(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006633618.tif 000174
［式中：
環Ａは、
【化２】
0006633618.tif 000175
であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）およびＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−C３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ５とＲ６は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−３個のヘテロ原子とを含み、１−５個のＲ８で置換される）を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、ヘテロアリール、および二環式ヘテロ環（その各環は０−３個のＲ９で置換される）より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換されるか；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロシクリルを形成し；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される；
ただし
Ｒ３はＯＰｈ以外の基であり；Ｒ５とＲ６は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、スピロヘテロシクリル以外の基を形成する］
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化４】
0006633618.tif 000176
［式中：
環Ａは
【化５】
0006633618.tif 000177
であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、アリール、ヘテロアリール、および二環式ヘテロ環（その各環が０−３個のＲ９で置換される）より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロシクリルを形成し；
ｎは、各々、１、２および３より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される；
ただし、
Ｒ３はＯＰｈ以外の基である］
で示される請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ８が、Ｆ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、アリールおよび二環式ヘテロ環（以下の群：
【化６】
0006633618.tif 000178
より選択される）より独立して選択され；
Ｒ９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロシクリルを形成し；
ｎが、各々、１、２および３より独立して選択され；
ｐが、各々、０、１および２より独立して選択され；
ｒが、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される、
請求項２に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
0006633618.tif 000179
［式中：
環Ａは
【化８】
0006633618.tif 000180
であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロシクリルを形成し；
ｎは、各々、１および２より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される；
ただし、
Ｒ３はＯＰｈ以外の基である］
で示される請求項３に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＶ）：
【化９】
0006633618.tif 000181
［式中：
Ｒ３は、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、および−ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロシクリルを形成し；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される；
ただし、
Ｒ３はＯＰｈ以外の基である］
で示される請求項４に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール（以下の群
【化１０】
0006633618.tif 000182
より選択される）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｅ’が、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｆで置換される）より独立して選択される、請求項５に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ９が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａであり；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−５個のＲｅで置換される）および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（以下の群：
【化１１】
0006633618.tif 000183
より独立して選択される）より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｅ’が、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｆで置換される）より独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロシクリルを形成し；
ｐが、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される、請求項６に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｖ）：
【化１２】
0006633618.tif 000184
［式中：
Ｒ３は、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、および−ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロシクリルを形成し；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される；
ただし、
Ｒ３はＯＰｈ以外の基である］
で示される請求項２に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式（ＶＩ）：
【化１３】
0006633618.tif 000185
［式中：
Ｒ３は、Ｆ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−ＯＲｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｃより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびエチルより独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロシクリルを形成し；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される；
ただし、
Ｒ３はＯＰｈ以外の基である］
で示される請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
４-［２-メトキシ-４-（２-フェニルピロリジン-１-カルボニル）フェニル］-１Ｈ-ピラゾール（１）；
４-［２-メトキシ-４-（３-フェニルピロリジン-１-カルボニル）フェニル］-１Ｈ-ピラゾール（２）；
［（２Ｓ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］メタノール（３）；
４-｛２-メトキシ-４-［２-（３-メトキシフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］フェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（４）；
Ｎ-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン-１-イル）-３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンズアミド（５）；
４-｛２-メトキシ-４-［２-（２-メトキシフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］フェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（６）；
１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-３-フェニルピペリジン（７）；
２-（２-フルオロフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピペリジン（８）；
１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-２-（３-メトキシフェニル）ピペリジン（９）；
４-｛４-［２-（４-クロロフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］-２-メトキシフェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（１０）；
４-｛２-メトキシ-４-［２-（３-メトキシフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］フェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（１１）；
４-｛２-メトキシ-４-［２-（３-メトキシフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］フェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（１２）；
１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール（１３）；
４-［４-（２-ベンジルピロリジン-１-カルボニル）-２-メトキシフェニル］-１Ｈ-ピラゾール（１４）；
４-｛４-［２-（３-ブロモフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］-２-メトキシフェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（１５）；
３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝ベンゼン-１-スルホンアミド（１６）；
３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝ベンゼン-１-スルホンアミド（１７）；
３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝ベンゼン-１-スルホンアミド（１８）；
４-｛４-［２-（４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］-２-メトキシフェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（１９）；
４-｛４-［２-（２-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］-２-メトキシフェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（２０）；
３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝フェノール（２１）；
４-（２-メトキシ-４-｛２-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン-１-カルボニル｝フェニル）-１Ｈ-ピラゾール（２２）；
４-｛２-メトキシ-４-［２-（４-メチルフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］フェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（２３）；
tert-ブチル  （２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-カルボキシラート（２４）；
４-｛２-メトキシ-４-［２-（４-メトキシフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］フェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（２５）；
４-［２-メトキシ-４-（２-フェニルピロリジン-１-カルボニル）フェニル］-１Ｈ-ピラゾール（２６）；
４-｛２-メトキシ-４-［２-（３-メチルフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］フェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（２７）；
４-｛４-［２-（２-クロロフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］-２-メトキシフェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（２８）；
４-｛２-メトキシ-４-［２-（ナフタレン-２-イル）ピロリジン-１-カルボニル］フェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（２９）；
４-｛４-［２-（２Ｈ-１,３-ベンゾジオキソl-５-イル）ピロリジン-１-カルボニル］-２-メトキシフェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（３０）；
４-｛４-［（２Ｒ）-２-（３-メタンスルホニルフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］-２-メトキシフェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（３１）；
メチル  ３-［（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンゾアート（３２）；
３-［（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］安息香酸（３３）；
４-｛４-［（２Ｒ）-２-（３-メタンスルホニルフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］-２-メトキシフェニル｝-１Ｈ-ピラゾール（３４）；
Ｎ-エチル-３-（１-（３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル）ピロリジン-２-イル）ベンズアミド（３５）；
３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝-Ｎ-（１-メチルピペリジン-４-イル）ベンズアミド（３６）；
３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝-Ｎ-（１-メチルピペリジン-４-イル）ベンズアミド（３７）；
３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝-Ｎ-（１-メチルピペリジン-４-イル）ベンズアミド（３８）；
Ｎ-（２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）-３-［（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（３９）；
３-［（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド（４０）；
Ｎ-（１,１-ジオキソ-１λ６-チオラン-３-イル）-３-［（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（４１）；
Ｎ-シクロプロピル-３-［（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（４２）；
メチル  ３-［（２Ｒ）-４-（アセチルオキシ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンゾアート（４３）；
３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］安息香酸（４４）；
Ｎ-エチル-３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（４５）；
３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］-Ｎ-メチルベンズアミド（４６）；
３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］-Ｎ-（２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）ベンズアミド（４７）；
Ｎ-シクロプロピル-３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（４８）；
Ｎ-｛［（２Ｓ）-１-エチルピロリジン-２-イル］メチル｝-３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（４９）；
３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］-Ｎ-（２-メトキシエチル）ベンズアミド（５０）；
Ｎ-（シクロプロピルメチル）-３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（５１）；
３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］-Ｎ-（プロパン-２-イル）ベンズアミド（５２）；
３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］-Ｎ-（１-メチルシクロブチル）ベンズアミド（５３）；
Ｎ-シクロブチル-３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（５４）；
３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］-Ｎ-（１,３-オキサゾール-２-イルメチル）ベンズアミド（５５）；
３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］-Ｎ-（オキサン-４-イル）ベンズアミド（５６）；
３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］-Ｎ-（１-メチルシクロプロピル）ベンズアミド（５７）；
３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］-Ｎ-［（３-メチル-１,２-オキサゾール-５-イル）メチル］ベンズアミド（５８）；
３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］-Ｎ-［（５-メチル-１,２-オキサゾール-３-イル）メチル］ベンズアミド（５９）；
Ｎ-（２,２-ジフルオロエチル）-３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（６０）；
１-｛３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンゾイル｝アゼチジン-３-カルボニトリル（６１）；
（５Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-５-［３-（３-メトキシアゼチジン-１-カルボニル）フェニル］ピロリジン-３-オール（６２）；
Ｎ-｛［２-フルオロ-４-（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝-３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（６３）；
（５Ｒ）-５-［３-（３-フルオロアゼチジン-１-カルボニル）フェニル］-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール（６４）；
（５Ｒ）-５-［３-（３,３-ジフルオロアゼチジン-１-カルボニル）フェニル］-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール（６５）；
Ｎ-｛［３-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝-３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（６６）；
（５Ｒ）-５-［３-（アゼチジン-１-カルボニル）フェニル］-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール（６７）；
１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-２-フェニルピペラジン（６８）；
３-メトキシ-Ｎ-［（３Ｓ,４Ｒ）-４-フェニルピロリジン-３-イル］-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンズアミド（６９）；
トランス-（±）-３-メトキシ-Ｎ-（４-フェニルピロリジン-３-イル）-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンズアミド（７０）；
４-（２-メトキシ-４-｛２-［３-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル］ピロリジン-１-カルボニル｝フェニル）-１Ｈ-ピラゾール（７１）；
４-（３-メトキシ-４-｛２-［３-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル］ピロリジン-１-カルボニル｝フェニル）-１Ｈ-ピラゾール（７２）；
５-（３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝フェニル）-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール（７３）；
１-［４-（３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝フェニル）-１Ｈ-ピラゾール-１-イル］-２-メチルプロパン-２-オール（７４）；
４-（３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝フェニル）-３,５-ジメチル-１,２-オキサゾール（７５）；
４-（４-｛２-［３-（フラン-３-イル）フェニル］ピロリジン-１-カルボニル｝-２-メトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール（７６）；
４-（２-メトキシ-４-｛２-［３-（１Ｈ-ピラゾール-５-イル）フェニル］ピロリジン-１-カルボニル｝フェニル）-１Ｈ-ピラゾール（７７）；
Ｎ-シクロプロピル-３-［（２Ｒ）-４-フルオロ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（７８）；
Ｎ-シクロプロピル-３-［（２Ｒ）-４,４-ジフルオロ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（８０）；
Ｎ-（シクロプロピルメチル）-３-［（２Ｒ）-４-メトキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド（８６）；
Ｎ-（シクロプロピルメチル）-３-［（２Ｒ）-４-メトキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］-Ｎ-メチルベンズアミド（８７）；
Ｎ-（シクロプロピルメチル）-３-［（２Ｒ,４Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-４-メチルピロリジン-２-イル］ベンズアミド（８８）；
（５Ｒ）-５-（３-メタンスルホニルフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-イル  アセタート（８９）；
（５Ｒ）-５-（３-メタンスルホニルフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール（９０）；
（５Ｒ）-５-（２-フルオロフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-イル  アセタート（９１）；
（３Ｒ,５Ｒ）-５-（２-フルオロフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール（９２）；
（３Ｓ,５Ｒ）-５-（２-フルオロフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール（９３）；
（３Ｒ,５Ｒ）-１-［３-（ジフルオロメトキシ）-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-５-（２-フルオロフェニル）ピロリジン-３-オール（９４）；
（３Ｓ,５Ｒ）-１-［３-（ジフルオロメトキシ）-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-５-（２-フルオロフェニル）ピロリジン-３-オール（９５）；
５-［（２Ｒ,４Ｒ）-２-（２-フルオロフェニル）-４-ヒドロキシピロリジン-１-カルボニル］-２-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾニトリル（９６）；
５-［（２Ｒ）-２-（２-フルオロフェニル）-４-ヒドロキシピロリジン-１-カルボニル］-２-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾニトリル（９７）；
（３Ｒ,５Ｒ）-５-（２-フルオロフェニル）-１-［２-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール（９８）；
１-｛５-［２-（３-メトキシフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］-２-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル｝エタン-１-オール（１００）；
（５Ｒ）-１-［３-エチル-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-５-（２-フルオロフェニル）ピロリジン-３-オール（１０１）；
４-（４-｛２-［３-（２,２-ジフルオロエトキシ）フェニル］ピロリジン-１-カルボニル｝-２-メトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール（１０２）；
３-（３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝フェノキシメチル）-５-メチル-１,２-オキサゾール（１０３）；
４-（３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝フェノキシ）-１-メチルピペリジン（１０４）；
Ｎ-（３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝フェニル）-１-メチルピペリジン-４-アミン（１０５）；
（３Ｓ,５Ｒ）-５-（２-フルオロフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-アミン（１０６）；
（３Ｒ,５Ｒ）-５-（２-フルオロフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-アミン（１０７）；
（５Ｒ）-５-（１Ｈ-インダゾール-６-イル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール（１０８）；
（５Ｒ）-５-（３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-６-イル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール（１０９）；
（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-Ｎ-フェニルピロリジン-２-カルボキシアミド（１１０）；
１-［（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-カルボニル］-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール（１１１）；および
Ｎ-エチル-３-［（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンゼン-１-スルホンアミド（１１２）
より選択される化合物。
【請求項１１】
請求項１−１０のいずれかに記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒｈｏキナーゼの異常活性に付随する障害の予防剤および／または治療剤の製造における、請求項１−１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
障害が、心血管障害、平滑筋関連性障害、線維症、炎症疾患、神経障害、腫瘍性障害および自己免疫障害からなる群より選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
心血管障害が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、血管攣縮、高血圧症および肺高血圧症からなる群より選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
平滑筋関連性障害が、緑内障、勃起機能障害、および気管支喘息からなる群より選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーゼス、多発性硬化症、過敏性腸症候群および全身性硬化症からなる群より選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１−１０のいずれか１項に記載の化合物を含む、Ｒｈｏキナーゼ活性の阻害剤であって、該阻害剤が標的細胞と結合し、該標的細胞内にあるＲｈｏキナーゼ活性を阻害するような条件下で該標的細胞を該阻害剤に曝すように用いられることを特徴とする、阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年８月２１日付け出願の米国仮特許出願番号６２／０４０,０４４（その全内容を本明細書に取り込む）に対して３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９（ｅ）の規定に準じて優先権が付与される。
