(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
0006722682.tif 000023
[式中、
R1は、OHであり、R2は、NH2であり、又はR1は、NH2であり、R2は、Hであり;
R3は、OHであり、R4は、NH2であり、又はR3は、NH2であり、R4は、Hであり;
R5及びR6のうち一方は、Fであり、他方は、F又はOHである]
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
療法、特に、STINGの調節が有益である疾患及び状態の治療に用いるための、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤の1種以上を含む、医薬組成物。
【請求項４】
対象におけるSTINGの調節が有益である疾患及び状態を治療するための、治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項５】
STINGの調節が有益である疾患及び状態を治療するのに用いるための医薬品の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項６】
請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む、組み合わせキット。
【請求項７】
療法に用いるための、特に、STINGの調節が有益である疾患及び状態を治療するための、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む、組み合わせキット。
【請求項８】
STINGの調節が有益である疾患及び状態を治療するための医薬品の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、前記化合物を含有する組成物、組み合わせ及び医薬品、並びにそれらの調製のための方法に関する。本発明はまた、STING(インターフェロン遺伝子の刺激物質)の調節が有益である疾患及び状態、例えば、炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症、癌、前癌性症候群(pre-cancerous syndromes)の治療における、並びにワクチンアジュバントとしての前記化合物、組み合わせ、組成物及び医薬品の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脊椎動物は、常に、微生物の侵入によって脅かされ、感染性病原体を排除するために免疫防御の機構を進化させてきた。哺乳類において、この免疫系は、2つの部門、すなわち、先天免疫及び適応免疫を含む。先天免疫系は、第一選択の防御であり、病原体並びに損傷関連分子パターンからリガンドを検出するパターン認識受容体(PRRs)によって惹起される(Takeuchi O.ら、Cell、2010年:140巻、805〜820頁)。ますます多くのこれらの受容体が同定されてきており、これにはToll様受容体(TLRs)、C型レクチン受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子I(RIG-I)-様受容体及びNOD-様受容体(NLRs)、また、二本鎖DNAセンサーが含まれる。PRRsの活性化によって、病原体の複製を抑制し、適応免疫を容易にする1型インターフェロン、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインを含めた、炎症反応に関与する遺伝子がアップレギュレートされる。
【０００３】
TMEM173、MPYS、MITA及びERISとしても公知の、アダプタータンパク質STING(インターフェロン遺伝子の刺激物質)は、細胞質核酸への先天免疫応答における中心的なシグナル伝達分子として同定されている(Ishikawa H and Barber G N、Nature、2008年:455巻、674〜678頁;WO2013/1666000)。STINGの活性化によって、IRF3及びNFκB経路がアップレギュレートされ、それによってインターフェロン-β及び他のサイトカインが誘導される。STINGは、病原体又は宿主起源の、環式ジヌクレオチド(CDNs)と呼ばれる通常と異なる核酸の細胞質DNAへの応答に重要な意味を持つ。
【０００４】
CDNsは、原核細胞中での多数の応答の制御を担う細菌性の二次メッセンジャーとして初めて同定された。c-di-GMPなどの細菌性のCDNsは、2つの3',5'ホスホジエステル結合によって特徴付けられる対称的な分子である。
【０００５】
【化１】
0006722682.tif 000002
【０００６】
細菌性のCDNsによるSTINGの直接的な活性化は、最近、X線結晶解析によって確認されている(Burdette D L and Vance R E、Nature Immunology、2013年:14巻、19〜26頁)。したがって、細菌性のCDNs及びこれらの類似体は、潜在的なワクチンアジュバントとして関心を集めている(Libanova R.ら、Microbial Biotechnology 2012年:5巻、168〜176頁;WO2007/054279、WO2005/087238。
【０００７】
ここ最近では、細胞質DNAへの応答は、cGAMPとして同定された新規な哺乳動物のCDNシグナル伝達分子の、環式GMP-AMPシンターゼ(C6orf150又はMB21D1としてすでに公知のcGAS)と呼ばれる酵素による、産生に伴って生じ、次いで、STINGを活性化することが解明され、示されている。細菌性のCDNsと異なり、cGAMPは、その混合された2',5'及び3',5'リン酸ジエステル結合によって特徴付けられる非対称性の分子である。(Gao Pら、Cell、2013年:153巻、1〜14頁)。cGAMP(II)のSTINGとの相互作用はまた、X線結晶解析によって実証されている(Cai Xら、Molecular Cell、2014年:54巻、289〜296頁)。
【０００８】
インターフェロンは、ウイルス感染症から細胞を保護し得る物質として最初に記載された(Isaacs & Lindemann、J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957年:147巻、258〜267頁)。ヒトにおいて、I型インターフェロンは、9番染色体における遺伝子によってコードされる並びにインターフェロンα(IFNα)の少なくとも13個のアイソフォーム及びインターフェロンβ(IFNβ)の1個のアイソフォームをコードしている関連タンパク質のファミリーである。組換え型IFNαは、最初に認可された生物学的治療薬であり、ウイルス感染症及び癌における重要な療法となっている。細胞における直接的な抗ウイルス活性と同様に、インターフェロンは、免疫系の細胞に対して作用する、免疫応答の強力なモジュレーターであることが知られている。
【０００９】
I型インターフェロン及び他のサイトカインの活性化を含めて、先天免疫応答を刺激し得る小分子化合物の投与は、ウイルス感染症を含めたヒトの疾患の治療又は予防にとって重要な戦略となり得る。このタイプの免疫調節の戦略は、感染症だけではなく、癌(Krieg. Curr. Oncol. Rep.、2004年:6巻(2号)、88〜95頁)、アレルギー性疾患(Moisan J.ら、Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.、2006年:290巻、L987〜995)、過敏性腸疾患などの他の炎症状態(Rakoff-Nahoum S.、Cell.、2004年、23、118(2):229〜41頁)においても、並びにワクチンアジュバント(Persingら、Trends Microbiol. 2002年:10(10 Suppl)、S32〜7)としても有用となり得る化合物を同定する可能性を有する。
【００１０】
アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するTh2に偏った免疫応答を伴う。Th2応答は、IgEのレベルの上昇を伴い、これは、肥満細胞に対する効果によって、アレルゲンへの過敏性を促進し、その結果、例えば、アレルギー性鼻炎及び喘息にみられる症状をもたらす。健常な個体において、アレルゲンへの免疫応答は、混合Th2/Th1及び調節性T細胞応答との平衡をさらに保つ。1型インターフェロンの誘導によって、局所環境におけるTh2型サイトカインが減少し、Th1/Treg応答が促進することが示されている。本文脈において、例えば、STINGの活性化による1型インターフェロンの誘導によって、喘息及びアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の治療において利益が提供される(Huber J.P.ら、J Immunol 2010年:185巻、813〜817頁)。
【００１１】
本発明のいくつかの化合物は、STINGに結合し、ヒトPBMCとのインキュベーションにおいて1型インターフェロン及び他のサイトカインを誘導することが示されている。ヒトのインターフェロンを誘導する化合物は、様々な障害の治療、例えば、アレルギー性疾患及び他の炎症状態の治療、例えば、アレルギー性鼻炎及び喘息の治療、感染症、前癌性症候群及び癌の治療において有用となり得、ワクチンアジュバントとしても有用となり得る。本発明のいくつかの化合物は、STINGに結合するが、アンタゴニストとして作用することができ、これらは、例えば、自己免疫疾患の治療において有用となり得る。
【００１２】
活性化による標的指向化STING又は阻害性薬剤が、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症、癌、前癌性症候群を含めて、1型IFN経路のための調節が有益である疾患及び状態を治療するため、並びにワクチンアジュバントとして有望な手法となり得るということが想定される。
【００１３】
本発明の目的は、癌の治療に適したさらなる環状ジヌクレオチドを提供することである。
【００１４】
本発明の特定の化合物は強力な免疫調節物質となり得ることから、それに応じて、これらの取扱いに注意を払うべきである。
【発明の概要】
【００１５】
一態様では、式(I)の化合物
【００１６】
【化２】
0006722682.tif 000003
[式中、
R1はOHであり、R2はNH2であり、又はR1はNH2であり、R2はHであり、
R3はOHであり、R4はNH2であり、又はR3はNH2であり、R4はHであり、R5及びR6の一方はFであり、他方はF又はOHである]
又はその薬学的に許容される塩が提供される。 
【００１７】
本発明のさらなる態様では、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤の1種以上を含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる態様では、療法に用いるための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１９】
本発明のさらなる態様では、STINGの調節が有益である疾患又は状態の治療において用いるための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２０】
本発明のさらなる態様では、炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症、癌、前癌性症候群の治療において及びワクチンアジュバントとして用いるための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２１】
本発明のさらなる態様では、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象におけるSTINGの調節が有益である疾患又は状態の治療の方法が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる態様では、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象における炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症及び癌の治療の方法が提供される。
【００２３】
本発明のさらなる態様では、STINGの調節が有益である疾患又は状態の治療に用いるための医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００２４】
本発明のさらなる態様では、炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症、前癌性症候群及び癌の治療に用いるための医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００２５】
さらなる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【００２６】
本発明のさらなる態様では、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種のさらなる治療薬及び薬学的に許容される賦形剤の1種以上を含む医薬組成物が提供される。
【００２７】
さらなる態様では、療法に用いるための、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【００２８】
さらなる態様では、STINGの調節が有益である疾患又は状態の治療において用いるための、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【００２９】
さらなる態様では、炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症、前癌性症候群及び癌の治療において用いるための、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【００３０】
本発明のさらなる態様では、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせの治療有効量を投与するステップを含む、対象におけるSTINGの調節が有益である疾患又は状態の治療の方法が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる態様では、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせの治療有効量を投与するステップを含む、対象における炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症及び癌の治療の方法が提供される。
【００３２】
さらなる態様では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、ワクチンアジュバントがさらに提供される。
【００３３】
さらなる態様では、抗原若しくは抗原組成物及び式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、免疫原性組成物がさらに提供される。
【００３４】
さらなる態様では、疾患の治療又は予防において用いるための、抗原若しくは抗原組成物及び式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、免疫原性組成物がさらに提供される。
【００３５】
さらなる態様では、疾患の治療又は予防のための、抗原又は抗原組成物を含む免疫原性組成物の製造のための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用がさらに提供される。
【００３６】
さらなる態様では、抗原若しくは抗原組成物及び式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、免疫原性組成物を、疾患に罹患している又はそれに感受性であるヒト対象に投与するステップを含む、疾患を治療する又は予防する方法がさらに提供される。
【００３７】
さらなる態様では、疾患の治療又は予防において用いるための、抗原若しくは抗原組成物及び式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むワクチン組成物がさらに提供される。
【００３８】
さらなる態様では、疾患の治療又は予防において用いるための、抗原若しくは抗原組成物及び式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むワクチン組成物がさらに提供される。
【００３９】
さらなる態様では、疾患の治療又は予防のための、抗原又は抗原組成物を含むワクチン組成物の製造のための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用がさらに提供される。
【００４０】
さらなる態様では、抗原若しくは抗原組成物及び式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むワクチン組成物を、疾患に罹患している又はそれに感受性であるヒト対象に投与するステップを含む、疾患を治療する又は予防する方法がさらに提供される。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」には、式(I)の化合物及びそれらの塩のすべての溶媒和物、複合体、多形体、放射性同位元素標識誘導体、互変異性体、立体異性体及び光学異性体が含まれる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」とは、例えば、研究者又は臨床医によって探求されている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬物又は医薬品の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」とは、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、若しくは副作用の治療、治癒、予防、若しくは寛解が向上され、又は疾患若しくは障害の進歩の速度が低減される任意の量を意味する。本用語はまた、その範囲内で、正常な生理機能を増強するのに有効な量が含まれる。
【００４３】
用語「予防」とは、防止することが含まれ、疾患を治癒する又は治療するよりも予防するためである手段又は手順を意味する。予防することは、疾患を引き起こす薬剤に曝露され得る対象又は疾患の発生より先に疾患に罹患しやすくなった対象において発症しないように、疾患の少なくとも1種の臨床症状を引き起こす疾患を獲得する又は発症するリスクを低下させることを意味する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/危険比に相応して、過度の毒性、刺激性又は他の問題若しくは合併症を伴わず、ヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適した化合物、材料、組成物及び剤形を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」には、すべての希釈剤、担体、結合剤、流動促進剤及び本発明の化合物が投与される医薬製剤の他の構成成分が含まれる。
【００４６】
本発明の化合物は、固体又は液体の形態で存在することができる。固体の形態では、本発明の化合物は、完全に非晶質であるものから完全に結晶であるものまでの固体状態の連続体で存在することができる。用語「非晶質の」とは、材料が、分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体又は液体の物性を示し得る状態を意味する。通常、そのような材料は、特有のX線回折パターンを示さず、固体の特性を示すが、液体としてより形式的に記載される。加熱後、固体から液体への特性の変化は、状態の変化、通常、二次(「ガラス転移」)を特徴とするものが起こる。用語「結晶の」とは、材料が、分子レベルで規則的に並べられた内部構造を有し、定義されたピークを有する特有のX線回折パターンを示す固相を意味する。そのような材料は、十分に加熱された場合、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相転移、通常、一次(「融点」)を特徴とする。
【００４７】
本発明の化合物は、1種を超える形態で結晶化する能力を有し得、これは多形(polymorphism)(多形体)として知られる特徴である。多形は、一般に、温度若しくは圧力又はその両方の変化への応答として起こり得、結晶化プロセスの差異から生じることもある。多形体は、X線回折パターン、溶解性及び融点など、当技術分野で公知の様々な物理的特性によって識別することができる。
【００４８】
式(I)の化合物は、溶媒和された及び溶媒和されていない形態で存在することができる。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」とは、溶質(本発明において、式(I)の化合物又は塩)及び溶媒によって形成される可変の化学量論の複合体を意味する。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉することができない。当業者は、薬学的に許容される溶媒和物が、結晶化合物のために形成することができ、溶媒分子が、結晶化中に結晶格子に取り込まれることを十分に認識している。取り込まれた溶媒分子は、水分子でもよく、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチル分子などの非水性でもよい。水分子で取り込まれた結晶格子は、通常、「水和物」と称される。水和物には、化学量論的な水和物並びに可変量の水を含有する組成物が含まれる。本発明には、すべてのこのような溶媒和物が含まれる。
【００４９】
式(I)の化合物が、互変異性体を形成し得ることにも留意する。「互変異性体」は、ある特定の化合物構造の置換え可能な形態であり、水素原子及び電子の変位が変わる化合物を意味する。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の運動によって平衡となり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基で処理することにより速やかに相互変換されるため、互変異性体である。本発明の化合物のすべての互変異性体及び互変異性体の混合物は、本発明の化合物の範囲内に含まれることが理解される。例として及び絶対的な明確さのために、式(I)の化合物において、R1又はR3がOHを表す場合、本化合物は、ケト互変異性体(=O)を形成する。
【００５０】
本発明の一態様では、R5及びR6は両方ともFである。
【００５１】
本発明の一態様では、R5はFであり、R6はOHである。
【００５２】
本発明の一態様では、R5はOHであり、R6はFである。
【００５３】
本発明の一態様では、R1はOHであり、R2はNH2であり、R3はOHであり、R4はNH2である(R1及びR3は、ケト互変異性形態、=Oである)。
【００５４】
本発明の一態様では、R1はOHであり、R2はNH2であり、R3はNH2であり、R4はHである(R1は、ケト互変異性形態、=Oである)。
【００５５】
本発明の一態様では、R1はNH2であり、R2はHであり、R3はOHであり、R4はNH2である(R3は、ケト互変異性形態、=Oである)。
【００５６】
本発明の一態様では、R1はNH2であり、R2はHであり、R3はNH2であり、R4はHである。
【００５７】
各変数についての態様は、一般に各変数について別々に上記で列挙されており、本発明には、式(I)中のいくつかの又は各態様が、上記に列挙した態様のそれぞれから選択される化合物が含まれる。したがって、本発明は、以下に示すように、各変数についての態様のすべての組み合わせを含むことを目的としている。  
【００５８】
【化３】
0006722682.tif 000004
【００５９】
本発明(prevent invention)の化合物の例には、以下が含まれる。
【００６０】
