(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
管（２）内の液体の流量を決定するための流量センサ（１）であって、液体が流れることによる液体中の渦流がコイル（１．１、１．２）のインピーダンスに影響を及ぼすように管（２）の付近に配置される第１のコイル（１．１）と第２のコイル（１．２）とを含み、第１のコイル（１．１）は管（２）の第１の区間（２．１）の付近に配置され、第１の区間（２．１）は第１の直径（Ｄ１）を有し、第２のコイル（１．２）は管（２）の第２の区間（２．２）の付近に配置され、第２の区間（２．２）は第２の直径（Ｄ２）を有する、前記流量センサ。
【請求項２】
第１のコイル（１．１）と第２のコイル（１．２）は管（２）のまわりに配置される、請求項１に記載の流量センサ（１）。
【請求項３】
第１のコイル（１．１）と第２のコイル（１．２）は、該第１のコイル（１．１）と第２のコイル（１．２）のインピーダンスを決定するように適用された測定ユニット（４）に接続される、請求項１または２に記載の流量センサ（１）。
【請求項４】
第１のコイル（１．１）と第２のコイル（１．２）は、管（２）が受け入れられる１つまたは２つのエアギャップを有するそれぞれの磁気ガイド（３．１、３．２）のまわりに配置される、請求項１または３に記載の流量センサ（１）。
【請求項５】
第１のコイル（１．１）と第２のコイル（１．２）は所定の距離（Ｓ１、Ｓ２）で管（２）の隣に配置され、少なくともコイル（１．１、１．２）の付近で、管（２）が液体の圧力に応じて膨張することができるような程度に、管（２）は可撓性である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の流量センサ（１）。
【請求項６】
管（２）の壁の厚さが所定の距離（Ｓ１、Ｓ２）において考慮される、請求項５に記載の流量センサ（１）。
【請求項７】
磁気ガイド（３．１）は、管（２）のまわりに配置されるカップコアフェライトとして
配置され、それぞれのコイル（１．１、１．２）は磁気ガイド（３．１）内に配置される、請求項４〜６のいずれか１項に記載の流量センサ（１）。
【請求項８】
磁気ガイド（３．１）は、
半円形または三日月形横断面を有する弓状ベース部材（３．１．１）と、
先端を有し、その間にそれぞれのエアギャップが設けられる複数の内側に向けられた突起（３．１．２、３．１．３、３．１．４）とを含み、
第１のコイル（１．１）は突起（３．１．２、３．１．３、３．１．４）の１つに配置され、管（２）は突起（３．１．２、３．１．３、３．１．４）の内向きの先端間のエアギャップに配置され、その結果、管（２）が角度オフセットで突起（３．１．２、３．１．３、３．１．４）の先端によって接触されるようになっている、請求項４〜６のいずれか１項に記載の流量センサ（１）。
【請求項９】
突起（３．１．２、３．１．３、３．１．４）は、ベース部材（３．１．１）から始まるスパイクとして配置される、請求項８に記載の流量センサ（１）。
【請求項１０】
突起（３．１．２、３．１．３、３．１．４）の先端は、実質的に９０°だけ角度オフセットされる、請求項8または9に記載の流量センサ（１）。
【請求項１１】
第１のコイル（１．１）と第２のコイル（１．２）は、直列に電気接続された、いくつかの縦続コイルから構成される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の流量センサ（１）。
【請求項１２】
測定ユニット（４）は、インピーダンスの実部と虚部との間の関係を決定するように適用される、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の流量センサ（１）。
【請求項１３】
薬物送達デバイスであって、管（２）と請求項１〜１２のいずれか１項に記載の流量センサ（１）とを含む前記薬物送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、流量センサに関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリンポンプなどの薬物送達デバイスでは、閉塞検出が安全機能として望ましい。閉塞は、一般に、ポンプチャンバにおけるパラメータを測定することによって、または流量センサによって検出される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、改善された流量センサを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
その目的は、請求項１に係る流量センサによって達成される。
【０００５】
本発明の例示的な実施形態が従属請求項に与えられる。
【０００６】
本発明によれば、管内の液体の流量を決定するための流量センサが、液体が流れることによる液体中の渦流がコイルのインピーダンスに影響を及ぼすように管の付近に配置される少なくとも１つのコイルを含む。コイルのインピーダンスは複素量であり、その実部が流量に関連している。コイル近くの管内の閉塞または他の種類の汚染が流量、したがって液体中の渦流を実質的に変更し、それによって、それぞれのコイルのインピーダンスも変更することになる。これは、汚染、閉塞または気泡により発生することがある液体の流れの流量または擾乱を非接触で決定することを可能にする。
【０００７】
薬物の変更、または汚染は、インピーダンスの実部と虚部との間の関係を変化させることになる。したがって、薬物の種類または汚染は、インピーダンスによって決定することができる。
