(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006787892.tif 000270
（式中、
Ｘは、ＣＲ又はＮであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＳＯ、−ＮＲＣ（Ｏ）、−ＮＲＳＯ2、もしくはＮ（Ｒ）であるか；又は、Ａは存在せず；
Ｒ3は、-Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、もしくは-Ｎ（Ｒ）2であるか；又は
Ａが、−ＮＲＣ（Ｏ）、−ＮＲＳＯ2、もしくはＮ（Ｒ）である場合；Ｒ及びＲ3は、それに各々が結合した原子と一緒に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成することができ；その各々は、任意に置換されており；
Ｘ’は、ＣＲ又はＮであり；
環Ｚは、
【化２】
0006787892.tif 000271
であり；
Ｒ1は、-Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、もしくは-Ｎ（Ｒ）2であり；
Ｒaは、存在しないか、-Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、もしくは-Ｎ（Ｒ）2であり；
環Ｙは、任意に置換されたピラゾール、チアジアゾール又はピリジルであり；
Ｒ2は、-Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、もしくは-Ｎ（Ｒ）2であり；
Ｒbは、存在しないか、-Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、もしくは-Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不
飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は、任意に置換されているか；あるいは
同じ原子上の２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は、任意に置換されており；
ここで、ＸがＮであり且つＡが存在しない場合、Ｒ3はＨではない。）
の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｎである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＯもしくはＮ（Ｒ）であるか、又はＡが存在しない、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、-Ｒ、−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は、任意に置換されている、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ａ−Ｒ3が、-Ｈ、-ＣＨ3、−ＣＦ3、
【化３】
0006787892.tif 000272
【化４】
0006787892.tif 000273
【化５】
0006787892.tif 000274
【化６】
0006787892.tif 000275
【化７】
0006787892.tif 000276
である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
環Ｙが：
【化８】
0006787892.tif 000277
である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉ−ｂ：
【化９】
0006787892.tif 000278
I-b;
の請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１０】
式Ｉ−ｃ：
【化１０】
0006787892.tif 000279
I-c;
の請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１１】
【化１１】
0006787892.tif 000280
【化１２】
0006787892.tif 000281
【化１３】
0006787892.tif 000282
【化１４】
0006787892.tif 000283
【化１５】
0006787892.tif 000284
【化１６】
0006787892.tif 000285
【化１７】
0006787892.tif 000286
【化１８】
0006787892.tif 000287
【化１９】
0006787892.tif 000288
【化２０】
0006787892.tif 000289
【化２１】
0006787892.tif 000290
【化２２】
0006787892.tif 000291
【化２３】
0006787892.tif 000292
【化２４】
0006787892.tif 000293
【化２５】
0006787892.tif 000294
【化２６】
0006787892.tif 000295
【化２７】
0006787892.tif 000296
【化２８】
0006787892.tif 000297
【化２９】
0006787892.tif 000298
【化３０】
0006787892.tif 000299
【化３１】
0006787892.tif 000300
【化３２】
0006787892.tif 000301
【化３３】
0006787892.tif 000302
【化３４】
0006787892.tif 000303
【化３５】
0006787892.tif 000304
【化３６】
0006787892.tif 000305
【化３７】
0006787892.tif 000306
【化３８】
0006787892.tif 000307
【化３９】
0006787892.tif 000308
【化４０】
0006787892.tif 000309
【化４１】
0006787892.tif 000310
【化４２】
0006787892.tif 000311
【化４３】
0006787892.tif 000312
から成る群より選択された請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、及び医薬として許容される補助剤、担体、又はビヒクルを含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又はそれらの生理的に許容される塩を含む、患者における又は生物学的試料におけるＩＲＡＫ、又はその変異体の活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又はそれらの生理的に許容される塩を含む、ＩＲＡＫ−媒介型障害の治療を必要とする患者において、それを治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
前記障害が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高ＩｇＤ症候群及び間欠熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症型スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニストの欠損症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び癌から選択される、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又はそれらの生理的に許容される塩を含む、対象における癌を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ＩＲＡＫインヒビターとしての式（Ｉ）の化合物、並びに癌、及び関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡又はループス腎炎を含む、ＩＲＡＫ過剰発現に関連した他の疾患の治療におけるそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願
本願は、その内容が引用によりその全体で組み込まれている、２０１４年１１月２０日に出願された、米国特許仮出願第６２／０８２，２３１号の優先権を主張するものである。
【０００３】
発明の背景
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖質、ヌクレオシド及び他の細胞代謝産物のリン酸化を触媒し、真核細胞生理の全ての局面において重要な役割を果たす。特に、プロテインキナーゼ及び脂質キナーゼは、細胞外メディエーター又は増殖因子、サイトカインもしくはケモカインなどの刺激に反応し、細胞の活性化、成長、分化及び生存を制御する、シグナル伝達事象に参加する。全般的に、プロテインキナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化するもの、並びにセリン及び／又はトレオニン残基を優先的にリン酸化するものの二群に分類される。
【０００４】
キナーゼは、例えば、適応免疫応答及び自然免疫応答の調和に関与しているキナーゼのように、抗炎症薬の開発の重要な治療標的である(Cohen、2009、Current Opinion in Cell Biology、21, 1-8)。特に興味深いキナーゼ標的は、ＩＲＡＫファミリーの一員である。
【０００５】
インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は、炎症を制御する細胞内シグナル伝達ネットワークの調節に決定的に関与している(Ringwood及びLi、2008、Cytokine、42, 1-7)。ＩＲＡＫは、多くの細胞型において発現され、且つＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を含む、様々な細胞受容体からのシグナルを媒介することができる。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体及びＴＬＲ３以外の全てのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の下流で活性化された最初のプロテインキナーゼであり、且つＩＲＡＫ１の迅速な活性化及びＩＲＡＫ２のより遅い活性化を介して、自然免疫系におけるシグナル伝達を開始すると考えられる。ＩＲＡＫ１は、ＩＬ−１受容体タイプ１と同時免疫沈降するＩＬ−１依存型キナーゼ活性の生化学的精製を通じて、最初に同定された(Caoら、1996、Science、271(5252): 1128-31)。ＩＲＡＫ2は、ＩＲＡＫ１と相同な配列のヒトの発現遺伝子配列断片（ＥＳＴ）データベース検索により同定された(Muzioら、1997、Science、278(5343): 1612-5)。ＩＲＡＫ３(ＩＲＡＫＭとも称される)は、ヒトフィトヘマグルチニン-活性化された末梢血白血球（ＰＢＬ）ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするために、ＩＲＡＫ１と大きい相同性を持つポリペプチドをコードしているマウスのＥＳＴ配列を用いて同定された(Wescheら、1999、J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10)。ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ様配列のデータベース検索及びユニバーサルｃＤＮＡライブラリーのＰＣＲにより同定された(Liら、2002、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、99(8):5567-5572)。
【０００６】
野生型キナーゼの代わりにＩＲＡＫ４の触媒的に不活性な変異体を発現しているマウスは、いくつかのＴＬＲアゴニストにより誘発された敗血性ショックに対し完全に抵抗性であり、且つＩＬ−１に対するそれらの反応が損なわれている。遺伝子欠損のためにＩＲＡＫ４活性を欠いている小児は、化膿菌による再発性感染症に罹患している。これは、ＩＲＡＫ依存性ＴＬＲ及びＩＬ−１Ｒは、一部の化膿菌に対する小児免疫に不可欠であるが、成人のほとんどの感染症に対する防御免疫においては余剰な役割を果たしていることを明らかにしている。従って、ＩＲＡＫ４インヒビターは、成人を非常に細菌感染及びウイルス感染し易くすることなく、成人における慢性炎症性疾患の治療において有用であり得る(Cohen、2009、Current Opinion in Cell Biology、21, 1-8)。強力なＩＲＡＫ4インヒビターが、開発された(Buckleyら、2008、Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60)。ＩＲＡＫ１は、ＩＲＦ７のＴＬＲ７−媒介型及びＴＬＲ９−媒介型の活性化、並びにインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）の生成に必須であり、このことは、ＩＲＡＫ１インヒビターは、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の治療に有用であり得ることを示唆している。ＩＲＡＫ２は、ＩＲＡＫ４の下流で活性化され、且つ前炎症性サイトカイン生成において役割を果たす。従ってＩＲＡＫ２インヒビターも、炎症疾患について有用であり得る。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００８】
【化１】
0006787892.tif 000002
【０００９】
並びに、その医薬として許容される誘導体、溶媒和物、塩、水和物及び立体異性体を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、ＩＲＡＫに関連した障害の治療及び／又は予防に適している、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、哺乳動物の、特にヒトの病態におけるＩＲＡＫの活性又は機能を調節する、特に阻害することができる化合物を提供する。
【００１１】
別の態様に従い、本発明は、自己免疫、炎症障害、心臓血管疾患、神経変性障害、細菌及びウイルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子の運動性、赤血球欠乏症、移植片拒絶反応、肺外傷、呼吸疾患及び虚血性状態から選択された障害の治療及び／又は予防の方法が提供される。
【００１２】
別の態様に従い、本発明は、ＩＲＡＫ−４及び／又はＩＲＡＫ−１について選択性である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
別の態様に従い、本発明は、ＩＲＡＫ−４及びＩＲＡＫ−１について選択性である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１４】
別の態様に従い、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、好ましくは免疫調節剤と組合せて含有するキット又はセットを提供する。
【００１５】
好ましくは、このキットは：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物及び／又はあらゆる比のそれらの混合物を含む、その医薬として有用な誘導体、溶媒和物、塩、水和物及び立体異性体、並びに
（ｂ）有効量の更なる医薬活性成分：の個別のパックからなる。
【００１６】
別の態様に従い、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成に関するプロセスを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
特定の実施態様の詳細な説明
１．  発明の化合物の一般的説明
特定の態様において、本発明は、ＩＲＡＫのインヒビターを提供する。一部の実施態様において、かかる化合物は、本明細書記載の式の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩を含み、ここで各変数は、本明細書において定義され且つ説明されている。
【００１８】
２．  化合物及び定義
本発明の化合物は、一般に先に記載されたものを含み、且つ本明細書に開示されたクラス、サブクラス及び種類により、更に例証されている。本明細書に使用される場合、別に指定しない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、「ＣＡＳ化学と物理ハンドブック(Handbook of Chemistry and Physics)」第７５版に従い確定される。加えて、有機化学の一般的原理は、「有機化学(Organic Chemistry)」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito：1999年、並びに「March最新有機化学(March’s Advanced Organic Chemistry)」第５版、編集：Smith, M.B.及びMarch, J.、John Wiley & Sons、New York：2001年に記載されており、これらの内容は全て引用により本明細書中に組み込まれている。
【００１９】
本明細書において使用される用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、完全に飽和されているか又は不飽和の１又は複数の単位を含む、直鎖（すなわち分岐していない）又は分岐した置換又は非置換の炭化水素鎖、あるいは分子の残りに結合する単独の点を有する、完全に飽和されているか又は不飽和の１もしくは複数の単位を含むが、芳香族ではない（本明細書において「カルボシクリル」、「脂環式」又は「シクロアルキル」とも称される）、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素を意味する。別に指定しない限りは、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施態様において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施態様において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施態様において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施態様において、「脂環式」（又は「カルボシクリル」もしくは「シクロアルキル」）は、分子の残りに結合する単独の点を有する、完全に飽和されているか又は不飽和の１もしくは複数の単位を含むが、芳香族ではない、単環式Ｃ3−Ｃ6炭化水素をいう。脂肪族基の例は、線状又は分岐した、置換又は非置換のＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、並びに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドである。
【００２０】
用語「低級アルキル」とは、Ｃ1-4の直線状又は分岐したアルキル基をいう。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２１】
用語「低級ハロアルキル」とは、１又は複数のハロゲン原子により置換されている、Ｃ1-4の直線状又は分岐したアルキル基をいう。
【００２２】
用語「ヘテロ原子」は、１又は複数の酸素、硫黄、窒素、又はリン（窒素、硫黄、又はリンの酸化された形；塩基性窒素の四級化された形；又は、複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）又はＮＲ+（Ｎ−置換ピロリジニル中のような））を意味する。
【００２３】
本明細書において使用される用語「不飽和」は、１又は複数の不飽和の単位を有する部分を意味する。
【００２４】
本明細書において使用される用語「二価のＣ1-8（又はＣ1-6）飽和又は不飽和の、直線状又は分岐した、炭化水素鎖」とは、本明細書に定義されたような直線状又は分岐した、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、及びアルキニレン鎖をいう。
【００２５】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、-（ＣＨ2）n-であり、ここでｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、又は２〜３である。置換アルキレン鎖は、１又は複数のメチレン水素原子が、置換基により置き換えられている、ポリメチレン基である。好適な置換基は、置換された脂肪族基について以下に説明されるものを含む。
【００２６】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、その中の１又は複数の水素原子が置換基により置き換えられている少なくとも１個の二重結合を含む、ポリメチレン基である。好適な置換基は、置換された脂肪族基について以下に説明されるものを含む。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００２８】
単独で使用されるか又は「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」とは、合計で５〜１４個の環員を有する単環式及び二環式の環系をいい、ここで環系中の少なくとも１個の環は芳香族であり、且つ環系中の各環は３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用される。本発明の特定の実施態様において、「アリール」とは、芳香族環系をいう。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどであり、これらは任意に１又は複数の置換基を含む。本明細書において使用される場合、同じく用語「アリール」の範囲内に含まれるのは、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルなどの、芳香環が、１又は複数の非芳香環に縮合されている基である。
【００２９】
単独で使用されるか又は例えば「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」などのようにより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル-」とは、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、又は９個の環原子を有し；環状アレイ(cyclic array)中に６、１０、又は１４個のπ電子を有し；且つ、炭素原子に加え、１〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、又は硫黄をいい、且つ、窒素又は硫黄の酸化された形；及び、塩基性窒素の四級化された形を含む。ヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル-」はまた、ラジカル又は結合点が芳香族複素環上に存在する、その中の芳香族複素環が、１又は複数のアリール環、脂環式環、又はヘテロシクリル環に縮合されている基も含む。非限定的例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３-ｂ］-１，４-オキサジン-３（４Ｈ）-オンを含む。ヘテロアリール基は、任意に単環式又は二環式である。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「芳香族複素環」と互換的に使用され、その用語のいずれかは、任意に置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル及びヘテロアリール部分は独立して、任意に置換されている。
【００３０】
本明細書において使用される用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環」は、互換的に使用され、並びに飽和又は部分不飽和のいずれかであり、且つ先に定義されたように、炭素原子に加え、１又は複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、安定した５-〜７-員の単環式又は７-１０-員の二環式の複素環式部分をいう。ヘテロシクリルの環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄又は窒素から選択された０〜３個のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）又はＮＲ+（Ｎ−置換ピロリジニル中のような））である。
【００３１】
複素環は、安定した構造を生じる任意のヘテロ原子又は炭素原子で、そのペンダント基に結合され得、且つ環原子のいずれかは、任意に置換され得る。かかる飽和又は部分不飽和の複素環式ラジカルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサアゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルを含むが、これらに限定されるものではない。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、且つラジカル又は結合点がヘテロシクリル環上に存在する、その中のヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルなどの、１又は複数のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環に縮合されている基も含む。ヘテロシクリル基は、任意に単環式又は二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル及びヘテロシクリル部分は独立して、任意に置換されている。
【００３２】
本明細書において使用される用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合又は三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、不飽和の複数部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書に定義されたように、アリール又はヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
【００３３】
本明細書に記載の本発明の特定の化合物は、「任意に置換された」部分を含む。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が前にあるかどうかにかかわらず、指定された部分の１又は複数の水素が、好適な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換された」は、構造から明確な又は暗黙のいずれかである１又は複数の水素に適用する(例えば、
【００３４】
【化２】
0006787892.tif 000003
【００３５】
は、少なくとも
【００３６】
【化３】
0006787892.tif 000004
【００３７】
をいい；並びに、
【００３８】
【化４】
0006787892.tif 000005
【００３９】
は、少なくとも
【００４０】
【化５】
0006787892.tif 000006
【００４１】
をいう。）。別に指定しない限りは、「任意に置換された」基は、その基の各置換可能な位置に、好適な置換基を有し、且つ所与の構造における２以上の位置が特定された群から選択された２個以上の置換基により置換されている場合、この置換基は、位置毎に同じか又は異なるかのいずれかである。本発明により想起される置換基の組合せは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものが好ましい。本明細書において使用される用語「安定した」とは、それらの生成、検出、及び特定の実施態様においては本明細書に開示された１又は複数の目的のための、それらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変更されない化合物をいう。
【００４２】
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素；ハロゲン；-（ＣＨ2）0-4Ｒ°；-（ＣＨ2）0-4ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒo、-Ｏ-（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；-（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ°）2；-（ＣＨ2）0-4ＳＲ°；任意にＲ°により置換された-（ＣＨ2）0-4Ｐｈ；任意にＲ°により置換された-（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ；任意にＲ°により置換された-ＣＨ＝ＣＨＰｈ；任意にＲ°により置換された-（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル；-ＮＯ2；-ＣＮ；-Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）2；-（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；-Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；-（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；-（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；-Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；-（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ°；-Ｃ（Ｓ）Ｒ°；-（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；-（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°3；-（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；-ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ°、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；-（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；-（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；-Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；-Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；-ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；-Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；-Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ°；-Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ°；-（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；-（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ°；-（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ°；-Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；-Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；-Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；-Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°2；-Ｐ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°2；-ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）2；ＳｉＲ°3；-（Ｃ1-4直線状又は分岐したアルキレン）Ｏ-Ｎ（Ｒ°）2；又は、-（Ｃ1-4直線状又は分岐したアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｎ（Ｒ°）2であり、ここで各Ｒ°は、以下に定義されたように任意に置換され、且つ独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、-ＣＨ2Ｐｈ、-Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５−６員のヘテロアリール環）、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する５-６-員の飽和、部分不飽和、又はアリール環であるか、あるいは先の定義にもかかわらず、それらの介在原子と一緒の２個のＲ°の独立した出現は、以下に定義されたように任意に置換され、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する３-１２-員の飽和、部分不飽和、又はアリールの単環式又は二環式環を形成する。
【００４３】
Ｒ°（又はそれらの介在原子と一緒の２個のＲ°の独立した出現により形成された環）上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、-（ＣＨ2）0-2Ｒ＃、-（ハロＲ＃）、-（ＣＨ2）0-2ＯＨ、-（ＣＨ2）0-2ＯＲ＃、-（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ＃）2；−Ｏ（ハロＲ＃）、-ＣＮ、-Ｎ3、-（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ＃、-（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、-（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ＃、-（ＣＨ2）0-2ＳＲ＃、-（ＣＨ2）0-2ＳＨ、-（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、-（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ＃、-（ＣＨ2）0-2ＮＲ＃2、-ＮＯ2、-ＳｉＲ＃3、-ＯＳｉＲ＃3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ＃、-（Ｃ1-4直線状又は分岐したアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＃、又は-ＳＳＲ＃であり、ここで各Ｒ＃は、置換されないか、又は「ハロ」が前に付く場合は、１又は複数のハロゲンによってのみ置換され、且つ独立してＣ1-4脂肪族、-ＣＨ2Ｐｈ、-Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する５-６-員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ°の飽和された炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
【００４４】
「任意に置換された」基の飽和された炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、-Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ-、又は-Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ-を含み、ここでＲ*の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換されているＣ1-6脂肪族、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５-６-員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近接置換可能な炭素に結合されている好適な二価の置換基は、-Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ-を含み、ここでＲ*の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように任意に置換されているＣ1-6脂肪族、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５-６-員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。
【００４５】
Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、-Ｒ＃、−（ハロＲ＃）、−ＯＨ、-ＯＲ＃、-Ｏ（ハロＲ＃）、-ＣＮ、-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ＃、-ＮＨ2、-ＮＨＲ＃、-ＮＲ＃2、又は-ＮＯ2を含み、ここで各Ｒ＃は、置換されないか、又は「ハロ」が前に付く場合は、１又は複数のハロゲンによってのみ置換され、且つ独立してＣ1-4脂肪族、-ＣＨ2Ｐｈ、-Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する５-６-員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
【００４６】
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、-Ｒ†、-ＮＲ†2、-Ｃ（Ｏ）Ｒ†、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、-Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、-Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、-Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、-Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、又は-Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†を含み；ここで各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるように任意に置換されているＣ1-6脂肪族、非置換の-ＯＰｈ、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５-６-員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは先の定義にもかかわらず、それらの介在原子と一緒の２個のＲ†の独立した出現は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する３-１２-員の飽和、部分不飽和、又はアリールの単環式又は二環式環を形成する。
【００４７】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、-Ｒ＃、−（ハロＲ＃）、−ＯＨ、-ＯＲ＃、-Ｏ（ハロＲ＃）、-ＣＮ、-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ＃、-ＮＨ2、-ＮＨＲ＃、-ＮＲ＃2、又は-ＮＯ2を含み、ここで各Ｒ＃は、置換されないか、又は「ハロ」が前に付く場合は、１又は複数のハロゲンによってのみ置換され、且つ独立してＣ1-4脂肪族、-ＣＨ2Ｐｈ、-Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する５-６-員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
【００４８】
特定の実施態様において、用語「任意に置換され」、「任意に置換されたアルキル」、「任意に置換された(optionally substituted “optionally substituted)アルケニル」、「任意に置換されたアルキニル」、「任意に置換された炭素環式」、「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたヘテロアリール」、「任意に置換された複素環式」及び本明細書において使用されるいずれか他の任意に置換された基は、以下を含むが、これらに限定されるものではない典型的置換基による、その上の１、２、３又はそれよりも多い水素原子の独立した置き換えにより置換されるか又は非置換の基をいう：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ2、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ3、
−ＮＨ2、保護されたアミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環式、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環式、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ2−アルキル、−ＯＣＯ2−アルケニル、−ＯＣＯ2−アルキニル、−ＯＣＯ2−カルボシクリル、−ＯＣＯ2−アリール、−ＯＣＯ2−ヘテロアリール、−ＯＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ2−アルキル、−ＮＨＣＯ2−アルケニル、−ＮＨＣＯ2−アルキニル、−ＮＨＣＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ2−アリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ2ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ2ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ2ＮＨ−アリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ2−アルキル、−ＮＨＳＯ2−アルケニル、−ＮＨＳＯ2−アルキニル、−ＮＨＳＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ2−アリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、
−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、
−モノ−、ジ−、又はトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、又はメチルチオメチル。
