(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006722200.tif 000065
［式中
ＱはＦであり、
Ｐ１はＨまたは３−Ｒ−フルオロピロリジン−１−スルホニルであり、かつ、
Ｐ２は１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたフェニルカルボニルである］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ｐ１が−Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項３】
Ｐ２が２，６−ジクロロフェニルカルボニルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項４】
Ｐ１がＨであり、かつ、Ｐ２が２，６−ジクロロフェニルカルボニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｐ１が３−Ｒ−フルオロピロリジン−１−スルホニルであり、かつ、Ｐ２が２，６−ジクロロフェニルカルボニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化２】
0006722200.tif 000066
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは互変異性体を調製するための方法であって、
式（Ｉａ）：
【化３】
0006722200.tif 000067
の化合物を、化合物Ｌ２−Ｐ１と、前記式（Ｉ）の化合物を形成するために十分な条件下で接触させることを含み、式中、
ＱがＦであり、
Ｐ２が１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたフェニルカルボニルであり、
Ｐ１が３−Ｒ−フルオロピロリジン−１−スルホニルであり、かつ、
Ｌ２がＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、トシル−Ｏ−、メシル−Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＦ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３である、方法。
【請求項７】
化合物Ｌ２−Ｐ１と、式（Ｉａ）の化合物との前記接触が、ピリジン中、またはジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒と組み合わせたピリジン中で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｌ２がＢｒである、請求項６または７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｐ２が２，６−ジクロロフェニルカルボニルである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ピリジンと組み合わせられる溶媒がジオキサンである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ピリジンと組み合わせられる溶媒がジクロロメタンである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
５０〜１１０℃の温度で行われる、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
１００℃の温度で行われる、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ピリジンおよびジオキサン中で行われ、かつ、ジオキサンの体積がピリジンの体積に対して１０倍である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉｃ）：
【化４】
0006722200.tif 000068
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは互変異性体を調製するための方法であって、Ｐ１が３−Ｒ−フルオロピロリジン−１−スルホニルである請求項１、３、または５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の溶液にアンモニアのメタノール溶液を添加することを含む、方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が最初にテトラヒドロフランに溶解される、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、２０１５年５月２２日に出願された米国仮出願第６２／１６５，８０８号の利益を主張するものであり、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、複素環化合物、その調製のための方法、及びそれを用いて調製される化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミドは、Ｂ−ｒａｆ  Ｂの突然変異形態の強力な阻害剤であり、転移性黒色腫、甲状腺癌、及び大腸癌等のＢ−ｒａｆ媒介疾患の治療に有用であり得る。該化合物及びその合成は、ＷＯ２０１２／１０９０７５に説明されている。特に、工業規模における、この及び他の生物学的に活性な分子の効率的な調製のための他の多用途の、かつ簡便なプロセスを開発することへの関心が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
0006722200.tif 000002
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を提供し、式中、
Ｑが、ＦまたはＨであり、
Ｐ１が、
0006722200.tif 000003
であり、
Ｒ１が、Ｈまたはハロゲンであり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｍが、１または２であり、
Ｐ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換される。
【０００５】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉａ）の化合物
0006722200.tif 000004
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を調製するための方法を提供し、前記方法は、
式（ＩＩ）の化合物を、
0006722200.tif 000005
式：
0006722200.tif 000006
の薬剤と、式（Ｉａ）の化合物を形成するために十分な条件下で、接触させることを含み、式中、
Ｘ１が、Ｓｎ（Ｂｕ）３またはＢ（ＯＲ５）２であり、
Ｌ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、トシル−Ｏ−、メシル−Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＦ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｑが、ＦまたはＨであり、
Ｐ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５が、Ｈ、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくは−ＣＮで任意に置換され得るＣ１−６アルキルである。
【０００６】
なお別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
0006722200.tif 000007
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を調製するための方法を提供し、前記方法は、
式（Ｉａ）の化合物を、Ｌ２−Ｐ１と、式（Ｉ）の化合物を形成するために十分な条件下で、接触させることを含み、式中、
Ｐ１が、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、
0006722200.tif 000008
であり、
Ｐ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４であり、
Ｒ１が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｑが、ＨまたはＦであり、
Ｌ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＳＯ２−Ｒ１、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２であり、Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｌ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、トシル−Ｏ−、メシル−Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＦ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３であり、
ｍが、１または２であり、
ｎが、１または２である。
【０００７】
なお別の実施形態において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：
0006722200.tif 000009
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を調製するための方法を提供し、前記方法は、
（１）式（Ｉｂ）の化合物を、
0006722200.tif 000010
式（Ｉ）をＮ脱保護するために十分な条件下で反応させて、
式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含み、式中、
Ｚが、
0006722200.tif 000011
であり、
Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、
Ｑが、Ｈまたはフルオロであり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｍが、１または２であり、
Ｐ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本開示は、以下の核構造を有する化合物：
0006722200.tif 000012
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体の大規模調製のための新規の合成中間体及びプロセスに関し、式中、
Ｚが、
0006722200.tif 000013
であり、
Ｑが、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、
ｍが、１または２であり、
ｎが、１または２である。
【０００９】
波線は、構造の残部への結合点を示す。例えば、本開示は、以下の構造を有する（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド、
0006722200.tif 000014
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体の大規模調製に有用な合成方法及び中間体を提供する。
【００１０】
有利に、本開示は、高い純度を有する生物学的に活性な分子の高効率、低費用、かつ大規模な簡便な合成を可能にする、合成中間体及び多用途のプロセスを提供する。本開示の中間体は、フルオロ置換基を有する種々の化合物の簡便な調製に容易に適合され得る。
【００１１】
定義
ここで、本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の言及を含むということに留意されたい。
