(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿路感染症（ＵＴＩ）を防止または処置する方法における使用のための薬学的組成物であって、
前記組成物は、本質的に１種以上のオリゴマー性プロアントシアニジンからなり、
前記組成物は、尿道内、膀胱内、尿管内および／または腎内に投与され、
前記組成物は、尿路の上皮表面に、捕捉によって細菌を凝塊化するウェブ様ネットワークを形成し、それにより、細菌付着または細菌侵入に対する尿路上皮の不浸透性を促進する、
組成物。
【請求項２】
前記ＵＴＩは、尿路病原性大腸菌感染症である、請求項１に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項３】
前記１種以上のオリゴマー性プロアントシアニジンは、
（ａ）少なくとも１つのＡ型フラバン間連結、および／または
（ｂ）４以上のフラバノール／フラバン重合度を有する、請求項１に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項４】
前記組成物は、モノマー性プロアントシアニジンベース単位を実質的に含まない、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項５】
薬学的組成物であって、本質的に
（ａ）１種以上のオリゴマー性プロアントシアニジンと、
（ｂ）抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、グリコサミノグリカン、および／または抗がん剤からなる群から選択される１種以上の追加の薬剤からなり、
前記組成物は、尿道内投与、膀胱内投与、尿管内投与および／または腎内投与に好適であり、
前記組成物は、上皮表面にウェブ様ネットワークを形成する、
薬学的組成物。
【請求項６】
任意の追加の薬剤に対して、前記プロアントシアニジンの一部または全てが、
（ａ）前記追加の薬剤の一部または全て、および／または
（ｂ）前記追加の薬剤の一部または全てを含有するリポソームに結合している、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記組成物は、モノマー性プロアントシアニジンベース単位を実質的に含まない、請求項５または６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
膀胱がんを防止または処置する方法における使用のための薬学的組成物であって、
前記組成物は、膀胱内に投与され、前記組成物は、本質的に１種以上のオリゴマー性プロアントシアニジンからなり、
前記プロアントシアニジンは、抗がん剤、および／または抗がん剤を含有するリポソームに結合しており、
前記組成物は、上皮表面にウェブ様ネットワークを形成する、
薬学的組成物。
【請求項９】
前記抗がん剤は、アントラサイクリン、マイトマイシン、またはカルメット−ゲラン菌（ＢＣＧ）を含む、請求項８に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、およびグリコサミノグリカンからなる群からの１種以上の追加の薬剤をさらに含む、請求項８または９に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１１】
前記追加の薬剤は、抗がん剤であり、
前記プロアントシアニジンは、抗がん剤および／または抗がん剤を含有するリポソームに結合しており、
前記組成物は、膀胱内投与に好適である、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記抗がん剤は、アントラサイクリン、マイトマイシン、またはカルメット−ゲラン菌（ＢＣＧ）を含む、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、および／またはグリコサミノグリカンからなる群から選択される１種以上の追加の薬剤をさらに含む、請求項１１または１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記１種以上のオリゴマー性プロアントシアニジンが、４以上のフラバノール／フラバン重合度を有する、請求項１または２に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１５】
前記オリゴマー性プロアントシアニジンが、０．１μｇ／ｍｌ以上の濃度を有する、請求項１４に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１６】
前記オリゴマー性プロアントシアニジンが、４〜５０のフラバノール／フラバン重合度と、０．３ｍｇ／ｍｌ以上の濃度とを有する、請求項１４に記載の使用のための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿路感染症、慢性膀胱炎、過活動膀胱、部分的膀胱閉塞、尿道炎および膀胱がんを防止／処置する方法、ならびにそのための組成物およびデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
尿路感染症
序文
尿路は、腎臓、尿管、膀胱および尿道を含む。尿路は、通常、常在細菌叢を有する尿道の遠位部分を除いて、無菌であるはずである。尿路は、通常、排尿の洗浄効果および免疫学的機序により、感染から保護される。
【０００３】
膀胱の内壁である尿路上皮（移行上皮を含む）は、いくつかの重要な機能を有する。これは、尿成分が系内に再吸収されるのを本質的に防止する膜として作用する。これは、膀胱の伸長および温度を継続的に監視するように機能し、侵害刺激の存在を監視し、したがって尿路炎症および感染症に対する宿主の防御においても役割を担い得る。
【０００４】
尿路感染症（ＵＴＩ）は、通常は細菌により尿路の一部が過度にコロニー化された場合に生じる。ＵＴＩは、無症状性となり得るか、または下腹部不快感、排尿時の痛み（排尿障害）、切迫的な尿意および／または過度に頻繁な排尿の欲求等の症状を引き起こし得る。ＵＴＩは、重篤な病気に進行する可能性があり、またいくつかは致死的となり得る。
【０００５】
多種多様な細菌、中でも大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、クレブシエラ種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ）、プロテウス種（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコッカス−フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、マイコプラズマ種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐ．）およびクラミジア種（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐ．）等が、尿路感染症を生じ得る。真菌および寄生虫もまた、尿路に感染し得る。概して、最も一般的な感染生物は、細菌である大腸菌であり、これはこれらの感染症の約８５％を引き起こす。
【０００６】
膀胱に進入するいくつかの細菌は、内壁の尿路上皮細胞内に侵入することができ、数ヶ月の間常在し得、また細胞内で増幅し得ることが示唆されている。さらに、尿路病原性大腸菌（ＵＰＥＣ）は、尿路上皮細胞に付着し、次いでその中に侵入することを可能にする線毛を有すると考えられている。細胞内に常在することによって、それらは、宿主の免疫系による攻撃に対する、および経口摂取される、または筋肉内もしくは静脈内注射等によって全身に送達される抗生物質による処置からの脆弱性が低くなる。
【０００７】
尿路感染症は、尿路構造または機能の異常に関連した様々な病的状態および疾患の一般的な合併症であり、例えば中枢神経系内の外傷もしくは疾患および損傷、または免疫系の低下に関連する状態と共に生じ得る。細菌は、尿道を通って、またははるかにより一般的ではないが、血流を通して尿路に進入し得る。尿路感染症は、男性よりも女性においてはるかに一般的である。
【０００８】
排尿を支援するために、または尿量を監視するために使用されるシステムである、膀胱のカテーテル挿入は、一般に、生物膜形成およびカテーテルによる下部尿路感染症を合併する。膀胱内の生物膜形成は、留置カテーテルの使用による一般的な合併症である。
【０００９】
膀胱に進入するいくつかの細菌は、カテーテル上、または膀胱腔を覆う尿路上皮上に生物膜を形成し得る。生物膜は、底質もしくは界面に、または互いに不可逆的に付着し、生成された細胞外ポリマー性物質のマトリックス内に埋没し、成長速度および遺伝子転写に関して改変された表現型を示す細胞を特徴とする、定着微生物群として定義され得る。
【００１０】
尿路内の生物膜中の細菌は、遊離細菌よりも、抗生物質および宿主免疫系に対して抵抗性である傾向を有する。生物膜を構成する微生物は、尿素を加水分解する酵素であるウレアーゼを生成し、尿中のｐＨを上昇させる遊離アンモニアを生成し得ることから、尿路生物膜は、それを根絶しようとする臨床医学者に対する独特の困難な問題を生じ得る。一方、これは、リン酸カルシウムまたはリン酸アンモニウムマグネシウム等のミネラルの沈殿を可能にし得、これが次いで細菌コロニー化および増幅の別の病巣をもたらし得る。
【００１１】
疫学
