(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式：【化１】
0006790094.tif 000257
（式中、  Ｒ１は、非置換アリール；ハロ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されたアリール；置換もしくは非置換ベンジル；または置換もしくは非置換アダマンタ−１−イルであり；  Ｘは、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（＝Ｏ）ｋ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（＝Ｏ）ｋ−、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−から選択され；  ｋは、１および２から選択され；ならびに  Ｒ１４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；  Ｒ２は、
【化２】
0006790094.tif 000258
であり；  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換−Ｃ１−６アルキル、または置換もしくは非置換−Ｃ１−６ハロアルキルであり；  Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、フッ素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６ハロアルキルであり；  Ｒ１１および、Ｒ１２またはＲ１３のいずれかは、それらが結合している炭素と共に、３、４、５、６または７員の置換もしくは非置換シクロアルキル基を形成する）による構造を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、シアノからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒ１のアリールがフェニルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
次の式：【化３】
0006790094.tif 000259
（式中、  Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびハロゲンからそれぞれ独立に選択される環員であり；  ｑは、１、２、３、４および５から選択される整数である）による構造を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、Ｈ、メチル、およびフッ素からそれぞれ独立に選択される環員である、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
次の式：【化４】
0006790094.tif 000260
（式中、  ｑは、１、２、３、４および５から選択される整数である）による構造を有する、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、置換もしくは非置換ベンジルまたは置換もしくは非置換アダマンチルである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
次の式：【化５】
0006790094.tif 000261
による構造を有する請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
ｑが１または２である、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
【化６】
0006790094.tif 000262
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
【化７】
0006790094.tif 000263
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
【化８】
0006790094.tif 000264
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、そのそれぞれが、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群より選択される環員である、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
【化９】
0006790094.tif 000265
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１５】
【化１０】
0006790094.tif 000266
0006790094.tif 000267
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）、または
【化１１】
0006790094.tif 000268
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）、または
【化１２】
0006790094.tif 000269
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
【化１３】
0006790094.tif 000270
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１７】
【化１４】
0006790094.tif 000271
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１８】
次の式：【化１５】
0006790094.tif 000272
（式中、  Ｒ１は、ハロおよびハロアルキルからなる群より選択される２個の置換基でメタ置換されたアリール、または置換もしくは非置換アダマンタ−１−イルであり；  Ｘは、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（＝Ｏ）ｋ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（＝Ｏ）ｋ−、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−から選択され；  ｋは、１および２から選択され；ならびに  Ｒ１４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；  Ｒ２は、一置換のメチル基もしくは一置換のエチル基であり；  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換−Ｃ１−６アルキル、または置換もしくは非置換−Ｃ１−６ハロアルキルであり；  Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、フッ素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−６ハロアルキルであり；  Ｒ１１および、Ｒ１２またはＲ１３のいずれかは、それらが結合している炭素と共に、３、４、５、６または７員の置換もしくは非置換シクロアルキル基を形成する）による構造を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、【化１６】
0006790094.tif 000273
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立に、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される環員である、請求項１８に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２０】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立に、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群から選択される環員である、請求項１９に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２１】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−４アルキル）、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される置換基で置換された一置換のメチル基またはエチル基である、請求項１８に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２２】
次の式：【化１７】
0006790094.tif 000274
（式中、  Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびハロゲンからそれぞれ独立に選択される環員であり；  ｑは、１、２、３、４および５から選択される整数である）による構造を有する、請求項１８に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２３】
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、Ｈ、メチル、およびフッ素からそれぞれ独立に選択される環員である、請求項２２に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２４】
次の式：【化１８】
0006790094.tif 000275
（式中、  ｑは、１、２、３、４および５から選択される整数である）による構造を有する、請求項２２に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２５】
次の式：【化１９】
0006790094.tif 000276
による構造を有する請求項２２に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２６】
ｑが１または２である、請求項２５に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２７】
【化２０】
0006790094.tif 000277
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、【化２１】
0006790094.tif 000278
であり、  Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立に、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群から選択される環員であり、  Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−４アルキル）、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）（直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される置換基で置換された一置換のメチル基またはエチル基である、請求項２７に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２９】
治療有効量の請求項１または１８に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬製剤。
【請求項３０】
前記製剤が単位剤形である、請求項２９に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
ヒトの疼痛、てんかん、または本態性振戦の治療用の請求項２９に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記化合物がＣａｖ３．２チャネルとして知られるＴチャネルを選択的に阻害する、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
前記疼痛は、神経障害性疼痛または炎症性疼痛である、請求項３１に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１１月１２日に出願され、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６２／２５４，５６４号の利益を主張する。
【０００２】
米国政府の権利に関する記載
本発明は、米国国立衛生研究所の国立神経疾患・脳卒中研究所により授与された助成金番号第１Ｒ４４ＮＳ０８６３４３−０１号に基づく政府支援により行われた。米国政府は、本発明に対し一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明の分野は、イオンチャネルモジュレーター（１つの型のイオンチャネルの阻害剤もしくはアンタゴニストおよび／または複数のイオンチャネルの阻害の組み合わせ）、イオンチャネルモジュレーターを含む組成物、ならびに化合物および組成物を使用して状態および障害を処置する方法に関する。より詳しい分野は、神経障害性および／または炎症性疼痛を軽減するための選択的Ｔ型Ｃａｖ３チャネル阻害効果を有する化合物、このような化合物を含む医薬製剤、ならびに神経障害性および炎症性疼痛、てんかん、本態性振戦、片頭痛およびパーキンソン病、などの他の神経障害、ならびに精神障害、例えば、不安症、うつおよび統合失調症の選択的処置のための方法に関連する。
【背景技術】
【０００４】
電位依存型カルシウム（Ｃａ２＋）チャネル（ＶＧＣＣ）は、膜イオン電導度、細胞興奮性および神経伝達物質放出の調節において、不可欠な役割を果たす。ＶＧＣＣは、ポア形成α１サブユニットと、チャネルの発現および機能を調節する副α２δおよびβサブユニットとから構成される。低電圧活性化チャネル中で、てんかん、特に小児欠神てんかんおよび慢性疼痛の処置の標的にされ得るＴ型カルシウム電流を媒介するのは、Ｃａｖ３チャネルサブタイプである（Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ，１９９８，Ｃｒｉｂｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ，２０１０）。
【０００５】
Ｔ型または「低電圧活性化」カルシウムチャネルは、Ｌ型（Ｌ＝長時間持続）カルシウムチャネルより短い期間（Ｔ＝一時的）開くという理由でこのよう命名されている。Ｔ型チャネルは、相対的に負の膜電位（約−６０ｍＶ）で活性化される。多くのタイプのニューロンでは、Ｔチャネルを通るＣａ２＋流入が低閾値型Ｃａ２＋スパイクを引き起こし、次に、これが、電位依存型ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルにより媒介される活動電位のバーストを誘発する。短時間のバースト発火は、生理的条件下での視床およびニューロンペースメーカーの同期活動において重要な役割を果たすと考えられているが、それは、神経障害性疼痛または発作などの病理学的状態下での広範囲の視床皮質律動異常の根底をなすものでもあり、Ｔチャネルは、細胞膜の軽度の脱分極によって活性化され得る（Ｔａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ，２００３，Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ，２０１０，Ｐｅｘｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ，２０１１）。
【０００６】
分子クローニングにより、Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２およびＣａｖ３．３という名称の３種の異なるＴチャネルタンパク質が明らかになった。Ｃａｖ３．１およびＣａｖ３．３チャネルが主に発現されるが、ＣＮＳではこれらに限らない。対照的に、Ｃａｖ３．２チャネルは、ＣＮＳに存在するのみでなく、末梢神経細胞体および求心性線維の神経終末でも発現される（Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ，１９９８，Ｃｒｉｂｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ，２０１０）。Ｃａｖ３．２チャネルは、後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて高度に発現されるが、一方、小径のＤＲＧニューロンでは、Ｃａｖ３．１はほとんど発現されず、Ｃａｖ３．３は実質的に発現されていない（Ｎｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２）。Ｃａｖ３．２チャネルはまた、心臓、肝臓、腎臓、および下垂体を含むいくつかの非神経組織中では低レベルで発現されている。ラットの糖尿病性神経障害および慢性絞扼損傷モデルの両方において、Ｃａｖ３．２チャネルおよびＴ電流密度がＤＲＧニューロン特異的にアップレギュレートされる。この病理学的適応により、感覚ニューロンの興奮性が高まり、痛覚過敏および異痛症を引き起こす（Ｊａｇｏｄｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊａｇｏｄｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｌａｔｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｙｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。逆に、Ｃａｖ３．２アイソフォームのノックアウトまたはアンチセンスノックダウンにより、鎮痛効果がもたらされる（Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。
【０００７】
Ｔ型チャネル阻害剤は、医院において既知の２つの使用法がある。エトスクシミドおよびラモトリギンの抗欠神発作効果は、視床におけるＴチャネル活性を阻害することにより媒介されると考えられている（Ｇｏｍｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ，２００２）。しかし、両薬剤とも効果は低く、Ｔチャネルに特異的ではない（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。ミベフラジルの抗高血圧効果は、従来から、Ｔチャネルの阻害が原因であるとされている。しかし、ミベフラジルは選択性が不良であり、Ｌ型Ｃａ２＋電流または電位依存型Ｎａ＋電流の阻害より、３〜１０倍強力にＴ型を阻害する（Ａｖｄｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。選択的Ｔチャネル遮断薬がないために、治療的に妥当な濃度でのＴチャネル活性の阻害がどのように、およびどの程度に、鎮痛剤、抗てんかん薬、神経保護薬、統合失調症治療薬、抗うつ剤、抗不整脈薬および抗高血圧薬などの広範囲の薬物の治療的有用性に寄与するかは明らかでない。
【０００８】
Ｔチャネル、特にＣａｖ３．２アイソフォームの標的化は、例えば、糖尿病性神経障害などの病理学的状態下の熱痛覚過敏症および機械的異痛症の低減に極めて有用であろう。いくつかの強力で選択的なＴ型Ｃａ２＋チャネルを見つけるためのいくつかの取り組みが、以降で例示される文献に記載されている。
【０００９】
１，４−置換ピペリジン、例えば、「化合物３０」（３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド）および「ＴＴＡ−Ｐ２」（３，５−ジクロロ−Ｎ−（（１−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド）が、Ｍｅｒｃｋ社によって合成され、Ｔ型Ｃａｖ３．２チャネルを強力に遮断することが明らかになった［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１，３６９２，（２００８）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１，６４７１，（２００８）；米国特許出願公開第２０１０／０２２２３８７号；同第２０１３／８５０１７７３号］。ＴＴＡ−Ａ２は、能動的覚醒を抑制し、徐波睡眠を促進し（Ｋｒａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）、高脂肪食を与えたマウスの体重増を防止する（Ｕｅｂｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。
【００１０】
スキャホールドホッピング手法により、選択的Ｔ型Ｃａ２＋阻害剤であるＭＬ２１８（３，５−ジクロロ−Ｎ−［［（１α、５α、６−エキソ、６α）−３−（３，３−ジメチルブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メチル］ベンズアミド、ＣＩＤ４５１１５６２０）を得た。ＭＬ２１８は、許容され得るインビボでのラットＰＫを有し、前臨床パーキンソン病モデルで有効であった。したがって、ＭＬ２１８は、インビトロおよびインビボでのＴ型Ｃａ２＋の機能を試験するのに有用な新規生物学的プローブである（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｘｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。
【００１１】
特定のラクタムアセトアミドが、Ｃａｖ２．２およびＣａｖ３．２カルシウムチャネル遮断薬として、Ａｂｂｏｔｔおよびその他の研究者により記載されており、ＡＢＴ−６３９は血液脳関門を通過しないと推定されることから、ＡＢＴ−６３９は、末梢作用により糖尿病性神経障害性疼痛を処置するためのＣａｖ３．２カルシウムチャネル遮断薬として報告されている（Ｊａｒｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【００１２】
カルシウムチャネル遮断薬としてのＮ−ピペリジニルアセトアミド誘導体については、Ｚａｌｉｃｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．により記載されている［米国特許第８５６９３４４号（２０１３）；米国特許第８３７７９６８号（２０１３）］。ピペリジン系化合物、Ｚ９４４は、電位依存的にＣａｖ３チャネルを阻害し、視床バースト発火を弱め、ラットにおける欠神発作を抑制することができる（Ｔｒｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）。Ｚ９４４は、ヒトの疼痛の第１相臨床試験で有望な結果を示している（Ｌｅｅ，２０１４）。
【００１３】
多くのＴ型Ｃａ２＋チャネル阻害剤が発見され、異なる開発段階まで進んできているにもかかわらず、ＦＤＡが認可した選択的Ｔ型チャネル阻害化合物は臨床応用が可能になっていない。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、重要なイオンチャネル、特にＴ型Ｃａ２＋チャネルが関与する、神経および精神の障害および疾患、特に、神経障害性疼痛および炎症性疼痛の処置および予防に有用な化合物、製剤および方法を提供する。化合物および方法は、ヒト医学および獣医学の両方に使用できる。
【００１５】
本明細書で記載のいくつかの実施形態は、それらの各種要素に関して、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」として記述される。代替実施形態では、これらの要素は、これらの要素に適用される移行句「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を用いて記述され得る。さらなる代替実施形態では、これらの要素は、これらの要素に適用される移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」を用いて記述され得る。したがって、例えば、化合物、製剤または方法が、ＡおよびＢを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）として本明細書で開示される場合、「ＡおよびＢから本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」その化合物、製剤または方法の代替的実施形態および「ＡおよびＢからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」その化合物、製剤または方法の代替的実施形態も同様に、本明細書で開示されていると考えられる。同様に、それらの各種要素に関して、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」として記述される実施形態は、これらの要素に適用される「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」としても記述され得る。最後に、それらの各種要素に関して、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」として記述される実施形態は、これらの要素に適用される「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」としても記述することができ、また、それらの各種要素に関して、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」として記述される実施形態は、これらの要素に適用される「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」としても記述することができる。
【００１６】
化合物または製剤が、列挙した成分「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」として記載される場合、化合物または製剤は、明示的に列挙した成分を含み、また、処置される状態に実質的に影響を与えない他の成分を含んでもよい。すなわち、化合物または製剤は、明示的に列挙した成分以外の、処置される状態に実質的に影響を与えるいかなる他の成分を含まないか、または化合物もしくは製剤が、列挙した成分以外の、処置される状態に実質的に影響を与える余分の成分を含む場合、化合物もしくは製剤は、処置される状態に実質的に影響を与えるのに十分な濃度または量のこれら余分の成分を含まない。方法が、記載されたステップ「から本質的になる」として記載される場合、方法は、記載されたステップを含み、処置される状態に実質的に影響を与えないその他のステップを含んでよいが、方法は、明示的に記載されたこれらのステップ以外の、処置される状態に実質的に影響を与えるいかなる他のステップも含まない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】マウスの神経枝結紮損傷（ＳＮＩ）により誘発された神経障害性疼痛を軽減する化合物の例である。マウスの左後肢（損傷部位）の熱刺激に応答した退避反応潜時のデータである（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｔｅｓｔ）。それぞれのＳＮＩマウスに、実施例（ＥＸ）−１１、−１４、−３８、−６３、もしくは−１１３、または基準としてのガバペンチン（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍＬをＩ．Ｐ．により）、またはビークル（０．５％のヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）中の２％ＤＭＳＯの０．２ｍＬをＩ．Ｐ．により）のいずれかを投与した。実施例−１１、−１４、−３８、−６２、または−１１３（またはガバペンチン）の適用により痛覚過敏は低減したが、ＳＮＩビークル群は、痛覚過敏状態のままであった。組織損傷を防止するために、カットオフは４０秒であった（ｎ＝８匹／群）。
【図１Ｂ】同じコホートのＳＮＩマウスの左後肢の機械的疼痛閾値評価（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントテストを用いて）の結果を示す。ＳＮＩビークル対照群と比較して、実施例−１１、−１４、−３８、−６２、または−１１３（またはガバペンチン）の適用により異痛症が低減した。
【図２Ａ】別のコホートのマウスのＳＮＩにより誘発された神経障害性疼痛を軽減する化合物の他の例を示す。マウスの左後肢（損傷部位）の熱刺激に応答した退避反応潜時のデータである（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｔｅｓｔ）。それぞれのＳＮＩマウスに、実施例−１２、−１６、−１９、−３９、もしくは−４４（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍＬをＩ．Ｐ．により）、またはビークル（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯの０．２ｍＬをＩ．Ｐ．により）のいずれかを投与した。実施例−１２、−１６、−１９、−３９、または−４４の適用により痛覚過敏は低減したが、ＳＮＩビークル群は、痛覚過敏状態のままであった。組織損傷を防止するために、カットオフは４０秒であった（ｎ＝８匹／処置群）。
【図２Ｂ】同じコホートのＳＮＩマウスの左後肢の機械的疼痛閾値評価（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントテスト）の結果を示す。ＳＮＩ−ビークル対照群と比較して、実施例−１２、−１６、−１９、−３９、または−４４の適用により異痛症が低減した。
【図３Ａ】神経枝結紮損傷（ＳＮＩ）ラットの熱刺激に応答した左後肢退避反応潜時の結果を示す（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｔｅｓｔ）。それぞれのＳＮＩラットに、実施例−１０６、−１０７、もしくは−１１５（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、１ｍＬをＩ．Ｐ．により）、またはビークル（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯ）のいずれかを投与した。偽処置ラットにも同様に、ビークルのＩ．Ｐ．注射を投与した。実施例−１０６、−１０７、または−１１５の適用により痛覚過敏は低減したが、ＳＮＩビークル群は、痛覚過敏状態のままであった。組織損傷を防止するために、カットオフは４０秒であった。偽処置−ビークルは、ポジティブコントロールとして機能する（ｎ＝８／処置群）。
【図３Ｂ】ＳＮＩラットの左後肢の機械的疼痛閾値評価（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントテスト）の結果を示す。それぞれのＳＮＩラットに、実施例−１０６、−１０７、および−１１５（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、１ｍＬをＩ．Ｐ．により）、またはビークル（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯの１ｍＬをＩ．Ｐ．により）のいずれかを投与した。偽処置ラットにも同様に、ビークルのＩ．Ｐ．注射を投与した。ＳＮＩ−ビークル対照群と比較して、実施例−１０６、−１０７、または−１１５の適用により異痛症が低減した。偽処置−ビークルは、ポジティブコントロールとして機能する。Ｉ．Ｐ．処置後、１時間毎に１回、８連続時間にわたり熱および機械的疼痛反応を測定した（ｎ＝８匹のラット／処置群）。
【図４】別のコホートのＳＮＩラットの左後肢の機械的疼痛閾値評価（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントテスト）の結果を示す。それぞれのＳＮＩラットに、実施例−１２８、−１３０、−１３２、またはＺ９４４（基準化合物として）のいずれかを投与した（それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ、２ｍＬを強制経口投与により）。ＳＮＩ−ビークル群と比較して、実施例−１２８、−１３０、−１３２、またはＺ９４４の適用により異痛症が低減した。投与前、処置の１、２、４、および６時間後に、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントテストを使用して機械的疼痛反応を測定した（ｎ＝８匹のラット／群）。
【図５Ａ】脊髄神経結紮（ＳＮＬ）ラット左後肢の機械的疼痛閾値評価（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントテスト）結果を示す。それぞれのＳＮＬラットに、実施例−１２８の３、１０もしくは３０ｍｇ／ｋｇ（２ｍＬ経口胃管投与、Ｐ．Ｏ．）、またはビークル（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯの２ｍＬをＰ．Ｏ．により）のいずれかを投与した。ＳＮＩ−ビークル群と比較して、実施例−１２８の適用により用量依存的に異痛症が低減した。処置の１、２、４、および６時間後に、機械的疼痛反応を測定した（ｎ＝８匹のラット／処置群）。
【図５Ｂ】ＳＮＬラットの左後肢の機械的疼痛閾値評価（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントテスト）の結果を示す。同じコホートの動物において、それぞれのＳＮＬラットに、実施例−１２８、−１３０、Ｚ９４４（基準化合物として）（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、２ｍＬを強制経口投与により）、またはビークル（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯの２ｍＬをＰ．Ｏ．により）のいずれかを投与した。異痛症に対する鎮痛の程度は、ＳＮＩ−ビークル群と比較して、実施例−１２８＞Ｚ９４４＞実施例−１３０の順であった。処置の１、２、４、および６時間後に、機械的疼痛反応を測定した（ｎ＝８匹のラット／処置群）。
【図６Ａ】タキソール（４ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）誘発神経障害性疼痛マウスモデルに及ぼす実施例−１１５の効果を示す。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントテストを使用して、左後肢の機械的疼痛閾値を評価した。それぞれのマウスに、実施例−１１５（３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）、またはビークル（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯ、Ｉ．Ｐ．；ｎ＝８匹／群）のいずれかを投与した。タキソールの注射は、機械的疼痛閾値を低下させた。実施例−１１５の適用は、タキソール誘発神経障害性疼痛を用量依存的に元に戻した。
【図６Ｂ】別のコホートのマウスにおける、タキソール（４ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）誘発神経障害性疼痛モデルに及ぼす実施例−１２３の効果を示す。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントテストを使用して、左後肢の機械的疼痛閾値を評価した。それぞれのマウスに、実施例−１２３（３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．、ｎ＝８匹）、またはビークル（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯ、Ｉ．Ｐ．）のいずれかを投与した。実施例−１２３の適用は、対照群と比較して、少なくとも５時間持続するタキソール誘発神経障害性疼痛を低減した（ｎ＝８匹／群）。
【図７】雄性マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、約２ヶ月齢；ｎ＝８匹のマウス／群）の完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）誘発炎症に及ぼす実施例−９６、−１０７もしくは−１１５（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）またはガバペンチン（基準として、１００ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）の効果を示す。処置の０．５、１、２、４、および６時間後に、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントテストを使用して、ＣＦＡマウスの左後肢の機械的疼痛閾値を測定した。
【図８】雄性マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、約３ヶ月齢；ｎ＝８匹のマウス／群）のホルマリン誘発炎症に及ぼす実施例−１２８（３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）またはビークルの効果を示す。試験化合物を、１０％ホルマリンの左後肢への局所注入（１０μｌ）の３０分前にＩ．Ｐ．投与した。損傷後肢の毛づくろい、足をなめるまたは足を噛むのに費やされた時間を、ホルマリン注射の直後に５分の時間範囲で４５分間にわたり手作業でスコア化した。
【図９】マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、雄性、約２ヶ月齢；ｎ＝８匹のマウス／処置群）の切開誘発急性疼痛に及ぼす実施例−１１６、−１１８またはＭＬ２１８（基準化合物）の効果を示す。マウスの切開左後肢の機械的疼痛閾値評価（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントテスト）の結果を示す。それぞれのマウスに、実施例−１１６、−１１８、もしくはＭＬ２１８（基準化合物として）（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐにより）、またはビークル（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯ、Ｉ．Ｐ．により）のいずれかを投与した。処置の０．５、１、２、４、および５時間後に、機械的疼痛反応を測定した。
【図１０】マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、雄雌両性、３〜５ヶ月齢、ｎ＝６〜８匹／群）のペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発作に起因する致死率に及ぼす代表的化合物、実施例−１７、−２８、−５７、−１２８、−１２９、−１３０、−１３２、−１４１、−１４４、−１４５、−１４６、−１４７（１２実施例）、ならびにＭＬ２１８およびＺ９４４（基準化合物として）（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）の効果を示す。ＰＴＺ（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）投与の６０分前に、各マウスに、実施例化合物、ＭＬ２１８、Ｚ９４４またはビークル（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯ）のいずれかを前処置した。２０分の観察期間内に死亡する各群のマウスの致死率（％）を計算した。致死率および死亡までの潜時（データは示さず）の両方を使用して、実施例化合物がＰＴＺ誘発発作に起因する死亡を防止する能力を評価した。観察および統計分析目的のために、２０分のカットオフを設定した。
【図１１】マウスのバクロフェン誘発欠神発作に及ぼす実施例−１２８の効果を示す。Ｒ−バクロフェン（５ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）をマウス（Ｃ５７ＢＬ／６、雄性、２ヶ月齢）に投与し、脳波に現れる、いわゆる「棘徐波放電」（ＳＷＤ）（ＥＥＧ、矢印により示される）である、欠神発作を模倣する異常脳発作活動を生じさせた。バクロフェン注射の３０分前に実施例−１２８（３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）を投与すると、ビークル対照と比較して、ＳＷＤ発生頻度が大きく低減した（ｎ＝６匹／群）。
【図１２】ハルマリン誘発本態性振戦マウスモデルに及ぼす実施例−１２８の効果を示す。ハルマリンを生理食塩水に溶解し、１０ｍｇ／ｋｇ（Ｓ．Ｃ．）でマウス（Ｃ５７ＢＬ／６、雄性、３〜５ヶ月齢）に投与した。振戦発生の１０分後、マウスに実施例−１２８（３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）、またはビークル（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯ）のいずれかを処置した。振戦のエピソード数およびそれぞれのエピソード持続を、オフラインで人手によりスコア化した。実施例−１２８は、Ｉ．Ｐ．薬物処置後６０分の期間中の合計振戦発生時間を有意に低減させた。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」は、本明細書で考察される化合物およびこれら化合物の塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を意味する。
【００１９】
「アルキル」は、指定された炭素原子数を有するか、または数が指定されない場合は、１〜８個の炭素原子を有する、一価の飽和直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を包含することが意図されている。「アルキレン」は、二価である類似の基を意味する。「任意に置換されてもよい」アルキルは、非置換アルキル基、または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ペルハロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（各Ｃ１−Ｃ４アルキルは、他とは独立に選択される）、−ＮＯ２、−ＣＮ、イソシアノ（ＮＣ−）、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝）ＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（各Ｃ１−Ｃ４アルキルは、他とは独立に選択される）、−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル）からなる群より選択される１個または複数の置換基（例えば、１、２、３、４または５個の置換基）で置換されたアルキル基のいずれかを意味する。このような置換基の例は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、および−ＳＯ２ＣＨ３である。「任意に置換されてもよいアルキレン」基は、非置換であるか、または置換アルキル基と同様に置換され得る。
【００２０】
「シクロアルキル」は、指定された炭素原子数を有するか、または数が指定されない場合は、３〜１０個の炭素原子、もしくは３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、一価の飽和環状炭化水素鎖を包含することが意図されている。「シクロアルキレン」は、二価である類似の基を意味する。シクロアルキルおよびシクロアルキレン基は、非置換であるか、または置換アルキル基と同様に置換され得る。
【００２１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、指定された炭素原子数を有するか、または数が指定されない場合は、２〜８個の炭素原子を有する、一価の直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を包含することが意図されている。「アルケニレン」は、二価である類似の基を意味する。アルケニルおよびアルケニレン基は、非置換であるか、または化学的に可能な場合、置換アルキル基と同様に置換され得る。
【００２２】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、指定された炭素原子数を有するか、または数が指定されない場合は、４〜１０個の炭素原子、もしくは４〜８個の炭素原子、もしくは４〜６個の炭素原子を有する、一価の環状炭化水素鎖を包含することが意図されている。「シクロアルケニレン」は、二価である類似の基を意味する。シクロアルケニルおよびシクロアルケニレン基は、非置換であるか、または化学的に可能な場合、置換アルキル基と同様に置換され得る。
【００２３】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、指定された炭素原子数を有するか、または数が指定されない場合は、２〜８個の炭素原子を有する、一価の直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を包含することが意図されている。「アルキニレン」は、二価である類似の基を意味する。アルキニルおよびアルキニレン基は、非置換であるか、または化学的に可能な場合、置換アルキル基と同様に置換され得る。
【００２４】
「アリール」は、一価の芳香環系として定義される。アリール基は、指定された炭素数を有するか、または数が指定されない場合には、６〜２０個の炭素原子を含む単環式芳香環および多環式芳香環系を含む。他の実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を含み得る。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。
【００２５】
いくつかの実施形態では、アリール基は非置換であり得る。他の実施形態では、アリール基は、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ペルハロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（各Ｃ１−Ｃ４アルキルは、他とは独立に選択される）、−ＮＯ２、−ＣＮ、（ＮＣ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝）ＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（各Ｃ１−Ｃ４アルキルは、他とは独立に選択される）、−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＳＨおよび−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立に選択される、例えば、１、２、３個またはそれを超える置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、アリールおよびヘテロアリール基のいずれも、例えば、本明細書で「アリール基置換基」と呼ばれる１個または複数の基で任意に置換されてもよい。「アリーレン」は、二価である類似の基を意味する。
