(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
人工膵臓（ＡＰ）又は他の連続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）における使用のた
めのグルコース率増加検出器（ＧＲＩＤ）であって、
グルコース率増加検出器が、食事に関連したグルコースの持続的増加をヒトにおいて検
出し、そして閉ループ制御中には食事ピークを安全に鈍化させるために食事ボーラスを発
射し、または開ループ制御中には食事のためのボーラスに関して患者に警告し、ここで、
該検出器は、（ａ）該検出が、食事情報を要求する警告を発し、ついでこれを用いて完全
または部分食事ボーラスを運搬する使用者入力モード、及び（ｂ）中等度の量の食事ボー
ラス、または低い正常グルコースレベルへの補正を計算し、自動的に運搬する自動モード
の２つのモードで作動するように設計されており、該検出器はグルコースの変化率を推定
し、且つ、食事関連グルコース変動を検出するための連続的グルコースモニタリングデー
タを使用するグルコース率増加検出器アルゴリズムを含み、
該アルゴリズムが、
ａ）ノイズ−スパイクフィルターを使用して連続的グルコースモニタリングデータをフ
ィルターにかけ、グルコースの変化率を推定するための前処理部、
ｂ）フィルタリングされた連続的グルコースモニタリングデータを用いてグルコースの
変化率を計算するための推定部、および
ｃ）計算されたグルコースの変化率を使用して食事事象を論理的に特定するための検出
部
を含み、ここで、該検出器は、食事に関連した血中グルコース濃度の持続的増加を使用者
において検出するように設計されており、該検出器は閉ループ制御中には食事ピークを安
全に鈍化させるために食事ボーラスを発射するか又は手動制御へ移行し、あるいは開ルー
プ制御中には食事のためのボーラスに関して使用者に警告することを特徴とする、前記グ
ルコース率増加検出器（ＧＲＩＤ）。
【請求項２】
請求項１に記載の検出器であって、前処理部が、ノイズ−スパイクフィルターを使用し
て該データをフィルターにかける：
【数１】
0006643558.tif 000014
［ここで、ｋはサンプリングの瞬間であり、ＧＦ，ＮＳ（ｋ−１）はノイズスパイクフィ
ルターからの前のフィルター値であり、ＧＦ，ＮＳ（ｋ）は、ノイズ−スパイクフィルタ
ーから得られたフィルター値であり、Ｇｍ（ｋ）は測定値であり、ΔＧは最大許容ＲＯＣ
（これは、ＲＯＣを生理的推定値に限定するために、１分間で３ｍｇ／ｄＬに設定される
）である。ついで、高頻度変動を低減するために、該データをローパスフィルターに通過
させる。］
【数２】
0006643558.tif 000015
［ここで、Δｔはサンプリング周期であり、τＦはフィルター時定数であり、ＧＦはフィ
ルター値である。τＦの値は、アルゴリズムの特異性および検出速度を最適化するために
、長い遅延を導入することなくデータを平滑化するために調整されている。］
前記検出器。
【請求項３】
請求項１に記載の検出器であって、該推定部においては、以下のとおりに、直近の点に
おいて評価された３点ラグランジュ補間多項式の１次導関数を使用してグルコースのＲＯ
Ｃを計算する、前記検出器。
【数３】
0006643558.tif 000016
［ここで、ｋはサンプリングの瞬間であり、ＧＦ，ＮＳ（ｋ−１）はノイズスパイクフィ
ルターからの前のフィルター値であり、ＧＦ，ＮＳ（ｋ）は、ノイズ−スパイクフィルタ
ーから得られたフィルター値であり、Ｇｍ（ｋ）は測定値である。］
【請求項４】
請求項１に記載の検出器であって、前記検出部が論理を含み、ここで、対応するフィル
ター点が値Ｇｍｉｎを超えている、および（∧）最後の３つのＲＯＣ値がＧ’ｍｉｎ，３
を超えており、または（∨）最後の２つがＧ’ｍｉｎ，２を超えている場合にのみ、検出
は現在の点において正（１に等しい）である：
【数４】
0006643558.tif 000017
［ここで、ｋはサンプリングの瞬間であり、ＧＦ，ＮＳ（ｋ−１）はノイズスパイクフィ
ルターからの前のフィルター値であり、Ｇｍｉｎの値は、食後グルコース値を単離するの
に十分な程度に大きく、且つ、低血糖領域を回避するのに十分な程度に大きくなるように
選択される。ＲＯＣカットオフは、食後上昇を単離するように選択され、階層的アプロー
チ（より高いＲＯＣにおいては２つ、またはより低いＲＯＣにおいては３つを有する）は
、より高いＲＯＣ値で、より速い検出を可能にする。］、前記検出器。
【請求項５】
連続的グルコースモニタリングデータに基づく差し迫った有害事象のリアルタイム予測
のためのヘルスモニタリングシステムであって、請求項１、２、３または４記載のグルコ
ース率増加検出器およびコントローラーを含み、これが補正動作または手動制御への移行
により該事象を予防する、ヘルスモニタリングシステム。
【請求項６】
請求項１、２、３又は４に記載のグルコース率増加検出器、低グルコース予測装置、グ
ルコースコントローラー及びインスリンポンプを含む人工膵臓であって、該検出器が連続
的グルコースモニタリング及びインスリン運搬情報を受け取り、食事を検出するとボーラ
ス推奨をグルコースコントローラーへ中継し、コントローラーが、ボーラスを送達するよ
うにポンプに指示するようにプログラムされ構成された人工膵臓。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はグルコース率増加検出器（ヘルスモニタリングシステム用の食事検出モジュール）に関する。
【０００２】
本発明は、米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）（ＮＩＨ）により授与された助成第ＤＰ３ＤＫ０９４３３１号および第ＲＯＩＤＫ０８５６２８号に基づく米国政府の援助によりなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
人工膵臓（ＡＰ）の主要目的は、重篤な低血糖の発生を排除し、高血糖（＞１８０ｍｇ／ｄＬ）で費やされる時間を減少させて、生活の質を向上させ、長期的な合併症を低減することである１。ＡＰを使用する１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）の安全かつ有効な制御は数十年前から広範に研究されており、多大な進歩が見られるものの、幾つかの難題が尚も残されており、それらには、著しい食事制限、運動の効果、ならびに皮下グルコースセンシングおよびインスリンの運搬（送達）の遅延の克服が含まれる２。糖尿病治療の最も困難な側面の１つは食事の扱いであり、食事量の不正確な推定が頻繁に生じて、追加的なグルコース変動をもたらすことが示されている３。最近の行動学的研究は、Ｔ１ＤＭ患者は自動化システムに関心を持っているが、完全制御の放棄を懸念していることも示している４，５。したがって、日常生活の条件で安全かつ頑強（ロバスト）であり、使用者に信頼される自動ＡＰが決定的に重要である。
【０００４】
