(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ‐ｉ）の化合物：
【化１】
0006662984.tif 000255
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｘ４およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＨであり；
【化２】
0006662984.tif 000256
は、価数の許容に従う単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３
、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１‐４アルキル、もしくは−ＯＣＦ３であるか；またはＲ６およびＲ７が結合しているベンゼン環と、Ｒ６およびＲ７が一緒になって形成する５−６員のヘテロシクリル環もしくは５−６員のヘテロアリール環と、が縮合環を形成し；ならびに
各Ｒ４は、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルである、
前記化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形。
（ただし、以下の、式（Ｉｃ‐ｉ）または式（Ｉｄ‐ｉ）の化合物：
【化３】
0006662984.tif 000257
【化４】
0006662984.tif 000258
またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
前記式（Ｉｃ−ｉ）中のＸ１およびＸ２は、それぞれＣであり；
前記式（Ｉｄ−ｉ）中の
【化５】
0006662984.tif 000259
部分は、−Ｎ−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−Ｎ−であり；
Ｘ４およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、以下のうちの１つであり；
【化６】
0006662984.tif 000260
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１‐４アルキル、もしくは−ＯＣＦ３であるか；またはＲ６およびＲ７が結合しているベンゼン環と、Ｒ６およびＲ７が一緒になって形成する５−６員のヘテロシクリル環もしくは５−６員のヘテロアリール環と、が縮合環を形成し；ならびに
各Ｒ４は、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルである、
前記化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、を除く。）
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉｂ‐ｉｉ）の化合物：
【化７】
0006662984.tif 000261
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形。
【請求項３】
前記Ｒ７が、−ＣＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形。
【請求項４】
前記Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、以下のうちの１つである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形。
【化８】
0006662984.tif 000262
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形、並びに、薬理学的に許容される賦形剤を含む、組成物。
【請求項６】
前記組成物が、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤から選択されるキナーゼ阻害剤をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形、または、請求項５または６に記載の組成物を、細胞へ投与することを含む、細胞中のＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２を阻害する生体外での方法。
【請求項８】
キナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形であって、
前記キナーゼ関連障害が、増殖性疾患、神経変性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患または代謝性障害である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形。
【請求項９】
請求項８に記載のキナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形であって、
前記キナーゼ関連障害が、癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形。
【請求項１０】
請求項８に記載のキナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形であって、
前記キナーゼ関連障害が、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、前頭側頭葉変性症、ピック病、パーキンソン病、レビー小体病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形。
【請求項１１】
請求項９に記載のキナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形であって、
前記癌が、血液または固形腫瘍である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形。
【請求項１２】
請求項８に記載のキナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形であって、
前記代謝性障害が、肥満または糖尿病である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形。
【請求項１３】
請求項８に記載のキナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形であって、
前記化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形が、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤から選択されるキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形。
【請求項１４】
請求項８〜１３のいずれか一項に記載のキナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形であって、
前記化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形が、それを必要とする対象へ０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを送達するのに充分な用量レベルで投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／もしくは多形。
【請求項１５】
キナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項５または６に記載の組成物であって、
前記キナーゼ関連障害が、増殖性疾患、神経変性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患または代謝性障害である、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載のキナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項５または６に記載の組成物であって、
前記キナーゼ関連障害が、癌である、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１５に記載のキナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項５または６に記載の組成物であって、
前記キナーゼ関連障害が、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、前頭側頭葉変性症、ピック病、パーキンソン病、レビー小体病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１６に記載のキナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項５または６に記載の組成物であって、
前記癌が、血液または固形腫瘍である、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１５に記載のキナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項５または６に記載の組成物であって、
前記代謝性障害が、肥満または糖尿病である、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１５に記載のキナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項５または６に記載の組成物であって、
前記組成物が、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤から選択されるキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１５〜２０のいずれか一項に記載のキナーゼ関連障害の治療における使用のための、請求項５または６に記載の組成物であって、
前記組成物が、それを必要とする対象へ０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを送達するのに充分な用量レベルで投与される、請求項５または６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１２年３月３０日に出願された英国特許出願第１２０５６６９．３号の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＭＡＰキナーゼシグナル統合キナーゼ（MAP Kinase signal-integrating kinases）と
しても知られるヒトＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ（human MAP Kinase-interacting kinases）（ＭＮＫ１）は、ＥＲＫまたはｐ３８  ＭＡＰキナーゼによって直接活性化される広範に発現されるタンパク質‐セリン／スレオニンキナーゼである２；３。それらは、選択的スプライシングによって２つの遺伝子（遺伝子シンボル：ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２）から誘導される４つのタンパク質のグループを含む。ＭＮＫ１ａ／ｂおよびＭＮＫ２ａ／ｂタンパク質は、そのＣ末端が異なっており、各々の場合において、ａ形態は、ＭＡＰキナーゼ結合領域を欠いたｂ形態よりも長いＣ末端領域を持っている。すべての形態のＮ末端は、インポーチンαおよび翻訳因子足場タンパク質真核生物翻訳開始因子（translation factor scaffold protein eukaryotic Initiation Factor）（ｅＩＦ４Ｇ）と結合する多塩基領域を含有する。ＭＮＫ１ａ／ｂおよびＭＮＫ２ａ／ｂの触媒ドメインは、２つの短いインサート、および他のキナーゼはＤＦＧを有しているところにＤＦＤのトリペプチド構造という３つの独特の構造を共有している。Ｍｎｋアイソフォームは、その活性、制御、および細胞内局在が大きく異なっている。最もよく特性決定されているＭＮＫ基質はｅＩＦ４Ｅである。ｅＩＦ４Ｅリン酸化の細胞での役割は依然としてよく分かっていないが、それは、核からの定められた一式のｍＲＮＡの核外輸送を促進している可能性がある。その他のＭｎｋ基質は、特定のｍＲＮＡの安定性／翻訳を調節するＡＵリッチ領域と結合する１。ＭＮＫ１は、血液系腫瘍中で高発現され４；５、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２の両方が、神経膠腫および卵巣癌などの固形腫瘍中で上方制御される６；７。
【０００３】
真核生物翻訳開始因子‐４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）は、キャップ依存性ｍＲＮＡ翻訳およびｍＲＮＡ核外輸送因子として、増殖および生存に関与する遺伝子の発現を制御している。ｅＩＦ４Ｅは、乳癌１０、前立腺癌１１、およびいくつかの白血病１２を含む数種類のヒト癌において調節不全となっており、ｅＩＦ４Ｅのレベルの上昇は、予後不良のマーカーである１２；１３。さらに、ｅＩＦ４Ｅの過剰発現および調節不全は、マウスモデルにおいて、腫瘍の数、浸潤、および転移の増加を引き起こし１３、ｅＩＦ４Ｅのトランスジェニック発現は、様々な癌を引き起こす１３；１４。ｅＩＦ４Ｅの過剰発現は、これらの競合性の弱いｍＲＮＡの翻訳を特に増加させる結果となり、これらの多くは、線維芽細胞増殖因子２および血管内皮増殖因子１５−１７、サイクリンＤ１１８、およびリボヌクレオチドレダクターゼ１９を例とする細胞増殖ならびに血管新生を刺激する産物をコードする。いくつかの方法での証拠が、癌の発生および／または進行においてｅＩＦ４Ｅが重要な役割を果たしていることを支持している。第一に、ｅＩＦ４Ｅの過剰発現は、細胞の腫瘍性転化を引き起こすか、または腫瘍性の特徴を強め得る２０；２１。第二に、アンチセンスＲＮＡによるｅＩＦ４Ｅの減少、または抑制性４Ｅ‐ＢＰタンパク質の過剰発現によるその機能の低下は、多くの細胞株の発癌特性を抑制し得る１０；２２；２３。第三に、ｅＩＦ４Ｅの発現の増加が、ほとんどの種類の固形腫瘍で見られる。これらとしては、膀胱腫瘍２４、乳腺腫瘍２５；２６、頸部腫瘍２７、頭頸部腫瘍２８−３０、および前立腺腫瘍３１が挙げられる。最後に、ｅＩＦ４Ｅの発現および活性の両方が、増殖因子および癌遺伝子によって複数のレベルで制御されており３２、このことは、このタンパク質が、形質転換シグナル伝達経路を束ねるネクサスであることを示唆している。
【０００４】
ｅＩＦ４Ｅは、それぞれＥＲＫ１／２およびｐ３８  ＭＡＰキナーゼの下流の分裂促進シグナルおよびストレスシグナルによる活性化に応答して、ＭＮＫ１／２セリン／スレオニンキナーゼによってリン酸化される２；３。ＭＮＫ１／２によるセリン２０９におけるｅＩＦ４Ｅのリン酸化は、その形質転換活性の促進のために必要である３３；３４。驚くべきことに、ＭＮＫ１／２ダブルノックアウトマウスは、明らかないかなるフェノタイプも持たず３５、このことは、ＭＮＫによるリン酸化が哺乳類ｅＩＦ４Ｅの機能に何らかの影響を与えるものであるのかという疑問を呈する３６。しかしながら、Ｓｅｒ‐２０９におけるｅＩＦ４ＥのＭＮＫリン酸化は、ｅＩＦ４Ｅの発癌活性にとって不可欠なものであると考えられる３４。
【０００５】
従って、ＭＮＫ１／２の阻害剤は、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を阻止することにより、高ｅＩＦ４Ｅ依存性癌の実行可能な治療手法を提供する可能性がある。
【０００６】
研究により、ｅＩＦ４Ｅの過剰発現、ならびにｅＩＦ４Ｅのリン酸化が、少なくとも部分的には抗アポトーシスタンパク質Ｍｃｌ‐１の増加を通して、癌細胞の生存を促進することが示されている３４。Ｍｃｌ‐１は、非常に短い半減期を有するＢｃｌ２ファミリーのメンバーであり、Ｍｃｌ‐１のｍＲＮＡ翻訳は、ｅＩＦ４Ｅに大きく依存している。従って、Ｍｙｃ誘発性リンパ腫の場合に示されるように、ＭｎｋによるｅＩＦ４Ｅリン酸化の阻害によって腫瘍細胞の死が誘発され得るという可能性がある。
【０００７】
急性転化慢性骨髄性白血病（ＢＣ‐ＣＭＬ）は、獲得した自己再生能力を有する顆粒球マクロファージ前駆細胞様細胞（ＧＭＰ）の集団の増殖を特徴としており３７、これは、正常または慢性期（ＣＰ）ＧＭＰには見られない特徴である。自己再生する能力は、β‐カテニン活性化によって媒介されると考えられ、疾患の持続、ならびに薬物耐性の蓄積としての活性に寄与し得る。β‐カテニン活性化に寄与するメカニズムは、依然としてよく分かっておらず、ＢＣ‐ＣＭＬの抑制を改善するためには、それが識別される必要がある。これまでの研究から、異常なｍＲＮＡ翻訳が薬物耐性およびＢＣ病態生理学に関連付けられたことから、β‐カテニン媒介自己再生の媒介における翻訳機構の役割の研究が行われた３８−４０。免疫蛍光法（ＩＦ）を用いることで、正常な臍帯血から単離されたＧＭＰと比較して、ＢＣ‐ＧＭＰは、核内ベータ‐カテニンを活性化すること、およびこれが、ｅＩＦ４Ｅの発現およびＳｅｒ２０９でのリン酸化の増加と関連していることが確認された。ＣＭＬ細胞株（Ｋ５６２およびＫＣＬ２２）における生化学的および遺伝子的手法を通して、ｅＩＦ４Ｅの過剰発現が、ベータ‐カテニン活性を増加させるのに充分であることが示された（核内ベータ‐カテニンに対する免疫蛍光法、ベータ‐カテニンレポーターアッセイ、およびベータ‐カテニン制御遺伝子の発現によって測定）。ｅＩＦ４Ｅのリン酸化変異体（phospho-mutant）（Ｓ２０９Ａ、Ｓ２０９Ｄ）の発現により、ベータ‐カテニン転写活性の増加が、Ｓｅｒ２０９でのリン酸化に依存していることが見出された。これらの観察結果と一致して、ＭＮＫ１／２キナーゼ（生体内にてｅＩＦ４Ｅリン酸化を媒介する）のｓｉＲＮＡ媒介ノックダウンまたは小分子を用いた阻害が、ｅＩＦ４Ｅ過剰発現によって誘発されるベータ‐カテニン活性の増加を阻止した。機構については、ｅＩＦ４Ｅは、ベータ‐カテニンシグナル伝達を、２工程の機構で活性化する。第一に、ｅＩＦ４Ｅ過剰発現が、全細胞ベータ‐カテニンを増加させ、第二に、ｅＩＦ４Ｅリン酸化が、ベータ‐カテニンの核移行を促進した。後の工程は、核移行に関与していることが知られている部位であるＳｅｒ５５２でのベータ‐カテニンリン酸化の増加と関連しており、ＡＫＴによって直接制御されていた。このモデルと一致して、ＡＫＴのｓｉＲＮＡ媒介ノックダウンまたは小分子阻害（ＡＫＴ阻害剤ＩＶ）は、ｅＩＦ４Ｅの媒介によるベータ‐カテニン転写活性の増加を阻止した。ベータ‐カテニン活性化および一次ＢＣ  ＧＭＰ細胞の自己再生能に対するｅＩＦ４Ｅリン酸化の重要性についての評価が行われた。イマチニブまたはダサチニブではなく、ＣＧＰ５７３８０での処理により、ｅＩＦ４Ｅリン酸化
が阻害され、さらにはＢＣ  ＧＭＰ中に活性な核内ベータ‐カテニンが蓄積されることも阻止される。生体外および生体内アッセイの両方を用いて、ＢＣ細胞の幹細胞機能に対するＭＮＫ１／２阻害の効果についての評価が行われた。生体外での連続再播種アッセイ（serial replating assay）において、ＣＧＰ５７３８０は、ＣＤ３４＋ＢＣ細胞（Ｔ３１５Ｉ変異を有するものを含む）のメチルセルロース中での８週間を超える連続的な再播種能力を弱めたが、正常ＣＤ３４＋細胞では弱めることはなかった。興味深いことに、イマチニブまたはダサチニブのいずれかによる処理では、ＢＣ‐ＣＭＬの連続再播種の能力を部分的に弱めるだけであった。ＣＧＰ５７３８０による生体外での処理では、ＢＣ  ＣＤ３４＋ＣＭＬ細胞は、ＮＳＧマウスへの移植能が阻害されたが、正常臍帯血ＣＤ３４＋細胞では阻害されなかった。最後に、患者由来ＢＣ‐ＧＭＰの白血病幹細胞（ＬＳＣ）機能を評価するために、生体内連続移植アッセイが開発された。ＢＣ  ＧＭＰまたはＢＣ  ＣＤ３４＋ＣＭＬ細胞を、８から１０週齢の亜致死線量照射されたＮＳＧマウスに大腿内注射した。移植に続いて、マウスを、媒体、ＣＧＰ５７３８０（４０ｍｇ／ｋｇ／日）、またはダサチニブ（５ｍｇ／ｋｇ／日）により、連続する３週間にわたって処理した。処理後、ヒトＣＤ３４＋細胞をマウスから単離し、第二のレシピエントマウスへ移植した。第１６週にて、ＣＧＰ５７３８０による生体内処理では、ＢＣ細胞のＮＳＧマウスへの連続移植が阻止されたが、ダサチニブの場合は阻止されないことが見出された。まとめると、これらの結果は以下を実証している：１．  ｅＩＦ４Ｅは、ＢＣ中では過剰発現され、Ｓｅｒ２０９にてリン酸化されるが、正常ＧＭＰ中ではそうではない；２．  ｅＩＦ４Ｅリン酸化は、ＢＣ  ＧＭＰ中にてベータ‐カテニンシグナル伝達を活性化する；３．  ＭＮＫ阻害により、ＢＣ  ＧＭＰ中でのｅＩＦ４Ｅリン酸化およびベータ‐カテニンシグナル伝達が阻止される；ならびに４．  ＭＮＫ阻害により、ＢＣ  ＧＭＰが白血病幹細胞として機能することが阻止される。これらの研究から、ＭＮＫ１／２キナーゼの薬理的阻害が、ＢＣ  ＣＭＬにおいて治療的に有用であり得ることが示唆される。
【０００８】
ｅＩＦ４Ｅの発現レベルおよびｅＩＦ４Ｅのリン酸化度は、図４に示されるように、Ｐ３８キナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼ、およびＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を含む経路によって制御される４１。ラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害剤は、リン酸化ｅＩＦ４Ｅのレベルを低下させる４２。ｍＴＯＲ阻害剤は、単一剤として、移植関連リンパ腫４３；４４およびカポジ肉腫４５；４６、結節性硬化症関連星状細胞腫４７、ならびにマントル細胞リンパ腫およびその他の非ホジキンリンパ腫４８などのいくつかの種類の癌において有効であることが示されている。２つのｍＴＯＲ阻害剤が、腎細胞癌の治療用として現在市販されている４９；５０。
【０００９】
ラパマイシンによるｍＴＯＲの阻害は、ｅＩＦ４Ｅ‐ＥＢＰ１レベルの上昇に繋がるＥＢＰ１のｍＴＯＲ触媒リン酸化も抑制する。その結果、ラパマイシンは、ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質のリン酸化を低減し、従って開始複合体にとってのｅＩＦ４Ｅ利用度を低下させることにより、翻訳の開始を阻害する。
【００１０】
ラパログ（rapalog）による治療では、通常は、腫瘍の根絶ではなく、臨床的に安定な
疾患、または部分的寛解が得られる５１。この最適とは言えない薬物効果は、少なくとも部分的には、ｍＴＯＲＣ１阻害剤が細胞毒性と言うよりは細胞分裂停止特性を有することに起因する可能性が高い。従って、理想的には、結果的に癌の完全な寛解に至ることになる薬物併用療法の可能性が存在する。しかし、ｍＴＯＲＣ１阻害剤を、典型的にはＤＮＡ複製を標的とする標準的な化学療法剤である他の薬物と組み合わせる試みのほとんどは、期待外れなものであり、薬物拮抗作用に繋がる場合さえあった。ｍＴＯＲとシスプラチン５２またはメトトレキサート５３との組み合わせの前臨床研究が、最も有望な結果を示している。
【００１１】
ＭＮＫ１／２およびｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の併用療法は、特定の種類の癌の治療に有
効な戦略である可能性がある５４。国際公開第２０１０／０５５０７２号には、癌の治療のための小分子、抗体、およびｓｉＲＮＡによるＭＮＫおよびｍＴＯＲ併用療法が開示されており５５、最近の知見は、ＭＮＫおよびｍＴＯＲの組み合わせが、皮膚Ｔ細胞リンパ腫細胞のアポトーシスを誘発することを支持している４２。
【００１２】
マクロファージは、自然免疫の主たるエフェクターであり、細胞表面の特定のＴＬＲを通して広範な種々の細菌産物によって刺激されて、ＴＮＦなどの炎症性サイトカインを産生する。大腸菌ＬＰＳは、ＴＬＲ４膜シグナル複合体と会合することによる、マクロファージ遺伝子発現、特にＴＮＦに対する強力な刺激である５６。一連の市販のＴＬＲアゴニストパネルをマクロファージに用いることを通して、ＴＬＲシグナル伝達経路がＭｎｋ発現を必要とすることが示された。サルモネラＬＰＳ（ＴＬＲ４）、ＯＤＮ２００６（ＴＬＲ９）、ＨＫＬＭ（ＴＬＲ２）、ＦＳＬ（ＴＬＲ６／２）、およびイミキモド（ＴＬＲ７）刺激に対する応答として、ＴＮＦ産生が増加された。各場合において、ＴＮＦの産生は、用量依存的様式で、ＭＮＫキナーゼ阻害剤ＣＧＰ５７３８０によって阻害され５７、複数の自然炎症性サイトカインの放出が影響を受けており、このことは、炎症においてＭＮＫが中心的役割を果たしていることを支持している５８。
【００１３】
ヘテロ核リボヌクレオタンパク質Ａ１（ｈｎＲＮＰＡ１）は、ＭＮＫ１／２によってリン酸化されると、ストレス関連条件下にて、細胞質ストレス顆粒（cytoplasmic stress granules）（ＳＧ）中に蓄積されると報告されている。ｈｎＲＮＰＡ１は、核から出て、
ポリ（Ａ）ｍＲＮＡと結合し、ｈｎＲＮＰＡ１のＭＮＫ１／２によるリン酸化およびその細胞質ＳＧへの再局在化には、この複合体が必要である。ｈｎＲＮＰＡ１のＭＮＫ１／２によるリン酸化は、３’ＵＴＲ  ｍＲＮＡへのその結合親和性を低下し、その結果として、Ｍｎｋ阻害は、ｈｎＲＮＰＡ１のＴＮＦ  ｍＲＮＡとの会合を促進する。ＴＮＦ遺伝子の転写レベルは、非刺激Ｔ細胞では検出不可能であるが、刺激によって大きく増加される。ＭＮＫ阻害は、ＴＮＦ  ｍＲＮＡのレベルには全く影響を及ぼさないことから、ＴＮＦへのＭＮＫ阻害効果は、翻訳レベルでより大きいものと考えられる５９。さらに、ＳＧの形成は、ＭＮＫ阻害によって阻止されると報告されており６０、従って、リン酸化ｈｎＲＮＰＡ１結合ｍＲＮＡが局在化され得るＳＧが提供する保護が、取り除かれる。
【００１４】
ＭＮＫ阻害剤は、マクロファージにおける自然免疫応答を制御し得る。抗炎症特性を有する化合物は、炎症性サイトカインの放出を阻害する。
【００１５】
Ｍｎｋ阻害剤であるＣＧＰ５７３８０は、マクロファージによるＴＮＦアルファの放出を阻害することが示されている６１（ｅＩＦ４Ｅではなく）。国際公開第２００５／００３７８５によると、ＭＮＫキナーゼは、抗炎症療法にとっての有望な標的である。
【００１６】
ＭＮＫ１／２はまた、ｅＩＦ４Ｅに加えて、数多くの異なるタンパク質をリン酸化することも報告された。これらのうちの３つは、ｈｎＲＮＰＡ１６０、ｃＰＬＡ２、およびＳｐｒｏｕｔｙ２６２；６３である。これらの役割および機能は、依然として研究されている段階である。これらの基質の中でも、ｈｎＲＮＰＡ１は、結腸直腸癌中で過剰発現され、それは、細胞増殖性が高められた癌細胞中におけるテロメアリピートの維持に寄与している可能性がある６４。また、ｈｎＲＮＰＡ／Ｂの発現レベルは、非小細胞肺癌において調節解除されるとも報告されている６５。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
ＭＮＫ阻害剤は、乳癌６６、前立腺（protate）癌１１、血液系腫瘍（例：ＣＭＬ、Ａ
ＭＬ）、頭頸部癌、結腸癌６７、膀胱癌、前立腺の腺癌、肺癌、子宮頸癌、およびリンパ腫６８；６８；６９を含む癌の治療に有用である可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
１つの態様では、本発明は、キナーゼ阻害剤、特に、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ１および２（ＭＮＫ１およびＭＮＫ２）の阻害剤として作用する化合物に関する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）；
【００１９】
【化１】
0006662984.tif 000002
またはその薬理学的に許容される形態であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、本明細書で述べる通りである。
【００２０】
別の態様では、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＭＮＫ１およびＭＮＫ２が役割を担っているＭＮＫ１およびＭＮＫ２経路と連結した機能不全（ＭＮＫ過剰発現、ｅＩＦ４Ｅ過剰発現、Ｐ３８  ＭＡＰＫキナーゼ経路）と関連する、癌（血液および固形腫瘍）、炎症性病状、アルツハイマー病、代謝障害（肥満、糖尿病）などであるがこれらに限定されない疾患の予防および治療のための医薬の作製のためのそれらの使用、さらには単一剤または１つ以上の追加の剤との組み合わせとして本明細書で述べる化合物を用いるこれらの障害の治療方法に関する。ある実施形態では、追加の剤は、キナーゼ阻害剤である。ある実施形態では、追加の剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。代表的なｍＴＯＲ阻害剤としては、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、およびリダフォロリムスが挙げられる。ある実施形態では、追加の剤は、ＰＩ３‐キナーゼ阻害剤である。代表的なＰＩ３‐キナーゼ阻害剤としては、ワートマニン、デメトキシビリジン（demethoxyviridin）、ＬＹ２９４００２、ペリフォシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ‐８８６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＮＫ１１９７、ＩＰＩ‐１４５、ＧＤＣ‐０９４１、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００‐１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ‐１０３、ＧＮＥ‐４７７、ＣＵＤＣ‐９０７、ＧＳＫ  ２１２６４５８、ＧＤＣ‐０９８０、ＰＦ‐４６９１５０３２、ＣＡＬ２６３、ＳＦ１１２６、およびＰＸ‐８８６が挙げられる。ある実施形態では、ＰＩ３‐キナーゼ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ‐α、ＰＩ３Ｋ‐β、ＰＩ３Ｋ‐γ、および／またはＰＩ３Ｋ‐δを阻害する。
【００２１】
なお別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、例えば、３，６‐ジフェニルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン；３，６‐ジフェニルイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン；３，６‐ジフェニルイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン；３，５‐ジフェニルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン；１，６‐ジフェニル‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン；１，６‐ジフェニル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾールなどの合成および単離のための方法を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】実施例６（ＥＴＣ‐１０４４５‐３）、実施例１（ＥＴＣ‐５３３６）、および実施例２（ＥＴＣ‐６７４０）が、ＢＣ‐ＣＭＬ細胞株および一次細胞中でのｅＩＦ４Ｅリン酸化を阻止することを示している。種々の濃度の化合物で２４時間処理したＫ５６２細胞株のウェスタンブロット分析。
【図１Ｂ】実施例６（ＥＴＣ‐１０４４５‐３）が、ＢＣ‐ＣＭＬ細胞株および一次細胞中でのｅＩＦ４Ｅリン酸化を阻止することを示している。ＢＣ‐ＣＭＬ細胞を、ＥＴＣ‐１０４４５‐３で４８時間処理した。薬物処理の４８時間後、細胞を回収し、核活性β‐カテニンおよび蛍光体‐ｅＩＦ４Ｅレベルについて免疫蛍光分析を行った。
【図１Ｃ】実施例１（ＥＴＣ‐５３３６）が、ＢＣ‐ＣＭＬ細胞株および一次細胞中でのｅＩＦ４Ｅリン酸化を阻止することを示している。ＢＣ‐ＣＭＬ細胞を、ＥＴＣ‐５３３６で４８時間処理した。薬物処理の４８時間後、細胞を回収し、核活性β‐カテニンおよび蛍光体‐ｅＩＦ４Ｅレベルについて免疫蛍光分析を行った。
【図１Ｄ】実施例２（ＥＴＣ‐６７４０）が、ＢＣ‐ＣＭＬ細胞株および一次細胞中でのｅＩＦ４Ｅリン酸化を阻止することを示している。ＢＣ‐ＣＭＬ細胞を、ＥＴＣ‐６７４０で４８時間処理した。薬物処理の４８時間後、細胞を回収し、核活性β‐カテニンおよび蛍光体‐ｅＩＦ４Ｅレベルについて免疫蛍光分析を行った。
【図２Ａ】実施例６（ＥＴＣ‐１０４４５‐３）の、ＢＣ‐ＣＭＬ一次細胞の連続再播種効率への効果を示す。コロニー形成および連続再播種アッセイを、正常およびＢＣ‐ＣＭＬ一次サンプルに対して行った。臍帯血からのＣＤ３４＋細胞を、化合物で４８時間処理した。薬物処理の４８時間後、１×１０４細胞をコロニー形成細胞（ＣＦＣ）アッセイのために播種し；コロニーを計数し、連続再播種のために個々に取り出した。連続再播種効率は、８週間にわたって第三の播種まで再播種される個々のクローンの能力によって評価し、第一のコロニー形成アッセイの読み取りに対するパーセントとして示した。
【図２Ｂ】実施例６（ＥＴＣ‐１０４４５‐３）の、ＢＣ‐ＣＭＬ一次細胞の連続再播種効率への効果を示す。コロニー形成および連続再播種アッセイを、正常およびＢＣ‐ＣＭＬ一次サンプルに対して行った。ＢＣ  ＣＭＬ細胞からのＣＤ３４＋細胞を、化合物で４８時間処理した。薬物処理の４８時間後、１×１０４細胞をコロニー形成細胞（ＣＦＣ）アッセイのために播種し；コロニーを計数し、連続再播種のために個々に取り出した。連続再播種効率は、８週間にわたって第三の播種まで再播種される個々のクローンの能力によって評価し、第一のコロニー形成アッセイの読み取りに対するパーセントとして示した。
【図２Ｃ】実施例１（ＥＴＣ‐５３３６）の、ＢＣ‐ＣＭＬ一次細胞の連続再播種効率への効果を示す。コロニー形成および連続再播種アッセイを、正常およびＢＣ‐ＣＭＬ一次サンプルに対して行った。ＢＣ  ＣＭＬ細胞からのＣＤ３４＋細胞を、化合物で４８時間処理した。薬物処理の４８時間後、１×１０４細胞をコロニー形成細胞（ＣＦＣ）アッセイのために播種し；コロニーを計数し、連続再播種のために個々に取り出した。連続再播種効率は、８週間にわたって第三の播種まで再播種される個々のクローンの能力によって評価し、第一のコロニー形成アッセイの読み取りに対するパーセントとして示した。
【図２Ｄ】実施例２（ＥＴＣ‐６７４０）の、ＢＣ‐ＣＭＬ一次細胞の連続再播種効率への効果を示す。コロニー形成および連続再播種アッセイを、正常およびＢＣ‐ＣＭＬ一次サンプルに対して行った。ＢＣ  ＣＭＬ細胞からのＣＤ３４＋細胞を、化合物で４８時間処理した。薬物処理の４８時間後、１×１０４細胞をコロニー形成細胞（ＣＦＣ）アッセイのために播種し；コロニーを計数し、連続再播種のために個々に取り出した。連続再播種効率は、８週間にわたって第三の播種まで再播種される個々のクローンの能力によって評価し、第一のコロニー形成アッセイの読み取りに対するパーセントとして示した。
【図３Ａ】実施例１７６（ＥＴＣ‐７１１４）および実施例６２（ＥＴＣ‐７１６８）が、ＢＣ‐ＣＭＬ細胞株中でのｅＩＦ４Ｅリン酸化を阻止することを示している。種々の濃度の化合物で２４時間処理したＫ５６２細胞株のウェスタンブロット分析。
【図３Ｂ】実施例６２（ＥＴＣ‐７１６８）が、ＢＣ‐ＣＭＬ細胞株中でのｅＩＦ４Ｅリン酸化を阻止することを示している。ＢＣ‐ＣＭＬ患者からのサンプルを、種々の化合物で２４時間処理した。薬物処理の２４時間後、細胞を回収し、核活性ベータ‐カテニンおよび蛍光体‐ｅＩＦ４Ｅレベルについて免疫蛍光分析を行った。
【図３Ｃ】実施例１７６（ＥＴＣ‐７１１４）が、ＢＣ‐ＣＭＬ細胞株中でのｅＩＦ４Ｅリン酸化を阻止することを示している。ＢＣ‐ＣＭＬ患者からのサンプルを、種々の化合物で２４時間処理した。薬物処理の２４時間後、細胞を回収し、核活性ベータ‐カテニンおよび蛍光体‐ｅＩＦ４Ｅレベルについて免疫蛍光分析を行った。
【図４】ＭＮＫおよびｍＴＯＲの間の経路接続を示す（PNAS 2010, 107 (32), 13975-13976）。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
化学的定義
具体的な官能基および化学的用語の定義を、以下においてより詳細に記載する。化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.、表紙裏の元素周期律表、ＣＡＳ
バージョン、に従って識別され、具体的な官能基は、概ねその中の記載に従って定義される。さらに、有機化学の一般的原理、さらには具体的官能基部分および反応性は、Thomas
Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rdEdition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987、に記載されている。
【００２４】
本明細書で述べる化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでよく、従って、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーを例とする種々の異性体として存在してよい。例えば、本明細書で述べる化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であってよく、またはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。混合物からの異性体の単離は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に公知の方法によって行われてよく；または、好ましい異性体が、不斉合成によって作製されてもよい。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725
(1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；お
よびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)、を参照されたい。本発明は、さらに、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体としての、および別の選択肢として、種々の異性体の混合物としての本明細書で述べる化合物を包含する。
【００２５】
「脂肪族」の用語は、本明細書で用いられる場合、飽和および不飽和両方の非芳香族である直鎖状（すなわち、非分岐鎖状）、分岐鎖状、非環式、および環式（すなわち、炭素環式）炭化水素、ならびにこれらの組み合わせを含む。ある実施形態では、脂肪族基は、所望に応じて、１つ以上の官能基で置換されていてよい。当業者であれば理解されるように、「脂肪族」は、本明細書にて、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル部分、ならびにこれらの組み合わせを含むことを意図している。
【００２６】
値の範囲が挙げられている場合、その範囲内の各値およびサブ範囲を包含することを意図している。例えば、「Ｃ１‐６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１‐６、Ｃ１‐５、Ｃ１‐４、Ｃ１‐３、Ｃ１‐２、Ｃ２‐６、Ｃ２‐５、Ｃ２‐４、Ｃ２‐３、Ｃ３‐６、Ｃ３‐５、Ｃ３‐４、Ｃ４‐６、Ｃ４‐５、およびＣ５‐６アルキ
ルを包含することを意図している。
【００２７】
「アルキル」は、１から２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素基のラジカルを意味する（「Ｃ１‐２０アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１‐１０アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１から９個の炭素原子を有する（「Ｃ１‐９アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１から８個の炭素原子を有する（「Ｃ１‐８アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１から７個の炭素原子を有する（「Ｃ１‐７アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ１‐６アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１から５個の炭素原子を有する（「Ｃ１‐５アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ１‐４アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１から３個の炭素原子を有する（「Ｃ１‐３アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１から２個の炭素原子を有する（「Ｃ１‐２アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐６アルキル」）。Ｃ１‐６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ‐プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ‐ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ‐ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ‐ブチル（Ｃ４）、イソ‐ブチル（Ｃ４）、ｎ‐ペンチル（Ｃ５）、３‐ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３‐メチル‐２‐ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）、およびｎ‐ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ‐ヘプチル（Ｃ７）、ｎ‐オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特に断りのない限り、アルキル基の各例は、独立して、所望に応じて置換されていてよく、すなわち、無置換であるか（「無置換アルキル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。特定の実施形態では、アルキル基は、無置換Ｃ１‐１０アルキル（例：−ＣＨ３）である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１‐１０アルキルである。
【００２８】
「アルケニル」は、２から２０個の炭素原子、１つ以上の炭素‐炭素二重結合を有し、三重結合は持たない直鎖または分岐鎖状炭化水素基のラジカルを意味する（「Ｃ２‐２０アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐１０アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２から９個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐９アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２から８個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐８アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２から７個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐７アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐６アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２から５個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐５アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２から４個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐４アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２から３個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐３アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素‐炭素二重結合は、内部（２‐ブテニルなど）であっても、または末端（１‐ブテニルなど）であってもよい。Ｃ２‐４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１‐プロペニル（Ｃ３）、２‐プロペニル（Ｃ３）、１‐ブテニル（Ｃ４）、２‐ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２‐６アルケニル基の例としては、上述のＣ２‐４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に断りのない限り、アルケニル基の各例は、独立して、所望に応じて置換されていてよく、すなわち、無置換であるか（「無置換アルケニル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。特定の実施形態では、アルケニル基は、無置換Ｃ２‐１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は
、置換Ｃ２‐１０アルケニルである。
【００２９】
「アルキニル」は、２から２０個の炭素原子、１つ以上の炭素‐炭素三重結合を有し、および所望に応じて１つ以上の二重結合を有していてよい直鎖または分岐鎖状炭化水素基のラジカルを意味する（「Ｃ２‐２０アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐１０アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２から９個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐９アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２から８個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐８アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２から７個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐７アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐６アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２から５個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐５アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２から４個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐４アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２から３個の炭素原子を有する（「Ｃ２‐３アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素‐炭素三重結合は、内部（２‐ブチニルなど）であっても、または末端（１‐ブチニルなど）であってもよい。Ｃ２‐４アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１‐プロピニル（Ｃ３）、２‐プロピニル（Ｃ３）、１‐ブチニル（Ｃ４）、２‐ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２‐６アルキニル基の例としては、上述のＣ２‐４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に断りのない限り、アルキニル基の各例は、独立して、所望に応じて置換されていてよく、すなわち、無置換であるか（「無置換アルキニル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。特定の実施形態では、アルキニル基は、無置換Ｃ２‐１０アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２‐１０アルキニルである。
【００３０】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３から１０個の環炭素原子を有し（「Ｃ３‐１０カルボシクリル」）、非芳香族環系にヘテロ原子を持たない非芳香族環式炭化水素基のラジカルを意味する。ある実施形態では、カルボシクリル基は、３から８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３‐８カルボシクリル」）。ある実施形態では、カルボシクリル基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３‐６カルボシクリル」）。ある実施形態では、カルボシクリル基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３‐６カルボシクリル」）。ある実施形態では、カルボシクリル基は、５から１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５‐１０カルボシクリル」）。代表的なＣ３‐６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。代表的なＣ３‐８カルボシクリル基としては、限定されないが、上述のＣ３‐６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。代表的なＣ３‐１０カルボシクリル基としては、限定されないが、上述のＣ３‐８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ‐１Ｈ‐インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上述の例が示すように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環式系（「二環式カルボシクリル」）などのように縮合、架橋、もしくはスピロ環系を含有し、飽和であっても、または部分不飽和であってもよい。「カルボシクリル」はま
た、上記で定めるカルボシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がカルボシクリル環上にある環系も含み、このような場合、炭素数は、依然として炭素環式環系中の炭素の数を示す。特に断りのない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して、所望に応じて置換されていてよく、すなわち、無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、無置換Ｃ３‐１０カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３‐１０カルボシクリルである。
【００３１】
ある実施形態では、「カルボシクリル」は、３から１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３‐１０シクロアルキル」）。ある実施形態では、シクロアルキル基は、３から８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３‐８シクロアルキル」）。ある実施形態では、シクロアルキル基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３‐６シクロアルキル」）。ある実施形態では、シクロアルキル基は、５から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５‐６シクロアルキル」）。ある実施形態では、シクロアルキル基は、５から１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５‐１０シクロアルキル」）。Ｃ５‐６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３‐６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５‐６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３‐８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３‐６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特に断りのない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して、無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、無置換Ｃ３‐１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３‐１０シクロアルキルである。
【００３２】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環炭素原子および１から４個の環ヘテロ原子を有する３から１０員環の非芳香族環系のラジカルを意味し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３−１０員環ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、価数の許容に従って、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であるか、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などのように縮合、架橋、もしくはスピロ環系であってよく、および飽和であってよく、または部分不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含んでよい。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定めるヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上にある環系、または上記で定めるヘテロシクリル環が１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合し、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、このような場合、環構成原子の数は、依然としてヘテロシクリル環系中の環構成原子の数を示す。特に断りのない限り、ヘテロシクリルの各例は、独立して、所望に応じて置換されていてよく、すなわち、無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、無置換３−１０員環ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３−１０員環ヘテロシクリルである。
【００３３】
ある実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１−４個の環ヘテロ原子を有する５−１０員環非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５−１０員環ヘテロシクリル」）。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１−４個の環ヘテロ原子を有する５−８員環非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５−８員環ヘテロシクリル」）。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は、
環炭素原子および１−４個の環ヘテロ原子を有する５−６員環非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５−６員環ヘテロシクリル」）。ある実施形態では、５−６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１−３個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態では、５−６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１−２個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態では、５−６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００３４】
１個のヘテロ原子を含有する代表的な３員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジルジニル（azirdinyl）、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテ
ロ原子を含有する代表的な４員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する代表的な５員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル‐２，５‐ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する代表的な５員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン‐２‐オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する代表的な５員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する代表的な６員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する代表的な６員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する代表的な６員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニル（triazinanyl）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する代表的な７員環ヘテロ
シクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する代表的な８員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環と縮合した代表的な５員環ヘテロシクリル基（本明細書にて５，６‐二環式ヘテロ環式環とも称される）としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環と縮合した代表的な６員環ヘテロシクリル基（本明細書にて６，６‐二環式ヘテロ環式環とも称される）としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００３５】
