(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸性化試薬にて、Ｌ−グルタミン酸をアルコールとエステル化反応させることにより化合物ＩＩＩ、即ちＬ−グルタミン酸ジエステル塩酸塩を調製するという工程（１）と、
工程（１）の反応が終わった後、蒸留により過剰な酸性化試薬とアルコールを回収し、残り物に工程（１）と同様のアルコールを加え、次にアルカリ、２−ハロゲン化酢酸エステル、Ｎ−保護試薬を順に加えるか、或いはアルカリ、Ｎ−保護試薬、２−ハロゲン化酢酸エステルを順に加え、二回の置換反応により化合物ＩＶを得るという工程（２）と、
溶媒と強アルカリとの作用下にて化合物ＩＶが分子内での縮合反応により環を形成して化合物Ｖ、即ちＮ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステルを得るという工程（３）とを含むことを特徴とするＮ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステルの調製方法、
【化１】
0006792069.tif 000008
【請求項２】
酸性化試薬にて、Ｌ−グルタミン酸をアルコールとエステル化反応させることにより化合物ＩＩＩ、即ちＬ−グルタミン酸ジエステル塩酸塩を調製するという工程（１）と、
工程（１）の反応が終わった後、蒸留により過剰な酸性化試薬とアルコールを回収し、残り物に工程（１）と同様のアルコールを加え、次にアルカリ、２−ハロゲン化酢酸エステル、Ｎ−保護試薬を順に加えるか、或いはアルカリ、Ｎ−保護試薬、２−ハロゲン化酢酸エステルを順に加え、二回の置換反応により化合物ＩＶを得るという工程（２）と、
溶媒と強アルカリとの作用下にて化合物ＩＶが分子内での縮合反応により環を形成して化合物Ｖ、即ちＮ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステルを得るという工程（３）とを含み、
得られた化合物Ｖは、目標生成物に応じて、化合物Ｖにおける保護基を脱し、ベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させ、イミンで還元−キラル分割し、中和し、加水分解するというルート１、化合物Ｖを加水分解させ、保護基を脱し、ベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させ、イミンで還元−キラル分割し、中和するというルート２、化合物Ｖをベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させ、イミンで還元−キラル分割し、保護基を脱し、中和し、加水分解するというルート３のいずれかを選択することにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）又はその誘導体を調製することを特徴とする５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸又はその誘導体、即ち５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）又はその誘導体である５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）もしくは５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｃ）の調製方法、
【化２】
0006792069.tif 000009
【請求項３】
前記ルート１は、得られた化合物のＮ−保護基を脱することにより化合物ＶＩ、即ちピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＶＩ）を得るという工程（１．１）と、
溶媒とアルカリとの存在下において、得られた化合物ＶＩをベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させることにより化合物ＶＩＩを得るという工程（１．２）と、
得られた化合物ＶＩＩは、濃硫酸の存在下において、酢酸エチルの中で還元剤により還元させ、シュウ酸を加えて反応させ、且つキラル分割により５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｃ）を得るという工程（１．３）と、
得られた５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩を中和させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を得るという工程（１．４）と、
得られた５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を加水分解させ、酸性化させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）を得るという工程（１．５）とを含み、
前記ルート２は、得られた化合物Ｖのエステル基を加水分解させることにより化合物ＶＩＩＩ、即ちＮ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（ＶＩＩＩ）を得るという工程（２．１）と、
化合物ＶＩＩＩであるＮ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸における保護基を脱することにより化合物ＩＸ、即ちピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（ＩＸ）を得るという工程（２．２）と、
得られた化合物ＩＸであるピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸を、溶媒とアルカリとの存在下において、ベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させることにより５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（Ｘ）を得るという工程（２．３）と、
得られた化合物Ｘは、濃硫酸の存在下において、酢酸エチルの中で還元剤により還元させ、シュウ酸を加えて反応させ、且つキラル分割により５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）を得るという工程（２．４）とを含み、
前記ルート３は、得られた化合物Ｖを、溶媒とアルカリとの存在下において、ベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させることによりＮ−保護基−５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＸＩ）を得るという工程（３．１）と、
得られた化合物ＸＩを、濃硫酸の存在下において、酢酸エチルの中で還元剤により還元させ、シュウ酸を加えて反応させ、且つキラル分割によりＮ−保護基−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＸＩＩ）を得るという工程（３．２）と、
得られた化合物ＸＩＩにおける保護基を脱し、中和させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を得るという工程（３．３）と、
得られた５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を加水分解させ、酸性化させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）を得るという工程（３．４）とを含むことを特徴とする請求項２に記載の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸又はその誘導体の調製方法、
【化３】
0006792069.tif 000010
【請求項４】
前記工程（１）において用いられる酸性化試薬は塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリルであり、塩化チオニル又はホスゲンが酸性化試薬として用いられる場合、塩化チオニル又はホスゲンとＬ−グルタミン酸とのモル比が（２．１〜４．５）：１であり、エステル化反応温度が４０〜８０℃であり、反応時間が１〜８時間である；ジホスゲン又は塩化オキサリルが酸性化試薬として用いられる場合、ジホスゲン又は塩化オキサリルとＬ−グルタミン酸とのモル比が（１．１〜２．５）：１であり、エステル化反応温度が４０〜８０℃であり、反応時間が１〜８時間である；トリホスゲンが酸性化試薬として用いられる場合、トリホスゲンとＬ−グルタミン酸とのモル比が（０．７〜１．５）：１であり、エステル化反応温度が６０〜８０℃であり、反応時間が１〜８時間である；工程（１）における前記アルコールとＬ−グルタミン酸との質量比が８：１〜３０：１である；前記アルコールはＣ１−６飽和脂肪族アルコール、置換化Ｃ６−９芳香族アルコール又はアルキル化芳香族アルコールであって、前記Ｃ１−６飽和脂肪族アルコールの場合は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール、ｔ−ペンタノール、ヘキサノールから選ばれ、前記置換化Ｃ６−９芳香族アルコール又はアルキル化芳香族アルコールの場合はベンジルアルコール、オルト−メチルベンジルアルコール、パラ−メチルベンジルアルコールから選ばれることを特徴とする請求項１に記載のＮ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステルの調製方法又は請求項２〜３のいずれか一項に記載の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸もしくはその誘導体の調製方法。
【請求項５】
工程（２）において前記加えられた工程（１）と同様のアルコールとはアルコールの種類及び質量が工程（１）と同様であることを指し、工程（２）における前記アルカリは無機アルカリ又は有機アルカリであり、無機アルカリは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム又は酢酸カルシウムからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、    
前記有機アルカリはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、
工程（２）における前記２−ハロゲン化酢酸エステルは、２−クロロ酢酸メチル、２−ブロモ酢酸メチル、２−ヨード酢酸メチル、２−クロロ酢酸エチル、２−ブロモ酢酸エチル、２−ヨード酢酸エチル、２−クロロ酢酸ベンジル、２−ブロモ酢酸ベンジル、２−ヨード酢酸ベンジルであり、
工程（２）における前記Ｎ−保護試薬は塩化ベンジル、ベンジルブロミド、塩化ベンゾイル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ｔ−ブチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸−９−フルオレニルメチル、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートであり、
工程（２）において２−ハロゲン化酢酸エステルとＮ−保護試薬とアルカリとＬ−グルタミン酸とのモル比が（１．０〜２．０）：（１．０〜２．０）：（２．０〜４．０）：１であり、反応温度が４０〜７０℃であり、二回の置換反応の時間はいずれも１〜５時間であることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項６】
工程（３）における前記強アルカリは水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド又はナトリウムベンジルオキシドであり、前記強アルカリと化合物IＶとのモル比が（１．０〜２．０）：１であることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項７】
ルート１の工程（１．１）において、前記化合物ＶにおけるＮ−保護基を脱することにより化合物ＶＩを得る；Ｎ−保護基によって以下の方法を選んでＮ−保護基を脱すればよい；Ｎ−保護基がベンジルである場合、触媒加水素分解を利用してベンジルを脱する；Ｎ−保護基がベンゾイル又はアルコキシカルボニルである場合、アルカリ性の条件下にて加水分解を利用してＮ−保護基を脱する；工程（１．１）における前記触媒加水素分解に用いられる触媒はパラジウム−カーボン又はラネー（Ｒaｎeｙ）ニッケルであり、パラジウム−カーボン触媒の使用量が化合物Ｖの質量の０．５％〜５％であり、触媒の使用量が１質量％〜３質量％であり；ラネー（Ｒaｎeｙ）ニッケル触媒の使用量が化合物Ｖの質量の１％〜２０％であり、触媒の使用量が５質量％〜１０質量％であり；
工程（１．１）における前記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、前記溶媒と化合物Ｖとの質量比が４：１〜１５：１である；工程（１．１）において水素ガスの圧力が０．１〜１．０ＭＰaであり、反応温度が２０〜８５℃であり、反応時間が３〜１０時間である；
