(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の構造を有する化合物：
【化１】
0006662864.tif 000094
【化２】
0006662864.tif 000095
【化３】
0006662864.tif 000096
【化４】
0006662864.tif 000097
【請求項２】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物： 
【化５】
0006662864.tif 000098
【化６】
0006662864.tif 000099
【請求項３】
式（ＩＩＩａ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物： 
【化７】
0006662864.tif 000100
【請求項４】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の構造を有する、請求項１
に記載の化合物：
【化８】
0006662864.tif 000101
【化９】
0006662864.tif 000102
【化１０】
0006662864.tif 000103
【化１１】
0006662864.tif 000104
【請求項５】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）、または（Ｖｈ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
0006662864.tif 000105
【化１３】
0006662864.tif 000106
【化１４】
0006662864.tif 000107
【化１５】
0006662864.tif 000108
【化１６】
0006662864.tif 000109
【化１７】
0006662864.tif 000110
【化１８】
0006662864.tif 000111
【化１９】
0006662864.tif 000112
【請求項６】
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）、（ＶＩｇ）、（ＶＩｈ）、（ＶＩｉ）、（ＶＩｊ）、（ＶＩｋ）、（ＶＩｌ）、（ＶＩｍ）、（ＶＩｎ）、（ＶＩｏ）、または（ＶＩｐ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２０】
0006662864.tif 000113
【化２１】
0006662864.tif 000114
【化２２】
0006662864.tif 000115
【化２３】
0006662864.tif 000116
【化２４】
0006662864.tif 000117
【化２５】
0006662864.tif 000118
【化２６】
0006662864.tif 000119
【化２７】
0006662864.tif 000120
【化２８】
0006662864.tif 000121
【化２９】
0006662864.tif 000122
【化３０】
0006662864.tif 000123
【化３１】
0006662864.tif 000124
【化３２】
0006662864.tif 000125
【化３３】
0006662864.tif 000126
【化３４】
0006662864.tif 000127
【化３５】
0006662864.tif 000128
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物を含み及び眼科的に許容される添加剤を任意に含んでいてもよい、眼科用医薬組成物。
【請求項８】
対象において眼疾患を治療するための、請求項７に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項９】
局所眼投与のための、請求項８に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１０】
前記疾患が緑内障である、請求項８に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾患が黄斑変性である、請求項８に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１２】
前記疾患が眼内圧の上昇から生じている、請求項８に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１３】
対象において角膜肥厚化を低減するための、請求項７に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１４】
前記対象が緑内障に罹患している、請求項１３に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１５】
前記対象が眼高血圧症に罹患している、請求項１３に記載の眼科用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれ、かつ優先権の基礎として役立ち、かつ／または本出願の請求に有益である２０１４年１０月２日出願の米国特許仮出願６２／０５８，８０２号の利益を請求する。
【０００２】
分野
本発明は、ガンマ−ラクタム化合物のエステルプロドラッグ、ならびに特に緑内障及び黄斑変性を含む眼疾患を治療するためにそのような化合物を使用する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
緑内障は世界的に、失明の主因である。実際に、米国では２５０万人超が、この疾患に罹患しており、さらに数百万人が、緑内障を発症するリスクを有する。その集団が高齢化するにつれて、高齢者に偏って罹患しているので、緑内障に罹患する個体の数は増え続けるであろう。
【０００４】
緑内障の病因に基づき、緑内障は、原発緑内障及び続発緑内障に分類することができる。先天緑内障としても公知の原発緑内障は、他の眼状態の非存在下で起こり得、その根底にある原因は未知である。しかしながら、原発緑内障において観察される眼内圧（ＩＯＰ）の上昇は、眼からの房水流の閉塞によることは分かっている。続発緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍、拡大白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術手技、及び眼内出血などの別の先在の眼疾患から生じる。一般に、後眼房から前眼房へ、続く、シュレム管への房水の外部への流れに対する何らかの干渉が、続発緑内障をもたらし得る。
【０００５】
現行の緑内障の治療は、産生される水性流体の量を減少させることによってか、または別法では、機械的手段を用いることで眼からの流体の流出を増大させることによって、眼内圧を低下させることを目指している。緑内障を治療するために使用される局所適用のための薬剤には、流体の流出を増大させる縮瞳薬（例えば、Ｉｓｏｐｔｏ（登録商標）Ｃａｒｐｉｎｅ、Ｏｃｕｓｅｒｔ（登録商標）、Ｐｉｌｏｃａｒ（登録商標）、及びＰｉｌｏｐｉｎｅ（登録商標））及びエピネフリン（例えば、Ｅｐｉｆｒｉｎ（登録商標）及びＰｒｏｐｉｎｅ（登録商標））；ベータ遮断薬（例えば、Ｂｅｔａｇａｎ（登録商標）、Ｂｅｔｉｍｏｌ（登録商標）、Ｂｅｔｏｐｔｉｃ（登録商標）、Ｏｃｕｐｒｅｓｓ（登録商標）、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）、Ｏｐｔｉｐｒａｎａｌｏｌ（登録商標））；流体の量を減少させる炭酸脱水酵素阻害薬及びアルファアドレナリン作動性アゴニスト（例えば、Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標）、Ｉｏｐｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｔｒｕｓｏｐｔ（登録商標））；ならびに二次的排液経路を通過しての流体の流出を増大させるプロスタグランジン類似体（例えば、Ｌｕｍｉｇａｎ（登録商標）、Ｒｅｓｃｕｌａ（登録商標）、Ｔｒａｖａｔａｎ（登録商標）、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標））が含まれる。
【０００６】
緑内障を治療するための眼科用組成物の局所適用は、角膜を通過して、房水を含有する前房へと薬物が浸透することを必要とし、その房水は次いで、従来の流出経路に排出される。眼内圧は、シュレム管及びブドウ膜−強膜経路において作用する薬物によって低下する。角膜を通過しての薬物の浸透は、疎水性特徴及び親水性特徴の均衡を必要とする。角膜内に拡散するためには、薬物は、非極性媒体中で十分に溶解性でなくてはならず、かつ角膜から房水内に拡散するために、水性媒体中で十分に溶解性でなければならない。
【０００７】
緑内障を治療するための潜在的に有用な薬物は、プロドラッグエステルとして送達され得る。酵素によって（例えば、角膜において）切断されて、活性化合物を再生するプロドラッグエステルの使用は、角膜から前房への薬物の浸透を増強し得る。しかしながら、多くのエステルは、角膜の比較的非極性な外側層から房水へと拡散するには疎水性すぎる。さらに、そのような化合物は多くの場合に、水溶液で製剤化するには溶解性が不十分である。したがって、角膜を通過して前房へと浸透することができる眼科用組成物が、当技術分野において必要とされている。同時に、そのような組成物は、水溶液で製剤化するために、かつ前房において溶解性であるように十分な親水特性を示す必要がある。当技術分野におけるこれらの必要性及び他の必要性に対処する組成物及び方法を、本明細書において提供する。
【発明の概要】
【０００８】
第１の態様では、式（Ｉ）の構造式を有する化合物：
【化１】
0006662864.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）に関して、Ｒ1は、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換２〜１０員ヘテロアルキルである。Ｌ1は、結合、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、または置換もしくは非置換２〜１０員ヘテロアルキレンである。Ｌ2は、結合、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。Ｒ2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０００９】
別の態様では、本明細書において開示するとおりの式（Ｉ）の化合物及び眼科的に許容される医薬品添加剤を含む眼科用医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様では、対象において眼疾患を治療するための方法を提供する。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。当該方法は、治療有効量の本明細書において開示する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１１】
別の態様では、角膜肥厚化を低減するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載のとおりの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書において使用する略語は、化学及び生物学分野内でのそれらの従来の意味を有する。本明細書において示す化学構造及び化学式は、化学分野において公知の化学的原子価の標準規則に従って構築されている。
【００１３】
置換基が、左から右へと書かれるそれらの従来の化学式によって指定されている場合には、それらは、その構造を右から左へと書くと生じるであろう化学的に同一な置換基を同等に包含し、例えば、−ＣＨ2Ｏ−は、−ＯＣＨ2−と同等である。
【００１４】
置換基がある範囲として指定されている場合には、その範囲は、その範囲の出発値と終了値を含む、置換基のそれぞれ個別の整数値を包含する。例えば、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」（または「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」または「Ｃ1〜6アルキル」）との置換基の記載は、Ｃ1アルキル、Ｃ2アルキル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキル、及びＣ6アルキルを包含する。同様に、「０から３」（または「０〜３」）であるとの「ｎ」（例えば、「（ＣＨ2）n」）の値の記載は、０、１、２、及び３の「ｎ」の値を包含する。当業者は、本開示を読めば、同様の考慮が、範囲に関して記載され得る他の置換基にも当てはまることを了解するであろう（例えば、「５〜１０個の環原子」及び「１〜３個の環」）。
【００１５】
「アルキル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、完全に飽和しているか（本明細書では「飽和アルキル」と称される）、モノ不飽和またはポリ不飽和であってよく、かつ二価及び多価ラジカルを含むことができる、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ1〜Ｃ10は、１〜１０個の炭素を意味する）を有する直鎖（すなわち、非分枝）もしくは分枝鎖、またはそれらの組合せを意味する。一部の実施形態では、本明細書において提供する化合物の置換基として記述するすべてのアルキルは、飽和アルキルである。飽和炭化水素ラジカルの例には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの基、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体及び異性体が含まれる。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有する基である。「アルコキシ」は、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して、分子の残りの部分に結合しているアルキルである。「アルキルチオ」は、硫黄リンカー（−Ｓ−）を介して、分子の残りの部分に結合しているアルキルである。「ハロアルコキシ」は、ハロゲンで置換されているアルコキシである。ハロゲンがフルオロである場合には、これは、本明細書において、「フルオロアルコキシ」と称される。「アルキル」という用語には、飽和アルキル、アルケニル、及びアルキニルが含まれる。飽和アルキルは、１〜１０個または１〜６個の炭素原子を有してよい。「アルケニル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、１つまたは複数の二重結合を有する直鎖（すなわち、非分枝）または分枝炭化水素鎖（例えば、２〜１０個、または２〜６個の炭素原子）を意味する。不飽和アルキル基の例には、これらだけに限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）などが含まれる。「アルキニル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、１つまたは複数の三重結合を有する直鎖（すなわち、非分枝）または分枝炭化水素鎖（例えば、２〜１０個または２〜６個の炭素原子）を意味する。アルキニル基の例には、これらだけに限定されないが、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニルなどが含まれる。
