(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、脂肪肝、肝脂肪症、肝硬変症、肝線維症および急性妊娠脂肪肝からなる群から選択される肝障害を処置するための医薬であって、１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項２】
前記障害が脂肪性肝炎である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記脂肪性肝炎が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
前記脂肪性肝炎が非アルコール性脂肪肝疾患である、請求項２に記載の医薬。
【請求項５】
前記障害がアルコール性肝疾患である、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
前記障害が脂肪肝である、請求項１に記載の医薬。
【請求項７】
前記障害が肝脂肪症、肝硬変症または肝線維症である、請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
前記障害が急性妊娠脂肪肝である、請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
前記有効成分が１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
ヒト成人用である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
リポジストロフィー、リソソーム酸リパーゼ欠損症および糖原病からなる群から選択される障害を処置するための医薬であって、１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項１２】
前記有効成分が１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールである、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
ヒト成人用である、請求項１１または１２に記載の医薬。
【請求項１４】
Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、α１−アンチトリプシン欠損症、バッセン・コーンツヴァイク症候群、低βリポタンパク血症、セリアック病、ウィルソン病およびウェーバー・クリスチャン症候群からなる群から選択される障害を処置するための医薬であって、１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項１５】
前記有効成分が１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールである、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
ヒト成人用である、請求項１４または１５に記載の医薬。
【請求項１７】
中毒性肝障害、完全非経口栄養、外科手術による重度の体重減少、環境毒性、栄養失調および飢餓からなる群から選択される病態を処置するための医薬であって、１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項１８】
前記有効成分が１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールである、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
ヒト成人用である、請求項１７または１８に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年３月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／９６８，０８２号明細書の利益および優先権を主張するものであり、その内容は参照により本願明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、肝疾患および肝臓中の脂質レベルの上昇を伴う他の医学的障害を処置するために、カルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物およびその薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
脂肪肝障害は、脂肪肝または脂肪肝疾患（ＦＬＤ）としても知られ、トリグリセリド脂肪の大空胞が肝臓細胞に蓄積する病態に関連している。ＦＬＤは、その初期の形態では比較的良性であることが多く、回復可能であり得るが、より重篤な病態に至る可能性がある。ＦＬＤは、２つの別々の病態：アルコール性ＦＬＤ（別名はアルコール性脂肪症；少なくとも部分的にアルコール乱用が原因）と非アルコール性ＦＬＤ（ＮＡＦＬＤ；アルコール乱用が原因ではない）とに分類することができる。両病態とも、疾患の種々の段階で、小滴性および大滴性の脂肪の変化を示すことが多い。脂肪の蓄積に、進行性の肝臓の炎症（肝炎）が伴う場合もあり、脂肪性肝炎と呼ばれる。脂肪性肝炎は、さらに、アルコール性脂肪性肝炎および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として特定することができる。非アルコール性脂肪肝疾患関連の硬変症は最重度の疾患形態であり、通常、肝臓組織の瘢痕化に至る肝臓の炎症を特徴とする。
【０００４】
非アルコール性脂肪肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎は、成人集団における慢性肝疾患の共通の原因であり、肝臓硬変症、肝細胞癌および肝不全に進行する重大な危険因子に相当する。肥満成人の約３分の２および肥満小児の半数が脂肪肝を有していると推定する専門家もいる。米国において、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの発生率の増加は、肥満症の発生率の増加に関係している可能性がある。ＮＡＳＨは肝臓の瘢痕化および硬化を引き起こし、硬変症および最終的には肝細胞癌および肝不全に至る恐れがある。
【０００５】
ＮＡＳＨおよび肝臓中の脂質レベルの上昇を伴う他の医学的障害の発生率が増加しているにもかかわらず、医学的処置の選択肢はかなり限られている。本発明は、このニーズに取り組み、他の関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、肝疾患および肝臓中の脂質レベルの上昇を伴う他の医学的障害を処置するために、カルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物およびその薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。特に好ましい実施形態は、化合物１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールまたはその薬学的に許容される塩を使用して、非アルコール性脂肪性肝炎などの脂肪性肝炎を処置する方法を提供する。この治療方法は、非アルコール性脂肪性肝炎などの、本明細書に記載する医学的障害に罹患している小児患者と成人患者の両方に利益をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明の一態様は、脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、脂肪肝、肝脂肪症、肝硬変症、肝線維症および急性妊娠脂肪肝からなる群から選択される肝障害を処置する方法を提供する。この方法は、これを必要とする患者に、１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を、障害を処置するために投与するステップを含む。