米国において、年間約１７０万人の患者が院内感染（ＨｏＡＩ）に罹患し、約１００，０００人がこれらの感染により死亡し、これによってＨｏＡＩは米国における疾患および死亡の主要な原因となっている。死亡者数とは別に、医療システムに対する経済的な負担はかなりのものであり、米国の病院に対するＨｏＡＩの年間直接経費は、＄２８０億から＄３３０億の間と推定されている。欧州、日本、および発展途上国における世界的ＨｏＡＩの年間直接経費は、さらに数十億多い。これは、発展途上世界において２倍から５倍高いＨｏＡＩ率を伴って益々悪化する世界的問題であり、この著しい重圧は、最も影響を受けやすい集団の中で、すでに不足している経済的および医学的資源をさらに低下させるように脅かしている。
【００１２】
多くのＨｏＡＩは、気管内チューブ、中心静脈カテーテルおよび導尿カテーテル等の医療デバイスの使用に関連しており、米国において、医療関連感染（ＨｅＡＩ）のほぼ４０％がＵＴＩであり、または年間６００，０００人の患者が推定されている。カテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）は、これらの感染症の推定９０％を占める。
【００１３】
ＵＴＩは、米国の病院内の患者が経験する最も一般的な院内発症感染症であり、著しい疾病率および過剰な病院費の原因である。現代の病院業務において、入院患者の１５〜２５％が、その入院期間中に導尿カテーテルを受ける。カテーテル関連ＵＴＩを発症する最も重要なリスク因子は、その長期的な使用であり、導尿カテーテルは、細菌、および生物膜である細菌の粘液様凝集物の温床をもたらし、これらは、従来の抗生物質により死滅させることはほぼ不可能である。
【００１４】
臨床上の課題
抗生物質は、症候性ＵＴＩの現在の主要な処置法であるが、その有効性は制限され得、ＵＴＩを処置するための抗生物質の過度の使用は、尿路疾患性細菌における抗生物質耐性の増加をもたらし得る。この状況は、高齢の免疫障害患者の数の予測可能な増加によって悪化し得る。
【００１５】
接触する尿路病原菌における保護的突然変異を惹起せずに尿路内の細菌の除去を容易化し得る、抗生物質の典型的な特性である殺菌または静菌特性のない抗菌剤は、ＵＴＩの予防および処置における有用な発展であると考えられる。
【００１６】
北米において、タンニン（例えばプロアントシアニジン）の源であるクランベリーは、長い間薬理特性を有すると考えられており、クランベリー果汁は、かなり最近まで、ＵＴＩの防止および処置に推奨されていた。しかしながら、臨床試験はまだ、消費用に別様に包装されたクランベリー果汁または抽出物の消費の、カテーテル関連尿路感染症の防止または処置における治療効力の証拠を提供していない。さらに、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗアップデート（Ｊｅｐｓｏｎ  Ｒ．Ｇ．，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｇ．  ａｎｄ  Ｃｒａｉｇ  Ｊ．Ｃ．  Ｃｒａｎｂｅｒｒｉｅｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１２，  １０，  Ａｒｔ．  Ｎｏ．：  ＣＤ００１３２１．  ＤＯＩ：  １０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ００１３２１．ｐｕｂ５）は、クランベリー果汁の経口消費が、女性における症候性尿路感染症の数を低下させる証拠はないと結論付けた。彼らはさらに、臨床試験のいくつかからの多数の脱落／離脱は、クランベリー果汁が長期間にわたっては許容され得ないことを示していると付け加えている。さらに、プロアントシアニジンの腸内消費は、腎結石症（腎臓結石）の進行に寄与し、他の薬物の抗凝固効果を高める可能性がある。本発明の目的は、これらの問題の解決を図ることを含む。
【００１７】
他の膀胱病変
尿路上皮の移行上皮の管腔表面は、通常、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の高密度層にコーティングされる。ＧＡＧは、長鎖非分岐高アニオン性ポリサッカリドであり、主にコアタンパク質へのその共有結合的連結（プロテオグリカンを形成する）により、移行上皮表面に保持される。ＧＡＧ層（粘液層としても知られる）は、細菌付着／侵入に対する尿路上皮不浸透性の促進、および刺激物からの移行上皮の遮断等の一連の機能に重要であると考えられる。ＧＡＧ層（および／またはその下の上皮）への損傷は、例えば、慢性膀胱炎、過活動膀胱（ＯＡＢ）、および尿道炎を生じ得る、またはそれらに寄与し得るが、例えば、損傷は、炎症および／または痛みおよび／または切迫した症状を引き起こす物質に対する上皮の曝露をもたらす。部分的膀胱閉塞により引き起こされた損傷もまた、そのような症状をもたらし得る。上皮／ＧＡＧ層損傷の他の原因は様々であり、例えば、ＵＴＩ、外傷および放射線治療を含む。
【００１８】
慢性膀胱炎は、間質性膀胱炎としても知られる膀胱痛症候群（ＰＢＳ）、放射線膀胱炎（通常は放射線治療から生じる）、ケタミン膀胱炎、肉芽腫性膀胱炎、濾胞状膀胱炎、三角炎（三角部の炎症、三角部および尿道の両方が炎症を起こす尿道膀胱三角炎を含む）、または膿瘍関連膀胱炎（例えばＵＴＩ、外傷（例えば、膀胱結石、カテーテル挿入）または過敏膀胱から膿瘍が生じ得る）を含む。
【００１９】
現在まで、治療選択肢は、それ自体ＧＡＧである（特に慢性膀胱炎およびＯＡＢの場合）いわゆるＧＡＧ層補助物質を、抗炎症および／または麻酔薬と共に膀胱内に投与し、症状の管理を助けることを含むが、結果は中程度にとどまっている。ＯＡＢの場合、抗ムスカリン作用薬もまた、切迫した症状の制御を助けるために使用される。
【００２０】
膀胱がん
膀胱がんは、膀胱内で生じる任意のがんであり、最も一般的には癌腫（すなわち尿路上皮を含む）である。これは、深刻な疾病率および死亡率をもたらす一般的ながんである。
【００２１】
表在性腫瘍は、経尿道的電気切除術および／またはカルメット−ゲラン菌（ＢＣＧ）、弱毒化した生ウシ結核菌、ウシ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）の膀胱内投与を使用した免疫治療により除去され得る。他の膀胱内処置剤は、特にＢＣＧ難治性症例の場合、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、バルルビシン）およびマイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ）を含む。しかしながら、成功率は改善され得、それによって、広範囲の外科的介入が通常必要となる段階への膀胱がんの進行が減少する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
したがって、尿路感染症（ＵＴＩ）を防止または処置する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記組成物は、プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含み、前記方法において、前記組成物は、尿道内、膀胱内、尿管内および／または腎内に投与される組成物が提供される。好ましい実施形態において、ＵＴＩは、尿路病原性大腸菌感染症である。
【００２３】
また、慢性膀胱炎、過活動膀胱、部分的膀胱閉塞または尿道炎を防止または処置する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記組成物は、プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含み、前記方法において、前記組成物は、尿道内、膀胱内、尿管内および／または腎内に投与される組成物が提供される。好ましくは、慢性膀胱炎は、膀胱痛症候群（ＰＢＳ）、放射線膀胱炎、ケタミン膀胱炎、肉芽腫性膀胱炎、濾胞状膀胱炎、三角炎、または膿瘍関連膀胱炎である。
【００２４】
好ましい実施形態において、前記１種以上のオリゴマー性タンニンは、１種以上のプロアントシアニジンを含み、好ましくは、前記１種以上のプロアントシアニジンは、
（ａ）少なくとも１つのＡ型フラバン間連結、および／または
（ｂ）４以上のフラバノール／フラバン重合度をそれぞれ有する１種以上のプロアントシアニジンを含む。
【００２５】
好ましい実施形態において、組成物は、モノマー性タンニンベース単位を実質的に含まない。
【００２６】
好ましい実施形態において、組成物は、抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、グリコサミノグリカン、および抗がん剤からなる群からの１種以上の追加の薬剤をさらに含む。その特定の実施形態において、任意の追加の薬剤に対して、タンニンの一部または全ては、
（ａ）追加の薬剤の一部または全て、および／または
（ｂ）追加の薬剤の一部または全てを含有するリポソームに結合している。
【００２７】
また、薬学的組成物であって、
（ａ）プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンと、
（ｂ）抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、グリコサミノグリカン、および／または抗がん剤からなる群から選択される１種以上の追加の薬剤とを含み、
前記組成物は、尿道内投与、膀胱内投与、尿管内投与および／または腎内投与に好適である、薬学的組成物が提供される。
【００２８】
好ましい実施形態において、任意の追加の薬剤に対して、タンニンの一部または全ては、
（ａ）追加の薬剤の一部または全て、および／または
（ｂ）追加の薬剤の一部または全てを含有するリポソームに結合している。
【００２９】
好ましい実施形態において、前記１種以上のオリゴマー性タンニンは、上で定義された通りであり（１種以上のプロアントシアニジンを含む）、および／または、前記組成物は、モノマー性タンニンベース単位を実質的に含まない。
【００３０】