Ｎ−保護基がベンゾイル又はアルコキシカルボニルである場合、アルカリ性の条件下にて加水分解を利用してＮ−保護基を脱する；工程（１．１）における前記アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムである；アルカリと化合物Ｖとのモル比が（２．０〜３．０）：１である；工程（１．１）における溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、前記溶媒と化合物Ｖとの質量比が３：１〜１５：１である；工程（１．１）における加水分解反応の温度が１０〜１００℃であり、反応時間が２〜１０時間である；
ルート１の工程（１．２）における前記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、前記溶媒と化合物ＶＩとの質量比が３：１〜１５：１である；
工程（１．２）において、前記ベンジルオキシアミン塩酸塩と化合物ＶＩとのモル比が０．９〜１．５：１であり、反応温度が１０〜８０℃であり、反応時間が２〜５時間であり；
工程（１．３）においる前記濃硫酸は質量分率が９５〜９８％の硫酸であり、当該濃硫酸と化合物ＶＩＩとのモル比が（３．０〜６．０）：１であり、前記濃硫酸が質量分率が９８％の硫酸であり；
工程（１．３）において、酢酸エチルと化合物ＶＩＩとの質量比が５〜２０：１であり、
工程（１．３）において、前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、トリシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリプロピオニルオキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリシアノ水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素カリウム又はトリプロピオニルオキシ水素化ホウ素カリウムである；前記還元剤と化合物ＶＩＩとのモル比が（２．０〜４．０）：１である；
工程（１．４）において、得られた５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩を溶媒の中でアルカリで中和させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を得る；工程（１．４）における前記溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物である；前記溶媒と化合物ＩＩｂとの質量比が４：１〜１２：１である；
工程（１．４）における前記アルカリは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、アンモニア水からなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせである；前記アルカリと５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩とのモル比が（１．５〜３．０）：１である；工程（１．４）において、前記中和の反応温度は１０〜４０℃であり、反応時間は２〜５時間である；
工程（１．５）において、得られた５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を溶媒の中でアルカリで加水分解させることにより、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）を得、工程（１．５）における前記溶媒は水、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物である；前記溶媒と化合物ＩＩaとの質量比が４：１〜１２：１であり、工程（１．５）における前記アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせである；前記アルカリと５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）とのモル比が（１．５〜３．０）：１であり、工程（１．５）において、前記加水分解の温度は１０〜８０℃であり、反応時間が２〜５時間であることを特徴とする請求項３に記載の調製方法。
【請求項８】
ルート２の工程（２．１）において、前記化合物Ｖを溶媒の中でアルカリで加水分解させることにより化合物ＶＩＩＩ、即ちＮ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（ＶＩＩＩ）を得る；
工程（２．１）において、前記溶媒は水、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物である；前記溶媒と化合物Ｖとの質量比が４：１〜１２：１である；
工程（２．１）における前記アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせである；前記アルカリと化合物Ｖとのモル比が（１．５〜３．０）：１である；
工程（２．１）において、前記加水分解の反応温度は１０〜８０℃であり、反応時間は２〜５時間である；
工程（２．２）において、前記化合物ＶＩＩＩにおけるＮ−保護基を脱することにより化合物ＩＸ、即ちピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（ＩＸ）を得る；
Ｎ−保護基によって以下の方法を選んでＮ−保護基を脱すればよい。Ｎ−保護基がベンジルである場合、触媒加水素分解を利用してベンジルを脱する；Ｎ−保護基がベンゾイル又はアルコキシカルボニルである場合、アルカリ性の条件下にて加水分解を利用してＮ−保護基を脱する；工程（２．２）における前記触媒加水素分解に用いられる触媒はパラジウム−カーボン又はラネー（Ｒaｎeｙ）ニッケルであり、パラジウム−カーボン触媒の使用量が化合物ＶＩＩＩの質量の０．５％〜５％であり、触媒の使用量が１質量％〜３質量％であり；ラネー（Ｒaｎeｙ）ニッケル触媒の使用量が化合物ＶＩＩＩの質量の１％〜２０％であり、触媒の使用量が５質量％〜１０質量％であり；
工程（２．２）における前記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、前記溶媒と化合物ＶＩＩＩとの質量比が４：１〜１５：１である；工程（２．２）において水素ガスの圧力が０．１〜１．０ＭＰaであり、反応温度が２０〜８５℃であり、反応時間が３〜１０時間である；Ｎ−保護基がベンゾイル又はアルコキシカルボニルである場合、アルカリ性の条件下にて加水分解を利用してＮ−保護基を脱する；工程（２．２）における前記アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムである；アルカリと化合物ＶＩＩＩとのモル比が（２．０〜３．０）：１である；工程（２．２）における前記溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、前記溶媒と化合物ＶＩＩＩとの質量比が３：１〜１５：１である；工程（２．１）における加水分解反応の温度が１０〜１００℃であり、反応時間が２〜１０時間である；
工程（２．３）における前記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒である；前記溶媒と化合物ＩＸとの質量が３：１〜１５：１である；
工程（２．３）において、前記ベンジルオキシアミン塩酸塩と化合物ＩＸとのモル比が０．９〜１．５：１である；反応温度が１０〜８０℃、反応時間が２〜５時間である；
工程（２．４）において、前記濃硫酸は質量分率が９５〜９８％の硫酸であり、当該濃硫酸と化合物Ｘとのモル比が（３．０〜６．０）：１であり、前記濃硫酸が質量分率が９８％の硫酸であり；
工程（２．４）において、酢酸エチルと化合物Ｘとの質量比が５〜２０：１であり、
工程（２．４）において、前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、トリシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリプロピオニルオキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリシアノ水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素カリウム又はトリプロピオニルオキシ水素化ホウ素カリウムであり、；前記還元剤と化合物Ｘとのモル比が（２．０〜４．０）：１であることを特徴とする請求項３に記載の調製方法。
【請求項９】
ルート３の工程（３．１）において、前記化合物Ｖを、溶媒とアルカリとの存在下においてベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させることにより化合物ＸＩ、即ちＮ−保護基−５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＸＩ）を得る；
工程（３．１）において、前記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、前記溶媒と化合物Ｖとの質量比が３：１〜１５：１である；
工程（３．１）における前記アルカリは有機アルカリのトリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は無機アルカリの炭酸カリウム、炭酸ナトリウムからなる群より選ばれた１種もしくはそれらの混合物であり、アルカリと化合物Ｖとのモル比が（１．０〜２．０）：１である；
工程（３．１）において、前記ベンジルオキシアミン塩酸塩と化合物Ｖとのモル比が０．９〜１．５：１である；反応温度は１０〜８０℃であり、反応時間は２〜５時間である；
工程（３．２）において、前記化合物ＸＩを、濃硫酸の存在下において、酢酸エチルの中で還元剤により還元させ、シュウ酸を加えて反応させ、且つキラル分割により化合物ＸＩＩ、即ちＮ−保護基−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＸＩＩ）を得る；
工程（３．２）において、前記濃硫酸は質量分率が９５〜９８％の硫酸であり、当該濃硫酸と化合物ＸＩとのモル比が（３．０〜６．０）：１であり、前記濃硫酸が質量分率が９８％の硫酸であり；
工程（３．２）において、酢酸エチルと化合物ＸＩとの質量比が５〜２０：１であり、
工程（３．２）において、前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、トリシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリプロピオニルオキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリシアノ水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素カリウム又はトリプロピオニルオキシ水素化ホウ素カリウムである；前記還元剤と化合物ＸＩとのモル比が（２．０〜４．０）：１である；
工程（３．３）において、得られた化合物ＸＩＩにおける保護基を脱し、中和させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を得る；Ｎ−保護基によって以下の方法を選んでＮ−保護基を脱すればよく、Ｎ−保護基がベンジルである場合、触媒加水素分解を利用してベンジルを脱する；Ｎ−保護基がベンゾイル又はアルコキシカルボニルである場合、アルカリ性の条件下にて加水分解を利用してＮ−保護基を脱する；工程（３．３）における前記触媒加水素分解に用いられる触媒はパラジウム−カーボン又はラネー（Ｒaｎeｙ）ニッケルであり、パラジウム−カーボン触媒の使用量が化合物ＸＩＩの質量の０．５％〜５％であり、触媒の使用量が１質量％〜３質量％であり；ラネー（Ｒaｎeｙ）ニッケル触媒の使用量が化合物ＸＩＩの質量の１％〜２０％であり、触媒の使用量が５質量％〜１０質量％であり；
工程（３．３）における前記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、前記溶媒と化合物ＸＩＩとの質量比が４：１〜１５：１である；工程（３．３）において水素ガスの圧力が０．１〜１．０ＭＰaであり、反応温度が２０〜８５℃であり、保護基を脱して中和するための反応時間が併せて３〜１０時間である；
Ｎ−保護基がベンゾイル又はアルコキシカルボニルである場合、アルカリ性の条件下にて加水分解を利用してＮ−保護基を脱する；工程（３．３）における前記アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムである；アルカリと化合物ＸＩＩとのモル比が（２．０〜３．０）：１である；工程（３．３）における前記溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、前記溶媒と化合物ＸＩＩとの質量比が３：１〜１５：１である；工程（３．４）における加水分解反応の温度が１０〜１００℃であり、反応時間が２〜１０時間である；
工程（３．４）において、得られた５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩａ）を溶媒の中で加水分解させ、酸性化させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）を得る；
