(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非侵襲的血管解析（ＮＩＶＡ）システムであって、
Ｔ０〜Ｔ２の期間にわたり、生物の末梢静脈、動脈または潅流組織のうちの少なくとも１つから血管信号を取得するように構成された少なくとも１つのセンサーであって、前記期間が、Ｔ０〜Ｔ１の第１の期間、およびＴ１〜Ｔ２の第２の期間に分割されるセンサーと、
前記少なくとも１つのセンサーから送信された前記血管信号を受信し、前記血管信号のスペクトル解析を実施するように構成され、前記少なくとも１つのセンサーに通信可能に接続された処理装置であって、前記スペクトル解析が、
第１の末梢血管信号周波数スペクトルを得るために前記第１の期間に取得された前記血管信号を処理するステップと、
前記第１の末梢血管信号周波数スペクトルの複数のベースラインピーク｛ＢＮ−１｝（式中、Ｎは正の整数）を得るステップであって、前記複数のベースラインピーク｛ＢＮ−１｝がそれぞれ複数の周波数｛Ｆ０、Ｆ１、・・・、ＦＮ｝に対応し、それにより、ＢＮ−１はＦＮ−１の関数で、ＢＮ−１＝ＢＮ−１（ＦＮ−１）の関係を満たし、ＦＮがＦＮ−１より大きいステップと、
第２の末梢血管信号周波数スペクトルを得るために前記第２の期間に取得された前記血管信号を処理するステップと、
前記第２の末梢血管信号周波数スペクトルの複数のピーク｛ＰＮ−１｝を得るステップであって、前記複数のピーク｛ＰＮ−１｝が、前記複数の周波数｛Ｆ０、Ｆ１、・・・、ＦＮ｝に対応し、それにより、ＰＮ−１がＦＮ−１の関数で、ＰＮ−１＝ＰＮ−１（ＦＮ−１）の関係を満たすステップと、
前記ベースラインピーク｛ＢＮ−１｝の対応する振幅と比較して、閾値よりも大きな前記ピーク｛ＰＮ−１｝の振幅減少を少なくとも１つ検出することにより、前記生物の内部の血液量減少を検出するか、或いは、前記ベースラインピーク｛ＢＮ−１｝の対応する振幅と比較して、閾値よりも大きな前記ピーク｛ＰＮ−１｝の振幅増加を少なくとも１つ検出することにより、前記生物の内部の血液量過多を検出する、ステップ、
を含む処理装置、
を含むシステム。
【請求項２】
前記血管信号が、スペクトル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析により処理されて、前記第１の末梢血管信号周波数スペクトルおよび前記第２の末梢血管信号周波数スペクトルが得られる、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
それぞれの前記少なくとも１つのセンサーが、圧電センサー、抵抗型圧力／力センサー、光学波長選択的反射率または吸光度測定システム、血圧計、超音波、生体インピーダンス、プレチスモグラフィー、または圧力変換器、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記少なくとも１つのセンサーおよび前記処理装置が非侵襲的装置を形成し、前記非侵襲的装置は、前記生物の皮表と接触し、前記末梢静脈、動脈または潅流組織のうちの少なくとも１つの上を被うウェアラブルバンド、粘着物、または装着物である、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記処理装置が、
前記少なくとも１つのセンサーから送信された血管信号を受信するように構成されたプロセッサーであって、前記少なくとも１つのセンサーおよび前記プロセッサーが前記非侵襲的装置を形成するプロセッサーと、
血管信号を受信するために前記プロセッサーと通信し、前記生物の状態をモニタリングするために前記スペクトル解析を実施するように構成されたモニタリング装置とを含む、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記モニタリング装置が、前記スペクトル解析の結果を前記非侵襲的装置上に表示するようにさらに構成される、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記モニタリング装置が、無線プロトコルを介して前記プロセッサーと通信するように構成され、前記モニタリング装置が、スマートフォン、タブレット型コンピューティングデバイス、ラップトップコンピューティングデバイス、デスクトップコンピューティングデバイス、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項５に記載のシステム。
【請求項８】
前記複数のピーク｛ＰＮ−１｝が、第１の周波数Ｆ０に対応する第１のピークＰ０、第２の周波数Ｆ１に対応する第２のピークＰ１、第３の周波数Ｆ２に対応する第３のピークＰ２、および第４の周波数Ｆ３に対応する第４のピークＰ３を含み、
前記第１の周波数Ｆ０に対応する前記第１のピークＰ０が前記生物の呼吸数に関連し、
前記第２の周波数Ｆ１に対応する前記第２のピークＰ１が前記生物の心拍数に関連し、
前記第３の周波数Ｆ２に対応する前記第３のピークＰ２および前記第４の周波数Ｆ３に対応する前記第４のピークＰ３が、前記生物の高調波に関連する、
請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本国際出願は、米国特許法第１１９（ｅ）条に基づき、Ｓｕｓａｎ  Ｓ．Ｅａｇｌｅ、Ｃｏｌｌｅｅｎ  Ｂｒｏｐｈｙ、Ｋｙｌｅ  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｈｏｃｋｉｎｇ、Ｆｒａｎｚ  ＢａｕｄｅｎｂａｃｈｅｒおよびＲｉｃｈａｒｄ  Ｂｏｙｅｒにより、２０１４年１１月１３日に出願された「ＤＥＶＩＣＥ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＨＥＭＯＲＲＨＡＧＥ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＧＵＩＤＥＤ  ＲＥＳＵＳＣＩＴＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＳＡＭＥ」と題する米国特許仮出願第６２／０７９，３６７号の優先権および利益を主張する。この特許仮出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
さらに、本国際出願は、Ｓｕｓａｎ  Ｓ．Ｅａｇｌｅ、Ｃｏｌｌｅｅｎ  Ｂｒｏｐｈｙ、Ｋｙｌｅ  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｈｏｃｋｉｎｇ、Ｆｒａｎｚ  ＢａｕｄｅｎｂａｃｈｅｒおよびＲｉｃｈａｒｄ  Ｂｏｙｅｒにより、２０１５年９月１４日に出願された「ＨＹＰＯＶＯＬＥＭＩＡ／ＨＹＰＥＲＶＯＬＥＭＩＡ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ  ＵＳＩＮＧ  ＰＥＲＩＰＨＥＲＡＬ  ＩＮＴＲＡＶＥＮＯＵＳ  ＷＡＶＥＦＯＲＭ  ＡＮＡＬＹＳＩＳ（ＰＩＶＡ）ＡＮＤ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＳＡＭＥ」と題する米国特許出願第１４／８５３，５０４号の一部継続出願である。また、この特許自体は、米国特許法第１１９（ｅ）条に基づき、Ｓｕｓａｎ  Ｓ．Ｅａｇｌｅ、Ｃｏｌｌｅｅｎ  Ｂｒｏｐｈｙ、Ｋｙｌｅ  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｈｏｃｋｉｎｇ、Ｆｒａｎｚ  ＢａｕｄｅｎｂａｃｈｅｒおよびＲｉｃｈａｒｄ  Ｂｏｙｅｒにより、２０１４年９月１２日に出願された「ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＨＡＲＭＯＮＩＣ  ＡＮＡＬＹＳＩＳ  ＯＦ  ＰＥＲＩＰＨＥＲＡＬ  ＶＥＮＯＵＳ  ＰＲＥＳＳＵＲＥ  ＷＡＶＥＦＯＲＭＳ  ＡＮＤ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＳＡＭＥ」と題する米国特許仮出願第６２／０４９，８２９号の優先権および利益を主張している。上記全ての特許の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
特許、特許出願および種々の刊行物を含むいくつかの文献が本発明の説明に引用され、考察される。このような文献の引用および／または考察は、単に本発明の説明を明確にする目的で提供されており、いずれかのこのような文献が本明細書で記載の発明に対する「先行技術」であることを承認するものではない。本明細書で引用し、考察したすべての文献は、あたかもそれぞれが参照により個別に組み込まれているかと同程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。表記法に関して、以降の「［ｎ］」は、文献リストの第ｎ番目の引用文献を意味する。例えば、［１］は、文献リストの第１番目の引用文献、すなわち、Ｈｕｂｅｔａｍａｎｎ  Ｂ，Ｌｅｆｅｒｉｎｇ  Ｒ，Ｔａｅｇｅｒ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｈｏｓｐｉｔａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ  ｉｎ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｓｈｏｃｋ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＤＧＵ  ｔｒａｕｍａ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｅｍｅｒｇｅｎｃｉｅｓ，ｔｒａｕｍａ，ａｎｄ  ｓｈｏｃｋ  ２０１１；４：４６５−７１．を意味する。
【０００４】
発明の分野
本発明は概して、生物の容量過負荷、脱水、出血の検出および蘇生のリアルタイム評価に関し、より具体的には、本発明は、生物の血液量状態などの血行動態パラメーターを評価するための非侵襲的血管解析（ＮＩＶＡ）を使ったシステムおよび方法、ならびにその用途に関する。
【背景技術】
【０００５】
過剰輸液投与および／または病態に由来する体液過剰の検出は困難である。体液過剰は、罹患率および死亡率の増加に繋がる。輸液投与は、組織潅流の維持および大量出血患者における血行動態の破綻の防止は最優先されるべきであるが、過剰な輸液投与は、臓器潅流、アシドーシス、凝固障害を低下させ、死亡率を高める［６、１８、１９］。第二次大戦にまで遡る調査により、最終的な外科的対策の前に行う輸液療法を制限することの重要性が強調された［２０］。それにもかかわらず、輸液蘇生は、不適切な血行動態モニタリングおよび意思決定支援の仕組みに起因して、ほとんど無誘導のままである［９］。標準的バイタルサインモニタリングは、蘇生中の正常血液量または血液量過多を検出できず、結果として無誘導の過剰な輸液投与が行われる。さらに、侵襲的モニタリングは、実施可能ではない場合が多い。このため、リアルタイム誘導輸液蘇生のためのポイントオブケアモニターが極めて重要となる。また、うっ血性心不全および腎不全の患者は体液過剰である場合が多く、入院を繰り返すことになる［２１］。患者が症候性肺水腫、および息切れを呈するまで、このことが検出されない場合が多い。したがって、外来患者の状況において、発症する前および入院が必要となる前に、心不全および腎不患者の体液過剰を検出するための、非侵襲的体液量状態モニターに対する未充足の要求が存在する。
【０００６】
