(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化６２】
0006758374.tif 000066
（式中、
Ａ環は、ベンゼン環、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員ヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するＡ環原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
各Ｒ３は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
各Ｒ４は、それぞれ独立に水素、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６のうち、一方はカルボニル基の酸素原子、他方は存在せず、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ、且つ、Ｌ１及びＬ２は異なり、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
ｍ及びｎは、独立に１、２又は３であり、且つ
ｏ及びｐは、それぞれ独立に０及び１から選ばれるが、それらが同時に０であってはならない）
で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物。
【請求項２】
一般式ＩＩ：
【化６３】
0006758374.tif 000067
（式中、
Ａ環は、ベンゼン環、及びＮ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するＡ環原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ、且つ、Ｌ１及びＬ２は異なり、Ｒ４は水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
ｍは、１、２又は３であり、且つ
ｏ及びｐは、それぞれ独立に０及び１から選ばれるが、それらは同時に０であってはならない）
で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物。
【請求項３】
一般式ＩＩＩ：
【化６４】
0006758374.tif 000068
（式中、
Ｘは、ＣＨ及びＮから選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ、且つ、Ｌ１及びＬ２は異なり、Ｒ４は水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
ｍは、１、２又は３であり、且つ
ｏ及びｐは、それぞれ独立に０及び１から選ばれるが、それらは同時に０であってはならない）
で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物。
【請求項４】
Ａ環は、ベンゼン環、及び１個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するＡ環原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−（Ｌ１）ｏ−（Ｌ２）ｐ−は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、ここで、各Ｒ４は、それぞれ水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
ｍは、１、２又は３である、
請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ａ環は、ベンゼン環、及び１個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するＡ環原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−（Ｌ１）ｏ−（Ｌ２）ｐ−は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、ここで、各Ｒ４は、それぞれ水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
ｍは、１、２又は３である、
請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ａ環は、ベンゼン環、及び１個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するＡ環原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−（Ｌ１）ｏ−（Ｌ２）ｐ−は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−又は−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、各Ｒ４は、それぞれ水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
ｍは、１、２又は３である、
請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｍは１又は２であり、各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、及びトリクロロメチル基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するＡ環原子と共に、５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、さらに１個のカルボニル基を形成してもよい、
請求項１〜２及び４〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−（Ｌ１）ｏ−（Ｌ２）ｐ−は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、ここで、各Ｒ４は、それぞれ水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
ｍは、１、２又は３である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−（Ｌ１）ｏ−（Ｌ２）ｐ−は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、ここで、各Ｒ４は、それぞれ水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
ｍは、１、２又は３である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−（Ｌ１）ｏ−（Ｌ２）ｐ−は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−又は−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、各Ｒ４は、それぞれ水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
ｍは、１、２又は３である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍは１又は２であり、各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、及びトリクロロメチル基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、さらに１個のカルボニル基を形成してもよい、
請求項３及び８〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、且つ、各Ｒ８は、それぞれ独立にＣ１−３ハロアルキル基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、又はピロリジンを形成する、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
−（Ｌ１）ｏ−（Ｌ２）ｐ−は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びＯ又はＮから選ばれるヘテロ原子を１個含有するＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、且つ、各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる、
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
次式：
【化６５】
0006758374.tif 000069
0006758374.tif 000070
で表される化合物からなる群より選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物と、１種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いは請求項１７に記載の医薬組成物の、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌の治療薬の製造における使用。
【請求項１９】
前記ＩＤＨ２突然変異は、ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ突然変異又はＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ突然変異である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌は、膠芽細胞腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、及び血管性免疫芽球性非ホジキンリンパ腫からなる群より選ばれる、請求項１８又は１９に記載の使用。
【請求項２１】
ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌の治療に用いるための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いは請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＩＤＨ２突然変異は、ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ突然変異又はＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ突然変異である、請求項２１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いは医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌は、膠芽細胞腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、及び血管性免疫芽球性非ホジキンリンパ腫からなる群より選ばれる、請求項２１又は２２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いは医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は２０１５年０７月３０日に中華人民共和国国家知的財産局に出願された出願番号が２０１５１０４６１１３０．Ｘである中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、該出願の全文を引用により本願に組み込む。
【０００２】
（技術分野）
本発明は医薬分野に関し、具体的には、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌を治療するための活性化合物及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＩＤＨはイソクエン酸デヒドロゲナーゼの略語であり、細胞内のトリカルボン酸サイクルにおける最も重要な鍵酵素であり、イソクエン酸の酸化的脱カルボキシル化による２−オキソグルタレート（すなわち、ａ−ケトグルタル酸）の生成を触媒できる。研究をした結果、複数種の腫瘍（例えば、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病等）にＩＤＨ突然変異が存在し、突然変異部位が触媒中心にあるアルギニン残基（ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ、ＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ）であることが見出された。突然変異後のＩＤＨは、ａ−ケトグルタル酸（ａ−ＫＧ）から２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）への変換に対する触媒するという新しい能力を持つようになる。研究から明らかなように、ａ−ケトグルタル酸と２−ヒドロキシグルタル酸は構造が類似しており、２−ＨＧはａ−ＫＧと競合することによって、ａ−ＫＧ依存性酵素の活性を低下させて、クロマチンの高度メチル化を招き、このような過剰メチル化は正常な細胞分化に影響を与えて、未成熟細胞の過剰な増殖を引き起こし、さらに発癌すると考えられる。
【０００４】
Ａｇｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、２０１３年にＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ阻害剤ＡＧＩ−６７８０（Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３，３４０，６２２−６２６）とＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ阻害剤ＡＧＩ−５１９８（Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３、３４０、６２６−６３０）が報告されており、また、ＷＯ２０１５０１７８２１には、もう１種のＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ阻害剤ＡＧ−２２１が開示されている。ＡＧＩ−６７８０及びＡＧＩ−５１９８は、それぞれ、通常のＩＤＨ２及びＩＤＨ１突然変異体を持っている細胞における２−ＨＧの生成を阻害できる。２−ＨＧの生成を阻害できる以外、このような分子は、培養物における異常に増殖したヒト癌細胞の分化を誘導できる。ＩＤＨ２突然変異体を持っている白血病細胞をＡＧＩ−６７８０で治療する場合も、ＩＤＨ１突然変異体を持っている神経膠腫細胞をＡＧＩ−５１９８で治療する場合も、細胞中の成熟マーカーの発現増加を引き起こす。また、細胞培養物をＡＧＩ−５１９８で処理しても、腫瘍移植マウスにＡＧＩ−５１９８を経口投与しても、神経膠腫細胞の成長速度を抑制できることは、研究者によって裏付けられた。
【発明の概要】
【０００５】
一態様によれば、本発明は一般式Ｉで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物を提供する。
【化１】
0006758374.tif 000002
（式中、
Ａ環は、ベンゼン環、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員ヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するＡ環原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
各Ｒ３は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
各Ｒ４は、それぞれ独立に水素、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ、且つ、Ｌ１及びＬ２は異なり、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
ｍ及びｎは、独立に１、２又は３であり、且つ
ｏ及びｐは、それぞれ独立に０及び１から選ばれるが、それらが同時に０であってはならない）
【０００６】
他の態様によれば、本発明は一般式ＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物を提供する。
【化２】
0006758374.tif 000003
（式中、
