(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のナトリウムチャネル遮断薬を含む、胃排出を減少させるための医薬組成物であって、
対象が、急速な胃排出、早期の急速な胃排出、後期の急速な胃排出、体重増加、増加した食物摂取、代謝性症候群、肥満、真性糖尿病（１型及び２型）、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、片頭痛発作、食後の血糖値上昇、神経損傷、ゾリンジャー・エリソン症候群、周期性嘔吐症候群、短腸症候群、胃適応性弛緩異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ）、ルーワイ胃バイパス術（ＲＹＧＢ）における嚢排出、及び機能性消化不良からなる群から選択される適応症に関して治療され、
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
【化１】
0006762308.tif 000024
からなる群より選択される少なくとも一つである、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記対象が、筋痙攣、疼痛、腹痛、吐き気、嘔吐、下痢、発汗、紅潮、意識朦朧、急速または不規則な心拍、膨満感、眩暈、疲労、集中困難、不安症、拒食症、体重増加、栄養不良、息切れ、低血圧、脱力感、低下した食物摂取、増加した食物摂取、及び低血糖からなる群から選択される症状に関して治療される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記対象が、急速な胃排出に関して予防的に治療される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記対象が、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、週１回、または月１回、前記ナトリウムチャネル遮断薬を投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記対象が、投与後の胃酸性の増加を呈する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、錠剤、糖衣錠、カプセル、経口液体調製物、直腸坐薬、膣内製剤、注射液、経皮製剤、鼻腔内製剤、または経粘膜製剤に製剤化される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
治療上有効な量の第２の治療薬をさらに含み、前記第２の治療薬及び前記ナトリウムチャネル遮断薬が、同じ病態または異なる病態を治療する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象における胃排出の減少方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
急速な胃排出は、概して、食物の全てが完全に消化される前に、食物が小腸へと過度に速く入る場合に起こる。急速な胃排出には、早期及び後期の２つの一般的な形態がある。早期の急速な胃排出は、通常、大量の食物が小腸に入った後に、水の浸入があった場合、食後約１０分〜３０分で起こる。後期の急速な胃排出は、一般に、糖の急速な移動が小腸に入った場合、食後約２〜３時間で起こり、生成されるインスリンの量を増加させ、低血糖が起こり得る点まで血糖値を低下させる。
【０００３】
急速な胃排出は、多くの場合、胃が食物を貯蔵する能力に影響する病態を有する患者に見られる。胃バイパスのため、または胃の一部もしくは大半の除去のための手術を受けたことのある人々は、これらの種類の手術後に食物が過度に速く胃を通過して小腸に入る可能性がさらに高いため、急速な胃排出を発症する可能性が高い。胃が食物を貯蔵し、排出する能力に影響する病態、例えば、消化管への神経損傷を有する患者もまた、急速な胃排出を生じやすい。
【０００４】
急速な胃排出と関連する様々な症状がある。これらには、数ある効果の中で、吐き気、嘔吐、腹痛、筋痙攣、下痢、膨満感、発汗、脱力感、眩暈、紅潮、急速または不規則な心拍、低血糖が含まれる。急速な胃排出を有する患者のおよそ７５％が、早期の急速な胃排出を有する一方で、約２５％が、後期の急速な胃排出を有し、一部の患者は、両方を経験し得る。
【０００５】
急速な胃排出を有する患者は、多くの場合、その病態を治療することにおいて助けを求めることがほとんどない。治療計画は、一般に、食習慣を変えること、水分摂取を減らすこと、及び横になることが含まれる。利用可能な薬物治療及び手術はあるが、依然として、急速な胃排出に罹患している患者に、副作用が少ない、より実行可能な治療法を提供する必要性がある。
【０００６】
本明細書に引用される全ての文書は、参照により、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明のある特定の実施形態の目的は、対象における胃排出の減少方法を提供することである。
【０００８】
本発明のある特定の実施形態の目的は、急速な胃排出の治療を必要とする患者における、その治療方法を提供することである。
【０００９】
本発明のある特定の実施形態の目的は、早期の急速な胃排出の治療を必要とする患者における、その治療方法を提供することである。
【００１０】
本発明のある特定の実施形態の目的は、後期の急速な胃排出の治療を必要とする患者における、その治療方法を提供することである。
【００１１】
本発明のある特定の実施形態の目的は、代謝性症候群（例えば、肥満）の治療を必要とする患者における、その治療方法を提供することである。
【００１２】
本発明のある特定の実施形態の目的は、胃手術（例えば、胃バイパス術）を受けたことがある患者における、胃障害の治療方法を提供することである。
【００１３】
本発明のある特定の実施形態の目的は、体重増加の治療、体重減少の誘導、または体重管理の制御を必要とする患者における、その方法を提供することである。
【００１４】
本発明のある特定の実施形態の目的は、空腹を減少させることによる、増加した食物摂取の治療を必要とする患者における、その治療方法を提供することである。
【００１５】
本発明のある特定の実施形態の目的は、飽満の増加または延長を必要とする患者における、その方法を提供することである。
【００１６】
本発明のある特定の実施形態の目的は、真性糖尿病（例えば、１型または２型）の治療を必要とする患者における、その治療方法を提供することである。
【００１７】
本発明のある特定の実施形態の目的は、急速な胃排出、早期の急速な胃排出、後期の急速な胃排出、体重増加、増加した食物摂取、代謝性症候群、肥満、真性糖尿病（１型及び２型）、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、片頭痛発作、食後の血糖値上昇、神経損傷、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃排出につながる社会的重荷、周期性嘔吐症候群、短腸症候群、胃適応性弛緩異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ）、ルーワイ胃バイパス術（ＲＹＧＢ）における嚢排出、及び機能性消化不良からなる群から選択される適応症の治療方法を提供することである。
【００１８】
本発明のある特定の実施形態の目的は、胃適応性弛緩異常を治療することによって、胃適応性弛緩を高める方法を提供することである。
【００１９】
本発明のある特定の実施形態の目的は、胃排出と関連する血圧の低下を制御することによって、胃転倒（ｇａｓｔｒｉｃ  ｆａｌｌｓ）につながる社会的重荷の対処方法を提供することである。
【００２０】
本発明のある特定の実施形態の目的は、本明細書に開示される治療方法のための薬学的組成物、及びその製造方法を提供することである。
【００２１】
上記の目的及びその他のうちの１つ以上が、本発明によって満たされ、ある特定の実施形態において、胃排出の速度を減少または遅延させるために、有効量のナトリウムチャネル遮断薬を対象に投与することを含む、胃排出の減少方法を対象とする。ある特定の実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、４−Ｎ置換ピラミジン等の化合物のクラスに属する。
【００２２】
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉのナトリウムチャネル遮断薬、
【化１】
0006762308.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む、胃排出の減少方法を対象とし、変数は、本明細書に開示されるとおりである。
【００２３】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩのナトリウムチャネル遮断薬、
【化２】
0006762308.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む、胃排出の減少方法を対象とし、変数は、本明細書に開示されるとおりである。
【００２４】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩのナトリウムチャネル遮断薬、
【化３】
0006762308.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む、胃排出の減少方法を対象とし、変数は、本明細書に開示されるとおりである。
【００２５】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶのナトリウムチャネル遮断薬、
【化４】
0006762308.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む、胃排出の減少方法を対象とし、変数は、本明細書に開示されるとおりである。
【００２６】
本開示の目的のために、「アルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜１２アルキル）または指定された数の炭素原子（すなわち、メチル等のＣ１アルキル、エチル等のＣ２アルキル、プロピルもしくはイソプロピル等のＣ３アルキル）を含有する、直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ１〜６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ１〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖または分岐鎖Ｃ２〜４アルキル基から選択される。非限定の例示的なＣ１〜１０アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。非限定の例示的なＣ１〜４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びイソ−ブチルが含まれる。
【００２７】
本開示の目的のために、「任意に置換されたアルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、上に定義されるアルキルが、非置換であるか、またはニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル等から独立して選択される、１、２、または３つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、任意に置換されたアルキルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意に置換されたアルキルは、１つの置換基で置換される。非限定の例示的な任意に置換されたアルキル基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ−２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１等が含まれる。
【００２８】
本開示の目的のために、「シクロアルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、３〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）または指定された数の炭素を有する１〜３個の環を含有する、飽和及び部分的に不飽和の（１つまたは２つの二重結合を含む）環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、２個の環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、１個の環を有する。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択される。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選択される。非限定の例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル等が含まれる。
【００２９】
本開示の目的のために、「任意に置換されたシクロアルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、上に定義されるシクロアルキルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、任意に置換されたシクロアルキルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意に置換されたシクロアルキルは、１つの置換基で置換される。非限定の例示的な任意に置換されたシクロアルキル基には、以下が含まれる。
【化５】
0006762308.tif 000006
【００３０】
本開示の目的のために、「ハロアルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、１つ以上のフッ素、塩素、臭素、及び／またはヨウ素原子によって置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキル基は、１、２、または３つのフッ素及び／または塩素原子によって置換される。別の実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１〜４ハロアルキル基から選択される。非限定の例示的なハロアルキル基には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、及びトリクロロメチル基が含まれる。
【００３１】
本開示の目的のために、「ヒドロキシアルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、１つ以上、例えば、１、２、または３つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、モノヒドロキシアルキル基であり、すなわち、１つのヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基であり、すなわち、２つのヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル基から選択される。非限定の例示的なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、及びヒドロキシブチル基、例えば、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、及び１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルが含まれる。
【００３２】
本開示の目的のために、「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、少なくとも１つの任意に置換されたシクロアルキル基で置換されるアルキル基を指す。非限定の例示的な（シクロアルキル）アルキル基には、以下が含まれる。
【化６】
0006762308.tif 000007
【００３３】
本開示の目的のために、「ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換される（シクロアルキル）アルキル基を指す。ヒドロキシ基（複数可）は、任意の利用可能な位置にあり得る。非限定の例示的なヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル基には、以下が含まれる。
【化７】
0006762308.tif 000008
【００３４】
本開示の目的のために、「アルコキシ」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルケニルを指す。一実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択される。別の実施形態において、アルコキシ基は、末端酸素原子、例えば、メトキシ、エトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシに結合したＣ１〜４アルキルから選択される。
【００３５】
本開示の目的のために、「アルキルチオ」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、任意に置換されたアルキル基によって置換される硫黄原子を指す。一実施形態において、アルキルチオ基は、Ｃ１〜４アルキルチオ基から選択される。非限定の例示的なアルキルチオ基には、−ＳＣＨ３、及び−ＳＣＨ２ＣＨ３−が含まれる。
【００３６】
本開示の目的のために、「アルコキシアルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、アルコキシ基で置換されるアルキル基を指す。非限定の例示的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチルが含まれる。
【００３７】
本開示の目的のために、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、１〜１０個の炭素原子、及びＯ、Ｎ、またはＳから選択される、同じかまたは異なり得る少なくとも２つのヘテロ原子を含有する、安定した直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指し、１）窒素原子（複数可）及び硫黄原子（複数可）が、任意に酸化され得、かつ／または２）窒素原子（複数可）が、任意に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはヘテロアルキル基が分子の残りの部分に結合される位置に配置することができる。一実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を含有する。非限定の例示的なヘテロアルキル基には、−ＣＨ２ＯＣＨ−２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３が含まれる。
【００３８】
本開示の目的のために、「ハロアルコキシ」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、末端酸素原子に結合されるハロアルキルを指す。非限定の例示的なハロアルコキシ基には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシが含まれる。
【００３９】
本開示の目的のために、「アリール」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族環系（すなわち、Ｃ６〜１４−アリール）を指す。非限定の例示的なアリール基には、フェニル（「Ｐｈ」と省略される）、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニルエニル基、及びフルオレニル基が含まれる。一実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択される。
【００４０】
