいずれかよりも低い融点を有する単一相として溶融する、２つ以上の結晶性成分の均質ブレンドされた物理混合物と本明細書中で規定される。共融混合物は２つ（又はそれ以上）の異なる結晶成分が分子サイズ又は分子形状の点で一致していないときに形成する傾向があり、それにより、凝集相互作用が接着相互作用よりも相対的に強くなり、新しい格子構造よりも２つ以上の格子構造の集成体をもたらす。それゆえ、このようなパクリタキセル-有機添加剤コーティングのX線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンは、パクリタキセル及び有機添加剤の個々のＸＲＰＤパターンの重ね合わせと同一又は実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有することが期待される。このようなコーティングのＸＲＰＤパターンは個々の成分とは異なるユニークな格子配列を有せず、そのため、パクリタキセル及び有機添加剤に対応するもの以外のピークが見られないであろう(Cherukuvada ら、2014, Chem. Comm, Vol. 50, p 906-923)。理論に拘束されることを望まないが、本発明の発明者は共晶薬剤コーティング組成物の束一的特性及び高い熱力学的関数（例えば、自由エネルギー、エンタルピー及びエントロピー）は、隣接する組織への移行の前に、コーティングからの薬剤の非特異的損失を最小限に抑えながら、隣接組織へのコーティングからの薬剤の迅速な移行を可能にすることができるものと信じられる。
【０１０１】
あるいは、コーティング層は、時折、「共結晶」と呼ばれる、パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を含む結晶性材料の粒子を含むことができ、結晶性材料は低くなった融点を示す。共融系でなく、共結晶は、２つ（又はそれ以上）の個々の成分が強い接着相互作用を有し、本質的に単一の連続した結晶相をもたらすときに形成されやすくなる。共結晶パクリタキセル-有機添加剤コーティング材料は、それゆえ、パクリタキセル又は有機添加剤とは異なるユニークなＸＲＰＤパターンを示すことが予想される（Cherukuvadaら、2014, Chem. Comm, Vol. 50, p 906-923)。
【０１０２】
凝集相互作用が接着相互作用を上回って支配的であるか（共融物を提供）、又は、その逆であるか（共結晶を提供）の点に関する基本原則又は構造ガイドラインは存在しないことが広く受け入れられている。本発明のコーティング及び組成物の正確な構造的特質（すなわち、共融、共結晶又はその混合物）は本発明を実施する目的で決定される必要がないことは注記されるべきである。というのは、上記の実施形態のすべてが共有する重要な特徴は低くなった融点を有することであるからである。
【０１０３】
上記のとおり、パクリタキセルは任意の量の配位溶媒を有することができ、例えば、水和物などの溶媒和物の形態で組成物中に存在することができる。１つの実施形態において、パクリタキセルは無水パクリタキセルとしてコーティング及び組成物中に存在する。別の実施形態において、パクリタキセルはパクリタキセル水和物の形態でコーティング及び組成物中に存在する。別の実施形態において、パクリタキセルの無水形態及び水和物形態の両方は本発明のコーティング及び組成物中に存在する。
【０１０４】
本発明のコーティング中のパクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤の相対量は、コーティングの少なくとも一部分が低くなった融点を示すであろうようなものであるべきである。これは、少なくとも１つの有機添加剤の特質にある程度依存するが、２つの成分の比率を変化させ、必要な低くなった融点が存在するかどうかを決定するためにＤＳＣによって、得られるコーティングを分析することによって容易に決定することができる。
【０１０５】
１つの実施形態において、パクリタキセル及び少なくとも1つの有機添加剤を含む粒子状コーティング層の実質的にすべては、パクリタキセル又は少なくとも１つの有機添加剤のいずれかの純粋な形態での融点よりも低い温度で単一相として融解する。本実施形態では、コーティング層のＤＳＣサーモグラムは、単一の低くなった融点及び純粋なパクリタキセル又は少なくとも１つの純粋な有機添加剤の融解に対応する可視吸熱を示さないであろう。このようなサーモグラムの例は図１Ａ〜１Ｃに示され、ここで、本発明のパクリタキセル-PABA（パラアミノ安息香酸）、パクリタキセル-コハク酸及びパクリタキセル-アジピン酸組成物のサンプル（例１に従って調製した）はすべて、それぞれ純粋なパクリタキセル又はＰＡＢＡ、コハク酸及びアジピン酸の吸熱よりも低い温度で単一の融解吸熱を示したことが明らかである。
【０１０６】
１つの実施形態において、コーティング又は組成物の２０〜１００％(質量基準)は低くなった融点（すなわち、治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態での融点よりも低い温度である融点）を示し、例えば、コーティング又は組成物の３０〜１００％、４０〜１００％、５０〜１００％、６０〜１００％、７０〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％又は実質的にすべては低くなった融点を示す。コーティング又は組成物の１００％未満が低くなった融点を示す形態である実施形態において、残りの材料は純粋な形態のパクリタキセル又は純粋な形態の少なくとも１つの（存在するならば）有機添加剤又はそれらの混合物であろう。
【０１０７】
１つの実施形態において、パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を含む粒子状コーティング層の一部分はパクリタキセル又は少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解し、パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を含む残りの粒子状コーティング層は純粋な形態の少なくとも１つの有機添加剤の融点又はその付近で融解する。本実施形態において、コーティング層のＤＳＣサーモグラムは単一の低くなった融点を示し、そして少なくとも１つの純粋な有機添加剤の既知の融点又はその付近で吸熱を示す。１つの実施形態において、既知の融点の「付近」とは純粋な有機添加剤の既知の融点の±１０℃以内を意味し、例えば、±５℃以内、±４℃以内、±３℃以内、±２℃以内、±１℃以内を意味する。このようなサーモグラムの例は図８に示されており、約１６０℃での低くなった融解吸熱(パクリタキセル-コハク酸に対応する)及び純粋な形態のコハク酸の融点（約１８９℃）に対応する１８５℃での吸熱を有している。本実施形態において、純粋な形態の有機添加剤の融点又はその付近の温度で融解する有機添加剤の割合は、適切には、単一の低くなった融点で融解するパクリタキセル-有機添加剤材料中の有機添加剤の割合よりも低い。２つの有機添加剤を含むコーティングにおいて、ＤＳＣサーモグラムは、単一の低くなった融点、及び、純粋な形態の１つ又は両方の有機添加剤の既知の融点に対応する１つ又は２つの吸熱を示すことができる。
【０１０８】
１つの実施形態において、有機添加剤の純粋な形態の融点又はその付近の温度で融解する有機添加剤の割合はコーティング及び組成物中の有機添加剤の１〜８０％（ｗｔ％）、例えば、１〜７０％、１〜６０％、１〜５０％、１〜４０％、１〜３０％、１〜２０％、１〜１０％、１〜５％又は１〜２％である。
【０１０９】
更なる実施形態において、パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を含む粒子状コーティング層の一部分は、パクリタキセル又は少なくとも１つの有機添加剤のいずれかの純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解し、そしてパクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を含む残りの粒子状コーティングは純粋な形態のパクリタキセルの融点又はその付近で融解する。本実施形態において、コーティング層のＤＳＣサーモグラムは、単一の低くなった融点、及び、パクリタキセルの既知の融点又はその付近での吸熱を示すであろう。本実施形態において、純粋な形態のパクリタキセルの融点又はその付近の温度で融解するパクリタキセルの割合は、適切には、単一の低くなった融点で融解するパクリタキセル-有機添加剤材料中のパクリタキセルの割合よりも低い。
【０１１０】
１つの実施形態において、パクリタキセルの純粋な形態の融点又はその付近の温度で融解するパクリタキセルの割合はコーティング及び組成物中のパクリタキセルの１〜８０％（ｗｔ％）、例えば、１〜７０％、１〜６０％、１〜５０％、１〜４０％、１〜３０％、１〜２０％、１〜１０％、１〜５％又は１〜２％である。
【０１１１】
なおもさらなる実施形態において、パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を含む粒子状コーティング層の一部分は、パクリタキセル又は少なくとも１つの有機添加剤のいずれかの純粋な形態での融点よりも低い温度で単一相として融解し、そしてパクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を含む残りの粒子状コーティングは２つの融解吸熱を示す：純粋な形態のパクリタキセルの融点又はその付近で１つ、及び、純粋な形態の少なくとも１つの有機添加剤の融点又はその付近でもう１つ。本実施形態において、コーティング層のＤＳＣサーモグラムは、単一の低くなった融点、及び、パクリタキセルの既知の融点又はその付近での１つの吸熱、及び、少なくとも１つの有機添加剤の既知の融点又はその付近での別の吸熱を示すであろう。本実施形態において、純粋な形態のパクリタキセルの融点又はその付近の温度で融解するパクリタキセルの割合は、適切には、単一の低くなった融点で融解するパクリタキセル-有機添加剤材料中のパクリタキセルの割合よりも低く、少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態の融点又はその付近の温度で融解する有機添加剤の割合は、適切には、単一の低くなった融点で融解するパクリタキセル-有機添加剤材料中の有機添加剤の割合よりも低い。
【０１１２】
1)低くなった融点を示すパクリタキセル/有機添加剤組成物、及び、2)純粋なパクリタキセル及び/又は有機添加剤の融点又はその付近に融点を有するパクリタキセル/有機添加剤組成物の相対割合はＤＳＣ分析により決定することができる。というのは、関連の吸熱下の面積は、全体としてのコーティング中の各成分１）又は２）の相対量に相関することができるからである(質量の点、それは必要ならば、モル比に変換されうる)。代表的な計算は例１３に示されている。
【０１１３】
上記のとおり、本発明のコーティング層又は組成物は、コーティング層又は組成物中のパクリタキセルの量を決定するために、超高速液体クロマトグラフィー(ＵＰＬＣ)及び/又は質量分析によって分析することができる。二元コーティング層又は組成物（すなわち、パクリタキセル+１つの有機添加剤のみ）の場合のように、固体コーティング中のパクリタキセルの質量％が既知のときには、有機添加剤の質量％は１００−パクリタキセルｗｔ％として容易に決定することができる。
【０１１４】
１つの実施形態において、固体組成物又はコーティング中の治療剤、すなわち、パクリタキセルの質量％は約５ｗｔ.％〜約９５ｗｔ.％であり、例えば、約１０ｗｔ.％〜約９５ｗｔ.％であり、約２０ｗｔ. ％〜約９５ｗｔ.％であり、約３０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％、約４５ｗｔ.％〜約８５ｗｔ.％であり、約５５ｗｔ.％〜約７０ｗｔ.％、約４０ｗｔ.％〜約８０ｗｔ.％、約２５ｗｔ％〜約９５ｗｔ.％、約３０ｗｔ.％〜約８５ｗｔ.％、約７０ｗｔ.％〜約９５ｗｔ.％、約７０ｗｔ.％〜約８０ｗｔ.％、又は、約７５ｗｔ.％ 〜約８０ｗｔ.％である。
【０１１５】
１つの実施形態において、有機添加剤はＰＡＢＡであり、そして固体組成物又はコーティング中のパクリタキセルの質量％は約３０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％であり、例えば、約４０ｗｔ.％〜約８０ｗｔ.％である。１つの実施形態において、有機添加剤はＰＡＢＡであり、固体組成物又はコーティング中のパクリタキセル：ＰＡＢＡの比率(ｗｔ．％)は約３:７〜約９:１であり、例えば、約２:３〜約４:１である。
【０１１６】
１つの実施形態において、有機添加剤はメチルパラバンであり、そして固体組成物又はコーティング中のパクリタキセルの質量％は約４５ｗｔ.％〜約８５ｗｔ.％であり、例えば、約５５ｗｔ.％〜約７０ｗｔ.％である。１つの実施形態において、有機添加剤はメチルパラバンであり、固体組成物又はコーティング中のパクリタキセル：メチルパラバンの比率(ｗｔ．％)は約４:５〜約９:１であり、例えば、約１:１〜約７:３である。
【０１１７】
１つの実施形態において、有機添加剤はカフェインであり、そして固体組成物又はコーティング中のパクリタキセルの質量％は約７０ｗｔ.％〜約９５ｗｔ.％であり、例えば、約７５ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％である。１つの実施形態において、有機添加剤はカフェインであり、固体組成物又はコーティング中のパクリタキセル：カフェインの比率（ｗｔ. ％）は約７:３〜約９５:５であり、例えば、約３:１〜約９:１ｗｔ. ％である。
【０１１８】
１つの実施形態において、有機添加剤はサリチル酸カルシウムであり、そして固体組成物又はコーティング中のパクリタキセルの質量％は約７０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％であり、例えば、約７５ｗｔ.％〜約８０ｗｔ.％である。１つの実施形態において、有機添加剤はサリチル酸カルシウムであり、そして固体組成物又はコーティング中のパクリタキセル：サリチル酸カルシウムの比率（ｗｔ.％）は約７:３〜約９:１であり、例えば、約３:１ 〜約４:１である。
【０１１９】
１つの実施形態において、有機添加剤はコハク酸であり、そして固体組成物又はコーティング中のパクリタキセルの質量％は約７０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％であり、例えば、約７５ｗｔ.％〜約８５ｗｔ.％である。１つの実施形態において、有機添加剤はコハク酸であり、そして固体組成物又はコーティング中のパクリタキセル：コハク酸の比率（ｗｔ.％）は約７:３〜約９:１であり、例えば、約３:１ ｗｔ.％〜約６:１である。