さらに、出血性ショックは、負傷者治療における予防可能な死亡の主要な原因として残されたままである［２、３］。生存期間は、出血の早期認知、適切な負傷者の選別、および目標指向の輸血療法が条件である［４、５］。タイムリーなダメージコントロール手術（ＤＣＳ）および限定的輸液蘇生（ＲＦＲ）により死亡率の大きな改善が示された［６］。しかし、無症状の出血および適切な輸液蘇生の認識は、理解しづらいところがあり、負傷者の選別の遅れ、急性失血患者に対する不十分な管理が生じている［７］。
【０００７】
無症状で進行中の失血は検出が困難である。連続的な潜在性出血は、優れた代償性メカニズムを有する若い健康な患者の場合は特に、出血性ショックの発症および血行動態の破綻に至るまで気付かれない場合が多い［８、９］。認識されない出血は、負傷者の選別およびＤＣＳの遅れに繋がり、予防可能な末端器官の損傷をもたらす［１０−１２］。心拍数および血圧を含む標準的バイタルサインモニタリングは、末端器官損傷の前に出血を検出することができない［７、１３］。脈圧変動（ＰＰＶ）、１回拍出量変化（ＳＶＶ）、およびプレチスモグラフ波呼吸性変動などの動脈をベースにした方法のみが体液応答性を予測できるが、体液量状態を直接測定していない［１４、１５］。さらに、ＰＰＶおよびＳＶＶは、血液量減少の検出を、人工呼吸を介した心肺相互作用の変化に依存している［１４，１６］。この重大な制限のために、動脈をベースにしたモニターが、自発呼吸下の患者の血液量減少を検出するのに効果的でないものになっている［１７］。患者の体液量状態を測定し、無症状の出血を早期に検出し、切迫した血行動態の破綻を警告することができる、ポイントオブケアモニターに対する深刻な未充足の要求が存在する。最適患者ケアおよび体液量状態の測定は、負傷者治療、緊急対応または地方の環境下で特に難易度が高い。負傷者治療または地方の環境は、いくつかの特有の課題−質素な環境、保健医療提供者への限られたアクセス、効果的でないモニタリング装置、および遠隔モニタリングの無いこと−を提起する。これらの環境下での生存を改善するために、堅牢なリアルタイム可搬性モニタリングおよび意思決定支援の仕組みに対する緊要な要求がある。したがって、死亡率および入院の必要性を改善するための出血検出、目標指向の蘇生、脱水、体液過剰、および適切な負傷者の選別を目的として患者の体液状態を評価するための経済性に優れたポイントオブケア装置に対する深刻な未充足の要求がある。
【０００８】
このように、当該技術分野において、従来未対応であった上述の不備および不適合性に対応する必要性がある。
【発明の概要】
【０００９】
一態様では、本発明は、生物の血液量状態、容量過負荷、脱水、出血、心臓／腎臓／肝臓機能、肺塞栓症、血管内皮機能、血管コンプライアンスの検出またはモニタリング、および蘇生のリアルタイム評価のための非侵襲的血管解析（ＮＩＶＡ）システムに関する。特定の実施形態では、システムは、Ｔ０〜Ｔ２の期間にわたり連続的に、生物の末梢静脈、動脈または潅流組織のうちの少なくとも１つからリアルタイムで、血管信号を取得するように構成された少なくとも１つのセンサーを含み、期間は、Ｔ０〜Ｔ１の第１の期間、およびＴ１〜Ｔ２の第２の期間に分割され、少なくとも１つのセンサーから送信された血管信号を受信し、血管信号に対しスペクトル解析を実施するように構成された処理装置が、少なくとも１つのセンサーに通信可能に接続される。特定の実施形態では、スペクトル解析は、ベースライン末梢血管信号周波数スペクトルを得るように第１の期間に取得した血管信号を処理するステップと、ベースライン末梢血管信号周波数スペクトルの複数のベースラインピーク｛ＢＮ−１｝（式中、Ｎは正の整数）を得るステップであって、該複数のベースラインピーク｛ＢＮ−１｝がそれぞれ複数の周波数｛Ｆ０、Ｆ１、・・・、ＦＮ｝に対応し、それにより、ＢＮ−１はＦＮ−１の関数で、ＢＮ−１＝ＢＮ−１（ＦＮ−１）の関係を満たし、ＦＮはＦＮ−１より大きいステップと、第２の期間に取得した血管信号を、末梢血管信号周波数スペクトルを得るように処理するステップと、末梢血管圧力周波数スペクトルの複数のピーク｛ＰＮ−１｝を得るステップであって、複数のピーク｛ＰＮ−１｝が複数の周波数｛Ｆ０、Ｆ１、・・・、ＦＮ｝に対応し、それにより、ＰＮ−１はＦＮ−１の関数で、ＰＮ−１＝ＰＮ−１（ＦＮ−１）の関係を満たすステップと、ピーク｛ＰＮ−１｝の振幅をベースラインピーク｛ＢＮ−１｝の振幅とそれぞれ比較することにより、第２の期間での生物の少なくとも１つの血行動態パラメーターを決定するステップとを含む。
【００１０】
特定の実施形態では、血管信号は、スペクトル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析により処理されて、それぞれ、ベースライン末梢血管信号周波数スペクトルおよび末梢血管信号周波数スペクトルが得られる。
【００１１】
特定の実施形態では、それぞれの少なくとも１つのセンサーは、圧電センサー、抵抗型圧力／力センサー、光学波長選択的反射率または吸光度測定システム、血圧計、超音波、生体インピーダンス、プレチスモグラフィー、または圧力変換器、またはこれらの任意の組み合わせである。
【００１２】
特定の実施形態では、少なくとも１つのセンサーおよび処理装置が非侵襲的装置を形成し、非侵襲的装置は、生物の皮表と接触し、末梢静脈、動脈または潅流組織のうちの少なくとも１つの上を被うウェアラブルバンド、粘着物、または装着物である。
【００１３】
特定の実施形態では、処理装置は、少なくとも１つのセンサーから送信された血管信号を受信するように構成されたプロセッサーであって、少なくとも１つのセンサーおよびプロセッサーが非侵襲的装置を形成するプロセッサーと、無線プロトコルを介して血管信号を受信するためにプロセッサーと通信し、生物の状態をリアルタイムでモニタリングするために、スペクトル解析を実施するように構成されたモニタリング装置とを含む。一実施形態では、モニタリング装置は、スペクトル解析の結果を非侵襲的装置上に表示するようにさらに構成される。特定の実施形態では、モニタリング装置は、無線プロトコルを介してプロセッサーと通信するように構成され、モニタリング装置は、スマートフォン、タブレット型コンピューティングデバイス、ラップトップコンピューティングデバイス、デスクトップコンピューティングデバイス、またはこれらの任意の組み合わせである。
【００１４】
特定の実施形態では、生物の少なくとも１つの血行動態パラメーターは、生物の体液量状態、心拍数、心拍数変動、酸素測定、血圧、脈圧変動、温度、および呼吸数の情報を含む。
【００１５】
特定の実施形態では、ベースラインピーク｛ＢＮ−１｝とピーク｛ＰＮ−１｝との間で、閾値より大きい振幅変化が検出される場合は、第２の期間での生物の体液量状態は、血液量減少または血液量過多を示す。
【００１６】
特定の実施形態では、複数のピーク｛ＰＮ−１｝は、第１の周波数Ｆ０に対応する第１のピークＰ０、第２の周波数Ｆ１に対応する第２のピークＰ１、第３の周波数Ｆ２に対応する第３のピークＰ２、第４の周波数Ｆ３に対応する第４のピークＰ３を含む。特定の実施形態では、第１の周波数Ｆ０に対応する第１のピークＰ０は生物の呼吸数に関連し、第２の周波数Ｆ１に対応する第２のピークＰ１は生物の心拍数に関連し、ならびに第３の周波数Ｆ２に対応する第３のピークＰ２および第４の周波数Ｆ３に対応する第４のピークＰ３は生物の高調波に関連する。
【００１７】
本発明の別の態様は、生物の血液量状態、容量過負荷、脱水、出血、心臓／腎臓／肝臓機能、肺塞栓症、血管内皮機能、血管コンプライアンスの検出またはモニタリング、および蘇生のリアルタイム評価のためのＮＩＶＡシステムに関する。特定の実施形態では、システムは、生物から血管信号をリアルタイムで取得するように構成された少なくとも１つのセンサー、および少なくとも１つのセンサーに通信可能に接続され、少なくとも１つのセンサーから送信された血管信号を受信し、生物の少なくとも１つの血行動態パラメーターを決定するために血管信号を処理するように構成された制御装置を含む非侵襲的装置を含む。
【００１８】
特定の実施形態では、それぞれの少なくとも１つのセンサーは、圧電センサー、抵抗型圧力／力センサー、光学波長選択的反射率または吸光度測定システム、血圧計、超音波、生体インピーダンス、プレチスモグラフィー、または圧力変換器、またはこれらの任意の組み合わせである。
【００１９】
特定の実施形態では、非侵襲的装置は、生物の皮表と接触し、末梢静脈、動脈または潅流組織のうちの少なくとも１つの上を被うウェアラブルバンド、粘着物、または装着物であり、少なくとも１つのセンサーが、末梢静脈、動脈または潅流組織のうちの少なくとも１つから血管信号を取得するように構成される。
【００２０】
特定の実施形態では、制御装置は、マイクロコントローラーまたはプロセッサーである。
【００２１】
特定の実施形態では、システムは、生物の状態をリアルタイムでモニタリングすることを目的として、血管信号および少なくとも１つの血行動態パラメーターを受信するために制御装置と通信するように構成されたモニタリング装置をさらに含む。特定の実施形態では、モニタリング装置は、スマートフォン、タブレット型コンピューティングデバイス、ラップトップコンピューティングデバイス、デスクトップコンピューティングデバイス、またはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、モニタリング装置は、無線プロトコルを介して制御装置と通信している。
【００２２】
特定の実施形態では、モニタリング装置または制御装置は、スペクトル解析を実施し、少なくとも１つのセンサーからの血管信号に対し、少なくとも１つの血行動態パラメーターの情報を計算するアルゴリズムを利用し、グラフを用いて情報を表示する。
【００２３】
特定の実施形態では、少なくとも１つの血行動態パラメーターは、生物の体液量状態、心拍数、心拍数変動、酸素測定、血圧、脈圧変動、温度、および呼吸数を含む。
【００２４】
特定の実施形態では、少なくとも１つのセンサーは、Ｔ０〜Ｔ２の期間にわたり連続的に、生物の末梢静脈、動脈または潅流組織のうちの少なくとも１つから血管信号を取得するように構成され、期間は、Ｔ０〜Ｔ１の第１の期間、およびＴ１〜Ｔ２の第２の期間に分割される。
【００２５】
特定の実施形態では、スペクトル解析は、ベースライン末梢血管信号周波数スペクトルを得るように第１の期間に取得した血管信号を処理するステップと；ベースライン末梢血管信号周波数スペクトルの複数のベースラインピーク｛ＢＮ−１｝（式中、Ｎは正の整数）を得るステップであって、該複数のベースラインピーク｛ＢＮ−１｝がそれぞれ複数の周波数｛Ｆ０、Ｆ１、・・・、ＦＮ｝に対応し、それにより、ＢＮ−１はＦＮ−１の関数で、ＢＮ−１＝ＢＮ−１（ＦＮ−１）の関係を満たし、ＦＮはＦＮ−１より大きいステップと、第２の期間に取得した血管信号を、末梢血管信号周波数スペクトルを得るように処理するステップと、末梢血管圧力周波数スペクトルの複数のピーク｛ＰＮ−１｝を得るステップであって、複数のピーク｛ＰＮ−１｝が複数の周波数｛Ｆ０、Ｆ１、・・・、ＦＮ｝に対応し、それにより、ＰＮ−１はＦＮ−１の関数で、ＰＮ−１＝ＰＮ−１（ＦＮ−１）の関係を満たすステップと、ピーク｛ＰＮ−１｝の振幅をベースラインピーク｛ＢＮ−１｝の振幅とそれぞれ比較することにより、第２の期間での生物の体液量状態を決定するステップとを含み、閾値より大きいベースラインピーク｛ＢＮ−１｝からピーク｛ＰＮ−１｝への振幅変化が検出される場合、第２の期間での生物の体液量状態は、血液量減少または血液量過多を示す。
【００２６】