【００１２】
「ハロゲン」または「ハロ」は、全てのハロゲン、つまり、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。
【００１３】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。
【００１４】
「チオール」は、基−ＳＨを指す。
【００１５】
「アルキル」という用語は、それ単独で、または別の置換基の一部として、別途記載されない限り、示される炭素原子の数を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する（即ち、Ｃ１−６は、１〜６個の炭素を意味する）。代表的なアルキル基としては、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖アルキル基が挙げられる。さらなる代表的なアルキル基としては、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖アルキル基が挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。本明細書における定義の各々に関して（例えば、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキレン、ハロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル）、アルキル部分における炭素原子の数を示すための接頭辞が含まれないとき、そのアルキル部分（ｍｏｉｅｔｙもしくはｐｏｒｔｉｏｎ）は、１２個以下の主鎖炭素原子、または８個以下の主鎖炭素原子、または６個以下の主鎖炭素原子を有する。例えば、Ｃ１−８アルキルは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素を指し、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルキル、及びＣ３−６アルキルを含むが、これらに限定されない。「フルオロ置換アルキル」は、ペルフルオロアルキル等の１個以上のフルオロ原子で置換されたアルキル基を示し、ここでは、好ましくは、低級アルキルが、１、２、３、４、または５個のフルオロ原子、また１、２、または３個のフルオロ原子で置換されている。置換は、安定した化合物を生成するために任意の利用可能な原子において結合されることが理解される一方、任意に置換されたアルキルが、−ＯＲ（例えば、アルコキシ）、−ＳＲ（例えば、チオアルキル）、−ＮＨＲ（例えば、アルキルアミノ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲなど等、ある部分のＲ基であるとき、アルキルＲ基の置換は、その部分の任意のＯ、Ｓ、もしくはＮに結合されたアルキル炭素の置換（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が、置換基の任意のＯ、Ｓ、もしくはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が、その部分の任意のＯ、Ｓ、もしくはＮに結合されるアルキル炭素に結合されることをもたらすであろう置換基を除外するようなものである。
【００１６】
「アルキレン」という用語は、それ単独で、または別の置換基の一部として、接頭辞に示される炭素原子の数を有するアルカンに由来する、直鎖または分岐鎖飽和二価炭化水素部分を意味する。例えば、（即ち、Ｃ１−６は、１〜６個の炭素を意味し、Ｃ１−６アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレン等を含むことが意味される）。Ｃ１−４アルキレンは、メチレン−ＣＨ２−、エチレン−ＣＨ２ＣＨ２−、プロピレン−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及びイソプロピレン−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−を含む。典型的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下、８個以下、または６個以下の炭素原子を有するそれらの基が、本開示において好ましい。アルキレン部分における炭素原子の数を示すための接頭辞が含まれないとき、そのアルキレン部分（ｍｏｉｅｔｙもしくはｐｏｒｔｉｏｎ）は、１２個以下の主鎖炭素原子、または８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子、または４個以下の主鎖炭素原子を有する。
【００１７】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−シクロアルキル基を指し、ここで、本明細書に定義されるとおりのアルキレンは、示された数の炭素原子を有するか、または指定されない場合、６個以下、好ましくは４個以下の主鎖炭素原子を有し、シクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりであり、示された数の炭素原子を有する。Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルは、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレンを意味し、ここでは、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子を有し、アルキレンは、１または２個の炭素原子を有する。例示的なシクロアルキルアルキルとしては、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、シクロブチルメチレン等が挙げられる。
【００１８】
「シクロアルキル」は、それ単独で、または別の置換基の一部として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、アダマンチル等の、１つの環あたり、３〜１０、また３〜８、より好ましくは３〜６個の環員の飽和または不飽和、非芳香族単環式、二環式、または三環式炭素環系を指す。シクロアルキルは、示された数の環原子を有する炭化水素環を指す（例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子を意味する）。
【００１９】
「ハロアルキル」は、１〜７個のハロゲン原子で置換されたアルキルを含むことが意味される。ハロアルキルは、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含む。例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことが意味される。
【００２０】
「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−ハロアルキル基を指し、ここでは、ハロアルキルは、本明細書に定義されるとおりであり、例えば、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ等である。
【００２１】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここでは、アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指し、ここでは、シクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。「フルオロ置換アルコキシ」は、アルキルが１個以上のフルオロ原子で置換されているアルコキシを示し、ここでは、好ましくは、アルコキシは、１、２、３、４、または５個のフルオロ原子、また１、２、または３個のフルオロ原子で置換されている。アルコキシにおける置換は、安定した化合物を生成するために任意の利用可能な原子において結合されることが理解される一方、アルコキシの置換は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が、アルコキシＯに結合されたアルキル炭素に結合されないようなものである。さらに、アルコキシが別の部分の置換基として説明される場合、アルコキシ酸素は、その部分のＯ、Ｓ、もしくはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合される炭素原子、または他方の部分のアルケンもしくはアルキン炭素には、結合されない。
【００２２】
「アミノ」または「アミン」は、基−ＮＨ２を示す。
【００２３】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨ−アルキル基を指し、ここでは、アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。例示的なアルキルアミノ基としては、ＣＨ３ＮＨ−、エチルアミノ等が挙げられる。
【００２４】
「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）（アルキル）基を指し、ここでは、各アルキルは、独立して、本明細書に定義されるとおりである。例示的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられる。
【００２５】
「シクロアルキルアミノ」は、基−ＮＲｄｄＲｅｅを示し、ここでは、Ｒｄｄ及びＲｅｅは、窒素と組み合わさって、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでは、ヘテロシクロアルキルは、環内に、Ｏ、Ｎ、もしくはＳ等の追加のヘテロ原子を含有し得、また、本明細書に定義されるとおりに、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはＲ’でさらに置換され得る。代替的に、「シクロアルキルアミノ」は、−ＮＨ−シクロアルキル基を指し、ここでは、シクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００２６】
「アリールアミノ」は、−ＮＨ−アリール基を指し、ここでは、アリールは、本明細書に定義されるとおりである。例示的なアリールアミノ基としては、ＰｈＮＨ−、ナフチルアミノ等が挙げられる。
【００２７】
「ヘテロアリールアミノ」は、−ＮＨ−ヘテロアリール基を指し、ここでは、ヘテロアリールは、本明細書に定義されるとおりである。例示的なヘテロアリールアミノ基としては、ピリジニル−ＮＨ−、ピリミジニル−アミノ等が挙げられる。
【００２８】
「アリール」は、それ単独で、または別の置換基の一部として、６〜１４個の環炭素原子を含有する、単環式、二環式、または多環式ポリ不飽和芳香族炭化水素部分を指す。非置換アリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及び４−ビフェニルが挙げられる。好ましくは５〜７個、より好ましくは５〜６個の環員のシクロアルキルと任意に縮合され得る、フェニルまたはナフチル等の例示的なアリール基。
【００２９】
