(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経鼻組成物であって、該経鼻組成物は、
使用時、患者に経鼻塗布するための液体の形態の第１の成分と、
使用時、前記患者に経鼻塗布するための粉末の形態の第２の成分と、
からなり、
前記第１の成分は、抗ヒスタミン剤又は充血緩和剤を含み、
前記第２の成分は、セルロース粉末又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）粉末を含み、
前記第２の成分は前記第１の成分の塗布後直ちに前記患者に塗布され、前記経鼻組成物は１日に１回７日間投与され、該投与の直後の少なくとも７日間には前記第２の成分が投与されないように使用される経鼻組成物。
【請求項２】
前記第１の液体成分は、適切な経鼻ディスペンサを使用して、液体スプレーの形態で、又は液滴として前記患者の鼻腔に塗布され、
前記第２の粉末成分は、患者の吸入によって鼻腔に塗布される請求項１に記載の経鼻組成物。
【請求項３】
前記第２の成分は、その中に、セルロース粉末又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）粉末を有意の割合で含む、又は前記第２の成分は、ＨＰＭＣ又はセルロース粉末を少なくとも５０％含む、又は前記第２の成分は、ＨＰＭＣ又はセルロース粉末を、前記第２の成分の全重量の少なくとも６０、７０、８０、９０、９５又は９９％含む請求項１に記載の経鼻組成物。
【請求項４】
前記第２の成分の投薬量は、患者の鼻孔当たり、１ｍｇ〜１０ｍｇである、又は前記第２の成分の投薬量は、患者の鼻孔当たり、２．５ｍｇ〜７．５ｍｇ、３〜７ｍｇ、４〜６ｍｇ、又は５ｍｇである請求項１に記載の経鼻組成物。
【請求項５】
前記第２の成分は、前記粉末の２％水溶液での２０℃における粘度は、１０〜２０Ｐａ．ｓである、又は前記粉末は、１３〜１７Ｐａ．ｓ、１４〜１６Ｐａ．ｓ又は１５Ｐａ．ｓの粘度を有する請求項１に記載の経鼻組成物。
【請求項６】
前記第２の成分は、カリ・ビクロミカム；増粘剤、ゴム、デンプン；崩壊剤、グリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、離型剤、ステアリン酸マグネシウム；乳化剤、界面活性剤、固結防止剤、造粒剤、防腐剤又は着色剤、使用の際に、心地良い感覚フィードバックを前記患者に提供し得るシグナル伝達物質又は香味料の１種、又は任意の組み合わせを含む請求項１に記載の経鼻組成物。
【請求項７】
前記シグナル伝達物質は、ミント、メントール、スペアミント、任意のミント種、ウコン、レモン、ライム、ペパーミント、ユーカリ、イチゴ、ラベンダー、柑橘類又はカプサイシンの任意の１種、又は任意の組み合わせを含む請求項６に記載の経鼻組成物。
【請求項８】
前記シグナル伝達物質は、前記第２の成分の５０％まで含まれる、又は前記シグナル伝達物質は、前記第２の成分の全重量の４０％、３０％、２０％、１０％、５％、２％、１％、０．５％又は０．２５％まで含まれる請求項６に記載の経鼻組成物。
【請求項９】
経鼻組成物は、患者の気道、アレルギー性疾患、鼻炎、上気道、及び／又は下気道に関連する病気の治療用薬剤を製造するものであり、前記第１の成分は０．０５重量％のオキシメタゾリンを含む請求項１に記載の経鼻組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経鼻組成物とその使用方法の改善に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の説明は、ほぼ経鼻充血緩和剤組成物、及びその塗布方法にのみ関するものであるが、当業者であれば、本発明があらゆる目的の経鼻組成物に使用し得ることは理解するであろう。
【０００３】
局所的又は全身的効果を付与するために患者に医薬品を送達するための経鼻投与が知られている。経鼻によって送達される医薬品の一般的な例は、充血緩和剤及びアレルギー治療薬である。それらの医薬品組成物は、一般に、治療に有効な物質を少なくとも１種を含み、ピペット又はスポイトなどの適切なディスペンサを使用して使用者の鼻腔にスプレーするか、又は液滴を滴下することによって塗布される液体スプレー又は点滴薬の形態を有する。
【０００４】
