(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の精神障害を治療する方法に使用するための、ボルチオキセチンを含む医薬組成物であって、前記方法が、
（ａ）前記医薬組成物を投与すること、次に
（ｂ）前記医薬組成物の前記投与を停止すること、および
（ｃ）ステップ（ｂ）の２８日以上後にＭＡＯＩの最初の用量を投与すること、を含み、
前記精神障害が、うつ病、大うつ病性障害、月経前不快気分障害、双極Ｉ型の急性うつ病エピソード、治療抵抗性うつ病、一般的な不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障害、神経性過食症、月経前不快気分障害における認知機能障害、注意欠陥多動性障害、成人患者における注意欠陥多動性障害、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記患者が、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型でもＣＹＰ２Ｄ６中代謝型でもなく、前記患者が、（ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、
（ｉｉ）約４２インチ超のウエストサイズ、
（ｉｉｉ）約４０％超の体脂肪率、
（ｉｖ）約４０％超のアンドロイド体脂肪率、
（ｖ）約４０％超のジノイド体脂肪率、
（ｖｉ）約４０ｋｇ超約８０ｋｇ未満の総体脂肪、
の特徴のうちの少なくとも１つを有する、医薬組成物。
【請求項２】
ＭＡＯＩの前記最初の用量が、ステップ（ｂ）の少なくとも約３５日後の時間に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＭＡＯＩの前記最初の用量が、ステップ（ｂ）の２８日後〜約４２日後の範囲の時間に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＭＡＯＩの前記最初の用量が、ステップ（ｂ）の２８日後〜約３５日後の範囲の時間に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＭＡＯＩの前記最初の用量が、ステップ（ｂ）の約３１日後の時間に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＭＡＯＩの前記最初の用量が、ステップ（ｂ）の約３２日後の時間に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記精神障害が、大うつ病性障害である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＭＡＯＩが、精神障害を治療することを目的としたＭＡＯＩである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ステップ（ｃ）が、ＭＡＯＩの前記最初の用量を、ステップ（ｂ）の２８日以上後に、前記患者のボルチオキセチンの血漿レベルが、正常患者におけるボルチオキセチン投与の停止から２１日後のボルチオキセチンの血漿レベル以下になったときに投与することを含み、
前記正常患者が２５未満のＢＭＩを有し、ボルチオキセチンの１日用量２０ｍｇ、１０ｍｇ又は５ｍｇを投与されたとき、約６６時間または５４時間のｔ1/2を呈する正常患者である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＭＡＯＩの前記最初の用量が、ステップ（ｂ）の少なくとも約３５日後の時間に投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＭＡＯＩの前記最初の用量が、ステップ（ｂ）の２８日後〜約４２日後の範囲の時間に投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＭＡＯＩの前記最初の用量が、ステップ（ｂ）の２８日後〜約３５日後の範囲の時間に投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＭＡＯＩの前記最初の用量が、ステップ（ｂ）の約３１日後の時間に投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＭＡＯＩの前記最初の用量が、ステップ（ｂ）の約３２日後の時間に投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記精神障害が、大うつ病性障害である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＭＡＯＩが、精神障害を治療することを目的としたＭＡＯＩである、請求項９に記載の医薬組成物。                                                                            
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［0001］  選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、様々なうつ病および不安に関連する障害を治療するために使用される薬物のクラスである。ブリンテリックスまたはトリンテリックスとも呼ばれるボルチオキセチンは、大うつ病性障害の治療に使用されるＳＳＲＩである。ボルチオキセチンは、セロトニン調節因子および刺激因子として機能し得、シナプス後セロトニン受容体に拮抗し、セロトニンの再取り込みを阻害し、このため、シナプス間隙および系内でのセロトニンの可用性を高めることができる。一定期間ボルチオキセチンにより治療される大うつ病性障害の患者は、ボルチオキセチンによる治療を、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）による治療に置き換える必要がある場合があり、これにより、セロトニンのレベルも増加し得る。ボルチオキセチンが特定の患者において有効でない場合、ＭＡＯＩは一次治療として使用できる。
【０００２】
［0002］  しかし、ボルチオキセチンを使用する場合、患者をＭＡＯＩに切り替えることで、セロトニンレベルが過度に上昇し、解毒剤がないセロトニン症候群またはセロトニン毒性を発症する患者のリスクが大幅に上昇するおそれがあり、注意深く監視していない場合には、生命に関わるか、または致命的になり得る。毒性曝露監視システム（ＴＥＳＳ）の近年の統計では、報告されたＳＳＲＩ曝露のうちの約１７％が、２００４年に１０３名、２００５年に１１８名の死亡を含む中程度から重度の結果となっていることが示されている。場合によっては、ボルチオキセチンによる治療からＭＡＯＩに移行させるリスクは、非常に深刻であると認識される可能性があり、医師は、ＭＡＯＩによる治療への移行が必要とされ得る場合に、ボルチオキセチンによる治療を試みることさえできない場合もある。
【０００３】
［0003］  セロトニン症候群には、利用可能な治療法がないので、ボルチオキセチンからＭＡＯＩへ移行する場合には、予防措置が特に重要である。製造業者によって提供されたボルチオキセチンの医薬品ラベルによれば、ボルチオキセチンからＭＡＯＩに切り替える患者の推奨休薬期間（ｗａｓｈｏｕｔ  ｐｅｒｉｏｄ）は、少なくとも２１日の待機である。ただし、この推奨事項は、各患者が同じ休薬期間を必要とすることを前提としており、ボルチオキセチンからＭＡＯＩに移行する際に、特定の患者集団が異なる休薬期間を必要とする場合があることを見落としている可能性がある。
【発明の概要】
【０００４】
［0004］  本出願人は、ボルチオキセチンによる治療から、これまでに公知であるＭＡＯＩに移行した場合、特定の患者集団または亜集団が、本明細書に記載されている特定の生理学的特徴に基づいて、セロトニン症候群を発症するリスクが高いことを明らかにした。本開示は、こうした集団または亜集団におけるセロトニン症候群のリスクに対処するための新しい方法を説明する。
【０００５】
［0005］  本開示は、ボルチオキセチンにより患者の大うつ病性障害を治療する方法を提供する。この方法では、患者をボルチオキセチンにより治療した後、ボルチオキセチンの投与を停止し、続いて患者をモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）により治療する。
【０００６】
［0006］  現在、ボルチオキセチンは、低い、および中程度のＣＹＰ２Ｄ６酵素機能を有する患者であっても（すなわち、「ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型、およびＣＹＰ２Ｄ６中代謝型」）安全であると考えられているが、本明細書に記載される特定の生理学的特徴を有する患者は、これまでに知られているよりも実質的により多くのボルチオキセチンへの曝露を経験しており、したがって、セロトニン症候群のリスクを許容可能なレベルまで低下させるために、ボルチオキセチンの投与を終えた後、ＭＡＯＩの投与を開始するまでに実質的に長い「休薬」期間が必要であることを、本出願人は見出した。より具体的には、本出願人は、異なる患者間において、すべての薬物がある程度の曝露のばらつきを呈するが、本明細書に記載の一部の患者集団では、これまでに知られていない体脂肪と消失半減期との関係性により、予想されるボルチオキセチン曝露よりも実質的に多くなることを見出した。さらに、例えば「正常な」範囲（約１８．５〜２４．９）のＢＭＩ値を有する患者でさえ、患者がＣＹＰ２Ｄ６中代謝型またはＣＹＰ２Ｄ６低代謝型である場合、ボルチオキセチンの消失の実質的な減少（例えば、２０１７年３月に改訂されたトリンテリックスラベルの第１２．３項に報告されている「約６６時間」の平均終末半減期と比較した、消失半減期値の上昇によって表されるように）を呈し得る。このため、本明細書に記載のとおり、本発明者は、特定の患者集団は、ボルチオキセチンによる治療後の精神障害の治療を目的とした、ＭＡＯＩの投与を開始するまでに、より長く、実質的に異なる「休薬」期間を必要とすることを見出した。
【０００７】
［0007］  いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）ボルチオキセチンの投与を停止すること、および（ｂ）ステップ（ａ）の後、２１日超の間、ＭＡＯＩの投与を遅延させることを含む。一実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有する。一実施形態では、患者は、少なくとも約１５０％のＩＢＷ比を有する。一実施形態では、患者は、約４２インチ超のウエストサイズを有する。一実施形態では、患者は、約４０％超の体脂肪率を有する。別の実施形態では、患者は、約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有する。別の実施形態では、患者は、約４０％超のジノイド体脂肪率を有する。さらに別の実施形態では、患者は、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する。他の実施形態では、患者は、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型である。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型である。
【０００８】
［0008］  いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）での遅延期間は、少なくとも４週間である。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約４０または少なくとも約５０のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する。いくつかの実施形態では、患者は、約４８インチ超のウエストサイズを有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約５０％の体脂肪率を有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約５０％のアンドロイド体脂肪率を有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約５０％のジノイド体脂肪率を有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約５０ｋｇの総体脂肪を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型である。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型である。
【０００９】
［0009］  本開示はまた、精神障害の治療のために、ボルチオキセチンにより治療されている患者をモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）による治療に移行させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）ボルチオキセチンの投与を停止すること、および（ｂ）ステップ（ａ）後、ＭＡＯＩの投与を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、投与を遅延させる期間は、肥満患者におけるボルチオキセチンの平均ｔ１／２の少なくとも７．５倍である。
【００１０】
［0010］  一実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有する。一実施形態では、患者は、少なくとも約１５０％の理想体重（ＩＢＷ）比を有する。一実施形態では、患者は、約４２インチ超のウエストサイズを有する。一実施形態では、肥満患者は、約４０％超の体脂肪率を有する。別の実施形態では、肥満患者は、約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有する。別の実施形態では、肥満患者は、約４０％超のジノイド体脂肪率を有する。さらに別の実施形態では、肥満患者は、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する。
【００１１】
［0011］  いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）での遅延期間は、本明細書に記載の生理学的特徴のうちの１つ以上を有する患者のボルチオキセチンの最大ｔ１／２の少なくとも７．５倍である。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）での遅延期間は、２１日を超える。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約４０または少なくとも約５０のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する。いくつかの実施形態では、患者は、約４８インチ超のウエストサイズを有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約５０％の体脂肪率を有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約５０％のアンドロイド体脂肪率を有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約５０％のジノイド体脂肪率を有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約５０ｋｇの総体脂肪を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型である。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型である。
【００１２】
［0012］  本開示はまた、ボルチオキセチンにより治療され、本明細書に記載の生理学的特徴のうちの１つ以上を有する患者を、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）による治療に移行するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）ボルチオキセチンの投与を停止すること、および（ｂ）ステップ（ａ）後、ＭＡＯＩの投与を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、投与を遅延させるために必要な時間は、少なくとも、本明細書に記載の生理学的特徴を有する患者の平均休薬血漿レベルが、正常患者の２１日血漿レベルと同等になるのに必要な時間である。
【００１３】
［0013］  一実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有する。一実施形態では、患者は、少なくとも約１５０％の理想体重（ＩＢＷ）比を有する。一実施形態では、患者は、約４２インチ超のウエストサイズを有する。一実施形態では、患者は、約４０％超の体脂肪率を有する。別の実施形態では、患者は、約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有する。別の実施形態では、患者は、約４０％超のジノイド体脂肪率を有する。さらに別の実施形態では、患者は、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する。
【００１４】
［0014］  いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）での遅延期間は、少なくとも、本明細書に記載の生理学的特徴のうちの少なくとも１つを有する患者の最大休薬血漿レベルが、正常患者の２１日血漿レベルと同等であるようにするために必要な時間である。いくつかの実施形態では、正常患者の２１日血漿レベルは、ボルチオキセチンの１日用量２０ｍｇを投与され、約６６時間のｔ１／２を呈する正常患者の２１日血漿レベルである。いくつかの実施形態では、正常患者の２１日血漿レベルは、ボルチオキセチンの１日用量１０ｍｇを投与され、約６６時間のｔ１／２を呈する正常患者の２１日血漿レベルである。他の実施形態では、正常患者の２１日血漿レベルは、ボルチオキセチンの１日用量２０ｍｇを投与され、約６６時間のｔ１／２を呈する正常患者の２１日血漿レベルである。
【００１５】
［0015］  いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）での遅延期間は、２１日を超える。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約４０または少なくとも約５０のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する。いくつかの実施形態では、患者は、約４８インチ超のウエストサイズを有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約５０％の体脂肪率を有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約５０％のアンドロイド体脂肪率を有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約５０％のジノイド体脂肪率を有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約５０ｋｇの総体脂肪を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型である。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型である。
【００１６】
［0016］  本開示はまた、ボルチオキセチンにより治療されている患者をモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）による治療に移行させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）ボルチオキセチンの投与を停止すること、および（ｂ）ステップ（ａ）後、ＭＡＯＩの投与を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、投与を遅延させるために必要な時間は、ボルチオキセチンの推定ｔ１／２の少なくとも約７．５倍であり、ボルチオキセチンの推定ｔ１／２は以下によって算出される：ボルチオキセチンの推定ｔ１／２＝１．０２５（総体脂肪ｋｇ）＋１７．３（定常状態のボルチオキセチン血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ））−５５．４。出願人は、ボルチオキセチンの定常状態血漿レベルは、用量に対して本質的に線形であることに留意しており、上記の式で使用される「定常状態のボルチオキセチン血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）」という用語は、５ｍｇの用量に正規化させたボルチオキセチンの定常状態血漿濃度を指す。換言すれば、上記の式を使用して用量１０ｍｇのボルチオキセチンを投与した患者の遅延時間を推定するために、その患者の測定された定常状態血漿レベルを２で割って、５ｍｇの用量に正規化させた定常状態の血漿濃度値を得ることができる。同様に、１５ｍｇまたは２０ｍｇのボルチオキセチンを投与された患者の場合、５ｍｇ用量に正規化させた定常状態値は、測定されたボルチオキセチンの定常状態血漿レベルをそれぞれ３または４で割ることにより得られる。さらに、本明細書に記載の、高レベルの体脂肪を有する、かつ／または中程度またはそれより悪い（例えば、低）代謝型である患者の場合、上記の式を使用して算出される最小推定ｔ１／２値は、６６時間を超える。これは、こうした患者が、上記の式を使用した推定ｔ１／２が、６６時間を超えるような、定常状態血漿レベル（５ｍｇのボルチオキセチン用量に正規化したもの）および／または総体脂肪レベルを有しているためである。一実施形態では、患者は、少なくとも４３ｋｇの総体脂肪を有する。
