(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するための医薬組成物であって、前記治療が、患者において、バルプロ酸またはその塩の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、前記患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の４時間前〜１時間後までの期間中に生じるように、少なくとも１回用量の当該医薬組成物を前記患者に投与することを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記患者において、バルプロ酸またはその塩の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、前記患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の３時間前〜１時間後までの期間中に生じる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記患者において、バルプロ酸またはその塩の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の３時間前〜その時間までの期間中に生じる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む、患者における過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するための医薬組成物であって、前記治療が、
（ｉ）ＰＡＩ−１の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のＰＡＩ−１の血漿濃度をモニタリングすることと、
（ｉｉ）少なくとも１回用量の当該医薬組成物を、前記患者において、バルプロ酸またはその塩の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、ＰＡＩ−１の最大血漿濃度が生じる時間または期間の４時間前〜１時間後までの期間中に生じるように、前記患者に投与することを含む、医薬組成物。
【請求項５】
前記患者において、バルプロ酸またはその塩の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、前記患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の３時間前〜その時間までの期間中に生じる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記治療が、前記医薬組成物の単回用量を２４時間以内に患者に投与することを含み、前記用量は、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の５０ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物の投与が、バルプロ酸またはその塩の血漿濃度が、１４：００時〜１８：００時までの期間中、３５０μＭ未満であるようである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、
（ｉ）２４時間毎の単回用量（すなわち、１日１回用量）として、かつ／または
（ｉｉ）バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の５０ｍｇ〜１０００ｍｇの２４時間あたりの総用量（すなわち、１日総用量）で投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、
（ｉ）２４時間毎の単回用量（すなわち、１日１回用量）として、かつ／または  
（ｉｉ）少なくとも２０％のＰＡＩ−１血漿レベルの低下を達成するのに十分な用量で投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物の投与が、バルプロ酸またはその塩の血漿濃度が、２４時間の期間中、同じ期間中のＰＡＩ−１の血漿濃度を模倣するような様式である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する前記病理学的状態が、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、表在静脈血栓症、血栓性静脈炎、肺塞栓症、播種性血管内凝固、腎血管疾患、及び間欠性跛行からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する前記病理学的状態が以下である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物：
（ａ）虚血性脳卒中および／または
（ｂ）心筋梗塞。
【請求項１３】
前記治療または予防がヒトにおけるものである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記治療または予防が、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を発症するリスクが高い患者におけるものである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記治療または予防が、アスピリン、クロピドグレル、及び／またはチカグレロールを更に投与することを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は一般に新規な医療用途、治療方法、及び医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は血栓形成の治療または予防、ならびに内因性血管フィブリン溶解の改善または正常化におけるバルプロ酸（ＶＰＡ）及びその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本明細書で明らかに先に公表された文書のリストまたは議論は、その文書が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。
【０００３】
心血管疾患は、西欧諸国における罹患及び死亡の主要な原因であり、過去数十年間に発展途上国において急速に増加する問題となっている。推定８０００万人の米国人の成人（３人中１人）が、高血圧、冠動脈心疾患、心不全、脳卒中などの心血管疾患（ＣＶＤ）の１つ以上の発現を有する。死亡率のデータは、心筋梗塞、脳卒中、またはその合併症に関連した大多数で、ＣＶＤが、米国の２００５年の全死亡の３５％の死因の根底にあることを示している。急性心血管事象に罹患している大多数の患者は、たばこ喫煙、異常な血中脂質レベル、高血圧、糖尿病、腹部肥満、及び低悪性度炎症のような少なくとも１つの主要な危険因子に事前に曝されている。
【０００４】
病態生理学的には、心筋梗塞及び虚血性脳卒中の主要な事象は、動脈血管の内腔内の血餅形成による栄養的な血液供給の突然の停止によって引き起こされる。ほとんどの場合、血栓の形成は、血小板及び血漿凝固系を活性化する化学物質を曝露する、脆弱なアテローム性動脈硬化性プラークの破裂によって沈殿する。活性化された血小板は、凝固生成フィブリンによって武装された血小板栓を形成し、血流を妨害または遮断するまで血管内腔内で膨張する血餅を形成し、低酸素組織損傷（いわゆる梗塞）を引き起こす。このように、血栓性心血管事象は、２つの異なるプロセス、すなわち、一方で血管壁のゆっくりと進行する長期血管アテローム性動脈硬化症と、他方で急速に血流停止を引き起こす突然の急性血餅形成との結果として生じる。理論に縛られることを望むものではないが、本発明は後者の方法のみに関するものであると考えられる。
【０００５】
最近、炎症は血栓性事象の重要な危険因子として認識されている。血管炎症はアテローム硬化性血管壁の特性的特徴であり、炎症活性はアテローム硬化性プラークの破裂及び血管内凝固の開始の感受性の強力な決定因子である。また、全身性炎症、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、及び異なる形態の血管炎を伴う自己免疫状態は、心筋梗塞及び脳卒中のリスクを著しく増加させる。
【０００６】
心血管事象を予防及び治療するための従来のアプローチでは、１）根底にあるアテローム硬化性プロセスの進行を遅らせること、２）プラーク破裂の場合の血餅形成を防止するため、または３）急性血栓性血流閉塞の除去を指示することが標的とされる。要するに、抗アテローム性動脈硬化症治療は、一般的な危険因子の影響を調節することを目的としており、食事勧告、体重減少、身体運動、禁煙、コレステロール、及び血圧治療などを含む。
【０００７】
血餅形成の予防は、主に血小板活性化及び／または凝集を阻害する抗血小板薬の使用に依存するが、場合によっては、ワルファリンなどの経口抗凝固剤による血栓塞栓予防も含む。急性アテローム血栓性事象の事後治療は、組換え組織型プラスミノーゲン活性化因子のような血栓溶解剤による血餅の直接薬理学的溶解、または閉塞血管の経皮的機械的拡張のいずれかを必要とする。
【０００８】
抗血小板薬による複数標的抗アテローム性動脈硬化療法及び血栓予防が心筋梗塞及び虚血性脳卒中の発生率を低下させたという事実にもかかわらず、そのような事象は依然として主要な人口健康問題である。これは、心血管リスク因子を有する患者において、これらの予防措置がアテローム血栓性事象の発生を完全に防止するには不十分であることを示す。
【０００９】
同様に、循環の静脈側の血栓状態ならびに肺塞栓症などのその塞栓合併症は依然として実質的な罹患及び死亡を引き起こす。静脈血栓症は異なる臨床的提示を有し、血小板活性化対血漿凝固の相対的重要性は多少異なり、後者は静脈血栓症に優勢である。しかしながら、これらの相違にもかかわらず、血栓性血管閉塞を引き起こす主な根底にある機構は、動脈循環上で作動するものと類似している。さらに、アテローム性動脈硬化症とは無関係ではあるが、静脈血栓症のリスクは、炎症及び代謝異常などの一般的な心血管リスク因子に関連する。
【００１０】
まとめると、既存の治療法及び一般的なリスク因子管理は、動脈及び静脈循環の両方における血栓性事象に対する保護が不十分であり、そのような事象の重大な結果を逆転することはできない。これは、新規の予防及び治療標的、特に有害な組織虚血を防止することができ、理想的には症状がまだ起こらない初期段階での、より効果的なアプローチの開発の必要性を生み出す。
【００１１】
興味深いことに、その他の点で健康な個体では、防御手段にもかかわらず凝固プロセスが血管系において起こるはずであれば活性化することができる、自然な「最終防衛線」システムが存在することが見出されている。手短に言えば、循環の動脈側と静脈側の両方の血栓性機構の開始は、血管の最も内側の細胞層（内皮）の活性化をもたらし、応答として、細胞は、急速に大量の血塊溶解物質組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）を放出する。これは、臨床的血栓溶解療法（すなわち、組換えｔ−ＰＡの投与）と同様に内腔のｔ−ＰＡレベルを同様のレベルに上昇させるが、この内因性応答の効力は、作用の極めて迅速な開始により１００倍大きい。
【００１２】
蓄積された臨床的、疫学的、及び実験的データは、この血管壁のこの血栓保護機能が損なわれなければ、血流停止血栓形成に対する強力な防御を提供するという考えを支持する。しかしながら、残念なことに、急性ｔ−ＰＡ放出のための能力は、いくつかの状態では、血栓性事象に対する感受性が増加して障害される。これらには、アテローム性動脈硬化症、高血圧、腹部肥満、喫煙、座りがちな生活様式、及び低悪性度の炎症が含まれる。この障害は、内皮細胞におけるフィブリン溶解活性化因子の合成の減少及びそれによる利用可能性の低下による可能性が最も高い。
【００１３】
さらに、本発明者らは、アテローム性動脈硬化症などのアテローム血栓性事象のリスクが高い患者において、内因性フィブリン溶解反応の効率が低下することを示している（Ｏｓｔｅｒｌｕｎｄ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ５２，１３７５−１３８４（２００８），Ｎｅｗｂｙ，Ｄ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０３，１９３６−１９４１（２００１））。最近のデータは、炎症が、この状態で抑制されたｔ−ＰＡ産生の背後に根底にある病原機構であり得ることを示唆している。本発明者らは、炎症性サイトカイン腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−アルファ）及びインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１ｂ）への長期間の暴露が、ｔ−ＰＡの転写の顕著な抑制を引き起こすことを示した（Ｕｌｆｈａｍｍｅｒ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ４，１７８１−１７８９（２００６），Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂ  Ｒｅｓ  １２３，３４２−３５１（２００８））。興味深いことに、アテローム性動脈硬化性プラークは、血管壁における局所的な、潜在的に重度の炎症性の活性化と関連しており、この炎症性環境は、高いフィブリン溶解能を保持するために重要である血管系の特定の領域におけるフィブリン溶解応答を妨げ、したがって血栓性事象の危険性が増大することが考えられる。同様に、全身性炎症状態（例えば、自己免疫疾患及びメタボリックシンドローム）を有する患者における血栓性事象の発生率の増加は、ｔ−ＰＡ合成に対する循環炎症性サイトカインの抑制効果及び／またはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）のレベルの上昇をもたらす。
【００１４】
この背景に対して、臨床的血栓性事象の発生率を減少させる代替的な第４のアプローチは、機能障害を有する患者におけるフィブリン溶解性の「最終防衛線」システムの能力を回復させることであるべきである。フィブリン溶解能の危険因子関連減少を有する対象において、基礎及び刺激された内因性フィブリン溶解を増強するための実現可能な手段を見出すために、広範な努力がなされている。しかし、ｔ−ＰＡ合成を改善するための従来の試み、例えば、スタチン及びレチノイン酸は失望的である。プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）及びカルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵ）のような天然に存在するｔ−ＰＡ活性阻害剤を遮断することによってフィブリン溶解を増加させる他の手段もまた、薬剤候補の薬物動態学的特性が乏しいなどの限られた薬剤性のために主に失敗している。
【００１５】
ｔ−ＰＡのフィブリン溶解活性は、ｔ−ＰＡ分子への複合体結合を介してプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）によって阻害される。その抗フィブリン溶解効果のために、ＰＡＩ−１は血餅を溶解する能力を減少させ、それによって臨床的血栓性事象の危険性を増加させる（Ｈｒａｆｎｋｌｓｄｏｔｔｉｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２００４；２：１９６０−８）。
【００１６】
ＰＡＩ−１は血漿中で低濃度で循環するが（典型的には朝の試料では約５〜１０ｎｇ／ｍＬ）、集団血漿中ではＰＡＩ−１濃度は著しく偏った分布を示す。一般に、循環ＰＡＩ−１レベルは年齢と共に増加する。ＰＡＩ−１レベルの上昇は、血栓性事象の素因となる。個別のスケールでは、１００ｎｇ／ｍＬを超えるレベルは、他の伝統的な危険因子がなくても、心血管事象の重大な危険因子となると考えられている。さらに、ＰＡＩ−１レベルの上昇は、２型糖尿病及びメタボリックシンドロームなどの肥満関連代謝障害を有する患者において頻繁に見られる。
【００１７】
ＰＡＩ−１の循環レベルは、図１に示されるように、約６：００時及び約１６：００時のピークレベルを有する顕著な概日変化を示す（例えば、Ｓｃｈｅｅｒ  ａｎｄ  Ｓｈｅａ、Ｂｌｏｏｄ  ２０１４も参照）。予想されたように、朝のＰＡＩ−１の上昇は、心筋梗塞などの血栓性事象の一時的ピーク発生率と一致する。
【００１８】
肥満及び／またはメタボリックシンドロームを有する患者は、図１に示すように、より高い循環ＰＡＩ−１レベル及び増大した概日ピークを有する。血漿濃度は、典型的には、これらの患者の朝の試料では１５〜６０ｎｇ／ｍＬの範囲であるが、レベルは正の歪度では非正常に分布している。朝の試料で１００〜５００ｍｇ／ｍＬの間の血漿ＰＡＩ−１レベルは、メタボリックシンドロームの肥満患者ではまれに観察されることはない。したがって、肥満及び／またはメタボリックシンドロームを有する患者は、ＰＡＩ−１のｔ−ＰＡの作用に対する阻害効果に起因する血栓性事象を患う危険性が特に高い。
【００１９】
したがって、ＰＡＩ−１を低下させ、より具体的には、その血漿濃度の早朝上昇を排除することによって、心血管事象を予防することは興味深い。このアプローチは理論的には、肥満及び／またはメタボリックシンドロームを有する患者においてさらに効率的である。
【００２０】
本発明者らは、驚くべきことに、バルプロ酸（ＶＰＡ）が血漿中ＰＡＩ−１レベルを強力に低下させ、ＰＡＩ−１活性の減少をもたらし、内在性ｔ−ＰＡの活性の増加を可能にすることを見出した。したがって、ＶＰＡまたはその代謝産物の血漿レベルがＰＡＩ−１のピーク血漿レベルと一致するような様式で、低用量でＶＰＡを投与することにより、過剰なフィブリン沈着／または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防に有利な効果がもたらされる。
【００２１】
国際公開第２０１２／１２０２６２号は、局所または全身性の炎症によって障害される内因性繊維素溶解を改善または正常化する際のバルプロ酸の使用について議論している。しかし、ＶＰＡがＰＡＩ−１の作用を阻害し得ることを示唆しておらず、したがって、ＰＡＩ−１のピークレベルを打ち消す（すなわち低減する）ＶＰＡの投与、例えば過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態の治療（すなわち改善された治療）を提供することを示唆していない。
【００２２】
ＵＳ２００７／０２３２５２８Ａ１は、癌などの疾患の治療に使用するためのバルプロ酸を含む制御放出製剤を記載している。これらの開示は、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態の治療のために、ＰＡＩ−１のピークレベルをうち消すためのＶＰＡの投与を示唆していないので、この使用のために設計された処方を示唆していない。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
