(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表される化合物：
【化１】
0006767878.tif 000108
または薬学的に許容される塩であって、
式中、
R1は式：
【化２】
0006767878.tif 000109
で表され、
各Aは独立してC1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-アリール、ハロゲン、またはO(CH2)xCO2R7であり；
nは1、2、3、または４であり；
第１のＡは、構造式に描かれたピラゾールとの連結点に対してオルソ位で置換され、
R2は、置換C5-12アリール、置換若しくは未置換のC3-8アルキル、置換若しくは未置換のC2-8アルキル-置換C5-12アリール、置換若しくは未置換のC2-8アルキル-置換または未置換のC3-8シクロアルキル、または置換若しくは未置換のC3-8シクロアルキルであり；
R3は、存在せず、；
R4は、C2-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキル、C2-8アルキル-C5-12アリール、C1-8アルキル-C3-8シクロアルキル、C1-8アルキル-５〜７員環のヘテロアリール、(CH2)xNR7R8、または、C5-12アリールはC1-8アルキレンリンカーとメタまたはパラで置換されている、C1-8アルキル-置換C5-12アリールであり、；
R5は、置換若しくは未置換のC1-8アルキル、C5-12アリール、C1-8アルキル-C5-12アリール、C1-8アルキル-C3-8シクロアルキル、C1-8アルキル-５〜７員環のヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、(CH2)xNR7R8、(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、または、CONR7R8；
またはR4およびR5は一緒になって4〜8員環を作り、該4〜8員環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、そして、さらに、1つ以上のC1-8アルコキシ、C1-8アルキル、H、イソオキサゾ―ルまたはヒドロキシルで置換されていても良く、；
R6はHであり；
R7およびR8は、独立して、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未
置換のC1-8アルキル、置換若しくは未置換のC3-8シクロアルキル、またはHであり；
または
R7およびR8は一緒になって、置換若しくは未置換の3〜8員環を作り、該3〜8員環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み；
各R9はC1-8アルコキシ、C1-8アルキル、H、ヘテロアリールまたはヒドロキシルであり；
各xは独立して1、2、3または4であり；
各ｙは独立して1、2、または3であり；
Zは=Ｏであり、=は二重結合を表わし、
置換は、C1-8アルキル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシ、ヒドロキシル、カルボニル、CO2R9、C5-12アリール、５〜７員環のヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C1-8アルキル-C5-12アリール、C1-8アルキル-５〜７員環のヘテロアリール、C1-8アルキル-C3-8シクロアルキル、NO2、N3、NH2、N(CH3)2、SO(1-3)HまたはSHの1つ以上によって置換されることを意味している、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中
nは4であり；
各Aは独立してC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシアリール、またはハロゲンであり;
R2はC3-8アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり；
R4はC2-8アルキル、C2-8アルキル（アリール）、またはC1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）であり；
R5は(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9またはCONR7R8であり；
R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであり；
xは独立して1、2、3または4であり；ならびに
yは独立して1、2または3である、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
nは4であり；
各Aは独立してC1アルコキシ、C1アルコキシ（アリール）、またはハロゲンであり;
R2はC4アルキルまたはC6シクロアルキルであり；
R4はC2-4アルキル、C2-8アルキル（アリール）、またはC1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）であり；
R5は(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、またはCONR7R8であり；
R8はC1-4アルキルまたはHであり；
R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであり；
xは独立して1、2、3または4であり；ならびに
yは独立して1、2または3である、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、
nは4であり；
各Aは独立してC1アルコキシ、C1アルコキシアリール、またはフッ素であり;
R2はC4アルキルまたはC6シクロアルキルであり；
R4はC2-4アルキル、C2-4アルキルアリール、またはC1-4アルキル（C5-8シクロアルキル）であり；
R5は(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、またはCONR7R8であり；
R8はC1-4アルキルまたはHであり；
R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであり；
xは独立して1、2、3または4であり；ならびに
yは独立して1、2または3である、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、
nは4であり；
各Aは独立してC1アルコキシ、C1アルコキシアリール、またはフッ素であり;
R2はC4アルキルまたはC6シクロアルキルであり；
R4はC2-4アルキル、C2-4アルキル（アリール）、C1-4アルキル（シクロアルキル）であり；
R5は(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、またはCONR7R8であり；
R8はHであり；
R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであり；
xは独立して1、2、3または4であり；ならびに
yは独立して1、2または3である、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、
nは2であり；
各Aは独立してC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシアリールであり;
R2はC3-8アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり；
R4はC2-8アルキル、C2-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）であり；
R5は(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、またはCONR7R8であり；
R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであり；
xは独立して1、2、3または4であり；ならびに
yは独立して1、2または3である、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、
nは2であり；
各Aは独立してC1アルコキシ、またはC1アルコキシアリールであり;
R2はC4アルキルまたはC6シクロアルキルであり；
R4はC2-8アルキル、C2-8アルキルアリール、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）であり；
R5は(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、またはCONR7R8であり；
R8はC1-4アルキルまたはHであり；
R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであり；
xは独立して1、2、3または4であり；
yは独立して1、2または3である、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、
nは2であり；
各Aは独立してC1アルコキシ、C1アルコキシアリールであり;
R2はC4アルキルまたはC6シクロアルキルであり；
R4はC2-4アルキル、C2-4アルキル（アリール）、またはC1-4アルキル（C5-8シクロアルキル）であり；
R5は(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、またはCONR7R8であり；
R8はC1-4アルキルまたはHであり；
R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであり；
xは独立して1、2、3または4であり；ならびに
yは独立して1、2または3である、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、
nは2であり；
各Aは独立してC1アルコキシ、C1アルコキシアリールであり;
R2はC4アルキルまたはC6シクロアルキルであり；
R4はC2-4アルキル、C2-4アルキルアリール、C1-4アルキル（C5-8シクロアルキル）であり；
R5は(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、またはCONR7R8、であり；
R8はHであり；
R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであり；
xは独立して1、2、3または4であり；ならびに
yは独立して1、2または3である、化合物。
【請求項１０】
R4がC1-8アルキル-５〜７員環のヘテロアリールであり、該C1-8アルキルヘテロアリールがC1-8アルキルテトラゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
（２Ｓ）-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-４-メチルペンタン酸、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサン酸、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ -５-メチルヘキサンアミド、
（３Ｒ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサン酸、
２-（２-シクロヘキシル-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝アセトアミド）酢酸、
２-［（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ -５-メチルヘキサンアミド］酢酸、
（３Ｓ）-３-｛［１-シクロヘキシル-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサン酸、
２-［（３Ｓ）-３-｛［１-シクロヘキシル-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ -５-メチルヘキサンアミド］酢酸、
（３Ｓ）-３-（｛５-［２-（ベンジルオキシ）-６-メトキシフェニル］-１-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル｝ホルムアミド）-５-メチルヘキサン酸、
（３Ｓ）-３-｛［１-（４-フルオロフェニル）-５-［２-メトキシ-６-（２-メトキシ-２-オキソエトキシ）フェニル］-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサン酸、
２-シクロヘキシル-２-｛［１-シクロヘキシル-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝酢酸、
（３Ｓ）-３-｛［１-（シクロヘキシルメチル）-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ -５-メチルヘキサン酸、
メチル２-［（３Ｓ）-３-｛［１-シクロヘキシル-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド］アセテート、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサン酸、
（３Ｓ）-３-（｛５-［２-（ベンジルオキシ）-６-メトキシフェニル］-１-シクロヘキシル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル｝ホルムアミド）-５-メチルヘキサン酸、
メチル２-［（３Ｓ）-３-（｛５-［２-（ベンジルオキシ）-６-メトキシフェニル］-１-シクロヘキシル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル｝ホルムアミド）-５-メチルヘキサンアミド］アセテート、
２-［（３Ｓ）-３-（｛５-［２-（ベンジルオキシ）-６-メトキシフェニル］-１-シクロヘキシル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル｝ホルムアミド）-５-メチルヘキサンアミド］酢酸、
メチル２-［（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド］アセテート、
（３Ｓ）-Ｎ-ベンジル-３-（｛５-［２-（ベンジルオキシ）-６-メトキシフェニル］-１-シクロヘキシル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル｝ホルムアミド）-５-メチルヘキサンアミド、
（３Ｓ）-３-（｛５-［２-（ベンジルオキシ）-６-メトキシフェニル］-１-シクロヘキシル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル｝ホルムアミド）-Ｎ-ブチル-５-メチルヘキサンアミド、
（３Ｓ）-３-（｛５-［２-（ベンジルオキシ）-６-メトキシフェニル］-１-シクロヘキシル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル｝ホルムアミド）-５-メチル-Ｎ-（１，３-オキサゾール）-２-イルメチル）ヘキサンアミド、
（３Ｓ）-３-（｛５-［２-（ベンジルオキシ）-６-メトキシフェニル］-１-シクロヘキシル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル｝ホルムアミド）-Ｎ-［（ジメチルカルバモイル）メチル］-５-メチルヘキサンアミド、
メチル２-［（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド］アセテート、
エチル３-［（３Ｓ）-３-（｛５-［２-（ベンジルオキシ）-６-メトキシフェニル］-１-シクロヘキシル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル｝ホルムアミド）-５-メチルヘキサンアミド］プロパノエート、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチル-Ｎ-（１，３-オキサゾール-２-イルメチル）ヘキサンアミド、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ -Ｎ、５-ジメチルヘキサンアミド、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ -Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-５-メチルヘキサンアミド、
（３Ｓ）-Ｎ-ブチル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド、
（３Ｒ）-Ｎ-ブチル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-Ｎ-ヘキシル-５-メチルヘキサンアミド、
（３Ｓ）-Ｎ-（シクロヘキシルメチル）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチル-Ｎ-ペンチルヘキサンアミド、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチル-Ｎ-プロピルヘキサンアミド、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-Ｎ-エチル-５-メチルヘキサンアミド、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチル-Ｎ-（プロパン-２-イル）ヘキサンアミド、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-Ｎ-（４-フルオロフェニル）-５-メチルヘキサンアミド、
メチル（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサノエート、
（３Ｓ）-３-｛［５-（３，５-ジフルオロ-２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサン酸、
（３Ｓ）-Ｎ-ブチル-３-｛［５-（３，５-ジフルオロ-２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド、
（２Ｓ）-２-シクロヘキシル-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝酢酸、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-Ｎ、５-ジメチル-Ｎ-プロピルヘキサンアミド、
（３Ｓ）-Ｎ-シクロプロピル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド、
（３Ｓ）-Ｎ-シクロブチル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ -５-メチルヘキサンアミド、
２-［（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド］酢酸、
（３Ｓ）-Ｎ-（カルバモイルメチル）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチル-Ｎ-［（メチルカルバモイル）メチル］ヘキサンアミド、
（３Ｓ）-３-｛［１-（シクロプロピルメチル）-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサン酸、
（３Ｓ）-３-｛［１-シクロペンチル-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサン酸、
メチル２-［（３Ｓ）-３-｛［１-（シクロプロピルメチル）-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド］アセテート、
メチル２-［（３Ｓ）-３-｛［１-シクロペンチル-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド］アセテート、