工程（３．４）における前記溶媒は水、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物である；前記溶媒と化合物ＩＩaとの質量比が４：１〜１２：１である；
工程（３．４）における前記アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせである；前記アルカリと化合物ＩＩaとのモル比が（１．５〜３．０）：１である；
工程（３．４）において、前記加水分解の反応温度は１０〜８０℃であり、反応時間は２〜５時間であることを特徴とする請求項３に記載の調製方法。
【請求項１０】
目標生成物及び保護基に応じ、それぞれのルートを選んで所望の目標生成物を調製し、得られた５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｃ）及び５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）を利用してアビバクタム（Ｉa）とレリバクタム（Ｉｂ）を調製することが可能であることを特徴とする請求項２又は３に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸又はその誘導体の環境に優しい調製方法に関し、当該化合物はアビバクタム（Ａｖｉｂａｃｔａｍ）とレリバクタム（Ｒｅｌｅｂａｃｔａｍ）を調製するための肝心な中間体であり、医薬生化学の分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
アビバクタム（Ａｖｉｂａｃｔａｍ）とレリバクタム（Ｒｅｌｅｂａｃｔａｍ）は、新規なジアザビシクロオクタノン化合物の非β−ラクタム系抑制剤に属する。アビバクタムはＡ型（ＥＳＢＬとＫＰＣを含む）とＣ型のβ−ラクタマーゼを抑制することができる。アビバクタムは各種のセファロスポリンとカルバペネム系抗生物質とともに用いる場合、広域スペクトル抗菌活性を有し、特に、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼを含む大腸菌とクレブス肺炎桿菌、過剰なＡｍｐＣ酵素を含む大腸菌及びＡｍｐＣと基質特異性拡張型β−ラクタマーゼを同時に含む大腸菌に対する活性が顕著である。レリバクタムとイミペネム−シラスタチンナトリウムとの組み合わせ薬物は第二相臨床試験で良好な性能を示している。アビバクタムＡｖｉｂａｃｔａｍ（Ｉａ）はＣＡＳ番号が１１９２４９１−６１−４であり、化学名が［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］硫酸ナトリウムである。レリバクタムＲｅｌｅｂａｃｔａｍ（Ｉｂ）はＣＡＳ番号が１１７４０１８−９９−５であり、化学名が［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ−（４−ピペリジン）アミノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］硫酸である。アビバクタム、レリバクタム及び肝心な中間体は構造式が以下のように示される。
【０００３】
【化１】
0006792069.tif 000002
【０００４】
５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｃ）及び５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）はアビバクタムとレリバクタムを調製するための肝心な中間体である。特許文献１には５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸及びアビバクタムの合成方法が開示されている。特許文献２〜３には、特に反応経路１のように示される５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）の合成が開示されており、その発明は、Ｎ（窒素原子）が保護されたＬ−ピログルタミン酸エステルを出発原料とし、トリメチルスルフォキソニウム・アイオダイドにより開環して炭素鎖を形成し、ベンジルオキシアミンによりカルボニル基をイミンに転換し、酸性化条件下にて保護基を脱し、アルカリ性条件下にて閉環し、最後に還元剤により還元し、キラル分割により製品である５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を得る。当該方法に用いられる原料であるＮ（窒素原子）が保護されたＬ−ピログルタミン酸エステル、トリメチルスルフォキソニウム・アイオダイド及びメチルスルホン酸は価格が高く、ジメチルスルホキシドが溶媒として用いられ、後処理において大量な廃水が生じるため、環境に優しくないだけでなく、総収率も比較的低い（５９％）。
【０００５】
【化２】
0006792069.tif 000003
反応経路１
【０００６】
特許文献４には５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）の別な合成方法（反応経路２を参照）が開示され、その発明は同様にＮ（窒素原子）が保護されたＬ−ピログルタミン酸エステルを出発原料とし、トリメチルスルフォキソニウム・アイオダイドにより開環して炭素鎖を形成するものである。異なるのは当該特許文献４においてまずイリジウムの触媒により閉環し、カルボニル基をキラル還元させることによりＳ−配置のアルコールを得、次にＮ−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニルスルホンアミドによりＳＮ２配置反転が実現するとともにヒドロキシがアミノに転換される；まず水酸化リチウムとチオグリコール酸の作用下にて２−ニトロフェニルスルホンクロリド基を脱し、次にトリフルオロ酢酸によりＮ（窒素原子）を保護する保護基を脱して製品ＩＩaを得ることである。当該方法は操作が煩雑で且つ高価なイリジウムの触媒と特殊な臭いにおいを有するチオグリコール酸が用いられるものであるため、廃水の量が大きく、総収率が１５％のみである。
【０００７】
【化３】
0006792069.tif 000004
反応経路２
【０００８】
前記反応経路１及び反応経路２にはいずれも価格が比較的高い出発原料及びトリメチルスルフォキソニウム・アイオダイドが炭素鎖を形成する方法として用いられ、且つ反応経路２には高価なイリジウムの触媒が用いられる。この二種の反応経路には保護、脱保護が必要であるため、操作が極めて煩雑であり、溶液の使用量が大きく、「三廃」の排出量が大きく、原子の利用率が低く、環境に優しくない。また、前記反応経路により得られる製品は収率が低く、環境に優しい工業的な製造に有利ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷО２０１２１７２３６８
【特許文献２】ＵＳ２０１０１９７９２８
【特許文献３】ＵＳ２０１３０１２７１２
【特許文献４】ＵＳ２０１４０２７５００１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は先行技術における上記問題点に鑑みてなされたものであり、原料が安価で入手しやすく、プロセスが簡潔な５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｃ）及び５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）に関する環境に優しい調製方法を提供し、且つ製品の収率が著しく向上される。
【００１１】
本発明で得られる５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）又は５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）によりアビバクタムとレリバクタムを調製することが可能である。
【００１２】
以下、本明細書で用いられる用語を説明する。
化合物ＩＩＩ：Ｌ−グルタミン酸ジエステル塩酸塩（ＩＩＩ）；
化合物ＩＶ：Ｎ−保護基−Ｎ−アルコキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）；
化合物Ｖ：Ｎ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（Ｖ）；
化合物ＶＩ：ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＶＩ）；
化合物ＶＩＩ：５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＶＩＩ）；
化合物ＶＩＩＩ：Ｎ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（ＶＩＩＩ）；
化合物ＩＸ：ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（ＩＸ）；
化合物Ｘ：５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（Ｘ）；
化合物ＸＩ：Ｎ−保護基−５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＸＩ）；
化合物ＸＩＩ：Ｎ−保護基−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＸＩＩ）；
化合物（ＩＩa）：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）；
化合物（ＩＩｂ）：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）；
化合物（ＩＩｃ）：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｃ）。
【００１３】
本明細書で用いられる化合物の番号は構造式の番号と完全に一致しており、いずれも同じ化合物を指す。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本願に係る発明は以下のとおりである。
Ｌ−グルタミン酸を出発原料とし、酸性化試薬の存在にてエステル化反応により化合物ＩＩＩを調製し、当該化合物ＩＩＩをアルカリ性条件にて「ワンポット（one-pot）方法」により２−ハロゲン化酢酸エステル、Ｎを保護する試薬（以下Ｎ−保護試薬と称する）と順に反応させるか、或いはＮ−保護試薬、２−ハロゲン化酢酸エステルと順に反応させることにより化合物ＩＶを得、当該化合物ＩＶは強アルカリの作用にて分子内での縮合により環を形成してＮ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（Ｖ）を得、得られたＮ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（Ｖ）は以下のルート１〜ルート３のいずれかにより５Ｒ−ベンジルオキシピペリジン−２Ｓ−ギ酸を調製するという工程を含む、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｃ）及び５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）に関する環境に優しい調製方法。
ルート１は化合物Ｖにおける保護基を脱し、ベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させ、イミンで還元−キラル分割し、中和し、加水分解すること；
ルート２は化合物Ｖを加水分解させ、保護基を脱し、ベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させ、イミンで還元−キラル分割し、中和すること；
ルート３は化合物Ｖをベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させ、イミンで還元−キラル分割し、保護基を脱し、中和し、加水分解すること。
反応経路は以下のとおりである。
【００１５】
【化４】
0006792069.tif 000005
（式中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はベンジルである；ＰＧはベンジル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。）
反応経路３
【００１６】
より詳しくは、酸性化試薬の存在にて、Ｌ−グルタミン酸をアルコールとエステル化反応させることにより化合物ＩＩＩ（Ｌ−グルタミン酸ジエステル塩酸塩）を調製するという工程（１）と、
工程（１）の反応が終わった後、蒸留により過剰な酸性化試薬とアルコールを回収し、残り物に工程（１）と同様のアルコールを加え、次にアルカリ、２−ハロゲン化酢酸エステル、Ｎ−保護試薬を順に加えるか、或いはアルカリ、Ｎ−保護試薬、２−ハロゲン化酢酸エステルを順に加え、二回の置換反応により化合物ＩＶを得るという工程（２）と、
溶媒と強アルカリとの作用下にて化合物ＩＶが縮合反応により環を形成して化合物Ｖを得るという工程（３）とを含み、
好ましくは、前記工程（１）における酸性化試薬は塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリルであり、前記エステル化反応温度が３０〜１００℃であり、前記アルコールはＣ１−６飽和脂肪族アルコール、置換化Ｃ６−９芳香族アルコール又はアルキル化芳香族アルコールから選ばれ、前記アルコールはＣ１−６飽和脂肪族アルコール、置換化Ｃ６−９芳香族アルコール又はアルキル化芳香族アルコールであり、