【０１２０】
有機添加剤はコハク酸であるときに、１つの実施形態において、コハク酸はコーティング中に、そのα-結晶性多形体の形態で存在する。
【０１２１】
１つの実施形態において、有機添加剤はp-アミノ安息香酸（PABA）、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、テオフィリン及びサッカリンナトリウムからなる群より選ばれ、固体組成物又はコーティング層中のパクリタキセルの質量％は約３０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％であり、例えば、約５０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％である。
【０１２２】
１つの実施形態において、有機添加剤はp-アミノ安息香酸、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、テオフィリン及びサッカリンナトリウムからなる群より選ばれ、そしてパクリタキセル：有機添加剤の比率（ｗｔ.％）は約３：７〜約９：１であり、例えば、約１：１〜約９：１である。
【０１２３】
１つの実施形態において、有機添加剤はp-アミノ安息香酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム及びコハク酸からなる群より選ばれ、そして固体組成物又はコーティング中のパクリタキセルの質量％は約３０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％であり、例えば、約５０ ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％である。
【０１２４】
１つの実施形態において、有機添加剤はp-アミノ安息香酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム及びコハク酸からなる群より選ばれ、そしてパクリタキセル：有機添加剤の比率（ｗｔ.％）は約３：７〜約９：１であり、例えば、約１：１〜約９：１である。
【０１２５】
本発明のコーティング層は医療機器の表面に直接的に適用される必要はない。本発明の組成物によりコーティングされた医療機器の実施形態は、また、本発明の組成物にアンダーレイ又はオーバーレイした追加のコーティングを含むことができる。このような追加のコーティングは本発明のコーティング層とは別個でありそして区別される。このような追加のコーティングは機器表面と本発明の組成物との付着性を増加させるために使用され、又は、組成物からの治療剤の溶出を制限し又は計量するために使用されることができる。これらの追加のコーティングは単独で又は様々な賦形剤又はキャリアとの組み合わせで、他の治療剤（例えば、上記に直接的にリストされたもの）を含むことができる。１つの実施形態において、追加のコーティングの量又は厚さは医療機器の表面上で変更されうる。追加のコーティング層は機器の全表面上で連続であっても、又は、不連続で、機器の一部分のみ又は別離された部分を覆うことができる。追加のコーティング層は、また、「彫刻され」又は所望の表面トポグラフィー又はテクスチャを形成するように変更することもできる。
【０１２６】
１つの実施形態において、付着性層は固体コーティング層と機器の表面との間に介在される。パクリタキセル-賦形剤コーティングの下にある別個で区別される層である付着性層は薬剤コーティング層の医療機器の表面への付着性を改良し、そしてコーティングの一体性を、特に、処置されるべき組織への移送の間にさらに維持する。１つの実施形態において、付着性層は、適切に生体適合性であり、体組織の刺激を回避するポリマーを含む。このようなポリマーの例としては、限定するわけではないが、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-α-オレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリビニルメチルエーテル、ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデン、フルオロポリマー、例えば、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、パーフルオロカーボンコポリマー、例えば、テトラフルオロエチレンパーフルオロアルキルビニルエーテル（ＴＦＥ/ＰＡＶＥ）コポリマー、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とパーフルオロメチルビニルエーテル（ＰＭＶＥ）とのコポリマー、アセテート、アルコール、アミン、アミド、スルホネート官能基などを含む官能性モノマーとＴＦＥのコポリマー（米国特許第８，６５８，７０７号明細書(W.L. Gore and Associates、参照により本明細書に取り込まれる、ならびにそれらの組み合わせ)に記載のとおり）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、エチレン-メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ナイロン１２及びそのブロックコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリオキシメチレン、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン-トリアセテート、セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セロファン、硝酸セルロース、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、エラストマーポリマー、例えば、シリコーン（例えば、ポリシロキサン及び置換ポリシロキサン）、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１２７】
別の実施形態において、パクリタキセル以外の治療剤を含む追加のコーティング層は固体コーティング層と機器の表面の材料との間に介在している。前記コーティング層は、パクリタキセル-賦形剤コーティング層の下にある別個の区別される層であり、パクリタキセルによって提供される利益に加えて、治療的利益を提供することができる、すなわち、パクリタキセル-有機添加剤と併用される補助的療法を可能にする。例えば、本発明のコーティングは固定化された生物活性ヘパリンコーティングで既にコーティングされた医療機器に、両方のコーティングの活性（すなわち、既知の分析方法により測定して、パクリタキセル-有機添加剤組成物の抗増殖性効果及びヘパリンのアンチトロンビンIII（ATIII）結合活性）を維持しながら適用されることができる。このように、ヘパリン結合アンダーコーティングを有する本発明のコート化医療機器は、移植後の亜急性血栓症を減少するという付加的な利点を有すると思われる。例7はニチノール及びｅＰＴＦＥから構成される脈管ステントがヘパリン結合表面でコーティングされた、このような実施形態を記載している。ヘパリンコート化ステントは、その後、さらに、本発明（パクリタキセル-カフェイン）のパクリタキセル-賦形剤組成物でコーティングされた。例８に示されるとおり、二重コート化ステントは高度の耐久性を示すことが見い出された。さらに、例９に記載されるように、パクリタキセル-賦形剤コーティングがステントの表面から除去されたときに、下にあるヘパリン結合表面はそのATIII活性を保持していた。１つの実施形態において、追加のコーティング層はパクリタキセル以外の治療剤を含む。あるいは、パクリタキセル以外の治療剤を含む前記追加のコーティング層は本発明のコーティング層の一部分又はすべてをオーバーレイするであろう。上記のとおり、このようなコーティング層はパクリタキセル-有機添加剤コーティング層の上にある別個の区別される層である。
【０１２８】
１つの実施形態において、追加のコーティング層はシロスタゾール、エベロリムス、ジクマロール、ゾタロリムス、カルベジロール、抗血栓剤、例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ及びデキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン、抗炎症剤、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン及びメサラミン、シロリムス及びエベロリムス（及び関連類似体）、抗腫瘍性/抗増殖性/抗縮瞳薬、例えば、主要タキサンドメイン結合薬、例えば、パクリタキセル及びその類似体、エポチロン、ディスコデルモライド、ドセタキセル、パクリタキセルタンパク結合粒子、例えば、ABRAXANE（R）（ABRAXANEはABRAXIS BIOSCIENCE、LLCの登録商標である）、適切なシクロデキストリン（又はシクロデキストリン様分子）と複合体を形成したパクリタキセル、ラパマイシン及びその類似体、適切なシクロデキストリン（又はシクロデキストリン様分子）と複合体を形成したラパマイシン（及びラパマイシン類似体）、17β-エストラジオール、適切なシクロデキストリンと複合体を形成した17β-エストラジオール、ジクマロール、適切なシクロデキストリンと複合体を形成したジクマロール、β-ラパコン及びその類似体、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、クラドリビン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を遮断できるモノクローナル抗体及びチミジンキナーゼ阻害剤、溶菌剤、麻酔薬、例えば、リドカイン、ブピバカイン及びロピバカイン、抗凝集剤、例えばD-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、HSP20を模倣するAZX100細胞ペプチド(Capstone Therapeutics Corp., USA)、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤及びティック抗血小板ペプチド、脈管細胞成長促進剤、例えば、成長因子、転写活性化因子及び翻訳プロモーター、脈管細胞成長阻害剤、例えば、成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対して向けられる抗体、成長因子と細胞毒素ｂからなる機能消失分子（抗体及び細胞毒素からなる機能性分子）、タンパク質キナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チルホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）、プロスタサイクリン類似体、コレステロール低下剤、アンジオポエチン、抗微生物剤、例えば、トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びニトロフラントイン、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤及び細胞増殖影響因子、血管拡張剤、内因性血管作用機構を妨げる薬剤、モノクローナル抗体など白血球動員の阻害剤、サイトカイン、ホルモン、放射線不透過性物質、例えば、ヨウ素化造影剤、金又はバリウム、又は、それらの組み合わせなどから選ばれる治療剤を含む。適切には、追加のコーティング層はヘパリンを含む。
【０１２９】
１つの実施形態において、医療機器はコーティング層の表面上にある保護トップコートをさらに含む。トップコートは標的組織と接触させる前に、例えば、機器組み立て及びパッケージングの間、治療される部位への移送の間、又は、機器がバルーン又はステントであるならば、コーティング層が標的組織との直接的な接触をするように押圧される前の膨張又は拡張の第一の時点の間に、パクリタキセル-賦形剤層に損失をさらに最小限に抑制することができる。トップコートは圧潰負荷の間に、例えば、バルーン、ステント、ステント-グラフト又はグラフトなどの拡張性医療機器が非拡張形態へとコントラクトする前に拡張形態でコーティングされるときに、特に有用である。コート化機器のコントラクト形態は、通常、使用前に一定期間貯蔵されるであろう。トップコーティングは貯蔵の間及び機器を展開する際の拡張の間に本発明のコーティング層の損失を防止することができる。代わりに、又は、追加的に、トップコートは移送の間の機器に対する摩擦力を低減する潤滑特性を有することができる。適切には、トップコートは分解性又は可溶性であり、薬剤層を保護しながら体腔内へのゆっくりと放出するであろう。トップ層はより疎水性で、高分子量の添加剤を含むならば、よりゆっくりと浸蝕するであろう。界面活性剤は長脂肪鎖を有する疎水性構造の例であり、例えば、Tween 20及びポリグリセリルオレエートである。高分子量添加剤としては、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドンが挙げられる。疎水性薬剤は、それ自体がトップ層成分として作用することができる。例えば、パクリタキセル又はラパマイシンは疎水性である。それらはトップ層に使用することができる。一方、トップ層はあまりにゆっくり浸蝕することができず、又は、実際に標的部位における展開中に薬剤の放出を遅らせる可能性がある。