また、膀胱がんを防止または処置する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記方法において、前記組成物は、膀胱内に投与され、前記組成物は、プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含み、前記タンニンは、抗がん剤、および／または抗がん剤を含有するリポソームに結合している、薬学的組成物が提供される。好ましくは、抗がん剤は、アントラサイクリン、マイトマイシン、もしくはカルメット−ゲラン菌（ＢＣＧ）を含み、および／または、組成物は、抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、および／もしくはグリコサミノグリカンからなる群からの１種以上の追加の薬剤をさらに含む。
【００３１】
また、プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含む薬学的組成物であって、前記タンニンは、抗がん剤および／または抗がん剤を含有するリポソームに結合しており、前記組成物は、膀胱内投与に好適である、薬学的組成物が提供される。好ましくは、抗がん剤は、アントラサイクリン、マイトマイシン、もしくはカルメット−ゲラン菌（ＢＣＧ）を含み、および／または、組成物は、抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、および／もしくはグリコサミノグリカンからなる群から選択される１種以上の追加の薬剤をさらに含む。
【００３２】
実質的に本明細書に記載のような使用のための薬学的組成物、および実質的に本明細書に記載のような薬学的組成物が、本発明の範囲内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】タンニン組成物の添加あり（下のパネル）およびなし（上のパネル）での、固定化された大腸菌５０１１細胞の走査型電子顕微鏡画像である。
【図２】タンニン組成物の添加あり（下のパネル）およびなし（上のパネル）での、固定化された大腸菌ＣＦＴ−０７３細胞の走査型電子顕微鏡画像である。
【図３】大腸菌ＣＦＴ０７３（上）および５０１１（下）における、様々な濃度のタンニン組成物に対する経時的な凝塊化（透過率の増加により測定される）を示す図である。
【図４】対照溶液または１．２５μｇ／ｍｌ（「１．２５ｕｇ  ＰＡＣ」）もしくは５μｇ／ｍｌ（「５．００ｕｇ  ＰＡＣ」）のタンニン組成物との１９時間のインキュベーション後の、大腸菌５０１１およびＣＦＴ０７３の凝塊化を示す写真である。
【図５】ｍＣｈｅｒｒｙ標識化大腸菌ＣＦＴ−０７３を含むＤＴＡＦ標識化タンニンの蛍光透視法画像である。
【図６】蛍光透視法を使用したＤＴＡＦ標識化タンニン（左上）、蛍光透視法を使用したＤＡＰＩ標識化核（右上）、明視野（左下）、および合成画像（右下）による、ｅｘ  ｖｉｖｏ膀胱組織断片の顕微鏡画像である。
【図７】ＤＴＡＦ標識化タンニンおよびＤＡＰＩ標識化核を示す、ｅｘ  ｖｉｖｏ膀胱組織断片の拡大された合成蛍光透視法画像である。
【図８】Ａ．シリコーンコーティングトレイに留められた、切除および両断されたブタ膀胱、ならびにＢ．組織培養アッセイプレートの底部に接着された、そのような膀胱からの代表的な型抜き試料を示す図である。
【図９】ｅｘ  ｖｉｖｏ膀胱組織断片実験における、第１の膀胱（上）および第２の膀胱（下）のタンニン組成物の濃度に対する侵された病原菌数を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
ある特定の医学的適応における使用のための、およびそれ自体のある特定の薬学的組成物が、本明細書に記載される。「薬学的組成物」は、例えば、これらの組成物が使用されることが意図される臨床状況を反映し、この言語は、請求される組成物が、特定の規制当局の承認経路によって追求されなければならない、または追求されるべきであることを意味するものとして解釈されるべきではない（例えば、デバイスに対する薬／製薬）。例えば、「薬学的組成物」は、必ずしも、原薬である、または原薬を含有することと同等であるとは限らない。
【００３５】
薬学的組成物は、プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含む。これらのタンニンの薬学的に許容される塩が、明示的に企図される。例えばＵＴＩの原因物質における抵抗性の発達を最小限にするために、複数のオリゴマー性タンニン（例えば、複数種のプロアントシアニジン）が好ましい。オリゴマー性とは、２つ以上（例えば２から５０）のモノマーベース単位（同一または別様）を含むことを意味し、ポリマー性という用語と同義的である。
【００３６】
プロアントシアニジン
（オリゴマー性）プロアントシアニジンにおいて、１つ以上のフラバノールおよび／またはフラバンベース単位が含まれる。最も単純な場合において、フラバノールまたはフラバンベース単位は、非フラバノール／フラバンベース単位に連結する。しかしながら、好ましい（オリゴマー性）プロアントシアニジンは、フラバノールおよび／またはフラバンベース単位のオリゴマーを含む（非フラバノール／フラバンベース単位（複数可）あり、またはなし）。この場合、フラバノールおよび／またはフラバンベース単位は、１つ以上のフラバン間結合を介して、特に１つ以上のＢ連結（４から６もしくは４から８の炭素間結合）ならびに／または１つ以上のＡ連結（４から８の炭素間結合およびＣ２から７のエーテル結合（すなわち、第１の単位のＣ２と、第２の単位のＣ７に結合した酸素との間の結合））により連結している。
【００３７】
好ましいプロアントシアニジンは、プロシアニジン、プロデルフィニジン、およびプロペラルゴニジンを含む。スキームＡは、例示的なプロシアニジンおよびプロデルフィニジン（４から８のＢ型連結を有する）を示している。プロシアニジン（Ｒ＝Ｈ）は、カテキンおよび／またはエピカテキンベース単位を含有し、プロデルフィニジン（Ｒ＝ＯＨ）は、ガロカテキンおよび／またはエピガロカテキンサブユニットを含有する。
【００３８】
スキームＡ。
【化１】
0006794381.tif 000002
ここで、全体的重合度は、フラバノール／フラバン重合度と同じである（および、例えばｘ＝１の場合３［すなわち三量体］である）。任意選択で、１つ以上のヒドロキシル基が不在であってもよく、またはグリコシル化されてもよい。
【００３９】
スキームＢは、特にプロルテオリニジン（Ｒ１＝ＯＨ）、プロアピギニニジン（ｐｒｏａｐｉｇｉｎｉｎｉｄｉｎ）（Ｒ１＝Ｈ）、エリオジクチオール（Ｒ２＝Ｈ）、およびエリオジクチオール５−Ｏ−βグルコシド（Ｒ２＝グルコース）のベース単位を使用した、他の好ましいプロアントシアニジン、グリコシル化ヘテロポリフラバンを示す。
【００４０】
スキームＢ。
（Ｒ１は、ＨまたはＯＨであり、Ｒ２は、Ｈまたはグルコースであり、ｇｌｕは、グルコース（例えばβ−グルコシド）であることに留意されたい。）
【化２】
0006794381.tif 000003
例えば、ｘ＝１である場合、全体的重合度は３［すなわち三量体］であり、一方フラバノール／フラバン重合度は２［すなわち二量体］である。
【００４１】
スキームＣは、Ａ型およびＢ型フラバン間連結の両方、ならびにＣＨ３−ＣＨ架橋によるアントシアニン末端単位への置換を有する、別の例示的な好ましいプロアントシアニジン、クランベリーポリフラバン−３−オールを示す。
【００４２】
スキームＣ。
【化３】
0006794381.tif 000004
ここで、全体的重合度は４［すなわち四量体］であり、一方、フラバノール／フラバン重合度は３［すなわち三量体］である。
【００４３】
プロアントシアニジンを生成する植物の例は、クランベリー、ブルーベリー、ブドウ、モロコシ、カカオおよびマツを含む。
【００４４】
加水分解性タンニン
追加的に、または代替的に、１種以上のオリゴマー性タンニンは、１種以上の（オリゴマー性）加水分解性タンニンを含む。オリゴマー性加水分解性タンニンは、２つ以上の（例えば最大１２個）加水分解性タンニンベース単位を含み、それぞれのそのようなベース単位は、ポリオールコア部分の没食子酸および／またはエラグ酸エステルを含む（例えば、糖またはキナ酸を含む）。
【００４５】
例えば、スキームＤは、グルコースコア分子のエステル化の性質における構造的変動性を示す、ザクロからのエラジタンニンベース単位（プニカラギン）を示す。
【００４６】
スキームＤ
【化４】
0006794381.tif 000005
別の好ましいタンニンベース単位は、プニカリンである。
【００４７】
加水分解性タンニンベース単位は、例えば、ベース単位のガロイル部分とヘキサヒドロキシジフェノイル部分との間の酸化Ｃ−Ｏカップリングにより連結され得る。また、連結は、２つのエラグ酸部分の間で、または没食子酸部分のオリゴマーのサッカリドコアへの付加により生じ得る。したがって、いくつかの実施形態において、オリゴマー性加水分解性タンニンは、少なくとも２つのサッカリドコア部分を含む。
【００４８】
加水分解性タンニンを生成する植物の例は、ザクロ（特に外皮）、イチゴ、ラズベリー、ブラックベリー、およびウルシを含む。
【００４９】
尿路感染症
ＵＴＩを防止または処置する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記組成物は、プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含み、前記方法において、前記組成物は、尿道内、膀胱内、尿管内および／または腎内に投与される組成物が提供される。尿道内投与は、尿道の内腔内への投与を意味する。膀胱内投与は、特に直接的もしくは尿道の通過により尿道を介して、および／または瘻孔を通した、膀胱の内腔内への投与を意味する。尿管内投与および腎内投与は、それぞれ、通常は直接的な（但し尿道／瘻孔および膀胱を介した）一方または両方の尿管内、および一方または両方の腎臓内への投与を意味する。