Ａ環は、ベンゼン環、及びＮ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するＡ環原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ、且つ、Ｌ１及びＬ２は異なり、各Ｒ４は水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
ｍは１、２又は３であり、且つ
ｏ及びｐは、それぞれ独立に０及び１から選ばれるが、それらが同時に０であってはならない）
【０００７】
他の態様によれば、本発明は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物を提供する。
【化３】
0006758374.tif 000004
（式中、
Ｘは、ＣＨ及びＮから選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ、且つ、Ｌ１及びＬ２は異なり、各Ｒ４は水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
ｍは１、２及び３又は３であり、且つ
ｏ及びｐは、それぞれ独立に０及び１から選ばれるが、それらが同時に０であってはならない）
他の態様によれば、本発明は、一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物と、１種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
他の態様によれば、本発明は、一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いはそれらの医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌の治療方法を提供する。
【０００９】
他の態様によれば、本発明は、一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いはそれらの医薬組成物の、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌の治療薬の製造における使用を提供する。
【００１０】
他の態様によれば、本発明は、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌を治療するための一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いはそれらの医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態では、前記ＩＤＨ２突然変異はＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ突然変異又はＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ突然変異である。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態では、前記ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌は、膠芽細胞腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、及び血管性免疫芽球性非ホジキンリンパ腫からなる群より選ばれる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、それぞれ開示された実施形態を全体的に理解するために、具体的な詳細を含んで説明したが、当業者は、これらの詳細の一部又は複数の部分を用いずに他の方法、部品、材料などを用いても、これらの実施形態を達成することができると理解すべきである。
【００１４】
本明細書および添付の特許請求の範囲の全てにわたって、特に断らない限り、「含む／含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」のような用語、およびその英語の変形（例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、いずれも開放（オープンエンド）式の、包含式の意味、すなわち「…を含むがこれらに限定されない」として解釈されるべきである。
【００１５】
本明細書にわたって記載された「一実施形態」又は「実施形態」、あるいは「別の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」とは、少なくとも１つの実施形態に、該実施形態に記載の関連する具体的な参照要素、構造、又は特徴を含むことを意味する。したがって、明細書の全体にわたって異なる位置に記載の「一実施形態において」、「実施形態において（実施形態では）」、「他の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」という語句は、必ずしも同じ実施形態を指すことではない。また、具体的な要素、構造又は特徴は、任意の適切な方式で１つ以上の実施形態の中に組み合せられる。
【００１６】
本発明の明細書および添付の特許請求の範囲に用いられた単数形の冠詞「一」、「１つ（の）」、「１個（の）」（英語の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などに相当する）は、特に断らない限り、複数の対象（オブジェクト）が含まれていると理解すべきである。したがって、例えば、前記「触媒」が含まれる反応には、１種の触媒、又は２種以上の触媒が含まれている。また、用語「又は（若しくは／或いは）」などは、特に断らない限り、通常「及び／又は」の意味を含んで用いられる。
【００１７】
定義
他に断らない限り、本明細書に用いられる下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある１つの特定の用語やフレーズは、特に定義されない場合、不明確又は不明瞭であるべきではなく、通常の意味意味とが理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、その対応の商品又はその活性成分を示すことである。
【００１８】
用語「任意に／必要に応じて…してもよい」などは、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生していない可能性もあることを意味し、該記載は、前記の事情や状況が発生したことも、発生していないことも含む。例えば、エチル基が「必要に応じて」ハロゲンで「置換されてもよい」とは、エチル基がハロゲンで置換されていない（ＣＨ２ＣＨ３）、一置換された（例えば、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、多置換された（例えば、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２など）、または全置換された（ＣＦ２ＣＦ３）ものであってもよいことを意味する。１つ以上の置換基を含む任意の基について、任意の空間的に存在し得ない及び／又は合成し得ない置換や置換モードを導入することにならないことは、当業者にとって理解されるべきである。
【００１９】
本明細書に記載のＣｍ−ｎとは、該部分においてｍ〜ｎ個の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、該シクロアルキル基が３〜１０個の炭素原子を有することを意味する。「Ｃ０−６アルキリデン基」は、該アルキリデン基が０〜６個の炭素原子を有することを意味し、該アルキリデン基が０個の炭素原子を有する場合、該基は結合になる。
【００２０】
本明細書における数字範囲とは、所定範囲における各整数を意味する。例えば「Ｃ１−１０」とは、該基に１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子又は１０個の炭素原子を有してもよいことを意味する。
【００２１】
用語「置換され／置換される」とは、特定原子の電子価状態が正常であり且つ置換された化合物が安定的なものであればよく、特定原子における任意の１個以上の水素原子が置換基で置換されることを意味する。置換基がケト基（すなわち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置換され、ケトン置換がアリール基に発生しないことを意味する。
【００２２】
任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成や構造に１回以上現れる場合、その各状況における定義がそれぞれ独立している。そのため、例えば、１個の官能基は０〜２個のＲで置換される場合、前記官能基は、必要に応じて多くとも２個のＲで置換されてもよく、且つ各状況におけるＲは、いずれも独立して選択肢を持っている。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許可される。
【００２３】
特に断らない限り、用語「ヘテロ」はヘテロ原子やヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含有する原子団）、すなわち、炭素と水素を除く原子やこれらの原子を含有する原子団を意味し、ヘテロ原子は独立に酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、ゲルマニウム、アルミニウム、ホウ素からなる群より選ばれる。２個以上のヘテロ原子が現れた実施形態では、前記２個以上のヘテロ原子が互いに同じであってもよく、或いは前記２個以上のヘテロ原子における一部又は全部が互いに異なってもよい。
【００２４】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれかの基を意味する。
用語「ヒドロキシ（基）／水酸基」とは−ＯＨを意味する。
用語「カルボキシ／カルボキシル（基）」とは−ＣＯＯＨを意味する。
用語「シアノ（基）」とは−ＣＮを意味する。
用語「アミノ（基）」とは−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）２を意味し、アミノの具体例としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ２Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２５】
用語「アルキル（基）」とは、炭素原子及び水素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。前記特定のアルキル基はその全ての異性体形式を含み、例えば、プロピル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２を含み、例えば、ブチル基は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を含む。用語「Ｃ１−８アルキル（基）」とは、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「Ｃ１−６アルキル（基）」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「Ｃ１−４アルキル（基）」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「Ｃ１−３アルキル（基）」とは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。前記「アルキル（基）」、「Ｃ１−８アルキル（基）」、「Ｃ１−６アルキル（基）」、「Ｃ１−４アルキル（基）」又は「Ｃ１−３アルキル（基）」は、置換されていなくてもよく、ヒドロキシル基、ハロゲン又はアミノ基から選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００２６】
用語「アルケニル（基）」とは、２〜１２個の炭素原子を有するとともに１個以上の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基が挙げられる。アルケニル基の具体例としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、２−ブテニル基及び３−ヘキセニル基が挙げられるが、これらに限定されない。二重結合炭素のいずれか一方は、必要に応じてアルケニル置換基の付着点としてもよい。
【００２７】
用語「シクロアルキル環」とは、炭素原子及び水素原子のみからなる単環式の飽和脂肪族炭化水素環を意味する。
【００２８】
用語「シクロアルキル（基）」とは、炭素原子及び水素原子のみからなる単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、Ｃ３−２０シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのようなＣ３−６シクロアルキル基が挙げられる。前記シクロアルキル基は、置換されていなくても置換されてもよく、前記置換基は、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、ハロゲン、スルホニル基、スルフィニル基、ホスホリル基及びヒドロキシル基等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２９】
用語「ヘテロ芳香環」とは、５〜１２個の環原子、例えば５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の環原子（その中で、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選ばれる環原子を１、２、３又は４個有し、残りの環原子はＣであり、且つ、完全に共役なπ−電子系を持つ）を有する単環又は縮合環を意味する。
【００３０】
用語「ヘテロアリール（基）」とは、「ヘテロアリール環」分子から１個の水素原子を除去して残った基であり、ヘテロアリール基は、置換されていなくも置換されてもよく、前記置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボニル基及びヘテロ脂環式基等が挙げられるが、それらに限定されない。非置換ヘテロアリール基の非限定的な具体例として、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、プテリジニル基等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
用語「ヘテロ脂環」とは、３〜１２個の環原子、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の環原子（そのうちの１個若しくは２個の環原子はＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｎ（ただし、ｎは０、１又は２である）からなる群より選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである）を有する単環又は縮合環である。このような環は飽和又は不飽和のもの（例えば、１個以上の二重結合を有する）であってもよいが、完全に共役なπ−電子系を持っていない。３員の飽和ヘテロ脂環の具体例としては、
【化４】
0006758374.tif 000005
が挙げられるが、それらに限定されず、４員の飽和ヘテロ脂環の具体例としては、
【化５】
0006758374.tif 000006
が挙げられるが、それらに限定されず、５員の飽和ヘテロ脂環の具体例としては、
【化６】
0006758374.tif 000007
が挙げられるが、それらに限定されず、６員の飽和ヘテロ脂環の具体例には
【化７】
0006758374.tif 000008
が挙げられるが、それらに限定されず、７員の飽和ヘテロ脂環の具体例としては、
【化８】
0006758374.tif 000009
が挙げられるが、それらに限定されず、５員の不飽和ヘテロ脂環の具体例としては、
【化９】
0006758374.tif 000010
が挙げられるが、それらに限定されず、６員の不飽和ヘテロ脂環の具体例としては、
【化１０】
0006758374.tif 000011
が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
用語「ヘテロ脂環式基」とは、「ヘテロ脂環」分子から１個の水素原子を除去して残った基を意味し、ヘテロ脂環式基は置換されていなくてもよく、又はその水素原子が置換基で置換されてもよく、前記置換基は、アルキル基、アルコキシ基、＝Ｏ、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、アミノ基、ハロゲン又はヒドロキシル基等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギーやほかの問題又は合併症を引き起こすことなく、ヒトや動物の組織に接触して使用することができ、合理的なベネフィット／リスク比を有することを意味する。
