(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｇａ−６８を含有する放射性医薬品を作製する方法であって、６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーターからの溶離液を、１００マイクロメートル未満の粒度分布を有するシリカの固定相を含むクロマトグラフィー精製のためのカラムに通過させ、その後、前記溶離液を、標識化キットを含有する容器に直接注ぐ、方法。
【請求項２】
１００マイクロメートル未満の粒度分布を有するシリカ製の固定相を含む、６８Ｇｅから６８Ｇａを精製するためのクロマトグラフィーカラムを６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーターの出口に直列に配置し、
前記ジェネレーターからの溶液を前記カラムに通過させ、
前記カラムから回収した６８Ｇａを含有する精製した溶液を前記標識化キットを含有する容器に直接加える、
請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性同位体の精製方法、特に６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーターから生じるＧａ−６８を含有する溶離液の精製に関する。
【背景技術】
【０００２】
知られているように、放射性同位体は診断目的および治療目的の両方のために医薬において広範に使用され、特に金属性の放射性同位体が、疾患細胞の検出および／または破壊を可能にするように特定の細胞受容体を（インビボおよびインビトロの両方で）認識でき、それと相互作用できる担体分子（ペプチドなど）に適切なキレート剤によって結合される。
【０００３】
この標識化ストラテジーは、担体分子／キレート剤複合体と、使用できる状態である標識化分子を得るために放射性同位体自体を含有する溶液が単に加えられている、放射性同位体のキレート化を可能にするのに必要な任意の試薬とを含むキットの製造によく適している。
【０００４】
放射性イメージングに使用される同位体の中で、Ｇａ−６８は、その高い陽電子収率（８９％）、その有利な半減期（６８分）およびジェネレーターによるその利用可能性に起因して関心が高まっている対象であり、それをサイクロトロンの存在と無関係にする。さらに、その金属性に起因して、Ｇａ−６８は、治療に使用される同位体Ｙ−９０、Ｉｎ−１１１およびＬｕ−１７７を容易に置き換えることができ、適切なキレート剤と結合した全ての分子に診断対応部分を提供し、代謝性放射線治療に使用される。
【０００５】
これらの態様の全ては、ＳＰＥＣＴにおけるＴｃ−９９ｍの慣用の使用を基本とする手法の、ＰＥＴ型を表すことができるキットにおける放射性医薬品の新規生成に移行し得る。
【０００６】
しかしながら、他方で、Ｇａ−６８は、直接標識化に適しており、サイクロトロンの存在とは関係なく、したがって上記のキットの作製に有用な同位体としての候補であるが、この種の手法の成功に対する障害が依然として存在する。標識化条件に関連する純粋に化学的態様に加えて、親同位体Ｇｅ−６８が、Ｇａ−６８で標識化した放射性医薬品を汚染し得る恐れが、前処理されておらず、あらゆる種類の精製がなされていない、Ｇｅ６８／Ｇａ６８ジェネレーターから直接生じるＧａ６８を含有する溶離液の使用に基づいた標識化ストラテジーを強く妨げている。実際に、ＰＥＴ同位体Ｇａ−６８が由来するＧｅ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターは、固定相上でのＧｅ−６８の吸着に基づき、および第２のものが吸着される固定相から選択的に除去できる溶液を有する第１のものの溶離液を通して親同位体Ｇｅ−６８の放射性崩壊から生成した娘同位体Ｇａ−６８を分離する可能性に基づく。この操作に関連する危険性は、微量のＧｅ−６８が、放射性医薬化合物の標識化に使用されるＧａ−６８の溶液内に放出され得ることである。
【０００７】
この全てにより、医薬品局は、ジェネレーターからのＧｅ−６８の放出について０．００１％の最大限度を設定し、Ｇｅ−６８の潜在的に放出される含有物を精製または減少させずにジェネレーターによって供給されるＧａ−６８の溶液の使用に基づいたキットによる標識化を準備することを認めている。
【０００８】
さらに、たとえより高度な限度が設定されたとしても、より多くの偶発的な放出がなくなることは保証できない。
【０００９】
現在、ジェネレーターによって放出されるＧｅ−６８の量は、Ｇａ−６８放射化学の当業者によって知られている異なる手段で標識化前に溶離液の濃縮および精製と同時に最小化される。
【００１０】
したがって、明らかなように、現在解決すべき最も重要な問題は、６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーターから生じる溶離液がＧｅ−６８を実際に欠いていることを確保することであり、この問題を解決するために多くの解決策が試みられている。
【００１１】
これらの方法の１つはカチオン交換樹脂上でのＧａの高い分配係数に基づき、それによりＧａは、溶離液中の多くの割合のアセトンの原因となるアセトンとＨＣｌの混合物を用いた親同位体および他の金属不純物の選択的除去の後にのみ、捕捉され、次いで放出され得る。このストラテジーに基づいて精製したＧａ−６８を単離するためのシステムもまた、特許されている（特許文献１）。