好ましくは、前記工程（２）における反応温度が２０〜８５℃であり、
好ましくは、前記工程（３）における前記溶媒はテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メトキシシクロペンタン、トルエンであり、前記溶媒と化合物ＩＶとの質量比が４〜２０：１であり、前記分子内での縮合反応により環を形成するための反応温度が−２０〜５０℃であり、反応時間が２〜７時間である、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸及びその誘導体の調製方法、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸及びその誘導体である５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｃ）、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）に関する環境に優しい調製方法。
【００１７】
下記のルートのいずれかにより目標生成物を調製し、目標生成物に応じて具体的なルート及び適切な工程を選択する。
【００１８】
＜ルート１＞
（１．１）得られた化合物ＶのＮ−保護基を脱することにより化合物ＶＩ、即ちピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＶＩ）を得る；
（１．２）溶媒とトリエチルアミンとの存在にて、得られた化合物ＶＩをベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させることにより化合物ＶＩＩを得る；好ましくは、前記溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記反応温度は４０〜８０℃である；
（１．３）得られた化合物ＶＩＩは、濃硫酸の存在にて、酢酸エチルの中で還元剤により還元させ、シュウ酸を加えて反応させ、且つキラル分割により５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｃ）を得る；
（１．４）５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩を中和させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を得る；
（１．５）得られた５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を加水分解させ、酸性化させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）を得る。
＜ルート２＞
（２．１）得られた化合物Ｖのエステル基を加水分解させることにより化合物ＶＩＩＩ、即ちＮ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（ＶＩＩＩ）を得る；
（２．２）化合物ＶＩＩＩ（即ちＮ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸）における保護基を脱することにより化合物ＩＸ、即ちピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（ＩＸ）を得る；
（２．３）得られた化合物ＩＸ（即ちピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸）を、溶媒とアルカリであるトリエチルアミンとの存在にて、ベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させることにより化合物Ｘ、即ち５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（Ｘ）を得る；好ましくは、前記溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記反応温度は４０〜８０℃である；
（２．４）得られた化合物Ｘは、濃硫酸の存在にて、酢酸エチルの中で還元剤により還元させ、シュウ酸を加えて反応させ、且つキラル分割により５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）を得る。
＜ルート３＞
（３．１）得られた化合物Ｖを、溶媒とアルカリであるトリエチルアミンとの存在にて、ベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させることにより化合物ＸＩ、即ちＮ−保護基−５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＸＩ）を得る；好ましくは、前記溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記反応温度は４０〜８０℃である；
（３．２）得られた化合物ＸＩを、濃硫酸の存在にて、酢酸エチルの中で還元剤により還元させ、シュウ酸を加えて反応させ、且つキラル分割により化合物ＸＩＩ、即ちＮ−保護基−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＸＩＩ）を得る；
（３．３）得られた化合物ＸＩＩにおける保護基を脱し、中和させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を得る；
（３．４）得られた５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を加水分解させ、酸性化させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）を得る。
【００１９】
本発明において、好ましくは、工程（１）において塩化チオニル又はホスゲンが酸性化試薬として用いられる場合、塩化チオニル又はホスゲンとＬ−グルタミン酸とのモル比が（２．１〜４．５）：１であり、好ましくはエステル化反応温度が４０〜８０℃であり、反応時間が１〜８時間である；ジホスゲン又は塩化オキサリルが酸性化試薬として用いられる場合、ジホスゲン又は塩化オキサリルとＬ−グルタミン酸とのモル比が（１．１〜２．５）：１であり、好ましくはエステル化反応温度が４０〜８０℃であり、反応時間が１〜８時間である；トリホスゲンが酸性化試薬として用いられる場合、トリホスゲンとＬ−グルタミン酸とのモル比が（０．７〜１．５）：１であり、好ましくはエステル化反応温度が６０〜８０℃であり、反応時間が１〜８時間である。
【００２０】
本発明において、好ましくは、工程（１）における前記アルコールとＬ−グルタミン酸との質量比が８：１〜３０：１である。前記Ｃ１−６飽和脂肪族アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール、ｔ−ペンタノール、ヘキサノールから選ばれる；前記置換化Ｃ６−９芳香族アルコール又はアルキル化芳香族アルコールはベンジルアルコール、オルト−メチルベンジルアルコール、パラ−メチルベンジルアルコールから選ばれる。
【００２１】
工程（２）において前記加えられた工程（１）と同様のアルコールとはアルコールの種類及び質量が工程（１）と同様であることを指す。
【００２２】
本発明において、好ましくは、工程（２）における前記アルカリは無機アルカリ又は有機アルカリであり、無機アルカリは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム又は酢酸カルシウムからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記有機アルカリはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせである。
【００２３】
本発明において、好ましくは、工程（２）における前記２−ハロゲン化酢酸エステルは、２−クロロ酢酸メチル、２−ブロモ酢酸メチル、２−ヨード酢酸メチル、２−クロロ酢酸エチル、２−ブロモ酢酸エチル、２−ヨード酢酸エチル、２−クロロ酢酸ベンジル、２−ブロモ酢酸ベンジル、２−ヨード酢酸ベンジルである。
【００２４】
本発明において、工程（２）における前記Ｎ−保護試薬は塩化ベンジル、ベンジルブロミド、塩化ベンゾイル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ｔ−ブチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸−９−フルオレニルメチル、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートである。
【００２５】
本発明において、好ましくは、工程（２）において２−ハロゲン化酢酸エステルとＮ−保護試薬とアルカリとＬ−グルタミン酸とのモル比が（１．０〜２．０）：（１．０〜２．０）：（２．０〜４．０）：１であり、好ましくは反応温度が４０〜７０℃であり、二回の置換反応の時間はいずれも１〜５時間である。
【００２６】
本発明において、好ましくは、工程（３）における前記強アルカリは水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド又はナトリウムベンジルオキシドであり、さらに好ましくは、前記強アルカリと化合物IＶとのモル比が（１．０〜２．０）：１である。
【００２７】
本発明において、好ましくは、ルート１に係る詳細な工程は以下のように記載されている。
【００２８】
本発明において、好ましくは、工程（１．１）において、前記化合物ＶにおけるＮ−保護基を脱することにより化合物ＶＩを得る。Ｎ−保護基によって以下の方法を選んでＮ−保護基を脱すればよい。Ｎ−保護基がベンジルである場合、触媒加水素分解を利用してベンジルを脱する；Ｎ−保護基がベンゾイル又はアルコキシカルボニルである場合、アルカリ性の条件下にて加水分解を利用してＮ−保護基を脱する；好ましくは、工程（１．１）における前記触媒加水素分解に用いられる触媒はパラジウム−カーボン又はラネー（Ｒaｎeｙ）ニッケルであり、パラジウム−カーボン触媒の使用量が化合物Ｖの質量の０．５％〜５％であることが好ましく、触媒の使用量が１質量％〜３質量％であることがさらに好ましい；ラネー（Ｒaｎeｙ）ニッケル触媒の使用量が化合物Ｖの質量の１％〜２０％であることが好ましく、触媒の使用量が５質量％〜１０質量％であることがさらに好ましい。好ましくは、工程（１．１）における前記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、さらに好ましくは、前記溶媒と化合物Ｖとの質量比が４：１〜１５：１である；好ましくは、工程（１．１）において水素ガスの圧力が０．１〜１．０ＭＰaであり、反応温度が２０〜８５℃であり、反応時間が３〜１０時間である。Ｎ−保護基がベンゾイル又はアルコキシカルボニルである場合、アルカリ性の条件下にて加水分解を利用してＮ−保護基を脱する；好ましくは、工程（１．１）における前記アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムである；アルカリと化合物Ｖとのモル比が（２．０〜３．０）：１である；好ましくは、工程（１．１）における溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、さらに好ましくは、前記溶媒と化合物Ｖとの質量比が３：１〜１５：１である；好ましくは工程（１．１）における加水分解反応の温度が１０〜１００℃であり、反応時間が２〜１０時間である。
【００２９】
本発明において、好ましくは、工程（１．２）における前記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、さらに好ましくは前記溶媒と化合物ＶＩとの質量比が３：１〜１５：１である。
【００３０】
本発明において、好ましくは、工程（１．２）において、前記ベンジルオキシアミン塩酸塩と化合物ＶＩとのモル比が０．９〜１．５：１であり、反応温度が１０〜８０℃であり、反応時間が２〜５時間であることは好ましい。
【００３１】
本発明において、好ましくは、工程（１．３）においる前記濃硫酸は質量分率が９５〜９８％の硫酸であり、当該濃硫酸と化合物ＶＩＩとのモル比が（３．０〜６．０）：１であり、前記濃硫酸が質量分率が９８％の硫酸であることは最も好ましい。
【００３２】
本発明において、好ましくは、工程（１．３）において、酢酸エチルと化合物ＶＩＩとの質量比が５〜２０：１であり、１０〜１４：１であることがさらに好ましい。
【００３３】
本発明において、好ましくは、工程（１．３）において、前記還元剤は
水素化ホウ素ナトリウム、トリシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリプロピオニルオキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリシアノ水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素カリウム又はトリプロピオニルオキシ水素化ホウ素カリウムである。前記還元剤と化合物ＶＩＩとのモル比が（２．０〜４．０）：１である。
【００３４】