【００１７】
［0017］  あるいは、適切な遅延時間は、ボルチオキセチンを停止して２１日後に、同じボルチオキセチン投与量を摂取して、正常体重およびＣＹＰ２Ｄ６代謝型の正常な状態（すなわち、ＣＹＰ２Ｄ６高代謝型）を有する患者と同じ血漿レベルを達成するために必要な時間を推定することにより決定できる。こうした「正常な」患者の「２１日相当」血漿レベルを得るのに必要な時間は、セロトニン症候群の同程度の安全性、または代替的に述べると、同程度のリスクをもたらす。そうするために、肥満および／またはＣＹＰ２Ｄ６中代謝型／ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型について上記のように算出した推定ｔ１／２を使用して、その患者の定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを、同じボルチオキセチン投与量を摂取している正常な体重およびＣＹＰ２Ｄ６代謝型の正常な状態（すなわち、ＣＹＰ２Ｄ６高代謝型）を有する患者の２１日相当まで低下させるために必要な遅延時間を計算できる。
【００１８】
［0018］  いくつかの実施形態では、本明細書に記載の生理学的特徴のうちの少なくとも１つを有する患者は、約１．４〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを有する。他の実施形態では、患者は、約１１〜１６ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを有する。他の実施形態では、患者は、約１６ｎｇ／ｍＬを超える定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型である。いくつかの実施形態では、肥満患者はＣＹＰ２Ｄ６低代謝型である。
【００１９】
［0019］  いくつかの実施形態では、患者は約４３〜１０４ｋｇの範囲の総体脂肪を有する。いくつかの実施形態では、総体脂肪が約１００ｋｇ未満の場合、定常状態血漿濃度は少なくとも約６ｎｇ／ｍＬである。他の実施形態では、定常状態血漿濃度が約６ｎｇ／ｍＬ未満である場合、総体脂肪は少なくとも約１００ｋｇである。
【００２０】
［0020］  いくつかの実施形態では、患者は、約６０ｋｇ以上の総体脂肪を有するＣＹＰ２Ｄ６高代謝型であり、平均定常ボルチオキセチン血漿レベルに基づく推定半減期は、約７０時間以上である。いくつかの実施形態では、患者は、約４０ｋｇ以上の総体脂肪を有するＣＹＰ２Ｄ６高代謝型であり、その集団の安定した最高のボルチオキセチン血漿レベルに基づく推定半減期は、約７０時間以上である。他の実施形態では、患者は、約１０ｋｇ以上の総体脂肪を有するＣＹＰ２Ｄ６中代謝型またはＣＹＰ２Ｄ６低代謝型であり、その集団における平均または最大定常ボルチオキセチン血漿レベルに基づく推定半減期は、約１００時間以上である。さらに別の実施形態では、患者は、約１０ｋｇ以上の総体脂肪を有するＣＹＰ２Ｄ６低代謝型であり、平均定常ボルチオキセチン血漿レベルに基づく推定半減期は、約２００時間以上である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】［0021］肥満患者（ＢＭＩ＞３５）と正常患者（ＢＭＩ＜２５）のボルチオキセチンの消失半減期値の分布を比較した図である。下の横線は、トリンテリックスラベルに記されている６６時間ｔ１／２に対応し、上の横線は、１１０時間ｔ１／２を表す。
【図２】［0022］肥満患者（ＢＭＩ＞３５）および正常患者（ＢＭＩ＜２５）のＭＡＯＩ遅延（７．５Ｘ半減期を想定）の分布を比較した図である。
【図３】［0023］５４時間または６６時間の半減期を想定した肥満患者対正常患者の「２１日相当」時間を比較した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
［0024］  本明細書に開示されているのは、ボルチオキセチンにより患者の大うつ病性障害を治療する方法であり、患者をボルチオキセチンにより治療した後、ボルチオキセチンの投与を停止し、ボルチオキセチンにより治療されている患者、特に本明細書に記載の生理学的特徴のうちの１つ以上を有する患者は、その後、ＭＡＯＩにより治療される。精神障害を治療することを目的として、患者をＭＡＯＩに移行するか、または切り替える方法も本明細書に記載している。本開示はまた、ボルチオキセチンからＭＡＯＩ（精神障害を治療するためのものを含む）に切り替える患者または肥満患者におけるセロトニン症候群のリスクを予防するか、または低減する方法も提供する。さらに、肥満ではないが中程度またはそれより悪いＣＹＰ２Ｄ６代謝型である患者でのこのような移行の方法を提供する。
【００２３】
［0025］  セロトニン、または５−ヒドロキシトリプタミンは、トリプトファンヒドロキシラーゼおよび他の代謝酵素を用いて、トリプトファンから酵素により合成できる。中枢神経系では、セロトニンなどの神経伝達物質は、シナプス前ニューロン細胞によって、シナプス間隙に放出される。その後、放出されたセロトニンは、シナプス後ニューロン細胞と接触し得る。シナプス後細胞は、特定レベルのセロトニンを放出する可能性があり、これは、シナプス前ニューロン細胞の受容体によって取り込まれ得る。セロトニンの適切なレベルを維持することは、気分を調節し、新しい脳細胞を生成するために重要である。したがって、セロトニン代謝の不均衡は、うつ病および他の精神障害をもたらし得る。しかし、セロトニン過剰は、震えおよび下痢から筋肉の硬直、不整脈、発熱、発作、意識喪失に至るまで、エクスタシーの過剰摂取に似た症状を引き起こす。このような重度の症状は、致命的であり得る。
【００２４】
［0026］  選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）および不安障害の治療に多くの場合適応される薬物のクラスである。理論に束縛されることを望むものではないが、ＳＳＲＩは、セロトニンなどの神経伝達物質と相互作用することができ、かつシナプス前ニューロン細胞によるセロトニンの再取り込みを制限する可能性があり、それによってシナプス間隙内のセロトニンのレベルを上昇させることができる。その後、セロトニンは、シナプス間隙内により長い時間留まり、シナプスニューロン細胞間のシグナル伝達を刺激することができる。
【００２５】
［0027］  いくつかの実施形態では、ボルチオキセチン（すなわち、ブリンテリックス、トリンテリックス）は、うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、双極Ｉ型の急性うつ病エピソード、治療抵抗性うつ病、一般的な不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会不安障害、神経性過食症、月経前不快気分障害における認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、成人患者における注意欠陥多動性障害、および上記のいずれかの組み合わせなどのうつ病性障害の治療に適応され得る。一実施形態では、ボルチオキセチンは、ＭＤＤの治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、不安関連障害の治療に適応され得る。一実施形態では、ボルチオキセチンは、一般的な不安障害の治療に適応され得る。一実施形態では、ボルチオキセチンは、パニック障害の治療に適応され得る。一実施形態では、ボルチオキセチンは、心的外傷後ストレス障害の治療に適応され得る。一実施形態では、ボルチオキセチンは、社会不安障害の治療に適応され得る。一実施形態では、ボルチオキセチンは、過食症の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、ＭＤＤの認知機能障害の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、患者の注意欠陥多動性障害の治療に適応され得る。他の実施形態では、ボルチオキセチンは、閉経期うつ病、うつ病または不安障害を有する小児および青年、ならびに小児および青年のＭＤＤを治療するために使用され得る。他の実施形態では、ボルチオキセチンは、統合失調症治療の補助として使用され得る。
【００２６】
［0028］  様々な実施形態において、精神障害をボルチオキセチンにより治療することを意図してＭＡＯＩを使用すること、またはボルチオキセチンによる治療を停止して２１日以内にＭＡＯＩを使用することは、セロトニン症候群のリスクが増すために、禁忌である。様々な実施形態において、３５以上のＢＭＩを有する患者は、ボルチオキセチンによる治療を停止した後、ＭＡＯＩを開始するまでに、少なくとも２４．５日待機する必要がある。様々な実施形態において、ボルチオキセチンへの曝露は、ＣＹＰ２Ｄ６代謝型の中程度であるかまたはそれより悪い（例えば、低い）状態の患者において増加し、したがって、ＭＡＯＩの使用は、ボルチオキセチンによる治療を停止後３５日以内は禁忌である。様々な実施形態において、ＢＭＩが３５以上であり、ＣＹＰ２Ｄ６代謝型の中程度であるかまたはそれより悪い（例えば、低い）状態の患者は、セロトニン症候群のリスクが高いために、ボルチオキセチンを停止した後、ＭＡＯＩを開始するまでに少なくとも４２日間待機する必要がある。
【００２７】
［0029］  いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、片頭痛の頭痛予防に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、慢性の毎日の頭痛の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、精液早漏の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、糖尿病性神経障害の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、線維筋痛症の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、神経心臓性失神（neurocardiogenic syncope）の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、社交恐怖症（social phobia）の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、薬物乱用依存症の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、自閉症の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、関節炎の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、脳卒中によって引き起こされる欠損の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、過敏性腸症候群の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、耳鳴の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、トゥレット症候群の治療に適応され得る。
【００２８】
［0030］  いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、コルチコステロイド誘発性記憶障害の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、マリファナ依存症の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、分離不安障害の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、部分てんかんの治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、多系統萎縮症の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、小児の身体醜形障害の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、減弱精神病症候群の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、コカインおよびオピオイド常用者におけるコカイン使用の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンは、離人症障害の治療に適応され得る。
【００２９】
［0031］  本開示において、いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩには、エルデプリル（セレギリン）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩには、Ｅｍｓａｍ（セレギリン）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩには、Ｚｅｌａｐａｒ（セレギリン）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩには、アジレクト（ラサギリン）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩには、ナーディル（フェネルジン）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩには、Ｐａｒｎａｔｅ（トラニルシプロミン）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩには、Ｍａｒｐｌａｎ（イソカルボキサジド）が含まれ得る。他の実施形態では、ＭＡＯＩには、リネゾリドが含まれ得る。他の実施形態では、ＭＡＯＩは、メチレンブルーが含まれ得る。
【００３０】
［0032］  いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩは、パーキンソン病の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩは、大うつ病性障害の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩは、非定型、非内因性、および／または神経症として臨床上特徴が明らかにされているうつ病患者の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩは、メランコリーを伴わない大うつ病エピソードの治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩは、パニック障害の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩは、全般性不安障害の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩは、恐怖症の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩは、心的外傷後ストレス障害の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩは、他の治療に耐性のある片頭痛の治療に適応され得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＯＩは、禁煙に適応され得る。他の実施形態では、ＭＡＯＩは、抗生物質耐性の治療に適応され得る。他の実施形態では、ＭＡＯＩは、メトヘモグロビン血症の治療に適応され得る。他の実施形態では、ＭＡＯＩは、視覚化の補助に適応され得る。
【００３１】
［0033］  いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンの中止と、本明細書に開示されたＭＡＯＩのいずれかなどのＭＡＯＩによる、本明細書に記載された生理学的特徴を有する患者の治療の開始との間に、約２１日超、少なくとも約２１．５日、少なくとも約２２日、少なくとも約２２．５日、少なくとも約２３日、少なくとも約２３．５日、少なくとも約２４日、少なくとも約２４．５日、少なくとも約２５日、少なくとも約２５．５日、少なくとも約２６日、少なくとも約２６．５日、少なくとも約２７日、少なくとも約２７．５日、少なくとも約２８日、少なくとも約２８．５日、少なくとも約２９日、少なくとも約２９．５日、少なくとも約３０日、少なくとも約３０．５日、少なくとも約３１日、少なくとも約３１．５日、少なくとも約３２日、少なくとも約３２．５日、少なくとも約３３日、少なくとも約３３．５日、少なくとも約３４日、少なくとも約３４．５日、少なくとも約３５日、少なくとも約３５．５日、少なくとも約３６日、少なくとも約３６．５日、少なくとも約３７日、少なくとも約３７．５日、少なくとも約３８日、少なくとも約３８．５日、少なくとも約３９日、少なくとも約３９．５日、少なくとも約４０日、少なくとも約４０．５日、少なくとも約４１日、少なくとも約４１．５日、少なくとも約４２日、少なくとも約４２．５日、少なくとも約４３日、少なくとも約４３．５日、少なくとも約４４日、少なくとも約４４．５日、少なくとも約４５日、少なくとも約４５．５日、少なくとも約４６日、少なくとも約４６．５日、少なくとも約４７日、少なくとも約４７．５日、少なくとも約４８日、少なくとも約４８．５日、少なくとも約４９日、少なくとも約４９．５日、少なくとも約５０日、少なくとも約５０．５日、少なくとも約５１日、少なくとも約５１．５日、少なくとも約５２日、少なくとも約５２．５日、少なくとも約５３日、少なくとも約５３．５日、少なくとも約５４日、少なくとも約５４．５日、少なくとも約５５日、少なくとも約５５．５日、少なくとも約５６日、少なくとも約５６．５日、少なくとも約５７日、少なくとも約５７．５日、少なくとも約５８日、少なくとも約５８．５日、少なくとも約５９日、少なくとも約５９．５日、少なくとも約６０日、少なくとも約６０．５日、少なくとも約６１日、少なくとも約６１．５日、少なくとも約６２日、少なくとも約６２．５日、少なくとも約６３日、少なくとも約６３．５日、少なくとも約６４日、少なくとも約６４．５日、少なくとも約６５日、少なくとも約６５．５日、少なくとも約６６日、少なくとも約６６．５日、少なくとも約６７日、少なくとも約６７．５日、少なくとも約６８日、少なくとも約６８．５日、少なくとも約６９日、少なくとも約６９．５日、少なくとも約７０日（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）が経過していなければならない。
【００３２】
［0034］  ボルチオキセチンの投与を終えてから、または停止してからＭＡＯＩの投与を開始するまでのこの「遅延」または待機期間は、ボルチオキセチンの投与を停止してからＭＡＯＩの最初の用量を投与するまでに経過する時間と同等として特徴付けられ得る。典型的には、ＭＡＯＩの追加用量が続いて投与されることを当業者は認識するが、本明細書に記載の「遅延」または「休薬」期間とは、ボルチオキセチンの投与を停止してからＭＡＯＩの投与を開始する最初の用量までに経過する時間である。
【００３３】
［0035］  他の実施形態において、本明細書に記載の生理学的特徴を有する患者では、ボルチオキセチンの中止と、本明細書に開示されたＭＡＯＩのいずれかなどのＭＡＯＩによる治療の開始との間に、約３週間超、少なくとも約４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、または少なくとも１０週間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）が経過するものとする。
【００３４】
［0036］  いくつかの実施形態では、本明細書に記載された生理学的特徴を有する患者について、ボルチオキセチンによる治療を停止した後、本明細書に開示されたＭＡＯＩのいずれかなどのＭＡＯＩによる治療を開始するまでに、ボルチオキセチンの少なくとも７．５半減期、少なくとも約８半減期、少なくとも約８．５半減期、少なくとも約９半減期に等しい期間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）が経過しているものとする。
【００３５】
