(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持基板と、該支持基板の一方の面に突起部を備える経皮吸収デバイスの製造方法であって、
前記突起部に対応した凹部を備える凹版表面に薬理活性物質または化粧品送達物である粉体を供給する工程と、
該粉体が供給された前記凹版に、該粉体を溶解させるための液体を供給する工程と、
前記凹版内の材料を乾燥する工程とを備える経皮吸収デバイスの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収デバイスの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚上から薬剤などの送達物を浸透させ体内に送達物を投与する方法である経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に送達物を投与することが出来る方法として用いられている。
【０００３】
経皮投与の分野において、μｍオーダーの針が形成されたマイクロニードルを用いて皮膚を穿孔し、皮膚内に薬剤などを投与する方法が提案されている（特許文献１参照）。
【０００４】
また、マイクロニードルの製造方法として、機械加工を用いて原版を作製し、該原版から転写版を形成し、該転写版を用いた転写加工成型を行なうことが提案されている（特許文献２参照）。
【０００５】
また、マイクロニードルの製造方法として、エッチング法を用いて原版を作製し、該原版から転写版を形成し、該転写版を用いた転写加工成型を行なうことが提案されている（特許文献３参照）。
【０００６】
また、マイクロニードルを構成する材料は、仮に破損した針状体が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが望ましい。このため、マイクロニードル形成材料としてキトサン等の生体適合材料が提案されている（特許文献４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭４８−９３１９２号公報
【特許文献２】国際公開第２００８／０１３２８２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／００４５９７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／０２０６３２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
キトサン等の水溶性高分子の生体適合性材料を用いた針状体は、皮膚に穿刺後に皮膚内部で溶解させることができる。したがって、水溶性高分子の他に皮膚内への送達を目的とした送達物を含有させて針状体を作製することにより、針状体を皮膚に穿刺した際に水溶性高分子の溶解により送達物を皮膚内に送達することができる。
【０００９】
水溶性高分子材料でマイクロニードルを作製する場合、水溶性高分子材料溶液を凹版にキャストした後、乾燥する方法や、凍結乾燥し、材料を固化させることで針状体を得る方法がある。乾燥を速めるために所望の温度で加熱する方法があるが、凹版の凹部に残る空気が膨張し、凹版に満たされた溶液中に気泡が混入し、水溶性高分子が凹部先端部まで充填されない問題や、マイクロニードル内に気泡が残るという問題がある。
【００１０】
加熱乾燥時に発生する気泡発生、針状体への気泡混入を避ける方法として、材料溶液で凹版に供給した後に、減圧環境下に置くことにより、凹版の凹部に残る気泡を除去し凹部に材料溶液を充填する方法がある。また、減圧環境下ではなく加圧環境にすることでも凹部の気泡を除去することも可能である。  
しかしながら、このような製造方法は、減圧環境または加圧環境をつくるための装置を必要とする。また、このような装置を使用することは、製造方法を煩雑にする。
【００１１】
本発明は、上記課題に鑑みてなされたもので、突起部に対応した凹部先端まで充填可能な経皮吸収デバイスの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題を解決するために、本発明の一態様は、支持基板と、該支持基板の一方の面に突起部を備える経皮吸収デバイスの製造方法であって、前記突起部に対応した凹部を備える凹版表面に粉体を供給する工程と、該粉体が供給された前記凹版に液体を供給する工程と、前記凹版内の材料を乾燥する工程とを備える。
【００１３】
また、本発明の別の態様としては、前記粉体が、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩から選択される。
【００１４】
また、本発明のさらに別の態様としては、前記粉体が、薬理活性物質または化粧品送達物を含む。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の経皮吸収デバイスの製造方法とすることにより、突起部先端まで充填された針状体を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本実施形態に係る経皮吸収デバイスの斜視図である。
