(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
８０ｍｇＡ／ｍＬ〜４００ｍｇＡ／ｍＬのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液。
【請求項２】
８０ｍｇＡ／ｍＬ〜３００ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
８５ｍｇＡ／ｍＬ〜１５０ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む、請求項２に記載の溶液。
【請求項４】
９０ｍｇＡ／ｍＬ〜１２０ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む、請求項３に記載の溶液。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の溶液を含むカートリッジ。
【請求項６】
ガラスアンプル、すぐに使用できるシリンジ、または成形同時充填容器である請求項５に記載のカートリッジ。
【請求項７】
水溶液が０％ｗ／ｖのＮａＣｌ〜０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌを含む請求項５に記載のカートリッジ。
【請求項８】
水溶液が５００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する請求項５に記載のカートリッジ。
【請求項９】
水溶液が６〜９のｐＨを有する請求項５に記載のカートリッジ。
【請求項１０】
水溶液が６〜７のｐＨを有する請求項５に記載のカートリッジ。
【請求項１１】
肺系における細菌感染の治療または予防的処置に使用するための請求項１乃至４のいずれか一項に記載の水溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
８０ｍｇＡ／ｍＬ〜４００ｍｇＡ／ｍＬのスルホメチル化ポリミキシンおよびそれを含有するカートリッジ、ならびに治療に使用するための水溶液が本明細書に開示されている。
【背景技術】
【０００２】
細菌性肺感染症は重大な問題であり、喘息、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非ＣＦ気管支拡張症および慢性閉塞性肺疾患などの慢性肺疾患に罹患している患者にとっては生命を脅かす可能性がある。
【０００３】
コリスチンは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｏｌｙｍｙｘａ  ｖａｒ．ｃｏｌｉｓｔｉｎｕｓによって産生される多成分ポリミキシン抗生物質であり、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）または肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）のようなグラム陰性菌によって引き起こされる重篤な細菌性肺感染症の治療に有用である。ポリミキシン（Ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ）Ｅ１およびポリミキシンＥ２は、コリスチンの主要成分である。
【０００４】
コリスチンがスルホメチル化されると、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（Ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）（ＣＭＳ）が得られる。有効な抗菌剤になるためには、ＣＭＳのスルホメチル基を加水分解し、フリーのアミノ基を遊離させる必要がある。したがって、ＣＭＳはコリスチンのプロドラッグであると考えられている。受け入れられたコンセンサスは、水溶液中でＣＭＳが自発的に加水分解し、スルホメチル化されたコリスチン誘導体と恐らくはコリスチンとの複雑な混合物を形成することである。コリスチンを投与すると毒性が顕著になるため、ＣＭＳ医薬品はインビボで有効であると考えられる量のコリスチンを含有してはならないことが広く受け入れられている。
【０００５】
Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ（登録商標）Ｍ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌは、注射用に承認されたＣＭＳを含む薬物である。そのラベルには、「非経口投与用薬物製品は、溶液と容器を容認する場合はいつでも、投与前に粒子状物質と変色について視覚的に検査されるべきである。これらの状態が観察される場合は、同製品を使用すべきではない。・・・コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含有する最終的な静脈内注入溶液は、いかなるものも新たに調製され、２４時間以内に使用されるべきである。」と指示されている。
【０００６】
プロミキシン（Ｐｒｏｍｉｘｉｎ）は、吸入用に承認されたＣＭＳを含有する薬剤である。そのラベルには、「溶液は再構成後すぐに使用すべきである（４．２節参照）。ネブライザ内に残留している未使用の溶液は、治療後に廃棄しなければならない。」と指示されている。
【０００７】
劣化したＣＭＳ溶液を吸入することに関連したＣＦ患者の死亡後、２００７年に公表されたＦＤＡの警告は、「コリスチンメタンスルホン酸を水溶液に予め混合し、２４時間以上保存すると、溶液中のコリスチン濃度が増加し、肺毒性の可能性が増大する。・・・水溶液中では、コリスチンメタンスルホン酸塩は自発的に加水分解してコリスチンを生成する。」と述べている。
【０００８】
いくつかの先行技術文献は、ＣＭＳの安定性を評価しようと試みている（ヒーラン（Ｈｅａｌａｎ）他の非特許文献１、ウォレス（Ｗａｌｌａｃｅ）他の非特許文献２及び３）。しかしながら、これらの研究から導き出された結論は、最終的な加水分解生成物、すなわち、コリスチンＡおよびコリスチンＢの検出のみに基づくものである。そのような方法は、複雑なＣＭＳ組成を必ずしも説明するものではない。
【０００９】