【０００８】
例示的な実施形態において、流量センサは第１のコイルと第２のコイルとを含み、第１のコイルは管の第１の区間（section）の付近に配置され、第１の区間は第１の直径を有し、第２のコイルは管の第２の区間の付近に配置され、第２の区間は第２の直径を有し、第１の直径と異なってもよい。既知の第１の直径および第２の直径との第１のコイルおよび第２のコイルのインピーダンスの関係は、汚染を検出することを可能にする。
【０００９】
例示的な実施形態において、少なくとも１つのコイルは管のまわりに配置される。
【００１０】
例示的な実施形態において、少なくとも１つのコイルは、少なくとも１つのコイルのインピーダンスを決定するように適用された測定ユニットに接続される。
【００１１】
例示的な実施形態において、少なくとも１つのコイルは、管が受け入れられる１つまたは２つのエアギャップを有するそれぞれの磁気ガイドのまわりに配置される。磁気ガイドにより、管中の液体への磁束の結合が改善され、そのため、渦流がより大きく、結果的にインピーダンス変化がより大きい。
【００１２】
例示的な実施形態において、少なくとも１つのコイルは所定の距離で管の隣に配置され、少なくともコイルの付近で、管が液体の圧力に応じて膨張することができるような程度に、管は可撓性である。管を通って流れる液体、たとえば、薬剤は管の伸張をもたらし、したがって、渦流を変化させて、コイルのインピーダンスを変更する。２つのコイルが異なる直径を有する２つの可撓性の管区間の隣に配置される場合、流量を管区間の膨張によって決定することができるように、第２の直径との第１の直径の関係は既知である。
【００１３】
例示的な実施形態において、管の壁の厚さが所定の距離において、その距離が実際には管の壁に内側から接触する液体の表面までのコイルの距離であるように考慮される。
【００１４】
例示的な実施形態において、磁気ガイドは、管のまわりに配置されるカップコアフェライトとして配置され、それぞれのコイルは磁気ガイド内に配置される。コイルによって発生される磁場の磁束は、少なくとも一部、特に少なくともほとんどすべての磁束線が管と交差するように、磁気ガイドによって少なくともほとんど完全に案内される。
【００１５】
例示的な実施形態において、磁気ガイドは、半円形または三日月形横断面を有する弓状ベース部材と、先端を有し、その間にそれぞれのエアギャップが設けられる複数の内側に向けられた突起とを含み、少なくとも１つのコイルが突起の少なくとも１つに配置され、管は突起の内向きの先端間のエアギャップに配置され、その結果、管が角度オフセットで突起の先端によって接触されるようになっている。エアギャップは、したがって十分に大きく、ほとんどすべての磁束線が小範囲で管と交差することを確実にする。
【００１６】
例示的な実施形態において、突起は、ベース部材から始まるスパイクとして配置される。
【００１７】
例示的な実施形態において、突起の先端は、実質的に９０°だけ角度オフセットされる。他のオフセット角も可能である。
【００１８】
例示的な実施形態において、少なくとも１つのコイルは、直列に電気接続された、いくつかの縦続コイルから構成される。
【００１９】
流量センサは、薬物送達デバイスの一部でもよく、流量が決定される予定の液体のための少なくとも１つの管をさらに含む。
【００２０】
本発明の適用性のさらなる範囲は、以下に与えられる詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は、本発明の例示的な実施形態を示しているが、本発明の趣旨および範囲内の様々な変更および修正はこの詳細な説明から当業者に明らかになるので、例示として与えられているにすぎないことを理解されたい。
【００２１】
本発明は、以下に与えられる詳細な説明および例示として与えられているにすぎない添付の図面からより完全に理解されることになり、したがって、本発明を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】流量センサの例示的な第１の実施形態の概略図である。
【図２】流量センサの例示的な第２の実施形態の概略図である。
【図３】流量センサの例示的な第３の実施形態の概略図である。
【図４】管のまわりに配置されるカップコアフェライトおよびコイルを有する流量センサの例示的な第４の実施形態の概略図である。
【図５】第４の実施形態の別の概略図である。
【図６】カップコアフェライトの概略斜視図である。
【図７】エアギャップを有する磁気回路を形成するフェライト、コイルおよびエアギャップに配置される管を有する流量センサの例示的な第５の実施形態の概略図である。
【図８】第５の実施形態の別の概略図である。
【図９】エアギャップを有する磁気回路を形成する内向きの突起を有する弓状フェライト、コイルおよびエアギャップに配置される管を有する流量センサの例示的な第６の実施形態の概略図である。
【図１０】第６の実施形態の別の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
対応する部材はすべての図で同じ符号で表される。
【００２４】
図１は、流量センサ１の例示的な第１の実施形態の概略図である。流量センサ１は、薬物送達デバイス、たとえば、インスリンポンプの管２内の閉塞または汚染、たとえば、液体中の気泡の非接触検出のために使用される。同様に、流量センサ１は、管２内の薬物の種類を検出するために使用してもよい。
【００２５】
