(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内の歯垢を阻害するための組成物であって、
以下の化合物および及びこれらの塩からなる群から選択される化合物を含み、前記塩は、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クロルテオフィリネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩からなる群から選択されるアニオンＸ−を有する、組成物。
【化１】
0006643335.tif 000040
【化２】
0006643335.tif 000041
【化３】
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【化４】
0006643335.tif 000043
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年１１月１１日に提出された米国仮特許出願第６２／０７８，１８７号の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
様々なアミノ酸誘導体が、様々な用途向けに当該技術分野において既知である。例えば、米国特許第５，８７４，０６８号、国際公開第２００３／０１３４５４号、及び米国特許公開第２０１０／０３３０１３６号は、口腔用組成物に使用するための、ラウリルアルギニンエチルエステル（「ＬＡＥ」）及び特定の関連化合物の使用を開示している。加えて、ＬＡＥは現在、細菌の付着を防止するためヒドロアルコール性口内洗浄剤に使用されている。しかしながら出願者らは、ＬＡＥが低アルコール又はアルコールを含まない口内洗浄剤中で有用となるための十分な安定性を有していないことを認識している。
【０００３】
加えて、例えば国際公開第２００８／１３７７５８Ａ２号及び同第２０００／０１１０２２号などの他の文書は、それぞれ薬物送達又は抗腫瘍の最終利益のためなどに使用する、幅広い化合物種類を開示しており、これには特定のアミノ酸誘導体が含まれ得る。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】［アミノ（｛［４−ドデカンアミド−４−（エチルカルバモイル）ブチル］アミノ｝）メチリデン］アザニウムのＨＰＬＣクロマトグラフィー及びマススペクトルグラフである。
【図２】［アミノ（｛［４−ドデカンアミド−４−（エチルカルバモイル）ブチル］アミノ｝）メチリデン］アザニウムの化学構造図及びマススペクトルグラフである。
【図３】［アミノ（｛［４−ドデカンアミド−４−（エチルカルバモイル）ブチル］アミノ｝）メチリデン］アザニウムの１Ｈ−ＮＭＲグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明は、式Ｉに記述される、出願者らが開発した新規なアミノ酸誘導体に関する：
【化１】
0006643335.tif 000002
式中、
Ｒ１は、５〜２２個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、
Ｒ２は、官能基の遊離塩基及び対応する塩形態からなる群から選択され：
−ＮＨ２、
【化２】
0006643335.tif 000003
前記塩形態は、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クロルテオフィリネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩からなる群から好ましく選択されるアニオンＸ−を有し、
ｎは、０〜４であり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基である。
【０００６】
式Ｉの組成物は、Ｒ１として５〜２２個の炭素を有する、任意の好適な直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基を有し得る。５〜２２個の炭素を有する、任意の好適な直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基の例としては、Ｃ５〜Ｃ２２直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えばペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルから、ドコサニルまでなど、並びに、Ｃ５〜Ｃ２２直鎖又は分枝鎖アルキレン基、例えばミリストリルからドコサヘキサニルまでなどが挙げられる。
【０００７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、５〜２２個の炭素原子の炭素鎖を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えばペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルから、ドコサニルまでが挙げられる。特定の他の実施形態において、Ｒ１は、７〜１８個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル及びオクタデシルが挙げられる。更に他の実施形態において、Ｒ１は、９〜１４個の炭素原子の炭素鎖を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えばデシル、ウンデシル、ドデシルから、テトラデシルまでが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ１はウンデシル基である。特定の実施形態において、Ｒ１はヘプチル基である。特定の実施形態において、Ｒ１はヘプタデシル基である。
【０００８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、５〜２２個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば９−ヘキサデセニル、９−オクタデセニル、１１−デセニル、９，１２−オクタデカンジエニル、９，１２，１５−オクタデカトリエニル、６，９，１２−オクタデカトリエニル、９−エイコセニル、５，８，１１，１４−エイコサテトラエニル、１３−ドコセニル及び４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエニルが挙げられる。特定の他の実施形態において、Ｒ１は、１６〜２０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば９−ヘキサデセニル、９−オクタデセニル、１１−デセニル、９，１２−オクタデカンジエニル、９，１２，１５−オクタデカトリエニル、及び６，９，１２−オクタデカトリエニルが挙げられる。
【０００９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、５〜２２個の炭素原子の炭素鎖を有する分枝アルキル基であり、例えば、２−デシルドデカニル、２−ノニルトリデカニル、２−オクチルテトラデカニル、２−ヘプチルペンタデカニル、２−ヘキシルヘキサデカニル、２−ペンチルヘプタデカニル、２１−メチルイコサニル、１８−エチルイコサニル、１６−プロピルノナデシル、及び１４−ブチルオクタデシルが挙げられる。
【００１０】
式Ｉの組成物は、アミン基の遊離塩基形態（−ＮＨ２）若しくはその塩、又はグアニジニル官能基の遊離塩基形態（−ＮＨ（ＣＮＨ）ＮＨ２）若しくはその塩である、Ｒ２基を含み得る。好適なアミン塩及びグアニジニル塩の例としては、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クロルテオフィリネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩からなる群から選択されるアニオン（Ｘ−）を有する、かかる基の塩が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、アミン基の遊離塩基形態（−ＮＨ２）であるＲ２基を有する。特定の他の実施形態において、本発明の組成物は、グアニジニル基の遊離塩基形態（−ＮＨ（ＣＮＨ）ＮＨ２）であるＲ２基を有する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クロルテオフィリネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩からなる群から選択されるアニオンを有するアミン塩であるＲ２基を有する。特定の他の実施形態において、Ｒ２アミン塩は、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、リンゴ酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩からなる群から選択されるアニオンを有し、また特定の他の実施形態において、臭化物、塩化物、ヨウ化物、フッ化物、シュウ酸塩、及びリン酸塩からなる群から選択されるアニオンを有する。加えて、特定の実施形態において、本発明の組成物は、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クロルテオフィリネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩からなる群から選択されるアニオンを有するグアニジニル塩であるＲ２基を有する。特定の他の実施形態において、Ｒ２グアニジニル塩は、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、リンゴ酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩からなる群から選択されるアニオンを有し、また特定の他の実施形態において、臭化物、塩化物、ヨウ化物、フッ化物、シュウ酸塩、及びリン酸塩からなる群から選択されるアニオンを有する。
【００１１】
式Ｉの組成物は、Ｒ３として１〜６個の炭素を有する、任意の好適な直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基を有し得る。１〜６個の炭素を有する、好適な直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基の例としては、Ｃ１〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、並びに、Ｃ２〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルケニル基、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。特定の他の実施形態において、Ｒ３は、１〜３個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ３はエチル基である。