【００４９】
本明細書において使用される用語「医薬として許容される塩」とは、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、且つ妥当なベネフィット／リスク比に釣り合うようなそれらの塩をいう。医薬として許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、医薬として許容される塩について詳細に説明しており、これは引用により本明細書中に組み込まれている。本発明の化合物の医薬として許容される塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基により誘導されるものを含む。医薬として許容される無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸により、又はイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することにより、形成されるアミノ基の塩である。他の医薬として許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。
【００５０】
好適な塩基由来の塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ+（Ｃ1-4アルキル）4塩を含む。代表的アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。更なる医薬として許容される塩は、好適ならば、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用し形成されたアミン陽イオンを含む。
【００５１】
別に指定しない限りは、本明細書に示された構造は、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は配座））型；例えば、各不斉中心についてＲ及びＳ立体配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ配座異性体を含むことも意味する。従って、本化合物の単独の立体異性体(stereochemical isomer)、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は配座）異性体混合物は、本発明の範囲内である。別に指定しない限りは、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。
【００５２】
加えて、別に指定しない限りは、本明細書に示された構造は、１又は複数の同位体濃縮された原子の存在のみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置き換え、又は13Ｃ−もしくは14Ｃ−濃縮された炭素による炭素の置き換えを含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。一部の実施態様において、この群は、１又は複数の重水素原子を含む。
【００５３】
更に、式Ｉの化合物は、それらの同位体標識された形を含むことが意図されている。式Ｉの化合物の同位体標識された形は、化合物の１又は複数の原子が、通常天然に生じる原子の原子質量又は原子番号とは異なる原子質量又は原子番号を有する単独又は複数の原子により置き換えられているという事実は別として、この化合物と同一である。容易に商業的に入手でき且つ周知の方法により式Ｉの化合物へ取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌを含む。１又は複数の前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体のいずれかを含む、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又は医薬として許容される塩は、本発明の一部であることが意図されている。同位体−標識された式Ｉの化合物を、数多くの有益な様式で使用することができる。例えば、それへ例えば、3Ｈ又は14Ｃなどの放射性同位体が取り込まれている式Ｉの同位体−標識された化合物は、医薬品及び／又は基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（3Ｈ）及び炭素−１４（14Ｃ）が、単純な調製及び優れた検出能のために、特に好ましい。より重い同位体、例えば、重水素（2Ｈ）の式Ｉの化合物への取り込みは、この同位体標識された化合物のより高い代謝安定性のために、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増大したインビボ半減期又は少ない用量へと直接翻訳され、これはほとんどの状況において、本発明の好ましい実施態様を表すであろう。式Ｉの同位体標識された化合物は、同位体−標識されない反応物を、容易に入手可能な同位体標識された反応物により置き換え、本文の実施例の部分において及び調製の部分において、合成スキーム及び関連説明に明らかにされた手順を実行することにより、一般に調製することができる。
【００５４】
一次速度論的同位体効果による本化合物の酸化的代謝を操作するために、重水素（2Ｈ）も、この目的のために、式Ｉの化合物へ取り込むことができる。この一次速度論的同位体効果は、同位体核種の交換から生じる化学反応に関する速度の変化であり、これは次に、この同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。より重い同位体の交換は通常、化学結合に関する基底状態エネルギーの低下を生じ、従って律速結合破壊における速度の低下を引き起こす。結合破壊が、多生成物反応の配座(coordinate)に沿った鞍点領域において又はその近傍で生じる場合、生成物分布比は、実質的に変更され得る。説明のために：重水素が、交換不可能な位置で炭素原子に結合される場合、ｋM／ｋD＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差が酸化を受け易い式Ｉの化合物にうまく適用される場合は、インビボにおけるこの化合物のプロファイルは、劇的に修飾され、且つ改善された薬物動態特性を生じる。
【００５５】
治療薬の発見及び開発時に、当業者は、望ましいインビトロ特性を維持しつつ、薬物動態パラメータを最適化することができる。不充分な薬物動態プロファイルを伴う多くの化合物は、酸化的代謝を受け易いと仮定することは、妥当である。現在利用可能なインビトロ肝臓ミクロソームアッセイは、この種の酸化的代謝の過程に関する価値ある情報を提供し、これは次に、かかる酸化的代謝に対する抵抗を通じて改善された安定性を伴う、重水素化された式Ｉの化合物の合理的設計を可能にする。これにより、式Ｉの化合物の薬物動態プロファイルの重大な改善が得られ、インビボ半減期（ｔ／２）、最高治療有効濃度（Ｃmax）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）、及びＦの増加に関して；並びに低下したクリアランス、投与量及び材料費に関して、定量的に表現され得る。
【００５６】
以下は、前述のことを例示することを意図し：酸化的代謝のための攻撃の可能性のある複数の部位、例えば、ベンジル型水素原子及び窒素原子に結合された水素原子を有する式Ｉの化合物は、水素原子の様々な組合せが、重水素原子により置き換えられている一連の類似物として調製され、その結果これらの水素原子の一部、ほとんど又は全ては、重水素原子により置き換えられている。半減期決定は、酸化的代謝に対する抵抗性の改善が改善される程度の好ましく且つ正確な決定を可能にする。この様式において、親化合物の半減期は、この種の重水素−水素交換の結果として最大１００％延長され得ることが決定される。
【００５７】
式Ｉの化合物における重水素−水素交換はまた、望ましくない毒性代謝産物を減少又は除外するために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい修飾を達成するために使用することもできる。例えば、毒性代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断により生じる場合、重水素化された類似体は、例え特定の酸化が律速工程ではなくとも、望ましくない代謝産物の生成を大きく減少又は除外するであろうことを、合理的に仮定することができる。重水素−水素交換に関する当該技術分野の状態に関する更なる情報は、例えば、Hanzlikら、J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990；Reiderら、J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987；Foster、Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985；Gilletteら、Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994；及び、Jarmanら、Cardiogenesis, 16(4), 683-688, 1993において認めることができる。
【００５８】
本明細書において使用される用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性で、標的に結合するか及び／又は阻害する化合物と定義される。特定の実施態様において、モジュレーターは、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、又は約１０ｎＭ未満の、ＩＣ50及び／又は結合定数を有する。
【００５９】
本明細書において使用される用語「測定可能な親和性」及び「測定できるよう阻害する」とは、本発明の化合物又はそれらの組成物を含有する試料と、該化合物又はそれらの組成物の非存在下のＩＲＡＫ、及びＩＲＡＫを含有する試料同等物の間における、ＩＲＡＫ活性の測定可能な変化を意味する。
【００６０】
本発明により想起される置換基及び変数の組合せは、安定した化合物の形成を生じるもののみである。本明細書において使用される用語「安定した」とは、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、且つ本明細書に詳述した目的（例えば、対象への治療的又は予防的投与）に関して有用であるのに十分な時間化合物の完全性を維持する化合物をいう。
【００６１】
変化する本明細書のいずれかの定義における化学基の列挙の引用は、いずれか単独の基又は列記された基の組合せとして変化する定義を含む。本明細書において変化する実施態様の引用は、いずれか単独の実施態様又はいずれか他の実施態様もしくはその一部との組合せとしての実施態様を含む。
【００６２】
３．  例証的化合物の説明
一態様に従い、本発明は、式Ｉの化合物、又はその医薬として許容される塩：
【００６３】
【化６】
0006787892.tif 000007
【００６４】
（式中：
Ｘは、ＣＲ又はＮであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＳＯ、−ＮＲＣ（Ｏ）、−ＮＲＳＯ2、もしくはＮ（Ｒ）であるか；又は、Ａは存在せず；
Ｒ3は、-Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、もしくは-Ｎ（Ｒ）2であるか；又は
Ａが、−ＮＲＣ（Ｏ）、−ＮＲＳＯ2、もしくはＮ（Ｒ）である場合；Ｒ及びＲ3は、それに各々が結合した原子と一緒に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成することができ；その各々は、任意に置換されており；
Ｘ’は、ＣＲ又はＮであり；
環Ｚは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は、任意に置換されており；
Ｒ1は、-Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、もしくは-Ｎ（Ｒ）2であり；
Ｒaは、存在しないか、-Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、もしくは-Ｎ（Ｒ）2であり；
環Ｙは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された２〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ2は、-Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、もしくは-Ｎ（Ｒ）2であり；
Ｒbは、存在しないか、-Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、もしくは-Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は、任意に置換されているか；あるいは
同じ原子上の２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は、任意に置換されており；
ここで、ＸがＮであり且つＡが存在しない場合、Ｒ3はＨではない。）を提供する。
【００６５】
特定の実施態様において、ＸはＣＲである。特定の実施態様において、ＸはＣＨである。特定の実施態様において、ＸはＮである。
【００６６】
特定の実施態様において、Ａは、Ｏ又はＮ（Ｒ）である。特定の実施態様において、ＡはＯである。特定の実施態様において、ＡはＮ（Ｒ）である。更なる実施態様において、Ａは、ＮＨ又はＮ−Ｍｅである。
【００６７】
特定の実施態様において、Ａは存在しない。
【００６８】
特定の実施態様において、Ｒ3が、アルキル又は置換されたアルキルである場合、Ａは存在しない。
【００６９】
特定の実施態様において、ＡはＮ（Ｒ）であり、並びにＲ及びＲ3により形成された環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は、任意に置換されている。
【００７０】
特定の実施態様において、Ｒ3は、-Ｒ、−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である。
【００７１】
特定の実施態様において、Ｒ3は、-Ｈである。
【００７２】
特定の実施態様において、Ｒ3は、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は、任意に置換されている。
【００７３】
特定の実施態様において、Ｒ3は、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直線状又は分岐したペンチル、もしくは直線状又は分岐したヘキシルであり；その各々は、任意に置換されている。
【００７４】
特定の実施態様において、Ｒ3は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルであり；その各々は、任意に置換されている。
【００７５】
特定の実施態様において、Ｒ3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペリジン−オン、スピロヘプタン、又はビシクロヘキサンであり；その各々は、任意に置換されている。
【００７６】
特定の実施態様において、−Ａ−Ｒ3は、-Ｈ、-ＣＨ3、−ＣＦ3、
【００７７】
【化７−１】
0006787892.tif 000008
【化７−２】
0006787892.tif 000009
【化７−３】
0006787892.tif 000010
【化７−４】
0006787892.tif 000011
【化７−５】
0006787892.tif 000012
【００７８】
である。
【００７９】
特定の実施態様において、Ｘ’はＣＲである。特定の実施態様において、Ｘ’はＣＨである。特定の実施態様において、Ｘ’はＮである。
【００８０】
特定の実施態様において、環Ｚは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は、任意に置換されている。
【００８１】
特定の実施態様において、環Ｚは：
【００８２】
【化８】
0006787892.tif 000013
【００８３】
であり、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ1であり；Ｙは、Ｃ又はＮであり；並びに、Ｔは、Ｃ又はＮである。
【００８４】
特定の実施態様において、環Ｚは、テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、又は１，３，４−トリアゾリルであり；その各々は、任意に置換されている。
【００８５】
特定の実施態様において、環Ｚは、ピラゾール環である。
【００８６】
特定の実施態様において、Ｒ1は、-Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は-Ｎ（Ｒ）2である。
【００８７】
特定の実施態様において、Ｒ1は、-Ｒである。
【００８８】
特定の実施態様において、環Ｚは：
【００８９】
【化９】
0006787892.tif 000014
【００９０】
である。
【００９１】
特定の実施態様において、Ｒaは、存在しない。
【００９２】
特定の実施態様において、Ｒaは、ＯＲ、ＣＦ3、Ｈａｌ、又はＮＯ2である。
【００９３】
特定の実施態様において、環Ｙは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された２〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【００９４】
特定の実施態様において、環Ｙは、テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、又は１，３，４−トリアゾリルであり；その各々は、任意に置換されている。
【００９５】
特定の実施態様において、環Ｙは、任意に置換されたピリジル、ピラゾール又はチアジアゾールである。
【００９６】
特定の実施態様において、環Ｙは、任意に置換されたピラゾールである。
【００９７】
特定の実施態様において、環Ｙは、任意に置換されたチアジアゾールである。
【００９８】
特定の実施態様において、環Ｙは、任意に置換されたピリジルである。
【００９９】
特定の実施態様において、Ｒ2は、-Ｒ、-ＯＲ、-ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は-Ｎ（Ｒ）2である。
【０１００】
特定の実施態様において、Ｒ2は、-Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、又は-Ｎ（Ｒ）2である。
【０１０１】
特定の実施態様において、Ｒbは、存在しない。特定の実施態様において、Ｒbは、任意に置換されたＣ1-6脂肪族、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、又はＣＯＲである。
【０１０２】
特定の実施態様において、環Ｙは：
【０１０３】
【化１０】
0006787892.tif 000015
【０１０４】
である。
【０１０５】
特定の実施態様において、環Ｚ、環Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb、Ａ、Ｘ、及びＸ’の各々は、先に定義されたものであり、且つ単独で又は組合せて、上記及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスに説明されている。
【０１０６】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物又はその医薬として許容される塩：
【０１０７】
【化１１】
0006787892.tif 000016
I-a;
【０１０８】
（式中、環Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb、Ａ、Ｘ、及びＸ’の各々は、先に定義されたものであり、且つ単独で又は組合せて、上記及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスに説明されている）を提供する。
【０１０９】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ−ｂの化合物、又はその医薬として許容される塩：
【０１１０】
【化１２】
0006787892.tif 000017
I-b;
【０１１１】
（式中、環Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb、Ａ、及びＸ’の各々は、先に定義されたものであり、且つ単独で又は組合せて、上記及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスに説明されている）を提供する。
【０１１２】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ−ｃの化合物、又はその医薬として許容される塩：
【０１１３】
【化１３】
0006787892.tif 000018
I-c;
【０１１４】
（式中、環Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb、Ａ、及びＸ’、及びｍの各々は、先に定義されたものであり、且つ単独で又は組合せて、上記及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスに説明されている）を提供する。
【０１１５】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ−ｄの化合物、又はその医薬として許容される塩：
【０１１６】
【化１４】
0006787892.tif 000019
I-d;
【０１１７】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、及びＸ’の各々は、先に定義されたものであり、且つ単独で又は組合せて、上記及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスに説明されている）を提供する。
【０１１８】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ−ｅの化合物、又はその医薬として許容される塩：
【０１１９】
【化１５】
0006787892.tif 000020
I-e;
【０１２０】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、及びＸ’の各々は、先に定義されたものであり、且つ単独で又は組合せて、上記及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスに説明されている）を提供する。
【０１２１】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ−ｆの化合物、又はその医薬として許容される塩：
【０１２２】
【化１６】
0006787892.tif 000021
I-f;
【０１２３】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、及びＸ’の各々は、先に定義されたものであり、且つ単独で又は組合せて、上記及び本明細書の実施態様、クラス及びサブクラスに説明されている）を提供する。
【０１２４】
特定の実施態様において、本発明は、表１から選択される化合物を提供する：
【０１２５】
【化１７−１】
0006787892.tif 000022
【化１７−２】
0006787892.tif 000023
【化１７−３】
0006787892.tif 000024
【化１７−４】
0006787892.tif 000025
【化１７−５】
0006787892.tif 000026
【化１７−６】
0006787892.tif 000027
【化１７−７】
0006787892.tif 000028
【化１７−８】
0006787892.tif 000029
【化１７−９】
0006787892.tif 000030
【化１７−１０】
0006787892.tif 000031
【化１７−１１】
0006787892.tif 000032
【化１７−１２】
0006787892.tif 000033
【化１７−１３】
0006787892.tif 000034
【化１７−１４】
0006787892.tif 000035
【化１７−１５】
0006787892.tif 000036
【化１７−１６】
0006787892.tif 000037
【化１７−１７】
0006787892.tif 000038
【化１７−１８】
0006787892.tif 000039
【化１７−１９】
0006787892.tif 000040
【化１７−２０】
0006787892.tif 000041
【化１７−２１】
0006787892.tif 000042
【化１７−２２】
0006787892.tif 000043
【化１７−２３】
0006787892.tif 000044
【化１７−２４】
0006787892.tif 000045
【化１７−２５】
0006787892.tif 000046
【化１７−２６】
0006787892.tif 000047
【化１７−２７】
0006787892.tif 000048
【化１７−２８】
0006787892.tif 000049
【化１７−２９】
0006787892.tif 000050
【化１７−３０】
0006787892.tif 000051
【化１７−３１】
0006787892.tif 000052
【化１７−３２】
0006787892.tif 000053
【化１７−３３】
0006787892.tif 000054
【０１２６】
一部の実施態様において、本発明は、先に示されたものから選択された化合物、又はその医薬として許容される塩を提供する。
【０１２７】
様々な構造の表示は、結合された基、ラジカル、電荷、又は対イオンを伴わない、ヘテロ原子を示すことができる。当業者は、かかる表示は、ヘテロ原子が水素に結合されている（例えば、
【０１２８】
【化１８】
0006787892.tif 000055
【０１２９】
は、
【０１３０】
【化１９】
0006787892.tif 000056
【０１３１】
であると理解される）ことを指摘していることを意味することを知っている。
【０１３２】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、下記実施例に提供されたスキームに従い、合成された。
【０１３３】
４．  用途、製剤及び投与
医薬として許容される組成物
別の実施態様に従い、本発明は、本発明の化合物又はその医薬として許容される誘導体、及び医薬として許容される担体、補助剤、又はビヒクルを含有する組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料中又は患者中の、ＩＲＡＫ、又はその変異体を測定できるように阻害するのに有効であるものである。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料中又は患者中の、ＩＲＡＫ、又はその変異体を計れる程度に阻害するのに有効であるものである。特定の実施態様において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者へ投与するために製剤される。
【０１３４】
本明細書において使用される用語「患者」又は「対象」は、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトを意味する。
【０１３５】
用語「医薬として許容される担体、補助剤、又はビヒクル」とは、それと共に製剤される化合物の薬理活性を破壊しない、無毒の担体、補助剤、又はビヒクルをいう。本発明の組成物において使用される医薬として許容される担体、補助剤又はビヒクルは、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース-ベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１３６】
「医薬として許容される誘導体」は、レシピエントへの投与時に、直接又は間接のいずれかで、本発明の化合物又はそれらの阻害性の活性代謝産物又は残基を提供することが可能である、本発明の化合物の無毒の塩、エステル、エステルの塩又は他の誘導体を意味する。
【０１３７】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所的、経直腸、経鼻、口腔内、膣内又は埋植されたリザーバーにより投与される。本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内への注射又は注入技術を含む。好ましくは、本組成物は、経口、腹腔内又は静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形は、水性又は油性の懸濁液を含む。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、当該技術分野において公知の技術に従い製剤される。無菌の注射可能な調製品はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。中でも利用される許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として都合良く利用される。
【０１３８】
この目的のために、利用される任意の刺激のない不揮発性油は、合成モノ-又はジ-グリセリドである。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化型で、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬として許容される油分のように、注射可能な調製品において有用である。これらの油性の溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース及び乳剤及び懸濁剤を含む医薬として許容される剤形の製剤において一般に使用される類似の分散剤を含む。他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、並びに医薬として許容される固体、液体又は他の剤形の製造において一般に使用される、他の乳化剤又は生物学的利用能増強剤もまた、製剤の目的のために使用される。
【０１３９】
本発明の医薬として許容される組成物は、経口的に許容される剤形において経口で投与される。経口剤形の例は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤又は液剤である。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体は、乳糖及びトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、典型的には添加される。カプセル剤形での経口投与に関して、有用な希釈剤は、乳糖及び無水トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組合せられる。望ましいならば、特定の甘味剤、香味料又は着色剤もまた、任意に添加される。
【０１４０】
あるいは、本発明の医薬として許容される組成物は、直腸投与のために坐薬の形状で投与される。これらは、室温では固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸において溶融し薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と、該物質を混合することにより、調製され得る。かかる物質は、カカオバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールを含む。
【０１４１】
本発明の医薬として許容される組成物はまた、局所的に、特に治療標的が、眼、皮膚又は下位腸管の疾患を含む、局所適用により容易に接近可能な領域又は臓器を含む場合に投与することができる。好適な局所用製剤は、これらの各領域又は臓器のために容易に調製される。
【０１４２】
下位腸管のための局所適用は、直腸坐薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤において実行することができる。局所的経皮貼付剤も、使用される。
【０１４３】
局所適用のために、提供される医薬として許容される組成物は、１又は複数の担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含む、好適な軟膏で製剤される。この化合物の局所投与のための担体の例は、ミネラルオイル、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。あるいは、提供される医薬として許容される組成物は、１又は複数の医薬として許容される担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する、好適なローション又はクリームで製剤され得る。好適な担体は、ミネラルオイル、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４４】
本発明の医薬として許容される組成物は、鼻内エーロゾル又は吸入により、任意に投与される。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従い調製され、且つベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の慣習的な可溶化剤もしくは分散剤を利用し、食塩水中に溶液として調製される。
【０１４５】
最も好ましくは、本発明の医薬として許容される組成物は、経口投与のために製剤される。かかる製剤は、食品と共に又は伴わずに投与されてよい。一部の実施態様において、本発明の医薬として許容される組成物は、食品を伴わずに投与される。他の実施態様において、本発明の医薬として許容される組成物は、食品と共に投与される。
【０１４６】
単回剤形での組成物を製造するために担体物質と任意に組合せられる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変動するであろう。好ましくは、提供される組成物は、化合物０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で、これらの組成物を受け取る患者へ投与することができるように、製剤されるべきである。
【０１４７】
任意の特定の患者に関する具体的用量及び治療レジメンは、使用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、併用薬、並びに担当医の判断及び治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に左右されることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物によっても左右されるであろう。
【０１４８】
化合物及び医薬として許容される組成物の用途
本発明は更に、ＩＲＡＫ関連障害に罹患している対象を治療する方法であって、該対象へ、式Ｉ及び関連する式の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１４９】
本発明は好ましくは、ＩＲＡＫ関連障害が、自己免疫疾患もしくは過活動の免疫応答に関連した状態又は癌である方法に関する。本発明は更に、該免疫調節異常に罹患している対象を治療する方法であって、該免疫調節異常を治療するのに有効である量の式（Ｉ）、及び関連式の化合物を該対象へ投与することを含む方法に関する。
【０１５０】
本発明は好ましくは、免疫調節異常が、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼病及び喘息からなる群から選択される自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患である方法に関する。
【０１５１】
本発明は更に、免疫調節異常が、骨髄もしくは臓器の移植拒絶反応又は移植片対宿主疾患である方法に関連する。
【０１５２】
本発明は更に、免疫調節異常が、臓器又は組織の移植、移植によりもたらされる移植片対宿主疾患、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、１型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎を含む自己免疫症候群、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜内皮ジストロフィー、角膜白斑、眼球天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー喘息、内因性喘息、外因性喘息、ダスト喘息、慢性又は持続性喘息、遅発型喘息及び気道過敏反応、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症により引き起こされた血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸結腸炎、温熱熱傷に関連した小腸病巣、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ氏病、赤芽球癆、無形成性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、ウエゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯セメント質の病巣、糸球体腎炎、脱毛を防止するか又は毛髪発芽を提供するか及び／又は毛髪発生及び毛髪成長を促進することによる男性型脱毛症又は老化脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植又は虚血性疾患時に生じる臓器の虚血−再灌流障害、エンドトキシン−ショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線により引き起こされた大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺−酸素又は薬物により引き起こされた中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性、硝子体瘢痕、角膜のアルカリ火傷、皮膚炎性多形性紅斑、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発癌物質により引き起こされた疾患、癌腫の転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエン−Ｃ４放出により引き起こされた疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝切除、急性肝臓壊死、毒素により引き起こされた壊死、ウイルス性肝���、ショック、又は酸素欠乏症、Ｂ型肝炎ウイルス、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、家族性肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性増悪、化学療法剤の作用の拡大、サイトメガロウイルス感染症、ＨＣＭＶ感染症、ＡＩＤＳ、癌、老年性認知症、パーキンソン病、外傷、及び慢性細菌感染からなる群から選択される方法に関する。
【０１５３】
特定の実施態様において、ＩＲＡＫに関連した障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高ＩｇＤ症候群及び間欠熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症型スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニストの欠損症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び癌から選択される。
【０１５４】
特定の実施態様において、癌は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑液細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、及び島細胞癌を含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫瘍を含む）、髄膜腫、腺癌、メラノーマ、及び白血病もしくはリンパ性悪性疾患から選択される。かかる癌のより特定された例は、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮癌）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌及び肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸管癌を含む胃性又は胃の癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌（転移性乳癌を含む）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮の癌腫、唾液腺癌、腎性又は腎臓の癌、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、睾丸癌、食道癌、胆管の腫瘍、並びに頭頸部癌を含む。
【０１５５】
特定の実施態様において、癌は、脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、腎性、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺の癌、メラノーマ、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病などの血液系腫瘍、神経膠腫、カポジ肉腫、又はいずれか他の型の固形又は液体腫瘍である。一部の実施態様において、癌は、転移性癌である。一部の実施態様において、癌は、結腸直腸癌である。一部の実施態様において、癌は、結腸癌である。
【０１５６】
様々な実施態様において、式（Ｉ）及び関連式の化合物は、ＩＲＡＫへの結合に関するＩＣ５０の約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、及びより更に好ましくは約０．１００μＭ未満を示す。
【０１５７】
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで実行することができる。特定の細胞の本発明の化合物による治療に対する感受性は、研究又は臨床の適用過程のいずれかにおいて、インビトロ試験により特に決定され得る。典型的には、細胞の培養は、本発明の化合物と、様々な濃度で、活性物質がＩＲＡＫ活性を阻害するのに十分な期間、通常約１時間〜１週間の間、一緒にされる。インビトロ治療は、生検試料又は細胞株から培養した細胞を使用し、実行することができる。
【０１５８】
宿主又は患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラット及びハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒト疾患の治療モデルを提供する、実験的調査に関して興味深い。
【０１５９】
シグナル伝達経路の同定及び様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者が、例えば、細胞培養モデル及びトランスジェニック動物モデルなど、好適なモデル又はモデル系を開発している。シグナル伝達カスケードの特定の段階を決定するために、相互作用する化合物は、シグナルを調節するために利用することができる。本発明の化合物はまた、動物及び／又は細胞培養モデルにおいて、又は本願において言及される臨床疾患において、ＩＲＡＫ-依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することもできる。