実際に、ウォレス他およびヒーラン他が彼らの研究を行ったときに、ＣＭＳを分析するために利用できる有用なクロマトグラフ法は存在しなかった。しかしながら、特許文献１によって提供される方法は、ＣＭＳの品質および安定性を直接的に決定することを可能にした。
【００１０】
８０ｍｇＡ／ｍＬ〜４００ｍｇＡ／ｍＬのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液は、長期間の安定性に適した物理化学的特性を示し、上記したヒトの治療用途に利用できることが発見されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１９５４０５号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ヒーラン（Ｈｅａｌａｎ）他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、第５６巻、第１２号、２０１２年１２月
【非特許文献２】ウォレス（Ｗａｌｌａｃｅ）他、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ｂ、第１１４巻、第１４号、２０１０年４月
【非特許文献３】ウォレス（Ｗａｌｌａｃｅ）他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、第５２巻、第９号、２００８年９月
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書では、８０ｍｇＡ／ｍＬ〜４００ｍｇＡ／ｍＬのスルホメチル化ポリミキシン、例えばコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（Ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）（ＣＭＳ）を含む水溶液およびこれを含有するカートリッジが開示されている。また、肺系における細菌感染の治療または予防的処置に使用するための水溶液が開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
本明細書にて使用されるものとしての用語の「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」物（ｅｎｔｉｔｙ）は、その物の１個または複数個を指し；例えば、化合物は、１つ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を指す。したがって、用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つ以上の」および「少なくとも１つの」は、本明細書では互換的に使用することができる。
【００１５】
物理化学的特性、時間、温度、濃度などを指す本明細書で使用される数値は、測定された値を表すと理解され、したがって、絶対的であると厳密に解釈されるべきではなく、むしろ実験的エラー及び丸め（ｒｏｕｎｄｉｎｇ）について説明するためのものと解釈されるべきである。例えば、２℃の温度値は、温度を測定するために使用される機器、例えばガラス温度計、デジタル温度計などに基づいて、ある程度の分散を有するものと理解される。さらに、１．６℃の測定温度は、切り上げると２℃の温度値に相当する。
【００１６】
本明細書で使用されるものとして「クロマトグラフィープロファイル」なる用語は、ＣＭＳに存在する少なくとも５０個のピークを分離または表示することができる方法によって得られるＨＰＬＣクロマトグラムを意味する。そのような方法は、特許文献１に見出すことができる。
【００１７】
「クロマトグラフィープロファイルにおいて有意な変化がない」という用語は、相対ピーク強度が比較的安定である、例えば５％未満、より好ましくは２％未満で変化するクロマトグラムを含むことを意味する。
【００１８】
本明細書で使用されるものとして、「物理化学的特性」という用語は、物理化学的特性の尺度であるパラメータ、例えば、肉眼で見ることができない（ｓｕｂ−ｖｉｓｉｂｌｅ）粒子、可視粒子の数、色、透明度、ｐＨ、オスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）、濁度、または粘度、を意味する。
【００１９】
体積当たりのコリスチン塩基活性と、ｍＬ当りの国際単位（ＩＵ／ｍＬ）で測定した溶液の得られた抗菌活性との近似的関係を以下の表１に示す。ＣＭＳの活性は、測定された効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）および含水量に依存する。
【００２０】
【表１】
0006633061.tif 000002
【００２１】
「コリスチン塩基活性」という用語は、本明細書では代替的に「Ａ」とも称される。２０１３年１月からＦＤＡにより認可されたＣｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ（登録商標）Ｍのラベルによれば、１５０ｍｇのコリスチン塩基活性を含有するコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムがバイアルに供給されている。バイアルは２ｍＬの注射用滅菌水で再構成され、７５ｍｇ／ｍＬのコリスチン塩基活性に相当する濃度にてコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムが供給されるべきである。本開示では、このような溶液は７５ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含有すると考える。１．０ｍＬの水中に３．０ＭＩＵのＣＭＳを溶解すると、１００ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳが得られる。１．０ｍＬの水中に２．８ＭＩＵのＣＭＳを溶解すると、９４ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳが得られる。
【００２２】
