(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物：
【化１】
0006643247.tif 000078
または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ａは、Ａ１ａ、Ａ１ｂおよびＡ３ａ：
【化２】
0006643247.tif 000079
からなる群から選択され、
Ｘは、（５員）ヘテロアリール［ここで、前記ヘテロアリールは、イミダゾリルである］であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記アルキルは、メチルである］であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、ｉ）水素またはｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記アルキルは、メチルである］から各々独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素であり、
ｚおよびｙは、各々１であり、
環Ｂは、最大３個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
環Ｃは、化学的に容認できる任意の炭素原子において置換が出現するような、最大３個のＲ１１で置換されていてもよく、各Ｒ１１は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択されるか、２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜６員）ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で各々置換されていてもよく、
環Ｄは、最大３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１〜６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、各々独立して、水素である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、各々独立して、水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方が、水素であり、他方が、メチルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方が、水素であり、他方が、メチルであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、各々独立して、水素である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ａが、式Ａ１ａによって表される：
【化３】
0006643247.tif 000080
（式中、
Ｘは、（５員）ヘテロアリールであり、前記（５員）ヘテロアリールは、イミダゾリルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記アルキルは、メチルである］であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、ｉ）水素またはｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記アルキルは、メチルである］から各々独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素であり、
ｚおよびｙは、各々１であり、
環Ｂは、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、環Ｃは、１〜２個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、環Ｄは、１〜３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５、およびメチルまたはトリフルオロメチルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択される）、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
各Ｒ１０が、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］
であり、
各Ｒ１１が、
ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、または
ｉｉ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］
であるか、
２個のＲ１１が、それらが結合した炭素原子と一緒に、
ｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、シクロブチルである］、または
ｉｉ）（４〜６員）ヘテロシクロアルキル［ここで、前記（４〜６員）ヘテロシクロアルキルは、オキセタニルである］
を形成し、
各Ｒ１２が、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、
ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシである］、
ｉｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］、
ｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される］、
ｖｉ）−ＳＦ５、または
ｖｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである］
である、
請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ａが、式Ａ１ｂによって表される：
【化４】
0006643247.tif 000081
（式中、
環Ｂは、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、環Ｄは、１〜３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５、およびメチルまたはトリフルオロメチルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択される）、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ａが、式Ａ３ａによって表される：
【化５】
0006643247.tif 000082
（式中、
環Ｃは、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、環Ｄは、１〜３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択される）、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
各Ｒ１１が、
ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、または
ｉｉ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］
から選択されるか、
２個のＲ１１が、それらが結合した炭素原子と一緒に、
ｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、シクロブチルである］、または
ｉｉ）（４〜６員）ヘテロシクロアルキル［ここで、前記（４〜６員）ヘテロシクロアルキルは、オキセタニルである］
を形成し、
各Ｒ１２が、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、
ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシである］、
ｉｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］、
ｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、前記ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される］、
ｖｉ）−ＳＦ５、または
ｖｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである］
から選択される、
請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
２−［（６−クロロ−８−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−６−（１，１−ジフルオロエトキシ）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＲ，７ｂＲ）−６−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；および
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−６−（トリフルオロメトキシ）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
アルツハイマー病またはニーマンピックＣ型病の治療のための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ベータ−アミロイド産生を低減させるための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病およびダウン症等の神経変性および／または神経学的障害の治療に有用な、式Ｉの新規クロメンおよびシクロプロパクロメンピリドピラジンジオン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な独特の病理学的プロセスに起因する。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的プロセスは、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管障害（ＣＭ）およびプリオン仲介性疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照）。ＡＤは、米国人口のうちで最も急速に増加している８５歳を過ぎたすべての人のほぼ半数に影響を及ぼす。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までには約４００万人から約１４００万人に増加すると予想される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、アルツハイマー病およびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経学的障害を治療するための有用な一群のγ−セクレターゼモジュレーターに関する（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、Ｏｌｓｅｎら、４２：２７〜４７を参照）。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉのγ−セクレターゼモジュレーター：
【０００５】
【化１】
0006643247.tif 000002
または薬学的に許容できるその塩を対象とする（式中、
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４：
【０００６】
【化２】
0006643247.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｘは、１〜３個のヘテロ原子を含有する（５〜１４員）ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、フルオロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各出現において、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよびフェニルは、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から各々独立して選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＯＲ９からなる群から各々独立して選択され、但し、Ｒ６およびＲ７は、両方ともヒドロキシになることはなく、
Ｒ８は、各出現において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｚは、１または２から選択される整数であり、
ｙは、１、２、３または４から選択される整数であり、
【０００７】
【化３】
0006643247.tif 000004
は、化学的に容認できる環Ｂまたは環Ｃの任意の炭素原子と接続する結合であり、
ｍは、１、２、３または４から選択される整数であり、
ｎは、０または１から選択される整数であり、
Ｗは、炭素または酸素であり、
環Ｂは、最大５個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−ＳＦ５および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換されていてもよいか、２個のＲ１０置換基は、それらが結合した炭素原子と一緒に、ジェミナルな（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
環Ｃは、化学的に容認できる任意の炭素原子において置換が出現するような、最大４個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−ＳＦ５、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜６員）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜６員）ヘテロシクロアルキル部分は、最大３個のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよいか、２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜６員）ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で各々置換されていてもよく、
環Ｄは、最大４個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−ＳＦ５、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜６員）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜６員）ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【０００８】
【化４】
0006643247.tif 000005
は、単または二重結合である）。
【０００９】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている実施例１〜６６または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００１０】
本明細書において、薬学的に有効な量の本明細書に記載されている化合物のうちの１個または複数および薬学的に許容できるビヒクル、担体または賦形剤を含む組成物も提供される。
【００１１】
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼモジュレーターである。γ−セクレターゼは、アルツハイマー病に関連しているアミロイドベータタンパク質（Ａβ）プラークの産生において役割を果たす。したがって、式Ｉの化合物は、Ａβ産生に関係する様々な神経変性および／または神経学的障害を治療するのに有用であると考えられる。
【００１２】
本発明の他の特色および利点は、本発明について記載している本明細書および添付の請求項から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
この文書内の見出しは、読者によるその見直しを円滑にするために利用されるにすぎない。それらは、本発明または請求項をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
【００１４】
定義および例示
請求項を包含する本願全体を通して使用されているように、下記の用語は、具体的に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである。
【００１５】
「（Ｃ１〜６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去により炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する）、ペンチル、およびヘキシルを包含する。
【００１６】
ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルという用語は、少なくとも１個の水素原子が、下記で定義されているようなヒドロキシで置き換えられている、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを指す。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルおよびヒドロキシヘキシルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００１７】
「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素の除去により得られた置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチルおよびプロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）を包含する。
【００１８】
ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルという用語は、少なくとも１個の水素原子が、下記で定義されているようなヒドロキシで置き換えられている、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを指す。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの代表的な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシプロパン−２−イルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００１９】
「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を包含する、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、脂肪族炭化水素を指す。代表的な例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルおよび２−ブテニルを包含するが、それらに限定されるものではない。本発明の化合物が（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（反対側）型、純粋なＺ（同じ側）型、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。
【００２０】
「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を包含する、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示されることもある）、塩素（−Ｃｌとして示されることもある）、臭素（−Ｂｒとして示されることもある）、またはヨウ素（−Ｉとして示されることもある）を指す。
【００２２】
「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、少なくとも１個の水素原子が、上記で定義されているようなハロゲンで置き換えられている、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指す。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、フルオロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２３】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されているように、酸素原子を介して親分子部分に接続している、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２４】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親部分に接続している、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。例は、メトキシメチル、メトキシエチル等を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２５】
「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されているように、少なくとも１個の水素原子が、上記で定義されているようなハロゲンで置き換えられている、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を指す。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例は、フルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２６】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用されているように、硫黄原子を介して親分子部分に付加された、上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２７】
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基を指す。「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基を指す。「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、単環式環であってよく、その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。あるいは、シクロアルキルは、（Ｃ４〜Ｃ８）ビシクロアルキルなどの複数の環を含有し得る。「（Ｃ４〜Ｃ８）ビシクロアルキル」という用語は、４〜８個の炭素原子を含有する二環系を指す。ビシクロアルキルは、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ（ｂｉｃｙｌｃｏ）［３．２．０］ヘプタンおよびビシクロ［３．３．０］オクタンなど、縮合していてよい。「ビシクロアルキル」という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびビシクロ［１．１．１］ペンタンなどであるがそれらに限定されるものではない架橋ビシクロアルキル系も包含する。
【００２８】
「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルクロメニル」という用語は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分がクロメニル部分と縮合している、上述されているような（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分を指す。
【００２９】
「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキイソクロメニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎｙｌ）」という用語は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分がイソクロメニル部分と縮合している、上述されているような（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分を指す。
【００３０】
「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルベンゾフラニル」という用語は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分がベンゾフラニル部分と縮合している、上述されているような（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分を指す。
【００３１】
「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルインデニル」という用語は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分がインデニル部分と縮合している、上述されているような（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分を指す。
【００３２】
「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」という用語は、１個の環または２個の縮合環を包含する、６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族置換基を指す。そのようなアリール置換基の例は、フェニルおよびナフチルを包含するが、それらに限定されるものではない。（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、本明細書で定義されているような（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル）または（５〜６員）ヘテロシクロアルキル環（例えば、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリルおよびオキソイソインドリニル）と縮合していてもよいフェニルおよびナフチル置換基を包含してもよく、ここで、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリールの炭素原子に接続している。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、環炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、上記で定義されているようなシクロアルキルを指す。「（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル」は、合計４〜１０個の環原子を含有する飽和したまたは部分的に飽和した環構造から水素を除去することにより得られるヘテロシクロアルキル置換基を指し、環原子のうちの少なくとも１個は、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルは、合計最大１０員を持つ単環であってよい。あるいは、上記で定義されているようなヘテロシクロアルキルは、一緒に縮合した２または３個の環を含むことがあり、少なくとも１個のそのような環は、環原子としてのヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を含有する。ヘテロシクロアルキル置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、ヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、このヘテロシクロアルキル置換基がまた、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。
【００３４】
（Ｃ６〜Ｃ１０）芳香族環または（５〜１０員）芳香族複素環式環と縮合しているヘテロシクロアルキルも、「ヘテロシクロアルキル」の定義に包含される。そのような縮合ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されている場合、この１個または複数の置換基は、別段の定めがない限り、ヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合にはヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子と、またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子とそれぞれ結合している。ヘテロシクロアルキル環の例は、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、オクタオヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロミル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル等を包含するが、それらに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキル環のさらなる例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−１−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジノニル、２−オキソ−ピペリジニル（例えば、２−オキソ−ピペリジン−１−イル）等を包含する。
【００３５】
「（５〜１４員）ヘテロアリール」という用語は、環原子のうちの少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される、５〜１４個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜６員）ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される、５〜６個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（６員）ヘテロアリール」は、６個の環原子を有するヘテロアリール（ｈｅｔｒｏａｒｙｌ）環を指す。「（５員）ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子である、５個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３つの縮合環であってもよい。ヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル等の６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリル等の５員ヘテロアリール；インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）およびアントラニリル等の６／５員縮合環置換基；ならびに、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロメニルおよび１，４−ベンズオキサジニル等の６／６員縮合環置換基を包含するが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリール置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、ヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、このヘテロアリール置換基がまた、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。
【００３６】
「（５〜１４員）ヘテロアリール」は、本明細書で定義されているような（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基または（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基と縮合していてよいことを理解されたい。そのような縮合ヘテロアリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素に、またはヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合にはヘテロアリール基のヘテロ原子に接続している。そのような縮合ヘテロアリール基が最大４個の置換基で置換されている場合、置換基は、別段の定めがない限り、ヘテロアリール基の芳香族炭素と、またはヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合にはヘテロアリール基のヘテロ原子とそれぞれ結合している。
【００３７】
「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Ｈとして示されることもある。
【００３８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用される場合、「ヒドロキシ」という接頭語は、接頭語が接続している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が接続している炭素を持つ化合物は、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールを包含する。
【００３９】
「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）という用語は、−ＣＮを意味し、
【００４０】
【化５】
0006643247.tif 000006
と示されることもある。
【００４１】
ある置換基が、「置換されている」と記載されている場合、非水素置換基は、その置換基の炭素または窒素上の水素置換基の代わりである。したがって、例えば、置換されているアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素置換基が、アルキル置換基上の水素置換基の代わりであるアルキル置換基である。例示のために、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に２個以上の置換がある場合、各非水素置換基は、同一か異なっていてよい（特に指定のない限り）ことが認識されるべきである。
【００４２】
ある置換基が、「置換されていてもよい」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてよいか、または（２）置換されていてよい。置換基のある炭素が、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、その炭素上の水素のうちの１個または複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で別個におよび／または一緒に置き換えられていてよい。置換基のある窒素が、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、その窒素上の水素のうちの１個または複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で各々置き換えられていてよい。さらなる例として、存在し得る任意選択の置換基、例えばＲ１１またはＲ１３がある場合、それらの置換基は本明細書において特定されており、存在しない場合、その任意選択の置換基が接続し得る基（すなわち、ＣまたはＮ）には、必要な数の水素が接続しているであろう。
【００４３】
本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。
【００４４】
ある置換基が、特定数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてよいか、または（２）その特定数までの非水素置換基もしくはその置換基上の最大数までの置換可能な位置のどちらか少ない方により置換されていてよい。したがって、例えば、ある置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールとして記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を持つ任意のヘテロアリールは、そのヘテロアリールが、置換可能な位置を有するのと同数までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいであろう。例示のために、テトラゾリル（１個だけの置換可能な位置を有する）は、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいであろう。さらに例示のために、あるアミノ窒素が、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、窒素は、そのアミノ窒素が、第一級窒素である場合に、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになり、一方、そのアミノ窒素は、そのアミノ窒素が、第二級窒素である場合に、１個だけまでの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。
