(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩ
【化１】
0006633539.tif 000062
の化合物を作製する方法であって、
酢酸の存在下で式Ｖ
【化２】
0006633539.tif 000063
の化合物あって、式中、Ｒ１が、
【化３】
0006633539.tif 000064
から選択される式Ｖの化合物を、オルトギ酸トリエチルおよびアジ化ナトリウムと接触させるステップを含む、方法。
【請求項２】
前記接触させるステップを、室温〜９０℃の間で行う、請求項１に記載に記載の方法。
【請求項３】
前記接触させるステップが、アセトニトリルをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＶ
【化４】
0006633539.tif 000065
の化合物を、金属と、酢酸および塩酸から選択される酸と接触させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式ＩＶの化合物を、金属と、酢酸および塩酸から選択される酸と接触させるステップが、メタノールおよびエタノールから選択される溶媒をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式ＩＶの化合物を、金属と、酢酸および塩酸から選択される酸と接触させるステップを、室温〜６０℃の間で行う、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記金属が、Ｚｎ、Ｓｎ、Ｎｉ、Ｐｔ、およびＰｄから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記金属が、ＺｎおよびＳｎから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩ
【化５】
0006633539.tif 000066
の化合物をニトロメタンおよび塩基と接触させるステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基が、炭酸カリウムおよび水酸化カリウムから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式ＩＩＩの化合物をニトロメタンおよび塩基と接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、エタノールおよびジメチルホルムアミドから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記式ＩＩＩの化合物をニトロメタンおよび塩基と接触させるステップを、室温〜４０℃の間で行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩ
【化６】
0006633539.tif 000067
の化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記あらかじめ形成された有機金属試薬が、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンと、マグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、およびイソプロピルマグネシウムクロリドのうちの１つとの金属ハロゲン交換反応により形成される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記式ＩＩの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップが、非プロトン性溶媒をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記非プロトン性溶媒が、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのうちの１つである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記式ＩＩの化合物をあらかじめ形成された有機金属と接触させるステップが、−７８℃〜−５０℃で行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
式ＩＩａ
【化７】
0006633539.tif 000068
の化合物であって、式中、Ｒ２およびＲ３が、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３から選択されるか、または共に結合してモノフォリン環を形成する
式ＩＩａの化合物を、あらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
前記あらかじめ形成された有機金属試薬が、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンと、マグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、およびイソプロピルマグネシウムクロリドのうちの１つとの金属ハロゲン交換反応により形成される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式ＩＩａの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップが、非プロトン性溶媒をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記非プロトン性溶媒が、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのうちの１つである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記式ＩＩａの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップを、０℃で行う、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
式ＩＩ
【化８】
0006633539.tif 000069
の化合物をアミン、ルイス酸、および溶媒と接触させるステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記アミンが、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびモルフォリンから選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ルイス酸が、ジメチルアルミニウムクロリドである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記溶媒が、ジクロロメタンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記式ＩＩの化合物をアミン、ルイス酸、および溶媒と接触させるステップを、１５℃未満の温度を維持するように行う、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｉ
【化９】
0006633539.tif 000070
の化合物をエチル  ２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させるステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記金属が銅である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｉをエチル  ２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびその混合物から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