【００１２】
しかしながら、この手法はアセトンの使用に関連するいくつかの制限があり、さらに有機溶媒およびメシチルオキシドなどの起こり得る不純物の形成を除去することを必要とする。
【００１３】
代替の手法は、濃ＨＣｌ（＞４Ｎ）中の三価Ｇａ  ＧａＣｌ４−の塩化アニオンの形成およびその後のアニオン交換カラム上での吸着を使用する。ジェネレーターから溶出すると、Ｇａ−６８の溶液はＨＣｌの添加によって酸性化されるべきであり、アニオン交換カートリッジに充填されなければならず、それにＧａ−６８が保持され、次いで少量の水で溶出される。これらの条件下で、Ｇｅ−６８は固定相上に保持されない。このストラテジーのさらなるバージョンにおいて（特許文献２）、溶出の異なる工程で必要とされる対イオンＨＣＯ３−を有するアニオン交換体ならびにジェネレーター、第２のアニオン交換カラムおよびＨＣｌおよび水を含むキットの使用が記載されている。
【００１４】
アニオンのストラテジーはまた、クエン酸を用いたジェネレーターカラムからのＧａ−６８の溶出、四塩化ガリウムへのクエン酸ガリウムの変換、第２のカラムでのその取り込みおよび水または希釈ＨＣｌによる最終溶出により、娘同位体からＧｅ−６８の分離を導くためにポンプシリンジおよび様々なバルブを使用する装置（特許文献３）に基づく。
【００１５】
別の自動システムもまた、放射性同位体の精製および放射性医薬品の生成について記載されており（特許文献４）、これはまた、アニオン交換樹脂でのＧａ−６８の精製において予測される一連の工程を実施できる。
【００１６】
より最近（特許文献５）、濃ＨＣｌの使用に関する複雑化が、塩化物イオンの濃縮液（好ましくは、ＨＣｌ  ０．１Ｍ中のＮａＣｌの溶液）を使用して四塩化ガリウムＧａＣｌ４−の形成を促進し、アニオン交換樹脂でＣａＣｌｘ錯体を直接捕捉することによって克服された。これらの方法の全ては、溶離液の体積の減少に加えて、親同位体Ｇｅ−６８からの効果的な精製も提供することを主張している。
【００１７】
さらに、現在の合成プロセスによって必要とされるＧａ−６８で標識した生成物の固相上での最終精製（一般にＣ１８カートリッジで実施される）もまた、Ｇｅ−６８のさらなる減少を確保する。
【００１８】
したがって、現在使用されているＧａ−６８での標識化方法は、ジェネレーターの溶離液の予備精製（アニオン性、カチオン性または分留による）およびＣ１８カートリッジでの最終標識化生成物の精製を含む多段階プロセスに基づく。
【００１９】
これらの段階の全ては、反応体積を濃縮し、未反応のＧａ−６８を除去することによってＧａ−６８による標識化の結果を改良することを必要とする。
【００２０】
並行した結果として、それらはまた、ジェネレーターによって放出される可能性のあるＧｅ−６８の減少を生じる。
【００２１】
したがって、Ｇｅ−６８が存在せずＧａ−６８を含有する溶離液の利用可能性により、キットを直接標識化することができ、上記の不必要なプロセス段階になる標識化前の溶離液の体積の減少または標識化の終わりの未反応のＧａ−６８の除去を必要とせずにほぼ１００％の収率を可能にすることは明確である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第２００６／０５６３９５号
【特許文献２】国際公開第２００４／０８９５１７号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００９／０００１２８３号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８／００３５５４２号
【特許文献５】国際公開第２０１１／０３３１２０号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、Ｇａ−６８が、後の洗浄により潜在的な汚染物質の除去を可能にするように特定のカラム上で最初に捕捉され、次いで標識化反応に使用される減少した体積で回収される、現在の標識化方法において使用される論理を完全に逆転することによって上記の問題を解決することを可能にする。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明による方法は、一工程において、ジェネレーターからの出口における溶離液から除去され、したがって、さらなる処理または工程を必要とせずにキットを標識化する再構成のためにジェネレーターから生じるＧａ−６８の溶液を直接使用することを必要とするＧｅ−６８の捕捉を可能にする。
【００２５】
本発明による方法は、溶離液がジェネレーターから、上記の標識化キットを含有する容器まで流れている間にＧｅ−６８の直接捕捉を可能にすることによって、Ｔｃ−９９ｍで発生することと同様にＧａ−６８の放出を拡大することを可能にする。
【００２６】
上記を達成するために、本発明による方法は、ジェネレーター出口に直列に配置され、Ｇｅ−６８のための捕捉として作用する適切な固定相を含むカラムを使用する。
【００２７】