【０００２】
本発明は、一般に、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤である、新規なベンズアミドおよびそのアナログ、その化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法、例えば、異常なＲｈｏキナーゼ活性に付随する障害の治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒｈｏ−キナーゼ（ＲＯＣＫ）はセリン−スレオニン蛋白キナーゼファミリーの一構成員である。ＲＯＣＫは２種のイソ型、すなわちＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２で存在する（Ishizaki,T.ら、EMBO Ｊ., 15：1885-1893（1996））。ＲＯＣＫは、ＲｈｏＡのエフェクター分子、複数の細胞シグナル伝達経路にて重要な役割を果たす小型ＧＴＰ結合蛋白（Ｇ蛋白）として同定された。ＲＯＣＫとＲｈｏＡは組織のいたる所で普遍的に発現する。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫのシグナル伝達経路は、アクチン（actin）構成、細胞接着、細胞遊走および細胞質分裂などの多くの細胞機能と関連付けられる（Riento,K.ら、Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4：446-456（2003））。それはまた、平滑筋収縮の調節とも直接関連付けられる（Somlyo,A.P.、Nature, 389：908-911（1997））。その受容体が活性化されると、ＲｈｏＡが活性化され、順次、それがＲＯＣＫを活性化する。ＲＯＣＫの活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化し、それがホスファターゼ活性を阻害し、収縮に至る。血管系における平滑筋の収縮は血圧を上げ、高血圧に至る。
【０００４】
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫのシグナル伝達経路が、数種の血管作用因子、例えばアンジオテンシンＩＩ（Yamakawa,T.ら、Hypertension, 35：313-318（2000））、ウロテンシンＩＩ（Sauzeau,V.ら、Circ. Res., 88：1102-1104（2001））、エンドセリン−１（Tangkijvanich,P.ら、Hepatology, 33：74-80（2001））、セロトニン（Shimokawa,H.、Ｊpn. Circ. Ｊ., 64：1-12（2000））、ノルエピネフリン（Martinez,M.C.ら、Am. Ｊ. Physiol., 279：H1228-H1238（2000））および血小板誘導性成長因子（ＰＤＧＦ）（Kishi,H.ら、Ｊ. Biochem., 128：719-722（2000））によって惹起されるシグナル変換において重要な役割を果たすことを示す文献が証拠としてかなり存在する。これらの因子の多くは循環器疾患の病理発生にてその存在が示される。
【０００５】
文献に記載のさらなる研究で、既知のＲＯＣＫ阻害剤であるファスジル（Asano,T.ら、Ｊ. Pharmacol. Exp. Ther., 241：1033-1040（1987））またはＹ−２７６３２（Uehata,M.ら、Nature, 389：990-994（1997））を用いるいくつかの研究は、ＲＯＣＫと循環器疾患との間のつながりをさらに説明する。例えば、ＲＯＣＫの発現と活性が、自然発症高血圧ラットにて高いことが示されており、このことはこれらの動物で高血圧症の進行とのつながりを示唆するものである（Mukai,Y.ら、FASEB Ｊ., 15：1062-1064（2001））。ＲＯＣＫ阻害剤であるＹ−２７６３２（Uehata,M.ら、Nature、上掲）は、自然発症高血圧ラット、腎高血圧ラットおよび酢酸デオキシコルチゾン誘発性高血圧ラットの動物実験を含む、高血圧症の３種のラット実験にて血圧を有意に降下させ、その一方で対照ラットでは血圧についてほんのわずかな作用しかないことが明らかにされた。この結果はＲＯＣＫと高血圧症の間の関連性をさらに強固にする。
【０００６】
他の研究はＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関連性を示唆する。例えば、ドミナント・ネガティブ型のＲＯＣＫの遺伝子導入は、ブタ大腿動脈でのバルーン損傷後の新生内膜形成を抑制した（Eto,Y.ら、Am. Ｊ. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278：H1744-H1750（2000））。同じような実験にて、ＲＯＣＫ阻害剤であるＹ−２７６３２もラットでの新生内膜形成を阻害した（Sawada,N.ら、Circulation, 101：2030-2033（2000））。ＩＬ−１ベータ誘発の冠動脈狭窄症のブタ実験にて、ＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルを用いる長期治療が、冠動脈狭窄症を次第に小さくし、冠動脈の狭窄のリモデリングの退行を促進することが明らかにされた（Shimokawa, H.ら、Cardiovascular Res., 51：169-177（2001））。
【０００７】
さらなる研究はＲＯＣＫ阻害剤が他の循環器疾患の治療に有用であることを示唆する。例えば、ラットの脳卒中実験にて、ファスジルが梗塞面積および神経障害の両方を小さくすることが明らかにされた（Toshima,Y.、Stroke, 31：2245-2250（2000））。ＲＯＣＫ阻害剤のＹ−２７６３２は、心室肥大化、線維症、およびＤａｈ１塩感受性ラットでのうっ血性心不全の実験にて機能を改善することが明らかにされた（Kobayashi,Nら、Cardiovasc. Res., 55：757-767（2002））。
【０００８】
他の動物または臨床試験にて、冠動脈血管痙攣（Shimokawa,H.ら、Cardiovasc. Res., 43：1029-1039（1999））、脳血管攣縮（Sato,M.ら、Circ. Res., 87：195-200（2000））、虚血／再灌流傷害（Yada,T.ら、Ｊ. Am. Coll. Cardiol., 45：599-607（2005））、肺高血圧症（Fukumoto,Y.ら、Heart, 91：391-392（2005））、アンギナ（Shimokawa,H.ら、Ｊ. Cardiovasc. Pharmacol., 39：319-327（2002））、腎疾患（Satoh,S.ら、Eur. Ｊ. Pharmacol., 455：169-174（2002））および勃起機能障害（Gonzalez-Cadavid,N.F.ら、Endocrine, 23：167-176（2004））を含む、さらなる疾患におけるＲＯＣＫの関与が示された。
【０００９】
もう一つ別の試験にて、ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害することで、単球の産生的遊走を中断する複数の競合性ラメリポディアの形成が可能となることが判明した（Worthylake,R.A.ら、Ｊ. Biol. Chem., 278：13578-13584（2003））。Ｒｈｏキナーゼの小分子阻害剤が、インビトロにてＭＣＰ−１介在の化学走性を阻害する能力を有することも報告されている（Iijima,H.、Bioorg. Med. Chem., 15：1022-1033（2007））。免疫細胞走性はＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路に依存するため、Ｒｈｏキナーゼを阻害することでも、関節リウマチ、乾癬、および炎症性腸疾患などの疾患に対して効能があることが予想される。
【００１０】
上記の試験は、ＲＯＣＫと、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、冠動脈血管攣縮、脳血管攣縮、虚血／再灌流傷害、肺高血圧症、およびアンギナ、ならびに腎疾患および勃起機能障害を含む、循環器疾患とのつながりに関する証拠を提供する。ＲＯＣＫの平滑筋のおける作用が証明されており、ＲＯＣＫ阻害剤は、喘息および緑内障を含む、平滑筋反応性亢進に関与する他の疾患にも有用である可能性がある（Shimokawa,H.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25：1767-1775（2005））。その上、Ｒｈｏ−キナーゼは、気道炎症および過剰反応性（Henry,P.Ｊ.ら、Pulm. Pharmacol. Ther., 18：67-74（2005））、癌（Rattan,R.ら、Ｊ. Neurosci. Res., 83：243-255（2006）；Lepley,D.ら、Cancer Res., 65：3788-3795（2005））、線維症（Jiang, C.ら、Int. Ｊ. Mol. Sci., 13：8293-8307（2012）；Zhou,L.ら、Am. Ｊ. Nephrol., 34：468-475（2011））、ならびに脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、および神経因性疼痛などの神経障害（Mueller,B.K.ら、Nat. Rev. Drug Disc., 4：387-398（2005）；Sun,X.ら、Ｊ. Neuroiｍｍunol., 180：126-134（2006））を含む、種々の他の疾患の治療のための薬物標的としてその必要性が示される。
【００１１】
循環器疾患を治療するための新規な薬物に対する未だに解決されていない医学的要求がなおも存在する。２０１２年にアップデートされた、アメリカ心臓協会（American Heart Association）から由来の心疾患および脳卒中の統計では（Circulation, 125：e2-e220（2012））、循環器疾患が米国のおける死亡全体の３２.８％を占め、同時に米国では６人が死亡した場合に、その内の約１人が冠動脈心疾患であると報告されている。これらの数値に関係して、米国の成人集団の約３３.５％が高血圧であり、２０１０年では、約６.６百万人の大人が心不全であったと推定される。従って、利尿剤、ベータブロッカー、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーを含め、循環器疾患（ＣＶＤ）を治療するのに利用可能な薬物が多数あるにも拘わらず、ＣＶＤは、依然として、多くの患者にとってあまり調整できないままであるか、あるいは現行の薬剤に対していまなお耐性がある。
【００１２】
開発中のＲＯＣＫ阻害剤について多くの報告がなされているが（例えば、ＵＳ２０１２／０１２２８４２、ＵＳ２０１０／００４１６４５、ＵＳ２００８／０１６１２９７、ＷＯ２０１４／０５５９９６、ＷＯ２０１４／１１３６２０、ＷＯ２０１４／１３４３８８、ＷＯ２０１４／１３４３９１、およびHu,E.ら、Exp. Opin. Ther. Targets, 9: 715-736（2005）を参照のこと）、現時点では、ファスジルが市販されている唯一のＲＯＣＫ阻害剤である。脳血管攣縮の治療用の静脈内製剤が日本で承認された。循環器疾患、癌、神経性疾患、腎疾患、線維症、気管支喘息、勃起機能障害、および緑内障を治療するための、ＲＯＣＫ阻害剤を含め、新しい治療薬に対する要求がいまなお存在する。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用である、新規なベンズアミド、そのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む）を提供する。
【００１４】
本発明は本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００１５】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの異常活性に付随する症状の治療および／または予防に使用され得る。
【００１７】
本発明の化合物は療法にて使用され得る。
【００１８】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの異常活性に付随する症状の治療および／または予防用の医薬の製造のために使用され得る。
【００１９】
もう一つ別の態様において、本発明は、心血管またはその関連する疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、上記される本発明の化合物を投与することを含む方法を対象とする。治療の可能性があるかかる疾患の例として、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、腎不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠動脈血管攣縮、脳血管攣縮、虚血／再灌流傷害、肺高血圧症、アンギナ、勃起機能障害、および腎疾患が挙げられる。
【００２０】
もう一つ別の態様において、本発明は、喘息、勃起機能障害、および緑内障を含む、平滑筋反応性亢進に関与する疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、上記される本発明の化合物を投与することを含む方法を対象とする。
【００２１】
もう一つ別の態様において、本発明は、線維症、腫瘍、脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、神経因性疼痛、関節リウマチ、乾癬および炎症性腸疾患を含む、少なくとも一部にＲｈｏキナーゼが介在する疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、上記される本発明の化合物を投与することを含む方法を対象とする。
【００２２】
さらに別の態様にて、本発明は、上記される化合物を含む医薬組成物、上記される化合物の製造方法、ならびにこれらの方法に使用される中間体を対象とする。
【００２３】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１ないし２個の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００２４】
本発明のこれらの、および他の特性は、開示が続く中で、拡張された形態で述べられるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
Ｉ．発明の化合物
一の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
0006633618.tif 000002
［式中：
環Ａは、
【化２】
0006633618.tif 000003
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）およびＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、およびＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ５は、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ６は、二環式カルボシクリル（０−３個のＲ８で置換される）およびヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−３個のヘテロ原子とを含み、１−３個のＲ８で置換される）より独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−３個のヘテロ原子とを含み、１−５個のＲ８で置換される）を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロ環、および二環式ヘテロ環（その各環は０−５個のＲ９で置換される）より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換されるか；
あるいは、２個の隣接するＲ９基が合わさって、炭素環式環またはヘテロ環式環（炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−３個のヘテロ原子とを含む）を形成し、ここで該炭素環式環およびヘテロ環式環は０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される；
ただし
（１）環Ａが
【化３】
0006633618.tif 000004
である場合、Ｒ３はＨ以外の基であり；
（２）環Ａが
【化４】
0006633618.tif 000005
である場合、Ｒ３はＨ、ＣｌまたはＯＰｈ以外の基であり；および
（３）環Ａが
【化５】
0006633618.tif 000006
である場合、Ｒ５とＲ６は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、スピロヘテロシクリル以外の基を形成する］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２６】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物であって、ここで
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ５とＲ６が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−３個のヘテロ原子とを含み、１−５個のＲ８で置換される）を形成し；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ８が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）−アリール、ヘテロアリール、および二環式ヘテロ環（その各環は０−３個のＲ９で置換される）より独立して選択され；および
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；および
他の可変基は上記の式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化６】
0006633618.tif 000007
［式中：
環Ａは
【化７】
0006633618.tif 000008
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、およびＣ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、およびＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、アリール、ヘテロアリール、および二環式ヘテロ環（その各環が０−５個のＲ９で置換される）より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、１、２および３より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２８】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物であって、ここで：
Ｒ８が、Ｆ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、アリールおよび二環式ヘテロ環（以下の群：
【化８】
0006633618.tif 000009
より選択される）より独立して選択され；
Ｒ９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎが、各々、１、２および３より独立して選択され；
ｐが、各々、０、１および２より独立して選択され；
ｒが、各々、０、１、２、３および４より独立して選択され；および
他の可変基が上記の式（Ｉ）において定義されるとおりである、
化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２９】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化９】
0006633618.tif 000010
［式中：
環Ａは
【化１０】
0006633618.tif 000011
より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、およびＣ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、１および２より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３０】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化１１】
0006633618.tif 000012
［式中：
Ｒ３は、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、および−ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３１】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）で示される化合物であって、ここで：
Ｒ９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール（以下の群
【化１２】
0006633618.tif 000013
より選択される）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｅ’が、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｆで置換される）より独立して選択され；および
他の可変基が上記の式（ＩＶ）において定義されるとおりである］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３２】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）で示される化合物であって、ここで：
Ｒ９が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａであり；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−５個のＲｅで置換される）および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（以下の群：
【化１３】
0006633618.tif 000014
より独立して選択される）より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｅ’が、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｆで置換される）より独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐが、各々、０、１および２より独立して選択され；
ｒが、各々、０、１、２、３および４より独立して選択され；および
他の可変基が上記の式（ＩＶ）において定義されるとおりである、化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３３】
さらにもう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【化１４】
0006633618.tif 000015
［式中：
Ｒ３は、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、および−ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３４】
さらにもう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１５】
0006633618.tif 000016
［式中：
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−ＯＲｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｃより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびエチルより独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３５】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物であって、ここで：
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｍｅより独立して選択され；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６が二環式カルボシクリル（０−３個のＲ８で置換される）、およびヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＣ１−４、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−３個のヘテロ原子とを含み、１−３個のＲ８で置換される）より独立して選択され；
Ｒ８がヘテロアリール（０−５個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒシクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；および
ｒが、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される、
化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３６】
もう一つ別の態様において、本発明は、本願にて具体的に列挙される下位群のいずれかの化合物より選択される化合物を提供する。
【００３７】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜１０μＭである。
【００３８】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜１μＭである。
【００３９】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜０.１μＭである。
【００４０】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜０.０５μＭである。
【００４１】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜０.０１μＭである。
【００４２】
ＩＩ．発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、ＲＯＣＫの異常活性に伴う症状を治療および／または予防する方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。本明細書中で用いる際の「患者」なる語はすべての哺乳類を包含する。
【００４９】
本明細書で使用される場合の「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトでの病態の治療に及び、（ａ）病態を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと；および／または（ｂ）病態を緩和すること、すなわちその病態の退行を惹起することを含む。
【００５０】
本明細書で使用される場合の「予防」または「防止」は、臨床的病態の発症の可能性を下げることを目的とした、哺乳動物、特にヒトにおいて、無症候性病態を予防的に処理することに及ぶ。患者は、一般的集団と比べて、臨床的病態に罹患するリスクを高めることが分かっている因子に基づいて、予防的療法のために選択される。「予防的」療法は、（ａ）一次予防と、（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的病態を未だ発症していない患者での処理と規定され、それに対して二次予防は、同じまたは類似する臨床的病態の２度目の発症を防止することと規定される。もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療にて同時に、別個に、または連続的に使用するための、本発明の化合物と、さらなる治療薬との併用製剤を提供する。
【００５１】
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
【００５２】
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物中に存在し得、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載されており、それは異性体の混合物としてあるいは別個の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、一の形態の化合物を別の形態に変換してもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい；本発明の異性化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がその結果として再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
【００５３】
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
【００５４】
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、不斉炭素原子の回りの置換基の配置を示す。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献（IUPAC Recoｍｍendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222（1996））で定義されるように使用されることを意図とする。
【００５５】
「キラル」なる語は、一の分子をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。
【００５６】
本明細書で使用される場合の「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくてもよく、または少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が使用される場合、それは直接結合を意味するものとする。
【００５７】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖で、特定数の炭素原子と、その鎖に沿った安定した位置にて存在してもよい、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素−炭素の二重結合とを有する炭化水素鎖を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することを意図とする。アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、または４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００５８】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖で、その鎖に沿った安定した位置にて存在してもよい、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素の三重結合を有する炭化水素鎖を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含することを意図とする。