【００１２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、２〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなど、及びこれらの混合物が挙げられる。特定の他の実施形態において、Ｒ３は、２〜４個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、及びブテニルが挙げられる。
【００１３】
式Ｉの化合物において、ｎは０〜４であり得る。特定の実施形態において、ｎは１〜４であり、特定の実施形態においては２〜４であり、特定の実施形態においては３〜４である。特定の具体的な実施形態において、ｎは０である。特定の他の実施形態において、ｎは１であり、他の実施形態において、ｎは２であり、他の実施形態において、ｎは３であり、他の実施形態において、ｎは４である。
【００１４】
本発明の特定の実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ２が、グアニジニル官能基の遊離塩基形態（−ＮＨ（ＣＮＨ）ＮＨ２）又はその塩であり、ｎが、３又は４、好ましくは３であり、Ｒ３が、約２個の炭素原子の炭素鎖を有する脂肪族基（例えばエチル基）であり、Ｒ１は、例えば９〜１６個の炭素原子（例えば、約１０〜約１６個の炭素原子、約１０〜約１５個の炭素原子、約１０〜約１４個の炭素原子、約１０〜約１３個の炭素原子、約１１〜約１４個の炭素原子、約１１〜約１５個の炭素原子、約１１〜約１６個の炭素原子、及び約１１、及び／又は約１３個の炭素原子が挙げられる）を有するアルキル基を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基である、化合物である。
【００１５】
特定の他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ２が、グアニジニル官能基の遊離塩基形態（−ＮＨ（ＣＮＨ）ＮＨ２）又はその塩であり、ｎが、３であり、Ｒ１が、例えば約１１個の炭素原子を有するアルキル基を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、Ｒ３が、例えば約１〜１１個の炭素原子（約２〜約１０個の炭素原子、約２〜約９個の炭素原子、約２〜約８個の炭素原子、約３〜約１１個の炭素原子、約３〜約１０個の炭素原子、約３〜約９個の炭素原子、約３〜約８個の炭素原子、及び約２個、約６個、及び／又は約８個の炭素原子が挙げられる）の炭素鎖長を有するアルキル基を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基である、化合物である。
【００１６】
特定の他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ２が、グアニジニル官能基の遊離塩基形態（−ＮＨ（ＣＮＨ）ＮＨ２）又はその塩であり、ｎが、３であり、Ｒ１が、例えば約７個の炭素原子を有するアルキル基を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、Ｒ３が、例えば約７〜１６個の炭素原子（約７〜約１５個の炭素原子、約７〜約１４個の炭素原子、約７〜約１３個の炭素原子、約７〜約１２個の炭素原子、約７〜約１１個の炭素原子、及び約７個、及び／又は約１１個の炭素原子が挙げられる）の炭素鎖長を有するアルキル基を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基である、化合物である。
【００１７】
特定の他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ２が、アミン基の遊離塩基形態（−ＮＨ２）又はその塩であり、ｎが、１、３、又は４である、化合物である。そのような化合物の例としては、ｎが、３であり、Ｒ１が、例えば約７個の炭素原子を有するアルキル基を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、Ｒ３が、例えば約１〜１１個の炭素原子（約２〜約１０個の炭素原子、約２〜約９個の炭素原子、約２〜約８個の炭素原子、約３〜約１１個の炭素原子、約３〜約１０個の炭素原子、約３〜約９個の炭素原子、約３〜約８個の炭素原子、及び約８個、及び／又は約１１個の炭素原子が挙げられる）の炭素鎖長を有するアルキル基を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基であるものが挙げられる。他の例としては、ｎが、３であり、Ｒ１が、例えば約１１個の炭素原子を有するアルキル基を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、Ｒ３が、例えば約１〜１１個の炭素原子（約１〜約１０個の炭素原子、約１〜約９個の炭素原子、約１〜約８個の炭素原子、約１〜約７個の炭素原子、約１〜約６個の炭素原子、約２〜約１１個の炭素原子、約２〜約１０個の炭素原子、約２〜約９個の炭素原子、約２〜約８個の炭素原子、約２〜約７個の炭素原子、約２〜約６個の炭素原子、及び約２個、及び／又は約６個の炭素原子が挙げられる）の炭素鎖長を有するアルキル基を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基である化合物が挙げられる。
【００１８】
本発明の式Ｉの化合物の一例は、下記に示す［アミノ（｛［４−ドデカンアミド−４−（エチルカルバモイル）ブチル］アミノ｝）メチリデン］アザニウム（化合物９）である。
【化３】
0006643335.tif 000004
【００１９】
上の式に示すように、化合物９は、Ｒ１が、ウンデシル基であり、Ｒ２が、グアニジニル基の遊離塩基形態であり、Ｒ３が、エチル基であり、ｎが、３である、式Ｉの化合物を表す。
【００２０】
本発明の化合物の他の例には、下記の式で示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【化４】
0006643335.tif 000005
【化５】
0006643335.tif 000006
【化６】
0006643335.tif 000007
【化７】
0006643335.tif 000008
【化８】
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【化９】
0006643335.tif 000010
【００２１】
本発明の化合物を合成するためには、任意の様々な好適な方法を使用することができる。例えば、［アミノ（｛［４−ドデカンアミド−４−（エチルカルバモイル）ブチル］アミノ｝）メチリデン］アザニウムを合成するための具体的な方法が、実施例１に記述されている。当業者には認識されるように、式Ｉの他の同様の化合物も、過度の実験を行うことなく、適切な出発物質を用いて、類似の方法で合成し、分子に対して適切なＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎ置換を達成することができる。
【００２２】
出願者らは、本発明の化合物が、例えば、ヘルスケア用途用の組成物などにおけるものを含む、幅広い利点を提供することを認識した。したがって、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物を含むヘルスケア組成物を目的とする。そのようなヘルスケア組成物は、パーソナルケア、化粧品、医薬品、及び医療機器製品などとして、又はこれらの中に、又はこれらの表面に使用するための、任意の好適な形態であり得る。特定の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、口腔ケア用の組成物であり、これには例えば、溶液、口内洗浄液、口内洗浄剤、マウススプレー、練り歯磨き、歯用ジェル、歯肉縁下用ジェル、ムース、フォーム、義歯ケア製品、歯磨剤、トローチ剤、咀嚼錠、可溶性錠剤、乾燥粉末などの形態の口腔ケア組成物が挙げられる。この口腔ケア組成物はまた、フロス、可溶性ストリップ又はフィルムの内部又は表面に組み入れることができ、あるいは、口腔に使用するための装置又はアプリケーターの内部又は表面に組み込むことができる。
【００２３】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、式Ｉの少なくとも１つの組成物と、ビヒクルとを含む。任意の好適なビヒクルを、本発明の組成物に使用することができる。好ましくは、このビヒクルは、化粧用として許容可能及び製薬上許容可能なビヒクルからなる群から選択される。本明細書で使用されるとき、「化粧用として許容可能」及び「製薬上許容可能」なビヒクルは、過度な毒性、不相溶性、不安定性、刺激、アレルギー反応などをもたらすことなく、ヒトを含む哺乳類用の製品中においてビヒクルとして使用するのに好適な、液体、固体、又はその他の成分である。
【００２４】
液体組成物の場合、このビヒクルは、任意の好適な水性又は非水性液体ビヒクルであり得る。特定の実施形態において、この液体ビヒクルは水を含む。例えば、多くの組成物において、当業者には理解されるように、適量（q.s.）（ラテン語のＱｕａｎｔｕｍ  Ｓｕｆｆｉｃｉｔより、「十分な量」の意）の水がこの組成物に加えられる。特定の実施形態において、この組成物は、約６０％〜約９９．９９％の水を含み、これには約７０％〜約９５％の水、約８０％〜９５％の水、約６０％〜約９０％の水、約６０％〜約８０％の水、又は約６０％〜約７５％の水が挙げられる。
【００２５】
特定の実施形態において、アルコールをこの組成物に加えることができる。式Ｒ４−ＯＨ（式中、Ｒ４は２〜６個の炭素を有するアルキル基）で表される任意の様々なアルコールが、本発明に使用され得る。式Ｒ４−ＯＨの好適なアルコールの例としては、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、及びこれらの２つ以上の組み合わせなどが挙げられる。特定の実施形態において、このアルコールは、エタノールであるか、又はエタノールを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、このアルコールは、全組成物の少なくとも約１０．０％ｖ／ｖ、又は全組成物の約１０％〜約３５％ｖ／ｖ、又は全組成物の約１５％〜約３０％ｖ／ｖの量で存在してよく、全組成物の約２０％〜約２５％ｖ／ｖの量であり得る。
【００２７】
出願者らは、本発明の化合物が、以前から知られていたアミノ酸誘導体化合物に比べて、他の口腔ケアの利点を維持しながら、低アルコール又は無アルコール組成物における安定性向上を示すことを発見した。したがって、いくつかの実施形態において、本組成物は、低濃度のアルコールを含み得る。アルコールの「低濃度」という表現は、Ｒ４−ＯＨアルコールが、全組成物の体積に対して約１０％ｖ／ｖ以下、所望により約５％ｖ／ｖ以下、所望により約１％ｖ／ｖ以下、所望により約０．１％ｖ／ｖ以下であることを意味する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、Ｒ４−ＯＨアルコールを含まない。
【００２８】
