(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含み、１回量が前記１つもしくは複数のランピルナーゼを最大１５μｇ含有し、１日に４回結膜および／または眼の表面に投与され、アデノウイルスによって引き起こされるウイルス性結膜炎を処置するための、医薬組成物。
【請求項２】
前記ウイルス性結膜炎が、流行性角結膜炎、咽頭結膜熱、非特異的散発性濾胞性結膜炎または慢性乳頭様結膜炎である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ウイルス性結膜炎が、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ、ヒトアデノウイルス亜属Ｅ、または、それらの任意の組合せによって引き起こされる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ヒトアデノウイルス亜属Ｂが、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型３、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型７、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型１１、または、それらの任意の組合せである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ヒトアデノウイルス亜属Ｄが、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型８、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１３、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１９、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ型清型３７、または、それらの任意の組合せである、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ヒトアデノウイルス亜属Ｅがヒトアデノウイルス亜属Ｅ血清型４である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼは、ウイルスのレベルまたはウイルス力価の低下または抑制を個体において生じさせる抗ウイルス活性を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼは、ウイルス複製の低下または抑制を生じさせる抗ウイルス活性を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼは、タンパク質合成の低下または抑制を個体の１つまたは複数の細胞において生じさせる抗ウイルス活性を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼは、ｔＲＮＡのレベルの低下または抑制を個体の１つまたは複数の細胞において生じさせる抗ウイルス活性を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
眼投与経路で使用されるための眼用配合物として配合される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
さらに、１つまたは複数の医薬的に許容され得るキャリアと、必要な場合には１つまたは複数の医薬的に許容され得る成分とを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記眼用配合物が、液体配合物、コロイド状配合物、半固体配合物または固体配合物である、請求項１１または請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記眼用配合物が、点眼、眼灌注、眼内注射、角膜内注射、硝子体内注射または結膜下注射によって投与されるためのものである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記眼用配合物が制御放出送達プラットフォームである、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記制御放出送達プラットフォームが徐放性配合物または持続放出配合物である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記眼用配合物が、眼インプラント、眼科インプラント、涙点プラグ、眼内インプラント、角膜内インプラントまたは結膜下インプラントである、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ランピルナーゼがＮ末端ブロックのピログルタミン酸またはピロリドンカルボン酸を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
１回量が、ランピルナーゼを１．３μｇ〜５μｇ含有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ランピルナーゼが１日４回、１日あたりの量が５〜２０μｇとなるよう投与される、請求項１〜１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ランピルナーゼを１０〜２５μＭの濃度で含有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
リン酸緩衝生理食塩水及び塩化ベンザルコニウムを含有する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願第６２／２３３，２６７号（２０１５年９月２５日出願）の米国特許法第１１９条（ｅ）による優先権および出願日の利益を主張する（その内容は参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる）。
【背景技術】
【０００２】
結膜炎（これは一般にはピンクアイと呼ばれる）は、腫脹および過敏を引き起こす眼の炎症である。結膜炎により、結膜、すなわち、眼球の強膜を覆い、眼瞼の内側表面を裏打ちする薄い透明な膜が冒される。結膜炎は非常に多くの場合、ウイルス感染症によって、または細菌感染症によって引き起こされ、だが、アレルギー、化学的刺激物質および基礎疾患もまた役割を果たしている可能性がある。結膜炎の症状には、限定されないが、強膜および／または内側眼瞼における発赤、目のかゆみ（かゆい目）、異物感（ざらざらした、またはちくちくする目）、灼熱感のある目、かすみ目、増大した光感受性または羞明、腫脹した内側眼瞼、増大した涙液生成、水様眼脂、睡眠時に睫毛を覆って痂皮を形成し得る粘液膿性眼脂が含まれる。ウイルス性結膜炎および細菌性結膜炎はともに非常に伝染性である。
【０００３】
典型的には発熱性細菌（例えば、ブドウ球菌属または連鎖球菌属など）によって引き起こされるが、細菌性結膜炎は、点眼剤、丸剤または軟膏の形態で抗生物質を使用して処置することができる。点眼剤または軟膏剤が、眼瞼の内側に１日あたり３回〜４回、５日間〜７日間にわたって塗布されることが必要となる場合がある。丸剤を数日間にわたって服用することが必要となる場合がある。処置は、感染の経過、および、通常の場合には２日〜２１日間持続する随伴症状を短くすることを助ける。処置によりまた、細菌性結膜炎の罹患者が伝染性である期間が短縮されるであろう。細菌感染とは異なり、ウイルス性結膜炎のための効果的な処置が現時点では何一つない。
【０００４】
結膜炎は典型的には自己制限疾患であるにもかかわらず、結膜炎のある種の形態は重篤であり、また、当該疾患により、角膜の瘢痕化が引き起こされ得るので、視力を脅かしている。結膜炎のそのようなより重篤な形態には、淋疾およびクラミジアによって引き起こされる細菌性結膜炎、同様にまた、アデノウイルスのある種の株によって引き起こされるウイルス性結膜炎が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、結膜炎のための、特にウイルス性結膜炎のための医薬組成物および処置を開発することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書の様々な局面により、ウイルス性結膜炎の個体を処置する方法が開示される。開示された方法は、その必要性のある個体に、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼ（Ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）および／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼ（Ａｍｐｈｉｎａｓｅ）を含む医薬組成物を投与することを含む。そのような投与は、前記ウイルス性結膜炎に伴う症状を軽減し、それにより、前記個体を処置する。同様に、ウイルス性結膜炎を処置するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用もまた開示される。本明細書中に開示されるウイルス性結膜炎には、流行性角結膜炎、咽頭結膜熱、非特異的散発性濾胞性結膜炎または慢性乳頭様結膜炎が含まれる。本明細書中に開示されるウイルス性結膜炎は、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ、ヒトアデノウイルス亜属Ｄまたはヒトアデノウイルス亜属Ｅによって引き起こされる場合がある。
【０００７】
ウイルスのレベル、ウイルス力価、ウイルス複製、タンパク質合成および／またはｔＲＮＡを個体において低下させる、または抑制する方法の他の局面。開示された方法は、その必要性のある個体に、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を投与することを含む。そのような投与により、ウイルスのレベル、ウイルス力価、ウイルス複製、タンパク質合成および／またはｔＲＮＡが低下させられ、または抑制される。同様に、ウイルスのレベル、ウイルス力価、ウイルス複製、タンパク質合成および／またはｔＲＮＡを個体において低下させるための、または抑制するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用もまた開示される。
【０００８】
炎症誘発分子のレベルを個体において低下させる、または抑制する方法の他の局面。開示された方法は、その必要性のある個体に、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を投与することを含む。そのような投与により、炎症誘発分子のレベルが低下させられ、または抑制される。同様に、炎症誘発分子のレベルを低下させるための、または抑制するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用もまた開示される。本明細書中に開示される炎症誘発分子には、サブスタンスＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、グルタミン酸塩またはそれらの組合せが含まれる。
【０００９】
炎症誘発プロスタグランジンのレベルを個体において低下させる、または抑制する方法の他の局面。開示された方法は、その必要性のある個体に、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を投与することを含む。そのような投与により、炎症誘発プロスタグランジンのレベルが低下させられ、または抑制される。同様に、炎症誘発プロスタグランジンのレベルを低下させるための、または抑制するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用もまた開示される。炎症誘発プロスタグランジンには、１５ｄＰＧＪ２が含まれる。
【００１０】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）シグナル伝達経路活性を個体において刺激する、または増強する方法の他の局面。開示された方法は、その必要性のある個体に、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を投与することを含む。そのような投与により、ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性が刺激され、または増強される。同様に、ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性を刺激するための、または増強するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用もまた開示される。ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性には、ＰＰＡＲ−αシグナル伝達経路活性、ＰＰＡＲ−γシグナル伝達経路活性、およびＰＰＡＲ−δ（これはまたＰＰＡＲ−βとして知られている）シグナル伝達経路活性が含まれる。
【００１１】
Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を個体において促進させる方法の他の局面。開示された方法は、その必要性のある個体に、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を投与することを含む。そのような投与により、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスが誘導され、マクロファージＭ２細胞の分化が促進され、または、両方が引き起こされ、それにより、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化が促進される。同様に、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を促進させるための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用もまた開示される。
【００１２】
Ｔｈ１サイトカインのレベルおよび／またはＴｈ２サイトカインのレベルを個体において調節する方法の他の局面。開示された方法は、その必要性のある個体に、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を投与することを含む。そのような投与により、Ｔｈ１細胞から放出されるインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）またはそれらの組合せのレベルが低下させられ、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルが増大させられ、あるいは、両方が引き起こされ、それにより、Ｔｈ１サイトカインおよび／またはＴｈ２サイトカインのレベルが調節される。同様に、Ｔｈ１サイトカインのレベルおよび／またはＴｈ２サイトカインのレベルを調節するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用もまた開示される。
【００１３】
ＮＦκＢシグナル伝達経路活性を個体において低下させる、または抑制する方法の他の局面。開示された方法は、その必要性のある個体に、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を投与することを含む。このような投与により、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性が低下させられ、または抑制される。同様に、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性を低下させるための、または抑制するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用もまた開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
様々なウイルスが、動物（ヒトを含む）および植物に感染し得る重要な病原体を構成している。それらの大きい多様性にもかかわらず、すべてのウイルスが絶対的な細胞内寄生体であり、このことは、それぞれが、それらの複製サイクルを完了させるために宿主細胞およびその細胞プロセスに依存していることを意味している。それらの複製サイクルを完了させるための第一段階として、ウイルスは宿主細胞に侵入する必要がある。このことが、ウイルスの表面のタンパク質が宿主細胞の表面のタンパク質と相互作用して、これにより、ウイルスが細胞膜に付着することまたは吸着することが可能となることによって達成される。そのような会合により、ウイルスまたはその遺伝子内容物が宿主細胞の細胞質の中に放出されることを可能にする細胞膜における破れが誘発される。次に、ウイルスは、そのゲノムのコピー体を作製し、これらのコピー体を新たに合成されたウイルス粒子にパッケージングするために、感染した宿主細胞の複製機構を勝手に用いる。ウイルス複製段階が完了すると、ウイルスの子孫が、感染するための新しい宿主細胞を見出すために、出芽またはアポトーシスによって感染宿主細胞から放出される。
【００１５】
感染期間中に、エンベロープウイルスおよび非エンベロープウイルスの両方で、リン脂質およびシアル酸リッチのガングリオシドが宿主細胞の原形質膜において再構成されることを含めて感染細胞表面でのいくつかの全体的な代謝変化が誘発される。シアル酸リッチのガングリオシドおよびアニオン性のリン脂質の増大した存在により、原形質膜の電気陰性度の増大がもたらされる。例えば、健康な細胞では、細胞膜の脂質二重層が、アニオン性リン脂質が膜の細胞内側に位置するような様式で組織化される。このようなアニオン性リン脂質の非対称性が、これらのリン脂質を原形質膜の細胞外側から細胞内側に転位置させるＡＴＰ依存的輸送プロセスによって能動的に維持される。しかしながら、ウイルス感染したとき、この転位置プロセスが破壊され、その結果、アニオン性リン脂質が原形質膜の細胞外側に存在することが生じる。加えて、この影響は宿主由来的およびウイルス非依存的の両方であるので、アニオン性リン脂質が原形質膜の細胞外表面に存在することは、どのような細胞であれ、ウイルスが感染している細胞の共通した特徴であろう。したがって、一般には、ウイルスが感染している細胞は、相同的な非感染細胞よりも負に帯電している。
【００１６】
いずれか１つの機構に限定されることを望まないが、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、カチオン性が強い分子であるので、これらのタンパク質は、より大きい静電的親和性をウイルス感染細胞のアニオン性の電気陰性荷電表面に対して有するであろうし、その結果として、ウイルスが感染した細胞によってより貪欲に内在化されるであろう。ウイルスが感染していない細胞は、その原形質膜はアニオン性の電気陰性荷電表面を欠いているために、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼをその細胞質に輸送することができないであろう。そのようなものとして、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ウイルスが感染している細胞と非常に優先的な様式で相互作用する。ウイルス感染細胞についてのこの高い選択性により、ウイルス原因の疾患および障害のための処置を開発するための本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの研究が可能になっている。
【００１７】
本明細書中には、ランピルナーゼおよびアンフィナーゼ、これらの酵素を含む組成物、そして、そのようなランピルナーゼ、そのようなアンピナーゼ、あるいは、そのようなランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼを含むそのような組成物を使用して、ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎および／または咽頭結膜熱を処置するための方法および使用、ウイルスまたはウイルス力価のレベルを低下させるための、または抑制するための方法および使用、ウイルス複製を低下させるための、または抑制するための方法および使用、タンパク質合成を低下させるための、または抑制するための方法および使用、ｔＲＮＡのレベルを低下させるための、または抑制するための方法および使用、炎症誘発分子および／または炎症誘発プロスタグランジンのレベルを低下させるための、または抑制するための方法および使用、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルを刺激するための、または増強するための方法および使用、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を促進させるための方法および使用、Ｔｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインを調節するための方法および使用、ならびに／あるいは、ＮＦκＢ経路シグナルを低下させるための、または抑制するための方法および使用が開示される。本明細書中に開示されるランピルナーゼおよびアンフィナーゼは様々なアデノウイルス血清型について非常に特異的であり、かつ、非常に親水性であり、このことが、標的組織への薬物取り込みを潜在的に増強するように眼のバリアを通過するその潜在能力を促進させている。
【００１８】
ウイルス性結膜炎は、緩和することを必要とする２つの主要な属性、すなわち、ウイルスの存在および複製と、臨床症状をもたらす宿主免疫応答とを有する。成功した治療法のためには、これら２つの面の一方のみに対処するだけでは十分でない。本明細書中に開示されるランピルナーゼまたはアンフィナーゼは抗ウイルスおよび免疫調節の両方の作用機構を有するようである。
【００１９】
本開示の様々な局面が一部ではランピルナーゼを含む。ランピルナーゼは、ヒョウガエル（Ｒａｎａ  ｐｉｐｉｅｎｓ；Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｌｅｏｐａｒｄ  ｆｒｏｇ）の卵母細胞および／または初期胚から初めて単離された両生類のリボヌクレアーゼである。最初はＰ−３０タンパク質またはＰ−３０と呼ばれたが、ランピルナーゼは、膵臓リボヌクレアーゼ（ＲＮアーゼＡ）タンパク質スーパーファミリーのメンバーである。最初に前駆体ポリペプチドとして発現されると、ランピルナーゼは、前駆体ペプチド部分および開始メチオニンの両方を除去して、分子量が約１２ｋＤである塩基性のリシンリッチな酵素を生じるようにプロセシングされる。Ｎ末端のピログルタミル残基が、ランピルナーゼ活性部位の不可欠な部分であって、ランピルナーゼの触媒活性および生物学的活性に、同様にまた、その異常に大きいコンフォメーション安定性に著しく寄与する部分である。ランピルナーゼの別の構造的特徴が、このタンパク質のコンパクトな構造を安定化するＣ末端のジスルフィド結合（８７−１０４）である。このことは結果として、ランピルナーゼを内因性プロテアーゼに対して非常に抵抗性にしている。ランピルナーゼを内因性プロテアーゼに対して抵抗性にしているランピルナーゼの別の特徴が、ランピルナーゼが細胞内部において活性なままであり、その一方で、哺乳動物ＲＮアーゼの大部分が阻害されることを可能にする、特異的なＲＮアーゼ阻害剤について認められる低い細胞内結合親和性である。
【００２０】
ランピルナーゼは、細胞表面受容体に結合し、ＡＰ−２／クラスリン媒介性エンドサイトーシスを介して細胞質内に内在化することによって、迅速に複製している細胞および／または成長している細胞を主に標的とする。その後、この酵素は、小胞体に輸送され、そこでＲＮＡ基質がこの酵素によってウラシルヌクレオチドおよびグアニンヌクレオチドに対する配列優先的に分解される。例えば、天然の転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）基質をインビトロで使用する切断部位マッピングにより、ＵＧ残基およびＧＧ残基における優勢的な切断部位が、ＣＧ部位での切断と同様に明らかにされた。転移ＲＮＡがランピルナーゼによって基質として優先的に標的化されているようである（この場合、ランピルナーゼはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）およびリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）を損傷させないままにしている）。ランピルナーゼによるｔＲＮＡの分解はタンパク質合成の阻害をもたらす。
【００２１】
しかしながら、ランピルナーゼの様々な生物学的影響は、タンパク質合成における低下によってだけでは説明することはできず、このことは、さらなるＲＮＡ分子または代替となるＲＮＡ分子がランピルナーゼによって標的化され得ることを示唆している。１つの代替機構が、ＲＮＡ干渉経路、ならびにｍｉＲＮＡおよび／またはｓｉＲＮＡの分解に起因すると考えられている。これらの小さいＲＮＡは、ｔＲＮＡと同様に、タンパク質によって保護されておらず、これらもまた、ランピルナーゼによって分解され得る。ランピルナーゼもまた、様々な小さいＲＮＡの前駆体を分解し得、したがって、ｓｉＲＮＡを生じさせ、遺伝子発現に影響を及ぼし得る。近年の知見により、小さい非コードＲＮＡ（とりわけｔＲＮＡ）に由来し得る制御ＲＮＡ（３０〜４０ｎｔ）の新しいクラスが明らかにされた。このことは、ランピルナーゼによってｓｉＲＮＡがその細胞内ｔＲＮＡ基質から直接に生じ得ることを示唆している。
【００２２】
ランピルナーゼはまた、活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ）の経路との干渉を介する免疫調節の作用機構を有することが示されている。小規模なインビトロ研究では、ランピルナーゼがＮＦκＢの核内への移行を阻害することを示された。ＮＦκＢ（ＤＮＡの転写を制御するタンパク質複合体）は、炎症促進性刺激に対する応答における炎症の重要な主要調節因子である。ＮＦκＢは、ほとんどすべての動物細胞において見出されており、様々な刺激（例えば、ストレス、フリーラジカル、細菌抗原および／またはウイルス抗原など）に対する細胞応答を調節している。さらには、ＮＦκＢは、感染に対する免疫応答を調節する際には重要な役割を果たしている（κ軽鎖が免疫グロブリンの重要な成分である）。炎症を増強するためにＮＦκＢが要求される核の中へのＮＦκＢの転位置を阻害することによって、炎症プロセスが弱められるであろう。加えて、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）およびインターロイキン１−ｂ（ＩＬ−１ｂ）は両方が、ＮＦκＢによって調節される遺伝子もまたＮＦκＢの活性化を引き起こす正のフィードバックループで活性化し、また、ＮＦκＢによって活性化される。炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦαおよびＩＬ−１ｂを含む）により、炎症細胞が炎症部位に引き寄せられ、また、炎症の媒介因子を生じさせる酵素、免疫受容体、ならびに、重要な役割を炎症部位への好中球およびマクロファージの最初の動員において果たしている接着分子が引き寄せられる。したがって、このように、ＮＦκＢの活性化および移行は、炎症応答および免疫応答がその産物によって媒介される多くの遺伝子の発現における協調された増大を引き起こしている。このタイプの正の調節ループは、局所的な炎症反応を増幅し、永続させる場合がある。そのようなものとして、ランピルナーゼが、ＮＦκＢ活性によって媒介される炎症促進作用を阻止したということが見出されたことは、この酵素が炎症応答を効果的に抑制し得ることを示唆している。マウスおよびヒトの両方において、急性外傷（マウス）または流行性角結膜炎（アデノウイルス感染と診断された患者）のどちらの場合でも、ＮＦκＢが結膜上皮細胞の細胞質から核内に移行したことに注目することは興味深い。このことは、非常に重要な観察結果であり、これは、そのような転位置を阻止する能力を有する薬物（例えば、ランピルナーゼなど）は、そのような誘発因子に対する炎症応答をノックダウンする能力を有するからである。だが、ランピルナーゼのインビボ免疫調節効果を評価する直接的な研究は何ら見出されていない。
【００２３】
ランピルナーゼの抗ウイルス特性に対して具体的ではあるが、いくつかの研究が、ランピルナーゼがどのようにウイルス産生に影響を及ぼし得るかをさらに理解することに役立っている。ランピルナーゼは、１）ＨＩＶ−１（一例として）の複製を、細胞傷害性でない最終濃度でのｐ２４抗原アッセイにおいて最大で９９．９％阻害すること、２）活動性のウイルス感染の期間中に多くの場合には生じるシンシチウム形成を阻害すること、３）ｔａｔＩＩＩタンパク質によるウイルスプロモーター配列の早期トランス活性化を阻害すること、および、４）ウイルスＲＮＡを細胞のｔＲＮＡの様々な種と同様に細胞内で分解し、しかし、細胞のｍＲＮＡまたはｒＲＮＡは分解しないことが示されている。これらの知見は、細胞外適用されたランピルナーゼは感染細胞の内部に進入することができ、ウイルス複製を、少なくとも２つの可能な機構を介して、すなわち、１）ウイルスＲＮＡの直接的な分解を介して、そして、２）間接的にはｔＲＮＡの分解を介して阻害することを示唆している。ＲＮアーゼは、それぞれのＲＮＡ基質をリボ核酸分解的に分解することを専門とする酵素であるので、ウイルス株がその触媒活性に対する抵抗性を発達させるであろうことは、非常に起こりそうにないことであるように思われる。
【００２４】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６を含む。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼは、例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６に対して有する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼは、例えば、約７５％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約８５％〜約１００％、約９０％〜約１００％、約９５％〜約１００％、約７５％〜約９９％、約８０％〜約９９％、約８５％〜約９９％、約９０％〜約９９％、約９５％〜約９９％、約７５％〜約９７％、約８０％〜約９７％、約８５％〜約９７％、約９０％〜約９７％、または約９５％〜約９７％の範囲でのアミノ酸配列同一性を、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６に対して有する。
【００２５】
この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼは、例えば、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６に対して有し、あるいは、最大でも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６に対して有する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼは、例えば、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の不連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６に対して有し、あるいは、最大でも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の不連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６に対して有する。
【００２６】
本明細書中に開示されるランピルナーゼは、ピログルタミン酸（＜Ｇｌｕ）によりブロックされるＮ末端を有することができる。１つの局面において、ピログルタミン酸のＮ末端ブロックがグルタミン（Ｇｌｎ）の自己環化によって生じる。本明細書中に開示されるランピルナーゼはまた、ピロリドンカルボン酸によりブロックされるＮ末端を有することができる。この実施形態の様々な局面において、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６を含むランピルナーゼは、そのＮ末端がピログルタミン酸またはピロリドンカルボン酸によりブロックされている。
【００２７】
本開示の様々な局面が一部ではアンフィナーゼを含む。膵臓ＲＮアーゼＡタンパク質スーパーファミリーの別のメンバー、すなわち、アンフィナーゼもまた、両生類から単離されたものであり、これはランピルナーゼのより塩基性の変化体である。最初に前駆体ポリペプチドとして発現されると、アンフィナーゼは、前駆体ペプチド部分および開始メチオニンの両方を除去して、分子量が約１３ｋＤである活性な酵素を生じるようにプロセシングされる。ランピルナーゼと同様に、アンフィナーゼは、ＲＮＡを分解することによって、迅速に複製している細胞および／または成長している細胞を主に標的としており、また、タンパク質合成を少なくとも阻害している。
【００２８】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるアンフィナーゼは、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９を含む。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるアンフィナーゼは、例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９に対して有する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるアンフィナーゼは、例えば、約７５％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約８５％〜約１００％、約９０％〜約１００％、約９５％〜約１００％、約７５％〜約９９％、約８０％〜約９９％、約８５％〜約９９％、約９０％〜約９９％、約９５％〜約９９％、約７５％〜約９７％、約８０％〜約９７％、約８５％〜約９７％、約９０％〜約９７％、または約９５％〜約９７％の範囲でのアミノ酸配列同一性を、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９に対して有する。
【００２９】
この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるアンフィナーゼは、例えば、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９に対して有し、あるいは、最大でも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９に対して有する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるアンフィナーゼは、例えば、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の不連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９に対して有し、あるいは、最大でも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の不連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９に対して有する。
【００３０】
本明細書中に開示される組成物、方法および使用において有用である他のランピルナーゼおよびアンフィナーゼが、例えば、米国特許第５，５５９，２１２号、米国特許第５，７２８，８０５号、米国特許第６，２３９，２５７号、米国特許第６，１７５，００３号、米国特許第６，４２３，５１５号、米国特許第７，２２９，８２４号、米国特許第７，４４２，５３５号、米国特許第７，４４２，５３６号、米国特許第７，４７３，５４２号、米国特許第７，５５６，９５３号、米国特許第７，５８５，６５５号、米国特許第７，７６３，４４９号、米国特許第７，５５６，９５１号、米国特許第７，５５６，９５２号、米国特許第７，５８５，６５４号、米国特許第８，５１８，３９９号、米国特許第８，６６３，９６４号、米国特許第８，８０８，６９０号に記載される（これらのそれぞれがその全体において参照によって組み込まれる）。同様に、「哺乳動物患者におけるウイルス感染症（特に狂犬病、Ｍｅｒｓ−Ｃｏｖ、インフルエンザ、エボラ、チクングニア、ベネズエラウマ脳炎、イヌパルボウイルス、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルスおよびポックスウイルス）を処置する方法」と題される米国通常特許出願（２０１５年３月２４日出願）もまた、その全体が参照によって組み込まれる。