６‐ブロモピリジン‐３‐オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップが、塩基をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記塩基が、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムのうちの１つである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドのうちの１つである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップを、６５℃〜１００℃の間で行う、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
６−ブロモピリジン−３−オールを２，２，２‐トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートと接触させるステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】
式ＩＩＩ
【化１０】
0006633539.tif 000071
の化合物を作製する方法であって、式中、Ｒ１が、
【化１１】
0006633539.tif 000072
から選択され、
式ＩＩ
【化１２】
0006633539.tif 000073
の化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップを含み、
前記式ＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物を、あらかじめ形成された有機金属試薬と接触させることによって生成される、
式ＩＩａ
【化１３】
0006633539.tif 000074
方法。
【請求項４１】
前記あらかじめ形成された有機金属試薬が、１−ブロモ‐２，４‐ジフルオロベンゼンと、マグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、およびイソプロピルマグネシウムクロリドのうちの１つとの金属ハロゲン交換反応により形成される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記式ＩＩａの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップが、非プロトン性溶媒をさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記非プロトン性溶媒が、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのうちの１つである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記式ＩＩａの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップを、０℃で行う、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
式ＩＩ
【化１４】
0006633539.tif 000075
の化合物をアミン、ルイス酸、および溶媒と接触させるステップをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記アミンが、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびモルフォリンから選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ルイス酸が、ジメチルアルミニウムクロリドである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記溶媒が、ジクロロメタンである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記式ＩＩの化合物をアミン、ルイス酸、および溶媒と接触させるステップを、１５℃未満の温度を維持するように行う、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
式Ｉ
【化１５】
0006633539.tif 000076
の化合物をエチル  ２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させるステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記金属が銅である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記Ｉをエチル  ２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびその混合物から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップが、塩基をさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記塩基が、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムのうちの１つである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドのうちの１つである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップを、６５℃〜１００℃の間で行う、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
６−ブロモピリジン−３−オールを２，２，２‐トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートと接触させるステップをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項６１】
式ＶＩＩ
【化１６】
0006633539.tif 000077
の化合物であって、
式中、Ｒ１が、
【化１７】
0006633539.tif 000078
であり、
Ｒ２が、
エトキシ；
２，４−ジフルオロフェニル；
−Ｎ（ＯＣＨ３）（ＣＨ３）；
−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）；
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）；または
【化１８】
0006633539.tif 000079
であり、
Ｒ３およびＲ４が、共にカルボニルを形成しており、
ただし、Ｒ２が、２，４‐ジフルオロフェニルまたはエトキシであり、かつＲ３およびＲ４が共にカルボニルを形成する場合、Ｒ１はＢｒではない、
式ＶＩＩの化合物。
【請求項６２】
式ＶＩＩＩ
【化１９】
0006633539.tif 000080
の化合物であって、
式中Ｒ１が、
【化２０】
0006633539.tif 000081
である、式ＶＩＩＩの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年３月１９日に出願の米国特許仮出願第６１／９５５，６８０号の利益を主張するものであり、この文献は本明細書中参照として明示的に援用される。
【０００２】
本明細書中２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換−ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよびその調製工程を提供する。別の実施形態では、本明細書中、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−置換−ピリジン−２−イル）エタノンおよびその調製工程を提供する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許出願番号第１３／５２７，３８７号、第１３／５２７，４２６号、および第１３／５２８，２８３号は、特に、特定の金属酵素阻害剤化合物および殺真菌剤としてのその使用を記載している。各出願の開示は、本明細書中参照として明示的に援用されている。これらの特許は、それぞれ、金属酵素を阻害する殺真菌剤を作製する様々な経路を記載している。たとえば、時間および費用効果の改善を提供する試薬および／または化学的な中間体の使用により、金属酵素を阻害する殺真菌剤および関連する化合物を調製するための、より直接的かつ有効な方法を提供することが好ましい場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本明細書中、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換−ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよび１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−置換−ピリジン−２−イル）エタノン、ならびにその調製工程を提供する。一実施形態では、本明細書中、式ＶＩ