（３Ｓ）-Ｎ-シクロペンチル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド、
メチル２-［（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-プロピル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド］アセテート、
メチル２-［（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２，２-ジメチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-メチルヘキサンアミド］アセテート、
メチル２-［（２Ｓ）-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-４-メチルペンタンアミド］アセテート、
メチル２-［（２Ｓ）-２-｛［１-シクロヘキシル-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ -４-メチルペンタンアミド］アセテート、
エチル３-［（２Ｓ）-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-４-メチルペンタンアミド］プロパノエート、
メチル２-［（２Ｓ）-３-シクロヘキシル-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝プロパンアミド］アセテート、
（２Ｓ）-３-シクロヘキシル-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝プロパン酸、
メチル２-［（２Ｓ）-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-３-フェニルプロパンアミド］アセテート、
メチル２-［（２Ｓ）-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ヘキサンアミド］アセテート、
メチル２-［（２Ｓ）-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-４-フェニルブタンアミド］アセテート、
（３Ｓ）-５-シクロヘキシル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ペンタン酸、
メチル２-［（３Ｓ）-５-シクロヘキシル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ペンタンアミド］アセテート、
メチル２-［（２Ｓ）-３-シクロヘキシル-２-｛［５-（２，５-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝プロパンアミド］アセテート、
メチル２-［（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-Ｎ、５-ジメチルヘキサンアミド］アセテート、
メチル２-［（２Ｓ）-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-Ｎ、４-ジメチルペンタンアミド］アセテート、
２-［（３Ｓ）-５-シクロヘキシル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ペンタンアミド］酢酸、
（２Ｓ）-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-４-フェニル-Ｎ-プロピルブタンアミド、
５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-Ｎ-［（２Ｓ）-１-オキソ-４-フェニル-１-（ピロリジン-１-イル）ブタン-２-イル］-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド、
メチル２-［（２Ｓ）-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ -Ｎ-メチル-４-フェニルブタンアミド］アセテート、
（２Ｓ）-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-Ｎ-（２-メトキシエチル）-４-フェニルブタンアミド、
（３Ｓ）-Ｎ-シクロブチル-５-シクロヘキシル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ペンタンアミド、
（３Ｓ）-５-シクロヘキシル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ペンタンアミド、
（３Ｓ）-５-シクロヘキシル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-Ｎ-（２-ヒドロキシブチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-Ｎ-（２-ヒドロキシブチル）-４-フェニルブタンアミド、
（２Ｓ）-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-Ｎ-（２-オキソブチル）-４-フェニルブタンアミド、
（３Ｓ）-５-シクロヘキシル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ -Ｎ-（２-オキソブチル）ペンタンアミド、
メチル２-［（３Ｓ）-３-｛１-［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ -Ｎ-メチルホルムアミド｝ -５-メチルヘキサンアミド］アセテート、
（３Ｓ）-５-シクロヘキシル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ -Ｎ-（２-メトキシエチル）ペンタンアミド、
メチル２-［（３Ｓ）-５-シクロヘキシル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ -Ｎ-メチルペンタンアミド］アセテート、
（２Ｓ）-Ｎ-シクロブチル-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-４-フェニルブタンアミド、
メチル２-［（３Ｓ）-６-シクロヘキシル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ヘキサンアミド］アセテート、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-Ｎ-（２-ヒドロキシブチル）-５-（ピペリジン-１-イル）ペンタンアミド。
（３Ｓ）-Ｎ-シクロブチル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-（ピペリジン-１-イル）ペンタンアミド、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ -Ｎ-（２-メトキシエチル）-５-（ピペリジン-１-イル）ペンタンアミド、
（３Ｓ）-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-（ピペリジン-１-イル）ペンタン酸、
（３Ｓ）-３-｛［１-シクロペンチル-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-（ピペリジン-１-イル）ペンタン酸、
（３Ｓ）-Ｎ-シクロブチル-３-｛［１-シクロペンチル-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-５-（ピペリジン-１-イル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）-４-シクロヘキシル-２-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-Ｎ-（２-メトキシエチル）-Ｎ-メチルブタンアミド、
（３Ｒ）-３-シクロヘキシル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝プロパン酸、
メチル２-（３-シクロヘキシル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）アセタート、
（３Ｓ）-５-シクロヘキシル-３-｛［５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝-Ｎ-［（２Ｒ）-２-ヒドロキシブチル］ペンタンアミド、
（３Ｒ）-Ｎ-シクロブチル-３-｛［１-シクロペンチル-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル］ホルムアミド｝ペンタ-４-エナミド、または、
Ｎ-［（２Ｓ）-４-シクロヘキシル-１-（１Ｈ-１，２，３，４-テトラゾール-５-イル）ブタン-２-イル］-５-（２，６-ジメトキシフェニル）-１-（ ２-メチルプロピル）-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド、
からなる群から選ばれる化合物
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤および治療有効量の請求項１〜１１に記載の化合物を含む、血圧の低下、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、炎症、肝疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満症、子癇前症、または腎機能障害の治療のための医薬組成物。
【請求項１３】
該高血圧症が、肺動脈高血圧症であり；該肝疾患が、アルコール性肝疾患、毒物誘発性肝疾患またはウイルス誘発性肝疾患であり；腎機能障害が、多発性嚢胞腎疾患であり；または、静脈関連障害が血管腫、静脈不全、うっ血または血栓症である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
静脈関連障害;またはHIV関連神経変性であるアペリン受容体（APJ）関連障害の治療に使用するための請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
アペリン受容体（APJ）関連障害が、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、炎症、肝疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満症、子癇前症、または腎機能障害；高血圧症が、肺動脈高血圧症であり；肝疾患が、アルコール性肝疾患、毒物誘発性肝疾患またはウイルス誘発性肝疾患であり；腎機能障害が、多発性嚢胞腎疾患であり；または、静脈関連障害が血管腫、静脈不全、うっ血または血栓症であり、所望により、α-遮断剤、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断剤（ARB）、β-遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、またはアペリン受容体関連の障害の治療のための利尿薬をさらに含む、アペリン受容体（APJ）関連障害の治療のための請求項１４記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への相互参照】
【０００１】
本出願は、2014年6月6日に出願された、Runyonらによる、「アペリン受容体（APJ）アゴニストおよびそれらの使用」と題する特許文献１の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、全体として、アペリン受容体（APJ）のアゴニストの発見、およびそのようなアゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
前置き：アペリンおよびアペリン受容体（APJ）
アペリン受容体（APJ）は、オーファンGタンパク質共役受容体（GPCR）として、1993年にクローン化された。ヒトAPJ遺伝子は、11番染色体の長腕に位置し、377アミノ酸Gタンパク質共役受容体をコードする。APJの遺伝子は、2つの受容体間の配列類似性に起因して、アンジオテンシン受容体様1（AGTRL1）と命名された。非特許文献１。しかしながら、アンジオテンシンを含むアンジオテンシン受容体の既知のペプチド性リガンドのいずれも、APJを活性化しない。ペプチドアペリンがその内因性リガンドとして確認された1998年まで、APJはオーファンGPCRのままであった。非特許文献２；非特許文献３。
【０００４】
長年にわたり、アペリンおよびAPJは、様々な生理学的プロセスの重要な調節因子として台頭している。アペリンおよびAPJの両方は、中枢神経系（CNS）および多くの組織の末梢で発現されている。APJの発現は、いくつかの器官の血管系内で確認されており、血管新生および血管収縮を含む関連プロセスの強力な調節因子である。Cobellisらは、子癇前症を合併する妊娠における、アペリンおよびAPJ受容体の両方の発現レベルの増加を報告する。非特許文献４。APJは、心臓、肝臓、およびその主な役割が現在調査中であるCNSにおける非血管細胞型でも発現される。非特許文献５。アペリンおよびAPJは、多くの場合、同じ器官内に共局在しており、受容体のそのリガンドによる自己分泌調節を示唆している。しかしながら、それ以来、アペリンは血液中に検出され、受容体の同時パラクリン調節も可能であることを示唆している。アペリン-APJ系は、様々な生理機能の調節因子として関与し、体温調節、免疫性、グルコース代謝、血管新生、体液恒常性、心機能、肝機能および腎機能における重要な役割を果たしていると考えられている。非特許文献６。APJは、HIV感染中、共受容体としても機能する。非特許文献７；非特許文献８。
【０００５】
アペリンおよびAPJの発現は、様々な病態生理学的条件において、アップレギュレートされるかまたはダウンレギュレートされる。具体的には、APJは、心血管障害、肝線維症、がん、血管障害、膵炎の治療の新たな標的であり、HIV感染に対する予防薬のように思われる。2011年にAndersenらは、肺高血圧症および肺動脈高血圧症（PAH）の治療用途のチャンスとして、アペリンおよびAPJを検討した。非特許文献９。
【０００６】
残念ながら、適切な薬理学的特性を有するAPJの小分子リガンドが不足している。非ペプチドリガンド系は、これまでほとんど報告されていない。Iturriozらは、リサミンなどの多環式蛍光色素分子を含む化合物を報告するが、それらはAPJを医薬用途には不向きにする。非特許文献１０；特許文献２（Llorens-Cortesら）。特許文献３（Hachtelら）は、APJ受容体モジュレーターとしてのベンゾイミダゾールカルボン酸アミド誘導体を開示している。
【０００７】
したがって、APJの小分子アゴニストが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国仮特許出願第62/008,688号
【特許文献２】欧州特許第1,903,052号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第2014/0094450号明細書
【特許文献４】米国特許第6,075,121号明細書
【特許文献５】米国特許第7,014,866号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第2006/0094744号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第2006/0079502号明細書
【特許文献８】米国特許第6,803,031号明細書
【特許文献９】米国特許第6,099,562号明細書
【特許文献１０】米国特許第5,886,026号明細書
【特許文献１１】米国特許第5,304,121号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Carpene et al., J Physiol Biochem. 2007; 63(4):359-373
【非特許文献２】Lee et al., J Neurochem. 2000; 74(1):34-41
【非特許文献３】Habata et al., Biochim Biophys Acta. 1999; 1452(1):25-35
【非特許文献４】Cobellis et al., Histol Histopathol. 2007; 22(1):1-8
【非特許文献５】Medhurst et al., J Neurochem. 2003; 84(5):1162-1172
【非特許文献６】Ladeiras-Lopes et al., Arq Bras Cardiol. 2008; 90(5):343-349
【非特許文献７】O’Donnell et al., J Neurochem. 2007; 102(6):1905-1917
【非特許文献８】Zou et al., FEBS Lett. 2000; 473(1):15-18
【非特許文献９】Andersen et al. Pulm. Circ. 2011; 1(3) 334-346
【非特許文献１０】Hobbs et al., Proc Nat Acad Sci USA. 1993, 90, 6909-6913
【非特許文献１１】Hagihara et al., J Amer Chem Soc. 1992, 114, 6568
【非特許文献１２】Xie and Schultz, Nat Rev Mol Cell Biol. 2006, 7(10):775-82
【非特許文献１３】Wang et al., Chem Biol. 2009, 16(3):323-36
【非特許文献１４】"Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007
【非特許文献１５】"Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006
【非特許文献１６】Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985)
【非特許文献１７】Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219
【非特許文献１８】Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970,537
【非特許文献１９】Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)
【非特許文献２０】PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)
【非特許文献２１】Lathen et al., “ERG-APLNR Axis Controls Pulmonary Venule Endothelial Proliferation in Pulmonary Veno-Occlusive Disease” 2014 Circulation 130: 1179-1191
【非特許文献２２】Sheikh et al., “In vivo genetic profiling and cellular localization of apelin reveals a hypoxia-sensitive, endothelial-centered pathway activated in ischemic heart failure” 2007 Am J Physiol Heart Circ Physiol 294:H88-H98
【非特許文献２３】Giddings et al. Giddings et al., 2010 Int J High Thro Screen. 1:39-47
【非特許文献２４】Tatemoto et al. The novel peptide apelin lowers blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism. Regul Pept. 2001; 99: 87-92.