「アリールアルキル」は、−（アルキレン）−アリールを指し、ここでは、アルキレン基は、本明細書に定義されるとおりであり、示された数の炭素原子を有するか、または指定されない場合、６個以下の主鎖炭素原子もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し、アリールは、本明細書に定義されるとおりである。例えば、アリール−Ｃ１−２アルキルは、アリール−アルキレン−を意味し、ここでは、アルキレンは、１または２個の炭素原子を有する。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、それ単独で、または別の置換基の一部として、５もしくは６個の環原子を含有する単環式芳香族環構造、またはＯ、Ｓ、及びＮから成る群から独立して選択される、１個以上、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらにより好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含有する、８〜１０個の原子を有する、二環式芳香族基を指す。ヘテロアリールはまた、第３級環窒素のスルフィニル、スルホニル、及びＮ−オキシド等の酸化されたＳまたはＮを含むことが意図される。炭素または窒素原子は、安定した化合物が生成されるようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニイル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｉｙｌ）、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｘｏｌｙｌ）、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、プテリジニル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「窒素含有ヘテロアリール」は、ヘテロアリールを指し、ここでは、任意のヘテロ原子は、Ｎである。
【００３１】
「ヘテロアリールアルキル」は、−（アルキレン）−ヘテロアリールを指し、ここでは、アルキレン基は、本明細書に定義されるとおりであり、示された数の炭素原子を有するか、または指定されない場合、６個以下の主鎖炭素原子もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し、ヘテロアリールは、本明細書に定義されるとおりである。例えば、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルは、ヘテロアリール−アルキレン−を意味し、ここでは、アルキレンは、１または２個の炭素原子を有する。ヘテロアリールアルキルの例としては、２−ピリジルメチル、２−チアゾリルエチル等が挙げられる。
【００３２】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、飽和もしくは不飽和非芳香族シクロアルキル基を指し、ここでは、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子（複数を含む）は、任意に四級化され、残りの環原子は、Ｃであり、１または２個のＣ原子は、カルボニルによって任意に置き換えられ得る。ヘテロシクロアルキルは、３〜１２個、好ましくは４〜１０個の環原子、より好ましくは５〜８個の環原子、さらにより好ましくは４〜６個の環原子の単環式、二環式、または多環式（ｐｏｌｙｃｙｌｉｃ）環系であり得、ここでは、１〜５個の環原子は、−Ｎ＝、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子であり、さらに、１または２個の環原子は、−Ｃ（Ｏ）−基によって任意に置き換えられる。ヘテロシクロアルキルはまた、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合された複素環アルキル環であり得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム部分、バレロラクタム部分、イミダゾリジノン部分、ヒダントイン、ジオキソラン部分、フタルイミド部分、ピペリジン、１，４−ジオキサン部分、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリジン部分、３−ピロリニル、チオピラニル、ピロン部分、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、キヌクリジニル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を通じて、分子の残部に結合され得る。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルを指し、ここでは、アルキレン基は、本明細書に定義されるとおりであり、示された数の炭素原子を有するか、または指定されない場合、６個以下の主鎖炭素原子もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し、ヘテロシクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロシクロアルキルアルキルの例としては、２−ピリジルメチル、２−チアゾリルエチル等が挙げられる。
【００３４】
アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキレン、ビニルに対する置換基としては、Ｒ’、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ’、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＲ’、及び−ＮＲ’Ｒ’’（ゼロ〜（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、かかる基内の炭素原子の総数である）の範囲の数における）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、Ｃ１−８アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはＣ１−８チオアルコキシ基、または非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基を指す。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合されるとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、３、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意味される。Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、Ｒａ１、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ１、−ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）Ｒａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ１、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ３Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＨＲａ１、及び−ＮＲａ１Ｒａ２（ゼロ〜（２ｎ’＋１）（式中、ｎ’は、かかる基内の炭素原子の総数である）の範囲の数における）でさらに置換され得る。Ｒａ１、Ｒａ２、及びＲａ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、Ｃ１−８アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはＣ１−８チオアルコキシ基、または非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基を指す。Ｒａ１、Ｒａ２、及びＲａ３は、Ｒｂ１、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｂ１、−ＳＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ１、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ１Ｒｂ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｂ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｂ１、−ＮＲｂ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｓ）Ｒｂ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、−ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ１、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｂ１、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ２、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２Ｒｂ３、−ＮＲｂ３Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｂ１、−ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ２Ｒｂ３、−ＮＨＲｂ１、及び−ＮＲｂ１Ｒｂ２（ゼロ〜（２ｐ’＋１）（式中、ｐ’は、かかる基内の炭素原子の総数である）の範囲の数における）でさらに置換され得る。Ｒｂ１、Ｒｂ２、及びＲｂ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、Ｃ１−８アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはＣ１−８チオアルコキシ基、または非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基を指す。
【００３５】
アリール及びヘテロアリール基に対する置換基は、変動し、一般的に、Ｒ’、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ’、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ゼロ〜芳香族環系上の開放原子価の総数の範囲の数における）から選択され、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、及びアリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。他の好適な置換基としては、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーによって環原子に結合される、上記のアリール置換基の各々が挙げられる。Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、Ｒａ１、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ１、−ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）Ｒａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ１、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ３Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｎ３、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ゼロ〜芳香族環系上の開放原子価の総数の範囲の数における）でさらに置換され得、Ｒａ１、Ｒａ２、及びＲａ３は、水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、またはアリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから各々独立して選択される。他の好適な置換基としては、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーによって環原子に結合される、上記のアリール置換基の各々が挙げられる。