【００３４】
用語「薬学的に許容される担体」とは、生体に対して顕著な刺激作用がなく、且つ該活性化合物の生物学的活性や性能を損なうことのない担体を意味する。「薬学的に許容される担体」とは、活性成分とともに投与されて、活性成分の投与に寄与する不活性物質を意味し、国家食品薬品監督管理部門により許可されるヒトや動物（例えば家畜）への使用を許容可能な任意の流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味補強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤が挙げられるが、それらに限定されない。前記担体の非限定的な具体例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖と各種の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリグリコールが挙げられる。担体（キャリア）についての他の情報としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、  ２１ｓｔ  Ｅｄ．、  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２００５）を参照すればよく、該文献の内容は援用により本明細書に組み込まれる。
【００３５】
用語「賦形剤」は、通常、有効な医薬組成物の調製に必要な担体、希釈剤及び／又は媒体を意味する。
【００３６】
薬物又は薬理学的活性剤に対して、用語「有効量」又は「治療有効量」とは、毒性がないとともに、望ましい効果を達成するのに十分な薬物又は薬剤の投与量を意味する。本発明に係る経口剤形に対して、医薬組成物における１種の活性物質の「有効量」とは、該組成物における別の活性物質と併用するときに、望ましい効果を達成するのに必要な投与量を意味する。有効量の決定は、使用者によって異なり、個体（対象）の年齢や一般的な状況に依存し、さらに具体的な活性物質にも依存し、個別のケースにおいて、適切な有効量は当業者により通常の試験を通じて決定されてもよい。
【００３７】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、標的の不調（障害）、病気や病症を効果的に治療可能な化学実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）を意味する。
【００３８】
用語「患者」又は「個体（対象）」は、ヒトと動物とを含み、例えば、哺乳類（例えば、霊長類、牛、馬、豚、犬、猫、マウス、ラット、兎、ヤギ、ヒツジ及び家禽類等）が挙げられる。
【００３９】
一般式の化合物
本発明の一態様によれば、下記一般式Ｉで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物を提供する。
【化１１】
0006758374.tif 000012
（式中、
Ａ環は、ベンゼン環、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員ヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するＡ環原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、前記５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
各Ｒ３は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
各Ｒ４は、それぞれ独立に水素、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、該３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ、且つ、Ｌ１及びＬ２は異なり、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
ｍ及びｎは、独立に１、２又は３であり、且つ
ｏ及びｐは、それぞれ独立に０及び１から選ばれるが、それらが同時に０であってはならない）
【００４０】
本発明の他の態様によれば、下記一般式ＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物を提供する。
【化１２】
0006758374.tif 000013
（式中、
Ａ環は、ベンゼン環、及びＮ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するＡ環原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、該５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、該３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ、且つ、Ｌ１及びＬ２は異なり、各Ｒ４は水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
ｍは１、２又は３であり、且つ
ｏ及びｐは、それぞれ独立に０及び１から選ばれるが、それらが同時に０であってはならない）
【００４１】
本発明の他の態様では、下記一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物を提供する。
【化１３】
0006758374.tif 000014
（式中、
ＸはＣＨ及びＮから選ばれ、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、該５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、該３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ、且つ、Ｌ１及びＬ２は異なり、各Ｒ４は水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
ｍは、１、２又は３であり、且つ
ｏ及びｐは、それぞれ独立に０及び１から選ばれるが、それらが同時に０であってはならない）。
本発明の一実施形態において、好ましくは、一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物であり、ただし、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、該５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、該３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−（Ｌ１）ｏ−（Ｌ２）ｐ−は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、ここで、各Ｒ４は、それぞれ水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
ｍは、１、２又は３である）
【００４２】
本発明の一実施形態において、好ましくは一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物であり、ただし、
各Ｒ１は独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、該５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、該３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−（Ｌ１）ｏ−（Ｌ２）ｐ−は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、ここで、各Ｒ４は水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
ｍは、１、２又は３である。
【００４３】
本発明の一実施形態において、好ましくは、一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物であり、ただし、
各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロ脂環を形成し、該５〜７員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて１個又は２個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
Ｒ２は、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環を形成し、該３〜７員のシクロアルキル環又は３〜７員のヘテロ脂環は、必要に応じてＣ１−６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−（Ｌ１）ｏ−（Ｌ２）ｐ−は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−又は−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、各Ｒ４は、それぞれ水素及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、
各Ｒ８及び各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
ｍは、１、２又は３である。
【００４４】
本発明の一実施形態において、好ましくは、一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物であり、ただし、ｍは１又は２であり、各Ｒ１は、それぞれ独立にハロゲン、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、及びトリクロロメチル基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、５〜７員のヘテロ脂環を形成し、該５〜７員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、さらに１個のカルボニル基を形成してもよい。より好ましくは、ｍは１又は２であり、各Ｒ１は、それぞれ独立にフッ素及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する２個のＲ１基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、５員の窒素含有ヘテロ脂環を形成し、該５員の窒素含有ヘテロ脂環におけるメチレン基は、さらに１個のカルボニル基を形成してもよい。
【００４５】
本発明の一実施形態において、好ましくは、一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物であり、ただし、Ｒ２は、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、各Ｒ８は、それぞれ独立にＣ１−３ハロアルキル基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる。より好ましくは、Ｒ２はフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、及びピリジル基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ８で置換されてもよく、各Ｒ８は、それぞれ独立にトリフルオロメチル基及びメチル基から選ばれる。
【００４６】
本発明の一実施形態において、好ましくは、一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物であり、ただし、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ピロリジンを形成する。より好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素、フッ素、アミノ基、メチル基、及びエチル基からなる群より選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパン、シクロブタン又はピペリジンを形成する。
【００４７】
本発明の一実施形態において、好ましくは、一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物であり、ただし、−（Ｌ１）ｏ−（Ｌ２）ｐ−は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４８】
本発明の一実施形態において、好ましくは、一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物であり、ただし、Ｒ７はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びＯ又はＮから選ばれるヘテロ原子を１個含有するＣ３−６ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて１個又は複数個のＲ９で置換されてもよく、各Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる。より好ましくは、Ｒ７はエチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基、及びアゼチジニル基からなる群より選ばれ、且つ、１〜３個のＲ９で置換されてもよく、各Ｒ９は、それぞれ独立にフッ素、ヒドロキシル基、シアノ基、及びメチル基からなる群より選ばれる。
【００４９】
本発明の一実施形態において、好ましくは、下記化合物：
【化１４】
0006758374.tif 000015
0006758374.tif 000016
及びその薬学的に許容される塩又は水和物である。
【００５０】
一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物の薬学的に許容される塩として、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機アルカリと形成する塩、無機酸と形成する塩、有機酸と形成する塩、塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸と形成する塩等が挙げられる。金属塩の非限定的な具体例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩等、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩のようなアルカリ土類金属塩等、アルミニウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機アルカリと形成する塩の非限定的な具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等と形成する塩が挙げられるが、これらに限定されない。無機酸と形成する塩の非限定的な具体例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等と形成する塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸と形成する塩の非限定的な具体例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、蓚酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と形成する塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩基性アミノ酸と形成する塩の非限定的な具体例としては、アルギニン、リシン、オルニチン等と形成する塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸性アミノ酸と形成する塩の非限定的な具体例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等と形成する塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本発明に係る薬学的に許容される塩は、酸基（酸根）又は塩基性基を含む母体化合物を用いて通常の化学方法により合成できる。一般的に、このような塩の製造方法は、水又は有機溶剤或いは両方の混合物において、遊離酸又は遊離塩基としての化合物と化学量論による適切な塩基又は酸とを反応させて製造することである。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水媒体が好ましい。