【非特許文献２５】Charo et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009 Nov 297(5):H1904-13
【非特許文献２６】Tiemann et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003 Feb; 284(2):H464- 74
【発明の概要】
【００１０】
特定の非限定的な実施形態では、本開示は、実施形態１において、式Iで表される化合物：
【化１】
0006767878.tif 000002
I
または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはプロドラッグの塩であって、
式中、
R1は式：
【化２】
0006767878.tif 000003
で表され、
各Aは独立してC1-8アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシアリール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8アルキル、-NHCO2C1-8アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8アルキル、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO(1-3)R7、または-SR7であり；
R7およびR8は、独立してアリール、C1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）、C1-8アルキルグアニジニル、C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルイミダゾリル、C1-8アルキルインドリル、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、もしくはHであるか；またはR7およびR8は一緒になって、1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよい4〜8員環を作り；
nは0、1、2、3、4または5であり；
各xは独立して0-8であり；
R2は、存在するかまたは存在せず、存在する場合は、アリール、C1-8アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）、C3-8シクロアルキルであり；
R3は、存在するかまたは存在せず、R2が存在する場合は存在せず、存在する場合は、アリール、C1-8アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）、C3-8シクロアルキルであり；
R4、R5、およびR6は、独立してアダマンタニル、アリール、C1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）-CO2R7、C1-8アルキルグアニジニル、C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルイミダゾリル、C1-8アルキルインドリル、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、もしくはHであるか；またはR4およびR5は一緒になって、1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、もしくはR6を含む基から選択されてもよい4〜8員環を作り；
R9はアリール、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C3-8シクロアルキル、H、ヘテロアリール、またはヒドロキシルであり;
各yは独立して1-8であり；ならびに
ZはH2または=Oである化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本開示の化合物の合成のための一般的な合成スキームを示す。スキーム1の試薬および条件は、次の通りである：（a）シュウ酸ジエチル、NaOEt、EtOH、還流、3.5時間；（b）イソブチルヒドラジントリフルオロ酢酸、氷酢酸、濃HCl、還流、3.5時間；（c）LiOH、MeOH/THF/H2O、室温、18時間；（d）(S)-tert-ブチル-3-アミノ-5-メチルヘキサン酸、BOP、Et3N、THF、室温、1.5時間；（e）TFA、DCM、室温、1.5時間；（f）1-プロピルアミン、BOP、Et3N、THF、室温、2時間。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
非限定的な実施形態１では、本開示は、式Iで表される化合物
【化３】
0006767878.tif 000004
I
または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはプロドラッグの塩であって、
式中、
R1は式：
【化４】
0006767878.tif 000005
で表され、
各Aは独立してC1-8アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシアリール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8アルキル、-NHCO2C1-8アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8アルキル、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO(1-3)R7、または-SR7であり；
R7およびR8は、独立してアリール、C1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）、C1-8アルキルグアニジニル、C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルイミダゾリル、C1-8アルキルインドリル、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、もしくはHであるか；またはR7およびR8は一緒になって、1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよい4〜8員環を作り；
nは0、1、2、3、4または5であり；
各xは独立して0-8であり；
R2は、存在するかまたは存在せず、存在する場合は、アリール、C1-8アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）、C3-8シクロアルキルであり；
R3は、存在するかまたは存在せず、R2が存在する場合は存在せず、存在する場合は、アリール、C1-8アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）、C3-8シクロアルキルであり；
R4、R5、およびR6は、独立してアダマンタニル、アリール、C1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）-CO2R7、C1-8アルキルグアニジニル、C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルイミダゾリル、C1-8アルキルインドリル、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、もしくはHであるか；またはR4およびR5は一緒になって、1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、もしくはR6を含む基から選択されてもよい4〜8員環を作り；
R9はアリール、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C3-8シクロアルキル、H、ヘテロアリール、またはヒドロキシルであり;
各yは独立して1-8であり；ならびに
ZはH2または=Oである化合物を提供する。
【００１３】
別の非限定的な実施形態では、nは4であり；各Aは独立してC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシアリール、またはハロゲンであり；R2はアリール、C1-8アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり；R4はC1-8アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）または-CO2R9であり；R5は-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、または-CO2R9であり；R6はHであり；R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであるヘテロアリールであり；xは1-4であり；yは1-3であり；ならびにZは=Oである。
【００１４】
別の非限定的な実施形態では、nは4であり；各Aは独立してC1アルコキシ、C1アルコキシアリール、またはハロゲンであり；R2はアリール、C4アルキルまたはC6シクロアルキルであり；R4はC1-4アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）または-CO2R9であり；R5は-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、または-CO2R9であり；R6はHであり；R8はC1-4アルキルまたはHであり；R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであるヘテロアリールであり；xは1-4であり；yは1-3であり；ならびにZは=Oである。
【００１５】
別の非限定的な実施形態では、nは4であり；各Aは独立してC1アルコキシ、C1アルコキシアリール、またはフッ素であり；R2はアリール、C1-4アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）またはC6シクロアルキルであり；R4はC1-4アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）または-CO2R9であり；R5は-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、または-CO2R9であり；R6はHであり；R8はC1-4アルキルまたはHであり；R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであるヘテロアリールであり；xは1-4であり；ならびにyは1-3である。
【００１６】
別の非限定的な実施形態では、nは4であり；各Aは独立してC1アルコキシ、C1アルコキシアリール、またはフッ素であり；R2はアリール、C4アルキルまたはC6シクロアルキルであり；R4はC1-4アルキル、C1-4アルキル（アリール）、C1-4アルキル（C5-8シクロアルキル）または-CO2R9であり；R5は-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、または-CO2R9であり；R6はHであり；R8はHであり；R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであるヘテロアリールであり；xは1-4であり；ならびにyは1-3である。
【００１７】
別の非限定的な実施形態では、nは2であり；各Aは独立してC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシアリールであり；R2はアリール、C1-8アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり；R4はC1-8アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）または-CO2R9であり；R5は-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、または-CO2R9であり；R6はHであり；R8はC1-4アルキルまたはHであり；R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであるヘテロアリールであり；xは1-4であり；yは1-3であり；ならびにZは=Oである。
【００１８】
別の非限定的な実施形態では、nは2であり；各Aは独立してC1アルコキシ、C1アルコキシアリールであり；R2はアリール、C4アルキルまたはC6シクロアルキルであり；R4はC1-8アルキル、C1-8アルキル（アリール）、C1-8アルキル（C3-8シクロアルキル）または-CO2R9であり；R5は-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、または-CO2R9であり；R6はHであり；R8はC1-4アルキルまたはHであり；R9はC1-8アルキル、H、またはオキサゾールであるヘテロアリールであり；xは1-4であり；yは1-3であり；ならびにZは=Oである。
【００１９】
R4、R5、およびR6はC1-8アルキルヘテロアリールであり、C1-8アルキルヘテロアリールはC1アルキルテトラゾールまたはC2アルキルテトラゾールなどのC1-8アルキルテトラゾールである。
【００２０】
他の非限定的な実施形態では、nは2であり；各AはC1アルコキシであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（アリール）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8はC1-4アルコキシであり；ならびにZは=Oであり；nは2であり；あるいは各AはC1アルコキシであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（フェニル）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8はC3アルコキシであり；ならびにZは=Oである。
【００２１】
他の非限定的な実施形態では、nは2であり；各AはC1アルコキシであり；R2はC5シクロアルキルであり；R3は存在せず；R4はC1-4アルキルC6ヘテロシクロアルキルであり；R5は-CH2CONR7R8であり；R6はHであり；R7はHであり；R8はC4-6シクロアルキルであり；ならびにZは=Oであり；あるいはnは2であり；R2はC5シクロアルキルであり；R3は存在せず；R4はC12アルキルC6ヘテロシクロアルキルであり；R5は-CH2CONR7R8であり；R6はHであり；R7はHであり；R8はC4シクロアルキルであり；ならびにZは=Oである。
【００２２】
他の非限定的な実施形態では、nは2であり；各AはC1アルコキシであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（アリール）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8は1-4ヒドロキシアルキルであり；ならびにZは=Oであり；nは2であり；あるいは各AはC1アルコキシであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（フェニル）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8はC4ヒドロキシアルキルであり；ならびにZは=Oである。
【００２３】
他の非限定的な実施形態では、nは2であり；各AはC1アルコキシであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（アリール）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はHであり；R8は-(CH2)1-4CO2R9であり；R9はC1-4アルキルであり；ならびにZは=Oであり；nは2であり；あるいは各AはC1アルコキシであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（フェニル）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8は-(CH2)1-2CO2R9であり；R9はC1-2アルキルであり；ならびにZは=Oである。
【００２４】
他の非限定的な実施形態では、nは2であり；1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルアリールであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（アリール）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8はC1-4アルコキシであり；ならびにZは=Oであり；nは2であり；あるいは1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルアリールであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（フェニル）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8はC3アルコキシであり；ならびにZは=Oである。
【００２５】
他の非限定的な実施形態では、nは2であり；1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルアリールであり；R2はC5シクロアルキルであり；R3は存在せず；R4はC1-4アルキルC6ヘテロシクロアルキルであり；R5は-CH2CONR7R8であり；R6はHであり；R7はHであり；R8はC4-6シクロアルキルであり；ならびにZは=Oであり；あるいはnは2であり；1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルアリールであり；R2はC5シクロアルキルであり；R3は存在せず；R4はC12アルキルC6ヘテロシクロアルキルであり；R5は-CH2CONR7R8であり；R6はHであり；R7はHであり；R8はC4シクロアルキルであり；ならびにZは=Oである。
【００２６】
他の非限定的な実施形態では、nは2であり；1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルアリールであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（アリール）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8はC1-4ヒドロキシアルキルであり；ならびにZは=Oであり；nは2であり；あるいは1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルアリールであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（フェニル）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8はC4ヒドロキシアルキルであり；ならびにZは=Oである。
【００２７】
他の非限定的な実施形態では、nは2であり；1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルアリールであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（アリール）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はHであり；R8は-(CH2)1-4CO2R9であり；R9はC1-4アルキルであり；ならびにZは=Oであり；nは2であり；あるいは1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルアリールであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（フェニル）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8は-(CH2)1-2CO2R9であり；R9はC1-2アルキルであり；ならびにZは=Oである。
【００２８】
他の非限定的な実施形態では、nは2であり；1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルフェニルであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（アリール）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8はC1-4アルコキシであり；ならびにZは=Oであり；nは2であり；あるいは1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルフェニルであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（フェニル）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8はC3アルコキシであり；ならびにZは=Oである。
【００２９】
他の非限定的な実施形態では、nは2であり；1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルフェニルであり；R2はC5シクロアルキルであり；R3は存在せず；R4はC1-4アルキルC6ヘテロシクロアルキルであり；R5は-CH2CONR7R8であり；R6はHであり；R7はHであり；R8はC4-6シクロアルキルであり；ならびにZは=Oであり；あるいはnは2であり；1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルフェニルであり；R2はC5シクロアルキルであり；R3は存在せず；R4はC12アルキルC6ヘテロシクロアルキルであり；R5は-CH2CONR7R8であり；R6はHであり；R7はHであり；R8はC4シクロアルキルであり；ならびにZは=Oである。
【００３０】
他の非限定的な実施形態では、nは2であり；1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルフェニルであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（アリール）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8はC1-4ヒドロキシアルキルであり；ならびにZは=Oであり；nは2であり；あるいは1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルフェニルであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（フェニル）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8はC4ヒドロキシアルキルであり；ならびにZは=Oである。
【００３１】
他の非限定的な実施形態では、nは2であり；1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルフェニルであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（アリール）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はHであり；R8は-(CH2)1-4CO2R9であり；R9はC1-4アルキルであり；ならびにZは=Oであり；nは2であり；あるいは1つのAはC1アルコキシであり、および1つのAはC1アルキルフェニルであり；R2はC4アルキルであり；R3は存在せず；R4はC2アルキル（フェニル）であり；R5は-CONR7R8であり；R6はHであり；R7はメチルであり；R8は-(CH2)1-2CO2R9であり；R9はC1-2アルキルであり；ならびにZは=Oである。