【００４５】
置換基が、ある群から「独立して選択される」と記載される場合、各置換基は、他のもの（複数可）と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一か異なっていてよい。
【００４６】
数値的範囲とともに括弧内に示される置換基の後の変数［すなわち、「（Ｒ１３）０〜３」］は、その変数が整数（この場合、０、１、２または３から選択される）を表すことを意味すると理解されたい。置換基「（Ｒ１３）０〜１」は、変数が、いずれか一方のＲ１３基が存在するか、Ｒ１３基が存在しないような、０または１から選択される整数として存在することを意味する。
【００４７】
本明細書で使用されているように、定めがない限り、置換基の接続点はその置換基の任意の適当な位置からのものであってよい。
【００４８】
置換基との結合が環中の２つの原子を繋ぐ結合と交差するように示されている場合、そのような置換基は、置換可能なその環中の環形成原子のいずれかと結合していてよい。
【００４９】
「患者」は、例えば、ブタ、雌ウシ、ニワトリ、ウマ、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒトなどの温血動物を指す。
【００５０】
「治療すること」または「治療」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の、進行を逆転、緩和、阻害するか、またはそれらを予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、「治療すること」が直ぐ上で定義されているように、治療する行為を指す。「治療すること」という用語は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。
【００５１】
「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の原料、および／またはそれにより治療されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合するものでなくてはならないことを示す。
【００５２】
「異性体」は、以下で定義されるような「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
【００５３】
「立体異性体」は、ＲまたはＳ配置で各々存在していてよい１つまたは複数のキラル中心を保有する化合物を指す。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態、ならびにそれらのラセミ体および混合物を包含する。
【００５４】
「幾何異性体」は、シス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）およびツザンメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）形態で存在し得る化合物、ならびにそれらの混合物を指す。
【００５５】
本明細書で使用されているように、「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」、および「式Ｉｃ」という用語は、本明細書で後に「本発明の化合物（複数可）」と呼ばれることがある。そのような用語は、水和物、溶媒和物、異性体、結晶形態および非結晶形態、同形体、多形体、およびそれらの代謝産物を包含する式Ｉ〜Ｉｃの化合物のすべての形態を包含するためにも定義される。例えば、式Ｉ〜Ｉｃの化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態でも存在し得る。溶媒または水が、強固に結合している場合、複合体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、溶媒または水が、弱く結合している場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が基準となる。概して、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と同等とみなされる。
【００５６】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体として存在してもよい。クラスレートなどの複合体、薬物−ホスト包接複合体は、本発明の範囲内に包含され、薬物およびホストは、化学量論的量または非化学量論的量で存在する。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２個以上の有機成分および／または無機成分を含有する本発明の化合物の複合体も包含される。得られる複合体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００５７】
本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を保有していてよく、それ故に、２つ以上の立体異性形態として存在し得る。本発明は、本発明の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含する。個々のエナンチオマーは、分割、キラルクロマトグラフィー、もしくは当業者によく知られている他の方法によって、または合成において関連のエナンチオマー反応物質もしくは試薬を使用することによって得ることができる。
【００５８】
本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（
【００５９】
【化６】
0006643247.tif 000007
）、中実楔（
【００６０】
【化７】
0006643247.tif 000008
）、または破線楔（
【００６１】
【化８】
0006643247.tif 000009
）を使用して示されることもある。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、具体的なエナンチオマー、ラセミ混合物など）が包含されることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実楔か、または破線楔の使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ化合物中に存在する場合、中実楔および破線楔は、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。そのような示されている相対立体化学を保有するラセミ化合物には、（＋／−）が付けられている。例えば、別段の定めがない限り、本発明の化合物は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、ならびにそれらの混合物を包含する、立体異性体として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物は、２種以上のタイプの異性を呈し、それらの混合物（ラセメートおよびジアステレオマー対など）からなり得る。対イオンが、光学活性の、例えば、Ｄ−ラクテートまたはＬ−リシン、またはラセミの、例えば、ＤＬ−タルトレートまたはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基付加塩も包含される。
【００６２】
任意のラセメートが結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第一のタイプは、等モル量で両エナンチオマーを含有する１つの均質な形態の結晶が生成される上で言及されているラセミ化合物（真のラセメート）である。第二のタイプは、各々が単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物またはコングロメレートである。
【００６３】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられていることを除き、式Ｉ〜Ｉｃにおいて列挙されているものと同一である、すべての薬学的に許容できる同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物への包含に適している同位体の例は、２Ｈ、３Ｈなどの水素；１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素；３６Ｃｌなどの塩素；１８Ｆなどのフッ素；１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素；１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素；１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素；３２Ｐなどのリン；ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体を包含するが、それらに限定されるものではない。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究（例えば、アッセイ）において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の低減によるある種の治療上の利点を提供することがあり、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって、当業者に知られている従来の技術により、または添付のスキームにおいてならびに／または実施例および調製において記載されているものに類似するプロセスにより調製することができる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６またはＤＭＳＯ−ｄ６を包含する。本発明の化合物、および以下に記載する実施例１〜６６において例示されている化合物は、重水素化およびトリチウム化同位体ならびに上記で論じられているすべての他の同位体などであるがそれらに限定されるものではない、これらの化合物の同位体標識型を包含する。
【００６４】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用されてもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における医薬安定性の強化、または水もしくは油中での望ましい溶解性などの、塩の物理的特性のうちの１つまたは複数によって有利であることがある。一部の場合に、化合物の塩は、化合物の単離、精製、および／または分割における助剤として使用されることもある。
【００６５】
ある塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、インビトロの状況で使用されるのではなく）、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、本発明の化合物を、そのアニオンまたはそのカチオンがヒト消費に適していると一般的に見なされる酸または塩基と組み合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてより大きいそれらの水溶解性のため、本発明の方法の生成物として特に有用である。
【００６６】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合に、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含する。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６７】
適当な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、二グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６８】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適当な薬学的に許容できるそれらの塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、ならびに適当な有機配位子と形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を包含し得る。別の実施形態において、塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成され、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。
【００６９】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの第二級、第三級または第四級アミン塩から製造することができる。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、ならびにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤で第四級化することができる。
【００７０】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成させることができる。
【００７１】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。それ故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。本発明に従うプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されているような、「プロ部分」として当業者に知られているある特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００７２】
本発明は、保護基を含有する本発明の化合物も網羅する。当業者であれば、本発明の化合物を、精製または保存に有用なある特定の保護基を用いて調製することもでき、患者への投与前に除去することができると分かるであろう。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において記載されている。
【００７３】
典型的には、本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適当な経路により、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与される。医学的状態の進行を治療するのに必要とされる化合物の治療に有効な投与量は、医薬技術分野でよく知られている前臨床的アプローチおよび臨床的アプローチを使用して当業者により容易に確認される。本明細書で使用されているような「治療に有効な量」という用語は、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減する投与されている化合物の量を指す。
【００７４】
化合物
上記で示されているような式Ｉの化合物は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンによって表される縮合二環式コアを有する。コアの左側では、ピリジノン環が、Ｒ６、Ｒ７、およびＸによって表される（５〜１４員）ヘテロアリール部分で置換されており、ここで、Ｘは、Ｒ１でさらに置換されており、コアの右側では、ピラジノン環が、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよび：
【００７５】
【化９】
0006643247.tif 000010
によって表される部分で置換されており、ここで、Ａは、クロマニル、クロメニル、イソクロメニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルクロメニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキイソクロメニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルベンゾフラニルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルインデニル部分によって表される。
【００７６】
ある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉ中、Ａは、上記で示されているような、式Ａ１、式Ａ２、式Ａ３または式Ａ４によって表され、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｙおよびｚは、上記で定義されているようなものであり、Ｘは：
Ｘｉ）１〜２個のヘテロ原子を含有する（５〜６員）ヘテロアリール、
Ｘｉｉ）１〜２個のヘテロ原子を含有する（６員）ヘテロアリール、または
Ｘｉｉｉ）１〜２個のヘテロ原子を含有する（５員）ヘテロアリール
によって表される。
【００７７】
ある特定の他の実施形態において、（５〜６員）ヘテロアリールは、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される。
【００７８】
ある特定の実施形態において、（６員）ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される。
【００７９】
ある特定の他の実施形態において、（５員）ヘテロアリールは、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される。
【００８０】
ある特定の他の実施形態において、Ｘは（５員）ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、イミダゾリルである。
【００８１】
ある特定の他の実施形態において、上記で示されているような式Ｉ中、Ｘは、先ほど上述したような、Ｘｉ、ＸｉｉまたはＸｉｉｉによって表され、Ａは、以下で示されているようなＡ１またはＡ３：
【００８２】
【化１０】
0006643247.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、フルオロ、ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各出現において、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよびフェニルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から各々独立して選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＯＲ９からなる群から各々独立して選択され、但し、Ｒ６およびＲ７は、両方ともヒドロキシになることはなく、
Ｒ８は、各出現において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｚは、１の整数であり、
ｙは、１または２から選択される整数であり、
【００８３】
【化１１】
0006643247.tif 000012
は、化学的に容認できる環Ｂまたは環Ｃの任意の炭素原子と接続する結合であり、
ｍは、１であり、
ｎは、０または１から選択される整数であり、
Ｗは、炭素または酸素であり、
環Ｂは、最大５個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−ＳＦ５および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、最大３個のハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよいか、２個のＲ１０は、それらが結合した炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
環Ｃは、化学的に容認できる任意の炭素原子において置換が出現するような、最大４個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−ＳＦ５、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜６員）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜６員）ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜６員）ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で各々置換されていてもよく、
環Ｄは、最大４個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−ＳＦ５、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜６員）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜６員）ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００８４】
【化１２】
0006643247.tif 000013
は、単または二重結合である）
から選択される。
【００８５】
ある特定の他の実施形態において、式Ｉ中、Ｘは、Ｘｉ、ＸｉｉまたはＸｉｉｉによって表され、Ａは、上述されているようなＡ１またはＡ３によって表される（式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素であり、
ｚおよびｙは、各々１であり、
【００８６】
【化１３】
0006643247.tif 000014
は、化学的に容認できる環Ｂまたは環Ｃの任意の炭素原子と接続する結合であり、
ｍは、１であり、
ｎは、０または１から選択される整数であり、
Ｗは、炭素または酸素であり、
環Ｂは、最大３個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
環Ｃは、化学的に容認できる任意の炭素原子において置換が出現するような、最大３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択されるか、２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜６員）ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で各々置換されていてもよく、
環Ｄは、最大３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００８７】
【化１４】
0006643247.tif 000015
は、単結合である）。
【００８８】
ある特定の実施形態において、先ほど上述したような式Ｉ中：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、
ｉ）水素、または
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］
である。
【００８９】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、水素である。
【００９０】
ある特定の他の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は、水素であり、他方は、メチルである。
【００９１】
別の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方は、水素であり、他方は、メチルであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、水素である。
【００９２】
ある特定の他の実施形態において、上述されているような式Ｉ中、Ａは、上記で示されているようなＡ１またはＡ３から選択され、ｍは、１であり、Ｗは、酸素原子であり、ｎは、０または１から選択される整数であり、
【００９３】
【化１５】
0006643247.tif 000016
は、Ａが、Ａ１ａ、Ａ１ｂおよびＡ３ａからなる群から選択される式によって表されるような、二重結合を表す：
【００９４】
【化１６】
0006643247.tif 000017
（式中、
Ｘは、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルから選択される（５員）ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素であり、
ｚおよびｙは、各々１であり、
環Ｂは、最大３個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
環Ｃは、化学的に容認できる任意の炭素原子において置換が出現するような、最大３個のＲ１１で置換されていてもよく、各Ｒ１１は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択されるか、２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜６員）ヘテロシクロアルキル部分は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で各々置換されていてもよく、
環Ｄは、最大３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい
）。
【００９５】
ある特定の他の実施形態において、式Ｉは、先ほど上述したようなものであり、式中、Ｘは、（５員）ヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、イミダゾリルである］であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、アルキルは、メチルである］である。
【００９６】
ある特定の他の実施形態において、上述されているような式Ｉ中、Ａは、上記で示されているようなＡ１であり、ｍは、１であり、Ｗは、酸素原子であり、ｎは、１であり、
Ａは、式Ａ１ａによって表される：
【００９７】
【化１７】
0006643247.tif 000018
（式中、
Ｘは、（５員）ヘテロアリールであり、（５員）ヘテロアリールは、イミダゾリルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素であり、
ｚおよびｙは、各々１であり、
環Ｂは、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、環Ｃは、１〜２個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、環Ｄは、１〜３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５、およびメチルまたはトリフルオロメチルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択される）。
【００９８】
ある特定の実施形態において、式Ｉは、先ほど上述したようなものであり、式中、
各Ｒ１０は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］
から選択され、
各Ｒ１１は、
ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、または
ｉｉ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］
から選択されるか、
２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、
ｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、シクロブチルである］、または
ｉｉ）（４〜６員）ヘテロシクロアルキル［ここで、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルは、オキセタニルである］
を形成し、
各Ｒ１２は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、
ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシである］、
ｉｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］、
ｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される］、
ｖｉ）−ＳＦ５、または
ｖｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである］
から選択される。
【００９９】
ある特定の他の実施形態において、上述されているような式Ｉ中、Ａは、先ほど示したようなＡ１であり、ｍは、１であり、Ｗは、酸素原子であり、ｎは、０であり、
Ａは、式Ａ１ｂによって表される：
【０１００】
【化１８】
0006643247.tif 000019
（式中、
Ｘは、（５員）ヘテロアリールであり、（５員）ヘテロアリールは、イミダゾリルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素であり、
ｚおよびｙは、各々１であり、
環Ｂは、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、環Ｄは、１〜３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５、およびメチルまたはトリフルオロメチルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択される）。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、式Ｉは、先ほど上述したようなものであり、式中、
Ｒ１０は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］
から選択され、
Ｒ１２は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、
ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシである］、
ｉｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］、
ｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される］、
ｖｉ）−ＳＦ５、または
ｖｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである］
から選択される。
【０１０２】
ある特定の他の実施形態において、上述されているような式Ｉ中、Ａは、先ほど示したようなＡ３であり、Ｗは、酸素原子であり、ｎは、１であり、
【０１０３】
【化１９】
0006643247.tif 000020
は、Ａが、式Ａ３ａによって表されるような、二重結合を表す：
【０１０４】
【化２０】
0006643247.tif 000021
（式中、
Ｘは、（５員）ヘテロアリールであり、（５員）ヘテロアリールは、イミダゾリルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素であり、
ｚおよびｙは、各々１であり、
環Ｃは、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、環Ｄは、１〜３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５、およびメチルまたはトリフルオロメチルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択される）。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、式Ｉは、先ほど上述したようなものであり、式中、
各Ｒ１１は、
ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、または
ｉｉ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］
から選択されるか、
２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、
ｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、シクロブチルである］、または
ｉｉ）（４〜６員）ヘテロシクロアルキル［ここで、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルは、オキセタニルである］
を形成し、
各Ｒ１２は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、
ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシである］、
ｉｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］、
ｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される］、
ｖｉ）−ＳＦ５、または
ｖｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである］
から選択される。
【０１０６】
本発明の化合物［式中、Ｘは、（５員）ヘテロアリール環であり、（５員）ヘテロアリール環は、イミダゾリルであり、Ａは、シクロプロパクロメニル、シクロプロパベンゾフラニルまたはクロメニル部分である］をさらに解明するために、下記の亜属を以下に記載する：
【０１０７】
以下で示されているような式Ｉａは、上記で示されているような式Ｉのサブセットであり、式中、Ａは、上記で示されているようなＡ１ａであり、Ｘは、（５員）ヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、イミダゾリルである］であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］であり、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、ｙおよびｚは、各々１の整数である：
【０１０８】
【化２１】
0006643247.tif 000022
【０１０９】
ある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉａ、または薬学的に許容できるその塩中：
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
環Ｂは、最大２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
環Ｃは、最大２個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択されるか、２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（４〜６員）ヘテロアリールを形成し、
環Ｄは、最大３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
ある特定の実施形態において、式Ｉａは、先ほど上述したようなものであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルであり、
環Ｂは、最大２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］
から選択され、
環Ｃは、最大２個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、
ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、または
ｉｉ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］
から選択されるか、
２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、
ｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピルである］、または
ｉｉ）（４〜６員）ヘテロアリール［ここで、（４〜６員）ヘテロアリールは、オキセタニルである］を形成し、
環Ｄは、最大３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、
ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシである］、
ｉｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］、
ｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される］、
ｖｉ）−ＳＦ５、または
ｖｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである］
から選択される。
【０１１１】
以下で示されているような式Ｉｂは、上記で示されているような式Ｉのサブセットであり、式中、Ａは、上記で示されているようなＡ１ｂであり、Ｘは、（５員）ヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、イミダゾリルである］であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］であり、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、ｙおよびｚは、各々１の整数である：
【０１１２】
【化２２】
0006643247.tif 000023
【０１１３】
ある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｂ、または薬学的に許容できるその塩中：
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
環Ｂは、最大２個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
環Ｄは、最大３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、式Ｉｂは、先ほど上述したようなものであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルであり、
環Ｂは、最大３個のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１０は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］
から選択され、
環Ｄは、最大３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、
ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシである］、
ｉｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］、
ｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される］、
ｖｉ）−ＳＦ５、または
ｖｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである］
から選択される。
【０１１５】
以下で示されているような式Ｉｃは、上記で示されているような式Ｉのサブセットであり、式中、Ａは、上記で示されているようなＡ３ａであり、Ｘは、（５員）ヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、イミダゾリルである］であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］であり、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、ｙおよびｚは、各々１の整数である：
【０１１６】
【化２３】
0006643247.tif 000024
【０１１７】
ある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｃ、または薬学的に許容できるその塩中：
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから各々独立して選択され、
環Ｃは、最大３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択されるか、２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（４〜６員）ヘテロアリールを形成し、
環Ｄは、最大３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＦ５または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、式Ｉｃは、先ほど上述したようなものであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルであり、
環Ｃは、最大３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、
ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、または
ｉｉ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］
から選択されるか、
２個のＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒に、
ｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピルである］、または
ｉｉ）（４〜６員）ヘテロアリール［ここで、（４〜６員）ヘテロアリールは、オキセタニルである］を形成し、
環Ｄは、最大３個のＲ１２で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１２は、
ｉ）フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである］、
ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシである］、
ｉｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択される］、
ｖ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ［ここで、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシから選択される］、
ｖｉ）−ＳＦ５、または
ｖｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである］
から選択される。
【０１１９】
別の実施形態において、選択された本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、アルツハイマー病またはニーマンピック病Ｃ型を含む神経変性および精神医学的障害の治療に有用となり得る。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、選択された本発明の化合物は、患者におけるアルツハイマー病またはニーマンピック病Ｃ型を治療するために有用となり得、方法は、治療有効量の、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【０１２１】
ある特定の実施形態において、本発明は、選択された本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物を対象とする。
【０１２２】
薬理学
アルツハイマー病（ＡＤ）研究は、疾患が脳内における可変形状およびサイズでのプラークの構築に関連していることを示している。ＡＤに関連している主なプラークは、アミロイドベータタンパク質（Ａβ）からなる。Ａβは、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）がβ−およびγ−セクレターゼによる連続的なタンパク質分解を受ける際に産生される（Ｈａａｓら、「Ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ＡＰＰ．」、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．、２０１１）。γ−セクレターゼは、４つの異なる内在性タンパク質の巨大複合体であり、４つのうち１つが、独特の膜に埋め込まれた成分を含む触媒成分として同定されている（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ、Ｂａｒｔら、「Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ａｎｄ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．２０１２；２：ａ００６３０４）。プレセニリンとして知られている触媒成分は、早期発症型のアルツハイマー病を司るミスセンス変異の部位として最初に発見された。コードされたマルチパス膜タンパク質は、その後、アミロイドタンパク質前駆体からアミロイドベータタンパク質のカルボキシル末端を生成することを司る、γ−セクレターゼの触媒成分、膜に埋め込まれたアスパルチルプロテアーゼ複合体であることが分かった（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ、Ｂａｒｔら、２０１２）。したがって、創薬のためにγ−セクレターゼタンパク質を標的化することは、アルツハイマー病研究の主な焦点となった。
【０１２３】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼモジュレーターであると考えられ、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいてニーマンピック病Ｃ型；神経学的障害（片頭痛；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素症−虚血を包含する）など）；認知障害（健忘症、老年性認知症、ＨＩＶに伴う認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、ミオクローヌス、ジストニア、譫妄、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジルドラトゥレット症候群、癲癇、ならびに軽度認知機能障害を包含する）；遅発性ジスキネジー；筋肉痙攣および振戦を包含する筋肉の痙直または脱力に伴う障害；精神欠陥（痙直、ダウン症候群および脆弱性Ｘ症候群を包含する）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時随伴症、および睡眠遮断を包含する）および不安症などの精神医学的障害（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を包含する）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を包含する）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を包含する）；気分障害（双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、躁病、混合感情状態、大鬱病、慢性鬱病、季節性鬱病、精神病性鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および分娩後鬱病を包含する）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を包含する）；薬物依存症（麻酔薬依存症、アルコール依存症、アンフェタミン依存、コカイン常用癖、ニコチン依存症、および薬物離脱症候群を包含する）；摂食障害（拒食症、多食症、過食障害、過食症、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を包含する）；性機能不全障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（眼損傷、眼の網膜症または黄斑変性；耳鳴；聴力の障害および損失；ならびに脳浮腫を包含する）および小児の精神医学的障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、行為障害、および自閉症を包含する）などの、亢進されたγ−セクレターゼ活性を有すると特定される中枢神経系の状態または疾患を治療するために使用することができ、治療に有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて神経学的障害（片頭痛；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害など）または精神医学的障害（不安症；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存症；摂食障害；および小児の精神医学的障害など）を治療するために利用することができ、治療に有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【０１２５】
本発明の化合物は、記憶（短期と長期の両方）および学習能力を改善するのにも有用であり得る。
【０１２６】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版のテキスト改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）は、本明細書に記載されている障害の多くを特定するための診断ツールを提供する。当業者は、ＤＭＳ−ＩＶに記載されているようなものを包含する本明細書に記載されている障害の代わりとなる命名法、疾病分類法（ｎｏｓｏｌｏｇｉｅｓ）、および分類システムがあり、用語法および分類システムが、医科学的進歩と共に進化することを認識しているであろう。
【０１２７】
製剤
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられてもよい。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与されてもよい。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適しているデバイスは、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入により投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与されてもよい。
【０１３０】
化合物および／または化合物を含有する組成物のための用量レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与の経路；ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する様々な要因に基づく。したがって、用量レジメンは、幅広く変わることがある。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の用量レベルが、上に示されている状態の治療において有用である。一実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量（単一投与量または分割投与量で投与される）は、典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態において、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たり本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態において、投与は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、投与は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位組成物は、１日投与量を構成するためにそのような量またはそれらの約数を含有し得る。多くの場合において、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には、４回以下）繰り返されることになる。１日当たり複数の投与量は、典型的には、望ましい場合に、１日総投与量を増やすために使用されてもよい。
【０１３１】
経口投与について、組成物は、患者への用量の症状調整のために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されることがある。医薬は、典型的には、活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または、別の実施形態において、活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内には、投与量は、定速注入中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
【０１３２】
本発明による適当な対象は、哺乳動物対象を包含する。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などを包含するが、それらに限定されるものではなく、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態において、ヒトは、適当な対象である。ヒト対象は、どちらの性別およびいずれの発育段階であってもよい。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に列挙されている状態を治療するための医薬を調製するための本発明の１つまたは複数の化合物の使用を含む。
【０１３４】
上で言及されている状態の治療について、本発明の化合物は、化合物自体として投与することができる。あるいは、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてそれらのより大きい水溶解性のため、医学的応用に適している。
【０１３５】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方であってよく、単位投与量組成物、例えば、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有することができる錠剤として化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物は、標的にすることができる薬物担体としての適当なポリマーとカップリングさせることができる。他の薬理学的に活性な物質も存在することができる。
【０１３６】
本発明の化合物は、任意の適当な経路により、好ましくは、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与することができる。活性な化合物および組成物は、例えば、経口的に、経直腸的に、非経口的に、または局所的に投与することができる。
【０１３７】
固体投与形態の経口投与は、例えば、各々が、所定量の本発明の少なくとも１個の化合物を含有する、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの分離した単位で提示されることがある。別の実施形態において、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。別の実施形態において、経口投与形態は、例えば、ロゼンジ剤などの舌下である。そのような固体剤形において、本発明の化合物は、通常、１つまたは複数の補助剤と組み合わせられる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよく、または腸溶コーティングと共に調製されてもよい。
【０１３８】
別の実施形態において、経口投与は、液体投与形態であってよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（すなわち、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤などの補助剤を含んでもよい。
【０１３９】
別の実施形態において、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用調製物（すなわち、無菌注射用の水性または油性の懸濁剤）は、適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して知られている技術に従って製剤化することができる。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチ剤またはイオントフォレーシスデバイスを介するなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与のための組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も包含する。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を通じて活性成分の吸収または透過を亢進する化合物を包含し得る。本発明の組成物が、経皮デバイスにより投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔質膜タイプか、または固体マトリックス種のパッチを使用して達成されることになる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができ、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
【０１４１】
眼への局所投与に適している製剤は、例えば、本発明の化合物が、適当な担体に溶解または懸濁されている点眼剤を包含する。眼および耳投与に適している典型的な製剤は、等張性のｐＨ調整された無菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態であってよい。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
【０１４２】
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は、患者により搾り出されるまたはポンプで排出されるポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または適当な噴射剤を使用する加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として好都合に送達される。鼻腔内投与に適している製剤は、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてか、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして投与される。鼻腔内使用について、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１４３】
別の実施形態において、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１４４】
製薬技術分野において知られている他の担体材料および投与の様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化手順および投与手順などの、製薬学のよく知られている技法のうちのいずれかにより調製することができる。有効な製剤化手順および投与手順に関する上の考慮事項は、当技術分野においてよく知られており、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら、編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９で議論されている。
【０１４５】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独か他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）は、同時に（同じ剤形でか、または別々の剤形で）または逐次的に投与することができる。例示的治療剤は、例えば、代謝調節型グルタミン酸受容体作動薬であってよい。
【０１４６】
「組み合わせた」２個以上の化合物の投与は、２個の化合物が、一方の存在が他方の生物学的効果を変えるのに十分な時間内に近接して投与されることを意味する。２個以上の化合物は、同時に、並行してまたは逐次的に投与することができる。加えて、同時投与は、投与より前に化合物を混合することにより、または異なる解剖学的部位においてか異なる投与経路を使用するが、同じ時点で化合物を投与することにより行うことができる。
【０１４７】
「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与された」という語句は、化合物が、組み合わせて投与されることを意味する。
【０１４８】
本発明は、本発明の化合物によって提供されるようなγ−セクレターゼモジュレーター化合物と１つまたは複数の追加の薬学的に活性な薬剤（複数可）との組合せの使用を包含する。活性な薬剤の組合せが投与される場合、それらは、別々の剤形で、逐次的にもしくは同時に投与されるか、単一剤形中で組み合わされてもよい。したがって、本発明は、ある量の（ａ）本発明の化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第一の薬剤；（ｂ）第二の薬学的に活性な薬剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物も包含する。
【０１４９】
様々な薬学的に活性な薬剤は、治療されることになる疾患、障害、または状態に応じて、本発明の化合物と併せて使用するために選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用することができる薬学的に活性な薬剤は、
（ｉ）塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ）、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、メトリホナート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン（ＭＥＳＴＩＮＯＮ）、アンベノニウム（ＭＹＴＥＬＡＳＥ）、デマルカリウム（ｄｅｍａｒｃａｒｉｕｍ）、Ｄｅｂｉｏ  ９９０２（ＺＴ−１としても知られている；Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、臭化水素酸ガランタミン（ＲＡＺＡＤＹＮＥ、ＲＩＭＩＮＹＬ、ＮＩＶＡＬＩＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン（ｍｅｍｏｑｕｉｎ）、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；ＮｅｕｒｏＨｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、エドロホニウム（ＥＮＬＯＮ、ＴＥＮＳＩＬＯＮ）、およびＩＮＭ−１７６などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
（ｉｉ）汎ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープとコンジュゲートしているＡβ１〜１５（ＰＡＤＲＥ）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、ＡＣＩ−０１、ＡＣＩ−２４、ＡＮ−１７９２、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０１、ＣＡＤ１０６、およびＶ−９５０などのアミロイド−β（または、そのフラグメント）；
（ｉｉｉ）ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られている）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、Ｒ１４５０（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＣＵ−５Ａ５、ｈｕＣ０９１、および国際特許公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、第ＷＯ０５／０２５６１６号、第ＷＯ０６／０３６２９１号、第ＷＯ０６／０６９０８１号、第ＷＯ０６／１１８９５９号に、米国特許公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、第ＵＳ２００５／００４８０４９号、第ＵＳ２００５／００１９３２８号に、欧州特許公開第ＥＰ０９９４７２８号および１２５７５８４号に、ならびに米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているものなどのアミロイド−βに対する抗体（または、それらのフラグメント）；
（ｉｖ）ディメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス（ａｎａｐｓｏｓ）、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン（ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）（ＢＮＣとしても知られている）、ＮＩＣ５−１５（Ｈｕｍａｎｅｔｉｃｓ）、Ｅ−２０１２（Ｅｉｓａｉ）、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても知られている）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ、ＦＲＯＢＥＮ）およびそのＲ−エナンチオマータレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ）、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ）、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ、ＭＯＴＲＩＮ、ＮＵＲＯＦＥＮ）、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、スリンダクスルフィド、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ）、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ）、ＡＲＣ０３１（Ａｒｃｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、インスリン分解酵素（インスリシン（ｉｎｓｕｌｙｓｉｎ）としても知られている）、イチョウ葉エキスＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ、ＴＥＢＯＮＩＮ）、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ、ＡＬＺＨＥＭＥＤ）、エプロジセート（ＦＩＢＲＩＬＬＥＸ、ＫＩＡＣＴＡ）、化合物Ｗ（３，５−ビス（４−ニトロフェノキシ）安息香酸）、ＮＧＸ−９６９９２、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても知られている）、シロ−イノシトール（シリトールとしても知られている）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）、ＫＬＶＦＦ−（ＥＥＸ）３、ＳＫＦ−７４６５２、メシル酸イブタモレン、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、Ｅ２６０９およびＴＴＰ−８５４などのＢＡＣＥ阻害薬；ＥＬＮＤ−００７などのガンマセクレターゼモジュレーター；ならびにＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）とＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、およびＰＴＩ−７７７を包含する米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているものなどのＲＡＧＥ（最終糖化産物受容体）阻害薬などのアミロイド低下剤またはアミロイド阻害剤（アミロイド産生、蓄積および線維化を低減するものを包含する）；
（ｖ）グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ、ＴＥＮＥＸ）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、メタラミノール（ＡＲＡＭＩＮＥ）、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ、ＤＯＰＡＭＥＴ、ＮＯＶＯＭＥＤＯＰＡ）、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）、フェニレフリン（ネオシネフリンとしても知られている）、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ）、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）、アドラフィニル、およびアルモダフィニル（ＮＵＶＩＧＩＬ）などのアルファ−アドレナリン受容体作動薬；
（ｖｉ）カルテオロール、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ）、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ、ＴＲＡＮＤＡＴＥ）、オクスプレノロール（ＬＡＲＡＣＯＲ、ＴＲＡＳＡＣＯＲ）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ、ＳＯＴＡＬＥＸ、ＳＯＴＡＣＯＲ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ、ＰＲＥＮＴ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、酒石酸メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ）、コハク酸メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ブトキサミン、およびＳＲ  ５９２３０Ａ（Ｓａｎｏｆｉ）などのベータ−アドレナリン受容体遮断剤（ベータ遮断薬）；
（ｖｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、塩酸イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、マレイン酸イミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）などの抗コリン薬；
（ｖｉｉｉ）カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、オクスカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、フェニトインナトリウム（ＰＨＥＮＹＴＥＫ）、フォスフェニトイン（ＣＥＲＥＢＹＸ、ＰＲＯＤＩＬＡＮＴＩＮ）、ジバルプロエクスナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒｉｍａｔｅ）（ＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、１−ベンジル−５−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド（ＴＲＥＲＩＥＦ、ＥＸＣＥＧＲＡＮ）、ＣＰ−４６５０２２、レチガバイン、タランパネル、およびプリミドン（ＭＹＳＯＬＩＮＥ）などの抗痙攣薬；
（ｉｘ）ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ、ＳＭ−１３４９６としても知られている；Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴＡ）、デカン酸フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ、ＦＬＵＡＮＸＯＬ）、レセルピン（ＳＥＲＰＬＡＮ）、ピモジド（ＯＲＡＰ）、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＲＯ）、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ）、ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）、モリンドン（ＭＯＢＡＮ）、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、ラメルテオン、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ノルクロザピン（ＡＣＰ−１０４）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、メルペロン、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、ブロナンセリン（ＬＯＮＡＳＥＮ）、およびＡＣＰ−１０３（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などの抗精神病薬；