特定の実施形態では、血管信号は、スペクトル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析により処理されて、それぞれ、ベースライン末梢血管信号周波数スペクトルおよび末梢血管信号周波数スペクトルが得られる。
【００２７】
特定の実施形態では、複数のピーク｛ＰＮ−１｝は、第１の周波数Ｆ０に対応する第１のピークＰ０、第２の周波数Ｆ１に対応する第２のピークＰ１を含む。一実施形態では、第１の周波数Ｆ０に対応する第１のピークＰ０は生物の呼吸数に関連し、第２の周波数Ｆ１に対応する第２のピークＰ１は生物の心拍数に関連する。
【００２８】
特定の実施形態では、複数のピーク｛ＰＮ−１｝は、第３の周波数Ｆ２に対応する第３のピークＰ２および第４の周波数Ｆ３に対応する第４のピークＰ３を含み、第３の周波数Ｆ２に対応する第３のピークＰ２および第４の周波数Ｆ３に対応する第４のピークＰ３は、生物の高調波に関連する。
【００２９】
本発明のさらなる態様では、ＮＩＶＡを実施するための非侵襲的装置は、生物から血管信号をリアルタイムで取得するように構成された少なくとも１つのセンサー、および少なくとも１つのセンサーに通信可能に接続され、少なくとも１つのセンサーから送信された血管信号を受信し、生物の少なくとも１つの血行動態パラメーターを決定するために血管信号を処理するように構成された制御装置を含む。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、生物の血液量状態、容量過負荷、脱水、出血、心臓／腎臓／肝臓機能、肺塞栓症、血管内皮機能、血管コンプライアンスの検出またはモニタリングおよび蘇生のリアルタイム評価のための非侵襲的方法に関し、該方法は、非侵襲的装置を使って、生物の少なくとも１つの末梢静脈、動脈または潅流組織から血管信号をリアルタイムで取得すること、および取得した血管信号を処理して、末梢血管圧力周波数スペクトルを得て、生物の少なくとも１つの血行動態パラメーターを決定することを含む。
【００３１】
特定の実施形態では、非侵襲的装置は、生物の皮表と接触し、末梢静脈、動脈または潅流組織のうちの少なくとも１つの上を被うウェアラブルバンド、粘着物、または装着物である。
【００３２】
特定の実施形態では、非侵襲的装置は、血管信号をリアルタイムで取得するように構成された少なくとも１つのセンサー、および少なくとも１つのセンサーに通信可能に接続され、少なくとも１つのセンサーから送信された血管信号を受信し、生物の少なくとも１つの血行動態パラメーターを決定するために血管信号のスペクトル解析を実施するように構成された制御装置を含む。
【００３３】
特定の実施形態では、少なくとも１つの血行動態パラメーターは、生物の体液量状態、心拍数、心拍数変動、酸素測定、血圧、脈圧変動、温度、および呼吸数を含む。
【００３４】
特定の実施形態では、少なくとも１つのセンサーは、Ｔ０〜Ｔ２の期間にわたり連続的に、生物の末梢静脈、動脈または潅流組織のうちの少なくとも１つから血管信号を取得するように構成され、期間は、Ｔ０〜Ｔ１の第１の期間、およびＴ１〜Ｔ２の第２の期間に分割される。特定の実施形態では、スペクトル解析は、ベースライン末梢血管信号周波数スペクトルを得るように第１の期間に取得した血管信号を処理するステップと、ベースライン末梢血管信号周波数スペクトルの複数のベースラインピーク｛ＢＮ−１｝（式中、Ｎは正の整数）を得るステップであって、該複数のベースラインピーク｛ＢＮ−１｝がそれぞれ複数の周波数｛Ｆ０、Ｆ１、・・・、ＦＮ｝に対応し、それにより、ＢＮ−１はＦＮ−１の関数で、ＢＮ−１＝ＢＮ−１（ＦＮ−１）の関係を満たし、ＦＮはＦＮ−１より大きいステップと、第２の期間に取得した血管信号を、末梢血管信号周波数スペクトルを得るように処理するステップと、末梢血管圧力周波数スペクトルの複数のピーク｛ＰＮ−１｝を得るステップであって、複数のピーク｛ＰＮ−１｝が複数の周波数｛Ｆ０、Ｆ１、・・・、ＦＮ｝に対応し、それにより、ＰＮ−１はＦＮ−１の関数で、ＰＮ−１＝ＰＮ−１（ＦＮ−１）の関係を満たすステップと、ピーク｛ＰＮ−１｝の振幅をベースラインピーク｛ＢＮ−１｝の振幅とそれぞれ比較することにより、第２の期間での生物の体液量状態を決定するステップとを含み、閾値より大きいベースラインピーク｛ＢＮ−１｝からピーク｛ＰＮ−１｝への振幅変化が検出される場合、第２の期間での生物の体液量状態は、血液量減少または血液量過多を示す。
【００３５】
特定の実施形態では、血管信号は、スペクトル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析により処理されて、それぞれ、ベースライン末梢血管信号周波数スペクトルおよび末梢血管信号周波数スペクトルが得られる。
【００３６】
特定の実施形態では、複数のピーク｛ＰＮ−１｝は、第１の周波数Ｆ０に対応する第１のピークＰ０、第２の周波数Ｆ１に対応する第２のピークＰ１、第３の周波数Ｆ２に対応する第３のピークＰ２、および第４の周波数Ｆ３に対応する第４のピークＰ３を含み、第１の周波数Ｆ０に対応する第１のピークＰ０は生物の呼吸数に関連し、第２の周波数Ｆ１に対応する第２のピークＰ１は生物の心拍数に関連し、ならびに第３の周波数Ｆ２に対応する第３のピークＰ２および第４の周波数Ｆ３に対応する第４のピークＰ３は生物の高調波に関連する。
【００３７】
本発明のさらなる態様は、上述の方法を実施することによる、生物の血液量状態、容量過負荷、脱水、出血、心臓／腎臓／肝臓機能、肺塞栓症、血管内皮機能、血管コンプライアンスの検出またはモニタリング、および蘇生のリアルタイム評価のためのＮＩＶＡシステムに関するものであってよい。
【００３８】
さらなる態様では、本発明は、携帯機器の１つまたは複数のプロセッサーにより実行されると、上述の方法をシステムに実施させる命令を含むモバイルアプリケーションを記憶している携帯機器に関する。
【００３９】
さらなる態様では、本発明は、１つまたは複数のプロセッサーにより実行されると、上述の方法をシステムに実施させる命令を記憶する非一時的コンピューター可読媒体に関する。
【００４０】
本発明の１つのさらなる態様は、上述のＮＩＶＡシステム、ＮＩＶＡシステムにより提供された生物の少なくとも１つの血行動態パラメーターに基づいて、生物に対する薬物または体液の投与を制御するために、または生物からの体液除去速度もしくは体液の限外濾過を制御するために、ＮＩＶＡシステムに通信可能に接続された投与装置を含むシステムに関する。特定の実施形態では、投与装置は、薬物または体液の投与を制御するための静脈内（ＩＶ）ポンプを含む。特定の実施形態では、投与装置は、生物の少なくとも１つの血行動態パラメーターに基づいて、生物の特定の生理的状態を維持するために、薬物または体液の生物への投与を制御するように構成される。例えば、１つの特定の生理的状態は、正常血液量であってよく、体液または薬物の投与の制御は、過剰な蘇生を防ぐために行われてよい。
【００４１】
これらのおよびその他の本発明の態様は、次の図面と合わせて行われる以下の好ましい実施形態の説明から明らかとなろう。しかし、これらの実施形態の変更と修正は、本開示の新規概念の精神と範囲から逸脱することなく実施し得る。
【００４２】
添付した図面は、記載説明と共に本発明の１つまたは複数の実施形態を例示しており、本発明の原理を説明するのに役立つ。可能な限り、全図面を通して、同一の参照番号を使用して、実施形態の同じまたは類似の要素が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】本発明の特定の実施形態によるＮＩＶＡシステムを示す模式図である。
【図２】本発明の特定の実施形態によるＮＩＶＡシステムを使った、生物の血液量状態、容量過負荷、脱水、出血、心臓／腎臓／肝臓機能、肺塞栓症、血管内皮機能、血管コンプライアンスの検出またはモニタリング、および／または蘇生のリアルタイム評価のための方法のフローチャートである。
【図３Ａ】本発明の特定の実施形態による、マイクロコントローラーおよび圧電センサーを含む非侵襲的装置を示す。
【図３Ｂ】本発明の特定の実施形態による、リストバンドの形の非侵襲的装置を示す。
【図３Ｃ】本発明の特定の実施形態による、体液量状態を測定するための、リストバンドからスマートフォンアプリケーションへのブルートゥース（登録商標）通信を示す。
【図４Ａ】本発明の特定の実施形態による、（ａ）正常血液量および（ｂ）血液量減少状態の患者の手首からの血管信号の圧電変換器記録のチャートを示す。
【図４Ｂ】本発明の特定の実施形態による、図４Ａに示す血管信号から得られた末梢血管信号周波数スペクトルを示す。
【図５Ａ】本発明の特定の実施形態による体液量状態に対し、ヒトモデルの出血を検出するためのＮＩＶＡ信号のＦ１振幅のグラフを示す。
【図５Ｂ】本発明の特定の実施形態による体液量状態に対し、ヒトモデルの出血を検出するための平均動脈圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ）、および拡張期肺動脈圧（ｄＰＡＰ）のグラフを示す。
【図６】本発明の特定の実施形態による、激しい運動後の脱水を検出するための非侵襲的血管解析を示すグラフを示す（ｐ＜０．００１、ｎ＝３３）。
【図７】本発明の特定の実施形態による、２５人に対するベースラインでのＮＩＶＡ信号の個体相互変動を示すグラフを示す。
【図８】本発明の特定の実施形態による、口後の変化に起因してＮＩＶＡ信号がどのように変化するかを示すグラフおよび対応する表を示す。
【図９】本発明の特定の実施形態による受信者動作特性のグラフを示す。
【図１０】本発明の特定の実施形態による、患者の（ａ）利尿前および（ｂ）利尿後のＮＩＶＡ信号、ならびに（ｃ）対照患者のＮＩＶＡ信号を示すグラフを示す。
【図１１】本発明の特定の実施形態による、患者から除去した体液量に対するΔ％ＨＦの関係を示すグラフを示す。
【図１２】本発明の特定の実施形態による、平均肺動脈圧の上昇を予測する非侵襲的センサーの能力を示す受信者動作曲線（ＲＯＣ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以降で本発明は添付図面を参照しながらより完全に記載される。添付図面では、本発明の代表的実施形態が示される。しかしながら、本発明は多くの異なる形態で具体化することができるので、本明細書に示す実施形態に限定されるものと解釈されるべきでない。むしろ、この開示が徹底的で完全なものとなるように、また、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように、これらの実施例が提示されている。全体を通して類似の参照番号は類似の要素を指す。
【００４５】
本明細書中で使用される用語は、一般に、本発明の文脈に関する、およびそれぞれの用語が使われる特定の文脈に関する技術分野における用語の通常の意味を有する。本開示の記載に使われる特定の用語は、下記、または本明細書の別の場所で考察され、本発明の記載に関する開業医への追加のガイダンスが提供される。便宜上、特定の用語が、例えば、イタリック体および／または引用記号を使って強調される。強調の使用は、用語の範囲と意味に影響を与えず、同じ文脈では、強調の有無に関係なく、用語の範囲と意味は同じである。同じことは、２つ以上の方法で述べることができることは理解されよう。従って、いずれの１つまたは複数の本明細書で考察される用語に対しても、代替物用語および同義語を使うことができ、ある用語が本明細書で詳しく述べられているまたは考察されているかどうかには、何ら特別な意味はない。特定の用語に対する同義語が提供される。１つまたは複数の同義語の記述は、その他の同義語の使用を排除するものではない。本明細書で考察の任意の用語の例を含む、本明細書中のどこかでの例の使用は、例示的な目的のみのためであり、本発明または例示された任意の用語の範囲と意味を制限するものでは全くない。同様に、本発明は本明細書で提示された種々の実施形態に限定されない。