【０００８】
本発明の別の態様は、リポジストロフィー、リソソーム酸リパーゼ欠損症および糖原病からなる群から選択される障害を処置する方法を提供する。この方法は、これを必要とする患者に、１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を、障害を処置するために投与するステップを含む。
【０００９】
本発明のさらに別の態様は、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、α１−アンチトリプシン欠損症、バッセン・コーンツヴァイク症候群、低βリポタンパク血症、セリアック病、ウィルソン病およびウェーバー・クリスチャン症候群からなる群から選択される障害を処置する方法を提供する。この方法は、これを必要とする患者に、１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を、障害を処置するために投与するステップを含む。
【００１０】
本発明のさらに別の態様は、中毒性肝障害、完全非経口栄養、外科手術による重度の体重減少、環境毒性、栄養失調および飢餓からなる群から選択される病態を処置する方法を提供する。この方法は、これを必要とする患者に、１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を、病態を処置するために投与するステップを含む。
【００１１】
本発明の種々の態様および実施形態を、以下にさらに詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１で説明するように、正常固形飼料（ＮＣ）；高脂肪飼料（ＨＦＤ）；高脂肪飼料＋化合物Ａ；または高脂肪飼料＋化合物Ｂのいずれかを給餌したＣ５７ＢＬ／６Ｎ雄マウスの肝性トリグリセリド（ＴＧ）の量を示す。３週間高脂肪給餌すると、正常固形飼料を給餌したマウスと比較して、肝性ＴＧレベルが上昇した（１．６対０．６％ｗ／ｗ、Ｐ＝０．０３）。高脂肪飼料に化合物Ａを最後の２週間添加すると、高脂肪給餌のみと比較して、肝性ＴＧの蓄積が有意に減弱し（０．６対１．６％ｗ／ｗ、Ｐ＝０．０２）、化合物Ｂ（１．１％ｗ／ｗ）より有効であった。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、肝疾患および肝臓中の脂質レベルの上昇を伴う他の医学的障害を処置するために、カルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物およびその薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。本発明はまた、患者の医学的障害を処置するために、このような化合物を含有する組成物および／または医療用キットを使用する方法も提供する。特に好ましい実施形態は、化合物１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールまたはその薬学的に許容される塩を使用して、非アルコール性脂肪性肝炎などの脂肪性肝炎を処置する方法を提供する。化合物１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールは、次の化学式：
【化１】
0006633609.tif 000002
を有する（以下「化合物Ａ」と称す）。
【００１４】
本発明の種々の態様を、以下で項に分けて説明している。しかし、特定の１つの項に記載されている本発明の態様は、どの特定の項にも制限されるものではない。
【００１５】
Ｉ．治療への応用
本発明は、肝疾患および肝臓中の脂質レベルの上昇を伴う他の医学的障害を処置するために、カルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物およびその薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。処置方法には、本明細書に記載するカルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物の、単独型治療剤としておよび／または別の治療剤との併用治療の一部としての使用が含まれる。
【００１６】
肝障害の処置
本発明の一態様は、脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、脂肪肝、肝脂肪症、肝硬変症、肝線維症および急性妊娠脂肪肝からなる群から選択される肝障害を処置する方法を提供する。この方法は、これを必要とする患者に、１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を、障害を処置するために投与するステップを含む。
【００１７】
一定の実施形態では、障害は脂肪性肝炎である。他の一定の実施形態では、脂肪性肝炎は非アルコール性脂肪性肝炎である。他の一定の実施形態では、脂肪性肝炎は非アルコール性脂肪肝疾患である。
【００１８】
一定の実施形態では、障害はアルコール性肝疾患である。
【００１９】
一定の実施形態では、障害は脂肪肝である。
【００２０】
一定の実施形態では、障害は肝脂肪症、肝硬変症または肝線維症である。
【００２１】
一定の実施形態では、障害は急性妊娠脂肪肝である。
【００２２】
一定の実施形態では、化合物は１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールである。
【００２３】
一定の実施形態では、患者はヒト成人である。
【００２４】
リポジストロフィーおよび他の障害の処置
本発明の別の態様は、リポジストロフィー、リソソーム酸リパーゼ欠損症および糖原病からなる群から選択される障害を処置する方法を提供する。この方法は、これを必要とする患者に、１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を、障害を処置するために投与するステップを含む。
【００２５】
一定の実施形態では、化合物は１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールである。
【００２６】
一定の実施形態では、患者はヒト成人である。
【００２７】
Ｃ型肝炎感染症および他の障害の処置
本発明の別の態様は、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、α１−アンチトリプシン欠損症、バッセン・コーンツヴァイク症候群、低βリポタンパク血症、セリアック病、ウィルソン病およびウェーバー・クリスチャン症候群からなる群から選択される障害を処置する方法を提供する。この方法は、これを必要とする患者に、１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を、障害を処置するために投与するステップを含む。
【００２８】
一定の実施形態では、障害はＣ型肝炎である。他の一定の実施形態では、障害はヒト免疫不全ウイルス感染症である。他の一定の実施形態では、障害はα１−アンチトリプシン欠損症である。他の一定の実施形態では、障害はバッセン・コーンツヴァイク症候群である。他の一定の実施形態では、障害は低βリポタンパク血症である。他の一定の実施形態では、障害はセリアック病またはウィルソン病である。他の一定の実施形態では、障害はウェーバー・クリスチャン症候群である。
【００２９】
一定の実施形態では、化合物は１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールである。
【００３０】
一定の実施形態では、患者はヒト成人である。
【００３１】
中毒性肝障害および他の病態の処置