ＡＰは、コア・グルコース・コントローラー、グルコースおよび場合によっては他の生物学的に関連した化合物またはシグナルのモニタリングのための装置、使用者と接続するためのソフトウェア、システムの状態をモニタリングするための安全システムならびにシステムに関する情報を使用者および家族および／または医療関係者に伝達するための遠隔医療を含む、幾つかの特徴を含む多層装置である。ＡＰの核心部はコントローラーであり、その設計は幾つかの研究チームにより開発されており、有望な結果が得られている６−１１。連続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）装置およびインスリンポンプは絶えず改良されており、自動制御を可能にする性能レベルになっている１２，１３。現在、幾つかの食事および運動でのより長い臨床試験が行われており、良好な結果が得られている６，１４。一般に、５０ｇの炭水化物（ＣＨＯ）より大量の食事での臨床試験はフィードフォワードアプローチを用い、食事を告知し、食事時間の近くに完全または部分的ボーラスを投与する１０，１５−１７。高いＣＨＯ食により生じる大きなグルコース変動ならびに皮下グルコース感知およびインスリン作用の遅延ゆえに、このアプローチが取られる。現在利用可能なグルコース感知およびインスリン運搬経路で完全自動制御が可能となるためには、食事の検出が制御スキーム内に組込まれなくてはならない。
【０００５】
近年、幾つかのタイプの食事検出アルゴリズムが案出され、研究されている１８−２１。それらの場合、１分間のサンプリングが用いられ、これは検出速度を増加させ、精度の増加を可能にしうる。しかし、現時点では、ほとんどのＣＧＭは５分間のサンプリング時間でデータを提供する。Ｄａｓｓａｕら１８においては、保留（ｗｉｔｈｈｅｌｄ）されたボーラスでのデータを使用してアルゴリズムが調整されて、食事変動を増加させ、より高い感度およびより速い検出を可能にした。また、単離された食事のみが評価され、数回の食事および他の攪乱（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）での完全な追跡というわけではなかった。該アルゴリズムの幾つかは、非常に小さなノイズおよび攪乱の存在下、１分間のシミュレーションデータでトレーニングされ、試験された１９，２０。この開示は、とりわけ、食事検出が利用される実際の条件のための合理的なモデルである完全閉ループモードの臨床データでトレーニングされ試験されたアルゴリズムを提供する。
【０００６】
グルコース率増加検出器（Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｒａｔｅ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（ＧＲＩＤ）は、コントローラーと並列で作動するＡＰの成分として設計されたヘルスモニタリングシステム（Ｈｅａｌｔｈ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＨＭＳ）のモジュールである。ＧＲＩＤの目的は、食事に関連したグルコースの持続的増加を検出すること、および食事のピークを安全に鈍化させるために食事ボーラスを発射（ｔｒｉｇｇｅｒ；始動）することである。それは開ループ制御、使用者の入力による閉ループ制御または完全自動閉ループ制御で使用されうる。
【発明の概要】
【０００７】
強化インスリン療法を行う人工膵臓（ＡＰ）システムの使用ならびに連続的グルコースモニタリングおよびインスリンポンプを使用する血糖値管理は低血糖および高血糖のような有害な事象の固有のリスクを有する。ヘルスモニタリングシステム（ＨＭＳ）による差し迫った有害事象のリアルタイム予測は補正動作または手動制御への移行により予防を可能にするであろう。本発明は、インスリン療法に対する信頼しうる予防策をもたらす連続的グルコースモニタリング（ＣＧＭ）データに基づくものであり、食事事象に関連したグルコースの上昇の検出のための及び安全な食事ボーラスの発射のためのＣＧＭシステム、インスリンポンプおよび人工膵臓（ＡＰ）との併用のためのグルコース率増加検出器（ＧＲＩＤ）を提供する。
【０００８】
ＧＲＩＤは、コントローラーと並列で作動するＡＰの成分として設計されたＨＭＳのモジュールである。ＧＲＩＤの目的は、食事に関連したグルコースの持続的増加を検出し、そして食事のピークを安全に鈍化させるために食事ボーラスを発射し（閉ループ制御中）、または食事のためのボーラスに関して患者に警告する（開ループ制御）ことである。それは開ループ制御、使用者の入力による閉ループ制御または完全自動閉ループ制御で使用されうる。
【０００９】
本発明のＧＲＩＤは、インスリンポンプおよび連続的グルコースモニタリングシステムならびに人工膵臓を伴いうる安全なシステムを提供する。本発明は、より良好な血糖値制御（高血糖時間の短縮を含む）をもたらすための補正ボーラスの推奨および食事攪乱の検出におけるＣＧＭの能力を改善するために使用されうる。
【００１０】
１つの態様において、本発明は、人工膵臓（ＡＰ）における使用のためのＧＲＩＤを提供し、ここで、ＧＲＩＤは、食事に関連したグルコースの持続的増加を患者において検出し、そして閉ループ制御中には食事ピークを安全に鈍化させるために食事ボーラスを発射し、または開ループ制御中には食事のためのボーラスに関して患者に警告する。
【００１１】
幾つかの実施形態においては、ＧＲＩＤは、グルコースの変化率（ＲＯＣ）を推定し食事関連グルコース変動を検出するためのＣＧＭデータを使用するＧＲＩＤアルゴリズムを含み、該アルゴリズムは、ａ）分析のためのＣＧＭデータを準備するための前処理部、ｂ）グルコースのＲＯＣを概算するための推定部、およびｃ）食事事象を論理的に特定するための検出部を含む。
【００１２】
幾つかの実施形態においては、ａ）前処理部において、該アルゴリズムは、ノイズ−スパイクフィルターを使用してＣＧＭデータをフィルターにかけ、ｂ）推定部においては、直近の点において評価された３点ラグランジュ補間多項式の１次導関数を使用してグルコースのＲＯＣを計算し、および／またはｃ）検出部は或る論理を含み、ここで、食後グルコース値（食後血糖値）を単離するのに、および低血糖領域を回避するのに十分な程度に大きな選択された値（Ｇｍｉｎ）を、対応するフィルター点が超えている、ならびに最後の３つのＲＯＣ値がＧｍｉｎを超えており、または最後の２つがＧｍｉｎを超えている場合にのみ、検出は現在の点においてポジティブ（正）であり、且つ、１に等しく、ここで、ＲＯＣカットオフは、食後上昇を単離するように選択され、そして検出部は、より高いＲＯＣにおいては２つ、またはより低いＲＯＣにおいては３つの階層的アプローチを提供し、これは、より高いＲＯＣ値で、より速い検出を可能にする。
【００１３】
もう１つの態様においては、本発明は、図１の工程を提供するように構成されたＧＲＩＤを提供する。
【００１４】
もう１つの態様においては、本発明は、ＣＧＭデータに基づく差し迫った有害事象のリアルタイム予測のためのＨＭＳを提供し、これは本ＧＲＩＤおよびコントローラーを含み、これは補正動作または手動制御への移行により該事象の予防をもたらす。
【００１５】
もう１つの態様においては、本発明は、インスリン療法に対する信頼しうる予防策を提供するための方法を提供し、該方法は、食事事象に関連したグルコースの上昇を検出すること、安全な食事ボーラスを発射することを含み、ここで、該検出する工程および発射する工程を、ＣＧＭシステム、インスリンポンプまたは人工膵臓（ＡＰ）と共に本ＧＲＩＤを使用して行う。
【００１６】
もう１つの態様においては、本発明は、図２のプロトコルを実行するようにプログラムされ構成された人工膵臓を提供する。
【００１７】
本発明はまた、開示されている工程を有効に実行するためにコントローラー、ＨＭＳおよびＡＰをプログラムするための対応アルゴリズムを提供する。