【００２６】
用語の「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を意味し、窒素およびイオウ原子は任意に酸化されてもよく、また、窒素原子（単一または複数）は任意に四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し得る。
【００２７】
「ヒドロカルビル」は、一価の炭化水素基、すなわち、脂肪族もしくは芳香族、非環式もしくは環式、または脂肪族、芳香族、非環式および環式の任意の組み合わせまたは全ての組み合わせである、水素および炭素からなる基と定義される。ヒドロカルビル基は、指定された炭素原子数を有するか、または数が指定されない場合は、１〜１０個の炭素原子を有する。「ヒドロカルビレン」は、二価である類似の基を意味する。ヒドロカルビルおよびヒドロカルビレン基は、非置換であるか、または化学的に可能な場合、置換アルキル基と同様に置換され得る。
【００２８】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、指定された数の炭素原子、および１個または複数のヘテロ原子（例えば、１〜６個のヘテロ原子、または１〜３個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子）を含む環系と定義され、ヘテロ原子には、酸素、窒素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」は、指定された数の炭素原子、および１個または複数のヘテロ原子（例えば、１〜６個のヘテロ原子、または１〜３個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子）を含む芳香環系と定義され、ヘテロ原子には、限定されないが、酸素、窒素、硫黄、およびリンが含まれ、ヘテロアリール基は、ヘテロ環基のサブセットである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸素および窒素からなる群より選択される。種々の実施形態では、ヘテロ環基は、２〜２０個の炭素原子と１〜６個のヘテロ原子、２〜１２個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子、２〜１２個の炭素原子と１〜３個のヘテロ原子、２〜１０個の炭素原子と１〜３個のヘテロ原子、２〜６個の炭素原子と１〜３個のヘテロ原子、または２〜６個の炭素原子と２〜４個のヘテロ原子を含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ環基は非置換であり得る。他の実施形態では、ヘテロ環基は、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ペルハロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（各Ｃ１−Ｃ４アルキルは、他とは独立に選択される）、−ＮＯ２、−ＣＮ、（ＮＣ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝）ＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（各Ｃ１−Ｃ４アルキルは、他とは独立に選択される）、−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＳＨおよび−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立に選択される、例えば、１、２または３個の置換基により、任意の化学的に可能な価数で置換され得る。ヘテロ環の例には、アジリジン、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、テトラヒドロフラン、フラン、チオラン、チオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピペリジン、ピリジン、ピラン、ピペラジン、およびモルホリンが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロアルキル」基は、一価のヒドロカルビル基と定義され、１個または複数の炭素原子が、任意の化学的に可能な位置でヘテロ原子により独立に置換されており、ヘテロ原子には、限定されないが、酸素、窒素、硫黄およびリンが含まれる。ヘテロアルキル基は、指定された炭素原子数を有するか、または数が指定されない場合は、１〜１０個の炭素原子を有し、および同様に、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子も有する。「ヘテロアルキレン」は、二価である類似の基を意味する。ヘテロアルキルおよびヘテロアルキレン基は、非置換であり得るか、または化学的に可能な場合、置換アルキル基と同様に置換され得る。ヘテロアルキルおよびヘテロアルキレン基の例には、限定されないが、エチレングリコールおよびポリエチレングリコール部分、例えば、（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｈ（一価のヘテロアルキル基）および（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−）ｎ（二価のヘテロアルキレン基、ｎは、１〜１２の両端を含む整数）ならびにプロピレングリコールおよびポリプロピレングリコール部分、例えば、（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）ｎ−Ｈ（一価のヘテロアルキル基）および（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）ｎ−（二価のヘテロアルキレン基、ｎは、１〜１２の両端を含む整数）が挙げられる。ヘテロ原子（単一または複数）のＯ、ＮおよびＳならびにＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残りの部分に結合する位置に配置され得る。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個までのヘテロ原子が連続してもよい。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−により例示されるヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基に関しては、ヘテロ原子はまた、鎖の末端の片方または両方を占め得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基に関しては、連結基の向きは、連結基が書かれた式の方向により示唆されない。例えば、式−ＣＯ２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’の両方を表す。
【００３０】
上記の各種基は、基が置換されている場合の置換基を介した結合を含む、フラグメント上の化学的に可能な任意の位置で分子の残りの部分に結合させることができる。構造を描画する場合、基は通常、「完全な」分子上の、水素、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシ基の置換により結合して適切な断片を生成し、フラグメント上の原子の未結合原子価から分子の残りの部分への結合の線を引く。例えば、ヘテロアルキル基−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３の結合は、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ３のメチル基の１つからの水素の除去により進行し、ヘテロアルキルフラグメント−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を生成し、このフラグメントの未結合原子価から分子の残りの部分への結合の線を引く。
【００３１】
本明細書で、値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータそれ自体に関する変動量を含む（および記述する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語の「１つ（ａ）」または「１つ（ａｎ）」は、文脈上明白に他の意味に解すべき場合を除き、１種または２種以上（１つまたは２つ以上）を意味する。
【００３３】
「対象」、「個体」または「患者」は、個々の生物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００３４】
本記述は、本明細書で記載の化合物の全ての塩、ならびにこのような化合物の塩を使用する方法を包含することが意図されている。一実施形態では、化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩を含む。薬学的に許容可能な塩は、薬物または医薬品としてヒトおよび／または動物に投与でき、投与時に、遊離化合物（中性の化合物または非塩化合物）の生物活性の少なくとも一部を保持している塩である。塩基性化合物の所望の塩は、化合物を酸で処理することによって当業者に既知の方法により調製し得る。無機酸の例には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。有機酸の例には、限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。塩基性化合物のアミノ酸との塩、例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩も調製できる。酸性化合物の所望の塩は、化合物を塩基で処理することによって当業者に既知の方法により調製し得る。酸化合物の無機塩の例には、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。酸化合物の有機塩の例には、限定されないが、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が挙げられる。酸性化合物のアミノ酸との塩、例えば、リシン塩も調製できる。薬学的に許容可能な塩のリストに関しては、例えば、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ”  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０１１（ＩＳＢＮ：９７８−３−９０６３９−０５１−２）を参照されたい。いくつかの薬学的に許容可能な塩は、Ｂｅｒｇｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）にも開示されている。
【００３５】
本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」は、少なくとも動物の細胞の亜集団におけるＴチャネルの阻害によりいくつかの所望の治療効果をもたらし、それにより、任意の医学的処置に適用可能な妥当なベネフィットリスク比で、処置細胞中のチャネルの経路の生物学的結果を遮断または低減するのに有効である、本発明の化合物、物質、または化合物を含む製剤の量を意味する。
【００３６】
下記は、化合物、医薬製剤および方法が処置に使用される代表的な種類の疼痛および神経障害の定義である。
【００３７】
用語「神経障害」は、哺乳動物の中枢または末梢神経系の何らかの状態を意味する。用語「神経障害」には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症）、精神神経疾患（例えば、統合失調症および全般性不安障害などの不安症）が含まれる。代表的神経障害には、ＭＬＳ（小脳失調）、ハンチントン病、ダウン症候群、多発梗塞性認知症、てんかん重積、挫傷（例えば、脊髄損傷および頭部損傷）、ウイルス感染誘発神経変性（例えば、ＡＩＤＳ、脳症）、てんかん、良性健忘症、閉鎖性頭部外傷、睡眠障害、うつ（例えば、双極性障害）、認知症、運動障害、精神病、アルコール中毒、外傷後ストレス障害、などが含まれる。「神経障害」は、障害に関連する任意の状態も含む。例えば、神経変性障害の処置方法には、神経変性障害に関連する、記憶喪失および／または認知の喪失の処置方法が含まれる。このような方法は、神経変性障害のニューロン機能特性の喪失の処置または予防も含むであろう。
【００３８】
「疼痛」は、不快な感覚および情動体験である。疼痛分類は、持続時間、病因学または病理生理学、機構、強度、および症状に基づいて行われてきた。本明細書で使用される場合、用語「疼痛」は、刺激または神経応答、例えば、体性痛（侵害刺激に対する正常な神経応答）および神経障害性疼痛（損傷を受けたまたは変化した感覚系伝導路の異常な応答、明確な侵害入力がない場合が多い）に関して記載される疼痛；慢性疼痛および急性疼痛などの時間によって分類される疼痛；軽度、中等度、または重度などの重症度に関して分類される疼痛；および炎症性疼痛、癌性疼痛、ＡＩＤＳ疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、および糖尿病性末梢神経障害性疼痛などの疾患状態または症候群の症状または結果である疼痛（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．９３−９８（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１２ｔｈ  ｅｄ．１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：１４８１−１４８５（１９９９）を参照されたい）を含む疼痛の全てのカテゴリーを意味する。「疼痛」はまた、混合病因性疼痛、二重メカニズム疼痛、異痛症、灼熱痛、中枢性疼痛、知覚過敏、痛感過敏、感覚不全、および痛覚過敏を含むことが意図される。
【００３９】
上述の「体性」痛は、損傷または疾病などの侵害刺激、例えば、外傷、熱傷、感染、炎症、または癌などの疾患プロセスに対する正常な神経応答を意味し、皮膚痛覚（例えば、皮膚、筋肉または関節由来の）および内臓痛（例えば、臓器由来の）の両方を含む。
【００４０】
「神経障害性疼痛」は、神経系に対する損傷に起因する不均一な神経学的状態群である。上述の「神経障害性」疼痛は、末梢および／または中枢の感覚系伝導路に対する損傷またはその機能障害から生じた疼痛、および神経系の機能障害に起因する疼痛を意味し、この場合、疼痛は、明白な侵害入力なしに発生または持続することが多い。これには、末梢神経障害性ならびに中枢神経障害性疼痛に関連する疼痛が含まれる。一般的なタイプの末梢神経障害性疼痛には、糖尿病性神経障害（糖尿病性末梢神経障害性疼痛、またはＤＮ、ＤＰＮ、もしくはＤＰＮＰとも呼ばれる）、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、および三叉神経痛（ＴＧＮ）が挙げられる。脳または脊髄に対する損傷を伴う中枢神経障害性疼痛は、脳卒中後、脊髄損傷後、および多発性硬化症の結果として起こり得る。神経障害性疼痛の定義に含まれることを意味する他のタイプの疼痛には、脊髄損傷による疼痛、神経障害性癌性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ誘発疼痛、幻肢痛、および複合性局所疼痛症候群が挙げられる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、神経障害性疼痛の処置に有用である。この実施形態で使用される代表的化合物は、式Ｉによる化合物であり、式中、それぞれのＲ１〜Ｒ３は水素であり、Ｒ４は化合物が遊離の酸またはその塩となるように選択される。
【００４１】
神経障害性疼痛の一般的臨床的特徴には、感覚消失、異痛症（非侵害刺激により疼痛を生じる）、痛覚過敏および痛感過敏（知覚の遅延、加重および有痛性残感覚）が含まれる。疼痛は多くの場合、侵害受容性および神経障害性タイプ、例えば、機械的な脊髄疼痛および神経根症または脊髄症の組み合わせである。
【００４２】
「急性疼痛」は、通常は、侵襲的手術、外傷および疾患に関連した、化学物質、熱または機械による侵害刺激に対する、正常な、予測される生理反応である。急性疼痛は通常、時間的に限られており、組織損傷の恐れがあるおよび／または組織損傷を生じる刺激に対する適切な応答であると考えられ得る。上述の「急性疼痛」は、短期間または突然の発症を特徴とする疼痛を意味する。
【００４３】
「慢性疼痛」は、広範囲の障害、例えば、外傷、悪性病変および関節リウマチなどの慢性炎症性疾患で発生する。慢性疼痛は通常、約６ヶ月を超えて継続する。さらに、慢性疼痛の強度は、侵害刺激または根底にあるプロセスの強度とは不相応である場合がある。上述の「慢性疼痛」は、長期障害に関連する疼痛、または根底にある障害の回復または損傷の治癒を過ぎても持続し、根底にあるプロセスから予測されるよりも強い場合が多い疼痛を意味する。慢性疼痛は、再発することが多い。
【００４４】
「炎症性疼痛」は、組織損傷およびその結果としての炎症プロセスに対応した疼痛である。炎症性疼痛は、それが治癒を促進する生理的応答を誘発するという点で、適応型である。しかし、炎症はまた、ニューロン機能に影響を与え得る。ＣＯＸ２酵素、ブラジキニン、およびその他の物質により誘発されるＰＧＥ２を含む炎症メディエータは、疼痛伝達ニューロンの受容体に結合し、それらの機能を変化させて、それらの興奮性を高め、従って、疼痛感覚を高める。多くの慢性疼痛は、炎症性要素を有する。上述の「炎症性疼痛」は、炎症または免疫系障害の症状もしくは結果として生じる疼痛を意味する。
【００４５】
上述の「内臓痛」は、内部臓器中に位置する疼痛を意味する。
【００４６】
上述の「混合病因性」疼痛は、炎症性および神経障害性要素の両方を含む疼痛を意味する。
【００４７】
上述の「二重メカニズム」疼痛は、末梢性および中枢性の過敏化の両方により増幅および維持される疼痛を意味する。
【００４８】
上述の「灼熱痛」は、血管運動性、発汗促進性機能障害および遅れて現れる栄養変化を伴うことが多い、外傷による神経病変後の持続性の灼けつく痛み、異痛症および痛感過敏からなる症候群を意味する。
【００４９】
上述の「中枢性」疼痛は、中枢神経系における原発性の病変または機能障害により開始される疼痛を意味する。
【００５０】
上述の「知覚過敏」は、特殊感覚を除く、刺激に対し高められた感受性を意味する。
【００５１】
上述の「痛感過敏」は、刺激、特に反復刺激に対する異常な有痛反応、ならびに閾値上昇を特徴とする有痛性症候群を意味する。痛感過敏は、異痛症、知覚過敏、痛覚過敏、または感覚不全と共に起こり得る。
【００５２】
上述の「感覚不全」は、自然発生のまたは誘起された、不快で異常な感覚を意味する。感覚不全の特殊なケースは、痛覚過敏および異痛症を含む。
【００５３】
上述の「痛覚過敏」は、通常の有痛性の刺激に対する増大した反応を意味する。それは、閾値を超える刺激に対する疼痛の増大に反映される。
【００５４】
上述の「異痛症」は、通常では疼痛を誘発しない刺激による疼痛を意味する。
【００５５】
用語「疼痛」は、神経系の機能障害に起因する疼痛：神経障害性疼痛の臨床的特徴および可能な共通の病理生理学機構を共有するが、神経系の任意の部分の特定可能な損傷により開始されるわけではない器質性疼痛状態を含む。
【００５６】
用語「糖尿病性末梢神経障害性疼痛」（ＤＰＮＰ、糖尿病性神経障害（ＤＮ）または糖尿病性末梢神経障害とも呼ばれる）は、糖尿病に関連する神経障害により引き起こされる慢性疼痛と意味する。ＤＰＮＰの古典的症状発現は、「灼けつく痛み」または「ずきずきする痛み」だけでなく重度のうずく痛みとしても説明できる、足の疼痛または刺痛である。あまり一般的ではないが、患者は疼痛を、痒い、引き裂かれる、または歯痛に似ていると説明する場合がある。疼痛は、異痛症および痛覚過敏、ならびに知覚麻痺などの無症状を伴い得る。
【００５７】
用語「帯状疱疹後神経痛」は、「帯状疱疹後神経痛」（ＰＨＮ）とも呼ばれ、神経線維および皮膚に影響を与える有痛性状態である。帯状疱疹後神経痛は、帯状疱疹、最初は水疱を生じる水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）の２回目の感染の合併症である。
【００５８】
用語「神経障害性癌性疼痛」は、癌の結果としての末梢神経障害性疼痛を意味し、腫瘍による神経の浸潤もしくは圧迫により直接的に、または放射線療法および化学療法（化学療法剤誘発神経障害）などの癌治療により間接的に引き起こされ得る
【００５９】
用語「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ末梢神経障害」または「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連神経障害」は、急性または慢性炎症性脱髄性神経障害（それぞれ、ＡＩＤＰおよびＣＩＤＰ）などのＨＩＶ／ＡＩＤＳにより引き起こされる末梢神経障害、ならびにＨＩＶ／ＡＩＤＳ処置に使用される薬物の副作用として生じた末梢神経障害を意味する。
【００６０】
用語「幻肢痛」は、切断した四肢が以前に存在した場所から生じるように思われる疼痛を意味する。幻肢痛はまた、麻痺後の四肢でも起こることがある。幻肢痛は通常、本質的に慢性である。それは、脊髄損傷後に麻痺を有する患者が経験する肢痛と本質的に類似している。
【００６１】
用語「三叉神経痛」（ＴＮ）は、神経の分岐部が分布している顔面領域（唇、目、鼻、頭皮、前頭部、上顎、および下顎）において強い、刺すような、電気ショック様の疼痛エピソードを発生させる第５頭蓋（三叉神経）の障害を意味する。三叉神経痛は、「自殺病」としても知られる。
【００６２】
用語「複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）」は、以前には、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）として知られ、慢性疼痛状態である。ＣＲＰＳの重要な症状は、損傷の重症度とは不釣り合いな持続的な激痛であり、時間経過につれ、良くなるのではなく悪くなる。ＣＲＰＳは、１型および２型に分けられ、１型は、末梢神経以外の組織損傷により生じる状態を含み、２型では、症候群が主要な神経損傷により誘発され、灼熱痛と呼ばれることもある。
【００６３】
用語「線維筋痛症」は、疲労および一連の他の症状と共に、びまん性、または特定の筋肉、関節または骨の疼痛を特徴とする慢性状態を意味する。これまで、線維筋痛症は、結合織炎、慢性筋痛症候群、心因性リウマチおよび緊張性筋肉痛などの別の名称で知られていた。
【００６４】
用語「痙攣」は、ＣＮＳ障害を意味し、「発作」と同義に使用されるが、多くの種類の発作が存在し、その一部は、痙攣ではなくて、わずかなまたは軽度の症状を有する。全てのタイプの発作は、脳内の無秩序で突然の電気的活動により引き起こされ得る。痙攣は、急速で、制御不能な振盪である。痙攣中、筋肉は収縮と弛緩を繰り返す。
【００６５】
下記は、本発明の化合物および製剤の代表的な使用方法の定義である。
【００６６】
用語「疼痛を処置する方法」は、本明細書で提供される疼痛の説明を含む、疼痛の症状の軽減または疼痛の防止を意味する。追加の例には、限定されないが、片頭痛、慢性背部痛、幻肢痛、糖尿病性神経障害および帯状疱疹後の神経障害などの神経障害性疼痛が挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「不安障害を処置する方法」は、限定されないが、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の既往のない広場恐怖症、動物恐怖症または社会恐怖症を含むその他の恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、状況不安、全般性不安障害および物質誘発性不安障害を含む、不安障害の症状の軽減または不安障害の防止を意味する。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「精神病性障害の処置方法」は、精神病性障害の症状の軽減または精神病性障害の防止を意味し、精神病性障害には、限定されないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身性の医学的状態による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｓｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，（Ｅｄ．４ｔｈ）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（１９９４））が含まれる。
【００６９】
用語「痙攣性疾患の処置方法」は、てんかんの症状の軽減またはてんかんの防止を意味し、てんかんには、限定されないが、意識変容、運動量の変化、自律神経系応答、四肢の強直性痙攣または間代性痙攣を含む不適切な行動パターン、情動ストレス、恐怖感、不安、神経質、頭痛、疲労、幻聴、攻撃的な突発行動、急性骨格筋れん縮、および痙性が含まれる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「うつ病性または双極性障害の処置方法」は、うつ病性障害の症状の軽減またはうつ病性障害の防止を意味し、うつ病性障害には、限定されないが、単回エピソードのまたは再発性大うつ病性障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、気分変調性障害、双極Ｉ型および双極ＩＩ型躁病、および気分循環性障害が含まれる。
【００７１】
用語「認知障害の処置方法」は、認知障害の症状の軽減または認知障害の防止を意味し、認知障害には、限定されないが、せん妄、認知症、健忘障害、および外傷、脳卒中、パーキンソン病、注意欠陥障害およびダウン症候群による、加齢性記憶欠損を含む認知障害が含まれる。これらの状態のいずれかは、物質乱用または休薬に起因し得る。認知症の例には、早発性または晩発性のアルツハイマー病タイプの認知症、および血管性認知症（これらのいずれかは、合併症を伴わないか、またはせん妄、妄想または抑うつ気分を伴い得る）およびＨＩＶウイルス、頭部外傷、パーキンソン病またはクロイツフェルトヤコブ病による認知症が含まれる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「睡眠障害を処置する方法」は、対象の睡眠能力に影響を与える睡眠障害または状態の症状の軽減またはその防止、または外科手術前のもしくは精神障害または不安状態における睡眠誘発の提供を意味し、睡眠障害または状態には、限定されないが、不眠、睡眠時無呼吸、ＲＥＭ睡眠中断、睡眠時随伴症、時差ぼけ症候群、過眠症、交代勤務従業員の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、ナルコレプシー、睡眠パターンの乱れ、生物学的またはサーカディアンリズムの乱れ、神経障害、神経障害性疼痛および不隠脚症候群などの疾患に関連する睡眠障害が含まれる。
【００７３】
本明細書で使用される場合、用語「神経変性眼疾患の処置方法」は、神経変性眼疾患の症状の軽減または神経変性眼疾患の防止を意味し、神経変性眼疾患には、限定されないが、網膜分離症、網膜血管疾患、静脈および／または動脈血管閉塞に起因する疾患、黄斑変性症、外傷性網膜変化（例えば、目の挫傷、穿孔性眼外傷、鉄沈着症／ヘミドーシス、眼球銅症、熱傷、外傷性網膜症、および／または光による網膜への損傷など）、脈絡膜疾患、視神経疾患、前部虚血性視神経症、視神経萎縮症、緑内障、単性緑内障、続発緑内障、および／または高眼圧症が含まれる。
【００７４】
用語「嘔吐を処置する方法」は、嘔吐の症状の軽減または嘔吐の防止を意味し、嘔吐には、限定されないが、急性、遅延性および予測的嘔吐、化学療法剤または放射線により誘発される嘔吐、ならびに乗物酔い、および術後悪心および嘔吐が含まれる。
【００７５】
用語「摂食障害の処置方法」は、摂食障害の症状の軽減または摂食障害の防止を意味し、摂食障害には、限定されないが、神経性食欲不振症、神経性過食症、肥満症、喫煙中断後の体重増加、間食および過食が含まれる。
【００７６】
本明細書で使用される場合、用語「ベンゾジアゼピンレセプター」は、ベンゾジアゼピンレセプター／ＧＡＢＡレセプター／クロライドチャネル複合体（ベンゾジアゼピンレセプター複合体）およびレセプター複合体の位置またはその近くのベンゾジアゼピンレセプターアゴニスト結合部位を含む。中枢神経系（「中枢性」）および末梢ベンゾジアゼピンレセプター（「末梢性」）は、この用語の使用に包含される。
【００７７】
代表的実施形態では、本発明は、哺乳動物の本明細書で記載の状態を処置する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、該状態の処置に十分な治療有効量の本明細書で記載の化合物、または本明細書で記載の式による化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩を投与し、それにより、該状態を処置することを含む。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、該化合物を用いた処置を必要としている。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、その他の場合には、該化合物を用いた処置を必要としない。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物はマウスまたはラットである。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００７８】
代表的実施形態では、本発明は、哺乳動物の本明細書で記載の状態を処置する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、該状態の処置に十分な治療有効量の本明細書で記載の医薬製剤を投与し、それにより、該状態を処置することを含む。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、該医薬製剤を用いた処置を必要としている。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、その他の場合には、該医薬製剤を用いた処置を必要としない。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物はマウスまたはラットである。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００７９】
疼痛：代表的実施形態では、本発明は、哺乳動物の疼痛を処置する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、該疼痛の処置に十分な治療有効量の本明細書で記載の化合物、または本明細書で記載の式による化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩を投与し、それにより、該疼痛を処置することを含む。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、該化合物を用いた処置を必要としている。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、その他の場合には、該化合物を用いた処置を必要としない。代表的実施形態では、哺乳動物はマウスまたはラットである。代表的実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００８０】
代表的実施形態では、本発明は、哺乳動物の疼痛を処置する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、該疼痛の処置に十分な治療有効量の本明細書で記載の医薬製剤を投与し、それにより、該疼痛を処置することを含む。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、該医薬製剤を用いた処置を必要としている。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、その他の場合には、該医薬製剤を用いた処置を必要としない。代表的実施形態では、哺乳動物はマウスまたはラットである。代表的実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００８１】
てんかん：代表的実施形態では、本発明は、哺乳動物のてんかんを処置する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、該てんかんの処置に十分な治療有効量の本明細書で記載の化合物、または本明細書で記載の式による化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩を投与し、それにより、該てんかんを処置することを含む。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、該化合物を用いた処置を必要としている。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、その他の場合には、該化合物を用いた処置を必要としない。代表的実施形態では、てんかんは小児欠神てんかんである。代表的実施形態では、哺乳動物はマウスまたはラットである。代表的実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００８２】
代表的実施形態では、本発明は、哺乳動物のてんかんを処置する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、該てんかんの処置に十分な治療有効量の本明細書で記載の医薬製剤を投与し、それにより、該てんかんを処置することを含む。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、該医薬製剤を用いた処置を必要としている。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、その他の場合には、該医薬製剤を用いた処置を必要としない。代表的実施形態では、てんかんは小児欠神てんかんである。代表的実施形態では、哺乳動物はマウスまたはラットである。代表的実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００８３】
本態性振戦：代表的実施形態では、本発明は、哺乳動物の本態性振戦を処置する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、該本態性振戦の処置に十分な治療有効量の本明細書で記載の化合物、または本明細書で記載の式による化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩を投与し、それにより、該本態性振戦を処置することを含む。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、該化合物を用いた処置を必要としている。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、その他の場合には、該化合物を用いた処置を必要としない。代表的実施形態では、哺乳動物はマウスまたはラットである。代表的実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００８４】
代表的実施形態では、本発明は、哺乳動物の本態性振戦を処置する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、該本態性振戦の処置に十分な治療有効量の本明細書で記載の医薬製剤を投与し、それにより、該本態性振戦を処置することを含む。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、該医薬製剤を用いた処置を必要としている。本明細書で記載のいずれかの方法による代表的実施形態では、哺乳動物は、その他の場合には、該医薬製剤を用いた処置を必要としない。代表的実施形態では、哺乳動物はマウスまたはラットである。代表的実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００８５】
用語「ＩＣ５０」は、対照物質の特異的結合の５０％の阻害を引き起こす濃度を意味する。
【００８６】
本明細書では、以下の略語が使用され得る。
〜           約
＋ｖｅまたはｐｏｓ．ｉｏｎ           陽イオン
Δ           加熱
Ａｃ  アセチル
ＡＣＮ    アセトニトリル
Ａｃ２Ｏ              無水酢酸
ａｑ       水性
ＡｃＯＨ              酢酸
Ｂｎ       ベンジル
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ−Ｃｌ       ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン
Ｂｕ       ブチル
Ｂｚ       ベンゾイル
ＣａｌｃｄまたはＣａｌｃ’ｄ  計算した
Ｃｂｚ    カルボキシベンジルオキシ、ベンジルカルバマート
Ｃｏｎｃ．           濃縮
δ           ＮＭＲ、化学シフト、百万分率（ｐｐｍ）
Ｄ           日またはダブレット（ＮＭＲ）
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ    ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＤＱ    ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＥＡ    ジエチルアミン
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ              ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ    デスマーチンペルヨージナン；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ              ジフェニルホスホリルアジド
ＤＲＧ    後根神経節
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ       Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＧＴＡ              エチレングリコール四酢酸
ｅｑ       当量
ＥＳＩまたはＥＳ              エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ       エチル
Ｅｔ２Ｏ              ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ              トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ           酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エチルアルコール
ｇ           グラム
ｈ           時間
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ              Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ヘペス    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
Ｈｅｘ    ヘキサン
ＨＭＰＡ              ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＡｔ              １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ              ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡまたはｉＰｒＯＨ    イソプロピルアルコール
ＫＯＡｃ              酢酸カリウム
ＬＣＭＳ、ＬＣ−ＭＳまたはＬＣ／ＭＳ       液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳまたはＬｉＨＭＤＳ       リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍ           モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
Ｍｅ       メチル
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭｅＩ    ヨードメタン
ＭｅＯＨ              メチルアルコール
ｍｇ       ミリグラム
ｍｉｎ    分
ｍＬ       ミリリットル
Ｍ           モル
ＭＳ       質量分析
ＭｓＣｌ              塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥまたはＭｔＢＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍ／ｚ    質量電荷比
ＮａＨＭＤＳ       ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮａＯｔＢｕ       ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＢｕＬｉ           ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＯ    Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＰ    １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＰＢＳ    リン酸緩衝食塩水
ＰＭＢ    パラメトキシベンジル
Ｐｒ       プロピル
分取ＨＰＬＣ       分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｐｍ    百万分の一
ｐ−ｔｏｌ  ｐ−トルオイル
ＰＴＺ    ペンチレンテトラゾール
ｒａｃ    ラセミ
ＲＰ−ＨＰＬＣまたはＲＰＨＰＬＣ              逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴまたはｒｔまたはｒ．ｔ．       室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄまたはｓａｔｄ       飽和
ＳＮＩ  神経枝結紮損傷
ＳＮＬ    脊髄神経結紮
ＴＢＡＦ              フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ           ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ              ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＤＰＳ           ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＥＭＰＯ           （２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル
ｔｅｒｔまたはｔ              第三級
ＴＦＡまたはＴＦＡＡ       トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ    トリメチルシリルまたはトリメチルシラン
ｔＲ       保持時間
ｔＢｕＯＨ           ｔ−ブチルアルコール
ｖ／ｖ    体積／体積
【００８７】
一態様では、本発明は、本発明の化合物を提供する。代表的実施形態では、本発明は、本明細書で記載の化合物、またはその塩を提供する。代表的実施形態では、本明細書で記載の化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩である。代表的実施形態では、本発明は、本明細書で記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。代表的実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式で記載の化合物を提供する。代表的実施形態では、本発明は、本明細書で記載の化合物を提供する。
【００８８】
本発明の１つの目的は、一般的構造：
【化１】
0006790094.tif 000002