【００４６】
ある要素が別の要素の「上に」あると表現される場合、それは他の要素の上に直接あってもよく、または介在する要素がそれらの間に存在してもよいことは理解されよう。対照的に、ある要素が別の要素の「直接上に」あると表現される場合、介在する要素は存在しない。本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、１つまたは複数の関連リスト項目の組み合わせのいずれかおよび全部を含む。
【００４７】
用語の第１の、第２の、第３の、などが各種要素、成分、領域、層、および／または部分を記載するために本明細書で使われるが、これらの要素、成分、領域、層、および／または部分は、これらの用語により限定されないことは理解されよう。これらの用語は、１つの要素、成分、領域、層または部分を、別の要素、成分、領域、層または部分から識別するために使われているに過ぎない。したがって、以下で考察する第１の要素、成分、領域、層または部分は、本発明の教示から逸脱することなく、第２の要素、成分、領域、層または部分と称することが可能であろう。
【００４８】
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、本発明を制限することを意図していない。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈に別義が明示されない限り、複数形も同様に包含することが意図されている。用語の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および／または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」および／または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「有する（ｈａｖｅ）」および／または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、本明細書中で使用される場合、述べられた特徴、領域、整数、ステップ、操作、要素、および／または成分の存在を明示するが、１つまたは複数のその他の特徴、領域、整数、ステップ、操作、要素、成分および／またはそれらの集合の存在または追加を排除しないこともさらに理解されよう。
【００４９】
さらに、相対的な語句、例えば、「下位（ｌｏｗｅｒ）」または「下部（ｂｏｔｔｏｍ）」および「上位（ｕｐｐｅｒ）」または「上部（ｔｏｐ）」は、本明細書で使われる場合、図中で示される１つの要素と、別の要素との関係を説明する。相対的な語句は、図中で示す装置の向きに加えて異なる向きを包含することを意図していることは理解されよう。例えば、１つの図中の装置がひっくり返されると、他の要素の「下位」側にあると説明された要素は、そのとき、その他の要素の「上位」側に配置されることになる。代表的用語の「下位」は、したがって、図の特定の向きに応じて、「下位」および「上位」の両方の配置を包含することができる。同様に、１つの図中の装置がひっくり返されると、他の要素の「下（ｂｅｌｏｗ）」側または「下（ｂｅｎｅａｔｈ）」側にあると説明された要素は、そのとき、その他の要素の「上」側に配置されることになる。代表的用語の「下（ｂｅｌｏｗ）」側または「下（ｂｅｎｅａｔｈ）」側は、したがって、上および下の両方の配置を包含することができる。
【００５０】
別段に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての用語（技術的および科学的用語を含む）は、本発明が属する分野の当業者に通常理解されているものと同じ意味を有する。よく使われる辞書で定義されるものなどの用語は、当該技術および本開示との関連で、それらの意味に一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書中で明示的にそのように定義されない限り、理想化されたまたは過度に格式ばった意味に解釈されることはないであろうこともさらに理解されよう、
【００５１】
本明細書で使用される場合、「約（ａｒｏｕｎｄ）」、「約（ａｂｏｕｔ）」、「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、一般に、与えられた値または範囲の２０パーセント以内、好ましくは１０パーセント以内、より好ましくは５パーセント以内を意味するものとする。与えられた数値の量は、近似値であり、明示的に記述がなければ、用語の「約（ａｒｏｕｎｄ）」、「約（ａｂｏｕｔ）」、「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」を推測することができる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「保持する（ｃａｒｒｙ）」または「保持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ／ｈａｖｅ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」または「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｅ）」または「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」などは、オープンエンド、すなわち、含むが限定されない、を意味すると理解されるべきである。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「非侵襲的血管解析」またはその略語の「ＮＩＶＡ」という用語は、非侵襲的装置を使って生物の末梢静脈、動脈または潅流組織から測定された末梢血管波形の解析を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「血行動態」という用語は一般に、血液移動を意味し、「血行動態的蘇生」という用語は一般に、代償性ショックの症状を経験している患者の血液移動（または血圧）を高める（例えば、「血行動態スコア」または「蘇生スコア」に基づいて）ことを意味する。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「血液量減少」という用語は、血液量が減少した、より具体的には、血漿の量が減少した医学的状態を意味する。特定の実施形態では、血液量減少は、出血、脱水または血管内水分損失による血液量減少に由来する。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「血液量過多」という用語は、血液中の体液過剰の（すなわち、過度の体液を有する）医学的状態を意味する。特定の実施形態では、血液量過多は、うっ血性心不全（ＣＨＦ）もしくは腎不全などのナトリウム処理に対する、または医原性の輸液投与に起因する損なわれた調節機構に由来する。
【００５７】
本発明の概要
以降で、添付図面と併せて、本発明の実施形態に関する説明が行われる。本明細書で開示の本発明の種々の代表的実施形態は、１つの特定種類の、ＮＩＶＡシステムとして組み込み得る血管要素装置を解析するためのセンサー、ポイントオブケア（ＰＯＣ）装置、それを使用する方法、およびその用途、に関して記載され得るが、本明細書で開示の本発明の態様は、該システム、装置および方法に関連して使用されることに限定されず、本明細書で開示の本発明の範囲を逸脱することなく、他のタイプの用途に実施してもよいことを理解されたい。
【００５８】
アスリートまたは戦闘死傷者の設定（民間人設定での外傷、ＩＣＵまたはＣＨＦ患者に限定されない）における下痢性疾患、または脱水の個人の体液量状態のモニタリングおよび管理に対する非侵襲的リアルタイム戦略は、存在しない。血圧および心拍数などの非侵襲的バイタルサインモニターは、早期無症状出血または代償性の実質的出血を検出するための感度を欠いている。動脈波形解析に基づく脈圧変動および１回拍出量変化は、直接動脈アクセスを必要とし、また、陽圧換気を行うことが条件であり、自発呼吸の人に対してはそれらが無効になる。さらに、現在のゴールドスタンダード測定は、心エコー検査または肺動脈カテーテルを必要とし、これらの測定値の両方が、精度の変動幅が広く、標準的バイタルサインモニタリングは、体液量状態の検出能力を欠いており、蘇生中の輸液の不注意な過剰投与に繋がる。これらの両方の装置は、侵襲的モニタリングとなる。したがって、本発明の目的の１つは、早期出血検出および誘導輸液蘇生のための非侵襲的装置および意思決定支援アルゴリズムを提供することである。
【００５９】
一態様では、本発明は、経済性に優れたポイントオブケア（ＰＯＣ）装置に関し、より具体的には、体液量状態測定、容量過負荷、脱水の早期および正確な検出、および蘇生のリアルタイム評価のための「血管要素を解析するためのセンサー」（ＳＡＶＥ）に関する。センサーは、患者の血管系を覆って、皮膜上に非侵襲的に配置できる。
【００６０】
特定の態様では、本発明は、スマート無線リストバンドベース装置およびモバイルアプリケーションに関し、医療関係者に通知し、血液量状態を定量化し、輸液蘇生を誘導し、種々の臨床設定において患者を管理するための誘導意思決定支援を提供する。記載装置は、限定されないが、心臓および腎臓異常を含む種々の状態に起因する代償性血液量減少性ショックを含む血液量減少、ならびに血液量過多を検出するための革新的ＰＯＣ戦略であり、蘇生を誘導して転帰を改善する。
【００６１】
特定の実施形態では、システムは、少なくとも１つの末梢静脈、動脈、または血管系の組合せからの信号を検出するための少なくとも１つのセンサー、例えば、感圧性／力感応性センサーを含んでよい。システムはまた、感圧性／力感応性センサーからの信号を受信するように構成された制御装置を含んでよい。制御装置を使って、時間領域データのスペクトル解析技術を実施し、信号を処理して心拍出量に関するパラメーターを決定してよく、さらに、その他のパラメーターと組み合わせて、代償性ショックの検出を可能としてよい。一実施形態では、スペクトル解析技術は、フーリエ変換であってよい。フーリエスペクトルが生成されると、心拍数の高調波周波数に対応する波動の振幅もしくはエネルギーまたは任意の他の振幅もしくはエネルギーは、基本周波数および高次周波数で測定される。振幅および／またはエネルギーは、それぞれの共振周波数に重みを加え、体液量状態または任意の他の循環関連パラメーターを出力するアルゴリズムへの入力である。特定の実施形態では、以下に限定されないが、年齢、体重、性別、および身長などの追加の入力を必要としてもよく、これらの変数を、アルゴリズムに入力し、患者の生理的状態のより正確な描写を決定してもよい。非侵襲的末梢血管波形解析には、限定されないが、圧力／力変換器信号または結合信号のフーリエ変換を含めてもよい。解析に基づいて、体液量状態および／またはその他の血行動態パラメーター、例えば、場合によっては追加の生命徴候が決定されて蘇生スコアが生成可能となる。
【００６２】