【０１６０】
更に、予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬品の製造に関する式（Ｉ）の化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書の後続の内容は、適切であるならば、ＩＲＡＫ活性の阻害のための化合物の使用に限定されることなく、妥当及び適用可能であると考えられる。
【０１６１】
本発明はまた、ＩＲＡＫ活性により引き起こされるか、媒介されるか及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理的に許容される塩の使用にも関する。更に、本発明は、ＩＲＡＫ活性により引き起こされるか、媒介されるか及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理的に許容される塩の使用に関する。特定の実施態様において、本発明は、ＩＲＡＫ−媒介型障害の予防的又は治療的処置のための医薬品の製造のために、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理的に許容される塩を提供する。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理的に許容される塩は更に、更なる医薬品活性成分の調製のための中間体として利用することができる。この医薬品は、非-化学的様式で、例えば、活性成分と、少なくとも１種の固形、流体及び／又は半流体の担体又は賦形剤との組合せにより、並びに任意に好適な剤形中の単独又はそれ以上の他の活性物質との結合により、調製されることが好ましい。
【０１６３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疾患の発症前又は発症後に、治療として作用するよう１回又は数回、投与することができる。前述の化合物及び発明の医薬製品の用途は、治療的処置のために特に使用される。治療的に関連のある作用は、障害の１又は複数の症状をある程度緩和するか、あるいは、疾患又は病的状態に関連した又はこれの原因である、１又は複数の生理的又は生化学的パラメータを部分的又は完全のいずれかで、正常に回復する。モニタリングは、化合物が、例えば反応を強化し、且つ疾患の病原体及び／又は症状を完全に根絶するために、個別の間隔で投与されることを条件とする、処置の一種であると考えられる。同一化合物又は異なる化合物のいずれかを適用することができる。本発明の方法はまた、障害の発症の可能性を低下するため、又は前もってＩＲＡＫ活性に関連した障害の開始を予防さえするため、あるいは症状の出現及び継続を治療するために使用することもできる。
【０１６４】
本発明の意味において、予防的処置は、対象が、家族性素因、遺伝子欠損、又は既発症の疾患などの、前述の生理的又は病的状態の何らかの前提条件を有する場合に、望ましい。
【０１６５】
本発明は更に、少なくとも１種の本発明の化合物、及び／又は、あらゆる比のそれらの混合物を含む、その医薬として有用な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体を含有する医薬品に関する。特定の実施態様において、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物及び／又はその生理的に許容される塩を含有する医薬品に関する。
【０１６６】
本発明の意味における「医薬品」は、医薬分野の任意の物質であり、これは１又は複数の式（Ｉ）の化合物又はその調製品（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含み、且つそれらの全般的状態の又は生物の特定の領域の状態の病原性の変更が、少なくとも一時的に確立されるように、ＩＲＡＫ活性に関連している疾患に罹患している患者の予防、治療、経過観察又はアフターケアに使用することができる。
【０１６７】
様々な実施態様において、活性成分は、単独で又は他の処置と組合せて投与されてよい。相乗作用は、医薬組成物中の２種以上の化合物を使用することにより、すなわち式（Ｉ）の化合物を、別の式（Ｉ）の化合物又は異なる構造骨格の化合物のいずれかである、活性成分としての少なくとも別の物質と組合せることにより達成され得る。この活性成分は、同時又は逐次のいずれかで使用することができる。
【０１６８】
本明細書に提供される少なくとも１種の化学実体が、抗炎症薬と組合せて投与される治療の方法が、本明細書に含まれる。ＮＳＡＩＤは、非ステロイド性抗炎症薬、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害薬、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、免疫抑制薬及びメトトレキセートを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１６９】
ＮＳＡＩＤの例は、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンを含むが、これらに限定されるものではない。ＮＳＡＩＤの例はまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブなどの、ＣＯＸ−２特異的阻害薬も含む。
【０１７０】
一部の実施態様において、抗炎症薬は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩は、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、並びにサリチル酸コリン及びマグネシウムを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１７１】
抗炎症薬はまた、コルチコステロイドである。例えば、コルチコステロイドはまた、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニソロン、プレドニソロンリン酸ナトリウム、又はプレドニソンであってよい。
【０１７２】
追加の実施態様において、抗炎症薬は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はアウラノフィンなどの、金化合物である。
【０１７３】
本発明はまた、抗炎症薬が、メトトレキセートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害薬、又はレフルノミドなどのジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害薬などの代謝阻害薬である実施態様も含む。
【０１７４】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１種の抗炎症性化合物が、抗−モノクローナル抗体（エクリツマブ又はペキセリツマブなど）、エンタネルセプトなどのＴＮＦアンタゴニスト、又は抗−ＴＮＦαモノクローナル抗体であるインフリキシマブであるような組合せに関連している。
【０１７５】
更に別の本発明の実施態様は、少なくとも１種の活性物質が、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノレートモフェチルから選択された免疫抑制化合物などの免疫抑制化合物であるような組合せに関連している。
【０１７６】
明らかにされた式Ｉの化合物は、抗癌剤を含む、他の既知の治療薬と組合せて投与することができる。ここで使用される用語「抗癌剤」は、癌の治療を目的として、癌の患者に投与される任意の物質に関連している。
【０１７７】
先に定義された抗癌治療は、単剤療法として適用することができるか、又は本明細書で開示された式Ｉの化合物に加え、慣習的な手術もしくは放射線治療もしくは薬物療法に関与することができる。例えば、化学療法又は標的化療法などの、かかる薬物療法は、１種以上の、しかし好ましくは１種の下記の抗腫瘍薬を含むことができる：
アルキル化剤：例えば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、トシル酸インプロスルファン、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジキオン(apaziquone)、ホテムスチン、グルホスフアミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、ＴＨ−３０２4、ＶＡＬ−０８３4など；
白金系化合物：例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
ＤＮＡ修飾剤：例えば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3など；
トポイソメラーゼ阻害薬：例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド、ベロテカン、エリプチニウム酢酸塩、ボレロキシンなど；
微小管修飾剤：例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセルなど；
代謝拮抗薬：例えば、アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキセート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガファー2,3、トリメトレキサートなど；
抗癌抗生物質：例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン(daunurobicin)、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
ホルモン／アンタゴニスト：例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニソロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、甲状腺刺激ホルモンα、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3など；
アロマターゼ阻害薬：例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エクセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタンなど；
小型分子キナーゼ阻害薬：例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アクシチニブ；アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセルチブ、チピファルニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザンチニブＳ−マレエート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、ＸＬ−６４７4など；
光線力学的療法用剤：例えば、メトキサレン3；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；
抗体：例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3；カツマキソマブ、エロツズマブ、エパラツズマブ、ファルレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナルツズマブ1,3、ラコツモマブ1、タバルマブ1,3、ＥＭＤ−５２５７９７4、ニボルマブ1,3など；
サイトカイン：例えば、アルデスロイキン、インターフェロンα2、インターフェロンα２ａ3、インターフェロンα２ｂ2,3；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンβ−１ａ4など；
薬物複合体：例えば、デニロイキンディフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアンＩ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムテンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキンベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、オポルツズマブモナトクス、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3など；
ワクチン：例えば、シプロイセル3；ビテスペン3、エメペピムツ(emepepimut)−Ｓ3、オンコＶＡＸ4、リンドペピムツ(rindopepimut)3、トロＶａｘ4、ＭＧＮ−１６０１4、ＭＧＮ−１７０３4など；並びに
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンギチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ゲネテスピブ、イドノキシル、イニパリブ、イクサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドマイド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン4、ピシバニール4、レオライシン4、レタスピマイシン塩酸塩1,3、トレバナニブ2,3、ビルリジン4、カルフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル4、ベリノスタット3、ＭＧＮ−１７０３4；
（1 ＩＮＮ提唱（提唱された国際一般名）；2 ＩＮＮ推奨（推奨された国際一般名）；3 ＵＳＡＮ（米国で採用された名称）；4 非ＩＮＮ）。
【０１７８】
別の態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物及び／又は、全ての比のそれらの混合物を含む、その医薬として許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体、並びに任意に、有効量の更なる活性成分の個別のパックからなる、キットを提供する。キットは、例えば箱、個別のビン、バッグ又はアンプルなどの、好適な容器を含む。キットは、例えば、各々、溶解した又は凍結乾燥された形で、有効量の本発明の化合物及び／又は、全ての比のそれらの混合物を含む、その医薬として許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体、並びに有効量の更なる活性成分を含む、個別のアンプルを含むことができる。
【０１７９】
本明細書において使用される用語「治療」、「治療する」及び「治療している」とは、本明細書記載のような、疾患もしくは障害、又は１又は複数のその症状の逆行、緩和、開始の遅延、又は進行の阻害をいう。一部の実施態様において、治療は、１又は複数の症状が顕在化した後に投与される。他の実施態様において、治療は、症状の非存在時に投与される。例えば、治療は、症状の開始前に、易罹患性の個体へ投与される（例えば、病歴を考慮し及び／又は遺伝子もしくは他の易罹患性因子を考慮し）。治療はまた、例えば、その再発を防止又は遅延するために、症状の寛解後にも継続される。
【０１８０】
本発明の方法の化合物及び組成物は、先に提供された障害の重症度を治療又は軽減するのに有効な、任意の量及び任意の投与経路を用い、投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢及び全身の状態、感染症の重症度、具体的物質、その投与様式などに応じて、対象毎に変動するであろう。本発明の化合物は、投与の容易さ及び用量の均一性のために、単位剤形で、製剤されることが好ましい。本明細書で使用される表現「単位剤形」とは、治療される患者に適した物質の物理的に個別の単位をいう。しかし、本発明の化合物及び組成物の総一日使用量は、理にかなった医学的判断の範囲内で担当医により決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に関する具体的有効量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；利用される具体的化合物の活性；利用される具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；投与時刻、投与経路；並びに、利用される具体的化合物の排泄率；治療の期間；利用される具体的化合物と組合せて又は同時に使用される薬物；並びに、医学技術分野において周知の同様の要因を含む、様々な要因により左右されるであろう。
【０１８１】
本発明の医薬として許容される組成物は、治療される感染症の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏又は液滴によるなど）、口腔内、経口又は鼻腔内スプレーなどにより、ヒト及び他の動物へ、投与することができる。特定の実施態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、及び好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、１日に１回又は複数回、経口又は非経口に投与される。
【０１８２】
特定の実施態様において、式（Ｉ）及び関連式の化合物、及び他の活性成分の治療的有効量は、例えば動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な病態、及びその重症度、製剤の性質及び投与方法を含む、数多くの要因によって決まり、且つ最終的には治療する医師又は獣医師により決定される。しかし、化合物の有効量は、一般に、１日につきレシピエント（哺乳動物）体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には１日につき体重１ｋｇあたり１〜１０ｍｇの範囲である。従って、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に関する１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここでこの量は、１日あたりの個別の投与量として、又は１日につき一連の（例えば、２、３、４、５又は６回など）部分投与量で、投与され得、結果的に総１日投与量は同じである。それらの塩又は溶媒和物又は生理的機能のある誘導体の有効量は、化合物それ自身の有効量画分として決定することができる。
【０１８３】
特定の実施態様において、医薬製剤は、単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含む、単位剤形で投与することができる。かかる単位は、治療される病態、投与方法並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、本発明の化合物を０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ含むことができるか、又は医薬製剤は、単位用量あたり予め決定された量の活性成分を含む単位剤形で投与され得る。好ましい単位用量製剤は、先に記された様な１日投与量又は部分投与量を含むものであるか、又は活性成分のそれらの対応する画分を含むものである。更に、この種の医薬製剤は、製薬技術分野において一般に公知であるプロセスを用い調製することができる。
【０１８４】
経口投与のための液体剤形は、医薬として許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含むが、これらに限定されるものではない。液体剤形は、活性化合物に加え、任意に、例えば、水又は他の溶媒などの当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの、可溶化剤及び乳化剤、並びにそれらの混合物を含む。不活性希釈剤に加え、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び香料などの補助剤を含むことができる。
【０１８５】
注射用調製品、例えば、無菌の注射可能な水性もしくは油性の懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、公知の技術に従い製剤される。無菌の注射可能な調製品はまた、無毒の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な液剤、懸濁剤又は乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液などである。中でも、利用することができる許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液、米薬局方及び等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として、慣習的に使用される。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意の刺激のない不揮発性油を、利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用調製品において使用される。
【０１８６】
注射用製剤は、例えば、細菌残留フィルターを通す濾過によるか、又は使用前に滅菌水もしくは他の無菌の注射可能な媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌固形組成物の形状中への滅菌剤の混入により、滅菌することができる。
【０１８７】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延することが望ましいことが多い。これは、水溶解度が悪い結晶質又は非晶質物質の液体懸濁剤の使用により実現される。従って化合物の吸収速度は、その溶解速度に左右され、次にこれは結晶サイズ及び結晶形に左右され得る。あるいは、非経口投与された化合物の形の遅延された吸収は、油性ビヒクル中の化合物の溶解又は懸濁により実現される。注射用デポ型は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより製造される。化合物対ポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度は、制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（アンヒドリド）がある。デポ型注射用製剤は、化合物を、体組織と適合性があるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に捕獲することによっても調製される。
【０１８８】
直腸又は膣の投与のための組成物は、本発明の化合物を、外界温度では固体であるが、体温では液体となり、従って直腸又は膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐薬ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することにより調製され得る坐薬が好ましい。
【０１８９】
経口投与のための固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。かかる固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸水素カルシウムなどの、少なくとも１種の不活性の医薬として許容される賦形剤もしくは担体、及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの、充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、及びアカシアゴムなどの、結合剤、ｃ）グリセロールなどの、保湿剤、ｄ）アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの、崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの、溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの、吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの、湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイなどの、吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの、滑沢剤、並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた任意に、緩衝剤も含有する。
【０１９０】
類似の型の固形組成物はまた、乳糖又はミルクシュガーのような賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟及び硬−充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として、利用される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、医薬製剤技術分野において周知の腸溶性コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを伴い調製することができる。これらは任意に、不透明化剤を含み、且つ任意に遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ又はそこで優先的に、活性成分を放出する組成物であることもできる。使用することができる包埋型組成物の例は、高分子物質及びワックスを含む。類似の型の固形組成物はまた、乳糖又はミルクシュガーのような賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用し、軟及び硬−充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として、利用される。
【０１９１】
活性化合物は、先に記した１又は複数の賦形剤を伴うマイクロカプセル封入型であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、医薬製剤技術分野において周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを伴い調製することができる。かかる固形剤形において、活性化合物はまた、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの、少なくとも１種の不活性希釈剤と混合されてよい。かかる剤形はまた、通常の実践として、例えばステアリン酸マグネシウム及び微晶質セルロースなどの、打錠滑沢剤及び他の打錠助剤などの、不活性希釈剤以外の追加の物質も含む。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた任意に、緩衝剤を含む。これらは任意に、不透明化剤を含み、且つ任意に遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ又はそこで優先的に、活性成分を放出する組成物であることもできる。使用することができる包埋型組成物の例は、高分子物質及びワックスを含む。
【０１９２】
本発明の化合物の局所的又は経皮投与のための剤形は、軟膏、泥膏、クリーム、ローション、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー、吸入剤又は貼付剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、医薬として許容される担体及び任意の必要な保存剤又は必要ならば緩衝液と混合される。眼用製剤、点耳薬、及び点眼薬も、本発明の範囲内であることが企図される。加えて、本発明は、体への化合物の制御された送達を提供する追加された利点を有する、経皮貼付剤の使用を企図している。かかる剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解又は分散することにより製造することができる。吸収増強剤も、皮膚を横切る化合物の流れを増大するために使用することができる。この速度は、速度制御膜を提供することか又はポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散することのいずれかにより、制御することができる。
【０１９３】
一実施態様に従い、本発明は、生物学的試料におけるＩＲＡＫ活性を阻害する方法であって、該生物学的試料を本発明の化合物又は該化合物を含有する組成物と接触させる工程を含む方法に関する。
【０１９４】
別の実施態様に従い、本発明は、陽性の様式で生物学的試料中のＩＲＡＫ又はその変異体の活性を阻害する方法であって、該生物学的試料を、本発明の化合物又は該化合物を含有する組成物と接触させる工程を含む方法に関する。
【０１９５】
本発明の化合物は、ＩＲＡＫの生成及びＩＲＡＫの相互作用に影響を及ぼす、及びこれにより影響されると考えられる多くの要因の評価を含む、ＩＲＡＫの生物学的役割を理解するための独自のツールとして、インビトロにおいて有用である。本化合物はまた、ＩＲＡＫと相互作用する他の化合物の開発においても有用であり、その理由は、本化合物は、その開発を促進する重要な構造活性相関（ＳＡＲ）の情報を提供するからである。ＩＲＡＫに結合する本発明の化合物は、生存細胞、固定された細胞、生物学的流体、組織ホモジネート、精製された天然の生物学的物質などの中のＩＲＡＫを検出するための試薬として使用することができる。例えば、かかる化合物を標識することにより、ＩＲＡＫを発現している細胞を同定することができる。加えて、本発明の化合物は、それらのＩＲＡＫに結合する能力を基に、インサイチュ染色、ＦＡＣＳ（蛍光標示式細胞分取器）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）など、酵素精製、又は透過性を上げた細胞内部においてＩＲＡＫを発現している細胞の精製において使用することができる。本発明の化合物は、様々な医学的研究及び診断用途のための商業的研究試薬として利用することもできる。かかる用途は、以下を含むことができるが、これらに限定されるものではない：様々な機能アッセイにおける候補ＩＲＡＫインヒビターの活性を定量するための較正標準としての使用；ランダム化合物スクリーニング、すなわちＩＲＡＫリガンドの新規ファミリーの探求における、遮断試薬としての使用であって、この化合物は、本願で主張されるＩＲＡＫ化合物の回収を妨害するために使用することができるもの；ＩＲＡＫ酵素との共結晶化における使用であって、すなわち本発明の化合物は、ＩＲＡＫに結合した化合物の結晶の形成を可能にし、ｘ線結晶解析による酵素／化合物構造の決定を可能にするもの；ＩＲＡＫが好ましくは活性化されるか、又はかかる活性化が好都合なことに、既知量のＩＲＡＫインヒビターなどに対し較正されるような、他の研究及び診断の適用；細胞におけるＩＲＡＫの発現を決定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；並びに、ＩＲＡＫ結合リガンドと同じ部位に結合する化合物を検出するアッセイの開発。
【０１９６】
本発明の化合物は、治療有効性の診断のために、それら自身及び／又は物理測定と組合せてのいずれかで、適用することができる。該化合物を含有する医薬組成物及びＩＲＡＫ−媒介型状態を治療するための該化合物の使用は、ヒト又は動物のいずれにおいても健康状態の直接且つ迅速な改善を引き起こすスペクトルの広い療法の有望な新規アプローチである。本発明の経口的に生体利用可能で活性のある新規化学実体は、患者の簡便さ及び医師のコンプライアンスを改善する。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び／又は代謝産物は、高い特異性及び安定性、低い製造コスト及び簡便な取り扱いにより特徴付けられる。これらの特徴は、再現可能な作用の基本であり、ここでは交差反応性の欠如、及び標的構造との信頼できる安全な相互作用が含まれる。
【０１９８】
本明細書において使用される用語「生物学的試料」は、細胞培養物又はそれらの抽出物；哺乳動物から得られた生検物質又はそれらの抽出物；並びに、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液又はそれらの抽出物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１９９】
生物学的試料中のＩＲＡＫ又はその変異体の活性の調節は、当業者に公知である様々な目的に有用である。かかる目的の例は、輸血、臓器移植、生物学的標本保存、及び生物学的アッセイを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２００】
実例
下記実施例に示されるように、特定の例証的実施態様における、化合物は、下記一般的手順に従い調製される。一般的方法は本発明の特定の化合物の合成を示しているが、下記一般的方法及び当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載の、化合物及びこれらの各化合物のサブクラス及び種類全てに適用され得ることは理解されるであろう。
【０２０１】
以下のプロセス、スキーム及び実施例の説明において使用される記号及び慣習は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。
【０２０２】
別に指定しない限りは、全ての温度は℃（摂氏度数）で表示した。
【０２０３】
全ての反応は、別に注記しない限りは、室温で実行した。本発明の全ての化合物は、本発明者らの開発したプロセスにより合成した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００ＭＨｚにおいて獲得した。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で表示した。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見かけの多重度を説明し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｑｔ（五重線）又はｂｒ（ブロード）として指定される。
【０２０４】
質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ質量分析計において、大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）又はエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）のいずれかを使用し得た。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；流量：２ｍｌ／分；勾配：０分間：５％Ｂ、８分間：１００％Ｂ、８．１分間：１００％Ｂ、８．５分間：５％Ｂ、１０分間：５％Ｂ又はＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ  （ＥＳＩ）。
【０２０５】
ＨＰＬＣデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣを使用し、カラム（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ）及び２つの移動相（移動相Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）を用い、得た。流量は、２ｍｌ／分であった。勾配方法は、別に指定しない限りは、０分間：５％Ｂ；８分間：１００％Ｂ；８．１分間：１００％Ｂ；８．５分間：５％Ｂ；１０分間５％Ｂであった。
【０２０６】
マイクロウェーブ反応は、当該技術分野において公知である標準プロトコールを使用し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ又はシングルモードマイクロウェーブ反応器Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒを用いて行った。
【０２０７】
下記実施例において使用した化合物番号は、先に示した化合物番号に対応している。
【０２０８】
下記略語は、以下で使用される略語を指す：
Ａｃ（アセチル）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、Ｂｕ（ブチル）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、δ（化学シフト）、ＤＩＥＡ（ジ−イソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィンフェロセン））、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｅｑ（当量）、ｇ（グラム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｈ（時間）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｉｎ（分間）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍｐ（融点）、ＭＳ（質量分析）、ＭＷ（マイクロウェーブ）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、Ｏ／Ｎ（一晩）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、ＲＴ（室温）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。
【０２０９】
概して、本発明の式（Ｉ）及び関連式の化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。かかる出発材料が商業的に入手可能でない場合は、これらは、標準合成技術により調製してよい。概して、任意の個別の式（Ｉ）及び関連式の化合物の合成経路は、各分子の特異的置換基によって決まり、このような要因は、当業者により理解されている。下記の一般的方法及び実施例において以後説明される手順は、式（Ｉ）及び関連式の化合物を調製するために利用されてよい。温度、溶媒、又は共試薬などの、下記スキームにおいて示される反応条件は、単に例示であり、限定ではない。典型的又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられている場合、別に言及しない限りは、他の実験条件も使用することができることは理解されるであろう。最適反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒により変動してよいが、かかる条件は、慣習的な最適化手順を使用し、当業者により決定することができる。全ての保護及び脱保護の方法に関しては、Philip J. Kocienskiの「保護基(Protecting Groups)」、Georg Thieme Verlag Stuttgart社、New York, 1994年、並びにTheodora W. Greene及びPeter G. M. Wutsの「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、Wiley Interscience社、第3版、1999年を参照されたい。
【０２１０】
【化２０】
0006787892.tif 000057
【０２１１】
【化２１】
0006787892.tif 000058
【０２１２】
【化２２】
0006787892.tif 000059
【０２１３】
【化２３】
0006787892.tif 000060
【０２１４】
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［６−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２１５】
【化２４】
0006787892.tif 000061
【０２１６】
ジオキサン（７．５０ｍＬ）及び水（３．７５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（５００ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、３−アミノフェニルボロン酸（２４１ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、炭酸カリウム（９７４ｍｇ；７．０４ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ．）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１０２ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）の混合物を、密封バイアル内で、１００℃で一晩加熱した。次にこの反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮し、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）アニリン（４３８ｍｇ；１００％）を生じた。次に密封バイアル内で、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）アニリン（４３５ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５９ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、炭酸カリウム（９６５ｍｇ；６．９８ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ．）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１０１ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）を、ジオキサン（６．５ｍＬ）及び水（３．４ｍＬ）中で懸濁した。この反応混合物を、ＭＷにおいて１２０℃で３０分間加熱し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、５０％から１００％までの勾配）は、表題化合物（３９０ｍｇ；３７％）をベージュ色固形物として供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8.87 (dd, J= 2.0 Hz, 0.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.79 (dd, J= 8.4 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dt, J= 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０２１７】
中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［６−（３−ヨードフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２１８】
【化２５】
0006787892.tif 000062
【０２１９】
