(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、
上記支持体の一面に積層一体化され且つ薬物１０〜５０質量部、架橋剤の含有量が０．１質量％以下であるアクリル系粘着剤１００質量部、及び、軟化点が１１０℃以上である樹脂２０〜８０質量部を含有する膏体層（ただし、ゴム系高分子を含む場合を除く）とを含むことを特徴とする貼付剤。
【請求項２】
軟化点が１１０℃以上である樹脂の重量平均分子量が４００〜１００００であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
膏体層が、アクリル系粘着剤１００質量部に対して、可塑剤５〜５０質量部を含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の貼付剤。
【請求項４】
アクリル系粘着剤の保持力が６０分以上であることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載の貼付剤。
【請求項５】
膏体層の保持力が５５分以下であることを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を経皮投与するための貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を経皮にて投与する貼付剤について種々の開発が行われている。主に実用化されている貼付剤は、皮膚上に貼付した膏体中の薬物濃度と皮膚中の薬物濃度との間の濃度差を利用して薬物を膏体から皮膚中に移行させるものである。
【０００３】
貼付剤の貼付面積は、全身循環血流に所望の薬物量が吸収されればよいため、小さいほうが良く、単位面積当たりの経皮吸収量を高めるために薬物を膏体中に高濃度で配合した設計が試みられている。
【０００４】
薬物を膏体層中に高濃度で配合し、膏体中に溶解している薬物濃度と皮膚中の薬物濃度との差を大きくすることで高い薬物経皮吸収速度が期待でき、更に、膏体層中に薬物が析出している場合は薬物が膏体層から放出されると同時に析出している薬物が膏体層に溶解していくので膏体層中に溶解している薬物濃度を高く維持することができ高い薬物経皮吸収速度の維持も期待できる。
【０００５】
しかしながら、膏体層中に薬物を高濃度で配合すると、膏体層を構成している粘着剤の弾性や凝集性が大きく変化し、所望する粘着性を得られなくなるだけでなく、貼付剤の保存中に膏体層のコールドフローなどの問題が生じる虞れがあり、この問題を解決するために様々な方法が提供されている。
【０００６】
特許文献１には、アクリル系粘着剤の凝集力改善のために、金属アルコラート、金属キレート化合物、及び／またはイソシアネート化合物を使って、アクリルポリマーを架橋させる方法が開示されている。
【０００７】
特許文献２には、粘着基剤と、テルペンと、セバシン酸エステルと、アルキルグリセリルエーテルと、非ステロイド系鎮痛消炎薬とを含む貼付剤が開示されている。
【０００８】
特許文献３には、支持体の片面に膏体層を設けてなり、該膏体層に有効成分であるフェンタニルと粘着基剤を含有する貼付剤において、該粘着基剤中にゴム成分としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびポリイソプレンと、粘着付与剤としてテルペン樹脂とを含有し、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量がポリイソプレンの含有量の０．２質量倍〜１０質量倍である外用貼付剤が提案されている。
【０００９】
特許文献４には、支持体上に粘着剤組成物層が形成された皮膚貼付剤において、該粘着剤組成物層が少なくとも２種類以上の高分子材料を混合してなり、かつその少なくともひとつがシロキサン結合を含有するポリエーテル系高分子材料であって、該粘着剤組成物層の少なくとも１層が生理活性物質を含有する経皮吸収製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開平３−２２０１２０号公報
【特許文献２】特開２００８−０１３４９４号公報
【特許文献３】特開２００８−２７３８６５号公報
【特許文献４】特開２００８−２１４３１２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、特許文献１において、架橋剤を使用すると、架橋剤によって保存中に薬物が分解する虞れがあると共に、薬物を高濃度に配合すると、架橋剤による粘着剤の架橋反応が不十分となり粘着剤に必要な凝集力を付与することができず、膏体層のコールドフローが生じるという問題を有している。