特定の実施形態では、静脈および末梢血管波形および／または圧力解析を使って、体液量状態を決定するためのシステムおよび方法が開発された。この手法は、血液量状態の決定に関する、従来の動脈ベースの方法からの大きなパラダイムシフトを意味する。非侵襲的静脈および末梢血管波形解析は、標準的動脈ベースモニタリングに関連する多くの重要な障壁を克服する。発明者らは、最初に、標準的静脈内（ＩＶ）カテーテル中の圧力変換器を介して得られた末梢静脈内波形解析を使って、ヒトおよびブタモデルの出血を検出可能であることを発見した。しかし、カテーテル中の圧力変換器の使用は、現場では制約がある。したがって、発明者らは、職業および消費者市場のための非侵襲的装置を開発し、熟練医療関係者の即時の必要性および静脈内カテーテル挿入を不要にすることを追求した。さらに非侵襲的装置は、介入または手技の前に患者に適用し、ベースライン正常血液量状態を確立し、それにより、正常血液量からの偏差を検出し、出血検出または体液量状態変化の感度を高めることができる。発明者らは、低コスト、高利得、標準量産品の圧電センサー技術の進歩を活用して、非侵襲的パルス波形を検出し、非侵襲的装置の開発を開始した。
【００６３】
本発明の特定の態様は、生物の血液量状態、容量過負荷、脱水、出血、心臓／腎臓／肝臓機能、肺塞栓症、血管内皮機能、血管コンプライアンスの検出またはモニタリング、および蘇生のリアルタイム評価のためのＮＩＶＡシステム、およびその非侵襲的装置に関する。図１は、本発明の特定の実施形態によるＮＩＶＡシステムを模式的に示す。図１に示すように、ＮＩＶＡシステム１００は、非侵襲的装置１１０および処理装置１２０を含む。処理装置１２０は、非侵襲的装置１１０に通信可能に接続される。特定の実施形態では、非侵襲的装置１１０と処理装置１２０との間の接続は、有線接続または無線接続により組み込まれ得るネットワークを介するものであってよい。ネットワークの例には、限定されないが、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、広域ネットワーク（ＷＡＮ）、インターネット、または任意の他のタイプのネットワークを含めてよい。
【００６４】
特定の実施形態では、非侵襲的装置１１０は、少なくとも１つのセンサーを含んでよく、該センサーは、生物から血管信号をリアルタイムで取得するように構成される。特定の実施形態では、生物は、人間であってよく、またはその他の動物であってよい。一実施形態では、生物は、ヒト患者であってよく、または動物の患者であってよい。処理装置１２０は、少なくとも１つのセンサーから送信された血管信号を受信し、生物の少なくとも１つの血行動態パラメーターを決定するために血管信号のスペクトル解析を実施するように構成される。特定の実施形態では、少なくとも１つのセンサーにより取得される血管信号は、少なくとも１つのセンサーに通信可能に接続された制御装置に送信されてよい。制御装置は、少なくとも１つのセンサーから送信された血管信号を受信し、生物の少なくとも１つの血行動態パラメーターを決定するために血管信号を処理するように構成される。特定の実施形態では、制御装置は、マイクロコントローラーまたはプロセッサーであってよい。特定の実施形態では、必要に応じて、制御装置は、非侵襲的装置１１０の一部であってよく、該非侵襲的装置１１０は、少なくとも１つのセンサーと共に一体に成形される。あるいは、特定の実施形態では、制御装置は、処理装置１２０の一部であってよく、該処理装置１２０は、少なくとも１つのセンサーに通信可能に接続されるが、そのセンサーとは別に形成される。
【００６５】
特定の実施形態では、システム１００は、モニタリング装置をさらに含んでもよく、該モニタリング装置は、処理装置１２０の一部である。モニタリング装置は、生物の状態をリアルタイムでモニタリングすることを目的として、血管信号および少なくとも１つの血行動態パラメーターを受信するために制御装置と通信するように構成される。
【００６６】
特定の実施形態では、システム１００の実施形態は変わってもよい。例えば、非侵襲的装置１１０は、生物の皮表と接触し、末梢静脈、動脈または潅流組織のうちの少なくとも１つの上を被うウェアラブルバンド、粘着物、または装着物の形態であってよく、それにより、センサーが、末梢静脈、動脈または潅流組織のうちの少なくとも１つから血管信号を取得してよい。特定の実施形態では、制御装置および／またはモニタリング装置は、非侵襲的装置１１０内で一体に形成されてよく、それにより、全システム１００は独立型装置の形態（例えば、腕時計、ディスプレイ付きリストバンド、など）であってよく、およびモニタリング装置は、何らかの追加された別の装置を使うことなく、独立型装置上にスペクトル解析の結果を表示してよい。あるいは、処理装置１２０のモニタリング装置は、スマートフォン、タブレット型コンピューティングデバイス、ラップトップコンピューティングデバイス、デスクトップコンピューティングデバイス、またはこれらの任意の組み合わせであってよく、これらは、非侵襲的装置１１０とは別に形成され、それにより、スペクトル解析の結果がモニタリング装置上に表示されてよい。一実施形態では、モニタリング装置は、無線プロトコルを介して非侵襲的装置１１０の制御装置と通信している。
【００６７】
図２は、本発明の特定の実施形態によるＮＩＶＡシステムを使って、生物の血液量状態、容量過負荷、脱水、出血、心臓／腎臓／肝臓機能、肺塞栓症、血管内皮機能、血管コンプライアンス検出またはモニタリングおよび／または蘇生のリアルタイム評価を行う方法のフローチャートを示す。特定の実施形態では、図１に示すＮＩＶＡシステムを使って、図２に示す方法を実施し得る。
【００６８】
図２に示すように、ステップＳ２１０で、非侵襲的装置１１０を使って、生物から血管信号が取得される。特に、非侵襲的装置１１０は、生物の皮表と接触し、末梢静脈、動脈または潅流組織のうちの少なくとも１つの上を被うように配置してよく、それにより、非侵襲的装置１１０のセンサーは血管信号を取得し得る。
【００６９】
ステップＳ２２０では、非侵襲的装置１１０から血管信号を受信時に、処理装置１２０が、血管信号に対しスペクトル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析などのスペクトル処理および解析を実施し、末梢血管信号周波数スペクトルを得る。ステップＳ２３０では、処理装置１２０は、末梢血管信号周波数スペクトルのピークの振幅に対する統計分析を実施し、生物の少なくとも１つの血行動態パラメーターをリアルタイムで決定する。特定の実施形態では、少なくとも１つの生物の血行動態パラメーターは、生物の体液量状態、心拍数、心拍数変動、酸素測定、血圧、脈圧変動、温度、および呼吸数の情報を含んでよい。例えば、末梢血管信号周波数スペクトルのピークの振幅が解析されて、生物の体液量状態が決定される場合、その後、容量過負荷、脱水、出血および／または蘇生のリアルタイム評価が生物の体液量状態に基づいて検出され得る。例えば、ステップＳ２４０では、処理装置１２０は、有意なピークの振幅変化が検出されるか否かが判定される。変化がある場合には、ステップＳ２５０で、処理装置１２０は、振幅変化に応じて、生物が、血液量減少または血液量過多などの容量過負荷、脱水または出血を有することを確定する。変化がない場合には、ステップＳ２６０で、処理装置１２０は、生物に対し何も検出されないことを確定する。
【００７０】
特に、ステップＳ２１０およびＳ２２０は、連続的に実施してよく、それにより、２つの異なる期間で、２セットの末梢血管信号周波数スペクトルがＮＩＶＡシステム１００により得られ得る。例えば、Ｔ０〜Ｔ２の期間に対し、期間を、Ｔ０〜Ｔ１の第１の期間、およびＴ１〜Ｔ２の第２の期間に分割し、それぞれの第１の期間および第２の期間を使って、別のセットの末梢血管信号周波数スペクトルを得てよい。特定の実施形態では、期間は、３つ以上の期間に分割してよく、複数セットの末梢血管信号周波数スペクトルを得てよい。特定の実施形態では、より早期の期間（例えば、第１の期間）で得られた末梢血管信号周波数スペクトルをベースライン末梢血管信号周波数スペクトルとして使用してよい。したがって、ステップＳ２３０での統計分析は、ベースライン末梢血管信号周波数スペクトルの低周波側から複数のベースラインピーク｛ＢＮ−１｝（式中、Ｎは正の整数）を得ることにより実施し得、複数のベースラインピーク｛ＢＮ−１｝がそれぞれ複数の周波数｛Ｆ０、Ｆ１、・・・、ＦＮ｝に対応し、それにより、ＢＮ−１はＦＮ−１の関数で、ＢＮ−１＝ＢＮ−１（ＦＮ−１）の関係を満たし、ＦＮはＦＮ−１より大きい。換言すれば、ベースラインピークは、第１の周波数Ｆ０に対応する第１のベースラインピークＢ０、第２の周波数Ｆ１に対応する第２のベースラインピークＢ１、第３の周波数Ｆ２に対応する第３のベースラインピークＢ２、第４の周波数Ｆ３に対応する第４のベースラインピークＢ３、・・・を含んでよく、それぞれの周波数ＦＮは、前の周波数ＦＮ−１より大きい。その後、現時点で得られた末梢血管信号周波数スペクトルに対する複数のピーク｛ＰＮ−１｝が得られ、該複数のピーク｛ＰＮ−１｝が、複数の周波数｛Ｆ０、Ｆ１、・・・、ＦＮ｝に対応し、それにより、ＰＮ−１はＦＮ−１の関数で、ＰＮ−１＝ＰＮ−１（ＦＮ−１）の関係を満たす。例えば、ピークは、第１の周波数Ｆ０に対応する第１のピークＰ０、第２の周波数Ｆ１に対応する第２のピークＰ１、第３の周波数Ｆ２に対応する第３のピークＰ２、第４の周波数Ｆ３に対応する第４のピークＰ３・・・を含んでよい。特定の実施形態では、末梢血管信号周波数スペクトルのピークの数は、ベースライン末梢血管信号周波数スペクトルのベースラインピークの数と同じである。このように、ピークの振幅を、対応するベースラインピークの振幅とそれぞれ比較することにより、生物の体液量状態またはいずれか他の血行動態パラメーターがリアルタイムで決定され得る。
【００７１】
特定の実施形態では、ベースラインピーク｛ＢＮ−１｝とピーク｛ＰＮ−１｝との間で、閾値より大きい振幅変化が検出される場合は、第２の期間での生物の体液量状態は、血液量減少または血液量過多を示す。
【００７２】
特定の実施形態では、複数のピーク｛ＰＮ−１｝は、第１の周波数Ｆ０に対応する第１のピークＰ０、第２の周波数Ｆ１に対応する第２のピークＰ１、第３の周波数Ｆ２に対応する第３のピークＰ２、第４の周波数Ｆ３に対応する第４のピークＰ３を含む。特に、第１の周波数Ｆ０に対応する第１のピークＰ０は生物の呼吸数に関連し、第２の周波数Ｆ１に対応する第２のピークＰ１は生物の心拍数に関連し、ならびに第３の周波数Ｆ２に対応する第３のピークＰ２および第４の周波数Ｆ３に対応する第４のピークＰ３は生物の高調波に関連する。
【００７３】
様々な種類のセンサーを非侵襲的装置１１０のセンサーとして使用してよい。特定の実施形態では、非侵襲的装置のセンサーは、圧電センサー、抵抗型圧力／力センサー、光学波長選択的反射率または吸光度測定システム、血圧計、超音波、生体インピーダンス、プレチスモグラフィー、または圧力変換器、またはこれらの任意の組み合わせを含んでよい。
【００７４】
図３Ａは、本発明の特定の実施形態による、マイクロコントローラーおよび圧電センサーを含む非侵襲的装置を示す。特に、図３Ａに示すように、非侵襲的装置３００は、別のモニタリング装置を必要とせずに、マイクロコントローラーおよび圧電センサーにより単一装置として一体形成されている。非侵襲的装置３００に用いられているセンサーは、圧電センサーである。
【００７５】
特定の実施形態では、圧電センサーにより得られた非侵襲的ピエゾセンサーデータは、ＰｏｗｅｒＬａｂ取得ソフトウェアを介して、ラップトップコンピューター上のＬａｂＣｈａｒｔソフトウェアに送信され得る。この卓上型システムを、直ちに臨床検査に使用できる。圧電センサーに加えて、全ての患者は、比較のために、最先端の非侵襲的および侵襲的血行動態モニターを所持した。