【００５９】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有す得るアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００６０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
【００６１】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合する前記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定数の炭素原子を有し、硫黄架橋を介して結合する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００６２】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図とする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【００６３】
本明細書で使用される場合の「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味することを意図とし、それらは飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族のいずれであってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」なる語が使用される場合、「アリール」を包含することを意図とする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００６４】
本明細書で使用される場合の「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり、第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００６５】
「アリール」基は、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式芳香族炭化水素をいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.Ｊ.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary（13th Ed.）、Ｊ.Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルまたはナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、すなわちＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されてもよい。
【００６６】
本明細書で使用される場合の「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、すなわちＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３より選択される基で所望により置換されてもよい。
【００６７】
本明細書で使用される場合の「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味することを意図とし；上記の任意のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを包含することを意図とする。
【００６８】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００６９】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００７０】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００７１】
本明細書で使用される場合の「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【００７２】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【００７３】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
【００７４】
本明細書で使用される場合の「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの硫黄、酸素または窒素などのヘテロ原子の環原子を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリールは置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたはもう一つ別の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【００７５】
架橋環はヘテロ環の定義にも含められる。１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が隣接しない２個の炭素または窒素原子を連結する場合に架橋環が生じる。架橋した環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を包含する。架橋が起こればいつでも単環は三環式環に変換される。環を架橋すると、その環に示される置換基もまた、架橋上に存在してもよい。
【００７６】
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
【００７７】
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【００７８】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、範囲内にある）ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【００７９】
本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を形成してもよい。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素と、そのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【００８０】
任意の可変基が化合物の構成成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換されると示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８１】
置換基との結合が環中の２つの原子を結ぶ結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子と結合してもよい。一の置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基と結合する原子を特定することなく、リストアップされる場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８２】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、利点／危険性の合理的割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに利用される。
【００８３】
本明細書で使用される場合の「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここでは親化合物を酸または塩基で修飾し、その塩を製造する。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミン等の塩基性基の鉱酸または有機酸の塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基の塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から調製される塩を包含する。
【００８４】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示を引用することにより本明細書に組み入れることとする。
【００８５】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、Ｊ. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
【００８６】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用されてもよい。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【００８７】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
【００８８】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその原子核にて１個のプロトンと１個の中性子とを有し、質量は通常の水素の二倍となる。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号で表すことができる。本明細書中で「重水素化」なる語は、それだけで、または化合物もしくは基を修飾するために、炭素と結合する１または複数の水素原子を重水素原子と置き換えることをいう。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【００８９】
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。
【００９０】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を示すことを意図とする。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００９１】
「溶媒和」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【００９２】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ミリモル」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学記号である。
【００９３】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【００９４】
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る
【００９５】
ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
本発明の化合物のＲＯＣＫ阻害剤としての有効性は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、４ｍＭ  ＤＴＴ、５μＭ  ＡＴＰおよび１.５μＭペプチド基質（ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ）を含有する３０μＬのアッセイで測定され得る。ＤＭＳＯの最終濃度が＜２％であるように化合物をＤＭＳＯに溶かし、変異型Ｒｈｏキナーゼを用いて反応を開始させた。インキュベートさせた後、ＥＤＴＡを添加することで反応を停止させ、ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００リーダー（Caliper Life Sciences）を用いてリン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは酵素および基質を含有するアッセイで構成されるが、キナーゼ活性を阻害するのに反応の最初からＥＤＴＡを含めた。化合物を用量−応答形式で試験し、各濃度の化合物でキナーゼ活性の阻害を算定した。阻害データを曲線適合プログラムを用いて当てはめ、そのＩＣ５０；すなわち、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる化合物の濃度を測定した。
【００９６】
代表的な実施例の化合物を上記したＲＯＣＫアッセイで試験し、ＲＯＣＫ阻害活性のあることが判明した。＜５０μＭ（５００００ｎＭ）の一連のＲＯＣＫ阻害活性（ＩＣ５０）が観察された。下記の表Ａは、次の実施例の化合物について測定されたＲＯＣＫ  ＩＣ５０値を列挙する。
【００９７】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【００９８】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放性製剤または持続放出性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤といった経口用投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の、全て製剤学分野の当業者に周知である剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【００９９】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、動物、特に哺乳類への生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、アジュバント、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤をいう。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記載は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
【０１００】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果といった既知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は疾患を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。
【０１０１】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続静注の間で約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。
【０１０３】
本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
【０１０４】
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップなどに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
【０１０５】
例えば、錠剤またはカプセルの剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、シュークロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ガム（アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞といったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から形成することができる。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。かかるポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な一連の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体とカップリングされてもよい。
【０１０８】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量に基づき約０．１−９５重量％の量で存在するであろう。
【０１０９】
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセルは共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造され得る。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされ得、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施され得る。
【０１１０】
経口投与用の液剤の剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および香料を含み得る。
【０１１１】
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせのいずれにおいても、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含み得る。
【０１１２】
本発明の化合物は、単独で、１または複数のさらなる治療薬と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与」または「併用療法」なる語は、本発明の化合物と、１または複数のさらなる治療薬が、治療される哺乳動物に共に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、あるいは異なる時点でいずれかの順序で連続的に投与されてもよい。かくして、各成分は、別々であるが、所望とする治療効果を得るために、時間的に十分に近接して投与されてもよい。
【０１１３】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの阻害に関連する試験またはアッセイにおける、標体または参照となる化合物として、例えば品質基準または管理物質として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＲＯＣＫに関する医薬研究に使用するための市販のキットにて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、一のアッセイにて対照として用い、その既知の活性を、活性が未知の化合物と比較することができる。このことは、実験者に、該アッセイが適切に行われていることを保証し、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、比較となる根拠を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルが開発されると、本発明の化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むと意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が心血管性および／または炎症性障害（上記と同意義）の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。もう一つ別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上記と同意義）、心血管性および／または炎症性障害の治療に使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）を第２の容器に入れ、構成要素（ｃ）を第２の容器の内または外に配置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に入れるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。
【０１１５】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含すると意図される。
【０１１６】
第２の容器は、第１の容器を保持し、所望によりパッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、およびサックが挙げられる。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着させてもよく、あるいは、第１の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第２の容器内に置かれてもよい。あるいはまた、パッケージ挿入物は第２の容器の外に置かれてもよい。第２の容器の外に置く場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接または接触した状態であってもよい。
【０１１７】
パッケージ挿入物は、第１の容器内に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ挿入物は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。パッケージ挿入物は、ある人がそれ内またはそれ上に含まれる情報を読み取ることができる何らかの材料で作られてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、それ上に所望の情報を形成する（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール）である。
【０１１８】
本発明の別の特徴は、本発明を説明する目的で提供され、限定を意図するものはない以下の例示的な実施態様の記載により明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けられた。
【０１１９】
ＶＩ．スキームを用いる一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いてもよい技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
【０１２０】
一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな例の化合物の調製は当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物はラセミ生成物をキラル相プレパラティブＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るための既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変形物質のジアステレオ選択性を調整するのに供するラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
【０１２１】
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれを変形して用いることによって、合成され得る。好ましい方法は、以下に限定されないが、下記の方法を包含する。反応は、使用する試薬および材料に適しており、変換を行うのに適する溶媒または溶媒混合液中で行われる。分子にある官能基は提案される変形とマッチする必要があることは当業者であれば認識するであろう。これは、時に、合成工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のスキームよりも好ましい一の特定のスキームを選択する判断を求めることとなる。
【０１２２】
この分野で合成経路を計画するのに別に大きく考慮すべきことは、本発明にて記載される化合物中に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を正しく選択することであることも理解されよう。当業者に対して代替となる多数の保護基を記載する信頼できる参考書が、Greeneらの書籍である（Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)）。
【０１２３】
【化１６】
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【０１２４】
スキーム１は共通となる中間体１ｄからの一般的な化合物１ｅの合成を示す。ピラゾールボロン酸またはボロン酸エステル１ａと、ハロゲン化アリールまたは他のスズキカップリング反応パートナー１ｂとの間で、Ｋ３ＰＯ４などの塩基、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのＰｄ触媒の存在下でスズキ−ミヤウラカップリング反応に供し、中間体１ｃを得る。エステル１ｃを、ＬｉＯＨなどの塩基性条件下（Ｒ’＝Ｍｅ、Ｅｔ等）、ＴＦＡなどの酸性条件下（Ｒ’＝tert-Ｂｕ）または水素化条件下（Ｒ’＝Ｂｎ）で酸中間体１ｄに変換する。中間体１ｄを、ＨＡＴＵまたはＥＤＣなどのカップリング試薬、およびＤＩＥＡなどの塩基の存在下、適切なアミンとカップリングさせることによりアミド形成に供し、標的化合物の１ｅを得る。
【０１２５】
【化１７】
0006633618.tif 000026
【０１２６】
別法として、一般的な構造式の１ｅの化合物は、スキーム２に示されるように、調製され得る。置換されたアリールカルボン酸２ａをアミンとの間で、ＨＡＴＵまたはＥＤＣをカップリング試薬として、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基と共に用いるなどのアミド形成条件下でアミドカップリング反応に供し、２ｂを得る。ハロゲン化アリール２ｂとピラゾールボロン酸誘導体１ａとの間で、Ｋ３ＰＯ４などの塩基およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒の存在下でスズキ−ミヤウラカップリング反応に供し、標的化合物の１ｅを得る。
【０１２７】
【化１８】
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【０１２８】
一般的な構造式の２-アリールピロリジン誘導体３ｂは、スキーム３に従って、文献（JACS, 128：3538（2006））に記載される操作と同様の操作を用いて調製され得る。Ｎ-Ｂｏｃ  ピロリジンを、（−）-スパルテインの存在下でｓ-ＢｕＬｉと反応させ、つづいてＺｎＣｌ２を添加し、次にＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒の触媒作用で、ｔ−Ｂｕ３ＰＨＢＦ４などのホスフィンリガンドを用いて臭化アリールとカップリングさせると、２-アリールピロリジン誘導体３ａが得られる。Ｂｏｃ保護基をＴＦＡなどの酸を用いて除去し、アミン３ｂを得る。
【０１２９】
【化１９】
0006633618.tif 000028
【０１３０】
一般的な構造式４ｄの化合物はスキーム４に従って調製され得る。１ｄを４ａとのアミドカップリングに付し、アミド４ｂを得る。４ｂのエステルを、塩基または酸加水分解に付して変換し、４ｃの酸を得る。中間体４ｃを、ＨＡＴＵまたはＥＤＣなどのカップリング試薬、およびＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、適切なアミンとカップリングさせることにより標的化合物の４ｄを得る。
【０１３１】
【化２０】
0006633618.tif 000029
【０１３２】
一般的な構造式５ｃの化合物はスキーム５に従って調製され得る。１ｄを５ａとのアミドカップリングに付し、アミド５ｂを得る。５ｂをボロン酸誘導体とＫ３ＰＯ４などの塩基およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒の存在下でスズキ−ミヤウラカップリング反応に供し、標的化合物である５ｃを得る。
【０１３３】
【化２１】
0006633618.tif 000030
【０１３４】
一般的な構造式６ｈの化合物はスキーム６に従って調製され得る。アルデヒド６ａをtert-ブチルスルフィンアミドと縮合させてスルフィンアミドの中間体６ｂを得る。臭化アリルおよびインジウム粉末と反応させると、６ｂはアリルスルフィンアミン６ｃに変換される。ジオキサン中ＨＣｌなどの酸と反応させることによりスルフィニル基は除去され、アミン６ｄが得られる。６ｄを無水酢酸でアセチル化に付し、アリルアセトアミド６ｅを得る。６ｅをヨウ素とＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中で反応させ、塩基性の水性後処理に付してアセトキシピロリジンの中間体６ｆを得る。６ｆを１ｄとのアミドカップリングに付し、アミド６ｇを得る。アセタート６ｇを水性塩基性条件下で加水分解に供し、標的化合物６ｈを得る。
【０１３５】
【化２２】
0006633618.tif 000031
【０１３６】
一般的な構造式７ｂの化合物はスキーム７に従って調製され得る。２ａを６ｆとの間でアミドカップリングに供し、アミド７ａを得る。７ａをボロン酸誘導体と、Ｋ３ＰＯ４などの塩基、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒の存在下でスズキ−ミヤウラカップリング反応に供し、つづいてそのアセタートを水性塩基性加水分解に付し、７ｂを得る。
【０１３７】
【化２３】
0006633618.tif 000032
【０１３８】
一般的な構造式８ｃ、８ｆおよび８ｈの化合物はスキーム８従って調製され得る。７ａの加水分解によって調製される中間体８ａを、ＤＡＳＴなどのフッ素化試薬で処理すると、フルオリド８ｂが得られる。８ｂを、Ｋ３ＰＯ４などの塩基、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、またはＸＰｈｏｓ−Ｇ２パラジウムプレ触媒などの触媒の存在下で、ボロン酸誘導体１ａとの間でスズキ−ミヤウラカップリング反応に供し、８ｃを得る。８ａがスワーンまたはデス・マーチンなどの酸化条件下で処理されると、ケトン８ｄが得られる。ケトン８ｄを、その後でＤＡＳＴなどのフッ素化試薬と反応させ、ジフルオリド８ｅを得、それをその後でスズキ−ミヤウラカップリング反応を用いて８ｆに変換する。８ｄをグリニャール試薬またはアルキル／アリールリチウム試薬などのアルキルまたはアリール金属試薬で処理すると、アルコール８ｇが得られる。スズキ−ミヤウラカップリング反応に供した後、８ｈが得られる。
【０１３９】
【化２４】
0006633618.tif 000033
【０１４０】
一般的な構造式９ｅの化合物はスキーム９に従って調製され得る。２ａを９ａとの間でアミドカップリングに供し、アミド９ｂを得る。ＬｉＯＨなどの塩基で処理すると、酸９ｃが得られる。９ｃを適切なアミンとのアミド形成に付し、９ｄを得る。最後にスズキ−ミヤウラカップリング反応に供し、９ｅを得る。
【０１４１】
中間体および最終生成物の精製を順相または逆相クロマトグラフィーを通して行った。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、予め充填したＳｉＯ２カートリッジを用い、ヘキサンとＥｔＯＡｃ、またはＤＣＭとＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出して行った。逆相プレパラティブＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用い、溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、または溶媒Ａ（９８％Ｈ２Ｏ、２％ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％Ｈ２Ｏ、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で溶出するか、（または）サンファイア・プレプ（SunFire Prep）Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ、２５分にわたる０−１００％Ｂの勾配（Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１）で溶出するか（または）ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８  １９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：ウォーター・エックスブリッジＣ１８  １９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；溶媒Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５−６５％Ｂ（２０分間に及ぶ）に供し、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で溶出するか、溶媒Ａ（５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ギ酸）と溶媒Ｂ（９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ギ酸）の勾配で溶出する。