あるいは、本発明の組成物は、可溶性錠剤、乾燥粉末、チューインガム、フィルム、半固体、固体又は液体の濃縮物の形態に調剤してもよい。このような実施形態においては、例えば、水は、液体可溶性錠剤、濃縮物又は粉末製剤の場合において、必要に応じて適量が加えられるか、あるいは乾燥粉末形態の組成物を生成するために当該技術分野において既知の標準的な蒸発方法により水を除去することができる。蒸発又は凍結乾燥した形態は、貯蔵及び出荷に好都合である。
【００２９】
式Ｉの１つ又は２つ以上の化合物の任意の好適な量を、本発明の組成物に使用することができる。特定の実施形態において、この組成物は、組成物の全重量に対して、式Ｉの全化合物の活性／固体量の約０．０００１％〜約５０％ｗ／ｗの、式Ｉの化合物の合計量を含む（その組成物が、式Ｉの化合物１つのみを含むか、２つ以上の化合物の組み合わせを含むかを問わない）。特定の実施形態において、式Ｉの化合物合計の割合は、組成物の全重量に対して、式Ｉの全化合物の活性／固体量の約０．００１％〜約１０％、又は約０．０１％〜約１％、又は約０．０５％〜約０．５％ｗ／ｗである。
【００３０】
特定の実施形態において、当業者には認識されるように、本発明に従い製造された化合物は精製されたものであってよく、かつ／又は、式Ｉの２つ以上の化合物の混合物であってもよい。特定の実施形態において、本発明の組成物は、式Ｉの少なくとも２つの化合物の組み合わせを含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、式Ｉの少なくとも３つの化合物の組み合わせを含む。
【００３１】
本発明の組成物は更に、様々な任意成分のうち任意のものを含み得、これには、油性成分、活性成分、追加の界面活性剤、湿潤剤、溶媒、着香料、甘味料、着色剤、防腐剤、ｐＨ調節剤、ｐＨ緩衝剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
様々な油性成分のうち任意のものが、本発明の組成物に使用され得る。この油性成分は、１つ又は２つ以上の任意の油、又はその他の非水溶性の材料、又は実質的に非水溶性の材料（即ち、その溶解度が、２５℃の水において約１重量％未満、又は所望により約０．１重量％未満である）を含み得る。特定の実施形態において、本発明の油性成分は、少なくとも１つの精油（すなわち天然又は合成（又はこれらの組み合わせ）の、植物性原料に由来する濃縮された疎水性材料（一般に揮発性化合物を含む））、少なくとも１つの風味油、又はこれらのうち２つ以上の組み合わせを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる。好適な精油、風味油の例、及びそれらの量は、下記に記述される。特定の実施形態において、この組成物は、約０．０５％ｗ／ｗ以上、約０．１％ｗ／ｗ以上、又は約０．２％ｗ／ｗ以上の油性成分の合計量を含む。
【００３３】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、精油を含む。精油は、揮発性の芳香油であり、合成されてもよく、又は蒸留、圧搾、若しくは抽出による植物由来であってもよく、通常、それらが得られた植物の匂い又は風味を伝える。有用な精油は、殺菌活性を提供することができる。これらの精油のいくつかは、風味剤としても作用する。有用な精油としては、シトラ、チモール、メントール、サリチル酸メチル（ウィンターグリーン油）、ユーカリプトール、カルバクロール、カンファー、アネトール、カルボン、オイゲノール、イソオイゲノール、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネル、ａ−サルピネオール、酢酸メチル、酢酸シトロネリル、メチルオイゲノール、シネロ−ル、リナロール、エチルリナラオール、サフロラバニリン、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、桂皮油、ピメント油、月桂樹油、ニオイヒバ油、ゲリアノール、ベルベノーン、アニス油、ベイ油、ベンズアルデヒド、ベルガモット油、苦扁桃、クロロチモール、桂皮アルデヒド、シトロネラ油、クローブ油、コールタール、ユーカリ油、グアヤコール、ヒノキチオールのようなトロポロン誘導体、ラベンダー油、カラシ油、フェノール、サリチル酸フェニル、パイン油、マツ葉油、サッサフラス油、スパイクラベンダー油、ストラックス、タイム油、トルーバルサム、テレビン油、クローブ油、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
特定の実施形態において、これらの精油は、チモール（（ＣＨ３）２ＣＨＣ６Ｈ３（ＣＨ３）ＯＨ、別名イソプロピル−ｍ−クレゾール）、ユーカリプトール（Ｃ１０Ｈ１８Ｏ、別名シネオール）、メントール（ＣＨ３Ｃ６Ｈ９（Ｃ３Ｈ７）ＯＨ）、別名ヘキサヒドロチモール）、サリチル酸メチル（Ｃ６Ｈ４ＯＨＣＯＯＣＨ３、別名ウィンターグリーン油）、これらの化合物それぞれの異性体、及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物はチモールを含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物はメントールを含む。いくつかの実施形態において、この組成物は４つのこれらの精油すべてを含む。
【００３５】
特定の実施形態において、チモールは、組成物の約０．０００１％〜約０．６％ｗ／ｖ、又は約０．００５％〜約０．０７％ｗ／ｖの量で使用される。特定の実施形態において、ユーカリプトールは、組成物の約０．０００１％〜約０．５１％ｗ／ｖ、又は約０．００８５％〜約０．１０％ｗ／ｖの量で使用される。特定の実施形態において、メントールは、組成物の約０．０００１％〜約０．２５％ｗ／ｖ、又は約０．００３５％〜約０．０５％ｗ／ｖの量で使用される。特定の実施形態において、サリチル酸メチルは、組成物の約０．０００１％〜約０．２８％ｗ／ｖ、又は約０．００４％〜約０．０７％ｗ／ｖの量で使用される。特定の実施形態において、開示する組成物中に存在するそのような精油の総量は、組成物の約０．０００４％〜約１．６４％ｗ／ｖ、又は約０．０１６５％〜約０．４９％ｗ／ｖであり得る。
【００３６】
特定の実施形態において、本発明の口内洗浄剤組成物に、フッ化物を提供する化合物が存在してもよい。これらの化合物は、わずかに水可溶性又は完全に水可溶性であることがあり、フッ化物イオン又はフッ化物含有イオンを水中に放出する能力により特徴付けられる。フッ化物を供給する代表的な化合物は、可溶性アルカリ金属、アルカリ土類金属、及び重金属塩などの無機フッ化物塩であり、例えばフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、フッ化第二銅、フッ化亜鉛、フッ化第二スズ、フッ化スズ、フッ化バリウム、ナトリウムヘキサフルオロシリケート、アンモニウムヘキサフルオロシリケート、フルオロジルコニウム酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノ−及びジフルオロリン酸アルミニウム、及びフッ素化ピロリン酸カルシウムナトリウムである。また、Ｎ’−オクタデシルトリメチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２−エタノール）−二フッ化水素酸塩及び９−オクタデセニルアミンフッ化水素酸塩などの、アミンフッ化物も使用されてもよい。特定の実施形態において、フッ化物を供給する化合物は、組成物の約５重量％、又は約０．００１重量％〜約２重量％、又は約０．００５重量％〜約１．５重量％のフッ化物を放出するのに十分な量で通常存在する。
【００３７】
特定の実施形態において、刺激感応性緩和剤、例えば硝酸及びシュウ酸のカリウム塩が、組成物の約０．１％〜約５．０％ｗ／ｖの量で本発明に組み込まれてよい。他のカリウムを放出する化合物も可能である（例えばＫＣｌ）。高濃度のリン酸カルシウムも、追加して刺激感応性をいくらか緩和することがある。これらの物質は、閉塞性の鉱物性表面堆積物を歯の表面に形成するか、又は歯の中の神経にカリウムを供給し神経を脱分極するかのいずれかにより、作用すると考えられている。好適な刺激感応性緩和剤のより詳細な考察が、米国第２００６／００１３７７８号（Ｈｏｄｏｓｈ）、及び米国特許第６，４１６，７４５号（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚら）に見出すことができ、これらの双方の全体が参照により本明細書に援用される。
【００３８】
特定の実施形態において、抗結石効果のある化合物（例えば、種々のカルボキシレート、ポリアスパラギン酸など）が、本発明に組み込まれてよい。また抗結石剤として有益なものとして、アニオン性高分子ポリカルボキシレートがある。こうした物質は当該技術分野において周知であり、その遊離酸、又は部分的に若しくは好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属塩（例えばカリウム及び好ましくはナトリウム）又はアンモニウム塩の形態で使用される。好ましいのは、無水マレイン酸又はマレイン酸と、他の重合可能なエチレン性不飽和モノマー、好ましくは約３０，０００〜約１，０００，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．）を有するメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）と、の重量で１：４〜４：１のコポリマーである。これらのコポリマーは例えば、ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＧａｎｔｒｅｚ  ２５  ＡＮ  １３９（分子量５００，０００）、ＡＮ  １１９（分子量２５０，０００）、及び好ましくはＳ−９７製薬用グレード（分子量７０，０００）として入手可能である。
【００３９】