【００１６】
「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、限定ではないが、メチレン、エチレン、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ビニレンなどによって例示されるとおり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルに由来する二価ラジカルを意味する。
【００１７】
「アミノ」という用語は、本明細書において使用する場合、−ＮＨ2を意味する。「カルボキシ」という用語は、本明細書において使用する場合、−ＣＯＯＨ（その薬学的に許容される塩を含む）を意味する。
【００１８】
「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、または別の用語と組み合わせて、別段に述べない限り、少なくとも１個の炭素原子、及びＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、またはＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖もしくは分枝鎖またはその組合せを意味し、その際、窒素及び硫黄原子は、任意選択で酸化されていてよく、かつ窒素ヘテロ原子は、任意選択で第四級化されていてよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、及びＳ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合する位置に配置されていてよい。例には、これらだけに限定されないが、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、及び−ＣＮが含まれる。例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3など、最高２個のヘテロ原子が連続してよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、限定ではないが、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−によって例示されるとおり、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖末端の一方または両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。上記のとおり、ヘテロアルキル基は、本明細書において使用する場合、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合している基を含む。
【００１９】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、別段に述べない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の非芳香族環式バージョンを表す（例えば、４〜８個の環原子を有する）。加えて、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合する位置を占めることができる。ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）n’（ｎ’は、０〜２の整数である）から選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含んでよく、残りの環原子は炭素である。ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環は、任意選択で本明細書において定義するとおりの１個または複数個のアリールまたはヘテロアリール環に縮合している（例えば、そのアリール及びヘテロアリール環は、単環式である）。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合したヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環は、本出願において、「二環式ヘテロシクロアルキル」環または「二環式シクロアルキル」環と称され得る。加えて、ヘテロシクロアルキル環中の１個または２個の環炭素原子は、任意選択で−ＣＯ−基によって置き換えられ得る。より具体的には、ヘテロシクロアルキルという用語には、これらだけに限定されないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ、ジヒドロインドリルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル環が不飽和である場合には、これは、その環が芳香族でなければ、１個または２個の環二重結合を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基が少なくとも１個の窒素原子を含有する場合には、これは、本明細書において、ヘテロシクロアミノとも称され得て、ヘテロシクロアルキル基のサブセットである。ヘテロシクロアルキル基が飽和環であり、かつ上述のとおりのアリールまたはヘテロアリール環に縮合していない場合には、これは、本発明では、飽和単環式ヘテロシクロアルキルと称され得る。シクロアルキルの例には、これらだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、これらだけに限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれる。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。
【００２０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図されている。例えば、「ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」という用語は、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことが意図されている。
【００２１】
「アシル」という用語は、Ｒが置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
【００２２】
「アリール」という用語は、別段に述べない限り、単環か、または一緒に縮合していても（すなわち、縮合環アリール）、共有結合性に連結していてもよい多環（好ましくは、１〜３個の環）であり得る芳香族置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環の少なくとも１個がアリール環（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、または４−ビフェニル）である、一緒に縮合している多環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個または複数個（例えば、４個）のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、その際、その窒素及び硫黄原子は、任意選択で酸化されており、かつ窒素原子（複数可）は、任意選択で第四級化されており、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールは、５〜１４個（例えば、５〜１０）個の環原子の一価単環式、二環式、または三環式（例えば、単環式または二環式）芳香族ラジカルであってよく、この際、１個または複数個（例えば、１、２、または３、または４個）の環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子である。例には、これらだけに限定されないが、チエニル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが含まれる。したがって、「ヘテロアリール」という用語には、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環の少なくとも１個がヘテロ芳香環である、一緒に縮合している多環）が含まれる。５，６−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が５員を有し、かつ他方の環が６員を有し、その際、少なくとも１個の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２個の環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が６員を有し、かつ他方の環が６員を有し、その際、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２個の環を指す。そして、６，５−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が６員を有し、かつ他方の環が５員を有し、その際、少なくとも１個の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２個の環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し得る。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれアリール及びヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。
【００２３】
「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」という用語は、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば、酸素原子によって置き換えられているアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む、アリール基またはヘテロアリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことが意図されている。
【００２４】
「オキソ」という用語は、本明細書において使用する場合、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。「カルボニル」という用語は、本明細書において使用する場合、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００２５】
【化２】
0006662864.tif 000003
という記号は、当技術分野における慣例として、置換基の結合点を示す。
【００２６】
「任意選択の」または「任意選択で」は、後に記載する事象または状況が、起こってもよいが起こらなくてもよいこと、及びその記載が、その事象または状況が起こっている場合と、それらが起こっていない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意選択でアルキル基で置換されているヘテロシクロアルキル」は、そのアルキルが存在してよいが、存在しなくてもよいこと、及びその記載が、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換されている状況と、ヘテロシクロアルキル基がアルキルで置換されていない状況とを含むことを意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書において使用する場合、式−Ｓ（Ｏ2）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上記で定義したとおりのアルキル基である）を有する部分を意味する。Ｒ’は、指定の数の炭素を有し得る（例えば、「Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル」）。
【００２８】
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、別段に述べない限り、示されているラジカルの置換及び非置換形態の両方を含むことが意図されている。
【００２９】
アルキル及びヘテロアルキルラジカル（多くの場合にアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含む）のための置換基は、これらだけに限定されないが：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ””、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ2Ｒ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ2から、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数（ここで、ｍ’は、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である）で選択される様々な基の１個または複数個であり得る。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””はそれぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されているアリール置換）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１個よりも多いＲ基を含む場合には、例えば、Ｒ基のそれぞれは独立に選択され、各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””基も、１個よりも多くのこれらの基が存在する場合には、同様である。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合している場合には、それらは、その窒素原子と組み合わさって、４員、５員、６員、または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、これらに限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意図されている。置換基の上記の論述から、当業者は、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3及び−ＣＨ2ＣＦ3）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3など）などの、水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むことが意図されていることを理解するであろう。