【図２】図２は、本実施形態に係る経皮吸収デバイスの製造方法の説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の実施形態について、図面を参照して詳細に説明する。なお、同様または類似した機能を発揮する構成要素には全ての図面を通じて同一の参照符号を付し、重複する説明は省略する。また、各図は種々の実施形態及びその理解を促すための模式図である。各図に示す構造体の形状や寸法、比などは実際の構造体と異なることがあるが、適宜、設計変更することができる。
【００１８】
はじめに、本発明の実施形態に係る経皮吸収デバイス（針状体）１について説明する。  
図１に本実施形態に係る経皮吸収デバイス１の斜視図を示す。経皮吸収デバイス１は、支持基板１１の一方の面上に突起部１２を備える。
【００１９】
支持基板１１は、第１面１１１、及び、第１面１１１とは反対側の第２面１１２を有する平板形状で構成されている。第１面１１１は、突起部１２が形成されている面である。なお、第１面１１１は、支持基板１１と突起部１２の境界面を含む仮想平面である。第２面１１２は、突起部１２が形成されていない面である。  
突起部１２は、第１面１１１上に形成されている。突起部１２は、第１面１１１と直交する方向に延在する。突起部１２は針状であってもよいし、ブレード状であってもよい。
【００２０】
経皮吸収デバイス１は、針状またはブレード状の突起部１２が皮膚を穿刺する。経皮吸収デバイス１において、突起部１２は皮膚を穿刺するのに適した形状であればよい。突起部１２は、例えば円錐、角錐、円柱、角柱、鉛筆形状（胴体部が柱状であり、先端部が錐形状のもの）、ブレード状等の形状を有する。また、突起部１２は、（１）支持基板１１上に一本存在する形態、（２）支持基板１１上に複数本林立した形態、のいずれでもよい。支持基板１１上に突起部１２が複数林立した場合、各突起部１２はアレイ状に配列されていることが好ましい。ここで、「アレイ状」とは各単位針状体が並んでいる状態を示す。例えば、「アレイ状」は、格子配列、最密充填配列、同心円状配列、ランダム配列、などを含むものとする。
【００２１】
経皮吸収デバイス１は、その使用形態において、経皮吸収デバイス１の挿入位置および方向を固定するためのアプリケータを取付けることができる。
【００２２】
経皮吸収デバイス１において、突起部１２の寸法は皮膚に穿刺孔を形成するのに適した細さと長さを有することが好ましい。突起部１２の高さＨは１０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内であることが好ましい。突起部１２の高さＨは、第１面１１１と直交する方向に沿った支持基板１１から突起部１２の先端までの距離である。  
突起部１２の高さＨは、前記範囲内で経皮吸収デバイス１を穿刺した際に形成される穿刺孔を皮膚内のどのくらいの深さまで形成するかを考慮して決定することが好ましい。  
特に、経皮吸収デバイス１を穿刺した際に形成される穿刺孔を「角質層内」に留める場合、経皮吸収デバイス１の突起部１２の高さＨは例えば１０μｍ以上３００μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以上２００μｍ以下、の範囲内にすることが望ましい。  
また、経皮吸収デバイス１を穿刺した際に形成される穿刺孔を「角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ」に留める場合、経皮吸収デバイス１の突起部１２の高さＨは２００μｍ以上７００μｍ以下、より好ましくは２００μｍ以上５００μｍ以下、さらに好ましくは２００μｍ以上３００μｍ以下、の範囲内にすることが望ましい。  
さらに、経皮吸収デバイス１を穿刺した際に形成される穿刺孔を「穿刺孔が真皮に到達する長さ」とする場合、経皮吸収デバイス１の突起部１２の高さＨは２００μｍ以上５００μｍ以下の範囲内とすることが好ましい。また、経皮吸収デバイス１を穿刺した際に形成される穿刺孔を「穿刺孔が表皮に到達する長さ」の場合、経皮吸収デバイス１の突起部１２の高さＨは２００μｍ以上３００μｍ以下の範囲内とすることが好ましい。
【００２３】
次に、本実施形態に係る経皮吸収デバイス１の製造方法について説明する。  
図２は、経皮吸収デバイス１の製造方法の説明図である。
【００２４】
経皮吸収デバイス１の製造方法は、後述するように、凹版２を作製する工程、粉体３を調整する工程、凹版２への粉体３の供給工程、凹版２への液体４の供給工程、乾燥工程及び剥離工程を備えている。なお、経皮吸収デバイス１の製造方法は、これらの工程を全て備えている必要はなく、少なくとも何れか１つの工程を備えていなくてもよい。また、各工程は、順序を入れ替えて行われてもよい。
【００２５】
［凹版２を作製する工程］
