(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006794582.tif 000033
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
化合物が式：
【化２】
0006794582.tif 000034
の化合物である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
化合物が式：
【化３】
0006794582.tif 000035
の化合物である、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
化合物が式：
【化４】
0006794582.tif 000036
の化合物である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンメシレートである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
結晶性である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
０．２度の回折角の公差で、１６．０°、１５．６°、および１７．３°からなる群から選択される１つ以上のピークと組み合わせて２０．７°の回折角２θにおけるＸ線粉末回折スペクトルのピークを特徴とする、請求項６に記載の結晶性化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、片頭痛の治療剤。
【請求項９】
片頭痛の治療剤の製造に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規なカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体拮抗薬化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用して片頭痛などの特定の生理学的障害を予防または治療する方法、ならびに該化合物の合成に有用な中間体およびプロセスに関する。
【０００２】
本発明は、ＣＧＲＰによって媒介されると考えられる片頭痛ならびに他の神経疾患および障害の予防および治療の分野の発明である（例えば、Ｓ．Ｂｅｎｅｍｅｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９，９−１４（２００９）を参照されたい）。片頭痛は、世界中で何百万人もの人々が苦しんでいる衰弱性疾患である。片頭痛の治療法の選択肢として、スマトリプタンおよびゾルミトリプタンなどのトリプタンが挙げられる。残念ながら、現在患者に利用可能な承認された薬剤は、常に効果的な治療を提供するわけではなく、これらの薬剤は、めまい、感覚異常、および胸部不快感などのさまざまな有害な副作用を伴う可能性がある。また、トリプタンには、かなりの潜在的心血管疾患または制御されていない高血圧症を患っている患者には禁忌となる、特定の心血管に関する懸念がある（Ｔ．Ｗ．Ｈｏ，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３７２，２１１５−２１２３（２００８）を参照されたい）。したがって、片頭痛の予防および治療には、重大な満たされていないニーズがある。ＣＧＲＰ受容体拮抗薬は、片頭痛などの特定の神経疾患のより効果的な治療または予防を提供することが望まれる。
【背景技術】
【０００３】
米国特許出願公開第２０１７／００４４１３８（Ａ１）号および同第２０１７／００４４１６３号はそれぞれ、片頭痛の治療または予防に有用な特定のＣＧＲＰ受容体拮抗薬化合物を開示している。米国特許第６，６８０，３８７号は、ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、および高脂血症の治療のための特定の５−ベンジル−または５−ベンジリデン−チアゾリジン−２，４−ジオンを開示している。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬である、特定の新規な化合物を提供する。本発明はまた、中枢浸透性であるＣＧＲＰ受容体の拮抗薬を提供する。
【０００５】
したがって、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006794582.tif 000002
式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
本発明は、式ＩＩ：
【化２】
0006794582.tif 000003
式ＩＩ
の化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【０００７】
本発明はまた、患者における片頭痛を予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０００８】
本発明は、患者における片頭痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法をさらに提供する。本発明はまた、患者におけるＣＧＲＰ受容体に拮抗する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
さらに、本発明は、療法、特に片頭痛の治療において使用するための式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。加えて、本発明は、片頭痛の予防において使用するための式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。なおさらに、本発明は、片頭痛の治療または片頭痛の予防のための薬剤の製造のための、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１０】
本発明は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、医薬組成物をさらに提供する。本発明は、医薬組成物を調製するためのプロセスであって、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、プロセスをさらに提供する。本発明はまた、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の合成のための新規な中間体およびプロセスを包含する。例えば、本発明は、以下の中間体：
【化３】
0006794582.tif 000004
（式中、ＰＧは、好適な保護基である）をさらに提供する。好適な保護基の例としては、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシベンジルなどである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療」、または「治療する」という用語は、既存の症状または障害の進行または重症度を抑制すること、遅延させること、停止させること、または回復させることを含む。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「予防すること」または「予防」という用語は、片頭痛などの特定の疾患または障害になりやすいが、現在、片頭痛の症状などの疾患または障害の症状を患っていない患者を保護することを指す。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳類、特にヒトを指す。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者への単回または複数回投与の際に、診断中または治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の量または投与量を指す。
【００１５】
有効量は、既知技法の使用によって、および同様の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者により容易に決定され得る。患者のための有効量を決定する際には、患者の種、患者のサイズ、年齢、および全体的な健康状態、関与する特定の疾患または障害、疾患または障害の程度または関与または重症度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与の様式、投与される製剤の生物学的利用能特性、選択される投与レジメン、付随する薬物の使用、ならびに他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、多数の要因が担当診断医によって考慮される。
【００１６】
本発明の化合物は、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約２０ｍｇの範囲内に収まる１日当たりの投与量で有効である。ある場合には、前述の範囲の下限よりも低い投与量レベルが十分以上である場合があり、他の場合には、許容される副作用を伴って、さらに多い投与量が用いられてもよく、したがって、前述の投与量範囲は、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００１７】
本発明の化合物は、経口および経皮経路を含む、化合物を生体利用可能にする任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤化される。より好ましくは、かかる組成物は、経口投与用である。かかる医薬組成物およびこれを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照されたい）。
【００１８】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩は、本発明の予防および治療方法において特に有用であるが、特定の基、置換基、および立体配置が好ましい。以下の段落では、かかる好ましい基、置換基、および立体配置について説明する。本発明は、全ての個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ体を含む上記化合物のエナンチオマーの混合物を企図するが、以下に記載の絶対配置を有する化合物が特に好ましい。これらの選好が、本発明の予防および治療方法ならびに新規な化合物の両方に適用可能であることが理解されよう。
【００１９】
以下の化合物：
【化４】
0006794582.tif 000005
および
【化５】
0006794582.tif 000006
ならびにその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００２０】
以下の化合物：
【化６】
0006794582.tif 000007
およびその薬学的に許容される塩がより好ましい。
【００２１】
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンメシレートもまた好ましい。結晶性（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンメシレートがさらに好ましい。
【００２２】
加えて、以下の調製法に記載されている特定の中間体は、１つ以上の窒素保護基を含んでもよい。保護基は、具体的な反応条件および実施される具体的な変換に応じて、当業者によって認識されるように、様々であってよいことが理解されよう。保護および脱保護条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）。
【００２３】
個々の異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーは、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィーなどの方法によって、本発明の化合物の合成における任意の好都合な時点において、当業者により分離または分割されてもよい（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、および  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。
【００２４】
塩酸塩などの本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、本発明の化合物の適切な遊離塩基、適切な薬学的に許容される酸を、ジエチルエーテルなどの好適な溶媒中で当該技術分野で周知の標準的な条件下で反応させることによって、形成することができる。加えて、かかる塩の形成は、窒素保護基の脱保護と同時に起こり得る。かかる塩の形成は、当該技術分野で周知であり、また理解されている。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１−２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７−４３５（２０００）、およびＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，（１９７７）を参照されたい。
【００２５】