本発明の別の態様は、中毒性肝障害、完全非経口栄養、外科手術による重度の体重減少、環境毒性、栄養失調および飢餓からなる群から選択される病態を処置する方法を提供する。この方法は、これを必要とする患者に、１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療有効量の化合物を、病態を処置するために投与するステップを含む。
【００３２】
一定の実施形態では、病態は中毒性肝障害である。一定の実施形態では、病態は完全非経口栄養または外科手術による重度の体重減少である。一定の実施形態では、病態は環境毒性である。一定の実施形態では、病態は栄養失調または飢餓である。
【００３３】
一定の実施形態では、化合物は１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールである。
【００３４】
一定の実施形態では、患者はヒト成人である。
【００３５】
上の記述は、一定のカルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して種々の疾患、障害および病態を処置する方法に関する多様な実施形態を述べたものである。本特許出願は、これらの実施形態の全ての組合せを明確に企図するものである。例えば、本特許出願は、非アルコール性脂肪性肝炎を処置することを企図しているが、それは、処置を必要とする患者に、治療有効量の１，１１−ビス−（１−カルボキシ−シクロプロピル）−ウンデカン−６−オールを投与して、それにより、非アルコール性脂肪性肝炎を処置することによるものである。
【００３６】
患者の識別の典型的な手順
本明細書に記載する１種以上の医学的障害に罹患している患者を識別するための手順は文献に記載されており、および／または医療従事者が通常の医学的手順に従って判断することができる。例えば、バイオマーカーの識別に基づいた診断法が、ＮＡＦＬＤを予測、診断、または段階分けするために記述されている。一部の報告書は、肝臓脂肪症からＮＡＳＨに進行するリスクのあるＮＡＦＬＤの患者は、ＡＳＴレベル、ＡＬＴレベルまたはその両方の上限値の＞２．５倍までの原因不明の上昇、過剰体重、２型糖尿病および原因不明の肝腫大に基づいて識別することができることを示している。他のマーカーには、過体重および肥満の個体における、アルカリ性ホスファターゼの増加、フェリチンレベルの上昇、ＡＬＴ濃度がＡＳＴレベルを超過、および原因不明の血清アミノトランスフェラーゼレベルの増加が含まれる（Ｇｒａｔｔａｇｌｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ２００７，５３，８５７−８６）。
【００３７】
バイオマーカーレベルの測定は、ＮＡＦＬＤを発症するリスクのあるものと予測するため、またはＮＡＦＬＤに罹っているものと診断するために使用することができるが、これらのマーカーアッセイは、組織学的評価（例えば肝臓生検）または非侵襲的画像診断法で補足することができる。当技術分野において公知のＮＡＦＬＤを評価するための非侵襲的画像診断法には、以下に限定されるものではないが、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、拡散強調ＭＲＩ、および超音波弾性またはＭＲＩエラストグラフィーが含まれる。このような非侵襲的画像診断法は、ＮＡＦＬＤの存在を判断し、ＮＡＦＬＤの進行を段階分けするために有用で無痛の選択肢を提供する。ＮＡＦＬＤのリスクのある哺乳動物と判断する、および／または哺乳動物が軽症型または重症型のＮＡＦＬＤに罹っているかどうかを判断するための他の非侵襲的方法は、例えば米国特許公報第２００９／０２２０９８６号明細書に開示されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００３８】
種々の遺伝性障害が、重度の肝臓脂肪症、例えば、糖原病ｌａ型、シトリン欠損症および先天性全身型リポジストロフィーと関連している。あらゆるＮＡＦＬＤと関連している多くのゲノム配列変異体が同定されており、疾患を発症するリスクのあるものを判断するために使用することができる（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１，３３２，１５１９−２３）。このような変異体には、遺伝子における突然変異体または配列変異体、例えば、ＡＴＧＬ、比較遺伝子同定−５８（ＣＧＩ−５８）、ヒドロキシアシル−ＣｏＡトランスフェラーゼ、ＶＬＤＬ、ミクロソームＴＧ輸送タンパク質、ＡＰＯＢおよびＰＮＰＬＡ３が含まれる。したがって、当技術分野において公知のルーチン技術（例えば、ＤＮＡ塩基配列決定、ＲＦＬＰ解析および遺伝連鎖試験）を使用して、ＮＡＬＦＤを発症するリスクのある対象を識別することができ、このため、本発明の化合物で予防的処置をすることができる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを発症するリスクのある患者またはＮＡＦＬＤに罹っている患者は、メタボリックシンドロームに冒されている。メタボリックシンドロームは５０００万人を超える米国人を冒していると推測される、危険因子の集合体である。目下、メタボリックシンドロームと診断するために広く認められている基準は欠如しているが、冒されているものは、通例、腹部肥満、アテローム性ディスリピデミア（ｄｉｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、血圧の上昇、インスリン抵抗性または耐糖能障害、血栓準備状態および炎症誘発状態を呈している。
【００４０】
本発明は、いくつかの実施形態において、肝疾患および肝臓中の脂質レベルの上昇を伴う他の医学的障害を処置するための、カルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を対象とし、この場合、このような処置を必要とする哺乳動物は、メタボリックシンドロームに罹っている、またはこれを発症するリスクがある。メタボリックシンドロームに罹っている患者は、確立された複数種の基準によって識別することができる。メタボリックシンドロームを診断するために現在使用されている典型的な基準は、例えば、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（１９９９年に確立された基準）（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ），Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ＷＨＯ  ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ，１９９９）、Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２００１（Ｅｘｐｅｒｔ  ｐａｎｅｌ  ｏｎ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ．ＪＡＭＡ  ２００１，２８５，２４８６−９７）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＩＲ（ＥＧＩＲ）１９９９（Ｂａｌｋａｕ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．１９９９，１６，４４２−３）、および国際糖尿病連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ）（ＩＤＦ）のメタボリックシンドロームに関するコンセンサスに見出すことができる。
【００４１】
併用治療
上記のように、本発明は、カルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物またはその薬学的に許容される塩（化合物Ａなど）と第２の作用剤との投与を含む併用治療を、これらの治療剤の相互作用から有益な効果をもたらすことを意図した特定の処置レジメンの一部として包含する。併用の有益な効果は、治療剤の併用から得られる薬物動態学的または薬力学的な相互作用を含んでもよい。