【００３２】
さらなる非限定的な実施形態では、化合物は以下の構造の1つを有してもよい。
【化５−１】
0006767878.tif 000006
【化５−２】
0006767878.tif 000007
【化５−３】
0006767878.tif 000008
【化５−４】
0006767878.tif 000009
【化５−５】
0006767878.tif 000010
【化５−６】
0006767878.tif 000011
【化５−７】
0006767878.tif 000012
【化５−８】
0006767878.tif 000013
【化５−９】
0006767878.tif 000014
【化５−１０】
0006767878.tif 000015
【化５−１１】
0006767878.tif 000016
【化５−１２】
0006767878.tif 000017
【化５−１３】
0006767878.tif 000018
【化５−１４】
0006767878.tif 000019
【化５−１５】
0006767878.tif 000020
【化５−１６】
0006767878.tif 000021
【化５−１７】
0006767878.tif 000022
【化５−１８】
0006767878.tif 000023
【化５−１９】
0006767878.tif 000024
【化５−２０】
0006767878.tif 000025
【化５−２１】
0006767878.tif 000026
【化５−２２】
0006767878.tif 000027
【化５−２３】
0006767878.tif 000028
【化５−２４】
0006767878.tif 000029
【化５−２５】
0006767878.tif 000030
【化５−２６】
0006767878.tif 000031
【００３３】
別の非限定的な実施形態では、本開示は、表１に記載の化合物34、56、65、67、70、71、77、79、81、82、86、93、95、103、118、126、127、129、130、132、133、134、136、137、138、140、141、142、143、153、154、155、156、157、161、162、163、164、167、168、169、171、172、173、174、175、176、181、182、183、184、185、186、187、188、189、191、198、204、205、212、213、214、215、217、218、219、220、225、226、228、229、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、242、245、247、249、251、252、253、256、257、258、259、263および265のいずれかの構造を有する化合物を提供する。
【００３４】
本明細書中で使用される置換基R4、R5、R6、R7、またはR8は独立して、単一α、β、γ、δアミノ酸であってもよく、またはそれらの対応する側鎖、例えば天然に存在する20のアミノ酸、例えばアラニン（Ala/A）；アルギニン（Arg/R）；アスパラギン（Asn/N）；アスパラギン酸（Asp/D）；システイン（Cys/C）；グルタミン酸（Glu/E）；グルタミン（Gln/Q）；グリシン（Gly/G）；ヒスチジン（His/H）；イソロイシン（Ile/I）；ロイシン（Leu/L）；リジン（Lys/K）；メチオニン（Met/M）；フェニルアラニン（Phe/F）；プロリン（Pro/P）；セリン（Ser/S）；スレオニン（Thr/T）；トリプトファン（Trp/W）；チロシン（Tyr/Y）；およびバリン（Val/V）などであってもよい。個々のアミノ酸は、RまたはSキラリティのいずれかであり得る。あるいは、R4、R5、R6、R7、またはR8は独立して、ペプチド結合により連結された2つまたは3つのアミノ酸であってもよい。R4、R5、R6、R7、またはR8は独立して、ジペプチドまたはトリペプチド（非特許文献１０）；非特許文献１１（Bartlettら）ペプトイド；またはビニル性ポリペプチド（非特許文献１１）であってもよく、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。R4、R5、R6、R7、またはR8は独立して、伸長された非天然アミノ酸の一部であってもよく、例えば、非特許文献１２または非特許文献１３、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３５】
少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤および治療有効量の実施形態１の化合物を含む医薬組成物。化合物の医薬組成物において、喘息、アテローム性動脈硬化症、がん、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、炎症、肝疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満症、子癇前症、または腎疾患の治療に有効な量で存在することができる。より具体的には、高血圧症は肺動脈高血圧症であってもよい。肝疾患は、アルコール性肝疾患、毒物誘発性肝疾患またはウイルス誘発性肝疾患であってもよく、腎機能障害は、多発性嚢胞腎疾患であってもよい。あるいは、化合物は、HIV神経変性の予防に有効な量で存在し得る。
（定義）
【００３６】
「アルケニル」は、親アルケンの単一炭素原子からの1個の水素原子の除去により得られる少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和の分枝、直鎖または環状アルキル基を意味する。基は、その二重結合（単数または複数）について、Z-およびE体（またはシスもしくはトランス配座）のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル（アリル）、プロパ-2-エン-2-イル、シクロプロパ-1-エン-1-イルなどのプロペニル；シクロプロパ-2-エン-1-イル；ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イルなどのブテニル；などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換または非置換であってもよい。特定の実施形態では、アルケニル基は2〜20個の炭素原子を有し、他の実施形態では2〜8個の炭素原子を有する。
【００３７】
「アルコキシ」は-OR基を意味し、本明細書で定義されるように、Rはアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を表す。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アルキル」は、親アルカンの単一炭素原子からの1個の水素原子の除去により得られる飽和の分枝または直鎖一価炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、例えばプロパン-1-イル、プロパン-2-イル、およびシクロプロパン-1-イルなどのプロピル、ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、tert-ブチルなどのブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換または非置換であってもよい；例えばハロゲンで。特定の実施形態では、アルキル基は1〜20個の炭素原子を含む。あるいは、アルキル基は、1〜8個の炭素原子を含んでいてもよい。
【００３９】
「アルキル（アリール）」は、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合した水素原子の1つが、アリール基で置換されている非環式アルキル基を意味する。典型的なアルキル（アリール）基には、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルキル（アリール）基は（C6-20）アルキル（アリール）であることができ、例えばアルキル基は（C1-10）であってもよく、アリール部分は（C5-10）であってもよい。
【００４０】
「アルキニル」は、親アルキンの単一炭素原子からの1個の水素原子の除去により得られる少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖または直鎖を意味する。典型的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブテニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換または非置換であってもよい。特定の実施形態では、アルキニル基は3〜20個の炭素原子を有し、他の実施形態では3〜8個の炭素原子を有する。
【００４１】
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子からの1個の水素原子の除去により得られる一価芳香族炭化水素基を意味する。アリールは、5および6員炭素環式芳香族環、例えばベンゼンもしくはシクロペンタジエン；少なくとも1つの環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えばナフタレン、インダン；または、2つの芳香族環系、例えばベンジル、フェニル、ビフェニル、ジフェニルエタン、ジフェニルメタンを包含する。アリール基は、例えばハロゲンで置換されていてもよく、または非置換であってもよい。
【００４２】
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の環状アルキル基を意味する。特定の飽和レベルを意図する場合、名称「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」が使用される。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、C3-10シクロアルキル、例えばC6シクロアルキルであり得る。
【００４３】
「疾患」は、任意の疾患、障害、状態、症状、または適応症を意味する。
【００４４】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。
【００４５】
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の単一原子からの1個の水素原子の除去により得られる一価ヘテロ芳香族基を意味する。ヘテロアリールは、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子を1個以上、例えば1〜4個、または特定の実施形態では1〜3個含有し、残りの環原子は炭素である5〜7員芳香族単環式環；ならびにN、O、およびSから選択されるヘテロ原子を1個以上、例えば1〜4個、または特定の実施形態では、1〜3個含有し、残りの環原子は炭素であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環中に存在する多環式ヘテロシクロアルキル環を包含する。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってもよい。
【００４６】
例えば、ヘテロアリールには、5〜7員シクロアルキル環に縮合した5〜7員ヘテロ芳香環および5〜7員ヘテロシクロアルキル環に縮合した5〜7員ヘテロ芳香環が挙げられる。環の一方のみが1個以上のヘテロ原子を含有する、そのような縮合二環式ヘテロアリール環系については、結合点は、ヘテロ芳香環またはシクロアルキル環にあり得る。ヘテロアリール基中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のSおよびO原子の総数は2以下である。特定の実施形態では、芳香族複素環中のSおよびO原子の総数は1以下である。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、5〜20員の間のヘテロアリール、例えば5〜10員ヘテロアリールなどとすることができる。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジン由来のものであることができる。
【００４７】
「薬学的に許容される」とは、動物、特にヒトでの使用に一般に認められていることを意味する。
【００４８】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を意味する。そのような塩には：（1）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される；もしくは、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩；または（2）親化合物中に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンにより置換されるか、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩が挙げられる。
【００４９】
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるアジュバント」は、それぞれ、本開示の少なくとも1つの化合物が共に投与される賦形剤、担体またはアジュバントを意味する。「薬学的に許容される運搬体」は、本開示の少なくとも1つの化合物が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体のいずれかを意味する。
【００５０】
「立体異性体」は、構成原子の空間的な配置が異なる異性体を意味する。互いに鏡像であり、光学的に活性な立体異性体は「エナンチオマー」、そして互いに鏡像ではなく、光学的に活性ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称される。
【００５１】
「被験体」は、哺乳動物およびヒトを含む。用語「ヒト」および「被験体」は、本明細書において区別しないで使用される。
【００５２】
「置換」は、1個以上の水素原子がそれぞれ独立して同一または異なる置換基（単数または複数）で置換されている基を意味する。典型的な置換基には、CO2H、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NH2、-SO(1-3)H、または-SHが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
「治療有効量」は、疾患、または疾患もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状を治療するために被験体に投与された場合に、そのような疾患、障害もしくは症状の治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害の重症度、および／または疾患もしくは障害の症状、治療を受ける被験体の年齢、および／または治療を受ける被験体の体重に応じて変えることができる。任意の例における適切な量は、当業者または決定能力のある者にとって、日常的な実験により容易に明らかとなり得る。
【００５４】
疾患もしくは障害を「治療すること」または「治療」は、疾患、障害または疾患もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状を抑制または改善させること、疾患、障害、または疾患もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状にかかるリスクを低減させること、疾患、障害、または疾患もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状の発症を低減させること、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の少なくとも1つの臨床症状を発症するリスクを低減させることを意味する。「治療する」または「治療」は、疾患もしくは障害を、物理的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれかまたはその両方において抑制すること、または被験体に識別可能でなくてもよい少なくとも1つの物理的パラメータを抑制することも意味する。さらに、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害にさらされ得るまたは罹患しやすい被験体において、その被験体が疾患または障害の症状をまだ経験していないまたは示していなくても、少なくともそれらの症状の発症を遅らせることを意味する。
（医薬組成物）
【００５５】
本開示は、有効量の式Iの化合物（例えば、本明細書に開示されるいずれかの式および／または構造）もしくは薬学的に許容される前記化合物の塩；ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００５６】
本開示の医薬組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび運搬体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、医薬組成物中の本開示の化合物の溶解度および生物学的利用能は、当該技術分野でよく知られている方法により高めることができる。1つの方法には、製剤における脂質賦形剤の使用が挙げられる。非特許文献１４；および非特許文献１５を参照。
【００５７】
生物学的利用能を高める別の知られている方法は、本開示の化合物のアモルファス形態の使用であり、LUTROL（商標）およびPLURONIC（商標）（BASF社）などのポロキサマー、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーと任意に製剤化される。特許文献５（Infeldら）；および特許文献６（Maryanoffら）および特許文献７（Langら）を参照。
【００５８】
本開示の医薬組成物には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、肺、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適するものが含まれる。特定の実施形態では、本明細書の式の化合物は、経皮投与される（例えば、経皮パッチまたはイオン導入技術を用いて）。他の製剤は、好都合には、単位剤形で、例えば錠剤、徐放性カプセル、およびリポソーム中などで提供されてもよく、薬学の分野でよく知られている任意の方法により調製され得る。例えば、非特許文献１６を参照。
【００５９】
そのような調製方法は、投与される分子を、1つ以上の補助成分を構成する担体などの成分と会合させる工程を含む。一般に、組成物は、均一かつ密接に、活性成分を液体担体、リポソームもしくは微細に分割された固体担体、または両方と会合させ、必要に応じて生産物を成形することにより調製される。特定の実施形態では、化合物は経口投与される。経口投与に適する本開示の組成物は、カプセル、サシェ、もしくは錠剤などの、それぞれが所定量の活性成分を含む個別単位として；粉末もしくは顆粒；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；水中油型液体エマルジョン；油中水型液体エマルジョン；リポソーム入り；またはボーラスなどとして提供されてもよい。軟ゼラチンカプセルは、そのような懸濁剤を含有するのに有用である場合があり、化合物吸収の速度を有益に増加させ得る。
【００６０】
経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。希望に応じて、特定の甘味料および／または香味料および／または着色剤を添加してもよい。
【００６１】
経口投与に適した組成物には、風味基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントに成分を含むロゼンジ；ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチが挙げられる。
【００６２】
非経口投与に適した組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または複数用量の容器で、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてもよく、ならびに、例えば注射用水などの滅菌液体担体の使用直前の添加のみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【００６３】
そのような注射溶液は、例えば水性または油性滅菌注射用懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、ツイーン80など）および懸濁化剤を使用し、当該技術分野で知られている技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液などであってもよい。使用され得る許容される運搬体および溶媒は、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のため、合成モノ-またはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油が使用されてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油であるため、特にそれらのポリオキシエチル化型において、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。
【００６４】
本開示の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤形態で投与され得る。これらの組成物は、本開示の化合物を、室温で固体であるが直腸温度で液体となり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料には、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本開示の医薬組成物は、鼻孔エアロゾルまたは吸入により投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくはその他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当該技術分野で知られている他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。例えば、特許文献８を参照。
【００６６】
本開示の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用により容易に到達可能な領域または器官に関与する場合に特に有用である。皮膚への局所的な局所適用では、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏で処方されるべきである。本開示の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンまたはポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化することができる。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の薬学的組成物はまた、直腸坐薬製剤により、または適切な浣腸製剤において下部腸管に局所的に適用され得る。局所経皮パッチおよびイオン導入投与も本開示に含まれる。
【００６７】