【００３６】
２つの置換基が置換アリールまたは置換ヘテロアリール環の隣接する原子上に存在するとき、かかる置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（式中、Ｔ及びＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または単結合であり、ｑは、０〜２の整数である）の置換基で任意に置き換えられ得る。代替的に、２つの置換基が置換アリールまたは置換ヘテロアリール環の隣接する原子上に存在するとき、かかる置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、Ａ及びＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜３の整数である）の置換基で任意に置き換えられ得る。そのように形成された新たな環の単結合のうちの１つは、二重結合で任意に置き換えられ得る。代替的に、２つの置換基が置換アリールまたは置換ヘテロアリール環の隣接する原子上に存在するとき、かかる置換基は、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓ及びｔは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で任意に置き換えられ得る。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−の置換基Ｒ’は、水素または非置換Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００３７】
「保護基」は、分子マスク内の反応性基に結合されるとき、その反応性を低減または防止する、原子群を指す。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，（Ｗｉｌｅｙ，４ｔｈ  ｅｄ．２００６）、Ｂｅａｕｃａｇｅ  ａｎｄ  Ｉｙｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４８：２２２３−２３１１（１９９２）、及びＨａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ．１９７１−１９９６）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基としは、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル、及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、トリ−イソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、フェニルスルホニル等（Ｂｏｙｌｅ，Ａ．Ｌ．（Ｅｄｉｔｏｒ）も参照されたい、カルバメート、アミド、Ｎ−スルホニル誘導体、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−等である）の基、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル等である）の基、式−ＳＯ２Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル、２，３，６−トリメチル−４−メトキシフェニル等である）の基、ならびにシラニル含有基、例えば、２−トリメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等、ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＮＵＣＬＥＩＣ  ＡＣＩＤ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，２０００）が挙げられる。
【００３８】
「不安定性保護基」という用語は、他の保護基または分子の残部に著しい影響を及ぼさない穏やかな条件下で、除去可能であるそれらの保護基を指す。
【００３９】
「脱離基」という用語は、合成有機化学において、それと従来関連付けられている意味を有し、即ち、求核剤によって変位されることが可能な原子または基であり、ハロ（クロロ、ブロモ、及びヨード等）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ等が挙げられる。
【００４０】
化合物
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
0006722200.tif 000015
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を提供し、式中、置換基Ｐ１、Ｐ２、及びＱは、本開示に定義されるとおりである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｐ１は、Ｈである。
【００４１】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｐ１は、
0006722200.tif 000016
であり、式中、Ｒ１、ｎ、及びｍは、本開示に定義されるとおりである
【００４２】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｐ１は、
0006722200.tif 000017
であり、式中、Ｒ１、ｎ、及びｍは、本開示に定義されるとおりである
【００４３】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｐ１は、
0006722200.tif 000018
であり、式中、Ｒ１、ｎ、及びｍは、本開示に定義されるとおりである。
【００４４】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｐ１は、
0006722200.tif 000019
である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、種々の生物学的に活性な分子、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物：
0006722200.tif 000020
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体の合成に有用な中間体であり、式中、Ｚ及びＱは、本開示に定義されるとおりである。
【００４６】
本開示の他の実施形態において、Ｑは、Ｆである。本開示の他の実施形態において、Ｚは、
0006722200.tif 000021
であり、式中、ｎは、０、１、または２である。
【００４７】
本開示の他の実施形態において、Ｚは、
0006722200.tif 000022
である。
【００４８】
本開示の他の実施形態において、Ｚは、
0006722200.tif 000023
である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態において、Ｐ１は、Ｐ２基の存在下で、選択的に付加または除去することができる。Ｐ１の選択的開裂は、温度、ｐＨ、反応時間等の反応条件を調整することによって達成することができる。一部の実施形態において、式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｐ１は、１〜３個のハロで任意に置換されたピロリジンスルホニルである。。式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｐ１は、１〜３個のフルオロで任意に置換されたピロリジンスルホニルである。式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｐ１は、２個のフルオロ基で置換されたピロリジンスルホニルである。式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｐ１は、１個のフルオロ基で置換されたピロリジンスルホニルである。式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｐ１は、非置換ピロリジンスルホニル基である。
【００５０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（ＩＩ）の化合物のある実施形態において、Ｐ２は、アミノ保護基であり、これは、それが結合されるアミノ基とのカルバメートまたはアミド連結を形成することが可能である。一部の実施形態において、Ｐ２は、Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−またはＲ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択されるアミノ保護基であり、式中、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルから選択され、これらの各々は、任意に置換される。ある例において、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルから選択され、これらの各々が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＳｉＭｅ３から独立して選択される、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、Ｒａの脂肪族または芳香族部分が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＯＨから独立して選択される、１〜３個のＲｂ基でさらに任意に置換される。他の例において、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、メチル、エチル、フェニル、２，２，２−トリクロロエチル、（ＣＨ３）２ＣＨＣ≡Ｃ−、２−トリメチルシリルエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、シクロブチル、シクロプロピル、アリル、ビニル、１−アダマンチル、ベンジル、またはジフェニルメチルであり、これらの各々は、１〜３個のＲａ基で任意に置換される。一部の実施形態において、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、フェニル、ｔ−ブチル、ＭｅＯ−、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨ２である。一実施形態において、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルカルボニルである。別の実施形態において、Ｐ２は、２，５−ジクロロフェニルカルボニル、２，３−ジクロロフェニルカルボニル、または２，４−ジクロロフェニルカルボニルである。ある実施形態において、Ｐ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、またはＮＯ２から独立して選択される、１〜２個の基で任意に置換されされたフェニルカルボニルである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、Ｐ２は、Ｈであり、Ｐ１及びＱは、本明細書で説明される実施形態のうちのいずれかにおいて定義されるとおりである。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、Ｌ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、トシル−Ｏ−、メシル−Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニル−Ｏ−、Ｒ１−ＳＯ２Ｏ−、またはＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏであり、式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−６アルキルから選択され、これらの各々が、ハロゲン、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−ＮＨＲｄ、または−ＮＲｄＲｄから選択される、１〜３個のＲｃ置換基で任意に置換され、各Ｒｄは、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはアリールから選択される。一部の例において、Ｒｄは、−ＣＨ３、エチル、またはフェニルである。式（ＩＩ）の一部の実施形態において、Ｌ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、トシル−Ｏ−、メシル−Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニル−Ｏ−、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｌ１は、ＢｒまたはＣｌであり、Ｐ２及びＱは、本明細書で説明される実施形態のうちのいずれかにおいて定義されるとおりである。