本明細書で使用されるものとして、「水溶液」なる用語は、水が基本的な溶媒（または大部分の溶媒）である溶液を意味する。スルホメチル化ポリミキシンに適した水溶液は、注射用水（ＷＦＩ）、超純水、０．９％生理食塩水および０．４５％生理食塩水を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書に記載されるものとして、「ＣＭＳ」なる用語は、スルホメチル化ポリミキシンＥ１およびスルホメチル化ポリミキシンＥ２を含む組成物を指す。ケミカル・アブストラクト登録（ＣＡＳ）は、このような組成にＣＭＳに対する８０６８−２８−８番を割り当てた。一般に、ＣＭＳはスルホメチル化されたコリスチンの混合物であると考えられる。
【００２４】
本明細書に記載されるものとして、「コリスチン」なる用語は、ポリミキシンＥ１およびポリミキシンＥ２を含む組成物を指す。ケミカル・アブストラクトでは、コリスチンに対して、１０６６−１７−７番が割り当てられている。欧州薬局方によれば、コリスチンはポリミキシンＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ１ｉおよびＥ１−７ＭＯＡを７７％以上含むが、微量成分であるポリミキシンＥ３、Ｅ１−ｉおよびＥ１−ＭＯＡのそれぞれを１０％未満で含むべきである。
【００２５】
本明細書に記載されるものとして、「ポリミキシンＥ」なる用語は、「コリスチン」と互換的に使用される。
本明細書に記載されるものとして、「ポリミキシンＥ１」なる用語は、ＣＡＳ番号７７２２−４４−３を有する化合物を指す。ポリミキシンＥ１は、コリスチンＡと互換的に使用される。
【００２６】
本明細書に記載されるものとして、「ポリミキシンＥ２」なる用語は、ＣＡＳ番号７２３９−４８−７を有する化合物を指す。ポリミキシンＥ２は、コリスチンＢと互換的に使用される。
【００２７】
本明細書にて使用されるものとして、「ポリミキシンＢ」なる用語は、ＣＡＳ番号１４０５−２０−５を有する化合物を指す。
本明細書にて使用されるものとして、「スルホメチル化ポリミキシン」なる用語は、Ｌ−ＤＡＢ（またはＬ−ＤＢＵ）残基上のγ−アミノ基に結合された少なくとも１つのスルホメチル（−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３）基を含むポリミキシンを指し、ここで、Ｒ３ラジカルはＨまたはＭであってもよく、Ｍは一価のカチオン（１つの正の電荷を有するカチオン種）であり、その例は、限定するものではないが、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＨｍＮ（Ｃ１−４アルキル）ｎ＋であり、ここで、ｍは０〜４であり、ｎは０〜４であり、但し、ｍ＋ｎ＝４である。
【００２８】
本明細書に記載されるものとして、「ＤＡＢ」なる用語は、カルボニル炭素に隣接する炭素原子（すなわち、α−炭素）がＬ−立体配置と称される立体化学を有する、２，４−ジアミノブタン酸に由来するラジカルを指す。Ｌ−ＤＡＢは、代替的に、文献ではＬ−ＤＢＵとも称されている。
【００２９】
最も一般的なスルホメチル化ポリミキシンはＣＭＳと称されるが、例えば、スルホメチル化ポリミキシンＢ、スルホメチル化ポリミキシンＥ１、スルホメチル化ポリミキシンＥ２などといった他のスルホメチル化ポリミキシンが存在する。スルホメチル化ポリミキシンは、国際出願公開第ＷＯ２０１４／１０８４６９号パンフレット（Ｘｅｌｌｉａ）（その主題はその全体が参考として援用される）にも開示されている。さらなるポリミキシンは、国際出願公開第ＷＯ２０１２／１６８８２０号パンフレットにも記載されており、それは米国特許出願公開第２０１２／０３１６１０５号明細書に対応しており、その主題は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３０】
本明細書にて使用されるものとして、「カートリッジ」なる用語は、スルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液の保存に適した容器を意味する。
オスモル濃度に関連する場合の「ｍＯｓｍ／ｋｇ」なる用語は、本明細書にて使用されるものとして、ｋｇ当たりのミリオスモルを意味する。
【００３１】
本明細書にて使用されるものとして、濁度に関連する場合の「ＮＴＵ」なる用語は、ネフェロメ濁度単位（Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ  Ｕｎｉｔ）を意味する。
【００３２】
本明細書にて使用されるものとして、「ＵＳＰ＜Ｎｏ．＞」なる用語は、米国薬局方（ＵＳＰ３５、２０１２年５月１日）に記載されているように、特に番号が付された医薬品承認基準（ｍｏｎｏｇｒａｐｈ）を指す。
【００３３】
本明細書にて使用されるものとして、「Ｐｈ．Ｅｕｒ．」なる用語に続いて、指定された数値コードが続くものは、ヨーロッパ薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）第８版、第１巻、２０１３を指す。
【００３４】
「ｐＨ」は、他の温度が指定されていない限り、２５℃の溶液中の水素イオン活性の従来の測定単位である。本発明によるカートリッジ中のＣＭＳ水溶液の好適なｐＨ範囲は６〜９であり、例えば６．５〜８．５である。本発明によるカートリッジ中のＣＭＳ水溶液の最も好ましいｐＨ範囲は、６．０〜７．０である。
【００３５】
第１の実施形態は、８０ｍｇＡ／ｍＬ〜４００ｍｇＡ／ｍＬのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液、及び８０ｍｇＡ／ｍＬ、９０ｍｇＡ／ｍＬ、１００ｍｇＡ／ｍＬ、１１０ｍｇＡ／ｍＬ、１２０ｍｇＡ／ｍＬ、１３０ｍｇＡ／ｍＬ、１４０ｍｇＡ／ｍＬ、１５０ｍｇＡ／ｍＬ、１６０ｍｇＡ／ｍＬ、１７０ｍｇＡ／ｍＬ、１８０ｍｇＡ／ｍＬ、１９０ｍｇＡ／ｍＬ、２００ｍｇＡ／ｍＬ、２１０ｍｇＡ／ｍＬ、２２０ｍｇＡ／ｍＬ、２３０ｍｇＡ／ｍＬ、２４０ｍｇＡ／ｍＬ、２５０ｍｇＡ／ｍＬ、２６０ｍｇＡ／２７０ｍｇＡ／ｍＬ、２８０ｍｇＡ／ｍＬ、２９０ｍｇＡ／ｍＬ、３００ｍｇＡ／ｍＬ、３１０ｍｇＡ／ｍＬ、３２０ｍｇＡ／ｍＬ、３３０ｍｇＡ／ｍＬ、３４０ｍｇＡ／ｍＬ、３５０ｍｇＡ／ｍＬ、３６０ｍｇＡ／ｍＬ、３７０ｍｇＡ／ｍＬ、３８０ｍｇＡ／ｍＬ、３９０ｍｇＡ／ｍＬおよび４００ｍｇＡ／ｍＬなどの前記範囲に含まれるすべての濃度のスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液を対象とする。