特定の略語は以下のように定義される。「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「ｃ−Ｐｒ」は、シクロプロピルを指し、「ＤＣＭ」は、ＤＣＭまたは塩化メチレンを指し、「ＤＭＥＡ」は、Ｎ．Ｎ−ジメチルエチルアミンを指し、「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「Ｅｔ」は、エチルを指し、「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを指し、「ｇ」は、遠心分離に関連して使用される場合、相対遠心力を指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＯＢｔ」は、ヒドロキシベンゾトリアゾールを指し、「ｈｒ」は、時間数を指し、「ＨＡＴＵ」は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートまたはＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート＝Ｎ−オキシドを指し、「ＨＴＲＦ」は、均一時間分解蛍光を指し、「ＩＣ５０」は、その薬剤に対して可能な最大の阻害反応の５０％を生じる薬剤の濃度を指し、「ｋＰａ」は、キロパスカルを指し、「ｋＶ」は、キロボルトを指し、「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムを指し、「ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ」は、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析を指し、「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを指し、「ｍＡ」は、ミリアンペアを指し、「ＭＤＣＫ」は、メイディン・ダービー・イヌ腎臓上皮細胞を指し、「ｍｉｎ」は、「分」を指し、「Ｍｅ」は、メチルを指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールまたはメチルアルコールを指し、「ＭＴＢＥ」は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指し、「ＮａＨＭＤＳ」は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを指し、「ｎ−ＢｕＬｉ」は、ｎ−ブチルリチウムを指し、「ＰＭＢ」は、ｐ−メトキシベンジルまたは４−メトキシベンジルを指し、「ｐｓｉ」は、１平方インチあたりのポンド数を指し、「ｒｐｍ」は、毎分回転数を指し、「ＲＴ」は、室温を指し、「ＳＥＭ」は、標本平均の標準誤差を指し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを指し、「Ｔ３Ｐ」は、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド溶液を指し、「ｔ−ＢｕＯＨ」は、ｔｅｒｔ−ブタノールを指し、「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを指し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指し、「ＴＭＥＤＡ」は、テトラメチルエチレンジアミンを指し、「ｔＲ」は、保持時間を指し、「Ｔｒ」は、トリチルまたはトリフェニルメチルを指し、「Ｕ／ｍＬ」は、ミリリットルあたりの単位数を指す。
【００２６】
本発明の化合物またはその塩は、当業者に既知の様々な手順によって調製されてもよく、そのうちのいくつかが、以下のスキーム、調製法、および実施例で説明されている。当業者は、本発明の化合物またはその塩を調製するために、記載される経路の各々についての特定の合成ステップを異なる様式で組み合わせるか、または異なるスキームのステップと併せることができることを認識している。以下のスキームにおける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、磨砕、および結晶化を含む、当該技術分野で周知の従来の方法によって回収することできる。以下のスキームにおいて、全ての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義された通りである。試薬および出発材料は、当業者であれば容易に入手可能なものである。以下のスキーム、調製法、実施例、およびアッセイは、本発明をさらに説明するものであるが、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【化７】
0006794582.tif 000008
【００２７】
スキーム１は、（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンの合成を示す。スキーム１、ステップＡにおいて、イソプロピル（Ｅ）−ブタ−２−エノエートの不斉アリール化は、当該技術分野で十分に説明されているように、ロジウムなどの遷移金属触媒を使用するカップリング条件下で達成され得る。一般に、アリールボロン酸は、イソプロピル（Ｅ）−ブタ−２−エノエートにカップリングされて、高いエナンチオ選択性を有するロジウム触媒生成物イソプロピル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエートを生成し得る。例えば、約１．０５〜１．１当量の４−ブロモフェニルボロン酸は、約０．０１当量のロジウム触媒、具体的にはビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートで処理した後、湿性１，４−ジオキサンまたはＴＨＦおよび水（約８：１）などの適切な溶媒混合物において、０．０１〜０．０１５当量の（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの適切な不斉配位子、約１当量のＴＥＡ、および約１当量のイソプロピル（Ｅ）−ブタ−２−エノエートが添加され得る。得られた反応混合物は、約１８時間、約４０℃に加熱され得る。生成物は、次いで、抽出方法およびクロマトグラフィーなどの当該技術分野で周知の技術を利用して単離および精製することができる。例えば、反応混合物は、水で希釈され、ＭＴＢＥまたはＤＣＭなどの適切な非極性有機溶媒で抽出され得る。有機抽出物を組み合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＡの粗生成物が提供され得る。粗生成物を、次いで、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、例えばヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配などの好適な溶離液で精製して、ステップＡの精製物であるイソプロピル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエートが高い鏡像異性体過剰率で提供され得る。
【００２８】
スキーム１、ステップＢにおいて、スキーム１、ステップＡからの生成物の加水分解は、当該技術分野で周知の鹸化条件下で達成され得る。例えば、イソプロピル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエートは、ＭｅＯＨなどの適切なアルコール溶媒に溶解され、ＮａＯＨなどの過剰の無機塩基水溶液で処理され得る。約１時間加熱した後、生成物は、次いで、抽出、磨砕、および蒸発方法などの当該技術分野で周知の技術を利用して単離および精製することができる。例えば、反応混合物は、ＤＣＭなどの適切な有機溶媒で抽出され得、得られた分離水層は、濃ＨＣｌなどの過剰の鉱酸で約４のｐＨに処理され得る。酸性化された水層は、次いで、ＤＣＭなどの適切な有機溶媒で抽出され得る。有機抽出物を組み合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＢの粗生成物が提供され得る。粗生成物は、ヘプタンなどの非極性有機溶媒で磨砕され得、得られた沈殿物は、濾別され得、濾過液は、減圧下で濃縮されて、ステップＢの生成物である（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタン酸を非常に高い鏡像異性体過剰率で得ることができる。
【００２９】
スキーム１、ステップＣにおいて、スキーム１、ステップＢからの生成物のエステル化は、当該技術分野で周知の広範囲の酸性／塩基性エステル化方法の下で、またはジアゾメタンでの直接エステル化によって実施され得る。例えば、ＭｅＯＨなどの適切なアルコール溶媒に溶解した（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタン酸は、濃Ｈ２ＳＯ４などの過剰の鉱酸で処理され得る。得られた混合物は、約２時間加熱してもよく、生成物は、次いで、抽出などの当該技術分野で周知の技術を利用して単離することができる。反応混合物は、減圧下で濃縮され得、得られた残渣は、水とＭＴＢＥなどの好適な有機溶媒との間で分配され得る。有機抽出物を組み合わせて、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＣの生成物である、追加の精製なしで使用するのに好適な、メチル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−ブタノエートが提供され得る。
【００３０】
スキーム１、ステップＤにおいて、スキーム１、ステップＣの生成物のアルキル化は、文献で周知の様々なアルキル化条件を使用して達成され得る。例えば、メチル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエートのメチル化は、無水ＴＨＦなどの適切な溶媒において、低温で、約１．５〜１．７５当量のｎ−ＢｕＬｉなどの非求核性塩基で処理した後、得られたアニオンを約１．５〜１．６当量のＣＨ３Ｉでクエンチすることにより達成され得る。生成物は、次いで、抽出などの当該技術分野で周知の技術を利用して単離することができる。反応混合物は、水とＭＴＢＥなどの適切な有機溶媒との間で分配され得る。組み合わされた有機抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＤの生成物である（３Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−メチルブタノエートを、追加の精製なしで使用するのに好適なジアステレオマーの混合物として得ることができる。
【００３１】
スキーム１、ステップＥにおいて、スキーム１、ステップＤの生成物である、ジアステレオマーの混合物としての（３Ｓ，２Ｒ／Ｓ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−メチルブタノエートは、無水ＴＨＦなどの適切な有機溶媒において、低温で、約１当量のｎ−ブチルリチウムなどの有機塩基で処理され得る。得られた混合物は、次いで、約０．９当量の２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液で処理され得る。生成物は、次いで、抽出などの当該技術分野で周知の技術を利用して単離することができる。反応混合物は、水とＭＴＢＥなどの適切な有機溶媒との間で分配され得、組み合わされた有機抽出物は、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄され得る。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＥの生成物である４−（ｔｅｒｔ−ブチル）＝１−メチル＝（Ｓ／Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−メチルスクシネートを、追加の精製なしで使用するのに好適なジアステレオマーの混合物として得ることができる。
【００３２】
スキーム１、ステップＦにおいて、スキーム１、ステップＥの生成物からのジアステレオマーエステルの混合物は、当該先行技術で周知の条件下で加水分解され得る。例えば、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）＝１−メチル＝（Ｓ／Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−メチルスクシネートは、ＤＣＭなどの適切な有機溶媒に溶解され、過剰またはＴＦＡなどの有機酸で処理され得る。得られた混合物は、ＲＴで約１８時間撹拌され得、生成物は、次いで、抽出などの当該技術分野で周知の技術を利用して単離することができる。反応混合物を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＦの生成物である（３Ｓ／Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−３−メチルペンタン酸を、追加の精製なしで使用するのに好適なジアステレオマーの混合物として得ることができる。
【００３３】
スキーム１、ステップＧにおいて、スキーム１、ステップＦのジアステレオマーの混合物である（３Ｓ／Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−３−メチルペンタン酸は、無水ＤＭＦなどの適切な極性有機溶媒に溶解され、約３当量のＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの非求核性塩基、約１．２当量のＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬、および過剰なメタノール性アンモニアの溶液で順次処理され得る。得られた混合物は、ＲＴで約２〜１２時間撹拌され、生成物は、次いで、抽出などの当該技術分野で周知の技術を利用して単離することができる。反応混合物は、水とＤＣＭなどの適切な有機溶媒との間で分配され得、層は、分離され得、組み合わされた有機抽出物は、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄される。抽出物を、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップＧの生成物であるメチル（２Ｓ／Ｒ）−４−アミノ−２−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−メチル−４−オキソ−ブタノエートを、追加の精製なしで使用するのに好適なジアステレオマーの混合物として得ることができる。
【００３４】