【００７６】
図３Ｂは、本発明の特定の実施形態によるリストバンドの形の非侵襲的装置を示す。図３Ｂに示すように、非侵襲的装置３００’は、リストバンドなどのウェアラブルデバイスの形で実装されており、マイクロコントローラー、電池、および一連の圧電センサーを有する。図３Ｃは、本発明の特定の実施形態により体液量状態を決定するための、リストバンドからスマートフォンアプリケーションへのブルートゥース（登録商標）通信を示す。特に、図３Ｃに示すように、非侵襲的装置３００’は、図３Ｂに示すリストバンドなどのウェアラブルデバイスの形で実装されており、また、スマートフォン３２０は、システムモニタリング装置として提供されている。ウェアラブルデバイスそれ自体に、および／またはスマートフォンアプリケーションに通知機構が備えられてもよい。モバイルアプリケーションは、心拍数、体液量状態（現時点および傾向）、温度、および呼吸数などの種々の血行動態変数を表示している。特に、標準量産品の縮小型薄膜ベース圧電センサーを評価して、最適信号および感度を有するセンサーを特定し、それを本発明のウェアラブルリストバンド構成に組み込むことができる。標準的ＰｏｗｅｒＬａｂ／ＬａｂＣｈａｒｔデータ取得システムを使って、リストバンドを有する異なるセンサー構成を試験することができる。ブルートゥース（登録商標）機能を有する縮小型マイクロコントローラーボードに接続した縮小型圧電センサーアレイを電池駆動型のウェアラブルリストバンドに統合することも想定される。
【００７７】
特定の実施形態では、ウェアラブルデバイスは、表示装置または処理装置の出力を可視化する表示機構（すなわち、制御装置および／またはモニタリング装置）を含んでよい。例えば、表示装置または表示機構は、カラー表示であってもよく、これは、出力を表示する複数の異なった色の領域を含む。あるいは、表示装置または表示機構は、数字、燃料計、移動バー、または出力（例えば、生物の生理学的データ）を表示するのに好適ないずれか他の装置もしくは機構であってよい。特定の実施形態では、モニタリング装置は、血管床から得た生理学的変数と組み合わせて、同様に出力を表示してよい。
【００７８】
特定の実施形態では、ウェアラブルデバイスは、限定されないが、フーリエ変換解析などの非侵襲的末梢血管波形解析およびスマートフォン／コンピューターで体液量状態を計算するアルゴリズム実装を含むブルートゥース（登録商標）を経由した携帯電話またはコンピューターへのストリーミングデータであってよい。スマートフォン上へのリアルタイム信号処理の実装は、直接的であり、血液量状態をリアルタイムに決定できる携帯型、無線方式、リストバンドベース装置に繋がる。最終的に、体液量状態またはいずれか他の生理学的変数は、マイクロコントローラーで計算でき、これはリストバンド上で状態を表示するかまたはブルートゥース（登録商標）を介して対応するスマートフォンに任意の状態の変化を通信して電池残量を節約することができる。
【００７９】
圧電センサーは、優れたリアルタイム末梢血管パルス波形信号を与えることが明らかになった。図４Ａは、本発明の特定の実施形態による、（ａ）正常血液量および（ｂ）血液量減少の状態の患者の手首からの血管信号の圧電変換器記録のグラフを示し、図４Ｂは、本発明の特定の実施形態による、図４Ａに示す血管信号から得られた末梢血管信号周波数スペクトルを示す。特に、図４Ｂに示す末梢血管信号周波数スペクトルは、図４Ａに示す血管信号のフーリエ変換を実施することにより得られる。図４Ａおよび４Ｂに示す予備的血液量減少データは、計画的自己血献血を行っているまたは運動中の心臓手術患者の皮膚上に直接配置した非侵襲的圧電センサーの使用に基づいている。センサーは、データ取得および解析のために、ＬａｂＣｈａｒｔ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）と接続された。信号は、自己血献血の前後で１０％の血液量までリアルタイムで測定された。その後、フーリエ変換技術を使ってスペクトル分解が実施される。
【００８０】
図４Ｂに示すように、それぞれの末梢血管信号周波数スペクトルにおいて、複数のピークが観察され、それぞれのピークが複数の周波数Ｆ０、Ｆ１、Ｆ２およびＦ３に対応し得る。特に、第１の周波数Ｆ０に対応する第１のピークＰ０は生物の呼吸数に関連し、第２の周波数Ｆ１に対応する第２のピークＰ１は生物の心拍数に関連し、ならびに第３の周波数Ｆ２に対応する第３のピークＰ２および第４の周波数Ｆ３に対応する第４のピークＰ３は生物の高調波に関連する。
【００８１】
圧電センサーを非侵襲的装置のセンサーとして使用可能であるが、力感応抵抗器などのその他の感圧性／力感応性変換器をこの目的に使用することが可能である。特定の実施形態では、使用されるセンサーには、圧電センサー、抵抗型圧力／力センサー、光学波長選択的反射率または吸光度測定システム、血圧計、超音波、生体インピーダンス、プレチスモグラフィー、または圧力変換器、またはこれらの任意の組み合わせを含めてよい。
【００８２】
特定の実施形態では、システム、方法およびＮＩＶＡ装置を、標準的および侵襲的バイタルサインモニタリングより早期に、出血の検出に使用し得る。発明者らは、心拍数、インピーダンス、呼吸、および血圧などの生理的信号の血行動態モニタリングおよびスペクトル解析に関し広範囲にわたり調査を行った。ヒト患者における初期の調査足跡で、非侵襲的圧電変換器で測定した末梢血管解析が出血に対する高感度リアルタイムモニターとして使用できることが示されている。
【００８３】
図５Ａは、本発明の特定の実施形態による体液量状態に対する、ヒトモデルの出血を検出するためのＮＩＶＡ信号のＦ１振幅のグラフである。これに対して、図５Ｂは、本発明の特定の実施形態による体液量状態に対し、ヒトモデルの出血を検出するための平均動脈圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ）、および拡張期肺動脈圧（ｄＰＡＰ）のグラフである。特に、図５Ａおよび５Ｂは、装置がヒトの早期出血の発症を検出することを示している（ｎ＝３）。図５Ｂに示すように、かなりの失血（＞１０％）が起こるまで、血圧、心拍数、または侵襲的肺動脈圧の変化はなかった。さらに、末梢非侵襲的装置は、人工呼吸中の胸腔内変化には無関係である（これは自発呼吸および人工呼吸患者の両方に対する非侵襲的モニタリングの実質的な進歩である）ことが明らかになった。
【００８４】
特定の実施形態では、システム、方法およびＮＩＶＡ装置を脱水の検出に使用し得る。図６は、本発明の特定の実施形態による、激しい運動後の脱水を検出するための非侵襲的血管解析を示す（ｐ＜０．００１、ｎ＝３３）。図６に示すように、運動後の水分補給状態の検出に関し、スペクトル解析出力と運動前後の％体重変化の関係として示されている。
【００８５】
図６に示すように、この調査に基づいて、システム、方法およびＮＩＶＡ装置を使って、高熱および激しい運動中の水および塩分喪失による脱水を検出し得る。これらの調査は、種々の年齢および肥満度指数の男女における、ＮＩＶＡの血液量欠乏を検出する能力を実証している。この技術の有望な展開は、口腔再水和治療法の脱水検出および有効性評価である。この技術は、極端な熱、湿気、および乾燥環境条件下での最適運動機能のために、口腔再水和治療法を誘導するのに有益であろう。別の救命用途は、世界規模の設定における、下痢症患者の血液量減少の早期検出である。
【００８６】
特定の実施形態では、システム、方法およびＮＩＶＡ装置をヒトの体液過剰の検出に使用し得る。特に、非侵襲的血管解析を使って、容量過負荷の特有の兆候がうっ血性心不全の患者（ｎ＝２５）で示された。発明者らは、容量過負荷状態から利尿および処置を介して、ベースライン体液量および生理的状態の回復まで、うっ血性心不全による入院全期間を通して患者を調査した。図７は、本発明の特定の実施形態による、２５人のＮＩＶＡベースライン信号の個体相互変動のグラフを示す。図７に示すように、平均値は１．３７６、平均値の標準誤差は０．０３４３４であった。これらの方法は、限定されないが、心不全および腎不全の患者を含む広範囲の容量過負荷の患者の管理に有用となり得る。非侵襲的方法は、外来患者または入院患者設定で使用し、事前測定のために患者およびケア提供者に通知およびデータを送ってよい。特定の実施形態では、外来または入院病院モニタリング患者に関する通知／傾向は、心不全、腎不全／透析、脱水、などの症状に関連してよい。リアルタイムおよび過去の傾向の分析を使って、容量過負荷のための患者の入院を防ぐことができる。
【００８７】
本発明の特定の実施形態は、小型化し、無線、ネットワークを備えた圧電変換器記録システムのウェアラブルデバイスに関する。システムは、体液量状態測定用の無線非侵襲的モニターに対応している。一実施形態では、リアルタイム血液量状態を測定するためのスマートフォンアプリケーションを備えたスマートリストバンドベース装置のために、低コスト標準量産品部品が利用される。これは、脱水、出血の検出および誘導蘇生のための現在の方法に比較し、実質的な利点を与える。
【００８８】
特定の実施形態では、戦闘死傷者または外傷負傷者の設定において使用可能な、革新的ポイントオブケアリストバンドベース装置および対応するモバイルアプリケーションを、出血を検出し、輸液蘇生を誘導するために提供し得る。本発明のこの態様には、限定されないが、出血検出およびステージ分類用の非侵襲的リストバンドベースＰＯＣ装置の製造、ユーザーフレンドリーなインターフェースを備えたモバイルアプリケーション、および出血のためのアルゴリズムベース意思決定支援が含まれる。特定の実施形態では、モバイルアプリケーションは、血液量解析をリアルタイムで、および過去の傾向を表示するように、ならびに評価および蘇生中に、血液量減少、正常血液量、および血液量過多に関する通知を送るように装置を制御してよい。特定の実施形態では、外来または入院病院モニタリング患者に関する通知／傾向は、心不全、腎不全／透析、脱水、などの症状に関連してよい。特定の実施形態では、モバイルアプリケーションは、記憶およびデータ送信またはケア提供者との通信のために、リモートサーバーまたはその他の携帯機器と通信してよい。
【００８９】
次の実施例では、発明者らは、ブタ出血モデルおよび対照ヒトモデルを含む異なるモデルのＮＩＶＡを使用した。卓上型データ取得システムで得たブタの出血モデルおよび自己血献血中の測定からの予備的結果は、非侵襲的低コストウェアラブルリストバンドポイントオブケア装置のヒトでの体液状態を測定する実現性を示している。実施例での試験は、標準的および侵襲的バイタルサインモニタリングに比べて、ＮＩＶＡが遥かに高感受性で、特異的であるという仮説を試験するために、標準化設定で実施される。
【００９０】
実施例１
１つの実施例では、限定されないが、図３Ｂに示すリストバンドベース装置を含むウェアラブルデバイスが卓上型システムを置き換えるえるために提供される。実施例は、圧電変換器の最適化に重点を置き、縮小型圧電薄膜／箔ベース変換器システム（ＬＤＴ０−０２８Ｋ−Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｈａｍｐｔｏｎ，ＶＡ）を評価する。特に、ＬＤＴ０−０２８Ｋは、スクリーン印刷Ａｇインク電極、０．１２５ｍｍに積層したポリエステル基板、および２つの圧着端子を備えた２８μｍ厚さの圧電性ＰＶＤＦポリマーフィルムを含む可撓性部品である。ピエゾフィルムは、動かされるので、機械的な中性軸からずれ、屈曲によりピエゾポリマー内に極めて高い歪みが生じ、したがって、高電圧が生成される。生成された電圧は、抵抗器ネットワークを使って、卓上型データ取得システムまたは独立型マイクロコントローラーシステムのアナログデジタル変換器に直接に接続できる。一実施形態では、一連の圧電変換器をリストバンドの下側に設置して、理想的な最も頑丈なセンサー位置および最適な脈圧波形を得る配置を評価し得る。性能基準は、患者の体液量状態を検出するための、信号対雑音比および感度である。可撓性高利得ピエゾ変換器配列を使った場合、信号対雑音比が増加し、センサー配置から生じる誤差が解消される。ＬＤＴ０−０２８Ｋセンサーを使った予備的測定は、本発明者らの現在のセンサー配置よりより大きな電圧出力および同等の波形を示す。しかし、いずれの感圧性／力感応性変換器もこの目的のために使用できる。