【００５２】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｐ１は、Ｈであり、Ｑは、Ｆである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｐ１及びＱは、Ｈである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｐ１は、Ｈであり、Ｑは、Ｆである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｐ１は、Ｈであり、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルカルボニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｐ１は、３−Ｒ−フルオロピロリジンスルホニル、３−Ｓ−フルオロピロリジンスルホニル、または３−フルオロピロリジンスルホニルである。式（Ｉ）のなお別の実施形態において、Ｐ１は、３−Ｒ−フルオロピロリジンスルホニルであり、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルカルボニルであり、Ｑは、Ｆである。
【００５３】
方法
式（ＩＩ）の化合物は、公開された米国公開第２０１４−００９４６１１−Ａ１号（これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるような方法によって合成することができる。式（ａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）の化合物は、公開された米国米国公開第２０１４−００９４６１１−Ａ１号に記載されるような方法によって合成することができるか、またはそれらは、商業的供給源から直接得ることができるか、またはそれらは、当該技術分野で主値の技術を用いて、市販の出発材料を修飾することによって得ることができる。
【００５４】
全般に、式（ＩＩ）の化合物は、式（ａ）の化合物を：
0006722200.tif 000024
（ａ）
式：Ｐ２−Ｇの薬剤と、式（ＩＩ）の化合物を形成するために十分な条件下で、接触させることによって合成することができ、
0006722200.tif 000025
（ＩＩ）
Ｇは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、トシル−Ｏ−、メシル−Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニル−Ｏ−、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−等から選択することができる。
【００５５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｐ２は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，（Ｗｉｌｅｙ，４ｔｈ  ｅｄ．２００６）に記載される、または本明細書に記載される実施形態のいずれかに定義されるとおりのアミノ保護基であり、Ｐ１及びＱは、本明細書に記載される実施形態のいずれかに定義されるとおりである。
【００５６】
一部の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するための反応は、有機溶媒に溶解される塩基の存在下で行うことができる。いくつかの好ましい塩基は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、及びこれらの組み合わせを含む。ＤＭＡＰは、概して、触媒量の約０．０５、０．０７、０．０８、０．１、０．２、０．３、０．４、または０．５当量で存在する。ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡは、約１〜５当量、例えば、１．０、２．０、３．０、４．０、または５．０当量の範囲に及び得る。使用された有機溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、ジクロロメタン、及びベンゼンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒は、２−メチル−ＴＨＦである。溶媒は、種々の体積、例えば、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１２体積で存在し得る。
【００５７】
式（ａ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、
0006722200.tif 000026
（Ｖ）
式（ａ）の化合物を形成するために十分な条件下で、還元剤と接触させることによって調製され得る。変数、Ｌ１及びＱは、本明細書に記載される実施形態のいずれかに定義されるとおりである。一実施形態において、Ｌ１が、Ｂｒであり、Ｑが、Ｆである。還元剤は、塩化スズ二水和物（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）であってもよいが、これに限定されない。典型的に、１〜５当量（例えば、１、２、３、４、または５当量）の還元剤が使用される。この反応は、約４０〜９０℃、好ましくは約５０〜７０℃、より好ましくは約６０℃の温度で行うことができる。反応のための溶媒は、２−メチル−ＴＨＦまたは１：１の酢酸エチル／ＴＨＦの混合物であり得る。溶媒の体積は、約５〜１００または約７〜８０であり得る。一実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、８０体積の１；１の酢酸エチルエチル／ＴＨＦまたは７体積の２−メチルＴＨＦ中の３または４当量のＳｎＣｌ２で、６０℃で処理される。
【００５８】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、
0006722200.tif 000027
（ＶＩ）
式（ＶＩＩ）の化合物と、
0006722200.tif 000028
（ＶＩＩ）
式（Ｖ）の化合物を形成するために十分な条件下で、ＡｌＣｌ３等の金属ハロゲン化物の存在下で反応させることによって調製することができる。Ｘ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、トシル−Ｏ−、メシル−Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニル−Ｏ−、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される。変数、Ｌ１及びＱは、本明細書に記載される実施形態のいずれかに定義されるとおりである。好ましい一実施形態において、Ｘ２は、ＢｒまたはＣｌである。一実施形態において、Ｑは、Ｆであり、Ｌ１は、Ｂｒであり、Ｘ２は、Ｃｌである。反応で使用される溶媒としては、ＣＨ３ＮＯ２、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジオキサン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、溶媒は、ジクロロメタンである。一実施形態において、溶媒は、ジオキサンである。別の実施形態において、溶媒は、１，４−ジオキサンである。
【００５９】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
0006722200.tif 000029
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を提供し、式中、
Ｑが、ＦまたはＨであり、
Ｐ１が、
0006722200.tif 000030
であり、
Ｒ１が、Ｈまたはハロゲンであり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｍが、１または２であり、
Ｐ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、
各Ｒａ基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または−ＳｉＭｅ３であり、Ｒａの脂肪族または芳香族部分が、１〜３個のＲｂ基からでさらに任意に置換され、各Ｒｂ基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＯＨである。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｐ１が、−Ｈである。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｐ１が、１〜３個のハロゲンで任意に置換されたピロリジンスルホニルである。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｐ１が、１〜３個のフルオロで任意に置換されたピロリジンスルホニルである。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｐ１が、１〜２個のフルオロで任意に置換されたピロリジンスルホニルである。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｐ１が、１個のフルオロで任意に置換されたピロリジンスルホニルである。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｐ１が、３−Ｒ−フルオロピロリジンスルホニル、
