(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
0006767491.tif 000180
［式中、
Ｒ１は、メチル又はエチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され；
Ｒ３は、水素、塩素、フッ素、臭素及びメチルから選択され；
Ｒ４は、メチル、エチル及び−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立にメチル又は水素であり；そして
Ｒ７は、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＨ及び−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から選択される］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
以下の式（Ｉａ）：
【化２】
0006767491.tif 000181
［式中、
Ｒ１ａは、メチル又はエチルであり；
Ｒ２ａは、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され；
Ｒ３ａは、水素、塩素、フッ素、臭素及びメチルから選択され；
Ｒ４ａは、メチル、エチル及び−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それぞれ独立にメチル又は水素であり；そして
Ｒ７ａは、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＨ及び−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から選択される］
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
以下の式（Ｉｂ）：
【化３】
0006767491.tif 000182
［式中、
Ｒ２ｂは、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され；
Ｒ３ｂは、水素、塩素、フッ素、臭素及びメチルから選択され；そして
Ｒ７ｂは、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＨ及び−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から選択される］
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；  
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛５−ブロモ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛５−クロロ−２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛５−フルオロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（１−エチル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；及び
（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
から選択される、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドである、請求項４に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物の医薬的に受容可能な塩。
【請求項８】
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、又は医薬的に受容可能なその塩の、固体の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの非晶質の形態、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの化合物の溶媒和物の形態、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
溶媒和物の形態が、ヘミ-トルエンの溶媒和物の形態またはヘミ-ＥｔＯＡｃの溶媒和物の形態である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
結晶構造を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
表２０中に列挙されたピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つ、二つまたは三つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
表１８中に列挙されたピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つ、二つまたは三つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に受容可能な希釈剤、賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
ＪＡＫ関連疾患の治療において使用するための、請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１７】
ＪＡＫ関連疾患の治療において使用するための、請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
ＪＡＫ関連疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫを阻害するための化合物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）ファミリーは、四つの非受容体型チロシンキナーゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴｙｋ２からなり、これらは、サイトカイン及び成長因子仲介シグナル伝達において重要な役割を演じる（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｃ，ａｎｄ  Ｄａｒｎｅｌｌ  ＪＥ  Ｊｒ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９５；６４；６２１−６５１）。細胞表面の受容体に結合するサイトカイン及び／又は成長因子は、自己リン酸化による受容体関連ＪＡＫキナーゼの活性化を容易にする。活性化されたＪＡＫは、転写因子（ＳＴＡＴ１、２、３、４、５ａ、５ｂ及び６）のＳＴＡＴ（転写のシグナルトランスデューサー及び活性化因子）ファミリーのメンバーを直接リン酸化し、その核への転位置及び標的遺伝子の転写活性化を促進する。
【０００３】
ＳＴＡＴファミリーのメンバー、特にＳＴＡＴ３の恒常的活性化（即ち、チロシンリン酸化）は、広い範囲の癌及び過剰増殖性疾患において報告され、そして幾つかの癌において不良な予後を伴っている（Ｙｕ  Ｈ，Ｊｏｖｅ  Ｒ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００４；４：９７−１０５）。持続的に活性化されたＳＴＡＴ３は、発癌性であり（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ  ＪＦ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １９９９；９８：２９５−３０３）、そして癌の進行の中心的過程（生存、増殖、浸潤、血管新生）に寄与する細胞のタンパク質の発現を駆動すること（Ｙｕ  ａｎｄ  Ｊｏｖｅ，２００４，ｓｕｐｒａ）が示されている。癌細胞中のＳＴＡＴ３活性化の一つの一般的機構は、サイトカイン、典型的にはインターロイキン−６（ＩＬ−６）サイトカインファミリーのメンバーによるＪＡＫ／ＳＴＡＴ３シグナル伝達の自己分泌又はパラ分泌刺激による（Ｇｒｉｖｅｎｎｉｋｏｖ，Ｓ．ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００８；１３；７−９；Ｂｒｏｍｂｅｒｇ  Ｊ．ａｎｄ  Ｗａｎｇ  ＴＣ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００９；１５；７９−８０）。これは、ＳＴＡＴ３活性化に対する原因である重要なＪＡＫ１キナーゼによって主として仲介される（Ｇｕｓｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｍｂｏ  Ｊ  １９９５；１４；１４２１−１４２９．，Ｋｉｍ  ＳＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１２；１１；２２５４−２２６４；Ｓｏｎｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．．２０１１；１０；４８１−４９４）。負の制御タンパク質、例えばＳＯＣＳ（サイトカインシグナル伝達の抑制因子）又はＰＩＡＳ（活性化されたＳＴＡＴのタンパク質阻害剤）タンパク質の不活化が、癌のＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路の活性化状態に影響することも更に示されている（Ｍｏｔｔｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００７；１１０；３３８７−９０；Ｏｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００６；１３１；１７９−１９３．，Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．．２００６；５；８−１９，Ｂｒａｎｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８；１４；４６９４−４７０４）。
【０００４】
多数のヒトの腫瘍におけるＪＡＫ１／ＳＴＡＴ３シグナル伝達の基礎活性化に加えて、この経路は、癌細胞、例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）中の変異された上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、又はＫＲＡＳ変異腫瘍中のＭＡＲＫ経路におけるドライバー発癌経路の阻害に反応するフィードバック耐性機構として活性化されることも更に示している（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１４；２６；２０７−２２１．；ＶａｎＳｃｈａｅｙｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１４；７；１９４０−１９５５）。従って、ＪＡＫ１の阻害は、各種の標的化癌療法の治療的利益を増強する手段を提供することができる。
【０００５】
更に、癌性悪液質は、進行癌を持つ患者の化学療法に対する、死亡率の増加及び不良な反応に対する有意な貢献者である。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を経由してシグナル伝達する炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−６の上昇したレベルは、原因的役割を演じることが示され、癌性悪液質の寛解におけるＪＡＫ１阻害の潜在的利益を示している。
【０００６】
クラスＩＩサイトカイン受容体、γｃ受容体サブユニット、ｇｐ１３０サブユニット及びＧ−ＣＳＦによって仲介されるシグナル伝達、並びに免疫関連γｃサイトカイン活性の駆動におけるその優位性においてＪＡＫ１が演じる重要な役割に基づけば、ＪＡＫ１阻害は、多くの免疫不全、例えば骨髄疾患、リウマチ様関節炎、乾癬、クローン病、ルーパス及び多発性硬化症の治療において有用であることができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｃ，ａｎｄ  Ｄａｒｎｅｌｌ  ＪＥ  Ｊｒ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９５；６４；６２１−６５１；
【非特許文献２】Ｙｕ  Ｈ，Ｊｏｖｅ  Ｒ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００４；４：９７−１０５；
【非特許文献３】Ｇｒｉｖｅｎｎｉｋｏｖ，Ｓ．ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００８；１３；７−９；
【非特許文献４】Ｂｒｏｍｂｅｒｇ  Ｊ．ａｎｄ  Ｗａｎｇ  ＴＣ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００９；１５；７９−８０；
【非特許文献５】Ｇｕｓｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｍｂｏ  Ｊ  １９９５；１４；１４２１−１４２９．；
【非特許文献６】Ｋｉｍ  ＳＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１２；１１；２２５４−２２６４；
【非特許文献７】Ｓｏｎｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．．２０１１；１０；４８１−４９４；
【非特許文献８】Ｍｏｔｔｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００７；１１０；３３８７−９０；
【非特許文献９】Ｏｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００６；１３１；１７９−１９３．；
【非特許文献１０】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．．２００６；５；８−１９；
【非特許文献１１】Ｂｒａｎｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８；１４；４６９４−４７０４；
【非特許文献１２】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１４；２６；２０７−２２１．；
【非特許文献１３】ＶａｎＳｃｈａｅｙｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１４；７；１９４０−１９５５。
【発明の概要】
【０００８】
まとめると、増殖性及び免疫性疾患におけるＪＡＫの重要な役割の観察は、多くの疾病及び疾患における治療的様式としてのＪＡＫ阻害に対する広い潜在性を強調する。従って、開示されるものは、ＪＡＫ阻害剤である化合物である。
【０００９】
一つの態様において、開示されものは、以下の式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
0006767491.tif 000002
【００１１】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩であり、
式中、
Ｒ１は、メチル又はエチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され；
Ｒ３は、水素、塩素、フッ素、臭素及びメチルから選択され；
Ｒ４は、メチル、エチル及び−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立にメチル又は水素であり；そして
Ｒ７は、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＨ及び−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から選択される。
【００１２】
一つの態様において、開示されるものは、式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態、及び医薬的に受容可能な希釈剤、賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物である。
【００１３】
もう一つの態様において、開示されるものは、有効な量の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者のＪＡＫ関連疾患を治療する方法である。
【００１４】
もう一つの態様において、開示されるものは、ＪＡＫ関連疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態である。
もう一つの態様において、開示されるものは、ＪＡＫ関連疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を含んでなる医薬組成物である。
【００１５】
もう一つの態様において、開示されるものは、ＪＡＫ関連疾患を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態の使用である。
【００１６】
もう一つの態様において、開示されるものは、抗癌治療剤、又は医薬的に受容可能なその塩との組合せにおいて、有効な量の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者の癌を治療する方法である。
【００１７】
もう一つの態様において、開示されるものは、癌の治療において使用するための、抗癌治療剤、又は医薬的に受容可能なその塩と組合せた、式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態である。
【００１８】
もう一つの態様において、開示されるものは、癌の治療において使用するための、抗癌治療剤、又は医薬的に受容可能なその塩と組合せた、式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を含んでなる医薬組成物である。
【００１９】
もう一つの態様において、開示されるものは、癌の治療のための、医薬の製造における抗癌治療剤、又は医薬的に受容可能なその塩と組合せた、式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態の使用である。
【００２０】
もう一つの態様において、開示されるものは、有効な量の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者の癌性悪液質を治療する方法である。
【００２１】
もう一つの態様において、開示されるものは、癌性悪液質の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態である。
もう一つの態様において、開示されるものは、癌性悪液質の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を含んでなる医薬組成物である。
【００２２】
もう一つの態様において、開示されるものは、癌性悪液質を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態の使用である。
【００２３】
もう一つの態様において、開示されるものは、有効な量の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者の免疫不全の治療の方法である。
【００２４】
もう一つの態様において、開示されるものは、免疫不全の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態である。
もう一つの態様において、開示されるものは、免疫不全の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を含んでなる医薬組成物である。
【００２５】
もう一つの態様において、開示されるものは、免疫不全の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態の使用である。
もう一つの態様において、開示されるものは、有効な量の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者のＪＡＫの阻害の方法である。
【００２６】
もう一つの態様において、開示されるものは、ＪＡＫの阻害において使用するための式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態である。
もう一つの態様において、開示されるものは、ＪＡＫの阻害において使用するための式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を含んでなる医薬組成物である。
【００２７】
もう一つの態様において、開示されるものは、ＪＡＫを阻害するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態の使用である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの粉末Ｘ線回折図を例示する。
【図２】図２は、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）記録を例示する。
【図３】図３は、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの粉末Ｘ線回折図を例示する。
【図４】図４は、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）記録を例示する。
【図５】図５は、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの粉末Ｘ線回折図を例示する。
【図６】図６は、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）記録を例示する。
【図７】図７は、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの粉末Ｘ線回折図を例示する。
【図８】図８は、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）記録を例示する。
【図９】図９は、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩の粉末Ｘ線回折図を例示する。
【図１０】図１０は、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）記録を例示する。
【図１１】図１１は、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩の粉末Ｘ線回折図を例示する。
【図１２】図１２は、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）記録を例示する。
【図１３】図１３は、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩の粉末Ｘ線回折図を例示する。
【図１４】図１４は、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩の粉末Ｘ線回折図を例示する。
【図１５】図１５は、フォームＥの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩の粉末Ｘ線回折図を例示する。
【図１６】図１６は、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド塩酸サッカリン塩の粉末Ｘ線回折図を例示する。
【図１７】図１７は、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドナパジシル酸塩の粉末Ｘ線回折図を例示する。
【図１８】図１８は、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドトリメシン酸塩の粉末Ｘ線回折図を例示する。
【図１９】図１９は、ベヒクル、単一薬剤として投与されたオシメルチニブ（２．５ｍｇ／ｋｇＱＤ）、単一薬剤として投与された実施例３２（１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ又は５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）、及び実施例３２（１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ又は５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）と組合せたオシメルチニブ（２．５ｍｇ／ｋｇＱＤ）による治療後のＮＣＩ−Ｈ１９５腫瘍の体積を例示する。
【００２９】
【化２】
0006767491.tif 000003
【００３０】
は、ベヒクルであり；
【００３１】
【化３】
0006767491.tif 000004
【００３２】
は、単一薬剤として投与されたオシメルチニブであり；
【００３３】
【化４】
0006767491.tif 000005
【００３４】
は、単一薬剤として投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２であり；
【００３５】
【化５】
0006767491.tif 000006
【００３６】
は、単一薬剤として投与された２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２であり；
【００３７】
【化６】
0006767491.tif 000007
【００３８】
は、単一薬剤として投与された１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２であり；
【００３９】
【化７】
0006767491.tif 000008
【００４０】
は、５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与されたオシメルチニブであり；
【００４１】
【化８】
0006767491.tif 000009
【００４２】
は、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与されたオシメルチニブであり；そして
【００４３】
【化９】
0006767491.tif 000010
【００４４】
は、１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与されたオシメルチニブである。
【図２０】図２０は、ベヒクル、単一薬剤として投与されたオシメルチニブ（２．５ｍｇ／ｋｇＱＤ）、単一薬剤として投与された実施例３２（１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ又は５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）、及び実施例３２（１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ又は５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）と組合せたオシメルチニブ（２．５ｍｇ／ｋｇＱＤ）による治療後の体重を例示する。
【００４５】
【化１０】
0006767491.tif 000011
【００４６】
は、ベヒクルであり；
【００４７】
【化１１】
0006767491.tif 000012
【００４８】
は、単一薬剤として投与されたオシメルチニブであり；
【００４９】
【化１２】
0006767491.tif 000013
【００５０】
は、単一薬剤として投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２であり；
【００５１】
【化１３】
0006767491.tif 000014
【００５２】
は、単一薬剤として投与された２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２であり；
【００５３】
【化１４】
0006767491.tif 000015
【００５４】
は、単一薬剤として投与された１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２であり；
【００５５】
【化１５】
0006767491.tif 000016
【００５６】
は、オシメルチニブと組合せて投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２であり；
【００５７】
【化１６】
0006767491.tif 000017
【００５８】
は、オシメルチニブと組合せて投与された２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２であり；
そして
【００５９】
【化１７】
0006767491.tif 000018
【００６０】
は、オシメルチニブと組合せて投与された１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２である。
【図２１】図２１は、ベヒクル、単一薬剤としてのＡＺＤ１４０８（２．５ｍｇ／ｋｇＱＤ）、単一薬剤としてのオシメルチニブ（２．５ｍｇ／ｋｇＱＤ）、単一薬剤としての実施例３２（１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ又は５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）、及び実施例３２（１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ又は５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）と組合せて投与されたオシメルチニブ（２．５ｍｇ／ｋｇＱＤ）による治療後のＮＣＩ−Ｈ１９７５腫瘍中のｐＳＴＡＴ３のノックダウンを例示する。
【００６１】
【化１８】
0006767491.tif 000019
【００６２】
は、ｐＳＴＡＴ３であり、そして縦棒は、実施例３２の血漿レベルである。
【図２２】図２２は、ベヒクル、単一薬剤として投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、６．２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）及び実施例３２（１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ及び２日投与／５日休み／週で投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）と組合せたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、６．２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）による治療後のＰＣ−９腫瘍の体積を例示する。
【００６３】
【化１９】
0006767491.tif 000020
【００６４】
は、ベヒクルであり；
【００６５】
【化２０】
0006767491.tif 000021
【００６６】
は、単一薬剤として投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））であり；
【００６７】
【化２１】
0006767491.tif 000022
【００６８】
は、５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））であり；
【００６９】
【化２２】
0006767491.tif 000023
【００７０】
は、１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））であり；そして
【００７１】
【化２３】
0006767491.tif 000024
【００７２】
は、２日投与／５日休み／週で投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）である。
【図２３】図２３は、ベヒクル、単一薬剤として投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、６．２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）及び実施例３２（１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ及び２投与日／５日休み／週で投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）と組合せで投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、６．２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）による治療後の体重を例示する。
【００７３】
【化２４】
0006767491.tif 000025
【００７４】
は、ベヒクルであり；
【００７５】
【化２５】
0006767491.tif 000026
【００７６】
は、単一薬剤として投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））であり；
【００７７】
【化２６】
0006767491.tif 000027
【００７８】
は、５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））であり；
【００７９】
【化２７】
0006767491.tif 000028
【００８０】
は、１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））であり；そして
【００８１】
【化２８】
0006767491.tif 000029
【００８２】
は、２日投与／５日休み／週で投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））である。
【図２４】図２４は、ベヒクル、単一薬剤として投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、６．２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）及び実施例３２（１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ及び５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、６．２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）による治療後のＰＣ−９腫瘍中のｐＳＴＡＴ３のノックダウンを例示する。
【図２５】図２５は、ベヒクル、単一薬剤として投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、６．２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）、単一薬剤として投与された実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ又は５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）及び実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ又は５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、６．２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）による治療後のＮＣＩ−Ｈ１６５０腫瘍の体積を例示する。
【００８３】
【化２９】
0006767491.tif 000030
【００８４】
は、ベヒクルであり；
【００８５】
【化３０】
0006767491.tif 000031
【００８６】
は、単一薬剤として投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））であり；
【００８７】
【化３１】
0006767491.tif 000032
【００８８】
は、単一薬剤として投与された２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２であり；
【００８９】
【化３２】
0006767491.tif 000033
【００９０】
は、単一薬剤として投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２であり；
【００９１】
【化３３】
0006767491.tif 000034
【００９２】
は、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））であり；そして
【００９３】
【化３４】
0006767491.tif 000035
【００９４】
は、５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））である。
【図２６】図２６は、ベヒクル、単一薬剤として投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、６．２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）、単一薬剤として投与された実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ又は５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）及び実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ又は５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、６．２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）による治療後の体重を例示する。
【００９５】
【化３５】
0006767491.tif 000036
【００９６】
は、ベヒクルであり；
【００９７】
【化３６】
0006767491.tif 000037
【００９８】
は、単一薬剤として投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））であり；
【００９９】
【化３７】
0006767491.tif 000038
【０１００】
は、単一薬剤として投与された２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２であり；
【０１０１】
【化３８】
0006767491.tif 000039
【０１０２】
は、単一薬剤として投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２であり；
【０１０３】
【化３９】
0006767491.tif 000040
【０１０４】