「アリール」は、６−１４個の環炭素原子を有し、芳香族環系にはヘテロ原子を持たない単環式または多環式（例：二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例：６、１０、または１４個のπ電子を環アレイ中で共有）のラジカルを意味する（「Ｃ６‐１４アリール」）。ある実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例：フェニル）。ある実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例：１‐ナフチルおよび２‐ナフチルなどのナフチル）。ある実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例：アントラシル）。「アリール」はまた、上記で定めるアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系も含み、このような場合、炭素原子の数は、依然としてアリール環系中の炭素原子の数を示す。特に断りのない限り、アリール基の各例は、独立して、所望に応じて置換されていてよく、すなわち、無置換であるか（「無置換アリール」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。特定の実施形態では、アリール基は、無置換Ｃ６‐１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６‐１４アリールである。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、環炭素原子および芳香族環系に１−４個のヘテロ原子を有する５−１０員環単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例：６または１０個のπ電子を環アレイ中で共有）のラジカルを意味し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５−１０員環ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、価数の許容に従って、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含んでよい。「ヘテロアリール」は、上記で定めるヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含み、このような場合、環構成原子の数は、依然としてヘテロアリール環系中の環構成原子の数を示す。「ヘテロアリール」はまた、上記で定めるヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合し、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系も含み、このような場合、環構成原子の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環構成原子の数を示す。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例：インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）の場合、結合点はいずれの環上であってもよく、すなわち、ヘテロ原子を持つ環（例：２‐インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例：５‐インドリル）であってもよい。
【００３７】
ある実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１−４個の環ヘテロ原子を芳香族環系に有する５−１０員環芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５−１０員環ヘテロアリール」）。ある実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１−４個の環ヘテロ原子を芳香族環系に有する５−８員環芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５−８員環ヘテロアリール」）。ある実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１−４個の環ヘテロ原子を芳香族環系に有する５−６員環芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５−６員環ヘテロアリール」）。ある実施形態では、５−６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１−３個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態では、５−６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１−２個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態では、５−６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特に断りのない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立して、所望に応じて置換されていてよく、すなわち、無置換であるか（「無置換ヘテロアリール」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、無置換５−１４員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５−１４員環ヘテロアリールである。
【００３８】
１個のヘテロ原子を含有する代表的な５員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する代表的な５員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する代表的な５員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する代表的な５員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する代表的な６員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する代表的な６員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピラジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３または４個のヘテロ原子を含有する代表的な６員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する代表的な７員環ヘテロアリール基としては、限定されな
いが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。代表的な５，６‐二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。代表的な６，６‐二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフトリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
【００３９】
「部分不飽和」とは、少なくとも１つの二重または三重結合を含む基を意味する。「部分不飽和」の用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書で定める芳香族基（例：アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図していない。同様に、「飽和」とは、二重または三重結合を含有しない基、すなわち単結合のみを含有する基を意味する。
【００４０】
本明細書で定めるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、所望に応じて置換されてよい（例：「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリール、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般的に、「置換された」の用語は、その前に「所望に応じて」の用語が付くかどうかに関わらず、基（例：炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換の結果として、転位、環化、脱離、またはその他の反応などによる変換を自然発生的に受けることのない化合物を例とする安定な化合物をもたらす置換基によって置き換えられることを意味する。特に断りのない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能位置に置換基を有しており、いずれかの任意の構造中において２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置において同一または異なっていてよい。「置換された」の用語は、有機化合物のすべての許容される置換基、安定な化合物を形成する結果となる本明細書で述べる置換基のいずれによる置換も含むことが考慮される。本発明は、安定な化合物に到達するためのそのようなあらゆる組み合わせを考慮する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の価数を満たし、安定な部分を形成する結果となる本明細書で述べる適切ないずれの置換基を有していてもよい。
【００４１】
代表的な炭素原子置換基としては、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、
−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１‐１０アルキル、Ｃ１‐１０パーハロアルキル、Ｃ２‐１０アルケニル、Ｃ２‐１０アルキニル、Ｃ３‐１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６‐１４アリール、および５−１４員環ヘテロアリールが挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換されており；
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており；
Ｒａａの各例は、独立して、Ｃ１‐１０アルキル、Ｃ１‐１０パーハロアルキル、Ｃ２‐１０アルケニル、Ｃ２‐１０アルキニル、Ｃ３‐１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６‐１４アリール、および５−１４員環ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基は、一緒になって３−１４員環ヘテロシクリルもしくは５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｂｂの各例は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１‐１０アルキル、Ｃ１‐１０パーハロアルキル、Ｃ２‐１０アルケニル、Ｃ２‐１０アルキニル、Ｃ３‐１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６‐１４アリール、および５−１４員環ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基は、一緒になって３−１４員環ヘテロシクリルもしくは５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｃｃの各例は、独立して、水素、Ｃ１‐１０アルキル、Ｃ１‐１０パーハロアルキル、Ｃ２‐１０アルケニル、Ｃ２‐１０アルキニル、Ｃ３‐１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６‐１４アリール、および５−１４員環ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基は、一緒になって３−１４員環ヘテロシクリルもしくは５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｄｄの各例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、  −Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２，−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒ
ｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６パーハロアルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐１０カルボシクリル、３−１０員環ヘテロシクリル、Ｃ６‐１０アリール、５−１０員環ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換されているか、または２つジェミナルＲｄｄ置換基が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成してよく；
Ｒｅｅの各例は、独立して、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６パーハロアルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐１０カルボシクリル、Ｃ６‐１０アリール、３−１０員環ヘテロシクリル、および３−１０員環ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換されており；
Ｒｆｆの各例は、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６パーハロアルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐１０カルボシクリル、３−１０員環ヘテロシクリル、Ｃ６‐１０アリール、および５−１０員環ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が一緒になって、３−１４員環ヘテロシクリルもしくは５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換されており；ならびに
Ｒｇｇの各例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１‐６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１‐６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１‐６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１‐６アルキル）（Ｃ１‐６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１‐６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１‐６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１‐６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１‐６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１‐６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１‐６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１‐６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１‐６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１‐６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１‐６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１‐６アルキル），−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１‐６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１‐６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１‐６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１‐６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１‐６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１‐６アルキル、−ＳＯＣ１‐６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１‐６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１‐６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１‐６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１‐６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１‐６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１‐６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１‐６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１‐６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１‐６アルキル）２、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６パーハロアルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐１０カルボシクリル、Ｃ６‐１０アリール、３−１０員環ヘテロシクリル、５−１０員環ヘテロアリールから選択されるか；または２つ
のジェミナルＲｇｇ置換基が一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成してよく；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００４２】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基と会合する負に帯電した基である。代表的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例：Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例：メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ‐トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０‐カンファースルホネート、ナフタレン‐２‐スルホネート、ナフタレン‐１‐スルホン酸‐５‐スルホネート、エタン‐１‐スルホン酸‐２‐スルホネートなど）、およびカルボキシレートイオン（例：アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タータレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００４３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を意味する。
【００４４】
窒素原子は、価数の許容に従って置換されていても、または無置換でもよく、一級、二級、三級、および四級窒素原子を含む。代表的な窒素原子置換基としては、これらに限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１‐１０アルキル、Ｃ１‐１０パーハロアルキル、Ｃ２‐１０アルケニル、Ｃ２‐１０アルキニル、Ｃ３‐１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６‐１４アリール、および５−１４員環ヘテロアリールが挙げられ、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基が一緒になって、３−１４員環ヘテロシクリルもしくは５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換されており、ならびにここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上記で定める通りである。
【００４５】
特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ保護基とも称される）。窒素保護基としては、これらに限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１‐１０アルキル（例：アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２‐１０アルケニル、Ｃ２‐１０アルキニル、Ｃ３‐１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６‐１４アリール、および５−１４員環ヘテロアリール基が挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換されており、ならびにここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上記で定める通りである。窒素保護基は、本技術分野にて公知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されるものを含む。
【００４６】
アミド窒素保護基（例：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）としては、これらに限定されないが、ホ
ルムアミド、アセタミド、クロロアセタミド、トリクロロアセタミド、トリフルオロアセタミド、フェニルアセタミド、３‐フェニルプロパナミド、ピコリンアミド、３‐ピリジルカルボキシアミド、Ｎ‐ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ‐フェニルベンズアミド、ｏ‐ニトフェニルアセタミド（o-nitophenylacetamide）、ｏ‐ニト
ロフェノキシアセタミド、アセトアセタミド、（Ｎ’‐ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセタミド、３‐（ｐ‐ヒドロキシフェニル）プロパナミド、３‐（ｏ‐ニトロフェニル）プロパナミド、２‐メチル‐２‐（ｏ‐ニトロフェノキシ）プロパナミド、２‐メチル‐２‐（ｏ‐フェニルアゾフェノキシ）プロパナミド、４‐クロロブタナミド、３‐メチル‐３‐ニトロブタナミド、ｏ‐ニトロシンナミド、Ｎ‐アセチルメチオニン、ｏ‐ニトロベンズアミド、およびｏ‐（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【００４７】
カルバメート窒素保護基（例：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）としては、これらに限定されないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９‐フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９‐（２‐スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９‐（２，７‐ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７‐ジ‐ｔ‐ブチル‐［９‐（１０，１０‐ジオキソ‐１０，１０，１０，１０‐テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ‐Ｔｍｏｃ）、４‐メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２‐トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２‐トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２‐フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１‐（１‐アダマンチル）‐１‐メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１‐ジメチル‐２‐ハロエチルカルバメート、１，１‐ジメチル‐２，２‐ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ‐ｔ‐ＢＯＣ）、１，１‐ジメチル‐２，２，２‐トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１‐メチル‐１‐（４‐ビフェニルイル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１‐（３，５‐ジ‐ｔ‐ブチルフェニル）‐１‐メチルエチルカルバメート（ｔ‐Ｂｕｍｅｏｃ）、２‐（２’‐および４’‐ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２‐（Ｎ，Ｎ‐ジシクロヘキシルカルボキシアミド）エチルカルバメート、ｔ‐ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１‐アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１‐イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４‐ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８‐キノリルカルバメート、Ｎ‐ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ‐メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ‐ニトベンジルカルバメート（p-nitobenzyl carbamate）、ｐ‐ブロモベンジルカルバメート、ｐ‐クロロベンジルカルバメート、２，４‐ジクロロベンジルカルバメート、４‐メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９‐アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２‐メチルチオエチルカルバメート、２‐メチルスルホニルカルバメート、２‐（ｐ‐トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２‐（１，３‐ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４‐メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４‐ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２‐ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２‐トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１‐ジメチル‐２‐シアノエチルカルバメート、ｍ‐クロロ‐ｐ‐アシロキシベンジルカルバメート、ｐ‐（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５‐ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２‐（トリフルオロメチル）‐６‐クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ‐ニトロフェニルカルバメート、３，５‐ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ‐ニトロベンジルカルバメート、３，４‐ジメトキシ‐６‐ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ‐ニトロフェニル��メチルカルバメート、ｔ‐アミルカルバメート、Ｓ‐ベンジルチオカルバメート、ｐ‐シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ‐デシロキシベンジルカルバメート、２，２‐ジメトキシアシルビニルカルバメート
、ｏ‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルボキシアミド）ベンジルカルバメート、１，１‐ジメチル‐３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルボキシアミド）プロピルカルバメート、１，１‐ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２‐ピリジル）メチルカルバメート、２‐フラニルメチルカルバメート、２‐ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート（isoborynl carbamate）、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ‐（ｐ’‐メ
トキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１‐メチルシクロブチルカルバメート、１‐メチルシクロヘキシルカルバメート、１‐メチル‐１‐シクロプロピルメチルカルバメート、１‐メチル‐１‐（３，５‐ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１‐メチル‐１‐（ｐ‐フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１‐メチル‐１‐フェニルエチルカルバメート、１‐メチル‐１‐（４‐ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ‐（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６‐トリ‐ｔ‐ブチルフェニルカルバメート、４‐（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６‐トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
【００４８】
スルホンアミド窒素保護基（例：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）としては、これらに限定されないが、ｐ‐トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，‐トリメチル‐４‐メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６‐トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６‐ジメチル‐４‐メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６‐テトラメチル‐４‐メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４‐メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６‐トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６‐ジメトキシ‐４‐メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８‐ペンタメチルクロマン‐６‐スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β‐トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９‐アントラセンスルホンアミド、４‐（４’，８’‐ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【００４９】
その他の窒素保護基としては、これらに限定されないが、フェノチアジニル‐（１０）‐アシル誘導体、Ｎ’‐ｐ‐トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’‐フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ‐ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ‐アセチルメチオニン誘導体、４，５‐ジフェニル‐３‐オキサゾリン‐２‐オン、Ｎ‐フタルイミド、Ｎ‐ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ‐２，３‐ジフェニルマレイミド、Ｎ‐２，５‐ジメチルピロール、Ｎ‐１，１，４，４‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５‐置換１，３‐ジメチル‐１，３，５‐トリアザシクロヘキサン‐２‐オン、５‐置換１，３‐ジベンジル‐１，３，５‐トリアザシクロヘキサン‐２‐オン、１‐置換３，５‐ジニトロ‐４‐ピリドン、Ｎ‐メチルアミン、Ｎ‐アリルアミン、Ｎ‐［２‐（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ‐３‐アセトキシプロピルアミン、Ｎ‐（１‐イソプロピル‐４‐ニトロ‐２‐オキソ‐３‐ピロリン‐３‐イル）アミン（N-(1-isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyroolin-3-yl)amine）、第四級アンモニウム塩、Ｎ‐ベンジルアミン、Ｎ‐ジ（４‐メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ‐５‐ジベンゾスベリルアミン、Ｎ‐トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ‐［（４‐メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ‐９‐フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ‐２，７‐ジクロロ‐９‐フルオレニルメチレンアミン、Ｎ‐フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ‐２‐ピコリルアミノ  Ｎ’‐オキシド、Ｎ‐１，１‐ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ‐ベンジリデンアミン、Ｎ‐ｐ‐メトキシベンジリデンアミン、Ｎ‐ジフェニルメチレンアミン、Ｎ‐［（２‐ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ‐（Ｎ’，Ｎ’‐ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’‐イソプロピリデンジアミン、Ｎ‐ｐ‐ニトロベンジリデンアミン、Ｎ‐サリチリデンアミン、Ｎ‐５‐クロロサリチリデンアミン、Ｎ‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ‐シクロヘキシリデンアミン、Ｎ‐（５，５‐ジメチル‐３‐オ
キソ‐１‐シクロヘキセニル）アミン、Ｎ‐ボラン誘導体、Ｎ‐ジフェニルボリニック酸誘導体（N-diphenylborinic acid derivative）、Ｎ‐［フェニル（ペンタアシルクロミ
ウムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ‐銅キレートＮ‐亜鉛キレート、Ｎ‐ニトロアミン、Ｎ‐ニトロソアミン、アミン  Ｎ‐オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホラミデート、ジベンジルホスホラミデート、ジフェニルホスホラミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ‐ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４‐ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２‐ニトロ‐４‐メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３‐ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。
【００５０】
特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（ヒドロキシル保護基とも称される）。酸素保護基としては、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書で定める通りである。酸素保護基は、本技術分野にて公知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されるものを含む。
【００５１】
代表的な酸素保護基としては、これらに限定されないが、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ‐ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ‐メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４‐メトキシフェノキシ）メチル（ｐ‐ＡＯＭ）、グアイアコルメチル（guaiacolmethyl）（ＧＵＭ）、ｔ‐ブトキシメチル、４‐ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２‐メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２‐トリクロロエトキシメチル、ビス（２‐クロロエトキシ）メチル、２‐（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３‐ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１‐メトキシシクロヘキシル、４‐メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４‐メトキシテトラヒドロチオピラニル、４‐メトキシテトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ‐ジオキシド、１‐［（２‐クロロ‐４‐メチル）フェニル］‐４‐メトキシピペリジン‐４‐イル（ＣＴＭＰ）、１，４‐ジオキサン‐２‐イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ‐オクタヒドロ‐７，８，８‐トリメチル‐４，７‐メタノベンゾフラン‐２‐イル、１‐エトキシエチル、１‐（２‐クロロエトキシ）エチル、１‐メチル‐１‐メトキシエチル、１‐メチル‐１‐ベンジルオキシエチル、１‐メチル‐１‐ベンジルオキシ‐２‐フルオロエチル、２，２，２‐トリクロロエチル、２‐トリメチルシリルエチル、２‐（フェニルセレニル）エチル、ｔ‐ブチル、アリル、ｐ‐クロロフェニル、ｐ‐メトキシフェニル、２，４‐ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ‐メトキシベンジル、３，４‐ジメトキシベンジル、ｏ‐ニトロベンジル、ｐ‐ニトロベンジル、ｐ‐ハロベンジル、２，６‐ジクロロベンジル、ｐ‐シアノベンジル、ｐ‐フェニルベンジル、２‐ピコリル、４‐ピコリル、３‐メチル‐２‐ピコリル  Ｎ‐オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’‐ジニトロベンズヒドリル、５‐ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α‐ナフチルジフェニルメチル、ｐ‐メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ‐メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ‐メトキシフェニル）メチル、４‐（４’‐ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’‐トリス（４，５‐ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’‐トリス（
レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’‐トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３‐（イミダゾール‐１‐イル）ビス（４’，４’’‐ジメトキシフェニル）メチル、１，１‐ビス（４‐メトキシフェニル）‐１’‐ピレニルメチル、９‐アントリル、９‐（９‐フェニル）キサンテニル、９‐（９‐フェニル‐１０‐オキソ）アントリル、１，３‐ベンゾジスルフラン‐２‐イル、ベンズイソチアゾリル  Ｓ，Ｓ‐ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル（dimethylthexylsilyl）、ｔ‐ブ
チルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ‐ｐ‐キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ‐ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ‐クロロフェノキシアセテート、３‐フェニルプロピオネート、４‐オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４‐（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４‐メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ‐フェニルベンゾエート、２，４，６‐トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９‐フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２‐トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２‐（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２‐（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２‐（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート  アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ‐ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ‐メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４‐ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ‐ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ‐ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ‐ベンジルチオカーボネート、４‐エトキシ‐１‐ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２‐ヨードベンゾエート、４‐アジドブチレート、４‐ニトロ‐４‐メチルペンタノエート、ｏ‐（ジブロモメチル）ベンゾエート、２‐ホルミルベンゼンスルホネート、２‐（メチルチオメトキシ）エチル、４‐（メチルチオメトキシ）ブチレート、２‐（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６‐ジクロロ‐４‐メチルフェノキシアセテート、２，６‐ジクロロ‐４‐（１，１，３，３‐テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４‐ビス（１，１‐ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）‐２‐メチル‐２‐ブテノエート、ｏ‐（メトキシアシル）ベンゾエート、α‐ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルホスホロジアミデート、アルキル‐Ｎ‐フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４‐ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。
【００５２】
特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基である（チオール保護基とも称される）。硫黄保護基としては、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書で定める通りである。硫黄保護基は、本技術分野にて公知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 
3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されるものを含む。
【００５３】
これらの、およびその他の代表的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、および請求項により詳細に記載される。本発明は、いかなる形であっても、置換基の上記の代表例のリストに限定されることを意図するものではない。
【００５４】
その他の定義
本明細書で用いられる場合、「その薬理学的に許容される形態」の用語は、本発明の化合物の薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、互変異性体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／または多形を意味する。
【００５５】
特定の実施形態では、薬理学的に許容される形態は、薬理学的に許容される塩である。本明細書で用いられる場合、「薬理学的に許容される塩」の用語は、確かな医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなくヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適し、妥当なベネフィット／リスク比に相応する塩を意味する。薬理学的に許容される塩は本技術分野にて公知である。例えば、Berge et al.は、参照により本明細書に組み込まれるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19にて、薬理学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬理学的に許容される塩としては、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬理学的に許容される無毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と共に、または、イオン交換などの本技術分野にて用いられるその他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。その他の薬理学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２‐ヒドロキシ‐エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２‐ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３‐フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１‐４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬理学的に許容される塩としては、該当する場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネート、およびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【００５６】
特定の実施形態では、薬理学的に許容される形態は、水和物または溶媒和物である。本明細書で用いられる場合、「水和物」の用語は、１つ以上の水分子と非共有結合で会合した化合物を意味する。同様に、「溶媒和物」の用語は、１つ以上の有機溶媒分子と非共有結合で会合した化合物を意味する。
【００５７】
特定の実施形態では、薬理学的に許容される形態は、プロドラッグである。本明細書で用いられる場合、「プロドラッグ」の用語は、親化合物を放出するために身体内で変換を
必要とする親化合物の誘導体を意味する。特定の場合では、プロドラッグは、親化合物と比較して、改善された物理的および／または送達特性を有する。プロドラッグは、通常は、親化合物に伴う薬理学的および／または薬物動態学的特性を高めるように設計される。プロドラッグの利点は、親化合物と比較して高められた非経口投与のための生理学的ｐＨでの水溶性などのその物理的特性に存在し得るか、またはそれは、消化管からの吸収を高めるか、またはそれは、長期的な保存のための薬物安定性を高め得る。近年、いくつかの種類の生物可逆的誘導体が、プロドラッグの設計で用いるために利用されてきた。カルボキシルまたはヒドロキシル官能基を含有する化合物のためのプロドラッグの種類としてエステルを用いることは、本技術分野にて公知であり、例えば、The Organic Chemistry of
Drug Design and Drug Interaction by Richard Silverman, published by Academic Press (1992)に記載されている。
【００５８】
特定の実施形態では、薬理学的に許容される形態は、互変異性体である。本明細書で用いられる場合、「互変異性体」の用語は、水素原子の少なくとも１つのホルマール移動（formal migration）および価数の少なくとも１つの変化（例：単結合から二重結合、三重結合から単結合、または逆も同様）に起因する２つ以上の相互変換可能化合物を含む。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性（すなわち、互変異性体対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒され得る。代表的な互変異性としては、ケト‐エノール；アミド‐イミド；ラクタム‐ラクチム；エナミン‐イミン；およびエナミン‐（異なる）エナミンの互変異性が挙げられる。
【００５９】
特定の実施形態では、薬理学的に許容される形態は、異性体である。本明細書で用いられる場合、「異性体」の用語は、あらゆる幾何異性体および立体異性体（例：エナンチオマー、ジアステレオマーなど）が挙げられる。例えば、「異性体」としては、シスおよびトランス異性体、ＥおよびＺ異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、これらのラセミ混合物、およびこれらのその他の混合物が、本発明の範囲内に含まれるものとして挙げられる。例えば、異性体／エナンチオマーは、ある実施形態では、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供される場合があり、「光学的に濃縮された」として称される場合もある。本明細書で用いられる場合、「光学的に濃縮された」とは、化合物が、１つのエナンチオマーの割合を非常に高くして作製されることを意味する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで作製される。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の好ましいエナンチオマーで作製される。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に公知のいかなる方法によってラセミ混合物から単離されてもよく、または不斉合成によって作製されてもよい。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and
Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。
【００６０】
特定の実施形態では、薬理学的に許容される形態は、多形である。本明細書で用いられる場合、「多形」の用語は、２つ以上の結晶形態／構造で存在する結晶化合物を意味する。結晶充填の違いの結果として多形が存在する場合、それは充填多形（packing polymorphism）と称される。多形はまた、配座多形として、同じ分子の異なる配座異性体の存在にも起因し得る。擬多形では、水和または溶媒和の結果として結晶型が異なる。
【００６１】
投与が考慮される「対象」としては、これらに限定されないが、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児の対象（例：乳児、幼児、青年）または成
人の対象（例：若年成人、中高年成人、または老年成人））および／もしくはその他の霊長類（例：カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／もしくはイヌなどの市販されている哺乳類を含む哺乳類；ならびに／またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、および／もしくはシチメンチョウなどの市販されている鳥類を含む鳥類が挙げられる。
【００６２】
「治療する」、「治療している」、および「治療」は、対象が病状（例：「ＭＮＫ１‐もしくはＭＮＫ２‐関連」疾患、障害、または病状、例えば、ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２が役割を担っていることが知られている疾患、障害、または病状）に罹患している間に行われ、病状の重篤度を低減するか、または病状の進行を減速もしくは遅延する作用を包含する（「治療的治療」）。「治療する」、「治療している」、および「治療」はまた、対象が病状に罹患し始める前に行われ、病状の重篤度を阻害もしくは低減する作用も包含する（「予防的治療」）。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、「阻害」、「阻害している」、および「阻害する」は、媒体と比較して、特定の生物学的プロセスの活性を低減、遅延、停止、または阻止する化合物の能力を意味する。特定の実施形態では、生物学的プロセスは、生体外である（例：生化学的または細胞アッセイ）。特定の実施形態では、生物学的プロセスは、生体内である。
【００６４】
化合物の「有効量」は、病状の治療を例とする所望される生物学的応答を引き起こすのに充分な量を意味する。当業者であれば理解されるように、本明細書で述べる化合物の有効量は、所望される生物学的終点、化合物の薬物動態、治療される病状、投与モード、ならびに対象の年齢および健康状態などの因子に応じて様々となり得る。有効量は、治療的および予防的治療を包含する。
【００６５】
化合物の「治療有効量」は、病状の治療において治療有益性を提供するか、または病状に付随する１つ以上の症状を遅延もしくは最小化するのに充分な量である。化合物の治療有効量は、病状の治療において治療的有益性を提供する、単独またはその他の治療剤と組み合わせての治療剤の量を意味する。「治療有効量」の用語は、治療法全体を改善する、病状の症状もしくは原因を低減もしくは回避する、または別の治療剤の治療有効性を高める量を包含し得る。ある実施形態では、治療有効量は、細胞増殖を阻害する、または細胞死を誘発するのに有効な量である。
【００６６】
化合物の「予防有効量」は、病状、もしくは病状に付随する１つ以上の症状を予防するか、またはその再発を予防するのに充分な量である。化合物の予防有効量は、病状の予防において予防的有益性を提供する、単独またはその他の治療剤と組み合わせての治療剤の量を意味する。「予防有効量」の用語は、予防法全体を改善するか、または別の予防剤の予防有効性を高める量を包含し得る。
【００６７】
本明細書で用いられる場合、「キナーゼ」の用語は、タンパク質のアミノ酸残基または脂質分子を例とするドナー分子からアクセプター分子へのリン酸基の転移を行うことができるトランスフェラーゼに分類される酵素を表す。キナーゼの代表的な限定されない例としては、Ａｂｌ、ＡＣＫ、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ、Ａｋｔ３／ＰＫＢγ、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、Ａｌｋ４、ＡＭＰＫα１／β１／γ１、ＡＭＰＫα１／β１／γ２、ＡＭＰＫα１／β１／γ３、ＡＭＰＫα１／β２／γ１、ＡＭＰＫα２／β１／γ１、ＡＭＰＫα２／β２／γ２、Ａｂｌ２、ＡＲＫＳ、Ａｓｋ１、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ、Ａｘｌ、ＢＡＲＫ１、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂ‐Ｒａｆ、Ｂｒｋ、ＢｒＳＫ１、ＢｒＳＫ２、Ｂｔｋ、ＣａＭＫ１α、ＣａＭＫ１β、ＣａＭＫ１γ、ＣａＭＫ１δ、ＣＡＭＫ２α、ＣａＭＫ２β、ＣＡＭＫ２δ、ＣＡＭＫ２γ、ＣＡＭＫ４、ＣＡＭＫＫ１