図１は、典型的な２４時間の間の成人におけるＰＡＩ−１レベルの概日リズム（すなわち変動）の略図を示す。下側の曲線は、正常な（すなわち健康な）患者におけるＰＡＩ−１レベルの変動を表す。上の曲線は、ＰＡＩ−１レベルの増加した患者（例えば、肥満及び／またはメタボリックシンドロームを有する患者）におけるＰＡＩ−１レベルの変動を表す。ｙ軸は任意の血漿レベルを表し、肥満／メタボリックシンドロームにおける高血漿レベルに向かう正の偏り分布を示すために省略されている。ｘ軸は時計時刻を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の説明
本発明は、フィブリン分解または崩壊（フィブリン溶解とも呼ばれる）、より詳細には、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成（例えば、血栓形成）に関連する病理学的状態の治療のための組成物及び方法に関する。
【００２５】
特に、本発明は、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防において、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の放出を、そのような方法における使用に適した様式で遅延させるように処方された医薬組成物を提供する。
【００２７】
医学的治療
本明細書に記載するように、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩は、それ自体がｔ−ＰＡの阻害剤であるＰＡＩ−１の活性を（例えば、ＰＡＩ−１レベルの低下を通して）阻害することができることが見出されている。結果として、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩は、ｔ−ＰＡの効果を増加させることができ、したがって、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防に使用される。
【００２８】
特に、本発明者らは、ＶＰＡで治療したヒト対象がＰＡＩ−１の循環レベルを低下させたことを予想外に見出した。健康な男性では、ＰＡＩ−１の循環血漿レベルは、ＶＰＡ治療後５０％以上、冠動脈アテローム性動脈硬化症患者で約４５％有意に減少し、その結果は、本明細書で提供される実施例１にさらに記載されている。
【００２９】
ＶＰＡ治療がＰＡＩ−１の血漿中レベルを低下させるという知見は、培養された内皮細胞（血漿ＰＡＩ−１の考えられる産生株の１つ）からのインビトロデータが、ＶＰＡ治療後のＰＡＩ−１  ｍＲＮＡレベルの減少を示さず、むしろＰＡＩ−１産生のわずかではあるが有意な３０％の増加を考慮すると予想外のことであった。これらの研究はまた、ブタ（Ｓｖｅｎｎｅｒｈｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１４  Ｍａｙ  １２；９（５）：ｅ９７２６０．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００９７２６０．  ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ２０１４）またはマウス（未発表データ）のインビボモデルにおける血漿ＰＡＩ−１に対するＶＰＡの効果を検出しなかった。
【００３０】
本発明の第１の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、患者において、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、該患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の４時間前〜１時間後までの期間中に生じるように、少なくとも１回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３１】
本発明の別の第１の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造における、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、患者において、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、該患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の４時間前〜１時間後までの期間中に生じるように、少なくとも１回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００３２】
本発明のさらに別の第１の態様では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、該患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の４時間前〜１時間後までの期間中に生じるように、少なくとも１回用量の治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、それを必要とする該患者における過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する方法がある。
【００３３】
当業者であれば、本発明の特定の態様の実施形態に対する言及は、本発明の態様の他のすべての実施形態への言及を含むことを理解するであろう。このように、本発明の任意の態様の任意の１つ以上の実施形態は、本明細書で提供される本発明の開示から逸脱することなく、より特定の実施形態を形成するために、任意の１つ以上の他のそのような実施形態と組み合わせることができる。
【００３４】
本明細書で使用されるように、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態への言及は、特に、血栓形成に関連する病理学的状態を指す。
【００３５】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の４時間前〜その時間までの期間中に生じる。
【００３６】
本発明の第１の態様の別の特定の実施形態では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の３時間前〜（例えば２時間）１時間後までの期間中に生じる。
【００３７】
本発明の第１の態様のより特定の実施形態では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、該患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の３時間前〜（例えば２時間）その時間までの期間中に生じる。
【００３８】
本発明の第２の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療は、患者がＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を経験した時点で、患者が、少なくとも約１０〜約１００μｇ／ｍｌ、少なくとも約１０（例えば、少なくとも約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約１００μｇ／ｍｌ）等であるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも１回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３９】
本発明の別の第２の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造における、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療は、患者がＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を経験した時点で、患者が、少なくとも約１０〜約１００μｇ／ｍｌ、例えば少なくとも約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約１００μｇ／ｍｌ）等であるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも１回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００４０】
本発明のさらなる別の第２の態様では、該患者がＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を経験した時点で、該患者が少なくとも約１０〜約１００μｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約１００μｇ／ｍｌ）であるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも１回用量の治療上有効なバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、それを必要とする患者における過剰のフィブリン沈着に関連する病的状態を治療または予防する方法が提供される。
【００４１】
疑義を避けるために、当業者であれば、上記に提供された本発明の化合物への言及は、本明細書に記載される本発明の他のすべての態様（及びその代替の態様及び／または特定の実施形態）に適用するのと同様の様式で、本発明の第２の態様（及びその代替の態様及び／または特定の実施形態）に適用することを理解するであろう。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、治療ウインドウという用語は、当該化合物の関連する（すなわち、通常は関連した）治療効果が典型的に観察される関連化合物、またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿レベルを指すと理解される。この用語は、ある範囲の血漿レベルまたは特定の血漿レベルを指し得る。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、ミリリットル当たりの量（／ｍｌ）への言及は、血漿１ミリリットル（すなわち、患者の血漿）の量を指すと理解される。本明細書中で使用される場合、モル濃度に関する言及は、血漿中の濃度（すなわち、患者の血漿）を指すと理解される。
【００４４】
本発明の別の第２の態様では、患者が、約５０〜約１７０μｇ／ｍｌ未満（例えば、約５０、約７０、約９０、約１１０、約１３０、約１５０、または約１７０μｇ／ｍｌ未満など）であるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。
【００４５】
本発明のさらに別の第２の態様では、患者が、少なくとも約７０〜約７００μＭ（例えば、少なくとも約７０、約１４０、約２１０、約２８０、約３５０、約４２０、約４９０、約５６０、約６３０、または約７００μＭなど）であるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。
【００４６】
本発明のなおさらなる別の第２の態様では、患者が、約３５０〜約１２００μＭ未満（例えば、約３５０、約４９０、約６３０、約７７０、約９１０、約１０５０、または約１１９０μＭ未満など）であるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。
【００４７】
疑義を避けるために、当業者であれば、本発明の第２の態様における血漿中の特定の最大量及び濃度への言及は、該血漿中に最小限の治療有効量を必要とし得ることを理解するであろう。
【００４８】
特に、当業者であれば、血漿中の特定の最大値（すなわち、値が「未満」であると示される）及び最小値（すなわち、値が「少なくとも」であると示される）量及び／または濃度への言及は、範囲を形成するために組み合わせ得ることを理解するであろう。（すなわち、血漿中の量は、最小値から最大値までの範囲内にある）。
【００４９】
例えば、本発明の第２の態様の一実施形態では、患者が、約１０〜約１７０μｇ／ｍｌであるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。
【００５０】
他のこのような実施形態において、患者が、バルプロ酸の血漿濃度、またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有し、すなわち、
約１０〜約７０μｇ／ｍｌ（または約５０〜約９０、約７０〜約１１０、約９０〜約１３０、約１１０〜約１５０、約１３０〜約１７０、または約１５０〜約１９０μｇ／ｍｌ）、
約１０〜約５０μｇ／ｍｌ（または約１０〜及び約１００、約３０〜約、約５０〜約１７０、または約７０〜約１９０μｇ／ｍｌ）、
約３０〜約１９０μｇ／ｍｌ（例えば、約５０〜約１７０、約７０〜約１５０、約９０〜約１３０、約３０〜約１１０、約５０〜約１３０、または約７０〜約１７０μｇ／ｍｌ）である。
【００５１】
当業者であれば、本明細書中の特定の最小血漿レベルへの言及は（例えば、本発明の第２の態様において）、患者が血漿中の、バルプロ酸、またはその塩及び／もしくは代謝産物の定常状態に達したときのそのようなレベルへの言及を含む。さらに、当業者であれば、定常状態に到達する患者への言及は、該患者が本発明の化合物で（その治療有効用量で）少なくとも２〜５日間（例えば、少なくとも５日間）治療された後に達成される血漿レベルを指し得る。
【００５２】
当業者であれば、本発明の第２の態様（すべての実施形態及びその代替態様を含む）における最大及び最小血漿レベルへの言及は、本発明の他の態様（本発明の第１の態様のような）において言及されるような、バルプロ酸、またはその塩及び／もしくは代謝産物のＣｍａｘについて観察された血漿レベルにも適用され得ることを理解するであろう。
【００５３】
本発明の第３の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、約２０：００時〜約０６：００時までの期間中に、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００５４】
本発明の別の第３の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造における、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、約２０：００時〜約０６：００時までの期間中に、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００５５】
本発明のさらに別の第３の態様では、約２０：００時〜約０６：００時の期間中に、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する方法が提供される。
【００５６】
本発明の第３の態様の特定の実施形態では、治療が、約２１：００時〜約０５：００時（例えば、約２２：００時〜約０４：００時）の期間中に、治療上有効な用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
【００５７】
当業者であれば、２４時間システムを使用して指されたタイミングは、１２時間システムを（すなわち、午後１２：００の前後をそれぞれを示すＡＭ及びＰＭで）使用するタイミングとして指され得ることを理解するであろう。たとえば、２０：００は午後８：００、及び６：００は午前６：００を指し得る。
【００５８】
本発明の第３の態様の特定の実施形態（特に、該治療が、有効成分の遅延放出のために製剤化されていない医薬組成物として投与される）では、該治療が、約０２：００時〜約０６：００時の期間中（例えば、約０３：００時〜約０５：００時、約０４：００時など）に、治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
【００５９】
本発明の第３の態様の別の特定の実施形態（特に、該治療が、本明細書の本発明の第８の態様に記載されているような有効成分の遅延放出のために製剤化された医薬組成物として投与される）では、該治療が、約２０：００時〜約００：００時の期間中（例えば、約２１：００時〜約２３：００時、約２２：００時など）に、治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
【００６０】
本発明の第３の態様の別の実施形態では、該治療が、本発明の第１及び／または第２の態様において必要とされるように、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を提供するために、その製剤の放出プロフィールに基づいて決定された期間中、治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
【００６１】
本明細書に記載されているように、当業者であれば、本明細書に記載されるパラメータ（例えば、本明細書の第１及び第２の態様に記載されているもの）を達成するために、ある様式（例えば、ある期間中）で本発明の化合物をどのように投与するかを決定することができるであろう。
【００６２】
疑義を避けるために、本発明の第３の態様の特定の実施形態では、言及される用量は単回用量であり、該用量が（例えば、関連する）２４時間の期間中に患者に投与される化合物の唯一の用量であることを示しうる。
【００６３】
本発明の第４の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、約０２：００時〜約０６：００時の期間中に、実質的に全てのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、組成物から放出されるような時間及び形態で、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６４】
本発明の別の第４の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造における、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該治療が、約０２：００時〜約０６：００時の期間中に、実質的に全てのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、組成物から放出されるような時間及び形態で、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００６５】
本発明のさらに別の第４の態様では、約０２：００時〜約０６：００時の期間中に、実質的に全てのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、組成物から放出されるような時間及び形態で、治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する方法が提供される。