［0037］  医薬品ラベル（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｍｅｒｉｃａ、２０１６年８月改訂）によると、ボルチオキセチンは、ボルチオキセチン臭化水素酸塩のベータ多形体を含む。ボルチオキセチンの現在の推奨用量レベルは、開始投与量として１０ｍｇ／日であり、２０ｍｇ／日まで増加させる。あるいは、高用量に耐えることができない場合は、５ｍｇ／日を用いてもよい。さらに、医薬品ラベルによれば、ボルチオキセチンの平均最終半減期（ｔ１／２）は約６６時間であり、定常状態の血漿濃度は、投与後２週間以内に達成し得る。ボルチオキセチンの処方には、製薬会社のＬｕｎｄｂｅｃｋおよびＴａｋｅｄａが提供する、２０１７年３月改訂版のトリンテリックスラベルのボルチオキセチンの「処方情報のハイライト」に記載されているものが含まれ得る（これは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【００３６】
［0038］  モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、ＳＳＲＩと同様に、セロトニンおよび他の神経伝達物質の酵素を異化させる可能性のあるモノアミンオキシダーゼを阻害することにより、セロトニンなどの神経伝達物質のレベルを上昇させ得る。例えば、ＭＡＯＩは、精神障害を治療するためのボルチオキセチンによる治療後の第２の治療過程として投与できる。
【００３７】
［0039］  本明細書で使用される「ＭＡＯＩ」とは、本明細書に記載のＳＳＲＩと共に使用した場合に、同様のセロトニン作用を発揮し得るモノアミンオキシダーゼ阻害剤クラスの任意の薬剤もしくは治療またはそれらと同様の薬剤もしくは治療を指す。
【００３８】
［0040］  ボルチオキセチンおよびＭＡＯＩの、付随する臨床的に重要な血漿レベルの存在は、セロトニンレベルを相乗的に増加させ得、セロトニン症候群を誘発するリスクともなる。セロトニン症候群（例えば、セロトニン毒性、セロトニンショック）は、中枢神経系に過剰なセロトニンが蓄積するために発生する可能性があり、解毒剤を有さない、生命を脅かす状態になり得る。上記のように、セロトニン症候群の症状のいくつかの例としては、心拍数の増加、精神状態の変化、神経筋症状、震え、発作、および胃腸症候群が挙げられ得るが、これらに限定されない。ボルチオキセチンおよびＭＡＯＩは、異なる独立した生化学的メカニズム（セロトニンのシナプス取り込み、およびモノアミンオキシダーゼ阻害）によってセロトニンレベルに影響を与えるため、ボルチオキセチンによる治療からＭＡＯＩによる治療へのあまりにも急速な移行は、両方の薬物の臨床的に有意な血漿レベルとなり得る。結果として、セロトニンクリアランスは、臨床的に有意なレベルの薬物が１つのみ存在する場合、単一の生化学的メカニズムではなく、その双方の生化学的メカニズムによって阻害され、過剰なセロトニンレベルとなる。
【００３９】
［0041］  セロトニン症候群の重症度および不可逆性のため、ボルチオキセチンなどのすべてのＳＳＲＩから、精神障害の治療を目的としたＭＡＯＩの使用に移行する場合の禁忌または休薬期間が忠告される。本明細書で使用される「禁忌」とは、患者に起こり得る害のために、ある特定の医学的治療を差し控える理由として機能する状態または因子を指す。禁忌の長さは、２〜５週間であり得る。あるいは、禁忌は、ＳＳＲＩの半減期の７．５倍であり得る。様々な実施形態において、本発明の方法のいずれかは、ボルチオキセチンによる治療後、またはボルチオキセチンの投与を終えた後、本明細書に記載の遅延期間または休薬期間のいずれかの間は、ＭＡＯＩの使用が禁忌であることを患者に忠告するステップを含み得る。他の実施形態では、本発明の方法は、本書に記載されている患者の特定の生理学的特徴に応じて、上記の特定の遅延期間または休薬期間（例えば、ボルチオキセチン投与の停止後２１日超）のうちの１つが適切であること、またはより短い休薬期間が禁忌であることを患者に忠告するステップを含み得る。
【００４０】
［0042］  例えば、ボルチオキセチンの薬剤ラベル（トリンテリックス（登録商標）ラベル、２０１６年８月改訂）によれば、患者には、ボルチオキセチンを停止した後、精神障害の治療を目的としてＭＡＯＩを開始するまでに少なくとも２１日間待機することが忠告されている。しかし、ボルチオキセチンの薬剤ラベルでは、患者集団の任意の層別化が必要とされることが認識されておらず、かつ本明細書で特定された特定の患者集団について、ボルチオキセチンからＭＡＯＩへの移行に関連する休薬期間について、患者に合わせて設定された推奨事項を提供する必要性が認識されていない。
【００４１】
［0043］  本開示は、ボルチオキセチンにより治療されている、特に本明細書に記載の生理学的特徴のうちの少なくとも１つを有する患者を、モノアミンオキシダーゼ阻害剤による治療に移行させるための方法を提供する。ＭＡＯＩによる治療の前に、より長い休薬期間を必要とし得る患者の生理学的特徴としては、肝酵素機能の低下、具体的にはＣＹＰ２Ｄ６酵素機能の低下（このような患者は、当技術分野ではＣＹＰ２Ｄ６中代謝型またはＣＹＰ２Ｄ６低代謝型と特徴付けられている）、および／または本明細書に記載のようにさまざまに特徴付けられた体重または体脂肪状態が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は体脂肪状態の様々な特徴を有し得る。「体脂肪状態」、「体脂肪特性」、「肥満状態」、「肥満特性」、またはそれらの派生語または変化形は、本明細書に記載のとおり、少なくとも７つの特性（ＢＭＩ、ＩＢＷ比、ウエストサイズ、体脂肪率、アンドロイド脂肪率、ジノイド脂肪率、および総体脂肪）を指す。いくつかの実施形態では、体脂肪状態が肥満と称され得、その患者は、肥満または肥満患者と称され得る。
【００４２】
［0044］  本明細書に記載されるように、本出願人は、特定のクラスの患者、すなわち、ボルチオキセチンにより治療された、体脂肪および体重状態および／または肝臓代謝酵素状態などの本明細書に記載の特定の生理学的特徴を有する患者は、「正常な」患者、すなわち、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも約１５０％のＩＢＷ比、約４２インチ超のウエストサイズ、約４０％超の体脂肪率、約４０％超のアンドロイド体脂肪率、約４０％超のジノイド体脂肪率、約４０ｋｇ超の総体脂肪、任意により肝機能障害、例えばＣＹＰ２Ｄ６中代謝型またはＣＹＰ２Ｄ６低代謝型と組み合わせたものなど、本明細書に記載の特定の生理学的特徴を呈さない患者に呈されるものと比較して、ボルチオキセチンの実質的に高い定常状態血漿レベルを有し、かつ／またはボルチオキセチンの実質的に長い消失半減期（ｔ１／２）を呈することを見出した。あるいは、肥満ではないが（例えば、肥満の指標とみなされない、本明細書に記載されている体脂肪状態の様々な測定値、例えば、約３５未満のＢＭＩ、約１５０％未満のＩＢＷ比、約４２インチ未満のウエストサイズ、約４０％未満の体脂肪率、約４０％未満のアンドロイド体脂肪率、約４０％未満のジノイド体脂肪率、または約４０ｋｇ未満の総体脂肪のいずれかを有する）、肝代謝機能が損なわれている患者、例えば、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型またはＣＹＰ２Ｄ６低代謝型とみなされる患者は、本出願人によって、「正常な」患者、すなわち、本明細書に記載の特定の生理学的特徴を呈さない患者が呈するものと比較して、ボルチオキセチンの実質的により高い定常状態血漿レベルを有し、かつ／またはボルチオキセチンの実質的により長い消失半減期（ｔ１／２）を呈することも見出されている。こうした患者は、セロトニン症候群などの有害作用を回避するために、正常患者（例えば、正常な肝代謝酵素機能を有する非肥満患者）と比較して、ＭＡＯＩへの移行前に、従来技術で認識されているものよりも、実質的に長い休薬期間を必要とする。従来、こうした生理学的特徴を有する患者間でのこうした区別は、ボルチオキセチンの投与とＭＡＯＩの投与との間の「休薬」期間のいずれの変更も必要なものとして認識されておらず、これは、ボルチオキセチンの定常状態血漿レベルおよび／または消失半減に対するこうした生理学的特徴の影響がこれまで知られていなかったためである。
【００４３】
［0045］  ２６の臨床薬理研究（Ａｒｅｂｅｒｇら、Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、２０１４年、１１５、５５２−５５９）（すべての目的のためにその全体が本書に組み込まれている）から得たボルチオキセチン母集団の薬物動態のメタ分析では、患者の年齢、体重、肥満度指数（ＢＭＩ）、除脂肪体重（ＬＢＭ）、アルブミン、ＡＬＡＴ、ＡＳＡＴ、ビリルビン、クレアチニンクリアランスなどの変数がボルチオキセチンの薬物動態に及ぼす影響を評価した。Ａｒｅｂｅｒｇらは、これらの変数が「臨床的関連性が限定されている」と結論付けた。したがって、従来の理解では、ＢＭＩは、それ自体が、臨床的に関連しているパラメータではない。
【００４４】
［0046］  ボルチオキセチンは、主に、ＣＹＰ２Ｄ６などのＰ４５０アイソザイムを介した酸化により代謝され得る。あるいは、ボルチオキセチンは、ＣＹＰ３Ａ４／５、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｃ８、またはＣＹＰ２Ｂ６などのＰ４５０アイソザイムを介した酸化により代謝され得る。各個体は、ボルチオキセチンを代謝するために、異なる活性レベルのＰ４５０アイソザイムを有し得る。代謝型の分類には、Ｐ４５０アイソザイム遺伝子内の対立遺伝子の不均一性が含まれ得るが、これに限定されない。例えば、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子は、対立遺伝子の不均一性を有し、その機能性（すなわち、関連する酵素活性）は、完全な機能性、機能性の低下、および非機能に分類できる。さらに、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型は、「遺伝子用量」法を使用することにより、その代謝状態に基づいて分類でき、次のスコアリングスケールを有し得る：（１）完全な機能性を有する対立遺伝子：値１、（２）機能性の低下を有する対立遺伝子：値０．５、（３）機能性を有さない対立遺伝子：値０。本明細書に開示されるＣＹＰ２Ｄ６の代謝状態の同定としては、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ａｒｅｂｅｒｇら（上記）に記載されているものが挙げられる。「正常な」または典型的な患者は、２つの正常に機能するＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子を有し、かつ完全な「正常な」ＣＹＰ２Ｄ６酵素の機能性または活性を有し、「ＣＹＰ２Ｄ６高代謝型」と称される。１つの非機能性ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子および１つの正常に機能する対立遺伝子を有する患者は、低下したＣＹＰ２Ｄ６酵素機能を有し、「ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型」と称される。２つの非機能性ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子を有する患者は、ＣＹＰ２Ｄ６の機能性または活性をほとんどまたはまったく有さず、「ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型」と称される。
【００４５】
［0047］  本開示はまた、ボルチオキセチンにより治療されている、本明細書に記載される生理学的特徴のうちの１つ以上を有する患者、および／またはＣＹＰ２Ｄ６中代謝型またはＣＹＰ２Ｄ６低代謝型に分類されている患者を、ＭＡＯＩによる治療に移行させる方法を提供する。本明細書に記載されるように、本出願人は、肥満患者、および／またはＣＹＰ２Ｄ６中代謝型またはＣＹＰ２Ｄ６低代謝型である患者が、系内のボルチオキセチンを除去するために、ボルチオキセチンの停止後、ＭＡＯＩを使用するまでに、実質的により長い休薬期間を必要とすることを見出した。ＣＹＰ２Ｄ６酵素機能が低下している患者が、正常なＣＹＰ２Ｄ６酵素機能を有する代謝型（高代謝型）よりもかなり長い休薬期間を必要とすることを報告している研究はない。例えば、ボルチオキセチンの製造業者からの報告（上記のＡｒｅｂｅｒｇらに開示されている）では、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型またはＣＹＰ２Ｄ６低代謝型など、すべての対象のボルチオキセチンの平均消失半減期が、６５．８時間と推定されることが示唆されている。
【００４６】
［0048］  本明細書で使用される「ＣＹＰ２Ｄ６高代謝型」という用語は、１．５または２のＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子スコアの遺伝子用量を有し得、「ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型」または「ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型」として割り当てられた代謝型と比較して、ボルチオキセチンを代謝する優れた能力を有し得るヒトを指す。本明細書で使用する「ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型」という用語は、ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子スコアの遺伝子用量０．５〜１を有し得、「ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型」に割り当てられた代謝型に比較して、ボルチオキセチンを代謝する優れた能力を有し得るヒトを指す。本明細書で使用する場合、「ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型」という用語は、ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子スコアが０の遺伝子用量を有し得、「ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型」または「高代謝型」に割り当てられた代謝型に比較して、最も低いボルチオキセチンの代謝能力を有し得るヒトを指す。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ２Ｄ６代謝型を分類する他の好適なまたは従来の標準が使用されてもよい。
【００４７】
［0049］  いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療される患者は、肥満度指数（ＢＭＩ；特段の言及がない限り、ｋｇ／ｍ２の単位で表示される）が、少なくとも約２６、少なくとも約２７、少なくとも約２８、少なくとも約２９、少なくとも約３０、少なくとも約３１、少なくとも約３２、少なくとも約３３、少なくとも約３４、少なくとも約３５、少なくとも約３６、少なくとも約３７、少なくとも約３８、少なくとも約３９、少なくとも約４０、少なくとも約４１、少なくとも約４２、少なくとも約４３、少なくとも約４４、少なくとも約４５、少なくとも約４６、少なくとも約４７、少なくとも約４８、少なくとも約４９、少なくとも約５０、少なくとも約５１、少なくとも約５２、少なくとも約５３、少なくとも約５４、少なくとも約５５、少なくとも約５６、少なくとも約５７、少なくとも約５８、少なくとも約５９、少なくとも約６０、少なくとも約６１、少なくとも約６２、少なくとも約６３、少なくとも約６４、少なくとも約６５、少なくとも約６６、少なくとも約６７、少なくとも約６８、少なくとも約６９、少なくとも約７０、少なくとも約７１、少なくとも約７２、少なくとも約７３、少なくとも約７４、少なくとも約７５、少なくとも約７６、少なくとも約７７、少なくとも約７８、少なくとも約７９、少なくとも約８０、少なくとも約８１、少なくとも約８２、少なくとも約８３、少なくとも約８４、少なくとも約８５、少なくとも約８６、少なくとも約８７、少なくとも約８８、少なくとも約８９、少なくとも約９０、少なくとも約９１、少なくとも約９２、少なくとも約９３、少なくとも約９４、少なくとも約９５、少なくとも約９６、少なくとも約９７、少なくとも約９８、少なくとも約９９、少なくとも約１００、少なくとも約１０１、少なくとも約１０２、少なくとも約１０３、少なくとも約１０４、少なくとも約１０５、少なくとも約１０６、少なくとも約１０７、少なくとも約１０８、少なくとも約１０９、少なくとも約１１０、少なくとも約１１１、少なくとも約１１２、少なくとも約１１３、少なくとも約１１４、少なくとも約１１５、少なくとも約１１６、少なくとも約１１７、少なくとも約１１８、少なくとも約１１９、少なくとも約１２０、少なくとも約１２１、少なくとも約１２２、少なくとも約１２３、少なくとも約１２４、少なくとも約１２５、少なくとも約１２６、少なくとも約１２７、少なくとも約１２８、少なくとも約１２９、少なくとも約１３０、少なくとも約１３１、少なくとも約１３２、少なくとも約１３３、少なくとも約１３４、少なくとも約１３５、少なくとも約１３６、少なくとも約１３７、少なくとも約１３８、少なくとも約１３９、少なくとも約１４０、少なくとも約１４１、少なくとも約１４２、少なくとも約１４３、少なくとも約１４４、少なくとも約１４５、少なくとも約１４６、少なくとも約１４７、少なくとも約１４８、少なくとも約１４９、少なくとも約１５０、少なくとも約１５１、少なくとも約１５２、少なくとも約１５３、少なくとも約１５４、少なくとも約１５５、少なくとも約１５６、少なくとも約１５７、少なくとも約１５８、少なくとも約１５９、少なくとも約１６０、少なくとも約１６１、少なくとも約１６２、少なくとも約１６３、少なくとも約１６４、少なくとも約１６５、少なくとも約１６６、少なくとも約１６７、少なくとも約１６８、少なくとも約１６９、少なくとも約１７０、少なくとも約１７１、少なくとも約１７２、少なくとも約１７３、少なくとも約１７４、少なくとも約１７５、少なくとも約１７６、少なくとも約１７７、少なくとも約１７８、少なくとも約１７９、少なくとも約１８０、少なくとも約１８１、少なくとも約１８２、少なくとも約１８３、少なくとも約１８４、少なくとも約１８５、少なくとも約１８６、少なくとも約１８７、少なくとも約１８８、少なくとも約１８９、少なくとも約１９０、少なくとも約１９１、少なくとも約１９２、少なくとも約１９３、少なくとも約１９４、少なくとも約１９５、少なくとも約１９６、少なくとも約１９７、少なくとも約１９８、少なくとも約１９９、少なくとも約２００、少なくとも約２０１、少なくとも約２０２、少なくとも約２０３、少なくとも約２０４、少なくとも約２０５、少なくとも約２０６、少なくとも約２０７、少なくとも約２０８、少なくとも約２０９または少なくとも約２１０（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）及び本明細書に記載の任意のＢＭＩである。一実施形態では、患者は少なくとも約３５の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。他の実施形態では、患者は少なくとも約４０の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。他の実施形態では、患者は少なくとも約５０の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
【００４８】
［0050］  いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って治療される患者は、少なくとも約２５〜少なくとも約２９．９、少なくとも約２５．５〜少なくとも約２９、少なくとも約２６〜少なくとも約２８．５、少なくとも約２６．５〜少なくとも約２８、または少なくとも約２７〜少なくとも約２７．５（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）のＢＭＩを有し、かつ過体重または前肥満と称され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも約３０〜少なくとも約３４．９、少なくとも約３０．５〜少なくとも約３４、少なくとも約３１〜少なくとも約３３．５、少なくとも約３１．５〜少なくとも約３３、または少なくとも約３２〜少なくとも約３２．５（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）のＢＭＩを有する患者は、肥満とみなされ得る。いくつかの実施形態では、少なくとも約３５〜少なくとも約３９．９、少なくとも約３５．５〜少なくとも約３９、少なくとも約３６〜少なくとも約３８．５、少なくとも約３６．５〜少なくとも約３８、または少なくとも約３７〜少なくとも約３７．５（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）のＢＭＩ、および本明細書に記載の任意のＢＭＩを有する患者は、肥満とみなされ得る。他の実施形態では、本開示の方法により治療される患者は、少なくとも約３５以上、４０以上、５０以上、６０以上、７０以上、８０以上、９０以上、１００以上、１１０以上、１２０以上、１３０以上、１４０以上、１５０以上、１６０以上、１７０以上、１８０以上、１９０以上、２００以上、または２１０以上（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、本開示の方法により治療される患者は、成人であり得る。他の実施形態では、患者は男性のヒトであり得る。さらに他の実施形態では、患者は女性のヒトであり得る。