は、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））であり；そして
【０１０５】
【化４０】
0006767491.tif 000041
【０１０６】
は、５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））である。
【図２７】図２７は、ベヒクル、単一薬剤として投与されたＡＺＤ１４０８、単一薬剤として投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、６．２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）、単一薬剤として投与された実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ又は５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）及び実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ又は５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）と組合せて投与されたゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、６．２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）による治療後のＮＣＩ−Ｈ１６５０腫瘍中のｐＳＴＡＴ３のノックダウンである。
【０１０７】
【化４１】
0006767491.tif 000042
【０１０８】
は、ｐＳＴＡＴであり、そして縦棒は、実施例３２の血漿レベルである。
【図２８】図２８は、ベヒクル
【０１０９】
【化４２】
0006767491.tif 000043
【０１１０】
；単一薬剤として２８日間投与されたオシメルチニブ（２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）
【０１１１】
【化４３】
0006767491.tif 000044
【０１１２】
；単一薬剤として１８日間投与された実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）
【０１１３】
【化４４】
0006767491.tif 000045
【０１１４】
；７日間、次いで３日投与／４日休み／週で２８日目まで投与された実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）と組合せて投与されたオシメルチニブ（２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）
【０１１５】
【化４５】
0006767491.tif 000046
【０１１６】
による治療後のＬＧ１０４９腫瘍の体積を例示する。
【０１１７】
【化４６】
0006767491.tif 000047
【０１１８】
は、組合せで２８日間、次いで３日投与／４日休み／週で研究の終りまで単独の実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）で治療されたマウスである。
【図２９】図２９は、ベヒクル
【０１１９】
【化４７】
0006767491.tif 000048
【０１２０】
；単一薬剤として２８日間投与されたオシメルチニブ（２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）
【０１２１】
【化４８】
0006767491.tif 000049
【０１２２】
、単一薬剤として投与された実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）
【０１２３】
【化４９】
0006767491.tif 000050
【０１２４】
、実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）と組合せて７日間、次いで３日投与／４日休みで２８日目まで投与されたオシメルチニブ（２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）
【０１２５】
【化５０】
0006767491.tif 000051
【０１２６】
による治療後の、ＬＧ１０４９腫瘍の体積の治療後の体重を例示する。
【０１２７】
【化５１】
0006767491.tif 000052
【０１２８】
は、組合せで２８日間、次いで研究の終りまで３日投与／４日休み／週で単独の実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）で治療されたマウスである。
【図３０】図３０は、ベヒクル、単一薬剤として投与されたオシメルチニブ（２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）、単一薬剤として投与された実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）及び実施例３２（２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）と組合せて投与されたオシメルチニブ（２５ｍｇ／ｋｇＱＤ）による５日間の治療後のＬＧ１０４９腫瘍中のｐＳＴＡＴ３及びｐＥＧＦＲのノックダウンを例示する。
【図３１Ａ】図３１は、ベヒクル、単一薬剤として投与された実施例３２、単一薬剤として投与されたオシメルチニブ、及びオシメルチニブと組合せて投与された実施例３２による治療後のＮＣＩ−Ｈ１９７５腫瘍の体積の例示である。図３１Ａは、１９日間のベヒクル
【０１２９】
【化５２】
0006767491.tif 000053
【０１３０】
；１９日間単一薬剤として投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２
【０１３１】
【化５３】
0006767491.tif 000054
【０１３２】
；２６日間単一薬剤として投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１３３】
【化５４】
0006767491.tif 000055
【０１３４】
；２６日間投与された１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１３５】
【化５５】
0006767491.tif 000056
【０１３６】
；及び２６日間投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１３７】
【化５６】
0006767491.tif 000057
【０１３８】
による連続投与後の時間に関する腫瘍体積を例示する。
【図３１Ｂ】図１３Ｂは、１９日間のベヒクル
【０１３９】
【化５７】
0006767491.tif 000058
【０１４０】
；１９日間単一薬剤として投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２
【０１４１】
【化５８】
0006767491.tif 000059
【０１４２】
；２６日間単一薬剤として投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１４３】
【化５９】
0006767491.tif 000060
【０１４４】
；７日間投与された２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２６日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１４５】
【化６０】
0006767491.tif 000061
【０１４６】
；及び７日間投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２６日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１４７】
【化６１】
0006767491.tif 000062
【０１４８】
による投与後の時間に関する腫瘍体積を例示する。
【図３１Ｃ】図３１Ｃは、１９日間のベヒクル
【０１４９】
【化６２】
0006767491.tif 000063
【０１５０】
；１９日間単一薬剤としての５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２
【０１５１】
【化６３】
0006767491.tif 000064
【０１５２】
；２６日間単一薬剤として投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１５３】
【化６４】
0006767491.tif 000065
【０１５４】
；７日投与／７日休み／２週で投与された２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２９日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１５５】
【化６５】
0006767491.tif 000066
【０１５６】
；及び７日投与／７日休み／２週で投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２９日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１５７】
【化６６】
0006767491.tif 000067
【０１５８】
による投与後の時間に関する腫瘍体積を例示する。
【図３１Ｄ】図３１Ｄは、１９日間のベヒクル
【０１５９】
【化６７】
0006767491.tif 000068
【０１６０】
；１９日間単一薬剤として投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２
【０１６１】
【化６８】
0006767491.tif 000069
【０１６２】
；２６日間単一薬剤として投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１６３】
【化６９】
0006767491.tif 000070
【０１６４】
；４日投与／３日休み／週で投与された２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２９日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１６５】
【化７０】
0006767491.tif 000071
【０１６６】
；及び４日投与／３日休み／週で投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２９日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１６７】
【化７１】
0006767491.tif 000072
【０１６８】
による投与後の時間に関する腫瘍体積を例示する。
【図３１Ｅ】図３１Ｅは、１９日間のベヒクル
【０１６９】
【化７２】
0006767491.tif 000073
【０１７０】
；１９日間の５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２
【０１７１】
【化７３】
0006767491.tif 000074
【０１７２】
；２６日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１７３】
【化７４】
0006767491.tif 000075
【０１７４】
；２日投与／５日休み／週で投与された２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２９日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１７５】
【化７５】
0006767491.tif 000076
【０１７６】
；及び２日投与／５日休み／週で投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２９日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブ
【０１７７】
【化７６】
0006767491.tif 000077
【０１７８】
による投与後の時間に関する腫瘍体積を例示する。
【図３２】図３２は、ベヒクル、単一薬剤としての実施例３２、単一薬剤としてのオシメルチニブ、及びオシメルチニブと組合せた実施例３２による治療後の時間に関する体重を例示する。
【０１７９】
【化７７】
0006767491.tif 000078
【０１８０】
は、１９日間投与されたベヒクルであり；
【０１８１】
【化７８】
0006767491.tif 000079
【０１８２】
は、２６日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブであり；
【０１８３】
【化７９】
0006767491.tif 000080
【０１８４】
は、１９日間投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２であり；
【０１８５】
【化８０】
0006767491.tif 000081
【０１８６】
は、２６日間投与された１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブであり；
【０１８７】
【化８１】
0006767491.tif 000082
【０１８８】
は、２６日間投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブであり；
【０１８９】
【化８２】
0006767491.tif 000083
【０１９０】
は、７日間投与された２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２６日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブであり；
【０１９１】
【化８３】
0006767491.tif 000084
【０１９２】
は、７日間投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２６日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブであり；
【０１９３】
【化８４】
0006767491.tif 000085
【０１９４】
は、７日投与／７日休みで、１週間投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２９日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブであり；
【０１９５】
【化８５】
0006767491.tif 000086
【０１９６】
は、７日投与／７日休みで、２週間投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２９日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブであり；
【０１９７】
【化８６】
0006767491.tif 000087
【０１９８】
は、４日投与／３日休みで、１週間投与された２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２９日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブであり；
【０１９９】
【化８７】
0006767491.tif 000088
【０２００】
は、４日投与／３日休みで、１週間投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２９日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブであり；
【０２０１】
【化８８】
0006767491.tif 000089
【０２０２】
は、２日投与／５日休みで、１週間投与された２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２９日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブであり；そして
【０２０３】
【化８９】
0006767491.tif 000090
【０２０４】
は、２日投与／５日休みで、１週間投与された５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの実施例３２と組合せて２９日間投与された２．５ｍｇ／ｋｇＱＤのオシメルチニブである。
【発明を実施するための形態】
【０２０５】
化合物
一つの態様において、開示されるものは、以下の式（Ｉ）：
【０２０６】
【化９０】
0006767491.tif 000091
【０２０７】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩であり、
式中、
Ｒ１は、メチル又はエチルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され；
Ｒ３は、水素、塩素、フッ素、臭素及びメチルから選択され；
Ｒ４は、メチル、エチル及び−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立にメチル又は水素であり；そして
Ｒ７は、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＨ及び−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から選択される。
【０２０８】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、メチル又はエチルであり；Ｒ３は、水素、フッ素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ４は、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、水素又はメチルであり；Ｒ６は、水素又はメチルであり；そしてＲ７は、メチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、エチル又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０２０９】
幾つかの態様において、Ｒ１は、エチルであり；Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり；そしてＲ７は、メチルである。
【０２１０】
幾つかの態様において、Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ１は、メチル又はエチルであり；Ｒ３は、水素、フッ素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ４は、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、水素又はメチルであり；Ｒ６は、水素又はメチルであり；そしてＲ７は、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０２１１】
幾つかの態様において、Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ１は、メチル又はエチルであり；Ｒ３は、フッ素、メチル又は塩素であり；Ｒ４は、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、メチル又は水素であり；Ｒ６は、メチル又は水素であり；そしてＲ７は、エチル、メチル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０２１２】
幾つかの態様において、Ｒ２は、メチルであり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ３は、水素、メチル、又はフッ素であり；Ｒ４は、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素又であり；そしてＲ７は、メチルである。
【０２１３】
幾つかの態様において、Ｒ２は、エチルであり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり；そしてＲ７は、メチルである。
【０２１４】
幾つかの態様において、Ｒ３は、水素であり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシ又はメチルであり；Ｒ４は、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、メチル又は水素であり；Ｒ６は、水素又はメチルであり、そしてＲ７は、メチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又はエチルである。
【０２１５】
幾つかの態様において、Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ４は、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、水素又はメチルであり；Ｒ６は、水素又はメチルであり、そしてＲ７は、メチル、エチル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０２１６】
幾つかの態様において、Ｒ３は、メチルであり；Ｒ１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、メチル又はエチルであり；Ｒ４は、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、水素又はメチルであり；Ｒ６は、水素又はメチルであり、そしてＲ７は、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０２１７】
幾つかの態様において、Ｒ３は、塩素であり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２１８】
幾つかの態様において、Ｒ３は、臭素であり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２１９】
幾つかの態様において、Ｒ４は、メチルであり；Ｒ１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、メチル又はエチルであり；Ｒ３は、水素、フッ素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ５は、水素又はメチルであり；Ｒ６は、水素又はメチルであり、そしてＲ７は、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０２２０】
幾つかの態様において、Ｒ４は、エチルであり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシ、メチル又はエトキシであり；Ｒ３は、メチル、水素又はフッ素であり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２２１】
幾つかの態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシ、メチル又はエトキシであり；Ｒ３は、メチル、フッ素、又は水素であり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２２２】
幾つかの態様において、Ｒ５は、水素であり；Ｒ１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、メチル又はエチルであり；Ｒ３は、水素、フッ素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ４は、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ６は、水素又はメチルであり、そしてＲ７は、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０２２３】
幾つかの態様において、Ｒ５は、メチルであり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３は、水素、フッ素又はメチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２２４】
幾つかの態様において、Ｒ６は、水素であり；Ｒ１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、メチル又はエチルであり；Ｒ３は、水素、フッ素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ４は、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、水素又はメチルであり、そしてＲ７は、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０２２５】
幾つかの態様において、Ｒ６は、メチルであり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３は、フッ素、メチル又は水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２２６】
幾つかの態様において、Ｒ７は、メチルであり；Ｒ１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３は、水素、塩素、フッ素、臭素又はメチルであり；Ｒ４は、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、水素又はメチルであり；そしてＲ６は、水素又はメチルである。
【０２２７】
幾つかの態様において、Ｒ７は、エチルであり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３は、フッ素、メチル又は水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；そしてＲ６は、水素である。
【０２２８】
幾つかの態様において、Ｒ７は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３は、フッ素、メチル又は水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；そしてＲ６は、水素である。
【０２２９】
幾つかの態様において、Ｒ７は、−（ＣＨ２）２ＯＨであり；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；そしてＲ６は、水素である。
【０２３０】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２３１】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、メチルであり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２３２】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０２３３】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、エチルである。
【０２３４】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２３５】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、エチルである。
【０２３６】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０２３７】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２３８】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、メチルであり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２３９】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２４０】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、メチルであり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２４１】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０２４２】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、エチルである。
【０２４３】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０２４４】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２４５】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、エチルである。
【０２４６】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０２４７】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２４８】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、メチルであり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２４９】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２５０】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、メチルであり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２５１】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０２５２】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、エチルである。
【０２５３】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２５４】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、メチルであり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２５５】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、メチルであり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２５６】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２５７】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２５８】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２５９】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、塩素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２６０】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、臭素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２６１】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２６２】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、塩素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２６３】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２６４】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、エチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２６５】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２６６】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、エチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２６７】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、エチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２６８】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、エチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２６９】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２７０】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エチルであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２７１】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、フッ素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２７２】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２７３】
幾つかの態様において、Ｒ１は、エチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２７４】
幾つかの態様において、Ｒ１は、エチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２７５】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２７６】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、エチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２７７】
幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、エトキシであり；Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、メチルである。
【０２７８】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉａ）：
【０２７９】
【化９１】
0006767491.tif 000092
【０２８０】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩であり、
式中、
Ｒ１ａは、メチル又はエチルであり；
Ｒ２ａは、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され；
Ｒ３ａは、水素、塩素、フッ素、臭素及びメチルから選択され；
Ｒ４ａは、メチル、エチル及び−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それぞれ独立にメチル又は水素であり；そして
Ｒ７ａは、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＨ及び−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から選択される。
【０２８１】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ、エトキシ、メチル又はエチルであり；Ｒ３ａは、水素、フッ素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ４ａは、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａは、水素又はメチルであり；Ｒ６ａは、水素又はメチルであり；そしてＲ７ａは、メチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、エチル又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０２８２】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、エチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり；Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０２８３】
幾つかの態様において、Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ１ａは、メチル又はエチルであり；Ｒ３ａは、水素、フッ素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ４ａは、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａは、水素又はメチルであり；Ｒ６ａは、水素又はメチルであり；そしてＲ７ａは、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０２８４】
幾つかの態様において、Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ１ａは、メチル又はエチルであり；Ｒ３ａは、フッ素、メチル又は塩素であり；Ｒ４ａは、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａは、メチル又は水素であり；Ｒ６ａは、メチル又は水素であり；そしてＲ７ａは、エチル、メチル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０２８５】