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-アミノ-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9-イル)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12- ジオン、特にその塩、より特にはビスアンモニウム塩。
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-ビス(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン、特にその塩、より特にはビスアンモニウム塩。
【００６１】
式(I)の化合物は、塩の形態となり得る。
【００６２】
通常、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。用語「薬学的に許容される塩」の中に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。適当な塩に関する総説については、Bergeら、J.Pharm.Sci.1977年、66巻、1〜19頁を参照のこと。
【００６３】
適当な薬学的に許容される塩は、酸付加塩を含むことができる。
【００６４】
薬学的に許容される酸付加塩は、場合によっては、有機溶媒などの適当な溶媒中で、適当な無機酸又は有機酸(例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸など)と、式(I)の化合物を反応させることにより形成されて、例えば、結晶化及びろ過により通常単離される塩を得ることができる。式(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩)を含んでもよく、これらであってもよい。
【００６５】
他の薬学的に許容されない塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、例えば、本発明の化合物の単離において用いることができ、本発明の範囲内に含まれる。
【００６６】
本発明には、その範囲内で式(I)の化合物のすべてのあり得る化学量論的な及び不定比性の形態が含まれる。
【００６７】
療法に用いる場合、本発明の化合物は、粗化学物質として投与することができる可能性があり、医薬組成物としての有効成分としての本発明の化合物を示す可能性がある。このような組成物は、医薬分野において周知の方式で調製することができ、少なくとも1種の活性化合物を含む。したがって、本発明は、本発明の化合物及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。賦形剤(複数可)は、本組成物の他の成分に適合する及びそのレシピエントに有害でないという意味で許容されなければならない。本発明の他の態様によれば、薬剤を含む医薬組成物又はそれらの薬学的に許容される塩の、1種以上の薬学的に許容される賦形剤による調製のための方法も提供される。医薬組成物は、本明細書に記載した任意の状態の治療及び/又は予防において用いられ得る。
【００６８】
一般に、本発明の化合物は、薬学的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、治療しようとする条件、選ばれた投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度などを含めた、関連する環境を考慮して、通常、医師によって決定される。
【００６９】
医薬組成物は、単位投与量当たりの所定の量の有効成分を含有する単位投与量の形態で示すことができる。用語「単位剤形」とは、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位用量として適した物理的に分離した単位を意味し、それぞれの単位は、適当な医薬品賦形剤、ビヒクル又は担体と関連して、所望の治療効果をもたらすよう算出された活性物質の所定の量を含む。典型的な単位剤形には、液体組成物の充てん済みの、前処理したアンプル若しくはシリンジ又は固体組成物の場合では、丸剤、錠剤、カプセル剤などが含まれる。
【００７０】
好ましい単位剤形(unit dosage)組成物は、有効成分の1日用量(daily dose)若しくは副用量(sub-dose)、又は適切なその画分を含有するものである。したがって、そのような単位投与量は、1回又は1日1回を超えて投与することができる。そのような医薬組成物は、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００７１】
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、(口腔若しくは舌下を含めた)経口経路、直腸経路、吸入経路、鼻腔内経路、(口腔、舌下若しくは経皮を含めた)局所経路、経膣経路又は(皮下、筋肉内、静脈内若しくは皮内を含めた)非経口経路によって投与されるように適合することができる。そのような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法により、例えば、担体(複数可)又は賦形剤(複数可)と有効成分を会合させることにより調製することができる。
【００７２】
がんの治療のための前述した投与経路の他に、当該医薬組成物は、腫瘍内又は腫瘍周囲の注射による投与に適合させることができる。このようにして免疫系を活性化して遠隔部位の腫瘍を死滅させることは、アブスコパル効果として一般に知られており、複数の治療様式を用いて動物で実証されている(van der Jeughtら、Oncotarget、2015年、6巻(3号)、1359〜1381頁)。局所又は腫瘍内又は腫瘍周囲の投与のさらなる利点は、はるかに低い投与量で同等の効果を達成し、したがって、はるかに高い全身投与量では観察され得る有害事象を最小限にする、又はなくすることができることである(Marabelle, A.ら、Clinical Cancer Research、2014年、20巻(7号)、1747〜1756頁)。
【００７３】
経口投与のために適合された医薬組成物は、カプセル剤若しくは錠剤;散剤若しくは顆粒剤;水性若しくは非水性液体の溶液若しくは懸濁液;食用の発泡体若しくはホイップ;又は水中油型液状乳剤若しくは油中水型液状乳剤などの個別単位として存在することができる。
【００７４】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与の場合、活性を有する薬物構成成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口の、非毒性の薬学的に許容される不活性な賦形剤と合わせることができる。散剤は、適当な微粒子サイズまで化合物を縮小し、例えば、デンプン又はマンニトールのような食用炭水化物などの同様に調製された医薬品賦形剤と混合することにより調製される。香料、保存剤、分散化剤及び着色剤もまた存在することができる。
【００７５】
カプセル剤は、前述した通り、粉末混合物を調製し、成形されたゼラチンシースに充てんすることにより作製される。コロイドケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固形ポリエチレングリコールなどの、流動促進剤及び滑沢剤を含めた賦形剤は、充てん操作前に粉末混合物に加えることができる。寒天-寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤はまた、カプセル剤が経口摂取される場合、医薬品の利用可能性を改善するために加えることもできる。
【００７６】
さらに、望まれる場合又は必要な場合、適当な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤(flavour)、崩壊剤及び着色剤を含めた賦形剤はまた、混合物に取り込むことができる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ-ラクトースなどの天然の糖類、トウモロコシ甘味剤、アラビア、トラガントなどの天然及び合成ゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの剤形に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、それだけには限らないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラッギングし(slugging)、滑沢剤及び崩壊剤を加え、且つ錠剤に圧縮することにより配合される。粉末混合物は、適当に粉砕した化合物を、前述した希釈剤又は基剤と混合し、場合によっては、カルボキシメチルセルロース、アルギネート(aliginate)、ゼラチン又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、四級塩などの吸収促進剤(resorption accelerator)及び/又はベントナイト、カオリン若しくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカジア粘液(acadia mucilage)又はセルロース系材料若しくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させ、且つふるいを通して押し出されることにより造粒することができる。造粒するための別の方法として、粉末混合物は、錠剤機に通し、その結果、顆粒状に砕いたスラッグを不完全に形成させることができる。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を加えることによりタブレット形成ダイに固着するのを防ぐために潤滑させることができる。次いで、潤滑させた混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性のある不活性担体と合わせ、造粒する又はスラッギングするステップを経ずに直接錠剤に圧縮することができる。シェラックの封鎖塗、糖又はポリマー材料のコーティング及びろうのつや出しコーティングからなる清澄な又は不透明な保護コーティングを提供することができる。色素は、異なる単位剤形を識別するためにこれらのコーティングに加えることができる。
【００７７】
溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤などの経口用流体は、所与の含量が、所定の量の化合物を含有するように、投与単位の形態で調製することができる。シロップは、適当に風味付けされた水溶液に化合物を溶解することにより調製することができ、エリキシル剤は、非毒性のアルコールビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、非毒性のビヒクルに化合物を分散させることにより調製される。可溶化剤及び乳化剤、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、保存剤、フレーバー添加物、例えばハッカ油又は天然甘味料又はサッカリン又は他の人工甘味料などもまた加えることができる。
【００７８】
適切な場合、経口投与のための投与単位組成物は、マイクロカプセル化することができる。本組成物はまた、例えば、ポリマー、ろうなどに粒子材料をコーティングする又は包埋することなどによるように、放出を延長する又は持続させるために調製することができる。
【００７９】
本発明の化合物はまた、小型単層小胞、大型単層小胞及び多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【００８０】
経皮投与のために適合された医薬組成物は、延長期間の間レシピエントの表皮に本質的に接触したままであることを目的とした別々のパッチとして存在することができる。
【００８１】
局所投与のために適合された医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油として配合することができる。
【００８２】
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療の場合、本組成物は、局所軟膏剤又はクリーム剤として好ましくは適用される。軟膏剤に配合される場合、有効成分は、パラフィン系又は水溶性の軟膏基剤と共に使用することができる。或いは、有効成分は、クリーム剤中で水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤と共に配合することができる。
【００８３】
眼への局所投与のために適合された医薬組成物には、点眼薬が含まれ、有効成分は、適当な担体、特に水性溶媒に溶解される又は懸濁させる。
【００８４】
口中の局所投与のために適合された医薬組成物には、口中錠、トローチ及び洗口剤が含まれる。
【００８５】
直腸投与のために適合された医薬組成物は、坐剤として又は浣腸剤として提示され得る。
【００８６】
経鼻又は吸入投与のための剤形は、エアロゾル、溶液、懸濁液、ドロップ、ゲル又は乾燥粉末として好都合には配合することができる。
【００８７】
鼻腔内投与のための組成物には、ドロップによって又は加圧されたポンプによって鼻に投与される水性組成物が含まれる。適当な組成物は、こうした目的のために希釈剤又は担体として水を含有する。肺又は鼻への投与のための組成物は、1種以上の賦形剤、例えば、1種以上の懸濁化剤、1種以上の保存剤、1種以上の界面活性剤、1種以上の張度調整剤、1種以上の共溶媒を含有することができ、組成物のpHを調整する構成成分、例えば、緩衝系を含むことができる。さらに、組成物は、酸化防止剤、例えば、二亜硫酸ナトリウム、及び味覚マスキング剤(taste-masking agent)などの他の賦形剤を含有することができる。組成物はまた、噴霧により鼻又は気道の他の領域に投与することもできる。
【００８８】
鼻腔内用組成物によって、式(I)の化合物(複数可)又は(a)それらの薬学的に許容される塩が、鼻腔(標的組織)のすべての部位に送達することが可能となり得、さらに、式(I)の化合物(複数可)又は(a)それらの薬学的に許容される塩が、より長期間標的組織と接触したままでいることが可能となり得る。鼻腔内用組成物のための適当な投与レジメンによって、患者が鼻を通してゆっくりと吸入し、その後、鼻腔がすっきりする。吸入中、本組成物は、片方の外鼻孔を手動で押さえながら、もう片方の外鼻孔に投与される。次いで、この手順を、もう片方の外鼻孔で繰り返す。通常、外鼻孔毎に1回又は2回スプレーを、上記手順によって1日1、2又は3回投与し、理想的には、1日1回である。特に対象となるのは、1日1回投与に適した鼻腔内用組成物である。
【００８９】
含まれる場合、懸濁化剤(複数可)は、組成物の全重量に対して、0.1から5%(w/w)までの量、例えば、1.5%から2.4%(w/w)までの量で通常存在する。薬学的に許容される懸濁化剤の例としては、それだけには限らないが、Avicel(登録商標)(結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム(veegum)、トラガント、ベントナイト、メチルセルロース、キサンタンガム、カーボポール及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００９０】
肺又は鼻への投与のための組成物は、1種以上の賦形剤を含むことができ、1種以上の保存剤が含まれることにより微生物又は真菌汚染及び増殖から保護することができる。薬学的に許容される抗生物質薬又は保存剤の例としては、それだけには限らないが、第四級アンモニウム化合物(例えば、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム塩化物、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、ラウラルコニウムクロリド及びミリスチルピコリニウムクロリド(myristyl picolinium chloride))、水銀剤(例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀及びチメロサール)、アルコール剤(例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコール)、抗菌エステル(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸のエステル)、エデト酸二ナトリウム(EDTA)などのキレート化剤並びにクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及びそれらの塩(ソルビン酸カリウムなど)及びポリミキシンなどの他の抗生物質薬が含まれる。薬学的に許容される抗菌剤又は保存剤の例としては、それだけには限らないが、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベンが含まれる。含まれる場合、保存剤(複数可)は、組成物の全重量に対して、0.001から1%(w/w)までの量、例えば、0.015%から0.5%(w/w)までの量で存在することができる。
【００９１】
組成物(例えば、少なくとも1種の化合物が懸濁液の形態である)は、組成物の水相中の医薬品粒子の溶解を容易にするように機能する1種以上の界面活性剤を含むことができる。例えば、用いられる界面活性剤の量は、混合中に起泡を引き起こさない量である。薬学的に許容される界面活性剤の例としては、脂肪アルコール、エステル及びエーテル、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(ポリソルベート80)、マクロゴールエーテル、及びポロキサマーが含まれる。界面活性剤は、組成物の全重量に対して、約0.01から10%(w/w)の間の量、例えば、0.01から0.75%(w/w)、例えば、約0.5%(w/w)の量で存在することができる。
【００９２】
1種以上の張度調整剤(複数可)は、体液、例えば、鼻腔の液体との張度に達し、その結果、刺激性のレベルを低下させるために含むことができる。薬学的に許容される張度調整剤の例には、それだけには限らないが、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール、塩化カルシウム、ブドウ糖、グリセリン及びソルビトールが含まれる。張度調整剤は、存在する場合には、組成物の全重量に対して、0.1から10%(w/w)までの量、例えば、4.5から5.5%(w/w)までの量、例えば、約5.0%(w/w)の量で含むことができる。
【００９３】
本発明の組成物は、適当な緩衝剤、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタモール、リン酸二ナトリウム(例えば、十二水和物、七水和物、二水和物及び無水の形態)、又はリン酸ナトリウムなどのリン酸塩など並びにそれらの混合物を加えることにより緩衝することができる。
【００９４】
存在する場合には、緩衝剤は、組成物の全重量に対して0.1から5%(w/w)までの量、例えば、1から3%(w/w)までの量で含むことができる。
【００９５】
味覚マスキング剤の例としては、スクラロース、スクロース、サッカリン又はその塩、果糖、デキストロース、グリセロール、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファーム-K、キシリトール、ソルビトール、エリトリトール、グリチルリジン酸アンモニウム、タウマチン、ネオテーム、マンニトール、メントール、ユーカリ油、カンフル、天然香料、人工香料、及びそれらの組み合わせが含まれる。
【００９６】
1種以上の共溶媒(複数可)は、医薬品化合物(複数可)及び/又は他の賦形剤の溶解性を助けるために含むことができる。薬学的に許容される共溶媒の例としては、それだけには限らないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG300又はPEG400)、及びメタノールが含まれる。一実施形態では、共溶媒は、プロピレングリコールである。
【００９７】
存在する場合には、共溶媒(複数可)は、組成物の全重量に対して0.05から30%(w/w)までの量、1から25%(w/w)までの量など、例えば、1から10%(w/w)までの量で含むことができる。
【００９８】
吸入投与のための組成物には、加圧されたポンプ又は吸入器、例えば、リザーバー式乾燥粉末吸入器(reservoir dry powder inhaler)、単回投与乾燥粉末吸入器、予め定量された(pre-metered)多回投与乾燥粉末吸入器、鼻吸入器又は加圧式エアロゾル吸入器、ネブライザー又は注入器によって気道に投与される水性、有機又は水性/有機混合物、乾燥粉末又は結晶組成物が含まれる。適当な組成物は、こうした目的のために希釈剤又は担体として水を含有し、緩衝剤、張度変更剤(tonicity modifying agent)などの従来の賦形剤と共に提供することができる。水性組成物はまた、噴霧によって鼻及び気道の他の領域に投与することもできる。そのような組成物は、適当な液化噴射剤を用いて定量吸入器などの加圧パックから送達される水溶液又は懸濁液又はエアロゾルでもよい。
【００９９】
鼻(例えば、鼻炎の治療のための)又は肺に局所的に投与するための組成物は、加圧されたポンプによって鼻腔に送達される加圧されるエアロゾル組成物及び水性組成物が含まれる。加圧されない及び鼻腔に局所的に投与するのに適した組成物が、特に対象となる。適当な組成物は、こうした目的のために希釈剤又は担体として水を含有する。肺又は鼻への投与のための水性組成物は、緩衝剤、張度変更剤などの従来の賦形剤と共に提供することができる。水性組成物はまた、噴霧によって鼻に投与することもできる。
【０１００】
流体用ディスペンサーを、通常用いて、鼻腔に流体組成物を送達することができる。流体組成物は、水性でも非水性でもよいが、通常、水性である。そのような流体用ディスペンサーは、分配用ノズル又は分配用開口部を有することができ、それらを通して、定量の流体組成物は、流体用ディスペンサーのポンプ機構への、使用者によって加えられた力を適用した後、分配される。そのような流体用ディスペンサーは、一般に、多回定量の流体組成物のリザーバーと共に提供され、これらの投与量は、ポンプが逐次的に作動した後分配可能である。分配用ノズル又は開口部は、鼻腔に流体組成物を分配するスプレーのために使用者の外鼻孔に挿入するために構成することができる。前述のタイプの流体用ディスペンサーは、国際特許出願公開番号WO2005/044354(Glaxo Group Limited)に記載され、例示されている。ディスペンサーは、流体組成物を含有するための容器に取り付けられた圧縮ポンプを有する流体放出デバイスを格納するハウジングを有する。ハウジングは、少なくとも指1本で操作可能なサイドレバーを有し、このサイドレバーは、カムによってハウジング中で上方に容器を移動させて、ハウジングの鼻用ノズルを通してポンプの軸の外側に定量の組成物をポンプによって圧縮し汲み上げるために、ハウジングに対して内側に動かせる。一実施形態では、流体用ディスペンサーは、WO2005/044354の図30〜40に例示した一般的なタイプである。
【０１０１】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する水性組成物はまた、国際特許出願公開番号WO2007/138084(Glaxo Group Limited)に開示される通り、例えば、その図22〜46に関して開示される通り、又は英国特許出願番号GB0723418.0(Glaxo Group Limited)に開示される通り、例えば、その図7〜32に関して開示される通り、ポンプによって送達することもできる。ポンプは、GB0723418.0の図1〜6に開示される通り、アクチュエーターにより作動させることができる。
【０１０２】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器又は注入器において用いるための、例えば、ゼラチンのカプセル及びカートリッジ、又は例えば、積層アルミニウム箔のブリスター中で存在することができる。粉末ブレンド組成物は、一般に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び単糖類、二糖類、又は多糖類(例えば、乳糖又はデンプン)などの適当な粉末基剤(担体/希釈剤/賦形剤物質)の吸入用の混合粉体を含有する。乾燥粉末組成物はまた、薬物及び担体に加えて、さらなる賦形剤(例えば、糖エステルなどの三元薬剤(ternary agent)、例えば、セロビオースオクタアセテート、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸マグネシウムを含むこともできる。