本開示の目的のために、本明細書で使用するとき、「任意に置換されたアリール」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、上に定義されるアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、もしくは（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、任意に置換されたアリールは、任意に置換されたフェニルである。一実施形態において、任意に置換されたフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されたフェニルは、３つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されたフェニルは、２つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されたフェニルは、１つの置換基を有する。非限定の例示的な置換アリール基には、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル、３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、及び３−クロロ−４−フルオロフェニルが含まれる。任意に置換されたアリールという用語は、任意に置換された縮合シクロアルキル、及び任意に置換された縮合ヘテロシクロ環を有する基を含むことを意味する。例には、以下が含まれる。
【化８】
0006762308.tif 000009
【００４１】
本開示の目的のために、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、５〜１４個の環原子（すなわち、Ｃ５〜１４ヘテロアリール）、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式及び二環式芳香族環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。一実施形態において、ヘテロアリールは、Ｃ５ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、Ｃ６ヘテロアリールである。非限定の例示的なヘテロアリール基には、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが含まれる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イル及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル及び３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イル及び２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、及びイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、及びオキサゾール−５−イル）、ならびにイソキサゾリル（例えば、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、及びイソキサゾール−５−イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語はまた、可能なＮ−酸化物を含むことを意味する。例示的なＮ−酸化物には、ピリジルＮ−酸化物等が含まれる。
【００４２】
本開示の目的のために、「任意に置換されたヘテロアリール」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、上に定義されるヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基、例えば、１つまたは２つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは、１つの置換基を有する。一実施形態において、任意に置換されたは、任意に置換されたピリジル、すなわち、２−、３−、または４−ピリジルである。任意の利用可能な炭素または窒素原子が置換され得る。別の実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは、任意に置換されたインドールである。
【００４３】
本開示の目的のために、「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、３〜１４個の環員（すなわち、３員〜１４員ヘテロシクロ）及び少なくとも１個のヘテロ原子を有する１、２、または３個の環を含有する、飽和及び部分的に不飽和の（例えば、１つまたは２つの二重結合を含む）環式基を指す。各ヘテロ原子は、酸素、スルホキシド及びスルホンを含む硫黄、ならびに／または四級化され得る窒素原子からなる群から独立して選択される。「ヘテロシクロ」という用語は、２−イミダゾリジノン等の環式ウレイド基、ならびにβ−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、及びε−ラクタム等の環式アミド基を含むことを意味する。「ヘテロシクロ」という用語はまた、任意に置換された縮合アリール基、例えば、インドリニルを有する基を含むことも意味する。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１個の環、ならびに１個または２個の酸素原子及び／または窒素原子を含有する５員または６員環式基から選択される。ヘテロシクロは、炭素原子または窒素原子を通じて分子の残りの部分に任意に結合され得る。非限定の例示的なヘテロシクロ基には、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びインドリニルが含まれる。
【００４４】
本開示の目的のために、本明細書で使用するとき、「任意に置換されたヘテロシクロ」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、上に定義されるヘテロシクロが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル等から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。置換は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で起こり得、またスピロ環を形成し得る。非限定の例示的な任意に置換されたヘテロシクロ基には、以下が含まれる。
【化９】
0006762308.tif 000010
【００４５】
本開示の目的のために、「アミノ」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、−ＮＨ２を指す。
【００４６】
本開示の目的のために、「アルキルアミノ」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、−ＮＨＲ１５を指し、式中、Ｒ１５が、アルキルである。
【００４７】
本開示の目的のために、「ジアルキルアミノ」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、−ＮＲ１６ａＲ１６ｂを指し、式中、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが、各々独立して、アルキルであるか、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂが一緒になって、３員〜８員の任意に置換されたヘテロシクロを形成する。
【００４８】
本開示の目的のために、「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、−ＮＨＲ１７を指し、式中、Ｒ１７が、ヒドロキシアルキルである。
【００４９】
本開示の目的のために、「シクロアルキルアミノ」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂを指し、式中、Ｒ１９ａが、任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ１９ｂが、水素またはアルキルである。
【００５０】
本開示の目的のために、「（アミノ）アルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的なアミノアルキル基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２等が含まれる。
【００５１】
本開示の目的のために、「（アルキルアミノ）アルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的な（アルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
【００５２】
本開示の目的のために、「（ジアルキルアミノ）アルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、ジアルキルアミノ基によって置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的な（ジアルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００５３】
本開示の目的のために、「（シアノ）アルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、１つ以上のシアノ、例えば、−ＣＮ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的な（シアノ）アルキル基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが含まれる。
【００５４】
本開示の目的のために、「カルボキシアミド」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４ａＲ２４ｂのラジカルを指し、式中、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂが、各々独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、もしくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、またはＲ２４ａ及びＲ２４ｂが、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜８員のヘテロシクロ基を形成する。一実施形態において、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、各々独立して、水素または任意に置換されたアルキルである。非限定の例示的なカルボキシアミド基には、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、及びＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが含まれる。
【００５５】
本開示の目的のために、「（カルボキシアミド）アルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、カルボキシアミド基を有するアルキル基を指す。非限定の例示的な（カルボキシアミド）アルキル基には、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−ＣＯＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３が含まれる。
【００５６】
本開示の目的のために、「アルキルスルホニル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、上述の任意に置換されたアルキル基のうちのいずれかによって置換されたスルホニル基、すなわち、−ＳＯ２−を指す。非限定の例示的なアルキルスルホニル基は、−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００５７】
本開示の目的のために、「カルボキシアルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、−ＣＯＯＨで置換された上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定の例示的なカルボキシアルキル基は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００５８】
本開示の目的のために、「アラルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、１、２、または３つの任意に置換されたアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アラルキル基は、１つの任意に置換されたアリール基で置換されたＣ１〜４アルキル基である。非限定の例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２、及び−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２が含まれる。
【００５９】
本開示の目的のために、「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、１、２、または３つの任意に置換されたヘテロシクロ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロシクロ）アルキルは、１つの任意に置換されたヘテロシクロ基で置換された（Ｃ１〜４）アルキルである。非限定の例示的な（ヘテロシクロ）アルキル基には、以下が含まれる。
【化１０】
0006762308.tif 000011
【００６０】
本開示の目的のために、「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、１、２、または３つの任意に置換されたヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロアリール）アルキル基は、１つの任意に置換されたヘテロアリール基で置換された（Ｃ１〜４）アルキルである。非限定の例示的な（ヘテロアリール）アルキル基には、以下が含まれる。
【化１１】
0006762308.tif 000012
【００６１】
本開示は、開示される化合物のうちのいずれかのプロドラッグを包含する。本明細書で使用する場合、プロドラッグは、生体内で活性親薬物を放出する任意の共有結合された担体であるとみなされる。一般に、かかるプロドラッグは、本明細書に開示される化合物の機能的誘導体となり、生体内で、例えば、代謝されることによって容易に変換可能になる。好適なプロドラッグ誘導体の選別及び調製のための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）、″Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，Ｐａｒｔ  Ａ，″Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，Ｖｏｌ．１１２  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，″Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，″Ｃｈａｐｔｅｒ  ５（ｐｐ．１１３−１９１）ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｓ．８：１−３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．７７：２８５（１９８８）、及びＫａｋｅｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２：６９２（１９８４）に記載されている。プロドラッグの非限定例には、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを置換基として有する、本明細書に開示される化合物のエステルまたはアミドが含まれ、これらは、かかる親化合物を、無水コハク酸等の無水物と反応させることによって調製され得る。
【００６２】
本開示は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる１つ以上の原子を有することによって同位体標識される（すなわち、放射標識される）、本明細書に開示される化合物のうちのいずれかを包含する。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが含まれる。同位体標識化合物は、当該技術分野において既知の方法によって調製され得る。
【００６３】
本開示は、本明細書に開示される３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識化合物、及びナトリウムチャネルに結合するそれらの能力のために、放射リガンドとしての任意のかかる化合物の使用を包含する。例えば、本開示の標識化合物の１つの使用は、特異的受容体結合の特徴付けである。標識化合物の別の使用は、構造活性関係の評価のための動物試験の代替である。例えば、受容体アッセイは、固定濃度の標識化合物で、また競合アッセイでは漸増濃度の試験化合物で行われ得る。例えば、トリチウム標識した化合物は、例えば、トリチウムを用いる触媒脱ハロゲン化によって、トリチウムを特定の化合物に導入することによって調製され得る。この調製には、好適な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または不在下で、化合物の好適にハロゲン置換された前駆体を、トリチウムガスと反応させることを含み得る。トリチウム標識した化合物を調製するための他の好適な方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６（１９８７）に見出され得る。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を用いることによって調製され得る。
【００６４】
本明細書に開示される化合物のうちのいくつかは、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、故に、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生じ得る。本開示は、全てのかかる可能な形態、ならびにそれらのラセミ形態及び分解形態、ならびにこれらの混合物の使用を包含することを意味する。個々の鏡像異性体は、本開示を考慮して、当該技術分野において既知の方法に従い分離され得る。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、化合物が、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体も同様に、本開示によって包含されることが意図される。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般用語である。互いの鏡像でない１つより多くのキラル中心を持つ化合物の鏡像異性体及び同位体が含まれる（ジアステレオマー）。
【００６６】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合する炭素原子を指す。
【００６７】
「鏡像異性体」及び「鏡像異性体の」という用語は、その鏡像に重畳できないため、光学的に活性な分子を指し、鏡像異性体は、偏光の平面をある方向に回転し、その鏡像化合物は、偏光の平面を反対方向に回転する。
【００６８】
「ラセミ」という用語は、等量部の鏡像異性体の混合物を指し、この混合物は、光学的に不活性である。
【００６９】
「分解」という用語は、分子の２つの鏡像異性体形態のうちの１つの分離または凝集または枯渇を指す。
【００７０】
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、１つ以上を指す。
【００７１】
「ｔｒｅａｔ（治療する）」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療すること）」、または「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」という用語は、先制的及び予防的治療を含む、改善または治癒の目的のために、本開示の化合物を、対象に投与することを包含することを意味する。一実施形態において、「ｔｒｅａｔ（治療する）」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療すること）」、または「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」という用語は、改善または治癒の目的のために、本開示の化合物を対象に投与することを包含することを意味する。