【００６６】
本発明の第４の態様の特定の実施形態では、該治療が、実質的に全てのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、約０３：００時〜約０５：００時までの期間中（例えば約０４：００〜約０５：００時、例えば約０５：００時）に組成物から放出されるような時間及び形態で、治療上有効な用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００６７】
本発明の第４の態様の特定の実施形態では、該治療が、本明細書の以下の本発明の第８の態様（そのすべての実施形態を含む）に記載の医薬組成物を投与することを含む。
【００６８】
本発明の第５の態様では、患者における過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するために、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、
（ｉ）ＰＡＩ−１の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために、患者におけるＰＡＩ−１の血漿濃度をモニタリングすること、
（ｉｉ）少なくとも１回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者において、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、ＰＡＩ−１の最大血漿濃度が生じる時間または期間の４時間前〜１時間後までの期間中に生じるように、該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６９】
本発明の別の第５の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造において、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該治療が、
（ｉ）ＰＡＩ−１の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のＰＡＩ−１の血漿濃度をモニタリングすることと、
（ｉｉ）少なくとも１回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者において、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、ＰＡＩ−１の最大血漿濃度が生じる時間または期間の４時間前〜１時間後までの期間中に生じるように、該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７０】
本発明のさらなる別の第５の態様では、それを必要とする患者における過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する方法であって、ステップが
（ｉ）ＰＡＩ−１の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のＰＡＩ−１の血漿濃度をモニタリングするステップと、
（ｉｉ）少なくとも１回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者において、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、ＰＡＩ−１の最大血漿濃度が生じる時間または期間の４時間前〜１時間後までの期間中に生じるように、該患者に投与するステップとを含む、方法が提供される。
【００７１】
本明細書に記載のように、ＰＡＩ−１の血漿濃度は、当業者に周知の技術を用いてモニターすることができる。例えば、ＰＡＩ−１レベルは一般に血漿中で測定される。血液は、定期的に例えば時間毎、２時間毎、または３時間毎に２４時間にわたって、瀉下注射器から採取することができる。血液試料を直ちに遠心分離して血清から血漿を分離する。その後、血漿中のＰＡＩ−１レベルを、Ｃｏａｌｉｚａ（登録商標）ＰＡＩ−１（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）、ＴｒｉｎｉＬＩＺＥ（登録商標）ＰＡＩ−１（Ｔｒｉｎｉｔｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｉｍｕｂｉｎｄ（登録商標）Ｐｌａｓｍａ  ＰＡＩ−１（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）、Ｚｙｍｕｔｅｓｔ  ＰＡＩ−１  （Ｈｙｐｈｅｎ  Ｂｉｏｍｅｄ）、Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ  ＰＡＩ−１（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）、Ｎｏｖｅｘ  ＰＡＩ−１  ｈｕｍａｎ  Ｅｌｉｓａ  ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＰＡＩ１（ＳＥＲＰＩＮＥ１）Ｈｕｍａｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ、ａｂ１０８８９１）などの市販のＥＬＩＳＡキットを用いて決定する。
【００７２】
本発明の第５の態様の特定の実施形態では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、該患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の４時間前〜（例えば３時間前、２時間前、または１時間前、または０．５時間前など）その時間までの期間中に生じる。
【００７３】
本発明の第５の態様の別の特定の実施形態では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の３時間前〜（例えば２時間）１時間後までの期間中に生じる。
【００７４】
本発明の第５の態様のより特定の実施形態では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、該患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の３時間前〜（例えば２時間）その時間までの期間中に生じる。
【００７５】
当業者であれば、ＶＰＡのＣｍａｘのタイミング及びレベルが、投与される該用量（及びある程度は、その用量が投与される形態）に依存することを理解するであろう。当業者であれば、ＶＰＡまたはその代謝物及び／もしくはその塩の血漿濃度を測定し、Ｃｍａｘのタイミング及びレベルを決定することができる（必要に応じてＶＰＡの用量及び形態を調整する）。投与され得るＶＰＡの特定の用量（すなわち治療用量）及び得られ得るＣｍａｘレベルには、本明細書に記載のものが含まれる。
【００７６】
本発明の第６の態様では、患者における過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するために、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が
（ｉ）ＰＡＩ−１の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のＰＡＩ−１の血漿濃度をモニタリングすることと、
（ｉｉ）該患者がＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を経験した時点で、該患者が少なくとも約１０〜約１００μｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０または約１００μｇ／ｍｌ）であるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも１回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者に投与することとを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７７】
本発明の別の第６の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造において、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該治療が、
（ｉ）ＰＡＩ−１の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のＰＡＩ−１の血漿濃度をモニタリングすることと、
（ｉｉ）該患者がＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を経験した時点で、該患者が少なくとも約１０〜約１００μｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０または約１００μｇ／ｍｌ）であるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも１回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者に投与することとを含む、使用が提供される。
【００７８】
本発明のさらなる別の第６の態様では、それを必要とする患者における過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する方法であって、ステップが、
（ｉ）ＰＡＩ−１の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のＰＡＩ−１の血漿濃度をモニタリングするステップと、
（ｉｉ）該患者がＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を経験した時点で、該患者が少なくとも約１０〜約１００μｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０または約１００μｇ／ｍｌ）であるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも１回用量の治療上有効なバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者に投与するステップとを含む、方法が提供される。
【００７９】
本発明の別の第６の態様では、患者が、約５０〜約１７０μｇ／ｍｌ未満（例えば、約５０、約７０、約９０、約１１０、約１３０、約１５０、または約１７０μｇ／ｍｌ未満など）であるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。
【００８０】
本発明のさらに別の第６の態様では、患者が、少なくとも約７０〜約７００μＭ（例えば、少なくとも約７０、約１４０、約２１０、約２８０、約３５０、約４２０、約４９０、約５６０、約６３０、または約７００μＭなど）であるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。
【００８１】
本発明のなおさらなる別の第６の態様では、患者が、約３５０〜約１２００μＭ未満（例えば、約３５０、約４９０、約６３０、約７７０、約９１０、約１０５０、または約１１９０μＭ未満など）であるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。
【００８２】
疑義を避けるために、当業者であれば、「バルプロ酸、またはその塩及び／またはその代謝産物」のレベル及び濃度（例えば、血漿レベル及び血漿濃度）に対する本明細書の言及は、バルプロ酸のレベル及び濃度（例えば、血漿レベル及び血漿濃度）を特に指すことを理解するであろう。
【００８３】
再度、当業者であれば、本発明の第６の態様における血漿中の特定の最大量及び濃度への言及は、該血漿中に最小限の治療有効量を必要とし得ることを理解するであろう。さらに、当業者であれば、血漿中の特定の最大値（すなわち、値が「未満」であると示される）及び最小値（すなわち、値が「少なくとも」であると示される）量及び／または濃度への言及は、範囲を形成するために組み合わせ得ることを理解するであろう。（すなわち、血漿中の量は、最小値から最大値までの範囲内にある）。
【００８４】
例えば、本発明の第６の態様の一実施形態では、患者が、約１０〜約１７０μｇ／ｍｌであるバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。他のこのような実施形態において、患者が、バルプロ酸の血漿濃度、またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度を有し、すなわち、
約１０〜約７０μｇ／ｍｌ（または約５０〜約９０、約７０〜約１１０、約９０〜約１３０、約１１０〜約１５０、約１３０〜約１７０、または約１５０〜約１９０μｇ／ｍｌ）、
約１０から約５０μｇ／ｍｌ（例えば、約１０から約１００、約３０から約、約５０から約１７０、または約７０から約１９０μｇ／ｍｌ）。
約３０〜約１９０μｇ／ｍｌ（例えば、約５０〜約１７０、約７０〜約１５０、約９０〜約１３０、約３０〜約１１０、約５０〜約１３０、または約７０〜約１７０μｇ／ｍｌ）である。
【００８５】
本発明の第７の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、単回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を２４時間以内に患者に投与することを含み、該用量が、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ）である、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８６】
本発明の別の第７の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造における、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、単回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を２４時間以内に患者に投与することを含み、該用量が、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ）である、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８７】
本発明のさらに別の第７の態様では、単回の治療有効量の用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を２４時間以内に患者に投与することを含む、それを必要とする患者における過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する方法であって、該用量が、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ）である方法を提供する。
【００８８】
特記しない限り、または文脈から明らかでない限り（例えば、特定の製剤について論じる場合）、本発明の化合物の用量（例えば、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩）への言及は、バルプロ酸の用量（すなわち、バルプロ酸自体、またはその１つ以上の塩からなるもしくは含む形態で投与される場合の有効量（すなわち同等の用量）のバルプロ酸の用量）を指すと理解される。
【００８９】
本発明の第７の態様の特定の実施形態において、用量は約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば約４００または約３００ｍｇである。本発明の第７の態様の別の特定の実施形態において、用量は約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約３５０ｍｇである。本発明の第７の態様の別の特定の実施形態において、用量は約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約４５０または約５５０ｍｇである。本発明の第７の態様の別の特定の実施形態において、用量は約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、例えば約５７５、約６５０、または約７００ｍｇである。
【００９０】
再び、疑義を避けるために、本発明の特定の態様（例えば、本発明の第１の態様）へのすべての言及は、本発明のすべての代替態様（例えば、本発明の代替的及びさらに代替的な第１の態様）への言及を含む。
【００９１】
さらに、当業者であれば、本明細書で言及されるすべての実施形態、嗜好、特定の定義などが、本明細書でも言及される任意の１つ以上の他の実施形態、嗜好、特定の定義などと組み合わせられ得ることを理解するであろう。
【００９２】
値または量（時間量を含む）に関して本明細書で使用される場合、用語「ａｂｏｕｔ（約）」、「ａｒｏｕｎｄ（約）」、及び「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（約）」は、定義された値の１０％以内の値を指すものとして理解される。特定の時点（ある期間の開始または終了を含む）に関して本明細書で使用される場合、ａｂｏｕｔ（約）、ａｒｏｕｎｄ（約）という用語は、３０分以内の値（例えば２０分以内、例えば１０分以内）を指すものとして理解される。さらに、用語「ａｂｏｕｔ（約）」、「ａｒｏｕｎｄ（約）」、及び「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（約）」（例えば、時間及び量に関して）の各言及は、全体を通して削除されてもよいと考えられる。
【００９３】
本明細書で使用される「本発明の化合物」という用語は、バルプロ酸及びその薬学的に許容される塩を指す。当業者であれば、バルプロ酸及びその薬学的に許容される塩への言及（例えば、「バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩」への言及）は、様々な薬学的に許容される塩の混合物、及びバルプロ酸（すなわち非塩形態）及びその薬学的に許容される塩（そのような塩の混合物を含む）への言及を含んでもよく、これらの全てが本発明の化合物を指し得ることを理解するであろう。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、当業者であれば、特定の状態を「予防する」という言及は、該状態の「予防」を指していてもよく、逆もまた同様であることを理解するであろう。したがって、状態を「予防する」ための本明細書の各言及は、該状態の「予防」への言及に置き換えてもよい。
【００９５】
