(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＸＸＩＸ）を有する化合物であって
【化１】
0006769866.tif 000924
式中、Ｔ２はオリゴマー化合物であり；
ここで当該オリゴマー化合物は修飾オリゴヌクレオチドであり；
ここで当該修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を含み；ここで当該修飾オリゴヌクレオチドは、当該標的核酸に対して１００％相補的であり；
ここで当該標的核酸はタンパク質をコードし、該タンパク質はＳＲＢ−１であり；そして
前記修飾オリゴヌクレオチドはＳＲＢ−１のｍＲＮＡレベルを低下させる；
前記化合物。
【請求項２】
前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾塩基を含む、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
修飾糖を含む前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、二環式ヌクレオシドおよび２’−修飾ヌクレオシドから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが二環式ヌクレオシドである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記二環式ヌクレオシドが、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記二環式ヌクレオシドが、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記二環式ヌクレオシドが、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、２’−修飾ヌクレオシドである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆヌクレオシドである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、請求項１１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、２０１４年５月１日に作成された６９２ＫｂのサイズのＣＯＲＥ０１１５ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
アンチセンス技術の背後にある原理は、アンチセンス化合物が標的核酸にハイブリダイズし、標的核酸の量、活性、および／または機能を調節することである。例えば、ある特定の事例において、アンチセンス化合物は、標的の転写または翻訳の変化をもたらす。発現のそのような調節は、例えば、標的ｍＲＮＡ分解または占有に基づく阻害によって達成され得る。分解によるＲＮＡ標的機能の調節の一例には、ＤＮＡ様アンチセンス化合物とのハイブリダイゼーション時の標的ＲＮＡのＲＮａｓｅ  Ｈに基づく分解がある。標的分解による遺伝子発現の調節のもう１つの例には、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）がある。ＲＮＡｉは、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を利用する機構を介したアンチセンス媒介性遺伝子サイレンシングを指す。ＲＮＡ標的機能の調節のさらなる例は、マイクロＲＮＡによって自然に用いられる機構等の占有に基づく機構によるものである。マイクロＲＮＡは、タンパク質コードＲＮＡの発現を調整する小非コードＲＮＡである。マイクロＲＮＡへのアンチセンス化合物の結合は、そのマイクロＲＮＡのそのメッセンジャーＲＮＡ標的への結合を防ぎ、それ故にマイクロＲＮＡの機能を妨げる。マイクロＲＮＡ模倣物は、生来のマイクロＲＮＡ機能を高めることができる。ある特定のアンチセンス化合物は、プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる。特異的機構にかかわらず、配列特異性は、標的の検証および遺伝子の機能化の手段、ならびに疾患の発病に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療薬としてアンチセンス化合物を魅力的なものにする。
【０００３】
アンチセンス技術は、１つ以上の特異的な遺伝子産物の発現を調節するのに効果的な手段であり、それ故に、多くの治療的用途、診断的用途、および研究用途に一意的に有用であることが判明し得る。化学修飾ヌクレオシドは、アンチセンス化合物に組み込まれ、標的核酸のヌクレアーゼ耐性、薬物動態、または親和性等の１つ以上の特性を強化することができる。１９９８年、アンチセンス化合物であるＶｉｔｒａｖｅｎｅ（登録商標）（ホミビルセン、Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）によって開発されたもの）が、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の販売許可を得た最初のアンチセンス薬物であり、現在、ＡＩＤＳ患者におけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）誘導性網膜炎の治療薬である。別の例として、ＡｐｏＢを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであるＫＹＮＡＭＲＯ（商標）が、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者における低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、ＡｐｏＢ、総コレステロール（ＴＣ）、および非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を低下させるための脂質低下薬および食生活の補助治療薬としてアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の承認を受けている。
【０００４】
新たな化学修飾は、アンチセンス化合物の強度および有効性を改善しており、経口送達の可能性を見出し、皮下投与を強化し、副作用の可能性を減少させ、患者の利便性の向上につながっている。アンチセンス化合物の強度を増加させる化学修飾は、低用量の投与を可能にし、毒性の可能性を減少させ、全体の治療費を削減する。分解に対する耐性を増加させる修飾は、体内からのより緩徐な排除をもたらし、投薬頻度の低下を可能にする。異なる種類の化学修飾を１個の化合物内で組み合わせて、化合物の有効性をさらに最適化す
ることができる。
【発明の概要】
【０００５】
ある特定の実施形態において、本開示は、共役アンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、核酸転写物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、細胞を核酸転写物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物と接触させることを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物と接触させることと、細胞内の核酸転写物の量または活性を低減させることと、を含む方法を提供する。
【０００６】
アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ−Ｒ）が以前に説明されている。例えば、Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ｖｏｌ．１０２，Ｎｏ．４７，ｐｐ１７１２５−１７１２９（２００５）を参照されたい。そのような受容体は、肝臓細胞、具体的には、肝細胞上で発現する。さらに、３個のＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）リガンドのクラスターを含む化合物はＡＳＧＰ−Ｒに結合することができ、細胞内への化合物の取り込みをもたらすことが示されている。例えば、Ｋｈｏｒｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１６，９，ｐｐ５２１６−５２３１（Ｍａｙ  ２００８）を参照されたい。したがって、そのようなＧａｌＮＡｃクラスターを含む共役体を用いて、肝臓細胞、具体的には、肝細胞へのある特定の化合物の取り込みを促進している。例えば、ある特定のＧａｌＮＡｃ含有共役体が生体内で肝臓細胞における二本鎖ｓｉＲＮＡ化合物の活性を増加させることが示されている。そのような事例において、ＧａｌＮＡｃ含有共役体は、典型的には、ｓｉＲＮＡ二本鎖のセンス鎖に結合される。アンチセンス鎖が最終的に標的核酸とハイブリダイズする前にセンス鎖が処分されるため、共役体が活性を妨げるといった懸念はほとんどない。典型的には、共役体は、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の３’末端に結合される。例えば、米国特許第８，１０６，０２２号を参照されたい。本明細書に記載されるある特定の共役基は、以前に説明された共役基よりも活性であり、かつ／または合成し易い。
【０００７】
本発明のある特定の実施形態において、共役体は、プレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシングを変化させるＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物およびアンチセンス化合物を含むが、これらに限定されない一本鎖アンチセンス化合物に結合される。そのような実施形態において、共役体は、利益（細胞内への取り込みの改善）を提供するのに十分な期間、アンチセンス化合物に結合したままであるべきであるが、切断されるか、またはさもなければスプライシングまたはスプライシング調節に関連した標的核酸へのハイブリダイゼーションおよびＲＮａｓｅ  Ｈまたは酵素との相互作用等の活性に必要なその後のステップを妨げないか、のいずれかであるべきである。このような特性のバランスは、ｓｉＲＮＡ化合物よりも一本鎖アンチセンス化合物状況下においてより重要であり、共役体は、単にセンス鎖に結合され得る。共役体を欠く同一のアンチセンス化合物と比較して、生体内で肝臓細胞の強度が向上している共役体一本鎖アンチセンス化合物が本明細書に開示される。これらの化合物の要求される特性バランスを考慮すると、そのような強度の向上は、驚くべきことである。
【０００８】
ある特定の実施形態において、本明細書における共役基は、切断可能な部分を含む。上述のように、機構によって束縛されることを望むことなく、共役体が、取り込みの強化を提供するのに十分長い期間、化合物に残存したままであるべきだが、その後、共役体の一部、または理想的には、共役体のすべてが切断されて、親化合物（例えば、アンチセンス化合物）をその最も活性な形態で放出することが望ましいことは論理的である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能なヌクレオシドである。そのような実施形態は、ホスホジエステル結合等の１個以上の切断可能な結合によってヌクレオシドを
介して共役体の残り（クラスター）をアンチセンスオリゴヌクレオチドに結合させることによって、細胞内の内因性ヌクレアーゼをうまく利用する。ある特定の実施形態において、クラスターは、ホスホジエステル結合によって切断可能なヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態において、切断可能なヌクレオシドは、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチド（アンチセンス化合物）に結合される。ある特定の実施形態において、共役基は、２個または３個の切断可能なヌクレオシドを含み得る。そのような実施形態において、そのような切断可能なヌクレオシドは、切断可能な結合（ホスホジエステル結合等）によって、互いに、アンチセンス化合物に、かつ／またはクラスターに連結される。本明細書におけるある特定の共役体は、切断可能なヌクレオシドを含まず、代わりに切断可能な結合を含む。オリゴヌクレオチドからの共役体の十分な切断が、細胞における切断に対して脆弱な少なくとも１個の結合（切断可能な結合）によって提供されることが示される。
【０００９】
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、プロドラッグである。そのようなプロドラッグは、動物に投与され、最終的により活性な形態に代謝される。例えば、共役アンチセンス化合物は、切断されて、共役体のすべてまたは一部を除去し、共役体のすべてまたは一部を欠くアンチセンス化合物の活性（またはより活性な）形態をもたらす。
【００１０】
ある特定の実施形態において、共役体は、オリゴヌクレオチドの５’末端で結合される。ある特定のそのような５’共役体は、３’末端で結合される同様の共役基を有する対応物よりも効率的に切断される。ある特定の実施形態において、活性の改善は、切断の改善と相関し得る。ある特定の実施形態において、５’末端に共役体を含むオリゴヌクレオチドの有効性は、３’末端に共役体を含むオリゴヌクレオチドよりも高い（例えば、実施例５６、８１、８３、および８４を参照のこと）。さらに、５’結合は、より単純なオリゴヌクレオチド合成を可能にする。典型的には、オリゴヌクレオチドは、３’から５’の方向に固体支持体上で合成される。３’共役オリゴヌクレオチドを作製するために、典型的には、プレ共役３’ヌクレオシドを固体支持体に結合させ、その後、オリゴヌクレオチドを通常通りに構築する。しかしながら、その共役ヌクレオシドを固体支持体に結合させることは、合成を複雑にする。さらに、この手段を用いることにより、共役体は、次いでオリゴヌクレオチドの合成を通じて存在し、その後のステップ中で分解された状態になり得るか、または使用され得る反応物および試薬の種類を限定し得る。本明細書に記載される５’共役オリゴヌクレオチドの構造および技術を用いることにより、標準の自動化技術を用いてオリゴヌクレオチドを合成して、最終（最も５’側の）ヌクレオシドとの共役体を導入することができるか、またはオリゴヌクレオチドが固体支持体から切断された後にオリゴヌクレオチドを合成することができる。
【００１１】
当技術分野および本開示を考慮して、当業者であれば、本明細書の共役体および共役オリゴヌクレオチドのうちのいずれかを容易に作製することができる。さらに、本明細書に開示されるある特定のそのような共役体および共役オリゴヌクレオチドの合成は、以前に開示された共役体の合成よりも容易であり、かつ／またはわずかなステップしか必要とせず、それ故に安価であり、製造において利点を提供する。例えば、ある特定の共役基の合成は、以前に説明された共役基と比較して、より少ない合成ステップからなり、収率の増加をもたらす。実施例４６のＧａｌＮＡｃ３−１０および実施例４８のＧａｌＮＡｃ３−７等の共役基は、より多くの化学中間体の構築を必要とする米国特許第８，１０６，０２２号または米国特許第７，２６２，１７７号に記載される共役体等の以前に説明された共役体よりもはるかに単純である。したがって、本明細書に記載されるこれらおよび他の共役体は、一本鎖オリゴヌクレオチドおよび二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）のいずれかの鎖を含む任意のオリゴヌクレオチドと併せて用いる際に、以前に説明された化合物よりも有利である。
【００１２】
同様に、ＧａｌＮＡｃリガンドを１つまたは２つしか有しない共役基が本明細書に開示される。示されるように、そのような共役基は、アンチセンス化合物の活性を改善する。そのような化合物は、３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体よりも調製が簡単である。１つまたは２個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役基は、一本鎖オリゴヌクレオチドおよび二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）のいずれかの鎖を含む任意のアンチセンス化合物に結合され得る。
【００１３】
ある特定の実施形態において、本明細書における共役体は、ある程度の耐容性を実質的に変化させない。例えば、共役アンチセンス化合物の免疫原性が非共役親化合物の免疫原性よりも低いことが本明細書に示される。強度が改善されるため、耐容性が同一のままである（または強度の増加と比較して耐容性がほんのわずか低下した場合でさえも同一のままである）実施形態は、改善された治療特性を有する。
【００１４】
ある特定の実施形態において、共役は、共役の不在下においてあまり魅力的ではない結果を有する方法でアンチセンス化合物を変化させることを可能にする。例えば、ある特定の実施形態において、完全なホスホロチオエートアンチセンス化合物の１個以上のホスホロチオエート結合をホスホジエステル結合に置換することで、ある程度の耐容性の改善をもたらす。例えば、ある特定の事例において、１個以上のホスホジエステルを有するそのようなアンチセンス化合物の免疫原性は、各結合がホスホロチオエート結合である同一の化合物の免疫原性よりも低い。しかしながら、ある特定の事例において、実施例２６に示されるように、１個以上のホスホロチオエート結合のホスホジエステル結合への同様な置換は、細胞取り込みの低下および／または強度の損失もまたもたらす。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役アンチセンス化合物は、完全なホスホロチオエート共役対応物と比較して、取り込みおよび強度をほとんどまたはまったく失うことなくそのような結合の変化に耐える。実際、ある特定の実施形態において、例えば、実施例４４、５７、５９、および８６において、共役体および少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドは、同様に同一の共役体を含む完全なホスホロチオエート対応物と比較した場合でも、生体内における強度の増加を実際に示す。さらに、共役が取り込み／強度の実質的な増加をもたらすため、その実質的な増加のわずかな損失は、耐容性の改善を達成するには許容範囲内であり得る。したがって、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、少なくとも１個のホスホジエステル結合を含む。
【００１５】
ある特定の実施形態において、本明細書におけるアンチセンス化合物の共役は、肝細胞における送達、取り込み、および活性の増大をもたらす。したがって、より多くの化合物が肝臓組織に送達される。しかしながら、ある特定の実施形態において、そのような送達の増大だけでは、全体の活性増大を明白にしない。ある特定のそのような実施形態において、より多くの化合物が肝細胞に入る。ある特定の実施形態において、そのような肝細胞取り込みの増大でさえも、全体の活性増大を明白にしない。そのような実施形態において、共役化合物の生産的な取り込みが増大する。例えば、実施例１０２に示されるように、ＧａｌＮＡｃ含有共役体のある特定の実施形態は、非実質細胞と比較して、肝細胞におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃縮を増大させる。この濃縮は、肝細胞において発現される遺伝子を標的とするオリゴヌクレオチドに有益である。
【００１６】
ある特定の実施形態において、本明細書における共役アンチセンス化合物は、腎臓曝露の低下をもたらす。例えば、実施例２０に示されるように、ＧａｌＮＡｃ含有共役体のある特定の実施形態を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度は、腎臓において、ＧａｌＮＡｃ含有共役体を欠くアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度よりも低い。これは、いくつかの有益な治療的意味を有する。腎臓における活性が要求されない治療的指標にお
いて、腎臓への曝露は、腎毒性の危険性を有し、それに見合う利益がない。さらに、腎臓における高濃度は、典型的には、尿への化合物の損失をもたらし、より迅速なクリアランスをもたらす。したがって、非腎臓標的の場合、腎臓内での蓄積は望ましくない。
【００１７】
ある特定の実施形態において、本開示は、以下の式によって表される共役アンチセンス化合物を提供し、
【化１】
0006769866.tif 000002
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
【００１８】
本明細書における上述の図および同様の図において、分岐基「Ｄ」は、「ｑ」で示される（Ｅ〜Ｆ）基の数を収容するのに必要なだけ分岐を繰り返す。したがって、ｑ＝１の場合、式は、以下のものであり、
【化２】
0006769866.tif 000003
ｑ＝２の場合、式は、以下のものであり、
【化３】
0006769866.tif 000004
ｑ＝３の場合、式は、以下のものであり、
【化４】
0006769866.tif 000005
ｑ＝４の場合、式は、以下のものであり、
【化５】
0006769866.tif 000006
ｑ＝５の場合、式は、以下のものである。
【化６】
0006769866.tif 000007
【００１９】
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供される。
【化７】
0006769866.tif 000008
【００２０】
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供される。
【化８】
0006769866.tif 000009
【００２１】
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供される。
【化９】
0006769866.tif 000010
【００２２】
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供される。
【化１０】
0006769866.tif 000011
【００２３】
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供する。
【００２４】
実施形態１．  １２〜３０個の連結したヌクレオシドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドと、共役基と、を含む、共役アンチセンス化合物であって、該共役基が、切断可能な部分と、共役リンカーと、細胞標的部分と、を含む、共役アンチセンス化合物。
【００２５】
実施形態２．  前記切断可能な部分が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合され、
前記共役リンカーが前記切断可能な部分に共有結合され、
前記細胞標的部分が前記共役リンカーに共有結合される、実施形態１の共役アンチセンス化合物。
【００２６】
実施形態３．  前記細胞標的部分が分岐基を含む、実施形態１または２の共役アンチセンス化合物。
【００２７】
実施形態４．  前記分岐基が前記共役リンカーに共有結合される、実施形態３の共役アンチセンス化合物。
【００２８】
実施形態５．  前記細胞標的部分が少なくとも１個のテザーを含む、実施形態１〜４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００２９】
実施形態６．  前記少なくとも１個のテザーが前記分岐基に共有結合される、実施形態５の共役アンチセンス化合物。
【００３０】
実施形態７．  前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、実施形態１〜６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００３１】
実施形態８．  前記少なくとも１個のリガンドの各々がテザーに共有結合される、実施形態７の共役アンチセンス化合物。
【００３２】
実施形態９．  前記化合物が、以下の式Ｉによって表される構造を有し、
【化１１】
0006769866.tif 000012
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
実施形態１〜８の共役アンチセンス化合物。
【００３３】
実施形態１０．  前記切断可能な部分が１〜４個の連結した切断可能な部分のヌクレオシドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドと第１の切断可能な部分のヌクレオシドとの間の結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１〜９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００３４】
実施形態１１．  前記連結した切断可能な部分のヌクレオシドの各々の間の各ヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１０の共役アンチセンス化合物。
【００３５】
実施形態１２．  前記切断可能な部分が１〜３個の連結した切断可能な部分のヌクレオシドを含む、実施形態１０または１１の共役アンチセンス化合物。
【００３６】
実施形態１３．  前記切断可能な部分が１〜２個の連結した切断可能な部分のヌクレオシドを含む、実施形態１０または１１の共役アンチセンス化合物。
【００３７】
実施形態１４．  前記切断可能な部分が１個の切断可能な部分のヌクレオシドを含む、実施形態１０の共役アンチセンス化合物。
【００３８】
実施形態１５．  前記切断可能な部分が、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンからなる群から選択される切断可能な部分のヌクレオシドである、実施形態１〜１４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００３９】
実施形態１６．  前記切断可能な部分が、シチジン、ウリジン、アデノシン、チミジン、およびグアノシンから選択される切断可能な部分のヌクレオシドである、実施形態１〜１４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００４０】
実施形態１７．  前記切断可能な部分が、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシイノシン、チミジン、デオキシウリジン、およびデオキシシチジンから選択される
切断可能な部分のデオキシヌクレオシドである、実施形態１〜１４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００４１】
実施形態１８．  前記切断可能な部分がデオキシアデノシンを含む、実施形態１〜１７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００４２】
実施形態１９．  前記切断可能な部分がデオキシアデノシンである、実施形態１〜１８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００４３】
実施形態２０．  前記切断可能な部分が、以下の中から選択される構造を有し、
【化１２】
0006769866.tif 000013
式中、Ｂｘ、Ｂｘ１、Ｂｘ２、およびＢｘ３の各々が独立して複素環式塩基部分である、
実施形態１〜１９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００４４】
実施形態  ２１．  前記複素環式塩基部分が、ウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、アデニン、またはグアニンの中から選択される、実施形態２０の共役アンチセンス化合物。
【００４５】
実施形態２２．  前記切断可能な部分が、以下の構造を有する、実施形態１〜１９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１３】
0006769866.tif 000014
【００４６】
実施形態２３．  前記共役リンカーがピロリジンを含む、実施形態１〜２２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００４７】
実施形態２４．  前記共役リンカーがＰＥＧを含む、実施形態１〜２３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００４８】
実施形態２５．  前記共役リンカーがアミドを含む、実施形態１〜２４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００４９】
実施形態２６．  前記共役リンカーがポリアミドを含む、実施形態１〜２５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００５０】
実施形態２７．  前記共役リンカーがアミンを含む、実施形態１〜２６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００５１】
実施形態２８．  前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、実施形態１〜２７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００５２】
実施形態２９．  前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、実施形態１〜２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００５３】
実施形態３０．  前記タンパク質結合部分が脂質を含む、実施形態２９の共役アンチセンス化合物。
【００５４】
実施形態３１．  前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメチルトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、実施形態３０の共役アンチセンス化合物。
【００５５】
実施形態３２．  前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６〜Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１−ペンタフルオロプロピルである、実施形態１〜３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００５６】
実施形態３３．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化１４】
0006769866.tif 000015
式中、ｎが１〜２０であり、ｐが１〜６である、
実施形態１〜３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。２つ以上のｎを有するそのような実施形態において、各ｎは、独立して選択される。
【００５７】
実施形態３４．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化１５】
0006769866.tif 000016
式中、ｎが、１〜２０である、
実施形態１〜３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００５８】
実施形態３５．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
；および
【化１６】
0006769866.tif 000017
式中、ｎが、１〜２０である、
実施形態１〜３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００５９】
実施形態３６．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態１〜３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１７】
0006769866.tif 000018
【００６０】
実施形態３７．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態１〜３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１８】
0006769866.tif 000019
【００６１】
実施形態３８．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化１９】
0006769866.tif 000020
式中、ｎが、１〜２０である、
実施形態１〜３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００６２】
実施形態  ３９．  前記共役リンカーが、以下の構造を有する、実施形態１〜３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２０】
0006769866.tif 000021
【００６３】
実施形態４０．  前記細胞標的部分が炭水化物を含む、実施形態１〜３９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００６４】
実施形態４１．  前記細胞標的部分が炭水化物クラスターを含む、実施形態１〜４０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００６５】
実施形態４２．  前記細胞標的部分が細胞表面受容体リガンドを含む、実施形態１〜４１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００６６】
実施形態４３．  前記標的部分が少なくとも１個のＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）を含む、実施形態１〜４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００６７】
実施形態４４．  前記標的部分が分岐基を含む、実施形態１〜４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００６８】
実施形態４５．  前記分岐基がエーテルを含む、実施形態４４の共役アンチセンス化合物。
【００６９】
実施形態４６．  前記分岐基が、以下の構造を有し、
【化２１】
0006769866.tif 000022
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
ｍが、２〜６である、
実施形態４４または４５の共役アンチセンス化合物。
【００７０】
実施形態４７．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態４４または４５の共役アンチセンス化合物。
【化２２】
0006769866.tif 000023
【００７１】
実施形態４８．  前記分岐基が、以下の構造を有し、
【化２３】
0006769866.tif 000024
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態４４または４５の共役アンチセンス化合物。
【００７２】
実施形態４９．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態４４または４５の共役アンチセンス化合物。
【化２４】
0006769866.tif 000025
【００７３】
実施形態５０．  前記細胞標的部分が１個のテザーを含む、実施形態１〜４９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００７４】
実施形態５１．  前記細胞標的部分が２個のテザーを含む、実施形態１〜４９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００７５】
実施形態５２．  前記細胞標的部分が３個のテザーを含む、実施形態１〜４９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００７６】
実施形態５３．  前記細胞標的部分が４個以上のテザーを含む、実施形態１〜４９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００７７】
実施形態５４．  少なくとも１個のテザーがＰＥＧを含む、実施形態１〜５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００７８】
実施形態５５．  少なくとも１個のテザーがアミドを含む、実施形態１〜５４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００７９】
実施形態５６．  少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、実施形態１〜５５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００８０】
実施形態５７．  少なくとも１個のテザーがアミンを含む、実施形態１〜５６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００８１】
実施形態５８．  少なくとも２個のテザーが互いに異なる、実施形態１〜５７のいずれか
の共役アンチセンス化合物。
【００８２】
実施形態５９．  前記テザーのすべてが互いに同一である、実施形態１〜５７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００８３】
実施形態６０．  各テザーが、以下の中から選択され、
【化２５】
0006769866.tif 000026
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
各ｐが、１〜約６である、
実施形態１〜５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００８４】
実施形態６１．  各テザーが、以下の中から選択される、実施形態１〜６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２６】
0006769866.tif 000027
【００８５】
実施形態６２．  各テザーが、以下の構造を有し、
【化２７】
0006769866.tif 000028
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態１〜６１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００８６】
実施形態６３．  各テザーが、以下の構造を有する、実施形態１〜６１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２８】
0006769866.tif 000029
【００８７】
実施形態６４．  前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、実施形態１〜６３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００８８】
実施形態６５．  前記細胞標的部分が１個のリガンドを含む、実施形態６４の共役アンチセンス化合物。
【００８９】
実施形態６６．  前記標的部分が２個のリガンドを含む、実施形態６４の共役アンチセンス化合物。
【００９０】
実施形態６７．  前記標的部分が３個のリガンドを含む、実施形態６４の共役アンチセンス化合物。
【００９１】
実施形態６８．  １個のリガンドが各テザーに共有結合される、実施形態６４〜６７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００９２】
実施形態６９．  少なくとも１個のリガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態１〜６８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００９３】
実施形態７０．  各リガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態１〜６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００９４】
実施形態７１．  前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、実施形態１〜７０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００９５】
実施形態７２．  前記リガンドがガラクトースである、実施形態１〜７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００９６】
実施形態７３．  前記リガンドがマンノース−６−ホスフェートである、実施形態１〜７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００９７】
実施形態７４．  各リガンドが、以下の中から選択され、
【化２９】
0006769866.tif 000030
式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、
実施形態１〜７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【００９８】
実施形態７５．  各リガンドが、以下の中から選択される、実施形態１〜７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３０】
0006769866.tif 000031
【００９９】
実施形態７６．  各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態１〜７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３１】
0006769866.tif 000032
【０１００】
実施形態７７．  各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態１〜７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３２】
0006769866.tif 000033
【０１０１】
実施形態７８．  前記細胞標的基が、以下の構造を有し、
【化３３】
0006769866.tif 000034
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態１〜７７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１０２】
実施形態７９．  前記細胞標的基が、以下の構造を有する、実施形態１〜７７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３４】
0006769866.tif 000035
【０１０３】
実施形態８０．  前記共役体が、以下の構造を有し、
【化３５】
0006769866.tif 000036
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態１〜７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１０４】
実施形態８１．  前記共役体が、以下の構造を有し、
【化３６】
0006769866.tif 000037
式中、Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物である、
実施形態１〜７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１０５】
実施形態８２．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合される、実施形態１〜８１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１０６】
実施形態８３．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの３’位に結合される、実施形態１〜８１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１０７】
実施形態８４．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの５’位に結合される、実施形態１〜８１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１０８】
実施形態８５．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態１〜８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１０９】
実施形態８６．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態１〜８４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１１０】
実施形態８７．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの内部ヌクレオシドに結合される、実施形態１〜８４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１１１】
実施形態８８．  前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、肝細胞への前記共役アンチセンス化合物の取り込みを増加させる、実施形態１〜８７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１１２】
実施形態８９．  前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、肝臓細胞への前記共役アンチセンス化合物の取り込みを増加させる、実施形態１〜８８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１１３】
実施形態９０．  前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、肝臓における前記共役アンチセンス化合物の蓄積を増加させる、実施形態１〜８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１１４】
実施形態９１．  前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、腎臓における前
記共役アンチセンス化合物の蓄積を減少させる、実施形態１〜９０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１１５】
実施形態９２．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１〜９１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１１６】
実施形態９３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１〜９２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１１７】
実施形態９４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１〜９３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１１８】
実施形態９５．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１〜９４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１１９】
実施形態９６．  少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態９３〜９５の共役アンチセンス化合物。
【０１２０】
実施形態９７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含む糖モチーフを有する、実施形態９６の共役アンチセンス化合物。
【０１２１】
実施形態９８．  前記５’領域が２個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７の共役アンチセンス化合物。
【０１２２】
実施形態９９．  前記５’領域が３個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７の共役アンチセンス化合物。
【０１２３】
実施形態１００．  前記５’領域が４個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７の共役アンチセンス化合物。
【０１２４】
実施形態１０１．  前記５’領域が５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７の共役アンチセンス化合物。
【０１２５】
実施形態１０２．  前記３’領域が２個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１２６】
実施形態１０３．  前記３’領域が３個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１２７】
実施形態１０４．  前記３’領域が４個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜９１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１２８】
実施形態１０５．  前記３’領域が５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１２９】
実施形態１０６．  前記中央領域が５個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１３０】
実施形態１０７．  前記中央領域が６個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１３１】
実施形態１０８．  前記中央領域が７個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１３２】
実施形態１０９．  前記中央領域が８個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１３３】
実施形態１１０．  前記中央領域が９個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１３４】
実施形態１１１．  前記中央領域が１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１３５】
実施形態１１２．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１４〜２６個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１〜１１１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１３６】
実施形態１１３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５〜２５個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１〜１１１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１３７】
実施形態１１４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１〜１１１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１３８】
実施形態１１５．  各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−置換糖部分または二環式糖部分を含む、実施形態１〜１１４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１３９】
実施形態１１６．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−置換糖部分を含む、実施形態１１５の共役アンチセンス化合物。
【０１４０】
実施形態１１７．  ２’−置換糖部分を含む各修飾ヌクレオシドが、ハロゲン、任意に置換されたアリル、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；任意に置換されたＯ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルカリル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたＯ−アルカリル、任意に置換されたＯ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から独立して選択される２’置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎが、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル
、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態１１６の共役アンチセンス化合物。
【０１４１】
実施形態１１８．  各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、およびＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝ＮＲ４）［Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）］の中から独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１１６の共役アンチセンス化合物。
【０１４２】
実施形態１１９．  各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から独立して選択される、実施形態１１６の共役アンチセンス化合物。
【０１４３】
実施形態１２０．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＭＯＥ糖部分を含む、実施形態１１６の共役アンチセンス化合物。
【０１４４】
実施形態１２１．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＭｅ糖部分を含む、実施形態１１６の共役アンチセンス化合物。
【０１４５】
実施形態１２２．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆ糖部分を含む、実施形態１１６の共役アンチセンス化合物。
【０１４６】
実施形態１２３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、糖代理物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１〜１２２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１４７】
実施形態１２４．  前記修飾ヌクレオシドがＦ−ＨＮＡ糖部分を含む、実施形態１２３の共役アンチセンス化合物。
【０１４８】
実施形態１２５．  前記修飾ヌクレオシドがＨＮＡ糖部分を含む、実施形態１２３の共役アンチセンス化合物。
【０１４９】
実施形態１２６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１〜１２５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１５０】
実施形態１２７．  前記二環式糖部分がｃＥｔ糖部分である、実施形態１２６の共役アンチセンス化合物。
【０１５１】
実施形態１２８．  二環式糖部分がＬＮＡ糖部分である、実施形態１２６の共役アンチセンス化合物。
【０１５２】
実施形態１２９．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１〜１２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１５３】
実施形態１３０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態１２９の共役アンチセンス化合物。
【０１５４】
実施形態１３１．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾結合および少なくとも１個の非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９の共役アンチセンス化合物。
【０１５５】
実施形態１３２．  少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合がホスホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１５６】
実施形態１３３．  各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１２２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１５７】
実施形態１３４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１５８】
実施形態１３５．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１５９】
実施形態１３６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１６０】
実施形態１３７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１６１】
実施形態１３８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１６２】
実施形態１３９．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１６３】
実施形態１４０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも８個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１６４】
実施形態１４１．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１６５】
実施形態１４２．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１０個のホスホジ
エステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１６６】
実施形態１４３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１６７】
実施形態１４４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１６８】
実施形態１４５．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１６９】
実施形態１４６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１７０】
実施形態１４７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１７１】
実施形態１４８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１７２】
実施形態１４９．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１７３】
実施形態１５０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１７４】
実施形態１５１．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１７５】
実施形態１５２．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１７６】
実施形態１５３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１７７】
実施形態１５４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各末端ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１７８】
実施形態１５５．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの２個のデオキシヌクレオシドを結合する各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１５４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１７９】
実施形態１５６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの２個の修飾ヌクレオシドを結合する各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１５５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１８０】
実施形態１５７．  修飾ヌクレオシドの３’である前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１５６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１８１】
実施形態１５８．  デオキシヌクレオシドの３’である前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１５７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１８２】
実施形態１５９．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ、および
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各ｙが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも１つのｙが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
実施形態１〜１５８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１８３】
実施形態１６０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ、および
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
実施形態１〜１５８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１８４】
実施形態１６１．  各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシドおよび二環式ヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態１５９または１６０の共役アンチセンス化合物。
【０１８５】
実施形態１６２．  各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびＬＮＡヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態１６１の共役アンチセンス化合物。
【０１８６】
実施形態１６３．  各Ｍが２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態１５９または１６０の共役アンチセンス化合物。
【０１８７】
実施形態１６４．  各ＭがｃＥｔヌクレオシドである、実施形態１５９または１６０の共役アンチセンス化合物。
【０１８８】
実施形態１６５．  各ＭがＬＮＡヌクレオシドである、実施形態１５９または１６０の共役アンチセンス化合物。
【０１８９】
実施形態１６６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１〜１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１９０】
実施形態１６７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１０個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１〜１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１９１】
実施形態１６８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１２個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１〜１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１９２】
実施形態１６９．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１４個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１〜１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１９３】
実施形態１７０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１〜１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１９４】
実施形態１７１．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１〜１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１９５】
実施形態１７２．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、実施形態１〜１７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１９６】
実施形態１７３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９５％相補的である、実施形態１〜１７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１９７】
実施形態１７４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、実施形態１〜１７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１９８】
実施形態１７５．  前記標的核酸がプレｍＲＮＡである、実施形態１６６〜１７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０１９９】
実施形態１７６．  前記標的核酸がｍＲＮＡである、実施形態１６６〜１７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２００】
実施形態１７７．  前記標的核酸が肝臓において発現される、実施形態１６６〜１７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２０１】
実施形態１７８．  前記標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態１７７の共役アンチセンス化合物。
【０２０２】
実施形態１７９．  前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、およびトランスサイレチンから選択されるタンパク質をコードする、実施形態１７７または１７８の共役アンチセンス化合物。
【０２０３】
実施形態１８０．  前記標的核酸がウイルス核酸である、実施形態１６６〜１７９の共役アンチセンス化合物。
【０２０４】
実施形態１８１．  前記ウイルス核酸が肝臓において発現される、実施形態１８０の共役アンチセンス化合物。
【０２０５】
実施形態１８２．  前記標的核酸がＢ型肝炎ウイルス核酸である、実施形態１８１の共役アンチセンス化合物。
【０２０６】
実施形態１８３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２０７】
実施形態１８４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２５、２６、２７、２８、２９、または３０のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２０８】
実施形態１８５．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３１の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２０９】
実施形態１８６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３２の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２１０】
実施形態１８７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３３の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２１１】
実施形態１８８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３４の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２１２】
実施形態１８９．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２１３】
実施形態１９０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号４４、４５、４６、４７、または４８の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２１４】
実施形態１９１．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２１５】
実施形態１９２．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２１６】
実施形態１９３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６９、７０、７１、または７２のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２１７】
実施形態１９４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号７３の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２１８】
実施形態１９５．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、または８１のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２１９】
実施形態１９６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６８の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２２０】
実施形態１９７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８２〜１０３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２２１】
実施形態１９８．  細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、細胞を実施形態１〜１９７のいずれかの共役アンチセンス化合物と接触させることを含む、方法。
【０２２２】
実施形態１９９．  前記細胞が肝臓細胞である、実施形態１９８の方法。
【０２２３】
実施形態２００．  前記細胞が肝細胞である、実施形態１９９の方法。
【０２２４】
実施形態２０１．  前記細胞が生体外に存在する、実施形態１９８〜２００のいずれかの方法。
【０２２５】
実施形態２０２．  前記細胞が動物内に存在する、実施形態１９８〜２００のいずれかの方法。
【０２２６】
実施形態２０３．  前記動物がマウスである、実施形態２０２の方法。
【０２２７】
実施形態２０４．  前記動物がヒトである、実施形態２０２の方法。
【０２２８】
実施形態２０５．  実施形態１〜１９７のうちのいずれかに従う共役アンチセンス化合物と、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
【０２２９】
実施形態２０６．  前記薬剤的に許容される担体または希釈剤が、滅菌水および滅菌生理食塩水の中から選択される、実施形態２０５の医薬組成物。
【０２３０】
実施形態２０７．  動物における疾患または状態を治療する方法であって、実施形態２０５または２０６の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、それにより前記動物における前記疾患または状態を治療する、方法。
【０２３１】
実施形態２０８．  前記動物がマウスである、実施形態２０７の方法。
【０２３２】
実施形態２０９．  前記動物がヒトである、実施形態２０７の方法。
【０２３３】
実施形態２１０．  前記疾患または状態が肝臓疾患または状態である、実施形態２０７〜２０９のいずれかの方法。
【０２３４】
実施形態２１１．  前記投与が非経口投与による、実施形態２０７〜２１０のいずれかの方法。
【０２３５】
実施形態２１２．  前記投与が皮下注入による、実施形態２１１の方法。
【０２３６】
実施形態２１３．  前記投与が静脈内注入による、実施形態２１１の方法。
【０２３７】
実施形態２１４．  前記投与が筋肉内注入による、実施形態２１１の方法。
【０２３８】
実施形態２１５．  前記共役アンチセンス化合物が１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で提供される、実施形態２０７〜２１４のいずれかの方法。
【０２３９】
実施形態２１６．  前記共役アンチセンス化合物が１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で提供される、実施形態２０７〜２１４のいずれかの方法。
【０２４０】
実施形態２１７．  前記共役アンチセンス化合物が１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で提供される、実施形態２０７〜２１６のいずれかの方法。
【０２４１】
実施形態２１８．  前記共役アンチセンス化合物が少なくとも２ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
【０２４２】
実施形態２１９．  前記共役アンチセンス化合物が少なくとも４ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
【０２４３】
実施形態２２０．  前記共役アンチセンス化合物が少なくとも６ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
【０２４４】
実施形態２２１．  前記共役アンチセンス化合物が１週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
【０２４５】
実施形態２２２．  前記共役アンチセンス化合物が２週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
【０２４６】
実施形態２２３．  前記共役アンチセンス化合物が３週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
【０２４７】
実施形態２２４．  前記共役アンチセンス化合物が４週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
【０２４８】
実施形態２２５．  前記共役アンチセンス化合物が５週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
【０２４９】
実施形態２２６．  前記共役アンチセンス化合物が６週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
【０２５０】
実施形態２２７．  前記共役アンチセンス化合物が７週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
【０２５１】
実施形態２２８．  前記共役アンチセンス化合物が８週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
【０２５２】
実施形態２２９．  １２〜３０個の連結したヌクレオシドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物であって、前記共役基が少なくとも１個の細胞標的部分を含む、共役アンチセンス化合物。
【０２５３】
実施形態２３０．  前記共役基が２個の細胞標的部分を含む、実施形態２２９の共役アンチセンス化合物。
【０２５４】
実施形態２３１．  前記共役基が３個の細胞標的部分を含む、実施形態２２９の共役アンチセンス化合物。
【０２５５】
実施形態２３２．  前記共役基が４個の細胞標的部分を含む、実施形態２２９の共役アンチセンス化合物。
【０２５６】
実施形態２３３．  各細胞標的部分が切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２５７】
実施形態２３４．  各細胞標的部分がテザーおよびリガンドを含む、実施形態２２９〜２３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２５８】
実施形態２３５．  前記リガンドが細胞表面受容体リガンドである、実施形態２３４の共役アンチセンス化合物。
【０２５９】
実施形態２３６．  少なくとも１個のテザーが切断可能な結合を含む、実施形態２３５の共役アンチセンス化合物。
【０２６０】
実施形態２３７．  各テザーが切断可能な結合を含む、実施形態２３５の共役アンチセンス化合物。
【０２６１】
実施形態２３８．  前記共役基が共役リンカーを含む、実施形態２２９〜２３７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２６２】
実施形態２３９．  前記共役リンカーが１個以上の切断可能な結合を含む、実施形態２３８の共役アンチセンス化合物。
【０２６３】
実施形態２４０．  前記共役基が分岐基を含む、実施形態２２９〜２３９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２６４】
実施形態２４１．  前記分岐基が１個以上の切断可能な結合を含む、実施形態２４０の共役アンチセンス化合物。
【０２６５】
実施形態２４２．  前記共役基が切断可能な部分を含む、実施形態２２９〜２４１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２６６】
実施形態２４３．  前記切断可能な部分が１個以上の切断可能な結合を含む、実施形態２４２の共役アンチセンス化合物。
【０２６７】
実施形態２４４．  前記共役基が少なくとも１個の切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２６８】
実施形態２４５．  前記共役基が少なくとも２個の切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２６９】
実施形態２４６．  前記共役基が少なくとも３個の切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２７０】
実施形態２４７．  前記共役基が少なくとも４個の切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２７１】
実施形態２４８．  前記共役基が少なくとも５個の切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２７２】
実施形態２４９．  アミド、ポリアミド、エステル、エーテル、ホスホジエステル、リン酸エステル、カルバメート、ジスルフィド、またはペプチドの中から選択される切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２４８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２７３】
実施形態２５０．  前記ペプチドがジペプチドである、実施形態２４９の共役アンチセンス化合物。
【０２７４】
実施形態２５１．  前記ペプチドがトリペプチドである、実施形態２４９の共役アンチセ
ンス化合物。
【０２７５】
実施形態２５２．  前記ペプチドがリジンである、実施形態２４９の共役アンチセンス化合物。
【０２７６】
実施形態２５３．  前記ペプチドがリジン誘導体である、実施形態２４９の共役アンチセンス化合物。
【０２７７】
実施形態２５４．  １個以上のペプチドがリジンである、実施形態２５０または２５１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２７８】
実施形態２５５．  ２個以上のペプチドがリジンである、実施形態２５０または２５１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２７９】
実施形態２５６．  前記共役基が、
【化３７】
0006769866.tif 000038
【化３８】
0006769866.tif 000039
【化３９】
0006769866.tif 000040
【化４０】
0006769866.tif 000041
または
【化４１】
0006769866.tif 000042
を含み、
式中、各ｊが、１〜３の整数であり、
式中、各ｎが、１〜２０の整数である、実施形態２２９〜２５５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２８０】
実施形態２５７．  前記共役基が、
【化４２】
0006769866.tif 000043
【化４３】
0006769866.tif 000044
【化４４】
0006769866.tif 000045
【化４５】
0006769866.tif 000046
または
【化４６】
0006769866.tif 000047
を含む、実施形態２２９〜２５５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２８１】
実施形態２５８．  前記分岐基が、
【化４７】
0006769866.tif 000048
【化４８】
0006769866.tif 000049
【化４９】
0006769866.tif 000050
【化５０】
0006769866.tif 000051
または
【化５１】
0006769866.tif 000052
を含み、
式中、各ｊが、１〜３の整数であり、
式中、各ｎが、１〜２０の整数である、実施形態２２９〜２５７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２８２】
実施形態２５９．  前記分岐基が、
【化５２】
0006769866.tif 000053
【化５３】
0006769866.tif 000054
【化５４】
0006769866.tif 000055
【化５５】
0006769866.tif 000056
または
【化５６】
0006769866.tif 000057
を含む、実施形態２２９〜２５７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２８３】
実施形態２６０．  前記細胞標的部分が炭水化物を含む、実施形態２２９〜２５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２８４】
実施形態２６１．  前記細胞標的部分が炭水化物クラスターを含む、実施形態２２９〜２５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２８５】
実施形態２６２．  前記細胞標的部分が細胞表面受容体リガンドを含む、実施形態２２９〜２５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２８６】
実施形態２６３．  前記細胞標的部分が少なくとも１個のＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）を含む、実施形態２２９〜２５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２８７】
実施形態２６４．  前記切断可能な部分が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合され、
前記共役リンカーが前記切断可能な部分に共有結合され、
前記細胞標的部分が前記共役リンカーに共有結合される、
実施形態２２９〜２６３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２８８】
実施形態２６５．  前記細胞標的部分が分岐基を含む、実施形態２２９〜２６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２８９】
実施形態２６６．  前記分岐基が前記共役リンカーに共有結合される、実施形態２６５の共役アンチセンス化合物。
【０２９０】
実施形態２６７．  前記細胞標的部分が少なくとも１個のテザーを含む、実施形態２２９〜２６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２９１】
実施形態２６８．  前記少なくとも１個のテザーが前記分岐基に共有結合される、実施形態２２９〜２６７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２９２】
実施形態２６９．  前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、実施形態２２９〜２６７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２９３】
実施形態２７０．  前記少なくとも１個のリガンドの各々がテザーに共有結合される、実施形態２６９の共役アンチセンス化合物。
【０２９４】
実施形態２７１．  前記化合物が、以下の式Ｉによって表される構造を有し、
【化５７】
0006769866.tif 000058
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
実施形態２２９〜２７０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２９５】