【００５０】
好ましい実施形態において、１種または複数種のオリゴマー性タンニンは、１種または複数種のプロアントシアニジン（非加水分解性タンニンまたは濃縮タンニンとしても知られる）を含む。プロアントシアニジンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ上皮モデルにおいて、特にＵＰＥＣに対する抗菌特性、特に上皮細胞に対する細菌細胞の付着、および上皮細胞内への細菌細胞の侵入の阻害を示すことが判明している。一方で、これらの効果は、生物膜形成および／または細菌凝塊化の増加の阻害を説明し得ることが提案されている。そのような特性は、ＵＴＩ発達の防止を補助すること、ならびにそのような特性は、宿主の免疫防御系および／または抗生物質処置を補助することにより、ＵＴＩの処置を補助することが提案されている。また、凝塊化の増加は、上皮に付着する／侵入するために利用可能な細菌の数を低下させる、および／または膀胱からの排尿により尿路からの細菌のクリアランスを増加させる可能性がある。
【００５１】
プロアントシアニジンの抗菌特性（特に付着防止、侵入防止および凝塊化）は、その中のＡ型フラバン間連結の数の増加と共に、およびフラバノール／フラバン重合度の増加と共に増加することが判明した。したがって、好ましい実施形態において、前記１種以上のプロアントシアニジンは、
（ａ）少なくとも１つのＡ型フラバン間連結（好ましくはその複数）、および／または
（ｂ）４以上（例えば５以上、６以上、７以上、８以上、１０以上、１２以上、および例えば最大２０、２５または５０）のフラバノール／フラバン重合度をそれぞれ有する１種以上のプロアントシアニジンを含む。
【００５２】
好ましくは、１種以上のプロアントシアニジンは、植物抽出物の形態であり、すなわち、植物（例えば、スノキ属（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ）の植物、例えばツルコケモモ（Ｖ．ｏｘｙｃｏｃｃｕｓ）、ヴァシニアム・マクロカーポン（Ｖ．ｍａｃｒｏｃａｒｐｏｎ）またはハイブッシュ・ブルーベリー（Ｖ．ｃｏｒｙｍｂｏｓｕｍ））の抽出プロセスにより得られたものである。
【００５３】
好ましい実施形態において、組成物は、特定の（または全ての）モノマー性タンニンベース単位（時折「モノマー性タンニン」としても知られる）および／または他のタンニン前駆体化合物を実質的または完全に含まない。実質的に含まないとは、例えば、組成物の５％ｗ／ｗ未満、例えば１％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満、０．０１％ｗ／ｗ未満、または０．００１ｗ／ｗ未満を意味し得る。モノマー性タンニンベース単位は、フラバノール（例えば、［エピ］［ガロ］カテキン）、フラバンおよび加水分解性タンニンベース単位（例えば、ガロタンニン、エラジタンニン［例えば、プニカラギン、プニカリン］、タンニン酸）を含む。タンニン前駆体化合物は、フラバノン、フラボン、イソフラボン、フラボノール、アントシアニン、没食子酸およびエラグ酸を含む。ある特定の実施形態において、組成物が１種以上のオリゴマー性プロアントシアニジンを含む場合、組成物は、加水分解性タンニン（例えば、オリゴマー性加水分解性タンニン）を実質的または完全に含まない。他の実施形態において、組成物が１種以上のオリゴマー性加水分解性タンニンを含む場合、組成物は、プロアントシアニジン（例えば、オリゴマー性プロアントシアニジン）を実質的または完全に含まない。
【００５４】
現在、オリゴマー性タンニンは、細菌を捕捉する（おそらくはウェブ様ネットワークを形成する）オリゴマー性タンニンが少なくとも関与する機序により、用量依存的に細菌を凝塊化し得ることが判明している。活性は、パーツパーミリオンもの低い用量で見られる。さらに、現在、オリゴマー性タンニンは、ブタｅｘ  ｖｉｖｏ膀胱組織研究において、移行上皮の表面に関連することが判明している（細胞表面に結合する、および／またはその上のＧＡＧ層に統合する、および／またはＧＡＧ層の表面に関連する）。この重要な洞察は、特に表面移行上皮表面へのオリゴマー性タンニンの局在化が、それらのタンニンがその（生化学的／分子）付着阻害をもたらすための理想的局在化を提供するため、オリゴマー性タンニンは、ＵＴＩの防止／処置（特に膀胱の、および／または膀胱内投与による）において極めて効果的であることを示唆している。さらに、それらのタンニンは、上皮上にバリア構造を形成して、細菌付着を立体的に阻害し、実際に付着しようとする細菌の侵入を阻害する可能性がある。これは、特に、タンニンにより形成される明らかなウェブ様ネットワークを考慮すれば成り立つ。ブタｅｘ  ｖｉｖｏ膀胱モデルにおける本明細書の予備的研究は、オリゴマー性タンニンが確かにブタ膀胱の移行上皮内へのＵＰＥＣの侵入を阻害するように機能することを、確かに示唆している。
【００５５】
ＵＴＩを防止／処置するために１種以上のオリゴマー性タンニンを尿道内、膀胱内、尿管内および／または腎内に送達することは、個体を望ましくない全身性副作用に曝露することなく、正確な投薬で直接的および効果的な処置が行われることを可能にする。
【００５６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養系において、効果的な抗菌活性（特にＵＰＥＣに対する）が、１０〜２００μｇ／ｍｌのオリゴマー性タンニン（例えば、１種以上のプロアントシアニジン）の濃度で見られることが判明している。さらに、本明細書における新しい研究は、そのような活性が、０．１μｇ／ｍｌ以上（特に大腸菌ＣＦＴ−０７３に対して）で、例えば０．５μｇ／ｍｌ以上（特に大腸菌５０１１に対して）、１μｇ／ｍｌ以上、または５μｇ／ｍｌ以上、最大１０μｇ／ｍｌ（任意選択で１０μｇ／ｍｌを含まない）、または５０μｇ／ｍｌ以下、または１００μｇ／ｍｌ以下で見られることを示している。そのような濃度は、尿道内に直接投与される組成物に好適となり得る（以下を参照されたい）。尿路の他の部分（例えば膀胱）内に直接投与される組成物の場合、個々の用量は、１μｇから１２０ｍｇの間（例えば、２００μｇ／ｍｌ×６００ｍｌ全膀胱容積の計算に基づく）、例えば６ｍｇ（１０μｇ／ｍｌ×６００ｍｌ全膀胱容積の計算に基づく）から１２０ｍｇ間の１種以上のオリゴマー性タンニンを提供し得る。さらに、任意選択のより低い用量限度は、６０μｇ以上、３００μｇ以上、６００μｇ以上または３ｍｇ以上、最大約６ｍｇ（任意選択でこの値を含まない）を含む。したがって、例えば１０〜２０ｍｌの投薬体積では、薬学的組成物中のオリゴマー性タンニンの濃度は、約３μｇ／ｍｌから１２ｍｇ／ｍｌの間、例えば０．３ｍｇ／ｍｌから１２ｍｇ／ｍｌの間である。複数のそのような用量が、順次、予防または（特に）処置計画の一部として投与されることが想定される。例えば、複数の用量が、単一の２４時間の期間において投与されてもよい。複数の用量は、同じ留置カテーテルまたは複数の間欠的カテーテルにより投与されてもよい。
【００５７】
好ましい実施形態において、防止／処置されるＵＴＩは、下部ＵＴＩ（すなわち、膀胱および／または尿道の感染症）、特に膀胱感染症であるが、ＵＴＩはまた、上部ＵＴＩ（尿管および／または腎臓を侵す）であってもよい。好ましい実施形態において、ＵＴＩは、細菌、好ましくは大腸菌、より好ましくはＵＰＥＣ（典型的には、Ｐ−線毛化されたもの）、より好ましくは大腸菌５０１１により引き起こされる。ある特定の実施形態において、ＵＴＩは、例えば医療（例えば病院）環境において、カテーテル（間欠的もしくは留置）の使用から（「カテーテル管連ＵＴＩ」）、または尿道に挿入された別のデバイスの使用から（もしくは使用中／使用後）生じた（または生じた可能性のある）ものである。好ましい患者群は、尿閉に罹患した、および／または留置カテーテルを有する個体である。好ましくは、組成物は、部分的に、または（好ましくは）実質的もしくは完全に空となった膀胱内に注入される。
【００５８】
好ましくは、組成物は、低粘度（すなわち自由流動性）から高粘度までの液体（例えば使用時点で）である。
【００５９】
実施形態において、組成物は、例えば注射器の使用により尿道内に直接投与されてもよく、任意選択で、組成物は、デバイス、例えばカテーテルのその後の挿入により、尿道をさらに通過される。これらの実施形態において、組成物は、好ましくは、５ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは２０ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは５０ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは２００ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは５００ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは１０００ｍＰａ・ｓ以上、例えば１４００ｍＰａ・ｓ以上、および最大３０００ｍＰａ・ｓ以下、例えば２４００ｍＰａ・ｓ以下または２０００ｍＰａ・ｓ以下の粘度を有し、好ましくは、組成物はゲル（好ましくはヒドロゲル）である。これらの特性は、尿道内への投与および／もしくは尿道内での保持、ならびに／または尿道の通過への好適性を増加させる。これらの実施形態は、尿道内へのデバイスの導入、および／または尿道内に既に常在している感染因子の尿道の近位への移動によって引き起こされ得るＵＴＩの防止に、特に好適である。液体組成物は、尿道の折り畳みにより形成された空隙に浸潤し、それらの空隙において感染因子と作用することができる。