トップコートに有用な他の添加剤としては、薬剤又はコーティング層と強く相互作用する添加剤が挙げられ、例えば、p- イソノニルフェノキシポリグリシドール、PEGラウレート、Tween20、Tween40、Tween60、PEGオレエート、PEGステアレート、PEGグリセリルラウレート、PEGグリセリルオレエート、PEGグリセリルステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリルミリステート、ポリグリセリルパルミテート、ポリグリセリル-6ラウレート、ポリグリセリル-6-オレエート、ポリグリセリル-6ミリステート、ポリグリセリル-6パルミテート、ポリグリセリル-10ラウレート、ポリグリセリル-10オレエート、ポリグリセリル-10ミリステート、ポリグリセリル-10パルミテートPEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノオレエート、PEGソルビタンステアレート、PEGオレイルエーテル、PEGラウリルエーテル、オクトキシノール、モノキシノール、チロキサポール、スクロースモノパルミテート、スクロースモノラウレート、デカノイル-N-メチルグルカミド、n-デシル-[β]-D-グルコピラノシド、n-デシル-[β]-D-マルトピラノシド、n-ドデシル[β]-D-グルコピラノシド、n-ドデシル[β]-D-マルトシド、ヘプタノイル-N-メチルグルカミド、n-ヘプチル[β]-D-グルコピラノシド、n-ヘプチル[β]-D-チオグルコシド、n-ヘキシル-[β]-D-グルコピラノ��ド、ノナノイル-N-メチルグルカミド、n-ノニル-[β]-D-グルコピラノシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、n-オクチル-[β]-D-グルコピラノシド、オクチル-[β]-D-チオグルコピラノシド、システイン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びメチオニン、無水酢酸、無水安息香酸、アスコルビン酸、2-ピロリドン-5-カルボン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、エチレンジアミンテトラ酢酸二無水物、マレイン酸及び無水物、無水コハク酸、ジグリコール酸無水物、グルタル酸無水物、アセチミン（acetiamine）、ベンフォチアミン、パントテン酸、セトチアミン（cetotiamine）、シクロチアミン（cyclothiamine）、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサル5-ホスフェート、ニコチンアミドアスコルベート、リボフラビン、リボフラビンホスフェート、チアミン、葉酸、メナジオールジホスフェート、メナジオン重亜硫酸ナトリウム、メナドキシム（menadoxime）、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6及びビタミンU、アルブミン、免疫グロブリン、カゼイン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロブリン、a-2-マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フィブリノゲン、リパーゼ、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ナトリウムドデシルスルフェート、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド及びスルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、L-アスコルビン酸及びその塩、D-グルコアスコルビン酸及びその塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール、グルコヘプトン酸、グルコム酸(glucomic acid)、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、4-ヒドロキシ安息香酸プロピル、リシン酢酸塩、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、（2-ヒドロキシプロピル）シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、リジン酢酸塩、ゲンチジン酸、カテキン、カテキンガレート、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸、酢酸、任意の有機酸及び有機アミンの塩、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール（multiglycerols）、ガラクチトール、ジ（エチレングリコール）、トリ（エチレングリコール）、テトラ（エチレングリコール）、ペンタ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）オリゴマー、ジ（プロピレングリコール）、トリ（プロピレングリコール）、テトラ（プロピレングリコール）及びペンタ（プロピレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）オリゴマー、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ及びその誘導体、及びそれらの組み合わせである。
【０１３０】
上記のとおり、本発明のコーティングされた医療機器は追加のコーティング層、例えば、付着性層、治療剤を含む追加の層又はトップコート層を含むことができる。そのような追加の層は、パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を含み、低くなった融点を示す、本発明のコーティング層とは区別される別個の層であると考えられることに留意されるべきである。例えば、本発明のコーティング層（すなわち、パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を、低くなった融点を示す形態で含む、コーティング層）は界面活性剤を含まないが、医療機器は、本発明のコーティングの下又は上のいずれかで、界面活性剤を含む、区別される別個のコーティング層を有することができる。同様に、１つの実施形態において、本発明のコーティングはタンパク質を含まないが、医療機器は、本発明のコーティング層の下又は上のいずれかで、タンパク質を含むさらなるコーティング層を有してもよい。従って、追加のコーティング層中の成分は低くなった融点を示す、パクリタキセル-賦形剤材料の一部分を形成しない。
【０１３１】
医療機器が本発明のコーティング層に加えて複数のコーティング層を有する状況では、低くなった融点の存在は確認することが困難なことがある。しかしながら、この状況では、コーティング成分のいずれにも該当しない融点の存在は、特に、もしパクリタキセル及び有機賦形剤材料に対応する特徴的な溶融吸熱が存在しないならば、低くなった融点を示すパクリタキセル-有機賦形剤材料の形成を示唆する。
【０１３２】
上記に議論されるとおり、医療機器のための固体薬剤コーティングを開発する際の特定的な課題はコーティングが移送の間に損失/損傷しないようにする機器に対する十分に付着性を有し、なおも、コーティングから標的組織に薬剤が移行するように適切な放出特性を有することとのバランスを達成することであり、すなわち、もしコーティングの付着性が強すぎると、コーティングは耐久性であるが、不十分な量の薬剤が放出し、そして最適でない効力をもたらすであろう。逆に、もしコーティングが機器に対して十分な付着性を有しなければ、コーティングは優れた放出特性を有することができるが、不十分な量の薬剤が標的組織に到達し、そして標的組織以外の領域で薬剤の意図しない放出は患者に有害であることがある。
【０１３３】
本発明のコーティング層は、機器の移送の間のコーティングの損失を最小限に抑制し又はさらには無くす医療機器に対する良好な付着性と、パクリタキセルが標的組織に有効かつ効率的に送達される適切な放出特性とのバランスを提供する。本発明のパクリタキセル-賦形剤組成物は例３に記載されるとおりのバルーン上にコーティングされ、そしてコーティングの耐久性は例４に記載されるとおりの付着性試験を用いて評価された。実験の結果を図２に要約し、ここで、賦形剤の添加はバルーンに対するコーティングの付着性を増加させたことが判り、このことは賦形剤を含むすべてのコーティング層の振とうの間の薬剤コーティング損失％がより低いことにより反映されるとおりである。例４に注記されるとおり、パクリタキセルのみのコーティングの付着性はあまりに低いことが明白であることが判ったので、試験に含めなかった。例５及び６はインビトロ及びインビボ試験を記載し、パクリタキセルをバルーン表面から脈管組織に移行する効力に関して例２によりコート化されたバルーンを評価した。図３、５及び６に要約されるように、パクリタキセルのバルーン表面から標的組織への有意な移行は観察された。
【０１３４】
１つの実施形態において、本発明のコーティングは、例４に記載のとおり、試験法Ｃを用いて、４０％未満、例えば、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満又は５％未満のパクリタキセルが振とうの間に損失されるような適切な付着性を有する。
【０１３５】
１つの実施形態において、本発明のコーティングは、例５に記載されるとおり、試験法Ａを用いて、本発明のコート化バルーンが少なくとも５０μｇ/ｇ組織(μｇ/ｇ)、例えば、少なくとも６０μｇ/ｇ、少なくとも７０μｇ/ｇ又は少なくとも８０μｇ/ｇでパクリタキセルを試験組織に放出するような適切な放出特性を有する。
【０１３６】
本発明の組成物の放出特性は特定のタイプの医療機器のコーティングでの使用に関する適合性を決定することができる。パクリタキセルの非常に速い放出を示す本発明のコーティングはＤＥＢでの使用に特に適切であり、ここで、一旦、膨張したら、バルーンは比較的短い時間、標的組織と接触し、その後に除去される。逆に、パクリタキセルの比較的により遅い放出を示すコーティングは脈管内に保持されるＤＥＳ（又はステント又はステントグラフト（ＳＳＧ））上での使用により適している。
【０１３７】
治療方法
本発明の新規のパクリタキセル-賦形剤組成物によりコーティングされた医療機器は医学療法に有用である。
【０１３８】
本発明の１つの態様において、人体又は動物の体における組織を治療するのに使用される、上記のとおりのコーティング層を備えた医療機器は提供される。治療される組織としては、任意の体腔、空間又は中空器官通路、例えば、血管、尿管、腸管、鼻腔、神経鞘、椎間領域、骨小腔、食道、子宮内空間、膵臓及び胆管、直腸、及び、インプラント脈管グラフト、ステント、人工関節又は他のタイプの医療インプラントが以前に介入された体空間が挙げられる。
【０１３９】
本明細書中に記載されるとおりのコーティング層を有する医療機器は血管から塞栓及び血栓などの障害物を除去するのに有用であることができ、閉塞された体通路に開通性を回復するための拡張機器、通路又は空間を妨害又は充填するための手段を選択的に提供するための閉塞機器、及び、カテーテルのような経腔的機器のためのセンタリング機構として有用であることができる。
【０１４０】
本発明の１つの態様において、人体の血管内の狭窄又は再狭窄の予防又は治療に使用するための、上記のとおりのコーティング層を備えた医療機器は提供される。本発明の別の態様において、以前に配置された溶出構造体が破損した人体の血管内の狭窄又は再狭窄の予防又は治療に使用するための、上記のとおりのコーティング層を備えた医療機器は提供される。別の実施形態において、本明細書中に記載されるとおりのコーティング層を備えた医療機器は、動静脈アクセス部位、例えば、腎臓透析の間に使用されるアクセス部位を確立し又は維持するために使用することができる。
【０１４１】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるとおりのコーティング層を備えた前記医療機器は末梢動脈の閉塞性疾患を患っている患者における経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）に使用することができる。
【０１４２】
本発明の別の態様において、人体内の血管中に一時的に又は恒久的に、上記のとおりのコーティング層を備えた医療機器を挿入することを含む、狭窄又は再狭窄の予防又は治療のための方法は提供される。
【０１４３】
本明細書中に記載されるとおりの、低くなった融解吸熱を示すパクリタキセル-賦形剤固体組成物は医療機器の外側表面をコーティングするのに有用であるが、医薬組成物としてそれ自体でさらなる有用性を有することができる。
【０１４４】
１つの実施形態において、治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含む固体粒子状組成物は提供され、ここで、固体粒子状組成物の少なくとも一部分は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態の融点よりも低い温度で単一相として融解し、治療剤はパクリタキセルであり、そして少なくとも１つの有機添加剤はp-アミノ安息香酸、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、テオフィリン及びサッカリンナトリウムからなるリストから独立して選ばれる。
【０１４５】
別の実施形態において、(a)治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の粒子状形態での成分であって、治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態での融点よりも低い温度で単一相として融解する成分、及び、(b)少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態での融点又はその付近の温度で融解する粒子の形態の有機添加剤である成分、の混合物を含む固体粒子状組成物は提供され、ここで、治療剤はパクリタキセルであり、そして少なくとも１つの有機添加剤はp-アミノ安息香酸、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、テオフィリン及びサッカリンナトリウムからなるリストから独立して選ばれる。
【０１４６】
適切には、固体組成物はサリチル酸カルシウム、カフェイン、メチルパラベン、p-アミノ安息香酸及びコハク酸から独立して選ばれる少なくとも１つの有機添加剤を含む。１つの実施形態において、固体組成物は、単一の有機添加剤として又は幾つかの有機添加剤のうちの1つとしてコハク酸を含む。１つの実施形態において、コーティングが表面に適用された形態の本明細書中で上記したとおりの固体粒子状組成物は提供される。適切には、表面は医療機器の外側表面である。また、本発明のコーティングに関連して上述した全ての実施形態は、本発明の固体組成物に同様に適用されることは留意されるべきである。
【０１４７】
別の実施形態において、狭窄又は再狭窄の予防又は治療に使用するための、上記のとおりの固体粒子状組成物は提供される。さらなる実施形態において、癌の治療、特に、卵巣、乳房、肺、食道、頭頸部、膀胱、前立腺、脳、肝臓、結腸及びリンパ腫の癌の治療のための、上記のとおりの固体粒子状組成物は提供される。固体粒子状組成物は、任意の便利な方法、例えば、経口、吸入、非経口（注射又は注入を含む）、頬側、舌下、鼻腔、直腸又は経皮投与により投与することができ、そしてそれに応じて適合させた医薬組成物により投与することができる。