実施形態２７２．  前記切断可能な部分が１〜４個の連結した切断可能な部分のヌクレオシドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドと第１の切断可能な部分のヌクレオシドとの間の結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態２２９〜２７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０２９６】
実施形態２７３．  前記連結した切断可能な部分のヌクレオシドの各々の間の各ヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態２７２の共役アンチセンス化合物。
【０２９７】
実施形態２７４．  前記切断可能な部分が１〜３個の連結した切断可能な部分のヌクレオシドを含む、実施形態２７１または２７２の共役アンチセンス化合物。
【０２９８】
実施形態２７５．  前記切断可能な部分が１〜２個の連結した切断可能な部分のヌクレオシドを含む、実施形態２７１または２７２の共役アンチセンス化合物。
【０２９９】
実施形態２７６．  前記切断可能な部分が１個の切断可能な部分のヌクレオシドを含む、実施形態２７１の共役アンチセンス化合物。
【０３００】
実施形態２７７．  前記切断可能な部分が、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンからなる群から選択される切断可能な部分のヌクレオシドである、実施形態２２９〜２７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３０１】
実施形態２７８．  前記切断可能な部分が、シチジン、ウリジン、アデノシン、チミジン、およびグアノシンから選択される切断可能な部分のヌクレオシドである、実施形態２２９〜２７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３０２】
実施形態２７９．  前記切断可能な部分が、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシイノシン、チミジン、デオキシウリジン、およびデオキシシチジンから選択される切断可能な部分のデオキシヌクレオシドである、実施形態２２９〜２７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３０３】
実施形態２８０．  前記切断可能な部分がデオキシアデノシンを含む、実施形態２２９〜２８０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３０４】
実施形態２８１．  前記切断可能な部分がデオキシアデノシンである、実施形態２２９〜
２８０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３０５】
実施形態２８２．  前記切断可能な部分が、以下の中から選択される構造を有し、
【化５８】
0006769866.tif 000059
式中、Ｂｘ、Ｂｘ１、Ｂｘ２、およびＢｘ３の各々が独立して複素環式塩基部分である、
実施形態２２９〜２７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３０６】
実施形態２８３．  前記複素環式塩基部分が、ウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、アデニンまたはグアニンの中から選択される、実施形態２８２の共役アンチセンス化合物。
【０３０７】
実施形態２８４．  前記切断可能な部分が、以下の構造を有する、実施形態２２９〜２７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化５９】
0006769866.tif 000060
【０３０８】
実施形態２８５．  前記共役リンカーがピロリジンを含む、実施形態２２９〜２８５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３０９】
実施形態２８６．  前記共役リンカーがＰＥＧを含む、実施形態２２９〜２８６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３１０】
実施形態２８７．  前記共役リンカーがアミドを含む、実施形態２２９〜２８７のいずれ
かの共役アンチセンス化合物。
【０３１１】
実施形態２８８．  前記共役リンカーがポリアミドを含む、実施形態２２９〜２８８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３１２】
実施形態２８９．  前記共役リンカーがアミンを含む、実施形態２２９〜２８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３１３】
実施形態２９０．  前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、実施形態２２９〜２９０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３１４】
実施形態２９１．  前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、実施形態２２９〜２９１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３１５】
実施形態２９２．  前記タンパク質結合部分が脂質を含む、実施形態２９２の共役アンチセンス化合物。
【０３１６】
実施形態２９３．  前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメチルトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、実施形態２９３の共役アンチセンス化合物。
【０３１７】
実施形態２９４．  前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６〜Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１−ペンタフルオロプロピルである、実施形態２２９〜２９３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３１８】
実施形態２９５．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化６０】
0006769866.tif 000061
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、ｐが、１〜６である、
実施形態２２９〜２９４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３１９】
実施形態２９６．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化６１】
0006769866.tif 000062
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態２２９〜２９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３２０】
実施形態２９７．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化６２】
0006769866.tif 000063
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、実施形態２２９〜２９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３２１】
実施形態２９８．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態２２９〜２９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化６３】
0006769866.tif 000064
【０３２２】
実施形態２９９．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態２２９〜２９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化６４】
0006769866.tif 000065
【０３２３】
実施形態３００．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化６５】
0006769866.tif 000066
式中、ｎが、１〜２０である、
実施形態２２９〜２９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３２４】
実施形態３０１．  前記共役リンカーが、以下の構造を有する、実施形態２２９〜２９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化６６】
0006769866.tif 000067
【０３２５】
実施形態３０２．  前記細胞標的部分が炭水化物を含む、実施形態２２９〜３０１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３２６】
実施形態３０３．  前記細胞標的部分が炭水化物クラスターを含む、実施形態２２９〜３０２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３２７】
実施形態３０４．  前記細胞標的部分が細胞表面受容体リガンド含む、実施形態２２９〜３０３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３２８】
実施形態３０５．  前記標的部分が少なくとも１個のＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）を含む、実施形態２２９〜３０４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３２９】
実施形態３０６．  前記標的部分が分岐基を含む、実施形態２２９〜３０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３３０】
実施形態３０７．  前記分岐基がエーテルを含む、実施形態３０６の共役アンチセンス化合物。
【０３３１】
実施形態３０８．  前記分岐基が、以下の構造を有し、
【化６７】
0006769866.tif 000068
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
ｍが、２〜６である、
実施形態３０６または３０７の共役アンチセンス化合物。
【０３３２】
実施形態３０９．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態３０６または３０７の共役アンチセンス化合物。
【化６８】
0006769866.tif 000069
【０３３３】
実施形態３１０．  前記分岐基が、以下の構造を有し、
【化６９】
0006769866.tif 000070
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態３０６または３０７の共役アンチセンス化合物。
【０３３４】
実施形態３１１．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態３０６または３０７の共役アンチセンス化合物。
【化７０】
0006769866.tif 000071
【０３３５】
実施形態３１２．  前記分岐基が、
【化７１】
0006769866.tif 000072
【化７２】
0006769866.tif 000073
【化７３】
0006769866.tif 000074
【化７４】
0006769866.tif 000075
または
【化７５】
0006769866.tif 000076
を含み、
式中、各ｊが、１〜３の整数であり、
式中、各ｎが、１〜２０の整数である、
実施形態３０６または３０７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３３６】
実施形態３１３．  前記分岐基が、
【化７６】
0006769866.tif 000077
【化７７】
0006769866.tif 000078
【化７８】
0006769866.tif 000079
【化７９】
0006769866.tif 000080
または
【化８０】
0006769866.tif 000081
を含む、実施形態３０６または３０７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３３７】
実施形態３１４．  前記細胞標的部分が１個のテザーを含む、実施形態２２９〜３１３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３３８】
実施形態３１５．  前記細胞標的部分が２個のテザーを含む、実施形態２２９〜３１３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３３９】
実施形態３１６．  前記細胞標的部分が３個のテザーを含む、実施形態２２９〜３１３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３４０】
実施形態３１７．  前記細胞標的部分が４個以上のテザーを含む、実施形態２２９〜３１３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３４１】
実施形態３１８．  少なくとも１個のテザーがＰＥＧを含む、実施形態２２９〜３１７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３４２】
実施形態３１９．  少なくとも１個のテザーがアミドを含む、実施形態２２９〜３１８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３４３】
実施形態３２０．  少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、実施形態２２９〜３１９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３４４】
実施形態３２１．  少なくとも１個のテザーがアミンを含む、実施形態２２９〜３２０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３４５】
実施形態３２２．  少なくとも２個のテザーが互いに異なる、実施形態２２９〜３２１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３４６】
実施形態３２３．  前記テザーのすべてが互いに同一である、実施形態２２９〜３２１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３４７】
実施形態３２４．  各テザーが、以下の中から選択され、
【化８１】
0006769866.tif 000082
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
各ｐが、１〜約６である、
実施形態２２９〜３２３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３４８】
実施形態３２５．  各テザーが、以下の中から選択される、実施形態２２９〜３２４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化８２】
0006769866.tif 000083
【０３４９】
実施形態３２６．  各テザーが、以下の構造を有し、
【化８３】
0006769866.tif 000084
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態２２９〜３２４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３５０】
実施形態３２７．  各テザーが、以下の構造を有する、実施形態２２９〜３２４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化８４】
0006769866.tif 000085
【０３５１】
実施形態３２８．  前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、実施形態２２９〜３２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３５２】
実施形態３２９．  前記細胞標的部分が１個のリガンドを含む、実施形態３２８の共役アンチセンス化合物。
【０３５３】
実施形態３３０．  前記標的部分が２個のリガンドを含む、実施形態３２８の共役アンチセンス化合物。
【０３５４】
実施形態３３１．  前記標的部分が３個のリガンドを含む、実施形態３２８の共役アンチセンス化合物。
【０３５５】
実施形態３３２．  １個のリガンドが各テザーに共有結合される、実施形態３２８〜３３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３５６】
実施形態３３３．  少なくとも１個のリガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３５７】
実施形態３３４．  各リガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３５８】
実施形態３３５．  前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３５９】
実施形態３３６．  前記リガンドがガラクトースである、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３６０】
実施形態３３７．  前記リガンドがマンノース−６−ホスフェートである、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３６１】
実施形態３３８．  各リガンドが、以下の中から選択され、
【化８５】
0006769866.tif 000086
式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、
実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３６２】
実施形態３３９．  各リガンドが、以下の中から選択される、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化８６】
0006769866.tif 000087
【０３６３】
実施形態３４０．  各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化８７】
0006769866.tif 000088
【０３６４】
実施形態３４１．  各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態２２９〜３３２のいず
れかの共役アンチセンス化合物。
【化８８】
0006769866.tif 000089
【０３６５】
実施形態３４２．  前記細胞標的基が、以下の構造を有し、
【化８９】
0006769866.tif 000090
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３６６】
実施形態３４３．  前記細胞標的基が、以下の構造を有する、実施形態２２９〜３３６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化９０】
0006769866.tif 000091
【０３６７】
実施形態３４４．  前記共役体が、以下の構造を有し、
【化９１】
0006769866.tif 000092
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、実施形態２２９〜３３６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３６８】
実施形態３４５．  前記共役体が、以下の構造を有し、
【化９２】
0006769866.tif 000093
式中、Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物である、
実施形態２２９〜３３６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３６９】
実施形態３４６．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合される、実施形態２２９〜３４５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３７０】
実施形態３４７．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの３’位に結合される、実施形態２２９〜３４５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３７１】
実施形態３４８．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシド
の５’位に結合される、実施形態２２９〜３４５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３７２】
実施形態３４９．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態２２９〜３４５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３７３】
実施形態３５０．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態２２９〜３５０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３７４】
実施形態３５１．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの内部ヌクレオシドに結合される、実施形態２２９〜３５０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３７５】
実施形態３５２．  前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、肝細胞への前記共役アンチセンス化合物の取り込みを増加させる、実施形態２２９〜３５１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３７６】
実施形態３５３．  前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、肝臓細胞への前記共役アンチセンス化合物の取り込みを増加させる、実施形態２２９〜３５２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３７７】
実施形態３５４．  前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、肝臓における前記共役アンチセンス化合物の蓄積を増加させる、実施形態２２９〜３５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３７８】
実施形態３５５．  前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、腎臓における前記共役アンチセンス化合物の蓄積を減少させる、実施形態２２９〜３５４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３７９】
実施形態３５６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態２２９〜３５５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３８０】
実施形態３５７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態２２９〜３５６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３８１】
実施形態３５８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態２２９〜３５７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３８２】
実施形態３５９．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態２２９〜３５８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３８３】
実施形態３６０．  少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態３５７〜３５９の共役アンチセンス化合物。
【０３８４】
実施形態３６１．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との
間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、を含む糖モチーフを有する、実施形態３５９の共役アンチセンス化合物。
【０３８５】
実施形態３６２．  前記５’領域が２個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１の共役アンチセンス化合物。
【０３８６】
実施形態３６３．  前記５’領域が３個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１の共役アンチセンス化合物。
【０３８７】
実施形態３６４．  前記５’領域が４個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１の共役アンチセンス化合物。
【０３８８】
実施形態３６５．  前記５’領域が５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１の共役アンチセンス化合物。
【０３８９】
実施形態３６６．  前記３’領域が２個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３９０】
実施形態３６７．  前記３’領域が３個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３９１】
実施形態３６８．  前記３’領域が４個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３９２】
実施形態３６９．  前記３’領域が５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３９３】
実施形態３７０．  前記中央領域が５個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３９４】
実施形態３７１．  前記中央領域が６個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３９５】
実施形態３７２．  前記中央領域が７個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３９６】
実施形態３７３．  前記中央領域が８個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３９７】
実施形態３７４．  前記中央領域が９個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３９８】
実施形態３７５．  前記中央領域が１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０３９９】
実施形態３７６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１４〜２６個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態２２９〜３７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４００】
実施形態３７７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５〜２５個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態２２９〜３７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４０１】
実施形態３７８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態２２９〜３７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４０２】
実施形態３７９．  各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−置換糖部分または二環式糖部分を含む、実施形態２２９〜３７８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４０３】
実施形態３８０．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−置換糖部分を含む、実施形態３７９の共役アンチセンス化合物。
【０４０４】
実施形態３８１．  ２’−置換糖部分を含む各修飾ヌクレオシドが、ハロゲン、任意に置換されたアリル、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；任意に置換されたＯ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルカリル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたＯ−アルカリル、任意に置換されたＯ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から独立して選択される２’置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎが、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態３８０の共役アンチセンス化合物。
【０４０５】
実施形態３８２．  各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、およびＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝ＮＲ４）［Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）］の中から独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態３８０の共役アンチセンス化合物。
【０４０６】
実施形態３８３．  各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から独立して選択される、実施形態３８０の共役アンチセンス化合物。
【０４０７】
実施形態３８４．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＭＯＥ糖部分を含む、実施形態３８０の共役アンチセンス化合物。
【０４０８】
実施形態３８５．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＭｅ糖部分を含む、実施形態３８０の共役アンチセンス化合物。
【０４０９】
実施形態３８６．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆ糖部分を含む、実施形態３８０の共役アンチセンス化合物。
【０４１０】
実施形態３８７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、糖代理物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態２２９〜３８６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４１１】
実施形態３８８．  前記修飾ヌクレオシドがＦ−ＨＮＡ糖部分を含む、実施形態３８７の共役アンチセンス化合物。
【０４１２】
実施形態３８９．  前記修飾ヌクレオシドがＨＮＡ糖部分を含む、実施形態３８７の共役アンチセンス化合物。
【０４１３】
実施形態３９０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態２２９〜３８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４１４】
実施形態３９１．  前記二環式糖部分がｃＥｔ糖部分である、実施形態３９０の共役アンチセンス化合物。
【０４１５】
実施形態３９２．  二環式糖部分がＬＮＡ糖部分である、実施形態３９０の共役アンチセンス化合物。
【０４１６】
実施形態３９３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１〜３９２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４１７】
実施形態３９４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態３９３の共役アンチセンス化合物。
【０４１８】
実施形態３９５．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾結合および少なくとも１個の非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９４の共役アンチセンス化合物。
【０４１９】
実施形態３９６．  少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合がホスホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜３９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４２０】
実施形態３９７．  各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４２１】
実施形態３９８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４２２】
実施形態３９９．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４２３】
実施形態４００．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセン
ス化合物。
【０４２４】
実施形態４０１．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４２５】
実施形態４０２．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４２６】
実施形態４０３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４２７】
実施形態４０４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも８個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４２８】
実施形態４０５．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４２９】
実施形態４０６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１０個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４３０】
実施形態４０７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４３１】
実施形態４０８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４３２】
実施形態４０９．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４３３】
実施形態４１０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４３４】
実施形態４１１．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４３５】
実施形態４１２．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４３６】
実施形態４１３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４３７】
実施形態４１４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４３８】
実施形態４１５．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４３９】
実施形態４１６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４４０】
実施形態４１７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４４１】
実施形態４１８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各末端ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜４１８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４４２】
実施形態４１９．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの２個のデオキシヌクレオシドを結合する各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４１８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４４３】
実施形態４２０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの２個の修飾ヌクレオシドを結合する各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４１９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４４４】
実施形態４２１．  修飾ヌクレオシドの３’である前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４２０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４４５】
実施形態４２２．  デオキシヌクレオシドの３’である前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４１８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４４６】
実施形態４２３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ、および
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各ｙが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも１つのｙが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、実施形態２２９〜４２２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４４７】
実施形態４２４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ、および
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態２２９〜４２２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４４８】
実施形態４２５．  各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシドおよび二環式ヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態４２３または４２４の共役アンチセンス化合物。
【０４４９】
実施形態４２６．  各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびＬＮＡヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態４２５の共役アンチセンス化合物。
【０４５０】
実施形態４２７．  各Ｍが２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態４２５または４２６の共役アンチセンス化合物。
【０４５１】
実施形態４２８．  各ＭがｃＥｔヌクレオシドである、実施形態４２５または４２６の共役アンチセンス化合物。
【０４５２】
実施形態４２９．  各ＭがＬＮＡヌクレオシドである、実施形態４２５または４２６の共
役アンチセンス化合物。
【０４５３】
実施形態４３０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態２２９〜４２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４５４】
実施形態４３１．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１０個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態２２９〜４２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４５５】
実施形態４３２．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１２個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態２２９〜４２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４５６】
実施形態４３３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１４個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態２２９〜４２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４５７】
実施形態４３４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態２２９〜４２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４５８】
実施形態４３５．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態２２９〜４２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４５９】
実施形態４３６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、実施形態２２９〜４３５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４６０】
実施形態４３７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９５％相補的である、実施形態２２９〜４３５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４６１】
実施形態４３８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、実施形態２２９〜４３５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４６２】
実施形態４３９．  前記標的核酸がプレｍＲＮＡである、実施形態４３０〜４３８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４６３】
実施形態４４０．  前記標的核酸がｍＲＮＡである、実施形態４３０〜４３８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４６４】
実施形態４４１．  前記標的核酸が肝臓において発現される、実施形態４３０〜４４０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４６５】
実施形態４４２．  前記標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態４４１の共役アンチセンス化合物。
【０４６６】
実施形態４４３．  前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タン
パク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、およびトランスサイレチンから選択されるタンパク質をコードする、実施形態４４１または４４２の共役アンチセンス化合物。
【０４６７】
実施形態４４４．  前記標的核酸がウイルス核酸である、実施形態４３０〜４４０の共役アンチセンス化合物。
【０４６８】
実施形態４４５．  前記ウイルス核酸が肝臓において発現される、実施形態４４４の共役アンチセンス化合物。
【０４６９】
実施形態４４６．  前記標的核酸がＢ型肝炎ウイルス核酸である、実施形態４４５の共役アンチセンス化合物。
【０４７０】
実施形態４４７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４７１】
実施形態４４８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２５、２６、２７、２８、２９、または３０のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４７２】
実施形態４４９．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３１の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４７３】
実施形態４５０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３２の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４７４】
実施形態４５１．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３３の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４７５】
実施形態４５２．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３４の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４７６】
実施形態４５３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４７７】
実施形態４５４．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号４４、４５、４６、４７、または４８の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４７８】
実施形態４５５．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４７９】
実施形態４５６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４８０】
実施形態４５７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６９、７０、７１、または７２のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれ
かの共役アンチセンス化合物。
【０４８１】
実施形態４５８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号７３の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４８２】
実施形態４５９．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、または８１のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４８３】
実施形態４６０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６８の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４８４】
実施形態４６１．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８２〜１０３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０４８５】
実施形態４６２．  細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、細胞を実施形態２２９〜４６１のいずれかの共役アンチセンス化合物と接触させることを含む、方法。
【０４８６】
実施形態４６３．  前記細胞が肝臓細胞である、実施形態４６２の方法。
【０４８７】
実施形態４６４．  前記細胞が肝細胞である、実施形態４６２の方法。
【０４８８】
実施形態４６５．  前記細胞が生体外に存在する、実施形態４６２〜４６４のいずれかの方法。
【０４８９】
実施形態４６６．  前記細胞が動物内に存在する、実施形態４６２〜４６４のいずれかの方法。
【０４９０】
実施形態４６７．  前記動物がマウスである、実施形態４６６の方法。
【０４９１】
実施形態４６８．  前記動物がヒトである、実施形態４６６の方法。
【０４９２】
実施形態４６９．  実施形態２２９〜４６９のうちのいずれかに従う共役アンチセンス化合物と、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
【０４９３】
実施形態４７０．  前記薬剤的に許容される担体または希釈剤が、滅菌水および滅菌生理食塩水の中から選択される、実施形態４６９の医薬組成物。
【０４９４】
実施形態４７１．  動物における疾患または状態を治療する方法であって、実施形態４６９または４７０の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、それにより前記動物における前記疾患または状態を治療する、方法。
【０４９５】
実施形態４７２．  前記動物がマウスである、実施形態４７１の方法。
【０４９６】
実施形態４７３．  前記動物がヒトである、実施形態４７１の方法。
【０４９７】
実施形態４７４．  前記疾患または状態が肝臓疾患または状態である、実施形態４７１〜４７３のいずれかの方法。
【０４９８】
実施形態４７５．  前記投与が非経口投与による、実施形態４７１〜４７４のいずれかの方法。
【０４９９】
実施形態４７６．  前記投与が皮下注入による、実施形態４７５の方法。
【０５００】
実施形態４７７．  前記投与が静脈内注入による、実施形態４７５の方法。
【０５０１】
実施形態４７８．  前記投与が筋肉内注入による、実施形態４７５の方法。
【０５０２】
実施形態４７９．  前記共役アンチセンス化合物が１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で提供される、実施形態４７１〜４７８のいずれかの方法。
【０５０３】
実施形態４８０．  前記共役アンチセンス化合物が１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で提供される、実施形態４７１〜４７８のいずれかの方法。
【０５０４】
実施形態４８１．  前記共役アンチセンス化合物が１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で提供される、実施形態４７１〜４８０のいずれかの方法。
【０５０５】
実施形態４８２．  前記共役アンチセンス化合物が少なくとも２ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
【０５０６】
実施形態４８３．  前記共役アンチセンス化合物が少なくとも４ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
【０５０７】
実施形態４８４．  前記共役アンチセンス化合物が少なくとも６ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
【０５０８】
実施形態４８５．  前記共役アンチセンス化合物が１週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
【０５０９】
実施形態４８６．  前記共役アンチセンス化合物が２週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
【０５１０】
実施形態４８７．  前記共役アンチセンス化合物が３週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
【０５１１】
実施形態４８８．  前記共役アンチセンス化合物が４週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
【０５１２】
実施形態４８９．  前記共役アンチセンス化合物が５週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
【０５１３】
実施形態４９０．  前記共役アンチセンス化合物が６週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
【０５１４】
実施形態４９１．  前記共役アンチセンス化合物が７週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
【０５１５】
実施形態４９２．  前記共役アンチセンス化合物が８週間毎に１回用量の投薬頻度で提供
される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
【０５１６】
実施形態４９３．  少なくとも１個のリン結合基または中性結合基と、１個以上のリガンドと、を含む、共役化合物。
【０５１７】
実施形態４９４．  ２個以上のリガンドを含む、実施形態４９３の共役化合物。
【０５１８】
実施形態４９５．  ３個のリガンドを含む、実施形態４９３の共役化合物。
【０５１９】
実施形態４９６．  前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、実施形態４９３〜４９５のいずれかの共役化合物。
【０５２０】
実施形態４９７．  前記リガンドがＮ−アセチルガラクトースアミンである、実施形態４９３〜４９５のいずれかの共役化合物。
【０５２１】
実施形態４９８．  共役基が、以下の中から選択される構造を含む、実施形態４９３〜４９７のいずれかの共役化合物。
【化９３】
0006769866.tif 000094
【化９４】
0006769866.tif 000095
【０５２２】
実施形態４９９．  前記共役化合物が、以下の中から選択される構造を有するテザーを有し、
【化９５】
0006769866.tif 000096
式中、Ｌが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、実施形態４９３〜４９８のいずれかの共役化合物。
【０５２３】
実施形態５００．  前記テザーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化９６】
0006769866.tif 000097
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、実施形態４９９の共役化合物。
【０５２４】
実施形態５０１．  前記共役化合物がオリゴヌクレオチドに共有結合される、実施形態４９３〜５００のいずれかの共役化合物。
【０５２５】
実施形態５０２．  オリゴヌクレオチド少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、前記少なくとも１個の共役基が、実施形態４９３〜５００のいずれかの共役化合物である、オリゴマー化合物。
【０５２６】
実施形態５０３．  式（Ｉ）を有する化合物であって、
【化９７】
0006769866.tif 000098
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ１が、ヒドロキシル、水素、ヒドロキシル保護基、リン部分、または反応性リン基である、化合物。
【０５２７】
実施形態５０４．  式（ＩＩ）を有する化合物であって、
【化９８】
0006769866.tif 000099
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ１が、ヒドロキシル、水素、ヒドロキシル保護基、リン部分、または反応性リン基である、化合物。
【０５２８】
実施形態５０５．  前記リン部分が、以下の式を有し、
【化９９】
0006769866.tif 000100
式中、
ｎが、０または１であり、
ＲａおよびＲｃが各々、独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
Ｒｂが、ＯまたはＳである、
実施形態５０３または５０４のいずれかの化合物。
【０５２９】
実施形態５０６．  オリゴヌクレオチドおよび少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、前記少なくとも１個の共役基が、式（ＩＩＩ）の共役化合物であり、
【化１００】
0006769866.tif 000101
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物に結合されるヌクレオシド間結合基である、オリゴマー化合物。
【０５３０】
実施形態５０７．  オリゴヌクレオチドおよび少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、前記少なくとも１個の共役基が、式（ＩＶ）の共役化合物であり、
【化１０１】
0006769866.tif 000102
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物に結合されるヌクレオシド間結合基である、オリゴマー化合物。
【０５３１】
実施形態５０８．  前記複素環式塩基部分が、ピリミジン、置換ピリミジン、プリン、または置換プリンである、実施形態５０３〜５０７のいずれかの化合物またはオリゴマー化合物。
【０５３２】
実施形態５０９．  Ｂｘが、ウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、アデニン、またはグアニンである、実施形態５０３〜５０７のいずれかの化合物またはオリゴマー化合物。
【０５３３】
実施形態５１０．  Ｂｘがアデニンである、実施形態５０３〜５０７のいずれかの化合物またはオリゴマー化合物。
【０５３４】
実施形態５１１．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化１０２】
0006769866.tif 000103
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【０５３５】
実施形態５１２．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化１０３】
0006769866.tif 000104
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｎ１が、０または１であり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【０５３６】
実施形態５１３．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化１０４】
0006769866.tif 000105
式中、各Ｌが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態５１１または５１２の共役アンチセンス化合物。
【０５３７】
実施形態５１４．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態５１１または５１２の共役アンチセンス化合物。
【化１０５】
0006769866.tif 000106
【０５３８】
実施形態５１５．  前記共役リンカーが、以下の構造を有する、実施形態５１１または５１２の共役アンチセンス化合物。
【化１０６】
0006769866.tif 000107
【０５３９】
実施形態５１６．  前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、実施形態５１１または５１２の共役アンチセンス化合物。
【化１０７】
0006769866.tif 000108
【０５４０】
実施形態５１７．  前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、実施形態５１１または５１２の共役アンチセンス化合物。
【化１０８】
0006769866.tif 000109
【０５４１】
実施形態５１８．  前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、実施形態５１１または５１２の共役アンチセンス化合物。
【化１０９】
0006769866.tif 000110
【０５４２】
実施形態５１９．  前記共役リンカーがピロリジンを含む、実施形態５１１または５１８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５４３】
実施形態５２０．  前記共役リンカーがピロリジンを含まない、実施形態５１１または５１９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５４４】
実施形態５２１．  前記共役リンカーがＰＥＧを含む、実施形態５１１または５２０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５４５】
実施形態５２２．  前記共役リンカーがアミドを含む、実施形態５１１または５２１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５４６】
実施形態５２３．  前記共役リンカーがアミドを含まない、実施形態５１１または５２２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５４７】
実施形態５２４．  前記共役リンカーがポリアミドを含む、実施形態５１１または５２３
のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５４８】
実施形態５２５．  前記共役リンカーがアミンを含む、実施形態５１１または５２４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５４９】
実施形態５２６．  前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、実施形態５１１または５２５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５５０】
実施形態５２７．  前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、実施形態５１１または５２６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５５１】
実施形態５２８．  前記タンパク質結合部分が脂質を含む、実施形態５２７の共役アンチセンス化合物。
【０５５２】
実施形態５２９．  前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、実施形態５２８の共役アンチセンス化合物。
【０５５３】
実施形態５３０．  前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６〜Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１−ペンタフルオロプロピルである、実施形態５２７〜５２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５５４】
実施形態５３１．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化１１０】
0006769866.tif 000111
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、ｐが、１〜６である、
実施形態５１１または５１２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５５５】
実施形態５３２．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化１１１】
0006769866.tif 000112
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、実施形態５１１または５１２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５５６】
実施形態５３３．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態５１１または５１２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１１２】
0006769866.tif 000113
【０５５７】
実施形態５３４．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化１１３】
0006769866.tif 000114
式中、ｎが、１〜２０である、
実施形態５１１または５１２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５５８】
実施形態５３５．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化１１４】
0006769866.tif 000115
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【０５５９】
実施形態５３６．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化１１５】
0006769866.tif 000116
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、共役アンチセンス化合物。
【０５６０】
実施形態５３７．  前記分岐基が、以下の構造のうちの１つを有し、
【化１１６】
0006769866.tif 000117
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
【０５６１】
実施形態５３８．  前記分岐基が、以下の構造のうちの１つを有し、
【化１１７】
0006769866.tif 000118
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
【０５６２】
実施形態５３９．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
【化１１８】
0006769866.tif 000119
【０５６３】
実施形態５４０．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
【化１１９】
0006769866.tif 000120
【０５６４】
実施形態５４１．  前記分岐基がエーテルを含む、実施形態５１１〜５３６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５６５】
実施形態５４２．  前記分岐基が、以下の構造を有し、
【化１２０】
0006769866.tif 000121
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
ｍが、２〜６である、
実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
【０５６６】
実施形態５４３．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
【化１２１】
0006769866.tif 000122
【０５６７】
実施形態５４４．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
【化１２２】
0006769866.tif 000123
【０５６８】
実施形態５４５．  前記分岐基が、
【化１２３】
0006769866.tif 000124
【化１２４】
0006769866.tif 000125
【化１２５】
0006769866.tif 000126
【化１２６】
0006769866.tif 000127
または
【化１２７】
0006769866.tif 000128
を含み、
式中、各ｊが、１〜３の整数であり、
式中、各ｎが、１〜２０の整数である、
実施形態５１１〜５３６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５６９】
実施形態５４６．  前記分岐基が、
【化１２８】
0006769866.tif 000129
【化１２９】
0006769866.tif 000130
【化１３０】
0006769866.tif 000131
【化１３１】
0006769866.tif 000132
または
【化１３２】
0006769866.tif 000133
を含む、実施形態５１１〜５３６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５７０】
実施形態５４７．  各テザーが、以下の中から選択され、
【化１３３】
0006769866.tif 000134
式中、Ｌが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
実施形態５１１〜５４６の共役アンチセンス化合物。
【０５７１】
実施形態５４８．  各テザーが、以下の中から選択され、
【化１３４】
0006769866.tif 000135
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ２が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ２が、各テザーに対して０を超える、
請求項５１１〜５４６の共役アンチセンス化合物。
【０５７２】
実施形態５４９．  少なくとも１個のテザーがＰＥＧを含む、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５７３】
実施形態５５０．  少なくとも１個のテザーがアミドを含む、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５７４】
実施形態５５１．  少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５７５】
実施形態５５２．  少なくとも１個のテザーがアミンを含む、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５７６】
実施形態５５３．  少なくとも２個のテザーが互いに異なる、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５７７】
実施形態５５４．  前記テザーのすべてが互いに同一である、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５７８】
実施形態５５５．  各テザーが、以下の中から選択され、
【化１３５】
0006769866.tif 000136
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
各ｐが、１〜約６である、
実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５７９】
実施形態５５６．  各テザーが、以下の中から選択される、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１３６】
0006769866.tif 000137
【０５８０】
実施形態５５７．  各テザーが、以下の構造を有し、
【化１３７】
0006769866.tif 000138
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５８１】
実施形態５５８．  各テザーが、以下の構造を有する、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１３８】
0006769866.tif 000139
【０５８２】
実施形態５５９．  前記細胞標的部分が、以下の構造を有する、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５５８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１３９】
0006769866.tif 000140
【０５８３】
実施形態５６０．  前記細胞標的部分が、以下の構造を有する、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５５８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１４０】
0006769866.tif 000141
【０５８４】
実施形態５６１．  前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５５８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５８５】
実施形態５６２．  前記細胞標的部分が１個のリガンドを含む、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５５８の共役アンチセンス化合物。
【０５８６】
実施形態５６３．  前記標的部分が２個のリガンドを含む、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５５８の共役アンチセンス化合物。
【０５８７】
実施形態５６４．  前記標的部分が３個のリガンドを含む、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５５８の共役アンチセンス化合物。
【０５８８】
実施形態５６５．  各リガンドが各テザーに共有結合される、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５８９】
実施形態５６６．  少なくとも１個のリガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５９０】
実施形態５６７．  各リガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５９１】
実施形態５６８．  前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミ
ノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５９２】
実施形態５６９．  前記リガンドがガラクトースである、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５９３】
実施形態５７０．  前記リガンドがマンノース−６−ホスフェートである、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５９４】
実施形態５７１．  各リガンドが、以下の中から選択され、
【化１４１】
0006769866.tif 000142
式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、
実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５９５】
実施形態５７２．  各リガンドが、以下の中から選択される、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１４２】
0006769866.tif 000143
【０５９６】
実施形態５７３．  各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１４３】
0006769866.tif 000144
【０５９７】
実施形態５７４．  各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１４４】
0006769866.tif 000145
【０５９８】
実施形態５７５．  前記細胞標的部分が、以下の構造を有し、
【化１４５】
0006769866.tif 000146
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０５９９】
実施形態５７６．  前記細胞標的部分が、以下の構造を有する、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１４６】
0006769866.tif 000147
【０６００】
実施形態５７７．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化１４７】
0006769866.tif 000148
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０６０１】
実施形態５７８．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化１４８】
0006769866.tif 000149
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０６０２】
実施形態５７９．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化１４９】
0006769866.tif 000150
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０６０３】
実施形態５８０．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化１５０】
0006769866.tif 000151
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０６０４】
実施形態５８１．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化１５１】
0006769866.tif 000152
式中、Ｑが、前記アンチセンス化合物である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０６０５】
実施形態５８２．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化１５２】
0006769866.tif 000153
式中、Ｑが、前記アンチセンス化合物である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０６０６】
実施形態５８３．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化１５３】
0006769866.tif 000154
式中、Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０６０７】
実施形態５８４．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化１５４】
0006769866.tif 000155
式中、Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０６０８】
実施形態５８５．  オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む共役オリゴヌクレオチドであって、前記共役基が実施形態４９３〜５８４のいずれかの任意の共役基である、共役オリゴヌクレオチド。
【０６０９】
実施形態５８６．  前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態５８５の共役オリゴヌクレオチド。
【０６１０】
実施形態５８７．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾塩基を含む、実施形態５８６の共役オリゴヌクレオチド。
【０６１１】
実施形態５８８．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが糖代理物を含む、実施形態５８６または５８７の共役オリゴヌクレオチド。
【０６１２】
実施形態５８９．  前記糖代理物がテトラヒドロピランである、実施形態５８８の共役オ
リゴヌクレオチド。
【０６１３】
実施形態５９０．  前記テトラヒドロピランがＦ−ＨＮＡである、実施形態５８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６１４】
実施形態５９１．  前記オリゴヌクレオチドの残りが、修飾糖を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、実施形態５８６〜５９０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６１５】
実施形態５９２．  修飾糖を含む前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、二環式ヌクレオシドおよび２’−修飾ヌクレオシドから選択される、実施形態５９１の共役オリゴヌクレオチド。
【０６１６】
実施形態５９３．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが二環式ヌクレオシドである、実施形態５８６の共役オリゴヌクレオチド。
【０６１７】
実施形態５９４．  前記二環式ヌクレオシドが（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態５９３の共役オリゴヌクレオチド。
【０６１８】
実施形態５９５．  前記二環式ヌクレオシドが（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態５９３の共役オリゴヌクレオチド。
【０６１９】
実施形態５９６．  前記二環式ヌクレオシドが（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態５９３の共役オリゴヌクレオチド。
【０６２０】
実施形態５９７．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−修飾ヌクレオシドである、実施形態５８６の共役オリゴヌクレオチド。
【０６２１】
実施形態５９８．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから選択される、実施形態５９７の共役オリゴヌクレオチド。
【０６２２】
実施形態５９９．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態５９８の共役オリゴヌクレオチド。
【０６２３】
実施形態６００．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態５９８の共役オリゴヌクレオチド。
【０６２４】
実施形態６０１．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態５９８の共役オリゴヌクレオチド。
【０６２５】
実施形態６０２．  前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の非修飾ヌクレオシドを含む、実施形態５８５〜６０１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６２６】
実施形態６０３．  前記非修飾ヌクレオシドがリボヌクレオシドである、実施形態６０２の共役オリゴヌクレオチド。
【０６２７】
実施形態６０４．  前記非修飾ヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態６０２の共役オリゴヌクレオチド。
【０６２８】
実施形態６０５．  前記オリゴヌクレオチドが少なくとも２個の修飾ヌクレオシドを含む
、実施形態５８５〜６０４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６２９】
実施形態６０６．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、実施形態６０５の共役オリゴヌクレオチド。
【０６３０】
実施形態６０７．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが異なる修飾を含む、実施形態６０５の共役オリゴヌクレオチド。
【０６３１】
実施形態６０８．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが糖代理物を含む、実施形態６０５〜６０７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６３２】
実施形態６０９．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが２’−修飾を含む、実施形態６０５〜６０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６３３】
実施形態６１０．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから独立して選択される、実施形態６０９の共役オリゴヌクレオチド。
【０６３４】
実施形態６１１．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態６１０の共役オリゴヌクレオチド。
【０６３５】
実施形態６１２．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態６１０の共役オリゴヌクレオチド。
【０６３６】
実施形態６１３．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態６１０の共役オリゴヌクレオチド。
【０６３７】
実施形態６１４．  前記オリゴヌクレオチドの本質的にすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態５８６〜６１３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６３８】