（ｘ）ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、ジペルジピン、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＩＳＴＩＮ、ＡＭＬＯＤＩＮ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ＭＥＭ  １００３およびその親化合物ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ニトレンジピン、ラシジピン（ＬＡＣＩＰＩＬ、ＭＯＴＥＮＳ）、レルカニジピン（ＺＡＮＩＤＩＰ）、リファリジン、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、ＡＲ−Ｒ  １８５６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ならびにエネカジンなどのカルシウムチャネル遮断薬；
（ｘｉ）ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；
（ｘｉｉ）アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン（ＧＬＵＣＯＥＮＥＲＧＡＮ、ＲＥＡＣＴＩＶＡＮ）、フェネチリン（ＣＡＰＴＡＧＯＮ）、ピプラドール（ＭＥＲＥＴＲＡＮ）、デアノール（ジメチルアミノエタノールとしても知られている）、メチルフェニデート（ＤＡＹＴＲＡＮＡ）、塩酸メチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、アンフェタミン（単独で、または他のＣＮＳ刺激薬、例えば、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレート、および硫酸デキストロアンフェタミン）と組み合わせて）、硫酸デキストロアンフェタミン（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、メタンフェタミン（ＤＥＳＯＸＹＮ）、リスデクスアンフェタミン（ＶＹＶＡＮＳＥ）、およびベンズフェタミン（ＤＩＤＲＥＸ）などの中枢神経系刺激薬；
（ｘｉｉｉ）プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、酢酸プレドニゾロン（ｐｒｅｄｉｓｏｌｏｎｅ）（ＯＭＮＩＰＲＥＤ、ＰＲＥＤ  ＭＩＬＤ、ＰＲＥＤ  ＦＯＲＴＥ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＯＲＡＰＲＥＤ  ＯＤＴ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ）；酢酸メチルプレドニゾロン（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（Ａ−ＭＥＴＨＡＰＲＥＤ、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）などのコルチコステロイド；
（ｘｉｖ）アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、テルグリド  ペルゴリド（ｓｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カリプラジン、パルドプルノクスおよびサリゾタンなどのドーパミン受容体作動薬；
（ｘｖ）クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、７−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ、ＤＲＩＤＯＬ、ＤＲＯＰＬＥＴＡＮ）、ドンペリドン（ＭＯＴＩＬＩＵＭ）、Ｌ−７４１７４２、Ｌ−７４５８７０、ラクロプリド、ＳＢ−２７７０１１Ａ、ＳＣＨ−２３３９０、エコピパム、ＳＫＦ−８３５６６、およびメトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ）などのドーパミン受容体拮抗薬；
（ｘｖｉ）ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）、バノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９としても知られている）およびそのデカン酸エステルＤＢＬ−５８３、ならびにアミネプチンなどのドーパミン再取り込み阻害薬；
（ｘｖｉｉ）バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、サクロフェン（ｓｉｃｌｏｆｅｎ）、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、プロガビド（ＧＡＢＲＥＮＥ）、およびクロメチアゾールなどのガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬；
（ｘｖｉｉｉ）シプロキシファン、チプロリサント（ｔｉｐｒｏｌｉｓａｎｔ）、Ｓ−３８０９３、イルダビサント、ピトリサント、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２０７０４０、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−１７２１６４９８、ＨＰＰ−４０４、ＳＡＲ−１１０８９４、トランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボキサミド（ＰＦ−３６５４７４６および米国特許公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、第ＵＳ２００８−００９６９５５号、第２００７−１０７９１７５号、および第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、第ＷＯ２００７／０６３３８５号、第ＷＯ２００７／０６９０５３号、第ＷＯ２００７／０８８４５０号、第ＷＯ２００７／０９９４２３号、第ＷＯ２００７／１０５０５３号、第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および第ＷＯ２００７／０８８４６２号；ならびに米国特許第７，１１５，６００号に記載されているもの）などのヒスタミン３（Ｈ３）拮抗薬；
（ｘｉｘ）酢酸グラチラマー（コポリマー−１としても知られている；ＣＯＰＡＸＯＮＥ）、ＭＢＰ−８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０としても知られている）、ロキニメクス（ＬＩＮＯＭＩＤＥ）、ラキニモド（ＡＢＲ−２１５０６２およびＳＡＩＫ−ＭＳとしても知られている）、ＡＢＴ−８７４（ヒト抗−ＩＬ−１２抗体；Ａｂｂｏｔｔ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、およびナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）などの免疫調節薬；
（ｘｘ）メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＹＦＯＲＴＩＣ）、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ、ＩＭＵＲＡＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ）、シクロホスファミド（ＮＥＯＳＡＲ、ＣＹＴＯＸＡＮ）、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ、ＭＹＬＩＮＡＸ）、アルファ−フェトプロテイン、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、および４−（ベンジルオキシ）−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−１Ｈ，１'Ｈ−２，２’−ビピロール（ＰＮＵ−１５６８０４としても知られている）などの免疫抑制薬；
（ｘｘｉ）インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンベータ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を包含するインターフェロン；
（ｘｘｉｉ）単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドーパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）と組み合わせたレボドパ（または、そのメチルもしくはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（ｈｉｍａｎｔａｎｅ）、インダンタドール（ｉｄａｎｔａｄｏｌ）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン（ｌａｎｃｉｃｅｍｉｎｅ）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、ＬＹ−２３３５３６およびＬＹ−２３５９５９（共にＬｉｌｌｙ）、メタドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても知られている）、ＥＡＢ−３１８（Ｗｙｅｔｈ）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳ０ＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマセミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）などのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬；
（ｘｘｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、塩酸セレギリン（Ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、デスメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパシンまたはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても知られている）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパージリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬；
（ｘｘｖ）セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、イタメリン、ピロカルピン（ＳＡＬＡＧＥＮ）、ＮＧＸ２６７、アレコリン、Ｌ−６８７３０６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−６８９６６０（Ｍｅｒｃｋ）、ヨウ化フルトレトニウム（ＦＵＲＡＭＯＮ、ＦＵＲＡＮＯＬ）、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、ｐ−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン、サブコメリン、ＡＣ−９０２２２（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびカルバコール（ＣＡＲＢＡＳＴＡＴ、ＭＩＯＳＴＡＴ、ＣＡＲＢＯＰＴＩＣ）などのムスカリン様受容体（特に、Ｍ１サブタイプ）作動薬；
（ｘｘｖｉ）ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモール（ａｉｒｍｏｃｌｏｍｏｌ）、ラモトリジン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリム（ｍｉｎａｐｒｉｍｅ）、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシム、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、ニューロペプチドＮＡＰ（例えば、ＡＬ−１０８およびＡＬ−２０８；共にＡｌｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ニューロストロール（ｎｅｕｒｏｓｔｒｏｌ）、ペランパネル（ｐｅｒａｍｐｅｎｅｌ）、イスプロニクリン、ビス（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンジル）−２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２−イソブチルタルトレート（ダクチロリン（ｄａｃｔｙｌｏｒｈｉｎ）ＢまたはＤＨＢとしても知られている）、ホルモバクチン、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ）、ラクタシスチン、塩酸ジメボリン（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎｅ）（ＤＩＭＥＢＯＮ）、ジスフェントン（ＣＥＲＯＶＩＶＥ）、アルンジン酸（ＯＮＯ−２５０６、ＰＲＯＧＬＩＡ、ＣＥＲＥＡＣＴ）、シチコリン（シチジン５’−ジホスホコリンとしても知られている）、エダラボン（ＲＡＤＩＣＵＴ）、ＡＥＯＬ−１０１１３およびＡＥＯＬ−１０１５０（共にＡｅｏｌｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＹ−９４８０６（ＳＡ−４５０およびＭｓｃ−１としても知られている）、顆粒球コロニー刺激因子（ＡＸ−２００としても知られている）、ＢＡＹ−３８−７２７１（ＫＮ−３８７２７１としても知られている；Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、アンクロド（ＶＩＰＲＩＮＥＸ、ＡＲＷＩＮ）、ＤＰ−ｂ９９（Ｄ−Ｐｈａｒｍ  Ｌｔｄ）、ＨＦ−０２２０（１７−β−ヒドロキシエピアンドロステロン；Ｎｅｗｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＦ−０４２０（オリゴトロピン（ｏｌｉｇｏｔｒｏｐｉｎ）としても知られている）、ピリドキサール５’−リン酸（ＭＣ−１としても知られている）、マイクロプラスミン、Ｓ−１８９８６、ピクロゾタン、ＮＰ０３１１１２、タクロリムス、Ｌ−セリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−バリン、ＡＣ−１８４８９７（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＮＦ−１４（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）、スチルバズレニル（ｓｔｉｌｂａｚｕｌｅｎｙｌ）ニトロン、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｕｎｔｏｒｙ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ならびにゾナンパネル（ｚｏｎａｍｐａｎｅｌ）などの神経保護薬；
（ｘｘｖｉｉ）エピバチジン、ブプロピオン、ＣＰ−６０１９２７、バレニクリン、ＡＢＴ−０８９（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−５９４、ＡＺＤ−０３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＥＶＰ−６１２４、Ｒ３４８７（ＭＥＭ３４５４としても知られている；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｒ４９９６（ＭＥＭ６３９０８としても知られている；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＣ−４９５９およびＴＣ−５６１９（共にＴａｒｇａｃｅｐｔ）、ならびにＲＪＲ−２４０３などのニコチン様受容体作動薬；
（ｘｘｖｉｉｉ）アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、ドキセピン（ＡＰＯＮＡＬ、ＡＤＡＰＩＮ、ＳＩＮＥＱＵＡＮ）、ノルトリプチリン（ＡＶＥＮＴＹＬ、ＰＡＭＥＬＯＲ、ＮＯＲＴＲＩＬＥＮ）、アモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ、ＤＥＭＯＬＯＸ、ＭＯＸＩＤＩＬ）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ、ＶＥＳＴＲＡ）、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ、ＬＵＤＩＯＭＩＬ、ＰＳＹＭＩＯＮ）、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）、およびラダキサフィン（ｒａｄａｘａｆｉｎｅ）などのノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｉｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬（例えば、ビンポセチン（ＣＡＶＩＮＴＯＮ、ＣＥＲＡＣＴＩＮ、ＩＮＴＥＬＥＣＴＯＬ）および米国特許第６，２３５，７４２号に開示されているもの）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、ＢＡＹ  ６０−７５５０、および米国特許第６，１７４，８８４号に開示されているもの）、（ｃ）ＰＤＥ３阻害薬（例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン）、（ｄ）ＰＤＥ４阻害薬（例えば、アプレミラスト、イブジラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、Ｒｏ２０−１７２４、イブジラスト（ＫＥＴＡＳ）、ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１としても知られている）、ＣＤＰ８４０、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、ロフルミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト（ＧＲＣ３８８６としても知られている）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としても知られている）、リリミラスト（ｌｉｒｉｍｉｆａｓｔ）、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ、ＴＨＥＯＬＡＩＲ）、アロフィリン（ＬＡＳ−３１０２５としても知られている）、ドキソフィリン、ＲＰＲ−１２２８１８、またはメセンブリン）、および（ｅ）ＰＤＥ５阻害薬（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ、ＶＩＶＡＮＺＡ）、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮＥ）、Ｅ−４０１０、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ザプリナスト、ロデナフィル（ｉｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル、ＤＡ−８１５９、ならびに国際特許出願ＷＯ２００２／０２０５２１、ＷＯ２００５／０４９６１６、ＷＯ２００６／１２０５５２、ＷＯ２００６／１２６０８１、ＷＯ２００６／１２６０８２、ＷＯ２００６／１２６０８３、およびＷＯ２００７／１２２４６６に開示されているもの）、（ｆ）ＰＤＥ７阻害薬；（ｇ）ＰＤＥ８阻害薬；（ｈ）ＰＤＥ９阻害薬（例えば、ＢＡＹ  ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）ならびに米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ  １２／１１８，０６２（２００８年５月９日出願）に開示されているもの）、（ｉ）２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）、およびＳＣＨ−１５１８２９１などのＰＤＥ１０阻害薬、ならびに（ｊ）ＰＤＥ１１阻害薬を包含するが、それらに限定されるものではないホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬；
（ｘｘｘ）キニーネ（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を包含する）、クロロキン、ソントキン（ｓｏｎｔｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、メフロキン（ＬＡＲＩＡＭ）、およびアモジアキン（ＣＡＭＯＱＵＩＮ、ＦＬＡＶＯＱＵＩＮＥ）などのキノリン；
（ｘｘｘｉ）ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９、ＨＰＰ−８５４、（＋）−酒石酸フェンセリン（ＰＯＳＩＰＨＥＮ）、ＬＳＮ−２４３４０７４（ＬＹ−２４３４０７４としても知られている）、ＫＭＩ−５７４、ＳＣＨ−７４５９６６、Ａｃ−ｒＥＲ（Ｎ２−アセチル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニン）、アロキシスタチン（ｌｏｘｉｓｔａｔｉｎ）（Ｅ６４ｄとしても知られている）、およびＣＡ０７４Ｍｅなどのβ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｉ）ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔ）、ＷＯ２００６０４３００６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、ＩＴＩ−００９、Ｌ−６８５４５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＥＬＡＮ−Ｇ、ＥＬＡＮ−Ｚ、４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドなどのγ−セクレターゼ阻害薬およびモジュレーター；
（ｘｘｘｉｉｉ）スピペロン、レボ−ピンドロール、ＢＭＹ  ７３７８、ＮＡＤ−２９９、Ｓ（−）−ＵＨ−３０１、ＮＡＮ１９０、レコゾタンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体拮抗薬；
（ｘｘｘｉｖ）バビカセリン、およびジクロナピンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体作動薬；
（ｘｘｘｖ）ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体作動薬；
（ｘｘｘｖｉ）Ａ−９６４３２４、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＮ−２１１、ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても知られている）、リタンセリン、ＡＬＸ−１１６１、ＡＬＸ−１１７５、ＭＳ−２４５、ＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ５１８としても知られている；Ｌｉｌｌｙ）、ＭＳ−２４５、Ｒｏ  ０４−６７９０、Ｒｏ  ４３−６８５４４、Ｒｏ  ６３−０５６３、Ｒｏ  ６５−７１９９、Ｒｏ  ６５−７６７４、ＳＢ−３９９８８５、ＳＢ−２１４１１１、ＳＢ−２５８５１０、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−３５７１３４、ＳＢ−６９９９２９、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、およびＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体拮抗薬；
（ｘｘｘｖｉｉ）アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ニューラルステム（ｎｅｕｒａｌｓｔｅｍ）およびテソフェンシンなどのセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルディオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン（ｎｅｕｂｌａｓｔｉｎ）、メテオリン（ｍｅｔｅｏｒｉｎ）、およびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などの栄養因子ならびにプロペントフィリン、イデベノン、ＰＹＭ５００２８（ＣＯＧＡＮＥ；Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）、およびＡＩＴ−０８２（ＮＥＯＴＲＯＦＩＮ）などの栄養因子の産生を刺激する薬剤；
（ｘｘｘｉｘ）パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、ＪＮＪ−１７３０５６００、およびＯＲＧ−２６０４１などのグリシン輸送体−１阻害薬；
（ｘｌ）ペランパネル、ミバンパトル（ｍｉｂａｍｐａｔｏｒ）、セルランパネル（ｓｅｌｕｒａｍｐａｎｅｌ）、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドなどのＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター；
などを包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１５０】
本発明は、上に記載されている治療の方法を行う際に使用するのに適しているキットをさらに含む。一実施形態において、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量で、本発明の化合物のうちの１個または複数を含む第一の剤形および用量のための容器を含有する。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明のキットは、本発明の１つまたは複数の化合物を含む。
【０１５２】
本発明の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩は、有機化学の技術分野において知られている合成方法と一緒に、下に記載されている方法により、または当業者によく知られている改変および誘導体化により調製することができる。本明細書で使用されている出発材料は、市販されているか、当技術分野において知られている常法［ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．Ｉ〜ＸＩＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版された）などの標準参考図書に開示されている方法など］により調製することができる。好ましい方法は、下に記載されているものを包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１５３】
下記の合成シーケンスのうちのいずれかの間に、関係する分子のいずれかにおける感受性基または反応性基を保護することが必要でありかつ／または望ましいことがある。このことは、参照により本明細書に組み込まれているＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。
【０１５４】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、本明細書で後で議論されている反応スキームに従って調製することができる。他に指示がない限り、スキーム中の置換基は、上のように定義される。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準的手順により達成される。
【０１５５】
スキーム、方法および実施例において使用される様々な記号、上付き文字および下付き文字が、提示の利便性のためにかつ／またはそれらがスキームに導入される順序を反映するために使用され、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字または下付き文字に必ずしも対応することが意図されていないことは当業者により理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表するものである。それらは、決して本発明の範囲を制約するものではない。
【０１５６】
スキーム
本発明の化合物を合成するために使用される中間体が、塩基性中心を組み入れている場合、それらの適当な酸付加塩を、合成経路において用いることができる。そのような適当な付加塩は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、硝酸、炭酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含するが、それらに限定されるものではない。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１５７】
適当な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アジピン酸、酪酸、ショウノウ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバリン酸、およびウンデカン酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１５８】
さらに、本発明の化合物を調製するために使用される中間体が、酸性部分を保有する場合、それらの適当な塩を、合成のために用いることができる。そのような塩は、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、ならびにアミンまたは第四級アンモニウムカチオンなどの適当な有機配位子と形成される塩を包含する。そのような酸性中間体の有機塩は、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミンまたはトリメチルアミンなどの第一級、第二級または第三級アミンから製造することができる。第四級アミンは、第三級アミンの、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤との反応により調製することができる。
【０１５９】
【化２４】
0006643247.tif 000025
【０１６０】
上記のスキーム１は、式Ｉで示される化合物の調製のための１つの合成シーケンスを図示している。示されているような合成の最初のステップにおいて、式１．１の化合物［式中、Ｒは、典型的には、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］の適切なエステルを、塩酸などの酸水溶液の存在下で加熱して、式１．２の対応するピリジノン酸を生み出す。この最初のステップ中に、式１．１のＲ１−Ｘ、Ｒ６およびＲ７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。例えば、実施例１の最終生成物は、反応スキーム１を利用して調製することができ、式中、Ｒ１は、メチルによって表され、Ｘは、イミダゾリルによって表され、式１．１のＲ６およびＲ７は、各々水素によって表される。
【０１６１】
次に、式１．２の酸中間体を、アミドカップリング、およびＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］などの適切なアミドカップリング試薬を使用して式１．３のアミノアルコールとのインサイチュ環化反応に供する。反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行う。このステップ中に、式１．３のｙおよびｚは、最終生成物中で望ましいような整数によって表されるはずであり、Ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。例えば、実施例１の最終生成物は、反応スキーム１を利用して調製することができ、式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々水素であり、ｙおよびｚの各々は、１であり、Ａは、６−クロロ−８−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イルを表す。
【０１６２】
【化２５】
0006643247.tif 000026
【０１６３】
上記のスキーム２は、式Ｉの化合物の調製のための別の合成シーケンスを図示している。当業者に知られている多くの還元的アミノ化プロトコルのうちの１つを使用する式２．１のクロロアルデヒドおよび式２．２のアミンの反応は、化合物２．３のクロロアルキルアミンを提供する。例えば、この反応は、メタノールなどの適当な溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用することにより行うことができる。このステップ中に、式２．１のクロロアルデヒドのｚおよび式２．２のアミンのｙは、最終生成物中で望ましいような整数によって表されるはずである。式２．１のＲ５ａおよびＲ５ｂ置換基ならびに式２．２のアミンのＡ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂ置換基も、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。
【０１６４】
精製に続いて、得られる式２．３のクロロアルキルアミンを単離し、その塩酸塩として保存することができる。次いで、式Ｉの最終化合物は、式２．３のクロロアルキルアミン、式１．２の酸（スキーム１）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の混合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中で、ＢＯＰ−Ｃｌ［ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド］、Ｔ３Ｐ［２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィネート２，４，６−三酸化物］またはＨＡＴＵなどの適当なアミドカップリング試薬（好ましくはＨＡＴＵ）で処理することにより調製することができる。このステップ中に、式１．２のＲ１−Ｘ、Ｒ６およびＲ７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。
【０１６５】
【化２６】
0006643247.tif 000027
【０１６６】
上記のスキーム３は、当業者が容易に想定し開発することができる、式１．３のアミノアルコールの調製のためのいくつかの合成シーケンスを表す。例えば、式１．３のアミノアルコールは、当業者によく知られている多くの手順のうちの１つを使用して式３．１のケトンの式２．２のアミンとの還元アミノ化を行うことにより調製することができる。
【０１６７】
別の方法は、式３．２のアルデヒドの、式２．２のアミンとの還元アミノ化と、続く、メタノール性塩化水素またはフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理を包含する適当な手順を使用することによるＴＢＳ保護基の除去を含む。
【０１６８】
式１．３のアミノアルコールを合成するための別の方法は、式３．３のアミンの、式３．４のハライドまたはメシレートでのアルキル化を含む。
【０１６９】
さらに別の方法は、式２．２のアミンの、式３．５のブロモアルコールでのアルキル化を含む。種々の式２．２のアミンのための合成方法、および式１．３のアミノアルコールの代替的な調製方法は、実験の項において例示されている。
【０１７０】
当業者は、これらの開示を当技術分野において一般に知られているものと組み合わせて利用して、それらの合成を、変形形態を包含するが、それらに限定されるものではない、多種多様な式２．２のアミンおよび式１．３のアミノアルコールへのアクセスを可能にするようにさらに一般化することができ、ここで、ｙおよびｚは、最終生成物中で望ましいような整数によって表され、Ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂ置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。
【０１７１】
【化２７】
0006643247.tif 000028
【０１７２】