【００１２】
特許文献２の貼付剤において、非ステロイド系鎮痛消炎剤を１０％以上の高濃度に含有させると膏体層の粘着性が低下する問題点を有する。
【００１３】
特許文献３の外用貼付剤において、フェンタニルを６質量％以上の高濃度にすると、膏体層の粘着性が低下する問題点を有する。
【００１４】
特許文献４の経皮吸収製剤において、薬物を膏体層に高濃度に含有することについて一切の開示はない。更に、粘着剤組成物層の架橋時に薬物が反応して薬物の含有量が減少すると共に、保存中においても薬物の含有量が減少するという問題も有している。
【００１５】
本発明は、膏体層中に薬物を高濃度に含有していながら、膏体層が優れた粘着性及び耐コールドフロー性を有していると共に、薬物の保存安定性に優れた貼付剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の貼付剤は、支持体と、
上記支持体の一面に積層一体化され且つ薬物、架橋剤の含有量が０．１質量％以下であるアクリル系粘着剤、及び、軟化点が８０℃以上である樹脂を含有する膏体層とを含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の貼付剤は、膏体層中に薬物を高濃度に安定的に含有させることができると共に、膏体層が優れた粘着性及び耐コールドフロー性を有している。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の貼付剤は、支持体と、上記支持体の一面に積層一体化された膏体層とを含む。
【００１９】
［膏体層］
膏体層は、薬物、架橋剤の含有量が０．１質量％以下であるアクリル系粘着剤、及び、軟化点が８０℃以上である樹脂（以下「樹脂（Ａ）」ということがある）を含有している。
【００２０】
（薬物）
膏体層には薬物が含有されている。薬物としては、経皮吸収能があるものであればよく、例えば、リドカイン、インドメタシン、ジクロフェナク、カプサイシン、クロニジン、セレギリン、ロチゴチン、ドネペジル、リバスチグミン、フェンタニル、ブプレノルフィンなどの遊離塩基、並びに、これら遊離塩基の塩及びエステル体などが挙げられる。
【００２１】
膏体層中における薬物の含有量は、アクリル系粘着剤１００質量部に対して１０〜５０質量部が好ましく、１５〜４０質量部がより好ましく、２０〜３５質量部が特に好ましい。薬物の含有量が１０質量部以上であると、貼付剤の貼付面積を小さくすることができ、貼付剤が皮膚から剥がれにくくすることができると共に、貼付剤の使用期間を長期化させることができ、貼付剤の張り替えに伴う患者の負担を軽減することができる。薬物の含有量が５０質量部以下であると、膏体層の粘着性及び耐コールドフロー性が向上する。なお、本発明において、アクリル系粘着剤の含有量は、架橋剤が含まれている場合、架橋剤を含めたアクリル系粘着剤の量をいう。
【００２２】
（アクリル系粘着剤）
膏体層にはアクリル系粘着剤が含有されている。このアクリル系粘着剤は、（メタ）アクリレートを主なモノマー成分とする共重合体を含有している。アクリル系粘着剤は、薬物及び樹脂（Ａ）を安定的に配合できるものから選択されればよい。主なモノマー成分とは、共重合体を構成しているモノマー成分のうち最も含有量の多いモノマー成分をいう。なお、上記共重合体は、単独で用いられても二種以上が併用されてもよい。（メタ）アクリレートとは、アクリレート又はメタクリレートをいう
【００２３】
（メタ）アクリレートとしては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−プロピル（メタ）アクリレート、イソプロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−オクチル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、トリデシル（メタ）アクリレート、ヘキサデシル（メタ）アクリレート、シクロドデシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロシキプロピル（メタ）アクリレートなどが挙げられる。
【００２４】
上記共重合体を構成しているモノマー成分として（メタ）アクリレートと共重合可能な共重合性モノマーを含んでいてもよい。このような共重合性モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドンなどが挙げられる。なお、（メタ）アクリル酸は、アクリル酸又はメタクリル酸を意味する。