【０１０３】
一実施形態では、吸入投与に適した組成物は、適当な吸入デバイスの内側に取り付けられた医薬品パック(複数可)において提供される複数の密封された投与容器に取り込むことができる。これらの容器は、1個ずつ破断可能であっても、可剥性であっても、又は別の場合では、開放可能であってもよく、乾燥粉末組成物の投与量は、当技術分野で公知の通り、吸入デバイスのマウスピースにおける吸入により投与される。医薬品パックは、多くの異なる形態をとることができ、例えば、円板状でも細長い細片でもよい。代表的な吸入デバイスは、GlaxoSmithKline社によって販売されているDISKHALER(商標)及びDISKUS(商標)デバイスである。
【０１０４】
乾燥粉末吸入可能組成物はまた、吸入デバイスにおいてバルクリザーバーとして提供することもでき、その場合、このデバイスは、リザーバーから吸入チャネルまで組成物の用量を計量するための定量機構を備え、この定量は、患者がデバイスのマウスピースで吸入することにより吸入することができる。このタイプの模範的な市販されたデバイスは、TURBUHALER(商標)(AstraZeneca社)、TWISTHALER(商標)(Schering社)及びCLICKHALER(商標)(Innovata社)である。
【０１０５】
乾燥粉末吸入可能組成物のためのさらなる送達方法は、定量の組成物がカプセル剤(カプセル当たり1回投与)で提供される方法であり、その場合、通常、必要に応じて患者によって吸入デバイスに添加される。患者が本デバイスのマウスピースから吸入する場合、その用量を、患者の肺に運ぶことができるように、本デバイスは、カプセル剤を破断する、貫通する、又は別の方法で開放するための手段を有する。そのようなデバイスの市販されている例として、ROTAHALER(商標)(GlaxoSmithKline社)及びHANDIHALER(商標)(Boehringer Ingelheim社)を挙げることができる。
【０１０６】
吸入に適した加圧されるエアロゾル組成物は、懸濁液でも溶液でもよく、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び適当な噴射剤、例えば、フッ化炭素若しくは水素含有クロロフルオロカーボン又はそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン又はその混合物などを含有することができる。エアロゾル組成物は、例えば、WO94/21229及びWO98/34596(Minnesota Mining and Manufacturing Company)に記載されている通り、例えば、オレイン酸、レシチン若しくはオリゴ乳酸又はその誘導体などの界面活性剤並びに共溶媒、例えば、エタノールなどの当技術分野で周知の追加の組成物賦形剤を場合によっては含有することができる。加圧された組成物は、一般に、バルブ(例えば、定量バルブ)で閉鎖された及びマウスピースを備えたアクチュエーターに適合されたキャニスター(例えば、アルミニウム製キャニスター)に保持される。
【０１０７】
経膣投与に適合された医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレー配合物として提示され得る。
【０１０８】
非経口(parental)投与に適合された医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬及び組成物を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の無菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。これらの組成物は、単回投与又は多回投与容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルの形態で提示することができ、使用直前に無菌の液体担体、例えば、注射用の水の添加のみを要する冷凍乾燥した(凍結乾燥した)状態で保存することができる。用時溶解注射溶液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【０１０９】
特に上記の成分に加えて、本組成物は、問題となる配合物のタイプを考慮している当技術分野で慣習的な他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは、香料を含むことができることを理解するべきである。
【０１１０】
アンチセンス又はRNA干渉分子は、それを必要とする哺乳動物に投与することができる。或いは、それを含む構成物を投与してもよい。そのような分子及び構成物は、目的とするタンパク質、例えば、ヒストン脱メチル化酵素及びそれ自体の発現に干渉し、ヒストン脱メチル化を修飾するために用いることができる。通常、送達は、当技術分野で公知の手段によるものである。
【０１１１】
アンチセンス又はRNA干渉分子は、in vitroで細胞に又はin vivoで、例えば、哺乳動物の腫瘍に送達することができる。送達のノードは、それだけには限らないが、静脈内、筋肉内、腹腔内(intraperitoncal)、動脈内、手術中の局所送達、内視鏡的、皮下、及び経口を含めて用いることができる。ベクターは、任意の特定の適用のための望ましい特性について選択することができる。ベクターは、ウイルスでもプラスミドでもよい。アデノウイルスベクターは、この点において有用である。組織-特異的、細胞-型特異的、又はそれ以外の調節可能なプロモーターは、抑制性ポリヌクレオチド分子の転写を制御するために用いることができる。リポソーム又はナノスフェアなどの非ウイルス性担体を用いることもできる。
【０１１２】
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩はまた、アジュバントとしてワクチンと共に配合して、これらの活性を調節することもできる。そのような組成物は、抗体(複数可)又は抗体フラグメント(複数可)又はタンパク質、DNA、生きた若しくは死滅した細菌及び/若しくはウイルス若しくはウイルス-様粒子を含むが、それだけに限らない抗原性構成成分を、アルミニウム塩、油性及び水性乳剤、熱ショックタンパク質、リピドA製剤及び誘導体、糖脂質、CpG DNAなどの他のTLRアゴニスト若しくは類似の作用薬、GM-CSF若しくはIL-12などのサイトカイン又は類似の媒介物を含むが、それだけに限らないアジュバント活性を有する1種以上の構成成分と共に含有することができる。
【０１１３】
薬剤の治療有効量は、例えば、対象の年齢及び体重、治療を要する正確な状態及びその重症度、配合物の性質、並びに投与経路を含めた、多くの因子に依存し、最終的に、担当医師又は獣医師の判断となる。特に、治療しようとする対象は、哺乳動物であり、特にヒトである。
【０１１４】
薬剤は、1日量で投与することができる。この量は、1日当たり単回投与で投与してもよく、より通常には、1日の総投与量が同様であるように、1日当たりの副用量の回数(2回、3回、4回、5回又は6回など)で投与してもよい。
【０１１５】
適当には、本発明に従って投与される本発明の化合物の量は、(遊離又は無塩化合物として算出された)1日当たり0.01mgから1gまで選択された量である。
【０１１６】
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、単独で又は他の治療薬と併用して使用することができる。式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩及び他の薬学的に有効な薬剤(複数可)は一緒に投与しても別々に投与してもよく、別々に投与する場合、投与は、別個の又は組み合わせた医薬組成物において、都合がよい任意の経路によって任意の順序で同時に又は順次行うことができる。
【０１１７】
式(I)の化合物(複数可)又はそれらの薬学的に許容される塩及び他の薬学的に有効な薬剤(複数可)の量並びに投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせた治療効果を達成するために選択される。本発明の化合物及びさらなる治療薬(複数可)は、両方の化合物を含めた単位医薬組成物で同時に投与することにより、組み合わせて使用することができる。或いは、この組み合わせは、別個の医薬組成物で別々に投与することができ、それぞれは、逐次的な方式で化合物の1つが含まれ、例えば、本発明の化合物は、1番目に投与され、他は2番目に投与され、逆の場合も同様である。そのような逐次投与は、時間が近接しても(例えば、同時に)、時間を置いてもよい。さらに、化合物が同じ剤形で投与されても問題ない、例えば、一方の化合物は、局所に投与することができ、他方の化合物は、経口投与することができる。適当には、両方の化合物は、経口投与される。
【０１１８】
組み合わせは、組み合わせキットとして提示されることができる。本明細書で使用される場合、用語「組み合わせキット」又は「部品のキット」とは、医薬組成物又は本発明による組み合わせを投与するために用いられる組成物を意味する。両方の化合物が同時に投与される場合、組み合わせキットは、錠剤などの単一の医薬組成物中に又は別個の医薬組成物中に、両方の化合物を含有することができる。化合物が同時に投与されない場合、組み合わせキットは、単一の包装の別個の医薬組成物又は別々の包装の別個の医薬組成物中に化合物をそれぞれ含有する。
【０１１９】
組み合わせキットはまた、用法・用量などの指示によって提供することもできる。そのような用法・用量は、例えば、製剤ラベルによって医師に示される種類のものとなり得、又は患者への指示など、医師によって示される種類のものとなり得る。
【０１２０】
組み合わせが、一方が1番目に投与され、他方が2番目に投与される、又は逆の場合も同様である逐次的な方式で別々に投与される場合、そのような逐次投与は、時間が近接してもよく、時間を置いてもよい。例えば、第1の薬剤の投与の数分から数十分後の他の薬剤の投与、及び第1の薬剤の投与の数時間から数日後の他の薬剤の投与が含まれ、時間の経過は制限されず、例えば、一方の薬剤は、1日1回投与することができ、他の薬剤は、1日2若しくは3回投与することができる、又は一方の薬剤は、1週間に1回投与することができ、他の薬剤は、1日1回投与することができるなどである。
【０１２１】
適切な場合、他の治療成分(複数可)が、塩の形態で、例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩として又は酸付加塩、若しくはプロドラッグとして、又はエステル、例えば、低級アルキルエステルとして、又は溶媒和物、例えば、水和物として用いて、治療成分の活性及び/又は安定性及び/又は物理的特性、例えば、溶解性などを最適化することができることが当業者に明らかである。適切な場合、治療成分が、光学的に純粋な形態で用いることができることも明らかである。
【０１２２】
同じ組成物において合わせる場合、2つの化合物が、互いに及び組成物の他の構成成分に安定性があり、適合性がなくてはならず、投与のために配合することができることが理解される。別々に配合される場合、これらは、好都合には、当技術分野でそのような化合物について公知のそのような方式で、任意の都合がよい組成物において提供することができる。
【０１２３】
式(I)の化合物が、同じ疾患、状態又は障害に対して活性がある第2の治療薬と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、化合物が単独で用いられる場合と異なり得る。適切な用量は、当業者によって容易に理解される。
【０１２４】
一実施形態では、本発明の方法及び使用における哺乳動物は、ヒトである。
【０１２５】
本発明の化合物は、STINGの調節が有益である疾患及び状態の治療に有用である。これには、炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症、癌及び前癌性症候群が含まれる。
【０１２６】
免疫応答のモジュレーターとして、式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩はまた、STINGの調節が有益である疾患及び状態の治療において、独立型として、又はアジュバントとしての組み合わせにおいて有用となり得る。
【０１２７】
一態様では、疾患又は状態は、炎症、アレルギー及び自己免疫障害である。
【０１２８】
関連した自己免疫疾患には、それだけには限らないが、全身性エリテマトーデス、乾癬、インシュリン依存性糖尿病(IDDM)、皮膚筋炎及びシェーグレン症候群(SS)が含まれる。
【０１２９】
炎症は、外傷への血管、細胞及び神経の応答の群を表す。炎症は、組織への単球、好中球及び顆粒球などの炎症細胞の移動と特徴付けることができる。これは、組織における内皮のバリアー機能の低下及び浮腫を通常伴う。炎症は、急性又は慢性として分類することができる。急性炎症は、有害な刺激への身体の最初の応答であり、傷害された組織中への血液からの血漿及び白血球の移動を増加させることにより達成される。生化学的イベントのカスケードは、傷害された組織内の局所血管系、免疫系、及び様々な細胞に関与する炎症反応を伝播し、成熟させる。慢性炎症として公知の炎症の延長によって、炎症の部位で存在する細胞のタイプへの移行を進行させ、炎症プロセスにより組織を同時に破壊し、治癒することを特徴とする。
【０１３０】
感染への免疫応答の一部として又は外傷への急性応答として生じる場合、炎症は、有益となり得、通常、自己制限する。しかしながら、炎症は、様々な条件下で有害となり得る。これには、病原体に応答して過剰な炎症の生成が含まれ、これによって、重大な臓器損傷及び死(例えば、敗血症の場合)に至る恐れがある。さらに、慢性炎症は、一般に、有害であり、組織への重度及び不可逆性の損傷を引き起こす多数の慢性疾患の根源となる。そのような場合において、外来性の実体への慢性応答はまた、自己組織への巻き添え損傷をもたらすが、免疫応答はしばしば、自己-組織(自己免疫)に向けられる。
【０１３１】
したがって、炎症療法の目的は、この炎症を軽減すること、存在する場合自己免疫を抑制すること並びに生理的過程又は過程に対する治癒及び組織修復を可能にすることである。
【０１３２】
これらの薬剤は、以下に例示される通り、筋骨格の炎症、血管の炎症、神経の炎症、消化器系の炎症、眼の炎症、生殖系の炎症、及び他の炎症を含めて、身体の任意の組織及び臓器の炎症を治療するために用いることができる。
【０１３３】
筋骨格の炎症は、筋骨格系の任意の炎症状態、特に、手、手首、肘、肩、顎、脊椎、首、臀部、膝(knew)、足首、及び足の関節を含めた、骨格関節に影響を及ぼす状態、並びに腱などの筋肉を骨に結合する組織に影響を及ぼす状態を意味する。本発明の化合物で治療することができる筋骨格の炎症の例には、(例えば、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性及び慢性感染性関節炎、痛風及び偽痛風を伴う関節炎、並びに若年性特発性関節炎を含めた)関節炎、腱炎、滑膜炎、腱滑膜炎、滑液包炎、結合織炎(線維筋痛症)、上顆炎、筋炎、並びに(例えば、パジェット病、恥骨骨炎、及び嚢胞性線維性骨炎を含めた)骨炎が含まれる。
【０１３４】
眼の炎症は、眼瞼を含めて、眼の任意の構造の炎症を意味する。本発明の化合物で治療することができる眼の炎症の例には、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、強膜炎、睫毛乱生症及びぶどう膜炎が含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物で治療することができる神経系の炎症の例には、脳炎、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、神経性筋強直症、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎及び統合失調症が含まれる。
【０１３６】
本発明の化合物で治療することができる脈管構造又はリンパ系の炎症の例には、関節硬化症、関節炎、静脈炎、血管炎及びリンパ管炎が含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物で治療することができる消化器系の炎症状態の例には、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、全腸炎、胃炎、胃腸炎、(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含めた)炎症性腸疾患、回腸炎並びに直腸炎が含まれる。
【０１３８】
本発明の化合物で治療することができる生殖系の炎症状態の例には、子宮頚管炎、絨毛膜羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、膣炎、外陰炎及び外陰部痛が含まれる。
【０１３９】
これらの薬剤は、炎症性構成成分を有する自己免疫状態を治療するために用いることができる。そのような状態には、急性播種性全身性脱毛症(acute disseminated alopecia universalise)、ベーチェット病、シャガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、エリテマトーデス、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群(opsocionus myoclonus syndrome)、視神経炎、オード甲状腺炎(ord's thyroiditis)、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルヘア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎及び白斑が含まれる。
【０１４０】
これらの薬剤は、炎症性構成成分を有する、T細胞によって媒介される過敏性疾患を治療するために用いることができる。そのような状態には、接触過敏症、(ツタウルシによるものを含めた)接触皮膚炎、じんま疹(uticaria)、皮膚アレルギー、呼吸器系アレルギー(枯草熱、アレルギー性鼻炎)及びグルテン過敏性腸症(セリアック病)が含まれる。
【０１４１】
これらの薬剤で治療することができる他の炎症状態には、例えば、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心外膜炎、腹膜炎(peritonoitis)、咽頭炎、胸膜炎、間質性肺炎、前立腺炎(prostatistis)、腎盂腎炎、並びに口内炎、[腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば、島細胞)、骨髄、角膜、小腸、移植皮膚、皮膚同種移植片、及び心臓弁異種移植片などの臓器、血清病(sewrum sickness)、並びに移植片対宿主病を含めた]移植片拒絶、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セクザリー症候群(Sexary's syndrome)、先天性副腎過形成(congenital adrenal hyperplasis)、非化膿性甲状腺炎、癌に伴う高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎(bullous dermatitis herpetiformis)、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性又は通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎(atopic dermatitis)、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎及び虹彩毛様体炎(oiridocyclitis)、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、電撃性又は播種性肺結核化学療法、成人の特発性血小板減少性紫斑病、成人の続発性血小板減少症、後天性(自己免疫性溶血性貧血、成人の白血病及びリンパ腫、小児期の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、臓器移植拒絶、敗血症が含まれる。好ましい治療には、移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性肺疾患、及び炎症が付随する感染状態(例えば、敗血症)の治療が含まれる。
【０１４２】
本発明のさらなる態様では、炎症、アレルギー及び自己免疫疾患の治療において用いるための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１４３】
さらなる態様では、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、炎症、アレルギー及び自己免疫疾患を治療する方法が提供される。
【０１４４】
さらなる態様では、炎症、アレルギー及び自己免疫疾患の治療のための医薬品の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１４５】
一態様では、治療しようとする疾患は、喘息である。
【０１４６】
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防又は治療に有用となり得る1種以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン剤、ステロイド、NSAIDs、気管支拡張薬(例えば、β2アゴニスト、アドレナリン受容体刺激薬、抗コリン薬、テオフィリン)、メトトレキサート、ロイコトリエンモジュレーター及び類似の薬剤;抗IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1及び類似の薬剤などのモノクローナル抗体療法;受容体療法、例えば、エタネルセプト(entanercept)及び類似の薬剤;抗原非特異的免疫療法(例えば、インターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニスト又はアンタゴニスト、TLRアゴニスト及び類似の薬剤)と組み合わせて用いることができる。
【０１４７】
さらなる態様では、アレルギー性疾患、炎症又は自己免疫疾患の治療に有用な式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【０１４８】
さらなる態様では、療法に用いるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及びアレルギー性疾患、炎症又は自己免疫疾患の治療に有用な少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【０１４９】
さらなる態様では、アレルギー性疾患、炎症又は自己免疫疾患の治療において用いるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及びアレルギー性疾患、炎症又は自己免疫疾患の治療に有用な少なくとも1種のさらなる治療薬を含む、組み合わせが提供される。
【０１５０】
さらなる態様では、アレルギー性疾患、炎症又は自己免疫疾患の治療のための医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及びアレルギー性疾患、炎症又は自己免疫疾患の治療に有用な少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせの使用が提供される。
【０１５１】
さらなる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及びアレルギー性疾患、炎症又は自己免疫疾患の治療に有用な少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせの治療有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、アレルギー性疾患、炎症又は自己免疫疾患を治療する方法が提供される。