実施形態６１５．  前記オリゴヌクレオチドのすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態５８６〜６０１または６０６〜６１３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６３９】
実施形態６１６．  前記オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態５８６〜６１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６４０】
実施形態６１７．  前記オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態５８６〜６１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６４１】
実施形態６１８．  前記オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、実施形態５８６〜６１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６４２】
実施形態６１９．  前記オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣベースのオリゴヌクレオチドである、実施形態５８６〜６１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６４３】
実施形態６２０．  前記オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態５８６〜６１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６４４】
実施形態６２１．  前記オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合
物である、実施形態５８６〜６１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０６４５】
実施形態６２２．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態５８６〜６２１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６４６】
実施形態６２３．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態５８６〜６２１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６４７】
実施形態６２４．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの内部ヌクレオシドに結合される、実施形態５８６〜６２１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６４８】
実施形態６２５．  前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝細胞への前記共役オリゴヌクレオチド化合物の取り込みを増加させる、実施形態５８６〜６２４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６４９】
実施形態６２６．  前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝臓細胞への前記共役オリゴヌクレオチド化合物の取り込みを増加させる、実施形態５８６〜６２４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６５０】
実施形態６２７．  前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝臓における前記共役オリゴヌクレオチド化合物の蓄積を増加させる、実施形態５８６〜６２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６５１】
実施形態６２８．  前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、腎臓における前記共役オリゴヌクレオチド化合物の蓄積を減少させる、実施形態５８６〜６２７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６５２】
実施形態６２９．  前記共役オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含む糖モチーフを有する、実施形態５８６〜６２８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６５３】
実施形態６３０．  前記５’領域が２個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６５４】
実施形態６３１．  前記５’領域が３個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６５５】
実施形態６３２．  前記５’領域が４個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６５６】
実施形態６３３．  前記５’領域が５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６５７】
実施形態６３４．  前記３’領域が２個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６５８】
実施形態６３５．  前記３’領域が３個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６５９】
実施形態６３６．  前記３’領域が４個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６６０】
実施形態６３７．  前記３’領域が５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６６１】
実施形態６３８．  前記中央領域が５個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６６２】
実施形態６３９．  前記中央領域が６個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６６３】
実施形態６４０．  前記中央領域が７個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６６４】
実施形態６４１．  前記中央領域が８個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６６５】
実施形態６４２．  前記中央領域が９個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６６６】
実施形態６４３．  前記中央領域が１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６６７】
実施形態６４４．  前記共役オリゴヌクレオチドが１４〜２６個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６４４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６６８】
実施形態６４５．  前記共役オリゴヌクレオチドが１５〜２５個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６４４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６６９】
実施形態６４６．  前記共役オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６４４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６７０】
実施形態６４７．  各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−置換糖部分または二環式糖部分を含む、実施形態６２９〜６４４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６７１】
実施形態６４８．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−置換糖部分を含む、実施形態６４７の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６７２】
実施形態６４９．  ２’−置換糖部分を含む各修飾ヌクレオシドが、ハロゲン、任意に置換されたアリル、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；任意に置換されたＯ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルカリル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたＯ−アルカリル、任意に置換されたＯ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から独立して選択される２’置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎが、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態６４８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６７３】
実施形態６５０．  各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、およびＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝ＮＲ４）［Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）］の中から独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態６４８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６７４】
実施形態６５１．  各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される、実施形態６４８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６７５】
実施形態６５２．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＭＯＥ糖部分を含む、実施形態６４８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６７６】
実施形態６５３．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＭｅ糖部分を含む、実施形態６４８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６７７】
実施形態６５４．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆ糖部分を含む、実施形態６４８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６７８】
実施形態６５５．  前記共役オリゴヌクレオチドが、糖代理物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態６２９〜６４４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６７９】
実施形態６５６．  前記修飾ヌクレオシドがＦ−ＨＮＡ糖部分を含む、実施形態６５５の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６８０】
実施形態６５７．  前記修飾ヌクレオシドがＨＮＡ糖部分を含む、実施形態６５５の共役
オリゴヌクレオチド化合物。
【０６８１】
実施形態６５８．  前記共役オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態６２９〜６５７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６８２】
実施形態６５９．  前記二環式糖部分がｃＥｔ糖部分である、実施形態６５８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６８３】
実施形態６６０．  二環式糖部分がＬＮＡ糖部分である、実施形態６５８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６８４】
実施形態６６１．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態５８５〜６６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６８５】
実施形態６６２．  前記共役オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態６６１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６８６】
実施形態６６３．  前記共役オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾結合および少なくとも１個の非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６８７】
実施形態６６４．  少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合がホスホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態６６１〜６６３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６８８】
実施形態６６５．  各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態６６１〜６６３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６８９】
実施形態６６６．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６９０】
実施形態６６７．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６９１】
実施形態６６８．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６９２】
実施形態６６９．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６９３】
実施形態６７０．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６９４】
実施形態６７１．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌ
クレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６９５】
実施形態６７２．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも８個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６９６】
実施形態６７３．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６９７】
実施形態６７４．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも１０個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６９８】
実施形態６７５．  前記共役オリゴヌクレオチドが１６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０６９９】
実施形態６７６．  前記共役オリゴヌクレオチドが１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７００】
実施形態６７７．  前記共役オリゴヌクレオチドが１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７０１】
実施形態６７８．  前記共役オリゴヌクレオチドが１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７０２】
実施形態６７９．  前記共役オリゴヌクレオチドが１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７０３】
実施形態６８０．  前記共役オリゴヌクレオチドが１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７０４】
実施形態６８１．  前記共役オリゴヌクレオチドが１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７０５】
実施形態６８２．  前記共役オリゴヌクレオチドが９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７０６】
実施形態６８３．  前記共役オリゴヌクレオチドが８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７０７】
実施形態６８４．  前記共役オリゴヌクレオチドが７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７０８】
実施形態６８５．  前記共役オリゴヌクレオチドが６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７０９】
実施形態６８６．  前記共役オリゴヌクレオチドの各末端ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態５８５〜６８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７１０】
実施形態６８７．  前記共役オリゴヌクレオチドの２個のデオキシヌクレオシドを結合する各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態５８５〜６６２または６６５〜６８６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７１１】
実施形態６８８．  前記共役オリゴヌクレオチドの２個の修飾ヌクレオシドを結合する各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態５８５〜６６２または６６５〜６８７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７１２】
実施形態６８９．  修飾ヌクレオシドの３’である前記共役オリゴヌクレオチドの各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態５８５〜６６２または６６５〜６８８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７１３】
実施形態６９０．  デオキシヌクレオシドの３’である前記共役オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態５８５〜６６２または６６５〜６８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７１４】
実施形態６９１．  前記共役オリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ、および
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各ｙが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが
、但し、少なくとも１つのｙが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
実施形態５８５〜６６２または６６５〜６９０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７１５】
実施形態６９２．  前記共役オリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ、および
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
実施形態５８５〜６６２または６６５〜６９０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７１６】
実施形態６９３．  各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシドおよび二環式ヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態６９１または６９２の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７１７】
実施形態６９４．  各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびＬＮＡヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態６９３の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７１８】
実施形態６９５．  各Ｍが２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態６９３または６９４の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７１９】
実施形態６９６．  各ＭがｃＥｔヌクレオシドである、実施形態６９３または６９４の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７２０】
実施形態６９７．  各ＭがＬＮＡヌクレオシドである、実施形態６９３または６９４の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７２１】
実施形態６９８．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７２２】
実施形態６９９．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１０個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態５８５〜６９７のい
ずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７２３】
実施形態７００．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１２個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７２４】
実施形態７０１．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１４個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７２５】
実施形態７０２．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７２６】
実施形態７０３．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７２７】
実施形態７０４．  前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７２８】
実施形態７０５．  前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９５％相補的である、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７２９】
実施形態７０６．  前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７３０】
実施形態７０７．  前記標的核酸がプレｍＲＮＡである、実施形態６９８〜７０６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７３１】
実施形態７０８．  前記標的核酸がｍＲＮＡである、実施形態６９８〜７０６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７３２】
実施形態７０９．  前記標的核酸がマイクロＲＮＡである、実施形態６９８〜７０６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７３３】
実施形態７１０．  前記標的核酸が肝臓において発現される、実施形態６９８〜７０９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７３４】
実施形態７１１．  前記標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態６９８〜７０９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７３５】
実施形態７１２．  前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、実施形態６９８〜７０９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７３６】
実施形態７１３．  前記標的核酸がウイルス核酸である、実施形態６９８〜７０９のいず
れかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７３７】
実施形態７１４．  前記ウイルス核酸が肝臓において発現される、実施形態７１３の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７３８】
実施形態７１５．  前記標的核酸がＢ型肝炎ウイルス核酸である、実施形態７１４の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７３９】
実施形態７１６．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７４０】
実施形態７１７．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号２５、２６、２７、２８、２９、または３０のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７４１】
実施形態７１８．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３１の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７４２】
実施形態７１９．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３２の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７４３】
実施形態７２０．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３３の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７４４】
実施形態７２１．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３４の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７４５】
実施形態７２２．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７４６】
実施形態７２３．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号４４、４５、４６、４７、または４８の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７４７】
実施形態７２４．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７４８】
実施形態７２５．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７４９】
実施形態７２６．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６９、７０、７１、または７２のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７５０】
実施形態７２７．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号７３の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７５１】
実施形態７２８．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、または８１のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７５２】
実施形態７２９．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６８の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７５３】
実施形態７３０．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号８２〜１０３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７５４】
実施形態７３１．  前記共役オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態５８５〜７３１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０７５５】
実施形態７３２．  細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、細胞を実施形態４９３〜７３１のいずれかの化合物または共役アンチセンス化合物と接触させることを含む、方法。
【０７５６】
実施形態７３３．  前記細胞が肝臓細胞である、実施形態７３２の方法。
【０７５７】
実施形態７３４．  前記細胞が肝細胞である、実施形態７３２の方法。
【０７５８】
実施形態７３５．  前記細胞が生体外に存在する、実施形態７３２〜７３４のいずれかの方法。
【０７５９】
実施形態７３６．  前記細胞が動物内に存在する、実施形態７３２〜７３４のいずれかの方法。
【０７６０】
実施形態７３７．  前記動物がマウスである、実施形態７３６の方法。
【０７６１】
実施形態７３８．  前記動物がヒトである、実施形態７３６の方法。
【０７６２】
実施形態７３９．  実施形態４９３〜７３１のいずれかに従う化合物または共役オリゴヌクレオチドと、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
【０７６３】
実施形態７４０．  前記薬剤的に許容される担体または希釈剤が、滅菌水および滅菌生理食塩水の中から選択される、実施形態７３９の医薬組成物。
【０７６４】
実施形態７４１．  動物における疾患または状態を治療する方法であって、実施形態７３９または７４０の医薬組成物を動物に投与することを含み、それにより前記動物における前記疾患または状態を治療する、方法。
【０７６５】
実施形態７４２．  前記動物がマウスである、実施形態７４１の方法。
【０７６６】
実施形態７４３．  前記動物がヒトである、実施形態７４１の方法。
【０７６７】
実施形態７４４．  前記疾患または状態が肝臓疾患または状態である、実施形態７４１〜７４３のいずれかの方法。
【０７６８】
実施形態７４５．  前記投与が非経口投与による、実施形態７４１〜７４３のいずれかの方法。
【０７６９】
実施形態７４６．  前記投与が皮下注入による、実施形態７４５の方法。
【０７７０】
実施形態７４７．  前記投与が静脈内注入による、実施形態７４５の方法。
【０７７１】
実施形態７４８．  前記投与が筋肉内注入による、実施形態７４５の方法。
【０７７２】
実施形態７４９．  前記共役オリゴヌクレオチドが１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で提供される、実施形態７４１〜７４８のいずれかの方法。
【０７７３】
実施形態７５０．  前記共役オリゴヌクレオチドが１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で提供される、実施形態７４１〜７４８のいずれかの方法。
【０７７４】
実施形態７５１．  前記共役オリゴヌクレオチドが１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で提供される、実施形態７４１〜７４８のいずれかの方法。
【０７７５】
実施形態７５２．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも２ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
【０７７６】
実施形態７５３．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも４ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
【０７７７】
実施形態７５４．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも６ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
【０７７８】
実施形態７５５．  前記共役オリゴヌクレオチドが１週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
【０７７９】
実施形態７５６．  前記共役オリゴヌクレオチドが２週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
【０７８０】
実施形態７５７．  前記共役オリゴヌクレオチドが３週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
【０７８１】
実施形態７５８．  前記共役オリゴヌクレオチドが４週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
【０７８２】
実施形態７５９．  前記共役オリゴヌクレオチドが５週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
【０７８３】
実施形態７６０．  前記共役オリゴヌクレオチドが６週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
【０７８４】
実施形態７６１．  前記共役オリゴヌクレオチドが７週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
【０７８５】
実施形態７６２．  前記共役オリゴヌクレオチドが８週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
【０７８６】
実施形態７６３．  １２〜３０個の連結したヌクレオシドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物であって、前記共役基が少なくとも１個の細胞標的部分を含む、共役アンチセンス化合物。
【０７８７】
実施形態７６４．  細胞におけるアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させる方法であって、細胞を実施形態４９３〜７３１のいずれかの少なくとも１個の共役アンチセンス化合物と接触させることを含み、それにより前記細胞における前記アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させる、方法。
【０７８８】
実施形態７６５．  総コレステロールを低下させる方法であって、細胞を実施形態４９３〜７３１のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それにより総コレステロールを低下させる、方法。
【０７８９】
実施形態７６６．  トリグリセリドを低下させる方法であって、細胞を実施形態４９３〜７３１のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりトリグリセリドを低下させる、方法。
【０７９０】
実施形態７６７．  ＬＤＬを減少させる方法であって、細胞を実施形態４９３〜７３１のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりＬＤＬを減少させる、方法。
【０７９１】
実施形態７６８．  ＨＤＬを増加させる方法であって、細胞を実施形態４９３〜７３１のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりＨＤＬを増加させる、方法。
【０７９２】
実施形態７６９．  前記細胞が生体外に存在する、実施形態７６４〜７６８のいずれかの方法。
【０７９３】
実施形態７７０．  前記細胞が動物内に存在する、実施形態７６４〜７６８のいずれかの方法。
【０７９４】
実施形態７７１．  前記動物がヒトである、実施形態７６４〜７６８のいずれかの方法。
【０７９５】
実施形態７７２．  実施形態１〜７７１のいずれかの化合物もしくは共役オリゴヌクレオチド、またはそのプロドラッグ。
【０７９６】
実施形態７７３．  以下の構造を含むアンチセンス化合物のプロドラッグであって、
【化１５５】
0006769866.tif 000156
式中、ＡＳＯが、実施形態１〜７７１のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを表す、プロドラッグ。
【０７９７】
実施形態７７４．  以下の構造を含むアンチセンス化合物のプロドラッグであって、前記プロドラッグの１個以上の代謝物が、以下の構造を有し、
【化１５６】
0006769866.tif 000157
式中、ＡＳＯが、実施形態１〜７７１のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを表す、プロドラッグ。
【０７９８】
実施形態７７５．  アンチセンス化合物のプロドラッグであって、前記プロドラッグの１個以上の代謝物が、実施形態１〜７７１のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、プロドラッグ。
【０７９９】
実施形態７７６．  プロドラッグであって、
【化１５７】
0006769866.tif 000158
を含み、
式中、ＡＳＯが、請求項１〜７３１のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを表す、プロドラッグ。
【０８００】
実施形態７７７．  実施形態１〜７７１のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを製造する方法。
【０８０１】
実施形態７７８．  実施形態１〜７７１のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製する方法。
【０８０２】
実施形態７７９．  少なくとも１個のリン結合基または中性結合基と、１個以上のリガンドと、を含む、共役化合物。
【０８０３】
実施形態７８０．  ２個以上のリガンドを含む、実施形態７７９の共役化合物。
【０８０４】
実施形態７８１．  ３個のリガンドを含む、実施形態７７９の共役化合物。
【０８０５】
実施形態７８２．  前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、実施形態７７９〜７８１のいずれかの共役化合物。
【０８０６】
実施形態７８３．  前記リガンドがＮ−アセチルガラクトースアミンである、実施形態７７９〜７８１のいずれかの共役化合物。
【０８０７】
実施形態７８４．  共役基が、以下の中から選択される構造を含む、実施形態７７９〜７８３のいずれかの共役化合物。
【化１５８】
0006769866.tif 000159
【化１５９】
0006769866.tif 000160
【０８０８】
実施形態７８５．  前記共役化合物が、以下の中から選択される構造を有するテザーを有し、
【化１６０】
0006769866.tif 000161
式中、Ｌが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
実施形態７７９〜７８４のいずれかの共役化合物。
【０８０９】
実施形態７８６．  前記テザーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化１６１】
0006769866.tif 000162
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
実施形態７８５の共役化合物。
【０８１０】
実施形態７８７．  前記共役化合物がオリゴヌクレオチドに共有結合される、実施形態７７９〜７８６のいずれかの共役化合物。
【０８１１】
実施形態７８８．  オリゴヌクレオチドおよび少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、少なくとも１個の共役基が、実施形態７８０〜７８６のいずれかの共役化合物である、オリゴマー化合物。
【０８１２】
実施形態７８９．  式（Ｖ）を有する化合物であって、
【化１６２】
0006769866.tif 000163
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、またはＧａｌＮＡｃ３−１１ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分である、化合物。
【０８１３】
実施形態７９０．  式（ＶＩＩＩ）を有する化合物であって、
【化１６３】
0006769866.tif 000164
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【０８１４】
実施形態７９１．  式（ＩＸ）を有する化合物であって、
【化１６４】
0006769866.tif 000165
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【０８１５】
実施形態７９２．  式（Ｘ）を有する化合物であって、
【化１６５】
0006769866.tif 000166
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【０８１６】
実施形態７９３．  式（ＸＩ）を有する化合物であって、
【化１６６】
0006769866.tif 000167
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【０８１７】
実施形態７９４．  式（ＸＩＩ）を有する化合物であって、
【化１６７】
0006769866.tif 000168
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【０８１８】
実施形態７９５．  式（ＸＩＩＩ）を有する化合物であって、
【化１６８】
0006769866.tif 000169
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【０８１９】
実施形態７９６．  式（ＸＩＶ）を有する化合物であって、
【化１６９】
0006769866.tif 000170
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【０８２０】
実施形態７９７．  式（ＸＶ）を有する化合物であって、
【化１７０】
0006769866.tif 000171
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【０８２１】
実施形態７９８．  以下の式（Ｉ）を有する化合物であって、
【化１７１】
0006769866.tif 000172
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ１が、ヒドロキシル、水素、ヒドロキシル保護基、リン部分、または反応性リン基である、化合物。
【０８２２】
実施形態７９９．  以下の式（ＩＩ）を有する化合物であって、
【化１７２】
0006769866.tif 000173
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ１が、ヒドロキシル、水素、ヒドロキシル保護基、リン部分、または反応性リン基である、化合物。
【０８２３】
実施形態８００．  前記リン部分が、以下の式を有し、
【化１７３】
0006769866.tif 000174
式中、
ｎが、０または１であり、
ＲａおよびＲｃが各々、独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
Ｒｂが、ＯまたはＳである、
実施形態７９８または７９９のいずれかの化合物。
【０８２４】
実施形態８０１．  オリゴヌクレオチドおよび少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、前記少なくとも１個の共役基が、以下の式（ＩＩＩ）の共役化合物であ
り、
【化１７４】
0006769866.tif 000175
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物に結合されるヌクレオシド間結合基である、オリゴマー化合物。
【０８２５】
実施形態８０２．  オリゴヌクレオチドおよび少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、前記少なくとも１個の共役基が、以下の式（ＩＶ）の共役化合物であり、
【化１７５】
0006769866.tif 000176
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物に結合されるヌクレオシド間結合基である、オリゴマー化合物。
【０８２６】
実施形態８０３．  前記複素環式塩基部分が、ピリミジン、置換ピリミジン、プリンまたは置換プリンである、実施形態７９８〜８０２のいずれかの化合物またはオリゴマー化合物。
【０８２７】
実施形態８０４．  Ｂｘが、ウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、アデニン、またはグアニンである、実施形態７９８〜８０２のいずれかの化合物またはオリゴマー化合物。
【０８２８】
実施形態８０５．  Ｂｘがアデニンである、実施形態７９８〜８０２のいずれかの化合物またはオリゴマー化合物。
【０８２９】
実施形態８０６．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化１７６】
0006769866.tif 000177
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【０８３０】
実施形態８０７．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化１７７】
0006769866.tif 000178
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｎ１が、０または１であり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【０８３１】
実施形態８０８．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化１７８】
0006769866.tif 000179
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【０８３２】
実施形態８０９．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化１７９】
0006769866.tif 000180
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【０８３３】
実施形態８１０．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化１８０】
0006769866.tif 000181
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【０８３４】
実施形態８１１．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化１８１】
0006769866.tif 000182
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【０８３５】
実施形態８１２．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化１８２】
0006769866.tif 000183
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【０８３６】
実施形態８１３．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化１８３】
0006769866.tif 000184
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【０８３７】
実施形態８１４．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化１８４】
0006769866.tif 000185
および
式中、各Ｌが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８３８】
実施形態８１５．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１８５】
0006769866.tif 000186
【０８３９】
実施形態８１６．  前記共役リンカーが、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１８６】
0006769866.tif 000187
【０８４０】
実施形態８１７．  前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１８７】
0006769866.tif 000188
【０８４１】
実施形態８１８．  前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１８８】
0006769866.tif 000189
【０８４２】
実施形態８１９．  前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１８９】
0006769866.tif 000190
【０８４３】
実施形態８２０．  前記共役リンカーがピロリジンを含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８４４】
実施形態８２１．  前記共役リンカーがピロリジンを含まない、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８４５】
実施形態８２２．  前記共役リンカーがＰＥＧを含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８４６】
実施形態８２３．  前記共役リンカーがアミドを含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８４７】
実施形態８２４．  前記共役リンカーがアミドを含まない、実施形態８０６〜８１０のい
ずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８４８】
実施形態８２５．  前記共役リンカーがポリアミドを含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８４９】
実施形態８２６．  前記共役リンカーがアミンを含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８５０】
実施形態８２７．  前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８５１】
実施形態８２８．  前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８５２】
実施形態８２９．  前記タンパク質結合部分が脂質を含む、実施形態８２８の共役アンチセンス化合物。
【０８５３】
実施形態８３０．  前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメチルトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、実施形態８２９の共役アンチセンス化合物。
【０８５４】
実施形態８３１．  前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６〜Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１−ペンタフルオロプロピルである、実施形態８２８〜８３０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８５５】
実施形態８３２．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化１９０】
0006769866.tif 000191
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、ｐが、１〜６である、
実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８５６】
実施形態８３３．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化１９１】
0006769866.tif 000192
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８５７】
実施形態８３４．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化１９２】
0006769866.tif 000193
【０８５８】
実施形態８３５．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化１９３】
0006769866.tif 000194
式中、ｎが、１〜２０である、
実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８５９】
実施形態８３６．  前記分岐基が、以下の構造のうちの１つを有し、
【化１９４】
0006769866.tif 000195
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
【０８６０】
実施形態８３７．  前記分岐基が、以下の構造のうちの１つを有し、
【化１９５】
0006769866.tif 000196
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
【０８６１】
実施形態８３８．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
【化１９６】
0006769866.tif 000197
【０８６２】
実施形態８３９．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
【化１９７】
0006769866.tif 000198
【０８６３】
実施形態８４０．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
【化１９８】
0006769866.tif 000199
【０８６４】
実施形態８４１．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
【化１９９】
0006769866.tif 000200
【０８６５】
実施形態８４２．  前記分岐基がエーテルを含む、実施形態８０６〜８３５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８６６】
実施形態８４３．  前記分岐基が、以下の構造を有し、
【化２００】
0006769866.tif 000201
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
ｍが、２〜６である、
実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
【０８６７】
実施形態８４４．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
【化２０１】
0006769866.tif 000202
【０８６８】
実施形態８４５．  前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
【化２０２】
0006769866.tif 000203
【０８６９】
実施形態８４６．  前記分岐基が、
【化２０３】
0006769866.tif 000204
【化２０４】
0006769866.tif 000205
【化２０５】
0006769866.tif 000206
【化２０６】
0006769866.tif 000207
または
【化２０７】
0006769866.tif 000208
を含み、
式中、各ｊが、１〜３の整数であり、
式中、各ｎが、１〜２０の整数である、
実施形態８０６〜８３５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８７０】
実施形態８４７．  前記分岐基が、
【化２０８】
0006769866.tif 000209
【化２０９】
0006769866.tif 000210
【化２１０】
0006769866.tif 000211
【化２１１】
0006769866.tif 000212
または
【化２１２】
0006769866.tif 000213
を含む、実施形態８０６〜８３５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８７１】
実施形態８４８．  各テザーが、以下の中から選択され、
【化２１３】
0006769866.tif 000214
式中、Ｌが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
実施形態８０６〜８４７の共役アンチセンス化合物。
【０８７２】
実施形態８４９．  各テザーが、以下の中から選択され、
【化２１４】
0006769866.tif 000215
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ２が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ２が、各テザーに対して０を超える、
実施形態８０６〜８４７の共役アンチセンス化合物。
【０８７３】
実施形態８５０．  少なくとも１個のテザーがＰＥＧを含む、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８７４】
実施形態８５１．  少なくとも１個のテザーがアミドを含む、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８７５】
実施形態８５２．  少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８７６】
実施形態８５３．  少なくとも１個のテザーがアミンを含む、実施形態８０６〜８４７の
いずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８７７】
実施形態８５４．  少なくとも２個のテザーが互いに異なる、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８７８】
実施形態８５５．  前記テザーのすべてが互いに同一である、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８７９】
実施形態８５６．  各テザーが、以下の中から選択され、
【化２１５】
0006769866.tif 000216
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
各ｐが、１〜約６である、
実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８８０】
実施形態８５７．  各テザーが、以下の中から選択される、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２１６】
0006769866.tif 000217
【０８８１】
実施形態８５８．  各テザーが、以下の構造を有し、
【化２１７】
0006769866.tif 000218
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８８２】
実施形態８５９．  各テザーが、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２１８】
0006769866.tif 000219
【０８８３】
実施形態８６０．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２１９】
0006769866.tif 000220
【０８８４】
実施形態８６１．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２２０】
0006769866.tif 000221
【０８８５】
実施形態８６２．  前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、実施形態８０
６〜８５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８８６】
実施形態８６３．  前記細胞標的部分が１個のリガンドを含む、実施形態８０６〜８５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８８７】
実施形態８６４．  前記標的部分が２個のリガンドを含む、実施形態８０６〜８５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８８８】
実施形態８６５．  前記標的部分が３個のリガンドを含む、実施形態８０６〜８５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８８９】
実施形態８６６．  各リガンドが各テザーに共有結合される、実施形態８０６〜８５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８９０】
実施形態８６７．  少なくとも１個のリガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８９１】
実施形態８６８．  各リガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８９２】
実施形態８６９．  前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８９３】
実施形態８７０．  前記リガンドがガラクトースである、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８９４】
実施形態８７１．  前記リガンドがマンノース−６−ホスフェートである、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８９５】
実施形態８７２．  各リガンドが以下の中から選択され、
【化２２１】
0006769866.tif 000222
式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、
実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０８９６】
実施形態８７３．  各リガンドが以下の中から選択される、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２２２】
0006769866.tif 000223
【０８９７】
実施形態８７４．  各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２２３】
0006769866.tif 000224
【０８９８】
実施形態８７５．  各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２２４】
0006769866.tif 000225
【０８９９】
実施形態８７６．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含み、
【化２２５】
0006769866.tif 000226
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９００】
実施形態８７７．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２２６】
0006769866.tif 000227
【０９０１】
実施形態８７８．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２２７】
0006769866.tif 000228
【０９０２】
実施形態８７９．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２２８】
0006769866.tif 000229
【０９０３】
実施形態８８０．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２２９】
0006769866.tif 000230
【０９０４】
実施形態８８１．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２３０】
0006769866.tif 000231
【０９０５】
実施形態８８２．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２３１】
0006769866.tif 000232
【０９０６】
実施形態８８３．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２３２】
0006769866.tif 000233
【０９０７】
実施形態８８４．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２３３】
0006769866.tif 000234
【０９０８】
実施形態８８５．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２３４】
0006769866.tif 000235
【０９０９】
実施形態８８６．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２３５】
0006769866.tif 000236
【０９１０】
実施形態８８７．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２３６】
0006769866.tif 000237
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９１１】
実施形態８８８．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２３７】
0006769866.tif 000238
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９１２】
実施形態８８９．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２３８】
0006769866.tif 000239
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９１３】
実施形態８９０．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２３９】
0006769866.tif 000240
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９１４】
実施形態８９１．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２４０】
0006769866.tif 000241
式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９１５】
実施形態８９２．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２４１】
0006769866.tif 000242
式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９１６】
実施形態８９３．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２４２】
0006769866.tif 000243
式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体である、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９１７】
実施形態８９４．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２４３】
0006769866.tif 000244
式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体である、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９１８】
実施形態８９５．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２４４】
0006769866.tif 000245
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９１９】
実施形態８９６．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２４５】
0006769866.tif 000246
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９２０】
実施形態８９７．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２４６】
0006769866.tif 000247
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９２１】
実施形態８９８．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２４７】
0006769866.tif 000248
式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９２２】
実施形態８９９．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２４８】
0006769866.tif 000249
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９２３】
実施形態９００．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２４９】
0006769866.tif 000250
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９２４】
実施形態９０１．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２５０】
0006769866.tif 000251
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９２５】
実施形態９０２．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２５１】
0006769866.tif 000252
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９２６】
実施形態９０３．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２５２】
0006769866.tif 000253
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９２７】
実施形態９０４．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２５３】
0006769866.tif 000254
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９２８】
実施形態９０５．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２５４】
0006769866.tif 000255
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９２９】
実施形態９０６．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化２５５】
0006769866.tif 000256
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【０９３０】
実施形態９０７．  オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む共役オリゴヌクレオチドであって、前記共役基が、実施形態７７９〜９０７のいずれかの任意の共役基である、共役オリゴヌクレオチド。
【０９３１】
実施形態９０８．  前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態９０７の共役オリゴヌクレオチド。
【０９３２】
実施形態９０９．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾塩基を含む、実施形態９０８の共役オリゴヌクレオチド。
【０９３３】
実施形態９１０．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが糖代理物を含む、実施形態９０８または９０９の共役オリゴヌクレオチド。
【０９３４】
実施形態９１１．  前記糖代理物がテトラヒドロピランである、実施形態９１０の共役オリゴヌクレオチド。
【０９３５】
実施形態９１２．  前記テトラヒドロピランがＦ−ＨＮＡである、実施形態９１１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９３６】
実施形態９１３．  前記オリゴヌクレオチドの残りが、修飾糖を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、実施形態９０８〜９１２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９３７】
実施形態９１４．  修飾糖を含む前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、二環式ヌクレオシドおよび２’−修飾ヌクレオシドから選択される、実施形態９１３の共役オリゴヌ
クレオチド。
【０９３８】
実施形態９１５．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが二環式ヌクレオシドである、実施形態９１４の共役オリゴヌクレオチド。
【０９３９】
実施形態９１６．  前記二環式ヌクレオシドが（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態９１５の共役オリゴヌクレオチド。
【０９４０】
実施形態９１７．  前記二環式ヌクレオシドが（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態９１５の共役オリゴヌクレオチド。
【０９４１】
実施形態９１８．  前記二環式ヌクレオシドが（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態９１５の共役オリゴヌクレオチド。
【０９４２】
実施形態９１９．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−修飾ヌクレオシドである、実施形態９１４の共役オリゴヌクレオチド。
【０９４３】
実施形態９２０．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから選択される、実施形態９１９の共役オリゴヌクレオチド。
【０９４４】
実施形態９２１．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態９２０の共役オリゴヌクレオチド。
【０９４５】
実施形態９２２．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態９２０の共役オリゴヌクレオチド。
【０９４６】
実施形態９２３．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態９２０の共役オリゴヌクレオチド。
【０９４７】
実施形態９２４．  前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の非修飾ヌクレオシドを含む、実施形態９０７〜９２３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９４８】
実施形態９２５．  前記非修飾ヌクレオシドがリボヌクレオシドである、実施形態９２４の共役オリゴヌクレオチド。
【０９４９】
実施形態９２６．  前記非修飾ヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態９２４の共役オリゴヌクレオチド。
【０９５０】
実施形態９２７．  前記オリゴヌクレオチドが少なくとも２個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態９０７〜９２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９５１】
実施形態９２８．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、実施形態９２７の共役オリゴヌクレオチド。
【０９５２】
実施形態９２９．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが異なる修飾を含む、実施形態９２７の共役オリゴヌクレオチド。
【０９５３】
実施形態９３０．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが糖代理物を含む、実施形態９２７〜９２９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９５４】
実施形態９３１．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが２’−修飾を含む、実施形態９２７〜９３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９５５】
実施形態９３２．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから独立して選択される、実施形態９３１の共役オリゴヌクレオチド。
【０９５６】
実施形態９３３．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態９３２の共役オリゴヌクレオチド。
【０９５７】
実施形態９３４．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態９３２の共役オリゴヌクレオチド。
【０９５８】
実施形態９３５．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態９３２の共役オリゴヌクレオチド。
【０９５９】
実施形態９３６．  前記オリゴヌクレオチドの本質的にすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態９０７〜９３５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９６０】
実施形態９３７．  前記オリゴヌクレオチドのすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態９０７〜９２７または９３０〜９３６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９６１】
実施形態９３８．  前記オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態９０７〜９３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９６２】
実施形態９３９．  前記オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態９０７〜９３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９６３】
実施形態９４０．  前記オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、実施形態９０７〜９３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９６４】
実施形態９４１．  前記オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣベースのオリゴヌクレオチドである、実施形態９０７〜９３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９６５】
実施形態９４２．  前記オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態９０７〜９３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９６６】
実施形態９４３．  前記オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態９０７〜９３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【０９６７】
実施形態９４４．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９６８】
実施形態９４５．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９６９】
実施形態９４６．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの内部ヌクレオシドに結合される、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９７０】
実施形態９４７．  前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝細胞への前記共役オリゴヌクレオチド化合物の取り込みを増加させる、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９７１】
実施形態９４８．  前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝臓細胞への前記共役オリゴヌクレオチド化合物の取り込みを増加させる、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９７２】
実施形態９４９．  前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝臓における前記共役オリゴヌクレオチド化合物の蓄積を増加させる、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９７３】
実施形態９５０．  前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、腎臓における前記共役オリゴヌクレオチド化合物の蓄積を減少させる、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９７４】
実施形態９５１．  前記共役オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含む糖モチーフを有する、実施形態９０７〜９３５または９３８〜９５０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９７５】
実施形態９５２．  前記５’領域が２個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９７６】
実施形態９５３．  前記５’領域が３個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９７７】
実施形態９５４．  前記５’領域が４個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９７８】
実施形態９５５．  前記５’領域が５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９７９】
実施形態９５６．  前記３’領域が２個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９８０】
実施形態９５７．  前記３’領域が３個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９８１】
実施形態９５８．  前記３’領域が４個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９８２】
実施形態９５９．  前記３’領域が５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９８３】