【化１】
0006633539.tif 000002
の化合物であって、式中、Ｒ１が、
【化２】
0006633539.tif 000003
およびＢｒから選択される、式ＶＩの化合物の調製工程であって、
酢酸の存在下で、式Ｖ
【化３】
0006633539.tif 000004
の化合物をオルトギ酸トリエチルおよびアジ化ナトリウムと接触させることを含む、工程を提供する。
【０００５】
別の実施形態では、式Ｖの化合物は、式ＩＶ
【化４】
0006633539.tif 000005
の化合物を、金属と、酢酸および塩酸から選択される酸と接触させることにより、調製され得る。
【０００６】
別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩ
【化５】
0006633539.tif 000006
の化合物を、ニトロメタンおよび塩基と接触させることにより、調製され得る。
【０００７】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩ
【化６】
0006633539.tif 000007
の化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させることにより、調製され得る。
【０００８】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩａ
【化７】
0006633539.tif 000008
の化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させることにより、調製され得る。
【０００９】
別の実施形態では、式ＩＩａの化合物は、式ＩＩ
【化８】
0006633539.tif 000009
の化合物を、アミン、ルイス酸、および溶媒と接触させることにより、調製され得る。
【００１０】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式Ｉ
【化９】
0006633539.tif 000010
の化合物をエチル  ２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させることにより、調製され得る。
【００１１】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ置換基を指す。
【００１２】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ置換基を指す。
【００１３】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２置換基を指す。
【００１４】
用語「アルキルアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ置換基を指す。
【００１５】
用語「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ２置換基を指す。
【００１６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩと定義される１つまたは複数のハロゲン原子を指す。
【００１７】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２置換基を指す。
【００１８】
用語「ルイス酸」は、電子対受容体であるいずれかの物質を指す。
【００１９】
用語「有機金属系」は、金属を含む有機化合物、特に、金属原子が炭素原子に直接結合している化合物を指す。
【００２０】
本開示にわたり、式ＶＩＩ、ＶＩ、Ｖ、およびＩＶの化合物に対する言及は、光学異性体および塩をも含むと読み取られる。特に、式ＶＩＩ、ＶＩ、Ｖ、またはＩＶの化合物が分枝鎖アルキル基を含む場合、このような化合物は、その光学異性体およびラセミ体を含むことが理解される。例示的な塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などが挙げられ得る。さらに、式ＶＩＩ、ＶＩ、Ｖ、およびＩＶの化合物は、互変異性形態を含み得る。
【００２１】
本文書に開示される特定の化合物は、１つまたは複数の異性体として存在することができる。１つの異性体が他の異性体よりも活性であり得ることは、当業者に明らかである。本開示で開示される構造は、明確にするため、１つのみの幾何学的な形態で描かれているが、その分子のすべての幾何学的形態かつ互変異性の形態を表すように意図されている。
【００２２】
上記に記載の実施形態は、単なる例示と意図されており、当業者は、単なる慣例的な実験を使用して、特定の化合物、材料、および手法の多くの均等物を認識するか、または確認することができる。このようなすべての均等物は本発明の範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲内に含まれている。
【００２３】
詳細な説明
本明細書中提供される２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換−ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよび１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−置換−ピリジン−２−イル）エタノンは、実施例１〜８に示されるように、６−ブロモピリジン−３−オールから調製され得る。
【００２４】
実施例１：４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１）の調製
【化１０】
0006633539.tif 000011
方法Ａ：窒素下の無水ＤＭＳＯ（５７．５ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−オール（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（３．４８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム（１４．０４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７５℃で１８時間攪拌した。反応物を氷水に注いだ。１ＮのＨＣｌを使用して、溶液を穏やかに酸性（ｐＨ＝６）にするようにｐＨを調節した。結果として得られる沈殿物をろ過し、水、次いで最小量のエーテルで洗浄して、褐色の固体としての表題化合物（６．２９２ｇ、７６％）を得た。
【００２５】
方法Ｂ：窒素下のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−オール（１７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（１２．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８５〜９０℃で１０〜１５時間攪拌した。ＨＰＬＣは、この反応が完了したことを示した。１０〜１５℃（氷浴）に冷却した反応混合物に水（４５０ｍＬ）を入れて、生成物を沈殿させた。結果として得られた沈殿物をろ過し、アセトニトリル‐水（１：４）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、白色の固体として表題化合物（２５ｇ、９１％）を得た。生成物を、室温で２〜３時間ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中でスラリーにして、副生成物を除去した。懸濁物をろ過して、白色の固体として表題化合物（２３．５ｇ、８５％）を回収した。
【００２６】