本発明において、好ましくは、工程（１．４）において、得られた５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩を溶媒の中でアルカリで中和させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を得る。
【００３５】
本発明において、好ましくは、工程（１．４）における前記溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物である；好ましくは、前記溶媒と化合物ＩＩｂとの質量比が４：１〜１２：１である。
【００３６】
本発明において、好ましくは、工程（１．４）における前記アルカリは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、アンモニア水からなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせである；好ましくは、前記アルカリと５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩とのモル比が（１．５〜３．０）：１である。
【００３７】
本発明において、好ましくは、工程（１．４）において、前記中和の反応温度は１０〜４０℃であり、反応時間は２〜５時間である。
【００３８】
本発明において、好ましくは、工程（１．５）において、得られた５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を溶媒の中でアルカリで加水分解させることにより、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）を得る。
【００３９】
本発明において、好ましくは、工程（１．５）における前記溶媒は水、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物である；好ましくは、前記溶媒と化合物ＩＩaとの質量比が４：１〜１２：１である。
【００４０】
本発明において、好ましくは、工程（１．５）における前記アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせである；好ましくは、前記アルカリと５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）とのモル比が（１．５〜３．０）：１である。
【００４１】
本発明において、好ましくは、工程（１．５）において、前記加水分解の温度は１０〜８０℃であり、反応時間が２〜５時間である。
【００４２】
【化５】
0006792069.tif 000006
【００４３】
本発明において、好ましくは、ルート２に係る詳細な工程は以下のように記載されている。
【００４４】
本発明において、好ましくは、工程（２．１）において、前記化合物Ｖを溶媒の中でアルカリで加水分解させることにより化合物ＶＩＩＩ、即ちＮ−保護基ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（ＶＩＩＩ）を得る。
【００４５】
本発明において、好ましくは、工程（２．１）において、前記溶媒は水、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物である；好ましくは、前記溶媒と化合物Ｖとの質量比が４：１〜１２：１である。
【００４６】
本発明において、好ましくは、工程（２．１）における前記アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせである；好ましくは、前記アルカリと化合物Ｖとのモル比が（１．５〜３．０）：１である。
【００４７】
本発明において、好ましくは、工程（２．１）において、前記加水分解の反応温度は１０〜８０℃であり、反応時間は２〜５時間である。
【００４８】
本発明において、好ましくは、工程（２．２）において、前記化合物ＶＩＩＩにおけるＮ−保護基を脱することにより化合物ＩＸ、即ちピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（ＩＸ）を得る。Ｎ−保護基によって以下の方法を選んでＮ−保護基を脱すればよい。Ｎ−保護基がベンジルである場合、触媒加水素分解を利用してベンジルを脱する；Ｎ−保護基がベンゾイル又はアルコキシカルボニルである場合、アルカリ性の条件下にて加水分解を利用してＮ−保護基を脱する；好ましくは、工程（２．２）における前記触媒加水素分解に用いられる触媒はパラジウム−カーボン又はラネー（Ｒaｎeｙ）ニッケルであり、パラジウム−カーボン触媒の使用量が化合物ＶＩＩＩの質量の０．５％〜５％であることが好ましく、触媒の使用量が１質量％〜３質量％であることがさらに好ましい；ラネー（Ｒaｎeｙ）ニッケル触媒の使用量が化合物ＶＩＩＩの質量の１％〜２０％であることが好ましく、触媒の使用量が５質量％〜１０質量％であることがさらに好ましい。好ましくは、工程（２．２）における前記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、さらに好ましくは、前記溶媒と化合物ＶＩＩＩとの質量比が４：１〜１５：１である；好ましくは、工程（２．２）において水素ガスの圧力が０．１〜１．０ＭＰaであり、反応温度が２０〜８５℃であり、反応時間が３〜１０時間である。Ｎ−保護基がベンゾイル又はアルコキシカルボニルである場合、アルカリ性の条件下にて加水分解を利用してＮ−保護基を脱する；好ましくは、工程（２．２）における前記アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムである；アルカリと化合物Ｖとのモル比が（２．０〜３．０）：１である；好ましくは、工程（２．２）における前記溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、さらに好ましくは、前記溶媒と化合物ＶＩＩＩとの質量比が３：１〜１５：１である；好ましくは工程（２．１）における加水分解反応の温度が１０〜１００℃であり、反応時間が２〜１０時間である。
【００４９】
本発明において、好ましくは、工程（２．３）における前記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒である；さらに好ましくは、前記溶媒と化合物ＩＸとの質量が３：１〜１５：１である。
【００５０】
本発明において、好ましくは、工程（２．３）において、前記ベンジルオキシアミン塩酸塩と化合物ＩＸとのモル比が０．９〜１．５：１である；好ましくは、反応温度が１０〜８０℃、反応時間が２〜５時間である。
【００５１】
本発明において、好ましくは、工程（２．４）において、前記濃硫酸は質量分率が９５〜９８％の硫酸であり、当該濃硫酸と化合物Ｘとのモル比が（３．０〜６．０）：１であり、前記濃硫酸が質量分率が９８％の硫酸であることは最も好ましい。
【００５２】
本発明において、好ましくは、工程（２．４）において、酢酸エチルと化合物Ｘとの質量比が５〜２０：１であり、１０〜１４：１であることがさらに好ましい。
【００５３】
本発明において、好ましくは、工程（２．４）において、前記還元剤は
水素化ホウ素ナトリウム、トリシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリプロピオニルオキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリシアノ水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素カリウム又はトリプロピオニルオキシ水素化ホウ素カリウムである。前記還元剤と化合物Ｘとのモル比が（２．０〜４．０）：１である。
【００５４】
本発明において、好ましくは、ルート３に係る詳細な工程は以下のように記載されている。
【００５５】
本発明において、好ましくは、工程（３．１）において、前記化合物Ｖを、溶媒とアルカリとの存在にてベンジルオキシアミン塩酸塩と縮合反応させることにより化合物ＸＩ、即ちＮ−保護基−５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＸＩ）を得る。
【００５６】
本発明において、好ましくは、工程（３．１）において、前記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、さらに好ましくは、前記溶媒と化合物Ｖとの質量比が３：１〜１５：１である。
【００５７】
本発明において、好ましくは、工程（３．１）における前記アルカリは有機アルカリのトリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は無機アルカリの炭酸カリウム、炭酸ナトリウムからなる群より選ばれた１種もしくはそれらの混合物であり、アルカリと化合物Ｖとのモル比が（１．０〜２．０）：１である。
【００５８】
本発明において、好ましくは、工程（３．１）において、前記ベンジルオキシアミン塩酸塩と化合物Ｖとのモル比が０．９〜１．５：１である；好ましくは、反応温度は１０〜８０℃であり、反応時間は２〜５時間である。
【００５９】
本発明において、好ましくは、工程（３．２）において、前記化合物ＸＩを、濃硫酸の存在にて、酢酸エチルの中で還元剤により還元させ、シュウ酸を加えて反応させ、且つキラル分割により化合物ＸＩＩ、即ちＮ−保護基−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＸＩＩ）を得る。
【００６０】
本発明において、好ましくは、工程（３．２）において、前記濃硫酸は質量分率が９５〜９８％の硫酸であり、当該濃硫酸と化合物ＸＩとのモル比が（３．０〜６．０）：１であり、前記濃硫酸が質量分率が９８％の硫酸であることは最も好ましい。
【００６１】
本発明において、好ましくは、工程（３．２）において、酢酸エチルと化合物ＸＩとの質量比が５〜２０：１であり、１０〜１４：１であることがさらに好ましい。
【００６２】
本発明において、好ましくは、工程（３．２）において、前記還元剤は
水素化ホウ素ナトリウム、トリシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリプロピオニルオキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリシアノ水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素カリウム又はトリプロピオニルオキシ水素化ホウ素カリウムである。前記還元剤と化合物ＸＩとのモル比が（２．０〜４．０）：１である。
【００６３】
本発明において、好ましくは、工程（３．３）において、得られた化合物ＸＩＩにおける保護基を脱し、中和させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を得る。
【００６４】
本発明において、好ましくは、工程（３．３）において、前記化合物ＶＩＩにおけるＮ−保護基を脱し、中和させることにより化合物ＩＩaを得る。Ｎ−保護基によって以下の方法を選んでＮ−保護基を脱すればよい。Ｎ−保護基がベンジルである場合、触媒加水素分解を利用してベンジルを脱する；Ｎ−保護基がベンゾイル又はアルコキシカルボニルである場合、アルカリ性の条件下にて加水分解を利用してＮ−保護基を脱する；好ましくは、工程（３．３）における前記触媒加水素分解に用いられる触媒はパラジウム−カーボン又はラネー（Ｒaｎeｙ）ニッケルであり、パラジウム−カーボン触媒の使用量が化合物ＸＩＩの質量の０．５％〜５％であることが好ましく、触媒の使用量が１質量％〜３質量％であることがさらに好ましい；ラネー（Ｒaｎeｙ）ニッケル触媒の使用量が化合物ＸＩＩの質量の１％〜２０％であることが好ましく、触媒の使用量が５質量％〜１０質量％であることがさらに好ましい。好ましくは、工程（３．３）における前記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、さらに好ましくは、前記溶媒と化合物ＸＩＩとの質量比が４：１〜１５：１である；好ましくは、工程（３．３）において水素ガスの圧力が０．１〜１．０ＭＰaであり、反応温度が２０〜８５℃であり、保護基を脱して中和するための反応時間が併せて３〜１０時間である。Ｎ−保護基がベンゾイル又はアルコキシカルボニルである場合、アルカリ性の条件下にて加水分解を利用してＮ−保護基を脱する；好ましくは、工程（３．３）における前記アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムである；アルカリと化合物ＸＩＩとのモル比が（２．０〜３．０）：１である；好ましくは、工程（３．３）における前記溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群より選ばれた１種又はそれらの混合溶媒であり、さらに好ましくは、前記溶媒と化合物ＸＩＩとの質量比が３：１〜１５：１である；好ましくは工程（３．４）における加水分解反応の温度が１０〜１００℃であり、反応時間が２〜１０時間である。
【００６５】
本発明において、好ましくは、工程（３．４）において、得られた５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩａ）を溶媒の中で加水分解させ、酸性化させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）を得る。
【００６６】