【００３６】
第１の実施形態の第１の態様では、水溶液は９０〜２００ｍｇＡ／ｍＬを含み、そして、例えば９０ｍｇＡ／ｍＬ、１００ｍｇＡ／ｍＬ、１１０ｍｇＡ／ｍＬ、１２０ｍｇＡ／ｍＬ、１３０ｍｇＡ／ｍＬ、１４０ｍｇＡ／ｍＬ、１５０ｍｇＡ／ｍＬ、１６０ｍｇＡ／ｍＬ、１７０ｍｇＡ／ｍＬ、１８０ｍｇＡ／ｍＬ、１９０ｍｇＡ／ｍＬおよび２００ｍｇＡ／ｍＬなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
【００３７】
第１の実施形態の第２の態様では、水溶液は９０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含み、そして、例えば９０ｍｇＡ／ｍＬ、９４ｍｇＡ／ｍＬ、９５ｍｇＡ／ｍＬ、１００ｍｇＡ／ｍＬ、１１０ｍｇＡ／ｍＬ、１１２．５ｍｇＡ／ｍＬ、１１５ｍｇＡ／ｍＬおよび１２０ｍｇＡ／ｍＬなどの前記範囲に含まれるすべての濃度のコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含む。
【００３８】
第１の実施形態の第３の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第１の実施形態の第４の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まない。
【００３９】
第１の実施形態の第５の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第１の実施形態の第６の態様では、水溶液は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００４０】
第１の実施形態の第７の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００４１】
第１の実施形態の第８の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００４２】
第１の実施形態の第９の態様では、水溶液は、０〜０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌをさらに含み、そして、例えば、０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．１０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．１５ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．２０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．２５％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．３０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．３５％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．４０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．４５％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．５０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．５５％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．６０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．６５％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．７０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．７５％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．８０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．８５％ｗ／ｖのＮａＣｌおよび０．９０％ｗ／ｖのＮａＣｌなどの前記範囲に含まれるすべての濃度のＮａＣｌを含む。
【００４３】
第１の実施形態の第１０の態様では、水溶液は５００〜１３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有し、例えば、５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、９００ｍＯｓｍ／ｋｇ、９５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１０５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、および１３００ｍＯｓｍ／ｋｇなどの前記範囲に含まれるすべての値を含む。
【００４４】
第１の実施形態の第１１の態様では、水溶液は７００〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有し、例えば、７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、９００ｍＯｓｍ／ｋｇ、９５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１０５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、および１２００ｍＯｓｍ／ｋｇなどの前記範囲に含まれるすべての値を含む。
【００４５】