鼻腔は、血液供給が十分な薄い粘膜で覆われている。薬物分子を鼻腔から粘膜の単一の上皮層を介して速やかに、かつ肝臓や腸での代謝を受けずに直接、全身の血液循環に入れることができる。これにより、治療に有効な物質が患者の体内で急速にその効果を発現することが可能になり、経口投与又は他の投与形態に代わる適用経路が提供される。液体の形態の医薬品組成物を経鼻投与することに伴う問題は、液体が、鼻粘膜から吸収される前に、重力と正常な鼻クリアランスにより（すなわち、鼻汁又は粘膜繊毛作用により）、患者の鼻腔から流れ出すおそれがあることである。
【０００５】
上記問題を解決するために、初期研究が行われ、長期のアレルギー性鼻炎患者においては、充血緩和剤を含む単一の粘膜付着性医薬溶液の塗布によって、粘膜付着性溶液を含まない標準的な市販の充血緩和剤溶液に比べて、より大きな効果がより長期間続くことが示された（Ｔｚａｃｈｅｖ  ｅｔ  ａｌＢｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｊａｎ  ２００２：５３（１）：１０７−１０９―“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ａｎｄ  ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｂａｓｅｄ  ｎａｓａｌ  ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔｓ”）。しかしながら、固定処方薬物と粘膜付着性担体の開発は、多額の費用と多大な時間を要する可能性がある。したがって、従来技術の問題を解決する商業的に入手可能な経鼻組成物を開発することが未だ要望されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、改善された経鼻組成物を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
改善された経鼻組成物の使用方法を提供することが本発明の目的である。
【０００８】
またさらに、経鼻塗布のための併用療法と、その使用方法を提供することが本発明の目的である。
【０００９】
またさらに、経鼻組成物用の成分キットと、その使用方法を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様においては、使用時、患者に経鼻塗布するための液体の形態の第１の成分と、使用時、患者に経鼻塗布するための粉末の形態の第２の成分とを含むか、又はそれらの成分からなり、前記第１及び第２の成分は、必要に応じて、個別に又は一緒に患者に塗布される経鼻組成物が提供される。
【００１１】
出願人は、第２の粉末成分の供給が、第１の液体成分の、鼻腔の鼻粘膜との接触時間を長くし、それによって、使用時、鼻粘膜を介した液体の移行効率が上昇することを見出した。これは、次に、第１の液体成分に含まれ得る物質又は治療物質の効果を高める。成分が作用する方法は、第２の粉末成分が、第１及び第２の成分の１種以上の構成成分間に、及び／又は第１及び第２の成分の１種以上の構成成分と鼻粘膜との間に、弱く、及び／又は一時的な結合を作ることによって、第１の液体成分のクリアランスを遅くする結果であると考えられる。
【００１２】
したがって、一実施形態においては、第２の成分は、第１の成分が単独で与えられる場合と比べて、第１の成分の粘膜付着性を改善するような用量、第１及び第２の成分の送達間隔、及び／又は第１及び第２の成分の調製で提供される。
【００１３】
第１の成分の粘膜付着能を変化させ、それによって、第１の液体成分の鼻腔からのクリアランスを相対的に速くしたり遅くしたりするために、第２の成分のグレード及び／又は濃度の変更を使用できることが好ましい。
【００１４】
一実施形態において、第１の液体成分は、１種以上の治療に有効な物質、医薬品、ステロイド、医薬製品、充血緩和剤、アレルギー治療物質、生薬物質、ホメオパシー物質、補助食品、プロバイオティック、気道拡張剤などの任意の１種、又は任意の組み合わせを含むか、又はそれからなる。
【００１５】
第１の液体成分に使用し得る、充血緩和剤の非限定的な例、及びその非限定的な濃度の例としては、キシロメタゾリン（すなわち、０．０５重量％）、オキシメタゾリン（すなわち、０．０２５〜０．０５重量％）などが挙げられる。
【００１６】
第１の液体成分に使用し得る抗ヒスタミン剤の例には、アゼラスチン（そして、濃度の非限定的な例は、０．１重量％又は０．１５重量％である）などがある。
【００１７】
