(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの患者における重度の全身性肥満細胞症の治療における使用のためのマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、
前記重度の全身性肥満細胞症は、９点以上の掻痒スコア；１週間に８回以上の紅潮回数；１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコア；１日に４回以上の排便回数；１日に８回以上の排尿回数；および７５点以上の疲労衝撃スケール（ＦＩＳ）で測定された疲労（無力症）スコア；からなる群から選択される少なくとも２つの肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴い、
前記少なくとも２つの肥満細胞メディエーター放出関連障害のうちの少なくとも１つが、９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、１９点以上のＨＡＭＤ−１７スコアおよび７５点以上のＦＩＳで測定された疲労（無力症）スコアからなる群から選択され、
前記全身性肥満細胞症は、くすぶり型全身性肥満細胞症または無痛性全身性肥満細胞症である、
医薬組成物。
【請求項２】
前記重度の全身性肥満細胞症は、９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、１９点以上のＨＡＭＤ−１７スコアおよび７５点以上のＦＩＳで測定された疲労（無力症）スコアからなる群から選択される少なくとも２つの肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３】
前記少なくとも２つの肥満細胞メディエーター放出関連障害のうちの少なくとも１つが、９点以上の掻痒スコアおよび１週間に８回以上の紅潮回数からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４】
前記重度の肥満細胞症は、９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数および１９点以上のＨＡＭＤ−１７スコアからなる群から選択される少なくとも２つの肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
前記重度の全身性肥満細胞症は、以下の３つの肥満細胞メディエーター放出関連障害：
９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数および１９点以上のＨＡＭＤ−１７スコア、
を伴う、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
前記重度の全身性肥満細胞症は、７５点以上のＦＩＳで測定された疲労（無力症）スコア、あるいはＦＳＳ、ＦＳＩ、ＢＦＩまたはＭＡＦを用いて決定される任意の同等のカットオフ、の肥満細胞メディエーター放出関連障害をさらに伴う、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
前記くすぶり型全身性肥満細胞症または無痛性全身性肥満細胞症は、世界保健機関（ＷＨＯ）診断基準によって定義される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
前記くすぶり型全身性肥満細胞症または無痛性全身性肥満細胞症は、以下の４つの基準：
骨髄における１％超の肥満細胞の浸潤；小結節、巣、クラスター、病巣または肉芽腫という言葉で表すことができる骨髄中の１５個超の肥満細胞からなる凝集体；骨髄試料における２５％超の異型の肥満細胞；紡錘形、異常、異型、紡錘状、ジストロフィー性、病的、異形性という言葉で表すことができる顕微鏡試験での骨髄試料中の異常な肥満細胞；異常な免疫組織化学的兆候：ＣＤ２および／またはＣＤ２５を発現する骨髄中の肥満細胞の存在；および骨髄中のコドン８１６におけるｃ−Ｋｉｔ点突然変異（ｃ−Ｋｉｔ  ８１６）；からなる群から選択される、異常性の少なくとも１つの兆候に関連する、任意の骨髄生検または吸引液における肥満細胞の存在、または
クローン性の十分な証拠を示す、骨髄における肥満細胞の証拠を有しない骨髄におけるｃ−Ｋｉｔ  ８１６の検出および皮膚生検におけるｃ−Ｋｉｔ  ８１６の検出、または
肥満細胞異常性の兆候のない骨髄生検または吸引液における肥満細胞の存在、または
皮膚における過剰な肥満細胞に加えて消化器で検出される過剰な肥満細胞、
のうちのいずれかがベースラインまたはベースラインの前で満たされる疾患に関連している、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
前記ヒトの患者が、陽性のＤ８１６ＶのＣ−Ｋｉｔ突然変異状態を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
前記マシチニブの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物がメシル酸マシチニブである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
前記マシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１．５、３．０、４．５、６．０、７．５または９．０ｍｇ／ｋｇ／日（１日につき１ｋｇの体重当たりのｍｇ）の用量で投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
前記マシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、少なくとも４週間にわたって３．０ｍｇ／ｋｇ／日の最初の用量、次いで少なくとも４週間にわたって４．５ｍｇ／ｋｇ／日、その後は６ｍｇ／ｋｇ／日で投与され、各用量増加が毒性対照にも行われる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
前記マシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が２回の１日摂取量で投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
前記マシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が経口投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１５】
前記マシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、少なくとも５０ｍｇであって６００ｍｇ未満の量で含まれている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、重度の全身性肥満細胞症の治療に関し、より詳細には重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害に罹患している患者における全身性肥満細胞症の治療に関する。特に本発明は、それを必要とする患者にチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、重度の全身性肥満細胞症の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満細胞症
肥満細胞症は皮膚および／または内臓における異常な肥満細胞の蓄積を特徴とする疾患の異種群を指す用語である[Arock Mら, Eur J Haematol. 2015 Jun; 94(6):474-90]。全身性肥満細胞症は、皮膚への影響の有無を問わず１つ以上の真皮外の器官（骨髄、消化管、リンパ節および脾臓）に影響を与える。臨床的兆候および症状は、ケミカルメディエーターの放出および腫瘍性肥満細胞による真皮外の器官または皮膚への浸潤により生じる。肥満細胞はヒスタミンならびにアレルギーおよびアナフィラキシー反応を引き起こす他の物質を生じさせる骨髄由来細胞である。体器官への肥満細胞の蓄積は器官の機能を阻害し、かつ最終的に変性を引き起こす可能性がある。
【０００３】
肥満細胞症の診断および分類
肥満細胞症を有する患者を定義するための現在の取り決めの要約は、Arock Mらの最近の総説およびその中の参考文献に提供されている［Arock Mら, Eur J Haematol. 2015 Jun;94(6):474-90］。肥満細胞症を有する患者は一般に、当該疾患を７つのカテゴリーに区分する世界保健機関（ＷＨＯ）の提案に従って分類される。ＷＨＯ分類の更新版には、皮膚肥満細胞症（ＣＭ）、無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）、くすぶり型全身性肥満細胞症（ＳＳＭ）、造血器腫瘍随伴全身性肥満細胞症（ＳＭ−ＡＨＮＭＤ）、侵襲性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）、肥満細胞白血病（ＭＣＬ）、肥満細胞肉腫（ＭＣＳ）および真皮外の肥満細胞腫が含まれる。これらのカテゴリー（ＣＭ、ＩＳＭ、ＳＭ−ＡＨＮＭＤ、ＡＳＭ、ＭＣＬ）の大部分では、臨床的および／または生物学的特徴に基づいて亜変異型も特定されている［例えば、Arockら, Eur J Haematol. 2015 Jun;94(6):474-90の表１を参照］。ＷＨＯは、（Ｂ）疾病負担および（Ｃ）疾患悪性度（disease aggressiveness）をそれぞれ反映するＢ（「境界良性（Borderline Benign）」）所見およびＣ（「細胞切除検討（Consider cytoreduction）」)所見の存在によるさらなる分類を用いる診断基準も提供している［例えば、Arockら, Eur J Haematol. 2015 Jun;94(6):474-90の表２および表３を参照］。例えば、１つ以上のＣ所見を有する患者はＡＳＭまたはＭＣＬとして分類され、治療的細胞切除の候補である。ＷＨＯ診断基準による変異型も必要に応じて使用される。
【０００４】
肥満細胞
肥満細胞は、組織位置および構造に関してだけでなく機能および組織化学レベルにおけるそれらの異質性によって特徴づけられる。肥満細胞活性化の後に、侵入病原体に対する生体の防御に必須の様々なメディエーターの制御放出が生じる。対照的に肥満細胞の活性化過剰の場合、これらのメディエーターの制御されない過剰分泌は体にとって有害となる。肥満細胞は、本明細書では以下の３つの群に分類される多種多様なメディエーターを産生する。
−予め形成されている顆粒関連メディエーター（ヒスタミン、プロテオグリカンおよび中性プロテアーゼ）
−脂質由来のメディエーター（プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエン）
−各種サイトカイン（インターロイキン：ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびＩＦＮ−γなど）
【０００５】
ヒトの肥満細胞は、異なる生物学的分子に対する多くの受容体を構成的に発現する。その連結反応により肥満細胞の活性化を誘導するこれらの受容体のうち、最も知られている受容体はＩｇＥに対する高親和性受容体（ＦｃεＲＩ）である。多価抗原ＩｇＥ複合体がＦｃεＲＩに結合すると受容体の凝集および内在化、シグナル伝達および脱顆粒が生じる。これに付随してサイトカイン遺伝子の転写が生じ、このようにして炎症反応を永続させることができる。さらに、肥満細胞を刺激すると、先に記載した血管作用性アミン（ヒスタミン、セロトニン）、硫酸化プロテオグリカン、脂質メディエーター（プロスタグランジンＤ２、ロイコトリエン）、増殖因子、プロテアーゼ、サイトカインおよびケモカインなどの多様な予め形成されているメディエーターおよび／またはデノボ合成のメディエーターの分泌が生じる。これらのメディエーターは、単独またはマクロファージ由来およびＴ細胞由来のサイトカインとの相乗作用で複雑な炎症反応を生じさせて、炎症細胞の脱顆粒部位への動員および活性化を誘導することができる。
【０００６】
肥満細胞症におけるｃ−Ｋｉｔの役割
ｃ−Ｋｉｔ受容体のリガンドである幹細胞因子（ＳＣＦ）は、肥満細胞の恒常性および機能にとって重要なｃ−ＫｉｔのＳＣＦ依存性活性化による肥満細胞の生存、増殖、分化、接着および脱顆粒プロセスのための主要な増殖因子である［Reberら, Eur J Pharmacol 2008;533:327-340］。ＳＣＦがｃ−Ｋｉｔ受容体に結合するとｃ−Ｋｉｔの二量体化およびその後のそのリン酸転移が誘導され、各種細胞質内基質の動員および活性化が生じる。これらの活性化された基質は、細胞増殖および活性化に関与する複数の細胞内シグナル伝達経路を誘導する。肥満細胞症の症状は、肥満細胞の制御されない蓄積およびそれらのメディエーターの放出によって引き起こされる。肥満細胞症におけるＳＣＦ／ｃ−Ｋｉｔ経路の脱制御活性はｃ−Ｋｉｔ受容体における突然変異に関連している。全身性肥満細胞症を有する患者の７０％〜９０％がｃ−Ｋｉｔキナーゼ（リン酸転移酵素）ドメインに機能獲得型Ａｓｐ−８１６−Ｖａｌ（Ｄ８１６Ｖ）突然変異を有し、その残り（１０％および３０％）は膜貫通ドメインなどのその分子の他のドメインに突然変異を有することが分かっている。この突然変異はｃ−Ｋｉｔシグナル伝達のリガンド非依存性構成的活性化に関連しており、制御されない肥満細胞増殖、アポトーシスへの抵抗性およびメディエーター放出を引き起こす。
【０００７】
肥満細胞症の治療
肥満細胞症の治療および特に肥満細胞症の長期管理は臨床医にとって難題のままであるが、それは当該疾患それ自体の多様性および複雑性ならびに標準的かつ非常に有効な治療法の欠如が理由である。認可されている薬物の中には当該疾患の治癒を示すものはなく、利用可能な治療法の中に肥満細胞症に関与する肥満細胞を有効に破壊するものもなく、さらにそれらの有効性は限られており、時間と共に低下する場合もあり、望ましくない副作用も報告されている。一般に、全てのカテゴリーの肥満細胞症に含まれる患者の管理は、（ｉ）急性のメディエーター放出を引き起こす因子の回避、（ｉｉ）急性の肥満細胞メディエーター放出の対症療法、（ｉｉｉ）慢性の肥満細胞メディエーター放出の治療、および必要であれば（ｉｖ）肥満細胞による組織浸潤を治療するための試みを含む。しかし、現在利用可能な対症療法の助けを借りたとしても、肥満細胞症は生活の質に対して大きな悪影響を与える可能性がある。
【０００８】
遡及研究では、肥満細胞症のための２００８年ＷＨＯ診断基準を満たし、かつプレドニゾンを含む／含まないインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ヒドロキシ尿素、メシル酸イマチニブまたはクラドリビン（２−ＣｄＡ）などの４種の細胞減少薬のうちの少なくとも１つを摂取したことのあるメイヨ・クリニック患者を応答について評価した［Limら, Am J Hemato. 2009;84:790-4］。各治療法に対する応答を公開されている診断基準により評価した。簡単に言うと、治療に対する完全奏効（ＣＲ：complete response）は少なくとも１ヶ月間持続する全ての臨床的症状および兆候の完全な解消を含み、過半数奏効（ＭＲ：major response）は症状および兆候における５０％超の改善を含み、部分奏効（ＰＲ：partial response）は１０％〜５０％の改善を含んでいた。全奏効率はＣＲ、ＭＲおよびＰＲの合計として定義された。ＩＳＭを有する患者（Ｎ＝２２）の対応する全奏功率はそれぞれ６０％、０％、１４％および５６％であった。ＡＳＭ、ＳＭ−ＡＨＮＭＤおよびＭＣＬなどのより侵襲性の肥満細胞症を有する患者を含む評価可能な調査対象母集団全体（Ｎ＝８０）を検討すると、対応する全奏功率（カッコ内は過半数奏効を示す）はそれぞれ５３％（１８％）、１９％（０％）、１８％（９％）および５５％（３７％）であった。
【０００９】
全体的に見て、これらの４種の細胞減少薬についての過半数奏功率は肥満細胞症における一次治療法にとって準最適なものとみなされた。これらおよび他の薬物からの応答の程度および持続期間は、比較的短い応答、抵抗性の発生および症状の再発ならびに有害な副作用による限られた有用性により不十分なままであることにも気づいた。この満たされていない必要性に対処するために新規な薬物が求められている。
【００１０】