当業者であれば、本明細書において使用される場合、用語「治療」及び「治療する」は、医学の分野においてそれらの正常な意味を取ることを理解するであろう。特に、これらの用語は、関連状態に関連する１つ以上の臨床症状の重篤度の低下を達成することを指してもよい。
【００９６】
当業者であれば、本明細書で使用される場合、用語「予防」及び「予防する」は、医学の分野におけるそれらの正常な意味を取ることを理解するであろう。特に、これらの用語は、（患者）が関連状態を発症する可能性の低減を達成すること（例えば、少なくとも２０％の減少、より具体的には、少なくとも３０％の減少など、ベースラインレベルと比較して少なくとも１０％の減少）を指す。
【００９７】
当業者であれば、特定の状態の予防（または予防）への言及は、別の状態の治療も含み得ることを理解するであろう。例えば、一次状態の治療は、二次状態の予防の一形態であると考えられてもよい。
【００９８】
本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態（すべての代替態様を含む）では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態（特に、血栓形成）の予防での使用（ならびに／または使用及び／もしくは方法）のための化合物を提供する。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、用語「病理学的状態」は、同定可能な疾患または障害を指すと理解される。
【０１００】
本明細書に記載されるように、過剰フィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する本発明に従って治療または予防され得る病理学的状態。これらには、限定はされないが、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、表在静脈血栓症、血栓性静脈炎、肺塞栓症、播種性血管内凝固、腎血管疾患及び間欠性跛行（例えばアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固、腎血管疾患及び間欠性跛行）を含む。
【０１０１】
したがって、本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態は、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固、腎血管疾患及び間欠性跛行からなる群から選択される。
【０１０２】
したがって、本発明の第１〜第７の態様のより特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態は、心筋梗塞、虚血性脳卒中、及び肺塞栓からなる群から選択される。
【０１０３】
本発明の第１〜第７の態様の他のより特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態は、心筋梗塞、及び虚血性脳卒中（心筋梗塞のような）からなる群から選択される。
【０１０４】
当業者であれば、虚血性脳卒中への言及は、主要な脳卒中事象（すなわち、血流の長期障害によって引き起こされるもの）、軽度脳卒中、及び一過性虚血発作（ＴＩＡ）への言及を含むことを理解するであろう。
【０１０５】
したがって、本発明の第１〜第７の態様のより特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態は、虚血性脳卒中、例えば、主要虚血性脳卒中、軽度虚血性脳卒中、またはＴＩＡである。
【０１０６】
本発明の第１〜第７の態様のなおさらに特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態は、虚血性脳卒中、例えば、主要虚血性脳卒中、及び軽度虚血性脳卒中である。
【０１０７】
特に、本発明の化合物は、上記定義の投与計画（例えば、本発明の第１〜第７の態様）に従って投与される場合、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成（虚血性脳卒中及び／または心筋梗塞のような）に関連する病理学的状態を予防するのに特に有用であり得ると考えられる。したがって、本明細書中のこのような状態の治療及び予防への言及は、そのような状態を予防するための特定の言及を含む。
【０１０８】
したがって、本発明の第１〜第７の態様のなおさらに特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防することは、虚血性脳卒中、主要虚血性脳卒中、軽度虚血性脳卒中、またはＴＩＡを予防することを指す。
【０１０９】
上述のように、血栓性心血管事象は、２つの異なるプロセス、すなわち、一方で血管壁のゆっくりと進行する長期血管アテローム性動脈硬化症と、他方で急速に血流停止を引き起こす突然の急性血餅形成の結果として生じる。治療され得る特定の病理学的状態は、後者の過程に関連するものである。
【０１１０】
本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態では、本発明に従って治療または予防することができる病理学的状態は、局所または全身性の炎症によるフィブリン沈着の増加及び／またはフィブリン溶解能の低下によって全体的にまたは少なくとも部分的に引き起こされるものである。これらには、これらに限定されないが、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症、間欠性跛行、虚血性脳卒中、一過性虚血発作、深部静脈血栓症、及び肺塞栓症が含まれる。これらの状態は、血漿中でＰＡＩ−１レベルの上昇を示し得る。
【０１１１】
本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態では、病理学的状態は、深部静脈血栓症及び肺塞栓症からなる群から選択され得る。
【０１１２】
本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態では、病理学的状態は深部静脈血栓症である。
【０１１３】
本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態では、病理学的状態は、表在静脈血栓症及び血栓性静脈炎からなる群から選択され得る。
【０１１４】
本発明の第１〜第７の態様のより特定の実施形態では、病理学的状態は表在静脈血栓症である。
【０１１５】
本発明の第１〜第７の態様のより特定の実施形態では、病理学的状態は血栓性静脈炎である。
【０１１６】
さらに、本発明に従って治療することができる病理学的状態は、局所的または全身的な炎症によるフィブリン沈着の増加及び／またはフィブリン溶解能の低下によって全体的にまたは少なくとも部分的に引き起こされるものである。これらには、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、糖尿病、播種性血管内凝固、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、血管炎、自己免疫性ニューロパチー、及び肉芽腫性疾患、ならびに他の状態に関連する炎症に限定はされないが、（メタボリックシンドローム、糖尿病、播種性血管内凝固、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、血管炎、自己免疫性ニューロパチー、及び肉芽腫性疾患ならびに他の状態に関連する炎症など）が含まれる。
【０１１７】
当技術分野で知られている医師による全身または局所炎症の伝統的な診断に加えて、局所または全身性炎症は、炎症に結合した１つ以上のバイオマーカーを使用する患者において決定することができる。これらのバイオマーカーには、Ｃ反応性タンパク質、ＴＮＦ−アルファ、高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）、フィブリノゲン、ＩＬ−１ベータ及びＩＬ−６が含まれるが、これらに限定されない。患者が全身または局所の炎症を有するかどうかを決定するための特定の方法には、以下に記載するものが含まれる。
【０１１８】
さらに、アテローム性動脈硬化性プラークは、非常に局在化した炎症プロセスと関連していることが知られている。したがって、局所的な炎症は、血管超音波または他のイメージング技術によって診断されるアテローム性動脈硬化プラークの存在によって間接的に決定されてもよい。
【０１１９】
当業者であれば、患者におけるフィブリン溶解のレベルが低いこと（すなわちフィブリン溶解能の低下）を同定するために、利用可能ないくつかの選択肢があることを理解するであろう。例えば、高い循環レベルのＰＡＩ−１は、一般に、フィブリン分解が不良であることを示すと考えられ、これは市販の方法（Ｃｏａｌｉｚａ（登録商標）ＰＡＩ−１（Ｃｈｒｏｍｇｅｎｉｘ）、ＴｒｉｎｉＬＩＺＥ（登録商標）ＰＡＩ−１、Ｉｍｕｂｉｎｄ（登録商標）プラズマＰＡＩ−１（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）、Ｚｙｍｕｔｅｓｔ  ＰＡＩ−１（Ｈｙｐｈｅｎ  Ｂｉｏｍｅｄ）、Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ  ＰＡＩ−１（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）、Ｎｏｖｅｘ  ＰＡＩ−１ヒトＥｌｉｓａキット（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＰＡＩ１（ＳＥＲＰＩＮＥ１）Ｈｕｍａｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ  （Ａｂｃａｍ、ａｂ１０８８９１））によって血漿中で測定され得る。さらに、遊離の活性型ｔ−ＰＡの全身レベルが低いこともまた、ｔ−ＰＡ−７３５１  Ｃ／Ｔ多型の低産生株（Ｔ）遺伝子型の存在と同様に、一般的な乏しいフィブリン溶解の指標であり、また商業的方法（ＴｒｉｎｉＬＩＺＥ（登録商標）ｔ−ＰＡ抗原及び活性（Ｔｒｉｎｉｔｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ））によって測定され得る。血栓溶解時間を測定する機能アッセイも、全身フィブリン溶解を評価するために使用されている。（Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ（商標）（Ｓｙｎａｐｓｅ、ＢＶ、Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ、ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＩＬ／ＲＯＴＥＭ（登録商標）（Ｔｅｒｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧｍｂＨ、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＴＥＧ（登録商標）（Ｈａｅｍｏｓｃｏｐｅ、Ｎｉｌｅｓ）、ＣｌｏＦＡＬアッセイ（Ｐｅｉｋａｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ））。
【０１２０】
当業者であれば、フィブリンの沈着の増加及び／またはフィブリン溶解の低下した能力が、本明細書で使用される「局所または全身性炎症」に起因するかどうかは、（例えば、当該技術分野において知られているような対照レベルに関してこれらのバイオマーカーの１つ以上の濃度の増加によって）、Ｃ反応性タンパク質、ＴＮＦ−アルファ、高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）、フィブリノーゲン、ＩＬ−１ベータ、及びＩＬ−６を含むが、これらに限定されない炎症に結合した１つ以上のバイオマーカーを用いて決定され得る。これらのバイオマーカーを定量するために使用することができる市販の分析プラットフォームには、限定されるものではないが、Ａｆｉｎｉｏｎ（商標）（Ｍｅｄｉｎｏｒ  ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）、ＣＡ−７０００（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ、ＮＹ、ＵＳ）、Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）２０００  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）が含まれる。
【０１２１】
局所または全身の炎症を特定することができる特定のバイオマーカーには、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）（２．０ｍｇ／ｌ血清以上）及びフィブリノーゲン（血清３ｇ／ｌ以上）が含まれる（Ｃｏｒｒａｄｏ  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，２０１０；１７：１−１１，Ｋｏｅｎｉｇ  Ｗ．，Ｆｉｂｒｉｎ（ｏｇｅｎ）  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ２００３；８９：６０１−９）。
【０１２２】
別段の指定がない限り、本明細書で使用する「患者」という用語には、哺乳類の患者（ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、霊長類、マウス、ラット、ならびに犬、猫、モルモット、フェレット、及びウサギを含む一般的なペットなど）を含む。特に、「患者」という用語は、ヒトを指す。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、当業者であれば、血漿への言及が患者の血漿を指すことを理解するであろう。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、特定の物質の最大血漿濃度（または「Ｃｍａｘ」）への言及は、血漿中のその薬剤の最大濃度（すなわち、患者の血漿）を指すことを当業者は理解するであろう。その薬剤の投与に関して、Ｃｍａｘは、そのような投与の直接の結果として生じるもの（すなわち、その薬剤の吸収の結果として生じるＣｍａｘ）を指す。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、特定の物質のＣｍａｘが生じる時間はまた、Ｔｍａｘと呼ばれ得る。
【０１２６】
当業者であれば、Ｃｍａｘが特定の時間（すなわち、血漿濃度の特定のピーク）または長期間（すなわち、血漿濃度がプラトーに達する場合）に起こり得て、これらの両方がＣｍａｘが生じる時間（Ｔｍａｘ）を指し得ることを理解するであろう。長期間にわたりＣｍａｘが生じる場合、Ｃｍａｘが生じる時間は、その期間の中間点にも取られ得るが、Ｃｍａｘは、特定の時点で明確に区別可能なピークとして生じると一般に理解される。
【０１２７】
本明細書に記載されるように、患者（特にヒト）におけるＰＡＩ−１の血漿濃度は、概日リズムに従うことが知られている。典型的には、ＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は約０６：００時に生じると予想される。
【０１２８】
したがって、ＰＡＩ−１のＣｍａｘが現れる時点の言及は、約０６：００時の言及と置き換えてもよい。
【０１２９】
本明細書に示される絶対時間（すなわち、特定の時点、及び特定の時点の間にあると定義される期間）は、患者が経験する実際の現地時間（すなわち、「時計」時間）を指す。さらに、該時間は、患者が現地時間に調節されていることを前提としている（例えば、時間帯の変化調節をするのに十分な時間を有する、いわゆる「夏時間」の時間調節を有する）。
【０１３０】
当業者であれば、ＰＡＩ−１及び本発明の化合物（またはその塩及び／または代謝物）の最大血漿濃度のタイミングは、当業者に周知の技術を用いて、例えば関連する期間中の血漿中のＰＡＩ−１及び本発明の化合物（またはその塩及び／もしくは代謝産物）の濃度をモニターすることにより、決定され得ることを理解するであろう。
【０１３１】
本明細書に記載するように、本発明の化合物（またはその塩及び／もしくは代謝産物）の血漿レベルは、当業者に周知の技術を用いてモニターすることができる。例えば、バルプロ酸血漿レベルは、臨床ルーチン、例えば、試料中のバルプロ酸と、試験に加えられた酵素標識バルプロ酸との間の抗体の競合に基づいて、均一な酵素免疫アッセイ技術を使用することによって測定することができる。（例えば、ＶＡＬＰ２、Ｒｏｃｈｅ／Ｃｏｂａｓ、ａｒｔ  ｎｒ  ０５１０８４３８１９０（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ  ＡＢ））酵素標識バルプロ酸が抗体に結合すると、酵素グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）が遮断され、試験酵素基質を消費することができない。逆に、酵素標識バルプロ酸が抗体に結合していない場合、基質は酵素に利用可能であり、消費することができる。基質の消費は、ＮＡＤからのＮＡＤＨの生成（補酵素反応）によって間接的に測定される。ＮＡＤＨは３４０ｎｍでＵＶ光を選択的に吸収する。これは、試料中のバルプロ酸濃度が高いと、３４０ｎｍでの吸光度が大きく変化し、逆に低いバルプロ酸濃度では、３４０ｎｍでの吸光度がわずかな変化であり得ることを意味する。基質の消費は、３４０及び４１５ｎｍで調光的に測定される色変化を生じさせる。吸光度は、試料中のバルプロ酸濃度に正比例する。
【０１３２】
当業者であれば、血漿中に存在する化合物を本発明の化合物の代謝産物であると同定することができるであろう。挙げることができる本発明の化合物の特定の代謝産物には、バルプロ酸アニオン（例えば、バルプロ酸アニオン部分を含む代謝産物）が含まれる。
【０１３３】
当業者であれば、ＰＡＩ−１の血漿濃度（すなわち、患者の血漿中濃度）をモニタリングすることは、少なくとも１つ（例えば１つ）の２４時間にわたるモニタリング（例えば、本発明の化合物による治療の開始前）を指すことができることを理解するであろう。そのようなモニタリングは連続的であってもよく、またはこの期間に設定された間隔で測定を行うことを伴い得る（これは、特に後者の場合、最初の測定と最後の測定との間の時間が約２０時間などの２４時間未満である）。
【０１３４】
当業者であれば、そのようなモニタリングが、当業者によって推定されるように、ＰＡＩ−１のＣｍａｘを含むと予想される期間、実施され得ることも理解するであろう。例えば、ＰＡＩ−１のＣｍａｘが約０６：００時に発生すると予想される場合、そのようなモニタリングは、０４：００時〜０８：００時（例えば、０５：００時〜０７：００時）に行われ得る。
【０１３５】
投与される本発明の化合物の用量のタイミング及び大きさはまた、特定の時間における低血漿濃度のバルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物をもたらすであろう。