【００３１】
別の実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの内因性活性を阻害することなく、機能的ドメインを加えるために組換え操作することができる。例えば、好酸球性のカチオン性タンパク質フラグメントを、殺菌特性を提供するために、または著しく改善するために、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼに加えることができる。そのような構築物が、Ｔｏｒｒｅｎｔ他、“Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｏｎｃｏｎａｓｅ”、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、６（２）：５３１〜５４２（２００９）に記載される（これはその全体が参照によって組み込まれる）。このことは、ただ１つの治療剤により、細菌性結膜炎およびウイルス性結膜炎の両方を処置することができ、その一方で、そのようなストレスに対する共通の根本的な免疫応答が依然として対処されるならば、大きな価値を有し得るであろう。
【００３２】
本明細書には、１つのアミノ酸が別のアミノ酸に置換された様々なポリペプチド変化体（例えば、本明細書中に開示されるランピルナーゼまたは本明細書中に開示されるアンフィナーゼなど）が記載される。置換を様々な要因によって評価することができ、例えば、置換されるアミノ酸の物理的性質（表１）、または、元のアミノ酸がどの程度、置換を許容するであろうか（表２）などによって評価することができる。どのアミノ酸がポリペプチドにおいて別のアミノ酸に置換され得るかという選択は、当業者には知られている。
【表１】
0006794454.tif 000002
【表２】
0006794454.tif 000003
【００３３】
この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼにおける１つの特定の位置での疎水性アミノ酸を別の疎水性アミノ酸により置換することができる。疎水性アミノ酸の例には、例えば、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、ＶおよびＷが含まれる。この実施形態の別の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼにおける１つの特定の位置での脂肪族アミノ酸を別の脂肪族アミノ酸により置換することができる。脂肪族アミノ酸の例には、例えば、Ａ、Ｉ、Ｌ、ＰおよびＶが含まれる。この実施形態のさらに別の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼにおける１つの特定の位置での芳香族アミノ酸を別の芳香族アミノ酸により置換することができる。芳香族アミノ酸の例には、例えば、Ｆ、Ｈ、ＷおよびＹが含まれる。この実施形態のなおさらに別の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼにおける１つの特定の位置でのスタッキング性アミノ酸を別のスタッキング性アミノ酸により置換することができる。スタッキング性アミノ酸の例には、例えば、Ｆ、Ｈ、ＷおよびＹが含まれる。この実施形態のさらなる局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼにおける１つの特定の位置での極性アミノ酸を別の極性アミノ酸により置換することができる。極性アミノ酸の例には、例えば、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、ＱおよびＲが含まれる。この実施形態のさらなる局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼにおける１つの特定の位置での、極性がより小さい、または中性のアミノ酸を、極性がより小さい、または中性の別のアミノ酸により置換することができる。極性がより小さい、または中性のアミノ酸の例には、例えば、Ａ、Ｈ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、ＴおよびＹが含まれる。この実施形態のさらにさらなる局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼにおける１つの特定の位置での正荷電アミノ酸を別の正荷電アミノ酸により置換することができる。正荷電アミノ酸の例には、例えば、Ｋ、ＲおよびＨが含まれる。この実施形態のなおさらにさらなる局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼにおける１つの特定の位置での負荷電アミノ酸を別の負荷電アミノ酸により置換することができる。負荷電アミノ酸の例には、例えば、ＤおよびＥが含まれる。この実施形態の別の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼにおける１つの特定の位置での小型アミノ酸を別の小型アミノ酸により置換することができる。小型アミノ酸の例には、例えば、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、ＳおよびＴが含まれる。この実施形態のさらに別の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼにおける１つの特定の位置でのＣ−ベータ分岐型アミノ酸を別のＣ−ベータ分岐型アミノ酸により置換することができる。Ｃ−ベータ分岐型アミノ酸の例には、例えば、Ｉ、ＴおよびＶが含まれる。
【００３４】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ウイルスのレベルまたはウイルス力価を低下させることができる、または抑制することができる抗ウイルス活性を有する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ウイルスのレベルまたはウイルス力価を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させることができる、または抑制することができる抗ウイルス活性を有する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ウイルスのレベルまたはウイルス力価を、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる、または抑制することができる抗ウイルス活性を有する。
【００３５】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ウイルス複製を低下させることができる、または抑制することができる抗ウイルス活性を有する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ウイルス複製を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させることができる、または抑制することができる抗ウイルス活性を有する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ウイルス複製を、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる、または抑制することができる抗ウイルス活性を有する。
【００３６】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、タンパク質合成を１つまたは複数の細胞において低下させることができる、または抑制することができる抗ウイルス活性を有する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、タンパク質合成を１つまたは複数の細胞において、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させることができる、または抑制することができる抗ウイルス活性を有する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、タンパク質合成を１つまたは複数の細胞において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる、または抑制することができる抗ウイルス活性を有する。
【００３７】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ｔＲＮＡのレベルを１つまたは複数の細胞において低下させることができる、または抑制することができる抗ウイルス活性を有する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ｔＲＮＡのレベルを１つまたは複数の細胞において、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させることができる、または抑制することができる抗ウイルス活性を有する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ｔＲＮＡのレベルを１つまたは複数の細胞において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる、または抑制することができる抗ウイルス活性を有する。
【００３８】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、炎症誘発分子のレベルを低下させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態の１つの局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、サブスタンスＰ（ＳＰ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、グルタミン酸塩またはそれらの組合せのレベルを低下させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、感覚ニューロンから放出されるＳＰ、ＣＧＲＰ、グルタマートまたはそれらの組合せのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、感覚ニューロンから放出されるＳＰ、ＣＧＲＰ、グルタマートまたはそれらの組合せのレベルを、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗炎症活性を有する。
【００３９】
様々なプロスタグランジンが局所的な炎症応答を媒介し、また、プロスタグランジン受容体に対する作用を介してすべての炎症機能に関与し、また、走化性（マクロファージ、好中球および好酸球）、血管拡張および痛覚過敏を含めて炎症性シグナル伝達を媒介する。しかしながら、ＰＧ媒介の炎症応答は自然治癒性（消散性）である。根源的な消散因子が、１５ｄＰＧＪ２と呼ばれるプロスタグランジンであり、これはペルオキシソーム増殖因子・活性化因子受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）シグナル伝達の内因性アゴニストである。ＰＰＡＲγシグナル伝達経路は、１）マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導し、それにより、Ｔｈ１炎症促進性サイトカインのレベルを低下させ、また、２）単球のマクロファージＭ２細胞への分化を促進させる。マクロファージＭ２細胞により、Ｔｈ２抗炎症性サイトカインが産生され、放出される。
【００４０】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、炎症誘発プロスタグランジンのレベルを低下させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、感覚ニューロンから放出される炎症誘発プロスタグランジンのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、感覚ニューロンから放出される炎症誘発プロスタグランジンのレベルを、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗炎症活性を有する。
【００４１】
別の実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、１５ｄＰＧＪ２と実質的に類似する抗炎症活性を有する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、例えば、１５ｄＰＧＪ２について観察される活性の少なくとも５％である抗炎症活性、少なくとも１５％である抗炎症活性、少なくとも２５％である抗炎症活性、少なくとも５０％である抗炎症活性、少なくとも５５％である抗炎症活性、少なくとも６０％である抗炎症活性、少なくとも６５％である抗炎症活性、少なくとも７０％である抗炎症活性、少なくとも７５％である抗炎症活性、少なくとも８０％である抗炎症活性、少なくとも８５％である抗炎症活性、少なくとも９０％である抗炎症活性、または少なくとも９５％である抗炎症活性を有する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、例えば、１５ｄＰＧＪ２について観察される活性の約５％〜約１００％の範囲である抗炎症活性、約５０％〜約１００％の範囲である抗炎症活性、約６０％〜約１００％の範囲である抗炎症活性、約７０％〜約１００％の範囲である抗炎症活性、約８０％〜約１００％の範囲である抗炎症活性、約２５％〜約９０％の範囲である抗炎症活性、約５０％〜約９０％の範囲である抗炎症活性、約６０％〜約９０％の範囲である抗炎症活性、約７０％〜約９０％の範囲である抗炎症活性、約８０％〜約９０％の範囲である抗炎症活性、約２５％〜約８０％の範囲である抗炎症活性、約５０％〜約８０％の範囲である抗炎症活性、約６０％〜約８０％の範囲である抗炎症活性、約７０％〜約８０％の範囲である抗炎症活性、約２５％〜約７０％の範囲である抗炎症活性、約５０％〜約７０％の範囲である抗炎症活性、約２５％〜約６０％の範囲である抗炎症活性、約５０％〜約６０％の範囲である抗炎症活性、または約２５％〜約５０％の範囲である抗炎症活性を有する。
【００４２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、様々な遺伝子の発現を調節する転写因子として機能する核内受容体タンパク質の一群である。すべてのＰＰＡＲが、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体化し、かつ、ペルオキシソーム増殖因子ホルモン応答エレメント（ＰＰＲＥ）と呼ばれる標的遺伝子のＤＮＡにおける特異的領域に結合することが知られている。様々なＰＰＡＲが、細胞の分化、発達および代謝（炭水化物、脂質、タンパク質）の調節、ならびに高等生物の腫瘍形成において不可欠な役割を果たしている。このファミリーは、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δ（これはまたＰＰＡＲ−βとして知られる）の３つのメンバーを含む。ＰＰＡＲ−αが、肝臓、腎臓、心臓、筋肉、脂肪組織、同様にまた、他の組織において発現される。ＰＰＡＲ−δが多くの組織において発現され、しかし、脳、脂肪組織および皮膚において顕著に発現される。ＰＰＡＲ−γは、異なる発現パターンをそれぞれが有する３つの選択的スプライシングされた形態を含む。ＰＰＡＲ−γ１が、心臓、筋肉、結腸、腎臓、膵臓および脾臓を含めて事実上すべての組織において発現される。ＰＰＡＲ−γ２が主に脂肪組織において発現される。ＰＰＡＲ−γ３が、マクロファージ、大腸および白色脂肪組織において発現される。これらのＰＰＡＲについての内在性リガンドには、遊離脂肪酸およびエイコサノイドが含まれる。ＰＰＡＲ−γがＰＧＪ２（プロスタグランジン）によって活性化され、これに対して、ＰＰＡＲ−αはロイコトリエンＢ４によって活性化される。
【００４３】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、すべてのＰＰＡＲシグナル伝達経路からの活性を刺激することができる、または増強することができる抗炎症活性を有する。他の実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ＰＰＡＲシグナル伝達経路の１つまたは２つの活性を刺激することができる、または増強することができる抗炎症活性を有する。
【００４４】
別の実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ＰＰＡＲ−αシグナル伝達経路活性を刺激することができる、または増強することができる抗炎症活性を有する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ＰＰＡＲ−αシグナル伝達経路活性を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％刺激し、または増強する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ＰＰＡＲ−αシグナル伝達経路活性を、例えば、約５％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約２５％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約８０％〜約９０％の範囲で、約２５％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、約６０％〜約８０％の範囲で、約７０％〜約８０％の範囲で、約２５％〜約７０％の範囲で、約５０％〜約７０％の範囲で、約２５％〜約６０％の範囲で、約５０％〜約６０％の範囲で、または約２５％〜約５０％の範囲で刺激し、または増強する。
【００４５】
別の実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ＰＰＡＲ−δシグナル伝達経路活性を刺激することができる、または増強することができる抗炎症活性を有する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ＰＰＡＲ−δシグナル伝達経路活性を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％刺激し、または増強する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ＰＰＡＲ−δシグナル伝達経路活性を、例えば、約５％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約２５％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約８０％〜約９０％の範囲で、約２５％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、約６０％〜約８０％の範囲で、約７０％〜約８０％の範囲で、約２５％〜約７０％の範囲で、約５０％〜約７０％の範囲で、約２５％〜約６０％の範囲で、約５０％〜約６０％の範囲で、または約２５％〜約５０％の範囲で刺激し、または増強する。
【００４６】
別の実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ＰＰＡＲγシグナル伝達経路活性を刺激することができる、または増強することができる抗炎症活性を有する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ＰＰＡＲγシグナル伝達経路活性を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％刺激し、または増強する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ＰＰＡＲγシグナル伝達経路活性を、例えば、約５％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約２５％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約８０％〜約９０％の範囲で、約２５％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、約６０％〜約８０％の範囲で、約７０％〜約８０％の範囲で、約２５％〜約７０％の範囲で、約５０％〜約７０％の範囲で、約２５％〜約６０％の範囲で、約５０％〜約６０％の範囲で、または約２５％〜約５０％の範囲で刺激し、または増強する。
【００４７】
マクロファージが活性化され、特有の細胞表面分子を発現し、かつ、サイトカインおよびケモカインの異なった一組を分泌する異なった表現型に分極する。古典的なＭ１表現型は、様々なサイトカイン（例えば、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３など）によって主導される炎症促進性Ｔｈ１応答を支援し、一方で、他方のＭ２表現型は一般には、ＩＬ−１０によって主導される抗炎症プロセスを支援する。Ｍ２細胞はさらに、刺激のタイプと、表面分子およびサイトカインのその後の発現とに基づいて、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂおよびＭ２ｃのサブセットに分類することができる。
【００４８】
さらに別の実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を促進させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態の１つの局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導することができる抗炎症活性を有する。この実施形態の別の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、マクロファージＭ２細胞の分化を促進させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに別の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導すること、および、マクロファージＭ２細胞の分化を促進させることができる抗炎症活性を有する。
【００４９】
なおさらに別の実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、Ｔｈ１サイトカインおよび／またはＴｈ２サイトカインのレベルを調節することができる抗炎症活性を有する。この実施形態の１つの局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、Ｔｈ１細胞から放出されるインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）またはそれらの組合せのレベルを低下させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮγ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１２またはそれらの組合せのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低下させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、Ｔｈ１から放出されるＩＦＮγ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１２またはそれらの組合せのレベルを、例えば、約５％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗炎症活性を有する。
【００５０】
この実施形態の別の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを増大させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増大させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを、例えば、約５％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で増大させることができる抗炎症活性を有する。
【００５１】
この実施形態の別の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮγ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１２またはそれらの組み合わせのレベルを低下させること、および、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを増大させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮγ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１２またはそれらの組合せのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させることができ、かつ、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増大させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮγ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１２またはそれらの組合せのレベルを、例えば、約５％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができ、かつ、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で増大させることができる抗炎症活性を有する。
【００５２】
別の実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性を低下させることができる、または抑制することができる抗炎症活性を有する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低下させることができる、または抑制することができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性を、例えば、約５％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる、または抑制することができる抗炎症活性を有する。
【００５３】
本明細書の様々な局面が一部では組成物を開示する。本明細書中に開示される組成物は一般には、医薬的に許容され得る組成物として投与される。本明細書中で使用される場合、用語「医薬的に許容され得る」は、個体に投与されたときにアレルギー性の有害反応または他の不都合な有害反応もしくは望ましくない有害反応を生じさせない分子的実体または組成物をどのようなものであっても示す。本明細書中で使用される場合、用語「医薬的に許容され得る組成物」は「医薬組成物」と同義であり、治療効果的な濃度の有効成分（例えば、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼのいずれか１つなど）を意味する。本明細書中に開示される医薬組成物は医学用途および獣医学用途のために有用である。医薬組成物は、単独で、あるいは他の補助的な有効成分、薬剤、薬物またはホルモンとの組合せで個体に投与することができる。
【００５４】
本開示の様々な局面が一部では医薬組成物を含む。本明細書中に開示される医薬組成物は、本明細書中に開示される１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または本明細書中に開示される１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む。本明細書中に開示される１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または本明細書中に開示される１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物により、当該医薬組成物が個体に投与されたときには、ウイルス性結膜炎を引き起こす１つまたは複数のウイルス株に対する抗炎症応答が刺激される。
【００５５】
この実施形態の別の局面において、医薬組成物は、本明細書中に開示されるウイルス性結膜炎を処置するための医薬品である。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示される１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または本明細書中に開示される１つもしくは複数のアンフィナーゼが、本明細書中に開示されるウイルス性結膜炎を処置するための医薬品を製造するために使用される。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの使用は、本明細書中に開示されるウイルス性結膜炎に伴う１つまたは複数の生理学的状態または症状を軽減することによって本明細書中に開示されるウイルス性結膜炎を処置するために十分である量においてである。
【００５６】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、本明細書中に開示される１つだけのランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼを含む。１つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、本明細書中に開示される複数のランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼを含む。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示される医薬組成物は、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼを含む。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示される医薬組成物は、例えば、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個の、または少なくとも本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼ含む。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示される医薬組成物は、例えば、最大でも１個、最大でも２個、最大でも３個、最大でも４個、最大でも５個、最大でも６個、最大でも７個、最大でも８個、最大でも９個、最大でも１０個、最大でも１１個、最大でも１２個、最大でも１３個、最大でも１４個または最大で本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼを含む。この実施形態のなおさらに他の局面において、本明細書中に開示される医薬組成物は、例えば、１個〜２個、１個〜３個、１個〜４個、１個〜５個、１個〜６個、１個〜７個、１個〜８個、１個〜９個、１個〜１０個、１個〜１１個、１個〜１２個、１個〜１３個、１個〜１４個、１個〜１５個、２個〜３個、２個〜４個、２個〜５個、２個〜６個、２個〜７個、２個〜８個、２個〜９個、２個〜１０個、２個〜１１個、２個〜１２個、２個〜１３個、２個〜１４個、２個〜１５個、３個〜４個、３個〜５個、３個〜６個、３個〜７個、３個〜８個、３個〜９個、３個〜１０個、３個〜１１個、３個〜１２個、３個〜１３個、３個〜１４個、３個〜１５個、４個〜５個、４個〜６個、４個〜７個、４個〜８個、４個〜９個、４個〜１０個、４個〜１１個、４個〜１２個、４個〜１３個、４個〜１４個、４個〜１５個、５個〜６個、５個〜７個、５個〜８個、５個〜９個、５個〜１０個、５個〜１１個、５個〜１２個、５個〜１３個、５個〜１４個、５個〜１５個、６個〜７個、６個〜８個、６個〜９個、６個〜１０個、６個〜１１個、６個〜１２個、６個〜１３個、６個〜１４個、６個〜１５個、７個〜８個、７個〜９個、７個〜１０個、７個〜１１個、７個〜１２個、７個〜１３個、７個〜１４個、７個〜１５個、８個〜９個、８個〜１０個、８個〜１１個、８個〜１２個、８個〜１３個、８個〜１４個、８個〜１５個、９個〜１０個、９個〜１１個、９個〜１１個、９個〜１２個、９個〜１３個、９個〜１４個、９個〜１５個、１０個〜１１個、１０個〜１２個、１０個〜１３個、１０個〜１４個、１０個〜１５個、１１個〜１２個、１１個〜１３個、１１個〜１４個、１１個〜１５個、１２個〜１３個、１２個〜１４個、１２個〜１５個、１３個〜１４個、１３個〜１５個、または１４個〜１５個の本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼを含む。
【００５７】
医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、適切な抗炎症応答を当該個体において誘発するために十分である量である。典型的には、この量はまた、重大な有害な副作用を引き起こさない量である。そのような量は、どの具体的なランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼが投与されるかに依存して異なるであろう。特定の医薬組成物のための最適な量を、炎症促進性サイトカイン力価、抗炎症性サイトカイン力価、プロスタグランジン力価、ウイルス性結膜炎に伴う１つまたは複数の症状の軽減、および個体における他の応答を観察することを伴う標準的な研究によって確認することができる。最初の医薬組成物経過では、抗炎症応答をもたらすために最適である間隔で施される医薬組成物の１回、２回、３回または４回の服用が含まれる場合がある。
【００５８】
一般には、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的かつ安全な量は約１ｆｇから３，０００ｍｇまで変化する。この実施形態の様々な局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約１ｆｇ、約２ｆｇ、約３ｆｇ、約４ｆｇ、約５ｆｇ、約６ｆｇ、約７ｆｇ、約８ｆｇ、約９ｆｇ、約１０ｆｇ、約１５ｆｇ、約２０ｆｇ、約２５ｆｇ、約３０ｆｇ、約３５ｆｇ、約４０ｆｇ、約４５ｆｇ、約５０ｆｇ、約５５ｆｇ、約６０ｆｇ、約６５ｆｇ、約７０ｆｇ、約７５ｆｇ、約８０ｆｇ、約８５ｆｇ、約９０ｆｇ、約９５ｆｇ、約１００ｆｇ、約１１０ｆｇ、約１２０ｆｇ、約１３０ｆｇ、約１４０ｆｇ、約１５０ｆｇ、約１６０ｆｇ、約１７０ｆｇ、約１８０ｆｇ、約１９０ｆｇ、約２００ｆｇ、約２１０ｆｇ、約２２０ｆｇ、約２３０ｆｇ、約２４０ｆｇ、約２５０ｆｇ、２６０ｆｇ、約２７０ｆｇ、約２８０ｆｇ、約２９０ｆｇ、約３００ｆｇ、約３１０ｆｇ、約３２０ｆｇ、約３３０ｆｇ、約３４０ｆｇ、約３５０ｆｇ、３６０ｆｇ、約３７０ｆｇ、約３８０ｆｇ、約３９０ｆｇ、約４００ｆｇ、約４１０ｆｇ、約４２０ｆｇ、約４３０ｆｇ、約４４０ｆｇ、約４５０ｆｇ、４６０ｆｇ、約４７０ｆｇ、約４８０ｆｇ、約４９０ｆｇ、約５００ｆｇ、約５１０ｆｇ、約５２０ｆｇ、約５３０ｆｇ、約５４０ｆｇ、約５５０ｆｇ、５６０ｆｇ、約５７０ｆｇ、約５８０ｆｇ、約５９０ｆｇ、約６００ｆｇ、約６１０ｆｇ、約６２０ｆｇ、約６３０ｆｇ、約６４０ｆｇ、約６５０ｆｇ、６６０ｆｇ、約６７０ｆｇ、約６８０ｆｇ、約６９０ｆｇ、約７００ｆｇ、約７１０ｆｇ、約７２０ｆｇ、約７３０ｆｇ、約７４０ｆｇ、約７５０ｆｇ、７６０ｆｇ、約７７０ｆｇ、約７８０ｆｇ、約７９０ｆｇ、約８００ｆｇ、約８１０ｆｇ、約８２０ｆｇ、約８３０ｆｇ、約８４０ｆｇ、約８５０ｆｇ、８６０ｆｇ、約８７０ｆｇ、約８８０ｆｇ、約８９０ｆｇ、約９００ｆｇ、約９１０ｆｇ、約９２０ｆｇ、約９３０ｆｇ、約９４０ｆｇ、約９５０ｆｇ、９６０ｆｇ、約９７０ｆｇ、約９８０ｆｇ、約９９０ｆｇ、または約１，０００ｆｇである場合がある。
【００５９】