【００６０】
代替の実施形態において、組成物は、好ましくはカテーテル等のデバイスを使用して、膀胱、尿管（複数可）および／または腎臓（複数可）内に直接投与され得る。これらの実施形態において、組成物は、好ましくは、５００ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは２００ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下、例えば５０ｍＰａ・ｓ以下、２０ｍＰａ・ｓ以下、５ｍＰａ・ｓ以下、または２ｍＰａ・ｓ以下の粘度を有する。組成物の体積は、好ましくは、２ｍｌ以上（特に尿管または腎臓への投与の場合）、好ましくは５ｍｌ以上、より好ましくは１０ｍｌ以上、例えば２０ｍｌ以上または５０ｍｌ以上である。これらの特性は、膀胱、尿管（複数可）および／または腎臓（複数可）内への投与、および／またはそれらの中への分散、および／またはそれらからの排出への好適性を増加させる。
【００６１】
好ましい実施形態において、組成物は、抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、グリコサミノグリカン、および抗がん剤からなる群からの１種以上の追加の薬剤をさらに含む。
【００６２】
抗感染症薬（例えば、抗菌、抗真菌または抗ウイルス薬）は、ＵＴＩの原因物質に対する組成物の有効性を増加させることを意図する。特に前記原因物質が細菌（特にＵＰＥＣ）である実施形態において、抗感染症薬は、１種以上のオリゴマー性タンニンが（付着および／または侵入および／または生物膜形成を阻害することにより）抗感染症薬への原因物質の曝露を増加させるように機能する場合、１種以上のオリゴマー性タンニンと相乗的に作用することができる。抗感染症薬は、殺菌性となり得る（例えばクロルヘキシジン、例えばジグルコン酸クロルヘキシジン）、静菌性となり得る、またはいくつかの他の機序により細菌感染を無効化し得る、例えば宿主細胞表面への細菌の付着を阻害し得る抗菌薬であってもよい。この点において、好ましいクラスは、細菌抗付着炭水化物、例えばマンノース（例えばＤ−マンノース）またはこれを含む化合物（マンノシド）である。
【００６３】
特に、個体が過活動膀胱（ＯＡＢ）または神経因性排尿筋過活動（ＮＤＯ）に関して処置される（または処置されている）状況においては、ＵＴＩ併存疾患が処置または防止され得るように、そのような状態に対する抗ムスカリン作用薬（例えばアトロピンまたはトロスピウム、好ましくはアトロピン、特に硫酸アトロピン）が、１種以上のオリゴマー性タンニンと組み合わされてもよい。これは、尿管内、腎内、および／または（特に）膀胱内に投与される組成物に特に好適である。
【００６４】
特に、組成物が尿道内または膀胱内に投与される場合、尿道内への組成物および／もしくは任意のその後のデバイスの導入に関連した痛みを低減するために、ならびに／または膀胱から生じる（例えば、ＵＴＩもしくは以下の段落で言及される状態の１つに関連した）任意の痛みを低減するために、麻酔薬（例えばリドカイン、例えばリドカインＨＣｌ）が、１種以上のオリゴマー性タンニンと組み合わされてもよい。尿道内の状況では、組成物が、１種以上のオリゴマー性タンニン、リドカインＨＣｌおよびジグルコン酸クロルヘキシジンを含むことが特に好ましい。
【００６５】
特に、個体が膀胱炎、例えば慢性膀胱炎（次のセクションを参照されたい）、ＯＡＢ、部分的膀胱閉塞または尿道炎に関して処置される（または処置されている）状況においては、ＵＴＩ併存疾患が処置または防止され得るように、そのような状態に対する抗炎症薬（例えば、グルココルチコイド）が、１種以上のオリゴマー性タンニンと組み合わされてもよい。これは、尿道内および／または（特に）膀胱内に投与される組成物に特に好適である。
【００６６】
実施形態において、組成物は、ＧＡＧ層補助物質として作用するために、グリコサミノグリカンをさらに含む。そのような補助物質は、ＧＡＧ層の損傷を修復するために、ひいてはそのような損傷に関連した疾患／状態、例えば慢性膀胱炎（次のセクションを参照されたい）、ＯＡＢ、部分的膀胱閉塞および尿道炎を処置するために使用される。このアプローチは、ＵＴＩ併存疾患が処置または防止されるべき場合、特にその下のＧＡＧ層の損傷がＵＴＩに続発する場合に好適である。グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）は、ヘパリン／ヘパラン硫酸ＧＡＧ（ＨＳＧＡＧ）、コンドロイチン硫酸／デルマタン硫酸ＧＡＧ（ＣＳＧＡＧ）、ケラタン硫酸もしくはヒアルロン酸、好ましくはコンドロイチン硫酸もしくはヒアルロン酸、またはそれらの薬学的に許容される塩を含み得る。これは、尿道内および／または（特に）膀胱内に投与される組成物に特に好適である。
【００６７】
特に、個体が膀胱がん（後述の通り）に関して処置される（または処置されている）状況においては、ＵＴＩ併存疾患が処置または防止され得るように、抗がん剤（以下を参照されたい）が、１種以上のオリゴマー性タンニンと組み合わされてもよい。これは、膀胱内に投与される組成物に特に好適である。
【００６８】
オリゴマー性タンニンが移行上皮の表面と関連するという所見は、オリゴマー性タンニンが、その表面に他の薬剤を、例えば上述の薬剤、特に抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、グリコサミノグリカンまたは抗がん剤を送達する上で、さらなる役割を果たし得るというさらなる意味合いを有する。オリゴマー性タンニンをそのような薬剤の１種以上に直接的または間接的に結合させることにより、タンニンは、そのような薬剤を、移行上皮表面に送達するように作用し得、そのような薬剤は、増加した効力を有し得る。そのような結合は、組成物のタンニンの一部または全て（すなわち、組成物中のタンニン分子の集団の部分集合または全て）に適用され得る。これは、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、グリコサミノグリカン、または抗がん剤に反応する状態／疾患と並行してＵＴＩ併存疾患を処置する場合に特に成り立ち、そのような薬剤の一部または（好ましくは）全てが、オリゴマー性タンニンに結合し得る。ＵＴＩの防止／処置のために、オリゴマー性タンニンは、抗感染症薬に結合し、潜在的にＵＴＩに対する２種類の化合物の間の相乗効果を生じ得る。これらの実施形態において、タンニンの一部（のみ）が抗感染症薬に結合すること、および抗感染症薬の一部（のみ）がタンニンに結合することが特に好ましい。そのようにして、組成物は、尿路内腔および移行上皮表面において抗感染症作用をもたらす遊離タンニンを、ならびに尿路内腔内で遊離していると共に移行上皮表面に送達される別個の抗感染症薬を含む。
【００６９】
オリゴマー性タンニン（またはその一部）は、他の薬剤に（直接）結合し得る。（これは、例えばＧＡＧが他の薬剤である場合に特に好ましい。）結合は、共有結合（例えば架橋の結果として）、または非共有結合、例えばイオン結合、水素結合、双極子型結合、もしくはファンデルワールス相互作用であってもよい。
【００７０】
代替的に、または追加的に、オリゴマー性タンニン（またはその一部）は、他の薬剤に（間接的に）結合してもよく、特に、前記タンニンは、追加の薬剤の一部または全てを含有するリポソーム（の外側）に結合する（すなわち、追加の薬剤は内部リポソームコア内に位置する）。これは、例えばＡＰＩが他の薬剤（例えば、抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、もしくは抗がん剤）である場合、ならびに／または他の薬剤が尿路上皮を介して移行する、および／もしくは尿路上皮内に内在化する場合、特に好ましい。（部分的または完全に）タンニンで標識化／コーティングされたリポソームを使用することは、例えば広範囲の（例えば様々なサイズおよび化学的性質の）薬剤がリポソーム（これは次いで慣例的にオリゴマー性タンニンでコーティングされ得る）内に容易にカプセル化され得る場合、薬剤を移行上皮に（および潜在的にはその中に／それを介して）送達するための特に強力な手法である。
【００７１】
タンニンと他の薬剤またはリポソームとの間の結合は、好ましくは、５：９５から９５：５の間、より好ましくは１：３から３：１の間の比（重量基準）である。
【００７２】
当業者は、タンニンが他の薬剤および／またはそれを含むリポソームに結合され得る様々な手法を説明した豊富な公開文献を入手することができ、例えばＵＳ８６４２０８８Ｂ２を参照されたい。
【００７３】
膀胱内投与に関して、好ましい実施形態において、組成物は、組成物を膀胱内に送達するように構成されたカテーテルにより投与される。そのようなカテーテルは、例えば、膀胱からの排出用および組成物注入用の別個のチャネルを備えてもよく、好ましくは、遠位端で膀胱からの排出用チャネルを閉鎖するための手段をさらに備える（したがって、膀胱からの排出が行われたら、膀胱からの排出用チャネルを介して組成物が膀胱から流れ出すことなく組成物の注入が行われ得るように、排出用チャネルが閉鎖され得る）。好適なデバイスは、例えば、ＧＢ２４４８８９２ＢおよびＧＢ２４８４５９８Ｂに記載されており、特にそれらの特許請求の範囲を参照されたい。
【００７４】
好ましい実施形態において、ＵＴＩが細菌性である場合、ＵＴＩは、尿道上皮細胞への細菌細胞の付着、および／もしくは尿道上皮細胞内への細菌細胞の侵入、および／もしくは細菌細胞の生物膜の形成を阻害（低減もしくは排除）することにより、ならびに／または細菌細胞の凝塊化を増加させることにより、防止／処置される。
【００７５】