【００４９】
［0051］  いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療される患者は、少なくとも約８５パーセンタイル〜少なくとも約９５パーセンタイル、少なくとも約８６パーセンタイル〜少なくとも約９４パーセンタイル、少なくとも約８７パーセンタイル〜少なくとも約９３パーセンタイル、少なくとも約８８パーセンタイル〜少なくとも約９２パーセンタイル、少なくとも約８９パーセンタイル〜少なくとも約９０パーセンタイル（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）のＢＭＩを有する小児または青年であり、過体重または前肥満と見され得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約９５パーセンタイル、少なくとも約９６パーセンタイル、少なくとも約９７パーセンタイル、少なくとも約９８パーセンタイル、少なくとも約９９パーセンタイル、または少なくとも約１００パーセンタイル（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）のＢＭＩ、および本明細書に記載の任意のＢＭＩパーセンタイルを有する患者であり、肥満とみなされ得る。一実施形態では、患者は約５〜約１９歳または約７〜約１８歳である。
【００５０】
［0052］  いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療される患者は、妊娠の第一期から第三期の女性患者であり、少なくとも２５〜少なくとも約２９．９、少なくとも約２５．５〜少なくとも約２９、少なくとも約２６〜少なくとも約２８．５、少なくとも約２６．５〜少なくとも約２８、または少なくとも約２７〜少なくとも約２７．５（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）のＢＭＩを有し、過体重または前肥満と見なされ得る。いくつかの実施形態では、患者は、妊娠の第一期から第三期の女性患者であり、少なくとも約３０〜少なくとも約３４．９、少なくとも約３０．５〜少なくとも約３４、少なくとも約３１〜少なくとも約３３．５、少なくとも約３１．５〜少なくとも約３３、または少なくとも約３２〜少なくとも約３２．５（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）のＢＭＩを有し、肥満とみなされ得る。いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療される患者は、妊娠の第一期から第三期の女性患者であり、少なくとも３５〜少なくとも約３９．９、少なくとも約３５．５〜少なくとも約３９、少なくとも約３６〜少なくとも約３８．５、少なくとも約３６．５〜少なくとも約３８、または少なくとも約３７〜少なくとも約３７．５（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）のＢＭＩを有し、重度の肥満と見なされ得る。
【００５１】
［0053］  いくつかの実施形態では、ＢＭＩを計算する方法は、体重ｋｇ／（身長（単位メートル）２、体重（ポンド）／（身長（単位インチ））２］ｘ７０３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
［0054］  いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療される患者は、代替的に、少なくとも約１１０％、少なくとも約１１１％、少なくとも約１１２％、少なくとも約１１３％、少なくとも約１１４％、少なくとも約１１５％、少なくとも約１１６％、少なくとも約１１７％、少なくとも約１１８％、少なくとも約１１９％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１２１％、少なくとも約１２２％、少なくとも約１２３％、少なくとも約１２４％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１２６％、少なくとも約１２７％、少なくとも約１２８％、少なくとも約１２９％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１３１％、少なくとも約１３２％、少なくとも約１３３％、少なくとも約１３４％、少なくとも約１３５％、少なくとも約１３６％、少なくとも約１３７％、少なくとも約１３８％、少なくとも約１３９％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１４１％、少なくとも約１４２％、少なくとも約１４３％、少なくとも約１４４％、少なくとも約１４５％、少なくとも約１４６％、少なくとも約１４７％、少なくとも約１４８％、少なくとも約１４９％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１５１％、少なくとも約１５２％、少なくとも約１５３％、少なくとも約１５４％、少なくとも約１５５％、少なくとも約１５６％、少なくとも約１５７％、少なくとも約１５８％、少なくとも約１５９％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１６１％、少なくとも約１６２％、少なくとも約１６３％、少なくとも約１６４％、少なくとも約１６５％、少なくとも約１６６％、少なくとも約１６７％、少なくとも約１６８％、少なくとも約１６９％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１７１％、少なくとも約１７２％、少なくとも約１７３％、少なくとも約１７４％、少なくとも約１７５％、少なくとも約１７６％、少なくとも約１７７％、少なくとも約１７８％、少なくとも約１７９％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１８１％、少なくとも約１８２％、少なくとも約１８３％、少なくとも約１８４％、少なくとも約１８５％、少なくとも約１８６％、少なくとも約１８７％、少なくとも約１８８％、少なくとも約１８９％、少なくとも約１９０％、少なくとも約１９１％、少なくとも約１９２％、少なくとも約１９３％、少なくとも約１９４％、少なくとも約１９５％、少なくとも約１９６％、少なくとも約１９７％、少なくとも約１９８％、少なくとも約１９９％、少なくとも約２００％、少なくとも約２０１％、少なくとも約２０２％、少なくとも約２０３％、少なくとも約２０４％、少なくとも約２０５％、少なくとも約２０６％、少なくとも約２０７％、少なくとも約２０８％、少なくとも約２０９％、少なくとも約２１０％、少なくとも約２１１％、少なくとも約２１２％、少なくとも約２１３％、少なくとも約２１４％、少なくとも約２１５％、少なくとも約２１６％、少なくとも約２１７％、少なくとも約２１８％、少なくとも約２１９％、少なくとも約２２０％、少なくとも約２２１％、少なくとも約２２２％、少なくとも約２２３％、少なくとも約２２４％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２２６％、少なくとも約２２７％、少なくとも約２２８％、少なくとも約２２９％、少なくとも約２３０％、少なくとも約２３１％、少なくとも約２３２％、少なくとも約２３３％、少なくとも約２３４％、少なくとも約２３５％、少なくとも約２３６％、少なくとも約２３７％、少なくとも約２３８％、少なくとも約２３９％、少なくとも約２４０％、少なくとも約２４１％、少なくとも約２４２％、少なくとも約２４３％、少なくとも約２４４％、少なくとも約２４５％、少なくとも約２４６％、少なくとも約２４７％、少なくとも約２４８％、少なくとも約２４９％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２５１％、少なくとも約２５２％、少なくとも約２５３％、少なくとも約２５４％、少なくとも約２５５％、少なくとも約２５６％、少なくとも約２５７％、少なくとも約２５８％、少なくとも約２５９％、少なくとも約２６０％、少なくとも約２６１％、少なくとも約２６２％、少なくとも約２６３％、少なくとも約２６４％、少なくとも約２６５％、少なくとも約２６６％、少なくとも約２６７％、少なくとも約２６８％、少なくとも約２６９％、少なくとも約２７０％、少なくとも約２７１％、少なくとも約２７２％、少なくとも約２７３％、少なくとも約２７４％、少なくとも約２７５％、少なくとも約２７６％、少なくとも約２７７％、少なくとも約２７８％、少なくとも約２７９％、または少なくとも約２８０％、（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）の理想体重％（ＩＢＷ率）、および本明細書に記載の任意の理想体重％を有すると記述できる。一実施形態では、患者は、少なくとも約１５０％の理想体重（ＩＢＷ）比を有する。一実施形態では、患者は、少なくとも約２５０％の理想体重（ＩＢＷ）比を有する。他の実施形態では、患者は、少なくとも約１５０％の理想体重（ＩＢＷ）比を有し、肥満とみなされ得る。
【００５３】
［0055］  いくつかの実施形態では、本開示に従って治療される患者は、代替的に、約３２インチ超、約３３インチ超、約３４インチ超、約３５インチ超、約３６インチ超、約３７インチ超、約３８インチ超、約３９インチ超、約４０インチ超、約４１インチ超、約４２インチ超、約４３インチ超、約４４インチ超、約４５インチ超、約４６インチ超、約４７インチ超、約４８インチ超、約４９インチ超、約５０インチ超、約５１インチ超、約５２インチ超、約５３インチ超、約５４インチ超、約５５インチ超、約５６インチ超、約５７インチ超、約５８インチ超、約５９インチ超、約６０インチ超、約６１インチ超、約６２インチ超、約６３インチ超、約６４インチ超、約６５インチ超のウエストサイズまたは腹囲サイズ（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）、および本明細書に記載の任意のウエストサイズまたは腹囲を有すると記載することができる。一実施形態では、約４２インチのウエストサイズまたは腹囲を有する患者は、肥満とみなされ得る。別の実施形態では、患者は、約４８インチ超のウエストサイズまたは腹囲を有する。他の実施形態において、患者は、少なくとも４２インチのウエストまたは腹囲を有する。
【００５４】
［0056］  いくつかの実施形態では、代替的に、本開示の方法に従って治療される患者は、約２０％超、約２１％超、約２２％超、約２３％超、約２４％超、約２５％超、約２６％超、約２７％超、約２８％超、約２９％超、約３０％超、約３１％超、約３２％超、約３３％超、約３４％超、約３５％超、約３６％超、約３７％超、約３８％超、約３９％超、約４０％超、約４１％超、約４２％超、約４３％超、約４４％超、約４５％超、約４６％超、約４７％超、約４８％超、約４９％超、または約５０％超の体脂肪率（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）、および本明細書に記載の任意の体脂肪率を有すると記述できる。一実施形態では、患者は、約４０％超の体脂肪率を有する。一実施形態では、患者は、少なくとも約５０％の体脂肪率を有する。別の実施形態では、約４０％超の体脂肪率を有する患者は、肥満とみなされ得る。いくつかの実施形態では、体脂肪率を計算する方法は、これに限定されないが、総体重のパーセンテージとして表される総体脂肪を挙げることができる。肥満の他の基準を使用してもよい。たとえば、米国運動協議会（the American Council on Exercise）では、女性の体脂肪の「平均」パーセンテージは、約２５〜３１％、男性では約１８〜２４％、肥満女性の場合は、約３２％以上、肥満男性では約２５％以上と提案している。
【００５５】
［0057］  他の実施形態では、代わりに、患者は、約３０％超、約３１％超、約３２％超、約３３％超、約３４％超、約３５％超、約３６％超、約３７％超、約３８％超、約３９％超、約４０％超、約４１％超、約４２％超、約４３％超、約４４％超、約４５％超、約４６％超、約４７％超、約４８％超、約４９％超、約５０％超、約５１％超、約５２％超、約５３％超、約５４％超、約５５％超、約５６％超、約５７％超、約５８％超、約５９％超、約６０％超、約６１％超、約６２％超、約６３％超、約６４％超、約６５％超、約６６％超、約６７％超、約６８％超、約６９％超、約７０％超、約７１％超、約７２％超、約７３％超、約７４％超、約７５％超、約７６％超、約７７％超、約７８％超、約７９％超、または約８０％超（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）、および本明細書に記載の任意のアンドロイド体脂肪率を有すると記述できる。一実施形態では、約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者は、肥満とみなされ得る。一実施形態では、約５０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者は、肥満とみなされ得る。
【００５６】
［0058］  他の実施形態では、代わりに、患者は、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、または少なくとも約８０％（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）、および本明細書に記載のアンドロイド体脂肪率を有すると記述できる。一実施形態では、患者は、少なくとも約５０％のアンドロイド体脂肪率を有する。
【００５７】
［0059］  他の実施形態では、代わりに、患者は、約３０％超、約３１％超、約３２％超、約３３％超、約３４％超、約３５％超、約３６％超、約３７％超、約３８％超、約３９％超、約４０％超、約４１％超、約４２％超、約４３％超、約４４％超、約４５％超、約４６％超、約４７％超、約４８％超、約４９％超、約５０％超、約５１％超、約５２％超、約５３％超、約５４％超、約５５％超、約５６％超、約５７％超、約５８％超、約５９％超、約６０％超、約６１％超、約６２％超、約６３％超、約６４％超、約６５％超、約６６％超、約６７％超、約６８％超、約６９％超、約７０％超、約７１％超、約７２％超、約７３％超、約７４％超、約７５％超、約７６％超、約７７％超、約７８％超、約７９％超、または約８０％超（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）のジノイド体脂肪率、および本明細書に記載の任意のジノイド体脂肪率を有すると記述できる。一実施形態では、約４０％超のジノイド体脂肪率を有する患者は、肥満とみなされ得る。一実施形態では、約５０％超のジノイド体脂肪率を有する患者は、肥満とみなされ得る。
【００５８】
［0060］  他の実施形態では、あるいは、患者は、約３０ｋｇ超、約３１ｋｇ超、約３２ｋｇ超、約３３ｋｇ超、約３４ｋｇ超、約３５ｋｇ超、約３６ｋｇ超、約３７ｋｇ超、約３８ｋｇ超、約３９ｋｇ超、約４０ｋｇ超、約４１ｋｇ超、約４２ｋｇ超、約４３ｋｇ超、約４４ｋｇ超、約４５ｋｇ超、約４６ｋｇ超、約４７ｋｇ超、約４８ｋｇ超、約４９ｋｇ超、約５０ｋｇ超、約５１ｋｇ超、約５２ｋｇ超、約５３ｋｇ超、約５４ｋｇ超、約５５ｋｇ超、約５６ｋｇ超、約５７ｋｇ超、約５８ｋｇ超、約５９ｋｇ超、約６０ｋｇ超、約６１ｋｇ超、約６２ｋｇ超、約６３ｋｇ超、約６４ｋｇ超、約６５ｋｇ超、約６６ｋｇ超、約６７ｋｇ超、約６８ｋｇ超、約６９ｋｇ超、約７０ｋｇ超、約７１ｋｇ超、約７２ｋｇ超、約７３ｋｇ超、約７４ｋｇ超、約７５ｋｇ超、約７６ｋｇ超、約７７ｋｇ超、約７８ｋｇ超、約７９ｋｇ超、約８０ｋｇ超、約８１ｋｇ超、約８２ｋｇ超、約８３ｋｇ超、約８４ｋｇ超、約８５ｋｇ超、約８６ｋｇ超、約８７ｋｇ超、約８８ｋｇ超、約８９ｋｇ超、約９０ｋｇ超、約９１ｋｇ超、約９２ｋｇ超、約９３ｋｇ超、約９４ｋｇ超、約９５ｋｇ超、約９６ｋｇ超、約９７ｋｇ、約９８ｋｇ超、約９９ｋｇ超、約１００ｋｇ、少なくとも１０１ｋｇ、少なくとも１０２ｋｇ、少なくとも１０３ｋｇ、少なくとも１０４ｋｇ、少なくとも１０５ｋｇ、少なくとも１０６ｋｇ、少なくとも１０７ｋｇ、少なくとも１０８ｋｇ、少なくとも１０９ｋｇ、または少なくとも１１０ｋｇ（それらの間のすべての範囲および部分範囲など）の総体脂肪含有量、および本明細書に記載の任意の総体脂肪を有すると記述できる。一実施形態では、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者は、肥満とみなされ得る。一実施形態では、約５０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者は、肥満とみなされ得る。
【００５９】
［0061］  他の実施形態では、本開示の方法により治療された患者の肥満状態は、ウエスト対ヒップ比によって測定することができる。他の実施形態では、患者の肥満状態は、皮下脂肪厚によって測定され得る。他の実施形態では、患者の肥満状態は、生体電気インピーダンスによって測定され得る。他の実施形態では、患者の肥満状態は、水中体重計またはデンシトメトリーによって測定され得る。他の実施形態では、患者の肥満状態は、空気置換式体積記録法（ａｉｒ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）によって測定され得る。他の実施形態では、患者の肥満状態は、希釈法または液体比重測定法によって測定され得る。他の実施形態では、患者の肥満状態は、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって測定され得る。他の実施形態では、患者の肥満状態は、コンピュータ断層撮影および磁気共鳴画像法によって測定され得る。いくつかの実施形態では、肥満状態は、本書に記載されている方法を使用する場合は、これらに限定されないが、臨床基準、従来の基準、および／または世界保健機関および疾病管理センターによって公開された基準（そのいずれもが、すべての目的においてその全体を参照により本明細書に組み込む）を採用することによって定義することができる。例えば、ＷＨＯは、肥満者をＢＭＩが３０以上のヒトと定義し、過体重のヒトは、２５以上（３０未満）のＢＭＩを有するヒトとしている。同様に、ＣＤＣでは、ＢＭＩが１８．５〜２５未満を正常として、２５．０〜３０未満を過体重として、３０．０以上を肥満として定義している。ＣＤＣでは、肥満をさらに３つのクラスに分類している：クラス１は、３０から３５未満のＢＭＩ、クラス２は、３５〜４０未満のＢＭＩ、およびクラス３は、４０以上のＢＭＩである。ＣＤＣでは、クラス３の肥満を「極度の」または「重度の」肥満と称することもある。
【００６０】
［0062］  本明細書で使用される「約」という用語は、例えば「約」が修飾するか、または当業者が文脈から認識する対象のプラスまたはマイナス５パーセントまたは１０パーセントなど、記述されたパラメータ値よりも若干多いまたは少ない量を指す（例えば、値の間隔の約５０％）。「約」という用語には、参照値も含む。例えば、約４０のＢＭＩには４０、ならびに４０を若干上回るか、または下回る値も含む。
【００６１】
［0063］  いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療される患者は、本明細書に記載される生理学的特徴のうちの２つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有し得、少なくとも１５０％のＩＢＷ比を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有し得、約４２インチ超のウエストサイズを有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有し得、約４０％超の体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有し得、約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有し得、約４０％超のジノイド体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩを有し得、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有し得る。様々な他の実施形態では、患者は、本明細書に記載の特定の生理学的パラメータのいずれかのうちの２つ以上の任意の組み合わせを有し得る。
【００６２】
［0064］  いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載の生理学的パラメータの３つ以上、例えば、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、および約４２インチ超のウエストサイズを有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、および約４０％超の体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、および約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、および約４０％超のジノイド体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、および約４０ｋｇ超の総体脂肪を有し得る。様々な他の実施形態では、患者は、本明細書に記載の特定の生理学的パラメータのいずれかのうちの３つ以上の任意の組み合わせを有し得る。
