(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＭＦの存在下における、式（１）
【化１】
0006722365.tif 000010
の化合物と化合物ＰＨＯＳとの反応ＲＥＡＣ１による、式（２）
【化２】
0006722365.tif 000011
の化合物の製造方法であって；
ＰＨＯＳは、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
前記方法。
【請求項２】
ＰＨＯＳが、ホスゲンである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＰＨＯＳのモル量が、式（１）の化合物のモル量の２〜５倍である、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＤＭＦの量が、ＰＨＯＳの重量の１０〜１００倍である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ＲＥＡＣ１の反応温度ＴＥＭＰ１が、−１０〜５０℃である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＲＥＡＣ１の反応時間ＴＩＭＥ１が、５時間〜４８時間である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（１）の化合物がＤＭＦ中に溶解して溶液ＳＯＬ−１をもたらし、ＰＨＯＳがＤＭＦ中に溶解して溶液ＳＯＬ−ＰＨＯＳをもたらし；ＳＯＬ−１とＳＯＬ−ＰＨＯＳが互いに混合されてＲＥＡＣ１に用いられる、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ＳＯＬ−１とＳＯＬ−ＰＨＯＳの混合のために、ＳＯＬ−１がＳＯＬ−ＰＨＯＳに添加される、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＲＥＡＣ１の後、トルエンおよび水が、反応混合物に添加される、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
トルエンおよび水の添加が、−１０〜３０℃の温度で行われる、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＭＦの存在下でホスゲンにより５−ニトロ−２−プロピルチオピリミジン−４，６−ジオールを変換することによる、４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンの製造方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンの製造方法およびチカグレロルの製造のための中間体としてのその使用を開示している。
実施例１０は、純度９９．４５％の４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン（ＭＷ２６６ｇ／ｍｏｌ）の収量２３３．５ｇを開示している；基質５−ニトロ−２−プロピルチオピリミジン−４，６−ジオールの２２９ｇ／ｍｏｌのＭＷおよび２００ｇの開始量では、収率は９９．９％であり、この値は明らかに非常に高い。
それにもかかわらず、この方法では、ＯＨ残留物をＣｌに対して交換するためのＣｌ源として、オキシ塩化リン（ＭＷ１５３ｇ／ｍｏｌ）を使用する。所与の４２５．６ｇのオキシ塩化リンは、反応によって、最終的に２７１ｇのリン酸Ｈ３ＰＯ４（ＭＷ１００）に変換される。そのため、生成物の重量の１．１６倍のリン酸を廃棄する必要がある。この廃棄物は、深刻な環境問題であると同時にコスト要因でもある。
【０００３】
上記のＨ３ＰＯ４の形態の廃棄物問題を引き起こさないプロセスが必要であった。
【０００４】
触媒不使用、各種触媒使用、各種溶媒使用での代替Ｃｌ源としてのホスゲンの広範なスクリーニングは成功せず、収率は３２％以下であり、代わりに、本明細書の比較例１〜６０に記載するように、著しい量の好ましくない副生物を示した。１つの組み合わせ、すなわち、ホスゲンとＤＭＦの組み合わせのみが、驚くほど満足のいく収率を示した。
【０００５】
この方法には、廃棄物としてのＨ３ＰＯ４の生成の問題がなく、収率が比較的高いという利点がある。
【０００６】
特に断りのない限り、以下の略語が使用される：
式（１）の化合物    ５−ニトロ−２−プロピルチオピリミジン−４，６−ジオール（５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，６−ジオールとも称する）
式（２）の化合物    ４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ｅｑ  当量
ＲＴ  室温
ＭＷ  分子量