【０１５２】
さらなる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及びアレルギー性疾患、炎症又は自己免疫疾患の治療に有用な少なくとも1種のさらなる治療薬及び薬学的に許容される賦形剤の1種以上を含む、組み合わせを含む医薬組成物が提供される。
【０１５３】
一態様では、そのような組み合わせで治療しようとする疾患は、喘息である。
【０１５４】
一態様では、治療しようとする疾患又は状態は、癌である。
【０１５５】
式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が潜在的に有益な抗腫瘍効果を有し得る癌疾患及び状態の例には、それだけには限らないが、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、首、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓若しくは肝臓の癌;直腸癌;肛門部の癌;ファロピウス管、子宮内膜、頚部、膣、外陰、腎盂、腎細胞の癌;軟部組織の肉腫;粘液腫;横紋筋腫;線維腫;脂肪腫;奇形腫;胆管癌;肝芽腫;血管肉腫;血管腫(hemagioma);肝細胞癌;線維肉腫;軟骨肉腫;骨髄腫;慢性又は急性白血病;リンパ球性リンパ腫;原発性CNSリンパ腫;CNSの新生物;脊椎軸腫瘍;有棘細胞癌;滑膜肉腫;悪性胸膜中皮腫;脳幹神経膠腫;下垂体腺腫;気管支腺腫;軟骨腫性過誤腫(chondromatous hanlartoma);内皮腫 (inesothelioma);ホジキン病又は前述の癌のうち1種以上の組み合わせが含まれる。  
【０１５６】
好適には、本発明は、脳(神経膠腫)、神経膠芽腫、星細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、カウデン病、レルミット・デュクロ病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽腫、頭頚部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌、管状腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん(nasopharangeal cancer)、頬がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)及び精巣がんからなる群から選択されるがんを治療するか、又はその重症度を低下させるための方法に関する。
【０１５７】
好適には、本発明は、ヒトを含めた、哺乳動物における、前がん性の症候群を治療するか、又はその重症度を低下させるための方法であって、前がん性の症候群は、子宮頸部上皮内腫瘍、意義不明の単クローン性γグロブリン血症(MGUS)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、頚部病変、皮膚の母斑(前黒色腫)、前立腺上皮内(管内)腫瘍(から選択される、方法に関する。
【０１５８】
本発明の化合物は、関節炎(関節リウマチ)及び再狭窄を含めた血管増殖型障害;肝硬変症及びアテローム性動脈硬化症を含めた線維性障害;糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群(thrombotic microangiopathy syndrome)、増殖性網膜症、臓器移植拒絶反応及び糸球体症を含むメサンギウム細胞増殖性障害;並びに乾癬、糖尿病、慢性創傷治癒、炎症及び神経変性疾患を含む代謝障害を含めた、新生脈管形成並びに/又は血管透過性に伴う障害の領域における細胞増殖を特徴とする、哺乳類を苦しめる1種以上の疾患の治療において有用となり得る。
【０１５９】
本発明のさらなる態様では、及び／又は前癌性症候群の治療において用いるための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１６０】
さらなる態様では、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、癌を治療する方法が提供される。
【０１６１】
さらなる態様では、及び／又は前癌性症候群の治療のための医薬品の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１６２】
一実施形態では、本発明の化合物は、癌治療の他の治療方法で使用することができる。特に、抗悪性腫瘍療法において、他の化学療法薬、ホルモン剤、抗体薬との併用療法並びに上記のものを除く外科的治療及び/又は放射線治療が想定される。
【０１６３】
一実施形態では、さらなる抗癌療法は、外科的治療及び/又は放射線治療である。
【０１６４】
一実施形態では、さらなる抗癌療法は、少なくとも1種の追加の抗悪性腫瘍薬である。
【０１６５】
さらなる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬を含む組み合わせが提供される。
【０１６６】
さらなる態様では、療法に用いるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬を含む組み合わせが提供される。
【０１６７】
さらなる態様では、及び／又は前癌性症候群の治療において用いるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬を含む組み合わせが提供される。
【０１６８】
さらなる態様では、及び／又は前癌性症候群の治療のための医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬を含む組み合わせの使用が提供される。
【０１６９】
さらなる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬を含む組み合わせの治療有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、癌を治療する方法が提供される。
【０１７０】
さらなる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩並びに少なくとも1種のさらなる治療薬、特に、少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬並びに薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤のうち1種以上を含む組み合わせを含む、医薬組成物が提供される。
【０１７１】
治療対象となる感受性の腫瘍に対して活性を有する任意の抗悪性腫瘍薬は、組み合わせで利用することができる。典型的な有用な抗悪性腫瘍薬には、それだけには限らないが、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドなどの抗微小管薬;白金配位錯体;ナイトロジェンマスタード、オキシアザホスホリン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素類、及びトリアゼンなどのアルキル化剤;アントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシンなどの抗生物質薬;エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼII阻害薬;プリン及びピリミジン類似体などの代謝拮抗剤並びに葉酸代謝拮抗化合物;カンプトテシンなどのトポイソメラーゼI阻害薬;ホルモン及びホルモン類似体;シグナル伝達経路阻害薬;非受容体型チロシン血管新生抑制薬;免疫療法薬;アポトーシス促進薬;並びに細胞周期シグナル伝達阻害薬、免疫腫瘍剤(immuno-oncology agents)及び免疫賦活性核剤(immunostimulatory agents)が含まれる。
【０１７２】
抗-微小管薬又は有糸分裂阻害薬:
抗-微小管薬又は有糸分裂阻害薬は、細胞周期のM期又は有糸分裂期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性がある周期特異的な薬剤である。抗微小管薬の例には、それだけには限らないが、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドが含まれる。
【０１７３】
天然資源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のG2/M期で作用する周期特異的な抗癌薬である。ジテルペノイドは、このタンパク質との結合により微小管のβ-チューブリンサブユニットを安定化させると考えられる。次いで、タンパク質の分解は、有糸分裂が停止され、その後細胞死によって阻害されるものと思われる。ジテルペノイドの例には、それだけには限らないが、パクリタキセル及びその類似体のドセタキセルが含まれる。
【０１７４】
パクリタキセル、(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンを有する5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサ-ヒドロキシタキサ-11-エン-9-オン4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13-エステルは、タイヘイヨウイチイ(Pacific yew)の木であるタキサス・ブレビフオリア(Taxus brevifolia)から単離された天然のジテルペン生成物であり、注射剤TAXOL(登録商標)として市販されている。これは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、米国の難治性卵巣癌の治療における臨床での使用(Markmanら、Yale Journal of Biology and Medicine、64巻:583頁、1991年;McGuireら、Ann.lntem、Med.、111巻:273頁,1989年)及び乳癌の治療(Holmesら、J.Nat.Cancer Inst.、83巻:1797頁,1991年)について認可されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzigら、Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.、20巻:46頁)並びに頭部及び首のがん(Forastireら、Sem.Oncol.、20巻:56頁、1990年)の治療のための潜在的な候補である。本化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患(Wooら、Nature、368巻:750頁.1994年)、肺癌及びマラリアの治療の可能性をも示す。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度(50nM)を超える投薬期間に関連した(Kearns、C.M.ら、Seminars in Oncology、3巻(6号)p.16〜23、1995年)骨髄抑制(多細胞系譜、Ignoff、R.J.ら、Cancer Chemotherapy Pocket Guide、1998年)をもたらす。
【０１７５】
ドセタキセル、5β-20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタキサ-11-エン-9-オン4-アセテート2-ベンゾエート三水和物を有する(2R,3S)-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン,N-tert-ブチルエステル,13-エステルは、TAXOTERE(登録商標)として注射剤として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療の場合に適応される。ドセタキセルは、セイヨウイチイ(European Yew)の木の針葉から抽出された天然の前駆体、10-デアセチル-バッカチンIIIを用いて調製された、パクリタキセルの半合成の誘導体q.v.(任意量)である。
【０１７６】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物に由来する周期特異的な抗悪性腫瘍薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することにより細胞周期のM期(有糸分裂)で作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、微小管に重合することができない。有糸分裂は、中期で停止し、その後細胞死すると考えられる。ビンカアルカロイドの例には、それだけには限らないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビンが含まれる。
【０１７７】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、注射剤としてVELBAN(登録商標)として市販されている。これは、様々な固形腫瘍の二次治療として適応することが可能であるが、精巣癌並びにホジキン病、及びリンパ球性及び組織球性リンパ腫を含めた、様々なリンパ腫の治療において最初に適応される。骨髄抑制は、ビンブラスチンの用量を制限する副作用である。
【０１７８】
ビンクリスチン、22-オキソ-ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、注射剤としてONCOVIN(登録商標)として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療の場合に適応され、ホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫のための治療レジメンにおける使用でも見出される。脱毛症及び神経学的影響は、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は控えめながら、骨髄抑制及び胃腸粘膜炎の影響が生じる。
【０１７９】
ビノレルビン酒石酸塩(NAVELBINE(登録商標))の注射剤として市販されているビノレルビン、3',4'-ジデヒドロ-4'-デオキシ-C'-ノルビンカロイコブラスチン[R-(R*,R*)-2,3-ジヒドロキシブタン二酸(1:2)(塩)]は、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、様々な固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行乳癌及びホルモン不応性前立腺癌などの治療において、単剤として又はシスプラチンなどの、他の化学療法薬と組み合わせて適応される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１８０】
白金配位錯体:
白金配位錯体は、非周期特異的な抗癌薬であり、DNAと相互作用的である。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化され、腫瘍に有害な生物学的影響を引き起こすDNAとストランド内及びストランド間の架橋を形成する。白金配位錯体の例には、それだけには限らないが、オキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチンが含まれる。
【０１８１】
シスプラチン、cis-ジアンミンジクロロ白金は、注射剤としてPLATINOL(登録商標)として市販されている。シスプラチンは、転移性精巣癌及び卵巣癌及び進行性膀胱癌の治療において最初に適応される。
【０１８２】
カルボプラチン、ジアンミン[1,1-シクロブタン-ジカルボキシレート(2-)-O,O']白金は、注射剤としてPARAPLATIN(登録商標)として市販されている。カルボプラチンは、進行性卵巣癌の一次及び二次治療において最初に適応される。
【０１８３】
アルキル化剤:
アルキル化剤は、非周期(non-phase)の癌に特異的な治療薬(anti-cancer specific agent)及び強力な求電子試薬である。通常、アルキル化剤は、リン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、及びイミダゾール基などのDNA分子の求核部分によってDNAに、アルキル化により共有結合を形成する。そのようなアルキル化によって核酸機能を乱しせ、細胞死させる。アルキル化剤の例には、それだけには限らないが、シクロホスファミド、メルファラン、及びクロランブシルなどのナイトロジェンマスタード;ブスルファンなどのスルホン酸アルキル;カルムスチンなどのニトロソ尿素類;並びにダカルバジンなどのトリアゼンが含まれる。
【０１８４】
シクロホスファミド、2-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキシアザホスホリン2-オキシド一水和物は、注射剤又は錠剤としてCYTOXAN(登録商標)として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病の治療において、単剤として又は他の化学療法薬と組み合わせて適応される。
【０１８５】
メルファラン、4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]-L-フェニルアラニンは、注射剤又は錠剤としてALKERAN(登録商標)として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫及び切除不可能な卵巣上皮癌の姑息療法について適応される。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１８６】
クロランブシル、4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN(登録商標)錠剤として市販されている。クロランブシルは、慢性リンパ性白血病、並びにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫(giant follicular lymphoma)、及びホジキン病などの悪性リンパ腫の姑息療法について適応される。
【０１８７】
ブスルファン、1,4-ブタンジオールジメタンスルホン酸塩は、MYLERAN(登録商標)錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の姑息療法について適応される。
【０１８８】
カルムスチン、1,3-[ビス(2-クロロエチル)-1-ニトロソ尿素は、凍結乾燥した材料の単一のバイアルとしてBiCNU(登録商標)として市販されている。カルムスチンは、単剤として又は脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫のための他の薬剤と組み合わせて姑息療法について適応される。
【０１８９】
ダカルバジン、5-(3,3-ジメチル-1-トリアゼノ)-イミダゾール-4-カルボキサミドは、物質の単一のバイアルとしてDTIC-Dome(登録商標)として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に適応される、及びホジキン病の二次治療のために他の薬剤と組み合わせて適応される。
【０１９０】
抗生物質抗悪性腫瘍薬:
抗生物質抗悪性腫瘍薬は、非周期特異的な薬剤であり、DNAと結合する又はインターカレートする。通常、そのような作用は、安定性があるDNA複合体又は鎖切断をもたらし、これにより核酸の通常の機能を乱し、細胞死させる。抗生物質抗悪性腫瘍薬の例には、それだけには限らないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントロサイクリン(anthrocyclin);並びにブレオマイシンが含まれる。
【０１９１】
アクチノマイシンDとしてもまた公知のダクチノマイシンは、注射可能な形態でCOSMEGEN(登録商標)として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の治療に適応される。
【０１９２】
ダウノルビシン、(8S-シス-)-8-アセチル-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソームの注射可能な形態としてDAUNOXOME(登録商標)として、又は注射用としてCERUBIDINE(登録商標)として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病及び進行性HIV関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に適応される。
【０１９３】
ドキソルビシン、(8S、10S)-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシル)オキシ]-8-グリコロイル,7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能な形態としてRUBEX(登録商標)又はアドリアマイシンRDF(登録商標)として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病の治療に最初に適応されるが、一部の固形腫瘍及びリンパ腫の治療における有用な構成成分でもある。
【０１９４】
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・ベルティシルス(Streptomyces verticillus)株から単離された細胞毒性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、BLENOXANE(登録商標)として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として又は他の薬剤と組み合わせて、有棘細胞癌、リンパ腫、及び精巣癌の姑息療法として適応される。
【０１９５】
トポイソメラーゼII阻害薬:
トポイソメラーゼII阻害薬には、それだけには限らないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。
【０１９６】
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する周期特異的な抗悪性腫瘍薬である。エピポドフィロトキシンは、通常、トポイソメラーゼII及びDNA鎖切断を引き起こすDNAと三元複合体を形成することにより細胞周期のS期及びG2期の細胞に影響を与える。これらの鎖切断が蓄積され、その後細胞死する。エピポドフィロトキシンの例としては、それだけには限らないが、エトポシド及びテニポシドが含まれる。
【０１９７】
エトポシド、4'-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-(R)-エチリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射剤又はカプセル剤としてVePESID(登録商標)として市販されており、VP-16として一般に公知である。エトポシドは、精巣及び非小細胞肺癌の治療において単剤として又は他の化学療法薬と組み合わせて適応される。
【０１９８】
テニポシド、4'-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-(R )-テニリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射剤としてVUMON(登録商標)として市販されており、VM-26として一般に公知である。テニポシドは、小児における急性白血病の治療において単剤として又は他の化学療法薬と組み合わせて適応される。
【０１９９】
抗代謝悪性腫瘍薬:
抗代謝悪性腫瘍薬は、DNA合成を抑制することにより又はプリン若しくはピリミジン塩基合成を抑制し、それによって、DNA合成を制限することにより細胞周期のS期(DNA合成)で作用する周期特異的な抗悪性腫瘍薬である。その結果、S期は、進行せず、その後細胞死する。抗代謝抗悪性腫瘍薬の例には、それだけには限らないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、及びゲムシタビンが含まれる。