【０１４２】
特に断りがなければ、最終生成物の分析は、逆相分析用ＨＰＬＣを用いて行った。
【０１４３】
方法Ａ：サンファイア  Ｃ１８カラム（３.５μｍ  Ｃ１８、３.０ｘ１５０ｍｍ）；勾配溶出（１.０ｍＬ／分）を１０−１００％溶媒Ｂ（１０分間に及ぶ）で、次に１００％溶媒Ｂ（５分間保持）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍである。
【０１４４】
方法Ｂ：エックスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）カラム（３.５μｍ  Ｃ１８、３.０ｘ１５０ｍｍ）；勾配溶出（１.０ｍＬ／分）を１０−１００％溶媒Ｂ（１０分間に及ぶ）で、次に１００％溶媒Ｂ（５分間保持）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍである。
【０１４５】
方法Ｃ：ウォーターズ（Waters）ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；勾配：０％Ｂで０.５分間保持し、０−１００％Ｂ（４分間に及ぶ）で、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分である。
【０１４６】
方法Ｄ：ウォーターズ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；勾配：０％Ｂで０.５分間保持し、０−１００％Ｂ（４分間に及ぶ）で、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分である。
【０１４７】
方法Ｅ：ウォーターズ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：０−１００％Ｂ（３分間に及ぶ）；流速：１.１１ｍＬ／分である。
【０１４８】
方法Ｆ：ウォーターズ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：０−１００％Ｂ（３分間に及ぶ）；流速：１.１１ｍＬ／分である。
【０１４９】
中間体１：３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）安息香酸
【化２５】
0006633618.tif 000034
【０１５０】
中間体１Ａ：メチル  ３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾアート
【化２６】
0006633618.tif 000035
【０１５１】
メチル  ４-ブロモ-３-メトキシベンゾアート（１.３２ｇ、５.３９ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート（１.９０１ｇ、６.４６ミリモル）、リン酸カリウム（２.８６ｇ、１３.４７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.１９７ｇ、０.２６９ミリモル）を室温で添加した。反応物を反応物をアルゴン下の１００℃で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１.５時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、それをＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製した。所望の生成物を白色の固体として単離した（０.８６ｇ、６９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１３（ｓ，２Ｈ）、７.７３−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.５６（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）
【０１５２】
中間体１
【化２７】
0006633618.tif 000036
【０１５３】
中間体１Ａ（８６０ｍｇ、３.７０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１３３ｍｇ、５.５５ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で５時間攪拌した。該反応物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を除去し、中間体１の粗生成物の淡色の固体（８１０ｍｇ、１００％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９１（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、７.５４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）
【０１５４】
中間体２：２-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）安息香酸
【化２８】
0006633618.tif 000037
【０１５５】
中間体２は、中間体１と同様の反応経路に従い、工程１Ａにてメチル  ４-ブロモ-２-メトキシベンゾアートを用いることのより合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
中間体３：メチル  ３-（（２Ｒ）-４-アセトキシピロリジン-２-イル）ベンゾアート
【化２９】
0006633618.tif 000038
【０１５７】
中間体３Ａ：（Ｓ）-メチル  ３-（（（tert-ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ベンゾアート
【化３０】
0006633618.tif 000039
【０１５８】
（Ｓ）-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（１.３６ｇ、１１.２２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５.４８ｇ、１６.８３ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、メチル  ３-ホルミルベンゾアート（２.０２６ｇ、１２.３４ミリモル）の溶液を滴下して加えた。次に該溶液を室温で一夜攪拌した。反応物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。溶媒を除去した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体３Ａを無色の油（２.８２ｇ、９４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６８.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄｔ，Ｊ＝７.８、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｔ，Ｊ＝７.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）
【０１５９】
中間体３Ｂ：メチル  ３-（（Ｒ）-１-（（Ｓ）-１,１-ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタ-３-エン-１-イル）ベンゾアート
【化３１】
0006633618.tif 000040
【０１６０】
インジウム粉末（３.９５ｇ、３４.４ミリモル）および中間体３Ａ（２.３ｇ、８.６０ミリモル）のＮａＢｒ飽和水溶液（８０ｍＬ）中懸濁液に、臭化アリル（２.９８ｍｌ、３４.４ミリモル）を室温で添加した。反応懸濁液を室温で一夜攪拌した。その反応物を１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチさせた。懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体３Ｂ（２.７０ｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０２（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｔ，Ｊ＝７.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｔ，Ｊ＝７.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３７（ｍ，１Ｈ）、５.８０−５.６２（ｍ，１Ｈ）、５.２５−５.１１（ｍ，２Ｈ）、４.５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、５.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４−２.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｓ，９Ｈ）
【０１６１】
中間体３Ｃ：（Ｒ）-メチル  ３-（１-アミノブタ-３-エン-１-イル）ベンゾアート
【化３２】
0006633618.tif 000041
【０１６２】
中間体３Ｂ（２.７ｇ、８.７３ミリモル）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ溶液を（ジオキサン中４Ｍ、８.７３ｍＬ、３４.９ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物を真空下で乾燥させ、中間体３Ｃ（２.１１ｇ、１００％）を灰白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２０６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５３（ｍ，１Ｈ）、５.８５−５.５７（ｍ，１Ｈ）、５.３２−５.０６（ｍ，２Ｈ）、４.４７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.９０−２.５９（ｍ，２Ｈ）
【０１６３】
中間体３Ｄ：（Ｒ）-メチル  ３-（１-アセトアミドブタ-３-エン-１-イル）ベンゾアート
【化３３】
0006633618.tif 000042
【０１６４】
中間体３Ｃ（５００ｍｇ、２.０６９ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１.４４２ｍｌ、１０.３５ミリモル）およびＡｃ２Ｏ（０.２３４ｍｌ、２.４８２ミリモル）を０℃で添加した。反応物をアルゴン下の０℃で１時間攪拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体３Ｄ（５０５ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４８.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム-ｄ）  δ  ７.９８−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.３６（ｍ，１Ｈ）、５.８４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.６６（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３−５.０２（ｍ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、２.６５−２.４８（ｍ，２Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）
【０１６５】
中間体３
【化３４】
0006633618.tif 000043
【０１６６】
中間体３Ｄ（１５０ｍｇ、０.６０７ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、Ｉ２（４６２ｍｇ、１.８２０ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で一夜攪拌した。その反応物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、攪拌を室温で１時間続けた。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体３（１６５ｍｇ、１００％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.１６−８.０６（ｍ，１Ｈ）、８.００−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４７（ｍ，１Ｈ）、５.４４−５.３０（ｍ，１Ｈ）、４.５８−４.２９（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、５.５Ｈｚ，０.７ Ｈ）、３.２８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６−３.０７（ｍ，０.３Ｈ）、２.８３−２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲによればジアステレオマーの割合は約２：１であった。
【０１６７】
中間体４：（５Ｒ）-５-（３-（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン-３-イル  アセタート
【化３５】
0006633618.tif 000044
【０１６８】
中間体４は、中間体３に記載されるとの同様の操作に従い、工程３Ａにて３-ホルミルベンゾアートの代わりに、３-（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドを用いることにより調製された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８−５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.６２（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１−３.１１（ｍ，５Ｈ）、２.４８（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０−２.０７（ｍ，３Ｈ）、２.００−１.９１（ｍ，１Ｈ）
【０１６９】
中間体５：（５Ｒ）-５-（２-フルオロフェニル）ピロリジン-３-イル アセタート
【化３６】
0006633618.tif 000045
【０１７０】
中間体５は、中間体３に記載されるとの同様の操作に従い、工程３Ａにて３-ホルミルベンゾアートの代わりに、２-フルオロベンズアルデヒドを用いることにより調製された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.４６（ｔｄ，Ｊ＝７.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、５.７、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.９、８.３、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８−５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７−２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.０、６.５、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）
【０１７１】
中間体６：３-（ジフルオロメトキシ）-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）安息香酸
【化３７】
0006633618.tif 000046
【０１７２】
中間体６Ａ：メチル  ４-ブロモ-３-（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート
【化３８】
0006633618.tif 000047
【０１７３】
メチル  ４-ブロモ-３-ヒドロキシベンゾアート（０.６６ｇ、２.９ ミリモル）のＤＭＦ（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、２-クロロ-２,２-ジフルオロ酢酸ナトリウム（１.７ｇ、１１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.７９ｇ、５.７ ミリモル）を室温で添加した。その反応物をアルゴン下の１００℃で４時間攪拌し、次に室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体６Ａ（０.６２ｇ、７７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８０.９／２８２.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８７−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６６（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｔ，Ｊ＝７３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）
【０１７４】
中間体６Ｂ：メチル  ３-（ジフルオロメトキシ）-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾアート
【化３９】
0006633618.tif 000048
【０１７５】
中間体６Ａ（０.２２ｇ、０.７８ミリモル）のジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート（０.２８ｇ、０.９４ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０.４２ｇ、２.０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０.０３９ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の９０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を濃縮した。その残渣に、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。それを室温で１時間攪拌し、溶媒を除去した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体６Ｂ（０.１２ｇ、５９％）を明褐色の固体として得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１２（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８１−６.３７（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）
【０１７６】
中間体６
【化４０】
0006633618.tif 000049
【０１７７】
中間体６Ｂ（０.１２ｇ、０.４６ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５５ｍｇ、２.３ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥させ、中間体６（０.１２ｇ、１００％）を灰白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.７６（ｓ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｔ，Ｊ＝７５.７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７８】
中間体７：３-シアノ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）安息香酸
【化４１】
0006633618.tif 000050
【０１７９】
中間体７Ａ：メチル  ４-ブロモ-３-シアノベンゾアート
【化４２】
0006633618.tif 000051
【０１８０】
メチル  ４-ブロモ-３-メチルベンゾアート（１.２ｇ、５.０ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、２-ヒドロキシイソインドリン-１,３-ジオン（０.８２ｇ、５.０ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６ ｍｇ、０.２５ミリモル）および亜硝酸tert-ブチル（１.８ｍＬ、１５ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の８０℃で２４時間攪拌し、ついで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体８Ａ（０.６５ｇ、５４％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４９.９／２４１.９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）
【０１８１】
中間体７Ｂ：メチル  ３-シアノ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾアート
【化４３】
0006633618.tif 000052
【０１８２】
中間体７Ａ（０.２５ｇ、１.０ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート（０.３７ｇ、１.３ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１Ｍ、３.１ｍｌ、３.１ミリモル）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−プレ触媒（１６ｍｇ、０.０２１ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の９０℃で２時間攪拌した。反応物を室温に冷却した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体７Ｂ（０.２２ｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １１.２７（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７−８.１７（ｍ，３Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
【０１８３】
中間体７
【化４４】
0006633618.tif 000053
【０１８４】
中間体７Ｂ（０.２２ｇ、０.９７ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２.９ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で５時間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ  ＨＣｌを用いて中和した。溶媒を除去し、中間体７（０.２１ｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.８７（ｍ，３Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８５】
実施例１：４-［２-メトキシ-４-（２-フェニルピロリジン-１-カルボニル）フェニル］-１Ｈ-ピラゾール
【化４５】
0006633618.tif 000054
【０１８６】
中間体１（１５ｍｇ、０.０６９ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、２-フェニルピペリジン（１３.３０ｍｇ、０.０８２ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０６０ｍＬ、０.３４４ミリモル）およびＨＡＴＵ（２８.８ｍｇ、０.０７６ミリモル）を室温で添加した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１（２１.１ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６２.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０５（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.６４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.４６−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.２１（ｍ，３Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、３.６９（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）、２.８５−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.９６−１.１４（ｍ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.６１分（方法Ｅ）、１.６９分（方法Ｆ）
【０１８７】
表１に列挙される以下の実施例の化合物は、実施例１に示される操作と同様の操作を用い、中間体１を適切なアミンとカップリングさせることにより調製された。ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ（登録商標）、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔなどの実施例１に記載されるカップリング剤以外の種々のカップリング剤を用いることができた。
【０１８８】
【表３−１】
0006633618.tif 000055
【表３−２】
0006633618.tif 000056
【表３−３】
0006633618.tif 000057
【表３−４】
0006633618.tif 000058
【表３−５】
0006633618.tif 000059
【表３−６】
0006633618.tif 000060
【表３−７】
0006633618.tif 000061
【表３−８】
0006633618.tif 000062
【表３−９】
0006633618.tif 000063
【０１８９】
実施例３１：４-｛４-［（２Ｒ）-２-（３-メタンスルホニルフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］-２-メトキシフェニル｝-１Ｈ-ピラゾール
【化４６】
0006633618.tif 000064
【０１９０】
実施例３１Ａ：（Ｒ）-tert-ブチル  ２-（３-（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキシラート
【化４７】
0006633618.tif 000065
【０１９１】
tert-ブチル  ピロリジン-１-カルボキシラート（１ｍＬ、５.７１ミリモル）および（−）-スパルテイン（１.３１０ｍＬ、５.７０ミリモル）の−７８℃でのＭＴＢＥ（１２ｍＬ）中溶液に、sec-ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１.４Ｍ、４.０７ｍＬ、５.７ミリモル）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３時間放置した。ＺｎＣｌ２の溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、３.４ｍＬ、３.４０ミリモル）を該反応物に滴下して加えた。得られた淡色の懸濁液を−７８℃で３０分間放置し、次に２０℃への加温に供した。得られた均一な溶液を２０℃で３０分間攪拌し、次に１-ブロモ-３-（メチルスルホニル）ベンゼン（１.１１７ｇ、４.７５ミリモル）を添加し、つづいてＰｄ（ＯＡｃ）２（０.０５３ｇ、０.２３８ミリモル）およびトリ-tert-ブチルホスホニウム  テトラフルオロボラート（０.０８３ｇ、０.２８５ミリモル）を加えた。その混合物を水浴中２０℃で一夜攪拌した。濾過を容易にするために、０.３５ｍＬのＮＨ４ＯＨを加え、その混合物を１時間放置した。得られたスラリーをセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、６０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。濾液を５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次に５０ｍＬの水で二回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例３１Ａ（０.９５ｇ、６１.５％）を白色の結晶性固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４８.０［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９０−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.４０（ｍ，２Ｈ）、５.１６−４.６８（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.９９−１.７３（ｍ，３Ｈ）、１.４４（ｂｒ.ｓ.，４Ｈ）、１.２６−１.０７（ｍ，５Ｈ）
【０１９２】
実施例３１
【化４８】
0006633618.tif 000066
【０１９３】
３１Ａ（３５ｍｇ、０.１０８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）を室温で添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した。その残渣に、中間体１（２３.４７ｍｇ、０.１０８ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０９４ｍＬ、０.５３８ミリモル）およびＨＡＴＵ（４５.０ｍｇ、０.１１８ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で１時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例３１（２６.８ｍｇ、５７.４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２６.１５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３１−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.９１−７.０１（ｍ，７Ｈ）、５.３４−５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.０１−３.４４（ｍ，５Ｈ）、３.３０−３.０１（ｍ，３Ｈ）、２.４９−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.６６（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１８分（方法Ｅ）、１.２２分（方法Ｆ）