【００７２】
「ａｂｏｕｔ（約）」という用語は、測定された量に関して本明細書で使用する場合、測定を行い、測定の目的及び測定装置の精度に見合ったレベルの注意を払う熟練者によって予測される、その測定された量の正常変動を指す。
【００７３】
本開示は、非毒性の薬学的に許容される塩を含む、本明細書に開示される化合物の塩の調製及び使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例には、無機及び有機の酸付加塩及び塩基性塩が含まれる。「薬学的に許容される塩」には、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等；無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等；有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、オキサル酸塩、ギ酸塩等；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等；及びアミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
酸付加塩は、特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、リン酸、オキサル酸、ジクロロ酢酸等の薬学的に許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成され得る。塩基性塩は、本開示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム等の薬学的に許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成され得る。
【００７５】
本開示は、本発明で使用される化合物の溶媒和物の調製及び使用を包含する。溶媒和物は、典型的に、化合物の生理活性または毒性を著しく変えず、そのようなものとして、薬学的同等物として機能し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、本開示の化合物の、例えば、脱溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物等の溶媒分子との複合、物理的結合、及び／または溶媒和であり、溶媒分子対本開示の化合物の比は、それぞれ約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を必要とする。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離され得る。故に、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本明細書に開示される化合物は、水、メタノール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒と溶媒和形態として存在することができ、本開示は、これらの化合物の溶媒和及び非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。他の種類の溶媒和物は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定の下位群に関する。溶媒和物は、典型的に、薬学的同等物として機能し得る。溶媒和物の調製は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照されたい。これは、フルコナゾールの、酢酸エチルとの溶媒和物及び水との溶媒和物の調製を説明する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な非限定の溶媒和物の調製工程は、本明細書に開示される化合物を、所望の溶媒（有機物、水、またはそれらの混合物）中に、約２０℃超〜約２５℃の温度で溶解し、次いで、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することを必要とする。赤外線顕微鏡等の分析技法を使用して、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｃは、実施例１に従う、試験動物における化合物Ａの経口投与後の、胃排出のパーセンテージ及び胃重量のそれぞれに対する投与の効果のグラフィック描写である。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｃは、実施例１に従う、試験動物における化合物Ａの経口投与後の、胃排出のパーセンテージ及び胃重量のそれぞれに対する投与の効果のグラフィック描写である。
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｃは、実施例２に従う、試験動物における化合物Ａの皮下投与後の、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する投与の効果のグラフィック描写である。
【図２Ｂ】図２Ａ〜２Ｃは、実施例２に従う、試験動物における化合物Ａの皮下投与後の、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する投与の効果のグラフィック描写である。
【図２Ｃ】図２Ａ〜２Ｃは、実施例２に従う、試験動物における化合物Ａの皮下投与後の、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する投与の効果のグラフィック描写である。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｄは、実施例３に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、食物摂取、実験期間にわたる体重変化のパーセンテージ、及び総体重変動のそれぞれに対する、化合物Ａの反復経口投与の効果のグラフィック描写である。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｄは、実施例３に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、食物摂取、実験期間にわたる体重変化のパーセンテージ、及び総体重変動のそれぞれに対する、化合物Ａの反復経口投与の効果のグラフィック描写である。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｄは、実施例３に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、食物摂取、実験期間にわたる体重変化のパーセンテージ、及び総体重変動のそれぞれに対する、化合物Ａの反復経口投与の効果のグラフィック描写である。
【図３Ｄ】図３Ａ〜３Ｄは、実施例３に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、食物摂取、実験期間にわたる体重変化のパーセンテージ、及び総体重変動のそれぞれに対する、化合物Ａの反復経口投与の効果のグラフィック描写である。
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｃは、実施例４に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ｂの、２５％ヒドロキシ−βシクロデキストラン（ＨＰＢＣＤ）との皮下投与の効果のグラフィック描写である。
【図４Ｂ】図４Ａ〜４Ｃは、実施例４に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ｂの、２５％ヒドロキシ−βシクロデキストラン（ＨＰＢＣＤ）との皮下投与の効果のグラフィック描写である。
【図４Ｃ】図４Ａ〜４Ｃは、実施例４に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ｂの、２５％ヒドロキシ−βシクロデキストラン（ＨＰＢＣＤ）との皮下投与の効果のグラフィック描写である。
【図５Ａ】図５Ａ〜５Ｃは、実施例５に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ｂの、０．５％  ＭＣビヒクルとの経口投与の効果のグラフィック描写である。
【図５Ｂ】図５Ａ〜５Ｃは、実施例５に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ｂの、０．５％  ＭＣビヒクルとの経口投与の効果のグラフィック描写である。
【図５Ｃ】図５Ａ〜５Ｃは、実施例５に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ｂの、０．５％  ＭＣビヒクルとの経口投与の効果のグラフィック描写である。
【図６Ａ】図６Ａ〜６Ｃは、実施例６に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、投与の種類、ビヒクル、及び化合物Ｃの投与の効果のグラフィック描写である。
【図６Ｂ】図６Ａ〜６Ｃは、実施例６に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、投与の種類、ビヒクル、及び化合物Ｃの投与の効果のグラフィック描写である。
【図６Ｃ】図６Ａ〜６Ｃは、実施例６に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、投与の種類、ビヒクル、及び化合物Ｃの投与の効果のグラフィック描写である。
【図７Ａ】は、図７Ａ〜７Ｃ実施例７に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ｃの、０．５％  ＭＣビヒクルとの経口投与の効果のグラフィック描写である。
【図７Ｂ】は、図７Ａ〜７Ｃ実施例７に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ｃの、０．５％  ＭＣビヒクルとの経口投与の効果のグラフィック描写である。
【図７Ｃ】は、図７Ａ〜７Ｃ実施例７に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ｃの、０．５％  ＭＣビヒクルとの経口投与の効果のグラフィック描写である。
【図８Ａ】図８Ａ〜８Ｃは、実施例８に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ｄの、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルとの腹腔内投与の効果のグラフィック描写である。
【図８Ｂ】図８Ａ〜８Ｃは、実施例８に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ｄの、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルとの腹腔内投与の効果のグラフィック描写である。
【図８Ｃ】図８Ａ〜８Ｃは、実施例８に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ｄの、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルとの腹腔内投与の効果のグラフィック描写である。
【図９Ａ】図９Ａ〜９Ｂは、実施例１０に従う、試験動物における、胃分泌物の体積、及び胃分泌物のｐＨのそれぞれに対する、０．５％ＭＣの経口投与後の、化合物Ａの、２５％ＨＰＢＣＤビヒクルとの皮下投与の効果のグラフィック描写である。
【図９Ｂ】図９Ａ〜９Ｂは、実施例１０に従う、試験動物における、胃分泌物の体積、及び胃分泌物のｐＨのそれぞれに対する、０．５％ＭＣの経口投与後の、化合物Ａの、２５％ＨＰＢＣＤビヒクルとの皮下投与の効果のグラフィック描写である。
【図１０Ａ】図１０Ａ〜１０Ｃは、実施例１１に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、０．５％  ＭＣビヒクル、２５％  ＨＰＢＣＤ、アテノロール、及び化合物Ａの様々な投与の組み合わせの効果のグラフィック描写である。
【図１０Ｂ】図１０Ａ〜１０Ｃは、実施例１１に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、０．５％  ＭＣビヒクル、２５％  ＨＰＢＣＤ、アテノロール、及び化合物Ａの様々な投与の組み合わせの効果のグラフィック描写である。
【図１０Ｃ】図１０Ａ〜１０Ｃは、実施例１１に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、０．５％  ＭＣビヒクル、２５％  ＨＰＢＣＤ、アテノロール、及び化合物Ａの様々な投与の組み合わせの効果のグラフィック描写である。
【図１１Ａ】図１１Ａ〜１１Ｃは、実施例１２に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、０．５％ＭＣビヒクル、２５％ＨＰＢＣＤ、テラゾシン、及び化合物Ａの様々な投与の組み合わせの効果のグラフィック描写である。
【図１１Ｂ】図１１Ａ〜１１Ｃは、実施例１２に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、０．５％ＭＣビヒクル、２５％ＨＰＢＣＤ、テラゾシン、及び化合物Ａの様々な投与の組み合わせの効果のグラフィック描写である。
【図１１Ｃ】図１１Ａ〜１１Ｃは、実施例１２に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、０．５％ＭＣビヒクル、２５％ＨＰＢＣＤ、テラゾシン、及び化合物Ａの様々な投与の組み合わせの効果のグラフィック描写である。
【図１２Ａ】図１２Ａ〜１２Ｃは、実施例１３に従う、迷走神経切除された試験動物及びナイーブ試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ａ投与の効果のグラフィック描写である。
【図１２Ｂ】図１２Ａ〜１２Ｃは、実施例１３に従う、迷走神経切除された試験動物及びナイーブ試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ａ投与の効果のグラフィック描写である。
【図１２Ｃ】図１２Ａ〜１２Ｃは、実施例１３に従う、迷走神経切除された試験動物及びナイーブ試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ａ投与の効果のグラフィック描写である。
【図１３Ａ】図１３Ａ〜１３Ｃは、実施例１４に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、テトロドロキシン（ＴＴＸ）の、無菌水ビヒクルとの皮下投与の効果のグラフィック描写である。
【図１３Ｂ】図１３Ａ〜１３Ｃは、実施例１４に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、テトロドロキシン（ＴＴＸ）の、無菌水ビヒクルとの皮下投与の効果のグラフィック描写である。
【図１３Ｃ】図１３Ａ〜１３Ｃは、実施例１４に従う、試験動物における、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する、テトロドロキシン（ＴＴＸ）の、無菌水ビヒクルとの皮下投与の効果のグラフィック描写である。
【図１４Ａ】図１４Ａ〜１４Ｆは、実施例１６の結果のグラフィック描写である。
【図１４Ｂ】図１４Ａ〜１４Ｆは、実施例１６の結果のグラフィック描写である。
【図１４Ｃ】図１４Ａ〜１４Ｆは、実施例１６の結果のグラフィック描写である。
【図１４Ｄ】図１４Ａ〜１４Ｆは、実施例１６の結果のグラフィック描写である。
【図１４Ｅ】図１４Ａ〜１４Ｆは、実施例１６の結果のグラフィック描写である。
【図１４Ｆ】図１４Ａ〜１４Ｆは、実施例１６の結果のグラフィック描写である。
【図１５Ａ】図１５Ａ〜１５Ｂは、実施例１７の結果のグラフィック描写である。
【図１５Ｂ】図１５Ａ〜１５Ｂは、実施例１７の結果のグラフィック描写である。
【図１６Ａ】図１６Ａ〜１６Ｃは、実施例１８の結果のグラフィック描写である。
【図１６Ｂ】図１６Ａ〜１６Ｃは、実施例１８の結果のグラフィック描写である。
【図１６Ｃ】図１６Ａ〜１６Ｃは、実施例１８の結果のグラフィック描写である。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
異常な胃排出は、それに罹患する者にとって痛みを伴う病気であり得る。したがって、有効な治療を提供することが重要である。いくつかの実施形態において、本発明は、胃排出を減少させるために、有効量のナトリウムチャネル遮断薬を対象に投与することを含む、胃排出の減少方法を開示する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、その任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む、有効量のナトリウムチャネル遮断薬（例えば、４−Ｎ置換ピラミジンアミド化合物）を投与することによる、胃排出の治療方法を開示する。
【００７９】
治療される胃排出の種類は、早期の急速な胃排出、後期の急速な胃排出、または両方であり得る。本方法はまた、対象が、胃排出に関して予防的に治療されるいくつかの実施形態において使用されてもよい。本発明の他の実施形態において、対象は、代謝性症候群または肥満に関して治療され得る。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本方法は、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、強皮症、また片頭痛発作を有する対象における胃排出を治療するために使用されてもよい。いくつかの実施形態において、本方法は、糖尿病患者において観察される症状である、食後の血糖値上昇を制御し得る。いくつかの実施形態において、本方法は、胃排出と関連する症状である、血圧の降下を制御し得る。いくつかの実施形態において、本方法は、周期性嘔吐症候群、短腸症候群、及び／またはルーワイ胃バイパス術（ＲＹＧＢ）における嚢排出を制御し得る。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本方法は、ナトリウムチャネル遮断薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの投与後に、胃酸性度の増加を呈し得る。
【００８２】
他の実施形態において、本方法は、筋痙攣、疼痛、腹痛、吐き気、嘔吐、下痢、発汗、紅潮、意識朦朧、急速または不規則な心拍、膨満感、眩暈、疲労、集中困難、不安症、拒食症、体重増加、栄養不良、息切れ、低血圧、脱力感、低下した食物摂取、増加した食物摂取、及び低血糖を含むが、これらに限定されない症状に関して対象を治療するために使用されてもよい。いくつかの実施形態において、本方法は、体重減少を誘導するか、または体重管理を支援するために使用されてもよい。
【００８３】
ある特定の実施形態において、対象は、胃手術、食道手術、胃切除、胃腸吻合、迷走神経切離、胃底皺襞形成、食道切除、胃バイパス術、または肥満外科手術を以前に受けていてもよい。他の実施形態において、本方法は、対象が、神経損傷、ゾリンジャー・エリソン症候群、真性糖尿病、強皮症、片頭痛発作、食後の血糖値上昇、胃排出につながる社会的重荷、周期性嘔吐症候群、短腸症候群、胃適応性弛緩異常、または機能性消化不良を有する場合に使用されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明は、体重減少を増加させるために、その任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む、有効量のナトリウムチャネル遮断薬（例えば、４−Ｎ置換ピラミジンアミド化合物）を使用する、体重管理方法を開示する。他の実施形態において、対象が、代謝性症候群もしくは肥満に関して治療される場合、及び／または対象が、増加した食物摂取もしくは増加した体重増加等の症状に関して治療される場合に、本体重管理方法が使用されてもよい。
【００８４】
ある特定の実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬の投与経路は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、舌下、頬側、歯肉、直腸、皮下、経肺、及び局所であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、投与は、皮下であり得る。他の実施形態において、投与は、経口であり得る。