スキーム４は、Ｒ１−Ｘ＝４−メチルイミダゾール−１−イルである式１．１の化合物を調製するための１つの合成シーケンスを図示している。式４．１の３−アミノピリジン化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と水の混合物などの溶媒中でＮ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）を使用して臭素化する。この最初のステップ中に、Ｒ６およびＲ７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。次いで、得られる式４．２の中間体を、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中でナトリウムメトキシドと共に加熱すると、式４．３のメトキシ化合物が得られる。次いで、式４．３の中間体を、無水酢酸とギ酸の混合物で処理すると、式４．４のホルムアミドが得られ、これを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中でヨウ化カリウムおよび炭酸セシウムなどの塩基の存在下、クロロアセトンでアルキル化する。次いで、得られる式４．５の中間体を、酢酸中、ＮＨ４ＯＡｃの存在下で加熱すると、式４．６のイミダゾール誘導体が得られる。最後に、式１．１の化合物は、式４．６の中間体をカルボニル化／エステル化反応に供することにより調製することができる。この変換は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン｛［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体｝などの適当なパラジウム触媒の存在下でＣＯ雰囲気下、メタノールまたはエタノールなどの適切なアルコール溶媒（「ＲＯＨ」）［ここで、Ｒは典型的には（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］中で式４．６のブロモ化合物およびトリエチルアミンなどの塩基の溶液を加熱して、式１．１のエステルを提供することにより行うことができる。
【０１７３】
【化２８】
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【０１７４】
上記のスキーム５は、式１．１の化合物の調製のための代替的な合成シーケンスを示している。第一のステップにおいて、式５．１のピリジル誘導体を、ジクロロエタンなどの適当な溶媒中、ｍＣＰＢＡ［３−クロロ過安息香酸］などの酸化剤で酸化すると、式５．２の対応するＮ−オキシドが得られる。この最初のステップ中に、式５．１のＲ６およびＲ７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。次いで、式５．２のＮ−オキシドを、アセトニトリルなどの溶媒中、ＴＭＳＣＮ［シアン化トリメチルシリル］およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で加熱すると、式５．３のニトリル中間体が得られる。次いで、対応するエステルは、式５．３をＴＨＦなどの溶媒中でナトリウムメトキシドに供し、続いて、適切なアルコール溶媒（「ＲＯＨ」）［ここで、Ｒは、典型的には、メチル、エチルなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］および塩酸などの酸で処理することにより２ステップで式５．３から調製することができる。式５．５のエステルは、様々なヘテロ環Ｒ１−Ｘの導入を可能にする用途の広い中間体である。例えば、式５．５を、当業者によく知られている方法を使用してヘテロアリールボロン酸との鈴木カップリングに供することができる［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２、５８、９６３３〜９６９５を参照］。あるいは、式５．５の化合物を、直接アリール化アプローチを使用してヘテロ環Ｘとカップリングさせることができる［Ｄ．Ｌａｐｏｉｎｔｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１、７６、７４９−７５９、およびその中の参考文献を参照］。例えば、５．５を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、アリルパラジウムクロリド二量体などの適当なパラジウム触媒および炭酸カリウムなどの塩基の存在下で加熱することにより２−メチル−１，３−オキサゾール［Ｒ１＝Ｍｅである式５．７］とカップリングさせ、Ｒ１−Ｘ＝２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イルである式１．１の中間体を得ることができる。
【０１７５】
あるいは、式５．５の化合物を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で酢酸カリウムおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタンなどのパラジウム触媒の存在下、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナンなどのジボロン試薬でのパラジウムを触媒とするクロスカップリングを使用し、対応する式５．６のボロネートへ変換することができる。次いで、得られる式５．６のボロネート中間体を、ハロゲン化ヘテロアリールでの鈴木カップリングに供すると、式１．１の最終化合物を得ることができる。ヘテロ環Ｘを導入するための別の方法は、チャン−ラムカップリングの使用を含む［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３、４４，３８６３〜３８６５、およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００８、５、７９５〜７９９を参照］。例えば、式５．６のボロネートを、空気の存在下でメタノールなどの溶媒中、酸化銅（Ｉ）または酢酸銅（ＩＩ）などの適当な銅源と共に加熱することにより式５．８の置換イミダゾールとカップリングさせ、Ｘ＝イミダゾール−１−イルである式１．１の中間体を得ることができる。
【０１７６】
【化２９】
0006643247.tif 000030
【０１７７】
上記のスキーム６は、式Ｉの化合物の調製のための合成シーケンスのまた別のセットを図示している。最初のステップは、塩酸などの酸中で式６．１の化合物を加熱し、式６．２のピリジノン酸中間体を得ることにより始まる。この最初のステップ中に、式６．１のＲ６およびＲ７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。次に、式６．２の酸を、スキーム１に記載されている化学反応を使用して式１．３のアミノアルコールとのカップリング／環化反応（スキーム１）に供すると、式６．３の中間体を得ることができる。このステップ中に、式１．３のｙおよびｚは、最終生成物中で望ましいような整数によって表されるはずであり、Ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂ置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。
【０１７８】
次いで、最終化合物、式Ｉを、スキーム５において議論されている戦略を使用して式６．３から直接または式６．４のボロネートを介して形成することができる。あるいは、ヘテロ環Ｘが、Ｃ−Ｎ結合を介してピリジノン環と連結している式Ｉの化合物は、求核芳香族置換により形成することができる。例えば、式６．５のトリアゾールを、炭酸カリウムなどの塩基およびＤＭＳＯなどの溶媒の存在下で加熱することにより式６．３とカップリングさせ、Ｘ＝トリアゾール−１−イルである式Ｉの最終化合物を得ることができる。
【０１７９】
【化３０】
0006643247.tif 000031
【０１８０】
スキーム７は、ｚ＝１、Ｒ４ａ＝Ｒ４ｂ＝Ｒ５ａ＝Ｒ５ｂ＝Ｈである式Ｉの化合物の調製のための別の合成シーケンスを図示している。この方法は、式１．２の化合物（スキーム１）、ジブロモエタン、および炭酸セシウムなどの塩基の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱して、式７．１のラクトン中間体を得ることを含む。この最初のステップ中に、式１．２のＲ６およびＲ７置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表される。式７．１のラクトンを、次いで、式２．２のアミン（スキーム２）と、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）またはビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物などの試薬の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させて、式７．２のアミドアルコールを得ることができる。このステップ中に、式２．２（スキーム２）のｙは、最終生成物中で望ましいような整数によって表されるはずであり、Ａ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂ置換基は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。この中間体をまた、塩化メタンスルホニルと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させ、続く、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ）などの塩基による処理により、式Ｉの化合物（式中、ｚ＝１であり、Ｒ４ａ＝Ｒ４ｂ＝Ｒ５ａ＝Ｒ５ｂ＝Ｈである）を得ることができる。あるいは、閉環は、最初に式７．２のアルコールを塩化チオニルで処理することにより対応する塩化物に変換すること、続く、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適当な塩基でアミドＮＨを脱プロトン化することにより段階的に行われ、式Ｉの最終化合物を得ることができる。あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のラクタム７．１およびアミン２．２の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジンで処理して、中間体７．２を形成してよく、次いで、これを、トリフルオロ酢酸エチルの添加によって式Ｉに直接変換する。
【０１８１】
【化３１】
0006643247.tif 000032
【０１８２】
一般式２．２のアミンカップリングパートナーの調製のための種々の方法（スキーム２）は、当業者が容易に想定することができる。いくつかの合成方法が実験の項において記述されており、一般式２．２の多くの類似するカップリングパートナーを提供するように一般化することができる。スキーム８は、クロメン環系を組み込む特定のアミンカップリングパートナー８．６、８．９および８．９’への考えられる合成アプローチのサブセットを強調している。合成は、式８．１の適当に置換されているフェノールのアルキル化から始まる。両方のＲ１１置換基が水素原子である場合、アルキル化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒および炭酸セシウム等の塩基中、３−ブロモプロパ−１−インを用いて行われ、一般式８．３のプロパルギルエーテルを得ることができる。あるいは、プロパルギル単位の設置は、ブタ−２−イン−１，４−ジオールとの光延反応を介して遂行され、Ｒ＝Ｈである式８．４のプロパルギルアルコールを直接生成することができる。他の場合において、Ｒ１１置換基が水素ではない場合、フェノール８．１を、アセトニトリル等の適当な溶媒中で、トリフルオロ酢酸無水物、塩化銅（ＩＩ）等の活性化試薬および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の塩基の存在下、適当に置換されているプロパルギルアルコール誘導体８．２でアルキル化することができる。次いで、一般式（Ｆｏｒｍａｌ）８．３の得られるプロパルギルエーテルを、ＴＨＦ等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等の塩基で処理し、続いて、パラホルムアルデヒドでアルキル化することによって、Ｒ＝Ｈである８．４を得ることができる。あるいは、その後、反応混合物を塩化アセチルで処理して、Ｒ＝アセテートである８．４を得ることができる。次いで、一般式８．４のプロパルギルエーテル中間体に環化を受けさせて、式８．５のクロメン中間体を得ることができる。この変換は、実験の項において例示されているものを包含するがそれらに限定されるものではない、様々な条件を使用して行うことができる。例えば、プロパルギルエーテル誘導体８．４を、１，２−ジクロロエタンまたはジクロロメタン等の溶媒中で（アセトニトリル）［（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート等の触媒で処理してよい。Ｒ＝アセテートである場合、次いで、この保護基を、メタノールおよび炭酸カリウム等の塩基の添加によって容易に開裂すると、クロメン誘導体８．５が得られる。８．５の第一級アルコールからアミン８．６への変換は、当業者に知られている様々な方法によって遂行することができる。例えば、８．５を、ジクロロメタン等の溶媒中でトリエチルアミン等の塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホン酸無水物で処理すると、対応するｐ−トルエンスルホン酸塩誘導体を得ることができ、これをまた、メタノール中アンモニアの溶液で処理すると、式８．６のアミンが得られる。あるいは、アルコール８．５を、ジクロロメタン等の溶媒中で四臭化炭素から誘導されたイリドおよびトリフェニルホスフィンと反応させ、続いて、メタノール性アンモニアで処理することにより、アミン８．６を得ることができる。
【０１８３】
式８．５のクロマンアルコール誘導体を、いくつかの酸化条件の１つを使用して、対応するアルデヒド８．７に酸化することができる。例えば、８．５を、ジクロロメタン等の溶媒中、デス・マーチンペルヨージナンで処理してよい。次いで、得られる式８．７のアルデヒドを、適当に置換されている有機金属試薬で処理すると、置換基Ｒ２が設置される。例えば、アルデヒド８．７を、テトラヒドロフラン等の溶媒中、臭化メチルマグネシウム等のグリニャール試薬で処理すると、Ｒ２＝メチルであるアルコール誘導体８．８を得ることができる。８．８中のアルコール官能基からアミン８．９への変換は、当業者に知られているいくつかの方法の１つを使用して行うことができる。例えば、ＴＨＦ等の溶媒中でトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を使用する８．８のフタルイミドとの光延反応に続いて、エタノール等の溶媒中、ヒドラジンで処理することにより、式８．９のラセミアミンが得られる。アミン８．９のエナンチオマーは、キラル分取ＨＰＬＣを使用して分離することができる。あるいは、エナンチオマーは、式Ｉへの変換に続いて分離することができる。
【０１８４】
単一のエナンチオマー８．９’の調製は、式８．１０および８．１１の中間体を介して遂行することもできる。アルデヒド８．７を、ＴＨＦ等の溶媒中、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの単一のエナンチオマーおよびチタン（ＩＶ）エトキシド等のルイス酸での処理によって、スルフィンアミド８．１０に変換することができる。次いで、得られる式８．１０のスルフィンアミドを、ＴＨＦ等の溶媒中、メチルリチウム等の適当に置換されている有機金属試薬で処理すると、Ｒ２置換基が設置され、８．１１が得られる。最後に、８．１１のスルフィンアミドキラル補助基を、１，４−ジオキサン等の溶媒中で塩酸への曝露によって除去すると、式８．９’のエナンチオ富化アミンを得ることができる。鏡像体過剰率は、キラル分取ＨＰＬＣを使用する分離によって強化することができる。上述されているステップのいずれか中に、Ｒ１１およびＲ１２は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。例えば、実施例１の最終生成物は、反応スキーム１を利用して調製することができ、式中、各Ｒ１１は、メチル基であり、Ｒ１２は、２個の置換基を表し、そのうちの一方はクロロであり、他方はフルオロである。
【０１８５】
【化３２】
0006643247.tif 000033
【０１８６】
一般式２．２のアミンカップリングパートナーの調製のための複数の方法（スキーム２）は、当業者が想定することができる。スキーム９は、式９．５のアミン中間体への合成アプローチを示している。式８．３のプロパルギルエーテル中間体から出発し、ＴＨＦ等の溶媒中でｎ−ブチルリチウム等の塩基による脱プロトン化、続いて、クロロギ酸エチルによるアシル化により、式９．１のアルキノエートが得られる。この最初のステップ中に、Ｒ１１およびＲ１２は、最終生成物中で望ましいものと同じ部分、またはその保護変形形態によって表されるはずである。式９．１の中間体に、１，２−ジクロロエタンまたはジクロロメタン等の溶媒中で（アセトニトリル）［（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネートへの曝露による環化を受けさせることができる。次いで、得られる式９．２のクロメン中間体を、ＴＨＦ等の適当な溶媒中でヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基への曝露によるシクロプロパン化に供すると、シクロプロピルクロマンエステル誘導体９．３が得られる。９．３の対応するアルコールへの還元は、ＴＨＦ等の溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウム等の適当な還元剤を使用して行うことができる。シクロプロピルアルコール中間体９．４の調製のための代替的な手順は、式８．５のクロメンアルコール中間体を、ジクロロメタン等の溶媒中でジヨードメタンおよびジエチル亜鉛を使用してシクロプロパン化に供することである。最後に、アルコール９．４からアミン９．５への変換は、当業者に知られている様々な方法を使用して遂行することができる。例えば、９．４を、ジクロロメタン等の溶媒中でトリエチルアミン等の塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホン酸無水物で処理すると、対応するｐ−トルエンスルホン酸塩誘導体を得ることができ、これをまた、メタノール中アンモニアの溶液で処理すると、式９．５のアミンが得られる。あるいは、アルコール９．４を、ジクロロメタン等の溶媒中で四臭化炭素から誘導されたイリドおよびトリフェニルホスフィンと反応させ、続いて、メタノール性アンモニアで処理することにより、アミン９．５を得ることができる。アミン９．４のエナンチオマーは、キラル分取ＨＰＬＣを使用して分離することができる。あるいは、エナンチオマーは、式Ｉへの変換に続いて分離することができる。
【０１８７】
実験手順および実施例
下記は、本発明の様々な化合物の合成を例示している。本発明の範囲内にある追加の化合物は、単独でか、または当技術分野において一般的に知られている技法と組み合わせて、これらの実施例に例示されている方法を使用して調製することができる。
【０１８８】
実験は、一般的に、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬は、一般的に、さらなる精製なしに使用した。適切な場合には、無水溶媒、概してＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製のＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品またはＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製のＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を用いた。生成物は、一般的に、さらなる反応に続けるか生物学的試験に供する前に真空下で乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計測器から報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いられる重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。いくつかの例において、キラル分離を行って、本発明のある特定の化合物のエナンチオマーを分離した。いくつかの例において、エナンチオマーの旋光度は、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的な回転データ）によれば、時計回りのエナンチオマーは（＋）−エナンチオマーとして指定され、反時計回りのエナンチオマーは（−）−エナンチオマーとして指定された。
【０１８９】
検出可能な中間体を介して進行する反応には、概して、ＬＣＭＳが続き、その後の試薬の添加前に完全変換まで進行する。他の実施例または方法において手順を参照する合成について、反応条件（反応時間および温度）は、変わることがある。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析により追跡し、適切な場合に後処理に供した。精製は、実験間で変わることがあり、一般に、溶媒および溶離液／グラジエントのために使用される溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間を提供するために選択した。
【実施例】
【０１９０】
（実施例１）
２−［（６−クロロ−８−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１）
【０１９１】
【化３３】
0006643247.tif 000034
ステップ１。４−クロロ−２−フルオロ−１−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン（Ｃ１）の合成。
アセトニトリル（２４ｍＬ）中の２−メチルブタ−３−イン−２−オール（５．０ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、９７％、１０．５ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷塩浴中で−５℃〜−１０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（７．３ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を、添加の間、内部反応温度を１℃未満に維持する速度で、３０分かけて滴加した。この溶液を、３０分にわたって０℃において保った。別個のフラスコ内、アセトニトリル（２４ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロフェノール（３．６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷塩浴中で−５℃〜−１０℃まで冷却した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９７％、９．３ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、２−メチルブタ−３−イン−２−オールを含有する溶液を、反応混合物を−５℃に保ちながら、カニューレを介し１５分かけて滴加した。３時間にわたって０℃において撹拌した後、反応混合物を室温まで温めさせたら直ぐに、それを真空で濃縮して、アセトニトリルのほとんどを除去した。残渣を、珪藻土の薄層の上のシリカゲルのパッド上に注ぎ、ヘプタン（２５０ｍＬ）で溶離した。濾液を減圧下で濃縮すると生成物が得られ、この材料はわずかに揮発性であったため、真空ラインに載せなかった。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、生成物は１６重量％のヘプタンを含有していた。収量: 6.24 g, 24.6 mmol (ヘプタン対して補正), 72%. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J=8.7, 8.7
Hz, 1H), 7.12 (dd, J=10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.66
(s, 6H).
【０１９２】
ステップ２。４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタ−２−イン−１−イルアセテート（Ｃ２）の合成。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、７．１１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のＣ１（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１６重量％のヘプタン汚染物質に対して補正）の−７８℃溶液に、５分かけて滴加し、反応混合物を、１５分にわたって−７８℃において撹拌させた。パラホルムアルデヒド（０．５３４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温めさせた。３０分後、それを−７８℃まで冷却し、塩化アセチル（１．２８ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）で処理し、１０分にわたって撹拌し、次いで、２時間かけて室温まで温めさせた。反応物を、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル）により、黄色の油として生成物が得られた。収量: 800 mg, 2.81 mmol, 23%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.34 (dd, J=8.7, 8.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=10.1, 2.5
Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).
【０１９３】
ステップ３。（６−クロロ−８−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタノール（Ｃ３）の合成。
（アセトニトリル）［（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート（２１．６ｍｇ、２８．０μｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４．７ｍＬ）中のＣ２（８００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、５日間にわたって室温において撹拌した。追加の（アセトニトリル）［（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート（２１．６ｍｇ、２８．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１８時間にわたって５０℃において加熱した。それを室温まで冷却した後、反応混合物を、メタノール（５体積）で希釈し、炭酸カリウム（５当量）で処理した。１時間後、水を加え、混合物を、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン０％〜４０％酢酸エチル）により、琥珀色の油として生成物が得られた。収量: 395 mg, 1.63 mmol, 58%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 6.97-7.02 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 1.49
(s, 6H).
【０１９４】
ステップ４。１−（６−クロロ−８−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン（Ｃ４）の合成。
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ３（１００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸無水物（２０２ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（９６％、０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。０℃において１０分後、反応混合物を、室温まで温めさせ、１５分にわたって撹拌した。メタノール中アンモニアの溶液（７Ｍ、５ｍＬ）を加え、撹拌を、１６時間にわたって続けた。減圧下で溶媒を除去後、残渣を、ジエチルエーテルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを後続のステップに直接持ち込んだ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-7.02 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).
【０１９５】
ステップ５。２−［（６−クロロ−８−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１）の合成。
化合物Ｃ４（前ステップから、０．４１２ｍｍｏｌ以下）および７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，６−ジオン（Ｃ５、Ｃ．Ｗ．ａｍ  Ｅｎｄｅら、ＰＣＴ国際出願第２０１２１３１５３９号、２０１２年１０月４日を参照）（１３２ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）に懸濁した。１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ、９１．０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１時間にわたって室温において撹拌し、次いで、トリフルオロ酢酸エチル（０．２４７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を、３０分にわたって続けた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）の添加後、反応混合物を、５分にわたって撹拌し、次いで、水（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。集めた固体を、水（２×２ｍＬ）でおよびジエチルエーテル（２×２ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルおよびジエチルエーテルの１：２混合物によるトリチュレーションにより、固体として生成物が得られた。収量: 61.6 mg, 0.131 mmol, 2ステップで32%. LCMS m/z
469.1, 471.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H),
7.20 (br s, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.25-4.31 (m,
2H), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
【０１９６】
（実施例２、３および４）
ｒｅｌ−２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（２）、２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（３）および２−｛［（１ａＲ，７ｂＲ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（４）
【０１９７】
【化３４】
0006643247.tif 000035
ステップ１。１−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｃ６）の合成。
生成物は、４−（トリフルオロメチル）フェノールから、実施例１におけるＣ１の合成について記載された方法を使用して、合成した。収量: 88.6 g (13重量%の残留ヘプタンに対して補正), 388 mmol, 78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H),
1.70 (s, 6H).
【０１９８】
ステップ２。エチル４−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタ−２−イノエート（Ｃ７）の合成。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１６．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ６（８．２ｇ、１３重量％ヘプタン汚染物質に対して補正、３６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、反応温度を−６０℃未満に保ちながら、滴加した。反応混合物を、１５分にわたって−７８℃において撹拌したら直ぐに、反応温度を−７０℃未満に維持する速度で、クロロギ酸エチル（９７％、５．３０ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃において１５分後、反応混合物を、０℃まで温め、３０分にわたってその温度において撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を０℃において加え、混合物を、室温まで温めさせ、その時点で、それをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５％酢酸エチル）により、油として生成物が得られた。収量: 10 g, 33 mmol, 92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.59 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.72
(s, 6H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０１９９】
ステップ３。エチル２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（Ｃ８）の合成。
（アセトニトリル）［（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中のＣ７（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、１６時間にわたって８０℃において加熱した。それを室温まで冷却した後、反応混合物を、シリカゲルのパッドに通して濾過し、パッドを、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空で濃縮すると、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 9.6 g, 32 mmol, 97%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.30 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 6.90 (br
d, J=8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.40 (t,
J=7.1 Hz, 3H).
【０２００】
ステップ４。エチル２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ９）の合成。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（９８％、７．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を、３０分にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＣ８（７．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、３０分にわたって撹拌したら直ぐに、それを飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、濃厚な油として生成物が得られ、これを、追加の精製なしに使用した。収量: 7.3 g, 23 mmol, 99%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.16-8.18 (m, 1H), 7.35 (ddq, J=8.5, 2.3, 0.7 Hz,
1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 4.31 (dq, ABX3パターンの半分, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.23 (dq, ABX3パターンの半分, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 2.07 (dd, ABXパターンの半分,
J=9.0, 6.6 Hz, 1H), 1.99 (dd, ABXパターンの半分, J=9.0, 4.4
Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 (dd, J=6.6, 4.4 Hz, 1H),
1.28 (s, 3H).