目的の部位に投与されるように、治療剤の適用は局所的であってもよい。目的の部位に組成物を提供するために、注射、カテーテルの使用、トロカール、発射体、プルロニックゲル、ステント、持続性薬物放出ポリマーまたは内部アクセスを提供するその他の器具などの様々な技術を使用することができる。したがって、さらに別の実施形態によれば、本開示の化合物は、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、またはカテーテルなどの移植可能な医療器具をコーティングするための組成物に組み込むことができる。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能な器具の一般的な調製は当該技術分野で知られており、特許文献９（Ding and Helmus）；特許文献１０（Hunterら）；および特許文献１１（Sahatjian）に例示されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、任意に、組成物に制御放出特性を付与するために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適切なトップコートでさらに覆われていてもよい。侵襲性器具用コーティングは、それらの用語が本明細書で使用される際に、薬学的に許容される担体、アジュバントまたは運搬体の定義に含まれる。
【００６８】
別の実施形態によれば、本開示は、移植可能な医療器具をコーティングする方法を提供し、前記器具を上述のコーティング組成物と接触させる工程を含む。器具のコーティングが哺乳動物への移植の前に発生することは、当業者には明らかであろう。
【００６９】
別の実施形態によれば、本開示は、移植可能な薬物放出器具を含浸する方法を提供し、前記薬物放出器具を本開示の化合物または組成物と接触させる工程を含む。移植可能な薬物放出器具には、生分解性ポリマーカプセルまたは丸薬、非分解性、拡散性ポリマーカプセルおよび生分解性ポリマーウエハーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
別の実施形態によれば、本開示は、化合物または本開示の化合物を含む組成物でコーティングされた移植可能な医療器具を提供し、前記化合物は治療効果を有する。
【００７１】
別の実施形態によれば、本開示は、化合物または本開示の化合物を含む組成物を含浸させた、またはそれらを含む移植可能な薬物放出器具を提供し、前記化合物は前記器具から放出され、治療効果を有する。器官または組織が、被験体からの取り出しによりアクセス可能である場合、そのような器官または組織を、本開示の組成物を含む培地に浸してもよく、本開示の組成物を器官に塗布してもよく、または本開示の組成物を、任意の他の便利な方法で塗布してもよい。
【００７２】
一実施形態では、本開示は、式Iの化合物、または本明細書に開示されるより特定の化合物を含み、喘息、アテローム性動脈硬化症、がん、心筋症、糖尿病、脂質異常症、HIV神経変性、高血圧症、炎症、肝疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満、もしくは子癇前症を治療または予防する組成物を提供する。別の実施形態では、本開示は、式Iの化合物、または本明細書に開示されるより特定の化合物を含み、がん、細胞増殖、糖尿病、体液恒常性、心疾患（例えば、うっ血性心不全などの高血圧症および心不全）、 HIV感染症、免疫機能、肥満、幹細胞輸送、転移性がん、または血管腫、静脈不全、うっ血または血栓症などの静脈関連障害を治療または予防する組成物を提供する。
【００７３】
別の実施形態では、本開示の組成物は、第2治療薬をさらに含む。一実施形態では、第2治療薬は、1つ以上の付加的な本開示の化合物である。別の実施形態では、第2治療薬は、式IのAPJ受容体化合物と同じ作用機序を有する化合物と共に投与した場合に、有利な特性を有するまたは示すことが知られている任意の化合物または治療薬から選択されてもよい。
【００７４】
特定の実施形態では、第2治療薬は、喘息、アテローム性動脈硬化症、がん、心筋症、糖尿病、脂質異常症、HIV神経変性、高血圧症、炎症、肝疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満、もしくは子癇前症から選択される疾患もしくは状態の治療または予防に有用な薬剤である。別の実施形態では、第2治療薬は、がん、細胞増殖、糖尿病、体液恒常性、心疾患（例えば、うっ血性心不全などの高血圧症および心不全）、 HIV感染症、免疫機能、肥満、幹細胞輸送、または転移性がんから選択される疾患もしくは状態の治療または予防に有用な薬剤である。
【００７５】
例えば、疾患または状態がうっ血性心不全である場合、第2治療薬をACE阻害薬、β遮断薬、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、ループ利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、およびアンジオテンシン受容体遮断薬から選択することができる。
【００７６】
治療される疾患または状態が高血圧症である場合、第2治療薬をα遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ナトリウム利尿薬、塩排泄利尿薬、中枢作用性抗高血圧薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、デュアルACEおよび中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、またはエンドセリン受容体アンタゴニストから選択することができる。
【００７７】
α遮断薬には、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。
【００７８】
併用療法用のβ遮断薬は、アセブトロール、アセツトロール（acetutolol）、アテノロール、ビソプロール（bisoprol）、ブプラノロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、メピンドロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、タリプロロール（taliprolol）、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００７９】
カルシウムチャネル遮断薬には、ジヒドロピリジン（DHP）および非DHPが挙げられる。好ましいDHPは、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン（nigulpidine）、ニルジピン、ニモジフィン（nimodiphine）、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン（nivaldipine）、リオシジン（ryosidine）、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される。非DHPは、アニパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、チアパミル、およびベランピミル（verampimil）およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００８０】
利尿薬は、例えば、アミロライド、クロロタリドン（chlorothalidon）、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、およびメチルクロロチアジドから選択されるチアジド誘導体である。
【００８１】
中枢性抗高血圧薬には、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシンおよびメチルドーパが挙げられる。
【００８２】
ACE阻害剤には、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリラト（benazaprilat）、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシピリル（moexipiril）、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリルが挙げられる。好ましいACE阻害剤は、ベナゼプリル、エナルプリル（enalpril）、リシノプリル、およびラミプリルである。
【００８３】
デュアルACE/NEP阻害剤は、例えば、オマパトリラート、ファシドトリル、およびファシドトリラト（fasidotrilat）である。
【００８４】
好ましいARBには、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンが挙げられる。
【００８５】
好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤は、アナストロゾール、ファドロゾール、およびエキセメスタンである。
【００８６】
好ましいアルドステロン受容体アンタゴニストは、スピロノラクトンおよびエプレレノンである。
【００８７】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびテゾセンタンならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８８】
一実施形態では、本開示は、本開示の化合物の別個の剤形および1つ以上のいずれかの上記の第2治療薬を提供し、化合物および第2治療薬は互いに随伴する。本明細書で使用される「互いに随伴する」という用語は、別個の剤形が一緒に包装されているか、または他の方法で互いにつながれていることを意味し、別個の剤形が販売され、一緒に投与される（互いに24時間未満で、連続的にまたは同時に）ことが意図されていることは容易に明らかである。
【００８９】
本開示の医薬組成物において、本開示の化合物は有効量で存在する。本明細書で使用するように、用語「有効量」は、適切な投与計画で投与した場合に、標的疾患を治療（治療的にまたは予防的に）するのに十分な量を意味する。例えば、有効量は、治療される疾患の重症度、罹患期間もしくは進行を軽減もしくは改善するのに、治療される疾患の進行を防止するのに、治療される疾患の退行を引き起こすのに、または別の療法の予防もしくは治療効果を増強もしくは改善するのに十分である。好ましくは、化合物は、0.1〜50重量%、より好ましくは1〜30重量%、最も好ましくは5〜20重量%の量で組成物中に存在する。
【００９０】
動物およびヒトに対する用量の相互関係は（体表面の平方メートル当たりのミリグラムに基づく）、非特許文献１７に記載されている。体表面積は、被験体の身長および体重から近似的に決定することができる。例えば、非特許文献１８を参照。
【００９１】
第2治療薬を含む医薬組成物では、第2治療薬の有効量は、その薬剤のみを使用する単剤治療計画において通常利用される用量の約20%〜100%である。好ましくは、有効量は、通常の単剤治療の用量の約70%〜100%である。これら第2治療薬の通常の単剤治療の用量は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、非特許文献１９；非特許文献２０を参照；参照文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９２】
本開示の方法で使用される化合物は、単位剤形で製剤化することができる。用語「単位剤形」は、治療を受ける被験体に対する単位用量として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定量を含み、任意に適当な医薬担体に随伴する。単位剤形は、単一の毎日の治療用量または複数の毎日の治療用量のいずれかであり得る（例えば、1日約1〜4回以上）。複数の毎日の治療用量が使用される場合、単位剤形は、各用量について同一または異なっていてもよい。
（治療方法）
【００９３】
本開示は、APJ受容体の調節が有効である疾患、障害または病理学的状態を治療する方法も含み、本開示のAPJ受容体化合物の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。APJ受容体の調節（阻害または活性化）が有効である疾患および状態には、喘息、アテローム性動脈硬化症、がん、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、炎症、肝疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満症、子癇前症、または腎疾患が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、高血圧症は肺動脈高血圧症であってもよい。肝疾患は、アルコール性肝疾患、毒物誘発性肝疾患またはウイルス誘発性肝疾患であってもよく、腎機能障害は、多発性嚢胞腎疾患であってもよい。アペリン受容体系は、静脈関連障害に関与する。例えば、非特許文献２１を参照。アペリン受容体系は、心不全にも関与している。例えば、非特許文献２２を参照。非特許文献２１および非特許文献２２の両方の内容は、その全体が参照により本開示に組み込まれる。
【００９４】
非限定的な一実施形態では、本開示は、被験体における疾患関連アペリン受容体（APJ）を治療する方法を提供し、被験体に実施形態１の化合物を投与することを含む。アペリン受容体（APJ）関連障害は、喘息、アテローム性動脈硬化症、がん、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、炎症、肝疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、肥満、または子癇前症であり得る。本開示は、被験体を、α遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または利尿薬で治療することをさらに含む方法を提供する。
【００９５】
さらに、本開示は、被験体に実施形態１の化合物を投与することを含む、被験体におけるHIVの神経変性を予防する方法を提供する。
【００９６】
一実施形態では、本開示の化合物の有効量は、治療ごとに約0.005mg〜約5000mgの範囲であり得る。より具体的な実施形態では、範囲は、約0.05mg〜約1000mg、または約0.5mg〜約500mg、または約5mg〜約50mgである。治療薬は1日あたり1回以上投与することができる（例えば、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回など）。複数回の治療を採用する場合、その量は同一または異なっていてもよい。治療薬は、毎日、隔日、2日ごと、3日ごと、4日ごと、5日ごとなどに投与することができることが理解される。例えば、隔日投与で、治療薬投与を月曜日に開始し、その後1回目の治療薬を水曜日に投与し、その後2回目の治療薬を金曜日に投与し、その後に続くことができる。治療薬は通常、1日1〜2回投与される。有効用量は、当業者により認識されるように、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、被験体の性別、年齢および一般的な健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用などの他の療法との併用の可能性ならびに治療する医師の判断に応じて変化するであろう。
【００９７】
あるいは、本開示の化合物の有効量は、約0.01mg/kg/日〜約1000mg/kg/日、約0.1mg/kg/日〜約100mg/kg/日、約0.5mg/kg/日〜約50mg/kg/日、または約1mg/kg/日〜10mg/kg/日である。
【００９８】
別の実施形態では、上記の治療方法のいずれかは、前記被験体に1つ以上の第2治療薬を同時投与するさらなる工程を含む。第2治療薬は、APJ受容体を調節する化合物との同時投与に有用であると知られている任意の第2治療薬から選択することができる。第2治療薬の選択は、治療される特定の疾患または状態にも左右される。本開示の方法で使用され得る第2治療薬の例は、本開示の化合物および第2治療薬を含む組み合わせ組成物における使用で上述したものとする。
【００９９】
本明細書で使用される用語「同時投与」は、第2治療薬が、本開示の化合物と一緒に単一剤形の一部として（上記のように、本開示の化合物および第2治療薬を含む本開示の組成物など）、または別個の、複数の剤形として投与され得ることを意味する。あるいは、追加の薬剤は、本開示の化合物の投与の前に、連続的に、または後に投与されてもよい。このような併用療法治療薬において、本開示の化合物および第2治療薬（単数または複数）の両方は、従来の方法により投与される。開示の化合物および第2治療薬の両方を含む本開示の組成物の被験体への投与は、その同一治療薬、本開示の任意の他の第2治療薬または任意の化合物を、前記被験体に、治療の過程での他の時点で別々に投与することを排除するものではない。
【０１００】
第2治療薬が被験体に投与される本開示の一実施形態では、本開示の化合物の有効量は、第2治療薬が投与されない場合におけるその有効量よりも少ない。別の実施形態では、第2治療薬の有効量は、本開示の化合物が投与されない場合におけるその有効量よりも少ない。このようにして、いずれかの薬剤の高用量に関連する望ましくない副作用を最小限にすることができる。その他の潜在的な利点は（投与計画の改善および／または薬物費用の減少を含むがこれらに限定されない）、当業者には明らかであろう。
（キット）
【０１０１】
本開示は、標的疾患、障害または状態を治療するために使用されるキットも提供する。これらのキットは、（a）式Iの化合物、またはその塩を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が容器中にある；および（b）標的疾患、障害または状態を治療するための医薬組成物の使用方法を説明する使用説明書を含む。
【０１０２】
容器は、前記医薬組成物を保持できる任意の容器、またはその他の密封されたもしくは密閉可能な器具であってもよい。例としては、ボトル、アンプル、各区分もしくはチャンバーが前記組成物の単回投与を含む分割もしくは複数チャンバーホルダーボトル、各区分が前記組成物の単回投与を含む分割ホイルパケット、または前記組成物の単回投与量を投与するディスペンサーが挙げられる。容器は、当該技術分野で知られているように、薬学的に許容可能な材料で作られている任意の従来の形状または形態、例えば紙または段ボール箱、ガラスまたはプラスチックボトルもしくはジャー、再密封可能な袋（例えば、異なる容器に入れるための錠剤の「詰め替え」を保持する）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々用量でのブリスター包装であることができる。採用される容器は、まさに使用する剤形次第であり、例えば、従来の段ボール箱は一般に液体懸濁液を保持するのに使用されない。複数の容器を一緒に使用して単一パッケージとし、単一剤形を販売することが可能である。例えば、錠剤をボトルに入れ、次にボトルを箱に収容してもよい。一実施形態では、容器はブリスターパックである。
【０１０３】
本発明のキットは、医薬組成物の単位用量を投与するためのまたは測定するための器具を含み得る。そのような器具には、前記組成物が吸入可能な組成物である場合には吸入器；組成物が注射可能な組成物である場合には注射器および針；前記組成物が経口液体組成物である場合には、容量目盛りの有無にかかわらずシリンジ、スプーン、ポンプ、もしくは容器；またはキットに存在する組成物の投薬製剤に適切な任意の他の測定または送達器具を挙げることができる。
【０１０４】
特定の実施形態では、本開示のキットは、容器の別の容器内に、本開示の化合物との同時投与に使用するための上記のものの1つなどの、第2治療薬を含む医薬組成物を含んでいてもよい。
【０１０５】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。冠詞「a」および「an」は、1つ以上（すなわち、少なくとも1つ）の冠詞の文法上の目的語（単数または複数）を意味するために本明細書中で使用される。一例として、「要素」は1つ以上の要素を意味する。
【０１０６】
明細書を通して、単語「含む（comprising、またはcomprisesもしくはcomprisingなどの変形）」、は、言及された要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群の包含を意味するが、任意の他の要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群の除外を意味しないことが理解されるであろう。本開示は、適切に、特許請求の範囲に記載の工程、要素、および／または試薬を「含む（comprise）」、「からなる（consist of）」、もしくは「から本質的になる（consist essentially of）」。
【０１０７】
特許請求の範囲は、任意の要素を除外するように起草されてもよいことがさらに留意される。そのため、この声明は、「単に（solely）」、「のみ（only）」などの排他的用語の使用の先行詞として、請求項の要素の列挙、または「否定的」制限の使用に関連して機能することを意図している。
【０１０８】
値の範囲が提供される場合、文脈が明確に別途指示しない限り下限の単位の10分の1まで、その範囲の上限と下限との間の各介在値も、具体的に開示されていると理解される。記載範囲の任意の記載値または介在値とその記載範囲の任意の他の記載値または介在値との間のより小さな各範囲は、本開示に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限値は、独立して範囲に含まれるか、または除外されてもよく、いずれかもしくは両方の境界値がより小さな範囲に含まれているか、またはどちらも含まれていない各範囲も、記載範囲の任意の具体的に除外される境界値次第で、本開示に包含される。記載範囲が境界値の一方または両方を含む場合、これらの含まれる境界値のいずれかまたは両方を除く範囲も本開示に含まれる。
【０１０９】
以下の実施例はさらに本開示を例示し、本開示の範囲を限定することを意図しない。特に、本開示は記載の特定の実施形態に限定されるものではなく、そのため当然変化し得ることが理解されるべきである。本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定的であることを意図するものではないことも理解されるべきである。
【実施例】
【０１１０】
（方法および代表的な化合物の調製）
【化６】
0006767878.tif 000032
157：(S)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-N-(5-メチル-1-オキソ-1-(プロピルアミノ)ヘキサン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（図１／スキーム1も参照）。
実験の詳細：
【０１１１】
【化７】
0006767878.tif 000033
工程1：4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2,4-ジオキソブタン酸エチルの調製：ナトリウムエトキシドの溶液（EtOH中21%）（5.4mL、14.37ミリモル）に、シュウ酸ジエチル（1.85mL、13.690ミリモル）および2,6-ジメトキシアセトフェノン（2.45g、13.690ミリモル）の無水エタノール混合液（15mL）を滴下した。得られた混合液を室温で30分間攪拌すると、黄色の懸濁液が形成された。反応混合液を4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した。エタノールを真空蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル（30mL）でトリチュレートして濾過し、エチル4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2,4-ジオキソブタン酸のナトリウム塩を黄色固体（4.0g、97%）として得た。
MS m/z: C14H16O6の計算値：280.09 [M]+, 実測値：279.3 [M-H]+.