幾つかの態様において、Ｒ２ａは、メチルであり；Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ３ａは、水素、メチル又はフッ素であり；Ｒ４ａは、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａは、水素であり；Ｒ６ａは、水素であり；そしてＲ７ａは、メチルである。
【０２８６】
幾つかの態様において、Ｒ２ａは、エチルであり；Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり；Ｒ６ａは、水素であり；そしてＲ７ａは、メチルである。
【０２８７】
幾つかの態様において、Ｒ３ａは、水素であり；Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ又はメチルであり；Ｒ４ａは、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａは、メチル又は水素であり；Ｒ６ａは、水素又はメチルであり、そしてＲ７ａは、メチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又はエチルである。
【０２８８】
幾つかの態様において、Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ４ａは、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａは、水素又はメチルであり；Ｒ６ａは、水素又はメチルであり、そしてＲ７ａは、メチル、エチル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０２８９】
幾つかの態様において、Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ１ａは、メチル又はエチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ、エトキシ、メチル又はエチルであり；Ｒ４ａは、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａは、水素又はメチルであり；Ｒ６ａは、水素又はメチルであり、そしてＲ７ａは、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０２９０】
幾つかの態様において、Ｒ３ａは、塩素であり；Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり；Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０２９１】
幾つかの態様において、Ｒ３ａは、臭素であり；Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり；Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０２９２】
幾つかの態様において、Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ１ａは、メチル又はエチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ、エトキシ、メチル又はエチルであり；Ｒ３ａは、水素、フッ素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ５ａは、水素又はメチルであり；Ｒ６ａは、水素又はメチルであり、そしてＲ７ａは、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０２９３】
幾つかの態様において、Ｒ４ａは、エチルであり；Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ、メチル又はエトキシであり；Ｒ３ａは、メチル、水素又はフッ素であり；Ｒ５ａは、水素であり；Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０２９４】
幾つかの態様において、Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ、メチル又はエトキシであり；Ｒ３ａは、メチル、フッ素、又は水素であり；Ｒ５ａは、水素であり；Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０２９５】
幾つかの態様において、Ｒ５ａは、水素であり；Ｒ１ａは、メチル又はエチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ、エトキシ、メチル又はエチルであり；Ｒ３ａは、水素、フッ素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ４ａは、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ６ａは、水素又はメチルであり、そしてＲ７ａは、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０２９６】
幾つかの態様において、Ｒ５ａは、メチルであり；Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３ａは、水素、フッ素又はメチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０２９７】
幾つかの態様において、Ｒ６ａは、水素であり；Ｒ１ａは、メチル又はエチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ、エトキシ、メチル又はエチルであり；Ｒ３ａは、水素、フッ素、メチル、塩素又は臭素であり；Ｒ４ａは、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａは、水素又はメチルであり、そしてＲ７ａは、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０２９８】
幾つかの態様において、Ｒ６ａは、メチルであり；Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素、メチル又は水素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０２９９】
幾つかの態様において、Ｒ７ａは、メチルであり；Ｒ１ａは、メチル又はエチルであり；Ｒ２ａは、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３ａは、水素、塩素、フッ素、臭素又はメチルであり；Ｒ４ａは、メチル、エチル又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａは、水素又はメチルであり、そしてＲ６ａは、水素又はメチルである。
【０３００】
幾つかの態様において、Ｒ７ａは、エチルであり；Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素、メチル又は水素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、そしてＲ６ａは、水素である。
【０３０１】
幾つかの態様において、Ｒ７ａは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり；Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素、メチル又は水素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、そしてＲ６ａは、水素である。
【０３０２】
幾つかの態様において、Ｒ７ａは、−（ＣＨ２）２ＯＨであり；Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、そしてＲ６ａは、水素である。
【０３０３】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、水素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、メチルであり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３０４】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、メチルであり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３０５】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０３０６】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、エチルである。
【０３０７】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、メチルであり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３０８】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、エチルである。
【０３０９】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０３１０】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、メチルであり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３１１】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、メチルであり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３１２】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、メチルであり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３１３】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、メチルであり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３１４】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０３１５】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、エチルである。
【０３１６】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０３１７】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、メチルであり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３１８】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、エチルである。
【０３１９】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０３２０】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、メチルであり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３２１】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、メチルであり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３２２】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３２３】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、水素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、メチルであり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３２４】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、水素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０３２５】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、水素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、エチルである。
【０３２６】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、水素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、メチルであり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３２７】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、水素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、メチルであり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３２８】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、メチルであり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３２９】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、水素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３３０】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３３１】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３３２】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、塩素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３３３】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、臭素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３３４】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３３５】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、塩素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３３６】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メチルであり；Ｒ３ａは、水素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３３７】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、エチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３３８】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３３９】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、水素であり；Ｒ４ａは、エチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３４０】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メチルであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、エチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３４１】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、エチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３４２】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メチルであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３４３】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エチルであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３４４】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メチルであり；Ｒ３ａは、フッ素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３４５】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メチルであり；Ｒ３ａは、水素であり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３４６】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、エチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３４７】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、エチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、メチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３４８】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、メトキシであり；Ｒ３ａは、水素であり；Ｒ４ａは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３４９】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、エチルであり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３５０】
幾つかの態様において、Ｒ１ａは、メチルであり；Ｒ２ａは、エトキシであり；Ｒ３ａは、メチルであり；Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａは、水素であり、Ｒ６ａは、水素であり、そしてＲ７ａは、メチルである。
【０３５１】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｂ）：
【０３５２】
【化９２】
0006767491.tif 000093
【０３５３】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩であり、
式中、
Ｒ２ｂは、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され；
Ｒ３ｂは、水素、塩素、フッ素、臭素及びメチルから選択され；そして
Ｒ７ｂは、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＨ及び−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から選択される。
【０３５４】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メトキシであり；Ｒ３ｂは、水素、フッ素、メチル、塩素又は臭素であり；そしてＲ７ｂは、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０３５５】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、エトキシであり；Ｒ３ｂは、フッ素、メチル又は塩素であり；そしてＲ７ｂは、エチル、メチル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メチルであり；Ｒ３ｂは、水素、メチル又はフッ素であり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
【０３５６】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、エチルであり；Ｒ３ｂは、メチルであり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
幾つかの態様において、Ｒ３ｂは、水素であり；Ｒ２ｂは、メトキシ又はメチルであり；そしてＲ７ｂは、メチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又はエチルである。
【０３５７】
幾つかの態様において、Ｒ３ｂは、フッ素であり；Ｒ２ｂは、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ７ｂは、メチル、エチル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
幾つかの態様において、Ｒ３ｂは、メチルであり；Ｒ２ｂは、メトキシ、エトキシ、メチル又はエチルであり；そしてＲ７ｂは、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０３５８】
幾つかの態様において、Ｒ３ｂは、塩素であり；Ｒ２ｂは、メトキシ又はエトキシであり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
幾つかの態様において、Ｒ３ｂは、臭素であり；Ｒ２ｂは、メトキシであり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
【０３５９】
幾つかの態様において、Ｒ７ｂは、メチルであり；Ｒ２ｂは、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；そしてＲ３ｂは、水素、塩素、フッ素、臭素又はメチルである。
幾つかの態様において、Ｒ７ｂは、エチルであり；Ｒ２ｂは、メトキシ又はエトキシであり；そしてＲ３ｂは、フッ素、メチル又は水素である。
【０３６０】
幾つかの態様において、Ｒ７ｂは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり；Ｒ２ｂは、メトキシ又はエトキシであり；そしてＲ３ｂは、フッ素、メチル又は水素である。
幾つかの態様において、Ｒ７ｂは、−（ＣＨ２）２ＯＨであり；Ｒ２ｂは、メトキシであり；そしてＲ３ａは、メチルである。
【０３６１】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メトキシであり；Ｒ３ｂは、フッ素であり；そしてＲ７ｂは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メトキシであり；Ｒ３ｂは、フッ素であり；そしてＲ７ｂは、エチルである。
【０３６２】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、エトキシであり；Ｒ３ｂは、フッ素であり；そしてＲ７ｂは、エチルである。
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、エトキシであり；Ｒ３ｂは、フッ素であり；そしてＲ７ｂは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０３６３】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メトキシであり；Ｒ３ｂは、メチルであり；そしてＲ７ｂは、−（ＣＨ２）２ＯＨである。
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メトキシであり；Ｒ３ｂは、メチルであり；そしてＲ７ｂは、エチルである。
【０３６４】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メトキシであり；Ｒ３ｂは、メチルであり；そしてＲ７ｂは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、エトキシであり；Ｒ３ｂは、メチルであり；そしてＲ７ｂは、エチルである。幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、エトキシであり；Ｒ３ｂは、メチルであり；そしてＲ７ｂは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０３６５】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メトキシであり；Ｒ３ｂは、フッ素であり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メトキシであり；Ｒ３ｂは、水素であり；そしてＲ７ｂは、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０３６６】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メトキシであり；Ｒ３ｂは、水素であり；そしてＲ７ｂは、エチルである。
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メトキシであり；Ｒ３ｂは、水素であり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
【０３６７】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メトキシであり；Ｒ３ｂは、メチルであり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、エトキシであり；Ｒ３ｂは、メチルであり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
【０３６８】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メトキシであり；Ｒ３ｂは、塩素であり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メトキシであり；Ｒ３ｂは、臭素であり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
【０３６９】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、エトキシであり；Ｒ３ｂは、フッ素であり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、エトキシであり；Ｒ３ｂは、塩素であり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
【０３７０】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メチルであり；Ｒ３ｂは、水素であり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、エチルであり；Ｒ３ｂは、メチルであり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
【０３７１】
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メチルであり；Ｒ３ｂは、フッ素であり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
幾つかの態様において、Ｒ２ｂは、メチルであり；Ｒ３ｂは、水素であり；そしてＲ７ｂは、メチルである。
【０３７２】
幾つかの態様において、開示されるものは、以下の表１の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である：
【０３７３】
【表１−１】
0006767491.tif 000094
【０３７４】
【表１−２】
0006767491.tif 000095
【０３７５】
【表１−３】
0006767491.tif 000096
【０３７６】
【表１−４】
0006767491.tif 000097
【０３７７】
【表１−５】
0006767491.tif 000098
【０３７８】
【表１−６】
0006767491.tif 000099
【０３７９】
【表１−７】
0006767491.tif 000100
【０３８０】
【表１−８】
0006767491.tif 000101
【０３８１】
【表１−９】
0006767491.tif 000102
【０３８２】
【表１−１０】
0006767491.tif 000103
【０３８３】
【表１−１１】
0006767491.tif 000104
【０３８４】
【表１−１２】
0006767491.tif 000105
【０３８５】
【表１−１３】
0006767491.tif 000106
【０３８６】
【表１−１４】
0006767491.tif 000107
【０３８７】
一つの側面において、開示される化合物は、実施例中に記載されるいずれもの方法によっても得ることが可能である。一つの態様において、開示されるものは、実施例中に記載される中間体化合物である。
【０３８８】
用語“医薬的に受容可能な塩”は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び表１の化合物の生物学的有効性及び特性を保持する酸付加又は塩基塩を含み、そしてこれらは、典型的には生物学的に又は他の意味で好ましいものである。多くの場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び表１は、アミノ及び／又はカルボキシル基或いはこれらと類似の基の存在により酸及び／又は塩基塩を形成することが可能である。
【０３８９】
医薬的に受容可能な酸付加塩、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸／炭酸塩、重硫酸／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル塩、ナパジシル酸塩、ナフトエ酸塩、ｎａｐｓｙｌａｔｅ、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ｐａｌｍｏａｔｅ、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリメシン酸塩及びトリフルオロ酢酸塩は、無機酸及び有機酸と共に形成することができる。塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等を含む。塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トリメシン酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナパジシル酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルホサリチル酸、等を含む。
【０３９０】
医薬的に受容可能な塩基付加塩は、無機及び有機塩基と共に形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩、及び周期表のＩないしＸＩＩ列からの金属を含む。ある態様において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に適した塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、第一、第二、及び第三アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂、等を含む。ある種の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、ｃｈｏｌｉｎａｔｅ、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
【０３９１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び表１の化合物の医薬的に受容可能な塩は、塩基性又は酸性の部分から慣用的な化学的方法によって合成することができる。一般的に、このような塩は、遊離の酸の形態のこれらの化合物を、化学量論的な量の適当な塩基（例えば、Ｎａ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、又はＫ＋の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させることによって、又は遊離の塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論的な量の適当な酸と反応されることによって調製することができる。このような反応は、典型的には、水又は有機溶媒中で、或いはこの二つの混合物中で行われる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実行できる場合、好ましい。更なる適した塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）中に見出すことができる。
【０３９２】
本明細書中に与えられるいずれもの化学式は、更に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び表１の化合物に対する標識されていない形態、並びに同位体的に標識された形態を表すことを意図している。同位体的に標識された化合物は、一つ又はそれより多い原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置換えられていることを除き、本明細書中に与えられた化学式によって描写された構造を有する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び表１の化合物に組込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉを含む。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び表１の化合物は、放射性同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃが存在する各種の同位体的に標識された化合物を含むことができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の同位体的に標識された化合物は、一般的に、当業者にとって既知の慣用的技術によって、又は付属する実施例中に記載されるものと類似の方法によって、従来使用された非標識試薬の代わりに適当な同位体的に標識された試薬を使用して調製することができる。
【０３９３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び表１の化合物は、異なった異性体的形態を有することができる。用語“光学異性体”又は“立体異性体”は、与えられた式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び表１の化合物に対して存在することができる各種の立体異性体的配置のいずれかを指す。置換基は炭素原子のキラル中心に接続することができ、そして従って、開示される化合物が、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びラセミ体を含むことは理解される。用語“鏡像異性体”は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対を含む。鏡像異性体の対の１：１の混合物は、ラセミ混合物である。この用語は、ラセミ混合物を示すために適宜に使用される。用語“ジアステレオマー”又は“ジアステレオ異性体”は、少なくとも二つの不斉原子を有するが、しかし互いの鏡像ではない立体異性体を含む。絶対的立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓ系によって規定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル中心の立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによって規定することができる。その絶対配置が未知の分割された化合物は、これらがナトリウムのＤ線の波長において光を偏光させる平面を回転する方向（右旋性又は左旋性）により（＋）又は（−）と指定することができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び表１の化合物のあるものは、一つ又はそれより多い不斉中心又は軸を含有し、そして従って、（Ｒ）−又は（Ｓ）−のような絶対的立体化学に関して定義することができる、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は他の立体異性の形態を与えることができる。本開示は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含む全てのこのような可能な異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、シントン又はキラル試薬を使用して調製するか、又は当技術において公知の慣用的な技術、例えばキラルＨＰＬＣを使用して分割することができる。
【０３９４】
固体の形態
幾つかの態様において、開示されるものは、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の固体の形態である。用語“固体の形態”は、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の多形、結晶質の塩、溶媒和物、水和物及び非晶質の形態を含む。幾つかの態様において、開示されるものは、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、又は医薬的に受容可能なその塩の固体の形態である。用語“多形”は、同じ化学組成を有するが、しかし異なった分子充填である結晶質の物質を含む。用語“結晶質の塩”は、同じ化学物質の、しかし結晶構造の分子充填内に、酸又は塩基付加塩を組込んだ結晶構造を含む。用語“溶媒和物”は、同じ化学物質の、しかし結晶構造の分子充填内に溶媒の分子を組込んだ結晶構造を含む。用語“水和物”は、同じ化学物質の、しかし結晶構造の分子充填内に水の分子を組込んだ結晶構造を含む。用語“非晶質の形態”は、同じ分子物質の、しかし同じ分子物質の結晶構造の分子秩序（例えば、多形、結晶質の塩、溶媒和物又は水和物）を伴わない化合物を含む。