【０１４８】
本発明のコート化された医療機器は、典型的には、単一の投与量のパクリタキセルを含むであろう。送達されるパクリタキセルの用量は多くの要因に依存し、例えば、コート化領域のサイズ、コート化機器が標的組織と接触している時間長さ、及び、コーティング中のパクリタキセルの量を含む。適切には、医療機器は平均で０．１〜１０μｇ/ｍｍ2 のパクリタキセル、例えば、０．２〜８ μｇ/ｍｍ2、０．５〜５ μｇ/ｍｍ2、又は１〜４μｇ/ｍｍ2 、例えば、２ μｇ/ｍｍ2、３μｇ/ｍｍ2又は４μｇ/ｍｍ2のパクリタキセルを含むコーティング層を有する。明らかなコート化された表面積は多孔性基材材料の多孔性を考慮しない。もし基材材料が多孔性であるならば、表面積に対する多孔性の効果はこれらの計算のために考慮される。例えば、チューブ状グラフトの内側表面を含む本発明のパクリタキセル-賦形剤コーティングを含む円筒形チューブ状ｅＰＴＦＥ 脈管グラフト（多孔性材料から製造）の見かけの表面積は任意の円筒幾何学形状で2πrlと計算され、ここで、rはグラフト内側半径であり、Lは軸長さであり、そしてπは数値piである。多孔性ｅＰＴＦＥ の多孔性特質及び表面積に対するその効果は本明細書で説明されていない。したがって、分析のために正方形に切断された非多孔性基材材料は、長さ×幅の表面積を有するものと理解される。
【０１４９】
本発明のコート化医療機器は、典型的には、０．１〜３００ｍｇのパクリタキセルを合計で含み、例えば、０．１〜２５０ｍｇ、０．１〜２００ｍｇ、０．１〜１５０ｍｇ、０．１〜１００ｍｇ、０．１〜９０ｍｇ、０．１〜８０ ｍｇ、０．１〜７０ｍｇ、０．１〜６０ ｍｇ、０．１〜５０ ｍｇ、０．１〜４０ ｍｇ、０．１〜３０ｍｇ、０．２〜２０ｍｇ、０．２〜１０ｍｇ又は０．２〜５ｍｇである。１つの実施形態において、コート化医療機器はバルーンであり、そしてコーティング層は合計で２０ｍｇのパクリタキセルを含む。１つの実施形態において、コート化医療機器はステントであり、そしてコーティング層は合計で１０ｍｇのパクリタキセルを含む。１つの実施形態において、コート化医療機器はステントグラフトであり、そしてコーティング層は合計で１０ｍｇのパクリタキセルを含む。
【０１５０】
本発明の組成物及びコーティングを調製する方法
固体パクリタキセル粒子状組成物は複数の方法により調製されうる。１つの方法はキャストパクリタキセルフィルムを含むバイアルに賦形剤の飽和溶液を添加することを含む。混合物を沈殿が形成されるまで撹拌し、それをその後、ろ過しそして乾燥して、粒子状組成物を生成する。適切には、少なくとも１つの有機添加剤をアセトン又はアセトン/水混合物中に溶解し、例えば、該アセトン/水混合物は約５０/５０〜９５/５、約６０/４０〜９０/１０、約７０/３０〜９０/１０又は約７０/３０〜約７５/２５のアセトン/水（ｖ/ｖ）であり、例えば、９０/１０、７５/２５又は７０/３０のアセトン/水（ｖ/ｖ）である。代表的な手順は例１に記載されている。
【０１５１】
本発明のコーティングを調製する別の方法は機器に適用されたパクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤の溶液を蒸発させることによる。適切には、パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤の溶液は、水、アセトン及びそれらの混合物から選ばれる溶媒中の溶液であり、例えば、約５０/５０〜９５/５、約６０/４０〜９０/１０、約７０/３０〜約９０/１０又は約７０/３０〜約７５/２５のアセトン/水（ｖ/ｖ）、例えば、９０/１０、７５/２５又は７０/３０のアセトン/水（ｖ/ｖ）中の溶液である。このように、本発明の１つの態様において、治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を溶媒中に溶解して、溶液を形成すること、機器を該溶液によりコーティングすること、及び溶媒を蒸発させることの工程を含む、本明細書中に記載されるとおりの医療機器の調製方法は提供される。
【０１５２】
本発明のコーティングは、最小限の溶媒が関与し又は実際には溶媒が関与しない方法を用いて医療機器に適用されうる。例えば、パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤を粉末形態で調合し、その後、機器に適用して、固体粒子状組成物を形成し、場合により、続いて、熱処理することを含む乾燥粉末法は使用されうる。パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤の粉末混合物は適切には、場合により（上記のとおり）付着性層を含む機器上にスプレイされ、次いで、例えば、機器の表面に層を固定するために熱処理を行うことができる。
【０１５３】
このように、１つの実施形態において、治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を粉末形態で調合すること、次いで、粉末を機器に適用して、固体粒子状組成物を形成することの工程を含む、本明細書中に記載されるとおりの医療機器の調製方法は提供される。追加の熱処理工程は、次いで、例えば、コーティングを医療機器の表面に固定するために適用されうる。
【０１５４】
パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤の溶液の蒸発による本発明のコーティングを形成するための様々な方法は使用されうる。パクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤の溶液は機器の外側表面上にピペット塗布されることができる。この機器はそれ自体が回転下にあり、例えば、１回に機器上に９０〜１００μｌのコーティング溶液をピペット塗布する。あるいは、機器をパクリタキセル及び少なくとも１つの有機添加剤の溶液中に単純に浸漬し、取り出し、その後に空気乾燥することができる。浸漬及び乾燥プロセスはパクリタキセルの所望のコーティング厚又は装填量を達成するのに必要なだけ多くの回数で繰り返すことができる。キャスティング、スピニング、スプレイ、インクジェット印刷、静電技術、塗装、分散体コーティング、粉末コーティング又はそれらの組み合わせなどの他の技術はコーティングを形成するために使用されうる。
【０１５５】
コーティングの適用後に、乾燥工程は要求されうる。コーティング乾燥環境は時間の関数として制御でき、例えば、空気組成、流速及び流れパターン、空気温度、局所化加熱（例えば、ヒートランプ）などを制御/調節することにより制御し、コーティングの物理特性を制御することができる。
【０１５６】
１つの実施形態において、有機添加剤はＰＡＢＡであり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセルの質量％(添加される固体成分の合計質量を基準)は約３０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％であり、例えば、約４０ｗｔ.％〜約８０ｗｔ.％である。１つの実施形態において、有機添加剤はＰＡＢＡであり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：ＰＡＢＡの比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約３：７〜約９：１であり、例えば、約２：３〜約４：１である。
【０１５７】
１つの実施形態において、有機添加剤はＰＡＢＡであり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：ＰＡＢＡの比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約３：７〜約９：１であり、例えば、約２：３〜約４：１であり、ここで、浸漬/ピペット塗布溶液は約７０/３０〜約９０/１０のアセトン/水（ｖ/ｖ）の溶液である。
【０１５８】
１つの実施形態において、有機添加剤はメチルパラベンであり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセルの質量％(添加される固体成分の合計質量を基準)は約４５ｗｔ.％〜約８５ｗｔ.％であり、例えば、約５５ｗｔ.％〜約７０ｗｔ.％である。１つの実施形態において、有機添加剤はメチルパラベンであり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：メチルパラベンの比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約４：５〜約９：１であり、例えば、約１：１〜約７：３である。
【０１５９】
１つの実施形態において、有機添加剤はメチルパラベンであり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：メチルパラベンの比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約４：５〜約９：１であり、例えば、約１：１〜約７：３であり、ここで、浸漬/ピペット塗布溶液は約７０/３０〜約９０/１０のアセトン/水（ｖ/ｖ）の溶液である。
【０１６０】
１つの実施形態において、有機添加剤はカフェインであり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセルの質量％(添加される固体成分の合計質量を基準)は約７０ｗｔ.％〜約９５ｗｔ.％であり、例えば、約７５ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％である。１つの実施形態において、有機添加剤はカフェインであり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：カフェインの比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約７：３〜約９５：５であり、例えば、約３：１〜約９：１である。
【０１６１】
１つの実施形態において、有機添加剤はカフェインであり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：カフェインの比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約７：３〜約９５：５であり、例えば、約３：１〜約９：１であり、ここで、浸漬/ピペット塗布溶液は約７０/３０〜約９０/１０のアセトン/水（ｖ/ｖ）の溶液である。
【０１６２】
１つの実施形態において、有機添加剤はサリチル酸カルシウムであり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセルの質量％(添加される固体成分の合計質量を基準)は約７０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％であり、例えば、約７５ｗｔ.％〜約８０ｗｔ.％である。１つの実施形態において、有機添加剤はサリチル酸カルシウムであり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：サリチル酸カルシウムの比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約７：３〜約９：１であり、例えば、約３：１〜約４：１である。
【０１６３】
１つの実施形態において、有機添加剤はサリチル酸カルシウムであり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：サリチル酸カルシウムの比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約７：３〜約９：１であり、例えば、約３：１〜約４：１であり、ここで、浸漬/ピペット塗布溶液は約７０/３０〜約９０/１０のアセトン/水（ｖ/ｖ）の溶液である。
【０１６４】
１つの実施形態において、有機添加剤はコハク酸であり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセルの質量％(添加される固体成分の合計質量を基準)は約７０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％であり、例えば、約７５ｗｔ.％〜約８５ｗｔ.％である。１つの実施形態において、有機添加剤はコハク酸であり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：コハク酸の比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約７：３〜約９：１であり、例えば、約３：１ｗｔ．％〜約６：１である。
【０１６５】
１つの実施形態において、有機添加剤はコハク酸であり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：コハク酸の比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約７：３〜約９：１であり、例えば、約３：１ｗｔ．％〜約６：１であり、ここで、浸漬/ピペット塗布溶液は約７０/３０〜約９０/１０のアセトン/水（ｖ/ｖ）の溶液である。
【０１６６】
１つの実施形態において、少なくとも１つの有機添加剤は、p-アミノ安息香酸、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、テオフィリン及びサッカリンナトリウムからなる群より独立して選ばれ、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセルの質量％(添加される固体成分の合計質量を基準)は約３０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％であり、例えば、約５０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％である。
【０１６７】
１つの実施形態において、少なくとも１つの有機添加剤はp-アミノ安息香酸、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、テオフィリン及びサッカリンナトリウムからなる群より独立して選ばれ、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：有機添加剤（合計）の比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約３：７〜約９：１であり、例えば、約１：１〜約９：１である。
【０１６８】