第１の液体成分に使用し得る鼻用ステロイドの非限定的な例としては、フランカルボン酸モメタゾン（そして、濃度の非限定的な例は、０．０５重量％である）、プロピオン酸フルチカゾン（そして、濃度の非限定的な例は、１用量当たり８８ｍｃｇ〜４４０ｍｃｇである）、フランカルボン酸フルチカゾン（そして、濃度の非限定的な例は、１用量当たり８８ｍｃｇ〜４４０ｍｃｇである）が挙げられる。
【００１８】
第１の液体成分に使用し得る抗ムスカリン作用薬の非限定的な例としては、臭化イプラトロピウム（そして、濃度の非限定的な例は、１用量当たり３４〜５００ｍｃｇである）が挙げられる。
【００１９】
第１の液体成分に使用し得る抗ヒスタミン剤と鼻用ステロイドの併用例としては、アゼラスチン及びプロピオン酸フルチカゾンが挙げられる。
【００２０】
第１の液体成分の投薬量は、通常、推奨される医薬品の、対象患者と、治療する病態及び／又は病状ための使用指針通りである。
【００２１】
第１の液体成分は、経鼻スプレー用ディスペンサ、経鼻ピペット、経鼻ドロッパーなどの適切な経鼻ディスペンサを使用して、液体スプレーの形態で、又は液滴として患者の鼻腔に塗布することができる。
【００２２】
第２の粉末成分は、使用者が適切な経鼻のディスペンサ、例えば、スクイーズボトルなどを使用して、経鼻粉末を吸入することにより、患者の鼻腔に塗布することができる。粉末組成物用として使用可能な経鼻塗布器の例は、欧州特許第１３６８０９０号明細書に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。粉末ディスペンサとしては、一般に、粉末組成物を含み、浸漬管を収納した変形可能な瓶が挙げられる。使用者が対向する指を使って、瓶の両側に力を加えて絞ることにより、瓶の内圧が大気圧より上昇する。その結果、浸漬管を通して、瓶の中から外に向かう空気の流れが生じる。この空気の流れが、粉末物質を伴い、瓶から限定された量の粉末物質を放出させる。
【００２３】
第１及び／又は第２の成分を投薬する装置は、それぞれ予め定められた量の液体及び粉末を送出し、それにより、使用者に対する成分の投薬量を調節することが好ましい。
【００２４】
第１及び／又は第２の成分の投薬量は、医薬的に有効、及び／又は医薬的に許容される投薬量であることが好ましい。
【００２５】
一実施形態において、第２の粉末成分は、セルロース粉末、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）粉末、１種以上の治療に有効な物質、医薬物質、ステロイド、医薬品、シグナル伝達物質、気道拡張物質、生薬物質、ホメオパシー物質、プロバイオティック、補助食品などの任意の１種、又は任意の組み合わせ、例えば、医薬品、充血緩和剤、アレルギー治療物質などの任意の１種、又は任意の組み合わせを含むか、又はそれからなる。それは、また、第１の液体組成物に含まれるプロドラッグの特定の触媒及び／又は促進剤を含み得る。
【００２６】
ＨＰＭＣは、乾燥粉末で、かつ、通常、不活性であることが好ましい。
【００２７】
本明細書で使用される「治療に有効な物質」という用語は、通常、経鼻投与に適した活性物質、又は、不活性で、その後に活性化されるプロドラッグである。
【００２８】
「ホメオパシーの」又は「生薬の」という用語は、本明細書においては、天然の植物源又は鉱物源に由来する製品を指すために使用される。
【００２９】
一実施形態において、治療物質、ホメオパシー物質及び／又は生薬物質は、次の特性：抗菌性、抗真菌性、抗ウイルス性、抗生性、免疫調節性、抗炎症性、反不眠症、認識促進性、又は循環機能に影響する特性などの１つ以上の特性を有し得る。
【００３０】
具体的な治療に有効な物質は、アスピリン、イソプリノシン、アシクロビル、セント・ジョーンズ・ワート、ヴァレリアン抽出物、イチョウ葉抽出物、ビタミン、ニンニク、ライムジンジャー、エラグ酸、エキナセア、スウエーデンの花の花粉、クロクルミの外皮、レモングラス、ニガヨモギ、グレープフルーツ種子抽出物、ブロッコリ、消化酵素、ヒアルロン酸、アストラルグス（ａｓｔｒａｌｇｕｓ）、ローズヒップ、リンドウ、オトギリソウ、セイヨウトチノキ、チョウセンニンジン、緑茶、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、柑橘類、ピクノジェノール、カフェイン、ケルセチン、コエンザイムＱ１０、ノコギリソウ、ティーツリー、ノニジュース、リパーゼ、フラクトオリゴ糖、イヌリン、ブラッククミン若しくはアリシン、ミント種、ウコンなどの任意の１種、又は任意の組み合わせを含み得る。