【００１８】
本発明はまた、本ＧＲＩＤ、コントローラー、ＨＭＳまたはＡＰを使用してインスリン運搬を命令すること、および所望により運搬することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明は、本明細書に記載されているものと実質的に同じアルゴリズムおよびインスリン命令システム、ならびに挙げられている個々の実施形態の全ての組合せを含む。本明細書中に引用されている全ての刊行物および特許出願を、各個の刊行物または特許出願が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み入れることとする。前記の本発明は理解の明瞭化を目的として例示および一例として相当詳細に記載されているが、本発明の教示を考慮すれば、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある変更および修飾がそれに施されうることが、当業者に容易に理解されるであろう。
【００２０】
本発明の特定の実施形態の説明
グルコース率増加検出器の設計：概要
ヘルスモニタリングシステム（ＨＭＳ）のモジュールであるグルコース率増加検出器（ＧＲＩＤ）を、食事事象を検出し食事ボーラスを安全に発射するためにグルコースコントローラーと並列で作動するように設計した。
【００２１】
ＧＲＩＤアルゴリズムを、４０〜７０ｇのＣＨＯ食を使用した臨床データに関して調整し、５０〜１００ｇのＣＨＯ食を使用するシミュレーションデータに関して試験した。７５ｇのＣＨＯ食に基づく自動ボーラスおよびシミュレーションされた使用者の食事量の入力に基づくボーラスを含む種々の処理を伴うアクティブ閉および開ループプロトコルをインシリコで実行させた。最近のインスリンおよびグルコース履歴を使用して推奨ボーラスを減少させるために、オプション機能を用いた。
【００２２】
３食のシナリオ（状況）（５０、７５および１００ｇのＣＨＯ）の閉ループ制御では、ＧＲＩＤは、検出時に７５ｇのＣＨＯ食のための自動ボーラスを使用して、無告知（ｕｎａｎｎｏｕｎｃｅｄ）の食事の場合と比較して、８０〜１８０ｍｇ／ｄＬの範囲の時間の中央値を１７％、そして＞１８０ｍｇ／ｄＬの範囲の時間の中央値を１４％改善した。７５ｇのＣＨＯ食の開ループ制御下では、ＧＲＩＤは、検出時に完全食事モーラスを使用して、食事ボーラスを欠いたシナリオと比較して、グルコースピークの中央値を７３ｍｇ／ｄＬ下方へ、そして１２０分早い時点へ移行させ、＞１８０ｍｇ／ｄＬの時間を５７％減少させた。
【００２３】
ＧＲＩＤは、遅い食後低血糖を増加させることなく、大量の食事の存在下、閉ループ制御を改善した。基礎ボーラス療法の利用者はまた、食事補正の欠如に関する安全警告として、ＧＲＩＤから利益を得うるであろう。
【００２４】
方法
ＨＭＳのモジュールのそれぞれは、ＡＰの特定の成分または或るタイプの有害事象もしくは攪乱を、干渉なく、途切れなくモニタリングするように設計される。最も一般的でリスクを伴う事象は低血糖である。したがって、コントローラーに対して並列状態で重篤な低血糖を予測し、予防するために、低グルコース予測装置（Ｌｏｗ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）（ＬＧＰ）を設計した。ＬＧＰは、ゾーン−モデル予測制御（ｚｏｎｅ−Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）（ゾーン−ＭＰＣ）コントローラーと組合されて臨床において有効であることが示されている２２−２４。
【００２５】
自動制御システムにおいては、食事のような測定されない攪乱は標的ゾーンからの大きな変動を引き起こして、高血糖、およびしばしばそれに続く、食事に応答した過剰運搬による低血糖を招きうる。ＧＲＩＤは、高い特異性および短い反応時間で食事変動を検出する明確な目的のために、ＨＭＳにおける第２のモジュールとして設計されている。
【００２６】
ＧＲＩＤ設計を有するＨＭＳ
ＧＲＩＤアルゴリズムは、グルコースの変化率（ＲＯＣ）を推定し食事関連グルコース変動を検出するためにＣＧＭデータを使用する。ＧＲＩＤは以下の３つの主要小区分からなる：１）分析のためのＣＧＭデータを準備するための前処理部、２）グルコースのＲＯＣを概算するための推定部、および３）食事事象を論理的に特定するための検出部。
【００２７】
該前処理部においては、該アルゴリズムは、ノイズ−スパイクフィルターを使用して該データをフィルターにかける２５：
【数１】
0006643558.tif 000002
【００２８】
ここで、ｋはサンプリングの瞬間であり、ＧＦ，ＮＳ（ｋ−１）はノイズスパイクフィルターからの前のフィルター値であり、ＧＦ，ＮＳ（ｋ）は、ノイズ−スパイクフィルターから得られたフィルター値であり、Ｇｍ（ｋ）は測定値であり、ΔＧは最大許容ＲＯＣ（これは、ＲＯＣを生理的推定値に限定するために、１分間で３ｍｇ／ｄＬに設定される）である２６，２７。ついで、高頻度変動を低減するために、該データをローパスフィルターに通過させる２５。
【数２】
0006643558.tif 000003
【００２９】
ここで、Δｔはサンプリング周期であり、τＦはフィルター時定数であり、ＧＦはフィルター値である。τＦの値は、アルゴリズムの特異性および検出速度を最適化するために、長い遅延を導入することなくデータを平滑化するために調整されている。
【００３０】
該推定部においては、以下のとおりに、直近の点において評価された３点ラグランジュ補間多項式の１次導関数を使用してグルコースのＲＯＣを計算する。
【数３】
0006643558.tif 000004
【００３１】
該検出論理においては、フィルター点が値Ｇｍｉｎを超えている、および（∧）最後の３つのＲＯＣ値がＧ’ｍｉｎ，３を超えており、または（∨）最後の２つがＧ’ｍｉｎ，２を超えている場合にのみ、検出ＧＲＩＤ＋は現在の点において正（１に等しい）である。
【数４】
0006643558.tif 000005
【００３２】
Ｇｍｉｎの値は、食後グルコース値を単離するのに、および低血糖領域を回避するのに十分な程度に大きくなるように選択される。ＲＯＣカットオフは、食後上昇を単離するように選択され、階層的アプローチ（より高いＲＯＣにおいては２つ、またはより低いＲＯＣにおいては３つを有する）は、より高いＲＯＣ値で、より速い検出を可能にする。
【００３３】
カルマンフィルターアルゴリズム
ＧＲＩＤアルゴリズムを評価するための基準として、標準的なカルマンフィルター（ＫＦ）を用いた。ＫＦは、５分のサンプリングでの使用のために修飾されＰａｌｅｒｍら２８により使用された最適推定アルゴリズムの変法であった。該検出論理が実装されたのは、それがＧＲＩＤ内に存在し、状態の数（グルコース値およびグルコースの変化率を含む２つの状態ならびにグルコース変化の加速度をも含む３つの状態）ならびに特異性および検出速度に関するＱ対Ｒの比と共に調整されて、ＧＲＩＤとは若干異なる調整をもたらした場合であった。
【００３４】
制御スキーム内へのＨＭＳの組込み