最近の刊行物では、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン、グルココルチコイド、「肥満細胞安定化剤」、エピネフリン、オマリズマブ、同種異系幹細胞移植、クラドリビン（２−ＣｄＡ）、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）ならびにイマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、セマクサニブおよびミドスタウリンなどの小分子標的化療法を含む、メディエーターの放出および効果を制御するため（抗メディエーター療法）または進行性全身性肥満細胞症における腫瘍性肥満細胞の増殖を制御するため（細胞減少および標的化治療）に現在利用可能な主要な治療選択肢が総説された［Arock Mら, Eur J Haematol. 2015 Jun;94(6):474-90］。利用可能な薬物はいずれも、無作為化対照研究による全体的な証拠不足あるいは有害な副作用および／または不十分な応答による薬物の限られた有用性が理由で、全身性肥満細胞症における好ましい一次治療法として明らかに確立され得ないことが報告された。
【００１１】
故に、副作用を最小限に抑えるための向上した選択性により、肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う肥満細胞症、特に全身性肥満細胞症の治療のために肥満細胞生存および肥満細胞メディエーター放出を阻害することができるｃ−Ｋｉｔに対するより大きな阻害作用を有する新しい標的薬物を特定することが必要とされ続けている。
【００１２】
肥満細胞メディエーター放出症状
肥満細胞症に罹患している患者は多くの場合、肥満細胞の構成的活性化およびそれらのメディエーターの放出により生じる症状を経験することが多い。これらをまとめて「肥満細胞メディエーター放出症状」と称す。症状としては、無力症（疲労）、掻痒、潮紅、頻繁な排尿（頻尿症）、頻繁な排便（下痢）および当該疾患の心理的影響、特に鬱病を挙げることができる［Hermine Oら, PLoS ONE. 2008;3:e2266］。全身性肥満細胞症の正式な診断のいずれをもなすものではないが、各臨床的症状を頻度または適当な評定尺度によって客観的に測定することができる。しかし、肥満細胞メディエーター放出関連障害に関連する全身性肥満細胞症における身体障害の負担および重症度を分類するための正式に確立された閾値は存在しない。これは障害の認知が患者のライフスタイルおよび環境に大きく依存することが理由の一つであり、すなわち、同一の症状がある患者にとっては生活の質を著しく損なわせる障害として認知されるが、別の患者には単に些細な悩みとしてしか影響しない場合があるからである。従って、肥満細胞症を診断するための確立されたＷＨＯ法以外に、肥満細胞症のための治療法の決定は患者および医師の症状の評価、従って肥満細胞メディエーター放出関連障害の評価に依存する。
【００１３】
障害重症度の患者および医師の評価を客観的および測定可能なものとするために、通常は以下の測定方法／評定尺度に頼る。
・紅潮の場合：１週間の紅潮回数；
・下痢の場合：１日の排便回数；
・頻尿症の場合：１日の排尿回数；
・鬱病の場合：ハミルトン評価尺度のスコア［Hamilton M. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960;23:56-62 ; Hedlund JLら, J Oper Psychiatry. 1979;10:149-161］（ハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７、ＨＡＭ−Ｄ、ＨＡＭ−Ｄ１７、ＨＲＳＤともいう）は、身体症状のある患者に関する研究において鬱病を評価するための基準尺度のままである。ＨＡＭＤ−１７は、当該症状の非存在、存在および重症度に従って、０〜４点（抑鬱気分、罪責感、自殺傾向、精神的および身体的不安、精神運動遅延、焦燥、心気症、仕事および興味の機能障害）または０〜２点（入眠障害、熟眠障害、早朝睡眠障害、消化器系身体症状、一般的な身体症状、生殖器症状、体重減少および病識の欠如の項目）でスコア化される１７の項目からなる。ＨＡＭＤ−１７カテゴリーは、スコア化マニュアルに従って、０〜７点は正常、８〜１３点は軽度の鬱病、１４〜１８点は中等度の鬱病、１９〜２２点は重度の鬱病、２３点以上は非常に重度の鬱病と定義されている［Hamilton, M: A rating scale for depression（鬱病のための評定尺度）, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 23:56-62, 1960］。故に、１９点以上のＨＡＭＤ−１７スコアは重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害に相応する）；
・疲労の場合：疲労衝撃スケール（ＦＩＳ：Fatigue Impact Scale）スコア（疲労衝撃スケールはプライマリーケア設定における患者のための疲労特有の尺度として設計され、かつ研究手段としても設計された［Fisk JDら, Clin Infect Dis. 1994;18:S79-83］。これを、介入または治療を方向づけ、かつ経時的変化を評価するための臨床的尺度として使用することができる。ＦＩＳは認知機能、身体機能および心理社会的機能の３つの群に含まれる４０の質問からなる。この試験を受けている人は疲労が自身の生活において問題を引き起こす度合を評定する。疲労衝撃スケール（ＦＩＳ）は最も広く使用されている手段のうちの１つであるが、現在では修正型も存在する［修正疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）、日常ＦＩＳ、一次元ＦＩＳおよび簡略ＭＦＩＳ］。疲労を測定するための他のスコアとしては、限定されるものではないが、Ｗｈｉｔｅｈｅａｄによって記載されている疲労重症度スケール（ＦＳＳ）、疲労症状一覧表（ＦＳＩ）、簡易疲労一覧表（ＢＦＩ）または疲労の多次元的評価（ＭＡＦ）が挙げられる［Journal of Pain and Symptom Management, 2009, 37(1): 107-128］）；
・掻痒の場合：「Hermine Oら, PLoS ONE. 2008;3:e2266」において教示されているスケールの数値的に修正されたバージョンのスコア（掻痒の存在およびそのスコアを「Hermine Oら, PLoS ONE. 2008;3:e2266」に従って評価することができる）。
【００１４】
障害のスコアおよびひいては重症度に応じて、肥満細胞症を軽度、中等度または重度として（あるいは、軽度、中等度または重度の障害を伴う全身性肥満細胞症として）分類してもよく、後者のカテゴリーは日常生活に支障を来すほどであってさらには生命を脅かす問題を表す。
【００１５】
重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う全身性肥満細胞症、より具体的にはくすぶり型全身性肥満細胞症または無痛性全身性肥満細胞症の治療は、当該疾患それ自体の多様性および複雑性ならびに標準的かつ臨床的に有意義で有効な治療法の欠如が理由で臨床医にとって難題のままである。
【００１６】
公知の認可されている薬物はいずれも全身性肥満細胞症の治癒を示すようには思えず、利用可能な治療法は重度の全身性肥満細胞症に関与する肥満細胞の活性化を調節するようには思えない。さらに、公知の薬物の有効性は限られており、時間と共に低下する場合があり、望ましくない副作用が報告されている。従ってその結果、先行技術では公知の薬物のいずれかが重度の全身性肥満細胞症に罹患している患者の症状を軽減するための、より詳細には重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害に罹患している患者におけるくすぶり型全身性肥満細胞症または無痛性全身性肥満細胞症を治療するための信頼できる治療を実際に提供することができるという兆候は認められない。従って、副作用を最小限に抑えながらも重度の全身性肥満細胞症の発生を引き起こす肥満細胞の制御されない活性化に対するより大きな阻害作用を有する新しい標的薬物を特定することが必要とされ続けている。
【００１７】
ｃ−Ｋｉｔ、ＬｙｎおよびＦｙｎのチロシンキナーゼ活性を阻害することができる低分子量チロシンキナーゼ阻害剤であるマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用により、１点以上の全体的患者評価（ＯＰＡ）を有するヒトの患者における関連する症状を伴う全身性肥満細胞症または皮膚肥満細胞症の治療において有望な予備調査結果が示されている（例えば、米国特許出願第１３／８８１，０４３号を参照）。
【００１８】
従って、本発明は、それを必要とするヒトの患者にチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、ヒトの患者における重度の全身性肥満細胞症の治療のための方法に関する。
【００１９】
本発明に関して「治療」という用語（およびその各種文法形式）は、病状の悪影響、疾患の進行、疾患の原因物質（例えば、細菌またはウイルス）あるいは他の異常な状態の予防、治癒、回復、減弱、軽減、最小化、抑制または停止を指す。例えば、治療は疾患の症状（すなわち必ずしも全ての症状ではない）の軽減または疾患の進行の減弱を含んでもよい。
【００２０】
本発明者らは、驚くべきことにメシル酸マシチニブが全身性肥満細胞症患者の非常に異なる亜集団に対して治療効果を与えると共に、重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害が特に掻痒および紅潮の重度の障害における治療有効性の独立した予測因子として機能することを証明した（実施例２および３を参照）。
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、重度の全身性肥満細胞症の治療のための有効成分を提供するという技術的課題を解決することを目的とする。
【００２２】
従って、本発明は、それを必要とする患者にチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を適当な投与計画で投与することを含む、重度の全身性肥満細胞症を治療するための方法、より詳細には重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害に罹患している患者において全身性肥満細胞症を治療するための方法に関する。
【００２３】
本発明はさらに、重度の全身性肥満細胞症を治療するための、より詳細には重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害に罹患している患者において全身性肥満細胞症を治療するための、使用のためのチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２４】
本発明は、適当な用量、投与経路および１日摂取量でそのような疾患のために効率的な治療を提供することを目的とする。
【００２５】
本発明は、重度の全身性肥満細胞症の治療のための従来の方法を改善する有効成分を提供するという技術的課題を解決することも目的とする。
【００２６】
一実施形態では本発明は、それを必要とする患者にチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を適当な投与計画で投与することを含む、重度のくすぶり型全身性肥満細胞症を治療するための方法、より詳細には重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害に罹患している患者においてくすぶり型全身性肥満細胞症を治療するための方法に関する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者にチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を適当な投与計画で投与することを含む、重度の無痛性全身性肥満細胞症を治療するための方法、より詳細には重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害に罹患している患者において無痛性全身性肥満細胞症を治療するための方法に関する。
【００２８】
一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、野生型ｃ−Ｋｉｔおよび／またはＬｙｎまたはＦｙｎキナーゼ活性の阻害剤である。一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、マシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物はメシル酸マシチニブである。
【００２９】
一実施形態によれば、前記全身性肥満細胞症は世界保健機関（ＷＨＯ）の分類および診断基準によって定義され［Arock Mら, Eur J Haematol. 2015 Jun;94(6):474-90］、あるいは前記全身性肥満細胞症は、「ＡＢ科学全身性肥満細胞症（ＡＢＳＳＭ：AB Science Systemic Mastocytosis）基準」または「プロトコルＡＢ０６００６（ｖ７）基準」と呼ばれる以下に定義する２つの改変された診断基準を用いて定義される。
【００３０】
第１の実施形態では、全身性肥満細胞症は世界保健機関（ＷＨＯ）の分類および診断基準に従って定義される。全身性肥満細胞症の診断は、疾病負担（Ｂ）および疾患悪性度（Ｃ）をそれぞれ反映するＢ（「境界良性」）所見およびＣ（「細胞切除検討」）所見の存在に従ってなされる［例えば、Arockら, Eur J Haematol. 2015 Jun;94(6):474-90の表２および表３を参照］。Ｂ所見もしくはＣ所見がなく、かつＡＨＮＭＤの兆候がない全身性肥満細胞症を有する患者は無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）として診断される。２つ以上のＢ所見を有するがＣ所見を有しない患者は、極めて多くの腫瘍性肥満細胞によって定義されるＩＳＭのサブタイプと最初にみなされた別の全身性肥満細胞症カテゴリーのくすぶり型全身性肥満細胞症（ＳＳＭ）と診断される。
【００３１】
第２の実施形態では、全身性肥満細胞症という用語はＡＢＳＳＭ診断基準によって定義され、従って、以下の４つの基準のいずれかがベースラインまたはベースラインの前で満たされる疾患に関する。
・異常性の少なくとも１つの兆候に関連する任意の骨髄生検または吸引液における肥満細胞の存在（ここで、前記異常な兆候は：
−  骨髄における１％超の肥満細胞の浸潤；
−  小結節、巣、クラスター、病巣または肉芽腫という言葉で表すことができる骨髄中の１５個超の肥満細胞からなる凝集体；
−  骨髄試料における２５％超の異型の肥満細胞；
−  紡錘形、異常、異型、紡錘状、ジストロフィー性、病的、異形性という言葉で表すことができる顕微鏡試験での骨髄試料中の異常な肥満細胞；
−  異常な免疫組織化学的兆候：ＣＤ２および／またはＣＤ２５を発現する骨髄中の肥満細胞の存在；
−  骨髄中のコドン８１６におけるｃ−Ｋｉｔ点突然変異（ｃ−Ｋｉｔ  ８１６）；
である）；
・クローン性の十分な証拠を示す、骨髄における肥満細胞の証拠を有しない骨髄におけるｃ−Ｋｉｔ  ８１６の検出および皮膚生検におけるｃ−Ｋｉｔ  ８１６の検出；
・肥満細胞異常性の兆候のない骨髄生検または吸引液における肥満細胞の存在；
・皮膚における過剰な肥満細胞に加えて消化器で検出される過剰な肥満細胞。
【００３２】
第３の実施形態では、全身性肥満細胞症という用語はプロトコルＡＢ０６００６バージョン７．０（ｖ７）診断基準によって定義され、従って、以下の基準が満たされる疾患に関する。
・ＷＨＯ分類に従う以下の文書化されている肥満細胞症：
−  くすぶり型全身性肥満細胞症
−  無痛性全身性肥満細胞症
のうちの１つを有する患者、および／または
・皮膚および／または骨髄生検における多発性またはびまん性の典型的な肥満細胞浸潤巣を含む組織学的基準に基づく文書化されている肥満細胞症および評価可能な疾患を有する患者。
【００３３】
一実施形態では、ＡＢＳＳＭによって定義される全身性肥満細胞症を有する前記患者は、陽性のＣ−ＫｉｔのＤ８１６Ｖ突然変異状態を有する。
【００３４】
別の実施形態では、ＡＢＳＳＭによって定義される全身性肥満細胞症を有する前記患者は、陰性のＣ−ＫｉｔのＤ８１６Ｖ突然変異状態を有する。