【０１３６】
したがって、本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態では、本発明の化合物の投与は、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度が約１４：００時〜約１８：００時（例えば約１５：００時〜約１７：００、例えば約１６：００時）は、約３５０μＭ未満（例えば、約３００μＭ未満、例えば約２５０μＭ未満、より具体的には２００μＭ未満、例えば約１５０μＭ未満、または約１００μＭ未満など）である。
【０１３７】
本発明の第１〜第７の態様のより特定の実施形態では、本発明の化合物の投与は、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の血漿濃度が約１５：００時〜約１７：００時（約１５：３０時または約１６：３０時など）は、約３００μＭ未満（例えば、約２００μＭ  未満（例えば、約１５０μＭ未満、または約１００μＭ未満）である。
【０１３８】
さらに、当業者であれば、Ｃｍａｘのタイミングの要件及び／または特定の時点での血漿中の最大または最小濃度の存在を満たすために、本発明の化合物の投与のタイミング及び用量の両方を調節することができるであろう。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」及び「治療有効用量」は、患者に必要な薬理学的または治療的効果を、好ましくは過度の有害な副作用なしに付与する活性剤（すなわち、本発明の化合物）の量を指す。治療有効量は、患者によって異なることが理解される。
【０１４０】
特に、本発明による化合物の治療上有効な用量は、特に、副作用（すなわち、治療薬の作用によってもたらされる有害事象）を最小限に抑えるように選択された場合に、関連する病理学的状態及びその合併症を治療または予防するのに十分な量である。本明細書中の開示を考慮して、当業者であれば、当業者に既知の技術を使用して所望の生物学的効果を達成するために投与される本発明の化合物の用量を調整することができるであろう。
【０１４１】
当業者であれば、本発明の化合物の用量は、少なくとも約２０％（少なくとも約３０％など）のＰＡＩ−１血漿レベルの低下を達成する用量が決定されるように滴定することができることを理解するであろう。
【０１４２】
本発明の特定の実施形態（例えば、本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態）において、本発明の化合物の用量は、ＰＡＩ−１血漿レベルの少なくとも約２０％（例えば少なくとも約３０％）のＰＡＩ−１血漿レベルの低下を達成するのに十分であり、すなわちＰＡＩ−１の血漿レベルの必要な低下を達成する用量が滴定される。
【０１４３】
本発明のより特定の実施形態（例えば、本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態）では、用量が、少なくとも約４０％（少なくとも約５０％など、例えば、少なくとも約６０％）のＰＡＩ−１血漿レベルの減少を達成するのに十分である。
【０１４４】
同様の用量滴定が当技術分野で知られており、ＰＡＩ−１測定（一般的には朝の試料から）の開始用量、増分及び間隔の両方、ＰＡＩ−１の所望の減少及び潜在的な用量増加を当業者によって選択することができる。
【０１４５】
特定の実施形態では、このような用量滴定の開始用量は、例えば、新しいＰＡＩ−１測定後７〜２８日ごとに５０、１００、１５０、２００、２５０、または３００ｍｇの範囲、及び用量増分を２０〜１００ｍｇにすることができる。例えば、このような測定の１つでは、用量滴定の開始用量は５０ｍｇであり、循環ＰＡＩ−１レベルの２０％の低下が達成されるまで、用量を７日ごとに５０ｍｇずつ増加させる。別のそのような測定では、用量滴定の開始用量は１００ｍｇであり、循環ＰＡＩ−１レベルの２０％の低下が達成されるまで、用量を１４日ごとに１００ｍｇずつ増加させる。
【０１４６】
理論に拘泥するものではないが、本明細書に記載された本発明の化合物の投与から生じる驚くべき効果は、有意なレベルの有害事象をもたらすことが予想されないレベルの用量の投与によって得ることができると考えられる。
【０１４７】
したがって、本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態では、治療は、そのような治療から生じる有害事象のレベルを最小限にするために選択された（例えば、そのような有害事象の発生を避けるために十分に低いレベルである）、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩（例えば、２４時間における１つのそのような用量）を投与することを必要とし得る。
【０１４８】
そのような量は、投与の頻度及び様式、治療される対象の性別、年齢、体重及び全身状態、治療される状態の性質及び重症度、及び／または個体によって使用される他の治療によって変わり得、及び従来のフィールドの技術によって決定され得る。特定の治療目的に有効な量は、状態の重篤度、ならびに対象の体重及び全身状態に依存する。適切な投薬量の決定は、ルーチンの実験を用いて、値のマトリックスを構築し、マトリックス中の異なる点を試験することによって達成することができ、その全ては当業者の通常の技能の範囲内であることが理解される。
【０１４９】
本明細書で提供されるような特定用量の考察にもかかわらず、当業者であれば、本明細書に記載された過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するために必要なＶＰＡまたはその薬学的に許容される塩の量及び投与計画が、処方する医師の定型的な技術を用いて決定されてもよいことを理解するであろう。
【０１５０】
本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態では、本発明の化合物は、
（ｉ）２４時間毎の単回用量（すなわち、１日１回用量）として、及び／または、
（ｉｉ）約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ（特に約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ）の２４時間あたりの総用量（すなわち、１日総用量）で、投与され得る。
【０１５１】
より詳細には、上記の１日１回の投与量（例えば、直上の点（ｉ））は、約２０：００時〜約０６：００時の時間に投与することができる。
【０１５２】
より特定の実施形態では、１日１回の投与量（例えば、上記の点（ｉ）に記載されている）は、約２１：００時〜約０５：００時（例えば、約２２：００時〜約０４：００時）の時間で投与することができる。
【０１５３】
さらに特定の実施形態（特に、治療が、有効成分の遅延放出のために製剤化されていない医薬組成物として投与される）では、一日用量（例えば、上記の点（ｉ）に記載される）が、約０２：００時〜約０６：００時（例えば、約０３：００時〜約０５：００時、例えば約０４：００時）の時間で投与され得る。
【０１５４】
さらなる特定の実施形態（特に、治療が、本明細書の本発明の第８の態様に記載されているような有効成分の遅延放出用に製剤化された医薬組成物として投与される）では、一日用量（例えば、上記の点（ｉ）に記載される）が、約２０：００時〜約００：００時（例えば、約２１：００時〜約２３：００時、例えば約２２：００時）の時間に投与され得る。
【０１５５】
別の実施形態（特に、本発明の第８の態様に記載されているような有効成分の遅延放出のために製剤化された医薬組成物として投与される）では、一日用量（例えば、上記の点（ｉ）に記載される）は、睡眠の前に（すなわち、患者が寝ようとする直前に投与することができ、「寝る前」、「寝る前に」などと記載することもできる）。
【０１５６】
本発明の特定の実施形態（例えば、本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態）において、本発明の化合物は、バルプロ酸またはその塩及び／または代謝物の血漿濃度が特定の期間（例えば、２４時間の期間）に、同じ期間のＰＡＩ−１の血漿濃度を模倣するように投与することができる。
【０１５７】
本明細書で使用されるように、別のものを「模倣する」血漿レベルへの言及は、２つの薬剤の相対血漿レベルが実質的に類似の変動パターンに従うことを意味すると理解される（例えば、２つの薬剤の血漿濃度をプロットすることによって得られる曲線は、実質的に重ね合わせることができるが、２つの薬剤の絶対濃度／濃度は異なってもよい）。「模倣物」という用語は、当該技術分野における通常の意味を有しており、すなわち、模倣、近似、追従または偽装するが、必ずしも厳密にまたは正確に複製する必要はない。
【０１５８】
当業者であれば、夕方用量に加えて、ＰＡＩ−１レベルが午後遅くに上昇し始めるときに吸収される低用量の朝用量を投与することができることを理解するであろう。例えば、そのような治療の１つでは、１０〜５００ｍｇ（例えば、５０〜３００ｍｇ、より詳細には１００または２００ｍｇ）が、夕方投与後約１０〜１４時間（例えば、１２時間など）投与される。
【０１５９】
したがって、本発明の特定の実施形態では、夕方用量に加えて、より低い朝用量が投与され、その用量は約１０〜約５００ｍｇで構成され（例えば、約５０〜約３００ｍｇ、より具体的には約１００または約２００ｍｇ）、それは夕方投与後約１０〜約１４時間（例えば、約１２時間）の期間中に投与される。特定の実施形態では、この朝用量は、夕方用量の約２０〜約５０％（例えば、約２０、３０、または約４０％）である。
【０１６０】
より特定の実施形態では、直前の実施形態に記載される朝及び夕方用量と同じ効果を提供する１日１回製剤が提供され、コアがＰＡＩ−１の上昇と一致する第２の小さなピークを与える二重層配合物の形態で、またはこのような放出プロフィールのために配合された異なってコーティングされた及び／または製剤化された顆粒を含む。
【０１６１】
本明細書に記載されているように、バルプロ酸（ＶＰＡ）は血漿ＰＡＩ−１レベルを強力に低下させ、そのような減少は内因性ｔ−ＰＡの活性の増加を可能にすることが見出された。特に、その血漿レベルがＰＡＩ−１のピーク血漿レベルと一致するようなＶＰＡの投与は、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防を可能にする。
【０１６２】
したがって、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する際の本明細書中（例えば、本発明の第１〜第７の態様）の言及はまた、ＰＡＩ−１の活性の低下（により、すなわち治療または予防された）による利益を受けると予想される病理学的状態を治療または予防することを指す。
【０１６３】
疑義を避けるために、当業者に知られているように（特に、本明細書に記載されているように）、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連すると言われる特定の状態もまた、血漿中のＰＡＩ−１レベルの低下に起因すると理解され得るＰＡＩ−１活性の低下（により、すなわち治療または予防された）による利益を受けると予想されることも理解され得る。
【０１６４】
特に、本発明のさらなる側面において、治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、それを必要とする患者においてＰＡＩ−１レベル（すなわち、血漿中のＰＡＩ−１のレベル）を低下させる方法が提供される。
【０１６５】
同様に、本明細書で言及する過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する状態を治療または予防する具体的な方法は、それを必要とする患者においてＰＡＩ−１レベルを低下させる方法であると理解することもできる。
【０１６６】
例えば、本発明のさらに別の第１の態様では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び／もしくは代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、該患者におけるＰＡＩ−１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の４時間前〜１時間後までの期間中に生じるように、少なくとも１回用量の治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、それを必要とする該患者のＰＡＩ−１レベルを低下させる方法が提供される。
【０１６７】
本明細書で使用されるように、ＰＡＩ−１のレベルを低下させること（及び同様に、ＰＡＩ−１を阻害すること（例えば、ＰＡＩ−１を阻害することについての言及））は、化合物での治療中の血漿中のＰＡＩ−（例えば、少なくとも２０％、例えば少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、より少なくとも１０％低い、例えば少なくとも１０％低いレベル、例えば、または少なくとも６０％）のレベルのＰＡＩ−１を含む。
【０１６８】
本発明の化合物
ここでも示されるように、「本発明の化合物」という用語は、バルプロ酸及びその薬学的に許容される塩（その混合物を含む）を意味する。当業者であれば、バルプロ酸が、とりわけ、２−プロピルペンタン酸及びＶＰＡとも呼ばれ得ることを理解するであろう。
【０１６９】
本明細書に提示される化合物には、関連する場合、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態が含まれる。互変異性体として存在する本明細書に記載の化合物については、全ての互変異性体が本明細書に記載の式の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、塩（例えば、薬学的に許容される塩）として形成され得、及び／または塩として使用され得る。当業者であれば、本明細書における化合物の塩への言及は、薬学的に許容される塩への言及を含むことを理解するであろう。
【０１７０】
本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の技術及び手順を用いて調製することができる。本出願において化合物を合成するために有用な例示的な合成方法には、例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３８８〜３９２頁；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２）；Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌｕｍｅ  １〜１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５及びＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）を参照されたい。
【０１７１】
ＶＰＡは、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２０１４年１０月１日付けの製品番号Ｐ４５４３）から市販されている。ＶＰＡの薬学的に許容される塩（例えば、そのナトリウム塩）も市販されている。ＶＰＡまたはその薬学的に許容される塩は、当業者に周知の技術を用いて合成することができることも理解されよう。
【０１７２】
本明細書に記載されるように、ＶＰＡは、その薬学的に許容される塩の形態で処方及び／または投与され得る。
【０１７３】
当業者であれば、薬学的に許容される塩（例えば、ＶＰＡ）は、限定されるものではないが、
（ａ）酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウムまたはカルシウム）もしくはアルミニウムイオンなどで置換されており、またはアンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）で置換されている。
（ｂ）エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンのようなアルキルアミン及びアルギニンのようなアミノ酸との塩を含む薬学的に許容される有機塩基とＶＰＡを反応させることにより形成される塩、リジンなどが挙げられる。
（ｃ）酸付加塩を提供する薬学的に許容される酸とＶＰＡとを反応させることによって形成される塩、を含む。薬学的に許容される酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等、または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等が含まれる。
【０１７４】
挙げることができるＶＰＡの特定の薬学的に許容される塩には、上記の点（ａ）で挙げたものが含まれる。言及し得るＶＰＡのより特定の薬学的に許容される塩には、カルボン酸プロトンがアルカリ土類イオン（例えばマグネシウムまたはカルシウム）またはより詳細にはアルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム）で置換されたものが含まれる。
【０１７５】
本発明の各態様の特定の実施形態では、ＶＰＡは、そのナトリウム塩（すなわち、バルプロ酸ナトリウム）の形態で（適切な場合には）投与及び／または製剤化される。より特定の実施形態では、ＶＰＡは、ＶＰＡ（すなわち、非塩形態）及びそのナトリウム塩（すなわち、バルプロ酸ナトリウム）の混合物の形態で、適切な場合には、投与され及び／または製剤化される。
【０１７６】
例えば、本発明の特定の実施形態（すなわち、本発明の各態様）において、ＶＰＡは、そのナトリウム塩（すなわち、バルプロ酸ナトリウム）及びバルプロ酸の混合物の形態で（適宜）投与及び／または製剤化され得る。例えば、Ｄｅｐａｋｏｔｅ  ａｎｄ  Ｄｅｐａｋｏｔｅ  ＥＲ（ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ）によって市販されているバルプロ酸ナトリウム（バルプロ酸とバルプロ酸ナトリウムとの１：１モル比の関係）としても知られているバルプロ酸セミソディウム及びバルプロ酸ナトリウム（バルプロ酸とバルプロ酸ナトリウムとの１：２．３の比）を含み、これは例えばＥｐｉｌｅｘ  Ｃｈｒｏｎｏとして市販されている。
【０１７７】
挙げることができるさらなる薬学的に許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９、及び、”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ”，Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２、に記載の塩が挙げられる（その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１７８】