【００８５】
ある特定の実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、錠剤、トローチ、舐剤、粉末、顆粒、硬質もしくは軟質カプセル、微粒子、口腔錠、口腔ストリップ、経皮パッチ、液体、溶液、懸濁液、または座薬であり得るが、これらに限定されない投薬形態であってもよい。
【００８６】
いくつかの実施形態において、投薬形態は、約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇのナトリウムチャネル遮断薬を含有し得る。他の実施形態において、投薬形態は、約０．１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５００ｍｇのナトリウムチャネル遮断薬を含有し得る。
【００８７】
ある特定の実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬投与量の投与は、１日１回である。他の実施形態において、ナトリウム遮断薬投与量の投与は、１日２回、１日３回、１日４回、約週１回、または約月１回であり得る。一実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、少なくとも１、２、３、４、５、６、または７日間にわたって有効である経皮パッチに製剤化される。
【００８８】
ナトリウムチャネル遮断薬は、少なくとも１つの追加の活性剤と共に投与されてもよい。追加の活性成分は、オクトレオチドもしくはその薬学的に許容される塩、例えば酢酸オクトレオチド、コレスチラミンもしくはその薬学的に許容される塩、プロトンポンプ阻害剤、抗糖尿病薬（アカルボースまたはその薬学的に許容される塩）、及び／またはソマトスタチンの作用を模倣する活性剤であり得るが、これらに限定されない。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明は、胃排出（例えば、急速な胃排出）を治療、最小化、または予防するための治療上有効な量のナトリウムチャネル遮断薬を、薬学的に許容される担体と混和することを含む、薬学的組成物の調製方法を対象とする。
【００９０】
他の実施形態において、本発明は、胃排出を治療するための治療上有効な量のナトリウムチャネル遮断薬を、薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物を開示する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、胃排出（例えば、急速な胃排出）を治療、最小化、または予防するための、医薬品の製造におけるナトリウムチャネル遮断薬の使用を対象とする。
【００９２】
本発明の方法及び組成物は、当該技術分野において既知の任意のナトリウムチャネル遮断薬を利用することができる。例えば、ナトリウムチャネル遮断薬は、ＷＯ２００１／６８６１２、ＷＯ２００１／７２７１４、ＷＯ２００１／７４７７９、ＷＯ２００３／００８３９８、ＷＯ２００３／０２２２８５、ＷＯ２００３０７６４１４、ＷＯ２００４／０１１４３９、ＷＯ２００８０５３３５２、ＷＯ２０１１１５８１０８、ＷＯ２０１２／００７８３６、ＷＯ２０１２／０３５４２１、ＷＯ２０１２／００４６６４、ＷＯ２０１２／０４６１３２、ＷＯ２０１２／０８５６５０、ＷＯ２０１３／０３０６６５、ＷＯ２０１３／０６４８８４、ＷＯ２０１３／０７２７５８、ＷＯ２０１３／１３６１７０、ＷＯ２０１４／０１６６７３、ＷＯ２０１４／１３５９５５、及びＷＯ２０１４／１５１３９３に開示される任意の化合物であり得る。ナトリウムチャネル遮断薬はまた、ＵＳ２０１４０２９６３１３、ＵＳ２０１００２４０６５２、ＵＳ２０１００２６７７８２、及びＵＳ２００９００２３７４０に記載される任意の化合物であり得る。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、ピリミジン部分またはピリミジンアミド部分を含有する化合物である。ある特定の実施形態において、化合物は、胃排出を阻害し、疼痛を緩和する、４−Ｎ置換ピリミジンアミドであり得る。
【００９４】
一実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、
【化１２】
0006762308.tif 000013
式中、
【００９５】
Ｗ１、Ｗ２、またはＷ３のうちの２つが、Ｎであり、残りの１つが、ＣＲ３であり、式中、Ｒ３が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から選択され、
【００９６】
Ａ１が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、及びアラルキルからなる群から選択され、
【００９７】
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｍ−、−ＮＲ８−、−ＳＯ２ＮＲ９−、及び−ＮＲ９ＳＯ２−からなる群から選択され、
【００９８】
各Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、独立して、水素、ハロ、及びアルキルからなる群から選択されるか、または各Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換されたシクロアルキルもしくは３員〜８員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、ｍが、０、１、２、または３であり、Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され、Ａ２が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、及び任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＡ２が、不在であり、
【００９９】
Ｅが、ヒドロキシ、アルコキシ、及び−ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され、式中、Ｒ１が、水素、アルキル、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（シアノ）アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びヘテロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２が、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
【０１００】
Ｚが、−ＮＲ５−及び−Ｏ−からなる群から選択され、式中、Ｒ５が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルスルホニルからなる群から選択され、
【０１０１】
Ｒ４が、
【化１３】
0006762308.tif 000014
ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル、及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択されるか、または
【０１０２】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
【０１０３】
各Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、及びＲ１０ｄが、独立して、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（シアノ）アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ１０ａ及びＲ１０ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換されたシクロアルキルもしくは３員〜８員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
【０１０４】
ｒ及びｓが、独立して、１、２、または３であり、
【０１０５】
Ｒ１１が、ヒドロキシ、アルコキシ、及び−ＮＲ１ａＲ２ａからなる群から選択され、
【０１０６】
Ｒ１ａが、水素、アルキル、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（シアノ）アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びヘテロアルキルからなる群から選択され、
【０１０７】
Ｒ２ａが、水素及びアルキルからなる群から選択され、
【０１０８】
Ｒ１ａ及びＲ２ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
【０１０９】
Ｒ１２が、水素、任意に置換されたアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（シアノ）アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びヘテロアルキルからなる群から選択される。
【０１１０】
一実施形態において、式Ｉの化合物（化合物Ａ）は、以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【化１４】
0006762308.tif 000015
【０１１１】
一実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、
【化１５】
0006762308.tif 000016
式中、
【０１１２】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキルもしくは（Ｃ３〜６）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルであるか、またはＲ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換３員、４員、５員、もしくは６員飽和環を形成し得、
【０１１３】
ｑが、１または２であり、
【０１１４】
Ｒ３及びＲ４が、水素であるか、またはｑが１であるとき、Ｒ３及びＲ４が、相互接続する原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成し得、
【０１１５】
Ｘが、炭素または窒素であり、
【０１１６】
ｎが、０、１、または２であり、存在するとき、各Ｒ５が、独立して、（Ｃ１〜３）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、及び（Ｃ１〜３）ハロアルコキシからなる一覧から選択され、
【０１１７】
Ｒ６もしくはＲ７のいずれかが、−Ｏ−Ｒ８もしくは−ＯＣＨ２Ｒ８であり、Ｒ６もしくはＲ７の他方が、水素であるか、または上記に定義されるとおりのＲ５であり、式中、Ｒ８が、フェニル環、または５員もしくは６員芳香族複素環式環（独立して、１つ以上の窒素、硫黄、もしくは酸素原子を含有する）のいずれかであり、前記フェニル環または前記複素環式環のいずれかが、（Ｃ１〜３）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、及び（Ｃ１〜３）ハロアルコキシからなる一覧から独立して選択される１つ以上の基によって任意に置換される。
【０１１８】
一実施形態において、式ＩＩの化合物（化合物Ｃ）は、以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【化１６】
0006762308.tif 000017
【０１１９】
一実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、
【化１７】
0006762308.tif 000018
式中、Ｚが、Ｈｅｔ２であり、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、［（Ｃ３〜８）シクロアルキル］（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキル−Ｓ−、アミノ、（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、［（Ｃ１〜４）アルキルアミノ］（Ｃ１〜４）アルキル、及び［ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ］（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、かつ／またはＨｅｔ２が、環窒素原子上で、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、及び（Ｃ３〜８）シクロアルキルで任意に置換されるが、但し、Ｚが、テトラゾリルでないことを条件とし、
【０１２０】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４が、各々独立して、ＣＨ、ＣＲ１、またはＮであるが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの２つ以下がＮであることを条件とし、
【０１２１】
各Ｒ１が、独立して、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択され、
【０１２２】
各Ｒ２が、独立して、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、もしくは（Ｃ３〜６）シクロアルキルであるか、または窒素が、２つのＲ２基であって、各々が独立して、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、もしくはヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルから選択される基で置換されるか、またはそれらが、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４員〜６員環を形成し得、そのように形成された場合、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはハロアルキルで任意に置換されてもよく、
【０１２３】
Ｂが、フェニルまたはＨｅｔ２であり、Ｂが、Ｈｅｔ２である場合、環炭素原子においてオキシリンカーに結合され、かつ任意に、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、シアノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、［（Ｃ１〜４）アルキルアミノ］（Ｃ１〜４）アルキル、［ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ］（Ｃ１〜４）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、及び［（Ｃ３〜８）シクロアルキル］（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換され、ならびに／または
【０１２４】
Ｈｅｔ２が、環窒素原子上で、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、［（Ｃ１〜４）アルキルアミノ］（Ｃ１〜４）アルキル、［ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ］（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される置換基で任意に置換され、
【０１２５】
Ｘが、不在であるか、または−Ｏ−、メチレン、エチレン、メチレン−Ｏ−、または−Ｏ−メチレンから選択され、
【０１２６】
Ｃが、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、Ｈｅｔ１、フェニル、またはＨｅｔ２から選択され、各々が、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、Ｎ（Ｒ２）２、（Ｒ２）２Ｎ（Ｃ１〜４）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、［（Ｃ３〜８）シクロアルキル］（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜８）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜８）シクロアルキルアミノ、［（Ｃ３〜８）シクロアルキルアミノ］（Ｃ１〜４）アルキル、［（Ｃ３〜８）シクロアルキル］（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、｛［（Ｃ３〜８）シクロアルキル］（Ｃ１〜４）アルキルアミノ｝（Ｃ１〜４）アルキル、［（Ｃ３〜８）シクロアルキル］（Ｃ１〜４）アルコキシ、及びＤ（下記に定義される）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ならびに／または
【０１２７】
Ｈｅｔ２が、環窒素原子上で、ヒドロキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、［（Ｃ１〜４）アルキルアミノ］（Ｃ１〜４）アルキル、［ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ］（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜C４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及びＤ（下記に定義される）からなる群から選択される置換基で任意に置換されるが、但し、Ｃが、３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルでないことを条件とし、
【０１２８】
Ｄが、フェニル、ベンジル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、またはＨｅｔ１であり、各々が、炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、［（Ｃ１〜４）アルキルアミノ］（Ｃ１〜４）アルキル、［ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ］（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
【０１２９】
Ｈｅｔ１が、−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）ｐ−から選択される１個または２個または３個の環員を含む、３員〜８員の飽和または部分的不飽和単環式複素環式基であり、
【０１３０】
Ｒ３が、ＸもしくはＣへの結合点であるか、
【化１８】
0006762308.tif 000019
または、Ｒ３が、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４）アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択されるかのいずれかであり、
【０１３１】
ｐが、０、１、または２であり、
【０１３２】
Ｈｅｔ２が、（ａ）１〜４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、及び１個もしくは２個の窒素原子のいずれかを含む、５員もしくは６員の芳香族複素環式基、
【０１３３】
またはその互変異性体、あるいは式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
【０１３４】
一実施形態において、式ＩＩＩの化合物（化合物Ｄ）は、以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【化１９】
0006762308.tif 000020
【０１３５】
一実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、
【化２０】
0006762308.tif 000021
式中、Ｘ及びＹが、水素またはハロゲン原子を表し、
ａ）Ｒ１及びＲ２が、水素、またはアルキルラジカルを表し、
ｂ）アルキルラジカルが、直接または酸素原子を介して互いに結合され得る。
【０１３６】