実施形態９６０．  前記中央領域が５個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９８４】
実施形態９６１．  前記中央領域が６個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９８５】
実施形態９６２．  前記中央領域が７個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９８６】
実施形態９６３．  前記中央領域が８個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９８７】
実施形態９６４．  前記中央領域が９個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９８８】
実施形態９６５．  前記中央領域が１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９８９】
実施形態９６６．  前記共役オリゴヌクレオチドが１４〜２６個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９６５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９９０】
実施形態９６７．  前記共役オリゴヌクレオチドが１５〜２５個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９６５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９９１】
実施形態９６８．  前記共役オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９６５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９９２】
実施形態９６９．  各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−置換糖部分または二環式糖部分を含む、実施形態９５１〜９６８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９９３】
実施形態９７０．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−置換糖部分を含む、実施形態９６９の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９９４】
実施形態９７１．  ２’−置換糖部分を含む各修飾ヌクレオシドが、ハロゲン、任意に置換されたアリル、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；任意に置換されたＯ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルカリル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたＯ−アルカリル、任意に置換されたＯ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から独立して選択される２’
置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎが、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態９７０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９９５】
実施形態９７２．  各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、およびＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝ＮＲ４）［Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）］の中から独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態９７０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９９６】
実施形態９７３．  各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から独立して選択される、実施形態９７０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９９７】
実施形態９７４．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＭＯＥ糖部分を含む、実施形態９７０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９９８】
実施形態９７５．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＭｅ糖部分を含む、実施形態９７０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【０９９９】
実施形態９７６．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆ糖部分を含む、実施形態９７０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０００】
実施形態９７７．  前記共役オリゴヌクレオチドが、糖代理物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態９５１〜９６８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１００１】
実施形態９７８．  前記修飾ヌクレオシドがＦ−ＨＮＡ糖部分を含む、実施形態９７７の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１００２】
実施形態９７９．  前記修飾ヌクレオシドがＨＮＡ糖部分を含む、実施形態９７７の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１００３】
実施形態９８０．  前記共役オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態９５１〜９６８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１００４】
実施形態９８１．  前記二環式糖部分がｃＥｔ糖部分である、実施形態９８０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１００５】
実施形態９８２．  二環式糖部分がＬＮＡ糖部分である、実施形態９８０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１００６】
実施形態９８３．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態９０７〜９８２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１００７】
実施形態９８４．  前記共役オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態９０８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１００８】
実施形態９８５．  前記共役オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾結合および少なくとも１個の非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１００９】
実施形態９８６．  少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合がホスホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態９８３〜９８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０１０】
実施形態９８７．  各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態９８３〜９８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０１１】
実施形態９８８．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０１２】
実施形態９８９．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０１３】
実施形態９９０．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０１４】
実施形態９９１．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０１５】
実施形態９９２．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０１６】
実施形態９９３．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０１７】
実施形態９９４．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも８個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０１８】
実施形態９９５．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド
化合物。
【１０１９】
実施形態９９６．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも１０個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０２０】
実施形態９９７．  前記共役オリゴヌクレオチドが１６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０２１】
実施形態９９８．  前記共役オリゴヌクレオチドが１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０２２】
実施形態９９９．  前記共役オリゴヌクレオチドが１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０２３】
実施形態１０００．  前記共役オリゴヌクレオチドが１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０２４】
実施形態１００１．  前記共役オリゴヌクレオチドが１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０２５】
実施形態１００２．  前記共役オリゴヌクレオチドが１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０２６】
実施形態１００３．  前記共役オリゴヌクレオチドが１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０２７】
実施形態１００４．  前記共役オリゴヌクレオチドが９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０２８】
実施形態１００５．  前記共役オリゴヌクレオチドが８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０２９】
実施形態１００６．  前記共役オリゴヌクレオチドが７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０３０】
実施形態１００７．  前記共役オリゴヌクレオチドが６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０３１】
実施形態１００８．  前記共役オリゴヌクレオチドの各末端ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態９０７〜１００７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０３２】
実施形態１００９．  前記共役オリゴヌクレオチドの２個のデオキシヌクレオシドを結合する各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態９０７〜９８４または９９７〜１００８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０３３】
実施形態１０１０．  前記共役オリゴヌクレオチドの２個の修飾ヌクレオシドを結合する各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態９０７〜９８４または９９７〜１００９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０３４】
実施形態１０１１．  修飾ヌクレオシドの３’である前記共役オリゴヌクレオチドの各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態９０７〜９８４または９９７〜１０１０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０３５】
実施形態１０１２．  デオキシヌクレオシドの３’である前記共役オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態９０７〜９８４または９９７〜１０１１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０３６】
実施形態１０１３．  前記共役オリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ、および
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各ｙが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも１つのｙが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
実施形態９０７〜９８４または９９７〜１０１２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０３７】
実施形態１０１４．  前記共役オリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ、および
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
実施形態９０７〜９８４または９９７〜１０１２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０３８】
実施形態１０１５．  各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシドおよび二環式ヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態１０１３または１０１４の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０３９】
実施形態１０１６．  各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびＬＮＡヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態１０１５の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０４０】
実施形態１０１７．  各Ｍが２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態１０１５または１０１６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０４１】
実施形態１０１８．  各ＭがｃＥｔヌクレオシドである、実施形態１０１５または１０１６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０４２】
実施形態１０１９．  各ＭがＬＮＡヌクレオシドである、実施形態１０１５または１０１６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０４３】
実施形態１０２０．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０４４】
実施形態１０２１．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１０個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０４５】
実施形態１０２２．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１２個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０４６】
実施形態１０２３．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１４個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９０７〜１０１９
のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０４７】
実施形態１０２４．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０４８】
実施形態１０２５．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０４９】
実施形態１０２６．  前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０５０】
実施形態１０２７．  前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９５％相補的である、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０５１】
実施形態１０２８．  前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０５２】
実施形態１０２９．  前記標的核酸がプレｍＲＮＡである、実施形態１０２０〜１０２８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０５３】
実施形態１０３０．  前記標的核酸がｍＲＮＡである、実施形態１０２０〜１０２８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０５４】
実施形態１０３１．  前記標的核酸がマイクロＲＮＡである、実施形態１０２０〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０５５】
実施形態１０３２．  前記標的核酸が肝臓において発現される、実施形態１０２０〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０５６】
実施形態１０３３．  前記標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態１０２０〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０５７】
実施形態１０３４．  前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、ＳＲＢ−１、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、実施形態１０２０〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０５８】
実施形態１０３５．  前記標的核酸がウイルス核酸である、実施形態１０２０〜１０３１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０５９】
実施形態１０３６．  前記ウイルス核酸が肝臓において発現される、実施形態１０３５の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０６０】
実施形態１０３７．  前記標的核酸がＢ型肝炎ウイルス核酸である、実施形態１０３６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０６１】
実施形態１０３８．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０６２】
実施形態１０３９．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号２５、２６、２７、２８、２９、または３０のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０６３】
実施形態１０４０．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３１の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０６４】
実施形態１０４１．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３２の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０６５】
実施形態１０４２．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３３の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０６６】
実施形態１０４３．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３４の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０６７】
実施形態１０４４．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０６８】
実施形態１０４５．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号４４、４５、４６、４７、または４８の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０６９】
実施形態１０４６．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０７０】
実施形態１０４７．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０７１】
実施形態１０４８．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６９、７０、７１、または７２のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０７２】
実施形態１０４９．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号７３の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０７３】
実施形態１０５０．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、または８１のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０７４】
実施形態１０５１．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６８の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０７５】
実施形態１０５２．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号８２〜１０３、１１１、または１１３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０７６】
実施形態１０５３．  前記共役オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態９０７〜１０５２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１０７７】
実施形態１０５４．  実施形態７７９〜１０５３のいずれかに従う化合物または共役オリゴヌクレオチドと、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
【１０７８】
実施形態１０５５．  前記薬剤的に許容される担体または希釈剤が、滅菌水および滅菌生理食塩水の中から選択される、実施形態１０５４の医薬組成物。
【１０７９】
実施形態１０５６．  細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、細胞を、実施形態７７９〜１０５３のいずれかの化合物もしくは共役アンチセンス化合物、または実施形態１０５４もしくは１０５５の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【１０８０】
実施形態１０５７．  前記細胞が肝臓細胞である、実施形態１０５６の方法。
【１０８１】
実施形態１０５８．  前記細胞が肝細胞である、実施形態１０５６の方法。
【１０８２】
実施形態１０５９．  前記細胞が生体外に存在する、実施形態１０５６〜１０５８のいずれかの方法。
【１０８３】
実施形態１０６０．  前記細胞が動物内に存在する、実施形態１０５６〜１０５８のいずれかの方法。
【１０８４】
実施形態１０６１．  前記動物がマウスである、実施形態１０６０の方法。
【１０８５】
実施形態１０６２．  前記動物がヒトである、実施形態１０６０の方法。
【１０８６】
実施形態１０６３．  動物における疾患または状態を治療する方法であって、実施形態１０５４または１０５６の医薬組成物を動物に投与することを含み、それにより前記動物における前記疾患または状態を治療する、方法。
【１０８７】
実施形態１０６４．  前記動物がマウスである、実施形態１０６３の方法。
【１０８８】
実施形態１０６５．  前記動物がヒトである、実施形態１０６３の方法。
【１０８９】
実施形態１０６６．  前記疾患または状態が肝臓疾患または状態である、実施形態１０６３〜１０６５のいずれかの方法。
【１０９０】
実施形態１０６７．  前記投与が非経口投与による、実施形態１０６３〜１０６５のいずれかの方法。
【１０９１】
実施形態１０６８．  前記投与が皮下注入による、実施形態１０６７の方法。
【１０９２】
実施形態１０６９．  前記投与が静脈内注入による、実施形態１０６７の方法。
【１０９３】
実施形態１０７０．  前記投与が筋肉内注入による、実施形態１０６７の方法。
【１０９４】
実施形態１０７１．  前記共役オリゴヌクレオチドが１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で提供される、実施形態７４１〜７４８のいずれかの方法。
【１０９５】
実施形態１０７２．  前記共役オリゴヌクレオチドが１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で提供される、実施形態１０５６〜１０７０のいずれかの方法。
【１０９６】
実施形態１０７３．  前記共役オリゴヌクレオチドが１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で提供される、実施形態１０５６〜１０７０のいずれかの方法。
【１０９７】
実施形態１０７４．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも２ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
【１０９８】
実施形態１０７５．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも４ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
【１０９９】
実施形態１０７６．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも６ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
【１１００】
実施形態１０７７．  前記共役オリゴヌクレオチドが１週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
【１１０１】
実施形態１０７８．  前記共役オリゴヌクレオチドが２週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
【１１０２】
実施形態１０７９．  前記共役オリゴヌクレオチドが３週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
【１１０３】
実施形態１０８０．  前記共役オリゴヌクレオチドが４週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
【１１０４】
実施形態１０８１．  前記共役オリゴヌクレオチドが５週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
【１１０５】
実施形態１０８２．  前記共役オリゴヌクレオチドが６週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
【１１０６】
実施形態１０８３．  前記共役オリゴヌクレオチドが７週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
【１１０７】
実施形態１０８４．  前記共役オリゴヌクレオチドが８週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
【１１０８】
実施形態１０８５．  １２〜３０個の連結したヌクレオシド、および共役基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物であって、前記共役基が少なくとも１個の細胞標的部分を含む、共役アンチセンス化合物。
【１１０９】
実施形態１０８６．  細胞におけるアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させる方法であって、細胞を実施形態７７９〜１０５５のいずれかの少なくとも１個の共役アンチセンス化合物と接触させることを含み、それにより前記細胞における
前記アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させる、方法。
【１１１０】
実施形態１０８７．  総コレステロールを低下させる方法であって、細胞を実施形態７７９〜１０５５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それにより総コレステロールを低下させる、方法。
【１１１１】
実施形態１０８８．  トリグリセリドを低下させる方法であって、細胞を実施形態７７９〜１０５５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりトリグリセリドを低下させる、方法。
【１１１２】
実施形態１０８９．  ＬＤＬを減少させる方法であって、細胞を実施形態７７９〜１０５５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりＬＤＬを減少させる、方法。
【１１１３】
実施形態１０９０．  ＨＤＬを増加させる方法であって、細胞を実施形態７７９〜１０５５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりＨＤＬを増加させる、方法。
【１１１４】
実施形態１０９１．  前記細胞が生体外に存在する、実施形態１０８６〜１０９０のいずれかの方法。
【１１１５】
実施形態１０９２．  前記細胞が動物内に存在する、実施形態１０８６〜１０９０のいずれかの方法。
【１１１６】
実施形態１０９３．  前記動物がヒトである、実施形態１０８６〜１０９０のいずれかの方法。
【１１１７】
実施形態１０９４．  実施形態１〜１０５５のいずれかの化合物もしくは共役オリゴヌクレオチド、またはそのプロドラッグ。
【１１１８】
実施形態１０９５．  実施形態１〜１０５５のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを製造する方法。
【１１１９】
実施形態１０９６．  実施形態１〜１０５５のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製する方法。
【１１２０】
実施形態１０９７．  実施形態１〜１０５５のいずれか１つの共役アンチセンス化合物を製造するための工程であって、前記方法が、ヒト使用のために前記共役アンチセンス化合物を製剤化することと、製剤化された共役アンチセンス化合物のクロマトグラム分析を実行することと、販売に備えて前記共役アンチセンス化合物を包装することと、を含む、工程。
【１１２１】
実施形態１０９８．  少なくとも１個のリン結合基または中性結合基と、１個以上のリガンドと、を含む、共役化合物。
【１１２２】
実施形態１０９９．  ２個以上のリガンドを含む、請求項１０９８の共役化合物。
【１１２３】
実施形態１１００．  ３個のリガンドを含む、請求項１０９８の共役化合物。
【１１２４】
実施形態１１０１．  前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マ
ンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、請求項１０９８〜１１００のいずれかの共役化合物。
【１１２５】
実施形態１１０２．  前記リガンドがＮ−アセチルガラクトースアミンである、請求項１０９８〜１１０１のいずれかの共役化合物。
【１１２６】
実施形態１１０３．  共役基が、以下の中から選択される構造を含み、
【化２５６】
0006769866.tif 000257
【化２５７】
0006769866.tif 000258
【化２５８】
0006769866.tif 000259
式中、ｎが、１〜１２であり、
ｍが、１〜１２である、
請求項１０９８〜１１０２のいずれかの共役化合物。
【１１２７】
実施形態１１０４．  前記共役化合物が、以下の中から選択される構造を有するテザーを有し、
【化２５９】
0006769866.tif 000260
式中、Ｌが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
請求項１０９８〜１１０２のいずれかの共役化合物。
【１１２８】
実施形態１１０５．  前記テザーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化２６０】
0006769866.tif 000261
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
請求項１１０４の共役化合物。
【１１２９】
実施形態１１０６．  前記テザーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化２６１】
0006769866.tif 000262
式中、ｎが、１〜１２であり、
ｍが、１〜１２である、
請求項１０９８〜１１０２のいずれかの共役化合物。
【１１３０】
実施形態１１０７．  前記共役化合物がオリゴヌクレオチドに共有結合される、請求項１０９８〜１１０６のいずれかの共役化合物。
【１１３１】
実施形態１１０８．  オリゴヌクレオチドおよび少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、少なくとも１個の共役基が、請求項１０９８〜１１０８のいずれかの
共役化合物である、オリゴマー化合物。
【１１３２】
実施形態１１０９．  式（Ｖ）を有する化合物であって、
【化２６２】
0006769866.tif 000263
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、またはＧａｌＮＡｃ３−２２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分である、化合物。
【１１３３】
実施形態１１１０．  式（Ｖａ）を有する化合物であって、
【化２６３】
0006769866.tif 000264
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、またはＧａｌＮＡｃ３−２２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、Ｑ１３が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択される、化合物。
【１１３４】
実施形態１１１１．  Ｂｘが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシンから選択される、請求項１１０９または１１１０に記載の化合物。
【１１３５】
実施形態１１１２．  Ｑ１３Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である、請求項１１０９〜１１１１のいずれかの化合物。
【１１３６】
実施形態１１１３．  式（ＸＶＩ）を有する化合物であって、
【化２６４】
0006769866.tif 000265
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１１３７】
実施形態１１１４．  式（ＸＶＩＩ）を有する化合物であって、
【化２６５】
0006769866.tif 000266
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１１３８】
実施形態１１１５．  式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物であって、
【化２６６】
0006769866.tif 000267
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１１３９】
実施形態１１１６．  式（ＸＩＸ）を有する化合物であって、
【化２６７】
0006769866.tif 000268
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１１４０】
実施形態１１１７．  式（ＸＸ）を有する化合物であって、
【化２６８】
0006769866.tif 000269
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１１４１】
実施形態１１１８．  式（ＸＸＩ）を有する化合物であって、
【化２６９】
0006769866.tif 000270
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１１４２】
実施形態１１１９．  式（ＸＸＩＩ）を有する化合物であって、
【化２７０】
0006769866.tif 000271
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１１４３】
実施形態１１２０．  式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物であって、
【化２７１】
0006769866.tif 000272
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１１４４】
実施形態１１２１．  式（ＸＸＩＩＩａ）を有する化合物であって、
【化２７２】
0006769866.tif 000273
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１１４５】
実施形態１１２２．  式（ＸＸＩＶ）を有する化合物であって、
【化２７３】
0006769866.tif 000274
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１１４６】
実施形態１１２３．  式（ＸＸＩＶａ）を有する化合物であって、
【化２７４】
0006769866.tif 000275
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１１４７】
実施形態１１２４．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化２７５】
0006769866.tif 000276
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【１１４８】
実施形態１１２５．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化２７６】
0006769866.tif 000277
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｎ１が、０または１であり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【１１４９】
実施形態１１２６．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化２７７】
0006769866.tif 000278
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【１１５０】
実施形態１１２７．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化２７８】
0006769866.tif 000279
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【１１５１】
実施形態１１２８．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化２７９】
0006769866.tif 000280
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【１１５２】
実施形態１１２９．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化２８０】
0006769866.tif 000281
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【１１５３】
実施形態１１３０．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化２８１】
0006769866.tif 000282
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【１１５４】
実施形態１１３１．  以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
【化２８２】
0006769866.tif 000283
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
【１１５５】
実施形態１１３２．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化２８３】
0006769866.tif 000284
式中、各Ｌが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１５６】
実施形態１１３３．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２８４】
0006769866.tif 000285
【１１５７】
実施形態１１３４．  前記共役リンカーが、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２８５】
0006769866.tif 000286
【１１５８】
実施形態１１３５．  前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２８６】
0006769866.tif 000287
【１１５９】
実施形態１１３６．  前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２８７】
0006769866.tif 000288
【１１６０】
実施形態１１３７．  前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２８８】
0006769866.tif 000289
【１１６１】
実施形態１１３８．  前記共役リンカーがピロリジンを含む、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１６２】
実施形態１１３９．  前記共役リンカーがピロリジンを含まない、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１６３】
実施形態１１４０．  前記共役リンカーがＰＥＧを含む、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１６４】
実施形態１１４１．  前記共役リンカーがアミドを含む、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１６５】
実施形態１１４２．  前記共役リンカーがアミドを含まない、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１６６】
実施形態１１４３．  前記共役リンカーがポリアミドを含む、請求項１１２４〜１１３１
のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１６７】
実施形態１１４４．  前記共役リンカーがアミンを含む、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１６８】
実施形態１１４５．  前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１６９】
実施形態１１４６．  前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１７０】
実施形態１１４７．  前記タンパク質結合部分が脂質を含む、請求項１１４６の共役アンチセンス化合物。
【１１７１】
実施形態１１４８．  前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメチルトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、請求項１１４６の共役アンチセンス化合物。
【１１７２】
実施形態１１４９．  前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６〜Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１−ペンタフルオロプロピルである、請求項１１４６または１１４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１７３】
実施形態１１５０．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化２８９】
0006769866.tif 000290
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、ｐが、１〜６である、
請求項１１２４〜１１２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１７４】
実施形態１１５１．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化２９０】
0006769866.tif 000291
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１７５】
実施形態１１５２．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、請求項１１２４〜１１２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化２９１】
0006769866.tif 000292
【１１７６】
実施形態１１５３．  前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化２９２】
0006769866.tif 000293
式中、ｎが、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１７７】
実施形態１１５４．  前記分岐基が、以下の構造のうちの１つを有し、
【化２９３】
0006769866.tif 000294
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
【１１７８】
実施形態１１５５．  前記分岐基が、以下の構造のうちの１つを有し、
【化２９４】
0006769866.tif 000295
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
【１１７９】
実施形態１１５６．  前記分岐基が、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
【化２９５】
0006769866.tif 000296
【１１８０】
実施形態１１５７．  前記分岐基が、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
【化２９６】
0006769866.tif 000297
【１１８１】
実施形態１１５８．  前記分岐基が、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
【化２９７】
0006769866.tif 000298
【１１８２】
実施形態１１５９．  前記分岐基が、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
【化２９８】
0006769866.tif 000299
【１１８３】
実施形態１１６０．  前記分岐基がエーテルを含む、請求項１１２４〜１１５４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１８４】
実施形態１１６１．  前記分岐基が、以下の構造を有し、
【化２９９】
0006769866.tif 000300
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
ｍが、２〜６である、
請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
【１１８５】
実施形態１１６２．  前記分岐基が、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
【化３００】
0006769866.tif 000301
【１１８６】
実施形態１１６３．  前記分岐基が、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
【化３０１】
0006769866.tif 000302
【１１８７】
実施形態１１６４．  前記分岐基が、
【化３０２】
0006769866.tif 000303
【化３０３】
0006769866.tif 000304
【化３０４】
0006769866.tif 000305
【化３０５】
0006769866.tif 000306
または
【化３０６】
0006769866.tif 000307
を含み、
式中、各ｊが、１〜３の整数であり、
式中、各ｎが、１〜２０の整数である、
請求項１１２４〜１１５４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１８８】
実施形態１１６５．  前記分岐基が、
【化３０７】
0006769866.tif 000308
【化３０８】
0006769866.tif 000309
【化３０９】
0006769866.tif 000310
【化３１０】
0006769866.tif 000311
または
【化３１１】
0006769866.tif 000312
を含む、請求項１１２４〜１１５４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１８９】
実施形態１１６６．  各テザーが、以下の中から選択され、
【化３１２】
0006769866.tif 000313
式中、Ｌが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
請求項１１２４〜１１６５の共役アンチセンス化合物。
【１１９０】
実施形態１１６７．  各テザーが、以下の中から選択され、
【化３１３】
0006769866.tif 000314
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ２が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ２が、各テザーに対して０を超える、
請求項１１２４〜１１６５の共役アンチセンス化合物。
【１１９１】
実施形態１１６８．  各テザーが、以下の中から選択され、
【化３１４】
0006769866.tif 000315
式中、ｎが、１〜１２であり、
ｍが、１〜１２である、
請求項１１２４〜１１６５の共役アンチセンス化合物。
【１１９２】
実施形態１１６９．  少なくとも１個のテザーがＰＥＧを含む、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１９３】
実施形態１１７０．  少なくとも１個のテザーがアミドを含む、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１９４】
実施形態１１７１．  少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１９５】
実施形態１１７２．  少なくとも１個のテザーがアミンを含む、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１９６】
実施形態１１７３．  少なくとも２個のテザーが互いに異なる、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１９７】
実施形態１１７４．  前記テザーのすべてが互いに同一である、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１９８】
実施形態１１７５．  各テザーが、以下の中から選択され、
【化３１５】
0006769866.tif 000316
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
各ｐが、１〜約６である、
請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１１９９】
実施形態１１７６．  各テザーが、以下の中から選択される、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３１６】
0006769866.tif 000317
【１２００】
実施形態１１７７．  各テザーが、以下の構造を有し、
【化３１７】
0006769866.tif 000318
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２０１】
実施形態１１７８．  各テザーが、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３１８】
0006769866.tif 000319
【１２０２】
実施形態１１７９．  前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、請求項１１２４〜１１７８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２０３】
実施形態１１８０．  前記細胞標的部分が１個のリガンドを含む、請求項１１２４〜１１７８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２０４】
実施形態１１８１．  前記標的部分が２個のリガンドを含む、請求項１１２４〜１１７８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２０５】
実施形態１１８２．  前記標的部分が３個のリガンドを含む、請求項１１２４〜１１７８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２０６】
実施形態１１８３．  各リガンドが各テザーに共有結合される、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２０７】
実施形態１１８４．  少なくとも１個のリガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２０８】
実施形態１１８５．  各リガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２０９】
実施形態１１８６．  前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２１０】
実施形態１１８７．  前記リガンドがガラクトースである、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２１１】
実施形態１１８８．  前記リガンドがマンノース−６−ホスフェートである、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２１２】
実施形態１１８９．  各リガンドが、以下の中から選択され、
【化３１９】
0006769866.tif 000320
式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、
請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２１３】
実施形態１１９０．  各リガンドが、以下の中から選択される、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３２０】
0006769866.tif 000321
【１２１４】
実施形態１１９１．  各リガンドが、以下の構造を有する、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３２１】
0006769866.tif 000322
【１２１５】
実施形態１１９２．  各リガンドが、以下の構造を有する、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３２２】
0006769866.tif 000323
【１２１６】
実施形態１１９３．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３２３】
0006769866.tif 000324
【１２１７】
実施形態１１９４．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３２４】
0006769866.tif 000325
【１２１８】
実施形態１１９５．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含み、
【化３２５】
0006769866.tif 000326
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２１９】
実施形態１１９６．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３２６】
0006769866.tif 000327
【１２２０】
実施形態１１９７．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３２７】
0006769866.tif 000328
【１２２１】
実施形態１１９８．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３２８】
0006769866.tif 000329
【１２２２】
実施形態１１９９．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３２９】
0006769866.tif 000330
【１２２３】
実施形態１２００．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３３０】
0006769866.tif 000331
【１２２４】
実施形態１２０１．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３３１】
0006769866.tif 000332
【１２２５】
実施形態１２０２．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３３２】
0006769866.tif 000333
【１２２６】
実施形態１２０３．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３３３】
0006769866.tif 000334
【１２２７】
実施形態１２０４．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１
１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３３４】
0006769866.tif 000335
【１２２８】
実施形態１２０５．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３３５】
0006769866.tif 000336
【１２２９】
実施形態１２０６．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３３６】
0006769866.tif 000337
【１２３０】
実施形態１２０７．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３３７】
0006769866.tif 000338
【１２３１】
実施形態１２０８．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３３８】
0006769866.tif 000339
【１２３２】
実施形態１２０９．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３３９】
0006769866.tif 000340
【１２３３】
実施形態１２１０．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３４０】
0006769866.tif 000341
【１２３４】
実施形態１２１１．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３４１】
0006769866.tif 000342
【１２３５】
実施形態１２１２．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３４２】
0006769866.tif 000343
【１２３６】
実施形態１２１３．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３４３】
0006769866.tif 000344
【１２３７】
実施形態１２１４．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３４４】
0006769866.tif 000345
【１２３８】
実施形態１２１５．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３４５】
0006769866.tif 000346
【１２３９】
実施形態１２１６．  前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化３４６】
0006769866.tif 000347
【１２４０】
実施形態１２１７．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３４７】
0006769866.tif 000348
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２４１】
実施形態１２１８．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３４８】
0006769866.tif 000349
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２４２】
実施形態１２１９．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３４９】
0006769866.tif 000350
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２４３】
実施形態１２２０．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３５０】
0006769866.tif 000351
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２４４】
実施形態１２２１．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３５１】
0006769866.tif 000352
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２４５】
実施形態１２２２．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３５２】
0006769866.tif 000353
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２４６】
実施形態１２２３．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３５３】
0006769866.tif 000354
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２４７】
実施形態１２２４．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３５４】
0006769866.tif 000355
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２４８】
実施形態１２２５．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３５５】
0006769866.tif 000356
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２４９】
実施形態１２２６．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３５６】
0006769866.tif 000357
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２５０】
実施形態１２２７．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３５７】
0006769866.tif 000358
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２５１】
実施形態１２２８．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３５８】
0006769866.tif 000359
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２５２】
実施形態１２２９．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３５９】
0006769866.tif 000360
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２５３】
実施形態１２３０．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３６０】
0006769866.tif 000361
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２５４】
実施形態１２３１．  前記共役基が、以下の構造を有し、
【化３６１】
0006769866.tif 000362
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１２５５】
実施形態１２３２．  Ｂｘが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシンの中から選択される、請求項１２１７〜１２３１のいずれかの化合物。
【１２５６】
実施形態１２３３．  Ｂｘがアデニンである、請求項１２１７〜１２３１のいずれかの化合物。
【１２５７】
実施形態１２３４．  Ｂｘがチミンである、請求項１２１７〜１２３１のいずれかの化合物。
【１２５８】
実施形態１２３５．  Ｑ１３がＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である、請求項１２１７〜１２３４のいずれかの化合物。
【１２５９】
実施形態１２３６．  Ｑ１３がＨである、請求項１２１７〜１２３４のいずれかの化合物。
【１２６０】
実施形態１２３７．  オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む共役オリゴヌクレオチドであって、前記共役基が請求項１０９８〜１２３６のいずれかの任意の共役基である、共役オリゴヌクレオチド。
【１２６１】
実施形態１２３８．  前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１２３７の共役オリゴヌクレオチド。
【１２６２】
実施形態１２３９．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾塩基を含む、請求項１２３７の共役オリゴヌクレオチド。
【１２６３】
実施形態１２４０．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが糖代理物を含む、請求項１２３８または１２３９の共役オリゴヌクレオチド。
【１２６４】
実施形態１２４１．  前記糖代理物がテトラヒドロピランである、請求項１２４０の共役オリゴヌクレオチド。
【１２６５】
実施形態１２４２．  前記テトラヒドロピランがＦ−ＨＮＡである、請求項１２４１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２６６】
実施形態１２４３．  前記オリゴヌクレオチドの残りが、修飾糖を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、請求項１２３８〜１２４２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２６７】
実施形態１２４４．  修飾糖を含む前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、二環式ヌクレオシドおよび２’−修飾ヌクレオシドから選択される、請求項１２４３の共役オリゴヌクレオチド。
【１２６８】
実施形態１２４５．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが二環式ヌクレオシドである、請求項１２４４の共役オリゴヌクレオチド。
【１２６９】
実施形態１２４６．  前記二環式ヌクレオシドが（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、請求項１２４５の共役オリゴヌクレオチド。
【１２７０】
実施形態１２４７．  前記二環式ヌクレオシドが（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、請求項１２４５の共役オリゴヌクレオチド。
【１２７１】
実施形態１２４８．  前記二環式ヌクレオシドが（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、請求項１２４５の共役オリゴヌクレオチド。
【１２７２】
実施形態１２４９．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−修飾ヌクレオシドである、請求項１２４４の共役オリゴヌクレオチド。
【１２７３】
実施形態１２５０．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから選択される、請求項１２４９の共役オリゴヌクレオチド。
【１２７４】
実施形態１２５１．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆヌクレオシドである、請求項１２５０の共役オリゴヌクレオチド。
【１２７５】
実施形態１２５２．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、請求項１２５０の共役オリゴヌクレオチド。
【１２７６】
実施形態１２５３．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、請求項１２５０の共役オリゴヌクレオチド。
【１２７７】
実施形態１２５４．  前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の非修飾ヌクレオシドを含む、請求項１２３７〜１２５３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２７８】
実施形態１２５５．  前記非修飾ヌクレオシドがリボヌクレオシドである、請求項１２５４の共役オリゴヌクレオチド。
【１２７９】
実施形態１２５６．  前記非修飾ヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、請求項１２５４の共役オリゴヌクレオチド。
【１２８０】
実施形態１２５７．  前記オリゴヌクレオチドが少なくとも２個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１２３７〜１２５６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２８１】
実施形態１２５８．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、請求項１２５７の共役オリゴヌクレオチド。
【１２８２】
実施形態１２５９．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが異なる修飾を含む、請求項１２５７の共役オリゴヌクレオチド。
【１２８３】
実施形態１２６０．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが糖代理物を含む、請求項１２５７〜１２５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２８４】
実施形態１２６１．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが２’−修飾を含む、請求項１２５７〜１２６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２８５】
実施形態１２６２．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから独立して選択される、請求項１２６１の共役オリゴヌクレオチド。
【１２８６】
実施形態１２６３．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｆヌクレオシドである、請求項１２６２の共役オリゴヌクレオチド。
【１２８７】
実施形態１２６４．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、請求項１２６２の共役オリゴヌクレオチド。
【１２８８】
実施形態１２６５．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、請求項１２６２の共役オリゴヌクレオチド。
【１２８９】
実施形態１２６６．  前記オリゴヌクレオチドの本質的にすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、請求項１２３７〜１２６５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２９０】
実施形態１２６７．  前記オリゴヌクレオチドのすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、請求項１２３７〜１２５７または１２６０〜１２６６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２９１】
実施形態１２６８．  前記オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項１２３７〜１２６７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２９２】
実施形態１２６９．  前記オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項１２３７〜１２６７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２９３】
実施形態１２７０．  前記オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、請求項１２３７〜１２６７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２９４】
実施形態１２７１．  前記オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣベースのオリゴヌクレオチドである、請求項１２３７〜１２６７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２９５】
実施形態１２７２．  前記オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、請求項１２３７〜１２６７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２９６】
実施形態１２７３．  前記オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、請求項１２３７〜１２６７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
【１２９７】
実施形態１２７４．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドに結合される、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１２９８】
実施形態１２７５．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドに結合される、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１２９９】
実施形態１２７６．  前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの内部ヌクレオシドに結合される、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３００】
実施形態１２７７．  前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝細胞への前記共役オリゴヌクレオチド化合物の取り込みを増加させる、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３０１】
実施形態１２７８．  前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝臓細胞への前記共役オリゴヌクレオチド化合物の取り込みを増加させる、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３０２】
実施形態１２７９．  前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝臓における前記共役オリゴヌクレオチド化合物の蓄積を増加させる、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３０３】
実施形態１２８０．  前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、腎臓における前記共役オリゴヌクレオチド化合物の蓄積を減少させる、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３０４】
実施形態１２８１．  前記共役オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含む糖モチーフを有する、請求項１２３７〜１２６５または１２６８〜１２８０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３０５】
実施形態１２８２．  前記５’領域が２個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３０６】
実施形態１２８３．  前記５’領域が３個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３０７】
実施形態１２８４．  前記５’領域が４個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３０８】
実施形態１２８５．  前記５’領域が５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３０９】
実施形態１２８６．  前記３’領域が２個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３１０】
実施形態１２８７．  前記３’領域が３個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３１１】
実施形態１２８８．  前記３’領域が４個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３１２】
実施形態１２８９．  前記３’領域が５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３１３】
実施形態１２９０．  前記中央領域が５個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３１４】
実施形態１２９１．  前記中央領域が６個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３１５】
実施形態１２９２．  前記中央領域が７個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３１６】
実施形態１２９３．  前記中央領域が８個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３１７】
実施形態１２９４．  前記中央領域が９個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３１８】
実施形態１２９５．  前記中央領域が１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３１９】
実施形態１２９６．  前記共役オリゴヌクレオチドが１４〜２６個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２９５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３２０】
実施形態１２９７．  前記共役オリゴヌクレオチドが１５〜２５個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２９５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３２１】
実施形態１２９８．  前記共役オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２９５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３２２】
実施形態１２９９．  各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−置換糖部分または二環式糖部分を含む、請求項１２８１〜１２９８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３２３】
実施形態１３００．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−置換糖部分を含む、請求項１２９９の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３２４】
実施形態１３０１．  ２’−置換糖部分を含む各修飾ヌクレオシドが、ハロゲン、任意に置換されたアリル、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；任意に置換されたＯ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルカリル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたＯ−アルカリル、任意に置換されたＯ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から独立して選択される２’置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎが、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、
請求項１３００の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３２５】
実施形態１３０２．  各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、およびＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝ＮＲ４）［Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）］の中から独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３００の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３２６】