【００２５】
膏体層中に薬物をより多く含有させると、アクリル系粘着剤の粘着性が低下すると共に、アクリル系粘着剤の凝集力が低下して膏体層にコールドフローが発生するため、アクリル系粘着剤は、通常、架橋剤を用いて架橋されている。
【００２６】
本発明者らが鋭意検討したところ、アクリル系粘着剤中に残存する架橋剤が薬物の保存安定性を低下させるという別の問題点を生じさせていることを見出したものであり、本発明においては、アクリル系粘着剤中に含有されている架橋剤の含有量は０．１質量％以下としている。
【００２７】
アクリル系粘着剤は、該アクリル系粘着剤に含有されている架橋剤の量が０．１質量％以下とされている。アクリル系粘着剤に含まれている架橋剤の含有量を０．１質量％以下とすることによって、貼付剤の保存中に架橋剤と反応することに起因する薬物の分解を防止することができ、薬物の保存安定性を向上させることができる。アクリル系粘着剤中に含まれている架橋剤の含有量は、０．０５質量％以下が好ましく、０．０１質量％以下がより好ましく、０質量％が特に好ましい（架橋剤が含有されていないことが特に好ましい）。
【００２８】
架橋剤としては、貼付剤を構成するアクリル系粘着剤の架橋に従来から用いられている架橋剤が挙げられ、例えば、Ｎ−（ヒドロキシメチル）アクリルアミド、Ｎ−（ｉｓｏ−ブトキシメチレン）アクリルアミドやメチルアクリルアミドグリコレートメチルエーテルなどのアクリルアミド化合物、グリシジルメタクリレートなどのエポキシ化合物、ジシクロヘキシルメタン４，４′−ジイソシアナート、２，４−ジイソシアノトルエン、トリメチルヘキサメチレンジイソシアナートやイソホロンジイソシアネートなどのポリイソシアネート化合物、アルミニウムアセチルアセトネート、クロニウムアセチルアセトネート、鉄アセチルアセトネート、コバルトアセチルアセトネート、ニッケルアセチルアセトネート、マンガンアセチルアセトネート、チタンアセチルアセトネート、亜鉛アセチルアセトネートやジルコニウムアセチルアセトネートなどの金属キレート化合物、テトライソプロピルチタネート、テトラｎ−ブチルチタネート、テトラエチルチタネートやテトライソブチルチタネートなどの金属アルコキシド化合物などが挙げられる。
【００２９】
アクリル系粘着剤は架橋されていてもよいが、架橋されていないことが好ましい。アクリル系粘着剤のゲル分率は、０．１質量％以下が好ましく、０．０５質量％以下がより好ましく、０質量％が特に好ましい（架橋されていないことが特に好ましい）。
【００３０】
アクリル系粘着剤のゲル分率は下記の要領で測定された値をいう。アクリル系粘着剤をＷ0ｇ秤量し、これを１２０℃のキシレン中に２４時間浸漬して不溶解分を２００メッシュの金網で濾過し、金網上の残渣を真空乾燥して乾燥残渣の重量を測定し（Ｗ1ｇ）、下記式により算出した。
ゲル分率（質量％）＝（Ｗ1／Ｗ0）×１００
【００３１】
アクリル系粘着剤の保持力は、６０分以上が好ましく、６５分以上がより好ましく、８０分以上が特に好ましい。アクリル系粘着剤の保持力が６０分以上であると、アクリル系粘着剤中に薬物を高濃度で保持させることができる。アクリル系粘着剤の保持力は高ければ高いほどよいが、５０００分以下が好ましく、４０００分以下がより好ましく、３０００分以下が特に好ましい。
【００３２】
本発明において、保持力は下記の要領で測定された値をいう。縦２０ｍｍ、横３０ｍｍ、厚み３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムからなる支持体上に、厚み１００μｍのアクリル系膏体層を形成して試験片を作製する。
【００３３】
縦５０ｍｍ、横１２５ｍｍ、厚み２ｍｍの清浄なステンレス板を用意し、このステンレス板上に上記試験片を横方向の端部５ｍｍがステンレス板からはみ出した状態に貼着し、試験片上に２ｋｇのゴムローラーを１０ｍｍ／秒の速度で二往復させて試験体を作製する。試験体を４０℃で２０分間静置する。
【００３４】
しかる後、試験体のステンレス板が垂直となり且つステンレス板からはみ出している試験片の端部が下側となるように試験体を固定した。次に、試験体のステンレス板からはみ出している試験片の端部にフックを介して５０ｇの錘をつけて４０℃の雰囲気下にて試験を開始する。
【００３５】
試験を開始してから試験片がステンレス板から完全に剥離して落下するまでの時間を測定し、この時間を保持力とする。試験開始から６０分を経過しても試験片がステンレス板から完全に剥離して落下しない場合は、試験開始から６０分を経過した時点において、垂直方向における試験片の変位量Ｌ（ｍｍ）を測定し、下記式に基づいて得られた値を保持力とする。