【００５２】
本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物は、非溶媒和形態又は溶媒和形態（水和物形態を含む）として存在可能である。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と相当しており、いずれも本発明の範囲に属する。本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物は、多形形態又は無定形形態として存在できる。
【００５３】
本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体及び単一の異性体はいずれも本発明の範囲に属する。
【００５４】
本発明に係るラセミ体、ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｓｃａｌｅｍｉｃ  又はエナンチオマー的に純粋な化合物のグラフィック方法は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０によるものである。特に明記しない限り、ウェッジ結合と点線結合により１つの立体中心の絶対配置を示す。本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物はオレフィン二重結合又はほかの幾何学的非対称中心を有する場合、特に断らない限り、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、互変異性体の形態はいずれも本発明の範囲に属する。
【００５５】
本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物は特定の幾何又は立体異性体形態を有してもよい。本発明に係るこのような化合物は、シスとトランス異性体、（−）−と（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−と（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物とほかの混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物を含み、このような混合物はいずれも本発明の範囲に属する。アルキル基等の置換基に別の不斉炭素原子が存在してもよい。このような異性体及びそれらの混合物もいずれも本発明の範囲に属する。
【００５６】
キラル合成、キラル試薬又はその他の通常の技術によって光学活性を有する（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体と、Ｄ及びＬ異性体とを製造できる。本発明に係るある化合物のエナンチオマーを製造しようとするとき、不斉合成又はキラル助剤による誘導作用によって製造でき、得られたジアステレオマー混合物を分離して、基の開裂を促進して、所望した純粋なエナンチオマーを得る。又は、分子中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）が含まれる場合、適切な光学活性を有する酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に当業者が公知する段階的結晶化法又はクロマトグラフィ法によってジアステレオマーを分割して、純粋なエナンチオマーを回収する。また、通常、エナンチオマーとジアステレオマーの分離はクロマトグラフィ法により行われ、前記クロマトグラフィ法は、キラル固定相が使用されており、且つ、化学的誘導法と組み合わせてもよい（例えば、アミンからカルバメートを生成する）。
【００５７】
本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物は、該化合物を構成する１個以上の原子に非自然な割合の原子同位体を含ませてもよい。例えば、放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）で化合物を標識してもよい。本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物のすべての同位体構成の変換は、放射性を問わず、いずれも本発明の範囲に属する。
【００５８】
本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物或いはその薬学的に許容される塩又は水和物は、ＩＤＨ２酵素に対して優れた阻害活性を有し、且つ、生体内代謝レベルが良好で、インビボ半衰期が非常に長いため、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌の治療薬として期待できる。
【００５９】
医薬組成物
本発明の他の態様では、一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物と、１種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明に係る医薬組成物はさらに１種以上の付加的な治療剤を含んでもよい。
【００６０】
本発明に係る医薬組成物は、本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物或いはその薬学的に許容される塩又は水和物と、薬学的に許容される適切な担体又は賦形剤とを組み合わせることで製造でき、例えば、固体、半固体、液体又は気体の製剤、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤、座薬、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア及びエアロゾル等として調製できる。
【００６１】
本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いはそれらの医薬組成物を投与するための代表的な方法は、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、経腸投与、又は、局所投与、経皮投与、吸入投与、非経口投与、舌下投与、膣内投与、経鼻投与、眼内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６２】
本発明に係る医薬組成物等は、例えば通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法等の当業者に公知されている方法により製造できる。
【００６３】
経口投与の場合、本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物と、当業者が公知する薬学的に許容される担体又は賦形剤とを混合して該医薬組成物を調製できる。このような担体又は賦形剤は、本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物を用いて、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、懸濁剤等を製造し、患者への経口投与に用いる。
【００６４】
通常の混合法、充填法や打錠法によって固体経口組成物が製造できる。例えば、前記本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物或いはその薬学的に許容される塩又は水和物と固体賦形剤とを混合して、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、必要に応じて他の適切な助剤を加えて、次に該混合物を加工して粒子にして、錠剤又は糖衣剤のコアを得る方法によって得られ得る。適切な助剤は、粘着剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤又は矯味剤等が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、微結晶セルロース、グルコース溶液、アラビアガム粘液、ゼラチン溶液、蔗糖及び澱粉糊；タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸；乳糖、蔗糖、澱粉、マンニトール、ソルビトール又はリン酸二カルシウム；シリカ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン等が挙げられる。薬剤の分野の周知の方法によって、必要に応じて糖衣錠のコアに対してコーティングしてもよく、特に腸溶コーティングを用いる。
【００６５】
本発明に係る医薬組成物は、さらに、例えば、適切な単位剤形となる無菌液剤、懸濁液や凍結乾燥製品での非経口投与のために適用されてもよい。適切な賦形剤、例えば充填剤、緩衝剤や界面活性剤を用いて、非経口投与に適する剤形を製造できる。
【００６６】
医薬使用
本発明の他の態様では、一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いはそれらの医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌の治療方法を提供する。
【００６７】
また、本発明の他の態様では、一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いはそれらの医薬組成物の、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌の治療薬の製造における使用を提供する。
【００６８】
また、本発明の他の態様では、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌の治療に用いるための、一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いはそれらの医薬組成物を提供する。
【００６９】
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＩＤＨ２突然変異はＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ突然変異又はＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ突然変異である。
【００７０】
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌は、膠芽細胞腫（神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌又は血管性免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）からなる群より選ばれる。好ましい実施形態において、治療対象となる癌は、神経膠腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、軟骨肉腫、又は血管性免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）等であり、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は肉腫を含む。
【００７１】
本発明の前記一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いはそれらの医薬組成物は、任意の適用できる経路と方法により投与でき、例えば、経口又は非経口（例えば、静脈内）投与が可能である。本発明の前記一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いはそれらの医薬組成物は、それを必要とする対象（個体）に治療有効量で投与される。一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物の投与量は、約０．０００１〜２０ｍｇ／Ｋｇ体重／日、例えば０．００１〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重／日である。
【００７２】
本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物或いはその薬学的に許容される塩又は水和物の投与頻度は、患者対象のニーズにより決められ、例えば、１日に１回又は２回、又は１日に複数回投与する。断続的に投与してもよく、例えば、複数日の期間において、一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物の１日投与量を患者に投与し、続いて複数日の期間又はより長い期間において、一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物の１日投与量を患者に投与しないようにする。
【００７３】
製造
本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物は、当業者にとってよく知られた複数種の合成方法によって製造でき、下記実施形態と、下記実施形態及びほかの化学合成方法の組み合わせによる実施形態と、当業者にとってよく知られた均等な形態とを含み、好ましい実施形態はいずれも本発明の実施例が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７４】
本発明の具体的な実施案における化学反応は適切な溶媒において行われものであり、前記溶媒は本発明の化学変化及び所望の試薬や材料に適用しなければならない。本発明に係る一般式Ｉ、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＩで表される化合物を製造するために、当業者が従来の実施形態に基づいて合成ステップ又は反応スキームを変更したり選択したりする場合がある。
【００７５】
本発明に係る一般式ＩＶで表される化合物は、有機合成分野の当業者が下記スキームを介して本分野の標準方法により製造できる。
【化１５】
0006758374.tif 000017
ただし、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及びｍの定義は一般式ＩＩＩで表される化合物と同様であり、
【化１６】
0006758374.tif 000018
４−ブロモヨードベンゼンをブロモジフルオロ酢酸エチルで置換して化合物１−２を得、化合物１−２をニトロ化反応させて化合物１−３を得、化合物１−３の臭素原子がＲ２基で置換されると同時に酢酸エステルが加水分解して化合物１−４を得、化合物１−４をアミド化反応させて化合物１−５を得、化合物１−５を還元反応させて化合物１−６を得、化合物１−６と置換したイソシアネートとを反応させて一般式ＩＶの化合物を得る。
【００７６】
本発明に係る一般式Ｖで表される化合物は、有機合成分野の当業者が下記スキームを介して本分野の標準方法により製造できる。
【化１７】
0006758374.tif 000019
ただし、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍの定義は一般式ＩＩＩで表される化合物と同様であり、
【化１８】
0006758374.tif 000020
化合物２−１を加水分解反応させて化合物２−２を得、化合物２−２をニトロ化反応させて化合物２−３を得、化合物２−３をアミド化反応させて化合物２−４を得、化合物２−４の臭素原子がＲ２基で置換されて２−５を得、化合物２−５を還元反応させて化合物２−６を得、化合物２−６と置換したイソシアネートとを反応させて一般式Ｖの化合物を得る。
【００７７】
本発明に係る式ＶＩの化合物は、有機合成分野の当業者が下記スキームを介して本分野の標準方法により製造できる。
【化１９】
0006758374.tif 000021
【化２０】
0006758374.tif 000022
【００７８】
化合物３−１と３−チオフェンボロン酸を反応させて化合物３−２を得、化合物３−２を加水分解反応させて化合物３−３を得、化合物３−３とシクロプロピルアミンとを反応させて化合物３−４を得、化合物３−４を還元反応させて化合物３−５を得、化合物３−５と３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートとを尿素生成反応させて式ＶＩの化合物を得る。
【００７９】
本発明に係る一般式ＶＩＩの化合物は、有機合成分野の当業者が下記スキームを介して本分野の標準方法により製造できる。
【化２１】
0006758374.tif 000023
ただし、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びｍの定義は一般式ＩＩＩで表される化合物と同様であり、
【化２２】
0006758374.tif 000024
【００８０】
化合物４−１の臭素原子がＲ２基で置換されて化合物４−２を得、化合物４−２を還元反応させて化合物４−３を得、化合物４−３と置換したイソシアネートとを反応させて化合物４−４を得、化合物４−４とＲ７置換したアミンとを反応させて一般式ＶＩＩの化合物を得る。