本発明において、好ましくは、工程（３．４）における前記溶媒は水、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物である；好ましくは、前記溶媒と化合物ＩＩaとの質量比が４：１〜１２：１である。
【００６７】
本発明において、好ましくは、工程（３．４）における前記アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせである；好ましくは、前記アルカリと化合物ＩＩaとのモル比が（１．５〜３．０）：１である。
【００６８】
本発明において、工程（３．４）において、前記加水分解の反応温度は１０〜８０℃であり、反応時間は２〜５時間である。
【００６９】
目標生成物及び保護基に応じ、それぞれのルートを選んで所望の目標生成物を調製することが可能である。
【００７０】
本発明で調製された５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｃ）、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）又は５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）を原料とし、既知の方法によりアビバクタム（Ｉa）とレリバクタム（Ｉｂ）を調製してもよい。５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルを例とする反応式の一般式（反応経路４）は以下のように示される。
【００７１】
【化６】
0006792069.tif 000007
反応経路４
【発明の効果】
【００７２】
１．本発明は、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｃ）及び５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）の環境に優しい調製方法に関する。本発明は、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸及びその誘導体を調製するための新たな調製方法を開発・設計している。当該方法はＬ−グルタミン酸を出発原料とし、安価で入手しやすく、関連する各工程における反応型が典型的なものであり、反応条件が制御されやすく、操作性が高く、プロセスが簡潔であり、原子の経済性が高く、総収率が６０％以上に達し、先行技術に比べて０．５〜３倍向上され、得られた製品は純度が高く、コストが低い。
【００７３】
２．先行技術に比べて、本発明に係る方法において、用いられる溶媒は回収されやすいため、廃液の排出が減少し、プロセスが環境に優しい。
【００７４】
３．本発明で得られた５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｃ）及び５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）を利用してアビバクタム（Ｉa）とレリバクタム（Ｉｂ）を調製することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は本願実施例１８で得られた製品の核磁気スペクトルチャートである。
【図２】図２は本願実施例１８で得られた製品の核磁気スペクトルチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
以下の実施例に基づいて本願の発明を詳しくて完全に説明するが、これらに限られない。本願の実施例に係る発明に基づいて、当該発明との結び付けによりさらに派生された、進歩性のない発明であろと、本願に係る発明に基づいて実施順序を変えることにより得られた進歩性のない発明であろと、本願の保護範囲内のものである。
【００７７】
特に断らない限り、実施例で記載される「％」はいずれも質量百分率を意味するものとする。
【００７８】
ガスクロマトグラフ又は液体クロマトグラフにより反応過程と製品の純度をモニターし、キラルカラム（ＥＳ−ＯＶＳ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、アジレント・テクノロジー（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））が配置される液体クロマトグラフにより光学純度（面積比％）を検測し、収率とe．e％値を算出する。
【００７９】
＜実施例１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジメチル（ＩＶ１）の調製＞
攪拌機、温度計、還流凝縮管（３０％水酸化ナトリウム水溶液で吸収する装置に接続する）が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにメタノール３００ｇ、Ｌ−グルタミン酸１４．７ｇ（０．０１モル）、塩化チオニル３０．０ｇ（０．２５モル）を加え、加熱して６０〜６３℃にて７時間反応させ、２０〜２５℃まで冷却し、
窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、３０分間置換した後、過剰な塩化チオニルとメタノールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なメタノール３００ｇを加え、次に炭酸カリウム４１．５ｇ（０．３０モル）、２−クロロ酢酸メチル１１．０ｇ（０．１０モル）を加え、４０〜４５℃にて攪拌しながら４時間反応させる。その後、塩化ベンジル１３．０ｇ（０．１０モル）を加え、４０〜４５℃にて攪拌しながら４時間反応させる。反応が終わった後、熱いうちにろ過し、それぞれ５０ｇの濾過ケークをメタノールで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりメタノールを回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．６％で且つ収率が９２．６％である無色透明液体Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジメチル３１．２ｇを得る。
【００８０】
＜実施例２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル（ＩＶ２）の調製＞
攪拌機、温度計、還流凝縮管（３０％水酸化ナトリウム水溶液で吸収する装置に接続する）が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにエタノール３００ｇ、Ｌ−グルタミン酸１４．７ｇ（０．０１モル）、トリホスゲン２５．０ｇ（０．０８モル）を加え、加熱して７０〜７５℃にて５時間反応させ、２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、３０分間置換した後、過剰なトリホスゲとエタノールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なエタノール３００ｇを加え、次に炭酸カリウム４１．５ｇ（０．３０モル）、ベンジルブロミド１７．５ｇ（０．１０モル）を加え、３０〜３５℃にて攪拌しながら４時間反応させる。その後、２−ブロモ酢酸エチル１８．５ｇ（０．１１モル）を加え、４０〜４５℃にて攪拌しながら４時間反応させる。反応が終わった後、熱いうちにろ過し、それぞれ５０ｇの濾過ケークをエタノールで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりエタノールを回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．８％で且つ収率が９５．０％である無色透明液体Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル３６．０ｇを得る。
【００８１】
＜実施例３：Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジベンジル（ＩＶ３）の調製＞
攪拌機、温度計、還流凝縮管（３０％水酸化ナトリウム水溶液で吸収する装置に接続する）が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにベンジルアルコール２８０ｇ、Ｌ−グルタミン酸１４．７ｇ（０．０１モル）、塩化チオニル３６．０ｇ（０．３０モル）を加え、加熱して８０〜８５℃にて５時間反応させ、２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、３０分間置換した後、過剰な塩化チオニルとベンジルアルコールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なベンジルアルコール２８０ｇを加え、次に炭酸カリウム４１．５ｇ（０．３０モル）、２−クロロ酢酸ベンジル１９．５ｇ（０．１１モル）を加え、５０〜５５℃にて攪拌しながら４時間反応させる。その後、ベンジルブロミド１７．５ｇ（０．１０モル）を加え、４０〜４５℃にて攪拌しながら４時間反応させる。反応が終わった後、熱いうちにろ過し、それぞれ８０ｇの濾過ケークをベンジルアルコールで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりベンジルアルコールを回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．５％で且つ収率が９４．７％である薄い黄色い透明液体Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジベンジル５３．５ｇを得る。
【００８２】
＜実施例４：Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジメチル（ＩＶ４）の調製＞
攪拌機、温度計、還流凝縮管（３０％水酸化ナトリウム水溶液で吸収する装置に接続する）が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにメタノール、３００ｇ、Ｌ−グルタミン酸１４．７ｇ（０．０１モル）、塩化チオニル３５．０ｇ（０．２３モル）を加え、加熱して６０〜６３℃にて７時間反応させ、２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、３０分間置換した後、過剰な塩化チオニルとメタノールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なメタノール３００ｇを加え、次に炭酸カリウム４１．５ｇ（０．３０モル）、２−クロロ酢酸メチル１１．０ｇ（０．１０モル）を加え、４０〜４５℃にて攪拌しながら４時間反応させる。その後、塩化ベンゾイル１５．０ｇ（０．１０モル）を加え、４０〜４５℃にて攪拌しながら５時間反応させる。反応が終わった後、熱いうちにろ過し、それぞれ５０ｇの濾過ケークをメタノールで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりメタノールを回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．５％で且つ収率が９１．５％である薄い黄色い透明液体Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジメチル３２．１ｇを得る。
【００８３】
＜実施例５：Ｎ−ベンジルピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸メチル（Ｖ１）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン２００ｇ、ナトリウムメトキシド６．０ｇ（０．１１モル）を加え、−５〜０℃まで冷却し、当該温度にてＮ−ベンジル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジメチル（実施例１で調製される）３３．７ｇ（０．１０モル）を滴下し、滴下を終えた後、２０〜２５℃にて４時間攪拌しながら反応させる。ろ過し、それぞれ５０ｇの濾過ケークをテトラヒドロフランで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりテトラヒドロフランを回収した後、得られた固体に水１００ｇ、３０％塩酸１５ｇ、１，２−ジクロロエタン２００ｇを加え、２０〜２５℃にて攪拌しながら２時間反応させ、層化し、それぞれ５０ｇの水層を１，２−ジクロロエタンで抽出し、有機相を合わせて、常圧蒸留により溶媒を回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．８％で且つ収率が９１．１％である無色透明液体Ｎ−ベンジルピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸メチル２２．５ｇを得る。
【００８４】