管２の一端が薬物送達デバイスに連結され、他端は皮下注射針（例示せず）に連結される。管２は、第１の直径Ｄ１を有する第１の区間２．１と、第１の直径と異なる第２の直径Ｄ２を有する第２の区間２．２とを含む。流量センサ１は、第１の区間２．１のまわりに配置された第１のコイル１．１と、第２の区間２．２のまわりに配置された第２のコイル１．２とを含む。第１のコイル１．１および第２のコイル１．２のインピーダンスを決定するために、第１のコイル１．１および第２のコイル１．２は、測定ユニット４に接続される。管２を通って流れる液体、たとえば、薬剤が渦流をもたらし、それによって、コイル１．１、１．２のインピーダンスを変更する。
【００２６】
コイルのインピーダンスは複素量であり、その実部が流量に関連している。
【００２７】
実部との虚部の関係は各材料ごとに特有であり、したがって、管２内の薬物の種類を検出することを可能にする。
【００２８】
既知の第１の直径Ｄ１および第２の直径Ｄ２との第１のコイル１．１および第２のコイル１．２のインピーダンスの関係は、汚染を検出することを可能にする。流量は、第２の区間のインピーダンスで第１の区間のインピーダンスを割り、設計関連係数を乗じたものによって決定される。
【００２９】
コイル１．１、１．２の１つの近くの管２内の閉塞が流量、したがって液体中の渦流を実質的に変更し、それによって、それぞれのコイル１．１、１．２のインピーダンスも変更することになる。汚染は、したがって、複素インピーダンスの変化する関係によって検出される。
【００３０】
図２は、流量センサ１の例示的な第２の実施形態の概略図である。
【００３１】
流量センサ１は、薬物送達デバイス、たとえば、インスリンポンプの管２内の閉塞または汚染、たとえば、気泡の非接触検出のために使用される。
【００３２】
管２の一端が薬物送達デバイスに連結され、他端は皮下注射針（例示せず）に連結される。管２は、第１の直径Ｄ１を有する第１の区間２．１と、第１の直径と異なる第２の直径Ｄ２を有する第２の区間２．２とを含む。流量センサ１は、第１のコイル１．１と第２のコイル１．２とを含む。第１のコイル１．１は、第１の区間２．１が受け入れられる１つまたは２つのエアギャップを有する第１の磁気ガイド３．１のまわりに配置される。第２のコイル１．２は、第２の区間２．２が受け入れられる１つまたは２つのエアギャップを有する第２の磁気ガイド３．２のまわりに配置される。第１のコイル１．１および第２のコイル１．２のインピーダンスを決定するために、第１のコイル１．１および第２のコイル１．２は、測定ユニット４に接続される。管２を通って流れる液体、たとえば、薬剤が渦流をもたらし、それによって、コイル１．１、１．２のインピーダンスを変更する。第１および第２の磁気ガイド３．１、３．２により、管２中の液体への磁束の結合が改善され、そのため、渦流が第１の実施形態におけるより大きく、結果的にインピーダンス変化がより大きい。
【００３３】
図３は、流量センサ１の例示的な第３の実施形態の概略図である。流量センサ１は、薬物送達デバイス、たとえば、インスリンポンプの管２内の閉塞または汚染、たとえば、気泡の非接触検出のために使用される。
【００３４】
管２の一端が薬物送達デバイスに連結され、他端は皮下注射針（例示せず）に連結される。管２は、第１の直径Ｄ１を有する第１の区間２．１と、第１の直径と異なる第２の直径Ｄ２を有する第２の区間２．２とを含む。流量センサ１は、第１の距離Ｓ１で第１の区間２．１の隣に配置された第１のコイル１．１と、第２の距離Ｓ２で第２の区間２．２の隣に配置された第２のコイル１．２とを含む。第１のコイル１．１および第２のコイル１．２のインピーダンスを決定するために、第１のコイル１．１および第２のコイル１．２は、測定ユニット４に接続される。少なくとも第１の区間２．１で、および第２の区間２．２で、管２が液体の圧力に応じて膨張し、それによって、第１の直径Ｄ１および／または第２の直径Ｄ２、結果的に第１および第２の距離Ｓ１、Ｓ２を変化させることができるような程度に、管２は可撓性である。管２を通って流れる液体、たとえば、薬剤が管２の伸張をもたらし、したがって、渦流を変化させて、コイル１．１、１．２のインピーダンスを変更する。第２の直径Ｄ２との第１の直径Ｄ１の関係が既知であるので、流量を決定することができる。流量は、第２の区間のインピーダンスで第１の区間のインピーダンスを割り、設計関連係数を乗じたものによって決定される。
【００３５】
例示的な実施形態において、第１および第２の距離Ｓ１、Ｓ２が実際には管２の壁に接触する液体の表面までの第１および第２のコイル１．１、１．２のそれぞれの距離であるように、管２の壁の厚さが考慮される。
【００３６】
図４は、管２のまわりに配置されるカップコアフェライトの形態の磁気ガイド３．１を有する流量センサ１の例示的な第４の実施形態の概略図であり、コイル１．１が磁気ガイド３．１内に配置される。図５は、第４の実施形態の別の概略図である。コイル１．１によって発生され、磁束線Ｍによって表される磁場の磁束は、少なくとも一部、特に少なくともほとんどすべての磁束線Ｍが管２と交差するように、磁気ガイド３．１によって少なくともほとんど完全に案内される。図６は、第４の実施形態の磁気ガイド３．１の概略斜視図であり、コイル１．１は見やすくするために図示されていない。同じ構成を、第１の磁気ガイド３．１を伴う第１のコイル１．１および第２の磁気ガイド３．２を伴う第２のコイル１．２に対して使用してもよい。
【００３７】