【００４２】
本発明の方法において、カルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物またはその薬学的に許容される塩と併用投与されてもよいと企図される作用剤には、抗ウイルス剤（例えば、患者において肝疾患の原因となる根源的なＣ型肝炎感染を処置するためのもの）、抗がん剤（例えば、肝疾患または脂肪肝の原因となる肝細胞癌または他のがんを処置するためのもの）、酸化防止剤、インスリン抵抗性を減少させる薬物、または脂質代謝を改善する薬物（例えば高脂血症の処置）が含まれる。
【００４３】
ＩＩ．医薬組成物
本発明は、カルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。一定の実施形態では、医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体（添加物）および／または希釈剤と一緒に製剤される、本明細書に記載する１種以上のカルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含むのが好ましい。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、特に固体形態または液体形態で投与用に製剤することができ、以下に適応しているものを含む：（１）経口投与、例えば、液剤（ｄｒｅｎｃｈ）（水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、頬側、舌下および／または全身性吸収を標的としたもの）、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するペースト剤；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射によって、例えば、滅菌の溶液剤もしくは懸濁剤または徐放製剤として；（３）局所適用、例えば、皮膚に適用するクリーム剤、軟膏剤または制御放出貼付剤もしくはスプレー剤として；（４）腟内または直腸内投与、例えば、腟坐剤、クリーム剤または泡沫剤として；（５）舌下投与；（６）眼投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与。
【００４４】
本明細書で使用する「治療的有効量」という表現は、少なくとも細胞の亜集団において、任意の医学的処置に当てはまる適切なリスクベネフィット比で、所望の治療効果をいくらか生むのに有効である、本発明の化合物を含む化合物、材料または組成物の量を意味する。一定の実施形態では、細胞の亜集団は動物の中にある。一定の実施形態では、細胞の亜集団はヒトの中にある。
【００４５】
「薬学的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答もしくは他の問題または合併症を起こさず、適切なリスクベネフィット比に相応する、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で使用される。
【００４６】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も、組成物中に存在させることができる。
【００４７】
薬学的に許容される酸化防止剤の例として、：（１）水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピルおよびα−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸およびリン酸などが挙げられる。
【００４８】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、経直腸、経腟および／または非経口投与に好適なものが含まれる。製剤は、単位剤形で存在するのが好都合である場合があり、製薬技術分野において周知の任意の方法で調製されてもよい。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される対象、特定の投与方式に依存して変化する。
【００４９】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、一般に、治療効果を生む化合物の量であろう。一般に、１００パーセントのうち、この量は約０．１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、または最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲であろう。
【００５０】
一定の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、およびポリマーの担体、例えばポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される添加剤と、本発明の化合物とを含む。一定の実施形態では、上記の製剤により、本発明の化合物は、経口による生体利用が可能になる。
【００５１】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体および任意選択により１種以上の副原料と混合するステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一および均質に混合し、次いで必要であれば生成物を成形することによって調製される。
【００５２】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味をつけた基剤、通例、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントを使用）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性の液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として、または水中油もしくは油中水の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤（不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムを使用）として、および／または洗口剤などとしてでもよく、各々が活性成分として本発明の化合物の所定量を含有する。本発明の化合物は、巨丸剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
【００５３】
経口投与用の本発明の固形の剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、およびトローチ剤など）において、活性成分は、１種以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／または以下のうちいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば、カンテン、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリカートおよび炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物および界面活性剤、例えばポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラートおよび非イオン性界面活性剤；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸およびこれらの混合物；（１０）着色剤；および（１１）制御放出剤、例えば、クロスポビドンまたはエチルセルロース。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含んでもよい。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用するソフトシェルおよびハードシェルのゼラチンカプセル剤中に充填剤として使用することもできる。