ＵＴＩを防止するとは、例えば、下腹部不快感、排尿障害、切迫的な尿意および／もしくは過度に頻繁な排尿の欲求等の関連症状の任意の１つ以上、ならびに／または尿試料中のＵＴＩの原因物質の有意なレベルの検出によって、臨床的に診断される、または測定されるように、ＵＴＩの発達を抑制または排除することを意味する。
【００７６】
ＵＴＩの処置とは、例えば、定義されたように、例えば上述のようにＵＴＩの重症度を減少させる、またはそれを排除することを意味する。
【００７７】
代替の膀胱病変
オリゴマー性タンニンが移行上皮の表面と関連するという所見は、さらに、オリゴマー性タンニンが、上皮および／もしくはＧＡＧ層の損傷／機能不全により少なくとも部分的に引き起こされる（または引き起こされ得る）状態／疾患、特に慢性膀胱炎、ＯＡＢ、部分的膀胱閉塞および尿道炎を防止／処置する上で、別個の役割を果たし得るというさらなる意味合いを有する。特に、理論に束縛されないが、移行上皮の表面に関連したオリゴマー性タンニンは、（ＧＡＧ層が作用するように）特に膀胱に関してその下の上皮をそのような状態を促進する刺激から遮断する、および／またはこれらの様々な膀胱病変を生じ得る上皮細胞表面における損傷の防止もしくは修復を補助するように作用し得る。
【００７８】
したがって、慢性膀胱炎、ＯＡＢ、部分的膀胱閉塞または尿道炎を防止または処置する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記組成物は、プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含み、前記方法において、前記組成物は、尿道内、膀胱内、尿管内および／または腎内に、特に膀胱内または（例えば尿道炎の場合）尿道内に投与される組成物が提供される。慢性膀胱炎に関して、これは、膀胱痛症候群（ＰＢＳ）（ハナー潰瘍を含む）、放射線膀胱炎、ケタミン膀胱炎、肉芽腫性膀胱炎、濾胞状膀胱炎、三角炎（尿道膀胱三角炎を含む）、および膿瘍関連膀胱炎（例えば、ＵＴＩ、外傷（例えば、膀胱結石）、または過敏膀胱から生じる）を含む。
【００７９】
これらの実施形態における投与方法は、ＵＴＩに関連して上述された通りであってもよい。
【００８０】
これらの実施形態において、組成物は、好ましくは、抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、グリコサミノグリカン（上述の通りであってもよい）、および抗がん剤（後述の通りであってもよい）からなる群からの１種以上の追加の薬剤をさらに含む。
【００８１】
グリコサミノグリカン（前述の通り）、例えばオリゴマー性タンニンは、ＧＡＧ層補助物質として作用すること、ひいては、例えば移行上皮の二重の保護により、慢性膀胱炎、ＯＡＢ、部分的膀胱閉塞または尿道炎の防止／処置における組成物の有効性を（おそらくは相乗的に）増加させることが意図される。抗炎症薬および／または麻酔薬は、代替的または追加的に含まれてもよく、これらの状態（特に痛み）の症状に対応することが意図される。
【００８２】
代替的に、または追加的に、過活動膀胱（ＯＡＢ）または神経因性排尿筋過活動（ＮＤＯ）を防止／処置する場合、これらの状態の症状に対応するために、そのような状態に対する抗ムスカリン作用薬が含まれてもよい。代替的に、または追加的に、膀胱がんを防止／処置する場合、この併存疾患に対処するために抗がん剤が含まれてもよい。
【００８３】
特に、個体がＵＴＩの予防または処置を受ける（または受けている）状況においては、慢性膀胱炎、ＯＡＢ、部分的膀胱閉塞または尿道炎の併存疾患が処置または防止され得るように、抗感染症薬（前のセクションを参照されたい）が、１種以上のオリゴマー性タンニンと組み合わされてもよい。
【００８４】
オリゴマー性タンニンが移行上皮の表面と関連するという所見は、オリゴマー性タンニンが、その表面に他の薬剤を、例えば上述の薬剤、特に抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、グリコサミノグリカンまたは抗がん剤を送達する上で、さらなる役割を果たし得るというさらなる意味合いを有する。オリゴマー性タンニンをそのような薬剤の１種以上に直接的または間接的に結合させることにより、タンニンは、そのような薬剤を、移行上皮表面に送達するように作用し得、そのような薬剤は、増加した効力を有し得る。そのような結合は、組成物のタンニンの一部または全て（すなわち、組成物中のタンニン分子の集団の部分集合または全て）に適用され得る。慢性膀胱炎、ＯＡＢ、部分的膀胱閉塞または尿道炎の防止／処置のために、オリゴマー性タンニンは、グリコサミノグリカンに結合し、潜在的にそのような状態に対する２種類の化合物の間の相乗効果を生じ得る。これらの実施形態において、タンニンの一部または全てがグリコサミノグリカンに結合してもよく、またグリコサミノグリカンの一部または全てがタンニンに結合してもよい。
【００８５】
代替的に、または追加的に、オリゴマー性タンニンは、ＵＴＩ併存疾患を防止もしくは処置するために、抗感染症薬の全てもしくは（好ましくは）一部に結合してもよく、または、反応を示す状態（上述の通り）の症状に対応するために、抗ムスカリン作用薬、麻酔薬および／もしくは抗炎症薬の一部もしくは（好ましくは）全てに結合してもよく、または、膀胱がんに対応するために、抗がん剤の一部もしくは（好ましくは）全てに結合してもよい。
【００８６】
これらの実施形態における結合方法は、ＵＴＩに関連して上述された通りであってもよい。
【００８７】
慢性膀胱炎、ＯＡＢ、部分的膀胱閉塞または尿道炎を防止するとは、例えば、下腹部不快感もしくは痛み、排尿障害、切迫的な尿意および／または過度に頻繁な排尿の欲求、および／または尿閉等の関連症状の任意の１つ以上によって、臨床的に診断される、または測定されるように、任意のそのような疾患／状態の発達を抑制または排除することを意味する。
【００８８】
任意のそのような疾患／状態の処置とは、例えば、定義されたように、例えば上述のようにそのような疾患／状態の重症度を減少させる、またはそれを排除することを意味する。
【００８９】
薬学的組成物
また、薬学的組成物であって、
（ａ）プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンと、
（ｂ）抗ムスカリン作用薬、抗感染症薬および抗炎症薬（上述の通りであってもよい）からなる群から選択される少なくとも１種の追加の薬剤とを含み、
前記組成物は、膀胱内投与に好適である薬学的組成物が提供される。
【００９０】
そのような好適性は、例えば、４℃から５０℃の間、例えば１５℃から４０℃の間で液体であること、および／または水溶液であることを含み得る。粘度は、上述の通りであってもよい。組成物のｐＨは、好ましくは６から８の間、好ましくは６．５から７．５の間であるべきである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、任意の追加の薬剤に関して、タンニンの一部または全てが、（ａ）追加の薬剤の一部もしくは全て、および／または（ｂ）上述のような追加の薬剤の一部または全てを含有するリポソームに結合している。
【００９２】
好ましい実施形態において、組成物は、消費可能な担体（例えば、消費可能な食品）を含まない。
【００９３】
膀胱がん
オリゴマー性タンニンが移行上皮の表面と関連するという所見は、オリゴマー性タンニンが、その表面に抗がん剤を送達する上で、さらなる役割を果たし、膀胱がんに対するそのような薬剤の効能を潜在的に増加させ得るというさらなる意味合いを有する。したがって、膀胱がん（例えば尿路上皮癌腫、例えば初期段階／表在性尿路上皮癌腫）を防止または処置する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記方法において、前記組成物は、膀胱内に投与され、前記組成物は、プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含み、前記タンニンは、抗がん剤、および／または抗がん剤を含有するリポソームに結合している、薬学的組成物もまた提供される。
【００９４】
タンニン組成物、投与方法および結合方法は、上述の通りであってもよい。
【００９５】
好ましくは、抗がん剤は、アントラサイクリン（例えばドキソルビシンもしくはバルルビシン）、マイトマイシン（例えばマイトマイシンＣ）、またはカルメット−ゲラン菌（ＢＣＧ）を含む。抗がん剤がＡＰＩである場合、例えばアントラサイクリンまたはマイトマイシンである場合、ＡＰＩは、好ましくは、オリゴマー性タンニンに結合したリポソーム内に含有される。ＢＣＧは、タンニン結合リポソーム内に含有されてもよく、および／またはオリゴマー性タンニンに（直接）結合してもよい。後者は、ＢＣＧ表面の周りにウェブ様ネットワークを形成するオリゴマー性タンニンでＢＣＧ細胞をコーティングすることにより達成することができる（上記および実施例を参照されたい）。
【００９６】
実施形態において、組成物は、抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬およびグリコサミノグリカンからなる群からの１種以上の追加の薬剤をさらに含み、これらは上述の通りであってもよい。これらの実施形態において、抗感染症薬は、遊離オリゴマー性タンニンを含んでもよい（例えば、オリゴマー性タンニンは、抗がん剤またはリポソーム（の外側）に結合していない）。
【００９７】
抗がん剤に（直接的または間接的に）結合していない組成物中に存在する任意のオリゴマー性タンニンの一部または全ては、任意の追加の成分（上述の通り）の一部または全てに結合してもよいことに留意されたい。
【００９８】