【０２００】
5-フルオロウラシル、5-フルオロ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。5-フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が抑制され、RNA及びDNAの両方に取り込まれる。この結果が、通常、細胞死である。5-フルオロウラシルは、乳房、結腸、直腸、胃及び膵臓の癌の治療において単剤として又は他の化学療法薬と組み合わせて適応される。他のフルオロピリミジン類似体には、5-フルオロデオキシウリジン(フロクスウリジン)及び5-フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
【０２０１】
シタラビン、4-アミノ-1-β-D-アラビノフラノシル-2(1H)-ピリミジノンは、CYTOSAR-U(登録商標)として市販されており、Ara-Cとして一般に公知である。シタラビンは、成長しているDNA鎖へのシタラビンの最終的な取り込みによってDNA鎖の伸長を抑制することにより、S期で細胞分裂期に対する特異性を示すことが考えられる。シタラビンは、急性白血病の治療において単剤として又は他の化学療法薬と組み合わせて適応される。他のシチジン類似体には、5-アザシチジン及び2',2'-ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン)が含まれる。
【０２０２】
メルカプトプリン、1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオン一水和物は、PURINETHOL(登録商標)として市販されている。メルカプトプリンは、まだ特定されていない機構によりDNA合成を抑制することにより、S期での細胞分裂期に対する特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において単剤として又は他の化学療法薬と組み合わせて適応される。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。
【０２０３】
チオグアニン、2-アミノ-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオンは、TABLOID(登録商標)として市販されている。チオグアニンは、まだ特定されていない機構によりDNA合成を抑制することにより、S期での細胞分裂期に対する特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療において単剤として又は他の化学療法薬と組み合わせて適応される。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、及びクラドリビンが含まれる。
【０２０４】
ゲムシタビン、2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン一塩酸塩(β-異性体)は、GEMZAR(登録商標)として市販されている。ゲムシタビンは、S期での細胞分裂期に対する特異性及びG1/S期の境界によって細胞の進行を遮断することにより示される。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺癌の治療においてシスプラチンと組み合わせて及び局所進行性膵癌の治療において単独で適応される。
【０２０５】
メトトレキサート、N-[4[[(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチド及びチミジル酸の合成のために必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害によってDNA合成、修復及び/又は複製を抑制することにより、S期での特異的な細胞分裂期の影響を示す。メトトレキサートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、並びに乳房、頭部、首、卵巣及び膀胱の癌の治療において単剤として又は他の化学療法薬と組み合わせて適応される。
【０２０６】
トポイソメラーゼI阻害薬:
カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を含めたカンプトテシンは、利用可能である又はトポイソメラーゼI阻害薬として開発中である。カンプトテシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例には、それだけには限らないが、イリノテカン、トポテカン、及び後述の7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの様々な光学的な形態が含まれる。
【０２０７】
イリノテカンHCl、(4S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[(4-ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]-1H-ピラノ[3',4',6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン塩酸塩は、注射剤CAMPTOSAR(登録商標)として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝物SN-38と共に、トポイソメラーゼI-DNA複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性が、トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカン又はSN-38三元複合体の複製酵素との相互作用によって引き起こされる非回復性の二本鎖切断の結果として生じると考えられる。イリノテカンは、結腸又は直腸の転移性癌の治療に適応される。
【０２０８】
トポテカンHCl、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4',6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン一塩酸塩は、注射剤HYCAMTIN(登録商標)として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼI-DNA複合体に結合し、DNA分子のねじれひずみに応答してトポイソメラーゼIによって引き起こされる一本鎖切断の再連結を防止するカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣及び小細胞肺癌の転移性癌の二次治療に適応される。
【０２０９】
ホルモン及びホルモン類似体:
ホルモン及びホルモン類似体は、ホルモン(複数可)と癌の成長及び/又は癌の成長の欠如との間の関連性がある癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモン及びホルモン類似体の例には、それだけには限らないが、小児における悪性リンパ腫及び急性白血病の治療において有用である、プレドニゾン及びプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド;副腎皮質癌及びエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療に有用なアナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、及びエキセメスタンなどの、アミノグルテチミド及び他のアロマターゼ阻害薬;ホルモン依存性乳癌及び子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロールなどのプロゲストリン;フルベストラント、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンなどのエストロゲン、エストロゲン、及び抗エストロゲン並びに前立腺癌及び良性の前立腺肥大の治療において有用なフィナステリド及びデュタステリドなどの5α-還元酵素;タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxyfene)などの抗エストロゲン、並びにホルモン依存性乳癌及び他の感受性癌の治療に有用な米国特許第5,681,835号、第5,877,219号、及び第6,207,716号に記載されているものなどの、選択的エストロゲン受容体調節薬(SERMS);並びに例えば、ゴセレリン酢酸塩及びルプロリド(luprolide)などのLHRHアゴニスト及びアンタゴニストなどの、前立腺癌の治療のための黄体ホルモン(LH)及び/又は卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激する、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)並びにそれらの類似体が含まれる。
【０２１０】
シグナル伝達経路阻害薬:
シグナル伝達経路阻害薬は、細胞内の変化を誘起する化学反応を遮断する又は阻害する阻害薬である。本明細書で使用される場合、この変化は、細胞増殖又は分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害薬には、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断薬、セリン/トレオニンキナーゼ、ホスファチジル(phosphotidyl)イノシトール-3-キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、及びRas癌遺伝子の阻害薬が含まれる。
【０２１１】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する様々なタンパク質において特異的なチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体又は非-受容体キナーゼとして広範に分類することができる。
【０２１２】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与し、一般に、増殖因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの多くの不適切な又は制御の効かない活性化、すなわち、例えば、過剰発現又は突然変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、制御の効かない細胞増殖をもたらすことが示されてきた。したがって、そのようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織の増殖に関連している。その結果、そのようなキナーゼの阻害薬は、癌の治療方法を提供し得る。増殖因子受容体には、例えば、上皮増殖因子受容体(EGFr)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管内皮増殖因子受容体(VEGFr)、免疫グロブリン様及び上皮増殖因子相同ドメイン(TIE-2)を有するチロシンキナーゼ、インスリン増殖因子-I(IGFI)受容体、マクロファージコロニー刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞増殖因子(FGF)受容体、Trk受容体(TrkA、TrkB、及びTrkC)、エフリン(eph)受容体、並びにRET癌原遺伝子が含まれる。増殖受容体のいくつかの阻害薬は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害薬及びアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。増殖因子受容体及び増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath、John C.、Exp.Opin.Ther.Patents(2000年)10巻(6号):803〜818頁;Shawverら、DDT Vol 2、No.2 1997年2月;及びLofts、F.J.ら、「Growth factor receptors as targets」、New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Workman, Paul及びKerr, David編、CRC press 1994年、Londonに記載されている。
【０２１３】
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非-受容体チロシンキナーゼと呼ばれる。抗癌薬の標的又は潜在的な標的である、本発明において有用な非-受容体チロシンキナーゼには、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(接着斑キナーゼ)、ブルトンチロシンキナーゼ、及びBcr-Ablが含まれる。そのような非-受容体キナーゼ及び非-受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S.and Corey, S.J.,(1999年)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8巻(5号):465〜80;及びBolen, J.B.、Brugge, J.S.、(1997年)Annual review of Immunology.15巻:371〜404頁に記載されている。
【０２１４】
SH2/SH3ドメイン遮断薬は、PI3-K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)及びRas-GAPを含めた、様々な酵素又はアダプタータンパク質においてSH2又はSH3ドメイン結合を乱す薬剤である。抗癌薬のための標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall, T.E.(1995年)、Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34巻(3号)125〜32で論じられている。
【０２１５】
MAPキナーゼカスケード遮断薬を含めたセリン/トレオニンキナーゼの阻害薬であり、これらには、Rafキナーゼ(rafk)、マイトジェン又は細胞外制御的キナーゼ(Extracellular Regulated Kinases:MEKs)、及び細胞外制御的キナーゼ(ERKs)の遮断薬;並びにPKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)、IkBキナーゼファミリー(IKKa、IKKb)、PKBファミリーキナーゼ、aktキナーゼファミリーメンバー、及びTGFβ受容体キナーゼの遮断薬を含めたプロテインキナーゼCファミリーメンバー遮断薬が含まれる。そのようなセリン/トレオニンキナーゼ及びそれらの阻害薬は、Yamamoto, T.、Taya, S.、Kaibuchi, K.,(1999年)、Journal of Biochemistry.126巻(5号)799〜803頁;Brodt, P、Samani, A.、and Navab, R.(2000年)、Biochemical Pharmacology、60巻.1101〜1107頁;Massague, J.、Weis-Garcia, F.(1996年)Cancer Surveys.27巻:41〜64頁;Philip, P.A.、and Harris, A.L.(1995年)、Cancer Treatment and Research.78巻:3〜27頁、Lackey, K.ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10巻)、2000年、223〜226頁;米国特許第6,268,391号;及びMartinez-Iacaci, L.ら、Int.J.Cancer(2000年)、88巻(1号)、44〜52頁に記載されている。
【０２１６】
PI3-キナーゼ、ATM、DNA-PK、及びKuの遮断薬を含めた、ホスフォチジル(Phosphotidyl)イノシトール3キナーゼファミリーメンバーの阻害薬はまた、本発明において有用である。そのようなキナーゼは、Abraham, R.T.(1996年)、Current Opinion in Immunology.8巻(3号)412〜8;Canman, C.E.、Lim, D.S.(1998年)、Oncogene 17巻(25号)3301〜3308頁;Jackson, S.P.(1997年)、International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29巻(7号):935〜8;及びZhong, H.ら、Cancer res,(2000年)60巻(6号)、1541〜1545頁において論じられている。
【０２１７】
また、本発明において有用なのは、ホスホリパーゼC遮断薬及びミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナル伝達阻害薬である。そのようなシグナル阻害薬は、Powis, G., and Kozikowski A.、(1994年)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Paul Workman and David Kerr編、CRC press 1994年、Londonに記載されている。
【０２１８】
シグナル伝達経路阻害薬の他のグループは、Ras癌遺伝子の阻害薬である。そのような阻害薬には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、及びCAAXプロテアーゼの阻害薬並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法が含まれる。そのような阻害薬は、野生型変異rasを含有する細胞中でras活性化を遮断し、それによって、抗増殖薬として作用することが示されている。Ras癌遺伝子の阻害は、Scharovsky, O.G.、Rozados, V.R.、Gervasoni, S.I.Matar, P.(2000年)、Journal of Biomedical Science.7巻(4号)292〜8;Ashby, M.N.(1998年)、Current Opinion in Lipidology.9巻(2号)99〜102頁;及びBioChim.Biophys.Acta、(19899)1423巻(3号):19〜30頁で論じられている。
【０２１９】
上記の通り、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストはまた、シグナル伝達阻害薬として働くこともできる。シグナル伝達経路阻害薬のこのグループには、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインへのヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Imclone C225 EGFR特異的抗体(Green, M.C.ら、Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors、Cancer Treat.Rev.、(2000年)、26巻(4号)、269〜286頁を参照のこと);Herceptin(登録商標)erbB2抗体(Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases、Breast cancer Res.、2000年、2巻(3号)、176〜183頁を参照のこと);及び2CB VEGFR2特異的抗体(Brekken, R.A.ら、Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice、Cancer Res.(2000年)60巻、5117〜5124頁を参照のこと)。
【０２２０】
抗血管新生薬:
(i)非-受容体MEK血管新生抑制剤を含めた抗血管新生薬も、有用となり得る。血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生薬、(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[Avastin(商標)]、及び他の機構によって働く化合物(例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害薬、エンドスタチン及びアンジオスタチン)。
【０２２１】
免疫療法薬:
免疫療法レジメンにおいて用いられる薬剤は、式(I)の化合物との組み合わせにおいて有用となり得る。例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子などの、サイトカインによる形質移入などの患者の腫瘍細胞の免疫原性(immunogenecity)を増強するためのex-vivo及びin-vivoアプローチを含めた、免疫療法アプローチは、T-細胞アネルギーを減少することにアプローチし、サイトカインによって形質移入された樹状細胞などの形質移入された免疫細胞を用いてアプローチし、サイトカインによって形質移入された腫瘍細胞系を用いてアプローチし、抗イディオタイプ抗体を用いてアプローチする。
【０２２２】
アポトーシス促進薬:
アポトーシス促進レジメンにおいて用いられる薬剤(例えば、bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチド)はまた、本発明の組み合わせにおいて用いることができる。
【０２２３】
細胞周期シグナル伝達阻害薬
細胞周期シグナル伝達阻害薬は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ(CDKs)と呼ばれるプロテインキナーゼのファミリー及びサイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用は、真核細胞周期の進行を制御する。異なるサイクリン/CDK複合体の協調的な活性化及び不活性化は、細胞周期の正常な進行のために必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害薬は、開発中である。例えば、CDK2、CDK4、及びCDK6を含めたサイクリン依存性キナーゼ並びにそれらについての阻害薬の例は、例えば、Rosaniaら、Exp.Opin.Ther.Patents(2000年)10巻(2号):215〜230頁に記載されている。
【０２２４】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、式Iの化合物又はその塩若しくは溶媒和物並びに抗微小管薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質薬、トポイソメラーゼII阻害薬、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害薬、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害薬、非-受容体チロシンMEK血管新生抑制剤、免疫療法薬、アポトーシス促進薬、及び細胞周期シグナル伝達阻害薬から選択される少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬を含む。
【０２２５】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、式Iの化合物又はその塩若しくは溶媒和物並びにジテルペノイド及びビンカアルカロイドから選択される抗-微小管薬である少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬を含む。
【０２２６】
さらなる実施形態では、少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬は、ジテルペノイドである。
【０２２７】
さらなる実施形態では、少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬は、ビンカアルカロイドである。
