(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的組織に疎水性活性薬剤を送達するためのインプラントであって、
第１の表面及び前記第１の表面と反対の第２の表面を画定し、疎水性活性薬剤に実質的に不透過性である足場；及び
第１の端部及び前記第１の端部の遠位にある第２の端部を画定し、前記活性薬剤に透過性の壁を含むシリコーン管、を含み
前記シリコーン管の第１の長さが前記足場の第１の表面に固定され、
前記シリコーン管の前記第１及び第２の端部が前記第１の表面から延びており、
前記第１の長さの範囲内の前記管の第２の長さによって輪郭が作られる経路が迂回経路である、インプラント。
【請求項２】
前記シリコーン管がＳＩＬＡＳＴＩＣ管である、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
第１、第２及び第３の直交次元を画定し、前記シリコーン管の長さが、前記第１、第２及び第３の直交次元の最長寸法よりも長い、請求項１又は２に記載のインプラント。
【請求項４】
前記迂回経路が、前記足場の第１の表面上に１以上のスイッチバックを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項５】
前記迂回経路が螺旋パターンを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項６】
前記シリコーン管の第１の長さが、前記足場の第１の表面の３０％以上を覆う、請求項１から５のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項７】
前記第１の端部と第２の端部の間の前記シリコーン管の内部容積にほぼ等しい容積のインプラント内の液体が印加圧力によって置換された時に、前記シリコーン管の前記第１の端部から前記インプラントに導入される量の液体が、十分な圧力下で前記管を通って前記第２の端部に到達するように進む、請求項１から６のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項８】
前記足場が実質的に平坦である、請求項１から７のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項９】
前記足場がポリマー足場である、請求項１から８のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１０】
前記シリコーン管が、前記標的組織に治療有効量の前記活性薬剤を送達するのに十分な量の活性薬剤を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１１】
前記シリコーン管の壁が、前記標的組織に治療有効量の前記活性薬剤を送達するのに十分な量の活性薬剤を含む、請求項１０に記載のインプラント。
【請求項１２】
前記シリコーン管が、前記標的組織への前記活性薬剤の持続送達を達成するのに十分な量の活性薬剤を含む、請求項１０又は１１に記載のインプラント。
【請求項１３】
前記活性薬剤がステロイドである、請求項１から１２のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１４】
前記ステロイドが、コレステロール、エストラジオール、プロゲステロン、テストステロン、又はそれらの誘導体もしくは合成類似体である、請求項１３に記載のインプラント。
【請求項１５】
前記ステロイドが抗エストロゲンである、請求項１３に記載のインプラント。
【請求項１６】
前記抗エストロゲンがフルベストラントである、請求項１５に記載のインプラント。
【請求項１７】
１以上の縫合タブを含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１８】
前記シリコーン管の前記第１の端部及び第２の端部に取り付けられた１以上の充填ポートをさらに含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１９】
前記充填ポートが、前記シリコーン管の前記第１の端部と前記充填ポートで流体連通する第１のチャンバー、及び、前記シリコーン管の前記第２の端部と前記充填ポートで流体連通する第２のチャンバーを含む、請求項１８に記載のインプラント。
【請求項２０】
前記充填ポートが画像形成性裏材を含む、請求項１８又は１９に記載のインプラント。
【請求項２１】
前記充填ポートが１以上の縫合タブを含む、請求項１８から２０のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載のインプラント；及び
前記インプラントを含むように構成された区画を含む包装、を含むキット。
【請求項２３】
前記区画が無菌区画である、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
疎水性活性薬剤を含む溶液をさらに含む、請求項２２又は２３に記載のキット。
【請求項２５】
疎水性活性薬剤を含むシリコーン管から疎水性活性薬剤を除去するための洗浄溶液をさらに含む、請求項２２又は２４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
米国特許法第１１９条の規定により、本出願は、２０１４年８月１９日出願の米国仮特許出願第６２／０３９，３０２号の利益を主張するものであり、本出願は参照によりその全体を本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
薬物送達のためのリザーバーをベースとする(reservoir-based)のシステムは、受動的又は能動的なメカニズムを使用して、患者に薬物を送達するための方法を提供し、経口、経皮及び移植可能なシステムを含む。受動システムは、その駆動力として拡散、浸透ポテンシャル、又は濃度勾配を利用するが、能動システムは、機械的ポンピング、電気分解、及び他の作動方法を含む。リザーバーをベースとする（リザーバーベースの）インプラントは、全身への薬物送達及び標的化薬物送達の両方の用途に使用することができる。
【０００３】
乳癌は、米国女性において診断される最も一般的な癌であり、米国女性の癌による第２位の死亡原因である。２０万人以上の女性が毎年米国で乳癌と診断され、そのうちの５〜１０％が、ＢＲＣＡ  １及びＢＲＣＡ  ２遺伝子変異などの遺伝性変異に関連している。これらの女性のための治療法には、乳房の外科的除去又は全身送達抗エストロゲンなどを介する全身の薬理学的エストロゲン退薬が含まれる。
【０００４】
米国では、前立腺癌に罹患した場合の負担は大きい。２００９年には、約１９２，０００人の男性が前立腺癌と診断され、２７，０００人の男性がこの疾患で死亡すると予想された。約２２０万人の生存アメリカ人男性が前立腺癌と診断されており、一部は転移性疾患、疾患の疼痛及び機能的制限段階を有して生活している。前立腺癌は、米国男性の間で圧倒的に最も一般的に診断される癌であり、依然として男性の癌による第２位の死亡原因である。前立腺癌のホルモン療法は、とりわけ、その正常な機能がテストステロン及びジヒドロテストステロンを含むアンドロゲンに依存する細胞に影響を与えるように設計された様々な治療法を含む。前立腺癌細胞は、一般に、アンドロゲンレベルを低下させるか、又はこれらのホルモンの正常な作用に影響を与える治療に非常に敏感である。
【発明の概要】
【０００５】
標的組織に疎水性活性薬剤を送達するためのインプラントを本明細書に提供する。該インプラントは、第１の表面及び第１の表面と反対の第２の表面を画定する足場(scaffold)であって、疎水性活性薬剤に対して実質的に不透過性である足場と、該活性薬剤に透過性の壁を有するシリコーン管を含み、該シリコーン管の長さは該足場の第１の表面に固定され、該シリコーン管の両端は第１の表面から延び、第１の長さの範囲内の該管の第２の長さによって輪郭が作られる経路は迂回経路である。また、標的組織に疎水性活性薬剤を局所送達するために前記インプラントを使用する方法、及び本発明の方法を実施する際に使用できるキットも提供する。いくつかの実施形態において、該シリコーン管は、ＳＩＬＡＳＴＩＣ管である。
【０００６】
任意の実施形態において、該インプラントは、第１、第２及び第３の直交次元を画定することができ、該シリコーン管の長さは、第１、第２及び第３の直交次元の最長寸法よりも長くなっている。
【０００７】
任意の実施形態において、迂回経路は、該足場の第１の表面上に１以上のスイッチバックを含んでよい。いくつかの実施形態において、迂回経路は螺旋パターンを含む。
【０００８】
任意の実施形態において、シリコーン管の第１の長さは、該足場の第１の面の３０％以上を覆うことができる。
【０００９】
任意の実施形態において、第１の端部と第２の端部との間のシリコーン管の内部容積にほぼ等しい容積のインプラント内の液体が印加圧力によって置換された時に、シリコーン管の第１の端部から該インプラントに導入されるある量の液体は、十分な圧力下で該管を通って第２の端部に到達するように進む。
【００１０】
任意の実施形態において、該足場は実質的に平面である。
【００１１】
任意の実施形態において、該足場はポリマー足場であり得る。
【００１２】
任意の実施形態において、該シリコーン管は、標的組織に治療有効量の活性薬剤を送達するのに十分な量の活性薬剤を含む。いくつかの実施形態において、該シリコーン管の壁は、標的組織に治療有効量の活性薬剤を送達するのに十分な量の活性薬剤を含む。場合によって、該シリコーン管は、標的組織への活性薬剤の持続送達を達成するのに十分な量の活性薬剤を含む。
【００１３】
任意の実施形態において、該活性薬剤はステロイドである。場合によって、該ステロイドは、コレステロール、エストラジオール、プロゲステロン、テストステロン、又はそれらの誘導体もしくは合成類似体である。いくつかの実施形態において、該ステロイドは、抗エストロゲンである。場合によって、該抗エストロゲンはフルベストラントである。
【００１４】
任意の実施形態において、該インプラントは、１以上の縫合タブを含んでよい。
【００１５】
任意の実施形態において、該インプラントは、該シリコーン管の第１の端部及び第２の端部に取り付けられた１以上の充填ポートをさらに含んでよい。場合によって、該インプラントは、該シリコーン管の第１の端部と充填ポートで流体連通する第１のチャンバー、及び該シリコーン管の第２の端部と充填ポートで流体連通する第２のチャンバーを含む充填ポートを含む。いくつかの実施形態において、該充填ポートは、画像形成性裏材(imageable backing)を含む。特定の実施形態において、該充填ポートは、１以上の縫合タブを含む。
【００１６】
対象における標的組織への疎水性活性薬剤を送達する方法であって、標的組織に治療有効量の疎水性活性薬剤を局所送達するのに十分な方法で、上記に開示された実施形態のいずれかのインプラントを標的組織に移植するステップを含み、移植されるインプラントが活性薬剤を含む方法も本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、該疎水性活性薬剤は、インプラントを移植した後に非標的組織で実質的に検出されない。特定の実施形態において、該疎水性活性薬剤は、インプラントを移植した後一週間以上の間、非標的組織で実質的に検出されない。場合によって、該非標的組織は循環血液を含む。特定の実施形態において、該対象は、癌を有するか、又は癌にかかりやすいと診断された対象である。特定の場合において、該標的組織は、乳房、前立腺、子宮、脳、皮膚、卵巣、消化管、膀胱、筋肉、肝臓、腎臓又は膵臓の組織を含む。いくつかの実施形態において、移植は、インプラントの形態を送達形態に変更すること、送達形態のインプラントを組織の中に配置すること、及び配置されたインプラントの形態を機能形態に変更すること、を含む。場合によって、移植されるインプラント内のシリコーン管は、乾燥形態又は液体形態での疎水性活性薬剤を含む。場合によって、液体形態の疎水性活性薬剤が有機溶媒中に存在する。
【００１７】
任意の実施形態において、本方法は、疎水性活性薬剤を該シリコーン管に充填することをさらに含むことができる。場合によって、充填は、該シリコーン管の第１の端部に疎水性活性薬剤を含有する溶液を導入すること、及び該シリコーン管を通って第２の端部に溶液を進めさせるのに十分な方法で該管内の溶液に圧力を印加すること、を含む。場合によって、充填は移植後に行われる。場合によって、本方法は、移植前に第１の疎水性活性薬剤を該シリコーン管に充填すること、及び移植後に第２の疎水性活性薬剤を該シリコーン管に充填すること、を含む。
【００１８】
任意の実施形態において、本方法は、移植後に該シリコーン管から疎水性活性薬剤を除去することをさらに含んでよい。
【００１９】
標的組織に疎水性活性薬剤を送達するためのインプラントであって、疎水性活性薬剤を保持するためのデポーを含み、該デポーが第１の端部及び第１の端部の遠位にある第２の端部を画定するシリコーン管を含み、該シリコーン管は活性薬剤に透過性の壁を含み、該シリコーン管はスイッチバックを含み、該スイッチバック及び第１の端部は、該管の第１の長さを画定し、該スイッチバック及び第２の端部は、該管の第２の長さを画定し、第１及び第２の長さは、実質的にそれらのそれぞれの長さに沿って互いに絡み合っているインプラントも本明細書に提供する。場合によって、第１の端部及び第２の端部の間の該シリコーン管の内部容積にほぼ等しい容積のインプラント内の液体が、印加圧力によって置換された時に、第１の端部からインプラントに導入されるある量の液体は、十分な圧力下で該管を通って第２の端部に到達するように進む。
【００２０】
本開示のインプラントを含み、本発明の方法を実施する際に使用できるキットも提供する。
【００２１】