【００５４】
錠剤は、任意選択により１種以上の副原料とともに、圧縮または成形によって作製してもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤を使用して調製してもよい。成形錠剤は、好適な機械の中で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を成形することによって作製してもよい。
【００５５】
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固形の剤形、例えば、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、任意選択により、割線をつけてもよく、コーティング剤およびシェル剤、例えば、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティング剤を用いて調製してもよい。これらは、例えば所望の放出プロファイルを実現するために割合を変化させたヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用して、活性成分を緩効性放出または制御放出するように製剤することもできる。これらは速放性に製剤してもよく、例えば凍結乾燥してもよい。これらは、例えば、細菌を保持するフィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水または何か別の滅菌の注射可能な媒体に溶解することができる滅菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み入れることによって、滅菌してもよい。これらの組成物は、任意選択により、乳白剤を含有することもでき、胃腸管の一定部分でのみ、または胃腸管の一定部分で優先的に、任意選択により遅延方式で、活性成分を放出する組成物の一部であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適宜、上記の添加剤のうち１種以上と一緒にマイクロカプセル形態にすることもできる。
【００５６】
本発明の化合物を経口投与するための液状の剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液状の剤形は、活性成分に加えて、当技術分野において広く使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
【００５７】
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤ならびに防腐剤を含めることもできる。
【００５８】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤を、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、カンテンおよびトラガント、ならびにこれらの混合物として含有してもよい。
【００５９】
直腸投与または腟投与するための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供されてもよく、本発明の１種以上の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチラートを含む１種以上の好適な非刺激性の添加剤または担体と混合することによって調製されてもよく、室温では固体であるが、体温では液体となり、したがって、直腸または腟腔の中で溶融し、活性化合物を放出する。
【００６０】
腟投与に好適な本発明の製剤には、当技術分野において適切であると知られている担体を含有する、腟坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤またはスプレー製剤も含まれる。
【００６１】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与するための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、貼付剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と混合してもよく、必要とされることがある任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合してもよい。
【００６２】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加剤、例えば、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに亜鉛華、またはこれらの混合物を含有してもよい。
【００６３】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、添加剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレー剤は、さらに、従来の噴射剤、例えばクロロフルオロヒドロカーボン、および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有することができる。
【００６４】
経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御送達を実現するというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤も、皮膚を通る化合物の流動を増加させるために使用することができる。このような流動の速度は、律速膜を設けることによって、またはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【００６５】
眼用製剤、耳用軟膏剤、散剤、および溶液剤なども、本発明の範囲内にあると企図される。
【００６６】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、本発明の１種以上の化合物を、１種以上の、薬学的に許容される滅菌で等張で水性もしくは非水性の、溶液剤、分散剤、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射用の液剤または分散剤に再構成することができる滅菌の散剤と組み合わせて含み、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質、もしくは懸濁剤または増粘剤を含有してもよい。
【００６７】
本発明の医薬組成物に使用してもよい好適な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなど）およびこれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散剤の場合は必要な粒径を保持することによって、および界面活性剤を使用することによって保持することができる。
【００６８】
これらの組成物はまた、補助剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有することもできる。表題化合物に対する微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることが望ましい場合もある。さらに、注射可能な医薬形態の持続性吸収は、吸収を遅延させる作用剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらされ得る。