【００３５】
一実施形態では、前記全身性肥満細胞症は、重度と分類される少なくとも１つの肥満細胞メディエーター放出関連障害を含む。
【００３６】
一実施形態では、前記重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害は、無力症（疲労）、掻痒、潮紅、頻繁な排尿（頻尿症）、頻繁な排便（下痢）および鬱病を含む群から選択され、もし存在すれば前記障害は、好ましくは以下のスコア：９点以上の掻痒スコア；１週間に８回以上の紅潮回数；１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病；７５点以上のＦＩＳで測定された疲労スコア（またはＦＳＳ、ＦＳＩ、ＢＦＩまたはＭＡＦを用いて決定される任意の同等のカットオフ）；１日に４回以上の排便回数；１日に８回以上の排尿回数；を有する、前記障害の適当な尺度により重度とみなされる。
【００３７】
一実施形態では、本発明の方法は重度の全身性肥満細胞症を治療するためのものであり、前記重度の全身性肥満細胞症は、無力症（疲労）、掻痒、潮紅、頻繁な排尿（頻尿症）、頻繁な排便（下痢）および鬱病を含む群から選択される少なくとも２つの重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴い、掻痒、紅潮、鬱病および疲労のうち少なくとも１つを含む。
【００３８】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、以下の６つの肥満細胞メディエーター放出関連障害：９点以上の掻痒スコア；１週間に８回以上の紅潮回数；１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコア；１日に４回以上の排便回数；１日に８回以上の排尿回数；７５点以上の疲労衝撃スケールで測定された疲労（無力症）スコア；のうちの少なくとも２つを伴い、少なくとも１つの障害は掻痒、紅潮、鬱病および疲労（無力症）の中から選択される。
【００３９】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、掻痒、潮紅、頻繁な排尿（頻尿症）、無力症（疲労）、頻繁な排便（下痢）または鬱病のうちの少なくとも２つを伴い、掻痒、紅潮、鬱病および疲労のうち少なくとも１つを含み、もし存在すれば前記障害は、好ましくは以下のスコア：９点以上の掻痒スコア；１週間に８回以上の紅潮回数；１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病；７５点以上のＦＩＳで測定された疲労スコア；１日に４回以上の排便回数；１日に８回以上の排尿回数；を有する、前記障害の適当な尺度により重度とみなされる。
【００４０】
別の実施形態では、本発明の方法は重度の全身性肥満細胞症を治療するためのものであり、前記重度の全身性肥満細胞症は、掻痒、潮紅、無力症（疲労）および鬱病を含む群から選択される少なくとも１つの重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う。
【００４１】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病、７５点以上のＦＩＳで測定された疲労スコアを含む群から選択される少なくとも１つの重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う。
【００４２】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、掻痒、潮紅、無力症（疲労）または鬱病のうちの少なくとも１つを伴い、もし存在すれば前記障害は、好ましくは以下のスコア：９点以上の掻痒スコア；１週間に８回以上の紅潮回数；１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病；７５点以上のＦＩＳで測定された疲労スコア；を有する、前記障害の適当な尺度により重度とみなされる。
【００４３】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病、７５点以上のＦＩＳで測定された疲労スコア、１日に４回以上の排便回数、１日に８回以上の排尿回数を含む群から選択される少なくとも２つの肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴い、好ましくは、少なくとも２つの肥満細胞メディエーター放出関連障害の少なくとも１つは、９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病、７５点以上のＦＩＳで測定された疲労スコアから選択される。
【００４４】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病および７５以上のＦＩＳで測定された疲労スコアを含む群から選択される少なくとも２つの肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う。
【００４５】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、９点以上の掻痒スコアおよび１週間に８回以上の紅潮回数を含む群から選択される少なくとも１つの肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う。
【００４６】
別の実施形態では、本発明の方法は、掻痒または紅潮のいずれかから選択される少なくとも１つの重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う重度の全身性肥満細胞症を治療するためのものである。
【００４７】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は掻痒または紅潮のうちの少なくとも１つを伴い、もし存在すれば前記障害は、好ましくは以下のスコア：９点以上の掻痒スコアおよび１週間に８回以上の紅潮回数を有する、前記障害の適当な尺度により重度とみなされる。
【００４８】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、無力症（疲労）、掻痒、潮紅および鬱病を含む群から選択される少なくとも１つ、好ましくは２、３または４つの重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴い、好ましくは、少なくとも１つの重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害は掻痒または紅潮である。
【００４９】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、および１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病を含む群から選択される少なくとも１つの肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴い、好ましくは、少なくとも１つの重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害は掻痒または紅潮である。
【００５０】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、および１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病を含む群から選択される少なくとも２つの肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う。
【００５１】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は９点以上の掻痒スコアおよび１週間に８回以上の紅潮回数を伴う。
【００５２】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、以下の３つの肥満細胞メディエーター放出関連障害：９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、および１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病を伴う。
【００５３】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、７５点以上の疲労衝撃スケール（ＦＩＳ）で測定された疲労スコア（またはＦＳＳ、ＦＳＩ、ＢＦＩまたはＭＡＦを用いて決定される任意の同等のカットオフ）を有する無力症（疲労）の肥満細胞メディエーター放出関連障害をさらに伴う。
【００５４】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、以下の３つの肥満細胞メディエーター放出関連障害：９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、および１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病を伴い、かつ７５点以上の疲労衝撃スケール（ＦＩＳ）で測定された疲労スコア（またはＦＳＳ、ＦＳＩ、ＢＦＩまたはＭＡＦを用いて決定される任意の同等のカットオフ）を有する無力症（疲労）の肥満細胞メディエーター放出関連障害をさらに伴う。
【００５５】
一実施形態では、前記全身性肥満細胞症は、くすぶり型全身性肥満細胞症または無痛性全身性肥満細胞症である。
【００５６】
一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、野生型ｃ−Ｋｉｔおよび／またはＬｙｎまたはＦｙｎキナーゼ活性の阻害剤である。
【００５７】
一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、マシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、好ましくはメシル酸マシチニブである。
【００５８】
一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、より好ましくはメシル酸マシチニブは、経口投与される。
【００５９】
一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に塩もしくは溶媒和物、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、より好ましくはメシル酸マシチニブは、１日２回（すなわち２回の１日摂取量で）投与される。
【００６０】
一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に塩もしくは溶媒和物、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、より好ましくはメシル酸マシチニブは、１．５〜９．０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、１．５、３．０、４．５、６．０、７．５または９．０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは３．０、４．５または６ｍｇ／ｋｇ／日（１日につき１ｋｇの体重当たりのｍｇ）の１日用量で投与される。
【００６１】
一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、最大９．０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは６ｍｇ／ｋｇ／日に達するまで１．５ｍｇ／ｋｇ／日の増分で用量増加される。各用量増加は、毒性対照にも行われ、いかなる毒性イベントも存在しない場合に用量増加を行うことが可能である。
【００６２】
一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量増加は、最初の用量を投与してから少なくとも４週間後であって最初の用量を投与してから２６週間後よりも前の任意の時点、例えば４週目、８週目、１２週目、１６週目、２０週目または２４週目に行う。
【００６３】
一例として、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、最初に４週間にわたって３ｍｇ／ｋｇ／日、次いで４週間にわたって４．５ｍｇ／ｋｇ／日で、次いでその後は６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で好ましくは２回の１日摂取量で経口投与される。別の例では、マシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、最初に１２週間にわたって４．５ｍｇ／ｋｇ／日、次いでその後は６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で好ましくは２回の１日摂取量で経口投与される。
【００６４】
一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、より好ましくはメシル酸マシチニブは、最初に少なくとも４週間にわたって３．０ｍｇ／ｋｇ／日、次いで少なくとも４週間にわたって４．５ｍｇ／ｋｇ／日、その後は６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与され、各用量増加は毒性対照にも行われる。
【００６５】
一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、より好ましくはメシル酸マシチニブは、少なくとも５０ｍｇであって６００ｍｇ未満、好ましくは少なくとも１００ｍｇであって４００ｍｇ未満の量で医薬組成物に含まれている。
【００６６】
本発明は、上に記載されているようなヒト患者における重度の全身性肥満細胞症の治療における使用のためのチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関し、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物はメシル酸マシチニブであり、かつ前記重度の全身性肥満細胞症は、９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、および１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病を含む群から選択され、その少なくとも１つが掻痒または紅潮でなければならない少なくとも１つの肥満細胞メディエーター放出関連障害、好ましくは少なくとも２つの肥満細胞メディエーター放出関連障害、さらにより好ましくは３つの肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
【００６８】
上に開示されているように、本出願で使用される「全身性肥満細胞症」という表現は、肥満細胞症患者集団全体からの患者の亜集団を包含する。本発明における「全身性肥満細胞症」という用語は、より意味の広い「肥満細胞症」またはさらには「肥満細胞活性化疾患」という用語とは完全に区別すべきであり、潜在的に任意または全ての器官および組織における病的な肥満細胞の蓄積および／または肥満細胞メディエーターの可変サブセットの異常な放出を特徴とする疾患または症候群の集まりを包含する。
【００６９】
第１の実施形態では、「全身性肥満細胞症」は、世界保健機関（ＷＨＯ）診断基準に従って定義される無痛性全身性肥満細胞症およびくすぶり型全身性肥満細胞症の肥満細胞症亜集団に対応する［Arock Mら, Eur J Haematol. 2015 Jun; 94(6):474-90］。全身性肥満細胞症の診断は、疾病負担（Ｂ）および疾患悪性度（Ｃ）をそれぞれ反映するＢ（「境界良性」）所見およびＣ（「細胞切除検討」）所見の存在に従ってなされる。ＢもしくはＣ所見がなく、かつ造血器腫瘍随伴（ＡＨＮＭＤ）の兆候がない全身性肥満細胞症を有する患者は「無痛性全身性肥満細胞症」（ＩＳＭ）として診断される。２つ以上のＢ所見を有するがＣ所見を有しない患者は、極めて多くの腫瘍性肥満細胞によって定義されるＩＳＭのサブタイプと最初にみなされた別の全身性肥満細胞症カテゴリーの「くすぶり型全身性肥満細胞症」（ＳＳＭ）と診断される。
【００７０】