また、プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含む薬学的組成物（それ自体）であって、前記タンニンは、抗がん剤および／または抗がん剤を含有するリポソームに結合しており、前記組成物は、膀胱内投与に好適である、薬学的組成物が提供される。そのような好適性は、上述の通りであってもよい。抗がん剤および結合技術は、上述の通りであってもよい。
【００９９】
上記実施形態において、組成物は、オリゴマー性タンニンに結合していない抗がん剤をさらに含んでもよく、この抗がん剤は、オリゴマー性タンニンに結合する抗がん剤と同じまたは異なってもよい。
【０１００】
処置方法
上で詳述された本発明の「使用のための組成物」の態様の全てに対応する治療方法もまた提供される。したがって、例えば、プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される（例えば有効量の）１種以上のオリゴマー性タンニンを含む薬学的組成物で、人間または動物（好ましくは哺乳動物）の個体を処置する方法であって、前記組成物を、前記個体（例えばそれを必要とする個体）に、尿道内、膀胱内、尿管内および／または腎内投与することを含む方法が提供される。これは、例えば、ＵＴＩを防止または処置する方法である。
【０１０１】
カテーテル
プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含む内側および／または外側コーティングを備えるカテーテルもまた提供される。内側コーティングとは、カテーテルの内腔に面する表面（複数可）上のコーティングを意味する。外側コーティングとは、外部環境に面する表面上のコーティングを意味する。コーティングは、そのような表面を部分的または完全にコーティングしてもよい。好ましくは、カテーテルは、組成物を（上で詳述されたように）膀胱内に送達するように構成される。この実施形態において、オリゴマー性タンニンは、特に、カテーテルの使用の結果生じるＵＴＩ感染を防止するように機能する。好ましくは、コーティングは、（流体材料ではなく）固定化または定着された材料である。
【０１０２】
キット
キットであって、
（ａ）上で構造的に定義されたような任意の薬品と、
（ｂ）組成物を（上で詳述されたように）膀胱内に送達するように構成されたカテーテルとを備えるキットもまた提供される。
組成物は、例えば、カテーテルを介して膀胱にすぐに投与することができる使い捨て注射器の中に含まれてもよい。キットは、（例えばキット内のカテーテルを使用して）膀胱内経路を介して個体に組成物を投与するための指示をさらに備えてもよい。
【０１０３】
一般
本明細書において「備える」という用語が使用されている箇所では、「〜からなる」または「本質的に〜からなる」とう用語が代わりに使用される選択肢が企図されることに留意されたい。
【実施例】
【０１０４】
例１−走査型電子顕微鏡
以下のプロトコルに従って、病原性大腸菌株（５０１１およびＣＦＴ０７３野生型）を、走査型電子顕微鏡用に調製した。各株の２４時間培養物（上の１０％体積の培地）を、クランベリープロアントシアニジン（ｃ−ＰＡＣ）製剤（８０μｇ  没食子酸当量［ＧＡＥ］／ｍＬ）または対照溶液と混合し、３７℃で約１５分間インキュベートした。Ｃ−ＰＡＣ製剤（本明細書においては単に「ｃ−ＰＡＣ」と呼ばれる）は、一連のオリゴマー性ＰＡＣを含む精製クランベリー抽出物であり、これは、モノマー性タンニンベース単位を少なくとも実質的に含まない（時折「モノマー性タンニン」としても知られる）、すなわち、１％ｗ／ｗ未満のそのようなベース単位を含む（例えば、Ｆｅｌｉｃｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｃｒａｎｂｅｒｒｙ  （Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍａｃｒｏｃａｒｐｏｎ  Ａｉｔ．）  ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ  ｔｏ  ｃａｔｅｃｈｉｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ  Ａ２  ａｎｄ  Ｂ２  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ  ａｓｓａｙ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｏｏｄ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２；  ６０（１８）：  ４５７８−４５８５）を参照されたい）。次いで、細菌を含有する溶液および溶液（ｃ−ＰＡＣまたは対照のいずれか）を、３％グルタルアルデヒドで定着してから、０．４５μｍ銀メンブレンフィルタに通過させた。これでフィルタに結合した細菌を、画像化用に調製するまで３％グルタルアルデヒド中で４℃で保存した。
【０１０５】
以下のプロトコルにより、画像化用にメンブレンを調製した。フィルタを、３０、５０、７０、８０、９０、９５、１００（×２）パーセントを使用したエタノールシリーズにより、１５分間／シリーズで脱水した。次いで、フィルタを、１００％シーブ乾燥させた。フィルタを、臨界点手順（１０分×３回ソーキング）により乾燥させ、両面カーボン粘着タブで、アルミニウム製ＳＥＭ検体スタブに接着した。次いでフィルタを、金／パラジウムの約２５ｎｍの層でスパッタコーティングした。Ｚｅｉｓｓ機器により、３〜１０ｋｅＶの加速電圧を使用してＳＥＭ画像を取得した。
【０１０６】
ｃ−ＰＡＣの添加あり、およびなしでの細菌（５０１１およびＣＦＴ０７３）の代表的画像を、図１および２に示す。画像は、５０１１が、長い有極性の線毛に似た表面構造を示していること（図１、上パネル）、およびｃ−ＰＡＣの添加が、細菌を物理的に捕捉するように見えるウェブ様ネットワークをもたらすこと（図１、下パネル）を示している。画像は、ＣＴＦ０７３が、５０１１とはかなり異なる形態の表面構造を示していること（図２、上パネル）、およびｃ−ＰＡＣの添加が、細菌を物理的に捕捉するように見えるウェブ様ネットワークをもたらすこと（図２、下パネル）を示している。
【０１０７】
例２−凝塊化試験
病原性大腸菌株（５０１１およびＣＦＴ０７３野生型）を、３７℃のＬＢブロス中で静的条件下で凍結ストックから培養し、１８００×ｇで１０分間の遠心分離により、ＰＢＳ＋＋で２回洗浄した。以前に確立された細菌密度−吸光度曲線を使用して、細菌細胞密度を計算および調節するためにＯＤ４５０を使用した。
【０１０８】
３．０ｍＬのマイクロキュベット内で、１．０ｍＬの全反応体積を使用して凝塊化アッセイを行った。まず、病原性大腸菌ストック溶液（５０μＬ）をキュベットに加え、最終濃度を５．０ｅ＾８コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬとした。次に、ｃ−ＰＡＣを１／１０００に希釈し、各細菌接種材料に添加して、ＰＢＳ＋＋で１ｍＬの全体積中０、０．３１２５、０．６２５、１．２５、２．５、および５μｇ  ＧＡＥ／ｍＬの最終濃度に到達させた。キュベットを約１０秒間、激しく研和した。６位置キュベットホルダを装備したＢｅｃｋｍａｎ  ＤＵ  ６４０分光光度計で、２４０分間、５分毎に４５０ｎｍで吸光度を読み取り、絶対吸光度値を透過率（％）に変換した（図３）。ｃ−ＰＡＣは、ＵＴＩ感染のモデル株（患者の血液から単離されたＣＦＴ−０７３に比べて患者の尿から臨床的に単離されている）である大腸菌５０１１の特に急速な凝塊化を示すが、０．３１２５μｇ／ｍｌ超（例えば０．５μｇ／ｍｌ以上）の濃度が必要となり得ることが留意される。
【０１０９】
別個の試験において、０、１．２５および５μｇのｃ−ＰＡＣ濃度を大腸菌株（５０１１およびＣＦＴ０７３）に添加し、１９時間反応させた。図４は、凝塊化しており、１９時間の共インキュベーション後の溶液から沈降する５０１１およびＣＦＴ０７３の代表的な結果を示す。
【０１１０】
例３−顕微鏡試験
膀胱組織モデルセクション（下記を参照されたい）に記載のように膀胱組織試料を得、各切片を（上皮表面を上に向けて）２４ウェル培養プレートの個々のウェルに配置した。ｍＣｈｅｒｒｙを発現するＣＦＴ０７３大腸菌を、上述のように培養した。蛍光標識化ｃ−ＰＡＣ、５−（［４，６−ジクロロトリアジン−２−イル］アミノ）フルオレセイン（ＤＴＡＦ）を、Ｆｅｌｉｃｉａｎｏら（Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  １６６：  ３３７，  ２０１５）により説明されるように調製した。ＤＴＡＦ標識化ｃ−ＰＡＣを、ＣＦＴ０７３（ｍＣｈｅｒｒｙ）と合わせ、１０分間共インキュベートし、蛍光顕微鏡法により画像化した（図５；ＤＴＡＦ標識化ＰＡＣ（明るい網様構造）は、ｍＣｈｅｒｒｙ標識化病原性大腸菌ＣＦＴ０７３（灰色のロッド状構造）を捕捉する）。ＰＢＳ（１ｍｌ）中のＤＴＡＦ標識化ｃ−ＰＡＣを、膀胱組織試料（８０、１６０、３２０、６４０、１２８０μｇ  ＧＡＥ／ｍｌ）に添加し、暗所で１時間インキュベートした。ＤＴＡＦ−ｃ−ＰＡＣ溶液を除去し、次いで組織をＰＢＳ（４×）で洗浄して過剰の遊離ＤＴＡＦ−ｃ−ＰＡＣを除去し、中性緩衝ホルマリンで一晩定着させた。次いで定着された組織を脱水し、パラフィン内に包理し、スライド上に載せた。
【０１１１】
以下の方法により、スライドを脱パラフィン化した。
３×５分キシレン
１００％ＥｔＯＨへの１０回の浸漬
１００％ＥｔＯＨへの１０回の浸漬
９５％ＥｔＯＨへの１０回の浸漬
５０％ＥｔＯＨへの１０回の浸漬
蒸留Ｈ２Ｏへの１０回の浸漬
ＤＡＰＩを調製する間、スライドを蒸留Ｈ２Ｏ中に約５分間静置する。
【０１１２】
次に、スライドを、強力にＤＮＡに結合する蛍光染色である４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）で対比染色した