【０２２８】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、式Iの化合物又はその塩若しくは溶媒和物及び白金配位錯体である少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬を含む。
【０２２９】
さらなる実施形態では、少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬は、パクリタキセル、カルボプラチン、又はビノレルビンである。
【０２３０】
さらなる実施形態では、少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬は、カルボプラチンである。
【０２３１】
さらなる実施形態では、少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬は、ビノレルビンである。
【０２３２】
さらなる実施形態では、少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬は、パクリタキセルである。
【０２３３】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、式Iの化合物及びそれらの塩又は溶媒和物並びにシグナル伝達経路阻害薬である少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬を含む。
【０２３４】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、増殖因子受容体キナーゼVEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、erbB2、EGFr、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC、又はc-fmsの阻害薬である。
【０２３５】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、セリン/トレオニンキナーゼrafk、akt、又はPKC-zetaの阻害薬である。
【０２３６】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、キナーゼのsrcファミリーから選択される非-受容体チロシンキナーゼの阻害薬である。
【０２３７】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、c-srcの阻害薬である。
【０２３８】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、ファルネシルトランスフェラーゼ及びゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害薬から選択されるRas癌遺伝子の阻害薬である。
【０２３９】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、PI3Kからなる群から選択されるセリン/トレオニンキナーゼの阻害薬である。
【０２４０】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、二重EGFr/erbB2阻害薬、例えば、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミン(以下の構造)である。
【０２４１】
【化４】
0006722682.tif 000005
【０２４２】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、式Iの化合物又はその塩若しくは溶媒和物及び細胞周期シグナル伝達阻害薬である少なくとも1種の抗悪性腫瘍薬を含む。
【０２４３】
さらなる実施形態では、細胞周期シグナル伝達阻害薬は、CDK2、CDK4又はCDK6の阻害薬である。  
【０２４４】
現在発明されている式(I)の化合物と組み合わせて用いるか、又はそれと同時投与するための1種以上のさらなる活性成分(抗悪性腫瘍薬)の追加の例は、抗PD-L1剤である。
【０２４５】
抗PD-L1抗体及びそれを作製する方法は、当技術分野において公知である。
【０２４６】
PD-L1に対するそのような抗体は、ポリクローナル若しくはモノクローナル、及び/又は組換え型、及び/又はヒト化でもよい。
【０２４７】
例示的なPD-L1抗体は、以下に開示されている。
米国特許第8,217,149号、第12/633,339号、
米国特許第8,383,796号、第13/091,936号、
米国特許第8,552,154号、第13/120,406号、
米国特許出願公開第20110280877号、第13/068337号、
米国特許出願公開第20130309250号、第13/892671号、
WO2013019906、
WO2013079174、
国際出願番号PCT/US10/58007(2010年出願)の米国国内段階である、米国特許出願公開第13/511,538号(2012年8月7日出願)、
及び
米国特許出願公開第13/478,511号(2012年5月23日出願)。
【０２４８】
PD-L1(CD274又はB7-H1とも称される)に対する追加の例示的な抗体及び用いるための方法は、米国特許第7,943,743号;US20130034559、WO2014055897、米国特許第8,168,179号;及び米国特許第7,595,048号に開示されている。PD-L1抗体は、がんの治療のための免疫調節薬として開発中である。
【０２４９】
一実施形態では、PD-L1に対する抗体は、米国特許第8,217,149号において開示されている抗体である。他の実施形態では、抗PD-L1抗体は、米国特許第8,217,149号において開示されている抗体のCDRを含む。
【０２５０】
他の実施形態では、PD-L1に対する抗体は、米国特許出願公開第13/511,538号に開示されている抗体である。他の実施形態では、抗PD-L1抗体は、米国特許出願公開第13/511,538号に開示されている抗体のCDRを含む。
【０２５１】
他の実施形態では、PD-L1に対する抗体は、出願公開第13/478,511号において開示されている抗体である。他の実施形態では、抗PD-L1抗体は、米国特許出願公開第13/478,511号において開示されている抗体のCDRを含む。
【０２５２】
一実施形態では、抗PD-L1抗体は、BMS-936559(MDX-1105)である。他の実施形態では、抗PD-L1抗体は、MPDL3280A(RG7446)である。他の実施形態では、抗PD-L1抗体は、MEDI4736である。
【０２５３】
現在発明されている式(I)の化合物と組み合わせて用いるか、又はそれと同時投与するための1種以上のさらなる活性成分(抗悪性腫瘍薬)の追加の例は、PD-1アンタゴニストである。
【０２５４】
「PD-1アンタゴニスト」とは、がん細胞において発現したPD-L1が、免疫細胞(T細胞、B細胞又はNKT細胞)において発現したPD-1に結合するのを阻止し、好ましくは、がん細胞において発現したPD-L2が、免疫細胞に発現したPD-1に結合するのを阻止する任意の化合物又は生体分子を意味する。PD-1及びそのリガンドについての代替名又は同義語には、PD-1の場合PDCD1、PD1、CD279及びSLEB2;PD-L1の場合PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274及びB7-H;並びにPD-L2の場合PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc及びCD273が含まれる。ヒトの個体が治療されることになる本発明の態様又は実施形態のうちの任意の実施形態では、PD-1アンタゴニストは、ヒトPD-L1がヒトPD-1に結合するのを阻止し、好ましくは、ヒトPD-L1とPD-L2の両方がヒトPD-1に結合するのを阻止する。ヒトPD-1アミノ酸配列は、NCBI遺伝子座番号:NP_005009において見出すことができる。ヒトPD-L1及びPD-L2アミノ酸配列は、NCBI遺伝子座番号:NP_054862及びNP_079515において、それぞれ見出すことができる。
【０２５５】
本発明の態様のいずれかにおいて有用なPD-1アンタゴニストには、モノクローナル抗体(mAb)、又はその抗原結合性フラグメントが含まれ、これは、PD-1又はPD-L1に特異的に結合し、好ましくは、ヒトPD-1又はヒトPD-L1に特異的に結合する。mAbは、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体でもよく、ヒトの定常部を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヒトの定常部は、IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4定常部からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒトの定常部は、IgG1又はIgG4定常部である。いくつかの実施形態では、抗原結合性フラグメントは、Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv及びFvフラグメントからなる群から選択される。
【０２５６】
ヒトPD-1に結合し、本発明の様々な態様及び実施形態において有用なmAbの例は、US7,488,802、US7,521,051、US8,008,449、US8,354,509、US8,168,757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875、及びUS2011/0271358に記載されている。
【０２５７】
本発明の態様及び実施形態のいずれかにおいてPD-1アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトPD-1 mAbには、WHO Drug Information、Vol.27、No.2、161〜162頁(2013年)に記載されている構造を有し、図6に示される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むMK-3475、ヒト化IgG4 mAb;WHO Drug Information、Vol.27、No.1、68〜69頁(2013年)に記載されている構造を有し、図7に示される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むニボルマブ、ヒトIgG4 mAb;WO2008/156712に記載されている、ヒト化抗体h409A11、h409A16及びh409A17、並びにMedimmune社によって開発されているAMP-514が含まれる。
【０２５８】
本発明の態様及び実施形態のいずれかにおいて有用な他のPD-1アンタゴニストには、PD-1に特異的に結合する、好ましくは、ヒトPD-1に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のFc領域等の定常部に融合したPD-L1又はPD-L2の細胞外又はPD-1結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。PD-1に特異的に結合する免疫接着分子の例は、WO2010/027827及びWO2011/066342に記載されている。本発明の治療方法、医薬品及び使用においてPD-1アンタゴニストとして有用な特異的融合タンパク質には、PD-L2-FC融合タンパク質であり、ヒトPD-1に結合するAMP-224(B7-DCIgとしても公知)が含まれる。
【０２５９】
ヒトPD-L1に結合し、本発明の治療方法、医薬品及び使用に有用なmAbの他の例は、WO2013/019906、W02010/077634 A1及びUS8,383,796に記載されている。本発明の治療方法、医薬品及び使用においてPD-1アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトPD-L1 mAbには、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718Cが含まれる。
【０２６０】
キイトルーダ/ペムブロリズマブは、Merck社により肺がんの治療用に販売されている抗PD-1抗体である。ペムブロリズマブのアミノ酸配列及び使用方法は、米国特許第8,168,757号において開示されている。
【０２６１】
オプジーボ/ニボルマブは、Bristol Myers Squibb社によって販売されている、免疫強化活性を有する負の免疫調節性ヒト細胞表面受容体PD-1(プログラム死-1又はプログラム細胞死-1/PCD-1)に対する、完全ヒト型モノクローナル抗体である。ニボルマブは、そのリガンドであるPD-L1及びPD-L2により、Igスーパーファミリー膜貫通タンパク質であるPD-1に結合し、その活性化を遮断し、その結果、T細胞及び腫瘍細胞又は病原体に対する細胞性免疫応答の活性化をもたらす。活性化されたPD-1は、P13k/Akt経路の活性化を抑制することにより、T細胞の活性化及びエフェクター機能に負の制御を行う。ニボルマブの他の名称には、BMS-936558、MDX-1106、及びONO-4538が含まれる。ニボルマブについてのアミノ酸配列並びに使用方法及び作製方法は、米国特許第8,008,449号において開示されている。
【０２６２】
現在発明されている式(I)の化合物を組み合わせて用いるか、又はそれと同時投与するための1種以上のさらなる活性成分(抗悪性腫瘍薬)の追加の例は、免疫調節剤である。
【０２６３】
本明細書で使用される場合、「免疫調節剤」とは、免疫系に影響を与えるモノクローナル抗体を含めた任意の物質を意味する。本発明のICOS結合タンパク質は、免疫調節剤と考えることができる。免疫調節剤は、がんの治療用の抗悪性腫瘍薬として用いることができる。例えば、免疫調節剤には、それだけには限らないが、イピリムマブ(ヤーボイ)及び抗PD-1抗体(オプジーボ/ニボルマブ及びキイトルーダ/ペムブロリズマブ)等の抗CTLA-4抗体が含まれる。他の免疫調節剤には、それだけには限らないが、OX-40抗体、PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体及びGITR抗体が含まれる。
【０２６４】
ヤーボイ(イピリムマブ)は、Bristol Myers Squibb社によって販売されている完全ヒト型CTLA-4抗体である。イピリムマブのタンパク質構造及び使用方法は、米国特許第6,984,720号及び第7,605,238号に記載されている。
【０２６５】
OX40としても公知のCD134は、CD28と異なって、休止ナイーブT細胞において構成的に発現しない、受容体のTNFR-スーパーファミリーのメンバーである。OX40は、活性化の24から72時間後に発現する二次的な共起刺激分子であり、そのリガンド、OX40Lはまた、休止抗原提示細胞で発現しないが、その活性化に付随する。OX40の発現は、T細胞の完全な活性化に依存し、CD28なしで、OX40の発現は遅延し、レベルが4倍低い。OX-40抗体、OX-40融合タンパク質及びそれらを用いる方法は、米国特許第7,504,101号、米国特許第7,758,852号、米国特許第7,858,765号、米国特許第7,550,140号、米国特許第7,960,515号、WO2012027328、WO2013028231において開示されている。
【０２６６】
免疫賦活薬:
本明細書で使用される場合、「免疫賦活薬」とは、免疫系を刺激することができる任意の薬剤を意味する。本明細書で使用される場合、免疫賦活薬には、それだけには限らないが、ワクチンアジュバントが含まれる。
【０２６７】
本明細書で使用される場合、用語「Toll様受容体」(又は「TLR」)とは、微生物の生成物を感知し、且つ/又は適応免疫応答を開始する、タンパク質のToll様受容体ファミリーのメンバー又はそのフラグメントを意味する。一実施形態では、TLRは、樹状細胞(DC)を活性化する。Toll様受容体(TLR)は、微生物の病原体を認識する自然免疫系のセンサーとして最初に同定されたパターン認識受容体のファミリーである。TLRは、しばしば「PAMP」(病原体に関連する分子のパターン)と称される、微生物における独特な構造を認識する。TLRにリガンド結合することにより、炎症及び免疫に関与する因子の産生を誘導する細胞内シグナル伝達経路のカスケードが引き起こされる。ヒトでは、10種のTLRが同定されている。細胞の表面において発現されるTLRには、TLR-I、-2、-4、-5、及び-6が含まれ、TLR-3、-7/8,及び-9は、ERコンパートメントによって発現される。ヒトDCサブセットは、独特なTLR発現パターンに基づき同定することができる。例として、ミエロイド又はDC(mDC)の「従来の」サブセットは、刺激された場合、TLR1〜8を発現し、活性化マーカー(例えば、CD80、CD86、MHCクラスI及びII、CCR7)のカスケード、炎症誘発性サイトカイン、及びケモカインが産生される。この刺激の結果及び得られた発現は、抗原特異的CD4+及びCD8+T細胞プライミングである。これらのDCは、抗原を取り込む増強された能力を獲得し、適切な形態の抗原をT細胞に提示する。それに対して、DC(pDC)の形質細胞様のサブセットは、活性化後TLR7及びTLR9のみ発現し、NK細胞及びT細胞の活性化が得られる。死にかけている腫瘍細胞が、DC機能に悪影響を与える恐れがあるので、TLRアゴニストによりDCを活性化することは、がん治療の免疫療法の手法における抗腫瘍免疫のプライミングに有益となり得ることが示唆されている。放射線及び化学療法を用いた乳がんの治療の成功には、TLR4活性化が必要とされることも示唆されている。
【０２６８】
当技術分野で公知であり、本発明において使用されるTLRアゴニストには、それだけには限らないが、以下のものが含まれる。Pam3Cys、TLRI/2アゴニスト;CFA、TLR2アゴニスト;MALP2、TLR2アゴニスト;Pam2Cys、TLR2アゴニスト;FSL-I、TLR-2アゴニスト;Hib-OMPC、TLR-2アゴニスト;ポリリボシン酸(polyribosinic):ポリリボシチジン酸(polyribocytidic acid)(ポリI:C)、TLR3アゴニスト;ポリアデノシン-ポリウリジル酸(ポリAU)、TLR3アゴニスト;ポリ-L-リジン及びカルボキシメチルセルロース(ヒルトノール(Hiltonol))で安定化されたポリイノシン酸-ポリシチジル酸、TLR3アゴニスト;細菌性フラゲリンTLR5アゴニスト;イミキモド、TLR7アゴニスト;レシキモド(resiquimod)、TLR7/8アゴニスト;ロキソリビン、TLR7/8アゴニスト;並びに非メチル化CpGジヌクレオチド(CpG-ODN)、TLR9アゴニスト。
【０２６９】
当技術分野で公知であり、本発明において使用される追加のTLRアゴニストには、それだけには限らないが、アミノアルキルグルコサミニドホスファート(AGP)がさらに含まれ、これはTLR4受容体に結合し、サイトカイン産生を刺激し、マクロファージを活性化し、自然免疫応答を促進し、免疫化された動物における抗体産生を増大するためのワクチンアジュバント及び免疫賦活薬としても有用であることが知られている。天然に存在するTLR4アゴニストの例は、細菌性LPSである。半合成のTLR4アゴニストの例は、モノホスホリルリピドA(MPL)である。AGP及びTLR4を介するそれらの免疫調節効果は、WO2006/016997、WO2001/090129、及び/又は米国特許第6,113,918号等の特許公報において開示されており、文献において報告されている。追加のAGP誘導体は、米国特許第7,129,219号、米国特許第6,525,028号及び米国特許第6,911,434号において開示されている。いくつかのAGPは、TLR4のアゴニストとして働き、その他は、TLR4アンタゴニストとして認識される。
【０２７０】
上記の記載された免疫賦活薬の他に、本発明の組成物は、そのアジュバントの性質のため免疫系を刺激して不活性化された腫瘍細胞上に存在するがん抗原に応答するよう働くことができる1種以上の追加の物質をさらに含むことができる。そのようなアジュバントには、それだけには限らないが、脂質、リポソーム、自然免疫を誘導する不活性化された細菌(例えば、不活性化された又は弱毒性I/ster/モノサイトゲネス(monocytogenes))、(NOD)-様受容体(NLR)、レチノイン酸誘導性の遺伝子に基づいた(RIG)-I-様受容体(RLR)、及び/又はC-型レクチン受容体(CLR)を介して自然免疫活性化を媒介する組成物が含まれる。PAMPの例には、リポタンパク質、リポポリペプチド、ペプチドグリカン、ザイモサン、リポ多糖類、ナイセリアのポリン、フラゲリン、プロフィリン(profillin)、ガラクトセラミド(galactoceramide)、ムラミルジペプチドが含まれる。ペプチドグリカン、リポタンパク質、及びリポテイコ酸は、グラム陽性の細胞壁構成成分である。リポ多糖類は、ほとんどの細菌によって発現され、MPLは、一例である。フラゲリンは、病原性の及び共生の細菌により分泌される細菌の鞭毛の構造上の構成成分を意味する。rt.-ガラクトシルセラミド(rt.-GalCer)は、ナチュラルキラーT(NKT)細胞のアクチベーターである。ムラミルジペプチドは、すべての細菌に共通の生物活性ペプチドグリカンモチーフである。
【０２７１】
これらのアジュバントの性質のため、TLRアゴニストは、好ましくは、他のワクチン、アジュバント及び/又は免疫調節剤と組み合わせて用いられ、様々な組み合わせで組み合わせることができる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載した通り、STINGに結合し、STING依存性TBKI活性化並びにDC誘導、動員及び/又は成熟を刺激する1種以上のサイトカインを発現し、分泌する腫瘍細胞の不活性化を誘導する、本明細書に記載された式(I)の化合物は、治療の目的のために1種以上のTLRアゴニストと一緒に投与することができる。
【０２７２】
現在発明されている式(I)の化合物と組み合わせて用いるか、又はそれと同時投与するための1種以上のさらなる活性成分(抗悪性腫瘍薬)の追加の例は、ICOSに対する抗体である。
【０２７３】
アゴニスト活性を有するヒトICOSに対するネズミの抗体についてのCDRは、PCT/EP2012/055735(WO2012/131004)に示される。ICOSへの抗体はまた、WO2008/137915、WO2010/056804、EP1374902、EP1374901、及びEP1125585において開示されている。
【０２７４】
一態様では、治療しようとする疾患は、例えば、細菌又はウイルスによって引き起こされる感染症である。
【０２７５】
本発明のさらなる態様では、感染症の治療において用いるための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０２７６】
さらなる態様では、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、感染症を治療する方法が提供される。
【０２７７】
さらなる態様では、感染症の治療のための医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０２７８】
一実施形態では、本発明の化合物は、感染症を治療する他の治療方法と共に使用することができる。特に、抗ウイルス薬及び抗細菌薬が想定される。
【０２７９】