第２の実施形態では、「全身性肥満細胞症」は、ＡＢ科学全身性肥満細胞症（ＡＢＳＳＭ）診断基準に従って定義される肥満細胞症亜集団に対応し、従って、以下の４つの基準のいずれかがベースラインまたはベースラインの前で満たされる疾患に関する。
・異常性の少なくとも１つの兆候に関連する任意の骨髄生検または吸引液における肥満細胞の存在（ここで、前記異常な兆候は：
−  骨髄における１％超の肥満細胞の浸潤；
−  小結節、巣、クラスター、病巣または肉芽腫という言葉で表すことができる骨髄中の１５個超の肥満細胞からなる凝集体；
−  骨髄試料における２５％超の異型の肥満細胞；
−  紡錘形、異常、異型、紡錘状、ジストロフィー性、病的、異形性という言葉で表すことができる顕微鏡試験での骨髄試料中の異常な肥満細胞；
−  異常な免疫組織化学的兆候：ＣＤ２および／またはＣＤ２５を発現する骨髄中の肥満細胞の存在の存在；
−  骨髄中のコドン８１６におけるｃ−Ｋｉｔ点突然変異（ｃ−Ｋｉｔ  ８１６）；
である）；
・クローン性の十分な証拠を示す、骨髄における肥満細胞の証拠を有しない骨髄におけるｃ−Ｋｉｔ  ８１６の検出および皮膚生検におけるｃ−Ｋｉｔ  ８１６の検出；
・肥満細胞異常性の兆候のない骨髄生検または吸引液における肥満細胞の存在；
・皮膚における過剰な肥満細胞に加えて消化器で検出される過剰な肥満細胞。
【００７１】
第３の実施形態では、「全身性肥満細胞症」は、プロトコルＡＢ０６００６バージョン７．０（ｖ７）診断基準に従って定義される肥満細胞症亜集団に対応し、従って、以下の基準が満たされる疾患に関する。
・ＷＨＯ分類に従う以下の文書化されている肥満細胞症：
−  くすぶり型全身性肥満細胞症
−  無痛性全身性肥満細胞症
のうちの１つを有する患者、および／または
・皮膚および／または骨髄生検における多発性またはびまん性の典型的な肥満細胞浸潤巣を含む組織学的基準に基づく文書化されている肥満細胞症および評価可能な疾患を有する患者。
【００７２】
本出願で使用される「無痛性肥満細胞症」という用語は、それぞれが肥満細胞症のためのＷＨＯ診断分類体系に定義されている、くすぶり型全身性肥満細胞症、無痛性全身性肥満細胞症または皮膚肥満細胞症からなる患者コホートに対応する［Arock Mら, Eur J Haematol. 2015 Jun;94(6):474-90］。
【００７３】
本出願で使用される「侵襲性肥満細胞症」という用語は、それぞれが肥満細胞症のためのＷＨＯ診断分類体系に定義されている、造血器腫瘍随伴全身性肥満細胞症（ＳＭ−ＡＨＮＭＤ）、侵襲性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）、肥満細胞白血病（ＭＣＬ）、肥満細胞肉腫（ＭＣＳ）および真皮外の肥満細胞腫からなる患者コホートに対応する［Arock Mら, Eur J Haematol. 2015 Jun;94(6):474-90］。
【００７４】
「対象」という用語は、哺乳類、好ましくはヒトを指す。一実施形態では、対象は、医療的ケアを受けるのを待っているか受けている、あるいは過去に医療処置の対象であったか現在対象であるか今後対象になる、あるいは重度の全身性肥満細胞症の発生について観察される「患者」、すなわち温血動物、より好ましくはヒトであってもよい。
【００７５】
「治療する」または「治療」という用語は、治療的処置および予防的措置の両方を指し、ここではその目的は、重度の全身性肥満細胞症を予防するか遅らせる（和らげる）ことである。治療を必要とするものとしては、重度の全身性肥満細胞症を既に有するものならびに重度の全身性肥満細胞症に罹患しやすいものまたは重度の全身性肥満細胞症が予防されるべきものが挙げられる。対象は、本発明の方法に係る治療量のチロシンキナーゼ阻害剤が投与された後に、その対象が病原性細胞数の減少、総病原性細胞の割合の減少および／または重度の全身性肥満細胞症に付随する１つ以上の症状のある程度の緩和、罹患率および死亡率の低下ならびに生活の質の問題の改善のうちの１つ以上の観察可能および／または測定可能な減少または不存在を示す場合に、重度の全身性肥満細胞症の「治療」が成功となる。治療の成功および疾患の改善を評価するための上記パラメーターは、医師が精通している通常の手順によって容易に測定可能である。
【００７６】
「治療的有効量」という用語は、標的に対して有意なマイナスの効果または有害な副作用を引き起こすことなく、（１）重度の全身性肥満細胞症の発症を遅らせるか予防する、（２）重度の全身性肥満細胞症の１つ以上の症状の進行、増悪または悪化を減速または停止する、（３）重度の全身性肥満細胞症の症状の寛解をもたらす、（４）重度の全身性肥満細胞症の重症度または発生率を低下させる、または（５）重度の全身性肥満細胞症を治癒させることを目的とした薬剤のレベルまたは量を意味する。予防処置のために、重度の全身性肥満細胞症の発症前に治療的有効量を投与してもよい。代わりまたは追加として、治療処置または治療処置の管理のために重度の全身性肥満細胞症の開始後に治療的有効量を投与してもよい。
【００７７】
「薬学的に許容される担体または賦形剤」という用語は、動物、好ましくはヒトに投与した場合に副作用、アレルギー反応または他の有害反応を生じさせない賦形剤または担体を指す。これは、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤などを含む。ヒトへの投与のために、注射製剤は例えばＦＤＡ局またはＥＭＡなどの規制当局によって要求される無菌性、発熱性、一般的な安全性および純度基準を満たすものでなければならない。
【００７８】
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物および１種以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を述べるために本明細書で使用される。
【００７９】
数字の前の「約」という用語は、前記数字の値の±１０％を意味する。
【００８０】
本明細書で使用される「アリール基」という用語は、炭素および水素原子を含む単環式もしくは多環式の芳香族ラジカルを意味する。好適なアリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチルならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合された炭素環部分が挙げられる。アリール基は１つ以上の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。一実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を含む単環であり、本明細書では「（Ｃ６）アリール」と呼ぶ。
【００８１】
本明細書で使用される「アルキル基」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和の直鎖状アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられ、飽和の分岐鎖状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００８２】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子によって別の部分に結合されるアルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。アルコキシ基は１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００８３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語または同様の用語は、炭素原子環員および１つ以上のヘテロ原子環員（例えば、酸素、硫黄または窒素など）を含む単環式もしくは多環式ヘテロ芳香族環を意味する。典型的には、ヘテロアリール基は、１〜約５個のヘテロ原子環員および１〜約１４個の炭素原子環員を有する。代表的なヘテロアリール基としては、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルおよびベンゾ（ｂ）チエニルが挙げられる。ヘテロ原子は当業者に知られている保護基で置換されていてもよく、例えば、窒素上の水素はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。また、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子環員は酸化されていてもよい。一実施形態では、ヘテロ芳香族環は５〜８員環の単環式ヘテロアリール環から選択される。ヘテロ芳香族環またはヘテロアリール環の別の基への結合点は、ヘテロ芳香族環またはヘテロアリール環の炭素原子またはヘテロ原子のいずれであってもよい。
【００８４】
本明細書で使用される「複素環」という用語はヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基をまとめて指す。
【００８５】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ２〜１１個の炭素原子を有し、飽和もしくは不飽和であってもよいが芳香族ではない単環式もしくは多環式基を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、（限定されるものではないが）ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル（４−ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ヒダントイニル（ｈｙｄａｎｔｏｉｎｙｌ）、バレロラクタミル（ｖａｌｅｒｏｌａｃｔａｍｙｌ）、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリンジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、テトラヒドロチオピラニルスルホキシド、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル−２−オン、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルが挙げられる。典型的には、単環式のヘテロシクロアルキル基は３〜７員環を有する。好ましい３〜７員環の単環式ヘテロシクロアルキル基は、５個または６個の環原子を有するものである。ヘテロ原子は当業者に知られている保護基で置換されていてもよく、例えば窒素上の水素はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。また、複素環の別の基への結合点は、複素環の炭素原子またはヘテロ原子のいずれかであってもよい。そのような置換された複素環基の安定な異性体のみがこの定義において想定される。
【００８６】
本明細書で使用される「置換基」または「置換された」という用語は、化合物または基にある水素ラジカルが、保護されていない形態で、あるいは保護基を用いて保護されている場合に反応条件に対して実質的に安定である任意の所望の基で置換されていることを意味する。好ましい置換基の例は、本明細書に開示されている例示的な化合物および実施形態中に存在するもの、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、チオール、チオエーテル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｏ）、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素（−Ｏ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、単環式または縮合もしくは非縮合多環式であってもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、単環式または縮合もしくは非縮合多環式であってもよいヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチアジニル）、単環式または縮合もしくは非縮合多環式アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾフラニル）、アミノ（第一級、第二級または第三級）、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３であり、そのような部分も縮合環構造または架橋（例えば−ＯＣＨ２Ｏ−）によって任意に置換されていてもよい。これらの置換基はそのような基から選択される置換基で任意にさらに置換されていてもよい。特定の実施形態では、「置換基」または形容詞の「置換されている」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ハロ、−ＯＲ１３、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｒＲ１４、−ＯＳ（Ｏ）ｒＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ、−Ｓおよび−Ｎ−Ｒ１３からなる群から選択される置換基を指し、式中、ｒは１または２であり、Ｒ１１およびＲ１２は出現ごとに独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になって任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、かつＲ１３およびＲ１４は出現ごとに独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルである。特定の実施形態では、「置換基」または形容詞の「置換されている」という用語は可溶化基を指す。
【００８７】
「可溶化基」という用語は、実質的にイオン化することができ、かつ本化合物を例えば水または水を含む溶媒などの所望の溶媒に溶解することができる任意の基を意味する。さらに、可溶化基は、本化合物または複合体の親油性を高めることができるものであってもよい。典型的には、可溶化基はＮ、Ｏ、Ｓなどの１つ以上のヘテロ原子で置換されたアルキル基から選択され、それぞれ独立してアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、シアノで置換されたアルキル基で任意に置換されているか、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールまたはリン酸または硫酸またはカルボン酸で置換されている。例えば、「可溶化基」は本明細書では以下のうちの１つを指す。
−  少なくとも１つの窒素もしくは酸素ヘテロ原子のいずれかを含むか少なくとも１つのアミノ基またはオキソ基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基；
−  アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイルからなる群によって置換されていてもよい飽和の環式アミノ基であってもよいアミノ基；
−  以下に示す構造ａ）〜ｉ）（式中、波線および矢印線は式［Ａ］または［Ｂ］のコア構造への結合点に対応している）のうちの１つ：
【化１】
0006801892.tif 000002
【００８８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和の環式アルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルが挙げられる。シクロアルキル基は１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００８９】
「ハロゲン」という用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００９０】
詳細な説明
従って本発明は、それを必要とする対象または患者にチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、対象、好ましくはヒトの患者において重度の全身性肥満細胞症を治療するための方法に関する。好ましくは、治療的有効量のチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与する。
【００９１】