【０２０１】
ステップ５。［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メタノール（Ｃ１０）の合成。
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ溶液、５０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ９（７．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、３０分かけて滴加した。−７８℃において１５分後、反応混合物を、室温まで温め、３０分にわたって撹拌し、氷浴中で冷却した。半飽和クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、氷浴を除去し、混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それをジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中５％〜３０％酢酸エチル）により、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 5.7 g, 21 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.81 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.35 (ddq, J=8.4, 2.2, 0.7
Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 4.12 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.7 Hz, 1H),
1.58 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.12 (br dd, J=5.6,
5.1 Hz, 1H), 1.05 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1H).
【０２０２】
ステップ６。１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メタンアミン（Ｃ１１）の合成。
ｐ−トルエンスルホン酸無水物（７．１９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ１０（５．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、１０分かけて小分けにして加え、反応混合物を、１０分にわたって氷冷しながら撹拌した。トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を、３０分にわたって０℃において続けたら直ぐに、反応混合物を、室温まで温めさせ、１時間にわたって撹拌させた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、混合物を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、濃厚な油として中間体トシル化化合物が得られた。収量: 7.80 g, 18.3 mmol, 99%. この材料を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、メタノール中アンモニアの溶液（７Ｍ、３００ｍＬ、２．１ｍｏｌ）に加え、２４時間にわたって室温において撹拌した。揮発物を、減圧下で除去し、残渣を、１５分にわたって激しく撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）との間で分配した。水層を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％から５％メタノール）により、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 3.43 g, 12.6 mmol, 69%. LCMS m/z 271.9 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.69 (m, 1H),
7.31-7.36 (m, 1H), 6.86 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.51 (d,
J=13.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.06
(dd, J=5.5, 5.0 Hz, 1H), 0.97 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1H).
【０２０３】
ステップ７。Ｎ−｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ１２）の合成。
化合物Ｃ１１（３．６０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（９７％、４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を、４５分にわたって４５℃まで温めたら直ぐに、Ｃ５（４．６３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２時間にわたって還流状態で加熱し、氷浴中で冷却し、水（１０ｍＬ）をゆっくり添加することにより、クエンチした。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を導入し、混合物を、１５分にわたって室温において撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残渣を、ジエチルエーテルに懸濁し、濾過を介して集めると、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 6.10 g, 11.8 mmol, 89%. LCMS m/z 517.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ 8.16 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.85 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz,
1H), 7.37 (ddq, J=8.4, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H),
6.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.32-4.39 (m, 3H), 3.72-3.82 (m, 2H), 2.22 (d, J=1.0
Hz, 3H), 1.90 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (dd,
J=8.7, 4.9 Hz, 1H), 1.07 (dd, J=5.7, 5.1 Hz, 1H).
【０２０４】
ステップ８。ｒｅｌ−２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（２）、２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（３）、および２−｛［（１ａＲ，７ｂＲ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（４）の合成。
トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ１２（６．１０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に加えた。次いで、メタンスルホン酸無水物（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、反応混合物を、４５分にわたって氷冷しながら撹拌した。追加のトリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（１ｇ、６ｍｍｏｌ）を導入し、撹拌を、２時間にわたって続けた。トリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の添加ならびにさらに３０分の撹拌後、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ、９７％、６．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、反応を、３０分にわたって０℃において続けさせた。追加の１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（９７％、２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を導入し、０℃において３０分後、別分量の１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（９７％、３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（７５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により、部分的に精製された材料（４．８ｇ）が得られ、これを、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、１０分にわたって還流状態まで温め、室温まで冷却し、濾過すると、淡い黄色の固体としてラセミ生成物２が得られた。収量: 3.5 g, 7.0 mmol, 59%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.21 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.45
(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H),
6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J=14.3, 6.7, 4.0
Hz, 1H), 4.19 (ddd, J=14.3, 8.1, 4.2 Hz, 1H), 3.64-3.79 (m, 2H), 3.20 (d,
J=14.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.80 (dd, J=8.7, 5.8 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.27
(s, 3H), 1.17 (dd, J=5.7, 5.4 Hz, 1H), 1.08 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H).化合物２を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１、５μｍ；溶離液：３：２  二酸化炭素／メタノール中０．２％［エタノール中アンモニアの７Ｍ溶液］）を介してそのエナンチオマーに分離した。第一溶離エナンチオマー（１．８ｇ）を、酢酸エチル（２５ｍＬ）に懸濁し、還流状態まで加熱し、追加の酢酸エチル（１０ｍＬ）で処理した。室温まで冷却した後、固体を、濾過を介して除去し、濾液を、減圧下で濃縮すると、オフホワイトの固体が得られた。これを、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、還流状態まで加熱し、ヘプタン（２０ｍＬ）で処理し、混合物を室温まで冷却し、得られた固体を、濾過を介して単離し、ヘプタンで洗浄すると、実施例３として割り当てられる材料が得られた。示されている立体化学は、３における単結晶Ｘ線決定に基づいて割り当てられたものであり、以下を参照されたい。収量: 1.36 g, 2.73 mmol, 23%. この材料は、粉末Ｘ線回折によって結晶性であることが判明した。３：LCMS m/z 499.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.27-8.28 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.8
Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.17 (d,
J=14.8 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.05
(d, J=14.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H),
1.30 (s, 3H), 1.10 (dd, J=8.6, 5.0 Hz, 1H), 1.06 (dd, J=5.5, 5.4 Hz, 1H).保持時間：８．３５分（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール中０．２％［エタノール中アンモニアの７Ｍ溶液］；グラジエント：０〜１．０分５％Ｂ、次いで、８．５分にわたって直線的５％〜６０％Ｂ；流速：３．０ｍＬ／分）。
【０２０５】
第二溶離エナンチオマーは、実施例４として割り当てられた。収量: 1.8 g, 3.6
mmol, 30%. ４：LCMS m/z 499.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (br s, 1H),
7.86-7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.26-7.30 (m,
2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H),
4.14-4.22 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.05 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H),
2.05 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.04-1.13 (m, 2H).保持時間：９．５６分、実施例３について上述されているものと同一の条件を使用。
【０２０６】
３の単結晶Ｘ線決定
単結晶Ｘ線解析
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で室温において実施した。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなるものであった。
【０２０７】
空間群Ｐ２１２１２１においてＳＨＥＬＸソフトウェア一式を使用する直接的方法によって、構造を解明した。その後、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
【０２０８】
分子は、いくつかの場所で無秩序になっており、Ｃ２３−Ｎ４、Ｃ１６およびＣＦ３基を、２つの占有率を用いてモデル化した。Ｏ３原子も無秩序であるが、ここではモデルを試験しなかった。
【０２０９】
すべての水素原子を算出された位置に入れ、それらの担体原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子についての等方性変位パラメーターを包含していた。
【０２１０】
尤度法（Ｈｏｏｆｔ  ２００８）を使用する絶対構造の解析は、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ  ２０１０）を使用して実施した。結果は、絶対構造が正確に割り当てられたことを示している。方法は、構造が正確である可能性が１００．０であることを算出している。ホーフトパラメーターは０．０６であり、ｅｓｄは０．０８として報告されている。
【０２１１】
最終Ｒ指数は５．７５％であった。最終差フーリエは、欠落も間違った位置の電子密度もないことを明らかにした。
【０２１２】
適正な結晶、データ収集および精密化を、表１にまとめる。原子座標、結合距離、結合角、ねじれ角および変位パラメーターを、表２〜５に収載する。
【０２１３】
ソフトウェアおよび参考文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７。
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. TowlerおよびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard, H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. Hooftら, J.
Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
【０２１４】
【表１】
0006643247.tif 000036
【０２１５】
【表２−１】
0006643247.tif 000037
【０２１６】
【表２−２】
0006643247.tif 000038
【０２１７】
【表３−１】
0006643247.tif 000039
【０２１８】
【表３−２】
0006643247.tif 000040
【０２１９】
【表３−３】
0006643247.tif 000041
【０２２０】
等価原子を生成するために使用した対称変換。
【０２２１】
【表４−１】
0006643247.tif 000042
【０２２２】
【表４−２】
0006643247.tif 000043
【０２２３】
【表５】
0006643247.tif 000044
【０２２４】
（実施例５）
ｒｅｌ−２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（５）
【０２２５】
【化３５】
0006643247.tif 000045
ステップ１。４−（４−ブロモフェノキシ）ブタ−２−イン−１−オール（Ｃ１３）の合成。
４−ブロモフェノール（５０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９１ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解した。ブタ−２−イン−１，４−ジオール（２４．９ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１５分にわたって撹拌させたら直ぐに、それを０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７０．０ｇ、３４６ｍｍｏｌ）により滴下方式で処理した。得られた溶液を、１２時間にわたって室温において撹拌し、次いで、氷水の添加によってクエンチした。混合物を真空で濃縮した後、残渣を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 45 g, 0.19 mmol, 66%. GCMS m/z 240, 242 (M+). 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (br d, J=9.0
Hz, 2H), 6.95 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 5.23 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.83 (t, J=1.6 Hz,
2H), 4.10 (dt, J=6.0, 1.7 Hz, 2H).
【０２２６】
ステップ２。（６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタノール（Ｃ１４）の合成。
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＣ１３（２０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液に、（アセトニトリル）［（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート（３２０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。ジクロロメタンで希釈後、反応混合物を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 8.0 g, 33 mmol, 40%. GCMS m/z 240, 242 (M+). 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J=2.4 Hz,
1H), 7.27 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.88-5.92 (m, 1H),
5.09 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.76-4.80 (m, 2H), 4.22-4.27 (m, 2H).
【０２２７】
ステップ３。（６−ブロモ−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル）メタノール（Ｃ１５）の合成。
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のＣ１４（８．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ジヨードメタン（１６．１ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ溶液、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液をジクロロメタンで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中３０％酢酸エチル）により、黄色の固体として生成物が得られた。収量: 5 g, 20 mmol, 61%. GCMS m/z 254, 256 (M+). 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=2.4 Hz,
1H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J=5.5 Hz,
1H), 4.26 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.59 (dd, J=11.8, 5.3 Hz, 1H),
1.69-1.75 (m, 1H), 1.04 (dd, J=8.3, 4.6 Hz, 1H), 0.92 (dd, J=5, 5 Hz, 1H).
【０２２８】
ステップ４。［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メタノール（Ｃ１６）の合成。
トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３、１９２ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６９ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に懸濁し、混合物を、１５分にわたって室温において撹拌した。化合物Ｃ１５（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４．９８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１６時間にわたって８０℃まで加熱した。次いで、反応混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、黄色の固体として生成物が得られた。収量: 2.2 g, 7.3 mmol, 74%. GCMS m/z 302 (M+). 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 7.36 (br d, J=8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.82 (t, J=5.4 Hz,
1H), 4.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 2H), 3.59 (dd, J=11.5, 5.1 Hz, 1H),
1.68-1.74 (m, 1H), 1.01 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 0.85 (dd, J=5, 5 Hz, 1H).
【０２２９】
ステップ５。［６−（プロパ−１−エン−２−イル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メタノール（Ｃ１７）の合成。
テトラヒドロフランおよび水（７：３、１０ｍＬ）の混合物中の、Ｃ１６（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１５ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分にわたって窒素でパージした。２−ブロモプロパ−１−エン（０．４８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、３３μｍｏｌ）を導入し、反応混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。次いで、それを、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０％酢酸エチル）により、黄色のガムとして生成物が得られた。収量: 240 mg, 1.11 mmol, 34%. GCMS m/z 216 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=2.1 Hz,
1H), 7.22 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H),
5.01-5.04 (m, 1H), 4.32 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 4.16 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.94
(br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 2.16 (br s, 3H), 1.67-1.74
(m, 1H), 1.22 (dd, J=5, 5 Hz, 1H), 1.05 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 1H).
【０２３０】
ステップ６。［６−（１−メチルシクロプロピル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メタノール（Ｃ１８）の合成。
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル中ジアゾメタンの新たに調製した溶液（５０ｍＬ）を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のＣ１７（７００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加え、反応混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。次いで、それを、珪藻土のパッドに通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水でおよびブラインで連続的に洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０％酢酸エチル）により、無色のガムとして生成物が得られた。収量: 450 mg, 1.95 mmol, 60%. GCMS m/z 230 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=2.0 Hz,
1H), 7.02 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J=10.5 Hz,
1H), 4.14 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=11.6 Hz, 1H),
1.63-1.71 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.21 (dd, J=5.3, 4.9 Hz, 1H), 1.01 (dd, J=8.4,
4.8 Hz, 1H), 0.81-0.87 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H).
【０２３１】
ステップ７。６−（１−メチルシクロプロピル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−カルバルデヒド（Ｃ１９）の合成。
デス・マーチンペルヨージナン（２．７７ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＣ１８（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加え、反応混合物を、３時間にわたって室温において撹拌した。次いで、それを、珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中５％酢酸エチル）により、帯緑色のガムとして生成物が得られた。収量: 300 mg, 1.31 mmol, 60%. GCMS m/z 228 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 7.72
(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.31
(br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br d, J=11 Hz, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.96 (dd,
J=8.9, 4.6 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=6.5, 4.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.81-0.87 (m, 2H),
0.68-0.74 (m, 2H).
【０２３２】
ステップ８。２−（｛［６−（１−メチルシクロプロピル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝アミノ）エタノール（Ｃ２０）の合成。
２−アミノエタノール（７９μＬ、１．３ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（２．６４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中のＣ１９（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間にわたって室温において撹拌後、反応混合物を、氷水でクエンチし、真空で濃縮した。残渣を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中５％メタノール）により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 170 mg, 0.62 mmol, 56%. LCMS m/z 274.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=2.0 Hz,
1H), 6.87 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.42-4.52 (br s,
1H), 4.20 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.25
(d, J=12.5 Hz, 1H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.57 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.62-1.70 (m,
1H), 1.33 (s, 3H), 0.94 (dd, J=8.2, 4.0 Hz, 1H), 0.86 (dd, J=5.3, 4.6 Hz, 1H),
0.71-0.80 (m, 2H), 0.63-0.71 (m, 2H).
【０２３３】
ステップ９。ｒｅｌ−２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（５）の合成。
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、塩酸塩（Ｃ２１、６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２２４ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）およびＣ２０（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間にわたって５０℃において加熱したら直ぐに、それを真空で濃縮した。残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液でおよびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中２０ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：１０％〜１００％Ｂ）を介して精製すると、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 22 mg, 48μmol, 18%. LCMS m/z 457.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20
(s, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.08 (d,
J=7.7 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.18 (d,
J=14.6 Hz, 1H), 4.22-4.33 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 1H),
3.43-3.53 (m, 1H), 2.81 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.99-2.06 (m, 1H),
1.27 (s, 3H), 1.05 (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.94 (dd, J=5, 5 Hz, 1H), 0.74-0.79
(m, 1H), 0.57-0.66 (m, 3H).
【０２３４】
（実施例６）
２−｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（６）
【０２３５】
【化３６】
0006643247.tif 000046
ステップ１。４−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタ−２−イン−１−オール（Ｃ２２）の合成。
テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中のＣ６（７．４０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１５．７ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）で２０分かけて滴下処理した。反応混合物を、１５分にわたって−７８℃において撹拌した後、パラホルムアルデヒド（１．４６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、反応混合物を、１６時間かけて室温まで温めさせた。次いで、それを、塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、得られた混合物を、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル）により、薄い黄色の油として生成物が得られた。収量: 5.44 g, 21.1 mmol, 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.32
(s, 2H), 1.69 (s, 6H).
【０２３６】
ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（｛４−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタ−２−イン−１−イル｝オキシ）シラン（Ｃ２３）の合成。
１Ｈ−イミダゾール（９９％、２．３４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９０ｍＬ）中のＣ２２（５．８６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロリド（５．１３ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を、小分け方式でゆっくりと加え、反応混合物を、４時間にわたって室温において撹拌させた。１Ｍ塩酸水溶液を加え、水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜１０％酢酸エチル）により、淡い黄色の油として生成物が得られた。収量: 9.66 g、推定定量的;この材料を後続のステップにおいて使用した. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.35 (s, 2H), 1.68 (s,
6H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
【０２３７】
ステップ３。ｔｅｒｔ−ブチル｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メトキシ｝ジメチルシラン（Ｃ２４）の合成。
（アセトニトリル）［（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート（１９１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ２３（前ステップから、２２．７ｍｍｏｌ以下）の溶液に加え、反応混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。追加の金触媒（０．５ｍｏｌパーセント）を導入し、撹拌を２４時間続けたら直ぐに、さらなる触媒（０．５ｍｏｌパーセント）を加え、撹拌をさらに２４時間にわたって維持した。水（２５０ｍＬ）を加え、混合物を、１５分にわたって撹拌した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで、それらを珪藻土のパッドの上のシリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮すると、黄色の油として生成物が得られた。収量: 8.24 g, 22.1 mmol, 2ステップで97%. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (br s, 1H), 7.38
(br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.70-5.73 (m, 1H), 4.49 (d, J=1.5
Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
【０２３８】
ステップ４。［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタノール（Ｃ２５）の合成。
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４３ｍＬ）中のＣ２４（４．０２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加し、反応混合物を、４時間にわたって撹拌した。水を加え、水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルの１インチプラグに通して濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル）により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 2.26 g, 8.75 mmol, 81%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.45 (br s, 1H), 7.40 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.52 (br s, 2H), 1.46 (s, 6H).
【０２３９】
ステップ５。４−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン（Ｃ２６）の合成。
四臭化炭素（９７％、５．２６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ２５（２．５２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。次いで、ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン（９８．５％、４．０６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分かけて滴加し、反応混合物を、１５分にわたって０℃において撹拌し、次いで、室温まで温めさせた。それを、珪藻土に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル）を介して精製すると、無色油として生成物が得られた。収量: 2.08 g, 6.48 mmol, 66%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.56 (br d, J=1.7 Hz, 1H), 7.43 (br dd, J=8.6, 1.9
Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.46 (s, 6H).