保持力（分）＝６０＋（２５−Ｌ）×６０／Ｌ
【００３６】
アクリル系粘着剤の重合方法としては、従来公知の方法にて行なえばよい。例えば、重合開始剤の存在下で、上述したモノマーを重合する方法が挙げられる。具体的には、所定量のモノマー、重合開始剤及び重合溶媒などを反応器に供給し、６０〜８０℃の温度で４〜４８時間に亘って加熱して、モノマーをラジカル重合させる。
【００３７】
重合開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス−（２，４’−ジメチルバレロニトリル）などのアゾビス系重合開始剤；ベンゾイルパーオキサイド（ＢＰＯ）、ラウロイルパーオキサイド（ＬＰＯ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルパーオキサイドなどの過酸化物系重合開始剤などが挙げられる。重合溶媒としては、例えば、酢酸エチルやトルエンなどが挙げられる。更に、重合反応は、窒素ガス雰囲気下で行なうことが好ましい。
【００３８】
（軟化点が８０℃以上である樹脂）
膏体層は、軟化点が８０℃以上である樹脂〔樹脂（Ａ）〕を含有している。膏体層中に、アクリル系粘着剤及び樹脂（Ａ）が組み合わせて含有されていることによって、膏体層中に高濃度で薬物を含有している場合においても膏体層は優れた粘着性を有している。
【００３９】
更に、膏体層中に樹脂（Ａ）が含有されていることによって、膏体層のコールドフローを抑制することができる。従って、膏体層の架橋度合いを極めて低く又は膏体層を架橋させることなく、膏体層中に薬物を高濃度に含有させることができる。
【００４０】
そして、膏体層の架橋度合いを極めて低く又は膏体層を架橋させる必要がないため、架橋剤の使用量を極めて低く又は架橋剤を使用する必要がなく、膏体層の製造工程において薬物が分解し又は貼付剤の保存中に架橋剤によって薬物が分解するという事態を抑制することができ、膏体層中に高濃度に薬物を含有させ、且つ、膏体層中に薬物を長期間に亘って安定的に保持することができる。
【００４１】
樹脂（Ａ）としては、アクリル系樹脂に対して混和性を有しておれば、特に限定されず、例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えば、荒川化学工業社製の「アルコン」）、テルペン樹脂（例えば、ヤスハラケミカル社製の「ＹＳレジン」）、テルペンフェノール樹脂（例えば、ヤスハラケミカル社製の「ＹＳポリスター」）、水添芳香族変性テルペン樹脂（例えば、ヤスハラケミカル社製の「クリアロン」）、脂肪族炭化水素（例えば、ＥｘｘｏｎＭｏｂｉｌ社製の「Ｅｓｃｏｒｅｚ」）、芳香族系石油樹脂（例えば、ＪＸ日鉱日石エネルギー社製の「日石ネオポリマー」）などが挙げられ、テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、水添芳香族変性テルペン樹脂、芳香族系石油樹脂が好ましく、テルペン樹脂、芳香族系石油樹脂がより好ましく、芳香族系石油樹脂が特に好ましい。なお、樹脂（Ａ）は、単独で用いられても二種以上が併用されてもよい。
【００４２】
樹脂（Ａ）の軟化点は、膏体層の凝集力を向上させて膏体層の耐コールドフロー性及び膏体層の保持力を向上させることができるので、８０℃以上であり、１１０℃以上が好ましく、１１８℃以上がより好ましく、１２５℃以上が更に好ましく、１３０℃以上が特に好ましい。樹脂（Ａ）の軟化点は、膏体層のタックを向上させ、貼付剤を皮膚に容易に且つ安定的に貼着させることができるので、２５０℃以下が好ましく、２００℃以下がより好ましく、１７０℃以下が特に好ましい。なお、樹脂（Ａ）の軟化点は、ＪＩＳ  Ｋ６８６３：１９９４に準拠して測定された温度をいう。
【００４３】
樹脂（Ａ）の重量平均分子量は、４００〜１００００が好ましく、４５０〜７０００がより好ましく、５００〜４０００が特に好ましい。樹脂（Ａ）の重量平均分子量が４００以上であると、貼付剤を使用中に皮膚上に不測に剥離させることなく安定的に貼着させておくことができる。樹脂（Ａ）の重量平均分子量が１００００以下であると、アクリル系粘着剤と良好に混和し、膏体層の粘着性及び耐コールドフロー性を向上させることができると共に、膏体層中に高濃度に薬物を含有させることができる。
【００４４】
膏体層中における樹脂（Ａ）の含有量は、アクリル系樹脂１００質量部に対して２０〜８０質量部が好ましく、２５〜７５質量部がより好ましく、３０〜７０質量部が更に好ましく、３５〜７０質量部が特に好ましい。樹脂（Ａ）の含有量が２０質量部以上であると、膏体層内部のズリ粘性を向上させて膏体層の粘着性を向上させることができ好ましい。樹脂（Ａ）の含有量が８０質量部以下であると、膏体層の高い粘着性を保持しつつ、膏体層の耐コールドフロー性を向上させることができる。