一実施形態において、式ＩＶの化合物（化合物Ｂ）は、以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【化２１】
0006762308.tif 000022
【０１３７】
薬学的組成物
本明細書に開示される化合物は、任意の他の成分が存在しない原化学物質の形態で哺乳動物に投与され得る。化合物はまた、好適な薬学的に許容される担体と複合された化合物を含有する薬学的組成物の一部として哺乳動物に投与され得る。かかる担体は、薬学的に許容される賦形剤及び補助剤から選択され得る。
【０１３８】
本開示の範囲内の薬学的組成物には、化合物が１つ以上の薬学的に許容される担体と複合される、全ての組成物が含まれる。一実施形態において、化合物は、その意図される治療目的を達成するために有効な量で組成物中に存在する。個々のニーズは異なり得るが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は、当該技術分野の範囲内である。典型的に、化合物は、特定の障害を治療するために、哺乳動物、例えば、ヒトに、その哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇの用量で、または１日当たり等量のその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が経口投与され得る。一実施形態において、哺乳動物に投与される化合物の経口用量は、その哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇであるか、または等量のその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。筋肉内用量は、経口用量の約半分であり得る。
【０１３９】
単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物、例えば、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、１日１回以上、例えば、各々が約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物、または等量のその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を含有する、１つ以上の錠剤またはカプセルとして投与され得る。
【０１４０】
本開示の薬学的組成物は、化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。かかる動物の主流を占めるのは、哺乳動物、例えば、ヒト及び伴侶動物であるが、本開示は、それに限定されることを意図するものではない。
【０１４１】
本開示の薬学的組成物は、その意図される目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸、膣内、もしくは頬側経路によるもの、または吸入によるものであり得る。投与される投与量及び投与の経路は、特定の対象の状況に応じて、例えば、レシピエントの年齢、性別、健康、及び体重、治療される病態または障害、存在する場合は併用治療の種類、治療の頻度、及び所望される効果の性質によって異なる。
【０１４２】
一実施形態において、本開示の薬学的組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル、または経口液体調製物に製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、化合物を含む押出型微粒子を含む。
【０１４３】
代替として、本開示の薬学的組成物は、直腸的に投与することができ、坐薬に製剤化される。
【０１４４】
代替として、本開示の薬学的組成物は、注入により投与され得る。
【０１４５】
代替として、本開示の薬学的組成物は、経皮的に投与され得る。
【０１４６】
代替として、本開示の薬学的組成物は、吸入、鼻腔内、または経粘膜投与によって投与され得る。
【０１４７】
代替として、本開示の薬学的組成物は、膣内経路によって投与され得る。
【０１４８】
本開示の薬学的組成物は、約０．０１〜９９重量％、好ましくは約０．２５〜７５重量％の活性化合物（複数可）を含有し得る。
【０１４９】
本開示の方法、例えば、胃障害の治療を必要とする動物におけるその方法は、本方法からの化合物と組み合わせて、第２の治療薬を動物に投与することをさらに含み得る。一実施形態において、他の治療薬は、有効量で投与される。
【０１５０】
他の治療薬の有効量は、当業者に既知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の範疇にある。
【０１５１】
本発明で使用される化合物（すなわち、第１の治療薬）及び第２の治療薬は、付加的に、または一実施形態では相乗的に作用することができる。代替として、第２の治療薬は、第１の治療薬が投与される障害または病態とは異なる障害または病態を治療するために使用することができ、この障害または病態は、本明細書で定義される病態または障害であってもそうでなくてもよい。
【０１５２】
一実施形態において、本発明の化合物は、単一組成物を介して第２の治療薬と同時に投与され、例えば、有効量の本明細書に開示される化合物、及び有効量の第２の治療薬の両方を含む単一組成物が投与され得る。本開示は、本明細書に開示される化合物、第２の治療薬、及び薬学的に許容される担体の組み合わせを含む薬学的組成物をさらに提供する。
【０１５３】
代替として、有効量の本明細書に開示される化合物を含む第１の薬学的組成物、及び有効量の第２の治療薬を含む別個の第２の薬学的組成物が同時に投与され得る。
【０１５４】
別の実施形態において、有効量の本明細書に開示される化合物は、有効量の第２の治療薬の投与前または投与後に投与される。本実施形態において、障害または病態を治療するために、本明細書に開示される化合物が投与される一方で、第２の治療薬がその治療効果を発揮するか、または第２の治療薬が投与される一方で、本明細書に開示される化合物がその治療効果を発揮する。
【０１５５】
第２の治療薬は、オピオイド作動薬、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗片頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗癌剤、依存性障害の治療薬、パーキンソン病及びパーキンソン症候群の治療薬、不安症の治療薬、癲癇の治療薬、発作の治療薬、脳卒中の治療薬、掻痒状態の治療薬、精神病の治療薬、ＡＬＳの治療薬、認知障害の治療薬、片頭痛の治療薬、嘔吐の治療薬、運動異常症の治療薬、もしくは抑鬱の治療薬、またはそれらの混合物であり得る。
【０１５６】
有用なオピオイド作動薬の例には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、オピオイド作動薬は、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物から選択される。
【０１５８】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例には、非ステロイド系抗炎症薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリサール、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及びその薬学的に許容される塩、ならびにそれらの混合物が含まれる。他の好適な非オピオイド鎮痛薬の例には、以下の非限定的な化学クラスの鎮痛薬、解熱剤、非ステロイド系抗炎症薬が含まれる。アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸マグネシウムコリン、サルサラート、ジフルニサール、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びアルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；ならびにナブメトンを含むアルカノン。ＮＳＡＩＤに関するより詳細な説明については、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ′ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，９ｔｈ  ｅｄ．１９９６）、及びＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ．ＩＩ  １１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）を参照されたい。これらは、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。好適なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにそれらの組み合わせは、米国特許第６，１３６，８３９号に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。有用なＣｏｘ  ＩＩ阻害剤の例には、ロフェコキシブ及びセレコキシブが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５９】
有用な抗片頭痛薬の例には、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
有用なβ−アドレナリン作動性遮断薬の例には、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロ−ル、及びキシベノロールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
有用な抗痙攣薬の例には、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシブチル酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタンジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバマート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツル酸、フェニトイン、フェテニラートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、ピリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラマート、トリメタンジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、及びゾニサミドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
有用な抗鬱薬の例には、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピロン、ブタセチン、ジオキサドロール、ズロキセチン、エトペリドン、フェバルバマート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、及びジメルジンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６３】
有用な抗癌薬の例には、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、及びシスプラチンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６４】
依存性障害を治療するために有用な治療薬には、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエート作動薬、３−フェノキシピリジン、またはセロトニン拮抗薬が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６５】
パーキンソン病及びパーキンソン症候群を治療するための有用な治療薬の例には、カルビドーパ／レボドーパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、及び塩酸トリヘキシフェニジルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６６】
不安症を治療するための有用な治療薬の例には、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキソド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、及びトリアゾラム；非ベンゾジアゼピン薬、例えば、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、及びザレプロン；鎮静剤、例えば、バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、及びチオペンタール；ならびにプロパンジオールカルバメート、例えば、メプロバメート及びチバメートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６７】
癲癇または発作を治療するための有用な治療薬の例には、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタンジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、及びフェルバマートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６８】
脳卒中を治療するための有用な例には、ヘパリン等の抗凝固剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性剤等の血栓を破壊する薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド等の膨張を低減する薬剤、及びアセチルサリチル酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６９】
掻痒状態を治療するための有用な治療薬の例には、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミン、及びドキセピン等の三環系；以下に示されるもの等の抗鬱薬；メントール；カンフル；フェノール；プラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；及び抗ヒスタミンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７０】
精神病を治療するための有用な治療薬の例には、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、及び塩酸トリダジン等のフェノチアジン；クロロプロチキセン及び塩酸チオチキセン等のチオキンテン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；ケチアピン；フマル酸ケチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；及びジプラシドンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７１】
ＡＬＳを治療するための有用な治療薬の例には、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン、例えば、クロナゼパン及びダントロレンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７２】
認知障害を治療するための有用な治療薬の例には、タクリン等の認知症を治療するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；チオリダジン及びハロペリドール等の抗精神病薬；ならびに以下に示されるもの等の抗鬱薬が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７３】
片頭痛を治療するための有用な治療薬の例には、スマトリプタン；メチセルギド；エルゴタミン；カフェイン；及びβ遮断薬、例えば、プロプロノロール、ベラパミル、及びジバルプロエクスが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
嘔吐を治療するための有用な治療薬の例には、５−ＨＴ３受容体拮抗薬、例えばオンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、及びトロピセトロン；ドーパミン受容体拮抗薬、例えばプロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、及びドンペリドン；グルココルチコイド、例えばデキサメタゾン；ならびにベンゾジアゼピン、例えばロラゼパム及びアルプラゾラムが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７５】
運動異常症を治療するための有用な治療薬の例には、レセルピン及びテトラベナジンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７６】
抑鬱を治療するための有用な治療薬の例には、三環系抗鬱薬、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、及びベンラファキシン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばシタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、及びセトラリン；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えばイソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、及びトラニルシプロミン；ならびに精神刺激薬、例えばデキストロアンフェタミン及びメチルフェニデートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】
本開示の薬学的組成物は、それ自体が本開示を考慮して既知となる方法で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出、または凍結乾燥工程によって製造される。故に、経口使用のための薬学的組成物は、活性化合物を固形賦形剤と組み合わせることによって得ることができ、任意に、所望される場合、または必要に応じて、好適な補助剤を添加した後、結果として得られる混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠芯を得る。
【０１７８】
好適な賦形剤には、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）等の充填剤、ならびにデンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、またはジャガイモデンプンを使用する）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン等の結合剤が含まれる。所望される場合、上述のデンプン、及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム等の１つ以上の崩壊剤が添加され得る。
【０１７９】
補助剤は、典型的に、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、及びポリエチレングリコール等の流動調節剤及び潤滑剤である。糖衣錠芯には、胃液に耐える好適なコーティングが提供される。この目的のために、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る、濃縮された糖類溶液を使用することができる。胃液に耐えるコーティングを生成するために、フタル酸アセチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−フタル酸セルロース等の好適なセルロース調製物の溶液が使用され得る。染料またはピグメントは、識別のため、または活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【０１８０】