追加の抗結石剤は、ポリリン酸（ピロリン酸を含む）及びその塩、ポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）及びその塩、ポリオレフィンスルホン酸及びその塩、ポリビニルリン酸及びその塩、ポリオレフィンリン酸及びその塩、ジホスホン酸及びその塩、ホスホノアルカンカルボン酸及びその塩、ポリホスホン酸及びその塩、ポリビニルホスホン酸及びその塩、ポリオレフィンホスホン酸及びその塩、ポリペプチド、並びにこれらの混合物、カルボキシ置換ポリマー、並びにこれらの混合物からなる群から選択され得る。一実施形態において、この塩は、アルカリ金属塩又はアンモニウム塩である。ポリリン酸は一般に、カリウム、ナトリウム、アンモニウム塩、及びこれらの混合物などの、全体又は部分的に中和された水溶性アルカリ金属塩として用いられる。無機ポリリン酸塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）トリポリリン酸塩、テトラポリリン酸塩、二酸ジアルキル金属（例えば、二ナトリウム）、一酸トリアルキル金属（例えば、三ナトリウム）、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、及びアルカリ金属（例えば、ナトリウム）ヘキサメタリン酸塩、及びこれらの混合物が挙げられる。テトラポリリン酸塩よりも大きいポリリン酸塩は、通常は非晶質のガラス状物質として生じる。一実施形態において、このポリリン酸塩は、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造され、Ｓｏｄａｐｈｏｓ（ｎ≒６）、Ｈｅｘａｐｈｏｓ（ｎ≒１３）、及びＧｌａｓｓ  Ｈ（ｎ≒２１、ヘキサメタリン酸ナトリウム）として市販されるもの、及びこれらの混合物として商業的に既知である。本発明に有用なピロリン酸塩としては、アルカリ金属ピロリン酸塩、ジ−、トリ−及びモノ−ピロリン酸カリウム又はピロリン酸ナトリウム、ジアルカリ金属ピロリン酸塩、テトラアルカリ金属ピロリン酸塩、並びにこれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、ピロリン酸塩は、ピロリン酸三ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸二カリウム、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）、及びこれらの混合物からなる群から選択される。ポリオレフィンスルホン酸としては、オレフィン基が２個以上の炭素原子を含有するもの、及びその塩が挙げられる。ポリオレフィンリン酸としては、オレフィン基が２個以上の炭素原子を含有するものが挙げられる。ポリビニルリン酸としては、ポリビニルホスホン酸が挙げられる。ジホスホン酸及びその塩としては、アゾシクロアルカン−２、２−ジホスホン酸及びその塩、アゾシクロアルカン−２、２−ジホスホン酸及びその塩のイオン、アザシクロヘキサン−２、２−ジホスホン酸、アザシクロペンタン−２、２−ジホスホン酸、Ｎ−メチル−アザシクロペンタン−２、３−ジホスホン酸、ＥＨＤＰ（エタン−１−ヒドロキシ−１、１、−ジホスホン酸）、ＡＨＰ（アザシクロヘプタン−２、２−ジホスホン酸）、エタン−１−アミノ−１、１−ジホスホネート、ジクロロメタンジホスホネートなどが挙げられる。ホスホノアルカンカルボン酸、又はそのアルカリ金属塩としては、それぞれが酸、又はアルカリ金属塩である、ＰＰＴＡ（ホスホノプロパントリカルボン酸）、Ｐ��ＴＡ（ホスホノブタン−１，２，４−トリカルボン酸）が挙げられる。ポリオレフィンリン酸としては、オレフィン基が２個以上の炭素原子を含有するものが挙げられる。ポリペプチドとしては、ポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸が挙げられる。
【００４０】
特定の実施形態において、塩化亜鉛、酢酸亜鉛又はクエン酸亜鉛などの亜鉛塩が、「消毒剤洗浄」感覚の収れん剤として、呼吸保護促進剤又は抗結石剤として、組成物の約０．００２５％ｗ／ｖ〜約０．１％ｗ／ｖの量で加えられてよい。
【００４１】
様々な追加の界面活性剤の任意のものが、本発明に使用され得る。好適な界面活性剤には、アニオン性、非イオン性、カチオン性、両性、双極性イオン界面活性剤、及びこれらの２つ以上の組み合わせが挙げられ得る。好適な界面活性の例は、例えば米国特許第７，４１７，０２０号（Ｆｅｖｏｌａら）に開示されており、この全体が参照により本明細書に援用される。
【００４２】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、非イオン性界面活性剤を含む。当業者には、１つ又は２つ以上の様々な非イオン性界面活性剤の任意のものとしては、アルキレンオキシド基（本質的に親水性）と、本質的に脂肪族又はアルキル芳香族であり得る有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物が挙げられるが、これらに限定されないことが理解されよう。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、アルキルポリグルコシド、アルキルグルコースアミン、ブロックコポリマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えばポロキサマー）、エトキシル化硬化ヒマシ油（例えば商品名ＣＲＯＤＵＲＥＴ（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．、Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）として市販されているもの）、アルキルポリエチレンオキシド（例えばポリソルベート）、及び／又は、脂肪酸アルコールエトキシラート、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、プロピレンオキシドとエチレンジアミンの反応生成物とエチレンオキシドとの縮合から誘導される生成物、エチレンオキシドの脂肪酸アルコールとの縮合物、長鎖三級アミンオキシド、長鎖三級ホスフィンオキシド、長鎖ジアルキルスルホキシド、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
例示的な非イオン性界面活性剤は、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシロピレン）ブロックコポリマーとして知られる群から選択される。そのようなコポリマーは、ポロキサマーとして商業的に知られており、エチレンオキシドの様々な含有量で、幅広い構造及び分子量のものが生産されている。これらの非イオン性ポロキサマーは非毒性であり、直接的な食品添加剤として許容されている。これらは水性系において安定かつ容易に分散可能であり、口腔用調製のための幅広い種類の処方及び他の成分と相溶性である。これらの界面活性剤は、ＨＬＢ値（親水親油バランス）が約１０〜約３０、好ましくは約１０〜約２５であるべきである。例として、本発明に有用な非イオン性界面活性剤としては、ポロキサマー１０５、１０８、１２４、１８４、１８５、１８８、２１５、２１７、２３４、２３５、２３７、２３８、２８４、２８８、３３３、３３４、３３５、３３８、４０７として識別されるポロキサマー、及びこれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。特定の好ましい実施形態において、本組成物はポロキサマー４０７を含む。
【００４４】
特定の実施形態において、請求される本発明の組成物は、約９％未満の非イオン性界面活性剤、５％未満、又は１．５％未満、又は１％未満、又は０．８％未満、０．５％未満、０．４％未満、又は０．３％未満の非イオン性界面活性剤を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、非イオン性界面活性剤を含まない。
【００４５】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１つのアルキルサルフェート界面活性剤も含む。特定の実施形態において、好適なアルキルサルフェート界面活性剤としては、アルキルサルフェート界面活性剤が偶数のＣ８〜Ｃ１８、所望によりＣ１０〜Ｃ１６の鎖長を有するような、硫酸化されたＣ８〜Ｃ１８、所望により硫酸化されたＣ１０〜Ｃ１６の偶数の炭素鎖長の、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムなどの好適な塩基性塩、及びこれらの混合物で中和されたアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルキルサルフェートは、ナトリウムラウリルサルフェート、ヘキサデシルサルフェート及びこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態において、市販のアルキルサルフェートの混合物が使用される。市販のナトリウムラウリルサルフェート（ＳＬＳ）の、アルキル鎖長によるアルキルサルフェートの代表的な百分率ブレークダウンは次の通りである。
【表１】
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【００４６】
特定の実施形態において、アルキルサルフェート界面活性剤は、組成物の約０．００１％〜約６．０％ｗ／ｖ、又は所望により約０．１％〜約０．５％ｗ／ｖの量で組成物中に存在する。
【００４７】
別の好適な界面活性剤は、サルコシネート界面活性剤、イセチオネート界面活性剤、及びタウレート界面活性剤からなる群から選択されたものである。本明細書で使用するのに好ましいのは、これらの界面活性剤のアルカリ金属塩又はアンモニウム塩であり、例えば、ラウロイルサルコシネート、ミリストイルサルコシネート、パルミトイルサルコシネート、ステアロイルサルコシネート、及びオレオイルサルコシネートのナトリウム塩及びカリウム塩である。サルコシネート界面活性剤は、全組成物の約０．１重量％〜約２．５重量％、又は約０．５重量％〜約２重量％、本発明の組成物中に存在し得る。
【００４８】
本発明で有用な双極性イオン性合成界面活性剤としては、脂肪族四級アンモニウム、ホスホニウム、及びスルホニウム化合物の誘導体が挙げられ、その脂肪族基は直鎖又は分枝鎖であってもよく、脂肪族置換基の１つは約８個〜１８個の炭素原子を含有し、１つはアニオン性水可溶基、例えばカルボキシ基、スルホネート基、サルフェート基、ホスフェート基、又はホスホネート基を含有する。
【００４９】
本発明において有用な両性界面活性剤としては、脂肪族ラジカルが直鎖又は分枝状であり得、脂肪族置換基のうちの１つが約８〜約１８個の炭素原子を含有し、１つがアニオン性水可溶化基、例えばカルボキシレート、スルホネート、サルフェート、ホスフェート、又はホスホネートを含有する、脂肪族第二級及び第三級アミンの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。好適な両性界面活性剤の例としては、アルキルイミノジプロピオネート、アルキルアンホグリシネート（モノ又はジ）、アルキルアンホプロピオネート（モノ又はジ）、アルキルアンホアセテート（モノ又はジ）、Ｎ−アルキル（［３−アミノプロピオン酸、アルキルポリアミノカルボキシレート、リン酸化イミダゾリン、アルキルベタイン、アルキルアミドベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルタイン、アルキルアミドスルタイン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、両性界面活性剤は、アルキルアミドプロピルベタイン、ラウロアンホアセテート（auroamphoacetate）ナトリウム等のアンホアセテート、及びこれらの混合物からなる群から選択される。上記界面活性剤のうちのいずれかの混合物を使用してもよい。アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤についてのより詳しい議論は、米国特許第７，０８７，６５０号（Ｌｅｎｎｏｎ）、同第７，０８４，１０４号（Ｍａｒｔｉｎら）、同第５，１９０，７４７号（Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉら）、及び同第４，０５１，２３４号（Ｇｉｅｓｋｅら）に見出すことができ、これらはそれぞれ全体が参照により本明細書に援用される。
【００５０】