（式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｘは、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（＝Ｏ）ｋ−、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（＝Ｏ）ｋ−、またはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）、および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）、またはＣＨ２−Ｎ（Ｒ１４）から選択され；ｋは、１および２から選択され；およびＲ１４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換−Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１−６ハロアルキル、３、４、５もしくは６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と共に３〜６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を任意選択で形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を必要に応じて含み、および前記置換シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基は、Ｆ、−Ｃ１−６アルキル、および−ＣＦ３から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素と共に３、４、５もしくは６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を任意選択で形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択で含み、および前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｆ、−Ｃ１−６アルキル、および−ＣＦ３から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、フッ素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６ハロアルキル、３、４、５または６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と共に３、４、５、または６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を任意選択で形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択で含み、および前記置換シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基は、Ｆ、−Ｃ１−６アルキル、または−ＣＦ３から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素と共に、３、４、５または６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を任意選択で形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、および置換シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基は、Ｆ、−Ｃ１−６アルキル、または−ＣＦ３から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、フッ素、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６ハロアルキル、３、４、５または６員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ１１および、Ｒ１２またはＲ１３のいずれかは、それらが結合している炭素と共に、３、４、５、６または７員の置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基を任意選択で形成する）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供することである。
【００８９】
代表的実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換ベンジルまたは置換もしくは非置換多環式シクロアルキル環、例えば、アダマンチル、から選択される。代表的実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、置換アダマンチルである。代表的実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、置換アダマンタ−１−イルである。代表的実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、非置換アダマンチルである。代表的実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、非置換アダマンタ−１−イルである。
【００９０】
代表的実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、ハロ、ハロアルキル、置換または非置換アルコキシ、およびシアノから選択される１、２、３または４個の非水素置換基で置換される。
【００９１】
代表的実施形態では、本発明の化合物は式Ｉによる構造を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、式：
【化２】
0006790094.tif 000003
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、「アリール基置換基」から独立に選択され；指数ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、０および１から独立に選択される）である。
【００９２】
代表的実施形態では、本発明の化合物は式Ｉによる構造を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、および置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される。
【００９３】
代表的実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分岐置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ１０置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアルキルから選択される。代表的実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ２は、アミド、オキソ、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで置換される、置換アルキルまたは置換ヘテロアルキル基を含む。代表的置換アリール基には、置換もしくは非置換フェニルが含まれ、代表的ヘテロシクロアルキル部分は、酸素含有ヘテロ環である。
【００９４】
代表的実施形態では、本発明の化合物は、式：
【化３】
0006790094.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、ｑは、１、２、３、４および５から選択される整数である）を有する。代表的実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、Ｈ、メチル、およびフッ素からそれぞれ独立に選択される環員である。代表的実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、ｑは１、Ｒ１１ａはＨ、およびＲ１１ｂはＦである。代表的実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、ｑは１、Ｒ１１ａはＦ、およびＲ１１ｂはＦである。
【００９５】
代表的実施形態では、本発明の化合物は、式：
【化４】
0006790094.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、ｑは、１、２、３、４および５から選択される整数である）を有する。
【００９６】
代表的実施形態では、本発明の化合物は、式：
【化５】
0006790094.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は本明細書に記載の通りであり、ｑは１または２である）を有する。
【００９７】
代表的実施形態では、本発明の化合物は、式：
【化６】
0006790094.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は本明細書に記載の通りであり、ｑは１または２である）を有する。
【００９８】
代表的実施形態では、本発明の化合物は、式：
【化７】
0006790094.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は本明細書に記載の通りであり、ｑは１または２である）を有する。
【００９９】
代表的実施形態では、本発明の化合物は、式：
【化８】
0006790094.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は本明細書に記載の通りであり、ｑは１または２である）を有する。
【０１００】
代表的実施形態では、本発明の化合物は、式：
【化９】
0006790094.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は本明細書に記載の通りであり、ｑは１または２である）を有する。
【０１０１】
代表的実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換ベンジルまたは置換もしくは非置換アダマンチルである。代表的実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、置換フェニルである。代表的実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、非置換フェニルである。代表的実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、置換または非置換アダマンチルである。代表的実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、
【化１０】
0006790094.tif 000011
（式中、
【化１１】
0006790094.tif 000012
は、Ｒ１とＸとの間の共有結合を表し；ならびにＲ１ａおよびＲ１ｂは、ハロ、ハロアルキル、置換または非置換アルコキシ、およびシアノからそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、
【化１２】
0006790094.tif 000013
（式中、
【化１３】
0006790094.tif 000014
は、Ｒ１とＸとの間の共有結合を表し；ならびにＲ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メトキシ、メチル、およびＣＮからそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は、
【化１４】
0006790094.tif 000015
（式中、
【化１５】
0006790094.tif 000016
は、Ｒ１とＸとの間の共有結合を表し；ならびにＲ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択される環員である）である。
【０１０２】
代表的実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ２は、置換または非置換アルキルである。代表的実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ２は、置換または非置換ヘテロアルキルである。代表的実施形態では、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ２は、
【化１６】
0006790094.tif 000017
（式中、
【化１７】
0006790094.tif 000018
は、Ｒ２とピペリジン窒素との間の共有結合を表す）である。
【０１０３】
代表的実施形態では、化合物は、下記の式：
【化１８】
0006790094.tif 000019
（式中、Ｘ、Ｒ２、およびＲ１は本明細書に記載の通りである）を有する。
【０１０４】
代表的実施形態では、化合物は、下記の式：
【化１９】
0006790094.tif 000020
（式中、Ｘ、Ｒ２、およびＲ１は本明細書に記載の通りである）を有する。代表的実施形態では、化合物は本明細書で記載の式に従い、Ｒ１は、１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、これらのそれぞれは、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群より選択される環員である。代表的実施形態では、化合物は本明細書で記載の式に従い、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群より選択される環員である１個の置換基で置換されたフェニルである。代表的実施形態では、化合物は本明細書で記載の式に従い、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ個別に選択される環員である２個の置換基で置換されたフェニルである。代表的実施形態では、化合物は本明細書で記載の式に従い、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ個別に選択される環員である３個の置換基で置換されたフェニルである。代表的実施形態では、化合物は、下記の式：
【化２０】
0006790094.tif 000021
（式中、Ｘ、Ｒ２、およびＲ１は本明細書に記載の通りである）を有する。代表的実施形態では、化合物は、下記の式：
【化２１】
0006790094.tif 000022
（式中、Ｘ、Ｒ２、およびＲ１は本明細書に記載の通りである）を有する。
【０１０５】
代表的実施形態では、化合物は、
【化２２】
0006790094.tif 000023
（式中、ＸおよびＲ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化２３】
0006790094.tif 000024
（式中、ＸおよびＲ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化２４】
0006790094.tif 000025
（式中、ＸおよびＲ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化２５】
0006790094.tif 000026
（式中、ＸおよびＲ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化２６】
0006790094.tif 000027
（式中、ＸおよびＲ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化２７】
0006790094.tif 000028
（式中、ＸおよびＲ１は本明細書に記載の通りである）である。
【０１０６】
代表的実施形態では、化合物は、
【化２８】
0006790094.tif 000029
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化２９】
0006790094.tif 000030
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化３０】
0006790094.tif 000031
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化３１】
0006790094.tif 000032
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化３２】
0006790094.tif 000033
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化３３】
0006790094.tif 000034
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書に記載の通りである）である。
【０１０７】
代表的実施形態では、化合物は、
【化３４】
0006790094.tif 000035
（式中、ＸおよびＲ２は、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。
【０１０８】
代表的実施形態では、化合物は、
【化３５】
0006790094.tif 000036
（式中、ＸおよびＲ２は、本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。
【０１０９】
代表的実施形態では、化合物は、
【化３６】
0006790094.tif 000037
（式中、ＸおよびＲ２は本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化３７】
0006790094.tif 000038
（式中、ＸおよびＲ２は本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化３８】
0006790094.tif 000039
（式中、ＸおよびＲ２は本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。
【０１１０】
代表的実施形態では、化合物は、
【化３９】
0006790094.tif 000040
（式中、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ａは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ｂはＦである。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ａは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ｂはＣｌである。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ａは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ｂはＣＦ３である。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ｂは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ａはＦである。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ｂは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ａはＣｌである。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ｂは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ａはＣＦ３である。代表的実施形態では、化合物は、
【化４０】
0006790094.tif 000041
（式中、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化４１】
0006790094.tif 000042
（式中、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化４２】
0006790094.tif 000043
（式中、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化４３】
0006790094.tif 000044
（式中、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化４４】
0006790094.tif 000045
（式中、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。
【０１１１】
代表的実施形態では、化合物は、
【化４５】
0006790094.tif 000046
（式中、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ａは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ｂはＦである。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ａは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ｂはＣｌである。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ａは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ｂはＣＦ３である。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ｂは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ａはＦである。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ｂは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ａはＣｌである。代表的実施形態では、化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂを含む、本明細書で記載の式に従い、Ｒ１ｂは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１ａはＣＦ３である。代表的実施形態では、化合物は、
【化４６】
0006790094.tif 000047
（式中、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化４７】
0006790094.tif 000048
（式中、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化４８】
0006790094.tif 000049
（式中、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化４９】
0006790094.tif 000050
（式中、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化５０】
0006790094.tif 000051
（式中、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。
【０１１２】
代表的実施形態では、化合物は、
【化５１】
0006790094.tif 000052
（式中、Ｒ２は本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化５２】
0006790094.tif 000053
（式中、Ｒ２は本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化５３】
0006790094.tif 000054
（式中、Ｒ２は本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化５４】
0006790094.tif 000055
（式中、Ｒ２は本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化５５】
0006790094.tif 000056
（式中、Ｒ２は本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化５６】
0006790094.tif 000057
（式中、Ｒ２は本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。
【０１１３】
代表的実施形態では、化合物は、
【化５７】
0006790094.tif 000058
（式中、Ｒ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化５８】
0006790094.tif 000059
（式中、Ｒ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化５９】
0006790094.tif 000060
（式中、Ｒ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化６０】
0006790094.tif 000061
（式中、Ｒ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化６１】
0006790094.tif 000062
（式中、Ｒ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化６２】
0006790094.tif 000063
（式中、Ｒ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化６３】
0006790094.tif 000064
（式中、Ｒ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化６４】
0006790094.tif 000065
（式中、Ｒ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化６５】
0006790094.tif 000066
（式中、Ｒ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化６６】
0006790094.tif 000067
（式中、Ｒ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化６７】
0006790094.tif 000068
（式中、Ｒ１は本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化６８】
0006790094.tif 000069
（式中、Ｒ１は本明細書に記載の通りである）である。
【０１１４】
代表的実施形態では、化合物は、
【化６９】
0006790094.tif 000070
（式中、Ｘ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化７０】
0006790094.tif 000071
（式中、Ｘ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化７１】
0006790094.tif 000072
（式中、Ｘ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化７２】
0006790094.tif 000073
（式中、Ｘ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化７３】
0006790094.tif 000074
（式中、Ｘ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化７４】
0006790094.tif 000075
（式中、Ｘ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書に記載の通りである）である。
【０１１５】
代表的実施形態では、化合物は、
【化７５】
0006790094.tif 000076
（式中、Ｘは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化７６】
0006790094.tif 000077
（式中、Ｘは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化７７】
0006790094.tif 000078
（式中、Ｘは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化７８】
0006790094.tif 000079
（式中、Ｘは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化７９】
0006790094.tif 000080
（式中、Ｘは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化８０】
0006790094.tif 000081
（式中、Ｘは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化８１】
0006790094.tif 000082
（式中、Ｘは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化８２】
0006790094.tif 000083
（式中、Ｘは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化８３】
0006790094.tif 000084
（式中、Ｘは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化８４】
0006790094.tif 000085
（式中、Ｘは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化８５】
0006790094.tif 000086
（式中、Ｘは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化８６】
0006790094.tif 000087
（式中、Ｘは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。
【０１１６】
代表的実施形態では、化合物は、
【化８７】
0006790094.tif 000088
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化８８】
0006790094.tif 000089
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化８９】
0006790094.tif 000090
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化９０】
0006790094.tif 000091
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化９１】
0006790094.tif 000092
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化９２】
0006790094.tif 000093
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化９３】
0006790094.tif 000094
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化９４】
0006790094.tif 000095
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化９５】
0006790094.tif 000096
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化９６】
0006790094.tif 000097
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化９７】
0006790094.tif 000098
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化９８】
0006790094.tif 000099
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。
【０１１７】
代表的実施形態では、化合物は、
【化９９】
0006790094.tif 000100
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１００】
0006790094.tif 000101
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１０１】
0006790094.tif 000102
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１０２】
0006790094.tif 000103
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１０３】
0006790094.tif 000104
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１０４】
0006790094.tif 000105
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１０５】
0006790094.tif 000106
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１０６】
0006790094.tif 000107
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１０７】
0006790094.tif 000108
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１０８】
0006790094.tif 000109
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１０９】
0006790094.tif 000110
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１１０】
0006790094.tif 000111
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立に選択される環員である）である。
【０１１８】
代表的実施形態では、化合物は、
【化１１１】
0006790094.tif 000112
（式中、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１１２】
0006790094.tif 000113
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１１３】
0006790094.tif 000114
（式中、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１１４】
0006790094.tif 000115
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１１５】
0006790094.tif 000116
（式中、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１１６】
0006790094.tif 000117
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１１７】
0006790094.tif 000118
（式中、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１１８】
0006790094.tif 000119
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。
代表的実施形態では、化合物は、
【化１１９】
0006790094.tif 000120
（式中、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１２０】
0006790094.tif 000121
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。
代表的実施形態では、化合物は、
【化１２１】
0006790094.tif 000122
（式中、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１２２】
0006790094.tif 000123
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１２３】
0006790094.tif 000124
（式中、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１２４】
0006790094.tif 000125
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１２５】
0006790094.tif 000126
（式中、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１２６】
0006790094.tif 000127
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。
代表的実施形態では、化合物は、
【化１２７】
0006790094.tif 000128
（式中、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１２８】
0006790094.tif 000129
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１２９】
0006790094.tif 000130
（式中、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１３０】
0006790094.tif 000131
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１３１】
0006790094.tif 000132
（式中、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１３２】
0006790094.tif 000133
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１３３】
0006790094.tif 000134
（式中、Ｒ１は非置換アダマンチルである）である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１３４】
0006790094.tif 000135
（式中、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである）である。
【０１１９】
代表的実施形態では、化合物は、
【化１３５】
0006790094.tif 000136
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１３６】
0006790094.tif 000137
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１３７】
0006790094.tif 000138
または薬学的に許容可能なその塩である。
【０１２０】
代表的実施形態では、化合物は、
【化１３８】
0006790094.tif 000139
または薬学的に許容可能なその塩である。
代表的実施形態では、化合物は、
【化１３９】
0006790094.tif 000140
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１４０】
0006790094.tif 000141
または薬学的に許容可能なその塩である。
【０１２１】
代表的実施形態では、化合物は、
【化１４１】
0006790094.tif 000142
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１４２】
0006790094.tif 000143
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１４３】
0006790094.tif 000144
または薬学的に許容可能なその塩である。
【０１２２】
代表的実施形態では、化合物は、
【化１４４】
0006790094.tif 000145
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１４５】
0006790094.tif 000146
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１４６】
0006790094.tif 000147
または薬学的に許容可能なその塩である。
【０１２３】
代表的実施形態では、化合物は、
【化１４７】
0006790094.tif 000148
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１４８】
0006790094.tif 000149
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１４９】
0006790094.tif 000150
または薬学的に許容可能なその塩である。
【０１２４】
代表的実施形態では、化合物は、
【化１５０】
0006790094.tif 000151
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１５１】
0006790094.tif 000152
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１５２】
0006790094.tif 000153
または薬学的に許容可能なその塩である。
【０１２５】
代表的実施形態では、化合物は、
【化１５３】
0006790094.tif 000154
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１５４】
0006790094.tif 000155
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１５５】
0006790094.tif 000156
または薬学的に許容可能なその塩である。
【０１２６】
代表的実施形態では、化合物は、
【化１５６】
0006790094.tif 000157
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１５７】
0006790094.tif 000158
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１５８】
0006790094.tif 000159
または薬学的に許容可能なその塩である。
【０１２７】
代表的実施形態では、化合物は、
【化１５９】
0006790094.tif 000160
または薬学的に許容可能なそれらの塩であり、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである。代表的実施形態では、化合物は、
【化１６０】
0006790094.tif 000161
または薬学的に許容可能なそれらの塩であり、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである。代表的実施形態では、化合物は、
【化１６１】
0006790094.tif 000162
または薬学的に許容可能なそれらの塩であり、Ｒ１は非置換アダマンタ−１−イルである。
【０１２８】
代表的実施形態では、化合物は、
【化１６２】
0006790094.tif 000163
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１６３】
0006790094.tif 000164
または薬学的に許容可能なその塩である。代表的実施形態では、化合物は、
【化１６４】
0006790094.tif 000165
または薬学的に許容可能なその塩である。
【０１２９】
本発明の範囲は、式Ｉに含まれるか否かに関わらず、本明細書で開示のいずれの化合物も包含する。
【０１３０】
本発明は、治療有効量の式Ｉによる化合物または本明細書で個別に開示の化合物を含む医薬製剤も提供する。製剤は薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む。
【０１３１】
本発明は、Ｃａｖ３．２チャネルとして知られるＴチャネルの選択的阻害に応答性の疼痛を処置する方法も提供し、該方法は、哺乳動物に治療有効量の式Ｉによる化合物または本明細書で個別に開示の化合物を投与することを含む。
【０１３２】
本発明は、神経障害性および／または炎症性疼痛、およびてんかんの軽減に有用な選択的Ｔチャネル阻害化合物である化合物を提供する。
【０１３３】
本発明は、化学的に可能な場合、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体を含む、化合物の全ての立体異性体および幾何異性体も含む。本発明は、限定されないが、ラセミ混合物を含む、立体異性体および／または幾何異性体の任意の比率の混合物も含む。構造において立体化学が明示的に示されない限り、構造には、示した化合物の全ての可能な立体異性体を包含することが意図されている。立体化学が、分子の１つの部分または複数部分に対しては、明示的に示されるが、分子の他の部分または複数部分に対しては、明示的に示されない場合、構造は、立体化学が明示的に示されていない部分または複数部分に対して、全ての可能な立体異性体を包含することが意図されている。
【０１３４】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する１種または複数の原子の非天然比率の原子同位体も含み得る。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）または炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射活性の有無によらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。特定の同位体が示されない限り、本発明は、本明細書で開示の化合物の、例えば、化合物の重水素化誘導体（Ｈは２Ｈ、すなわちＤであり得る）などの全ての同位体置換体を含む。
【０１３５】
本発明の文脈においては、Ｔチャネル阻害剤としての活性を有すると考えられる化合物は、約１００μＭ以下、好ましくは約１０μＭ以下、より好ましくは約１μＭ以下、最も好ましくは約１００ｎＭ以下の濃度でＣａ＋＋電圧の５０％の阻害（ＩＣ５０）を示す化合物である。
【０１３６】
化学合成
「保護する」、「脱保護する」および「保護された」官能基に関連する用語が本出願全体を通して登場する。このような用語は当業者に十分に理解されており、一連の試薬を用いた逐次処理を伴うプロセスの状況において使用される。そのような状況において、保護基は、それがなければ望ましくない反応が起こるプロセスステップ中で、官能基をマスクするために使用される基を意味する。保護基は、そのステップで反応を防止するが、その後、取り除かれて、元の官能基を露出させ得る。その官能基が干渉する反応または複数反応の完了後、取り外し、すなわち「脱保護」が行われる。したがって、本発明のプロセスにおけるように、試薬の順番が指定される場合、当業者は、「保護基」として好適であると思われる基を容易に想起することができる。その目的に好適な基は、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”  ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０１４］，ＤＯＩ：１０．１００２／９７８１１１８９０５０７４（参照により本明細書に組み込まれる）などの化学の分野の標準的教科書で考察されている。
【０１３７】