３−Ｓ−フルオロピロリジンスルホニル、または３−フルオロピロリジンスルホニルである。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｐ１が、３−Ｒ−フルオロピロリジンスルホニルである。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｐ１が、エチルメチルスルホニル。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、メチル、エチル、フェニル、２，２，２−トリクロロエチル、（ＣＨ３）２ＣＨＣ≡Ｃ−、２−トリメチルシリルエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、シクロブチル、シクロプロピル、アリル、ビニル、１−アダマンチル、ベンジル、またはジフェニルメチルであり、これらの各々が、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、式中、各Ｒａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、フェニル、ｔ−ブチル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨ２である。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４は、１〜２個のＲａ基で任意に置換されたフェニルであり、式中、各Ｒａ基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、ｔ−ブチル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、または−ＯＨである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｐ２は、１〜３個のハロゲンで任意に置換されたフェニルカルボニルである。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルカルボニルである。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｐ１は、Ｈであり、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルカルボニルであり、Ｑは、Ｆである。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｐ１は、３−Ｒ−フルオロピロリジンスルホニルであり、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルカルボニルであり、Ｑは、Ｆである。
【００６４】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉａ）の化合物：
0006722200.tif 000031
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を調製するための方法を提供し、前記方法は、
式（ＩＩ）の化合物を、
0006722200.tif 000032
式：
0006722200.tif 000033
の薬剤と、式（Ｉａ）の化合物を形成するために十分な条件下で、接触させることを含み、式中、
Ｘ１が、Ｓｎ（Ｂｕ）３またはＢ（ＯＲ５）２であり、
Ｌ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、トシル−Ｏ−、メシル−Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｑが、ＦまたはＨであり、
Ｐ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、
Ｒ５が、Ｈ、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくは−ＣＮで任意に置換され得るＣ１−６アルキルであり、
各Ｒａ基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または−ＳｉＭｅ３であり、Ｒａの脂肪族または芳香族部分が、１〜３個のＲｂ基でさらに任意に置換され、各Ｒｂ基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＯＨである。
【００６５】
式（Ｉａ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、
0006722200.tif 000034
と、式（ＩＩ）の接触は、２−メチルテトラヒドロフラン中で、窒素を用いて行われる）。
【００６６】
式（Ｉａ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、本方法は、重炭酸ナトリウム及びビス（トリフェニル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドをさらに含む。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、式Ｌ２−Ｐ１と式（Ｉａ）との接触は、ジクロロメタン、ならびにピリジン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ、またはこれらの混合物から成る群から選択される溶媒中で行われる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、式Ｌ２−Ｐ１と式（Ｉａ）との接触は、ジクロロメタン及びピリジン中で行われる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、式Ｌ２−Ｐ１と式（Ｉａ）との接触は、ジオキサン及びピリジン中で行われる。
【００７０】
式（Ｉａ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｘ１は、Ｓｎ（Ｂｕ）３である。
【００７１】
式（Ｉａ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｘ１は、Ｂ（ＯＲ５）２である。
【００７２】
式（Ｉａ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｘ１は、Ｂ（ＯＨ）２である。
【００７３】
式（Ｉａ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｌ１は、Ｂｒである。
【００７４】
式（Ｉａ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルであり、
【００７５】
式（Ｉａ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｑは、Ｆである。
【００７６】
式（Ｉａ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｌ１は、Ｂｒであり、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルであり、Ｑは、Ｆである。
【００７７】
なお別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
0006722200.tif 000035
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を調製するための方法を提供し、前記方法は、
式（Ｉａ）の化合物を、Ｌ２−Ｐ１と、式（Ｉ）の化合物を形成するために十分な条件下で、接触させることを含み、式中、
Ｑが、ＦまたはＨであり、
Ｐ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４であり、
Ｐ１が、
0006722200.tif 000036
であり、
Ｒ１が、Ｈまたはハロゲンであり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、
各Ｒａ基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または−ＳｉＭｅ３であり、Ｒａの脂肪族または芳香族部分が、１〜３個のＲｂ基からでさらに任意に置換され、各Ｒｂ基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＯＨである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、式Ｌ２−Ｐ１と式（Ｉａ）との接触は、ピリジン、ならびにピリジン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ、またはこれらの混合物から成る群から選択される溶媒中で行われる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、式Ｌ２−Ｐ１と式（Ｉａ）との接触は、ジクロロメタン及びピリジン中で行われる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、式Ｌ２−Ｐ１と式（Ｉａ）との接触は、ジオキサン及びピリジン中で行われる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、式Ｌ２−Ｐ１と式（Ｉａ）との接触は、１，４−ジオキサン及びピリジン中で行われる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｌ１は、Ｂｒである。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルである。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｐ１は、
0006722200.tif 000037
である。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｑは、Ｆである。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｐ１は、
0006722200.tif 000038
である。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｐ１は、
0006722200.tif 000039
である。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｐ１は、
0006722200.tif 000040
である。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｐ１は、
0006722200.tif 000041
である。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｐ１は、
0006722200.tif 000042
である。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｌ１は、Ｂｒであり、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルであり、Ｑは、Ｆである。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｌ１は、Ｂｒであり、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルであり、Ｑは、Ｆであり、Ｐ１は、
0006722200.tif 000043
である。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｌ１は、Ｂｒであり、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルであり、Ｑは、Ｆであり、Ｐ１は、
0006722200.tif 000044
である。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｌ１は、Ｂｒであり、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルであり、Ｑは、Ｆであり、Ｐ１は、
0006722200.tif 000045
である。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｌ１は、Ｂｒであり、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルであり、Ｑは、Ｆであり、Ｐ１は、
0006722200.tif 000046
である。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｌ１は、Ｂｒであり、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルであり、Ｑは、Ｆであり、Ｐ１は、
0006722200.tif 000047
である。
【００９７】
なお別の実施形態において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：
0006722200.tif 000048