当業者は、以下に記載の図面が単なる例示のためのものであることを理解するであろう。図面は、決して本教示の範囲を限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図１Ｂ】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図１Ｃ】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図２Ａ】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図２Ｂ】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図３】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図４】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図５】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図６】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図７】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図８】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図９】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図１０Ａ】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントで使用するための充填ポートを示す図である。
【図１０Ｂ】本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントで使用するための充填ポートを示す図である。
【図１１】Ａ〜Ｃ。本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントを充填する方法を示す模式図である。
【図１２】本開示の実施形態による、生体内原位置で標的組織に移植される活性薬剤送達用のインプラントを示す模式図である。
【図１３Ａ】本開示の実施形態による、乳房組織に移植される活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図１３Ｂ】本開示の実施形態による、乳房組織に移植される活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図１４】Ａ〜Ｄ。本開示の実施形態による活性薬剤送達用のインプラントの様々な形態を示す図である。
【図１５】本開示の実施形態による前立腺組織に移植される活性薬剤送達用のインプラントを示す図である。
【図１６】パネルＡ及びＢは、本開示の実施形態による、フルベストラント充填ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管から培地に溶出されるフルベストラントの測定された活性を示すグラフのコレクションである。
【図１７】本開示の実施形態による、フルベストラント充填ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管から培地に溶出されるフルベストラントの活性を示す画像である。
【図１８】本開示の実施形態による、フルベストラント充填ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管から培地に溶出されるフルベストラントの活性を示す画像のコレクションである。
【図１９】本開示の実施形態による、フルベストラント充填ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管から培地に溶出されるフルベストラントの測定された量を示すグラフである。
【図２０】本開示の実施形態による、フルベストラント充填ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管から生理食塩水に溶出されるフルベストラントの測定された量を示すグラフである。
【図２１】本開示の実施形態による、乳房組織におけるフルベストラント充填インプラントを移植したマウスからの乳房組織で測定されたフルベストラントの量を示すグラフである。
【図２２】本開示の実施形態による、乳房組織におけるフルベストラント充填インプラントを移植したマウスの血液中で測定されたフルベストラントの量を示す表１を示す。
【図２３】本開示の実施形態による、エストラジオール充填ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管から培地に溶出されたエストラジオールの測定された活性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は同等の任意の方法及び材料を、本教示の実施又は試験に使用することもできるが、いくつかの例示的な方法及び材料をこれから以下に記載する。
【００２４】
「対象」は、任意の動物、例えば、マウス、ラット、ヤギ、イヌ、ブタ、サル、非ヒト霊長類、又はヒトを指す。
【００２５】
本明細書で使用する「生体適合性」は、毒性又は著しい損傷を引き起こすことなく、対象における組織との長時間の接触を可能にする材料の特性を指す。
【００２６】
本明細書で使用する用語「治療する(treat)」、「治療(treatment)」及び「治療している(treating)」などは、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。効果は、疾患もしくはその症状の完全な又は部分的予防という点で予防的であり得、かつ／又は疾患及び／もしくは疾患に起因する悪影響の部分的又は完全な治癒という点で治療的であり得る。本明細書で使用する「治療」は、対象、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、例えば、疾患の症状を完全に又は部分的に除去するために、（ａ）疾患にかかりやすい可能性はあるが、まだそれを有すると診断されていない対象において疾患の発生を予防すること、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、その進行を停止させること；及び（ｃ）疾患を軽減すること、例えば、疾患の退行を引き起こすこと、を含む。
【００２７】
「活性薬剤」及び「薬物」は、適切に対象に投与された時に、疾患の治療効果及び／又は予防効果を有することができる任意の化学化合物を指すために互換的に使用される。
【００２８】
「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な投与量及び期間で有効な量を指す。
【００２９】
組織又は部位に関連して使用される「標的」は、活性薬剤が本開示のインプラントによって送達される、又は送達されることが意図される対象の身体内の組織又は位置を指す。標的組織は、活性薬剤によって治療される病理組織、例えば、癌組織を含むか、又は病変、例えば、癌の発生もしくは再発が予防されるか、又は遅延する組織を含むことができる。「非標的組織」とは、インプラントを使用して活性薬剤を送達するように意図された標的ではない任意の組織を指してもよい。場合によって、非標的組織は、標的組織に隣接している組織である。場合によって、非標的組織は、血液などの全身循環組織を含む。
【００３０】
標的組織への活性薬剤の送達に関連して使用される「局所」は、非標的組織と比較して、対象の体内での活性薬剤の優先的な標的組織への分布を特徴付けることを意味する。場合によって、標的組織への活性薬剤の局所送達は、非標的組織には実質的に存在しない活性薬剤を含む。
【００３１】
「疎水性」及び「親油性」は、周囲温度で水溶液と比較して、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、オクタノール、ヒマシ油など）においてより容易に溶解する化合物の性質を指すために互換的に使用される。水とオクタノールとの間の分配係数（ｌｏｇＤ）によって定義される疎水性化合物の疎水性又は親油性は、４以上であってよい。
【００３２】
本明細書で使用する「管(tubing)」は、内部空間を画定する円筒壁を有する細長い構造を指す。管は、インプラントを形成する管の長さに沿って実質的に一定の内径を有することができる。細長い構造の長さは、幅よりも２０倍以上長くてよい。
【００３３】
管の端部に関連して使用される「端部」は、管の端又は最も端の部分を示すことを意味する。管の端部は、必ずしも管の物理的な終了を意味するものではないが、管の端部は、場合によって、文脈に応じて、管内の物理的な切断と一致してよい。
【００３４】
管に関連して使用される「内部容積」は、内壁によって拘束される管内の空間の体積を指す。
【００３５】
本明細書で使用する「リモート」は、活性薬剤がインプラントによって送達される標的組織に移植されるか、又は移植される予定である本開示のインプラントの構成要素に対して物理的に異なる場所を指す。
【００３６】
細長い構造の輪郭を参照して使用される「輪郭」は、その長手方向寸法にのみ構造を減少させることによって、例えば、構造に沿った全ての点で細長い構造のプロファイルを作ることによって形成された細長い構造を表す線を指す。
【００３７】
本明細書で使用する「迂回(circuitous)」は、直線路ではない管の長さによって輪郭が作られる経路を指す。迂回の輪郭は、２次元又は３次元のパターンを形成することができる。場合によって、管の長さによって輪郭が作られる迂回経路は、長さに沿って２点の間で１８０°以上、例えば、２７０°以上、３６０°以上、５４０°以上、７２０°以上を含む方向変更をしてよい。
【００３８】
本明細書で使用する「直交次元」は、一般的に、ｘ軸、ｙ軸及びｚ軸と呼ばれる３次元空間の３つの独立した軸を指す。
【００３９】
管の長さに関連して使用される「スイッチバック(switchback)」は、管に沿った経路が管の長さの短い部分内で約１８０°の回転を受ける管の長さによって形成されたパターンを指す。管の中のスイッチバックは、互いに実質的に平行であるスイッチバックに隣接する管の２つの部分になる。スイッチバックの曲率は、管の２つの部分の平面内で測定されたスイッチバックに隣接する管の２つの部分の曲率よりも大きさが実質的により高くてよい（すなわち、曲率の極大値又は最小値である）。
【００４０】
活性薬剤の標的組織への局所送達に関連して使用される「一方向の」は、組織を通る活性薬剤の拡散又は移行が、第１の方向とは反対の表面に対する第２の方向と比較して、表面、例えば、シリコーン管が固定された足場の表面に対する第１の方向に偏っていることを示すことを意味する。
【００４１】
様々な実施形態を説明する前に、この開示の教示は、記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、そのようなものとして、当然、変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のものであり、本教示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、限定することを意図するものではないことを理解されたい。
【００４２】
本明細書で使用する節の見出しは、構成上の目的のためであり、決して記載の主題を限定するものとして解釈されるべきではない。本教示は、様々な実施形態に関連して記載しているが、本教示がそのような実施形態に限定されることを意図するものではない。逆に、本教示は、当業者によって理解されるように、様々な代替、改変、及び等価物を包含する。
【００４３】
値の範囲が提供される場合、文脈が特に明確に指示しない限り、下限の単位の１０分の１まで、該範囲の上限と下限との間の、それぞれ介在する値及び規定された範囲にある他の任意の規定値又は介在値は、本開示の範囲内に包含されることを理解されたい。
【００４４】
あらゆる出版物の引用は、出願日に先行するその開示のためであり、本特許請求の範囲が先行発明によるこのような刊行物に先行する権利がないと認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は、独立して確認する必要があり得る実際の刊行日とは異なり得る。
【００４５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」及び「その(the)」は、文脈が特に明確に指示しない限り、複数の対象を含むことに留意されたい。さらに、特許請求の範囲は、いずれかの任意の要素を除外するように起草され得ることに留意されたい。このように、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙、又は「否定的な」制限の使用に関連して、「単に」、及び「のみ」などのそのような排他的な専門用語の使用のための先行詞としての役割を果たすことを意図している。
【００４６】
本開示を読めば当業者に明らかなように、本明細書に記載及び例示する個々の実施形態の各々は、本教示の範囲又は趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離するか、又は組み合わせることができる個別の構成要素及び特徴を有する。いずれかの記載の方法は、記載の事象の順序で、又は論理的に可能な任意の他の順序で実施することができる。
【００４７】
当業者は、本明細書の説明もしくは図面に記載の構造の詳細、構成要素の配置、カテゴリの選択、重み付け、予め決定されたシグナル制限、又は手順への適用において、本開示の実施形態が限定されるものではないことを理解するであろう。本開示は、他の実施形態を包含してよく、多くの異なる方法で実施又は実行されてよい。
【００４８】
詳細な説明