実施形態１３０３．  各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から独立して選択される、請求項１３００の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３２７】
実施形態１３０４．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＭＯＥ糖部分を含む、請求項１３００の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３２８】
実施形態１３０５．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＭｅ糖部分を含む、請求項１３００の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３２９】
実施形態１３０６．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆ糖部分を含む、請求項１３００の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３３０】
実施形態１３０７．  前記共役オリゴヌクレオチドが、糖代理物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１２８１〜１２９８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３３１】
実施形態１３０８．  前記修飾ヌクレオシドがＦ−ＨＮＡ糖部分を含む、請求項１３０７の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３３２】
実施形態１３０９．  前記修飾ヌクレオシドがＨＮＡ糖部分を含む、請求項１３０７の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３３３】
実施形態１３１０．  前記共役オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１２８１〜１２９８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３３４】
実施形態１３１１．  前記二環式糖部分がｃＥｔ糖部分である、請求項１３１０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３３５】
実施形態１３１２．  二環式糖部分がＬＮＡ糖部分である、請求項１３１０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３３６】
実施形態１３１３．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１２３７〜１３１２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３３７】
実施形態１３１４．  前記共役オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１２３８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３３８】
実施形態１３１５．  前記共役オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾結合および少なくとも１個の非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３３９】
実施形態１３１６．  少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合がホスホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１３１３または１３１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３４０】
実施形態１３１７．  各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１３１３または１３１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３４１】
実施形態１３１８．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３４２】
実施形態１３１９．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３４３】
実施形態１３２０．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３４４】
実施形態１３２１．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３４５】
実施形態１３２２．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステル
ヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３４６】
実施形態１３２３．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３４７】
実施形態１３２４．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも８個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３４８】
実施形態１３２５．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３４９】
実施形態１３２６．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも１０個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３５０】
実施形態１３２７．  前記共役オリゴヌクレオチドが１６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３５１】
実施形態１３２８．  前記共役オリゴヌクレオチドが１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３５２】
実施形態１３２９．  前記共役オリゴヌクレオチドが１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３５３】
実施形態１３３０．  前記共役オリゴヌクレオチドが１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３５４】
実施形態１３３１．  前記共役オリゴヌクレオチドが１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３５５】
実施形態１３３２．  前記共役オリゴヌクレオチドが１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３５６】
実施形態１３３３．  前記共役オリゴヌクレオチドが１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３５７】
実施形態１３３４．  前記共役オリゴヌクレオチドが９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３５８】
実施形態１３３５．  前記共役オリゴヌクレオチドが８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３５９】
実施形態１３３６．  前記共役オリゴヌクレオチドが７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３６０】
実施形態１３３７．  前記共役オリゴヌクレオチドが６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３６１】
実施形態１３３８．  前記共役オリゴヌクレオチドの各末端ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１２３７〜１３３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３６２】
実施形態１３３９．  前記共役オリゴヌクレオチドの２個のデオキシヌクレオシドを結合する各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１２３７〜１３１４または１３２７〜１３３８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３６３】
実施形態１３４０．  前記共役オリゴヌクレオチドの２個の修飾ヌクレオシドを結合する各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項１２３７〜１３１４または１３２７〜１３３９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３６４】
実施形態１３４１．  修飾ヌクレオシドの３’である前記共役オリゴヌクレオチドの各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項１２３７〜１３１４または１３２７〜１３４０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３６５】
実施形態１３４２．  デオキシヌクレオシドの３’である前記共役オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１２３７〜１３１４または１３２７〜１３４１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３６６】
実施形態１３４３．  前記共役オリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ、および
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各ｙが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも１つのｙが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
請求項１２３７〜１３１４または１３２７〜１３４２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３６７】
実施形態１３４４．  前記共役オリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ、および
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
請求項１２３７〜１３１４または１３２７〜１３４２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３６８】
実施形態１３４５．  各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシドおよび二環式ヌクレオシドの中から独立して選択される、請求項１３４３または１３４４の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３６９】
実施形態１３４６．  各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびＬＮＡヌクレオシドの中から独立して選択される、請求項１３４５の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３７０】
実施形態１３４７．  各Ｍが２’−ＭＯＥヌクレオシドである、請求項１３４５または１３４６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３７１】
実施形態１３４８．  各ＭがｃＥｔヌクレオシドである、請求項１３４５または１３４６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３７２】
実施形態１３４９．  各ＭがＬＮＡヌクレオシドである、請求項１３４５または１３４６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３７３】
実施形態１３５０．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３７４】
実施形態１３５１．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１０個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３７５】
実施形態１３５２．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１２個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３７６】
実施形態１３５３．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１４個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３７７】
実施形態１３５４．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３７８】
実施形態１３５５．  前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３７９】
実施形態１３５６．  前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３８０】
実施形態１３５７．  前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９５％相補的である、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３８１】
実施形態１３５８．  前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３８２】
実施形態１３５９．  前記標的核酸がプレｍＲＮＡである、請求項１３５０〜１３５８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３８３】
実施形態１３６０．  前記標的核酸がｍＲＮＡである、請求項１３５０〜１３５８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３８４】
実施形態１３６１．  前記標的核酸がマイクロＲＮＡである、請求項１３５０〜１３５８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３８５】
実施形態１３６２．  前記標的核酸が肝臓において発現される、請求項１３５０〜１３５８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３８６】
実施形態１３６３．  前記標的核酸が肝細胞において発現される、請求項１３５０〜１３５８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３８７】
実施形態１３６４．  前記標的核酸が、α１−抗トリプシン、アンドロゲン受容体、アポ
リポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、ＳＲＢ−１、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、請求項１３５０〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３８８】
実施形態１３６５．  前記標的核酸がウイルス核酸である、請求項１３５０〜１３６１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３８９】
実施形態１３６６．  前記ウイルス核酸が肝臓において発現される、請求項１３６５の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３９０】
実施形態１３６７．  前記標的核酸がＢ型肝炎ウイルス核酸である、請求項１３６６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３９１】
実施形態１３６８．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３９２】
実施形態１３６９．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号２５、２６、２７、２８、２９、または３０のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３９３】
実施形態１３７０．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３１の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３９４】
実施形態１３７１．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３２の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３９５】
実施形態１３７２．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３３の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３９６】
実施形態１３７３．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３４の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３９７】
実施形態１３７４．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３９８】
実施形態１３７５．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号４４、４５、４６、４７、または４８の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１３９９】
実施形態１３７６．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１４００】
実施形態１３７７．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１４０１】
実施形態１３７８．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６９、７０、７１、または７２のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１４０２】
実施形態１３７９．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号７３の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１４０３】
実施形態１３８０．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、または８１のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１４０４】
実施形態１３８１．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６８の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１４０５】
実施形態１３８２．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号８２〜１０３、１１１、または１１３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１４０６】
実施形態１３８３．  前記共役オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１２３７〜１３８２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１４０７】
実施形態１３８４．  請求項１０９８〜１３８３のいずれかに従う化合物または共役オリゴヌクレオチドと、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
【１４０８】
実施形態１３８５．  前記薬剤的に許容される担体または希釈剤が、滅菌水および滅菌生理食塩水の中から選択される、請求項１３８４の医薬組成物。
【１４０９】
実施形態１３８６．  細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、細胞を、請求項１０９８〜１３８３のいずれかの化合物もしくは共役アンチセンス化合物、または請求項１３８４もしくは１３８５の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【１４１０】
実施形態１３８７．  前記細胞が肝臓細胞である、請求項１３８６の方法。
【１４１１】
実施形態１３８８．  前記細胞が肝細胞である、請求項１３８６の方法。
【１４１２】
実施形態１３８９．  前記細胞が生体外に存在する、請求項１３８６〜１３８８のいずれかの方法。
【１４１３】
実施形態１３９０．  前記細胞が動物内に存在する、請求項１３８６〜１３８８のいずれかの方法。
【１４１４】
実施形態１３９１．  前記動物がマウスである、請求項１０６０の方法。
【１４１５】
実施形態１３９２．  前記動物がヒトである、請求項１０６０の方法。
【１４１６】
実施形態１３９３．  動物における疾患または状態を治療する方法であって、請求項１３８４または１３８６の医薬組成物を動物に投与することを含み、それにより前記動物における前記疾患または状態を治療する、方法。
【１４１７】
実施形態１３９４．  前記動物がマウスである、請求項１３９３の方法。
【１４１８】
実施形態１３９５．  前記動物がヒトである、請求項１３９３の方法。
【１４１９】
実施形態１３９６．  前記疾患または状態が肝臓疾患または状態である、請求項１３９３〜１３９５のいずれかの方法。
【１４２０】
実施形態１３９７．  前記投与が非経口投与である、請求項１３９３〜１３９５のいずれかの方法。
【１４２１】
実施形態１３９８．  前記投与が皮下注入による、請求項１３９７の方法。
【１４２２】
実施形態１３９９．  前記投与が静脈内注入による、請求項１３９７の方法。
【１４２３】
実施形態１４００．  前記投与が筋肉内注入による、請求項１３９７の方法。
【１４２４】
実施形態１４０１．  前記共役オリゴヌクレオチドが１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で提供される、請求項１３９３〜１４００のいずれかの方法。
【１４２５】
実施形態１４０２．  前記共役オリゴヌクレオチドが１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で提供される、請求項１３９３〜１４００のいずれかの方法。
【１４２６】
実施形態１４０３．  前記共役オリゴヌクレオチドが１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で提供される、請求項１３９３〜１４００のいずれかの方法。
【１４２７】
実施形態１４０４．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも２ヶ月の投薬期間にわたって提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
【１４２８】
実施形態１４０５．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも４ヶ月の投薬期間にわたって提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
【１４２９】
実施形態１４０６．  前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも６ヶ月の投薬期間にわたって提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
【１４３０】
実施形態１４０７．  前記共役オリゴヌクレオチドが１週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
【１４３１】
実施形態１４０８．  前記共役オリゴヌクレオチドが２週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
【１４３２】
実施形態１４０９．  前記共役オリゴヌクレオチドが３週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
【１４３３】
実施形態１４１０．  前記共役オリゴヌクレオチドが４週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
【１４３４】
実施形態１４１１．  前記共役オリゴヌクレオチドが５週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
【１４３５】
実施形態１４１２．  前記共役オリゴヌクレオチドが６週間毎に１回用量の投薬頻度で提
供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
【１４３６】
実施形態１４１３．  前記共役オリゴヌクレオチドが７週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
【１４３７】
実施形態１４１４．  前記共役オリゴヌクレオチドが８週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
【１４３８】
実施形態１４１５．  １２〜３０個の連結したヌクレオシドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物であって、前記共役基が少なくとも１個の細胞標的部分を含む、共役アンチセンス化合物。
【１４３９】
実施形態１４１６．  細胞におけるアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させる方法であって、細胞を請求項１０９８〜１３８５のいずれかの少なくとも１個の共役アンチセンス化合物と接触させることを含み、それにより前記細胞における前記アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させる、方法。
【１４４０】
実施形態１４１７．  総コレステロールを低下させる方法であって、細胞を請求項１０９８〜１３８５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それにより総コレステロールを低下させる、方法。
【１４４１】
実施形態１４１８．  トリグリセリドを低下させる方法であって、細胞を請求項１０９８〜１３８５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりトリグリセリドを低下させる、方法。
【１４４２】
実施形態１４１９．  ＬＤＬを減少させる方法であって、細胞を請求項１０９８〜１３８５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりＬＤＬを減少させる、方法。
【１４４３】
実施形態１４２０．  ＨＤＬを増加させる方法であって、細胞を請求項１０９８〜１３８５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりＨＤＬを増加させる方法。
【１４４４】
実施形態１４２１．  前記細胞が生体外に存在する、請求項１４１６〜１４２０のいずれかの方法。
【１４４５】
実施形態１４２２．  前記細胞が動物内に存在する、請求項１４１６〜１４２０のいずれかの方法。
【１４４６】
実施形態１４２３．  前記動物がヒトである、請求項１４１６〜１４２０のいずれかの方法。
【１４４７】
実施形態１４２４．  請求項１〜１３８５のいずれかの化合物もしくは共役オリゴヌクレオチド、またはそのプロドラッグ。
【１４４８】
実施形態１４２５．  請求項１〜１３８５のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを製造する方法。
【１４４９】
実施形態１４２６．  請求項１〜１３８５のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製する方法。
【１４５０】
実施形態１４２７．  請求項１〜１３８５のいずれか１項の共役アンチセンス化合物を製造するための工程であって、前記方法が、ヒト使用のために前記共役アンチセンス化合物を製剤化することと、製剤化された共役アンチセンス化合物のクロマトグラム分析を実行することと、販売に備えて前記共役アンチセンス化合物を包装することと、を含む、工程。
【１４５１】
実施形態１４２８．  前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、または１２７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
【１４５２】
実施形態１４２９．  式（Ｖ）を有する化合物であって、
【化３６２】
0006769866.tif 000363
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、またはＧａｌＮＡｃ−２３ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分である、化合物。
【１４５３】
実施形態１４３０．  式（Ｖａ）を有する化合物であって、
【化３６３】
0006769866.tif 000364
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、Ｇａ
ｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、またはＧａｌＮＡｃ３−２３ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、Ｑ１３が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択される、化合物。
【１４５４】
実施形態１４３１．  式（ＸＸＶ）を有する化合物であって、
【化３６４】
0006769866.tif 000365
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４５５】
実施形態１４３２．  式（ＸＸＶＩ）を有する化合物であって、
【化３６５】
0006769866.tif 000366
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む、化合物。
【１４５６】
実施形態１４３３．  式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物であって、
【化３６６】
0006769866.tif 000367
式中、
ＣＭが切断可能な部分を表し、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４５７】
実施形態１４３４．  式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物であって、
【化３６７】
0006769866.tif 000368
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４５８】
実施形態１４３５．  式（ＸＸＩＸ）を有する化合物であって、
【化３６８】
0006769866.tif 000369
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４５９】
実施形態１４３６．  式（ＸＸＸ）を有する化合物であって、
【化３６９】
0006769866.tif 000370
式中、
ＣＭが切断可能な部分を表し、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４６０】
実施形態１４３７．  式（ＸＸＸＩ）を有する化合物であって、
【化３７０】
0006769866.tif 000371
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４６１】
実施形態１４３８．  式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物であって、
【化３７１】
0006769866.tif 000372
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４６２】
実施形態１４３９．  式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物であって、
【化３７２】
0006769866.tif 000373
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４６３】
実施形態１４４０．  式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物であって、
【化３７３】
0006769866.tif 000374
式中、
ＣＭが切断可能な部分を表し、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４６４】
実施形態１４４１．  式（ＸＸＸＶ）を有する化合物であって、
【化３７４】
0006769866.tif 000375
式中、
Ｔ３が、リンカー、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４６５】
実施形態１４４２．  式（ＸＸＸＶＩ）を有する化合物であって、
【化３７５】
0006769866.tif 000376
式中、
ＣＭが切断可能な部分を表し、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４６６】
実施形態１４４３．  式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物であって、
【化３７６】
0006769866.tif 000377
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４６７】
実施形態１４４４．  式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物であって、
【化３７７】
0006769866.tif 000378
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４６８】
実施形態１４４５．  式（ＸＸＸＩＸ）を有する化合物であって、
【化３７８】
0006769866.tif 000379
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４６９】
実施形態１４４６．  式（ＸＬ）を有する化合物であって、
【化３７９】
0006769866.tif 000380
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４７０】
実施形態１４４７．  式（ＸＬＩ）を有する化合物であって、
【化３８０】
0006769866.tif 000381
式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択され、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４７１】
実施形態１４４８．  式（ＸＬＩＩ）を有する化合物であって、
【化３８１】
0006769866.tif 000382
式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択され、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカ
ー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４７２】
実施形態１４４９．  式（ＸＬＩＩＩ）を有する化合物であって、
【化３８２】
0006769866.tif 000383
式中、Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択され、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４７３】
実施形態１４５０．  式（ＸＬＩＶ）を有する化合物であって、
【化３８３】
0006769866.tif 000384
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４７４】
実施形態１４５１．  式（ＸＬＶ）を有する化合物であって、
【化３８４】
0006769866.tif 000385
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４７５】
実施形態１４５２．  式（ＸＬＶ）を有する化合物であって、
【化３８５】
0006769866.tif 000386
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４７６】
実施形態１４５３．  式（ＸＬＶ）を有する化合物であって、
【化３８６】
0006769866.tif 000387
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１４７７】
実施形態１４５４．  Ｔ２またはＴ３が、以下の中から選択され、
【化３８７】
0006769866.tif 000388
【化３８８】
0006769866.tif 000389
【化３８９】
0006769866.tif 000390
【化３９０】
0006769866.tif 000391
または
【化３９１】
0006769866.tif 000392
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または反応性リン基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオであり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１４３２〜１４５３のいずれかの化合物。
【１４７８】
実施形態１４５５．  以下の式を有する化合物であって、
【化３９２】
0006769866.tif 000393
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４７９】
実施形態１４５６．  以下の式を有する化合物であって、
【化３９３】
0006769866.tif 000394
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４８０】
実施形態１４５７．  以下の式を有する化合物であって、
【化３９４】
0006769866.tif 000395
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４８１】
実施形態１４５８．  以下の式を有する化合物であって、
【化３９５】
0006769866.tif 000396
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４８２】
実施形態１４５９．  以下の式を有する化合物であって、
【化３９６】
0006769866.tif 000397
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４８３】
実施形態１４６０．  以下の式を有する化合物であって、
【化３９７】
0006769866.tif 000398
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、または置換アミドであり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４８４】
実施形態１４６１．  以下の式を有する化合物であって、
【化３９８】
0006769866.tif 000399
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４８５】
実施形態１４６２．  以下の式を有する化合物であって、
【化３９９】
0006769866.tif 000400
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４８６】
実施形態１４６３．  以下の式を有する化合物であって、
【化４００】
0006769866.tif 000401
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４８７】
実施形態１４６４．  以下の式を有する化合物であって、
【化４０１】
0006769866.tif 000402
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４８８】
実施形態１４６５．  以下の式を有する化合物であって、
【化４０２】
0006769866.tif 000403
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４８９】
実施形態１４６６．  以下の式を有する化合物であって、
【化４０３】
0006769866.tif 000404
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、または置換アミドであり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４９０】
実施形態１４６７．  以下の式を有する化合物であって、
【化４０４】
0006769866.tif 000405
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４９１】
実施形態１４６８．  以下の式を有する化合物であって、
【化４０５】
0006769866.tif 000406
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４９２】
実施形態１４６９．  以下の式を有する化合物であって、
【化４０６】
0006769866.tif 000407
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４９３】
実施形態１４７０．  以下の式を有する化合物であって、
【化４０７】
0006769866.tif 000408
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、または置換アミドであり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４９４】
実施形態１４７１．  以下の式を有する化合物であって、
【化４０８】
0006769866.tif 000409
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４９５】
実施形態１４７２．  以下の式を有する化合物であって、
【化４０９】
0006769866.tif 000410
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、または置換アミドであり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１４９６】
実施形態１４７３．  以下の式を有する化合物であって、
【化４１０】
0006769866.tif 000411
、および、式中、Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドである、化合物。
【１４９７】
実施形態１４７４．  式（Ｖ）を有する化合物であって、
【化４１１】
0006769866.tif 000412
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
【１４９８】
実施形態１４７５．  式（Ｖａ）を有する化合物であって、
【化４１２】
0006769866.tif 000413
Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、Ｑ１３が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ
２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
【１４９９】
実施形態１４７６．  以下の式を有する化合物であって、
【化４１３】
0006769866.tif 000414
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
【１５００】
実施形態１４７７．  以下の式を有する化合物であって、
【化４１４】
0006769866.tif 000415
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
【１５０１】
実施形態１４７８．  以下の式を有する化合物であって、
【化４１５】
0006769866.tif 000416
式中、Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオであり、
Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
【１５０２】
実施形態１４７９．  以下の式を有する化合物であって、
【化４１６】
0006769866.tif 000417
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６
ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、水素、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
【１５０３】
実施形態１４８０．  以下の式を有する化合物であって、
【化４１７】
0006769866.tif 000418
Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、ＱまたはＱ１３が、水素、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
【１５０４】
実施形態１４８１．  以下の式を有する化合物であって、
【化４１８】
0006769866.tif 000419
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、水素、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
【１５０５】
実施形態１４８２．  以下の式を有する化合物であって、
【化４１９】
0006769866.tif 000420
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ
３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、水素、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
【１５０６】
実施形態１４８３．  以下の式を有する化合物であって、
【化４２０】
0006769866.tif 000421
式中、Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオであり、
Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、水素、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣ
Ｈ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
【１５０７】
実施形態１４８４．  以下の式を有する化合物であって、
【化４２１】
0006769866.tif 000422
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択され、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
【１５０８】
実施形態１４８５．  以下の式を有する化合物であって、
【化４２２】
0006769866.tif 000423
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、Ｑ１３が、水素、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択され、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
【１５０９】
実施形態１４８６．  以下の式を有する化合物であって、
【化４２３】
0006769866.tif 000424
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択され、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
【１５１０】
実施形態１４８７．  以下の式を有する化合物であって、
【化４２４】
0006769866.tif 000425
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択され、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
【１５１１】
実施形態１４８８．  以下の式を有する化合物であって、
【化４２５】
0006769866.tif 000426
式中、Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオであり、
Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
【１５１２】
実施形態１４８９．  Ｂｘが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、または５−メチルシトシンから選択される、実施形態１４７４〜１４８８のいずれかの化合物。
【１５１３】
実施形態１４９０．  ＱまたはＱ１３がＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である、実施形態１４７４〜１４８３または１４８５のいずれかの化合物。
【１５１４】
実施形態１４９１．  式（ＸＶＩ）を有する化合物であって、
【化４２６】
0006769866.tif 000427
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１５１５】
実施形態１４９２．  式（ＸＶＩＩ）を有する化合物であって、
【化４２７】
0006769866.tif 000428
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１５１６】
実施形態１４９３．  式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物であって、
【化４２８】
0006769866.tif 000429
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１５１７】
実施形態１４９４．  式（ＸＩＸ）を有する化合物であって、
【化４２９】
0006769866.tif 000430
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１５１８】
実施形態１４９５．  式（ＸＸ）を有する化合物であって、
【化４３０】
0006769866.tif 000431
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物
を含む基である、化合物。
【１５１９】
実施形態１４９６．  式（ＸＸＩ）を有する化合物であって、
【化４３１】
0006769866.tif 000432
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１５２０】
実施形態１４９７．  式（ＸＸＩＩ）を有する化合物であって、
【化４３２】
0006769866.tif 000433
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
【１５２１】
実施形態１４９８．  式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物であって、
【化４３３】
0006769866.tif 000434
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１５２２】
実施形態１４９９．  式（ＸＸＩＩＩａ）を有する化合物であって、
【化４３４】
0006769866.tif 000435
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１５２３】
実施形態１５００．  式（ＸＸＩＶ）を有する化合物であって、
【化４３５】
0006769866.tif 000436
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１５２４】
実施形態１５０１．  式（ＸＸＩＶａ）を有する化合物であって、
【化４３６】
0006769866.tif 000437
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１５２５】
実施形態１５０２．  前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、実施形態１４３２〜１５０２のいずれかの化合物。
【１５２６】
実施形態１５０３．  前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、実施形態１５０２の化合物。
【１５２７】
実施形態１５０４．  前記修飾オリゴヌクレオチドが相補的標的核酸に結合されるとＲＮａｓｅ  Ｈを活性化する、実施形態１５０２の化合物。
【１５２８】
実施形態１５０５．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１５０２〜１５０４のいずれかの化合物。
【１５２９】
実施形態１５０６．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾塩基を含む、実施形態１５０５の化合物。
【１５３０】
実施形態１５０７．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが糖代理物を含む、実施形態１５０５または１５０６の化合物。
【１５３１】
実施形態１５０８．  前記糖代理物がテトラヒドロピランである、実施形態１５０７の化合物。
【１５３２】
実施形態１５０９．  前記テトラヒドロピランがＦ−ＨＮＡである、実施形態１５０８の化合物。
【１５３３】
実施形態１５１０．  前記修飾オリゴヌクレオチドの残りが、修飾糖を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、実施形態１５０５〜１５０９のいずれかの化合物。
【１５３４】
実施形態１５１１．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、実施形態１５０２〜１５１０のいずれかの実施形態の化合物。
【１５３５】
実施形態１５１２．  修飾糖を含む前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、二環式ヌクレオシドおよび２’−修飾ヌクレオシドから選択される、実施形態１５１１の化合物。
【１５３６】
実施形態１５１３．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが二環式ヌクレオシドである、実施形態１５１２の化合物。
【１５３７】
実施形態１５１４．  前記二環式ヌクレオシドが（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態１５１３の化合物。
【１５３８】
実施形態１５１５．  前記二環式ヌクレオシドが（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態１５１３の化合物。
【１５３９】
実施形態１５１６．  前記二環式ヌクレオシドが（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態１５１３の化合物。
【１５４０】
実施形態１５１７．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−修飾ヌクレオシドである、実施形態１５１３の化合物。
【１５４１】
実施形態１５１８．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから選択される、実施形態１５１２の化合物。
【１５４２】
実施形態１５１９．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態１５１８の化合物。
【１５４３】
実施形態１５２０．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態１５１８の化合物。
【１５４４】
実施形態１５２１．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ（ＣＨ２
）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態１５１８の化合物。
【１５４５】
実施形態１５２２．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の非修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１５０２〜１５２１のいずれかの化合物。
【１５４６】
実施形態１５２３．  前記非修飾ヌクレオシドがリボヌクレオシドである、実施形態１５２２の化合物。
【１５４７】
実施形態１５２４．  前記非修飾ヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５２２の化合物。
【１５４８】
実施形態１５２５．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１５０２〜１５２４のいずれかの化合物。
【１５４９】
実施形態１５２６．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、実施形態１５２５の化合物。
【１５５０】
実施形態１５２７．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが異なる修飾を含む、実施形態１５２５の化合物。
【１５５１】
実施形態１５２８．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが糖代理物を含む、実施形態１５２５〜１５２７のいずれかの化合物。
【１５５２】
実施形態１５２９．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが２’−修飾を含む、実施形態１５２５〜１５２８のいずれかの化合物。
【１５５３】
実施形態１５３０．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから独立して選択される、実施形態１５２９の化合物。
【１５５４】
実施形態１５３１．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態１５３０の化合物。
【１５５５】
実施形態１５３２．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態１５３０の化合物。
【１５５６】
実施形態１５３３．  前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態１５３０の化合物。
【１５５７】
実施形態１５３４．  前記修飾オリゴヌクレオチドの実質的にすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
【１５５８】
実施形態１５３５．  前記修飾オリゴヌクレオチドのすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５２２または１５２５〜１５３４のいずれかの化合物。
【１５５９】
実施形態１５３６．  前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも４個のヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
【１５６０】
実施形態１５３７．  前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも５個のヌクレオシドがデ
オキシリボヌクレオシドである、実施形態１５２０〜１５３３のいずれかの化合物。
【１５６１】
実施形態１５３８．  前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも６個のヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
【１５６２】
実施形態１５３９．  前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも７個のヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
【１５６３】
実施形態１５４０．  前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも８個のヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
【１５６４】
実施形態１５４１．  前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも９個のヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
【１５６５】
実施形態１５４２．  前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１０個のヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
【１５６６】
実施形態１５４３．  前記修飾オリゴヌクレオチドの前記デオキシリボヌクレオシドの各々が、ヌクレオシド間結合によって連続的に連結される、実施形態１５３６〜１５４２のいずれかの化合物。
【１５６７】
実施形態１５４４．  前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１５０２〜１５４３のいずれかの化合物。
【１５６８】
実施形態１５４５．  前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態１５０２〜１５４３のいずれかの化合物。
【１５６９】
実施形態１５４６．  前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、実施形態１５０２〜１５４３のいずれかの化合物。
【１５７０】
実施形態１５４７．  前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣベースのオリゴヌクレオチドである、実施形態１５０２〜１５４３のいずれかの化合物。
【１５７１】
実施形態１５４８．  前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態１５０２〜１５４３のいずれかの化合物。
【１５７２】
実施形態１５４９．  前記オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１５０２〜１５４７のいずれかの化合物。
【１５７３】
実施形態１５５０．  前記化合物が、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中
央領域と、
を含む糖モチーフを有する、実施形態１５０２〜１５３４または１５３６〜１５４６のいずれかの化合物。
【１５７４】
実施形態１５５１．  前記５’領域が２個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０の化合物。
【１５７５】
実施形態１５５２．  前記５’領域が３個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０の化合物。
【１５７６】
実施形態１５５３．  前記５’領域が４個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０の化合物。
【１５７７】
実施形態１５５４．  前記５’領域が５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０の化合物。
【１５７８】
実施形態１５５５．  前記３’領域が２個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５４のいずれかの化合物。
【１５７９】
実施形態１５５６．  前記３’領域が３個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５４のいずれかの化合物。
【１５８０】
実施形態１５５７．  前記３’領域が４個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５４のいずれかの化合物。
【１５８１】
実施形態１５５８．  前記３’領域が５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５４のいずれかの化合物。
【１５８２】
実施形態１５５９．  前記中央領域が５個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５８のいずれかの化合物。
【１５８３】
実施形態１５６０．  前記中央領域が６個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５８のいずれかの化合物。
【１５８４】
実施形態１５６１．  前記中央領域が７個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５８のいずれかの化合物。
【１５８５】
実施形態１５６２．  前記中央領域が８個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５８のいずれかの化合物。
【１５８６】
実施形態１５６３．  前記中央領域が９個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５８のいずれかの化合物。
【１５８７】
実施形態１５６４．  前記中央領域が１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５８のいずれかの化合物。
【１５８８】
実施形態１５６５．  前記化合物が１４〜２６個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５６４のいずれかの化合物。
【１５８９】
実施形態１５６６．  前記化合物が１５〜２５個の連結したヌクレオシドからなる、実施
形態１５５０〜１５６４のいずれかの化合物。
【１５９０】
実施形態１５６７．  前記化合物が１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５６４のいずれかの化合物。
【１５９１】
実施形態１５６８．  各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−置換糖部分または二環式糖部分を含む、実施形態１５５０〜１５６７のいずれかの化合物。
【１５９２】
実施形態１５６９．  前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−置換糖部分を含む、実施形態１５６８の化合物。
【１５９３】
実施形態１５７０．  ２’−置換糖部分を含む各修飾ヌクレオシドが、ハロゲン、任意に置換されたアリル、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；任意に置換されたＯ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルカリル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたＯ−アルカリル、任意に置換されたＯ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から独立して選択される２’置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎが、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態１５６９の化合物。
【１５９４】
実施形態１５７１．  各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、およびＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝ＮＲ４）［Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）］の中から独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１５６９の化合物。
【１５９５】
実施形態１５７２．  各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から独立して選択される、実施形態１５６９の化合物。
【１５９６】
実施形態１５７３．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＭＯＥ糖部分を含む、実施形態１５６９の化合物。
【１５９７】
実施形態１５７４．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＭｅ糖部分を含む、実施形態１５６９の化合物。
【１５９８】
実施形態１５７５．  前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆ糖部分を含む、実施形態１５６９の化合物。
【１５９９】
実施形態１５７６．  前記化合物が、糖代理物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１５５０〜１５７５のいずれかの化合物。
【１６００】
実施形態１５７７．  前記修飾ヌクレオシドがＦ−ＨＮＡ糖部分を含む、実施形態１５７６の化合物。
【１６０１】
実施形態１５７８．  前記修飾ヌクレオシドがＨＮＡ糖部分を含む、実施形態１５７６の化合物。
【１６０２】
実施形態１５７９．  前記化合物が、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１５５０〜１５７８のいずれかの化合物。
【１６０３】
実施形態１５８０．  前記二環式糖部分がｃＥｔ糖部分である、実施形態１５７９の化合物。
【１６０４】
実施形態１５８１．  二環式糖部分がＬＮＡ糖部分である、実施形態１５７９の化合物。
【１６０５】
実施形態１５８２．  前記化合物が少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５０２〜１５８１のいずれかの化合物。
【１６０６】
実施形態１５８３．  前記化合物の各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態１５８２の化合物。
【１６０７】
実施形態１５８４．  前記化合物が、少なくとも１個の修飾結合および少なくとも１個の非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８２の化合物。
【１６０８】
実施形態１５８５．  少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合がホスホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１５８２または１５８４のいずれかの化合物。
【１６０９】
実施形態１５８６．  各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
【１６１０】
実施形態１５８７．  前記化合物が少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
【１６１１】
実施形態１５８８．  前記化合物が少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
【１６１２】
実施形態１５８９．  前記化合物が少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
【１６１３】
実施形態１５９０．  前記化合物が少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
【１６１４】
実施形態１５９１．  前記化合物が少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
【１６１５】
実施形態１５９２．  前記化合物が少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
【１６１６】
実施形態１５９３．  前記化合物が少なくとも８個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
【１６１７】
実施形態１５９４．  前記化合物が少なくとも９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
【１６１８】
実施形態１５９５．  前記化合物が少なくとも１０個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
【１６１９】
実施形態１５９６．  前記化合物が１６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
【１６２０】
実施形態１５９７．  前記化合物が１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
【１６２１】
実施形態１５９８．  前記化合物が１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
【１６２２】
実施形態１５９９．  前記化合物が１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
【１６２３】
実施形態１６００．  前記化合物が１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
【１６２４】
実施形態１６０１．  前記化合物が１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
【１６２５】
実施形態１６０２．  前記化合物が１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
【１６２６】
実施形態１６０３．  前記化合物が９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
【１６２７】
実施形態１６０４．  前記化合物が８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
【１６２８】
実施形態１６０５．  前記化合物が７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
【１６２９】
実施形態１６０６．  前記化合物が６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
【１６３０】
実施形態１６０７．  前記化合物の各末端ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１５０２〜１６０５のいずれかの化合物。
【１６３１】
実施形態１６０８．  前記化合物の２個のデオキシヌクレオシドを結合する各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１５０２〜１６０５のいずれかの化合物。
【１６３２】
実施形態１６０９．  前記化合物の２個の修飾ヌクレオシドを結合する各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１５０２〜１６０５のいずれかの化合物。
【１６３３】
実施形態１６１０．  修飾ヌクレオシドの３’である前記化合物の各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１５０２〜１６０５のいずれかの化合物。
【１６３４】
実施形態１６１１．  デオキシヌクレオシドの３’である前記化合物の各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１５０２〜１６０５のいずれかの化合物。
【１６３５】
実施形態１６１２．  前記化合物が、
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ、および
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各ｙが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも１つのｙが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
実施形態１５０２〜１５８８のいずれかの化合物。
【１６３６】
実施形態１６１３．  前記化合物が、
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ、および
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
実施形態１５０２〜１５８８のいずれかの化合物。
【１６３７】
実施形態１６１４．  各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシドおよび二環式ヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態１６１２または１６１３の化合物。
【１６３８】
実施形態１６１５．  各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびＬＮＡヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態１６１４の化合物。
【１６３９】
実施形態１６１６．  各Ｍが２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態１６１２または１６１３の化合物。
【１６４０】
実施形態１６１７．  各ＭがｃＥｔヌクレオシドである、実施形態１６１２または１６１３の化合物。
【１６４１】
実施形態１６１８．  各ＭがＬＮＡヌクレオシドである、実施形態１６１２または１６１３の化合物。
【１６４２】
実施形態１６１９．  前記化合物が、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
【１６４３】
実施形態１６２０．  前記化合物が、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１０個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
【１６４４】
実施形態１６２１．  前記化合物が、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１２個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
【１６４５】
実施形態１６２２．  前記化合物が、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１４個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
【１６４６】
実施形態１６２３．  前記化合物が、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
【１６４７】
実施形態１６２４．  前記化合物が、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
【１６４８】
実施形態１６２５．  前記化合物が標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
【１６４９】
実施形態１６２６．  前記化合物が標的核酸に対して少なくとも９５％相補的である、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
【１６５０】
実施形態１６２７．  前記化合物が標的核酸に対して１００％相補的である、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
【１６５１】
実施形態１６２８．  前記標的核酸がプレｍＲＮＡである、実施形態１６２７の化合物。
【１６５２】
実施形態１６２９．  前記標的核酸がｍＲＮＡである、実施形態１６２７の化合物。
【１６５３】
実施形態１６３０．  前記標的核酸がマイクロＲＮＡである、実施形態１６２７の化合物。
【１６５４】
実施形態１６３１．  前記標的核酸が肝臓において発現される、実施形態１６２７の化合物。
【１６５５】
実施形態１６３２．  前記標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態１６２７の化合物。
【１６５６】
実施形態１６３３．  前記標的核酸が、α１−抗トリプシン、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、ＳＲＢ−１、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、実施形態１６２７の化合物。
【１６５７】
実施形態１６３４．  前記標的核酸がウイルス核酸である、実施形態１６２７の化合物。
【１６５８】
実施形態１６３５．  前記ウイルス核酸が肝臓において発現される、実施形態１６３４の化合物。
【１６５９】
実施形態１６３６．  前記標的核酸がＢ型肝炎ウイルス核酸である、実施形態１６３４の化合物。
【１６６０】
実施形態１６３７．  前記化合物が、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６６１】
実施形態１６３８．  前記化合物が、配列番号２５、２６、２７、２８、２９、または３０のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６６２】
実施形態１６３９．  前記化合物が、配列番号３１の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６６３】
実施形態１６４０．  前記化合物が、配列番号３２の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６６４】
実施形態１６４１．  前記化合物が、配列番号３３の核酸塩基配列を含む、実施形態１５
０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６６５】
実施形態１６４２．  前記化合物が、配列番号３４の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６６６】
実施形態１６４３．  前記化合物が、配列番号３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６６７】
実施形態１６４４．  前記化合物が、配列番号４４、４５、４６、４７、または４８の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６６８】
実施形態１６４５．  前記化合物が、配列番号４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６６９】
実施形態１６４６．  前記化合物が、配列番号６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６７０】
実施形態１６４７．  前記化合物が、配列番号６９、７０、７１、または７２のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６７１】
実施形態１６４８．  前記化合物が、配列番号７３の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６７２】
実施形態１６４９．  前記化合物が、配列番号７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、または８１のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６７３】
実施形態１６５０．  前記化合物が、配列番号６８の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６７４】
実施形態１６５１．  前記化合物が、配列番号８２〜１０３、１１１、または１１３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６７５】
実施形態１６５２．  前記化合物がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
【１６７６】
実施形態１６５３．  実施形態１５０２〜１６５２のいずれかに従う化合物または化合物と、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
【１６７７】
実施形態１６５４．  前記薬剤的に許容される担体または希釈剤が、滅菌水および滅菌生理食塩水の中から選択される、実施形態１６５３の医薬組成物。
【１６７８】
実施形態１６５５．  細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、細胞を、実施形態１４９８〜１６４８のいずれかの化合物もしくは共役アンチセンス化合物、または実施形態１６５３〜１６５４の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【１６７９】
実施形態１６５６．  前記細胞が肝臓細胞である、実施形態１６５５の方法。
【１６８０】
実施形態１６５７．  前記細胞が肝細胞である、実施形態１６５５の方法。
【１６８１】
実施形態１６５８．  前記細胞が生体外に存在する、実施形態１６５５〜１６５７のいずれかの方法。
【１６８２】
実施形態１６５９．  前記細胞が動物内に存在する、実施形態１６５５〜１６５７のいずれかの方法。
【１６８３】
実施形態１６６０．  前記動物がマウスである、実施形態１６５９の方法。