同様に、この反応を、炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを使用したことを除き、実施例１の方法Ａに記載するように行った。
【００２７】
以下の表１ａの化合物１〜３は、スキーム１に表される反応および実施例１に記載の手法に従って作製した。化合物１〜３の特徴のデータを、表１ｂに示す。
【化１１】
0006633539.tif 000012
【表１】
0006633539.tif 000013
【表２】
0006633539.tif 000014
0006633539.tif 000015
【００２８】
実施例２：２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンの調製
【化１２】
0006633539.tif 000016
【００２９】
６−ブロモピリジン−３−オール（３２．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を、温度プローブ、オーバーヘッドスターラー、および上部を窒素ラインに接続した滴下漏斗を備える１Ｌの３つ首モートンフラスコに入れた。９℃の冷却槽に入れた後に、固体にＤＭＦ（３２５ｍＬ）を加えた。２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホナート（３０．８ｍＬ、５０．６ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を、他の成分の不均一な混合物に、２７分にわたりシリンジにより添加すると、温度は、１５℃から２０℃に上昇した。紫色の溶液を、１時間４０分攪拌した後、１０℃の水浴で再度冷却した。水（６５０ｍＬ）を添加した後、溶液を室温に冷却した。混合物を、３：１の比率のヘキサン‐酢酸エチルの各回２００ｍＬで５回抽出した。合わせた有機相を、各回に１５０ｍＬの水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次に、この油を各回１００ｍＬのヘキサンで２回濃縮して、白色の固体としての表題化合物（４７．２１ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ    −７３．８７；    ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００３０】
実施例３：エチル  ２−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセタート（５）の調製
【化１３】
0006633539.tif 000017
方法Ａ：粗製物４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを、トルエンと共沸して乾燥させて、出発材料が含み得るいかなる微量の水も除去した。無水ＤＭＳＯ（３３．７ｍＬ）中、エチル  ２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタート（３．０８ｍＬ、２３．９９ｍｍｏｌ）および銅（２．９８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の磁気攪拌混合物を室温で１時間攪拌し、次に、４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５．５７ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を６０℃で３日間攪拌した。反応は、ＴＬＣにより完了したと決定された。熱源を除去し、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌した。反応物を、セライトのプラグを介してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×）で洗浄し、残りのいかなる銅も除去した。溶液を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、褐色の油として粗製生成物（５．９４７ｇ、８３％）を生成した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の油として表題化合物（２つのロット（３．８９７ｇ、５９．９％、９９％の純度）および（８０４ｍｇ、１１．２３％、９０％の純度））を得た。
【００３１】
方法Ｂ：無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２７．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、エチル  ２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタート（４．４７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、銅（２．６７ｇ，４２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の磁気攪拌混合物を、４０〜４５℃で攪拌した。反応は、ＨＰＬＣにより完了した。反応混合物を室温に冷却し、次にトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、室温で０．５時間攪拌した後、セライトを介してろ過し、さらにトルエンで洗浄した。ろ液を２０％のＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を、減圧下で追加的なアセトニトリルを用いて濃縮して、水を除去した。この溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、褐色の油としての表題化合物（５．３ｇ、８３％）を得た。
【００３２】
以下の表３ａの化合物５〜１０を、スキーム３に表す反応および実施例３に記載される手法に従って作製した。化合物５〜１０の特徴のデータを、表３ｂに示す。
【化１４】
0006633539.tif 000018
【表３】
0006633539.tif 000019
【表４】
0006633539.tif 000020
0006633539.tif 000021
0006633539.tif 000022
【００３３】
実施例４：２−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１１）の調製
【化１５】
0006633539.tif 000023
【００３４】
オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、窒素注入口（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｉｎｌｅｔ）、および滴下漏斗を備え、氷水浴で冷却した１Ｌの３つ首丸底フラスコに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１５ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６３ｍＬ）を入れた。ジメチルアルミニウムクロリド（６３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍの溶液）の溶液をゆっくりと添加し、温度を１５℃未満に維持した。添加が完了した後、氷水浴を除去し、反応物を室温まで１時間温めた。ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）中のエチル  ２−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセタート（１３．３７ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を、５〜１０分間にわたり添加し、混合物を室温で３〜５時間攪拌し、反応をＨＰＬＣにより示される完了まで進行させた。反応物を５℃に冷却し、１０％の酒石酸カリウムナトリウム溶液（４００ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチした。酒石酸カリウムナトリウムを添加した後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。有機層を分離した後、水層を追加的なＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を１０％のＮaＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層を濃縮し、ヘプタンと交換し、生成物を凝固させた。生成物をろ過し、ヘプタンで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、淡黄色の固体としての表題化合物（１２ｇ、８６％）を得た。