【００４５】
（添加剤）
膏体層には、その物性を損なわない範囲内において、可塑剤、充填剤などの添加剤が含有されていてもよい。
【００４６】
可塑剤は、膏体層の粘着物性を向上させる目的で添加される。可塑剤としては、アクリル系粘着剤に相溶するものであれば、特に限定されず、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、アジピン酸イソプロピルなどのエステル類、ミリスチルアルコール、セタノール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコールなどの１価アルコール類、オクタンジオールなどの２価アルコール類、オレイン酸、ステアリン酸などの酸類、流動パラフィンなどが挙げられ、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、オクチルドデカノールが好ましい。
【００４７】
膏体層中における可塑剤の含有量は、アクリル系粘着剤１００質量部に対して５〜５０質量部が好ましく、５〜４５質量部がより好ましく、５〜１５質量部が更に好ましく、９〜１５質量部が特に好ましい。可塑剤の含有量が５質量部以上であると、貼付剤を皮膚に貼着するときに必要なタックを膏体層に付与することができ好ましい。可塑剤の含有量が５０質量部以下であると、貼付剤を皮膚上においてずれを生じさせることなく安定的に貼着させた状態を維持することができると共に、貼付剤を皮膚から剥離する際に膏体層の一部が残存するような事態を抑制することができ好ましい。
【００４８】
充填剤は、膏体層の均一性を高める目的で添加される。充填剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、架橋型ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００４９】
膏体層の厚みは、３０〜３００μｍが好ましく、４０〜２５０μｍがより好ましく、５０〜２００μｍが特に好ましい。膏体層の厚みが３０μｍ以上であると、所望する薬効を得るために必要な量の薬物を膏体層中に含有させることができる。膏体層の厚みが３００μｍ以下であると、膏体層中の残存溶剤を低減するために製造時に強い乾燥条件を必要としないため、膏体層中の薬物の揮散又は分解を抑制することができる。
【００５０】
膏体層の保持力は、５５分以下が好ましく、５〜５０分がより好ましく、１０〜４８分が更に好ましく、１０〜４５分が特に好ましい。膏体層の保持力が５５分以下であると、皮膚上に貼付されている貼付剤に剥離方向に外力が加わったとしても、膏体層が外力を円滑に吸収し、貼付剤が皮膚上から不測に剥離することを防止することできる。膏体層の保持力が５分以上であると、膏体層の耐コールドフロー性が向上する。
【００５１】
なお、膏体層の保持力は、上述したアクリル系粘着剤の保持力の測定方法において、アクリル系膏体層の代わりに厚み１００μｍの膏体層を厚み３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムからなる支持体上に形成して試験片を作製し、この試験片を用いたこと以外は同様の要領で測定することができる。
【００５２】
（支持体）
本発明の貼付剤では、上述した膏体層は支持体の一面に積層一体化される。支持体は、膏体層中の薬物の損失を防ぎ、貼付剤に自己保持性を付与するための強度を有することが求められる。このような支持体としては、樹脂フィルム、不織布、織布、編布、アルミニウムシートなどが挙げられる。
【００５３】
樹脂フィルムを構成する樹脂としては、例えば、酢酸セルロース、レーヨン、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデンなどが挙げられる。なかでも、揮散性のある薬物であっても膏体層からの薬物の損失を防げることから、ポリエチレンテレフタレートが特に好ましい。
【００５４】
不織布を構成する素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸メチル共重合体、ナイロン、ポリエステル、ビニロン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体、レーヨン、綿などが挙げられ、ポリエステルが好ましい。なお、これらの素材は、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。