、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１（γ）、ＣＫ１δ、ＣＫ２α１、ＣＫ２α２、ｃＫｉｔ、ｃ‐ＲＡＦ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＯＴ、Ｃｓｋ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＣＡＭＬＫ２、ＤＤＲ２、ＤＭＰＫ、ＤＲＡＫ１、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ｅＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ１、Ｅｒｋ２、ＦＡＫ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＦＬＴ３  Ｄ８３５Ｙ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｇｒ、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ、ＦＲＫ、ＦｙｎＡ、ＧＣＫ、ＧＰＲＫ５、ＧＲＫ２、ＧＲＫ４、ＧＲＫ６、ＧＲＫ７、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、Ｈｃｋ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、ＩＫＫα、ＩＫＫε、ＩＲ、ＩｎｓＲ、ＩＲＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ４、Ｉｔｋ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＤＲ、ＫＨＳ１、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ１、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、Ｌｙｎ  Ａ、Ｌｙｎ  Ｂ、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ２、ＭＡＰＫ１２、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ３、  ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰＫ５、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＥＬＫ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫＫ２、ＭＥＫＫ３、Ｍｅｒ、Ｍｅｔ、ＭＥＴ  Ｍ１２５０Ｔ、ＭＩＮＫ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＫＫ７β、ＭＬＣＫ、ＭＬＫ１、ＭＬＫ３、ＭＮＫ１、ＭＮＫ２、ＭＲＣＫα、ＭＲＣＫβ、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ＭＳＳＫ１、ＳＴＫ２３、ＳＴＫ４、ＳＴＫ３、ＳＴＫ２４、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ３、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ｍＴＯＲ、ＭＹＯ３β、ＭＹＴ１、ＮＤＲ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ３、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ＮＵＡＫ２、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８δ、ｐ３８γ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ｓ６Ｋ、ＳＲＫ、ＰＡＫ１／ＣＤＣ４２、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＲ−１Ｂα、ＰＡＳＫ、ＰＢＫ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＫ１、ＰＥＫ、ＰＨＫＧ２、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、ＰＫＡｃα、ＰＫＡｃβ、ＰＫＡｃγ、ＰＫＡ（ｂ）、ＰＫＡ、ＰＫＢα、ＰＫＢβ、ＰＫＢγ、ＰＫＣα、ＰＫＣβ１、ＰＫＣβ２、ＰＫＣβ１１、ＰＫＣδ、ＰＫＣε、ＰＫＣγ、ＰＫＣμ、ＰＫＣη、ＰＫＣι、ＰＫＣθ、ＰＫＣζ、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２、ＰＫＤ３、ＰＫＧ１α、ＰＫＧ１Ｂ、ＰＫＮ１、ＰＫＮ２、ＰＫＲ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、Ｐｏｌｏ、ＰＲＡＫ、ＰＲＫ２、ＰｒＫＸ、ＰＴＫ５、ＰＹＫ２、ＱＩＫ、Ｒａｆ１、Ｒｅｔ、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ５、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＮ、ＲＯＳ、Ｒｓｅ、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＡＰＫ２ｂ、ＳＡＰＫ３、ＳＡＰＫ４、ＳＧＫ１、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３、ＳＩＫ、ＭＬＣＫ、ＳＬＫ、Ｓｎｋ、Ｓｒｃ、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＴＫ３３、ＳＹＫ、ＴＡＫ１‐ＴＡＢ１、ＴＡＫ１、ＴＢＫ１、ＴＡＯ１、ＴＡＯ２、ＴＡＯ３、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２、Ｔｉｅ２、ＴＬＫ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＴＳＳＫ１、ＴＳＳＫ２、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＷＥＥ１、ＷＮＫ２、ＷＮＫ３、Ｙｅｓ１、ＹＳＫ１、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０、ＺＣ３、およびＺＩＰＫが挙げられる。
【００６８】
特定の実施形態の詳細な記載
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００６９】
【化２】
0006662984.tif 000003
またはその薬理学的に許容される形態を提供し、式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＲ１１であり；
【００７０】
【化３】
0006662984.tif 000004
は、価数の許容に従う単結合または二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは、独立して、水素、所望に応じて置換されてよいＣ１‐６脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、もしくは所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであるか；または、同じ窒素上の２つのＲ基が一緒になって、所望に応じて置換されてよいヘテロ環を形成してよく；
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、または所望に応じて置換されてよいＣ１‐６脂肪族であり；ならびに、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ１およびＲ１１、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、所望に応じて、一緒になって、所望に応じて置換されてよい５−６員環炭素環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成してよい。
【００７１】
上記で一般的に述べたように、Ｒ１は、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−ＮＲＣ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態では、Ｒ１は、水素である。ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｒｂ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｃ、または−ＳＯ２Ｒａであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、本明細書に記載の通りである。ある実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルである。
【００７２】
上記で一般的に述べたように、Ｒ２は、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態では、Ｒ２は、水素である。ある実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＯＣ１‐６アルキル、−ＳＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）２、−ＮＨｉ‐Ｐｒ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｆ、−Ｃ（ＯＨ）ＲＲ、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ２‐Ｃ６アルキニル、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４‐Ｃ７シクロアルキル、単環もしくは多環式アリール、または単環もしくは多環式ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ２は、所望に応じて、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＲｆ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ２‐Ｃ６アルキニル、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４‐Ｃ７シクロアルキルアルキル、および単環もしくは多環式アリールから成る群より選択される置換基で１から３回置換されていてよい。ある実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１‐４アルキル、または−ＯＣＦ３である。
【００７３】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、所望に応じて置換されてよい５員環ヘテロ環式またはヘテロアリール部分を形成する。
【００７４】
上記で一般的に述べたように、Ｒ３は、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態では、Ｒ３は、水素である。ある実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＨ、または−ＯＭｅである。ある実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１‐４アルキル、または−ＯＣＦ３である。
【００７５】
上記で一般的に述べたように、各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、または所望に応じて置換されてよいＣ１‐６脂肪族である。ある実施形態では、Ｒ４は、水素である。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ４は、フルオロまたはクロロである。ある実施形態では、Ｒ４は、所望に応じて置換されてよいＣ１‐６脂肪族
である。ある実施形態では、Ｒ４は、所望に応じて置換されてよいＣ１‐６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、無置換Ｃ１‐６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＭｅである。
【００７６】
上記で一般的に述べたように、Ｒ５は、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態では、Ｒ５は、水素である。ある実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ２である。
【００７７】
上記で一般的に述べたように、Ｒ６は、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態では、Ｒ６は、水素である。ある実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ２である。ある実施形態では、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１‐４アルキル、または−ＯＣＦ３である。
【００７８】
上記で一般的に述べたように、Ｒ７は、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態では、Ｒ７は、水素である。ある実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｍｅ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＭｅ、アルキン、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、モルホリン、１‐メチルピペラジン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ７は、−ＣＮである。ある実施形態では、Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１‐４アルキル、または−ＯＣＦ３である。
【００７９】
ある実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、所望に応じて置換されてよい５もしくは６員環ヘテロ環式またはヘテロアリール部分を形成する。特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７により、それらと縮合したベンゼン環と一緒になって形成されるヘテロ環式またはヘテロアリール部分は、以下の式のうちの１つである：
【００８０】
【化４】
0006662984.tif 000005
【００８１】
上記で一般的に述べたように、Ｒ８は、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態では、Ｒ８は、水素である。ある実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンである。
【００８２】
上記で一般的に述べたように、Ｒ９は、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態では、Ｒ９は、水素である。ある実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。
【００８３】
ある実施形態では、各Ｒａは、独立して、−ＯＲｆ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｆ、所望に応じて置換されてよいアルキル、所望に応じて置換されてよいアルケニル、所望に応じて置換されてよいアルキニル、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、または所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルである。ある実施形態では、各Ｒａは、独立して、−ＯＲｆ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｆ、アルキル、シクロアルキル、アリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する所望に応じて置換されてよい３から７員環ヘテロシクリルである。
【００８４】
ある実施形態では、各Ｒｂは、独立して、−ＯＲｆ、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｆ、所望に応じて置換されてよいアルキル、所望に応じて置換されてよいアルケニル、所望に応じて置換されてよいアルキニル、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、または所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｆである。ある実施形態では、Ｒｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する所望に応じて置換されてよい３から７員環ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒｂは、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ２‐Ｃ６アルキニル、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４‐Ｃ７シクロアルキルアルキル、単環もしくは多環式アリール、または単環もしくは多環式ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒｂは、所望に応じて、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｆ、−ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＲｆ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ２‐Ｃ６アルキニル、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４‐Ｃ７シクロアルキルアルキル、単環式アリール、および多環式アリールから成る群より独立して選択される置換基で１から３回置換されていてよい。
【００８５】
ある実施形態では、各Ｒｃは、独立して、所望に応じて置換されてよいアルキル、所望に応じて置換されてよいアルケニル、所望に応じて置換されてよいアルキニル、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、所望に応じて置換されてよいアリール、または所望に応じて置換されてよいヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１‐６アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ‐ブチル）、シクロアルキル、３から７員環ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒｃは、所望に応じて置換されてよいフェニルである。ある実施形態では、Ｒｃは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する所望に応じて置換されてよい５から１０員環ヘテロアリールである。
【００８６】
ある実施形態では、各Ｒｄは、独立して、所望に応じて置換されてよいアルキル、所望に応じて置換されてよいアルケニル、所望に応じて置換されてよいアルキニル、−ＣＯＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、所望に応じて置換されてよいアルキルアリール、または所望に応じて置換されてよいアリールである。ある実施形態では、Ｒｄは、アルキル、−ＣＯＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、フェニル、ベンジル、置換ベンジル、またはアリールである。
【００８７】
ある実施形態では、各Ｒｅは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲｃＲｆ、−ＣＮ、所望に応じて置換されてよいアルキル、所望に応じて置換されてよいアルケニル、所望に応じて置換されてよいアルキニル、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＯＲｃ、または−ＮＨＣＯＲｃである。ある実施形態では、Ｒｅは、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲｃＲｆ、−ＣＮ、アリール、ヘテロシクリル、トリフルオロアセチル、アセチル、またはＮＨ−アセチルである。
【００８８】
ある実施形態では、各Ｒｆは、独立して、−ＨまたはＣ１‐６アルキルである。
【００８９】
ある実施形態では、各Ｒｇは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲｃＲｆ、−ＣＮ、所望に応じて置換されてよいアルキル、所望に応じて置換されてよいアルケニル、所望に応じて置換されてよいアルキニル、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＯＲｃ、または−ＮＨＣＯＲｃである。ある実施形態では、Ｒｇは、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲｃＲｆ、−ＣＮ、アリール、ヘテロシクリル、トリフルオロアセチル、アセチル、またはＮＨ−アセチルである。
【００９０】
ある実施形態では、ＲｄおよびＲｅは、各々フルオロである。ある実施形態では、ＲｄおよびＲｅは、各々メチルである。ある実施形態では、ＲｄおよびＲｅは、一緒になって、＝Ｏを形成する。ある実施形態では、ＲｄおよびＲｅは、一緒になって、４、５、もしくは６員環スピロ縮合ヘテロ環または炭素環を形成する。
【００９１】
ある実施形態では、ＲｄおよびＲｇは、各々フルオロである。ある実施形態では、ＲｄおよびＲｇは、各々メチルである。ある実施形態では、ＲｄおよびＲｇは、一緒になって、＝Ｏを形成する。ある実施形態では、ＲｄおよびＲｇは、一緒になって、４、５、もしくは６員環スピロ縮合ヘテロ環または炭素環を形成する。
【００９２】
ある実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮまたは−ＳＯＮＨ２である。ある実施形態では、Ｒ
１は、以下のうちの１つであり：
【００９３】
【化５】
0006662984.tif 000006
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、本明細書に記載されており、ｎは、０、１、または２である。
【００９４】
ある実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、
【００９５】
【化６】
0006662984.tif 000007
である。ある実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、以下のうちの１つである：
【００９６】
【化７】
0006662984.tif 000008
【００９７】
ある実施形態では、Ｒａは、以下のうちの１つである：
【００９８】
【化８】
0006662984.tif 000009
【００９９】
ある実施形態では、Ｒａは、以下のうちの１つである：
【０１００】
【化９】
0006662984.tif 000010
【０１０１】
ある実施形態では、Ｒｂは、以下のうちの１つであり：
【０１０２】
【化１０】
0006662984.tif 000011
ここで、ｎは、１または２である。
【０１０３】
ある実施形態では、Ｒｃは、以下のうちの１つであり：
【０１０４】
【化１１】
0006662984.tif 000012
ここで、ｎは、１または２である。
【０１０５】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって：
【０１０６】
【化１２】
0006662984.tif 000013
を形成する。
【０１０７】
ある実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、
【０１０８】
【化１３】
0006662984.tif 000014
または
【０１０９】
【化１４】
0006662984.tif 000015
である。
【０１１０】
ある実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、各々、水素である。
【０１１１】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
【０１１２】
【化１５】
0006662984.tif 000016
またはその薬理学的に許容される形態であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｘ４およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＲ１１であり；
【０１１３】
【化１６】
0006662984.tif 000017
は、価数の許容に従う単結合または二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは、独立して、水素、所望に応じて置換されてよいＣ１‐６脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、もしくは所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであるか；または、同じ窒素上の２つのＲ基が一緒になって、所望に応じて置換されてよいヘテロ環を形成してよく；
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、または所望に応じて置換されてよいＣ１‐６脂肪族であり；ならびに、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ１およびＲ１１、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、所望に応じて、一緒になって、所望に応じて置換されてよい５−６員環炭素環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成してよい。
【０１１４】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉａ‐ｉ）の化合物：
【０１１５】
【化１７】
0006662984.tif 000018
またはその薬理学的に許容される形態であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｘ４およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＲ１１であり；
【０１１６】
【化１８】
0006662984.tif 000019
は、価数の許容に従う単結合または二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは、独立して、水素、所望に応じて置換されてよいＣ１‐６脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、もしくは所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであるか；または、同じ窒素上の２つのＲ基が一緒になって、所望に応じて置換されてよいヘテロ環を形成してよく；
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、または所望に応じて置換されてよいＣ１‐６脂肪族であり；ならびに、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ１およびＲ１１、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、所望に応じて、一緒になって、所望に応じて置換されてよい５−６員環炭素環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成してよい。
【０１１７】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
【０１１８】
【化１９】
0006662984.tif 000020
またはその薬理学的に許容される形態であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＨであり；
【０１１９】
【化２０】
0006662984.tif 000021
は、価数の許容に従う単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１‐４アルキル、もしくは−ＯＣＦ３であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって、５−６員環縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分を形成し；ならびに
各Ｒ４は、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルである。
【０１２０】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉｂ‐ｉ）の化合物：
【０１２１】
【化２１】
0006662984.tif 000022
またはその薬理学的に許容される形態であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｘ４およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＨであり；
【０１２２】
【化２２】
0006662984.tif 000023
は、価数の許容に従う単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１‐４アルキル、もしくは−ＯＣＦ３であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって、５−６員環縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分を形成し；ならびに
各Ｒ４は、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルである。
【０１２３】
ある実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【０１２４】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉｂ‐ｉｉ）の化合物：
【０１２５】
【化２３】
0006662984.tif 000024
またはその薬理学的に許容される形態であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｘ４およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＨであり；
【０１２６】
【化２４】
0006662984.tif 000025
は、価数の許容に従う単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１‐４アルキル、もしくは−ＯＣＦ３であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって、５−６員環縮合ヘテロシク
リルもしくはヘテロアリール部分を形成し；ならびに
各Ｒ４は、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルである。
【０１２７】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉｃ）の化合物：
【０１２８】
【化２５】
0006662984.tif 000026
またはその薬理学的に許容される形態であり、式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｘ４およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは、独立して、水素、所望に応じて置換されてよいＣ１‐６脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、もしくは所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであるか；または、同じ窒素上の２つのＲ基が一緒になって、所望に応じて置換されてよいヘテロ環を形成してよく；
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、または所望に応じて置換されてよいＣ１‐６脂肪族であり；ならびに、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ１およびＲ１１、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、所望に応じて、一緒になって、所望に応じて置換されてよい５−６員環炭素環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成してよい。
【０１２９】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉｃ‐ｉ）の化合物：
【０１３０】
【化２６】
0006662984.tif 000027
またはその薬理学的に許容される形態であり、式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｘ４およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１‐４アルキル、もしくは−ＯＣＦ３であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって、５−６員環縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分を形成し；ならびに
各Ｒ４は、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルである。
【０１３１】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉｄ）の化合物：
【０１３２】
【化２７】
0006662984.tif 000028
またはその薬理学的に許容される形態であり、式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｘ４およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＲ１１であり；
一方の
【０１３３】
【化２８】
0006662984.tif 000029
は、単結合であり、他方の
【０１３４】
【化２９】
0006662984.tif 000030
は、二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは、独立して、水素、所望に応じて置換されてよいＣ１‐６脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、もしくは所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであるか；または、同じ窒素上の２つのＲ基が一緒になって、所望に応じて置換されてよいヘテロ環を形成してよく；
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、または所望に応じて置換されてよいＣ１‐６脂肪族であり；ならびに、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ１およびＲ１１、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、所望に応じて、一緒になって、所望に応じて置換されてよい５−６員環炭素環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成してよい。
【０１３５】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉｄ‐ｉ）の化合物：
【０１３６】
【化３０】
0006662984.tif 000031
またはその薬理学的に許容される形態であり、式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｘ４およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ７は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＨであり；
一方の
【０１３７】
【化３１】
0006662984.tif 000032
は、単結合であり、他方の
【０１３８】
【化３２】
0006662984.tif 000033
は、二重結合であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１‐４アルキル、もしくは−ＯＣＦ３であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって、５−６員環縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；ならびに
各Ｒ４は、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルである。
【０１３９】
ある実施形態では、本明細書で述べる式のいずれの場合においても、Ｘ７およびＸ８は、各々ＣＨである。
【０１４０】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物である：
【０１４１】
【化３３】
0006662984.tif 000034
【０１４２】
ある実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）において、Ｒ１は、本明細書で述べるように、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。
【０１４３】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、または（ＶＩＩａ）の化合物である：
【０１４４】
【化３４】
0006662984.tif 000035
【０１４５】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（ＩＩａ‐ｉ）、（ＩＩＩａ‐ｉ）、（ＩＶａ‐ｉ）、（Ｖａ‐ｉ）、（ＶＩａ‐ｉ）、または（ＶＩＩａ‐ｉ）の化合物である：
【０１４６】
【化３５】
0006662984.tif 000036
【０１４７】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶｂ）、（Ｖｂ）、（ＶＩｂ）、または（ＶＩＩｂ）の化合物である：
【０１４８】
【化３６】
0006662984.tif 000037
【０１４９】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（ＩＩｂ‐ｉ）、（ＩＩＩｂ‐ｉ）、（ＩＶｂ‐ｉ）、（Ｖｂ‐ｉ）、（ＶＩｂ‐ｉ）、または（ＶＩＩｂ‐ｉ）の化合物である：
【０１５０】
【化３７】
0006662984.tif 000038
【０１５１】
ある実施形態では、提供される化合物は、式（ＩＩｃ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶｃ）、（Ｖｃ）、（ＶＩｃ）、または（ＶＩＩｃ）の化合物である：
【０１５２】
【化３８】
0006662984.tif 000039
【０１５３】
ある実施形態では、Ｒは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルである。
【０１５４】
ある実施形態では、提供される化合物は、以下のうちの１つである：
【０１５５】
【化３９】
0006662984.tif 000040
【０１５６】
本発明はまた、本明細書で述べる化合物またはその薬理学的に許容される形態（例：薬理学的に許容される塩またはプロドラッグ）の有効量、および所望に応じて含んでよい薬理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【０１５７】
薬理学的に許容される賦形剤としては、所望される特定の剤形への適合性に応じて、あらゆる溶媒、希釈剤、もしくはその他の液体媒体、分散もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などが挙げられる。医薬組成物剤の配合および／または製造についての一般的考察は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)、およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)、に見出すことができる。
【０１５８】
本明細書で述べる医薬組成物は、薬理学の技術分野で公知のいかなる方法で作製されてもよい。一般的に、そのような作製方法は、本発明の化合物（「活性成分」）を、キャリアおよび／または１つ以上のその他の補助成分（accessory ingredients）と一緒にする
工程、続いて、必要および／または望ましい場合、生成物を所望されるシングルもしくはマルチドーズユニットに成形および／またはパッケージングする工程を含む。
【０１５９】
医薬組成物は、まとめて、シングルユニットドーズとして、および／もしくは複数のシングルユニットドーズとして、作製、パーッケージ、ならびに／または販売されてよい。本明細書で用いられる場合、「ユニットドーズ」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与されることになる活性成分の用量、および／または、例えばそのような用量の半分もしくは３分の１などのそのような用量の都合の良い一部分に等しい。
【０１６０】
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬理学的に許容される賦形剤、および／またはいずれかの追加成分の相対量は、治療される対象の種別、サイズ、および／または病状に応じて、さらには組成物が投与されることになる経路に応じて様々である。例として、組成物は、０．１％から１００％（重量／重量）の活性成分を含んでよい。
【０１６１】
提供される医薬組成物の製造に用いられる薬理学的に許容される賦形剤としては、不活性希釈剤、分散および／もしくは造粒剤、界面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤
結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油が挙げられる。ココアバターおよび坐薬ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味、香味、および香料などの賦形剤が組成物中に存在してもよい。
【０１６２】
代表的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉末糖など、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１６３】
代表的な造粒および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ（citrus pulp）、カンテン、ベントナイト、セルロースおよび木
材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物など、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１６４】
代表的な界面活性剤および／または乳化剤としては、天然乳化剤（例：アラビアガム、カンテン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタンガム、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状クレイ（例：ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例：ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例：カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラゲナン、セルロース系誘導体（例：カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例：ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例：ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例：ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）、ポリオキシエチレンエーテル（例：ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ‐６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  Ｐ１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウムなど、および／またはこれらの組合せが挙げられる。
【０１６５】
代表的な結合剤としては、デンプン（例：トウモロコシデンプンおよびデンプンのり）、ゼラチン、糖（例：スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例：アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アイルランドコケの抽出物、パンワーガム（panwar gum）、ガティガム（ghatti gum）、イサポール殻粘液（mucilage of isapol husks）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、セルロースアセテート、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミウニム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラボガラクタン（larch arabogalactan））
、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコールなど、および／またはこれらの組合せが挙げられる。
【０１６６】
代表的な保存剤としては、酸化防止剤、キレート化剤、抗菌保存剤、抗真菌保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、およびその他の保存剤が挙げられる。
【０１６７】
代表的な酸化防止剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アコルビルパルミテート（acorbyl palmitate）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロ
キシトルエン、モノチオグリセロール、メタ亜硫酸水素カルシウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１６８】
代表的なキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例：エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例：クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに、酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。代表的な抗菌保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミドゥレア（imidurea）、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０１６９】
代表的な抗真菌保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０１７０】
代表的なアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロオキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０１７１】
代表的な酸保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ‐カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０１７２】
その他の保存剤としては、トコフェロール、トコフェロールアセテート、デテロキシムメシレート（deteroxime mesylate）、セトリミド（cetrimide）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluened）（Ｂ
ＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ亜硫酸水素カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。特定の実施形態では、保存剤は、酸化防止剤である。他の実施形態では、保存剤は、キレート化剤である。
【０１７３】
代表的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ‐グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１７４】
代表的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、グリセリルベハネート（glyceryl behanate）、硬
化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１７５】
代表的な天然油としては、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリ種子油、ボラージ油、カデ油、カモミール油、カノーラ油、キャラウェー油、カルナウバ油、ヒマシ油、シナモン油、ココアバター油、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、マツヨイグサ油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン（gourd）油、ブドウ種子油、ハシバミ
油、ヒソップ油、イソプロピルミリステート油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ（litsea cubeba）油、マカダミアナッツ油、ゼ
ニアオイ油、マンゴ種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ラッカセイ油、ケシ油、カボチャ種子油、ナタネ油、コメヌカ油、ローズマリー油、サフラワー油、サンダルウッド油、サスクアナ（sasquana）油、セイボリー（savoury）油、シーバックソ
ーン油、ゴマ油、シェーバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、茶木油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、およびコムギ胚芽油が挙げられる。代表的な合成油としては、これらに限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１７６】
経口および非経口投与用の液体剤形としては、薬理学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシールが挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの本技術分野にて一般的に用いられる不活性希釈剤を含んでよく、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３‐ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例：綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などである。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、加湿剤、乳化および懸濁剤、甘味、香味、および香料などの補助剤を含んでよい。非経口投与のための特定の実施形態では、本発明の抱合体は、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ、アルコール、油、修飾油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
【０１７７】
滅菌注射用水性もしくは油性懸濁液を例とする注射用製剤は、適切な分散もしくは加湿剤、および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤されてよい。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョンであってよく、例えば、１，３‐ブタンジオール溶液としてである。用いてよい許容される媒体および溶媒の中でも、リンゲル液、ＵＳＰ、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として都合良く用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むいかなる無刺激固定油が用いられてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射液の作製に用いられる。
【０１７８】
注射用製剤の滅菌は、例えば、細菌保持フィルター（bacterial-retaining filter）を通してのろ過により、または使用前に滅菌水またはその他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって行われてよい。
【０１７９】
薬物の効果を延長する目的で、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させるこ
とが望ましい場合が多い。これは、水溶性の低い結晶またはアモルファス物質の液体懸濁液を用いることで達成され得る。薬物の吸収速度は、この場合、その溶解速度に依存し、そしてそれは、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。別の選択肢として、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油媒体中に溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１８０】
直腸内または膣内投与用の組成物は、通常、本発明の抱合体を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って直腸もしくは膣腔中で溶融して活性成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐薬ワックスなどの適切な無刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって作製することができる坐薬である。
【０１８１】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアガムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）カンテン、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（solution retarding agent）、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの加湿剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの潤滑剤、などの少なくとも１つの不活性な薬理学的に許容される賦形剤またはキャリアと混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでよい。
【０１８２】
類似の種類の固体組成物が、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いられてよい。錠剤、ドラジェ、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術の分野で公知であるその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルと共に作製されてよい。それらは、所望に応じて乳白剤を含んでよく、その組成は、腸管の特定の部分のみで、またはそこで選択的に、所望に応じて遅延される様式で、（１もしくは複数の）活性成分が放出されるものであってよい。用いられてよい包埋組成物（embedding composition）の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げら
れる。類似の種類の固体組成物が、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いられてよい。
【０１８３】
活性成分は、上述の１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってよい。錠剤、ドラジェ、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤技術の分野で公知であるその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルと共に作製されてよい。そのような固体剤形では、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてよい。そのような剤形は、通常の実践と同様に、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの打錠潤滑剤（tableting lubricant）およびその他の打錠補助
剤を例とする不活性希釈剤以外の追加の物質を含んでよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでよい。それらは、所望に応じて乳白剤を含んでよく、その組成は、腸管の特定の部分のみで、またはそこで選択的に、所望に応じて遅延される様式で、（１もしくは複数の）活性成分が放出されるものであってよい。用いられてよい包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１８４】
本発明の化合物の局所および／または経皮投与用剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチが挙げられ得る。一般的に、活性成分は、滅菌条件下にて、薬理学的に許容されるキャリア、および／またはいずれかの必要である保存剤、および／または必要であり得る緩衝剤と混合される。加えて、本発明は、経皮パッチの使用も考慮するものであり、それは、多くの場合、活性成分の身体への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および／または調合することによって作製されてよい。別の選択肢として、または追加として、速度は、速度制御膜を提供することによって、ならびに／または活性剤をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲルに分散させることによって制御されてよい。
【０１８５】
本明細書で述べる皮内医薬組成物の送達に用いられる適切なデバイスとしては、米国特許第４，８８６，４９９号；同第５，１９０，５２１号；同第５，３２８，４８３号；同第５，５２７，２８８号；同第４，２７０，５３７号；同第５，０１５，２３５号；同第５，１４１，４９６号；および同第５，４１７，６６２号に記載のものなどの短針デバイスが挙げられる。皮内組成物は、針の皮膚中への有効挿入長を制限するデバイスによって投与されてよく、ＰＣＴ国際公開第９９／３４８５０号に記載のもの、およびその機能的均等物などである。液体ジェットインジェクターを介して、および／または角質層を貫通して真皮に到達するジェットを発生させる針を介して真皮へ液体を送達するジェット注射デバイスが適している。ジェット注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１５号；同第，５９９，３０２号；同第５，３３４，１４４号；同第５，９９３，４１２号；同第５，６４９，９１２号；同第５，５６９，１８９号；同第５，７０４，９１１号；同第５，３８３，８５１号；同第５，８９３，３９７号；同第５，４６６，２２０号；同第５，３３９，１６３号；同第５，３１２，３３５号；同第５，５０３，６２７号；同第５，０６４，４１３号；同第５，５２０，６３９号；同第４，５９６，５５６号；同第４，７９０，８２４号；同第４，９４１，８８０号；同第４，９４０，４６０号；ならびにＰＣＴ国際公開第９７／３７７０５号および国際公開第９７／１３５３７号に記載されている。圧縮ガスを用いて粉末形態のワクチンを皮膚の外層を通して真皮へと加速させる弾道粉末／粒子送達デバイス（ballistic powder/particle delivery device）が適して