食事事象の知見は攪乱拒絶のために役立ち、推論制御の形態として用いられうる。ＧＲＩＤを使用して、食事事象に関する該システムの状態を推定する。個別の食事事象がＧＲＩＤモジュールにより検出されたら、攪乱を拒絶するための一連の事象が始動される。図１に示されているとおり、本明細書においては２つのモードを検討する。使用者入力（Ｕｓｅｒ−Ｉｎｐｕｔ）モードにおいては、該検出が、食事情報を要求する警告を発し、ついでこれを用いて完全または部分食事ボーラスを運搬し、自動モードにおいては、中等度の量の食事ボーラス、または低い正常グルコースレベルへの補正を計算し、自動的に運搬する。どちらのモードも、推奨ボーラスを調節するために最近履歴補正（Ｒｅｃｅｎｔ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）（ＲＨＣ）機能を有効にして作動しうる。ＲＨＣは以下の２つの機能を有する：１）最後の６０分間にわたるインスリン運搬を計算し、基礎量を超える量を推奨ボーラスから差し引くこと、および２）過去の６０分間における最低グルコース値に関する１４０ｍｇ／ｄＬへの補正を計算し、それを推奨ボーラスに加えること。１４０ｍｇ／ｄＬへの補正がネガティブ（負）となることもあり、これは、最近のグルコース値が目標範囲の下端にある場合には、推奨ボーラスを低減する。この動作は過剰運搬に対する追加的な安全策となる。これらの計算の全ては、インスリン対炭水化物の比および補正係数を含む、被験者（患者）の臨床パラメータに基づく。
【００３５】
ＧＲＩＤおよびＬＧＰを含むＨＭＳの完全な組込みは図１および２に示されており、この場合、ＣＧＭ情報はＬＧＰおよびＧＲＩＤの両方に送られ、インスリン情報はＧＲＩＤに送られてＲＨＣの計算を可能にする。ＨＭＳは、干渉を最小にするために、そしてまた、モジュールの故障による有害な安全性事象の可能性を低減するために、コントローラーと並列で作動する。
【００３６】
トレーニングおよび検証
ＧＲＩＤおよびＫＦアルゴリズムを、臨床試験からのトレーニングデータを使用して調整し、臨床データの検証セットおよびインシリコデータセットに関して試験し、これらの全ては無告知の食事で行った。前記のとおり、重要性の順序で、低い検出時間、低い偽陽性率（高い特異性）および正として特定された高い食事数に関して、該アルゴリズムを調整した。全ての臨床試験からの研究の詳細は表１に示されており、更に詳細な結果は幾つかの参考文献に詳細に記載されている２９−３２。
【００３７】
後向き臨床データ
トレーニングデータは、人工膵臓システム（Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＡＰＳ（著作権））３３を使用してＳａｎｓｕｍ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにおいて行われた、ＬＧＰを伴うＨＭＳ、および８０〜１４０ｍｇ／ｄＬの目標ゾーン（範囲）を有するゾーン−ＭＰＣを使用する、Ｔ１ＤＭを有する被験者での１２個の完全閉ループ２４時間臨床試験から構成されるものであった。被験者は少量ないし中等度の量の食事（４０〜５０ｇのＣＨＯ）が与えられ、３０分間の適度の運動を行い、数名の被験者は運動前に１６ｇのＣＨＯの軽食が与えられ、数名は１６ｇの救援用のＣＨＯ（ＨＭＳに従う）が与えられた。全ての被験者はＤｅｘｃｏｍ（登録商標）ＳＥＶＥＮ（登録商標）ＰＬＵＳ，（Ｄｅｘｃｏｍ（登録商標）Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）ＣＧＭを５分のサンプリング周期で使用し、皮下インスリン運搬を受けた。
【００３８】
該アルゴリズムを調整した後、Ｔ１ＤＭを全員が有する異なる被験者での別セットの臨床試験からのデータに関する検証を行った３４。この場合もまた、ＨＭＳを伴うゾーン−ＭＰＣをＡＰシステムにおいて使用した。被験者は４０〜７０ｇのＣＨＯの食事を取り、数名は１６ｇの救援用のＣＨＯ（ＨＭＳに従う）が与えられた。
【００３９】
インシリコ試験
調整パラメータのセットを更に比較するために、１０名の成人被験者からなる米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）により承認されたＵＶＡ／パドバ（Ｐａｄｏｖａ）代謝シミュレーターを使用して、インシリコ試験を行った。シミュレーションを午前３：００に開始し、インスリン・オン・ボード（Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｏｎ−ｂｏａｒｄ）（ＩＯＢ）制限を伴うゾーン−ＭＰＣを使用する閉ループ制御を午前５：００に開始した。ゾーン−ＭＰＣ目標グルコース範囲は午前７：００から午後１０：００までは８０〜１４０ｍｇ／ｄＬ、午前零時から午前５：００までは１１０〜１７０ｍｇ／ｄＬであり、それらの間に円滑な移行期を設けた２４。５０、７５および１００ｇの食事をそれぞれ午前７：００、午後１：００および午後６：００に与え、制御を翌日の午前３：００まで継続した。データを、１分のサンプリング時間を用いて集め、５分へのダウンサンプリングの後、ＧＲＩＤおよびＫＦアルゴリズムを使用して試験した。
【００４０】
費用効果分析
食事攪乱の自動拒絶の成功は検出速度に大きく左右される。検出が遅すぎると、それは何の役にも立たないか、あるいはコントローラー補正を超えて過剰のインスリンが運搬されると、低血糖を起こすことさえある。該シミュレーターは１分のサンプリング周期を与え、したがって、検出速度、検出時の上昇、および検出される食事の比率に対する、より速いサンプリング速度の利点の分析を行った。
【００４１】
前向き適用
能動的（アクティブ）に作動し食事ボーラスを発射するＧＲＩＤを使用した場合の幾つかのインシリコシナリオを実施して、該アルゴリズムを試験した。全てのシナリオは５分のサンプリング周期を用いた。
【００４２】
標準的なケアの警告
標準的な基礎ボーラス療法を受けている被験者に関しては、食事ボーラスが特に青年期の又は忙しい成人によって取り損なわれることがある３５。グルコースピークを鈍化させ、高血糖の時間を減少させるためにタイミングよく、取り損なわれたボーラスを該アルゴリズムがＣＧＭ使用者に知らせる能力を評価するために、標準的な基礎ボーラス療法中の取り損なわれた食事ボーラスをシミュレーションした。表２に示されているように、４．５時間の時点における５０、７５または１００ｇのＣＨＯ食での１８時間のシナリオを幾つかのプロトコルでシミュレーションした。使用者の応答を待つことによる遅延をシミュレーションするために、使用者入力ボーラスを検出後のサイクルで運搬する。
【００４３】
推論制御を伴うゾーン−ＭＰＣ
前記のとおり、食事攪乱を検出し、該攪乱を拒絶するためのインスリンボーラスを計算し、この情報をゾーン−ＭＰＣコントローラーに供給することによる推論制御の形態として、ＧＲＩＤを制御スキーム内に組込んだ。ＨＭＳのＬＧＰモジュールも、６５ｍｇ／ｄＬの予測閾値および１００ｍｇ／ｄＬの始動閾値で作動した２２，２３，３６，３７。５０、７５および１００ｇのＣＨＯの３食の２４時間のシナリオを、ＨＭＳに従うＣＨＯにおける前記のものと同様に実施した。
【００４４】
インシリコ試験の部。制御プロトコルを表３に示す。
【００４５】
結果および考察：トレーニングおよび検証。
【００４６】