【０１９４】
実施例３２：メチル  ３-［（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンゾアート
【化４９】
0006633618.tif 000067
【０１９５】
実施例３２は、実施例３１に記載の操作と同様の操作に従って、実施例３１Ａにおいて１-ブロモ-３-（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに、メチル  ３-ブロモベンゾアートを用いることにより調製された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.３０−８.０８（ｍ，２Ｈ）、８.０７−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.９３−６.５８（ｍ，１Ｈ）、５.４４−５.０１（ｍ，１Ｈ）、４.０９−３.５２（ｍ，８Ｈ）、２.６２−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.８９（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.３８分（方法Ｅ）、１.４２分（方法Ｆ）
【０１９６】
実施例３３：３-［（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］安息香酸
【化５０】
0006633618.tif 000068
【０１９７】
実施例３２（９５ｍｇ、０.２３４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、水（０.５ｍｌ）およびＬｉＯＨ（５.６１ｍｇ、０.２３４ミリモル）を室温で添加した。その反応物をアルゴン下の室温で一夜攪拌した。溶媒を除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例３３を白色の固体（５９ｍｇ、６４.３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１６−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.９３−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.２２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、６.８５−６.６１（ｍ，１Ｈ）、５.２７−５.００（ｍ，１Ｈ）、３.９８−３.４１（ｍ，５Ｈ）、２.４７−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.６９（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝５.９０分（方法Ａ）、５.５７分（方法Ｂ）
【０１９８】
実施例３４（エナンチオマー）：４-｛４-［（２Ｒ）-２-（３-メタンスルホニルフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］-２-メトキシフェニル｝-１Ｈ-ピラゾール
【化５１】
0006633618.tif 000069
【０１９９】
【化５２】
0006633618.tif 000070
【０２００】
実施例３３（１８ｍｇ、０.０４６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、エチルアミン・ＨＣｌ塩（７.５０ｍｇ、０.０９２ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０８０ｍＬ、０.４６０ミリモル）およびＨＡＴＵ（２０.９８ｍｇ、０.０５５ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で２時間攪拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例３４を白色の固体（１５.８ｍｇ、８２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１９.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.２５（ｍ，２Ｈ）、６.８６−６.７９（ｍ，１Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、５.３７−５.０３（ｍ，１Ｈ）、４.０８−３.５１（ｍ，５Ｈ）、３.４９−３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.６４−２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９０（ｍ，３Ｈ）、１.３５−１.１１（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝５.７４分（方法Ａ）、５.４１分（方法Ｂ）
【０２０１】
実施例３５：Ｎ-エチル-３-（１-（３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル）ピロリジン-２-イル）ベンズアミド
【化５３】
0006633618.tif 000071
【０２０２】
実施例３５Ａ：tert-ブチル  ２-（３-（エチルカルバモイル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキシラート
【化５４】
0006633618.tif 000072
【０２０３】
３-（１-（tert-ブトキシカルボニル）ピロリジン-２-イル）安息香酸（２３ｍｇ、０.０７９ミリモル）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中溶液に、エチルアミン・ＨＣｌ塩（３.５６ｍｇ、０.０７９ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７９ミリモル）およびＨＡＴＵ（３０.０ｍｇ、０.０７９ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で２時間攪拌した。その粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、白色の固体（２２ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６３.０［Ｍ−５５］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５８（ｓ，２Ｈ）、７.４１−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.２７（ｍ，１Ｈ）、６.０８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、５.１４−４.６５（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.４２（ｍ，４Ｈ）、２.３４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.９７−１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.４５（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，４Ｈ）、１.１８（ｂｒ.ｓ.，５Ｈ）
【０２０４】
実施例３５
【化５５】
0006633618.tif 000073
【０２０５】
実施例３５Ａ（２２ｍｇ、０.０６９ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）を室温で添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させた。その中間体にＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、次に中間体１（１５.０８ｍｇ、０.０６９ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０６０ｍＬ、０.３４５ミリモル）およびＨＡＴＵ（３１.５ｍｇ、０.０８３ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で１時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例３５（１９ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１９.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.２４−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.８３−７.２６（ｍ，５Ｈ）、７.２２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、６.９６−６.５３（ｍ，１Ｈ）、５.２８−４.９２（ｍ，１Ｈ）、４.０２−３.８４（ｍ，３Ｈ）、３.８２−３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.２１（ｍ，２Ｈ）、２.４７−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.６９（ｍ，４Ｈ）、１.１３（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１８分（方法Ｅ）、１.２１分（方法Ｆ）
【０２０６】
次の表２に列挙される化合物は、実施例３４および実施例３５に記載される操作と同様の操作を用いることにより調製された。
【０２０７】
【表４−１】
0006633618.tif 000074
【表４−２】
0006633618.tif 000075
【表４−３】
0006633618.tif 000076
【０２０８】
実施例４３：メチル  ３-［（２Ｒ）-４-（アセチルオキシ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンゾアート
【化５６】
0006633618.tif 000077
【化５７】
0006633618.tif 000078
【０２０９】
中間体３（９０ｍｇ、０.３４２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、中間体１（７４.６ｍｇ、０.３４２ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.１７９ｍＬ、１.０２５ミリモル）およびＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０.３５９ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で２時間攪拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例４３を白色の固体（１０２ｍｇ、６２.４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６４.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.２４（ｓ，３Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６−７.２１（ｍ，３Ｈ）、７.０４−６.３８（ｍ，１Ｈ）、５.５４−５.１２（ｍ，２Ｈ）、４.４２−３.５３（ｍ，８Ｈ）、２.９６−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.７６（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１０.３６分（方法Ａ）、９.６８分（方法Ｂ）
【０２１０】
実施例４４：３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］安息香酸
【化５８】
0006633618.tif 000079
【０２１１】
実施例４３（１００ｍｇ、０.２１６ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２５.８ｍｇ、１.０７９ミリモル）および水（０.５ｍＬ）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で３時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＴＦＡで中和した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例４４を白色の固体（７５ｍｇ、８４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０８.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１４（ｓ，２Ｈ）、８.０２−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.１４（ｍ，２Ｈ）、５.４４−４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.３１−４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.８７−３.４２（ｍ，２Ｈ）、２.９６−２.６０（ｍ，０.４Ｈ）、２.４５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.８１（ｍ，０.６Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝６.８１分（方法Ａ）、６.３５分（方法Ｂ）
【０２１２】
実施例４５：Ｎ-エチル-３-［（２Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド
【化５９】
0006633618.tif 000080
【０２１３】
実施例４４（２０ｍｇ、０.０４９ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、エチルアミン・ＨＣｌ塩（１２.０１ｍｇ、０.１４７ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０４３ｍＬ、０.２４５ミリモル）およびＨＡＴＵ（２２.４０ｍｇ、０.０５９ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で２時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例４５（１２.５ｍｇ、５８.６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３５.２５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５６−８.３１（ｍ，１Ｈ）、８.２９−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝１４.５、７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.１４（ｍ，２Ｈ）、５.３３−４.９５（ｍ，２Ｈ）、４.３２−３.４５（ｍ，５Ｈ）、３.４１−３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.２０−１.００（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝０.９５分（方法Ｅ）、０.９７分（方法Ｆ）
【０２１４】
次の表３に列挙される実施例の化合物は、実施例４５に記載の操作と同様の操作を用いることで調製された。
【０２１５】
【表５−１】
0006633618.tif 000081
【表５−２】
0006633618.tif 000082
【表５−３】
0006633618.tif 000083
【表５−４】
0006633618.tif 000084
【表５−５】
0006633618.tif 000085
【表５−６】
0006633618.tif 000086
【表５−７】
0006633618.tif 000087
【表５−８】
0006633618.tif 000088
【表５−９】
0006633618.tif 000089
【０２１６】
実施例６８：１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-２-フェニルピペラジン
【化６０】
0006633618.tif 000090
【０２１７】
実施例６８Ａ：tert-ブチル  ４-（３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル）-３-フェニルピペラジン-１-カルボキシラート
【化６１】
0006633618.tif 000091
【０２１８】
中間体１（２０ｍｇ、０.０９２ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、tert-ブチル  ３-フェニルピペラジン-１-カルボキシラート（２８.９ｍｇ、０.１１０ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０８０ｍＬ、０.４５８ミリモル）およびＨＡＴＵ（３８.３ｍｇ、０.１０１ミリモル）を室温で添加した。その反応物をアルゴン下の室温で１時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例６８Ａ（３３ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６３.２５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.９４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.１７（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.００（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，４Ｈ）、７.３４−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）、３.５２−３.３４（ｍ，４Ｈ）、３.０２（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、１.３４（ｂｒ.ｓ.，９Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.７５分（方法Ｅ）、１.６８分（方法Ｆ）
【０２１９】
実施例６８：１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-２-フェニルピペラジン
【化６２】
0006633618.tif 000092
【０２２０】
実施例６８Ａ（２７.８ｍｇ、０.０６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例６８（１２.２ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９９（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.２１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｂｒ.ｓ.，４Ｈ）、３.５４−２.６８（ｍ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝０.９７分（方法Ｅ）、０.９９分（方法Ｆ）
【０２２１】
実施例６９：３-メトキシ-Ｎ-［（３Ｓ,４Ｒ）-４-フェニルピロリジン-３-イル］-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンズアミド
【化６３】
0006633618.tif 000093
【０２２２】
実施例６９は実施例６８に記載の操作と同様の操作を用いることで調製された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６３.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３.０２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、９.１６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、９.０２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.０５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.２６（ｍ，１Ｈ）、４.７４（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.８７−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.６８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.０４分（方法Ｅ）、１.０５分（方法Ｆ）
【０２２３】
実施例７０：トランス-（±）-３-メトキシ-Ｎ-（４-フェニルピロリジン-３-イル）-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンズアミド
【化６４】
0006633618.tif 000094
【０２２４】
実施例７０は実施例６９に記載の操作と同様の操作を用いることで調製された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６３.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、９.００（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４０（ｍ，４Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１−７.２５（ｍ，１Ｈ）、４.７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、３.７１−３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.３４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、３.１８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.０３分（方法Ｅ）、１.０６分（方法Ｆ）
【０２２５】
実施例７１：４-（２-メトキシ-４-｛２-［３-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル］ピロリジン-１-カルボニル｝フェニル）-１Ｈ-ピラゾール
【化６５】
0006633618.tif 000095
【０２２６】
実施例７１Ａ：tert-ブチル  ２-（３-ブロモフェニル）ピロリジン-１-カルボキシラート
【化６６】
0006633618.tif 000096
【０２２７】
２-（３-ブロモフェニル）ピロリジン・ＨＣｌ塩（１.０５ｇ、４.００ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（０.６７２ｇ、８.００ミリモル）およびＢＯＣ２Ｏ（１.０２１ｍＬ、４.４０ミリモル）を０℃で添加した。その反応物をアルゴン下の０℃〜室温で一夜攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、実施例７１Ａを淡黄褐色の固体（１.３０ｇ、１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２６／３２８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３９−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.１３（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.０５（一重項、１Ｈ）、５.０７−４.５５（一重項、１Ｈ）、３.６１（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、２.３２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.００−１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.５０−１.３８（ｍ，３Ｈ）、１.２０（ｂｒ.ｓ.，６Ｈ）
【０２２８】
実施例７１Ｂ：tert-ブチル  ４-（３-（１-（tert-ブトキシカルボニル）ピロリジン-２-イル）フェニル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート
【化６７】
0006633618.tif 000097
【０２２９】
実施例７１Ａ（３０ｍｇ、０.０９２ミリモル）のジオキサン（１.５ｍＬ）中溶液に、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート（２９.８ｍｇ、０.１０１ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０.５ｍＬ、０.５００ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３.３６ｍｇ、４.６０マイクロモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の９０℃で１時間攪拌し、室温に冷却した。溶媒を除去した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例７１Ｂを白色の固体（２８ｍｇ、７４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５８.０［Ｍ−Ｂｏｃ−５５］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７−４.６２（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、２.３５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.９９−１.７８（ｍ，３Ｈ）、１.６８（ｓ，９Ｈ）、１.４６（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）、１.１７（ｂｒ.ｓ.，６Ｈ）
【０２３０】
実施例７１
【化６８】
0006633618.tif 000098
【０２３１】
実施例７１Ｂ（１８.６１ｍｇ、０.０４５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した。その残渣に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、つづいて中間体１（９.８２ｍｇ、０.０４５ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０５ｍＬ、０.２８６ミリモル）およびＨＡＴＵ（１７.１１ｍｇ、０.０４５ミリモル）を室温で加えた。反応物をアルゴン下の室温で１時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例７１（１６.９ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１４.２０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１１（ｂｒ.ｓ.，４Ｈ）、７.７６−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.３８−７.１２（ｍ，３Ｈ）、７.０６−６.７０（ｍ，１Ｈ）、５.２６−４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.０２−３.７１（ｍ，３Ｈ）、３.５９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、３.４５−３.３４（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.７１（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.２３分（方法Ｅ）、１.３０分（方法Ｆ）
【０２３２】
次の表４に列挙される実施例の化合物は、実施例７１に記載の操作と同様の操作を用いることで調製された。
【０２３３】
【表６−１】
0006633618.tif 000099
【表６−２】
0006633618.tif 000100
【表６−３】
0006633618.tif 000101
【０２３４】
実施例７８：Ｎ-シクロプロピル-３-［（２Ｒ）-４-フルオロ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド
【化６９】
0006633618.tif 000102
【０２３５】
実施例７８Ａ：メチル  ３-（（２Ｒ）-４-アセトキシ-１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）ピロリジン-２-イル）ベンゾアート
【化７０】
0006633618.tif 000103
【０２３６】
中間体３（２００ｍｇ、０.７６０ミリモル）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中溶液に、４-ブロモ-３-メトキシ安息香酸（１７６ｍｇ、０.７６０ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.２６５ｍＬ、１.５１９ミリモル）およびＨＡＴＵ（３１８ｍｇ、０.８３６ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で３時間攪拌した。大方の溶媒を除去した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例７８Ａを白色の固体（３１０ｍｇ、８６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７６.０／４７８.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１３−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.２４−６.９４（ｍ，２Ｈ）、５.５４−４.９６（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，６Ｈ）、３.８４−３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.８１−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９７（ｍ，３Ｈ）
【０２３７】
実施例７８Ｂ：３-（（２Ｒ）-１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）-４-ヒドロキシピロリジン-２-イル）安息香酸
【化７１】
0006633618.tif 000104
【０２３８】