図７は、磁気ガイド３．１、たとえば、エアギャップを有する磁気回路を形成するフェライトを有する流量センサ１の例示的な第５の実施形態の概略図であり、コイル１．１が磁気ガイド３．１のまわりに配置され、管２がエアギャップに配置される。図８は、第５の実施形態の別の概略図である。本実施形態において、磁束線Ｍの少なくとも一部が管２と交差するように磁束線Ｍの一部分が磁気ガイド３．１によって案内されるように、コイル１．１の外側はフェライト材によって覆われない。
【００３８】
図９は、磁気ガイド３．１、たとえば、半円形または三日月形横断面を有する弓状ベース部材３．１．１と、たとえば、ベース部材３．１．１から始まるスパイクの形状の複数の、特に３つの内側に向けられた突起３．１．２、３．１．３、３．１．４とを含むフェライトを有する流量センサ１の例示的な第６の実施形態の概略図である。図１０は、第６の実施形態の別の概略図である。
【００３９】
突起３．１．２、３．１．３、３．１．４の内向きの先端間に、エアギャップが設けられる。コイル１．１が突起３．１．２、３．１．３、３．１．４の１つに配置される。管２は突起３．１．２、３．１．３、３．１．４の内向きの先端間のエアギャップに配置され、その結果、管２が角度オフセット、たとえば、実質的に９０°のオフセットで突起３．１．２、３．１．３、３．１．４の先端によって接触されるようになっている。エアギャップは、したがって十分に大きく、ほとんどすべての磁束線Ｍが小範囲で管２と交差することを確実にする。同じ構成を、第１の磁気ガイド３．１を伴う第１のコイル１．１および第２の磁気ガイド３．２を伴う第２のコイル１．２に対して使用してもよい。
【００４０】
例示的な実施形態において、すべての例示された実施形態のコイル１．１、１．２は、それぞれ、直列に電気接続された、いくつかの縦続コイルから構成することができる。
【００４１】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００４２】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００４３】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００４４】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００４５】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００４６】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００４７】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００４８】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００４９】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００５０】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００５１】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００５２】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００５３】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００５４】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００５５】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００５６】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００５７】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００５８】
本明細書に記載された装置、方法および／またはシステムならびに実施形態の様々な構成要素の修正（追加および／または削除）を、そのような修正およびそのあらゆるすべての等価物を包含する、本発明の完全な範囲および趣旨から逸脱することなく行ってもよいと、当業者は理解するであろう。
【符号の説明】
【００５９】
１  流量センサ
１．１  第１のコイル
１．２  第２のコイル
２  管
２．１  第１の区間
２．２  第２の区間
３．１  第１の磁気ガイド
３．１．１  ベース部材
３．１．２  突起
３．１．３  突起
３．１．４  突起
３．２  第２の磁気ガイド
４  測定ユニット
Ｄ１  第１の直径
Ｄ２  第２の直径
Ｍ  磁束線
Ｓ１  第１の距離
Ｓ２  第２の距離
【図１】
0006756716.tif 000002
【図２】
0006756716.tif 000003
【図３】
0006756716.tif 000004
【図４】
0006756716.tif 000005
【図５】
0006756716.tif 000006
【図６】
0006756716.tif 000007
【図７】
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【図８】
0006756716.tif 000009
【図９】
0006756716.tif 000010
【図１０】
0006756716.tif 000011