この実施形態の他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、少なくとも１ｆｇ、少なくとも２ｆｇ、少なくとも３ｆｇ、少なくとも４ｆｇ、少なくとも５ｆｇ、少なくとも６ｆｇ、少なくとも７ｆｇ、少なくとも８ｆｇ、少なくとも９ｆｇ、少なくとも１０ｆｇ、少なくとも１５ｆｇ、少なくとも２０ｆｇ、少なくとも２５ｆｇ、少なくとも３０ｆｇ、少なくとも３５ｆｇ、少なくとも４０ｆｇ、少なくとも４５ｆｇ、少なくとも５０ｆｇ、少なくとも５５ｆｇ、少なくとも６０ｆｇ、少なくとも６５ｆｇ、少なくとも７０ｆｇ、少なくとも７５ｆｇ、少なくとも８０ｆｇ、少なくとも８５ｆｇ、少なくとも９０ｆｇ、少なくとも９５ｆｇ、少なくとも１００ｆｇ、少なくとも１１０ｆｇ、少なくとも１２０ｆｇ、少なくとも１３０ｆｇ、少なくとも１４０ｆｇ、少なくとも１５０ｆｇ、少なくとも１６０ｆｇ、少なくとも１７０ｆｇ、少なくとも１８０ｆｇ、少なくとも１９０ｆｇ、少なくとも２００ｆｇ、少なくとも２１０ｆｇ、少なくとも２２０ｆｇ、少なくとも２３０ｆｇ、少なくとも２４０ｆｇ、少なくとも２５０ｆｇ、２６０ｆｇ、少なくとも２７０ｆｇ、少なくとも２８０ｆｇ、少なくとも２９０ｆｇ、少なくとも３００ｆｇ、少なくとも３１０ｆｇ、少なくとも３２０ｆｇ、少なくとも３３０ｆｇ、少なくとも３４０ｆｇ、少なくとも３５０ｆｇ、３６０ｆｇ、少なくとも３７０ｆｇ、少なくとも３８０ｆｇ、少なくとも３９０ｆｇ、少なくとも４００ｆｇ、少なくとも４１０ｆｇ、少なくとも４２０ｆｇ、少なくとも４３０ｆｇ、少なくとも４４０ｆｇ、少なくとも４５０ｆｇ、４６０ｆｇ、少なくとも４７０ｆｇ、少なくとも４８０ｆｇ、少なくとも４９０ｆｇ、少なくとも５００ｆｇ、少なくとも５１０ｆｇ、少なくとも５２０ｆｇ、少なくとも５３０ｆｇ、少なくとも５４０ｆｇ、少なくとも５５０ｆｇ、５６０ｆｇ、少なくとも５７０ｆｇ、少なくとも５８０ｆｇ、少なくとも５９０ｆｇ、少なくとも６００ｆｇ、少なくとも６１０ｆｇ、少なくとも６２０ｆｇ、少なくとも６３０ｆｇ、少なくとも６４０ｆｇ、少なくとも６５０ｆｇ、６６０ｆｇ、少なくとも６７０ｆｇ、少なくとも６８０ｆｇ、少なくとも６９０ｆｇ、少なくとも７００ｆｇ、少なくとも７１０ｆｇ、少なくとも７２０ｆｇ、少なくとも７３０ｆｇ、少なくとも７４０ｆｇ、少なくとも７５０ｆｇ、７６０ｆｇ、少なくとも７７０ｆｇ、少なくとも７８０ｆｇ、少なくとも７９０ｆｇ、少なくとも８００ｆｇ、少なくとも８１０ｆｇ、少なくとも８２０ｆｇ、少なくとも８３０ｆｇ、少なくとも８４０ｆｇ、少なくとも８５０ｆｇ、８６０ｆｇ、少なくとも８７０ｆｇ、少なくとも８８０ｆｇ、少なくとも８９０ｆｇ、少なくとも９００ｆｇ、少なくとも９１０ｆｇ、少なくとも９２０ｆｇ、少なくとも９３０ｆｇ、少なくとも９４０ｆｇ、少なくとも９５０ｆｇ、９６０ｆｇ、少なくとも９７０ｆｇ、少なくとも９８０ｆｇ、少なくとも９９０ｆｇ、または少なくとも１，０００ｆｇである場合がある。
【００６０】
この実施形態のさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、最大でも１ｆｇ、最大でも２ｆｇ、最大でも３ｆｇ、最大でも４ｆｇ、最大でも５ｆｇ、最大でも６ｆｇ、最大でも７ｆｇ、最大でも８ｆｇ、最大でも９ｆｇ、最大でも１０ｆｇ、最大でも１５ｆｇ、最大でも２０ｆｇ、最大でも２５ｆｇ、最大でも３０ｆｇ、最大でも３５ｆｇ、最大でも４０ｆｇ、最大でも４５ｆｇ、最大でも５０ｆｇ、最大でも５５ｆｇ、最大でも６０ｆｇ、最大でも６５ｆｇ、最大でも７０ｆｇ、最大でも７５ｆｇ、最大でも８０ｆｇ、最大でも８５ｆｇ、最大でも９０ｆｇ、最大でも９５ｆｇ、最大でも１００ｆｇ、最大でも１１０ｆｇ、最大でも１２０ｆｇ、最大でも１３０ｆｇ、最大でも１４０ｆｇ、最大でも１５０ｆｇ、最大でも１６０ｆｇ、最大でも１７０ｆｇ、最大でも１８０ｆｇ、最大でも１９０ｆｇ、最大でも２００ｆｇ、最大でも２１０ｆｇ、最大でも２２０ｆｇ、最大でも２３０ｆｇ、最大でも２４０ｆｇ、最大でも２５０ｆｇ、２６０ｆｇ、最大でも２７０ｆｇ、最大でも２８０ｆｇ、最大でも２９０ｆｇ、最大でも３００ｆｇ、最大でも３１０ｆｇ、最大でも３２０ｆｇ、最大でも３３０ｆｇ、最大でも３４０ｆｇ、最大でも３５０ｆｇ、３６０ｆｇ、最大でも３７０ｆｇ、最大でも３８０ｆｇ、最大でも３９０ｆｇ、最大でも４００ｆｇ、最大でも４１０ｆｇ、最大でも４２０ｆｇ、最大でも４３０ｆｇ、最大でも４４０ｆｇ、最大でも４５０ｆｇ、４６０ｆｇ、最大でも４７０ｆｇ、最大でも４８０ｆｇ、最大でも４９０ｆｇ、最大でも５００ｆｇ、最大でも５１０ｆｇ、最大でも５２０ｆｇ、最大でも５３０ｆｇ、最大でも５４０ｆｇ、最大でも５５０ｆｇ、５６０ｆｇ、最大でも５７０ｆｇ、最大でも５８０ｆｇ、最大でも５９０ｆｇ、最大でも６００ｆｇ、最大でも６１０ｆｇ、最大でも６２０ｆｇ、最大でも６３０ｆｇ、最大でも６４０ｆｇ、最大でも６５０ｆｇ、６６０ｆｇ、最大でも６７０ｆｇ、最大でも６８０ｆｇ、最大でも６９０ｆｇ、最大でも７００ｆｇ、最大でも７１０ｆｇ、最大でも７２０ｆｇ、最大でも７３０ｆｇ、最大でも７４０ｆｇ、最大でも７５０ｆｇ、７６０ｆｇ、最大でも７７０ｆｇ、最大でも７８０ｆｇ、最大でも７９０ｆｇ、最大でも８００ｆｇ、最大でも８１０ｆｇ、最大でも８２０ｆｇ、最大でも８３０ｆｇ、最大でも８４０ｆｇ、最大でも８５０ｆｇ、８６０ｆｇ、最大でも８７０ｆｇ、最大でも８８０ｆｇ、最大でも８９０ｆｇ、最大でも９００ｆｇ、最大でも９１０ｆｇ、最大でも９２０ｆｇ、最大でも９３０ｆｇ、最大でも９４０ｆｇ、最大でも９５０ｆｇ、９６０ｆｇ、最大でも９７０ｆｇ、最大でも９８０ｆｇ、最大でも９９０ｆｇ、または最大でも１，０００ｆｇである場合がある。
【００６１】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約１ｆｇ〜約１０ｆｇ、約１ｆｇ〜約２０ｆｇ、約１ｆｇ〜約３０ｆｇ、約１ｆｇ〜約４０ｆｇ、約１ｆｇ〜約５０ｆｇ、約１ｆｇ〜約６０ｆｇ、約１ｆｇ〜約７０ｆｇ、約１ｆｇ〜約８０ｆｇ、約１ｆｇ〜約９０ｆｇ、約１ｆｇ〜約１００ｆｇ、約１ｆｇ〜約１１０ｆｇ、約１ｆｇ〜約１２０ｆｇ、約１ｆｇ〜約１３０ｆｇ、約１ｆｇ〜約１４０ｆｇ、約１ｆｇ〜約１５０ｆｇ、約５ｆｇ〜約１０ｆｇ、約５ｆｇ〜約２０ｆｇ、約５ｆｇ〜約３０ｆｇ、約５ｆｇ〜約４０ｆｇ、約５ｆｇ〜約５０ｆｇ、約５ｆｇ〜約６０ｆｇ、約５ｆｇ〜約７０ｆｇ、約５ｆｇ〜約８０ｆｇ、約５ｆｇ〜約９０ｆｇ、約５ｆｇ〜約１００ｆｇ、約５ｆｇ〜約１１０ｆｇ、約５ｆｇ〜約１２０ｆｇ、約５ｆｇ〜約１３０ｆｇ、約５ｆｇ〜約１４０ｆｇ、約５ｆｇ〜約１５０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約２０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約３０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約４０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約５０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約６０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約７０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約８０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約９０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約１００ｆｇ、約１０ｆｇ〜約１１０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約１２０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約１３０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約１４０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約１５０ｆｇ、約１０ｆｇ〜約１７５ｆｇ、約１０ｆｇ〜約２００ｆｇ、約１０ｆｇ〜約２２５ｆｇ、約１０ｆｇ〜約２５０ｆｇ、約２５ｆｇ〜約５０ｆｇ、約２５ｆｇ〜約７５ｆｇ、約２５ｆｇ〜約１００ｆｇ、約２５ｆｇ〜約１２５ｆｇ、約２５ｆｇ〜約１５０ｆｇ、約２５ｆｇ〜約１７５ｆｇ、約２５ｆｇ〜約２００ｆｇ、約２５ｆｇ〜約２２５ｆｇ、約２５ｆｇ〜約２５０ｆｇ、約５０ｆｇ〜約７５ｆｇ、約５０ｆｇ〜約１００ｆｇ、約５０ｆｇ〜約１２５ｆｇ、約５０ｆｇ〜約１５０ｆｇ、約５０ｆｇ〜約１７５ｆｇ、約５０ｆｇ〜約２００ｆｇ、約５０ｆｇ〜約２２５ｆｇ、約５０ｆｇ〜約２５０ｆｇ、約７５ｆｇ〜約１００ｆｇ、約７５ｆｇ〜約１２５ｆｇ、約７５ｆｇ〜約１５０ｆｇ、約７５ｆｇ〜約１７５ｆｇ、約７５ｆｇ〜約２００ｆｇ、約７５ｆｇ〜約２２５ｆｇ、または約７５ｆｇ〜約２５０ｆｇの範囲である場合がある。
【００６２】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約１００ｆｇ〜約１２５ｆｇ、約１００ｆｇ〜約１５０ｆｇ、約１００ｆｇ〜約１７５ｆｇ、約１００ｆｇ〜約２００ｆｇ、約１００ｆｇ〜約２２５ｆｇ、約１００ｆｇ〜約２５０ｆｇ、約１００ｆｇ〜約２７５ｆｇ、約１００ｆｇ〜約３００ｆｇ、約１００ｆｇ〜約３２５ｆｇ、約１００ｆｇ〜約３５０ｆｇ、約１００ｆｇ〜約３７５ｆｇ、約１００ｆｇ〜約４００ｆｇ、約１００ｆｇ〜約４２５ｆｇ、約１００ｆｇ〜約４５０ｆｇ、約１００ｆｇ〜約４７５ｆｇ、約１００ｆｇ〜約５００ｆｇ、約１００ｆｇ〜約５２５ｆｇ、約１００ｆｇ〜約５５０ｆｇ、約１００ｆｇ〜約５７５ｆｇ、約１００ｆｇ〜約６００ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約１５０ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約１７５ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約２００ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約２２５ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約２５０ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約２７５ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約３００ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約３２５ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約３５０ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約３７５ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約４００ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約４２５ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約４５０ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約４７５ｇ、約１２５ｆｇ〜約５００ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約５２５ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約５５０ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約５７５ｆｇ、約１２５ｆｇ〜約６００ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約１７５ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約２００ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約２２５ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約２５０ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約２７５ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約３００ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約３２５ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約３５０ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約３７５ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約４００ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約４２５ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約４５０ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約４７５ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約５００ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約５２５ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約５５０ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約５７５ｆｇ、約１５０ｆｇ〜約６００ｆｇ、約２００ｆｇ〜約２２５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約２５０ｆｇ、約２００ｆｇ〜約２７５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約３００ｆｇ、約２００ｆｇ〜約３２５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約３５０ｆｇ、約２００ｆｇ〜約３７５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約４００ｆｇ、約２００ｆｇ〜約４２５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約４５０ｆｇ、約２００ｆｇ〜約４７５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約５００ｆｇ、約２００ｆｇ〜約５２５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約５５０ｆｇ、約２００ｆｇ〜約５７５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約６００ｆｇ、約２００ｆｇ〜約６２５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約６５０ｆｇ、約２００ｆｇ〜約６７５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約７００ｆｇ、約２００ｆｇ〜約７２５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約７５０ｆｇ、約２００ｆｇ〜約７７５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約８００ｆｇ、約２００ｆｇ〜約８２５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約８５０ｆｇ、約２００ｆｇ〜約８７５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約９００ｆｇ、約２００ｆｇ〜約９２５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約９５０ｆｇ、約２００ｆｇ〜約９７５ｆｇ、約２００ｆｇ〜約１，０００ｆｇの範囲である場合がある。
【００６３】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約２５０ｆｇ〜約２７５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約３００ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約３２５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約３５０ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約３７５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約４００ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約４２５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約４５０ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約４７５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約５００ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約５２５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約５５０ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約５７５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約６００ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約６２５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約６５０ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約６７５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約７００ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約７２５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約７５０ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約７７５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約８００ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約８２５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約８５０ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約８７５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約９００ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約９２５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約９５０ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約９７５ｆｇ、約２５０ｆｇ〜約１，０００ｆｇ、約３００ｆｇ〜約３２５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約３５０ｆｇ、約３００ｆｇ〜約３７５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約４００ｆｇ、約３００ｆｇ〜約４２５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約４５０ｆｇ、約３００ｆｇ〜約４７５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約５００ｆｇ、約３００ｆｇ〜約５２５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約５５０ｆｇ、約３００ｆｇ〜約５７５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約６００ｆｇ、約３００ｆｇ〜約６２５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約６５０ｆｇ、約３００ｆｇ〜約６７５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約７００ｆｇ、約３００ｆｇ〜約７２５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約７５０ｆｇ、約３００ｆｇ〜約７７５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約８００ｆｇ、約３００ｆｇ〜約８２５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約８５０ｆｇ、約３００ｆｇ〜約８７５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約９００ｆｇ、約３００ｆｇ〜約９２５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約９５０ｆｇ、約３００ｆｇ〜約９７５ｆｇ、約３００ｆｇ〜約１，０００ｆｇ、約４００ｆｇ〜約４２５ｇｆｇ、約４００ｆｇ〜約４５０ｆｇ、約４００ｆｇ〜約４７５ｆｇ、約４００ｆｇ〜約５００ｆｇ、約４００ｆｇ〜約５２５ｆｇ、約４００ｆｇ〜約５５０ｆｇ、約４００ｆｇ〜約５７５ｆｇ、約４００ｆｇ〜約６００ｆｇ、約４００ｆｇ〜約６２５ｆｇ、約４００ｆｇ〜約６５０ｆｇ、約４００ｆｇ〜約６７５ｆｇ、約４００ｆｇ〜約７００ｆｇ、約４００ｆｇ〜約７２５ｆｇ、約４００ｆｇ〜約７５０ｆｇ、約４００ｆｇ〜約７７５ｆｇ、約４００ｆｇ〜約８００ｆｇ、約４００ｆｇ〜約８２５ｆｇ、約４００ｆｇ〜約８５０ｆｇ、約４００ｆｇ〜約８７５ｆｇ、約４００ｆｇ〜約９００ｆｇ、約４００ｆｇ〜約９２５ｆｇ、約４００ｆｇ〜約９５０ｆｇ、約４００ｆｇ〜約９７５ｆｇ、または約４００ｆｇ〜約１，０００ｆｇの範囲である場合がある。
【００６４】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約５００ｆｇ〜約５２５ｆｇ、約５００ｆｇ〜約５５０ｆｇ、約５００ｆｇ〜約５７５ｆｇ、約５００ｆｇ〜約６００ｆｇ、約５００ｆｇ〜約６２５ｆｇ、約５００ｆｇ〜約６５０ｆｇ、約５００ｆｇ〜約６７５ｆｇ、約５００ｆｇ〜約７００ｆｇ、約５００ｆｓ〜約７２５ｆｇ、約５００ｆｇ〜約７５０ｆｇ、約５００ｆｇ〜約７７５ｆｇ、約５００ｆｇ〜約８００ｆｇ、約５００ｆｇ〜約８２５ｆｇ、約５００ｆｇ〜約８５０ｆｇ、約５００ｆｇ〜約８７５ｆｇ、約５００ｆｇ〜約９００ｆｇ、約５００ｆｇ〜約９２５ｆｇ、約５００ｆｇ〜約９５０ｆｇ、約５００ｆｇ〜約９７５ｆｇ、約５００ｆｇ〜約１，０００ｆｇ、約６００ｆｇ〜約６２５ｆｇ、約６００ｆｇ〜約６５０ｆｇ、約６００ｆｇ〜約６７５ｆｇ、約６００ｆｇ〜約７００ｆｇ、約６００ｆｇ〜約７２５ｆｇ、約６００ｆｇ〜約７５０ｆｇ、約６００ｆｇ〜約７７５ｆｇ、約６００ｆｇ〜約８００ｆｇ、約６００ｆｇ〜約８２５ｆｇ、約６００ｆｇ〜約８５０ｆｇ、約６００ｆｇ〜約８７５ｆｇ、約６００ｆｇ〜約９００ｆｇ、約６００ｆｇ〜約９２５ｆｇ、約６００ｆｇ〜約９５０ｆｇ、約６００ｆｇ〜約９７５ｆｇ、約６００ｆｇ〜約１，０００ｆｇ、約７００ｆｇ〜約７２５ｆｇ、約７００ｆｇ〜約７５０ｆｇ、約７００ｆｇ〜約７７５ｆｇ、約７００ｆｇ〜約８００ｆｇ、約７００ｆｇ〜約８２５ｆｇ、約７００ｆｇ〜約８５０ｆｇ、約７００ｆｇ〜約８７５ｆｇ、約７００ｆｇ〜約９００ｆｇ、約７００ｆｇ〜約９２５ｆｇ、約７００ｆｇ〜約９５０ｆｇ、約７００ｆｇ〜約９７５ｆｇ、約７００ｆｇ〜約１，０００ｆｇ、約８００ｆｇ〜約８２５ｆｇ、約８００ｆｇ〜約８５０ｆｇ、約８００ｆｇ〜約８７５ｆｇ、約８００ｆｇ〜約９００ｆｇ、約８００ｆｇ〜約９２５ｆｇ、約８００ｆｇ〜約９５０ｆｇ、約８００ｆｇ〜約９７５ｆｇ、または約８００ｆｇ〜約１，０００ｆｇの範囲である場合がある。
【００６５】
この実施形態の様々な局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約１ｎｇ、約２ｎｇ、約３ｎｇ、約４ｎｇ、約５ｎｇ、約６ｎｇ、約７ｎｇ、約８ｎｇ、約９ｎｇ、約１０ｎｇ、約１５ｎｇ、約２０ｎｇ、約２５ｎｇ、約３０ｎｇ、約３５ｎｇ、約４０ｎｇ、約４５ｎｇ、約５０ｎｇ、約５５ｎｇ、約６０ｎｇ、約６５ｎｇ、約７０ｎｇ、約７５ｎｇ、約８０ｎｇ、約８５ｎｇ、約９０ｎｇ、約９５ｎｇ、約１００ｎｇ、約１１０ｎｇ、約１２０ｎｇ、約１３０ｎｇ、約１４０ｎｇ、約１５０ｎｇ、約１６０ｎｇ、約１７０ｎｇ、約１８０ｎｇ、約１９０ｎｇ、約２００ｎｇ、約２１０ｎｇ、約２２０ｎｇ、約２３０ｎｇ、約２４０ｎｇ、約２５０ｎｇ、２６０ｎｇ、約２７０ｎｇ、約２８０ｎｇ、約２９０ｎｇ、約３００ｎｇ、約３１０ｎｇ、約３２０ｎｇ、約３３０ｎｇ、約３４０ｎｇ、約３５０ｎｇ、３６０ｎｇ、約３７０ｎｇ、約３８０ｎｇ、約３９０ｎｇ、約４００ｎｇ、約４１０ｎｇ、約４２０ｎｇ、約４３０ｎｇ、約４４０ｎｇ、約４５０ｎｇ、４６０ｎｇ、約４７０ｎｇ、約４８０ｎｇ、約４９０ｎｇ、約５００ｎｇ、約５１０ｎｇ、約５２０ｎｇ、約５３０ｎｇ、約５４０ｎｇ、約５５０ｎｇ、５６０ｎｇ、約５７０ｎｇ、約５８０ｎｇ、約５９０ｎｇ、約６００ｎｇ、約６１０ｎｇ、約６２０ｎｇ、約６３０ｎｇ、約６４０ｎｇ、約６５０ｎｇ、６６０ｎｇ、約６７０ｎｇ、約６８０ｎｇ、約６９０ｎｇ、約７００ｎｇ、約７１０ｎｇ、約７２０ｎｇ、約７３０ｎｇ、約７４０ｎｇ、約７５０ｎｇ、７６０ｎｇ、約７７０ｎｇ、約７８０ｎｇ、約７９０ｎｇ、約８００ｎｇ、約８１０ｎｇ、約８２０ｎｇ、約８３０ｎｇ、約８４０ｎｇ、約８５０ｎｇ、８６０ｎｇ、約８７０ｎｇ、約８８０ｎｇ、約８９０ｎｇ、約９００ｎｇ、約９１０ｎｇ、約９２０ｎｇ、約９３０ｎｇ、約９４０ｎｇ、約９５０ｎｇ、９６０ｎｇ、約９７０ｎｇ、約９８０ｎｇ、約９９０ｎｇ、または約１，０００ｎｇである場合がある。
【００６６】
この実施形態の他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、少なくとも１ｎｇ、少なくとも２ｎｇ、少なくとも３ｎｇ、少なくとも４ｎｇ、少なくとも５ｎｇ、少なくとも６ｎｇ、少なくとも７ｎｇ、少なくとも８ｎｇ、少なくとも９ｎｇ、少なくとも１０ｎｇ、少なくとも１５ｎｇ、少なくとも２０ｎｇ、少なくとも２５ｎｇ、少なくとも３０ｎｇ、少なくとも３５ｎｇ、少なくとも４０ｎｇ、少なくとも４５ｎｇ、少なくとも５０ｎｇ、少なくとも５５ｎｇ、少なくとも６０ｎｇ、少なくとも６５ｎｇ、少なくとも７０ｎｇ、少なくとも７５ｎｇ、少なくとも８０ｎｇ、少なくとも８５ｎｇ、少なくとも９０ｎｇ、少なくとも９５ｎｇ、少なくとも１００ｎｇ、少なくとも１１０ｎｇ、少なくとも１２０ｎｇ、少なくとも１３０ｎｇ、少なくとも１４０ｎｇ、少なくとも１５０ｎｇ、少なくとも１６０ｎｇ、少なくとも１７０ｎｇ、少なくとも１８０ｎｇ、少なくとも１９０ｎｇ、少なくとも２００ｎｇ、少なくとも２１０ｎｇ、少なくとも２２０ｎｇ、少なくとも２３０ｎｇ、少なくとも２４０ｎｇ、少なくとも２５０ｎｇ、２６０ｎｇ、少なくとも２７０ｎｇ、少なくとも２８０ｎｇ、少なくとも２９０ｎｇ、少なくとも３００ｎｇ、少なくとも３１０ｎｇ、少なくとも３２０ｎｇ、少なくとも３３０ｎｇ、少なくとも３４０ｎｇ、少なくとも３５０ｎｇ、３６０ｎｇ、少なくとも３７０ｎｇ、少なくとも３８０ｎｇ、少なくとも３９０ｎｇ、少なくとも４００ｎｇ、少なくとも４１０ｎｇ、少なくとも４２０ｎｇ、少なくとも４３０ｎｇ、少なくとも４４０ｎｇ、少なくとも４５０ｎｇ、４６０ｎｇ、少なくとも４７０ｎｇ、少なくとも４８０ｎｇ、少なくとも４９０ｎｇ、少なくとも５００ｎｇ、少なくとも５１０ｎｇ、少なくとも５２０ｎｇ、少なくとも５３０ｎｇ、少なくとも５４０ｎｇ、少なくとも５５０ｎｇ、５６０ｎｇ、少なくとも５７０ｎｇ、少なくとも５８０ｎｇ、少なくとも５９０ｎｇ、少なくとも６００ｎｇ、少なくとも６１０ｎｇ、少なくとも６２０ｎｇ、少なくとも６３０ｎｇ、少なくとも６４０ｎｇ、少なくとも６５０ｎｇ、６６０ｎｇ、少なくとも６７０ｎｇ、少なくとも６８０ｎｇ、少なくとも６９０ｎｇ、少なくとも７００ｎｇ、少なくとも７１０ｎｇ、少なくとも７２０ｎｇ、少なくとも７３０ｎｇ、少なくとも７４０ｎｇ、少なくとも７５０ｎｇ、７６０ｎｇ、少なくとも７７０ｎｇ、少なくとも７８０ｎｇ、少なくとも７９０ｎｇ、少なくとも８００ｎｇ、少なくとも８１０ｎｇ、少なくとも８２０ｎｇ、少なくとも８３０ｎｇ、少なくとも８４０ｎｇ、少なくとも８５０ｎｇ、８６０ｎｇ、少なくとも８７０ｎｇ、少なくとも８８０ｎｇ、少なくとも８９０ｎｇ、少なくとも９００ｎｇ、少なくとも９１０ｎｇ、少なくとも９２０ｎｇ、少なくとも９３０ｎｇ、少なくとも９４０ｎｇ、少なくとも９５０ｎｇ、９６０ｎｇ、少なくとも９７０ｎｇ、少なくとも９８０ｎｇ、少なくとも９９０ｎｇ、または少なくとも１，０００ｎｇである場合がある。
【００６７】
この実施形態のさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、最大でも１ｎｇ、最大でも２ｎｇ、最大でも３ｎｇ、最大でも４ｎｇ、最大でも５ｎｇ、最大でも６ｎｇ、最大でも７ｎｇ、最大でも８ｎｇ、最大でも９ｎｇ、最大でも１０ｎｇ、最大でも１５ｎｇ、最大でも２０ｎｇ、最大でも２５ｎｇ、最大でも３０ｎｇ、最大でも３５ｎｇ、最大でも４０ｎｇ、最大でも４５ｎｇ、最大でも５０ｎｇ、最大でも５５ｎｇ、最大でも６０ｎｇ、最大でも６５ｎｇ、最大でも７０ｎｇ、最大でも７５ｎｇ、最大でも８０ｎｇ、最大でも８５ｎｇ、最大でも９０ｎｇ、最大でも９５ｎｇ、最大でも１００ｎｇ、最大でも１１０ｎｇ、最大でも１２０ｎｇ、最大でも１３０ｎｇ、最大でも１４０ｎｇ、最大でも１５０ｎｇ、最大でも１６０ｎｇ、最大でも１７０ｎｇ、最大でも１８０ｎｇ、最大でも１９０ｎｇ、最大でも２００ｎｇ、最大でも２１０ｎｇ、最大でも２２０ｎｇ、最大でも２３０ｎｇ、最大でも２４０ｎｇ、最大でも２５０ｎｇ、２６０ｎｇ、最大でも２７０ｎｇ、最大でも２８０ｎｇ、最大でも２９０ｎｇ、最大でも３００ｎｇ、最大でも３１０ｎｇ、最大でも３２０ｎｇ、最大でも３３０ｎｇ、最大でも３４０ｎｇ、最大でも３５０ｎｇ、３６０ｎｇ、最大でも３７０ｎｇ、最大でも３８０ｎｇ、最大でも３９０ｎｇ、最大でも４００ｎｇ、最大でも４１０ｎｇ、最大でも４２０ｎｇ、最大でも４３０ｎｇ、最大でも４４０ｎｇ、最大でも４５０ｎｇ、４６０ｎｇ、最大でも４７０ｎｇ、最大でも４８０ｎｇ、最大でも４９０ｎｇ、最大でも５００ｎｇ、最大でも５１０ｎｇ、最大でも５２０ｎｇ、最大でも５３０ｎｇ、最大でも５４０ｎｇ、最大でも５５０ｎｇ、５６０ｎｇ、最大でも５７０ｎｇ、最大でも５８０ｎｇ、最大でも５９０ｎｇ、最大でも６００ｎｇ、最大でも６１０ｎｇ、最大でも６２０ｎｇ、最大でも６３０ｎｇ、最大でも６４０ｎｇ、最大でも６５０ｎｇ、６６０ｎｇ、最大でも６７０ｎｇ、最大でも６８０ｎｇ、最大でも６９０ｎｇ、最大でも７００ｎｇ、最大でも７１０ｎｇ、最大でも７２０ｎｇ、最大でも７３０ｎｇ、最大でも７４０ｎｇ、最大でも７５０ｎｇ、７６０ｎｇ、最大でも７７０ｎｇ、最大でも７８０ｎｇ、最大でも７９０ｎｇ、最大でも８００ｎｇ、最大でも８１０ｎｇ、最大でも８２０ｎｇ、最大でも８３０ｎｇ、最大でも８４０ｎｇ、最大でも８５０ｎｇ、８６０ｎｇ、最大でも８７０ｎｇ、最大でも８８０ｎｇ、最大でも８９０ｎｇ、最大でも９００ｎｇ、最大でも９１０ｎｇ、最大でも９２０ｎｇ、最大でも９３０ｎｇ、最大でも９４０ｎｇ、最大でも９５０ｎｇ、９６０ｎｇ、最大でも９７０ｎｇ、最大でも９８０ｎｇ、最大でも９９０ｎｇ、または最大でも１，０００ｎｇである場合がある。
【００６８】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約１ｎｇ〜約１０ｎｇ、約１ｎｇ〜約２０ｎｇ、約１ｎｇ〜約３０ｎｇ、約１ｎｇ〜約４０ｎｇ、約１ｎｇ〜約５０ｎｇ、約１ｎｇ〜約６０ｎｇ、約１ｎｇ〜約７０ｎｇ、約１ｎｇ〜約８０ｎｇ、約１ｎｇ〜約９０ｎｇ、約１ｎｇ〜約１００ｎｇ、約１ｎｇ〜約１１０ｎｇ、約１ｎｇ〜約１２０ｎｇ、約１ｎｇ〜約１３０ｎｇ、約１ｎｇ〜約１４０ｎｇ、約１ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約５ｎｇ〜約１０ｎｇ、約５ｎｇ〜約２０ｎｇ、約５ｎｇ〜約３０ｎｇ、約５ｎｇ〜約４０ｎｇ、約５ｎｇ〜約５０ｎｇ、約５ｎｇ〜約６０ｎｇ、約５ｎｇ〜約７０ｎｇ、約５ｎｇ〜約８０ｎｇ、約５ｎｇ〜約９０ｎｇ、約５ｎｇ〜約１００ｎｇ、約５ｎｇ〜約１１０ｎｇ、約５ｎｇ〜約１２０ｎｇ、約５ｎｇ〜約１３０ｎｇ、約５ｎｇ〜約１４０ｎｇ、約５ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約２０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約３０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約４０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約５０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約６０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約７０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約８０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約９０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１００ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１１０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１２０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１３０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１４０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約１０ｎｇ〜約２００ｎｇ、約１０ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約１０ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約２５ｎｇ〜約５０ｎｇ、約２５ｎｇ〜約７５ｎｇ、約２５ｎｇ〜約１００ｎｇ、約２５ｎｇ〜約１２５ｎｇ、約２５ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約２５ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約２５ｎｇ〜約２００ｎｇ、約２５ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約２５ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約５０ｎｇ〜約７５ｎｇ、約５０ｎｇ〜約１００ｎｇ、約５０ｎｇ〜約１２５ｎｇ、約５０ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約５０ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約５０ｎｇ〜約２００ｎｇ、約５０ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約５０ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約７５ｎｇ〜約１００ｎｇ、約７５ｎｇ〜約１２５ｎｇ、約７５ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約７５ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約７５ｎｇ〜約２００ｎｇ、約７５ｎｇ〜約２２５ｎｇ、または約７５ｎｇ〜約２５０ｎｇの範囲である場合がある。