【００９１】
理想的センサーおよびセンサー配置が決定されると、Ｐａｎａｓｏｎｉｃ製統合ブルートゥース（登録商標）能力を備えたピエゾ変換器（ＰＡＮ１７２１）が、縮小型マイクロコントローラーボードと接続される。ＰＡＮ１７２１は、ブルートゥース（登録商標）低エネルギー用途のための、費用対効果が大きい、超低電力システムオンチップ（ＳｏＣ）である。モジュールは、８チャネル１２ビットアナログデジタル変換器、１９ＧＰＩＯ＋電池および温度センサーを含む。ＰＡＮ１７２１は、優れたＲＦ送受信機と、高性能低電力８０５１マイクロコントローラー、インシステムプログラム可能フラッシュメモリー、８ｋＢ  ＲＡＭおよび多くの他の強力な支援機構を組み合わせている。発明者ら（Ｂａｕｄｅｎｂａｃｈｅｒ  ｌａｂの）は、Ｐａｎａｓｏｎｉｃ製ソフトウェアコンパチブルブルートゥース（登録商標）モジュールを使用し、ブルートゥース（登録商標）積層体をＡｎｄｒｏｉｄまたはＡｐｐｌｅベーススマートフォンに実装するためのすべてのファームウェアを入手した。Ｐａｎａｓｏｎｉｃモジュールは、パルス波形をスマートフォンにリアルタイムで送信する。一実施形態では、スマートフォンは、数学的解析を実施し、体液量状態を計算し、グラフを用いて情報を表示する。一実施形態では、展開可能な装置は、波形の数学的解析をリアルタイムで実施し、結果をリストバンド上に表示し、重大な状態が起こるまたは送信するデータの量を減らす問い合わせをする場合、電話で通知することができるマイクロコントローラープラットフォームを備えている。
【００９２】
アルゴリズムベース意思決定支援は、出血の速度および重症度を、起こり得るその他の生理学的変数と共に決定することにより実現される。スマートフォンアプリケーションは、図３Ｃに示すように、血液量解析をリアルタイムで表示し、蘇生または脱水中に、血液量減少および正常血液量に関する通知を送信する。連続的な自動化モニタリングおよび現場の医師またはケア提供者に対するフィードバックは、現時点で現場では不可能な、最適末端器官潅流、および生存期間の向上のための、目標指向の誘導輸液蘇生を可能とする。装置データは、リモートモニタリング、緊急医学的意思決定支援および記録保持のために、既存のクラウドベースデータサーバーおよびモバイルアプリケーションにシームレスに統合できる。集中化したデータ収集および解析は、治療の優先付けおよび複数の負傷者の選別に役立つ。ＰＯＣ装置の能力は、複数のセンサー形式、例えば、心拍数、心拍数変動、心拍出量、血圧、体温、呼吸数、水分過剰または体液量状態と同時に乳酸塩を含むように拡張されて、現場でより完全な健康モニター装置が提供され得る。
【００９３】
一実施形態では、ブタの出血を検出し、出血を定量化するためのウェアラブルリストバンドベース装置の感度が決定される。標準的バイタルサインモニタリングを使った場合、代償性出血性ショックの早期検出は困難である。予備的データは、本発明者らの装置が、血液量減少を検出するための高感度法を提供することを示している。一実施形態では、無線装置を使って、正常血液量および血液量減少のための閾値が決定される。
【００９４】
概念を立証するために、成体ヨークシャーランドレース交配種ブタ、４０〜５０ｋｇを麻酔し、挿管して人工呼吸を行う。標準的バイタルサインモニターに加えて、侵襲的カテーテルが動脈圧および肺動脈圧測定値のために使用される。経胸壁心エコー図プローブを配置し、心臓構造体および心臓腔サイズをリアルタイムで可視化する。装置は、ブタの上肢に配置される。標準的侵襲的に取得される血行動態測定値および装置出力が連続的に得られ、ＬａｂＣｈａｒｔソフトウェア上で表示される。ブタ動物モデルでの出血検出感度を決定するために、５０ｍＬ／分の速度で、連続的で段階的な瀉血を実施する。瀉血は、収縮期血圧の１０％の低下、血行動態不安定性、またはショックの臨床的証拠で終了される。瀉血後、自己血液の全容量が輸血により５０ｍＬ／分の速度でブタに戻され、本発明者らの装置による蘇生の効果が決定される。特に、プロトコル全体を通して、次のパラメーターがモニターされる。
・静脈波形解析
・標準的バイタルサインモニタリング：心拍数、心電図、およびパルスオキシメトリー（血圧は、動脈内カテーテルを介して直接測定される）。
・中心静脈圧
・動脈内血圧
・心拍出量／心係数
・肺動脈圧
・経胸壁心エコー図：左心室収縮機能および拡張終期領域；右心室機能および底室／中室直径
【００９５】
特定の実施形態では、静脈波形解析は、プロトコル全体を通して、推定失血、輸液蘇生の量／種類、血清乳酸塩、およびヘモグロビンレベルと比較し得る。これらの調査により、本発明者らが実際の容量変化に対応する特定のパラメーターを定義することが可能となる。したがって、装置により決定される相対的単位の変化の代わりに、体液量状態の特定の変化に対応する絶対値が存在する。
【００９６】
本発明者らのアルゴリズムによる出血と正常血液量との間の平均の差異が０．２３Ａ．Ｕ．、標準偏差０．２７であったので、０．０５の危険率、および０．９５の検出力とした場合の第１種過誤確率を使って、本発明者らは、２０匹のブタが実験の十分な標本数を与えるはずであることを決定することができた。ＸおよびＹ値はガウス分布に従う検体であると仮定している。標準（ピアソン）相関を使って、フーリエ周波数振幅および周波数比率を、侵襲的モニタリングパラメーターと比較する。全てのＸおよびＹ値は独立に測定される。正の相関および負の相関の相関がｐ＜０．０５と定義された統計的有意性を使って測定される。次に、決定係数、ｒ２、により、測定されたパラメーターにより共有される分散の比率が決定される。線形相関の存在下では、統計ソフトウェアおよび部門内統計コンサルテーションを使って複数の回帰分析が実施される。
【００９７】
このプロトコルの拡張は、過剰な輸液投与による血液量過負荷を検出する能力である。５０ｍｌ／ｋｇの平衡した晶質溶液を正常血液量ブタに投与することにより血液量過多調査が実施され、同時に、生理的パラメーター、経食道心エコー検査、および臨床的調査結果を連続的にモニタリングする。各１リットルの晶質を注入後、静脈波形解析に対する血液希釈の影響を考察するために、ヘモグロビンレベルが取得される。一実施形態では、フーリエ変換を使って、血管波形を分解し、周波数振幅と除去された全容量を相関付け、その後のヒトの調査を目的とした出血検出および蘇生のための堅牢なアルゴリズムを導出する。
【００９８】
実施例２
特定の実施形態では、ヒトにおける出血検出およびステージ分類のための非侵襲的血管波形解析を使った装置が検証される。治験審査委員会に従って、発明者らは、冠動脈バイパス術を受ける正常な心室および弁機能を有する５０人の患者を登録する計画を立てた。心肺バイパス手術中に消費されることがよくある凝固因子を保存するために、患者が術前自己血献血を行うのは、標準実施法である。心臓手術はまた、難易度の高い、異質な患者集団における血行動態パラメーターのリアルタイム変化と、本発明者らの装置パラメーターとを比較する機会を提供する。
【００９９】
手術の開始の前に、患者は全身麻酔が誘導され、人工呼吸される。中心静脈、肺動脈、および動脈内カテーテル留置を含む標準的麻酔プロトコルに従って、侵襲的モニターが挿入される。経食道心エコー法は、ルーチン実施法であり、この調査では、心室腔サイズおよび機能を測定するために使われる。末梢血管波形の１心拍毎の記録のために、装置が患者の手首に取り付けられる。上記開示のアルゴリズムは、出血の検出とステージ分類のために使用される。手術の開始の前に、１０ｍＬ／ｋｇまでの自己血献血が１５分の時間にわたり行われる。血液の取り出しは、１０ｍＬ／ｋｇの失血または１０％のベースライン収縮期血圧の減少が存在する時点で終了される。アルゴリズムベース装置出力は、心臓手術中の体液量決定および蘇生誘導のための現在の標準治療である下記パラメーターと比較される。
・標準的バイタルサインモニタリング：心拍数、心電図、非侵襲的血圧、およびパルスオキシメトリー
・中心静脈圧
・肺動脈圧
・侵襲的動脈内血圧
・心拍出量／一回拍出量
・経食道心エコー検査：左心室の拡張終期領域および右心室の底／中直径
【０１００】
さらに、装置出力は、心臓手術全体を通して、推定失血、輸液蘇生の量／種類、血清乳酸塩、およびヘモグロビンレベルと比較される。標準的心臓手術では、コントロールされた条件下で体液量状態および心臓血管の血行動態の急変化をリアルタイムでモニターする特有の機会が得られる。１変量および多変量解析を使って、発明者らは、どのように装置からの結果と実際の体液量損失とを相関付けるかを決定することができる。装置は、全てのその他の信号と比較され、本発明者らが、より正確な血行動態の安定性を確実に推定することができる。この戦略は、本発明者らが、装置を使って、ヒトの血液量状態および種々のステージの出血を検出する絶対値を決定するのを可能とする。また、この戦略は、試験中に不備が見つかると、本発明者らの装置の最適化を可能とする。急性蘇生の努力を超える患者の追跡調査は実施されない。個人的健康情報は、匿名化されたままで残る。匿名化されたデータは、パスワード保護されたコンピューターに無期限に記憶される。
【０１０１】
冠動脈バイパス術を受ける患者が選択された。これは患者集団であるが、それ自体は若者の代表ではなく、この手法は、発明者らに、リアルタイム侵襲的血行動態および心エコー検査モニタリングを有する集団の対照出血モデルを与える。正常な心室および弁機能を有する若者を代表する患者が選択された。さらに、多様な個体群統計を有する患者が登録されたので、出血検出のための信号出力および閾値が異なる可能性がある。ヒト脱水モデルでの予備的データでは、激しい運動後に男性および女性の両方で広範囲の肥満度指数および年齢にわたり、血液量損失が検出されたので、発明者らは、そのようになることは予測しなかった。ヒトで容量過負荷を誘導することには、倫理的な制限がある。
【０１０２】
本発明者らのアルゴリズムによる、異種ヒト集団における出血と正常血液量との間の平均の差異が０．２３Ａ．Ｕ．、標準偏差０．３７であったので、０．０１の危険率、および０．９５の検出力とした場合の第１種過誤確率を使って、本発明者らは、５０人の患者が実験の十分な標本数を与えるはずであることを決定することができた。
【０１０３】
図８は、本発明の特定の実施形態による、口後の変化に起因してＮＩＶＡ信号がどのように変化するかを示すグラフおよび対応する表を示す。図８に示すように、立位の患者は、座位、仰臥位または下肢挙上仰臥位（ＬＲ）に比べて、著しく低いＮＩＶＡ信号を有する。座位のＮＩＶＡ信号は、仰臥位または下肢挙上仰臥位の場合より低い。
【０１０４】
図９は、本発明の特定の実施形態による受信者動作特性のグラフを示す。このグラフは、ＮＩＶＡがどのようにして脱水を検出することができるかを示す。特に、２６人の患者の水分過剰状態によるＮＩＶＡ信号を使用して図９に示すデータを用いて、０．９５の曲線下面積（ＡＵＣ）で、１％の脱水の存在が検出される。