【００８１】
本発明に係る式ＶＩＩＩの化合物は、有機合成分野の当業者が下記スキームを介して本分野の標準方法により製造できる。
【化２３】
0006758374.tif 000025
【化２４】
0006758374.tif 000026
【００８２】
４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸を還元反応させて化合物５−２を得、化合物５−２とメタンスルホニルクロリドをエステル化反応させて化合物５−３を得、化合物５−３とチオ酢酸カリウムをチオ反応させて化合物５−４を得、化合物５−４とＮ−クロロスクシンイミドを反応させて塩化スルホニル生成物５−５を生成し、化合物５−５とシクロプロピルアミンを反応させて化合物５−６を得、化合物５−６と３−チオフェンボロン酸を反応させて化合物５−７を得、化合物５−７を還元反応させて化合物５−８を得、化合物５−８と３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートとを尿素生成反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得る。
【００８３】
本発明に係る一般式ＩＸの化合物は、有機合成分野の当業者が下記スキームを介して本分野の標準方法により製造できる。
【化２５】
0006758374.tif 000027
ただし、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｌ２及びｍの定義は一般式ＩＩＩで表される化合物と同様であり、
【化２６】
0006758374.tif 000028
【００８４】
化合物６−１の臭素原子がＲ２基で置換されて化合物６−２を得、化合物６−２とｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドとを反応させて化合物６−３を得、化合物６−３のイミノ基が還元されて化合物６−４を得、化合物６−４のスルホンアミド基が加水分解して化合物６−５を得、化合物６−５をアミド化反応させて、化合物６−６を得、化合物６−６を還元反応させて化合物６−７を得、化合物６−７と置換したイソシアネートとを反応させて一般式ＩＸの化合物を得る。
【００８５】
実施例
以下の具体的な実施例は、当業者が本発明を明瞭に把握して実施できるようにすることを目的とし、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の例示的な説明と典型的な代表に過ぎない。当業者であれば、本発明の化合物を合成できるほかの合成方法があり、以下は非限定的な実施例に過ぎないことが理解されるべきである。
【００８６】
酸化又は加水分解が発生しやすい原料について、すべての操作は窒素ガス保護下で行われる。特に明記しない限り、本発明に使用される原料はすべて精製せずに市販品として直接使用される。
【００８７】
カラムクロマトグラフィには、青島化学工業有限公司製のシリカゲル（２００−３００メッシュ）が使用される。薄層クロマトグラフィには、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製のプレプレート（シリカゲル６０  ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）が使用される。キラル化合物の分離とエナンチオマー過剰値（ｅｅ）の測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ  １２００  ｓｅｒｉｅｓ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、O４．６×２５０ミリメートル、５μｍ、３０℃）が使用される。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲＳ−４００核磁気共鳴装置を用いて測定を行い、液体クロマトグラフィ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、ＦＩＮＮＩＧＡＮ  Ｔｈｅｒｍｏ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ  １２００  ｓｅｒｉｅｓ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、O４．６×５０ｍｍ、５μｍ、３５℃）が使用され、ＥＳＩ（＋）イオンモードが採用されている。
【００８８】
実験部分
実施例１：Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
一般的な合成法：
【化２７】
0006758374.tif 000029
【００８９】
ステップ１：  ２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
撹拌しながら、銅粉（８．９９ｇ、１４１．５ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）の混合液にブロモジフルオロ酢酸エチル（１４．３５ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で１．５時間撹拌し続けた。上記混合液に４−ブロモヨードベンゼン（１０．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、室温で２４時間反応させ続けた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入して、酢酸エチルで抽出し（２５０ｍＬ×３）、有機相を併合して、有機相を飽和食塩水で洗浄し（２５０ｍＬ×３）無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８．０ｇ、収率８１．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ＝  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｍ，  ３Ｈ）。
【００９０】
ステップ２：  ２−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
０℃で、２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の硫酸（５０ｍＬ）溶液に発煙硝酸（４．０ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、０℃で１．０時間反応させ続けた。反応液を氷水に注入して、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を併合して、有機相を水で洗浄し（１５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、２−（３−ニトロ−４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３．９ｇ、収率８４．０８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ＝  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２１（ｍ，  ３Ｈ）。
【００９１】
ステップ３：  ２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）酢酸
窒素ガス保護下で、２−（３−ニトロ−４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３．９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（２．３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合液に加えた。該混合物を８０℃で８時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を捨てて、水相に対して希塩酸（２Ｍ）でｐＨ５に調整して、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）酢酸（３．６４０ｇ、収率１００％）を得た。
【００９２】
ステップ４：  Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）アセトアミド
シクロプロピルアミン（５７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）酢酸（２００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７３．２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を５０℃で３．０時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５３ｍｇ、収率６７．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ＝  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  -  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．９，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  -  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【００９３】
ステップ５：  ２−（３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロアセトアミド
Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（１２８．４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２３．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合液に加えた。該混合物を７０℃で０．５時間反応させた後、室温まで冷却させた。ろ過して、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて除去し、２−（３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロアセトアミド（１４０ｍｇ、収率１００％）を得た。
【００９４】
ステップ６：  Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【化２８】
0006758374.tif 000030
【００９５】
２−（３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロアセトアミド（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（３５．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌した。反応液を直接にシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミド（６８．３ｍｇ、収率８５．０１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ＝  ９．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｍ，３Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【００９６】
実施例２：  ２，２−ジフルオロ−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化２９】
0006758374.tif 000031
【００９７】
実施例１の合成方法によって、２，２−ジクロロ−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ＝  ９．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  −  ７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  −  ７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【００９８】
実施例３：  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【化３０】
0006758374.tif 000032
実施例１の合成方法によって、２，２−ジクロロ−Ｎ−イソプロピル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８  −  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【００９９】
実施例４：  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【化３１】
0006758374.tif 000033
実施例１の合成方法によって、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２，２−ジクロロ−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５  −  ７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１００】
実施例５：  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【化３２】
0006758374.tif 000034
実施例１の合成方法によって、２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−オキセタン）−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．３４  −  ７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１０１】
実施例６：  Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【化３３】
0006758374.tif 000035
実施例１の合成方法によって、Ｎ−（３−アゼチジン）−２，２−ジクロロ−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  −  ７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  −  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５  −  ７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７３  −  ４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１０２】
実施例７：  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【化３４】
0006758374.tif 000036
実施例１の合成方法によって、２，２−ジクロロ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  −  ７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７  −  ７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１０３】
実施例８：  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【化３５】
0006758374.tif 000037
【０１０４】
実施例１の合成方法によって、２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０１０５】
実施例９：  Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【化３６】
0006758374.tif 000038
【０１０６】
実施例１の合成方法によって、Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジクロロ−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０１０７】