【１６８４】
実施形態１６６１．  前記動物がヒトである、実施形態１６５９の方法。
【１６８５】
実施形態１６６２．  動物における疾患または状態を治療する方法であって、実施形態１６５３または１６５４の医薬組成物を動物に投与することを含み、それにより前記動物における前記疾患または状態を治療する、方法。
【１６８６】
実施形態１６６３．  前記動物がマウスである、実施形態１６６２の方法。
【１６８７】
実施形態１６６４．  前記動物がヒトである、実施形態１６６２の方法。
【１６８８】
実施形態１６６５．  前記疾患または状態が肝臓疾患または状態である、実施形態１６６２〜１６６４のいずれかの方法。
【１６８９】
実施形態１６６６．  前記投与が非経口投与である、実施形態１６６２〜１６６５のいずれかの方法。
【１６９０】
実施形態１６６７．  前記投与が皮下注入による、実施形態１６６２〜１６６５のいずれかの方法。
【１６９１】
実施形態１６６８．  前記投与が静脈内注入による、実施形態１６６２〜１６６５のいずれかの方法。
【１６９２】
実施形態１６６９．  前記投与が筋肉内注入による、実施形態１６６２〜１６６５のいずれかの方法。
【１６９３】
実施形態１６７０．  前記化合物が１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１６９４】
実施形態１６７１．  前記化合物が１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１６９５】
実施形態１６７２．  前記化合物が１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１６９６】
実施形態１６７３．  前記化合物が少なくとも２ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１６９７】
実施形態１６７４．  前記化合物が少なくとも４ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１６９８】
実施形態１６７５．  前記化合物が少なくとも６ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１６９９】
実施形態１６７６．  前記化合物が１週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１７００】
実施形態１６７７．  前記化合物が２週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１７０１】
実施形態１６７８．  前記化合物が３週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１７０２】
実施形態１６７９．  前記化合物が４週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１７０３】
実施形態１６８０．  前記化合物が５週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１７０４】
実施形態１６８１．  前記化合物が６週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１７０５】
実施形態１６８２．  前記化合物が７週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１７０６】
実施形態１６８３．  前記化合物が８週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
【１７０７】
実施形態１６８４．  実施形態１〜１６５２のいずれかの化合物もしくは化合物、またはそのプロドラッグ。
【１７０８】
実施形態１６８５．  実施形態１〜１６５２のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを製造する方法。
【１７０９】
実施形態１６８６．  実施形態１〜１６５２のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製する方法。
【１７１０】
実施形態１６８７．  実施形態１〜１６５２のいずれか１つの共役アンチセンス化合物を製造するための工程であって、前記方法が、ヒト使用のために前記共役アンチセンス化合物を製剤化することと、製剤化された共役アンチセンス化合物のクロマトグラム分析を実行することと、販売に備えて前記共役アンチセンス化合物を包装することと、を含む、工程。
【１７１１】
実施形態１６８８．  前記テザーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化４３７】
0006769866.tif 000438
または
【化４３８】
0006769866.tif 000439
式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、
実施形態１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１７１２】
実施形態１６８９．  前記テザーが、以下の構造を有する、実施形態１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化４３９】
0006769866.tif 000440
【１７１３】
実施形態１６９０．  前記リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態１１７９〜１１８２または１６８８〜１６８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化４４０】
0006769866.tif 000441
【１７１４】
実施形態１６９１．  前記リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
【化４４１】
0006769866.tif 000442
式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、
実施形態１１７９〜１１８２または１６８８〜１６８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【１７１５】
実施形態１６９２．  前記リンカーが、以下の構造を有する、実施形態１１７９〜１１８２または１６８８〜１６８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
【化４４２】
0006769866.tif 000443
【１７１６】
実施形態１６９３．  式（ＸＸＶＩ）を有する化合物であって、
【化４４３】
0006769866.tif 000444
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１７１７】
実施形態１６９４．  前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、実施形態１６９３の化合物。
【１７１８】
実施形態１６９５．  前記リンカーがピロリジンを含まない、実施形態１６９３または１６９４の化合物。
【１７１９】
実施形態１６９６．  前記リンカーが、以下の式を有する、実施形態１６９３〜１６９５のいずれかの化合物。
【化４４４】
0006769866.tif 000445
【１７２０】
実施形態１６９７．  Ｔ２が、以下の式を有し、
【化４４５】
0006769866.tif 000446
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１６９３〜１６９６のいずれかの化合物。
【１７２１】
実施形態１６９８．  Ｔ２が、以下の式を有し、
【化４４６】
0006769866.tif 000447
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１６９３〜１６９７のいずれかの化合物。
【１７２２】
実施形態１６９９．  Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、実施形態１６９３〜１６９８のいずれかの化合物。
【１７２３】
実施形態１７００．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１６９９の化合物。
【１７２４】
実施形態１７０１．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１６９９または１７００の化合物。
【１７２５】
実施形態１７０２．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態１６９９〜１７０１のいずれかの化合物。
【１７２６】
実施形態１７０３．  各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、実施形態１７０２の化合物。
【１７２７】
実施形態１７０４．  前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１７０２〜１７０４のいずれかの化合物。
【１７２８】
実施形態１７０５．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１６９９〜１７０４のいずれかの化合物。
【１７２９】
実施形態１７０６．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１６９９〜１７０５のいずれかの化合物。
【１７３０】
実施形態１７０７．  前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、実施形態１６９９〜１７０６のいずれかの化合物。
【１７３１】
実施形態１７０８．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１６９９〜１７０７のいずれかの化合物。
【１７３２】
実施形態１７０９．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１６９９〜１７０７のいずれかの化合物。
【１７３３】
実施形態１７１０．  前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１６９９〜１７０９のいずれかの化合物。
【１７３４】
実施形態１７１１．  前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１６９９〜１７１０のいずれかの実施形態の化合物。
【１７３５】
実施形態１７１２．  前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態１６９９〜１７１０のいずれかの化合物。
【１７３６】
実施形態１７１３．  前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態１６９９〜１７１２のいずれかの化合物。
【１７３７】
実施形態１７１４．  前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１６９９〜１７１２のいずれかの化合物。
【１７３８】
実施形態１７１５．  前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、実施形態１６９９〜１７１２のいずれかの化合物。
【１７３９】
実施形態１７１６．  前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、実施形態１６９９〜１７１５のいずれかの化合物。
【１７４０】
実施形態１７１７．  前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、実施形態１７１６の化合物。
【１７４１】
実施形態１７１８．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１６９９〜１７１７のいずれかの化合物。
【１７４２】
実施形態１７１９．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１６９９〜１７１７のいずれかの化合物。
【１７４３】
実施形態１７２０．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシ
ドからなる、実施形態１６９９〜１７１７のいずれかの化合物。
【１７４４】
実施形態１７２１．  実施形態１６９３〜１７２０のいずれかの化合物を動物に投与する方法。
【１７４５】
実施形態１７２２．  代謝性障害を治療する方法であって、実施形態１６９３〜１７２０のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【１７４６】
実施形態１７２３．  心血管障害を治療する方法であって、実施形態１６９３〜１７２０のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【１７４７】
実施形態１７２４．  式（ＸＸＸＩ）を有する化合物であって、
【化４４７】
0006769866.tif 000448
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１７４８】
実施形態１７２５．  前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、実施形態１７２４の化合物。
【１７４９】
実施形態１７２６．  前記リンカーがピロリジンを含まない、実施形態１７２４または１７２５の化合物。
【１７５０】
実施形態１７２７．  前記リンカーが、以下のものである、実施形態１７２４〜１７２６のいずれかの化合物。
【化４４８】
0006769866.tif 000449
【１７５１】
実施形態１７２８．  Ｔ２が、以下の式を有し、
【化４４９】
0006769866.tif 000450
式中、
ＣＭが切断可能な部分を表し、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１７２４〜１７２７のいずれかの化合物。
【１７５２】
実施形態１７２９．  Ｔ２が、以下の式を有し、
【化４５０】
0006769866.tif 000451
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１７２４〜１７２８のいずれかの化合物。
【１７５３】
実施形態１７３０．  Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、実施形態１７２４〜１７２９のいずれかの化合物。
【１７５４】
実施形態１７３１．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１７３０の化合物。
【１７５５】
実施形態１７３２．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１７３０または１７３１の化合物。
【１７５６】
実施形態１７３３．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態１７３０〜１７３２のいずれかの化合
物。
【１７５７】
実施形態１７３４．  各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、実施形態１７３３の化合物。
【１７５８】
実施形態１７３５．  前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１７３３または１７３４のいずれかの化合物。
【１７５９】
実施形態１７３６．    前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１７３０〜１７３５のいずれかの化合物。
【１７６０】
実施形態１７３７．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１７３０〜１７３６のいずれかの化合物。
【１７６１】
実施形態１７３８．  前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、実施形態１７３０〜１７３７のいずれかの化合物。
【１７６２】
実施形態１７３９．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１７３０〜１７３８のいずれかの化合物。
【１７６３】
実施形態１７４０．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１７３０〜１７３８のいずれかの化合物。
【１７６４】
実施形態１７４１．  前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１７３０〜１７４０のいずれかの化合物。
【１７６５】
実施形態１７４２．  前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１７３０〜１７４１のいずれかの実施形態の化合物。
【１７６６】
実施形態１７４３．  前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態１７３０〜１７４１のいずれかの化合物。
【１７６７】
実施形態１７４４．  前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態１７３０〜１７４３のいずれかの化合物。
【１７６８】
実施形態１７４５．  前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１７３０〜１７４３のいずれかの化合物。
【１７６９】
実施形態１７４６．  前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、実施形態１７３０〜１７４３のいずれかの化合物。
【１７７０】
実施形態１７４７．  前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、実施形態１７３０〜１７４６のいずれかの化合物。
【１７７１】
実施形態１７４８．  前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、実施形態１７４７の化合物。
【１７７２】
実施形態１７４９．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７３０〜１７４８のいずれかの化合物。
【１７７３】
実施形態１７５０．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７３０〜１７４８のいずれかの化合物。
【１７７４】
実施形態１７５１．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７３０〜１７４８のいずれかの化合物。
【１７７５】
実施形態１７５２．  実施形態１７２４〜１７５１のいずれかの化合物を動物に投与する方法。
【１７７６】
実施形態１７５３．  代謝性障害を治療する方法であって、実施形態１７２４〜１７５１のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【１７７７】
実施形態１７５４．  心血管障害を治療する方法であって、実施形態１７２４〜１７５１のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【１７７８】
実施形態１７５５．  式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物であって、
【化４５１】
0006769866.tif 000452
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１７７９】
実施形態１７５６．  前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、実施形態１７５５の化合物。
【１７８０】
実施形態１７５７．  前記リンカーがピロリジンを含まない、実施形態１７５５または１７５６の化合物。
【１７８１】
実施形態１７５８．  前記リンカーが、以下のものである、実施形態１７５５〜１７５７のいずれかの化合物。
【化４５２】
0006769866.tif 000453
【１７８２】
実施形態１７５９．  Ｔ２が、以下の式を有し、
【化４５３】
0006769866.tif 000454
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１７５５〜１７５８のいずれかの化合物。
【１７８３】
実施形態１７６０．  Ｔ２が、以下の式を有し、
【化４５４】
0006769866.tif 000455
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１７５５〜１７５９のいずれかの化合物。
【１７８４】
実施形態１７６１．  Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、実施形態１７５５〜１７６０のいずれかの化合物。
【１７８５】
実施形態１７６２．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１７６１の化合物。
【１７８６】
実施形態１７６３．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１７６１または１７６２の化合物。
【１７８７】
実施形態１７６４．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシド
が修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態１７６１〜１７６３のいずれかの化合物。
【１７８８】
実施形態１７６５．  各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、実施形態１７６４の化合物。
【１７８９】
実施形態１７６６．  前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１７６４または１７６５のいずれかの化合物。
【１７９０】
実施形態１７６７．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１７６１〜１７６６のいずれかの化合物。
【１７９１】
実施形態１７６８．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１７６１〜１７６７のいずれかの化合物。
【１７９２】
実施形態１７６９．  前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、実施形態１７６１〜１７６８のいずれかの化合物。
【１７９３】
実施形態１７７０．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１７６１〜１７６９のいずれかの化合物。
【１７９４】
実施形態１７７１．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１７６１〜１７６９のいずれかの化合物。
【１７９５】
実施形態１７７２．  前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１７６１〜１７７１のいずれかの化合物。
【１７９６】
実施形態１７７３．  前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１７６１〜１７７２のいずれかの実施形態の化合物。
【１７９７】
実施形態１７７４．  前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態１７６１〜１７７２のいずれかの化合物。
【１７９８】
実施形態１７７５．  前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態１７６１〜１７７４のいずれかの化合物。
【１７９９】
実施形態１７７６．  前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１７６１〜１７７４のいずれかの化合物。
【１８００】
実施形態１７７７．  前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、実施形態１７６１〜１７７４のいずれかの化合物。
【１８０１】
実施形態１７７８．  前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、実施形態１７６１〜１７７７のいずれかの化合物。
【１８０２】
実施形態１７７９．  前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、実施形態１７７９の化合物。
【１８０３】
実施形態１７８０．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７６１〜１７７９のいずれかの化合物。
【１８０４】
実施形態１７８１．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７６１〜１７７９のいずれかの化合物。
【１８０５】
実施形態１７８２．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７６１〜１７７９のいずれかの化合物。
【１８０６】
実施形態１７８３．  実施形態１７５５〜１７８２のいずれかの化合物を動物に投与する方法。
【１８０７】
実施形態１７８４．  代謝性障害を治療する方法であって、実施形態１７５５〜１７８２のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【１８０８】
実施形態１７８５．  心血管障害を治療する方法であって、実施形態１７５５〜１７８２のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【１８０９】
実施形態１７８６．  式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物であって、
【化４５５】
0006769866.tif 000456
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１８１０】
実施形態１７８７．  前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、実施形態１７８６の化合物。
【１８１１】
実施形態１７８８．  前記リンカーがピロリジンを含まない、実施形態１７８６または１７８７の化合物。
【１８１２】
実施形態１７８９．  前記リンカーが、以下のものである、実施形態１７８６〜１７８８のいずれかの化合物。
【化４５６】
0006769866.tif 000457
【１８１３】
実施形態１７９０．  Ｔ２が、以下の式を有し、
【化４５７】
0006769866.tif 000458
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１７８６〜１７８９のいずれかの化合物。
【１８１４】
実施形態１７９１．  Ｔ２が、以下の式を有し、
【化４５８】
0006769866.tif 000459
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１７８６〜１７９０のいずれかの化合物。
【１８１５】
実施形態１７９２．  Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、実施形態１７８６〜１７９１のいずれかの化合物。
【１８１６】
実施形態１７９３．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１７９２の化合物。
【１８１７】
実施形態１７９４．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１７９２または１７９３の化合物。
【１８１８】
実施形態１７９５．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシド
が修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態１７９２〜１７９４のいずれかの化合物。
【１８１９】
実施形態１７９６．  各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、実施形態１７９５の化合物。
【１８２０】
実施形態１７９７．  前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１７９５または１７９６のいずれかの化合物。
【１８２１】
実施形態１７９８．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１７９２〜１７９７のいずれかの化合物。
【１８２２】
実施形態１７９９．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１７９２〜１７９８のいずれかの化合物。
【１８２３】
実施形態１８００．  前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、実施形態１７９２〜１７９９のいずれかの化合物。
【１８２４】
実施形態１８０１．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１７９２〜１８００のいずれかの化合物。
【１８２５】
実施形態１８０２．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１７９２〜１８００のいずれかの化合物。
【１８２６】
実施形態１８０３．  前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、実施形態１７９２〜１８０２のいずれかの化合物。
【１８２７】
実施形態１８０４．  前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１７９２〜１８０３のいずれかの実施形態の化合物。
【１８２８】
実施形態１８０５．  前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態１７９２〜１８０３のいずれかの化合物。
【１８２９】
実施形態１８０６．  前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態１７９２〜１８０５のいずれかの化合物。
【１８３０】
実施形態１８０７．  前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１７９２〜１８０５のいずれかの化合物。
【１８３１】
実施形態１８０８．  前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、実施形態１７９２〜１８０５のいずれかの化合物。
【１８３２】
実施形態１８０９．  前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、実施形態１７９２〜１８０８のいずれかの化合物。
【１８３３】
実施形態１８１０．  前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、実施形態１８０９の化合物。
【１８３４】
実施形態１８１１．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７９２〜１８１０のいずれかの化合物。
【１８３５】
実施形態１８１２．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７９２〜１８１０のいずれかの化合物。
【１８３６】
実施形態１８１３．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７９２〜１８１０のいずれかの化合物。
【１８３７】
実施形態１８１４．  実施形態１７８６〜１８１３のいずれかの化合物を動物に投与する方法。
【１８３８】
実施形態１８１５．  代謝性障害を治療する方法であって、実施形態１７８６〜１８１３のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【１８３９】
実施形態１８１６．  心血管障害を治療する方法であって、実施形態１７８６〜１８１３のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【１８４０】
実施形態１８１７．  式（ＸＬ）を有する化合物であって、
【化４５９】
0006769866.tif 000460
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
【１８４１】
実施形態１８１８．  前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、実施形態１８１７の化合物。
【１８４２】
実施形態１８１９．  前記リンカーがピロリジンを含まない、実施形態１８１７または１８１８の化合物。
【１８４３】
実施形態１８２０．  前記リンカーが、以下のものである、実施形態１８１７〜１８１９
のいずれかの化合物。
【化４６０】
0006769866.tif 000461
【１８４４】
実施形態１８２１．  Ｔ２が、以下の式を有し、
【化４６１】
0006769866.tif 000462
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１８１７〜１８２０のいずれかの化合物。
【１８４５】
実施形態１８２２．  Ｔ２が、以下の式を有し、
【化４６２】
0006769866.tif 000463
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１８１７〜１８２１のいずれかの化合物。
【１８４６】
実施形態１８２３．  Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、実施形態１８１７〜１８２２のいずれかの化合物。
【１８４７】
実施形態１８２４．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１８２３の化合物。
【１８４８】
実施形態１８２５．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１８２４の化合物。
【１８４９】
実施形態１８２６．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との
間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態１８２４または１８２５のいずれかの化合物。
【１８５０】
実施形態１８２７．  各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、実施形態１８２６の化合物。
【１８５１】
実施形態１８２８．  前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１８２５または１８２６のいずれかの化合物。
【１８５２】
実施形態１８２９．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８２４〜１８２８のいずれかの化合物。
【１８５３】
実施形態１８３０．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８２４〜１８２９のいずれかの化合物。
【１８５４】
実施形態１８３１．  前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、実施形態１８２４〜１８３０のいずれかの化合物。
【１８５５】
実施形態１８３２．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１８２４〜１８３１のいずれかの化合物。
【１８５６】
実施形態１８３３．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１８２４〜１８３１のいずれかの化合物。
【１８５７】
実施形態１８３４．  前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１８２４〜１８３３のいずれかの化合物。
【１８５８】
実施形態１８３５．  前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１８２４〜１８３４のいずれかの実施形態の化合物。
【１８５９】
実施形態１８３６．  前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態１８２４〜１８３４のいずれかの化合物。
【１８６０】
実施形態１８３７．  前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態１８２４〜１８３６のいずれかの化合物。
【１８６１】
実施形態１８３８．  前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１８２４〜１８３６のいずれかの化合物。
【１８６２】
実施形態１８３９．  前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシング
を変化させる、実施形態１８２４〜１８３６のいずれかの化合物。
【１８６３】
実施形態１８４０．  前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、実施形態１８２４〜１８３９のいずれかの化合物。
【１８６４】
実施形態１８４１．  前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、実施形態１８４０の化合物。
【１８６５】
実施形態１８４２．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１８２４〜１８４１のいずれかの化合物。
【１８６６】
実施形態１８４３．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１８２４〜１８４１のいずれかの化合物。
【１８６７】
実施形態１８４４．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１８２４〜１８４１のいずれかの化合物。
【１８６８】
実施形態１８４５．  実施形態１８１７〜１８４４のいずれかの化合物を動物に投与する方法。
【１８６９】
実施形態１８４６．  代謝性障害を治療する方法であって、実施形態１８１７〜１８４４のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【１８７０】
実施形態１８４７．  心血管障害を治療する方法であって、実施形態１８１７〜１８４４のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【１８７１】
実施形態１８４８．  共役アンチセンス化合物を動物に投与することを含む方法であって、前記共役アンチセンス化合物が、ギャップマー糖モチーフを有する修飾オリゴヌクレオチドおよびＧａｌＮＡｃを含む共役体を含む、方法。
【１８７２】
実施形態１８４９．  動物における細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、前記動物に、修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体を含む共役アンチセンス化合物を投与することであって、前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記共役体がＧａｌＮＡｃを含む、投与することを含み、それにより前記動物における前記細胞内の前記標的核酸の量または活性を低減させる、方法。
【１８７３】
実施形態１８５０．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
【化４６３】
0006769866.tif 000464
【１８７４】
実施形態１８５１．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
【化４６４】
0006769866.tif 000465
【１８７５】
実施形態１８５２．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
【化４６５】
0006769866.tif 000466
【１８７６】
実施形態１８５３．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
【化４６６】
0006769866.tif 000467
【１８７７】
実施形態１８５４．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
【化４６７】
0006769866.tif 000468
【１８７８】
実施形態１８５５．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
【化４６８】
0006769866.tif 000469
【１８７９】
実施形態１８５６．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
【化４６９】
0006769866.tif 000470
【１８８０】
実施形態１８５７．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
【化４７０】
0006769866.tif 000471
【１８８１】
実施形態１８５８．  前記共役体が、以下の構造から選択される分岐基を有する、実施形態１８４８または１８４９の方法。
【化４７１】
0006769866.tif 000472
【化４７２】
0006769866.tif 000473
【化４７３】
0006769866.tif 000474
または
【化４７４】
0006769866.tif 000475
【１８８２】
実施形態１８５９．  前記共役体が、以下の構造から選択されるリンカーを有し、
【化４７５】
0006769866.tif 000476
式中、各ｎが、０、１、２、３、４、５、６、または７から独立して選択される、実施形態１８４８または１８４９の方法。
【１８８３】
実施形態１８６０．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８４８〜１８５９のいずれかの方法。
【１８８４】
実施形態１８６１．  前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１８６０の方法。
【１８８５】
実施形態１８６２．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
【１８８６】
実施形態１８６３．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
【１８８７】
実施形態１８６４．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
【１８８８】
実施形態１８６５．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
【１８８９】
実施形態１８６６．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
【１８９０】
実施形態１８６７．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
【１８９１】
実施形態１８６８．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
【１８９２】
実施形態１８６９．  前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、実施形態１８４８〜１８６８のいずれかの方法。
【１８９３】
実施形態１８７０．  前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１８６９の方法。
【１８９４】
実施形態１８７１．  修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも８０％相補的である、実施形態１８４８〜１８７０のいずれかの方法。
【１８９５】
実施形態１８７２．  修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも８５％相補的である、実施形態１８４８〜１８７０のいずれかの方法。
【１８９６】
実施形態１８７３．  修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、実施形態１８４８〜１８７０のいずれかの方法。
【１８９７】
実施形態１８７４．  修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、実施形態１８４８〜１８７０のいずれかの方法。
【１８９８】
実施形態１８７５．  前記標的核酸が肝臓において発現される、実施形態１８４８〜１８７４のいずれかの方法。
【１８９９】
実施形態１８７６．  前記標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態１８４８〜１８７５のいずれかの方法。
【１９００】
実施形態１８７７．  前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、実施形態１８４８〜１８７６のいずれかの方法。
【１９０１】
実施形態１８７８．  細胞内のプレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシングを調節する方法であって、前記細胞を共役アンチセンス化合物と接触させることであって、前記共役アンチセンス化合物が修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体を含み、前記共役体がＧａｌＮａｃを含む、接触させることを含み、それにより前記細胞内の前記プレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシングを調節する、方法。
【１９０２】
実施形態１８７９．  前記プレｍＲＮＡ標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態１８７８の方法。
【１９０３】
実施形態１８８０．  前記細胞が生体外に存在する、実施形態１８７８または１８７９の方法。
【１９０４】
実施形態１８８１．  前記細胞が生体内に存在する、実施形態１８７８または１８７９の方法。
【１９０５】
実施形態１８８２．  前記細胞が動物内に存在する、実施形態１８７８または１８７９の方法。
【１９０６】
実施形態１８８３．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１８７８〜１８８２のいずれかの方法。
【１９０７】
実施形態１８８４．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３修飾を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、実施形態１８８３の方法。
【１９０８】
実施形態１８８５．  前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＯＣＨ３修飾を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、実施形態１８８３または１８８４の方法。
【１９０９】
実施形態１８８６．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の二環式ヌクレオシドを含む、実施形態１８７８〜１８８５のいずれかの方法。
【１９１０】
実施形態１８８７．  （４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドを含む、実施形態１８８６の方法。
【１９１１】
実施形態１８８８．  （４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドを含む、実施形態１８８６または１８８７の方法。
【１９１２】
実施形態１８８９．  （４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシド、実施形態１８８６〜１８８８のいずれかの実施形態の方法。
【１９１３】
実施形態１８９０．  前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１８７８〜１８８９のいずれかの方法。
【１９１４】
実施形態１８９１．  前記修飾オリゴヌクレオチドの各修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、実施形態１８９０の方法。
【１９１５】
実施形態１８９２．  前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが互いに異なる修飾を含む、実施形態１８９０の方法。
【１９１６】
実施形態１８９３．  前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオチドである、実施形態１８７８〜１８８９または１８９１〜１８９２のいずれかの方法。
【１９１７】
実施形態１８９４．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
【化４７６】
0006769866.tif 000477
【１９１８】
実施形態１８９５．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
【化４７７】
0006769866.tif 000478
【１９１９】
実施形態１８９６．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
【化４７８】
0006769866.tif 000479
【１９２０】
実施形態１８９７．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
【化４７９】
0006769866.tif 000480
【１９２１】
実施形態１８９８．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
【化４８０】
0006769866.tif 000481
【１９２２】
実施形態１８９９．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
【化４８１】
0006769866.tif 000482
【１９２３】
実施形態１９００．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
【化４８２】
0006769866.tif 000483
【１９２４】
実施形態１９０１．  前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
【化４８３】
0006769866.tif 000484
【１９２５】
実施形態１９０２．  前記共役体が、以下の構造から選択される分岐基を有する、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
【化４８４】
0006769866.tif 000485
【化４８５】
0006769866.tif 000486
【化４８６】
0006769866.tif 000487
または
【化４８７】
0006769866.tif 000488
【１９２６】
実施形態１９０３．  前記共役体が、以下の構造から選択されるリンカーを有し、
【化４８８】
0006769866.tif 000489
式中、各ｎが、０、１、２、３、４、５、６、または７から独立して選択される、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
【１９２７】
実施形態１９０４．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド
間結合を含む、実施形態１８７８〜１９０３のいずれかの方法。
【１９２８】
実施形態１９０５．  前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１９０４の方法。
【１９２９】
実施形態１９０６．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
【１９３０】
実施形態１９０７．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
【１９３１】
実施形態１９０８．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
【１９３２】
実施形態１９０９．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
【１９３３】
実施形態１９１０．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
【１９３４】
実施形態１９１１．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
【１９３５】
実施形態１９１２．  前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
【１９３６】
実施形態１９１３．  前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、実施形態１９０４または１９０５のいずれかの方法。
【１９３７】
実施形態１９１４．  前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１９１３の方法。
【１９３８】
実施形態１９１５．  前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドがモルフォリノヌクレオシドである、実施形態１８７８〜１９１３のいずれかの方法。
【１９３９】
実施形態１９１６．  前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドがモルフォリノヌクレオシドである、実施形態１８７８〜１９１３のいずれかの方法。
【１９４０】
実施形態１９１７．  アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含むプロドラッグであって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがＲＮＡｅ  Ｈベースのアンチセンスオリゴヌクレオチドである、プロドラッグ。
【１９４１】
実施形態１９１８．  前記ＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマーである、実施形態１９１７のプロドラッグ。
【１９４２】
実施形態１９１９．  前記共役体が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端で前記アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１９１７または１９１８のプロドラッグ。
【１９４３】
実施形態１９２０．  アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含むプロドラッグであって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがプレｍＲＮＡのスプライシングを変化させるアンチセンスオリゴヌクレオチドである、プロドラッグ。
【１９４４】
実施形態１９２１．  前記プロドラッグの生体内代謝が、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドをもたらす、実施形態１９１７〜１９２０のいずれかのプロドラッグ。
【１９４５】
実施形態１９２２．  前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも５倍強力である、実施形態１９１７〜１９２１のいずれかのプロドラッグ。
【１９４６】
実施形態１９２３．  前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも８倍強力である、実施形態１９１７〜１９２１のいずれかのプロドラッグ。
【１９４７】
実施形態１９２４．  前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも１０倍強力である、実施形態１９１７〜１９２１のいずれかのプロドラッグ。
【１９４８】
実施形態１９２５．  実施形態１９１７〜１９２４のいずれかのプロドラッグを動物に投与することを含む方法。
【１９４９】
実施形態１９２６．  アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、マウスＲａｆキナーゼＣ、マウスＦａｓ受容体、またはヒトホスファターゼ・テンシンホモログ（ＰＴＥＮ）の中から選択される標的核酸に対して１００％相補的ではない、化合物。
【１９５０】
実施形態１９２７．  前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９２６の化合物。
【１９５１】
実施形態１９２８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、実施形態１９２６または１９２７の化合物。
【１９５２】
実施形態１９２９．  前記共役基がコランを含まない、実施形態１９２６〜１９２８のいずれかの化合物。
【１９５３】
実施形態１９３０．  前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、実施形態１９２６〜１９２９のいずれかの化合物。
【１９５４】
実施形態１９３１．  アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、代謝性障害または心血管障害の前記治療のために調節され得る標的核酸に相補的である、化合物。
【１９５５】
実施形態１９３２．  前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９３１の化合物。
【１９５６】
実施形態１９３３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、実施形態１９３１または１９３２のいずれかの化合物。
【１９５７】
実施形態１９３４．  前記共役基がコランを含まない、実施形態１９３１〜１９３３のいずれかの化合物。
【１９５８】
実施形態１９３５．  前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、実施形態１９３１〜１９３４のいずれかの化合物。
【１９５９】
実施形態１９３６．  アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、化合物。
【１９６０】
実施形態１９３７．  前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９３６の化合物。
【１９６１】
実施形態１９３８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有する、実施形態１９３６または１９３７のいずれかの化合物。
【１９６２】
実施形態１９３９．  前記共役基がコランを含まない、実施形態１９３６〜１９３８のいずれかの化合物。
【１９６３】
実施形態１９４０．  前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、実施形態１９３６〜１９３９のいずれかの化合物。
【１９６４】
実施形態１９４１．  アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記共役基がコランを含まず、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有する、化合物。
【１９６５】
実施形態１９４２．  前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９４１の化合物。
【１９６６】
実施形態１９４３．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、実施形態１９４１または１９４２のいずれかの化合物。
【１９６７】
実施形態１９４４．  前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、実施形態１９４１〜１９４３のいずれかの化合物。
【１９６８】
実施形態１９４５．  アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、化合物。
【１９６９】
実施形態１９４６．  前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９４５の化合物。
【１９７０】
実施形態１９４７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、実施形態１９４５または１９４６のいずれかの化合物。
【１９７１】
実施形態１９４８．  前記共役基がコランを含まない、実施形態１９４５〜１９５７のいずれかの化合物。
【１９７２】
実施形態１９４９．  アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがプレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、化合物。
【１９７３】
実施形態１９５０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１９２６〜１９４９のいずれかの化合物。
【１９７４】
実施形態１９５１．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１９２６〜１９４９のいずれかの化合物。
【１９７５】
実施形態１９５２．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１９２６〜１９４９のいずれかの化合物。
【１９７６】
実施形態１９５３．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１９２６〜１９４９のいずれかの方法。
【１９７７】
実施形態１９５４．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１９２６〜１９４９のいずれかの方法。
【１９７８】
実施形態１９５５．  前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１８４８〜１９１６のいずれかの方法。
【１９７９】
実施形態１９５６．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化４８９】
0006769866.tif 000490
式中、Ｘが、６〜１１個の連続結合原子の置換または非置換テザーである、化合物。
【１９８０】
実施形態１９５７．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化４９０】
0006769866.tif 000491
式中、Ｘが、１０個の連続結合原子の置換または非置換テザーである、化合物。
【１９８１】
実施形態１９５８．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化４９１】
0006769866.tif 000492
式中、Ｘが、４〜１１個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーが、正確に１個のアミド結合を含む、化合物。
【１９８２】
実施形態１９５９．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化４９２】
0006769866.tif 000493
式中、ＹおよびＺが、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から独立して選択される、化合物。
【１９８３】
実施形態１９６０．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化４９３】
0006769866.tif 000494
式中、ＹおよびＺが、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル基、または正確に１個のエーテルもしくは正確に２個のエーテル、アミド、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、もしくはホスホロチオエートを含む基から独立して選択される、化合物。
【１９８４】
実施形態１９６１．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化４９４】
0006769866.tif 000495
式中、ＹおよびＺが、Ｃ１〜Ｃ１２置換または非置換アルキル基から独立して選択される、化合物。
【１９８５】
実施形態１９６２．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化４９５】
0006769866.tif 000496
式中、ｍおよびｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２から独立して選択される、化合物。
【１９８６】
実施形態１９６３．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化４９６】
0006769866.tif 000497
式中、ｍが、４、５、６、７、または８であり、ｎが、１、２、３、または４である、化合物。
【１９８７】
実施形態１９６４．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化４９７】
0006769866.tif 000498
式中、Ｘが、４〜１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、Ｘが、エーテル基を含まない、化合物。
【１９８８】
実施形態１９６５．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化４９８】
0006769866.tif 000499
式中、Ｘが、８個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、Ｘが、エーテル基を含まない、化合物。
【１９８９】
実施形態１９６６．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化４９９】
0006769866.tif 000500
式中、Ｘが、４〜１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーが、正確に１個のアミド結合を含み、Ｘが、エーテル基を含まない、化合物。
【１９９０】
実施形態１９６７．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化５００】
0006769866.tif 000501
式中、Ｘが、４〜１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーが、アミド結合および置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１１アルキル基からなる、化合物。
【１９９１】
実施形態１９６８．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化５０１】
0006769866.tif 000502
式中、Ｙが、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から選択される、化合物。
【１９９２】
実施形態１９６９．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化５０２】
0006769866.tif 000503
式中、Ｙが、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル基、またはエーテル、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、もしくはホスホロチオエートを含む基から選択される、化合物。
【１９９３】
実施形態１９７０．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化５０３】
0006769866.tif 000504
式中、Ｙが、Ｃ１〜Ｃ１２置換または非置換アルキル基から選択される、化合物。
【１９９４】
実施形態１９７１．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化５０４】
0006769866.tif 000505
式中、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である、化合物。
【１９９５】
実施形態１９７２．  以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
【化５０５】
0006769866.tif 000506
式中、ｎが、４、５、６、７、または８である、化合物。
【１９９６】
実施形態１９７３．  共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が正確に１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記共役基が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【１９９７】
実施形態１９７４．  共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が正確に２個のＧａｌＮＡｃリガンドを含み、前記共役基が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【１９９８】
実施形態１９７５．  共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が正確に１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記共役基が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に結合される、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【１９９９】
実施形態１９７６．  共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が正確に２個のＧａｌＮＡｃリガンドを含み、前記共役基が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に結合される、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０００】
実施形態１９７７．  共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が１〜４個のＧａｌＮＡｃリガンドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマーである、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２００１】
実施形態１９７８．  前記共役基が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９７７の共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２００２】
実施形態１９７９．  前記共役基がジスルフィドを含まないリンカーを含む、実施形態１９７７または１９７８のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２００３】
実施形態１９８０．  前記共役基がチオエーテルを含まないリンカーを含む、実施形態１９７７〜１９７９のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２００４】
実施形態１９８１．  前記共役基がピロリジンを含まないリンカーを含む、実施形態１９７７〜１９８０のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２００５】
実施形態１９８２．  前記共役基が多環式部分を含まない、実施形態１９７７〜１９８１のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２００６】
実施形態１９８３．  前記共役基が多環式部分を含まない分岐基を含む、実施形態１９７７〜１９８１のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２００７】
実施形態１９８４．  前記共役基が脂質部分を含まないリンカーを含む、実施形態１９７７〜１９８３のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２００８】
実施形態１９８５．  前記共役基と前記アンチセンスオリゴヌクレオチドとの結合がホスホロチオエート基ではない、実施形態１９７７〜１９８４のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２００９】
実施形態１９８６．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）修飾ヌクレオシドである、実施形態１９７７〜１９８５のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０１０】
実施形態１９８７．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾ヌクレオシドがｃＥｔ修飾ヌクレオシドである、実施形態１９７７〜１９８６のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０１１】
実施形態１９８８．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合および少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９７７〜１９８７のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０１２】
実施形態１９８９．  前記ギャップマーのウィングが少なくとも２つの異なる糖修飾を含む、実施形態１９７７〜１９８７のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０１３】
実施形態１９９０．  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が配列番号１７〜１５９から選択される、実施形態１９７７〜１９８９のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０１４】
実施形態１９９１．  共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が実施形態１９５６〜１９７２のいずれかの細胞標的部分を含む、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０１５】
実施形態１９９２．  共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が実施形態１９５６〜１９７２のいずれかの細胞標的部分を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマーを含む、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０１６】
実施形態１９９３．  共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が実施形態１９５６〜１９７２のいずれかの細胞標的部分を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記糖が均一に修飾される、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０１７】
実施形態１９９４．  共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が実施形態１９５６〜１９７２のいずれか
の細胞標的部分を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが一本鎖である、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０１８】
実施形態１９９５．  共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が実施形態１９５６〜１９７２のいずれかの細胞標的部分を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが二本鎖である、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０１９】
実施形態１９９６．  前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９９１〜１９９５のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０２０】
実施形態１９９７．  前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に結合される、実施形態１９９１〜１９９５のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０２１】
実施形態１９９８．  共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が１〜４個のＧａｌＮＡｃリガンドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記糖が均一に修飾される、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【２０２２】
特定の変数のうちの２つ以上（例えば、２つ以上の「ｍ」または「ｎ」）を有する実施形態において、別途示されない限り、各々のそのような特定の変数は、独立して選択される。したがって、２つ以上のｎを有する構造の場合、各ｎは、独立して選択さるため、互いに同一であり得るか、同一であり得ない。
【発明を実施するための形態】
【２０２３】
前記一般的な説明および以下の詳細な説明は両方とも例示的かつ説明的であるのみであって、本開示を限定するものではないことを理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別途明確に記述されない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「または（ｏｒ）」の使用は、別途記述されない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定的ではない。また、「要素」または「成分」等の用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む複数の要素および複数の成分と２つ以上のサブユニットを含む複数の要素および複数の成分の両方を包含する。
【２０２４】
本明細書で使用される節の見出しは、構成目的のみのためであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、および論文を含むが、これらに限定されない本出願において引用されるすべての文書または文書の一部は、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために本明細書に明確に組み込まれる。
Ａ．  定義
【２０２５】
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学および製薬化学に関連して用いられる学名、ならびにそれらの手順および技法は、周知であり、当技術分野で一般に使用されるものである。標準の技法は、化学合成および化学分析において使用され得る。ある特定のそのような技法および手順は、例えば、“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓａｎｇｖｉ  ａｎｄ  Ｃｏｏｋ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，１９
９４、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５、および“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｔ．Ｃｒｏｏｋｅ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ
Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ、ならびにＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９において見出すことができ、これらは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。許容される場合、本開示を通して参照されるすべての特許、出願、公開された出願、および他の出版物、ならびに他のデータは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【２０２６】
別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
【２０２７】
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基部分および糖部分を含む化合物を意味する。ヌクレオシドには、天然に存在するヌクレオシド（ＤＮＡおよびＲＮＡに見られるもの）ならびに修飾ヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。ヌクレオシドは、ホスフェート部分に連結され得る。
【２０２８】
本明細書で使用されるとき、「化学修飾」とは、天然に存在する対応物と比較した場合の化合物の化学的相違を意味する。オリゴヌクレオチド化学修飾は、ヌクレオシド修飾（糖部分修飾および核酸塩基修飾を含む）ならびにヌクレオシド間結合修飾を含む。オリゴヌクレオチドに関して、化学修飾は、核酸塩基配列においてのみ相違を含まない。
【２０２９】
本明細書で使用されるとき、「フラノシル」とは、４個の炭素原子と１個の酸素原子とを含む５員環を含む構造を意味する。
【２０３０】
本明細書で使用されるとき、「天然に存在する糖部分」とは、天然に存在するＲＮＡに見られるリボフラノシルまたは天然に存在するＤＮＡに見られるデオキシリボフラノシルを意味する。
【２０３１】
本明細書で使用されるとき、「糖部分」とは、ヌクレオシドの天然に存在する糖部分または修飾糖部分を意味する。
【２０３２】
本明細書で使用されるとき、「修飾糖部分」とは、置換糖部分または糖代理物を意味する。
【２０３３】
本明細書で使用されるとき、「置換糖部分」とは、天然に存在する糖部分ではないフラノシルを意味する。置換糖部分には、２’位、３’位、５’位、および／または４’位に置換基を含むフラノシルが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の置換糖部分は、二環式糖部分である。
【２０３４】
本明細書で使用されるとき、「２’−置換糖部分」とは、ＨまたはＯＨ以外の２’位に置換基を含むフラノシルを意味する。別途示されない限り、２’−置換糖部分は、二環式糖部分ではない（すなわち、２’−置換糖部分の２’−置換基は、フラノシル環の別の原子への橋を形成しない）。
【２０３５】
本明細書で使用されるとき、「ＭＯＥ」とは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を意味する。
【２０３６】
本明細書で使用されるとき、「２’−Ｆヌクレオシド」は、２’位にフッ素を含む糖を含むヌクレオシドを指す。別途示されない限り、２’−Ｆヌクレオシドにおけるフッ素は、（天然リボースのＯＨを置換する）リボ位に存在する。
【２０３７】
本明細書で使用されるとき、「糖代理物」という用語は、結果として生じるヌクレオシドサブユニットが一緒に結合し、かつ／または他のヌクレオシドに結合して、相補的なオリゴマー化合物にハイブリダイズすることができるオリゴマー化合物を形成することができるように、フラノシルを含まず、かつヌクレオシドの天然に存在する糖部分を置換することができる構造を意味する。そのような構造は、フラノシル（例えば、４、６、もしくは７員環）とは異なる数の原子、フラノシルの酸素の非酸素原子（例えば、炭素、硫黄、もしくは窒素）への置換、または原子の数の変化および酸素の置換の両方を含む環を含む。そのような構造はまた、置換糖部分（例えば、さらなる置換基を任意に含む６員炭素環式二環式糖代理物）について記載された置換に対応する置換も含み得る。糖代理物はまた、より複雑な糖置換物（例えば、ペプチド核酸の非環系）も含む。糖代理物には、モルフォリノ、シクロヘキセニル、およびシクロヘキシトールが含まれるが、これらに限定されない。
【２０３８】
本明細書で使用されるとき、「二環式糖部分」とは、４〜７員環の２個の原子をつないで第２の環を形成して、二環式構造をもたらす橋を含む４〜７員環（フラノシルを含むが、これに限定されない）を含む修飾糖部分を意味する。ある特定の実施形態において、４〜７員環は、糖環である。ある特定の実施形態において、４〜７員環は、フラノシルである。ある特定のそのような実施形態において、橋は、フラノシルの２’−炭素と４’−炭素とをつなぐ。
【２０３９】
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオチド」とは、ホスフェート結合基をさらに含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用されるとき、「連結したヌクレオシド」は、ホスフェート結合によって連結されてもされなくてもよく、それ故に、「連結したヌクレオチド」を含むが、これに限定されない。本明細書で使用されるとき、「連結したヌクレオシド」は、連続した配列において連結されるヌクレオシドである（すなわち、さらなるヌクレオシドは、連結される配列間に存在しない）。
【２０４０】
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基」とは、糖部分に連結されてオリゴヌクレオチドに組み込むことができるヌクレオシドを作成することができる原子団を意味し、この原子団は、別のオリゴヌクレオチドまたは核酸の相補的な天然に存在する核酸塩基と結合することができる。核酸塩基は、天然に存在し得るか、または修飾され得る。
【２０４１】
本明細書で使用されるとき、「非修飾核酸塩基」または「天然に存在する核酸塩基」という用語は、ＲＮＡまたはＤＮＡの天然に存在する複素環式核酸塩基を意味し、プリンは、アデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）をベースとし、ピリミジンは、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）（５−メチルＣを含む）、およびウラシル（Ｕ）をベースとする。
【２０４２】
本明細書で使用されるとき、「修飾核酸塩基」とは、天然に存在する核酸塩基ではない任意の核酸塩基を意味する。
【２０４３】