特定の実施形態において、請求される本発明の組成物は、約９％未満の両性界面活性剤、５％未満、又は１．５％未満、又は１％未満、又は０．８％未満、又は０．５％未満、０．４％未満、又は０．３％未満の両性界面活性剤を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、両性界面活性剤を含まない。
【００５１】
アルキルサルフェート界面活性剤に、追加の界面活性剤を、それが精油の生物学的利用能に作用しない条件で精油の溶解を助けるために加えてもよい。好適な例としては、追加のアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、及びこれらの混合物が挙げられる。しかしながら、特定の実施形態において、本発明の口内洗浄剤のための合計界面活性剤濃度（アルキルサルフェート界面活性剤単独、又は他の界面活性剤との組み合わせを含む）は、組成物の重量で約９重量％以下を超えるべきではないか、又は約９重量％以下であるべきであり、所望により、この合計界面活性剤濃度は、約５重量％以下であるべきであり、所望により約１重量％以下、所望により約０．５％ｗ／ｗ以下の活性界面活性剤であるべきである。
【００５２】
特定の実施形態において、糖アルコール（湿潤剤）も本発明の口腔用組成物に加えられる。糖アルコール溶媒は、経口及び摂取可能な製品に通常使用されている、マルチヒドロキシ機能性化合物から選択されてよい。特定の実施形態において、糖アルコールは、非代謝性及び非発酵性の糖アルコールであるべきである。具体的な実施形態において、糖アルコールとしては、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、マニトール、マルチトール、イノシトール、アリトール、アルトリトール、ダルシトール、ガラクチトール、グルシトール、ヘキシトール、イジトール、ペンチトール、リビトール、エリスリトール及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。所望により、糖アルコールは、ソルビトール及びキシリトール又はこれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、この糖アルコールはソルビトールである。特定の実施形態において、口内洗浄剤又は他の成分の分散又は溶解において効果的に補佐するために加えられえる糖アルコールの全量は、全組成物の約５０％ｗ／ｖを超えるべきではない。あるいは、糖アルコールの全量は、全組成物の約３０％ｗ／ｖを超えるべきではない。あるいは、糖アルコールの全量は、全組成物の２５％ｗ／ｖを超えるべきではない。糖アルコールは、全組成物の約１．０％〜約２４％ｗ／ｖ、又は約１．５％〜約２２％ｗ／ｖ、又は約２．５％〜約２０％ｗ／ｖの量であり得る。
【００５３】
特定の実施形態において、ポリオール溶媒が本組成物に加えられる。ポリオール溶媒は、多価アルカン（例えばプロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−プロパンジオール）、多価アルカンエステル（ジプロピレングリコール、エトキシジグリコール）、ポリアルケングリコール（例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール）、及びこれらの混合物からなる群から選択されるポリオール又は多価アルコールを含む。特定の実施形態において、このポリオール溶媒は、組成物の０％〜約４０％ｗ／ｖ、又は約０．５％〜約２０％ｗ／ｖ、又は約１．０％〜約１０％ｗ／ｖの量で存在することができる。
【００５４】
特定の実施形態において、本発明の組成物は約１１以下のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、この組成物は、約３〜約７、又は約３．５〜約６．５、又は約３．５〜約５．０のｐＨを有する。
【００５５】
当業者には認識されるように、組成物のｐＨは、１１又はそれ以下のｐＨの組成物を提供するために効果的な量の緩衝剤を使用して、調整又は維持することができる。この組成物は所望により、少なくとも１つのｐＨ改変剤を含み得、本明細書で有用なものとしては、ｐＨを下げる酸性化剤、ｐＨを上げる塩基性化剤、及びｐＨを望ましい範囲内に維持する緩衝剤が挙げられる。例えば、酸性化剤、塩基性化剤及び緩衝剤から選択される１つ若しくは２つ以上の化合物を含めることにより、約２〜約７のｐＨをもたらすことができ、又は様々な実施形態において、約３〜約６、若しくは約４〜約５のｐＨをもたらすことができる。経口的に許容可能な任意のｐＨ改変剤を使用することができ、これには、塩酸、カルボン酸、スルホン酸、酸性塩（例えば、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、リンゴ酸一ナトリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、ホウ酸塩、ケイ酸塩、イミダゾール）、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。経口的に許容可能なｐＨ範囲に組成物を維持するために有効な合計量で、１つ又は２つ以上のｐＨ改変剤が所望により存在する。特定の実施形態において、組成物に添加される緩衝剤として無機酸が使用され得る。
【００５６】
特定の実施形態において、組成物に添加される緩衝剤として有機酸が使用され得る。本発明の組成物における使用に好適な有機酸として、アスコルビン酸、ソルビン酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸及び酢酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、フェノールスルホン酸、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されず、所望により有機酸は、安息香酸、ソルビン酸、クエン酸及びこれらの混合物からなる群から選択され、又は所望によりこの有機酸は安息香酸である。
【００５７】
一般に、緩衝剤化合物の量は、組成物の約０．００１％〜約２０．０％である。特定の実施形態において、有機酸緩衝剤は、組成物の約０．００１％〜約１０％ｗ／ｖ、又は組成物の約０．０１％〜約１％の量で存在する。
【００５８】
特定の実施形態において、先行技術の口内洗浄液及び口内洗浄剤のように、従来の成分を追加して添加してよい。アルコールを含むある口内洗浄剤は約７．０のｐＨを有するので、アルコールレベルの削減では、ｐＨレベルを低下させるソルビン酸又は安息香酸などの酸性の防腐剤の添加が必要となることがある。組成物のｐＨを最適レベルに制御するために、次に緩衝系が必要である。一般的に、これは、弱酸とその塩、又は弱塩基とその塩の添加により達成される。いくつかの実施形態において、組成物の０．０１％ｗ／ｖ（又は約０．０１％ｗ／ｖ）〜１．０％ｗ／ｖ（又は約１．０％ｗ／ｖ）の量のナトリウム安息香酸塩及び安息香酸、並びに組成物の０．００１％ｗ／ｖ（又は約０．００１％ｗ／ｖ）〜１．０％ｗ／ｖ（又は約１．０％ｗ／ｖ）の量のクエン酸ナトリウム及びクエン酸塩、並びに組成物の０．０１重量％（又は約０．０１重量％）〜１．０重量％（又は約１．０重量％）の量のリン酸塩及びナトリウム／カリウムリン酸塩が、有益な系であることが見出されている。特定の実施形態において、緩衝剤は、ｐＨレベルが３．０（又は約３．０）〜８．０（又は約８．０）、所望により３．５（又は約３．５）〜６．５（又は約６．５）、所望により３．５（又は約３．５）〜５．０（又は約５．０）に保持される量で組み込まれる。
【００５９】
追加の緩衝剤としては、アルカリ金属水酸化物、水酸化アンモニウム、有機アンモニウム化合物、炭酸塩、セスキ炭酸塩、ホウ酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩、イミダゾール、及びこれらの混合物が挙げられる。具体的な緩衝剤としては、リン酸一ナトリウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、炭酸ナトリウム、イミダゾール、ピロリン酸塩、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムが挙げられる。
【００６０】
アスパルテーム、サッカリンナトリウム（サッカリン）、スクラロース、ステビア、アセスルファムＫなどの甘味料が、より良い味のために、約０．０００１％ｗ／ｖ〜約１．０％ｗ／ｖの量で追加され得る。特定の好ましい実施形態において、この甘味料はスクラロースを含む。
【００６１】
特定の実施形態において、この組成物は、この組成物の味を改変又は強化するために、又はチモールなどの成分の強い「刺激」若しくは「火照」を減らす若しくは又はマスキングするために、香味料又は風味剤を更に含む。好適な香味料としては、アニス油、アネトール、ベンジルアルコール、スペアミント油、かんきつ油、バニリンなどの風味油が挙げられ、組み込まれてもよいが、これらに限定されない。味に更なる変化をもたらすために、かんきつ油、バニリンなどの他の香味料を組み込むこともできる。これらの実施形態において、組成物に加えられる香味油の量は、全組成物の約０．００１％〜約５％ｗ／ｖ、又は約０．０１％〜約０．３％ｗ／ｖであり得る。使用される特定の香味料又は風味剤及び他の味を改善する成分は、所望の特定の味及び感じにより変化する。当業者は所望の結果を得るために成分のタイプを選択し、カスタマイズすることができる。
【００６２】
特定の実施形態において、許容可能に認可されている食品用染料を使用して、本発明の組成物に好ましい色をもたらすことができる。これらは、容認できる食品用染料の長いリストから選択することができるが、これに限定されない。この目的に適した染料として、ＦＤ＆Ｃ黄色５号、ＦＤ＆Ｃ黄色１０号、ＦＤ＆Ｃブルー１号、及びＦＤ＆Ｃグリーン３号が挙げられる。これらは、従来の量、通常、組成物の約０．００００１％ｗ／ｖ〜約０．０００８％ｗ／ｖ、又は約０．００００３５％ｗ／ｖ〜約０．０００５％ｗ／ｖの個々の量で加えられる。
【００６３】
当該技術分野において知られ、使用されている成分を含め、他の従来の成分を本発明の液体又は口内洗浄剤組成物の中に使用してもよい。これらの成分の例として、増粘剤、懸濁化剤及び柔軟剤が挙げられる。本発明の組成物中で有益な増粘剤及び懸濁化剤は、米国特許第５，３２８，６８２号（Ｐｕｌｌｅｎら）に見出され、本明細書にその全体が参照により援用される。特定の実施形態において、これらは、組成物の約０．１％ｗ／ｖ〜約０．６％ｗ／ｖ、又は約０．５％ｗ／ｖの量で組み込まれる。
【００６４】