【０１０５】
図１０は、本発明の特定の実施形態による患者の（ａ）利尿前および（ｂ）利尿後のＮＩＶＡ信号、ならびに（ｃ）対照患者のＮＩＶＡ信号のグラフを示す。特に、図１０は、ＮＩＶＡ信号が利尿前、利尿後、および対照患者と比較してどのように見えるかを示し、したがって、ＮＩＶＡをどのように使って患者の容量過負荷を検出することができるかを示している。
【０１０６】
図１１は、本発明の特定の実施形態による、Δ％ＨＦと患者から取りだされた体液量との関係を示す。これは、体液量が患者から取りだされると、どのように高周波数成分が減少するかを示す。図１１に示すように、Ｒ２＝０．７１である。
【０１０７】
図１２は、本発明の特定の実施形態による、非侵襲的センサーの高平均肺動脈圧を予測する能力を実証する受信者動作曲線（ＲＯＣ）を示す。図１２に示すように、ｍＰＡＰ＞２５ｍｍＨＧ、ｎ＝２０、およびＡＵＣ＝０．９２である。
【０１０８】
本発明の態様は、生物のスペクトル解析を使って、体液量状態またはその他の血行動態パラメーターを推定するＮＩＶＡを使って末梢血管信号解析を実施するシステムおよび方法、ならびにその用途に関する。特定の態様では、本発明は特に、下記について記述する。
１）末梢血管圧力波形解析アルゴリズム。
２）末梢血管圧力変化の測定およびリアルタイム体液量状態を決定するためのスペクトル解析の実施方法。
３）正常血液量と血液量過多とを識別できる末梢血管圧力モニターアルゴリズム（全ての現在の技術は正常血液量で中止する）。
４）自発呼吸ならびに人工呼吸患者の体液量状態の評価方法。
５）末梢ＩＶを使用する体液量状態モニターまたは非侵襲的血管モニター。
６）末梢血管圧力モニターおよび静脈内体液または薬物送達システムを有する、体液量状態を制御するための閉ループシステム。
【０１０９】
特に、本発明の特定の実施形態で開示の、非侵襲的装置およびＮＩＶＡシステムは、軍事的、臨床的および民生上の多くの価値を獲得するであろう。軍隊は、負傷兵の早期出血検出のための堅牢なポイントオブケア方法を必要とする。この装置は、堅牢、無線、軽量および着用可能で、最小であり、自立型エネルギー要件を備え、耐乏環境に資する。非侵襲的装置の直感的設計およびユーザーフレンドリーなインターフェースは、現場で直ぐには利用可能でない場合が多い技術的に高度な医用訓練の必要性を不要にする。プロトタイプ開発は、非侵襲的ウェアラブルリストバンドベース装置に注力した。これにより、生存期間の改善を目的として、血行動態の破綻および末端器官損傷の前に、負傷兵のための遠隔体液量状態および出血検出ならびに意思決定支援が早期に提供される。
【０１１０】
さらに、本発明の特定の実施形態で開示の、非侵襲的装置およびＮＩＶＡシステムはまた、小児科において価値があるであろう。静脈アクセスは、小児科集団では問題があり、非侵襲的手法であれば、小児科被験者およびその他の患者集団の血行動態モニタリング用の自立型装着型装置となるであろう。
【０１１１】
本発明の特定の実施形態で開示の非侵襲的装置ならびにシステムおよび方法は、自発呼吸および人工呼吸の両方の患者に有用であり得る。現在の体液量状態モニターは、血液量欠乏を検出するのに人工呼吸を必要とする。しかし、複数設定下では、患者は人工呼吸されないことが多い。比較すると、体液量状態を検出する非侵襲的装置は、体液量状態の正確な決定を胸内圧変化に依存せず、したがって、自発呼吸患者に好適である。これにより、１回拍出量変化（ＳＶＶ）および脈圧変動（ＰＰＶ）を解析する動脈ベース装置に比べて、重要な利点が得られる。
【０１１２】
特に、正確な直感的ポイントオブケア技術は、水分過剰モニタリング、出血検出および目標指向輸液蘇生にとって不可欠である。適切な目標指向の輸液療法は、末端器官機能を保存し、生存期間を改善し、さらに現場の医療品を節約する。現在は、体液量状態をモニターするために利用可能な非侵襲的技術は存在しない。無誘導蘇生は、多くの場合、輸液の過剰供給および関連する罹患率および死亡率に繋がる。本発明者らの予備的データに基づくと、本発明者らの装置は、正常血液量を検出できるので、体液過剰のリスクを最小限にできる。提案した可搬性バージョンの本発明者らの現在の装置は、優れたＰＯＣ誘導を提供し、特に、負傷者の生存期間を改善する蘇生のための体液量状態を検出する。
【０１１３】
リアルタイムモニタリングおよびアルゴリズムベース意思決定支援は、タイムリーな負傷者の選別および負傷者の管理に不可欠である。一実施形態では、装置は、体液量状態データを直接表示し、別の実施形態では、装置はブルートゥース（登録商標）技術を介してデータをスマートフォンに送信し、患者の体液量状態をグラフィカルにリアルタイム表示を行う。個人データを、集中化保健医療ガイダンスおよび遠隔医療オプションのためにクラウドベースサーバーに転送し、早期介入および現場の医師の業務削減を可能にすることができる。
【０１１４】
患者の治療の継続性を改善する必要性が残されている。戦闘または外傷設定では、種々の医療センターへの負傷兵または患者の複数の移送があり得る。現状、患者は、現場から口頭のみによる「引き渡し」で病院に到着する。装置またはモバイルアプリケーションは、クラウドベースサーバー中に、患者の血液量状態を、その他の生理学的変数と共に記憶し、治療の継続される全期間にわたり、全ての提供者に対して利用可能な、蘇生履歴全体を通したグラフィカルな表示を提供する。受け入れ病院での患者の血液量状態の連続的な表示により、患者の移送のあいだに、患者の到着に先立って、適切なチームの形成および補給品準備が可能となる。
【０１１５】
さらに、本発明では、非侵襲的末梢血管解析装置は、体液量状態を決定するための既存の血行動態モニターに実質的に優る利点を提供する。
【０１１６】
これらの費用対効果が大きい、最小限のエネルギー要件およびユーザーフレンドリーなインターフェースの特性は、民間の外傷患者、小児科患者、十分にサービスを受けていない集団、および世界的規模の健康設定に対し、特に有利である。
【０１１７】
特定の実施形態では、人工呼吸および自発呼吸患者の体液量変化検出の特徴は、血液量減少を検出するための陽圧換気を介した胸腔内の変化に依存する現在の動脈ベース技術に比べた大きな前進である。
【０１１８】
特定の実施形態では、装置は、大輸液量蘇生の誘導に使われる最初の非侵襲的モニターである。現在では、正常血液量および血液量過多の決定は、外傷または入院前環境では可能ではなく、血管損傷およびカテーテルに起因する感染のリスクに患者をさらす侵襲的血管内モニタリングを必要とする。
【０１１９】
さらに、装置およびモバイルアプリケーションの開発は、リアルタイム患者情報の転送および記憶を容易にでき、ダメージコントロール手術および蘇生のために、受け入れ病院が患者の到着前に適切に準備することが可能となる。
【０１２０】
さらに、自動化意思決定支援は、侵襲的モニタリングおよび熟練医療関係者が直ちに利用可能ではないことがある場合の世界的規模および入院前設定で患者ケアを強化する。
【０１２１】
特定の実施形態では、上述のＮＩＶＡシステム、装置および方法は、様々な用途に組み込み得る。例えば、本発明の１つのさらなる態様は、上述のＮＩＶＡシステム、ＮＩＶＡシステムにより提供された生物の少なくとも１つの血行動態パラメーターに基づいて、生物に対する薬物または体液の投与を制御するために、または生物からの体液除去速度もしくは体液の限外濾過を制御するために、ＮＩＶＡシステムに通信可能に接続された投与装置を含むシステムに関連し得る。例えば、投与装置は、ＩＶ装置であってよく、これには、薬物または体液の投与を制御するためのＩＶポンプを含む。特定の実施形態では、投与装置は、生物の少なくとも１つの血行動態パラメーターに基づいて、生物の特定の生理的状態を維持するために、薬物または体液の生物への投与を制御するように構成される。例えば、１つの特定の生理的状態は、正常血液量であってよく、体液または薬物の投与の制御は、過剰な蘇生を防ぐために行われてよい。
【０１２２】
まとめると、負傷者治療設定における死亡率の改善のための、出血検出、目標指向の蘇生、および適切な負傷者の選別のための経済性に優れたポイントオブケア装置に対する深刻な未充足の要求がある。発明者らのブタ動物モデルでの調査に基づいて、無症状のから血液量減少性ショックまでの範囲の出血の検出に関し、静脈波形解析が、標準的バイタルサインモニタリングよりも遥かに感受性が高いことが明らかになった。他の極端な状態では、過剰な輸液投与の検出に関して、標準的バイタルサインおよび動脈ベースモニタリング法よりも血管波形解析が高感受性であることが示された。したがって、本発明は、静脈波形の血管内解析から非侵襲的デスクトップ解析へと進化した。
【０１２３】
この装置の使用に対する拡張には、脱水のモニタリングが含まれる。予備実験は、急激な運動により実施され、非侵襲的血管波形解析は激しい活動に伴う血液量の減少を検出することが示された。したがって、このような装置は、耐乏環境条件下の兵士の健康状態を最適化するために極めて有用であろう。さらに装置およびプラットフォームは、心拍数および呼吸数などの追加のバイタルパラメーターおよび温度を測定して、負傷、感染または外傷患者の臨床評価を手助けするように拡張できる。
【０１２４】
発明者らは、滴定方式で術前自己血献血をしている患者のサブセットを特定した。この環境は、本発明者らの非侵襲的装置を既知の出血速度および量の侵襲的血行動態モニタリング、および心エコー図と比較するのに最適な機会を本発明者らに提供する。この状況は、多様な患者個体群統計および進行中の蘇生をカバーするアルゴリズムの決定および最適化にとって理想的である。
【０１２５】
前述の本発明の代表的実施形態の記載は、例示および説明の目的のみのために提示されてきたのであり、網羅的とする、または本開示を正確な開示形態に限定する意図はない。上記教示の観点から多くの修正および変更が可能である。
【０１２６】
実施形態は、当業者が本発明および様々な実施形態で、また意図される特定の用途に適するように様々な修正を行って利用できるように、本発明の原理およびその実際的な用途を説明するために選択され、説明された。本発明に関係する当業者なら、開示の趣旨と範囲から乖離することなく、代替実施形態が明らかになるであろう。したがって、本発明の範囲は、前述の説明および本明細書に記載の代表的実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定められる。
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【図１】
0006769960.tif 000002
【図２】
0006769960.tif 000003
【図３Ａ】
0006769960.tif 000004
【図３Ｂ】
0006769960.tif 000005
【図３Ｃ】
0006769960.tif 000006
【図４Ａ】
0006769960.tif 000007
【図４Ｂ】
0006769960.tif 000008
【図５Ａ】
0006769960.tif 000009
【図５Ｂ】
0006769960.tif 000010
【図６】
0006769960.tif 000011
【図７】
0006769960.tif 000012
【図８】
0006769960.tif 000013
【図９】
0006769960.tif 000014
【図１０】
0006769960.tif 000015
【図１１】
0006769960.tif 000016
【図１２】
0006769960.tif 000017