本発明における使用のためのチロシンキナーゼ阻害剤
チロシンキナーゼは、ＡＴＰのリン酸末端基をタンパク質のチロシン残基に転移させ、それによりシグナル伝達経路を活性化または不活性化させる受容体型もしくは非受容体型タンパク質である。これらのタンパク質は多くの細胞機構に関与していることが知られており、これは破壊の場合に異常な細胞増殖および遊走ならびに炎症などの疾患を引き起こす。従って、本発明の意味の範囲内において、「チロシンキナーゼ阻害剤」はチロシンキナーゼを阻害し、それにより細胞内でのシグナル伝達プロセスを妨害する薬物である。そのようなプロセスの遮断により細胞増殖および分裂を停止させることができる。
【００９２】
一実施形態では、本発明の重度の全身性肥満細胞症を治療するための方法における使用のためのチロシンキナーゼ阻害剤は、以下の式［Ａ］：
【化２】
0006801892.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、１〜１０個の炭素原子を含むシクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、シアノ、ジアルキルアミノおよび可溶化基から選択され、ｍは０〜５であり、かつｎは０〜４であり、
基Ｒ３は、
（ｉ）フェニルなどのアリール基または任意の１つの環位置にハロゲン、１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、シアノおよびアルコキシなどの１つ以上の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変異体、
（ｉｉ）ハロゲン、１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの１つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有していてもよい、２、３もしくは４−ピリジル基などのヘテロアリール基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの１つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有していてもよい、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリルなどの５員環の芳香族複素環基
のうちの１つである）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【００９３】
特定の実施形態では、本発明の重度の全身性肥満細胞症を治療するための方法における使用のためのチロシンキナーゼ阻害剤は、一般式［Ｂ］：
【化３】
0006801892.tif 000004
（式中、
Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、１〜１０個の炭素原子を含むシクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、可溶化基から選択され、かつ
ｍは０〜５である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【００９４】
薬学的に許容される塩は、好ましくは薬学的に許容される酸付加塩であり、例えば塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸、あるいは好適な有機のカルボン酸またはスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸などの脂肪族モノもしくはジカルボン酸、あるいはアルギニンまたはリジンなどのアミノ酸、芳香族安息香酸（例えば、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸）、サリチル酸、４−アミノサリチル酸などのカルボン酸、マンデル酸またはケイ皮酸などの芳香族−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸などのヘテロ芳香族カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸または２−ヒドロキシエタンスルホン酸、特にメタンスルホン酸などの脂肪族スルホン酸、あるいは芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレン−２−スルホン酸などとの塩である。
【００９５】
特に明記しない限り、「メシル酸塩」という言及は、本発明ではメタンスルホン酸と指定の医薬用物質（式［Ａ］または［Ｂ］の化合物など）との塩を指すために使用される。メシル酸（ｍｅｓｙｌａｔｅ）ではなくメシル酸（ｍｅｓｉｌａｔｅ）を使用するのは、ＷＨＯによって発行されたＩＮＮＭ（修正された国際一般的名称）（例えば、世界保健機関（２００６年２月）、修正された国際一般的名称、ＩＮＮ作業文書０５．１６７／３、ＷＨＯ）に準拠している。例えば、メシル酸マシチニブまたはメシル酸イマチニブはそれぞれ、マシチニブおよびイマチニブのメタンスルホン酸塩を意味する。
【００９６】
本発明における使用のためのチロシンキナーゼ阻害剤としてのマシチニブ
非常に好ましい一実施形態では、本発明の方法で使用される式［Ｂ］のチロシンキナーゼ阻害剤は、マシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、より好ましくはメシル酸マシチニブである。
【００９７】
好ましくは、「メシル酸マシチニブ」は、マシチニブの経口で生物学的に利用可能なメシル酸塩（ＣＡＳ：１０４８００７−９３−７（ＭｓＯＨ）、Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６ＯＳ．ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ＭＷ：５９４．７６）を意味する。
【化４】
0006801892.tif 000005
【００９８】
マシチニブの化学名は、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミド（ＣＡＳ番号：７９０２９９−７９−５）である。
【００９９】
マシチニブは米国特許第７，４２３，０５５号および欧州特許第１５２５２００Ｂ１号に記載されたものである。メシル酸マシチニブの合成の詳細な手順は国際公開第２００８／０９８９４９号に示されている。
【０１００】
好ましくは式［Ａ］または［Ｂ］のチロシンキナーゼ阻害剤またはメシル酸マシチニブをｃ−Ｋｉｔ阻害剤として使用できることが好ましい。
【０１０１】
特定の実施形態では、本発明の重度の全身性肥満細胞症を治療するための方法における使用のためのチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、野生型ｃ−Ｋｉｔおよび／またはＬｙｎまたはＦｙｎキナーゼ活性の阻害剤である。ｃ−Ｋｉｔ受容体のリガンドである幹細胞因子（ＳＣＦ）は実際に、肥満細胞の恒常性および機能にとって重要なｃ−ＫｉｔのＳＣＦ依存性活性化による肥満細胞の生存、増殖、分化、接着および脱顆粒プロセスのための主要な増殖因子であることが分かった［Reberら, Eur J Pharmacol 2008;533:327-340］。重度の全身性肥満細胞症の症状は、特に肥満細胞メディエーターの不適当または増加放出により生じる。従って、特定の実施形態では、本発明の方法における使用のためのチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物はＳＣＦ／ｃ−Ｋｉｔ経路を特異的に阻害することができる。同様に、ＬｙｎおよびＦｙｎキナーゼは、ＩｇＥ誘導性脱顆粒を引き起こす形質導入経路の重要な要素の役割を担うことが分かった［Gilfillan & Tkaczyk, 2006, Nat Rev Immunol, 6:218-230; Gilfillanら, 2009, Immunological Reviews, 228:149-169］。さらに、Ｌｙｎは進行性全身性肥満細胞症における腫瘍性肥満細胞の増殖に寄与する重要なシグナル伝達分子であることが分かっている［Gleixnerら, Blood. 2011 Aug 18;118(7):1885-98］。従って、特定の実施形態では、本発明の重度の全身性肥満細胞症を治療するための方法における使用のためのチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＬｙｎおよびＦｙｎキナーゼ活性を特異的に阻害することができる。
【０１０２】
マシチニブは、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎなどの特定のチロシンキナーゼを選択的に阻害し、かつ線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）をより少ない程度まで阻害することができ、治療用量において公知の毒性に関連するキナーゼ（すなわち、ＡＢＬ、ＫＤＲおよびＳｒｃなどの生じ得るチロシンキナーゼ阻害剤心毒性の原因となるチロシンキナーゼまたはチロシンキナーゼ受容体）を阻害しない小分子である［Dubreuilら, 2009, PLoS ONE 2009.4(9):e7258］。野生型および膜近傍変異型（juxtamembrane-mutated）のｃ−Ｋｉｔ受容体に対するマシチニブの強力な阻害効果により、細胞周期の停止およびｃ−Ｋｉｔシグナル伝達に依存する細胞株のアポトーシスが生じる［Dubreuilら, 2009, PLoS ONE, 4(9):e7258］。ｃ−Ｋｉｔ受容体のリガンドである幹細胞因子は肥満細胞にとって重要な増殖因子であり、従ってマシチニブは、そのｃ−Ｋｉｔシグナル伝達の阻害により肥満細胞に対する直接的な抗増殖作用およびプロアポトーシス作用を与える有効な抗肥満細胞薬である。さらに、マシチニブは生体外でイマチニブよりもｃ−Ｋｉｔに対してより大きな活性および選択性を示し、ヒトまたはマウスの野生型ｃ−Ｋｉｔを発現するＢａ／Ｆ３細胞において２００±４０ｎＭの半阻害濃度（ＩＣ５０）で組換え型ヒト野生型ｃ−Ｋｉｔを阻害し、かつ１５０±８０ｎＭのＩＣ５０で幹細胞因子誘導性増殖およびｃ−Ｋｉｔチロシンリン酸化を遮断する。対照的に、マシチニブはＣ−ＫｉｔのＤ８１６Ｖ突然変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞の増殖を５．０±２．０μＭのＩＣ５０で僅かに阻害するだけであり、そのため、治療的に生存可能な用量においてｃ−ＫｉｔのＤ８１６Ｖ突然変異に対して不活性である。
【０１０３】
その抗増殖性に加えて、マシチニブは、ＩｇＥ誘導性脱顆粒を生じさせる形質導入経路の重要な構成要素であるＬｙｎおよびＦｙｎのその標的化により肥満細胞の活性化を調節することもできる。
【０１０４】
マシチニブによる重度の全身性肥満細胞症の治療
肥満細胞の生存および／または活性化を阻害することができる分子は、重度の全身性肥満細胞症の症状および進行を制御することができる可能性がある。本発明に関連して、本発明者らは、特に上に定義したチロシンキナーゼ阻害剤、特にマシチニブが肥満細胞の増殖および活性化のその阻害による重度の全身性肥満細胞症の治療において、限定されるものではないが、肥満細胞の負担全体を減少させ、かつ肥満細胞の全体的活性を阻害することによりこの役割を果たしているとみなしている。
【０１０５】
本発明に関連して、理論によって縛られたくはないが、驚くべきことに特に上に定義したチロシンキナーゼ阻害剤、特にマシチニブは、ＬｙｎおよびＦｙｎの阻害により肥満細胞活性を阻害することにより重度の全身性肥満細胞症に対してさらに治療効果を有し得るとも思われる。これは、ｃ−Ｋｉｔシグナル伝達経路または肥満細胞の生存とは無関係な作用機序を示す場合に有意である。従って、その後の肥満細胞活性の低下により、肥満細胞メディエーター放出症状および重度の全身性肥満細胞症関連障害の緩和が生じる。また、肥満細胞遊走に伴う各種化学誘引物質の放出の減少により、脂肪細胞の動員および蓄積率が低下し、さらに重度の全身性肥満細胞症患者の症状が緩和され、それらのカスケード効果が弱まる。例えば、ＳＣＦは肥満細胞の走化性因子であり、肥満細胞それ自体がＳＣＦを合成、貯蔵および放出する能力を有する。従って、ＳＣＦの発現は肥満細胞の活性化において増加し、他の肥満細胞がこのＳＣＦ源に向かってその後に遊走し、肥満細胞の蓄積を積み重ねる。重度の全身性肥満細胞症で遭遇する肥満細胞メディエーター放出が肥満細胞の活性化閾値を低下させる内因性異常によるものである場合、マシチニブの阻害活性は、メディエーター過剰分泌およびＳＣＦなどの肥満細胞化学誘引物質の放出に関して正常な機能を補償または回復させるのを助ける。
【０１０６】
従って、ｃ−Ｋｉｔ、ＬｙｎおよびＦｙｎチロシンキナーゼ活性に対するマシチニブの阻害作用による肥満細胞活性の低下は、全体的肥満細胞の負担および炎症性カスケードならびに肥満細胞活性化および肥満細胞の遊走／動員の閾値に影響を与える場合がある。予想外に、理論によって縛られたくはないが、本発明に係るチロシンキナーゼ阻害剤の使用により重度の全身性肥満細胞症患者における応答を誘発することができるのは、この多面的作用機序によるものである。
【０１０７】
本発明は、それを必要とするヒトの患者にチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、ヒトの患者における重度の全身性肥満細胞症の治療のための方法に関する。
【０１０８】
本発明に関して、ヒトの患者における重度の全身性肥満細胞症は、前記ヒトの患者における重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害の存在によって定義される。言い換えると、重度の全身性肥満細胞症に罹患しているヒトの患者は、肥満細胞メディエーター放出に関連する重度の障害を伴う全身性肥満細胞症に罹患しているヒトの患者である。
【０１０９】
本発明に関して「治療」という用語（およびその各種文法形式）は、病状の悪影響、疾患の進行、疾患の原因物質（例えば、細菌またはウイルス）あるいは他の異常な状態の予防、治癒、回復、減弱、軽減、最小化、抑制または停止を指す。例えば治療は、疾患の症状（すなわち必ずしも全ての症状ではない）の軽減または疾患の進行の減弱を含んでもよい。
【０１１０】
本発明者らは、驚くべきことにマシチニブが、治療有効性の独立した予測因子として機能する肥満細胞メディエーター放出関連障害、特に掻痒および紅潮の重度の障害重症度を有する肥満細胞症患者の非常に異なる亜集団に治療効果を与えることを証明している（実施例２および３を参照）。
【０１１１】
上記予備臨床データに基づいて無作為化プラセボ対照第３相試験（ＡＢ０６００６）を行って、障害を伴う皮膚肥満細胞症、くすぶり型全身性肥満細胞症または無痛性全身性肥満細胞症を有する患者においてプラセボと比較して一次治療法としてのマシチニブの有効性および安全性を決定した（ClinicalTrials.gov NCT00814073を参照）（実施例１を参照）。患者の障害のある状態を「６点以上の掻痒スコア、１週間当たり７回以上の紅潮回数、１０点以上のハミルトン評価尺度（鬱病）、１日に４回以上の排便回数、１日に８回以上の排尿回数、４０点以上の疲労衝撃スケール総スコア（無力症）」と最初に定めた。肥満細胞メディエーター放出関連障害のこれらの閾値は軽度から中等度の障害を表し、例えば、ハミルトン評価尺度（鬱病）カテゴリーはスコア化マニュアルに従って、０〜７点は正常、８〜１３点は軽度の鬱病、１４〜１８点は中等度の鬱病、１９〜２２点は重度の鬱病、２３点以上は非常に重度の鬱病と定義されている。マシチニブで治療した患者におけるあらゆる改善に関与する主要な作用機序は、主に細胞を減少させる作用機序とは対照的に肥満細胞機能のマシチニブ誘導性阻害であると予測した。従って、マシチニブ治療から恩恵を受けることが期待される患者集団は、侵襲性肥満細胞症（それぞれが肥満細胞症のためのＷＨＯ診断分類体系に定義されているＡＳＭ、ＳＭ−ＡＨＮＭＤ、ＭＣＬ、ＭＣＳおよび真皮外の肥満細胞腫から選択される）とは対照的に、肥満細胞メディエーター放出関連障害（すなわち軽度、中等度または重度の障害）の重症度に関わらず、無痛性肥満細胞症（くすぶり型全身性肥満細胞症、無痛性全身性肥満細胞症および皮膚肥満細胞症を含む）を有する全ての患者を含むものと仮定した。
【０１１２】