１つの実施形態において、少なくとも１つの有機添加剤はp-アミノ安息香酸、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、テオフィリン及びサッカリンナトリウムからなる群より独立して選ばれ、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：有機添加剤（合計）の比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約３：７〜約９：１であり、例えば、約１：１〜約９：１であり、ここで、浸漬/ピペット塗布溶液は約７０/３０〜約９０/１０のアセトン/水（ｖ/ｖ）の溶液である。
【０１６９】
１つの実施形態において、少なくとも１つの有機添加剤はp-アミノ安息香酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム及びコハク酸からなる群より独立して選ばれ、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセルの質量％(添加される固体成分の合計質量を基準)は約３０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％であり、例えば、約５０ｗｔ.％〜約９０ｗｔ.％である。
【０１７０】
１つの実施形態において、少なくとも１つの有機添加剤はp-アミノ安息香酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム及びコハク酸からなる群より独立して選ばれ、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：有機添加剤（合計）の比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約３：７〜約９：１であり、例えば、約１：１〜約９：１である。
【０１７１】
１つの実施形態において、少なくとも１つの有機添加剤はp-アミノ安息香酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム及びコハク酸からなる群より独立して選ばれ、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：有機添加剤（合計）の比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約３：７〜約９：１であり、例えば、約１：１〜約９：１であり、ここで、浸漬/ピペット塗布溶液は約７０/３０〜約９０/１０のアセトン/水（ｖ/ｖ）の溶液である。
【０１７２】
１つの実施形態において、少なくとも１つの有機添加剤はコハク酸であり、そしてピペット塗布/浸漬溶液中のパクリタキセル：コハク酸の比率（ｗｔ．％）(添加される固体成分の合計質量を基準)は約３：１〜約６：１であり、ここで、浸漬/ピペット塗布溶液は約７０/３０〜約９０/１０のアセトン/水（ｖ/ｖ）の溶液である。
【０１７３】
典型的には、本発明のコーティングは平均合計厚さが約０．１μｍ〜約２００μｍであり、例えば、０．２μｍ〜約１００μｍである。コーティング厚さは適切なコーティング厚アナライザー又はゲージを用いて測定されうる。
【０１７４】
上記の本発明のコーティング層又は組成物を調製する方法（例えば、乾燥粉末法及び溶媒蒸発法）は上記の様々なコーティング及び組成物実施形態を調製するのにすべて等しく適切であることが注記されるべきである。
【０１７５】
本発明のさらなる実施形態
本発明の１つの態様において、治療剤を組織に送達するための医療機器は提供され、該機器は機器の外側表面に適用された固体粒子状コーティング層を有し、前記表面はナイロン及びｅＰＴＦＥ から選ばれる材料から構成され、該コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含み、ここで、治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含む粒子状コーティング層の少なくとも一部分は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解し、ここで、治療剤はパクリタキセルであり、そして少なくとも１つの有機添加剤はサリチル酸カルシウム、カフェイン、メチルパラベン、p-アミノ安息香酸及びコハク酸からなる群より独立して選ばれる。
【０１７６】
本発明の別の態様において、治療剤を組織に送達するための医療機器は提供され、該機器は機器の外側表面に適用された固体界面活性剤不含粒子状コーティング層を有し、該コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの加水分解に安定性がある非ポリマー有機添加剤を含み、ここで、粒子状コーティング層は(a)治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解する形態の治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤、及び、(b)前記有機添加剤の融点又はその付近の温度で融解する形態の少なくとも１つの有機添加剤の成分の混合物を含み、ここで、治療剤はパクリタキセルであり、そして治療剤は、コーティング層中に配合される際に、エチレンオキシド無菌化に対して安定である。
【０１７７】
本発明のさらなる態様において、治療剤を組織に送達するための医療機器は提供され、該機器は機器の外側表面に適用された固体界面活性剤不含粒子状コーティング層を有し、該コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの加水分解に安定性がある非ポリマー有機添加剤を含み、ここで、粒子状コーティング層は機器に適用された治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の溶液の蒸発により、固体粒子状組成物を形成することにより形成され、ここで、粒子状コーティング層の少なくとも一部分は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解し、ここで、治療剤はパクリタキセルであり、そして治療剤は、コーティング層中に配合される際に、エチレンオキシド無菌化に対して安定である。
【０１７８】
本発明のさらなる態様において、治療剤を組織に送達するための医療機器は提供され、該機器は機器の外側表面に適用された固体粒子状コーティング層を有し、前記表面はナイロン及びｅＰＴＦＥ から選ばれる材料から構成され、該コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含み、ここで、該コーティング層は機器に適用された治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の溶液の蒸発により、固体粒子状組成物を形成することにより形成され、ここで、粒子状コーティング層の少なくとも一部分は治療剤又は少なくとも１つの有機添加剤のいずれかの純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解し、ここで、治療剤はパクリタキセルであり、そして少なくとも１つの有機添加剤はサリチル酸カルシウム、カフェイン、メチルパラベン、p-アミノ安息香酸及びコハク酸からなる群より独立して選ばれ、そして治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の溶液は水、アセトン及びそれらの混合物から選ばれる溶媒中の溶液である。
【０１７９】
本発明のさらなる態様において、治療剤を組織に送達するための医療機器は提供され、該機器は機器の外側表面に適用された固体界面活性剤不含粒子状コーティング層を有し、該コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの加水分解に安定性がある非ポリマー有機添加剤を含み、ここで、粒子状コーティング層は機器に適用された治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の溶液の蒸発により、固体粒子状組成物を形成することにより形成され、ここで、該固体粒子状組成物は(a)治療剤又は少なくとも１つの有機添加剤のいずれかの純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解する成分、及び、(b)前記少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態での融点又はその付近の温度で融解する成分を含み、ここで、治療剤はパクリタキセルであり、そして治療剤は、コーティング層中に配合される際に、エチレンオキシド無菌化に対して安定である。
【０１８０】
本発明のさらなる態様において、治療剤を組織に送達するための医療機器は提供され、該機器は機器の外側表面に適用された固体界面活性剤不含粒子状コーティング層を有し、該コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含み、該少なくとも１つの有機添加剤はp-アミノ安息香酸、サッカリン、アスコルビン酸、メチルパラベン、カフェイン、サリチル酸カルシウム、ペンテト酸、クレアチニン、エチル尿素、アセトアミノフェン、アスピリン、テオブロミン、トリプトファン、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、テオフィリン及びサッカリンナトリウムからなる群より独立して選ばれ、ここで、治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含む粒子状コーティング層の少なくとも一部分は治療剤又は少なくとも１つの有機添加剤のいずれかの純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解し、ここで、治療剤はパクリタキセルである。
【０１８１】
本発明のさらなる態様において、治療剤を組織に送達するための医療機器は提供され、該機器は機器の表面に適用された固体界面活性剤不含粒子状コーティング層を有し、該コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの加水分解に安定性がある非ポリマー有機添加剤を含み、ここで、該粒子状コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を粉末形態で調合すること、その後、該粉末を機器に適用し（場合により続いて行う熱処理工程を伴う）、固体粒子状組成物を形成することにより形成され、ここで、治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含む粒子状コーティング層の少なくとも一部分は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解し、ここで、治療剤はパクリタキセルであり、そして治療剤は、コーティング層中に配合されたときに、無菌化に対して安定性がある。
【０１８２】
本発明のさらなる態様において、治療剤を組織に送達するための医療機器は提供され、該機器は機器の外側表面に適用された固体粒子状コーティング層を有し、前記表面はナイロン及びｅＰＴＦＥから選ばれる材料から構成され、該コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含み、ここで、コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を粉末形態で調合すること、その後、該粉末を機器に適用し（場合により続いて行う熱処理工程を伴う）、固体粒子状組成物を形成することにより形成され、ここで、粒子状コーティング層の少なくとも一部分は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解し、ここで、治療剤はパクリタキセルであり、そして少なくとも１つの有機添加剤はサリチル酸カルシウム、カフェイン、メチルパラベン、p-アミノ安息香酸及びコハク酸からなる群より独立して選ばれる。
【０１８３】
本発明のさらなる態様において、治療剤を組織に送達するための医療機器は提供され、該機器は機器の外側表面に適用された固体界面活性剤不含粒子状コーティング層を有し、該コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの加水分解に安定性がある非ポリマー有機添加剤を含み、ここで、粒子状コーティング層は治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を粉末形態で調合すること、その後、該粉末を機器に適用し（場合により続いて行う熱処理工程を伴う）、固体粒子状組成物を形成することにより形成され、ここで、固体粒子状組成物は(a)治療剤及び少なくとも１つの有機添加剤を含む成分であって、治療剤及び有機添加剤の純粋な形態の際の融点よりも低い温度で単一相として融解する成分、及び、(b)前記少なくとも１つの有機添加剤の純粋な形態での融点又はその付近の温度で融解する成分を含み、ここで、治療剤はパクリタキセルであり、そして治療剤は、コーティング層中に配合される際に、無菌化に対して安定である。
【０１８４】
本発明に係るコーティング及び組成物は以下の利点又は利益の１つ以上があることが期待される。
【０１８５】
圧潰装填及び貯蔵の間の医療機器に対する良好な付着性、例えば、試験法Ｃを用いて測定；
追跡及び挿入の間の医療機器に対する良好な付着性、例えば、試験法Ｃを用いて測定；
標的組織との接触時の適切な放出特性、そして特定の実施形態において、急速な放出特性、例えば、試験法Ａ又は試験法Ｂにて測定；
製剤化された治療剤の無菌化に対する良好な安定性、例えば、試験法Ｄ（エチレンオキシド無菌化）、試験法Ｅ(電子ビーム無菌化)、試験法Ｆ(気相過酸化水素無菌化)又は試験法Ｇ(プラズマ過酸化水素無菌化);
追加の治療剤、例えば、ヘパリンとの適合性。
【０１８６】
本発明は示した群と、上記の群の実施形態のすべての組み合わせを包含する。
【０１８７】
本明細書中に参照されるすべての特許及び特許出願明細書はその全体が参照により取り込まれる。
定義及び略語
DEB    薬剤溶出バルーン
DES    薬剤溶出ステント
DSC    示差走査熱量測定
ePTFE  延伸ポリテトラフルオロエチレン
h      時
HPLC   高速液体クロマトグラフィー
ND     決定されず
PABA   p-アミノ安息香酸
PEG    ポリエチレングリコール
PBS    リン酸緩衝塩類溶液