経皮吸収デバイス１の突起部１２に対応した凹部２１を備える凹版２の作製方法について説明する。経皮吸収デバイス１の形状を決定する原版を作製し、原版から所望する経皮吸収デバイス１の形状を凹凸反転させた凹版２を作製することができる。経皮吸収デバイス１の形状を決定する原版は、経皮吸収デバイス１の形状に応じて公知の方法で製造することができる。原版は、微細加工技術を用いて形成してもよい。微細加工技術は、例えばリソグラフィ法、ウェットエッチング法、ドライエッチング法、サンドブラスト法、レーザー加工法、精密機械加工法などが挙げられる。原版から凹版２を形成するには、公知の形状転写法を用いることができる。例えば、（１）Ｎｉ電鋳法によるＮｉ製凹版の形成、（２）シリコーン樹脂等の溶融した樹脂を用いた転写成形による樹脂製凹版、等が挙げられる。
【００２６】
［粉体３を調整する工程］
粉体３としては、水溶性高分子を乾燥したものを用いることができる。  
水溶性高分子としては、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸系ポリマー，ポリアクリルアミド（ＰＡＭ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）等を用いることができるが、これに限定されるものではない。また、これらの材料を混合しても良い。
【００２７】
中でも、水溶性高分子粉体として、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩の中から選択されることが好ましい。理由としては、生物学的に安全性が高いことによる。なお、これらの材料を混合しても良い。
【００２８】
粉体３は、凹版２の凹部２１内に供給されるべく、粉砕されていることが好ましい。  
また、本実施形態にあっては、送達物を粉体３に含有させてもよいし、送達物を粉体３としてもよい。送達物は、薬理活性物質や、化粧品送達物を含むことができる。このとき、送達物として芳香を有する材料を用いた場合、使用に際して匂いを付与することができ、美容品として用いるのに好ましいものとすることができる。
【００２９】
前記薬理活性物質は、用途に応じて適宜選択してよい。例えば、インフルエンザなどのワクチン、癌患者の痛止め向け薬、インスリン、生物製剤、遺伝子治療薬、注射剤、経口剤、皮膚適用製剤等であっても良い。本実施形態の経皮吸収デバイス１は皮膚を穿刺することから、従来の経皮投与に用いられる薬理活性物質以外にも、皮下注射が必要な薬理活性物質にも適用することが出来る。特に、注射剤であるワクチンなどは、経皮吸収デバイス１を用いた場合、投与に際し痛みがないため、小児への適用に適している。また、従来の経口剤の投与では、小児は経口剤を飲むのが困難であるが、経皮吸収デバイス１を用いた場合、投与に際し薬剤を飲む必要がないため、小児への適用に適している。
【００３０】
前記化粧品送達物は、化粧品および美容品として用いられる組成物である。例えば、保湿剤、色料、香料、美容効果（しわ、にきび、妊娠線などに対する改善効果、脱毛に対する改善効果など）を示す生理活性物質、などが挙げられる。
【００３１】
［凹版２への粉体３の供給工程］
図２の（ａ）に示すように、突起部１２に対応した凹部２１を備える凹版２表面に粉体３を供給する。調整された粉体３は、公知の方法により凹版２表面に供給される。このとき、凹版２表面に粉体３は偏りなく供給することが好ましい。また、凹版２表面の凹部以外の余分な粉体はスキージング等により取り除いてもよい。
【００３２】
［凹版２への液体４の供給工程］
次に、図２の（ｂ）に示すように、粉体３が供給された凹版２に液体４を供給する。液体４としては、水を用いることができる。また、液体４としては、水溶性高分子溶液（分散液も含む）を用いることもできる。水溶性高分子としては、先ほど示したキトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩の中から選択されることが好ましい。このとき、溶媒（分散媒）としては、水を用いることができる。また、液体４は、水のほかにエタノール等のアルコール類を添加することもできる。また、液体４は送達物を含有させることもできる。液体４を供給することにより、粉体３は、膨潤または溶解する。液体４の供給方法としては、ディスペンサを用いた方法等を用いることができる。
【００３３】
［乾燥工程］
次に、粉体３及び液体４が供給された凹版２を乾燥する。つまり、この工程は、凹版２内の材料を乾燥する工程である。このとき、凹版２表面をプレスしてもよい。乾燥は、加熱乾燥、減圧乾燥、送風乾燥及びこれらの組み合わせを使用することができる。乾燥することにより、図２の（ｃ）に示すように、経皮吸収デバイス１が形成される。
【００３４】
［剥離工程］
最後に、凹版２上に形成された経皮吸収デバイス１を剥離する。剥離手段としては、公知の物理的に凹版２と経皮吸収デバイス１を剥離する方法を採用することができる。以上により、図２の（ｄ）に示すように、経皮吸収デバイス１は作製される。
【００３５】
本実施形態に係る経皮吸収デバイス１の製造方法によれば、経皮吸収デバイス１の材料となる粉体３は、突起部１２に対応した凹部２１先端まで充填される。そのため、本実施形態に係る経皮吸収デバイス１の製造方法は、凹部２１に対応した形状であって、気泡を含まない突起部１２を備える経皮吸収デバイス１を特別な装置を必要とすることなく、容易に製造することができる。
【００３６】
本実施形態に係る経皮吸収デバイス１の製造方法の変形例について説明する。  