【００３５】
以下の表４ａの化合物１１〜１８を、スキーム４に表される反応および実施例４に表される手法に従って作製した。化合物１１〜１８を、表４ｂに示す。
【化１６】
0006633539.tif 000024
【表５】
0006633539.tif 000025
0006633539.tif 000026
【表６】
0006633539.tif 000027
0006633539.tif 000028
0006633539.tif 000029
【００３６】
実施例５：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１９）の調製
【化１７】
0006633539.tif 000030
【００３７】
Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のマグネシウム（２．４３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の磁気攪拌混合物に、４５℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１９．３０ｇ、１１．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液の一部を添加した。溶液を、５０〜５５℃で０．５時間攪拌し、３０℃に冷却した。残りの溶液を、３０〜４０℃で１時間にわたりゆっくりと入れ、次にこの混合物をさらに室温で１〜２時間攪拌した。
【００３８】
０℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の２−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１６．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、上記の新しく調製したグリニャール溶液をゆっくりと添加し、次に混合物を０．５時間攪拌した。ＨＰＬＣによる反応の完了後、反応混合物を５℃に冷却し（氷水浴）、次に、６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）および２０％のＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を添加した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を、さらなる２０％のＮＨ４Ｃｌ、１０％のＫ２ＣＯ３および水で洗浄した。分離した有機層を濃縮し、ＥｔＯＨと交換して、表題化合物（１９．３ｇ、１００％）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次のステップで使用した。
【００３９】
同様に、この反応を、イソプロピルマグネシウムクロリドとアリールブロミドの反応により、アリールマグネシウムブロミド試薬を作製することを除き、実施例５に記載されるように行った。
【００４０】
以下の表５aの化合物１９〜２３を、スキーム５に記載した反応および実施例５に記載した手法に従って作製した。化合物１９〜２３の特徴のデータを、表５ｂに示す。
【化１８】
0006633539.tif 000031
【表７】
0006633539.tif 000032
【表８】
0006633539.tif 000033
0006633539.tif 000034
0006633539.tif 000035
【００４１】
実施例６：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１９）の調製
【化１９】
0006633539.tif 000036
【００４２】
−７８℃、Ｎ２雰囲気下で、Ｅｔ２Ｏ（２１ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．９２３ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）の磁気攪拌混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．２７ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加が完了した後、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中のエチル  ２−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセタート（２．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−６０℃〜−５０℃で１時間攪拌した。反応物を、反応混合物が酸性となるまで２ＮのＨＣｌでクエンチした。反応物を室温に温め、次に混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を用いて塩基性にした。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物を、真空下のロータリー・エバポレーターで４時間乾燥させて、黄色の油としての表題化合物（２．５１５ｇ、８８％）を得た。
【００４３】
表６ａの化合物１９および２５を、スキーム６に表される反応および実施例６に記載の手法に従って作成した。化合物２５の特徴のデータを、表６ｂに表す。
【化２０】
0006633539.tif 000037
【表９】
0006633539.tif 000038
【表１０】
0006633539.tif 000039
【００４４】
実施例７：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２６）の調製
【化２１】
0006633539.tif 000040
【００４５】
方法Ａ：ニトロメタン（１．０１６ｍＬ、１８．８４ｍｍｏｌ）中の４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３８５ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で炭酸カリウム（０．２８５ｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。反応物を、水（１５ｍＬ）中の酢酸（２．０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機相を鹹水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の油として表題化合物（４２７ｍｇ、９９％）を得た。
【００４６】
方法Ｂ：室温のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ、１９０プルーフ）中の４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ニトロメタン（９．１６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を入れ、懸濁物を室温で攪拌した。−１０℃に冷却した反応混合物に、２０％のＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を添加した。固体が形成されるまで混合物を攪拌し、次に、さらに２０％のＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）を添加した。懸濁物を、室温で１〜２時間攪拌した。生成物を、ろ過を介して単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（１９．３ｇ、８６％）を得た。
【００４７】
同様に、この反応を、炭酸カリウムに代わり水酸化カリウムを使用し、未希釈のニトロメタンに代わりジメチルホルムアミドを溶媒として使用することを除き、実施例７、方法Ａに記載されるように行った。