PLGA   ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）
PVP    ポリビニルピロリドン
SSG    ステント又はステントグラフト
UPLC   超高速液体クロマトグラフィー
【実施例】
【０１８８】
例
一般手順
薬品
無水結晶性パクリタキセルをIndenaから購入した。水和結晶性パクリタキセルをLC labs (P-9600 ASM-114)から購入した。重水素化パクリタキセルをToronto Research Chemicals, Inc.から得た。
【０１８９】
溶媒
アセトン(「乾燥」、<0.5%水)をSigmaから購入した。
【０１９０】
材料
５ｍｍ直径及び４０ｍｍ長さならびに７ｍｍ直径及び１２０ｍｍ長さの寸法を有するナイロンバルーンカテーテルを得た(Bavaria Medizin Technologie, Weβling, ドイツ、モデル番号 BMT-035、製品番号08GL-504A, 5x40mm, 製品番号08QL-712B, 7x120mm)。 ブタ頚動脈をAnimal Technologies Inc. (Tyler, Texas)から得た。ルアーフィッティング(#11570)をQosina (Edgewood, New York)から購入した。
【０１９１】
評価方法
各方法により評価されるパラメータはカッコ内に示される。
【０１９２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析（ピーク融解吸熱決定）
固体サンプルをＤＳＣパンに添加した。サンプルの質量を計量し、そしてピンホール蓋でシールした。サンプルを、ＤＳＣ (モデル番号Q2000, TA Instruments)を用い、２５℃に平衡化させ、１０℃/分で１００℃まで上昇させ、１００℃で２０分間維持し（すべての微量溶媒、特にアセトン又はアセトン：水を除去する目的）、１０℃/分で２２５℃まで上昇させることにより評価した。
【０１９３】
コーティング又は組成物の分析
分析されるべき組成物のサンプルを得る。機器の表面上のコーティングを分析しようとする場合、機器を機械的に運動してコーティングを除去する(例えば、ステンレス鋼スパチュラを用いてコーティングをこすり落とす及び/又はコーティングの表面に対してワックス計量紙で擦ることによる)。組成物又はコーティングのサンプルを、その後、ＤＳＣパンに添加する。サンプルの質量を計量し、その後、パンをピンホール蓋でシールする。サンプルを、ＤＳＣ (モデル番号Q2000, TA Instruments)を用い、２５℃に平衡化させ、１０℃/分で１００℃まで上昇させ、１００℃で２０分間維持し（すべての微量溶媒、特にアセトン又はアセトン：水を除去する目的）、１０℃/分で２２５℃まで上昇させることにより評価し、組成物/コーティングが要求される低くなった融点を示すかどうかを立証する。
【０１９４】
超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）分析（パクリタキセル濃度）
ＵＰＬＣ分析をWaters instrument (モデル番号ACQUITY)を用いて行った。パクリタキセルの同定はパクリタキセルの保持時間により決定した。パクリタキセルの濃度は積分ピーク面積に直接的に比例し、それを外部標準化により決定した。サンプルをサンプル希釈剤中に溶解し、又は、抽出溶媒中に沈め、そして１時間振とうした。パクリタキセル標準品をサンプル希釈剤中で純粋なパクリタキセルを連続希釈することにより調製した。すべてのサンプル及び標準品は調製の間に光から保護した。ＵＰＬＣクロマトグラフィーパラメータは:フェニルカラム(1.7 μm, 2.1 x 50mm); 移動相2mM酢酸アンモニウム:0.2%酢酸;流速0.6ml/min;試験時間3 min; 注入体積2μl; パージ溶媒メタノール:水(60:40 v/v);洗浄溶媒アセトニトリル;カラム温度60℃; UV検知器波長227.0 ±1.2 nm;サンプル速度20 ポイント/秒。
【０１９５】
タンデム質量分析（パクリタキセルの検知及び定量化）
タンデム質量分析をWaters Xevo TQ-S 計器を用いて行った。パクリタキセルのナトリウム付加物を用いた。質量分析パラメータはESIモードポジティブ; 2kVキャピラリー; 50Vソースオフセット; 7.0barネブライザー; 150L/hrコーンガスフロー;衝突ガスアルゴン0.15ml/min。
【０１９６】
ｘ−線粉末回折（コーティングの分析）
ｘ−線粉末回折(XRPD; Rigaku SmartLab Diffractometer)を用いて、コート化バルーンのサンプル及び個々のコーティング成分の粉末サンプルを分析した。データを視射角、薄膜幾何形状、透過幾何形状及び反射幾何形状で回収し、データは反射幾何形状が最良の感度を提供することを示した。使用した計器パラメータは以下のとおりであった。
【表１】
0006756620.tif 000002
計算分析における使用の前に、データを前処理し、計器バックグラウンドを除去し、そして2θオフセットを調節し、そして共通エリア（common area）にスケール化した。
【０１９７】
試験法
試験法Ａ-インビトロ組織移行及び吸収試験-バルーン
コート化バルーンを、パクリタキセルをインビトロモデルでバルーン表面から脈管組織に移行する能力について試験した。６〜９月の月齢のブタから、約６ｍ長さでブタ頚動脈を脂肪組織からトリミングし、そしてワックススレッドを用いてルアーフィッティングと遠位端で取り付けた。近位端及び遠位端での血管直径はそれぞれ５ｍｍ及び２ｍｍであった(血管は長さの関数としてテーパーとなっていた)。それを１２ｍｌのＰＢＳでフラッシュし、若干の軸方向引張下に解剖パッドにピン止めして、血管を真っ直ぐにした。すべて5 x 40 mm (直径x 長さ)であるコート化バルーンを血管の近位端に挿入し、血管の中央にまで入れ、この位置に３０秒間保持し、６ａｔｍで１分間膨張させ、萎ませ、そして取り出した。ルアーフィッティングはワックススレッドで近位端に取り付けられた。チュービングを近位フィッティング及び遠位フィッティングに接続し、血管を60 ml/分にて１時間３７℃でＰＢＳによりフラッシュした。血管を、ＵＰＬＣ/タンデム質量分析を用いてパクリタキセル含有分について分析した。本発明のコーティングはバルーンからの適切なパクリタキセル放出性及び組織移行特性を有し、それにより、１時間時点での組織中の測定薬剤濃度は少なくとも２０μｇ薬剤/ｇ組織(μｇ/ｇ)、例えば、少なくとも５０μｇ/ｇ、少なくとも６０μｇ/ｇ、少なくとも７０μｇ/ｇ又は少なくとも８０μｇ/ｇである。
【０１９８】
試験法Ｂ-インビトロ組織移行及び吸収試験-ステント
Liao (D. Liaoら, Biochem Biophys Res Commun, 372(4): 668-673, 2008“Vascular smooth cell proliferation in perfusion culture of porcine carotid arteries”)に本質的に記載されているとおりのインビトロモデルでステント表面から脈管組織へパクリタキセルを移行する能力に関してコート化ステントを試験した。自己拡張性ステントの当業者に知られている手段を用いて、コート化ステントを外径３．３６ｍｍに直径方向にコンパクト化した。ステントを、内径が３．３６ｍｍである拘束チューブ内にコンパクト状態で拘束した。コンパクト化ステントをブタ血管の近位端に挿入し、血管の中央に入れ、その拡張状態に展開した。ルアーフィッティングはワックススレッドで近位端に取り付けられた。チュービングを近位フィッティング及び遠位フィッティングに接続し、血管を60 ml/分にて２４時間３７℃でＰＢＳによりフラッシュした。ステントを取り外し、血管を、一般手順に従って、ＬＣ/ＭＳ−ＭＳを用いてパクリタキセル含有分について分析した。本発明のコーティングはステントからの適切なパクリタキセル放出性及び組織移行特性を有し、それにより、２４時間時点での組織中の測定薬剤濃度は少なくとも１μｇ薬剤/ｇ組織(μｇ/ｇ)、例えば、少なくとも２．５μｇ/ｇ、少なくとも５μｇ/ｇ又は少なくとも１０μｇ/ｇである。
【０１９９】
試験法Ｃ-コーティング付着性試験
本試験はステント又はバルーンカテーテルなどの医療機器へのコーティング付着性を測定し、そして他のコーティングと比較したコーティング付着性及び耐久性を測定することが意図される。全体をコーティングした機器を１５ｍｌガラス試験管に入れる。最小直径(例えば、バルーンカテーテルの場合には、その非膨張直径)の間に、機器を３０秒間、試験管に対してタップする。３０秒後に、機器を試験管から取り出す。試験管をキャップし、そしてパクリタキセル含有分のＵＰＬＣ分析のために送る。振とうの間に損失したパクリタキセルの百分率は試験管内で見出される量をバルーン上にコーティングされた評価初期量(既知のパクリタキセル濃度で既知の溶液体積をピペット塗布することにより評価)で割ることにより計算される。
【０２００】
本発明のコーティングは、パクリタキセルの４０％未満、例えば、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満又は５％未満が振盪の間に失われるような適切な付着性を有する。
【０２０１】
試験法Ｄ-エチレンオキシドに対する安定性
本発明の組成物又は本発明のコート化機器のサンプルを、呼吸可能なポリエチレンパウチ(例えば、Tyvekパウチ)に入れ、そして少なくとも１２時間、４３℃及び６５％相対湿度で予備状態設定に付し、次いで、１２時間、６００ ｍｇ/Ｌのエチレンオキシドに５２°Ｆで２５％相対湿度にて暴露した。その後、エチレンオキシド濃度が０．２５ｐｐｍ未満となるまでチャンバーを３２°Ｆにて少なくとも１２時間通気した。
【０２０２】
無菌化後に、機器上のパクリタキセル含有分又は組成物のパクリタキセル含有分を、評価方法のセクションで記載されたとおりのＵＰＬＣ定量化を用いて評価した(コート化医療機器の機器抽出、すなわち、抽出溶媒中への全機器の浸漬による)。各機器又は組成物では、無菌化後の％薬剤回収は機器上に装填された又は無菌化前の組成物中に存在する理論パクリタキセル量により抽出されたパクリタキセル量を標準化することにより計算した。
【０２０３】
試験法Ｅ-電子ビーム無菌化に対する安定性
本発明の組成物を無菌化するさらなる方法としては電子ビーム無菌化が挙げられる。組成物のサンプルを呼吸可能なポリエチレンパウチ(例えば、Tyvekパウチ)に入れ、そしてSterigenics International, Inc. (Deerfield, Illinois)などの商業上の無菌化プロバイダーを用いて１５〜４０kGray の照射量で周囲条件下に照射した。電子ビーム無菌化の後に、機器上のパクリタキセル含有分は試験法Ｄに記載されるように評価した。
【０２０４】
試験法Ｆ-気相過酸化水素無菌化に対する安定性
本発明の組成物を無菌化するさらなる方法としては気相過酸化水素無菌化が挙げられる。組成物のサンプルを呼吸可能なポリエチレンパウチ(例えば、Tyvekパウチ)に入れ、そして市販の無菌化チャンバー、例えば、VHP-MD880 システム(Steris Corp., Mentor, Ohio)を用いて、製造者推奨手順に従って、気相過酸化水素に暴露する。気相過酸化水素無菌化の後に、機器上のパクリタキセル含有分を試験法Ｄに記載されるとおりに評価する。
【０２０５】
試験法Ｇ-プラズマ過酸化水素無菌化に対する安定性
本発明の組成物を無菌化するさらなる方法としてはプラズマ相過酸化水素無菌化が挙げられる。組成物のサンプルを呼吸可能なポリエチレンパウチ(例えば、Tyvekパウチ)に入れ、そして市販の無菌化チャンバー、例えば、Sterrad 100NXシステム (Advanced Sterilization Products, Irvine, California)を用いて、製造者推奨手順に従って、プラズマ相過酸化水素に暴露する。プラズマ相過酸化水素無菌化の後に、機器上のパクリタキセル含有分を試験法Ｄに記載されるとおりに評価する。
【０２０６】
例１：パクリタキセル-賦形性固体組成物粒子の調製方法
パクリタキセル原料溶液を調製した。水和パクリタキセル(110 mg/ml)をジクロロメタン中に溶解した。３００μｌの溶液を４ｍｌ透明ガラスバイアル中でアリコート化し、そしてジクロロメタンを一晩蒸発させ、キャストされたパクリタキセルフィルムを製造した。
【０２０７】
１ｇの賦形剤を７ｍｌの透明ガラスバイアル中に入れた。１ｍｌのアセトン（乾燥）又はアセトン：水（７５：２５ｖ/ｖ）のいずれかを表１に示すようにバイアルに添加した。デスクトップシェーカー上にバイアルを置いた。追加の賦形剤又は追加の溶媒のいずれかを必要に応じて添加し、賦形剤で飽和した溶液を製造した。飽和溶液を０．２μｍＰＴＦＥフィルタで４ｍｌガラスバイアル中にろ過した。
【０２０８】
４００μｌのろ過した溶液を、キャストしたパクリタキセルフィルムを含むバイアルに添加した。溶液をマグネチックスターバーを用いて撹拌した。内容物は沈殿物の生成のために曇り又は不透明になった。混合物をＰＴＦＥフィルタをとおしてろ過した。湿潤沈殿物をろ過膜から回収し、そして乾燥して、パクリタキセル-賦形剤固体組成物を製造した。
【０２０９】
例２：例１のパクリタキセル-賦形剤固体組成物の熱及び組成分析
例１のパクリタキセル-賦形剤組成物を一般手順に記載される方法を用いてＤＳＣにより試験した。各組成物のサンプルをＤＳＣパンに添加し、そして一晩乾燥した。純粋なパクリタキセル及び純粋な賦形剤のサンプルを対照物として試験した。
【０２１０】
各出発成分及びパクリタキセル-賦形剤固体組成物のピーク融解温度を表１に示す。パクリタキセル-ＰＡＢＡ、パクリタキセル-コハク酸及びパクリタキセル-アジピン酸組成物のサーモグラムを図１Ａ〜１Ｃに示す。
【０２１１】
パクリタキセル-カフェイン（表１の組成物２-７）のサーモグラムを図１２（ボトムプロットｄ）に、カフェイン粉末のサーモグラム(プロットａ)、アセトン/水からキャスティングされたパクリタキセル(プロットｂ)及び水からキャスティングされたカフェイン(プロットｃ)とともに示す。
【０２１２】
各パクリタキセル-賦形剤組成物中のパクリタキセルの濃度（ｗｔ％）を一般手順に記載されるようにＵＰＬＣを用いて決定した。各組成物のサンプルを同一の溶媒系に溶解し、分析の前に沈殿が起こった（表１）。
【表２】
0006756620.tif 000003
【０２１３】
例１において形成された組成物のすべては低くなった融点を有する単一相として融解することが判る。各組成物に好ましい機器基材用途は例４に記載の付着性試験及び例５に記載のインビトロ組織移行試験に基づいて割り当てられた。
【０２１４】