スキーム１、ステップＨにおいて、スキーム１、ステップＧのジアステレオマー生成物の混合物は、非求核性塩基の存在下で加熱して環化した後、キラルクロマトグラフィー条件下でジアステレオマーを分離され得る。例えば、メチル（２Ｓ／Ｒ）−４−アミノ−２−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−メチル−４−オキソ−ブタノエートは、ＴＨＦ／水（約１：１）の混合物に溶解され、約２．５当量の炭酸ナトリウムなどの非求核性塩基で処理され得、得られた混合物は、約２時間、約６０℃に加熱され得る。生成物は、次いで、抽出などの当該技術分野で周知の技術を利用した後、キラルクロマトグラフィー条件下でジアステレオマーを分離することにより単離することができる。例えば、反応混合物は、ＥｔＯＡｃで抽出され、組み合わされた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの粗混合物を得る。ジアステレオマーは、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミンなどの少量の非求核性アミンを含有するＥｔＯＨ／ＣＯ２（約１：９）の均一濃度の溶媒系を使用して、キラルＳＦＣ法により分離され、ステップＨの分離生成物である（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンおよび（３Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンを得ることができる。
【００３５】
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンのスクシンイミド窒素は、スキーム１、ステップＩで示すように、当該技術分野で周知の条件下で好適な保護基で保護され得る。例えば、約１当量の（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンは、ＤＭＦなどの好適な極性有機溶媒に溶解され、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な穏やかな無機塩基で処理した後、約１当量の１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼンが添加され得る。得られた混合物は、約２時間、約４０℃に加熱され得、生成物は、抽出およびクロマトグラフィーなどの当該技術分野で周知の技術を利用して単離され得る。例えば、反応混合物は、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注がれ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなどの適切な有機溶媒で３回抽出され得、有機層は、分離され、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮され得る。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンなどの好適な有機溶媒混合物で溶出して、スキーム１、ステップＩの生成物である（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンが提供され得る。
スキーム１、ステップＪにおいて、臭化アリールとアルキル亜鉛との根岸カップリングは、当該技術分野で十分に説明されているように、パラジウムまたはニッケルなどの遷移金属触媒の存在下で達成され得る。例えば、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、またはＤＭＦなどの好適な極性有機溶媒中の、約１当量の（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンおよび約０．１当量のビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの適切なパラジウム−配位子錯体は、窒素雰囲気下で、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドの溶液で処理され得る。反応混合物は、約６〜１２時間、約５０〜６０℃に加熱され得る。生成物は、抽出およびクロマトグラフィーなどの当該技術分野で周知の技術を利用して単離され得る。例えば、反応混合物は、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注がれ、ＤＣＭまたはＥｔ２Ｏなどの適切な有機溶媒で３回抽出され得、有機層は、分離され、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮され得る。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンなどの好適な有機溶媒混合物で溶出して、スキーム１、ステップＪの生成物であるｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］アセテートが提供され得る。
【００３６】
スキーム１、ステップＫにおいて、スキーム１、ステップＪの生成物であるｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］アセテートは、当該技術分野で周知の条件下で、加水分解させて、対応するカルボン酸を得ることができる。例えば、約１当量のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］アセテートは、ＤＣＭなどの好適な有機溶媒に溶解され、過剰のＴＦＡで処理され得る、約２〜４時間ＲＴで撹拌した後、生成物は、抽出などの当該技術分野で周知の技術を利用して単離され得る。例えば、反応混合物は、減圧下で濃縮され得、残渣は、飽和ＮａＣｌ水溶液とＣＨＣｌ３との間で分配された。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、スキーム１、ステップＫの生成物である、追加の精製なしで使用するのに十分な純度の、２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］酢酸を得ることができる。
【００３７】
スキーム１、ステップＬにおいて、２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］酢酸の酸部分は、ジボラン、水素化アルミマン、または水素化ホウ素による還元を含む、当該技術分野で周知の一連の条件下で還元され得る。例えば、約１当量の２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］酢酸は、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの好適な極性有機溶媒中に懸濁され、約２〜４時間、ほぼＲＴ〜約６０℃で、約２当量のボランジメチルスルフィド錯体で処理され得る。反応混合物は、約１〜２時間、ＲＴ〜約６０℃で、ＭｅＯＨでクエンチされ得る。生成物は、抽出およびクロマトグラフィーなどの当該技術分野で周知の技術を利用して単離され得る。例えば、反応混合物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注がれ、ＥｔＯＡｃで２回抽出され得る。有機抽出物は、分離され、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮され得る。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンなどの好適な有機溶媒混合物で溶出して、スキーム１、ステップＬの生成物である（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンが提供され得る。
【００３８】
スキーム１、ステップＭにおいて、スキーム１、ステップＬの生成物であるアルキルアルコールの（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル］エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンは、文献に記載の通り、遷移金属媒介のウルマンまたはバックワルド・ハートウィッグのエーテル化条件下でアリール化され得る（Ｂ．Ｌｉｕ，Ｂ．−Ｆ．Ｓｈｉ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ５６（１），Ｊａｎｕａｒｙ１，２０１５，ｐｐ．１５−２２）。例えば、約１当量の（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンおよび約２当量の４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジンは、トルエンなどの窒素パージした好適な溶媒中で、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルおよびＣｓ２ＣＯ３を伴うＰｄ（ＯＡｃ）２もしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルおよびＣｓ２ＣＯ３を伴うトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、またはＣｓ２ＣＯ３を伴うクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）を含む約０．１〜０．２当量の好適なパラジウム−配位子−塩基混合物（１：４：１００の混合物）の存在下で、約８５℃に加熱され得る。生成物は、抽出およびクロマトグラフィーなどの当該技術分野で周知の技術を利用して単離され得る。例えば、反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注がれ、好適な有機溶媒、例えば、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで２回抽出され得る。有機抽出物は、分離され、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮され得る。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンなどの好適な有機溶媒混合物で溶出して、スキーム１、ステップＭの生成物である（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンが提供され得る。
【００３９】
スキーム１、ステップＮは、ＰＭＢ基の除去を示しており、当業者に周知の通り、一連の条件下で達成され得る。例えば、スキーム１、ステップＭの生成物である約１当量の（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］−フェニル］エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンは、例えば、ＡＣＮおよび水などの好適な溶媒または混合物に溶解され得、約４当量の硝酸セリウムアンモニウムが添加され得、混合物は、約２時間撹拌され得る。反応は、ＮａＯＨ水溶液などの好適な無機塩基水溶液を添加することにより、クエンチされ得る。生成物は、中和、抽出およびクロマトグラフィーなどの当該技術分野で周知の技術を利用して単離され得る。例えば、塩基性混合物は、ＨＣｌなどの好適な鉱酸水溶液で約３のｐＨに酸性化され得、得られた混合物は、例えば、ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨなどの好適な有機溶媒混合物で抽出され、珪藻土を通して濾過され得る。有機抽出物は、分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮され得る。得られた残渣を、約１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液で緩衝された、例えば、ＭｅＯＨ／ＡＣＮなどの好適に緩衝された極性／有機混合物を使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１、ステップＮの所望の生成物である（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンが提供され得る。
【化８】
0006794582.tif 000009
【００４０】
スキーム２は、（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンの代替合成を示す。スキーム２、ステップＡにおいて、スキーム１、ステップＨの生成物である（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンのスクシンイミド窒素は、当該技術分野で周知の条件下で、トリフェニルメチル基などの好適な保護基で保護され得る。例えば、約１当量の（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンは、ＤＭＦまたは１，４−ジオキサンなどの好適な極性有機溶媒に溶解され、約２時間、約０℃で、約１．２当量のトリフェニルメチルクロリド、およびＮａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの好適な非求核性塩基で処理され得る。生成物は、濾過および再結晶化などの当該技術分野で周知の技術を利用して単離され得る。例えば、反応混合物は、水で希釈してもよく、得られた固体は、濾過により収集した。濾過ケーキは、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの好適な極性有機溶媒中で液体状に戻され、加熱還流され、ＲＴに冷却され得、その後の固体を、濾過により収集し、真空オーブンで乾燥させて、スキーム２、ステップＡの生成物である（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオンが提供され得る。