【００３０】
アルキルラジカルのために記載した置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は、様々であり、かつ例えば：ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＳＯ2Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ2、−Ｒ’、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、フルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ならびにフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから、０から芳香環系上の空原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数までの範囲の数で選択され；ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””は好ましくは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから独立に選択される。本発明の化合物が１個よりも多いＲ基を含む場合には、例えば、Ｒ基のそれぞれは、独立に選択され、各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””基も、１個よりも多くのこれらの基が存在する場合には、同様である。
【００３１】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、任意選択で式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）q−Ｕ−の環を形成していてよい（式中、Ｔ及びＵは独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である）。別法では、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、任意選択で式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−の置換基で置き換えられていてよい（式中、Ａ及びＢは独立に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である）。こうして形成される新たな環の単結合の１つは、任意選択で二重結合で置き換えられていてよい。別法では、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、任意選択で式−（ＣＲＲ’）s−Ｘ’−（Ｃ”Ｒ’”）d−の置換基で置き換えられていてよい（式中、ｓ及びｄは独立に、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である）。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ’”は好ましくは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから独立に選択される。
【００３２】
別段に述べない限り、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図されている。
【００３３】
「置換基」は、本明細書において使用する場合、次の部分（Ａ）及び（Ｂ）から選択される基を意味する：
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）下記（ｉ）及び（ｉｉ）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｉｉ）下記（ａ）及び（ｂ）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール：
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｂ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、及び非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール。
【００３４】
「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書において使用する場合、「置換基」のために上記した置換基のすべてから選択される基を意味し、その際、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ20アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【００３５】
「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書において使用する場合、「置換基」のために上記した置換基のすべてから選択される基を意味し、その際、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００３６】
別段に述べない限り、本明細書において図示する構造はまた、その構造のすべての立体化学形態；例えば、各不斉中心でのＲ及びＳ立体配置、さらには、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ立体配置を含むことが意図されている。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、さらには、鏡像異性及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
【００３７】
本発明の化合物は、不斉中心及び／または幾何異性体を有し得る。不斉置換されている原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で単離され得る。物質の分割などによって、光学的に活性な形態を調製する方法は、当技術分野において周知である。特定の立体化学形または異性体形が具体的に示されていない限り、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体は、本発明の範囲内である。すべての可能な互変異性体ならびにｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体は、その個々の形態及び混合物と同様に、本発明の範囲内である。加えて、本明細書において使用する場合、アルキルという用語には、僅かな例のみを上述しているに過ぎなくても、アルキル基のすべての可能な異性体形が含まれる。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどの環式基が置換されている場合には、それらには、僅かな例のみを上述しているに過ぎなくても、すべての位置異性体が含まれる。さらに、本明細書において開示する化合物の非晶質形態を含むすべての多形形態、及び水和物は、本発明の範囲内である。
【００３８】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含され、鏡像異性体も同様である。合成及び／または単離するには不安定すぎると当技術分野において公知であるものは、本発明の化合物に含まれない。
【００３９】
別段に述べない限り、本明細書において図示する構造はまた、１個または複数個の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意図されている。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、または13Ｃ−もしくは14Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００４０】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１個または複数個の原子のところに非天然比率の原子同位体を含有してもよい。例えば、当該化合物は、例えば、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、または炭素−１４（14Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されていてよい。本発明の化合物のすべての同位体変形は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
【００４１】
「ａ」、「ａｎ」、または「ａ（ｎ）」という用語は、本明細書の置換基の基に関して使用する場合、少なくとも１個を意味する。例えば、化合物が「１個の（ａｎ）」アルキルまたはアリールで置換されている場合には、その化合物は、任意選択で少なくとも１個のアルキル及び／または少なくとも１個のアリールで置換されている。
【００４２】
別段に示さない限り、本明細書において開示する化合物の内容において、「誘導体」という用語は、化学的修飾によって、例えば、本明細書に記載のとおりの１個または複数個の置換基の結合によって得られる化合物を指す。
【００４３】
ある部分がＲ置換基で置換されている場合には、その基は、「Ｒ−置換（されている）」と称され得る。ある部分がＲ−置換されている場合には、その部分は、少なくとも１個のＲ置換基で置換されており、かつ各Ｒ置換基は、任意選択で異なる。例えば、本明細書に記載の部分がＲ1A−置換または非置換アルキルである場合には、複数個のＲ1A置換基が、アルキル部分に結合していてよく、その際、各Ｒ1A置換基は、任意選択で異なる。Ｒ−置換部分が複数個のＲ置換基で置換されている場合には、Ｒ−置換基のそれぞれを、本明細書では、Ｒ’、Ｒ”などのプライム記号（’）を使用して識別し得る。例えば、ある部分がＲ1A−置換または非置換アルキルであり、その部分が複数個のＲ1A置換基で置換されている場合には、その複数個のＲ1A置換基は、Ｒ1A’、Ｒ1A”、Ｒ1A’”として識別され得る。一部の実施形態では、複数個のＲ置換基は３である。一部の実施形態では、複数個のＲ置換基は、２である。
【００４４】
本発明の化合物の記載は、当業者に知られている化学結合の原理によって制限される。したがって、基がいくつかの置換基の１個または複数個によって置換されていてよい場合には、そのような置換は、化学結合の原理に従い、かつ本質的に不安定でなく、かつ／または水性、中性、及びいくつかの公知の生理学的条件などの周囲条件下で不安定である可能性が高いと当業者が分かるであろう化合物が得られるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理を遵守し、それによって、本質的に不安定な化合物を回避するように、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合している。
【００４５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことが意図されている。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合には、無溶媒か、または適切な不活性な溶媒中かのいずれかで、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合には、無溶媒か、または適切な不活性な溶媒中かのいずれかで、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来するもの、さらには、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩が含まれる。アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７７，  ６６，  １−１９）を参照されたい。適切な薬学的に許容される塩についての追加の情報は、参照によって本明細書に組み込まれるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ‘Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９８５において見出すことができる。ある種の具体的な本発明の化合物は、塩基性及び酸性官能基の両方を含有し、これらは、その化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする。
【００４６】
したがって、一部の実施形態では、本明細書において開示する化合物は、塩として存在し得る。そのような塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むその混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。
【００４７】
当該化合物の天然形態は好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、かつ従来の手法で親化合物を単離することによって再生される。当該化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性において、様々な塩形態とは異なる。
【００４８】
「プロドラッグ」という用語は、その平易な普通の意味に従って使用されており、薬理学的効果を生成する前にｉｎ  ｖｉｖｏで活性な親薬物を放出するために、化学または酵素による変換を必要とする化合物を意味することが意図されている。プロドラッグの調製は、当技術分野において周知である。例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂ．  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  ２ｄ  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  ２００４，  ｐｐ．  ４９６−５５７の１チャプターである「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」は、対象についてのさらなる詳細を提供している。
【００４９】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」は、慨して安全で、非毒性で、かつ生物学的にも、他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製する際に有用である担体または添加剤を意味し、それらには、獣医学的使用、さらにはヒト医薬的使用のために許容される担体または添加剤が含まれる。「眼科的に薬学的に許容される添加剤」は、慨して安全で、非毒性で、かつ生物学的にも、他の点でも獣医学的眼科的使用及びヒト眼科的使用のために望ましくないものではない薬学的に許容される添加剤を指す。「眼科用医薬組成物」は、慨して安全で、非毒性で、かつ生物学的にも、他の点でも獣医学的眼科的使用及びヒト眼科的使用のために望ましくないものではない医薬組成物を指す。
【００５０】