例３ａ-本発明のコーティングとの使用のためのｅＰＴＦＥカバーバルーンの構築
延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）材料を以下の典型的な特性をもって得た: 厚さ３８．１ミクロン、幅２．７ｃｍ、質量/面積８．７３ ｇ/ｍ2、長手(すなわち、「機械方向」)マトリックス引張強さ（ＭＴＳ）２８３．５ＭＰａ、横断方向ＭＴＳ１１．０ＭＰａ、長手方向破断力０．１１２ｋｇｆ/ｍｍ及びＩＰＡバブルポイント９．９３ ｋＰａ。
【０２１５】
１．７ｍｍ×１７０ｍｍステンレス鋼マンドレルを入手し、そして上記のｅＰＴＦＥ材料の長さを１６０ｍｍに切断した。ｅＰＴＦＥ片をマンドレル周囲に長手方向で約５回ラップし(すなわち、「たばこ巻き」)、機械方向はマンドレルの長さに平行であった。
【０２１６】
別のタイプのｅＰＴＦＥ材料を入手し、製造補助としての役割を果たした。このｅＰＴＦＥは下記の典型的な特性を有した: 厚さ８．９ミクロン、幅２４ｍｍ、質量/面積２．４３ ｇ/ｍ2、長手方向ＭＴＳ６６１．９ ＭＰａ、横断方向ＭＴＳ９．９ ＭＰａ及びＩＰＡバブルポイント４．８３ ｋＰａ。
【０２１７】
この第二のｅＰＴＦＥ材料は第一のｅＰＴＦＥでラップされたチューブ上に４５°の第一のバイアスで、前にラップされたチューブの１つの端部が他端で５０％オーバーラップするようにらせん状にラップし、その後、逆のバイアスで４５°ピッチで下層のラップされたｅＰＴＦＥチューブの端部から端部でラップした。これは約４層のオーバーラップを生じさせた。
【０２１８】
マンドレル及びｅＰＴＦＥラップを３８０℃で３分間熱処理し、室温まで冷却させた。らせんｅＰＴＦＥオーバーラップを除去し、そして廃棄した。
【０２１９】
内径２．１６ｍｍ及び壁厚０．０３８ｍｍを有するナイロンチューブを得た。第一のｅＰＴＦＥ材料でラップしたチューブをマンドレル上で長さ４４ｍｍにトリミングし、そしてマンドレルから取り外した。ｅＰＴＦＥチューブの内径はテーパー型ステンレス鋼マンドレルを使用することにより、ナイロン上で適合するように増加した。ｅＰＴＦＥチューブを、その後、ナイロンチューブ上に同半径的に配置した。
【０２２０】
０．８９ｍｍガイドワイヤルーメンを有する５ｍｍ×４０ｍｍ長さのナイロンバルーンカテーテルを得た  (Bavaria Medizin Technologie, モデル番号BMT-035, 製品番号08GL-504A)。０．８９ｍｍステンレス鋼マンドレルをバルーンカテーテルの遠位ガイドワイヤルーメン中に挿入し、バルーンの近傍のカテーテルの領域を剛性にする。バルーンを２気圧に膨張した。部分的に膨張したバルーンはFluorinert FC-72 (3M, Saint Paul, MN)及びテトラフルオロエチレン/パーフルオロメチルビニルエーテル（ＴＦＥ/ＰＭＶＥ）の熱可塑性フルオロエラストマーコポリマー（米国特許第７，０４９，３８０号及び米国特許第８，０４８，４４０号明細書 (Gore Enterprise Holdings, Inc.,参照により本明細書中に取り込む)に教示されているとおり）を含む溶液中にマニュアル的に浸漬させた。
【０２２１】
バルーンを約１秒間溶液中に維持し、取り出しそしてゆっくりと叩いて、過剰の溶液を除去した。コート化バルーンを１５秒間乾燥した。この手動ディップコーティングプロセスを３回繰り返し、バルーン上で３層コートを作製した。その後、カテーテル膨張ポートで真空に引くことにより、バルーンをほぼ当初のコンパクト化直径に萎ませた。
【０２２２】
上記のとおりのナイロンチューブ及びｅＰＴＦＥラップチューブアセンブリを、再コンパクト化されたコート化されたバルーン上に同半径的に装着し、そしてバルーンカテーテル放射線不透明マーカーバンド上で中心に配置した。ナイロンチューブを手動で取り出しながら、ｅＰＴＦＥラップチューブを固定した。バルーンを約２〜３気圧で３０秒間膨張せさた。これで、ｅＰＴＦＥラップチューブの内壁と、ナイロンバルーン上のＴＦＥ/ＰＭＶＥコーティングとの間に接着結合を形成した。その後、バルーンをほぼ当初のコンパクト化寸法にまで萎ませた。
【０２２３】
例３ｂ：パクリタキセル-賦形剤コーティングを有するＤＥＢの調製方法
水和パクリタキセル-賦形剤をアセトン：水(６５〜７５ ｖ％アセトン)中に同時溶解し、表２に示す濃度でコーティング溶液を形成した。経皮経管血管形成術バルーンカテーテル(「材料」において記載されるとおりの「ナイロンバルーン」)は表２に示されるとおりの特定のパクリタキセル-賦形剤組み合わせ物でコーティングされた。追加のバルーン(「ｅＰＴＦＥでカバーされたバルーン」)はｅＰＴＦＥカバー層の取り付けにより最初に改質され（例３ａに記載されるとおり）、その後、表２に示されるとおりの特定のパクリタキセル-賦形剤組み合わせ物によりコーティングした。
【表３】
0006756620.tif 000004
【０２２４】
ナイロンバルーン及びｅＰＴＦＥでカバーされたバルーンの作用領域は全直径にまで膨張され、そして回転下にコーティング溶液(５×４０ｍｍのバルーンでは９０〜１００μｌ、そして７×１２０ｍｍのバルーンでは４２０μｌの溶液)をピペット塗布することによりコーティングした。コーティング溶液から溶媒を蒸発させながら、バルーンを萎ませ、そして非膨張直径へと再度畳まれた。コート化バルーンを畳まれた状態で室温にて一晩乾燥した。すべての機器上での最終の薬剤装填量は約３μｇ/ｍｍ2 バルーン表面積であった(既知のパクリタキセル濃度の既知の溶液体積をピペット塗布することにより評価)。コート化バルーンをパッケージし、そしてエチレンオキシドに暴露することにより無菌化した。
【０２２５】
例４：付着性試験
例３ｂの方法により調製されたコート化バルーンを、拡張前バルーンへのパクリタキセル-賦形剤固体組成物の付着性に関して、一般手順に記載されるとおりの試験法Ｃを用いて評価した。
【０２２６】
試験の結果を図２に要約する。図２中のアスタリスクはナイロン基材上でのコーティングを試験しなかったことを示す。パクリタキセルのみをコートしたバルーンを（対照物としての使用のために）調製したが、バルーンのわずかな操作で多量の薬剤が損失したので（視覚的に定量化）、付着性試験に含めなかったことが注記されるべきである。賦形剤はパクリタキセル粒状化の程度及び試験チューブへの移行により例示されるように接着力に対して効果を有した。ｅＰＴＦＥ上のコーティングは、一般に、ナイロン上の同コーティングよりも大きな付着力を示した。
【０２２７】
例５-インビトロ組織移行及び吸収試験
例３ｂにより調製されたコート化バルーンを、一般手順に記載されるとおりの試験法Ａを用いて、バルーン表面から血管組織にパクリタキセルが移行する能力に関して評価した。一般手順によりＬＣ/ＭＳ-ＭＳを用いて血管をパクリタキセル含有分に関して分析し、結果を図３に要約する。図３中のアスタリスクはナイロン基材上のコーティングの試験がなかったことを示す。約１２０〜２４０μｇパクリタキセル/ｇ組織はバルーン表面からブタ血管組織に移行した。
【０２２８】
例６：インビボ吸収試験
例３ｂの方法により調製されたコート化バルーンのサンプルは成体ブタの末梢動脈を用いたインビボ試験でブタモデルにおいて展開された。末梢動脈の血管造影は適切な血管オーバーサイジングのために要求されるバルーン膨張圧を決定した。バルーンを標的部位まで追跡し、要求される膨張圧で６０秒間膨張し、萎ませそして取り出した。展開後に、使用済み機器を、一般手順において記載されるとおりの残留パクリタキセル含有分のＵＰＬＣ分析に送った。
【０２２９】
動物を７日後又は２８日後に安楽死させた。処置した動脈を回収した。未処置の頸動脈も回収して、遠隔部位への全身薬剤デリバリーの可能性を評価した。脂肪組織を各動脈から取り出し、径方向断面(１００±５０ ｍｇ)を各動脈から切り取り、そして動脈をＵＰＬＣ/タンデム質量分析を用いてパクリタキセル含有分に関して分析した。処置された動脈に関して、平均パクリタキセルレベルは示したセグメントでのすべての径方向でのパクリタキセルレベルを平均することにより計算した。
【０２３０】
組織サンプルを均質化し、そして２ ｍｇ/ｍｌの重水素化パクリタキセルを内部標準として含むメタノール中の０．２％酢酸で抽出した。サンプルをすべての粒状物を除去するために遠心分離し、そして上層液を分析のために使用した。パクリタキセルの保持及び分離を、アセトニトリル：水中の酢酸ナトリウム/酢酸移動相によりフェニルカラムを用いて例３ｂ（及び一般手順）により本質的に達成した。パクリタキセルの検知及び定量化は一般手順に記載されるように、パクリタキセルのナトリウム付加物を用いて、タンデム質量分析により得られた。図４はインビボ展開及び膨張の後にバルーン上に残る％パクリタキセル（平均±標準偏差）を示す。図４中のアスタリスクはナイロン基材上でのコーティングの試験がなかったことを示す。すべてのサンプルは当初パクリタキセルの５０％未満がバルーン上に残っており、バルーン表面からブタ組織へのパクリタキセルの有意な移行を示した。
【０２３１】
図５及び６は処置した動脈組織セグメントにおけるブタ動脈組織における、それぞれ７及び２８日後のパクリタキセルレベルを示している(２８日後の結果について下記の表３も参照されたい)。図６中のアスタリスクはナイロン基材上でのコーティングの試験がなかったことを示す。非処置の血管組織中のパクリタキセルレベルは数桁低く、約３〜６ｎｇパクリタキセル/ｇ組織であり、バルーンからのパクリタキセルの送達が標的組織に局所化し、標的組織に２８日まで保持されたことを示す。
【表４】
0006756620.tif 000005
【０２３２】
例７：ヘパリン結合表面で事前コートされたコート化脈管ステント
脈管ステントを事前コートして、ヘパリン結合された表面を形成し、その後に、本発明のパクリタキセル-賦形剤固体組成物でオーバーコートした。耐久性生体適合性延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）構造により相互接続されたシングルワイヤニチノールステントから構成された二成分設計を特徴とする脈管ステント(５ｍｍ×３０ｍｍ)をUS2009/0182413A1 (Gore Enterprise Holdings, Inc.、参照によりその全体を本明細書中に取り込む)により製造した。耐久性生体適合性延伸ｅＰＴＦＥ構造は米国特許第６，４６１，６６５号明細書 (Carmeda AB、参照によりその全体を本明細書中に取り込む)により、ヘパリン結合表面でコート化された。
【０２３３】
上記のヘパリンコート化脈管ステントを、パクリタキセル及びカフェインを含むパクリタキセル-賦形剤固体組成物の実施形態でオーバーコートした。質量比が７５：２５であるパクリタキセル及びカフェインを９０/１０ （ｖ/ｖ）アセトン/水中に溶解し、２０ ｍｇ/ｍｌパクリタキセル溶液を得た。
【０２３４】
上記のヘパリンコート化脈管ステントをコーティングプロセスの間の取り扱いのために片側末端でスレッドに結び付けた。ステントをパクリタキセル溶液中に浸漬し、取り出し、そして空気乾燥し、コーティング手順を１０〜３０回、さらに繰り返し、３つのコート化ステントを製造した。コーティング手順の最後に、各コート化ステントを計量し(ステント機器１はコーティング質量０．５８８ｍｇであり、ステント２はコーティング質量０．６４２ｍｇであり、そしてステント３はコーティング質量１．２ｍｇであった)、その後に、ＤＳＣを用いて試験した。ステントを高質量ＤＳＣ中でコンパクト化し、そしてｏ−リング及び蓋でシールし(TA Instruments, 部品番号900825.902)、一般手順に記載のＤＳＣ法を用いて分析し(サンプルを１００℃で保持しなかったことを除く)、未コート化脈管ステントを参照として分析した。１３２℃での単一の低くなった融解吸熱はパクリタキセル-カフェイン固体組成物で観測された。この融解温度は例１により調製されたパクリタキセル-カフェイン固体組成物と一致している。
【０２３５】
例８：パクリタキセル-賦形剤固体組成物によりコーティングされた脈管ステントのコンパクト化及び展開
コーティングの耐久性及び堅牢性を試験するために例７のコート化ステントをコンパクト化及び展開させた。
【０２３６】
例７のコート化ステントを自己拡張性ステントの当業者に知られている手段を用いて３．３６ｍｍの外径に直径方向にコンパクト化した。ステントは内径３．３６ｍｍの拘束チューブ内にコンパクト化状態で拘束されていた。プッシュロッドを使用して拘束チューブからステントを展開した。展開後に、ステントを計量し、そしてコンパクト化前の質量と比較した。
【表５】
0006756620.tif 000006
【０２３７】
平均薬剤コーティング質量損失は９．７％であり、そしてこれは高度の耐久性を示すものと決定された。この耐久性はコート化されたステントのコンパクト化及び拡張を考慮するだけでなく、ステントが拘束チューブから押し出されることも考慮しており、ここで、ステントは拘束チューブ内側表面に対してせん断した。
【０２３８】
例９：パクリタキセル-賦形剤固体組成物によりコーティングされた脈管ステントのヘパリン活性
例８のコンパクト化されそして展開されたステントの下層のヘパリン結合表面のヘパリン活性はWO2009/064372により測定され、その全体を参照により本明細書中に取り込む。パクリタキセル-カフェイン固体組成物コーティングはメタノール中に０．２％酢酸を含むガラスバイアル中に浸漬し、３００ｒｐｍで１時間４０℃にて振とうすることで、脈管ステント表面から最初に抽出された。洗浄したステントは１ｐｍｏｌ/ｃｍ2を超える治療に有用なヘパリン活性を示した。
【０２３９】
これらの結果はパクリタキセル-賦形剤固体組成物によるコーティング、圧縮及び膨張を含む機械応力及び展開を含む機械せん断の条件下にヘパリン結合表面の驚くほどの活性を立証する。
【０２４０】
例１０：無菌化後のパクリタキセル-賦形剤固体組成物でコーティングされた脈管ステントのヘパリン活性
例７のとおりにコーティングされたステントをエチレンオキシドにより無菌化する。ステントを、次いで、ヘパリン活性の保持とともにコーティングの耐久性及び堅牢性を調べるためにコンパクト化及び展開を行うことができる。
【０２４１】
例１１：パクリタキセル-賦形剤固体組成物によりコーティングされた脈管ステントの急性組織移行及びヘパリン活性
例８のステント機器番号３を、試験法Ｂにおいて記載されるとおりのインビトロモデルにおいて、ステント表面から脈管組織へパクリタキセルを移行させる能力に関して調べた。ステントを取り出し、そして脈管を一般手順に従ってＬＣ/ＭＳ−ＭＳを用いてパクリタキセル含有分に関して分析した。約１６μｇのパクリタキセル/ｇ組織はステント表面からブタ脈管組織へ移行された。
【０２４２】