第１の実施形態の第１２の態様では、水溶液は９００〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有し、例えば、９００ｍＯｓｍ／ｋｇ、９５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１０５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、および１２００ｍＯｓｍ／ｋｇなどの前記範囲に含まれるすべての値を含む。
【００４６】
第１の実施形態の第１３の態様では、水溶液は６〜８のｐＨを有し、例えば、６、６．５、７、７．５および８などの前記範囲に含まれるすべての値を含む。
第２の実施形態は、８０ｍｇＡ／ｍＬ〜４００ｍｇＡ／ｍＬのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液、そして上述の全ての濃度を含む水溶液を含むカートリッジを対象とする。
【００４７】
第２の実施形態の第１の態様では、水溶液は９０〜２００ｍｇＡ／ｍＬを含み、そして、例えば９０ｍｇＡ／ｍＬ、１００ｍｇＡ／ｍＬ、１１０ｍｇＡ／ｍＬ、１２０ｍｇＡ／ｍＬ、１３０ｍｇＡ／ｍＬ、１４０ｍｇＡ／ｍＬ、１５０ｍｇＡ／ｍＬ、１６０ｍｇＡ／ｍＬ、１７０ｍｇＡ／ｍＬ、１８０ｍｇＡ／ｍＬ、１９０ｍｇＡ／ｍＬおよび２００ｍｇＡ／ｍＬなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
【００４８】
第２の実施形態の第２の態様では、水溶液は９０〜１２０ｍｇＡ／ｍＬを含み、そして、例えば９０ｍｇＡ／ｍＬ、９４ｍｇＡ／ｍＬ、９５ｍｇＡ／ｍＬ、１００ｍｇＡ／ｍＬ、１１０ｍｇＡ／ｍＬ、１１２．５ｍｇＡ／ｍＬ、１１５ｍｇＡ／ｍＬおよび１２０ｍｇＡ／ｍＬなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
【００４９】
第２の実施形態の第３の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含む。
第２の実施形態の第４の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まない。
【００５０】
第２の実施形態の第５の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
第２の実施形態の第６の態様では、水溶液は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００５１】
第２の実施形態の第７の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００５２】
第２の実施形態の第８の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００５３】
第２の実施形態の第９の態様では、カートリッジは、ガラスアンプル、すぐに使用できるシリンジ、または成形同時充填（ｂｌｏｗ−ｆｉｌｌ  ｓｅａｌｅｄ）容器である。
第２の実施形態の第１０の態様では、水溶液は、０〜０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌをさらに含み、そして、例えば、０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．１０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．１５ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．２０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．２５％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．３０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．３５％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．４０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．４５％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．５０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．５５％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．６０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．６５％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．７０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．７５％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．８０％ｗ／ｖのＮａＣｌ、０．８５％ｗ／ｖのＮａＣｌおよび０．９０％ｗ／ｖのＮａＣｌなどの前記範囲に含まれるすべての濃度を含む。
【００５４】
第２の実施形態の第１１の態様では、水溶液は５００〜１３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有し、例えば、５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、９００ｍＯｓｍ／ｋｇ、９５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１０５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、および１３００ｍＯｓｍ／ｋｇなどの前記範囲に含まれるすべての値を含む。
【００５５】
第２の実施形態の第１２の態様では、水溶液は７００〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有し、例えば、７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、９００ｍＯｓｍ／ｋｇ、９５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１０５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、および１２００ｍＯｓｍ／ｋｇなどの前記範囲に含まれるすべての値を含む。