【００６９】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約１００ｎｇ〜約１２５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約１００ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約２００ｎｇ、約１００ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約１００ｎｇ〜約２７５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約３００ｎｇ、約１００ｎｇ〜約３２５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約３５０ｎｇ、約１００ｎｇ〜約３７５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約４００ｎｇ、約１００ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約１００ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約５００ｎｇ、約１００ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約１００ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約６００ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約２００ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約２７５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約３００ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約３２５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約３５０ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約３７５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約４００ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約５００ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約６００ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約２００ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約２７５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約３００ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約３２５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約３５０ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約３７５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約４００ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約５００ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約６００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約２７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約３００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約３２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約３５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約３７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約４００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約５００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約６００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約６２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約６５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約６７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約７００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約８００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、または約２００ｎｇ〜約１，０００ｎｇの範囲である場合がある。
【００７０】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約２５０ｎｇ〜約２７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約３００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約３２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約３５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約３７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約４００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約５００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約６００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約６２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約６５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約６７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約７００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約８００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約９００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約９７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約１，０００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約３２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約３５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約３７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約４００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約５００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約６００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約６２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約６５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約６７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約７００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約８００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約１，０００ｎｇ、約４００ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約４００ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約５００ｎｇ、約４００ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約４００ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約６００ｎｇ、約４００ｎｇ〜約６２５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約６５０ｎｇ、約４００ｎｇ〜約６７５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約７００ｎｇ、約４００ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約４００ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約８００ｎｇ、約４００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約４００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約４００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約４００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、または約４００ｎｇ〜約１，０００ｎｇの範囲である場合がある。
【００７１】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約５００ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約５００ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約６００ｎｇ、約５００ｎｇ〜約６２５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約６５０ｎｇ、約５００ｎｇ〜約６７５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約７００ｎｇ、約５００ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約５００ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約８００ｎｇ、約５００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約５００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約５００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約５００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約１，０００ｎｇ、約６００ｎｇ〜約６２５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約６５０ｎｇ、約６００ｎｇ〜約６７５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約７００ｎｇ、約６００ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約６００ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約８００ｎｇ、約６００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約６００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約６００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約６００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約１，０００ｎｇ、約７００ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約７００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約７００ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約７００ｎｇ〜約８００ｎｇ、約７００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約７００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約７００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約７００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約７００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約７００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約７００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、約７００ｎｇ〜約１，０００ｎｇ、約８００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約８００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約８００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約８００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約８００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約８００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約８００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、または約８００ｎｇ〜約１，０００ｎｇの範囲である場合がある。
【００７２】
この実施形態の様々な局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、２６０μｇ、約２７０μｇ、約２８０μｇ、約２９０μｇ、約３００μｇ、約３１０μｇ、約３２０μｇ、約３３０μｇ、約３４０μｇ、約３５０μｇ、３６０μｇ、約３７０μｇ、約３８０μｇ、約３９０μｇ、約４００μｇ、約４１０μｇ、約４２０μｇ、約４３０μｇ、約４４０μｇ、約４５０μｇ、４６０μｇ、約４７０μｇ、約４８０μｇ、約４９０μｇ、約５００μｇ、約５１０μｇ、約５２０μｇ、約５３０μｇ、約５４０μｇ、約５５０μｇ、５６０μｇ、約５７０μｇ、約５８０μｇ、約５９０μｇ、約６００μｇ、約６１０μｇ、約６２０μｇ、約６３０μｇ、約６４０μｇ、約６５０μｇ、６６０μｇ、約６７０μｇ、約６８０μｇ、約６９０μｇ、約７００μｇ、約７１０μｇ、約７２０μｇ、約７３０μｇ、約７４０μｇ、約７５０μｇ、７６０μｇ、約７７０μｇ、約７８０μｇ、約７９０μｇ、約８００μｇ、約８１０μｇ、約８２０μｇ、約８３０μｇ、約８４０μｇ、約８５０μｇ、８６０μｇ、約８７０μｇ、約８８０μｇ、約８９０μｇ、約９００μｇ、約９１０μｇ、約９２０μｇ、約９３０μｇ、約９４０μｇ、約９５０μｇ、９６０μｇ、約９７０μｇ、約９８０μｇ、約９９０μｇ、または約１，０００μｇである場合がある。
【００７３】
この実施形態の他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、少なくとも１μｇ、少なくとも２μｇ、少なくとも３μｇ、少なくとも４μｇ、少なくとも５μｇ、少なくとも６μｇ、少なくとも７μｇ、少なくとも８μｇ、少なくとも９μｇ、少なくとも１０μｇ、少なくとも１５μｇ、少なくとも２０μｇ、少なくとも２５μｇ、少なくとも３０μｇ、少なくとも３５μｇ、少なくとも４０μｇ、少なくとも４５μｇ、少なくとも５０μｇ、少なくとも５５μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも６５μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも７５μｇ、少なくとも８０μｇ、少なくとも８５μｇ、少なくとも９０μｇ、少なくとも９５μｇ、少なくとも１００μｇ、少なくとも１１０μｇ、少なくとも１２０μｇ、少なくとも１３０μｇ、少なくとも１４０μｇ、少なくとも１５０μｇ、少なくとも１６０μｇ、少なくとも１７０μｇ、少なくとも１８０μｇ、少なくとも１９０μｇ、少なくとも２００μｇ、少なくとも２１０μｇ、少なくとも２２０μｇ、少なくとも２３０μｇ、少なくとも２４０μｇ、少なくとも２５０μｇ、２６０μｇ、少なくとも２７０μｇ、少なくとも２８０μｇ、少なくとも２９０μｇ、少なくとも３００μｇ、少なくとも３１０μｇ、少なくとも３２０μｇ、少なくとも３３０μｇ、少なくとも３４０μｇ、少なくとも３５０μｇ、３６０μｇ、少なくとも３７０μｇ、少なくとも３８０μｇ、少なくとも３９０μｇ、少なくとも４００μｇ、少なくとも４１０μｇ、少なくとも４２０μｇ、少なくとも４３０μｇ、少なくとも４４０μｇ、少なくとも４５０μｇ、４６０μｇ、少なくとも４７０μｇ、少なくとも４８０μｇ、少なくとも４９０μｇ、少なくとも５００μｇ、少なくとも５１０μｇ、少なくとも５２０μｇ、少なくとも５３０μｇ、少なくとも５４０μｇ、少なくとも５５０μｇ、５６０μｇ、少なくとも５７０μｇ、少なくとも５８０μｇ、少なくとも５９０μｇ、少なくとも６００μｇ、少なくとも６１０μｇ、少なくとも６２０μｇ、少なくとも６３０μｇ、少なくとも６４０μｇ、少なくとも６５０μｇ、６６０μｇ、少なくとも６７０μｇ、少なくとも６８０μｇ、少なくとも６９０μｇ、少なくとも７００μｇ、少なくとも７１０μｇ、少なくとも７２０μｇ、少なくとも７３０μｇ、少なくとも７４０μｇ、少なくとも７５０μｇ、７６０μｇ、少なくとも７７０μｇ、少なくとも７８０μｇ、少なくとも７９０μｇ、少なくとも８００μｇ、少なくとも８１０μｇ、少なくとも８２０μｇ、少なくとも８３０μｇ、少なくとも８４０μｇ、少なくとも８５０μｇ、８６０μｇ、少なくとも８７０μｇ、少なくとも８８０μｇ、少なくとも８９０μｇ、少なくとも９００μｇ、少なくとも９１０μｇ、少なくとも９２０μｇ、少なくとも９３０μｇ、少なくとも９４０μｇ、少なくとも９５０μｇ、９６０μｇ、少なくとも９７０μｇ、少なくとも９８０μｇ、少なくとも９９０μｇ、または少なくとも１，０００μｇである場合がある。
【００７４】
この実施形態のさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、最大でも１μｇ、最大でも２μｇ、最大でも３μｇ、最大でも４μｇ、最大でも５μｇ、最大でも６μｇ、最大でも７μｇ、最大でも８μｇ、最大でも９μｇ、最大でも１０μｇ、最大でも１５μｇ、最大でも２０μｇ、最大でも２５μｇ、最大でも３０μｇ、最大でも３５μｇ、最大でも４０μｇ、最大でも４５μｇ、最大でも５０μｇ、最大でも５５μｇ、最大でも６０μｇ、最大でも６５μｇ、最大でも７０μｇ、最大でも７５μｇ、最大でも８０μｇ、最大でも８５μｇ、最大でも９０μｇ、最大でも９５μｇ、最大でも１００μｇ、最大でも１１０μｇ、最大でも１２０μｇ、最大でも１３０μｇ、最大でも１４０μｇ、最大でも１５０μｇ、最大でも１６０μｇ、最大でも１７０μｇ、最大でも１８０μｇ、最大でも１９０μｇ、最大でも２００μｇ、最大でも２１０μｇ、最大でも２２０μｇ、最大でも２３０μｇ、最大でも２４０μｇ、最大でも２５０μｇ、２６０μｇ、最大でも２７０μｇ、最大でも２８０μｇ、最大でも２９０μｇ、最大でも３００μｇ、最大でも３１０μｇ、最大でも３２０μｇ、最大でも３３０μｇ、最大でも３４０μｇ、最大でも３５０μｇ、３６０μｇ、最大でも３７０μｇ、最大でも３８０μｇ、最大でも３９０μｇ、最大でも４００μｇ、最大でも４１０μｇ、最大でも４２０μｇ、最大でも４３０μｇ、最大でも４４０μｇ、最大でも４５０μｇ、４６０μｇ、最大でも４７０μｇ、最大でも４８０μｇ、最大でも４９０μｇ、最大でも５００μｇ、最大でも５１０μｇ、最大でも５２０μｇ、最大でも５３０μｇ、最大でも５４０μｇ、最大でも５５０μｇ、５６０μｇ、最大でも５７０μｇ、最大でも５８０μｇ、最大でも５９０μｇ、最大でも６００μｇ、最大でも６１０μｇ、最大でも６２０μｇ、最大でも６３０μｇ、最大でも６４０μｇ、最大でも６５０μｇ、６６０μｇ、最大でも６７０μｇ、最大でも６８０μｇ、最大でも６９０μｇ、最大でも７００μｇ、最大でも７１０μｇ、最大でも７２０μｇ、最大でも７３０μｇ、最大でも７４０μｇ、最大でも７５０μｇ、７６０μｇ、最大でも７７０μｇ、最大でも７８０μｇ、最大でも７９０μｇ、最大でも８００μｇ、最大でも８１０μｇ、最大でも８２０μｇ、最大でも８３０μｇ、最大でも８４０μｇ、最大でも８５０μｇ、８６０μｇ、最大でも８７０μｇ、最大でも８８０μｇ、最大でも８９０μｇ、最大でも９００μｇ、最大でも９１０μｇ、最大でも９２０μｇ、最大９３０μｇ、最大９４０μｇ、最大でも９５０μｇ、９６０μｇ、最大でも９７０μｇ、最大でも９８０μｇ、最大でも９９０μｇ、または最大でも１，０００μｇである場合がある。
【００７５】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約１μｇ〜約１０μｇ、約１μｇ〜約２０μｇ、約１μｇ〜約３０μｇ、約１μｇ〜約４０μｇ、約１μｇ〜約５０μｇ、約１μｇ〜約６０μｇ、約１μｇ〜約７０μｇ、約１μｇ〜約８０μｇ、約１μｇ〜約９０μｇ、約１μｇ〜約１００μｇ、約１μｇ〜約１１０μｇ、約１μｇ〜約１２０μｇ、約１μｇ〜約１３０μｇ、約１μｇ〜約１４０μｇ、約１μｇ〜約１５０μｇ、約５μｇ〜約１０μｇ、約５μｇ〜約２０μｇ、約５μｇ〜約３０μｇ、約５μｇ〜約４０μｇ、約５μｇ〜約５０μｇ、約５μｇ〜約６０μｇ、約５μｇ〜約７０μｇ、約５μｇ〜約８０μｇ、約５μｇ〜約９０μｇ、約５μｇ〜約１００μｇ、約５μｇ〜約１１０μｇ、約５μｇ〜約１２０μｇ、約５μｇ〜約１３０μｇ、約５μｇ〜約１４０μｇ、約５μｇ〜約１５０μｇ、約１０μｇ〜約２０μｇ、約１０μｇ〜約３０μｇ、約１０μｇ〜約４０μｇ、約１０μｇ〜約５０μｇ、約１０μｇ〜約６０μｇ、約１０μｇ〜約７０μｇ、約１０μｇ〜約８０μｇ、約１０μｇ〜約９０μｇ、約１０μｇ〜約１００μｇ、約１０μｇ〜約１１０μｇ、約１０μｇ〜約１２０μｇ、約１０μｇ〜約１３０μｇ、約１０μｇ〜約１４０μｇ、約１０μｇ〜約１５０μｇ、約１０μｇ〜約１７５μｇ、約１０μｇ〜約２００μｇ、約１０μｇ〜約２２５μｇ、約１０μｇ〜約２５０μｇ、約２５μｇ〜約５０μｇ、約２５μｇ〜約７５μｇ、約２５μｇ〜約１００μｇ、約２５μｇ〜約１２５μｇ、約２５μｇ〜約１５０μｇ、約２５μｇ〜約１７５μｇ、約２５μｇ〜約２００μｇ、約２５μｇ〜約２２５μｇ、約２５μｇ〜約２５０μｇ、約５０μｇ〜約７５μｇ、約５０μｇ〜約１００μｇ、約５０μｇ〜約１２５μｇ、約５０μｇ〜約１５０μｇ、約５０μｇ〜約１７５μｇ、約５０μｇ〜約２００μｇ、約５０μｇ〜約２２５μｇ、約５０μｇ〜約２５０μｇ、約７５μｇ〜約１００μｇ、約７５μｇ〜約１２５μｇ、約７５μｇ〜約１５０μｇ、約７５μｇ〜約１７５μｇ、約７５μｇ〜約２００μｇ、約７５μｇ〜約２２５μｇ、または約７５μｇ〜約２５０μｇの範囲である場合がある。
【００７６】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約１００μｇ〜約１２５μｇ、約１００μｇ〜約１５０μｇ、約１００μｇ〜約１７５μｇ、約１００μｇ〜約２００μｇ、約１００μｇ〜約２２５μｇ、約１００μｇ〜約２５０μｇ、約１００μｇ〜約２７５μｇ、約１００μｇ〜約３００μｇ、約１００μｇ〜約３２５μｇ、約１００μｇ〜約３５０μｇ、約１００μｇ〜約３７５μｇ、約１００μｇ〜約４００μｇ、約１００μｇ〜約４２５μｇ、約１００μｇ〜約４５０μｇ、約１００μｇ〜約４７５μｇ、約１００μｇ〜約５００μｇ、約１００μｇ〜約５２５μｇ、約１００μｇ〜約５５０μｇ、約１００μｇ〜約５７５μｇ、約１００μｇ〜約６００μｇ、約１２５μｇ〜約１５０μｇ、約１２５μｇ〜約１７５μｇ、約１２５μｇ〜約２００μｇ、約１２５μｇ〜約２２５μｇ、約１２５μｇ〜約２５０μｇ、約１２５μｇ〜約２７５μｇ、約１２５μｇ〜約３００μｇ、約１２５μｇ〜約３２５μｇ、約１２５μｇ〜約３５０μｇ、約１２５μｇ〜約３７５μｇ、約１２５μｇ〜約４００μｇ、約１２５μｇ〜約４２５μｇ、約１２５μｇ〜約４５０μｇ、約１２５μｇ〜約４７５μｇ、約１２５μｇ〜約５００μｇ、約１２５μｇ〜約５２５μｇ、約１２５μｇ〜約５５０μｇ、約１２５μｇ〜約５７５μｇ、約１２５μｇ〜約６００μｇ、約１５０μｇ〜約１７５μｇ、約１５０μｇ〜約２００μｇ、約１５０μｇ〜約２２５μｇ、約１５０μｇ〜約２５０μｇ、約１５０μｇ〜約２７５μｇ、約１５０μｇ〜約３００μｇ、約１５０μｇ〜約３２５μｇ、約１５０μｇ〜約３５０μｇ、約１５０μｇ〜約３７５μｇ、約１５０μｇ〜約４００μｇ、約１５０μｇ〜約４２５μｇ、約１５０μｇ〜約４５０μｇ、約１５０μｇ〜約４７５μｇ、約１５０μｇ〜約５００μｇ、約１５０μｇ〜約５２５μｇ、約１５０μｇ〜約５５０μｇ、約１５０μｇ〜約５７５μｇ、約１５０μｇ〜約６００μｇ、約２００μｇ〜約２２５μｇ、約２００μｇ〜約２５０μｇ、約２００μｇ〜約２７５μｇ、約２００μｇ〜約３００μｇ、約２００μｇ〜約３２５μｇ、約２００μｇ〜約３５０μｇ、約２００μｇ〜約３７５μｇ、約２００μｇ〜約４００μｇ、約２００μｇ〜約４２５μｇ、約２００μｇ〜約４５０μｇ、約２００μｇ〜約４７５μｇ、約２００μｇ〜約５００μｇ、約２００μｇ〜約５２５μｇ、約２００μｇ〜約５５０μｇ、約２００μｇ〜約５７５μｇ、約２００μｇ〜約６００μｇ、約２００μｇ〜約６２５μｇ、約２００μｇ〜約６５０μｇ、約２００μｇ〜約６７５μｇ、約２００μｇ〜約７００μｇ、約２００μｇ〜約７２５μｇ、約２００μｇ〜約７５０μｇ、約２００μｇ〜約７７５μｇ、約２００μｇ〜約８００μｇ、約２００μｇ〜約８２５μｇ、約２００μｇ〜約８５０μｇ、約２００μｇ〜約８７５μｇ、約２００μｇ〜約９００μｇ、約２００μｇ〜約９２５μｇ、約２００μｇ〜約９５０μｇ、約２００μｇ〜約９７５μｇ、約２００μｇ〜約１，０００μｇの範囲である場合がある。
【００７７】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約２５０μｇ〜約２７５μｇ、約２５０μｇ〜約３００μｇ、約２５０μｇ〜約３２５μｇ、約２５０μｇ〜約３５０μｇ、約２５０μｇ〜約３７５μｇ、約２５０μｇ〜約４００μｇ、約２５０μｇ〜約４２５μｇ、約２５０μｇ〜約４５０μｇ、約２５０μｇ〜約４７５μｇ、約２５０μｇ〜約５００μｇ、約２５０μｇ〜約５２５μｇ、約２５０μｇ〜約５５０μｇ、約２５０μｇ〜約５７５μｇ、約２５０μｇ〜約６００μｇ、約２５０μｇ〜約６２５μｇ、約２５０μｇ〜約６５０μｇ、約２５０μｇ〜約６７５μｇ、約２５０μｇ〜約７００μｇ、約２５０μｇ〜約７２５μｇ、約２５０μｇ〜約７５０μｇ、約２５０μｇ〜約７７５μｇ、約２５０μｇ〜約８００μｇ、約２５０μｇ〜約８２５μｇ、約２５０μｇ〜約８５０μｇ、約２５０μｇ〜約８７５μｇ、約２５０μｇ〜約９００μｇ、約２５０μｇ〜約９２５μｇ、約２５０μｇ〜約９５０μｇ、約２５０μｇ〜約９７５μｇ、約２５０μｇ〜約１，０００μｇ、約３００μｇ〜約３２５μｇ、約３００μｇ〜約３５０μｇ、約３００μｇ〜約３７５μｇ、約３００μｇ〜約４００μｇ、約３００μｇ〜約４２５μｇ、約３００μｇ〜約４５０μｇ、約３００μｇ〜約４７５μｇ、約３００μｇ〜約５００μｇ、約３００μｇ〜約５２５μｇ、約３００μｇ〜約５５０μｇ、約３００μｇ〜約５７５μｇ、約３００μｇ〜約６００μｇ、約３００μｇ〜約６２５μｇ、約３００μｇ〜約６５０μｇ、約３００μｇ〜約６７５μｇ、約３００μｇ〜約７００μｇ、約３００μｇ〜約７２５μｇ、約３００μｇ〜約７５０μｇ、約３００μｇ〜約７７５μｇ、約３００μｇ〜約８００μｇ、約３００μｇ〜約８２５μｇ、約３００μｇ〜約８５０μｇ、約３００μｇ〜約８７５μｇ、約３００μｇ〜約９００μｇ、約３００μｇ〜約９２５μｇ、約３００μｇ〜約９５０μｇ、約３００μｇ〜約９７５μｇ、約３００μｇ〜約１，０００μｇ、約４００μｇ〜約４２５μｇ、約４００μｇ〜約４５０μｇ、約４００μｇ〜約４７５μｇ、約４００μｇ〜約５００μｇ、約４００μｇ〜約５２５μｇ、約４００μｇ〜約５５０μｇ、約４００μｇ〜約５７５μｇ、約４００μｇ〜約６００μｇ、約４００μｇ〜約６２５μｇ、約４００μｇ〜約６５０μｇ、約４００μｇ〜約６７５μｇ、約４００μｇ〜約７００μｇ、約４００μｇ〜約７２５μｇ、約４００μｇ〜約７５０μｇ、約４００μｇ〜約７７５μｇ、約４００μｇ〜約８００μｇ、約４００μｇ〜約８２５μｇ、約４００μｇ〜約８５０μｇ、約４００μｇ〜約８７５μｇ、約４００μｇ〜約９００μｇ、約４００μｇ〜約９２５μｇ、約４００μｇ〜約９５０μｇ、約４００μｇ〜約９７５μｇ、約４００μｇ〜約１，０００μｇの範囲である場合がある。
【００７８】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約５００μｇ〜約５２５μｇ、約５００μｇ〜約５５０μｇ、約５００μｇ〜約５７５μｇ、約５００μｇ〜約６００μｇ、約５００μｇ〜約６２５μｇ、約５００μｇ〜約６５０μｇ、約５００μｇ〜約６７５μｇ、約５００μｇ〜約７００μｇ、約５００μｇ〜約７２５μｇ、約５００μｇ〜約７５０μｇ、約５００μｇ〜約７７５μｇ、約５００μｇ〜約８００μｇ、約５００μｇ〜約８２５μｇ、約５００μｇ〜約８５０μｇ、約５００μｇ〜約８７５μｇ、約５００μｇ〜約９００μｇ、約５００μｇ〜約９２５μｇ、約５００μｇ〜約９５０μｇ、約５００μｇ〜約９７５μｇ、約５００μｇ〜約１，０００μｇ、約６００μｇ〜約６２５μｇ、約６００μｇ〜約６５０μｇ、約６００μｇ〜約６７５μｇ、約６００μｇ〜約７００μｇ、約６００μｇ〜約７２５μｇ、約６００μｇ〜約７５０μｇ、約６００μｇ〜約７７５μｇ、約６００μｇ〜約８００μｇ、約６００μｇ〜約８２５μｇ、約６００μｇ〜約８５０μｇ、約６００μｇ〜約８７５μｇ、約６００μｇ〜約９００μｇ、約６００μｇ〜約９２５μｇ、約６００μｇ〜約９５０μｇ、約６００μｇ〜約９７５μｇ、約６００μｇ〜約１，０００μｇ、約７００μｇ〜約７２５μｇ、約７００μｇ〜約７５０μｇ、約７００μｇ〜約７７５μｇ、約７００μｇ〜約８００μｇ、約７００μｇ〜約８２５μｇ、約７００μｇ〜約８５０μｇ、約７００μｇ〜約８７５μｇ、約７００μｇ〜約９００μｇ、約７００μｇ〜約９２５μｇ、約７００μｇ〜約９５０μｇ、約７００μｇ〜約９７５μｇ、約７００μｇ〜約１，０００μｇ、約８００μｇ〜約８２５μｇ、約８００μｇ〜約８５０μｇ、約８００μｇ〜約８７５μｇ、約８００μｇ〜約９００μｇ、約８００μｇ〜約９２５μｇ、約８００μｇ〜約９５０μｇ、約８００μｇ〜約９７５μｇ、約８００μｇ〜約１、０００μｇの範囲である場合がある。
【００７９】
この実施形態の様々な局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，２５０ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約２，７５０ｍｇ、または約３，０００ｍｇである場合がある。
【００８０】
この実施形態の他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも７ｍｇ、少なくとも８ｍｇ、少なくとも９ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２１０ｍｇ、少なくとも２２０ｍｇ、少なくとも２３０ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、少なくとも２７０ｍｇ、少なくとも２８０ｍｇ、少なくとも２９０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３１０ｍｇ、少なくとも３２０ｍｇ、少なくとも３３０ｍｇ、少なくとも３４０ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、少なくとも３７０ｍｇ、少なくとも３８０ｍｇ、少なくとも３９０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４１０ｍｇ、少なくとも４２０ｍｇ、少なくとも４３０ｍｇ、少なくとも４４０ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、少なくとも４７０ｍｇ、少なくとも４８０ｍｇ、少なくとも４９０ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５１０ｍｇ、少なくとも５２０ｍｇ、少なくとも５３０ｍｇ、少なくとも５４０ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、少なくとも５７０ｍｇ、少なくとも５８０ｍｇ、少なくとも５９０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６１０ｍｇ、少なくとも６２０ｍｇ、少なくとも６３０ｍｇ、少なくとも６４０ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、少なくとも６７０ｍｇ、少なくとも６８０ｍｇ、少なくとも６９０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７１０ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも７３０ｍｇ、少なくとも７４０ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、少なくとも７７０ｍｇ、少なくとも７８０ｍｇ、少なくとも７９０ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも８１０ｍｇ、少なくとも８２０ｍｇ、少なくとも８３０ｍｇ、少なくとも８４０ｍｇ、少なくとも８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、少なくとも８７０ｍｇ、少なくとも８８０ｍｇ、少なくとも８９０ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも９１０ｍｇ、少なくとも９２０ｍｇ、少なくとも９３０ｍｇ、少なくとも９４０ｍｇ、少なくとも９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、少なくとも９７０ｍｇ、少なくとも９８０ｍｇ、少なくとも９９０ｍｇ、少なくとも１，０００ｍｇ、少なくとも１，２５０ｍｇ、少なくとも１，５００ｍｇ、少なくとも１，７５０ｍｇ、少なくとも２，０００ｍｇ、少なくとも２，２５０ｍｇ、少なくとも２，５００ｍｇ、少なくとも２，７５０ｍｇ、または少なくとも３，０００ｍｇである場合がある。
【００８１】