実施例７８Ａ（３１０ｍｇ、０.６５１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（７８ｍｇ、３.２５ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して実施例７８Ｂを白色の固体（２８５ｍｇ、１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２０.０／４２２.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９７−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.０７（ｍ，２Ｈ）、５.２３（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５−４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.０９−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、２.７０−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.４３−２.２６（ｍ，１Ｈ）
【０２３９】
実施例７８Ｃ：３-（（２Ｒ）-１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）-４-ヒドロキシピロリジン-２-イル）-Ｎ-シクロプロピルベンズアミド
【化７２】
0006633618.tif 000105
【０２４０】
実施例７８Ｂ（９５ｍｇ、０.２２６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンアミン（２５.８ｍｇ、０.４５２ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.１１８ｍＬ、０.６７８ミリモル）およびＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０.２７１ミリモル）を室温で添加した。該反応物をアルゴン下の室温で２時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例７８Ｃを白色の固体（６８ｍｇ、６６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５９.１／４６１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０７−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.２８（ｍ，４Ｈ）、７.１４−６.４５（ｍ，３Ｈ）、５.５４−４.８５（ｍ，１Ｈ）、４.６８−４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.０７−３.３２（ｍ，５Ｈ）、２.８４−２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.８２（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.５９（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）
【０２４１】
実施例７８Ｄ：３-（（２Ｒ）-１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）-４-フルオロピロリジン-２-イル）-Ｎ-シクロプロピルベンズアミド
【化７３】
0006633618.tif 000106
【０２４２】
実施例７８Ｃ（６８ｍｇ、０.１４８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０.０９８ｍＬ、０.７４０ミリモル）を０℃で添加した。その反応物をアルゴン下の０℃で一夜攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、その反応物をクエンチさせ、溶媒を除去した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例７８Ｄ（５５ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６１.０／４６３.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９７−７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.２３−５.８０（ｍ，３Ｈ）、５.７４−４.８６（ｍ，２Ｈ）、４.２２−３.２８（ｍ，６Ｈ）、２.８１−２.０２（ｍ，２Ｈ）、０.９２−０.７８（ｍ，２Ｈ）、０.７３−０.５３（ｍ，２Ｈ）
【０２４３】
実施例７８
【化７４】
0006633618.tif 000107
【０２４４】
実施例７８Ｄ（５５ｍｇ、０.１１９ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート（５２.６ｍｇ、０.１７９ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１Ｍ、０.３５８ｍＬ、０.３５８ミリモル）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−プレ触媒（４.６９ｍｇ、５.９６マイクロモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の９０℃で１時間攪拌した。該反応物を室温に冷却した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を除去した。該残渣にＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例７８（２３.６ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４９.２０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.８８−７.３１（ｍ，５Ｈ）、７.２８−６.７３（ｍ，２Ｈ）、５.５７−５.０５（ｍ，２Ｈ）、４.４１−３.３３（ｍ，５Ｈ）、２.８６−２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、０.６９（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、０.５６（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１４分（方法Ｅ）、１.１７分（方法Ｆ）
【０２４５】
実施例７９：Ｎ-シクロプロピル-３-［（２Ｒ）-４,４-ジフルオロ-１-［３-メトキシ-４-（ピリジン-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド
【化７５】
0006633618.tif 000108
【０２４６】
実施例７９Ａ：（Ｒ）-３-（１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）-４-オキソピロリジン-２-イル）-Ｎ-シクロプロピルベンズアミド
【化７６】
0006633618.tif 000109
【０２４７】
塩化オキサリル（０.４３１ｍＬ、０.８６２ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＳＯ（０.１２２ｍＬ、１.７２４ミリモル）を−７８℃で添加した。反応物をアルゴン下の−７８℃で１０分間攪拌した。次に、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした実施例７８Ｃ（１３２ｍｇ、０.２８７ミリモル）の溶液を加えた。反応物を−７８℃で１５分間、ついで−５０℃で３０分間攪拌した。次に、該反応物にＴＥＡ（０.３６０ｍＬ、２.５９ミリモル）を同じ温度で添加した。反応物を３０分間にわたって室温にまで加温させた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液をで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例７９Ａを明褐色の固体（１２８ｍｇ、９７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５６.９／４５８.９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５７−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.１０−６.６６（ｍ，２Ｈ）、６.５０（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.２３−３.５４（ｍ，４Ｈ）、３.４５（ｓ，２Ｈ）、３.１５（ｄｄ，Ｊ＝１８.５、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.７７−２.５１（ｍ，１Ｈ）、０.８４（ｑ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.６５−０.５３（ｍ，２Ｈ）
【０２４８】
実施例７９Ｂ：（Ｒ）-３-（１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）-４,４-ジフルオロピロリジン-２-イル）-Ｎ-シクロプロピルベンズアミド
【化７７】
0006633618.tif 000110
【０２４９】
実施例７９Ａ（１２８ｍｇ、０.２８０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０.２２２ｍｌ、１.６８０ミリモル）を０℃で添加した。反応物をアルゴン下の０℃〜室温で４時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例７９Ｂを明黄褐色の固体（８９ｍｇ、６６.３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７８.９／４８０.９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、７.４４−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２０−６.６８（ｍ，２Ｈ）、６.２７（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、５.５８−５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０７−３.２５（ｍ，５Ｈ）、３.０３−２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.５８−２.３７（ｍ，１Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.６８−０.５３（ｍ，２Ｈ）
【０２５０】
実施例７９
【化７８】
0006633618.tif 000111
【０２５１】
実施例７９Ｂ（４５ｍｇ、０.０９４ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ピリジン-４-イルボロン酸（１３.８５ｍｇ、０.１１３ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１Ｍ、０.２８２ｍＬ、０.２８２ミリモル）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−プレ触媒（３.６９ｍｇ、４.６９マイクロモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の９０℃で１時間攪拌した。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例７９（２７.１ｍｇ、６０.５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７８.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８４（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、８.５８−８.３５（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.８６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.７７−６.７３（ｍ，７Ｈ）、５.５６−５.１５（ｍ，１Ｈ）、４.６８−４.１１（ｍ，１Ｈ）、４.０７−３.８１（ｍ，３Ｈ）、３.６５−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.１５−２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.８６−２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.３１（ｍ，１Ｈ）、０.７０（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、０.６１−０.３９（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.０１分（方法Ｅ）、１.３９分（方法Ｆ）
【０２５２】
実施例８０：Ｎ-シクロプロピル-３-［（２Ｒ）-４,４-ジフルオロ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド
【化７９】
0006633618.tif 000112
【０２５３】
実施例８０は、実施例７９に記載の操作と同様の操作に従い、実施例７９Ｃにおいてピリジン-４-イルボロン酸の代わりに、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラートを用いることにより調製された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６７.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.１４（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.９１−７.５３（ｍ，４Ｈ）、７.５１−７.１６（ｍ，３Ｈ）、５.４１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.１０−３.４１（ｍ，６Ｈ）、３.０６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.８４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、０.７１（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.５７（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.２２分（方法Ｅ）、１.２８分（方法Ｆ）
【０２５４】
実施例８１：４-｛２-メトキシ-４-［２-（３-メトキシフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］フェニル｝ ピリジン-２-アミン
【化８０】
0006633618.tif 000113
【０２５５】
実施例８１Ａ：（４-ブロモ-３-メトキシフェニル）（２-（３-メトキシフェニル）ピロリジン-１-イル）メタノン
【化８１】
0006633618.tif 000114
【０２５６】
４-ブロモ-３-メトキシ安息香酸（７００ｍｇ、３.０３ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、２-（３-メトキシフェニル）ピロリジン（５３７ｍｇ、３.０３ミリモル）、ＤＩＥＡ（１.０５８ｍＬ、６.０６ミリモル）およびＨＡＴＵ（１２６７ｍｇ、３.３３ミリモル）を０℃で添加した。反応物をアルゴン下の０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例８１Ａを明黄褐色の固体（１.１０ｇ、９３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８９.９／３９１.９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６６−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３０−６.８８（ｍ，２Ｈ）、６.８６−６.４５（ｍ，４Ｈ）、５.３８−４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.０４−３.３４（ｍ，８Ｈ）、２.５４−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.６６（ｍ，３Ｈ）
【０２５７】
実施例８１
【化８２】
0006633618.tif 000115
【０２５８】
実施例８１Ａ（３０ｍｇ、０.０７７ミリモル）のジオキサン（１.５ｍＬ）中溶液に、４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）ピリジン-２-アミン（３３.８ｍｇ、０.１５４ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１Ｍ、０.２３１ｍＬ、０.２３１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５.６２ｍｇ、７.６９マイクロモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の９０℃で１時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例８１（１８.４ｍｇ、５９.３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０４.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９５−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.４１−６.８５（ｍ，５Ｈ）、６.８３−５.９０（ｍ，５Ｈ）、５.２２−４.８２（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.３８（ｍ，８Ｈ）、２.４４−２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.６６（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.２８分（方法Ｅ）、１.５１分（方法Ｆ）
【０２５９】
次の表５に列挙される実施例の化合物は実施例８１に記載の操作と同様の操作を用いることで調製された。
【０２６０】
【表７−１】
0006633618.tif 000116
【表７−２】
0006633618.tif 000117
【０２６１】
実施例８６：Ｎ-（シクロプロピルメチル）-３-［（２Ｒ）-４-メトキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンズアミド
【化８３】
0006633618.tif 000118
【０２６２】
実施例８６Ａ：３-（（２Ｒ）-１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）-４-ヒドロキシピロリジン-２-イル）-Ｎ-（シクロプロピルメチル）ベンズアミド
【化８４】
0006633618.tif 000119
【０２６３】
実施例７８Ａ（２００ｍｇ、０.４７６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルメタンアミン（５０.８ｍｇ、０.７１４ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.２４９ｍＬ、１.４２８ミリモル）およびＨＡＴＵ（１９９ｍｇ、０.５２３ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例８６Ａを灰白色の固体（１８５ｍｇ、８２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７３.０／４７４.９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３９−８.１７（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８−４.９３（ｍ，１Ｈ）、４.７９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.９４−２.８９（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.０７−０.９９（ｍ，１Ｈ）、０.７９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.２５−０.１３（ｍ，２Ｈ）、０.００（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）
【０２６４】
実施例８６Ｂ：３-（（２Ｒ）-１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）-４-メトキシピロリジン-２-イル）-Ｎ-（シクロプロピルメチル）ベンズアミド、および
実施例８６Ｃ：３-（（２Ｒ）-１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）-４-メトキシピロリジン-２-イル）-Ｎ-（シクロプロピルメチル）-Ｎ-メチルベンズアミド
【化８５】
0006633618.tif 000120
【０２６５】
実施例８６Ａ（３０ｍｇ、０.０６３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（７.６０ｍｇ、０.１９０ミリモル）およびＭｅＩ（０.０３８ｍＬ、０.０７６ミリモル）を０℃で添加した。反応物をアルゴン下の０℃で１時間攪拌した。該反応物をＭｅＯＨでクエンチさせた。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例８６Ｂ（１０ｍｇ、３２.４％）を固体として、実施例８６Ｃ（７ｍｇ、２２％）を固体として得た。実施例８６Ｂ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８７.０／４８９.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９２−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.３１（ｍ，４Ｈ）、７.２１−６.３７（ｍ，３Ｈ）、５.３８（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３−３.５５（ｍ，６Ｈ）、３.４５−３.１８（ｍ，５Ｈ）、２.８４−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.５９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.３１（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）実施例８６Ｃ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）、７.２８−６.７１（ｍ，３Ｈ）、５.４９−４.９６（ｍ，１Ｈ）、４.３１−３.３４（ｍ，９Ｈ）、３.３１−２.９２（ｍ，５Ｈ）、２.７８−２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.２４−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.２０−０.８１（ｍ，１Ｈ）、０.７５−０.２５（ｍ，３Ｈ）、０.２２−-０.０９（ｍ，１Ｈ）
【０２６６】
実施例８６
【化８６】
0006633618.tif 000121
【０２６７】
実施例８６Ｂ（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）のジオキサン（１.５ｍＬ）中溶液に、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート（１２.０７ｍｇ、０.０４１ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０.３ｍＬ、０.３００ミリモル）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−プレ触媒（１.６１４ｍｇ、２.０５２マイクロモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の９０℃で１.５時間攪拌した。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例８６（６.３ｍｇ、６４.１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７５.３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.１２（ｓ，２Ｈ）、７.９４−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.１４（ｍ，２Ｈ）、５.２８−５.００（ｍ，１Ｈ）、４.１８−３.４７（ｍ，６Ｈ）、３.３０−３.０４（ｍ，５Ｈ）、２.５７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、０.４２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.２２（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１２分（方法Ｅ）、１.１６分（方法Ｆ）
【０２６８】
実施例８７：Ｎ-（シクロプロピルメチル）-３-［（２Ｒ）-４-メトキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］-Ｎ-メチルベンズアミド
【化８７】
0006633618.tif 000122
【０２６９】
実施例８７は、実施例８６に記載の操作と同様の操作に従い、８６Ｄにおいて実施例８６Ｂの代わりに８６Ｃを用いることにより調製された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８９.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１２（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.２６−７.０５（ｍ，３Ｈ）、５.１１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.１７−３.２５（ｍ，９Ｈ）、３.１６（ｓ，２Ｈ）、３.０８−２.９０（ｍ，３Ｈ）、２.６７−２.５６（ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.１８−０.７２（ｍ，１Ｈ）、０.５４−０.１２（ｍ，３Ｈ）、-０.０４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.２４分（方法Ｅ）、１.２５分（方法Ｆ）
【０２７０】
実施例８８：Ｎ-（シクロプロピルメチル）-３-［（２Ｒ,４Ｒ）-４-ヒドロキシ-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-４-メチルピロリジン-２-イル］ベンズアミド
【化８８】
0006633618.tif 000123
【０２７１】
実施例８８Ａ：（Ｒ）-３-（１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）-４-オキソピロリジン-２-イル）-Ｎ-（シクロプロピルメチル）ベンズアミド
【化８９】
0006633618.tif 000124
【０２７２】
塩化オキサリル（０.４１２ｍＬ、０.８２４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＳＯ（０.１１７ｍＬ、１.６４８ミリモル）を−７８℃で添加した。反応物をアルゴン下の−７８℃で１０分間攪拌した。実施例８６Ａの溶液（１３０ｍｇ、０.２７５ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした。反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、次に−５０℃で３０分間攪拌した。ついで該反応物をＴＥＡ（０.３４５ｍＬ、２.４７２ミリモル）を用いて同じ温度で処理した。該反応物を３０分間にわたって室温までの加温に供した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例８８Ａを明褐色の固体（９７ｍｇ、７４.９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７１／４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
実施例８８Ｂ：３-（（２Ｒ）-１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）-４-ヒドロキシ-４-メチルピロリジン-２-イル）-Ｎ-（シクロプロピルメチル）ベンズアミド
【化９０】
0006633618.tif 000125
【０２７４】
実施例８８Ａ（６２ｍｇ、０.１３２ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、０.１１０ｍｌ、０.３３０ミリモル）を０℃で添加した。反応物をアルゴン下の０℃で１時間攪拌した。さらに１当量の臭化メチルマグネシウムを加えた。室温で２時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応をクエンチさせた。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例８８Ｂ（８ｍｇ、１２.４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８７.０／４８９.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
実施例８８
【化９１】
0006633618.tif 000126
【０２７６】