いくつかの実施形態において、抗微生物防腐剤を組成物に加えることができる。使用することができるいくつかの抗微生物防腐剤としては、例えば安息香酸ナトリウム、ポリクオタニウムポリカチオンポリマー（すなわちポリクオタニウム−４２：ポリ［オキシエチレン（ジメチルイミノ）エチレン（ジメチルイミノ）エチレン二塩化物］）、四級アンモニウム塩又は四級アンモニウム化合物、パラベン（すなわちパラヒドロキシ安息香酸エステル、又はパラヒドロキシ安息香酸のエステル）、ヒドロキシアセトフェノン、１，２−ヘキサンジオール、カプリリルグリコール、クロルヘキシジン、アレキシジン、ヘキセチジン、塩化ベンザルコニウム、臭化ドミフェン、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化テトラデシルピリジニウム（ＴＰＣ）、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ）、オクテニジン、ビスビグアニド、亜鉛イオン又は第一スズイオン剤、グレープフルーツ抽出物、及びこれらの混合物などのカチオン性抗菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗菌及び抗微生物剤としては、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール（一般にトリクロサンと呼ばれる）；８−ヒドロキシキノリン及びその塩；銅（ＩＩ）化合物（例えば塩化銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、フッ化銅（ＩＩ）及び水酸化銅（ＩＩ）を含むが、これらに限定されない）；フタル酸及びその塩（米国特許第４，９９４，２６２号に開示されるものを含むがこれらに限定されず、フタル酸マグネシウム一カリウムを含む）；サンギナリン；サリチルアニリド；ヨウ素；スルホンアミド；フェノール；デルモピノール、オクタピノール、及びその他のピペリジノ誘導体；ナイアシン調製物；ナイスタチン；リンゴ抽出物；タイム油；チモール；抗生物質（例えばオーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、ネオマイシン、カナマイシン、塩化セチルピリジニウム、及びクリンダマイシン）；上記の類似体及び塩；サリチル酸メチル；過酸化水素；亜塩素酸金属塩；ピロリドンエチルココイルアルギニン酸；ラウロイルエチルアルギニン酸モノクロロ水和物；及び上記のすべての混合物が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、組成物は、フェノール樹脂抗微生物剤化合物、及びそれらの混合物を含む。抗微生物成分は、口腔ケア組成物の約０．００１重量％〜約２０重量％で存在し得る。別の実施形態において、この抗微生物剤は、本発明の口腔ケア組成物の約０．１重量％〜約５重量％を構成する。
【００６５】
他の抗菌剤は、塩基性アミノ酸及び塩であり得る。他の実施形態は、アルギニンを含み得る。
【００６６】
他の有用な口腔ケア活性物質及び／又は不活性成分、並びにこれらの更なる例は、米国特許第６，６８２，７２２号（Ｍａｊｅｔｉら）及び同第６，１２１，３１５号（Ｎａｉｒら）に見出すことができ、これらそれぞれの全体が参照により本明細書に援用される。
【００６７】
本発明の組成物は、本明細書に開示され及び当業者に周知の様々な方法の任意のものに従って製造することができる。特に、出願者らは、特定の口腔ケア組成物について、本化合物を口腔ケア組成物に組み込んで、従来の組成物（例えば、ＬＡＥを含む同様の組成物を含む）に比べてより安定性の高い傾向にある組成物を製造できることを見出した。
【００６８】
特定の実施形態によれば、本発明の組成物は、下記の方法に従って製造することができる。
【００６９】
本発明の化合物及び組成物は、哺乳類の身体を処置する様々な方法に使用することができる。そのような方法は一般に、本発明の化合物又は組成物を、処置される哺乳類の身体内又は身体表面に導入することを含む。例えば、本発明の特定の方法は、請求される本発明の化合物又は組成物を、哺乳類の身体の皮膚、粘膜、膜、毛、眼、又はその他の部分にそれぞれ適用することにより、又は哺乳類の身体内に注入することにより、その身体の皮膚、粘膜、毛、眼、又はその他の部分の状態又は疾患を、処置することを含む。本発明の特定の方法は、請求される本発明の化合物又は組成物を、口腔に適用することにより、又は口腔内ないしは別の方法で哺乳類の身体に注入することにより、口腔（歯、粘膜／歯肉などを含む）の状態又は疾患を処置することを含む。
【００７０】
本発明の化合物及び組成物は、哺乳類の身体を処置する様々な方法に使用することができ、特に、口腔表面のバイオフィルムを破壊するために使用することができる。特定の実施形態によれば、本発明は、バイオフィルムを含む表面を本発明の組成物と接触させることによって、表面のバイオフィルムを破壊することを含む。特定の実施形態において、本発明は、バイオフィルムを含む表面を本発明の組成物と接触させることによって、表面からバイオフィルムを除去することを含む。特定の実施形態において、本発明は、表面を本発明の組成物と接触させることによって、表面への細菌付着を減少させることを含む。特定の実施形態において、本方法は、口腔の表面を本発明の化合物又は組成物と接触させることによって、歯垢を防止することを含む。
【００７１】
口腔の任意の好適な表面に、本発明の方法に従って接触させることができ、これには、１本又は２本以上の歯、歯肉表面、これらの２つ以上の組み合わせなどからなる群から選択される１つ又は２つ以上の表面が挙げられる。
【００７２】
上述の方法のそれぞれにおいて、請求される方法の組成物は、様々な方法の任意のものによって、表面に接触させるように導入することができる。特定の実施形態において、この組成物は、口内洗浄液又は口内洗浄剤としてユーザーによって口腔内に導入され、その表面に適用される。特定の実施形態において、この組成物は、歯を洗浄するための物品（例えば歯ブラシ）の上の練り歯磨きとして、口腔に導入され、その表面に適用される。本発明の組成物は更に、ガム、トローチ、可溶性ストリップなどとして、口を経由してその表面に適用され得る。
【００７３】
更に、本発明の方法の接触工程は、任意の好適な時間にわたって表面を本組成物と接触させることを含み得る。特定の実施形態において、この接触工程は、表面に３０秒未満接触させることを含む。特定の実施形態において、この接触工程は、表面を本組成物と３０秒以上接触させることを含み、例えば、約３０秒、約４０秒、約１分、又は１分超接触させることを含む。
【実施例】
【００７４】
実施例１：［アミノ（｛［４−ドデカンアミド−４−（エチルカルバモイル）ブチル］アミノ｝）メチリデン］アザニウム（化合物９）の合成
【化１０】
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［アミノ（｛［４−ドデカンアミド−４−（エチルカルバモイル）ブチル］アミノ｝）メチリデン］アザニウムが、下記の手順に従って合成された：
保護されたアルギニンとエチルアミンとの縮合：１９．７２ｇの質量のＮ−α−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｎ−ω’，Ｎ−ω”−ビス−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アルギン（Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ＯＨ、０．０３３０５０、１．０当量）と、１２．８０ｇの１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ、０．０３３６６３モル、１．０当量）とを、１２０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶かした。この反応混合物に、１９．０ｍＬ（０．０３８０００モル、１．１当量）の、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中２．０Ｍエチルアミン溶液を加えた。縮合反応を促進するために、１８．０ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．１０３３４モル、３．０当量）をこの反応混合物に加え、室温で、アルゴンガス（Ａｒ（ｇ））下で２４時間撹拌した。この反応は、薄層クロマトグラフィーにより追跡し、反応物質の消費と生成物１の生成をモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物１をメタノール（ＭｅＯＨ）とＤＣＭとの勾配を用いてシリカ上で精製した。精製済み生成物１の質量は１６．５ｇ、収率は８０％であった。
【００７５】
生成物１のＦｍｏｃ脱保護：質量１６．５ｇの生成物１（０．０２６４５３モル、１．０当量）を、８０ｍＬのＤＣＭに溶かした。この後、２０ｍＬのピペリジン（０．２３４８８モル、８．９当量）をこの反応混合物に加え、Ａｒ（ｇ）下、室温で撹拌した。この反応を、完了するまでＴＬＣでモニターした。生成物２を減圧下で濃縮し、シリカ上で精製を試みた。非精製の生成物２の質量は１０．８３ｇであった。
【００７６】
生成物２とラウリン酸との縮合：質量１０．８３ｇの生成物２（０．０２６９７３モル、１．０当量）と１１．２９ｇのＨＡＴＵ（０．０２９６９２モル、１．１当量）を、１２０ｍＬのＤＣＭに溶かした。この反応混合物に、質量５．９５ｇのラウリン酸（０．０２９７０２モル、１．１当量）を加えた。縮合反応を促進するために、１４．０ｍＬのＤＩＥＡ（０．０８０３７７モル、３．０当量）をこの反応混合物に加え、室温で、Ａｒ（ｇ）下で２４時間撹拌した。この反応は、薄層クロマトグラフィーにより追跡し、反応物質の消費と生成物３の生成をモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物３をエチル酢酸（ＥｔＯＡｃ）とヘプタンとの勾配を用いてシリカ上で精製した。精製済み生成物３の質量は７．０ｇ、収率は４４％であった。
【００７７】
生成物３のＢｏｃ基脱保護：質量７．０ｇの生成物３（０．０１１９９０モル、１．０当量）を、ジオキサンに溶かした。この反応混合物に、５０ｍＬの１２．１Ｍ濃塩酸（ＨＣｌ、０．６０５００モル、５０．１当量）を加えた。この反応物を、室温で、Ａｒ（ｇ）下で２時間撹拌した。反応の完了時点で、生成物４に対してかなりの量の生成物３が残っていた。よって、この反応混合物を濃縮し、３０分間反応を繰り返して、生成物３が生成物４に完全に変換されるようにした。変換がほぼ完了したことが観察された後、この反応物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨとＤＣＭとの勾配を用いてシリカ上で精製した。目的の生成物である、最終の精製済み生成物４の質量は２．７７ｇ、収率は６０％であった。完全な１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳ、及びフローインジェクションポジティブモードＥＳＩ−ＭＳを実施して、生成物の同定を確認した。
【００７８】
利用可能なこの反応スキームの概要を下記に示す。ここで、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸は、様々なカップリング剤のうち任意の１つを用いて、任意の一級（又は二級アミン）に結合させることができ、これによりカルボン酸をアミド化する。Ｆｍｏｃ基をピペリジンで脱保護した後、アミノ酸上のアミンを、カップリング剤の任意の１つを過剰量を用いて、任意のカルボン酸でアセチル化することができる。最後に、強酸を用いることにより、任意の側鎖保護基の脱保護を行うことができる。
【化１１】
0006643335.tif 000013
【００７９】