この実施形態のさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、最大でも１ｍｇ、最大でも２ｍｇ、最大でも３ｍｇ、最大でも４ｍｇ、最大でも５ｍｇ、最大でも６ｍｇ、最大でも７ｍｇ、最大でも８ｍｇ、最大でも９ｍｇ、最大でも１０ｍｇ、最大でも１５ｍｇ、最大でも２０ｍｇ、最大でも２５ｍｇ、最大でも３０ｍｇ、最大でも３５ｍｇ、最大でも４０ｍｇ、最大でも４５ｍｇ、最大でも５０ｍｇ、最大でも５５ｍｇ、最大でも６０ｍｇ、最大でも６５ｍｇ、最大でも７０ｍｇ、最大でも７５ｍｇ、最大でも８０ｍｇ、最大でも８５ｍｇ、最大でも９０ｍｇ、最大でも９５ｍｇ、最大でも１００ｍｇ、最大でも１１０ｍｇ、最大でも１２０ｍｇ、最大でも１３０ｍｇ、最大でも１４０ｍｇ、最大でも１５０ｍｇ、最大でも１６０ｍｇ、最大でも１７０ｍｇ、最大でも１８０ｍｇ、最大でも１９０ｍｇ、最大でも２００ｍｇ、最大でも２１０ｍｇ、最大でも２２０ｍｇ、最大でも２３０ｍｇ、最大でも２４０ｍｇ、最大でも２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、最大でも２７０ｍｇ、最大でも２８０ｍｇ、最大でも２９０ｍｇ、最大でも３００ｍｇ、最大でも３１０ｍｇ、最大でも３２０ｍｇ、最大でも３３０ｍｇ、最大でも３４０ｍｇ、最大でも３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、最大でも３７０ｍｇ、最大でも３８０ｍｇ、最大でも３９０ｍｇ、最大でも４００ｍｇ、最大でも４１０ｍｇ、最大でも４２０ｍｇ、最大でも４３０ｍｇ、最大でも４４０ｍｇ、最大でも４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、最大でも４７０ｍｇ、最大でも４８０ｍｇ、最大でも４９０ｍｇ、最大でも５００ｍｇ、最大でも５１０ｍｇ、最大でも５２０ｍｇ、最大でも５３０ｍｇ、最大でも５４０ｍｇ、最大でも５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、最大でも５７０ｍｇ、最大でも５８０ｍｇ、最大でも５９０ｍｇ、最大でも６００ｍｇ、最大でも６１０ｍｇ、最大でも６２０ｍｇ、最大でも６３０ｍｇ、最大でも６４０ｍｇ、最大でも６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、最大でも６７０ｍｇ、最大でも６８０ｍｇ、最大でも６９０ｍｇ、最大でも７００ｍｇ、最大でも７１０ｍｇ、最大でも７２０ｍｇ、最大でも７３０ｍｇ、最大でも７４０ｍｇ、最大でも７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、最大でも７７０ｍｇ、最大でも７８０ｍｇ、最大でも７９０ｍｇ、最大でも８００ｍｇ、最大でも８１０ｍｇ、最大でも８２０ｍｇ、最大でも８３０ｍｇ、最大でも８４０ｍｇ、最大でも８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、最大でも８７０ｍｇ、最大でも８８０ｍｇ、最大でも８９０ｍｇ、最大でも９００ｍｇ、最大でも９１０ｍｇ、最大でも９２０ｍｇ、最大でも９３０ｍｇ、最大でも９４０ｍｇ、最大でも９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、最大でも９７０ｍｇ、最大でも９８０ｍｇ、最大でも９９０ｍｇ、最大でも１，０００ｍｇ、最大でも１，２５０ｍｇ、最大でも１，５００ｍｇ、最大でも１，７５０ｍｇ、最大でも２，０００ｍｇ、最大でも２，２５０ｍｇ、最大でも２，５００ｍｇ、最大でも２，７５０ｍｇ、または最大でも３，０００ｍｇである場合がある。
【００８２】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲である場合がある。
【００８３】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，２５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２，２５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２，７５０ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの範囲である場合がある。
【００８４】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約２５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，２５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，７５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約２，２５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約２，７５０ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの範囲である場合がある。
【００８５】
この実施形態のなおさらに他の局面において、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの量は、例えば、約５００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、７００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１，２５０ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１，７５０ｍｇ、約８００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約２，２５０ｍｇ、約８００ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約２，７５０ｍｇ、または約８００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの範囲である場合がある。
【００８６】
本明細書中に開示される医薬組成物は必要に応じて、有効成分を医薬的に許容され得る組成物に加工することを容易にする医薬的に許容され得るキャリアを含む場合がある。本明細書中で使用される場合、用語「薬理学的に許容され得るキャリア」は「薬理学的キャリア」と同義であり、投与されたとき、長期の有害な影響または永続的な有害な影響を実質的に何ら有しないキャリアをどのようなものであっても意味しており、「薬理学的に許容され得るビヒクル、安定剤、希釈剤、添加剤、補助剤または賦形剤」などの用語を包含する。そのようなキャリアは一般に、活性な化合物と混合されるか、または、活性な化合物を希釈すること、もしくは封入することを可能にしており、固体、半固体または液体の薬剤であることが可能である。有効成分は所望のキャリアもしくは希釈剤において可溶性であり得ること、または、所望のキャリアもしくは希釈剤における懸濁物として送達され得ることが理解される。様々な医薬的に許容され得るキャリアのどれもが使用することができ、これらには、限定されないが、水性媒体、例えば、水、生理食塩水、グリシンおよびヒアルロン酸など、固体キャリア、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムなど、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張性剤および吸収遅延剤、または、任意の他の不活性な成分が含まれる。薬理学的に許容され得るキャリアの選択は投与様式に依存し得る。どのようなキャリアであれ薬理学的に許容され得るキャリアは有効成分と配合禁忌である場合を除いて、医薬的に許容され得る組成物におけるその使用が意図される。そのような医薬用キャリアを具体的に使用する限定されない様々な例が、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．Ａｎｓｅｌ他編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、第７版、１９９９年）；ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、第２０版、２０００年）；Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｊｏｅｌ  Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ他編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、第１０版、２００１年）；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ他、ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、第４版、２００３年）に見出され得る。これらのプロトコルは日常的な手順であり、どのような改変も、十分に当業者の範囲内であり、また、本明細書中の教示から得られる。
【００８７】
本明細書中に開示される医薬組成物は必要に応じて、限定されないが、他の医薬的に許容され得る成分（または医薬成分）を含むことができ、この場合、そのような成分には、限定されないが、緩衝液、防腐剤、張性調節剤、塩、酸化防止剤、浸透圧調節剤、生理学的物質、薬理学的物質、増量剤、乳化剤、湿潤化剤、および甘味剤または香味矯臭剤などが含まれる。得られる調製物が医薬的に許容され得るならば、ｐＨを調節するための様々な緩衝液および手段を、本明細書中に開示される医薬組成物を調製するために使用することができる。そのような緩衝液には、限定されないが、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水およびホウ酸緩衝液が含まれる。様々な酸または塩基が、必要に応じて組成物のｐＨを調節するために使用され得ることが理解される。医薬的に許容され得る酸化防止剤には、限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンが含まれる。有用な防腐剤には、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安定化されたオキシクロロ組成物（例えば、ＰＵＲＩＴＥ（登録商標）など）、およびキレート剤（例えば、ＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡおよびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミドなど）が含まれる。これらの防腐剤の多くが殺菌特性を有する。医薬組成物において有用である張性調節剤には、限定されないが、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、マンニトールまたはグリセリン、および他の医薬的に許容され得る張性調節剤が含まれる。医薬組成物は塩として提供される場合があり、また、多くの酸（塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むが、これらに限定されない）を用いて形成することができる。塩は、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において、対応する遊離塩基形態よりも可溶性にする傾向がある。薬理学の技術分野において知られているこれらの物質および他の物質が医薬組成物に含まれ得ることが理解される。
【００８８】
本明細書中に開示される医薬組成物は、局所的投与経路、眼科的投与経路、経腸的投与経路または非経口的投与経路を使用する局所的送達または全身的送達のためにそのどちらでも配合される場合がある。加えて、本明細書中に開示される医薬組成物は、液体配合物、半固体配合物または固体配合物として製造される場合がある。本明細書中に開示される配合物は、１つの相を形成するための様式で製造することができる（例えば、油剤または固体物など）。代替として、本明細書中に開示される配合物は、２つの相を形成するための様式で製造することができる（例えば、コロイド配合物など）。そのような投与のために意図される本明細書中に開示される医薬組成物が、どのような方法であれ、医薬組成物の製造のためにこの技術分野で知られている方法に従って調製される場合がある。局所投与および眼科的投与のために好適である液体配合物には、限定されないが、溶液およびエマルションが含まれる。局所投与および眼科的投与のために好適である半固体配合物には、限定されないが、軟膏、クリーム、膏薬、泡剤およびゲルが含まれる。局所投与および眼科的投与のために好適である固体配合物には、限定されないが、ゲルインプラント、固体ゾルインプラントおよび固体インプラントが含まれる。
【００８９】
本明細書中に開示される配合物は単一配合物である場合があり、または、より複雑な薬物送達システムの一部としてである場合がある。処方に関わらず、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼ、同様にまた、医薬的に許容され得る賦形剤および成分は、眼は刺激物に対して非常に敏感であるので、眼用配合物との適合性を有しなければならない。これには、様々な要因（例えば、容量オスモル濃度、ｐＨおよび温度など）が含まれる。本明細書中に開示される配合物は、今日利用可能である予め最適化された眼湿潤性溶液（例えば、Ｒｅｆｒｅｓｈ人工涙液または他の店頭（ＯＴＣ）涙液など）を含み得る。より高度な配合物が、眼表面での滞留時間を延ばすために要求されることになるならば、共溶媒、界面活性剤、浸透圧剤、錯化剤（例えば、シクロデキストリンなど）、緩衝液および粘度剤、または上記の様々な組合せを加えることが、他の治療剤については以前から首尾よく使用されている。加えて、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼはそれだけで医薬組成物に配合される場合があり、または、本明細書中に開示される１つもしくは複数の他の治療化合物と一緒に単一の医薬組成物において配合される場合がある。
【００９０】
本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、持続放出配合物および徐放性配合物を含めて制御放出送達プラットフォームにおいて配合される場合がある。涙液の産生により、どのような有効成分であれ、直ちに希釈されるので、眼の表面は、薬物を投与するには難しい標的組織である。さらには、まばたきが、どのような有効成分であれ送達されるたびに、送達された有効成分が即座に希釈され、また除かれることのもう一つの原因となっている。制御放出送達プラットフォームの使用は眼の表面に付着して、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼが、治療効果のために必要である要求された用量を送達するために十分な時間にわたって留まることを保証する。そのような制御放出送達プラットフォームは、一連の処置にわたって要求される滴下注入の回数を潜在的には最小限に抑える時間制御方式で放出することによって、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの送達速度論を改善することができる。
【００９１】
徐放性配合物は、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの放出が約７日未満の期間にわたっていることを示す。持続放出配合物は、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの放出が約７日またはそれ以上の期間にわたっていることを示す。
【００９２】
この実施形態の様々な局面において、持続放出配合物により、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物が、実質的にはゼロ次の放出速度論により、例えば、投与後約７日の期間にわたって、投与後約１５日の期間にわたって、投与後約３０日の期間にわたって、投与後約４５日の期間にわたって、投与後約６０日の期間にわたって、投与後約７５日の期間にわたって、または投与後約９０日の期間にわたって放出される。この実施形態の他の局面において、持続放出配合物により、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物が、実質的にはゼロ次の放出速度論により、例えば、投与後少なくとも７日の期間にわたって、投与後少なくとも１５日の期間にわたって、投与後少なくとも３０日の期間にわたって、投与後少なくとも４５日の期間にわたって、投与後少なくとも６０日の期間にわたって、投与後少なくとも７５日の期間にわたって、または投与後少なくとも９０日の期間にわたって放出される。この実施形態のさらに他の局面において、持続放出配合物により、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物が、実質的には一次の放出速度論により、例えば、投与後約７日の期間にわたって、投与後約１５日の期間にわたって、投与後約３０日の期間にわたって、投与後約４５日の期間にわたって、投与後約６０日の期間にわたって、投与後約７５日の期間にわたって、または投与後約９０日の期間にわたって放出される。この実施形態のなおさらに他の局面において、持続放出配合物により、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物が、実質的には一次の放出速度論により、例えば、投与後少なくとも７日の期間にわたって、投与後少なくとも１５日の期間にわたって、投与後少なくとも３０日の期間にわたって、投与後少なくとも４５日の期間にわたって、投与後少なくとも６０日の期間にわたって、投与後少なくとも７５日の期間にわたって、または投与後少なくとも９０日の期間にわたって放出される。
【００９３】
この実施形態の様々な局面において、徐放性配合物により、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物が、実質的にはゼロ次の放出速度論により、例えば、投与後約１日の期間にわたって、投与後約２日の期間にわたって、投与後約３日の期間にわたって、投与後約４日の期間にわたって、投与後約５日の期間にわたって、投与後約６日の期間にわたって、または投与後約７日の期間にわたって放出される。この実施形態の他の局面において、徐放性配合物により、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物が、実質的にはゼロ次の放出速度論により、例えば、投与後最大でも１日の期間にわたって、投与後最大でも２日の期間にわたって、投与後最大でも３日の期間にわたって、投与後最大でも４日の期間にわたって、投与後最大でも５日の期間にわたって、投与後最大でも６日の期間にわたって、または投与後最大でも７日の期間にわたって放出される。この実施形態のさらに他の局面において、徐放性配合物により、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物が、実質的には一次の放出速度論により、例えば、投与後約１日の期間にわたって、投与後約２日の期間にわたって、投与後約３日の期間にわたって、投与後約４日の期間にわたって、投与後約５日の期間にわたって、投与後約６日の期間にわたって、または投与後約７日の期間にわたって放出される。この実施形態のなおさらに他の局面において、徐放性配合物により、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物が、実質的には一次の放出速度論により、例えば、投与後最大でも１日の期間にわたって、投与後最大でも２日の期間にわたって、投与後最大でも３日の期間にわたって、投与後最大でも４日の期間にわたって、投与後最大でも５日の期間にわたって、投与後最大でも６日の期間にわたって、または投与後最大でも７日の期間にわたって放出される。
【００９４】
本明細書の様々な局面が一部では、ウイルス性結膜炎の個体を処置する方法を開示する。１つの実施形態において、前記方法は、その必要性のある個体に、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を投与し、ここで、投与により、前記ウイルス性結膜炎に伴う症状が軽減され、それにより、前記個体を処置する工程を含む。本明細書の他の局面が一部では、ウイルス性結膜炎の個体を処置することにおける本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの使用を開示する。
【００９５】
本明細書の様々な局面が一部では、ウイルス性結膜炎に罹患する個体を処置することを開示する。本明細書中で使用される場合、用語「処置する」は、ウイルス性結膜炎の臨床症状を個体において軽減すること、または排除すること、あるいは、ウイルス性結膜炎の臨床症状の発症を個体において遅らせること、または防止することを示す。例えば、用語「処置する」は、ウイルス結膜炎によって特徴づけられる状態の症状を、例えば、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％軽減することを意味し得る。ウイルス性結膜炎に伴う様々な実際の症状が広く知られており、これらの症状は、例えば、限定されないが、当該ウイルス性結膜炎の持続期間、具体的なウイルス病原体および／または当該ウイルス性結膜炎の重篤度を含めて様々な要因を考慮に入れることによって当業者によって決定され得る。本明細書中に開示されるウイルス性結膜炎に伴う症状の限定されない例には、強膜発赤、強膜腫脹、強膜漏出、内側眼瞼発赤、内側眼瞼腫脹、内側眼瞼漏出、眼のかゆみ（かゆい目）、異物感のある目（ざらざらした、またはちくちくする目）、灼熱感のある目、痛みのある目、かすみ目、増大した光感受性または羞明、上皮下の浸潤物、増大した涙液生成、水様眼脂、粘液膿性眼脂、および睫毛での痂皮形成が含まれる。当業者は、特定のタイプのウイルス性結膜炎に伴う適切な症状または徴候を理解しているであろうし、また、個体が、本明細書中に開示されるような処置のための候補であるかどうかを明らかにする方法を理解しているであろう。
【００９６】
本開示の様々な局面が一部ではウイルス性結膜炎を含む。ウイルス性結膜炎は今日では、最も一般的な感染性の眼疾患である。ウイルス性結膜炎は、毎年認められる結膜炎症例全体の７０％までを含むことが推定される。本明細書中に開示されるウイルス性結膜炎には、流行性角結膜炎、咽頭結膜熱、非特異的散発性濾胞性結膜炎または慢性乳頭様結膜炎が含まれる。ヒト疾患を引き起こすウイルス科のうち、アデノウイルスが当該症例の９０％までの原因である。しかしながら、結膜感染の原因にもなり得る他のウイルスには、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ピコルナウイルス（エンテロウイルス７０、コクサッキーＡ２４）およびポックスウイルス（伝染性軟属腫ウイルス、ワクシニア）が含まれる。
【００９７】
アデノウイルス（アデノウイルス科のメンバー）は、二本鎖ＤＮＡゲノムを含有する二十面体ヌクレオカプシドを有する中サイズ（９０ｎｍ〜１００ｎｍ）の非エンベロープウイルスである。アデノウイルスは広範囲の様々な脊椎動物宿主を有する。約６０の異なったアデノウイルス血清型が、若年小児における軽度の呼吸器感染症（これは風邪として知られる）から、免疫系が弱まった人々における、生命を脅かす多臓器疾患に至るまでの、ヒトにおける広範囲の様々な病気を引き起こすことが見出されている。
【００９８】
ウイルス性結膜炎に関して、アデノウイルス血清型３、同４、同７、同８、同１１、同１３、同１９および同３７が、主要な原因病原体であるようであり、だが、他のアデノウイルス血清型もまたウイルス性結膜炎を引き起こす場合がある。アデノウイルス血清型３、同７および同１１は、ヒトアデノウイルス亜属Ｂとして分類され、血清型８、同１３、同１９および同３７は、ヒトアデノウイルス亜属Ｄとして分類され、血清型４はヒトアデノウイルス亜属Ｅとして分類される。一般集団におけるアデノウイルスに対する自然免疫は低いため、どの個体も感染しやすいと見なされている。加えて、結膜のウイルス感染症では、強い免疫応答が開始される。この応答を調節することができることは、ウイルス性結膜炎に伴う臨床症状の多くを軽減することに役立つであろう。
【００９９】
臨床的には、これらのアデノウイルスにより、多数の異なった症候群が引き起こされる可能性があり、流行性角結膜炎（ＥＫＣ−主に血清型８、同１９、同３７）および咽頭結膜熱（ＰＣＦ−主に血清型３、同４、同７）が最も一般的である。流行性角結膜炎（ＥＫＣ）は急性結膜炎の最も一般的な症候群の１つであり、これには、特徴的な臨床的特徴（例えば、急性濾胞性結膜炎の突然の発症など）が、水様眼脂、充血（発赤）、結膜浮腫および同側性耳介前リンパ節症とともに伴う。角膜の関与が、びまん性角膜炎、微細性角膜炎および／または表在性角膜炎、上皮欠損、ならびに、それどころか、上皮下混濁の形態で起こり得る。症例の２０％〜５０％において、角膜の混濁が数週間から数ヶ月間にわたって持続し得る。この現象は視力を著しく低下させる可能性があり、また、眩輝症状を引き起こす可能性がある。処置は大抵の場合、症状を冷湿布および人工涙液の使用により抑制するために意図される。抗ウイルス剤（例えば、シドホビルなど）およびシクロスポリン点眼薬が臨床試験されたが、明確な利益が何ら認められなかった。重篤な膜性結膜炎に関しての非常に特定の症例において、穏和な局所的コルチコステロイド剤が、炎症を抑制するために使用され得る。
【０１００】
ＥＫＣは通常の場合、自己限定性の疾患である。潜伏期間が２日間〜１４日間であり、感染者は、症状が現れた後の１０日間〜１４日間にわたって感染性のままである場合がある。症状が、７日間〜２１日間にわたって続く傾向がある。他眼が、発症の７日以内に当該症例者の５０％超において関わる傾向がある。徴候および症状が典型的には、他眼ではそれほど重篤にならない。この疾患は、重大な合併症を伴うことなく自然消散する傾向がある。しかしながら、この期間中、患者は通常の場合、感染を蔓延させないようにするために自宅に留められる。希な場合には、結膜瘢痕化および結膜癒着が膜性結膜炎に続発して生じ得る。
【０１０１】
ＥＫＣの流行が、閉ざされた施設（例えば、学校、病院、収容施設、養護施設、職場など）において発生する傾向がある。目の分泌物との直接の接触が伝染の主要な様式である。伝染の他の可能な方法が、空気中の飛沫、および、おそらくは水泳プールである。アデノウイルスが、臨床症状発症後１４日もの長い間にわたって眼から回収され得る。また、この疾患を拡大させる際の診療所の役割も、文書により十分に裏付けられている。多くの流行がこれまで、汚染された診断器具との直接の接触によって眼科外来診療所で起こっている。病院および診療所におけるＥＫＣの感染伝染の背景原因のいくつかには、下記の事実が含まれる：（１）ウイルスが５週間にわたって「生存可能」なままであり得るという事実、（２）ウイルスが標準的な消毒剤（例えば、７０％イソプロピルアルコールおよびアンモニアなど）に対して抵抗性であるという事実、および、（３）ウイルスが症状発症の３日前および１４日後の眼から排出されるという事実。
【０１０２】
咽頭結膜熱（ＰＣＦ）は、その随伴する全身的な症状発現（例えば、発熱、咽頭炎、急性濾胞性結膜炎、および圧痛のある肥大した耳介前腺症を伴う局所的なリンパ組織過形成など）によって特徴づけられる急性かつ非常に感染性の病気である。患者は、最大で１０日間続く、１００°Ｆから１０４°Ｆにまで及ぶ発熱の突発的または漸進的な発症を経験する。筋肉痛、倦怠感およびＧＩ障害がしばしば、前記発熱に伴う。咽頭炎は軽度またはかなりの痛みを有する場合がある。結膜炎の初期症状は、軽微なかゆみおよび灼熱感から、著しい過敏および流涙にまで及んでおり、しかし、羞明はほとんどない。眼瞼の腫れが４８時間以内に生じる場合がある。疾患の兆候には、流涙症、結膜充血（発赤）および結膜浮腫、結膜下出血、濾胞性または軽度の乳頭状の結膜反応、ならびに眼瞼浮腫が含まれる。眼瞼での軽度の痂皮形成、および眼脂が生じる場合がある。ＰＣＦは最も頻繁には両側性であり、一方の眼が典型的には、他方の眼よりも１日〜３日早く発症する。両側性疾患に関して、第１の眼の方が一般には、より重篤な影響を受ける。
【０１０３】
ウイルス性結膜炎は、緩和することを必要とする２つの主要な属性、すなわち、ウイルスの存在および複製と、臨床症状をもたらす宿主免疫応答とを有する。成功した治療法のためには、これら２つの面の一方のみに対処するだけでは十分でない。本明細書中に開示されるランピルナーゼまたはアンフィナーゼは抗ウイルスおよび免疫調節の両方の作用機構を有するようである。
【０１０４】
１つの実施形態において、本明細書は、ヒトアデノウイルス亜属Ｂによって引き起こされるウイルス性結膜炎の処置をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって行う方法または使用であって、投与により、前記ウイルス性結膜炎に伴う症状が軽減され、それにより、前記個体を処置する方法または使用を開示する。この実施形態の１つの局面において、本明細書中に開示される方法により、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型３、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型７、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型１１、または、それらの任意の組合せによって引き起こされるウイルス性結膜炎が処置される。
【０１０５】
１つの実施形態において、本明細書は、ヒトアデノウイルス亜属Ｂによって引き起こされる流行性角結膜炎の処置をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって行う方法または使用であって、投与により、前記ウイルス性結膜炎に伴う症状が軽減され、それにより、前記個体を処置する方法または使用を開示する。この実施形態の１つの局面において、本明細書中に開示される方法により、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型３、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型７、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型１１、または、それらの任意の組合せによって引き起こされる流行性角結膜炎が処置される。
【０１０６】
１つの実施形態において、本明細書は、ヒトアデノウイルス亜属Ｂによって引き起こされる咽頭結膜熱の処置をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって行う方法または使用であって、投与により、前記ウイルス性結膜炎に伴う症状が軽減され、それにより、前記個体を処置する方法または使用を開示する。この実施形態の１つの局面において、本明細書中に開示される方法により、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型３、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型７、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型１１、または、それらの任意の組合せによって引き起こされる咽頭結膜熱が処置される。
【０１０７】
１つの実施形態において、本明細書は、ヒトアデノウイルス亜属Ｄによって引き起こされるウイルス性結膜炎の処置をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって行う方法または使用であって、投与により、前記ウイルス性結膜炎に伴う症状が軽減され、それにより、前記個体を処置する方法または使用を開示する。この実施形態の１つの局面において、本明細書中に開示される方法により、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型８、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１３、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１９、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型３７、または、それらの任意の組合せによって引き起こされるウイルス性結膜炎が処置される。
【０１０８】
１つの実施形態において、本明細書は、ヒトアデノウイルス亜属Ｄによって引き起こされる流行性角結膜炎の処置をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって行う方法または使用であって、投与により、前記ウイルス性結膜炎に伴う症状が軽減され、それにより、前記個体を処置する方法または使用を開示する。この実施形態の１つの局面において、本明細書中に開示される方法により、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型８、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１３、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１９、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型３７、または、それらの任意の組合せによって引き起こされる流行性角結膜炎が処置される。
【０１０９】
１つの実施形態において、本明細書は、ヒトアデノウイルス亜属Ｄによって引き起こされる咽頭結膜熱の処置をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって行う方法または使用であって、投与により、前記ウイルス性結膜炎に伴う症状が軽減され、それにより、前記個体を処置する方法または使用を開示する。この実施形態の１つの局面において、本明細書中に開示される方法により、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型８、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１３、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１９、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型３７、または、それらの任意の組合せによって引き起こされる咽頭結膜熱が処置される。
【０１１０】
１つの実施形態において、本明細書は、ヒトアデノウイルス亜属Ｅによって引き起こされるウイルス性結膜炎の処置をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって行う方法または使用であって、投与により、前記ウイルス性結膜炎に伴う症状が軽減され、それにより、前記個体を処置する方法または使用を開示する。この実施形態の１つの局面において、本明細書中に開示される方法により、ヒトアデノウイルス亜属Ｅ血清型４によって引き起こされるウイルス性結膜炎が処置される。
【０１１１】
１つの実施形態において、本明細書は、ヒトアデノウイルス亜属Ｅによって引き起こされる流行性角結膜炎の処置をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって行う方法または使用であって、投与により、前記ウイルス性結膜炎に伴う症状が軽減され、それにより、前記個体を処置する方法または使用を開示する。この実施形態の１つの局面において、本明細書中に開示される方法により、ヒトアデノウイルス亜属Ｅ血清型４によって引き起こされる流行性角結膜炎が処置される。
【０１１２】
１つの実施形態において、本明細書は、ヒトアデノウイルス亜属Ｅによって引き起こされる咽頭結膜熱の処置をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって行う方法または使用であって、投与により、前記ウイルス性結膜炎に伴う症状が軽減され、それにより、前記個体を処置する方法または使用を開示する。この実施形態の１つの局面において、本明細書中に開示される方法により、ヒトアデノウイルス亜属Ｅ血清型４によって引き起こされる咽頭結膜熱が処置される。
【０１１３】