亜硝酸イソペンチル（安定化、３７５μｌ；２．７９ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を、無水ＴＨＦ（１５．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−４−［６−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（３９０ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１２ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）及びジヨードメタン（３７７μｌ；４．６５ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ．）の溶液へ添加し、この反応混合物を、１時間還流した。次に反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、ＥｔＯＡｃ２０％から１００％までの勾配）は、表題化合物（２１５ｍｇ；４３．６％）を供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8.94 (dd, J= 2.0 Hz, 0.7 Hz, 1H), 8.47-8.45 (m, 2H), 8.13-7.95 (m, 4H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.29 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.04-2.03 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。LC/MS：531.5(M+1)。
【０２２０】
中間体３：４−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２１】
【化２６】
0006787892.tif 000063
【０２２２】
ジオキサン（３８ｍＬ）中の５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（１．１０ｇ；５．００ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０７ｇ；５．５０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２８９ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ；１５．００ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）の混合物を、密封バイアル内で、１００℃で一晩加熱した。次に反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮した。得られた固形物を、ＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物をベージュ色固形物（１ｇ、７０％）として生じた。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９５％；Ｒｔ（分）２．６０；ＬＣ／ＭＳ：３４４．３(M+１）。
【０２２３】
中間体４：４−［４−（６−ヨード−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２４】
【化２７】
0006787892.tif 000064
【０２２５】
表題化合物を、４−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２１ｇ；３．５２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、中間体２について説明した手順に従い、茶色ゴム状物として（３９０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）得た。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）６８％；Ｒｔ（分）４．４４。ＬＣ／ＭＳ：４５５．４(M+１）。
【０２２６】
中間体５：４−［４−（６’−クロロ−［２，２’］ビピリジニル−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２７】
【化２８】
0006787892.tif 000065
【０２２８】
表題化合物を、４−［４−（６−ヨード−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び２−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（８７ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）から、実例１工程１に記載された手順に従い、茶色ゴム状物（１８０ｍｇ、定量的）として得た。ＬＣ／ＭＳ：４４０．４（Ｍ＋１）。
【０２２９】
中間体６：３−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３０】
【化２９】
0006787892.tif 000066
【０２３１】
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（２．１２ｇ；９．３３ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）を、０℃で維持したＴＨＦ（１６ｍＬ）中のＮａＨ（１３４ｍｇ；５．６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）の懸濁液に添加した。この反応混合物を、５分間攪拌した後、３−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ；４．６７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を添加した。次にこれを、０℃で一晩攪拌し、メタノールで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０％から１００％までの勾配、次にＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０％から２０％までの勾配）は、第二の溶出画分において、表題化合物を白色粉末（５８７ｍｇ、３１％）として供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (s, 1H), 4.84 (brs, 1H), 4.37-4.12 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.32 (m, 1H)。LC/MS：405.0(M+1)。
【０２３２】
中間体７：３−｛［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３３】
【化３０】
0006787892.tif 000067
【０２３４】
水（０．２ｍＬ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）中の３−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５２ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９４ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、Ｋ3ＰＯ4（２６４ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２３ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）の混合物を、Ａｒで脱気し、密封チューブ内で１００℃で２ｈ加熱した。次にこれを、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０％から１００％までの勾配）は、表題化合物を白色固形物（９７ｍｇ、３８％）として供した。ＬＣ／ＭＳ：４０７．７（Ｍ＋１）。
【０２３５】
中間体８：［１−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３６】
【化３１】
0006787892.tif 000068
【０２３７】
表題化合物を、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（３．３ｍＬ；２３．３３ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）及びピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ；１１．７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、中間体６について記載した手順に従い、黄色固形物（４ｇ、８０％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.27 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 1H), 3.02-2.85 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.42-1.23 (m, 1H)。LC/MS：405.1(M+1)。
【０２３８】
中間体９：｛１−［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３９】
【化３２】
0006787892.tif 000069
【０２４０】
水（０．６０ｍＬ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）中の［１−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５０ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４６２ｍｇ；２．２２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、リン酸カリウム（７８５ｍｇ；３．７０ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（１３５ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）の混合物を、Ａｒにより脱気し、密封チューブ内で１００℃で２ｈ加熱した。次にこれを、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０％から１００％までの勾配）は、表題化合物を、黄色泡状物（６４０ｍｇ、８５％）として供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.04 (dt, J = 12.8, 5.8 Hz, 1H), 2.87 (m, 3H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.43 (brs, 11H)；LC/MS：407.2(M+1)。
【０２４１】
中間体１０：４−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４２】
【化３３】
0006787892.tif 000070
【０２４３】
表題化合物を、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（１．３３ｍＬ；９．３３ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）及び４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ；４．６７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、中間体６について記載した手順に従い、白色固形物（１．６ｇ、８３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）。
【０２４４】
中間体１１：４−｛［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４５】
【化３４】
0006787892.tif 000071
【０２４６】
表題化合物を、３−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ  ２０１４００８９９２に記載されたように調製；２３１ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）から、中間体９について記載した手順に従い、（１２５ｍｇ、４２％）として得た。ＬＳ／ＭＳ：４０７．２（Ｍ＋１）。
【０２４７】
中間体１２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ピリミジン
【０２４８】
【化３５】
0006787892.tif 000072
【０２４９】
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（４．１６ｍＬ；２９．３ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）を、０℃に維持したＴＨＦ（３７ｍＬ）中のＮａＨ（７０２ｍｇ；１７．６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）の懸濁液に添加した。この反応混合物を５分間攪拌し、その後（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノール（１．７ｍＬ；１４．６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を添加した。次にこれを、０℃で一晩攪拌し、メタノールで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０％から５０％まで）は、表題化合物を白色固形物（１．６１ｇ、３４％）として供した。ＬＣ／ＭＳ：３０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
中間体１３：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ピリミジン
【０２５１】
【化３６】
0006787892.tif 000073
【０２５２】
水（０．３０ｍＬ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ；２９．９５ｍｍｏｌ；２３．０３ｅｑ．）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ピリミジン（４００ｍｇ；１．３０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０６ｍｇ；１．９５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、Ｋ3ＰＯ4（５５２ｍｇ；２．６０ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（９５ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）の溶液を、Ａｒ（気体）により１５分間泡立てることにより脱気し、その後１００℃で３０分間加熱した。その後これを、室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。このパッドを、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０％から１００％までの勾配、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０％から２０％までの勾配）は、表題化合物を明黄色固形物（２７２ｍｇ、６４．４％）として供した。ＬＣ／ＭＳ：３０９．９（Ｍ＋１）。
【０２５３】
中間体１４：５−ブロモ−２−クロロ−４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリミジン
【０２５４】
【化３７】
0006787892.tif 000074
【０２５５】
（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタノール（２ｇ；１９．６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、窒素大気下で、０℃で維持したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％；０．９８ｇ；２４．４８ｍｍｏｌ；１．２５ｅｑ．）及び５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（８．９２ｇ；３９．２ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）の懸濁液に、１５分間かけて滴加した。次に溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０％から１００％までの勾配、次にＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１０％から２０％までの勾配）、表題化合物を白色固形物（３７５ｍｇ、６．５％）として供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H)。
【０２５６】
中間体１５：
【０２５７】
【化３８】
0006787892.tif 000075
【０２５８】
表題化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリミジン（３７５ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３９９ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）から、中間体１３について記載した手順に従い、褐色固形物（１６５．１ｍｇ、４４％）として調製した。ＬＣ／ＭＳ：４０７．７２（Ｍ＋１）。
【０２５９】
中間体１６：３−｛［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６０】
【化３９】
0006787892.tif 000076
【０２６１】
表題化合物を、３−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０８ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）から、中間体９について記載した手順に従い、茶色固形物（６８０ｍｇ、定量的）として得た。ＬＣ／ＭＳ：４０７．２（Ｍ＋１）。
【０２６２】
中間体１７：５−ブロモ−２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリミジン
【０２６３】
【化４０】
0006787892.tif 000077
【０２６４】
表題化合物を、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（１．６２ｍＬ；１１．３５ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）及びオキセタン−３−イル−メタノール（５００ｍｇ；５．６８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、中間体１４に記載した手順に従い、黄色油状物（５００ｍｇ、３１．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.84 (ddd, J = 7.7, 6.3, 1.1 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 2H), 4.62-4.42 (m, 2H), 3.48 (qt, J = 5.8 Hz, 1H)。
【０２６５】
中間体１８：２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリミジン
【０２６６】
【化４１】
0006787892.tif 000078
【０２６７】
表題化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリミジン（５００ｍｇ；１．７９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５５８ｍｇ；２．６８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）から、中間体９について記載された手順に従い、白色固形物（１０９ｍｇ、２２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：２８１．１（Ｍ＋１）。
【０２６８】
中間体１９：４−｛［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６９】
【化４２】
0006787892.tif 000079
【０２７０】
表題化合物を、４−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６１５ｍｇ；２．９６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）から、中間体９について記載した手順に従い、茶色固形物（５４１ｍｇ、６７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：４０７．２（Ｍ＋１）。
【０２７１】
中間体２０：［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン
【０２７２】
【化４３】
0006787892.tif 000080
【０２７３】
表題化合物を、（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン（３３５ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３４１ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）から、中間体７について記載した手順に従い、茶色油状物（２０６ｍｇ、４９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：３０８．２（Ｍ＋１）。
【０２７４】
中間体２１：（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン
【０２７５】
【化４４】
0006787892.tif 000081
【０２７６】
ＴＨＦ（３４．００ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（１．７２ｍＬ；１３．４６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（２．０ｇ；１１．２２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ；１７．２２ｍｍｏｌ；１．５４ｅｑ．）の溶液を、ＲＴで９０分間、窒素大気下で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（ｃｒｕｄｅ）を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、６０％から１００％までの勾配）、表題化合物を白色固形物（３１８ｍｇ、８％）として生じた。ＬＣ／ＭＳ：３６９．０（Ｍ＋１）。
【０２７７】
中間体２２：［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン
【０２７８】
【化４５】
0006787892.tif 000082
【０２７９】
表題化合物を、（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン（２１６５ｍｇ；５．８６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８２８ｍｇ；８．７８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）から、中間体７について記載した手順に従い、ベージュ色固形物（８７０ｍｇ、３２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：３７１．１（Ｍ＋１）。
【０２８０】
中間体２３：２−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
【０２８１】
【化４６】
0006787892.tif 000083
【０２８２】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（８．００ｇ；３４．４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、エチル−ジイソプロピル−アミン（１２．１０ｍＬ；６８．７７ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）及びイソプロピルアミン（２．０９ｇ；３５．１ｍｍｏｌ；１．０２ｅｑ．）の溶液を、ＲＴで３時間攪拌した。次にこの反応混合物を、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物を無色の液体（７．６ｇ；３０．２８ｍｍｏｌ；８８．１％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 4.25-4.22 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 6H)；ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９６％；Ｒｔ４．６９分；ＬＣ／ＭＳ：２４４（Ｍ＋１）。
【０２８３】
中間体２４：４−イソプロピルアミノ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
【０２８４】
【化４７】
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【０２８５】
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2を、ジオキサン−１，４（１４０ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）中の２−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（７．０ｇ；２８．０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、炭酸カリウム（７．９８ｇ；５６．００ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１１ｇ；３０．８０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）の脱気した溶液へ添加した。反応混合物を、１００℃で一晩攪拌した。次に、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。一緒にした有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、５０：５０）は、表題化合物を白色固形物（３．５ｇ、２９％）として供した。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９０％；Ｒｔ３．８８分；ＬＣ／ＭＳ：３６６．３（Ｍ＋１）。
【０２８６】
中間体２５：４−イソプロピルアミノ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸ヒドラジド
【０２８７】
【化４８】
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【０２８８】
ヒドラジン一水和物（０．１７ｍＬ；３．４７ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ．）を、エタノール（６．００ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の攪拌溶液へ添加した。この反応混合物を、９０℃で一晩還流した。次にこれを、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した（半量）。沈殿を濾過し、冷エタノールで洗浄し、表題化合物を白色固形物（１８０ｍｇ、７３％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO): 9.94 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.52 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９４％；Ｒｔ２．９分；ＬＣ／ＭＳ：３５２．３（Ｍ＋１）。
【０２８９】
中間体２６：５−｛４−イソプロピルアミノ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０２９０】
工程１：（Ｎ’−｛４−イソプロピルアミノ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボニル｝−ヒドラジノ）−オキソ−酢酸エチルエステル
【０２９１】
【化４９】
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【０２９２】
クロロ−オキソ−酢酸エチルエステル（０．３２ｍＬ；２．８２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を、０℃に維持したＤＣＭ（２８．５０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸ヒドラジド（０．９５ｇ；２．６８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）及びＴＥＡ（１．０５ｍＬ；８．０５ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）の溶液へ滴加した。この反応混合物を、ＲＴまで温め、３０分間攪拌した。これを、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、その後ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）は、表題化合物を黄色固形物（１ｇ、７０％）として供した。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９２％；Ｒｔ３．３６分；ＬＣ／ＭＳ：４５２．２（Ｍ＋１）。
【０２９３】
工程２：５−｛４−イソプロピルアミノ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０２９４】
【化５０】
0006787892.tif 000087
【０２９５】
ＴＨＦ（３９ｍＬ）中の（Ｎ’−｛４−イソプロピルアミノ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボニル｝−ヒドラジノ）−オキソ−酢酸エチルエステル（０．７８ｇ；１．６２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（１．４９ｇ；３．５７ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）の溶液を、３時間還流加熱した。次にこの反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）は、表題化合物を黄色固形物（１ｇ、８２％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.99 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31-8.21 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 1H), 1.39-1.35 (m, 9H)。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９９％；Ｒｔ４．３３分；ＬＣ／ＭＳ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
中間体２７：４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
【０２９７】
【化５１】
0006787892.tif 000088
【０２９８】
表題化合物を、２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ；２１．４９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４３ｇ；２１．９２ｍｍｏｌ；１．０２ｅｑ．）から、中間体２３について記載した手順に従い、黄色ゴム状物（８．５０ｇ；１７．１４ｍｍｏｌ；７９．７％）として得た。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）７２％；Ｒｔ５．２７分；ＬＣ／ＭＳ：３８５（Ｍ＋１）。
【０２９９】
中間体２８：３−｛５−ヒドラジノカルボニル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１：４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
【０３００】
【化５２】
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【０３０１】
表題化合物を、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（８．０ｇ；１６．０１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（６．２９ｇ；１７．６１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）から、中間体２４について記した手順に従い、ゴム状物（５．０ｇ、５９％）として得た。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９３％；Ｒｔ４．５１分；ＬＣ／ＭＳ：５０７．２（Ｍ＋１）。
【０３０２】
工程２：３−｛５−ヒドラジノカルボニル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０３】
【化５３】
0006787892.tif 000090
【０３０４】
表題化合物を、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ；５．６８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、中間体２５において記載した手順に従い、帯黄白色固形物（２ｇ、６９％）として得た。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）８９％；Ｒｔ３．５３分；ＬＣ／ＭＳ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
中間体２９：３−｛５−（５−エトキシカルボニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１：３−｛５−（Ｎ’−エトキシオキサリル−ヒドラジノカルボニル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０６】
【化５４】
0006787892.tif 000091
【０３０７】
表題化合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びクロロ−オキソ−酢酸エチルエステル（０．１２ｍＬ；１．０３ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）中の３−｛５−ヒドラジノカルボニル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、中間体２６工程１について記載した手順に従い、黄色固形物（４２０ｍｇ、６６％）として得た。ＨＬＰＣ：（２５４ｎｍ）８９％；Ｒｔ３．９４分；ＬＣ／ＭＳ：５９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
工程２：３−｛５−（５−エトキシカルボニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０９】
【化５５】
0006787892.tif 000092
【０３１０】
表題化合物を、３−｛５−（Ｎ’−エトキシオキサリル−ヒドラジノカルボニル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、中間体２６工程２について記載された手順に従い、黄色固形物（１５０ｍｇ、５２％）として得た。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）８８％；Ｒｔ５．０５分；ＬＣ／ＭＳ：５９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
中間体３０：４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
【０３１２】
【化５６】
0006787892.tif 000093
【０３１３】
表題化合物を、２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（２．５０ｇ；１０．７４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び３−アミノメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０６ｇ；１０．９６ｍｍｏｌ；１．０２ｅｑ．）から、中間体２３について記載した手順に従い、無色のゴム状物（２．０ｇ、５４％）として得た。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９８％；Ｒｔ６．３５分；ＬＣ／ＭＳ：３６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
中間体３１：３−（｛５−ヒドラジノカルボニル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１：４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
【０３１５】
【化５７】
0006787892.tif 000094
【０３１６】
表題化合物を、４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（２．２０ｇ；５．８１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（２．２８ｇ；６．４０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）から、中間体２４について記載した手順に従い、白色固形物（２．０ｇ、５４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：8.86 (s, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 7.89 (d, J = 0.44 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 12H)。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８  （５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）：（２５４ｎｍ）９６％；Ｒｔ４．０分；ＬＣ／ＭＳ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
工程２：３−（｛５−ヒドラジノカルボニル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１８】
【化５８】
0006787892.tif 000095
【０３１９】
表題化合物は、［フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．１０ｇ；２．１４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、中間体２５について記載した手順に従い、帯黄白色固形物（９００ｍｇ、８２％）として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）９０％；Ｒｔ３．４３分；ＬＣ／ＭＳ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
中間体３２：５−｛４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸メチルエステル
工程１：３−（｛５−（Ｎ’−メトキシオキサリル−ヒドラジノカルボニル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２１】
【化５９】
0006787892.tif 000096
【０３２２】
表題化合物は、３−（｛５−ヒドラジノカルボニル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及びクロロ−オキソ−酢酸メチルエステル（０．０８ｍＬ；０．８２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）から、中間体２６工程１について記載した手順に従い、黄色固形物（３００ｍｇ、６６％）として得た。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９４％；Ｒｔ３．５５分；ＬＣ／ＭＳ：５６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
工程２：５−｛４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸メチルエステル
【０３２４】
【化６０】
0006787892.tif 000097
【０３２５】
表題化合物を、３−（｛５−（Ｎ’−メトキシオキサリル−ヒドラジノカルボニル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、中間体２６工程２について記載された手順に従い、黄色固形物（１５０ｍｇ；５２％）として得た。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９２％；Ｒｔ４．４４分；ＬＣ／ＭＳ：５６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
中間体３３：［５−（６−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
工程１：６−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ニコチン酸ヒドラジド
【０３２７】
【化６１】
0006787892.tif 000098
【０３２８】