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、細菌感染症及びウイルス感染症の予防又は治療に有用な1種以上の薬剤と組み合わせて用いることができる。そのような薬剤の例としては、それだけには限らないが、ポリメラーゼ阻害薬、例えば、WO2004/037818-A1に開示されているもの、並びにWO2004/037818及びWO2006/045613に開示されているものなど;JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626、並びにWO2006/018725、WO2004/074270、WO2003/095441、US2005/0176701、WO2006/020082、WO2005/080388、WO2004/064925、WO2004/065367、WO2003/007945、WO02/04425、WO2005/014543、WO2003/000254、EP1065213、WO01/47883、WO2002/057287、WO2002/057245に開示されているもの及び類似の薬剤;複製阻害薬、例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ラミブジン及び類似の薬剤など;プロテアーゼ阻害薬、例えば、HIVプロテアーゼ阻害薬サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル(lasinavir)、及びHCVプロテアーゼ阻害薬BILN2061、VX-950、SCH503034;及び類似の薬剤;ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン(elvucitabine)、及び類似の薬剤など;(イムノカル(immunocal)、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含めた)非-ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド(loviride)、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、及び類似の薬剤など;侵入阻害薬、例えば、エンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-ヘリックス及び類似の薬剤など;インテグラーゼ阻害薬、例えば、L-870,180及び類似の薬剤など;出芽阻害薬(budding inhibitor)、例えば、PA-344及びPA-457、及び類似の薬剤など;ケモカイン受容体阻害薬、例えば、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(UK-427,857)、TAK449、並びにWO02/74769、WO2004/054974、WO2004/055012、WO2004/055010、WO2004/055016、WO2004/055011、及びWO2004/054581に開示されているもの、及び類似の薬剤など;ノイラミニダーゼ阻害薬、例えば、CS-8958、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル及び類似の薬剤など;イオンチャネル遮断薬、例えば、アマンタジン又はリマンタジン及び類似の薬剤など;及び干渉RNA及びアンチセンスオリゴヌクレオチド並びにISIS-14803及び類似の薬剤など;未確定の作用機構の抗ウイルス薬、例えば、WO2005/105761、WO2003/085375、WO2006/122011に開示されているもの、リバビリン、及び類似の薬剤などが含まれる。式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩はまた、ウイルス感染症の予防又は治療において有用となり得る1種以上の他の薬剤、例えば、免疫療法(例えば、インターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニスト若しくはアンタゴニスト及び類似の薬剤);並びに治療ワクチン、抗線維化剤、抗炎症薬、例えば、コルチコステロイド又はNSAIDs(非ステロイド性抗炎症薬)及び類似の薬剤などと組み合わせて用いてもよい。
【０２８０】
さらなる態様では、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び感染症の治療において有用な少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【０２８１】
さらなる態様では、療法に用いるための、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び感染症の治療において有用な少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【０２８２】
さらなる態様では、感染症の治療において用いるための、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び感染症の治療において有用な少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【０２８３】
さらなる態様では、感染症の治療のための医薬品の製造における、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び感染症の治療において有用な少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせの使用が提供される。
【０２８４】
さらなる態様では、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び感染症の治療において有用な少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせの治療有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、感染症を治療する方法が提供される。
【０２８５】
さらなる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩並びに感染症の治療において有用な少なくとも1種のさらなる治療薬及び薬学的に許容される賦形剤の1種以上を含む組み合わせを含む、医薬組成物が提供される。
【０２８６】
したがって、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ワクチンアジュバントもまた提供される。
【０２８７】
抗原若しくは抗原組成物及び式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む免疫原性組成物がさらに提供される。
【０２８８】
抗原若しくは抗原組成物及び式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むワクチン組成物がさらに提供される。
【０２８９】
抗原若しくは抗原組成物及び式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む免疫原性組成物を、疾患に罹患している又はそれに感受性であるヒト対象に投与するステップを含む、疾患を治療する又は予防する方法がさらに提供される。
【０２９０】
抗原若しくは抗原組成物及び式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むワクチン組成物を、疾患に罹患している又はそれに感受性であるヒト対象に投与するステップを含む、疾患を治療する又は予防する方法がさらに提供される。
【０２９１】
疾患の治療又は予防のための、抗原又は抗原組成物を含む免疫原性組成物の製造のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用がさらに提供される。
【０２９２】
疾患の治療又は予防のための、抗原又は抗原組成物を含むワクチン組成物の製造のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用がさらに提供される。
【０２９３】
式(I)の化合物は、以下のスキーム及び/又は後述の特定の実施例に記載されている通り、有機合成の当技術分野で公知の方法によって調製することができる。これらの方法のすべてにおいて、感受性のある又は反応性の基のための保護基は、化学の原則に従って必要な場合用いることができるということが十分に理解されている。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作される(T.W.Green and P.G.M.Wuts(1999年)Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を用いて、化合物合成の都合がよい段階で除去される。方法の選択並びにこれらの実行の反応条件及び順序は、式(I)の化合物の調製と一致するものとする。  
【０２９４】
化合物の調製
式(I)の化合物及びそれらの塩は、本発明のさらなる態様を構成する、以下に記載した方法により調製することができる。
【０２９５】
【化５】
0006722682.tif 000006
【０２９６】
したがって、式(I)の化合物(式中、R5は、Fであり、R6は、OHである)の調製のための方法が提供され、この方法は、式(II)の化合物
【０２９７】
【化６】
0006722682.tif 000007
[式中、R1、R2、R3及びR4は、式(I)の化合物について上文で定義する通りであり、Pは、tert-ブチルジメチルシリルオキシ(TBDMS)等の適当な保護基であり、その後、必要な場合には、そのように形成された化合物の塩を調製する]の脱保護を含む。
【０２９８】
例えば、適当な溶媒、例えば、ピリジン中の式(II)の化合物を、適当な温度、例えば、50℃で加熱し、次いで、トリエチルアミントリヒドロフルオライド及びトリエチルアミンの混合物で、適当な期間、例えば、2〜3時間処理する。生成物(I)を、溶媒、例えば、アセトンを加えることによる沈澱により、必要な場合には、精製により単離する。
【０２９９】
式(II)の化合物は、式(III)の化合物
【０３００】
【化７】
0006722682.tif 000008
[式中、Pは、式(II)の化合物について定義された保護基であり、R5、R6、R7及びR8は、
R5は、OHであり、R6は、NHCOiPrであり、又はR5は、NHBzであり、R6は、Hであり;
R7は、OHであり、R8は、NHCOiPrであり、又はR7は、NHBzであり、R8は、Hである;
と定義される]
の脱保護により調製することができる。
【０３０１】
例えば、式(III)の化合物を、適当な混合物、例えば、メタノール中のメチルアミン又はメタノール中のアンモニア水に溶解し、適当な温度、例えば、50〜55℃で、適当な期間、例えば、2〜72時間加熱する。生成物(II)を、溶媒を除去し、必要な場合には、精製することにより単離する。
【０３０２】
式(III)の化合物は、式(IV)の化合物
【０３０３】
【化８】
0006722682.tif 000009
[式中、P、R5、R6、R7及びR8は、式(III)の化合物について上文で定義される]の反応により調製することができる。
【０３０４】
例えば、式(IV)の化合物を、適当な溶媒、例えば、ピリジンに溶解し、適当なカップリング試薬、例えば、2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシドで処理し、適当な温度、例えば、20℃で、適当な期間、例えば、1〜3時間加熱する。適当な溶媒、例えば、水を加えることにより反応物を失活させ、次いで、酸化剤、例えば、ヨウ素を加えた後、適当な温度、例えば、20℃で、適当な期間、例えば、5分間撹拌する。生成物(IV)を、溶媒を除去し、必要な場合には精製することにより単離する。
【０３０５】
式(IV)の化合物は、式(V)の化合物を、式(VI)の化合物と反応させることにより調製することができる
【０３０６】
【化９】
0006722682.tif 000010
[式中、P、R5、R6、R7及びR8は、式(III)の化合物について上文で定義され、DMTrは、4,4'ジメトキシトリチル保護基である]。
【０３０７】
例えば、適当な溶媒、例えば、モレキュラーシーブの存在下のアセトニトリル中の式(VI)の化合物を、適当な溶媒、例えば、アセトニトリルに溶解した式(V)の化合物の溶液で処理し、適当な温度、例えば、20℃で、適当な期間、例えば、1〜2時間撹拌する。適当な酸化剤の溶液、例えば、tert-ブチルヒドロペルオキシドのデカン溶液を加え、混合物を、適当な温度、例えば、20℃で、適当な期間、例えば、0.5〜1時間撹拌する。例えば、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより過剰な酸化剤を失活させた後、溶媒を蒸発させ、残留物を、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンと水の混合物に溶解し、適当な試薬、例えば、ジクロロ酢酸で処理し、適当な温度、例えば、20℃で、適当な期間、例えば、15分撹拌する。適当な溶媒、例えば、ピリジンを加えることにより、生成物(IV)を含有する溶液を得て、蒸発により濃縮する。
【０３０８】
式(V)の化合物を、式(VII)の化合物
【０３０９】
【化１０】
0006722682.tif 000011
[式中、R7及びR8は、式(III)の化合物について上文で定義され、DMTrは、4,4'ジメトキシトリチル保護基である]の反応により調製することができる。
【０３１０】
例えば、式(VII)の化合物を、適当な混合物、例えば、水を含有するアセトニトリルに溶解し、ピリジニウムトリフルオロアセタートで処理し、適当な温度、例えば、20℃で、適当な期間、例えば、1分間撹拌し、次いで、tert-ブチルアミンを加え、混合物を、適当な温度、例えば、20℃で、適当な期間、例えば、10分間撹拌する。生成物を、溶媒を蒸発することにより単離し、次いで、適当な溶媒、例えば、水を含有するジクロロメタンに溶解し、ジクロロ酢酸で処理し、適当な温度、例えば、20℃で、適当な期間、例えば、15分間撹拌する。生成物(VII)のアセトニトリル濃溶液は、ピリジンを加え、その後、無水アセトニトリルとの混合物を共沸することにより得られる。
【０３１１】
式(VI)及び(VII)のホスホラミダイトは、文献において公知である、又はSigma社、Chemgenes社及びCarboSynth社等の供給業者から市販されている、又は文献に記載されている方法により調製することができる。
【０３１２】
本発明の態様は、以下の実施例の参照により実証されるが、これにより一切制限されるものではない。
【０３１３】
分析方法
1H NMR
1H NMRスペクトルを、Bruker DPX 400又はBruker Avance DRX、Varian Unity 400分光計又はJEOL DeltaにおいてCDCl3、DMSO-d6、CD3CN又はD2O中で記録し、全て400MHzで操作した。用いられた内部標準は、テトラメチルシラン又はCDCl3の場合7.25ppm若しくはDMSO-d6の場合2.50ppmの残留プロトン化溶媒であった。
【０３１４】
LCMS
システムA
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC CSH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
注入量0.3μL
UV検出範囲:210から350nm
質量スペクトル:代替スキャン(alternative-scan)正及び負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A:アンモニア溶液でpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分)  A%   B%
0         97   3
0.05      97   3
1.5       5    95
1.9       5    95
2.0       97   3
【０３１５】
システムB
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210から350nm
質量スペクトル:代替スキャン正及び負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A:アンモニア溶液でpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分)  A%   B%
0         99   1
1.5       3    97
1.9       3    97
2.0       99   1
【０３１６】
システムC
LC:               Waters Acquity Binary Solvent Manager、Column Manager 55℃
オートサンプラー:  CTC Leap PALオートサンプラー
UV:               Waters Acquity PDA(210〜350nm)
ELS:              Waters Acquity ELSD(50℃)
MS:               Waters Acquity SQD
極性(正又は負);モード(連続体);走査時間(0.15s)
Capillary V(3500);Cone V(25〜35);
カラム:           Thermo Hypersil Gold(C18、20×2.1mm、粒子直径1.9μm)
溶媒A:            H2O、0.02%TFA
溶媒B:            MeCN、0.02%TFA
勾配:             時間(分)  流量(mL/分)  溶媒B
0.02      1.6          2.0
1.90      1.6          95.0
1.91      停止         4.0
【０３１７】
略語
以下のリストは、本明細書で使用されるいくつかの略語の定義を示す。本リストは網羅的でないが、以下の本明細書に定義されないこれらの略語の意味が、当業者に容易に明らかであることが理解されよう。
DCM    ジクロロメタン
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO   ジメチルスルホキシド
DMTr   ジメトキシトリチル
THF    テトラヒドロフラン
EtOAc   酢酸エチル
MeOH   メタノール
EtOH   エタノール
MeCN   アセトニトリル
HCl    塩酸
HPLC   高速液体クロマトグラフィー
MDAP   質量分析計直結型自動分取HPLC
SPE    固相抽出
MeOH   メタノール
TBDMS  tert-ブチルジメチルシリル
TBME   tert-ブチルメチルエーテル
TFA    トリフルオロ酢酸
DIPEA   N,N-ジイソプロピルエチルアミン
【０３１８】
名称
本化合物は、Chem Draw(CambridgeSoft社)又はMarvin Sketch(ChemAxon社)における命名ツールを用いて構造から名付けた。  
【０３１９】
反応中間体
中間体1:(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル水素ホスホナート
【０３２０】
【化１１】
0006722682.tif 000012
【０３２１】
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル(2-シアノエチル)ジイソプロピルホスホラミダイト(695mg、0.793mmol)のアセトニトリル(4.1mL)及び水(14.3μl、0.793mmol)溶液に室温で、ピリジニウムトリフルオロアセタート(184mg、0.952mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1分間撹拌した。tert-ブチルアミン(3.96ml、37.7mmol)を、直ちに加え、反応混合物を、室温で10分間撹拌した。反応混合物を、真空中(35℃の水浴)で蒸発させて、アセトニトリル(10mL)に溶解した白色の泡状物を生成し、真空中で蒸発させて、白色の泡状物を生成した。この泡状物を、アセトニトリル(10mL)に再度溶解し、真空中で蒸発させて、白色の泡状物を生成した。この泡状物を、ジクロロメタン(19mL)及び水(0.145mL、8.079mmol)に溶解し、ジクロロ酢酸(0.576mL、6.98mmol)を加え、赤色溶液を、室温で15分間撹拌した。反応混合物を、ピリジン(1.129mL、13.96mmol)で失活させ、真空中でおよそ3mL容積まで(35〜40℃の水浴)濃縮した。得られた白色懸濁液を、無水アセトニトリルで5回共沸し(5×6mL)(35〜40℃の水浴)、1回目、2回目、3回目及び4回目の共沸でおよそ3mL容積まで濃縮し、最終の共沸でおよそ2mL容積まで濃縮して、不純な表題化合物の懸濁液を得た。
【０３２２】
LCMS(システムB):tRET=0.50分;MH-436
【０３２３】
フラスコを、シュバシール(subaseal)で密栓し、窒素で排気し/洗い流し、この懸濁液を、次の反応に直ちに用いた。
【０３２４】
中間体2:(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル水素ホスホナート
【０３２５】
【化１２】
0006722682.tif 000013
【０３２６】
(2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル(2-シアノエチル)ジイソプロピルホスホラミダイト(1.00g、1.031mmol)を、無水アセトニトリル(3mL)に溶解し、4種の3Aモレキュラーシーブを加え、溶液を、窒素雰囲気下でおよそ45分間保管した。この溶液を、(4,4'ジメトキシトリチル誘導体0.793mmolの脱保護によって調製された)粗(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル水素ホスホナートの無水アセトニトリル(2mL)懸濁液に30秒間にわたって滴下して加え、混合物を、窒素下で室温で20分間撹拌した。無水tert-ブチルヒドロペルオキシド溶液(デカン中約5.5M)(0.433mL、2.379mmol)を加え、反応混合物を、室温で30分間撹拌した。追加の無水tert-ブチルヒドロペルオキシド溶液(デカン中約5.5M)(0.072mL、0.397mmol)を加え、反応混合物を、室温で20分間撹拌し、次いで、氷/水浴中で冷却し、33%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(0.464mL)で失活させた。混合物を、真空中で蒸発させ、残留油を、密栓したフラスコ中で17時間、冷蔵庫で貯蔵し、次いで、ジクロロメタン(25mL)及び水(0.145mL、8.079mmol)の混合物に溶解した。ジクロロ酢酸(0.759mL、9.20mmol)を加え、だいだい色の溶液を室温で15分間撹拌した。反応混合物を、無水ピリジン(8mL)で失活させ、真空中(35〜40℃の水浴)でおよそ8mL容積まで濃縮した。さらなる無水ピリジン(20mL)を加え、反応混合物を、真空中(35〜40℃の水浴)でおよそ8mL容積まで再度濃縮した。ピリジン(20mL)によるこの共沸をもう一度繰り返して、不純な表題化合物のピリジン(8mL)溶液を得た。
【０３２７】
LCMS(システムA):tRET=0.88分;MH+1020
【０３２８】
この溶液を、次の反応に直ちに用いた。
【０３２９】
中間体3:N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-(2-シアノエトキシ)-9-フルオロ-12-ヒドロキシ-17-[2-(2-メチルプロパンアミド)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9-イル]-3,12-ジオキソ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-8-イル]-9H-プリン-6-イル}ベンズアミド
【０３３０】
【化１３】
0006722682.tif 000014
【０３３１】