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を調製するための方法を提供し、前記方法は、
（１）式（Ｉｂ）の化合物を、
0006722200.tif 000049
式（Ｉ）をＮ脱保護するために十分な条件下で反応させて、
式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含み、式中、
Ｚが、
0006722200.tif 000050
であり、
Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、
Ｑが、Ｈまたはフルオロであり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｍが、１または２であり、
Ｐ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換される。
【００９８】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための別の実施形態において、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、
各Ｒａ基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または−ＳｉＭｅ３であり、Ｒａの脂肪族または芳香族部分が、１〜３個のＲｂ基でさらに任意に置換され、各Ｒｂ基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＯＨである。
本開示の他の実施形態において、Ｚは、
0006722200.tif 000051
であり、式中、ｎは、０、１、または２である。
本開示の他の実施形態において、Ｚは、
0006722200.tif 000052
である。
【００９９】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法の他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）であり、
0006722200.tif 000053
式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉｃ）であり、
0006722200.tif 000054
式中、
Ｑが、Ｈまたはフルオロであり、
ｎが、０、１、または２であり、
Ｐ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換される。
【０１００】
式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法の別の実施形態において、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、
各Ｒａ基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または−ＳｉＭｅ３であり、Ｒａの脂肪族または芳香族部分が、１〜３個のＲｂ基でさらに任意に置換され、各Ｒｂ基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＯＨである。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩｂ）は、式（ＩＩＩｃ）であり、
0006722200.tif 000055
式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｄ）であり、
0006722200.tif 000056
式中、
Ｐ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、本開示に説明されるように、１〜３個の置換基で任意に置換される。
【０１０２】
式（（ＩＩＩｃ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、エチニル、またはビニルであり、これらの各々が、１〜３個のＲａ基で任意に置換され、
各Ｒａ基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または−ＳｉＭｅ３であり、Ｒａの脂肪族または芳香族部分が、１〜３個のＲｂ基でさらに任意に置換され、各Ｒｂ基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＯＨである。
【０１０３】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４が、１〜３個のＲａ基で任意に置換されたフェニルであり、式中、各Ｒａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、ｔ−ブチル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、または−ＯＨである。
【０１０４】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｐ２は、１〜３個のハロゲンで任意に置換されたフェニルカルボニルである。
【０１０５】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルカルボニルである。
【０１０６】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｐ２は、２，６−ジクロロフェニルカルボニルであり、Ｑは、Ｆである。
【０１０７】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、Ｎ脱保護は、メタノール中のアンモニアを添加することを含む。
【０１０８】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法の別の実施形態において、式（ＩＩ）は、最初にテトラヒドロフランに溶解される。
【０１０９】
薬剤Ｂ（ＯＲ５）２（即ち、
0006722200.tif 000057
のＸ１の定義内）または市販されているか、または参考文献に記載される手順に従って容易に調製され得る。一部の実施形態において、−Ｂ（ＯＲ５）２は、
0006722200.tif 000058
である。
【０１１０】
種々のパラジウムまたはニッケル錯体は、式（ＩＩＩ）の化合物の調製のために使用することができる。好ましくは、パラジウムホスフィン錯体は、反応に使用する。パラジウム錯体としては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ジアセトビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）２）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２，ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、パラジウム錯体は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２である。パラジウム錯体は、０．０１〜０．１当量、例えば、約０．０１、０．０２、０．０２５、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、または０．１当量で存在し得る。例示的なニッケル錯体としては、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド（ＮｉＣｌ２（ＰＣｙ３）２）、及びＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
鈴木カップリング反応は、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、水、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない種々の溶媒中で行うことができる。一実施形態において、反応は、ジオキサンまたは２−メチル−ＴＨＦ中で行われる。反応は、５０〜１００℃、６０〜９０℃、または７０〜８５℃の温度で行うことができる。一実施形態において、反応は、０．０２５〜０．０５当量のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、２〜３当量のＫ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３、１当量の式（Ｉ）の化合物、１．５〜２当量の式（ＩＶｂ）の化合物、１０体積のジオキサン及び５体積の水を用いて行われる。
【０１１２】
本明細書に記載されるスルホニル化反応は、ピリジン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない種々の溶媒中で行うことができる。過剰溶媒は、反応中に使用することができ、例えば、溶媒は、１〜５当量、例えば、１、１．５、２、２．５、３、または４当量であり得る。反応温度は、約５０〜１１０℃、例えば、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、または１１０℃で維持することができる。一実施形態において、反応は、約１００℃でピリジン及び１０体積のジオキサンの混合溶媒中で行われる。
【０１１３】
脱保護反応は、式（ＩＸ）の化合物を、約５０〜１１０℃、例えば、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、または１１０℃の温度で、有機溶媒に溶解されるＮＨ３と反応させることによって行うことができる。使用された溶媒としては、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、イソプロパノール（ＩＰＡ）、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、反応は、５５℃で、ＮＨ３（５当量）、ＭｅＯＨ（５当量、１０体積）、及びＤＭＡ（５体積）の存在下で行うことができる。別の実施形態において、反応は、１００℃で、ＴＨＦ（５体積）及びＮＨ３／ＩＰＡ（１２当量）の存在下で行うことができる。
【実施例】
【０１１４】
以下の実施例は、特許請求される発明を例示するために提供され、限定するものではない。
【０１１５】
本開示において特許請求されるある特定の分子は、異なるエナンチオマー及びジアステレオマー形態に存在することができ、これらの化合物のすべてのかかる変異体が特許請求される。
【０１１６】
当業者はまた、有機化学において標準的な後処理手順中、酸性及び塩基が使用されることが認識されよう。親化合物の塩は、時には、必要な内因性酸性または塩基性を処理する場合、本開示内に記載される実験手順中、生成される。さらに、化合物は、質量スペクトル、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法等の標準的な方法を用いて特徴付けられ、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を、３００ＭＨｚで操作する分光計を用いて行われた。
【０１１７】
実施例１：（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−フェニル）メタノン（３）の調製
スキーム１
0006722200.tif 000059