【００３１】
「医薬物質」という用語は、本明細書で使用されるとき、処方箋によってのみ入手可能な物質、又は、使用前に、医薬品・医療製品規制庁（Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｃｙ）による有効性、毒性及び販売の認可を得る必要がある物質をいう。
【００３２】
一実施形態において、第２の成分は、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、不活性なセルロース粉末などを含むか、又はそれからなる。ＨＰＭＣ又はセルロース粉末は、患者の鼻腔に入るまでは粉末のままであり、そこで、鼻道に存在する湿分と反応して直ちにゲル様の投与物質に変わる。
【００３３】
一実施形態において、第２の成分は、１種以上の他の物質、治療に有効な物質、シグナル伝達物質、気道拡張物質、第１の液体成分に含まれるプロドラッグの特定の触媒、及び／又は促進剤などの存在を伴うか、又は伴わないセルロース粉末を含むか、又はそれからなる。
【００３４】
第２の成分は、その中に、セルロース粉末又はＨＰＭＣ粉末を有意の割合で含むか、又はからなることが好ましい。第２の成分は、ＨＰＭＣ又はセルロース粉末を、第２の成分の全重量の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０、７０、８０、９０、９５、９７又は９９％含むことがさらに好ましい。
【００３５】
第２の成分の投薬量は、患者の鼻孔当たり、約１ｍｇ〜１０ｍｇが好ましい。投薬量は、患者の鼻孔当たり、約２．５ｍｇ〜７．５ｍｇ、約３〜７ｍｇ、約４〜６ｍｇ、又は約５ｍｇがさらに好ましい。
【００３６】
第１及び／又は第２の成分は、通常、医師が勧めるような時間スケールで、及び／又は、治療する病気が完全に治るまで投与される。
【００３７】
一実施形態において、第２の成分は、欧州特許第１８２４４５０号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているＨＰＭＣ粉末組成物である。
【００３８】
ＨＰＭＣ又はセルロース粉末の２％水溶液での２０℃における粘度は、約１０〜２０Ｐａ．ｓ（パスカル秒）であり、好ましくは約１３〜１７Ｐａ．ｓ、より好ましくは１４〜１６Ｐａ．ｓ、最も好ましくは１５Ｐａ．ｓである。粘度は、通常、ウベローデ粘度計を用いて測定される。
【００３９】
第２の組成物は、ＮＡＳＡＬＥＺＥ（登録商標）、ＮｏＡＬ（登録商標）、ＮＡＳＡＶＡＬ、ＢＯＯＴＳ  ＡＬＬＥＲＧＹ  ＢＡＲＲＩＥＲ、ＡＬＥＲＢＬＯＣＫ、又は、商標所有権者のＮａｓａｌｅｚｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄが使用許諾した他の名前で販売されている種類のものが好ましい。これらの商標名の製品は、従来、汚染物質や細菌を分離し、それらが患者の鼻粘膜に入るのを防止するアイソレータとして使用されている。本発明においては、それらの製品は、それらを投与する前、又は投与した後に鼻腔に塗布する液体を封止するための封止剤として、新規な方法で使用されている。
【００４０】
一実施形態において、第２の成分は、カリ・ビクロミカム、ゴム又はデンプンなどの増粘剤、グリコール酸ナトリウム又は架橋ポビドンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの離型剤、乳化剤、界面活性剤、固結防止剤、造粒剤、防腐剤、着色剤などの任意の１種、又は任意の組み合わせを含む。
【００４１】
一実施形態において、第２の成分は、使用の際に、心地良い感覚フィードバックを患者に提供し得るシグナル伝達物質又は香味料を含む。それは、患者に、第２の成分が投与されたことを認識させる。シグナル伝達物質は、ミント、メントール、スペアミント、任意のミント種、ウコン、レモン、ライム、ペパーミント、ユーカリ、ラベンダー、柑橘類、イチゴ、カプサイシンなどの任意の１種、又は任意の組み合わせを含み得る。
【００４２】
一実施形態において、シグナル伝達物質は、第２の成分の５０％まで、好ましくは、第２の成分の全重量の４０％、３０％、２０％、１０％、５％、２％、１％、０．５％又は０．２５％まで含まれる。
【００４３】
一実施形態において、第２の成分は、第１の成分の投与前又は投与直前に、患者に投与される。
【００４４】