【００４１】
スキーム２、ステップＢにおいて、ビニルエーテルは、当業者に周知の通り、適切なビニルボロランとの鈴木カップリング反応を介して調製され得る。例えば、スキーム２、ステップＡの生成物である約１当量の（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオンは、約１．１当量の２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、約０．０２５〜０．０５当量の、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体などの好適なパラジウム金属−配位子錯体、および約３当量の、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な無機塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、またはこれらと水との混合物などの好適な脱気された有機溶媒に溶解され得る。得られた混合物は、約３０分間、窒素下で加熱還流され得る。生成物は、抽出および再結晶化などの当該技術分野で周知の技術を利用して単離され得る。例えば、反応混合物は、水で希釈され、ＤＣＭ、ＭＴＢＥ、Ｅｔ２Ｏ、またはＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒で抽出され得る。有機抽出物は、減圧下で濃縮され、例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの好適な極性有機溶媒中で液体状に戻され、加熱還流され、ＲＴに冷却され得る。得られた固体を濾過により収集し、濾過ケーキを窒素流下で乾燥させて、スキーム２、ステップＢの生成物である（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］フェニル］エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオンが提供され得る。
【００４２】
スキーム２、ステップＣは、当技術分野で十分に説明されているように、対応するアルデヒドを得るためのビニルエーテルの加水分解を示す。例えば、スキーム２、ステップＢの生成物である約１当量の（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］フェニル］エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオンは、例えば、アセトンなどの好適な極性有機溶媒に溶解され得、得られた溶液は、例えば、ＨＣｌなどの鉱酸水溶液で処理した。混合物は、約１時間、約６０℃に加熱され得る。生成物は、濾過などの当該技術分野で周知の技術を利用して単離され得る。例えば、反応混合物は、水でゆっくり希釈され、ＲＴに冷却され得、得られた固体を濾過により収集し、窒素流下で乾燥させて、スキーム２、ステップＣの生成物である２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−トリチル−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］アセトアルデヒドが提供され得る。
【００４３】
スキーム２、ステップＤは、スキーム２、ステップＣのアルデヒド生成物の還元を示し、これは、水素化ホウ素による還元を含む、当該技術分野で周知の一連の条件下で還元され得る。例えば、約１当量の２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−トリチル−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］アセトアルデヒドは、例えば、ＤＣＭ／ＥｔＯＨなどの好適な有機混合物に溶解され、約１．５当量の、例えば、ＮａＢＨ４などの好適な水素化ホウ素で、約０℃で処理され得る。生成物は、抽出などの当該技術分野で周知の技術を利用して単離され得る。例えば、反応混合物を水でクエンチし、例えば、ＤＣＭなどの適切な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、スキーム２、ステップＤの生成物である、さらなる精製を行わず追加使用するのに十分な純度の、（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオンを得ることができる。
【００４４】
スキーム２、ステップＥにおいて、スキーム２、ステップＤの生成物である（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオンのアリール化は、スキーム１、ステップＭに記載の条件と同様の条件下で達成され、スキーム２、ステップＥの生成物である（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオンが提供され得る。
【００４５】
スキーム２、ステップＦは、スクシンイミド窒素またはスキーム２、ステップＥの生成物である（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオンの脱保護を示しており、これは当該技術分野で周知の様々な条件下で達成され得る。例えば、約１当量の（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオンは、例えば、ＤＣＭなどの好適な有機溶媒に溶解され、例えば、ＴＦＡなどの過剰の適切な有機酸で、約１〜１８時間、約０℃〜ＲＴで処理され得る。生成物は、抽出およびクロマトグラフィーなどの当該技術分野で周知の技術を利用して単離され得る。例えば、反応混合物は、例えば、ＭＴＢＥなどの好適な有機溶媒と、例えば、ＮａＯＨなどの無機塩基水溶液との間で分配され得る。層は、分離され得、水相は、例えば、ＨＣｌなどの好適な鉱酸水溶液で約６のｐＨに中和され得る。酸性化された混合物は、例えば、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒で抽出され得、層は、分離され得、有機抽出物は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮され得る。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨなどの好適な有機溶媒混合物で溶出して、スキーム２、ステップＦの生成物である（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンが提供され得る。
【実施例】
【００４６】
調製法および実施例
【００４７】
以下の調製法および実施例は、本発明をさらに例示し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。試薬および出発材料は、当業者であれば容易に入手可能なものであるか、または当業者によって容易に合成され得る。調製法および実施例は、限定ではなく例示により説明され、当業者により様々な変更が行われ得ることが理解されるべきである。
【００４８】
本発明の化合物のＲ−配置またはＳ−配置は、Ｘ線分析およびキラルＨＰＬＣ保持時間との相関などの標準的な技術により決定され得る。
【００４９】
ＬＣ−ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰ１１００液体クロマトグラフィーシステムにおいて行われる。エレクトロスプレー質量分析測定（ポジティブモードおよび／またはネガティブモードで取得される）は、ＨＰ１１００ＨＰＬＣと連動する質量選択検出器四重極質量分析計で行われる。ＬＣ−ＭＳ条件（低ｐＨ）：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）ＮＸ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．０μｍ、勾配：５〜１００％Ｂで３分間、次いで１００％Ｂで０．７５分間  カラム温度：５０℃±１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ含有脱イオン水、溶媒Ｂ：０．１％ギ酸含有ＡＣＮ、波長２１４ｎｍ。代替ＬＣ−ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳ  Ｃ１８カラム２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、勾配：５％の溶媒Ａで０．２５分間、５％〜１００％の勾配の溶媒Ｂで３分間および１００％の溶媒Ｂで０．５分間または１０％〜１００％の溶媒Ｂで３分間および１００％の溶媒Ｂで０．７５分間、カラム温度：５０℃±１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ９、溶媒Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１４ｎｍ。
【００５０】
分取逆相クロマトグラフィーは、質量選択検出器質量分析計およびＬＥＡＰ（登録商標）自動試料採取装置／分画収集装置を備えたＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）１２００ＬＣ−ＥＳ／ＭＳで実施される。高ｐＨ方法は、７５×３０ｍｍのＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）−ＮＸ、１０×２０ｍｍのガードを備えた５μ粒径カラムで実行される。８５ｍＬ／分の流量。溶離液は、アセトニトリル中の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム（ｐＨ１０）である。
【００５１】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ＨＤ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で実施し、ｐｐｍで報告されるＣＤＣｌ３または（ＣＤ３）２ＳＯ溶液として得、残留溶媒［ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ、（ＣＤ３）２ＳＯ、２．０５ｐｐｍ］を参照標準物質として使用する。ピーク多重度を報告するとき、次の略語を使用することができる：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ−ｓ（ブロード一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数（Ｊ）は、報告されるとき、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【００５２】
調製法１
イソプロピル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエート
【化９】
0006794582.tif 000010
スキーム１、ステップＡ：Ｎ２雰囲気下の１，４−ジオキサン（７５０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）ボロン酸（１１０ｇ、５４７．７３ｍｍｏｌ）の脱酸素溶液に、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間熟成させた後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＴＥＡ（７０ｍＬ、５０２ｍｍｏｌ）、およびイソプロピル（Ｅ）−ブタ−２−エノエート（６５ｇ、５０７．１４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた赤色溶液を１８時間、４０℃に加熱する。反応混合物を減圧下で半分の体積に濃縮し、５００ｍＬのＭＴＢＥで希釈する。有機溶液を５００ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１の勾配）で溶出する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得る（１４４ｇ、収率９４．６％、９４．５％ｅｅ）。主要なエナンチオマーｔＲ＝２．２０分、副次的なエナンチオマーｔＲ＝２．６９分（キラルＳＦＣ  Ｌｕｘ  アミロース−２、５％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、４．７４〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ、２Ｈ）。
【００５３】
調製法２
（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタン酸
【化１０】
0006794582.tif 000011
スキーム１、ステップＢ：ＭｅＯＨ（８Ｌ）中のイソプロピル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエート（１０４２ｇ、３４７１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＭのＮａＯＨ水溶液（２Ｌ）をＲＴで撹拌しながら添加する。反応を４０分間、Ｎ２雰囲気下で、５０℃に加熱する。３０℃まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２Ｌの水で希釈する。得られた水性混合物をＤＣＭ（約２Ｌ）で１回抽出する。水層を約１ｋｇの氷で処理し、濃ＨＣｌ（１Ｌ）を２０分にわたってゆっくりと添加して約４のｐＨに酸性化する。濁った水層を、次いで、ＤＣＭ（約４Ｌ）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、透明な黄褐色の油とし、固化してオフホワイトの固体にする。ヘプタン（約４Ｌ）を固体に加え、得られた混合物を２時間、４５℃に加熱すると、固体沈殿物となる。固体を濾過により収集し、ヘプタン（２００〜２５０ｍＬ）で洗浄する。濾過液を減圧下で濃縮乾固させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得る（７７１ｇ、収率９１．４％、９９％ｅｅ）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１．０（Ｍ−Ｈ）。主要なエナンチオマーｔＲ＝２．３５分、副次的なエナンチオマーｔＲ＝２．８２分（キラルＳＦＣ  Ｌｕｘ  アミロース−２、５％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、１２．０８（ｓ、１Ｈ）。［α］Ｄ２５＋２５．０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【００５４】