上記に要約したように、本開示は、標的組織に疎水性活性薬剤を送達するためのインプラントを提供し、該インプラントは、第１の表面及び第１の表面と反対の第２の表面を画定する足場であって、疎水性活性薬剤に実質的に不透過性である足場、及び該活性薬剤に透過性の壁を有するシリコーン管を含み、該シリコーン管の長さは該足場の第１の表面に固定され、該シリコーン管の両端は第１の表面から延び、第１の長さの範囲内の該管の第２の長さによって輪郭が作られる経路は迂回経路である。
【００４９】
本発明のインプラントのシリコーン管は、疎水性活性薬剤、例えば、抗エストロゲン又はステロイドに透過性があり、該インプラントが対象に移植されると、疎水性活性薬剤のデポーとして機能する。該シリコーン管は、さらに以下に記載されるように、菅材料によって輪郭が作られる経路が、例えば、該足場の表面上に迂回パターンを形成するように成形することができる。一旦移植されると、該シリコーン管に充填された疎水性活性薬剤は、周囲の組織に該シリコーン管から溶出する。したがって、本開示のインプラントは、例えば、疎水性活性薬剤を含有する溶液を保持するために、シリコーン管を標的組織でチャンバー又はリザーバーに連結することなく、疎水性活性薬剤の持続的で、長期的な送達を提供することができる。加えて、インプラントに様々な溶液を充填するための導管及び活性薬剤のデポーの両方として単一の管を使用すると、該管が、該管の一端からインプラントに入り、他端から出て行く溶液の循環流を提供するので、溶液交換が容易になる。
【００５０】
本開示のインプラントは、標的組織の治療のためのシリコーン管から疎水性活性薬剤の局所送達を提供するが、非標的組織への疎水性活性薬剤の拡散を低減し、したがって全身性の副作用及び／又は毒性を低減する。これは、疎水性活性薬剤の拡散に対するバリアとして機能する足場、例えば、裏材に該シリコーン管を付着させることによって達成することができる。したがって、本発明のインプラントは、移植部位での疎水性活性薬剤の、一方向で、局在化した持続放出を提供することができる。
【００５１】
活性薬剤を送達するためのインプラント
標的組織へ活性薬剤を送達するためのインプラントの実施形態を図１Ａ〜Ｃに示す。該インプラント１は、足場４の表面に固定されたシリコーン管２の長さを含む。該管は、該管の第１の長さ２２が該管の第２の長さ２３に沿って位置するように中央スイッチバック２１を含有する。該管の第１及び第２の長さは共に、中央スイッチバックの位置から発生する螺旋パターンを形成する。規則的な螺旋パターンは、中央スイッチバックの位置と螺旋パターンの最も外側の縁にある管の長さの位置との間の足場の表面上に管を一定間隔で分布させるのを可能にする。管の第１の長さは、第２の長さに対して遠位の第１の端部２４を画定し、該管の第２の長さは、第１の長さに対して遠位の第２の端部２５を画定する。該管の第１の端部及び第２の端部は該インプラントから延びている。該管は、活性薬剤、例えば、薬物をインプラントに保持するためのデポーとして機能し、そこから薬物が周囲の組織に溶出する。
【００５２】
該シリコーン管は、図１Ｃに見られるように、ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）Ｒｘ５０管であってよい。この管は、人体に移植するための安全な医療機器として、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された生物医学グレードのシリコーンポリマーである。該管の内径は０．７６ｍｍであり、外径は１．６５ｍｍである。
【００５３】
足場４は、実質的に円形の形状であり得、標的組織をカバーするために、所望の直径にサイズ調整することができる。該足場は、該シリコーン管によって形成された螺旋パターンを超えて伸びることができる。足場４は、該管から該足場の方向に活性薬剤の拡散を防止し、該インプラントからの活性薬剤の一方向送達を達成するために、該シリコーン管２から溶出される活性薬剤に実質的に不透過性である任意の適切な材料で作られている（図１２も参照されたい）。
【００５４】
該足場の面上の該管の所定の長さのために、該管の長さは、該足場の面に平行な面内の該管の外壁の外部に第１の端を画定し、第１の端と反対の該管の外壁の外部に第２の端を画定することができる。上記のように、中央スイッチバック並びに該管の第１及び第２の長さの螺旋パターンを有するシリコーン管のために、第１と第２の長さとの間の距離、並びに該管の第１及び第２の長さが中央スイッチバックの位置から離れる速度は、管の第１の長さの部分と、管の第１の長さの部分の第１の端上の管の第２の長さの部分との間の距離、及び管の第１の長さの部分と、第１の端の反対にある管の第１の長さの部分の第２の端上の管の第２の長さの部分との間の距離を画定することができる。例えば、図２Ａ〜Ｂにおいて、該シリコーン管２の第１の長さ２２と第２の長さ２３の間の距離、並びに該管の第１及び第２の長さが中央スイッチバック２１の位置から離れる速度は、管の第１の長さの部分及び管の第１の長さの部分の第１の端上の管の第２の長さの部分が、螺旋パターンに実質的に沿って互いに接触しており、管の第１の長さの部分及び第１の側とは反対の、管の第１の長さの部分の第２の端上の管の第２の長さの部分が、螺旋パターンに実質的に沿って互いに接触しているようなものである。該管の第１の長さと第２の長さの間の距離、並びに該管の第１及び第２の長さが中央スイッチバックの位置から離れる速度を調節することによって、螺旋パターン内の足場４に固定されたシリコーン管２の全長は、治療される標的領域のサイズとインプラント１のデポーに保持された薬物の量を制御し、薬物放出の所望のプロファイルを達成するのに寄与するように変更することができる。該足場上の該シリコーン管の分布はまた、本明細書に記載のように、インプラントの柔軟性を向上させ、外科手術中にインプラントを畳む又は折り畳むことを容易にするように調整することができる。
【００５５】
本発明のインプラントは、移植後、任意の好適な画像形成法によって画像化することができる画像形成性インプラントであり得る。したがって、該インプラントは、任意の適切な方法、例えば、マンモグラフィ、超音波検査、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）などを使用して画像化することができる材料を含むことができる。画像形成性材料は、以下にさらに記載するインプラントの任意の適切な構成要素、例えば、シリコーン管、足場、及び／又は充填ポート内に含まれ得る。該画像形成性材料は、画像形成に使用するための任意の適切な材料であってよい。いくつかの実施形態において、該画像形成性材料は、非磁性金属を含む金属、セラミック、又は放射線不透過性材料を含む。放射線不透過性材料には、ステンレス鋼、白金、金、イリジウム、タンタル、タングステン、銀、ロジウム、ニッケル、ビスマス又は他の放射線不透過性金属、放射線不透過性金属の混合物、放射線不透過性金属の酸化物、バリウム塩、ヨウ素塩、ヨウ素化材料、及びそれらの組み合わせが含まれ得る。場合によって、画像形成性材料は、造影剤、例えば、ガドリニウム、鉄、白金、マンガン、及びそれらの化合物である。
【００５６】
本発明のインプラントの代替実施形態を示す図３、４、５及び６を参照して、該シリコーン管２は、複数のスイッチバック２１、第１の端部と第１のスイッチバックの間の管の第１の長さ２２を画定する管の第１の端部２４に近位の第１のスイッチバック２１’、第１のスイッチバックの遠位で、第２の端部と第２のスイッチバックの間の管の第２の長さ２３を画定する管の第２の端部２５に近位の第２のスイッチバック２１’’、並びに管のいくつかの内部の長さ２６を画定する第１及び第２のスイッチバックを含む連続した対のスイッチバック、を含み、該管の第１、第２及び内部の長さは、例えば、該管の弧状（図３及び図５）又は並列（図４及び６）の長さのカスケード列を形成するように互いに沿って位置する。該管の隣接する第１、第２及び内部の長さの外壁との間の距離は、上述したように、該インプラントの所望の薬物溶出プロファイル及び取り扱い特性に応じて変えることができる。場合によって、管の隣接する第１、第２及び内部の長さの外壁は、実質的に該管の長さに沿って互いに接触する。場合によって、該管の隣接する第１、第２及び内部の長さの外壁との間に隙間があってよい。
【００５７】
該シリコーン管が固定される表面は、該シリコーン管を付着させるための任意の適切な形状であり得、かつ活性薬剤によって治療される標的組織及び／又は移植部位の物理的寸法に基づいて調整することができる形状を画定する。場合によって、該足場の形状は、実質的に円形（図１Ａ、２Ａ、３、５、６）、又は長方形（図４）である。
【００５８】
図７及び図８は、薬物送達のための本発明のインプラントの別の実施形態を示す。該インプラントは、管の第１の長さ２２及び管の第２の長さ２３を画定する末端ループ２７の形態でスイッチバックを含有するシリコーン管２を含むことができる。管の第２の長さは、実質的に直線状であり、中心軸を画定することができ、その周囲で管の第１の長さは、中心軸の周り及び中心軸に沿って巻き付けることによって螺旋構造を形成する。螺旋の連続した完全なターンにおける管の第１の長さの隣接部分の外壁との間のピッチ、又は距離は、必要に応じて調整することができ、部分間に隙間が存在するようにする（図７）か、又は螺旋の連続した完全なターンにおける管の第１の長さの隣接部分の外壁が互いに接触し得る（図８）ことができるようになっている。したがって、螺旋のピッチは、インプラント１に含まれる薬物の量を制御し、薬物放出の所望のプロファイルの達成に寄与するように調整することができる。
【００５９】
図９は、該シリコーン管２が遠位端に位置する単一のスイッチバック２１を含む薬物送達のための本発明のインプラント１の実施形態を示す。該スイッチバックは、管の第１の長さ２２及び管の第２の長さ２３を画定し、該管の第１及び第２の長さは、二重らせんの形態で互いに絡み合っている。ヘリックスのピッチ並びに第１及び第２の長さの端部からスイッチバックまでの管の全長は、薬物放出の所望のプロファイルを達成するために、標的組織の大きさに合うように、かつインプラント１のデポーに保持される薬物の量を制御するように調整することができる。
【００６０】
図１０Ａ〜Ｂを参照すると、再充填な、閉じたシステムを形成するために、該シリコーン管２に連結することができるリモート充填ポート８のための設計が示されている。該リモート充填ポートは、裏材が磁性である場合、例えば、磁石ファインダーを使用して、ポートの経皮的位置決めを可能にする検出可能な固体裏材９を含有する。それぞれ、該シリコーン管、例えば、ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）シリコーン管の第１の端部２４及び第２の端部２５にそれぞれ供給する、ポート１０、１１内に２つの別々のチャンバーがある。該ポートは、移植時に軟組織への縫合を可能にし、したがって、ポートの回転又は移動に抵抗するのを助けるための縫合タブ１４もその底部に含有する。
【００６１】
図１１Ａ〜Ｃは、本発明のインプラントのシリコーン管２に、例えば、薬物を管に充填するための初期内容物２０２の置換によって置換溶液２０４を充填することができる方法を示している。初期内容物は、ガス、例えば、空気、又は初期溶液、例えば、有機溶媒であってよく、置換溶液は薬液であってよい。図１０Ａ〜Ｂに記載したように、該シリコーン管はリモート充填ポートに連結されており、該置換溶液は、該管の第１の端部に連結された第１のリモート充填ポートチャンバーに溶液を導入することによって、管の第１の端部２４を通って該管（図１１Ａ）内に導入される。該溶液は、重力流、管の第１の端部２４の近位側に印加された正の背圧、及び／又は管の第２の端部２５の近位側に印加された負の真空圧を含む、任意の適切な方法によって、該管を通って移動する。該溶液は、インプラントのシリコーン管に移行するので（図１１Ｂ）、該シリコーン管の初期内容物は、置換されて、該管の第２の端部を通って押し出され、第２のリモート充填ポートチャンバーを介して除去される。最終的には、該管の初期内容物は、該管を通してどんな空気ポケット又は他の不均一性も導入することなく、完全に置換される（図１１Ｃ）。
【００６２】
例えば、該シリコーン管を通る液体の流れが非乱流である特定の場合において、第１の端部と第２の端部との間のシリコーン管の内部容積にほぼ等しい容積のインプラント内の液体が印加圧力によって置換された時に、第１の端部及び第２の端部は、持続圧力下で第１の端部からインプラントに導入されるある量の液体が第２の端部から該インプラントを出るように該インプラント内で連結される。
【００６３】
図１２に示すように、足場４に固定されたシリコーン管２を有するインプラント１は、図１１Ａ〜Ｃに記載されるように、薬物を充填した時に、該インプラントが配置される組織に薬物の局所的な、一方向の送達を提供することができる。該インプラントは、該インプラント内の薬物が標的組織３２に優先的に拡散するが、該足場は非標的組織３４への薬物の拡散を防止するように配置される。
【００６４】
図１３Ａを参照すると、足場４を有するインプラント１、例えば、乳房４２に移植された乳房インプラントが示されている。該インプラントは、胸筋４４の表面に配置される。薬物溶出送達システムとして機能する該シリコーン管２、例えば、ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管は、上にある乳房組織と直接接触して、足場４の前面に見られる。薬物、例えば、抗エストロゲン薬は、該管内の薬物含有溶液から乳房組織４２に溶出するが、乳房インプラントは、胸筋４４への薬物の拡散を妨げ、薬物の全身循環を防止する。
【００６５】
図１３Ｂを参照すると、前方の鳥瞰図で、シリコーン管２、例えば、ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）シリコーン管が固定されているインプラント１が示されている。各方向の管の継続がリモート充填ポート８に向けられている。該リモート充填ポートは、溶液を導入及び／又は除去するためのインプラント内の該シリコーン管の内容物に容易にアクセスできる皮下に移植することができる。該リモート充填ポートは、腋窩（図１３Ｂに示すように）又は胸囲などの任意の好適な場所に移植することができる。