有機化学者が利用する略語の網羅的リストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の創刊号に出ている。通常、「標準的略語リスト」と題する表で提示されるリストは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３８】
一般に、本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて、例えば、後述のような一般的反応スキームで図示される方法により、またはその修正方法により、調製され得る。これらの反応において、それ自体既知であるが、ここでは言及しない変種の利用も可能である。例えば、適切に置換されたベンゾイミダゾール環化合物について言えば、出発材料は、市販であるか、実施例にて記載のように合成するか、または当業者に周知の方法により得てもよい。
【０１３９】
医薬製剤
本発明は、本明細書で記載の化合物を活性薬剤として含む、医薬製剤をさらに提供する。
【０１４０】
代表的実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書で記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬製剤である。代表的実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書で記載の式の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬製剤である。
【０１４１】
代表的実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書で記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬製剤である。代表的実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書で記載の式の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬製剤である。
【０１４２】
代表的実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書で記載の医薬製剤であり、該製剤は、単位剤形である。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」は、本明細書中に記載される１種または複数の化合物、またはそれらの生理学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、生理学的に好適なキャリアおよび賦形剤などの他の化学成分との調製物を意味する。
【０１４４】
式Ｉの化合物および本明細書で記載の任意の化合物を含む医薬製剤を、単位剤形で都合良く提供し、薬学の技術分野において周知のいずれかの方法により調製し得る。好ましい単位投与量製剤は、有効成分または薬学的に許容可能なその塩の有効量または適切なその分割量を含む製剤である。予防用量または治療用量の大きさは通常、処置する状態の性質および重症度ならびに投与経路と共に変化する。投与量、およびおそらく投与頻度も、個々の患者の年齢、体重および反応によって変化するであろう。一般に、用量は、単回で、または分割用量で、約０．１ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、およびより好ましくは約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、用量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。このような用量は、１日に、１、２、３、４、５、６回またはそれを超える回数で投与してもよい。小児、６５才を超える患者、および腎機能障害または肝機能障害のある人には、最初に、低用量を投与すること、および個々の反応および／または血中レベルに基づいて投与量を調整することが推奨され得る。当業者には明らかなように、場合によっては、これらの範囲の外側の投与量を使用することが必要になり得る。さらに、臨床医または処置医師は、個々の患者の反応と併せて、いつどのように治療を中断、調節または終了すべきかを承知していることに注意されたい。
【０１４５】
したがって、本発明による使用のための医薬製剤は、活性化合物の薬学的に使用可能な調製物への処理を容易にする賦形剤および助剤を含む、１種または複数の生理学的に許容可能なキャリアを使用して従来の方法で製剤化することができる。キャリアは、製剤の他の成分と適合性でそのレシピエントに対して有害でないという意味で許容可能でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０１４６】
Ｔチャネルを阻害する化合物は、医薬製剤として製剤化し、選択された投与経路、すなわち、経口、直腸、局所（皮膚、口腔内、舌下、および眼内経路を含む）、または静脈内、筋肉内、局所、経皮、皮内、関節腔内、もしくは皮下経路による非経口投与に適合した種々の形態でヒト患者などの哺乳動物対象に投与できる。
【０１４７】
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を当該技術分野において周知の薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせることによって容易に製剤化することができる。このようなキャリアは、本発明の化合物を、患者による経口摂取のための、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための薬理学的調製物は、固体の賦形剤を使用し、得られた混合物を任意選択で粉砕し、錠剤または糖衣錠コアを得るために、必要に応じ、好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して作製することができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などのフィラー；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボメチルセルロースナトリウムなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理学的に許容可能なポリマーである。必要に応じ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてよい。
【０１４８】
さらに、本発明の化合物を胃中環境に露出させるのを防止するのが望ましい場合には、腸溶コーティングは有用であり得る。
【０１４９】
経口使用することができる医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作製された密封軟カプセルが挙げられる。プッシュ・フィット型カプセルは、フィラー（例えば、ラクトースなど）、結合剤（例えば、デンプンなど）、潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、および必要に応じて、安定化剤との混合物中に有効成分を含み得る。軟カプセルでは、活性化合物を、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁させ得る。さらに、安定化剤を加えてもよい。
【０１５０】
口内での局所投与、例えば、口腔内または舌下投与用の製剤には、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントなどの風味基剤中に有効成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの基剤中に有効成分を含むトローチが含まれる。経口投与される製剤はすべて、選択した投与経路について好適な投与量でなければならない。
【０１５１】
注射の場合、本発明の化合物を、水溶液、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液、例えば、ハンクス液もしくはリンゲル液、または生理食塩水緩衝液で製剤化してもよい。経粘膜および経皮投与の場合、通過すべきバリアに適した浸透剤を製剤中で使用してよい。例えば、ＤＭＳＯまたはポリエチレングリコールを含む、このような浸透剤は、当技術分野において既知である
【０１５２】
吸入による投与の場合、本発明により使用するための化合物は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素）の使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー形態の剤形で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計測量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または吹き入れ器で使用するための、化合物および好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含む、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを製剤化してもよい。
【０１５３】
非経口投与用の医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含み得る、水性および非水性滅菌注射溶液を含む。製剤はまた、懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液も含む。水溶液としての非経口投与用の医薬製剤は、水溶性型の有効成分を含む。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性の注入用懸濁剤として調製してもよい。好適な親油性の溶媒またはビークルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、トリグリセリドまたはリポソームが挙げられる。水性の注射用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増大させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどを含み得る。任意選択で、懸濁剤は、高濃度溶液の調製を可能にするために、好適な安定剤または化合物の溶解度を増大させる薬剤を含み得る。
【０１５４】
製剤は、単回用量または複数回用量用容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供してもよく、また、使用直前に、滅菌液体キャリア、例えば、生理食塩水、リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの添加のみが必要な、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存してもよい。即時の注射溶液および懸濁剤は、滅菌粉末、粒子および既に記載した種類の錠剤から調製し得る。
【０１５５】
本発明の化合物はまた、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を使用して、坐剤または停留浣腸剤などの直腸製剤として製剤化してもよい。
【０１５６】
処置される状態の重篤度および応答性に応じて、投薬は、治療過程が、数日から数週間、または治癒が得られるまでもしくは疾患状態の軽減が達成されるまで持続する、徐放性製剤の単回投与であり得る。投与される製剤の量は、当然ながら、処置される対象、苦痛の重篤度、投与様式、処方医の判断を含む多くの要因に依存する。本発明の化合物は、経口で、または注射により、０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。ヒト成人に対する用量範囲は通常、０．５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤または不連続単位として提供される形態の他の剤形は、例えば、単位が、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む、このような投与量で有効である本発明の化合物の量またはその複数倍量を含み得ることが都合がよい。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任である。しかし、用いられる投与量は、患者の年齢および性別、処置する障害の詳細、およびその重篤度を含む多くの要因に依存するであろう。また、投与経路は、状態およびその重篤度に応じて変化し得る。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、および当業者により理解されるように、「化合物」の記述は、その化合物の塩、溶媒和物および包接錯体を含むことが意図されている。用語の「溶媒和物」は、本明細書で記載のおよび／または式Ｉ由来の、好適な溶媒の分子が結晶格子中に組み込まれている固体状態の化合物を意味する。治療投与のための好適な溶媒は、投与される用量で生理学的に許容可能である。治療投与用として好適な溶剤の例には、エタノールおよび水が挙げられる。水が溶媒の場合には、溶媒和物は水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和物は化合物を適切な溶媒中に溶解し、冷却または貧溶媒を使用して、溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は通常、周囲条件下で乾燥または共沸混合される。包接錯体は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９ｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐａｇｅ  １７６−１７７、に記載されている。最も一般的に用いられる包接錯体は、シクロデキストリンとの包接錯体であり、天然および合成の全てのシクロデキストリン錯体が、具体的に特許請求の範囲に包含される。
【０１５８】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な非毒性の、無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基を含む酸または塩基から調製される塩を意味する。本発明の化合物が塩基である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製され得る。本発明の化合物に関して好適な薬学的に許容可能な酸付加塩には、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの付加塩が挙げられる。化合物が酸性の側鎖を含む場合、本発明の化合物に関して好適な薬学的に許容可能な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩、またはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）プロカインから調製される有機塩が挙げられる。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、用語「防止」は、攻撃を先回りして阻止するまたは緩和するための薬物の事前投与を意味する。（本方法の特許請求の範囲が対象としている）医学技術分野の当業者は、用語の「防止する」が絶対的な用語ではないことを認識している。医学技術分野では、状態の可能性または重症度を実質的に軽減するための、薬物の予防的投与を意味すると理解されており、これが本明細書で意図されている意味である。
【０１６０】
詳しく前述した成分に加えて、本発明の製剤は、当該製剤の種類を考慮して、当該技術分野における通常の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適な製剤は、香味剤を含み得ることを理解されたい。
【０１６１】
製剤は、有効成分を含む１つまたは複数の単位剤形を含み得る、包装器具または分注器に入れて提供してもよい。包装器具の例には、金属またはプラスチックフォイル、例えば、ブリスターパックおよび吸入用噴霧器が含まれる。包装器具または分注器には、投与用の説明書を添付してもよい。適合性のある医薬キャリア中で製剤化された本発明の化合物を含む製剤をまた、適切な容器に入れて、適応状態の処置に関するラベルを貼ってもよい。
【０１６２】
以下の実施例は、例示のために提供されており、本発明を限定するものではない。
実施例
合成実施例
実施例０１
Ｎ−（６−イソブチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
【化１６５】
0006790094.tif 000166
ステップＡ．ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル  ２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（４．６８ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、９．４３ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。この混合物に、ベンジル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。溶媒を除去し、得られた固形物を１００ｍＬのヘキサンで粉砕した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｅｒｇ，ＮＪ、珪藻土）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた油を高真空下で乾燥して、ベンジル  ４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．５２ｇ、８５％収率）を透明油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋２３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）２．３０（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｑ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）５．７２（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．４７（ｍ，５Ｈ）。
【０１６３】
ステップＢ．カリウム  ｔ−ブトキシド（８．４３ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１７．５ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の溶液に１度に加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のベンジル  ４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に撹拌しながらゆっくり添加した。混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。ＫＭｎＯ４水溶液（２００ｍＬのＨ２Ｏ中２．０ｇ）およびＮａＨＣＯ３（１．５ｇ）を加え、混合物を一晩攪拌した。その後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｅｒｇ，ＮＪ、珪藻土）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５：１〜４：１）で精製し、６−ベンジル  １−エチル  ６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（１０．５２、７５％収率）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋２３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ０．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ），１．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４０−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．４Ｈｚ），１．６９−１．７４（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４６−  ３．６１（３Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３６（５Ｈ，ｍ）。
【０１６４】
ステップＣ．６−ベンジル  １−エチル  ６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（４．０６ｍｍｏｌ、１．２９ｇ）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（８．１３ｍｍｏｌ、０．３３ｇ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（１．１０ｇ、９４％収率）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ０．８３−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．５４（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，５Ｈ）。
【０１６５】
ステップＤ．６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（１．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１９ｍＬ）中の溶液に、ＤＰＰＡ（２．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で６時間攪拌後、減圧下濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜５：１）で精製し、６−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（１．０ｇ、４４％収率）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋２３）。
【０１６６】
ステップＥ．６−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、６−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノ−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（０．８ｇ、４４％収率）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０１６７】
ステップＦ．６−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノ−６−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（０．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に、ＥＤＣＩ（０．７８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリド（０．５７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を減圧下濃縮し、粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：１）で精製して、Ｎ−（６−ベンジルオキシカルボニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド（０．８２ｇ、８４％収率）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋１）。
【０１６８】
ステップＧ．Ｎ−（６−ベンジルオキシカルボニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液に、Ｐｄ／Ｃを加えた。フラスコのパージとＨ２の再充填を３回行った後、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。その後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｅｒｇ，ＮＪ、珪藻土）パッドを通して濾過し、ろ液を濃縮して、粗生成物Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド（０．６ｇ、９５％収率）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
【０１６９】
あるいは、次の手順を適用できる：
Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ中のＨＢｒ（３３％、３ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）の添加によりｐＨを１２に調節した後、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して、粗生成物Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド（０．６ｇ、９５％収率）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０１７０】
ステップＨ．Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド（７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ（１：１、３ｍＬ）中の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。その後、１０ｍＬの水を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出することにより精製し、Ｎ−（６−イソブチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．２０（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５９（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．８  Ｈｚ，６Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６６（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋１）。
【０１７１】
実施例０２〜１８を、実施例０１のステップＦのベンゾイルクロリドおよび／またはステップＨの１−ブロモ−２−メチルプロパンを指定した試薬で置き換えて、実施例０１に記載のものと類似の手順により同様に調製した。
【化１６６】
0006790094.tif 000167
【表１】
0006790094.tif 000168
0006790094.tif 000169
0006790094.tif 000170
【０１７２】
実施例０２
Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８３−７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．８０−２．７９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）。
【０１７３】
実施例０３
Ｎ−（６−フェネチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８３−７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，５Ｈ），２．８５−２．６６（ｍ，９Ｈ），１．６８−１．６４（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．７４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。
【０１７４】
実施例０４
Ｎ−（６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１）。
【０１７５】
実施例０５
Ｎ−（６−ベンジル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９１−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，８Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．９１（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）。
【０１７６】
実施例０６
３，４−ジクロロ−Ｎ−（６−イソブチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１５−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３４−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ），１．０４−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋１）。
【０１７７】
実施例０７
３，４−ジクロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０１７８】
実施例０８
３，４−ジクロロ−Ｎ−（６−フェネチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０７−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，５Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３２−  ２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋１）。
【０１７９】
実施例０９
Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，４−ジクロロベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０３−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０１８０】
実施例１０
Ｎ−（６−ベンジル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，４−ジクロロベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０７−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６９  −７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．４１−  ４．３６（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）。
【０１８１】
実施例１１
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−イソブチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８６−７．８５（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６８（ｓ，１Ｈ），３．３３−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３４−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），１．０４−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋１）。
【０１８２】
実施例１２
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０１８３】
実施例１３
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−フェネチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３２−  ２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋１）。
【０１８４】
実施例１４
Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０１８５】
実施例１５
Ｎ−（６−ベンジル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，５Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）。
【０１８６】
実施例１６
Ｎ−（６−（−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５０（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４９．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，９Ｈ），１．１７−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋１）。
【０１８７】
実施例１７
Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．３７（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．２９（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８０−０．６３（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋１）。
【０１８８】
実施例１８
Ｎ−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）メチル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル｝−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．８３−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８１−０．６０（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋１）。
【０１８９】
実施例１９〜３６は、実施例０１のステップＦのベンゾイルクロリドを適切なアシルクロリドで置き換えて、実施例０１に記載のものと類似の手順により同様に調製できる。
【化１６７】
0006790094.tif 000171
【表２】
0006790094.tif 000172
【０１９０】
実施例１９
Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝４５．５，１４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋１）。
【０１９１】
実施例２０
２−クロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．５９−７．３６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝３７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−０．９６（ｍ，１０Ｈ），０．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）。
【０１９２】
実施例２１
３−クロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−０．９７（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例２２
４−クロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．４２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．００（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．１２−０．９６（ｍ，１０Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）。
【０１９４】
実施例２３
２，４−ジクロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝３１．３，１９．８，８．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２−０．９４（ｍ，１０Ｈ），０．８２−０．７３（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０１９５】
実施例２４
Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝６０．５，２５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．１４−０．９４（ｍ，１０Ｈ），０．９２（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋１）。
【０１９６】
実施例２５
３，５−ジブロモ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝４０．０，１６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−０．９９（ｍ，１０Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例２６
Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．３２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝２７．７，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝６５．８，２４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋１）。
【０１９８】
実施例２７
５−クロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．５７（ｍ，７Ｈ），１．７２−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋１）。
【０１９９】
実施例２８
３−クロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−５−フルオロベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝２７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２４−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝４１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−０．９７（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋１）。
【０２００】
実施例２９
Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．２９−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２５−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９７（ｍ，１０Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０２０１】
実施例３０
Ｎ−［６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．６６（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，５Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｓ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋１）。
【０２０２】
実施例３１
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９８−７．８８（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝２３．６，１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．６Ｈｚ，１０Ｈ），０．７２（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋１）。
【０２０３】
実施例３２
Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ジメチルベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．３５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），０．９１（ｍ，１０Ｈ），０．７８（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋１）。
【０２０４】
実施例３３
Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ジメトキシベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，６Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，１０Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋１）。
【０２０５】
実施例３４
３−シアノ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）。
【０２０６】
実施例３５
Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋１）。
【０２０７】
実施例３６
２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．４１−７．２９（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９２（ｍ，１１Ｈ），０．７３−０．７１（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）。
【０２０８】
実施例３７〜５０を、実施例０１のステップＨの１−ブロモ−２−メチルプロパンを適切なハロゲン化アルキルで置き換えて、実施例０１に記載のものと類似の手順により同様に調製した。
【化１６８】
0006790094.tif 000173
【表３】
0006790094.tif 000174
【０２０９】
実施例３７
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．４Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８１−０．６８（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋１）。
【０２１０】
実施例３８
Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５４（ｓ，０．３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１．７Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋１）。
【０２１１】
実施例３９
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（２，２−ジフェニルエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，８Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝２６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋１）。
【０２１２】
実施例４０
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（４−フルオロフェネチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．２７（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９８−０．８７（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋１）。
【０２１３】
実施例４１
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（４−クロロフェネチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋１）。
【０２１４】
実施例４２
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（２，４−ジクロロフェネチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋１）。
【０２１５】
実施例４３
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋１）。
【０２１６】
実施例４４