【００５５】
支持体は、単層であっても、複数層が積層一体化された積層シートであってもよい。積層シートとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレートシートと、不織布や柔軟な樹脂シートとが積層一体化された積層シートが挙げられる。
【００５６】
支持体の厚みは、特に制限されないが、２〜２００μｍが好ましく、２〜１００μｍがより好ましい。
【００５７】
［剥離ライナー］
本発明の貼付剤では、膏体層の一面に、剥離ライナーが剥離可能に積層一体化されていてもよい。剥離ライナーは、膏体層中の薬物の損失防止や膏体層を保護するために用いられる。
【００５８】
剥離ライナーとしては、例えば、紙及び樹脂フィルムが挙げられる。樹脂フィルムを構成する樹脂としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどが挙げられる。剥離ライナーの膏体層と対向させる面には離型処理が施されていることが好ましい。
【００５９】
（貼付剤の製造方法）
本発明の貼付剤の製造方法としては、例えば、（１）アクリル系粘着剤、樹脂（Ａ）、薬物及び溶剤を含む膏体層溶液を、支持体の一面に塗工した後に乾燥させることにより、支持体の一面に膏体層を積層一体化し、必要に応じて、膏体層に剥離ライナーを、剥離ライナーの離型処理が施された面が膏体層に対向した状態となるように積層する方法、（２）上記膏体層溶液を剥離ライナーの離型処理が施された面上に塗工し、乾燥させることにより、剥離ライナー上に膏体層を形成し、この膏体層に支持体を積層一体化させる方法などが挙げられる。
【００６０】
膏体層溶液は、アクリル系粘着剤、樹脂（Ａ）、薬物及び溶剤を均一に撹拌することにより得られる。溶剤としては、アクリル系粘着剤及び樹脂（Ａ）を溶解できるものであれば限定されないが、例えば、トルエン、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン、ノルマルヘプタン、及び酢酸エチルが好ましい。
【００６１】
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれに限定されない。
【実施例】
【００６２】
（アクリル粘着剤Ａの調製）
ドデシルメタクリレート１３重量部、２−エチルヘキシルメタクリレート７８重量部及び２−エチルヘキシルアクリレート９重量部を含むモノマー、並びに、酢酸エチル５０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに供給し、セパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド１重量部をシクロヘキサン５０重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２４時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル粘着剤Ａの含有量が３５質量％であるアクリル粘着剤溶液Ａを得た。
【００６３】
（アクリル粘着剤Ｂの調製）
エチルアクリレート１００重量部、ｎ−オクチルアクリレート８０重量部及び１−ビニル−２−ピロリドン２０重量部を含むモノマー、並びに、酢酸エチル２００重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに供給した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にラウロイルパーオキサイド１重量部をシクロヘキサン５０重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２７時間かけて加えながら上記モノマーを重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル粘着剤Ｂの含有量が３２質量％のアクリル粘着剤溶液Ｂを得た。
【００６４】
〔軟化点が８０℃以上である樹脂〕
・テルペン樹脂（ヤスハラケミカル社製   商品名「ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ」、軟化
点：１１５℃、重量平均分子量：３４００）
・テルペンフェノール樹脂（ヤスハラケミカル社製  商品名「ＹＳポリスターＴ１１５」
軟化点：１１５℃、重量平均分子量：５００〜１０５０）
・水添芳香族変性テルペン樹脂（ヤスハラケミカル社製  商品名「クリアロンＭ１１５」