トレーニングデータに基づき、ＧＲＩＤ用の調整パラメータの最良セットは以下のとおりであった：τＦ＝６分、Ｇｍｉｎ＝１３０ｍｇ／ｄＬ、Ｇ’ｍｉｎ，３＝１．５ｍｇ／ｄＬ／分、およびＧ’ｍｉｎ，２＝１．６ｍｇ／ｄＬ／分。パラメータのこの組合せから得られた結果によれば、検出までの平均時間は食事の開始から４２分であり、食事の８７．５％が２時間以内検出され、１日当たりの偽陽性検出は１．６個であった。軽食および低血糖救援が多数であったため、検出された食事および偽陽性警告に関する調整値を計算し、その結果、全炭化水素摂取の６５％が検出され、１日当たりの偽陽性検出は僅か０．５８個であった。ＫＦに関しては、調整パラメータの最良セットは、Ｑ：Ｒ＝０．１、Ｇｍｉｎ＝１４０ｍｇ／ｄＬ、Ｇ’ｍｉｎ，３＝１．７５ｍｇ／ｄＬ／分、およびＧ’ｍｉｎ，２＝１．８５ｍｇ／ｄＬ／分を有する２状態推定（ｔｗｏ−ｓｔａｔｅ  ｅｓｔｉｍａｔｅ）であった。検出までの平均時間は食事の開始から４５分であり、食事の７９．２％が２時間以内に検出され、１日当たり１．５個の偽陽性検出が生じた。該調整計算の結果、全炭水化物摂取の５７％が検出され、１日当たりの偽陽性検出は僅か０．５８個であった。両方のアルゴリズムを、食事の開始から、１５分間にわたる平均運搬が基礎速度より５０％以上高くなる時までの時間として定量される、該コントローラーによるインスリン応答と比較した。該インスリン応答を比較したのは、グルコース値および食事時間における傾向ならびにＣＨＯおよびインスリンに対する被験者の感受性に応じて、幾つかの食事は顕著な変動をもたらさなかったからである。これらの場合、ポジティブ（正）な食事検出警告は期待されないし、必要ともされない。検証およびシミュレーションのどちらにおいても、両方のアルゴリズムはトレーニングセットの場合より高い検出率およびより低い偽陽性率で機能した。シミュレーションにおいては、ＧＲＩＤの場合に検出はより速かった。トレーニング、検証およびシミュレーションに関するＧＲＩＤおよびＫＦの結果が図３に示されており、ここで、ＧＲＩＤをＫＦと比較する対応ｔ検定の結果が、アステリスクで、または統計的に有意な場合には丸印付きアステリスクで、箱上に示されている。
【００４７】
費用効果分析
より速いサンプリングのコスト（費用）は高価なセンサーならびに該センサー、受信機およびコントローラーによるエネルギー消費の増大の形態で認識可能であり、これらはより短い寿命および貨幣原価の増大につながりうるであろう。グルコースサンプリング周期が増加するにつれて、食事の検出は悪化すると予想され、したがって、より速いサンプリング周期は、食事検出を用いる推論制御を有するコントローラーの性能を改善しうるであろう。図４に示されているとおり、このシステムの費用効果分析は、１〜３０分のサンプリング時間を試験することにより行われた。５０ｇを超えるＣＨＯの食事に関しては、１分のサンプリングから５分のサンプリングへと増加させると、検出までの時間における５分の増加および検出時のグルコースにおける１５ｍｇ／ｄＬの増加が生じ、一方、全ての食事が尚も検出された。より少量の食事に関するメトリックスは、グルコース変動がそれほど顕著ではないため、より大きな影響を受けた。少量の食事は一般に、食事検出からの追加的なインスリンの使用を伴うことなく対処されうる。この結果は、５分のサンプリング周期が中等度ないし大量の食事の食事検出に十分であることを示しているが、信頼性のある１分のサンプリングが容易かつ安価に利用可能である場合には、食事検出が改善されうるであろう。
【００４８】
前向き適用：標準的なケアの警告
ＧＲＩＤは食事の開始から約４０〜４５分でポジティブ（正）な食事検出を示し、無告知の食事と比較した場合、食事ピークおよび高血糖の持続時間の両方を低減した。ＧＲＩＤ−アクティブ・プロトコル中のボーラスにおける遅延の結果は、欠如食事プロトコル（Ｂ）と比較して大きな改善である。
【００４９】
開ループ療法での５０、７５または１００ｇのＣＨＯの単一の食事の範囲時間（ｔｉｍｅ  ｉｎ  ｒａｎｇｅ）の結果が図６に示されており、ここで、無告知プロトコール（Ｂ）をその他のものと比較する対応ｔ検定の結果が、アステリスクで、または統計的に有意な場合には丸印付きのアステリスクで、箱の上に示されている。開ループ制御の場合には、ＲＨＣを伴う完全ボーラスが検出時に推奨され（Ｅ）、無告知プロトコル（Ｂ）より有意に良好な範囲時間および高血糖範囲における遥かに短い時間が達成される。
【００５０】
推論制御を伴うゾーン−ＭＰＣ
図８における範囲時間でゾーン−ＭＰＣプロトコルの詳細な結果が決定された。ＧＲＩＤは食事の開始から約４０〜４５分のポジティブ（正）な食事検出を示し、前記のとおりの計算されたボーラスを運搬した。自動モードボーラスプロトコル（Ｅ）の場合には、食事ピークおよび８０〜１８０の範囲時間は無告知の場合（Ｂ）より有意に良好であった。全ての食事に関して、８０〜１８０の範囲の時間は、無告知プロトコル（Ｂ）と比較して、自動モードボーラスプロトコル（Ｅ）および使用者入力モードプロトコル（Ｄ）の両方により改善された。ＬＧＰを伴うＨＭＳに従い５回までの低血糖治療が行われたが、１０名中７名の被験者は低血糖（＜７０ｍｇ／ｄＬ）を示さず、治療回数および７０ｍｇ／ｄＬ未満の時間は、告知の食事と比較された場合の該プロトコルのいずれに関しても、有意には高くなかった。閉ループ制御の場合、ＲＨＣを伴う７５ｇのＣＨＯ食のための完全ボーラスが検出時に推奨され（Ｅ）、無告知プロトコル（Ｂ）より有意に良好な範囲時間および高血糖範囲における遥かに短い時間が達成される。詳細な結果を表４に示す。
【００５１】
結論
食事グルコース変動を正確かつ迅速に特定し、食事攪乱の拒絶のためにインスリンボーラスを論理的に推奨するために、ＨＭＳのＧＲＩＤモジュールを設計した。シミュレーションにおいて使用された同じコントローラーならびに無告知の食事および幾つかの軽食でのノイズ含有臨床試験データを使用して、アルゴリズムを調整した。検出速度の調整が最優先事項であったが、１日当たり２．０個を超える偽陽性検出を示したアルゴリズムは除外されたことに注目すべきである。それらのアルゴリズムが含まれていたとしても、ＫＦまたはＧＲＩＤに関する最速検出時間は３５分であったであろう。したがって、制御されたデータおよび中等度の量の食事では、ＣＧＭデータに基づく食事検出に関する３０＋分の遅延が検出速度の限界である。
【００５２】
ＧＲＩＤは、食事攪乱の拒絶をもたらすために、食事検出に重点を置いたコントローラーに対する並列モジュールとして設計される。このアプローチは、よりボーラスに似た食事応答をコントローラーによってもたらし、ＩＯＢ制限は過剰運搬の発生を防ぎ、特に、外部入力を要することなく食事応答のためにインスリンをフロントローディング（ｆｒｏｎｔ−ｌｏａｄｉｎｇ）する。食事検出が少なくとも３０分間遅延するという知見により、攪乱拒絶作用はＲＨＣ機能によって論理的に修飾され、これは最近の運搬による推奨ボーラスを低減し、最近のグルコース履歴を調節した。
【００５３】
図８および表４に示されているとおり、閉ループ制御中、ＧＲＩＤは、低血糖の場合を増加させたり又は低血糖範囲（＜７０ｍｇ／ｄＬ）の時間を増加させることなく、大量の食事の存在下で制御を改善することが可能であった。また、標準的療法の使用者のための開ループモードにおける食事ボーラスの欠如の速い認識は範囲時間を著しく改善し、現在利用可能な装置の使用者のための安全性警告として働きうる。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】食事が検出された後のＧＲＩＤ処理プロトコルのフローチャート。
【図２】ＣＧＭおよびインスリン運搬情報を受け取り、食事を検出するとボーラス推奨をグルコースコントローラーへ中継するＧＲＩＤを有する完全自動化ＡＰのブロック図。
【図３】ゾーン−ＭＰＣインスリン応答と比較された、ＧＲＩＤおよびカルマンフィルター（ＫＦ）の結果。