「治療する」または「治療」という用語は、損傷、病理、または状態の治療または改善における成功の任意の兆候を指し、寛解などの任意の客観的または主観的パラメーター；緩解；症状の減退、または患者にとって損傷、病理、もしくは状態をより許容可能にすること；変性または減退速度の遅延；変性の最終点をより衰弱的でないものにすること、及び／または患者の身体的もしくは精神的健康の改善を含む。症状の治療または改善は、理学的検査の結果を含む、客観的または主観的パラメーターに基づき得る。例えば、本明細書において示す特定の方法は、眼内圧を低下させることによって、緑内障を成功裏に治療することができる。
【００５１】
化合物の「有効量」は、疾患（例えば、緑内障、眼内圧上昇、角膜肥厚化、及び／または本開示を読んで当業者が特定可能な他のもの）の１つまたは複数の症状の治療、予防（例えば、予防法）、及び／または低減に寄与するために十分な量である。疾患の治療に関して言及する場合、「有効量」は、「治療有効量」とも称され得る。１つまたは複数の症状の「低減」（及びこの語句の文法的等価語句）は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（複数可）の除去を意味する。薬物の「予防的有効量」は、対象に投与した場合に、意図されている予防効果、例えば、疾患、障害、もしくは状態の発症（または再発）の予防もしくは遅延、または疾患、障害、もしくはその状態の発症（または再発）の可能性の低減を有するであろう薬物の量である。１用量の投与によって、完全な予防効果は必ずしも起こらず、一連の用量の投与後に初めて起こってもよい。一実施形態では、予防的有効量を、１回または複数回の投与で投与する。
【００５２】
本明細書に記載の方法の内容における「局所」という用語は、通例の意味において、適切な医薬担体に組み込まれていて、対象の局所治療部位に投与される化合物または医薬組成物の投与に関連する。したがって、「局所医薬組成物」という用語は、局所治療部位、例えば、眼または皮膚と直接接触させることによって、化合物が外部で投与される医薬形態を含む。「局所眼科用医薬組成物」という用語は、眼に直接投与するために適した医薬組成物を指す。「局所表皮用医薬組成物」という用語は、皮膚の表皮層、例えば、眼けん、眉毛、頭皮、または身体を対象とする投与に適した医薬組成物を指す。「局所投与」という用語は、局所治療部位と直接接触させることによる外部での投与を指す。「局所表皮投与」という用語は、表皮と直接接触させることによる外部での投与を指す。「局所眼科投与」という用語は、眼と直接接触させることによる外部での投与を指す。
【００５３】
ＩＩ．化合物
第１の態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物：
【化３】
0006662864.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）に関して、Ｒ1は、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換２〜１０員ヘテロアルキルである。Ｌ1は、結合、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、または置換もしくは非置換２〜１０員ヘテロアルキレンである。Ｌ2は、結合、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。Ｒ2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ2は、ヒドロキシエチルではない。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ1は、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換２〜１０員ヘテロアルキルであり、ここで、「置換されている」基は、Ｒ1Aによって置換されており、Ｒ1Aは、ヒドロキシルまたはハロゲンである。官能基（例えば、「Ｃ1〜Ｃ10アルキル」）が置換されているならば（例えば、「〜によって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキル」）、置換は、単回置換または複数回置換（すなわち、「複数置換」）であり得、各置換基は、任意の他の置換基から独立に選択されることは理解されるであろう。例えば、本明細書において開示する式の内容における「Ｒ1Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキル」という用語は、ｉ）１個の置換基Ｒ1A、またはｂ）複数個の置換基Ｒ1Aを伴う複数個の置換基（ここで、Ｒ1Aは出現する毎に、独立に選択される）を有するＣ1〜Ｃ10アルキルを指す。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ1は、非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルまたは非置換２〜１０員ヘテロアルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、非置換Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、またはＣ10アルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、非置換２〜１０員ヘテロアルキル、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロアルキルである。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ1は、非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、またはＲ1Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキルである。一実施形態では、Ｃ1〜Ｃ10アルキルは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、またはＣ10アルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1Aによって置換されているＣ6アルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、ヒドロキシル−置換Ｃ6アルキルである。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ1は、非置換２〜１０員ヘテロアルキル、またはＲ1Aによって置換されている２〜１０員ヘテロアルキルである。一実施形態では、Ｒ1Aは、ヒドロキシルまたはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ1Aは、ヒドロキシルである。一実施形態では、Ｒ1Aは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ1Aは、フルオロである。
【００５８】
一実施形態では、Ｌ1は、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、非置換Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、またはＣ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、置換または非置換プロピレンである。一実施形態では、Ｌ1は、Ｌ1Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキレン、またはＬ1Aによって置換されている２〜１０員ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ1Aは出現する毎に独立に、ハロゲンまたはヒドロキシルである。一実施形態では、Ｌ1Aは、フルオロである。一実施形態では、Ｌ1は、非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、またはＬ1Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキレンであり、ここで、Ｌ1Aは出現する毎に独立に、ヒドロキシルまたはハロゲンである。一実施形態では、Ｌ1Aは、ヒドロキシルである。一実施形態では、Ｌ1Aは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｌ1Aは、フルオロである。一実施形態では、Ｌ1は、Ｌ1Aによって置換されているＣ2〜Ｃ6アルキレンであり、Ｌ1Aは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｌ1は、Ｌ1Aによって置換されているＣ2〜Ｃ6アルキレンであり、Ｌ1Aは、フルオロである。一実施形態では、Ｌ1は、非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、非置換プロピレンである。
【００５９】
一実施形態では、Ｌ2は、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。一実施形態では、Ｌ2は、非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、Ｌ2Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキレン、Ｌ2Aによって置換されているアリーレン、またはＬ2Aによって置換されているヘテロアリーレンであり、Ｌ2Aは、ヒドロキシルまたはハロゲンである。一実施形態では、Ｌ2は、Ｌ2Aによって置換されているヘテロアリーレンである。一実施形態では、Ｌ2は、非置換ヘテロアリーレンである。一実施形態では、Ｌ2は、非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキレンである。一実施形態では、Ｌ2は、Ｌ2Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキレンである。一実施形態では、Ｌ2は、非置換アリーレン、非置換ヘテロアリーレン、または非置換アルキレンである。一実施形態では、Ｌ2は、非置換アリーレンである。一実施形態では、Ｌ2は、非置換アルキレンである。
【００６０】
一実施形態では、Ｌ2は、非置換ピリジニレン、非置換チオフェニレン、非置換ピロリレン、または非置換フラニレンである。「ピリジニレン」、「チオフェニレン」、「ピロリレン」、「フラニレン」などの用語は、当技術分野において通例のとおり、それぞれピリジン、チオフェン、ピロール、及びフランの二価形態を指す。当業者は、例えば、「ピリジニレン」、「チオフェニレン」、「ピロリレン」、及び「フラニレン」という用語が、ピリジンジイル、チオフェンジイル、ピロレジル、及びフルナジイル（ｆｕｒｎａｄｉｙｌ）などと同等であることを直ちに理解するであろう。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換２〜１０員ヘテロアルキルである。一実施形態では、Ｒ2は、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキルである。一実施形態では、Ｒ2は、置換または非置換２〜１０員ヘテロアルキルである。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ2は、非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｒ2Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキル、非置換２〜１０員ヘテロアルキル、またはＲ2Aによって置換されている２〜１０員ヘテロアルキルである。Ｒ2Aは出現する毎に独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換アルキル、Ｒ2Bによって置換されているアルキル、非置換ヘテロアルキル、Ｒ2Bによって置換されているヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、Ｒ2Bによって置換されているシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ2Bによって置換されているヘテロシクロアルキル、非置換アリール、Ｒ2Bによって置換されているアリール、非置換ヘテロアリール、またはＲ2Bによって置換されているヘテロアリールである。Ｒ2Bは出現する毎に独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換アルキル、Ｒ2Cによって置換されているアルキル、非置換ヘテロアルキル、Ｒ2Cによって置換されているヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、Ｒ2Cによって置換されているシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ2Cによって置換されているヘテロシクロアルキル、非置換アリール、Ｒ2Cによって置換されているアリール、非置換ヘテロアリール、またはＲ2Cによって置換されているヘテロアリールである。Ｒ2Cは出現する毎に独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
【００６３】
一実施形態では、Ｒ2は、非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、またはＲ2Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキルである。一実施形態では、Ｒ2は、非置換２〜１０員ヘテロアルキル、またはＲ2Aによって置換されている２〜１０員ヘテロアルキルである。
【００６４】
一実施形態では、Ｒ2Aは、非置換アルキル、Ｒ2Bによって置換されているアルキル、非置換ヘテロアルキル、またはＲ2Bによって置換されているヘテロアルキルである。一実施形態では、Ｒ2Aは、非置換アルキル、またはＲ2Bによって置換されているアルキルである。一実施形態では、Ｒ2Aは、非置換ヘテロアルキル、またはＲ2Bによって置換されているヘテロアルキルである。
【００６５】
一実施形態では、Ｒ2Aは、ハロゲンまたはヒドロキシルである。一実施形態では、Ｒ2Aは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ2Aは、ヒドロキシルである。一実施形態では、Ｒ2Aは、フルオロである。
【００６６】
一実施形態では、Ｌ2は、チオフェン−２，５−ジイルである。一実施形態では、Ｌ1は、プロピレン−１，３−ジイルである。
【００６７】
一実施形態では、Ｒ2は、１個の置換基Ｒ2Aまたは複数個の置換基Ｒ2Aで置換されており、ここで、Ｒ2Aは出現する毎に独立に選択される。一実施形態では、Ｒ2Aは出現する毎に、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ2Aは出現する毎に、ヒドロキシルである。
【００６８】
一実施形態では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物を提供する：