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（４−メトキシフェネチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例４５
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（３−フェニルプロピル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．２１−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋１）。
【０２１８】
実施例４６
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４１−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．７１（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例４７
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８６／７．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９／７．６７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９６−０．８４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋１）。
【０２２０】
実施例４８
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル））ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８５／７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝４０．２，１７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−  １．５９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例４９
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝６．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），１．０９−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）。
【０２２２】
実施例５０
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．１１−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋１）。
【０２２３】
実施例５１〜５３を、実施例０１のステップＦのベンゾイルクロリドを３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ番号７０５−２１−５）で、および／またはステップＨの１−ブロモ−２−メチルプロパンを指定した試薬で置き換えて、実施例０１に記載のものと類似の手順により同様に調製した。
【化１６９】
0006790094.tif 000175
【表４】
0006790094.tif 000176
【０２２４】
実施例５１
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８４−７．６２（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１４−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．４８（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋１）。
【０２２５】
実施例５２
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−フェネチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９４−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．１５（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８０−０．６１（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋１）。
【０２２６】
実施例５３
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホンアミド）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝２９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，９Ｈ），０．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋１）。
【０２２７】
実施例５４
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７０】
0006790094.tif 000177
ステップＡ．実施例１、ステップＦに記載のものと類似の手順で調製した、ベンジル  １−（３，５−ジクロロベンズアミド）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートを、ＮａＨなどの塩基の存在下、ＤＭＦ中のＭｅＩでアルキル化して、ベンジル  １−（３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルベンズアミド）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートを得る。
【０２２８】
ステップＢ．ステップＡからの、ベンジル  １−（３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルベンズアミド）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートのＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ中のＨＢｒ（３３％、３ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄後、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２２９】
ステップＣ．ステップＢで得た３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミドを、実施例１ステップＨに記載のものに類似の手順により、３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドに変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７５−７．３８（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２６−２．８８（ｍ，７Ｈ），２．４５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．２８（ｍ，５Ｈ），０．９９（ｓ，１０Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）。
【０２３０】
実施例５５
３，５−ジクロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
【化１７１】
0006790094.tif 000178
実施例５４のステップＡのヨウ化メチルを（ブロモメチル）シクロプロパンで置き換えて、実施例５４に記載のものと類似の手順により標記化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．３３−７．７２（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．４９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２９−０．７２（ｍ，１１Ｈ），０．６９−０．０９（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋１）。
【０２３１】
本発明の実施例１〜５５は、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ，ＵＳＡ）などのキラルカラムを用いるＨＰＬＣによりラセミ混合物を分離することにより、単一のエナンチオマーとして調製できる。あるいは、鏡像異性体として純粋なまたはこれを濃縮した化合物は、実施例５６に記載のようにして調製することができる。
【０２３２】
実施例５６
（Ｓ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド、または（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド
【化１７２】
0006790094.tif 000179
ステップＡ．６−ベンジル  １−エチル  ６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（４．０６ｍｍｏｌ、１．２９ｇ；実施例１、ステップＢ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（８．１３ｍｍｏｌ、０．３３ｇ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨを約１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（１．１０ｇ、９４％収率）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１）。
【０２３３】
ステップＢ．６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の懸濁液に、塩化オキサリル（１５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、続けて１滴のＤＭＦを加えた。反応物を室温で３時間撹拌後、溶媒を留去して、６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸クロリドを黄色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２３４】
ステップＣ．（４Ｒ、５Ｓ）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２．４ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号７７９４３−３９−６）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．２ｍＬ、ヘキサン中の２Ｍ、１．２当量）を−７８℃で滴下した。添加後、反応物を室温まで暖め、１時間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸クロリド（５．５ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴加した。冷却浴を取り外し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、ベンジル（Ｓ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、およびベンジル（Ｒ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマー混合物（４．９ｇ、８０％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋１）。
【０２３５】
ステップＤ．ベンジル（Ｓ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、およびベンジル（Ｒ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマー混合物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）による精製を行って、ベンジル（Ｓ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｒ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート生成物を、より速く溶出する／より極性が高いジアステレオマーとして得た。さらなる溶出により、ベンジル（Ｒ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｓ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートを、より遅く溶出する／より極性が低いジアステレオマーとして得た。
【０２３６】
ステップＥ．ベンジル（Ｒ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｓ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、より遅く溶出する／より極性が低いジアステレオマー）のＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（４０８ｍｇ、１７ｍｍｏｌ、５当量）、Ｈ２Ｏ２（１．９３ｍｇ、１７ｍｍｏｌ、５当量、水中で３０％）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、１５ｍＬの水を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。水相を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を濃縮し、（Ｓ）−６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸、または（Ｒ）−６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（８５０ｍｇ、８７％収率）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１）。
【０２３７】
ステップＦ．（Ｓ）−６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸、または（Ｒ）−６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（８５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＰＰＡ（１．２１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウムクロリド（ＴＥＡ−Ｃｌ）（６００ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流後、濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜５：１）で精製し、ベンジル（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（４４０ｍｇ、４２％収率）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋２３）。
【０２３８】
ステップＧ．ベンジル（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物（４２０ｍｇ、粗製）をさらに精製することなく次のステップで使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０２３９】
ステップＨ．ステップＧからの粗生成物（４２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（４０３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５４２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロ安息香酸（４０１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した後、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：１）で精製し、ベンジル（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンズアミド）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンズアミド）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの生成物（５６２ｍｇ、９３％収率）を黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋１）。
【０２４０】
ステップＩ．ステップＨからの化合物（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ中のＨＢｒ（３３％、３ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄後、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して生成物（０．６ｇ、９５％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０２４１】
（Ｓ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド、または（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド
【化１７３】
0006790094.tif 000180
ステップＪ．ステップＩからの生成物（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＭｅＣＮ（１／１、３ｍＬ）中の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出することにより精製し、（Ｓ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド、または（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド（６０ｍｇ、７０％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１．５Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，０．５Ｈ），３．８８−３．７４（ｍ，１．５Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３７．０，１５．３，１３．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，０．５Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，１．５Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．１Ｈｚ，９Ｈ），１．０６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９６−０．８４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０２４２】
実施例５７
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド、または（Ｓ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド
【化１７４】
0006790094.tif 000181
実施例５６のステップＥ−Ｊの後で、エナンチオピュアな、（Ｓ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｒ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（実施例５６、ステップＤからのより速く溶出する／より極性が高いジアステレオマー）から標記化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８５／７．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０２４３】
実施例５８
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
【化１７５】
0006790094.tif 000182
実施例４９のＭｅＯＨ中の溶液に、０℃でＮａＢＨ４を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いて分取ＴＬＣで精製し、目的の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，２．５Ｈ），２．９２（ｓ，１．５Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，１Ｈ），１．０６（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋１）。
【０２４４】
実施例５９
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
【化１７６】
0006790094.tif 000183
実施例５９を、実施例５８に記載のものと類似の手順を使用して、実施例５０から調製できる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．６１（ｍ，７Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｍ，７Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．７０（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋１）。
【０２４５】
実施例６０
Ｎ−（７−イソブチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ベンズアミド
【化１７７】
0006790094.tif 000184
ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの合成は、文献に記載されている（ａ：Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．；Ｂｏｇｄａｎｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｊ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３，９５，５２９８−５３０７．ｂ：Ｆｉｎｋｅ，Ｐ．Ｅ．；Ｌｏｅｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．；Ｐａｒｋｅｒ，Ｋ．Ａ．；Ｐｌｕｍｍｅｒ，Ｃ．Ｗ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｓ．Ｇ．；米国特許出願公開第２００５０７０６０９号（２００５））。ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートからのｔｅｒｔ−ブチル  １，８−ジアザスピロ［５．６］デカン−８−カルボキシレートの合成も同様に、文献に報告されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，１３０４−１３１３）。
【０２４６】
ステップＡ．ジフェニルスルフィド（７．４４ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（２４．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のニトロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に、テトラフルオロホウ酸銀（７．３７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を室温で１度に加えた。黄色沈殿物が形成され、反応温度が最初約４０〜５０℃に上昇し、その後、徐々に室温まで下降した。反応混合物を室温で２０時間撹拌後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｅｒｇ，ＮＪ、珪藻土）を充填した焼結漏斗を通して濾過し、全ての銀化合物を取り除いた。漏斗中の黄色固体をジクロロメタン（３ｘ１２ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、減圧下、沈殿物が現れるまで濃縮した。生成物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）を使用して２時間粉砕した後、濾過して白色固体を得た。固形物をジエチルエーテル（３ｘ１２ｍＬ）で洗浄し、吸引下で５分間乾燥した後、容器に移して減圧下で一晩乾燥し、１２ｇの白色固体を得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），７．８１−７．６６（ｍ，６Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４７】
ステップＢ．３−クロロプロピルジフェニルスルホニウムフルオロボレート（１３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のスラリーに、カリウムｔ−ブトキシド（３７．２ｍｏｌ、４．２ｇ）のジメチルスルホキシド（２９ｍＬ）中の溶液（１．２８Ｍ）を室温で１時間にわたり加えた。反応混合物は、塩基を加えると、深い琥珀色に変わった［それぞれの添加後、色はすぐに消えたが、添加の終わりには、色は琥珀色のままとなった］。反応混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌後、ジクロロメタン／水（１：１、１００ｍＬ）上に注ぎ込んだ。相を分離させ、ジクロロメタン相を集めて、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテル（１Ｌ）中で１時間撹拌後、デカントした。油状の残留物をエタノール／ジエチルエーテルを使用して結晶化させ、生成物（４．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、３５％）を白色固体として得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１５．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．７９−７．６３（ｍ，６Ｈ），４．１１−３．８６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４８】
ステップＣ．シクロプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート（４ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ、１４ｍＬ）を−４０℃で加えた。得られた黄色溶液を−４０℃でさらに１０分間撹拌した後、４−Ｂｏｃ−ピペリドン（１２．５４ｍｍｏｌ、２．５４ｇ）を１度に加えた。得られた溶液を−４０℃で３０分間撹拌し、２時間かけて室温まで温め、その後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチした後、ジエチルエーテル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物（６．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を無色の液体として得た。ジフェニルスルフィドを含む粗生成物を、精製することなく次のステップに使用した。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２４９】
ステップＤ．乾燥した粗製ｔ−ブチル  １０−オキサ−７−アザジスピロ［２．０．５．１］デカン−７−カルボキシレート（６．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、リチウムテトラフルオロボレート（１２２ｍｇ）をまとめて加えた。混合物を８０℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後、約５０ｍＬのトルエンを減圧下で除去した。その後、反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチした。生成物をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２ｘ６０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２０：８０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（２．９６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２５０】
ステップＥ．ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（２．９６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）中の溶液に、ベンジルアミン（１．６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、続けてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ４０ｍＬ）およびブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出することにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（ベンジルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３．４８ｇ、８５％）を得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
ステップＦ．ｔｅｒｔ−ブチル  １−（ベンジルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（２．６３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２６０ｍｇ）を１度に加えた。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下、室温で１６時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｅｒｇ，ＮＪ、珪藻土）充填漏斗を通して触媒を濾別した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層をメタノール（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル  １，８−ジアザスピロ［５．６］デカン−８−カルボキシレート（１．９ｇ、９９％）を黄色油として得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
ステップＧ．ｔｅｒｔ−ブチル  １，８−ジアザスピロ［５．６］デカン−８−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、安息香酸（４５８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９６８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＤＣＭ（２ｍＬ／８ｍＬ）中の溶液を、室温で３時間撹拌した。その後、２０ｍＬの水を加え、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＰＥ／ＥＡ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（ベンジルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（７００ｍｇ、８０％）を得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．２Ｈｚ，３Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．０２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２５３】
ステップＨ．ｔｅｒｔ−ブチル  １−（ベンジルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の溶液を、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｎ、３ｍＬ）に加えた後、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、Ｎ−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ベンズアミド（３４０ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
ステップＩ．Ｎ−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ（１／１、３ｍＬ）中の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。その後、１０ｍＬの水を加え、溶液をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出することにより精製し、標記化合物（４２ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。
【０２５５】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０１．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．４３（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．８５（ｍ，３．５Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，０．５Ｈ），２．４３−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，０．５Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２５６】
実施例６１〜７１を、実施例６０のステップＧの安息香酸および／またはステップＩの１−ブロモ−２−メチルプロパンを指定した試薬で置き換えて、実施例６０に記載のものと類似の手順により同様に調製した。
【化１７８】
0006790094.tif 000185
【表５】
0006790094.tif 000186
0006790094.tif 000187
【０２５７】
実施例６１
Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．５５−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
実施例６２
Ｎ−（６−フェネチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．３３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
実施例６３
Ｎ−（７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−２．６９（ｍ，５Ｈ），２．４１−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
実施例６４
３，４−ジクロロ−Ｎ−（７−イソブチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．８８−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，０．３Ｈ），２．５０−２．１２（ｍ，４．７Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．００（ｍ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
実施例６５
３，４−ジクロロ−Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．５５−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
実施例６６
３，４−ジクロロ−Ｎ−（７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
実施例６７
Ｎ−（７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）−３，４−ジクロロベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８３−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．１０−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３０−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
実施例６８
３，５−ジクロロ−Ｎ−（７−イソブチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
実施例６９
３，５−ジクロロ−Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．６１−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
実施例７０
３，５−ジクロロ−Ｎ−（７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，５Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝２０．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
実施例７１
Ｎ−（７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．９０−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．１０−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
実施例７２
Ｎ−（８−イソブチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンズアミド
【化１７９】
0006790094.tif 000188
ステップＡ．８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ＣＡＳ番号１９８１３３−８２−３）は、市販品として入手可能であるか、または国際公開第９７３７９９２号に記載のようにして調製できる。８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンを、塩基の存在下で（Ｂｏｃ）２Ｏで処理して、ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得ることができる。
【０２６９】
ステップＢ．実施例５８、ステップＥに記載のものと類似の手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（ベンジルアミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートに変換できる。
【０２７０】
ステップＣ．実施例５８、ステップＦに記載のものと類似の手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（ベンジルアミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル  １−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートに変換できる。
【０２７１】
ステップＤ．実施例５８、ステップＧに記載のものと類似の手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル  １−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル  １−ベンズアミド−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートに変換できる。
【０２７２】
ステップＥ．実施例５８、ステップＨに記載のものと類似の手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル  １−ベンズアミド−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを、Ｎ−（８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンズアミドに変換できる。
【０２７３】
ステップＦ．実施例１６、ステップＩに記載のものと類似の手順によって、Ｎ−（８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンズアミドを、Ｎ−（８−イソブチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンズアミドに変換できる。
【０２７４】
実施例７３〜８６は、実施例７０のステップＤのベンゾイルクロリドおよび／またはステップＦの１−ブロモ−２−メチルプロパンを指定した試薬で置き換えて、実施例７０に記載のものと類似の手順により同様に調製できる。
【化１８０】
0006790094.tif 000189
【表６】
0006790094.tif 000190
0006790094.tif 000191
【０２７５】
実施例８７
Ｎ−（（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド
【化１８１】
0006790094.tif 000192
ステップＡ．６−ベンジル  １−エチル  ６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ；実施例１、ステップＢ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（１．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。１ＮのＨＣｌを加えて反応を０℃でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
ステップＢ．ステップＡからの生成物（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温まで温め、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物ベンジル  １−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１．５ｇ）を黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
ステップＣ．ステップＢからの生成物（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８６０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１６時間還流した。その後、溶媒を除去し、粗生成物ベンジル  １−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−ｌ４−アザニリデン）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートを得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７７。
【０２７８】
ステップＤ．ベンジル  １−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−ｌ４−アザニリデン）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した後、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：１）で精製し、ベンジル  １−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２ｇ、８８％収率）を黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
ステップＥ．ベンジル  １−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、３ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、ベンジル  １−（アミノメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１．４ｇ、９６％）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