一実施形態において、第１の成分は、第２の成分の投与前又は投与直前に、患者に投与される。
【００４５】
一実施形態において、第１の成分及び第２の成分は、同時に又は実質的に同時に投与される。
【００４６】
第１及び第２の成分は、投与の順序に関わりなく次々と順次に、好ましくは互いに一方の投与後に直ちに投与されることが好ましい。第２の成分は、順番の最後又は２番目に投与されることがさらに好ましい。
【００４７】
一実施形態において、第１の成分及び第２の成分は、互いに一方の投与後、５分以内に、好ましくは、互いに一方の投与後、２分以内に、さらに好ましくは、互いに一方の投与後、１分以内に、さらに一層好ましくは、互いに一方の投与後、３０秒以内に、互いに一方の投与後、２０秒以内、１０秒以内、５秒以内、１秒以内に投与される。
【００４８】
一実施形態において、組成物は、第１及び第２の成分に加えて、第３の成分及び／又は１以上のさらなる成分を含むか、又はからなってもよい。第２の成分が順番の最後に投与されることが好ましいものの、第３の成分及び／又はさらなる成分は、第１及び第２の成分と任意の所望の順序で経鼻的に投与し得る。第３の成分及び／又はさらなる成分は、第１の成分と第２の成分の投与直前、投与の間、又は投与後、投与後に所定の時間を置いて、実質的に同時に、などで投与し得る。第１の成分と組み合わせて与え得る第３の成分の例は、鼻用コルチコステロイドを含む抗ヒスタミン剤、例えば、アゼラスチン及びプロピオン酸フルチカゾンなどの使用である。
【００４９】
一実施形態において、組成物は、他の全ての成分を含まず、第１の成分と第２の成分とからなる。
【００５０】
一実施形態において、第１の成分、第２の成分、及び／又は、第３及び／又はさらなる成分は、患者の鼻腔に塗布されるまでは一緒に混合されない、又は互いに接触した状態とされない、個別に塗布される独立した成分である。
【００５１】
本発明の組成物は、必要に応じて、患者の鼻道に局所的効果を与えるために使用されるか、又は血流に吸収されて患者に全身的効果を与えるために使用され得る。
【００５２】
本発明の１つの独立した態様によれば、患者の経鼻塗布に使用される第１の成分、及び患者の経鼻塗布に使用される少なくとも１種の第２の成分を含み、前記第１及び第２の成分は必要に応じて個別に又は一緒に塗布され、第２の成分は、使用時、患者の鼻粘膜に対する第１の組成物の１種以上の構成成分の粘膜付着を増大させるように調製される経鼻組成物が提供される。
【００５３】
第１の成分は液体の形態であることが好ましい。
【００５４】
第２の成分は粉末の形態であることが好ましい。
【００５５】
本発明の一態様によれば、患者の経鼻塗布に使用される液体の形態の第１の成分、及び患者の経鼻塗布に使用される粉末の形態の第２の成分を含み、前記第１及び第２の成分は必要に応じて個別に又は一緒に塗布される経鼻併用療法が提供される。
【００５６】
本発明の一態様によれば、患者の経鼻塗布に使用される液体の形態の第１の成分、及び患者の経鼻塗布に使用される粉末の形態の第２の成分を含み、前記第１及び第２の成分は必要に応じて個別に又は一緒に塗布される経鼻組成物用成分キットが提供される。
【００５７】
本発明の一態様によれば、経鼻組成物により患者を治療する方法が提供される。治療は、患者の気道、アレルギー性疾患、鼻炎、上気道、下気道、充血緩和剤として、ライノウイルス、風邪などに関連する病気に有効であり得る。
【００５８】
本発明の一態様によれば、患者の気道、アレルギー性疾患、鼻炎、上気道、下気道に関連する病気又は疾患の治療用薬剤を製造するための経鼻組成物であって、患者の経鼻塗布に使用される液体の形態の第１の成分、及び患者の経鼻塗布に使用される粉末の形態の第２の成分を含むか、又はそれらからなり、前記第１及び第２の成分は必要に応じて個別に又は一緒に患者に塗布される経鼻組成物が提供される。
ここで、本発明の一実施形態を添付の図面を参照して記載する。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】図１Ａ及び図１Ｂは、充血緩和に有効な物質オキシメタゾリンを含む、ＡＦＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｏｎｓｕｍｅ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃにより販売）のみを使用した後（符号２で示す）、及びＡＦＲＩＮ（登録商標）＋ＮｏＡＬ（登録商標）（Ｎａｓａｌｅｚｅ  Ｌｔｄより提供）を併用した後（符号４で示す）を説明する、患者の鼻腔及び上気道１から見た断面透視図を示す。符号４で示す黒い陰影は、ＡＦＲＩＮ（登録商標）の単独使用に比べ、ＮｏＡＬ（登録商標）をＡＦＲＩＮ（登録商標）と併用したことによって得られた封止効果を示す。