【００６９】
場合により、薬物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩慢にすることが望ましい。これは、水溶解性に乏しい結晶質または非晶質の材料の液体懸濁剤を使用することによって実現することができる。この場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、同様に、溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態に依存する場合がある。代替として、非経口で投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって実現される。
【００７０】
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に表題化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な製剤はまた、身体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルションの中に薬物を封入することによっても調製される。
【００７１】
本発明の化合物が医薬品としてヒトおよび動物に投与される場合、それ自体で、または例えば０．１〜９９％（より好ましくは１０〜３０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられることが可能である。
【００７２】
本発明の製剤は、経口で、非経口で、局所でまたは経直腸で与えられてもよい。当然、これらは各投与経路に好適な形態で与えられる。例えばこれらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、点眼剤、軟膏剤、坐剤などによって、注射、注入または吸入による投与；ローション剤または軟膏剤による局所；および坐剤による経直腸で投与される。経口投与が好ましい。
【００７３】
本明細書で使用する「非経口投与」および「非経口で投与される」という表現は、経腸投与および局所投与以外の、通常は注射による投与方式を意味し、以下に限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、アルティクラーレ内（ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒｅ）、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入を含む。
【００７４】
本明細書で使用する「全身性投与」「全身的に投与される」「末梢投与」および「末梢に投与される」という表現は、化合物、薬物または他の材料を直接中枢神経系の中に入れるのではない投与であって、これらが患者の組織に入り、それと共に代謝されるようにする投与、および他の同様のプロセス、例えば、皮下投与などを意味する。
【００７５】
これらの化合物は、ヒトおよび他の動物に、治療のために、任意の好適な投与経路で、例えば、経口で、例えばスプレー剤として経鼻で、経直腸で、腟内に、非経口で、大槽内に、ならびに散剤、軟膏剤またはドロップ剤として頬側および舌下を含む局所的に、投与されてもよい。
【００７６】
選択された投与経路を問わず、好適な水和形態で使用されてもよい本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法で、薬学的に許容される剤形に製剤される。
【００７７】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方式について、患者に対して毒性がなく、所望の治療反応を実現するのに有効な活性成分の量を得るために変化し得る。
【００７８】
選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用されている特定の化合物の排出または代謝の速度、吸収の速度および程度、処置の持続時間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、処置対象の患者の年齢、性別、体重、病態、総体的な健康および以前の病歴を含む種々の要因、ならびに医療分野で周知の同様の要因に依存するであろう。
【００７９】
当技術分野において通常の技量を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に判断し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中に使用される本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を実現するために必要とされるレベルより低レベルで開始し、所望の効果が実現されるまで投与量を漸増させることができる。
【００８０】
一般に、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果を生むのに有効な最低用量である化合物の量であろう。このような有効用量は、一般に、上記の要因に依存するであろう。好ましくは、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇで、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで、さらに一層好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載する化合物が別の作用剤（例えば増感剤として）と併用投与される場合、有効量は、作用剤が単独で使用されるときより少なくなってもよい。
【００８１】
所望の場合、活性化合物の有効１日用量は、１日を通して適切な間隔で、任意選択により単位剤形で、別々に投与される２、３、４、５または６以上の部分用量として投与されてもよい。好ましい投薬は１日１投与である。
【００８２】
ＩＩＩ．医学的応用において使用するためのキット
本発明の別の態様は、障害を処置するためのキットを提供する。キットは、ｉ）肝障害、例えば非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための説明書とｉｉ）カルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば化合物Ａとを含む。キットには、前記肝障害を処置するのに有効な量のカルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する１つ以上の単位剤形を含めることができる。
【００８３】
上記の記述には、カルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法、カルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物、およびキットを含む、本発明の多様な態様および実施形態が記載されている。本特許出願は、これらの態様および実施形態の全ての組合せおよび順列を明確に企図するものである。
【００８４】
ＩＶ．定義
本発明の理解を促進するために、複数の用語および表現を以下に定義する。
【００８５】
本明細書で使用する「ある（ａ）」および「ある（ａｎ）」という用語は、「１つ以上の」を意味し、文脈から不適切でない限り、複数形を含む。
【００８６】