本発明者らは驚くべきことに、限られた組み入れ基準により定義される重度の全身性肥満細胞症の亜集団において、マシチニブがプラセボと比較して臨床的利点を生じさせることを証明した。この亜集団を以下のように定義する。
・上に定義されている世界保健機関（ＷＨＯ）診断基準、ＡＢ科学全身性肥満細胞症（ＡＢＳＳＭ）診断基準またはプロトコルＡＢ０６００６（ｖ７）診断基準のいずれかに従って定義される文書化されている全身性肥満細胞症を有する患者；
・掻痒、紅潮、鬱病または疲労のうちの少なくとも１つ、好ましくは２、３または４つを含み、かつ掻痒または紅潮のうちの少なくとも１つ、好ましくは２つを含む、以下の障害：
−  ９点以上の掻痒スコア；
−  １週間に８回以上の紅潮回数；
−  １９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコア；
−  １日に４回以上の排便回数；
−  １日に８回以上の排尿回数；
−  ７５点以上の疲労衝撃スケール総スコア（無力症）；
として定義される重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害を有する患者。
【０１１３】
従って、本発明者らは驚くべきことに、肥満細胞メディエーター放出関連障害の重症度（程度）に従って区別される異なる亜集団がマシチニブ治療に応答することを証明している（実施例３を参照）。これらの発見は前例がなく、それは肥満細胞症患者における肥満細胞メディエーター放出関連障害重症度の予測的な治療的意義、特に重度の掻痒および重度の紅潮障害の予測的な治療的意義が以前に知られていなかったからである。この結果は先行技術からの教示によって予測することはできなかった。
【０１１４】
マシチニブが重度の全身性肥満細胞症の亜集団において臨床的に関連する治療効果を生じ得るという概念実証は、関連する患者集団において行った２つの第２相臨床試験からのデータの事後分析により支持されている（実施例２を参照）。マシチニブで治療した患者では、重度の全身性肥満細胞症の選択された亜集団を厳密に模倣したプールしたコホートおよび研究ＡＢ０６００６からの応答基準に基づき、１２および２４週間の治療後にそれぞれ２５．０％および２３．５％の奏功率（ベースラインから７５％以上の改善）が報告された（実施例１を参照）。さらに驚くべきことに、マシチニブが掻痒および紅潮の重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害において最も大きな治療効果を与えること、すなわち掻痒および紅潮は最も大きな予測力の変数であることも明らかになった。対照的に、マシチニブにより鬱病および疲労の重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害では僅かな奏功率しか得られなかった。予測力におけるこの対照性は、［紅潮または掻痒］の変数を対にして［ハミルトンまたはＦＩＳ］と比較した場合に維持され、その際の累積奏功率はそれぞれ約４０％対１０％であった。さらに、掻痒および紅潮の両方の障害を伴う全身性肥満細胞症患者が２４週間のマシチニブ治療後にこれまでにない程に高い５０％の奏功率を経験したことが分かった。
【０１１５】
特定の実施形態では、本発明の方法は、上に定義されているくすぶり型全身性肥満細胞症または無痛性全身性肥満細胞症のためのＷＨＯ診断基準に従って、ＡＢＳＳＭ診断基準によって、あるいはプロトコルＡＢ０６００６（ｖ７）診断基準によって定義される重度の全身性肥満細胞症患者を治療するものである。さらに、特に上に定義したチロシンキナーゼ阻害剤、より具体的にはメシル酸マシチニブを投与する工程を含む本発明の方法は、重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う全身性肥満細胞症を治療するものである。
【０１１６】
上記のように、実際に全身性肥満細胞症に罹患している患者は多くの場合、肥満細胞の構成的活性化およびそれらのメディエーターの放出により生じる症状を経験するように思われる。これらをまとめて「肥満細胞メディエーター放出症状」と呼ぶ。これらの症状は特に、限定されるものではないが、無力症（疲労）、掻痒、潮紅、頻繁な排尿（頻尿症）、頻繁な排便（下痢）および鬱病を含んでもよい。
【０１１７】
本発明の方法は、有利なことに、重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う全身性肥満細胞症患者に対して有意かつ有益な効果を与えることが分かった。本発明によれば、「重度の障害」という表現は、実際に全身性肥満細胞症に罹患している治療される患者が上に列挙されている症状のうちの少なくとも１つ、好ましくは重度の掻痒または重度の紅潮のうちの少なくとも１つを含む群から選択される少なくとも１つの肥満細胞メディエーター放出関連障害を示す臨床的状況を指すものとみなす。
【０１１８】
一実施形態では、前記少なくとも１つの重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害は、無力症（疲労）、掻痒、潮紅、頻繁な排尿（頻尿症）、頻繁な排便（下痢）および鬱病を含む群から選択され、もし存在すれば前記障害は、好ましくは以下のスコア：９点以上の掻痒スコア；１週間に８回以上の紅潮回数；１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病；７５点以上のＦＩＳで測定された疲労スコア；１日に４回以上の排便回数；１日に８回以上の排尿回数；を有する、前記障害の適当な尺度により重度とみなされる。
【０１１９】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、以下の６つの肥満細胞メディエーター放出関連障害：９点以上の掻痒スコア；１週間に８回以上の紅潮回数；１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコア；１日に４回以上の排便回数；１日に８回以上の排尿回数；７５点以上の疲労衝撃スケールで測定された疲労（無力症）スコア；のうちの少なくとも２つを伴い、少なくとも１つの障害は掻痒、紅潮、鬱病および疲労（無力症）の中から選択される。
【０１２０】
一実施形態では、重度の障害のある状態は、そのうちの少なくとも１つが掻痒または紅潮でなければならない、以下の重度の障害：９点以上の掻痒スコア；１週間に８回以上の紅潮回数；１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病；７５点以上のＦＩＳで測定された疲労スコア；１日に４回以上の排便回数；１日に８回以上の排尿回数；のうちの少なくとも２つとして定義される。
【０１２１】
一実施形態では、重度の障害のある状態は、以下の重度の障害：９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病、７５点以上のＦＩＳで測定された疲労スコアのうちの少なくとも１つとして定義され、このましくは、少なくとも１つの重度の障害は掻痒または紅潮である。
【０１２２】
一実施形態では、重度の障害のある状態は、以下の重度の障害：９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数のうちの少なくとも１つとして定義される。
【０１２３】
一実施形態では、前記重度の障害は、掻痒、紅潮、鬱病または疲労のうちの少なくとも１つ、好ましくは２、３または４つを含み、そのうち少なくとも１つは掻痒または紅潮でなければならず、もし存在すれば前記障害は、好ましくは以下のスコア：９点以上の掻痒スコア；１週間に８回以上の紅潮回数；１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病；７５点以上のＦＩＳで測定された疲労スコア；を有する、前記障害の適当な尺度により重度とみなされる。
【０１２４】
一実施形態では、前記重度の障害は、掻痒、紅潮または鬱病のうちの少なくとも１つ、好ましくは２つまたは３つを含み、そのうち好ましくは少なくとも１つは掻痒または紅潮でなければならず、もし存在すれば前記障害は、好ましくは以下のスコア：９点以上の掻痒スコア；１週間に８回以上の紅潮回数；１９点以上のハミルトン評価尺度で測定された鬱病；を有する、前記障害の適当な尺度により重度とみなされる。
【０１２５】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、少なくとも９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコアまたは７５点以上の疲労衝撃スケールで測定された疲労（無力症）スコアを伴う。
【０１２６】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、少なくとも、９点以上の掻痒スコアと１週間に８回以上の紅潮回数；９点以上の掻痒スコアと１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコア；９点以上の掻痒スコアと７５点以上の疲労衝撃スケールで測定された疲労（無力症）スコア；１週間に８回以上の紅潮回数と１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコア；１週間に８回以上の紅潮回数と７５点以上の疲労衝撃スケールで測定された疲労（無力症）スコア；または１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコアと７５点以上の疲労衝撃スケールで測定された疲労（無力症）スコア；を伴う。
【０１２７】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、少なくとも、９点以上の掻痒スコアと１週間に８回以上の紅潮回数と１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコア；９点以上の掻痒スコアと１週間につき８回以上の紅潮回数と７５点以上の疲労衝撃スケールで測定された疲労（無力症）スコア；または１週間に８回以上の紅潮回数と１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコアと７５点以上の疲労衝撃スケールで測定された疲労（無力症）スコア；を伴う。
【０１２８】
一実施形態では、前記重度の全身性肥満細胞症は、少なくとも、９点以上の掻痒スコアと１週間に８回以上の紅潮回数と１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコアと７５点以上の疲労衝撃スケールで測定された疲労（無力症）スコアとを伴う。
【０１２９】
特定の実施形態では、本発明の方法は、特に有利なことに当該障害のベースラインからの７５％以上の改善として治療応答を実証した。従って、本発明の方法で得られる応答レベルは大いに臨床的に関連する改善を表している。
【０１３０】
従って、特定の実施形態では、本発明は、ヒトの患者における重度の全身性肥満細胞症、特に重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う全身性肥満細胞症の治療のための医薬の調製のための、上述されたような少なくとも１種のチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、より詳細にはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、の使用に関する。
【０１３１】
一実施形態では、対象は肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）患者ではない。
【０１３２】
本出願で使用される「肥満細胞活性化症候群」（ＭＣＡＳ）という表現は、肥満細胞の増殖またはそうでなければ蓄積が観察されない、肥満細胞の不適当な活性化により生じる臨床的兆候および症状の集まりを包含する。一実施形態によれば、ＭＣＡＳは、以下に定義するＭｏｌｄｅｒｉｎｇｓの基準またはＶａｌｅｎｔの診断基準またはＡｋｉｎの診断基準によって定義される症候群に対応する。
【０１３３】
第１の実施形態では、ＭＣＡＳはＭｏｌｄｅｒｉｎｇｓら（Molderingsら, Journal of Hematology & Oncology, 2011, 4:10）によって定義され、従って、以下の大基準または以下の２つ目の大基準および少なくとも１つの以下の小基準の両方が満たされる症候群に関する。
−  大基準：
・ＣＤ１１７、トリプターゼおよびＣＤ２５で染色された、骨髄生検中および／または他の真皮外の器官の切片（例えば消化管生検）中の肥満細胞の多発性もしくは播種性高密度浸潤巣；
・病的に増加した肥満細胞活性による独特な一連の臨床愁訴（肥満細胞メディエーター放出症候群）
−  小基準：
・骨髄塗抹標本または組織学検査において異常形態（２５％超）を示す骨髄または他の真皮外の器官における肥満細胞；
・ＣＤ２および／またはＣＤ２５を発現する骨髄中の肥満細胞；
・活性の増加の観点で罹患した肥満細胞の活性状態に対する影響が証明される血液、骨髄または真皮外の器官からの肥満細胞における遺伝子変化の検出；
・血中のトリプターゼ、尿中のＮ−メチルヒスタミン、血中のヘパリン、血中のクロモグラニンＡ、他の肥満細胞特異的メディエーター（例えば、ロイコトリエン、プロスタグランジンＤ２）の含有量の測定による肥満細胞メディエーターの病的に増加した放出の証拠。
【０１３４】
第２の実施形態では、ＭＣＡＳという用語はＶａｌｅｎｔの診断基準によって定義され（Valentら, Int Arch Allergy Immunol 2012, 157:215-225）、従って、以下の基準が満たされる症候群に関する。
１．潮紅、掻痒、蕁麻疹、血管浮腫、鼻詰まり、鼻の掻痒、喘鳴、喉の腫れ、頭痛、低血圧および下痢を含む典型的な臨床的兆候および症状；
２．急性イベントの前または当該イベントの全ての臨床的兆候および症状が完全に解消されてから少なくとも２４時間後のいずれか一方で記録されるベースラインレベルと比較した急性イベントの間または直後の生体液中の肥満細胞（ＭＣ）由来のメディエーター［好ましくは血清総トリプターゼであるがヒスタミン／ヒスタミン代謝産物およびプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）／ＰＧＤ２尿代謝産物であってもよい］の実質的増加および一過性の増加；
３．ＭＣ由来のメディエーターの産生または活性を減弱させる薬剤に対する臨床的症状の客観的な過半数奏功。
【０１３５】
Ｖａｌｅｎｔらの定義によれば、ＭＣＡＳを定義するためには３つの全ての基準が満たされなければならない。但し、状況次第では、患者は薬物に応答しなくてもよく、さらには集中治療およびエピネフリン投与を必要としてもよい。そのような患者では、（１）典型的な症状および（２）ＭＣメディエーターにおける増加が存在すれば、その状態をなおＭＣＡＳとみなしてもよく、一次基礎ＭＣ疾患（例えばＳＭ）または基礎ＩｇＥ媒介性疾患（例えばアレルギー）が知られている。
【０１３６】
第３の実施形態では、ＭＣＡＳという用語はＡｋｉｎの診断基準によって定義され（Akinら, J Allergy Clin Immunol, 2010, 126(6):1099-1104）、従って、以下の基準が満たされる症候群に関する。
−  以下のとおり証明される２つ以上の器官系に影響を与える肥満細胞メディエーター放出に一致する突発性症状：
・皮膚：蕁麻疹、血管浮腫、潮紅
・胃腸：悪心、嘔吐、下痢、腹部の痙攣
・心血管：低血圧性失神または失神前状態（near syncope）、頻脈
・呼吸器：喘鳴
・鼻および眼：結膜充血、掻痒、鼻詰まり
−  抗メディエーター療法：Ｈ１およびＨ２ヒスタミン受容体拮抗薬、抗ロイコトリエン薬（ｃｙｓＬＴ受容体遮断薬または５−ＬＯ阻害剤）または肥満細胞安定化剤（クロモリンナトリウム）による頻度または重症度の減少あるいは症状の解消
−  肥満細胞活性化の有効な尿もしくは血清マーカーの上昇の証拠：少なくとも２回の機会における症状出現期中の患者のベースラインを超える当該マーカーの上昇の証拠資料、あるいはベースライントリプターゼレベルが持続的に１５ｎｇを超えていれば１回の機会におけるベースラインを超えるトリプターゼの上昇の証拠資料（総血清トリプターゼは選択のマーカーとして推奨されているが、より汎用的な（好塩基球からのものも含む）２４時間の尿中ヒスタミン代謝産物または１１−β−プロスタグランジンＦ２であってもよい）