経口的に使用され得る他の薬学的調製物の例には、ゼラチンで作製された押込嵌めカプセル、またはゼラチン及びグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作られた軟性、密封カプセルが含まれる。押込嵌めカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに任意に、安定剤と混合され得る顆粒形態、または押出型多粒子の形態で、化合物を含有し得る。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは脂肪油または液体パラフィン等の好適な液体中に溶解または懸濁される。加えて、安定剤が添加され得る。
【０１８１】
直腸投与のための可能な薬学的調製物には、例えば、１つ以上の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる坐薬が含まれる。好適な坐剤基剤には、特に天然及び合成トリグリセリド、ならびに炭化水素パラフィンが含まれる。例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、または炭化水素パラフィン等の、活性化合物と塩基材料との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。
【０１８２】
非経口投与に適した製剤には、例えば、水溶性塩、アルカリ溶液、または酸性溶液等の水溶性形態の活性化合物の水性溶液が含まれる。代替として、活性化合物の懸濁液は、油性懸濁液として調製され得る。懸濁液等に適した親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）等のポリエチレングリコールが含まれ得る。水性懸濁液は、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる１つ以上の物質を含有し得る。懸濁液は、任意に安定剤を含有してもよい。
【０１８３】
以下の実施例は、本開示の化合物、組成物、及び方法の例示的であるが、これらに限定されない。様々な条件及びパラメータの好適な修正及び適応は、通常、臨床治療において認められ、本開示を考慮して、本開示の趣旨及び範囲内であることが当業者には明らかである。
【実施例】
【０１８４】
材料及び方法
材料
全ての化合物は、遊離塩基同等物として、経口的に０．５％  ＭＣ中、５ｍＬ／ｋｇ（ラット）または２ｍＬ／ｋｇ（サル）の量、または遊離塩基同等物として、皮下的に２５％ヒドロキシ−βシクロデキストラン（ＨＰＢＣＤ）中、２ｍＬ／ｋｇの量、もしくは静脈内的に１ｍＬ／ｋｇの量のいずれかを投与した。電気生理学の場合、化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ストックを、浴液中の後次連続希釈によって調製した。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．３％を超えず、この濃度自体は、Ｎａｖ電流にいかなる影響も及ぼさなかった。テトロドロキシンを蒸留水中に希釈し、連続希釈液中にＤＭＳＯを添加して、溶液の浸透圧を試験化合物と一致させた。
【０１８５】
細胞
使用した細胞株は、ヒトＮａｖ１．５細胞株（チャイニーズハムスター卵巣バックグラウンドにおいてホストされた）及びヒトＮａｖ１．７細胞株（ヒト胚腎臓−２９３細胞バックグラウンドにおいてホストされた）であった。電気生理学の場合、細胞を、ポリ−Ｄ−リシンで予めコーティングした３５ｍｍ培養皿上の標準ダルベッコ改変イーグル培養培地中に播種し、５％  ＣＯ２培養器内で、３７℃で培養した。電気生理学的記録は、播種のおよそ１２〜４８時間後に培養した細胞から行った。
【０１８６】
電気生理学
実験の日に、３５ｍｍ皿を倒立顕微鏡の台に置き、新鮮な細胞外溶液で連続的に灌流させた。多チャネル重力駆動型微小灌流システムを使用して、評価される細胞に化合物を直接適用した。このシステムは、モーター付き水平転移器に接続されたガラスピペットの線形配列で構成された。この微小灌流システムの外側は、対象の細胞からおよそ１００μｍに位置付けられた。Ａｘｏｐａｔｃｈ−２００Ｂ振幅器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、１３２２Ａ  Ａ／Ｄ変換器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、及びｐＣｌａｍｐソフトウエア（ｖ．８、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、全細胞構成において、電圧固定下でナトリウム電流を記録した。ホウケイ酸ガラスピペットは、ピペット液で充填されたとき、１．５〜３．０ＭＯｈｍの抵抗値を有していた。直列抵抗（＜５ＭＯｈｍ）を、７５〜８０％補償した。シグナルを１０〜５０ｋＨｚでサンプリングし、低域を５〜１０ｋＨｚでフィルタリングした。最大電流の振幅が１ｎＡを下回った場合（内在性Ｎａｖ電流による著しい汚染を避けるため）、もしくは漏電流の変化に起因して安定したベースラインが達成できなくなった場合、または直列抵抗が＜５ＭＯｈｍに最適化できなくなった場合、もしくは長期間にわたって不安定である場合に記録を終了した。ナトリウム電流は、特定の保持電圧から２〜１０ｍｓの期間に反復試験パルスを使用して誘発した。試験パルスの振幅を、細胞ベースで決定し、最大電流振幅を生成するように選択した。試験パルスは、１０〜２０秒毎に送達した。状態依存的遮断薬（化合物Ａ及び化合物Ｃ）に対するＮａｖチャネル阻害の親和性を評価するために、２つの保持電圧プロトコルを使用した。最初に、細胞を、非常に負の膜電圧（−１１０〜−１３０ｍＶ）で保持し、全ての定常不活性化を除去し、全てのチャネルは静止状態であった。静止ブロックは、通常は脆弱であり、３μＭ以上の濃度での化合物の適用を必要とする（Ｉｌｙｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）．″Ｖ１０２８６２（Ｃｏ  １０２８６２）：ａ  ｐｏｔｅｎｔ，ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｓｔａｔｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．″Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４４（６）：８０１−８１２、Ｉｌｙｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）″Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ２−［４−（４−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ：ａ  ｐｏｔｅｎｔ，ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｓｔａｔｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｐａｉｎ  ｓｔａｔｅｓ．″Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３１８（３）：１０８３−１０９３）。化合物の可溶度が、複数の化合物濃度の使用を制限する場合、静止ブロックの親和性は、Ｈｉｌｌ等式に従い、単一高濃度による部分的阻害から推定した（Ｌｅｕｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）″Ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｔｏ  ｆａｓｔ−ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｏｐｅｒａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ，ｓｈｏｗｉｎｇ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ．″Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４１（１）：４７−５４、Ｂｅｎｊａｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）．″Ｓｔａｔｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａｖ１．２  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ＦＬＩＰＲ  Ｖｍ  ｄｙｅ：ｏｎ−ｔａｒｇｅｔ  ａｎｄ  ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ．″Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  １１（１）：２９−３９）。
Ｋｒ＝（ＦＲ／（１−ＦＲ））＊［ｔｅｓｔ］、
【０１８７】
式中、Ｋｒ＝静止Ｎａｖチャネルの阻害の解離定数、ＦＲ＝ベースライン中の最大電流振幅（対照溶液適用）に対する化合物適用後の定常部分ピーク電流振幅、及び［ｔｅｓｔ］＝試験化合物の濃度。次いで、保持電圧を、Ｎａｖチャネルのある特定の部分が不活性化状態に移行する、より正のレベルに脱分極させ、チャネルの３０％超が不活性化状態に移行するのを回避する（ｈ＞０．７）。この電圧において、Ｎａｖ電流の阻害の大きさは、チャネルの不活性化状態に対する高い親和性に起因して、静止時より大きかった。単一または複数の化合物濃度を適用して、部分阻害濃度曲線を収集し、ＩＣ５０を第２の保持電圧で測定した。Ｋｒ、ｈ、及びＩＣ５０に基づいて、不活性化チャネルＫｉの解離定数を、等式に従い計算した（Ｋｕｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）．″Ｓｌｏｗ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ  ｔｏ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．″Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４６（４）：７１６−７２５）。
ＩＣ５０＝１／（ｈ／Ｋｒ）＋（１−ｈ）／Ｋｉ）、
式中、ｈは、化合物の不在下で静止状態のチャネルの部分である。
【０１８８】
ＴＴＸの場合、この毒素は、一般にＮａｖチャネルの状態依存的ブロックを示すため、全ての測定は、負の保持電圧で行った。ＴＴＸ感受性同位体（Ｎａｖ１．７）の場合、複数濃度のＴＴＸを使用して、累積的に個々の阻害濃度曲線を収集し、次いで３〜４つの決定からのプールデータを、平均値として提示されたデータで平均化した。ＴＴＸ非感受性同位体（Ｎａｖ１．５）の場合、単一高濃度のＴＴＸ（２〜３μＭ）を細胞に適用し、修正したＨｉｌｌ等式（上記を参照されたい）を使用して、単一濃度点ＩＣ５０（Ｋｒ）値を計算した。同様に、データは、平均値として提示する。
【０１８９】
溶液：ナトリウム電流を記録するために、ピペット溶液は、以下、ＣｓＦ（１４０）、ＮａＣｌ（１０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＥＧＴＡ（１）、ｐＨ７．３を含有していた（ｍＭ）。細胞外溶液（Ｈａｎｋ平衡塩類溶液、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）は、以下、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＭｇＣｌ２−６Ｈ２Ｏ（０．４９３）、ＭｇＳＯ４−７Ｈ２Ｏ（０．４０７）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４１）、ＮａＣｌ（１３７．９３）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３３８）、グルコース（５．５６）を含有し（ｍＭ）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）で補充した。
【０１９０】
動物
体重２２０〜２７０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ，ＩＮ，ＵＳＡ）を使用した。ラットは、食物及び水に自由にアクセスし、コーンコブ敷料上で、人工照明下で（１２時間）午前７時〜午後７時の間、２１±３℃の制御周囲温度及び３０〜８０％の相対湿度で維持した。ラットを用いる全ての実験は、１群当たり４〜１０の群番号を使用した（追加の詳細については、レジェンドを参照されたい）。動物をランダムにグループに割り当て、薬物治療の知識なしに評価した。迷走神経切除した動物を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から獲得し、迷走神経切除の１５日後に使用した。
【０１９１】
カニクイザルにおける研究は、Ｂａｔｔｅｌｌｅ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ）によって行った。以前に受容、隔離、及び順化され、ナイーブであった（雌）、または最低６ヶ月間にわたって他の研究に使用されていなかった（雄）１１匹のサル（雄７匹及び雌４匹）を利用した。研究に使用する前に、サルを２時間に至るまで椅子拘束に順化させた。椅子拘束を使用して、用量投与及び血液採取を容易にした。動物は、個々にステンレス鋼ケージに収容した。サルは、承認された食餌を１日２回与えられ、新鮮な水に自由にアクセスした。動物はまた、新鮮な果物及び／または新鮮な野菜が追加された。サルは、用量投与前に一晩絶食させた。
【０１９２】
瀕死率及び致死率に関する観察を、研究期間全体を通して１日２回、全ての動物に行った。全ての動物に関して、用量投与前及び血液採取時にケージ側臨床観察を記録した。
【０１９３】
薬物動態
ラット
化合物Ａ（０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ）は、経口的、皮下的、または静脈内的のいずれかで投与したが、カルバマゼピン（化合物Ｂ）及び化合物Ｃは、経口的に投与した（３０ｍｇ／ｋｇ）。０、１、３、５、８、及び２４時間に尾静脈から血液を採取し、試料調製を前述のように行った（Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）．″Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ｈｅｘｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ−ｐｙｒａｚｉｎ−２−ｙｌｏｘｙ）−１−ａｚａ−ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎｅ（ＷＡＹ−１３２９８３）ｉｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ．″Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３２２（３）：１２９４−１３０４）。血液をヘパリンナトリウム中に採取し、１４０００ｒｐｍで１０分間、４℃での遠心分離後に血漿を得た。一定分量の試料（５０μＬ）を、タンパク質沈殿によって抽出し、１５０μＬのアセトニトリル（１００ｎｇ／ｍＬのワルファリンを内部標準として含有する）を添加した。皮下投与後に得られた試料を、ドライ血斑カード（詳細）の上に染み付け、室温で乾燥させて、３ｍｍパンチをメタノール／ギ酸中に抽出し、正圧下で蒸発させて再構成した。両方の場合において、混合物を２分間振り動かし、３５００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、１００μＬの上澄を移し、１００μＬの水に添加して、液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析（ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００）によって、４６２．１〜４１７（化合物Ａ）、４６２．１〜４１７（カルバマゼピン）、４６２．１〜４１７（化合物Ｃ）のｍ／ｚ移行、及び０．５ｎｇ／ｍＬの定量限界で評価した。
【０１９４】
サル
化合物Ａ（１０〜１００ｍｇ／ｋｇ）を、カニクイザルに経口的に投与し、用量投与前、及び用量投与後０．５、１、３、５、８、及び２４時間の目標時点に血液標本を収集した。大腿静脈を介して、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）を抗凝固剤として含有する管に血液を採取した。全血を遠心分離して血漿を入手し（９０００Ｘｇ、１０分間、４℃）、ラベルを付けた管に移して−８０℃で保管した。血漿較正標準、ブランク、及び研究試料を、タンパク質沈殿によって処理した。５０μＬ分量に、１５０μＬの１０ｎｇ／ｍＬ内部標準溶液及び１５０μＬのアセトニトリルを添加した。正圧を使用して混合物を溶出し、液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析によって、４６２〜４１７のｍ／ｚ移行で分析した。面積応答比、及び較正標準の濃度及びピーク面積応答比から構成された回帰線を使用して、化合物Ａ濃度を計算した。初期分析において最高の較正標準より高い化合物Ａ濃度をもたらした試料を希釈し、別個の実行で再分析した。５０μＬ分量の試料を使用して血漿から抽出される、血漿方法の定量下限（ＬＬＯＱ）は、およそ０．５ｎｇ／ｍＬであり、定量上限（ＵＬＯＱ）は、およそ１０００ｎｇ／ｍＬである。
【０１９５】
消化管通過
小腸通過は、炭食餌の経口投与を伴う既知の方法に基づいて測定した（Ｇｍｅｒｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）．″Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｅｄｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｎｓｉｔ  ｉｎ  ｒａｔｓ．″Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２３６（１）：８−１３）。ラットを１８時間絶食させ、水は自由摂取とした。活性炭、小麦粉、及び水を１：２：７．５の比で含有する炭スラリーの経口投与前に（１０ｍＬ／ｋｇ経口）、試験化合物またはビヒクルを投与した。炭スラリーを受けた１時間後に、ラットをＣＯ２窒息によって安楽死させた。胃及び消化管を各動物から切除した。全胃重量を記録し、小腸の長さ（ｃｍ）（胃から盲腸まで）及び炭の先端までの距離（ｃｍ）を測定した。小腸通過データは、移動した距離のパーセンテージとして表す（すなわち、小腸通過％＝（炭の移動距離）／（小腸の全長（胃から盲腸まで）×１００）。前治療の時間は、薬物動態データ（図示せず）に基づいて決定し、以下のとおりであった。化合物Ａ  ６０分、化合物Ｃ  ６０分、カルバマゼピン６０分。以前の経験に基づいて、３０分の前治療時間でモルヒネを投与した。
【０１９６】
胃排出
試験食餌の胃排出は、既知の方法を修正して決定した（Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．″Ｃｅｎｔｒａｌ  ＣＲＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｏｆ  ａ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｓｏｌｉｄ  ｍｅａｌ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＲＦ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．″Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７４（５  Ｐｔ  １）：Ｇ９６５−９７０）。ラットを一晩（１６〜１８時間）絶食させ、水は自由摂取とした。翌朝、化合物を投与し、予め計量した食物が自由に入手可能であり、水を摂取できる状態で２時間、動物を敷料のないケージに個々に収容した。次いで、水及び食物を除去し、残りの食物を再計量した。摂取された食餌の胃排出を、４時間後に評価した。動物を、ＣＯ２吸入によって安楽死させた後、開胸術を行った。腹腔を開き、幽門及び噴門をクランプで留め、胃を除去した。切除した胃を計量し、次いで大湾に沿って開き、水道水で洗浄して軽く乾燥させ、再計量した。胃内の食物の量（グラム）を、胃の総重量＋その内容物と、内容物を除去した後の胃の重量との差に基づいて推定した。摂取された食餌（食物摂取）を、２時間の期間の最後に、給餌前と後の重量差によって決定した。４時間実験の間の胃排出は、以下のように表される。