ステップＦ．ベンジル  １−（アミノメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（９３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（８６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４８６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロ安息香酸（６８８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：１）で精製し、ベンジル  １−（（３，５ジクロロベンズアミド）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１ｇ、７３％収率）を黄色油として得た。 質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
ステップＧ．ベンジル  １−（（３，５ジクロロベンズアミド）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＡｃＯＨ中のＨＢｒ（３３％、４ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄後、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して、粗生成物Ｎ−（（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド（０．４５ｇ、４８％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
ステップＨ．Ｎ−（（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド（６７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＭｅＣＮ（１／１、３ｍＬ）中の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、溶液をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出することにより精製し、Ｎ−（（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド（２５ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），０．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．３０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
実施例８８および８９は、実施例８７のステップＨの２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミドを指定した試薬で置き換えて、実施例８７に記載のものと類似の手順により同様に調製できる。
【化１８２】
0006790094.tif 000193
【表７】
0006790094.tif 000194
【０２８４】
実施例８８
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メチル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）。
【０２８５】
実施例８９
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（６−フェネチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メチル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．６６（ｍ，８Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．３５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋１）。
【０２８６】
実施例９０
Ｎ−（（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド
【化１８３】
0006790094.tif 000195
ステップＡ：６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ；実施例１，ステップＣ）、３，５−ジクロロベンゼンアミン（１．１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ（１２ｍＬ／３ｍＬ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。２０ｍＬの水を加え、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、１−（（３，５−ジクロロフェニル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１．４ｇ、９３％）を黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
ステップＢ．ベンジル  １−（（３，５−ジクロロフェニル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ中のＨＢｒ（３３％、４ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌後、溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄後、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して、粗生成物Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド（４００ｍｇ、８０％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
ステップＣ．Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＭｅＣＮ（１／１、３ｍＬ）中の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液をＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出することにより精製し、６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド（２０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，１１Ｈ），１．１３（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
実施例９１および９２は、実施例９０のステップＣの２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミドを指定した試薬で置き換えて、実施例９０に記載のものと類似の手順により同様に調製できる。
【化１８４】
0006790094.tif 000196
【表８】
0006790094.tif 000197
【０２９０】
実施例９１
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６５（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｓ，１０Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０２９１】
実施例９２
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−フェネチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６６（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．３７（ｍ，５Ｈ），３．２８−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋１）。
【０２９２】
実施例９３
６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
【化１８５】
0006790094.tif 000198
ステップＡ．ベンジル  １−（（３，５−ジクロロフェニル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ；実施例９０、ステップＡ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を室温まで温め、１６時間攪拌した。その後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）を加えて気相放出が止むまでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して、ベンジル  １−（（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートを無色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
ステップＢ．実施例９０、ステップＢで記載のように、ベンジル  １−（（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートから、Ｎ−（（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メチル）−３，５−ジクロロアニリンを調製し、さらに精製することなく次のステップで使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
ステップＣ．実施例９０、ステップＣで記載のように、Ｎ−（（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メチル）−３，５−ジクロロアニリンを、２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミドを使用してアルキル化した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出することにより精製し、（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド（３０ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．０１（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，０．５Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，８．５Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１．２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
実施例９４および９５は、実施例９３のステップＣの２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミドを指定した試薬で置き換えて、実施例９３に記載のものと類似の手順により同様に調製できる。
【化１８６】
0006790094.tif 000199
【表９】
0006790094.tif 000200
【０２９６】
実施例９４
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４４−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，１．５Ｈ），２．６９（ｓ，２．５Ｈ），２．３４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，１．５Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），１．３７−１．３０（ｍ，０．５Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，１．５Ｈ），１．０８−０．９５（ｍ，９Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋１）。
【０２９７】
実施例９５
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−フェネチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４３−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．７６（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．０８（ｍ，６Ｈ），２．３７−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，０．５Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，１．５Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．５０（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）。
【０２９８】
実施例９６
Ｎ−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【化１８７】
0006790094.tif 000201
ステップＡ．４−シアノピペリジン（１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロルアセトアミド（１．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下で９時間加熱還流した。得られた混合物を冷却し、炭酸カリウムの層を通して濾過した。濾液を濃縮し、エチルエーテルから結晶化して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノピペリジン−１−イル）アセトアミド（１．８２ｇ、９０％収率）を白色固体として得た。
【０２９９】
ステップＢ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例４３、ステップＡ）（０．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の冷溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（０．３７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ホウ化水素ナトリウム（０．５３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１５時間撹拌後、反応溶液を２５ｍＬの５％水酸化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（０．６５ｇ、９０％収率）を粗生成物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３００】
ステップＣ．アルゴン下で新たに蒸留したジクロロメタン中の、０．２０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミドに、ピリジン（１．３ｍｍｏｌ）を加え、続けて、０．１２ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のベンゾイルクロリドを加えた。反応物を０℃で３０分間、２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を２０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮後、ジクロロメタンとＭｅＯＨ（１０：１）の混合物を溶離液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフ処理し、標記化合物、Ｎ−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（０．１５ｇ、５１％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３０１】
実施例９７〜１０６は、実施例９６のステップＡのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロルアセトアミド、および／またはステップＣのベンゾイルクロリドを指定した試薬で置き換えて、実施例９６に記載のものと類似の手順により同様に調製できる。
【化１８８】
0006790094.tif 000202
【表１０】
0006790094.tif 000203
0006790094.tif 000204
【０３０２】
実施例９７
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−シクロプロピルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．８５（ｍ，９Ｈ），０．８１−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２７．１。
【０３０３】
実施例９８
Ｎ−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９３．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３０４】
実施例９９
Ｎ−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．８（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．５−１．６（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３０５】
実施例１００
Ｎ−（（１−（２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），６．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７７−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．１６−１．４８（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８０．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３０６】
実施例１０１
Ｎ−（（１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン４−イル）メチル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７３．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３０７】
実施例１０２
４−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），δ  ｐｐｍ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），δ  ｐｐｍ  ２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例１０３
Ｎ−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル−２−フルオロベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｄｔ，Ｊ＝１．９５，７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９８，１０．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝４．１０，８．６９Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １６８．８３，１６３．８４，１６１．２５，１３５．１６，１３５．０７，１３２．８１，１２４．１９，１２１．２８，１１７．２８，１１７．０６，６１．９４，５１．６１，５１．０７，２８．７９，２８．７４，２５．６０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例１０４
Ｎ−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．６９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１０．１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９３．６（Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例１０５
Ｎ−（（１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９１，７．４２，１４．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ｐｐｍ  １６８．７４，１６３．２６，１４７．５０，１４４．６２，１４２．６３，１３７．７１，１２９．１７，１２４．３１，１１９．５５，６２．４４，５３．９５，４４．８５，３５．９２，３０．４７，２９．８４。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝３５４．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３１１】
実施例１０６
２−（４−（（（２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１３−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，２Ｈ），９．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，ＮＨ），９．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，ＮＨ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ｐｐｍ  ３１．０４（２Ｃ），３５．９８，５４．３１（２Ｃ），５５．００，５５．８８，６２．５９，１１１．０３，１１６．０３，１１９．６１（２Ｃ），１２４．３１，１２４．８９，１２９．２１（２Ｃ），１３０．６２，１３７．８５，１６９．０７，１８８．５９。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋、３７７．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３１２】
実施例１０７
Ｎ−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【化１８９】
0006790094.tif 000205
ステップＡ．４−シアノピペルジン（０．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した溶液を、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（０．２２７Ｍの２０ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を上記溶液にアルゴン下、−７８℃で３０分かけてゆっくりと添加した。薄茶色の溶液が得られた。−７８℃で２時間、撹拌を継続し、−７８℃に温度を保持しながらヨードメタン（０．６４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を反応物中に滴加した。溶液を−７８℃で２時間撹拌し、−７８℃で５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、室温まで温めた。有機層を除去し、水層をジクロロメタンで３回（各１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮後、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの勾配混合物を溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフにより精製し、４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（３５２ｍｇ、６２％収率）を白色固体として得た。
【０３１３】
ステップＢ．４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（０．１９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アセトアミド（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で８時間還流した。反応混合物を濾過し、留去して黄色油を得て、これをＥｔＯＡｃおよびヘキサン（５：１）を溶離液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミド、０．３５ｇ（９７％収率）を得た。
【０３１４】
ステップＣ．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミド（０．２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のメタノール８ｍＬ中の溶液に、ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ホウ化水素ナトリウム（０．１８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を数回に分け、３０分かけて加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、１５ｍＬの冷ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液および１５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、濾過、濃縮して０．１９ｇ（７４％収率）の２−（４−アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミドを淡黄色の油として得た。
【０３１５】
ステップＤ．２−（４−アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（０．１５ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の新たに蒸留したジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の溶液に、無水ピリジン（８１μＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加えて、得られた溶液を０℃で攪拌した。この混合物に、ベンゾイルクロリド（８８ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配し、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ８に塩基化した。有機層を除去し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮後、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの勾配混合物を溶離液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフにより精製し、０．１５ｇ（７０％収率）のＮ−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミドを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），６．９８−７．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．３７（ｓ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３１６】
実施例１０８
Ｎ−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシベンズアミド
【化１９０】
0006790094.tif 000206
２−（４−アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（実施礼５４、ステップＣ；０．１９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の蒸留して得たジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、無水ピリジン（１３０μＬ、１．５５８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌した。これに、３−メトキシベンゾイルクロリド（０．１３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配し、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ８に塩基化した。有機層を除去し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮後、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの勾配混合物を溶離液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフにより精製し、０．２３ｇ（７８％収率）の標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．０１（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．３７（ｍ，１０Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｂｒ．ｓ．，１  ＮＨ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例１０９
（４−（（２−フルオロベンズアミド）メチル）−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル  ベンゾエート
【化１９１】
0006790094.tif 000207
ステップＡ．ピペリジン−４−カルボニトリル（０．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の２５ｍＬの蒸留したジクロロメタン中の溶液に、蒸留したトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。撹拌しながら、溶液を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．１９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を数回に分け、１５分かけて加えた（バブリングが観察された）。得られた混合物を室温で１２時間撹拌後、溶媒を留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨ（３０：１）の混合物を溶離液として用いて、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、０．９５ｇ（１００％収率）を無色の濃厚油として得たが、これは静置すると固化した。
【０３１８】
ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、０．９５ｇ（４．５４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解した溶液を、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（０．２３Ｍの２０ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を反応物にアルゴン下、−７８℃で３０分かけてゆっくりと添加した。薄茶色の溶液が得られた。−７８℃で２時間、撹拌を継続し、パラホルムアルデヒド（０．１６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の２５ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中の溶液を、−７８℃に温度を保持しながら反応溶液中にゆっくり添加した。アルゴン下で１５時間撹拌しながら、反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）加え、ＤＣＭで３回（各２５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮後、ヘキサンと酢酸エチルの勾配混合物を溶離液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフ処理して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、０．７８ｇ（７２％収率）を白色固体として得た。
【０３１９】
ステップＣ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．２４ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で撹拌した。この混合物に、ベンゾイルクロリド（０．２５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配し、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ８に塩基化した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮後、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨ（３０：１）の混合物を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフにより精製し、０．２１ｇ（８６％収率）のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０３２０】
ステップＤ．４−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（１．１２ｍｍｏｌ）の２ｍＬの１０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）含有ジクロロメタン中の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残りの固体を高真空下で保持し、０．２７ｇ（９５％を超える収率）の（４−シアノピペリジン−４−イル）メチルベンゾエートを黄色油として得た。
【０３２１】
ステップＥ．（４−シアノピペリジン−４−イル）メチルベンゾエート（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ中の溶液に、Ｎ−（クロロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１２時間還流した。反応混合物を濾過し、留去して黄色油を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨ（３０：１）を溶離液として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製し、（４−シアノ−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチルベンゾエート、０．１５ｇ（９７％収率）を得た。
【０３２２】
ステップＦ．（４−シアノ−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチルベンゾエート（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのメタノール中の溶液に、ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ホウ化水素ナトリウム（８６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を数回に分けて３０分かけて加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、１５ｍＬの冷ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液および１５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、濾過、濃縮して０．１３ｇ（７８％収率）の（４−（アミノメチル）−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチルベンゾエートを白色固体として得た。
【０３２３】
ステップＧ．（４−（アミノメチル）−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチルベンゾエート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、無水ピリジン（１９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で撹拌した。反応溶液に、２−フルオロベンゾイルクロリド（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配し、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ８に塩基化した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮後、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨ（３０：１）の混合物を溶離液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフにより精製し、４８ｍｇ（６９％収率）の（４−（（２−フルオロベンズアミド）メチル）−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチルベンゾエートを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２５−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８６−３．１１（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６８．１０，１６６．８０，１６５．１５，１６１．１５，１３７．７２，１３５．３１，１３４．７６，１３２．７２，１３２．５１，１３１．８４，１２９．１０，１２８．７７，１２７．１５，１２４．５２，１２４．１１，１１９．９１，１１７．１７，７６．８４，６９．３７，６１．６８，４９．４０，４２．４４，３６．７１，２９．８９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例１１０
２−フルオロ−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【化１９２】
0006790094.tif 000208
（４−（（２−フルオロベンズアミド）メチル）−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチルベンゾエート（実施例５６；３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３を加え、スラリーを２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭとＭｅＯＨ（３０：１）の混合物を溶離液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１３ｍｇ（５５％収率）の標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６９．２７，１６８．６３，１３７．６６，１３３．８９，１３２．０９，１２９．２０，１２８．８８，１２７．１２，１２４．４３，１１９．６６，６５．９９，６２．４７，４９．９０，３７．１６，３１．０７。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
本発明の実施例６０〜７１は、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ，ＵＳＡ）などのキラルカラムを用いてＨＰＬＣによりラセミ混合物を分離することにより、単一のエナンチオマーとして調製できる。あるいは、鏡像異性体として純粋なまたはこれを濃縮した化合物は、実施例１１１に記載のようにして調製することができる。
【０３２６】
実施例１１１
（Ｒ）−Ｎ−（７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ベンズアミド
【化１９３】
0006790094.tif 000209
ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−７−アザスピロ［３，５］−ノナン−７−カルボキシレートを実施例６０に記載のようにして調製した。
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−７−アザスピロ［３，５］−ノナン−７−カルボキシレートのＢｏｃ基を実施例６０、ステップＨに記載のようにして除去し、７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オンを得た。
【０３２７】
ステップＢ．実施例６０、ステップＩに記載のものと類似の手順によって、７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オンをフェネチルブロミドでアルキル化し、７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オンを得た。
【０３２８】
ステップＣ．市販の（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｏｒｄｅｒ  Ｎｏ．：５１３２１０）を使用して、例えば、Ｌｉｕ，Ｇ．；Ｃｏｇａｎ，Ｄ．Ａ．；Ｏｗｅｎｓ，Ｔ．Ｄ．；Ｔａｎｇ，Ｔ．Ｐ．；Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，１２７８−１２８４，（１９９９）により記載のものに類似の手順により、７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オンを、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミドに変換した。
【０３２９】
ステップＤ．（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミドを、ＴＨＦ中のＮａＢＨ４で還元して、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを主異性体として得た。
【０３３０】
ステップＥ．（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをＨＣｌで処理して、（Ｒ）−７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−アミンを得た。
【０３３１】
ステップＦ．（Ｒ）−７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−アミンを、実施例６０、ステップＧに記載のものと類似の手順を使用して、安息香酸でアシル化し、（Ｒ）−Ｎ−（７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ベンズアミドを得た。
【０３３２】
実施例１１２
（Ｓ）−Ｎ−（７−フェネチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ベンズアミド
【化１９４】
0006790094.tif 000210
ステップＣで市販の（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｏｒｄｅｒ  Ｎｏ．：４９７４０１）を使用して、実施例１０３に記載のものと類似の手順により標記化合物を調製した。 
【０３３３】
実施例１１３
（Ｒ）−Ｎ−（７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド
【化１９５】
0006790094.tif 000211
ステップＢで２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミドおよびステップＦで３，５−ジクロロ安息香酸を使用して、実施例１１１に記載のものと類似の手順により標記化合物を調製した。
【０３３４】
実施例１１４
（Ｒ）−Ｎ−（７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド
【化１９６】
0006790094.tif 000212
ステップＢで２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミドおよびステップＦで３，５−ジクロロ安息香酸を使用して、実施例１１２に記載のものと類似の手順により標記化合物を調製した。
【０３３５】
実施例１１５（オキサジアゾールの合成）
【化１９７】
0006790094.tif 000213