【図４】インシリコデータを使用した食事検出メトリックスに対するサンプリング周期の費用効果分析の結果。
【図５】結果。
【図６】４．５時間の時点でＣＨＯ食を与えた場合のＵＶＡ／パドバ（Ｐａｄｏｖａ）シミュレーターを使用する成人被験者の１８時間の研究の範囲時間（ｔｉｍｅ  ｉｎ  ｒａｎｇｅ）の結果。
【図７】結果。
【図８】ＣＨＯ食を与えた場合のＵＶＡ／パドバ（Ｐａｄｏｖａ）シミュレーターを使用する１０名の成人被験者の２４時間のインシリコ研究の範囲時間の結果。
【００５５】
図面の説明
図１：食事が検出された後のＧＲＩＤ処理プロトコルのフローチャート。自動モードプロトコルは、破線で囲まれた枠内に示されており、使用者入力モードプロトコルは、点線で囲まれた枠内に示されている。
【００５６】
図２：ＣＧＭおよびインスリン運搬情報を受け取り、食事を検出するとボーラス推奨をグルコースコントローラーへ中継するＧＲＩＤを有する完全自動化ＡＰのブロック図。ＨＭＳの概要が黒実線で示されており、サブモジュールＧＲＩＤおよびＬＧＰの概要が二重線で示されており、コントローラーが黒実線で示されており、フィジカルデバイスおよび被験者が点線で示されている。
【００５７】
図３：ゾーン−ＭＰＣインスリン応答（４５度のクロスハッチ）と比較された、ＧＲＩＤ（塗り無し）およびＫＦ（４５度の線）の結果。（Ａ）２回の無告知の食事（５０ｇおよび４０ｇのＣＨＯ）によるゾーン−ＭＰＣを用いる１２名の被験者の臨床試験からのトレーニングセット；（Ｂ）３回の無告知の食事（７０、４０および７０ｇのＣＨＯ）によるゾーン−ＭＰＣを用いる１０名の被験者の臨床試験からの検証セット；および（Ｃ）３回の無告知の食事（５０、７５および１００ｇのＣＨＯ）による１０名のシナリオからのシミュレーションセット。（１）検出までの時間；（２）検出時のグルコールの上昇；（３）２時間以内に検出された食事の百分率；（４）偽陽性検出率。ＧＲＩＤアルゴリズムとは統計的に有意に異なる結果（対応ｔ検定、ｐ＜０．０５およびｐ＜０．０１）を示すメトリックスがそれぞれアステリスクおよび丸印付きアステリスクで箱の上に示されている。平均が十字記号で示されており、合計が×の記号で示されている。
【００５８】
図４：インシリコデータを使用した食事検出メトリックスに対するサンプリング周期の費用効果分析の結果。ボーラスを伴わない２５、５０、７５または１００ｇのＣＨＯの食事がそれぞれ菱形、四角、丸および三角で示されている。塗無し記号を伴う点線で示されているゾーン−ＭＰＣ、または色塗り記号を伴う実線で示されている標準的ケア（基礎／ボーラス）の両方の制御型を試験した。１分から３０分まで変動するサンプリング周期で、データに関してＧＲＩＤを実行させた。（Ａ）食事開始から検出時までのグルコースの平均上昇；（Ｂ）食事開始から検出時までの平均時間；および（Ｃ）食事の開始から２時間以内に検出された食事の百分率。
【００５９】
図６：上から下へ５０ｇ（１）、７５ｇ（２）または１００ｇ（３）のＣＨＯ食を４．５時間の時点で与えた場合のＵＶＡ／パドバ（Ｐａｄｏｖａ）シミュレーターを使用する１０名の成人被験者の１８時間のインシリコ研究の範囲時間の結果。シナリオ（Ａ〜Ｆ）は、それぞれ、塗無し、黒塗り、４５度のクロスハッチ、４５度の線（左下から右上へ）、−４５度の線（左上から右下へ）および水平線で示された、図６および表２における（Ａ〜Ｆ）に対応する。平均が黒色十字記号で示されており、中央値が縁無しの点で示されている。無告知（Ｂ）プロトコルとは統計的に有意に異なる結果（対応ｔ検定、ｐ＜０．０５およびｐ＜０．０１）を示すプロトコルがそれぞれアステリスク＊および丸印付きアステリスク
0006643558.tif 000006
で箱の上に示されている。
【００６０】
図８：５０、７５および１００ｇのＣＨＯ食をそれぞれ７：００、１３：００および１９：００の時点で与えた場合のＵＶＡ／パドバ（Ｐａｄｏｖａ）シミュレーターを使用する１０名の成人被験者の２４時間のインシリコ研究の範囲時間の結果。シナリオ（Ａ〜Ｇ）は、それぞれ、塗無し、黒塗り、４５度のクロスハッチ、４５度の線（左下から右上へ）、−４５度の線（左上から右下へ）、水平線および垂直線で示されており、表３における（Ａ〜Ｇ）に対応する。平均が黒色十字記号で示されており、中央値が縁無しの点で示されている。無告知（Ｂ）プロトコルとは統計的に有意に異なる結果（対応ｔ検定、ｐ＜０．０５およびｐ＜０．０１）を示すプロトコルがそれぞれアステリスク＊および丸印付きアステリスク
0006643558.tif 000007
で箱の上に示されている。
【００６１】
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１６．Ｂｒｕｔｔｏｍｅｓｓｏ  Ｄ，Ｆａｒｒｅｔ  Ａ，Ｃｏｓｔａ  Ｓ，Ｍａｒｅｓｃｏｔｔｉ  ＭＣ，Ｖｅｔｔｏｒｅ  Ｍ，Ａｖｏｇａｒｏ  Ａ，Ｔｉｅｎｇｏ  Ａ，Ｄａｌｌａ  Ｍａｎ  Ｃ，Ｐｌａｃｅ  Ｊ，Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉ  Ａ，Ｇｕｅｒｒａ  Ｓ，Ｍａｇｎｉ  Ｌ，Ｄｅ  Ｎｉｃｏｌａｏ  Ｇ，Ｃｏｂｅｌｌｉ  Ｃ，Ｒｅｎａｒｄ  Ｅ，Ｍａｒａｎ  Ａ．Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｓｅｎｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ：Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｐａｄｏｖａ  ａｎｄ  Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ．Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００９；３（５）：１０１４−１０２１．
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１８．Ｄａｓｓａｕ  Ｅ，Ｂｅｑｕｅｔｔｅ  ＢＷ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ  ＢＡ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｍｅａｌ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＣＧＭ）：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａｎ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  β−ｃｅｌｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．２００８；３１（２）：２９５−３００．
１９．Ｃａｍｅｒｏｎ  Ｆ，Ｎｉｅｍｅｙｅｒ  Ｇ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ  ＢＡ．Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ  Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  Ｍｅａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅａｌ  Ｔｏｔａｌ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ．Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００９；３（５）：１０２２−１０３０．