本発明の化合物の「塩」への言及は、陰イオンまたは陽イオンの、例えば血漿中での本発明の化合物との交換によって生じ得る塩の形態を指すと理解される。特に、用語「塩」はまた、本明細書に記載されるような薬学的に許容される塩を指してもよい。
【０１７９】
本明細書に記載されるように、ＶＰＡはまた、そのプロドラッグ、または該プロドラッグの薬学的に許容される塩の形態で処方及び／または投与され得る。
【０１８０】
本明細書では、ＶＰＡに関連して使用される場合のプロドラッグという用語は、インビボで（すなわち、投与後に）ＶＰＡに変換され得る化合物を指すと理解される。
【０１８１】
そのようなプロドラッグは、当業者によって同定されてもよく、ＶＰＡのエステル（例えば、メチルまたはエチルエステル）またはアミド誘導体を含み得る。挙げることができる特定のプロドラッグには、２−プロピルペンタンアミド（バルプロミドとしても知られている）が含まれる。
【０１８２】
本発明の化合物をそのプロドラッグの形態で投与する場合、当業者であれば、投与量を調整して、ＶＰＡの等価用量を必要に応じて達成することができるであろう。
【０１８３】
バルプロ酸及び／またはバルプロ酸ナトリウムまたはそのプロドラッグを含有する市販の製品としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
Ｄｅｐａｋｏｔｅ（ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ．），Ａｂｓｅｎｏｒ（Ｏｒｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），Ｃｏｎｖｕｌｅｘ（Ｐｆｉｚｅｒ），Ｃｏｎｖｕｌｅｘ  ＣＲ，Ｄｅｐａｋｅｎｅ／Ｄｅｐａｋｉｎｅ／Ｄｅｐａｌｅｐｔ／Ｄｅｐｒａｋｉｎｅ（ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ．／Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ），Ｄｅｐａｋｉｎｅ  Ｃｈｒｏｎｏ（Ｓａｎｏｆｉ），Ｄｅｐａｋｅｎｅ−Ｒ（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ），Ｓｅｌｅｎｉｃａ−Ｒ（Ｋｏｗａ），Ｅｎｃｏｒａｔｅ（Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｄｉａ），Ｅｎｃｏｒａｔｅ  Ｃｈｒｏｎｏ（Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ），Ｅｐｉｖａｌ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ），Ｅｐｉｌｉｍ（Ｓａｎｏｆｉ），Ｅｐｉｌｉｍ  Ｃｈｒｏｎｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｇｒａｎｕｌｅｓ，Ｅｐｉｌｉｍ  Ｃｈｒｏｎｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｔａｂｌｅｔｓ，Ｅｐｉｌｉｍ  Ｃｈｒｏｎｏ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｔａｖｚｏｒ（Ｎｏｖｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ），Ｖａｌｃｏｔｅ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ），Ｖａｌｐａｋｉｎｅ（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ），Ｄｅｐａｍｉｄｅ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｔｉｓ），Ｄｉｐｅｘｉｌ−Ｒ（Ｂｉａｌ），Ｅｌｉａｘｉｍ（Ｂｉａｌ），Ｓｏｄｉｕｍ  Ｖａｌｐｒｏａｔｅ  Ｓａｎｄｏｚ  Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｓａｎｏｆｉ），Ｖａｌｐｒｏ  Ｔａｂｌｅｔｓ（Ａｌｐｈａｐｈａｒｍ），Ｖａｌｐｒｏａｔｅ  Ｗｉｎｔｈｒｏｐ  Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｓａｎｏｆｉ），Ｖａｌｐｒｅａｓｅ（Ｓｉｇｍａ），Ｅｐｉｌｉｍ  ＥＣ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｔａｂｌｅｔｓ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ），Ｏｒｉｅｐｔ（Ｗｏｃｋｈａｒｄｔ），Ｅｐｉｌｉｍ  Ｃｈｒｏｎｏ（Ｓａｎｏｆｉ）（１：２．３  ｒａｔｉｏ  ｏｆ  ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ），Ｅｐｉｌｉｍ  ＥＣ２００（Ｓａｎｏｆｉ），Ｖａｌｐｒｏｌ  ＣＲ（Ｉｎｔａｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ），Ｅｐｉｓｅｎｔａ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ（Ｂｅａｃｏｎ），Ｖａｌｐｒｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ｃａｐｓｕｌｅｓ，ＵＳＰ（Ｔｅｖａ），Ｓｔａｖｚｏｒ（Ｎｏｖｅｎ），Ｏｒｆｉｒｉｌ（Ｄｅｓｉｔｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）．
【０１８４】
バルプロ酸及び／またはバルプロ酸ナトリウムまたはそのプロドラッグを含有する市販の製品はまた、上記の製剤の一般的なバージョンを含み、これは異なる名称で販売／市販されてもよい。
【０１８５】
化合物の投与
当業者であれば、過剰なフィブリン沈着に関連する病理学的状態の治療及び／または予防に使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩、及び任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、及び／または、（全ての実施形態を含む）、本発明の第１〜第７の態様に記載されたような血栓形成または血栓形成を含む。
【０１８６】
本発明の化合物は、当技術分野で知られているように、経口、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、鼻腔内、頬側、経皮、皮内、または坐薬経路などの対象に投与することができる。特に、本発明の化合物は、経口経路によって投与することができる。経口投与に適した薬学的製剤（例えば、錠剤、カプセル、頬側フィルム、スプレーなど）として投与することができる。
【０１８７】
特に、経口投与に適した薬学的製剤は、各々が所定量の活性成分を含み、適切な賦形剤を含み得るカプセルまたは錠剤（例えば、錠剤）などの別個の単位として提供され得る。さらに、経口で利用可能な製剤は、粉末または顆粒、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、または水中油型または油中水型液体エマルジョンの形態であってもよい。
【０１８８】
経口使用のための組成物は、任意の既知の方法に従って調製することができ、このような組成物は、製薬的にエレガントで口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含み得る。
【０１８９】
例えば、錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクを含む。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するための既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用することができる。それらはまた、米国特許第４，３５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、及び同第４，２６５，８７４号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれ、制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成する。
【０１９０】
さらに、経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルまたは活性成分が混合された軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい水媒体（例えば、ポリエチレングリコールなどの水混和性液体）または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油で処理することができる。そのようなゼラチンカプセルは、活性成分の顆粒を含有するように製剤化することができ、この顆粒は、本明細書に記載の錠剤についての方法で製剤化（例えば、コーティング）することができる。
【０１９１】
さらに、経口使用のための製剤は、圧縮微粒子（例えば、顆粒）からなる錠剤の形態で提供されてもよく、微粒子は個別にコーティングされてもよい。
【０１９２】
したがって、製剤が、（例えば、圧縮微粒子または顆粒を含有するカプセルからなる錠剤のようなカプセルまたは錠剤中の）微粒子を含む実施形態では、そのような微粒子は異なるコーティングを有してもよい（または、どの被膜／製剤を選択して本発明の化合物の放出を調節することができるか、例えば、吸収を制御し、血漿プロファイルをＰＡＩ−１血漿プロファイルに似せるようにするために使用される。薬物の吸収／放出を制御するためのこのようなコーティング／製剤の使用は、当技術分野で既知であり、例えば、例えば異なるポリマーをベースとすることができる。アクリル酸またはセルロースに基づくものであり、以下でより詳細に説明する。
【０１９３】
複数の単位投薬形態は、胃の充填の程度にあまり依存せず、したがって、例えば、異なる患者における吸収プロフィールの変動性を低下させる。
【０１９４】
複数の単位剤形の単一区画は、造粒、ペレット化、押出、ホットメルト押出、錠剤化及び／またはコーティング技術を含む一般に知られている方法によって調製することができる。コーティングされた顆粒／マイクロタブレットからの錠剤及び／またはカプセルの製造に関する例は、例えば、ＷＯ９６／０１６２１，ＷＯ９６／０１６２４，Ｓｉｄｄｉｑｕｅ，Ｋｈａｎａｍ及びＢｉｇｏｎｉｙａ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ２０１０．これらの参考文献はまた、錠剤またはカプセル（または該錠剤またはカプセル中の顆粒）からの薬物の放出を制御するために様々な材料をどのように使用できるかに関する情報を提供する。
【０１９５】
特に、当業者であれば、バルプロ酸が液体であり、バルプロ酸ナトリウムが吸湿性であることを認識するであろう。これらのタイプの成分の適切な賦形剤及び調製方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、（例えば、異なるタイプのメタクリル酸コポリマー）及び／またはワックス／脂肪酸などの水不溶性材料でコーティングすることによって、吸湿性の低下を達成することができる。そのようなポリマーはまた、本発明による薬物の放出及び／または吸収を遅延させるために使用され得る。
【０１９６】
頬側及び舌下用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液などを使用することができる。
【０１９７】
医薬組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質としては、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１９８】
本発明の化合物を含む医薬組成物はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で提供され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。
【０１９９】
注射用に適した薬学的形態には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための分散液及び滅菌粉末が含まれるが、これらに限定されない。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度に流動性でなければならない。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、滅菌水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、及び植物油を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらされ得る。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどが挙げられる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中での使用によってもたらされ得る。
【０２００】
必要に応じて上記で列挙した他の種々の成分を用いて必要な量の活性物質を適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することにより、滅菌注射溶液を調製する。一般に、分散液は、種々の滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体及び上記のものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分と予め滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末を生じる真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【０２０１】
本発明者らは、本発明の化合物が、経口経路によって、特に錠剤またはカプセル（例えば、錠剤）の形態で、対象に都合よく投与され得ることを見出した。さらに、本発明で意図される特定の投薬計画は、経口投与後の該錠剤またはカプセルからの本発明の化合物の放出が遅れるように処方される錠剤またはカプセルの形態の経口投与に特に適していることを見出した。
【０２０２】
本明細書で使用されるように、遅延放出または制御放出を可能にする製剤への言及は、当業者に理解されるであろう。これに関して、用語、遅延され及び制御されるは、交換可能に使用され得ることが理解される。
【０２０３】
本発明の第８の態様では、経口投与のための錠剤またはカプセル剤の形態であるバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、実質的にすべてのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、投与後約４時間〜約８時間の期間に放出される、医薬組成物が提供される。
【０２０４】
本明細書中で使用される場合、カプセルへの言及は、活性成分を粉末形態、または顆粒剤及び／または微粒子剤の形態で充填したカプセル剤を含み、この顆粒及び／または微粒子は、本明細書に記載されるようにコーティングされ得、そのカプセル自体がコーティングされてもよい。さらに、顆粒は、例えば、異なる遅延放出／制御放出ポリマー（及び／または顆粒をコーティングする）を用いて、特定の放出プロフィールのために顆粒を製剤化してもよい。
【０２０５】
本明細書で使用される場合、錠剤への言及は、圧縮された顆粒及び／または微粒子から形成される錠剤を含み、この顆粒及び／または微粒子は本明細書に記載されるようにコーティングされ得、そのカプセル自体がコーティングされてもよい。
【０２０６】
本明細書中で使用される場合（特に、そのすべての実施形態を含む本発明の第８の態様に関して）、「実質的にすべて」という用語は、存在する合計（すなわち、組成物中に含まれる合計）の少なくとも６０％の量を指す。特に、この用語は、合計の少なくとも７０％、例えば合計の少なくとも８０％の量を指すことができる。より具体的には、この用語は、合計の少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％（例えば、少なくとも９９％）の量を指すことができる。
【０２０７】
本発明の第８の態様の特定の実施形態では、実質的にすべてのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の放出は、その１回用量（すなわち、少なくとも１つの治療有効用量）の実質的にすべてを指し得る。
【０２０８】
当業者であれば、組成物が食物と共に投与された場合または食後に投与される場合、活性成分の放出が遅れることがあることを理解するであろう。したがって、有効成分が放出されるのに要する時間は、その患者が食物を摂取してから少なくとも２時間後に組成物が患者に投与されるときのそのような放出に要する時間を指し得る（これは、空腹時の投与、またはそれに類するものを指し得る）。
【０２０９】
また、（例えば、胃腸の副作用を減少させるために）食品と共に本発明の化合物を投与することが有益であり得ることも理解されよう。したがって、本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態において、治療は、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を食物で投与することを含む（例えば、投与の２時間未満前に食物を消費した、または投与の３０分以内に食物を消費するよう指示される患者に投与される）。
【０２１０】
本明細書で使用されるように（特にそのすべての実施形態を含む本発明の第８の態様に関して）、「放出される」（すなわち、薬学的製剤からの）活性成分への言及は、吸収（すなわち、経口的に投与された場合、胃腸（ＧＩ）管からの全身吸収）利用可能な形態である有効成分を指し得る。経口投与のために錠剤及び／またはカプセルに関して使用される場合、この用語は、有効成分が該錠剤またはカプセルに含まれていない（活性成分がもはや顆粒内（コーティングされた顆粒）及びまたは該錠剤またはカプセル内に含まれる微粒子内に含まれないことを含む）が、胃腸管に分配されることを示す。
【０２１１】
本発明の第８の態様の特定の実施形態では、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の実質的にすべてが、投与後約６〜約８時間の間に放出されるように製剤化される（例えば、投与後約６〜約７時間、例えば投与後約７〜約８時間、例えば投与後約７時間）投与することができる。
【０２１２】
本発明の第８の態様のより特定の（及び別の）実施形態では、実質的にすべてのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、