＜実施例６：Ｎ−ベンジルピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エチル（Ｖ２）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン２００ｇ、ナトリウムエトキシド７．５ｇ（０．１１モル）を加え、−５〜０℃まで冷却し、当該温度にてＮ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル（実施例２で調製される）３８．０ｇ（０．１０モル）を滴下し、滴下を終えた後、２０〜２５℃にて４時間攪拌しながら反応させる。ろ過し、それぞれ５０ｇの濾過ケークをテトラヒドロフランで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりテトラヒドロフランを回収した後、得られた固体に水１００ｇ、３０％塩酸１５ｇ、１，２−ジクロロエタン２００ｇを加え、２０〜２５℃にて攪拌しながら２時間反応させ、層化し、それぞれ５０ｇの水層を１，２−ジクロロエタンで抽出し、有機相を合わせて、常圧蒸留により溶媒を回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．７％で且つ収率が９３．５％である無色透明液体Ｎ−ベンジルピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エチル２４．４ｇを得る。
【００８５】
＜実施例７：Ｎ−ベンジルピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸ベンジル（Ｖ３）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン２５０ｇ、６０％水素化ナトリウム４．１ｇ（０．１モル）を加え、−５〜０℃まで冷却し、当該温度にてＮ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジベンジル（実施例３で調製される）５６．５ｇ（０．１０モル）を滴下し、滴下を終えた後、２０〜２５℃にて５時間攪拌しながら反応させる。ろ過し、それぞれ５０ｇの濾過ケークをテトラヒドロフランで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりテトラヒドロフランを回収した後、得られた固体に水１００ｇ、３０％塩酸１５ｇ、１，２−ジクロロエタン２００ｇを加え、２０〜２５℃にて攪拌しながら３時間反応させ、層化し、それぞれ５０ｇの水層を１，２−ジクロロエタンで抽出し、有機相を合わせて、常圧蒸留により１，２−ジクロロエタンとベンジルアルコールを回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．６％で且つ収率が９３．５％である薄い黄色い透明液体Ｎ−ベンジルピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸ベンジル３０．６ｇを得る。
【００８６】
＜実施例８：ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸メチル（ＶＩ１）の調製＞
５００ｍＬのステンレス製圧力容器にＮ−ベンジルピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸メチル（実施例５で調製される）２４．７ｇ（０．１０モル）、メタノール２００ｇ、５％パラジウム−カーボン触媒０．３ｇを加え、窒素ガスで３回置換した後、水素ガスを通気させ、水素ガスの圧力を０．２〜０．３ＭＰaに維持し、４０〜４５℃にて５時間反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで３回置換した後、ろ過してパラジウム−カーボンを除去し、濾過液を濃縮することによりメタノールとトルエンを回収した後、減圧蒸留により気相純度が９９．８％で且つ製品収率が９６．２％である薄い黄色い液体のピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸メチル１５．１ｇを得る。
【００８７】
＜実施例９：ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エチル（ＶＩ２）の調製＞
５００ｍＬのステンレス製圧力容器にＮ−ベンジルピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エチル（実施例６で調製される）２６．１ｇ（０．１０モル）、エタノール１６０ｇ、５０％ラネー（Ｒaｎeｙ）ニッケル触媒１．５ｇを加え、窒素ガスで３回置換した後、水素ガスを通気させ、水素ガスの圧力を０．１〜０．３ＭＰaに維持し、５０〜５５℃にて５時間反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで３回置換した後、ろ過して触媒を除去し、濾過液を濃縮することによりエタノールとトルエンを回収した後、減圧蒸留により気相純度が９９．９％で且つ製品収率が９６．５％である薄い黄色い液体のピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エチル１６．５ｇを得る。
【００８８】
＜実施例１０：ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（ＩＸ）の調製＞
５００ｍＬのステンレス製圧力容器にＮ−ベンジルピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸ベンジル（実施例７で調製される）３２．３ｇ（０．１０モル）、メタノール２００ｇ、５％パラジウム−カーボン触媒０．４ｇを加え、窒素ガスで３回置換した後、水素ガスを通気させ、水素ガスの圧力を０．２〜０．３ＭＰaに維持し、４０〜４５℃にて６時間反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで３回置換した後、ろ過してパラジウム−カーボンを除去し、濾過液を濃縮することによりメタノールとトルエンを回収した後、液相純度が９９．９％で且つ製品収率が９７．９％である薄い黄色い液体であるピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸１４．０ｇを得る。
【００８９】
＜実施例１１：５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（ＶＩＩ１）の調製＞
攪拌機、温度計、還流凝縮管が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル２２０ｇ、ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸メチル（実施例８で調製される）２５．０ｇ（０．１６モル）、ベンジルオキシアミン塩酸塩２７．０ｇ（０．１７モル）、トリエチルアミン１８．２ｇ（０．１８モル）をそれぞれ加え、５０〜５５℃にて攪拌しながら４時間反応させ、冷却し、水１００ｇを加え、層化し、それぞれ２５ｇの有機層を飽和食塩水で２回洗浄する。有機相から溶媒を回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９８．９％で且つ収率が９８．５％である薄い黄色い透明液体５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル４１．３ｇを得る。
【００９０】
＜実施例１２：５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチル（ＶＩＩ２）の調製＞
攪拌機、温度計、還流凝縮管が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに１，２−ジクロロエタン２５０ｇ、ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エチル（実施例９で調製される）２６．０ｇ（０．１５モル）、ベンジルオキシアミン塩酸塩２６．０ｇ（０．１６モル）、トリエチルアミン１７．２ｇ（０．１７モル）をそれぞれ加え、５０〜５５℃にて攪拌しながら４時間反応させ、冷却し、水１００ｇを加え、層化し、それぞれ２５ｇの有機層を飽和食塩水で２回洗浄する。有機相から溶媒を回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９８．８％で且つ収率が９８．５％である薄い黄色い透明液体５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチル４０．８ｇを得る。
【００９１】
＜実施例１３：５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（Ｘ）の調製＞
攪拌機、温度計、還流凝縮管が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル１５０ｇ、ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（実施例１０で調製される）１４．３ｇ（０．１０モル）、ベンジルオキシアミン塩酸塩１９．０ｇ（０．１２モル）、トリエチルアミン１５．５ｇ（０．１５モル）をそれぞれ加え、６０〜６５℃にて攪拌しながら４時間反応させ、冷却し、水１００ｇを加え、層化し、それぞれ２５ｇの有機層を飽和食塩水で２回洗浄する。有機相から溶媒を回収した後、ＨＰＬＣ純度が９９．６％で且つ収率が９９．５％である薄い黄色い固体の粉末５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸２４．７ｇを得る。
【００９２】
＜実施例１４：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（ＩＩa１）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル２００ｇ、５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（ＶＩＩ１、実施例１１で調製される）２１．０ｇ（０．０８モル）を加え、−２０℃にて濃硫酸４０．３ｇ（０．４モル）を滴下し、滴下を終えた後１時間攪拌する。
【００９３】
−２０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３８．０ｇ（０．１８モル）を加え、−２０℃〜−１５℃にて５時間攪拌しながら反応させる。温度を１０℃以下に維持し、水１００ｇを加えてクエンチを行い、アンモニア水で中和する。層化し、それぞれ２５ｇの有機相層を飽和食塩水で２回洗浄する。有機相を濃縮して溶媒を回収し、次に得られた残り物に酢酸エチル８０ｇ、メタノール４０ｇ、シュウ酸二水合物１０．４ｇ（０．０８モル）を加え、４５℃まで加熱し、１時間攪拌した後、冷却してろ過する。まず酢酸エチル／メタノール（２：１）の混合液６０ｇを用いて濾過ケークを洗浄し、次に酢酸エチル５０ｇを用いて洗浄する。真空乾燥し、単一の異性体を有する５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル１８．０ｇを得、そのキラルＨＰＬＣ純度が９９．５％であり、収率が６３．５％であり且つＬ−グルタミン酸で算出した総収率が５０．０％である。
【００９４】
＜実施例１５：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチル（ＩＩa２）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル２００ｇ、５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチル（ＶＩＩ２、実施例１２で調製される）２２．０ｇ（０．０８モル）を加え、−２０℃にて濃硫酸４０．３ｇ（０．４モル）を滴下し、滴下を終えた後１時間攪拌する。
【００９５】
−２０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３８．０ｇ（０．１８モル）を加え、−２０℃〜−１５℃にて５時間攪拌しながら反応させる。温度を１０℃以下に維持し、水１００ｇを加えてクエンチを行い、アンモニア水で中和する。層化し、それぞれ２５ｇの有機相層を飽和食塩水で２回洗浄する。有機相を濃縮して溶媒を回収し、次に得られた残り物に酢酸エチル８０ｇ、メタノール４０ｇ、シュウ酸二水合物１０．４ｇ（０．０８モル）を加え、４５℃まで加熱し、１時間攪拌した後、冷却してろ過する。まず酢酸エチル／メタノール（２：１）の混合液６０ｇを用いて濾過ケークを洗浄し、次に酢酸エチル５０ｇを用いて洗浄する。真空乾燥し、単一の異性体を有する５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチル１９．３ｇを得、そのキラルＨＰＬＣ純度が９９．６％であり、収率が６５．４％であり且つＬ−グルタミン酸で算出した総収率が５４．７％である。
【００９６】
＜実施例１６：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（ＩＩa１）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル３００ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（実施例１４で調製される）４２．５ｇ（０．１２モル）、濃度が２０％の重炭酸ナトリウム溶液１００ｇ（０．２４モル）を加え、３０〜３５℃にて攪拌しながら２時間反応させる。層化し、それぞれ６０ｇの水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機相層を合わせて、それぞれ５０ｇの当該有機相層を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。得られた有機相の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．８％で且つ収率が９７．３％である薄黄色い粘性の油状物５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチルを得る。