【００６６】
医師、例えば、外科医が該インプラントをよりコンパクトな構造に畳むか又は丸めて、手術中に該インプラントを配置しやすくすることができるように、本発明のインプラントは十分な柔軟性を有している。図１４Ａ〜Ｄは、本発明のインプラントが移植のために畳まれ得る様々な方法を示す。初期平面構成（図１４Ａ）から始め、ある場合には、足場４の２つの両端は、移植部位への送達に適切する構成を形成するために、シリコーン管２の側上で転がる（図１４Ｂ）。末端を畳むことに加えて、該足場の中央部は、該インプラントの断面プロファイルの幅をさらに減少させて送達に適する構成を形成するために折り畳むことができる（図１４Ｃ）。加えて、該足場全体は、送達に適する構成を形成するために、該シリコーン管の側の一端から他端に回転させられる（図１４Ｄ）。該インプラントが目的の組織に配置されると、該インプラントは、初期の平面構成（図１４Ａ）と類似し得るその機能構成に広げられる。該インプラントは、該インプラントに固定された１以上の縫合タブなどの任意の適切な手段によって所定位置に固定することができる。
【００６７】
図１５は、矢状方向の断面像で、前立腺５２内の本発明のインプラント１の実施形態の配置を示す。図９に記載のように、該シリコーン管２は、絡み合った、二重螺旋形態を有し、前立腺に適合するようにサイズ調整されている。デュアル充填ポート８は、該シリコーン管の端部に取り付けられ、必要に応じて薬物の充填及び除去を可能にするように、皮膚の下に移植される。
【００６８】
シリコーン管
該シリコーン管は、目的の疎水性活性薬剤に透過性であり、該管の壁を通って活性薬剤の拡散を可能にする任意の生体適合性管であり得る。該シリコーン管は、生物医学グレード、白金硬化、エラストマーのシリコーン管であり得る。適切なシリコーン管は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社から利用できるＳＩＬＡＳＴＩＣシリコーン管を含む。場合によって、該シリコーン管は、約５０のショア値を有するＳＩＬＡＳＴＩＣ−Ｒｘ５０である。他の例示的なシリコーン管は、例えば、米国特許第３，２７９，９９６号及び同第４，０１２，４９７号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【００６９】
理論に束縛されることなく、ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）ポリマーは、拡散のフィックの法則の下で様々なステロイドの拡散を可能にすることができる。該管からのステロイドの拡散速度は、主に、流体境界層によってよりもむしろポリマーマトリックス中の溶質の溶解度によって制限され、溶解性及び活性薬剤、例えば、化学予防剤の量によって適合される。
【００７０】
該シリコーン管は、本発明のインプラントにおける使用に適する任意の物理的特性及び材料特性（例えば、内径、壁の厚さ、柔軟性、引張強度など）を有することができる。物理的特性及び材料特性は、場合によって、活性薬剤の制御送達を提供するように、該足場に取り付けられ、かつ／又は標的組織と直接接触する該管の長さに沿って実質的に均一であり得る。
【００７１】
該シリコーン管は、所望の期間にわたって標的組織に活性薬剤を送達するのに適する任意の寸法を有することができる。該シリコーン管の内径は、０．６ｍｍ以上を含めて、０．１ｍｍ以上、例えば、０．３ｍｍ以上、０．５ｍｍ以上であり得、０．９ｍｍ以下を含めて、５．０ｍｍ以下、例えば、３．０ｍｍ以下、１．０ｍｍ以下であり得る。場合によって、該シリコーン管の内径は、０．５〜０．９ｍｍを含めて、０．１〜５．０ｍｍ、例えば、０．１〜３．０ｍｍ、０．３〜１．０ｍｍの範囲である。該シリコーン管の外径は、１．２ｍｍ以上を含めて、０．５ｍｍ以上、例えば、０．８ｍｍ以上、１．０ｍｍ以上であり得、２．０ｍｍ以下を含めて、１０ｍｍ以下、例えば、５．０ｍｍ以下、３．０ｍｍ以下であり得る。場合によって、該シリコーン管の内径は、１．２〜２．０ｍｍを含めて、０．５〜１０ｍｍ、例えば、０．８〜５．０ｍｍ、１．０〜３．０ｍｍの範囲である。該シリコーン管の壁の厚さは、０．４ｍｍ以上を含めて、０．１ｍｍ以上、例えば、０．２ｍｍ以上、０．３ｍｍ以上であり得、０．６ｍｍ以下を含めて、３．０ｍｍ以下、例えば、１．０ｍｍ以下、０．８ｍｍ以下であり得る。場合によって、該シリコーン管の壁の厚さは、０．３〜０．６ｍｍを含めて、０．１〜３．０ｍｍ、例えば、０．１〜１．０ｍｍ、０．２〜０．８ｍｍの範囲である。
【００７２】
該シリコーン管の長さは、管の所望の量（壁の容積及び／又は内部容積）、インプラントのサイズ、標的組織及び／又は移植部位、該インプラントからの薬物放出の所望のプロファイルなどに応じて変更することができる。
【００７３】
該シリコーン管は、活性薬剤用のデポー、活性薬剤の持続放出のソースとして機能し、該管の内容物の簡単で効率的な交換を可能にするために、本発明のインプラント内で成形される。該シリコーン管は、管の第１の端部と第２の端部との間に少なくとも１つのスイッチバックを含有することができ、該管の長さは迂回経路の輪郭を作ることができ、その結果、該管のより長い全長は、該管が直線か又は迂回していない場合よりも、寸法が該管の長さの合計よりも小さい空間内に含めることができる。場合によって、該管は、単一のスイッチバックを形成し、スイッチバックに対して画定された管の２つの長さは、二重らせん型に相互に絡み合っている。場合によって、該管は、本明細書にさらに詳細に記載するように、該足場に取り付けられており、該足場の表面上に迂回経路の輪郭を作る。
【００７４】
足場
該足場は、目的の疎水性活性薬剤に実質的に不透過性であり、該足場の一方から他方に活性薬剤の拡散を防止する任意の生体適合性の固体で、柔軟性のある足場であり得る。該足場は、疎水性活性薬剤に実質的に不透過性である材料、例えば、ポリマー材料から作ることができ、かつ／又は疎水性活性薬剤が足場の一方から他方に拡散するのを効果的に防ぐ構造的特徴（厚さ、形状など）を有してよい。該足場は、膜、フィルム又は柔軟性のあるシートであり得る。場合によって、該足場は乳房インプラントであり得る。
【００７５】
生理環境に移植する際、該足場は非分解性であり得る。したがって、標的組織に埋め込まれた場合、該足場は、インプラントの使用期間中に活性薬剤の拡散のための足場及び障壁としての機能を保持するために、化学的、物理的及び／又は酵素的手段による分解に十分に抵抗性があってよい。
【００７６】
いくつかの実施形態において、該足場は、生体適合性ポリマー材料から作られている。該足場用の高分子材料を選択する際に考慮すべきいくつかの関連する要因には、インプラントの生体環境とポリマーの適合性、ポリマーと活性薬剤の適合性、製造の容易さ、生理学的環境における半減期などを含む。これらの特性の相対的な重要度に応じて、組成物を変更することができる。いくつかのこのようなポリマー及びそれらの調製方法は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第４，３０４，７６５号；同第４，６６８，５０６号；同第４，９５９，２１７号；同第４，１４４，３１７号、及び同第５，８２４，０７４号、高分子科学と技術の百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３巻、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社出版、ニューヨーク、最新版及びＳｃｏｔｔ，Ｊ．Ｒ．及びＲｏｆｆ，Ｗ．Ｊによる一般的なポリマーのハンドブック、ＣＲＣプレス社出版、オハイオ州クリーブランド、最新版を参照されたい；これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
目的のポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、直鎖、分岐鎖、又は架橋誘導体であってよい。適切なポリマーには、ポリカーバメート又はポリ尿素、及び架橋ポリ（酢酸ビニル）など、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー、エチレン−ビニルヘキサノエートコポリマー、エチレン−ビニルプロピオネートコポリマー、エチレン−ビニルブチレートコポリマー、エチレン−ビニルペンタノエートコポリマー、エチレン−トリメチル酢酸ビニルコポリマー、エチレン−ジエチル酢酸ビニルコポリマー、エチレン−ビニル３−メチルブタノエートコポリマー、エチレン−ビニル３，３−ジメチルブタノエートコポリマー、及びエチレン−ビニルベンゾエートコポリマー、又はこれらの混合物などの４〜８０％のエステル含有量を有するエチレン−ビニルエステルコポリマーが含まれる。
【００７８】
さらなる例としては、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、可塑化ポリ（塩化ビニル）、可塑化ポリ（アミド）、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリ（エチレンテレフタレート）、天然ゴム、シリコーン、ポリ（イソプレン）、ポリ（イソブチレン）、ポリ（ブタジエン）、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリ（アクリロニトリル）、架橋ポリ（ビニルピロリドン）、塩素化ポリ（エチレン）、ポリ（トリフルオロクロロエチレン）、ポリ（エチレンクロロトリフルオロエチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリ（エチレンテトラフルオロエチレン）、ポリ（４，４’−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、ポリウレタン、ポリ（パーフルオロアルコキシ）、ポリ（フッ化ビニリデン）、塩化ビニリデン−アクリロニトリルコポリマー、及び塩化ビニル−ジエチルフマレートコポリマーなどのポリマーが挙げられる。
【００７９】
ポリマーのいくつかのさらなる例としては、ポリ（ジメチルシロキサン）、エチレン−プロピレンゴム、シリコーンカーボネートコポリマー、塩化ビニリデン−塩化ビニルコポリマー、塩化ビニル−アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニリデン−アクリロニトリルコポリマー、ポリ（オレフィン）、ポリ（ビニル−オレフィン）、ポリ（スチレン）、ポリ（ハロ−オレフィン）、ポリ酢酸ビニル、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルブチレート、エチレンエチルアクリレートコポリマー、ポリエチルヘキシルアクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、エチレン塩化ビニルコポリマー、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマールなどのポリ（ビニル）、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（オキシド）、ポリ（エステル）、ポリ（アミド）、及びポリ（カーボネート）、又はこれらの混合物が挙げられる。
【００８０】
該足場の形状及び寸法は、標的組織及び／又は移植部位のサイズ、インプラントからの薬物の所望の放出プロファイルを達成するのに必要な管の量などに応じて変化し得る。いくつかの実施形態において、該足場は、実質的に平面である。該足場は、任意の適切な厚さを有することができ、２０ｍｍ以上を含めて、０．０１ｍｍ以上、例えば、０．１ｍｍ以上、０．５ｍｍ以上、１ｍｍ以上、５ｍｍ以上、１０ｍｍ以上である平均厚を有することができ、０．５ｍｍ以下を含めて、４０ｍｍ以下、例えば、３０ｍｍ以下、２０ｍｍ以下、１０ｍｍ以下、５ｍｍ以下、１ｍｍ以下である平均厚を有することができる。いくつかの実施形態において、該足場は、１〜５ｍｍを含めて、０．０１〜３０ｍｍ、例えば、０．１〜２０ｍｍ、０．１〜１０ｍｍ、０．５〜１０ｍｍの範囲の厚さを有する。該足場は、円形、楕円形、長方形、正方形などであってよい。場合によって、該足場は、実質的に円形であり、３０ｃｍ以上を含めて、０．１ｃｍ以上、例えば、１ｃｍ以上、２ｃｍ以上、５ｃｍ以上、８ｃｍ以上、１０ｃｍ以上の平均直径を有し、５ｃｍ以下を含めて、１００ｃｍ以下、例えば、５０ｃｍ以下、２０ｃｍ以下、１０ｃｍ以下の平均直径を有する。いくつかの実施形態において、実質的に円形の足場は、１ｃｍ〜２０ｃｍを含めて、０．１ｃｍ〜１００ｃｍ、例えば、１ｃｍ〜５０ｃｍの範囲の平均直径を有する。
【００８１】
該足場は、該インプラントを、例えば、外科的切開を介する移植部位への送達に適する構成に折り畳むかつ／又は丸めることができるように十分に柔軟性があり得る。
【００８２】
該シリコーン管は、足場の第２の表面とは反対の第１の表面に固定されている本開示の実施形態において、該シリコーン管は、第１の表面に沿って迂回経路の輪郭を作ることができる。迂回経路は、管の螺旋状のカスケード長などを含めて、任意の適切なパターンであってよい。
【００８３】