（ｉ）投与後約３〜約５時間（投与後約４〜約５時間）か、
（ｉｉ）投与後約４〜約６時間か、
（ｉｉｉ）投与後約５〜約７時間か、
（ｉｖ）投与後約６〜約８時間か、
（ｖ）投与後約８〜約１０時間かの期間に放出される。
【０２１３】
本発明の第８の態様の特定の実施形態において、医薬組成物はさらに、本明細書に記載されるもののように、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体）を含むことができる。そのような実施形態では、本発明の化合物は、該１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して提供されてもよい。
【０２１４】
当業者であれば、本発明の化合物を含む薬学的製剤（すなわち、錠剤またはカプセル）（例えば、その実施形態を含む本発明の第８の態様に記載されるもの）は、本発明の化合物の治療有効用量の全部または一部を含むであろう。
【０２１５】
疑念を避けるために、そのような用量は、組成物の単一の単位（例えば、単一の錠剤またはカプセル）で提供されてもよく、またはそれぞれが対応する用量の部分を含むいくつかの単位の製剤の組み合わせ投与によって提供されてもよい（例えば、必要な用量の半分を含む２つの錠剤、または必要な用量の必要な分画をそれぞれ含む複数の微粒子）。
【０２１６】
特に、該製剤（例えば、経口投与のための錠剤）は、単一の治療上有効な用量を含み得る。したがって、本発明の第８の態様の特定の実施形態では、組成物は、第１〜第７の態様のいずれか１つ以上において定義される（すべての実施形態を含む）、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩（例えば、１日総用量）を含む。
【０２１７】
必要とされる用量に応じて、挙げることができる薬学的製剤には、活性成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％、または少なくとも５０重量％）存在するものが含まれる。すなわち、医薬組成物の他の成分（例えば、薬学的に許容される賦形剤）に対する有効成分の比は、少なくとも重量で１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０または少なくとも５０：５０）である。
【０２１８】
したがって、当業者であれば、本発明が、本明細書に記載の薬学的製剤（例えば、その実施形態を含む本発明の第８の態様に記載されるもの）をさらに調製する方法であって、この方法は、本明細書に記載の方法で本発明の化合物を製剤化することを含む方法を提供することを理解するであろう。特に、そのようなプロセスは、
（ａ）本発明の化合物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と会合させる（例えば、その混合物を形成する）ステップと、
（ｂ）（本明細書に記載されるように）錠剤またはカプセルとして製剤化するステップとを含む。
【０２１９】
当業者であれば、関連するという用語は、関連する成分が互いに組み合わせて投与するのに適していることを意味することを理解するであろう。
【０２２０】
本明細書に記載されているように、本発明の化合物は、活性成分の放出を遅延させる材料によってコーティングされた形態で投与及び／または製剤化されてもよい。特に、錠剤の形態の製剤は、そのような物質でコーティングされてもよく、及び／または放出を調節するポリマーで処方されてもよい。さらに、カプセル剤の形態の製剤は、そのようなカプセル剤からなるか、またはそのような物質の量（すなわち、有効量）を含むように処方されてもよい。
【０２２１】
したがって、本発明の第８の態様の医薬組成物は、「遅延放出」または「制御放出」組成物または製剤などと称され得る。
【０２２２】
そのような場合、当業者であれば、活性成分の放出を遅らせる物質が、必要な時間（例えば、約６時間）にわたって活性成分の放出を遅延させるように選択及び／または製剤化されることを理解するであろう。
【０２２３】
当業者であれば、特に形態または経口組成物（例えば、錠剤及びカプセル剤）で投与される場合、活性成分の放出を遅らせる（すなわち遅延させる）ために使用される材料に精通するであろう。そのような物質は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ−ＮＦ））、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）に記載され得、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０２２４】
例えば、活性成分の放出を遅らせるために使用される材料は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キトサン、アロエ粘液、ペクチン、エチルセルロース、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの持続放出ポリマーを含み得る（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キトサン、アロエ粘液、ペクチン、エチルセルロース、ポリ塩化ビニル及びポリエチレン）。さらに、持続放出コーティングを達成する１つの方法は、ＨＰＭＣなどの水溶性ポリマーをエチルセルロースなどの水不溶性ポリマーと混合することである。当業者であれば、使用される異なる材料及びその異なる比が異なる放出パターンをもたらし、それに応じて製剤を調整することができる（すなわち、所望の放出プロフィールを達成する）ことを理解するであろう。
【０２２５】
当業者であれば、活性成分の放出を遅らせるために材料がコーティングされた形態で投与されるか、または投与される場合、該材料は、１つ以上の薬学的に許容される物質（例えば、１つ以上の薬学的に許容されるコーティング）からなり得る。例えば、本発明の第８の態様の組成物が錠剤の形態で投与される場合、該錠剤は、活性成分の放出を遅延させるための材料の１つ以上の薬学的に許容されるコーティングを含み得る。
【０２２６】
そのような場合、当業者であれば、組成物（例えば、錠剤）からの活性成分の放出の遅延が、これらのコーティングの複合効果として達成されることを理解するであろう。例えば、錠剤が、経口投与後合計６時間放出を遅延させるようにコーティングされている場合、錠剤は２つのコーティング層を含み、各コーティングは３時間の放出を遅延させる（または２時間の放出を遅延させる１つのコーティング、４時間の放出を遅延させる第２のコーティング）、すなわち、第２のコーティングを露出させるために第１のコーティングを除去するなどである（コーティングを連続的に露出させる）。
【０２２７】
本発明の第８の態様の組成物が１つ以上のコーティングを含む（例えば、コーティングされた錠剤の形態である）本発明の第８の態様の特定の実施形態において、１つ以上の該コーティングは、活性成分の放出を防止するため、またはさらなるコーティングの胃内への露出を防止するためのコーティングであってもよい。特に、該コーティングの１つ以上（例えば１つ）が腸溶コーティングであってもよい。該腸溶コーティングは、当業者に周知であろう。
【０２２８】
本発明の第８の態様の特定の実施形態（特に、１つ以上のコーティングを有する錠剤に関するもの）において、コア成分（例えば、コーティング錠剤のコア成分）は、水性媒体中での崩壊を促進するように設計された、１つ以上の成分含み得る。
【０２２９】
したがって、本発明の第８の態様の特定の実施形態では、製剤は、１つ以上のコーティングされたコア（例えば、単一のコーティングされたコアまたは複数のコーティングされた顆粒または微粒子）を含む経口投与のための錠剤（またはカプセル）であって、該コアはバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含有し、
（ｉ）該コーティングは、必要な時間（例えば、約６時間）にわたって活性成分の放出を遅延させるように選択及び／または製剤化された材料で形成され、そして
（ｉｉ）該コアは、水性媒体（例えば、１つ以上の崩壊剤を含む）中で崩壊を促進するように設計された方法で処方される。
【０２３０】
このような崩壊剤は、水性媒体と接触すると膨潤するように設計された薬剤を含み、当業者に周知であろう。
【０２３１】
当業者であれば、錠剤／カプセル及び／または顆粒／マイクロタブレット／ペレット／多粒子／複数単位剤形上に腸溶コーティングを形成するために使用できるいくつかの物質が存在することを理解するであろう。
これらには、シェラック、ワックス、脂肪酸、ポリマー、プラスチック及び植物繊維が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３２】
このようなポリマーの例には、ヒプロメロースフタレート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ＨＰＭＣＰ）、ヒプロメロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、アクリル酸／メタクリル酸コポリマー（例えば、ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）アセテートフタレート（ＣＡＴ）、ポリ（ビニルアセテートフタレート、ＰＶＡＰ）及びエチルアクリレートが含まれるが、これらに限定されない。腸溶コーティングのための他の材料には、デキストリン、アミロースデンプン及びデンプン誘導体、アルギン酸ナトリウム、Ｚｅｉｎ及びＡｑｕａ−Ｚｅｉｎ  Ｒが含まれる。
【０２３３】
腸溶コーティング及び持続放出のための市販のシステムには、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、Ｔｉｔａｎｃｏａｔ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（ＢＡＳＦ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）、Ｓｈｅｆｆｃｏａｔ  ＥＣ、及びＳｈｅｆｆｃｏａｔ  Ｅｎｔなどが含まれる。
【０２３４】
当業者であれば、異なる材料が異なる特性を有することを理解するであろう。例えばそれが溶解ｐＨになると、吸収パターンを制御するために使用することができ、当業者であれば、特定の時間の間、薬物の放出を遅延させることができる。さらに、特定のパターンを達成するために、コーティングの厚さを変更することもできる。さらに、例えばコーティングされた顆粒が使用される場合、カプセルまたは圧縮錠剤において、本発明の化合物のＰＡＩ−１血漿濃度のパターンを模倣するために、異なるコーティング（及び／またはコーティングの厚さ）を使用することができる。より具体的には、本発明の化合物についてのＰＡＩ−１血漿濃度のパターンを模倣するのに望ましい効果を達成するために、いくつかの（例えば２〜５）異なるコーティング顆粒／微粒子の組み合わせを使用してもよい。
【０２３５】
腸溶性コーティングの吸収の遅延を延長する１つの方法は、腸溶性コーティングポリマーを少量の徐放性ポリマーと混合することであり、例えば、Ｔｉｒｐｕｄｅ  ａｎｄ  Ｐｕｒａｎｉｋ、Ｊ  Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｒｅｓ  ２０１１に記載されており、そこでは１０％の持続放出アクリルポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ）が９０％の腸溶性アクリルポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５５）と混合される。したがって、異なる溶解特性を有するポリマーのような材料は、本発明による所望の吸収パターンを達成するために異なる比率で組み合わせることができる。種々のグレードの親水性ポリマーを使用することによる異なる吸収パターンを達成するための方法の他の例、及び顆粒からマトリックス錠剤を作製する方法は、Ｒｏｙ，Ｂｒａｈｍａ，Ｎａｎｄｉ  ａｎｄ  Ｐａｒｉｄａ，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｂａｓｉｃ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ．２０１３．に記載されている。
【０２３６】
マトリックス錠剤を用いた制御放出及び異なるポリマー及びマトリックスの記載を達成するための異なる方法は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａｉｎｆｏ．ｎｅｔ／ｒｅｖｉｅｗｓ／ｍａｔｒｉｘ−ｔａｂｌｅｔｓ−ｉｍｐｏｒｔａｎｔ−ｔｏｏｌ−ｏｒａｌ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ−ｄｏｓａｇｅ−ｆｏｒｍｓにも記載されており、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３７】
腸溶コーティングの詳細については、例えば、Ｓｉｎｇｈ  Ｄｅｅｐ  Ｈｕｓｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＩＯＳＲ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０１２）、及び、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ；Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｐａｕｌ  Ｊ；Ｃｏｏｋ，Ｗａｌｔｅｒ  Ｇ；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｍａｒｉａｎ  Ｅ．，Ｓｅｖｅｎｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎを参照のこと。これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３８】
いくつかのコーティングは、良好な結果を得るために可塑剤の使用を必要とし得、そのような薬剤の使用は当該技術分野において既知である。このような可塑剤には、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、トリブチルクエン酸塩、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン及びグリセリントリアセテートである。
【０２３９】
顔料及び／またはこれらの可塑剤は、例えば、ポリマー溶液の技術的特性を改善するためのポリマー溶液である。放出特性を変化させることができる。
【０２４０】
本発明の化合物は、それらの不活性化を防止するために材料によってコーティングされていてもよく、または投与されてもよい。例えば、活性物質は、アジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔ）で投与されてもよい。酵素阻害剤またはリポソーム中に存在する。本明細書で考慮されるアジュバントには、レゾルシノール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル及びｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。酵素阻害剤には、膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロリン酸（ＤＦＰ）及びトラジロールが挙げられるが、これらに限定されない。リポソームには、水中油中水型Ｐ４０エマルジョンならびに従来のリポソームが含まれる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中、及び油中で調製することもできる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
【０２４１】
本明細書に記載されているように、経口投与された場合、活性化合物は、不活性希釈剤または食用担体と組み合わされてもよく、または硬質または軟質ゼラチンカプセルに封入されてもよく、またはそれはダイエットの食物と直接組み込むことができる。経口治療投与の場合、活性物質を賦形剤と混合し、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハーなどの形態で使用することができる。さらに、活性物質は、徐放性製剤及び製剤に組み込むことができる。例えば、活性物質は、腸溶性錠剤／カプセル剤及び／または二相性放出製剤に組み込むことができ、製剤は当業者に知られている。例えば、二相放出製剤は、ＵＳ２００７／０２３２５２８Ａ１に記載されているタイプであってもよく（その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる）、その製剤は、約２２：００〜００：００時の期間（例えば、約２３：００時）に投与されるのに適していても良い。
【０２４２】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、当業者に知られているように、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び担体を含む。これは、任意の及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤などを含み得る。
【０２４３】
したがって、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下を含有してもよい。トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤、またはペパーミント、ウィンターグリーンの油またはチェリー香味のような香味剤を添加してもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、それは、上記タイプの材料に加えて、液体キャリアを含有してもよい。様々な他の材料がコーティングとして、または投与単位の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及びチェリーまたはオレンジフレーバーのような香味料を含むことができる。もちろん、任意の投与単位形態の調製に使用される任意の物質は、薬学的に純粋であり、使用される量で実質的に非毒性でなければならない。
【０２４４】
そのような賦形剤の使用は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ−ＮＦ）），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）を参照．
【０２４５】
本明細書に記載されているように、経口投与後（本発明の第８の態様及びその実施形態に記載される）の本発明の化合物の該錠剤からの放出を遅延させるように製剤化された錠剤及び／またはカプセル剤は、本明細書に記載の特定の投薬レジメンに従って、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する使用に特に適している。