エタノール（５０ｍＬ）中のヒドラジン水和物である一水和物（８．０７ｍＬ；１６４ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（７．０ｇ；２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間還流した。次にこの反応混合物を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、ジエチルエーテルにより摩砕し、所望の生成物を白色固形物（６ｇ、７９％）として供した。ＬＣ／ＭＳ：２２９．００（Ｍ＋１）。
【０３２９】
工程２：［Ｎ’−（６−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノ］−オキソ−酢酸メチルエステル
【０３３０】
【化６２】
0006787892.tif 000099
【０３３１】
表題化合物を、６−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ニコチン酸ヒドラジド（５．５ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）から、中間体２６工程１について記載した手順に従い、白色固形物（４ｇ、５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：d 10.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48-0.00 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 6H)。
【０３３２】
工程３：５−（６−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸メチルエステル
【０３３３】
【化６３】
0006787892.tif 000100
【０３３４】
表題化合物を、［Ｎ’−（６−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノ］−オキソ−酢酸メチルエステル（４．０ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）から、中間体２６工程２について記載した手順に従い、乳白色固形物（３ｇ、６７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：３１３．０（Ｍ＋１）。
【０３３５】
工程４：［５−（６−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０３３６】
【化６４】
0006787892.tif 000101
【０３３７】
メタノール（２５ｍＬ）中の５−（６−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸メチルエステル（２．５ｇ；７．２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３．８４ｇ；４３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロウェーブにおいて、８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ、ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を淡黄色固形物（１ｇ、４１％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76(d, 1H), 8.55(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.08(d, 1H), 4.39(d, 1H), 4.19-3.93(m, 3H), 3.68-3.53(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.27(d, 6H)。
【０３３８】
中間体３３：２−［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−アセトアミド
【０３３９】
【化６５】
0006787892.tif 000102
【０３４０】
ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−アセトアミド（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ；２００ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６６ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．３５ｍｇ；０．００２ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）、炭酸カリウム（１２５ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）の混合物を、密封バイアル内で、９０℃で一晩攪拌した。次に反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＫＰＮＨ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、０：１００から３０：７０までの勾配）、表題化合物を白色固形物（１８３ｍｇ、８７％）として生じた。ＬＣ／ＭＳ：２６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
中間体３４：［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−シクロブチル−アミン
【０３４２】
【化６６】
0006787892.tif 000103
【０３４３】
ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロブチル−アミン（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ；２００ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６６ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．８１ｍｇ；０．００２ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）及び炭酸カリウム（１２６ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）の混合物を、密封バイアル内で、９０℃で一晩攪拌した。次に反応混合物を、減圧下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１０％から５０％までの勾配）、表題化合物を白色固形物（６３ｍｇ、３０％）として生じた。ＬＣ／ＭＳ：２６４．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
中間体３５：６−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４５】
【化６７】
0006787892.tif 000104
【０３４６】
ＮＭＰ（５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（６５０ｍｇ；２．８５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、６−アミノ−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２７ｍｇ；３．４２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、エチル−ジイソプロピル−アミン（１．４９ｍＬ；８．５６ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）の混合物を、５０℃で一晩攪拌した。次にこの混合物を、減圧下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０％から４０％までの勾配）、表題化合物を白色固形物（１．２ｇ、１００％）として生じた。ＬＣ／ＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）４０３。
【０３４７】
中間体３６：６−［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４８】
【化６８】
0006787892.tif 000105
【０３４９】
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の６−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５５ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．８３ｍｇ；０．００２ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）及び炭酸カリウム（８２ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）の混合物を、密封バイアル内で、１００℃で一晩攪拌した。次にこの混合物を、減圧下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２０％から１００％までの勾配、次にＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ、０％から２０％までの勾配）、表題化合物を黄色固形物（２０１ｍｇ、９５％）として生じた。ＬＣ／ＭＳ：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
中間体３７：４−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５１】
【化６９】
0006787892.tif 000106
【０３５２】
４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３９ｇ；１５．８０ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）及び５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（３．００ｇ；１３．１７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（６．９ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、Ｎ2下で、５０℃で２時間攪拌した。次に反応混合物を、水（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、水及びブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮し、無色の油状物を供した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１０％から３０％までの勾配）は、表題化合物を白色固形物（４．０ｇ、７５％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.79-2.59 (bs, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.60 (dd, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.02 (qd, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：３４９（（Ｍ−ｔＢｕ）＋Ｈ）。
【０３５３】
中間体３８：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−Ｎ−メチルカルバメート（相対立体化学−ラセミ体）
工程１：ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）シクロヘキシル］カルバメート（相対立体化学−ラセミ体)
【０３５４】
【化７０】
0006787892.tif 000107
【０３５５】
メタノール（１０ｍＬ）中のベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル］カルバメート（相対立体化学、ラセミ体、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００３、ｐ４９５５−４９５５７に記載のように調製、７３０ｍｇ；２．６６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及びメチルアミン（８５０ｍｇ；２６．８２ｍｍｏｌ；１０．１ｅｑ．）の溶液を、密封したチューブ内において、４５℃で１６時間攪拌した。生じた混合物を、真空下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（メタノール／ＤＣＭ、１：１０）、表題化合物を明黄色油状物（８００ｍｇ、９７％）として供した。
【０３５６】
工程２：ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（相対立体化学-ラセミ体)
【０３５７】
【化７１】
0006787892.tif 000108
【０３５８】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）シクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体、８００ｍｇ；２．５９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、ＴＥＡ（５３５ｍｇ；５．１８ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）、Ｂｏｃ2Ｏ（８６４ｍｇ；３．８８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）の溶液を、２５℃で２時間攪拌した。生じた混合物を、真空下で濃縮し、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（メタノール／ＤＣＭ、１：１５）、表題化合物を明黄色固形物（１ｇ、９２％）として供した。
【０３５９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−Ｎ−メチルカルバメート（相対立体化学−ラセミ体)
【０３６０】
【化７２】
0006787892.tif 000109
【０３６１】
Ｐｄ／Ｃ（２５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）を、窒素大気下で維持したＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液へ添加した。この混合物を次に、水素バルーンを使用し、室温で１６時間水素化した。固形物を濾過除去し、生じる混合物を真空下で濃縮し、表題化合物を明黄色固形物（６３０ｍｇ、９８％）として供した。
【０３６２】
中間体３９：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−Ｎ−メチルカルバメート（相対立体化学−ラセミ体)
【０３６３】
【化７３】
0006787892.tif 000110
【０３６４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−Ｎ−メチルカルバメート（６３０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（６５２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．２１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（６１２ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）の溶液を、ＲＴで２時間攪拌した。生じた混合物を、真空下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、１：２）、表題化合物を黄色固形物（６３０ｍｇ、５６％）として供した。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：２．２分間で５％Ｂから１００％Ｂ、１．０分間保持；２５４ｎｍ）：（純度）９０％；［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３５．１；実測値４３５．１。
【０３６５】
中間体４０：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−Ｎ−メチルカルバメート（相対立体化学−ラセミ体)
【０３６６】
【化７４】
0006787892.tif 000111
【０３６７】
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−Ｎ−メチルカルバメート（６３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．、９０％）、１−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．、９８％）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．、９８％）及びＫ3ＰＯ4（５６６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ．）の混合物を、窒素により脱気し、密封チューブ内で１００℃で２時間加熱した。生じた混合物を、真空下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、１：１）、表題化合物を黄色固形物（４２０ｍｇ、６６％）として供した。
【０３６８】
中間体４１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル］カルバメート
【０３６９】
【化７５】
0006787892.tif 000112
【０３７０】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）カルバメート（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、０．９３ｅｑ．）から、中間体３９について記載した手順に従い、白色固形物（４６０ｍｇ、３７％）として得た。
【０３７１】
中間体４２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛１−［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル｝カルバメート
【０３７２】
【化７６】
0006787892.tif 000113
【０３７３】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル］カルバメート（４６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、中間体４０について記載した手順に従い、白色固形物（２２０ｍｇ、５７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：２．２分間に５％Ｂから１００％Ｂ、１．０分間保持；２５４ｎｍ）：（純度）９０％；［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２８．２；実測値４２８．２。
【０３７４】
中間体４３：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロシクロヘキサン−１−オール（相対立体化学、ラセミ体）
工程１：ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル］カルバメート（相対立体化学、ラセミ体)
【０３７５】
【化７７】
0006787892.tif 000114
【０３７６】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のベンジル  Ｎ−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．、９０％）、炭酸水素ナトリウム（２６７ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．、９８％）、及びｍ−ＣＰＢＡ（５４９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．、９８％）の溶液を、２０℃で３時間攪拌した。次にこの反応を、Ｎａ2ＳＯ3  １５ｍＬの添加によりクエンチし、水３０ｍＬにより希釈した。これを次に、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、真空下で濃縮し、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥＡ／ＰＥ、１：５）、表題化合物を茶色固形物として生じた。
【０３７７】
工程２：ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート  カルバメート（相対立体化学、ラセミ体)
【０３７８】
【化７８】
0006787892.tif 000115
【０３７９】
ＨＦ−ピリジン（０．５ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ、１．５２ｅｑ．、純度７０％）を、窒素大気下で０℃で維持したＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液へ滴加した。次にジクロロメタン（３ｍＬ）中のベンジル  Ｎ−［７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル］カルバメート（７００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液を、滴加し、生じる混合物を、０℃で２時間攪拌した。この溶液のｐＨ値を、飽和炭酸水素ナトリウム（水性）により、７に調節した。Ｈ2Ｏ  ２０ｍＬで希釈した後、生じた混合物を、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥＡ／ＰＥ、１：１５から１：４）は、表題化合物を明黄色固形物（７００ｍｇ、収率９３％）として供した。
【０３８０】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロシクロヘキサン−１−オール（相対立体化学、ラセミ体）
【０３８１】
【化７９】
0006787892.tif 000116
【０３８２】
表題化合物を、ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体、相対立体配置、７００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）から、実例３８工程３について記載した手順に従い、白色固形物（３００ｍｇ、８６％）として得た。
【０３８３】
中間体４４：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロシクロヘキサン−１−オール（相対立体化学、ラセミ体)
【０３８４】
【化８０】
0006787892.tif 000117
【０３８５】
表題化合物を、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロシクロヘキサン−１−オール（中間体４３、３００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、実例３９について記載した手順に従い、黄色固形物（５００ｍｇ、６８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：２．２分間に５％Ｂから１００％Ｂ、１．０分間保持；２５４ｎｍ）：（純度）９０％；［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２４．０；実測値３２４．０。
【０３８６】
中間体４５：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−６−フルオロシクロヘキサン−１−オール（相対立体化学、ラセミ体)
【０３８７】
【化８１】
0006787892.tif 000118
【０３８８】
表題化合物を、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロシクロヘキサン−１−オール（中間体４４、ラセミ体、４４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、実例４０について記載した手順に従い、黄色固形物（３６０ｍｇ、８２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：２．２分間に５％Ｂから１００％Ｂ、１．０分間保持；２５４ｎｍ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２６．０；実測値３２６．０。
【０３８９】
中間体４６：（１Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−２，２−ジフルオロシクロヘキサン−１−オール
工程１：２，２−ジフルオロ−６−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オール
【０３９０】
【化８２】
0006787892.tif 000119
【０３９１】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（２．３７５ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ．、９５％）の溶液を、０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（１１ｍＬ、１．２０ｅｑ．、トルエン中２Ｍ）により窒素大気下で処理した。これを１時間攪拌し、その後ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（ラセミ体、相対立体化学、２．２６０ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液を添加した。生じた溶液を、ＲＴで２日間攪拌した。次にＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により、反応をクエンチした。水層を、ジクロロメタンにより抽出し、一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液し、真空下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＭＴＢＥ／石油エーテル、１：１０）は、表題化合物（最初に溶出する異性体）を白色固形物（１．３６ｇ、３３％）として供した。
【０３９２】
工程２：（１Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−２，２−ジフルオロシクロヘキサン−１−オール
【０３９３】
【化８３】
0006787892.tif 000120
【０３９４】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］シクロヘキサン−１−オール（１．３６０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液を、窒素で脱気し、その後炭素上に担持されたパラジウム（１．７０１ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．、６０％）を添加した。次に反応混合物を、水素大気（１ａｔｍ．）下に配置し、ＲＴでＯ／Ｎ攪拌した。この混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮し、表題化合物を白色固形物（７６５ｍｇ、９５％）として供した。1H NMR (300MHz, メタノール-d4, ppm) 3.40-3.30 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.90-1.39 (m, 4H), 1.34-1.17 (m, 1H)。
【０３９５】
中間体４７：（１Ｓ，６Ｒ）−６−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２，２−ジフルオロシクロヘキサン−１−オール
【０３９６】
【化８４】
0006787892.tif 000121
【０３９７】
表題化合物を、（１Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−２，２−ジフルオロシクロヘキサン−１−オール（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、中間体３９について記載された手順に従い、黄色固形物（４５１ｍｇ、８７％）として得た。
【０３９８】
中間体４８：（１Ｓ，６Ｒ）−６−｛［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジフルオロシクロヘキサン−１−オール
【０３９９】
【化８５】
0006787892.tif 000122
【０４００】
表題化合物を、（１Ｓ，６Ｒ）−６−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２，２−ジフルオロシクロヘキサン−１−オール（４５１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、中間体４０について記載した手順に従い、黄色固形物（２０８ｍｇ、５８％）として得た。
【０４０１】
中間体４９：（３ａＳ，４Ｓ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン塩酸塩（ラセミ体−相対立体化学）
工程１：２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシシクロヘプチル］アセトアミド（ラセミ体-相対立体化学)
【０４０２】
【化８６】
0006787892.tif 000123
【０４０３】
アセトン（１ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシシクロヘプチル］アセトアミド（ラセミ体−相対立体化学、ＪＯＣ、２００２、ｐ７９４６−７９５６に記載されたように調製、１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、２，２−ジメトキシプロパン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２．０６ｅｑ．）及びＴｓＯＨ（０．５ｍｇ、０．０９ｅｑ．）の溶液を、ＲＴで１６時間攪拌した。次に反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中に再溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮し、表題化合物を供し、これを直接次工程で使用した。
【０４０４】
工程２：（３ａＳ，４Ｓ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン塩酸塩（ラセミ体−相対立体化学)
【０４０５】
【化８７】
0006787892.tif 000124
【０４０６】
ＮａＢＨ4（７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、５．０４ｅｑ．）を、０℃で維持したエタノール（１０ｍＬ）中のＮ−［（３ａＳ，４Ｓ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−２，２，２−トリクロロアセトアミド（ラセミ体、１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液へ、少量づつ添加した。次に生じた溶液を、４０℃で１６時間攪拌した。反応を、塩化水素（１Ｍ）溶液の添加によりクエンチした。この混合物を、最終的に減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固形物（１４０ｍｇ）として供した。
【０４０７】
中間体５０：Ｎ−［（３ａＳ，４Ｓ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン（ラセミ体-相対立体化学)
【０４０８】
【化８８】
0006787892.tif 000125
【０４０９】
表題化合物を、（３ａＳ，４Ｓ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン塩酸塩（ラセミ体、１８５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．７９ｅｑ．）から、中間体３９について記載した手順に従い、帯黄白色固形物（２１０ｍｇ、４４％）として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) 8.11 (s, 1H), 6.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.22-1.90 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.37 (s, 3H)。
【０４１０】
中間体５１：Ｎ−［（３ａＳ，４Ｓ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（ラセミ体-相対立体化学)
【０４１１】
【化８９】
0006787892.tif 000126
【０４１２】
表題化合物を、Ｎ−［（３ａＳ，４Ｓ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン（ラセミ体、２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、中間体４０について記載した手順に従い、黄色油状物（１８５ｍｇ，７７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：２．２分間で５％Ｂから１００％Ｂ、１．０分間保持；２５４ｎｍ）：（純度）８７．３％；［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７８．２；実測値３７８．２。
【０４１３】
中間体５２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−（メトキシメトキシ）シクロヘキシルアセテート（ラセミ体−相対立体化学）
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシルアセテート（ラセミ体−相対立体化学)
【０４１４】
【化９０】
0006787892.tif 000127
【０４１５】
ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル］カルバメート（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００３、ｐ４９５５−４９５７に記載のように得た、３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、（２１４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ．）及び酢酸（５ｍＬ）の混合物を、１００℃で３０分間攪拌した。次に反応混合物をＲＴに冷却し、水６０ｍＬで希釈した。そのｐＨを、炭酸水素ナトリウム溶液の添加により、７に調節した。並びに生じた溶液を、ＤＣＭ（３×）により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物を帯黄白色固形物（３００ｍｇ、６９％）として供した。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：２．２分間で５％Ｂから１００％Ｂ、１．０分間保持；２５４ｎｍ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋２３計算値３３０．０；実測値３３０．０。
【０４１６】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（メトキシメトキシ）シクロヘキシルアセテート（ラセミ体−相対立体化学)
【０４１７】
【化９１】
0006787892.tif 000128
【０４１８】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシシクロヘキシルアセテート（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、ＤＩＥＡ（１９４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ．）及びクロロ（メトキシ）メタン（９１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．５１ｅｑ．）の溶液を、窒素大気下で、７０℃で３時間攪拌した。その後反応を、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液の添加により、クエンチした。次にこれを、ＤＣＭ（３×）により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、１：６）は、表題化合物を黄色固形物（２７０ｍｇ、９４％）として供した。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５２．１；実測値３５２．１。
【０４１９】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−（メトキシメトキシ）シクロヘキシルアセテート（ラセミ体−相対立体化学)
【０４２０】
【化９２】
0006787892.tif 000129
【０４２１】
表題化合物を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−（メトキシメトキシ）シクロヘキシルアセテート（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、中間体４３工程２について記載した手順に従い、無色油状物（１５０ｍｇ、９７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２１８．２；実測値２１８．２。
【０４２２】
中間体５３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−（メトキシメトキシ）シクロヘキシルアセテート（相対立体化学、ラセミ体)
【０４２３】
【化９３】
0006787892.tif 000130
【０４２４】
表題化合物を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−（メトキシメトキシ）シクロヘキシルアセテート（中間体５２、ラセミ体、３７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、実例３９について記載した手順に従い、黄色固形物（５６０ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２５】
中間体５４：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−［［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−（メトキシメトキシ）シクロヘキシルアセテート（相対立体化学、ラセミ体）
【０４２６】
【化９４】
0006787892.tif 000131
【０４２７】
表題化合物を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−（メトキシメトキシ）シクロヘキシルアセテート（中間体５３、ラセミ体、５６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、実例４０について記載した手順に従い、黄色固形物（３３０ｍｇ、５９％）として得た。
【０４２８】
中間体５５：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（シクロヘプト−２−エン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
【０４２９】
【化９５】
0006787892.tif 000132
【０４３０】
表題化合物を、シクロヘプト−２−エン−１−アミン（６５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）から、中間体３９について記載した手順に従い、黄色油状物（４６０ｍｇ、４８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０２．０；実測値３０２．０。
【０４３１】
中間体５６：２−クロロ−Ｎ−（シクロヘプト−２−エン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン
【０４３２】
【化９６】
0006787892.tif 000133
【０４３３】
表題化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（シクロヘプト−２−エン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体５５、４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、中間体４０について記載した手順に従い、黄色油状物（１００ｍｇ、２２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０４．１；実測値３０４．０。
【実施例】
【０４３４】
実施例１：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−｛６−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４３５】
【化９７】
0006787892.tif 000134
【０４３６】
ジオキサン（３．２ｍＬ）及び水（１．６１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−４−［６−（３−ヨードフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（２１５ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８４ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２３ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）及び炭酸カリウム（１６８ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）の混合物を、ＭＷにおいて密封チューブ内で、１２０℃で３０分間加熱した。次に反応混合物を、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水で洗浄した。有機層を、ＥｔＯＡｃにより逆抽出し、一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃｔ：ヘプタン、５０％から１００％までの勾配）は、表題化合物を黄色ゴム状物（１１０ｍｇ；５６％）として供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (dd, J= 2.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26-8.05 (m, 2H), 8.07-8.05 (m, 3H), 7.96 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J= 7.9 Hz, 2.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J= 7.9 Hz, 2.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。LC/MS：485.6(M+1)。