いる。別の選択肢として、または追加として、従来のシリンジが、皮内投与の伝統的なマントー法に用いられてよい。
【０１８６】
局所投与に適する製剤としては、これらに限定されないが、塗布剤、ローション、水中油型および／もしくは油中水型エマルジョンのクリーム、軟膏、および／もしくはペーストなど、ならびに／または溶液および／もしくは懸濁液など、液体、ならびに／または半液体製剤が挙げられる。局所投与製剤は、例えば、約１％から約１０％（重量／重量）の活性成分を含んでよいが、活性成分の濃度は、溶媒中での活性成分の溶解度の上限までの高さであってもよい。局所投与用製剤は、さらに、本明細書で述べる追加成分の１つ以上を含んでよい。
【０１８７】
本発明の医薬組成物は、頬側口腔を介する経肺投与に適する製剤として作製、パッケージ、および／または販売されてよい。そのような製剤は、活性成分を含み、約０．５から約７ナノメートル、または約１から約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含んでよい。そのような組成物は、乾燥粉末容器を含み、粉末を分散させるための噴射剤流をそこへ送ることができるデバイスを用いて、ならびに／または低沸点噴射剤中に溶解および／もしくは懸濁された活性成分を密封容器中に含むデバイスなどの自己噴射型溶媒／粉末供給容器（self propelling solvent/powder dispensing container）を用いて投与
するための乾燥粉末の形態であることが都合良い。そのような粉末は、粒子を含み、ここで、粒子の少なくとも９８重量％は、０．５ナノメートル超の直径を有し、粒子の少なく
とも９５数量％は、７ナノメートル未満の直径を有する。別の選択肢として、粒子の少なくとも９５重量％は、１ナノメートル超の直径を有し、粒子の少なくとも９０数量％は、６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微細粉末希釈剤を含んでよく、単位剤形で提供されることが都合良い。
【０１８８】
低沸点噴射剤は、一般的に、大気圧にて６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般的に、噴射剤は、組成物の５０から９９．９％（重量／重量）を成してよく、活性成分は、組成物の０．１から２０％（重量／重量）を成してよい。噴射剤は、さらに、液体非イオン性および／もしくは固体アニオン性界面活性剤、ならびに／または固体希釈剤（活性成分を含む粒子と同じオーダーの粒子サイズを有してよい）などの追加の成分を含んでよい。
【０１８９】
経肺送達用に製剤される本発明の医薬組成物は、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供してよい。そのような製剤は、活性成分を含む水性および／もしくは希釈アルコール性溶液ならびに／または懸濁液として、所望に応じて滅菌されて、作製、パッケージ、および／または販売されてよく、いかなる噴霧化および／または微粒化デバイスを用いて投与されてもよいことが都合良い。そのような製剤はさらに、これらに限定されないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤を含む１つ以上の追加成分を含んでよい。この投与経路で提供される液滴は、約０．１から約２００ナノメートルの範囲の平均径を有してよい。
【０１９０】
経肺送達に有用であるとして本明細書で述べる製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適する別の製剤は、活性成分を含み、約０．２から５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗大粉末である。そのような製剤は、鼻孔近くに保持された粉末の容器から鼻経路を通しての急速吸入によって投与される。
【０１９１】
経鼻投与用製剤は、例えば、下は０．１％（重量／重量）から上は１００％（重量／重量）までの活性成分を含んでよく、本明細書で述べる追加成分の１つ以上を含んでよい。本発明の医薬組成物は、頬側投与用の製剤として作製、パッケージ、および／または販売されてよい。そのような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および／またはロゼンジの形態であってよく、例えば、０．１から２０％（重量／重量）の活性成分を含有してよく、残量は、経口溶解性および／または分解性組成物、ならびに所望に応じて本明細書で述べる追加成分の１つ以上を含んでよい。別の選択肢として、頬側投与用製剤は、活性成分を含む粉末、ならびに／またはエアロゾル化および／もしくは微粒化された溶液および／もしくは懸濁液を含んでよい。そのような粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化された製剤は、分散された場合、約０．１から約２００ナノメートルの範囲の平均粒子サイズおよび／または液滴サイズを有してよく、さらに、本明細書で述べる追加成分の１つ以上を含んでよい。
【０１９２】
本発明の医薬組成物は、経眼投与用製剤として作製、パッケージ、および／または販売されてよい。そのような製剤は、例えば、点眼液の形態であってよく、例えば、水性または油性液体キャリア中の０．１／１．０％（重量／重量）溶液および／または懸濁液を含む。そのような点眼液は、さらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書で述べる追加成分のその他の１つ以上を含んでよい。有用であるその他の経眼投与製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤として活性成分を含むものが挙げられる。点耳液および／または点眼液は、本発明の範囲内であるとして考慮される。
【０１９３】
本明細書で提供される医薬組成物の記述は、主として、ヒトへの投与に適する医薬組成物に関するが、当業者であれば、そのような組成物が、一般的に、あらゆる種類の動物へ
の投与にも適することは理解される。種々の動物への投与に適する組成物とするためのヒトへの投与に適する医薬組成物の改変については、充分に理解されており、通常の技能を有する獣医薬物学者であれば、通常に実験法によってそのような改変を設計および／または実施することができる。
【０１９４】
なおさらに本発明に包含されるのは、キット（例：医薬パック）である。この提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物、ならびに容器（例：バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／もしくはディスペンサーパッケージ、またはその他の適切な容器）を含んでよい。ある実施形態では、提供されるキットは、所望に応じて、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む第二の容器をさらに含んでよい。ある実施形態では、容器および第二の容器中に提供される本発明の医薬組成物または化合物は、組み合わされて、１つの単位剤形を形成する。
【０１９５】
所望に応じて、単一の容器が、本発明の医薬組成物もしくは化合物、および／または懸濁もしくは希釈のための薬理学的に許容される賦形剤を含有するための１つ以上のコンパートメントを含んでよい。ある実施形態では、単一の容器は、コンパートメントおよび／または個々のコンパートメントの成分の組み合わせを可能とするように物理的改変を容器が受け得る方法での改変に適するものであってよい。例えば、ホイルまたはプラスチックの袋が、シールを破断するシグナルが発生されると、２つの別個のコンパートメントの内容物を組み合わせることが可能となるように破断可能である穿孔されたシールによって分離された２つ以上のコンパートメントを含んでよい。従って、キットは、本発明の医薬組成物または化合物、および１つ以上の薬理学的に許容される賦形剤を提供するそのようなマルチコンパートメント容器を含んでよい。
【０１９６】
所望に応じて、使用説明が、本発明のそのようなキットに追加で提供されてよい。そのような説明は、一般的に、例えば、用量および投与のための説明が提供され得る。他の実施形態では、説明は、さらに、特定の容器および／または投与のためのシステムについての専門的な説明に関する追加の詳細事項を提供してよい。なおさらには、説明は、追加の治療剤と一緒に、および／または組み合わせて使用するための専門的な説明も提供してよい。
【０１９７】
本明細書で提供される化合物は、通常、投与の容易性および用量の均一性のために、単位剤形として製剤される。しかし、本発明の組成物の一日の合計使用量は、確かな医学的判断の範囲内で、担当医師によって決定されることは理解される。特定のいかなる対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルも、治療される疾患、障害、もしくは病状、および障害の重篤度；用いられる具体的な活性成分の活性；用いられる具体的な組成物；対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事内容；投与の時間、投与の経路、および用いられる具体的な活性成分の排出速度；治療の継続時間；用いられる具体的な活性成分と組み合わせて、もしくは同時に用いられる薬物、ならびに医学分野の当業者に公知の類似の因子を含む様々な因子に応じて異なる。
【０１９８】
本明細書で提供される化合物および組成物は、経腸（例：経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下、脳室内、経皮、皮間（interdermal）、直腸
内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム、および／もしくは滴下剤として）、経粘膜、経鼻、頬側、舌下を含むいかなる経路によっても；気管内注入、気管支内注入、および／もしくは吸入によって；ならびに／または経口スプレー、経鼻スプレー、および／もしくはエアロゾルとして投与されてもよい。特に考慮される経路は、経口投与、静脈内投与（例：全身静脈内注射）、血液および／もしくはリンパ球供給を介する局部投与（regional administration）、ならびに／または罹患部位への直接投与である。一般的に、
最も適切な投与経路は、剤の性質（例：消化管環境中でのその安定性）、および／または
対象の病状（例：対象が経口投与に耐えることができるかどうか）を含む様々な因子に応じて異なる。
【０１９９】
有効量を得るために必要とされる化合物の正確な量は、対象によって様々であり、例えば、対象の種、年齢、および一般的状態、副作用または障害の重篤度、（１もしくは複数の）特定の化合物の種別、投与経路などに応じて異なる。所望される用量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、１日おき、３日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに送達されてよい。特定の実施形態では、所望される用量は、複数回投与を用いて送達されてよい（例：２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれ以上の投与回数）。
【０２００】
特定の実施形態では、７０ｋｇの成人ヒトに対して１日に１回以上投与するための化合物の有効量は、単位剤形あたり、約０．０００１ｍｇから約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇから約１０００ｍｇの化合物を含んでよい。
【０２０１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望される治療効果を得るために、対象の体重に対して１日あたり、１日に１回以上、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに充分な用量レベルであってよい。
【０２０２】
本明細書で述べる用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を提供するものであることは理解される。例えば、小児または青年へ投与されるべき量は、医師または当業者によって決定されてよく、成人へ投与される量よりも少ないか、またはそれと同じであってよい。
【０２０３】
また、本明細書で述べる化合物または組成物が、１つ以上の追加の治療活性剤と組み合わせて投与されてよいことも理解される。化合物または組成物は、それらの生体利用度の改善、それらの代謝の低減および／もしくは改変、それらの排出の阻止、ならびに／またはそれらの身体内分布の改変を行う追加の治療活性剤と組み合わせて投与されてよい。また、用いられる治療法が、同じ障害に対する所望される効果を達成してよいこと、および／またはそれが、異なる効果を達成してよいことも理解される。
【０２０４】
化合物または組成物は、１つ以上の追加の治療活性剤と同時に、その前に、またはそれに続いて投与されてよい。一般的に、各剤は、その剤に対して決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与される。さらに、この組み合わせで用いられる追加の治療活性剤は、単一の組成物として一緒に投与されても、または異なる組成物として別々に投与されてもよいことは理解される。投与計画に用いられる特定の組み合わせには、本発明の化合物と追加の治療活性剤との適合性、および／または達成されるべき所望される治療効果が考慮に入れられる。一般的に、組み合わせて用いられる追加の治療活性剤は、それらが個別に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが期待される。ある実施形態では、組み合わせで用いられるレベルは、個別に用いられるレベルよりも低い。
【０２０５】
代表的な追加の治療活性剤としては、これらに限定されないが、薬物化合物などの小有機分子（例：連邦規制基準（ＣＦＲ）の規定に従って米国食品医薬品局によって承認され
た化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、モノサッカリド、オリゴサッカリド、ポリサッカリド、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドもしくはタンパク質、タンパク質と連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。ある実施形態では、追加の治療活性剤は、キナーゼ阻害剤である。
【０２０６】
また、キット（例：医薬パック）も、本開示によって包含される。この提供されるキットは、提供される医薬組成物または化合物、ならびに容器（例：バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／もしくはディスペンサーパッケージ、またはその他の適切な容器）を含んでよい。ある実施形態では、提供されるキットは、所望に応じて、提供される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む第二の容器をさらに含んでよい。ある実施形態では、容器および第二の容器中に提供される、提供される医薬組成物または化合物は、組み合わされて、１つの単位剤形を形成する。ある実施形態では、提供されるキットは、さらに、使用説明を含む。
【０２０７】
本明細書で述べる化合物および組成物は、一般的に、１つ以上のキナーゼの阻害に有用である。特定の実施形態では、本明細書で述べる化合物および組成物は、一般的に、ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２の阻害に有用である。ある実施形態では、対象におけるキナーゼ関連障害を治療する方法が提供され、それは、本明細書で述べる化合物（例：式（Ｉ）の化合物）またはその薬理学的に許容される形態）の有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含む。ある実施形態では、対象におけるＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２関連障害を治療する方法が提供され、それは、本明細書で述べる化合物（例：式（Ｉ）の化合物）またはその薬理学的に許容される形態）の有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防有効量である。特定の実施形態では、対象は、ＭＮＫ１関連障害に罹患している。特定の実施形態では、対象は、ＭＮＫ１媒介障害に罹患しやすい。特定の実施形態では、対象は、ＭＮＫ２関連障害に罹患している。特定の実施形態では、対象は、ＭＮＫ２媒介障害に罹患しやすい。
【０２０８】
本明細書で用いられる場合、「キナーゼ関連障害」（例：「ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２関連障害」）の用語は、キナーゼ（例：ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２）が役割を担っていることが知られているいかなる疾患、障害、またはその他の病態をも意味する。ある実施形態では、本開示は、ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２が役割を担っていることが知られている１つ以上の疾患の治療、またはその重篤度の軽減に関する。
【０２０９】
特定の実施形態では、キナーゼ関連の病状（例：ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２関連の病状）は、増殖性疾患、神経変性疾患、自己免疫性疾患、および炎症性疾患から成る群より選択される。
【０２１０】
特定の実施形態では、提供される化合物は、癌を例とする増殖性疾患の治療に有用である。代表的な癌としては、これらに限定されないが、聴神経腫瘍；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（例：リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、
血管肉腫）；虫垂癌；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆道癌（例：胆管細胞癌）；膀胱癌；乳癌（例：乳腺癌、乳頭癌、乳癌（mammary cancer）、胸部の髄様癌）；脳癌（例：髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例：星細胞腫、乏突起細胞腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（例：頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；直腸結腸癌（例：結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織癌；上皮癌腫；上衣腫；内皮肉腫（例：カポジ肉腫、多発性突発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例：子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例：食堂腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼癌（例：眼球内黒色腫
、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症（familiar hypereosinophilia）；胆嚢癌；胃癌（例：胃腺癌）；胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞癌；頭頸部癌（例：頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例：口腔扁平上皮癌）、咽頭癌（例：喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌））；造血系癌（例：急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例：Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例：Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例：Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例：Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例：Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）ならびに非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例：びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例：粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、リンパ節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾原発性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫（すなわち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球リンパ腫、および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのＢ細胞ＮＨＬ；ならびに前駆Ｔリンパ芽球リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例：皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例：菌状息肉症、）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞型リンパ腫などのＴ細胞ＮＨＬ）などのリンパ腫；上述の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合；ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例：アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞腫瘍（inflammatory myofibroblastic tumors）；免疫細胞アミロイド症；腎癌
（例：腎芽腫、別称ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝癌（例：肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞腫）；肺癌（例：気管支原性肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例：全身性肥満細胞症）；筋肉癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）  例：真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別称骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例：神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワノマトーシス（schwannomatosis））；神経
内分泌癌（例：胃腸膵管系神経内分泌腫瘍（gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor）（ＧＥＰ‐ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例：骨癌）；卵巣癌（例：嚢胞腺癌、卵巣胚性癌腫、卵巣腺癌）；乳頭状腺癌；膵癌（例：膵臓腺癌（pancreatic andenocarcinoma）、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例：陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；上皮内腫瘍；前立腺癌（例：前立腺の腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌［例：扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ）］；小腸癌（例：虫垂癌）；軟部肉腫（例：悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例：精上皮腫、精巣胎芽性癌）；甲状腺癌（例：甲状腺の乳頭癌（papillary carcinoma of the thyroid）、甲状腺乳頭癌（papillary thyroid carcinoma）（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）；尿道癌；腟癌；および外
陰癌（外陰のパジェット病）が挙げられる。
【０２１１】
特定の実施形態では、提供される化合物は、神経変性疾患の治療に有用である。代表的な神経変性疾患としては、これらに限定されないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、前頭側頭葉変性症、ピック病、パーキンソン病、レビー小体病、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が挙げられる。
【０２１２】
特定の実施形態では、提供される化合物は、自己免疫性疾患の治療に有用である。代表
的な自己免疫性疾患としては、これらに限定されないが、関節リウマチ、脊椎関節症（spondyloarthopathies）、痛風性関節炎、骨関節炎などの変性関節疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット症候群、溶血性自己免疫性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アミローシス（amylosis）、急性肩部痛（acute painful shoulder）、乾癬性関節、若年性関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚の病状（例：乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、そう痒（かゆみ））、遺尿症、好酸球性疾患、胃腸障害（例：消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害（例：好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット症候群、不確定大腸炎）、および炎症性腸症候群（ＩＢＳ））、スティル病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎（Ord’s thyroiditis）、グレーブス病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、温式自己免疫性溶血性貧血、汎発性脱毛症、慢性疲労、自律神経障害、神経性筋強直症、外陰部痛、および消化管運動改善薬で寛解する障害（例：イレウス、術後イレウス、および敗血症の間のイレウス；胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）；好酸球性食道炎、糖尿病性胃不全麻痺などの胃不全麻痺；食物不耐性および食物アレルギー、および非潰瘍性胃腸障害（ＮＵＤ）などのその他の機能性腸障害、ならびに非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ、肋軟骨炎を含む））が挙げられる。
【０２１３】
特定の実施形態では、提供される化合物は、炎症性疾患の治療に有用である。「炎症性疾患」の用語は、疼痛（痛み、有害物質の発生および神経の刺激による）、発熱（熱、血管拡張による）、発赤（潮紅、血管拡張および血流増加による）、腫れ（腫瘍、体液の過剰な流入または制限された流出による）、および／または機能の喪失（機能喪失、部分的もしくは完全、一時的または恒久的であり得る）の徴候を特徴とする病状を意味する。炎症は多くの形態を取り、これらに限定されないが、急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変性、びまん性、汎発性、滲出性、フィブリン性、線維性、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、形成性、増殖性（productive）、増殖性（proliferous）、偽膜性、化膿性（purulent）、硬化性、漿液形成性（seroplastic）、漿液性、単純性、特異的、亜急性、化膿性（suppurative）、中毒性、外傷
性、および／または潰瘍性の炎症が挙げられる。
【０２１４】
代表的な炎症性疾患としては、これらに限定されないが、ざ瘡に関連する炎症、喘息、動脈炎（例；多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎）、関節炎（例：結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、およびライター関節炎）、強直性脊椎炎、アミローシス、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性疾患、アレルギー、アレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、セルマトミオシチス（cermatomyositis）、眼球乾燥症候群、憩室炎、糖尿病（例：Ｉ型真性糖尿病、ＩＩ型真性糖尿
病）、皮膚の病状（例：乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、そう痒（かゆみ））、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例：片頭痛、緊張型頭痛）、イレウス（例：術後イレウスおよび敗血症の間のイレウス）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（有痛性膀胱症候群）、胃腸障害（例：消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害（例：好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット症候群、不確定大腸炎）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）から選択、ループス、多発性硬化症、モルフェア、重症
筋無力症（myeasthenia gravis）、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血（pernicious aneaemia）、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳障害に
付随する神経炎症（例：パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病）、前立腺炎、脳放射線損傷に付随する慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症（schleroderma）、シエロドーマ（scierodoma）、サルコイドーシス、脊椎関節症（spondyloarthopathies）、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶反応、腱炎、外傷または損傷（例：凍傷、化学的刺激、トキシン、瘢痕、熱傷、物理的損傷）、血管炎、白斑症、およびウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。特定の実施形態では、炎症性障害は、関節炎（例：関節リウマチ）、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、喘息、乾癬、子宮内膜症、間質性膀胱炎、前立腺炎（prostatistis）、虫垂炎、ブラウ症候群、眼瞼炎、細気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、涙腺炎、皮膚筋炎、眼球乾燥症候群、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、家族性感冒自己炎症性症候群、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、筋膜炎、結合織炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、メバロン酸キナーゼ欠乏（ＭＫＤ）、マックル・ウェルズ症候群、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、炎症性骨溶解、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、肺線維症、腎盂腎炎、壊疸性膿皮症およびざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、化膿性無菌性関節炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、ＴＮＦ受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、扁桃炎、未分化関節症、ぶどう膜炎、腟炎、および外陰部炎から選択される。特定の実施形態では、炎症性病状は、急性炎症性病状（例：感染に起因する炎症）である。特定の実施形態では、炎症性病状は、慢性炎症性病状（例：喘息、関節炎、および炎症性腸疾患に起因する病状）である。化合物は、また、外傷および非炎症性筋肉痛に関連する炎症の治療に有用であり得る。化合物はまた、癌に関連する炎症の治療に有用であり得る。
【０２１５】
特定の実施形態では、提供される化合物は、関節リウマチ、骨関節炎（osteoarthrtis
）、痛風、多発性関節炎、および乾癬性関節炎が挙げられるがこれらに限定されない関節症および骨病理学的疾患の治療、またはその重篤度の軽減に有用である。
【０２１６】
特定の実施形態では、提供される化合物は、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、眼球乾燥症候群、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性気管支炎、および喘息が挙げられるがこれらに限定されない急性および慢性炎症性疾患の治療、またはその重篤度の軽減に有用である。
【０２１７】
特定の実施形態では、提供される化合物は、乾癬、または血管性増殖性障害（vascular
proliferative disorders）、アテローム性動脈硬化症、および再狭窄を含む平滑筋細胞増殖が挙げられるがこれらに限定されない過剰増殖性疾患の治療、またはその重篤度の軽減に有用である。
【０２１８】
特定の実施形態では、提供される化合物は、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮内膜増殖症、および良性前立腺肥大症の治療、またはその重篤度の軽減に有用である。
【０２１９】
特定の実施形態では、提供される化合物は、１つ以上の疾患および病状の治療、またはその重篤度の軽減に有用であり、ここで、疾患または病状は、免疫関連の病状または疾患から選択され、それには、これらに限定されないが、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例：植物花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物の鱗屑、チリダニ、またはゴキブリ腎杯（cockroach calyx）に対するアレルギ
ー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【０２２０】
ある実施形態では、提供される化合物は、腫瘍形成の治療に有用である。
【０２２１】
ある実施形態では、提供される化合物は、代謝性障害（肥満症、糖尿病）の治療に有用である。
【０２２２】
ある実施形態では、本開示は、ＭＮＫ１を阻害する方法を提供し、それは、ＭＮＫ１を、本明細書で述べる化合物（例：式（Ｉ）の化合物）またはその薬理学的に許容される形態の有効量と接触させることを含む。ある実施形態では、本開示は、ＭＮＫ２を阻害する方法を提供し、それは、ＭＮＫ２を、本明細書で述べる化合物（例：式（Ｉ）の化合物）またはその薬理学的に許容される形態の有効量と接触させることを含む。ＭＮＫ１またはＭＮＫ２は、精製されていても、または粗物質であってもよく、細胞、組織、または対象中に存在してよい。従って、そのような方法は、生体外および生体内の両方でのＭＮＫ１またはＭＮＫ２の活性の阻害を包含する。特定の実施形態では、この方法は、生体外での方法であり、例えば、アッセイ法などである。当業者であれば、ＭＮＫ１またはＭＮＫ２の阻害が、ＭＮＫ１またはＭＮＫ２のすべてが一度に阻害剤によって占有されることを必ずしも必要としないことは理解される。ＭＮＫ１またはＭＮＫ２の阻害の代表的なレベルとしては、少なくとも１０％の阻害、約１０％から約２５％の阻害、約２５％から約５０％の阻害、約５０％から約７５％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも７５％の阻害、約８０％の阻害、約９０％の阻害、および９０％超の阻害が挙げられる。
【０２２３】
ある実施形態では、キナーゼ活性の阻害を、それを必要とする対象（例：キナーゼ関連障害を有すると診断された対象）において行う方法が提供され、それは、本明細書で述べる化合物（例：式（Ｉ）の化合物）、またはその薬理学的に許容される形態、またはその医薬組成物の有効量を対象へ投与することを含む。ある実施形態では、ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２活性の阻害を、それを必要とする対象（例：ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２関連障害を有すると診断された対象）において行う方法が提供され、それは、本明細書で述べる化合物（例：式（Ｉ）の化合物）、またはその薬理学的に許容される形態、またはその医薬組成物の有効量を対象へ投与することを含む。
【実施例】
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物を合成し、それらのＭＮＫ１／２キナーゼを阻害する能力を、酵素アッセイおよび細胞アッセイの両方で評価した。並行して、その他のキナーゼを阻害する能力も評価した。酵素アッセイにより、式（Ｉ）の化合物は、１０００ｎＭから１０ｎＭ未満の範囲のＩＣ５０値を有するＭＮＫ１およびＭＮＫ２の阻害剤であることが示された。Ｈｅｌａ細胞株中でのｅＩＦ４Ｅリン酸化阻害は、平均して酵素ＩＣ５０の１０倍高いＩＣ５０を有することが見出された。これらの細胞に基づくＩＣ５０は、下は４０ｎＭから３μＭまで様々である。
【０２２５】
これらの二環式分子の治療剤としての可能性をさらに評価するために、いくつかの腫瘍型細胞株（tumotype cell lines）の増殖を阻害するそれらの能力の評価を行った。以下
は、これらのアッセイの技術的記載である。
【０２２６】
酵素および細胞に基づくｅＩＦ４Ｅリン酸化アッセイおよびサーマルシフトアッセイ
生物学的方法
本発明で述べる化合物は、キナーゼ、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２と結合し、これらを阻害する。それらを、本技術分野にて公知の生体外および生体内アッセイの両方を用いて分析した。
【０２２７】
サーマルシフトアッセイ
サーマルシフトアッセイでは、タンパク質が化合物と結合した際の熱安定性の向上に起因する溶融温度の変化を測定することにより、これを用いて小分子のタンパク質への結合をモニタリングすることができる。熱に誘発されたタンパク質のアンフォールディングを、蛍光染料、Ｓｙｐｒｏ  Ｏｒａｎｇｅの存在下、リアルタイムＰＣＲシステムを用いてモニタリングする。Ｓｙｐｒｏ  Ｏｒａｎｇｅの固有の蛍光は、水性環境中では消光されるが；アンフォールドするタンパク質の露出した疎水性残基などの疎水性非極性環境中では、この化合物は、強い蛍光を発する。このことから、蛍光の増加を測定することにより、タンパク質のアンフォールディングをモニタリングすることができる。溶融温度は、タンパク質の半分がアンフォールディング状態である温度として定義される。
【０２２８】
小分子量化合物と結合した際のＭＮＫ１およびＭＮＫ２の溶融温度の上昇を、Ｎ末端ＧＳＴタグ（グルタチオン‐Ｓ‐トランスフェラーゼ）を有する組換え完全長ヒト酵素を用いて特定した。このタンパク質を大腸菌中で発現させ、Ｐｒｏｆｉｎｉａタンパク質精製システム（バイオラッド（BioRad)，ハーキュリーズ，カリフォルニア州）を用いてグル
タチオンセファロース上で精製し、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼを用いてＧＳＴタグを除去した。両方の組換え酵素を、バッファーＡ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ）で希釈し、６２．５μＭの濃度とした。分析すべき化合物を、１００％  ＤＭＳＯに溶解し、１００μＭの最終濃度とした。反応混合物は、５μＭ  酵素（ＭＮＫ１またはＭＮＫ２）、４μＭ  化合物、１７μＬ  バッファーＡ、および５μＬ  ５×  Ｓｙｐｒｏ  Ｏｒａｎｇｅから構成し、最終体積は２５μＬであった。熱分析をＢｉｏＲａｄ  ＣＦＸ９６  ＲＴＰＣＲの装置上、保持時間２０秒、０．５℃の上昇幅で２０℃から９０℃にて実施した。
【０２２９】
データ解析は、温度の関数として蛍光強度をプロットすることで行う。溶融曲線のＳ字形領域の前または後ろで得られる読み取り値は破棄する。蛍光値は、最大読み（ＵＬ）を１００、最小読み（ＬＬ）を０として、各化合物について標準化する。曲線を、非線形回帰を用いてボルツマンの式にフィッティングさせる（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、グラフパッドソフトウェア社（GraphPad Software Inc.））。この遷移曲線の変曲点、Ｔｍ（Ｖ５０）を、ボルツマンの式を用いて算出し：
Ｙ＝［ＬＬ＋（ＵＬ−ＬＬ）］／［１＋ｅｘｐ（Ｔｍ−ｔ／α）］
式中、ｔ＝温度、ＬＬおよびＵＬは、それぞれ、最小および最大強度であり、αは、Ｔｍ内の曲線の傾きである。サーマルシフトは、化合物の存在下および非存在下での溶融温度の相違として定義される。
【０２３０】
生体外ＭＮＫキナーゼアッセイ
ＭＮＫ１およびＭＮＫ２阻害剤活性は、大腸菌中で発現された組換えキナーゼドメインを用いて特定した。ＭＮＫ１およびＭＮＫ２を、ＧＳＴ融合タンパク質として発現させ、ＧＳＴタグは、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼを用いて除去した。１０−１５ｍｇ／ｍＬまで濃縮した後、タンパク質を、液体窒素中で急速冷凍し、−８０℃で保存した。ＭＮＫ１およびＭＮＫ２の活性化は、ＭＥＫ１の構成的活性変異体を用いて活性化した組換えＥＲＫ２を用いて行い、ＥＲＫ２およびＭＥＫ１はいずれも大腸菌中にて、Ｎ末端ｈｉｓタグタンパク質としてで発現させた。組換えＥＲＫ２は、１μＭ  ＭＥＫ１および１００μＭ  ＡＴＰと共に１１．３μＭのキナーゼをインキュベートすることで活性化した。次に、この反応混合物を、ＭＮＫの活性化に直ちに用いた。ＭＮＫ１の活性化は、０．３μＭの活性化ＥＲＫ２および５００μＭ  ＡＴＰと共に、５．０μＭのＭＮＫ１を、３０℃にて６時間インキュベートすることで行った。ＭＮＫ２の活性化は、３．０μＭの活性化ＥＲＫ２および５００μＭ  ＡＴＰと共に、５０μＭのＭＮＫ２を、３０℃にて２時間インキュベートすることで行った。活性化ＭＮＫは、アッセイに必要となるまで−２０℃で保存した。
【０２３１】
キナーゼアッセイは、カリパーライフサイエンス（Caliper Life Sciences）（マウン
テンビュー，カリフォルニア州）のマイクロフルイディクスＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）プラットフォームで行った。酵素活性は、マイクロタイタープレートからＬａｂＣｈｉｐへの「シッピング」反応（sipping reaction）によって分析する。データシグネチャは、チップ中での電気泳動による非リン酸化ペプチド基質およびリン酸化生成物の移動度のシフトによって発生し、ＬＥＤ誘発蛍光によって検出する。蛍光シグナルの大きさによって、反応の度合いが分かる。データ解析は、基質および生成物のピークの相対高さを算出することで行い、生成物／（生成物＋基質）のピーク比で報告する。
【０２３２】
キナーゼ活性の分析には、以下のバッファーを用いた：
再構成バッファー：１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５、０．００３％  Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｌ２３、０．００４％  ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０
基質バッファー：２４５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５、０．００３％  Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｌ２３、０．００４％  ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、２６ｍＭ  ＭｇＣｌ２
停止バッファー：１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．３、０．０２２％  Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｌ２３、５．６％  ＤＭＳＯ、０．１６％  ＣＲ３、１１．２ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０
分離バッファー：１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．３、０．０２％  Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｌ２３、５％  ＤＭＳＯ、０．１％  ＣＲ３、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０
ペプチド基質（ＪＨ３）：５−ＦＡＭ−ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲＦＶＶ−ＣＯＮＨ２
【０２３３】
ＭＮＫ１アッセイは、再構成バッファー１５μＬの体積中の６５ｎＭの活性化ＭＮＫ１および１μＬの試験化合物をマイクロタイタープレートに添加することで行った。プレートを、２２℃にて１５分間インキュベートし、その後、１０μＬの基質バッファー中、３．９μＭのＪＨ３および３．１２ｍＭ  ＡＴＰを添加し、さらに６０分間、２８℃にてインキュベートした。４５μＬの停止バッファーを添加することで反応を停止した。ＭＮＫ１、ＪＨ３ペプチド、ＡＴＰ、および化合物の最終濃度は、２６μＬのアッセイ体積中、それぞれ、４０ｎＭ、１．５μＭ、１．２ｍＭ、および１×であった。
【０２３４】
ＭＮＫ２アッセイは、再構成バッファー１５μＬの体積中の３２．５ｎＭの活性化ＭＮＫ１および１μＬの試験化合物をマイクロタイタープレートに添加することで行った。プレートを、２２℃にて１５分間インキュベートし、その後、１０μＬの基質バッファー中、３．９μＭのＪＨ３および６５０μＭ  ＡＴＰを添加し、さらに６０分間、２８℃にてインキュベートした。４５μＬの停止バッファーを添加することで反応を停止した。ＭＮＫ２、ＪＨ３ペプチド、ＡＴＰ、および化合物の最終濃度は、２６μＬのアッセイ体積中、それぞれ、２０ｎＭ、１．５μＭ、２５０μＭ、および１×であった。
【０２３５】
阻害定数（ＩＣ５０）は、キナーゼ活性を対数化合物濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（グラフパッドソフトウェア社）を用いた非線形回帰アルゴリズムによってフィッティングすることで特定した。
【０２３６】
ＭＮＫ細胞アッセイ
ｅＩＦ４ＥのＳｅｒ２０９が、ＭＮＫ酵素によってのみリン酸化されることが報告されている。Ｈｅｌａ細胞中にてこのプロセスを阻害する化合物の能力を、パーキンエルマー（ウォルサム，マサチューセッツ州）製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）アッセイプラットフォームを用いて調べた。Ｓｅｒ２０９がリン酸化されたｅＩＦ４Ｅの認識は、２つの抗体で行い、第一は、ストレプトアビジンコーティングドナービーズと融合したもので、Ｓｅｒ２０９から離れたエピトープと結合し、第二は、プロテ
インＡ結合アクセプタービーズと融合したもので、リン酸化Ｓｅｒ２０９と結合する。Ｓｅｒ２０９でのｅＩＦ４Ｅのリン酸化は、２つの抗体を近接させ、レーザーで励起されると、一重項酸素がドナービーズから放出され、それが、アクセプタービーズを励起することで、発光が得られる。これにより、ｅＩＦ４ＥのＳｅｒ２０９リン酸化、および細胞の状況下でのその阻害をモニタリングすることができる。
【０２３７】
Ｈｅｌａ細胞を、マイクロタイタープレートの１００μＬの培地中へ播種し（ウェルあたり３００００細胞）、３７℃にて２４時間インキュベートした。次に、培地を吸引除去し、細胞を、試験化合物を含有する５０μＬの無血清培地に再懸濁し、３７℃にて２時間インキュベートした。再度培地を吸引除去し、細胞をライシスバッファー（パーキンエルマーＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）アッセイキット中に提供される）へ再懸濁した。２２℃、３５０ｒｐｍにて２０分間撹拌した後、４μＬを、３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（商標）（パーキンエルマー，ウォルサム，マサチューセッツ州）に移した。５μＬのアクセプターミックスを各ウェルへ添加し；プレートをシールし、２２℃にて２時間、ゆっくり撹拌した。次に、弱光下、２μＬのドナーミックスを各ウェルへ添加し、プレートをシールし、アルミニウム箔で包み、２２℃にて２時間、ゆっくり撹拌した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）プレートリーダー（パーキンエルマー，ウォルサム，マサチューセッツ州）を用いて発光を測定した。
【０２３８】
阻害定数（ＩＣ５０）は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルを対数化合物濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（グラフパッドソフトウェア社）を用いた非線形回帰アルゴリズムによってフィッティングすることで特定した。
【０２３９】
細胞傷害性アッセイ
方法：
癌細胞株、ＭＶ‐４‐１１（白血病）、Ｐ１１６．ｃ１３９（急性Ｔ細胞白血病）、およびＤ１．１（急性Ｔ細胞白血病）を、ＡＴＣＣから購入し、供給業者の推奨に従って培養した。ｅＩＦ４Ｅを過剰発現するＫ５６２細胞（骨髄性白血病）も、細胞傷害性アッセイに用いた。４８時間の処理を行う細胞の場合、ブラック平底９６ウェルプレート中の７０μＬの増殖培地へ、５０００細胞を播種した。６日間の処理を行う細胞の場合、ブラック平底９６ウェルプレート中の７０μＬの増殖培地へ、１０００細胞を播種した。化合物、セラコスポラミド（Cercosporamide）、実施例１７６（ＥＴＣ‐７１１４）、実施例１７５（ＥＴＣ‐７１１７）、実施例１３３（ＥＴＣ‐７１６５）、および実施例６２（ＥＴＣ‐７１６８）を、０．００３μＭから５０μＭの範囲の用量で処理した。希釈した化合物の５０μＬを細胞に添加し、５％  ＣＯ２中、３７℃にてインキュベートした。４８時間または６日間の処理後、細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ‐Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（プロメガ（Promega），マジ
ソン，ウィスコンシン州）で特定した。１２０μＬの試薬を細胞に添加し、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ  Ｒｅａｄｅｒを用いて発光を測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてデータの解析を行い、提示した図は、半数阻害濃度（ＩＣ５０）を示す。エラーバーは、標準偏差（ＳＤ）を示す。
【０２４０】
結果：
【０２４１】
【表１】
0006662984.tif 000041
【０２４２】
【表２】
0006662984.tif 000042
【０２４３】
考察：
全体として、ＩＣ５０は、４８時間の処理を行った細胞よりも、６日間の処理を行った細胞の方が低い。３つの試験細胞株の中で、ＭＶ‐４‐１１細胞株が、すべての試験化合物に対して最も感受性が高い。
【０２４４】
４つの化合物の中で、実施例１７６（ＥＴＣ‐７１１４、および実施例６２（ＥＴＣ‐７１６８）の細胞傷害性が最も強い。実施例１７６（ＥＴＣ‐７１１４）および実施例６２（ＥＴＣ‐７１６８）のＩＣ５０は、３つの試験細胞株において、処理時間に関わらず、それぞれ、≦１μＭおよび≦２μＭである。ｅＩＦ４Ｅを過剰発現するＫ５６２細胞では、実施例１７６（ＥＴＣ‐７１１４）および実施例６２（ＥＴＣ‐７１６８）のＩＣ５０は、処理時間を６日間に延長した場合、半分以下に減少した。これらのデータから、実施例１７６（ＥＴＣ‐７１１４）および実施例６２（ＥＴＣ‐７１６８）の細胞傷害性効果は、恐らくは、細胞株非特異的であることが示唆される。
【０２４５】
処理時間は、試験細胞株における実施例１７５（ＥＴＣ‐７１１７）および実施例１３３（ＥＴＣ‐７１６５）の化合物の細胞傷害性効果に影響を与えている。４８時間から６日間に処理時間を延長すると、Ｐ１１６．ｃ１３９細胞において、ＩＣ５０を半分以上減少させることができた。しかし、ｅＩＦ４Ｅを過剰発現するＫ５６２細胞およびＤ１．１細胞では、実施例１７５（ＥＴＣ‐７１１７）および実施例１３３（ＥＴＣ‐７１６５）のＩＣ５０は、処理時間の影響を受けなかった。これらのデータから、実施例１７５（ＥＴＣ‐７１１７）および実施例１３３（ＥＴＣ‐７１６５）の細胞傷害性効果は、恐らくは、より細胞株特異的であることが示唆される。
【０２４６】
免疫蛍光および連続再播種アッセイ
方法
臍帯血（ＣＢ）サンプルは、シンガポール臍帯血バンクから購入した。ＣＭＬサンプルは、現地のＩＲＢ承認手順の下、インフォームドコンセント署名後のシンガポール総合病院（Singapore General Hospital）のものであった。ＭＮＣは、フィコール分離を用いて得られたものであり、ＣＤ３４＋細胞は、免疫磁気ビーズ（ミルテニーバイオテック（Miltenyi Biotech），ドイツ）によって選別した。
【０２４７】
細胞培養および細胞株の樹立
Ｋ５６２細胞株を、ＡＴＣＣから入手し、１０％  ＦＣＳ、Ｌ‐グルタミン、およびペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ中で増殖させた。
【０２４８】
連続再播種アッセイ
ＣＤ３４濃縮ＣＢおよびＢＣ細胞を解凍し、ヒト成長因子および１×栄養補助剤（インビトロジェン（Invitrogen））を添加した無血清ＳｔｅｍＰｒｏ培地（インビトロジェン，カールスバッド，カリフォルニア州）中で一晩回復させた。次に、細胞を４８時間の薬物処理に掛け、回収し、洗浄し、メチルセルロース（Ｈ４４３４、ステムセルテクノロジーズ（STEMCELL Technologies），カナダ）に播種した。２週間後、コロニーを計数し、
個々に取り出し、９６ウェルフォーマット中の新しいメチルセルロースに再播種し、２週間で計数した。３ラウンドの連続再播種（＞８週間の培養を表す）を行った。
【０２４９】
免疫蛍光分析
細胞（１×１０５）を、ガラススライド上にサイトスピンし、４％  パラホルムアルデヒドで固定し、活性化β‐カテニンに対してはマウスモノクローナル抗体で（クローン８Ｅ７、ミリポア（Millipore），英国）、またはリン酸化‐ｅＩＦ４Ｅ  Ｓ２０９に対し
てはウサギモノクローナル抗体で（ＥＰ２１５１Ｙ、アブカム（Abcam），英国）で染色
した。次に、スライドを、ＰＥ結合抗マウスまたはＦＩＴＣ結合抗ラビット抗体で染色し
た。蛍光顕微鏡（オリンパス  ＩＸ７１Ｓ１Ｆ３）を４０×の倍率で用いて画像を撮影した。
【０２５０】
ウェスタンブロッティング
指数関数的に増殖する細胞を、２×１０５細胞／ｍＬで播種し、ホールセルライセートを、ｅＩＦ４Ｅ、リン酸化‐ｅＩＦ４Ｅを認識する抗体を用いたウェスタンブロット分析用に処理した（セルシグナリングテクノロジー（Cell signaling Technology）。
【０２５１】
考察
図１Ａに示すように、薬物の濃度を増加させてのＫ５６２細胞の処理では、ｅＩＦ４Ｅリン酸化の用量依存的減少が引き起こされている。ＢＣ‐ＣＭＬ細胞株で観察されたものと同様に、発明者らは、ＢＣ‐ＣＭＬ一次細胞の薬物用量を増加させての処理でも、ｅＩＦ４Ｅリン酸化ならびに活性ベータ‐カテニンの用量依存的減少が得られた（図１Ｂ−Ｄ）。ベータ‐カテニンならびにｅＩＦ４Ｅリン酸化の減少がＢＣ白血病幹細胞（ＬＳＣ）の自己再生能力に及ぼす機能的影響を、次で評価した。発明者らは、過去の報告（Jamieson et al., 2004）に従って、連続再播種アッセイを実施した。重要なことには、連続再
播種アッセイは、ＢＣ‐ＧＭＰにおけるベータ‐カテニン誘発自己再生と、さらには様々な融合遺伝子誘発ＬＳＣの生体内連続移植能（Huntly et al., 2004）と相関しているこ
とが見出された。正常ＣＢ  ＣＤ３４＋細胞を用いることで、発明者らは、コントロール処理細胞の場合、３回までの連続再播種が可能であることを見出した（生体外での＞８週間に相当）。発明者らはまた、実施例６（ＥＴＣ‐０４４５）での処理が、ＤＭＳＯと比較して、連続再播種効率を大きく変化させなかったことも見出した（図２Ａ）。対照的に、ＣＤ３４＋  ＢＣ細胞の場合、実施例６（ＥＴＣ‐０４４５）および実施例１（ＥＴＣ‐５３３６）による用量を増加させての処理が、ＤＭＳＯと比較して、連続再播種効率を低下させている（図２Ｂおよび２Ｃ）。実施例２（ＥＴＣ‐６７４０）による用量を増加させてのＣＤ３４＋  ＢＣ細胞の処理は、１０．０μＭおよび２０．０μＭにて、連続再播種効率を低下させるだけでなく、ＢＣ細胞の連続再播種能を減退させた可能性もある（図２Ｄ）。
【０２５２】
参考文献
Huntly, B. J., Shigematsu, H., Deguchi, K., Lee, B. H., Mizuno, S., Duclos, N., Rowan, R., Amaral, S., Curley, D., Williams, I. R., et al. (2004). MOZ-TIF2, but not BCR-ABL, confers properties of leukemic stem cells to committed murine hematopoietic progenitors. Cancer Cell 6, 587-596.
Jamieson, C. H., Ailles, L. E., Dylla, S. J., Muijtjens, M., Jones, C., Zehnder, J. L., Gotlib, J., Li, K., Manz, M. G., Keating, A., et al. (2004). Granulocyte-macrophage progenitors as candidate leukemic stem cells in blast-crisis CML. N Engl J Med 351, 657-667.