【００６３】
［0065］  いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載の４つ以上の生理学的パラメータを有することができ、例えば、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、約４２インチ超のウエストサイズ、および約４０％超の体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、約４２インチ超のウエストサイズ、および約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、約４２インチ超のウエストサイズ、および約４０％超のジノイド体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、約４２インチ超のウエストサイズ、および約４３ｋｇ超の総体脂肪を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、約４２インチ超のウエストサイズ、約４０％超の体脂肪率、および約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、約４２インチ超のウエストサイズ、約４０％超の体脂肪率、および約４０％超のジノイド体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、約４２インチ超のウエストサイズ、約４０％超の体脂肪率、および約４０ｋｇ超の総体脂肪を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、約４２インチ超のウエストサイズ、約４０％超の体脂肪率、約４０％超のアンドロイド体脂肪率、約４０％超のジノイド体脂肪率、および約４０ｋｇ超の総体脂肪を有し得る。一実施形態では、患者は、少なくとも約３５のＢＭＩ、少なくとも１５０％のＩＢＷ比、約４２インチ超のウエストサイズ、約４０％超の体脂肪率、約４０％超のアンドロイド体脂肪率、約４０％超のジノイド体脂肪率、および約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する。様々な他の実施形態では、患者は、本明細書に記載の特定の生理学的パラメータのいずれかまたはすべての任意の組み合わせを有し得る。さらに他の実施形態では、患者は、約１７１時間の最大ボルチオキセチンｔ１／２を有し得る。
【００６４】
［0066］  いくつかの実施形態では、患者は、約４２インチ超のウエストサイズ、約４０％超の体脂肪率、および約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、約４２インチ超のウエストサイズ、約４０％超の体脂肪率、および約４０％超のジノイド体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、約４２インチ超のウエストサイズ、約４０％超の体脂肪率、および約４０ｋｇ超の総体脂肪を有し得る。
【００６５】
［0067］  いくつかの実施形態では、患者は、約４０％超の体脂肪率、約４０％超のアンドロイド体脂肪率、および約４０％超のジノイド体脂肪率を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、約４０％超の体脂肪率、約４０％超のアンドロイド体脂肪率、および約４０ｋｇ超の総体脂肪を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、約４０％超の体脂肪率、約４０％超のジノイド体脂肪率、および約４０ｋｇ超の総体脂肪を有し得る。いくつかの実施形態では、約４０％超のアンドロイド体脂肪率、および約４０％超のジノイド体脂肪率、および約４３ｋｇ超の総体脂肪を有する。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載の肥満特性の任意の組み合わせを有し得る。
【００６６】
［0068］  いくつかの実施形態では、本明細書に記載の肥満特性のうちの少なくとも１つを有する患者は、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型であり得る。他の実施形態では、本明細書に記載の肥満特性のうちの少なくとも１つを有する患者は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の肥満特性のうちの少なくとも１つを有する患者は、ＣＹＰ２Ｄ６高代謝型であり得る。さらに他の実施形態では、患者は、正常体重を有し得、かつＣＹＰ２Ｄ６中代謝型またはＣＹＰ２Ｄ６低代謝型であり得る。
【００６７】
［0069］  あるいは、いくつかの実施形態では、標的変異体解析を使用することにより、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を試験することができる。いくつかの実施形態では、選択エクソンの配列解析を使用することにより、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を試験することができる。
【００６８】
［0070］  本開示はまた、精神障害を治療することを目的とするモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯＩ）に患者を切り替えるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、（ａ）ボルチオキセチンの投与を停止すること、および（ｂ）２１日を超えてＭＡＯＩの投与を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の患者は、本明細書に記載の生理学的特徴のうちの少なくとも１つを有する。
【００６９】
［0071］  いくつかの実施形態では、患者へのボルチオキセチンによる治療を終えた後のＭＡＯＩの投与における「休薬」期間または遅延は、約２１日超、約２２日超、約２３日超、約２４日超、約２５日超、約２６日超、約２７日超、約２８日超、約２９日超、約３０日超、約３１日超、約３２日超、約３３日超、約３４日超、約３５日超、約３６日超、約３７日超、約３８日超、約３９日超、約４０日超、約４１日超、約４２日超、約４３日超、約４４日超、約４５日超、約４６日超、約４７日超、約４８日超、約４９日超、約５０日超、約５１日超、約５２日超、約５３日超、約５４日超、約５５日超、約５６日超、約５７日超、５８日超、約５９日超、約６０日超、約６１日超、約６２日超、約６３日超、約６４日超、約６５日超、約６６日超、約６７日超、約６８日超、約６９日超、約７０日超（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）であってもよい。一実施形態では、ボルチオキセチンを終えた後のＭＡＯＩの投与の遅延は、２１日超である。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンを終えた後のＭＡＯＩの投与の遅延は、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）であり得る。一実施形態において、ボルチオキセチンを終えた後のＭＡＯＩの投与の遅延は、少なくとも４週間である。
【００７０】
［0072］  本開示はまた、ボルチオキセチンにより治療されている肥満患者（例えば、本明細書に記載の生理学的パラメータのうちの１つ以上によって定義される）を精神障害の治療を目的とするＭＡＯＩによる治療に移行する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）ボルチオキセチンの投与を停止すること、および（ｂ）ステップ（ａ）の後に本明細書に記載の時間または休薬期間の間、ＭＡＯＩの投与を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の患者は、本明細書に記載の生理学的特徴のうちの少なくとも１つを有する。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンの投与を終えた後のＭＡＯＩの投与を遅延させる期間は、生理学的特徴のうちの１つ以上を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の少なくとも７．５倍である。他の実施形態では、ステップ（ｂ）での遅延は、少なくとも２１日である。
【００７１】
［0073］  本開示はまた、精神障害を治療することを目的とするモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）に患者を切り替えるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）ボルチオキセチンの投与を停止すること、および（ｂ）ステップ（ａ）後にＭＡＯＩの投与を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の患者は、上記の７つの生理学的特徴のうちの少なくとも１つを有する。いくつかの実施形態では、ボルチオキセチンの終了後にＭＡＯＩの投与を遅延させる期間は、肥満患者におけるボルチオキセチンの平均ｔ１／２の少なくとも７．５倍である。他の実施形態では、ステップ（ｂ）での遅延は、少なくとも２１日である。
【００７２】
［0074］  いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）での遅延は、約２１日超、少なくとも約２２日、少なくとも約２３日、少なくとも約２４日、少なくとも約２５日、少なくとも約２６日、少なくとも約２７日、少なくとも約２８日、少なくとも約２９日、少なくとも約３０日、少なくとも約３１日、少なくとも約３２日、少なくとも約３３日、少なくとも約３４日、少なくとも約３５日、少なくとも約３６日、少なくとも約３７日、少なくとも約３８日、少なくとも約３９日、少なくとも約４０日、少なくとも約４１日、少なくとも約４２日、少なくとも約４３日、少なくとも約４４日、少なくとも約４５日、少なくとも約４６日、少なくとも約４７日、少なくとも約４８日、少なくとも約４９日、少なくとも約５０日、少なくとも約５１日、少なくとも約５２日、少なくとも約５３日、少なくとも約５４日、少なくとも約５５日、少なくとも約５６日、少なくとも約５７日、少なくとも約５８日、少なくとも約５９日、少なくとも約６０日（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）であってもよい。一実施形態では、ステップ（ｂ）での遅延は、２１日超である。
【００７３】
［0075］  いくつかの実施形態では、本開示の方法により治療される患者におけるボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、約７０〜１７０時間、例えば、約７０時間、約７５時間、約８０時間、約８５時間、約９０時間、約９５時間、約１００時間、約１０５時間、約１１０時間、約１１５時間、約１２０時間、約１２５時間、約１３０時間、約１３５時間、約１４０時間、約１４５時間、約１５０時間、約１５５時間、約１６０時間、約１６５時間、または約１７０時間の範囲（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）であり得る。特定の実施形態では、約１１０時間を超えるボルチオキセチン半減期を有する患者は、少なくとも約５週間、ＭＡＯＩを投与する前に遅延を必要とする。
【００７４】
［0076］  様々な実施形態では、本明細書に開示される方法による患者の好適な休薬期間は、患者のｔ１／２に７．５を乗じることにより求められ得る。ｔ１／２は、特定の患者から当技術分野で公知である方法を用いて決定され得る。あるいは、例えば、本明細書に記載の生理学的特徴を有する患者の平均または最大ｔ１／２を確立すること、および同様の生理学的特徴を有する患者（例えば、本明細書に記載の肥満患者）の平均または最大ｔ１／２をｔ１／２の推定値として使用することにより、本明細書に記載のとおりｔ１／２を推定することができる。あるいは、推定ｔ１／２は、本明細書に記載の特定の生理学的パラメータに基づいて算出され得る。
【００７５】
［0077］  ボルチオキセチンからＭＡＯＩに移行する際に変更された休薬期間を必要とする患者は、本明細書に記載の生理学的特徴のうちの１つ以上を有する。例えば、一実施形態において、少なくとも約３５のＢＭＩを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７９時間である。いくつかの実施形態において、少なくとも約４０のＢＭＩを有する患者の平均ｔ１／２は、少なくとも約８８時間である。いくつかの実施形態において、ＢＭＩが少なくとも約５０の患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約６０〜９０時間（例えば、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、または約９０時間、それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）であり得る。一実施形態において、少なくとも約５０のＢＭＩを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約８９．５時間である。いくつかの実施形態において、少なくとも約２５未満のＢＭＩを有する患者（例えば、「正常」患者）では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、約５０〜６５時間であり得る。一実施形態において、約２５未満のＢＭＩを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、約５４時間である。
【００７６】
［0078］  いくつかの実施形態において、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は少なくとも約８０〜９２時間（例えば、約８０時間、約８１時間、約８２時間、約８３時間、約８４時間、約８５時間、約８６時間、約８７時間、約８８時間、約８９時間、約９０時間、約９１時間、または約９２時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約９０時間である。いくつかの実施形態において、約１２０％未満のＩＢＷ比を有する患者（例えば、「正常な」患者）では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、約５５〜７０時間であり得る。一実施形態において、約１２０％未満のＩＢＷ比を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約６２時間である。
【００７７】
［0079］  いくつかの実施形態において、約４２インチ超のウエストサイズを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７４〜８４時間（例えば、約７４時間、約７５時間、約７６時間、約７７時間、約７８時間、約７９時間、約８０時間、約８１時間、約８２時間、約８３時間、または約８４時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約４２インチ超のウエストサイズを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７９時間である。いくつかの実施形態において、約４８インチ超のウエストサイズを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約８４〜９４時間（例えば、約８４時間、約８５時間、約８６時間、約８７時間、約８８時間、約８９時間、約９０時間、約９１時間、約９２時間、約９３時間、または約９４時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約４８インチ超のウエストサイズを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約９０時間である。いくつかの実施形態において、約３８インチ未満のウエストサイズを有する患者（例えば、「正常な」患者）では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、約４６〜５６時間であり得る。
【００７８】
［0080］  いくつかの実施形態において、約４０％超の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７２〜８２時間（例えば、約７２時間、約７３時間、約７４時間、約７５時間、約７６時間、約７７時間、約７８時間、約７９時間、約８０時間、約８１時間、または約８２時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約４０％超の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７９時間である。いくつかの実施形態において、約５０％超の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７０〜８０時間であり得る。一実施形態において、約５０％超の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７７時間である。
【００７９】
［0081］  いくつかの実施形態において、約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、約６６時間〜約７６時間（例えば、約６６時間超、約６７時間、約６８時間、約６９時間、約７０時間、約７１時間、約７２時間、約７３時間、約７４時間、約７５時間、または約７６時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７４時間である。いくつかの実施形態において、約５０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７４〜８４時間（例えば、約７４時間、約７５時間、約７６時間、約７７時間、約７８時間、約７９時間、約８０時間、約８１時間、約８２時間、約８３時間、または約８４時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約５０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７９時間である。
【００８０】
［0082］  いくつかの実施形態において、約４０％超のジノイド体脂肪率を有する患者では、本明細書に記載の生理学的特徴を有する患者のボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、約６６時間超〜約７４時間（例えば、約６６時間超、約６７時間、約６８時間、約６９時間、約７０時間、約７１時間、約７２時間、約７３時間、または約７４時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約４０％超のジノイド体脂肪率を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７０時間である。いくつかの実施形態において、約５０％超のジノイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７４〜８４時間（例えば、約７４時間、約７５時間、約７６時間、約７７時間、約７８時間、約７９時間、約８０時間、約８１時間、約８２時間、約８３時間、または約８４時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約５０％超のジノイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７９時間である。
【００８１】