【０４３７】
工程２：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン塩酸塩
【０４３８】
【化９８】
0006787892.tif 000135
【０４３９】
ＤＣＭ（１．１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−６−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び塩化水素（ジオキサン中の４Ｎ溶液０．８５ｍＬ；３．４０ｍｍｏｌ；１５ｅｑ．）の溶液を、ＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、生じる固形物を、ＤＣＭにより洗浄した。自動分取ＬＣ／ＭＳによる精製は、表題化合物を、黄色粉末（６５ｍｇ；６７％）として供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.35-9.26 (m, 1H), 9.13-9.06 (m, 1H), 9.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.36 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.73 (dt, J= 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.29-2.14 (m, 4H)；ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）１００％；Ｒｔ（分）２．０２。ＬＣ／ＭＳ：３８５．５（Ｍ＋１）。
【０４４０】
実施例２：６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，２’］ビピリジニル
工程１：４−｛４−［６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，２’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４１】
【化９９】
0006787892.tif 000136
【０４４２】
１，２−ジメトキシ−エタン（２．２ｍＬ）中の４−［４−（６’−クロロ−［２，２’］ビピリジニル−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２１ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）、ＰＰｈ3（１５．５ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）、フッ化セシウム（１３４．７ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９２ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）の混合物を、密封バイアル内で１００℃で一晩加熱した。次に混合物を、セライトパッドを通して濾過した。水相を、ＤＣＭにより抽出し、一緒にした有機相を、水により洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、８０：２０）は、表題化合物（１０４ｍｇ、７２％）を供した。ＬＣ／ＭＳ：４８６．３（Ｍ＋１）。
【０４４３】
工程２：６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，２’］ビピリジニル
【０４４４】
【化１００】
0006787892.tif 000137
【０４４５】
表題化合物を、４−｛４−［６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，２’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、実施例１工程２について記載された手順に従い、ベージュ色固形物（１０ｍｇ、１３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.32 (bs, 1H), 8.17-8.10 (m, 4H), 7.89 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.41-4.28 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.13-1.89 (m, 4H)。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９８％；Ｒｔ（分）１．６１。ＬＣ／ＭＳ：３８６．４（Ｍ＋１）。
【０４４６】
実施例３：３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４７】
【化１０１】
0006787892.tif 000138
【０４４８】
脱気したジオキサン（１．１ｍＬ）中の３−｛［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）Ｃｌ2（３．２ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０２ｅｑ．）、炭酸カリウム（２Ｍ水溶液０．１５ｍＬ）、１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ  ２０１４００８９９２に記載のように調製；７９ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）の混合物を、ＭＷにおいて密封バイアル内で１５０℃で２０分間加熱した。次に、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０％から１００％までの勾配、次にＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０％から２０％までの勾配）は、表題化合物を黄色泡状物（４８ｍｇ、３４％）として供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.53 (app m, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94-2.80 (t, 1H), 2.72 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.95-1.76 (app m, 3H), 1.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (td, J = 13.9, 13.4, 8.0 Hz, 1H)；ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９５．８％；ＲＴ（分）３．６２９；ＬＣ／ＭＳ：４２９．４（Ｍ＋１）。
【０４４９】
実施例４：｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イルメチル−アミン塩酸塩
【０４５０】
【化１０２】
0006787892.tif 000139
【０４５１】
メタノール（３．００ｍＬ）中の３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）及び塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中の２Ｍ溶液１．０ｍＬ；０．２ｍｍｏｌ；３．３ｅｑ．）の溶液を、ＲＴで３０分間攪拌した。この反応混合物を、５×１０ｍＬのＥｔ2Ｏと共沸させ、減圧下で乾燥させ、表題化合物を白色固形物（２６ｍｇ、８１％）として生じた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.28 (brs, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.21 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.07-2.83 (m, 2H), 2.19 (brs, 1H), 2.05 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）１００％；ＲＴ（分）２．２９。ＬＣＭＳ：４２９．２（Ｍ＋１）。
【０４５２】
実施例５：（１−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５３】
【化１０３】
0006787892.tif 000140
【０４５４】
脱気したジオキサン（３．３ｍＬ）中の｛１−［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）Ｃｌ2（９８ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）、１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ  ２０１４００８９９２に記載のように調製；２３８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及び炭酸カリウム（水中２Ｍ溶液０．２ｍＬ）の混合物を、密封バイアル内で、１５０℃で８０分間加熱した。次に、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０：１００％からの勾配、次にＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０％から２０％までの勾配）、それに続く分取ＨＰＬＣによる第二の精製は、表題化合物を白色固形物として供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94-2.85 (t, 2H), 2.74 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H)。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９７．９％；ＲＴ（分）３．４８；ＬＣ／ＭＳ：５２９．３（Ｍ＋１）。
【０４５５】
実施例６：Ｃ−（１−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−メチルアミン塩酸塩
【０４５６】
【化１０４】
0006787892.tif 000141
【０４５７】
表題化合物を、（１−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、実施例４について記載された手順に従い、黄色粉末（３０ｍｇ、３０％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.73 (brs, 1H), 4.25 (brs, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.08-2.84 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.05 (brs, 1H), 1.84 (brs, 1H), 1.68 (brs, 1H), 1.51 (brs, 1H), 1.32 (m, 1H)。HPLC: (254nm) 94.6％；RT (分) 2.231；LC/MS：429.3(M+1)。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９４．６％；ＲＴ（分）２．２３；ＬＣ／ＭＳ：４２９．３（Ｍ＋１）。
【０４５８】
実施例７：｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル−アミン
工程１：４−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５９】
【化１０５】
0006787892.tif 000142
【０４６０】
表題化合物を、４−｛［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１０５ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）から、実施例３について記載した手順に従い、黄色泡状物（８７ｍｇ、４８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：５２９．４（Ｍ＋１）。
【０４６１】
工程２：｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル−アミン塩酸塩
【０４６２】
【化１０６】
0006787892.tif 000143
【０４６３】
ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の４−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中の２Ｍ溶液３．０ｍＬ；０．１６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、ＲＴで３０分間攪拌した。反応混合物を、５×１０ｍＬ  Ｅｔ2Ｏと共沸させ、減圧下で乾燥させ、表題化合物を黄色油状物（６８ｍｇ、定量的）として生じた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.77-4.54 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.21 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.19-2.00 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 2H)；ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９８．３％；ＲＴ（分）２．２１；ＬＣ／ＭＳ：４２９．３（Ｍ＋１）。
【０４６４】
実施例８：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ピリミジン
【０４６５】
【化１０７】
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【０４６６】
表題化合物を、２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ピリミジン（２０９ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ  ２０１４００８９９２に記載のように調製；２３１ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）から、実施例３について記載された手順に従い、ベージュ色粉末（３８ｍｇ、１２％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.23 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H)；ＵＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９３％；ＲＴ（分）３．９；ＬＣ／ＭＳ：４３１．２（Ｍ＋１）。
【０４６７】
実施例９：４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン
【０４６８】
【化１０８】
0006787892.tif 000145
【０４６９】
表題化合物を、２−クロロ−４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン（１５１ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、及び１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ  ２０１４００８９９２に記載のように調製；１７５ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）から、実施例３について記載された手順に従い、白色固形物（１６５ｍｇ、４４％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)；ＵＰＬＣ：（２５４ｎｍ）１００％；ＲＴ（分）３．２７；ＬＣ／ＭＳ：４１７．２（Ｍ＋１）。
【０４７０】
実施例１０：｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イルメチル−アミン
工程１：３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７１】
【化１０９】
0006787892.tif 000146
【０４７２】
表題化合物を、３−｛［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６１ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（２１９ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）から、実施例３について記載された手順に従い、ベージュ色固形物（１９ｍｇ、５５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：５２９．４（Ｍ＋１）。
【０４７３】
工程２：｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イルメチル−アミン塩酸塩
【０４７４】
【化１１０】
0006787892.tif 000147
【０４７５】
表題化合物を、３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、実施例４について記載された手順に従い、白色固形物（１０ｍｇ、８０％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.47-8.40 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.61-3.48 (d, 2H), 2.96 (q, J = 13.5, 12.4 Hz, 2H), 2.42 (brs, 2H), 2.08 (dd, J = 25.8, 14.3 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 1.64-1.42 (m, 2H), 1.20 (s, 1H)；ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）１００％；ＲＴ（分）２．４６２。ＬＣ／ＭＳ：計算値：４２９．２（Ｍ＋１）。
【０４７６】
実施例１１：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリミジン
【０４７７】
【化１１１】
0006787892.tif 000148
【０４７８】
表題化合物を、２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリミジン（５５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（６７ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）から、実施例３について記載された手順に従い、白色固形物（１３ｍｇ、１６％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.06-4.96 (m, 2H), 4.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.59 (qt, J = 5.5 Hz, 1H)；ＵＰＬＣ（Ｈ2Ｏ  ＴＦＡ  ０．１％−ＡＣＮ  ＴＦＡ  ０．１％；８分間のＴＦＡ勾配）：（２５４ｎｍ）８０％；ＲＴ（分）２．９７；ＬＣ／ＭＳ：４０３．２（Ｍ＋１）。
【０４７９】
実施例１２：｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル−アミン
工程１：４−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８０】
【化１１２】
0006787892.tif 000149
【０４８１】
表題化合物を、４−｛［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４１ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（４５３ｍｇ；１．６０ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）から、実施例３について記載された手順に従い、ベージュ色固形物（５３ｍｇｍｇ、７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：５２９．３（Ｍ＋１）。
【０４８２】
工程２：｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル-アミン
【０４８３】
【化１１３】
0006787892.tif 000150
【０４８４】
表題化合物を、４−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）から、実施例４について記載された手順に従い、ベージュ色固形物（４０ｍｇ、９４％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.14 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.75-1.54 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H)；ＵＰＬＣ：（２５４ｎｍ）１００％；ＲＴ（分）１．９；ＬＣ／ＭＳ：４２９．３（Ｍ＋１）。
【０４８５】
実施例１３：｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン
【０４８６】
【化１１４】
0006787892.tif 000151
【０４８７】
表題化合物を、［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン（２０６ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（２２８ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）から、実施例３について記載された手順に従い、ベージュ色固形物（９３ｍｇ、３２％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.54-8.49 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.12 (brs, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.46 (m, 2H)；ＵＰＬＣ（Ｈ2Ｏ  ＴＦＡ  ０．１％−ＡＣＮ  ＴＦＡ  ０．１％；８分間のＴＦＡ勾配）：（２５４ｎｍ）１００％；ＲＴ（分）２．３９；ＬＣ／ＭＳ：４３０．２（Ｍ＋１）。
【０４８８】
実施例１４：（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン
【０４８９】
【化１１５】
0006787892.tif 000152
【０４９０】
表題化合物を、［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン（８７０ｍｇ；２．３５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及び１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（７８０ｍｇ；２．８２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）から、実施例３について記載された手順に従い、白色固形物（６００ｍｇ、５２％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (brs, 1H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (d, J = 11.9, 2H), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)；ＵＰＬＣ（Ｈ2Ｏ  ＴＦＡ  ０．１％−ＡＣＮ  ＴＦＡ  ０．１％；８分間のＴＦＡ勾配）：（２５４ｎｍ）１００％；ＲＴ（分）２．１７；ＬＣ／ＭＳ：４９３．２（Ｍ＋１）。
【０４９１】
実施例１５：イソプロピル−［２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
工程１：４−イソプロピルアミノ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド
【０４９２】
【化１１６】
0006787892.tif 000153
【０４９３】
塩化アセチル（０．０４ｍＬ；０．５３ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を、０℃に維持したＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸ヒドラジド（１８０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）の溶液へ滴加した。反応混合物を室温まで温め、３０分間攪拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ3溶液によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）は、表題化合物を、黄色ゴム状物（１６０ｍｇ、７４％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50-8.49 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.52 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）９０％；Ｒｔ２．８８分；ＬＣ／ＭＳ：３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
工程２：イソプロピル−［２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【０４９５】
【化１１７】
0006787892.tif 000154
【０４９６】
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン  ２，４−ジスルフィド（３１１ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）及び４−イソプロピルアミノ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド（１６０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、２時間還流加熱した。次にこれを、酢酸エチルにより希釈し、１０％ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）は、表題化合物を、黄色固形物（８０ｍｇ、５２％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.48 Hz, 6H)。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９４％；Ｒｔ３．５８分。ＬＣ／ＭＳ：３９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
実施例１６：（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（５−｛４−イソプロピルアミノ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−メタノン
【０４９８】
【化１１８】
0006787892.tif 000155
【０４９９】
ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン付加物（７８ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を０℃で、引き続き（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３２ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の５−｛４−イソプロピルアミノ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ添加した。反応混合物を、密封チューブ内で、８時間還流加熱した。次にこれを、ＲＴまで冷やし、酢酸エチルで希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）は、表題化合物を、黄色固形物（８０ｍｇ、５１％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 8.55 (t, J = 1.52 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 7.04 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 0.56 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.38 (d, J = 24.84 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72-3.51 (m, 2H), 2.05-1.86 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 6H)。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９５％；Ｒｔ３．５３分。ＬＣ／ＭＳ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
実施例１７：［２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル−アミン塩酸塩
工程１：３−｛５−（Ｎ’−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５０１】
【化１１９】
0006787892.tif 000156
【０５０２】
表題化合物を、３−｛５−ヒドラジノカルボニル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、実施例１５工程１について記載された手順に従い、黄色固形物（５００ｍｇ、７０％）として得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ）：（２５４ｎｍ）８１％；Ｒｔ３．５分；ＬＣ／ＭＳ：５３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
工程２：３−［２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５０４】
【化１２０】
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【０５０５】
表題化合物を、３−｛５−（Ｎ’−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、実施例１５工程２について記載された手順に従い、黄色固形物（３５０ｍｇ；７１．２％）として得た。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）７４％；Ｒｔ４．２１分；ＬＣ／ＭＳ：５３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
工程３：［２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル−アミン塩酸塩
【０５０７】
【化１２１】
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【０５０８】
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の３−［２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ溶液１ｍＬ）の溶液を、ＲＴで４時間攪拌した。次に反応混合物を、減圧下で濃縮し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ、表題化合物を、白色固形物（２０ｍｇ、２９％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.56 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.81-2.80 (m, 4H), 2.30-2.00 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 3H)。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９１％；Ｒｔ２．６分。ＬＣ／ＭＳ：４３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
実施例１８：５−［２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【０５１０】
【化１２２】
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【０５１１】
ジオキサン（５ｍＬ）中の３−｛５−（５−メトキシカルボニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ溶液２ｍＬ）の溶液を、ＲＴで４時間攪拌した。次に反応混合物を、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を、黄色固形物（４５ｍｇ、５１％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 8.7-8.8 (brs, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H)。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９８％；Ｒｔ３．０１分；ＬＣ／ＭＳ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
実施例１９：５−｛４−［（アゼチジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩
【０５１３】
【化１２３】
0006787892.tif 000160
【０５１４】
トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を、０℃に維持したＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−｛４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ添加した。次に反応混合物を、ＲＴまで温め、２時間攪拌した。その後これを減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより濃縮し、表題化合物を、黄色固形物（２０ｍｇ；２０％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 9H), 3.90 (s, 3H), 3.36-3.29 (m, 1H)。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９３％；Ｒｔ２．７６分。ＬＣ／ＭＳ：４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
実施例２０：（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−｛５−［２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−メタノン塩酸塩
工程１：３−｛５−［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１６】
【化１２４】
0006787892.tif 000161
【０５１７】
表題化合物を、３−｛５−（５−エトキシカルボニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３２．２２ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）から、実施例１６工程１について記載された手順に従い、黄色固形物（１００ｍｇ、６３％）として得た。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９４％；Ｒｔ４．０７分；ＬＣ／ＭＳ：６３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
工程２：（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−｛５−［２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−メタノン塩酸塩
【０５１９】
【化１２５】
0006787892.tif 000162
【０５２０】
表題化合物を、３−｛５−［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、実施例１８工程１について記載された手順に従い、黄色固形物（２０ｍｇ、２３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.96 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61-3.60 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H)。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ；Ａ：Ｈ2Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｂ：ＡＣＮ；）：（２５４ｎｍ）９８％；Ｒｔ４．５５分。ＬＣ／ＭＳ：５３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
実施例２１：（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（５−｛４−イソプロピルアミノ−６−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−メタノン
【０５２２】
【化１２６】
0006787892.tif 000163
【０５２３】
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、［５−（６−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（３２４ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、Ｋ2ＣＯ3（３６５ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）及びｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．４９ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）の混合物を、脱気し、１００℃で０．５時間加熱した。完了時に、反応物を濾過し、有機層を濃縮し、ヘキサン中の１０〜１００％酢酸エチルの勾配で、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を、ベージュ色固形物（１１５ｍｇ、２７％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.81 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.28-8.21 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.94-3.87 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.73-3.50 (m, 2H), 1.34 (d, 6H)。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）９６．６％；Ｒｔ（分）３．０９。ＬＣ／ＭＳ：４９０．２。
【０５２４】
実施例２２：（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−｛５−［４−イソプロピルアミノ−６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，２’］ビピリジニル−５−イル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−メタノン
工程１：［５−（６’−クロロ−４−イソプロピルアミノ−［２，２’］ビピリジニル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０５２５】
【化１２７】
0006787892.tif 000164
【０５２６】
２−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（３３２．７１ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、［５−（６−クロロ−４−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（５１１．００ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、水（０．４ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3溶液（５７５．９４ｍｇ；４．１７ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）、及びジオキサン（４ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０．２５ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）の混合物を、数分間脱気し、１００℃で０．５時間加熱した。完了時に、反応物を濾過し、有機層を濃縮し、ヘキサン中の１０〜１００％酢酸エチルの勾配の、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１７５ｍｇ；１５．８％）を、ベージュ色固形物として供した。