調製法３
メチル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエート
【化１１】
0006794582.tif 000012
スキーム１、ステップＣ：濃Ｈ２ＳＯ４（４５ｍＬ、８０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４．５Ｌ）中の（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタン酸（４５０ｇ、１８５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を６５℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却し、減圧下で濃縮して乾燥残渣にする。固体をＭＴＢＥ（２．５Ｌ）およびＨ２Ｏ（２．５Ｌ）で希釈し、得られた混合物をＭＴＢＥ（２×２．５Ｌ）で抽出する。組み合わされた抽出物をＨ２Ｏ（２．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製を行わずに使用可能な、淡黄色の油として表題化合物を得る（４６９．８ｇ、収率９９％超）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．０（Ｍ＋ＮＨ４＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、７．０７〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、２Ｈ）。
【００５５】
調製法４
（３Ｓ，２Ｒ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−メチルブタノエート
および
（３Ｓ，２Ｓ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−メチルブタノエート
【化１２】
0006794582.tif 000013
主要なジアステレオマー      副次的なジアステレオマー
スキーム１、ステップＤ：ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１２５０ｍＬ）を、無水ＴＨＦ（２．３Ｌ）中のＤＩＰＥＡ（４４４ｍＬ、３１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で３０分かけて液滴添加する。３０分後、無水ＴＨＦ（３．３Ｌ）中のメチル（３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエート（４６８．９０ｇ、１７５０．７ｍｍｏｌ）の溶液を４０分かけて添加し、反応混合物を−４０℃で４０分間熟成させる。ＣＨ３Ｉ（１７６ｍＬ、２７９８ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加し、混合物を−４０℃で１５分間撹拌する。反応混合物を、ＭｅＯＨ（２８３ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（２．５Ｌ）で、−４０℃でゆっくりとクエンチし、混合物をＲＴまで温める。反応混合物をＨ２Ｏ（２．５Ｌ）で希釈し、得られた層を分離する。水層をＭＴＢＥ（７．５Ｌ）でさらに抽出し、組み合わされた有機抽出物をＨ２Ｏ（３Ｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２．５Ｌ）で順次洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製を行わずに使用可能な、薄茶色の油として、ジアステレオマーの混合物（７：３）である表題化合物を得る（４８９ｇ、収率９３％）。主要なジアステレオマーｔＲ＝１．２９分、副次的なジアステレオマーｔＲ＝１．３２分（ＸＢＲＩＤＧＥ（登録商標）Ｃ１８カラム、３．５μ、２．１×５０ｍｍ、１．２ｍＬ／分、５０℃、ＡＣＮ中の１０〜９５％の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ１０））。ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒのｍ／ｚ）：２８８．０、２９０．０（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【００５６】
調製法５
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）＝１−メチル＝（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−メチルスクシネート
および
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）＝１−メチル＝（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−メチルスクシネート
【化１３】
0006794582.tif 000014
主要なジアステレオマー      副次的なジアステレオマー
スキーム１、ステップＥ：ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１１５０ｍＬ、２９００ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３Ｌ）中のＤＩＰＥＡ（４１０ｍＬ、２９１０ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で２０分かけて添加する。得られた混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、無水ＴＨＦ（３Ｌ）中の、ジアステレオマーの混合物であるメチル（２Ｒ／Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−ブタノエート（４８８．００ｇ、１６１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて添加する。反応混合物を−４０℃で４５分間熟成させ、無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９１ｍＬ、２５９６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけて添加する。得られた混合物を−４０℃でさらに３０分間撹拌する。ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（２．５Ｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴまで温める。混合物をＨ２Ｏ（２．５Ｌ）で希釈し、得られた層を分離する。水層をＭＴＢＥ（５Ｌ）で抽出し、有機抽出物をＨ２Ｏ（５Ｌ）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（２．５Ｌ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製を行わずに使用可能な、濃い茶色の油として、ジアステレオマーの混合物である表題化合物を得る（７８６ｇ、収率８７％）。主要なジアステレオマーｔＲ＝１．５１分、副次的なジアステレオマーｔＲ＝１．５３分（ＸＢＲＩＤＧＥ（登録商標）Ｃ１８カラム、３．５μ、２．１×５０ｍｍ、１．２ｍＬ／分、５０℃、ＡＣＮ中の１０〜９５％の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ１０））。ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒのｍ／ｚ）：３２８．８、３３０．８（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）。
【００５７】
調製法６
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−３−メチルペンタン酸
および
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−３−メチルペンタン酸
【化１４】
0006794582.tif 000015
主要なジアステレオマー      副次的なジアステレオマー
スキーム１、ステップＦ：ＤＣＭ（６Ｌ）中の、ジアステレオマーの混合物である４−（ｔｅｒｔ−ブチル）＝１−メチル＝（Ｒ／Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−メチルスクシネート（７８５ｇ、１４０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．０６Ｌ）で処理し、ＲＴで１８時間撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏ（２×５Ｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５Ｌ）で順次洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製を行わずに使用可能な、暗褐色のガムとして、ジアステレオマーの混合物（８：２）である表題化合物を得る（６０４ｇ、収率９１％）。ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒのｍ／ｚ）：３２９．０、３３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】
調製法７
メチル（２Ｓ）−４−アミノ−２−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−メチル−４−オキソ−ブタノエート
および
メチル（２Ｒ）−４−アミノ−２−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−メチル−４−オキソ−ブタノエート
【化１５】
0006794582.tif 000016
主要なジアステレオマー      副次的なジアステレオマー
スキーム１、ステップＧ：０℃の、無水ＤＭＦ（４Ｌ）中の、ジアステレオマーの混合物である（３Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシカルボニル−３−メチルペンタン酸（６０３ｇ、１２８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５０ｍＬ、３８７０ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（５９７ｇ、１５３８．６９ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加する。反応混合物をＲＴで２時間熟成させる。７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．８３Ｌ）の溶液を、１０℃で３０分かけて添加し、得られた混合物を、ＲＴに温め、１時間撹拌する。反応混合物を１０℃に冷却し、次いで、ＤＣＭ（５Ｌ）、続いてＨ２Ｏ（５Ｌ）でゆっくり希釈する。得られた層を分離し、水層をＤＣＭ（２．５Ｌ）でさらに抽出する。組み合わされた抽出物をＨ２Ｏ（５Ｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５Ｌ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製を行わずに使用可能な、暗い色のガムとして、ジアステレオマーの混合物（８：２）である表題化合物を得る（５２０ｇ、収率８７％）。主要なジアステレオマーｔＲ＝０．９７分、副次的なジアステレオマーｔＲ＝０．９９分（ＸＢＲＩＤＧＥ（登録商標）Ｃ１８カラム、３．５ｍ、２．１×５０ｍｍ、１．２ｍＬ／分、５０℃、ＡＣＮ中の１０〜９５％の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ１０））。ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒのｍ／ｚ）３２８．０／３３０．０（Ｍ＋Ｈ／Ｍ＋Ｈ＋２）。
【００５９】
調製法８
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン
および
（３Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン
【化１６】
0006794582.tif 000017
主要なジアステレオマー      副次的なジアステレオマー