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド」とは、天然に存在するＲＮＡまたはＤＮＡヌクレオシドと比較して、少なくとも１つの化学修飾を含むヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および／または修飾核酸塩基を含む。
【２０４４】
本明細書で使用されるとき、「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
【２０４５】
本明細書で使用されるとき、「拘束エチルヌクレオシド」または「ｃＥｔ」とは、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
【２０４６】
本明細書で使用されるとき、「ロックド酸ヌクレオシド」または「ＬＮＡ」とは、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
【２０４７】
本明細書で使用されるとき、「２’−置換ヌクレオシド」とは、ＨまたはＯＨ以外の２’位に置換基を含むヌクレオシドを意味する。別途示されない限り、２’−置換ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドではない。
【２０４８】
本明細書で使用されるとき、「デオキシヌクレオシド」とは、天然に存在するデオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）に見られる２’−Ｈフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態において、２’−デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（例えば、ウラシル）を含み得る。
【２０４９】
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオチド」とは、複数個の連結したヌクレオシドを含む化合物を意味する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以上の非修飾リボヌクレオシド（ＲＮＡ）および／または非修飾デオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）および／または１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。
【２０５０】
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間結合のうちのいずれもリン原子を含有しないオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオシドを含む。
【２０５１】
本明細書で使用されるとき、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシドおよび／または少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
【２０５２】
本明細書で使用されるとき、「結合」または「結合基」とは、２個以上の他の原子団を一緒に結合する原子団を意味する。
【２０５３】
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチド中の隣接したヌクレオシド間の共有結合を意味する。
【２０５４】
本明細書で使用されるとき、「天然に存在するヌクレオシド間結合」とは、３’から５’へのホスホジエステル結合を意味する。
【２０５５】
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド間結合」とは、天然に存在するヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。
【２０５６】
本明細書で使用されるとき、「末端ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチドまたはその定義された領域の最後の２個のヌクレオシド間の結合を意味する。
【２０５７】
本明細書で使用されるとき、「リン結合基」とは、リン原子を含む結合基を意味する。リン結合基には、以下の式を有する基が含まれるが、これに限定されず、
【化５０６】
0006769866.tif 000507
式中、
ＲａおよびＲｄが各々、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、またはＮＪ１であり、Ｊ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂが、ＯまたはＳであり、
Ｒｃが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
Ｊ１が、Ｒｂが、ＯまたはＳである。
【２０５８】
リン結合基には、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、ホスホロチオアミデート、チオノアルキルホスホネート、ホスホトリエステル、チオノアルキルホスホトリエステル、およびボラノホスフェートが含まれるが、これらに限定されない。
【２０５９】
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間リン結合基」とは、２個のヌクレオシドを直接結合するリン結合基を意味する。
【２０６０】
本明細書で使用されるとき、「非ヌクレオシド間リン結合基」とは、２個のヌクレオシドを直接結合しないリン結合基を意味する。ある特定の実施形態において、非ヌクレオシド間リン結合基は、ヌクレオシドをヌクレオシド以外の基に結合させる。ある特定の実施形態において、非ヌクレオシド間リン結合基は、２個の基を結合するが、これらはいずれもヌクレオシドではない。
【２０６１】
本明細書で使用されるとき、「中性結合基」とは、荷電されていない結合基を意味する。中性結合基には、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−）、アミド−３（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−）、アミド−４（−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−）、ホルムアセタール（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、およびチオホルムアセタール（−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、中性結合基には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、硫化物、スルホン酸エステル、およびアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ  ａｎｄ  Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ
Ｅｄｓ．ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ３
ａｎｄ  ４（ｐｐ．４０−６５）を参照されたい）。さらに、中性結合基は、混合されたＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ２成分部分を含む非イオン性結合を含む。
【２０６２】
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間中性結合基」とは、２個のヌクレオシドを直接結合する中性結合基を意味する。
【２０６３】
本明細書で使用されるとき、「非ヌクレオシド間中性結合基」とは、２個のヌクレオシドを直接結合しない中性結合基を意味する。ある特定の実施形態において、非ヌクレオシド間中性結合基は、ヌクレオシドをヌクレオシド以外の基に結合させる。ある特定の実施形態において、非ヌクレオシド間中性結合基は、２個の基を結合するが、これらはいずれもヌクレオシドではない。
【２０６４】
本明細書で使用されるとき、「オリゴマー化合物」とは、２つ以上の下部構造を含む重合体構造を意味する。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、１個以上の共役基および／または末端基を含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドからなる。オリゴマー化合物はまた、天然に存在する核酸も含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、１個以上の連結した単量体サブユニットの骨格を含み、各連結した単量体サブユニットは、複素環式塩基部分に直接的または間接的に結合される。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物はまた、複素環式塩基部分に連結されない単量体サブユニットも含み得、それにより脱塩基部位を提供し得る。ある特定の実施形態において、単量体サブユニット、糖部分または代理物、および複素環式塩基部分を結び付ける結合は、独立して修飾され得る。ある特定の実施形態において、複素環式塩基を含み得るか、または含み得ない結合糖単位は、ペプチド核酸における単量体等の模倣物と置換され得る。
【２０６５】
本明細書で使用されるとき、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの３’末端もしくは５’末端のいずれか、またはこれら両方に結合される１個以上の原子を意味する。ある特定の実施形態において、末端基は、共役基である。ある特定の実施形態において、末端基は、１個以上の末端基ヌクレオシドを含む。
【２０６６】
本明細書で使用されるとき、「共役体」または「共役基」とは、オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物に結合される原子または原子団を意味する。概して、共役基は、薬力学的特性、薬物動態学的特性、結合特性、吸収特性、細胞分布特性、細胞取り込み特性、電荷特性、および／またはクリアランス特性を含むが、これらに限定されない、それらが結合する化合物の１つ以上の特性を修飾する。
【２０６７】
本明細書で使用されるとき、共役基との関連での「共役リンカー」または「リンカー」とは、任意の原子または原子団を含む共役基の一部を意味し、（１）オリゴヌクレオチドを共役基の別の部分と共有結合させるか、または（２）共役基の２個以上の部分を共有結合させる。
【２０６８】
共役基は、本明細書においてラジカルとして示され、アンチセンスオリゴヌクレオチド等のオリゴマー化合物への共有結合を形成するための結合を提供する。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物における結合点は、オリゴマー化合物の３’末端ヌクレオシドの３’−ヒドロキシル基の３’−酸素原子である。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物における結合点は、オリゴマー化合物の５’末端ヌクレオシドの５’−ヒドロキシル基の５’−酸素原子である。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物への結合を形成するための結合は、切断可能な結合である。ある特定のそのような実施形態において、そのような切断可能な結合は、切断可能な部分のすべてまたは一部を構成する。
【２０６９】
ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分（例えば、切断可能な結合または切断可能なヌクレオシド）およびＧａｌＮＡｃクラスター部分等の炭水化物クラスター部分を含む。そのような炭水化物クラスター部分は、標的部分と、任意に、共役リンカーを含む。ある特定の実施形態において、炭水化物クラスター部分は、リガンドの数および同一性によって特定される。例えば、ある特定の実施形態において、炭水化物クラスター部分は、３個のＧａｌＮＡｃ基を含み、「ＧａｌＮＡｃ３」と表記される。ある特定の実施形態において、炭水化物クラスター部分は、４個のＧａｌＮＡｃ基を含み、「ＧａｌＮＡｃ４」と表記される。特定の炭水化物クラスター部分（特異的テザー、分岐、および共役リンカー基を有する）は、本明細書に記載され、ローマ数字、続いて下付き文字「ａ
」で表記される。したがって、「ＧａｌＮａｃ３−１ａ」は、３個のＧａｌＮａｃ基、ならびに特異的に特定されたテザー、分岐、および結合基を有する共役基の特定の炭水化物クラスター部分を指す。そのような炭水化物クラスター断片は、切断可能な結合または切断可能なヌクレオシド等の切断可能な部分を介してオリゴマー化合物に結合される。
【２０７０】
本明細書で使用されるとき、「切断可能な部分」とは、生理学的条件下で切断され得る結合または基を意味する。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、エンドソームまたはリソソーム等の細胞または細胞内コンパートメント内で切断される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ヌクレアーゼ等の内因性酵素によって切断される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、１個、２個、３個、４個、または４個以上の切断可能な結合を有する原子団を含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合である。
【２０７１】
本明細書で使用されるとき、「切断可能な結合」とは、破壊され得る任意の化学結合を意味する。ある特定の実施形態において、切断可能な結合は、アミド、ポリアミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、ジスルフィド、またはペプチドの中から選択される。
【２０７２】
本明細書で使用されるとき、「炭水化物クラスター」とは、足場またはリンカー基に結合される１個以上の炭水化物残基を有する化合物を意味する（例えば、炭水化物共役クラスターの例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｔｏ  ａ  Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，（１４）：１８−２９、またはＲｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ−Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ  Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ  ｆｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ａｓｉａｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、（４７）：５７９８−５８０８を参照のこと）。
【２０７３】
本明細書で使用されるとき、「修飾炭水化物」とは、天然に存在する炭水化物と比較して、１つ以上の化学修飾を有する任意の炭水化物を意味する。
【２０７４】
本明細書で使用されるとき、「炭水化物誘導体」とは、出発物質または中間体として炭水化物を用いて合成され得る任意の化合物を意味する。
【２０７５】
本明細書で使用されるとき、「炭水化物」とは、天然に存在する炭水化物、修飾炭水化物、または炭水化物誘導体を意味する。
【２０７６】
本明細書で使用されるとき、「保護基」とは、当業者に既知の任意の化合物または保護基を意味する。保護基の非限定的な例は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにおいて見出され得、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【２０７７】
本明細書で使用されるとき、「一本鎖」とは、その相補体にハイブリダイズされず、かつ安定した自己二本鎖を形成するのに十分な自己相補性を欠くオリゴマー化合物を意味する。
【２０７８】
本明細書で使用されるとき、「二本鎖」とは、互いにハイブリダイズされるオリゴマー化合物の対またはヘアピン構造を形成する単一の自己相補的なオリゴマー化合物を意味する。ある特定の実施形態において、二本鎖オリゴマー化合物は、第１および第２のオリゴマー化合物を含む。
【２０７９】
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス化合物」とは、オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる化合物を意味し、その少なくとも一部は、それがハイブリダイズすることができる標的核酸に相補的であり、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。
【２０８０】
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する任意の検出可能および／または測定可能な変化を意味する。ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸転写物（例えば、ｍＲＮＡ）の量または活性の調節を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は、プレｍＲＮＡのスプライシングの調節を含む。
【２０８１】
本明細書で使用されるとき、「ＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物」とは、アンチセンス化合物のアンチセンス活性の少なくとも一部が、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションおよびその後のＲＮａｓｅ  Ｈによる標的核酸の切断に起因するアンチセンス化合物を意味する。
【２０８２】
本明細書で使用されるとき、「ＲＩＳＣベースのアンチセンス化合物」とは、アンチセンス化合物のアンチセンス活性の少なくとも一部が、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に起因するアンチセンス化合物を意味する。
【２０８３】
本明細書で使用されるとき、「検出」または「測定」とは、検出または測定のための試験またはアッセイが実行されることを意味する。そのような検出および／または測定は、ゼロの値をもたらし得る。したがって、検出または測定のための試験が活性なし（ゼロの活性）の知見をもたらす場合、活性を検出または測定するステップは、それでもやはり実行されている。
【２０８４】
本明細書で使用されるとき、「検出可能および／または測定可能な活性」とは、ゼロではない統計的に有意な活性を意味する。
【２０８５】
本明細書で使用されるとき、「本質的に不変」とは、はるかに変化する別のパラメータと特に比較して、特定のパラメータに変化がほとんどまたは全くないことを意味する。ある特定の実施形態において、あるパラメータが５％未満変化するとき、そのパラメータは、本質的に不変である。ある特定の実施形態において、あるパラメータが２倍未満変化する場合、そのパラメータは、本質的に不変である一方で、別のパラメータは、少なくとも１０倍変化する。例えば、ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸の量の変化である。ある特定のそのような実施形態において、非標的核酸の量の変化が標的核酸の量の変化よりもはるかに小さい場合、それは本質的に不変であるが、変化がゼロである必要はない。
【２０８６】
本明細書で使用されるとき、「発現」とは、遺伝子が最終的にタンパク質をもたらす工程を意味する。発現には、転写、転写後修飾（例えば、スプライシング、ポリアデニル化、５’−キャップの付加）、および翻訳が含まれるが、これらに限定されない。
【２０８７】
本明細書で使用されるとき、「標的核酸」とは、アンチセンス化合物がハイブリダイズ
して所望のアンチセンス活性をもたらすよう意図される核酸分子を意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、生理学的条件下でハイブリダイゼーションを可能にするのに十分なそれらの標的核酸に対する相補性を有する。
【２０８８】
本明細書で使用されるとき、核酸塩基に関して「核酸塩基相補性」または「相補性」とは、別の核酸塩基と塩基対合することができる核酸塩基を意味する。例えば、ＤＮＡにおいて、アデニン（Ａ）は、チミン（Ｔ）に相補的である。例えば、ＲＮＡにおいて、アデニン（Ａ）は、ウラシル（Ｕ）に相補的である。ある特定の実施形態において、相補的核酸塩基とは、その標的核酸の核酸塩基と塩基対合することができるアンチセンス化合物の核酸塩基を意味する。例えば、アンチセンス化合物のある特定の位置の核酸塩基が、標的核酸のある特定の位置の核酸塩基と水素結合することができる場合、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間の水素結合の位置は、その核酸塩基対において相補的であると見なされる。ある特定の修飾を含む核酸塩基は、対応する核酸塩基と対合する能力を維持し得、それ故に、依然として核酸塩基相補性を有することができる。
【２０８９】
本明細書で使用されるとき、核酸塩基に関して「非相補的な」とは、互いに水素結合を形成しない核酸塩基の対を意味する。
【２０９０】
本明細書で使用されるとき、オリゴマー化合物（例えば、連結したヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、または核酸）に関して「相補的な」とは、そのようなオリゴマー化合物またはそれらの領域が核酸塩基相補性を介して別のオリゴマー化合物またはそれらの領域にハイブリダイズする能力を意味する。相補的なオリゴマー化合物は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、核酸塩基の７０％で相補的である（７０％相補的である）。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、８０％相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、９０％相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、９５％相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、１００％相補的である。
【２０９１】
本明細書で使用されるとき、「ミスマッチ」とは、第１および第２のオリゴマー化合物が整列するときに、第２のオリゴマー化合物の対応する位置で核酸塩基と対合することができない第１のオリゴマー化合物の核酸塩基を意味する。第１および第２のオリゴマー化合物のいずれかまたは両方ともにオリゴヌクレオチドであり得る。
【２０９２】
本明細書で使用されるとき、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的なオリゴマー化合物（例えば、アンチセンス化合物およびその標的核酸）の対合を意味する。特定の機構に限定されないが、最も一般的な対合機構には水素結合が含まれ、これは、相補的核酸塩基間のワトソン・クリック水素結合、フーグスティーン水素結合、または逆フーグスティーン水素結合であり得る。
【２０９３】
本明細書で使用されるとき、「特異的にハイブリダイズする」とは、オリゴマー化合物が、ある核酸部位にハイブリダイズするよりも高い親和性で別の核酸部位にハイブリダイズする能力を意味する。
【２０９４】
本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドまたはその部分に関して「完全に相補的な」とは、オリゴヌクレオチドまたはその部分の各核酸塩基が、相補的な核酸またはその連続した部分の核酸塩基と対合することができることを意味する。したがって、完全に相補的な領域は、いずれの鎖でもミスマッチまたは非ハイブリダイズ核酸塩基を含まない。
【２０９５】
本明細書で使用されるとき、「パーセント相補性」とは、標的核酸の等長部分に相補的なオリゴマー化合物の核酸塩基の割合を意味する。パーセント相補性は、標的核酸の対応する位置の核酸塩基に相補的なオリゴマー化合物の核酸塩基の数をオリゴマー化合物の全長で割ることによって計算される。
【２０９６】
本明細書で使用されるとき、「パーセント同一性」とは、第１の核酸の核酸塩基の総数で割った、第２の核酸の対応する位置の核酸塩基と同一の（化学修飾から独立した）種類の第１の核酸の核酸塩基の数を意味する。
【２０９７】
本明細書で使用されるとき、「調節」とは、調節前の分子、機能、もしくは活性の量または質と比較した、分子、機能、もしくは活性の量または質の変化を意味する。例えば、調節は、遺伝子発現における増加（刺激もしくは誘導）または減少（阻害もしくは低減）のいずれかの変化を含む。さらなる例として、発現の調節は、調節の不在下における量と比較した、特定のスプライス変異体の絶対量または相対量の変化をもたらすプレｍＲＮＡ処理のスプライス部位選択の変化を含み得る。
【２０９８】
本明細書で使用されるとき、「化学モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における化学修飾のパターンを意味する。モチーフは、オリゴヌクレオチドのある特定のヌクレオシドおよび／またはある特定の結合基での修飾によって定義され得る。
【２０９９】
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシドモチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域におけるヌクレオシド修飾のパターンを意味する。そのようなオリゴヌクレオチドの結合は、修飾または非修飾であり得る。別途示されない限り、本明細書においてヌクレオシドのみを記載するモチーフは、ヌクレオシドモチーフであるよう意図される。したがって、そのような事例において、結合は限定されない。
【２１００】
本明細書で使用されるとき、「糖モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における糖修飾のパターンを意味する。
【２１０１】
本明細書で使用されるとき、「結合モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における結合修飾のパターンを意味する。そのようなオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、修飾または非修飾であり得る。別途示されない限り、本明細書において結合のみを記載するモチーフは、結合モチーフであるよう意図される。したがって、そのような事例において、ヌクレオシドは限定されない。
【２１０２】
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基修飾モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドに沿った核酸塩基への修飾のパターンを意味する。別途示されない限り、核酸塩基修飾モチーフは、核酸塩基配列から独立している。
【２１０３】
本明細書で使用されるとき、「配列モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその部分に沿って整列した核酸塩基のパターンを意味する。別途示されない限り、配列モチーフは、化学修飾から独立しており、それ故に、化学修飾なしを含む化学修飾の任意の組み合わせを有し得る。
【２１０４】
本明細書で使用されるとき、ヌクレオシドまたはある「種類」のヌクレオシドに関する「修飾の種類」とは、ヌクレオシドの化学修飾を意味し、修飾および非修飾ヌクレオシドを含む。したがって、別途示されない限り、「第１の種類の修飾を有するヌクレオシド」は、非修飾ヌクレオシドであり得る。
【２１０５】
本明細書で使用されるとき、「別々に修飾された」とは、修飾の不在を含む、互いに異なる化学修飾または化学置換基を意味する。したがって、例えば、ＭＯＥヌクレオシドおよび非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが修飾されていなくても「別々に修飾される」。同様に、ＤＮＡおよびＲＮＡは、これら両方ともに天然に存在する非修飾ヌクレオシドであっても「別々に修飾される」。同一であるが、異なる核酸塩基を含むヌクレオシドは、別々に修飾されない。例えば、２’−ＯＭｅ修飾糖および非修飾アデニン核酸塩基を含むヌクレオシドと２’−ＯＭｅ修飾糖および非修飾チミン核酸塩基を含むヌクレオシドは、別々に修飾されない。
【２１０６】
本明細書で使用されるとき、「同一の種類の修飾」とは、修飾の不在を含む、互いに同一の修飾を指す。したがって、例えば、２個の非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが修飾されていなくても「同一の種類の修飾」を有する。同一の種類の修飾を有するそのようなヌクレオシドは、異なる核酸塩基を含み得る。
【２１０７】
本明細書で使用されるとき、「別個の領域」とは、オリゴヌクレオチドの部分を意味し、任意の隣接する部分の化学修飾または化学修飾のモチーフは、別個の領域が互いに区別されることを可能にする少なくとも１つの相違点を含む。
【２１０８】
本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容される担体または希釈剤」とは、動物への投与における使用に好適な任意の物質を意味する。ある特定の実施形態において、薬剤的に許容される担体または希釈剤は、滅菌生理食塩水である。ある特定の実施形態において、そのような滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。
【２１０９】
本明細書で使用されるとき、「代謝性障害」という用語は、主に代謝（食物を分解してエネルギーを生成することに関連した一連の複雑な化学反応）の異常調節を特徴とする疾患または状態を意味する。
【２１１０】
本明細書で使用されるとき、「心血管障害」という用語は、主に心臓または血管の機能障害を特徴とする疾患または状態を意味する。
【２１１１】
本明細書で使用されるとき、「単環式または多環式環系」という用語は、単環式または多環式ラジカル環系から選択されるすべての環系を含むよう意図されており、前記環は、縮合または連結され、脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールアルキル、複素環式、ヘテロアリール、ヘテロ芳香族、およびヘテロアリールアルキルから個別に選択される単一環系および混合環系を含むよう意図される。そのような単環式および多環式構造は、各々が同一のレベルの飽和を有するか、または各々が独立して、完全に飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和を含む様々な程度の飽和を有する環を含有し得る。各環は、複素環式環、および例えばベンズイミダゾール等の混合モチーフに存在し得るＣ環原子のみを含む環を生じさせるために、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される環原子を含み得、１個の環は、炭素環原子のみを有し、縮合環は、２個の窒素原子を有する。単環式または多環式環系は、例えば、前記環のうちの１個に結合される２個の＝Ｏ基を有するフタルイミド等の置換基とさらに置換され得る。単環式または多環式環系は、環原子を介した直接結合、複数の環原子を介した縮合、置換基を介した結合、または二機能性結合部分を介した結合等の様々な戦略を用いて親分子に結合され得る。
【２１１２】
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」とは、対象に投与されると、代謝して活性化合物またはより活性の化合物（例えば、薬物）を形成する化合物の不活性形態または活性の低い形態を意味する。
【２１１３】
本明細書で使用されるとき、「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」および「置換基（
ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」とは、指名された親化合物の原子または基を置換する原子または基を意味する。例えば、修飾ヌクレオシドの置換基は、天然に存在するヌクレオシドに見られる原子または基とは異なる任意の原子または基である（例えば、修飾された２’−置換基は、ＨまたはＯＨ以外のヌクレオシドの２’位の任意の原子または基である）。置換基は、保護されても保護されなくてもよい。ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、親化合物の１つの位置または２つ以上の位置に置換基を有する。置換基は、他の置換基ともさらに置換され得、親化合物に直接結合され得るか、またはアルキル基もしくはヒドロカルビル基等の結合基を介して結合され得る。
【２１１４】
同様に、本明細書で使用されるとき、化学官能基に関する「置換基」とは、指名された官能基に通常存在する原子または原子団とは異なる原子または原子団を意味する。ある特定の実施形態において、置換基は、官能基の水素原子を置換する（例えば、ある特定の実施形態において、置換メチル基の置換基は、非置換メチル基の水素原子のうちの１個を置換する水素以外の原子または基である）。別途示されない限り、置換基としての使用に従順な基には、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル（−Ｃ（Ｏ）Ｒａａ）、カルボキシル（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ）、脂肪族基、脂環式基、アルコキシ、置換オキシ（−Ｏ−Ｒａａ）、アリール、アラルキル、複素環式ラジカル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ（−Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、イミノ（＝ＮＲｂｂ）、アミド（−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａａ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、カルバミド（−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａａ）、ウレイド（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、チオウレイド（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、グアニジニル（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、アミジニル（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（＝ＮＲｂｂ）（Ｒａａ））、チオール（−ＳＲｂｂ）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｒｂｂ）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ）、およびスルホンアミジル（−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ）が含まれるが、これらに限定されない。式中、各Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、独立して、Ｈ、任意に連結された化学官能基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、アルコキシ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、およびヘテロアリールアルキルを含むが、これらに限定されない好ましいリストを有するさらなる置換基である。本明細書に記載される化合物内の選択された置換基は、再帰的程度まで存在する。
【２１１５】
本明細書で使用されるとき、本明細書で使用される「アルキル」とは、最大２４個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、典型的には、１〜約２４個の炭素原子、より典型的には、１〜約１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）を含み、１〜約６個の炭素原子がより好ましい。
【２１１６】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」とは、最大２４個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖ラジカルを意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、１，３−ブタジエン等のジエン等が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、典型的には、２〜約２４個の炭素原子、より典型的には、２〜約１２個の炭素原子を含み、２〜約６個の炭素原子がより好ましい。本明細書で使用されるアルケニル基は、１個以上のさらなる置換基を任意に含み得る。
【２１１７】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」とは、最大２４個の炭素原子を含有し、か
つ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基の例として、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、典型的には、２〜約２４個の炭素原子、より典型的には、２〜約１２個の炭素原子を含み、２〜約６個の炭素原子がより好ましい。本明細書で使用されるアルキニル基は、１個以上のさらなる置換基を任意に含み得る。
【２１１８】
本明細書で使用されるとき、「アシル」とは、有機酸からのヒドロキシル基の除去によって形成されたラジカルを意味し、一般式−Ｃ（Ｏ）−Ｘを有し、式中、Ｘは、典型的には、脂肪族、脂環式、または芳香族である。例として、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェート、脂肪族ホスフェート等が挙げられる。本明細書で使用されるアシル基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
【２１１９】
本明細書で使用されるとき、「脂環式」とは、環式環系を意味し、前記環は、脂肪族である。前記環系は、１個以上の環を含み得、少なくとも１個の環は、脂肪族である。好ましい脂環式基は、環内に約５〜約９個の炭素原子を有する環を含む。本明細書で使用される脂環式基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
【２１２０】
本明細書で使用されるとき、「脂肪族」とは、最大２４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味し、任意の２個の炭素原子の間の飽和は、一重、二重、または三重結合である。脂肪族基は、好ましくは、１〜約２４個の炭素原子、より典型的には、１〜約１２個の炭素原子を含有し、１〜約６個の炭素原子がより好ましい。脂肪族基の直鎖または分岐鎖は、窒素、酸素、硫黄、およびリンを含む１個以上のヘテロ原子で中断され得る。ヘテロ原子によって中断されるそのような脂肪族基には、ポリアルコキシ、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される脂肪族基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
【２１２１】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」とは、アルキル基と酸素原子との間に形成されたラジカルを意味し、前記酸素原子を用いて、アルコキシ基を親分子に結合させる。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるアルコキシ基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
【２１２２】
本明細書で使用されるとき、「アミノアルキル」とは、アミノ置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルラジカルを意味する。前記ラジカルのアルキル部分は、親分子と共有結合を形成する。アミノ基は、任意の位置に位置し得、アミノアルキル基は、アルキルおよび／またはアミノ部分のさらなる置換基で置換され得る。
【２１２３】
本明細書で使用されるとき、「アラルキル」および「アリールアルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルラジカルに共有結合される芳香族基を意味する。結果として生じるアラルキル（またはアリールアルキル）基のアルキルラジカル部分は、親分子と共有結合を形成する。例として、ベンジル、フェネチル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるアラルキル基は、ラジカル基を形成するアルキル、アリール、またはこれら両方の基に結合されるさらなる置換基を任意に含み得る。
【２１２４】
本明細書で使用されるとき、「アリール」および「芳香族」とは、１個以上の芳香族環を有する単環式または多環式炭素環式環系ラジカルを意味する。アリール基の例として、
フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアリール環系は、１個以上の環内に約５〜約２０個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
【２１２５】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【２１２６】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」とは、単環式もしくは多環式芳香族環、環系、または縮合環系を含むラジカルを意味し、前記環のうちの少なくとも１つは、芳香族であり、１個以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリールは、縮合環のうちの１個以上がヘテロ原子を含有しない系を含む縮合環系もまた含むよう意図される。ヘテロアリール基は、典型的には、硫黄、窒素、または酸素から選択される１個の環原子を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、親分子に直接結合され得るか、または脂肪族基もしくはヘテロ原子等の結合部分を介して結合され得る。本明細書で使用されるヘテロアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
【２１２７】
本明細書で使用されるとき、「共役化合物」とは、共役基としての使用に好適な任意の原子、原子団、または結合原子団を意味する。ある特定の実施形態において、共役化合物は、薬力学的特性、薬物動態学的特性、結合特性、吸収特性、細胞分布特性、細胞取り込み特性、電荷特性、および／またはクリアランス特性を含むが、これらに限定されない１つ以上の特性を有し得るか、または付与し得る。
【２１２８】
本明細書で使用されるとき、別途示されないか、または修正されない限り、「二本鎖」という用語は、互いにハイブリダイズされる２個の別個のオリゴマー化合物を指す。そのような二本鎖化合物は、一方もしくは両方の鎖（オーバーハング）の一方もしくは両方の末端に１個以上のヌクレオシドまたはハイブリダイズしていないヌクレオシドを有し得、かつ／または１個以上のハイブリダイズしていない内部ヌクレオシド（ミスマッチ）を有し得るが、但し、生理学的関連条件下でハイブリダイゼーションを維持するのに十分な相補性が存在することを条件とする。
Ｂ．  ある特定の化合物
【２１２９】
ある特定の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む共役アンチセンス化合物を提供する。
ａ．  ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド
【２１３０】
ある特定の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドは、連結したヌクレオシドを含み、各ヌクレオシドは、糖部分および核酸塩基を含む。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの構造は、化学的特徴（例えば、修飾および修飾パターン）ならびに核酸塩基配列（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列、同一性、および標的核酸の配列）の点から考慮され得る。
ｉ．  ある特定の化学的特徴
【２１３１】
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾を含む。ある特定のそのような実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１
個以上の修飾ヌクレオシドおよび／または修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および／または修飾核酸塩基を含む。１．  ある特定の糖部分
【２１３２】
ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、修飾糖部分を含む１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。１個以上の糖修飾ヌクレオシドを含むそのような化合物は、天然に存在する糖部分を含むヌクレオシドのみを含むオリゴヌクレオチドと比較して、ヌクレアーゼ安定性の強化または標的核酸との結合親和性の増大等の望ましい特性を有し得る。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、置換糖部分である。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代理物である。そのような糖代理物は、置換糖部分の置換に対応する１つ以上の置換を含み得る。
【２１３３】
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、２’位および／または５’位の置換基を含むが、これらに限定されない１個以上の非架橋糖糖置換基を含む置換糖部分である。２’位に好適な糖置換基の例として、２’−Ｆ、２’−ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ−メチル」）、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、２’位の糖置換基は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ〜Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ〜Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、およびＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択され、式中、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。５’位の糖置換基の例には、５’−メチル（ＲまたはＳ）、５’−ビニル、および５’−メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、置換糖は、２個以上の非架橋糖置換基、例えば、２’−Ｆ−５’−メチル糖部分を含む（さらなる５’，２’−ビス置換糖部分およびヌクレオシドについては、例えば、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００８／１０１１５７号を参照のこと）。
【２１３４】
２’−置換糖部分を含むヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドと称される。ある特定の実施形態において、２’−置換ヌクレオシドは、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）；またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’−置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。これらの２’−置換基は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される１個以上の置換基とさらに置換され得る。
【２１３５】
ある特定の実施形態において、２’−置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、およびＮ−置換アセトアミド（Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’−置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【２１３６】
ある特定の実施形態において、２’−置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ
３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３から選択される２’−置換基を含む糖部分を含む。
【２１３７】
ある特定の実施形態において、２’−置換ヌクレオシドは、Ｆ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される２’−置換基を含む糖部分を含む。
【２１３８】
ある特定の修飾糖部分は、第２の環を形成して二環式糖部分をもたらす架橋糖置換基を含む。ある特定のそのような実施形態において、二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子との間に橋を含む。そのような４’から２’の糖置換基の例には、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−、または−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−；４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’、４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ２）−Ｓ−２’；４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）；および４’−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−Ｏ−２’；ならびにこれらの類似体（例えば、２００８年７月１５日に発行された米国特許第７，３９９，８４５号を参照のこと）；４’−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｏ−２’およびその類似体、（例えば、２００９年１月８日に公開された国際公開第ＷＯ２００９／００６４７８号を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｎ（ＯＣＨ３）−２’およびその類似体（例えば、２００８年１２月１１日に公開された国際公開第ＷＯ２００８／１５０７２９号を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）−２’（例えば、２００４年９月２日に公開された米国特許第ＵＳ２００４／０１７１５７０号を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’、ならびに４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’−（式中、各Ｒが、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである）；４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’（式中、Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または保護基である）（２００８年９月２３日に発行された米国特許第７，４２７，６７２号を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−２’（例えば、Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８−１３４を参照のこと）；ならびに４’−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−２’およびその類似体（２００８年１２月８日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００８／１５４４０１号を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
【２１３９】
ある特定の実施形態において、そのような４’から２’の橋は、独立して、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒａ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−、および−Ｎ（Ｒａ）−から独立して選択される１〜４個の結合基を含み、
式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり、
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、Ｃ１〜
Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
【２１４０】
二環式糖部分を含むヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドまたはＢＮＡと称される。二環式ヌクレオシドには、以下に示される、（Ａ）α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ（ロックド核酸またはＬＮＡとも称される）、（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｅ）オキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｆ）メチル（メチレンオキシ）（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）ＢＮＡ（拘束エチルまたはｃＥｔとも称される）、（Ｇ）メチレン−チオ（４’−ＣＨ２−Ｓ−２’）ＢＮＡ、（Ｈ）メチレン−アミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｉ）メチル炭素環式（４’−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−２’）ＢＮＡ、および（Ｊ）プロピレン炭素環式（４’−（ＣＨ２）３−２’）ＢＮＡが含まれるが、これらに限定されず、
【化５０７】
0006769866.tif 000508
【化５０８】
0006769866.tif 000509
式中、Ｂｘは、核酸塩基部分であり、Ｒは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
【２１４１】
さらなる二環式糖部分は、当技術分野で既知であり、例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５−４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ  ｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７−３６３０、Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３−５６３８、Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９−２２２２、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５−１００３９、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９（２６）８３６２−８
３７９（Ｊｕｌ．４，２００７）、Ｅｌａｙａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８−５６１、Ｂｒａａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１−７、Ｏｒｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９−２４３、米国特許第７，０５３，２０７号、同第６，２６８，４９０号、同第６，７７０，７４８号、同第６，７９４，４９９号、同第７，０３４，１３３号、同第６，５２５，１９１号、同第６，６７０，４６１号、および同第７，３９９，８４５号、国際公開第ＷＯ２００４／１０６３５６号、同第ＷＯ１９９４／１４２２６号、同第ＷＯ２００５／０２１５７０号、および同第ＷＯ２００７／１３４１８１号、米国特許公開第ＵＳ２００４／０１７１５７０号、同第ＵＳ２００７／０２８７８３１号、および同第ＵＳ２００８／００３９６１８号、米国特許第１２／１２９，１５４号、同第６０／９８９，５７４号、同第６１／０２６，９９５号、同第６１／０２６，９９８号、同第６１／０５６，５６４号、同第６１／０８６，２３１号、同第６１／０９７，７８７号、および同第６１／０９９，８４４、ならびにＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４５９１号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６１５４号、および同第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８９２２号である。
【２１４２】
ある特定の実施形態において、二環式糖部分およびそのような二環式糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、４’−２’メチレン−オキシ橋を含むヌクレオシドは、α−Ｌ配置またはβ−Ｄ配置であり得る。以前に、α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシドが、アンチセンス活性を示すアンチセンスオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５−６３７２）。
【２１４３】
ある特定の実施形態において、置換糖部分は、１個以上の非架橋糖置換基および１個以上の架橋糖置換基（例えば、５’−置換および４’−２’架橋糖）を含む（２００７年１１月２２日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００７／１３４１８１号（ＬＮＡが例えば５’−メチルまたは５’−ビニル基で置換されている）を参照のこと）。
【２１４４】
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代理物である。ある特定のそのような実施形態において、天然に存在する糖の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置換される。ある特定のそのような実施形態において、そのような修飾糖部分は、上述の架橋および／または非架橋置換基も含む。例えば、ある特定の糖代理物は、４’−硫黄原子ならびに２’位（例えば、２００５年６月１６日に公開された米国特許出願第ＵＳ２００５／０１３０９２３号を参照のこと）および／または５’位での置換を含む。さらなる例として、４’−２’橋を有する炭素環式二環式ヌクレオシドが記載されている（例えば、Ｆｒｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９−４４４３、およびＡｌｂａｅｋ ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１−７７４０を参照のこと）。
【２１４５】
ある特定の実施形態において、糖代理物は、５個の原子以外を有する環を含む。例えば、ある特定の実施形態において、糖代理物は、モルフォリノを含む。モルフォリノ化合物およびオリゴマー化合物におけるそれらの使用は、多数の特許および公開論文（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３−４５１０、ならびに米国特許第５，６９８，６８５号、同第５，１６６，３１５号、同第５，１８５，４４４号、および同第５，０３４，５０６号を参照のこと）で報告されている。本明細書で使用されるとき、「モルフォリノ」という用語は、以下の構造を有する糖代理物を意味する。
【化５０９】
0006769866.tif 000510
【２１４６】
ある特定の実施形態において、モルフォリノは、例えば、上述のモルフォリノ構造由来の様々な置換基を付加または変更することによって修飾され得る。そのような糖代理物は、本明細書において「修飾モルフォリノ」と称される。
【２１４７】
別の例として、ある特定の実施形態において、糖代理物は、６員テトラヒドロピランを含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾または置換され得る。そのような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドには、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（ＡＮＡ）、マニトール核酸（ＭＮＡ）（Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）１０：８４１−８５４を参照のこと）、フルオロＨＮＡ（Ｆ−ＨＮＡ）、および以下の式ＶＩを有する化合物が含まれるが、これらに限定されず、
【化５１０】
0006769866.tif 000511
式中、独立して、式ＶＩの前記少なくとも１個のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の各々について、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３およびＴ４は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、またはＴ３およびＴ４のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３およびＴ４のうちの他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合共役基、または５’もしくは３’−末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１およびＲ２の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、およびＣＮの中から独立して選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【２１４８】
ある特定の実施形態において、式ＶＩの修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、式中、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７は各々、Ｈである。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７のうちの少なくとも１つは、メチルである。ある特定の実施形態において、式ＶＩのＴＨＰヌクレオシドが提供され、式中、Ｒ１およびＲ２のうちの一方がＦである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がメトキシエトキシであり、Ｒ２がＨである。
【２１４９】
アンチセンス化合物への組み込みのためにヌクレオシドを修飾するために用いられ得る多くの他のビシクロおよびトリシクロ糖代理物環系も当技術分野で既知である（例えば、総説：Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｃ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１０，８４１−８５４を参照のこと）。
【２１５０】
２’−Ｆ−５’−メチル置換ヌクレオシド（他の開示された５’，２’−ビス置換ヌクレオシドについては、２００８年８月２１日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００８／１０１１５７号を参照のこと）、ならびにリボシル環酸素原子のＳとの置換および２’位でのさらなる置換（２００５年６月１６日に公開された米国特許出願第ＵＳ２００５−０１３０９２３号を参照のこと）、またはあるいは二環式核酸の５’−置換（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドが５’位で５’−メチルまたは５’−ビニル基でさらに置換される、２００７年１１月２２日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００７／１３４１８１号を参照のこと）等であるが、これらに限定されない修飾の組み合わせも提供される。炭素環式二環式ヌクレオシドのオリゴマー化および生化学的研究に加えて、それらの合成および調製も記載されている（例えば、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９（２６），８３６２−８３７９を参照のこと）。
【２１５１】
ある特定の実施形態において、本開示は、修飾ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを提供する。これらの修飾ヌクレオチドは、修飾糖、修飾核酸塩基、および／または修飾結合を含み得る。特異的修飾は、結果として生じるオリゴヌクレオチドが望ましい特徴を有するように選択される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以上のＲＮＡ様ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以上のＤＮＡ様ヌクレオチドを含む。
２．  ある特定の核酸塩基修飾
【２１５２】
ある特定の実施形態において、本開示のヌクレオシドは、１個以上の非修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態において、本開示のヌクレオシドは、１個以上の修飾核酸塩基を含む。
【２１５３】
ある特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、本明細書で定義されるユニバーサル塩基、疎水性塩基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基から選択される。５−置換ピリミジン、６−アザピリミジン、ならびにＮ−２、Ｎ−６、およびＯ−６置換プリンには、本明細書で定義される、２−アミノプロピルアデニン、５−プロピニルウラシル；５−プロピニルシトシン；５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、６−メチルならびにアデニンおよびグアニンの他のアルキル誘導体、２−プロピルならびにアデニンおよびグアニンの他のアルキル誘導体、２−チオウラシル、２−チオチミンおよび２−チオシトシン、５−ハロウラシルおよびシトシン、５−プロピニル（−ＣoＣ−ＣＨ３）ウラシルならびにシトシンおよびピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、６−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、５−ウラシル（シュードウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシルならびに他の８−置換アデニンおよびグアニン、５−ハロ、特に、５−ブロモ、５−トリフルオロメチルならびに他の５−置換ウラシルおよびシトシン、７−メチルグアニンおよび７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノ−アデニン、８−アザグアニンおよび８−アザアデニン、７−デアザグアニンおよび７−デアザアデニン、３−デアザグアニンおよび３−デアザアデニン、ユニバーサル塩基、疎水性塩
基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基が含まれる。さらに、修飾核酸塩基には、三環式ピリミジン、例えば、フェノキサジンシチジン（［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン−２（３Ｈ）−オン）、フェノチアジンシチジン（１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾチアジン−２（３Ｈ）−オン）、Ｇ−クランプ、例えば、置換フェノキサジンシチジン（例えば、９−（２−アミノエトキシ）−Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン−２（３Ｈ）−オン）、カルバゾールシチジン（２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−オン）、ピリドインドールシチジン（Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン）が含まれる。修飾核酸塩基には、プリンまたはピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジン、および２−ピリドンに置換される塩基も含まれ得る。さらに、核酸塩基には、米国特許第３，６８７，８０８号に開示される塩基、Ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  Ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８−８５９に開示される塩基、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３によって開示される塩基、およびＳａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ  Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３−２８８によって開示される塩基が含まれる。
【２１５４】
上述の修飾核酸塩基ならびに他の修飾核酸塩基のある特定の調製を教示する代表的な米国特許には、米国特許第３，６８７，８０８号、同第４，８４５，２０５号、同第５，１３０，３０２号、同第５，１３４，０６６号、同第５，１７５，２７３号、同第５，３６７，０６６号、同第５，４３２，２７２号、同第５，４５７，１８７号、同第５，４５９，２５５号、同第５，４８４，９０８号、同第５，５０２，１７７号、同第５，５２５，７１１号、同第５，５５２，５４０号、同第５，５８７，４６９号、同第５，５９４，１２１号、同第５，５９６，０９１号、同第５，６１４，６１７号、同第５，６４５，９８５号、同第５，６８１，９４１号、同第５，７５０，６９２号、同第５，７６３，５８８号、同第５，８３０，６５３号、および同第６，００５，０９６号が含まれるが、これらに限定されず、これらのある特定の特許は、本出願と共同所有されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
３．  ある特定のヌクレオシド間結合
【２１５５】
ある特定の実施形態において、本開示は、連結したヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを提供する。そのような実施形態において、ヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を用いて一緒に連結され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原子の存在または不在によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル（ＰＯ）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、およびホスホロチオエート（ＰＳ）を含むが、これらに限定されない。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基は、メチレンメチルイミノ（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−）、チオジエステル（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−）、チオノカルバメート（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）−Ｓ−）、シロキサン（−Ｏ−Ｓｉ（Ｈ）２−Ｏ−）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルヒドラジン（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−）を含むが、これらに限定されない。修飾結合は、天然ホスホジエステル結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変化させる、典型的には、増加させるために用いられ得る。ある特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別個の鏡像異性体として調製され得る。代表的なキラル結合は、アルキルホスホネートおよびホスホロチオエートを含むが、これらに限定されない。リン含有および非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
【２１５６】
本明細書に記載されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の不斉中心を含有し、それ故に、絶対立体化学の点で、（Ｒ）もしくは（Ｓ）、糖アノマー等の場合、αもしくはβ、またはアミノ酸等の場合（Ｄ）もしくは（Ｌ）と定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体配置を生じさせる。本明細書に提供されるアンチセンス化合物には、すべてのそのような考えられる異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態が含まれる。
【２１５７】
中性ヌクレオシド間結合には、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−５’）、アミド−３（３’−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−５’）、アミド−４（３’−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−５’）、ホルムアセタール（３’−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−５’）、およびチオホルムアセタール（３’−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−５’）が非限定的に含まれる。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、硫化物、スルホン酸エステル、およびアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ  ａｎｄ  Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ３  ａｎｄ  ４，４０−６５を参照のこと）。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、混合したＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ２成分部分を含む非イオン性結合が含まれる。
４．  ある特定のモチーフ
【２１５８】
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオシド（例えば、修飾糖および／または修飾核酸塩基を含むヌクレオシド）ならびに／または１個以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。オリゴヌクレオチドにおけるそのような修飾のパターンは、本明細書においてモチーフと称される。ある特定の実施形態において、糖、核酸塩基、および結合モチーフは、互いに独立している。
ａ．  ある特定の糖モチーフ
【２１５９】
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された１種類以上の修飾糖部分および／または天然に存在する糖部分を含む。そのようなモチーフは、本明細書で論じられる糖修飾および／または他の既知の糖修飾のうちのいずれかを含み得る。
【２１６０】
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２個の外部領域または「ウィング」および中央もしくは内部領域または「ギャップ」を含むギャップマー糖モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなる。ギャップマー糖モチーフの３個の領域（５’−ウィング、ギャップ、および３’−ウィング）は、ヌクレオシドの連続した配列を形成し、これらのウィングの各々のヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、このギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部とは異なる。具体的には、少なくとも、ギャップに最も近い（５’−ウィングの最も３’側のヌクレオシドおよび３’−ウィングの最も５’側のヌクレオシド）各ウィングのヌクレオシドの糖部分が、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、それ故に、ウィングとギャップとの間の境界を定義する。ある特定の実施形態において、ギャップ内の糖部分は、互いに同一である。ある特定の実施形態において、ギャップは、ギャップの１個以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１個以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、２個のウィングの糖モチーフは、互いに同一である（対称性糖ギャップマー）。ある特定の実施形態において、５’−ウィングの糖モチーフは、３’−ウィングの糖モチーフとは異なる（不斉糖ギャップマー）。
ｉ．  ある特定の５’−ウィング
【２１６１】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１〜８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１〜７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１〜６個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１〜５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、２〜５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、３〜５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、４または５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１〜４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１〜３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１または２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、２〜４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、２または３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、３または４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１個のヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、６個の連結したヌクレオシドからなる。
【２１６２】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも２個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも３個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも４個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、拘束エチルヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。
【２１６３】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、非二環式修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−ＯＭｅヌクレオシドである。
【２１６４】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個のリボヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、リボヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、５’−ウィングのヌクレオシドのうちの１個、２個以上、または各々は、ＲＮＡ様ヌクレオシドである。
【２１６５】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
【２１６６】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ｉｉ．  ある特定の３’−ウィング
【２１６７】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１〜８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１〜７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１〜６個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１〜５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、２〜５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、３〜５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、４または５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１〜４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１〜３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１または２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、２〜４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、２または３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、３または４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１個のヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャッ
プマーの３’−ウィングは、２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、６個の連結したヌクレオシドからなる。
【２１６８】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、拘束エチルヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。
【２１６９】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも２個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも３個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも４個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、非二環式修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−ＯＭｅヌクレオシドである。
【２１７０】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のリボヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、リボヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、５’−ウィングのヌクレオシドのうちの１個、２個以上、または各々は、ＲＮＡ様ヌクレオシドである。
【２１７１】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
【２１７２】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
【２１７３】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
【２１７４】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシド、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシド、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
【２１７５】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシド、少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシド、少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
【２１７６】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシド、少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシド、少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
【２１７７】
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシド、少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシド、少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ｉｉｉ．  ある特定の中央領域（ギャップ）
【２１７８】
ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６〜１５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６〜１２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６〜１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６〜９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６〜８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６または７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７〜１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７〜９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７または８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８〜１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８または９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１１個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１２個の連結したヌクレオシドからなる。
【２１７９】
ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’−デオキシヌクレオシドであるか、または「ＤＮＡ様」の修飾ヌクレオシドである。そのような実施形態において、「ＤＮＡ様」とは、ギャップマーおよびＲＮＡ分子を含む二本鎖がＲＮａｓｅ  Ｈを活性化することができるようにヌクレオシドがＤＮＡと同様の特徴を有することを意味する。例えば、ある特定の条件下で、２’−（ａｒａ）−Ｆは、ＲＮａｓｅ  Ｈの活性化を支援することが示されており、それ故に、ＤＮＡ様である。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの１個以上のヌクレオシドは、２’−デオキシヌクレオシドではなく、ＤＮＡ様でもない。ある特定のそのような実施形態において、ギャップマーは、それでもやはり、ＲＮａｓｅ  Ｈの活性化を支援する（例えば、非ＤＮＡヌクレオシドの数または設置のおかげで）。
【２１８０】
ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾ヌクレオシドによって中断された一続きの非修飾２’−デオキシヌクレオシドを含み、それ故に、３個のサブ領域（２つの一続きの、１個以上の２’−デオキシヌクレオシドおよび一続きの１個以上の中断
修飾ヌクレオシド）をもたらす。ある特定の実施形態において、いずれの一続きの非修飾２’−デオキシヌクレオシドも、５、６、または７個のヌクレオシドより短い。ある特定の実施形態において、そのような短い続きは、短いギャップ領域を用いることによって達成される。ある特定の実施形態において、短い一続きは、より長いギャップ領域を中断することによって達成される。
【２１８１】
ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、ｃＥｔ、ＦＨＮＡ、ＬＮＡ、および２−チオ−チミジンの中から選択される１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、５’−Ｍｅおよび５’−（Ｒ）−Ｍｅの中から選択される５’−置換糖部分を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、３個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、４個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾ヌクレオシドは同一である。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾ヌクレオシドは異なる。
【２１８２】
ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上のメチルホスホネート結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個以上の修飾結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾結合および１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個の修飾結合および１個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個の修飾結合および２個以上の修飾ヌクレオシドを含む。
ｂ．  ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
【２１８３】
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは修飾ヌクレオシド間結合モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、交互のヌクレオシド間結合モチーフを有する領域を含む。ある特定の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたヌクレオシド間結合の領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結された領域を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択され、少なくとも１個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。
【２１８４】
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態にお
いて、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１３個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１４個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
【２１８５】
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の１２個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも１個のそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に位置する。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも１個のそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３個のヌクレオシド内に位置する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
ｃ．  ある特定の核酸塩基修飾モチーフ
【２１８６】
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは核酸塩基修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された核酸塩基に対する化学修飾を含む。ある特定のそのような実施形態において、核酸塩基修飾は、ギャップモチーフで配置される。ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、交互のモチーフで配置される。ある特定の実施形態において、各核酸塩基が修飾される。ある特定の実施形態において、核酸塩基のうちのいずれも化学修飾されない。
【２１８７】
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に存在する。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３個のヌクレオチド内に存在する。ある特定のそのような実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端に存在する。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端の３個のヌクレオチド内に存在する。
【２１８８】
ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、オリゴヌクレオチドの特定の位置にお
ける天然塩基の機能である。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各プリンまたは各ピリミジンが修飾される。ある特定の実施形態において、各アデニンが修飾される。ある特定の実施形態において、各グアニンが修飾される。ある特定の実施形態において、各チミンが修飾される。ある特定の実施形態において、各シトシンが修飾される。ある特定の実施形態において、各ウラシルが修飾される。
【２１８９】
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのシトシン部分のうちのいくつかもしくはすべてが５−メチルシトシン部分であるか、またはいずれも５−メチルシトシン部分ではない。本明細書において、５−メチルシトシンは、「修飾核酸塩基」ではない。したがって、別途示されない限り、非修飾核酸塩基は、５−メチルを有するシトシン残基および５−メチルを欠くシトシン残基の両方を含む。ある特定の実施形態において、すべてまたはいくつかのシトシン核酸塩基のメチル化状態が特定される。
【２１９０】
ある特定の実施形態において、核酸塩基に対する化学修飾は、ある特定の共役基の核酸塩基への結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各プリンまたは各ピリミジンは、共役基を含むように任意に修飾され得る。
ｄ．  ある特定の全長
【２１９１】
ある特定の実施形態において、本開示は、様々な範囲の長さのうちのいずれかのオリゴヌクレオチドを提供する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｘ〜Ｙ個の連結したヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、その範囲の最小数のヌクレオシドを表し、Ｙは、その範囲の最大数のヌクレオシドを表す。ある特定のそのような実施形態において、ＸおよびＹは各々、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、および５０から独立して選択されるが、但し、ＸがＹ以下であることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、８〜９、８〜１０、８〜１１、８〜１２、８〜１３、８〜１４、８〜１５、８〜１６、８〜１７、８〜１８、８〜１９、８〜２０、８〜２１、８〜２２、８〜２３、８〜２４、８〜２５、８〜２６、８〜２７、８〜２８、８〜２９、８〜３０、９〜１０、９〜１１、９〜１２、９〜１３、９〜１４、９〜１５、９〜１６、９〜１７、９〜１８、９〜１９、９〜２０、９〜２１、９〜２２、９〜２３、９〜２４、９〜２５、９〜２６、９〜２７、９〜２８、９〜２９、９〜３０、１０〜１１、１０〜１２、１０〜１３、１０〜１４、１０〜１５、１０〜１６、１０〜１７、１０〜１８、１０〜１９、１０〜２０、１０〜２１、１０〜２２、１０〜２３、１０〜２４、１０〜２５、１０〜２６、１０〜２７、１０〜２８、１０〜２９、１０〜３０、１１〜１２、１１〜１３、１１〜１４、１１〜１５、１１〜１６、１１〜１７、１１〜１８、１１〜１９、１１〜２０、１１〜２１、１１〜２２、１１〜２３、１１〜２４、１１〜２５、１１〜２６、１１〜２７、１１〜２８、１１〜２９、１１〜３０、１２〜１３、１２〜１４、１２〜１５、１２〜１６、１２〜１７、１２〜１８、１２〜１９、１２〜２０、１２〜２１、１２〜２２、１２〜２３、１２〜２４、１２〜２５、１２〜２６、１２〜２７、１２〜２８、１２〜２９、１２〜３０、１３〜１４、１３〜１５、１３〜１６、１３〜１７、１３〜１８、１３〜１９、１３〜２０、１３〜２１、１３〜２２、１３〜２３、１３〜２４、１３〜２５、１３〜２６、１３〜２７、１３〜２８、１３〜２９、１３〜３０、１４〜１５、１４〜１６、１４〜１７、１４〜１８、１４〜１９、１４〜２０、１４〜２１、１４〜２２、１４〜２３、１４〜２４、１４〜２５、１４〜２６、１４〜２７、１４〜２８、１４〜２９、１４〜３０、１５〜１６、１５〜１７、１５〜１８、１５〜１９、１５〜２０、１５〜２１、１５〜２２、１５〜２３、１５〜２４、１５〜２５、１５〜２６、１５〜２７、１５〜２８、１５〜２９、１５〜３０、１６〜１７、１６〜１８、１６〜１９、１６〜２０、１６〜２１、１６〜２２、１６〜２３、１６〜２４、１６〜２５、１６〜２６、１６〜２７、１６〜２８、
１６〜２９、１６〜３０、１７〜１８、１７〜１９、１７〜２０、１７〜２１、１７〜２２、１７〜２３、１７〜２４、１７〜２５、１７〜２６、１７〜２７、１７〜２８、１７〜２９、１７〜３０、１８〜１９、１８〜２０、１８〜２１、１８〜２２、１８〜２３、１８〜２４、１８〜２５、１８〜２６、１８〜２７、１８〜２８、１８〜２９、１８〜３０、１９〜２０、１９〜２１、１９〜２２、１９〜２３、１９〜２４、１９〜２５、１９〜２６、１９〜２９、１９〜２８、１９〜２９、１９〜３０、２０〜２１、２０〜２２、２０〜２３、２０〜２４、２０〜２５、２０〜２６、２０〜２７、２０〜２８、２０〜２９、２０〜３０、２１〜２２、２１〜２３、２１〜２４、２１〜２５、２１〜２６、２１〜２７、２１〜２８、２１〜２９、２１〜３０、２２〜２３、２２〜２４、２２〜２５、２２〜２６、２２〜２７、２２〜２８、２２〜２９、２２〜３０、２３〜２４、２３〜２５、２３〜２６、２３〜２７、２３〜２８、２３〜２９、２３〜３０、２４〜２５、２４〜２６、２４〜２７、２４〜２８、２４〜２９、２４〜３０、２５〜２６、２５〜２７、２５〜２８、２５〜２９、２５〜３０、２６〜２７、２６〜２８、２６〜２９、２６〜３０、２７〜２８、２７〜２９、２７〜３０、２８〜２９、２８〜３０、または２９〜３０個の連結したヌクレオシドからなり得る。ある範囲またはある特定の数にかかわらず、化合物のオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの数が限定される実施形態において、この化合物は、それでもやはり、さらなる他の置換基をさらに含み得る。例えば、８〜３０個のヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、３１個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを除外するが、別途示されない限り、そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、１個以上の共役基、末端基、または他の置換基をさらに含み得る。
【２１９２】
さらに、オリゴヌクレオチドが全長範囲および特定の長さを有する領域によって説明され、かつそれらの領域の特定の長さの合計が全長範囲の上限未満である場合、オリゴヌクレオチドは、特定の領域の長さを超えてさらなるヌクレオシドを有し得るが、但し、ヌクレオシドの総数が全長範囲の上限を超えないことを条件とする。
５．  ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学的モチーフ
【２１９３】
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学構造的特徴は、それらの糖モチーフ、ヌクレオシド間結合モチーフ、核酸塩基修飾モチーフ、および全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態において、そのようなパラメータは各々、互いに独立している。したがって、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されても修飾されなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。したがって、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であるか、または異なり得、ギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であるか、または異なり得る。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立して１個以上の修飾核酸塩基を含み得る。当業者であれば、そのようなモチーフが組み合わされて様々なオリゴヌクレオチドを作成し得ることを認識する。
【２１９４】
ある特定の実施形態において、ヌクレオシド間結合およびヌクレオシド修飾の選択は、互いに独立していない。
ｉ．  ある特定の配列および標的
【２１９５】
ある特定の実施形態において、本発明は、標的核酸に相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。そのようなアンチセンス化合物は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１個以上の標的核酸に特異的にハイブリダイズする。ある特定の実施形態において、特異的にハイブリダイズするアンチセンス化合物は、標的核酸に対して、ハイブリダイゼーションを可能にし、かつアンチセンス活性をもたらすのに十分な相補性と、任意の非標的に対して、特異的ハイブリダイゼーションが所望
される条件下（例えば、生体内または治療的使用のために生理学的条件下、かつ生体外アッセイの場合、アッセイが実行される条件下）で非標的核酸配列への非特異的ハイブリダイゼーションを回避するか、または減少させるのに不十分な相補性とを有する領域を含む核酸塩基配列と、を有する。ある特定の実施形態において、標的および非標的が両方ともに標的配列を含むが、オリゴヌクレオチドは、標的と非標的との間で選択的である。そのような実施形態において、選択性は、一方の核酸分子と比較した他方の核酸分子の標的領域の相対近接性に起因し得る。
【２１９６】
ある特定の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に完全に相補的なオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９９％相補的である。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９５％相補的である。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に９０％相補的である。
【２１９７】
ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に８５％相補的である。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に８０％相補的である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸に完全に相補的であり、かつオリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に少なくとも８０％相補的な領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、完全な相補性の領域は、６〜１４核酸塩基長である。
【２１９８】
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイズ領域および末端領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、ハイブリダイズ領域は、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、標的核酸に完全に相補的である。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸と比較して、１つのミスマッチを含む。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸と比較して、２つのミスマッチを含む。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸と比較して、３つのミスマッチを含む。ある特定の実施形態において、末端領域は、１〜４個の末端ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、末端ヌクレオシドは、３’末端に存在する。ある特定の実施形態において、末端ヌクレオシドのうちの１個以上は、標的核酸に相補的ではない。
【２１９９】
アンチセンス機構は、標的核酸とのオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションを伴う任意の機構を含み、このハイブリダイゼーションは、生物学的効果をもたらす。ある特定の実施形態において、そのようなハイブリダイゼーションは、例えば、標的核酸の翻訳、転写、またはスプライシングを伴う細胞機構の同時に起こる阻害または刺激による標的核酸分解または占有のいずれかをもたらす。
【２２００】
標的ＲＮＡの分解を伴う一種のアンチセンス機構は、ＲＮａｓｅ  Ｈ媒介アンチセンスである。ＲＮａｓｅ  Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。「ＤＮＡ様」の一本鎖アンチセンス化合物が哺乳類細胞におけるＲＮａｓｅ  Ｈ活性を誘発することが当技術分野で既知である。したがって、ＲＮａｓｅ  Ｈの活性化は、ＲＮＡ標的の切断をもたらし、それにより遺伝子発現のＤＮＡ様オリゴヌクレオチド媒介阻害の効率を大幅に向上させる。
【２２０１】
ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、１個以上の切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、細胞標的部分（細胞標的基とも称
される）を含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基を含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、１個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、炭水化物または炭水化物クラスターを含む。
ｉｉ．  ある特定の切断可能な部分
【２２０２】
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含む。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合する。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、細胞標的部分に直接結合する。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、共役リンカーに結合する。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスフェートまたはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能なヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体である。ある特定の実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体は、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４−Ｎ−ベンゾイルシトシン、５−メチルシトシン、４−Ｎ−ベンゾイル−５−メチルシトシン、アデニン、６−Ｎ−ベンゾイルアデニン、グアニン、および２−Ｎ−イソブチリルグアニンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含むヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される２’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される２’−デオキシアデノシンである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合され、かつホスホジエステル結合によってリンカーに結合される２’−デオキシアデノシンである。
【２２０３】
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’位に結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの２’位に結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合のいずれかによってリンカーに結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってリンカーに結合される。ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含まない。
【２２０４】
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、標的細胞によって内部に取り入れられた後にのみ、複合体が動物に投与された後に切断される。細胞内で切断可能な部分が切断され、それにより活性アンチセンスオリゴヌクレオチドを放出する。理論によって束縛されることを望むものではないが、切断可能な部分が細胞内で１個以上のヌクレアーゼによって切断されることが考えられる。ある特定の実施形態において、１個以上のヌクレアーゼは、切断可能な部分とリンカーとの間のホスホジエステル結合を切断する。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、以下
【化５１１】
0006769866.tif 000512
の中から選択される構造を有し、
式中、Ｂｘ、Ｂｘ１、Ｂｘ２、およびＢｘ３の各々は、独立して複素環式塩基部分である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、以下の中から選択される構造を有する。
【化５１２】
0006769866.tif 000513
ｉｉｉ．  ある特定のリンカー
【２２０５】
ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含む。ある特定のそのような実施形態において、リンカーは、切断可能な部分に共有結合される。ある特定のそのような実施形態において、リンカーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合される。ある特定の実施形態において、リンカーは、細胞標的部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、リンカーは、固体支持体への共有結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分への共有結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、固体支持体への共有結合をさらに含み、タンパク質結合部分への共有結合もさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、テザーリガンドの結合のために複数の位置を含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、テザーリガンドの結合のために複数の位置を含み、分岐基に結合されない。ある特定の実施形態において、リンカーは、１個以上の切断可能な結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含まない。
【２２０６】
ある特定の実施形態において、リンカーは、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル（−Ｓ−）、およびヒドロキシルアミノ（−Ｏ−Ｎ（Ｈ）−）基から選択される基を含む少なくとも１個の線状基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を
含む。ある特定の実施形態において、線状基は、アルキルおよびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも１個のリン結合基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも１個のホスホジエステル基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも１個の中性結合基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分および切断可能な部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分およびアンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分、切断可能な部分、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分、切断可能な部分、固体支持体、およびタンパク質結合部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、１個以上の切断可能な結合を含む。
【２２０７】
ある特定の実施形態において、リンカーは、足場基に共有結合される線状基を含む。ある特定の実施形態において、足場は、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、およびヒドロキシルアミノ基から選択される基を含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態において、足場は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態において、足場は、少なくとも１個の単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態において、足場は、少なくとも２個の単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分およびリンカーに共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、およびタンパク質結合部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、タンパク質結合部分、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、足場基は、１個以上の切断可能な結合を含む。
【２２０８】
ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分を含む。ある特定の実施形態において、タンパク質結合部分は、例えば、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質を含むが、これらに限定されない脂質である。ある特定の実施形態において、タンパク質結合部分は、Ｃ１６〜Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１−ペンタフルオロプロピルである。
【２２０９】
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
【化５１３】
0006769866.tif 000514
式中、各ｎは、独立して、１〜２０であり、ｐは、１〜６である。
【２２１０】
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
【化５１４】
0006769866.tif 000515
式中、各ｎは、独立して、１〜２０である。
【２２１１】
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
【化５１５】
0006769866.tif 000516
式中、ｎは、１〜２０である。
【２２１２】
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
【化５１６】
0006769866.tif 000517
式中、各Ｌは、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各ｎは、独立して、１〜２０である。
【２２１３】
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
【化５１７】
0006769866.tif 000518
【化５１８】
0006769866.tif 000519
【２２１４】
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
【化５１９】
0006769866.tif 000520
【２２１５】
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
【化５２０】
0006769866.tif 000521
【２２１６】
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
【化５２１】
0006769866.tif 000522
式中、ｎは、１〜２０である。
【２２１７】
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
【化５２２】
0006769866.tif 000523
【２２１８】
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
【化５２３】
0006769866.tif 000524
【２２１９】
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
【化５２４】
0006769866.tif 000525
【２２２０】
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の構造を有する。
【化５２５】
0006769866.tif 000526
【２２２１】
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の構造を有する。
【化５２６】
0006769866.tif 000527
【２２２２】
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
【化５２７】
0006769866.tif 000528
【２２２３】
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
【化５２８】
0006769866.tif 000529
式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である。
ｉｖ．  ある特定の細胞標的部分
【２２２４】
ある特定の実施形態において、共役基は、細胞標的部分を含む。ある特定のそのような細胞標的部分は、アンチセンス化合物の細胞取り込みを増加させる。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、１個以上のテザー、および１個以上のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、１個以上のテザー、１個以上のリガンド、および１個以上の切断可能な結合を含む。
１．  ある特定の分岐基
【２２２５】
ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基および少なくとも２個のテザーリガンドを含む標的部分を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、共役リンカーを結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、切断可能な部分を結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、リンカーおよびテザーリガンドの各々に共有結合される。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテルおよびヒドロキシルアミノ基から選択される基を含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキルおよびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、１個以上の切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基を含まない。
【２２２６】
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
【化５２９】
0006769866.tif 000530
【化５３０】
0006769866.tif 000531
式中、各ｎは、独立して、１〜２０であり、
ｊは、１〜３であり、
ｍは、２〜６である。
【２２２７】
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
【化５３１】
0006769866.tif 000532
各ｎは、独立して、１〜２０であり、
ｍは、２〜６である。
【２２２８】
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
【化５３２】
0006769866.tif 000533
【化５３３】
0006769866.tif 000534
【２２２９】
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
【化５３４】
0006769866.tif 000535
式中、各Ａ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１〜２０である。
【２２３０】
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
【化５３５】
0006769866.tif 000536
式中、各Ａ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１〜２０である。
【２２３１】
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
【化５３６】
0006769866.tif 000537
式中、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１〜２０である。
【２２３２】
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
【化５３７】
0006769866.tif 000538
【２２３３】
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
【化５３８】
0006769866.tif 000539
【２２３４】
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
【化５３９】
0006769866.tif 000540
２．  ある特定のテザー
【２２３５】
ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基に共有結合される１個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、共役基は、結合基に共有結合される１個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、およびポリエチレングリコール基から選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、ホスホジエステルおよびポリエチレングリコール基から選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、およびアミド基から選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、ホスホジエステル、エーテル、およびアミド基から選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、
任意の組み合わせで、アルキルおよびホスホジエステルから選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１個のリン結合基または中性結合基を含む。
【２２３６】
ある特定の実施形態において、テザーは、１個以上の切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、テザーは、アミド基またはエーテル基のいずれかを介して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、ホスホジエステル基を介して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、リン結合基または中性結合基を介して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、エーテル基を介して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、アミド基またはエーテル基のいずれかを介してリガンドに結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、エーテル基を介してリガンドに結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、アミド基またはエーテル基のいずれかを介してリガンドに結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、エーテル基を介してリガンドに結合される。
【２２３７】
ある特定の実施形態において、各テザーは、リガンドと分岐基との間に約８〜約２０の原子鎖長を含む。ある特定の実施形態において、各テザー基は、リガンドと分岐基との間に約１０〜約１８の原子鎖長を含む。ある特定の実施形態において、各テザー基は、約１３の原子鎖長を含む。
【２２３８】
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
【化５４０】
0006769866.tif 000541
各ｎは、独立して、１〜２０であり、
各ｐは、１〜約６である。
【２２３９】
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有する。
【化５４１】
0006769866.tif 000542
【２２４０】
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
【化５４２】
0006769866.tif 000543
式中、各ｎは、独立して、１〜２０である。
【２２４１】
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
【化５４３】
0006769866.tif 000544
式中、Ｌは、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Ｚ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１は、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１は、各テザーに対して０を超える。
【２２４２】
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有する。
【化５４４】
0006769866.tif 000545
【２２４３】
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
【化５４５】
0006769866.tif 000546
式中、Ｚ２は、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１は、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１は、各テザーに対して０を超える。
【２２４４】
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
【化５４６】
0006769866.tif 000547
【化５４７】
0006769866.tif 000548
式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である。
【２２４５】
ある特定の実施形態において、テザーは、リン結合基を含む。ある特定の実施形態において、テザーは、いかなるアミド結合も含まない。ある特定の実施形態において、テザーは、リン結合基を含み、いかなるアミド結合も含まない。
３．  ある特定のリガンド
【２２４６】
ある特定の実施形態において、本開示は、各リガンドがテザーに共有結合されるリガンドを提供する。ある特定の実施形態において、各リガンドは、標的細胞において少なくとも１種類の受容体に対する親和性を有するように選択される。ある特定の実施形態において、哺乳類肝臓細胞の表面において少なくとも１種類の受容体に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、肝アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ−Ｒ）に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、炭水化物である。ある特定の実施形態において、各リガンドは、ガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトースアミン、マンノース、グルコース、グルコサミン、およびフコースから独立して選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、Ｎ−アセチルガラクトースアミン（ＧａｌＮＡｃ）である。ある特定の実施形態において、標的部分は、２〜６個のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、標的部分は、３個のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、標的部分は、３個のＮ−アセチルガラクトースアミンリガンドを含む。
【２２４７】
ある特定の実施形態において、リガンドは、炭水化物、炭水化物誘導体、修飾炭水化物、多価炭水化物クラスター、多糖、修飾多糖、または多糖誘導体である。ある特定の実施形態において、リガンドは、アミノ糖またはチオ糖である。例えば、アミノ糖は、当技術分野で既知の任意の数の化合物、例えば、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース（ＧａｌＮＡｃ）、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（β−ムラミン酸）、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、およびＮ−スルホ−Ｄ−グルコサミン、およびＮ−グリコロイル−α−ノイラミン酸から選択され得る。例えば、チオ糖は、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、およびエチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシドからなる群から選択され得る。
【２２４８】
ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」または「Ｇａｌ−ＮＡｃ」は、文献内で一般にＮ−アセチルガラクトサミンと称される２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「Ｎ−アセチルガラク
トサミン」は、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」または「Ｇａｌ−ＮＡｃ」は、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」または「Ｇａｌ−ＮＡｃ」は、β形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノースおよびα形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースの両方を含む、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、β形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノースおよびα形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースはどちらも、同義に使用され得る。したがって、１つの形態が示される構造において、これらの構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。例えば、α形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースの構造が示される場合、この構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。ある特定の実施形態において、ある特定の好ましい実施形態において、β形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースが好ましい実施形態である。
【化５４８】
0006769866.tif 000549
【化５４９】
0006769866.tif 000550
【化５５０】
0006769866.tif 000551
【２２４９】
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を有し、
【化５５１】
0006769866.tif 000552
式中、各Ｒ１は、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される。
【２２５０】
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を有する。
【化５５２】
0006769866.tif 000553
【２２５１】
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を有する。
【化５５３】
0006769866.tif 000554
【２２５２】
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を有する。
【化５５４】
0006769866.tif 000555
ｉ．  ある特定の共役体
【２２５３】
ある特定の実施形態において、共役基は、上述の構造的特徴を含む。ある特定のそのよ
うな実施形態において、共役基は、以下の構造を有し、
【化５５５】
0006769866.tif 000556
式中、各ｎは、独立して、１〜２０である。
【２２５４】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５５６】
0006769866.tif 000557
【２２５５】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有し、
【化５５７】
0006769866.tif 000558
式中、各ｎは、独立して、１〜２０であり、
Ｚは、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｑは、アンチセンス化合物であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
【２２５６】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５５８】
0006769866.tif 000559
【２２５７】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５５９】
0006769866.tif 000560
【２２５８】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５６０】
0006769866.tif 000561
【２２５９】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５６１】
0006769866.tif 000562
【２２６０】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５６２】
0006769866.tif 000563
【２２６１】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５６３】
0006769866.tif 000564
【２２６２】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５６４】
0006769866.tif 000565
【２２６３】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５６５】
0006769866.tif 000566
【２２６４】
ある特定の実施形態において、共役体は、ピロリジンを含まない。
【２２６５】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５６６】
0006769866.tif 000567
【２２６６】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５６７】
0006769866.tif 000568
【２２６７】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５６８】
0006769866.tif 000569
【２２６８】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５６９】
0006769866.tif 000570
【２２６９】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５７０】
0006769866.tif 000571
【２２７０】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５７１】
0006769866.tif 000572
【２２７１】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５７２】
0006769866.tif 000573
【２２７２】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５７３】
0006769866.tif 000574
【２２７３】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５７４】
0006769866.tif 000575
【２２７４】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５７５】
0006769866.tif 000576
【２２７５】
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
【化５７６】
0006769866.tif 000577
【２２７６】
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５７７】
0006769866.tif 000578
式中、Ｘは、６〜１１個の連続結合原子の置換または非置換テザーである。
【２２７７】
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５７８】
0006769866.tif 000579
式中、Ｘは、１０個の連続結合原子の置換または非置換テザーである。
【２２７８】
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５７９】
0006769866.tif 000580
式中、Ｘは、４〜１１個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーは、正確に１個のアミド結合を含む。
【２２７９】
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５８０】
0006769866.tif 000581
式中、ＹおよびＺは、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から独立して選択される。
【２２８０】
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５８１】
0006769866.tif 000582
式中、ＹおよびＺは、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル基、または正確に１個のエーテルもしくは正確に２個のエーテル、アミド、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、またはホスホロチオエートを含む基から独立して選択される。
【２２８１】
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し
、
【化５８２】
0006769866.tif 000583
式中、ＹおよびＺは、Ｃ１〜Ｃ１２置換または非置換アルキル基から独立して選択される。
【２２８２】
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５８３】
0006769866.tif 000584
式中、ｍおよびｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２から独立して選択される。
【２２８３】
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５８４】
0006769866.tif 000585
式中、ｍは、４、５、６、７、または８であり、ｎは、１、２、３、または４である。
【２２８４】
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５８５】
0006769866.tif 000586
式中、Ｘは、４〜１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、Ｘは、エーテル基を含まない。
【２２８５】
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５８６】
0006769866.tif 000587
式中、Ｘは、８個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、Ｘは、エーテル基を含まない。
【２２８６】
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５８７】
0006769866.tif 000588
式中、Ｘは、４〜１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーは、正確に１個のアミド結合を含み、Ｘは、エーテル基を含まない。
【２２８７】
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５８８】
0006769866.tif 000589
式中、Ｘは、４〜１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーは、アミド結合および置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１１アルキル基からなる。
【２２８８】
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５８９】
0006769866.tif 000590
式中、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から選択される。
【２２８９】
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５９０】
0006769866.tif 000591
式中、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル基、またはエーテル、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、もしくはホスホロチオエートを含む基から選択される。
【２２９０】
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し
、
【化５９１】
0006769866.tif 000592
式中、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１２置換または非置換アルキル基から選択される。
【２２９１】
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５９２】
0006769866.tif 000593
式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
【２２９２】
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
【化５９３】
0006769866.tif 000594
式中、ｎは、４、５、６、７、または８である。
ｂ．  ある特定の共役アンチセンス化合物
【２２９３】
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位でアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態にお
いて、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
【化５９４】
0006769866.tif 000595
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
【２２９４】
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
【化５９５】
0006769866.tif 000596
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
【２２９５】
ある特定のそのような実施形態において、共役リンカーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
【２２９６】
ある特定のそのような実施形態において、分岐基は、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
【２２９７】
ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
【２２９８】
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位でアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。
【２２９９】
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
【化５９６】
0006769866.tif 000597
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
【２３００】
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位でアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
【化５９７】
0006769866.tif 000598
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃは、共役リンカーであり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
【２３０１】
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
【化５９８】
0006769866.tif 000599
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
【２３０２】
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
【化５９９】
0006769866.tif 000600
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
【２３０３】
ある特定のそのような実施形態において、共役リンカーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
【２３０４】
ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
【２３０５】
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の中から選択される構造を有する。
【化６００】
0006769866.tif 000601
【２３０６】
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の中から選択される構造を有する。
【化６０１】
0006769866.tif 000602
【２３０７】
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の中から選択される構造を有する。
【化６０２】
0006769866.tif 000603
【２３０８】
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有する。
【化６０３】
0006769866.tif 000604
【２３０９】
上述の共役体、共役アンチセンス化合物、テザー、リンカー、分岐基、リガンド、切断可能な部分、ならびに他の修飾のある特定の調製を教示する代表的な米国特許、米国特許出願公開物、および国際特許出願公開物には、米国特許第５，９９４，５１７号、同第６，３００，３１９号、同第６，６６０，７２０号、同第６，９０６，１８２号、同第７，２６２，１７７号、同第７，４９１，８０５号、同第８，１０６，０２２号、同第７，７２３，５０９号、同第２００６／０１４８７４０号、同第２０１１／０１２３５２０号、国際公開第ＷＯ２０１３／０３３２３０号、および同第ＷＯ２０１２／０３７２５４号が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【２３１０】
上述の共役体、共役アンチセンス化合物、テザー、リンカー、分岐基、リガンド、切断可能な部分、ならびに他の修飾のある特定の調製を教示する代表的な出版物には、ＢＩＥＳＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｏｆ  ａ  Ｔｒｉａｎｔｅｎｎａｒｙ  Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ  ｗｉｔｈ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：１８４６−１８５２、ＢＩＥＳＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：１５３８−１５４６、ＬＥＥ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｗ  ａｎｄ  ｍｏｒｅ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ  ｇｌｙｃｏ−ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１１）１９：２４９４−２５００、ＲＥＮＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｐｐｅｒ  Ｓｉｚｅ  Ｌｉｍｉｔ  ｆｏｒ  Ｕｐｔａｋｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｎ  Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６（４０）：３７５７７−３７５８４、ＲＥＮＳＥＮ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ−Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ  Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ  ｆｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４）４７：５７９８−５８０８、ＳＬＩＥＤＲＥＧＴ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）４２：６０９−６１８、およびＶａｌｅｎｔｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｌｙｓｉｎｅ−ｂａｓｅｄ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３（２），７５９−７７０が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【２３１１】
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、ＲＮａｓｅ  Ｈベースのオリゴヌクレオチド（ギャップマー等）またはスプライス調節オリゴヌクレオチド（完全修飾オリゴヌクレオチド等）、および少なくとも１つ、２つ、または３個のＧａｌＮＡｃ基を含む任意の共役基を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の参考文献：Ｌｅｅ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ，１９７８，６７，５０９−５１４、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，１９８２，２５７，９３９−９４５、Ｐａｖｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ，１９８３，２２，５３９−５４８、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８４，２３，４２５５−４２６１、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｊ，１９８７，４，３１７−３２８、Ｔｏｙｏｋｕｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９９０，３１，２６７３−２６７６、Ｂｉｅｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１５３８−１５４６、Ｖａｌｅｎｔｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，７５９−７７０、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９９７，３８，３４８７−３４９０、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ，１９９７，８，７６２−７６５、Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ，２００１，１１，８２１−８２９、Ｒｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００１，２７６，３７５７７−３７５８４、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，２００３，３６２，３８−４３、Ｗｅｓｔｅｒｌｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ  Ｊ，２００４，２１，２２７−２４１、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２００６，１６（１９），５１３２−５１３５、Ｍａｉｅｒｈｏｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００７，１５，７６６１−７６７６、Ｋｈｏｒｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００８，１６，５２１６−５２３１、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１１，１９，２４９４−２５００、Ｋｏｒｎｉｌｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１２，４２５，４３−４６、Ｐｕｊｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ，２０１２，５１，７４４５−７４４８、Ｂｉｅｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１８４６−１８５２、Ｓｌｉｅｄｒｅｇｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９９，４２，６０９−６１８、Ｒｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００４，４７，５７９８−５８０８、Ｒｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ，２００６，２６，１６９−１７５、ｖａｎ  Ｒｏｓｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ，２００４，１１，４５７−４６４、Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，２００４，１２６，１４０１３−１４０２２、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，２０１２，７７，７５６���−７５７１、Ｂｉｅｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ，２０００，１４，１７８４−１７９２、Ｒａｊｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ，１９９７，８，９３５−９４０、Ｄｕｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，２０００，３１３，２９７−３２１、Ｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ，２００３，１４，１８−２９、Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，２０１０，１２，５４１０−５４１３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ，２００２，１２，１０３−１２８、Ｍｅｒｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ，１９９４，５，６１２−６２０、Ｔｏｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１３，２１，５２７５−５２８１、国際公開第ＷＯ１９９８／０１３３８１号、同第ＷＯ２０１１／０３８３５６号、同第ＷＯ１９９７／０４６０９８号、同第ＷＯ２００８／０９８７８８号、同第ＷＯ２００４／１０１６１９号、同第ＷＯ２０１２／０３７２５４号、同第ＷＯ２０１１／１２００５３号、同第ＷＯ２０１１／１００１３１号、同第ＷＯ２０１１／１６３１２１号、同第ＷＯ２０１２／１７７９４７号、同第ＷＯ２０１３／０３３２３０号、同第ＷＯ２０１３／０７５０３５号、同第ＷＯ２０１２／０８３１８５号、同第ＷＯ２０１２／０８３０４６号、同第ＷＯ２００９／０８２６０７号、同第ＷＯ２００９／１３４４８７号、同第ＷＯ２０１０／１４４７４０号、同第ＷＯ２０１０／１４８０１３号、同第ＷＯ１９９７／０２０５６３号、同第ＷＯ２０１０／０８８５３７号、同第ＷＯ２００２／０４３７７１号、同第ＷＯ２０１０／１２９７０９号、同第ＷＯ２０１２／０６８１８７号、同第ＷＯ２００９／１２６９３３号、同第ＷＯ２００４／０２４７５７号、同第ＷＯ２０１０／０５４４０６号、同第ＷＯ２０１２／０８９３５２号、同第ＷＯ２０１２／０８９６０２号、同第ＷＯ２０１３／１６６１２１号、同第ＷＯ２０１３／１６５８１６号、米国特許第４，７５１，２１９号、同第８，５５２，１６３号、同第６，９０８，９０３号、同第７，２６２，１７７号、同第５，９９４，５１７号、同第６，３００，３１９号、同第８，１０６，０２２号、同第７，４９１，８０５号、同第７，４９１，８０５号、同第７，５８２，７４４号、同第８，１３７，６９５号、同第６，３８３，８１２号、同第６，５２５，０３１号、同第６，６６０，７２０号、同第７，７２３，５０９号、同第８，５４１，５４８号、同第８，３４４，１２５号、同第８，３１３，７７２号、同第８，３４９，３０８号、同第８，４５０，４６７号、同第８，５０１，９３０号、同第８，１５８，６０１号、同第７，２６２，１７７号、同第６，９０６，１８２号、同第６，６２０，９１６号、同第８，４３５，４９１号、同第８，４０４，８６２号、同第７，８５１，６１５；公開された米国特許出願公開第ＵＳ２０１１／００９７２６４号、同第ＵＳ２０１１／００９７２６５号、同第ＵＳ２０１３／０００４４２７号、同第ＵＳ２００５／０１６４２３５号、同第ＵＳ２００６／０１４８７４０号、同第ＵＳ２００８／０２８１０４４号、同第ＵＳ２０１０／０２４０７３０号、同第ＵＳ２００３／０１１９７２４号、同第ＵＳ２００６／０１８３８８６号、同第ＵＳ２００８／０２０６８６９号、同第ＵＳ２０１１／０２６９８１４号、同第ＵＳ２００９／０２８６９７３号、同第ＵＳ２０１１／０２０７７９９号、同第ＵＳ２０１２／０１３６０４２号、同第ＵＳ２０１２／０１６５３９３号、同第ＵＳ２００８／０２８１０４１号、同第ＵＳ２００９／０２０３１３５号、同第ＵＳ２０１２／００３５１１５号、同第ＵＳ２０１２／００９５０７５号、同第ＵＳ２０１２／０１０１１４８号、同第ＵＳ２０１２／０１２８７６０号、同第ＵＳ２０１２／０１５７５０９号、同第ＵＳ２０１２／０２３０９３８号、同第볯뎼볯邼볯鎼볯邼볯邼볯颼볯鞼迥膀郥견볯뎼볯邼볯鎼볯邼볯銼볯馼볯钼迥膀郥견볯뎼볯邼볯鎼볯邼볯鞼볯閼볯銼迥膀郥견볯뎼볯邼볯鎼볯邼볯鎼볯馼볯颼迥膀郥견볯뎼볯邼볯醼볯邼볯銼볯閼볯邼迥膀郥견볯뎼볯邼볯鎼볯邼볯鞼볯颼볯馼迥膀郥견볯뎼볯邼볯颼볯邼볯邼볯颼볯醼迥膀臣袂臣貐곧떼볯銼볯邼볯込볯銼볯鎼볯鎼볯랏臣蚁臣꺁臣骁苣讁臣誁臣ꚁꛨ몇臣貂苣뮻蓦꺁藥립鿥銂郥뾁胣鎁苣覂臣蒐胣꾁胣芏藧ꮁ苣誂臣꺁藥鎽臣蒵臣벾臣貂苣芀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼†臣讂觧骮臣ꢔ胩誁苣뎁觧뒾⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣놅뷥ꊂ菣膃苣뎃苣隌郥ꦉ臣膀铧鎽蛥ꞁ꣦蒚볯꺼볯꺁볥鮊臣鮸냥銂ꓧ馁胣芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣麝藥립苣뎃菣뮂菣릂賥袐觧꾁胣躅蟨ꮁ鏨趩臣讂胣芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣놅뷥ꊂ菣膃苣뎃苣隌郥ꦉ臣膀苨鎇臣蒓ꧧ馁苣芀臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀藥립苣뎃菣뮂菣릂賥袐觧꾁胣꾉ꗥꪁ胨릮胦銂ꓧ馁胣鶁臣袂臣ꪁ觧Ꞁ臣膀藥립苣뎃菣뮂菣릂賥袐觧銂胣ꎻ골Ꞁ胣莿蟨股껧膀臣袂臣隻臣뺖苦膀髩뎮胣뺁臣꾁諧讅臣ꊖ룤馁苣馨髧늼볯ꆼ苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣骤臣꺁꣦蒚볯꺼볯꺁飩뎮臣릉臣覜铧ꮁ臣讂胣鞁臣貁臣ꚁ胣鶂蟨蒵맧銂胣鶁臣袂臣ꪁ雧ꎂ胣鲚껥膀臣龁臣뚊藦ꮁ雩ꎀ臣龁볯꺼볯銂꣦蒚臣馁苣놅뷥ꊂ菣膃苣뎃苣隌郥ꦉ臣ꖎ꟨閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣鶁臣袂臣ꪁ雧ꎂ胣鲚껥膀臣龁臣뚊藦銂닦芙臣讂雦閳臣겜飦내鯦ꮁ迦鮾臣貂苣芀臣龁臣ꎁ臣膀鳦몙飦꺁藥립苣뎃菣뮂菣릂賥袐觧銂铧蒁臣膀꟦薀臣ꎻ골Ꞁ胣莿蟨股껧膀臣袂臣隻臣뺖苦膀髩뎮胣뺁臣꾁諧讅臣蚁臣꺁臣骁苣讁苣릔雥馁苣龁苣꺁雦閳苣邏뻤閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀藥립苣뎃菣뮂菣릂賥袐觧꾁胣릉껥꺁뗧钹뿦ꚺ臣麝藥립꿥鲿觧袂苣节볥鮊臣芁苣芀臣讁臣讂郧隫臣龁臣龩꟦ꮁ苣ꎁ臣龝룧閁苣讂臣ꢁ苣鮜苣鎁臣ꪁ臣膀臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀藥립뷤꾁胣놅뷥ꊂ菣膃苣뎃苣隌郥ꦉ臣袂苣릊軧蒚臣내菨ꮁ藥讂臣膀臣龁臣袂苣龔铧蒚臣내菨ꮁ藥讂臣ꢁ苣꾏菨ꮁ臣鞾苣芀뻤袁臣膀臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀藥립苣뎃菣뮂菣릂賥袐觧꾁胣鶁臣麝藥립꿥鲿觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣袂苣颫臣馨髧蒂藥銂ꓧ鞁뻥膀藥립苣뎃菣뮂菣릂賥袐觧誁苣뎁臣꺁鷩놅뷥뺯뿥ꦉ臣ꆸ雦ꢁ苣ꮁ胣貐룤꺁뿦ꚺ臣蒵맧ꮁ귥ꢜ臣讂胣设臣낁胣芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣놅뷥ꊂ菣膃苣뎃苣隌郥ꦉ臣膀臣꺁鷩놅뷥뺯뿥ꦉ臣钯볨鞁臣膀苣誂ꯩ蒁꣦蒚苩莅苣몤臣鞾胣놅뷥ꊂ菣膃苣뎃苣隌郥ꦉ臣袂臣鶁臣麝藥립꿥鲿觧꾁룤릖臣节臣膀郥肸臣莿뫥ꞁ苨鎇臣颭鳥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣龔铧蒚臣袂臣麝铧ꎔ髧ꪁ迥誂뻨뾁臣膀믤趉臣隫臣覂苣ꚁ臣讂볯设臣낁胣Ꞽ뷯膽뷯馽볯늼볯뎼볯貼볯躼볯膽뷯莽뷯鞽뷯莽뷯貼뷯钽†뷯貽볯袼볯邼볯馼볯躼胢ꖼ뷯蚽뷯莽뷯ₔ辽뷯₆꒼뷯鎽뷯₅膽뷯蒽†볯貽뷯鎽뷯膽볯辽뷯莽뷯躽뷯銽뷯钽뷯辽뷯₎辽뷯₎겼뷯隽뷯銽†볯邽뷯膽뷯薽†뷯躽뷯₄낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽뷯螽뷯莽†볯莽뷯覽뷯覽뷯馽†뷯蚽†뷯₁銼胢銈볯薽뷯袽뷯颽뷯薽뷯袽뷯貽†볯辽뷯覽뷯覽뷯蒽†볯袽뷯趽뷯銽뷯莽†볯躽뷯覽뷯薽뷯鎽뷯₅꾼뷯覽뷯辽뷯閽뷯貽뷯辽뷯覽뷯薽†볯膽뷯螽뷯钽뷯躽뷯₇낼볯ꖼ볯躼胢ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽볯鞼볯袼볯覼볯銼볯钼裢馼볯膀臣袂臣ꮼ뷯貽뷯薽뷯貼볯躼볯뒼볯궼볯뚼뷯躽뷯薽뷯钽볯薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯醼볯覼볯鲀볯薽뷯袽뷯躽뷯鎽뷯鎽†뷯蚽†뷯覽뷯螽뷯薽裢鎽뷯銽뷯躽뷯薽뷯₄邽뷯辽뷯邽뷯辽뷯辽뷯袽뷯辽뷯钽뷯₅趽뷯蒽뷯蚽뷯薽뷯₄膽뷯钽뷯鎽뷯躽뷯薽†뷯貽뷯螽뷯躽뷯莽뷯薽뷯钽뷯蒽뷯₅膽뷯莽뷯趽뷯貽뷯钽뷯辽뷯₎覽뷯₎袽뷯邽뷯钽뷯莽뷯钽뷯鎽볯鶀볯閽뷯貽뷯覽뷯₃ꆼ뷯覽뷯鎽†볯薽뷯躼볯馼볯醼볯覼볯钼볯馼볯銈볯邼볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣놅뷥몟臣膀铧ꎔ髧ꪁ迥誂뻨뾁苣릔雥鞁뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂藥립鿥꾁胣릉껥꺁꣧麡臣내菨뺁臣꾁뗧钹臣뺯臣讂藥립苣뎃菣뮂菣릂賥袐觧꺁ꛨ貒胦銂ꋥꂊ臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣랼뫥銂臣覂臣릔雥鞁뻥讂胣芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣놅뷥몟臣膀볯讀믤誸臣내菨ꢡ鷩鞏껥鎽臣袂苣놅뷥ꊂ菣膃苣뎃苣隌郥ꦉ臣趪귨銂ꋥꂊ臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣랼뫥銂臣覂臣릔雥鞁뻥讂胣芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣놅뷥몟臣膀藥립苣뎃菣뮂菣릂賥袐觧꺁苣뎃菣떂苣袃菣랂苣銂뿤늀臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ볥ꚺ苣閁苣ꮁ铦蒖臣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣螈雦꾏菨ꪁ菩蚈臣膀藥립苣뎃菣뮂菣릂賥袐觧貁듧麃臣ꖅ臣龁뻥ꮁ藥립뷤貁苣뎃菣뮂菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣螈雦閁苣讂臣ꢁ苣꾏菨ꮁ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ볥ꚺ苣閁苣ꮁ铦蒖臣鞾苣芀臣龁臣ꎁ臣膀臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀藥립苣뎃菣뮂菣릂賥袐觧꾁胣麝藥립苣뎃菣뮂菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ뿥膦臣ꢔ蟩袂苣节뷤蒁铧辇臣閊룤閁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃뗧袐臣膀믤趉臣ꊂ菣膃苣뎃苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵臣벾臣貂臣蒁苣芀臣꺁苣蚁臣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃뗧袐臣膀菣꾂菣ꊂ菣벂臣邀胦銂ꓧ馁臣膂胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣覮껥Ꞁ苣릔雥馁苣芀臣覂臣膀菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣邵郥꾁胣芁苣릉껥꺁苣뎃菣꾂돨ꮁ苣邵郥鞁胣鶂蟨ꮁ臣醁苣ꊂ菣膃苣뎃苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒓ꧧ銂苣龁苣馁胣袂苣醰臣蒁菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣邵郥銂鳦馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀苨鎇臣芁臣誂鏨趩臣骁胣躅蟨ꮁ苣誂ꓥ辁鏨趩臣讂볯设臣낁胣Ꞽ뷯膽뷯馽볯늼볯貼胢낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯讽뷯躽뷯钽뷯莽†볯銽뷯邽뷯銽뷯覽뷯鎽†뷯蚽†볯馀裢꾼裢袼볯銈볯薽뷯袽뷯颽뷯薽뷯袽뷯貽볯銈볯辽뷯覽뷯覽뷯蒽†볯貽뷯螽뷯躽뷯莽뷯薽뷯钽뷯蒽뷯₅ꆼ뷯膽뷯辽뷯鎽†뷯躽†볯膽뷯鎽볯鶀볯辽뷯銽뷯膽뷯₌辽뷯₆낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽뷯螽뷯ₙ膽뷯蒽†볯颽뷯薽뷯覽뷯薽뷯钽뷯貽†볯袽뷯銽뷯邽뷯閽뷯覽뷯鎽볯뚼뷯貽볯銼볯隼볯꺼뷯躼볯貼볯馼볯銈볯馼볯膀臣袂臣낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽뷯螽뷯莽뷯貽†볯銽뷯邽뷯銽뷯覽뷯鎽†뷯蚽†볯馀裢꾼裢궼뷯钽뷯辽뷯馽뷯钽뷯馽뷯₌궼뷯蒽뷯蚽뷯薽뷯₄꾼뷯覽뷯辽뷯閽뷯貽뷯辽뷯覽뷯薽뷯ₓ覽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