【０５２７】
工程２：（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−｛５−［４−イソプロピルアミノ−６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，２’］ビピリジニル−５−イル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−メタノン
【０５２８】
【化１２８】
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【０５２９】
［５−（６’−クロロ−４−イソプロピルアミノ−［２，２’］ビピリジニル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（８５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、ＤＭＦ（４．００ｍＬ；５１．４４ｍｍｏｌ；４８１．４１ｅｑ．）中に溶解した。次に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３３．３５ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を、、引き続き水（０．４０ｍＬ；２２．２０ｍｍｏｌ；２０７．７４ｅｑ．）中のＮａＨＣＯ3（１０．７７ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）の溶液をいっきに添加した。反応物を、窒素ガスにより脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３８ｍｇ；０．００ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）を添加した。反応混合物を、８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、ＲＴまで冷やし、水２００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機相を、水（２×７５ｍＬ）及びブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄し；Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、金色油状物へと濃縮し、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を綿毛状の黄色固形物（３２．１ｍｇ、６１．２％）として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.42 (s, 3H), 8.26-8.19 (m, 3H), 8.16 (d, 4H), 8.00 (s, 3H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.75 (d, 3H), 5.09 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.22 (d, 6H), 4.06 (t, 5H), 3.99-3.92 (m, 9H), 3.75-3.51 (m, 6H), 1.99 (dd, 5H), 1.47-1.36 (m, 17H)。ＨＰＬＣ：（２５４ｎｍ）１００％；Ｒｔ（分）２．２５。ＬＣ／ＭＳ：４９１．４。
【０５３０】
実施例２３：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリジン
工程１：５−クロロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ピリジン
【０５３１】
【化１２９】
0006787892.tif 000166
【０５３２】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン（０．２３ｍＬ；１．９２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（５７３ｍｇ；２．０２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）及び炭酸カリウム（０．３２ｇ；２．３０ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）の混合物を、密封チューブ内で、９０℃で一晩攪拌した。これを次に、減圧下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１０％から５０％までの勾配）、表題化合物を黄色固形物（２８５ｍｇ、４２％）として生じた；ＬＣ／ＭＳ：３３８．１（Ｍ＋１）。
【０５３３】
工程２：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリジン
【０５３４】
【化１３０】
0006787892.tif 000167
【０５３５】
ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の５−クロロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ピリジン（４０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３５ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６８ｍｇ；０．０００６ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）及び炭酸カリウム（０．０２ｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）の混合物を、密封バイアル内で、１５０℃で一晩攪拌した。次にこれを減圧下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０から１００：０までの勾配、次にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１００％から８０％）、次に分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を、白色固形物（３５ｍｇ、６２％）として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.32 (d, J = 15.7 Hz, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (td, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 13.6, 2.7 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.50 (td, J = 11.2, 3.8 Hz, 2H), 2.04 (dtd, J = 12.0, 6.7, 5.2, 2.2 Hz, 4H)；ＨＰＬＣ：９９．８％（２５４ｎｍ）；Ｒｔ（分）４．４５；ＬＣ／ＭＳ：４５４．２（Ｍ＋１）。
【０５３６】
実施例２４：４−メチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン
工程１：２−クロロ−４−メチル−５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン
【０５３７】
【化１３１】
0006787892.tif 000168
【０５３８】
ジオキサン（５．００ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン（２００ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２８３ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１：１）（１５８ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）、炭酸セシウム（９４７ｍｇ；２．９１ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）の混合物を、密封バイアル内で、９０℃で一晩攪拌した。次にこれを、減圧下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０％から２０％までの勾配）、表題化合物を、黄色固形物（１７０ｍｇ、６３％）として供した。ＬＣ／ＭＳ：２７８．１（Ｍ＋１）。
工程２：４−メチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン
【０５３９】
【化１３２】
0006787892.tif 000169
【０５４０】
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン（５０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（５４ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１：１）（０．７４ｍｇ；０．０００６ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）、炭酸セシウム（９０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）の混合物を、密封バイアル内で、１２０℃で一晩攪拌した。次にこれを減圧下で濃縮し、ＫＰＮＨ上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０％から２０％の勾配）、引き続き分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を、白色固形物（１５ｍｇ、２１％）として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.30-8.21 (m, 4H), 7.99-7.86 (m, 5H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.49 (p, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 3H), 3.90 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.55-3.46 (m, 3H), 2.04 (td, J = 10.6, 9.2, 3.7 Hz, 5H)；ＨＰＬＣ：９１％（２５４ｎｍ）；ＬＣ／ＭＳ：４００．２（Ｍ＋１）。
【０５４１】
実施例２５及び２６：２−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−アセトアミドホルメート及び｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−酢酸ホルメート
【０５４２】
【化１３３】
0006787892.tif 000170
【０５４３】
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）中の２−［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−アセトアミド（５０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）及び炭酸セシウム（９１．６ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）の混合物を、１２０℃で一晩攪拌した。次に反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＫＰＮＨ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、０％から１００％までの勾配）、表題化合物を、混合物として生じた。これら２種の化合物を、分取ＨＰＬＣにより分離した：
【０５４４】
第一の溶出画分（実施例２５、２−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−アセトアミドホルメート）：白色固形物（９ｍｇ、１１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 0H), 8.28 (s, 1H), 8.23-8.15 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.03-3.88 (m, 8H)；ＨＰＬＣ：９８．８％（２５４ｎｍ）；ＬＣ／ＭＳ：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４５】
第二の溶出画分（実施例２６、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−酢酸ホルメート）：白色固形物（１２ｍｇ、１４．７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 0H), 4.08 (s, 2H), 3.92 (d, J = 15.5 Hz, 4H)；ＨＰＬＣ：９８．６％（２５４ｎｍ）；ＬＣ／ＭＳ：３９０．２（Ｍ＋１）。
【０５４６】
実施例２７：シクロブチル−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン
【０５４７】
【化１３４】
0006787892.tif 000171
【０５４８】
ジオキサン（２．００ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）中の［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−シクロブチル−アミン（６０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（９７ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ2Ｃｌ2（１８ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）及び炭酸セシウム（１１１ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）の混合物を、密封バイアル内で、１２０℃で一晩攪拌した。次に反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＫＰＮＨ上のフラッシュクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、４０％から７０％までの勾配）、引き続き分取ＨＰＬＣによる第二の精製により、精製し、表題化合物を白色固形物（１７ｍｇ、１７％）として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27-8.12 (m, 2H), 7.98-7.87 (m, 2H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.81 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 34.9 Hz, 6H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 2H)；ＨＰＬＣ：９８．０％（２５４ｎｍ）；ＬＣ／ＭＳ：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４９】
実施例２８：２−アミノメチル−２−（２−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−エチル）−プロパン−１，３−ジオール
工程１：６−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５０】
【化１３５】
0006787892.tif 000172
【０５５１】
ジオキサン（３．００ｍＬ）及び水（０．３０ｍＬ）中の６−［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１６０ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ2Ｃｌ2（３８ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）、炭酸セシウム（２２９ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）の混合物を、密封チューブ内で、１２０℃で一晩攪拌した。次に混合物を、減圧下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ、０：１００から２０：８０までの勾配）、表題化合物を黄色固形物（１５６ｍｇ、６３％）として生じた。ＬＣ／ＭＳ：５２７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
工程２：２−アミノメチル−２−（２−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−エチル）−プロパン−１，３−ジオール
【０５５３】
【化１３６】
0006787892.tif 000173
【０５５４】
塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中の２Ｍ溶液０．７１ｍＬ；１．４２ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ．）を、メタノール（３．００ｍＬ）中の６−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ添加した。次に反応混合物を、ｒｔで一晩攪拌した。
【０５５５】
反応混合物のＬＣＭＳ分析は、反応は完了したが、主生成物は、開環副産物として現れたことを同定した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を、白色固形物（１３ｍｇ、１０％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25-8.15 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 7H), 2.67 (s, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H)；ＨＰＬＣ：９７．０％（２５４ｎｍ）；ＬＣ／ＭＳ：４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５６】
下記化合物は、類似の経路及びプロトコールに従い調製した：
【０５５７】
【表１−１】
0006787892.tif 000174
【表１−２】
0006787892.tif 000175
【表１−３】
0006787892.tif 000176
【表１−４】
0006787892.tif 000177
【表１−５】
0006787892.tif 000178
【表１−６】
0006787892.tif 000179
【表１−７】
0006787892.tif 000180
【表１−８】
0006787892.tif 000181
【表１−９】
0006787892.tif 000182
【表１−１０】
0006787892.tif 000183
【表１−１１】
0006787892.tif 000184
【表１−１２】
0006787892.tif 000185
【表１−１３】
0006787892.tif 000186
【表１−１４】
0006787892.tif 000187
【表１−１５】
0006787892.tif 000188
【０５５８】
実施例８６：１−メチル−８−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
工程１：４−（｛２−クロロ−５−［１−（１−メチル−２−オキソ−１−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５９】
【化１３７】
0006787892.tif 000189
【０５６０】
ジオキサン（７．５０ｍＬ）中の８−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（４１０ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（３６６ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、酢酸カリウム（１９３ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（９ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）の混合物を、１００℃で、Ｎ2大気下で２２時間攪拌した。この反応混合物を、室温に冷却し、最初に添加した試薬（臭化物試料(bromide sm)以外）の０．５×量で処理し、１００℃で２９時間攪拌した。これを室温に冷却し、ジオキサン（２ｍＬ）中の４−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８６ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、及び水（２．５０ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（５４４ｍｇ；３．９４ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を添加した。この溶液を通して窒素を５分間泡立てた。ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（９ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）を添加し、この混合物を、９０℃で一晩攪拌した。これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。水層を除去し、有機層を、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２０％から７０％までの勾配、その後ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１０：９０）は、表題化合物を、金色泡状物（３９０ｍｇ、３２％）として供した。ＬＣ／ＭＳ：５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６１】
工程２：メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６２】
【化１３８】
0006787892.tif 000190
【０５６３】
ジオキサン（６．０ｍＬ）中の４−（｛２−クロロ−５−［１−（１−メチル−２−オキソ−１−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１７９ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ2Ｃｌ2（３４ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）及び炭酸セシウム（６２９μｌ；１．２６ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）の混合物を、１００℃で、窒素大気下で一晩攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）により希釈した。有機層を分離し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ、１００％、その後ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０％から１０％までの勾配）は、表題化合物を、金色油状物（２２９ｍｇ、８０％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.76 (t, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.14 (d, 2H), 2.10-1.86 (m, 6H), 1.73 (d, 2H), 1.55 (d, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (qd, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：６８０  （Ｍ＋１）。
工程３：１−メチル−８−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【０５６４】
【化１３９】
0006787892.tif 000191
【０５６５】
塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中の２Ｍ溶液０．７１ｍＬ；１．４２ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ．）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（｛５−［１−（１−メチル−２−オキソ−１−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２５ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。その後これを、Ｅｔ2Ｏ中で希釈し、濾過した。固形物を、高真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固形物（１８０ｍｇ、７９％）として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (brs, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.20-1.91 (m, 9H), 1.91-1.80 (d, 2H), 1.57 (m, 4H)。ＬＣ／ＭＳ：５８０（Ｍ＋１）。
【０５６６】
実施例８７：１−メチル−８−（４−｛４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０５６７】
【化１４０】
0006787892.tif 000192
【０５６８】
ヨードメタン（銀で安定化した、５μｌ；７９．８１μｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の１−メチル−８−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（３）（５０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及びＴＥＡ（４０μｌ；０．２９ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ．）の溶液に滴加した。この透明な溶液を、ＲＴで一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し（Ｃ−１８（１０ｕｍ）、３０×１５０ｍｍ、０．１％ＮＨ4ＯＨ変更した移動相（Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ）、方法：２５分間かけて２５％から７５％のＡＣＮ、６０ｍＬ／分）は、表題化合物を、白色固形物（８ｍｇ、１７％）として供した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 2.75 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 2.11 (s, 5H), 2.05-1.88 (m, 6H), 1.85-1.72 (m, 3H), 1.68 (d, 2H), 1.52 (d, 2H), 1.27 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ：５９４（Ｍ＋１）。
【０５６９】
下記化合物は、類似の経路及びプロトコールに従い調製した：
【０５７０】
【表２−１】
0006787892.tif 000193
【表２−２】
0006787892.tif 000194
【表２−３】
0006787892.tif 000195
【表２−４】
0006787892.tif 000196
【表２−５】
0006787892.tif 000197
【表２−６】
0006787892.tif 000198
【表２−７】
0006787892.tif 000199
【表２−８】
0006787892.tif 000200
【表２−９】
0006787892.tif 000201
【表２−１０】
0006787892.tif 000202
【表２−１１】
0006787892.tif 000203
【表２−１２】
0006787892.tif 000204
【０５７１】
実施例１３３及び１３４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘキサン−１，２−ジオール及び（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−シクロヘキサノール（ラセミ体−相対立体配置）
【０５７２】
【化１４１】
0006787892.tif 000205
【０５７３】
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の（１Ｓ、２Ｒ、３Ｓ）及び（１Ｒ、２Ｓ、３Ｒ）−３−［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキサン−１，２−ジオールのラセミ混合物（３９０ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（４１１ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ2Ｃｌ2（９８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）及び炭酸セシウム（５８９ｍｇ；１．８１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）の懸濁液を、密封チューブ内で、１２０℃で一晩攪拌した。次に反応混合物を、ＲＴまで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮し、分取−ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中０．１％ＮＨ4ＯＨ中の２３〜２５％ＣＨ3ＣＮ）により精製し、（１Ｓ、２Ｒ、３Ｒ）及び（１Ｒ、２Ｓ、３Ｒ）−３−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘキサン−１，２−ジオールのラセミ混合物（１７５．００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）の表題化合物を、白色固形物（１７５ｍｇ、３６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (s, 1H), 8.23-8.15 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.48-1.26 (m, 3H)。ＬＣ／ＭＳ４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７４】
ラセミ混合物（１Ｓ、２Ｒ、３Ｒ）及び（１Ｓ、２Ｒ、６Ｒ）−２−アミノ−６−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−シクロヘキサノール（Ｏ−アルキル化副産物）を含有する第二画分を、白色固形物（２４ｍｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.07-4.84 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.52 (s, 1H), 1.31 (s, 1H)。ＬＣ／ＭＳ：４４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７５】
下記化合物は、類似の経路及びプロトコールに従い調製した：
【０５７６】
【表３−１】
0006787892.tif 000206
【表３−２】
0006787892.tif 000207
【表３−３】
0006787892.tif 000208
【表３−４】
0006787892.tif 000209
【表３−５】
0006787892.tif 000210
【表３−６】
0006787892.tif 000211
【表３−７】
0006787892.tif 000212
【表３−８】
0006787892.tif 000213
【表３−９】
0006787892.tif 000214
【表３−１０】
0006787892.tif 000215
【表３−１１】
0006787892.tif 000216
【表３−１２】
0006787892.tif 000217
【表３−１３】
0006787892.tif 000218
【表３−１４】
0006787892.tif 000219
【表３−１５】
0006787892.tif 000220
【０５７７】
実施例１９５及び１９６：ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ  Ｎ−（３−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロブチルメチル）−メタンスルホンアミド
【０５７８】
【化１４２】
0006787892.tif 000221
【０５７９】
メタンスルホニルクロリド（０．０７ｍｌ；０．９３ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３−アミノメチル−シクロブチル）−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン塩酸塩（３５０ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及びＴＥＡ（０．２２ｍＬ；１．５５ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）の溶液へ添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次にこれを減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中０．１％ＮＨ4ＯＨ中の２５〜２８％ＣＨ3ＣＮ）により精製し、表題化合物をｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体として生じた：最初に溶出する異性体：黄色固形物（１７ｍｇ)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25-8.16 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 1H), 6.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H),  3.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.29 (m, 5H)。ＬＣ／ＭＳ：４９３．３（Ｍ＋Ｈ）。二番目に溶出する異性体：白色固形物（１７ｍｇ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25-8.16 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (brs, 1H), 6.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 (s,  3H), 2.31-2.14 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：４９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
下記化合物は、類似の経路及びプロトコールに従い調製した：
【０５８１】
【表４−１】
0006787892.tif 000222
【表４−２】
0006787892.tif 000223
【０５８２】
実施例２０６及び２０７：Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−シクロペンチル］−アセトアミド及びＮ−［（ｔｒａｎｓ）−２−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−シクロペンチル］−アセトアミド
【０５８３】
【化１４３】
0006787892.tif 000224
【０５８４】
アセチルクロリド（０．０１ｍｌ；０．１３ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−アミノ−シクロペンチルメチル）−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン塩酸塩（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及びＴＥＡ（０．０３ｍｌ；０．２２ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）の溶液へ添加した。この反応混合物を、ＲＴで一晩攪拌した。次にこれを、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中０．１％ＮＨ4ＯＨ中の２５〜２８％ＣＨ3ＣＮ）により精製し、表題化合物を、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体として生じた：最初に溶出する異性体：黄色固形物（１５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (m, 1H),  3.69 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.11 (mz, 1H), 1.89 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.62 (m 2H), 1.44 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。二番目に溶出する異性体：黄色固形物（１１ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 3H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.41 (m, 1H)。ＬＣ／ＭＳ：４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
実施例２０８：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘキサン−１，２−ジオール
工程１：（（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン
【０５８６】
【化１４４】
0006787892.tif 000225
【０５８７】
表題化合物を、２−［（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＷＯ  ２０１００１７０５１に記載されたように調製）から、実施例２８について記載された手順に従い得た。ＬＣ／ＭＳ：４８６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘキサン−１，２−ジオール
【０５８９】
【化１４５】
0006787892.tif 000226
【０５９０】
塩化水素（１．２４ｍｌ；２．４７ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ．）（Ｅｔ2Ｏ中の２．０Ｍ溶液）を、メタノール（３．０ｍＬ）中の（（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（２４０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液へ添加した。反応混合物を、ｒｔで一晩攪拌した。次にこれを減圧下で濃縮し、分取−ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中０．１％ＮＨ4ＯＨ中２０〜２４％ＣＨ3ＣＮ）を使用し精製し、表題化合物を、白色固形物（１８０ｍｇ；８２％）として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (s, 1H), 8.24-8.14 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.73-4.35 (m, 3H), 3.92 (m, 7H), 3.59 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.37 (m, 3H)。ＬＣ／ＭＳ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
下記化合物は、類似の経路及びプロトコールに従い調製した：
【０５９２】
【表５】
0006787892.tif 000227
【０５９３】
実施例２１１及び２１２：ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ  Ｎ−（３−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロブチルメチル）−アセトアミド
【０５９４】
【化１４６】
0006787892.tif 000228
【０５９５】
表題化合物を、（３−アミノメチル−シクロブチル）−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン塩酸塩（２種の異性体の混合物）から、実施例２０８及び２０９について記載された手順に従い得た。最初に溶出する異性体：白色固形物（４７ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (s, 1H), 8.24-8.15 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H),  3.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33-2.14 (m, 5H), 1.85 (s, 3H)。ＬＣ／ＭＳ：４５７．３（Ｍ＋Ｈ）。二番目に溶出する異性体：白色固形物（２５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 3H), 8.05 (2, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J =  4 Hz, 1H,   7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8 Hz, 1H),  4.55 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.77 (s, 3H)。ＬＣ／ＭＳ：４５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