【０２４０】
ステップ６。１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン（Ｃ２７）の合成。
濃水酸化アンモニウム水溶液（４２ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（４２ｍＬ）中のＣ２６（２．０８ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、１６時間にわたって５０℃において加熱した。水を加え、混合物を、ジクロロメタンで４回抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により、無色油として生成物が得られた。収量: 1.16 g, 4.51 mmol, 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.37-7.41 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.70-5.72
(m, 1H), 3.70 (d, J=1.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.31 (br s, 2H).
【０２４１】
ステップ７。Ｎ−｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ２８）の合成。
ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（９７％、２．０９ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ２７（１．３６ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、５分にわたって撹拌した。化合物Ｃ５（１．４２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を、２時間にわたって７０℃において加熱し、次いで、１６時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中に慎重に注いだ。ジクロロメタンで４回抽出後、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、泡状の黄色の固体として生成物が得られ、これを、後続の反応に直接持ち込んだ。収量: 2.43 g, 4.84 mmol, 92%. LCMS m/z 503.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br t, J=5 Hz,
1H), 7.83 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.43 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.6 Hz, 1H),
5.83 (s, 1H), 4.45 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.19-4.26 (m, 2H), 3.98-4.05 (m, 2H),
1.86 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
【０２４２】
ステップ８。２−｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（６）の合成。
トリエチルアミン（１．１９ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のＣ２８（前ステップから、２．４３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を、−２０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（９８％、０．５７５ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分かけて滴加し、反応混合物を、１０分にわたって−２０℃で撹拌したら直ぐに、それを室温まで温めさせた。１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（９５％、１．９８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を続けた。３．５時間後、水を加え、混合物を、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により、不完全な精製が得られ、画分を再び合わせ、テトラヒドロフランに溶解し、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（９５％、１．９８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間にわたって撹拌させた。水で希釈後、混合物を、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンでトリチュレートし、濾過すると、黄色の固体（７６０ｍｇ）が得られた。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）を介して精製し、酢酸エチルおよびヘプタン中でスラリー化すると、オフホワイトの粉末（６６８ｍｇ）として生成物が得られた。トリチュレーションからの濾液を、真空で濃縮し、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）ならびに酢酸エチルおよびヘプタン中の同様のスラリーに供すると、黄色の固体（５２７ｍｇ）として生成物が得られた。合わせた収量: 1.20 g, 2.48 mmol, 51%. LCMS m/z 485.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (br s, 1H), 7.52
(br d, J=2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (br dd, J=8.5, 2 Hz, 1H), 7.34
(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 6.91 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.74 (br s,
1H), 4.62 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.25-4.29 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 2H), 2.31 (d,
J=1.0 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H).
【０２４３】
（実施例７）
（３Ｓ）−２−｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（７）
【０２４４】
【化３７】
0006643247.tif 000047
ステップ１。２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−カルバルデヒド（Ｃ２９）の合成。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ２５（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（９．０３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を２回に分けて０℃において加え、反応混合物を、２時間にわたって０℃において撹拌した。反応混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過し、パッドを、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１５％酢酸エチル）により、白色固体として生成物が得られた。収量: 1.98 g, 7.73 mmol, 91%. GCMS m/z 256 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 8.54
(br s, 1H), 7.48 (br dd, J=8.6, 2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.53 (s,
1H), 1.57 (s, 6H).
【０２４５】
ステップ２。（２Ｓ）−２−（｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１−オール（Ｃ３０）の合成。
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のＣ２９（２００ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．１２２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。次いで、それを、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５９．４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で処理し、１４時間にわたって室温において撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を０℃において加え、反応混合物を、６４時間にわたって室温において撹拌させたら直ぐに、それをジクロロメタンと水との間で分配した。水層を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中５０％酢酸エチル）により、粘着性の黄色の固体として生成物が得られた。収量: 50 mg, 0.16 mmol, 20%. LCMS m/z 316.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (br s, 1H), 7.38
(br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.71 (br d, J=14
Hz, 1H), 3.64 (dd, J=10.6, 4.0 Hz, 1H), 3.53 (br d, J=14 Hz, 1H), 3.32 (dd,
J=10.6, 7.3 Hz, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０２４６】
ステップ３。（３Ｓ）−２−｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（７）の合成。
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＣ３０（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣ２１（６０．８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１５１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、続いて、炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、１４時間にわたって５５℃において加熱したら直ぐに、それを濃縮乾固し、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチルによる水層の抽出後、合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、続いて、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、１０μｍ；移動相Ａ：２０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：１０％〜１００％Ｂ）により、白色固体として生成物が得られた。収量: 10 mg, 20μmol, 12%. LCMS m/z 499.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33
(br s, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.50 (br d, J=8 Hz, 1H),
7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H),
4.72 (br d, J=15 Hz, 1H), 4.65 (br d, J=14 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=15 Hz, 1H),
3.85-3.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.4 Hz,
3H).
【０２４７】
（実施例８）
（３Ｒ）−２−｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（８）
【０２４８】
【化３８】
0006643247.tif 000048
ステップ１。（２Ｒ）−２−（｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１−オール（Ｃ３１）の合成。
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のＣ２９（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．３８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。次いで、それを０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）で処理したら直ぐに、それを１４時間にわたって室温において撹拌し、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中５％〜１０％メタノール）により、黄色の固体として生成物が得られた。収量: 100 mg, 0.317 mmol, 16%. LCMS m/z 316.6 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (br s, 1H),
7.45 (br d, J=8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.54 (dd, J=5.4,
5.1 Hz, 1H), 3.53 (br AB四重線, JAB=14 Hz, ΔνAB=42 Hz, 2H), 3.22-3.3 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 2.62-2.72 (m, 1H), 1.39
(s, 6H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０２４９】
ステップ２。（３Ｒ）−２−｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（８）の合成。
白色固体として得られた生成物は、Ｃ３１から、実施例７における７の合成について記載された方法に従って合成した。収量: 50 mg, 0.10 mmol, 32%. LCMS m/z 499.4 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=1.2 Hz,
1H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.50 (br d, J=8 Hz, 1H),
7.41-7.43 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.96 (br
s, 1H), 4.72 (br d, J=16 Hz, 1H), 4.65 (br dd, J=14, 2 Hz, 1H), 4.37 (br d,
J=16 Hz, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.09
(d, J=6.6 Hz, 3H).
【０２５０】
（実施例９、１０および１１）
ｒｅｌ−２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（９）、２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１０）および２−｛［（１ａＲ，７ｂＲ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１１）
【０２５１】
【化３９】
0006643247.tif 000049
ステップ１。１−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｃ３２）の合成。
４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを、実施例１におけるＣ１の合成について記載された方法に従って、生成物に変換した。生成物は、無色の液体として得られた。収量: 7.5 g, 30.7 mmol, 68%. GCMS m/z 244 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (br d, AB四重線の半分, J=9.3 Hz, 2H), 7.13 (br d, AB四重線の半分, J=9
Hz, 2H), 2.59 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
【０２５２】
ステップ２。４−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ペンタ−２−イン−１−オール（Ｃ３３）の合成。
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のＣ３２（７．１５ｇｍ、２９．３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．２４Ｍ、１９．６ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を３０分にわたって−７８℃において撹拌した後、パラホルムアルデヒド（１．９２ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を、室温まで温めさせ、２時間にわたって撹拌させたら直ぐに、それを氷でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中３％〜７％酢酸エチル）により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 6.0 g, 22 mmol, 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.16 (AB四重線, JAB=9.2
Hz, ΔνAB=22.4 Hz,
4H), 4.32 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H).
【０２５３】
ステップ３。［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタノール（Ｃ３４）の合成。
化合物Ｃ３３を、実施例５におけるＣ１４の合成について記載された方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、オフホワイトの固体として得られた。収量: 3.5 g, 13 mmol, 71%. GCMS m/z 274 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (br d, J=2 Hz,
1H), 7.00 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.48
(dd, J=5.8, 1.1 Hz, 2H), 1.55 (t, J=5.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H).
【０２５４】
ステップ４。［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メタノール（Ｃ３５）の合成。
ジヨードメタン（４．４ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＣ３４（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。この混合物を、１０分にわたって０℃において撹拌した後、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ溶液、２７．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温まで温めさせ、４時間にわたって撹拌させた。追加のジクロロメタン、続いて、重硫酸ナトリウム水溶液を導入し、有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中１５％〜２０％酢酸エチル）により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 1.9 g, 6.6 mmol, 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.42 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=8.7 Hz, 1H),
6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=11.7, 4.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=11.9, 6.6
Hz, 1H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (dd, J=5.4, 5.3
Hz, 1H), 1.02 (dd, J=8.6, 4.9 Hz, 1H).
【０２５５】
ステップ５。７ｂ−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン（Ｃ３６）の合成。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＣ３５（１．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、四臭化炭素（２．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次いで、反応混合物を、室温まで温めさせ、１６時間にわたって撹拌させた。この時点で、ジクロロメタンおよび水を加え、有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）により、褐色の液体として生成物が得られた。収量: 1.4 g, 4.0 mmol, 61%. GCMS m/z 350, 352 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.30 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより不明確), 6.97 (br d, J=9 Hz, 1H),
6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.61
(dd, J=8.7, 6.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46-1.51 (m, 1H), 1.24 (s, 3H),
1.20-1.26 (m, 1H).
【０２５６】
ステップ６。１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メタンアミン（Ｃ３７）の合成。
メタノール性アンモニア（２５ｍＬ）中のＣ３６（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管中、５時間にわたって８０℃において加熱した。次いで、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、ペンタンで洗浄し、ジクロロメタンに溶解した。重炭酸ナトリウム水溶液による塩基性化後、混合物を、ジクロロメタン中５％メタノールの溶液で抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の液体として生成物が得られた。収量: 600 mg, 2.09 mmol, 52%. LCMS m/z 287.8 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J=2.7 Hz,
1H), 7.00 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J=13.4 Hz, 1H),
2.60 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.61 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.11 (s,
3H), 1.00 (dd, J=8.3, 4.4 Hz, 1H), 0.81 (dd, J=5.4, 4.6 Hz, 1H).
【０２５７】
ステップ７。Ｎ−｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ３８）の合成。
化合物Ｃ３７（６００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４５分にわたって４０℃まで温めたら直ぐに、Ｃ５（５１２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を、５時間にわたって６５℃まで加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）を加え、得られたスラリーを、水で希釈し、ジクロロメタン中５％メタノールの溶液で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタンでトリチュレートすると、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 800 mg, 1.50 mmol, 72%. LCMS m/z 533.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br t, J=6 Hz,
1H), 8.10 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H),
7.28-7.31 (m, 1H), 7.05 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.18 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=5.6, 5.4 Hz, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 4.13 (dd, J=14,
6.5 Hz, 1H), 3.53-3.6 (m, 2H), 3.21 (dd, J=14, 5 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.88
(dd, J=8.3, 5.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.17 (dd, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 1.14 (s,
3H), 0.95 (dd, J=5.5, 5.0 Hz, 1H).
【０２５８】
ステップ８。１−（２−クロロエチル）−Ｎ−｛［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ３９）の合成。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ３８（８００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の−１０℃溶液に、トリエチルアミン（５２４μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（１７５μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。室温において２時間後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液でおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、褐色の固体（８００ｍｇ）として粗製の生成物が得られた。この材料を後続のステップに直接持ち込んだ。LCMS m/z 551.4, 553.4 [M+H]+. 
【０２５９】
ステップ９。ｒｅｌ−２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（９）、２−｛［（１ａＳ，７ｂＳ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１０）および２−｛［（１ａＲ，７ｂＲ）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１ａ，２−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−７ｂ（１Ｈ）−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１１）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ３９（前ステップから、８００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ以下）の溶液に、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌させたら直ぐに、それを真空で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより、白色固体としてラセミ材料９が得られた。収量: 220 mg, 0.428 mmol, 2ステップで29%. LCMS m/z
515.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H),
7.38 (br s, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.7 Hz,
1H), 4.96 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.06-4.23 (m, 2H), 3.65-3.81 (m, 2H), 3.00 (d,
J=14.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (dd, J=8, 6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.20 (s,
3H), 1.07 (dd, J=8.6, 4.8 Hz, 1H), 0.93 (dd, J=5, 5 Hz, 1H).エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ、５μｍ；移動相：メタノール中０．１％ジエチルアミン）を介して分離した。実施例１０は、オフホワイトの固体として得られた第一溶離エナンチオマーであった。収量: 50 mg, 97μmol, 23%. 実施例１１は、同じくオフホワイトの固体として単離された第二溶離エナンチオマーであった。収量: 50 mg, 97μmol, 23%. これらの化合物の絶対配置を、実施例３および４のものに従い、それらの相対的生物活性を使用して割り当てた（表８を参照）。
１０：LCMS m/z 515.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br s, 1H),
7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz,
1H), 7.02 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.8 Hz, 1H),
4.06-4.23 (m, 2H), 3.65-3.81 (m, 2H), 3.00 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H),
2.08 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.07 (dd, J=8.6, 4.8
Hz, 1H), 0.93 (dd, J=5.6, 5.1 Hz, 1H).保持時間：８．９３分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：メタノール中０．１％ジエチルアミン；流速：１．０ｍＬ／分）。
１１：LCMS m/z 515.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br s, 1H),
7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.09 (d, J=7.8 Hz,
1H), 7.02 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J=14.9 Hz, 1H),
4.06-4.23 (m, 2H), 3.65-3.81 (m, 2H), 3.01 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H),
2.04-2.10 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (dd, J=8.7, 4.8 Hz, 1H),
0.93 (dd, J=5.4, 4.9 Hz, 1H).保持時間：１０について記載されているものと同一のＨＰＬＣ条件を使用して、１１．１０分。
【０２６０】
（実施例１２）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１２）
【０２６１】
【化４０】
0006643247.tif 000050
ステップ１。１−エチニルシクロブタノール（Ｃ４０）の合成。
臭化エチニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液、２１．４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のシクロブタノン（５００ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に５分かけて滴加した。反応混合物を、１．５時間にわたって０℃において撹拌したら直ぐに、それを氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた懸濁液を、真空で濃縮した。残留シロップを、水（５ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の液体として生成物が得られた。収量: 500 mg, 5.20 mmol, 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 2.55 (s, 1H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H),
1.79-1.89 (m, 2H).
【０２６２】
ステップ２。１−エチニルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｃ４１）の合成。
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ４０（２．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．３６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．０９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５時間にわたって室温において撹拌させたら直ぐに、それを氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、生成物が得られた。収量: 5.2 g, 21 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ 7.83 (br d, J=8.3 Hz,
2H), 7.32 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
【０２６３】
ステップ３。１−［（１−エチニルシクロブチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｃ４２）の合成。
塩化銅（ＩＩ）（２０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＣ４１（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）フェノール（１．５６ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。次いで、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で導入し、反応混合物を、１２時間にわたって撹拌し、その間にそれを室温まで温めさせた。減圧下でのアセトニトリルの除去後、ヘキサンを加え、有機層を、水、水酸化ナトリウム水溶液、希釈塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。次いで、それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン）により、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 1.1 g, 4.6 mmol, 52%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.54 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (br d, J=8.3 Hz, 2H),
2.61-2.72 (m, 3H), 2.48-2.60 (m, 2H), 1.92-2.13 (m, 2H).
【０２６４】
ステップ４。３−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル｝プロパ−２−イン−１−オール（Ｃ４３）の合成。
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ４２（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ溶液、２．８ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、パラホルムアルデヒド（０．２８８ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を、−７８℃の反応混合物に加え、それを、室温まで温めさせ、２時間にわたって撹拌させた。次いで、反応物を、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中５％〜１０％酢酸エチル）により、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 0.88 g, 3.2 mmol, 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.53 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.32
(d, J=6.2 Hz, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.49-2.59 (m, 2H), 1.92-2.11 (m, 2H),
1.52 (t, J=6.3 Hz, 1H).
【０２６５】
ステップ５。［６−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］メタノール（Ｃ４４）の合成。
（アセトニトリル）［（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート（３１ｍｇ、４０μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＣ４３（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、５時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを氷水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中１０％〜２０％酢酸エチル）により、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 0.90 g, 3.3 mmol, 80%. GCMS m/z 270 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (br s, 1H), 7.39
(br d, J=8.3, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.13-6.15 (m, 1H), 4.54 (dd, J=5.8,
1.3 Hz, 2H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 1H), 1.66-1.79
(m, 1H), 1.58 (t, J=5.8 Hz, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２６６】
ステップ６。［６−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｃ４５）の合成。
トリエチルアミン（０．１５５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ４４（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸無水物（６２８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。反応混合物を、４時間にわたって室温において撹拌した後、それを氷水（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中５％〜１０％酢酸エチル）により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 200 mg, 0.47 mmol, 64%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.80 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.12
(br d, J=2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.87 (d, J=0.9 Hz,
2H), 2.44 (s, 3H), 2.41-2.51 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 1H),
1.62-1.75 (m, 1H).
【０２６７】
ステップ７。１−［６−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］メタンアミン（Ｃ４６）の合成。
化合物Ｃ４５（２５０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）およびメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ）を、密封管中で合わせ、反応混合物を、１２時間にわたって室温において撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣を、冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中１０％メタノール（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中５％〜１０％メタノール）により、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 130 mg, 0.483 mmol, 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.34-7.41 (m, 2H), 6.90 (d, J=8 Hz, 1H), 6.08 (br s,
1H), 3.72 (br s, 2H), 2.43-2.55 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 1H),
1.6-1.79 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２６８】
ステップ８。１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ４７）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ４６（１５０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（２８６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。添加完了後、反応混合物を、１時間にわたって７０℃において撹拌したら直ぐに、それをＣ５（２０５ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を、１２時間にわたって７０℃において続けた。溶媒を真空で除去し、残渣を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。室温の混合物に、水（１０ｍＬ）、続いて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を、３０分にわたって撹拌し、次いで、濾過した。濾液の水層を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：１０：１  ジクロロメタン／メタノール）により、薄い黄色の固体として生成物が得られた。収量: 150 mg, 0.29 mmol, 52%. LCMS m/z 515.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14-9.21 (m, 1H),
7.83 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.42 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz,
1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 6.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.48 (d, J=5.1
Hz, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.01-4.07 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 2H), 2.23-2.32 (m,
2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.66-1.80 (m, 1H).
【０２６９】
ステップ９。１−（２−クロロエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ４８）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ４７（１４８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリエチルアミン（８０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いて、塩化メタンスルホニル（２７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温において３時間後、反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でおよびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、黄色の液体として生成物が得られた。この材料を追加の精製なしに次のステップにおいて使用した。収量: 140 mg, 0.263 mmol, 91%. LCMS m/z 533.2 [M+H]+.