スキーム１、ステップＨ：ＴＨＦ（４．２Ｌ）およびＨ２Ｏ（４．２Ｌ）に溶解したジアステレオマーの混合物であるメチル（２Ｒ／Ｓ）−４−アミノ−２−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−メチル−４−オキソ−ブタノエート（５１９ｇ、１１０７ｍｍｏｌ）に、Ｎａ２ＣＯ３（２９３ｇ、２７６４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間加熱する。反応をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で抽出する。有機層をＨ２Ｏ（３Ｌ）で洗浄する。得られた水性抽出物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で抽出し、組み合わされた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ＳＦＣ［カラム：ＡＳ−Ｈ、１５０×５０ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＭＡ）、３４０ｇ／分、ＢＰＲ  １５０ｂａｒ、注入量：４ｍｌ、２２０ｎｍ］により分離される２つのジアステレオマーの粗混合物を得る。（３Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン：最初に溶出する化合物（４３．８ｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒのｍ／ｚ）：３１３．０、３１５．０（Ｍ＋Ｈ）。（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン：２番目に溶出する化合物（２４１．８ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｂｒ−ｓ、１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒのｍ／ｚ）：３１３．０、３１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６０】
調製法９
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン
【化１７】
0006794582.tif 000018
スキーム１、ステップＩ：撹拌機付きの丸底フラスコにおいて、窒素下で、（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（１５．０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６９ｍＬ）に添加する。Ｃｓ２ＣＯ３（１６．５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、続いて１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（６．９ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で２時間撹拌して反応させる。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約４００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出して、溶媒除去後、白色の結晶性固体として表題化合物を得る（１４．９ｇ、収率６４％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ  ７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：４１６．０、４１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
調製法１０
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］アセテート
【化１８】
0006794582.tif 000019
スキーム１、ステップＪ：（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（１４．９ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３５９ｍＬ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を含む、撹拌機および空気コンデンサ付きの丸底フラスコに窒素下で添加する。混合物を３回真空／窒素パージし、Ｅｔ２Ｏ中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドの０．５Ｍ溶液（１４０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて液滴添加する。全量添加したら、混合物を６０℃に加熱する。７時間後、追加のビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、３０分間６０℃で維持して、ＲＴに冷却する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出する。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出して、溶媒除去後、淡黄色の油として表題化合物を得る（１４．６ｇ、収率９０％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
調製法１１
２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］酢酸
【化１９】
0006794582.tif 000020
スキーム１、ステップＫ：ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］アセテート（１４．５８ｇ、３２．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２９ｍＬ）を含む撹拌機付きの丸底フラスコに窒素下で添加する。ＴＦＡ（３２．３ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（２×１５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、追加の精製なしで使用するのに好適な、オレンジ色の油として表題化合物を得る（１３．６ｇ、収率１００％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６３】
調製法１２
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン
【化２０】
0006794582.tif 000021
スキーム１、ステップＬ：２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］酢酸（１３．６ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を、撹拌機付きの丸底フラスコにおいて、窒素下で、ＴＨＦ（３４３ｍＬ）に添加する。ボランジメチルスルフィド錯体（７．０ｍＬ、７５．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌する。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を慎重に添加し、その結果泡立ちが生じ、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた淡黄色の油を、順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出して、溶媒除去後、淡黄色の油として表題化合物を得る（１１．５ｇ、収率８８％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．０／４０４．０（Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋Ｎａ）。
【００６４】
調製法１３
Ｐｄ２ｄｂａ３−ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｃｓ２ＣＯ３エーテル化ミックス
撹拌機付きの丸底フラスコに、窒素下で、Ｃｓ２ＣＯ３（７４．５ｇ、２２９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．１６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（４．５７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４５７ｍＬ）を添加する。得られた暗紫色の溶液を、３回真空／窒素パージし、１時間８０℃に加熱する。反応を減圧下で濃縮し、得られた残渣を乳鉢および乳棒で微粉末に粉砕して、赤レンガ色の固体として表題化合物を得、これを窒素下で保存する（７９．０ｇ、収率９３％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．０／５０１．０。
【００６５】
調製法１４
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン
【化２１】
0006794582.tif 000022
スキーム１、ステップＭ：（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（５３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｃｓ２ＣＯ３エーテル化ミックス（０．７ｇ、）およびトルエン（１３ｍＬ）をマイクロ波バイアルに添加する。得られた混合物を密閉し、３回窒素／真空パージし、８５℃の油浴中で４時間加熱する。追加のＰｄ２ｄｂａ３−ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｃｓ２ＣＯ３エーテル化ミックス（０．７ｇ）を添加し、混合物を８５℃で２０時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られたオレンジ色の油を、順相フラッシュ精製により精製し、ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出して、溶媒除去後、黄色の油として表題化合物を得る（０．６ｇ、収率５４％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
調製法１５
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオン
【化２２】
0006794582.tif 000023
スキーム２、ステップＡ：（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（２５．０ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）を、三口フラスコにおいて窒素下、ＲＴで、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解する。トリフェニルメチルクロリド（２９．０ｇ、１１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を約０℃に冷却する。Ｃｓ２ＣＯ３（４１．０ｇ、１２５．８ｍｍｏｌ）を約５分かけて少しずつ添加し、得られた混合物を約２時間かけてＲＴまで温める。反応混合物を約５℃に冷却し、水（２５０ｍＬ）を２０分かけて液滴添加する。得られた固体を濾過により収集し、濾過ケーキを水で洗浄し、窒素気流下で乾燥させ、５０℃の真空オーブンで一晩さらに乾燥させる。固体をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁し、混合物を数分間加熱還流する。混合物をＲＴに冷却し、得られた固体を濾過により収集し、窒素流下で乾燥させて、表題化合物を得る。固体を５０℃の真空オーブンでさらに乾燥させ、白色の固体として表題化合物を得る（４３．５ｇ、収率９５．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４３〜７．４０（ｍ、８Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６７】
調製法１６
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］フェニル］エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオン
【化２３】
0006794582.tif 000024
スキーム２、ステップＢ：（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオン（４３．５ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）、２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７．６ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０．０ｇ、２４５．５ｍｍｏｌ）１，４−ジオキサン（４５０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）を、窒素下で、機械的に撹拌しながら、２Ｌの三口フラスコに添加する。反応混合物を窒素／真空でパージし、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ＤＣＭ錯体（１．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を約３０分間加熱還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、５００ｍＬの水／５００ｍＬのＭＴＢＥに注ぎ、得られた層を分離する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中で液体状に戻し、減圧下で再び蒸発させる。得られた残渣を三口丸底フラスコに移し、ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）を添加し、混合物を加熱して穏やかに還流させる。水（２５０ｍＬ）を１５分かけて液滴添加し、混合物をＲＴに冷却する。得られた固体を濾過により収集し、３：１のＭｅＯＨ／水（１００ｍＬ）で洗浄し、窒素流下で乾燥させて、淡緑色の固体として表題化合物を得る（３９．２ｇ、収率９１．６％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