迂回パターンで互いに隣接して位置する管の部分間の距離は、変動し得る。場合によって、迂回経路に沿った位置での管の隣接する長さの外壁間の最小距離は、管の外径の１．０倍以上を含めて、０倍以上、例えば、０．１倍以上、０．２倍以上、０．３倍以上、０．５倍以上、０．７５倍以上であり、管の外径の０．３倍以下を含めて、２．０倍以下、例えば、１．５倍以下、１．０倍以下、０．８倍以下、０．６倍以下、０．５倍以下、０．４倍以下である。場合によって、迂回経路に沿った位置での管の隣接する長さの外壁間の最小距離は、該管の外径の０．１〜０．４を含めて、０〜２．０倍、例えば、０〜１．０倍、０〜０．８倍、０．１〜０．６倍の範囲である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、迂回経路の輪郭を作ることによって、該シリコーン管は、該足場の第１の表面の面積の大部分を覆う。場合によって、該シリコーン管は、該足場の第１の表面の８０％以上を含めて、１０％以上、例えば、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上を覆い、５０％以下を含めて、１００％以下、例えば、９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下を覆う。場合によって、該シリコーン管は、該足場の第１の表面の面積の４０％〜７０％を含めて、１０％〜１００％、例えば、２０％〜９０％、３０％〜８０％を覆う。
【００８５】
該シリコーン管は、任意の簡便な方法を使用して、該足場の表面に付着させることができる。いくつかの実施形態において、該シリコーン管は、表面と管との間に配置された生体適合性の接着剤を用いて、又は該足場などの上に該管を縫合するか又は縫いつけるための縫合糸などの固定装置を用いて足場の表面に付着させることができる。
【００８６】
該インプラントは、移植部位で組織に該インプラントを固定するための任意の適切な要素を含むことができる。場合によって、該インプラントは、１以上の縫合タブを含む。任意の適切な縫合タブを使用してもよい。いくつかの実施形態において、該足場は、移植部位に該インプラントを固定するために使用され得る１以上の縫合タブを含む。場合によって、１以上の縫合タブは、移植部位に該インプラントを固定するのに使用するための該シリコーン管に固定してもよい。
【００８７】
活性薬剤
送達のために本発明のインプラントで使用する活性薬剤は、疎水性／親油性活性薬剤である。水とオクタノールとの間の分配係数（ｌｏｇＤ）によって定義される疎水性化合物の疎水性又は親油性は、４以上、例えば、４．５以上、５以上であってよく、９以下を含めて、１０以下、例えば、９．５以下であってよい。したがって、水とオクタノールとの間のｌｏｇＤで定義される疎水性化合物の疎水性は、４〜１０又は４．５〜９の範囲であり得る。
【００８８】
該活性薬剤は、本発明のインプラントによって、移植部位に局所送達するのに適する任意の活性薬剤であってよい。場合によって、該活性薬剤は、例えば、乳癌、前立腺癌などのための抗癌剤又は癌化学予防薬である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、該疎水性活性薬剤はステロイドである。いくつかの実施形態において、該ステロイド活性薬剤は、エストラジオール、又はエストラジオール受容体の他のアゴニストを含むエストロゲンである。該ステロイド活性薬剤には、その後のグルクロン酸抱合、硫酸化、エステル化又はＯ−メチル化の有無にかかわらず、１７ベータエストラジオール、１７アルファエストラジオール及びそのヒドロキシル化代謝物；エストラジオール前駆体；エストロン及びエストリオールなどの活性エストラジオール代謝産物；クメスタン、プレニル化フラボノイド、イソフラボン（例えば、ゲニステイン、ダイゼイン、ビオカニンＡ、ホルモノネチン及びクメストロール）を含むマイコエストロゲン及びフィトエストロゲンなどの活性類似体が含まれ得る。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ステロイド活性薬剤は、エストラジオール受容体（複数可）の活性に正の影響を与えることができるモジュレーターか、又は４−ヒドロキシタモキシフェン、クロミフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェネム（ｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅｍ）、チボロン及びイドキシフェンを含むタモキシフェン及びその誘導体を含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；フルベストラント、エタモキシトリフェトール及びナフォキシジン含む選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（ＳＥＲＤ）；並びにジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオールなどの高用量エストラジオール；並びにテストステロンなどの、エストラジオールの受容体に対するエストラジオールの結合及び／又は活性を増強することができるモジュレーターである。フルベストラントのｌｏｇＤは約８．４７であり、タモキシフェンは約６．１２２であり、ラロキシフェンは約５．４０６である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ステロイド活性薬剤は、プロゲステロン又はプロゲステロン類似体などのプロゲストゲンである。他の適切なプロゲストゲンには、例えば、アリロエストレノール（ａｌｌｙｌｏｅｓｔｒｅｎｏｌ）、ジドロゲステロン、リネストレノール、ノルゲストレル、ノルエチンドレル（ｎｏｒｅｔｈｙｎｄｒｅｌ）、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ゲストデン、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、及び酢酸メゲストロールが含まれ得る。
【００９２】
いくつかの実施形態において、ステロイド活性薬剤は、プロゲステロン受容体のモジュレーター又は阻害剤である。適切なステロイド活性薬剤には、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６又は１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（ｅ−メチル−１−ブチニル）−４，９−エストラジエン−３−オン及び１１β−（４−アセトフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−メチル−１−ブチニル）−４，９−エストラジエン−３−オンなどのその類似体）が含まれ得る。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ステロイド活性薬剤は、テストステロンであるか、又はテストステロン−１７−アセテート及びテストステロン−１７−プロピオネート、メチルテストステロン、アンドロステンジオン、アドレノステロン、デヒドロエピアンドロステロン、オキシメトロン、フルオキシメステロン、メタンドロステノロン、テストラクトン、プレグネノロン、１７α−メチルノルテストステロン、ノルエタンドロロン、ジヒドロテストステロン、ダナゾール、オキシメトロン、アンドロステロン、ナンドロロン、スタノゾロール、エチルエストレノール、オキサンドロロン、ボラステロン及びメステロロン、プロピオン酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、フェニル酢酸テストステロン、及びエナント酸テストステロン、酢酸テストステロン、ブシクル酸テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｂｕｃｉｃｌａｔｅ）、ヘプタン酸テストステロン、デカン酸テストステロン、カプリン酸テストステロン、イソカプリン酸テストステロン、それらの異性体及び誘導体、並びにそれらの組み合わせなどの、Ｃ１−１５飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖アルカノイルエステル類を含むテストステロンの１７β−アルカノイルエステル類などのその前駆体もしくは誘導体である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、ステロイド活性薬剤は、コルチコステロイドである。コルチコステロイドの例としては、フルオシノロン、トリアムシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、フルロメトロン、デキサメタゾン、メドリゾン、ロテプレドノール、フルアザコルト、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、酢酸パラメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、それらの誘導体、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００９５】
いくつかの実施形態において、脂質活性薬剤は、コレステロール、又はその誘導体である。コレステロール誘導体は、７β−ヒドロキシコレステロール、７−ケトコレステロール、酢酸７−ケトコレステリル、２５−ヒドロキシコレステロール、２４，２５−エポキシコレステロール、ジアセチレンコレステロール、コレスト−４−エン−３，６−ジオン、コレスト−４−エン−３−オン、ベヘン酸コレステリル、安息香酸コレステリル、酪酸コレステリル、カプリン酸コレステリル、カプロン酸コレステリル、カプリル酸コレステリル、３，５−ジニトロ安息香酸コレステリル、ギ酸コレステリル、コレステリル−β−Ｄ−グルコシド、ヘミスクシン酸コレステリル、ヘプチル酸コレステリル、ヘプタデカン酸コレステリル、フタル酸水素コレステリル、イソ酪酸コレステリル、イソ吉草酸コレステリル、ラウリン酸コレステリル、リノール酸コレステリル、コハク酸メチルコレステリル、ミリスチン酸コレステリル、ネルボン酸コレステリル、ｐ−ニトロ安息香酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、炭酸コレステリルオレイル、パルミチン酸コレステリル、パルミトエライジン酸コレステリル、パルミトレイン酸コレステリル、コレステリルホスホリルコリン、コレステリルポリエチレングリコール、プロピオン酸コレステリル、炭酸コレステリルＮ−プロピル、ピロ炭酸コレステリル、（ピレン−１−イル）ヘキサン酸コレステリル、ステアリン酸コレステリル、Ｐ−トシル酸コレステリル、吉草酸コレステリル、チオコレステロール、及び硫酸コレステリルを含んでよい。
【００９６】
コレステロール誘導体には、さらに、ラノステロール、１４−ノル−ラノステロール、１４−ノル，２４，２５−ジヒドロラノステロール、Δ７−コレステノール、４α−メチル−Δ７−コレステノール、４α−メチル−Δ８−コレステノール、デヒドロコレステロール、コレステノン、コレスタノン、コレスタノール、コプロステロール（コプロスタノール）、コプロスタノン、Ｉａ−ヒドロキシコレステロール、７α−ヒドロキシ−４−コレステン−３オン、５β−コレスタン−３α，７α，１２α，２６−テトロール、７α，１２α−ジヒドロキシ−４−コレステン−３−オン、５β−コレスタン−３α，７α，１２α−トリオール、５β−コレスタン−３α，７α−ジオール、５β−コレスタン−３α，７α，２６−トリオール、５−コレステン−３β，７β−ジオール、５−コレステン−３β，２０α−ジオール、５−コレステン−３β，２２（Ｒ）−ジオール、５−コレステン−３β，２２（Ｓ）−ジオール、５−コレステン−３β，２５−ジオール、５α−コレス−７−エン−３β−オール、５α−コレス−３β−オール−７−オン、５α−コレスタン−３β−オール、５β−コレスタン−３α−オール、α１−シトステロール、β−シトステロール、γ−シトステロール、スティグマステロール、スティグマスタノール、フコステロール、カンペステロール、エルゴスタノール、α−エルゴステノール、β−エルゴステノール、γ−エルゴステノール、ディノステロール、エルゴステロール、コレスタン、コレステン、コプロスタン、エルゴスタン、ラノスタン、及びカンペスタンが含まれ得る。
【００９７】
コレステロール誘導体には、さらに、酢酸コレステロール、アラキドン酸コレステロール、ベヘン酸コレステロール、酪酸コレステロール、ドコサン酸コレステロール、ドデカン酸コレステロール、エイコサペンタン酸コレステロール、エライジン酸コレステロール、エルカ酸コレステロール、ヘプタデカン酸コレステロール、ヘプタン酸コレステロール、ヘキサン酸コレステロール、リノール酸コレステロール、α−リノレン酸コレステロール、γ−リノレン酸コレステロール、ノナン酸コレステロール、オクタン酸コレステロール、オレイン酸コレステロール、パルミチン酸コレステロール、パルミトレイン酸コレステロール、ペンタン酸コレステロール、プロパン酸コレステロール、テトラコサン酸コレステロール、テトラコセン酸コレステロール、コレステロールメチルエーテル、コレステロールエチルエーテル、コレステロールｎ−プロピルエーテル、コレステロール２−プロピルエーテル、コレステロール１−ｎ−ブチルエーテル、コレステロール２−ｎ−ブチルエーテル、コレステロールイソブチルエーテル、及びコレステロールｔｅｒｔ−ブチルエーテルが含まれ得る。
【００９８】
いくつかの実施形態において、該疎水性活性薬剤は、ポリアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍ−ＴＯＲ）、Ｒａｆキナーゼ及び表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤などの、細胞シグナル伝達経路のメディエーターの阻害剤である。いくつかの実施形態において、該疎水性活性薬剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤又は脱メチル化剤などのＤＮＡメチル化の調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）である。いくつかの実施形態において、該疎水性活性薬剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬ−４）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）、及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の阻害剤などの免疫調整剤である。