【化４】
0006662864.tif 000005
［式中、ｎは、１〜１０であり、Ｒ2Dは出現する毎に独立に、水素またはヒドロキシルである］。一実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。一実施形態では、１、２、３、４、５、または６個の置換基Ｒ2Dは、水素ではない。一実施形態では、２個の置換基Ｒ2Dは、水素ではない。一実施形態では、３個の置換基Ｒ2Dは、水素ではない。一実施形態では、４個の置換基Ｒ2Dは、水素ではない。一実施形態では、５個の置換基Ｒ2Dは、水素ではない。一実施形態では、６個の置換基Ｒ2Dは、水素ではない。一実施形態では、１個の置換基Ｒ2Dは、ヒドロキシルである。一実施形態では、２個の置換基Ｒ2Dは、ヒドロキシルである。一実施形態では、３個の置換基Ｒ2Dは、ヒドロキシルである。一実施形態では、４個の置換基Ｒ2Dは、ヒドロキシルである。一実施形態では、ｎは、１より大きく、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【００６９】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物を提供する：
【化５】
0006662864.tif 000006
【００７０】
一実施形態では、式（ＩＩＩａ）の構造を有し、本明細書において化合物３とも称される化合物を提供する：
【化６】
0006662864.tif 000007
【００７１】
一実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の構造を有し、本明細書において化合物５とも称される化合物を提供する：
【化７】
0006662864.tif 000008
【００７２】
一実施形態では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物を提供する：
【化８】
0006662864.tif 000009
【００７３】
一実施形態では、当該化合物は、下式の１つの構造を有する：
【化９】
0006662864.tif 000010
【化１０】
0006662864.tif 000011
【化１１】
0006662864.tif 000012
【化１２】
0006662864.tif 000013
【００７４】
一実施形態では、式（Ｖ）の構造を有する化合物を提供する：
【化１３】
0006662864.tif 000014
【００７５】
一実施形態では、当該化合物は、下式の１つの構造を有する
【化１４】
0006662864.tif 000015
【化１５】
0006662864.tif 000016
【化１６】
0006662864.tif 000017
【化１７】
0006662864.tif 000018
【化１８】
0006662864.tif 000019
【化１９】
0006662864.tif 000020
【化２０】
0006662864.tif 000021
【化２１】
0006662864.tif 000022
【００７６】
一実施形態では、式（ＶＩ）の構造を有する化合物を提供する：
【化２２】
0006662864.tif 000023
【００７７】
一実施形態では、当該化合物は、下式の１つの構造を有する
【化２３】
0006662864.tif 000024
【化２４】
0006662864.tif 000025
【化２５】
0006662864.tif 000026
【化２６】
0006662864.tif 000027
【化２７】
0006662864.tif 000028
【化２８】
0006662864.tif 000029
【化２９】
0006662864.tif 000030
【化３０】
0006662864.tif 000031
【化３１】
0006662864.tif 000032
【化３２】
0006662864.tif 000033
【化３３】
0006662864.tif 000034
【化３４】
0006662864.tif 000035
【化３５】
0006662864.tif 000036
【化３６】
0006662864.tif 000037
【化３７】
0006662864.tif 000038
【化３８】
0006662864.tif 000039
【００７８】
その化合物が薬学的に許容される塩の形成を許すときには、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体、もしくはまたは鏡像異性体は、適用可能な場合に、本明細書において定義するとおりの薬学的に許容される塩として提供され得ることは理解される。一実施形態では、その化合物が薬学的に許容される塩の形成を許すときには、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその異性体もしくは鏡像異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【００７９】
ＩＩＩ．医薬組成物
別の態様では、眼科的薬学的添加剤及び本明細書において提供する化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体、または鏡像異性体であり、かつ本開示を読めば当業者が特定可能なその実施形態を含む）を含む眼科用医薬組成物を提供する。
【００８０】
一実施形態では、当該化合物は、式（Ｉ）の構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｂ）の１つの構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式（ＩＶ）の構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｄ）の１つの構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式（Ｖ）の構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式（Ｖａ）〜（Ｖｈ）の１つの構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式（ＶＩ）の構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式（ＶＩａ）〜（ＶＩｐ）の１つの構造を有する。
【００８１】
一実施形態では、当該医薬組成物は、液剤、乳剤、ゲル剤、またはフォーム剤である。一実施形態では、当該医薬組成物は、液剤である。一実施形態では、当該医薬組成物は、乳剤である。一実施形態では、当該医薬組成物は、ゲル剤である。一実施形態では、当該医薬組成物は、フォーム剤である。
【００８２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物）が組成物の一部である場合には、当該化合物は、本明細書に記載の生物学的効果（例えば、眼内圧の低下、及び本開示を読めば当業者が特定可能な他のものなど）をもたらす唯一の活性成分である。「活性成分」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載の生物学的効果（例えば、緑内障、眼内圧上昇、黄斑変性などの治療、及び本開示を読めば当業者が特定可能な他のもの）を担う成分を指す一方で、当該組成物の他の成分（例えば、添加剤、担体、及び希釈剤）は、製剤の一部として必要か、または望ましい、組成物における他の機能（例えば、滑沢、着香、ｐＨ調整、乳化、及び本明細書に記載の生物学的効果以外の他の機能）を有するとしても、生物学的効果を担うことはない。
【００８３】
Ａ．製剤
本明細書において開示する化合物及び医薬組成物は、液剤、乳剤、ゲル剤、またはフォーム剤を含む様々な形態で調製及び投与することができる。したがって、本明細書において企図する医薬組成物は、薬学的に許容される担体または添加剤、及び１種または複数種の本明細書に記載の化合物を含む。「液剤」は、通例の意味で、化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）が少なくとも部分的に溶解していて、好ましくは完全に溶解していて、液体として投与することができる液体医薬組成物を指す。「乳剤」は、通例の意味で、２種以上の不混和性液体の混合物を指し、その際、１種の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物またはその溶液）は、他の化合物（例えば、本明細書に記載のとおりの担体）全体に分散している。「ゲル剤」は、通例の意味で、粘稠性な半硬質流体が生じている、連続流体相内の化合物の高度に粘稠性の液剤、乳剤、またはコロイド状懸濁剤を指す。「コロイド剤」は、通例の意味で、重力の影響下でも沈降しない小さい粒子が全体に分散している連続媒体を含む組成物を指す。「フォーム剤」は、通例の意味で、ガス（例えば、空気）が全体に分散している連続媒体（すなわち、液剤、乳剤、ゲル剤など）を含む組成物を指す。
【００８４】
活性成分として本明細書に記載するとおりの治療有効量の少なくとも１種の化合物を１種または複数種の従来の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて混合し、かつ局所使用に適した単位剤形を調製することによって、本明細書において企図する医薬組成物を調製し得る。治療有効量は典型的には、液剤、乳剤、ゲル剤、及びフォーム剤を含む液体製剤において約０．０００１〜約５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００１〜約１．０％（ｗ／ｖ）である。本発明において使用するために適した薬学的混合物には、例えば、その教示が両方とも参照によって本明細書に組み込まれるＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ  （１７ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９において記載されているものが含まれる。
【００８５】
当該医薬製剤は好ましくは、単位剤形の形である。そのような形態では、当該製剤を、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分する。単位剤形は、パッケージングされた製剤であり得、そのパッケージは、パッケージングされた錠剤、カプセル剤、及びバイアルまたはアンプル中の散剤などの別個の量の製剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ剤自体であり得るか、またはこれは、パッケージングされた形態の、適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【００８６】
一部の化合物は、水中で限られた溶解性を有することがあり、したがって、それらは、組成物中に界面活性剤または他の適切な補助溶媒を必要とすることがある。そのような補助溶媒には、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、６０、及び８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｆ−８４、及びＰ−１０３；シクロデキストリン；ならびにポリオキシル３５ヒマシ油が含まれる。そのような補助溶媒を典型的には、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用する。
【００８７】
製剤の分注における変動性を減少させるために、製剤の懸濁液もしくは乳濁液の成分の物理的分離を減少させるために、かつ／または別段に製剤を改善するために、単純な水溶液の粘度を上回る粘度が望ましいことがある。そのような増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）には、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、硫酸コンドロイチン及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ならびに上述のものの組合せが含まれる。そのような薬剤を典型的には、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用する。
【００８８】
本発明の組成物は加えて、持続放出及び／または快適性を提供するための成分を含んでよい。そのような成分には、高分子量陰イオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類、及び微粉化薬物担体基剤が含まれる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；及び同第４，８６１，７６０号においてより詳細に論述されている。これらの特許の全内容は、それらの全体がすべての目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。米国特許出願公開第２０１１−０１２４７３６Ａ１号（米国特許出願第１２／９４０，７１１号にも対応）は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８９】
眼科適用では、好ましい液剤を、主なビヒクルとして生理食塩水を使用して調製する。そのような点眼剤のｐＨを好ましくは、適切な緩衝剤系を用いて、４．５〜８．０に維持すべきであり、中性ｐＨが好ましいが、必須ではない。当該製剤はまた、従来の薬学的に許容される防腐剤、安定剤、及び界面活性剤を含有してよい。
【００９０】
生じる製剤が眼科的に許容される限り、ｐＨを調整するために、様々な緩衝剤及び手段を使用してよい。したがって、緩衝剤には、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、及びホウ酸塩緩衝剤が含まれる。必要に応じて、これらの製剤のｐＨを調整するために、酸または塩基を使用してよい。
【００９１】
本発明の医薬組成物において使用してもよい好ましい防腐剤には、これらだけに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀が含まれる。好ましい界面活性剤は例えば、Ｔｗｅｅｎ８０である。同様に、様々な好ましいビヒクルを、本発明の眼科用製剤において使用してよい。これらのビヒクルには、これらだけに限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリン、及び精製水が含まれる。
【００９２】
必要か、または便利な場合には、張性調整剤を添加してよい。これらには、これらだけに限定されないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、または任意の他の適切な眼科的に許容される張性調整剤が含まれる。
【００９３】
本発明において使用するために眼科的に許容される抗酸化剤には、これらだけに限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシトルエンが含まれる。
【００９４】