【０３９５】
固体の物質を、慣用的な技術、例えばＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、フーリエ転換赤外拡散反射（ＤＲＩＦＴ）分析、近赤外（ＮＩＲ）分析、液体及び／又は固体核磁気共鳴分析を使用して特徴づけすることができることは一般的に知られている。このような固体物質の水含有率は、カールフィッシャー分析によって決定することができる。
【０３９６】
本明細書中に記載される固体の形態は、図中に示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供し、そして本明細書中に含まれる表中に示すような２シータ（２θ）値を有する。一つ又はそれより多い測定誤差を有するＸＲＰＤパターン又はディフラクトグラムが、記録条件、例えば使用される機器又は機械によって得られ得ることは当業者は理解するものである。同様に、ＸＲＰＤパターンの強度が、選ばれた方向付けの結果としての測定条件又は試料調製により変動し得ることは一般的に知られている。ＸＲＰＤの当業者は、更にピークの相対的強度が、例えば３０μｍより大きい粒子サイズ及び非統一性なアスペクト比によっても影響されることを更に了解するものである。反射の位置が、回折装置に置かれる試料の正確な高さ、及び更に回折装置のゼロ点補正によって影響され得ることを当業者は理解する。試料の表面の平面性も更に小さい影響を有することができる。
【０３９７】
これらの考察の結果として、提示される回折パターンのデータは、絶対的な値として考慮されるべきではない（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），‘Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ’，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），‘Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ’）。本明細書中に例示される固体の形態が、図に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを提供するものに制約されず、そして図に示すものと実質的に同一のＸＲＤＰパターンを提供するいずれもの固体の形態は、対応する態様の範囲内に入ることも更に理解されるべきである。ＸＲＤＰの当業者は、ＸＲＰＤパターンの実質的な同一性を判断することが可能である。一般的に、ＸＲＤＰの反射角の測定誤差は、概略２θ（±０．２°）であり、そしてこの程度の測定誤差は、図中のＸ線粉末回折パターンを考察する場合、そして本明細書中に含まれる表中に含有されるデータを読む場合に考慮に入れるべきである。
【０３９８】
特定の化合物のＤＳＣ熱記録中で観察される値又は値の範囲が、異なった純度のバッチ間の変動を示すものであることを当業者は更に理解する。従って、一つの化合物に対して範囲は小さいものであることができるが、他に対しては、範囲は非常に大きいものであることができる。一般的に、ＤＳＣ熱現象の回折角の測定誤差は、概略プラス又はマイナス５°であり、そしてこの程度の測定誤差は、本明細書中に含まれるＤＳＣデータを考察する場合、考慮に入れるべきである。ＴＧＡ熱記録の実質的同一性を判断する場合、測定誤差を考慮に入れるべきであることを当業者が認識するように、ＴＧＡ熱記録は類似の変動を示す。
【０３９９】
幾つかの態様において、開示されるものは、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、又は医薬的に受容可能なその塩の固体の形態である。
【０４００】
幾つかの態様において、開示されるものは、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、又は医薬的に受容可能なその塩の非晶質の形態である。
【０４０１】
フォームＡ
幾つかの態様において、開示されるものは、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドである。
【０４０２】
幾つかの態様において、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、表１７に列挙されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４０３】
幾つかの態様において、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、図１に実質的に類似のＸＲＤＰパターンを有する。
【０４０４】
幾つかの態様において、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約１１０℃の脱溶媒和開始及び約１１３℃のピークを持つ吸熱を含んでなるＤＳＣ熱記録を有する。
【０４０５】
幾つかの態様において、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、図２と実質的に類似のＤＳＣ熱記録を有する。
【０４０６】
幾つかの態様において、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２５℃から約１５０℃までの加熱による約７．８％の質量損失を示すＴＧＡ熱記録を有する。
【０４０７】
幾つかの態様において、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、図２と実質的に類似のＴＧＡ熱記録を有する。
【０４０８】
フォームＢ
幾つかの態様において、開示されるものは、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドである。
【０４０９】
幾つかの態様において、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、表１８に列挙されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４１０】
幾つかの態様において、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、図３に実質的に類似のＸＲＤＰパターンを有する。
【０４１１】
幾つかの態様において、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約１１２℃の脱溶媒和開始及び約１１７℃のピークを持つ吸熱を含んでなるＤＳＣ熱記録を有する。
【０４１２】
幾つかの態様において、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、図４と実質的に類似のＤＳＣ熱記録を有する。
【０４１３】
幾つかの態様において、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２５℃から約２００℃までの加熱による約１０．０％の質量損失を示すＴＧＡ熱記録を有する。
【０４１４】
幾つかの態様において、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、図４と実質的に類似のＴＧＡ熱記録を有する。
【０４１５】
フォームＣ
幾つかの態様において、開示されるものは、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドである。
【０４１６】
幾つかの態様において、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、表１９に列挙されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４１７】
幾つかの態様において、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、図５に実質的に類似のＸＲＤＰパターンを有する。
【０４１８】
幾つかの態様において、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約１１２℃の脱溶媒和開始及び約１１４℃のピークを持つ吸熱を含んでなるＤＳＣ熱記録を有する。
【０４１９】
幾つかの態様において、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、図６と実質的に類似のＤＳＣ熱記録を有する。
【０４２０】
幾つかの態様において、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２５℃から約１７５℃までの加熱による約９．２％の質量損失を示すＴＧＡ熱記録を有する。
【０４２１】
幾つかの態様において、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、図６と実質的に類似のＴＧＡ熱記録を有する。
【０４２２】
フォームＤ
幾つかの態様において、開示されるものは、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドである。
【０４２３】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°の２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４２４】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約６．４°の２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４２５】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約１６．６°の２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４２６】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約８．９°の２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４２７】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約８．１°の２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４２８】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°及び６．４°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４２９】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°及び１６．６°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４３０】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°及び８．９°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４３１】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°及び８．１°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４３２】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約６．４°及び１６．６°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４３３】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約６．４°及び８．９°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４３４】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約６．４°及び８．１°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４３５】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約１６．６°及び８．９°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４３６】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約１６．６°及び８．１°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４３７】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約８．１°及び８．９°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４３８】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°、６．４°及び１６．６°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４３９】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°、６．４°及び８．９°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４４０】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°、６．４°及び８．１°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４４１】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°、１６．６°及び８．９°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４４２】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°、１６．６°及び８．１°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４４３】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°、８．９°及び８．１°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４４４】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約１６．６°、８．９°及び８．１°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４４５】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°、６．４°、１６．６°及び８．９°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４４６】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°、６．４°、１６．６°及び８．１°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４４７】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約６．４°、１６．６°、８．９°及び８．１°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４４８】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２１．８°、６．４°、１６．６°、８．９°及び８．１°から選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４４９】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、表２０中に列挙されたピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４５０】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、図７に実質的に類似のＸＲＤＰパターンを有する。
【０４５１】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約１１６℃の脱溶媒和開始及び約１１９℃のピークを持つ吸熱を含んでなるＤＳＣ熱記録を有する。
【０４５２】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、図８と実質的に類似のＤＳＣ熱記録を有する。
【０４５３】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、約２５℃から約２００℃までの加熱による約８．０％の質量損失を示すＴＧＡ熱記録を有する。
【０４５４】
幾つかの態様において、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドは、図８と実質的に類似のＴＧＡ熱記録を有する。
【０４５５】
フォームＡ−サッカリン塩
幾つかの態様において、開示されるものは、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩である。
【０４５６】
幾つかの態様において、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、表２１に列挙されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４５７】
幾つかの態様において、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、図９に実質的に類似のＸＲＤＰパターンを有する。
【０４５８】
幾つかの態様において、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、約１６３℃の融点開始及び約１６９℃のピークを持つ吸熱を含んでなるＤＳＣ熱記録を有する。
【０４５９】
幾つかの態様において、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、図１０と実質的に類似のＤＳＣ熱記録を有する。
【０４６０】
幾つかの態様において、フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、約２５℃から約１５０℃までの加熱による約３．１％の質量損失を示すＴＧＡ熱記録を有する。
【０４６１】
幾つかの態様において、フォームＡの２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、図１０と実質的に類似のＴＧＡ熱記録を有する。
【０４６２】
フォームＢ−サッカリン塩
幾つかの態様において、開示されるものは、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩である。
【０４６３】
幾つかの態様において、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、表２２に列挙されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４６４】
幾つかの態様において、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、図１１に実質的に類似のＸＲＤＰパターンを有する。
【０４６５】
幾つかの態様において、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、約５３℃の幅広い脱溶媒和ピークを持つ吸熱、並びに約１５３°の開始及び１６２°のピーク並びに約１７６°の開始及び約１８２℃のピークを持つ二つの吸熱現象を含んでなるＤＳＣ熱記録を有する。
【０４６６】
幾つかの態様において、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、図１２と実質的に類似のＤＳＣ熱記録を有する。
【０４６７】
幾つかの態様において、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、約２５℃から約１００℃までの加熱による約２．７％の質量損失を示すＴＧＡ熱記録を有する。
【０４６８】
幾つかの態様において、フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、図１２と実質的に類似のＴＧＡ熱記録を有する。
【０４６９】
フォームＣ−サッカリン塩
幾つかの態様において、開示されるものは、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩である。
【０４７０】
幾つかの態様において、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、表２３に列挙されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４７１】
幾つかの態様において、フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、図１３に実質的に類似のＸＲＤＰパターンを有する。
【０４７２】
フォームＤ−サッカリン塩
幾つかの態様において、開示されるものは、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩である。
【０４７３】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、表２４に列挙されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４７４】
幾つかの態様において、フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、図１４に実質的に類似のＸＲＤＰパターンを有する。
【０４７５】
フォームＥ−サッカリン塩
幾つかの態様において、開示されるものは、フォームＥの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩である。
【０４７６】
幾つかの態様において、フォームＥの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、表２５に列挙されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４７７】
幾つかの態様において、フォームＥの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩は、図１５に実質的に類似のＸＲＤＰパターンを有する。
【０４７８】
塩酸サッカリン塩
幾つかの態様において、開示されるものは、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド塩酸サッカリン塩である。
【０４７９】
幾つかの態様において、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド塩酸サッカリン塩は、表２６に列挙されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４８０】
幾つかの態様において、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド塩酸サッカリン塩は、図１６に実質的に類似のＸＲＤＰパターンを有する。
【０４８１】
ナパジシル酸塩
幾つかの態様において、開示されるものは、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドナパジシル酸塩である。
【０４８２】
幾つかの態様において、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド塩酸ナパジシル酸塩は、表２７に列挙されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４８３】
幾つかの態様において、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドナパジシル酸塩は、図１７に実質的に類似のＸＲＤＰパターンを有する。
【０４８４】
トリメシン酸塩
幾つかの態様において、開示されるものは、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドトリメシン酸塩である。
【０４８５】
幾つかの態様において、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド塩酸トリメシン酸塩は、表２８に列挙されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表示される少なくとも一つのピークを含んでなるＸＲＤＰパターンを有する。
【０４８６】
幾つかの態様において、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドトリメシン酸塩は、図１８に実質的に類似のＸＲＤＰパターンを有する。
【０４８７】
医薬組成物
幾つかの態様において、開示されるものは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、及び医薬的に受容可能な賦形剤、担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物である。
【０４８８】
用語“医薬的に受容可能な賦形剤、担体又は希釈剤”は、健全な医学的判断の範囲内で、当業者によって確認されたような過剰の毒性、刺激、アレルギー反応、或いは他の問題又は合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触する使用のために適した化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を含む。
【０４８９】
開示される組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロザンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液又は懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、吹送法による投与（例えば、微細に分割された粉末として）、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【０４９０】
開示される組成物は、慣用的な方法によって、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色、甘味、芳香及び／又は保存剤を含有することができる。
【０４９１】
錠剤の製剤のために適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピル；並びに抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を含む。錠剤の製剤は、被覆されないか、或いはその崩壊及びその後の胃腸管内の活性成分の吸収を改変するか、又はその安定性及び／又は外観を改良するかのいずれかのために、慣用的な被覆剤及び当技術において公知の方法を使用して被覆することができる。
【０４９２】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が水又は油、例えば落花生油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【０４９３】
水性懸濁液は、一般的に、微細に粉末化された形態、或いはナノ又はマイクロ化された粒子の形態の活性成分を、一つ又はそれより多い懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；分散又は湿潤剤、例えばレシチン、或いはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、或いはエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンと一緒に含有する。水性懸濁液は、更に、一つ又はそれより多い保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピル；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸；着色剤；芳香剤；及び／又は甘味剤、例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテームを含有することができる。
【０４９４】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油、或いは鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、更に、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。甘味剤、例えば先に記載したもの、及び芳香剤を口当たりの良い経口製剤を提供するために加えることができる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存することができる。
【０４９５】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、一般的に、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤と一緒に含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に先に記述したものによって例示されている。更なる賦形剤、例えば甘味、芳香及び着色剤も、更に存在することができる。
【０４９６】
医薬組成物は、更に、水中油乳剤の形態であることもできる。油相は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、或いは例えば液体パラフィンのような鉱油、或いはこれらのいずれもの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えば天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えばダイズ、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）及び前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであることができる。乳液は、更に甘味、芳香及び保存剤を含有することもできる。
【０４９７】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースと共に処方することができ、そして更に粘滑剤、保存、芳香及び／又は着色剤も含有することができる。
【０４９８】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これは、先に記述した一つ又はそれより多い適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の方法によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、更に、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中に懸濁された滅菌注射用溶液或いは懸濁液、例えば１，３−ブタノール中の溶液であることもできる。
【０４９９】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を微細に分割された固体、又は液体の液滴を含有するエアゾールのいずれかとして分配するために準備された、慣用的な加圧式エアゾールの形態であることもできる。慣用的なエアゾール噴射剤、例えば揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素を使用することができ、そしてエアゾールデバイスは、計量された量の活性成分を分配するように好都合に準備される。
【０５００】
製剤の更なる情報に対して、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の２５．２章を参照されたい。
【０５０１】
単一の剤形を産生するために、一つ又はそれより多い賦形剤と組合せた活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。投与の経路及び投与管理に対する更なる情報に対して、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の２５．３章を参照されたい。
【０５０２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び表１の化合物は、一日１回、２回、３回又は医学的に必要とされる多くの回数を、２４時間の期間中に投与することができる。当業者は、患者に基づきそれぞれの個々の投与の量を容易に決定することが可能であるものである。幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物は、一つの剤形で投与される。幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表の化合物は、多数の剤形で投与される。
【０５０３】
方法
一つの側面において、開示されるものは、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者のＪＡＫ関連疾患を治療するための方法である。
【０５０４】
一つ側面において、開示されるものは、ＪＡＫ関連疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態である。
【０５０５】
一つの側面において、開示されるものは、ＪＡＫ関連疾患を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態の使用である。
【０５０６】
一つの側面において、開示されるものは、ＪＡＫ関連疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を含んでなる医薬組成物である。
【０５０７】
用語“ＪＡＫ関連疾患”は、癌、癌性悪液質及び免疫不全を含む。
用語“癌”は、（ｉ）ＥＧＦＲ関連病因を伴う癌、例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌：扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）及び結腸直腸癌；（ｉｉ）及び活性化されたＲＡＳファミリー変異を伴う癌、例えばＮＳＣＬＣ、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマ、甲状腺癌、膀胱癌、胆管細胞癌、及び白血病；（ｉｉｉ）ＨＥＲ２増幅又は変異を伴う癌、例えば乳癌、胃癌、肺癌；（ｉｖ）ＡＬＫ遺伝子活性化を伴う癌、例えば肺癌、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫；（ｖ）ＭＥＴ増幅又は変異を伴う癌、例えばＮＳＣＬＣ、胃癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌；及び（ｖｉ）ＦＧＦＲ関連病因を伴う癌、例えば乳癌、胃癌、子宮内膜癌、肺癌を含む。幾つかの態様において、癌は、膵臓癌、消化器癌、乳癌、婦人科癌（例えば、卵巣癌又は子宮頚癌）、膀胱癌、ＳＣＨＮ、非小細胞肺癌又は小細胞肺癌である。幾つかの態様において、癌は転移している。
【０５０８】
一つの側面において、開示されるものは、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を、抗癌治療剤、又は医薬的に受容可能なその塩と組合せて患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者の癌を治療するための方法である。
【０５０９】
一つの側面において、開示されるものは、癌の治療において使用するための抗癌治療剤、又は医薬的に受容可能なその塩と組合せた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態である。
【０５１０】
一つの側面において、開示されるものは、癌の治療のための医薬の製造における抗癌治療剤、又は医薬的に受容可能なその塩と組合せた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態の使用である。
【０５１１】
一つの側面において、開示されるものは、癌の治療において使用するための抗癌治療剤、又は医薬的に受容可能なその塩と組合せた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を含んでなる医薬組成物である。
【０５１２】
用語“と組合せた”は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態、及び抗癌治療剤、又は医薬的に受容可能なその塩を、連続的に、別個に、又は同時に投与することを含む。幾つかの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態、及び抗癌治療剤、又は医薬的に受容可能なその塩は、同一製剤中で、例えば固定された投与量の製剤中で投与される。幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態、及び抗癌治療剤、又は医薬的に受容可能なその塩は、別個の製剤中で投与され、そして実質的に同時に、連続して又は別個に投与される。幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間又は１ヶ月間連続して投与される。幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩は、間欠的に、例えば７日間、続いて７日の排除期間（例えば７日投与／７日休み）、１日投与、続いて６日の排除期間（例えば１日投与／６日休み）、２日投与、続いて５日の排除期間（２日投与／５日休み）、３日投与、続いて４日の排除期間（例えば、３日投与／４日休み）、４日投与、続いて３日の排除期間（例えば４日投与／３日休み）、５日投与、続いて２日の排除期間（５日投与／２日休み）、又は６日投与、続いて１日の排除期間（６日投与／１日休み）で投与される。
【０５１３】
用語“抗癌治療剤”は、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＡＰＫ経路阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤及び有糸分裂阻害剤を含む。