２０．Ｌｅｅ  Ｈ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ  ＢＡ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＤＭ，Ｂｅｑｕｅｔｔｅ  ＢＷ．Ａ  Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ａ  Ｓｌｉｄｉｎｇ  Ｍｅａｌ  Ｓｉｚｅ  Ｅｓｔｉｍａｔｏｒ．Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００９；３（５）：１０８２−１０９０．
２１．Ｄａｓｓａｕ  Ｅ，Ｈｅｒｒｅｒｏ  Ｐ，Ｚｉｓｓｅｒ  Ｈ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ  ＢＡ，Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ  Ｌ，Ｄａｌｌａ  Ｍａｎ  Ｃ，Ｃｏｂｅｌｌｉ  Ｃ，Ｖｅｈｉ  Ｊ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ．Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｅａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ＆  Ｍｅａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｌｙｃｅｍｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＭＰＣ  Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｐｒｏｃ  １７ｔｈ  ＩＦＡＣ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ．Ｓｅｏｕｌ，Ｋｏｒｅａ  ２００８：４２２８−４２３３．
２２．Ｈａｒｖｅｙ  ＲＡ，Ｄａｓｓａｕ  Ｅ，Ｚｉｓｓｅｒ  Ｈ，Ｓｅｂｏｒｇ  ＤＥ，Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ  Ｌ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ：Ｌｏｗ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ．Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１２．
２３．Ｈａｒｖｅｙ  ＲＡ，Ｄａｓｓａｕ  Ｅ，Ｂｅｖｉｅｒ  Ｗ，Ｓｅｂｏｒｇ  ＤＥ，Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ  Ｌ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ，Ｚｉｓｓｅｒ  Ｈ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｚｏｎｅ−Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．＆  Ｔｈｅｒ．（ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ）．２０１３．
２４．Ｇｏｎｄｈａｌｅｋａｒ  Ｒ，Ｄａｓｓａｕ  Ｅ，Ｚｉｓｓｅｒ  Ｈ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ．Ｐｅｒｉｏｄｉｃ−Ｚｏｎｅ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｆｏｒ  Ｄｉｕｒｎａｌ  Ｃｌｏｓｅｄ−ｌｏｏｐ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．２０１３；Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ．
２５．Ｓｅｂｏｒｇ  ＤＥ，Ｅｄｇａｒ  ＴＦ，Ｍｅｌｌｉｃｈａｍｐ  ＤＡ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ．３ｒｄ  ｅｄ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；２０１１．
２６．Ｄｕｎｎ  ＴＣ，Ｅａｓｔｍａｎ  ＲＣ，Ｔａｍａｄａ  ＪＡ．Ｒａｔｅｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｃｈａｎｇｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅｔｅｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ  Ｂｉｏｇｒａｐｈｅｒ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｄａｙ，Ｎｉｇｈｔ，ａｎｄ  Ａｒｏｕｎｄ  Ｍｅａｌｔｉｍｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００４；２７（９）：２１６１−２１６５．
２７．Ｒａｈａｇｈｉ  ＦＮ，Ｇｏｕｇｈ  ＤＡ．Ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｄｙｎａｍｉｃｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｔｈｅｒ．Ａｐｒ  ２００８；１０（２）：８１−９４．
２８．Ｐａｌｅｒｍ  ＣＣ，Ｗｉｌｌｉｓ  ＪＰ，Ｄｅｓｅｍｏｎｅ  Ｊ，Ｂｅｑｕｅｔｔｅ  ＢＷ．Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｔｈｅｒ．Ｆｅｂ  ２００５；７（１）：３−１４．
２９．Ｚｉｓｓｅｒ  ＨＣ，Ｄａｓｓａｕ  Ｅ，Ｂｅｖｉｅｒ  Ｗ，Ｈａｒｖｅｙ  ＲＡ，Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ  Ｌ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｆｕｌｌｙ−Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｚｏｎｅ−Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｗｉｔｈ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ．Ｐａｐｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ７２ｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，２０１２；  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ．