実際に、驚くべきことに、シリカが、Ｇｅ−６８を捕捉し、洗浄および溶出工程を必要とせずにジェネレーターの溶離液の通過と同時にＧａ６８を自由に通過させる二重作用を与えることができ、これにより、標識化手順を複雑化または長引かせることを防ぎ、溶離液のキットへの添加と同時に効果的な精製を可能にすることを見出した。シリカはクロマトグラフィー精製のための固定相として周知であるが、それは、Ｇｅ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターからの溶離液の放射性核種精製においてＧｅ−６８を捕捉するために使用されておらず、６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーターから生じる溶離液の成分で上記の二重作用を利用することを予想できず、他方で、クロマトグラフィー精製カラムのための固定相として一般に使用される他の材料は同じ作用を実施できなかったことに留意すべきである。
【００２８】
特に、本発明のプロセスにおいて効果的であるように、シリカは、２５０マイクロメートル以下、好ましくは１００マイクロメートル未満の粒度分布を有さなければならない。５０マイクロメートル未満、好ましくは２０〜１０マイクロメートルの間に含まれる、粒度分布を有するシリカを用いて最適な結果を得た。
【００２９】
したがって、この種のシリカは、この分野で使用される標準的な作製技術に従って６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーターに直接接続される本発明による方法において使用されるクロマトグラフィーカラムを作製するために使用され得る。
【００３０】
特に、本発明によれば、シリカの量が２ｇから２００ｍｇである、使い捨てカラムが作製され得る。前記カラムは、Ｇｅ−６８からＧａ−６８の溶液を精製するためにジェネレーターの出口に配置される。
【００３１】
このように作製したカラムを通してＧｅ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターから溶出した放射性溶液を通過させることによって、無視できるほどの量のみのＧａ−６８がカラムに保持されたままになり、一方でほぼ全てのＧｅ−６８は捕捉されたままになり、これにより、Ｇａ６８で標識化するキットについての規制によって規定されている純度の必要性を完全に満たす溶離液を得ることが可能になる。
【００３２】
本発明によるカラムは、中間体の希釈、濃縮および／または移動工程を回避して、Ｇａ−６８の精製溶液を直接回収することを可能にするようにｐＨまたは組成を変化させることを必要とせずに溶離液中にそのまま存在しているＧｅ−６８を保持することに留意すべきである。専用のカートリッジ上の簡単な通過によるＧｅ−６８の捕捉は、標識化手順を複雑化または長引かせず、ジェネレーターの溶出と共に放射性核種精製を提供する。
【００３３】
このようなカートリッジの使用は、任意の他の補助的な操作を必要とせずに、ジェネレーターから生じる溶離液の、標識される基質への直接添加によってＧａ−６８による標識化を可能にするキットを作製する可能性を与えることに留意すべきである。
【実施例】
【００３４】
実施例１
ＨＣｌ  ０．１Ｎ中のＧａ−６８の溶液の精製
ポリエチレン隔壁を備える１０個の空のプラスチックカラムに、２０〜１０マイクロメートルの粒度分布を有する６５０ｍｇの医薬品グレードのシリカを充填した。このように得られたカートリッジを、ＴｉＯ２に基づいたＧｅ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターの１０の溶出試験において洗浄または前処理をせずに使用した。
【００３５】
各カラムをジェネレーターの出口に接続し、５ｍｌのＨＣｌ  ０．１Ｎを用いてジェネレーターを溶出することによって得られたＧａ−６８の溶液をボトル内に直接回収した。
【００３６】
ＨＰ−Ｇｅガンマ線スペクトロメトリーによってＧｅ−６８の含有量を測定する前に試料を２日間崩壊させたままにしている間に溶離液中およびカートリッジ中のＧａ−６８の活性をすぐに測定した。
【００３７】
１０の試験において、カラムによって保持されるＧａ６８の平均活性は３％であったのに対して、保持されるＧｅ−６８の活性は、ジェネレーターによって放出される全量の平均で９０％であった。
【００３８】
実施例２
ＨＣｌ  ０．０５Ｎ中のＧａ−６８の溶液の精製
ポリエチレン隔壁を備える１０個の空のプラスチックカラムに、２０〜１０マイクロメートルの粒度分布を有する６５０ｍｇの医薬品グレードのシリカを充填した。得られたカートリッジを、有機樹脂に基づいたＧｅ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターの１０の溶出試験において洗浄または前処理をせずに使用した。
【００３９】
各カラムをジェネレーターの出口に接続し、５ｍｌのＨＣｌ  ０．０５Ｎを用いてジェネレーターを溶出することによって得られたＧａ−６８の溶液をボトル内に直接回収した。
【００４０】
ＨＰ−Ｇｅガンマ線スペクトロメトリーによってＧｅ−６８の含有量を測定する前に試料を２日間崩壊させたままにしている間に溶離液中およびカートリッジ中のＧａ−６８の活性をすぐに測定した。
【００４１】
１０の試験において、カラムによって保持されるＧａ６８の平均活性は４％であったのに対して、保持されるＧｅ−６８の活性は、ジェネレーターによって放出される全量の平均で９５％であった。