【００４８】
以下の表７ａの化合物２６〜３１は、スキーム７に表される反応および実施例７に記載される手法に従って作製した。化合物２６〜３１の特徴のデータを、表７ｂに表す。
【化２２】
0006633539.tif 000041
【表１１】
0006633539.tif 000042
0006633539.tif 000043
【表１２】
0006633539.tif 000044
0006633539.tif 000045
0006633539.tif 000046
【００４９】
実施例８：４−（（６−（３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３２）の調製
【化２３】
0006633539.tif 000047
【００５０】
方法Ａ：亜鉛粉末による還元による：酢酸（３．６８ｍＬ）中の４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．４１２ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（０．６０２ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で攪拌した。１時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応物をセライトのプラグを介してろ過し、酢酸で洗浄した。ろ液を、アセトニトリルとの同時蒸発により１ｍＬに濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、所望の生成物の酢酸塩を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、鹹水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、淡黄色の泡として表題化合物（２９６ｍｇ、７７％）を得た。
【００５１】
方法Ｂ：塩化スズ（ＩＩ）による還元による：エタノール（４．６５ｍＬ）中の４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２０８ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）（２９ｍｇのニトロメタン＝０．４７ｍｍｏｌが混入）の磁気攪拌溶液に、ＨＣｌ（０．８４８ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）無水物（０．５２９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。混合物をセライトでろ過しつつ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を、ＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機相を、鹹水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製で、淡黄色の油としての表題化合物（６２ｍｇ、３１．９％）を得た。
【００５２】
方法Ｃ：亜鉛粉末による還元による。２３℃でＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中のＺｎ（１３．０８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を含むフラスコ（５００ｍＬ）に、ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中の４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８．９５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０〜３５℃で２０分間ゆっくりと添加した。混合物を室温で攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、セライトを介してろ過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。結果として得られる溶液を、１０％のＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。分離した後、水層を追加的なＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、１０％のＫＯＨ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をアセトニトリルと共に濃縮し、粗製の表題化合物を、さらなる精製を用いることなく次のステップで使用した。
【００５３】
以下の表８ａの化合物３２〜３７を、スキーム８に表される反応および実施例８に表される手法に従って作製した。化合物３２〜３７の特徴のデータを、表８ｂに示す。
【化２４】
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【表１３】
0006633539.tif 000049
0006633539.tif 000050
【表１４】
0006633539.tif 000051
0006633539.tif 000052
0006633539.tif 000053
0006633539.tif 000054
【００５４】
実施例９：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３８）の調製
【化２５】
0006633539.tif 000055
【００５５】
方法Ａ：酢酸（０．２８８ｍＬ）中の４−（（６−（３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．０６０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．０１９ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（０．０７２ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、次に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することにより塩基性にし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、淡黄色の油として表題化合物（４５ｍｇ、６３．２％）を得た。
【００５６】
方法Ｂ：アセトニトリル中の４−（（６−（３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２０ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）、アジ化ナトリウム（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（８．８９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、３５℃〜４０℃に２０時間加熱した。ＨＰＬＣにより反応が完了した後、反応混合物をさらなるアセトニトリルおよびＭｅＯＨと共に濃縮した。結果として残った油を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、次に溶液を、ゆっくりと室温の水（３００ｍＬ）に入れた。沈殿した固体を、水（３００ｍＬ）に室温でいれた。沈殿した固体を室温で２〜３時間攪拌した。懸濁物をろ過し、水で洗浄した。このケーキを真空下、室温で乾燥させて、表題化合物を得た（９．０２ｇ、９４％）。
【００５７】
以下の表９ａの化合物３８〜４３を、スキーム９に表される反応および実施例９に表される手法に従って作製した。化合物３８〜４３の特徴のデータを、表９ｂに示す。
【化２６】
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【表１５】
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【表１６】
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