【図２】図２は、臨床研究で使用された患者４０人の効果を示すために計画された研究デザインを概略的に示す図である。
【図３】図３は、図２に示す臨床研究で使用された患者の年齢及び性別の構成を概略的に示す図である。
【図４】図４は、研究１日目、８日目及び１５日目の最大鼻呼気流量（ＰＮＩＦ）（Ｌ／ｍｉｎ）のベースライン値を示すグラフである。
【図５】図５は、Ａ．１日目及びＢ．８日目のオキシメタゾリン吹送後の最大鼻呼気流量（ＰＮＩＦ）（Ｌ／ｍｉｎ）値を示すグラフである。
【図６】図６は、研究１日目、８日目及び１５日目の鼻の痒み／くしゃみＶＡＳスコアを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
２種類の商業的に入手可能な成分の連続塗布に基づく経鼻組成物の効果を調べるために、一施設臨床研究が行われた。第２の成分が患者の鼻腔内に非付着性充血緩和剤製剤を「封止」し得るか否かを調べるために、第１の成分は、商業的に入手可能な既存の非付着性の充血緩和剤の液体製剤の形態を有しており、第２の成分は、商業的に入手可能な既存のセルロース含有粉末の形態を有している。
【００６１】
セルロース含有粉末の提案された作用モードは、セルロース含有粉末が患者の鼻粘膜に接触すると、粉末が接着性ゲルに変わり、第１の成分の鼻のクリアランスを遅くし、第１の成分に含まれる治療に有効な充血緩和剤のその後の作用を増強するというものである。
【００６２】
方法
使用した第１の成分は、その中に充血緩和に有効な物質オキシメタゾリンを０．０５％含有する、ＡＦＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｏｎｓｕｍｅ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃにより販売）と称する液体の充血緩和剤製品であった。使用した第２の成分は、アレルギー性鼻炎の治療用として認可されているＮｏＡＬ（Ｎａｓａｌｅｚｅ  Ｌｔｄより提供）と称するメチルセルロース微粉末であった。第１及び第２の成分は患者によって鼻腔に順に、１つの成分が投与された後、直ちに次が投与された。投薬計画は、７日間、１日に１回、ＡＦＲＩＮを１パフ／回（ｐｕｆｆ／ｓｑｕｉｒｔ）、その直後、ＮｏＡＬを１パフ／回（ｐｕｆｆ／ｓｑｕｉｒｔ）とし、それのみとした。
【００６３】
二重盲式の無作為のプラセボを対照とした研究は、顕著な鼻詰まりを有する、中等度から重度の通年性アレルギー性鼻炎に罹っている患者４０人を含んだ。アレルギー性鼻炎には、鼻のバリア機能の不全が関係しており、それが持続性炎症や、鼻詰まりが主な原因の臨床症状をもたらしている。研究は花粉の季節を外して、１１月から１月の間に行われた。試験対象患者基準はまた、皮膚プリックテストで、通年性抗原のパネルの少なくとも１つに陽性（膨疹径＞３ｍｍ）を示すことを含んだ。除外基準は、季節性アレルギー性鼻炎又は鼻ポリープを有する者、重度の併存疾患を有する患者、インフルエンザ様症状が過去３０日の間にあった患者、妊娠又は授乳をしている女性、及び告知に基づく同意を得られなかった者を除くことを含んだ。
【００６４】
図２に示すように、ＡＦＲＩＮ（オキシメタゾリン鼻スプレー、０．０５％）及びＮｏＡＬ（セルロース／ＨＰＭＣ粉末）を投与することからなる、グループ１組成物の投与のために、半数の患者（２０人）を無作為に選び、ＡＦＲＩＮ（オキシメタゾリン）及び乳糖粉末の形態のプラセボを投与することからなる、グループ２組成物の投与のために、半数の患者（２０人）を無作為に選んだ。１日目にグループ１及びグループ２の組成物を患者に投与し、１日目の組成物投与後、８日目及び１５日目に患者に試験を行った。１日目から８日目までの間は毎日定期的にグループ１及びグループ２の組成物を患者が投与した。８日目から１５日目までの間は、プラセボ及びオキシメタゾリンを含む救急薬のみを患者に処方し、ＮｏＡＬは与えなかった。
【００６５】