【０２５３】
Ｋ５６２細胞の実施例１７６（ＥＴＣ‐７１１４）または実施例６２（ＥＴＣ‐７１６８）による処理は、ｅＩＦ４Ｅリン酸化の減少を引き起こしており（図１Ａ）；ｅＩＦ４Ｅリン酸化の阻害に加えて、ＢＣＲ‐ＡＢＬの生体内基質であるＣｒＫｌのリン酸化減少によって示されるように、ＢＣＲ‐ＡＢＬ活性の低下も観察される。ｅＩＦ４Ｅリン酸化の減少はまた、免疫蛍光分析を用いて示されるように、核内ベータ‐カテニン蓄積の減少も伴っている（図１ＢおよびＣ）。
【０２５４】
合成実施例
以下の実施例は、本発明を、その範囲を限定することなく例証するためのものである。
【０２５５】
略語
ＣＡＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＵＣ：曲線下面積
Ｂｒｉｎｅ：ＮａＣｌの飽和水溶液
ｃａｔ．：触媒
ｄ：日
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピル‐エチル‐アミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ‐ｄ６：過重水素化ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ：１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）
Ｅｔｈｅｒ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：２‐（１Ｈ‐７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチル  ウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタナミニウム
ＨＢＴＵ：Ｏ‐ベンゾトリアゾール‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチル‐ウロニウム‐ヘキサフルオロ‐ホスフェート
ｈＯＢｔ：Ｎ‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
Ｌ：リットル
ＬＣ‐ＭＳ：液体クロマトグラフィー‐質量分析
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ｍ．ｐ．：融点
ＭＳ：質量分析
ＮＢＳ：Ｎ‐ブロモスクシンイミド
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＮＩＳ：Ｎ‐ヨードスクシンイミド
ＮＭＭ：Ｎ‐メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｒｔ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロピラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０２５６】
本発明に従う化合物、例えば出発物質、中間体、または生成物は、本明細書の記載に従って、または従来から用いられる、もしくは文献に記載の方法であることを意味する公知の方法の応用もしくは適合によって作製される。本発明において有用である化合物は、従来から用いられる、もしくは文献に記載の方法であることを意味する公知の方法の応用もしくは適合によって作製されてよく、例えば、その全内容が参照により本明細書に組み込まれるLarock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, (1989)に記載の方法である。
【０２５７】
【化４０】
0006662984.tif 000043
【０２５８】
【化４１】
0006662984.tif 000044
【０２５９】
ＤＭＦ中の４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸、Ｎ‐メチルモルホリン、およびＨＡＴＵの溶液へ、所望されるアミン（ＲＲ’ＮＨ）を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下にて１０時間撹拌した。この反応混合物を、氷水へ注ぎ入れ、析出物をろ過によって単離し、乾燥して、所望されるアミドが得られ、これをそのまま、または示したように精製して用いた。
【０２６０】
【化４２】
0006662984.tif 000045
【０２６１】
１，４‐ジオキサン中のハロゲン化二環式誘導体の溶液へ、ボロン酸またはボロン酸エステル誘導体、Ｋ３ＰＯ４、および水、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１２時間加熱し、次に、セライトを通してろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、所望される生成物を得た。
【０２６２】
【化４３】
0006662984.tif 000046
【０２６３】
中間体１：４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸
【０２６４】
【化４４】
0006662984.tif 000047
【０２６５】
工程１：トルエン（４００ｍＬ）中の６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン（３０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（１２３ｇ、３７８ｍｍｏｌ）、４‐（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３５．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３．７０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌し、次に、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ｎ‐ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）で精製して、エチル４‐（イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾエートを黄色固体として得た（１６ｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：９．３５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６８［Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋
【０２６６】
工程２：ＣＣｌ４／ＣＨ３ＯＨ（２００／５０ｍＬ）中のエチル４‐（イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾエート（１６．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ‐ブロモスクシンアミド（１２．７ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次にセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、水に再懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を濃縮して、エチル４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾエートを黄色固体として得た（１８．０ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４５［Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２］＋
【０２６７】
工程３：ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（３００／１００ｍＬ）中のエチル４‐（３‐ブロモイミ
ダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾエート（２７．０ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ（２６．０ｇ、６２３ｍｍｏｌ）および水（１００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温にて５時間撹拌し、次に濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。析出物をろ過によって単離し、乾燥して、４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸を白色固体として得た（１４．０ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１６［Ｃ１３Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ２］＋
【０２６８】
中間体２および３：（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
【０２６９】
【化４５】
0006662984.tif 000048
【０２７０】
工程１：ＤＭＦ中の６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリミジン（２．４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）メタノン（４．１ｇの８０％、１２．１ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）によるＮａＨＣＯ３（３．１ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液、水（３ｍＬ）、および（Ａ‐Ｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（４００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、９０℃で４時間加熱し、次に水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５：５から８５：１５）で精製して、（４‐（イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを得た（１．５ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋１］
【０２７１】
工程２：ＡＣＮ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の（（４‐（イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（１．４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（０．９３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を、室温まで加温しながら９０分間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）で精製して、（（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを褐色固体として得た（１．０ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｂｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３９（ｂｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４００
【０２７２】
中間体４および５：４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸および（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
【０２７３】
【化４６】
0006662984.tif 000049
【０２７４】
工程１：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のエチル４‐（イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾエート（８．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ‐ヨードスクシンイミド（８．１０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、６０℃で２時間加熱し、氷水へ注ぎ入れた。析出物をろ過によって単離し、乾燥して、エチル４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾエートを黄色固体として得た（１１ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．３１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９３［Ｃ１５Ｈ１２ＩＮ３Ｏ２］＋
【０２７５】
工程２：ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００／５０／５０ｍＬ）中のエチル４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾエート（１１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．００ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間撹拌した。この反応混合物を、濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ２となるまでＨＣｌ水溶液で酸性化した。析出物をろ過によって単離し、乾燥して、４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸をオフホワイト色固体として得た（８．００ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６６［Ｃ１３Ｈ８ＩＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋
【０２７６】
工程３：Ｎ‐メチルモルホリン（６．９０ｍＬ、５４．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．５８ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチルピペラジン（４．１５ｍＬ、４０．９８ｍｍｏｌ）を、順に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸（１０．０ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。析出物をろ過によって単離し、乾燥して、（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（モルホリノ）メタノンをオフホワイト色固体として得た（１０．５ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｂｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｓ，２Ｈ），
２．４１（ｂｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４７［Ｃ１８Ｈ１８ＩＮ５Ｏ］＋
【０２７７】
中間体６：（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（モルホリノ）メタノンの合成
Ｎ‐メチル‐モルホリン（３．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（１．２６ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を、順に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸（５．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、形成した析出物をろ取し、乾燥して、（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（モルホリノ）メタノンをオフホワイト色固体として得た（２．０ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），３．４−３．９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３４［Ｃ１７Ｈ１５ＩＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０２７８】
中間体７：（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸（８．００ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ‐メチル‐モルホリン（５．５ｍＬ、５０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４．４ｇ、３７．７１ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（３．３２ｍＬ、３７．７１ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈した。析出物をろ過によって単離し、乾燥して、化合物（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（モルホリノ）メタノンをオフホワイト色固体として得た（６．４０ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｂｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｓ，２Ｈ），２．４１（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８７［Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０２７９】
中間体８：（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンズアミド  ５ａおよび４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の３‐ブロモ‐６‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、４‐カルバモイルフェニルボロン酸（３０５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４０８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、水（２．００ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、９０℃で２時間加熱し、水で希釈した。析出物をろ過によって単離し、真空乾燥して、４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンズアミドをオフホワイト色固体として得た（３００ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１７［Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ］＋
【０２８０】
中間体９：４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６‐ブロモ‐３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン（３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、４‐シアノフェニルボロン酸  ３（１．６３２ｇ、１
１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．９１ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および水（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、９０℃で１時間加熱し、水をこの混合物に添加して析出を誘発した。析出物をろ過によって単離し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製して、４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（２．５ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０１．１［Ｃ１３Ｈ７ＢｒＮ４＋２］＋
【０２８１】
実施例１：（４‐（３‐（４‐ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
【０２８２】
【化４７】
0006662984.tif 000050
【０２８３】
表題の化合物を、一般手順Ｂに従い、（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルシクロヘキシル）メタノン（中間体７）および４‐ヒドロキシフェニルボロン酸を出発物質として用いて作製した。反応粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）によって精製して、（４‐（３‐（４‐ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンをオフホワイト色固体として得た（９３０ｍｇ、４０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｂｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｓ，２Ｈ），２．４１（ｂｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＭ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１４［Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０２８４】
実施例２：（４‐（３‐（４‐ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【０２８５】
【化４８】
0006662984.tif 000051
【０２８６】
表題の化合物を、一般手順Ｂに従い、（（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（中間体７）および４‐ヒドロキ
シフェニルボロン酸を出発物質として用いて作製した。反応粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００−２００  溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ
９５：５）によって精製して、４‐（３‐（４‐ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（モルホリノ）メタノンをオフホワイト色固体として得た（１５０ｍｇ、３２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｂｓ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０１［Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋
【０２８７】
実施例３：４‐（６‐（４‐（４，４‐ジメチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンズアミド
【０２８８】
【化４９】
0006662984.tif 000052
【０２８９】
工程１：表題の化合物を、一般手順Ａに従って作製し、反応粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｂｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｓ，２Ｈ），１．５１（ｂｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，２Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６０［Ｃ２０Ｈ２１ＩＮ４Ｏ］＋
【０２９０】
工程２：表題の化合物を、一般手順Ｂに従い、（４，４‐ジメチルピペリジン‐１‐イル）（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）メタノンおよび４‐カルバモイルフェニルボロン酸を出発物質として用いて作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００−２００  溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０：１０）によって精製して、６‐（４‐（４，４‐ジメチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンズアミドをオフホワイト色固体として得た（１３０ｍｇ、３４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９５．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｂｓ，１Ｈ），５．７４（ｂｓ，１Ｈ），３．７５（ｂｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｓ，２Ｈ），１．４９（ｂｓ，２Ｈ），１．３２（ｂｓ，２Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５３［Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０２９１】
中間体１０：４‐（３‐（４‐カルバモイルフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸
【０２９２】
【化５０】
0006662984.tif 000053
【０２９３】
工程１：１，４‐ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンズアミド（２．００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、４‐（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．３０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．３０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間加熱し、次に、セライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）によって精製して、エチル４‐（３‐（４‐カルバモイルフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾエートを黄色固体として得た（１．５０ｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８７［Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］ +
【０２９４】
工程２：ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（２０／１０ｍＬ）中のエチル４‐（３‐（４‐カルバモイルフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾエート（１．５０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８７０ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で５時間撹拌し、次に減圧濃縮して体積を減少させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ３となるまで２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。析出物をろ過によって単離し、乾燥して、４‐（３‐（４‐カルバモイルフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸をオフホワイト色固体として得た（７５０ｍｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４９（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５９［Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋
【０２９５】
実施例４：４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンズアミド塩酸塩
【０２９６】
【化５１】
0006662984.tif 000054
【０２９７】
工程１：ｃを、一般手順Ａに従い、ｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イルカルバメートおよびｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イルカルバメートを出発物質として用いて作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）によって精製して、ｂｏｃ保護中間体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４１［Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ４＋Ｈ］＋
【０２９８】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐カルバモイルフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメート（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，４‐ジオキサン中の２０％  ＨＣｌ溶液（０．１５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に減圧濃縮して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンズアミド塩酸塩を黄色固体として得た（９０ｍｇ、１５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．５４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７７［Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０２９９】
実施例５：４‐（６‐（４‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンズアミド
【０３００】
【化５２】
0006662984.tif 000055
【０３０１】
表題の化合物を、一般手順Ａに従い、Ｎ‐ｔ‐ブチルピペラジンを用いて作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００−２００  溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７：３）によって精製して、４‐（６‐（４‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンズアミドをオフホワイト色固体として得た（１５８ｍｇ、７０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．６５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｂｓ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｂｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８３［Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３０２】
実施例６：４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３０３】
【化５３】
0006662984.tif 000056
【０３０４】
トルエン（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中の（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４‐シアノフェニルボロン酸（１１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波オーブン中、１４０℃で１５分間加熱し、次に減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）によって精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（１５４．７ｍｇ、７３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｂｓ，２Ｈ），３．４６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｓ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３０５】
実施例７：４‐（６‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３０６】
【化５４】
0006662984.tif 000057
【０３０７】
トルエン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物中の（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（１２７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４‐シアノフェニルボロン酸（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を順に添加した。得られた混合物を、１４０℃で１５分間、マイクロ波加熱し、次に減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、４‐（６‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（１００ｍｇ、５３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，３Ｈ），７
．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．２２（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１０［Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３０８】
実施例８：２‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３０９】
【化５５】
0006662984.tif 000058
【０３１０】
トルエン（８ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）の混合物中の（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、２‐シアノフェニルボロン酸（１９７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波オーブン中、１４０℃で１５分間加熱し、次に減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、２‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（１３４ｍｇ、３５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｂｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｓ，２Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．９９，１４３．８９，１４１．９９，１４０．８５，１３９．２６，１３７．４６，１３６．９４，１３５．４６，１３５．０９，１３２．０４，１３１．９９，１３１．２６，１２８．７２，１２７．９７，１２５．６６，５５．９６，５５．５３，４６．０１，４３．００；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３１１】
実施例９：４‐（６‐（４‐（４‐（メチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３１２】
【化５６】
0006662984.tif 000059
【０３１３】
工程１：ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（５９ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルメチル（ピペリジン‐４‐イル）カルバメ
ート（１２６ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、ｂｏｃ保護誘導体を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３７［Ｃ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０３１４】
工程２：メタノール（３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル（メチル）カルバメート（０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣を、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０．０１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（メチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（６３．３ｍｇ、５０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ
９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７５−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｓ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｂｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７２．１０，１４４．０７，１４２．３９，１４１．０９，１３９．４５，１３７．０２，１３６．８３，１３４．４７，１３３．６８，１２９．７８，１２８．５６，１２８．０３，１１９．３７，１１５．４２，１１３．５３，５７．３２，３１．５１；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３１５】
実施例１０：４‐（６‐（４‐（４‐（２‐アミノエチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３１６】
【化５７】
0006662984.tif 000060
【０３１７】
工程１：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（３０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチル２‐（ピペリジン‐４‐イル）エチルカルバメート（６７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、カルバメート誘導体を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５１［Ｃ３２Ｈ３４Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０３１８】
工程２：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル２‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノ
フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）エチルカルバメート（０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣を、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０．０１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（２‐アミノエチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（１５．９ｍｇ、２２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，３Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｓ，１Ｈ），１．８９（ｂｓ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．９２，１６７．３９，１４４．０３，１４２．３５，１４１．１１，１３９．１４，１３７．４８，１３６．８３，１３４．４６，１３３．６５，１２９．７４，１２８．５０，１２７．９４，１１９．３９，１１５．３２，１１３．４８，４３．４６，３８．３８，３４．９３，３４．５８，３３．４６，３２．５８；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５１［Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３１９】
実施例１１：４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐１，２，３，６‐テトラヒドロピリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３２０】
【化５８】
0006662984.tif 000061
【０３２１】
ＤＭＦ（０．５６ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐カルバモイルフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、オキシ塩化リン（５１μＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で４時間撹拌し、続いて４‐メチルピペリジン‐４‐オール（４３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、０℃に冷却し、オキシ塩化リン（２８μＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、０℃で少なくとも３０分間撹拌し、一晩室温まで加温した。次に、この反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐１，２，３，６‐テトラヒドロピリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（３６ｍｇ、３１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｓ．，１Ｈ），３．８８（ｂｓ．，２Ｈ），３．５０（ｂｓ．，１Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ．，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
１４４．１２，１４１．２０，１４０．３１，１３７．３７，１３６．９９，１３６．２５，１３３．４５，１３２．４９，１２８．１８，１２６．４９，１２５．６６，１１８．１３，１１２．６９，１１２．３８，２３．１０；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２０［Ｃ２６Ｈ２１Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０３２２】
実施例１２：４‐（６‐（４‐（４‐エチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３２３】
【化５９】
0006662984.tif 000062
【０３２４】
工程１：（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）メタノンを、一般手順Ａに従って作製し、反応粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｓ，４Ｈ），２．３９（ｂｓ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６１［Ｃ１９Ｈ２０ＩＮ５Ｏ］＋
【０３２５】
工程２：表題の化合物を、（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）メタノンおよび４‐シアノフェニルボロン酸を出発物質として用い、一般手順Ｂに従って作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００−２００  溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ
９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐エチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを薄緑色固体として得た（９５ｍｇ、２０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９５．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄＪ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３２６】
実施例１３：４‐（６‐（４‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３２７】
【化６０】
0006662984.tif 000063
【０３２８】
工程１：（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）メタノンを、一般手順Ａに従って作製し、反応粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｂｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｓ，２Ｈ），２．４１（ｂｓ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７５［Ｃ２０Ｈ２２ＩＮ５Ｏ］＋
【０３２９】
工程２：４‐（６‐（４‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを、（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）メタノンおよび４‐シアノフェニルボロン酸を出発物質として用い、一般手順Ｂに従って作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００−２００  溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８：２）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（６０ｍｇ、２３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ＞９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｂｓ，４Ｈ），２．６６−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｂｓ，４Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５１［Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３３０】
実施例１４：４‐（６‐（４‐（４‐シクロプロピルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３３１】
【化６１】
0006662984.tif 000064
【０３３２】
工程１：（４‐シクロプロピルピペラジン‐１‐イル）（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）メタノンを、一般手順Ａに従って作製し、反応粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｂｓ，４Ｈ），３．５３（ｂｓ，４Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，２Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７３［Ｃ２０Ｈ２０ＩＮ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０３３３】
工程２：表題の化合物を、（４‐シクロプロピルピペラジン‐１‐イル）（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）メタノンおよび４‐シアノフェニルボロン酸を出発物質として用い、一般手順Ｂに従って作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７：３）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐シクロプロピルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（６５ｍｇ、２８％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｂｓ，４Ｈ），２．６２（ｂｓ，４Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４９［Ｃ２７Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３３４】
実施例１５：４‐（６‐（４‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３３５】
【化６２】
0006662984.tif 000065
【０３３６】
工程１：１‐（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐オンを、一般手順Ａに従って作製し、反応粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｂｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｓ，２Ｈ），２．４１（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４６［Ｃ１８Ｈ１５ＩＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３３７】
工程２：４‐（６‐（４‐（４‐オキソピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを、１‐（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐オンおよび４‐シアノフェニルボロン酸を出発物質として用い、一般手順Ｂに従って作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００−２００  溶出液  ＣＨ２Ｃｌ
２／ＣＨ３ＯＨ  ９７：３）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐オキソピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（２０ｍｇ、２４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−８．０９（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｂｓ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２２［Ｃ２５Ｈ１９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３３８】
工程３：メタノール（５ｍＬ）中の４‐（６‐（４‐（４‐オキソピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０：１０）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを灰色固体として得た（６５ｍｇ、５０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ＞９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｂｓ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２４［Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３３９】
中間体１１：エチル４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾエート
【０３４０】
【化６３】
0006662984.tif 000066
【０３４１】
工程１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（５．００ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、４‐（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（４．９０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．４０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、水（５．０ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間加熱し、次に水で希釈した。析出物をろ過によって単離し、真空乾燥して、エチル４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾエートをオフホワイト色固体として得た（２．８０ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，６Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６９［Ｃ２２Ｈ１６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３４２】
工程２：ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０／２０／２０ｍＬ）中のエチル４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾエート（２．８０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、濃縮して体積を減少させ
た。残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ２となるまで酸性化した。析出物をろ取し、乾燥して、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸をオフホワイト色固体として得た（２．００ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４１［Ｃ２０Ｈ１２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３４３】
実施例１６：４‐（６‐（４‐（４‐ヒドロキシ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３４４】
【化６４】
0006662984.tif 000067
【０３４５】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（１３０μＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌し、続いて４‐メチルピペリジン‐４‐オール塩酸塩（８９ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間撹拌し、次に水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐ヒドロキシ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（７３ｍｇ、５７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｂｓ，１Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ．，３Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．７０，１４４．１２，１４１．２０，１４０．２９，１３７．３３，１３６．８６，１３６．２４，１３３．４５，１３２．４７，１２８．１９，１２７．７０，１２６．５４，１２５．６８，１１８．１３，１１２．７０，１１２．３９，６８．１３，３０．４１；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３８［Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋．
【０３４６】
実施例１７：４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３４７】
【化６５】
0006662984.tif 000068
【０３４８】
表題の化合物を、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸および１‐メチル‐ホモピペラジンを出発物質として用い、一般手順Ａに従って作製した。反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次にそれを、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ、水、ギ酸  ０．１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（１１ｍｇ、１７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１１−８．０１（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３４９】
実施例１８：４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【０３５０】
【化６６】
0006662984.tif 000069
【０３５１】
工程１：ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメートを、一般手順Ａに従って作製し、反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００−２００  溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７：３）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｂｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２３［Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０３５２】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および１，４‐ジオキサン中の２０％  ＨＣｌ溶液（
０．１５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメート（１００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル塩酸塩を黄色固体として得た（５２ｍｇ、５９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１６（ｍ，３Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５８［Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３５３】
実施例１９：４‐（６‐（４‐（４，４‐ジメチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３５４】
【化６７】
0006662984.tif 000070
【０３５５】
表題の化合物を、４，４‐ジメチルピペリジンを出発物質として用い、一般手順Ａに従って作製した。反応粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００−２００  溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（４，４‐ジメチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを薄褐色固体として得た（３５ｍｇ、１４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．８９（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｂｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｓ，２Ｈ），１．４９（ｂｓ，２Ｈ），１．３２（ｂｓ，２Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３６［Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０３５６】
実施例２０：４‐（６‐（４‐（４‐（アミノメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３５７】
【化６８】
0006662984.tif 000071
【０３５８】
工程１：ＴＨＦ中のｔ‐ブチル‐４‐（アミノメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐
１‐カルボキシレート（２．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびエチル２，２，２‐トリフルオロアセテート（１．５ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、７０℃で加熱し、６時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。続いて有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）および鹹水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ｎ‐ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐ヒドロキシ‐４‐（（２，２，２‐トリフルオロアセタミド）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートをオイルとして得た（２．００ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．７９（ｂｓ，２Ｈ），３．４１（ｂｓ，２Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｂｓ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２７［Ｃ１３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋
【０３５９】
工程２：１，４‐ジオキサンおよび１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）中の３０％  ＨＣｌ溶液の混合物中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐ヒドロキシ‐４‐（（２，２，２‐トリフルオロアセタミド）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（５００ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液。この反応混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮して、２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（４‐ヒドロキシピペリジン‐４‐イル）メチル）アセタミドをオイルとして得た（４００ｍｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ５．０８（ｂｓ，１Ｈ），３．３７（ｂｓ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７［Ｃ８Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３６０】
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）安息香酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ‐メチルモルホリン（２７０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、および２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（４‐ヒドロキシピペリジン‐４‐イル）メチル）アセタミド（３５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１０時間撹拌し、水を添加することで反応停止した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を鹹水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）により精製して、Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロアセタミドをオフホワイト色固体として得た（７０ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．２９（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｓ，１Ｈ），３．４０（ｂｓ，１Ｈ），３．２８（ｂｓ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｂｓ，１Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ  ）ｍ／ｚ  ５４９［Ｃ２８Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋．
【０３６１】
工程４：メタノール（５ｍＬ）中のＮ‐（（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロアセタミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５時間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０：１０）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（アミノメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボニル）フェ
ニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを薄黄色固体として得た（５０ｍｇ、４０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１１（ｍ，３Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｂｓ，１Ｈ），３．６５−３．４９（ｂｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５３［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３６２】
実施例２１：４‐（６‐（４‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３６３】
【化６９】
0006662984.tif 000072
【０３６４】
表題の化合物を、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸およびＮＮ‐ジメチル‐４‐アミノピペリジンを出発物質として用い、一般手順Ａに従って作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６：４）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（６５ｍｇ、２２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−８．０９（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｂｓ，４Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，６Ｈ），２．２５（ｂｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５１［Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３６５】
実施例２２：Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）アセタミド
【０３６６】
【化７０】
0006662984.tif 000073
【０３６７】
表題の化合物を、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸および４‐Ｎ‐アセタミド‐ピペリジンを出発物質として用い、一
般手順Ａに従って作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９３：７）により精製して、Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）アセタミドをオフホワイト色固体として得た（８０ｍｇ、２９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｂｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｓ，１Ｈ），２．５１（ｂｓ，２Ｈ），４．５９（ｂｓ，１Ｈ），２．０２（ｂｓ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６５［Ｃ２７Ｈ２４Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３６８】
実施例２３：４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【０３６９】
【化７１】
0006662984.tif 000074
【０３７０】
工程１：ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメートを、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸およびｔｅｒｔ‐ブチル４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメートを出発物質として用い、一般手順Ａに従って作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｂｓ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｂｓ，３Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．３０（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３７［Ｃ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０３７１】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および１，４‐ジオキサン中の２０％  ＨＣｌ溶液（０．１５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイト色固体として得た（７６ｍｇ、６０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｂｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７３［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ
６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３７２】
実施例２４：４‐（６‐（４‐（２‐オキサ‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３７３】
【化７２】
0006662984.tif 000075
【０３７４】
表題の化合物を、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸および２‐オキサ‐７‐アザスピロ［３．５］ノナンを出発物質として用い、一般手順Ａに従って作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（２‐オキサ‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（５８ｍｇ、２５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｂｓ，４Ｈ），３．５３（ｂｓ，２Ｈ），３．２８（ｂｓ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５０［Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３７５】
実施例２５：４‐（６‐（４‐（２‐オキサ‐６‐アザスピロ［３．３］ヘプタン‐６‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３７６】
【化７３】
0006662984.tif 000076
【０３７７】
表題の化合物を、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸および２‐オキサ‐６‐アザスピロ［３．３］ヘプタンを出発物質として用い、一般手順Ａに従って作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９３：７）により精製して、４‐（６‐（４‐（２‐オキサ‐６‐アザスピロ［３．３］ヘプタン‐６‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（４０ｍｇ、３３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−８．１０（ｍ，４Ｈ），７．２
７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｂｓ，４Ｈ），４．５０（ｂｓ，２Ｈ），４．２０（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２２  ［Ｃ２５Ｈ１９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３７８】
実施例２６：４‐（６‐（４‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３７９】
【化７４】
0006662984.tif 000077
【０３８０】
表題の化合物を、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸およびＮ‐ｔ‐ブチルピペラジンを出発物質として用い、一般手順Ａに従って作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（１３７ｍｇ、２７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１３−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｂｓ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６５［Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３８１】
実施例２７：４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）‐３‐メチルフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３８２】
【化７５】
0006662984.tif 000078
【０３８３】
工程１：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の６‐ブロモ‐３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン（５．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｎａ２ＣＯ３（４．０８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、４‐シアノフェニルボロン酸（２．６６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で４８時間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により精製して、粗４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをピンク色固体として得た（１．５１ｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０
１［Ｃ１３Ｈ７ＢｒＮ４＋Ｈ］＋
【０３８４】
工程２：４‐ボロノ‐２‐メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、室温にて順に添加した。この反応混合物を、１８時間還流し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐メチル安息香酸を褐色固体として得た（１０５ｍｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）１２．８７（ｂｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０４（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５５［Ｃ２１Ｈ１４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３８５】
工程３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐メチル安息香酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イルカルバメート塩酸塩（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐メチルベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメートをオフホワイト色粉末として得た（６３ｍｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３８６】
工程４：ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐メチルベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメートの溶液を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０．０１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）‐３‐メチルフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（３８ｍｇ、９４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００−７．８８（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｂｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｂｓ，１Ｈ），１．７１−１．４２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．８４，１６３．２２，１６３．８８，１６２．５３，１４３．９６，１４２．３３，１４１．２６，１３８．６６，１３７．２２，１３６．７９，１３４．４５，１３３．６５，１２９．７４，１２７．９１，１２７．５７，１２７．２１，１２５．５９，１１９．７２，１１９．３８，１１５．２０，１１３．４７，４６．００，４０．８１，３１．８５，３１．３６，３０．８４，１９．０５；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３８７】
実施例２８：４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）‐３‐メチルフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３８８】
【化７６】
0006662984.tif 000079
【０３８９】
工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐メチル安息香酸（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イルカルバメート塩酸塩（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐メチルベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメートをオフホワイト色粉末として得た（３６ｍｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３９０】
工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐メチルベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメートの溶液を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０．０１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）‐３‐メチルフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（３７ｍｇ、５４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．１８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．８６（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｂｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７０．３２，１４２．５４，１４０．９４，１３９．９２，１３７．１９，１３６．０４，１３５．３６，１３４．８８，１３２．２７，１２８．４３，１２６．５１，１２４．１１，１１７．９５，１１３．７７，１１２．０７，３７．４５，３６．９５，３６．３０，１７．７２；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５１［Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３９１】
実施例２９：４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）‐３‐フルオロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３９２】
【化７７】
0006662984.tif 000080
【０３９３】
工程１：４‐ボロノ‐２‐フルオロ安息香酸（１０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下にて順に添加した。この反応混合物を、１８時間還流し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐フルオロ安息香酸を褐色固体として得た（１６１ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５９［Ｃ２０Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３９４】
工程２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐フルオロ安息香酸（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（６７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イルカルバメート塩酸塩（６７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＥｔＯＡｃ）により精製して、１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐フルオロベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメートをオフホワイト色粉末として得た（７０ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４１［Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３９５】
工程３：ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐フルオロベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０．０１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）‐３‐フルオロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（３９ｍｇ、５３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９１（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．４５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７０．２３，１６６．９８，１６１．２４，１５８．８０，１４４．１６，１４２．４８，１４１．８４，１３９．８２，１３６．９８，１３４．４９，１３３．６１，１３０．４５，１２９．８６，１２８．２０，１２５．０４，１２４．８５，１２４．０６，１２４．０３，１１９．４０，１１５．９８０，１１５．２４，１１５．０１，１１３．６１，４６．７８，４１．４５，３２．６１，３１．８８；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４１［Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３９６】
実施例３０：４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）‐３‐フルオロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０３９７】
【化７８】
0006662984.tif 000081
【０３９８】
工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐フルオロ安息香酸（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イルカルバメート塩酸塩（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐フルオロベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメートをオフホワイト色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５５［Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０３９９】
工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐フルオロベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメートの溶液を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０．０１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）‐３‐フルオロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（４２ｍｇ、２工程を通して３７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９４（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６５．５３，１５９．８０，１５７．３５，１４２．７０，１４０．９９，１４０．５５，１４０．４７，１３８．３６，１３８．３３，１３５．５０，１３３．０３，１３２．１３，１２９．０３，１２８．４０，１２６．７５，１２３．３６，１２３．１８，１２２．６０，１１７．９４，１１４．５４，１１３．８１，１１３．５７，１１．１６，５２．２２，４２．８６，３７．４６，３５．１７，３４．４２，２０．７４；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５５［Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０４００】
実施例３１：４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）‐３‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０４０１】
【化７９】
0006662984.tif 000082
【０４０２】
工程１：４‐ボロノ‐２‐クロロ安息香酸（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下にて順に添加した。この反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐クロロ安息香酸を褐色固体として得た（１２７ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７５［Ｃ２０Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４０３】
工程２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐クロロ安息香酸（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イルカルバメート塩酸塩（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐クロロベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメートをオフホワイト色粉末として得た（７０ｍｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｍ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５７［Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０４０４】
工程３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐フルオロベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、減圧濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０．０１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）‐３‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（１５ｍｇ、２６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４５（ｍ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄ，
Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６７．２７，１６７．１５，１４２．７２，１４０．９９，１３９．１６，１３９．０４，１３８．３３，１３５．５１，１３５．３４，１３５．２１，１３３．０３，１３２．１５，１３０．５９，１３０．５０，１２８．４２，１２７．９１，１２７．４９，１２７．４４，１２６．７５，１２５．３２，１２５．２７，１１４．５０，１１２．１４，４５．４４，４４．８７，３９．８４，３９．０３，３１．７２，３１．１３，３０．８５；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５７［Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０４０５】
実施例３２：４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）‐３‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０４０６】
【化８０】
0006662984.tif 000083
【０４０７】
工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐クロロ安息香酸（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（６１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチル４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメート塩酸塩（８６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（２‐クロロ‐４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメートをオフホワイト色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７１［Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０４０８】
工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（２‐クロロ‐４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメートの溶液を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０．０１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）‐３‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（１１ｍｇ、２工程を通して１３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７０．３２，１４２．５４，１４０．９４，１３９．９２，１３７．１９，１３６．０４，１３５．３６，１３４．８８，１３２．２７，１２８．４３，１２６．５１，１２４．１１，１１７．９５，１１３．７７，１１２．０７，４３．０１，３７．４５，３６．９５，３６．３，１７．７２；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７１［Ｃ
２６Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０４０９】
実施例３３：４‐（６‐（３‐メトキシ‐４‐（ピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０４１０】
【化８１】
0006662984.tif 000084
【０４１１】
工程１：１，４‐ジオキサン中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２．００ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、３‐メトキシ‐４‐（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．７６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（１．４６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４９８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で３時間加熱し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８：２）により精製して、メチル４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐メトキシベンゾエートを黄色固体として得た（１．２０ｇ、４４％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：９．８７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ  ３８５［Ｃ２２Ｈ１６Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋
【０４１２】
工程２：ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（４０／１０ｍＬ）中のメチル４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐メトキシベンゾエート（１．２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（１０ｍＬ）によるＬｉＯＨ（４４０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、室温で５時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を、まず水（１０ｍＬ）で希釈し、次に２Ｎ  ＨＣｌの水溶液を用いてｐＨ３まで酸性化した。黄色析出物をろ過によって単離し、水で洗浄し、次に真空乾燥して、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐メトキシ安息香酸を薄黄色固体として得た（８００ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：９．９１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ  ３７１［Ｃ２１Ｈ１４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋
【０４１３】
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐メトキシ安息香酸（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ‐メチルモルホリン（２５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１０時間撹拌し
、水で希釈し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７：３）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐メトキシベンゾイル）ピペラジン‐１‐カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た（１００ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ
５３９［Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ４＋Ｈ］＋
【０４１４】
工程４：１，４‐ジオキサンおよび１，４‐ジオキサン（１ｍＬ）中の３０％  ＨＣｌ溶液の混合物中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐２‐メトキシベンゾイル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  １０％  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０：１０）により精製して、４‐（６‐（３‐メトキシ‐４‐（ピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを薄黄色固体として得た（２５ｍｇ、３０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｓ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｂｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３９［Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４１５】
実施例３４：４‐（６‐（２‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０４１６】
【化８２】
0006662984.tif 000085
【０４１７】
工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）の混合物中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎａ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、４‐ブロモ‐３‐フルオロ安息香酸（３３ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で０．５時間加熱し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐３‐フルオロ安息香酸をオフホワイト色固体として得た（２５．０ｍｇ、４２．３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０１（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２
（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５９［Ｃ２０Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４１８】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）の混合物中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）‐３‐フルオロ安息香酸（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチルピペラジン（１４μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次に溶媒を真空除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、４‐（６‐（２‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（１６ｍｇ、４５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４１［Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０４１９】
実施例３５：３‐フルオロ‐４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０４２０】
【化８３】
0006662984.tif 000086
【０４２１】