胃排出＝［１−（胃内容物／食物摂取）］×１００。
【０１９７】
胃分泌
胃分泌及び酸性度は、絶食した動物における直接測定によって評価した（Ｍｅｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）．″Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｎ  ａｃｕｔｅ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｔｉｔｙｕｓ  ｓｅｒｒｕｌａｔｕｓ  ｓｃｏｒｐｉｏｎ  ｔｏｘｉｎ  ｉｎ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  ｒａｔｓ．″Ｔｏｘｉｃｏｎ  ４８（５）：５４３−５４９）。ラットを２４時間、ワイヤインサート上、敷料なしで絶食させ、水は自由摂取とした。翌日、全てのラットに、０．５％  ＭＣ（５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与してすべての残留胃内容物を除去し、試験化合物またはビヒクルを投与した。動物を３時間にわたって水分欠乏させ、イソフルラン（Ｏ２中５％）で麻酔し、開腹術を行った後、幽門及び噴門を堅く結紮した。結紮後に胃を除去し、ラットを頭切除術によって速やかに安楽死させた。胃を大湾に沿って開き、胃液をエッペンドルフ管に収集して遠心分離した（１０×１０００ｇで５分）。表示棒の上に直接胃液を分注することによって、ｐＨを決定した（Ｗｈａｔｍａｎ，Ｐａｎｐｅｈａ  Ｐｌｕｓ，ｐＨ０〜１４）。データは、平均体積及び平均ｐＨとして表す。
【０１９８】
結果の分析
結果の分析データは、平均±ＳＥＭとして示す。ＩＣ５０値は、Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して決定した。薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ４．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、非コンパートメントアプローチによって計算した。統計的優位性は、一元配置（消化管通過、胃排出、及び胃分泌）、二元配置分散分析（体重）、またはスチューデント独立ｔ検定（迷走神経切除した動物）を、ボンフェローニ後検査（消化管通過、体重、及び胃分泌）またはダネット複数比較後検査（胃排出）と共に使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して未変換データ上で決定し、群間比較（ビヒクルに対する全ての治療）を報告した。後次の最小有意差分析によって、有意な効果をさらに分析した。有意性のレベルは、Ｐ＜０．０５に設定した。
【０１９９】
実施例１
経口投与後の胃排出に対する化合物Ａの効果
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（各々体重２２９〜２６４ｇ、１試験群当たり４匹のラット）を、一晩（１９時間）絶食させた。次いで、ラットに、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、０．５％  ＭＣもしくはカプリオール：ソルトール：ポリエチレングリコール（ＣＳＰ）ビヒクルと共に、または０．５％ＭＣもしくはＣＳＰビヒクルを単独で経口投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、２時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。次いで、ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を４時間後に評価した。胃排出データを、一元配置分散分析によって、ボンフェローニ多重比較試験をして分析した。適切なビヒクルと比較して、＊＊＊Ｐ＜０．００１。データは、平均＋平均の標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）として表す。４時間後の胃排出％＝（１−（胃内容物／食物摂取））×１００。胃重量データを、一元配置分散分析によって、ボンフェローニ多重比較試験を使用して分析した。適切なビヒクルと比較して、＊Ｐ＜０．０５及び＊＊Ｐ＜０．０１。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
【０２００】
図１Ａ及び１Ｂは、化合物Ａの経口投与後の、胃排出のパーセンテージに対する、及び試験動物の胃重量に対する投薬及びビヒクルの種類の効果のグラフィック描写である。
【０２０１】
図１Ａ及び１Ｂは、化合物Ａの増加した投与が、増加した胃排出の阻害及び増加した胃重量と相関することを示す。胃排出及び胃重量増加に対する優れた阻害効果は、０．５％  ＭＣビヒクルと比較して、ＣＳＰビヒクルで観察された。
【０２０２】
実施例２
皮下及び経口投与後の胃排出に対する化合物Ａの効果
雄のＣＤ１マウス（各々体重３０〜３６ｇ、１試験群当たり６匹のマウス）を、一晩（１９時間）絶食させた。次いで、マウスに、３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルと共に、２５％  ＨＰＢＣＤを単独で皮下投与し、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、０．５％  ＭＣビヒクルと共に、または０．５％  ＭＣビヒクルを単独で経口投与した。次いで、マウスを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、２時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。マウスを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を４時間後に評価した。独立ｔ検定を使用してデータを分析し（＊Ｐ＜０．０５及び＊＊＊Ｐ＜０．００１）、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表した。４時間後の胃排出％＝（１−（胃内容物／食物摂取）×１００）。１００ｍｇ／ｋｇ群からの１匹のマウスは、食物を全く消費せず、平均から２標準偏差を超えていたため、分析から除外した。
【０２０３】
図２Ａは、胃排出のパーセンテージに対する化合物Ａ投与の効果を示す。化合物Ａの、０．５％  ＭＣビヒクルとの経口投与、及び化合物Ａの、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルとの皮下投与は、胃排出を阻害する。
【０２０４】
図２Ｂ及び２Ｃは、試験動物の胃重量及び食物摂取のそれぞれに対する化合物Ａ投与の効果を示す。胃重量の増加は、経口投与された０．５％  ＭＣ中１００ｍｇ／ｋｇ投与量の化合物Ａに関して観察された。
【０２０５】
実施例３
胃排出、食物摂取、及び全体重に対する化合物Ａの反復投与の効果
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（各々体重２４０〜２８３ｇ、及び１試験群当たり５〜６匹のラット）に、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、０．５％  ＭＣビヒクルと共に、または０．５％  ＭＣビヒクルを単独で、１日１回、５日間にわたって経口投与し、次いで一晩絶食させた。次いで、６日目に再度ラットに投与し、個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、２時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、＊Ｐ＜０．０５。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。４時間後の胃排出％＝（１−（胃内容物／食物摂取））×１００。
【０２０６】
１日１回、６日間にわたる化合物Ａの反復経口投与に続く胃排出は、胃排出のパーセンテージを阻害した。用量依存性は、１０ｍｇ／ｋｇで停止し、この後、胃排出（図３Ａ）及び食物摂取（図３Ｂ）のさらなる減少は観察されなかった。体重は（胃排出の決定前の一晩の絶食の潜在的な混同を避けるために、５日目に測定して）、全ての化合物Ａの投与量レベルに関して減少した。最大の体重減少は、３０ｍｇ／ｋｇ投与量に関して観察された（図３Ｃ）。ビヒクル治療した動物は、５日間にわたって１５．８ｇ増加したが、３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで治療した動物は、平均体重減少が６．３ｇであった（図３Ｄ）。総体重のパーセンテージとして表して、ビヒクルで治療した動物は、５．９％増加したが、化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）で治療した動物は、２．６％減少した（図３Ｃ）。
【０２０７】
実施例３は、６日間にわたる化合物Ａの反復投与が、胃排出の減少をもたらし、食物摂取及び体重の減少を随伴することを示す。
【０２０８】
実施例４
皮下投与後の胃排出に対するカルバマゼピンの効果
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（各々体重２３５〜２６８ｇ、及び１試験群当たり４〜６匹のラット）を、一晩（１９時間）絶食させた。次いで、ラットに、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇのカルバマゼピン（化合物Ｂ）を、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルと共に、または２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルを単独で皮下投与した。一部の試験動物は、投与されなかった（すなわち、ナイーブ）。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、２時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、＊＊＊Ｐ＜０．００１。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。４時間後の胃排出％＝（１−（胃内容物／食物摂取））×１００。
【０２０９】
図４Ａは、実施例４からのラットにおける胃排出のパーセントに対する、化合物Ｂの、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルとの皮下投与の効果を示す。図４Ｂ及び４Ｃは、実施例４における試験動物の、胃重量及び食物摂取のそれぞれに対する、化合物Ｂの、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルとの皮下投与の効果を示す。図４Ａは、化合物Ｂが、ナイーブ試験動物またはビヒクル単独を投与した試験動物と比較した場合、胃排出のパーセントを阻害することを示す。胃排出阻害の能力は、化合物Ｂの投与量の増加に伴って増加する。食物摂取は、化合物Ｂの投与量の増加に伴って減少した（図４Ｃ）。胃重量の増加は、対照と比較して、１００ｍｇ／ｋｇで観察された。
化合物Ａは、等しい投与量で、化合物Ｂより優れた胃排出阻害能力を示した。
【０２１０】
実施例５
経口投与後の胃排出に対するカルバマゼピンの効果
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（各々体重２３８〜２７４ｇ、１試験群当たり６匹のラット）を、一晩（１９時間）絶食させた。次いで、ラットに、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、または３００ｍｇ／ｋｇのカルバマゼピン（化合物Ｂ）を、０．５％  ＭＣビヒクルと共に、または０．５％  ＭＣビヒクルを単独で経口投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、２時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、＊Ｐ＜０．０５及び＊＊＊Ｐ＜０．００１。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。４時間後の胃排出％＝（１−（胃内容物／食物摂取））×１００。
【０２１１】
図５Ａ〜５Ｃは、実施例５からのラットにおける、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取それぞれに対する、化合物Ｂの、０．５％  ＭＣビヒクルとの経口投与の効果を示す。
【０２１２】
実施例５及び対応する図面は、カルバマゼピンの経口投与が、ビヒクル単独の投与と比較して、試験動物における胃排出を阻害し、胃重量を増加させ、食物摂取を低減することを示す。化合物Ｂが胃排出を阻害し、胃重量を増加させ、食物摂取を低減させる能力は、投与量に依存する。故に、この能力は、投与量の増加に伴って増加する。
実施例４と実施例５との比較は、等しい投与量の化合物Ｂが、０．５％  ＭＣビヒクルと共に経口投与された場合、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルを皮下投与した場合よりも胃阻害のパーセントに関して、数値的により強力であることを示す。不均等な曝露は、様々な投与経路から生じ得るが、本明細書に示されるように、経口投与は、皮下投与より強力でなく、その逆はないと予想される。
それにもかかわらず、化合物Ａは、化合物Ｂと比較した場合（同様の投与量、投与経路、及び同様のビヒクルにもかかわらず）、より優れた胃排出阻害能力を維持していた。
【０２１３】
実施例６
経口投与及び皮下投与後の胃排出に対する化合物Ｃの効果
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（各々体重２３５〜２７６ｇ、及び１試験群当たり４〜６匹のラット）を、一晩（１９時間）絶食させた。次いで、ラットに、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、もしくは１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃを、０．５％  ＭＣビヒクルと共に、もしくは０．５％  ＭＣビヒクルを単独で経口投与するか、または１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、もしくは１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃを、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルと共に、もしくは２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルを単独で皮下投与し、経口投与と皮下投与との間の曝露は不均等であった。一部の試験動物は、投与されなかった（すなわち、ナイーブ）。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、２時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。次いで、ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を４時間後に評価した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用して、各ビヒクルに関して独立してデータを分析した。＊Ｐ＜０．０５。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。４時間後の胃排出％＝（１−（胃内容物／食物摂取））×１００。
【０２１４】
図６Ａ〜６Ｃは、実施例６からのラットにおける、胃排出のパーセント、胃重量、及び食物摂取に対する、化合物Ｃの投与の種類、ビヒクル、及び投与の効果を示す。
図６Ａ〜６Ｃは、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃの経口投与が、ナイーブ動物またはビヒクル単独を投与した動物と比較して、胃排出のパーセンテージを阻害し、胃重量を増加し、食物摂取を低減することを示す。より低い投与量の化合物Ｃ（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの投与量）の経口投与は、食物摂取を低減したが（図６Ｃ）、胃排出のパーセンテージまたは胃重量には影響しなかった。
比較して、試験した全ての投与量の化合物Ｃの皮下投与は、ナイーブ動物またはビヒクル単独を投与した動物と比較して、胃重量及び食物摂取を減少させた。しかしながら、化合物Ｃの皮下投与は、本明細書において投与した投与量で、胃排出のパーセンテージを阻害しなかった（図６Ａ、１０ｍｇ／ｋｇ）。
化合物Ａ、Ｂ、及びＣの比較は、等しい投与量及び等しい投与経路（例えば、０．５％  ＭＣビヒクルを経口投与、または２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルを皮下投与）で、化合物Ｃが、より低い投与量で胃排出の阻害に関して最も能力が低いことを示す。
【０２１５】
実施例７
経口投与用量拡張後の胃排出に対する化合物Ｃの効果
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（各々体重２３９〜２７６ｇ、及び１試験群当たり６〜１３匹のラット）を、一晩（１９時間）絶食させた。次いで、ラットに、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、または３００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃを、０．５％  ＭＣビヒクルと共に、または０．５％  ＭＣビヒクルを単独で経口投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、２時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。次いで、ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を４時間後に評価した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、＊Ｐ＜０．０５及び＊＊＊Ｐ＜０．００１。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。４時間後の胃排出％＝（１−（胃内容物／食物摂取））×１００。データを、２つの研究から複合する。
【０２１６】
図７Ａ〜７Ｃは、実施例７からのラットにおける、胃排出のパーセント、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対する化合物Ｃの経口投与の効果を示す。実施例６が、化合物Ｃに関して低い能力を示したため、投与量は、本実施例において、３００ｍｇ／ｋｇまで拡張した。
【０２１７】
実施例７及びその対応する図面は、化合物Ｃが、ビヒクル単独を投与した試験動物と比較して、試験動物における胃排出を阻害し（１００ｍｇ／ｋｇ及び３００ｍｇ／ｋｇ）、食物摂取を低減し、胃重量を増加させる（１００ｍｇ／ｋｇ及び３００ｍｇ／ｋｇ）ことを示す。化合物Ｃの能力は、投与量の増加に伴って増加する。
【０２１８】
実施例８
腹腔内投与後の胃排出に対する化合物Ｄの効果
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（各々体重２３９〜２７３ｇ、１試験群当たり６匹のラット）を、一晩（１９時間）絶食させた。次いで、ラットに、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄを、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルと共に、または２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルを単独で腹腔内投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、２時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。次いで、ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を４時間後に評価した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、＊Ｐ＜０．０１。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。４時間後の胃排出％＝（１−（胃内容物／食物摂取））×１００。