【００５６】
第２の実施形態の第１３の態様では、水溶液は９００〜１２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有し、例えば、９００ｍＯｓｍ／ｋｇ、９５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１０５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、１１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、および１２００ｍＯｓｍ／ｋｇなどの前記範囲に含まれるすべての値を含む。
【００５７】
第２の態様の第１４の態様では、水溶液は６〜８のｐＨを有し、例えば、６、６．５、７、７．５および８などの前記範囲に含まれるすべての値を含む。
第３の実施形態は、８０ｍｇＡ／ｍＬ〜３００ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含む水溶液を対象とする。
【００５８】
第１の実施形態の第２の態様では、水溶液は６〜８のｐＨを有する。
第３の実施形態の第３の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含有する。
【００５９】
第３の実施形態の第４の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まない。
第３の実施形態の第５の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有する。
【００６０】
第３の実施形態の第６の態様では、水溶液は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
第３の実施形態の第７の態様では、水溶液は６〜８のｐＨを有し、溶液はＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含有し、溶液は、ＵＳＰ＜１＞により決定されるような可視粒子がなく、溶液はＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつ溶液はＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００６１】
第３の実施形態の第８の態様では、水溶液は８５ｍｇＡ／ｍＬ〜１５０ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含み；それは６−８のｐＨを有し、同溶液はＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含有し、同溶液はＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子がなく、同溶液はＵＳＰ＜１＞により決定されるような許容可能な透明度を有し、かつ同溶液はＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００６２】
第３の実施形態の第９の態様では、水溶液は９０ｍｇＡ／ｍＬ〜１２０ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含み、それは６−８のｐＨを有し、同溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含有し、同溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子がなく、同溶液はＵＳＰ＜１＞により決定されるような許容可能な透明度を有し、同溶液はＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００６３】
第３の実施形態の第１０の態様では、水溶液は９０ｍｇＡ／ｍＬ〜１１０ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含み、それは６−８のｐＨを有し、同溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含有し、同溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子がなく、同溶液はＵＳＰ＜１＞により決定されるような許容可能な透明度を有し、同溶液はＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００６４】
第３の実施形態の第１１の態様では、水溶液は約９５ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含み、それは６−８のｐＨを有し、同溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含有し、同溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子がなく、同溶液はＵＳＰ＜１＞により決定されるような許容可能な透明度を有し、同溶液はＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００６５】
第４の実施形態は、８０ｍｇＡ／ｍＬ〜３００ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含む水溶液を含有するカートリッジを対象とする。
第４の実施形態の第２の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を有し、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００６６】
第４の実施形態の第３の態様では、水溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子がなく、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００６７】