これらのパクリタキセル組織レベルは文献に記載されるとおりの、２４時間で２０μgのパクリタキセル/ｇ組織というパクリタキセルコート化脈管ステントの報告治療範囲内にあった(M.D. Dakeら、J Vasc Interven Rad, 22(5): 603-610, 2011, “Polymer-free Paclitaxel-coated Zilver PTX Stents-Evaluation of Pharmacokinetics and Comparative Safety in Porcine Arteries”)。
【０２４３】
脈管から取り出した後のステントのヘパリン活性を例９により測定し、そして１ｐｍｏｌｅ/ｃｍ2より大きい治療的に有用なヘパリン活性であることが決定された。
【０２４４】
このように、ヘパリンコート化脈管ステントで、本発明のパクリタキセル-賦形剤コーティングによりオーバーコートされたものを脈管組織と接触させたときに、治療量のパクリタキセルはコーティングから脈管組織に移行し、そして治療に有用なヘパリン活性はヘパリン結合表面に維持された。このように、治療剤を含む第一のコーティングがステントに適用され、次いで、本発明のパクリタキセル-賦形剤組成物のオーバーコートが適用されるときに、本発明のコート化ステントは二重治療活性を示す潜在可能性を有する。
【０２４５】
例１２ａ：例３ｂの方法により実質的に調製されたコート化ＤＥＢのエチレンオキシド安定性
例３ｂによりコート化された２つのｅＰＴＦＥバルーンを無菌化し、試験法Ｄにより、パクリタキセル含有分を無菌化後に分析した。パクリタキセル％回収率を下記の表５に示す。
【表６】
0006756620.tif 000007
【０２４６】
無菌化後に、両方のサンプルは８０％を超えるパクリタキセル回収率を示し、これらの機器はエチレンオキシド無菌化の後に十分なパクリタキセル安定性を有することを示す。
【０２４７】
例１２ｂ-例１により調製されたパクリタキセル-賦形剤フィルムのエチレンオキシド安定性
約３０ ｍｇの賦形剤を７ｍＬガラスバイアル中で計量し、そして６ｍＬの７５/２５ ｖ/ｖアセトン/水を添加した。小さいスターラーバーを各バイアルに添加し、そしてすべてのサンプルを室温にて一晩撹拌し、完全な溶解を確保した。次に、キャスティング溶媒中のパクリタキセルの原料溶液を５ｍｇ/ｍＬで製造した。パクリタキセルの原料及び賦形剤の原料の特定の体積を新たなバイアルに添加し、表６に示される標的パクリタキセル/賦形剤質量分率を達成した。その後、バイアルを混合し、そしてN=6の２０ｍＬバイアル(各０．５ｍＬ)にアリコート化した。パクリタキセルのみの対照物もN=6バイアル(各０．２５ｍＬ)に添加した。すべてのバイアルをヒュームフードに一晩放置し、溶媒を蒸発させた。乾燥後に、サンプルをセプタムサイズに切断されたセルロースメンブレンでキャッピングし、エチレンオキシド及び湿分の透過を可能にした。すべてのサンプルを呼吸可能なポリエチレンパウチ中にパッケージした。N=3の各パクリタキセル/賦形剤混合物を非無菌化対照物として保管し、そして残り(N=3)をエチレンオキシド無菌化に送った（試験法Ｄを参照されたい）。非無菌化対照物を分析の前に室温にて保存した。パクリタキセル含有分分析を評価法セクションに記載されるとおりに行った。％パクリタキセル回収率は理論初期装填量又は無菌化前サンプルのいずれかに標準化することにより計算した。
【表７】
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【０２４８】
無菌化前に、すべてのサンプルは９０％を超えるパクリタキセル回収率を示し、無菌化後に、すべてのサンプルは８０％を超えるパクリタキセル回収率を示した。ともに、これらの結果は製剤がエチレンオキシド無菌化に対して十分なパクリタキセル安定性を有することを示している。
【０２４９】
例１２ｃ：パクリタキセル-ナイアシンアミド製剤のエチレンオキシド無菌化不安定性
パクリタキセル/ナイアシンアミドでコーティングしたバルーンは特許出願US2012/0310210 A1 (Campbellら、その全体を参照により本明細書中に取り込む)の例２２に報告されている。これらの同一のバルーンサンプルをエチレンオキシド無菌化に付し、ＵＰＬＣによるパクリタキセル定量化はほぼ完全なパクリタキセルの分解を示した(無菌化後のパクリタキセル回収率は未無菌化サンプルに対して標準化して、４％であった)。
【０２５０】
例１３：パクリタキセル-賦形剤コーティングによりコートされたＤＥＢのＤＳＣ分析
３０ ｍＬの７５/２５ （ｖ/ｖ）アセトン/水をシンチレーションバイアルに添加した。６００ ｍｇのパクリタキセルを計量し、そしてバイアルに添加し、約２０ｍｇ/ｍＬのパクリタキセル濃度を達成した。別個のバイアルにおいて、１０ｍＬの９９/１（ｖ/ｖ）アセトン/水を２００ｍｇのパクリタキセルとともに添加し（２０ｍｇ/ｍＬとした）。バイアルをスターバーを用いて撹拌し、パクリタキセルを溶解した。
【０２５１】
次に、マイクロバランスを用いて、賦形剤を４又は７ ｍＬガラスシンチレーションバイアル中で計量した(下記の表７を参照されたい)。２つのパクリタキセル原料溶液のうちの１つを表７に記載されるように各バイアルに添加した。添加される原料パクリタキセル溶液の体積は標的パクリタキセル/賦形剤比率を達成するように賦形剤質量に基づいて調節した。各製剤を、賦形剤が溶解するまでスターバーを用いて撹拌し、それは13-2以外のすべての製剤で数分を要し、13-2は約３０分間の撹拌の後でさえ溶解しそこなった。結果として、製剤13-2はさらに評価を行わなかった。
【０２５２】
７ｍｍ×１２０ｍｍの寸法のナイロンバルーンを例３Ｂに記載されるのと同一の方法でコーティングした。４２０μｌのコーティングを各バルーン表面に付加した(体積は例３Ｂと同一のコーティング密度となるように表面積により調整)。刺繍フープにより支持されたｅＰＴＦＥフィルムもコーティングした。ｅＰＴＦＥフィルムは例３Ａに最初に記載されそしてその例においてナイロンバルーンを覆うために使用されたタイプのものであった。１００μｌの製剤13-1及び13-7はｅＰＴＦＥフィルム上の別々の位置に付加され(各位置で１００ μｌ)、そして約２２ｍｍ直径の表面領域を覆うように周囲に広げた。
【０２５３】
乾燥後に、バルーンを機械的に動かし、ナイロン表面からコーティングを除去した(ステンレス鋼スパチュラを用いて、コーティングを掻きとり、及び/又は、ワックス計量紙に対してバルーン表面を擦る)。生じた粒状物を、その後、事前計量したＤＳＣパンに添加した。その後、パンを再び計量し、そしてＤＳＣ分析を一般手順に記載されるように行った。
【０２５４】
同様に、ｅＰＴＦＥフィルムのコート化領域を鋏を用いて切り出し、そして事前計量したＤＳＣ中にコンパクト化し、それを、その後再び計量した。ｅＰＴＦＥ(同様のサイズ)の未コート化領域も切り出し、そして事前計量したＤＳＣパンに添加し、それを再び計量した。未コート化ＰＴＦＥサンプル質量をコート化ｅＰＴＦＥサンプル質量から引き、ＤＳＣパン中のコーティングのおおよその質量を提供した。ＤＳＣ分析を一般手順におけるようにすべてのサンプルに対して行った。ピーク最大吸熱は表１と同様に計算した。
【０２５５】
コーティング13-1, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7及び13-8を例１により調製された組成物と同一又は非常に類似のパクリタキセル/賦形剤質量比を用いて調製した(質量比は表１に示される)。すべての６つのコーティングは単一の低くなった吸熱を対応する組成物とほぼ同一の温度で示し、それは表７の最後の２列を比較することにより判る。それゆえ、例１に記載の沈殿法及び例３ｂの溶媒蒸発法及び本例は実質的にに同様の材料を製造することものと結論付けることができる。
【０２５６】
図７は３つのＤＳＣサーモグラムのオーバーレイを示す。下段のプロットは対照物としての純粋なコハク酸のサーモグラムであり、中段のプロットは例１により調製されたパクリタキセル-コハク酸組成物(組成物2-18)のサーモグラムであり、そして上段のプロットは本例において形成された対応するパクリタキセル-コハク酸コーティング（コーティング13-7）のサーモグラムである。中断及び上段のプロットでは(それぞれ、組成物2-18及びコーティング13-7)、低くなった融点を観察し(各場合にほぼ同一の温度で)、純粋なコハク酸に対応する吸熱はない。
【０２５７】
コーティング13-1及び13-7に対応するコーティングをナイロンバルーンについて調製し、そして同様の低くなった融解吸熱を示すことが判った(カフェインで１３７〜１３９℃、及び、コハク酸で１６１℃)。
【表８】
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【０２５８】
コーティング13-9は表１中の組成物2-18の逆のパクリタキセル/賦形剤質量比を有し、すなわち、８２：１８パクリタキセル/コハク酸の代わりに１８：８２である。コーティング13-9のＤＳＣ分析は図８に示され、それは２つの溶融吸熱を示す(単一の低くなった融点が観察された組成物13-7及び13-8とは異なる)。１６０℃での溶融吸熱は低くなった融解吸熱に対応し、一方、１８５℃での融解吸熱は純粋なコハク酸の融点(１８９℃)に非常に近かった。コーティング溶液中の有機溶媒含有分を上げたときに、吸熱シグナル強度は非常に低減されたことに留意されたい(製剤13-7 > 13-8及び製剤13-3は識別される吸熱を有しなかった)。
【０２５９】
１８５℃（すなわち、純粋な形態のコハク酸の融点に近い温度）で融解したコハク酸の割合は溶融エンタルピー値を用いて決定した。全体として組成物中に存在するコハク酸（合計コーティング質量の８２％）のうち、７０％は純粋な結晶性コハク酸に対応する（すなわち、コーティング中のコハク酸の残りの３０％は結晶性の低くなった吸熱性形態又は非晶性形態で存在するものと仮定される)。これは下記のように計算された。
【０２６０】
当初の結晶形態の％コハク酸= (約１８５℃のバルーンコーティング融解エンタルピー/約１８５℃の対照のコハク酸融解エンタルピー)* 100であり、ここで、ＤＳＣソフトウエアに入るバルーンコーティングサンプル質量= ＤＳＣパンに添加された計量サンプル質量*コーティング中のコハク酸質量分率(すなわち、０．８２)。
【０２６１】
例１４：単一の低くなった融点を示す三元製剤
三元製剤はコハク酸、カフェイン及びパクリタキセルを調合することにより形成した。各成分を３ｍＬの７５/２５ ｖ/ｖアセトン/水に添加し、そして溶解するまで撹拌した。全体の溶液を、その後、使い捨てアルミニウムパン中にキャストし、そして乾燥させた。次の乾燥した製剤を、ピンホール蓋を有するＤＳＣパンに添加した。ＤＳＣ分析を一般手順に記載されるのと同様にして行ったが、サンプルを１００℃に維持しなかった。
【表９】
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【０２６２】
図９に示されるように、三元組成物14-1は単一の吸熱を示し(約１００〜１５０℃)、それは個々の出発成分と比較して低くなっていた(個々のTmについては表１を参照されたい)。
【０２６３】
例１５：パクリタキセル-コハク酸コーティングを有するＤＥＢのＸＲＰＤ分析
例３ａにより製造し、そして例３ｂによりパクリタキセル及びコハク酸でコーティングしたバルーンサンプル(溶液/コーティング3-6)を、バルーンセグメントの１つの末端で正方形セクションをスライスすることにより分析用に調製した。得られたセクションは約６ｍｍ×６ｍｍのサイズであった。各セクションをシリコンの低バックグランドホルダーに取り付け、ＸＲＰＤ分析用の準備された両面テープを用いて保持した。カーボンテープ及びスコッチテープの試験はバルーンセクションをサンプル基準表面に平らでかつ平行に横たえさせることができる点で、好ましいことを示した。購入したままのコハク酸のサンプルはバルーンセクションを保持するために使用される同一のシリコンの低バックグランドホルダー中に軽くパッキングすることにより粉末サンプルとして調製した。粉末を基準表面と同一の高さにパッキングした。
【０２６４】
データはコハク酸のみのコーティング（すなわち、本発明のコーティングでない）を有するバルーンからも回収した。
【０２６５】
購入したままのコハク酸のサンプル及びコハク酸のみでコーティングされたバルーンのＸＲＰＤパターンを図１０に示す（上段プロットはコハク酸によりコーティングされたバルーンであり、下段のプロットは購入されたままのコハク酸である)。コハク酸によりコーティングされたバルーンのパターンは購入されたままのコハク酸に起因するピークを示さないが、２７及び３２ °2θで小さいピークを観察した。図１１に示されるように(上段プロットはコハク酸によりコーティングされたバルーンであり、下段プロットはパクリタキセル-コハク酸コーティングを含むバルーンである)、同一のピークは本発明のパクリタキセル-コハク酸組成物によりコーティングされたバルーンで得られるパターンにおいて明らかであった(ここで、２６°2θでのピークは下のパターンで見ることができる)。
【０２６６】
コハク酸は多形体を示すことが知られている。コハク酸のα及びβ結晶多形体の基準パターンは回折データのデータベースの国際センターから得た(ICDD PDF 4 2013: 00-31-1898 [α], 00-49-2105 [β])。コハク酸でコーティングされたバルーン、及び、パクリタキセル及びコハク酸でコーティングされたバルーンのパターンとＩＣＤＤパターンの比較は以下の結果を提供した。１）コハク酸（購入したまま）の参照材料はβ結晶多形体であった。２）バルーンコーティング中のコハク酸の少なくとも一部はα結晶多形体として存在していた。驚くべきことに、コハク酸は、単独でバルーン表面上にコーティングされ、又は、本発明のコーティングを形成するためにパクリタキセルとの組み合わせでコーティングされたときに、同一のα結晶多形体は形成される。
【０２６７】
特許明細書及び特許出願明細書を含む、本明細書に参照されたすべての文献は、可能な最も完全な程度に参照により本明細書中に取り込まれる。
【０２６８】
明細書及び以下の特許請求の範囲の全体にわたって、文脈が別の要求をしないかぎり、用語「含む（comprise）及びその変形、例えば、「含む（comprises）及び（comprising）」は記載の整数、工程、整数群又は工程群を包含することを意味するが、任意の他の整数、工程、整数群又は工程群を排除しないことが理解されるであろう。
【図１Ａ】
0006756620.tif 000011
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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