経皮吸収デバイス１の製造方法は、以下の打抜工程及び貼付工程を備えてもよい。  
【００３７】
［打抜工程］
凹版２上に形成された経皮吸収デバイス１に対し、打ち抜きをおこない、所望の形状とする。打ち抜きはトムソン刃などの抜き刃を用いておこなうことができる。打ち抜きの際は凹版２ごと打ち抜くことも可能である。
【００３８】
［貼付工程］
次に、打ち抜いた経皮吸収デバイス１裏面に粘着フィルムを貼り付ける。粘着フィルムは、フィルム状の基材に粘着層を備える。粘着材にあっては、皮膚貼付に適した粘着層を用いることが好ましく、滅菌工程に耐えられるものを用いることができる。
【実施例】
【００３９】
（実施例１）
＜経皮吸収デバイスの製造＞
シリコン基板に精密機械加工を用いて、正四角垂（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍｘ６０μｍ）が、１ｍｍ間隔で、６列６行の格子状に３６本配列した経皮吸収デバイス原版を形成した。
【００４０】
次に、前記シリコン基板で形成された経皮吸収デバイス原版に、メッキ法によりニッケル膜を５００μｍの厚さに形成し、９０℃に加熱した重量パーセント濃度３０％の水酸化カリウム水溶液によって前記シリコン基板をウェットエッチングして除去し、ニッケルから成る凹版を作製した。
【００４１】
次に、イオナイザーで凹版上の静電気を取り除き、凹版上に分子量１０万以上のキトサンサクシナミドを粉末で供給し、凹部に入りきらない粉末をスキージングして取り除いた。
【００４２】
次に凹版上に、分子量４万のキトサンサクシナミドを水に溶解させて作製した５ｗｔ％水溶液を供給した。
【００４３】
次に、凹版を９０℃に設定されたホットプレート上に２時間静置し、材料を固化した。凹版から固化した材料を剥離することにより経皮吸収デバイスを得た。
【００４４】
（実施例２）
＜経皮吸収デバイスの製造＞
シリコン基板に精密機械加工を用いて、正四角垂（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍｘ６０μｍ）が、１ｍｍ間隔で、６列６行の格子状に３６本配列した経皮吸収デバイス原版を形成した。
【００４５】
次に、前記シリコン基板で形成された経皮吸収デバイス原版に、メッキ法によりニッケル膜を５００μｍの厚さに形成し、９０℃に加熱した重量パーセント濃度３０％の水酸化カリウム水溶液によって前記シリコン基板をウェットエッチングして除去し、ニッケルから成る凹版を作製した。
【００４６】
次に、イオナイザーで凹版上の静電気を取り除き、凹版上にコラーゲンを粉末で供給し、凹部に入りきらない粉末をスキージングして取り除いた。
【００４７】
次に凹版上に、分子量４万のキトサンサクシナミドを水に溶解させて作製した５ｗｔ％水溶液を供給した。
【００４８】
次に、凹版を９０℃に設定されたホットプレート上に２時間静置し、材料を固化した。凹版から固化した材料を剥離することにより経皮吸収デバイスを得た。
【００４９】
（実施例３）
＜経皮吸収デバイスの製造＞
シリコン基板に精密機械加工を用いて、正四角垂（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍｘ６０μｍ）が、１ｍｍ間隔で、６列６行の格子状に３６本配列した経皮吸収デバイス原版を形成した。
【００５０】
次に、前記シリコン基板で形成された経皮吸収デバイス原版に、メッキ法によりニッケル膜を５００μｍの厚さに形成し、９０℃に加熱した重量パーセント濃度３０％の水酸化カリウム水溶液によって前記シリコン基板をウェットエッチングして除去し、ニッケルから成る凹版を作製した。
【００５１】
次に、イオナイザーで凹版上の静電気を取り除き、凹版上にアスコルビン酸を粉末で供給し、凹部に入りきらない粉末をスキージングして取り除いた。
【００５２】
次に凹版上に、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解させて作製した水溶液を供給した。
【００５３】
次に、凹版を９０℃に設定されたホットプレート上に２時間静置し、材料を固化した。凹版から固化した材料を剥離することにより経皮吸収デバイスを得た。
【００５４】
本発明は、上記各実施の形態に限ることなく、その他、実施段階ではその要旨を逸脱しない範囲で種々の変形を実施し得ることが可能である。さらに、上記実施形態には、種々の段階の発明が含まれており、開示される複数の構成要件における適宜な組合せにより、種々の発明が抽出され得る。
例えば実施の形態に示される全構成要件から幾つかの構成要件が削除されても、発明が解決しようとする課題の欄で述べた課題が解決でき、発明の効果で述べられている効果が得られる場合には、この構成要件が削除された構成が発明として抽出され得る。
【符号の説明】
【００５５】
１・・・経皮吸収デバイス
２・・・凹版
３・・・粉体（高分子粉体）
４・・・液体
１１・・・支持基板
１２・・・突起部
２１・・・凹部
１１１・・・第１面
１１２・・・第２面
【図１】
0006707918.tif 000002
【図２】
0006707918.tif 000003