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１３／００３０１７６（Ａ１）号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の主題は、ＤＭＦの存在下における、式（１）
【化１】
0006722365.tif 000002
の化合物と化合物ＰＨＯＳとの反応ＲＥＡＣ１による、式（２）
【化２】
0006722365.tif 000003
の化合物の製造方法であって；
ＰＨＯＳは、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、方法である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
式（１）の化合物は既知の化合物であり、既知の方法により製造することができる。
【００１０】
好ましくは、ＰＨＯＳはホスゲンである。
【００１１】
好ましくは、ＰＨＯＳのモル量は、式（１）の化合物のモル量の２〜５倍、より好ましくは２〜４倍、さらにより好ましくは２〜３倍である。
【００１２】
好ましくは、ＤＭＦの量は、ＰＨＯＳの重量の１０〜１００倍、より好ましくは１５〜７５倍、さらにより好ましくは１５〜５０倍、特に１５〜４０倍、より特別には２０〜３０倍である。
【００１３】
好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応温度ＴＥＭＰ１は、−１０〜５０℃、より好ましくは−５〜４０℃、さらにより好ましくは−５〜３０℃、特に−２．５〜２５℃である。
【００１４】
好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応時間ＴＩＭＥ１は５時間〜４８時間、より好ましくは１０時間〜２４時間、さらにより好ましくは１２時間〜２０時間である。
【００１５】
一実施形態において、ＲＥＡＣ１は、ＴＩＭＥ１の終了時よりも低い温度で行われるＴＩＭＥ１の開始時であり；
好ましくは、ＲＥＡＣ１は、最初に−１０〜９℃で４．５時間〜４１時間、その後１０〜５０℃で３０分〜７時間、行われ；
より好ましくは、ＲＥＡＣ１は、最初に−５〜７℃で９時間〜２１時間、その後１２〜４０℃で１時間〜３時間、行われ；
さらにより好ましくは、ＲＥＡＣ１は、最初に−５〜５℃で１０．５時間〜１９．５時間、その後１５〜３０℃で１．５時間〜２．５時間、行われる。
【００１６】
好ましくは、ＤＭＦはＲＥＡＣ１の溶媒としても作用する。
【００１７】
より好ましくは、式（１）の化合物がＤＭＦに溶解して溶液ＳＯＬ−１をもたらし、ＰＨＯＳがＤＭＦに溶解して溶液ＳＯＬ−ＰＨＯＳをもたらし；ＳＯＬ−１とＳＯＬ−ＰＨＯＳが互いに混合されてＲＥＡＣ１に用いられる；好ましくは、ＳＯＬ−１とＳＯＬ−ＰＨＯＳが混合される際に、ＳＯＬ−１がＳＯＬ−ＰＨＯＳに添加される。
【００１８】
したがって、一実施形態において、ＳＯＬ−１の製造のためのＤＭＦの量は、式（１）の化合物の重量の１〜１０倍、より好ましくは１．５〜７．５倍、さらにより好ましくは２．５〜７．５倍であり；ＳＯＬ−ＰＨＯＳの製造のためのＤＭＦの量は、ＰＨＯＳの重量の１０〜９０倍、より好ましくは１０〜５０倍、さらにより好ましくは１５〜４０倍、特に１５〜３０倍である。
【００１９】
ＲＥＡＣ１の後、式（２）の化合物は、当業者に公知の従来の方法により単離および精製することができる。これらの従来的方法としては、ＲＥＡＣ  １からの反応混合物を水、溶媒、または水と溶媒の両方でクエンチすること、抽出、蒸留、好ましくは、減圧下で行うことができる分別蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、ろ過、洗浄またはこれらの方法の任意の組み合わせが挙げられる。
【００２０】
好ましくは、反応混合物をクエンチするために使用される溶媒は、好ましくは有機溶媒であり、より好ましくはトルエンである；好ましくは、クエンチは水およびトルエンを用いて行われ、それにより２つの相が生成される；次に、これらの相を分離し、有機相を蒸発させて式（２）の化合物を得る。
【００２１】
好ましくは、ＲＥＡＣ１の後、トルエンおよび水を反応混合物に添加する。
【００２２】
好ましくは、水の量は、式（１）の化合物の重量の５〜１５倍、より好ましくは７．５〜１２．５倍である。
【００２３】
好ましくは、トルエンの量は、式（１）の化合物の重量の４〜１４倍、より好ましくは６．５〜１１倍である。
【００２４】
好ましくは、トルエンおよび水の添加は、−１０〜３０℃、より好ましくは−５〜２０℃、さらにより好ましくは−５〜１５℃、特に−５℃〜１０℃、より具体的には−５〜５℃、さらに具体的には−２．５〜２．５℃の温度で行われる。
【００２５】
〔実施例〕
式（３）の化合物：
【化３】
0006722365.tif 000004
式（４）の化合物：
【化４】