眼科用製剤に含まれてよい他の添加剤成分は、キレート化剤である。好ましいキレート化剤は、エデンタート二ナトリウム（ｅｄｅｎｔａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）であるが、他のキレート剤も、その代わりに、またはそれと共に使用してよい。
【００９５】
本発明の眼科用製剤を好都合には、眼への適用を容易にするために、開口部を備えた容器内など、計量適用に適切な形態でパッケージングする。単位用量適用に適したバイアルは通常、適切な不活性で非毒性のプラスチック材料から作製され、一般に、液剤、乳剤、ゲル剤、またはフォーム剤約０．５〜約１５ｍｌを含有する。１つのパッケージは、１つまたは複数の単位用量を含有し得る。
【００９６】
防腐剤非含有液剤は多くの場合に、最大約１０、好ましくは最大約５つの単位用量を含有する再密閉不可能な容器中に処方され、この際、典型的な単位用量は１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。
【００９７】
典型的には、当該化合物を、治療を受ける身体の部分、例えば眼に局所的に、持続期間にわたって、繰返し適用する。好ましい投与計画は一般に、少なくとも１ヶ月、より好ましくは少なくとも３ヶ月、最も好ましくは少なくとも６ヶ月の治療期間にわたって、規則的投与を伴うであろう。規則的投与は、１日当たり１、２、３、４回、またはさらにより多い回数であり得る。
【００９８】
ＩＶ．治療方法
対象または患者において、眼疾患及び障害を治療する方法を、本明細書では提供する。一部の実施形態では、対象または患者は、哺乳類である。好ましい実施形態では、対象または患者は、ヒトである。当該方法は、治療有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態では、当該方法は、治療有効量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態では、当該方法は、治療有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体、もしくは鏡像異性体を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００９９】
一実施形態では、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のとおりの化合物、または本明細書に記載のとおりの眼科用医薬組成物を投与することを含む、緑内障を治療するための方法を提供する。一実施形態では、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のとおりの化合物、または本明細書に記載のとおりの眼科用医薬組成物を投与することを含む、眼高血圧症を治療するための方法を提供する。一実施形態では、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のとおりの化合物、または本明細書に記載のとおりの眼科用医薬組成物を投与することを含む、黄斑変性を治療するための方法を提供する。一実施形態では、当該疾患は、眼内圧の上昇から生じている。「眼内圧の上昇」という用語は、通例の意味で、医学分野の実務者によって正常と判断されるような眼内圧を上回る眼内圧を指す。何らかの理論に拘束されることは望まないが、眼内圧の上昇は、例えば、緑内障を含む様々な疾患に関連すると考えられる。
【０１００】
一実施形態では、眼疾患用の医薬品を製造するために、本明細書において開示する化合物を使用する方法を提供する。一実施形態では、当該化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式Ｉの構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式ＩＩの構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式ＩＩＩの構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｂ）の１つの構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式ＩＶの構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｄ）の１つの構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式Ｖの構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式（Ｖａ）〜（Ｖｈ）の１つの構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式ＶＩの構造を有する。一実施形態では、当該化合物は、式（ＶＩａ）〜（ＶＩｐ）の１つの構造を有する。
【０１０１】
別の態様では、緑内障または眼高血圧症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のとおりの化合物、または本明細書に記載のとおりの医薬組成物を、緑内障、眼高血圧症、または他の状態を治療するために有用な別の薬物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
一実施形態では、カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール、チモロールヘミ水和物、チモロールマレイン酸塩を含むβ−遮断薬（またはβ−アドレナリン作動性アンタゴニスト）、ベタキソロールなどのβ１−選択的アンタゴニストなど、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとの併用治療を提供する。
【０１０３】
一実施形態では、ホウ酸エピネフリン、塩酸エピネフリン、及びジピベフリンなどの非選択的アドレナリン作動性アゴニストを含むアドレナリン作動性アゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびにアプラクロニジン、ブリモニジンなどのα２−選択的アドレナリン作動性アゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとの併用治療を提供する。
【０１０４】
一実施形態では、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミドなど、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む炭酸脱水酵素阻害薬との併用治療を提供する。
【０１０５】
一実施形態では、カルバコール、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルピン、ピロカルピンなどの直接的作用性コリン作動性アゴニストを含むコリン作動性アゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとの併用治療を提供する。
【０１０６】
一実施形態では、デメカリウム、エコチオフェート、フィゾスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとの併用治療を提供する。
【０１０７】
一実施形態では、グルタミン酸アンタゴニスト、またはＣａ2+チャネルブロッカーなどの他の神経保護薬、例えば、メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン、ＣＧＳ−１９７５５、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、ＨＯＥ１６６及び関連薬物、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、ＣＰ−１０１，６０６、チバロシン、２３０９ＢＴ、及び８４０Ｓ、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジムピン、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロリドなど、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとの併用治療を提供する。
【０１０８】
一実施形態では、ビマトプロストなどのプロスタミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとの併用治療を提供する。
【０１０９】
一実施形態では、トラボプロスト、ＵＦ０−２１、クロプロステノール、フルプロステノール、１３，１４−ジヒドロ−クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロストなどを含むプロスタグランジンとの併用治療を提供する。
【０１１０】
一実施形態では、ＷＩＮ−５５２１２−２及びＣＰ−５５９４０などのＣＢ１アゴニストを含むカンナビノイド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとの併用治療を提供する。
【０１１１】
眼疾患を治療する方法の上記で開示した任意の実施形態に加えて、一実施形態では、当該投与は、局所投与である。
【０１１２】
別の態様では、当技術分野で公知のとおりの角膜肥厚化を低減するための方法を提供する。当該方法は、治療有効量の本明細書に記載のとおりの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態では、対象は、緑内障に罹患している。一実施形態では、対象は、眼高血圧症に罹患している。
【実施例】
【０１１３】
本明細書において使用する略語は、化学分野において通例の意味を有する。具体的な略語には、次のものが含まれる：ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＤＣ：Ｎ−［３−ジメチルアミノプロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｂｕ4ＮＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート。
【０１１４】
実施例１
（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（３）
化合物３の例示的合成を、次のスキーム１において示す。
スキーム１
【化３９】
0006662864.tif 000040
（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（２）。（Ｒ）−（−）−２，３−Ｏ−イソプロピリデングリセロール（３０７．９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、２３℃でＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のカルボン酸１（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２９．８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４９．１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間にわたって撹拌した後に、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、続いて、１００％ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製して、アセトニド保護されたエステル２  １１６．８ｍｇ（９２％）を透明な粘稠性油状物として得た。
【０１１５】
（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（３）。エステル２（１１６．８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、２３℃で１Ｎ  ＨＣｌ：ＴＨＦ（１：１、３．０ｍＬ）の混合物中で２４時間わたって撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ、続いて、１９：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、ビスヒドロキシエステル３  ９０．７ｍｇ（８４％）を透明な粘稠性油状物として得た。
【０１１６】
実施例２
（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（５）の合成。
（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（４）。化合物２の調製について上記した手順に従って、カルボン酸１  １００ｍｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）−２，３−Ｏ−イソプロピリデングリセロール１５３．９ｍｇ（１．１６５ｍｍｏｌ）を使用して、次の構造を有するアセトニド保護されたエステル４  １１８．８ｍｇ（９４％）を得た：
【化４０】
0006662864.tif 000041
（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（５）。化合物３の調製について上記した手順に従って、エステル４  ５０．０ｍｇ（０．０．０９２ｍｍｏｌ）を使用して、ビスヒドロキシエステル５  ３８．０ｍｇ（８２％）を、次の構造を有する透明な粘稠性油状物として得た：
【化４１】
0006662864.tif 000042
【０１１７】
実施例３
５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（８）の合成
化合物８の例示的合成を次のスキーム２において示す。
スキーム２
【化４２】
0006662864.tif 000043
【０１１８】
メチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（６）。ヨードメタン（０．７０ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を、２３℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のカルボン酸１（４８５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を密閉し、２４時間にわたって撹拌した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、続いて、１００％ＥｔＯＡｃ）によって、メチルエステル６  ４９６．２ｍｇ（９９％）を得た。
【０１１９】
メチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（７）。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２５３．２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、２３℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアルコール６（４９６．２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１５２．４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間にわたって撹拌した後に、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１  ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、続いて、１：１  ｈｅｘ  ＥｔＯＡｃ）によって、シリルエーテル７  ５９２ｍｇ（９５％）を得た。
【０１２０】
５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（８）。水酸化リチウム（Ｈ2Ｏ中の０．５Ｎ溶液４．２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を、２３℃でＴＨＦ（８．４ｍＬ）中のメチルエステル７（５９２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を７２時間にわたって撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、カルボン酸８  ５２５．９ｍｇ（９１％）を透明なゲル様物質として得た。
【０１２１】
実施例４
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１１）の合成
化合物１１の例示的合成を、次のスキーム３において示す。
スキーム３
【化４３】
0006662864.tif 000044
【０１２２】
（（４Ｒ，４’Ｓ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−［４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）メチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（９）。（（４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−［４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）メタノール（７６．９ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を、２３℃でＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のカルボン酸８（１５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３５．４ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５８．２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。７２時間にわたって撹拌した後に、反応物溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製して、ビス−アセトニド保護されたエステル９  １７１．２ｍｇ（８２％）を透明な粘稠性油状物として得た。
【０１２３】
（（４Ｒ，４’Ｓ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−［４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）メチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１０）。テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液０．３４ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を、２３℃でＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のシリルエーテル９（１７１．２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４８時間後に、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、続いて、ブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、続いて、１００％ＥｔＯＡｃ）によって、ヒドロキシエステル１０  １３７．０ｍｇ（９４％）を得た。
【０１２４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１１）。ビス−アセトニド１０（４５．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、１Ｎ  ＨＣｌ：ＴＨＦの混合物（１：１、３．０ｍＬ）中で２３℃で４８時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、エステル１１  ３２．９ｍｇ（８３％）を透明な粘稠性油状物として得た。
【０１２５】
実施例５
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１４）の合成
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（４Ｒ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−［４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）エチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１２）。化合物９の調製について上記した手順に従って、カルボン酸８  １００ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（（４Ｒ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−［４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）エタン−１，２−ジオール５７．８ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）を使用して、次の構造を有するビスアセトニド保護されたエステル１２  ９２．０ｍｇ（６４％）を得た：
【化４４】
0006662864.tif 000045
【０１２６】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（４Ｒ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−［４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）エチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１３）。化合物１０の調製について上記した手順に従って、シリルエーテル１２  ９２．０ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）を使用して、次の構造を有するヒドロキシ−エステル１３  ７０．８ｍｇ（９０％）を得た：
【化４５】
0006662864.tif 000046
【０１２７】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１４）。化合物１１の調製について上記した手順に従って、ビス−アセトニド１３  ４５．０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）を使用して、エステル１４  ３３．３ｍｇ（８４％）を、次の構造を有する透明な粘稠性油状物として得た：
【化４６】
0006662864.tif 000047
【０１２８】
実施例６
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１７）の合成
（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１５）。化合物９の調製について上記した手順に従って、カルボン酸８  １２８ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）及び（＋）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−スレイトール５７．３ｍｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）を使用して、次の構造を有するアセトニド１５  １１６．７ｍｇ（７２％）を得た：
【化４７】
0006662864.tif 000048
【０１２９】
（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１６）。化合物１０の調製について上記した手順に従って、シリルエーテル１５  １１６．７ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）を使用して、次の構造を有するヒドロキシ−エステル１６  ５５．０ｍｇ（５６％）を得た：
【化４８】
0006662864.tif 000049
【０１３０】
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１７）。化合物１１の調製について上記した手順に従って、アセトニド１６  ５５．０ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）を使用して、エステル１７  ２８．０ｍｇ（５５％）を次の構造を有する透明な粘稠性油状物として得た：
【化４９】
0006662864.tif 000050
【０１３１】
実施例７
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（２０）の合成
（（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１８）。化合物９の調製について上記した手順に従って、カルボン酸８  １６６ｍｇ（０．３０５ｍｍｏｌ）及び（−）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレイトール７４．４ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）を使用して、次の構造を有するアセトニド１８  １１６．１ｍｇ（５５％）を得た：
【化５０】
0006662864.tif 000051
【０１３２】
（（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１９）。化合物１０の調製について上記した手順に従って、シリルエーテル１８  １１６．１ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）を使用して、次の構造を有するヒドロキシ−エステル１９  ５０．０ｍｇ（５２％）を得た：
【化５１】
0006662864.tif 000052
【０１３３】
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル５−（３−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（２０）。化合物１１の調製について上記した手順に従って、アセトニド１９  ５０．０ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）を使用して、次の構造を有するエステル２０  ４５．６ｍｇ（９８％）を透明な粘稠性油状物として得た：
【化５２】
0006662864.tif 000053
【０１３４】
実施例８
例示的な水安定性
式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化５３】
0006662864.tif 000054
を、水安定性を評価するための例示的化合物として選択した。特に、数週間にわたって複数の温度で、水溶液において貯蔵した場合の式（ＩＩＩａ）の化合物の水安定性を、次の条件を使用するＨＰＬＣによって評価し：
カラム：ＢｉｏＷｉｄｅＰｏｒｅ  Ｃ１８（ＳＵＰＥＬＣＯ）、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ
移動相Ａ：脱イオン水中の０．１％（Ｖ／Ｖ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、０．８ミクロン濾過
移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．８ミクロン濾過
カラム温度：周囲温度
注入体積：３０μＬ
ＵＶ検出：２１４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
ランタイム：２５分
サンプル希釈剤：脱イオン水中の５０％アセトニトリル
勾配条件：表１を参照されたい
表１
0006662864.tif 000055
下記に示す標準と比較した：
【化５４】
0006662864.tif 000056
【０１３５】
安定性研究の結果を下記の表２において示す。
表２
0006662864.tif 000057
【０１３６】
上記の結果は、例示であり、それらに基づき、本明細書に記載の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物の特徴と同様の特徴を有すると予測される。
【０１３７】
Ｖ．  例示的な実施形態
実施形態１。式（Ｉ）の構造を有する化合物：
【化５５】
0006662864.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ1は、非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｒ1Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキル、非置換２〜１０員ヘテロアルキル、またはＲ1Aによって置換されている２〜１０員ヘテロアルキルであり；
Ｒ1Aは、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｌ1は、結合、Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、２〜１０員ヘテロアルキレンであり；
Ｌ2は、結合、Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
Ｒ2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである］。
【０１３８】
実施形態２。Ｒ1が、Ｒ1Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキル、またはＲ1Aによって置換されている２〜１０員ヘテロアルキルである、実施形態１に記載の化合物。
【０１３９】