【００９９】
該疎水性活性薬剤は、対象の標的組織内のインプラントの移植の前又は後に、本発明のインプラントのシリコーン管を充填するために任意の適切な方法で製剤化することができる。該疎水性活性薬剤は、任意の適切な溶媒、例えば、有機溶媒に可溶化してよい。該有機溶媒には、エタノール、メタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヒマシ油など、及びそれらの組み合わせが含まれ得る。他の有機溶媒には、グリコフロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）及びジヒドロリポ酸が含まれる。
【０１００】
いくつかの実施形態において、該疎水性活性薬剤は、本発明のインプラントのシリコーン管内に存在する。該疎水性活性薬剤は、該シリコーン管の壁内、該シリコーン管の内壁の表面上に存在するか、かつ／又は液体形態で、例えば、管内の溶液に溶解されて、シリコーン管の内部容積内に存在することができる。いくつかの実施形態において、該活性薬剤は、管１ｃｍ当たり１ｍｇ以上を含めて、０．０００１ｍｇ以上、例えば、０．００１ｍｇ以上、０．００５ｍｇ以上、０．０１ｍｇ以上、０．０５ｍｇ以上、０．１ｍｇ以上の濃度で管内に存在し、管１ｃｍ当たり０．１ｍｇ以下を含めて、１０ｍｇ以下、例えば、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下、０．１ｍｇ以下、０．５ｍｇ以下の濃度で管内に存在する。いくつかの実施形態において、該活性薬剤は、管１ｃｍあたり０．０１〜０．１ｍｇを含めて、０．０００１〜１０ｍｇ、例えば、０．００１〜１ｍｇの範囲の濃度で管内に存在する。
【０１０１】
充填ポート
いくつかの実施形態において、本発明のインプラントは、移植前後に、該シリコーン管の内部容積へのアクセスを提供するように構成された充填ポートを含む。該充填ポートは、１以上のチャンバー／管腔を含むことができ、各管腔は、標的組織に存在するか、又は標的組織に存在することが意図されるインプラントの部分から延びた該シリコーン管の端部に連結することができる。したがって、本発明のインプラントのシリコーン管の両端部のそれぞれは、充填ポートのチャンバーに連結されてよい。任意の適切な溶液は、１つの充填ポートに溶液を適用し、溶液が管の内容物を置換することを可能にし、第２の充填ポートを通って置換した内容物を除去することによってインプラントのシリコーン管に導入されてよい。いくつかの実施形態において、該充填ポートは、２つのチャンバーを有するデュアル管腔充填ポートであり、各チャンバーは、該シリコーン管の一端と充填ポートで流体連通している。該充填ポートは、対象の任意の好適な部位に皮下移植することができる。
【０１０２】
該充填ポートは、インプラントの使用を容易にすることができる他の特徴を有してよい。いくつかの実施形態において、該充填ポートは検出可能な裏材を含む。場合によって、該充填ポートは、磁石ファインダーを用いた充填ポートの位置決めを容易にするための磁気裏材を含む。場合によって、検出可能な裏材は、画像形成性裏材、例えば、マンモグラフィ、超音波検査、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）などの画像化システムと互換性のある裏材である。場合によって、該充填ポートは、移植後の組織に充填ポートを縫合するための縫合タブをその底部に含む。
【０１０３】
方法
疎水性活性薬剤を送達する方法
本開示のインプラントを標的組織に配置することによって、対象の標的組織に疎水性活性薬剤を局所送達する方法も本明細書に提供する。該インプラントは、該活性薬剤が該シリコーン管から放出され、一定期間にわたって持続的に標的組織に送達されるように、標的組織内に配置される。該インプラントが、該シリコーン管が取り付けられた足場を含む場合、該インプラントは、オフターゲットの副作用及び／又は全身性の副作用を減少させるために、該足場が筋肉及び他の高度に血管形成された組織などの非標的組織への活性薬剤の拡散を防止又は軽減するのに役立つように向きを合わせることができる。したがって、本開示のインプラントは、標的組織への活性薬剤の局所送達を達成することができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、移植は、移植部位に該インプラントを送達するのに適する構成に該インプラントを折り畳むか、又は畳むことを含む。このような送達構成は、該シリコーン管、存在する場合には、足場の材料特性、並びに該シリコーン管及び／又は足場の形状に依存する。したがって、場合によって、足場の２つの対向する縁部は、該インプラントの幅を減少させるために、折り目の内側に該シリコーン管を包みながら、中央に向かって畳まれてよい。いくつかの実施形態において、該インプラントの中央は、さらに、該インプラントの幅をさらに減少させるために、リッジを形成するように折り畳まれてよい。他の例において、該足場は、該インプラントの幅を減少させるために、折り目の内側に該シリコーン管を包みながら、一端から他端まで巻かれてよい。任意の他の適切な方法を用いて、該足場の最長寸法の長さを減少させ、移植部位へのインプラントの挿入を容易にしてもよい。
【０１０５】
該インプラントは、その送達形態で移植部位に配置されると、該足場は、その機能構成に広げられてよい。本明細書に記載するとおり、該機能構成は、標的組織への活性薬剤の局所的な、一方向の送達を提供するものである。その機能構成のインプラントは、標的組織への縫合を含めて、任意の適切な手段を使用して移植部位に固定することもできる。
【０１０６】
該インプラントは、移植手順の前に活性薬剤を充填されても、又はされなくてもよい。
【０１０７】
該標的組織は、該疎水性活性薬剤を送達するための本発明のインプラントを移植するための任意の適切な標的組織であり得る。いくつかの実施形態において、該標的組織は、乳房組織である。場合によって、足場を有するインプラントは、胸筋上及び乳房組織の下に外科的に置くことができ、該シリコーン管が取り付けられた足場の表面は乳房組織に向かって、腹側（あるいは前方）方向を向き、かつ該足場の反対の表面は胸筋に向かって、背側（又は後方）方向を向く。いくつかの実施形態において、標的組織は前立腺組織である。場合によって、足場のないインプラントは、直腸切開部を通して前立腺に配置することができる。いくつかの実施形態において、該標的組織は、子宮、脳、皮膚、卵巣、消化管、膀胱、筋肉、肝臓、腎臓又は膵臓の組織である。
【０１０８】
該活性薬剤が、送達されないか、又は本発明のインプラントによって標的組織と比較して低下したレベルで送達される非標的組織は、血液（例えば、全血、血清など）を含むことができ、標的組織に依存する他の組織も含んでよい。場合によって、標的組織が乳房組織である場合に、該非標的組織は胸筋を含んでよい。
【０１０９】
該対象は、疎水性活性薬剤の投与による治療を必要とし得る任意の適切な対象、例えば、ヒト対象であり得る。場合によって、該対象は、疾患、例えば、乳癌又は前立腺癌などの癌と診断された対象である。場合によって、該対象は、疾患、例えば、乳癌などの癌を発症するリスクのある対象である。このような場合、該活性薬剤は、対象における腫瘍の負担を軽減し、癌の進行を遅らせ、腫瘍形成を遅延もしくは防止し、かつ／又は腫瘍の再発を遅延もしくは防止することができる抗癌薬であってよい。
【０１１０】
本発明のインプラントは、活性薬剤を充填する場合、周囲環境、例えば、周囲の組織にある量の活性薬剤を放出することを提供する。場合によって、該インプラントは、１日あたり、管１ｃｍあたり１０ｎｇ以上を含めて、１日あたり、管１ｃｍあたり１ｎｇ以上、例えば、１日あたり、管１ｃｍあたり３ｎｇ以上、１日あたり、管１ｃｍあたり５ｎｇ以上、１日あたり、管１ｃｍあたり７ｎｇ以上の平均速度で該活性薬剤を放出し、１日あたり、管１ｃｍあたり１０ｎｇ以下を含めて、１日あたり、管１ｃｍあたり５０ｎｇ以下、１日あたり、管１ｃｍあたり４０ｎｇ以下、１日あたり、管１ｃｍあたり３０ｎｇ以下、１日あたり、管１ｃｍあたり２０ｎｇ以下の平均速度で該活性薬剤を放出する。場合によって、該インプラントは、１日あたり、管１ｃｍあたり３〜１０ｎｇを含めて、１日あたり、管１ｃｍあたり１〜５０ｎｇ、例えば、１日あたり、管１ｃｍあたり１〜３０ｎｇ、１日あたり、管１ｃｍ当たり２〜２０ｎｇの平均速度で活性薬剤を放出する。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、該インプラントは、標的組織において、１５０ｎＭ以上を含めて、５０ｎＭ以上、例えば、７５ｎＭ以上、１００ｎＭ以上、１２５ｎＭ以上の活性薬剤の平均レベルを達成し、標的組織において、３００ｎＭ以下を含めて、１，０００ｎＭ以下、例えば、８００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下の活性薬剤の平均レベルを達成する。いくつかの実施形態において、該インプラントは、標的組織において１００〜３００ｎＭを含めて、５０〜１，０００ｎＭ、例えば、７５〜６００ｎＭ、１００〜４００ｎＭの範囲の活性薬剤の平均レベルを達成する。
【０１１２】
該インプラントは、標的組織における細胞機能及び／又は生化学的シグナル伝達経路を機能的に変化させるのに有効な量の活性薬剤を送達することができる。該細胞機能及び生化学的シグナル伝達経路は、活性薬剤によって直接的もしくは間接的に標的にされる受容体の発現レベル（タンパク質又はｍＲＮＡ）、及び／又は腫瘍細胞の増殖を含むことができる。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、該インプラントは、標的組織に治療有効量の活性薬剤を送達する。
【０１１４】
本発明のインプラントを使用して、標的組織に特異的に送達される活性薬剤は、標的組織よりも有意に低いレベルで非標的組織内に存在することができる。いくつかの実施形態において、標的組織に特異的に送達される活性薬剤は、標的組織と比較して５０％以上、例えば、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上、最高で約１００％のより低い割合で、血液などの非標的組織内に存在し、８０％以下を含めて、１００％以下、９９％以下、９８％以下、９７％以下、９５％以下、９０％以下、８５％以下のより低い割合で存在する。いくつかの実施形態において、標的組織に特異的に送達される活性薬剤は、標的組織と比較して、９５〜１００％を含めて、５０〜１００％、例えば、７５〜１００％、８５〜１００％、９０〜１００％の範囲内のより低い割合で、血液などの非標的組織内に存在する。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、標的組織に特異的に送達される活性薬剤は、血液などの非標的組織に、４ｎＭ以下を含めて、１０ｎＭ以下、例えば、８ｎＭ以下、５ｎＭ以下の平均レベルで存在することができる。いくつかの実施形態において、標的組織に特異的に送達される活性薬剤は、血液などの非標的組織において実質的に検出不能であり得る。
【０１１６】
本開示のインプラントは、該活性薬剤の単一充填用量で、標的組織への該活性薬剤の持続放出を提供することができる。場合によって、該活性薬剤は、標的組織に、該活性薬剤の単一充填用量で、１０年以上を含めて、５日以上、例えば、１週間以上、５週以上、１０週以上、２０週以上、５０週以上、２年以上、５年以上放出され、２６週以下を含めて、６０年以下、例えば、５０年以下、４０年以下、１０年以下、１年以下の間放出される。いくつかの実施形態において、該活性薬剤は、２０週〜１年を含めて、５日〜６０年、例えば、１週〜５０年、５週〜４０年、１０週〜１０年の範囲の間、該活性薬剤の単一充填用量で標的組織に放出される。
【０１１７】
インプラントの充填及び再充填の方法
疎水性活性薬剤のためのシリコーン管デポーを含む本発明のインプラントは、移植の前又は後に充填及び再充填することができる。これは、簡単な方法で、投与量の調節、薬物の種類、又は該インプラントからの活性薬剤の除去を可能にする。場合によって、上記のように、該管は、充填ポートに端部で連結されてよい。該管は、例えば、充填ポート上のチャンバーを介して、該管の一方の端部に溶液を適用し、該管を通って、該管の反対の端部に向かって溶液を流すことにより充填することができる。該溶液を重力流によって管を通して前進させてもよいし、又は圧力を該管に印加してもよい。圧力は、該溶液が最初に適用される端部から該溶液を押し出す正圧であり得るか、又は該管に該溶液を引き入れるための管の反対の端部に印加される負圧であり得る。
【０１１８】
該インプラント全体で該管の内径が実質的に均一である場合に、該溶液の安定した、緩やかな流れにより、気泡の導入又は局所不均一性もなく、該管を該溶液で充填することが可能になる。
【０１１９】
このような方法を用いて、該管は、活性薬剤を含有する溶液で充填され得る。充填後の、例えば、蒸発による溶媒の除去により、該管の壁の内面上に該活性薬剤を堆積させ、それによって該活性薬剤を該管に充填することができる。該溶液は該管に残すこともでき、該管は両端で密閉され、それによって該管に該活性薬剤を充填することができる。該管に充填された活性薬剤は、該活性薬剤が該管の壁から拡散することができる溶液で該管を満たすことによって、該管から除去することができる。該管内の活性薬剤の濃度を変更するか、該管に存在する活性薬剤の種類を替えることなども可能である。
【０１２０】
該シリコーン管及び／又は充填ポートを含むインプラント、並びに該活性薬剤は、移植された場合に、例えば、マンモグラフィ、超音波検査、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）などによって画像化することができる。したがって、インプラント及び該活性薬剤の画像形成可能な性質により、溶液の再充填及び／又はインプラントからの溶液の除去を容易にすることができる。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、該管は、シリコーンエラストマーの室温加硫などを通して、該管の製造中に活性薬剤を充填することができる。