【０１１２】
【化８】
0006767878.tif 000034
工程2：イソブチルヒドラジントリフルオロ酢酸の調製：tert-ブチル-2-イソブチルヒドラジンカルボン酸の調製：メタノール中（20mL）のイソブチルアルデヒド（1.0g、13.867ミリモル）およびtert-ブチルカルバゼート（1.8g、13.867ミリモル）を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を真空乾燥させ、(E)-tert-ブチル2-(2-メチルプロピリデン)ヒドラジンカルボキシレートの白色固体を定量的収率で得た。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.2g、20.134ミリモル）を、75%酢酸水溶液中（25mL）の(E)-tert-ブチル-2-(2-メチルプロピリデン)ヒドラジンカルボキシレート（2.5g、13.423ミリモル）の混合液に室温で少しずつ加えた。得られた溶液を3時間室温で撹拌した。反応混合液を1N NaOHで中和し、CH2Cl2（3×25mL）で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を油状物（2.4g、95%）として得た。
1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.46 (s, 9 H), 1.64 - 1.82 (m, 1 H), 2.43 (br. s., 1 H), 2.67 (d, J=6.78 Hz, 2 H). MS m/z: C9H20N2O2の計算値：188.15 [M]+, 実測値：189.3 [M+H]+
【０１１３】
イソブチルヒドラジントリフルオロ酢酸の調製：トリフルオロ（12mL）をtert-ブチル-2-イソブチルヒドラジンカルボン酸（2.4g、12.747ミリモル）のCH2Cl2溶液（12mL）に滴下した。反応混合液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色油状物として定量的収率で得た。
1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 1.04 (dd, J=9.04, 6.78 Hz, 6 H), 2.04 - 2.25 (m, 1 H), 3.02 (dd, J=6.97, 3.96 Hz, 2 H). MS m/z: C4H12N2の計算値：88.10 [M]+, 実測値：89.4 [M+H]+.
【０１１４】
【化９】
0006767878.tif 000035
工程3：5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルの調製：4-(2,6-ジメトキシフェニル)-2,4-ジオキソブタン酸エチルのナトリウム塩（1.2g、3.965ミリモル）およびイソブチルヒドラジントリフルオロ酢酸（0.962g、4.758ミリモル）を氷酢酸（25mL）および濃HCl（0.6mL）と混合した。反応混合液を3.5時間加熱還流した。冷却後、反応混合液を水（25mL）に注いだ。水層をCH2Cl2（3×30mL）で抽出し、合わせたCH2Cl2層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をその後飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、続いて濾過した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン）により精製し、表題化合物を油状物（0.535g、40%）として得た。
1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.72 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 2.10-2.24 (m, 1 H), 3.72 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 4.41 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 6.62 (d, J=8.67 Hz, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.38 (t, J=8.48 Hz, 1 H). MS m/z: C18H24N2O4の計算値：332.17 [M]+, 実測値：333.4 [M+H]+.
【０１１５】
【化１０】
0006767878.tif 000036
工程4：5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の調製：水1mL中の水酸化リチウム一水和物（189mg、4.513ミリモル）を、5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（500mg、1.504ミリモル）のMeOH（11mL）およびTHF（2mL）溶液に添加した。混合液を室温で18時間撹拌した。反応混合液を濃縮して約半分の容積にし、次いでエーテル（2×15mL）で抽出した。水層を1N HClで酸性化し、CH2Cl2（3×25mL）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空蒸発させ、表題化合物を白色固体（440mg、96%）として得た。
1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.74 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 2.10-2.24 (m, 1 H), 3.72 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 3.75 (s, 6 H), 6.63 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.40 (t, J=8.48 Hz, 1 H). MS m/z: C16H20N2O4の計算値：304.14 [M]+, 実測値：303.3 [M-H]+.
【０１１６】
【化１１】
0006767878.tif 000037
工程5：(S)-tert-ブチル3-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサノエートの調製：5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（50mg、0.164ミリモル）をTHF（1.5mL）に溶解させた。溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）（72mg、0.164 mmol）およびトリエチルアミン（0.050mL、0.493ミリモル）を添加した。得られた混合液を室温で15分間撹拌した。THF 0.3mL中の(S)-tert-ブチル-3-アミノ-5-メチルヘキサノエート（36mg、0.180ミリモル）を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。THFを真空蒸発させ、残留物に水を加え、水層をCH2Cl2（3×15mL）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン）により精製し、表題化合物を油状物（61mg、76%）として得た。
1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.74 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 0.73 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 0.97 (d, J=7.91 Hz, 6 H), 1.35 - 1.44 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.56 - 1.80 (m, 2 H), 2.07-2.19 (m, 1 H), 2.54 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 3.63 (d, J=6.15 Hz, 2 H), 3.72(s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.45 - 4.57 (m, 1 H), 6.61 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 7.19 (d, J=9.42 Hz, 1 H),7.37 (t, J=8.29 Hz, 1 H). MS m/z: C27H41N3O5の計算値：487.30 [M]+, 実測値：488.7 [M+H]+.
【０１１７】
【化１２】
0006767878.tif 000038
工程6：(S)-3-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサン酸の調製：トリフルオロ酢酸（0.4mL）を(S)-tert-ブチル3-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサノエート（40mg、0.820ミリモル）のCH2Cl2溶液（1mL）に滴下した。反応混合液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残留物にエーテル／ヘキサン（1：2）を添加してトリチュレートし、濾過し、表題化合物を白色固体（36mg、86%）として得た。
1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.74 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 0.97 (d, J=6.22 Hz, 6 H), 1.42 - 1.57 (m, 1 H), 1.64 - 1.84 (m, 2 H), 2.02-2.18 (m, 1 H), 2.71 (d, J=5.27 Hz, 2 H), 3.65 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 4.41-4.53 (m, 1 H), 6.62 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 2 H). MS m/z: C23H33N3O5の計算値：431.24 [M]+, 実測値：430.5 [M-H]+.
【０１１８】
【化１３】
0006767878.tif 000039
工程7：(S)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-N-(5-メチル-1-オキソ-1-(プロピルアミノ)ヘキサン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの調製。(S)-3-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサン酸（30mg、0.069ミリモル）をTHF（1.5mL）に溶解した。溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）（31mg、0.069 mmol）およびトリエチルアミン（0.029mL、0.208ミリモル）を添加した。得られた混合液を室温で15分間撹拌した。THF 0.2mL中の1-プロピルアミン（4.5mg、0.0759ミリモル）を滴下し、室温で2時間撹拌した。THFを真空蒸発させ、残留物に水を加え、水層をCH2Cl2（3×15mL）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、続いて濾過した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン）により精製し、表題化合物を白色固体（25mg、76%）として得た。
収率76%；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.73 (dd, J=6.78, 1.88 Hz, 6 H), 0.87 (t, J=7.35 Hz, 3 H), 0.95 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.40 - 1.56 (m, 3 H), 1.61 - 1.82 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 2.54 (d, J=6.03 Hz, 2 H), 3.14 - 3.26 (m, 2 H), 3.63 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 4.34 - 4.46 (m, 1 H), 6.48-6.57 (m, 1 H), 6.62 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 7.08 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=8.48 Hz, 1 H). MS m/z: C26H40N4O4の計算値：472.62 [M]+, 実測値：473.9 [M+H]+.
（選択された化合物の特性評価）
【０１１９】
【化１４】
0006767878.tif 000040
71：(S)-2-シクロヘキシル-2-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)酢酸：収率94%；1HNMR (MeOH-d4 , 300 MHz) δ 1.11 - 1.41 (m, 5 H), 1.60-1.86 (m, 5 H), 1.89-2.04 (m, 1 H), 3.60 (br. s., 6 H), 4.57 (d, J=6.03 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 7.02-7.10 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 4 H). MS m/z: C26H28FN3O5の計算値：481.20 [M]+, 実測値：482.5 [M+H]+.
【０１２０】
【化１５】
0006767878.tif 000041
56：(S)-3-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサン酸：収率81%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.96 (t, J=6.78 Hz, 6 H), 1.40 - 1.51 (m, 1 H), 1.62 - 1.82 (m, 2 H), 2.70 (d, J=5.27 Hz, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.59 (m, 3 H), 4.47-4.60 (m, 1 H), 6.50 (d, J=8.67 Hz, 2 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.22 - 7.35 (m, 5 H). MS m/z: C25H28FN3O5の計算値：469.20 [M]+, 実測値：470.6 [M+H]+.
【０１２１】
【化１６】
0006767878.tif 000042
62：(S)-メチル6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ヘキサン酸：収率57%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 1.42 (s, 9 H), 1.44 - 1.58 (m, 4 H), 1.70 - 1.87 (m, 1 H), 1.90 - 2.04 (m, 1 H), 3.03 - 3.19 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.57 (br. s., 1 H), 4.81-4.88 (m, 1 H), 6.51 (t, J=7.54 Hz, 2 H), 6.93 - 7.01 (m, 2 H), 7.23 - 7.33 (m, 4 H), 7.41 (d, J=8.29 Hz, 1 H). MS m/z: C30H37FN4O7の計算値：584.26 [M]+, 実測値：585.8 [M+H]+.
【０１２２】
【化１７】
0006767878.tif 000043
77：(S)-2-(3-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサンアミド)酢酸：収率64%；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.93 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.13 - 1.35 (m, 1 H), 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.62-1.81 (m, 1 H), 2.49 (dd, J=13.94, 7.54 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J=14.32, 6.03 Hz, 1 H), 3.58 (s, 6 H), 4.01 - 4.19 (m, 2 H), 4.51 (br. s., 1 H), 6.50 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.97 (t, J=9.0 Hz, 2 H), 7.18 - 7.40 (m, 5 H). MS m/z: C27H31FN4O6の計算値：526.22 [M]+, 実測値：525.6 [M-H]+.
【０１２３】
【化１８】
0006767878.tif 000044
79：(S)-3-(1-シクロヘキシル-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサン酸：収率92%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ  0.97 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.11 - 1.32 (m, 4 H), 1.43 - 1.57 (m, 1 H), 1.60 - 1.98 (m, 8 H), 2.65 - 2.79 (m, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 3.74 (s, 6 H), 4.36 - 4.51 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.66 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 7.22 (br. s, 1 H), 7.38 (t, J=8.29 Hz, 1 H). MS m/z: C25H35N3O5の計算値：457.26 [M]+, 実測値：456.3 [M-H]+.
【０１２４】
【化１９】
0006767878.tif 000045
80：(S)-3-(5-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサン酸：収率77%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.97 (dd, J=8.10, 6.59 Hz, 6 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 1.63 - 1.82 (m, 2 H), 2.72 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 6.96 - 7.05 (m, 3 H), 7.24 - 7.37 (m, 6 H). MS m/z: C23H22Cl2FN3O3の計算値：477.10 [M]+, 実測値：476.5 [M-H]+.
【０１２５】
【化２０】
0006767878.tif 000046
81：(S)-2-(3-(1-シクロヘキシル-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサンアミド)酢酸：収率80%；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.95 (t, J=6.40 Hz, 6 H), 1.09 - 1.35 (m, 3 H), 1.49 - 1.76 (m, 5 H), 1.77-1.95 (m, 5 H), 2.48 (dd, J=14.13, 7.35 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J=13.75, 6.22 Hz, 1 H), 3.61-3.70 (m, 1 H), 3.75 (s, 6 H), 3.99 - 4.19 (m, 2 H), 4.38-4.52 (m, 1 H), 6.63 (d, J=3.01 Hz, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 7.13 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.29 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=4.52 Hz, 1 H). MS m/z: C27H38N4O6の計算値：514.28 [M]+, 実測値：513.5 [M-H]+.
【０１２６】
【化２１】
0006767878.tif 000047
82：(3S)-3-(5-(2-(ベンジルオキシ)-6-メトキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサン酸：収率85%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.97 (t, J=6.40 Hz, 6 H), 1.39 - 1.55 (m, 1 H), 1.61 - 1.82 (m, 2 H), 2.71 (d, J=2.64 Hz, 2 H), 3.61 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 4.46-4.62 (m, 1 H), 4.86 (dd, J=12.62, 8.10 Hz, 1 H), 4.98 (dd, J=12.62, 6.22 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.92 (t, J=9.0, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.07 (br. s., 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 2 H), 7.15 - 7.34 (m, 7 H). MS m/z: C31H32 FN3O5の計算値：545.23 [M]+, 実測値：544.7 [M-H]+.
【０１２７】
【化２２】
0006767878.tif 000048
93：(S)-2-シクロヘキシル-2-(1-シクロヘキシル-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)酢酸：87%収率；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 1.08 - 1.39 (m, 8 H), 1.59 - 1.73 (m, 2 H), 1.74-1.98 (m, 10 H), 2.01-2.16 (m, 1 H), 3.62-3.70 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.50 - 4.59 (m, 1 H), 6.63 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 7.38 (t, J=8.48 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.91 Hz, 1 H). MS m/z: C26H35N3O5の計算値：469.26 [M]+, 実測値：468.5 [M-H]+. 
【０１２８】
【化２３】
0006767878.tif 000049
94：(S)-3-(1-ベンジル-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサン酸：収率93%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.96 (dd, J=6.40, 3.01 Hz, 6 H), 1.39 - 1.58 (m, 1 H), 1.62 - 1.80 (m, 2 H), 2.63 - 2.76 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 4.39-4.51 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 6.53 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 7.33 (t, J=8.48 Hz, 2 H). MS m/z: C26H31N3O5の計算値：465.23 [M]+, 実測値：464.6 [M-H]+. 
【０１２９】
【化２４】
0006767878.tif 000050
95：(S)-3-(1-(シクロヘキシルメチル)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサン酸：収率82%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.64-0.80 (m, 2 H), 0.97 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.02 - 1.18 (m, 3 H), 1.42 - 1.64 (m, 7 H), 1.65 - 1.83 (m, 3 H), 2.65 - 2.78 (m, 2 H), 3.68 (d, J=7.16 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.39-4.53 (m, 1 H), 6.61-6.65 (m, 1 H), 6.62 (t, J=8.48 Hz, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1 H). MS m/z: C26H37N3O5の計算値：471.27 [M]+, 実測値：470.6[M-H]+.