【００９７】
＜実施例１７：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチル（ＩＩa２）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル３００ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチル（実施例１５で調製される）４４．０ｇ（０．１２モル）、濃度が２０％の重炭酸ナトリウム溶液１００ｇ（０．２４モル）を加え、２０〜２５℃にて攪拌しながら２時間反応させる。層化し、それぞれ６０ｇの水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機相層を合わせて、それぞれ５０ｇの当該有機相層を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。得られた有機相の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．５％で且つ収率が９６．８％である薄黄色い粘性の油状物５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチル３２．３ｇを得る。
【００９８】
＜実施例１８：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに水１００ｇ、メタノール１００ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル３１．７ｇ（０．１２モル）（実施例１６で調製される）、濃度が２０％の水酸化ナトリウム３０ｇ（０．１５モル）を加え、３０〜３５℃にて攪拌しながら３時間反応させ、加水分解反応が終わった後、３０％塩酸を用いてｐＨを６．０〜７．０に制御し、ろ過し、乾燥させてＨＰＬＣ純度が９９．８％で且つ収率が９７．５％である白い粉末の固体の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸２９．３ｇを得る。
【００９９】
得られた製品の核磁気共鳴データは１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６  （ｍ，１Ｈ），１．４５（ｑ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１１  （ｍ，  １Ｈ），３．０３  （ｍ，２Ｈ），３．２０  （ｄ，１Ｈ），４．５８  （ｓ，２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  １Ｈ），７．２９−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ）  。
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２５．９６，２６．９４，４６．１１，５４．４０，５９．３７，７６．３６，１２７．９９，１２８．５４，１２８．６３，１３８．５４，１６９．３６である。
【０１００】
＜実施例１９：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに水１００ｇ、エタノール５０ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチル２７．８ｇ（０．１０モル）（実施例１７で調製される）、濃度が２０％の水酸化ナトリウム２４ｇ（０．１２モル）を加え、４０〜４５℃にて攪拌しながら３時間反応させ、加水分解反応が終わった後、３０％塩酸を用いてｐＨを２．５〜３．０に制御し、ろ過し、乾燥させてＨＰＬＣ純度が９９．９％で且つ収率が９８．０％である薄い黄色い粉末の固体の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸２４．５ｇを得る。
【０１０１】
＜実施例２０：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに水１００ｇ、メタノール１００ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル３５．５ｇ（０．１０モル）（実施例１４で調製される）、濃度が２０％の水酸化ナトリウム８０ｇ（０．４０モル）を加え、３０〜３５℃にて攪拌しながら４時間反応させ、加水分解反応が終わった後、３０％塩酸を用いてｐＨを２．５〜３．０に制御し、ろ過し、乾燥させてＨＰＬＣ純度が９９．８％で且つ収率が９７．２％である薄い黄色い粉末の固体の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸２４．３ｇを得る。
【０１０２】
＜実施例２１：Ｎ−ベンジルピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（ＶＩＩＩ１）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに水１００ｇ、メタノール１００ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル２４．７ｇ（０．１０モル）（実施例５で調製される）、濃度が２０％の水酸化ナトリウム２４ｇ（０．１２モル）を加え、４０〜４５℃にて攪拌しながら４時間反応させ、加水分解反応が終わった後、３０％塩酸を用いてｐＨを２．５〜３．０に制御し、ろ過し、乾燥させてＨＰＬＣ純度が９９．７％で且つ収率が９８．３％である薄い黄色い粉末の固体のＮ−ベンジルピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸２２．９ｇを得る。
【０１０３】
＜実施例２２：ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（ＩＸ）の調製＞
５００ｍＬのステンレス製圧力容器にＮ−ベンジルピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸（実施例２１で調製される）２３．３ｇ（０．１０モル）、メタノール１２０ｇ、５％パラジウム−カーボン触媒０．３ｇを加え、窒素ガスで３回置換した後、水素ガスを通気させ、水素ガスの圧力を０．１〜０．３ＭＰaに維持し、４０〜４５℃にて５時間反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで３回置換した後、ろ過して触媒を除去し、濾過液を濃縮することによりメタノールとトルエンを回収した後、気相純度が９９．９％で且つ製品収率が９８．６％である薄い黄色い液体のピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸１４．１ｇを得る。
【０１０４】
＜実施例２３：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＩｂ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル１５０ｇ、５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（実施例１３で調製される）２０．０ｇ（０．０８モル）を加え、−２０℃にて濃硫酸４０．３ｇ（０．４０モル）を滴下し、滴下を終えた後１時間攪拌する。
【０１０５】
−２０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３８．０ｇ（０．１８モル）を加え、−２０℃〜−１５℃にて５時間攪拌しながら反応させる。温度を１０℃以下に維持し、水１００ｇを加えてクエンチを行い、アンモニア水で中和する。層化し、それぞれ２５ｇの有機相層を飽和食塩水で２回洗浄する。有機相を濃縮して溶媒を回収し、次に得られた残り物に酢酸エチル８０ｇ、メタノール４０ｇ、シュウ酸二水合物１０．４ｇ（０．０８モル）を加え、４５℃まで加熱し、１時間攪拌した後、冷却してろ過する。まず酢酸エチル／メタノール（２：１）の混合液６０ｇを用いて濾過ケークを洗浄し、次に酢酸エチル５０ｇを用いて洗浄する。得られた濾過ケークを別の５００ｍＬの四つ口フラスコに加え、水１００ｇ、メタノール１００ｇ、濃度が２０％の水酸化ナトリウム水溶液８０ｇ（０．４モル）を加え、３０〜３５℃にて攪拌しながら４時間反応させ、加水分解反応が終わった後、３０％塩酸を用いてｐＨを２．５〜３．０に制御し、ろ過し、乾燥させてＨＰＬＣ純度が９９．６％で且つ収率が６７．５％である薄い黄色い粉末の固体の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸１３．５ｇを得る。
【０１０６】
＜実施例２４：Ｎ−ベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（ＸＩ１）の調製＞
攪拌機、温度計、還流凝縮管が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル１８０ｇ、Ｎ−ベンジルピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸メチル（実施例５で調製される）２４．７ｇ（０．１０モル）、ベンジルオキシアミン塩酸塩１９．０ｇ（０．１２モル）、トリエチルアミン１５．５ｇ（０．１５モル）をそれぞれ加え、６０〜６５℃にて攪拌しながら４時間反応させ、冷却し、水１００ｇを加え、層化し、それぞれ２５ｇの有機層を飽和食塩水で２回洗浄する。有機相から溶媒を回収した後、ＨＰＬＣ純度が９９．５％で且つ収率が９９．５％である薄い黄色い固体の粉末Ｎ−ベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル３５．０ｇを得る。
【０１０７】
＜実施例２５：Ｎ−ベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（ＸＩＩ１）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル２２０ｇ、Ｎ−ベンジル−５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（実施例２４で調製される）２８．２ｇ（０．０８モル）を加え、−２０℃にて濃硫酸４０．３ｇ（０．４０モル）を滴下し、滴下を終えた後１時間攪拌する。
【０１０８】
−２０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３８．０ｇ（０．１８モル）を加え、−２０℃〜−１５℃にて５時間攪拌しながら反応させる。温度を１０℃以下に維持し、水１００ｇを加えてクエンチを行い、アンモニア水で中和する。層化し、それぞれ２５ｇの有機相層を飽和食塩水で２回洗浄する。有機相を濃縮して溶媒を回収し、次に得られた残り物に酢酸エチル８０ｇ、メタノール４０ｇ、シュウ酸二水合物１０．４ｇ（０．０８モル）を加え、４５℃まで加熱し、１時間攪拌した後、冷却してろ過する。まず酢酸エチル／メタノール（２：１）の混合液６０ｇを用いて濾過ケークを洗浄し、次に酢酸エチル５０ｇを用いて洗浄し、乾燥させてＨＰＬＣ純度が９９．７％で且つ収率が６５．３％である薄い黄色い粉末の固体のＮ−ベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル２３．２ｇを得る。
【０１０９】
＜実施例２６：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（ＩＩa１）の調製＞
５００ｍＬのステンレス製圧力容器にメタノール５０ｇ、酢酸エチル１００ｇ、Ｎ−ベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（実施例２５で調製される）２２．２ｇ（０．０５モル）、５％パラジウム−カーボン触媒０．３ｇを加え、窒素ガスで３回置換した後、水素ガスを通気させ、水素ガスの圧力を０．２〜０．３ＭＰaに維持し、４０〜４５℃にて５時間反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで３回置換した後、ろ過して触媒を除去し、濾過液を別の四つ口フラスコに移し、濃度が２０％の炭酸ナトリウム水溶液５０ｇ（０．１２モル）を加え、３０〜３５℃にて攪拌しながら３時間反応させる。層化し、それぞれ６０ｇの水層を酢酸エチルで３回抽出する。有機相層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて毎回に５０ｇで２回洗浄する。得られた有機相から溶媒を回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．８％で且つ収率が９７．０％である薄黄色い粘性の油状物５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル１２．８ｇを得る。
【図１】
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【図２】
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