［0083］  いくつかの実施形態において、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７５〜８５時間（例えば、約７５時間、約７６時間、約７７時間、約７８時間、約７９時間、約８０時間、約８１時間、約８２時間、約８３時間、約８４時間、または約８５時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７９時間である。いくつかの実施形態において、約５０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約８６〜９６時間（例えば、約８６時間、約８７時間、約８８時間、約８９時間、約９０時間、約９１時間、約９２時間、約９３時間、約９４時間、約９５時間、または約９６時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約５０ｋｇ超の総体脂肪を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約９４時間である。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型でもある本明細書に記載の肥満患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約１６４〜１７４時間（例えば、約１６４時間、約１６５時間、約１６６時間、約１６７時間、約１６８時間、約１６９時間、約１７０時間、約１７１時間、約１７２時間、約１７３時間、または約１７４時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））でもあり得る。一実施形態において、肥満のＣＹＰ２Ｄ６中代謝型では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約１７１時間である。他の実施形態において、非肥満のＣＹＰ２Ｄ６中代謝型では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約６６超〜７５時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲）であり得る。一実施形態において、非肥満のＣＹＰ２Ｄ６中代謝型では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約７２時間である。
【００８２】
［0084］  いくつかの実施形態において、少なくとも約３５のＢＭＩを有する本明細書に記載の患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の少なくとも７．５倍の休薬期間は、約３週間超〜５週間、例えば、約３週間超、約４週間、または約５週間など（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）であり得る。一実施形態において、少なくとも約３５のＢＭＩを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約４週間である。いくつかの実施形態において、少なくとも約５０のＢＭＩを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超〜５週間であり得る。一実施形態において、少なくとも約５０のＢＭＩを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約４週間である。いくつかの実施形態において、少なくとも約５０のＢＭＩを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超〜約４週間であり得る。一実施形態において、少なくとも約１５０％のＩＢＷ比を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超である。一実施形態において、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超〜約５週間であり得る。一実施形態において、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約４週間である。
【００８３】
［0085］  いくつかの実施形態において、約４２インチ超のウエストサイズを有する患者では、本明細書に記載の患者におけるボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超〜約５週間であり得る。一実施形態において、約４２インチ超のウエストサイズを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超である。いくつかの実施形態において、約４８インチ超のウエストサイズを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超〜約６週間であり得る。一実施形態において、約４８インチ超のウエストサイズを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約４週間である。いくつかの実施形態において、約４０％超の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超〜約５週間であり得る。一実施形態において、約４０％超の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間を超える。いくつかの実施形態において、約５０％超の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超〜約５週間であり得る。一実施形態において、約５０％超の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間を超える。
【００８４】
［0086］  いくつかの実施形態において、約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超〜約５週間であり得る。一実施形態において、約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間を超える。いくつかの実施形態において、約５０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超〜約５週間であり得る。一実施形態において、約５０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超であり得る。いくつかの実施形態において、約４０％超のジノイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超〜５週間であり得る。一実施形態において、約４０％超のジノイド脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間を超える。いくつかの実施形態において、約５０％超のジノイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超〜約５週間であり得る。いくつかの実施形態において、約５０％超のジノイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間を超える。
【００８５】
［0087］  いくつかの実施形態において、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超〜約５週間であり得る。一実施形態において、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間を超える。いくつかの実施形態において、約５０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約４週間超〜６週間であり得る。一実施形態において、約５０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約４週間である。いくつかの実施形態において、肥満のＣＹＰ２Ｄ６中代謝型では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約６〜８週間（例えば、約６、約７、または約８週間）であり得る。一実施形態において、肥満のＣＹＰ２Ｄ６中代謝型では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約７週間である。一実施形態において、非肥満のＣＹＰ２Ｄ６中代謝型では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、約３週間超〜約５週間である。一実施形態において、非肥満のＣＹＰ２Ｄ６中代謝型では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約３週間である。
【００８６】
［0088］  本明細書で使用する場合、「正常」、「基準」、または他の派生物またはそれらの変形は、以下の特徴のうちの少なくとも１つを有し得るヒトの非肥満状態を指す：ＢＭＩが約３５未満、ＩＢＷ比が約１５０％未満、ウエストサイズが約４２未満、体脂肪率が約４０％未満、アンドロイド体脂肪率が約４０％未満、ジノイド体脂肪率が約４０％未満、および総体脂肪が約４０ｋｇ未満。別の方法で変更されない限り、「正常代謝型」は、ＣＹＰ２Ｄ６高代謝型も意味する。
【００８７】
［0089］  いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）での遅延は、肥満患者におけるボルチオキセチンの最大ｔ１／２の少なくとも７．５倍である。いくつかの実施形態において、少なくとも約３５のＢＭＩを有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１６４〜１７４時間（例えば、約１６４時間、約１６５時間、約１６６時間、約１６７時間、約１６８時間、約１６９時間、約１７０時間、約１７１時間、約１７２時間、約１７３時間、または約１７４時間（それらの間すべての範囲および部分範囲）であり得る。一実施形態において、少なくとも約３５のＢＭＩを有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１７１時間である。いくつかの実施形態において、少なくとも約５０のＢＭＩを有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１１５〜１２５時間（例えば、約１１５時間、約１１６時間、約１１７時間、約１１８時間、約１１９時間、約１２０時間、約１２１時間、約１２２時間、約１２３時間、約１２４時間、または約１２５時間（それらの間すべての範囲および部分範囲）であり得る。一実施形態において、少なくとも約５０のＢＭＩを有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１２９時間である。いくつかの実施形態において、少なくとも約４０のＢＭＩを有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１６４〜１７４時間（例えば、約１６４時間、約１６５時間、約１６６時間、約１６７時間、約１６８時間、約１６９時間、約１７０時間、約１７１時間、約１７２時間、約１７３時間、または約１７４時間（それらの間すべての範囲および部分範囲）であり得る。一実施形態において、少なくとも約４０のＢＭＩを有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１７１時間である。
【００８８】
［0090］  いくつかの実施形態において、少なくとも約１５０％のＩＢＷ比を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１６３〜１７３時間（約１６３時間、約１６４時間、約１６５時間、約１６６時間、約１６７時間、約１６８時間、約１６９時間、約１７０時間、約１７１時間、約１７２時間、または約１７３時間（それらの間すべての範囲および部分範囲）であり得る。一実施形態において、少なくとも約１５０％のＩＢＷ比を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１７１時間である。いくつかの実施形態において、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１１５〜１２５時間（例えば、約１１５時間、約１１６時間、約１１７時間、約１１８時間、約１１９時間、約１２０時間、約１２１時間、約１２２時間、約１２３時間、約１２４時間、または約１２５時間（それらの間すべての範囲および部分範囲）であり得る。一実施形態において、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１２９時間である。いくつかの実施形態において、少なくとも約１２０％未満のＩＢＷ比を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約７２〜８２時間（例えば、約７２時間、約７３時間、約７４時間、約７５時間、約７６時間、約７７時間、約７８時間、約７９時間、約８０時間、約８１時間、または約８２時間（それらの間すべての範囲および部分範囲）であり得る。一実施形態において、約１２０％未満のＩＢＷ比を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約８０時間である。いくつかの実施形態において、約４２インチ超のウエストサイズを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約１６２〜１７２時間（例えば、約１６２時間、約１６３時間、約１６４時間、約１６５時間、約１６６時間、約１６７時間、約１６８時間、約１６９時間、約１７０時間、約１７１時間、または約１７２時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約４２インチ超のウエストサイズを有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１７１時間である。いくつかの実施形態において、約４８インチ超のウエストサイズを有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約１６２〜１７２時間（例えば、約１６２時間、約１６３時間、約１６４時間、約１６５時間、約１６６時間、約１６７時間、約１６８時間、約１６９時間、約１７０時間、約１７１時間、または約１７２時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約４８インチ超のウエストサイズを有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１７１時間である。
【００８９】
［0091］  いくつかの実施形態では、約４０％超の体脂肪率を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約１６３〜１７３時間（例えば、約１６３時間、約１６４時間、約１６５時間、約１６０時間、約１６７時間、約１６８時間、約１６９時間、約１７０時間、約１７１時間、約１７２時間、または約１７３時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約４０％超の体脂肪率を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１７１時間である。いくつかの実施形態において、約５０％超の体脂肪率を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１１５〜１３０時間（例えば、約１１５時間、約１１６時間、約１１７時間、約１１８時間、約１１９時間、約１２０時間、約１２１時間、約１２２時間、約１２３時間、約１２４時間、約１２５時間、約１２６時間、約１２７時間、約１２８時間、１２９時間、または約１３０時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲）であり得る。一実施形態において、約５０％超の体脂肪率を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１２９時間である。
【００９０】
［0092］  いくつかの実施形態において、約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１６３〜１７３時間（例えば、約１６３時間、約１６４時間、約１６５時間、約１６０時間、約１６７時間、約１６８時間、約１６９時間、約１７０時間、約１７１時間、約１７２時間、または約１７３時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１７１時間である。いくつかの実施形態において、約５０％超のアンドロイド体脂肪率を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約１６３〜１７３時間（例えば、約１６３時間、約１６４時間、約１６５時間、約１６０時間、約１６７時間、約１６８時間、約１６９時間、約１７０時間、約１７１時間、約１７２時間、または約１７３時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約５０％超のアンドロイド体脂肪率を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１７１時間である。いくつかの実施形態において、約４０％未満のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの平均ｔ１／２は、少なくとも約６５〜７５時間（例えば、約６５時間、約６６時間、約６７時間、約６８時間、約６９時間、約７０時間、約７１時間、約７２時間、約７３時間、約７４時間、または約７５時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約４０％未満のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約７２時間である。いくつかの実施形態において、約４０％超のジノイド体脂肪率を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１１５〜１３０時間（例えば、約１１５時間、約１１６時間、約１１７時間、約１１８時間、約１１９時間、約１２０時間、約１２１時間、約１２２時間、約１２３時間、約１２４時間、約１２５時間、約１２６時間、約１２７時間、約１２８時間、約１２９時間、または約１３０時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲）であり得る。一実施形態では、ジノイド体脂肪率を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１２９時間である。いくつかの実施形態において、約５０％超のジノイド体脂肪率を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１１５〜１３０時間（例えば、約１１５時間、約１１６時間、約１１７時間、約１１８時間、約１１９時間、約１２０時間、約１２１時間、約１２２時間、約１２３時間、約１２４時間、約１２５時間、約１２６時間、約１２７時間、約１２８時間、約１２９時間、または約１３０時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲）であり得る。一実施形態において、約５０％超のジノイド体脂肪率を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１２９であり得る。
【００９１】
［0093］  いくつかの実施形態において、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１６３〜１７３時間（例えば、約１６３時間、約１６４時間、約１６５時間、約１６０時間、約１６７時間、約１６８時間、約１６９時間、約１７０時間、約１７１時間、約１７２時間、または約１７３時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１７１時間である。いくつかの実施形態において、約５０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１６３〜１７３時間（例えば、約１６３時間、約１６４時間、約１６５時間、約１６０時間、約１６７時間、約１６８時間、約１６９時間、約１７０時間、約１７１時間、約１７２時間、または約１７３時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約５０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１７１時間である。いくつかの実施形態において、約４０ｋｇ未満の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約７２〜８２時間（例えば、約７２時間、約７３時間、約７４時間、約７５時間、約７６時間、約７７時間、約７８時間、約７９時間、約８０時間、約８１時間、約８２時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、約４０ｋｇ未満の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約８０時間である。いくつかの実施形態において、肥満の中代謝型では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約１６３〜１７３時間（例えば、約１６３時間、約１６４時間、約１６５時間、約１６６時間、約１６７時間、約１６８時間、約１６９時間、約１７０時間、約１７１時間、約７２時間、または約１７３時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、肥満の中代謝型では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも１７１時間である。いくつかの実施形態において、非肥満のＣＹＰ２Ｄ６中代謝型では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約６５〜７５時間（例えば、約６５時間、約６６時間、約６７時間、約６８時間、約６９時間、約７０時間、約７１時間、約７２時間、約７３時間、約７４時間、または約７５時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む））であり得る。一実施形態において、非肥満のＣＹＰ２Ｄ６中代謝型では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２は、少なくとも約７２時間であり得る。