【０１３０】
【化２５】
0006767878.tif 000051
96：(S)-3-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-(ナフタレン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサン酸：収率93%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.96 (d, J=4.90 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=4.90 Hz, 3 H), 1.37 - 1.50 (m, 1 H), 1.62 - 1.80 (m, 2 H), 2.62 - 2.75 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 4.39-4.53 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 6.50 (d, , J=6.10 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.15 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 4 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.63 - 7.75 (m, 3 H). MS m/z: C30H33N3O5の計算値：515.24 [M]+, 実測値：514.6 [M-H]+. 
【０１３１】
【化２６】
0006767878.tif 000052
103：(S)-メチル2-(3-(1-シクロヘキシル-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサンアミド)アセテート：収率90%；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.95 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.09 - 1.35 (m, 4 H), 1.34 - 1.54 (m, 1 H), 1.56 - 1.69 (m, 2 H), 1.71 - 1.98 (m, 7 H), 2.61 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.74 (s, 6 H), 4.04 (d, J=5.27 Hz, 2 H), 4.43-4.55 (m, 1 H), 6.59 - 6.69 (m, 3 H), 7.08 (t, J=5.27 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.48 Hz, 1 H). MS m/z: C28H40N4O6の計算値：528.64 [M]+, 実測値：529.8 [M+H]+.
【０１３２】
【化２７】
0006767878.tif 000053
125：(S)-3-(1-シクロオクチル-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサン酸：収率94%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.97 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.23 - 1.45 (m, 6 H), 1.48 - 1.63 (m, 4 H), 1.66 - 1.86 (m, 5 H), 2.03 - 2.19 (m, 2 H), 2.72 (t, J=5.46 Hz, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 3.94 - 4.05 (m, 1 H), 4.37 - 4.49 (m, 1 H), 6.63 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.38 (t, J=8.48 Hz, 1 H). MS m/z: C27H39N3O5の計算値：485.29[M]+, 実測値：484.5 [M-H]+.
【０１３３】
【化２８】
0006767878.tif 000054
126：(3S)-3-(5-(2-(ベンジルオキシ)-6-メトキシフェニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサン酸：収率98%；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.98 (dd, J=6.40, 1.51 Hz, 6 H), 1.10 -1.31 (m, 4 H), 1.45-1.58 (m, 2 H), 1.58 - 1.70 (m, 2 H), 1.71-1.95 (m, 8 H), 2.70 - 2.76 (m, 2 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H), 4.36-4.49 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.63 (dd, J=8.48, 2.45 Hz, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 7.16 - 7.35 (m, 7 H). MS m/z: C31H39N3O5の計算値：533.29 [M]+, 実測値：532.6 [M-H]+.
【０１３４】
【化２９】
0006767878.tif 000055
127：メチル2-((3S)-3-(5-(2-(ベンジルオキシ)-6-メトキシフェニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサンアミド)アセテート：収率34%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.97 (dd, J=6.22, 2.07 Hz, 6 H), 1.09 - 1.31 (m, 4 H), 1.42 - 1.57 (m, 3 H), 1.68 - 1.94 (m, 6 H), 2.62 (d, J=6.03 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.66-3.72 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.03 (t, J=5.27 Hz, 2 H), 4.42 - 4.55 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.63 (dd, J=8.29, 3.01 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 7.07 (d, J=6.03 Hz, 1 H), 7.13 - 7.23(m, 3 H), 7.25 - 7.39 (m, 4 H). MS m/z: C34H44N4O6の計算値：604.74 [M]+, 実測値：605.8 [M+H]+.
【０１３５】
【化３０】
0006767878.tif 000056
128：(S)-メチル-2-(3-(1-シクロオクチル-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサンアミド)アセテート：87%収率；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ  0.96 (d, J=6.78 Hz, 6 H),  1.22 - 1.46 (m, 6 H), 1.48 - 1.56 (m, 4 H), 1.65-1.84 (m, 5 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 2.58 - 2.64 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.93 - 4.02 (m, 1 H), 4.04 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 4.42 - 4.51 (m, 1 H), 6.60 - 6.67 (m, 3 H), 7.06 - 7.16 (m, 2 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H). MS m/z: C30H44N4O6の計算値：556.33 [M]+, 実測値：557.9 [M+H]+.
【０１３６】
【化３１】
0006767878.tif 000057
129：2-((3S)-3-(5-(2-(ベンジルオキシ)-6-メトキシフェニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサンアミド)酢酸：82%収率；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ  0.90 - 1.04 (m, 6 H), 1.09 - 1.38 (m, 4 H), 1.52 - 1.91 (m, 9 H), 2.50 (ddd, J=14.32, 6.97, 2.83 Hz, 1 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 3.74 (d, J=1.51 Hz, 4 H), 3.98 - 4.24 (m, 2 H), 4.46 (br. s., 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.41 - 6.71 (m, 3 H), 7.05 - 7.38 (m, 7 H), 7.47 (d, J=3.01 Hz, 1 H). MS m/z: C33H42N4O6の計算値：590.31 [M]+, 実測値：589.7 [M-H]+.
【０１３７】
【化３２】
0006767878.tif 000058
130：(S)-メチル2-(3-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサンアミド)アセテート：69%収率；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.74 (dd, J=6.78, 1.88 Hz, 6 H), 0.95 (dd, J=6.40, 1.51 Hz, 6 H), 1.37 - 1.51 (m, 1 H), 1.61 - 1.83 (m, 2 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.61 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 3.63 (d, J=7.16 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.04 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 4.42-4.54 (m, 1 H), 6.62 (d, J=8.67 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.99 (t, J=5.09 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.48 Hz, 1 H). MS m/z: C26H38N4O6の計算値：502.28 [M]+, 実測値：503.9 [M+H]+.
【０１３８】
【化３３】
0006767878.tif 000059
133：5-(2-(ベンジルオキシ)-6-メトキシフェニル)-N-((S)-1-(ブチルアミノ)-5-メチル-1-オキソヘキサン-3-イル)-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率66%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.85 (t, J=6.35 Hz, 3 H), 0.96 (dd, J=6.40, 1.88 Hz, 6 H), 1.08-1.33 (m, 5 H), 1.38 - 1.53 (m, 4 H), 1.63 - 1.96 (m, 5 H), 2.55 (d, J=6.10 Hz, 2 H), 3.17 - 3.29 (m, 2 H), 3.62 - 3.72 (m, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 4.34-4.49 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.55 - 6.66 (m, 3 H), 6.68 (s, 1 H), 7.08 (d, J=9.42 Hz, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.34 (m, 4 H). MS m/z: C35H48N4O4の計算値：588.37 [M]+, 実測値：589.5 [M+H]+.
【０１３９】
【化３４】
0006767878.tif 000060
134：5-(2-(ベンジルオキシ)-6-メトキシフェニル)-1-シクロヘキシル-N-((S)-5-メチル-1-((オキサゾール-2-イルメチル)アミノ)-1-オキソヘキサン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率72%；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.93 - 0.99 (m, 6 H), 1.12 - 1.23 (m, 3 H), 1.45-1.56 (m, 1 H), 1.62-1.72 (m, 2 H), 1.73-1.80 (m, 4 H), 1.81-1.92 (m, 4 H), 2.65-2.72 (m, 2 H), 3. 74 (s, 3 H), 4.43-4.53 (m, 1 H), 4.53 - 4.64 (m, 2 H), 5.06 (d, J=3.91 Hz, 2 H), 6.61 - 6.69 (m, 3 H), 6.93 (s, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 3 H), 7.25 - 7.36 (m, 5 H), 7.45 (s, 1 H). MS m/z: C35H43N5O5の計算値：613.33 [M]+, 実測値：614.7 [M+H]+.
【０１４０】
【化３５】
0006767878.tif 000061
136：5-(2-(ベンジルオキシ)-6-メトキシフェニル)-1-シクロヘキシル-N-((S)-1-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-5-メチル-1-オキソヘキサン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率46%；1H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 0.93 - 0.96 (m, 3 H), 0.97 (dd, J=7.32, 2.44 Hz, 3 H), 1.12 - 1.30 (m, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 2 H), 1.61 - 1.71 (m, 1 H), 1.72 - 1.82 (m, 3 H), 1.83 - 1.97 (m, 4 H), 2.58 - 2.63 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.97 (d, J=8.10, 3 H), 3.66-3.71 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.05 - 4.12 (m, 2 H), 4.50 - 4.58 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.61 (d, J=5.10, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.82 (br. s., 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 4 H), 7.38 - 7.45 (m, 1 H). MS m/z: C35H47N5O5の計算値：617.36 [M]+, 実測値：616.7 [M-H]+.
【０１４１】
【化３６】
0006767878.tif 000062
138：エチル3-((3S)-3-(5-(2-(ベンジルオキシ)-6-メトキシフェニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサンアミド)プロパノエート：収率65%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.95 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.10 - 1.33 (m, 4 H), 1.08-1.18 (m, 2 H), 1.24 (t, J=7.16 Hz, 3 H), 1.39-1.53 (m, 1 H), 1.62 - 1.81 (m, 4 H), 1.82-1.97 (m, 2 H), 2.46 - 2.58 (m, 3 H), 3.44 - 3.61 (m, 3 H), 3.63-3.75 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.05 - 4.16 (m, 2 H), 4.34-4.49 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.63 (dd, J=8.48, 1.32 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.76 (d, J=6.03 Hz, 1 H), 7.10 - 7.24 (m, 3 H), 7.24 - 7.42 (m, 5 H). MS m/z: C36H48N4O6の計算値：632.36 [M]+, 実測値：631.6 [M-H]+.
【０１４２】
【化３７】
0006767878.tif 000063
140：(S)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-N-(5-メチル1-((オキサゾール-2-イルメチル)アミノ)-1-オキソヘキサン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率36%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.73 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 0.95 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.40-1.53 (m, 1 H), 1.61 - 1.84 (m, 2 H), 2.02 - 2.18 (m, 1 H), 2.64 (d, J=6.03 Hz, 2 H), 3.62 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 4.41-4.50 (m, 1 H), 4.55 - 4.63 (m, 2 H), 6.63 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.14 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 7.38 (t, J=8.48 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H). MS m/z: C27H37N5O5の計算値：511.28 [M]+, 実測値：512.3 [M+H]+.
【０１４３】
【化３８】
0006767878.tif 000064
141：(S)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-N-(5-メチル-1-(メチルアミノ)-1-オキソヘキサン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率61%1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.74 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 0.94 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.37-1.51 (m, 1 H), 1.60 - 1.82 (m, 2 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.54 (d, J=6.03 Hz, 2 H), 2.80 (d, J=4.90 Hz, 3 H), 3.63 (d, J=7.16 Hz, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 4.34 - 4.49 (m, 1 H), 6.62 (d, J=8.67 Hz, 2 H), 6.68 (s, 2 H), 7.07 (d, J=9.42 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.29 Hz, 1 H). MS m/z: C24H36N4O4の計算値：444.27 [M]+, 実測値：445.5 [M+H]+.
【０１４４】
【化３９】
0006767878.tif 000065
142：(S)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-N-(1-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5-メチル-1-オキソヘキサン-3-イル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率61%；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.75 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 0.74 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 0.96 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.38-1.50 (m, 1 H), 1.60 - 1.83 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 2.45 - 2.68 (m, 3 H), 3.21-3.31 (m, 1 H), 3.47 - 3.62 (m, 2 H), 3.64 (dd, J=7.16, 1.51 Hz, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 4.43-4.57 (m, 1 H), 6.62 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.88 - 7.11 (m, 2 H), 7.38 (t, J=8.29 Hz, 1 H). MS m/z: C25H38N4O5の計算値：474.38 [M]+, 実測値：475.7 [M+H]+.
【０１４５】
【化４０】
0006767878.tif 000066
143：(S)-N-(1-(ブチルアミノ)-5-メチル-1-オキソヘキサン-3-イル)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率71%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.74 (dd, J=6.78, 2.26 Hz, 6 H), 0.87 (t, J=7.16 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.22 - 1.36 (m, 2 H), 1.41 - 1.53 (m, 3 H), 1.60 - 1.81 (m, 2 H), 2.07-2.19 (m, 1 H), 2.54 (d, J=6.03 Hz, 2 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 3.63 (d, J=7.16 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.34 - 4.46 (m, 1 H), 6.51 (br. s., 1 H), 6.62 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 7.06 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=8.48 Hz, 1 H). MS m/z: C27H42N4O4の計算値：486.65 [M]+, 実測値：487.6 [M+H]+.
【０１４６】
【化４１】
0006767878.tif 000067
150：(S)-3-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサン酸：収率67%；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.72 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 0.97 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.62 - 1.84 (m, 2 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 2.64 - 2.79 (m, 2 H), 3.61 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 3.75 (s, 6 H), 4.33-4.49 (m, 1 H), 6.63 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=8.48 Hz, 1 H). MS m/z: C24H35N3O5の計算値：445.26 [M]+, 実測値：444.7 [M-H]+.