【０１１３】
ＤＡＰＩ調製：
１ｍｇ／ｍＬ（３．６ｍＭ）のＤＡＰＩストック溶液（水中）を使用した。ストック溶液をｄｄＨ２Ｏで１：１００に希釈した（０．０３６ｍＭ溶液を作製）。４００μＬのこの溶液を５ｍＬのＰＢＳに添加して、２．８６ｕＭの使用濃度のＤＡＰＩを作製した。これは、脱パラフィン化スライドに塗布した溶液である。組織切片をスライドラック上に設置し、疎水性バリアで包囲した。組織全体が被覆されるように、ＤＡＰＩを注入器で塗布した。スライドを暗所で５分間染色させた。インキュベーション後、ＤＡＰＩを除去し、ｄｄＨ２Ｏで洗浄した。次いで、スライドに（ＥＭＳからの）Ｆｌｕｏｒｏ  Ｇｅｌを載せ、カバースリップでカバーし、乾燥させた。スライド調製物を、光学および蛍光顕微鏡法により画像化した（図６および７を参照されたい）。
【０１１４】
図６は、蛍光透視法を使用したＤＴＡＦ標識化ｃ−ＰＡＣ（明るい白色、左上）（６４０μｇ  ＧＡＥ／ｍｌで）、蛍光透視法を使用したＤＡＰＩ標識化核（薄灰色、右上）、明視野像（左下）、および合成画像（右下）による顕微鏡画像を示す。ＰＡＣは、移行上皮細胞表面のＧＡＧ層に関連する（おそらくはそれに組み込まれる）ことによりバリアを形成する（薄灰色のＤＡＰＩ標識化核を有する粒状灰色構造）。
【０１１５】
図７は、移行上皮細胞表面のＧＡＧ層に関連する／組み込まれることによりバリアを形成するＤＴＡＦ標識化ｃ−ＰＡＣ（明るい白色）を示す、拡大された合成蛍光透視法画像を示す（薄灰色のＤＡＰＩ標識化核により画定される）。
【０１１６】
例４−ｅｘ  ｖｉｖｏブタ膀胱組織モデル
ブタからの膀胱を、地元の食肉処理場から得て、氷上で研究室に移送した。研究室に着くと、膀胱を開き、病変について検査した。侵入アッセイにおいて使用される膀胱をＰＢＳで洗浄し、両断し、ケイ素トレイ上に留めた（図８Ａを参照されたい）。膀胱侵入アッセイにおける使用のための膀胱切片を、円形コルク穿孔器（サイズ１１）を使用して膀胱から型抜きしたところ、約１．９ｃｍ２の寸法であった（図８Ｂを参照されたい）。次いで、２４ウェルプレートが所望量の膀胱切片で満たされるまで、これらの膀胱切片を、２４ウェル組織培養プレートの底部に接着し、ＰＢＳで覆った。調製されたら、組織をＩｎｖａｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉａで濯ぎ、細菌およびｃ−ＰＡＣを調製している間、３７℃／５％  ＣＯ２下に置いた。
【０１１７】
以下のプロトコルに従い、病原性大腸菌株（５０１１）を、抗侵入アッセイにおける使用のために調製した。各株の７２時間培養物を希釈し、様々な感染多重度（ＭＯＩ）に到達させた。ＭＯＩは、哺乳動物細胞に対する細菌細胞の比である。将来的な実験において使用され得る好適なＭＯＩを得るために、８ｅ２〜８ｅ７  ＣＦＵ／ウェルの範囲のＭＯＩ曲線を試験した。これらの実験の結果は、８ｅ６のＭＯＩが、侵入のｃ−ＰＡＣ阻害の試験に適切であることを示した。
【０１１８】
以下のプロトコルに従い、病原性大腸菌株（５０１１野生型）を、抗侵入アッセイにおける使用のために調製した。株の７２時間培養物を、ｃ−ＰＡＣ（８０ｍｇ  ＧＡＥ／ｍＬの濃度）または対照（０ｍｇ  ＧＡＥ／ｍＬ）溶液のいずれかと混合し、３７℃で約１５分間インキュベートした。次いで、細菌および処置薬（ｃ−ＰＡＣまたは対照のいずれか）を含有する溶液を、ブタ膀胱組織に、３７℃および５％ＣＯ２で１時間塗布して、細菌を侵入させた。１時間の処置後、膀胱組織を洗浄し、ゲンタマイシンを組織に３７℃および５％ＣＯ２で１時間塗布して、付着したが侵入していない細菌を死滅させた。次いで、組織を洗浄し、溶解して、侵入した細菌を解放した。侵入した細菌を計数のために播種し、カウントして、ウェル当たりの侵入した病原菌を決定した。結果（図９を参照されたい）は、ｃ−ＰＡＣが細菌侵入に対して阻害効果を有することを示している。
本願の出願当初の特許請求の範囲は、以下のとおりである。
［請求項１］  尿路感染症（ＵＴＩ）を防止または処置する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記組成物は、プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含み、前記方法において、前記組成物は、尿道内、膀胱内、尿管内および／または腎内に投与される組成物。
［請求項２］  前記ＵＴＩは、尿路病原性大腸菌感染症である、請求項１に記載の使用のための薬学的組成物。
［請求項３］  慢性膀胱炎、過活動膀胱、部分的膀胱閉塞または尿道炎を防止または処置する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記組成物は、プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含み、前記方法において、前記組成物は、尿道内、膀胱内、尿管内および／または腎内に投与される組成物。
［請求項４］  前記慢性膀胱炎は、膀胱痛症候群（ＰＢＳ）、放射線膀胱炎、ケタミン膀胱炎、肉芽腫性膀胱炎、濾胞状膀胱炎、三角炎、または膿瘍関連膀胱炎である、請求項３に記載の使用のための薬学的組成物。
［請求項５］  前記１種以上のオリゴマー性タンニンは、１種以上のプロアントシアニジンを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［請求項６］  前記１種以上のプロアントシアニジンは、
（ａ）少なくとも１つのＡ型フラバン間連結、および／または
（ｂ）４以上のフラバノール／フラバン重合度をそれぞれ有する１種以上のプロアントシアニジンを含む、請求項５に記載の使用のための薬学的組成物。
［請求項７］  前記組成物は、モノマー性タンニンベース単位を実質的に含まない、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
［請求項８］  前記組成物は、抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、グリコサミノグリカン、および抗がん剤からなる群からの１種以上の追加の薬剤をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
［請求項９］  任意の追加の薬剤に対して、前記タンニンの一部または全てが、
（ａ）前記追加の薬剤の一部または全て、および／または
（ｂ）前記追加の薬剤の一部または全てを含有するリポソームに結合している、請求項８に記載の使用のための薬学的組成物。
［請求項１０］  薬学的組成物であって、
（ａ）プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンと、
（ｂ）抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、グリコサミノグリカン、および／または抗がん剤からなる群から選択される１種以上の追加の薬剤とを含み、
前記組成物は、尿道内投与、膀胱内投与、尿管内投与および／または腎内投与に好適である、薬学的組成物。
［請求項１１］  任意の追加の薬剤に対して、前記タンニンの一部または全てが、
（ａ）前記追加の薬剤の一部または全て、および／または
（ｂ）前記追加の薬剤の一部または全てを含有するリポソームに結合している、請求項１０に記載の薬学的組成物。
［請求項１２］  前記１種以上のオリゴマー性タンニンは、請求項５もしくは請求項６において定義される通りであり、および／または、前記組成物は、モノマー性タンニンベース単位を実質的に含まない、請求項１０または請求項１１に記載の薬学的組成物。
［請求項１３］  膀胱がんを防止または処置する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記方法において、前記組成物は、膀胱内に投与され、前記組成物は、プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含み、前記タンニンは、抗がん剤、および／または抗がん剤を含有するリポソームに結合している、薬学的組成物。
［請求項１４］  前記抗がん剤は、アントラサイクリン、マイトマイシン、またはカルメット−ゲラン菌（ＢＣＧ）を含む、請求項１３に記載の使用のための薬学的組成物。
［請求項１５］  前記組成物は、抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、およびグリコサミノグリカンからなる群からの１種以上の追加の薬剤をさらに含む、請求項１３または請求項１４に記載の使用のための薬学的組成物。
［請求項１６］  プロアントシアニジンおよび／または加水分解性タンニンから選択される１種以上のオリゴマー性タンニンを含む薬学的組成物であって、前記タンニンは、抗がん剤および／または抗がん剤を含有するリポソームに結合しており、前記組成物は、膀胱内投与に好適である、薬学的組成物。
［請求項１７］  前記抗がん剤は、アントラサイクリン、マイトマイシン、またはカルメット−ゲラン菌（ＢＣＧ）を含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
［請求項１８］  前記組成物は、抗感染症薬、抗ムスカリン作用薬、抗炎症薬、麻酔薬、および／またはグリコサミノグリカンからなる群から選択される１種以上の追加の薬剤をさらに含む、請求項１６または請求項１７に記載の薬学的組成物。
【図１】
0006794381.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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