−  肥満細胞活性化の原発性（クローン性）および続発性疾患（肥満細胞活性化の原発性疾患としては、関連するクローン性肥満細胞疾患によるアナフィラキシーおよび単クローン性肥満細胞活性化症候群（ＭＭＡＳ）が挙げられる。肥満細胞活性化の続発性疾患としては、アレルギー性疾患、慢性炎症性もしくは腫瘍性疾患に関連する肥満細胞活性化、物理的蕁麻疹、慢性自己免疫蕁麻疹が挙げられる）の除外
【０１３７】
投与計画
最良の投与計画に関して、本発明の方法で使用されるチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約１．５〜９．０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、１．５、３．０、４．５、６．０、７．５または９．０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは３．０、４．５または６ｍｇ／ｋｇ／日（１日につき１ｋｇの体重当たりのｍｇ）の１日用量で投与される。
【０１３８】
それにも関わらず、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、低応答患者において約１．５ｍｇ／ｋｇ／日の増分で最大約９．０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは６ｍｇ／ｋｇ／日に達するまで用量増加させることができる。
【０１３９】
一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量増加は、最初の用量を投与してから少なくとも４週間後であって最初の用量を投与してから２６週間後よりも前の任意の時点、例えば４週目、８週目、１２週目、１６週目、２０週目または２４週目に行う。
【０１４０】
限定されるものではないが一定用量の研究治療薬での先の４週間の治療期間を含め、各用量増加が毒性対照に対して行われ、その重症度に関わらず、疑わしい重度の有害事象は報告されず、疑わしい有害事象により治療が中断されず、かつ用量増加の時点で疑わしい有害事象は進行していない。上述の毒性イベントのいずれもが存在しない場合に、所定の用量増加を行ってよい。用量増加の時点における進行中の非重度の疑わしい有害事象または治療再開時の用量減少を伴わない治療中断の場合、さらなる４週間の治療期間後まであらゆる用量増加を遅らせる。用量増加は安全上の理由で用量減少を行った患者には許可されないであろう。
【０１４１】
一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、最初に４週間にわたって３ｍｇ／ｋｇ／日、次いで４週間にわたって４．５ｍｇ／ｋｇ／日、次いでその後は６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で好ましくは２回の１日摂取量で経口投与される。
【０１４２】
別の実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、最初に１２週間にわたって４．５ｍｇ／ｋｇ／日、次いでその後は６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
【０１４３】
本明細書に示されているどの用量もその塩の形態ではなく、そのままの有効成分の量を指す。
【０１４４】
記載されている用量レジメンで使用されるマシチニブ用量（単位：ｍｇ／ｋｇ／日）が有効成分であるマシチニブの量を指す場合、メシル酸マシチニブの薬学的に許容される塩の組成の変化により前記用量レジメンが変わることはない。
【０１４５】
特定の実施形態では、マシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物はさらに、異なる投与経路で投与されてもよいが、経口投与が好ましい。従って、さらなる別の好ましい実施形態では、上記の使用または方法において、マシチニブまたはその塩もしくは溶媒和物は、６ヶ月超、好ましくは１２ヶ月超などの長期間にわたって好ましくは１日２回、経口投与される。マシチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１００ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤の形態で投与することができる。
【０１４６】
従って、特定の実施形態によれば、本発明の重度の全身性肥満細胞症を治療するための方法における使用のための医薬組成物または医薬は、経口組成物である。
【０１４７】
当業者に知られているように、投与様式に適した各種形態の賦形剤を使用することができ、それのうちのいくつかは、例えば所望の治療のためにこの活性分子全体をより有効にさせる放出プロファイルを促進させることにより活性分子の有効性を促進することができる。
【０１４８】
従って、本発明の方法における使用のための医薬組成物、医薬または組成物は、各種形態で、より具体的には例えば注射可能、粉砕可能または摂取可能な形態で、例えば筋肉内、静脈内、皮下、皮内、経口、局所、直腸内、膣内、経眼、経鼻、経皮または非経口経路により、投与することができる。好ましい経路は経口投与である。
【０１４９】
本発明は特に、医薬組成物または医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用を包含する。
【０１５０】
そのような医薬または医薬組成物は、経口投与に適した医薬または医薬組成物の形態をなしていてもよく、当該技術分野でよく知られている薬学的に許容される担体を用いて好適な投与量で製剤化することができる。そのような担体により医薬組成物を患者による摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することができる。有効成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる製剤に処理するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む好適な薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。製剤および投与のための技術に関するさらなる詳細はレミントンの製薬科学の最新版に記載されている（Maack Publishing Co., Easton, Pa.）。
【実施例】
【０１５１】
以下の実施例により本発明をさらに例示する。
【０１５２】
実施例１
研究ＡＢ０６００６の設計
研究ＡＢ０６００６は、（軽度から中等度の）障害を有する文書化されているくすぶり型全身性肥満細胞症、無痛性全身性肥満細胞症または皮膚肥満細胞症を有する患者の治療において６ｍｇ／ｋｇ／日のマシチニブの有効性および安全性をプラセボと比較するための前向き、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、１：１の無作為化による２並行群、第３相試験であった。この治験を２４週間続け、場合によっては延長期を含めた。
【０１５３】
プロトコルの改訂版７．０（ｖ７）に従い、調査対象母集団を肥満細胞症のより限られた亜集団に修正した。従ってその目的は、重度の障害を伴う全身性肥満細胞症を有する患者（重度の全身性肥満細胞症を有する患者）の治療における６ｍｇ／ｋｇ／日のマシチニブの有効性および安全性をプラセボと比較することになった。この治験を２４週間続け、場合によっては延長期を含めた。
【０１５４】
全身性肥満細胞症を有する患者の組み入れ
従って、プロトコルＡＢ０６００６（ｖ７）診断基準に従う適格患者は、以下の基準が満たされる疾患に関連している。
１．ＷＨＯ分類に従う以下の文書化されている肥満細胞症：
ａ．くすぶり型全身性肥満細胞症
ｂ．無痛性全身性肥満細胞症
のうちの１つを有する患者、および／または
２．皮膚および／または骨髄生検における多発性またはびまん性の典型的な肥満細胞浸潤巣を含む組織学的基準に基づく文書化されている肥満細胞症および評価可能な疾患を有する患者
【０１５５】
前者の組み入れ基準を適用してＷＨＯ分類に従う非侵襲性全身性肥満細胞症を含めたが、後者はマシチニブ第２相治験（これにとって後者は検証的試験となる）からの患者に一致する患者を選択した。調査者の診断基準の適用における一貫性を保証するために、当該プロトコルの基準１および２に関して全身性肥満細胞症の新しい定義を開発した。留意すべきことに、基準２により器官（骨髄、皮膚、消化器など）の組み合わせのいくつかの可能性が認められ、かつどんな異常性も有しない骨髄中に肥満細胞を有する患者の全身性肥満細胞症の診断が可能になる。
【０１５６】
得られた診断基準を上に記載されているとおり「ＡＢ科学全身性肥満細胞症（ＡＢＳＳＭ）基準」と呼んだ。従って、全身性肥満細胞症の診断は以下の４つの基準のいずれかがベースラインまたはベースラインの前で満たされるか否かを確認する。
・異常性の少なくとも１つの兆候に関連する任意の骨髄生検または吸引液における肥満細胞の存在（ここで、前記異常な兆候は：
−  骨髄における１％超の肥満細胞の浸潤；
−  小結節、巣、クラスター、病巣または肉芽腫という言葉で表すことができる骨髄中の１５個超の肥満細胞からなる凝集体；
−  骨髄試料における２５％超の異型の肥満細胞；
−  紡錘形、異常、異型、紡錘状、ジストロフィー性、病的、異形性という言葉で表すことができる顕微鏡試験での骨髄試料中の異常な肥満細胞；
−  異常な免疫組織化学的兆候：ＣＤ２および／またはＣＤ２５を発現する骨髄中の肥満細胞の存在；
−  骨髄中のコドン８１６におけるｃ−Ｋｉｔ点突然変異（ｃ−Ｋｉｔ  ８１６）；
である）；
・クローン性の十分な証拠を示す、骨髄における肥満細胞の証拠を有しない骨髄におけるｃ−Ｋｉｔ  ８１６の検出および皮膚生検におけるｃ−Ｋｉｔ  ８１６の検出；
・肥満細胞異常性の兆候のない骨髄生検または吸引液における肥満細胞の存在；
・皮膚における過剰な肥満細胞に加えて消化器で検出される過剰な肥満細胞；
【０１５７】
ｃ−ＫｉｔのＤ８１６Ｖ突然変異の有無を問わない重度の全身性肥満細胞症患者におけるマシチニブの有効性および安全性を評価するために第３相試験を設計した。
【０１５８】
重度の全身性肥満細胞症
重度の全身性肥満細胞症は、以下の６つの肥満細胞メディエーター放出関連障害：９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコア、１日に４回以上の排便回数、１日に８回以上の排尿回数、７５点以上の疲労衝撃スケールで測定された疲労（無力症）スコアのうちの少なくとも２つの存在として定義し、少なくとも１つの障害は掻痒、紅潮、鬱病および疲労（無力症）の中から選択される。
【０１５９】
留意すべきことに、有効性分析のために患者を主要評価項目を構成する主要な障害、すなわち９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコア、７５点以上の疲労衝撃スケール総スコア（無力症）のうちの少なくとも１つに罹患していれば重度であると分類した。下痢および排尿に関する障害を含む「以下の障害のうちの少なくとも２つ」の基準を「主要な障害（すなわち、掻痒、紅潮、鬱病および疲労）のうちの少なくとも１つ」にまで緩和した。
【０１６０】
第３相試験に登録された患者は、ベースラインにおいて以下の重度の肥満細胞症に関連する症状：
・９点以上の掻痒スコア
・１週間に８回以上の紅潮回数
・１９点以上のハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコアで測定された鬱病
・７５点以上の疲労衝撃スケール総スコアよって測定された無力症
のうちの１〜４つを有していた。
【０１６１】
本研究には重度の全身性肥満細胞症を有する１３５人の患者が登録された。
【０１６２】
重度の障害を伴う全身性肥満細胞症を有する患者を群１（６ｍｇ／ｋｇ／日のマシチニブを摂取する患者）および群２（プラセボを摂取する患者）を含む２つの治療群に無作為化した。この２つの治療群は、本研究の結果に影響を与え得る掻痒、紅潮、鬱病および疲労に関するベースラインにおける障害／スコアを等しく釣り合わせるように定義した。無作為化手順には、重度の障害を有する文書化されているくすぶり型もしくは無痛性全身性肥満細胞症を有する患者におけるベースラインにおける障害／スコアの分布および国のあらゆる差異を少なくする目的で最小化プロセスを含めた。
【０１６３】
ＷＨＯ分類に従う以下の文書化されている肥満細胞症：皮膚肥満細胞症、文書化されていないくすぶり型全身性肥満細胞症または無痛性全身性肥満細胞症、造血器腫瘍随伴全身性肥満細胞症（ＳＭ−ＡＨＮＭＤ）、肥満細胞白血病（ＭＣＬ）または侵襲性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）のうちの１つを有する患者を本研究から除外した。
【０１６４】
分析データセット
治療意図（ＩＴＴ）データセット−ＩＴＴ集団を上に定義した重度の障害を有する文書化されている全身性肥満細胞症を示す無作為化された全ての患者（およびプロトコルバージョン７．０によっても文書化されているもの）として定義した。実際に受けた治療とは無関係に患者を無作為化する治療群に従って患者を分類した。
【０１６５】
修正された包括解析（ｍＩＴＴ）データセット−ｍＩＴＴ集団は、研究治療薬（マシチニブ／プラセボ）の少なくとも１回の投与を受けた重度の全身性肥満細胞症を有する全てのＩＴＴ患者を含んでいた。
【０１６６】
プロトコル群（ＰＰ）データセット−ＰＰデータセットは、どんな主要なプロトコル逸脱も有しないｍＩＴＴデータセットの全ての患者で構成されていた。これは意図したとおりに本研究に参加した患者セットであった。プロトコル逸脱が存在しない限り、本研究を早期に終了する患者をＰＰデータセットに含めた。当該データベースをロックする前に、患者をＰＰデータセットから除外する詳細な理由を完全に定義して、データレビュー委員会（Data Review Committee）が文書化した。プロトコル逸脱は、組み入れ基準および非組み入れ基準が満たされてなかったこと、禁止された薬の摂取、来院日の不遵守、早期終了でないにも関わらず主基準の値が欠損していること、プロトコル設計の不遵守、本研究過程中のあらゆる他の逸脱として定義した。
【０１６７】
安全性評価対象集団−安全性評価対象集団は、研究薬（マシチニブまたはプラセボ）の少なくとも１回の投与を受けた、プロトコルバージョン７．０によって定義されている重度の障害を有する文書化されている全身性肥満細胞症を示す全ての患者からなる。
【０１６８】
統計的方法
有効性：障害を以下のとおり定義する。
−  主要な障害：９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、１９点以上のＨＡＭＤ−１７スコア、７５点以上の疲労衝撃スケール
−  他の障害：８回以上の排尿、４回以上の下痢
【０１６９】
障害についての応答は、掻痒、紅潮、ハミルトンおよび疲労ではベースラインからの７５％以上の改善として定義する。
【０１７０】
一次分析
第３相試験の主目的は、障害とも呼ばれる４つの重度の症状についての累積応答におけるマシチニブ（＋同時に行う対症療法）とプラセボ（＋同時に行う対症療法）との統計的有意差を検出することであった。
【０１７１】
患者＊の障害ごとの累積応答−全ての患者について、各研究来院（８週目から２４週目までの間に５回の来院）時の応答を上に定義したベースラインにおいて存在する（掻痒、紅潮、ハミルトンおよびＦＩＳの）障害ごとに計算する。従って、１人の患者につき５〜２０点の応答を計算する（患者がベースラインにおいて１つのみの障害を示す場合は５回の来院に対応する「５」となり、患者がベースラインにおいて４つの障害を示す場合は４つの障害×５回の来院に対応する「２０」となる）。
【０１７２】
一次分析（「４Ｈ７５％応答」と呼ぶ）は、同じ治療期間において生じ得る応答の総数で割った８週目から２４週目までの間の実際の応答数におけるマシチニブとプラセボとの比較に基づいていた。８週目から２４週目までの間の各患者評価において、上記４つの重度の症状のそれぞれを評価した。１つの症状におけるベースラインに対する７５％以上の改善は１つのプラスの治療応答を表した。
【０１７３】
応答（はい／いいえ）などの定性的２値変数では、欠測をも失敗とする解析（ＭＤＦ：Missing Data equal to Failure）法を用いて主要分析を行い、観測される症例（ＯＣ、欠測データの差し替えなし）に対して感度分析を行う。ＭＤＦ法を以下のとおり定義する。
・本研究から脱落した患者のための欠測値の差し替え
−  症例１：毒性、有効性の欠如または未知の理由による中断。この場合、欠測データを失敗と評価した（欠測＝一次分析として失敗）