【０２４６】
したがって、本発明の第９の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、本発明の第８の態様（その任意の１つ以上の実施形態を含む）に記載の医薬組成物であって、該治療は、本発明の第１〜第７の態様のうちのいずれか１つ（その１つ以上の実施形態を含む）に記載されているとおりである、医薬組成物が提供される。
【０２４７】
本発明の別の第９の態様では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造における、本発明の第８の態様に記載の医薬組成物（その任意の１つ以上の実施形態を含む）の使用であって、該治療が、本発明の第１〜第７の態様のうちのいずれか１つ（その１つ以上の実施形態を含む）に記載されているとおりである、使用が提供される。
【０２４８】
本発明のさらに別の第９の態様では、第１〜第７の態様の発明のいずれか（そのいずれか１つ以上の実施形態を含む）に記載のようにそれを必要とする患者における過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を、治療または予防する方法であって、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、本発明の第８の態様（そのいずれか１つ以上の実施形態を含む）に記載の医薬組成物の形態で投与される、方法が提供される。
【０２４９】
本明細書に記載されているように、当業者であれば、所望のパラメータ、例えば特定の薬剤の血漿濃度の所望のタイミング及び／またはレベルを達成するために、本発明の化合物の製剤及び投与様式を調節することができる。
【０２５０】
例えば、当業者であれば、本発明の化合物の様々な製剤が市販されており、とりわけ、本発明の第１〜第７の態様に記載されるような治療において使用するのに適した方法で投与され得ることを認識するであろう。
【０２５１】
したがって、本発明の特定の実施形態（例えば、本発明の第１〜第７、及び第９の態様の特定の実施形態）では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するためのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、単回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、次の表に示されるように、患者に形態（すなわち、特定の製剤）、ならびに特定の用量及び時間で投与することを含む。
【０２５２】
【表１】
0006787901.tif 000002
【０２５３】
【表２】
0006787901.tif 000003
【０２５４】
本明細書中で使用される場合、特定の製剤の名称への言及は、２０１４年１０月１日に関連する領域（例えば、米国、英国またはスウェーデン）において販売／販売される対応する製剤を指す。
【０２５５】
特定の製剤に関する上記の表の特定の名称への言及は、別の名称（例えば、異なる製剤名を用いて販売及び／または販売されている同一の製剤）によって参照され得る実質的に同一の製剤への言及を含む。
【０２５６】
本明細書に記載されているように、当業者であれば、食品を含む、または直後の患者への製剤の投与は、有効成分の放出を遅延させ、それに応じて投与時間を調整することができることを理解するであろう。特に明記しない限り、特定の時間（例えば特定の時間内）における特定の製剤の投与に対する本明細書の言及は、空腹時の患者への投与を指す。
【０２５７】
組み合わせ治療
本発明の化合物はまた、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに有用な他の治療剤と組み合わせて（例えば、併用製剤で）投与することもできる。
【０２５８】
特に、本発明の第８の態様（その実施形態を含む）に記載された医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、ならびに過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに有用な１つ以上の他の治療剤と一緒に本発明の化合物を含むことができる。
【０２５９】
本発明の第１〜第７の態様の特定の実施形態において、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩は、（１つの）他の治療薬と組み合わせて投与され、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成を引き起こす。
【０２６０】
本発明の第８の態様の特定の実施形態では、薬学的製剤は、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防に有用な１つ以上の（例えば、１つの）他の治療薬をさらに含む。そのような実施形態では、本発明の化合物は、該１つ以上の他の治療剤との混合物として提供され得る。
【０２６１】
したがって、当業者であれば、本発明が、本明細書に記載の薬学的製剤（例えば、その実施形態を含む本発明の第８の態様に記載されているもの）の製造方法をさらに提供し、方法は
（ａ）本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、それらの混合物を形成するため）及び／または関連する病理学的状態の治療または予防に有用な１つ以上  過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成のステップと、
（ｂ）錠剤またはカプセル剤として（本明細書に記載されているように、例えば１つ以上のコーティングで）処方されるステップとを含む。
【０２６２】
本明細書で言及されるように、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防に有用な他の治療剤には、当業者には既知である、１つ以上の抗血栓溶解剤、及び／または１つ以上の抗凝固剤、及び／または１つ以上の抗血小板薬、及び／または１つ以上の血管拡張剤を含む。
【０２６３】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下のものと組み合わせて投与及び／または製剤化することができる。
−  限定するものではないが、アスピリン、ペルサンチン、チカグレロール、及びクロピドグレルを含む１つ以上の抗血小板剤、
−  ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、ワルファリン、アニジンジオン、フェンドンド、ビスヒドロキシクマリン、ビバリルジン、エプタフィバチドなどの１つ以上の抗凝固剤、ニトリル（例えば、アミルニトリル、ニトログリセリン、ニトリルナトリウム、二硝酸イソソルビド）、パパベリン、ニコチン酸、及びシクラネラートのような１つ以上の血管拡張剤、
−  限定するものではないが、ベータ遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、または利尿薬などの心血管事象を防止する１つ以上の薬剤、及び／または、
−  ステロイド及びＮＳＡＩＤ（アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びジクロフェナクを含むが、これらに限定されない）を含む１つ以上の抗炎症剤、
−  例えば、組換えｔ−ＰＡ、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼから選択される１つ以上の血栓溶解剤。
【０２６４】
より特定の実施形態では、本発明の化合物は、アスピリン（すなわち、治療有効量のアスピリン）と組み合わせて投与及び／または配合することができる。
【０２６５】
さらに特定の実施形態では、本発明の化合物は、クロピドグレル（すなわち、クロピドグレルの治療有効量）またはチカグレロール（すなわち、治療上有効な量のチカグレロール）と組み合わせて投与及び／または製剤化することができる。
【０２６６】
疑義を避けるために、当業者であれば、「組み合わせて投与される」という用語には、付随的な、逐次的な、及び別個の投与が含まれることを理解するであろう。これに関して、逐次投与は、同じ治療的介入内（例えば、本発明の化合物の１時間以内）の投与を指してもよい。
【０２６７】
当業者であれば、別の薬剤と組み合わせて投与される薬剤への言及は、関連する薬剤（すなわち、同じキット内の別個の成分として）を含むキットのパーツも含み得ることを理解するであろう。
【０２６８】
当業者であれば、第２の薬剤と組み合わせて投与される第１の薬剤への言及は、第１の薬剤と組み合わせて投与される第２の薬剤などであることも理解するであろう。
【０２６９】
患者グループ
当業者であれば、本明細書において「患者」という言及は、本明細書に記載の治療または予防の対象となり得る生きた動物を指すことを理解するであろう。特に、患者という用語は哺乳動物を指す。より詳細には、患者という用語は、ヒト（そのような成人のヒト）を指す。
【０２７０】
本発明の化合物は、そのような状態を１つ以上発症するリスクが高い患者に、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成（本明細書に記載されているものなど）に関連する病理学的状態の治療または予防（特に予防）において、特に有用であり得る。
【０２７１】
本発明の第１〜第７の態様（そのすべての実施形態を含む）の特定の実施形態において、治療または予防（例えば、予防とも呼ばれ得る予防）は、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成（当業者であれば、本明細書に記載されているように、関連する状態のリスクを低減することを指すと理解するであろう）に関連する病理学的状態を発症するリスクが高い患者にある。
【０２７２】
本明細書に記載されるように、いくつかの状態及び危険因子は、血栓性事象（すなわち、血栓形成）に対する感受性の増加と関連する。これらには、アテローム性動脈硬化症、高血圧、腹部肥満、喫煙、座りがちな生活様式、及び低悪性度の炎症が含まれる。したがって、本発明の第１〜第７の態様（そのすべての実施形態を含む）の特定の実施形態において、治療または予防（例えば、予防とも呼ばれ得る予防）は、１つ以上のそのような状態／リスク要因を有する患者にある。
【０２７３】
より特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を発症するリスクが高い患者は、
（ｉ）メタボリックシンドローム（例えば、ＩＩ型糖尿病）、腫瘍疾患、心不全、腎不全、及び／または敗血症のような血栓形成のリスクの増加に関連する１つ以上の病状に罹患している、
（ｉｉ）心筋梗塞、虚血性脳卒中及び肺塞栓症の１つ以上の発生率（例えば、主要な虚血性脳卒中、軽度虚血性脳卒中またはＴＩＡなど、１つ以上の虚血性脳卒中の発生率）、１つ以上の心筋梗塞の罹患率、１つ以上の心筋梗塞の罹患率などの過剰フィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態、）、及び／または、
（ｉｉｉ）喫煙者、肥満者及び／または可動性が低下しているような（例えば、患者がベッドに乗っている、例えば医療ユニットまたは高齢ケアユニットの患者のような）１つ以上の生活習慣及び／または環境要因を有している、患者である。
【０２７４】
したがって、特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を発症するリスクが高い患者への言及は、肥満患者、例えば体重指数（ＢＭＩ）が２５を超える（例えば、３０を超え３５を超える）患者への言及を含む。
【０２７５】
本明細書で使用されるように、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を発症するリスクの高い患者への言及は、５０歳以上（例えば、６０歳以上）の患者（ヒト弾性患者）を含む。
【０２７６】
特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を発症するリスクが高い患者は、ＰＡＩ−１レベルの上昇した患者であってもよい。
【０２７７】
例えば、本明細書に記載されるように、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を発症するリスクの高い患者は、ＰＡＩ−１レベルの上昇に関連するような局所的または全身的な炎症に苦しんでいる患者でもよい。
【０２７８】
したがって、特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を発症するリスクの高い患者は、約２０ｎｇ／ｍｌを超える（例えば約４０ｎｇ／ｍｌ、例えば約６０ｎｇ／ｍｌ以上、例えば約８０ｎｇ／ｍｌ以上、より詳細には約１００ｎｇ／ｍｌ以上）、朝の血漿中でＰＡＩ−１レベルを有する患者であり得る。
【０２７９】
例えば、過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態を発症するリスクの高い患者は、約２０ｎｇ／ｍｌを超える（例えば約４０ｎｇ／ｍｌ、例えば約６０ｎｇ／ｍｌ以上、例えば約８０ｎｇ／ｍｌ以上、より詳細には約１００ｎｇ／ｍｌ以上）、朝の血漿中でＰＡＩ−１レベルを有し、心筋梗塞、虚血性脳卒中及び肺塞栓症（例えば、主要虚血性脳卒中、軽度虚血性脳卒中またはＴＩＡなどの虚血性脳卒中の１つ以上の発生）の１つ以上の発生を経験している患者であり得る。
【０２８０】
特定の実施形態では、患者は、
（ｉ）てんかん、片頭痛及び／または双極性障害のようなＣＮＳまたは精神障害、及び／または、
（ｉｉ）脆弱Ｘ症候群及び／または家族性腺腫様ポリポーシスに罹患していない。
【０２８１】
したがって、本発明の第１から第７の態様の特定の実施形態（そのすべての実施形態を含む）において、治療または予防（例えば、予防）は、
（ａ）過剰なフィブリン沈着及び／または血栓形成（特に本明細書に定義される）に関連する病理学的状態を発症するリスクが増大する、及び、
（ｂ）ＣＮＳまたは精神障害（本明細書で定義されるように、特にてんかん及び／または双極性障害）に罹患していない、患者においてである。
【実施例】
【０２８２】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために含まれているが、当業者であれば、本発明がそこに記載される特定の態様に決して限定されないことを理解するであろう。
【０２８３】
実施例１−ＶＰＡ及びＰＡＩ−１
【０２８４】
ＰＡＩ−１に対するＶＰＡの効果を、健康な対象及び顕性アテローム性動脈硬化症の患者における２つの異なる概念実証試験で分析した。試験は無作為化クロスオーバー設計を有し、ＰＡＩ−１レベルはバルプロ酸によるＨＤＡＣ阻害の前後で調べた。ＰＡＩ−１血漿レベルを、研究の初日に、ならびにＶＰＡを用いた治療期間の終わりに朝に測定した（ＰＡＩ−１分析の詳細については実施例２を参照）。
【０２８５】
最初の研究では、５０−７０歳の健康な非喫煙者の白人男性の対象１０人（平均ＢＭＩ約２６）が含まれ、バルプロ酸５００ｍｇ（Ｅｒｇｅｎｙｌ  Ｒｅｔａｒｄ、Ｓａｎｏｆｉ）を１４日間１日２回投与した。予期せぬことに、本発明者らは、午前中の循環血漿ＰＡＩ−１レベルにおいて、ＶＰＡでの治療前に見られた午前中のレベルと比較して、５０％を超える減少（２２．２〜１０．８ｎｇ／ｍｌ、ｐ＜０．０５）を検出した。
【０２８６】
第２の研究では、心筋梗塞の病歴を有する５０−８０歳の１６人の禁喫煙者の白人男性患者が含まれていた。通常の処方箋（ベータ遮断薬、ＡＣＥ−阻害剤、スタチン、アスピリン）の上に、バルプロ酸５００ｍｇ（Ｅｒｇｅｎｙｌ  Ｒｅｔａｒｄ、Ｓａｎｏｆｉ）を２８日間１日２回投与した。この研究では、午前中に循環血漿ＰＡＩ−１レベル（１９．６ｎｇ／ｍｌ〜１１ｎｇ／ｍｌ（ｐ＝０．０１））の４５％の減少を検出した。
【０２８７】
実施例２−中間エンドポイント研究：ヒトにおけるインビボＰＡＩ−１に対するバルプロ酸の効果
【０２８８】
中間エンドポイントの概念実証研究は、バルプロ酸での治療前後で調べられたＴＩＡ／軽度脳卒中患者で実施されている。バルプロ酸は、遅延吸収を有する腸溶コーティングされた錠剤として投与される。
【０２８９】
この試験は、ＴＩＡ／軽度脳卒中患者２０人で構成されている。患者は、バルプロ酸４００ｍｇを１日１回午後１１時に２週間経口投与の前後に調べる。血漿ＰＡＩ−１レベル及びバルプロ酸の血漿濃度は、以下の時点で研究期間中毎日追跡される。午前３時、午前６時、午前１０時、午後１６時、午後２２時に、ＰＡＩ−１レベルを、市販のＥＬＩＳＡ−キットによって測定し（Ｃｏａｌｉｚａ  ＰＡＩ−１、Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ  ＡＢ）、その代謝産物であるバルプロ酸の血漿濃度を、Ｓａｈｌｇｒｅｎｓｋａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ研究所（Ｇｏｔｈｅｎｂｕｒｇ、Ｓｗｅｄｅｎ）の臨床ルーチンに従って分析する。
【０２９０】
バルプロ酸の血漿濃度は、午前３時から午前６時の間にピークに達し、その後、ＰＡＩ−１濃度のトラフ中に非常に低いレベルに低下することが見出されている。血漿バルプロ酸のピークは、午前３時から午前６時の間に血漿ＰＡＩ−１のピークレベルと一致する。バルプロ酸の血漿濃度と血漿ＰＡＩ−１濃度は、早朝の時間帯にピークを有する顕著な概日の上昇とともに互いに続く。血漿ＰＡＩ−１レベルは、治療後約３０％低下する。
【０２９１】
実施例３−バルプロ酸を用いた再発性血栓塞栓事象の予防のための高リスク患者における臨床結果の研究
【０２９２】
最近主要なアテローム血栓性心血管事象（心筋梗塞またはＴＩＡ／虚血性脳卒中）を経験した高リスク患者において、バルプロ酸治療の再発事象に対する予防効果を調べるために臨床転帰試験が行われている。調査対象集団における再発性アテローム血栓性事象の年間リスクは約７％と推定される。
【０２９３】
患者は、最適な従来の治療に加えて、バルプロ酸４００ｍｇ（実施例２のような）またはプラセボを１日１回午後１１時に二重盲検経口投与するために、並行研究デザインで無作為化される。事象レートはＫａｐｌａｎ−Ｍｅｙｅｒの統計によってモニターされる。主要な有効性エンドポイントは、死亡または非致死的心筋梗塞または虚血性脳卒中の複合尺度である。この調査は、事象駆動型で合計１８０件の事象が行われている。
【０２９４】
この研究は、長期のバルプロ酸治療が、従来の治療法に加えてこのリスクを約３０％減少させる、すなわち、年間絶対的事象率を約５％に低下させることを示すと予想される。したがって、研究は、心血管疾患の二次予防にバルプロ酸を用いる臨床的有効性及び実現可能性を確認することが期待される。
【図１】
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