実施形態３。Ｒ1Aが、ヒドロキシルまたはフルオロである、実施形態２に記載の化合物。
【０１４０】
実施形態４。Ｒ1Aが、ヒドロキシルである、実施形態３に記載の化合物。
【０１４１】
実施形態５。Ｒ1が、Ｒ1Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキルであり、Ｒ1Aが、ヒドロキシルである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４２】
実施形態６。Ｌ1が、置換または非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキレンである、実施形態１から５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４３】
実施形態７。Ｌ1が、非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキレンである、実施形態１から６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４４】
実施形態８。Ｌ1が、置換または非置換プロピレンである、実施形態１から６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４５】
実施形態９。Ｌ1が、Ｌ1Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキレン、またはＲ1Aによって置換されている２〜１０員ヘテロアルキレンであり、Ｌ1Aが出現する毎に独立に、ハロゲンまたはヒドロキシルである、実施形態１から５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４６】
実施形態１０。Ｌ1Aが、ヒドロキシルである、実施形態９に記載の化合物。
【０１４７】
実施形態１１。Ｌ1Aが、フルオロである、実施形態９に記載の化合物。
【０１４８】
実施形態１２。Ｌ1が、Ｌ1Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキレンである、実施形態９に記載の化合物。
【０１４９】
実施形態１３。Ｌ1Aが、ヒドロキシルである、実施形態１２に記載の化合物。
【０１５０】
実施形態１４。Ｌ1Aが、フルオロである、実施形態１２に記載の化合物。
【０１５１】
実施形態１５。Ｌ1が、Ｌ1Aによって置換されているＣ2〜Ｃ6アルキレンである、実施形態９に記載の化合物。
【０１５２】
実施形態１６。Ｌ1Aが、ヒドロキシである、実施形態１５に記載の化合物。
【０１５３】
実施形態１７。Ｌ1Aが、フルオロである、実施形態１５に記載の化合物。
【０１５４】
実施形態１８。Ｌ1が、非置換Ｃ2〜Ｃ6アルキレンである、実施形態９に記載の化合物。
【０１５５】
実施形態１９。Ｌ1が、非置換プロピレンである、実施形態９に記載の化合物。
【０１５６】
実施形態２０。Ｌ2が、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである、実施形態１から１９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５７】
実施形態２１。Ｌ2が、Ｌ2Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキレン、Ｌ2Aによって置換されているアリーレン、またはＬ2Aによって置換されているヘテロアリーレンであり、Ｌ2Aが、ヒドロキシルまたはハロゲンである、実施形態１から２０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５８】
実施形態２２。Ｌ2が、Ｌ2Aによって置換されているヘテロアリーレンである、実施形態２１に記載の化合物。
【０１５９】
実施形態２３。Ｌ2が、非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、非置換アリーレン、または非置換ヘテロアリーレンである、実施形態１から２０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６０】
実施形態２４。Ｌ2が、非置換ヘテロアリーレンである、実施形態１から２０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６１】
実施形態２５。Ｌ2が、非置換ピリジニレン、非置換チオフェニレン、非置換ピロリレン、または非置換フラニレンである、実施形態２４に記載の化合物。
【０１６２】
実施形態２６。Ｒ2が、非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｒ2Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキル、非置換２〜１０員ヘテロアルキル、またはＲ2Aによって置換されている２〜１０員ヘテロアルキルであり；
Ｒ2Aが出現する毎に独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換アルキル、Ｒ2Bによって置換されているアルキル、非置換ヘテロアルキル、Ｒ2Bによって置換されているヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、Ｒ2Bによって置換されているシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ2Bによって置換されているヘテロシクロアルキル、非置換アリール、Ｒ2Bによって置換されているアリール、非置換ヘテロアリール、またはＲ2Bによって置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ2Bが出現する毎に独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換アルキル、Ｒ2Cによって置換されているアルキル、非置換ヘテロアルキル、Ｒ2Cによって置換されているヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、Ｒ2Cによって置換されているシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ2Cによって置換されているヘテロシクロアルキル、非置換アリール、Ｒ2Cによって置換されているアリール、非置換ヘテロアリール、またはＲ2Cによって置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ2Cが出現する毎に独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである、実施形態１から２５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６３】
実施形態２７。Ｒ2が、非置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、またはＲ2Aによって置換されているＣ1〜Ｃ10アルキルである、化合物実施形態２６。
【０１６４】
実施形態２８。Ｒ2Aが、非置換アルキル、Ｒ2Bによって置換されているアルキル、非置換ヘテロアルキル、またはＲ2Bによって置換されているヘテロアルキルである、実施形態２６から２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６５】
実施形態２９。Ｒ2Aが、非置換アルキル、またはＲ2Bによって置換されているアルキルである、実施形態２６から２８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６６】
実施形態３０。Ｒ2Aが、ハロゲンまたはヒドロキシルである、実施形態２６から２９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６７】
実施形態３１。Ｒ2Aが、ヒドロキシルである、実施形態３０に記載の化合物。
【０１６８】
実施形態３２。Ｌ2が、チオフェン−２，５−ジイルである、実施形態１から３１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６９】
実施形態３３。Ｌ1が、プロピレン−１，３−ジイルである、実施形態１から３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７０】
実施形態３４。式（ＩＩ）の構造を有する、実施形態３３に記載の化合物：
【化５６】
0006662864.tif 000059
［式中：
ｎは、１〜１０であり；
Ｒ2Dは出現する毎に独立に、水素またはヒドロキシルである］。
【０１７１】
実施形態３５。Ｒ1が、−ＣＨＯＨ（ＣＨ2）4ＣＨ3である、実施形態３４に記載の化合物。
【０１７２】
実施形態３６。式（ＩＩＩ）の構造を有する、実施形態３４または３５に記載の化合物：
【化５７】
0006662864.tif 000060
【０１７３】
実施形態３７。式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の構造を有する、実施形態３６に記載の化合物：
【化５８】
0006662864.tif 000061
【化５９】
0006662864.tif 000062
【０１７４】
実施形態３８。式（ＩＶ）の構造を有する、実施形態３４または３５に記載の化合物：
【化６０】
0006662864.tif 000063
【０１７５】
実施形態３９。式（Ｉｖａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の構造を有する、実施形態３８に記載の化合物：
【化６１】
0006662864.tif 000064
【化６２】
0006662864.tif 000065
【化６３】
0006662864.tif 000066
【化６４】
0006662864.tif 000067
【０１７６】
実施形態４０。式（Ｖ）の構造を有する、実施形態３４または３５に記載の化合物：
【化６５】
0006662864.tif 000068
【０１７７】
実施形態４１。式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）、または（Ｖｈ）の構造を有する、実施形態４０に記載の化合物：
【化６６】
0006662864.tif 000069
【化６７】
0006662864.tif 000070
【化６８】
0006662864.tif 000071
【化６９】
0006662864.tif 000072
【化７０】
0006662864.tif 000073
【化７１】
0006662864.tif 000074
【化７２】
0006662864.tif 000075
【化７３】
0006662864.tif 000076
【０１７８】
実施形態４２。式（ＶＩ）の構造を有する、実施形態３４または３５に記載の化合物：
【化７４】
0006662864.tif 000077
【０１７９】
実施形態４３。式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）、（ＶＩｇ）、（ＶＩｈ）、（ＶＩｉ）、（ＶＩｊ）、（ＶＩｋ）、（ＶＩｌ）、（ＶＩｍ）、（ＶＩｎ）、（ＶＩｏ）、または（ＶＩｐ）の構造を有する、実施形態４２に記載の化合物：
【化７５】
0006662864.tif 000078
【化７６】
0006662864.tif 000079
【化７７】
0006662864.tif 000080
【化７８】
0006662864.tif 000081
【化７９】
0006662864.tif 000082
【化８０】
0006662864.tif 000083
【化８１】
0006662864.tif 000084
【化８２】
0006662864.tif 000085
【化８３】
0006662864.tif 000086
【化８４】
0006662864.tif 000087
【化８５】
0006662864.tif 000088
【化８６】
0006662864.tif 000089
【化８７】
0006662864.tif 000090
【化８８】
0006662864.tif 000091
【化８９】
0006662864.tif 000092
【化９０】
0006662864.tif 000093
【０１８０】
実施形態４４。実施形態１から４３のいずれか１つに記載の化合物及び眼科的に許容される添加剤を含む、眼科用医薬組成物。
【０１８１】
実施形態４５。対象において眼疾患を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１から４３のいずれか１つに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【０１８２】
実施形態４６。前記投与が局所眼投与である、実施形態４５に記載の方法。
【０１８３】
実施形態４７。前記疾患が緑内障である、実施形態４５に記載の方法。
【０１８４】
実施形態４８。前記疾患が黄斑変性である、実施形態４５に記載の方法。
【０１８５】
実施形態４９。前記疾患が眼内圧の上昇から生じている、実施形態４５に記載の方法。
【０１８６】
実施形態５０。角膜肥厚化を低減する方法であって、治療有効量の実施形態１から４３のいずれか１つに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【０１８７】
実施形態５１。前記対象が緑内障に罹患している、実施形態５０に記載の方法。
【０１８８】
実施形態５２。前記対象が眼高血圧症に罹患している、実施形態５０に記載の方法。
【０１８９】
実施形態５４。眼疾患を治療するための医薬品の製造における、実施形態１から４３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１９０】
実施形態５５。前記眼疾患が、緑内障、黄斑変性、及び眼内圧の上昇からなる群から選択される、実施形態５４に記載の使用。
【０１９１】
実施形態５６。角膜肥厚化を低減するための医薬品の製造における、実施形態１から４３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１９２】
本明細書を通じて、米国及びそれ以外の国の特許出願、雑誌論文、書籍の章などの刊行物を参照している。そのような刊行物はすべて明白に、対応する参照文献と共に公開されている補足／支援情報部分を含めて、それらの全体が、別段に示さない限りすべての目的のために、参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照文献におけるいずれかの詳述が本明細書におけるいずれかの詳述と矛盾する限りにおいて、本明細書における詳述が優先されることとなる。
【０１９３】
上述の記載は、ガンマ−ラクタム化合物のエステルプロドラッグ、及び特に緑内障及び黄斑変性を含む眼疾患を治療するためのそのような化合物の使用方法を詳述しており、企図する最良の様式を表している。それらは、その範囲全体を限定するものと解釈されるべきではなく；むしろ、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲の適法な解釈によってのみ決定されるべきである。