トルエン（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合物中の（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４‐シアノ‐２‐フルオロフェニルボロン酸（８８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で１５分間加熱し、次に減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、３‐フルオロ‐４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（１８．１ｍｇ、９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｓ，２Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．９７，１６０．６３，１４３．８１，１４２．３９，１４０．９４，１３９．１９，１３８．００，１３６．９９，１３３．１７，１３０．４３，１２８．７５，１２７．９１，１２２．４４，１２２．００，１２１．６１，１１８．２５，１１６．４２，１１５．５７，５５．９８，５５．５８，４６．０１；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４１［Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６
Ｏ＋Ｈ］＋
【０４２２】
実施例３６：４‐（６‐（６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）ピリジン‐３‐イル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０４２３】
【化８４】
0006662984.tif 000087
【０４２４】
工程：１  ＤＭＦ／Ｈ２Ｏの混合物（６：１、３．５ｍＬ）中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびメチル５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ピコリネート（２４６ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎａ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、Ｎ２で脱気しながら、５分間激しく撹拌し、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、３時間１００℃に加熱し、次に減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、メチル５‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ピコリネートをオフホワイト色固体として得た（１２０ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５６［Ｃ２０Ｈ１３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４２５】
工程：２  メタノール（３ｍＬ）中のメチル５‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ピコリネート（６０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１３５μＬ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。５Ｎ  塩酸（３１９μＬ）を、室温でこの反応溶液に添加し、続いて酢酸エチルで抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。ＤＭＦ（１，５ｍＬ）中のこの粗酸（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ‐メチルピペリジン（４１μＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１３９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２７μＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１２時間撹拌し、次にこれを水（３ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、４‐（６‐（６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）ピリジン‐３‐イル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを薄褐色固体として得た（３５ｍｇ、５６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０２（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ
４２４［Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ＋Ｈ］＋
【０４２６】
実施例３７：４‐（６‐（５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）ピリジン‐２‐イル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０４２７】
【化８５】
0006662984.tif 000088
【０４２８】
工程１：無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、エチル６‐ブロモニコチネート（３９ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチル二スズ（３５μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱し、次に室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、メチル６‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ニコチネートをオフホワイト色固体として得た（２９．６ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７０［Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４２９】
工程２：エタノール（１ｍＬ）中のメチル６‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ニコチネート（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（４３μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。５Ｎ  塩酸（１０１μＬ）をこの反応溶液へ室温で添加し、続いて酢酸エチルで抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、さらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記酸（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ‐メチルピペラジン（１２μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１３μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１２時間撹拌し、次に水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、４‐（６‐（５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）ピリジン‐２‐イル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを薄褐色固体として得た（１２ｍｇ、６６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２４［Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ＋Ｈ］＋
【０４３０】
実施例３８：４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニ
ル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０４３１】
【化８６】
0006662984.tif 000089
【０４３２】
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３‐メトキシ‐４‐ブロモ安息香酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＭ（０．４４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（１．２３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。１‐メチルピペラジン（０．２４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、３５０ｍｇ（８３％）の（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを褐色固体として得た（ＡＵＣ  ＬＣ‐ＭＳ  ８３％）。
【０４３３】
工程２：（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（３５０ｍｇ）  １，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液へ、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．３０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３３０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｆ（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃で１６時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、３５０ｍｇの（３‐メトキシ‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンが褐色液体として得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０４３４】
工程３：１，４‐ジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２３２ｍｇ）、（３‐メトキシ‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（３５０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（４１２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。続いて、有機相を、水、鹹水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、４‐（６‐（３‐メトキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（８０ｍｇ、３０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９．３％）；融点  ３１１−３１８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｂｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｂｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５３．３２［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４３５】
工程４：無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４‐（６‐（３‐メトキシ‐４‐（４‐メチルピペ
ラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）の溶液を、ＢＢｒ３により室温で３時間処理した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製して、４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（５０ｍｇ、３４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）：融点  ２３７−２４１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１５（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０１（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｓ，２Ｈ），２．４９（ｂｓ，２Ｈ），２．２７（ｂｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３９．２［Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４３６】
実施例３９：４‐（６‐（３‐メトキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０４３７】
【化８７】
0006662984.tif 000090
【０４３８】
工程１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４‐ブロモ‐２‐メトキシ安息香酸（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＭ（０．８７６ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（２．０８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。１‐メチルピペラジン（０．４７８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００：０から５０：５０）により精製して、（４‐ブロモ‐２‐メトキシフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンをオフホワイト色固体として得た（１．１ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６−２．９（ｍ，８Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１５．１０［Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２＋２］＋
【０４３９】
工程２：１，４‐ジオキサン（２０ｍＬ）中の（４‐ブロモ‐２‐メトキシフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（１．１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０７ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０３ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで３０分間脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、再度アルゴンで３０分間脱気し、この反応混合物を、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、８００ｍｇの（２‐メトキシ‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンが暗褐色液体として得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０４４０】
工程３：１，４‐ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２‐メトキシ‐４‐
（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（６７８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５６８．１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃で１時間加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製して、４‐（６‐（３‐メトキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを淡褐色固体として得た（１８０ｍｇ、３０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６．７％）；融点  １８８−１９２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９４（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｂｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｂｓ，１Ｈ），２．３８（ｂｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５３．３０［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４４１】
実施例４０：４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０４４２】
【化８８】
0006662984.tif 000091
【０４４３】
１‐メチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルスルホニル）ピペラジン（２４０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１ｍＬ）の混合物中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン雰囲気下、室温にて順に添加した。この反応混合物を、６時間還流し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（８０ｍｇ、３６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９．１％）；融点  ２２０−２２８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｓ，４Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５９．２７［Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋
【０４４４】
実施例４１：（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
【０４４５】
【化８９】
0006662984.tif 000092
【０４４６】
トルエン（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合物中の（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下にて、Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４‐クロロフェニルボロン酸（７９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で１５分間加熱し、次に減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを黄色固体として得た（１２８．４ｍｇ、６６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｂｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．７８，１４３．８４，１４０．７０，１３９．６３，１３７．７６，１３６．１４，１３５．３４，１３５．３３，１２９．９８，１２９．３６，１２７．８４，１２６．４５，１２６．４１，１２６．２４，１１２．５４，５５．２７，５４．７９，４６．０３；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３２［Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０４４７】
実施例４２：４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンズアミド
【０４４８】
【化９０】
0006662984.tif 000093
【０４４９】
トルエン（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物中の６‐ブロモ‐３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下にて、Ｋ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、４‐カルバモイルフェニルボロン酸（１１７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を順に添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で３０分間加熱し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により精製して、４‐（３‐（４‐
クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンズアミドを白色固体として得た（３１ｍｇ、８３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１３−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６７．４３，１４２．９３，１４０．２９，１３８．８３，１８７．９２，１３５．５５，１３３．９９，１３３．３０，１２９．７４，１２９．３８，１２７．８７，１２６．４３，１２６．２１，１２６．０１，１１４．３０；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９０［Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ］＋
【０４５０】
実施例４３：１‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐オン
【０４５１】
【化９１】
0006662984.tif 000094
【０４５２】
工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６‐ブロモ‐３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン（３．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎａ２ＣＯ３（２．４６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、４‐クロロフェニルボロン酸（１．６０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、不活性雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により精製して、６‐ブロモ‐３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジンを黄色固体として得た（９３０ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０８［Ｃ１３Ｈ７ＢｒＮ４＋Ｈ］＋
【０４５３】
工程２：ＤＭＦ（２４ｍＬ）および水（４．８ｍＬ）の混合物中の６‐ブロモ‐３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン（２．７８ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、４‐ボロノ安息香酸（１．６５ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１．３２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で３０分間加熱し、次に減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸  ５を褐色固体として得た（３２６ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１３．０２（ｂｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６７．０５，１４２．９９，１４０．３３，１４０．３０，１３７．６４，１３５．６２，１
３３．３５，１３０．５６，１２９．８１，１２９．６６，１２９．４０，１２６．４２，１２６．３１，１１４．７２；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５０［Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４５４】
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン‐４‐オン（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０．０１％）により精製して、１‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐オンを褐色固体として得た（４１ｍｇ、７５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７４−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｂｓ，１Ｈ），２．７０−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６２（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２０８．８８，１．７２．４８，１７１．９４，１６４．４１，１４３．５２，１４３．４７，１４１．０５，１４０．９６，１３９．３１，１３８．９６，１３７．４１，１３７．３５，１３６．８９，１３６．４０，１３５．００，１３４．９２，１３０．９０，１２８．７０，１２８．５３，１２７．８９，１２７．８４，１２７．２２，１１５．１６，１１５．０９，９９．６２，９６．４９，４６．５２，４０．９３，３６．９９，３６．１４；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３１［Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４５５】
実施例４４：（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）メタノン
【０４５６】
【化９２】
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【０４５７】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐オン（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を滴下することで反応を停止し、この水溶液を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）メタノンを白色固体として得た（１０ｍｇ、４５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ＞９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９
８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｂｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｂｓ，１Ｈ），３．４６−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．３９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７２．００，１４３．６９，１４１．６６，１４０．９５，１３９．１５，１３７．４２，１３６．３５，１３５．４３，１３０．８９，１２８．５６，１２８．４６，１２７．４４，１１５．１２，６７．６４，４６．４８，４０．８７，３５．４５，３４．７５；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３３［Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４５８】
実施例４５：（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
【０４５９】
【化９３】
0006662984.tif 000096
【０４６０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて、塩化オキサリル（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、こうして得られた混合物を、室温まで３時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残渣へ、ＤＭＦ（５ｍＬ）、１‐エチルピペラジン（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＫＯＨの溶液（０．１０ｍＬ、ＴＨＦ中１３Ｍ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０．０１％）により精製して、（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを褐色固体として得た（２８ｍｇ、４４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，４Ｈ），３．１０−２．７９（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１７１．９２，１４３．８４，１４１．８２，１４０．５６，１３９．５８，１３６．２４，１３６．２２，１３５．８４，１３０．８８，１３０．８１，１２８．８９，１２８．４６，１２７．８６，１２７．４９，１１５．１１，５３．１７，５２．７９，１０．６７；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４６［Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０４６１】
実施例４６：（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（ピペラジン‐１‐イル）メタノン２，２，２‐トリフルオロ酢酸塩
【０４６２】
【化９４】
0006662984.tif 000097
【０４６３】
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボキシレート（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０．０１％）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐カルボキシレートを褐色固体として得た（２３ｍｇ、３１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  １００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．６０（ｂｓ，２Ｈ），３．６０−３．２８（ｂｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．９７，１６２．６５，１５４．５５，１４３．０７，１４０．４０，１３９．２８，１３７．４６，１３６．０５，１３５．９０，１３３．０８，１２９．６１，１２７．８９，１２６．６９，１２５．３６，１１２．６４，８０．４７，２８．３６；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５１８［Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０４６４】
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌し、次に減圧濃縮して、（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（ピペラジン‐１‐イル）メタノンをＴＦＡ塩として、褐色固体として得た（２４ｍｇ、６９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，５Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．０１，１４２．９９，１４０．３４，１３８．９７，１３８．１２，１３６．２１，１３４．４５，１３２．６７，１３０．２３，１２９．６５，１２７．９９，１２６．９９．１２６．８８，１２５．０２，１１２．７５，４３．４２，２９．６９；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１８［Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０４６５】
実施例４７：（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）メタノン２，２，２‐トリフルオロ酢酸塩
【０４６６】
【化９５】
0006662984.tif 000098
【０４６７】
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を、分取用（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ酸）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメートを褐色固体として得た（４７ｍｇ、４４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｂｓ，２Ｈ），３．２１−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｂｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．７２，１６２．９２，１５５．０９，１４３．０３，１４０．３９，１３９．３６，１３７．２７，１３６．５１，１３５．８０，１３３．２０，１３０．０９，１２９．５９，１２７．６４，１２６．６６，１２６．６０，１２５．４４，１１２．６４，７９．６７，４７．９２，４６．５５，４１．２２，３３．１０，３２．１５，２８．３９；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３２［Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０４６８】
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌し、次に減圧濃縮して、（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）メタノンをＴＦＡ塩として、褐色固体として得た（５４ｍｇ、＞９９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７２．０４，１４３．０３，１４１．４５，１４０．５０，１３９．００，１３７．０４１，１３６．６８，１３３．６６，１３１．５０，１３１．０４，１３０．９４，１３０．５８，１２８．７６，１２８．６０，１２８．０２，１２６．７８，１１７．４７，１１５．３２，１１４．６５，４７．０９，４１．６１，３２．７４，３１．４８，３０．７６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３２［Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０４６９】
実施例４８：Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピ
ラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロアセタミド
【０４７０】
【化９６】
0006662984.tif 000099
【０４７１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）メタノン（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジン（０．０５ｍＬ）および無水２，２，２‐トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。粗残渣を、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％
ＨＣＯＯＨ）により精製して、Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロアセタミドを黄色固体として得た（１３ｍｇ、６３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．２５（ｂｓ，１Ｈ），３．００（ｂｓ，１Ｈ），２．００（ｂｓ，１Ｈ），１．８８（ｂｓ，１Ｈ），１．５８（ｂｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７０．６３，１５７．０９，１５６．３５，１４２．４１，１４０．４５，１３９．３０，１３７．９２，１３５．６７，１３４．８６，１３４．８６，１３４．３８，１２９．４４，１２７．０９，１２６．４６，１２６．１１，１２０．３２，１１７．４７，１１４．６２，１１３．６９，１１１．７７，４６．４４，４０．９１，３１．１１，３０．３２；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２８［Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０４７２】
実施例４９：Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）‐２，２，２‐アセタミド
【０４７３】
【化９７】
0006662984.tif 000100
【０４７４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）メタノン（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジン（０．０５ｍＬ）および無水酢酸（０．３ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。粗残渣を、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）‐２，２，２
‐アセタミドを白色固体として得た（１１ｍｇ、６１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ＞９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｂｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｓ，１Ｈ），３．２４（ｂｓ，１Ｈ），３．０７（ｂｓ，１Ｈ），２．０３−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．３２−１．６０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７２．６１，１７２．０３，１４３．８３，１４１．８６，１４０．７５，１３９．３９，１３７．２１，１３６．２７，１３５．７９，１３０．８７，１２８．４９，１２７．８７，１２７．５４，１１５．１０，４２．３０，４２．３０，３３．２２，３２．３１，２２．６６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７４［Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４７５】
実施例５０：（４‐（３‐（４‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
【０４７６】
【化９８】
0006662984.tif 000101
【０４７７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリルメタノン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１００℃で１８時間加熱し、減圧濃縮した。残渣を、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、（４‐（３‐（４‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを白色固体として得た（２５ｍｇ、３３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７２．０９，１６５．２２，１６０．８６，１４３．８８，１４１．９２，１４０．６０，１３９．９１，１３５．９６，１３５．７７，１３０．３５，１２９．８０，１２９．１５，１２７．９８，１１５．４０，５４．６０，４４．２；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６６［Ｃ２５Ｈ２３Ｎ９Ｏ＋Ｈ］＋
【０４７８】
実施例５１：（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（３‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）メタノン
【０４７９】
【化９９】
0006662984.tif 000102
【０４８０】
トルエン（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合物中の（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下にて、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４‐（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１０１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で１５分間加熱し、次に減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（３‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）メタノンを黄色固体として得た（１５０ｍｇ、７２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｓ，２Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７２．００，１４３．９６，１４２．１６，１４０．９３，１３９．３１，１３６．９０，１３６．４３，１３２．８９，１３１．８５，１２９．７７，１２８．７５，１２８．１９，１２７．９０，１２７．５７，１２５．５２，１１５．２４，４５．９９；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６６［Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０４８１】
実施例５２：Ｎ‐ヒドロキシ‐４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンズアミド
【０４８２】
【化１００】
0006662984.tif 000103
【０４８３】
工程１：１，４‐ジオキサン（２５ｍＬ）中の（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルシクロヘキシル）メタノン（１．００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、４‐（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（９７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１２時間加熱し、次に冷却し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９４：６）により精製して、エチル３‐（６‐（４‐（４‐メチル
ピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾエートをオフホワイト色固体として得た（６００ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２８−９．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），δ８．６４−８．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９−７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８−４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｂｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｓ，２Ｈ），２．３９（ｂｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７０［Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０４８４】
工程２：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６／２．５／２  ２０ｍＬ）中のエチル３‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾエート（６００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１０７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を、蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ３となるまでＨＣｌ水溶液で酸性化した。白色析出物をろ過によって単離し、乾燥して、３‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）安息香酸を白色固体として得た（４５０ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１１（ｍ，５Ｈ），７．９４−７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｓ，４Ｈ），２．３２（ｂｓ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４０［Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３−Ｈ］＋
【０４８５】
工程３：ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ（３：１、４ｍＬ）中の酸（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（８３μＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、およびＮＨ２−ＯＴＨＰ（２６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１２時間撹拌し、次にこれを、水（３ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）ベンズアミドを白色固体として得た（４４．６ｍｇ、７３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９４．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１１．８１（ｂｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５３（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４１［Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ４＋Ｈ］＋
【０４８６】
工程４：ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１、０．６ｍＬ）中の保護ヒドロキサメート（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．１１１ｍＬ）を室温で添加した。４時間の撹拌後、この溶液を真空濃縮した。固体をヘキサンで研和し、乾燥して、Ｎ‐ヒドロキシ‐４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンズアミドを薄黄色固体として得た（５．３ｍｇ、６３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１１．３９（ｂｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３９−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５７［Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０４８７】
実施例５３：（４‐（３‐（４‐（ジフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
【０４８８】
【化１０１】
0006662984.tif 000104
【０４８９】
１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２‐（４‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（３１７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ）を添加し、この反応混合物を、９０℃で１時間加熱した。水をこの反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯ
９６．５：３．５％）により、および分取用ＨＰＬＣにより精製して、（４‐（３‐（４‐（ジフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンをオフホワイト色固体として得た（５０ｍｇ、２３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９．５９％）；融点  ７３−８６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｓ，２Ｈ），２．５１（ｂｓ，２Ｈ），２．３４（ｂｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４８．４６［Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０４９０】
【化１０２】
0006662984.tif 000105
【０４９１】
中間体１２：４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸
【０４９２】
【化１０３】
0006662984.tif 000106
【０４９３】
工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の６‐クロロ‐３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｎａ２ＣＯ３（７５９ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、４‐シアノフェニルボロン酸（８８５ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で１８時間撹拌し、氷水で反応停止した。析出物をろ過によって単離し、真空乾燥して、４‐（６‐クロロイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（８９７ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５５［Ｃ１３Ｈ７ＣｌＮ４＋Ｈ］＋
【０４９４】
工程２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の４‐（６‐クロロイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（４８４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、４‐ボロノ安息香酸（４７３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で１８時間加熱し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸を褐色固体として得た（３１０ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４１［Ｃ２０Ｈ１２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０４９５】
中間体１３：４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸
【０４９６】
【化１０４】
0006662984.tif 000107
【０４９７】
工程１：４‐ボロノ安息香酸（１１．８８ｇ、７１．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７．６０ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．７５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２５０：５０ｍＬ）の混合物中の６‐クロロイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン（１０ｇ、６５．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴ
ン雰囲気下、室温で順に添加した。この反応混合物を、６時間還流し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた水層を、クエン酸を用いてｐＨ２まで酸性化した。析出物をろ過によって単離し、減圧乾燥して、４‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸をオフホワイト色固体として得た（４．５ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１３．０１（ｂｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３−８．０１（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９８】
工程２：ＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＡＣＮ（５５ｍＬ）中の４‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（４．５ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＢＳ（３．６８ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して、４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸を黄色固体として得た（５．５ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１３．０１（ｂｓ，１Ｈ），８．３−８．０１（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ］＋
【０４９９】
実施例５４：（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
【０５００】
【化１０５】
0006662984.tif 000108
【０５０１】
工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の６‐クロロ‐３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｎａ２ＣＯ３（７５９ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、４‐シアノフェニルボロン酸（８８５ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で１８時間撹拌し、氷水で反応停止した。析出物をろ過によって単離し、真空乾燥して、４‐（６‐クロロイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（８９７ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５５［Ｃ１３Ｈ７ＣｌＮ４＋Ｈ］＋
【０５０２】
工程２：トルエン（３ｍＬ）およびエタノール（１．５ｍＬ）中の４‐（６‐クロロイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（３４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニルボロン酸塩酸塩（２６８ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で１５分間加熱し、次に減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（９１．２ｍｇ、４３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２３−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｂｓ，１Ｈ），３．９７−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｂｓ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．５７，１６５．３５，１５１．４１，１４０．１５，１３７．０１，１３６．６７，１３４．２５，１３２．８２，１３２．６０，１２８．１２，１２７．４９，１２７．０５，１２６．７０，１２６．５４，１１８．７５，１１６．７１，１１１．１５，５３．７８，４４．４３；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５０３】
実施例５５：４‐（６‐（４‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５０４】
【化１０６】
0006662984.tif 000109
【０５０５】
ＤＭＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）メタノン（９４ｍｇ、約０．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素によるブランケット下、Ｋ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および４‐（６‐クロロイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（５２ｍｇ、６１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．５１−８．４７（ｍ，３Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ４）ｐｐｍ  １６８．１４，１５０．８８，１４０．１０，１３８．０２，１３５．６０，１３５．３７，１３２．８４，１３２．６４，１２７．３７，１２７．１７，１２６．５８，１２６．２２，１２５．８７，１１８．７９，１１６．８９，１０９．４７，６５．３２，４４．４９，３４．３９１，３３．６３；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２４［Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］
【０５０６】
実施例５６：４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５０７】
【化１０７】
0006662984.tif 000110
【０５０８】
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（５９ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（１２６ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、表題の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２３［Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０５０９】
工程２：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメート（０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（２０．５ｍｇ、１５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．８９（ｂｓ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．７２，１６７．６６，１５２．７９，１４１．６８，１３８．４６，１３８．０３，１３５．２５，１３４．１１，１３３．５９，１２８．８８，１２８．６４，１２８．１７，１２７．６８，１２７．０７，１１９．７１，１１８．５０，１１１．８８，４７．１０，４１．６１，３１．５９，３０．８５；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５１０】
実施例５７：Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）アセタミド
【０５１１】
【化１０８】
0006662984.tif 000111
【０５１２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピ
リダジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（２２４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（８９ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、およびＮ‐（ピペリジン‐４‐イル）アセタミド（１２５ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）アセタミドを黄色固体として得た（３３ｍｇ、２４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．５３−８．４９（ｍ，３Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｂｓ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｂｓ，１Ｈ），３．１９−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．３４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６８．３１，１６８．２３，１５０．８８，１４０．１２，１３７．８３，１３５．７１，１３５．３８，１３２．８５，１３２．６７，１２７．３９，１２７．２３，１２６．６１，１２６．２７，１２５．９１，１１８．７９，１１６．９３，１０９．４９，４５．４８，２２．６３；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６５［Ｃ２７Ｈ２４Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０５１３】
実施例５８：４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５１４】
【化１０９】
0006662984.tif 000112
【０５１５】
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（５９ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチル４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（１２６ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメートを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３７［Ｃ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０５１６】
工程２：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、４‐（６
‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（２３．５ｍｇ、１７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），３．７３（ｂｓ，１Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．７０，１５２．７５，１３８．４２，１３７．９９，１３５．２５，１３４．０８，１３３．５８，１２８．８９，１２８．６２，１２８．１０，１２７．６３，１２７．０６，１１９．７２，１１８．４８，１１１．８４，５３．５０，４４．８８，３９．３１，３６．７３，３６．０１，２２．６６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５１７】
実施例５９：４‐（６‐（４‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５１８】
【化１１０】
0006662984.tif 000113
【０５１９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（５５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（４９ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、および１‐イソプロピルピペラジン（６２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（３２ｍｇ、４４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．５３−８．４９（ｍ，３Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．５９（ｍ，３Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｂｓ，４Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６８．１４，１５０．８４，１３７．１８，１３５．９２，１３５．４２，１３２．８５，１３２．６６，１２７．７９，１２７．１８，１２６．６４，１２６．２８，１２５．９３，１１８．７９，１１６．９２，１０９．５０，４７．５４，１７．４３；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５１［Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５２０】
実施例６０：４‐（６‐（４‐（４‐（メチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５２１】
【化１１１】
0006662984.tif 000114
【０５２２】
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（５５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（４９ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（１０４ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル（メチル）カルバメートを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３７［Ｃ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０５２３】
工程２：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル（メチル）カルバメート（０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（メチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（２９．８ｍｇ、４２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｂｓ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｂｓ，１Ｈ），３．４０（ｂｓ，１Ｈ），３．３４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｂｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．６９，１５２．７６，１３８．３９，１３８．０２，１３５．２４，１３４．０９，１３３．５９，１２８．９１，１２８．６２，１２８．１２，１２７．６５，１２７．０６，１１９．７２，１１８．４９，１１１．８４，５７．１６，４７．０９，４１．５８，３０．６６，２９．８７，２９．１６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５２４】
実施例６１：４‐（６‐（４‐（４‐（メチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５２５】
【化１１２】
0006662984.tif 000115
【０５２６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（４０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、および１‐エチルピペラジン（１８１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５〜９０：１０）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（メチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（６４．６ｍｇ、４２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６８．４５，１６２．９６，１５０．８６，１４０．２１，１３６．４０，１３５．５４，１３２．９３，１３２．７３，１２８．０１，１２７．３４，１２６．７７，１２６．３９，１２６．０２，１１８．８６，１１７．００，１０９．６２，５１．０１，５０．２６，９．１２；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５２７】
実施例６２：４‐（６‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５２８】
【化１１３】
0006662984.tif 000116
【０５２９】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の４‐（６‐クロロイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｃｓ２ＣＯ３（３８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、モルホリノ（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）メタノン（２７９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で３０分間加熱し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５
から９０：１０）により精製して、４‐（６‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（７２．１ｍｇ、３５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１−８．２５（ｍ，４Ｈ），８．０６−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．５３（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．３９，１５１．８６，１３７．４３，１３６．４５，１３３．２４，１３２．６３，１３２．５２，１２８．１４，１２８．０８，１２７．４７，１２７．２６，１２６．８６，１２６．３０，１１８．６６，１１７．３２，１１１．３９，６６．８７，４８．２１，４２．６７；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１０［Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０５３０】
実施例６３：４‐（６‐（４‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５３１】
【化１１４】
0006662984.tif 000117
【０５３２】
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＭ（３１７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（７５４．７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を、室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ‐ジメチルピペリジン‐４‐アミン（２２１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、さらに１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノンをオフホワイト色固体として得た（３５０ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１３．０１（ｂｓ，１Ｈ），８．３−８．０１（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ］＋
【０５３３】
工程２：１，４‐ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノン（３５０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、４‐シアノフェニルボロン酸（１４４ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３４６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で６時間加熱し、次に水（２００ｍＬ）で希釈した。析出物をろ過によって単離し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液
ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（１５０ｍｇ、４１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８．９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７８（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９（ｂｓ，１Ｈ），３．９（ｂｓ，１Ｈ），３．１７（ｂｓ，１Ｈ），２．９１（ｂｓ，１Ｈ），２．４５（ｂｓ，１Ｈ），２．３８（ｂｓ，６Ｈ），２．０８（ｂｓ，１Ｈ），１．９５（ｂｓ，１Ｈ），１．５２（ｂ．ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５１．２［Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５３４】
実施例６４：４‐（６‐（４‐（１，４‐オキサゼパン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５３５】
【化１１５】
0006662984.tif 000118
【０５３６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＭ（１１８．８ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（３７６．３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を、室温で３０分間撹拌した。１，４‐オキサゼパン（６５ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、これをさらに１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（１，４‐オキサゼパン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た（１２０ｍｇ、５０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９．４２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，３Ｈ），３．９（ｍ，５Ｈ），３．７（ｂｓ，１Ｈ），３．５９（ｂｓ，２Ｈ），２．１７（ｂｓ，１Ｈ），１．８７（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２４．３１［Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋．
【０５３７】
実施例６５：４‐（６‐（４‐（ピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５３８】
【化１１６】
0006662984.tif 000119
【０５３９】
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（４０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１４３ｍｇ、１．
４１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボキシレート（２６３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐カルボキシレートを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０９［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５４０】
工程２：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、４‐（６‐（４‐（ピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（１５．４ｍｇ、１１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２２（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂｓ，４Ｈ），３．２７（ｂｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．８０，１５２．８８，１３８．４６，１３７．５４，１３５．２８，１３４．１９，１３３．６４，１２９．２３，１２９．１１，１２８．７２，１２８．２７，１２７．８５，１２７．１４，１１９．７０，１１８．５８，１１２．００，４４．５６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０９［Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５４１】
実施例６６：Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐エチルピペリジン‐４‐イル）アセタミド
【０５４２】
【化１１７】
0006662984.tif 000120
【０５４３】
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（４０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチル４‐エチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（３２２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐エチルピペリジン‐４‐イルカルバメートを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０９［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５４４】
工程２：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐エチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。粗化合物を、さらなる精製を行わずに次の工程へと進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０９［Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５４５】
工程３：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐エチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、無水酢酸（０．１ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）および分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐エチルピペリジン‐４‐イル）アセタミドを黄色固体として得た（４４．２ｍｇ、２５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．５０，１７１．３７，１５２．６７，１３８．９８，１３７．５５，１３５．１９，１３３．９８，１３３．５９，１３３．５４，１２８．８３，１２８．４５，１２７．４９，１２６．９３，１１９．７０，１１８．３５，１１１．８０，５６．１８，４５．３０，３９．５５，３５．２６，３４．５４，３１．５８，２３．６４，７．７０；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９３［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０５４６】
実施例６７：Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）アセタミド
【０５４７】
【化１１８】
0006662984.tif 000121
【０５４８】
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（４０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イルメチルカルバメート（３０２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）
イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）メチルカルバメートを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３７［Ｃ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０５４９】
工程２：ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）メチルカルバメート（０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。粗化合物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５５０】
工程３：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４‐（６‐（４‐（４‐（アミノメチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、無水酢酸（０．１ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）および分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）アセタミドを黄色固体として得た（４０．３ｍｇ、２４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｂｓ，３Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７３．５１，１７１．６０，１５３．２１，１３９．２０，１３７．９６，１３５．２４，１３４．３７，１３３．７５，１２８．７８，１２８．６９，１２８．６０，１２８．０７，１２７．６２，１２７．１７，１１９．７５，１１８．７７，４５．６５，４３．３９，３７．５９，３１．５５，３０．７０，２９．０７，２２．５６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７９［Ｃ２８Ｈ２６Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０５５１】
実施例６８：４‐（６‐（４‐（３‐オキソピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５５２】
【化１１９】
0006662984.tif 000122
【０５５３】
ＤＭＦ（０．７４ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（６５μＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）、および２‐オキソピペラジン（１８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液
ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９２：８）により精製して、４‐（６‐（４‐（３‐オキソピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（２８ｍｇ、４５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．５３−８．４６（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６８．４４，１５０．９５，１４０．２４，１３７．０６，１３６．２４，１３５．５１，１３２．９４，１３２．７９，１２７．９３，１２７．３６，１２６．７４，１２６．３９，１２６．０４，１１８．９２，１１７．０７，１０９．６２，３０．７０；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｃ２４Ｈ１８Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０５５４】
実施例６９：４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐３‐オキソピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５５５】
【化１２０】
0006662984.tif 000123
【０５５６】
ＤＭＦ（０．７４ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（６５μＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）、および１‐メチル‐２‐オキソピペラジン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９２：８）により、続いて分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ、水、ギ酸  ０．１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐３‐オキソピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（１６ｍｇ、２４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．５２−８．４７（ｍ，３Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０５５７】
実施例７０：４‐（６‐（４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５５８】
【化１２１】
0006662984.tif 000124
【０５５９】
ＤＭＦ（０．７４ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（６５μＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）、および１‐メチル‐４‐（ピペリジン‐４‐イル）ピペラジン（３２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９０：１０）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（１７ｍｇ、２３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．５３−８．４７（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６８．１８，１５１．０３，１４０．２４，１３８．０８，１３５．７５，１３５．４７，１３２．９７，１３２．８０，１２７．５６，１２７．２９，１２６．７３，１２６．４１，１２６．０４，１１８．９２，１１７．０７，１０９．６１，６０．７１，５５．１６，４８．５０，４５．７５，３０．７０；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０６［Ｃ３０Ｈ３１Ｎ７Ｏ＋Ｈ］＋
【０５６０】
実施例７１：４‐（６‐（４‐（１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５６１】
【化１２２】
0006662984.tif 000125
【０５６２】
工程１：ＤＭＦ（１．４７ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐１‐カルボキシレート塩酸塩（１０３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチルモルホリン（１６２μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次にこれを、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９６：４）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル９‐（｛４‐［３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル］フェニル｝カルボニル）‐１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐１‐カルボキシレートを黄色固体として得た（７０ｍｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７７［Ｃ３４Ｈ３６Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０５６３】
工程２：ｔｅｒｔ‐ブチル９‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐１‐カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）へ、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２０％  ＴＦＡを添加した。この反応混合物を、室温で２０分間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣へ、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ、水、ギ酸  ０．１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（３７ｍｇ、８９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．５４−８．４８（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，１１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６８．３６，１６４．６３，１５１．１０，１４０．２９，１３８．００，１３５．８７，１３５．５０，１３３．０１，１３２．８６，１２７．６１，１２７．４０，１２６．７９，１２６．４９，１２６．１１，１１８．９９，１１７．１４，１０９．６８，３０．７６，２４．８２，１８．８９；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７７［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５６４】
実施例７２：４‐（６‐（３‐クロロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５６５】
【化１２３】
0006662984.tif 000126
【０５６６】
工程１：ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の４‐（６‐クロロイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および４‐ボロノ‐２‐クロロ安息香酸（７８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で順に添加した。この反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗２‐クロロ‐４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸を黒色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７５［Ｃ２０Ｈ１１ＣｌＮ４
Ｏ２＋Ｈ］＋
【０５６７】
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２‐クロロ‐４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸の溶液へ、ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、および１‐メチルピペラジン（７８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、水相を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０．０１％）により精製して、４‐（６‐（３‐クロロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（５０ｍｇ、２８％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．９６−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６８．０３，１５１．１７，１４１．４７，１３８．７１，１３７．８１，１３５．５２，１３３．６５，１３２．２５，１３０．１６，１３０．０１，１２９．６１，１２８．９３，１２８．０１，１２７．７３，１２７．２３，１２７．１７，１２７．１１，１１９．６５，１１７．９５，１１１．７８，５５．２３，５４．７５，４８．４２，４６．５７，４５．０８，４１．４３，３０．７５；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５７［Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５６８】
実施例７３：４‐（６‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５６９】
【化１２４】
0006662984.tif 000127
【０５７０】
工程１：ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の４‐（６‐クロロイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、室温にて、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および４‐ボロノ‐２‐フルオロ安息香酸（７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐フルオロ安息香酸を黒色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５９［Ｃ２０Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０５７１】
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐フルオロ安息香酸（約０．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、および１‐メチルピペラジン（７８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、４‐（６‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（３５ｍｇ、２０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７−８．３３（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｓ，２Ｈ），２．９３（ｂｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６７．１５，１６６．３８，１６１．１３，１５８．６７，１５１．４４，１４１．６０，１４０．２４，１４０．１６，１３５．５１，１３３．５６，１３５．５１，１３３．８０，１３３．５６，１３１．２９，１３１．１９，１３０．１５，１２７．９７，１２７．４４，１２７．１５，１２６．０８，１２５．９０，１２４．７３，１２４．７０，１１９．６７，１１８．１４，１１５．６８，１１５．４５，１１１．８９，５５．１１，５４．６６，４６．５９，４４．７７，４１．４４；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４１［Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５７２】
実施例７４：４‐（６‐（３‐メチル‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５７３】
【化１２５】
0006662984.tif 000128
【０５７４】
工程１：ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の４‐（６‐クロロイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素ブランケット下、Ｋ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および４‐ボロノ‐２‐メチル安息香酸（１３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮することで、粗４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐メチル安息香酸が黒色固体として得られ（２７１ｍｇ）、これをさらなる精製を行わずに次の工程へと進めて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５５［Ｃ２１Ｈ１４ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０５７５】
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐メチル安息香酸（９０ｍｇ、粗）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（５２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および１‐メチルピペラジン（５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０
．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、４‐（６‐（３‐メチル‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを褐色固体として得た（３０ｍｇ、２８％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６９．８６，１６５．８９，１５１．４３，１４０．１６，１３６．９８，１３５．４８，１３３．７１，１３２．６２，１３２．１０，１２８．９６，１２６．５８，１２６．５１，１２６．０８，１２５．４８，１２４．５９，１１８．２９，１１７．０７，１１０．３６，５３．９０，５３．４６，４５．２０，４３．５９，３９．８４，１７．９７；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０５７６】
実施例７５：４‐（６‐（３‐イソプロポキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５７７】
【化１２６】
0006662984.tif 000129
【０５７８】
ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の４‐（６‐クロロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素ブランケット下、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および（２‐イソプロポキシ‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、４‐（６‐（３‐イソプロポキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（７４ｍｇ、４０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．００−８．１４（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．８２（ｍ，１Ｈ）３．８２−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９０−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．４９（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １６９．４２，１５５．５７，１５２．５０，１３８．９５，１３５．２８，１３３．９４，１３０．３０，１２９．０５，１２８．７３，１２７．２３，１２６．９１，１２０．８８，１１９．６７，１１８．３６，１１２．９０，１１１．７０，７２．４９８，５５．０９，５５．０９２，５４．６３，４８．４２，４６．０６，４４．５６，４０．８０，２２．５２，２２．３
６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８１［Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０５７９】
実施例７６：４‐（６‐（３‐イソプロポキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５８０】
【化１２７】
0006662984.tif 000130
【０５８１】