下記化合物は、類似の経路及びプロトコールに従い調製した：
【０５９７】
【表６−１】
0006787892.tif 000229
【表６−２】
0006787892.tif 000230
【表６−３】
0006787892.tif 000231
【表６−４】
0006787892.tif 000232
【表６−５】
0006787892.tif 000233
【表６−６】
0006787892.tif 000234
【表６−７】
0006787892.tif 000235
【表６−８】
0006787892.tif 000236
【表６−９】
0006787892.tif 000237
【表６−１０】
0006787892.tif 000238
【表６−１１】
0006787892.tif 000239
【表６−１２】
0006787892.tif 000240
【表６−１３】
0006787892.tif 000241
【表６−１４】
0006787892.tif 000242
【表６−１５】
0006787892.tif 000243
【表６−１６】
0006787892.tif 000244
【表６−１７】
0006787892.tif 000245
【表６−１８】
0006787892.tif 000246
【０５９８】
実施例２８１：（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−２−メチルアミノ−６−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘキサノール（ラセミ体−相対立体配置）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］−Ｎ−メチルカルバメート（ラセミ体、相対立体配置）
【０５９９】
【化１４７】
0006787892.tif 000247
【０６００】
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−［［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−Ｎ−メチルカルバメート（中間体４０、ラセミ体、相対立体配置、４２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．、９０％）、１−メチル−４−［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（４４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．、８４％）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（６２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．、９８％）及び炭酸カリウム（２４５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ．、９８％）の混合物を、窒素で脱気し、ＭＷにおいて、１５０℃で３０分間加熱した。生じた混合物を、真空下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：５）により精製し、表題化合物を、黄色固形物（３９０ｍｇ、７３％）として供した。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：３．６分間で５％Ｂから１００％Ｂまで、１．０分間保持；２５４ｎｍ）：（純度）９０％；［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５９．３；実測値５５９．３。
【０６０１】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−２−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６−（メチルアミノ）シクロヘキサン−１−オール（ｏ）（ラセミ体、相対立体配置）
【０６０２】
【化１４８】
0006787892.tif 000248
【０６０３】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロヘキシル］−Ｎ−メチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．、９０％）及び濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ、７４ｅｑ．、３６．５％）の溶液を、２５℃で２時間攪拌した。この溶液のｐＨ値を、炭酸水素ナトリウムで、７に調節し、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ  １０ｍＬに溶解し、固形物を濾過し、生じた混合物を真空下で濃縮した。粗物質（２５ｍｇ）のＨＰＬＣによる精製は、表題化合物を、黄色固形物（５ｍｇ、１５％）として供した。ｍ．ｐ．：８８〜９２℃。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．０×５０ｍｍ、１．６ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：０．７ｍＬ／分；勾配：２．１分間に５％Ｂから１００％Ｂ、０．５分間保持；２２０ｎｍ）：（純度）９８％；［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５９．３；実測値４５９．３。1H NMR (300MHz,DMSO-d6,ppm) δ 8.52 (t, J=1.7Hz,1H), 8.24-8.12 (m, 3H), 8.06 (s,1H), 7.89 (s,1H), 7.75 (s,1H), 7.71-7.60 (m,1H), 7.47 (t,J=7.7Hz,1H), 5.84 (d,J=7.7Hz,1H), 5.07 (d,J=4.4Hz,1H), 4.55 (s,1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H),  3.75 (q,J=3.9Hz,1H), 2.60 (d,J=3.8Hz,1H), 2.33 (s,3H), 1.69 (m,5H), 1.41 (m,2H)。
【０６０４】
実施例２８３及び２８４：（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−１−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イルアミン及び（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−１−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イルアミン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛５，５−ジフルオロ−１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【０６０５】
【化１４９】
0006787892.tif 000249
【０６０６】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル］カルバメート（中間体４２、２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、実施例２８１工程１について記載された手順に従い、白色固形物（１３５ｍｇ、４４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．０×５０ｍｍ、１．６ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：０．７ｍＬ／分；勾配：２．１分間で５％Ｂから１００％Ｂ、０．５分間保持；２２０ｎｍ）：（純度）８３．７％；［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５１．４；実測値５５１．４。
【０６０７】
工程２：（３Ｒ）及び（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−アミン
【０６０８】
【化１５０】
0006787892.tif 000250
【０６０９】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ、７０．８５ｅｑ．）を、０℃で維持したジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５，５−ジフルオロ−１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル］カルバメート（１２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液へ滴加した。生じた溶液を、２５℃で２時間攪拌した。これを次に、真空下で濃縮し、分取−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８）により精製し、表題化合物をラセミ混合物（３０ｍｇ）として供した。次に２種のエナンチオマーを、キラル分取−ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−４、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、１００．０％ＭｅＯＨ、０．１％ＤＥＡ）により分離した。
【０６１０】
最初に溶出するエナンチオマー：白色固形物（１４．４ｍｇ、１６％）。Ｍ．ｐ．：７０〜７３℃。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．０×５０ｍｍ、１．６ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：０．７ｍＬ／分；勾配：２．１分間で５％Ｂから１００％Ｂ、０．５分間保持；２２０ｎｍ）：（純度）９７．５％；［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５１．３；実測値４５１．３。1H NMR (400MHz, DMSO, ppm): 8.49 (m,2H), 8.21-8.18 (m,2H), 8.03 (s,1H),7.90 (s,1H),7.73 (s,1H), 7.68-7.66 (m,1H),7.49-7.45 (m,1H), 4.10-4.08 (m,1H), 3.94-3.85 (m,7H), 3.35 (s,1H), 3.30-3.17 (m,1H), 2.69-2.63 (m,1H), 2.49-2.47 (m,1H), 2.31 (m,1H), 1.83-1.72 (m,1H)。
【０６１１】
二番目に溶出するエナンチオマー：白色固形物（１５ｍｇ、１７％）。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．０×５０ｍｍ、１．６ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：０．７ｍＬ／分；勾配：２．１分間で５％Ｂから１００％Ｂ、０．５分間保持；２２０ｎｍ）：（純度）９７．８％；［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値４５１．３；実測値４５１．３。
【０６１２】
実施例２８５及び２８６：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−２−フルオロ−６−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘキサノール及び（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ）−２−フルオロ−６−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘキサノール
【０６１３】
【化１５１】
0006787892.tif 000251
【０６１４】
表題化合物のラセミ混合物を、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−６−フルオロシクロヘキサン−１−オール（中間体４５、相対立体化学、ラセミ体、３６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、実施例２８７について記載された手順に従い得た。精製は、分取−ＨＰＬＣ［ＳＨＩＭＡＤＺＵ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ4ＨＣＯ3）及びエタノール（１２分間で５５％から６７％）；検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ］により実行し、表題化合物は、白色固形物（２００ｍｇ、４３％）として得た。ｍ．ｐ：１７６〜１８０℃。ＨＰＬＣ（ＵＶ  ２５４ｎｍ）：純度９４．５７％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 5.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87-4.65 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.85-1.55 (m, 6H)。
【０６１５】
このラセミ混合物は、キラル−分取−ＨＰＬＣ［カラム：Ｒｅｐａｉｒｅｄ  Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤＨ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン及びエタノール（２５分間３０％エタノールで保持）；検出器：ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ］により分割した。
【０６１６】
最初に溶出するエナンチオマー：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−２−フルオロ−６−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−オール（推定される立体化学）：白色固形物（４０ｍｇ）。ｍ．ｐ：１４４〜１４８℃。ＨＰＬＣ（ＵＶ  ２５４ｎｍ）：純度９８．２６％。キラル純度：ｅ．ｅ．％＞９９．９９％。
【０６１７】
二番目に溶出するエナンチオマー：（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ）−２−フルオロ−６−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−オール（推定される立体化学）：白色固形物、４０ｍｇ（９％）。Ｍ．ｐ：２００〜２０２℃。ＨＰＬＣ（ＵＶ  ２５４ｎｍ）：純度９９．２５％。キラル純度：ｅ．ｅ．％＞９９．９９％。
【０６１８】
実施例２８７：（１Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘキサノール
【０６１９】
【化１５２】
0006787892.tif 000252
【０６２０】
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｒ）−６−［［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２，２−ジフルオロシクロヘキサン−１−オール（中間体４６、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、１−メチル−４−［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．４５ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ．）及びＫ3ＰＯ4（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．２７ｅｑ）の混合物を、密封チューブ内、窒素大気下で、１００℃で３時間加熱した。次に得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭで希釈した。水相を分離し、ＤＣＭにより２回抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。分取−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム）による精製は、表題化合物を、白色固形物（３５ｍｇ、６１％）として供した。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．０×５０ｍｍ、１．６ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：０．７ｍＬ／分；勾配：２．１分間で５％Ｂから１００％Ｂ、０．５分間保持；２２０ｎｍ）：（純度）９９．９％；［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６６．３；実測値４６６．３。1H NMR (300MHz,DMSO-d6,ppm) 8.48 (s,1H), 8.23 (s,1H), 8.17 (s,1H), 8.13 (d, J= 8。1Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.48 (t,J=7.7Hz,1H), 6.36 (d,J=7.6Hz,1H), 5.62 (d,J=6.4Hz,1H), 4.31(m,1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H),  2.13 (m,2H), 1.75 (m,2H), 1.53 (m,2H)。
【０６２１】
実施例２８８及び２８９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘプタン−１，２−ジオール及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘプタン−１，２−ジオール
工程１：Ｎ−［（３ａＳ，４Ｓ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（ラセミ体−相対立体化学)
【０６２２】
【化１５３】
0006787892.tif 000253
【０６２３】
表題化合物を、Ｎ−［（３ａＳ，４Ｓ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体５１、１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、実施例２８７について記載された手順に従い、黄色油状物（２２０ｍｇ、９２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．０×５０ｍｍ、１．６ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：０．７ｍＬ／分；勾配：２．１分間で５％Ｂから１００％Ｂ、０．５分間保持；２２０ｎｍ）：（純度）９０．０％；［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５００．３；実測値５００．０。
【０６２４】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘプタン−１，２−ジオール及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘプタン−１，２−ジオール
【０６２５】
【化１５４】
0006787892.tif 000254
【０６２６】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（０．７５ｍＬ、２４．６８ｍｍｏｌ、６２ｅｑ．）の溶液を、０℃で維持したＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−［（３ａＳ，４Ｓ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−アミン（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液へ滴加した。生じた溶液を、ＲＴで１６時間攪拌した。この溶液のｐＨ値を、アンモニアの添加により、８に調節した。反応混合物を、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ、１：１）により精製し、表題化合物をラセミ混合物（１３０ｍｇ）として供した。２種のエナンチオマーは、キラル−分取−ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、ＭｅＯＨ）により分離した。
【０６２７】
最初に溶出する異性体：５０ｍｇ（３１％）。ｍ．ｐ．：１７６〜１７８℃。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．０×５０ｍｍ、１．６ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：０．７ｍＬ／分；勾配：２．１分間で５％Ｂから１００％Ｂ、０．５分間保持；２２０ｎｍ）：（純度）９９．１％；［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６０．２；実測値４６０．０。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) 8.50 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.62-4.42 (m, 1H), 4.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 5H), 2.21-2.01 (m, 1H), 1.93 (q, J = 9.8, 9.1 Hz, 1H), 1.86-1.76 (m, 3H), 1.69 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.63-1.45 (m, 2H)。
【０６２８】
二番目に溶出する異性体：５９ｍｇ（３１％）。ｍ．ｐ．：１７６〜１７８℃。ＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．０×５０ｍｍ、１．６ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流量：０．７ｍＬ／分；勾配：２．１分間で５％Ｂから１００％Ｂ、０．５分間保持；２２０ｎｍ）：（純度）９８．６％；［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６０．２；実測値４６０．０。
【０６２９】
実施例２９０：（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−フルオロ−６−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘキサノール（ラセミ体−相対立体配置）
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロヘキシルアセテート（ラセミ体−相対立体化学)
【０６３０】
【化１５５】
0006787892.tif 000255
【０６３１】
表題化合物を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−［［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−（メトキシメトキシ）シクロヘキシルアセテート（中間体５４、ラセミ体、３３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、実施例２８７について記載された手順に従い、黄色固形物（４８０ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３２】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−オール（ラセミ体−相対立体化学)
【０６３３】
【化１５６】
0006787892.tif 000256
【０６３４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロヘキシルアセテート（ラセミ体、４８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３．０２ｅｑ．）の溶液を、２５℃で２時間攪拌した。次にこれを、減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１００から１：２５）は、表題化合物を、茶色固形物（３４０ｍｇ、７７％）として供した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３５】
工程３：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）シクロヘキシル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−アミン（ラセミ体−相対立体化学）
【０６３６】
【化１５７】
0006787892.tif 000257
【０６３７】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−オール（ラセミ体、３４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．、純度８０％）の溶液を、窒素大気下で０℃に維持されたＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（１９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．、純度９８％）の溶液へ滴加した。次にＴＥＡ・３ＨＦ（１４７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．６１ｅｑ．、純度９８％）を、得られた混合物へ、０℃で滴加した。反応混合物をＲＴまで温め、更に１時間攪拌した。次にこれを、Ｈ2Ｏ  ２０ｍＬの添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１００から１：２０）は、表題化合物を黄色固形物（１４４ｍｇ、４７％）として供した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３８】
工程４：（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−フルオロ−６−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−オール（ラセミ体−相対立体化学）
【０６３９】
【化１５８】
0006787892.tif 000258
【０６４０】
ジオキサン（２ｍＬ）中の飽和ＨＣｌ（ｇ）溶液を、ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）シクロヘキシル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−アミン（ラセミ体、１３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液へ添加した。反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した。この溶液のｐＨ値を、飽和炭酸水素ナトリウム（水性）により、７に調節し、生じた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ  １０ｍＬで希釈した。固形物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物（１００ｍｇ）を、分取−ＨＰＬＣにより精製し［ＳＨＩＭＡＤＺＵ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ4ＨＣＯ3）及びＡＣＮ（１０分間で３５％から４１％）；検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ］、表題化合物を白色固形物（７３ｍｇ、５６％）として供した。ｍ．ｐ．：１１６〜１２０℃。ＨＰＬＣ（ＵＶ  ２５４ｎｍ）：純度９７．８５％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)：δ 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 5.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87-4.67 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.82-1.56 (m, 6H)。
【０６４１】
実施例２９１：（１Ｒ，２Ｓ，７Ｓ）−２−メチルアミノ−７−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘプタノール（ラセミ体−相対立体配置）
工程１：Ｎ−（シクロヘプト−２−エン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−アミン
【０６４２】
【化１５９】
0006787892.tif 000259
【０６４３】
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−（シクロヘプト−２−エン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体５６、１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）から、実施例２８７について記載された手順に従い、黄色油状物（１０ｍｇ、５９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２６．２；実測値４２６．０。
【０６４４】
工程２：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ，７Ｒ）−８−オキサビシクロ［５．１．０］オクタン−２−イル］ピリミジン−４−アミン（ラセミ体−相対立体化学)
【０６４５】
【化１６０】
0006787892.tif 000260
【０６４６】
ｍＣＰＢＡ（１５６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３．１２ｅｑ．）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の０℃で維持し窒素大気下のＮ−（シクロヘプト−２−エン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−アミン（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液へ、少量づつ添加した。炭酸水素ナトリウム（７８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３．２１ｅｑ．）を添加し、生じた溶液を、２０℃で６時間攪拌した。ＤＣＭで希釈した後、次に混合物を、炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）は、表題化合物を黄色油状物（７０ｍｇ、４６％）として供した。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４２．２；実測値４４２．０。
【０６４７】
工程３：（１Ｒ，２Ｓ，７Ｓ）−２−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−７−（メチルアミノ）シクロヘプタン−１−オール（ラセミ体−相対立体化学）
【０６４８】
【化１６１】
0006787892.tif 000261
【０６４９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＣＨ3ＮＨ2（３１０ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，７Ｒ）−８−オキサビシクロ［５．１．０］オクタン−２−イル］ピリミジン−４−アミン（ラセミ体、６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．、純度８５％）上に添加した。得られた反応混合物を、８０℃で３６時間攪拌した。次にこれを、真空下で濃縮し、粗生成物（５０ｍｇ）を、分取−ＨＰＬＣにより精製し［ＳＨＩＭＡＤＺＵ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ4ＨＣＯ3）及びＡＣＮ（８分間に２７％から３４％）；検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ］、表題化合物（１０ｍｇ、収率１６％）を帯黄白色固形物として供した。ｍ．ｐ．：１２０〜１２２℃。ＨＰＬＣ（ＵＶ  ２５４ｎｍ）：純度９６．５３％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, ppm): δ 8.46 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 5.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53 (brs., 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 5H), 1.51-1.40 (m, 1H)。
【０６５０】
実施例２９２：酵素アッセイ
ＩＲＡＫ１酵素アッセイ
ＩＲＡＫ１は、ヒトの精製された組換え酵素（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ１（１９４−７１２））である。このアッセイにおいて、ＩＲＡＫ−１は、ＡＴＰを加水分解し、自己リン酸化する。ＩＲＡＫ−１阻害の測定は、ストレプトアビジンでコートされた３８４ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＃ＳＭＰ４１０Ａ）において行った。
【０６５１】
Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ−１（１５ｎｇ／ウェル）、ＡＴＰ（１μＭ、［33Ｐ］ＡＴＰ  ０．２５μＣｉ／ウェル）及びＤＭＳＯ中の化合物（濃度範囲２０μＭ〜１ｎＭ）又は対照（２％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．０  ５０ｍＭ、脂肪酸−非含有ＢＳＡ  ０．１％、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）２ｍＭ、ＭｇＣｌ2  １０ｍＭ、ＥＧＴＡ  ０．５ｍＭ、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００  ０．０１％）中で、３０℃で３時間インキュベーションした。キナーゼ反応を、ＥＤＴＡの添加により停止した。上清を廃棄し、プレートを、１５０ｍＭ  ＮａＣｌにより３回洗浄し、その後放射能を、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘリーダーにおいて測定した。
【０６５２】
ＩＲＡＫ４酵素アッセイ
ＩＲＡＫ４は、ヒトの精製した組換え酵素（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ１  （１９４−７１２）である。ＩＲＡＫ４は、ＡＴＰを加水分解し、自己リン酸化し、且つセリン／トレオニンの一般的ペプチド基質をリン酸化する（Ｂａｇｎｏｌｓ／Ｃeｚｅ  ＦＲを基にＣｉｓＢｉｏ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＴＫ：６１ＳＴ１ＢＬＣ）。
【０６５３】
ＩＲＡＫ−４阻害の測定は、ストレプトアビジンでコートされた３８４ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＃ＳＭＰ４１０Ａ）において行った。Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ４（２０ｎｇ／ウェル）、ＡＴＰ（２μＭ、［33Ｐ］ＡＴＰ  ０．２５μＣｉ／ウェル）、ＳＴＫ１−ビオチンペプチド（３００ｎＭ）及びＤＭＳＯ中の化合物（濃度範囲２０μＭ〜１ｎＭ）又は対照（２％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．０  ５０ｍＭ、脂肪酸−非含有ＢＳＡ  ０．１％、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）２ｍＭ、ＭｇＣｌ2  １０ｍＭ、ＥＧＴＡ  ０．５ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ−２０  ０．０１％、ＭｎＣｌ2  ５ｍＭ）中で、３０℃で３時間インキュベーションした。
【０６５４】
キナーゼ反応を、ＥＤＴＡの添加により停止した。上清を廃棄し、プレートを、１５０ｍＭ  ＮａＣｌにより３回洗浄し、その後放射能を、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘリーダーにおいて測定した。
【０６５５】
ヒトＰＢＭＣのＴＬＲ７誘導したＩＬ−６
ヒトＰＢＭＣアッセイを、ヒト単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＴＬＲ７誘導したＩＬ−６分泌に対する、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４小型分子インヒビターの活性をモニタリングするための機能アッセイの一つとして使用した。ヒトＰＢＭＣを、健常志願者から得たバフィーコート（白血球及び血小板の濃度を高めた全血）から調製した。使用した新鮮又は凍結したもののいずれかを、アッセイ培地（ＲＰＭＩ＋２％Ｐ／Ｓ／Ｌ−グルタミン＋１０％ＨＩ−ＦＢＳ）に播種し、ＤＭＳＯ／培地中の化合物（濃度範囲２５ｕＭ〜０．４ｎＭ）又は対照（０．２５％ＤＭＳＯ）により、アッセイ培地中３７℃で、３０分間、予め処理した。ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４インヒビターで予め処理した後、ＰＢＭＣを、ＴＬＲ７特異的リガンド（２ｕＭ）で一晩（１６〜１８時間）、３７℃で刺激した。インキュベーション後、上清を、３８４ウェルＰＥ  ＡｌｐｈａＰｌａｔｅ−３８４（６００５３５０）へ移し、ＩＬ−６を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＩＬ−６  Ａｌｐｈａ  ＬＩＳＡキット（ＡＬ２２３Ｃ）を用いて定量した。プレートを、Ａｌｐｈａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）で、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）プレートリーダーにおいて測定した。
【０６５６】
結果を、下記表に示す。
＊      ＩＣ50  ＞５  μＭ
＊＊      ＩＣ50は１μＭ〜５μＭの範囲
＊＊＊    ＩＣ50は、０．１μＭ〜１．０μＭの範囲
＊＊＊＊    ＩＣ50  ＜０．１μＭ
ＮＴ      試験せず
【０６５７】
【表７−１】
0006787892.tif 000262
【表７−２】
0006787892.tif 000263
【表７−３】
0006787892.tif 000264
【表７−４】
0006787892.tif 000265
【表７−５】
0006787892.tif 000266
【表７−６】
0006787892.tif 000267
【表７−７】
0006787892.tif 000268
【表７−８】
0006787892.tif 000269
【０６５８】
実施例２９３  医薬品調製
（Ａ）注射用バイアル：２回蒸留水３Ｌ中の本発明の活性成分１００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸を用いｐＨ６．５へ調節し、滅菌濾過し、注射用バイアルへ移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射用バイアルは、活性成分５ｍｇを含む。
【０６５９】
（Ｂ）坐薬：本発明の活性成分２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇ及びカカオバター１４００ｇと共に溶融し、金型に注ぎ、冷却させる。各坐薬は、活性成分２０ｍｇを含む。
【０６６０】
（Ｃ）液剤：液剤は、２回蒸留水９４０ｍｌ中の、本発明の活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ  ２８．４８ｇ、及び塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製する。そのｐＨを６．８に調節し、溶液を１Ｌとし、照射により滅菌する。この溶液は、点眼薬の形状で使用することができる。
【０６６１】
（Ｄ）軟膏：本発明の活性成分５００ｍｇを、ワセリン９９．５ｇと、無菌条件下で混合する。
【０６６２】
（Ｅ）錠剤：本発明の活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を圧縮成形し、慣習的な方式で錠剤を作製し、各錠剤は、活性成分１０ｍｇを含むようにする。
【０６６３】
（Ｆ）コート錠：錠剤を、実施例Ｅと同様に圧縮成形し、引き続き、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント及び色素のコーティングで、慣習的な方式で、コーティングする。
【０６６４】
（Ｇ）カプセル剤：本発明の活性成分２ｋｇを、慣習的な方式で、硬ゼラチンカプセルへ導入し、各カプセル剤は、活性成分２０ｍｇを含むようにする。
【０６６５】
（Ｈ）アンプル：２回蒸留水６０Ｌ中の本発明の活性成分１ｋｇの溶液を、滅菌濾過し、アンプルへ移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含む。
【０６６６】
（Ｉ）吸入スプレー：本発明の活性成分１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０Ｌ中に溶解し、この溶液を、ポンプ機構が備えられた市販のスプレー容器に移す。この溶液を、口腔又は喉に噴霧する。１回のスプレーショット（約０．１ｍｌ）は、投与量約０．１４ｍｇに対応している。
【０６６７】
多くの本発明の実施態様が本明細書において説明されているが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施態様を提供するために、基本的な実施例は、変更されてよいことは明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例として示されている具体的な実施態様によってではなく、添付された請求項により規定されることは理解されるであろう。