((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル(2-シアノエチル)ジイソプロピルホスホラミダイト0.793mmolで開始する反応連鎖から調製した)不純な(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル水素ホスホナートの無水ピリジン(8mL)溶液に、さらなる無水ピリジン(16mL)を加えた。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(512mg、2.78mmol)を加え、反応混合物を、窒素下で室温で1時間撹拌した。次いで、さらなる2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(512mg、2.78mmol)を加え、反応混合物を、窒素下で室温でさらに50分間撹拌した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(146mg、0.793mmol)のさらなるアリコートを加え、さらなる2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(512mg、2.78mmol)を加えた場合、反応混合物を25分間撹拌し、反応混合物を、さらに25分間撹拌した。反応物を、水(1.644ml、91.33mmol)で失活させ、ヨウ素(262mg、1.031mmol)を直ちに加えた。反応混合物を、室温で5分間撹拌し、次いで、0.14%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(115mL)中に注いだ。5分後、固体炭酸水素ナトリウム(3.210g)を、少量ずつ加え、混合物を、酢酸エチル(125mL)で抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(125mL)で逆抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させて、だいだい色の油(2.88g)を得た。この粗生成物の一部分(1g)を、最小量のジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中10%メタノールでプレコンディショニングした100gシリカカートリッジに入れ、20カラム体積にわたるジクロロメタン中10〜40%メタノールの勾配を用いて溶離した(検出波長280nm)。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、淡黄色の固形物(120mg)を生成させ、LCMSにより所望の生成物を含有することが示された。残りの粗生成物(1.88g)を、最小量のジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中10%メタノールでプレコンディショニングした340gシリカカートリッジに入れ、19カラム体積にわたるジクロロメタン中10〜40%メタノールの勾配を用いて溶離し(検出波長280nm)、適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、不純な生成物をさらに2バッチ(110mg及び27mg)生成した。これら3バッチを合わせて、淡黄色の固形物(257mg)として不純な表題化合物を得た。
【０３３２】
LCMS(システムA):tRET=0.89〜0.93分;MH+1018
【０３３３】
この材料を、直接次の反応に用いた。
【０３３４】
中間体4:(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-アミノ-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9-イル)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-18-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-9-フルオロ-3,12-ジヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン
【０３３５】
【化１４】
0006722682.tif 000015
【０３３６】
粗N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-(2-シアノエトキシ)-9-フルオロ-12-ヒドロキシ-17-[2-(2-メチルプロパンアミド)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9-イル]-3,12-ジオキソ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-8-イル]-9H-プリン-6-イル}ベンズアミド(257mg、0.252mmol)のメタノール(7mL)溶液に、0.88アンモニア溶液(7mL)を加えた。懸濁液を撹拌し、密封されたマイクロ波バイアル中で50℃で47時間加熱し、次いで、冷却し、真空中で蒸発させて(メタノールを反応混合物に加えて、蒸発中の発泡を減らした)、淡黄色の固形物(268mg)を生成した。この材料を、メタノール(10mL)に溶解し、0.88アンモニア溶液(8ml)を加え、懸濁液を、密封されたマイクロ波バイアル中で50℃でさらに23時間撹拌した。冷却した反応混合物を、真空中で蒸発させて(メタノールを反応混合物に加えて、蒸発中の発泡を減らした)、淡黄色の固形物(280mg)を生成させ、これを、最小量のDMSOに溶解し、プレコンディショニングを行った逆相Biotage 120g KP-C18-HSカートリッジに入れ、16カラム体積にわたる、アンモニア溶液でpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液中の0〜35%アセトニトリル(+0.1% 0.88アンモニア溶液)の勾配を用いて溶離した(検出波長254nm)。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、淡黄色の固形物(45mg)として表題化合物を生成した。
【０３３７】
LCMS(システムA):tRET=0.54分;MH-789
【０３３８】
中間体5:(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル水素ホスホナート
【０３３９】
【化１５】
0006722682.tif 000016
【０３４０】
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル水素ホスホナート(上記に示した通り調製した中間体1)(1.093g、2.5mmol)のアセトニトリル(6mL)の懸濁液に、N2雰囲気下で室温で、(2R,3R,4R,5R)-2-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-イル(2-シアノエチル)ジイソプロピルホスホラミダイト(3.21g、3.25mmol)のアセトニトリル(10.00mL)溶液を加えた(注:両溶液を、約1時間活性化させた3Aモレキュラーシーブで予め乾燥した)。混合物を、N2下で室温で15分間撹拌した。無水t-ブチルヒドロペルオキシド(デカン中5.5M)(1.364mL、7.50mmol)を加え、反応混合物を、室温で30分間撹拌した。反応物を、氷/水浴中で冷却し、亜硫酸水素ナトリウム(NaHSO3、33%水溶液)(1.250mL、6.00mmol)で失活させた。氷/水浴を除去し、混合物を5分間撹拌した。混合物を、少量になるまで濃縮し、次いで、ジクロロメタン(80.00mL)に溶解し、その後、水(0.450mL、25.00mmol)に溶解し、次いで、2,2-ジクロロ酢酸(2.475mL、30.0mmol)に溶解した。混合物を室温で10分間撹拌した後、ピリジン(25.00mL)で失活させた。混合物を濃縮し、ピリジン(75.00mL)の他の部分を加え、これを、およそ50mLまで濃縮して、不純な表題化合物のピリジン溶液(およそ50mL)を得た。
【０３４１】
LCMS(システムC):tRET=1.04〜1.08分;MH+1038
【０３４２】
この材料を、直接次の反応に用いた。
【０３４３】
中間体6:N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-18-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-(2-シアノエトキシ)-9-フルオロ-12-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-8-イル]-9H-プリン-6-イル}ベンズアミド
【０３４４】
【化１６】
0006722682.tif 000017
【０３４５】
ピリジン(50.00mL)中の(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル水素ホスホナート(2.55g、2.5mmol)の上記で得られた不純な溶液に、2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン2-オキシド(DMOCP)(1.615g、8.75mmol)を加えた。混合物を、N2下で室温で30分間撹拌した。反応物を、水(1.576mL、88mmol)(DMOCPに対して10当量)を加えて失活させ、その後、I2(0.825g、3.25mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌し、次いで、亜硫酸水素ナトリウム(NaHSO3)(0.520g、5.00mmol)を含有する水(350mL)に注いだ。撹拌してから5分後、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)(10.50g、125mmol)をゆっくりと加え(警告:ガス発生)、混合物を5分間撹拌した。生成物をEtOAc(400mL×2)で抽出し、合わせた抽出物を濃縮した。過量のピリジンを、トルエン(5mL×2)で濃縮することにより除去した。残留物を3つの部分に分け、それぞれを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Biotage、50gフラッシュカラム、0〜30%MeOH/DCM)により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、白色の固形物(0.84g)として不純な表題化合物を得た。
【０３４６】
LCMS(システムC):tRET=0.95〜0.99分;MH+1036
【０３４７】
この材料を、直接次の反応に用いた。
【０３４８】
中間体7:(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-ビス(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-18-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-9-フルオロ-3,12-ジヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン、ビスアンモニウム塩
【０３４９】
【化１７】
0006722682.tif 000018
【０３５０】
不純なN-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-18-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-(2-シアノエトキシ)-9-フルオロ-12-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-8-イル]-9H-プリン-6-イル}ベンズアミド(0.84g)及びメチルアミン(EtOH中33重量%)(40.4ml、324mmol)の混合物を、室温で20h撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、Gilson逆相HPLC(phenomenex Gemini-NX 5u C18(2)100A、AXIA. 30×100mm 5ミクロン、40mL/分、0〜40% CH3CN/H2O(0.1%NH4OHを含む)、214nmでUV検出)で精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、白色の固形物として不純な表題化合物をビスアンモニウム塩(0.32g)として得た。
【０３５１】
LCMS(システムC):tRET=0.66分;MH+775
【０３５２】
[実施例]
【０３５３】
[実施例1]
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-アミノ-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9-イル)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン、ビスアンモニウム塩
【０３５４】
【化１８】
0006722682.tif 000019
【０３５５】
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-アミノ-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9-イル)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-18-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-9-フルオロ-3,12-ジヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン(45mg、0.057mmol)をピリジン(0.8ml)に懸濁し、混合物を、窒素下で50℃で油浴中で加熱した。トリエチルアミン(1.0mL)及びトリエチルアミントリヒドロフルオライド(0.46ml、2.84mmol)を1分間にわたって同時に滴下して加え、その後、50℃で2.5時間撹拌した。HPLCグレードのアセトン(6mL)を2分間にわたって滴下して加えたとき、得られた溶液を室温まで放冷した。得られた微細な懸濁液を、放置して沈降させた。液体部分の大部分をデカントし、スラリをアセトン(2×3mL)で連続的に洗浄した。得られた湿潤の固形物を真空中で乾燥して、無色の油を得、これを、最小量の水に溶解し、プレコンディショニングを行った逆相Biotage 60g KP-C18-HSカートリッジに入れ、アンモニア溶液でpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液(3カラム体積)を用いて溶離し、その後、17カラム体積にわたる、アンモニア溶液でpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液中の0〜15%アセトニトリル(+0.1% 0.88アンモニア溶液)の勾配を用いて溶離した(検出波長254nm)。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、白色の固形物(21mg)として表題化合物を生成した。
【０３５６】
LCMS(システムA):tRET=0.18分;MH+677
【０３５７】
正確な質量MH+677.1039;C20H24O12N10FP2は、MH+677.1029を要する
【０３５８】
化合物を、Liら(Nature Chemical Biology、10巻、1043〜1048頁、(2014年))によって記載されているものと類似のSTING結合アッセイにおいて試験し、pIC50は、>7であった。
【０３５９】
[実施例2]
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-ビス(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン、ビスアンモニウム塩
【０３６０】
【化１９】
0006722682.tif 000020
【０３６１】
ガス抜き針が付いたバイアル中の上記で得られた不純な(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-ビス(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-18-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-9-フルオロ-3,12-ジヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン、(中間体7)(200mg、0.247mmol)のピリジン(4mL)及びトリエチルアミン(4.00mL)の懸濁液を、50℃まで加熱した。次いで、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(1.007mL、6.18mmol)を加え、混合物を50℃で2h撹拌した。混合物に、HPLCグレードのアセトン(10mL)を加え、10分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過により収集し、アセトン(5×1mL)で十分にすすいだ。生成物を、Gilson逆相HPLC(phenomenex Gemini-NX 5u C18(2)100A、AXIA.30×100mm 5ミクロン、40mL/分、0〜10%CH3CN/H2O(0.1%NH4OHを含む)、214nmでUV検出)で精製した。適切な画分を合わせ、濃縮した。残留物を、分取HILICカラム(Luna HILIC 5u 21×250mm、20%NH4HCO2H水溶液(30mM;pH4)及び80%CH3CN、20ml/分、254nmでUV検出)でさらに精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、CH3CNを除去し、次いで、凍結乾燥した。次いで、水(10mL)を加え、次いで、凍結乾燥した。別の水10mLを、濃縮NH4OH5滴と共に加え、再度凍結乾燥して、白色の固形物(45mg)として表題化合物をビスアンモニウム塩として得た。
【０３６２】
LCMS(システムC):tRET=0.18分;MH+661
【０３６３】
1H NMR(400MHz、D2O)δ  8.30(s、1H)、8.06(br.s.、1H)、7.95(br.s.、2H)、6.27(d、J=15.97Hz、1H)、6.14(d、J=8.11Hz、1H)、5.47(d、J=51.71Hz、1H)、5.05〜5.18(m、1H)、4.82〜4.97(m、1H)、4.48〜4.56(m、1H)、4.39〜4.47(m、1H)、4.33(br.s.、1H)、4.15〜4.31(m、2H)、3.95〜4.09(m、2H)。
【０３６４】
[実施例3]
実施例1の化合物のアジュバント活性の評価
略語のリスト
・IM-筋肉内の
・HBsAg-B型肝炎ウイルス抗原
・14dp1-1次ワクチン接種の14日後
・14dp2-2次ワクチン接種の14日後
・ELISA-酵素結合免疫吸着測定法
・LLOQ-定量の下限
・CDN-環式ジヌクレオチド
・STING-インターフェロン遺伝子の刺激物質
・IFN-インターフェロン
・TNF-腫瘍壊死因子
・1401A-GSK3371401A-GSK's Pharmaの改変されたCDN
・IP-知的所有権
・HBsAg-B型肝炎ウイルス表面抗原
・ICS-細胞内サイトカイン染色
・Ab-抗体
【０３６５】
この試験の目的は、HBsAgモデルを用いたマウスにおけるアジュバントとして機能する本発明のSTINGアゴニストの潜在能力を評価することであった。この試験は、実施例1の化合物を含有するアジュバント化された配合物の免疫原性を、古典的な、哺乳類によって生成されたSTINGアゴニスト、cGAMPの免疫原性と比較する。この試験は、1)IM投与を介した1401Aによる全身アジュバント用量反応、2)cGAMP、ミョウバン、又はアジュバント化されていないワクチンと比較した、実施例1の化合物でアジュバント化されたワクチンに対する、IgG1及びIgG2aサブタイプ特異的免疫応答、3)実施例1の化合物でアジュバント化されたワクチン、cGAMP、又はミョウバンに応答して生成されたT細胞サイトカインプロファイルを評価するよう設計した。
【０３６６】
雌のBalb/Cマウスを、IMにワクチン接種した。
【０３６７】
実施例1の化合物の異なる4種の用量を、用量反応を評価するために用いた。ワクチンを、21日間隔で2回筋肉内に送達し、血清を、全身の抗体反応について評価した。脾臓(1群当たりマウス3匹)を、Luminex/ICS分析のために収集した。
【０３６８】
【表１】
0006722682.tif 000021
【０３６９】
血清を、14dp1及び14dp2に回収した。血清を、抗HBsAg IgG、IgG1、及びIgG2a力価についてELISAにより評価した。
【０３７０】
脾臓を、5dp2に回収し、フローサイトメトリーICS分析のために処理した。脾細胞を、生/死滅した細胞染色の他に、細胞マーカーCD3、CD4、CD8について分析した。細胞を、細胞内サイトカインIL-2、IL-4、IFNγ、TNFα、及びIL-17についてさらに染色した。
【０３７１】
まとめ
B型肝炎表面抗原(HBsAg)は、筋肉内(IM)に投与され、インターフェロン遺伝子の刺激物質(STING)アゴニストcGAMP又は実施例1の化合物でアジュバント化された場合、HBsAg特異的血清IgGが高値の強力な免疫原性であった。
【０３７２】
実施例1の化合物及びcGAMPはどちらも、IMに投与した場合、HBsAgへの免疫応答を有意に補助する(adjuvant)。IMにワクチン接種されたマウスにおける抗HBsAg力価は、アジュバント化されないベンチマークより有意に高かった。実施例1の化合物を加えると、用量反応性のHBsAg特異的IgGレベルになった。用量に対して、抗体力価の有意差は、古典的な、哺乳類によって生成されたSTINGアゴニスト、cGAMP及び実施例1の化合物間でまったく観察されなかった。
【０３７３】
CDNを投与されたマウス群は、ミョウバンを投与されたマウスにおいて示されたものに対して、HBsAg特異的IgG2aレベルが有意に増加し、強力なTh1-タイプの反応を示した。HBsAgに特異的なIgG1抗体レベルは、ミョウバン及びCDNでアジュバント化された群に類似した。
【０３７４】
フローサイトメトリー及びICSデータによって、CDNでアジュバント化されたマウス群における強力なTh1-タイプの応答の観測が裏付けられている。IFN-γについてポジティブに染色するCD4+細胞の数は、ミョウバン又はアジュバント化されない群において示されたレベルよりも、CDNで治療したマウスから得られた脾細胞の再刺激において高かった。
（付記）
（付記１）
式(I)の化合物
【化２０】
0006722682.tif 000022
[式中、
R1は、OHであり、R2は、NH2であり、又はR1は、NH2であり、R2は、Hであり;
R3は、OHであり、R4は、NH2であり、又はR3は、NH2であり、R4は、Hであり;
R5及びR6のうち一方は、Fであり、他方は、F又はOHである]
又は薬学的に許容されるその塩。
（付記２）
療法、特に、STINGの調節が有益である疾患及び状態の治療に用いるための、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（付記３）
請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤の1種以上を含む、医薬組成物。
（付記４）
対象におけるSTINGの調節が有益である疾患及び状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（付記５）
STINGの調節が有益である疾患及び状態を治療するのに用いるための医薬品の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
（付記６）
請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む、組み合わせ。
（付記７）
療法に用いるための、特に、STINGの調節が有益である疾患及び状態を治療するための、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む、組み合わせ。
（付記８）
STINGの調節が有益である疾患及び状態を治療する方法であって、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせの治療有効量を、必要とするヒトに投与することを含む、方法。
（付記９）
STINGの調節が有益である疾患及び状態を治療するための医薬品の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種のさらなる治療薬を含む組み合わせの使用。