「調節すること（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」または「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、本発明との関連で、生物学的事象を増加させる、減少させる、または他に変更する、調整する、変化させる、変える、増強するもしくは抑制することを意味する。同様に、「調節剤」は、生物学的事象を増加させる、減少させる、変更する、調整する、変化させる、変える、増強するもしくは抑制する化合物、作用剤または薬物であり得る。
【００８７】
本明細書で使用する「肝障害」は、一般に、肝臓を冒す疾患、障害および病態を指し、重症度の範囲は広く、例えば、肝細胞中の単純な脂肪の蓄積（脂肪症）、マクロベッシクラー（ｍａｃｒｏｖｅｓｃｉｃｕｌａｒ）脂肪症、門脈周囲および小葉の炎症（脂肪性肝炎）、硬変症、線維症、肝がんおよび肝不全を包含し得る。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「脂肪肝疾患」という用語は脂肪肝とも呼ばれ、肝臓細胞中の異常な脂肪の蓄積が原因で肝臓損傷に至る疾患を指す。ＦＬＤは、過剰なアルコール消費および代謝障害、例えば、インスリン抵抗性、肥満症および高血圧症に関連するものを含む複数の原因から生じることがある。
【００８９】
本明細書で使用する場合、「非アルコール性脂肪肝疾患」（ＮＡＦＬＤ）という用語は、過剰なアルコール消費の経歴のない個体における肝臓細胞中の脂肪の蓄積から生じる多様な障害を指すものである。最も軽度の形態では、ＮＡＦＬＤは肝臓脂肪症を指す。
【００９０】
「薬物誘発性肝疾患」または「中毒性肝障害」という用語は、活性剤が肝臓に損傷を引き起こした例を記述するのに使用される。
【００９１】
本明細書で使用する「アルコール性肝疾患」（アルコール性肝損傷とも呼ばれる）という用語は、少なくとも部分的にアルコール摂取が原因で起こる肝臓細胞中の脂肪の蓄積が引き起こす疾患を指す。例として、以下に限定されるものではないが、アルコール性単純脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝線維症およびアルコール性硬変症などの疾患が挙げられる。なお、アルコール性脂肪性肝炎はアルコール性脂肪肝炎とも呼ばれ、アルコール性肝線維症を含む。
【００９２】
急性脂肪肝の病態は妊娠中にも生じる可能性があり、生命を脅かす恐れがある。この病態を、本明細書で「妊娠脂肪肝」と呼ぶ。
【００９３】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有してもよく、したがって、立体異性体、例えば、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在する。「立体異性体」という用語は、本明細書で使用する場合、全ての幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子の周囲の置換基の配置に依存して、「Ｒ」または「Ｓ」の記号で示すことができる。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびその混合物を包含する。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」で示すことができるが、当業者は、構造が黙示的にキラル中心を表し得ることをわかっているであろう。当然のことながら、別段の指定のない限り、化学構造、例えば一般的化学構造の図示は、特定の化合物の全ての立体異性形態を包含する。
【００９４】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはステレオジェン中心を含有する市販の出発材料から合成することによって、またはラセミ混合物を調製してから当業者に周知の分割方法を行うことによって調製することができる。これらの分割方法の例として、（１）鏡像異性体の混合物をキラル補助剤に結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶またはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離させる、（２）光学的に活性な分割剤を使用して塩形成する、または（３）光学鏡像異性体の混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離する、が挙げられる。立体異性体の混合物はまた、周知の方法、例えば、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物をキラル塩錯体として結晶化すること、または化合物をキラル溶媒中で結晶化することによっても、その構成要素である立体異性体に分割することができる。立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的に純粋な中間体、試薬および触媒からも得ることができる。
【００９５】
本発明はまた、１つ以上の原子が、通常自然界に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていることを除いては本明細書に記載するものと同一の、同位体標識した本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「対象」および「患者」という用語は、本発明の方法で処置されるべき生物を指す。このような生物は、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌおよびネコなど）が好ましく、ヒトがより好ましい。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば本発明の化合物）の量を指す。有効量は１回以上の投与、適用または投薬で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「処置」という用語には、病態、疾患および障害などを改善する任意の効果、例えば、少なくする、減少させる、調節する、回復させるもしくは排除すること、またはその症状を回復させることが含まれる。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、組成物をｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏでの診断用または治療用の使用に特に好適なものにする、活性剤の不活性または活性な担体との組合せを指す。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、標準的な医薬担体、例えば、リン酸緩衝食塩水、水、乳剤（例えば、油／水または水／油乳剤など）および種々のタイプの湿潤剤などのいずれかを指す。組成物にはまた、安定化剤および防腐剤も含めることができる。担体、安定化剤および補助剤の例として、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照されたい。
【０１００】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象に投与すると、本発明の化合物またはその活性な代謝生成物または残基を供給することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば酸または塩基）を指す。当業者に公知のとおり、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基から誘導することができる。酸の例として、以下に限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸などが挙げられる。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体は薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩を調製するのに使用してもよい。