１つの実施形態において、本明細書は、ウイルスのレベルまたはウイルス力価の低下または抑制をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって生じさせる方法または使用であって、投与により、ウイルスのレベルまたはウイルス力価が低下させられる、または抑制される方法または使用を開示する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示される方法では、そのレベルまたはウイルス力価が低下させられる、または抑制されるウイルスが、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ、ヒトアデノウイルス亜属Ｅ、または、それらの任意の組合せである。この実施形態の他の局面において、ヒトアデノウイルス亜属Ｂは、例えば、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型３、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型７、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型１１、または、それらの任意の組合せである場合がある。この実施形態のさらに他の局面において、ヒトアデノウイルス亜属Ｄは、例えば、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型８、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１３、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１９、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型３７、または、それらの任意の組合せである場合がある。この実施形態のなおさらに他の局面において、ヒトアデノウイルス亜属Ｅは、例えば、ヒトアデノウイルス亜属Ｅ血清型４である場合がある。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、ウイルスのレベルまたはウイルス力価を個体において、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させ、または抑制する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、ウイルスのレベルまたはウイルス力価を個体において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させ、または抑制する。
【０１１４】
１つの実施形態において、本明細書は、ウイルス複製の低下または抑制をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって生じさせる方法または使用であって、投与により、ウイルス複製が低下させられる、または抑制される方法または使用を開示する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示される方法では、そのウイルス複製が低下させらされる、または抑制されるウイルスが、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ、ヒトアデノウイルス亜属Ｅ、または、それらの任意の組合せである。この実施形態の他の局面において、ヒトアデノウイルス亜属Ｂは、例えば、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型３、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型７、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型１１、または、それらの任意の組合せである場合がある。この実施形態のさらに他の局面において、ヒトアデノウイルス亜属Ｄは、例えば、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型８、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１３、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１９、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型３７、または、それらの任意の組合せである場合がある。この実施形態のなおさらに他の局面において、ヒトアデノウイルス亜属Ｅは、例えば、ヒトアデノウイルス亜属Ｅ血清型４である場合がある。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、ウイルス複製を個体において、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させ、または抑制する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、ウイルス複製を個体において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させ、または抑制する。
【０１１５】
１つの実施形態において、本明細書は、タンパク質合成の低下または抑制をその必要性のある個体の１つまたは複数の細胞において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって生じさせる方法または使用であって、投与により、タンパク質合成が１つまたは複数の細胞において低下させられる、または抑制される方法または使用を開示する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、タンパク質合成を個体の１つまたは複数の細胞において、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させ、または抑制する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、タンパク質合成を個体の１つまたは複数の細胞において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させ、または抑制する。
【０１１６】
１つの実施形態において、本明細書は、ｔＲＮＡのレベルの低下または抑制をその必要性のある個体の１つまたは複数の細胞において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって生じさせる方法または使用であって、投与により、ｔＲＮＡのレベルが個体の１つまたは複数の細胞において低下させられる、または抑制される方法または使用を開示する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、ｔＲＮＡのレベルを個体の１つまたは複数の細胞において、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させ、または抑制する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、ｔＲＮＡのレベルを個体の１つまたは複数の細胞において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させ、または抑制する。
【０１１７】
１つの実施形態において、本明細書は、炎症誘発分子のレベルの低下または抑制をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって生じさせる方法または使用であって、投与により、炎症誘発分子のレベルが低下させられる、または抑制される方法または使用を開示する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示される炎症誘発分子は、サブスタンスＰ（ＳＰ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、グルタミン酸塩またはそれらの組合せである。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、炎症誘発分子のレベルを個体において、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させ、または抑制する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、炎症誘発分子のレベルを個体において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させ、または抑制する。
【０１１８】
１つの実施形態において、本明細書は、炎症誘発プロスタグランジンのレベルの低下または抑制をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって生じさせる方法または使用であって、投与により、炎症誘発プロスタグランジンのレベルが低下させられる、または抑制される方法または使用を開示する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示される炎症誘発プロスタグランジンは１５ｄＰＧＪ２である。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、炎症誘発プロスタグランジンのレベルを個体において、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させ、または抑制する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、炎症誘発プロスタグランジンのレベルを個体において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させ、または抑制する。
【０１１９】
１つの実施形態において、本明細書は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）シグナル伝達経路活性の刺激または増強をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって生じさせる方法または使用であって、投与により、ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性が刺激される、または増強される方法または使用を開示する。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるＰＰＡＲシグナル伝達経路活性は、ＰＰＡＲ−αシグナル伝達経路活性、ＰＰＡＲ−γシグナル伝達経路活性、ＰＰＡＲ−δ（これはまたＰＰＡＲ−βとして知られる）シグナル伝達経路活性、または、それらの任意の組合せである。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性を個体において、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％刺激し、または増強する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性を個体において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で刺激し、または増強する。
【０１２０】
１つの実施形態において、本明細書は、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化の促進をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって生じさせる方法または使用であって、投与により、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスが誘導され、または、マクロファージＭ２細胞の分化が促進され、または、両方がもたらされ、それにより、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を促進させる方法または使用を開示する。１つの実施形態において、本明細書は、Ｔｈ１サイトカインのレベルおよび／またはＴｈ２サイトカインのレベルの調節をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって生じさせる方法または使用であって、投与により、Ｔｈ１細胞から放出されるインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）またはそれらの組合せが低下させられ、または抑制され、あるいは、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルが増大させられ、または増強され、あるいは、両方がもたらされ、それにより、Ｔｈ１サイトカインおよび／またはＴｈ２サイトカインのレベルを調節する方法または使用を開示する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、Ｔｈ１細胞から放出されるインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）またはそれらの組合せのレベルを個体において、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させ、または抑制し、あるいは、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを個体において、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増大させ、または増強し、あるいは、両方をもたらす。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、Ｔｈ１細胞から放出されるインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）またはそれらの組合せのレベルを個体において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させ、または抑制し、あるいは、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを個体において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で増大させ、または増強し、あるいは、両方をもたらす。
【０１２１】
１つの実施形態において、本明細書は、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性の低下または抑制をその必要性のある個体において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を前記個体に投与することによって生じさせる方法または使用であって、投与により、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性が低下させられる、または抑制される方法または使用を開示する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性を個体において、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％刺激し、または増強する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示される方法または使用は、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性を個体において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で刺激し、または増強する。
【０１２２】
本発明の様々な局面が一部では、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を投与することを提供する。本明細書中で使用される場合、用語「投与する」は、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を個体に与える送達機構で、臨床的、治療的または実験的に有益な結果を潜在的に生じさせる送達機構をどのようなものであっても示す。本明細書中に開示される組成物を個体に投与するために使用される実際の送達機構は、様々な要因を考慮に入れることによって当業者により決定することができ、この場合、そのような要因には、限定されないが、ウイルス性結膜炎のタイプ、当該ウイルス性結膜炎の場所、当該ウイルス性結膜炎の原因、当該ウイルス性結膜炎の重篤度、ウイルス性結膜炎について所望される緩和の程度、ウイルス性結膜炎について所望される緩和の持続期間、低下または抑制させられるために所望されるウイルス、ウイルス力価、ウイルス複製、タンパク質合成またはｔＲＮＡのレベル、調節される特定のシグナル伝達経路、炎症性分子、プロスタグランジンおよび／またはサイトカイン、具体的なウイルス病原体、使用されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼおよび／または医薬組成物、使用される具体的なランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの排出速度、使用される具体的なランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの薬力学、医薬組成物に含まれることになる他の化合物の性質、具体的な投与経路、当該個体の具体的な特性、病歴および危険因子（例えば、年齢、体重、および全身の健康状態など）、あるいは、それらの任意の組合せが含まれる。
【０１２３】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を個体に投与することには、個体の結膜の表面に投与すること、個体の眼の表面に投与すること、あるいは、個体の結膜および／または眼に投与することが含まれる。
【０１２４】
１つの実施形態において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物を個体に投与することには、インプラントを個体の結膜に投与すること、インプラントを個体の眼に投与すること、あるいは、インプラントを個体の結膜および／または眼に投与することが含まれる。
【０１２５】
本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物は、細胞取り込み法を使用して個体に投与することができる。細胞取り込み法を使用する本明細書中に開示される組成物の投与は様々な経腸法または非経口法を含み、この場合、これらには、限定されないが、眼投与、どのような形態であれ許容され得る形態での経口投与（例えば、錠剤、液剤、カプセル剤または粉末剤など）、任意の許容され得る形態での局所的投与（例えば、点眼剤、噴霧剤、クリーム、ゲルまたは軟膏など）、任意の許容され得る形態での血管内投与（例えば、静脈内注射、静脈内注入、動脈内注射、静脈内注入、および血管系内へのカテーテル滴下注入など）、任意の許容され得る形態での組織周囲投与および組織内投与（例えば、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮下注入、眼内注射、網膜注射、または網膜下注射もしくは硬膜外注射など）、任意の許容され得る形態での膀胱内投与（例えば、カテーテル滴下注入など）、設置デバイス（例えば、インプラント、パッチ、ペレット、カテーテル、浸透圧ポンプ、坐薬、生体侵食性送達システム、非生体侵食性送達システムまたは別の埋め込まれた徐放性システムもしくは緩速放出システムなど）によるものが含まれる。生分解性ポリマーおよび使用方法の例示的な列挙の１つが、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ａｂｒａｈａｍ  Ｊ．Ｄｏｍｂ他編、Ｏｖｅｒｓｅａｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９７年）に記載される。
【０１２６】
本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物は典型的には、眼用配合物および眼用送達経路を使用して投与される。例えば、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物は、局所用配合物（例えば、点眼剤、涙点プラグ、膏薬、軟膏、ローションなど）として、経腸用配合物（例えば、錠剤、カプセル剤、シロップなど）として、または、非経口用配合物（例えば、注射剤または眼内プラグなど）として配合することができる。そのような配合物は、例えば、点眼、眼灌注または局所インプラント（涙点プラグ）を介して眼に投与することができ、あるいは、眼内注射もしくは眼内インプラント、硝子体内注射、角膜内注射もしくは角膜内インプラント、または結膜下注射もしくは結膜下インプラントを介して非経口投与することができる。
【０１２７】
本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物は、ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎および／または咽頭結膜熱の処置、炎症誘発分子および／または炎症誘発プロスタグランジンのレベルの低下、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルの刺激または増強、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化の促進、Ｔｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインの調節、ならびに／あるいはＮＦκＢ経路シグナルの低下または抑制をもたらすために十分である量で投与される。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の量は、ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎および／または咽頭結膜熱に伴う１つまたは複数の生理学的状態または症状の軽減、炎症誘発分子および／または炎症誘発プロスタグランジンのレベルの低下、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルの刺激または増強、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化の促進、Ｔｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインの調節、ならびに／あるいはＮＦκＢ経路シグナルの低下または抑制をもたらすために十分である量である。本明細書中で使用される場合、用語「（に）十分である量」は、「効果的な量」、「効果的な用量」、「治療効果的な量」または「治療効果的な用量」を包含し、所望の治療効果を達成するために必要である本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の最小量を示し、ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎および／または咽頭結膜熱に伴う１つまたは複数の生理学的状態または症状を軽減するために十分である量、炎症誘発分子および／または炎症誘発プロスタグランジンのレベルを低下させるために十分である量、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルを刺激するために、または増強するために十分である量、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を促進させるために十分である量、Ｔｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインを調節するために十分である量、ならびに／あるいはＮＦκＢ経路シグナルを低下させるために、または抑制するために十分である量を包含する。
【０１２８】
この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の効果的な量は、ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎および／または咽頭結膜熱を調節すること、炎症誘発分子および／または炎症誘発プロスタグランジンのレベルを低下させること、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルを刺激することまたは増強すること、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を促進させること、Ｔｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインを調節すること、ならびに／あるいは、ＮＦκＢ経路シグナルを低下させることまたは抑制することに伴う１つまたは複数の生理学的状態または症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも１００％調節する。この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の効果的な量は、ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎および／または咽頭結膜熱を調節すること、炎症誘発分子および／または炎症誘発プロスタグランジンのレベルを低下させること、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルを刺激することまたは増強すること、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を促進させること、Ｔｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインを調節すること、ならびに／あるいは、ＮＦκＢ経路シグナルを低下させることまたは抑制することに伴う１つまたは複数の生理学的状態または症状を、例えば、最大でも１０％、最大でも２０％、最大でも３０％、最大でも４０％、最大でも５０％、最大でも６０％、最大でも７０％、最大でも８０％、最大でも９０％、または最大でも１００％調節する。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の効果的な量は、ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎および／または咽頭結膜熱を調節すること、炎症誘発分子および／または炎症誘発プロスタグランジンのレベルを低下させること、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルを刺激することまたは増強すること、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を促進させること、Ｔｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインを調節すること、ならびに／あるいは、ＮＦκＢ経路シグナルを低下させることまたは抑制することに伴う１つまたは複数の生理学的状態または症状を、例えば、約１０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約２０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約３０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約６０％、または３０％〜約５０％調節する。この実施形態のなおさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の効果的な量は、ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎および／または咽頭結膜熱を処置すること、炎症誘発分子および／または炎症誘発プロスタグランジンのレベルを低下させること、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルを刺激することまたは増強すること、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を促進させること、Ｔｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインを調節すること、ならびに／あるいは、ＮＦκＢ経路シグナルを低下させることまたは抑制することに伴う１つまたは複数の生理学的状態または症状を、例えば、少なくとも１週間にわたって、少なくとも２週間にわたって、少なくとも３週間にわたって、少なくとも１ヶ月にわたって、少なくとも２ヶ月にわたって、少なくとも３ヶ月にわたって、少なくとも４ヶ月にわたって、少なくとも５ヶ月にわたって、少なくとも６ヶ月にわたって、少なくとも７ヶ月にわたって、少なくとも８ヶ月にわたって、少なくとも９ヶ月にわたって、少なくとも１０ヶ月にわたって、少なくとも１１ヶ月にわたって、または少なくとも１２ヶ月にわたって調節する。
【０１２９】
個体に投与されるための本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の実際の効果的な量は、様々な要因を考慮に入れることによって当業者により決定することができ、この場合、そのような要因には、限定されないが、ウイルス性結膜炎の場所、当該ウイルス性結膜炎のタイプ、当該ウイルス性結膜炎の原因、当該ウイルス性結膜炎の重篤度、ウイルス性結膜炎について所望される緩和の程度、ウイルス性結膜炎について所望される緩和の持続期間、低下または抑制させられるために所望されるウイルス、ウイルス力価、ウイルス複製、タンパク質合成またはｔＲＮＡのレベル、調節される特定のシグナル伝達経路、炎症性分子、プロスタグランジンおよび／またはサイトカイン、具体的なウイルス病原体、使用されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼおよび／または医薬組成物、使用される具体的なランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの排出速度、使用される具体的なランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの薬力学、医薬組成物に含まれることになる他の化合物の性質、具体的な投与経路、当該個体の具体的な特性、病歴および危険因子（例えば、年齢、体重、および全身の健康状態など）、あるいは、それらの任意の組合せが含まれる。加えて、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の反復投与が使用される場合、実際の治療効果的な量はさらに、限定されないが、投与頻度、ランピルナーゼおよび／もしくはアンフィナーゼまたは医薬組成物の半減期、あるいは、それらの任意の組合せを含めて様々な要因に依存するであろう。本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の効果的な量が、ヒトへの投与に先立ってインビトロアッセイから、また、動物モデルを使用するインビボ投与研究から外挿され得ることが、当業者によって知られている。必要な効果的な量における幅広い変動が、様々な投与経路の異なる効率を考慮して予想されるに違いない。例えば、眼投与は一般には、経口投与による場合よりも大きい投与量レベルを必要とすることが予想されるであろうし、また、経口投与は一般には、静脈内注射または硝子体内注射による投与よりも大きい投与量レベルを必要とすることが予想されるであろう。これらの投与量レベルにおける変動は、当業者には周知である最適化の標準的な経験的手順を使用して調節することができる。正確な治療効果的な投薬量レベルおよび投薬パターンは好ましくは、上記要因を考慮して主治医によって決定される。
【０１３０】
この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が一般には、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が、例えば、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇ／日、または少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ／日である場合がある。
【０１３１】
この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である場合がある。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である場合がある。この実施形態のなおさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／約〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である場合がある。
【０１３２】
この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である場合がある。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である場合がある。
【０１３３】
この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が一般には、約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。この実施形態の様々な局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が、例えば、少なくとも０．００１ｍｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／日、または少なくとも５０ｍｇ／日である場合がある。
【０１３４】
この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が、例えば、約０．００１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である場合がある。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が、例えば、約０．０１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約０．０１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である場合がある。この実施形態のなおさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が、例えば、約０．１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約０．１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である場合がある。
【０１３５】
この実施形態の他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が、例えば、約１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である場合がある。この実施形態のさらに他の局面において、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼの効果的な量が、例えば、約５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である場合がある。
【０１３６】