【０１４７】
【化４２】
0006767878.tif 000068
151：(S)-N-(1-(ブチルアミノ)-5-メチル-1-オキソヘキサン-3-イル)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率80%；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.72 (dd, J=6.78, 3.39 Hz, 6 H), 0.86 (t, J=7.16 Hz, 3 H), 0.95 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.24-1.36 (m, 3 H), 1.40 - 1.52 (m, 2 H), 1.60 - 1.69 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 1 H), 1.98 - 2.12 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 2.54 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 3.15 - 3.33 (m, 2 H), 3.59 (d, J=7.16 Hz, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 6.62 - 6.74 (m, 3 H), 7.04 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=8.29 Hz, 1 H). MS m/z: C28H44N4O4の計算値：500.34 [M]+, 実測値：501.8 [M+H]+.
【０１４８】
【化４３】
0006767878.tif 000069
154：(S)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-N-(1-(ヘキシルアミノ)-5-メチル-1-オキソヘキサン-3-イル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率64%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.74 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 0.85 (t, J=7.35 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.21 - 1.34 (m, 6 H), 1.40 - 1.54 (m, 3 H), 1.61 - 1.82 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 2.53 (d, J=6.03 Hz, 2 H), 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 3.63 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 4.35 - 4.45 (m, 1 H), 6.54 (br. s., 1 H), 6.62 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 7.09 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.29 Hz, 1 H). MS m/z: C29H46N4O4の計算値：514.35 [M]+, 実測値：515.6 [M+H]+.
【０１４９】
【化４４】
0006767878.tif 000070
155：(S)-N-(1-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-5-メチル-1-オキソヘキサン-3-イル)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率71%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.75 (d, J=3.77 Hz, 3 H), 0.72 (d, J=3.39 Hz, 3 H), 0.80 - 0.92 (m, 2 H), 0.94 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.05 - 1.27 (m, 4 H), 1.38 - 1.54 (m, 3 H), 1.62 - 1.79 (m, 5 H), 2.06-2.19 (m, 1 H), 2.55 (d, J=6.03 Hz, 2 H), 3.01 - 3.16 (m, 2 H), 3.63 (d, J=7.16 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.37-4.47 (m, 1 H), 6.53 - 6.73 (m, 4 H), 7.07 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=8.29 Hz, 1 H). MS m/z: C30H46N4O4の計算値：526.35 [M]+, 実測値：527.5 [M+H]+.
【０１５０】
【化４５】
0006767878.tif 000071
156：(S)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-N-(5-メチル-1-オキソ-1-(ペンチルアミノ)ヘキサン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；収率83%；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.74 (dd, J=6.78, 1.13 Hz, 6 H), 0.86 (t, J=7.35 Hz, 3 H),  0.94 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.21 - 1.35 (m, 4H), 1.39 - 1.53 (m, 3 H), 1.62 - 1.83 (m, 2 H), 2.04 - 2.20 (m, 1 H), 2.53 (d, J=6.03 Hz, 2 H), 3.19 - 3.26 (m, 2 H), 3.63 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.34-4.48 (m, 1 H), 6.55 (br. s., 1 H), 6.62 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 7.08 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.29 Hz, 1 H). MS m/z: C28H44N4O4の計算値：500.67 [M]+, 実測値：501.8 [M+H]+.
【０１５１】
【化４６】
0006767878.tif 000072
158：(S)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-N-(5-メチル-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-オキソヘキサン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率72%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.74 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 0.95 (dd, J=6.40, 1.51 Hz, 6 H), 1.46 - 1.57 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 2 H), 2.05 - 2.20 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.32 - 2.55 (m, 4 H), 2.89 (dd, J=14.51, 3.96 Hz, 1 H), 3.45 - 3.60 (m, 3 H), 3.63 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 3.73 (s, 6 H), 3.68-3.80 (m, 2 H), 4.32 - 4.44 (m, 1 H), 6.62 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 7.18 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=8.29 Hz, 1 H). MS m/z: C28H43N5O4の計算値：513.33 [M]+, 実測値：514.5 [M+H]+.
【０１５２】
【化４７】
0006767878.tif 000073
159：(S)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-N-(5-メチル-1-オキソ-1-((3-フェニルプロピル）アミノ)ヘキサン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率68%；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.73 (dd, J=6.78, 1.13 Hz, 6 H), 0.95 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.40-1.52 (m, 1 H), 1.61-1.75 (m, 1 H), 1.76 - 1.88 (m, 3 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.52 (d, J=6.03 Hz, 2 H), 2.62 (t, J=7.15 Hz, 2 H), 3.24 - 3.30 (m, 2 H), 3.62 (d, J=7.16 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.35-4.48 (m, 1 H), 6.61 (dd, J=8.29, 1.51 Hz, 2 H), 6.65-6.71 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.07 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 3 H), 7.21 - 7.24 (m, 2 H), 7.37 (t, J=8.48 Hz, 1 H). MS m/z: C32H44N4O4の計算値：548.34 [M]+, 実測値：549.6 [M+H]+.
【０１５３】
【化４８】
0006767878.tif 000074
160：(S)-N-(1-(ベンジルアミノ)-5-メチル-1-オキソヘキサン-3-イル)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率66%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.74 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 0.94 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.37 - 1.52 (m, 1 H), 1.63 - 1.80 (m, 2 H), 2.03 - 2.19 (m, 1 H), 2.60 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 3.64 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.37 - 4.51 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.65 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 6 H), 7.38 (t, J=8.29 Hz, 1 H). MS m/z: C30H40N4O4の計算値：520.30 [M]+, 実測値：521.6 [M+H]+.
【０１５４】
【化４９】
0006767878.tif 000075
161：(S)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-N-(1-(エチルアミノ)-5-メチル-1-オキソヘキサン-3-イル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率69%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.74 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 0.95 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.10 (t, J=7.35 Hz, 3 H), 1.40 - 1.51 (m, 1 H), 1.60 - 1.82 (m, 2 H), 2.08-2.19 (m, 1 H), 2.53 (d, J=6.03 Hz, 2 H), 3.23-3.32 (quin, J=6.78 Hz, 2 H), 3.63 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 4.34 - 4.46 (m, 1 H), 6.50 (br. s., 1 H), 6.62 (d, J=8.67 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 7.07 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=8.48 Hz, 1 H). MS m/z: C25H38N4O4の計算値：5458.29 [M]+, 実測値：459.5 [M+H]+.
【０１５５】
【化５０】
0006767878.tif 000076
163：(S)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-N-(1-((4-フルオロフェニル)アミノ)-5-メチル-1-オキソヘキサン-3-イル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率10%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.74 (dd, J=6.78, 1.88 Hz, 6 H), 0.97 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.63 - 1.73 (m, 1 H), 1.73 - 1.84 (m, 1 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.72 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 3.63 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.43-4.59 (m, 1 H), 6.62 (dd, J=8.29, 1.51 Hz, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.97 (t, J=8.85 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.48 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=9.04, 4.90 Hz, 2 H), 9.11 (s, 1 H). MS m/z: C29H37FN4O4の計算値：524.28 [M]+, 実測値：525.6 [M+H]+.
【０１５６】
【化５１】
0006767878.tif 000077
165：(S)-3-(5-(2,6-ジクロロフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-5-メチルヘキサン酸：収率71%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ  0.81 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 0.98 (dd, J=6.22, 3.20 Hz, 6 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 2 H), 2.08-2.22 (m, 1 H), 2.73 (d, J=5.27 Hz, 2 H), 3.67 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 4.45-4.56 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.22 - 7.24 (m, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.45 (d, J=1.88 Hz, 1 H). MS m/z: C21H27Cl2N3O3の計算値：439.14 [M]+, 実測値：440.3[M+H]+.
【０１５７】
【化５２】
0006767878.tif 000078
166：(S)-N-(1-(ブチルアミノ)-5-メチル-1-オキソヘキサン-3-イル)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率85%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.81 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 0.87 (t, J=7.35 Hz, 3 H), 0.96 (dd, J=6.40, 2.26 Hz, 6 H), 1.23 - 1.37 (m, 2 H), 1.40 - 1.51 (m, 3 H), 1.64 - 1.79 (m, 2 H), 2.12-2.23 (m, 1 H), 2.48 - 2.62 (m, 2 H), 3.24 (q, J=6.66 Hz, 2 H), 3.66 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 4.35 - 4.48 (m, 1 H), 6.31 (br. s., 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.19 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H). MS m/z: C25H36Cl2N4O2の計算値：494.22 [M]+, 実測値：495.4 [M+H]+.
【０１５８】
【化５３】
0006767878.tif 000079
169：(S)-2-シクロヘキシル-2-(5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)酢酸：収率94%；1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.76 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 0.74 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 1.09 - 1.39 (m, 6 H), 1.63 - 1.91 (m, 5 H), 1.99 - 2.19 (m, 2 H), 3.69 (dd, J=7.16, 3.01 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.55-4.64 (m, 1 H), 6.62 (d, J=8.67 Hz, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.38 (t, J=8.48 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.67 Hz, 1 H). MS m/z: C24H33N3O5の計算値：443.24 [M]+, 実測値：442.7 [M-H]+.
【０１５９】
【化５４】
0006767878.tif 000080
170：(S)-N-(2-(ブチルアミノ)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-5-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：収率65%；1HNMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 0.75 (t, J=6.78 Hz, 6 H), 0.91 (t, J=7.35 Hz, 3 H), 1.02 - 1.19 (m, 3 H), 1.20 - 1.40 (m, 5 H), 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 1.68 - 1.90 (m, 4 H), 1.93 - 2.08 (m, 1 H), 2.10-2.21 (m, 1 H), 3.19 - 3.34 (m, 2 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.29-4.36 (m, 1 H), 6.06 - 6.10 (m, 1 H), 6.62 (d, J=8.67 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 2 H). MS m/z: C28H42N4O4の計算値：498.32 [M]+, 実測値：499.9 [M+H]+.
【０１６０】
【化５５】
0006767878.tif 000081
【０１６１】
NTRC-1（EC50=〜4μM）
表１
【表１−１】
0006767878.tif 000082
【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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（化合物のアペリンアゴニスト活性の特性評価）
【０１６２】
【化５６】
0006767878.tif 000105
上記化合物を、アペリンアゴニストとしてのそのin vitro活性について、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる非特許文献２３により説明される方法を用いて調査した。非特許文献２３に記載の方法および陽性対照としてアペリン-13を使用し、次の番号を有する化合物は、<10μMのアゴニスト活性（EC50）を有していた：34、56、65、67、70、71、77、79、81、82、86、93、95、103、118、126、127、129、130、132、133、134、136、137、138、140、141、142、143、153、154、155、156、157、161、162、163、164、167、168、169、171、172、173、174、175、176、181、182、183、184、185、186、187、188、189、191、198、204、205、212、213、214、215、217、218、219、220、225、226、228、229、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、242、245、247、249、251、252、253、256、257、258、259、263および265。3回の実行に基づき、化合物番号198は53nMの平均活性を有していた。
（化合物の活性を低下させるin vivo血圧）
【０１６３】
化合物を、C57BL/6マウスおよび非特許文献２４により説明される手順を用いて、血圧活性についてもアッセイした。化合物を合成し、上記のin vitroアッセイを用いて特性評価した。血圧の低下はペプチドアペリン投与後に起こるとする調査が発表されている。アペリン-13を、陽性対照として使用した。
【０１６４】
APJを欠くノックアウトC57BL/6マウスは、心血管の欠陥を持つ。陽性対照化合物であるアペリン-13の配列は、げっ歯類とヒトとで同一である。非特許文献２５；非特許文献１。これらの種のマウスの血圧測定は、文献において報告されている。非特許文献２６。
【０１６５】
試験の最初の日に、11匹の動物をアペリン-13で処理し、11匹を運搬体のみで処理し、および11匹を偽対照として処理した。後者2つの群は、運搬体単独または注射単独での血圧（BP）への影響（もしあれば）を測定するために使用した。実験を以下のように行った：動物を拘束し、5分間かけてベースライン測定をした。動物に注入し、すぐに15分間観測した。試験薬剤の効果は、この時間内に明らかなはずである。非特許文献２４は、アペリン-13の効果は数分以内に明らかであったことを報告した。非特許文献２４。次の投与をするとすぐに、各動物についての血圧（拡張期、収縮期および平均圧）および心拍数を、Kent Scientific CODA非観血血圧計を使用して最大15分間記録した。アペリン-13対照動物に、IP注射により、アペリン-13を陽性対照として、注射用水で調製された10ナノモル/kg（5mL/kgの投与量）で投与した。2〜5日目に類似のプロトコルを漸増用量で使用した。動物を毎日無作為化し、2つの実験化合物のいずれかをIP注射により投与される11匹の3つの群に分けた。22匹の動物を毎日無作為にいずれかの化合物処理群に割り当て、化合物143または173を、連続で4日間、IP注射により、用量漸増設定において1、3、10および30mg/kgの用量レベルで投与した。5日間の投薬期間の終わりに、全ての動物を人道的に安楽死させた。
【０１６６】
アペリン-13は0.4ナノモル/kgで、血圧を〜10%低下させる。以下の表３は、本明細書に記載の化合物が、血圧を用量漸増様式で低下させることを示している。最高用量の化合物は、血圧を平均9%低下させる。
【０１６７】
【表２】
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【０１６８】
【表３】
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【０１６９】
本開示は、その詳細な説明に関連して説明されてきたが、前述の説明は例示することを意図しており、開示の範囲を限定することを意図していないことが理解されるべきである。他の態様、利点、および本開示の変更は、以下に記載する特許請求の範囲内である。本明細書で引用した全ての刊行物、特許、および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれており、それぞれ個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に提示されて参照により組み込まれるのと同様である。
【図１】
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