図１〜３に更に示されているように、結果として得られた精製済み生成物が、波長２２０ｎｍでの吸光度を監視するＨＰＬＣ、マススペクトル、Ｄ２Ｏ中でのプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ装置、スキャン１６回を用いる）を用いて測定され、［アミノ（｛［４−ドデカンアミド−４−（エチルカルバモイル）ブチル］アミノ｝）メチリデン］アザニウムとして同定された。図１は、精製済み化合物９のＬＣ／ＭＳを示す。（Ａ）波長２２０ｎｍでの吸光度を監視するＨＰＬＣクロマトグラム。（Ｂ）赤い点線の四角で囲んだ主ピークの、対応するポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化マススペクトル。化合物９の［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は３８４．５８７２７である。図２に示すのは、（Ａ）化合物９の化学構造と対応する［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ、（Ｂ）化合物９の最終生成物のポジティブモードＥＳＩ−ＭＳである。図３に示すのは、４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ装置、スキャン１６回を用いた、Ｄ２Ｏ中の化合物９の１Ｈ−ＮＭＲである。
【００８０】
実施例２：化合物９の細菌付着防止の用量反応
水中の様々な濃度の化合物９を含む、組成物Ａ〜Ｆが、表１に示されている。
【表２】
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【００８１】
最初の研究では、ペリクルでコーティングされたＨＡ製ペグに対する細菌付着の防止について、単純な水溶液（表１の組成物）での、化合物９の濃度効果を評価した。水中の化合物９は、用量依存性の反応を示し、最も有効な濃度は０．３重量％であることが確認された（表２）。しかしながら、０．１５重量％の化合物９も、細菌付着防止の有効性を示し、これは更に、現在の市販製品であるＬｉｓｔｅｒｉｎｅ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  Ｇｕｍ  Ｈｅａｌｔｈ（陽性対照）におけるＬＡＥの濃度に匹敵するものとして評価された。
【表３】
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【００８２】
実施例３：化合物９がＬＡＥと同等に細菌付着を防止する
単純な水又はアルコール溶液として配合したときの、化合物９の最適濃度（０．１５重量％）を、細菌付着の防止について、同じ濃度のＬＡＥと比較した（表３）。
【表４】
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【００８３】
表４は、化合物９（０．１５重量％）が、２１．６％アルコール溶液及び水系溶液の両方において、細菌付着防止について、ＬＡＥ（０．１５重量％）と同程度に有効であることを示している。Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  Ｇｕｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＬＡＧＤＴ）中のＬＡＥ濃度は０．１５重量％であり、これを陽性対照とし、水を陰性対照とした。
【表５】
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【００８４】
実施例４：完全処方において化合物９が細菌付着を防止する
ＬＡＥが、ＬＡＥと同程度に、同じ作用メカニズムにより細菌付着を防止することを確認した後、化合物９を含む完全処方が最適化された。化合物９組成物Ｋ−Ｒは、無アルコール基剤中に０．１５重量％の化合物９を含む（表５）。
【表６】
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【００８５】
表６の結果は、精油（ＥＯ）の存在が、化合物９（０．１５重量％）による細菌付着の防止に影響がないことを示している。しかしながら、界面活性剤は、０．６４５重量％Ｍａｃｋａｍで大きな影響を及ぼしており、界面活性剤がない場合、付着防止が最良となっている。Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  Ｇｕｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＬＡＧＤＴ）中のＬＡＥ濃度は０．１５重量％であり、これを陽性対照とし、水を陰性対照としている。
【表７】
0006643335.tif 000019
【００８６】
実施例５：化合物９は無アルコール配合中で安定性を維持するが、ＬＡＥは維持しない
選択した配合（表７）について更に、５０℃で４週間のインキュベーションの後、ＨＰＬＣで安定性の評価を行った。
【表８】
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【００８７】
表８は、５０℃で８週間保管したときに、化合物９を含む配合物は、化合物９を少なくとも９０％維持することができたが、一方、ＬＡＥは、その保管期間後に、ＬＡＥ分子の安定性がわずか４６％及び７３％であることを示している（ＨＰＬＣで測定）。
【表９】
0006643335.tif 000021
【００８８】
実施例６：化合物１、２、３、４、６、９、１１、１２、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、及び２６が細菌付着を防止する。
ペリクルでコーティングされたヒドロキシアパタイト製ペグに対する細菌付着を防止する能力について、より幅広い化合物群（化合物１〜２６）が評価された。表１０の結果は、化合物１、２、３、４、６、９、１１、１２、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、及び２６が細菌付着を防止する能力を有しており、化合物１、２、３、６、９、１２、１７、１８、１９、２１、２２、及び２６が最も良く細菌付着を防止していることを示している。すべての試験は、単純溶液溶媒基剤配合（表１１）で行われた。Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  Ｇｕｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＬＡＧＤＴ）が陽性対照、水が陰性対照である。
【表１０】
0006643335.tif 000022
【表１１】
0006643335.tif 000023
【００８９】
実施例７：化合物１及び３〜１３は単純溶液配合において安定であり（表１３）、化合物１、２、３、４、６、７、９、１１及び１２は、Ｓ．ｍｕｔａｎｓにおいて１を超えるｌｏｇ減少は生じない
化合物１、２、３、４、６、７、９、１１及び１２が、インビトロ単独種のＳ．ｍｕｔａｎｓバイオフィルムモデルで評価された（表１２の２行目）。試験された化合物はすべて、Ｓ．ｍｕｔａｎｓにおいて１を超えるログ減少は生じなかった。Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ  Ｃｏｏｌ  Ｍｉｎｔが陽性対照、水が陰性対照であった。化合物１〜１３は、５０℃で４週間及び８週間保管した後、ＨＰＬＣで構造的安定性を評価した（表１２の３行目及び４行目）。試験を行ったすべての化合物が安定性を維持したが、ただし化合物２のみが、ピーク面積の有意な減少を示した。すべての試験は、単純溶液溶媒基剤配合（表１３）で行われた。
【表１２】
0006643335.tif 000024
【表１３】
0006643335.tif 000025
【００９０】
実施例８：化合物１、２、３、６、９、１１及び１２は、無アルコール完全配合物中で試験した場合に細菌付着を防止する（表１５）。
細菌付着を防止するための上位の候補化合物のいくつかを更に、無アルコールの完全配合物中で、水のみを溶媒として（表１５）、精油（ＥＯ）がある場合とない場合の細菌付着の防止能力について最適化した（表１４：Ｊ２〜Ｑ２はＥＯなし、Ｑ２〜Ｗ２はＥＯあり）。試験を行ったすべての配合物が、ＥＯを伴って配合された場合に、より良く細菌付着を防止している。Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  Ｇｕｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＬＡＧＤＴ）が陽性対照、水が陰性対照である。
【表１４】
0006643335.tif 000026
【表１５】
0006643335.tif 000027
【表１６】
0006643335.tif 000028
【００９１】
実施例９：化合物１、２、３、６、９、１１及び１２は、無アルコール完全配合物中で試験した場合に細菌付着を防止する（表１７）
細菌付着を防止するための上位の候補化合物を、無アルコールの完全配合物中で、水及びプロピレングリコールを溶媒として（表１７）、精油（ＥＯ）がある場合とない場合の細菌付着の防止能力について最適化した（表１６：Ｘ２〜Ｄ３はＥＯなし、Ｅ３〜Ｋ３はＥＯあり）。試験を行ったすべての配合物が、ＥＯを伴って配合された場合に、より良く細菌付着を防止している。Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  Ｇｕｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＬＡＧＤＴ）が陽性対照、水が陰性対照である。
【表１７】
0006643335.tif 000029
【表１８】
0006643335.tif 000030
【表１９】
0006643335.tif 000031
【００９２】
方法
配合物調製
実施例２〜９の配合物が、従来の混合技法を用いて調製された。簡単に言うと、安息香酸と安息香酸ナトリウムをプロピレングリコール又は水に溶かした。香味料及び精油を、プロピレングリコール、又は界面活性剤と水に溶かした（いくつかの組成物ではＥＯ又は香味料は添加されない）。スクラロースを水に溶かした。界面活性剤を水に溶解／混合した。安息香酸ナトリウムと安息香酸を含む溶液を、混合容器に入れ、次いで精油及び香味料の溶液、次に界面活性剤溶液とソルビトールを加えた。この後、固体の化合物を加えた。化合物の溶解を促進するために、音波処理又は温度上昇を用いても、用いなくてもよい。水酸化ナトリウム又は塩酸を用いて、配合物のｐＨを約４．２に調整し、次に組成物に適量の水を加えた。
【００９３】
防止アッセイ方法
実施例２〜４、６、８及び９の配合物を調製し、防止アッセイを用いて、細菌付着の防止の試験を行った。このアッセイでは、ヒドロキシアパタイトでコーティングされたポリスチレン製ペグプレート（ペグ９６本、グループ当たりＮ＝８）を唾液に１分間曝して、温度３５Ｃのペリクルを形成した。次に、各配合物について８本のペグ（Ｎ＝８）を、室温で、５００ＲＰＭに設定した軌道振盪器を用いて、各配合物で１０分間前処理した。陰性対照として、８本のペグ（Ｎ＝８）を滅菌水で１０分間前処理した。次に、唾液バイオフィルムを、温度３５Ｃで、これらのポリスチレン製ペグプレート上で１６時間成長させた。