服用は単回投薬または累積的（逐次服用）であることが可能であり、当業者によって容易に決定され得る。例えば、ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎および／または咽頭結膜熱の処置、炎症誘発分子および／または炎症誘発プロスタグランジンのレベルの低下または抑制、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルの刺激または増強、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化の促進、Ｔｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインの調節、ならびに／あるいは、ＮＦκＢ経路シグナルの低下または抑制は、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の効果的な量の１回限りの投与を含む場合がある。限定されない一例として、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の効果的な量を、例えば、単回適用として、個体に１回投与することができる。代替において、ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎および／または咽頭結膜熱の処置、炎症誘発分子および／または炎症誘発プロスタグランジンのレベルの低下または抑制、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルの刺激または増強、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化の促進、Ｔｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインの調節、ならびに／あるいは、ＮＦκＢ経路シグナルの低下または抑制は、様々な期間にわたって行われる本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の効果的な量の多数回の投与（例えば、１日に１回または複数回、数日毎に１回、週に１回、月に１回、または年に１回など）を含む場合がある。限定されない一例として、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の効果的な量を、１日に１回、２回、３回、４回、５回または６回、個体に投与することができる。投与の時期決定は、個体の症状の重篤度のような要因に依存して個体毎に異なり得る。例えば、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の効果的な量を、不定の期間にわたって１日に３回〜６回、または、当該個体がもはや治療を必要としなくなるまで個体に投与することができる。個体の状態が処置経過の始めから終わりまでモニターされ得ること、そして、投与される本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物の効果的な量がそれに応じて調節され得ることが、当業者によって認識されるであろう。
【０１３７】
本明細書中に開示されるウイルス性結膜炎を処置する方法または使用はウイルス感染細胞に実質的に影響を及ぼす。この実施形態の様々な局面において、ウイルス性結膜炎を処置する方法または使用は、例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のウイルス感染細胞に影響を及ぼす。この実施形態の他の局面において、ウイルス性結膜炎を処置する方法または使用は、例えば、最大でも７５％、最大でも８０％、少なくとも８５％、最大でも８６％、最大でも８７％、少なくとも８８％、最大でも８９％、最大でも９０％、最大でも９１％、最大でも９２％、最大でも９３％、最大でも９４％、最大でも９５％、最大でも９６％、最大でも９７％、最大でも９８％、または最大でも９９％のウイルス感染細胞に影響を及ぼす。この実施形態のさらに他の局面において、ウイルス性結膜炎を処置する方法または使用は、例えば、約７５％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約８５％〜約１００％、約９０％〜約１００％、約９５％〜約１００％、約７５％〜約９９％、約８０％〜約９９％、約８５％〜約９９％、約９０％〜約９９％、約９５％〜約９９％、約７５％〜約９７％、約８０％〜約９７％、約８５％〜約９７％、約９０％〜約９７％、または約９５％〜約９７％のウイルス感染細胞に影響を及ぼす。
【０１３８】
本明細書中に開示されるウイルス性結膜炎を処置する方法または使用はウイルス非感染細胞には実質的に影響を及ぼさない。この実施形態の様々な局面において、ウイルス性結膜炎を処置する方法または使用は、例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のウイルス非感染細胞には影響を及ぼさない。この実施形態の他の局面において、ウイルス性結膜炎を処置する方法または使用は、例えば、最大でも７５％、最大でも８０％、少なくとも８５％、最大でも８６％、最大でも８７％、少なくとも８８％、最大でも８９％、最大でも９０％、最大でも９１％、最大でも９２％、最大でも９３％、最大でも９４％、最大でも９５％、最大でも９６％、最大でも９７％、最大でも９８％、または最大でも９９％のウイルス非感染細胞には影響を及ぼさない。この実施形態のさらに他の局面において、ウイルス性結膜炎を処置する方法または使用は、例えば、約７５％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約８５％〜約１００％、約９０％〜約１００％、約９５％〜約１００％、約７５％〜約９９％、約８０％〜約９９％、約８５％〜約９９％、約９０％〜約９９％、約９５％〜約９９％、約７５％〜約９７％、約８０％〜約９７％、約８５％〜約９７％、約９０％〜約９７％、または約９５％〜約９７％のウイルス非感染細胞には影響を及ぼさない。
【０１３９】
本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼあるいは本明細書中に開示される医薬組成物はまた、当該処置の全体的な治療効果を増大させるために他の治療化合物との組合せで個体に投与することができる。適応症を処置するために複数の化合物を使用することは、副作用の存在を減らしながら、有益な効果を増大させることができる。例えば、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、ランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼを単独で使用して達成される免疫調節を増強するために、免疫調節薬物（例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、シクロスポリンＡまたは他の治療剤など）とともに共配合すること、または逐次投与することのどちらもが可能である。別の一例として、本明細書中に開示されるランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼは、細菌性結膜炎のために現在処方される抗生物質とともに共配合すること、または逐次投与することのどちらもが可能である。
【０１４０】
本明細書の局面は下記のように記載することができる：
１．ウイルス性結膜炎の処置をその必要性のある個体において行う方法であって、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を前記個体の結膜および／または眼の表面に投与することを含み、ここで、投与により、前記ウイルス性結膜炎に伴う症状が軽減され、それにより、前記個体を処置する方法。
２．ウイルス性結膜炎を処置するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
３．前記ウイルス性結膜炎が、流行性角結膜炎、咽頭結膜熱、非特異的散発性濾胞性結膜炎または慢性乳頭様結膜炎である、実施形態１に記載の方法または実施形態２に記載の使用。
４．個体に感染しているウイルスの複製の低下または抑制をその必要性がある場合に生じさせる方法であって、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を前記個体の結膜および／または眼の表面に投与することを含み、ここで、投与により、前記個体に感染している前記ウイルスの複製が低下させられる、または抑制される方法。
５．個体に感染しているウイルスの複製を低下させるための、または抑制するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
６．タンパク質合成の低下または抑制をその必要性のある個体の１つまたは複数の細胞において生じさせる方法であって、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を前記個体の結膜および／または眼の表面に投与することを含み、ここで、投与により、タンパク質合成が前記個体の１つまたは複数の細胞において低下させられる、または抑制される方法。
７．タンパク質合成を個体の１つまたは複数の細胞において低下させるための、または抑制するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
８．ｔＲＮＡのレベルの低下または抑制をその必要性のある個体の１つまたは複数の細胞において生じさせる方法であって、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を前記個体の結膜および／または眼の表面に投与することを含み、ここで、投与により、ｔＲＮＡのレベルが前記個体の１つまたは複数の細胞において低下させられる、または抑制される方法。
９．ｔＲＮＡのレベルを個体の１つまたは複数の細胞において低下させるための、または抑制するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
１０．前記ウイルス性結膜炎がヒトアデノウイルス亜属Ｂによって引き起こされる、実施形態１、３、４、６または８のいずれか一項に記載の方法、実施形態２、３、５、７または９のいずれか一項に記載の使用。
１１．前記ヒトアデノウイルス亜属Ｂが、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型３、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型７、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型１１、または、それらの任意の組合せである、実施形態１０に記載の方法または使用。
１２．前記ウイルス性結膜炎がヒトアデノウイルス亜属Ｄによって引き起こされる、実施形態１、３、４、６、８、１０または１１のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１１のいずれか一項に記載の使用。
１３．前記ヒトアデノウイルス亜属Ｄが、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型８、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１３、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１９、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型３７、または、それらの任意の組合せである、実施形態１２に記載の方法または使用。
１４．前記ウイルス性結膜炎がヒトアデノウイルス亜属Ｅによって引き起こされる、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１３のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１３のいずれか一項に記載の使用。
１５．前記ヒトアデノウイルス亜属Ｅがヒトアデノウイルス亜属Ｅ血清型４である、実施形態１４に記載の方法または使用。
１６．炎症誘発分子のレベルの低下または抑制をその必要性のある個体において、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を前記個体の結膜および／または眼の表面に投与することによって生じさせる方法であって、投与により、前記炎症誘発分子の前記レベルが前記個体において低下させられる、または抑制される方法。
１７．炎症誘発分子のレベルを低下させるための、または抑制するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
１８．前記炎症誘発分子が、サブスタンスＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、グルタマートまたはそれらの組合せである、実施形態１６に記載の方法または実施形態１７に記載の使用。
１９．炎症誘発プロスタグランジンのレベルの低下または抑制をその必要性のある個体において、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を前記個体の結膜および／または眼の表面に投与することによって生じさせる方法であって、投与により、前記炎症誘発プロスタグランジンの前記レベルが前記個体において低下させられる、または抑制される方法。
２０．炎症誘発プロスタグランジンのレベルを低下させるための、または抑制するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
２１．前記炎症誘発プロスタグランジンが１５ｄＰＧＪ２である、実施形態１９に記載の方法または実施形態２０に記載の使用。
２２．ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）シグナル伝達経路活性の刺激または増強をその必要性のある個体において、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を前記個体の結膜および／または眼の表面に投与することによって生じさせる方法であって、投与により、前記ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性が前記個体において刺激される、または増強される方法。
２３．ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルを刺激するための、または増強するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
２４．前記ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性が、ＰＰＡＲ−αシグナル伝達経路活性、ＰＰＡＲ−γシグナル伝達経路活性、ＰＰＡＲ−δ（これはまたＰＰＡＲ−βとして知られる）シグナル伝達経路活性、または、それらの任意の組合せである、実施形態２２に記載の方法または実施形態２３に記載の使用。
２５．Ｍ１からＭ２への分離表現型変化の促進をその必要性のある個体において、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を前記個体の結膜および／または眼の表面に投与することによって生じさせる方法であって、投与により、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスが誘導され、または、マクロファージＭ２細胞の分化が促進され、または、両方がもたらされ、それにより、Ｍ１からＭ２への前記分離表現型変化を前記個体において促進させる方法。
２６．Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を促進させるための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
２７．マクロファージＭ１細胞のアポトーシスが誘導され、または、マクロファージＭ２細胞の分化が促進され、または、両方が引き起こされ、それにより、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を促進させる、実施形態２６の記載の使用。
２８．Ｔｈ１サイトカインのレベルおよび／またはＴｈ２サイトカインのレベルの調節をその必要性のある個体において、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を前記個体の結膜および／または眼の表面に投与することによって生じさせる方法であって、投与により、Ｔｈ１細胞から放出されるインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）またはそれらの組合せが低下させられ、あるいは、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルが増大させられ、あるいは、両方がもたらされ、それにより、前記Ｔｈ１サイトカインおよび／または前記Ｔｈ２サイトカインの前記レベルを前記個体において調節する方法。
２９．Ｔｈ１サイトカインのレベルおよび／またはＴｈ２サイトカインのレベルを調節するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
３０．Ｔｈ１細胞から放出されるインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）またはそれらの組合せのレベルが低下させられ、あるいは、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルが増大させられ、あるいは、両方が引き起こされ、それにより、Ｔｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインを調節する、実施形態２９に記載の使用。
３１．ＮＦκＢシグナル伝達経路活性の低下または抑制をその必要性のある個体において、治療効果的な量の１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または治療効果的な量の１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物を前記個体の結膜および／または眼の表面に投与することによって生じさせる方法であって、投与により、前記ＮＦκＢシグナル伝達経路活性が前記個体において低下させられる、または抑制される方法。
３２．ＮＦκＢシグナル伝達経路活性を低下させるための、または抑制するための、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
３３．前記１つもしくは複数のランピルナーゼが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６のアミノ酸配列を含み、あるいは、アミノ酸同一性が、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である配列を含み、あるいは、アミノ酸同一性が、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６に対して約７５％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約８５％〜約１００％、約９０％〜約１００％、約９５％〜約１００％、約７５％〜約９９％、約８０％〜約９９％、約８５％〜約９９％、約９０％〜約９９％、約９５％〜約９９％、約７５％〜約９７％、約８０％〜約９７％、約８５％〜約９７％、約９０％〜約９７％、または約９５％〜約９７％である配列を含む、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８または３１のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２のいずれか一項に記載の使用。
３４  前記１つもしくは複数のランピルナーゼが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６に対して少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を有するアミノ酸配列を含み、あるいは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６に対して最大でも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を有するアミノ酸配列を含み、あるいは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６に対して少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の不連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を有するアミノ酸配列を含み、あるいは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５または配列番号２６に対して最大でも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の不連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０、３２または３３のいずれか一項に記載の使用。
３５．前記１つもしくは複数のアンフィナーゼが、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９のアミノ酸配列を含み、あるいは、アミノ酸同一性が、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である配列を含み、あるいは、アミノ酸同一性が、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９に対して約７５％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約８５％〜約１００％、約９０％〜約１００％、約９５％〜約１００％、約７５％〜約９９％、約８０％〜約９９％、約８５％〜約９９％、約９０％〜約９９％、約９５％〜約９９％、約７５％〜約９７％、約８０％〜約９７％、約８５％〜約９７％、約９０％〜約９７％、または約９５％〜約９７％の範囲である配列を含む、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１、３３または３４のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜３４のいずれか一項に記載の使用。
３６．前記１つもしくは複数のアンフィナーゼが、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９に対して少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を有するアミノ酸配列を含み、あるいは、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９に対して最大でも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を有するアミノ酸配列を含み、あるいは、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９に対して少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の不連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を有するアミノ酸配列を含み、あるいは、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８または配列番号３９に対して最大でも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の不連続アミノ酸の欠失、付加および／または置換を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３〜３５のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜３５のいずれか一項に記載の使用。
３７．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、ウイルスのレベルまたはウイルス力価の低下または抑制を個体において生じさせる抗ウイルス活性を有する、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３〜３６のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜３６のいずれか一項に記載の使用。
３８．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、ウイルスのレベルまたはウイルス力価を個体において、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、または抑制する、あるいは、ウイルスのレベルまたはウイルス力価を個体において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させる、または抑制する、実施形態３７に記載の方法または使用。
３９．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、ウイルス複製の低下または抑制を生じさせる抗ウイルス活性を有する、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３〜３８のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜３８のいずれか一項に記載の使用。
４０．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、ウイルス複製を、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、または抑制する、あるいは、ウイルス複製を、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させる、または抑制する、実施形態３９に記載の方法または使用。
４１．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、タンパク質合成の低下または抑制を個体の１つまたは複数の細胞において生じさせる抗ウイルス活性を有する、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３〜４０のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜４０のいずれか一項に記載の使用。
４２．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、タンパク質合成を個体の１つまたは複数の細胞において、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、または抑制する、あるいは、タンパク質合成を個体の１つまたは複数の細胞において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させる、または抑制する、実施形態４１に記載の方法または使用。
４３．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、ｔＲＮＡのレベルの低下または抑制を個体の１つまたは複数の細胞において生じさせる抗ウイルス活性を有する、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３〜４２のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜４２のいずれか一項に記載の使用。
４４．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、ｔＲＮＡのレベルを個体の１つまたは複数の細胞において、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、または抑制する、あるいは、ｔＲＮＡのレベルを個体の１つまたは複数の細胞において、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させる、または抑制する、実施形態４３に記載の方法または使用。
４５．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、炎症誘発分子のレベルを低下させる抗炎症活性を有する、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３〜４４のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜４４のいずれか一項に記載の使用。
４６．前記炎症誘発分子が、サブスタンスＰ（ＳＰ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、グルタマートまたはそれらの組合せである、実施形態４５に記載の方法または使用。
４７．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、前記炎症誘発分子の前記レベルを、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、または抑制する、あるいは、前記炎症誘発分子の前記レベルを、例えば、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させる、または抑制する、実施形態４５または実施形態４６に記載の方法または使用。
４８．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、炎症誘発プロスタグランジンのレベルを低下させる抗炎症活性を有する、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３〜４７のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜４７のいずれか一項に記載の使用。
４９．前記炎症誘発プロスタグランジンが１５ｄＰＧＪ２である、実施形態４８に記載の方法または使用。
５０．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、前記炎症誘発プロスタグランジンの前記レベルを、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、または抑制する、あるいは、前記炎症誘発プロスタグランジンの前記レベルを約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させる、または抑制する、実施形態４８または実施形態４９に記載の方法または使用。
５１．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性の刺激または増強を生じさせる抗炎症活性を有する、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３〜５０のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜５０のいずれか一項に記載の使用。
５２．前記ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性が、ＰＰＡＲ−αシグナル伝達経路活性、ＰＰＡＲ−δシグナル伝達経路活性、ＰＰＡＲ−γシグナル伝達経路活性またはそれらの組合せである、実施形態５１に記載の方法または使用。
５３．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性を、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％刺激する、または増強する、あるいは、ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性を約５％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約２５％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約８０％〜約９０％の範囲で、約２５％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、約６０％〜約８０％の範囲で、約７０％〜約８０％の範囲で、約２５％〜約７０％の範囲で、約５０％〜約７０％の範囲で、約２５％〜約６０％の範囲で、約５０％〜約６０％の範囲で、または約２５％〜約５０％の範囲で刺激する、または増強する、実施形態５１または実施形態５２に記載の方法または使用。
５４．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を促進させる抗炎症活性を有する、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３〜５３のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜５３のいずれか一項に記載の使用。
５５．Ｍ１からＭ２への前記分離表現型変化が、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスの誘導、マクロファージＭ２細胞の分化の促進、またはそれらの組合せである、実施形態５３に記載の方法または使用。
５６．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、Ｔｈ１サイトカインおよび／またはＴｈ２サイトカインのレベルを調節する抗炎症活性を有する、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３〜５５のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜５５のいずれか一項に記載の使用。
５７．前記Ｔｈ１サイトカインおよび／または前記Ｔｈ２サイトカインの前記レベルの前記調節が、Ｔｈ１細胞から放出されるインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）またはそれらの組合せのレベルを低下させること、あるいは、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを増大させること、あるいは、それらの任意の組合せを含む、実施形態５６に記載の方法または使用。
５８．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮγ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１２またはそれらの組合せの前記レベルを、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低下させる、または抑制する、あるいは、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮγ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１２またはそれらの組合せの前記レベルを約５％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させる、または抑制する、実施形態５６または実施形態５７に記載の方法または使用。
５９．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０の前記レベルを、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増大させる、または増強する、あるいは、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０の前記レベルを約５％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で増大させる、または増強する、実施形態５６〜５８のいずれか一項に記載の方法または使用。
６０．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性の低下または抑制を生じさせる抗炎症活性を有する、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３〜５９のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜５９のいずれか一項に記載の使用。
６１．前記１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または前記１つもしくは複数のアンフィナーゼの投与または使用は、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低下させる、または抑制する、あるいは、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性を約５％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約１００％の範囲で、約２０％〜約１００％の範囲で、約３０％〜約１００％の範囲で、約４０％〜約１００％の範囲で、約５０％〜約１００％の範囲で、約６０％〜約１００％の範囲で、約７０％〜約１００％の範囲で、約８０％〜約１００％の範囲で、約１０％〜約９０％の範囲で、約２０％〜約９０％の範囲で、約３０％〜約９０％の範囲で、約４０％〜約９０％の範囲で、約５０％〜約９０％の範囲で、約６０％〜約９０％の範囲で、約７０％〜約９０％の範囲で、約１０％〜約８０％の範囲で、約２０％〜約８０％の範囲で、約３０％〜約８０％の範囲で、約４０％〜約８０％の範囲で、約５０％〜約８０％の範囲で、または約６０％〜約８０％の範囲で、約１０％〜約７０％の範囲で、約２０％〜約７０％の範囲で、約３０％〜約７０％の範囲で、約４０％〜約７０％の範囲で、または約５０％〜約７０％の範囲で低下させる、または抑制する、実施形態６０に記載の方法または使用。