【０２７０】
ステップ１０。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１２）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ４８（前ステップから、１４０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（１３１ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温において８時間後、反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中１０％メタノール）、続いて、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８、１０μｍ；移動相Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：１０％〜１００％Ｂ）を介してさらに精製すると、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 22.0 mg, 44.3μmol, 17%. LCMS m/z 497.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
8.21-8.31 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=8
Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10
(s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.24-4.30 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 2.49-2.59 (m, 2H),
2.29 (s, 3H), 2.23-2.31 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.7-1.79 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２７１】
（実施例１３、１４および１５）
２−｛１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１３）、２−｛（１Ｓ）−１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１４）および２−｛（１Ｒ）−１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１５）
【０２７２】
【化４１】
0006643247.tif 000051
ステップ１。２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−カルバルデヒド（Ｃ４９）の合成。
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ３４（２．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（６．８０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを氷水（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中３０％酢酸エチル）により、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 1.5 g, 5.5 mmol, 69%. GCMS m/z 272 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H),
8.14-8.17 (m, 1H), 7.08 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.51 (s,
1H), 1.55 (s, 6H).
【０２７３】
ステップ２。１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］エタノール（Ｃ５０）の合成。
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ４９（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、２．７５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌し、氷水（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中３０％酢酸エチル）により、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 1.1 g, 3.8 mmol, 69%. GCMS m/z 288 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (br d, J=2.6 Hz,
1H), 6.99 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.79
(br q, J=6.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
【０２７４】
ステップ３。２−｛１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｃ５１）の合成。
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ５０（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．８４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１３ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１２時間にわたって室温において撹拌した。氷水（３０ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中５％〜１０％酢酸エチル）を介して精製すると、黄色の液体として生成物が得られた。収量: 1.2 g, 2.9 mmol, 56%. GCMS m/z 417 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J=5.4, 3.1
Hz, 2H), 7.69 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.91 (br d, J=9 Hz,
1H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.39 (br q, J=7 Hz, 1H), 1.72 (d,
J=7.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
【０２７５】
ステップ４。１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］エタンアミン（Ｃ５２）の合成。
エタノール（１００ｍＬ）中のＣ５１（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ヒドラジン一水和物（０．９０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１２時間後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、薄い黄色の液体として生成物が得られた。収量: 0.90 g, 3.1 mmol, 86%. LCMS m/z 288.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (br d, J=2.2
Hz, 1H), 7.09 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.86 (br s, 1H), 3.91
(br q, J=6.4 Hz, 1H), 1.72 (v br s, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.16 (d,
J=6.4 Hz, 3H).
【０２７６】
ステップ５。Ｎ−｛１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］エチル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５３）の合成。
化合物Ｃ５２を、実施例１２におけるＣ４７の合成について記載された方法に従って、生成物に変換し、これは、薄い黄色の固体として得られた。収量: 300 mg, 0.56 mmol, 56%. LCMS m/z 533.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J=8.1 Hz,
1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H),
7.16 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.91
(s, 1H), 4.96-5.05 (m, 1H), 4.91 (dd, J=5.3, 5.1 Hz, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H),
3.53-3.68 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.34-1.41 (m, 9H).
【０２７７】
ステップ６。１−（２−クロロエチル）−Ｎ−｛１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］エチル｝−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５４）の合成。
化合物Ｃ５３（３５０．０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を、実施例９、１０および１１におけるＣ３９の合成のために用いられた方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、黄色の液体として得られ、これを後続のステップに直接持ち込んだ。LCMS m/z 551.4 [M+H]+. 
【０２７８】
ステップ７。２−｛１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１３）、２−｛（１Ｓ）−１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１４）および２−｛（１Ｒ）−１−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１５）の合成。
１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（３１０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ５４（前ステップから、０．６５７ｍｍｏｌ以下）の溶液に加え、反応混合物を、１２時間にわたって室温において撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）の添加後、混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中１０％メタノール）、続いて、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄｒ．Ｍａｉｓｃｈ  ＨＰＬＣ  ＧｍｂＨ  Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｇｏｌｄ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：１０％〜１００％Ｂ）により、オフホワイトの固体としてラセミ材料１３が得られた。収量: 95 mg, 0.18 mmol, 2ステップで27%. LCMS m/z
515.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12
(br s, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.87
(br q, J=7 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.24 (ddd, J=14.5, 7, 4 Hz, 1H), 3.82 (ddd,
J=14.5, 8, 4 Hz, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.18 (ddd, J=13.5, 7, 4 Hz, 1H), 2.28
(s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H).２つのエナンチオマーの試料を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ、５μｍ；移動相：メタノール中０．１％ジエチルアミン）を介して得た。いずれも、オフホワイトの固体として得られた。第一溶離エナンチオマーは、実施例１４として、後の溶離エナンチオマーは、実施例１５として割り当てられた。これらの化合物の絶対配置を、実施例２４および２５のものと同様にして、それらの相対的生物活性に従って割り当てた（表８を参照）。
１４：LCMS m/z 515.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.45
(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H),
7.00 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.87 (br q, J=7 Hz, 1H),
5.82-5.84 (m, 1H), 4.24 (ddd, J=14.2, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=14.2, 8.4,
4.0 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J=13.4, 8.4, 3.9 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J=13.4, 7.0, 3.9
Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H).保持時間：７．３５分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：メタノール中０．１％ジエチルアミン；流速：１．０ｍＬ／分）。
１５：LCMS m/z 515.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.45
(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H),
7.00 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.87 (br q, J=7 Hz, 1H),
5.82-5.84 (m, 1H), 4.24 (ddd, J=14.2, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=14.2, 8.4,
3.9 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J=13.4, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J=13.5, 7, 4 Hz,
1H), 2.28 (s, 3H), 1.6 (s, 3H, 推定; 水のピークにより不明確), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H).保持時間：１４について上述されているものと同一のＨＰＬＣ条件を使用して、１０．２４分。
【０２７９】
調製
調製１
１−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（Ｐ１）
【０２８０】
【化４２】
0006643247.tif 000052
ステップ１。１−（ベンジルオキシ）−４−（２−ブロモ−１，１−ジフルオロエトキシ）ベンゼン（Ｃ５５）の合成。
アセトニトリル（１５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、４−（ベンジルオキシ）フェノール（２５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエテン（１７．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（７．００ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間にわたって５０℃において撹拌した。水層を廃棄し、有機層を、およそ５０ｍＬの体積に濃縮した。これを、ヘプタン（１００ｍＬ）で希釈し、２ｃｍのシリカゲルのパッドに通して濾過した。パッドを、酢酸エチルおよびヘプタンの１：１０混合物でさらに溶離し、合わせた有機濾液を、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタンから再結晶させると、固体として生成物が得られた。収量: 36.5 g, 106 mmol, 85%. GCMS m/z 342, 344 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.47 (m, 5H),
7.14 (br d, J=9.1 Hz, 2H), 6.95 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.75 (t,
J=8.8 Hz, 2H).
【０２８１】
ステップ２。１−（ベンジルオキシ）−４−（１，１−ジフルオロエトキシ）ベンゼン（Ｃ５６）の合成。
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１１９ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を、内部反応温度を１０℃未満に維持する速度で、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＣ５５（３７．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、滴下方式で加えた。１０分後、溶液を室温まで温めさせ、３時間にわたって撹拌させたら直ぐに、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１当量）を慎重に加え、混合物を濾過し、集めた固体を、酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。ヘプタンから残渣を再結晶すると、白色固体として生成物が得られた。収量: 25.0 g, 94.6 mmol, 88%. GCMS m/z 264 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.47 (m, 5H),
7.11 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 6.93 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 1.90 (t,
J=13.2 Hz, 3H).
【０２８２】
ステップ３。４−（１，１−ジフルオロエトキシ）フェノール（Ｃ５７）の合成。
パラジウム炭素（１０％、２．５ｇ）を、エタノール（３００ｍＬ）中のＣ５６（２５．０ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、１００ｐｓｉで５時間にわたって水素化した。濾過後、濾液を真空で濃縮すると、生成物が得られた。収量: 11.5 g, 66.0 mmol, 70%. GCMS m/z 174 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (br d, J=8.9 Hz,
2H), 6.78 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.6-5.0 (br s, 1H), 1.90 (t, J=13.2 Hz, 3H).
【０２８３】
ステップ４。１−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（Ｐ１）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の、Ｃ５７（５．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパ−１−イン（８０％、３．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、淡い黄色の油として生成物が得られた。収量: 5.6 g, 26 mmol, 81%. GCMS m/z 212 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (br d, J=9.1 Hz,
2H), 6.94 (br d, J=9.1 Hz, 2H), 4.68 (d, J=2.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J=2.4 Hz, 1H),
1.91 (t, J=13.3 Hz, 3H).
【０２８４】
調製２
（６−クロロ−３−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタノール（Ｐ２）
【０２８５】
【化４３】
0006643247.tif 000053
ステップ１。４−クロロフェニルプロパ−２−イン−１−イルエーテル（Ｃ５８）の合成。
炭酸カリウム（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、アセトン（２００ｍＬ）中の４−クロロフェノール（１５．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、１時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、３−ブロモプロパ−１−イン（１６．５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を、１２時間にわたって５０℃において加熱した。減圧下で濃縮後、残渣を、水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中５％酢酸エチル）により、薄い黄色の液体として生成物が得られた。収量: 14.0 g, 84.0 mmol, 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.27 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 6.92 (br d, J=9.0 Hz, 2H),
4.68 (d, J=2.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J=2.4 Hz, 1H).
ステップ２。４−（４−クロロフェノキシ）ブタ−２−イン−１−オール（Ｃ５９）の合成。
化合物Ｃ５８を、実施例１２におけるＣ４３の合成について記載された方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、オフホワイトの固体として得られた。収量: 3.0 g, 15 mmol, 54%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.26 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 6.90 (br d, J=8.9 Hz, 2H),
4.72 (t, J=1.7 Hz, 2H), 4.32 (t, J=1.6 Hz, 2H).
【０２８６】
ステップ３。（６−クロロ−３−ヨード−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタノール（Ｃ６０）の合成。
ニトロメタン（８０ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（１１．６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ニトロメタン（７０ｍＬ）中のＣ５９（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の−３０℃溶液に滴加し、反応混合物を、１時間にわたってこの温度において撹拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）の添加後、反応混合物を、室温まで温めさせたら直ぐに、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０％酢酸エチル）により、白色固体として生成物が得られた。収量: 4.1 g, 13 mmol, 25%. GCMS m/z 322, 324 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=2.3 Hz,
1H), 7.14 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.66
(d, J=6.1 Hz, 2H), 1.69 (t, J=6.1 Hz, 1H).
【０２８７】
ステップ４。（６−クロロ−３−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタノール（Ｐ２）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＣ６０（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルボロキシン（７７８ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４３５ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、続いて、炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、７時間にわたって６０℃まで加熱した。次いで、それを水（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドに通して濾過し、濾過ケーキを、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液の水層を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層および濾液（ｆｌｉｔｒａｔｅｓ）を、水（２００ｍＬ）でおよびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０％酢酸エチル）により、黄色の固体として生成物が得られた。収量: 280 mg, 1.33 mmol, 21%. GCMS m/z 210, 212 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=2.3 Hz,
1H), 7.05 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.55
(d, J=5.3 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.35 (t, J=5.4 Hz, 1H).
【０２８８】
調製３
［６−（トリフルオロメチル）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−１−イル］メタノール（Ｐ３）
【０２８９】
【化４４】
0006643247.tif 000054
ステップ１。エチル６−（トリフルオロメチル）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−１−カルボキシレート（Ｃ６２）の合成。
酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．６６３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン（Ｃ６１、１−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、実施例２、３および４におけるＣ８の合成について記載された方法を使用して調製したもの）（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、０℃まで冷却した。１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間かけて滴加したら直ぐに、反応混合物を、室温まで温めさせ、５時間にわたって撹拌させた。揮発物を、真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン）を介して精製すると、液体として生成物が得られた。収量: 800 mg, 2.8 mmol, 19%. GCMS m/z 286 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (br s, 1H), 7.37
(br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=11 Hz, 1H), 4.19 (q,
J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (d, J=11 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=9.0, 3.5 Hz, 1H), 2.34-2.40
(m, 1H), 2.30 (dd, J=4, 4 Hz, 1H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２９０】
ステップ２。［６−（トリフルオロメチル）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−１−イル］メタノール（Ｐ３）の合成。
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＣ６２（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌させた。飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした後、混合物を、濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル）により、液体として生成物が得られた。収量: 100 mg, 0.41 mmol, 39% GCMS m/z 244 (M+). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (br d, J=1.8 Hz,
1H), 7.32 (br dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=10.5
Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.65-3.77 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 1H),
1.72-1.81 (m, 2H).
【０２９１】
【表６−１】
0006643247.tif 000055
【０２９２】
【表６−２】
0006643247.tif 000056
【０２９３】
【表６−３】
0006643247.tif 000057
【０２９４】
【表６−４】
0006643247.tif 000058
【０２９５】
【表６−５】
0006643247.tif 000059
【０２９６】
【表６−６】
0006643247.tif 000060
【０２９７】
【表６−７】
0006643247.tif 000061
【０２９８】
【表６−８】
0006643247.tif 000062
【０２９９】
【表６−９】
0006643247.tif 000063
【０３００】
【表７−１】
0006643247.tif 000064
【０３０１】
【表７−２】
0006643247.tif 000065
【０３０２】
【表７−３】
0006643247.tif 000066
【０３０３】
【表７−４】
0006643247.tif 000067
【０３０４】
【表７−５】
0006643247.tif 000068
【０３０５】
【表７−６】
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【０３０６】
【表７−７】
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【０３０７】
【表７−８】
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【０３０８】
ＥＬＩＳＡ読み出しによる細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
アミロイドベータタンパク質Ａβ（１〜４２）の産生を調節する化合物の能力を、ヒトＷＴ−ＡＰＰ過剰発現ＣＨＯ細胞を使用して決定した。細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２ベースの培地において９６ウェルの組織培養処理した透明プレート（Ｆａｌｃｏｎ）中に２２，０００細胞／１００μＬウェルにてプレートし、３７℃において２４時間にわたってインキュベートした。試験するための化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で希釈し、ＩＣ５０決定のための１１点半対数用量応答を達成した。化合物を、新鮮な培地に添加し、１％最終ＤＭＳＯを達成した。適切なビヒクルまたは阻害薬対照を、アッセイシグナルウィンドウについて、それぞれ、最小阻害値または最大阻害値を得るために対照ウェル中に個別に添加した後、プレートを、３７℃において約２４時間にわたってインキュベートした。この手順は、次に記載されているＥＬＩＳＡ検出ステップにおいてＡβ（１〜４２）レベルについて試験される各ウェル中の馴化培地を生成する。各ウェル中の残りの細胞培養物も、下に記載されているように細胞毒性について試験される。
【０３０９】
ＥＬＩＳＡアッセイプレートのコーティングを、黒色３８４−ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（登録商標）プレート（Ｎｕｎｃ）への０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（ｐＨ９．０）中の（３μｇ／ｍＬ）における自社製のＡβ（１〜４２）特異抗体５０μＬ／ウェルの添加により開始させ、４℃において一晩にわたってインキュベートした。次いで、捕捉抗体を、ＥＬＩＳＡアッセイプレートから吸引し、プレートを、Ｍａｔｒｉｃａｌ  Ｓｑｕｉｒｔプレート洗浄機により２×１００μＬ、またはＴｈｅｒｍｏ  Ｃｏｍｂｉにより３×９０μＬのいずれかで、洗浄緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）を使用して洗浄した。次いで、ブロッキング緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、１．０％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７０３０））９０μＬ／ウェルを、プレートに添加した。周囲温度インキュベーションを、最低限２時間にわたって続けた。次いで、ブロッキング緩衝液を除去し、次いで、アッセイ緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、１．０％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７０３０）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）２０μＬ／ウェルを添加した。この時点で、実験的馴化培地（上に記載されている）３５μＬ（２０１２年８月以前は４０μＬ）を（二つ組で）、捕捉抗体を含有するブロックされたＥＬＩＳＡプレートのウェル内に移し、続いて、４℃において一晩にわたってインキュベートした。細胞毒性も、製造者の使用説明書に従って比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）により、Ａβ（１〜４２）アッセイのための馴化培地の除去後に、対応する残りの細胞において測定した。
【０３１０】
４℃におけるＥＬＩＳＡアッセイプレートの一晩にわたるインキュベーション後、非結合Ａβペプチドを、洗浄緩衝液を使用する、Ｍａｔｒｉｃａｌ  Ｓｑｕｉｒｔプレート洗浄機による洗浄（２×１００μＬ）、またはＴｈｅｒｍｏ  Ｃｏｍｂｉによる洗浄（３×９０μＬ）のいずれかを介して除去した。ユーロピウム（Ｅｕ）標識した（カスタム標識、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）Ａβ（１〜１６）６ｅ１０モノクローナル抗体（Ｃｏｖａｎｃｅ  ＃ＳＩＧ−３９３２０）を、アッセイ緩衝液に添加した（１：１０，０００、２０μＭ  ＥＤＴＡにてＥｕ−６ｅ１０  ５０μＬ／ウェル）。最低限２時間にわたる周囲温度におけるインキュベーションと、続く、洗浄緩衝液を使用する、Ｍａｔｒｉｃａｌ  Ｓｑｕｉｒｔプレート洗浄機による洗浄（２×１００μＬ）、またはＴｈｅｒｍｏ  Ｃｏｍｂｉによる洗浄（３×９０μＬ）のいずれかの後、Ｄｅｌｆｉａ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３０μＬ／ウェルを添加した。３０〜６０分の周囲温度インキュベーション後、プレートを、標準ＤＥＬＦＩＡ  ＴＲＦセッティングを使用してＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読んだ。阻害ＩＣ５０決定を包含するデータ分析は、非線形回帰フィット分析（自社製ソフトウェア）および最大阻害対照および最小阻害対照についての適切なプレート平均値を使用して行った。
【０３１１】
実施例１〜６６の化合物についての生物学的データは以下の表８において見られる：
【０３１２】
【表８−１】
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【０３１３】
【表８−２】
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【０３１４】
【表８−３】
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【０３１５】
【表８−４】
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【０３１６】
【表８−５】
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【０３１７】
【表８−６】
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