【０２１９】
図８Ａ〜８Ｃは、実施例８からのラットにおける、胃排出のパーセント、胃重量、及び食物摂取それぞれに対する化合物Ｄの腹腔内投与の効果を示す。
【０２２０】
実施例８及びその対応する図面は、化合物Ｄが、ビヒクル単独を投与した試験動物と比較して、試験動物における胃排出を阻害し（図８Ａ）、食物摂取を低減し（図８Ｃ）、胃重量を増加させる（図８Ｂ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ）ことを示す。化合物Ｄの能力は、投与量の増加に伴って増加する。
化合物Ｄは、同様の投与量、投与経路、及びビヒクルで、化合物Ｂ及びＣより優れた胃排出阻害能力を示した。化合物Ａの、０．５％  ＭＣビヒクルとの経口投与は、より低い投与量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ）で優れた胃排出阻害能力を有するが、この観察は、１００ｍｇ／ｋｇにおいて逆転する。化合物Ａの、ＣＳＰビヒクルとの皮下投与は、試験した全ての投与量にわたって、２５％  ＨＰＢＣＤ中の化合物Ｄと比較して、より優れた胃排出阻害能力を維持する。
【０２２１】
実施例９
ナトリウムチャネルの遮断は、胃排出を低減し、胃重量を増加させる
実施例１、５、及び７の結果は、どれだけの摂取された食餌が、４時間後に胃に残っているかを決定することによって、胃排出に対するＮａｖチャネル遮断の効果を試験した。ビヒクルで治療した動物において、摂取された食物重量のおよそ５０％が、胃に残っていた（及び５０％が排出された）。３つのＮａｖ遮断薬全ては、胃排出の用量依存的かつ統計的に有意な減少をもたらし、それにより、より高いパーセントの摂取された食餌が胃に残るようになった（図１Ａ、５Ａ、及び７Ａ）。各例において、用量及び曝露の増加に伴い、効果は、試験した最高用量で、胃排出が０未満（負の数）である点まで増加し、胃内容物の重量が、摂取された食餌の重量を超えたことを示す。これは、胃からの増加した胃分泌及び／または摂取した水の残余量（恐らくは摂取された食物と複合される）に起因する可能性がある。
【０２２２】
化合物Ａは、最高の生体内能力を示し、経口的に試験した最低用量（１０ｍｇ／ｋｇ）の後に大幅な数値的減少が観察された（約０％排出まで低減した）。皮下的に投与される場合、化合物Ａはまた、胃排出の減少をもたらしたが、経口投与と比較して、３〜１０倍の能力の増加が認められた（図１Ａ）。消化管通過アッセイにおいて観察された所見と一致して、３つの化合物全てが、このアッセイにおいて、胃重量の増加ももたらした（図１Ｂ、５Ｂ、及び７Ｂ）。
【０２２３】
実施例１０
胃分泌に対する化合物Ａの効果
【０２２４】
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（各々体重２５４〜２７０ｇ、１試験群当たり６匹のラット）を、ワイヤインサート上、敷料なしで一晩（２４時間）絶食させた。最初に、ラットに、０．５％  ＭＣビヒクルを経口投与し、次いで、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルと共に、または２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルを単独で皮下注入した。試験動物を、３時間にわたって水分欠乏させ、イソフルランで麻酔し、幽門及び噴門を堅く結紮した。次いで、胃を除去し、ラットを安楽死させた。大湾に沿って切断することによって、胃から胃液を除去してエッペンドルフ管に収集し、遠心分離器内で回転させた。胃分泌データを、一元配置分散分析によって、ボンフェローニ多重比較試験を使用して分析した。適切なビヒクルと比較して、＊Ｐ＜０．０５及び＊＊Ｐ＜０．０１。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。ＰＨデータを、一元配置分散分析によって、ダネット多重比較試験を使用して分析した。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
【０２２５】
図９Ａ〜９Ｂは、実施例１０からのラットにおける、胃分泌物の体積及びｐＨに対する、０．５％  ＭＣの経口投与後の、化合物Ａの、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルとの皮下投与の効果を示す。胃分泌の体積は、化合物Ａの投与量の増加に伴って増加するが、ｐＨまたは酸性度は、影響されないままである。
【０２２６】
実施例１１
化合物Ａにより誘導された胃排出の阻害に対するアテノロール前治療の効果
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（各々体重２２６〜２５４ｇ、１試験群当たり６匹のラット）を、一晩（１９時間）絶食させた。ラットに、１０ｍｇ／ｋｇのアテノロールを、０．５  ＭＣビヒクルと共に、または０．５％  ＭＣビヒクルを単独で経口投与し、次いで、３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルと共に、または２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルを単独で皮下投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、２時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。次いで、ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を４時間後に評価した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。ビヒクル＋ビヒクルの組み合わせと比較して、＊Ｐ＜０．０５及び＊＊Ｐ＜０．０１。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。４時間後の胃排出％＝（１−（胃内容物／食物摂取））×１００。
【０２２７】
図１０Ａ〜１０Ｃは、実施例１１からのラットにおける、胃排出のパーセント、胃重量、及び食物摂取に対する、０．５％  ＭＣビヒクル、２５％  ＨＰＢＣＤ、アテノロール、及び化合物Ａの様々な投与の組み合わせの効果を示す。
【０２２８】
実施例１１及びその対応する図面は、アテノロールβ遮断薬が、胃排出に対する化合物Ａの効果を減衰しないことを示す。アテノロール及び化合物Ａは、胃排出のパーセントを独立して阻害するが、アテノロールと化合物Ａとの組み合わせは、胃排出のパーセントをさらに阻害する（図１０Ａ）。アテノロールと併せた化合物Ａの胃重量及び食物摂取は、化合物Ａ単独のものに相当する。
【０２２９】
実施例１２
化合物Ａにより誘導された胃排出に対するテラゾシン前治療の効果
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（各々体重２１８〜２６３ｇ、１試験群当たり８匹のラット）を、一晩（１９時間）絶食させた。ラットに、３０ｍｇ／ｋｇテラゾシンを、０．５％  ＭＣビヒクルと共に、または０．５％  ＭＣビヒクルを単独で経口投与した。３０分後、ラットに、３ｍｇ／ｋｇ化合物Ａを、２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルと共に、または２５％  ＨＰＢＣＤビヒクルを単独で皮下投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、２時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、＊＊＊Ｐ＜０．００１。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。４時間後の胃排出％＝（１−（胃内容物／食物摂取））×１００。
【０２３０】
図１１Ａ〜１１Ｃは、実施例１２からのラットにおける、胃排出のパーセント、胃重量、及び食物摂取に対する、０．５％  ＭＣビヒクル、２５％  ＨＰＢＣＤ、テラゾシン、及び化合物Ａの様々な投与の組み合わせの効果を示す。
【０２３１】
実施例１２及びその対応する図面は、テラゾシンが、胃排出に対する化合物Ａの効果を減衰しないことを示す。化合物Ａは、胃排出のパーセントを独立して阻害するが、テラゾシンと化合物Ａとの組み合わせは、驚くべきことに、胃排出のパーセントをなおもさらに阻害する（図１１Ａ）。
【０２３２】
化合物Ａとテラゾシンとの組み合わせは、減少した食物摂取をもたらす（図１１Ｃ）。減少した食物摂取は、およそテラゾシンに起因する食物摂取のさらなる減少と、化合物Ａに起因する食物摂取の減少とを加えた量に等しい。
【０２３３】
化合物Ａとテラゾシンとの組み合わせは、ビヒクル単独を投与したラットと比較して、増加した胃重量をもたらすが、組み合わせの場合の胃重量の増加は、化合物Ａ単独の場合に示された増加より低い（図１１Ｂ）。
【０２３４】
実施例１３
化合物Ａにより誘導された胃排出の阻害に対する迷走神経切除の効果
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（各々体重２０５〜３２３ｇ、及び１試験群当たり８〜１０匹のラット）、及びナイーブラット（Ｈａｒｌａｎ、各々多重２４２〜２８４ｇ、及び１試験群当たり７匹のラット）を、一晩（１９時間）絶食させた。次いで、ラットに、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、０．５％  ＭＣビヒクルと共に、または０．５％  ＭＣビヒクルを単独で経口投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、２時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を４時間後に評価した。分散分析を使用して、群間の統計的差異は認められなかった。独立ｔ検定を使用する分析は、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１を示す。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。４時間後の胃排出％＝（１−（胃内容物／食物摂取））×１００。
【０２３５】
図１２Ａ〜１２Ｃは、実施例１３からのラットにおける、胃排出のパーセンテージ、胃重量、及び食物摂取に対する、迷走神経切除した試験動物及びナイーブ試験動物における化合物Ａ投与の効果を示す。
実施例１３及びその対応する図面は、迷走神経切除が、化合物Ａと一緒になって、胃排出の阻害に対する数値的に付加的な効果を有するが、統計的に有意な効果ではないことを示す。食物摂取は、化合物Ａの投与時に、迷走神経切除した対象及びナイーブ対象の両方において阻害される（図１２Ｃ）。
【０２３６】
実施例１４
皮下投与後の胃排出に対するテトロドロキシンの効果
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（各々体重３００〜３５４ｇ、１試験群当たり６匹のラット）を、一晩（１９時間）絶食させた。次いで、ラットに、３μｍｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、または１０μｇ／ｋｇのテトロドロキシン（ＴＴＸ）を、無菌水ビヒクルと共に、または無菌水ビヒクルを単独で皮下投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、２時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。次いで、ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を４時間後に評価した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、＊Ｐ＜０．０５。データは、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。４時間後の胃排出％＝（１−（胃内容物／食物摂取））×１００。
図１３Ａ〜１３Ｃは、実施例１４からのラットにおける、胃排出のパーセント、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対するＴＴＸの皮下投与の効果を示す。
実施例１４及びその対応する図面は、ＴＴＸが、ビヒクル単独を投与した試験動物と比較して、胃排出を阻害し（図１３Ａ、１０μｇ／ｋｇ）、食物摂取を低減する（図１３Ｃ）ことを示す。
【０２３７】
実施例１５
機序研究
消化管機能に対する化合物の作用の機序を調査するために、３つのアプローチを用いた。１）既知のアドレナリン作動性受容体アンタゴニストとの組み合わせ、２）迷走神経切除によってもたらされるものに効果が付加されるかどうかを決定する、及び３）予防的Ｎａｖ遮断薬ＴＴＸの効果を決定する。
【０２３８】
複合研究において、化合物Ａは、経口経路によって投与された２つの化合物を有することとの潜在的な混同を避けるために、皮下的に投与された。それぞれα１及びβ２アドレナリン作動性受容体それぞれのアンタゴニストである、テラゾシン及びアテノロールを、化合物Ａと同時に投与し、胃排出を上記のように評価した。
【０２３９】
テラゾシンもアテノロールも単独では、胃排出に対して著しい効果を有さず、化合物Ａと同時に投与された場合、化合物Ａによってもたらされる胃排出の減少に対して統計的に有意な効果をもたらさなかった（図１１０Ａ及び１１Ａ）。そのようなものとして、化合物Ａの効果は、アドレナリン作動性受容体を介して媒介されなかったと推測した。
【０２４０】
迷走神経切除は、胃排出を阻害することが知られており（Ｓｈｅｉｎｅｒ，Ｑｕｉｎｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９８０）、そのようなものとして、化合物Ａの効果が、迷走神経の切除によってもたらされる胃排出の不足に付加的であるかどうかを見ることに関心があった。迷走神経切除は、胃排出の大幅な減少、及び胃重量の同時増加をもたらした（図１２Ａ及びＢ）。単独で投与された場合、化合物Ａはまた、ナイーブ動物において、胃排出の統計的に有意な減少及び胃重量の増加をもたらした（図１２Ａ及びＢ）。化合物Ａが、迷走神経切除後に動物に投与された場合、胃排出及び胃重量に対する結果として得られる効果は、迷走神経切除単独とは統計的に著しく異ならなかった（図１２Ａ及びＢ）。これらの結果は、化合物Ａが、神経系を介してその効果を媒介することを示唆する。
【０２４１】
最後に、Ｎａｖチャネルの関与を確認するために、プロトタイプのＮａｖ遮断薬ＴＴＸを試験した。この化合物は、皮下的に投与された場合、１０μｇ／ｋｇで統計的に有意な胃排出の減少をもたらし、経口的に投与された３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａによって達成されるものに相当する（図１３Ａ）。加えて、ＴＴＸは、食物摂取の用量依存的減少をもたらした（図１３Ｃ）。まとめると、これらのデータは、化合物Ａが、Ｎａｖチャネルを介してその効果を媒介することを示唆する。
【０２４２】
実施例１６
消化管通過に対するナトリウムチャネル遮断薬の効果
炭食餌アッセイを使用して、消化管通過に対するＮａｖチャネル遮断薬の効果を調べた（図１４）。このアッセイにおいて、ビヒクルの投与後の炭食餌の先端は、小腸の全長の約７５％に到達する。化合物Ａ、Ｂ、またはＣに関して、統計的に有意な消化管通過の減少は観察されなかったが、化合物Ｂカルバマゼピンに関して減少傾向が見られた（図１４Ｃ）。対照的に、正の対照、モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下）は、消化管通過を３５％未満まで著しく減少させた（図１４Ａ、１４Ｃ、及び１４Ｅ、黒色の列）。
【０２４３】
モルヒネはまた、対象の胃重量を、約４．５ｇ（ビヒクル単独、白色の列）から平均７ｇ超まで増加させた（図１４Ｂ、１４Ｄ、及び１４Ｆ）。しかしながら、消化管通過とは異なり、３つのＮａｖ遮断薬の全て（化合物Ａ、Ｂ、及びＣ）は、ビヒクルで治療した動物と比較して、統計的に有意な胃重量の増加をもたらした（図１４Ｂ、１４Ｄ、及び１４Ｆ）。カルバマゼピン（化合物Ｂ）は、本実施例において最も強力であり、３０ｍｇ／ｋｇの低用量で胃重量に対する効果を有した。比較して、化合物Ａ及びＣは、１００ｍｇ／ｋｇの投与量レベルでのみ、胃重量に対する有意な効果を有していた。
【０２４４】
実施例１７
ナトリウムチャネルの遮断は、Ｈ＋／Ｋ＋  ＡＴＰａｓｅ（プロトンポンプ）を介して媒介されない胃分泌を増加させる
胃分泌の増加は、胃排出の減少をもたらし得る（Ｈｕｎｔ  １９８３）。これを考慮して、実施例１７は、化合物Ａが、胃分泌及びｐＨに対する効果を有していたかどうか、及び有している場合、この効果が、プロトンポンプ阻害剤を使用して逆転され得るかどうかを評価した（図１５）。この実施例は、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの皮下投与後３時間の胃分泌の量及びｐＨを測定した。動物は、この時間の間水分欠乏させた。
【０２４５】
化合物Ａ単独は、ビヒクルを単独で投与した対象から得られる値と比較して、胃分泌及びｐＨの増加をもたらした（図１５Ａ及び１５Ｂ、黒色の列対白色の列）。
【０２４６】
経口投与されたランソプラゾール３０ｍｇ／ｋｇは、単独で投与された場合、胃分泌の体積に影響しなかったが、予想通り、ビヒクルを単独で投与した対象から得られた値と比較してｐＨを増加させた（図１５Ａ及びＢ、点付き白色の列対白色の列）。
【０２４７】
ランソプラゾールが、化合物Ａの３０分前に共投与された場合、体積及びｐＨに対する、結果として得られる効果は、化合物Ａ単独によって達成されるものとは異ならなかった（図１５Ａ及びＢ）。これらの結果は、化合物Ａが、胃分泌を増加させ、ｐＨを上昇させるが、この効果は、壁細胞Ｈ＋／Ｋ＋  ＡＴＰａｓｅとの相互作用を介して媒介されないことを示す。
【０２４８】
実施例１８
ナトリウムチャネル遮断薬の消化管効果は、前胃を有する種に固有でない
実施例１８は、Ｎａｖ遮断薬の上記の効果が、ラット及びマウス等の前胃を有する動物に制限されるかどうかを調査した。そのようなものとして、薬物動態及び観察研究を、カニクイザルにおいて行った（図１６）。投与後２４時間に至るまで１０、５０、及び１００ｍｇ／ｋｇの単一経口用量に続いて、化合物Ａの血漿濃度を測定した（図１６Ａ、Ｂ、及びＣ）。ラットにおけるＰＫ研究と同様に、血漿濃度は、全ての用量で測定可能であった。血漿レベルは、およそ線形様式で、用量の増加に伴って増加した。血漿濃度はまた、時間と共に増加し、１０ｍｇ／ｋｇ投与量の場合は８時間、５０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ投与量においては２４時間に至るまで増加し続けた。
【０２４９】
消化管系に関連する臨床観察を表３に示す。１０ｍｇ／ｋｇの低用量で、３匹の動物のうち２匹において下痢が観察されたが、この用量での食物消費または便生成に関して、治療関連効果は識別可能であった。研究した２つの高い用量で（５０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ）、４匹の動物のうち２匹において膨張及び拡大した腹部が観察された。試験した最高用量の１００ｍｇ／ｋｇでは、低い食物消費もまた、試験した４匹の動物のうち２匹において認められた。最高の血漿レベル（２４時間で３０００ｎｇ／ｍＬ超）を提示する個々のサルは、投与後２４時間に至るまで食物摂取及び便生成を全く呈することなく、投与後少なくともさらに２日間にわたって低減した食物摂取を呈し続けた。このデータは、ラットにおいて定量化されたＮａｖ遮断の効果が、サル等の前胃を欠失する種において、少なくとも定性的研究においても起こることを確認する。
【表３】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
0006762308.tif 000051
【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１４Ｆ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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