三臭化ホウ素（１９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４‐（６‐（３‐イソプロポキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２３７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃でゆっくり添加し、次にこの反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨを添加することで反応停止し、真空濃縮した。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、４‐（６‐（３‐イソプロポキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（１８ｍｇ、１１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １６９．８２，１６７．１６，１５５．６５，１５２．７４，１４１．６８，１３９．２２，１３５．１６，１３４．１３，１３３．７１，１３３．５８，１３０．５２，１２８．０６，１２７．６６，１２６．９１，１２６．４２，１２５．７９，１１９．８３，１１９．７２，１１８．４５，１１５．１５，１１１．８６，５４．９７，４４．７０，４０．４７；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３９［Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０５８２】
実施例７７：４‐（６‐（３‐ヒドロキシ‐４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５８３】
【化１２８】
0006662984.tif 000131
【０５８４】
工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４‐ブロモ‐２‐メトキシ安息香酸（２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（４．９４ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１．７５ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（０．８３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃から室温まで、１６時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、（４‐ブロモ‐２‐メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノンを得た（１．４ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７１（ｂｓ，４Ｈ），３．６９−３．５２（ｂｓ，２Ｈ），３．１９−３．６６（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０１［Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ３＋Ｈ］＋
【０５８５】
工程２：１，４‐ジオキサン（１８ｍＬ）中の（４‐ブロモ‐２‐メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．１９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０７ｇ、４０２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１６ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（８７．０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（６５．９７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、アルゴン下、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮することで、（２‐メトキシ‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）（モルホリノ）メタノンが褐色液体として得られ（１．２３ｇ、９０％）、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。直接質量分析により、所望されるｍ／ｚ  ３４５が示された。
【０５８６】
工程３：１，４‐ジオキサン（１８ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（２‐メトキシ‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン  ２（１．２３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、６‐クロロイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン（０．４３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、アルゴン下、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製して、（４‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノンを薄黄色固体として得た（０．７ｇ、５８．８％、ＬＣ‐ＭＳ  ８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．０４（ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３９．１４［Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋
【０５８７】
工程４：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（４‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（０．６６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＩＳ（０．５２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノンを緑色固体として得た（０．８８ｇ、９７％、ＬＣ‐ＭＳ  ６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６５［Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋
【０５８８】
工程５：１，４‐ジオキサン（１４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（０．８６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、４‐シアノフェニルボロン酸（０．３３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．７８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０６．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、アルゴン下、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製して、４‐（６‐（３‐メトキシ‐４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを薄黄色固体として得た（０．３５ｇ、４３．２％、ＬＣ‐ＭＳ  ９９％）。
【０５８９】
工程６：０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４‐（６‐（３‐メトキシ‐４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＢｒ３（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を滴下することで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３  ３：９７）により、続いて分取用ＴＬＣにより精製して、４‐（６‐（３‐ヒドロキシ‐４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た（８０ｍｇ、３３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８．２％）、融点：１４９−１５３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．８６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｓ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２６［Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０５９０】
実施例７８：４‐（６‐（２‐メトキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５９１】
【化１２９】
0006662984.tif 000132
【０５９２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（３１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ１，３，２‐ジオキサボロラン）（２８０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１００℃で２時間撹拌し、その後、この反応混合物を、ＤＭＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、その後、４‐（６‐クロロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、および追加のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。こうして得られた反応混合物を、３時間加熱して還流し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、４‐（６‐（２‐メトキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（３０ｍｇ、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−４．００（ｍ，７Ｈ），２．８３−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １７１．４５，１６７．５８，１５９．１０，１５２．８９，１４１．４４，１３９．４４，１３４．７１，１３４．２１，１３３．４１，１３２．２９，１３０．４７，１２９．０４，１２７．９５，１２７．７６，１２７．５８，１２５．３５，１２２．６３，１２０．５８，１１９．７３，１１１．９１，１１１．６９，５６．６６，５４．９９，４４４．９２；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５３［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０５９３】
実施例７９：４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）‐３‐ニトロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０５９４】
【化１３０】
0006662984.tif 000133
【０５９５】
工程１：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２‐ニトロ‐４‐ブロモ安息香酸（９．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＭ（１．８７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（５．３ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で３０分間撹拌した。１‐メチルピペラジン（１．３９ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１６時間撹拌し
た。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、（（４‐ブロモ‐２‐メチルフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを褐色固体として得た（１．９ｇ、７０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）３．８（ｂｓ，２Ｈ），２．３−２．５（ｓ，７Ｈ）
【０５９６】
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４‐ブロモ‐２‐ニトロフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン  ６（３２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ１，３，２‐ジオキサボロラン）（２８０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１００℃で２時間撹拌し、その後、これをＤＭＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、その後、４‐（６‐クロロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐３‐イル）ベンゾニトリル  ３（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、および追加のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。こうして得られた反応混合物を、３時間加熱して還流し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）‐３‐ニトロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（１２９ｍｇ、２工程を通して３６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１６８．２２，１５１．２６，１４７．６３，１４１．８６，１３９．１５，１３５．７５，１３４．４６，１３４．１８，１３３．７８，１３０．４０，１２８．６８，１２８．２４，１２７．６３，１２４．６８，１１９．６７，１１８．４１，１１２．３９，５５．３５，５４．９９，４７．６１，４５．８８，４２．４７；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６８［Ｃ２５Ｈ２１Ｎ７Ｏ３＋Ｈ］＋
【０５９７】
実施例８０：Ｎ‐（５‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）アセタミド
【０５９８】
【化１３１】
0006662984.tif 000134
【０５９９】
工程１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４‐ブロモ‐２‐ニトロ安息香酸（２．５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（５．７９ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（２．０５ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（０．９７ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃から室温まで１６時間撹拌し、次にこれをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、（４‐ブロモ‐２‐ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノンを得た（４．２ｇ、９１．８％、ＬＣ‐ＭＳ  ６９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．２１（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１６［Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ４＋Ｈ］＋
【０６００】
【化１３２】
0006662984.tif 000135
【０６０１】
工程２：１，４‐ジオキサン（１５ｍＬ）中の６‐クロロイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン（１．５ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．６５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．８７ｇ、２９．２９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２１４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１６２．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、アルゴン下、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮することで、６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジンが褐色液体として得られ（２．１５ｇ、９０％）、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４６［Ｃ１２Ｈ１６ＢＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６０２】
工程３：１，４‐ジオキサン（３０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（４‐ブロモ‐２‐ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン（２．１５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．１ｇ、１４．６４
ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、アルゴン下、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製して、（４‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノンを薄黄色固体として得た（１．２５ｇ、５５．８％、ＬＣ‐ＭＳ  ９６．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｂｓ，４Ｈ），３．５５（ｂｓ，２Ｈ），３．１７（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５４［Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ４＋Ｈ］＋
【０６０３】
工程４：ＡＣＮ（１８ｍＬ）中の（４‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．２４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ‐ヨードスクシンイミド（０．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノンを緑色固体として得た（１．７ｇ、９４％、ＬＣ‐ＭＳ  ９３．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．２９（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８０［Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５Ｏ４＋Ｈ］＋
【０６０４】
工程５：１，４‐ジオキサン（１８ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の（４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、４‐シアノフェニルボロン酸（０．６２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、アルゴン下、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製して、４‐（６‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）‐３‐ニトロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを薄黄色固体として得た（１．１ｇ、６８．７％、ＬＣ‐ＭＳ  ９１％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５−８．２３（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｂｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５５［Ｃ２４Ｈ１８Ｎ６Ｏ４＋Ｈ］＋
【０６０５】
工程６：エタノール（１０ｍＬ）中の４‐（６‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）‐３‐ニトロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（０．６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．８９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、９０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、ろ過し、減圧濃縮して、４‐（６‐（３‐アミノ‐４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（２５０ｍｇ、４５％、ＬＣ‐ＭＳ  ７７％）。
【０６０６】
工程７：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４‐（６‐（３‐アミノ‐４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（０．２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０６ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を減圧濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製して、Ｎ‐（５‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）アセタミドを淡黄色固体として得た（１００ｍｇ、３８％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８．０９％）、融点：２２６−２２９℃。ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｓ，８Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６７［Ｃ２６Ｈ２２Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０６０７】
実施例８１：Ｎ‐（５‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）アセタミド
【０６０８】
【化１３３】
0006662984.tif 000136
【０６０９】
工程１：１，４‐ジオキサン（４０ｍＬ）中の２‐アミノ‐４‐ブロモ安息香酸（４ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，４‐ジオキサン中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（１．８１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。この反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、ｎ‐ヘキサンで洗浄して、７‐ブロモ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン‐２，４‐ジオンを得た（４．３ｇ、９５．８％  ＬＣ‐ＭＳ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４３．０２［Ｃ８Ｈ４ＢｒＮＯ３＋Ｈ］＋
【０６１０】
工程２：乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７‐ブロモ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン‐２，４‐ジオン（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルピペリジン‐４‐アミン（０．５８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡＰ（５０．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を、１６時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、（２‐アミノ‐４‐ブロモフェニル）（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノンを得た（０．９７ｇ、７２．４％、ＬＣ‐ＭＳ  ９９．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｂｓ，２Ｈ），２．３９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２７［Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ＋Ｈ］＋．
【０６１１】
工程３：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２‐アミノ‐４‐ブロモフェニル）（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノン（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．１６ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を減圧濃縮して、Ｎ‐（５‐ブロモ‐２‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）アセタミドを得た（０．６ｇ、８８．２３％、ＬＣ‐ＭＳ  ８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｂｓ，１Ｈ），２．９５（ｂｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｂｓ，２Ｈ），１．５２（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６９．０７［Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６１２】
工程４：１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ‐（５‐ブロモ‐２‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）アセタミド（０．５２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン（４１６．３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６０２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、９０℃で６時間加熱した。この反応混合物を、セライト層を通してろ過し、ＣＨＣｌ３中の１０％  ＭｅＯＨで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９０：１０：１）により精製して、Ｎ‐（２‐（（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐イル］カルボニル）‐５‐（イミダゾ（１，２‐ａ）ピリダジン‐６‐イル）フェニル）アセタミドを薄黄色固体として得た（０．５ｇ、７０％、ＬＣ‐ＭＳ  ８１％）。ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｂｓ，１Ｈ），１．７５（ｂｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０６．１６［Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６１３】
工程５：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ‐（２‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）‐５‐（イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）フェニル）アセタミド（０．４９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ‐ヨードスクシンイミド（０．３２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ‐（２‐（（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐イル）カルボニル）‐５‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）アセタミドを緑色固体として得た（０．３ｇ、４６．７％）。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０６１４】
工程６：１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ‐（２‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）‐５‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）フェニル）アセタミド（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４‐シアノフェニルボロン酸（９９．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３７ｍｇ、１０１ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、ＣＨＣｌ３中の１０％  ＭｅＯＨで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ‐（５‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）アセタミドを黄色固体として得た（５０ｍｇ、１７．４％、ＬＣ‐ＭＳ  ９５％）。融点：１４１−１４６℃。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．１３（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｂｓ，２Ｈ），１．６５（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０８．１６［Ｃ２９Ｈ２９Ｎ７Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６１５】
実施例８２：（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
【０６１６】
【化１３４】
0006662984.tif 000137
【０６１７】
工程１：１，４‐ジオキサン（４．５ｍＬ）中の３‐ブロモ‐６‐クロロイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．７６ｍＬ、２Ｍ）、４‐クロロフェニルボロン酸（３３６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１２４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１８時間加熱して還流し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、６‐クロロ‐３
‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジンを黄色固体として得た（２４３ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６４［Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３＋Ｈ］＋
【０６１８】
工程２：トルエン（３ｍＬ）およびエタノール（１．５ｍＬ）中の６‐クロロ‐３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（３３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニルボロン酸塩酸塩（２５９ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で１５分間加熱し、次に減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを黄色固体として得た（４１ｍｇ、１７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．５９，１６５．３３，１５０．９４，１３９．３６，１３７．１２，１３６．７１，１３３．８８，１３２．９５，１２９．００，１２８．０２，１２７．９８，１２７．９０，１２７．３６，１２６．８９，１２６．２４，１１５．７６，５４．１２，４４．８３；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３２［Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０６１９】
実施例８３：（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐メチルフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
【０６２０】
【化１３５】
0006662984.tif 000138
【０６２１】
工程１：ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の６‐クロロ‐３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン（３０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および４‐ボロノ‐２‐メチル安息香酸（１９８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐メチル安息香酸を黒色固体として得た（７２４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６４［Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６２２】
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐メチル安息香酸（３６３ｍｇ、約１．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（４００
ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、および１‐メチルピペラジン（２００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）‐２‐メチルフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを黄色固体として得た（２４ｍｇ、５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５−７．９３（ｍ，４Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），４．１８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．４０，１６６．８６，１５２．６８，１４０．８４，１３８．１６，１３７．７１，１３６．８２，１３４．７７，１３３．５６，１３０．３９，１２９．８７，１２９．１４，１２８．９７，１２８．３３，１２７．９３，１２６．７１，１２６．０３，１１７．８４，５５．２６，５４．８５，４６．５４，４４．９４，４１．１９，１９．３４；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４６［Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０６２３】
実施例８４：（４‐（３‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
【０６２４】
【化１３６】
0006662984.tif 000139
【０６２５】
工程１：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（１３８μＬ、１．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌し、続いて１‐メチルピペラジン（７０μＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、生成物を黄色固体として得た（１２７ｍｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｂｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｓ，３Ｈ），２．５０−２．３４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４００［Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０６２６】
【化１３７】
0006662984.tif 000140
【０６２７】
工程２：（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐インドール‐５‐イルボロン酸（４８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１１０℃で３０分間加熱し、次に、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、セライトを通してろ過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、（４‐（３‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを黄色固体として得た（５１ｍｇ、４７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｓ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｓ，２Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６９．６７，１５０．４４，１３８．９３，１３７．３５，１３７．１０，１３５．６１，１３３．０８，１３０．３７，１２８．１１，１２７．８０，１２７．２７，１２６．０９，１２５．００，１２１．７７，１２０．３５，１１９．８７，１１４．５６，１１１．３２，１０３．３０，４６．０６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０６２８】
実施例８５：５‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）インドリン‐２‐オン
【０６２９】
【化１３８】
0006662984.tif 000141
【０６３０】
（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）インドリン‐２‐オン（７８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン
（２．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中、１１０℃で３０分間加熱し、次に、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、セライトを通してろ過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、５‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）インドリン‐２‐オンを黄色固体として得た（３３ｍｇ、２９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｂｓ，２Ｈ），２．５３−２．３６（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．７９，１６９．５２，１５０．８２，１４２．２６，１３９．１９，１３７．３４，１３７．０８，１３２．９３，１２８．７８，１２７．８９，１２７．２５，１２７．００，１２６．２９，１２５．７８，１２３．５４，１２３．０３，１１５．１３，１０９．７１，４６．０４，３６．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５３［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６３１】
実施例８６：（４‐（３‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
【０６３２】
【化１３９】
0006662984.tif 000142
【０６３３】
（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルボロン酸（４９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中、１１０℃で３０分間加熱し、次にこれを、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、セライトを通してろ過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ、水、ギ酸  ０．１％）により精製して、（４‐（３‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを黄色固体として得た（２１ｍｇ、１９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０５（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｂｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｓ，２Ｈ），２．５１−２．３４（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３８［Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ＋Ｈ］＋
【０６３４】
実施例８７：（４‐（３‐（１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタ
ノン
【０６３５】
【化１４０】
0006662984.tif 000143
【０６３６】
（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐５‐イルボロン酸（２２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．６ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で１０分間加熱し、次に水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、セライトでろ過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ、水、ギ酸  ０．１％）により精製して、（４‐（３‐（１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを黄色固体として得た（１５ｍｇ、２７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｂｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｓ，２Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３８［Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ＋Ｈ］＋
【０６３７】
実施例８８  （４‐（３‐（１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
【０６３８】
【化１４１】
0006662984.tif 000144
【０６３９】
１，４‐ジオキサン（０．６５ｍＬ）中の（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（５３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール‐５‐イルボロン酸（２４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ならびに飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．６５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で１０分間加熱し、次にこれを、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物が水層中に残ったので、これを減圧濃縮し、メタノールに溶解し、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。次に、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ、水、ギ酸  ０．１％）により精製して、（４‐（３‐（１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを黄色固体として得た（１３ｍｇ、２３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１４（ｍ，３Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｓ，２Ｈ），３．６３（ｂｓ，２Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３９［Ｃ２４Ｈ２２Ｎ８Ｏ＋Ｈ］＋
【０６４０】
実施例８９：５‐（６‐（４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）インドリン‐２‐オン
【０６４１】
【化１４２】
0006662984.tif 000145
【０６４２】
工程１：ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（３３６ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（２５９μＬ、２．３５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌し、続いて１‐メチル‐４‐（ピペリジン‐４‐イル）ピペラジン（１６２ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間撹拌し、次に水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４：５：１）により精製して、薄黄色固体を得た（１２８ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｂｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．１５（ｂｓ，１Ｈ），２．９３（ｂｓ，１Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８３［Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＮ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０６４３】
工程２：（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）メタノン（１２５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）インドリン‐２‐オン（８１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中、１１０℃で３０分間加熱し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。水層を減圧濃縮した。粗残渣を、
ジクロロメタンに溶解し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ、水、ギ酸  ０．１％）により精製して、５‐（６‐（４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）インドリン‐２‐オンを黄色固体として得た（１５ｍｇ、１１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．６２（ｍ，９Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３６［Ｃ３１Ｈ３３Ｎ７Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６４４】
実施例９０：５‐（６‐（４‐（１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）インドリン‐２‐オン
【０６４５】
【化１４３】
0006662984.tif 000146
【０６４６】
工程１：ｔｅｒｔ‐ブチル９‐（４‐（３‐（２‐オキソインドリン‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐１‐カルボキシレートを、４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸およびｔｅｒｔ‐ブチル１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐１‐カルボキシレートを出発物質として用いて、一般手順Ａに従って作製した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ６０：４０）により精製して、薄黄色固体を得た（３３０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５４［Ｃ２７Ｈ３２ＢｒＮ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０６４７】
工程２：ｔｅｒｔ‐ブチル９‐（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐１‐カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）インドリン‐２‐オン（１６２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中、１１０℃で３０分間加熱し、次にこれを、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、セライトでろ過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、黄色固体を得た（１４４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ６０７［Ｃ３５Ｈ３８Ｎ６Ｏ４＋Ｈ］＋
【０６４８】
工程３：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル９‐（４‐（３‐（２‐オキソイ
ンドリン‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐１‐カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、次にこれを、ＮａＨＣＯ３で中和し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物が水層中に残ったので、これを減圧濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタンに溶解し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ、水、ギ酸  ０．１％）により精製して、５‐（６‐（４‐（１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）インドリン‐２‐オンを黄色固体として得た（８５ｍｇ、７９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．４４（ｍ．，４Ｈ），３．２３（ｂｓ，２Ｈ），２．１５−１．７９（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７９．８３，１７１．８０，１５２．３６，１４４．８１，１４０．３９，１３８．６１，１３８．０７，１３２．８２，１３０．４６，１２８．８１，１２８．５８，１２８．０１，１２７．５６，１２６．７０，１２４．４４，１２３．７０，１１７．２２，１１０．８４，５６．８１，４０．７６，３０．７９，２３．５６，１８．６９；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０７［Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６４９】
実施例９１：５‐（６‐（４‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）イソインドリン‐１‐オン
【０６５０】
【化１４４】
0006662984.tif 000147
【０６５１】
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ‐ジメチルピペリジン‐４‐アミン（２４２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２８［Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０６５２】
工程２：ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（０．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｃｓ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）インドリン‐２‐オン（２４５ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）
、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１８時間、撹拌して９０℃に加熱し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、５‐（６‐（４‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）イソインドリン‐１‐オンを黄色固体として得た（６６ｍｇ、２２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．０２（ｍ，６Ｈ），７，８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．００（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｓ，３Ｈ），３．０６（ｂｓ，１Ｈ），２．８３（ｂｓ，１Ｈ），２．３５（ｂｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｂｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１７６．２８，１６８．１２，１５０．２１，１４３．４６，１３８．６１，１３７．７２，１３５．９２，１３２．６１，１２８．０２，１２７．４３，１２６．９７，１２６．２８，１２６．２４，１２５．９９，１２２．７６，１２１．４３，１１５．２１，１０９．１９，６１．０９，５４．８０，４１．３２，３５．８１；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８１［Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６５３】
実施例９２：５‐（６‐（４‐（ピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）インドリン‐２‐オン
【０６５４】
【化１４５】
0006662984.tif 000148
【０６５５】
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボキシレート（３５２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐カルボキシレートを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８６［Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０６５６】
工程２：ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（０．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｃｓ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）インドリン‐２‐オン（２４５ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた混合物を、１８時間、撹拌して９０℃に加熱し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（２‐オキソインドリン‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ
５３９［Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ４＋Ｈ］＋
【０６５７】
工程３：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（２‐オキソインドリン‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（０．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）および分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、５‐（６‐（４‐（ピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）インドリン‐２‐オンを黄色固体として得た（７１ｍｇ、２６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，７Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１７６．２９，１６８．２４，１５０．２１，１４３．４６，１３８．６１，１３７．５６，１３５．９２，１３２．６０，１２８．０２，１２７．６０，１２６．９７，１２６．２８，１２６．２４，１２６．００，１２２．７６，１２１．４３，１１５．２０，１０９．２０，５４．７９，４５．７１，３５．８１；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３９［Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６５８】
実施例９３：５‐（６‐（４‐（１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）イソインドリン‐１‐オン
【０６５９】
【化１４６】
0006662984.tif 000149
【０６６０】
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチル１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボキシレート（３７９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボキシレートを黄色固体として得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５００［Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０６６１】
工程２：ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボキシレート（０．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｃｓ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）インドリン‐２‐オン（２４５ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１８時間、撹拌して９０℃に加熱し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（２‐オキソインドリン‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボキシレート  ５を褐色固体として得た（３１０ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５３［Ｃ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ４＋Ｈ］＋
【０６６２】
工程３：ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（２‐オキソインドリン‐５‐イル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボキシレート（０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）および分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、５‐（６‐（４‐（１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）イソインドリン‐１‐オンを黄色固体として得た（４６ｍｇ、１６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）１７６．２８，１６９．６０，１５０．２４，１４３．４６，１３８．６１，１３５．５６，１２８．０２，１２７．２７，１２７．０１，１２６．９２，１２６．２８，１２６．２４，１２６．００，１２２．７６，１２１．４５，１１５．２０，１０９．２０，４８．４９，４４．５３，３５．８０；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５３［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６６３】
実施例９４：５‐（６‐（４‐（４‐モルホリノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）インドリン‐２‐オン
【０６６４】
【化１４７】
0006662984.tif 000150
【０６６５】
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、および４‐（ピペリジン‐４‐イル）モルホリン（３２１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐モルホリノピペリジン‐１‐イル）メタノンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７０［Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６６６】
工程２：ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の（４‐（３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イル）フェニル）（４‐モルホリノピペリジン‐１‐イル）メタノン（０．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下、Ｃｓ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）インドリン‐２‐オン（２４５ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１８時間、９０℃に加熱し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９０：１０）により精製して、５‐（６‐（４‐（４‐モルホリノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）インドリン‐２‐オンを黄色固体として得た（１６．２ｍｇ、５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，７Ｈ），３．０８（ｂｓ，１Ｈ），２．８４（ｂｓ，１Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，５Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１７６．８５，１６８．６９，１５０．７８，１４４．０４，１３９．１９，１３８．２７，１３６．５０，１３３．１８，１２８．５９，１２８．００，１２７．５４，１２６．８５，１２６．８２，１２６．５７，１２３．３３，１２２．０１，１１５．７８，１０９．７６，６７．０３，６１．４１，４９．８７，３６．３８；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２３［Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０６６７】
【化１４８】
0006662984.tif 000151
【０６６８】
中間体１４：６‐ブロモ‐３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジンの合成
【０６６９】
【化１４９】
0006662984.tif 000152
【０６７０】
工程１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物中の６‐ブロモ‐３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン（２１ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）、４‐クロロフェニルボロン酸（１１．２２ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７．７ｇ、１３０．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で６時間加熱し、その後水（２００ｍＬ）を添加した。析出物をろ過によって単離し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、６‐ブロモ‐３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジンを黄色がかった緑色固体として得た（１０．６ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ
３０９［Ｃ１３Ｈ８ＢｒＮ２Ｃｌ＋２Ｈ］＋
【０６７１】
工程２：４‐（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３．８１ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．９５ｇ、３２．７８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中のエチル４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（５ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温で順に添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、６時間還流し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、エチル４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾエートをオフホワイト色固体として得た（２．７ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９，２１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．４４（ｍ，９Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７２】
工程３：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾエート（２．７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．９ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、室温で５時間撹拌し、減圧濃縮すること
で、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸がオフホワイト色固体として得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０３（ｍ，６Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４０［Ｃ２１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６７３】
実施例９５：４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０６７４】
【化１５０】
0006662984.tif 000153
【０６７５】
ＤＭＦ（１１ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）メタノン（３８８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２２８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、（Ａ‐Ｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間加熱し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水および鹹水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣで精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た（１３０ｍｇ、４５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  純度９８．４％）；融点  １０６−１１６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｂｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｓ，２Ｈ），２．５１（ｂｓ，２Ｈ），２．３７（ｂｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６９．５，１４６．３，１３８．５，１３５．６，１３４．８，１３３．８，１３３．２，１２８．１，１２７．８，１２７．２，１２７．１，１２５．６，１２４．５，１２０．６，１１８．７，１１８．４，１１１．５，５５．３，４７．７，４６．０；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２２．３０［Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０６７６】
実施例９６：４‐（６‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０６７７】
【化１５１】
0006662984.tif 000154
【０６７８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（０．３３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．１８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を、まずカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により、および分取用ＨＰＬＣにより精製して、４‐（６‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（３９ｍｇ、１６．２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ＞９９）；融点  １１７−１３０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０９．１９［Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６７９】
実施例９７：４‐（６‐（４‐（１，４‐オキサゼパン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０６８０】
【化１５２】
0006662984.tif 000155
【０６８１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて、ＨＡＴＵ（０．３３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．１８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、および１，４‐オキサゼパン（６４ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温まで加温し、不活性雰囲気下にて１６時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により、続いて分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、４‐（６‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（１３０ｍｇ、５４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９．８５％）；融点  １０７−１１２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，５Ｈ），４．０９−３．８（ｍ，５Ｈ），３．７（ｂｓ，１Ｈ），３．６７（ｂ．ｓ，２Ｈ），２．１（ｂｓ，１Ｈ）；１．９（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２３．３２［Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６８２】
実施例９８：４‐（６‐（４‐（４‐エチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０６８３】
【化１５３】
0006662984.tif 000156
【０６８４】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（１３０μＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌し、続いて、１‐エチルピペラジン（７５μＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間撹拌し、次に水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐エチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（９３ｍｇ、７３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，５Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６８．４９，１４５．７３，１３７．７４，１３５．２４，１３５．０８，１３３．４９，１３３．１５，１２７．７３，１２７．６６，１２７．０２，１２５．７３，１２５．５１，１２４．４０，１２１．８２，１１８．７８，１１７．７６，１０９．７７，５１．４０，１１．６９；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３６［Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０６８５】
実施例９９：Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イル）アセタミド
【０６８６】
【化１５４】
0006662984.tif 000157
【０６８７】
工程１：ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１．６５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．６４１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチル４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（６９１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１
６時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメートをオフホワイト色固体として得た（８００ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｂｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｓ，１Ｈ），３．５５−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３６．２［Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０６８８】
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（８００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を、水（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、減圧下で濃縮乾固して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（６００ｍｇ、６１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ＞９９％）；融点  ２３３−２３５℃。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８（ｂｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３６．２［Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０６８９】
工程３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０５ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で４時間撹拌し、次に冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により、および分取用ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イル）アセタミドをオフホワイト色固体として得た（１００ｍｇ、４７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８．１％）；融点  １８８−２１０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｂｓ，１Ｈ），３．２３（ｂｓ，２Ｈ），２．０９（ｂｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｂｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７８．３９［Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６９０】
実施例１００：４‐（６‐（４‐（４‐（ジエチルアミノ）‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０６９１】
【化１５５】
0006662984.tif 000158
【０６９２】
メタノール（１５．０ｍＬ）中の４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、アセトアルデヒド（４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、触媒量の酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、０℃で２時間撹拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（９７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その後この反応物を、室温までゆっくり加温し２４時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５  により、続いて分取用ＨＰＬＣにより精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（ジエチルアミノ）‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（１００ｍｇ、４６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７．２％）；融点  ２０４−２０８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７１（ｍ，６Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，５Ｈ），３．８５−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｂｓ，１Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ），１．７４（ｂｓ，１Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９２．３４［Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０６９３】
実施例１０１：４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐モルホリノ‐２‐オキソエチル）ベンズアミド
【０６９４】
【化１５６】
0006662984.tif 000159
【０６９５】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（１３０μＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌し、続いて２‐（メチルアミノ）‐１‐モルホリノエタノン塩酸塩（１１５ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間撹拌し、次に水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製して、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐モルホリノ‐２‐オキソエチル）ベンズアミドを白色固体として得た（８７ｍｇ、６１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，５Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．５４（ｍ，８Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１７０．１６，１６６．０８，１４５．７１，１３７．６８，１３５．５４，１３５．０４，１３３．４９，１３３．１６，１２７．７５，１２７．６０，１２６．９５，１２５．７５，１２４．４２，１２１．８３，１１８．７８，１１７．７６，１０９．８０，６６．０６，５２．２１，４８．３７，４４．５３，４１．６８，３４．３９；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８０［Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０６９６】
実施例１０２：４‐（６‐（４‐（３‐オキソピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０６９７】
【化１５７】
0006662984.tif 000160
【０６９８】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（９０μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）、および２‐オキソピペラジン（２５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（３‐オキソピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（８０ｍｇ、９２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，５Ｈ），７．７８−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｂｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｓ．，１Ｈ），３．５５（ｂｓ，１Ｈ），３．２６（ｂｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．６５，１４５．７４，１３８．１２，１３５．０６，１３３．４８，１３３．１７，１２７．７５，１２８．００，１２５．６９，１２５．５５，１２４．４４，１２１．９３，１１８．７９，１１７．７６，１０９．７９；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２２［Ｃ２５Ｈ１９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０６９９】
実施例１０３：４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７００】
【化１５８】
0006662984.tif 000161
【０７０１】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（９０μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチルホモピペラジン（３１μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９０：１０）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（４７ｍｇ、５２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９７（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｂｓ，１Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６９．９４，１４５．７８，１３５．１０，１３３．５５，１３３．２２，１２７．８１，１２７．４７，１２７．０３，１２５．８０，１２５．５９，１２４．４７，１２１．８１，１１８．８４，１１７．８３，１０９．８４，４７．９８；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３６［Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７０２】
実施例１０４：４‐（６‐（４‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７０３】
【化１５９】
0006662984.tif 000162
【０７０４】
工程１：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１２９μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、および１‐Ｂｏｃ‐４‐（ピペリジン‐４‐イル）ピペラジン（９５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９６：４）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ
］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレートを白色固体として得た（５７ｍｇ、３３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６（ｂｓ．，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，５Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１７１．９３，１５５．７２，１４０．０９，１３６．３０，１３４．６７，１３４．４０，１３４．２５，１２９．５０，１２９．９６，１２８．７６，１２８．５５，１２８．１０，１２２．９２，１１９．４９，１１８．３０，１１２．８０，８２．１１，６４．１３，２８．５３；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５９１［Ｃ３５Ｈ３８Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０７０５】
工程２：ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２０％  ＴＦＡを添加した。この反応混合物を、室温で２０分間撹拌し、次に減圧濃縮した。この残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ、水、ギ酸  ０．１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを黄色固体として得た（４７ｍｇ、９９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８５（ｍ，１Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．４７，１５８．５２，１５８．１９，１３６．８４，１３５．７５，１３３．２５，１３１．８１，１２８．８５，１２７．５５，１２７．３８，１２５．１６，１２２．９２，１１８．５９，１１７．８７，１１５．４４，１１４．９２，１１１．０９，６１．８５，４５．２７；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９１［Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０７０６】
実施例１０５：４‐（６‐（４‐（１’‐メチル‐４，４’‐ビピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７０７】
【化１６０】
0006662984.tif 000163
【０７０８】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ
（１６８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１２９μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、および１‐メチル‐４，４’‐ビピペリジン（６４ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次にこれを、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９６：４）により精製し、続いて冷ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮで洗浄して、４‐（６‐（４‐（１’‐メチル‐４，４’‐ビピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（１３１ｍｇ、８９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，５Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．７０（ｍ，９Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６８．３９，１４５．６６，１３７．６０，１３５．０２，１３３．４４，１３３．０９，１２７．６９，１２７．４１，１２６．９４，１２５．６７，１２５．４６，１２４．３４，１２１．７４，１１８．７１，１１７．７１，１０９．７２，５３．１１，４５．６７；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ
５０５［Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７０９】
実施例１０６：４‐（６‐（４‐（４‐ヒドロキシ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７１０】
【化１６１】
0006662984.tif 000164
【０７１１】
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（３３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．２１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、および４‐メチルピペリジン‐４‐オール塩酸塩（１１５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次にこれを、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により、続いて分取用ＨＰＬＣにより精製して、４‐（６‐（４‐（４‐ヒドロキシ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（１００ｍｇ、４０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ＞９９％）；融点  １４９−１５４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，５Ｈ），７．８２−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｓ，１Ｈ），３．４１（ｂｓ，１Ｈ），３．２７（ｂｓ，２Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７．２６［Ｃ２７
Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０７１２】
実施例１０７：４‐（６‐（４‐（１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７１３】
【化１６２】
0006662984.tif 000165
【０７１４】
工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１１７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチル１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７：３）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボキシレートを白色固体として得た（１２０ｍｇ、７９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２２［Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０７１５】
工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボキシレートの溶液へ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に減圧濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０１％  ＨＣＯＯＨ）により精製して、４‐（６‐（４‐（１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（７８ｍｇ、６４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，４Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．００（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７３．６４，１６６．４０，１４７．４５，１４０．３１，１３６．３１，１３４．８５，１３４．７２，１３４．４３，１２９．５１，１２９．００，１２８．５９，１２７．８４，１２６．６３，１２２．９２，１１９．５３，１１８．５３，１１２．７９，４６．７３，４５．８７，４３．４６，２７．４８；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２２［Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７１６】
実施例１０８：４‐（６‐（４‐（４‐（ピペリジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７１７】
【化１６３】
0006662984.tif 000166
【０７１８】
工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（３３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（２３５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（３１２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た（２３９ｍｇ、６９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．００−３．６９（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４９（ｍ，５Ｈ），２．１９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３８（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５９１［Ｃ３５Ｈ３８Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋
【０７１９】
工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの溶液へ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４：１）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（ピペリジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをピンク色固体として得た（１４１ｍｇ、４８％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，４Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．２８−３．０６（ｍ，５Ｈ），３．００−２．８３（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｍ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．７８，１６３．５９，１６３．２４，１６２．９０，１６２．５６，１４５．１５，１３９．２２，１３７．１４，１３５．６５，１３４．５３，１３３．４５，１３０．８７，１３０．２８，１３０．２０，１２９．３７，１２８．９６，１２８．８６，１２８．７３，１２７．２３，１２３．６５，１１９．７５，１１９．３６，１１６．９４，１１３．７５，６２．６６，４７．１８，４５．１３，４４．４３，４２．５８，２９．７０，２８．９４；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９１［Ｃ３５Ｈ３０Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０７２０】
実施例１０９：４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７２１】
【化１６４】
0006662984.tif 000167
【０７２２】
工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＭ（１３４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（５０４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（１９５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、水で希釈し、ろ過して、ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメート淡黄色固体として得た（３２５ｍｇ、５５％、ＬＣ‐ＭＳ  ７８．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）
【０７２３】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イルカルバメート（３２５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、減圧濃縮して粗生成物が得られ、これを分取用ＨＰＬＣで精製して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（３０ｍｇ、２１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７．３％）；融点  １２９−１３８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｂｓ，１Ｈ），３．５７（ｂｓ，１Ｈ），３．０７−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｂｓ，２Ｈ），１．２３（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２２．２４［Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７２４】
実施例１１０：Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロアセタミド
【０７２５】
【化１６５】
0006662984.tif 000168
【０７２６】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン中の無水トリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、減圧下にて濃縮乾固して、粗化合物を得た。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロアセタミドを白色固体として得た（１２０ｍｇ、３３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７．７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，５Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１８．３１［Ｃ２８Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０７２７】
実施例１１１：Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）メタンスルホンアミド
【０７２８】
【化１６６】
0006662984.tif 000169
【０７２９】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４‐（６‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．４２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ
２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、減圧下にて濃縮乾固して、粗化合物を得た。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）メタンスルホンアミドをオフホワイト色固体として得た（６０ｍｇ、４２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９．０２％）；融点  ２１１−２１５℃、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｂｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｂｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｂｓ，２Ｈ），１．４５（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５００［Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋
【０７３０】
実施例１１２：４‐（６‐（４‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７３１】
【化１６７】
0006662984.tif 000170
【０７３２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（０．３３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．１８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ‐ジメチルピペリジン‐４‐アミン（８１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、０℃から室温まで１６時間撹拌し、次にこれを、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（ジメチルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（１４０ｍｇ、５７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ＞９９％）；融点  １２８−１３２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｑ，２Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．６５（ｂｓ，１Ｈ），３．１５−２．８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｓ，６Ｈ），１．９−１．６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５０．３［Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７３３】
実施例１１３：４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐エチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７３４】
【化１６８】
0006662984.tif 000171
【０７３５】
工程１：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（１３０μＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌し、続いてｔｅｒｔ‐ブチル４‐エチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（１３４ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間撹拌し、次に水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、白色固体を得た（４５ｍｇ、２８％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５０［Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０７３６】
工程２：ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐エチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３で中和し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：９：１）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐エチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（６ｍｇ、１６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，５Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．５４（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．５１（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５１［Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７３７】
実施例１１４：４‐（６‐（４‐（２，７‐ジアザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７３８】
【化１６９】
0006662984.tif 000172
【０７３９】
工程１：ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（７８２．９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．０３ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）、および１‐メチルピペラジン（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次にこれを水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐２，７‐ジアザスピロ［３．５］ノナン‐２‐カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た（４４０ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．６７（ｍ，５Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５７３．１［Ｃ２６Ｈ２９ＩＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋
【０７４０】
工程２：４‐シアノフェニルボロン酸（１３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０：１０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ‐ブチル７‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐２，７‐ジアザスピロ［３．５］ノナン‐２‐カルボキシレート（４４０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン雰囲気下、室温で順に添加した。この反応混合物を、６時間還流し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（２，７‐ジアザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを得た（２５０ｍｇ、５９％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，４Ｈ），７．８５−７．７３（ｍ，６Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｂｓ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４８［Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０７４１】
工程３：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４‐（６‐（４‐（２，７‐ジアザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を、水（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、減圧下にて濃縮乾固して、粗化合物を得た。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐イル）（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）フェニル）メタノンを褐色固体として得た（８０ｍｇ、１６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７．２３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，５Ｈ），７．８５−７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，３Ｈ），７．７６−７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，３Ｈ），４．０１（ｂｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｓ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４８．２６［Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７４２】
実施例１１５：４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐（２‐モルホリノ‐２‐オキソエチル）ベンズアミド
【０７４３】
【化１７０】
0006662984.tif 000173
【０７４４】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（１３０μＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌し、続いて２‐アミノ‐１‐モルホリノエタノン（１０６ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間撹拌し、次にこれを、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製して、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐（２‐モルホリノ‐２‐オキソエチル）ベンズアミドを白色固体として得た（８４ｍｇ、６１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，７Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６７．２０，１６５．８２，１４５．７６，１３９．３９，１３５．１１，１３３．４９，１３３．２８，１３３．１７，１２７．９２，１２７．７５，１２６．８８，１２５．５７，１２５．５２，１２４．４６，１２１．９７，１１８．７９，１１７．７６，１０９．７９，６６．０４，４４．６１，４１．７８，４０．８１；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６６［Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０７４５】
実施例１１６：４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）ベンズアミド
【０７４６】
【化１７１】
0006662984.tif 000174
【０７４７】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ
（１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（１３０μＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌し、続いて２‐モルホリノエタナミン（７７μＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間撹拌し、次にこれを、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）ベンズアミドを白色固体として得た（９０ｍｇ、６７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６５．５９，１４５．６９，１３９．１７，１３５．０５，１３３．５４，１３３．４２，１３３．０９，１２７．７５，１２７．６５，１２６．７７，１２５．５１，１２５．４４，１２４．３７，１２１．８５，１１８．７１，１１７．６９，１０９．７２，６５．９２，５７．０９，５３．０４；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５２［Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０７４８】
実施例１１７：４‐（６‐（４‐（１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７４９】
【化１７２】
0006662984.tif 000175
【０７５０】
工程１：ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（１５５μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌し、続いてｔｅｒｔ‐ブチル１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐１‐カルボキシレート塩酸塩（２０５ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間撹拌し、次にこれを、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル９‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐１‐カルボキシレートを白色固体として得た（１９２ｍｇ、９４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，５Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５１（ｍ，９Ｈ），１．４０（ｂｓ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７６［Ｃ３５Ｈ３７Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０７５１】
工程２：ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル９‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐１‐カルボキシレート（１８３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、次に固体ＮａＨＣＯ３で中和し、続いて水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９２：８）により精製して、４‐（６‐（４‐（１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（９６ｍｇ、６４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，５Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｂｓ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６８．６４，１４５．７３，１３７．８０，１３５．２６，１３５．０８，１３３．４９，１３３．１６，１２７．７５，１２７．４４，１２７．０９，１２５．７１，１２５．５１，１２４．４２，１２１．８１，１１８．７８，１１７．７８，１１５．７６，１０９．７９，５３．６６，２２．９２，１７．８０；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７６［Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７５２】
実施例１１８：４‐（６‐（４‐（１‐アセチル‐１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７５３】
【化１７３】
0006662984.tif 000176
【０７５４】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４‐（６‐（４‐（１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（２６μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を、続いて塩化アセチル（１０μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、０℃で撹拌し、３０分間かけて室温まで加温した。次にこの反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：９：１）により精製して、４‐（６‐（４‐（１‐アセチル‐１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（１４ｍｇ、４３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．
７３（ｍ，５Ｈ），３．９６−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１８［Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０７５５】
実施例１１９：４‐（６‐（４‐（１‐メチル‐１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７５６】
【化１７４】
0006662984.tif 000177
【０７５７】
アセトニトリル（３ｍＬ）および酢酸（１．７ｍＬ）中の４‐（６‐（４‐（１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（１０４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（７０ｍｇ）の混合物を、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ）で処理した。この反応混合物を、２４時間撹拌し、次にこれを、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：９：１）により精製して、４‐（６‐（４‐（１‐メチル‐１，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（４９ｍｇ、４５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．７７（ｂｓ，１Ｈ），３．２４（ｂｓ，２Ｈ），２．９４（ｂｓ，２Ｈ），２．５６（ｂｓ，３Ｈ），２．０１−１．５２（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．７２，１４６．３４，１３８．６２，１３４．７８，１３３．７９，１３３．２５，１２７．９５，１２７．８４，１２７．２３，１２７．１９，１２５．６８，１２４．５２，１２０．６１，１１８．７３，１１８．４３，１１１．６０，５０．０３，３５．９９，２２．１２，２１．７８，１８．９４；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９０［Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７５８】
実施例１２０：４‐（６‐（４‐（４‐ヒドロキシ‐４‐フェニルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７５９】
【化１７５】
0006662984.tif 000178
【０７６０】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（１３０μＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌し、続いて４‐フェニルピペリジン‐４‐オール（１０５ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間撹拌し、次に水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ、水、ギ酸  ０．１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐ヒドロキシ‐４‐フェニルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（５２ｍｇ、３５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，５Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｓ，１Ｈ），１．９６（ｂｓ，２Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６８．４４，１４９．１１，１４５．６６，１３７．４２，１３５．８０，１３４．９９，１３３．４４，１３３．０８，１２７．７９，１２７．６６，１２７．４７，１２６．９１，１２６．３２，１２５．７４，１２５．４９，１２４．６９，１２４．３３，１２１．７１，１１８．７１，１１７．６７，１０９．６９，７０．０７；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９９［Ｃ３２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０７６１】
実施例１２１：４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）エチル）ベンズアミド
【０７６２】
【化１７６】
0006662984.tif 000179
【０７６３】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（１３０μＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌し、続いて２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）エタナミン（８４ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間撹拌し、次にこれを水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を、ＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）エチル）ベンズアミドを白色固体として得た（３６ｍｇ、２６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３−７．９９（ｍ，５Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂ．ｓ，３Ｈ），３．０２−２．５６（ｍ．，１１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１４５．６８，１３９．２５，１３５．０５，１３３．４２，１３３．０９，１２７．７６，１２７．６７，１２６．７８，１２５．４９，１２５．４４，１２４．３７，１２１．８４，１１８．７１，１１７．７１，１０９．７５，５５．７７，５２．６７，４９．４８，２０．６５；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６５［Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７６４】
実施例１２２：４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ベンズアミド
【０７６５】
【化１７７】
0006662984.tif 000180
【０７６６】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（１３０μＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌し、続いてＮ‐メチルピリジン‐４‐アミン（６４ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間撹拌し、次にこれを、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／水／ギ酸  ０．１％）により精製して、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）ベンズアミドを白色固体として得た（２０ｍｇ、１６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４３（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．９８（ｍ，５Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１６９．３３，１５１．３９，１５０．４０，１４５．７２，１３８．１８，１３５．０９，１３４．８３，１３３．４５，１３３．１５，１２９．
１０，１２７．７６，１２６．５３，１２５．３２，１２５．２２，１２４．６９，１２１．８８，１２０．５０，１１８．７８，１１７．７２，１０９．７９，３７．０４；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３０［Ｃ２７Ｈ１９Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７６７】
実施例１２３：４‐（６‐（４‐（４‐（アミノメチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７６８】
【化１７８】
0006662984.tif 000181
【０７６９】
工程１：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１２９μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、および４‐（ｂｏｃ‐アミノメチル）ピペリジン（９５ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次にこれを、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９６：４）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）メチルカルバメートを白色固体として得た（１５７ｍｇ、９９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，５Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３６［Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０７７０】
工程２：ｔｅｒｔ‐ブチル（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）メチルカルバメート（７０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）へ、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の２０％  ＴＦＡを添加した。この反応混合物を、室温で２０分間撹拌し、次に減圧濃縮した。この残渣へ、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ギ酸  ０．１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（アミノメチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（２６ｍｇ、４６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．
２０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７１．９６，１４７．４４，１４０．０３，１３６．６６，１３４．８４，１３４．７２，１３４．３９，１２９．４４，１２８．８４，１２８．６１，１２８．５０，１２７．８０，１２６．５６，１２２．８３，１１９．５０，１１８．４８，１１２．７２，４５．７０，３６．３２；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３６［Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７７１】
実施例１２４：４‐（６‐（４‐（４‐（２‐アミノエチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７７２】
【化１７９】
0006662984.tif 000182
【０７７３】
工程１：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１２９μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチル２‐（ピペリジン‐４‐イル）エチルカルバメート（１０１ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次にこれを、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）エチルカルバメートを白色固体として得た（７９ｍｇ、４９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，４Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３５（ｂｓ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７０（ｂｓ，１Ｈ），１．８５−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５０［Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋
【０７７４】
工程２：ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）エチルカルバメート（７０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）へ、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の２０％  ＴＦＡを添加した。この反応混合物を、室温で２０分間撹拌し、次にこれを減圧濃縮した。この残渣へ、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ／水／ギ酸  ０．１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（２‐アミノエチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（１６ｍｇ、２９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
２Ｈ），４．７５−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．８９，１４７．４４，１３９．９３，１３６．８２，１３４．８４，１３４．７１，１３４．３９，１２９．４３，１２８．８１，１２８．６４，１２８．４８，１２７．８１，１２６．５５，１２２．８１，１１９．５０，１１８．４７，１１２．７１，３８．５３，３５．５０，３４．６１；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５０［Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７７５】
実施例１２５：４‐（６‐（４‐（４‐（ピリジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７７６】
【化１８０】
0006662984.tif 000183
【０７７７】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１２９μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、および１‐（４‐ピリジニル）‐ピペラジン（５８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９２：８）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（ピリジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（３４ｍｇ、２４％、ＡＵＣ
ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．９５−３．６８（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ１６８．９８，１５６．５３，１４５．７６，１４０．３８，１３８．１３，１３５．１１，１３４．７６，１３３．５１，１３３．１９，１２７．９１，１２７．７９，１２７．１０，１２５．７０，１２５．５５，１２４．４６，１２１．９２，１１８．８１，１１７．８１，１０９．８３，１０７．５６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８５［Ｃ３０Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０７７８】
実施例１２６：４‐（６‐（４‐（４‐ベンゾイルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７７９】
【化１８１】
0006662984.tif 000184
【０７８０】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１２９μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、および１‐ベンゾイルピペラジン（６７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９２：８）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐ベンゾイルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（７５ｍｇ、５０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．４３（ｍ，５Ｈ），４．００−３．４０（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７２．９０，１７２．３４，１４７．４９，１４０．２９，１３６．５０，１３６．１１，１３４．８７，１３４．７６，１３４．４３，１３１．４３，１２９．８７，１２９．４８，１２９．２２，１２８．６３，１２８．５９，１２８．２１，１２７．８５，１２６．６１，１２２．９２，１１９．５５，１１８．５１，１１２．７６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１２［Ｃ３２Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７８１】
実施例１２７：４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐（４‐（４‐メチルピペリジン‐１‐イル）フェニル）ベンズアミド
【０７８２】
【化１８２】
0006662984.tif 000185
【０７８３】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（９０μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）、および４‐（４‐メチルピペリジン‐１‐イル）アニリン（４７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、冷ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物で洗浄し、得られた析出物を、さらに冷ＣＨ３ＣＮで洗浄して、４‐（３‐（４‐シ
アノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐（４‐（４‐メチルピペリジン‐１‐イル）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た（１７ｍｇ、１７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｂｓ，１Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ１６４．９３，１４５．８２，１３９．７３，１３９．２９，１３７．６３，１３５．２０，１３４．０３，１３３．５３，１３３．２１，１２８．３７，１２７．７８，１２６．９５，１２６．７０，１２５．５５，１２４．５１，１２２．０８，１２０．６７，１１８．８２，１１７．８５，１０９．８６．３７．７２；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１２［Ｃ３３Ｈ２９Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７８４】
実施例１２８：４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）フェニル）ベンズアミド
【０７８５】
【化１８３】
0006662984.tif 000186
【０７８６】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（９０μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）、および４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）アニリン（５１ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次にこれを、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ、水、ギ酸  ０．１％）により精製して、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た（４０ｍｇ、３７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，８Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１６８．１２，１４７．４７，１４１．６２，１３９．１７，１３５．７６，１３４．８２，１３４．７４，１３４．５３，１３４．４０，１３１．０８，１２９．５６，１２９．４４，１２８．４９，１２８．３０，１２７．７９，１２６．６１，１２２．９５，１２２．１８，１１９．５１，１１８．４８，１１２．７２，６３．１４，５５．５５，５３．１５
，４５．６５；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２７［Ｃ３３Ｈ３０Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０７８７】
実施例１２９：４‐（（４‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐イル）メチル）ベンズアミド
【０７８８】
【化１８４】
0006662984.tif 000187
【０７８９】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１１３μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）、および４‐（１‐ピペラジニルメチル）ベンズアミド二塩酸塩（７２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次にこれを、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液  ＡＣＮ、水、ギ酸  ０．１％）により精製して、４‐（（４‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐イル）メチル）ベンズアミドを白色固体として得た（７ｍｇ、７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，５Ｈ），７．９６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｂｓ，２Ｈ），７．３４（ｂｓ，１Ｈ），３．８０−３．４０（ｍ，８Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４１［Ｃ３３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０７９０】
実施例１３０：４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐３‐オキソピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７９１】
【化１８５】
0006662984.tif 000188
【０７９２】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（９０μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）、および１‐メチルピペラジン‐２‐オン（３７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次にこれを、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル
、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９６：４）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐３‐オキソピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（６４ｍｇ、５７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．９７−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７１．７２，１４７．４４，１４０．５３，１３５．５１，１３４．８１，１３４．７２，１３４．３８，１２９．４２，１２９．２７，１２８．５６，１２８．５２，１２７．７９，１２６．５８，１２２．９３，１１９．５０，１１８．４７，１１２．７０，３４．６８；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３６［Ｃ２６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０７９３】
実施例１３１：４‐（６‐（４‐（４‐フェニルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７９４】
【化１８６】
0006662984.tif 000189
【０７９５】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（９０μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）、および４‐フェニルピペラジン（３８μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＥｔＯＡｃ）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐フェニルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（８３ｍｇ、８４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，５Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ１６８．６６，１５０．７４，１４５．７７，１３７．８６，１３５．１８，１３５．１０，１３３．５２，１３３．１９，１２８．９９，１２７．７９，１２７．７７，１２７．０９，１２５．７７，１２５．５７，１２４．４５，１２１．８８，１１９．４０，１１８．８１，１１７．７９，１１５．９４，１０９．８１；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８４［Ｃ３１Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７９６】
実施例１３２：４‐（６‐（４‐（４‐ベンジルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０７９７】
【化１８７】
0006662984.tif 000190
【０７９８】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（９０μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）、および４‐ベンジルピペラジン（４３μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次にこれを水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９６：４）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐ベンジルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（４８ｍｇ、４７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．７９（ｂｓ，１Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，５Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ１６８．５４，１４５．７５，１３７．７７，１３７．７４，１３５．２８，１３５．０９，１３３．５１，１３３．１８，１２８．８９，１２８．２１，１２７．７６，１２７．７０，１２７．０４，１２５．７５，１２５．５４，１２４．４３，１２１．８３，１１８．８１，１１７．７９，１０９．８０，６１．８３；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９８［Ｃ３２Ｈ２７Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０７９９】
実施例１３３：４‐（６‐（４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８００】
【化１８８】
0006662984.tif 000191
【０８０１】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（９０μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）、および１‐メチル‐４‐（ピペリジン‐４‐イル）ピペラジン（４５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８
、溶出液  ＡＣＮ、水、ギ酸  ０．１％）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（２３ｍｇ、２２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７５−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．５５（ｍ，９Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７１．８７，１４０．０１，１３６．７５．１３４．８９，１３４．７５，１３４．４４，１２９．４８，１２８．８９，１２８．７１，１２８．５３，１２７．８９，１２２．８９，１１９．５６，１１８．５１，１１２．７５，６２．６５，５５．８３，４５．５５；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０５［Ｃ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０８０２】
実施例１３４：４‐（６‐（４‐（４‐モルホリノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８０３】
【化１８９】
0006662984.tif 000192
【０８０４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（０．３３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．１８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、および４‐（ピペリジン‐４‐イル）モルホリン（１０８．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、０℃から室温まで１６時間撹拌し、次にこれを水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により、続いて分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐モルホリノピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（１４０ｍｇ、５０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８．７％）；融点  １３１−１４１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９１（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，５Ｈ），３．０１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４９２．２３［Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０８０５】
実施例１３５：４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐４‐（５‐メチル‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ
］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８０６】
【化１９０】
0006662984.tif 000193
【０８０７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２‐メチル‐５‐（４‐メチルピペリジン‐４‐イル）‐１，３，４‐オキサジアゾール  Ｂ（１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、続いてＮＭＭ（０．０９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐４‐（５‐メチル‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（６０ｍｇ、２７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９５．３％）、融点：１５０−１６０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｂｓ，１Ｈ），３．３１（ｂｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｂｓ，２Ｈ），１．７０（ｂｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０３．３４［Ｃ３０Ｈ２６Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０８０８】
実施例１３６：４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８０９】
【化１９１】
0006662984.tif 000194
【０８１０】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．１７ｍＬ、１．５４７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチル４‐メチル‐４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）ピペリジン塩酸塩（１２６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、
不活性雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチル‐４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（８０ｍｇ、３８％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７．２％）；融点  ２２３−２２６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，６Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，６Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８７．５［Ｃ３０Ｈ２６Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０８１１】
実施例１３７：４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８１２】
【化１９２】
0006662984.tif 000195
【０８１３】
工程１：エタノール（５０ｍＬ）中の５‐ブロモ‐４‐メチルピリジン‐２‐アミン（８ｇ、４２．７８ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド水溶液（約５０重量％）（２７．５２ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、１００℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、鹹水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下にて完全に除去して、６‐ブロモ‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジンを褐色固体として得た（８．５ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（９５％）  ｍ／ｚ  ２１１［Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２＋Ｈ］＋
【０８１４】
工程２：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６‐ブロモ‐７‐メチルイミダゾ（１，２‐ａ）ピリジン（９ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（９．５２ｇ、１１６．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて、ヨウ素（１２．０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。析出物をろ過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、６‐ブロモ‐３‐ヨード‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジンを薄灰色固体として得た（６ｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１５】
工程３：１，４‐ジオキサン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の６‐ブロモ‐３
‐ヨード‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン（５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、４‐シアノフェニルボロン酸（２．４１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（６．３２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）および鹹水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４‐（６‐ブロモ‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを得た（２．７２ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１６】
工程４：１，４‐ジオキサン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の４‐（６‐ブロモ‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２．７ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、４‐（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．８５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．６８ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃で１時間加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）および鹹水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、１．６ｇ（５０％）のエチル４‐（３‐（４‐シアノフェニル）‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，５Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）２．１−２．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１７】
工程５：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾエート（１．６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．４１１ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、ＳＭが存在しないこと、および極性スポットの形成が示された。この反応混合物を減圧濃縮することで、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸がオフホワイト色固体として得られ（９００ｍｇ、６４％）、これを、精製を行わずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，５Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）２．１−２．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１８】
工程６：ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．１５５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ‐ブチル４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（１６５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次に水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。
粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメートをオフホワイト色固体として得た（３００ｍｇ、７７％、ＬＣ‐ＭＳ  ９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９４（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｂｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１９】
工程７：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１‐（４‐（３‐（４‐シアノフェニル）‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾイル）‐４‐メチルピペリジン‐４‐イルカルバメート（３００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を、水（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、減圧下で濃縮乾固して、４‐（６‐（４‐（４‐アミノ‐４‐メチルピペリジン‐１‐カルボニル）フェニル）‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（１００ｍｇ、４６％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ
９５．５％）；融点  １２４−１３２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９４（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｂｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ
４５０．３１［Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０８２０】
実施例１３８：４‐（７‐メチル‐６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８２１】
【化１９３】
0006662984.tif 000196
【０８２２】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）‐７‐メチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（３２２ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．１５８ｍＬ、１．１３２ｍｍｏｌ）、および１‐メチルピペラジン（０．０６８ｍＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次にこれを水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により、続いて分取用ＨＰＬＣにより精製して、４‐（７‐メチル‐６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリ
ルをオフホワイト色固体として得た（１００ｍｇ、５０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７．６％）；融点  １６２−１６４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｂｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｓ，２Ｈ），２．５４−２．３４（ｂｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３６．２７［Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０８２３】
実施例１３９：４‐（６‐（２‐メチル‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８２４】
【化１９４】
0006662984.tif 000197
【０８２５】
工程１：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２‐メチル‐４‐ブロモ安息香酸（２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＭ（１．８７ｇ、１８．６０４ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（５．３ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。１‐メチルピペラジン（１．３９ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、（４‐ブロモ‐２‐メチルフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを褐色固体として得た（１．９ｇ、７０％、ＡＵＣ  ＬＣ‐ＭＳ  ９８％）。
【０８２６】
工程２：１，４‐ジオキサン（３０ｍＬ）中の（４‐ブロモ‐２‐メチルフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（１．９ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４１．８８ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで３０分間脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１４０．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１０６．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、再度アルゴンで３０分間脱気し、この反応混合物を、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮することで、粗（２‐メチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンが褐色液体として得られ（約１．３ｇ）、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４５
【０８２７】
工程３：１，４‐ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（３．９５ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）、（２‐メチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（１．３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃で１時間加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより、続いて分取用ＨＰＬＣにより精製して、４‐（６‐（２‐メチル‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１
，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを得た（４５ｍｇ、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ＞９９％）；白色固体；融点  １６９−１７３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｓ，２Ｈ），２．５１（ｂｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３６［Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０８２８】
実施例１４０：４‐（６‐（２‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８２９】
【化１９５】
0006662984.tif 000198
【０８３０】
工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２‐フルオロ‐４‐ブロモ安息香酸（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＭ（９２２ｍｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。１‐メチルピペラジン（６８４ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを褐色固体として得た（１．６ｇ、１００％、ＬＣ‐ＭＳ  ８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０２
【０８３１】
工程２：１，４‐ジオキサン（３０ｍＬ）中の（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（１．６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．４５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５６ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで３０分間脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１１６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（８８．４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加し、再度アルゴンで３０分間脱気し、この反応混合物を、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮することで、２‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニルボロン酸が褐色液体として得られ（９００ｍｇ、ＬＣ‐ＭＳ  ５５％）、これを精製せずに次の工程で用いた。
【０８３２】
工程３：１，４‐ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）、２‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニルボロン酸（９００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７１１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃で１時間加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を、水および鹹水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製して、４‐（６‐（２‐メチル‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを得た（３５ｍｇ、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９．５６％）；融点  １７０−１
７４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，５Ｈ），７．７９−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｓ，２Ｈ），２．６１（ｂｓ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４０．４０［Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０８３３】
実施例１４１：４‐（６‐（３‐クロロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８３４】
【化１９６】
0006662984.tif 000199
【０８３５】
工程１：１，４‐ジオキサン（１４ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（４３６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、３‐クロロ‐４‐（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７７５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８５ｍｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃で１時間加熱し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。続いて、有機層を水および鹹水で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、エチル２‐クロロ‐４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾエートを得た（１ｇ、９０％）。この生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０８３６】
工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２‐クロロ‐４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾエート（１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２６１ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮し、次に水で希釈し、硫酸水素カリウムで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、これを乾燥し、減圧濃縮して、３００ｍｇ（３８％）の２‐クロロ‐４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸を黄色固体として得た（ＬＣ‐ＭＳ  ６８％）。
【０８３７】
工程３：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２‐クロロ‐４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＭ（１６２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（４５８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。１‐メチルピペラジン（１２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、水で希釈し、ろ過することで固体が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによりさらに精製して、４‐（６‐（３‐クロロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（６０ｍｇ、２４％）；融点  １４３−１５７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｂｓ，２Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，４
Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５６．３２［Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０８３８】
実施例１４２：４‐（６‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８３９】
【化１９７】
0006662984.tif 000200
【０８４０】
工程１：１，４‐ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の４‐（エトキシカルボニル）‐３‐フルオロフェニルボロン酸（１．２９ｇ、６．０９１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．２２ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで３０分間脱気した。（Ａ‐Ｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（２９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、再度アルゴンで３０分間脱気し、この反応混合物を、９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、水で洗浄した。有機層を、濃縮し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９６．５：３．５）により精製して、２‐フルオロ‐４‐（イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾエートを得た（１．１６ｇ、８１％、ＡＵＣ  ＬＣ‐ＭＳ  ８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）ｐｐｍ  δ９．１（ｓ，１Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，５Ｈ），４．３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋１）
【０８４１】
工程２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２‐フルオロ‐４‐（イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾエート（１．１６ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＩＳ（１．１０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１００℃で３時間撹拌した。水をこの反応混合物に添加して生成物の析出を誘発し、これをろ過し、減圧乾燥して、エチル２‐フルオロ‐４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾエートを得た（１．２ｇ、７５％、ＡＵＣ  ＬＣ‐ＭＳ  ９２．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，６Ｈ），４．３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋１）
【０８４２】
工程３：１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエチル２‐フルオロ‐４‐（３‐ヨードイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）ベンゾエート（９００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、および４‐シアノフェニルボロン酸（３９４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９４９ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。（Ａ‐Ｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（１２９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加し、再度アルゴンで３０分間脱気し、この反応混合物を、９０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ
により、ＳＭが存在しないことが示された。この反応混合物を、水で洗浄した。有機層を、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９６．５：３．５）により精製して、エチル４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐２‐フルオロベンゾエートを得た（６００ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）ｐｐｍ  δ８．９（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，６Ｈ），４．３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋１）
【０８４３】
工程４：ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解したエチル４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐２‐フルオロベンゾエート（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ（１３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了が示された後、この反応混合物を、クエン酸に添加し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗化合物を再結晶によって精製して、４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐２‐フルオロ安息香酸を得た（４５０ｍｇ、８１％、ＡＵＣ  ＬＣ‐ＭＳ  ８３．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）ｐｐｍ  δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋１）
【０８４４】
工程５：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐２‐フルオロ安息香酸（４５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＭ（０．２８ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（９５７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２０分間撹拌した。１‐メチルピペラジン（０．１３８ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、４‐（６‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（１５０ｍｇ、２７．１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７．４％）；融点  １７６−１８５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，５Ｈ），７．８４−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｓ，２Ｈ），３．２６（ｂｓ，４Ｈ），２．３７（ｂｓ，２Ｈ），２．２７（ｂｓ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４０［Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０８４５】
実施例１４３：４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８４６】
【化１９８】
0006662984.tif 000201
【０８４７】
工程１：１，４‐ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（３．９５ｇ、１３．３３
ｍｍｏｌ）、（２‐メトキシ‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（４．９ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．８ｇ、２７．２２ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７８５．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより、および分取用ＨＰＬＣにより精製して、４‐（６‐（３‐メトキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（５４ｍｇ、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８．１％）；融点  １２１−１３４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｂｓ，２Ｈ），３．３２（ｂｓ，２Ｈ），２．６１−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５２［Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０８４８】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４‐（６‐（３‐メトキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、続いてＢＢｒ３（７３８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を滴下することで反応停止し、続いてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。続いて、有機層を水および鹹水で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９９／１から９７／３）により、および分取用ＨＰＬＣにより精製して、４‐（６‐（３‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（８０ｍｇ、２０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８．７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｂｓ，４Ｈ），２．２９（ｂｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３８．２［Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０８４９】
実施例１４４：４‐（６‐（３‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８５０】
【化１９９】
0006662984.tif 000202
【０８５１】
工程１：１，４‐ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２．３８ｇ、８ｍｍｏｌ）、（３‐メトキシ‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラ
ン‐２‐イル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（２．８８ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで３０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、再度アルゴンで３０分間脱気し、この反応混合物を、９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製して、４‐（６‐（２‐メトキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（１ｇ、２８％、ＡＵＣ  ９９．３％）；融点  １２３−１７８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．５６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ），２．６０（ｂｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５２．３６［Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０８５２】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４‐（６‐（２‐メトキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．１０８６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、続いてＢＢｒ３（１．７２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、３０分間、４０℃に加熱した。完了後、この反応混合物を、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を滴下することで反応停止し、続いてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９９：１から９７：３）により精製して、４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（１００ｍｇ、２０％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６．８）；融点  ２６３−２７２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９３（ｍ，５Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｂｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３８［Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【０８５３】
実施例１４５：４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８５４】
【化２００】
0006662984.tif 000203
【０８５５】
工程１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２‐トリフルオロメチル‐４‐ブロモ安息香酸（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＭ（７５５ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（２．１４ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。１‐メチ
ルピペラジン（４１１ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００：０から６０：４０）により精製して、（４‐ブロモ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノンを赤色液体として得た（１．２ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｂｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｓ，２Ｈ），２．４５（ｂｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５６】
工程２：１，４‐ジオキサン（２０ｍＬ）中の４‐ブロモ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（１．２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮することで、（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（６００ｍｇ）が褐色液体として得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０８５７】
工程３：１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４‐（６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（３９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、再度アルゴンで３０分間脱気し、この反応混合物を、９０℃で１時間加熱した。ＴＬＣにより、ＳＭが存在しないことが示された。この反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た（４０ｍｇ、８％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ＞９９％）；融点  １２６−１３１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，５Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｂｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｓ，１Ｈ），３．２６（ｂｓ，２Ｈ），２．５０（ｂｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９０［Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋
【０８５８】
実施例１４６：４‐（６‐（３‐アミノ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８５９】
【化２０１】
0006662984.tif 000204
【０８６０】
工程１：１，４‐ジオキサン（１５ｍＬ）中の（４‐ブロモ‐２‐ニトロフェニル）（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（７５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６２３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６７５ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３８ｍｇ、０．０６８７ｍｍｏｌ）を添加し、再度アルゴンで３０分間脱気し、この反応混合物を、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮することで、（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）（２‐ニトロ‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）メタノン（４００ｍｇ）が褐色液体として得られ、これは、直接質量分析により、所望されるｍ／ｚを示した。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０８６１】
工程２：１，４‐ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）（２‐ニトロ‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）メタノン（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４５１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。（Ａ‐Ｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、再度アルゴンで３０分間脱気し、この反応混合物を、９０℃で１時間加熱した。この反応混合物に水を添加して析出を誘発し、これをろ過して粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９６．５：３．５）により精製して、４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）‐３‐ニトロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルを得た（３４０ｍｇ、６８．５％、ＬＣ‐ＭＳ  ８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ，），７．８（ｓ，４Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９（ｂｓ，１Ｈ），３．７（ｂｓ，１Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），２．５（ｂｓ，２Ｈ），２．３（ｓ，５Ｈ）
【０８６２】
工程３：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）‐３‐ニトロフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（３４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＳｎＣｌ２（４９２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃で２時間加熱した。仕上げ処理およびカラムクロマトグラフィによる精製を行って、４‐（６‐（３‐アミノ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（１２０ｍｇ、９９．２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ＞９９％）；融点  ２１８−２２２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９９（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｓ，４Ｈ），２．３１（ｂｓ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０８６３】
実施例１４７：４‐（６‐（３‐（ジエチルアミノ）‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８６４】
【化２０２】
0006662984.tif 000205
【０８６５】
メタノール（２０ｍＬ）中の４‐（６‐（３‐アミノ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ）の溶液へ、ホルムアルデヒド（６ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（４当量）を０℃で添加し、この反応混合物を、室温で６時間撹拌した。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製することで（１５０ｍｇ、７５％）が得られ、これをさらに分取用ＨＰＬＣにより精製して、４‐（６‐（３‐（ジメチルアミノ）‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（９０ｍｇ、４５％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７．５２％）；融点  １６１−１６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｂｓ，２Ｈ），２．３４（ｂｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６５［Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０８６６】
実施例１４８：４‐（６‐（３‐（ジエチルアミノ）‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８６７】
【化２０３】
0006662984.tif 000206
【０８６８】
メタノール（２０ｍＬ）中の４‐（６‐（３‐アミノ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ）の溶液へ、アセトアルデヒド（４ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（４当量）を０℃で添加し、この反応混合物を、室温で６時間撹拌した。この反応混合物を、ＮａＨＳＯ４溶液で塩
基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮することで、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製することで、所望される生成物が得られ（９０ｍｇ、９０％）、これをさらに分取用ＨＰＬＣにより精製して、４‐（６‐（３‐（ジエチルアミノ）‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た（７０ｍｇ、３１％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９．１５％）；融点
１１８−１２２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｂｓ，１Ｈ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．３９（ｂｓ，１Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｂｓ，１Ｈ），２．４２（ｂｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｂｓ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９３［Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋
【０８６９】
実施例１４９：Ｎ‐（５‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）アセタミド
【０８７０】
【化２０４】
0006662984.tif 000207
【０８７１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４‐（６‐（３‐アミノ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、無水酢酸（７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（７２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応混合物を、０℃から室温まで１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＮａＨＳＯ４水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ‐（５‐（３‐（４‐シアノフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イル）‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）アセタミドをオフホワイト色固体として得た（５０ｍｇ、２２％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９６．７％）；融点  １５６−１７２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，５Ｈ），７．８１−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｂｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｓ，２Ｈ），２．３９（ｂｓ，２Ｈ），２．２５（ｂｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７９［Ｃ２８Ｈ２６Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋
【０８７２】
実施例１５０：４‐（６‐（３‐（メチルアミノ）‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐３‐イル）ベンゾニトリル
【０８７３】
【化２０５】
0006662984.tif 000208
【０８７４】
工程１：ＴＨＦ（２３ｍＬ）中のメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１２８ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８０ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。この混合物を、０℃で１時間撹拌し、次にこれを、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４‐ブロモ‐２‐フルオロ安息香酸（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、カニューレを介して−７８℃で移した。この反応物を３０分間撹拌し、その後、これを、２７０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌにより、−７８℃で反応停止した。水層を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機抽出物を、Ｎａ