第４の実施形態の第４の態様では、カートリッジは、ガラスアンプル、すぐに使用できるシリンジ、または成形同時充填容器である。
第４の実施形態の第５の態様では、水溶液は６〜８のｐＨを有し、同溶液はＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含有し、同溶液は、ＵＳＰ＜１＞により決定されるような可視粒子がなく、同溶液はＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有し、かつ同溶液はＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００６８】
第４の実施形態の第６の態様では、水溶液は８５ｍｇＡ／ｍＬ〜１５０ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含み、それは６−８のｐＨを有し、同溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含有し、同溶液はＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、同溶液はＵＳＰ＜１＞により決定されるような許容可能な透明度を有し、かつ同溶液はＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００６９】
第４の実施形態の第７の態様では、水溶液は９０ｍｇＡ／ｍＬ〜１２０ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含み、それは６−８のｐＨを有し、同溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含有し、同溶液はＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、同溶液はＵＳＰ＜１＞により決定されるような許容可能な透明度を有し、かつ同溶液はＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００７０】
第４の実施形態の第８の態様では、水溶液は９０ｍｇＡ／ｍＬ〜１１０ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含み、それは６−８のｐＨを有し、同溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含有し、同溶液はＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、同溶液はＵＳＰ＜１＞により決定されるような許容可能な透明度を有し、かつ同溶液はＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００７１】
第４の実施形態の第９の態様では、水溶液は約９５ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含み、それは６−８のｐＨを有し、同溶液は、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な量の異物を含有し、同溶液はＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、同溶液はＵＳＰ＜１＞により決定されるような許容可能な透明度を有し、かつ同溶液はＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有する。
【００７２】
さらなる実施形態は、肺投与による肺系における細菌感染症の治療に使用するための、８０〜３００ｍｇＡ／ｍＬのスルホメチル化ポリミキシンを含む水溶液を対象とする。
本明細書に記載される水溶液に関する全ての実施形態および態様は、この実施形態による医療用途に適用可能である。
【００７３】
この実施形態の一態様では、上記の態様および実施形態に記載される水溶液は、グラム陰性菌、例えば、緑膿菌または肺炎桿菌よって引き起こされる重篤な細菌性肺感染症の治療に使用される。
【００７４】
この実施形態の別の態様では、水溶液は、長期保存に適し、肺系における感染症の治療に使用するために、および／または例えば、非経口用、経鼻用および／または吸入用に適したすぐに使用できる組成物である。
【実施例】
【００７５】
例として限定されるものではなく、以下の実施例は、本明細書に開示される主題のより良い理解を容易にするべく供される。
実施例１
３つの異なる濃度（３７．５ｍｇＡ／ｍＬ、７５ｍｇＡ／ｍＬおよび１１２．５ｍｇＡ／ｍＬ）にてコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（ＣＭＳ）を含む３つの水溶液を気密容器に１週間の期間にわたって保存した。
【００７６】
ＨＰＬＣ−クロマトグラフィープロファイル（データは示されていない）は、３７．５ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含む水溶液中では分解を示したが、７５ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳまたは１１２．５ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳを含む水溶液中では有意な分解を示さなかった。
【００７７】
上記組成物のいくつかのパラメータが、記載された時間にわたって、５℃（データ示さず）、２５℃、３０℃および４０℃の温度で観察され、同パラメータは、外観、異物（ＵＳＰ＜１＞、可視粒子（「ＶＰ」）の存在は非適合性である）、溶液の透明度（ＵＳＰ＜１＞、透明度の欠如は非適合性をもたらす）、目に見えない粒子の数（≦１０μｍ及び≦２５μｍの両方、ＵＳＰ＜７８８＞）、ｐＨ（ＵＳＰ＜７９１＞）、オスモル濃度（ＵＳＰ＜７８５＞）、および濁度（Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．１）を含むがこれらに限定されない。これらの観察結果を表２に示す。