【００９２】
［0094］  いくつかの実施形態において、少なくとも約３５のＢＭＩを有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約６、７、または８週間であり得る。一実施形態において、少なくとも約３５のＢＭＩを有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約７週間である。いくつかの実施形態において、少なくとも約５０のＢＭＩを有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約４〜６週間であり得る。一実施形態において、少なくとも約５０のＢＭＩを有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約６週間である。
【００９３】
［0095］  いくつかの実施形態において、少なくとも約１５０％のＩＢＷ比を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約６〜８週間であり得る。一実施形態において、少なくとも約１５０％のＩＢＷ比を有する肥満患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約７週間であり得る。いくつかの実施形態において、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約６〜８週間であり得る。一実施形態において、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約６週間である。
【００９４】
［0096］  いくつかの実施形態において、約４２インチ超のウエストサイズを有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約７〜１１週間、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲であり得る。一実施形態において、約４２インチ超のウエストサイズを有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約７週間である。いくつかの実施形態において、約４８インチ超のウエストサイズを有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約７週間〜１１週間であり得る。一実施形態において、約４８インチ超のウエストサイズを有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約７週間である。いくつかの実施形態において、約４０％超の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約７〜１１週間であり得る。一実施形態において、約４０％超の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約７週間である。いくつかの実施形態において、約５０％超の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約６〜８週間であり得る。一実施形態において、約５０％超の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約６週間である。いくつかの実施形態において、約４０％未満の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、約４〜５週間より長くなり得る。一実施形態において、約４０％未満の体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約４週間である。
【００９５】
［0097］  いくつかの実施形態において、約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約７〜１１週間、およびそれらの間のすべての範囲および部分範囲であり得る。一実施形態において、約４０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約７週間である。いくつかの実施形態において、約５０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約６〜８週間であり得る。一実施形態において、約５０％超のアンドロイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約６週間である。
【００９６】
［0098］  いくつかの実施形態において、約４０％超のジノイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約８〜１１週間であり得る。一実施形態において、約４０％超のジノイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約８週間である。いくつかの実施形態において、約５０％超のジノイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約６〜８週間であり得る。一実施形態において、約５０％超のジノイド体脂肪率を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約６週間である。
【００９７】
［0099］  いくつかの実施形態において、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約８〜１１週間であり得る。一実施形態において、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約８週間である。いくつかの実施形態において、約５０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約８〜１１週間であり得る。一実施形態において、約５０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約８週間である。
【００９８】
［0100］  いくつかの実施形態において、肥満のＣＹＰ２Ｄ６中代謝型では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約８〜９週間であり得る。一実施形態において、肥満のＣＹＰ２Ｄ６中代謝型では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約８週間である。いくつかの実施形態において、非肥満のＣＹＰ２Ｄ６中代謝型では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、少なくとも約３〜８週間であり得る。一実施形態において、非肥満のＣＹＰ２Ｄ６中代謝型では、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の７．５倍は、約３週間であり得る。
【００９９】
［0101］  本開示はまた、ボルチオキセチンにより治療されている肥満患者を、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）による治療に移行させるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）ボルチオキセチンの投与を停止すること、および（ｂ）ステップ（ａ）後、ＭＡＯＩの投与を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の患者は、本明細書に記載の体脂肪特性のうちの少なくとも１つを有する。いくつかの実施形態では、投与を遅延させるために必要な時間は、肥満患者の平均休薬血漿レベルが、正常な患者の２１日血漿レベルと同等になるために少なくとも必要な時間である。
【０１００】
［0102］  本開示はまた、患者または肥満患者を精神障害の治療を目的とするモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯＩ）に切り替えるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）ボルチオキセチンの投与を停止すること、および（ｂ）ステップ（ａ）後、ＭＡＯＩの投与を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、投与を遅延させるために必要な時間は、肥満患者の平均休薬血漿レベルが、正常な患者の２１日血漿レベルと同等になるために少なくとも必要な時間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の患者は、本明細書に記載の肥満特性のうちの少なくとも１つを有する。
【０１０１】
［0103］  特定の時間における患者でのボルチオキセチンの血漿レベルは、投与された用量、および最後の用量の投与から血漿レベルの測定までに経過した時間に依存する。したがって、投与を終えた２１日後に患者で測定される血漿レベルは、投与を終えるまでに投与されたボルチオキセチンの用量に依存する。したがって、本明細書で使用する場合、「平均２１日血漿レベル」とは、正常（非肥満患者）への５ｍｇ用量のボルチオキセチンの毎日の投与を終えた２１日後の平均ボルチオキセチン血漿レベルを指す。ボルチオキセチンの動態は線形であるため、２１日相当に達するまでの日数に関するこれらの結果は、１０ｍｇおよび２０ｍｇなどの他の用量に拡張可能である。様々な実施形態では、ボルチオキセチンによる治療の終了とＭＡＯＩによる治療の開始との間の遅延時間は、本明細書に記載の肥満患者の血漿レベルを正常患者の平均２１日血漿レベルと比較することにより決定できる。肥満患者の遅延期間は、休薬期間中の肥満患者の平均血漿レベルが、正常患者の平均２１日血漿レベルに同等となるために必要な時間である。
【０１０２】
［0104］  いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）での遅延は、肥満患者の最大休薬血漿レベル（すなわち、ボルチオキセチンの投与中止後の特定の時間での最大血漿レベル）が、正常患者の２１日血漿レベルと同等となるために少なくとも必要な時間である。すなわち、ステップ（ｂ）での遅延は、肥満患者の集団（本明細書に記載）における最大休薬血漿レベルが、正常患者の２１日血漿レベルと同等となるために必要な時間である。いくつかの実施形態において、正常患者の平均２１日血漿レベルは、２０ｍｇのボルチオキセチンの１日用量を投与され、６６時間のｔ１／２を呈する平均正常患者の２１日血漿レベルである。いくつかの実施形態において、正常患者の平均２１日血漿レベルは、１０ｍｇのボルチオキセチンの１日用量を投与され、６６時間のｔ１／２を呈する平均正常患者の２１日血漿レベルである。いくつかの実施形態では、正常患者の平均２１日血漿レベルは、５ｍｇのボルチオキセチンの１日用量を投与され、６６時間のｔ１／２を呈する平均正常患者の２１日血漿レベルである。
【０１０３】
［0105］  いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）における遅延または休薬期間は、患者の血漿レベル（本明細書に記載）が正常患者の２１日血漿レベルと同等であるために少なくとも必要な時間であり、この患者のｔ１／２は、次式：推定ボルチオキセチンｔ１／２＝１．０２５（総体脂肪（ｋｇ））＋１７．３（５ｍｇ正規化させた定常状態のボルチオキセチン血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ））−５５．４（推定ｔ１／２は６６時間超である）を使用して計算されたものと仮定する。通常の患者は、６６時間または５４時間のｔ１／２を有する。正常患者の２１日血漿レベルは、６６時間または５４時間のｔ１／２について当技術分野で公知である回帰法を用いて計算でき、本明細書に記載の患者の遅延時間は、上記で開示された推定ボルチオキセチンｔ１／２式を使用して計算され、患者のボルチオキセチンの血漿レベルが、正常患者の２１日相当レベルまで低下するのに必要な時間を計算する。
【０１０４】
［0106］  いくつかの実施形態では、肥満患者は、約２〜５ｎｇ／ｍＬ、５〜１３ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、または約１３ｎｇ／ｍＬ（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）の範囲の定常状態のボルチオキセチン血漿レベルおよび本明細書に記載の任意のボルチオキセチン血漿レベルを有し得る。一実施形態では、肥満患者は、約１０ｎｇ／ｍＬの定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを有し得る。一実施形態では、肥満患者は、約７〜１１ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを有する。
【０１０５】
［0107］  いくつかの実施形態では、肥満患者は、約９〜１９ｎｇ／ｍＬ、例えば、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、または約１９ｎｇ／ｍＬ（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）の範囲の定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを有し得る。いくつかの実施形態では、肥満患者は、約１１〜１６ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを有する。
【０１０６】
［0108］  いくつかの実施形態では、肥満患者は、約１３ｎｇ／ｍＬ超、約１４ｎｇ／ｍＬ超、約１６ｎｇ／ｍＬ超、約１７ｎｇ／ｍＬ超、約１８ｎｇ／ｍＬ超、約１９ｎｇ／ｍＬ超、約２０ｎｇ／ｍＬ超、約２１ｎｇ／ｍＬ超、約２２ｎｇ／ｍＬ超、約２３ｎｇ／ｍＬ超、約２４ｎｇ／ｍＬ超、約２５ｎｇ／ｍＬ超、約２６ｎｇ／ｍＬ超、約２７ｎｇ／ｍＬ超、約２８ｎｇ／ｍＬ超、約２９ｎｇ／ｍＬ超、約３０ｎｇ／ｍＬ超（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）の定常状態のボルチオキセチン血漿レベルおよび本明細書に記載の任意の定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを有し得る。一実施形態では、肥満患者は、約１６ｎｇ／ｍＬ超の定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを有する。
【０１０７】
［0109］  様々な実施形態では、本明細書に記載の患者または肥満患者のいずれかは、ＣＹＰ２Ｄ６高代謝型、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型、またはＣＹＰ２Ｄ６低代謝型でもあり得る。
【０１０８】
［0110］  いくつかの実施形態では、本開示による肥満患者（すなわち、本明細書に記載の生理学的特徴を有する患者）の適切な休薬期間は、その患者のボルチオキセチンの推定ｔ１／２の７．５倍に基づいて計算することができ、ｔ１／２は次式：推定ボルチオキセチンｔ１／２＝１．０２５ｘ（総体脂肪ｋｇ）＋１７．３ｘ（定常状態のボルチオキセチン血漿濃度ｎｇ／ｍＬ、ボルチオキセチン用量を５ｍｇに正規化）−５５．４によって算出される。患者は、６６時間超の推定半減期を有する。
【０１０９】
［0111］  総体脂肪（単位キログラム）は、本明細書に記載の値のいずれかであり得、５ｍｇ用量に正規化させた定常状態ボルチオキセチン血漿濃度は、本明細書に記載の総体脂肪値とのいずれの組み合わせにおいても本明細書に記載の値のいずれかであり得る。推定ボルチオキセチンｔ１／２は、少なくとも約６７〜約２５０時間、例えば約６７時間、約６８時間、約６９時間、約７０時間、約７５時間、約８０時間、約８５時間、約９０時間、約９５時間、約１００時間、約１０５時間、約１０時間、約１１５時間、約１２０時間、約２５時間、約１３０時間、約１３５時間、約１４０時間、約１４５時間、約１５０時間、約１５５時間、約１６０時間、約１６５時間、約１７０時間、約１７５時間、約１８０時間、約１８５時間、約１９０時間、約１９５時間、約１００時間、約２００時間、約２０５時間、約２１０時間、約２１５時間、約２２０時間、約２２５時間、約２３０時間、約２３５時間、約２４０時間、約２４５時間、または約２５０時間（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）であり得る。
【０１１０】
［0112］  本明細書で引用されているすべての文書または特許は、あらゆる目的のために参照によりその全体が組み込まれる。
【実施例】
【０１１１】
［0113］  以下の例は、限定するものではなく、例示として提供される。
実施例１
【０１１２】
［0114］  セロトニン症候群を予防するために、肥満患者が異なる休薬ガイドラインを必要とするかどうかを試験するために、１６名の肥満対象者（ＢＭＩ＞３５）および１３名の正常対象者（ＢＭＩ＜２５）が、対照試験において２９日間低用量（５ｍｇ／日）のボルチオキセチンを毎日投与する臨床試験を完了した。その後、２９日目にボルチオキセチンを中止した後、すべての対象者を２８日間追跡した。血液サンプルを収集し、標準的手法に従って処理した。
【０１１３】
［0115］  各対象の体重、ＢＭＩ、ウエスト測定値、％体重、総脂肪率、アンドロイド脂肪率、ジノイド脂肪率、総脂肪、代謝型の状態、および測定された半減期を以下の表１に示す。
【表１】
0006801129.tif 000002
【０１１４】
［0116］  ボルチオキセチンの血漿消失半減期は、対象のＢＭＩと相関があった。正常対象者におけるボルチオキセチンの半減期は、約３０〜８０時間の範囲であり、平均は約５４時間であった。一方で、肥満の対象者におけるボルチオキセチンの半減期は、約５４〜１７１時間の範囲であり、平均は約７９時間であった。
【０１１５】
［0117］  ボルチオキセチン５ｍｇ／日を投与された肥満対象者は、ボルチオキセチン中止後少なくとも２８日間継続して、測定可能な薬物血漿濃度を有した。これらの濃度は、２週間の休薬後の正常対象者の最大血漿濃度と同じぐらい高い濃度であった。したがって、これらの研究では、肥満対象者は、ボルチオキセチンの中止後、モノアミンオキシダーゼ阻害剤を開始するまでに、より長い休薬期間を必要とし得ることが示された。
【０１１６】
［0118］  表２および図１に示すように、本出願人は、「肥満」患者が「正常」患者と比較して実質的により高い消失半減期を呈することを見い出した。
【表２】
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【０１１７】
［0119］  トリンテリックスラベルに示されている２１日の「遅延」期間（ボルチオキセチンの投与を終えてからＭＡＯＩの投与を開始するまで）は、消失半減期の約７．５倍である。表２および図１に示されている半減期の値が推奨遅延期間として表されている場合、「肥満」患者の平均推奨遅延は、２１日より長く、一部の患者では、２倍以上の長さである（表３および図２の「最大」値で示されるとおり、ほぼ８週間）。
【表３】
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【０１１８】
［0120］  ボルチオキセチン投与を終えた後の「休薬」期間中のボルチオキセチンレベルに対する肥満の影響を確認する別の方法は、２１日間の「休薬」期間の後、「肥満」患者（ＢＭＩ≧３５）が、「正常」患者（ＢＭＩ＜２５）と同じボルチオキセチンの血漿レベルを達成するために必要な遅延時間を決定することである。分析は、正常なＣＹＰ２Ｄ６代謝型の状態、およびトリンテリックスラベルに報告されている６６時間半減期、または上記の出願人の研究で測定された約５４時間半減期のいずれかを想定して実施した。この結果は、図４に示す。同様に、肥満患者の血漿レベルが、正常患者との「２１日相当」を達成するのに必要な平均週数は、トリンテリックスラベルで指定されている３週間よりも長く、ほとんどの肥満患者が、３倍以上ものかなり長い「休薬」期間を必要とする。
実施例２
【０１１９】
［0121］  実施例１および表１に記載された研究で得られたデータは、総体脂肪および定常状態のボルチオキセチン血漿濃度に基づく回帰モデル（８８％のｒ２値を有する）の基礎を提供した。ボルチオキセチンの定常状態血漿濃度は、代謝型の状態と相関するため、この回帰は、総体脂肪およびＣＹＰ２Ｄ６代謝型の状態に基づいて、患者のボルチオキセチン半減期を推定する手段となる。この結果を表４に示す。
【表４】
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【０１２０】