【０１２２】
有用性
副作用が少なく、投与頻度の少ない投与での、標的組織への活性薬剤の局所的持続送達を提供することが望ましい場合に、疎水性活性薬剤の送達のための本発明のインプラント及びその使用方法が適用できる。例えば、本発明のインプラントは、乳癌の予防的介入で使用され得る。したがって、いくつかの実施形態において、本開示のインプラントは、フルベストラントなどの抗エストロゲンを充填して、乳癌にかかりやすいか又は乳癌を発症するリスクが高い患者の乳房組織に外科的に配置することができる。全身の薬物暴露及びその結果生じる毒性は、局所送達により実質的に低減することができ、コンプライアンスを高める。受胎の機会をあきらめない、又は生涯の間の段階で自分の乳房を除去することを望まない女性患者のために、本発明のインプラントは、リスク低減手術がより許容可能になる将来の時点まで、必要なリスク軽減を提供することができる。さらに、再充填可能で、可逆性の管及び該インプラントの画像形成可能な性質は、用量の変更又は完全な除去を可能にし、したがって、ライフイベントへの調整に必要な可塑性を可能にする。
【０１２３】
特定の実施形態において、本発明のインプラントは、癌組織に疎水性活性薬剤を局所送達することによって癌を治療する際に使用できる。治療結果は、腫瘍の大きさを減少させること、癌の進行を遅らせること、及び／又は腫瘍を除去することを含み得る。場合によって、該癌は、乳癌及び前立腺癌などのホルモン応答性の癌である。場合によって、該癌は、子宮癌、脳癌、皮膚癌、卵巣癌、消化管癌、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌又は膵臓癌である。
【０１２４】
キット
本発明のインプラントを含み、本開示の方法を実施する際に使用できるキットも、本明細書に提供する。該キットはまた、該インプラントを保持するための区画、例えば、無菌の区画を含む包装を含んでもよい。該包装は、本発明のインプラントを保持するための任意の適切な包装であってよい。インプラントの包装及びインプラントを包装する方法の例は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，７５５，０４２号、同第４，４８２，０５３号、同第４，７５０，６１９号；米国特許出願公開第２００５０２６８５７３号、同第２０１００１３３１３３号に記載されている。
【０１２５】
場合によって、包装内のインプラントには、活性薬剤が予め充填されている。いくつかの実施形態において、該キットは、上記のように、本発明のインプラントの該シリコーン管に充填、再充填、又は非充填する際に使用できる様々な溶液のうちの１以上を含む。該キットの異なる構成要素は、必要に応じて、別々の容器で提供されてよい。
【０１２６】
本キットはまた、本発明のインプラントを使用して、本発明の方法を実施するための取扱説明書を含んでよい。該取扱説明書は、一般に、適切な記録媒体に記録されている。例えば、該取扱説明書は、紙又はプラスチックなどの基材上に印刷されてよい。このように、該取扱説明書は、キット又はその構成要素の容器のラベル表示などにおいて（すなわち、包装又はサブ包装に関連付けられて）、添付文書としてキット中に存在してよい。他の実施形態において、該取扱説明書は、適切なコンピュータ可読記憶媒体、例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、フラッシュドライブ、ブルーレイディスク（商標）などに存在する電子記憶データファイルとして存在する。さらに他の実施形態において、実際の取扱説明書は該キット中に存在しないが、例えば、インターネットを介するリモートソースから取扱説明書を取得する方法が提供される。この実施形態の例は、取扱説明書を表示することができ、かつ／又は取扱説明書をダウンロードすることができるウェブアドレスを含むキットである。取扱説明書と同様に、取扱説明書を取得するための方法は、適切な物質上に記録されている。
【０１２７】
各個々の刊行物又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されたものとして、本明細書で引用した全ての刊行物及び特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２８】
実施例
上記の開示から理解することができるように、本開示は、多種多様な用途を有する。したがって、以下の実施例は、本開示の実施形態を作成及び使用する方法の完全な開示並びに説明を当業者に提供するために記載されており、本発明者らが自分たちの発明とみなすものの範囲を限定するものではなく、以下の実験は実行される全ての又は唯一の実験であることを示すことも意図されない。当業者は、本質的に同様の結果を得るために変更又は改変することができる様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。使用される数値（例えば、量、寸法など）に関する精度を確実にするために努力はなされるが、ある程度の実験誤差及び偏差は考慮されるべきである。
【０１２９】
実施例１：材料及び方法
特に示さない限り、実施例で用いた材料及び方法の一般的な説明を、以下に記載する。
【０１３０】
フルベストラントの調製
フルベストラント（２５ｍｇ）を無菌条件下で１．５ｍＬのエタノールに溶解した。得られた溶液は２７．４ｍＭで、以下に記載の全ての実験に使用した。
【０１３１】
Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管
使用したｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管は、白金硬化された、半透明のｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）シリコーン管であった。これは、ＦＤＡ承認製品である。
【０１３２】
薬物の充填
Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管（０．７６ｍｍのＩＤ、及び１．６５ｍｍのＯＤ）を、１０ｃｍの長さの管に切断し、フルベストラント溶液を、１ｃｍの空隙を有する２０ゲージの針で、１ｍｌのツベルクリン注射器を使用して充填した。これらの管を乾燥させるために所定の時間放置して乾燥させ、管内にフルベストラントの残留物を残した。これらの管を接着剤で密閉し、４８時間放置して硬化させ、シールを分離できないようにするか、又はチタン「ｓｕｒｇｉｃｌｉｐｓ（商標）」で留めた。このシールは、さらなる試験の前に確認した。
【０１３３】
生理食塩水中での薬物放出
フルベストラント充填ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管を、生理食塩水中でインキュベートし、３７℃で振盪した。８４時間ごとに、生理食塩水を収集し、新鮮な生理食塩水と交換した。各生理食塩水の試料中に放出されるフルベストラントの濃度を、液体クロマトグラフィー−質量分析によって決定した（下記参照）。予備実験を、管１ｃｍあたり０．０７６ｍｇのフルベストラントを用いて行った。
【０１３４】
培養培地中での薬物放出
各密閉された（１０ｃｍ）管を、乳房組織を取り囲む間質組織に似た５ｍＬの培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）＋ペニシリン及びストレプトマイシン）を含有する１０ｃｍの培養管の中に浸漬した。これらの管を、１、２、５、１０、１５、２１及び３０日間、３７℃のインキュベーター内のロッカーに置いた。各時点後、培地を収集し、ウェスタンブロット、ＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）による生存率／増殖アッセイ及び液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）による定量のさらなる分析のために−８０℃で保存した。追加の反復を行い、同じ密閉管上で洗浄を繰り返し、１、２、５、１０、１５、２１、及び３０日目に培地を収集した。
【０１３５】
収集した培地での結果
ＭＣＦ７培養物を増殖させ、培養皿あたり３００，０００細胞で６ｃｍの培養皿に播種し、単層として一晩付着させた。０日目に、各培養皿中の培地を、所定の期間（１、２、５、１０、１５、２１、３０日、薬物を含まない培地を含む適切な参照試料、及び１００ｎＭのフルベストラント（対照）の直接投与）のフルベストラント溶出物を含有する収集した薬物培地（上記）と交換した。特定の管から溶出した薬物の薬物濃度及び生物学的効果を、３日間の曝露後に質量分析法、ウェスタンブロット分析及び抗増殖法によって評価した。
【０１３６】
ウェスタンブロット
細胞溶解物（上記）を用いて、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体の下方制御及びＰＳ２についての最初の試みを評価した。
【０１３７】
ＭＴＳアッセイ
別々の培養物を、未処理の対照及び１００ｎＭのフルベストラントで処理した培養物のセットと共に、１、２、５、１０、１５、２１、３０日のいずれかの間インキュベートした試験管から収集した培地に３日間暴露するために、９６ウェルフォーマット（１０００細胞／ウェル）にセットした。曝露の終了時に、培養培地希釈したＭＴＳ色素（ウェルあたり２００μＬ）と培地を交換し、２時間まで３７℃でインキュベートした。時点（１、１．５及び２時間）の終了時に、光学密度（４９０ｎｍ）を測定し、吸光度（日／未処理）の比としてプロットした。
【０１３８】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ
有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を、フルベストラントの定量のために使用した。試料を、ｎ−ヘキサン−イソプロパノールでの液−液抽出法（９０：１０、ｖ／ｖ）によって調製した。抽出物を（室温で窒素流を用いて）濃縮し、２倍量の移動相緩衝液で誘導体化し、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ５０００（商標）トリプル四重極質量分析計と連結されたＳｃｉｅｘ社の超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）に注入した。データを取得し、Ａｎａｌｙｓｔ（登録商標）ＭＳソフトウェアによって分析した。
【０１３９】
インビボアッセイ
乾燥フルベストラントを有するＳｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）デポーを、ＣＤ−１雌マウスの皮下及び鼠径部乳房脂肪パッドの近傍に移植した。最初の週の間は毎日、その後、１０ヶ月まで隔日に、体重減少、活動、適切なグルーミング、及び一般的な行動についてマウスを監視した。マウスを安楽死させ、血液及び臓器を１、２、３、４、６及び９週間後に採取した（図２１及び２２）。血液中のフルベストラントのレベルを、推定フルベストラントレベルが確実に達成されるように決定した。臓器を明白な病理（例えば、色、サイズ、及び一般的な状態）について視覚的に検査し、９週間にわたってどれも病理を示さなかった。
【０１４０】
血漿及び組織の収集並びに処理
麻酔したＣＤ−１雌マウスからの血液を、心穿刺を介してＫ２エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）でコーティングしたＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）管に採取した。血漿を１０分間、６，０００×ｇでの遠心分離によって分離し、−８０℃で保存した。血液採取後、管を介してフルベストラント投与に曝露させたマウスの乳房脂肪パッドを採取し、組織によって取り込まれるフルベストラントの量を定量化した。採取した組織を、氷上で、生理食塩水で均質化し、次いで、上記のように、液相−液相抽出に供し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってフルベストラントレベルについて評価した。
【０１４１】
実施例２：フルベストラントデポーとしてのＳＩＬＡＳＴＩＣ（登録商標）管の使用
発明者らの予備データは、ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管がフルベストラントデポーとして作用することができることを示す。Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管（９ｃｍ、医療グレードＲｘ５０  ＯＤ  １．６５ｍｍ、ＩＤ  ０．７６、図１Ｃ）に乾燥フルベストラント（０．０７６ｍｇ／ｃｍ）を充填し、３０日まで時間を延長しながら組織培養培地中に入れた。次いで、それぞれの時点で、管放出薬物を含有する培地を、培養したＭＣＦ７  ＥＲ陽性乳癌細胞に添加し、７２時間増殖させた。臨床的に達成可能な濃度のフルベストラント（１０〜５０ｎＭ）及び最高で１０μΜにわたるフルベストラントの濃度曲線を、７２時間の時点で抗増殖効果について評価すると、全ての濃度が、エストロゲン受容体のシグナル伝達及び増殖を阻止するのに十分であることが示された。最初は遅延したが、ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管の動態によって予想されるように、管からのフルベストラントの薬物移動が、培養培地に直接添加した１００ｎＭのフルベストラントと同等であった。フルベストラント（１００ｎＭ）で直接処理した細胞と同等である増殖阻害及びエストロゲン受容体の下方制御を達成するための管の平衡は、２〜５日以内で十分であった（図１６、パネルＡ及びＢ）。さらに、毎日の洗い流し実験から、それぞれ２４時間の期間のｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管からの薬物放出が同等で、少なくとも２８日間持続することが証明されている。１２週までの及び１２週を越える（図１７及び１８）、ＥＲ及びＰＲ下方制御によって測定されるように（図１６の挿入図、パネルＢ）、毎週のフルベストラント放出も細胞培養モデルにおいて４週間以上の間一致した。さらなるデータにより、この手法が、ラロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン及びエストラジオールのための薬物移動に適していることが示された（実施例５を参照されたい）。