【００７８】
【表２】
0006633061.tif 000003
【００７９】
明細及び注記のキャプション
ａ：無色から淡黄色溶液、ｂ：可視粒子がない、ｃ：溶液は、同様の容器に含まれる同量の精製水であって同様に検査された精製水よりも有意に透明性が低いということはない。ｄ：目に見えない粒子の数（ＰＮ）、ｅ：３０００／ｍＬまで（ＮＭＴ）、ｆ：３００／ｍＬまで（ＮＭＴ）、ｇ：３ＮＴＵまで（ＮＭＴ）、ｈ：淡黄色溶液（ＳＹＳ）、ｉ：可視粒子（ＶＰ）、ｊ：適合する（Ｃｏｍｐｌｉｅｓ）（Ｃ）、ｋ：透明ではない（ＮＣ）。
【００８０】
このデータから、７５ｍｇＡ／ｍＬの濃度のＣＭＳを有する水溶液は許容できない量の異物、透明度および／または濁度を示し、したがって、非経口用、経鼻用、および吸入用の溶液に関連するすぐに使用できる組成物として長期保存には適さないかもしれない。これは、より高い濃度を有する水溶液、例えば、容認可能な量の異物、透明度および濁度を示した１１２．５ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳとは対照的というべきである。安定性試験は３ヶ月間にわたって延長した。これらの研究（２５℃）の結果を表３に要約する。
【００８１】
【表３】
0006633061.tif 000004
【００８２】
明細及び注記のキャプション
ａ：無色から淡黄色溶液、ｂ：可視粒子がない、ｃ：溶液は、同様の容器に含まれる同量の精製水であって同様に検査された精製水よりも有意に透明性が低いということはない。ｄ：記載された値以下の目に見えない粒子の数（ＰＮ）、ｅ：３０００／ｍＬまで（ＮＭＴ）、ｆ：３００／ｍＬまで（ＮＭＴ）、ｇ：３ＮＴＵまで（ＮＭＴ）、ｈ：淡黄色溶液（ＳＹＳ）、ｉ：可視粒子（ＶＰ）、ｊ：適合する（Ｃ）、ｋ：透明ではない（ＮＣ）、ｌ：５つのバイアルのうちの３つは粒子を示さず、２つのバイアルは微生物が成長していると思われるものを示した。
【００８３】
この表の結果は、７５ｍｇＡ／ｍＬ未満の濃度を有するＣＭＳの水溶液は、すぐに使用できる組成物としての長期保存には適さないが、より高濃度の水溶液は、すぐに使用できる組成物としての長期保存に適しており、従って、非経口用、経鼻用、吸入用の用途に適したカートリッジで使用することができることを裏付けている。
【００８４】
上述したように、Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ（登録商標）Ｍ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ医薬品の添付文書には、「非経口投与用薬物製品は、溶液と容器を容認する場合はいつでも、投与前に粒子状物質と変色について視覚的に検査されるべきである。」と記載されており、そして「これらの状態が観察される場合は、同製品を使用すべきではない。」と記載されている。
【００８５】
したがって、本明細書に記載されている実施形態の予想外の驚くべき結果は、水溶液が、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような可視粒子を含まず、ＵＳＰ＜１＞によって決定されるような許容可能な透明度を有しており、かつＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．１によって決定されるような３ＮＴＵ以下の濁度を有するものである、ということである。
【００８６】
実施例２
９４ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（ＣＭＳ）を含む水溶液を、異なる温度（５℃、２５℃、３０℃および４０℃）にて１ヶ月間、気密容器に保存した。ＨＰＬＣ−クロマトグラフィープロファイル（データは示さず）は有意な変化を示さなかった。
【００８７】
上記組成物のいくつかのパラメータが１ヶ月の間にわたって観察され、結果を表４に要約する。
【００８８】
【表４】
0006633061.tif 000005
【００８９】
明細及び注記のキャプション
ａ：無色から淡黄色溶液、ｂ：可視粒子がない、ｃ：溶液は、同様の容器に含まれる同量の精製水であって同様に検査された精製水よりも有意に透明性が低いということはない。ｄ：目に見えない粒子の数（ＰＮ）、ｅ：３０００／ｍＬまで（ＮＭＴ）、ｆ：３００／ｍＬまで（ＮＭＴ）、ｇ：３ＮＴＵまで（ＮＭＴ）、ｈ：淡黄色溶液（ＳＹＳ）、ｉ：可視粒子（ＶＰ）、ｊ：適合する（Ｃ）、ｋ：透明ではない（ＮＣ）。
【００９０】
この表の結果は、９４ｍｇＡ／ｍＬの濃度を有するＣＭＳの組成物が、すぐに使用できる組成物としての長期保存に適していることを裏付けるものである。
９４ｍｇＡ／ｍＬまたは１１２ｍｇＡ／ｍＬのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（ＣＭＳ）を含む水溶液についての観察（データは示していない）は、７５ｍｇＡ／ｍＬのＣＭＳより高い濃度を有する組成物がすぐに使用できる組成物としての長期保存に適切であり得ることを裏付けるものである。
【００９１】
実施例３
様々な組成にてＣＭＳを含む組成物の粘度値を２５℃で測定し、その結果を表５に要約する。
【００９２】
【表５】
0006633061.tif 000006
【００９３】
濃度（ｃ）値に対するプロットした粘度（η）値は、Ａ＝０．０００２、Ｂ＝０．０００３、およびＣ＝０．９６４２の良好な一致（Ｒ２＝０．９９０１）を有する二次関係（η＝Ａｃ２＋Ｂｃ＋Ｃ）を示した。
【００９４】
上述の機能的関係の観点から、第１の実施形態および第２の実施形態の追加の態様は、上記二次式によって決定されるような粘度値を有するスルホメチル化ポリミキシンを含む組成物である。
【００９５】
全てのかつ完全な記述が本明細書に含まれると考えられるが、上述のＵＳＰおよびＰｈ．Ｅｕｒ．の医薬品承認基準を含む特定の特許および非特許文献が特定の本質的な主題を含む場合がある。これらの特許および非特許文献が本質的な主題を記載する範囲で、これらの参考文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた主題の意味は、本明細書に開示される主題の意味に従属することが理解される。