調製法１７
２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−トリチル−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］アセトアルデヒド
【化２４】
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スキーム２、ステップＣ：（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］フェニル］エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオン（３９．２ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）をアセトン（４００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌの２Ｍ水溶液（１５６ｍＬ）を窒素下、ＲＴで添加する。混合物を２時間、６０℃に加熱する。水（２５０ｍＬ）を６０℃の溶液に１５分かけて液滴添加し、反応混合物をＲＴに冷却する。得られた固体を濾過により収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、窒素気流下で乾燥させ、４５〜５０℃の真空オーブンでさらに乾燥させて、さらなる精製を行わずに追加使用するのに好適な、茶色の固体として表題化合物を得る（３６．５ｇ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．７６（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｍ、７Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ、１２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６９】
調製法１８
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオン
【化２５】
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スキーム２、ステップＤ：２−［４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−トリチル−ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］アセトアルデヒド（３６．５ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）を添加する。反応混合物を約０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を約１０分かけて少しずつ添加する。約０℃で３０分間撹拌した後、水（４００ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと添加し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）でさらに希釈し、層を分離する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を５０℃の真空オーブンでさらに乾燥させて、追加の精製なしで使用するのに好適な、濃い灰色の固体として表題化合物を得る（３４．９ｇ、収率９５％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．０（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【００７０】
調製法１９
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオン
【化２６】
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スキーム２、ステップＥ：（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオン（２９．５ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３００ｍＬ）に溶解する。４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン（１７．０ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５７．０ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を完全に脱気する。２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（２．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で一晩加熱する。追加の４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン（５．３ｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（１．０ｇ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ）を添加し、混合物を窒素でパージし、１００℃で４時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈し、相を分離する。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し、ＤＣＭ中の２５〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出して、溶媒の蒸発および５０℃での真空乾燥の後、表題化合物を得る（１１．０ｇ、収率３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４２〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｍ、８Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２１〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【００７１】
実施例１
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン
【化２７】
0006794582.tif 000028
スキーム１、ステップＮ：（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（５７８．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコにおいて、ＡＣＮ（１７ｍＬ）および水（１７ｍＬ）に添加し、硝酸セリウムアンモニウム（２．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで２時間撹拌した後、２ＭのＮａＯＨの水溶液（１１．８９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴでさらに３０分間撹拌する。反応混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で約３のｐＨに酸性化し、２：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土の吸着床に通して濾過し、有機相を分離する。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色の油を得る。粗生成物を、分取逆相クロマトグラフィー（カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＫＩＮＥＴＥＸ（登録商標）ＥＶＯ  Ｃ１８、カラム長さ１００×３０ｍｍ、５μ、インラインヒータを５０℃で使用する１５×３０ｍｍのＥＶＯガードで１００Å、溶媒：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（ｐＨ１０）／５％ＭｅＯＨ（溶媒Ａ）およびＡＣＮ（溶媒Ｂ）、勾配：１３％の溶媒Ｂで０〜１分保持、１３％〜４８％の溶媒Ｂで１〜８分勾配、４８％〜１００％の溶媒Ｂで８〜８．１分ランプ、１００％の溶媒Ｂで８．１〜１０分保持）によって精製して、溶媒蒸発後、茶色の油として表題化合物を得る（３２６．４ｍｇ、収率７５％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．０（Ｍ＋Ｈ）。［α］Ｄ２０＝−４０．３９３°（Ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ）
【００７２】
実施例１の代替手順
スキーム２、ステップＦ：（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］−エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−１−トリチル−ピロリジン−２，５−ジオン（２０．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、混合物を氷浴中で０℃に冷却する。ＴＦＡ（１００ｍＬ）を約１０分かけて液滴添加し、添加完了後、反応混合物をＲＴまで温め、一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）ｍと２ＮのＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）との間で分配する。層を分離し、水層を、濃ＨＣｌ水溶液（約２５ｍＬ）で約６のｐＨに酸性化し、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し、ＤＣＭ中の５〜１０％のＭｅＯＨで溶出し、２つのピークを単離する。
【００７３】
最初の（副次的な）ピークは、１Ｈ  ＮＭＲにより、表題化合物の遊離塩基として同定される。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１８〜８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。
【００７４】
２番目の（主要な）ピークは、１Ｈおよび１９Ｆ  ｎｍｒにより、表題化合物のＴＦＡ塩として同定される。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、６Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：−７５．９。
【００７５】
遊離塩基画分およびＴＦＡ塩画分を組み合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得る（６．５８ｇ、収率５４％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１８〜８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。
【００７６】
実施例１Ａ
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンメシレート
【化２８】
0006794582.tif 000029
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、１０００ｒｐｍ、６０℃で撹拌しながらアセトン（１０ｍＬ）に溶解する。４ｍＬのアセトンで希釈したメタンスルホン酸（２００μＬ）をスラリーに液滴添加すると、混合物は、黄色の上澄みの下でオフホワイトの固体のスラリーになる。混合物を６０℃／１０００ｒｐｍで１０分間撹拌し、加熱を止め、混合物をＲＴまで冷却する。オフホワイトの固体を真空濾過により単離する。得られた固体の濾過ケーキを空気流下で１０分間乾燥させて、オフホワイトの結晶性固体として表題化合物を得る（１．１６ｇ、収率９１．７％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
【００７８】