［0122］  非常に低い総脂肪レベル（１０〜２０Ｋｇ）を有する中代謝（ＩＭ）患者および低代謝（ＰＭ）患者は、同様の総体脂肪レベルを有する高代謝患者と比較して、実質的に高い半減期を示すことに留意されたい。このことは、ＣＹＰ２Ｄ６酵素機能が中程度であるか、または低い非肥満患者は、セロトニン症候群のリスクを、これまでの研究で許容可能であることが判明しているリスクレベルまで低減するために、ボルチオキセチンの投与停止後ＭＡＯＩの投与開始までの間に実質的により長い休薬期間を必要とすることを示している。
【０１２１】
［0123］  あるいは、表４の半減期の値は、「休薬」の週として、またはボルチオキセチンの投与中止からＭＡＯＩの投与開始までの遅延として、算出された半減期の７．５倍（表５）、６６時間のボルチオキセチン半減期を有する正常な患者に対する２１日相当（表６）、および５４時間のボルチオキセチン半減期を有する正常患者に対する２１日相当（表７）に基づいて表し得る。あるいは、遅延期間は、表１の任意の特定の値、もしくは表の対象集団の特徴を明らかにする任意の統計パラメータ（半減期の算術平均、幾何平均、最大、最小、最大または最小９０％信頼区間など）（例えば、７．５ｘ平均ｔ１／２、７．５ｘ最大ｔ１／２など、または平均ｔ１／２もしくは最大ｔ１／２または前述の統計的パラメータのいずれかに基づく、正常体重の高代謝対象に対する２１日相当）に基づいて算出できる。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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実施形態：
１ａ．ボルチオキセチンにより治療している患者を、精神障害の治療を目的としたＭＡＯＩによる治療に移行する方法であって、
（ａ）ボルチオキセチンの投与を停止することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の２１日超後にＭＡＯＩの最初の用量を投与することと、を含み、
患者は、以下の特徴のうちの少なくとも１つを有する：
ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、
ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ比、
ｉｉｉ）約４２インチ超のウエストサイズ、
ｉｖ）約４０％超の体脂肪率、
ｖ）約４０％超のアンドロイド体脂肪率、
ｖｉ）約４０％超のジノイド体脂肪率、
ｖｉｉ）約４３ｋｇ超の総体脂肪、
（ｖｉｉｉ）ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型、
（ｉｘ）ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型。
２ａ．ステップ（ｂ）におけるＭＡＯＩの最初の用量の投与が、ステップ（ａ）の少なくとも４週間後である、実施形態１ａの方法。
３ａ．患者が少なくとも５０のＢＭＩを有する、実施形態１ａの方法。
４ａ．患者が少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する、実施形態１ａの方法。
５ａ．患者が、約４８インチ超のウエストサイズを有する、実施形態１ａの方法。
６ａ．患者が、少なくとも約５０％の体脂肪率を有する、実施形態１ａの方法。
７ａ．患者が、少なくとも約５０％のアンドロイド体脂肪率を有する、実施形態１ａの方法。
８ａ．患者が、少なくとも約５０％のジノイド体脂肪率を有する、実施形態１ａの方法。
９ａ．患者が、少なくとも約７０ｋｇの総体脂肪を有する、実施形態１ａの方法。
１０ａ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型であり、肥満ではない、実施形態１ａの方法。
１１ａ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型であり、肥満ではない、実施形態１ａの方法。
１２ａ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型である、実施形態１ａ〜９ａのいずれかの方法。
１３ａ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型である、実施形態１ａ〜９ａのいずれかの方法。
１ｂ．ボルチオキセチンにより治療されている患者をＭＡＯＩによる治療に移行する方法であって、
（ａ）ボルチオキセチンの投与を停止することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の後に、ステップ（ａ）の後のある時間にＭＡＯＩの最初の用量を投与することであって、ステップ（ａ）の後のある時間は、肥満患者におけるボルチオキセチンの平均ｔ１／２の少なくとも７．５倍である、投与することと、を含み、
患者は、以下の特徴のうちの少なくとも１つを有する、方法：
ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、
ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ比、
ｉｉｉ）約４２インチ超のウエストサイズ、
ｉｖ）約４０％超の体脂肪率、
ｖ）約４０％超のアンドロイド体脂肪率、
ｖｉ）約４０％超のジノイド体脂肪率、
ｖｉｉ）約４０ｋｇ超の総体脂肪、
（ｖｉｉｉ）ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型、
（ｉｘ）ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型。
２ｂ．ステップ（ａ）後、ステップ（ｂ）においてＭＡＯＩの最初の用量を投与することは、肥満患者において、ボルチオキセチンの最大ｔ１／２の少なくとも７．５倍である、実施形態１ｂの方法。
３ｂ．ステップ（ｂ）においてＭＡＯＩの最初の用量を投与することが、ステップ（ａ）後、２１日を超える、実施形態１ｂの方法。
４ｂ．ステップ（ｂ）においてＭＡＯＩの最初の用量を投与することが、ステップ（ａ）後２２日を超える、実施形態１ｂの方法。
５ｂ．患者が、少なくとも５０のＢＭＩを有する、実施形態１ｂの方法。
６ｂ．患者が、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する、実施形態１ｂの方法。
７ｂ．患者が、約４８インチ超のウエストサイズを有する、実施形態１ｂの方法。
８ｂ．患者が、少なくとも約５０％の体脂肪率を有する、実施形態１ｂの方法。
９ｂ．患者が、少なくとも約５０％のアンドロイド体脂肪率を有する、実施形態１ｂの方法。
１０ｂ．患者が、少なくとも約５０％のジノイド体脂肪率を有する、実施形態１ｂの方法。
１１ｂ．患者が、少なくとも約５０ｋｇの総体脂肪を有する、実施形態１ｂの方法。
１２ｂ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型であり、肥満ではない、実施形態１ｂの方法。
１３ｂ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型であり、肥満ではない、実施形態１ｂの方法。
１４ｂ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型である、実施形態１ｂ〜１１ｂのいずれかに記載の方法。
１５ｂ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型である、実施形態１ｂ〜１１ｂのいずれかに記載の方法。
１ｃ．ボルチオキセチンにより治療されている患者をＭＡＯＩによる治療に移行する方法であって、
（ａ）ボルチオキセチンの投与を停止することと、
（ｂ）ステップ（ａ）後、ステップ（ａ）の後ある時間にＭＡＯＩの最初の用量を投与することであって、ステップ（ａ）の後ある時間とは、肥満患者の平均休薬血漿レベルが正常患者の平均２１日血漿レベルと同等になるのに少なくとも必要な時間である、投与することと、を含み、
患者は、以下の特徴のうちの少なくとも１つを有する、方法：
ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、
ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ比、
ｉｉｉ）約４２インチ超のウエストサイズ、
ｉｖ）約４０％超の体脂肪率、
ｖ）約４０％超のアンドロイド体脂肪率、
ｖｉ）約４０％超のジノイド体脂肪率、
ｖｉｉ）約４０ｋｇ超の総体脂肪、
（ｖｉｉｉ）ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型、
（ｉｘ）ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型。
２ｃ．ステップ（ｂ）においてＭＡＯＩの最初の用量を投与することが、少なくとも、肥満患者の最大休薬血漿レベルが正常患者の平均２１日血漿レベルと同等になるために必要とされる、ステップ（ａ）の後の時間である、実施形態１ｃの方法。
３ｃ．正常患者の平均２１日血漿レベルが、２０ｍｇのボルチオキセチンの１日用量を投与され、６６時間のｔ１／２を呈する正常患者の平均２１日血漿レベルである、実施形態２ｃの方法。
４ｃ．正常患者の平均２１日血漿レベルが、１０ｍｇのボルチオキセチンの１日用量を投与され、６６時間のｔ１／２を呈する正常患者の平均２１日血漿レベルである、実施形態２ｃの方法。
５ｃ．正常患者の平均２１日血漿レベルが、５ｍｇのボルチオキセチンの１日用量を投与され、６６時間のｔ１／２を呈する正常患者の平均２１日血漿レベルである、実施形態２ｃの方法。
６ｃ．正常患者の平均２１日血漿レベルが、２０ｍｇのボルチオキセチンの１日用量を投与され、５４時間のｔ１／２を呈する正常患者の平均２１日血漿レベルである、実施形態２ｃの方法。
７ｃ．正常患者の平均２１日血漿レベルが、１０ｍｇのボルチオキセチンの１日用量を投与され、５４時間のｔ１／２を呈する正常患者の平均２１日血漿レベルである、実施形態２ｃの方法。
８ｃ．正常患者の平均２１日血漿レベルが、５ｍｇのボルチオキセチンの１日用量を投与され、５４時間のｔ１／２を呈する正常患者の平均２１血漿レベルである、実施形態２ｃの方法。
９ｃ．ステップ（ｂ）においてＭＡＯＩの最初の用量を投与することが、ステップ（ａ）後２１日を超える、実施形態１ｃの方法。
１０ｃ．ステップ（ｂ）においてＭＡＯＩの最初の用量を投与することが、ステップ（ａ）後２２日を超える、実施形態１ｃの方法。
１１ｃ．患者が、少なくとも５０のＢＭＩを有する、実施形態１ｃの方法。
１２ｃ．患者が、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する、実施形態１ｃの方法。
１３ｃ．患者が、約４８インチ超のウエストサイズを有する、実施形態１ｃの方法。
１４ｃ．患者が、少なくとも約５０％の体脂肪率を有する、実施形態１ｃの方法。
１５ｃ．患者が、少なくとも約５０％のアンドロイド体脂肪率を有する、実施形態１ｃの方法。
１６ｃ．患者が、少なくとも約５０％のジノイド体脂肪率を有する、実施形態１ｃの方法。
１７ｃ．患者が、少なくとも約５０ｋｇの総体脂肪を有する、実施形態１ｃの方法。
１８ｃ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型であり、肥満ではない、実施形態１ｃの方法。
１９ｃ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型であり、肥満ではない、実施形態１ｃの方法。
２０ｃ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型である、実施形態１ｃ〜１７ｃのいずれかに記載の方法。
２１ｃ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型である、実施形態１ｃ〜１７ｃのいずれかに記載の方法。
１ｄ．ボルチオキセチンにより治療されている患者をＭＡＯＩによる治療に移行する方法であって、
（ａ）ボルチオキセチンの投与を停止することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の後、ＭＡＯＩの最初の用量を、次式
推定ボルチオキセチンｔ１／２＝１．０２５（総体脂肪ｋｇ）＋１７．３（５ｍｇに正規化させた定常状態のボルチオキセチン血漿濃度ｎｇ／ｍＬ）−５５．４、
で算出されるボルチオキセチンの推定ｔ１／２の少なくとも約７．５倍の期間で投与することと、を含み、
ボルチオキセチンの推定ｔ１／２が、６６時間超である、方法。
２ｄ．患者が、約２〜７ｎｇ／ｍＬの範囲の、５ｍｇに正規化させた定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを有する、実施形態１ｄの方法。
３ｄ．患者が、約７〜１１ｎｇ／ｍＬの範囲の、５ｍｇに正規化させた定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを有する、実施形態１ｄの方法。
４ｄ．患者が、約１１〜１６ｎｇ／ｍＬの範囲の、５ｍｇに正規化させた定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを有する、実施形態１ｄの方法。
５ｄ．患者が、約１６ｎｇ／ｍＬ超の、５ｍｇに正規化させた定常状態のボルチオキセチン血漿レベルを有する、実施形態１ｄの方法。
６ｄ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型である、実施形態１ｄ〜５ｄのいずれかに記載の方法。
７ｄ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型である、実施形態１ｄ〜５ｄのいずれかに記載の方法。
８ｄ．患者が、約４０〜１０４ｋｇの範囲の総体脂肪を有する、実施形態１ｄの方法。
９ｄ．推定ｔ１／２が、約１１０時間を超える場合、遅延は少なくとも５週間である、実施形態１ｄの方法。
１０ｄ．ステップ（ｂ）における最初の投与が、ステップ（ａ）の少なくとも５週間後である、実施形態１ｄの方法。
１ｅ．患者の精神障害を治療する方法であって、
（ａ）ボルチオキセチンを投与すること、次に
（ｂ）ボルチオキセチンの投与を停止すること、および
（ｃ）ステップ（ｂ）の２１日超後にＭＡＯＩの最初の用量を投与すること、を含み、
精神障害が、うつ病、大うつ病性障害、月経前不快気分障害、双極Ｉ型の急性うつ病エピソード、治療抵抗性うつ病、一般的な不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障害、神経性過食症、月経前不快気分障害における認知機能障害、注意欠陥多動性障害、成人患者における注意欠陥多動性障害、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
２ｅ．精神障害が大うつ病性障害である、実施形態１ｅの方法。
３ｅ．ＭＡＯＩが、精神障害を治療することを目的としたＭＡＯＩである、実施形態１ｅの方法。
４ｅ．患者は、以下の特徴のうちの少なくとも１つを有する、実施形態１ｅに記載の方法：
ｉ）少なくとも約３５のＢＭＩ、
ｉｉ）少なくとも約１５０％のＩＢＷ比、
ｉｉｉ）約４２インチ超のウエストサイズ、
ｉｖ）約４０％超の体脂肪率、
ｖ）約４０％超のアンドロイド体脂肪率、
ｖｉ）約４０％超のジノイド体脂肪率、
ｖｉｉ）約４０ｋｇ超の総体脂肪、
（ｖｉｉｉ）ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型、
（ｉｘ）ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型。
５ｅ．患者が、少なくとも約４０のＢＭＩを有する、実施形態４ｅの方法。
６ｅ．患者が、少なくとも５０のＢＭＩを有する、実施形態４ｅの方法。
７ｅ．患者が、少なくとも約２５０％のＩＢＷ比を有する、実施形態４ｅの方法。
８ｅ．患者が、約４８インチ超のウエストサイズを有する、実施形態４ｅの方法。
９ｅ．患者が、少なくとも約５０％の体脂肪率を有する、実施形態４ｅの方法。
１０ｅ．患者が、少なくとも約５０％のアンドロイド体脂肪率を有する、実施形態４ｅの方法。
１１ｅ．患者が、少なくとも約５０％のジノイド体脂肪率を有する、実施形態４ｅの方法。
１２ｅ．患者が、少なくとも約５０ｋｇの総体脂肪を有する、実施形態４ｅの方法。
１３ｅ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型であり、肥満ではない、実施形態４ｅの方法。
１４ｅ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型であり、肥満ではない、実施形態４ｅの方法。
１５ｅ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６中代謝型である、実施形態４ｅの方法。
１６ｅ．患者が、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝型である、実施形態４ｅの方法。
１７ｅ．ＭＡＯＩの最初の用量が、ステップ（ｂ）後のある時間に投与され、ステップ（ｂ）後のある時間が、肥満患者におけるボルチオキセチンの平均ｔ１／２の少なくとも７．５倍である、実施形態４ｅの方法。
１８ｅ．ＭＡＯＩの最初の用量が、ステップ（ｂ）後のある時間に投与され、ステップ（ｂ）後のある時間が、肥満患者におけるボルチオキセチンの最大ｔ１／２の少なくとも７．５倍である、実施形態４ｅの方法。
１９ｅ．ＭＡＯＩの最初の用量が、ステップ（ｂ）の後のある時間に投与され、ステップ（ｂ）の後のある時間は、肥満患者の平均休薬血漿レベルが、正常患者の平均２１日血漿レベルと同等になるのに少なくとも必要とされる時間である、実施形態４ｅの方法。
２０ｅ．ＭＡＯＩの最初の用量が、ステップ（ｂ）の後のある時間に投与され、ステップ（ｂ）の後のある時間は、次式：
推定ボルチオキセチンｔ１／２＝１．０２５（総体脂肪ｋｇ）＋１７．３（５ｍｇに正規化させた定常状態のボルチオキセチン血漿濃度ｎｇ／ｍＬ）−５５．４、
により算出されるボルチオキセチンの推定ｔ１／２の少なくとも約７．５倍であり、
ボルチオキセチンの推定ｔ１／２が、６６時間超である、実施形態４ｅの方法。
２１ｅ．推定ｔ１／２が、約１１０時間を超える場合、遅延は少なくとも５週間である、実施形態１ｅの方法。
２２ｅ．ＭＡＯＩの最初の用量が、ステップ（ｂ）後のある時間に投与され、ステップ（ｂ）後のある時間が、少なくとも５週間後である、実施形態１ｅの方法。
２３ｅ．ＭＡＯＩの最初の用量が、ある時間に投与され、ある時間が、ステップ（ｂ）の約２４日超後である、実施形態１ｅの方法。
２４ｅ．ＭＡＯＩの最初の用量が、ステップ（ｂ）の後のある時間に投与され、ステップ（ｂ）の後のある時間が、ボルチオキセチンの投与停止後の患者のボルチオキセチン血漿レベルが、同じ用量のボルチオキセチンを投与された非肥満患者の、ボルチオキセチンの投与を受けるのを停止して２１日後の血漿レベルと同等になるために必要とされるおおよその時間であり、患者が５４時間のボルチオキセチンｔ１／２を有するＣＹＰ２Ｄ６高代謝型である、実施形態１ｅの方法。
２５ｅ．ＭＡＯＩの最初の用量が、ステップ（ｂ）の後のある時間に投与され、ステップ（ｂ）の後のある時間が、ボルチオキセチンの投与停止後の患者のボルチオキセチン血漿レベルが、同じ用量のボルチオキセチンを投与された非肥満患者の、ボルチオキセチンの投与を受けるのを停止して２１日後の血漿レベルと同等になるために必要とされるおおよその時間であり、患者が６６時間のボルチオキセチンｔ１／２を有するＣＹＰ２Ｄ６高代謝型である、実施形態１ｅの方法。
２６ｅ．ＭＡＯＩの最初の用量が、ある時間に投与され、ある時間が、ステップ（ｂ）の少なくとも４週間後である、実施形態１ｅの方法。
２７ｅ．ＭＡＯＩの最初の用量が、ステップ（ｂ）の後のある時間に投与され、ステップ（ｂ）の後のある時間が、ボルチオキセチンの投与停止後の患者のボルチオキセチン血漿レベルが、同じ用量のボルチオキセチンを投与された正常患者の、ボルチオキセチンの投与を受けるのを停止して２１日後の血漿レベルと同等になるために必要とされるおおよその時間であり、患者が５４時間のボルチオキセチンｔ１／２を有するＣＹＰ２Ｄ６高代謝型であり、
ステップ（ｂ）の後の時間が、患者の推定ｔ１／２を用いた次式：
推定ボルチオキセチンｔ１／２＝１．０２５（総体脂肪ｋｇ）＋１７．３（５ｍｇに正規化させた定常状態のボルチオキセチン血漿濃度ｎｇ／ｍＬ）−５５．４、
を用いて算出され、
ボルチオキセチンの推定ｔ１／２が、６６時間超である、実施形態１ｅの方法。
２８ｅ．ＭＡＯＩの最初の用量が、ステップ（ｂ）の後のある時間に投与され、ステップ（ｂ）の後のある時間が、ボルチオキセチンの投与停止後の患者のボルチオキセチン血漿レベルが、同じ用量のボルチオキセチンを投与された正常患者の、ボルチオキセチンの投与を受けるのを停止して２１日後の血漿レベルと同等になるために必要とされるおおよその時間であり、患者が６６時間のボルチオキセチンｔ１／２を有するＣＹＰ２Ｄ６高代謝型であり、
ステップ（ｂ）の後の時間が、患者の推定ｔ１／２を用いた次式：
推定ボルチオキセチンｔ１／２＝１．０２５（総体脂肪ｋｇ）＋１７．３（５ｍｇに正規化させた定常状態のボルチオキセチン血漿濃度ｎｇ／ｍＬ）−５５．４、
を用いて算出され、
ボルチオキセチンの推定ｔ１／２が、６６時間超である、実施形態１ｅの方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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