実施例８８Ｂ（８ｍｇ、０.０１６ミリモル）のジオキサン（１.５ｍＬ）中溶液に、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート（９.６６ｍｇ、０.０３３ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１Ｍ、０.３ｍＬ、０.３００ミリモル）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−プレ触媒（２.５８ｍｇ、３.２８マイクロモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の６０℃で１時間攪拌した。有機相を分け、溶媒を除去した。その残渣に、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加し、それを室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例８８（１.５ｍｇ、１８.６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７５.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.０２（ｂｒ.ｓ.，４Ｈ）、７.８３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.６９（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.５４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.４１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、５.１３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、２.３６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.９０（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.２０（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）、１.０３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、０.４１（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、０.２１（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１１分（方法Ｅ）、１.１３分（方法Ｆ）
【０２７７】
実施例８９：（５Ｒ）-５-（３-メタンスルホニルフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-イル アセタート
【化９２】
0006633618.tif 000127
【０２７８】
【化９３】
0006633618.tif 000128
【０２７９】
中間体１（２０ｍｇ、０.０７１ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、中間体４（２０ｍｇ、０.０７１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.０６２ｍＬ、０.３５３ミリモル）およびＨＡＴＵ（２９.５ｍｇ、０.０７８ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で３０分間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例８９（５.９ｍｇ、１６.９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１４（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.１０（ｍ，２Ｈ）、５.４２−５.２７（ｍ，１Ｈ）、５.２４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.３７（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−３.４４（ｍ，４Ｈ）、２.６８−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.００分（方法Ｅ）、１.０５分（方法Ｆ）
【０２８０】
実施例９０：（５Ｒ）-５-（３-メタンスルホニルフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール
【化９４】
0006633618.tif 000129
【０２８１】
実施例９０Ａ：（５Ｒ）-１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）-５-（３-（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン-３-イル アセタート
【化９５】
0006633618.tif 000130
【０２８２】
中間体４（３２５ｍｇ、１.１４７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、４-ブロモ-３-メトキシ安息香酸（２７８ｍｇ、１.２０４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.５０１ｍＬ、２.８７ミリモル）およびＨＡＴＵ（４８０ｍｇ、１.２６２ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例９０Ａを白色の固体（５４６ｍｇ、９６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９６.０／４９７.９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.０６−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.８７−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.２６−６.４６（ｍ，２Ｈ）、５.５３−５.３８（ｍ，１Ｈ）、５.３７−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.３１−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.００−３.５９（ｍ，４Ｈ）、３.１２（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１９−２.０２（ｍ，３Ｈ）
【０２８３】
実施例９０
【化９６】
0006633618.tif 000131
【０２８４】
実施例９０Ａ（２８ｍｇ、０.０５６ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート（２４.８９ｍｇ、０.０８５ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０.２８２ｍＬ、０.２８２ミリモル）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−プレ触媒（４.４４ｍｇ、５.６４マイクロモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の９０℃で１時間攪拌した。その反応物に、１.０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加し、該混合物を９０度で３０分間攪拌させた。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例９０（６.５ｍｇ、２５.６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１３（ｓ，２Ｈ）、７.９８−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.１２（ｍ，２Ｈ）、５.３７−５.１６（ｍ，１Ｈ）、４.３１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.１９−３.５９（ｍ，５Ｈ）、３.２８−２.９７（ｍ，３Ｈ）、２.４１（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｔ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝０.７２分（方法Ｅ）、０.７７分（方法Ｆ）
【０２８５】
実施例９１：（５Ｒ）-５-（２-フルオロフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-イル アセタート
【化９７】
0006633618.tif 000132
【０２８６】
中間体５（４５ｍｇ、０.２０２ミリモル）のＤＭＦ中溶液に、中間体１（４４.０ｍｇ、０.２０２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１０６μｌ、０.６０５ミリモル）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０.２０２ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で１時間攪拌させた。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例９１（７９.８ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２４.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６９（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.７８−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.２、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.１０（ｍ，３Ｈ）、５.４１（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.５８（ｍ，４Ｈ）、３.４５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.８０−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.１７−２.０４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.３０分（方法Ｅ）、１.３６分（方法Ｆ）
【０２８７】
実施例９２：（３Ｒ,５Ｒ）-５-（２-フルオロフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール、および
実施例９３：（３Ｓ,５Ｒ）-５-（２-フルオロフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール
【化９８】
0006633618.tif 000133
【０２８８】
実施例９１（５０.８ｍｇ、０.１２ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０.４ｍＬ、０.４００ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の５０℃で３０分間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例９２（１９.９ｍｇ、４３.５ ５）および実施例９３（５.１ｍｇ １１.０％）を得た。
【０２８９】
実施例９２：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１２（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.０３（ｍ，５Ｈ）、５.４９−５.２２（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.６３−３.４５（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０５−１.７３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.００分（方法Ｅ）、１.０７分（方法Ｆ）
【０２９０】
実施例９３：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８２.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１３（ｓ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.０８（ｍ，５Ｈ）、５.４０−５.０９（ｍ，１Ｈ）、４.５２−４.１７（ｍ，１Ｈ）、４.１０−３.８５（ｍ，３Ｈ）、３.７９−３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.７３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝０.９７分（方法Ｅ）、１.００分（方法Ｆ）
【０２９１】
実施例９４：（３Ｒ,５Ｒ）-１-［３-（ジフルオロメトキシ）-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-５-（２-フルオロフェニル）ピロリジン-３-オール、および
実施例９５：（３Ｓ,５Ｒ）-１-［３-（ジフルオロメトキシ）-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-５-（２-フルオロフェニル）ピロリジン-３-オール
【化９９】
0006633618.tif 000134
【０２９２】
実施例９４および９５は、実施例９３に記載の操作と同様の操作に従い、中間体１の代わりに中間体６を用いることにより調製された。
【０２９３】
実施例９４：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１８.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１２（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.０７（ｍ，４Ｈ）、５.３９（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８−４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６−１.８２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.３０分（方法Ｅ）、１.３０分（方法Ｆ）
【０２９４】
実施例９５：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１２（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.３１−６.８７（ｍ，４Ｈ）、５.３９−５.１３（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.２２（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.６９（ｍ，１Ｈ）、３.６８−３.５８（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５７（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.６７（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１２分（方法Ｅ）、１.１３分（方法Ｆ）
【０２９５】
実施例９６：５-［（２Ｒ,４Ｒ）-２-（２-フルオロフェニル）-４-ヒドロキシピロリジン-１-カルボニル］-２-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾニトリル、および
実施例９７：５-［（２Ｒ）-２-（２-フルオロフェニル）-４-ヒドロキシピロリジン-１-カルボニル］-２-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾニトリル
【化１００】
0006633618.tif 000135
【０２９６】
実施例９６および９７は、実施例９２に記載の操作と同様の操作に従い、中間体６の代わりに中間体７を用いることにより調製された。
【０２９７】
実施例９６：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４４−８.２４（ｍ，１Ｈ）、８.１８−８.０７（ｍ，２Ｈ）、７.９４−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.１１（ｍ，２Ｈ）、５.４８−５.３３（ｍ，１Ｈ）、５.３０−５.１０（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.７６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.０３分（方法Ｅ）、１.０３分（方法Ｆ）
【０２９８】
実施例９７：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７７.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５０−８.２３（ｍ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.０２（ｍ，６Ｈ）、５.３５−５.２１（ｍ，１Ｈ）、４.６５−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｄｄ，Ｊ＝１３.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝０.９９分（方法Ｅ）、０.９９分（方法Ｆ）
【０２９９】
実施例９８：（３Ｒ,５Ｒ）-５-（２-フルオロフェニル）-１-［２-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール
【化１０１】
0006633618.tif 000136
【０３００】
実施例９８は、実施例９３に記載の操作と同様の操作に従い、中間体１の代わりに中間体２を用いることにより調製された。
【０３０１】
実施例９８：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８２.３５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５０−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.１３（ｍ，５Ｈ）、７.１２−６.８２（ｍ，１Ｈ）、５.４３（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６−５.０９（ｍ，１Ｈ）、４.５４−４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，２Ｈ）、３.８９−３.６４（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５０−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１４分（方法Ｅ）、１.１６分（方法Ｆ）
【０３０２】
実施例１００：１-｛５-［２-（３-メトキシフェニル）ピロリジン-１-カルボニル］-２-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル｝エタン-１-オール
【化１０２】
0006633618.tif 000137
【０３０３】
実施例１００Ａ：（４-ブロモ-３-（１,３-ジオキソラン-２-イル）フェニル）（２-（３-メトキシフェニル）ピロリジン-１-イル）メタノン
【化１０３】
0006633618.tif 000138
【０３０４】
４-ブロモ-３-（１,３-ジオキソラン-２-イル）安息香酸（１２０ｍｇ、０.４３９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、２-（３-メトキシフェニル）ピロリジン（７８ｍｇ、０.４３９ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.２３０ｍＬ、１.３１８ミリモル）およびＨＡＴＵ（１８４ｍｇ、０.４８３ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で１時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１００Ａを黄褐色の固体（１８０ｍｇ、９５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３１.９／４３３.９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
実施例１００Ｂ：（３-（１,３-ジオキソラン-２-イル）-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル）（２-（３-メトキシフェニル）ピロリジン-１-イル）メタノン
【化１０４】
0006633618.tif 000139
【０３０６】
実施例１００Ａ（１６５ｍｇ、０.３８２ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート（１８９ｍｇ、０.６１１ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１８６ｍｇ、０.８７８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３１.２ｍｇ、０.０３８ミリモル）および水（０.６００ｍＬ）を添加した。反応物をマイクロ波を用いて１３０℃で１５分間加熱した。溶媒を除去し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、１００Ｂを固体の白色泡沫体（１２１ｍｇ、７６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２０.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.１０−６.７０（ｍ，９Ｈ）、５.８５−５.７０（ｍ，１Ｈ）、４.２５−３.５５（ｍ，１０Ｈ）、２.４５−１.７５（ｍ，４Ｈ）
【０３０７】
実施例１００Ｃ：５-（２-（３-メトキシフェニル）ピロリジン-１-カルボニル）-２-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンズアルデヒド
【化１０５】
0006633618.tif 000140
【０３０８】
実施例１００Ｂ（１２１ｍｇ、０.２８８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（０.４９４ｍＬ、３.４６ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で２時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１.５Ｍ  水性Ｋ２ＨＰＯ４およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、実施例１００Ｃを固体の泡沫体（９２ｍｇ、８５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.２４-１０.０７（ｍ，１Ｈ）、７.９０−６.５２（ｍ，９Ｈ）、４.０５-３.６３（ｍ，６Ｈ）、２.４９-１.８８（ｍ，４Ｈ）
【０３０９】
実施例１００
【化１０６】
0006633618.tif 000141
【０３１０】
実施例１００Ｃ（８７ｍｇ、０.２３２ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウムの溶液（ジエチルエーテル中３.０Ｍ、０.５４１ｍＬ、１.６２２ミリモル）を０℃で滴下して加えた。反応物をアルゴン下で４０分間攪拌し、次にＭｅＯＨ／水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせた。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１００を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９２.５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９１−６.５７（ｍ，９Ｈ）、５.１８−４.９５（ｍ，２Ｈ）、３.８７−３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.３７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７−１.６６（ｍ，４Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.２１分（方法Ｅ）、１.２０分（方法Ｆ）
【０３１１】
実施例１０１：（５Ｒ）-１-［３-エチル-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-５-（２-フルオロフェニル）ピロリジン-３-オール
【化１０７】
0006633618.tif 000142
【０３１２】
実施例１０１Ａ：（５Ｒ）-１-（４-クロロ-３-エチルベンゾイル）-５-（２-フルオロフェニル）ピロリジン-３-イル  アセタート
【化１０８】
0006633618.tif 000143
【０３１３】
中間体５（３１０ｍｇ、１.３８９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、４-クロロ-３-エチル安息香酸（２５６ｍｇ、１.３８９ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.６０６ｍＬ、３.４７ミリモル）およびＨＡＴＵ（５８１ｍｇ、１.５２７ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で２時間攪拌した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１０１Ａを白色の固体（３９０ｍｇ、７２.０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５５−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.２８−６.８３（ｍ，４Ｈ）、５.４８−５.２９（ｍ，１Ｈ）、５.６１−５.１５（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７−２.２３（ｍ，４Ｈ）、２.１６および２.０６（ｓ，３Ｈ）、１.３０−０.９９（ｍ，３Ｈ）
【０３１４】
実施例１０１
【化１０９】
0006633618.tif 000144
【０３１５】
実施例１０１Ａ（３３ｍｇ、０.０８５ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート（３７.３ｍｇ、０.１２７ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（５３.９ｍｇ、０.２５４ミリモル）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−プレ触媒（３.３３ｍｇ、４.２３マイクロモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の９０℃で１時間攪拌した。その反応物を室温に冷却し、０.５ｍＬのＮａＯＨ（１ Ｎ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、それをＴＦＡを用いて酸性にした。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１０１（９.６ｍｇ、２９.６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８０.００［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１７−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.５３−６.９８（ｍ，７Ｈ）、５.４１（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８−５.０６（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.０８−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.２６分（方法Ｅ）、１.３１分（方法Ｆ）
【０３１６】
実施例１０２：４-（４-｛２-［３-（２,２-ジフルオロエトキシ）フェニル］ピロリジン-１-カルボニル｝-２-メトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール
【化１１０】
0006633618.tif 000145
【０３１７】
実施例１０２Ａ：３-（ピロリジン-２-イル）フェノール
【化１１１】
0006633618.tif 000146
【０３１８】
２-（３-メトキシフェニル）ピロリジン（２２０ｍｇ、１.２４１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（ヘプタン中１Ｍ、１.２４１ｍｌ、１.２４１ミリモル）を０℃で添加した。反応物をアルゴン下の０℃で１時間攪拌し、次にそれを室温への加温に供した。タール固体を形成した。室温で２時間攪拌した後、ＭｅＯＨを添加し、反応をクエンチさせた。溶媒を除去し、実施例１０２Ａを固体の泡沫体（２００ｍｇ、１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１６４.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１９】
実施例１０２Ｂ：（４-ブロモ-３-メトキシフェニル）（２-（３-ヒドロキシフェニル）ピロリジン-１-イル）メタノン
【化１１２】
0006633618.tif 000147
【０３２０】
実施例１０２Ａ（１８０ｍｇ、１.１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、４-ブロモ-３-メトキシ安息香酸（２５４ｍｇ、１.１０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.５７６ｍＬ、３.３０ミリモル）およびＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１.１０ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１０２Ｂを白色の固体（４０５ｍｇ、９８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７６.０／３７８.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７３−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.１７−６.４２（ｍ，６Ｈ）、５.３６−４.６８（ｍ，１Ｈ）、４.０２−３.１４（ｍ，５Ｈ）、２.４５−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.７３（ｍ，３Ｈ）
【０３２１】
実施例１０２Ｃ：（４-ブロモ-３-メトキシフェニル）（２-（３-（２,２-ジフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン-１-イル）メタノン
【化１１３】
0006633618.tif 000148
【０３２２】
実施例１０２Ｂ（２０ｍｇ、０.０５３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２.０４ｍｇ、０.１５９ミリモル）および２-ブロモ-１,１-ジフルオロエタン（２３.１１ｍｇ、０.１５９ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４２.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２３】
実施例１０２
【化１１４】
0006633618.tif 000149
【０３２４】