研究で対象とされた患者のうち、グループ１の患者の１０人は男性で、グループ１の患者の１０人は女性であり、グループ２の患者の７人は男性で、グループ２の患者の１３人は女性であった。グループ１の患者の年齢範囲は１８〜４９歳で、平均年齢３６歳、年齢中央値３６歳であった。図３に示すように、グループ２の患者の年齢範囲は２１〜４８歳で、平均年齢３３歳、年齢中央値３３歳であった。
【００６６】
この研究で、１日目、８日目及び１５日目に各患者で測定したパラメータは、ＰＮＩＦメーター（Ｉｎ−Ｃｈｅｃｋ  Ｎａｓａｌ、Ｃｌｅｍｅｎｔ  Ｃｌａｒｋｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ、Ｈａｒｌｏｗ、Ｅｓｓｅｘ、ＵＫ）を使用し、呼吸機能を測定する最大鼻呼気流量（ＰＮＩＦ）、サッカリンテスト、及び自覚症状を含み、自覚症状は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、及び０〜３の症状スコアを使用して測定し、日誌に記録した。来院期間中、０ｃｍの「鼻の症状なし」から１０ｃｍの「最悪の鼻の症状」までの１０ｃｍＶＡＳで、アレルギー性鼻炎の症状による全般的な不快感が記録された。患者はまた、０（なし）〜３（最悪）の症状スコアにより、鼻詰まり、鼻漏、痒み及びくしゃみを評価した。これから、合計鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）を算出した。ＰＮＩＦ、Ｌ／ｍｉｎは、１日目の、医薬品投与直前と、投与の１分、５分、１５分、３０分、６０分、１２０分、１８０分、２４０分及び３６０分後に測定し、曲線の下の領域の面積を分析した。ＰＮＩＦについて同様の測定を８日目に行い、１５日目では１回測定した。サッカリンテストは、鼻の粘膜絨毛クリアランスの測定であり、下鼻甲介の前端から約１ｃｍ奥にサッカリンの小粒子を置く。正常な絨毛作用があれば、サッカリンは患者の鼻咽頭の後方へ一掃され、患者は甘みを感じる。１０〜２０分以内に患者が甘みを感じることがなければ、それは粘膜絨毛クリアランスの遅延を意味する。
【００６７】
統計的分析
ＰＮＩＦは正規分布しており、グループ内の違いを対応するデータ用のスチューデントｔ検定で分析し、グループ間の違いを対応しないデータ用のスチューデントｔ検定で分析した。患者が救急薬に頼った回数は正規分布していないため、これらの結果は中央値（２５〜７５％範囲）で示し、グループの差はマン・ホイットニＵ検定で評価した。検定は全て、両側検定とし、統計的有意性の閾値はＰ＜０．０５とした。
【００６８】
結果
この研究に採用された患者４０人のうち、２人が（１人はノンコンプライアンスのため、他は頭痛のため）試験治療グループから脱落し、２人が（１人は合併症のため、他は猫に対する激しい反応のため）プラセボグループから脱落した。残りの３６人の患者が、３回全て来院し、最終の分析に含まれた。
【００６９】
図４は、研究の開始時（１日目）、ＨＰＭＣ粉末又はプラセボによる治療の７日後（８日目）、及び救急薬のみのさらに７日後（１５日目）の平均ＰＮＩＦ値のグラフを示す。各グループは１８人の結果を含む。有意値は対応するデータ用のスチューデントｔ検定を用いて算出した。＊は、ＨＰＭＣ治療患者の１５日目のＰＮＩＦベースラインが、プラセボ治療患者のそれより有意に（Ｐ＝０．０１４）大きいことを示した。その値は対応しないデータ用のスチューデントｔ検定を用いて算出した。
【００７０】
ＨＰＭＣグループの結果は、８日目でＰＮＩＦは２６％（Ｐ＜０．００１）上昇を示し、１５日目ではさらに２１％（Ｐ＜０．００１）上昇した。１日目から１５日目までのＰＮＩＦの上昇は合計で５３％（Ｐ＜０．００１）であった。プラセボグループでは、８日目でＰＮＩＦは２４％（Ｐ＜０．００１）上昇したが、１５日目ではさらなる上昇はなかった。１日目と８日目では、グループ間に有意な差はなかったが、１５日目では、ＨＰＭＣグループのＰＮＩＦはプラセボグループより２６％（Ｐ＝０．０１４）大きかった。
【００７１】
図５は、オキシメタゾリン吹送後、Ａ．１日目及び、Ｂ．８日目のＰＮＩＦ値を示す。ドットはＨＰＭＣ治療患者であり、十字付きのドットはプラセボグループである。各グループは１８人の結果を含む。有意値は対応しないデータ用のスチューデントｔ検定により算出した。両日とも、ＨＰＭＣも吸入した患者が、プラセボグループの患者より、オキシメタゾリンの効果が高かった。１日目の、オキシメタゾリンの３６０分間の観察の間の曲線下領域の面積（ＡＵＣ）は、ＨＰＭＣを受けた患者がプラセボを受けた患者より２０％大きかった（５６，３６６＋／−１４，９１０Ｌ．ｍｉｎ／ｍｉｎ対４６，８１８＋／−１２，０８０Ｌ．ｍｉｎ／ｍｉｎ、Ｐ＝０．０４２）。８日目のオキシメタゾリンのＡＵＣは、ＨＰＭＣグループがプラセボグループより２３％大きかった（６０，８５５＋／−１３，６９１Ｌ．ｍｉｎ／ｍｉｎ対４９，３５０＋／−１１，２１１Ｌ．ｍｉｎ／ｍｉｎ、Ｐ＝０．００９）。