【０１４２】
図１６、パネルＡ〜Ｂ：Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管（９ｃｍ）に０．６８ｍｇのフルベストラントを充填し、示した時間（パネルＡ）、３７℃で５ｍＬの培地でインキュベートするか、又は２４時間ごとに収集し、新鮮な培地を補充した（パネルＢ）。次いで、この培地を用いて、ＭＣＦ７細胞を７２時間培養し、細胞をＭＴＳアッセイによって増殖についてアッセイし（パネルＡ）、タンパク質を回収し、ＥＲ及びＰＲ発現についてウェスタンブロットを行った（パネルＢ）。パネルＢの挿入図は、少なくとも２８日間、ＥＲ及びＰＲ発現を阻害するのに十分なフルベストラント放出を証明している。陽性対照として、ＥＲ発現を下方制御し、細胞増殖を停止するのに十分な濃度である１００ｎＭのフルベストラント（パネルＡの最後のバー）でＭＣＦ７細胞を直接処理した。
【０１４３】
図１７：ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）インプラントから放出されるフルベストラントは、１２週間まで乳癌細胞（ＭＣＦ７）において標的（例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ））を阻害するのに十分であった。対照には、未処理のＭＣＦ７乳癌細胞（−）及び臨床的に達成可能な用量（１００ｎＭ）のフルベストラントで処理したＭＣＦ７乳癌細胞（＋）を含めた。
【０１４４】
図１８：ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管から放出されたフルベストラントは、１２週間を超えてＭＣＦ７及びＴ４７Ｄ細胞におけるＥＲ発現の下方制御を維持する。陰性対照として、これらの細胞を処理しないか、又はエタノール充填管とインキュベートした培地で処理した。陽性対照として、これらの細胞を１００ｎＭのフルベストラントで直接処理した。
【０１４５】
充填されたｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管から培養培地中へのフルベストラントの放出を、上記のように、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定し、２２週まで持続させた（図１９）。
【０１４６】
図１９：フルベストラントは、培養培地中のｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管から放出された。培地を半週ごと（８４時間）に収集した。
【０１４７】
充填されたｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管から食塩水へのフルベストラントの放出を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定した（図２０）。５週間後、放出されるフルベストラントの速度は一定のままで、７ヶ月を超えて、１日あたり、管１ｃｍあたり平均７．７７ｎｇであった。この放出速度及び装置内のフルベストラントの量に基づくと、推定放出期間は１０年を超える。
【０１４８】
図２０：４つのｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）装置にフルベストラントを充填し、生理食塩水に浸漬し、３７℃で連続して振盪した。８４時間ごとに、生理食塩水を収集し、新鮮な生理食塩水と交換した。収集した生理食塩水中のフルベストラントを、液体クロマトグラフィー質量分析によって定量化した。
【０１４９】
実施例３：乳房組織におけるフルベストラントの局所的かつ持続的な放出
図２１：フルベストラントを含有するｓｉｌａｓｔｉｃ装置は、雌マウス（ＣＤ−１）の鼠径乳房組織の近傍に移植した。これらのマウスの鼠径部乳房脂肪パッド近傍に、０．０７６ｍｇ／ｃｍの乾燥フルベストラントを含有する２ｃｍのＲＸ５０  ｓｉｌａｓｔｉｃ管を移植した。示した週数後、マウスを安楽死させ、組織を採取した。４匹のマウスの血液及び乳房組織内のフルベストラントの濃度を、液体クロマトグラフィー質量分析を用いて測定した。
【０１５０】
４週目に１匹を除く全てのマウスにおいて、血液中にはフルベストラントは検出されなかったが（＜４ｎＭ；図２２の表１）、全てのマウスの乳房組織でフルベストラントが顕著に検出可能であった。
【０１５１】
実施例４：エストラジオールデポーとしてのＳＩＬＡＳＴＩＣ（登録商標）管の使用
エストラジオールを充填し、培養培地中に入れたｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管から放出されたエストラジオールの効果を、実施例２に記載したのと同様の条件を用いて監視した。プロゲステロン受容体（ＰｇＲ）のｍＲＮＡ発現の増加の持続が、１５日まで観察された（図２３）。
【０１５２】
図２３：薬物（Ｅ２）を、３つの独立したｓｉｌａｓｔｉｃ管に充填し、乾燥させ、密閉し、その後、示した日数の間、組織培養培地中でインキュベートした。次いで、これらの管を除去し、ＭＣＦ７細胞を培地で処理した。Ｅ２実験のために、最初に、ＦＢＳを取り除いた培地中でＭＣＦ７細胞を４８時間増殖させることにより、Ｅ２を枯渇させた。次いで、放出されたＥ２を含有する培地での処理の２４時間後、細胞を収集し、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社のＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブを用いる定量的リアルタイム（ｑＲＴ）−ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によってプロゲステロン受容体ｍＲＮＡを定量化した。対照として、未処理のＭＣＦ７細胞及び１０ｎＭのＥ２で直接処理したＭＣＦ７細胞で行った。
【０１５３】
実施例５：フルベストラント充填ＳＩＬＡＳＴＩＣ（登録商標）管の製剤
製剤の２つの重要な態様は、溶解性及び安定性である。フルベストラントは、水性の賦形剤中でその製剤を排除する親油性の高い化合物である。臨床使用のためのフルベストラントは、１０％エタノール、１０％のベンジルアルコール、１５％の安息香酸ベンジル、及びヒマシ油で１００％にしたものの中に５０ｍｇ／ｍＬまで可溶化することによって、長時間作用性（約１ヶ月）の筋肉内製剤（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）として開発された。安定性を示し、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）製剤で達成された溶解濃度と同等か又はそれ以上である追加の製剤が開発された。これらの製剤は、有機溶剤、グリコフロール、ジヒドロリポ酸、及びポロキサマーの組み合わせを使用している。乾燥粉末及びＦａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）フルベストラント製剤に加えて、３つの追加の配合物：（１）５０％のグリコフロール／５０％のプロピレングリコール（２００ｍｇ／ｍＬ）、（２）５０％のグリコフロール／５０％のポリエチレングリコール４００（２００ｍｇ／ｍＬ）、及び（３）ジヒドロリポ酸（３５０ｍｇ／ｍＬ）中２０ｍｇのＬｕｔｒｏｌ（登録商標）を評価する。したがって、合計で５種類のフルベストラント製剤を、下記のように比較した。各製剤について、経時的なＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、除去率、半減期及びＡＵＣ（曲線下面積）を含むＰＫパラメータを比較のために記述統計で推定する。
【０１５４】
実施例６：インビトロのヤギモデルにおける抗エストロゲンインプラントの評価
ヒトの女性の乳腺系及び解剖学的形態を模倣する大型動物モデルにおいて、ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）抗エストロゲンインプラントの有効性を評価するために、雌のアルパインヤギを使用する。アルパインヤギモデルを使用して、１）外科的腺下配置の実現可能性、２）乳房組織の遠位へのフルベストラントの指向性送達、３）乳房組織全体における経時的なフルベストラントの濃度及び拡散、４）主要な臓器及び血液中に放出されるフルベストラントの生体内分布、５）インプラント近傍の線維性カプセル形成、並びに６）生じた臓器の病理及び毒性について該インプラントを試験する。これらの６つの結果を、３匹のメスのアルパインヤギの乳房の腺下領域に単一装置（フルベストラントを管１ｃｍあたり０．０７６ｍｇ充填した５メートルのｓｉｌａｓｔｉｃ管を含有する直径１０ｃｍ）を外科的に移植することによって評価する。７日ごとに、血液及び乳房組織生検を収集し、フルベストラント濃度について評価する。２８日目に、ヤギを屠殺し、臓器を明白な病理について調べる。主要臓器、血液、及び乳房組織を収集し、それぞれにおけるフルベストラント濃度を決定する。さらに、試験開始時及び終了時に、血液化学パネル及び全血球計算を行い、潜在的毒性を評価する。乳房組織を通るフルベストラントの拡散を、各生検中にインプラントから乳房乳首までの遠位の中間距離で組織を採取することによって測定する。研究の終了時にインプラント及び周囲の組織を共に採取し、免疫組織化学分析によって線維性カプセル形成について評価する。
【０１５５】
実施例７：腫瘍形成を防止するためのＳＩＬＡＳＴＩＣ（登録商標）管から放出されるフルベストラントの有効性の決定
１５匹の４〜６週齢の雌のヌード胸腺欠損Ｃｒｌ；ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎｌｎｕマウスの２コホート、合計３０匹に、鼠径部乳房脂肪パッド中の５×１０６乳癌細胞（ｍａｔｒｉｇｅｌｓ（商標）と共に１：１のｖ／ｖ）を移植する。腫瘍細胞移植の２日前に、６０日放出エストロゲンペレットを各マウスの脇腹に皮下移植する。コホート１には、ビヒクルを充填した４ｃｍのｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管を移植する。コホート２には、製剤化したフルベストラントを充填した４ｃｍのｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管を移植する。コホート１及び２の両方について、ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管を、細胞移植の５日前に鼠径部脂肪パッド細胞移植近傍の皮下空間に配置する。カリパス測定による腫瘍体積、及び体重を週に３回評価する。動物を毒性について毎日監視し、腫瘍がその最大直径で１．５ｃｍを超え、総体積が２０００ｍｍ３を超えた場合か、又はマウスが疼痛もしくは苦痛を示した時に安楽死させる。
【０１５６】
予備的研究により、ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管から放出されるフルベストラントが、インビトロでＥＲシグナル伝達を抑制し、ＭＣＦ７細胞の細胞増殖を低下させるのに十分であることが示された。これらの薬力学的効果がインビボで腫瘍に及ぶかどうかを決定するために、安楽死直後に腫瘍を収集し、タンパク質分析、ＲＮＡ分析、免疫組織化学分析、及びフルベストラント抽出のための４つのパートに分ける。それぞれの技術で、ＥＲ、ＥＲ応答遺伝子、及びＰｇＲ、サイクリンＤ１及びサイクリンＥ、ｐＳ２、ＥＢＡＧ９、ｐ２１、ｐ２７、ｃ−Ｍｙｃ、及びＫｉ−６７を含む重要な増殖遺伝子／タンパク質の発現について評価する。上記のように、血漿、臓器及び腫瘍組織におけるフルベストラントの濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）管から放出されるフルベストラントは、中央値に基づいて（又はデータ分布の観察カットポイントから）低いもの及び高いものとして２つのグループに二分する。ＥＲ、ＥＲ応答遺伝子の発現及び重要な増殖遺伝子／タンパク質の発現を、二分したフルベストラント群間で比較する。群間のそれぞれの発現の平均差についてＴ検定を使用する。
【０１５７】
本開示の実施形態を、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、様々な変更を行うことができ、等価物は本開示の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく置き換えられ得ることは、当業者によって理解されるべきである。加えて、本開示の目的、趣旨及び範囲に特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスの工程又は複数の工程を適合させるために、多くの改変を行うことができる。全てのそのような改変は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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