実施例１０：  Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化３７】
0006758374.tif 000039
【０１０８】
実施例１の合成方法によって、Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジクロロ−２−（３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）アセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７４  −  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１０９】
実施例１１：  Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化３８】
0006758374.tif 000040
【０１１０】
実施例１の合成方法によって、Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジクロロ−２−（３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ＝  １２．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．７，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４  −  ０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１１１】
実施例１２：  Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−２−（２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４イル）アセトアミド
【化３９】
0006758374.tif 000041
【０１１２】
実施例１の合成方法によって、Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジクロロ−２−（２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４イル）アセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４６  （ｍ，３Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１１３】
実施例１３：  Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化４０】
0006758374.tif 000042
【０１１４】
実施例１の合成方法によって、Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｍ，３Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ，），  ２．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１１５】
実施例１４：  Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）プロピオンアミド
一般的な合成法：
【化４１】
0006758374.tif 000043
【０１１６】
ステップ１：  ２−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸
２−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合液に固体の水酸化リチウム一水和物（０．５６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４時間撹拌して、２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨ５に調整し、回転蒸発させて有機溶剤を除去し、得られた固体をろ過して水洗し、乾燥させて２−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（２．０ｇ、収率７４．８％）を得た。
【０１１７】
ステップ２：  ２−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸
２−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５０ｍＬ）に溶解して、０℃まで冷却させ、反応物に発煙硝酸（２．０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌して、混合物を氷水にゆっくりと加えて、固体を沈殿させてろ過し、乾燥させて２−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸（２．０ｇ、収率８３．６％）を得た。
【０１１８】
ステップ３：  ２−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルプロピオンアミド
シクロプロピルアミン（０．２５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を２−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の溶液に加えた。該混合物を５０℃で３時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、２−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルプロピオンアミド（０．６ｇ、収率５２．５％）を得た。
【０１１９】
ステップ４：  Ｎ−シクロプロピル−２−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）プロピオンアミド
窒素ガス保護下で、２−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルプロピオンアミド（０．６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（０．３７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合液に加えた。該混合物を９０℃で８時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、Ｎ−シクロプロピル−２−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）プロピオンアミド（０．５ｇ、収率８２．５％）を得た。
【０１２０】
ステップ５：  ２−（３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルプロピオンアミド
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）プロピオンアミド（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（４３３．０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４４０．０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合液に加えた。該混合物を７０℃で０．５時間反応させた後、室温まで冷却させた。ろ過して、固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて除去し、２−（３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルプロピオンアミド（３２５．０ｍｇ、収率７１．８％）を得た。
【０１２１】
ステップ６：  Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）プロピオンアミド
【化４２】
0006758374.tif 000044
【０１２２】
２−（３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルプロピオンアミド（８０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（７８．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌した。反応液を直接にシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）プロピオンアミド（６０．０ｍｇ、収率４５．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  −  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  −  ７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  −  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６０  −  ０．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４０  −  ０．２４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１２３】
実施例１５：  Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）プロピオンアミド
【化４３】
0006758374.tif 000045
【０１２４】
実施例１４の合成方法によって、Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）プロピオンアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  −  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．５８  −  ０．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４３  −  ０．３５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１２５】
実施例１６：  Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【化４４】
0006758374.tif 000046
【０１２６】
実施例１４の合成方法によって、Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  −  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  −  ６．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３  −  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１２７】
実施例１７：  Ｎ−シクロプロピル−１−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４５】
0006758374.tif 000047
【０１２８】
実施例１４の合成方法によって、Ｎ−シクロプロピル−１−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１２９】
実施例１８：  Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−（３−（３−（３−オキソイソインドール−５−イル）ウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）プロピオンアミド
【化４６】
0006758374.tif 000048
【０１３０】
実施例１４の合成方法によって、Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−（３−（３−（３−オキソイソインドール−５−イル）ウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）プロピオンアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８  −  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  −  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．５４  −  ０．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４１  −  ０．３３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１３１】
実施例１９：  Ｎ−シクロプロピル−１−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）シクロブタンカルボキサミド
【化４７】
0006758374.tif 000049
【０１３２】
実施例１４の合成方法によって、Ｎ−シクロプロピル−１−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）シクロブタンカルボキサミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０  −  ０．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４７  −  ０．３５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１３３】
実施例２０：  Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）ｔ−ブチルアミド
【化４８】
0006758374.tif 000050
【０１３４】
実施例１４の合成方法によって、Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）ｔ−ブチルアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３（ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１３５】
実施例２１：  ２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【化４９】
0006758374.tif 000051
【０１３６】
実施例１４の合成方法によって、２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アセトアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１２−８．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７８  -７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１３７】
実施例２２：  Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）ピペリジン−４−カルボアミド
【化５０】
0006758374.tif 000052
【０１３８】
実施例１４の合成方法によって、Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）ピペリジン−４−カルボアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１３９】
実施例２３：  Ｎ−シクロプロピル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンズアミド
【化５１】
0006758374.tif 000053
ステップ１：  ３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）安息香酸メチル