軟化点：１１５℃、重量平均分子量：６００〜７００）
・芳香族系石油樹脂（ＪＸ日鉱日石エネルギー社製  商品名「日石ネオポリマー１２０」
軟化点：１２０℃、重量平均分子量：１５００）
・芳香族系石油樹脂（ＪＸ日鉱日石エネルギー社製  商品名「日石ネオポリマー１７０Ｓ」、軟化点：１６０℃、重量平均分子量：３０００）
【００６５】
（実施例１〜１３、比較例１〜３）
薬物、アクリル系粘着剤Ａ（架橋剤：０質量％、ゲル分率：０質量％）、アクリル系樹脂Ｂ（架橋剤：０質量％、ゲル分率：０質量％）、アクリル系粘着剤Ｃ（ヘンケル社製  商品名「Ｄｕｒｏ−ｔａｃｋ」、架橋剤の含有量：０．１質量％を超える、ゲル分率：７０質量％）、軟化点が８０℃以上である樹脂、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル及びオクチルドデカノールを表１に示した所定量ずつ配合し、固形分の濃度が２５重量％になるように酢酸エチルを加えた後、均一になるまで混合して、膏体層溶液を作製した。
【００６６】
次に、シリコーン離型処理が施された厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを離型ライナーとして用意し、このポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に、上記各膏体層溶液を塗布し、８０℃で２０分間乾燥させることにより、ポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に表１に示す厚さの膏体層が形成された積層体を作製した。
【００６７】
そして、厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを支持体として用意し、この支持体の一面と、上記積層体の膏体層とが対向するように重ね合わせて、積層体の膏体層を支持体に転写させて積層一体化させることによって貼付剤を製造した。
【００６８】
得られた貼付剤について、粘着力、保存安定性（コールドフロー）及び保存安定性（薬物濃度）を下記の要領で測定し、その結果を表１に示した。
【００６９】
得られた貼付剤について、膏体層の保持力を上述の要領で測定し、その結果を表１に示した。膏体層を構成しているアクリル系粘着剤について保持力を上述の要領で測定し、その結果を表１に示した。
【００７０】
〔粘着力〕
貼付剤から３枚の試験片（幅２５ｍｍ×長さ１５ｍｍ）を切り出した。各試験片について、ＪＩＳ  Ｚ０２３７（２００９年）に規定された１８０°引き剥がし試験に準じて、引き剥がし粘着力（ｇ／２５ｍｍ）を測定し、３枚の試験片の引き剥がし粘着力の相加平均値を貼付剤の粘着力とした。
【００７１】
〔保存安定性（コールドフロー）〕
貼付剤の任意の箇所を切断することにより、試験片（面積３ｃｍ2）を１枚得た。試験片を一辺が５ｃｍの平面正方形状の透明な貼付剤用包材に封入し、６０℃にて１週間保存した後、目視でコールドフローを下記基準に基づいて評価した。
−    ：膏体層のはみ出しはなかった。
＋／−：膏体層の一部に僅かなはみ出しがあった。
＋    ：試験片の全周において、膏体層のはみ出しがあった。
＋＋  ：０．５ｍｍ以上の膏体層のはみ出しがあった。
【００７２】
〔保存安定性（薬物濃度）〕
貼付剤の任意の箇所を切断することにより、６枚の試験片（面積３ｃｍ2）を得た。試験片を一辺が５ｃｍの平面正方形状の遮光した貼付剤用包材に封入し、３片を４℃にて、残り３片を６０℃にて２週間保存した。保存後、試験片それぞれの重量Ｗｔを測定し、剥離ライナーを除去してから、抽出液（酢酸エチル：メタノール＝３：２）を用いて膏体層中の薬物を抽出し、ＨＰＬＣを用いて貼付剤中の薬物重量Ｗｒを定量した。支持体を酢酸エチルまたはトルエンを用いて洗浄し乾燥後、剥離ライナーと支持体を合わせた重量Ｗｐを測定した。下記式（１）を用いて膏体層中の薬物濃度を算出した。
薬物濃度（％）＝１００×Ｗｒ／（Ｗｔ−Ｗｐ）・・・式（１）
【００７３】
４℃にて保存した試験片３片の膏体層中における薬物濃度の相加平均値をＣ4、６０℃にて保存した試験片３片の膏体層中における薬物濃度の相加平均値をＣ60とし、下記式（２）を用いて薬物の残存率を算出した。
薬物の残存率（％）＝１００×Ｃ60／Ｃ4・・・式（２）
【００７４】
【表１】
0006658201.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明の貼付剤は、膏体層中に薬物を高濃度に安定的に含有させることができると共に、膏体層が優れた粘着性及び耐コールドフロー性を有している。