【００９４】
すべての処理が完了したら、各ペグのバイオフィルムを中和し、すすいだ。このバイオフィルムを、４３１ＭＰ４−００マイクロプレートホーンダンパー及び０．５：１逆ゲインブースターを備えたＱ−Ｓｏｎｉｃａ  Ｑ７００超音波液体プロセッサー（Ｑ−Ｓｏｎｉｃａ、Ｎｅｗｔｏｗｎ、ＣＴ）を使用して、音波処理により採取した。Ｃｅｌｓｉｓ  Ｒａｐｉｄ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ＲａｐｉＳｃｒｅｅｎキット（Ｃｅｌｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）を使用して、Ｃｅｌｓｉｓ  Ｌｕｍｉｎｅｘにより細菌を溶解し、次いで、溶解菌から放出されたアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を、バイオルミネッセンスマーカーＣｅｌｃｉｓ  Ｌｕｍｉｎａｔｅ及びＣｅｎｔｒｏ  ＬＢ  ９６０  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｗｉｌｄｂａｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から販売）を用いて測定した。データはｌｏｇ  ＲＬＵ（相対発光量）として報告した。このｌｏｇ  ＲＬＵの減少は、バイオフィルム基質に残存する生存細菌の減少を示す。防止アッセイのｌｏｇ  ＲＬＵが、表２、４、６、１０、１４、及び１６に示されている。
【００９５】
Ｓ．Ｍｕｔａｎｓ単独種殺菌アッセイ
実施例７に列記されている配合物が調整され、インビトロ単独種Ｓ．ｍｕｔａｎｓバイオフィルムモデルを使用して試験した。２４時間Ｓ．ｍｕｔａｎｓバイオフィルムをポリスチレンペグプレート上に成長させる（ペグ９６本、テストグループ当たりＮ＝６）。その後、配合物Ｈ及びＩのそれぞれと、陽性及び陰性対照で、ペグを３０秒間処理した。処理は、３０秒間の単回処理として適用する。陽性対照は、市販の精油口内洗浄剤である。陰性対照は、滅菌水である。処理後、バイオフィルムを中和し、すすぐ。バイオフィルムは、Ｍｉｓｏｎｉｘ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ（Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ、ＮＹ）を用いて音波処理により採取する。Ｃｅｌｓｉｓ  Ｒａｐｉｄ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ＲａｐｉＳｃｒｅｅｎキット（Ｃｅｌｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ、Ｃｈｉｃａｇｏ）を使用して、Ｃｅｌｓｉｓ  Ｌｕｍｉｎｅｘにより細菌を溶解し、次いで、溶解菌から放出されたアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）をバイオルミネッセンスマーカーＬＢ９６０  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ（Ｗｉｌｄｂａｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から販売）を用いて測定する。データはｌｏｇ  ＲＬＵ（相対発光量）として報告する。このｌｏｇ  ＲＬＵの減少は、バイオフィルム基質に残存する生存細菌の減少を示す。
【００９６】
化合物のＨＰＬＣ定量
簡単に言うと、ＬＡＥ、又は２６の化合物のいずれか、及び標準を含む配合物を、アセトニトリル５０％及び水５０％の溶液で希釈する。これを、Ｚｏｒｂａｘイオン交換カラムを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣで評価する。この方法では、サンプル１０μＬを吸い上げ、リン酸カリウム４０％（ｐＨ３．０でのモル濃度）アセトニトリル６０％の移動相で、ＨＰＬＣにかけた。サンプル保持時間は、分子により、４〜１２分で異なっている。分子ピークは、オンラインのＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣソフトウェアを用いて自動積分される。標準に対する比較を行い、保管後に残存する化合物の％を特定する。
【００９７】
〔実施の態様〕
（１）  式Ｉ：
【化１２】
0006643335.tif 000032
により記述される化合物であって、
式中、
Ｒ１は、５〜２２個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、
Ｒ２は、官能基：
−ＮＨ２、
【化１３】
0006643335.tif 000033
及びこれらの塩からなる群から選択され、前記塩は、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クロルテオフィリネート（chlortheophyllinate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩（laeate）、メシル酸塩、メチル硫酸塩（methysulfate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩からなる群から好ましくは選択されるアニオンＸ−を有し、
ｎは、０〜４であり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基である、化合物。
（２）  Ｒ１が、Ｃ７〜Ｃ１７アルキル基である、実施態様１に記載の化合物。
（３）  Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である、実施態様２に記載の化合物。
（４）    
【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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及び
【化１８】
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からなる群から選択される式を有する、実施態様１に記載の化合物。
（５）  式：
【化１９】
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を有する、実施態様４に記載の化合物。
【００９８】
（６）  Ｒ２が、グアニジニル官能基の遊離塩基形態又はその塩であり、ｎが、３又は４であり、Ｒ３が、エチル基であり、Ｒ１が、９〜１６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基である、実施態様１に記載の化合物。
（７）  ｎが、３であり、Ｒ１が、約１１〜約１３個の炭素原子を有するアルキル基である、実施態様６に記載の化合物。
（８）  Ｒ２が、グアニジニル官能基の遊離塩基形態又はその塩であり、ｎが、３であり、Ｒ１が、約１１個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、Ｒ３が、約１〜１１個の炭素原子の炭素鎖長を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基である、実施態様１に記載の化合物。
（９）  Ｒ１が、約１１個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ３が、約２〜８個の炭素原子の炭素鎖長を有するアルキル基である、実施態様８に記載の化合物。
（１０）  Ｒ２が、グアニジニル官能基の遊離塩基形態又はその塩であり、ｎが、３であり、Ｒ１が、約７個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、Ｒ３が、約７〜１６個の炭素原子の炭素鎖長を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基である、実施態様１に記載の化合物。
【００９９】
（１１）  Ｒ１が、約７個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ３が、約７〜１１個の炭素原子の炭素鎖長を有するアルキル基である、実施態様１０に記載の化合物。
（１２）  Ｒ２が、アミン基の遊離塩基形態（−ＮＨ２）又はその塩であり、ｎが、１、３、又は４である、実施態様１に記載の化合物。
（１３）  ｎが、３であり、Ｒ１が、約７個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、Ｒ３が、約１〜１１個の炭素原子の炭素鎖長を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基である、実施態様１２に記載の化合物。
（１４）  Ｒ１が、約７個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ３が、約８〜１１個の炭素原子の炭素鎖長を有するアルキル基である、実施態様１３に記載の化合物。
（１５）  ｎが、３であり、Ｒ１が、約１１個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、Ｒ３が、約１〜１１個の炭素原子の炭素鎖長を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基である、実施態様１２に記載の化合物。
【０１００】
（１６）  Ｒ１が、約１１個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ３が、約２〜６個の炭素原子の炭素鎖長を有するアルキル基である、実施態様１５に記載の化合物。
（１７）  実施態様１に記載の化合物とビヒクルとを含む組成物であって、口内洗浄液、口内洗浄剤、マウススプレー、練り歯磨き、歯用ジェル、歯肉縁下用ジェル、ムース、フォーム、義歯ケア製品、歯磨剤、トローチ剤、及び咀嚼錠からなる群から選択される形態である、組成物。
（１８）  前記組成物が、実施態様４に記載の化合物と、水を含む担体と、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ベタイン界面活性剤、及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、を含む口内洗浄液である、実施態様１７に記載の組成物。
（１９）  メントール、チモール、ユーカリプトール、サリチル酸メチル、及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの精油を更に含む、実施態様１８に記載の組成物。
（２０）  口腔の表面を実施態様１に記載の化合物と接触させることを含む、口腔内の歯垢を阻害する方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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