実施例１０２ＣのＤＭＦ（１ｍＬ）中の反応溶液に、水（０.３ｍＬ）、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート（２３.３９ｍｇ、０.０８０ミリモル）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−プレ触媒（２.０８５ｍｇ、２.６５マイクロモル）を室温で添加した。反応物を９０℃で１時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１０２（１１.２ｍｇ、４８.９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２８.１５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２３−７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.１１（ｍ，２Ｈ）、７.０３−６.６５（ｍ，４Ｈ）、６.５４−６.１５（ｍ，１Ｈ）、５.２４−４.８３（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.１１（ｍ，２Ｈ）、４.０１−３.４２（ｍ，５Ｈ）、２.４３−２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.５４分（方法Ｅ）、１.５７分（方法Ｆ）
【０３２５】
実施例１０３：３-（３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝フェノキシメチル）-５-メチル-１,２-オキサゾール
【化１１５】
0006633618.tif 000150
【０３２６】
実施例１０３は、実施例１０２に記載の操作と同様の操作に従い、実施例１０２Ｃにおいて２-ブロモ-１,１-ジフルオロエタンの代わりに３-（ブロモメチル）-５-メチルイソキサゾールを用いることにより調製された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３３−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.０９（ｍ，２Ｈ）、７.０２−６.５８（ｍ，４Ｈ）、６.３９−６.１５（ｍ，１Ｈ）、５.２６−４.８２（ｍ，３Ｈ）、４.０２−３.６５（ｍ，２Ｈ）、３.５０（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）、２.３８（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，３Ｈ）、２.３４−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.６１（ｍ，３Ｈ）
【０３２７】
実施例１０４：４-（３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝フェノキシ）-１-メチルピペリジン
【化１１６】
0006633618.tif 000151
【０３２８】
実施例１０４Ａ：tert-ブチル  ４-（３-（１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）ピロリジン-２-イル）フェノキシ）ピペリジン-１-カルボキシラート
【化１１７】
0006633618.tif 000152
【０３２９】
実施例１０２Ｂ（２２ｍｇ、０.０５８ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５７.２ｍｇ、０.１７５ミリモル）および１-Ｂｏｃ-４-ブロモピペリジン（３０.９ｍｇ、０.１１７ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の９０℃で一夜攪拌した。溶媒を除去した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１０４Ａ（１７ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５９.１／５６１.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３０】
実施例１０４Ｂ：（４-ブロモ-３-メトキシフェニル）（２-（３-（ピペリジン-４-イルオキシ）フェニル）ピロリジン-１-イル）メタノン
【化１１８】
0006633618.tif 000153
【０３３１】
実施例１０４Ａ（１７ｍｇ、０.０３０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を室温で添加した。反応物をＮ２下の室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５９.１／４６１.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３２】
実施例１０４Ｃ：（４-ブロモ-３-メトキシフェニル）（２-（３-（（１-メチルピペリジン-４-イル）オキシ）フェニル）ピロリジン-１-イル）メタノン
【化１１９】
0006633618.tif 000154
【０３３３】
実施例１０４Ｂ（１３ｍｇ、０.０２８ミリモル）のＤＣＥ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（８.５０ｍｇ、０.２８３ミリモル）、ＡｃＯＨ（一滴）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７.９９ｍｇ、０.０８５ミリモル）を室温で添加した。反応物をＮ２下の室温で一夜攪拌した。溶媒を除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１０４Ｃ（１２.３ｍｇ、７４.０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７３.１／４７５.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.６８−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.０８（ｍ，２Ｈ）、７.０３−６.７０（ｍ，３Ｈ）、６.６４−６.４８（ｍ，１Ｈ）、５.１６−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.００−３.７７（ｍ，３Ｈ）、３.７０−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.５２−３.３３（ｍ，４Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，３Ｈ）、２.５５−１.７６（ｍ，８Ｈ）
【０３３４】
実施例１０４
【化１２０】
0006633618.tif 000155
【０３３５】
実施例１０４Ｃ（１３ｍｇ、０.０２２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート（１３.０２ｍｇ、０.０４４ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（４.７０ｍｇ、０.０２２ミリモル）、水（０.３ｍＬ）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−プレ触媒（１.７４１ｍｇ、２.２１３マイクロモル）を室温で添加した。反応物をＮ２下の９０℃で１時間攪拌した。反応物をＴＦＡを用いて酸性にした。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１０４（６.３ｍｇ、６０.６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６１.３０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２５−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.１３（ｍ，２Ｈ）、６.９６−６.５４（ｍ，４Ｈ）、５.２３−４.８３（ｍ，１Ｈ）、４.５２−４.１６（ｍ，１Ｈ）、４.０２−３.３７（ｍ，５Ｈ）、２.６８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.４３−２.１０（ｍ，６Ｈ）、１.９２−１.４８（ｍ，７Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１３分（方法Ｅ）、１.１５分（方法Ｆ）
【０３３６】
実施例１０５：Ｎ-（３-｛１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル｝フェニル）-１-メチルピペリジン-４-アミン
【化１２１】
0006633618.tif 000156
【０３３７】
実施例１０５Ａ：tert-ブチル  ２-（３-（（１-メチルピペリジン-４-イル）アミノ）フェニル）ピロリジン-１-カルボキシラート
【化１２２】
0006633618.tif 000157
【０３３８】
実施例７１Ａ（２０ｍｇ、０.０６１ミリモル）のジオキサン（１.５ｍＬ）中溶液に、１-メチルピペリジン-４-アミン（１４.００ｍｇ、０.１２３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（５９.９ｍｇ、０.１８４ミリモル）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−プレ触媒（４.８２ｍｇ、６.１３マイクロモル）を室温で添加した。反応物をアルゴンでパージし、次にアルゴン下の１００℃で４時間攪拌した。溶媒を除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１０５Ａを固体（１４ｍｇ、３８.９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６０.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.４１−７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.９５−６.３３（ｍ，３Ｈ）、４.８７−４.６５（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.３３（ｍ，５Ｈ）、３.２５−３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.９４−２.８３（ｍ，３Ｈ）、２.４３−１.６４（ｍ，８Ｈ）、１.４５および１.１９（２個の一重項、９Ｈ）
【０３３９】
実施例１０５Ｂ：（３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル）（２-（３-（（１-メチルピペリジン-４-イル）アミノ）フェニル）ピロリジン-１-イル）メタノン
【化１２３】
0006633618.tif 000158
【０３４０】
実施例１０５Ａ（２０ｍｇ、０.０３４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、溶媒を除去した。その残渣に中間体１（７.４３ｍｇ、０.０３４ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０３０ｍＬ、０.１７０ミリモル）およびＨＡＴＵ（１５.５３ｍｇ、０.０４１ミリモル）を室温で添加した。反応物をＮ２下の室温で１時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１０５（６.８ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６０.４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３３−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.２４−６.５２（ｍ，４Ｈ）、６.５０−６.２９（ｍ，２Ｈ）、５.１５−４.７４（ｍ，１Ｈ）、３.９７−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.７２−３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.５０−３.２８（ｍ，４Ｈ）、３.２２−２.８８（ｍ，４Ｈ）、２.７７（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，３Ｈ）、２.３４−１.４４（ｍ，８Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝０.８４分（方法Ｅ）、１.０１分（方法Ｆ）
【０３４１】
実施例１０６：（３Ｓ,５Ｒ）-５-（２-フルオロフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-アミン、および
実施例１０７：（３Ｒ,５Ｒ）-５-（２-フルオロフェニル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-アミン
【化１２４】
0006633618.tif 000159
【０３４２】
実施例１０６Ａ：（５Ｒ）-１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）-５-（２-フルオロフェニル）ピロリジン-３-イル  アセタート
【化１２５】
0006633618.tif 000160
【０３４３】
中間体５（３３０ｍｇ、１.４７８ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、４-ブロモ-３-メトキシ安息香酸（３４２ｍｇ、１.４７８ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.６４５ｍＬ、３.７０ミリモル）およびＨＡＴＵ（６１８ｍｇ、１.６２６ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で２時間攪拌した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１０６Ａを白色の固体（４６９ｍｇ、７２.７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３６.０／４３８.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.２８−６.９６（ｍ，４Ｈ）、６.９３−６.４７（ｍ，１Ｈ）、５.６１−５.１４（ｍ，２Ｈ）、４.１３−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｓ，１Ｈ）、２.７４−２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.０９−２.００（ｍ，３Ｈ）
【０３４４】
実施例１０６Ｂ：（４-ブロモ-３-メトキシフェニル）（（２Ｒ）-２-（２-フルオロフェニル）-４-ヒドロキシピロリジン-１-イル）メタノン
【化１２６】
0006633618.tif 000161
【０３４５】
実施例１０６Ａ（４６９ｍｇ、１.０７５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５１.５ｍｇ、２.１５０ミリモル）を室温で添加した。反応物をアルゴン下の室温で一夜攪拌した。該反応物を１.０Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性にし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して実施例１０６Ｂを白色の固体（４２０ｍｇ、１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９４.０／３９６.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４６】
実施例１０６Ｃ：（５Ｒ）-１-（４-ブロモ-３-メトキシベンゾイル）-５-（２-フルオロフェニル）ピロリジン-３-イル  メタンスルホナート
【化１２７】
0006633618.tif 000162
【０３４７】
実施例１０６Ｂ（２００ｍｇ、０.５０７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０.１４１ｍＬ、１.０１５ミリモル）およびＭｓＣｌ（０.０４７ｍＬ、０.６０９ミリモル）を０℃で添加した。反応物をＮ２下の０℃で１.５時間攪拌した。溶媒を除去して粗生成物を得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７１.９／４７３.９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４８】
実施例１０６Ｄ：（（２Ｒ）-４-アジド-２-（２-フルオロフェニル）ピロリジン-１-イル）（４-ブロモ-３-メトキシフェニル）メタノン
【化１２８】
0006633618.tif 000163
【０３４９】
実施例１０６Ｃ（５９.５ｍｇ、０.１２６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（２４.５７ｍｇ、０.３７８ミリモル）を室温で添加した。反応物をＮ２下の６０℃で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１０６Ｄを固体（４３ｍｇ、８１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１９.０／４２１.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６９−６.７０（ｍ，７Ｈ）、５.５９−５.０７（ｍ，１Ｈ）、４.５４−４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.１９−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、３.８２−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.６２−３.４１（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.００（ｍ，１Ｈ）
【０３５０】
実施例１０６Ｅ：（（２Ｒ）-４-アジド-２-（２-フルオロフェニル）ピロリジン-１-イル）（３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）フェニル）メタノン
【化１２９】
0006633618.tif 000164
【０３５１】
実施例１０６Ｄ（４３ｍｇ、０.１０３ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、tert-ブチル  ４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキシラート（４５.３ｍｇ、０.１５４ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（６５.３ｍｇ、０.３０８ミリモル）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−プレ触媒（８.０７ｍｇ、１０.２６マイクロモル）を室温で添加した。反応物をＮ２下の室温で１.５時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、溶媒を除去し、実施例１０６Ｅの粗生成物（４２ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０７.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５２】
実施例１０６および実施例１０７
【化１３０】
0006633618.tif 000165
【０３５３】
実施例１０６Ｅ（４２ｍｇ、０.１０３ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応物を水素バルーン下で１時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液から溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１０６（１８.４ｍｇ、４７.０％）および実施例１０７（１.５ｍｇ、３.８％）を得た。
【０３５４】
実施例１０６：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８１.０５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１９（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.８１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.５６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.４５−６.９７（ｍ，５Ｈ）、５.４０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）、３.６６（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，３Ｈ）、２.８６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝０.９１分（方法Ｅ）、０.９８分（方法Ｆ）
【０３５５】
実施例１０７ ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８１.０５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２０−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−６.７０（ｍ，６Ｈ）、５.５７−５.１８（ｍ，１Ｈ）、４.０８−３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.７２−３.４３（ｍ，３Ｈ）、３.３６（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝０.９９分（方法Ｅ）、１.０７分（方法Ｆ）
【０３５６】
実施例１０８：（５Ｒ）-５-（１Ｈ-インダゾール-６-イル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール、および
実施例１０９：（５Ｒ）-５-（３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-６-イル）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-３-オール
【化１３１】
0006633618.tif 000166
【０３５７】
実施例１０８Ａ：（５Ｒ）-５-（１Ｈ-インダゾール-６-イル）ピロリジン-３-イル  アセタート、および
実施例１０８Ｂ：（５Ｒ）-５-（３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-６-イル）ピロリジン-３-イル  アセタート
【化１３２】
0006633618.tif 000167
【０３５８】
中間体３に記載の操作と同様の操作に従い、工程３Ａにおいて３-ホルミルベンゾアートの代わりに１Ｈ-インダゾール-６-カルボアルデヒドを用いることにより、実施例１０８Ａおよび１０８Ｂを混合物として得、それを分離することなく用いた。実施例１０８ＡのＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６.１［Ｍ＋Ｈ］＋；実施例１０８ＢのＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５９】
実施例１０８Ｃ、実施例１０８および実施例１０９
【化１３３】
0006633618.tif 000168
【０３６０】
実施例１０８Ａおよび１０８Ｂの混合物（３０ｍｇ、約０.１２２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、中間体１（２６.７ｍｇ、０.１２２ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０４３ｍＬ、０.２４５ミリモル）およびＨＡＴＵ（４６.５ｍｇ、０.１２２ミリモル）を室温で添加した。反応物をＮ２下の室温で１時間攪拌した。反応物にＮａＯＨ（１Ｎ、０.５ｍＬ）を添加した。該反応物をさらに３０分間攪拌した。この反応物をＨＣｌで中和した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１０８（１４.５ｍｇ、２８.５％）および実施例１０９（４.８ｍｇ、７.３％）を得た。
【０３６１】
実施例１０８：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８７−８.１２（ｍ，３Ｈ）、８.０６−７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.４２−６.８３（ｍ，３Ｈ）、５.８９−５.１１（ｍ，２Ｈ）、４.５２−４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.１２−３.８２（ｍ，３Ｈ）、２.６６−２.０７（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝４.２７分（方法Ａ）、４.７０分（方法Ｂ）
【０３６２】
実施例１０９：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３０.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.３２−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.８１−６.７８（ｍ，６Ｈ）、５.８３−５.１７（ｍ，２Ｈ）、４.６７−４.１１（ｍ，２Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、２.６７−２.０８（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝５.５２分（方法Ａ）、５.９４分（方法Ｂ）
【０３６３】
実施例１１０：（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］-Ｎ-フェニルピロリジン-２-カルボキシアミド
【化１３４】
0006633618.tif 000169
【０３６４】
実施例１１０Ａ：（Ｒ）-１-（３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル）ピロリジン-２-カルボン酸
【化１３５】
0006633618.tif 000170
【０３６５】
実施例２４（１５１ｍｇ、０.４０７ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６.０ミリモル）を室温で添加した。反応物をＮ２の室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、実施例１１０Ａ（１２５ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１６.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６６】
実施例１１０Ｂ、実施例１１０：
【化１３６】
0006633618.tif 000171
【０３６７】
実施例１１０Ａ（２０ｍｇ、０.０６３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、アニリン（１１.８１ｍｇ、０.１２７ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０５５ｍＬ、０.３１７ミリモル）およびＨＡＴＵ（２６.５ｍｇ、０.０７０ミリモル）を室温で添加した。反応物をＮ２下の室温で１時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１１０（１２.２ｍｇ、４９.３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９１.４０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.２４−９.７６（ｍ，１Ｈ）、８.２１−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.７３−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.３３−６.８９（ｍ，５Ｈ）、４.６７−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.５１（ｍ，５Ｈ）、２.２８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.００−１.７５（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.２１分（方法Ｅ）、１.２５分（方法Ｆ）
【０３６８】
実施例１１１：１-［（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-カルボニル］-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール
【化１３７】
0006633618.tif 000172
【０３６９】
実施例１１１は、実施例１１０に記載の操作と同様の操作に従い、アニリンの代わりにインドリンを用いることにより調製された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１７.１５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２０−７.８８（ｍ，３Ｈ）、７.７６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３０−６.８９（ｍ，５Ｈ）、４.９１−４.６１（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.１７（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，２Ｈ）、３.７２−３.５５（ｍ，４Ｈ）、３.３６−２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.３９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.０３−１.９０（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.３４分（方法Ｅ）、１.３８分（方法Ｆ）
【０３７０】
実施例１１２：Ｎ-エチル-３-［（２Ｒ）-１-［３-メトキシ-４-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）ベンゾイル］ピロリジン-２-イル］ベンゼン-１-スルホンアミド
【化１３８】
0006633618.tif 000173
【０３７１】
実施例１１２は、実施例３１に記載の操作と同様の操作に従い、実施例３１Ａにおいて１-ブロモ-３-（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに、３-ブロモ-Ｎ-エチルベンゼンスルホンアミドを用いることにより調製された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５５.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２２−７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.３０（ｍ，６Ｈ）、７.２４−６.５８（ｍ，２Ｈ）、５.１９、５.１０（ｓ，１Ｈ）、４.０１−３.３６（ｍ，５Ｈ）、２.８４−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１−０.８０（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.２９分（方法Ｅ）、１.３０分（方法Ｆ）