６２．前記医薬組成物が眼投与経路のために配合される、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３〜６１のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜６１のいずれか一項に記載の使用。
６３．前記医薬組成物がさらに、１つまたは複数の医薬的に許容され得るキャリアと、必要な場合には１つまたは複数の医薬的に許容され得る成分とを含む、実施形態６２に記載の方法または使用。
６４．前記眼用配合物が、液体配合物、コロイド状配合物、半固体配合物または固体配合物である、実施形態６２または実施形態６３に記載の方法または使用。
６５．前記眼用配合物が、点眼、眼灌注、眼内注射、角膜内注射、硝子体内注射または結膜下注射によって投与される、実施形態６２〜６４のいずれか一項に記載の方法または使用。
６６．前記眼用配合物が制御放出送達プラットフォームである、実施形態６２〜６４のいずれか一項に記載の方法または使用。
６７．前記制御放出送達プラットフォームが徐放性配合物または持続放出配合物である、実施形態６６に記載の方法または使用。
６８．前記眼用配合物が、眼インプラント、眼科インプラント、涙点プラグ、眼内インプラント、角膜内インプラントまたは結膜下インプラントである、実施形態６２〜６４のいずれか一項に記載の方法または使用。
６９．前記ランピルナーゼがＮ末端ブロックのピログルタミン酸またはピロリドンカルボン酸を有する、実施形態１、３、４、６、８または１０〜１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２８、３１または３３〜６８のいずれか一項に記載の方法、あるいは、実施形態２、３、５、７または９〜１５、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２６、２７、２９、３０または３２〜６８のいずれか一項に記載の使用。
７０．ウイルス性結膜炎の処置のための医薬品としての、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
７１．個体に感染しているウイルスの複製の低下または抑制を生じさせるための医薬品としての、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
７２．タンパク質合成の低下または抑制を個体の１つまたは複数の細胞において生じさせるための医薬品としての、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
７３．ｔＲＮＡのレベルの低下または抑制を個体の１つまたは複数の細胞において生じさせるための医薬品としての、１つもしくは複数のランピルナーゼおよび／または１つもしくは複数のアンフィナーゼを含む医薬組成物の使用。
【実施例】
【０１４１】
下記の限定されない実施例は、現在意図される代表的な実施形態のより完全な理解を容易にするために例示的目的のためにだけ提供される。これらの実施例は、ランピルナーゼ、アンフィナーゼ、ランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼを含む組成物、そして、ランピルナーゼ、アンフィナーゼ、あるいは、ランピルナーゼおよび／またはアンフィナーゼを含む組成物のウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎および／または咽頭結膜熱を処置するための方法および使用、炎症誘発分子および／または炎症誘発性プロスタグランジンのレベルを低下させるための方法および使用、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルを刺激するための、または増強するための方法および使用、Ｍ１からＭ２への分離表現型変化を促進させるための方法および使用、Ｔｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインを調節するための方法および使用、ならびに／あるいは、ＮＦκＢ経路シグナルを低下させるための、または抑制するための方法および使用に関する実施形態を含めて、本明細書に記載される実施形態のいずれをも限定するように解釈してはならない。
［実施例１］
［ランピルナーゼのインビトロ抗ウイルス効果］
【０１４２】
ランピルナーゼの抗ウイルス活性を、３つのインビトロアッセイを使用して評価した。それぞれのアッセイにおいて、ヒトアデノウイルス５（ＡＤ５株ＮＹＳ＃９８−１８３６）またはヒトアデノウイルス８（Ａｄ８株１３３０６）を、細胞への感染を行って、ランピルナーゼが感染細胞におけるウイルスの細胞変性効果を阻害し得るかどうか、および／または、それらの感染細胞から産生されるウイルスの量を低下させ得るかどうかを明らかにするために使用した。
【０１４３】
インビトロ細胞傷害性を評価するために、ウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）退行アッセイと、ニュートラルレッドによるリソソーム取り込み細胞生存性アッセイとの両方を、本質的には、例えば、Ｒｅｐｅｔｔｏ他、Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｒｅｄ  Ｕｐｔａｋｅ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ／Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ、Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃ．、３：１１２５〜１１３１（２００８）（その内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように行った。９６ウエルプレートにＭＡ−１０４細胞を１×１０５細胞／ｍＬで播種し、３７℃で一晩、５％ＣＯ２とともにインキュベーションした。ランピルナーゼを、８回の０．５対数希釈を使用して所定の試験培地で連続希釈した。それぞれの希釈物を、８０％〜１００％コンフルエントな細胞を含む９６ウエルプレートの５つのウエルに加え、その後、各希釈物の３つのウエルに上記２つの試験ウイルスの一方を感染させた。２つのウエルは毒性についてのコントロールとして非感染のままにした。プレートあたり６つのウエルを非感染の未処理細胞コントロールとして残しておき、プレートあたり６つのウエルには感染させ、処置を行わず、ウイルスコントロールとした。２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）（既知の活性化合物）を陽性コントロールとして並行してアッセイした。アッセイプレートを３７℃で、５％ＣＯ２とともにインキュベーションした。顕微鏡観察による細胞変性効果が認められた後で、ＣＰＥ低下アッセイを、それぞれのウエルを１〜４の尺度で細胞変性効果について点数化することによって行った（４のスコアは、すべての細胞がＣＰＥを示したことを意味する）。ＣＰＥ低下アッセイが完了した後、ニュートラルレッドによるリソソーム取り込みアッセイを、それぞれのウエルを０．０１１％（ｍ／ｖ）のニュートラルレッド（生体染色剤）により満たすことによって行った。その後、プレートを暗所において３７℃で約２時間インキュベーションした。取り込まれなかったニュートラルレッド溶液をウエルから除き、その後、取り込まれた色素を、Ｓｏｒｅｎｓｅｎのクエン酸緩衝化エタノールを加えることによって溶出させた。その後、プレートを、健常細胞によって取り込まれるニュートラルレッドを定量するために５４０ｎｍにおいて分光光度計で読み取った。試験ウエルの光学密度を細胞コントロールのパーセントに変換し、ウイルスコントロールに対して正規化した。
【０１４４】
ＣＰＥを５０％阻害するために、または細胞内への赤色取り込みを５０％低下させるために要求される試験化合物の濃度（ＥＣ５０）を、回帰分析によって計算した。ウイルスが存在しない場合の化合物の毒性を、未処理細胞コントロールと比較される、試験化合物により処理される非感染ウエルを使用して同様に計算した。５０％の細胞毒性効果をウイルスの非存在下で引き起こすであろう化合物の濃度（ＣＣ５０）を線形回帰分析によって推定した。選択性指数（ＳＩ）が、ＥＣ５０によって除されるＣＣ５０である。アッセイを、不活性な結果を確認するために、４つの１０倍希釈物を使用して繰り返した。抗ウイルス活性が認められるとき、ＣＰＥ／ニュートラルレッドアッセイ形式を、三連で置床される８つの０．５対数希釈物とともに使用し、その後、上清液をこれらのウエルから集めて、ランピルナーゼの抗ウイルス活性を確認し、かつ、定量化するために三連で、ウイルス収量減少アッセイを使用して感染性ウイルスについてアッセイした。
【０１４５】
ウイルス収量減少アッセイを、試験化合物の存在下および非存在下における実際のウイルス量を求めるために使用した；これは抗ウイルス活性についての確認アッセイである。５％ＣＯ２が注入されるインキュベーターにおける３７℃での５日間のインキュベーションの後（最大ＣＰＥがウイルス感染のコントロール細胞において認められたとき）、上清液の一部をそれぞれの試験ウエルから取り出した。それぞれの化合物濃度またはコントロールの複製ウエルをプールし、−８０℃で凍結した。サンプルを解凍し、１０倍連続希釈によって希釈した。その後、それぞれの希釈物の１００μＬアリコートを、それぞれのウイルス株についての適用可能な細胞が播種される９６ウエルプレートの４つの複製ウエルに置床した。プレートを、ウイルスＣＰＥがその終点に達するまで上記のようにインキュベーションし、その後、それぞれのウエルをウイルスＣＰＥの存在について顕微鏡観察により点数化した。ウイルス力価を、Ｒｅｅｄ−Ｍｕｅｎｃｈ法を使用してエンドポイントに基づいて求めた。試験ウエルをウイルスコントロールのウエルと比較し、ウイルス収量の９０％の低下、すなわち、１ｌｏｇ１０の低下を生じさせるために要求される化合物の濃度（ＥＣ９０）を回帰分析によって計算した。
【０１４６】
これらの実験により、ランピルナーゼは、使用される抗ウイルスアッセイにかかわらず、試験されたアデノウイルスをどれも阻害しないことが見出されることが明らかにされた（表１）。例えば、１００μｇ／ｍＬを超えるランピルナーゼが、ＥＣ５０をＡｄ５感染細胞およびＡｄ８感染細胞の両方についてＣＰＥ低下アッセイにおいて達成するために必要であった。このことは、そのＥＣ５０が２．１μｇ／ｍＬで達成されたｄｄＣとは対照的である。同様に、このアッセイでは、ランピルナーゼがｄｄＣと比較して有意に高い細胞傷害性を示したことが示された。驚くべきことではないが、ランピルナーゼについてのＳＩ値は非常に不良であり、一方で、ｄｄＣについてのＳＩ値は非常に良好であった（０を２４００超と比較のこと）。同様の結果が、ニュートラルレッドによるリソソーム取り込み細胞生存性アッセイにおいて認められた（表３）。
【表３】
0006794454.tif 000004
【０１４７】
他のアデノウイルス血清型に対する本明細書中に開示されるランピルナーゼまたはアンフィナーゼのインビトロ効果を、上記で議論されるのと同様の様式で評価することができる。他のアデノウイルス血清型には、限定されないが、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型３（Ａｄ３）、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型７（Ａｄ７）、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型１１（Ａｄ１１）、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１３（Ａｄ１３）、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１９（Ａｄ１９）、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型３７（Ａｄ３７）またはヒトアデノウイルス亜属Ｅ血清型４（Ａｄ４）が含まれる。加えて、他のウイルスに対する本明細書中に開示されるランピルナーゼまたはアンフィナーゼのインビボ効果を、上記で議論されるのと同様の様式で評価することができる。他のウイルスには、限定されないが、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ピコルナウイルス（エンテロウイルス７０、コクサッキーＡ２４）またはポックスウイルス（伝染性軟属腫ウイルス、ワクシニア）が含まれる。
［実施例２］
［ランピルナーゼの細胞傷害性効果］
【０１４８】
ランピルナーゼの細胞傷害性効果を確認するために、プラーク減少アッセイを、本質的に、例えば、Ｒｏｍａｎｏｗｓｋｉ他、Ｔｈｅ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｄＣ  ａｓ  ａ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｆｏｒ  Ｏｃｕｌａｒ  Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、５０：５２９５〜５２９９（２００９）（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように行った。
【０１４９】
インビトロ細胞傷害性を評価するために、９６ウエルプレートにＡ５４９細胞を１×１０５細胞／ｍＬで播種し、３７℃で一晩、５％ＣＯ２とともにインキュベーションした。ランピルナーゼを、１．０μＭ、１０μＭおよび５０μＭの濃度に連続希釈した。組織培養培地を除いた後、１００μＬのそれぞれの希釈物を、８０％〜１００％コンフルエントな細胞を含む９６ウエルプレートの３つのウエルに加えた。コントロールとして、０．２５％のＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００を含有する１００μＬの溶解緩衝液を６つのウエルに加え（陽性の細胞傷害性コントロール）、ランピルナーゼを含まない１００μＬの組織培養培地を６つのウエルに加えた（陰性の細胞傷害性コントロール）。それぞれの試験処理およびコントロール処理を３７℃で２日間、５％ＣＯ２とともに、Ａ５４９単層上でインキュベーションした。その後、蛍光測定用染色液の１００μＬのアリコートをそれぞれのウエルに加え、細胞を３７℃で１時間、５％ＣＯ２とともにインキュベーションした。蛍光測定用染色剤（ＡＬＡＭＡＲＢＬＵＥ（登録商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）は、代謝活性な生細胞によって蛍光性形態に還元されるレドックス指示薬として作用する。その後、蛍光を、５００／２７ｎｍ励起フィルターおよび６２０／４０ｎｍ放射フィルターを用いて、３５の感度でプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ２；Ｂｉｏｔｅｋ）により読み取った。細胞傷害性を、ランピルナーゼ暴露後の残存生存細胞の百分率によって求めた（％細胞傷害性＝１００−［（メジアン蛍光（薬物）／メジアン蛍光（薬物非存在））×１００］、式中、「薬物」は、ランピルナーゼの３つの濃度のうちの１つまたは溶解緩衝液のどちらかであり、「薬物非存在」は陰性コントロールであった）。認められた差を、クラスカル・ウォリスのノンパラメトリックＡＮＯＶＡおよびダンカンの多重比較を使用して統計学的に評価し、有意性を、Ｐ≦０．０５の信頼水準で定めた。
【０１５０】
これらの実験により、ランピルナーゼが有意な細胞傷害性を２日間の曝露の後のＡ５４９細胞において生じさせたことが明らかにされた（表４）。例えば、５０μＭのランピルナーゼによるＡ５４９細胞の処理は当該細胞の約７５％の細胞傷害性をもたらした。これは、陽性コントロールとして供される溶解緩衝液処理よりもほんの７％低いだけである。細胞傷害性が、１０μＭのランピルナーゼによる処理については約６６％に低下し、１μＭのランピルナーゼによる処理については約６２％に低下したにもかかわらず、この程度の細胞傷害性は依然として有意に高いものである。
【表４】
0006794454.tif 000005
【０１５１】
この分析をさらに拡張して、どの濃度でランピルナーゼが細胞傷害性でないかを評価するために、さらなるプラーク減少アッセイを、より低い濃度のランピルナーゼを使用して行った。これらの実験を、使用されたランピルナーゼ濃度が、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭおよび５０μＭであったことを除いて、上記の通りに行った。
【０１５２】
これらの実験により、ランピルナーゼが２日間の曝露の後のＡ５４９細胞において有意な細胞傷害性を生じさせたことが確認された（表５）。例えば、５０μＭのランピルナーゼによるＡ５４９細胞の処理は当該細胞の約８７％の細胞傷害性をもたらした。これは、陽性コントロールとして役立った溶解緩衝液処理について認められるのと同じ程度の細胞傷害性であった。細胞傷害性が、１０μＭのランピルナーゼによる処理については約３３％に低下し、１μＭのランピルナーゼによる処理については約１５％に低下したにもかかわらず、この程度の細胞傷害性は依然として中程度に高いものである。より低い程度の細胞傷害性が、０．００１μＭ、０．０１μＭおよび０．１μＭのランピルナーゼによる処理について認められた（３．２％〜７．４％の範囲であった）。しかしながら、２．５％を超える細胞傷害性の程度はどのような程度であっても、これらのより低い濃度においてでさえ、問題的であるとみなされるので、ランピルナーゼは、不満足な程度の細胞傷害性を示した。このことが、これらのより低い濃度はまた治療量未満の量であるという事実によって悪化する。
【表５】
0006794454.tif 000006
【０１５３】
［実施例３］
［ランピルナーゼのインビボ抗ウイルス効果］
その不良な細胞傷害性プロファイルにもかかわらず、ランピルナーゼの抗ウイルス活性を、眼のウサギ複製モデルを使用してインビボ評価した。例えば、Ｒｏｍａｎｏｗｓｋｉ他、Ｔｈｅ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｄＣ  ａｓ  ａ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｆｏｒ  Ｏｃｕｌａｒ  Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、５０：５２９５〜５２９９（２００９）（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【０１５４】
このインビボアッセイを行うために、２５匹のＮＺＷウサギを、全身麻酔（ケタミンおよびキシラジン）および局所麻酔（プロパラカイン）を使用して麻酔した。その後、それぞれのウサギに、５０μＬのアデノウイルス血清型Ａｄ５（３×１０７ｐｆｕ／ｍＬ）を角膜上皮乱切（滅菌された２５番ニードルによる１２本のクロスハッチ画線）後の両眼において局所接種した。眼を閉じさせ、そして、ウイルスがすべての眼表面に接触することを確実にするために５秒間穏やかに擦った。両眼への接種は、統計的妥当性を損なうことなく必要とされる動物の数を減らすことを可能にした。２４時間後、ウサギは下記の５つの局所処置群の１つに無作為に割り当てられることになる：（１Ａ）２５μＭランピルナーゼ（ｎ＝５）、（１Ｂ）２．５μＭランピルナーゼ（ｎ＝５）、（１Ｃ）０．２５μＭランピルナーゼ（ｎ＝５）、（１Ｄ）０．９％生理食塩水、陰性コントロールとして（ｎ＝５）、および、（ＣＤＶ）０．５％シドホビル、陽性コントロールとして（ｎ＝４）。ランピルナーゼおよび生理食塩水コントロールのウサギは９日間にわたって１日に８回、両眼が処置され、これに対して、シドホビルのウサギは７日間にわたって１日に２回、両眼が処置された。すべての局所用溶液（３７μＬの液滴）を、多分注モードで設定される電子ピペット（ＥＤＰ；Ｒａｉｎｉｎ、Ｏａｋｌａｎｄ、ＣＡ）を用いて滴下した。アデノウイルスを涙液膜ならびに角膜表面および結膜表面から回収するための眼の拭き取りをプロパラカインによる局所麻酔の後ではあるが、接種後０日目、１日目、３日目、４日目、５日目、７日目、９日目、１１日目および１４日目における最終服用の少なくとも１時間後に行った。それぞれの眼から得られる眼のサンプルを、１ｍＬの培地を含有する試験管に個々に入れ、ウイルスプラークアッセイまで−７０℃で凍結した。
【０１５５】
動物を、眼病変についてのドレイズ尺度を使用して眼過敏についてアッセイした。眼過敏の分類を、最大平均総スコア（ＭＭＴＳ；表４）を使用して３日目および９日目におけるそれぞれのウサギの両眼について評価した。例えば、ＫａｙおよびＣａｌａｎｄｒａ、Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｙｅ  Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｓ、Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓ．Ｃｈｅｍ．、１３：２８１〜２８９（１９６２）（その内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。使用されるＭＭＴＳスコアは以下の通りであった：０．０〜０．５、非刺激性（Ｎ）；０．６〜２．５、実質的に非刺激性（ＰＮ）；２．６〜１５．０、最小の刺激性（Ｍ１）；１５．１〜２５．０、軽度の刺激性（Ｍ２）；２５．１〜５０．０、中等度の刺激（Ｍ３）；５０．１〜８０．０、重度の刺激性（Ｓ）；８０．１〜１００．０、極度の刺激性（Ｅ）；および１００．１〜１１０．０、最大の刺激性（ＭＸ）。
【０１５６】
眼過敏の評価が表６に示される。Ａｄ５／ＮＺＷウサギ眼モデルにおける生理食塩水（陰性コントロール）およびＣＤＶ（陽性コントロール）と比較したとき、ランピルナーゼもまた、用量依存的な眼毒性を明らかにした。毒性が、増大した眼表面の炎症（結膜発赤、結膜浮腫および眼脂）と、角膜混濁によって現れる角膜毒性とによって明らかにされた。２５μＭのランピルナーゼによる処置により、最も大きい眼毒性が明らかにされ、次いで、２．５μＭのランピルナーゼ濃度であった。０．２５μＭのランピルナーゼ濃度では、陰性および陽性の抗ウイルスコントロールと類似したドレイズスコアが明らかにされた。これらの実験結果により、０．２５μＭのランピルナーゼによる処置が、生理食塩水およびシドホビルの両方のコントロールと比較して、眼過敏を何ら示さなかったことが示される。
【表６】
0006794454.tif 000007
【０１５７】
動物をまた、ジョーンズ色素検査を行うことによって鼻涙管閉塞について２１日目にアッセイした。２１日目に、一滴のフルオレセインナトリウムをそれぞれの眼に入れ、色素が同側鼻孔に現れるまでの時間を測定した。色素が５分後に同側鼻孔に現れていない眼は、鼻涙管が閉塞しているとみなした。このアッセイにより、ランピルナーゼ処置のウサギは濃度にかかわらず、鼻涙管の閉塞を生じさせないことが示された。同様に、陰性コントロールおよび陽性コントロールのウサギでもまた、閉塞性の鼻涙管は明らかにされなかった。
【０１５８】
眼の上記サンプルを、プラーク減少アッセイを行うことによってＡｄ５力価についてアッセイした。サンプルを１：１０で希釈し、これらの希釈物を、Ａ５４９単層を含有する２４ウエルマルチプレートの二連でのウエルに接種した。ウイルスを、一定要道を与えずに、５％ＣＯ２−水蒸気の雰囲気において３７℃で３時間吸着させた。吸着後、０．５％のメチルセルロースを加えた１ｍＬの培地をそれぞれのウエルに加え、プレートを５％ＣＯ２−水蒸気の雰囲気において３７℃でインキュベーションした。７日後、細胞を０．５％ゲンチアナバイオレットにより染色し、プラークの数を、解剖顕微鏡（２５ｘ）を使用して計数した。その後、ウイルス力価を計算した。ウイルス力価がプラーク形成単位／ミリリットル（ＰＦＵ／ｍＬ）として表される。研究から得られるデータを、Ｔｒｕｅ  Ｅｐｉｓｔａｔおよび／またはＭｉｎｉｔａｂの統計学ソフトウェアを使用しての、フィッシャーの一対比較を伴う分散分析（ＡＮＯＶＡ）、およびカイ二乗分析を使用して分析した。有意性を、Ｐ≦０．０５の信頼水準で定めた。
【表７】
0006794454.tif 000008
【０１５９】
細胞傷害性の評価が表７に示される。Ａｄ５／ＮＺＷウサギ眼モデルにおける生理食塩水（陰性）コントロールと比較したとき、ランピルナーゼは、用量依存的な抗ウイルス効力を明らかにした。２５μＭのランピルナーゼを使用する処置では、最も大きい抗ウイルス効力が明らかにされ、次いで２．５μＭのランピルナーゼ濃度であった。これらのランピルナーゼ濃度では、陽性の抗ウイルスコントロール（０．５％シドホビル）の抗ウイルス活性と類似する抗ウイルス活性が明らかにされた。０．２５μＭのランピルナーゼを使用する処置では、いくらかの抗ウイルス効力が明らかにされ、しかし、この処置は、より大きいランピルナーゼ濃度および０．５％シドホビルほどには効果的でなかった。
【０１６０】
他のアデノウイルス血清型に対する本明細書中に開示されるランピルナーゼまたはアンフィナーゼのインビボ効果を、上記で議論されるのと同様の様式で評価することができる。他のアデノウイルス血清型には、限定されないが、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型３（Ａｄ３）、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型７（Ａｄ７）、ヒトアデノウイルス亜属Ｂ血清型１１（Ａｄ１１）、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型８（Ａｄ８）、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１３（Ａｄ１３）、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型１９（Ａｄ１９）、ヒトアデノウイルス亜属Ｄ血清型３７（Ａｄ３７）またはヒトアデノウイルス亜属Ｅ血清型４（Ａｄ４）が含まれる。加えて、他のウイルスに対する本明細書中に開示されるランピルナーゼまたはアンフィナーゼのインビボ効果を、上記で議論されるのと同様の様式で評価することができる。他のウイルスには、限定されないが、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ピコルナウイルス（エンテロウイルス７０、コクサッキーＡ２４）またはポックスウイルス（伝染性軟属腫ウイルス、ワクシニア）が含まれる。
【０１６１】
最後に、本明細書の様々な局面が、具体的な実施形態を参照することによって強調されるにもかかわらず、当業者は、これらの開示された実施形態が、本明細書中に開示される主題の原理の単なる例示にすぎないことを容易に理解するであろうことが理解されなければならない。したがって、開示された主題は、本明細書中に記載される特定の化合物、組成物、物品、装置、方法論、プロトコルおよび／または試薬などに決して限定されないことが理解されなければならない（ただし、そのようなものとして明示的に述べられる場合は除く）。加えて、当業者は、ある特定の変化、修正、入れ替え、変更、追加、除くこと、およびそれらの部分的組合せが、本明細書の精神から逸脱することなく、本明細書中の教示に従って行われ得ることを認識しているであろう。したがって、下記の添付された請求項および今後に導入される請求項は、それらの真の精神および範囲の範囲内であるようなすべてのそのような変化、修正、入れ替え、変更、追加、除くこと、および部分的組合せを包含するように解釈されることが意図される。
【０１６２】
本発明のある特定の実施形態が、本発明を実施するために本発明者らに知られている最良の態様を含めて本明細書中に記載される。当然のことながら、これらの記載された実施形態に対する様々な変形が、前記の説明を読んで理解したとき、当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形を適宜用いることを予想しており、また、本発明者らは、本発明が、本明細書中に具体的に記載されるのとは異なるように実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法によって許されるような、本明細書中に添付される請求項に記載される主題のすべての改変および均等物を包含する。そのうえ、上記で記載された実施形態の、それらのすべての可能な変形での組合せはどのような組合せであれ、本明細書中に別途示されている場合、または、そうでなければ、文脈によって明確に矛盾する場合を除き、本発明によって包含される。
【０１６３】
本発明の代替的な実施形態、要素または工程のグループ分けは、限定として解釈してはならない。それぞれのグループ要素が、個別に、または、どのような組合せであれ、本明細書中に開示される他のグループ要素との組合せで示される場合があり、また、請求項に記載される場合がある。あるグループの１つまたは複数の要素が、便宜上の理由および／または特許性の理由からグループに含まれ得ること、または、グループから削除され得ることが予想される。どのような包含または削除であれ、そのような包含または削除が行われるとき、明細書は、当該グループを修正されるように含有するとみなされ、したがって、このことは、添付された請求項において使用されるすべてのマーカッシュ群の記載された説明を満たしている。
【０１６４】
別途示されている場合を除き、本明細書および請求項において使用される特性、項目、量、パラメーター、性質および期間などを表すすべての数字は、すべての場合において用語「約」によって修飾されるとして理解されなければならない。本明細書中で使用される場合、用語「約」は、そのように修飾される特性、項目、量、パラメーター、性質または期間が、明記された特性、項目、量、パラメーター、性質または期間の値の上方および下方の＋１０パーセントまたは−１０パーセントの範囲を包含することを意味する。したがって、そうでないことが示されている場合を除き、本明細書および添付された請求項において示される数値パラメーターは、変化し得る近似値である。例えば、質量分析装置は、所与の分析物の質量を決定する際にわずかに変動し得るので、イオンの質量またはイオンの質量／電荷比の文脈における用語「約」は、＋／−０．５０の原子質量単位を示す。最低限でも、また、均等論を請求項の範囲に適用することを制限しようとするものとしてではなく、それぞれの数値表示は少なくとも、報告された有効数字の数に照らして、また、通常の丸め技術を適用することによって解釈されなければならない。
【０１６５】
用語「ｍａｙ」（・・・場合がある、・・・得る）または用語「ｃａｎ」（・・・ことができる、・・・得る）」が一実施形態または一実施形態の一局面に関して使用される場合にはまた、「ｍａｙ  ｎｏｔ」（・・・ない場合がある）または「ｃａｎｎｏｔ」（・・・ことができない、・・・得ない）の代替的な意味が一緒に伴っている。そのようなものとして、本明細書により、一実施形態または一実施形態の一局面が発明の主題の一部として含まれる場合があること、または発明の主題の一部として含まれ得ることが開示されるならば、否定での限定または除外の但し書きもまた明示的に意味されており、このことは、一実施形態または一実施形態の一局面が発明の主題の一部として含まれない場合があること、または発明の主題の一部として含まれ得ないことを意味している。同様の様式で、用語「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ」（必要な場合には、必要に応じて）が一実施形態または一実施形態の一局面に関して使用される場合には、そのような実施形態または当該実施形態のそのような局面が発明の主題の一部として含まれる場合があること、または、発明の主題の一部として含まれない場合があることが意味される。そのような否定での限定または除外の但し書きが当てはまるかどうかは、否定での限定または除外の但し書きが請求項記載の主題において記載されているかどうかに基づくであろう。
【０１６６】
本発明の広い範囲を示す数値範囲および数値が近似値であるにもかかわらず、具体的な例において示される数値範囲および数値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、どのような数値範囲または数値も、それらのそれぞれの試験測定値において見出される標準偏差から必然的に生じるある種の誤差を本質的に含有する。本明細書中における様々な値の数値範囲の列挙は、その範囲の範囲内に含まれるそれぞれの別個の数値を個々に示すという簡略法として役立つように単に意図されるだけである。本明細書中に別途示されている場合を除き、数値範囲のそれぞれの個々の値が、本明細書中に個々に列挙されていたかのように本明細書に組み込まれる。
【０１６７】
本発明を説明するという状況において（とりわけ、下記の請求項の状況において）使用される用語「ａ」、用語「ａｎ」、用語「ｔｈｅ」および類似の参照物は、本明細書中に別途示されている場合、または、文脈によって明確に矛盾する場合を除き、単数および複数の両方を包含するように解釈されなければならない。さらに、特定された要素についての順序指示語（例えば、「ｆｉｒｓｔ」（第１の）、「ｓｅｃｏｎｄ」（第２の）、「ｔｈｉｒｄ」（第３の）など）は、特定された要素を区別するために使用されており、そのため、別途具体的に述べられている場合を除き、要求された数または限定された数のそのような要素を指示も、暗示もしておらず、また、そのような要素の特定の位置または順序を指示していない。本明細書中に記載されるすべての方法は、本明細書中に別途示されている場合、または、そうでなければ、文脈によって明確に矛盾する場合を除き、どのような順序であれ好適な順序で行うことができる。本明細書中において与えられるありとあらゆる例または例示的表現（例えば、「ｓｕｃｈ  ａｓ」（例えば、・・・など））の使用は、本発明をよりよく明らかにするためにだけ意図されており、請求項に別途記載される本発明の範囲に関する限定となっていない。本明細書におけるどの表現も、本発明の実施にとって不可欠である主張されていない要素をどのようなものであっても示しているとして解釈してはならない。
【０１６８】
本明細書中に開示される具体的な実施形態は、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ」（からなる）、または、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」（から本質的になる）の表現を使用して請求項においてさらに限定される場合がある。請求項において使用されるとき、出願時のままであるか、または、補正により加えられているかどうかにかかわらず、移行句「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ」（からなる）は、どのような要素、工程または成分であれ、請求項において特定されない要素、工程または成分を除外する。移行句「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」（から本質的になる）は、請求項の範囲を、特定された材料または工程、および、基本的かつ新規な特性に重大な影響を及ぼさない材料または工程に限定する。そのように主張される本発明の様々な実施形態が本明細書中において本質的または明示的に記載されており、また、可能になっている。
【０１６９】
本明細書において参照される、また、特定されるすべての特許、特許公報および他の刊行物は個々に、かつ明示的に、例えば、本発明に関連して使用されることがあるかもしれないそのような刊行物に記載される組成物および方法論の説明および開示という目的のために、それらの全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の出願日の前におけるそれらの開示のためにだけ提供されている。これに関して何ものも、発明者らには、先行発明によって、または、任意の他の理由により、そのような開示に先行する資格がないということを認めるものとして解釈してはならない。これらの文書の日付に関するすべての陳述、または、それらの内容に関する提示は、本出願人らに得られる情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確性に関して何ら認めるものではない。
【０１７０】
最後に、本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記載するという目的のためだけのものであり、請求項によってのみ定義される本発明の範囲を限定するようには意図されていない。従って、本発明は、正確に示されているような、また、記載されているような発明に限定されない。
【配列表】
0006794454000001.app