３０．Ｌｅｅ  ＪＪ，Ｚｉｓｓｅｒ  ＨＣ，Ｄａｓｓａｕ  Ｅ，Ｆａｒｒｅｔ  Ａ，Ｐｌａｃｅ  Ｊ，Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ  ＭＪ，Ｈａｒｖｅｙ  ＲＡ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ，Ｒｅｎａｒｄ  Ｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｐａｐｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ７３ｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，２０１３；  Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ．
３１．Ｈａｒｖｅｙ  ＲＡ，Ｄａｓｓａｕ  Ｅ，Ｚｉｓｓｅｒ  Ｈ，Ｓｅｂｏｒｇ  ＤＥ，Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ  Ｌ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  （ＨＭＳ）．Ｐａｐｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ：６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１３；Ｐａｒｉｓ，Ｆｒ．
３２．Ｄａｓｓａｕ  Ｅ，Ｌｅｅ  ＪＪ，Ｒｅｎａｒｄ  Ｅ，Ｚｉｓｓｅｒ  Ｈ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ＩＰ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｉｎ  Ｃｌｏｓｅｄ  Ｌｏｏｐ  Ｓｔｕｄｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｉａｐｏｒｔ  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ｐａｐｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ：６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１３；  Ｐａｒｉｓ，ＦＲ．
３３．Ｄａｓｓａｕ  Ｅ，Ｚｉｓｓｅｒ  Ｈ，Ｐａｌｅｒｍ  ＣＣ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ  ＢＡ，Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ  Ｌ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ．Ｍｏｄｕｌａｒ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  β−Ｃｅｌｌ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ  Ｐｒｏｔｏｔｙｐｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００８；２（５）：８６３−８７２．
３４．Ｌｅｅ  ＪＪ，Ｄａｓｓａｕ  Ｅ，Ｚｉｓｓｅｒ  Ｈ，Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ  Ｌ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｚｏｎｅ−ＭＰＣ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｐａｐｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ７２ｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，２０１２；  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ．
３５．Ｏｌｉｎｄｅｒ  ＡＬ，Ｎｙｈｌｉｎ  ＫＴ，Ｓｍｉｄｅ  Ｂ．Ｒｅａｓｏｎｓ  ｆｏｒ  ｍｉｓｓｅｄ  ｍｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｂｏｌｕｓｅｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｐｕｍｐｓ：‘ｌｏｓｔ  ｆｏｃｕｓ‘．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｊｕｎ  ２０１１；１２（４  Ｐｔ  ２）：４０２−４０９．
３６．Ｇｒｏｓｍａｎ  Ｂ，Ｄａｓｓａｕ  Ｅ，Ｚｉｓｓｅｒ  ＨＣ，Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ  Ｌ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ．Ｚｏｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ：ａ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｍｉｎｉｍｉｚｅ  ｈｙｐｅｒ−  ａｎｄ  ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ  ｅｖｅｎｔｓ．Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｊｕｌ  ２０１０；４（４）：９６１−９７５．
３７．ｖａｎ  Ｈｅｕｓｄｅｎ  Ｋ，Ｄａｓｓａｕ  Ｅ，Ｚｉｓｓｅｒ  ＨＣ，Ｓｅｂｏｒｇ  ＤＥ，Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ＦＪ．Ｃｏｎｔｒｏｌ−ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｐｒｉｏｒｉ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．Ｊｕｌ  ２０１２；５９（７）：１８３９−１８４９．
【表１】
0006643558.tif 000008
0006643558.tif 000009
【表２】
0006643558.tif 000010
【表３】
0006643558.tif 000011
【表４】
0006643558.tif 000012
0006643558.tif 000013
【図１】
0006643558.tif 000018
【図２】
0006643558.tif 000019
【図３】
0006643558.tif 000020
【図４】
0006643558.tif 000021
【図５】
0006643558.tif 000022
【図６】
0006643558.tif 000023
【図７】
0006643558.tif 000024
【図８】
0006643558.tif 000025