結晶性固形のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫａ源λ＝１．５４０６０Å）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備え、３５ｋＶおよび５０ｍＡで作動する、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ  Ｘ線粉末回折計にて得られる。試料は、２θにおける０．００９°のステップサイズおよび０．５秒／ステップの走査速度で、０．６ｍｍの発散スリット、５．２８の固定散乱防止スリット、および９．５ｍｍ検出スリットを用いて、２θにおける４〜４０°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形の回折パターンは、周囲温度および相対湿度で収集される。結晶学技術分野において、任意の所与の結晶形に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の影響がある場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ＃１８，ｐａｇｅｓ１８４３−１８４４，１９９５を参照されたい。さらに、任意の所定の結晶形に関して、角度ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学技術分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度もしくは湿度の変動、試料の位置ずれ、または内部標準の有無に起因してシフトし得る。本発明の場合、２θにおける±０．２のピーク位置の変動は、示された結晶形の明確な同定を妨げることなくこれらの起こり得る変動として考慮される。結晶形の確認は、特徴的なピーク（°２θの単位で）、典型的にはより顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行われ得る。周囲温度および相対湿度にて収集された結晶形の回折パターンは、８．８５３および２６．７７４°２θで、ＮＩＳＴ６７５標準ピークに基づいて調整する。
【００７９】
実施例１Ａの試料は、ＣｕＫａ線を用いるＸＲＤパターンによって、以下の表１に記載されるような回析ピーク（２θ値）を有するものとして、特に、０．２度の回折角の公差で、１６．０°、１５．６°、および１７．３°からなる群から選択される１つ以上のピークと組み合わせて２０．７°でピークを有するものとして特徴付けられる。
【００８０】
表１：実施例１Ａの結晶性化合物である（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］フェニル］エチル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンメシレートのＸ線粉末回折ピーク
【表１】
0006794582.tif 000030
【００８１】
ＣＧＲＰ受容体拮抗薬によるｃＡＭＰ産生の阻害
【００８２】
ｈＣＧＲＰ（ヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド）受容体は、Ｇαｓタンパク質に機能的に結合している。ｈＣＧＲＰの刺激は、細胞内ｃＡＭＰの合成の増加をもたらし、受容体拮抗薬の添加により阻止することができる。受容体活性は、したがって、細胞内に存在するｃＡＭＰの量の反映であり、標準的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ技術を使用して検出することができる。
【００８３】
細胞培養：ｈＣＧＲＰ受容体（ＡＴＣＣ）を内因的に発現する培養ＳＫ−Ｎ−ＭＣ神経芽細胞腫細胞を、１０％の熱失活させたウシ胎児血清（ＦＢＳ、ＧＩＢＣＯ（登録商標））、非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、および１０μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したイーグル最小必須培地（ＨＹＣＬＯＮＥ（商標））で約７０％の集密度まで増殖させる。新鮮な培地を提供した後、細胞を３７℃で一晩インキュベートする。アッセイの日に、細胞を、ＡＣＣＵＴＡＳＥ（登録商標）（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社）を用いて脱離させ、アッセイ緩衝液［１：２で混合した各１００ｍｇ／ｍＬのＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２、３．３ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、０．０３％のウシ血清アルブミン、ならびに０．５ｍＭの１−メチル−３−イソブチルキサンチン（ｃＡＭＰの阻害剤として）を含むハンクス平衡塩溶液／ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水］で再懸濁し、ポリ−Ｄ−リシン被覆した白色プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）の３８４ウェルに、１ウェルあたり３０００〜５０００個播種する。
ｃＡＭＰ産生の阻害：用量反応試験では、化合物を、ジメチルスルホキシドに１：３で、次いで、アッセイ緩衝液に１：１０で連続希釈する。ｈＣＧＲＰ受容体の受容体特異的拮抗薬としてのヒトＣＧＲＰ（０．８ｎＭ、Ｂａｃｈｅｍ社）を、希釈された化合物と混合し、対抗刺激物質（challenge stimulant）としてＥＣ８０濃度で細胞に添加する。
【００８４】
データ分析：細胞内ｃＡＭＰの量は、ベンダーの指示に従ってＨＴＲＦ技術（Ｃｉｓｂｉｏ社）を使用して定量化する。手短に言えば、溶解緩衝液中のｃＡＭＰ−ｄ２結合体および抗ｃＡＭＰ−クリプテート結合体を、処理された細胞とともにＲＴで９０分間インキュベートする。ＨＴＲＦシグナルを、ＥＮＶＩＳＩＯＮ（登録商標）プレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社）を用いて直ちに検出し、６６５ｎＭ対６２０ｎＭの蛍光の比を算出する。生データは、各実験について生成したｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｃＡＭＰ量（ｐｍｏｌｅ／ウェル）に変換する。相対ＥＣ５０値は、４パラメータのロジスティック曲線フィッティングプログラム（ＡＣＴＩＶＩＴＹＢＡＳＥ（登録商標）ｖ５．３．１．２２またはＧＥＮＥＤＡＴＡ  ＳＣＲＥＥＮＥＲ（登録商標）ｖ１２．０．４）を用いて濃度反応曲線の上下範囲から算出し、Ｋｂ値は、式：
Ｋｂ＝（ＩＣ５０）／［１＋（［拮抗薬］／ＥＣ５０）］
を用いて、拮抗薬により修正された（agonist-corrected）ＩＣ５０値として推定する。
【００８５】
推定Ｋｂ値は、実行回数（ｎ）から平均をとった、平均値±ＳＥＭとして報告される。
【００８６】
上記の手順に本質的に従って、実施例１の化合物は、ヒトＣＧＲＰで測定された、０．３１±０．２１０ｎＭ（ｎ＝１６）のＫｂを有する。これは、実施例１の化合物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてヒトＣＧＲＰ受容体の拮抗薬であることを実証している。
【００８７】
ＡＢＣＢ１、ヒトＰ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）による排出のｉｎ  ｖｉｔｒｏ判定
【００８８】
細胞培養：ヒト野生型ＡＢＣＢ１（Ｐｇｐ）を安定的に発現するＭＤＣＫＩＩ細胞は、オランダ癌研究所（アムステルダム、オランダ）から入手する。ＭＤＣＫ細胞は、前述の通り維持する（Ｄｅｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ  １０：１２４９−１２６１，２０１３）。
【００８９】
ＭＤＣＫ細胞を通る双方向輸送：アッセイは、本質的に前述の通り行う（Ｄｅｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ  １０：１２４９−１２６１，２０１３）。輸送は、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から希釈した５μＭの基質濃度（最終ＤＭＳＯ濃度０．０５％）および単一の６０分の時間間隔を使用して、阻害されていない細胞単層および阻害されている細胞単層の両方向で測定する。２．５μＭの実施例１の化合物を使用して、Ｐｇｐを選択的に阻害する。見掛け透過係数（Ｐａｐｐ）は、回収された総質量に対する６０分あたりの輸送質量の傾斜として推定される。基底側対頂端側（Ｂ−Ａ）／頂端側対基底側（Ａ−Ｂ）Ｐａｐｐ比は、正味排出比（ＮＥＲ）の各細胞株における阻害剤の有無で計算する。
【００９０】
結果：Ｐｇｐによる排出についての実施例１の化合物のＮＥＲは、４．１であると判定する。
【００９１】
ラットにおける非結合脳対血漿
【００９２】
分配係数（Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ）のｉｎ  ｖｉｖｏ判定
【００９３】
非結合脳対血漿分配係数（Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ）は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する化合物の能力を評価するための重要な薬物動態パラメータの１つである（Ｈａｍｍａｒｌｕｎｄ−Ｕｄｅｎａｅｓ，Ｍ．；Ｆｒｉｄｅｎ，Ｍ．；Ｓｙｖａｎｅｎ，Ｓ．；Ｇｕｐｔａ，Ａ．Ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔｅ  ａｎｄ  Ｅｘｔｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｂｒａｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００８，２５（８），１７３７―１７５０）。Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎは通常、以下の方法論を使用して前臨床種において測定され、０．３を超えるＫｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ値は、血漿中の非結合化合物の３０％以上がＢＢＢを通過することを示唆する。
【００９４】
研究集団：動物研究は、コーヴァンスの動物実験委員会によって承認されたプロトコルの下で実施される。体重２５０〜３５０ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｉｎｃ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手する。動物は、研究前および研究中に食物および水を自由に摂取できる。
【００９５】
用量投与：動物はそれぞれ、精製水（プローブ超音波処理）中１０ｍｌ／ｋｇのヒドロキシエチルセルロース（１％ｗ／ｖ）／ポリソルベート８０（０．２５％ｖ／ｖ）／消泡剤１５１０−ＵＳ（０．０５％ｖ／ｖ）で、１０ｍｇ／ｋｇの実施例１のＣＧＲＰ受容体拮抗薬化合物が経口投与で与えられる。
【００９６】
薬物動態サンプリング：時点ごとに３匹の動物を使用する。血液（心臓穿刺による）および脳のサンプルは、投与後０．５および２時間で収集する。血液サンプルは、Ｋ３−ＥＤＴＡ抗凝固剤で処理し、血漿は、１６００ｇで１０分間遠心分離して採取する。脳サンプルは、灌流せずに計量し、均質化する。全てのサンプルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−７０℃で保存して、各時点での血漿および脳中の実施例１の化合物の濃度を判定する。
【００９７】
血漿および脳タンパク質結合の判定：ラット血漿および脳ホモジネートタンパク質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合は、他でも記載されるように、平衡透析を使用して判定する［Ｚａｍｅｋ−Ｇｌｉｓｚｃｚｙｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，１０１：１９３２−１９４０，２０１２］。結果は、血漿（ｆｕ，ｐｌａｓｍａ）および脳（ｆｕ，ｂｒａｉｎ）に結合していない画分として報告され、これらは、表２に示すように、Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎを算出するために利用される。実施例１の化合物のラットｆｕ，ｐｌａｓｍａおよびｆｕ，ｂｒａｉｎはそれぞれ、０．２７７および０．１２６であると判定する。
【００９８】
分析および結果：
【００９９】
Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎは、各時点において以下の式から算出され、ここで、個々の構成要素は、上述の通り実施したｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの判定の組み合わせから求められる：
【数１】
0006794582.tif 000031
（式中、Ｃｔｏｔａｌ，ｂｒａｉｎ、Ｃｕ，ｂｒａｉｎ、Ｃｔｏｔａｌ，ｐｌａｓｍａおよびＣｕ，ｐｌａｓｍａはそれぞれ、脳および血漿の総濃度および非結合濃度であり、ｆｕ，ｂｒａｉｎおよびｆｕ，ｐｌａｓｍａはそれぞれ、脳中および血漿中の結合されていない画分である。
【０１００】
実施例１の化合物の血漿および脳濃度を表２で提供する。結果は、平均±標準偏差として表す。
【０１０１】
表２．雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した後の実施例１の化合物の血漿および脳濃度。結果は、平均±標準偏差として表す。
【表２】
0006794582.tif 000032
＊上述の通り、０．１２６のラットｆｕ，ｂｒａｉｎ値および＾０．２７７のラットｆｕ，ｐｌａｓｍ値を使用する。
【０１０２】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに１０ｍｐｋを経口投与してから０．５および２時間後の実施例１の化合物の非結合脳濃度は、それぞれ４６±９ｎＭおよび５１±１０ｎＭであると判定する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに１０ｍｐｋを経口投与してから０．５および２時間後の実施例１の化合物のＫｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎは、それぞれ０．３４±０．０５および０．３５±０．０１であると判定する。