【０５１４】
幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物は、一つ又はそれより多いＥＧＦＲ阻害剤と組合せて投与される。ＥＧＦＲ阻害剤の例は、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗−ＥＧＦＲ免疫リポゾーム、ＥＧＦワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ又はＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＴＡＧＲＩＳＳＯＴＭ（オシメルチニブ又はＡＺＤ９２９１）、ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標）（アファチニブ）、ＣＯ−１６８６、ＷＺ４００２、ＰＤ１５３０３５、ＰＦ００２９９８０４等を含む。幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物は、オシメルチニブと組合せて投与される。幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物は、ゲフィチニブと組合せて投与される。
【０５１５】
幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物は、一つ又はそれより多いＭＡＰＫ経路阻害剤と組合せて投与される。ＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤、例えば、セルメチニブ、メキニスト（登録商標）（トラメチニブ）、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ピマセルチブ、ＭＥＫ１６２、レファメチニブ等；ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）等を含むＲａｆ及びＢ−Ｒａｆ阻害剤を含む。
【０５１６】
幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物は、一つ又はそれより多いＨＥＲ２阻害剤と組みわせて投与される。ＨＥＲ２阻害剤は、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗−ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２二機能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１等を含む。
【０５１７】
幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物は、一つ又はそれより多いＡＬＫ阻害剤と組みわせて投与される。ＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブ、セリチニブ、等を含む。
【０５１８】
幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物は、一つ又はそれより多いＦＧＦＲ阻害剤と組みわせて投与される。ＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＺＤ４５４７、ＢＪＧ３９８、ドビチニブ、Ｌｕｃｉｔａｎｉｂ、ＭＧＦＲ１８７７Ｓ、ＦＰ−１０３９等を含む。
【０５１９】
幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物は、一つ又はそれより多いＭＥＴ阻害剤と組みわせて投与される。ＭＥＴ阻害剤は、Ｓａｖｏｌｉｔｉｎｉｂ、オナルツズマブ、リロツムマブ、カボザンチニブ、チバンチニブ、ＬＹ２８７５３５８、Ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ、Ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ、クリゾチニブ、ＩＮＣ２８０、ＡＭＧ３３７、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ等を含む。
【０５２０】
幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物は、一つ又はそれより多い代謝拮抗剤と組みわせて投与される。代謝拮抗剤は、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキシアミド）、エノシタビン、ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ、フルダラビン、単独の又はロイコボリンと組合せた５−フルオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ｐｅｍｅｘｔｒｅｄ、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴ等を含む。
【０５２１】
幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物は、一つ又はそれより多いアルキル化剤と組みわせて投与される。アルキル化剤は、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブズルファン、シスプラチン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスタチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスタチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ニトロソ尿素、オキサリプラチン、ラニムスタチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、ロフォスファミド等を含む。
【０５２２】
幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物は、一つ又はそれより多い有糸分裂阻害剤と組みわせて投与される。有糸分裂阻害剤は、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）等を含む。
【０５２３】
用語“癌性悪液質”は、宿主の組織の委縮、食欲不振、無力症及び異常な宿主の中間代謝を含む症候の症候群を含む。幾つかの態様において、癌性悪液質に罹った患者は、膵臓癌、或いは上部消化器癌、例えば、食道癌、胃癌（stomach cancer）、胃癌（gastric cancer）、肝臓癌、胆嚢癌、神経内分泌癌又はバレット食道を有する。幾つかの態様において、癌性悪液質に罹った患者は、末期癌を有する。
【０５２４】
一つの側面において、開示されるものは、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者の癌性悪液質を治療するための方法である。
【０５２５】
一つの側面において、開示されるものは、癌性悪液質の治療において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態である。
【０５２６】
一つの側面において、開示されるものは、癌性悪液質の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態の使用である。
【０５２７】
一つの側面において、開示されるものは、癌性悪液質の治療において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を含んでなる医薬組成物である。
【０５２８】
用語“免疫不全”は、例えば、骨髄疾患（例えば、骨髄線維症及び真性赤血球増加症）、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸炎（ＩＢＶ）、クローン病、ルーパス、多発性硬化症、喘息、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、橋本甲状腺炎、バセドウ病又は分娩後甲状腺炎）、潰瘍性大腸炎、円形脱毛症、白斑及び筋炎を含む。
【０５２９】
一つの側面において、開示されるものは、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を、患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者の免疫不全を治療するための方法である。
【０５３０】
一つの側面において、開示されるものは、免疫不全の治療において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態である。
【０５３１】
一つの側面において、開示されるものは、免疫不全の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態の使用である。
【０５３２】
一つの側面において、開示されるものは、免疫不全の治療において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を含んでなる医薬組成物である。
【０５３３】
一つの側面において、開示されるものは、有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者のＪＡＫを阻害するための方法である。
【０５３４】
一つの側面において、開示されるものは、ＪＡＫの阻害において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態である。
【０５３５】
一つの側面において、開示されるものは、ＪＡＫの阻害のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態の使用である。
【０５３６】
一つの側面において、開示されるものは、ＪＡＫの阻害において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩又はその固体の形態を含んでなる医薬組成物である。
【０５３７】
用語“ＪＡＫ”は、サイトカイン仲介のシグナルを、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路により伝達する、細胞内の非受容体型チロシンキナーゼであるヤヌスキナーゼのファミリーを含む。用語ＪＡＫは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３を含む。幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及び／又はＪＡＫ３の選択的阻害剤である。用語“選択的阻害剤”は、一つ又は二つのＪＡＫファミリーのメンバーに、他のＪＡＫファミリーのメンバーより大きい阻害効果を有する（例えば、より低いＩＣ５０によって証明されるような）化合物を含む。例えば、ＪＡＫ１選択的阻害剤は、ＪＡＫ１に対して、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３より大きい阻害効果を示し；ＪＡＫ２選択的阻害剤は、ＪＡＫ２に対して、ＪＡＫ１及びＪＡＫ３より大きい阻害効果を示し；ＪＡＫ３選択的阻害剤は、ＪＡＫ３に対して、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２より大きい阻害効果を示し；ＪＡＫ１／２選択的阻害剤は、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対して、ＪＡＫ３より大きい阻害効果を示し；ＪＡＫ１／３選択的阻害剤は、ＪＡＫ１及びＪＡＫ３に対して、ＪＡＫ２より大きい阻害効果を示し；ＪＡＫ２／３選択的阻害剤は、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３に対して、ＪＡＫ１より大きい阻害効果を示す。幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、ＪＡＫ１選択的阻害剤である。幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、ＪＡＫ１／２選択的阻害剤である。
【０５３８】
用語“有効な量”は、患者における生物学的又は医学的反応、例えば、ＪＡＫ、癌又は免疫不全に関連する酵素又はタンパク質活性の減少或いは阻害；癌又は免疫不全の症候の寛解；或いは癌又は免疫不全の進行の緩徐化又は遅延を発揮するものである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物の量を含む。幾つかの態様において、用語“有効な量”は、患者に投与された場合、癌又は免疫不全を、少なくとも部分的に軽減、阻害、及び／又は寛解し、或いはＪＡＫを阻害し、及び／又は患者の腫瘍の成長又は癌性細胞の増殖を減少又は阻害するために有効である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物の量を含む。
【０５３９】
用語“患者”は、温血哺乳動物、例えば、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスを含む。幾つかの態様において、患者は、霊長類、例えば、ヒトである。幾つかの態様において、患者は、癌又は免疫不全に罹っている。幾つかの態様において、患者は、治療を必要とする（例えば、患者は治療から生物学的に又は医学的に利益を得る）。幾つかの態様において、患者は、癌性悪液質に罹っている。幾つかの態様において、患者は、癌に罹っている。幾つかの態様において、患者は、癌性悪液質に罹っている。幾つかの態様において、患者は、免疫不全に罹っている。幾つかの態様において、患者は、上昇したレベルの炎症性バイオマーカー、例えば、血清の全身性Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＩＬ−６、ＴＮＦａ、ＩＬ−１、プロカルシトニン及びＩＬ−８を有することができる。幾つかの態様において、患者は、高いＳＴＡＴ３陽性腫瘍に罹っている。幾つかの態様において、患者は、ＥＧＦＲ−Ｍ陽性癌（例えば、非小細胞肺癌）に罹っている。幾つかの態様において、ＥＧＦＲ−Ｍ陽性癌は、支配的にＴ７９０Ｍ陽性変異を有する。幾つかの態様において、ＥＧＦＲ−Ｍ陽性癌は、支配的にＴ７９０Ｍ陰性変異を有する。幾つかの態様において、患者は、ＫＲＡＳ変異癌（例えば、ＫＲＡＳ変異非小細胞肺癌）に罹っている。幾つかの態様において、患者は、転移性膵臓癌、転移性消化器癌、転移性乳癌、転移性婦人科癌（例えば、転移性卵巣癌又は転移性子宮頚部癌）、転移性膀胱癌、転移性扁平上皮頭頸部癌（ＳＣＮＨ）、転移性非小細胞肺癌、転移性血液系癌（例えば、非ホジキンリンパ腫）又は転移性小細胞肺癌に罹っている。幾つかの態様において、癌に罹っている患者は、例えば、ＰＤＬ１、インターフェロンガンマ、腫瘍浸潤性白血球の存在を含む免疫性炎症の証拠、及び増加したＩ型又はＩＩ型インターフェロンのシグナル伝達、異常なレベルの腫瘍抑制細胞、例えば制御性Ｔリンパ球又は骨髄由来細胞、異常なレベルの顆粒球又は顆粒球の存在を示すタンパク質を示す遺伝子発現の特性を示すことができる。
【０５４０】
用語“阻害する”、“阻害”又は“阻害すること”は、生物学的活性又は過程の基底活性の減少を含む。幾つかの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は表１の化合物は、ＪＡＫを阻害する。
【０５４１】
用語“治療する”、“治療すること”及び“治療”は、患者のＪＡＫ、癌又は免疫不全に関係する酵素又はタンパク質活性の減少又は阻害、患者の癌又は免疫不全の一つ又はそれより多い症候の寛解、又は患者の癌又は免疫不全の進行の緩徐化又は遅延を含む。用語“治療する”、“治療すること”及び“治療”は、更に、患者の腫瘍の成長又は癌細胞の増殖の減少又は阻害を含む。
【実施例】
【０５４２】
本開示の側面は、以下の非制約的実施例を参照することによって更に規定することができ、これらは、本開示のある種の化合物及び中間体の調製、及び本開示の化合物を使用するための方法を詳細に記載する。材料及び方法の両方の多くの改変は、本開示の範囲から逸脱することなく実行することができることを当業者は認識するものである。
【０５４３】
他に記述しない限り：
（ｉ）全ての合成は、他に記述しない限り、周囲温度、即ち１７ないし２５℃の範囲で、そして不活性ガス、例えば窒素の雰囲気下で行った；
（ｉｉ）蒸発は、回転蒸発によって、又はＧｅｎｅｖａｃ装置或いはＢｉｏｔａｇｅ  ｖ１０蒸発器を真空中で使用して行い、そして仕上げ法は、残留固体の濾過による除去後に行った；
（ｉｉｉ）フラッシュクロマトグラフィーの精製は、事前充填されたＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  ＧｏｌｄＴＭ  シリカカラム（２０−４０μｍ、球形粒子）、ＧｒａｃｅＲｅｓｐｌｖＴＭカートリッジ（Ｄａｖｉｓｉｌ（登録商標）シリカ）又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０−６３μｍ）を使用して、自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）で行った。
【０５４４】
（ｉｖ）分離用クロマトグラフィーは、ＵＶ収集系を持つＧｉｌｓｏｎ  ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ装置で行った；別の方法として、分離用ＨＰＬＣは、ＭＳ及びＵＶ作動収集系を持つＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＨＰＬＣ−ＭＳ装置で行った。
【０５４５】
（ｖ）キラル分離用クロマトグラフィーは、ＵＶ収集器（２３３個の注入器／画分収集器、３３３及び３３４個のポンプ、１５５個のＵＶ検出器）を持つＧｉｌｓｏｎ装置又はＶａｒｉａｎ  Ｐｒｅｐ  Ｓｔａｒ装置（２×ＳＤ１ポンプ、３２５個のＵＶ検出器、７０１個の画分収集器）Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５注入系と共に運転されるポンプで行った；別の方法として、キラル分離用クロマトグラフィーは、ＭＳ及びＵＶ作動収集系を持つＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  １００  ＳＦＣ−ＭＳ装置、又はＵＶ収集系を持つＴｈａｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩＩ  ＳＦＣ装置で行った。
【０５４６】
（ｖｉ）与えられた場合、収率は、必ずしも得られる最大ではない；
（ｖｉｉ）一般的に、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析によって確認した；ＮＭＲの化学シフト値は、デルタスケールで測定された［プロトン磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００（３００ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ（３００ＭＨｚ）装置を使用して決定した］；測定は、他に記述しない限り、周囲温度で得られた；次の略語が使用されている：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｄｄ、二重線の二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｂｓ、幅広シグナル。
【０５４７】
（ｖｉｉｉ）一般的に、式Ｉの最終生成物は、更に液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ又はＵＰＬＣ）に続く質量分析法によって特徴づけられる；ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計（カラム温度４０℃、ＵＶ＝２２０−３００ｎｍ又は１９０−４００ｎｍ、質量分析＝正／負の切換えを伴うＥＳＩ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣを、９７％Ａ＋３％Ｂから３％Ａ＋９７％Ｂまでの溶媒系を、１．５０分（出発条件に戻る平衡等を伴う合計実験時間、１．７０分）かけて使用して、１ｍＬ／分の流量を使用して行い、ここで、Ａ＝水中の０．１％ギ酸又は０．０５％トリフルオロ酢酸（酸性の作業に対して）、或いは水中の０．１％水酸化アンモニウム（塩基性の作業に対して）であり、そしてＢ＝アセトニトリルである。酸性の分析に対して、使用されたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、塩基性の条件に対して使用されたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であった。別の方法として、ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ（カラム温度３０℃、ＵＶ＝２１０−４００ｎｍ、質量分析＝正／負の切換えを伴うＥＳＩ）を使用して、１ｍＬ／分の流量で、２から９８％までのＢの溶媒の勾配を１．５分（出発条件に戻る平衡等を伴う合計実験時間は２分）かけて使用して行い、ここでＡ＝水中の０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸（酸性の作業に対して）、又はＡ＝水中の０．１％水酸化アンモニウム及びＢ＝アセトニトリル（塩基性の作業に対して）であった。酸性の分析に対して、使用されたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）であり、塩基性の分析に対して、使用されたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ  ２．１×３０ｍｍ）であった；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣｉ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９５）及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（５μｍ、１１０Ａ、２．１×５０ｍｍカラム、９５％Ａから９５％Ｂまで０．５分の保持を含み４分かけて１．１ｍＬ／分の流量、ここで、Ａ＝０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸（酸性の作業に対して）、又はＡ＝水中の０．１％水酸化アンモニウム及びＢ＝アセトニトリル（塩基性の作業に対して））を使用して行った。更に、ＬＣＭＳは、島津ＬＣＭＳ−２０２０質量分析計及びＷａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）又はＳｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（３μｍ、３．０×５０ｍｍ）カラムを備えた島津ＵＦＬＣを使用して、０．７ｍｌ／分（Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８カラムに対して）、１．０ｍＬ／分（Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳカラムに対して）、又は１．２ｍＬ／分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８カラムに対して）の流量で、９５％Ａから９５％Ｂまで、２．２分をかけて、０．６分の保持を伴って行い、ここで、Ａ＝水中の０．１％ギ酸又は０．０���％のトリフルオロ酢酸（酸性の作業に対して）、或いは水中の０．１％水酸化アンモニウム又は６．５ｍＭの炭酸アンモニウム（塩基性の作業に対して）及びＢ＝アセトニトリルである。報告された分子イオンは、他に規定しない限り、［Ｍ＋Ｈ］＋に対応する；多数の同位体パターンを持つ分子（Ｂｒ、Ｃｌ等）に対して、報告された値は、他に規定しない限り、最小の同位体質量に対して得られるものである。
【０５４８】
（ｉｘ）イオン交換精製は、一般的にＳＣＸ−２（Ｂｉｏｔａｇｅ）カートリッジを使用して行った。
（ｘ）中間体の純度は、薄層クロマトグラフィー、質量分析、ＬＣＭＳ、ＵＰＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）及び／又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｘｉ）以下の略語が使用されている：−
ＡＣＮ            アセトニトリル
ＢＩＤ            一日２回
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ          １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ              酢酸エチル
ｅｅ              鏡像体過剰率
ｅｑｕｉｖ        当量
ｅ．ｒ．          鏡像体比
ＥｔＯＨ          エタノール
ＨＡＴＵ          （３−オキシドヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム）
ＨＣｌ            塩酸
ＨＰＭＣ          ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＩＰＡ            イソプロパノール
ＮａＯＨ          水酸化ナトリウム
ＮＳＣＬＣ        非小細胞肺癌
ＱＤ              一日（ｄａｔ）４回
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
Ｔｏｓ            ｐ−トルエンスルホニル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
中間体１：１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
【０５４９】
【化９３】
0006767491.tif 000108
【０５５０】
水（１５００ｍＬ）中の、ＮａＯＨ（５９９ｇ、１４９８６．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（３０００ｍＬ）中の７−ニトロ−１Ｈ−インドール（２４３ｇ、１４９８．６５ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５０．９ｇ、１４９．８７ｍｍｏｌ）の２５℃で撹拌された混合物に、５分かけて空気下で加えた。得られた混合物を２５℃で２０分間撹拌した。塩化４−メチルフェニルスルホニル（３７１ｇ、１９４８．２５ｍｍｏｌ）を空気下で加え、そして得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、そして水（５００ｍＬ×２）、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ×２）、及び１ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ×２）並びに飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ×２）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。概略２００ｍＬのＤＣＭが残った時点で、５００ｍＬのＥＡを加えた。溶媒を減圧下で除去した。概略２００ｍＬのＥＡが残った時点で、１０００ｍＬのＴＢＭＥを加えた。沈殿物を濾過によって収集し、ＴＢＭＥ（１Ｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（４０２ｇ、８５％、中間体１）を、白色の固体として得て、これを更なる精製を行わずに使用した；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）２．３９（３Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．４０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（３Ｈ，ｍ），７．９５−８．００（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７。
【０５５１】
中間体２：３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
【０５５２】
【化９４】
0006767491.tif 000109
【０５５３】
臭素（８１ｍＬ、１５８０ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（１０００ｍＬ）中の１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（５０ｇ、１５ｍｍｏｌ、中間体１）に、８０℃で滴下により加えた。得られた溶液を８０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで洗浄して、３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（５３ｇ、８５％、中間体２）を、褐色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）２．４１（３Ｈ，ｓ），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ），７．８５−７．９２（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−），［Ｍ−Ｈ］−＝３９３。
【０５５４】
中間体３：１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５５５】
【化９５】
0006767491.tif 000110
【０５５６】
３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（２００ｇ、５０６ｍｍｏｌ、中間体２）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９３ｇ、７５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９９ｇ、１０１２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５００ｍＬ）中の溶液を、窒素で３回脱ガスし、次いで反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、そして濃縮した。固体を水で処理し、そして濾過した。メタノールによる洗浄及び真空中の乾燥により、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５０ｇ、６７％、中間体３）を、灰色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  クロロホルム−ｄ，４００  ＭＨｚ）１．４１（１２Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），７．３８−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．８７（２Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２９−８．３２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３。
【０５５７】
中間体４：３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
【０５５８】
【化９６】
0006767491.tif 000111
【０５５９】
ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、中間体３）、２，４−ジクロロピリミジン（６．６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．１ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、窒素下の８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水層をＴＨＦ（４×１００ｍＬ）で抽出し、そして濃縮して、３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（１２ｇ、８３％、中間体４）を、褐色の固体として得て、これを更なる精製を行わずに使用した；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）２．４２（３Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｔ），７．９８（３Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．８５−８．９０（２Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９。
【０５６０】
上記に記載した方法を、示したジクロロピリミジンを使用して繰返して、表２中に記載した中間体５−８を得た：
【０５６１】
【表２】
0006767491.tif 000112
【０５６２】
中間体９：３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
【０５６３】
【化９７】
0006767491.tif 000113
【０５６４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の、３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、中間体４）及び水酸化ナトリウム（１．８６ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物を、酢酸エチル中の０から１０％メタノールの溶出勾配でフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．５２ｇ、８１％、中間体９）を、黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）７．４５（１Ｈ，ｔ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｄ），１２．７０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５。
【０５６５】
上記に記載した方法を、示した出発中間体を使用して繰り返して、表３に記載した中間体１０−１３を得た：
【０５６６】
【表３】
0006767491.tif 000114
【０５６７】
中間体１４：Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５６８】
【化９８】
0006767491.tif 000115
【０５６９】
３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、中間体９）、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン二塩酸塩（３２８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（６２３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１６ｍＬ）中に溶解し、そしてマイクロ波試験管中に密封した。反応物を１３０℃で２時間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。反応物を減圧下で濃縮し、そして次いで濾過して、Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ、７５％、中間体１４）を、黄色の固体として得て、そして更なる精製を行わずに、次の工程で直接使用した；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．３９−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８２５−８．４３（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｄ），９．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．９１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６。
【０５７０】
上記に記載した方法を、示したアミノピラゾール及び出発中間体を使用して繰返して、表４に記載した中間体１５−２２を得た：
【０５７１】
【表４−１】
0006767491.tif 000116
【０５７２】
【表４−２】
0006767491.tif 000117
【０５７３】
中間体２３：３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−アミン
【０５７４】
【化９９】
0006767491.tif 000118
【０５７５】
鉄（０．４６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の、Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、中間体１４）及び塩化アンモニウム（０．８８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）に、２５℃の窒素下で加えた。得られた混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製の生成物を水中の３０から８０％メタノールの溶出勾配でフラッシュＣ１８シリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−アミン（０．４１ｇ、７４％、中間体２３）を、黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｔ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．２１（２Ｈ，ｍ），１１．２９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６。
【０５７６】
上記に記載した方法を、示した出発中間体を使用して繰返して、表５に記載した中間体２４−３１を得た。
【０５７７】
【表５−１】
0006767491.tif 000119
【０５７８】
【表５−２】
0006767491.tif 000120
【０５７９】
中間体３２：（２Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド
【０５８０】
【化１００】
0006767491.tif 000121
【０５８１】