【０１０１】
塩基の例として、以下に限定されるものではないが、アルカリ金属（例えばナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１〜４アルキルである）の化合物などが挙げられる。
【０１０２】
塩の例として、以下に限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などが挙げられる。塩の他の例には、本発明の化合物の陰イオンを、Ｎａ＋、ＮＨ４＋およびＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１〜４アルキル基である）などの好適な陽イオンと化合させたものが含まれる。
【０１０３】
治療用の使用について、本発明の化合物の塩は薬学的に許容されるものとして企図されている。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において用途がある場合がある。
【０１０４】
本記述を通して、組成物およびキットが特定の構成要素を有する、包含するまたは含むものとして記載されており、またはプロセスおよび方法が特定のステップを有する、包含するまたは含むものとして記載されているが、さらに、記載された構成要素から実質的になる、または記載された構成要素からなる本発明の組成物およびキットがあること、および記載された処理ステップから実質的になる、または記載された処理ステップからなる本発明によるプロセスおよび方法があることが企図されている。
【０１０５】
一般に、百分率を特定している組成物は、別段の指定のない限り重量によるものである。さらに、定義されていない変数があれば、その場合、前の変数の定義に規定される。
【実施例】
【０１０６】
本発明は、ここまで概略的に説明されているが、以下の実施例を参照することにより、一層理解しやすくなるであろう。以下の実施例は、単に本発明の一定の態様および実施形態を説明する目的で含めるものであり、本発明を限定するものではない。
【０１０７】
実施例１−高脂肪飼料を与えたＣ５７ＢＬ／６Ｎ雄マウスにおける肝性トリグリセリドレベルに対する化合物ＡおよびＢの効果
アッセイを行って、高脂肪飼料を与えたＣ５７ＢＬ／６Ｎ雄マウスに化合物ＡおよびＢを投与した効果を測定した。化合物の構造、実験方法、およびアッセイの結果を以下に示す。
【０１０８】
化合物
次の試験化合物：
【化２】
0006633609.tif 000003
をこの試験で使用した。
【０１０９】
実験方法
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ雄マウスを１１週齢でＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍｏｎｔｒｅａｌ，ＱＣ，カナダ）から得て、ａｌｐｈａ−ｄｒｉ紙床敷を敷いて正常な１２時間の６ａｍ〜６ｐｍ明暗周期にて単独で収容した。到着後、１週間、水を自由に摂取できるようにして、２７匹のマウスには６０％ｋｃａｌの脂肪を含有するＤ１２４９２高脂肪飼料（ＨＦＤ）を給餌し、９匹のマウスにはＤ１２４５０Ｋ正常固形飼料（ＮＣ）を給餌した。Ｄ１２４９２を給餌したマウスを、４時間の絶食時血液グルコースおよび体重に基づいて、１２週齢のマウス９匹ずつの等しく分布した３処置群に割り当てた。１つの処置群はＨＦＤの摂取を継続し、１つの処置群はＨＦＤ１ｋｇ当たり化合物Ａ２８９ｍｇ（ＨＦＤ＋化合物Ａ）からなる混合飼料に変更し、１つの処置群は比較対照として、ＨＦＤ１ｋｇ当たり化合物Ｂ２８９ｍｇ（ＨＦＤ＋化合物Ｂ）からなる混合飼料に変更したが、体重の約１０％／日の飼料摂取と見積り、それに基づいて、毎日化合物Ｂまたは化合物Ａ約３０ｍｇ／ｋｇ／日を消費するようにした。全ての飼料をＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）が配合した。
【０１１０】
４時間絶食させた後、マウスを安楽死させ、無作為の肝葉を液体窒素で急速冷凍し、その後肝臓脂質解析を行った。およそ１００ｍｇの急速冷凍した肝臓をガラスのねじ口バイアルに入れ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）／５ｍＭの３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）／１ｍＭのＥＤＴＡ／０．０１％フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）０．５０ｍＬ中でホモジナイズし、２：１のジクロロメタン：メタノール（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で２回抽出した。まとめた底の有機相を３７℃で窒素流下にて濃縮乾固し、９５：５：５のトリメチルペンタン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ＴＤＭ）中に再構成した。調製したサンプルの１０μＬアリコートを、Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ（登録商標）Ｓ５Ｗシリカゲル５μｍ、１００×４．６ｍｍ  ＩＤ  ＨＰＬＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を利用したＨＰＬＣ−ＥＬＳＤシステムに注入し、９９：１のイソオクタン：テトラヒドロフラン（移動相Ａ）、２：１のアセトン：ＣＨ２Ｃｌ２（移動相Ｂ）、８５：１５のイソプロパノール：７．５ｍＭ酢酸／７．５ｍＭエタノールアミン（移動相Ｃ）の勾配で分析してから、ＳＥＤＥＸ（登録商標）７５検出器（Ｓｅｄｅｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｌａｗｒｅｎｃｅｖｉｌｌｅ，ＮＪ）による蒸発光散乱検出（ＥＬＳＤ）を使用して検出した。トリグリセリド（ＴＧ）濃度を、サンプルのピーク面積をＴＤＭで調製した既知の較正基準サンプルのピーク面積と比較して測定した。
【０１１１】
試験の最後に、各処置群対ＨＦＤ群の比較を、独立両側スチューデントｔ−検定を使用して行った。データはＰ≦０．０５で統計的に有意であると考えられるものであった。図面の結果は群平均±ＳＥを表す。
【０１１２】
結果
実験の結果は、化合物Ａが試験対象マウスにおける肝性トリグリセリドを減少させることを示す。３週間高脂肪給餌すると、正常固形飼料を給餌したマウスと比較して、肝性ＴＧレベルが上昇した（１．６対０．６％ｗ／ｗ、Ｐ＝０．０３）。高脂肪飼料に化合物Ａを最後の２週間添加すると、高脂肪給餌のみと比較して、肝性ＴＧの蓄積が有意に減弱した（０．６対１．６％ｗ／ｗ、Ｐ＝０．０２）。化合物Ａは化合物Ｂ（１．１％ｗ／ｗ）より有効であると判明した。試料消費量はＨＦＤ各群で類似していた。
【０１１３】
【表１】
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【０１１４】
参照による組み込み
本明細書で参照した特許文献および科学論文の各々の全ての開示は、あらゆる目的で参照により組み込まれる。
【０１１５】
均等物
本発明は、その趣旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。したがって、上記の実施形態は、全ての点で、本明細書に記載した本発明を限定するものではなく、説明するためのものと考えられるべきである。このため、本発明の範囲は、上記の記載ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、本特許請求の範囲と等価の意味および範囲内に入る全ての変更がその中に包含されるものとする。
【図１】
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