５０リットルのフラスコに、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、２０Ｌ）、続いて、５−ブロモアザインドール（１）（２ｋｇ、１０．１５２モル）を添加して、橙色スラリーを得た。塩化アルミニウム（５．４２１ｋｇ、４０．６０８モル）をフラスコにゆっくりと添加した。初めの１．５ｋｇの添加物が発熱して、濃い溶液を得た。ＡｌＣｌ３の残りを添加して、反応混合物を得た。反応混合物に、１．５時間にわたって、添加漏斗を介して、２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリド２（２．２５ｋｇ、１０．１２５モル）を添加した。添加中、反応温度は、４５℃以下で維持された。添加後、反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、室温（約２２℃）まで冷却し、２つの別々の２０Ｌのフラスコに移した。水（２５Ｌ）及びアセトニトリル（１２Ｌ）を５０リットルのフラスコに添加し、０℃まで冷却した。反応混合物は、４０℃以下の温度を維持しながら、水／アセトニトリル溶液を添加することによって反応停止した。得られた混合物を濾過し、濾液をアセトニトリル：水（１：１、２×４Ｌ）、水（４Ｌ）、及びアセトニトリル（４Ｌ）で洗浄し、続いて、真空中で乾燥させた。化合物３（２．９４８ｋｇ、収率７３．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＋＝３８２．９及び３８３．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：７．５５（１Ｈ，ｍ），８．４７（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１３．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０１１８】
実施例２：（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（４）の調製
スキーム２．
0006722200.tif 000060
５０リットルのフラスコに、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−メチル−ＴＨＦ）（３６Ｌ）、化合物３（２．８５ｋｇ、７．４５５モル）、及び塩化スズ（ＩＩ）（５．０３ｋｇ、２２．３６５モル）を添加した。混合物を６０℃まで加熱した。完了時に、反応物を、炭酸カリウム水溶液（２０％）で反応停止した。得られた混合物をセライトで濾過し、固体残渣を、２−メチル−ＴＨＦ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で洗浄した。濾液をＮａＣｌ水溶液（１５Ｌ、１０％）で洗浄し、有機層を分離した。有機層を、ＮａＣｌ水溶液（１５Ｌ、２０％）でさらに洗浄し、回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮して、化合物４（２．５３６ｋｇ、収率９６．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＋＝３５３及び３５４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ  Ｊ−１．６Ｈｚ），１３．２（１Ｈ，ｓ）。
【０１１９】
実施例３：（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン（５）の調製
スキーム３．
0006722200.tif 000061
実施例２から得られた化合物４（２．５ｋｇ、７．１１４モル）を、５０リットルのフラスコに添加し、９．３℃まで冷却した。５０リットルのフラスコ中の化合物４に、トリエチルアミン（０．８６４ｋｇ、８．５３７モル）を添加し、続いて、２時間にわたって、２−メチル−ＴＨＦ（２５Ｌ）中の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０８７ｋｇ、０．７１１４モル）及び２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．３４ｋｇ、６．４０モル）を添加した。反応物を、室温で、メタノール（０．３０Ｌで反応停止し、ＮａＣｌ水溶液（１２．５Ｌ、１５％）及びセライト（０．５ｋｇ）を添加した。混合物を撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、５体積のヘプタンを添加した。得られた溶液を約１時間撹拌し、硫酸ナトリウム（１ｋｇ）で乾燥させ、濾過した。化合物５を、真空下で溶媒（３．４７ｋｇ、収率９２．９３％）を除去することによって単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＋＝５２４、５２５．８、５２７．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：５．３６（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．６８（３Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０１２０】
実施例４：（３−（３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾイル）−５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノンの調製
0006722200.tif 000062
８％重炭酸ナトリウム（窒素でパージした）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１ｇ、０．００１４モル）を添加した、２メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１，７２０ｍＬ）中の化合物５（４０ｇ、０．０７６モル）及び２−シクロプロピルプリミジン−５−イル−５−ボロン酸（化合物Ａ）（２３ｇ、０．１４１モル）。混合物を加熱還流して、化合物６を得、これを単離し、洗浄し、乾燥させた。（２７．４ｇ、収率６４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．０５（ｓ，２Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，４Ｈ）。
【０１２１】
実施例５：（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミドの調製
0006722200.tif 000063
化合物６（１５ｇ、０２１モル）、１，４ジオキサン（１５０ｍｌ）、ピリジン（１５ｍｌ、４９．６モル）、及び化合物Ｂ（３−Ｒ−フルオロピロリジンスルホニルクロリド、１１．８１ｇ、０．０６３モル）をフラスコに充填した。反応を室温で撹拌し、次いで、５０℃まで加熱し、一晩反応させた。次いで、反応フラスコに、酢酸エチル（６０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）を充填させた。有機層を分離し、洗浄し、活性炭（Ｄａｒｃｏ  ＫＧ−Ｂ、２．２５ｇ）で処理し、セライトパットを通して濾過して、化合物７（１０ｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．７０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．３７（２ｓ，１Ｈ），３．３１−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２９（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｍ，４Ｈ）。
【０１２２】
化合物Ｂを、ジクロロメタン（２９３ｋｇ）及びトリメチルアミン（３２ｋｇ）の溶液中の市販の３−Ｒ−フルオロピロリジンＨＣｌ塩（２０ｋｇ、１５９．３モル）及び市販の塩化スルフリル（２１ｋｇ、１５５．６モル）を混合することによって得、（Ｒ）−３フルオロピロリジンダルホニル（ｄｕｌｆｏｎｙｌ）クロリド（化合物Ｂ、２３ｋｇ、収率７７％）を得た。
【０１２３】
実施例６：（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミドの調製
0006722200.tif 000064
化合物７（２６．９ｋｇ）をテトラヒドロフラン（９５．８ｋｇ）に溶解し、メタノール（５０．２ｋｇ）中の７Ｎアンモニアを、反応混合物に添加した。一旦反応がＨＰＬＣによって完全であるとみなされると、化合物８を、ジクロロメタンによる溶媒交換によって単離した。化合物８を、テトラヒドロフランに溶解し、濾過し、濃縮し、単離材料を精製し、単離し、ＷＦＩ（注射用水）（１７．８ｋｇ、収率８７％）に粉砕した。
【０１２４】
本出願において言及されるすべての特許、特許出願、及び他の参考文献は、本発明が関連する当業者のレベルを示すものであり、任意の表及び図を含む、各参照が参照によりその全体が個々に組み込まれるように同じ程度まで、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
【０１２５】
当業者であれば、本開示をうまく適応させると、言及した目的及び利点ならびにそれらに内在される目的及び利点を得ることは容易に理解するであろう。好ましい実施形態を現時点で代表するものとして本明細書に記載される方法、変形、及び組成物は、例示的なものであり、本発明の範囲への限定とする意図ではない。それらの変化形及び他の使用は、当業者には想起されるであろうが、それらは、本発明の趣旨内に包含され、特許請求の範囲によって定義される。
【０１２６】
本発明が、特定の実施形態を参照して開示されているが、他の実施形態及び本発明の変化形が、本発明の真の趣旨及び範囲を逸脱することなく、他の当業者によって考案され得ることは明らかである。
【０１２７】
本明細書に例示的に記載される本開示は、好適には、本明細書に具体的に開示されない任意の要素（複数可）、制限（複数可）がない場合に実施され得る。それ故に、例えば、それぞれの場合において、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、及び「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語のうちのいずれも、他の２つの用語のうちのいずれでも置き換えることができる。それ故に、これらの用語のうちの１つを用いた本開示の実施形態については、本開示はまた、これらの用語のうちの１つが、これらの用語のうちの別のものと置き換えられている別の実施形態も含む。各実施形態において、これらの用語は、それらの定着した意味を有する。それ故に、例えば、ある実施形態は、一連のステップ「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」方法を包含してもよく、別の実施形態は、同じステップ「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」方法を包含し得、第３の実施形態は、に同じステップ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」方法を包含し得る。用いられている用語及び表現は、制限ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語及び表現の使用においては、示し及び記載した特徴のあらゆる等価物またはその一部を排除する意図はなく、種々の改変形は、特許請求する本開示の範囲内で可能であることは認識される。それ故に、本開示を、好ましい実施形態及び任意選択的な特徴により具体的に開示してきたが、本明細書中で開示した概念の改変形及び変形が当業者により用いられる可能性があること、また、そのような改変形及び変形は、添付の特許請求の範囲により定義するように本開示の範囲内であるとみなされることは理解されるべきである。
【０１２８】
加えて、本発明の特徴または実施形態が、マーカッシュ群または他の分類の代用物に関して記載される場合、当業者は、本発明が、それにより、マーカッシュ群または他の群の任意の個々の構成要素または複数の構成要素の下位群に関しても記載されることを認識するであろう。
【０１２９】
また、別途そうでないことが示されない限り、種々の数値が、実施形態のために提供される場合、さらなる実施形態は、任意の２つの異なる値を範囲の両方のエンドポイントとすることによって説明される。かかる範囲はまた、記載される発明の範囲内である。
【０１３０】
それ故に、さらなる実施形態は、本開示の範囲内、及び以下の特許請求の範囲内である。