１−プロパンホスホン酸環状無水物（２５．６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１００ｍＬ）中の、３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−アミン（４．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、中間体２３）、（Ｓ）−２−ブロモプロパン酸（４．１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．３ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）に、−５０℃で３０分の時間をかけて窒素下で滴下により加えた。得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌した。反応物を−１５℃まで温まらせ、そして１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発して、黄褐色の固体を得た。粗製の生成物を、酢酸エチル中の１００から０％の石油エーテルの溶出勾配で、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、（２Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド（４．９ｇ、７８％、中間体３２）を、黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１．７６（３Ｈ，ｄ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｑ），７．０１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０。
【０５８２】
上記に記載した方法を、示した出発中間体を使用して繰返して、表６中に記載した中間体３３−３６を得た：
【０５８３】
【表６】
0006767491.tif 000122
【０５８４】
中間体３７：（Ｒ）−２−（メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩
【０５８５】
【化１０１】
0006767491.tif 000123
【０５８６】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５３．６ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（３０ｇ、２８８ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（３７ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）に、−７８℃で１時間の時間をかけて滴下により加えた。得られた溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した。次いで溶液を１時間で室温まで温めた。有機相を１ＮのＨＣｌ（水溶液）（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、そして蒸発した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、次いで１−メチルピペラジン（６５ｇ、６４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。水（７００ｍＬ）中の炭酸カリウム（２１２ｇ、１５３７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、黄色の油状物を得た。ＨＣｌ（２７０ｍＬ、１６２５ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に加え、そして得られた混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。溶液を蒸発し、そして生成物をアセトニトリル（２００ｍＬ）で洗浄して、オフホワイト色の固体を得た。この固体をイソプロパノール（１０００ｍＬ）中に懸濁し、そして３時間１００℃で撹拌し、そして次いで１６時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、イソプロパノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、（Ｒ）−２−（メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩（１５ｇ、４８％、中間体３７）を、白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）１．５１（３Ｈ，ｄ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．４８−４．１３（９Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３。
【０５８７】
上記に記載した方法を、示した２−ヒドロキシプロパン酸塩及びピペラジンを使用して繰返して、表７に記載した中間体３８及び３９を得た：
【０５８８】
【表７】
0006767491.tif 000124
【０５８９】
中間体４０：３−（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）−７−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール
【０５９０】
【化１０２】
0006767491.tif 000125
【０５９１】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物）（１．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、３−（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（６．４ｇ、２２ｍｍｏｌ、中間体１１）の無水のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に、０℃で分割して加えた。２５分間撹拌した後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４．１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を迅速に滴下により加えた。５分後、冷却浴を除去し、そして反応物を周囲温度で１．５時間撹拌したままにした。更なる水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物）（１３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を更に４０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そして淡黄色の混合物をエーテルで希釈した。層を分離し、そして水層をエーテルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣をクロロホルム中に溶解し、そして５−４５％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として使用する、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、３−（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）−７−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール（９．２ｇ、１００％、中間体４０）を、黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）−０．１６（９Ｈ，ｓ），０．６０−０．７３（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５２（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．２２（２Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９。
【０５９２】
中間体４１：Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−４−（７−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５９３】
【化１０３】
0006767491.tif 000126
【０５９４】
ジオキサン及び水の混合物（１０：１、４４ｍＬ）を、３−（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）−７−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール（１．５９ｇ、３．８ｍｍｏｌ、中間体４０）、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン二塩酸塩（１．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、キサントフォス（０．２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．９５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で加えた。次いで混合物を１１０℃で３．５時間窒素下で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ、酢酸エチルで希釈し、珪藻土を通して濾過し、そして濃縮した。得られたゴム状物を３０−１００％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−４−（７−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１．３ｇ、６７％、中間体４１）を、淡黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）−０．１７（９Ｈ，ｓ），０．６０−０．７４（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．６９（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．６７−９．０２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ５１０。
【０５９５】
中間体４２：３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−７−アミン
【０５９６】
【化１０４】
0006767491.tif 000127
【０５９７】
Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−４−（７−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１．２６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、中間体４１）のメタノール−酢酸エチル（１：１、２０ｍＬ）中の混合物を、炭素上の１０％パラジウム（重量／重量）（０．２６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の存在中の常圧の周囲温度で２３時間水素化にかけた。スラリーを酢酸エチルで希釈し、そして珪藻土を通して濾過し、次いで濃縮して、３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−７−アミン（１．１ｇ、９３％、中間体４２）を、淡黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）−０．０５（９Ｈ，ｓ），０．８６−０．９６（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．９７−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０。
【０５９８】
中間体４３：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン酸
【０５９９】
【化１０５】
0006767491.tif 000128
【０６００】
２−ブロモブタン酸エチル（３０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（６１．６ｇ、６１５ｍｍｏｌ）に、窒素下の０℃で３０分の時間をかけて滴下により加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。混合物を飽和の炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を蒸発して、黄色の油状物を得て、これを６ＮのＨＣｌ（水溶液）（２００ｍＬ、１２００ｍｍｏｌ）に０℃で１０分間の時間をかけて空気下で滴下により加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却してから、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。水を減圧下で除去して、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩（３５ｇ、９６％、中間体４３）を、白色の固体として得て、これを更なる精製を行わずに次の工程で直接使用した；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）０．９３（３Ｈ，ｔ），１．７６−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．６９（８Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７。
【０６０１】
中間体４４：３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸メチル
【０６０２】
【化１０６】
0006767491.tif 000129
【０６０３】
炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペラジン（０．９３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３−メトキシプロパン酸メチル（１．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、窒素雰囲気下で加えた。次いで淡黄色の混合物を６０℃で２１時間温めた。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。濃縮により、３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸メチル（１．６９ｇ、９４％）を、オレンジ色の油状物として得て、これを更なる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．５６（５Ｈ，ｍ），３．２１−３．２５（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ），３．４８−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７。
【０６０４】
中間体４５：３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム
【０６０５】
【化１０７】
0006767491.tif 000130
【０６０６】
水酸化リチウム（５２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中の溶液を、３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸メチル（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ、中間体４４）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌された溶液に周囲温度で加えた。２１時間撹拌した後、反応物を４０℃で２２時間温めた。数滴のメタノールを加え、淡黄色の溶液を清澄にし、そして加熱を続けた。２時間後、更なる水酸化リチウム（１６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を４日間撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し、そして水層を凍結乾燥して、３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム（０．４５ｇ、９８％）を、オフホワイト色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５１−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｔ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３。
【０６０７】
実施例３２に対して記載した方法を、示した出発中間体を使用して繰返して、表８に記載した中間体４６及び４７を得た：
【０６０８】
【表８】
0006767491.tif 000131
【０６０９】
中間体４８：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン
【０６１０】
【化１０８】
0006767491.tif 000132
【０６１１】
塩化アンモニウム（７．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の、３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、中間体９）及び鉄（４．１ｇ、７２ｍｍｏｌ）に窒素下の２５℃で加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過した。有機相を分離し、そして水相をＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、そして濃縮して、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン（３ｇ、８４％、中間体４８）を、緑色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）５．４２（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７８−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ）−ＮＨプロトンは不明瞭；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝２８６。
【０６１２】
中間体４８に対して上記に記載した方法を、示した出発中間体を使用して繰返して、表９に記載した中間体４９及び５０を得た。
【０６１３】
【表９】
0006767491.tif 000133
【０６１４】
中間体５１：Ｎ−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド
【０６１５】
【化１０９】
0006767491.tif 000134
【０６１６】
１−プロパンホスホン酸環状無水物（７．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、中間体４８）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン酸二塩酸塩（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ、中間体４３）及びピリジン（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）に、０℃で１０分間の時間をかけて窒素下で滴下により加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製の生成物を水中の０−１００％メタノールを使用する逆相シリカ（Ｃ１８）ゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド（０．２４ｇ、１４％、中間体５１）を、黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４，３００ＭＨｚ）１．０８（３Ｈ，ｔ），１．７９−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５８（４Ｈ，ｓ），２．８４（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．２７（１Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ）−二つの交換可能なプロトンは観察されなかった；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３。
【０６１７】
中間体５１に対して上記に記載した方法を、示した出発中間体を使用して繰返して、表１０に記載した中間体５２−５５を得た。
【０６１８】
【表１０】
0006767491.tif 000135
【０６１９】
１  １Ｈ  ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ）分光器を使用して行った。
２  示したアミノ酸（１．５当量）及び７−アミノ−インドール中間体を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ（２当量）及びジイソプロピルエチルアミン（４当量）の存在中で室温で反応させた。
【０６２０】
３  示したアミノ酸（１．３当量）及び７−アミノ−インドール中間体を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ（１．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（５当量）の存在中で室温で反応させた。
【０６２１】
中間体５６：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール
【０６２２】
【化１１０】
0006767491.tif 000136
【０６２３】
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（４．４ｇ、１６ｍｍｏｌ、中間体９）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。次いで水素化ナトリウム（１．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に温めた。次いで（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を１．５時間撹拌させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を赤色の油状物として得て、これを０−４０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール（５．７ｇ、８８％、中間体５６）を、黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）−０．１６（９Ｈ，ｓ），０．６７（２Ｈ，ｔ），３．１９（２Ｈ，ｔ），５．６６（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８８−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５。
【０６２４】
中間体５７：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−７−アミン
【０６２５】
【化１１１】
0006767491.tif 000137
【０６２６】
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール（５．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、中間体５６）を、メタノール（４７ｍＬ）、ＴＨＦ（４７ｍＬ）及び水（４７ｍＬ）に溶解した。次いで溶液を６０℃に加熱し、そして塩化アンモニウム（３２．８ｇ、６１２ｍｍｏｌ）を、続いて鉄（３４．４ｇ、６１７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液を２時間６０℃で撹拌させた。反応混合物を水及びジエチルエーテル間に分配した。有機層を抽出し、そして混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−７−アミン（５．２ｇ、９８％、中間体５７）を、黄色の油状物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）−０．０４（９Ｈ，ｍ），０．９２（２Ｈ，ｔ），３．６０（２Ｈ，ｔ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），６．５９−６．６２（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｔ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ３７５。
【０６２７】
中間体５８：（２Ｒ）−Ｎ−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−７−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
【０６２８】
【化１１２】
0006767491.tif 000138
【０６２９】
（Ｒ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩（２．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ、中間体３７）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．３ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。ガスが発生し、そして反応混合物を窒素下の室温で反応混合物が均一になるまで撹拌させた。次いでＤＭＳＯ（１１ｍＬ）中の、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−７−アミン（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ、中間体５７）を加え、そして反応混合物を一晩撹拌した。反応物を１０％の炭酸カリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の生成物を１００％酢酸エチル、次いで０−２０％メタノール−ＤＣＭを溶出剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−Ｎ−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−７−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（０．９２ｇ、４３％、中間体５８）を、黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）−０．１０（９Ｈ，ｓ），０．９６−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｄ），２．３６（３Ｈ，ｍ），２．４７−２．９２（８Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｑ），３．５１−３．６４（２Ｈ，ｍ），５．５４−５．７９（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．５４（１Ｈ，ｄ），９．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９。
【０６３０】
中間体５９：（２Ｒ）−Ｎ−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−７−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（０．３８ｇ、０．７ｍｍｏｌ、中間体５８）を、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中に溶解し、そしてフッ化セシウム（０．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃に加熱し、そして２時間撹拌させた。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（２Ｒ）−Ｎ−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（０．１７ｇ、５９％）を、黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）１．４３（３Ｈ，ｄ），２．３２−３．０２（１１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ），９．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９。
【０６３１】
実施例１：（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド
【０６３２】
【化１１３】
0006767491.tif 000139
【０６３３】
（Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン二塩酸塩（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、（２Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、中間体３２）及び炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）に０℃で一度に加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速２０ｍＬ／分；勾配：１０分で２０％Ｂから７０％Ｂに；２５４ｎｍ）によって精製して、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド（４９ｍｇ、２３％、実施例１）を、白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）１．１５（３Ｈ，ｄ），１．４３（３Ｈ，ｄ），２．０６（１Ｈ，ｔ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．１９（３Ｈ，ｄｔ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４；キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤＨ、５μｍ、０．４６×１０ｃｍ、移動相：１．０ｍＬ／分の１：１のヘキサン（０．１％ＴＥＡで改質）及びエタノール）は９９：１のｅ．ｒ．を示し、保持時間＝  ９．２４分である。
【０６３４】
実施例１に対して上記に記載した方法を、示したピペラジン及び出発中間体を使用して繰返して、表１１に記載した化合物を得た：
【０６３５】
【表１１−１】
0006767491.tif 000140
【０６３６】
【表１１−２】
0006767491.tif 000141
【０６３７】
【表１１−３】
0006767491.tif 000142
【０６３８】
【表１１−４】
0006767491.tif 000143
【０６３９】
【表１１−５】
0006767491.tif 000144
【０６４０】
【表１１−６】
0006767491.tif 000145
【０６４１】
【表１１−７】
0006767491.tif 000146
【０６４２】
１  適当なピペラジン及び２−ブロモ−アセトアミド中間体を、実施例１の方法によってＤＭＦ中で混合した。炭酸カリウムは使用しなかった。
２  示したピペラジン及び２−ブロモ−アセトアミド中間体を、実施例１の方法によって記載された条件下で反応させた。Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４カラム（イソヘキサン中の５０％ＥｔＯＨによる均一濃度溶出、０．２％ＩＰＡで改質）を使用する分離用キラルＨＰＬＣによるキラル精製により、実施例７ａ（第２の溶出ピークとして単離、保持時間＝９．４５分）及び実施例７ｂ（第１の溶出ピークとして単離、保持時間＝７．５４分）を得た。鏡像異性体の立体化学の決定は、反応の主要な生成物の形成に基づいて行い、そして実施例６６に示すように、酵素阻害研究におけるＪＡＫ１に対する生物学的活性によって証明した。
【０６４３】
３  示したピペラジン及び２−ブロモ−アセトアミド中間体を、実施例１のための方法によって記載された条件下で反応させた。粗製の生成物を、溶出剤としてイソヘキサン中の２５％ＥｔＯＨの均一濃度（０．２％ＩＰＡで改質）で、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４カラムの分離用キラルＨＰＬＣによって精製して、実施例１０ａ（第１の溶出ピーク、保持時間＝５．０２分）及び実施例１０ｂ（第２の溶出ピーク、保持時間＝６．６８分）を得た。鏡像異性体の立体化学の決定は、反応の主要な生成物の形成に基づいて行い、そして実施例６６に示すように、酵素阻害研究におけるＪＡＫ１に対する生物学的活性によって証明した。
【０６４４】
４  示したピペラジン及び２−ブロモ−アセトアミド中間体を、実施例１のための方法によって記載された条件下で反応させた。粗製の生成物を、分離用キラルＨＰＬＣ（ＡＤＨカラム、イソヘキサン中の５０％ＥｔＯＨ（０．２％ＩＰＡで改質）の均一濃度、）によって精製して、実施例１１ａ（第１の溶出ピーク、保持時間＝３．６１分）及び実施例１１ｂ（第２の溶出ピーク、保持時間＝４．６０分）を得た。鏡像異性体の立体化学の決定は、反応の主要な生成物の形成に基づいて行い、そして実施例６６に示すように、酵素阻害研究におけるＪＡＫ１に対する生物学的活性によって証明した。
【０６４５】
５  適当なピペラジン（２当量）及びラセミの２−ブロモ−アセトアミド中間体（１当量）を、１，４−ジオキサン中で、酸化銀（４当量）の存在中で混合した。キラルＨＰＬＣ分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、溶出剤としてｎ−ヘキサン中の５０％ＥｔＯＨ（０．１％のジエチルアミンで改質）の均一濃度）を行って、実施例１４（保持時間＝３．９９分）を得た。
【０６４６】
鏡像異性体の立体化学の決定は、実施例６６に示すように、酵素阻害研究におけるＪＡＫ１に対する生物学的活性に基づいて行った。
６  ｅ．ｒ．は、キラルＨＰＬＣ分析（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ−３、３μｍ、０．４６×５ｃｍ、移動相：１．０ｍＬ／分におけるヘキサン中の５０％エタノール（０．２％のＩＰＡで改質））によって９４：６と決定した、保持時間＝２．９９分。
【０６４７】
７  示したピペラジン及びラセミの２−ブロモ−アセトアミド中間体を、１，４−ジオキサン中で酸化銀（８当量）の存在中で室温で２時間反応させた。粗製の生成物を、分離用キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢカラム、溶出剤としてＥｔＯＨ中の５０％ヘキサン（０．１％のＴＥＡで改質）の均一濃度）によって精製して、第１の溶出ピークとして単離した実施例３１ａ（分析用キラルＨＰＬＣ：キラルパックＩＡ、５μシリカ、０．４６×２５ｃｍカラム、溶出剤として１．０ｍＬ／分のヘキサン（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ（６０：４０）、保持時間＝８．１８分）、及び第２の溶出ピークとして単離した実施例１３ｂ（分析用キラルＨＰＬＣ：キラルパックＩＡ、５μシリカ、０．４６×２５ｃｍカラム、溶出剤として１．０ｍＬ／分のヘキサン（０．１％ＴＥＡ）：ＥｔＯＨ（６０：４０）、保持時間＝９．５５分）を得た。鏡像異性体の立体化学の決定は、実施例６６に示すように、酵素阻害研究におけるＪＡＫ１に対する生物学的活性に基づいて行った。
【０６４８】
実施例３２：（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
【０６４９】
【化１１４】
0006767491.tif 000147
【０６５０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−アミン（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、中間体２３）、（Ｒ）−２−（メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩（１５８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、中間体３７）及びＨＡＴＵ（４０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一緒に撹拌して、オレンジ色の溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。得られた懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和のＮａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ）によって、溶出剤として０．０３％のアンモニア水溶液中の３０−７０％アセトニトリルの勾配を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（１２５ｍｇ、４８％、実施例３２）を、白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１．２６（３Ｈ，ｄ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．７０（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｔ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．１６−８．３１（４Ｈ，ｍ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｓ）−アミドに対するαプロトンは、残留する水のピークによりマスクされている；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０。