−  症例２：毒性または有効性の欠如を除く文書化されている理由による中断。この場合、非観測値を「ランダムに欠測（ＭＡＲ）」とみなすことができ、データの補完は行わない（観測される症例）
・来院日に出席している患者の欠測値の差し替え：患者が来院日に出席しているにも関わらずデータが欠測していた場合、前記欠測データを差し替えなかった。
【０１７４】
二次分析
二次分析は以下の終点に基づいていた。
・掻痒について累積７５％の奏功率（１Ｈ７５％応答）
・掻痒または紅潮の障害について累積７５％の奏功率（２Ｈ７５％応答）
・掻痒または紅潮または鬱病の障害について累積７５％の奏功率（３Ｈ７５％応答）
・２０μｇ／Ｌ以上のベースラインレベルを有する患者における２４週目におけるベースラインに対するトリプターゼレベルの平均変化
【０１７５】
掻痒および紅潮の症状は、肥満細胞症における肥満細胞活性化に関連していることがよく知られている。
【０１７６】
鬱病は肥満細胞症に罹患している患者の生活の質に対して重大な影響を及ぼす症状であり、従って高い臨床的関連性を有する。
【０１７７】
トリプターゼは肥満細胞によって放出される生物学的産物であり、肥満細胞の負担および活性の確立されたマーカーである。
【０１７８】
ベースラインにおいて障害を有する患者のうち掻痒に対する累積応答：掻痒は有効な測定から得られる肥満細胞症における最も客観的かつ代表的な尺度とみなされているため、掻痒について累積応答を計算する。ベースラインにおいて障害（すなわち９点以上のスコア）を示す患者では、各研究来院（８週目から２４週目の間に５回の来院）時の応答を上に定義したように計算する。従って、列挙されている各副次変数について患者が５回の応答を計算する。上に記載されている規則に基づき、患者のために欠測をも失敗とする解析方法（ＭＤＦ）法により欠測データの差し替えを行った。
【０１７９】
ベースラインにおいてこれらの障害を有する患者のうち掻痒および／または紅潮についての累積応答：掻痒および／または紅潮障害は肥満細胞活性の直接マーカーであり、従って肥満細胞症の最も関連する症状であるため、これらについて累積応答を計算する。ベースラインにおける障害は９点以上の掻痒スコアおよび１週間当たり８回以上の紅潮として定義する。応答はベースライン値に対する７５％以上の改善として定義する。全ての患者について、各研究来院（８週目から２４週目の間に５回の来院）時の応答をベースラインにおいて存在する（掻痒および紅潮の）各障害について上に定義したように計算する。従って、１人の患者につき５〜１０点の応答を計算する。すなわち、患者がベースラインにおいて１つのみの障害を示す場合は５点の応答（５回の来院に対応する）とし、患者がベースラインにおいて両方の障害を示す場合は１０点の応答（２つの障害×５回の来院に対応する）とする。上に記載されている規則に基づき、患者のために欠測をも失敗とする解析方法（ＭＤＦ）法により欠測データの差し替えを行った。
【０１８０】
実施例２
マシチニブが重度の全身性肥満細胞症の亜集団において臨床的に関連する治療効果を生じることができるという概念実証は、関連する患者集団において行った２つの第２相臨床試験からのデータの事後分析によって支持されている。障害を有し、かつ主要な突然変異であるＡｓｐ−８１６−Ｖａｌなどのｃ−Ｋｉｔのリン酸転移酵素ドメインにおける活性化点突然変異を有しない無痛性肥満細胞症を有する患者においてＡＢ０４０１０第２相試験を行った。障害を有し、かつ主要な突然変異であるＡｓｐ−８１６−Ｖａｌなどのｃ−Ｋｉｔのリン酸転移酵素ドメインにおける活性化点突然変異を有する肥満細胞症を有する患者においてＡＢ０６０１３第２相試験を行った。
【０１８１】
重度の全身性肥満細胞症（掻痒、紅潮頻度、疲労または鬱病中からベースラインにおける少なくとも１つの重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害）の亜集団
【０１８２】
１つのシナリオでは、これらのプールした研究からの全身性肥満細胞症患者のうち、２８人の患者は、掻痒、紅潮、疲労または鬱病（９点以上の掻痒スコア、１週間当たり８回以上の紅潮頻度、７５以上のＦＩＳまたは１９点以上のハミルトンスコアとしてそれぞれ定義されている）から選択される少なくとも１つの障害を有するものとして定義されるベースラインにおける重度の障害の基準を満たし、全部で５３件の重度のベースライン障害が報告された（所与の患者が２つ以上の障害を示す場合があることに留意されたい）。障害についての治療応答の評価は、掻痒、紅潮、疲労または鬱病の中の少なくとも１つの障害についてベースラインからの７５％以上の改善として定義した。全奏功率の結果ならびに個々の障害における相対変化および奏功率が表１に示されている。
【０１８３】
全体として、１２週目で２８．３％の奏功率が認められた。紅潮頻度（ｐ＜０．００１）、掻痒（ｐ＝０．００２）およびＦＩＳスコア（ｐ＝０．００４）の変数について有意な改善が観察され、かつハミルトンスコア（ｐ＝０．０６３）において改善傾向も認められた。２４週目で２３．５％の全奏功率が認められた。１２週目から２４週目の間の奏功率における僅かな減少は一つには患者が研究延長期に進まないことを決心したことによるものであった。但し、統計的に有意な改善は紅潮頻度（ｐ＜０．００１）、掻痒スコア（ｐ＝０．００２）およびＦＩＳスコア（ｐ＝０．００４）の変数についてこの時間にわたって維持され、かつこの場合もハミルトンスコアの改善傾向が認められた（ｐ＝０．０６３）。
【０１８４】
同じ治療期間にわたって生じ得る応答の総数で割った累積応答分析、すなわち８週目から２４週目の間の実際の応答の合計（３つの時点：Ｗ８、Ｗ１２およびＷ２４）を検討すると、奏功率は２６．１％であった（表２を参照）。
【０１８５】
【表１】
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【０１８６】
掻痒および紅潮は最も大きな予測力の変数である
【０１８７】
特定の障害変数に関連する奏功率の分析により予想外であって驚くべきことに、全奏功率とは対照的にマシチニブが掻痒および紅潮の重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害において最も大きな治療効果を与えることが分かった（表２）。同様に予想外であって驚くべき発見は、マシチニブにより鬱病、疲労、頻繁な排尿（頻尿症）および頻繁な排便（下痢）の重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害では僅かな奏功率しか得られず、それらはこの指標では高くなることが期待されるプラセボ効果により覆い隠されやすくなる（すなわち、どの治療効果もプラセボ治療との見分けがしづらいものとなる）。予測力におけるこの対照性は、［紅潮または掻痒］の変数を対にして［ハミルトンまたはＦＩＳ］と比較した場合に維持され、その際の累積奏功率はそれぞれ約４０％対１０％であった（表２を参照）。
【０１８８】
【表２】
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【０１８９】
従って、掻痒および／または紅潮の重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う全身性肥満細胞症を有するものとして特定される患者は、マシチニブにより臨床的に関連する治療効果が得られることを期待することができる障害を有する無痛性肥満細胞症を有する患者の集団全体からの非常に異なるサブグループを表す。すなわち、掻痒および／または紅潮の重度の肥満細胞メディエーター放出関連障害を伴う全身性肥満細胞症は、重度の全身性肥満細胞症におけるマシチニブ治療の有効性の高度な予測バイオマーカーである。
【０１９０】
掻痒および紅潮頻度における重度の障害を伴う全身性肥満細胞症の亜集団
【０１９１】
他のシナリオでは、これらのプールした研究からの全身性肥満細胞症患者のうち、４人の患者が掻痒および紅潮の両方の障害を有するものとして定義される（それぞれ９点以上の掻痒スコアおよび１週間当たり８回以上の紅潮頻度として定義される）ベースラインにおける重度の障害を満たし、かつ全部で８件の重度のベースライン障害が報告された。障害についての治療応答の評価は、掻痒または紅潮のうち少なくとも１つの障害についてベースラインからの７５％以上の改善として定義した。全奏功率ならびに個々の障害における相対変化および奏功率の結果が表３に示されている。全体として、２４週目で５０．０％の奏功率が認められた。掻痒および紅潮の変数について改善傾向が観察されたが、恐らくこのサブグループの大きさは統計的有意性を実証するにはあまりに小さすぎたであろう。
【０１９２】
【表３】
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【０１９３】
実施例３
臨床データから、マシチニブにより肥満細胞症患者の非常に異なる亜集団に対して治療効果が得られると共に、肥満細胞メディエーター放出関連障害重症度が治療有効性の独立した予測因子として機能することが分かった。これらの発見は前例がなく、それは肥満細胞症患者における肥満細胞メディエーター放出関連障害重症度の予測的な治療的意義、特に重度の掻痒および重度の紅潮障害の予測的な治療的意義が以前に知られていなかったからである。
【０１９４】
従来の対症療法では治療が困難であった肥満細胞メディエーター放出症状を有する患者における無痛性全身性肥満細胞症、くすぶり型全身性肥満細胞症または皮膚肥満細胞症の治療のための前向き、多施設、無作為化、プラセボ対照、並行群、第３相試験により、マシチニブの有効性および安全性を評価した（場合により二重盲検延長期を含めて２４週間にわたって２回の１日摂取量で経口投与される６ｍｇ／ｋｇ／日）（実施例１を参照）。
【０１９５】
肥満細胞メディエーター放出関連障害重症度によるマシチニブの治療効果の分析のために、調査対象母集団全体に由来する３つの患者群間で比較を行った。
−  第１の群は重度の肥満細胞メディエーター放出症状を有する無痛性全身性肥満細胞症またはくすぶり型全身性肥満細胞症を有すると診断された患者を含んでいた。重度の肥満細胞症を以下の６つのベースラインにおける肥満細胞メディエーター放出関連障害：９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコア、７５点以上の疲労衝撃スケール（ＦＩＳ）で測定される疲労（無力症）スコア、１日当たり４回以上の頻繁な排便（下痢）、１日に８回以上の排尿回数（頻尿症）の中の少なくとも２つを有する患者として定義し、少なくとも１つの障害は掻痒、紅潮、鬱病および疲労（無力症）の中から選択される
−  第２の群は重度の無痛性全身性肥満細胞症、重度のくすぶり型全身性肥満細胞症または重度の皮膚肥満細胞症を有すると診断された患者を含んでいた。故に、この亜集団は、ベースラインにおいて重度の肥満細胞メディエーター放出症状を有する皮膚肥満細胞症の組み入れによりそれほど限定されていない。この群により、肥満細胞症の変形による患者選択の比較分析が得られる（すなわち、全身性肥満細胞症対皮膚肥満細胞症）
−  第３の群は研究ＡＢ０６００６への全ての無作為化患者を含んでおり、従って重度／非重度の無痛性およびくすぶり型全身性肥満細胞症ならびに重度／非重度の皮膚肥満細胞症を有する患者を含む最も限定されていない集団に相応する。この群は肥満細胞メディエーター放出症状の重症度に従う患者選択に基づく比較分析を与える
【０１９６】
ベースラインに対する治療効果の各種尺度、すなわち奏功率および平均変化の結果は、上記患者群について表４〜表６に示されている。これらのデータは、マシチニブが重度の全身性肥満細胞症の亜集団において予想外に他の患者コホートよりも優れている臨床的利点を生じさせることを実証している。この実施例に示されているデータは、一部は予備分析（カットオフ日：２０１５年１１月）から得たものであり、従って最終的な有効データセットに近い近似値を表す。
【０１９７】
表４および表５は、マシチニブが重度の無痛性／くすぶり型全身性肥満細胞症の亜集団において予想外に他の患者コホートよりも優れている臨床的利点を生じさせることを示している。これは（ｉ）比較患者集団において明らかでないプラセボと比較した場合の統計的に有意なマシチニブの治療効果（４Ｈ［７５％］、３Ｈ［７５％］、２Ｈ［７５％］応答基準に従う）、および（ｉｉ）集団間の治療効果応答の相対的改善（可変因子Ｄｉｆｆに従う）によって証明されている。
【０１９８】
表４は、重度のベースライン障害に係る応答基準による、重度の無痛性／くすぶり型全身性肥満細胞症対重度の皮膚／無痛性／くすぶり型肥満細胞症の亜集団間の比較を提供する。
【０１９９】
表５は、中等度のベースライン障害に係る応答基準による重度の無痛性／くすぶり型全身性肥満細胞症対全ての無作為化患者の亜集団間の比較を提供する。この場合、ベースライン障害の定義による閾値がそれほど厳密ではないため、検討されるベースライン障害の数はより大きくなる。この分析は調査対象母集団全体との一致比較のため、すなわち非重度の患者の組み入れのために必要である。
【０２００】
表６は、２４週目におけるベースラインからの掻痒スコアにおける平均相対変化に関する重度のベースライン障害を有する無痛性／くすぶり型全身性肥満細胞症対全ての無作為化患者の亜集団の比較を提供する。掻痒の症状は肥満細胞症における肥満細胞活性化に関連していることがよく知られており、従って肥満細胞活性に対する治療効果の直接的尺度を提供する。これにより、マシチニブの治療効果は集団全体と比較した場合、重度の無痛性／くすぶり型全身性肥満細胞症コホートでは実質的により大きいこと（約６倍）が明らかである。
【０２０１】
総合すると、これらのデータは重度の全身性肥満細胞症の限定された集団においてマシチニブが予想外に他の患者コホートよりも優れている臨床的利点を生じさせることを実証している。これらの発見は、マシチニブの治療有効性および非侵襲性肥満細胞症の中からの患者選択のための独立した予測因子としての肥満細胞メディエーター放出関連障害重症度の使用を支持している。
【０２０２】
定義：
【０２０３】
†所与の集団における９点以上の掻痒スコア、１週間に８回以上の紅潮回数、１９点以上の鬱病のためのハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ−１７）スコア、７５点以上の疲労衝撃スケール（ＦＩＳ）総スコアとして定義される重度のベースライン障害の比較。
【０２０４】
‡所与の集団における６点以上の掻痒スコア、１週間当たり７回以上の紅潮回数、１０点以上のＨＡＭＤ−１７、４０点以上のＦＩＳとして定義される中等度のベースライン障害の比較。
【０２０５】
ＮＳ＝有意でない。
【０２０６】
Ｄｉｆｆ＝所与の集団の治療群（マシチニブ群−プラセボ群）間の奏功率における絶対差。
【０２０７】
因子Ｄｉｆｆ＝比較集団に対する重度の全身性集団の奏功率の相対的有意性を示す比較される集団間の「Ｄｉｆｆ」の比。
【０２０８】
累積応答は、同じ治療期間にわたって生じ得る応答の総数で割った８週目から２４週目の間の実際の応答の合計として定義した（４週間ごとにスケジュールされた来院による５回の時点）。応答をベースライン症状における７５％の減少として定義した。
【０２０９】
＊４Ｈ［７５％］（主要有効性分析結果の尺度）＝失敗とみなされる欠測データを有するｍＩＴＴ集団における掻痒、紅潮、鬱病および無力症から選択される４つのベースライン障害のうちの少なくとも１つについての累積応答。応答をベースライン症状における７５％の減少として定義した。
【０２１０】
＊＊３Ｈ［７５％］＝失敗とみなされる欠測データを有するｍＩＴＴ集団における掻痒または紅潮または鬱病についての累積応答。応答をベースライン症状における７５％の減少として定義した。
【０２１１】
＊＊＊２Ｈ［７５％］＝失敗とみなされる欠測データを有するｍＩＴＴ集団における掻痒または紅潮についての累積応答。応答をベースライン症状における７５％の減少として定義した。
【０２１２】
＊＊＊＊ＰＦ＝ベースラインにおいて掻痒および紅潮障害の両方を有する患者。応答をベースライン症状における７５％の減少として定義した。
【０２１３】
【表４】
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【０２１４】
【表５】
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【０２１５】
【表６】
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