５−アリール−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−カルボキサミドまたは５−ヘテロアリール−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−カルボキサミドは、当該技術分野の専門家に周知の種々の方法により合成できる。例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、（ＣＯＣｌ）２などを使用して、アリール酢酸またはヘテロアリール酢酸を酸塩化物に変換できる（ステップＡ）。酸塩化物は、ヒドラジンカルボチオアミドとの反応により、アシルチオセミカルバジドに変換できる（ステップＢ）。当業者に周知の種々の方法により、アシルチオセミカルバジドを環化して５−アリール−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたは５−ヘテロアリール−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを得ることができる（ステップＣ）。例えば、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインは、この環化反応に有効な薬剤である（Ｒｉｖｅｒａ，Ｎ．Ｒ．；Ｂａｌｓｅｌｌｓ，Ｊ．；Ｈａｎｓｅｎ，Ｋ．Ｂ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４７，４８８９，（２００６））。５−アリール−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたは５−ヘテロアリール−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下での酸塩化物との縮合により、５−アリール−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−カルボキサミドまたは５−ヘテロアリール−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−カルボキサミドが得られる。
【０３３６】
５−クロロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１９８】
0006790094.tif 000214
５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（ＣＡＳ番号１６１２−７６−６）は、市販されている（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＵＳ；カタログ番号６６３３９５）。
０．２０ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの２ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、２５℃でピリジン（１．８６ｍｍｏｌ）および０．２２ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドを加えた。反応溶液を２５℃で４時間撹拌し、２０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮後、残留物を、酢酸エチルとヘキサン（１：１）の混合物を溶離液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフフィーで精製し、０．２０ｇ（５３％収率）の標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １２．３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２７．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３７】
実施例１１６
５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−カルボキサミド
【化１９９】
0006790094.tif 000215
５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（ＣＡＳ番号１１０５１９３−７９−０）と４，５−ジクロロフタロイルジクロリドとを、ＤＣＭ中ピリジンの存在下、室温で反応させることにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６４．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３８】
実施例１１７〜１３０は、下記表に示した試薬を使用して、実施例１１５に記載のものと類似の手順により同様に調製できる。
【化２００】
0006790094.tif 000216
【表１１】
0006790094.tif 000217
0006790094.tif 000218
【０３３９】
実施例１１７
Ｎ−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル−１，３，４−オキサジアゾール）−２−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．９８−８．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２７．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４０】
実施例１１８
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．１６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８９．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４１】
実施例１１９
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４９．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４２】
実施例１２０
Ｎ−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．１７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例１２１
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４４】
実施例１２２
５−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例１２３
Ｎ−（５−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（フェニルアミノ）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２１−１０．３２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
実施例１２４
Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７７−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．６６−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．８０−８．９１（ｍ，１Ｈ），９．１５−９．２１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例１２５
５−クロロ−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ，２９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ，ｍ／ｚ＝３４６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３４８】
実施例１２６
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．４６−９．５９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．８３，１２．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０３４９】
実施例１２７
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．６７−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０３５０】
実施例１２８
（Ｓ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンズアミドまたは（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンズアミド
【化２０１】
0006790094.tif 000219
ステップＡ．６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（実施例５６、ステップＡ；１４．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の懸濁液に、塩化オキサリル（１６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、続けて１ｍＬのＤＭＦを加えた。反応物を室温で３時間撹拌後、溶媒を留去して、６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸クロリドを黄色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３５１】
ステップＢ．（４Ｓ、５Ｒ）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５．９ｇ、３３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１６２５１−４５−９）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、ヘキサン中の２Ｍ、１．２当量）を−７８℃で加えた。添加後、反応物を室温まで暖め、１時間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸クロリド（１５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴加した。冷却浴を取り外し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、ベンジル（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、およびベンジル（Ｓ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマー混合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋１）。
【０３５２】
ステップＣ．ベンジル（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、およびベンジル（Ｓ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマー混合物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）を用いた精製により、ベンジル（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｓ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートを、主要／より速く溶出する／より極性が高いジアステレオマーとして得た。
さらなる溶出により、少量／より遅く溶出する／より極性が低いジアステレオマーを得た。
【０３５３】
ステップＤ．ベンジル（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｓ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（３ｇ、６．７ｍｍｏｌ、主要ジアステレオマー）のＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（８０４ｍｇ、３３．５ｍｍｏｌ、５当量）、Ｈ２Ｏ２（３．８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、５当量、水中３０％）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、１００ｍＬの水を加え、混合物をＥＡ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。水相を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を濃縮し、（Ｓ）−６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸、または（Ｒ）−６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（１．５ｇ、７８％収率）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１）。
【０３５４】
ステップＥ．（Ｓ）−６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸、または（Ｒ）−６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＰＰＡ（２．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流後、濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜５：１）で精製し、ベンジル（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（６５０ｍｇ、３５％収率）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋２３）。
【０３５５】
ステップＦ．ベンジル（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物（５００ｍｇ、粗製）をさらに精製することなく次のステップで使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０３５６】
ステップＧ．ステップＦからの粗生成物（５００ｍｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（５２２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロ安息香酸（４７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、生成物ベンジル（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロベンズアミド）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロベンズアミド）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（６００ｍｇ、８０％収率）を黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋１）。
【０３５７】
ステップＨ．ステップＧからの化合物（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ中のＨＢｒ（３３％、３ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄後、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して生成物（０．４ｇ、９８％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋１）。
【０３５８】
ステップＩ．（Ｓ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンズアミドまたは（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンズアミド
【化２０２】
0006790094.tif 000220
ステップＨからの生成物（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２３２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＭｅＣＮ（１／１．６ｍＬ）中の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出することにより精製し、（Ｓ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンズアミドまたは（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンズアミド（３００ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．３７（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．２９（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８０−０．６３（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋１）。
【０３５９】
実施例１２９
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンズアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−クロロ−５−フルオロベンズアミド
【化２０３】
0006790094.tif 000221
エナンチオピュアな、ベンジル（Ｓ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートまたはベンジル（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（実施例１２８、ステップＣ、それに続く実施例１２８ステップＤ〜Ｉ由来の少量／より遅く溶出する／より極性が低いジアステレオマー）から標記化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．３７（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．２９（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８０−０．６３（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋１）。
【０３６０】
実施例１３０
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２０４】
0006790094.tif 000222
実施例１３０は、実施例１２８のステップＧの３−クロロ−５−フルオロ安息香酸を３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸で置き換えて、実施例１２８に記載のようにして調製することができる。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．８３−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８１−０．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０３６１】
実施例１３１
（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドまたは（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
【化２０５】
0006790094.tif 000223
実施例１３１は、実施例１２８のステップＧの３−クロロ−５−フルオロ安息香酸を（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン酸で置き換えて、実施例１２８に記載のようにして調製することができる。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ３．９６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．０３（ｍ，８Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．５７−１．２７（ｍ，１１Ｈ），０．９７（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６２】
実施例１３２
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド、または（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
【化２０６】
0006790094.tif 000224
ステップＡ．（Ｒ）−６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸、または（Ｓ）−６−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（実施例１２８、ステップＤ：８００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（３４０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５５６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、および３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（６００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層を濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、ベンジル（Ｒ）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｓ）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１．０ｇ、７２％収率）を黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
ステップＢ．ベンジル（Ｒ）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート、またはベンジル（Ｓ）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ中のＨＢｒ（３３％、１０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬｘ２）で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して、粗生成物（６００ｍｇ、８２％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
ステップＣ．（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド、または（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
【化２０７】
0006790094.tif 000225
ステップＢからの生成物（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド（２８６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２７２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４５３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ（１／１、１０ｍＬ）中の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、標記化合物（４００ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２３（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，９Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６５】
実施例１３３
（Ｒ）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド、または（Ｓ）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
【化２０８】
0006790094.tif 000226
実施例１３３は、実施例１３２のステップＡの３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリンを３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンで置き換えて、実施例１３２に記載のようにして調製することができる。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．４２（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６６】
実施例１３４
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−５−フルオロベンズアミド、または（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−５−フルオロベンズアミド
【化２０９】
0006790094.tif 000227
（Ｒ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド、または（Ｓ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド（実施例１２８、ステップＨ；７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）を用いて分取ＴＬＣで精製し、所望の生成物（６０ｍｇ、６３％収率）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．４５（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０３６７】
実施例１３５
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド、または３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
【化２１０】
0006790094.tif 000228
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−５−フルオロベンズアミド、または（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−５−フルオロベンズアミド（実施例１３３；４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過および濃縮して、粗生成物を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）を用いて分取ＴＬＣで精製し、所望の生成物（１７ｍｇ、４５％収率）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．６２（ｍ，６Ｈ），１．７４  −１．２（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．５９（ｍ，１２Ｈ）。
【０３６８】
実施例１３６
（Ｒ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド、または（Ｓ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
【化２１１】
0006790094.tif 000229
（Ｒ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド、または（Ｓ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド（実施例１２８、ステップＨ；１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）を用いて分取ＴＬＣで精製し、所望の生成物（６０ｍｇ、３７％収率）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．４８（ｍ，５Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６９】
実施例１３７
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド、または３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
【化２１２】
0006790094.tif 000230
実施例１３６（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過および濃縮して、粗生成物を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）を用いて分取ＴＬＣで精製し、所望の生成物（１７ｍｇ、４３％収率）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８０−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），３．２６−２．４９（ｍ，６Ｈ），２．０  −１．５（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０３７０】
実施例１３８
（Ｒ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド、または（Ｓ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
【化２１３】
0006790094.tif 000231
（Ｒ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド、または（Ｓ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド（実施例１２８、ステップＨ；１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１１４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣで精製し、所望の生成物（１２０ｍｇ、５５％収率）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．４５（ｍ，５Ｈ），１．７４−１．４４（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８１−０．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０３７１】
実施例１３９
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド、または３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−６−（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
【化２１４】
0006790094.tif 000232
実施例１３８（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）を用いて分取ＴＬＣで精製し、所望の生成物（４０ｍｇ、４３％収率）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），２．７１−２．５１（ｍ，７Ｈ），１．３４（ｓ，４Ｈ），０．７７−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０３７２】
実施例１４０
（Ｒ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド、または（Ｓ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド
【化２１５】
0006790094.tif 000233
（Ｒ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド、または（Ｓ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド（実施例１２８、ステップＨ；８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／ＤＭＦ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（１５ｍｇ、１４％収率）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−２．２１（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０３７３】
実施例１４１
６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
【化２１６】
0006790094.tif 000234
実施例９０のステップＡの３，５−ジクロロベンゼンアミンを３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンで置き換えて、実施例９０に記載のものと類似の手順により標記化合物を調製できる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，０．５Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，０．５Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋１）。
【０３７４】
実施例１４２
２−クロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２１７】
0006790094.tif 000235
実施例０１のステップＦのベンゾイルクロリドを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドで置き換えて、実施例０１に記載のものと類似の手順により標記化合物を調製できる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋１）。
【０３７５】
実施例１４３
Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド
【化２１８】
0006790094.tif 000236
実施例０１のステップＦのベンゾイルクロリドを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドで置き換えて、実施例０１に記載のものと類似の手順により標記化合物を調製できる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ２．９２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．４７（ｍ，１１Ｈ），０．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．６２−０．６０（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋１）。
【０３７６】
実施例１４４
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または（Ｓ）−Ｎ−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２１９】
0006790094.tif 000237
実施例１４３は、実施例１２８のステップＧの３−クロロ−５−フルオロ安息香酸を３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸で置き換えて、実施例１２８に記載のようにして調製することができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５０（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４９．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，９Ｈ），１．１７−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋１）。
【０３７７】
実施例１４５
Ｎ−（（Ｒ）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド、またはＮ−（（Ｓ）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド
【化２２０】
0006790094.tif 000238
実施例１４５は、実施例１２８のステップＧの３−クロロ−５−フルオロ安息香酸を３  アダマンタン−１−カルボン酸で置き換えて、実施例１２８に記載のようにして調製することができる。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋１）。
【０３７８】
実施例１４６
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２２１】
0006790094.tif 000239
実施例１４６は、実施例１２８のステップＧの３−クロロ−５−フルオロ安息香酸を３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸で、およびステップＩの２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミドを１−ヨード−３，３−ジメチルブタンで置き換えて、実施例１２８に記載のようにして同様に調製することができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝４５．５，１４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋１）。
【０３７９】
実施例１４７
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（６−（３，３−ジメチルブチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２２２】
0006790094.tif 000240
実施例１４７は、実施例１２８のステップＧの３−クロロ−５−フルオロ安息香酸を２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸で、およびステップＩの２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミドを１−ヨード−３，３−ジメチルブタンで置き換えて、実施例１２８に記載のようにして同様に調製することができる。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
実施例１４８〜１５８は、ステップＡのベンジル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを適切な試薬で置き換えて、実施例１に記載のものと類似の手順により同様に調製できる。
【表１２】
0006790094.tif 000241
0006790094.tif 000242
臨床およびスクリーニング実施例
【０３８１】
実施例Ａ
Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２またはＣａｖ３．３チャネルを発現しているＨＥＫ２９３細胞の調製
テトラサイクリン誘導発現系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２またはＣａｖ３．３チャネルを、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）−２９３細胞において発現させた。細胞を２５ｃｍ２組織培養フラスコに入れ、３７℃、５％ＣＯ２、および１００％相対湿度下で、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、１０％ｖ／ｖ）、ピルビン酸ナトリウム（０．５ｍＭ、Ｇｉｂｃｏ）、ペニシリン−ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ）およびＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）選択用抗生物質（Ｇ４１８；０．５ｍｇ／ｍＬ）を補充したＤ−ＭＥＭ／Ｆ１２（ダルベッコ変法イーグル培地／栄養素混合物Ｆ−１２；Ｇｉｂｃｏ）中で維持した。非酵素的細胞剥離用溶液（Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒ，Ｃｏｒｎｉｎｇ）を用いて、細胞をフラスコ底部から剥離し、取り出して、３５ｍｍディッシュ中のポリ−Ｄ−リジンをコートしたカバーガラスに再播種した。ディッシュ中の細胞に、１ｍｇ／ｍＬの最終濃度でＧ４１８をさらに補充し、２４時間後、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンでＣａｖ３．２の発現を誘導した。ＨＥＫ−２９３用の培地は、Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２（ダルベッコ変法イーグル培地／栄養素混合物Ｆ−１２；Ｇｉｂｃｏ、＃１１３３０−０３２）および１５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液から構成され、グルタミンおよびピリドキシン塩酸塩を含有する。この培地に、ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）、Ｐ／Ｓ（ペニシリン／ストレプトマイシン）（Ｇｉｂｃｏ、＃１５１４０−１２２）、および１００ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ、＃１１３６０−０７０）を補充した。アッセイの前の少なくとも２４時間に、カルシウムチャネルのα２δ１およびβ２ａサブユニットが１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンで誘導された。
【０３８２】
ＤＲＧニューロンの調製
１〜２ヶ月齢のＣ５７／ＢＣ６マウスからマウス後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンを調製した。動物取り扱いに関する全ての手順は、ＮＩＨガイドラインおよびＩＡＣＵＣ認証プロトコルに厳密に従った。簡単に説明すると、断頭によりマウスを屠殺した後、脊椎を取り出し、正中線で２つに分けた。腰椎ＤＲＧニューロンを１．５ｍＬのチューブ中の改変Ｋｒｅｂｓ液（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−Ｎａ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭブドウ糖、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ＮのＨＣｌによりｐＨを７．３５に調節）に収集した。消化のために、ＤＲＧニューロンを、１ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼおよび０．５ｍｇ／ｍＬのトリプシンを加えた０．５ｍＬのハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に入れた。ＤＲＧニューロンを精密鋏で細かく切り刻み、３５℃で５０分間インキュベートした。ＨＢＳＳ溶液を除去した後、ＤＲＧニューロンを改変Ｋｒｅｂｓ液中に分散させ、凝集塊が見えなくなるまでファイヤーポリッシュガラスピペットで粉砕した。最終的に、細胞をポリ−Ｌ−オルニチンコートカバーガラス上に分散させ、硫酸ストレプトマイシン（０．２ｍＭ）、ペニシリンＧナトリウム（０．３ｍＭ）およびゲンタマイシン（０．１ｍＭ）を含有する改変Ｋｒｅｂｓ液中、２１℃で維持した。
【０３８３】
パッチクランプ記録法