【０６５１】
実施例３２に対して上記に記載した方法を、示した中間体を使用して繰返して、表１２に記載した実施例３３−４２を得た：
【０６５２】
【表１２−１】
0006767491.tif 000148
【０６５３】
【表１２−２】
0006767491.tif 000149
【０６５４】
実施例４３及び４４：（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド及び（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド
【０６５５】
【化１１５】
0006767491.tif 000150
【０６５６】
フッ化セシウム（１４３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１−｛２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド（２０３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、中間体４６）の無水のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の撹拌された溶液に加えた。混合物を８０℃の窒素下で４時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却させた。反応物を酢酸エチルで、次いで水で希釈し、そして相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、次いで混合した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣を、溶出剤として５−２０％メタノール−ＤＣＭを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、淡黄褐色の固体（１０１ｍｇ）を得た。キラル分離をキラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ、４．６×５０ｍｍ、３、５０％ヘキサン、５０％の  １：１のメタノール−エタノール（０．１％ジエチルアミンによって改質）によって行って、（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド（１７ｍｇ、１１％、実施例４３）；キラルＨＰＬＣ：＞９９：１  ｅ．ｒ．，保持時間＝２．３４分；１Ｈ  ＮＭＲδ（ジクロロメタン−ｄ２，４００ＭＨｚ）１．０９（３Ｈ，ｔ），１．８４−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｔ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｔ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８を、続いて；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド（１８ｍｇ、１１％、実施例４４）；キラルＨＰＬＣ：約９９：５  ｅ．ｒ．，保持時間＝２．７８分；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ジクロロメタン−ｄ２，４００ＭＨｚ）１．０９（３Ｈ，ｔ），１．８４−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｔ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｔ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８を得た。鏡像異性体の立体化学の決定は、実施例６６に示すように、酵素阻害研究のＪＡＫ１に対する生物学的活性に基づいて行った。
【０６５７】
実施例４３及び４４に対して上記に記載した方法を、示した出発中間体を使用して繰返して、表１３に記載した実施例４５及び４６を得た：
【０６５８】
【表１３】
0006767491.tif 000151
【０６５９】
１  キラル分離を、分離用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  ＯＤ、５μｍ、４．６×１００ｍｍ）によって、溶出剤として５ｍＬ／分の３５％ＭｅＯＨ（０．１％ジメチルエチルアミンで改質）で４０℃で行って、実施例４６（第１の溶出ピーク、保持時間＝２．５４分）及び実施例４５（第２の溶出ピーク、保持時間＝３．１０分）を得た。鏡像異性体の立体化学の決定は、実施例６６に示すように、酵素阻害研究のＪＡＫ１に対する生物学的活性に基づいて行った。
【０６６０】
実施例４７及び４８：（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド及び（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド
【０６６１】
【化１１６】
0006767491.tif 000152
【０６６２】
Ｎ−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド（０．２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、中間体５１）、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン二塩酸塩（０．１６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（６ｍＬ）中に溶解し、そしてマイクロ波試験管中に密封した。反応物を１２０℃で２時間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９×１５０ｍｍ）によって、水（０．２％ギ酸を含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、ラセミのＮ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド（９０ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４。生成物をＩＣ−３カラムの分離用ＨＰＬＣによって、溶出剤としてイソヘキサン中の３０％エタノール（０．２％イソプロパノールで改質）の均一濃度で精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、最初に（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド（３２ｍｇ、３５％、実施例４８）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４，３００ＭＨｚ）１．０８（３Ｈ，ｔ），１．８９（２Ｈ，ｄｔ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５９（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８３（４Ｈ，ｂｒｓ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ）−三つの交換可能なプロトンは観察されず；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４；キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ，保持時間４．４８分を、白色の固体として、続いて；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４，３００ＭＨｚ）１．０８（３Ｈ，ｔ），１．８９（２Ｈ，ｄｔ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５９（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８３（４Ｈ，ｂｒｓ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ）−三つの交換可能なプロトンは観察されず；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４；キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ，保持時間＝５．６９分を、白色の固体として得た。鏡像異性体の立体化学の決定は、実施例６６に示すように、酵素阻害研究のＪＡＫ１に対する生物学的活性に基づいて行った。
【０６６３】
実施例４７及び４８に対して上記に記載した方法を、示した出発中間体及びアミノピラゾールを使用して繰返して、表１４に記載した実施例４９−５９を得た：
【０６６４】
【表１４−１】
0006767491.tif 000153
【０６６５】
【表１４−２】
0006767491.tif 000154
【０６６６】
【表１４−３】
0006767491.tif 000155
【０６６７】
１  キラル分離は、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム、ヘキサン中の１０％ＩＰＡの均一濃度）によって行って、第１の溶出ピークとして単離した実施例５０（分析用キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ  ５μシリカ、０．４６×１０ｃｍカラム、溶出剤として１．０  ｍＬ／分のヘキサン（０．２％ＩＰＡで改質）：ＥｔＯＨ（９０：１０）、保持時間＝９．０２分）及び第２の溶出ピークとして単離した実施例４９（分析用キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ  ５μシリカ、０．４６×１０ｃｍカラム、溶出剤として１．０ｍＬ／分のヘキサン（０．２％ＩＰＡで改質）：ＥｔＯＨ（９０：１０）、保持時間＝１１．３５分）を得た。鏡像異性体の立体化学の決定は、実施例６６に示すように、酵素阻害研究のＪＡＫ１に対する生物学的活性に基づいて行った。
【０６６８】
２  キラル分離は、分離用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍカラム、溶出剤として２０ｍＬ／分のヘキサン中の１０％エタノール（０．２％ジエチルアミンで改質）の均一濃度）によって行って、実施例５２（第１の溶出ピーク、保持時間＝１５．８７分）及び実施例５１（第２の溶出ピーク、保持時間＝２１．２９分）を得た。鏡像異性体の立体化学の決定は、実施例６６に示すように、酵素阻害研究のＪＡＫ１に対する生物学的活性に基づいて行った。
【０６６９】
３  １Ｈ  ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００（３００ＭＨｚ）分光器を使用して行った。
４  キラル分離は、分離用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣカラム、溶出剤としてヘキサン中の４０％エタノールの均一濃度）によって行って、第１の溶出ピークとして単離した実施例５４（分析用キラルＨＰＬＣ：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４  ３μシリカ、０．４６×５ｃｍカラム、溶出剤として１．０  ｍＬ／分のヘキサン（０．１％ＴＥＡで改質）：ＥｔＯＨ（６０：４０）、保持時間＝２．６９分）及び第２の溶出ピークとして単離した実施例５３（分析用キラルＨＰＬＣ：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４  ３μシリカ、０．４６×５ｃｍカラム、溶出剤として１．０ｍＬ／分のヘキサン（０．１％ＴＥＡで改質）：ＥｔＯＨ（６０：４０）、保持時間＝３．６２分）を得た。鏡像異性体の立体化学の決定は、実施例６６に示すように、酵素阻害研究のＪＡＫ１に対する生物学的活性に基づいて行った。
【０６７０】
５    鏡像体的に純粋な出発物質を使用−最終生成物は、キラルＨＰＬＣ精製にかけなかった。
実施例６０及び６１：（２Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド及び（２Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
【０６７１】
【化１１７】
0006767491.tif 000156
【０６７２】
ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の３−（２−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、中間体２３）、３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム（０．７２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、中間体４５）及びＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）に、２５℃の窒素下で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、溶出剤として水（０．２％アンモニアを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、ラセミの３−メトキシ−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（０．１５ｇ、２４％）を、白色の固体として得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０。粗製の生成物を、Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４カラムの分離用キラルＨＰＬＣによって、溶出剤としてイソヘキサン中の５０％エタノール（０．１％トリエチルアミンで改質）の均一濃度で溶出して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、第１に（２Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（５３ｍｇ、３５％、実施例６１）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４，３００ＭＨｚ）２．３３（３Ｈ，ｓ），２．６０（４Ｈ，ｓ），２．７８−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｔ），３．７６−４．００（８Ｈ，ｍ），７．０８−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ）−三つの交換可能なプロトンは観察されず；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０；キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ，Ｒｔ＝４．０７２分を、白色の固体として、続いて；
（２Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（５７ｍｇ、３６％、実施例６０）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４，３００ＭＨｚ）２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５７（４Ｈ，ｓ），２．８７−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｔ），３．７５−３．９８（８Ｈ，ｍ），７．０４−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ）−三つの交換可能なプロトンは観察されず；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０；キラルＨＰＬＣ：９９．２％ｅｅ，Ｒｔ＝５．３７６分を、白色の固体として得た。鏡像異性体の立体化学の決定は、実施例６６に示すように、酵素阻害研究のＪＡＫ１に対する生物学的活性に基づいて行った。
【０６７３】
実施例６０及び６１に対して上記に記載した方法を、示した出発中間体を使用して繰返して、表１５に記載した化合物を得た：
【０６７４】
【表１５】
0006767491.tif 000157
【０６７５】
１  キラル分離は、４０℃で７５ｍＬ／分で２０％ＭｅＯＨ（０．１％ジメチルエチルアミンで改質）で均一濃度で溶出する、分離用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ，５μｍ，２１×２５０ｍｍ）によって行って、実施例６３（第１の溶出ピーク、保持時間＝７．８９分）及び実施例６２（第２の溶出ピーク、保持時間８．８１分）を得た。鏡像異性体の立体化学の決定は、実施例６６に示すように、酵素阻害研究のＪＡＫ１に対する生物学的活性に基づいて行った。
【０６７６】
２  キラル分離は、４０℃で７５ｍＬ／分で２５％ＭｅＯＨ（０．１％ジメチルエチルアミンで改質）で均一濃度で溶出する、分離用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ，５μｍ，２１×２５０ｍｍ）によって行って、実施例６５（第１の溶出ピーク、保持時間＝４．８４分）及び実施例６４（第２の溶出ピーク、保持時間＝５．９５分）を得た。鏡像異性体の立体化学の決定は、実施例６６に示すように、酵素阻害研究のＪＡＫ１に対する生物学的活性に基づいて行った。
【０６７７】
実施例６６：酵素阻害研究
酵素阻害研究を、組換えＪＡＫ１（アミノ酸８６６−１１５４，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，＃ＰＶ４７７４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、ＪＡＫ２（アミノ酸８３１−１１３２）、又はＪＡＫ３（アミノ酸７８１−１１２４）を使用して、５０ｍＭのｐＨ７．３のＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、５０μｇ／ＬのＢＳＡ、及び１０ｍＭのＭｇＣｌ２の緩衝条件下で行った。ＪＡＫ酵素を昆虫細胞中のＮ末端ＧＳＴ融合として発現させ、そしてグルタチオン親和性及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。酵素を、そのそれぞれのＡＴＰのＫｍ（ＪＡＫ１：５５μＭ、ＪＡＫ２：１５μＭ、ＪＡＫ３：３μＭ）及び０．５ｍＭの生理学的ＡＴＰ濃度の近似的上限の両方で、３０、３、０．３、０．０３、０．００３及び０μＭの最終試験濃度で投与された阻害剤の存在中で評価した。ＪＡＫ１に対して、６ｎＭの酵素（Ｋｍ  ＡＴＰアッセイに対して）又は４ｎＭの酵素（高ＡＴＰアッセイに対して）を、１．５μＭのペプチド基質（ＦＩＴＣ−Ｃ６−ＫＫＨＴＤＤＧＹＭＰＭＳＰＧＶＡ−ＮＨ２（配列番号：１），Ｉｎｔｏｎａｔｉｏｎ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ））と共にインキュベートした。ＪＡＫ２に対して、０．８ｎＭの酵素（Ｋｍ  ＡＴＰアッセイに対して）又は０．３ｎＭの酵素（高ＡＴＰアッセイに対して）を、１．５μＭのペプチド基質（５ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２（配列番号：２），Ｉｎｔｏｎａｔｉｏｎ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ））と共にインキュベートした。ＪＡＫ３に対して、０．２ｎＭの酵素（Ｋｍ  ＡＴＰアッセイに対して）又は０．１ｎＭの酵素（高ＡＴＰアッセイに対して）を、１．５μＭのペプチド基質（５ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２（配列番号：２），Ｉｎｔｏｎａｔｉｏｎ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ））と共にインキュベートした。リン酸化された及びリン酸化されていないペプチドを分離し、そして阻害パーセントを計算するために、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００装置（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＭＡ）によって定量した。このアッセイの結果を表１６に示し、そして式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び表１の化合物が、ＪＡＫ２を超える、ＪＡＫ１の優先的阻害を示すことを示す（多くの場合ＪＡＫ２に対するＪＡＫ１の阻害に対して１００倍を超える選択性を証明する）。
【０６７８】
実施例６７：細胞のｐＳＴＡＴ３アッセイ
ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞を、Ｃｏｓｔａｒ＃３７０１の９６又は３８４ウェル組織培養処理済みプレートに、５，０００細胞／ウェルで３０ｕＬの培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミンで補充）中に入れ、そして５％ＣＯ２中の３７℃で一晩インキュベートした。ホスホＳＴＡＴ３シグナルは、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃７１４６Ｂ  Ｐａｔｈｓｃａｎの９７リンＳＴＡＴ３抗体ペアのキットを、製造業者の説明書に従って使用して定量化した。
【０６７９】
細胞に化合物を投与し、そして５％ＣＯ２中の３７℃で２時間インキュベートし、その後、培地及び化合物を吸引し、そして細胞を３５ｕＬの冷１×細胞シグナル伝達溶解緩衝液で溶解し、そして４℃で１−２時間冷却した。溶菌液をＳＴＡＴ３捕獲プレート上で４℃で一晩インキュベートし、０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＴＢＳＴ）を伴うＴｒｉｓ緩衝食塩水で３×洗浄し、次いで９８リンＳＴＡＴ３検出抗体を２時間適用した。ＴＢＳＴ（３×）による洗浄後、ＨＲＰ二次抗体を２時間適用した。更なる洗浄後、シグナルをＴＭＢ及び停止溶液を使用して検出し、そしてＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１００を使用して４５０ｎｍで読取った。ＩＣ５０値（５０％阻害を起こす濃度）は、リンのシグナルの阻害パーセントを、未処理の試料（最大のシグナル）及び正の対照の処理された試料（最大阻害／最小シグナル）に対してプロットすることによって、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌに対するＸｌｆｉｔ４  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．２．２を使用して計算した。表１６に示したこのアッセイの結果は、ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞におけるＳＴＡＴ３リン酸化の細胞阻害及びＪＡＫ１酵素阻害間の良好な相関を証明する。
【０６８０】
【表１６−１】
0006767491.tif 000158
【０６８１】
【表１６−２】
0006767491.tif 000159
【０６８２】
【表１６−３】
0006767491.tif 000160
【０６８３】
実施例６８：（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの固体の形態
方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析
ＸＲＰＤ分析を、Ｂｒｕｋａｅ  Ｄ４（又はＤ８）回折計を使用して行い、これはＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  ＩｎｃＴＭ（Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から商業的に入手可能である。ＸＲＰＤスペクトルは、単一のシリコン結晶のウエハーのマウント（例えば、ＢｒｕｋｅｒのシリコンゼロバックグラウンドＸ線回折試料ホルダー）上に分析のための物質の試料（概略２０ｍｇ）を乗せ、そして試料を顕微鏡スライドの援助により薄い層に広げることによって得られる。試料を毎分３０回転で旋回させ（計数の統計を改良するため）、そして４０ｋＶ及び４０ｍＡで操作される銅のロングファインフォーカス管によって発生される、１．５４０６オングストローム（即ち、約１．５４オングストローム）のＸ線で照射される。試料は、シータ−シータモードで、５度（又は２度）ないし４０度の２シータの範囲にわたって０．０２度の２シータ増分当り１秒間（連続走査モード）で曝露される。試験時間は、Ｄ４に対して約１７分、そしてＤ８に対して約１５分であった。
【０６８４】
ＸＲＰＤの２θ値は、妥当な範囲で、例えば±２°の範囲で変化することができ、そしてＸＲＰＤの強度は、本質的に同じ結晶形に対して測定された場合、例えば、選ばれた方向付けを含む理由で、変化することができる。ＸＲＰＤの原理は、例えば、Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（１９９５），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような刊行物に記載されている。
【０６８５】
ＤＳＣ分析
ＤＳＣ分析は、標準的な方法によって調製した試料に対して、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）から入手可能なＱ  ＳＥＲＩＥＳＴＭのＱ１０００  ＤＳＣ熱量計を使用して行った。試料（概略２ｍｇ）を、アルミニウムの試料皿に秤量し、そしてＤＳＣに移した。装置を５０ｍＬ／分の窒素で置換し、そしてデータを２２℃ないし３００℃間で１０℃／分の動的加熱速度を使用して収集した。熱データを標準的なソフトウェア、例えばＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ｖ．４．５Ａを使用して解析した。
【０６８６】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡを、標準的な方法によって調製した試料に対して、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）から入手可能なＱ  ＳＥＲＩＥＳＴＭのＱ５０００熱重量分析計を使用して行った。試料（概略５ｍｇ）を、アルミニウムの試料皿に入れ、そしてＴＧＡ炉に移した。装置を窒素で５０ｍＬ／分で置換し、そしてデータを２５℃ないし３００℃間で、１０℃／分の動的加熱速度を使用して収集した。熱データを標準的なソフトウェア、例えばＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ｖ．４．５Ａを使用して解析した。
【０６８７】
実施例６８Ａ：フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
方法１：  ５０ｍｇのオフホワイト色の非晶質の（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドを、４ｍＬのバイアル中の０．４ｍｌのＴＢＭＥ中に溶解した。３０分後固体が溶液から沈殿した。スラリーを周囲条件下で一晩撹拌した。得られた白色の固体物質は、ＸＲＰＤ分析により、フォームＡと確認された。
【０６８８】
方法２：  ５００ｍｇの非晶質の（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド及び方法１から得られた概略５０ｍｇの種結晶を、２０ｍＬのバイアル中で混合した。混合物に、５ｍＬのＴＢＭＥを加えて、スラリーを形成した。スラリーを周囲条件下で一晩撹拌し、そして均一なスラリーを形成した。スラリーを濾過し、そして得られた固体をＴＢＭＥで洗浄し、そして空気中で乾燥した。４９８ｍｇの白色の結晶質の固体を得て、そしてＸＲＰＤ分析によってフォームＡと確認した。
【０６８９】
フォームＡ（方法２）を、ＸＲＰＤによって分析し、そして結果を以下に表にし（表１７）、そして図１に示す。
【０６９０】
【表１７−１】
0006767491.tif 000161
【０６９１】
【表１７−２】
0006767491.tif 000162
【０６９２】
フォームＡ（方法２）を、熱技術によって分析した。ＤＳＣ分析は、フォームＡが、１１０℃の開始及び１１３℃のピークを持つ脱溶媒和の吸熱現象を有することを示した。ＴＧＡは、フォームＡが、約２５℃から約１５０℃までの加熱による約７．８％の質量損失を示すことを示した。フォームＡの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡ熱記録を、図２に示す。
【０６９３】
実施例６８Ｂ：フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
概略１００ｍｇの明るい黄色の非晶質の（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドを、フォームＢの種と共に、０．５ｍＬのトルエンに懸濁した。スラリーを室温で一晩撹拌した。スラリーを蒸発し、そして周囲条件中で乾燥した。白色の結晶質の固体を得て、そしてＸＲＰＤによってフォームＢと確認した。
【０６９４】
フォームＢを、ＸＲＰＤによって分析し、そして結果を以下に表にし（表１８）、そして図３に示す。
【０６９５】
【表１８】
0006767491.tif 000163
【０６９６】
フォームＢの単一の結晶を、トルエン溶液のゆっくりした蒸発から得た。単一の結晶の構造分析は、フォームＢが、ヘミトルエンの溶媒和物の形態であることが確認した。
結晶学的データ：空間グループ三斜晶系Ｐ１、単位格子寸法：ａ＝１４．１９１９（８）Å、ｂ＝１４．２９６４（８）Å、ｃ＝１４．７６３２（８）Å、α＝８２．２８３（１）°、β＝７７．５９６（１）°、δ＝８５．５６７（１）°、Ｖ＝２８９５．３（３）Å３。
【０６９７】
フォームＢを熱技術で分析した。ＤＳＣ分析は、フォームＢが、１１２℃の開始及び１１７℃のピークを持つ脱溶媒和の吸熱現象を有することを示した。ＴＧＡは、フォームＢが、約２５℃から約２００℃までの加熱による約１０．０％の質量損失を示すことを示した。フォームＢの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡ熱記録を図４に示す。
【０６９８】
実施例６８Ｃ：フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
概略１００ｍｇの非晶質の（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドを、１ｍＬの酢酸イソプロピル中に溶解して、透明な溶液を得た。溶液を一晩冷凍庫中に置き、そして固体を沈殿させた。スラリーを室温で４時間撹拌して、スラリー中の白色の固体を得た。スラリーを蒸発し、そして周囲条件下で乾燥した。白色の結晶質の固体を得て、そしてＸＲＰＤによってフォームＣと確認した。
【０６９９】
フォームＣを、ＸＲＰＤによって分析し、そして結果を以下に表にし（表１９）、そして図５に示す。
【０７００】
【表１９】
0006767491.tif 000164
【０７０１】
フォームＣを熱技術で分析した。ＤＳＣ分析は、フォームＣが、１１２℃の開始及び１１４℃のピークを持つ脱溶媒和の吸熱現象を有することを示した。ＴＧＡは、フォームＣが、約２５℃から約１７５℃までの加熱による約９．２％の質量損失を示すことを示した。フォームＣの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡ熱記録を図６に示す。
【０７０２】
実施例６８Ｄ：フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
方法１：  概略１００ｍｇの明るい黄色の非晶質の（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドを、１ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解して、透明な溶液を得た。溶液を一晩冷凍庫中に置き、そして固体を沈殿させた。スラリーを室温で４時間撹拌して、スラリー中の白色の固体を得た。スラリーを蒸発し、そして周囲条件下で乾燥した。オフホワイト色の結晶質の固体を得て、そしてＸＲＰＤ分析によってフォームＤと確認した。
【０７０３】
方法２：  ５．０１ｇの明るい褐色の非晶質の（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドを、１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解して、明るい褐色の溶液及び褐色のゲルを得た。方法１からの０．１０ｇの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド−フォームＤの種を加え、そして溶液は５分内に湿ったケーキとなった。１０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えてスラリーを形成した。スラリーを周囲条件下で一晩撹拌した。褐色のゲルは消えて、オフホワイト色の固体のスラリーを褐色の溶液と共に得た。スラリーを濾過し、そして固体をＥｔＯＡｃで二回洗浄した。オフホワイト色の固体を周囲条件下で乾燥した。４．７８ｇのオフホワイト色の結晶質の固体を得て、そしてＸＲＰＤ分析によってフォームＤと確認した。
【０７０４】
フォームＤ（方法２）を、ＸＲＰＤによって分析し、そして結果を以下に表にし（表２０）、そして図７に示す。
【０７０５】
【表２０】
0006767491.tif 000165
【０７０６】
フォームＤの単一の結晶を、ＥｔＯＡｃ溶液のゆっくりした蒸発から得た。単一の結晶の構造分析は、フォームＤが、ヘミＥｔＯＡｃの溶媒和物の形態であることを確認した。
結晶学的データ：空間グループ三斜晶系Ｐ１、単位格子寸法：ａ＝１４．０５１（２）Å、ｂ＝１４．２８９（２）Å、ｃ＝１４．７５６（２）Å、α＝８１．１７４（５）°、β＝７７．４７６（５）°、γ＝８５．３３１（６）°、Ｖ＝２８５４．５（８）Å３。
【０７０７】
フォームＤを熱技術で分析した。ＤＳＣ分析は、フォームＤが、１１６℃の開始及び１１９℃のピークを持つ脱溶媒和の吸熱現象を有することを示した。ＴＧＡは、フォームＤが、約２５℃から約２００℃までの加熱による約８．０％の質量損失を示すことを示した。フォームＤの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡ熱記録を図８に示す。
【０７０８】
実施例６８Ｅ：フォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩
２５．１ｍｇの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（０．０５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、そして２．０ｍＬ（０．１０ｍｍｏｌ）の０．０５ＭのサッカリンＭｅＯＨ溶液を加えて、明るい黄色の溶液を得た。溶液に、１ｍＬのＡＣＮを加え、そして得られた溶液を周囲条件下で蒸発した。部分的に黄色の結晶質の物質を得た。概略１０ｍｇの得られた物質を２ｍＬのＡＣＮ中に溶解し、そして得られた黄色の溶液をゆっくりと蒸発して、黄色の針状の結晶を得て、ＸＲＰＤ分析によってフォームＡの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩と確認した。
【０７０９】
フォームＡのサッカリン塩を、ＸＲＰＤによって分析し、そして結果を以下に表にし（表２１）、そして図９に示す。
【０７１０】
【表２１】
0006767491.tif 000166
【０７１１】
フォームＡのサッカリン塩を熱技術で分析した。ＤＳＣ分析は、フォームＡが、１６３℃の開始及び１６９℃のピークを持つ融点の吸熱現象を有することを示した。ＴＧＡは、フォームＡが、約２５℃から約１５０℃までの加熱による約３．１％の質量損失を示すことを示した。フォームＤの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡ熱記録を図１０に示す。
【０７１２】
実施例６８Ｆ：フォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩
２４６ｍｇの明るい黄色の（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（０．５ｍｍｏｌ）及び１８４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のサッカリンを、３ｍＬのアセトニトリル及び１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解して、透明な黄色の溶液を得た。溶液を蒸発して、約１．０ｍＬの溶媒を得て、そして黄色の結晶質の物質が沈殿した。懸濁液を３０分間撹拌し、そして濾過した。固体を周囲条件下で乾燥した。黄色の結晶の物質を得て、そしてＸＲＰＤによってフォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩と確認した。
【０７１３】
フォームＢのサッカリン塩を、ＸＲＰＤによって分析し、そして結果を以下に表にし（表２２）、そして図１１に示す。
【０７１４】
【表２２】
0006767491.tif 000167
【０７１５】
フォームＢのサッカリン塩を熱技術で分析した。ＤＳＣ分析は、フォームＢが、５３℃のピークを持つ脱溶媒和の幅広い吸熱現象を、続いて、一つは１５３℃の開始及び１６２℃のピーク、並びに他方は１７６℃の開始及び１８２℃のピークを持つ二つの発熱現象を有することを示した。ＴＧＡは、フォームＢが、約２５℃から約１００℃までの加熱による約２．７％の質量損失を示すことを示した。フォームＢの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡ熱記録を図１２に示す。
【０７１６】
実施例６８Ｇ：フォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩
概略２００ｍｇのフォームＢの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩を、アセトン中で３日間スラリー化し、そして得られたスラリーを周囲条件下で蒸発した。黄色の結晶の物質を得て、そしてＸＲＰＤによってフォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩と確認した。
【０７１７】
フォームＣのサッカリン塩を、ＸＲＰＤによって分析し、そして結果を以下に表にし（表２３）、そして図１３に示す。
【０７１８】
【表２３】
0006767491.tif 000168
【０７１９】
実施例６８Ｈ：フォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩
概略１５ｍｇのフォームＢ又はフォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩を、０．５ｍＬの水中でスラリー化した。得られたスラリーを試料ホルダー中で乾燥し、そしてＸＲＰＤ分析によって測定し、そしてフォームＤの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩を確認した。
【０７２０】
フォームＤのサッカリン塩を、ＸＲＰＤによって分析し、そして結果を以下に表にし（表２４）、そして図１４に示す。
【０７２１】
【表２４】
0006767491.tif 000169
【０７２２】
実施例６８Ｉ：フォームＥの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩
約１５ｍｇのフォームＣの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩を、０．５ｍＬのＥｔＯＨ中でスラリー化した。得られたスラリーを周囲条件下で蒸発した。黄色の粉末を得て、そしてＸＲＰＤ分析によって、フォームＥの（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩と確認した。
【０７２３】
フォームＥのサッカリン塩を、ＸＲＰＤによって分析し、そして結果を以下に表にし（表２５）、そして図１５に示す。
【０７２４】
【表２５】
0006767491.tif 000170
【０７２５】
実施例６８Ｊ：（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩酸塩
２４９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドを、４ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解して、明るい褐色の溶液を得た。０．５ｍｌの１ＮのＨＣｌ水溶液（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液の色は黄色に変わった。黄色の溶液に、０．５ｍｍｏｌのサッカリンを加え、そしてサッカリンは溶液中に徐々に溶解して、黄色の溶液を得た。溶液を周囲条件下で乾燥するまで蒸発した。得られた固体を４ｍＬのアセトン中で一晩スラリー化し、次いで濾過し、そしてアセトンで洗浄した。黄色の固体を空気中で乾燥し、そしてＸＲＰＤ分析によって（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドサッカリン塩酸塩と確認した。
【０７２６】
サッカリン塩酸塩を、ＸＲＰＤによって分析し、そして結果を以下に表にし（表２６）、そして図１６に示す。
【０７２７】
【表２６−１】
0006767491.tif 000171
【０７２８】
【表２６−２】
0006767491.tif 000172
【０７２９】
実施例６８Ｋ：（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドナパジシル酸塩
３５．８ｍｇのオフホワイト色の非晶質の（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドを、０．８ｍＬのＥｔＯＨ：水混合物（７０：３０）中に溶解し、そして２９．０２ｍｇのナパジシル酸四水和物を０．５ｍＬの同じ溶媒中に溶解した。対イオン溶液を（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの溶液に滴下により加え、そして黄色の沈殿物を得た。スラリーを周囲条件で一晩撹拌した。スラリーを濾過して、結晶質の物質を得た。
【０７３０】
ナパジシル酸塩を、ＸＲＰＤによって分析し、そして結果を以下に表にし（表２７）、そして図１７に示す。
【０７３１】
【表２７】
0006767491.tif 000173
【０７３２】
実施例６８Ｌ：（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドトリメシン酸塩
３０ｍｇのオフホワイト色の非晶質の（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドを、０．５ｍＬのＥｔＯＨ：水混合物（７０：３０）中に溶解し、そして１４．１６ｍｇのトリメシン酸を０．６ｍＬの同じ溶媒中に溶解した。対イオン溶液を（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの溶液に滴下により加えた。得られた溶液をゆっくりした蒸発にかけ、そして遠心により単離した。
【０７３３】
トリメシン酸塩を、ＸＲＰＤによって分析し、そして結果を以下に表にし（表２８）、そして図１８に示す。
【０７３４】
【表２８−１】
0006767491.tif 000174
【０７３５】
【表２８−２】
0006767491.tif 000175
【０７３６】
実施例６９：オシメルチニブと組合せた実施例３２−  Ｉｎ  ｖｉｖｏの効力及びＨ１９７５異種移植片モデルにおける薬物動力学
概要：  ＮＣＩ−Ｈ１９７５腫瘍の異種移植片を、メスのヌードマウス中で皮下的に成長させた。マウスを、ベヒクル、実施例３２、Ｔ７９０Ｍ変異ＥＧＦＲの不可逆的阻害剤であるＥＧＦＲ阻害剤のオシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１、ＴＡＧＲＩＳＳＯＴＭ）、又は実施例３２及びオシメルチニブの組合せの経口投与によって治療した。治療の開始（移植後１０日目）における平均腫瘍サイズは、１８９ｍｍ３であった。腫瘍の体積を週２回測定した。更なるマウスを同じ投与量の実施例３２及びオシメルチニブで治療し、そして腫瘍及び血漿を、腫瘍中のｐＳＴＡＴ３（Ｙ７０５）レベル及び血漿中の薬物レベルの分析のために、治療の１日後に回収した。
【０７３７】
実施例３２のオシメルチニブとの組合せは、単独のオシメルチニブによる治療と比較して向上した抗腫瘍活性をもたらした。実施例３２単独による治療後に、有意な抗腫瘍活性は観察されなかった。組合せの向上した抗腫瘍活性は、実施例３２によるｐＳＴＡＴ３ノックダウンと相関し、ｐＥＧＦＲ阻害からの逃避におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴのシグナル伝達に対する役割と一致する。
【０７３８】
Ｔ７９０Ｍ変異ＥＧＦＲの不可逆的阻害剤であるオシメルチニブは、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば肺癌におけるゲフィチニブ及びエルロチニブに対するＴ７０９０Ｍ仲介の耐性を克服する。この研究は、皮下のＮＣＩ−Ｈ１９７５腫瘍の異種移植片を保有するマウスにおける、オシメルチニブに対する抗腫瘍反応を向上する実施例３２の能力を評価するために行われた。ＮＣＩ−Ｈ１９７５腫瘍中のＥＧＦＲ遺伝子は、Ｌ８５８Ｒにおいて変異され、そして更にＴ７９０Ｍ耐性変異を含有する。
【０７３９】
材料及び方法：  ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞（ＥＧＦＲ遺伝子中にＬ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ変異を持つヒトＮＳＣＬＣ細胞系）腫瘍細胞を、メスのＮＣｒヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、３×１０６細胞／マウスで皮下的に移植した。細胞移植後１０日目に、１０個のグループ（６−８匹のマウス／グループ、平均腫瘍体積１８９ｍｍ３、範囲１５２−２５０ｍｍ３）にランダム化し、そしてベヒクル（２０％ｃａｐｔｉｓｏｌ）、単一薬剤としての実施例３２（１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ）、単一薬剤としてのオシメルチニブ（２．５ｍｇ／ｋｇ）、又は実施例３２及びオシメルチニブの組合せ（２．５ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブ及び１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇの実施例３２）のいずれかを、１８日間経口的に投与した。これらのグループにランダム化されなかった腫瘍移植からの数匹のマウスを、薬物動態学的及び薬物動力学的分析のために、一日間これらの化合物で治療した（腫瘍及び血漿を、血漿中の薬物レベル及び腫瘍溶菌液中のｐＳＴＡＴ（Ｙ７０５）レベルの分析のために収集し、試料は、ＡＭ投与後２、８及び２４時間目に収集した）。腫瘍の長さ及び幅をノギスによって測定し、そして腫瘍の体積を、体積＝（長さ×幅２）×π／６の式を使用して計算した。実施例３２を水中で処方し、メタンスルホン酸でｐＨ２に調節した。オシメルチニブを水中の０．５％ＨＰＭＣ中で処方した。全ての処方を経口強制飼養によって５ｍｌ／ｋｇの体積で投与した。オシメルチニブをＱＤ（ＡＭ）で投与し、実施例３２をＢＩＤ（８時間離してＡＭ及びＰＭ）で投与した。実施例３２と組合せたオシメルチニブを投与されたグループにおいて、曝露による相互作用を最小にするために、オシメルチニブのＡＭ投与は、実施例３２の３時間前に行った。ＪＡＫ１／２阻害剤のＡＺＤ１４８０（５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、Ｕ．Ｓ．特許出願公開第ＵＳ２００８０２８７４７５号を参照されたい）、及び薬物動態学的及び薬物動力学的実験における１００％ｐＳＴＡＴ３ノックダウンに対する正の対照を、水中の０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０中に処方し、そして５ｍｌ／ｋｇの体積で経口強制飼養によって投与した。Ｙ７０５リン酸化ＳＴＡＴ３（ｐＳＴＡＴ）レベルは、サンドイッチＥＬＩＳＡ（ＰａｔｈＳｃａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＴＡＴ３  Ｓａｎｄｗｉｃｈ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ，ＣＳＴ  ＃７１４６Ｂ）を使用して、腫瘍の溶菌液中で測定した。血漿中の薬物レベルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラムの分離を伴う、リニアーイオントラップ四重極型ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ質量分析計（ＱＴＲＡＰ  ５５００  ｍｏｄｅｌ  １０２４９４５−ＢＢ，ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用してＬＣ／ＭＳによって測定した。
【０７４０】
結果：  実施例３２の添加は、単独のオシメルチニブによる治療と比較して、オシメルチニブの抗腫瘍活性を向上した。単一の薬剤として投与された実施例３２は、ベヒクルの対照治療に対して弱い抗腫瘍活性のみを有していた（図１９）。抗腫瘍活性の向上は、実施例３２の投与量（１２．５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇまで）の増加に伴って増加した。治療の最終日において、全ての組合せ治療の腫瘍成長の阻害は、単一の薬剤のオシメルチニブと比較して、統計的に有意（ｐ＜０．０５）であった（表２９）。全ての治療は、治療の過程にわたって観察される有意な体重損失（図２０）又は他の外見上の徴候を伴わずに、十分な許容性を示した。ｐＳＴＡＴノックアウトの投与量依存性の増加が、実施例３２の投与量の増加に伴って観察され（図２１）、これは、血漿中の実施例３２のレベルの増加と相関した。
【０７４１】
【表２９】
0006767491.tif 000176
【０７４２】
ａ  両側検定
ｂ  片側検定
結論：  単一の薬剤のオシメルチニブと比較した実施例３２と組合せたオシメルチニブの増加した抗腫瘍活性、及び実施例３２によるｐＳＴＡＴ３ノックダウンとの相関は、この非小細胞肺癌のモデルにおけるＥＧＦＲ阻害からの逃避におけるＳＴＡＴ３シグナル伝達、又はそれに対する耐性に対する役割と一致する。この結論は、実施例３２の投与量の範囲にわたって増加する組合せ抗腫瘍活性に伴い増加するｐＳＴＡＴ３ノックダウンの相関によって更に支持される。この結果は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害が、Ｔ７９０ＭのＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣにおける、ＥＧＦＲ阻害剤の抗腫瘍活性を向上することができるという仮説を支持する。
【０７４３】
実施例７０：ゲフィチニブと組合せた実施例３２−  ＰＣ−９異種移植片モデルにおけるＩｎ  ｖｉｖｏの効力及び薬物動力学
概要：  ＰＣ−９腫瘍の異種移植片を、メスのヌードマウス中で皮下的に成長させた。マウスを、ベヒクル、実施例３２、ＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブ、又は実施例３２及びゲフィチニブの組合せの経口投与によって治療した。治療の開始における平均の腫瘍サイズは、２４０ｍｍ３であった。腫瘍の体積を週２回測定した。治療の終り（２１日目）に、ｐＳＴＡＴ３（Ｙ７０５）レベルの分析のために腫瘍を回収した。
【０７４４】
実施例３２及びゲフィチニブの組合せは、単独のゲフィチニブによる治療と比較して、向上した抗腫瘍活性をもたらした。組合せの向上した抗腫瘍活性は、実施例３２によるｐＳＴＡＴノックダウンと相関し、ｐＥＧＦＲ阻害からの逃避におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達に対する役割と一致する。
【０７４５】
ゲフィチニブは、ＥＧＦＲ中にｄｅｌ１９及びＬ８５８Ｒ変異を保有する非小細胞肺癌患者における活性を持つ、変異ＥＧＦＲの阻害剤である。この研究は、皮下のＰＣ−９腫瘍の異種移植片を保有するマウスにおけるゲフィチニブに対する抗腫瘍反応を向上する実施例３２の能力を評価するために行われた。ＰＣ−９腫瘍中のＥＧＦＲ遺伝子は、ｄｅｌ１９変異を含有する。
【０７４６】
材料及び方法：  ＰＣ−９細胞（ＥＧＦＲのｄｅｌ１９変異を持つヒトＮＳＣＬＣ細胞系）を、メスのＣＢ１７−ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）中に、２×１０６細胞／マウスで皮下的に移植した。細胞移植後３２日目に、マウスを五つのグループにランダム化した（７匹のマウス／グループ、平均腫瘍体積２４０ｍｍ３、範囲２０４−２９８ｍｍ３）。マウスに、ベヒクル（１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、ＱＤ）、単一薬剤としてのゲフィチニブ又はゲフィチニブ及び実施例３２の組合せのいずれかを、２１日間、図２２及び２３に示した投与量及びスケジュールで経口的に投与した。治療の最終日に、腫瘍の溶菌液中のｐＳＴＡＴ３（Ｙ７０５）レベルの分析のために、腫瘍を収集した（ＡＭ投与後２、８及び２４時間目）。腫瘍の長さ及び幅をノギスによって測定し、そして腫瘍の体積を、体積＝（長さ×幅２）×π／６の式を使用して計算した。実施例３２を水中に処方し、メタンスルホン酸でｐＨ２に調節した。ゲフィチニブを水中の１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０中に処方した。全ての処方を、５ｍｌ／ｋｇの体積で経口強制飼養によって投与した。ゲフィチニブをＱＤ（ＡＭ）で投与し、実施例３２をＢＩＤ（８時間離してＡＭ及びＰＭ）で投与した。ゲフィチニブを実施例３２との組合せで投与したグループにおいて、ＡＭのゲフィチニブの投与は、実施例３２の前に行った（二つの間は１０分より少ない）。Ｙ７０５リン酸化ＳＴＡＴ３（ｐＳＴＡＴ３）レベルを、腫瘍の溶菌液（ＡＭ投与後、２、８及び２時間後に収集）中で、ウェスタンブロット分析（４−１２％トリス−ｇｌｙ  ＰＡＧＥゲル  ＰＶＤＦ膜への半乾燥移動；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＳＴ）＃９１４５一次抗体及びＣＳＴ＃７０７４ヤギ抗ウサギＨＲＰ結合二次抗体によるｐＳＴＡＴに対する免疫ブロット；ＣＳＴ＃３７００一次抗体及びＣＳＴ＃７０７６ヤギ抗マウスＨＲＰ結合二次抗体によるベータ−アクチンのための免疫ブロット）によってＩｍａｇｅＱｕａｎｔ  ＬＡＳ  ４０００を使用して捕獲された電気化学発光で測定し、そしてＩｍａｇｅＱｕａｎｔ  ＴＬソフトウェアで解析した。
【０７４７】
結果：  実施例３２の添加は、ゲフィチニブによる治療と比較して、ゲフィチニブ（イレッサ）の抗腫瘍活性を向上した（図２２）。実施例３２と組合せたゲフィチニブによる治療に対して、抗腫瘍活性の向上は、実施例３２の投与量の１２．５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇへの増加に伴って増加した。実施例３２を、２日投与／５日休みの毎週のサイクルで毎日のゲフィチニブと組合せて投与した場合、抗腫瘍活性は、実施例３２を１２．５ｍｇ／ｋｇで週７日間、ゲフィチニブと組合せて投与することと類似であった。治療の最終日において、５０ｍｇ／ｋｇの実施例３２と組合せたゲフィチニブによる腫瘍成長の阻害は、単一の薬剤のゲフィチニブ（表３０）と比較して、統計的に有意（ｐ＜０．０５）であった。毎日の１２．５ｍｇ／ｋｇの実施例３２及び２日投与／５日休みの５０ｍｇ／ｋｇの実施例３２と組合せたゲフィチニブは、単一の薬剤のゲフィチニブより大きい活性を有していたが、しかし統計的有意性は完全には達成しなかった。全ての治療は、治療の過程にわたって観察される有意な体重損失（図２３）又は他の外見上の徴候を伴わずに、十分に許容性であった。ｐＳＴＡＴ３ノックダウンの期間中の投与量依存性の増加は、実施例３２の投与量の増加に伴って観察された（図２４）。
【０７４８】
【表３０】
0006767491.tif 000177
【０７４９】
ａ  両側検定
ｂ  片側検定
結論：  単一の薬剤のゲフィチニブと比較したゲフィチニブと組合せた実施例３２の増加した抗腫瘍活性、及び実施例３２によるｐＳＴＡＴ３ノックダウンとの相関は、この非小細胞肺癌のモデルにおけるＥＧＦＲ阻害からの逃避におけるＳＴＡＴ３シグナル伝達、又はそれに対する耐性に対する役割と一致する。この結論は、実施例３２の投与量の範囲（１２．５ないし５０ｍｇ／ｋｇ）にわたって増加する組合せの抗腫瘍活性に伴い増加するｐＳＴＡＴ３ノックダウンの相関によって更に支持される。この結果は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害が、ＥＧＦＲ遺伝子中にエクソン１９欠失を保有するＮＳＣＬＣ腫瘍における、ＥＧＦＲ阻害剤の抗腫瘍活性を向上することができるという仮説を支持する。
【０７５０】
実施例７１：実施例３２プラスゲフィチニブの組合せ−  Ｈ１６５０異種移植片モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏの効力及び薬物動力学
概要：  ＮＣＩ−Ｈ１６５０腫瘍の異種移植片を、メスのヌードマウス中で皮下的に成長させた。マウスを、ベヒクル、実施例３２、ＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブ、又は実施例３２プラスゲフィチニブの組合せの経口投与によって治療した。治療の開始における平均腫瘍サイズは、２５７ｍｍ３であった。腫瘍の体積を週２回測定した。更なる腫瘍保持マウスを同じ投与量の実施例３２及びゲフィチニブで治療し、そして腫瘍及び血漿を、腫瘍中のｐＳＴＡＴ３レベル及び血漿中の薬物レベルを分析するために、治療の１日後に回収した。
【０７５１】
実施例３２プラスゲフィチニブの組合せは、単独のゲフィチニブによる治療と比較して、向上した抗腫瘍活性をもたらした。実施例３２によるｐＳＴＡＴ３ノックダウンと相関した組合せの向上した抗腫瘍活性は、ｐＥＧＦＲ阻害からの逃避におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴのシグナル伝達に対する役割と一致する。
【０７５２】
ゲフィチニブは、ＥＧＦＲ中にｄｅｌ１９及びＬ８５８Ｒ変異を保有する非小細胞肺癌の患者における活性を伴う変異ＥＧＦＲの阻害剤である。この研究は、ＮＣＩ−Ｈ１６５０腫瘍の異種移植片を皮下的に保有するマウスにおいてゲフィチニブに対する抗腫瘍反応を向上することに対する、実施例３２の能力を評価するために行われた。ＮＣＩ−Ｈ１６５０腫瘍中のＥＧＦＲ遺伝は、ｄｅｌ１９変異を含有する。
【０７５３】
材料及び方法：  ＮＣＩ−Ｈ１６５０細胞（ＥＧＦＲのｄｅｌ１９変異を持つヒトＮＳＣＬＣ細胞系）を、メスのＣＢ１７−ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、５×１０６細胞／マウスで皮下的に移植した。細胞移植の２３日後、マウスを六つのグループ（９匹のマウス／グループ、平均腫瘍体積２５７ｍｍ３、範囲２０５−３０３ｍｍ３）にランダム化した。マウスに、ベヒクル（１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、ＱＤ）、単一薬剤としてのゲフィチニブ、単一薬剤としての実施例３２、又はゲフィチニブプラス実施例３２の組合せのいずれかを、図２５及び２６に示す投与量及びスケジュールで、２１日間経口的に投与した。腫瘍の長さ及び幅をノギスによって測定し、そして腫瘍の体積を、体積＝（長さ×幅２）×π／６の式を使用して計算した。実施例３２を水中に処方し、メタンスルホン酸でｐＨ２に調節した。ゲフィチニブを水中の１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０中に処方した。全ての処方を５ｍｌ／ｋｇの体積で経口強制飼養によって投与した。ゲフィチニブをＱＤ（ＡＭ）で投与し、実施例３２をＢＩＤ（８時間離してＡＭ及びＰＭ）で投与した。ゲフィチニブを実施例３２との組合せで投与したグループにおいて、ＡＭのゲフィチニブの投与は、実施例３２の投与の前に行った（二つの間は１０分より少ない）。更なる腫瘍保有マウスを、同じ投与量の実施例３２及びゲフィチニブで治療し、そして腫瘍及び血漿を、腫瘍中のｐＳＴＡＴ３レベル及び血漿中の薬物レベルの分析のために、１日の治療後に回収した。ＪＡＫ１／２阻害剤のＡＺＤ１４８０（５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、米国特許出願公開第ＵＳ２００８０２８７４７５号を参照されたい）及び薬物動態学的及び／薬物動力学的実験における１００％ｐＳＴＡＴ３ノックダウンに対する正の対照を、水中の０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０中に処方し、そして５ｍｌ／ｋｇの体積で経口強制飼養によって投与した。Ｙ７０５リン酸化ＳＴＡＴ３（ｐＳＴＡＴ３）レベルを、ウェスタンブロット分析（４−１２％トリス−ｇｌｙＰＡＧＥゲル及びＰＶＤＦ膜への半乾燥移動；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＳＴ）＃９１４５一次抗体及びＣＳＴ＃７０７４ヤギ抗ウサギＨＲＰ結合二次抗体によるｐＳＴＡＴに対する免疫ブロット；ＣＳＴ＃２１１８一次抗体及びＣＳＴ＃７０７４ヤギ抗ウサギＨＲＰ結合二次抗体によるＧＡＰＤＨのための免疫ブロット）によって腫瘍の溶菌液（ＡＭ投与後２、８及び２４時間目に収集）中で、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ  ＬＡＳ  ４０００を使用して捕獲した電気化学発光で測定し、そしてＩｍａｇｅＱｕａｎｔ  ＴＬソフトウェアで解析した。血漿中の薬物レベルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラムの分離を持つ、リニアーイオントラップ四重極型ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ質量分析計（ＱＴＲＡＰ  ５５００  ｍｏｄｅｌ  １０２４９４５−ＢＢ，ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して測定した。
【０７５４】
結果：  実施例３２の添加は、単一の薬剤のゲフィチニブと比較して、ゲフィチニブの抗腫瘍活性を向上した（図２５）。単一の薬剤として投与された実施例３２は、僅かな抗腫瘍活性のみを有していた。ゲフィチニブの実施例３２と組合せた治療に対して、抗腫瘍活性の向上は、実施例３２の投与量の２５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇまでの増加に伴って増加した。治療の最終日において、２５又は５０ｍｇ／ｋｇの実施例３２との組合せたゲフィチニブによる腫瘍成長の阻害は、単一の薬剤のゲフィチニブと比較して、統計的に有意（ｐ＜０．０５）であった（表３１）。全ての治療は、治療の過程にわたって観察される有意な体重損失（図２６）又は他の外見上の徴候を伴わずに、十分な許容性を示した。ｐＳＴＡＴノックアウトのノックダウンは、単一の薬剤としての実施例３２及び組合せ（図２７）で観察され、１日の治療後に測定された。
【０７５５】
【表３１】
0006767491.tif 000178
【０７５６】
ａ  両側検定
ｂ  片側検定
結論：  単一の薬剤のゲフィチニブと比較した、ゲフィチニブと組合せた実施例３２の増加した抗腫瘍活性及び実施例３２によるｐＳＴＡＴ３ノックダウンとの相関は、この非小細胞肺癌のモデルにおけるＥＧＦＲ阻害からの逃避におけるＳＴＡＴ３シグナル伝達、又はそれに対する耐性に対する役割と一致する。この結果は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害が、ＥＧＦＲ遺伝子中にｄｅｌ１９変異を保有するＮＳＣＬＣ腫瘍中のＥＧＦＲ阻害剤の抗腫瘍活性を向上することができるという仮説を支持する。
【０７５７】
実施例７２：  オシメルチニブと組合せた実施例３２−  ＬＧ１０４９異種移植片ＰＤＸモデルにおけるＩｎ  ｖｉｖｏの効力及び薬物動力学
概要：  ＬＧ１０４９非小細胞肺癌のＰＤＸ腫瘍の異種移植片を、メスのＮＳＧマウス中で皮下的に成長させた。マウスを、ベヒクル、単一薬剤としての実施例３２、単一薬剤としてのＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブ（Ｔ７９０Ｍ変異ＥＧＦＲの不可逆的阻害剤）、又は実施例３２のオシメルチニブとの組合せの経口投与によって治療した。治療の開始における平均腫瘍サイズは、１８９ｍｍ３であった。腫瘍の体積を週２回測定した。ＬＧ１０４９腫瘍を保有する別個のマウスの組を、５日間治療し、そして腫瘍を、ｐＳＴＡＴ（Ｙ７０５）及びｐＥＧＦＲレベルの分析のために回収した。
【０７５８】
実施例３２のオシメルチニブとの組合せは、単独のオシメルチニブによる治療と比較して、向上した腫瘍の退縮をもたらした。単独の実施例３２による治療後、有意な抗腫瘍活性は観察されなかった。治療を２８日後に停止した時点で、腫瘍は、単一の薬剤としてのオシメルチニブ又は実施例３２と組合せたオシメルチニブにより治療されたマウスにおいて急速に再成長した。実施例３２の治療を続けた場合、腫瘍は、更に再成長したが、しかしより遅かった。５日間治療されたマウスから採取された腫瘍の分析により、それぞれの実施例３２及びオシメルチニブによるｐＳＴＡＴ及びｐＥＧＦＲの強いノックダウンが確認された。
【０７５９】
Ｔ７９０Ｍ変異ＥＧＦＲの不可逆的阻害剤であるオシメルチニブは、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば肺癌におけるゲフィチニブ及びエルロチニブに対するＴ７９０Ｍ仲介の耐性を克服する。この研究は、皮下的にＬＧ１０４９腫瘍の異種移植片を保有するマウスにおけるオシメルチニブに対する抗腫瘍反応を向上する、実施例３２の能力を評価するために行った。ＬＧ１０４９は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）原発性腫瘍の異種移植片（ＰＤＸ）モデルであり、ここにおいて、ＥＧＦＲ遺伝子は、Ｔ７９０Ｍ耐性変異を含有する。
【０７６０】
材料及び方法：  ＬＧ１０４９腫瘍の断片を、メスのＮＳＧマウス（ＪＡＸ  Ｓｔｏｃｋ  Ｎｏ．００５５５７）中に皮下的に移植した。腫瘍体積が約１２５−２７５ｍｍ３に達した時点で、マウスを五つのグループ（１０匹のマウス／グループ、平均腫瘍体積１８９ｍｍ３、範囲１３８−２５３ｍｍ３）にランダム化した。マウスに、ベヒクル、単一の薬剤としての実施例３２、単一の薬剤としてのオシメルチニブ、又は実施例３２のオシメルチニブとの組合せのいずれかを、図２８及び２９に示した投与量及びスケジュールで２８日間（単一の薬剤の実施例３２は１８日）経口的に投与した。実施例３２をオシメルチニブとの組合せで受けた二つのグループの一つにおいて、実施例３２による治療を更に１４日間続けた。腫瘍を保有するマウスの別個の組は、ベヒクル、単一の薬剤としての実施例３２、単一の薬剤としてのオシメルチニブ、又は実施例３２及びオシメルチニブの組合せで、５日間治療され、そして腫瘍は、腫瘍の溶菌液中のｐＳＴＡＴ（Ｙ７０５）及びｐＥＧＦＲレベルの分析のために収集した。腫瘍の長さ及び幅をノギスによって測定し、そして腫瘍の体積を、体積＝（長さ×幅２）×π／６の式を使用して計算した。実施例３２を水中に処方し、メタンスルホン酸でｐＨ２に調節した。オシメルチニブを水中の０．５％ＨＰＭＣ中に処方した。全ての処方を、５ｍｌ／ｋｇの体積で経口強制飼養によって投与した。オシメルチニブをＱＤ（ＡＭ）で投与し、実施例３２をＢＩＤ（８時間離してＡＭ及びＰＭ）で投与した。オシメルチニブを実施例３２との組合せで投与したグループにおいて、オシメルチニブのＡＭの投与は、実施例３２の投与の前に行った（二つの間は１０分より少ない）。リン酸化されたＳＴＡＴ３及びリン酸化されたＥＧＦＲレベルを、腫瘍の溶菌液中で、ウェスタンブロット分析（４−１２％トリス−ｇｌｙ  ＰＡＧＥゲル及びＰＶＤＦ膜への半乾燥移動；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＳＴ）＃９１４５一次抗体及びＣＳＴ＃７０７４ヤギ抗ウサギＨＲＰ結合二次抗体によるｐＳＴＡＴに対する免疫ブロット；Ｅｐｉｔｏｍｉｃｓ＃１１２４一次抗体及びＣＳＴ＃７０７４ヤギ抗ウサギＨＲＰ結合二次抗体によるｐＥＧＦＲ  ｐＹ１１７３のための免疫ブロット；ＣＳＴ＃２１１８一次抗体及びＣＳＴ＃７０７４ヤギ抗ウサギＨＲＰ結合二次抗体によるＧＡＰＤＨのための免疫ブロット）によって、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ  ＬＡＳ  ４０００を使用して捕獲した電気化学発光で測定し、そしてＩｍａｇｅＱｕａｎｔ  ＴＬソフトウェアで解析した。
【０７６１】
結果：  実施例３２の添加は、単独のオシメルチニブによる治療と比較して、オシメルチニブによって誘発される腫瘍の退縮を向上した。単一の薬剤として投与された実施例３２は、ベヒクル対照の治療に対して有意な活性を持たなかった（図２８）。２８日の投与（オシメルチニブ及びオシメルチニブと組合せた実施例３２のグループ）後に治療が停止された場合、腫瘍は再成長した。オシメルチニブ治療を更に１４日間続けた場合（組合せグループの一つ）、腫瘍は更に再成長したが、しかしより遅かった。ベヒクル又は単独の実施例３２で治療されたマウスは、有意な体重損失（図２９）を経験し、体重損失が腫瘍の成長の結果であることを示唆した。実施例３２の単一薬剤のグループは、過剰な体重損失のために早期に終了した。腫瘍依存性の体重損失は、このモデルの他の実験においても観察された。腫瘍が退縮した治療グループ（単一薬剤としてのオシメルチニブ、及びオシメルチニブと組合せた実施例３２）における有意な体重損失の欠如は、腫瘍成長に依存性である体重損失と一致する。
【０７６２】
この実験において使用した実施例３２及びオシメルチニブの投与量及びスケジュールは、５日の治療後の、最終投与の４時間後に測定されたｐＳＴＡＴ３及びｐＥＧＦＲの強いノックダウンをもたらした（図３０）。
【０７６３】
結論：  単一の薬剤のオシメルチニブと比較したオシメルチニブと組合せた実施例３２による増加した抗腫瘍活性、及び実施例３２によるｐＳＴＡＴノックダウンとの相関は、このＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ変異非小細胞肺癌のモデルにおけるＥＧＦＲ阻害からの逃避におけるＳＴＡＴ３シグナル伝達、又はそれに対する耐性に対する役割と一致する。この結果は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害が、Ｔ７９０ＭのＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ阻害剤の抗腫瘍活性を向上することができるという仮説を支持する。
【０７６４】
実施例７３：オシメルチニブと組合せた実施例３２−  Ｈ１９７５異種移植片モデルにおける間欠的実施例３２の投与スケジュールのＩｎ  ｖｉｖｏの効力
概要：  ＮＣＩ−Ｈ１９７５腫瘍の異種移植片を、メスのヌードマウス中で皮下的に成長させた。マウスを、ベヒクル、単一薬剤としての実施例３２、単一薬剤としてのＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブ（Ｔ７９０Ｍ変異ＥＧＦＲの不可逆的阻害剤）、又はオシメルチニブ及び実施例３２の組合せの経口投与によって、異なった間欠的投与スケジュールによって治療した。治療の開始における平均腫瘍サイズは、１８５ｍｍ３であった。腫瘍の体積を週２回測定した。
【０７６５】
単独のオシメルチニブによる治療と比較して、実施例３２の組合せ及びオシメルチニブは、試験された治療の全てのスケジュールに対して向上した抗腫瘍活性をもたらした。集中的でない投与スケジュールに伴う減少した効力の傾向が存在する。組合せの向上した抗腫瘍活性及び実施例３２のより集中した投与スケジュールに伴うより大きい効力の相関は、ｐＥＧＦＲ阻害からの逃避におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達に対する役割と一致する。
【０７６６】
この研究は、皮下のＮＣＩ−Ｈ１９７５腫瘍の異種移植片を保有するマウスにおけるオシメルチニブに対する抗腫瘍反応を向上する実施例３２の能力を評価し、そして組合せ活性を保持するために必要である実施例３２による標的の被覆の頻度を調査するために行った。ＮＣＩ−Ｈ１９７５腫瘍中のＥＧＦＲ遺伝子は、Ｌ８５８Ｒにおいて変異され、そして更にＴ７９０Ｍ耐性変異を含有する。
【０７６７】
材料及び方法：  ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞（ＥＧＦＲ遺伝子中にＬ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ変異を持つヒトＮＳＣＬＣ細胞系）を、メスのＮＣｒヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）中に、３×１０６細胞／マウスで皮下的に移植した。細胞移植の９日後、マウスを１３のグループ（８匹のマウス／グループ、平均腫瘍体積１８５ｍｍ３、範囲１２７−３２７ｍｍ３）にランダム化し、そしてベヒクル、単一の薬剤としての実施例３２、単一の薬剤としてのオシメルチニブ、又はオシメルチニブと組合せた実施例３２のいずれかを、図３１Ａ−３１Ｅに示した実施例３２の異なった投与量及びスケジュールで、１９ないし２９日間経口的に投与した（良好な反応のグループはより長く投与した）。腫瘍の長さ及び幅をノギスによって測定し、そして腫瘍の体積を、体積＝（長さ×幅２）×π／６の式を使用して計算した。実施例３２を水中に処方し、メタンスルホン酸でｐＨ２に調節した。オシメルチニブを水中の０．５％ＨＰＭＣ中に処方した。全ての処方を、５ｍｌ／ｋｇの体積で経口強制飼養によって投与した。オシメルチニブをＱＤ（ＡＭ）で投与し、そして実施例３２をＢＩＤ（８時間離してＡＭ及びＰＭ）で投与した。実施例３２をオシメルチニブとの組合せで投与したグループにおいて、オシメルチニブのＡＭの投与は、曝露の相互作用を最小にするために、実施例３２の３時間前に投与した。
【０７６８】
結果：  実施例３２の添加は、単独のオシメルチニブによる治療と比較して、オシメルチニブの抗腫瘍活性を向上した。単一薬剤として投与された実施例３２は、ベヒクルの対照の治療に対して有意な活性を持たなかった（図３１Ａ−３１Ｅ）。実施例３２及びオシメルチニブの組合せ治療に対して、抗腫瘍活性の向上は、より高い投与量の実施例３２においてより大きかった（５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ対２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）。オシメルチニブの活性の向上は、実施例３２の減少するスケジュールの強さ（毎日＞４日投与／３日休み＞７日投与／７日休み＞２日投与／５日休み＞最初の７日のみ）に伴って減少したが、差は、２６日の治療後、実施例３２の全てのスケジュールにおいて、実施例３２が最初の７日間のみ投与されたグループ（表３２）を除き、統計的に有意であった。全ての治療は、治療の過程にわたって観察される有意な体重損失（図３２）又は他の外見的徴候を伴わずに、十分に許容性であった。
【０７６９】
【表３２】
0006767491.tif 000179
【０７７０】
ａ  両側検定
結論：  単一の薬剤の実施例３２と比較した、オシメルチニブと組合せた実施例３２の増加した抗腫瘍活性は、この非小細胞肺癌のモデルにおけるＥＧＦＲ阻害からの逃避におけるＳＴＡＴ３シグナル伝達、又はそれに対する耐性に対する役割と一致する。結果は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害が、Ｔ７９０ＭのＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ阻害剤の抗腫瘍活性を向上することができるという仮説を支持する。有意な組合せ活性が、実施例３２が２日投与／５日休み（即ち、週サイクルの１日目及び２日目のみ）のように低い頻度で投与される場合でさえ観察され、オシメルチニブの活性の向上が、ｐＳＴＡＴシグナル伝達の間欠的阻害のみにより達成することができることを示唆している。
【図１】
0006767491.tif 000183
【図２】
0006767491.tif 000184
【図３】
0006767491.tif 000185
【図４】
0006767491.tif 000186
【図５】
0006767491.tif 000187
【図６】
0006767491.tif 000188
【図７】
0006767491.tif 000189
【図８】
0006767491.tif 000190
【図９】
0006767491.tif 000191
【図１０】
0006767491.tif 000192
【図１１】
0006767491.tif 000193
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３１Ｃ】
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【図３１Ｄ】
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【図３１Ｅ】
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【図３２】
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