【００７２】
図６は、この研究の１、８及び１５日目の鼻の痒み／くしゃみのＶＡＳスコアを示す。黒い陰影のあるドットは、プラセボ治療患者であり、白っぽい陰影のあるドットは、ＨＰＭＣ治療群である。各グループは１８人の結果を含む。有意値は対応しているデータ用のスチューデントｔ検定により算出した。グループ間に統計的な有意差はなかった。
【００７３】
１、８及び１５日目における患者の鼻詰まり、鼻漏、痒み／くしゃみ、及び全体的な鼻の症状に対する患者のＶＡＳ評価を表１に示す。プラセボグループでは、８日目で、鼻詰まり、鼻漏、及び全体的な鼻の症状にかなりの改善が認められたが、その後、さらなる改善はほとんど認められなかった。ＨＰＭＣ治療グループでは、これらのパラメータに関し、８日目で同様の改善が認められた。しかしながら、このグループでは、これらの改善は１５日目まで続いたようであった。全体的な鼻の症状では、８日目から１５日目までの間の改善は統計的に有意であった（Ｐ＝０．００６）。グループ間では統計的な有意差はなかった。この研究の１、８及び１５日目の患者の日誌の分析から、同様のパターンの結果が得られた。
【００７４】
鼻の痒み／くしゃみは、特記すべきものである。この症状については、プラセボグループに有意な改善は認められなかった。しかしながら、ＨＰＭＣ治療グループでは、８日目及び１５日目でそれぞれ５６％（Ｐ＝０．０１２）及び７４％（Ｐ＝０．０１３）に有意な改善が認められた。また、８日目から１５日目までの間の改善は統計的に有意なものであった（Ｐ＝０．０２）。しかしながら、主に多くの患者が常に痒み／くしゃみに低いスコアを与えたという理由から、治療グループ間の差が統計的に有意であるとの結論には至らなかった（図６を参照）。
【００７５】
この研究の８〜１５日目の間に患者が投薬、オキシメタゾリンの吸入を辞めたいと訴えた回数の中央値（２５％〜７５％の範囲）は、ＨＰＭＣグループで８．５（１〜１５．５）回、プラセボグループで１６（１１．５〜１６）回であった。患者間に大きなばらつきがあり、これによりグループ間に統計的な有意差があることは否定された（Ｐ＝０．０７６）。しかしながら、１〜７日目にプラセボを受けた１８人の患者の１３人が、１日に２回を超える回数、オキシメタゾリンを吸入しており、ＨＰＭＣ治療グループで僅かに５人であったのと対比される（Ｐ＝０．０４、フィッシャーの直接確率検定）。
【００７６】
結論として、この研究は、メチルセルロース微粉末（ＨＰＭＣ）の使用が、通年性アレルギー性鼻炎患者の経鼻オキシメタゾリンの充血緩和剤効果を促進することを示した。経鼻オキシメタゾリンとＨＰＭＣによる定期的な治療を行った１週間は鼻の開存性を高め、中止後さらに少なくとも１週間はこの効果が続いた。このような効果の継続は、ＨＰＭＣがアレルギー性鼻炎の粘膜のバリア性を増大させた結果であり得る。
【００７７】
出願人は、ＨＰＭＣがオキシメタゾリン療法の効果を促進するために作用し得る２つの可能なメカニズムがあると考える。第１は、純粋に物理的なものである。ＨＰＭＣは、オキシメタゾリンの投与直後に吹送されるため、充血緩和剤上にゲル層が形成され、鼻粘膜からのオキシメタゾリンのクリアランスが減り、その結果、効果が増大する可能性がある。そのような効果は、この研究の１日目で見られたように、最初の投薬でも起こり得る。第２のメカニズムは、ＨＰＭＣが抗原の鼻粘膜内への貫通に対し高いバリアを構築することである。それは、より長い期間、粘膜バリアの炎症を減らし、それにより鼻の反応性を減少させ得る。活性は、特に、ＨＰＭＣ治療グループの１５日目までの、鼻詰まりの指標となるＰＮＩＦベースラインの上昇によって証明される。
【００７８】
研究は、通年性アレルギー性鼻炎を患っている患者についてのみ行われたが、研究の結果は、他の呼吸性及び／又はアレルギー性疾患を患っている患者にも同様の効果があることを示唆している。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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