迅速に剥離させた２日以内のラットもしくはマウスＤＲＧニューロンまたはＴ型チャネル（Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２またはＣａｖ３．３チャネルによりコードされる）を発現する培養ＨＥＫ２９３細胞に対して、ホールセル電位固定記録を実施した。全ての実験を室温（約２１℃）で実施した。ホールセル電流を、ＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ７００Ｂ増幅器を用いて記録し、ｐＣＬＡＭＰ１０．４ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＬＬＣ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ，ＵＳＡ）を用いてオフラインで解析した。ＤＲＧおよびＨＥＫ２９３細胞のカルシウム電流を記録するために、外液を１１５コリン−Ｃｌ、３０ＴＥＡ−Ｃｌ、２ＣａＣｌ２、１０ブドウ糖および１０ＨＥＰＥＳ（ｍＭ単位）で構成した（ｐＨ７．３〜７．４、ＴＥＡ−ＯＨで調節；浸透圧は２９５ｍＯｓｍ／ｋｇと確認）。内液は、１２５ＣｓＣｌ、１０ＨＥＰＥＳ（酸）、１０ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ＣａＣｌ２、１ＭｇＣｌ２、４ＭｇＡＴＰおよび０．３ＭｇＧＴＰ（ｍＭ単位）で構成した（ｐＨ７．３〜７．４、ＣｓＯＨで調節；浸透圧は２９５ｍＯｓｍ／ｋｇと確認）。ナトリウムイオンが外液に存在しなかったことから、テトロドトキシンは必要なかった。−１００ｍＶの保持電位でカルシウム電流を記録した後、−３０ｍＶに１００ｍｓの間脱分極させて、ＨＥＫ細胞で発現したＣａｖ３．１、Ｃａｖ３．２、またはＣａｖ３．３のいずれかを活性化した。１０秒のパルス間隔により、不活化からチャネルの回復が可能となり、安定な電流記録が行えた。ＤＲＧニューロン中のナトリウム（Ｎａ＋）電流を記録するために、外液には、上記の改変Ｋｒｅｂｓ液を使用した。内液は、１２０ＣｓＦ、１０ＨＥＰＥＳ、１１ＥＧＴＡ、１ＣａＣｌ２、１ＭｇＣｌ２、１０ＴＥＡ−Ｃｌ、４ＭｇＡＴＰおよび０．３ＭｇＧＴＰ（ｍＭ単位）で構成した（ｐＨ７．３〜７．４、ＣｓＯＨで調節）。これらの記録条件下、ほとんどの細胞で明白なカルシウム電流成分は観察されなかった。場合により、いくつかのＬ型カルシウムチャネル電流成分がＤＲＧニューロンで観察されたが、すぐに減衰した。ＤＲＧニューロン中のカリウム電流を記録するために、外液に、上記の改変Ｋｒｅｂｓ液を使用した。内液は、６５ＫＣｌ、８０ＫＦ、５ＫＯＨ、１０ＥＧＴＡ、２ＭｇＡＴＰ（ｍＭ単位）で構成した（ｐＨ７．３〜７．４、ＫＯＨで調節）。記録電極は、Ｐ−８７プラー（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｎｏｖａｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて製作した。ホールセル配置後、チップ抵抗は浴中で３〜４ＭΩで、直列抵抗は１０ＭΩ未満であった。特記しない限り、全試薬はＳｉｇｍａから購入した。試験化合物は通常、ホルダー中に平行に接着されて記録される細胞の近くに配置される８個の細いプラスチックチューブ（１００μｍ外径）を備えた迅速な溶液交換系を介して適用される。電流応答を対照に対して正規化し、阻害パーセントを計算し、ＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）またはＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳ）を使用してシグモイド用量反応曲線を作成して、以下の等式：Ｙ＝最底部＋（最高部−最底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）−Ｈｉｌｌ勾配））を使用して、ＩＣ５０値およびＨｉｌｌ勾配を計算した。Ｔ型Ｃａｖ３．２チャネル阻害の代表的結果を以下の表１に示す。ＩＣ５０値は、１μＭで試験した阻害のマイクロモル濃度単位またはパーセンテージ（％）で与えられる。
【表１３】
0006790094.tif 000243
0006790094.tif 000244
【０３８４】
代表的な実施例化合物の、３つのＣａｖ３Ｔ型チャネルサブタイプにおける選択性、および他の重要なイオンチャネルに対するオフターゲット効果を表２に示す。げっ歯類ＤＲＧニューロンにおけるナトリウムおよびカリウムチャネルを上述のように記録および試験した。ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）は、心臓の活動電位の再分極の一因となる急速活性化カリウムチャネル（ＩＫｒ）をコードする。ｈＥＲＧの遮断により、ＱＴ延長症候群として知られる心電図のＱＴ延長が起こり得る（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ，ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。このため、表２の代表的実施例化合物をｈＥＲＧチャネルに対して試験した。
【０３８５】
ｈＥＲＧ発現ＣＨＯ細胞株は、１０％ウシ胎仔血清、４ｍＭのＬ−グルタミン、１％のペニシリン−ストレプトマイシン、および選択剤としての２５０μｇ／ｍＬのＧ−４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）を補充したＥＸ−ＣＥＬＬ３０２培地（Ｓｉｇｍａ）中で急速に増殖する。ホールセルパッチクランプ電気生理学を用いて、化合物およびポジティブコントロール化合物を試験した。細胞外リンゲル溶液は、ＮａＣｌ（１３０）、ＫＣｌ（５）、ＣａＣｌ２（１）、ブドウ糖（１０）、ＨＥＰＥＳ−Ｎａ（１０）（ｍＭ単位）を含む（ＨＣｌでｐＨ７．４に調節）。内部ピペット溶液は、ＫＦ（１２０）、ＣａＣｌ２（１）、ＭｇＣｌ２（１）、ＫＣｌ（１０）、ＥＧＴＡ（１１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＫＯＨ（１１）（ｍＭ単位）を含む（ＫＯＨでｐＨ７．２に調節）。−８０ｍＶの保持電位でｈＥＲＧカリウム電流を記録し、その後、４０ｍＶで２．５秒間脱分極させて、ｈＥＲＧチャネルを活性化した。ピークテール電流を、−５０ｍＶへの４秒間への再分極パルスにより誘導した。リーク減算のために、−５０ｍＶへの２５０ミリ秒のプレパルスを印加する。実験中２０秒毎に、この電位固定パルスプロトコルを連続的に実施し、不活性化から回復させることができる。ＩＣ５０測定に対しては、それぞれの濃度を２分間適用し、次のより高い濃度の試験の前に定常状態阻害レベルに到達させる。それぞれの濃度を２〜３回試験する（ｎ＝２〜３）。
【０３８６】
心臓ナトリウムチャネルは心臓収縮における重要な役割を果たしている。これらのナトリウムチャネルの阻害は、重篤な望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。このため、表２の代表的実施例化合物を心臓ナトリウムチャネルに関して試験した。ヒト人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ−ＣＭ）由来の心筋細胞をＡｘｏｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）から入手した。細胞を融解し、Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ  Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ａｘｏｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）中のマトリゲルコートカバーガラス上で増殖させた。ナトリウム電流の電気生理学的記録のために、外液を、３５ＮａＣｌ、７２．５ＣｈＣｌ、５ＫＣｌ、３０ＴＥＡ−Ｃｌ、１ＣａＣｌ２、１０ブドウ糖および１０  ＨＥＰＥＳ（ｍＭ単位）で構成した（ＮａＯＨでｐＨ７．２に調節）。内液は、１２０ＫＦ、１０  ＨＥＰＥＳ、１１ＥＧＴＡ、１ＣａＣｌ２、１ＭｇＣｌ２、１０ＴＥＡ−Ｃｌ（ｍＭ単位）で構成した（ＫＯＨでｐＨ７．２に調節）。−１００ｍＶの保持電位でナトリウム電流を記録し、−２０ｍＶに脱分極させた。細胞を、電流が定常状態レベルに達するまで実施例化合物と共にインキュベートした。ＩＣ５０値を測定するために、実施例化合物を低濃度から高濃度へ徐々に適用した。電流応答を対照に対して正規化し、阻害％を計算し、シグモイド型用量反応曲線をプロットし、上述のようにＩＣ５０値を決定した。
【０３８７】
ＭＬ２１８の構造は、
【化２２３】
0006790094.tif 000245
である。
【０３８８】
Ｚ９４４の構造は、
【化２２４】
0006790094.tif 000246
である。
【０３８９】
本明細書での結果は、Ｚ９４４およびＭＬ２１８に対する本発明の化合物の優位性を実証している。
【表１４】
0006790094.tif 000247
【０３９０】
実施例Ｂ
代表的疼痛モデルにおけるインビボ鎮痛効果
高活性化合物の治療効果および安全性を評価するために、げっ歯類での種々の慢性疼痛モデルを作製し、これらの疼痛モデルに対する代表的実施例化合物の効果を調べた。Ｔチャネル特異的阻害剤は、神経障害性疼痛の臨床的治療のためにはまだ利用できない。マウスおよびラットの信頼性の高い神経障害性疼痛モデルの１つである（Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ  ａｎｄ  Ｗｏｏｌｆ，２０００）神経枝結紮損傷（ＳＮＩ）モデルを使用して代表的化合物の効果を評価した。
【０３９１】
坐骨神経の３つの分岐の内の、マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、雄性、２５〜３０ｇ、Ｈａｒｌａｎ）の脛骨および総腓骨神経を結紮し、腓腹神経を無傷のまま残した。手術前ベースライン（１００％）の同側後肢の熱的および機械的疼痛閾値を、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ熱刺激装置（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８）およびｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアモノフィラメント（アップダウン法（ｕｐ−ｄｏｗｎ  ｍｅｔｈｏｄ）、Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）をそれぞれ使用して、測定した。マウスの左後肢にＳＮＩ手術を行った。手術の２週間後に、各マウスの熱閾値を再評価した。ＳＮＩマウスは、熱痛閾値の約７０％の低下、および機械的疼痛閾値の約９０％の低下を示し、ＳＮＩマウスにおける痛覚過敏および機械的な異痛症の存在を確証した。
【０３９２】
実施例−１１、１４、３８、６２、または１１３（図１ＡおよびＢ）および実施例−１２、１６、１９、３９、または４４（図２ＡおよびＢ）は、ビークル（粉末を最初に溶解するために最初は純ＤＭＳＯであり、その後０．５％ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）を添加し、注射溶液は２％ＤＭＳＯを含む）中の３０ｍｇ／ｋｇ（０．２ｍＬ  Ｉ．Ｐ．）を投与した。特に指定しない限り、全ての薬液は同じビークルを使用した。これらの試験化合物は、熱および機械的疼痛閾値の両方に対し鎮痛効果をもたらした（図１および２）。
【０３９３】
ここで示す追加の実施形態では、鎮痛効果を別のラット種でさらに評価した。雄性ラット（スプラーグドーリー系ラット、２７５ｇ〜３２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ）のベースライン熱および機械的な閾値を術前に得た；ベースライン閾値は、ラットの左後肢で測定した。３２匹のラットの左後肢にＳＮＩ手術を行った；８匹のラットには、偽処置群として神経を損傷しない手術を行った。手術の２週間後に、各ラットの熱閾値を再評価した。ＳＮＩラットは、熱痛閾値の約５５％の低下、および機械的疼痛閾値の約７５〜８０％の低下を示し、ＳＮＩラットにおける痛覚過敏および機械的な異痛症の存在を確証した。それぞれのラットに、実施例−１０６、−１０７、−１１５（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、１ｍＬをＩ．Ｐ．により）、またはビークル（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯ）を投与した。熱および機械的閾値を処置／投与の１、２、３、４、５、６、７、および８時間後に測定した。試験化合物は、ビークルと比較して、熱および機械的閾値の両方を上昇させた。薬物作用は、注射の約１時間後に始まり、２〜３時間中にピークに達し、薬物効果は、６〜７時間かけて、処置前レベルまで徐々に低下した（図３ＡおよびＢ）。
【０３９４】
ＳＮＩラットの別のコホート（ｎ＝８匹／群）において、投与前、および処置の１、２、４、および６時間後に、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントテストを使用して機械的閾値を測定した。試験化合物の実施例−１２８、−１３０、−１３２およびＺ９４４（それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍＬ強制経口投与、Ｐ．Ｏ．）は、ビークル（０．５％ＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯ；３ｍＬ  Ｐ．Ｏ．）と比較して、約４時間まで機械的閾値を上昇させた（図４）。
【０３９５】
ラットの脊髄神経結紮（ＳＮＬ）は、別の一般的に使用される神経障害性疼痛モデルである（Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ，１９９２）。選択実施例−１２８の鎮痛効果をこのモデルで試験した。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアモノフィラメントを使用して、雄性ラット（スプラーグドーリー系ラット、３００ｇ〜３５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ）のラット左後肢に対する機械的閾値を術前に得た。麻酔下で、左側のＬ５末梢神経の結紮を実施した。合計３２匹のラットに手術を行った（ｎ＝８ラット／処置群）手術の１０日後に、機械的疼痛閾値の約７５〜８５％の低下が観察され、ＳＮＬラットにおける機械的異痛症の存在を確証した。それぞれのラットに、実施例−１２８（３、１０もしくは３０ｍｇ／ｋｇ、それぞれ３ｍＬ、Ｐ．Ｏ．）、またはビークル（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯ、３ｍＬ、Ｐ．Ｏ）を投与した。機械的閾値を処置／投与の１、２、４、および６時間後に測定した。実施例−１２８は、機械的閾値を用量依存的に上昇させた。薬物作用は、注射の約１時間後に始まり、１〜２時間後にピークに達し、薬物効果は、６時間で、処置前レベルまで徐々に低下した（図５Ａ）。薬物が排泄され、閾値が初期機械的異痛症に戻った後、実施例−１２８および−１３０（それぞれ、３０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．）をＺ９４４と比較する試験を同じコホートのＳＮＬラットで実施した。異痛症に対する効力は、実施例−１２８＞Ｚ９４４＞実施例−１３０の順であった（図５Ｂ）。
【０３９６】
化学療法誘発性有痛性神経障害は、タキソール（パクリタキセル）またはその他の細胞傷害性に基づく抗癌剤を用いた長期処置に関連する一般的な副作用である。タキソールまたはパクリタキセルは、種々の癌の処置に使用される最も一般的な薬物の１つである（Ｃｈａｕｄｈｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。化学療法剤誘発性末梢神経障害は、慢性痛覚過敏およびその他の感覚障害として顕在化する。タキソール（Ｓｉｇｍａ、４．０ｍｇ／ｋｇ，Ｉ．Ｐ．）を５％ＤＭＳＯ（ビークル）含有生理食塩水に溶解し、マウスに注射した（注射前に新たに調製した）。実施例−１１５（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）は、ビークルと比較して、タキソール誘発疼痛に対し、用量依存的に顕著な効果をもたらした（図６Ａ）。別の実施例−１２３もまた、ビークルと比較して、タキソール誘発疼痛に対し顕著な効果をもたらし、代表的実施例化合物が異痛症を低減することを示す（図６Ｂ）。
【０３９７】
Ｃａｖ３．２アイソフォームのノックアウトまたはアンチセンスノックダウンは、マウスの神経障害性疼痛ならびに炎症性疼痛における鎮痛効果をもたらすことから（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）、我々は、マウスのフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）炎症性疼痛を使用して、薬物効果を調べた。実施例−９６、−１１５、および−１０７（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）および基準のガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）を、左後肢にＣＦＡ誘発炎症を有するマウスに個別に投与した。全ての薬物処置群は、ビークル処置群と比較して、機械的疼痛に鎮痛効果を示した（図７）。
【０３９８】
ホルマリン誘発２相性応答、マウス後肢の侵害受容後の炎症性疼痛は、急性疼痛であり、化学的誘発炎症性疼痛モデルである。実施例−１２８をこのモデルで試験した。マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、雄性、約２ヶ月齢；ｎ＝８匹のマウス／処置群）の左後肢に、１０μｌの生理食塩水中の１０％ホルマリンの足底内注射を行った。疼痛反応のスコア化は、肢なめ、引きつり、肢上げまたは肢振りで示される疼痛刺激に対する反応の発症時間を含む。図８は、実施例−１２８（３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）が、ビークル（０．５％ＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯ、Ｉ．Ｐ．）と比較して、両方の相の阻害、特に、第２相の炎症性疼痛の阻害をもたらしたことを示す。
【０３９９】
急性疼痛および神経原性炎症性疼痛に対するＣａｖ３モジュレーター効果をさらに確証するために、マウスの切開疼痛法を使用した。後肢の深部切開により誘発された術後疼痛モデルは、強い機械的異痛症を生じる（Ｐｏｇａｔｚｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。切開左後肢のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントテストを使用して、機械的疼痛閾値を評価した。それぞれのマウスに、実施例−１１６、−１１８、ＭＬ２１８（基準化合物として）を（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐにより）、またはビークルを（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯ、Ｉ．Ｐ．、ｎ＝８匹のマウス／処置群に対し）投与した。処置の０．５、１、２、４、および５時間後に、機械的疼痛反応を測定した。図９は、実施例−１１６、−１１８およびＭＬ２１８が、ビークル処置と比較して、切開誘発炎症性疼痛を阻害したことを示す。
【０４００】
抗てんかん薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギンおよびガバペンチンは、神経障害性疼痛の処置に使用されることはよく知られている（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｃａｖｉｅｄｅｓ  ａｎｄ  Ｈｅｒｒａｎｚ，２００１）。Ｔチャネル過剰活性化は、てんかん発作活動の生成に関与する（Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ，１９９８，Ｃｒｉｂｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ，２０１０）。代表的化合物の実施例−１７、−２８、−５７、−１２８、−１２９、−１３０、−１３２、−１４１、−１４４、−１４５、−１４６、−１４７（１２実施例）、ならびにＭＬ２１８またはＺ９４４（基準化合物として）（それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．、ｎ＝６〜８匹／群）は、マウスのペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発作モデルにおいて、ビークル（０．５％ＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯ）と比較して、発作に対する潜時を顕著に延長し、致死率を低減させた（すなわち、生存率を高めた）。致死潜時および致死率−それぞれの処置群で２０分の観察期間カットオフまでに死亡したマウスのパーセンテージ（％）を記録し、計算した。それぞれの処置群の平均致死潜時および致死率を使用して、ＰＴＺ誘発発作の発症および死亡を防止するまたは遅らせる実施例化合物の能力を評価した。図１０は、代表的化合物の実施例−１７、−２８、−５７、−１２８、−１２９、−１３０、−１３２−、１４１、−１４４、−１４５、−１４６、−１４７、ならびにＭＬ２１８およびＺ９４４は、差次的に致死率を減らし、致死潜時を延長した（致死潜時は致死率と良好に相関したことから、プロットは示さず）。
【０４０１】
欠神発作、特に小児期欠神てんかんは、一次症状発現としての短時間の意識の消失および筋緊張を特徴とする。効力の弱い、非選択的Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤のエトスクシミドは、欠神発作のみの処置に有効である（Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ  ＪＲ，２００２）；一方、ＧＡＢＡＢバクロフェンは、トランスジェニック欠神発作モデルを悪化させ、単独で野性型動物の欠神発作を誘発する（Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）。マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、雄性、６ヶ月齢）に投与したバクロフェン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）は、異常脳波、すなわち、所謂「棘徐波放電」（ＳＷＤ）および「ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｃｒｅｍｅｎｔａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ」を生ずる。これらは脳電図（脳波）（ＥＥＧ）により明らかになった。バクロフェン誘発脳発作活動は、欠神発作を模倣する。バクロフェン注射の３０分前に投与した実施例−１２８（３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）は、ビークル対照と比較して、ＳＷＤ発生頻度を大きく低減させた（ｎ＝６匹／群、図１１）。
【０４０２】
ハルマリンは、姿勢振戦および運動性振戦として顕在化するヒト本態性振戦をモデル化した振戦を誘発できる（Ｎａｈａｂ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）。ハルマリンを生理食塩水に溶解し、１０ｍｇ／ｋｇ（ｓ．ｃ．）でマウス（Ｃ５７ＢＬ／６、雄、３月齢）に投与し、ＳｍａｒｔＣａｇｅ（商標）により操作される圧電センサーを備えたホームケージモニターにマウスを直ちに戻して、６０分の連続記録を行った。ハルマリンは、姿勢振戦および運動性振戦として顕在化するヒト本態性振戦をモデル化した振戦を急速に誘発した。マウスを無作為割り付けし、振戦開始の１０分後から開始して実施例−１２８（３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）またはビークル（０．５％のＨＰＣ中の２％ＤＭＳＯ）による処置を行った。振戦のエピソード数およびそれぞれのエピソードの持続を、オフラインで人間がスコア化した。実施例−１２８は、振戦の総発生時間を用量依存性的に有意に減少させた（図１２）。
【０４０３】
さらに、大きな補助的薬理学パネルスクリーニング、例えば、ＳａｆｅｔｙＳｃｒｅｅｎ４４およびエームズミクロソーム変異原性試験（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ−Ｃｅｒｅｐ，ＵＳ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｅ）を利用することにより、治療用製剤に有用な化合物を、望ましくない副作用活性に関してさらにスクリーニングしてもよい。このような追加の試験を行って、大きなオフターゲット活性が存在せず、好ましい化合物、例えば、実施例−１２８について変異原性がないことを検証した。
【０４０４】
実施例Ｃ
薬物動態学データ
例えば、Ｏｂａｃｈ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８３（１）：４６−５８（１９９７）（この文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示の技術を使用して、本発明の化合物に対する、インビトロ代謝安定性およびタンパク質結合データならびにインビボ薬物動態学データを生成できる。肝臓ミクロソーム安定性、代謝物の決定、血漿タンパク質結合などのタンパク質への結合を含む、化合物の種々の生物学的、薬物動態学的およびその他の特性、ならびに単回投与および複数回投与薬物動態学的研究を含むインビボ試験は、その刊行物および本明細書で引用した刊行物に記載されたプロトコルを使用して、決定することができる。本発明の他の態様、および利点は、本発明の原理の実施例によって例示された、上記の詳細な説明から明らかになるであろう。本発明の範囲は本明細書に添付された特許請求の範囲およびそれらの等価物により定められるべきである。好ましい化合物、例えば、実施例−１２８に対して、ラットのインビトロおよびインビボでの選択した薬物動態学的研究を、契約研究機関（ＢｉｏＤｕｒｏ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳ）で実施し、２つの基準化合物ＭＬ２１８およびＺ９４４と比較した。表３Ａおよび３Ｂは、インビトロおよびインビボ薬力学的および薬物動態学的パラメータのいくつかをそれぞれまとめたものである。表２および３は、代表的実施例化合物、特に実施例−１２８が、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤／アンタゴニスト、特にＭＬ２１８およびＺ９４４とは構造的に異なるのみでなく、それらより、標的化能力、選択性、および薬理学的作用の点でも優れていることを示している。
【表１５】
0006790094.tif 000248
【表１６】
0006790094.tif 000249
【表１７】
0006790094.tif 000250
【表１８】
0006790094.tif 000251
【表１９】
0006790094.tif 000252
【表２０】
0006790094.tif 000253
【表２１】
0006790094.tif 000254
【表２２】
0006790094.tif 000255
【表２３】
0006790094.tif 000256
参考文献
Avdonin PV, Buhler FR, Tkachuk VA (2000) Ca2+-agonistic effect of a T-type Ca-channel blocker mibefradil (Ro 40-5967).Membr Cell Biol 13:645-655.
Caviedes BE, Herranz JL (2001) [Use of antiepileptic drugs in non epileptic disorders].Rev Neurol 33:241-249.
Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL (1994) Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.Journal of neuroscience methods 53:55-63.
Chaudhry V, Rowinsky EK, Sartorius SE, Donehower RC, Cornblath DR (1994) Peripheral neuropathy from taxol and cisplatin combination chemotherapy: clinical and electrophysiological studies.Annals of neurology 35:304-311.
Choi S, Na HS, Kim J, et al.(2007) Attenuated pain responses in mice lacking Ca(V)3.2 T-type channels.Genes Brain Behav 6:425-431.
Cribbs LL, Gomora JC, Daud AN, Lee JH, Perez-Reyes E (2000) Molecular cloning and functional expression of Ca(v)3.1c, a T-type calcium channel from human brain.FEBS Lett 466:54-58.
Decosterd I, Woolf CJ (2000) Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain.Pain 87:149-158.
Gomora JC, Daud AN, Weiergraber M, Perez-Reyes E (2001) Block of cloned human T-type calcium channels by succinimide antiepileptic drugs.Mol Pharmacol 60:1121-1132.
Han HA, Cortez MA, Snead OC III.(2012) GABAB Receptor and Absence Epilepsy.In:Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, Olsen RW, Delgado-Escueta AV, editors.Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet].4th edition.Bethesda (MD):National Center for Biotechnology Information (US)
Huguenard JR (1998) Low-voltage-activated (T-type) calcium-channel genes identified.Trends Neurosci 21:451-452.
Huguenard JR (2002) Block of T -Type Ca(2+) Channels Is an Important Action of Succinimide Antiabsence Drugs.Epilepsy Curr 2:49-52.
Jagodic MM, Pathirathna S, Joksovic PM, Lee W, Nelson MT, Naik AK, Su P, Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM (2008) Upregulation of the T-type calcium current in small rat sensory neurons after chronic constrictive injury of the sciatic nerve.J Neurophysiol 99:3151-3156.
Jagodic MM, Pathirathna S, Nelson MT, Mancuso S, Joksovic PM, Rosenberg ER, Bayliss DA, Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM (2007) Cell-specific alterations of T-type calcium current in painful diabetic neuropathy enhance excitability of sensory neurons.J Neurosci 27:3305-3316.
Jarvis MF, Scott VE, McGaraughty S, Chu KL, Xu J, Niforatos W, Milicic I, Joshi S, Zhang Q, Xia Z (2014) A peripherally acting, selective T-type calcium channel blocker, ABT-639, effectively reduces nociceptive and neuropathic pain in rats.Biochemical pharmacology 89:536-544.
Jenkins ID, Lacrampe F, Ripper J, Alcaraz L, Le PV, Nikolakopoulos G, de Almeida Leone P, White RH, Quinn RJ (2009) Synthesis of four novel natural product inspired scaffolds for drug discovery.The Journal of organic chemistry 74:1304-1313.
Kim SH, Chung JM (1992) An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat.Pain.50(3):355-63.
Kraus RL, Li Y, Gregan Y, Gotter AL, Uebele VN, Fox SV, Doran SM, Barrow JC, Yang ZQ, Reger TS, Koblan KS, Renger JJ (2010) In vitro characterization of T-type calcium channel antagonist TTA-A2 and in vivo effects on arousal in mice.J Pharmacol Exp Ther 335:409-417.
Latham JR, Pathirathna S, Jagodic MM, Choe WJ, Levin ME, Nelson MT, Lee WY, Krishnan K, Covey DF, Todorovic SM, Jevtovic-Todorovic V (2009) Selective T-type calcium channel blockade alleviates hyperalgesia in ob/ob mice.Diabetes 58:2656-2665.
Lee M (2014) Z944: a first in class T-type calcium channel modulator for the treatment of pain.Journal of the peripheral nervous system :JPNS 19 Suppl 2:S11-12.
Messinger RB, Naik AK, Jagodic MM, Nelson MT, Lee WY, Choe WJ, Orestes P, Latham JR, Todorovic SM, Jevtovic-Todorovic V (2009) In vivo silencing of the Ca(V)3.2 T-type calcium channels in sensory neurons alleviates hyperalgesia in rats with streptozocin-induced diabetic neuropathy.Pain 145:184-195.
Nahab FB, Handforth A, Brown T, et al., (2012) Octanoic acid suppresses harmaline-induced tremor in mouse model of essential tremor.Neurotherapeutics, 9:635-638
Nelson SC, Friedman HS, Oakes WJ, Halperin EC, Tien R, Fuller GN, Hockenberger B, Scroggs MW, Moncino M, Kurtzberg J, et al.(1992) Successful therapy for trilateral retinoblastoma.Am J Ophthalmol 114:23-29.
Perez-Reyes E (2003) Molecular physiology of low-voltage-activated t-type calcium channels.Physiol Rev 83:117-161.
Perez-Reyes E (2010) G protein-mediated inhibition of Cav3.2 T-type channels revisited.Molecular pharmacology 77:136-138.
Perez-Reyes E, Van Deusen AL, Vitko I (2009) Molecular Pharmacology of Human Cav3.2 T-Type Ca2+ Channels:Block by Antihypertensives, Antiarrhythmics, and Their Analogs.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 328:621-627.
Pexton T, Moeller-Bertram T, Schilling JM, Wallace MS (2011) Targeting voltage-gated calcium channels for the treatment of neuropathic pain: a review of drug development.Expert opinion on investigational drugs 20:1277-1284.
Pogatzki-Zahn EM, Wagner C, Meinhardt-Renner A (2003) Spinal glutamate receptor antagonists differentiate primary and secondary mechanical hyperalgesia caused by incision.Pain 105(1-2):97-107.
Sanguinetti, MC, Jiang C, Curran ME, Keating MT (1995) A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: hERG encodes the IKr potassium channel.Cell, 81:299-307.
Talley EM, Cribbs LL, Lee JH, Daud A, Perez-Reyes E, Bayliss DA (1999) Differential distribution of three members of a gene family encoding low voltage-activated (T-type) calcium channels.J Neurosci 19:1895-1911.
Todorovic SM, Jevtovic-Todorovic V (2011) T-type voltage-gated calcium channels as targets for the development of novel pain therapies.British journal of pharmacology 163:484-495.
Tringham E, Powell KL, Cain SM, Kuplast K, Mezeyova J, Weerapura M, Eduljee C, Jiang X, Smith P, Morrison JL, Jones NC, Braine E, Rind G, Fee-Maki M, Parker D, Pajouhesh H, Parmar M, O'Brien TJ, Snutch TP (2012) T-type calcium channel blockers that attenuate thalamic burst firing and suppress absence seizures.Science translational medicine 4:121ra119.
Uebele VN, Gotter AL, Nuss CE, Kraus RL, Doran SM, Garson SL, Reiss DR, Li Y, Barrow JC, Reger TS, Yang ZQ, Ballard JE, Tang C, Metzger JM, Wang SP, Koblan KS, Renger JJ (2009) Antagonism of T-type calcium channels inhibits high-fat diet-induced weight gain in mice.J Clin Invest 119:1659-1667.
Wang Y, Liu JJ, Dransfield PJ, Zhu L, Wang Z, Du X, Jiao X, Su Y, Li AR, Brown SP, Kasparian A, Vimolratana M, Yu M, Pattaropong V, Houze JB, Swaminath G, Tran T, Nguyen K, Guo Q, Zhang J, Zhuang R, Li F, Miao L, Bartberger MD, Correll TL, Chow D, Wong S, Luo J, Lin DC, Medina JC (2013) Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles.ACS medicinal chemistry letters 4:551-555.
Xiang Z, Thompson AD, Brogan JT, Schulte ML, Melancon BJ, Mi D, Lewis LM, Zou B, Yang L, Morrison R, Santomango T, Byers F, Brewer K, Aldrich JS, Yu H, Dawson ES, Li M, McManus O, Jones CK, Daniels JS, Hopkins CR, Xie XS, Conn PJ, Weaver CD, Lindsley CW (2011) The Discovery and Characterization of ML218:A Novel, Centrally Active T-Type Calcium Channel Inhibitor with Robust Effects in STN Neurons and in a Rodent Model of Parkinson's Disease.ACS chemical neuroscience 2:730-742.
Xie X, Brogan JT, Schulte ML, Mi D, Yu H, Dawson ES, Li M, McManus O, Engers J, Lewis LM, Thompson A, Jones CK, Weaver CD, Lindsley CW (2010) Scaffold Hopping Affords a Highly Selective in vitro and in vivo T-Type Calcium Inhibitor Probe Free From IP Issues.In:Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program Bethesda (MD).
Xie X, Lancaster B, Peakman T, Garthwaite J (1995) Interaction of the antiepileptic drug lamotrigine with recombinant rat brain type IIA Na+ channels and with native Na+ channels in rat hippocampal neurones.Pflugers Archiv :European journal of physiology 430:437-446.
Xie X, Van Deusen AL, Vitko I, Babu DA, Davies LA, Huynh N, Cheng H, Yang N, Barrett PQ, Perez-Reyes E (2007) Validation of high throughput screening assays against three subtypes of Ca(v)3 T-type channels using molecular and pharmacologic approaches.Assay and drug development technologies 5:191-203.
Yang ZQ, Barrow JC, Shipe WD, Schlegel KA, Shu Y, Yang FV, Lindsley CW, Rittle KE, Bock MG, Hartman GD, Uebele VN, Nuss CE, Fox SV, Kraus RL, Doran SM, Connolly TM, Tang C, Ballard JE, Kuo Y, Adarayan ED, Prueksaritanont T, Zrada MM, Marino MJ, Graufelds VK, DiLella AG, Reynolds IJ, Vargas HM, Bunting PB, Woltmann RF, Magee MM, Koblan KS, Renger JJ (2008) Discovery of 1,4-substituted piperidines as potent and selective inhibitors of T-type calcium channels.J Med Chem 51:6471-6477.
Yue J, Liu L, Liu Z, Shu B, Zhang Y (2013) Upregulation of T-type Ca2+ channels in primary sensory neurons in spinal nerve injury.Spine 38:463-470.
Zhang YF, Gibbs JW, 3rd, Coulter DA (1996) Anticonvulsant drug effects on spontaneous thalamocortical rhythms in vitro: ethosuximide, trimethadione, and dimethadione.Epilepsy Res 23:15-36.
【図１Ａ】
0006790094.tif 000279
【図１Ｂ】
0006790094.tif 000280
【図２Ａ】
0006790094.tif 000281
【図２Ｂ】
0006790094.tif 000282
【図３Ａ】
0006790094.tif 000283
【図３Ｂ】
0006790094.tif 000284
【図４】
0006790094.tif 000285
【図５Ａ】
0006790094.tif 000286
【図５Ｂ】
0006790094.tif 000287
【図６Ａ】
0006790094.tif 000288
【図６Ｂ】
0006790094.tif 000289
【図７】
0006790094.tif 000290
【図８】
0006790094.tif 000291
【図９】
0006790094.tif 000292
【図１０】
0006790094.tif 000293
【図１１】
0006790094.tif 000294
【図１２】
0006790094.tif 000295