窒素ガス保護下で、４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．３０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（０．７７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合液に加えた。該混合物を９０℃で８時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）安息香酸メチル（１．１２ｇ、収率８５．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  −  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１４０】
ステップ２：  ３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）安息香酸
３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）安息香酸メチル（４９６．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合液に固体の水酸化リチウム一水和物（１５７．８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４時間撹拌して、２Ｍ希塩酸でｐＨ５に調整し、回転蒸発させて有機溶剤を除去し、得られた固体をろ過して水洗し、乾燥させて３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）安息香酸（４１６．０ｍｇ、収率８８．６％）を得た。
【０１４１】
ステップ３：  Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）ベンズアミド
シクロプロピルアミン（１９０．７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）安息香酸（４１６．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の溶液に加えた。該混合物を５０℃で３時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）ベンズアミド（４２５．７ｍｇ、収率８８．５％）を得た。
【０１４２】
ステップ４：  ３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−（チオフェン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）ベンズアミド（４２５．７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（４１３．３ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３９５．８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合液に加えた。該混合物を７０℃で０．５時間反応させた後、室温まで冷却させた。ろ過して、固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて除去し、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−（チオフェン−３−イル）ベンズアミド（３６４ｍｇ、収率９５．４％）を得た。
【０１４３】
ステップ５：  Ｎ−シクロプロピル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンズアミド
【化５２】
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３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−（チオフェン−３−イル）ベンズアミド（７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（７６．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌した。反応液を直接にシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、Ｎ−シクロプロピル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンズアミド（９１．０ｍｇ、収率７５．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  −  ７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．５６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１４４】
実施例２４：  １−（５−（１−（シクロプロピルアミノ）エチル）−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
一般的な合成法：
【化５３】
0006758374.tif 000055
【０１４５】
ステップ１：  １−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エタノン
窒素ガス保護下で、４−ブロモ−３−ニトロアセトフェノン（５００．０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（３１５．０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６０３．０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合液に加えた。該混合物を９０℃で８時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エタノン（４００．０ｍｇ、収率７９．０％）を得た。
【０１４６】
ステップ２：  １−（３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エタノン
１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エタノン（２４７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（２８０．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２６８．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合液に加えた。該混合物を７０℃で０．５時間反応させた後、室温まで冷却させた。ろ過して、固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて除去し、１−（３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エタノン（１００．０ｍｇ、収率４６．１％）を得た。
【０１４７】
ステップ３：  １−（５−アセチル−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
１−（３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エタノン（１００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏＬ）と３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（１３０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌した。反応液を直接にシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、１−（５−アセチル−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１７８．０ｍｇ、収率９５．６％）を得た。
【０１４８】
ステップ４：  １−（５−（１−（シクロプロピルアミノ）エチル）−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化５４】
0006758374.tif 000056
【０１４９】
１−（５−アセチル−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（７０．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０．０ｍＬ）に溶解して、０℃まで冷却させた。反応物にシクロプロピルアミン（１２．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏＬ）と２滴の酢酸を加えた。室温で１０分間撹拌して、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（７３．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、水をゆっくりと滴下して反応をクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルカラムにより精製して、製品として１−（５−（１−（シクロプロピルアミノ）エチル）−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５０．０ｍｇ、収率６４．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  −  ７．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７５  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．５２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０１５０】
実施例２５：  １−（５−（シクロプロピルアミノ）メチル）−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化５５】
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【０１５１】
実施例２４の合成方法によって、１−（５−（シクロプロピルアミノ）メチル）−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１５２】
実施例２６：  Ｎ−シクロプロピル−１−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
【化５６】
0006758374.tif 000058
【０１５３】
ステップ１：  （４−ブロモ−３−ニトロフェニル）メタノール
窒素ガスで十分に置換しながら、原料として４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（１．５０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解して、１０Ｍのボランのジメチルスルフィド溶液（０．６５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を反応物に緩やかに加え、反応物を室温で４８時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチさせ、エーテルで抽出して、有機相を水、飽和食塩水で洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、製品として（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）メタノール（１．４０ｇ、収率９９．０％）を得た。
【０１５４】
ステップ２：  ４−ブロモ−３−ニトロベンジルメタンスルホネート
原料として（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）メタノール（１．４０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解して、０℃まで冷却させ、トリエチルアミン（０．９０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を加えて、塩化メタンスルホニル（０．７６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌して、水を加えて反応をクエンチさせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ値が塩基性になるまでゆっくりと滴下し、ジクロロメタンで抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、製品として４−ブロモ−３−ニトロベンジルメタンスルホネート（１．５０ｇ、収率８０．２％）を得た。
【０１５５】
ステップ３：  ４−ブロモ−３−ニトロベンジルチオアセテート
原料として４−ブロモ−３−ニトロベンジルメタンスルホネート（１．５０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶解して、チオ酢酸カリウム（０．６０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、得られた残留物シリカゲルカラムにより精製し、製品として４−ブロモ−３−ニトロベンジルチオアセテート（０．９０ｇ、収率６４．１％）を得た。
【０１５６】
ステップ４：  ４−ブロモ−３−ニトロベンゼンメタンスルホニルクロリド
４−ブロモ−３−ニトロベンジルチオアセテート（０．９０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解して、０℃まで冷却させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）と塩酸（１ｍＬ、１Ｎ）の混合溶液をゆっくりと滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し続けた。水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、製品として４−ブロモ−３−ニトロベンゼンメタンスルホニルクロリド（０．９０ｇ、収率９２．２％）を得た。
【０１５７】
ステップ５：  １−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンメタンスルホンアミド
０℃で、シクロプロピルアミン（１００．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）とピリジン（３７７．０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に原料として４−ブロモ−３−ニトロベンゼンメタンスルホニルクロリド（５００．０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて１−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンメタンスルホンアミド（１８０．０ｍｇ、収率３３．８％）を得た。
【０１５８】
ステップ６：  Ｎ−シクロプロピル−１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）−フェニル）メタンスルホンアミド
窒素ガス保護下で、１−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンメタンスルホンアミド（１８０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（８２．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６０．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合液に加えた。該混合物を９０℃で８時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、Ｎ−シクロプロピル−１−（３−ニトロ−（４−（チオフェン−３−イル）−フェニル）メタンスルホンアミド（１５０．０ｍｇ、収率８２．５％）を得た。
【０１５９】
ステップ７：  １−（３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）−フェニル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド
Ｎ−シクロプロピル−１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）−フェニル）メタンスルホンアミド（１５０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（１２４．０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１１９．０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合液に加えた。該混合物を７０℃で０．５時間反応させた後、室温まで冷却させた。ろ過して、固体を酢酸エチルで洗浄して、濾液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて除去し、１−（３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）−フェニル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド（１３５．０ｍｇ、収率９８．７％）を得た。
【０１６０】
ステップ８：  Ｎ−シクロプロピル−１−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
【化５７】
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【０１６１】
１−（３−アミノ−（４−（チオフェン−３−イル）−フェニル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド（６０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏＬ）と３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（５５．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌した。反応液を直接にシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、Ｎ−シクロプロピル−１−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド（４０．０ｍｇ、収率４１．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６６  −  ０．３８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０１６２】
実施例２７：  Ｎ−（１−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）エチル）シクロプロパンカルボアミド
一般的な合成法：
【化５８】
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【０１６３】
ステップ１：  １−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エタノン
窒素ガス保護下で、４−ブロモ−３−ニトロアセトフェノン（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（１．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合液に加えた。該混合物を９０℃で８時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エタノン（２．６ｇ、収率８５．５％）を得た。
【０１６４】
ステップ２：  ２−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチリデン）プロパン−２−スルフェンアミド
原料として１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（２７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びテトラエチルチタネート（９１１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を加熱して１２時間還流させ、反応混合物を室温まで冷却させて、減圧濃縮させ、得られた残留物シリカゲルカラムにより精製し、２−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチリデン）プロパン−２−スルフェンアミド（３００ｍｇ、収率４２．３％）を得た。
【０１６５】
ステップ３：  ２−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフェンアミド
原料として２−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチリデン）プロパン−２−スルフェンアミド（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解して、０℃まで冷却させ、反応物に水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、反応物を室温に昇温して２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、２−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフェンアミド（２００ｍｇ、収率６６．３％）を得た。
【０１６６】
ステップ４：  １−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチルアミン
２−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフェンアミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解して、反応物に６Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１２個時間撹拌した。反応物を減圧濃縮させて、得られた残留物を水に溶解し、アンモニア水でＰＨを７−８に調整して、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチルアミン（１３０ｍｇ、収率９２．３％）を得た。
【０１６７】
ステップ５：  Ｎ−（１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチル）シクロプロパンカルボアミド
０℃で、原料として１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチルアミン（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１２ｍｇ、２．１０ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にシクロプロピルカルボニルクロライド（６４ｍｇ、０．６２ｍｍｏＬ）を加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、Ｎ−（１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチル）シクロプロパンカルボアミド（１５０ｍｇ、収率９０．６％）を得た。
【０１６８】
ステップ６：  Ｎ−（１−（３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチル）シクロプロパンカルボアミド
Ｎ−（１−（３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチル）シクロプロパンカルボアミド（１５０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（１４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合液に加えた。該混合物を７０℃で０．５時間反応させた後、室温まで冷却させた。ろ過して、固体を酢酸エチルで洗浄して、濾液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて除去し、Ｎ−（１−（３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチル）シクロプロパンカルボアミド（１００ｍｇ、収率７３．６％）を得た。
【０１６９】
ステップ７：  Ｎ−（１−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）エチル）シクロプロパンカルボアミド
【化５９】
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【０１７０】
Ｎ−（１−（３−アミノ−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）エチル）シクロプロパンカルボアミド（１００．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏＬ）と３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（９８．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌した。反応液を直接にシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、Ｎ−（１−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）エチル）シクロプロパンカルボアミド（１５０．０ｍｇ、収率９０．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  −  ７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７３  −  ０．４５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０１７１】
実施例２８：  Ｎ−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンジル）シクロプロパンカルボアミド
【化６０】
0006758374.tif 000062
【０１７２】
実施例２７の合成方法によって、Ｎ−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンジル）シクロプロパンカルボアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  −  ０．５３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０１７３】
実施例２９：  Ｎ−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンジル）シクロプロピルスルホンアミド
【化６１】
0006758374.tif 000063
【０１７４】
実施例２７の合成方法によって、Ｎ−（４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンジル）シクロプロピルスルホンアミドを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ＝  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  −  ７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  −  ７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６  −  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  −  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０１７５】
実験例１：  ＩＤＨ２阻害活性の測定
本発明では、以下の方法によって、本発明の化合物によるＩＤＨ２  （Ｒ１７２Ｋ、  ４０−ｅｎｄ）への阻害活性を測定し、該阻害活性は、ＩＤＨ２の活性が５０％阻害されたときの化合物の濃度を示すＩＣ５０指標として示される。
【０１７６】
材料及び方法：
補因子ＮＡＤＰＨの減少によって、化合物によるＩＤＨ２（Ｒ１７２Ｋ、４０−ｅｎｄ）への阻害活性を測定する。化合物と酵素及びＮＡＤＰＨとをプレインキュベートし、次にａ−ＫＧを添加することで反応を開始させ、線形条件下で１２０分間反応させる。次に、Ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ（ジアホラーゼ）と対応した基質Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ（レサズリン）を添加して反応を停止する。ジアホラーゼは使用可能な補因子ＮＡＤＰＨを減少させることでＩＤＨ２ｍ反応を停止し、ＮＡＤＰＨを酸化してＮＡＤＰにし、且つレサズリンを還元して高蛍光レゾルフィンを得、検出しやすい蛍光基（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）により特定反応時間後に残った補因子ＮＡＤＰＨの量を定量化する。
【０１７７】
具体的に、３×勾配希釈をした化合物２．５μＬを３８４ウェルプレートに加えて、続いて８０ｎＭ  ＩＤＨ２（Ｒ１７２Ｋ、４０−ｅｎｄ）５μＬとＮＡＤＰＨ  ４０μＭを含む反応緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ＰＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．４ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ及び２ｍＭ  ＤＴＴ）を加えた。次に上記テスト混合物を２３℃で１２０分間インキュベートした後、４ｍＭ  ａ−ＫＧを含む反応緩衝液２．５μＬを添加して反応を開始させた。室温で１２０分間インキュベートした後、反応緩衝液で調製した停止混合物（０．４Ｕ／ｍＬ  Ｄｉａｐｈｏｒａｓｅと４０μＭ  Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）５μＬを加えて、レサズリンをレゾルフィンに転化して、残ったＮＡＤＰＨを測定する。２３℃で１０分間インキュベートした後、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ３を用いて、Ｅｘ５３５／Ｅｍ５９５で蛍光値を測定する。
【０１７８】
実施例  化合物のＩＤＨ２阻害活性は表１に示される。
【表１】
0006758374.tif 000064
【０１７９】
実施例２：  薬物動態学パラメータの測定
本発明では、以下の方法によって、本発明の化合物の薬物動態学パラメータを測定した。
【０１８０】
研究において、７−９週齢の健康な成体オスラットを用いて、１０％ＤＭＳＯ＋７０％ＰＥＧ４００＋２０％ＮＳをアジュバントとして、各群の動物（３匹のオスラット）に５ｍｇ／ｋｇ単回強制経口投与し、強制経口投与群の動物について実験前に一晩断食させ、断食時間は投与前の１０時間−投与４時間後とされる。
【０１８１】
投与してから０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間後に採血した。小動物麻酔機を用いてイソフルランで麻酔した後、網膜静脈叢から０．３ｍＬの全血を取り、ヘパリン抗凝固チューブに入れて、サンプルを４℃、４０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、血漿を遠心管に移して、分析するまで−８０℃で保管した。
【０１８２】
血漿サンプルの分析には、検証された液体クロマトグラフ−タンデム質量分析法（Ｖｅｒｉｆｉｅｄ  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用し、対象動物の血漿濃度−時間データをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（専門版、バージョン６．３、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社製）ソフトウェアにより分析して、非コンパートメントモデルを濃度分析に適用して、化合物の薬物動態学パラメータを計算し、表３に示す。
【０１８３】
【表２】
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結論：  実施例５、２８は、優れたインビボ代謝レベルと長い半減期とを有し、さらに、同用量では、血漿中濃度がＩＤＨ２阻害剤ＡＧＩ−６７８０より高かった。