0006722365.tif 000005
式（５）の化合物：
【化５】
0006722365.tif 000006
【００２６】
ＧＣ法
計測器：
スプリットインジェクター（ｓｐｌｉｔ  ｉｎｊｅｃｔｏｒ）とフレームイオン化検出器（ｆｌａｍｅ  ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ製のＧａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ  ６８９０、または対応する性能および品質を備えた計測器。
カラム：
ＨＰ−１（ＳＩＭＤＩＳＴ）、１５ｍ×０．５３ｍｍ、フィルム厚０．１５マイクロメートル、ポリジメチルシロキサン（または同等のカラム）。
計測器：  設定：
オーブン：
初期温度  ５０℃
保持    ２分
勾配  １    ２０℃／分
次の温度    ３２０℃
保持    １０分
【００２７】
インジェクター：
注入量    １マイクロリットル
自動インジェクターのパラメーターを確認する。
【００２８】
注入口：
注入モード    スプリット
注入温度    ２５０℃
スプリット流量    ２００ｍｌ／分
スプリット比    ２５：１
モード      定流量８．０ｍｌ／分
【００２９】
検出器：
検出温度    ３００℃
ＦＩＤガス流量を確認する。
【００３０】
ＧＣの結果は面積％で示される。
【００３１】
比較例１〜４２（塩基あり）
５．０ｇ（２１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の式（１）の化合物を２５ｍＬの溶媒ＳＯＬＶに溶解させ、塩基を添加した。１００ｍＬのＳＯＬＶを、０℃で４．７ｇのホスゲン（４７．５６ｍｍｏｌ、２．２当量）と混合した。式（１）の化合物と塩基の溶液を、０℃でＳＯＬＶとホスゲンの混合物に添加した。０℃で５時間、次にＲＴで２時間撹拌した後、反応混合物から試料を採取し、ＧＣで分析した。結果を以下の略語と共に表１に示す：
【００３２】
ＣＥ  比較例
ＤＰＡ−２．２  ジイソプロピルアミン、２．２当量
ＤＰＡ−２．５  ジイソプロピルアミン、２．５当量
ＥＭＰ−２．２  ５−エチル−２−メチルピリジン、２．２当量
ＮＭＭ−２．２  Ｎ−メチルモルホリン、２．２当量
ＴＥＡ−２．２    トリエチルアミン（２．２当量）
（２）    式（２）の化合物
（３）    式（３）の化合物
（４）    式（４）の化合物
【００３３】
【表１】
0006722365.tif 000007
【表２】
0006722365.tif 000008
【００３４】
比較例４３〜６０（塩基なし）
５．０ｇ（２１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の式（１）の化合物を、１２５ｍＬの溶媒ＳＯＬＶに溶解させ、触媒を添加した。４．７ｇのホスゲン（４７．５６ｍｍｏｌ、２．２当量）を０℃で添加した。０℃で５時間、ＲＴで２時間、次に４０℃で２時間の後、反応混合物から試料を採取し、ＧＣで分析した。
【００３５】
結果を以下の略語と共に表２に示す：
（２）    式（２）の化合物
ＣＥ  比較例
ＴＰＰ−０．１  トリフェニルホスフィン、０．１当量
ＴＰＰ−０．３  トリフェニルホスフィン、０．３当量
【００３６】
【表３】
0006722365.tif 000009
【実施例１】
【００３７】
（ＤＭＦあり）
５．０ｇ（２１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の式（１）の化合物を、２５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。１００ｍＬのＤＭＦを、０℃で４．７ｇのホスゲン（４７．５６ｍｍｏｌ、２．２当量）と混合した。式（１）の化合物の溶液を、０℃でＤＭＦとホスゲンの混合物に添加した。０℃で１４時間、次にＲＴで２時間撹拌した後、０℃で５０ｍＬの水および５０ｍＬのトルエンを添加した。混合物を１５分間撹拌し、相を分離した。有機相を真空下で蒸発させた。５ｇの式（２）の化合物を単離した（収率８３％、純度９８．２％、ＧＣ分析は１．１％の式（３）の化合物、０．３２％の式（４）の化合物および０．３５％の式（５）の化合物を示した）。
【実施例２】
【００３８】
（ＤＭＦあり）
５０ｇ（２１６．２ｍｍｏｌ、１当量）の式（１）の化合物を、２５０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。１０００ｍＬのＤＭＦを、０℃で４７ｇのホスゲン（４７５．６ｍｍｏｌ、２．２当量）と混合した。式（１）の化合物の溶液を、０℃でＤＭＦとホスゲンの混合物に添加した。０℃で１４時間、次にＲＴで２時間撹拌した後、０℃で５００ｍＬの水および５００ｍＬのトルエンを添加した。混合物を３０分間撹拌し、相を分離した。有機相を真空下で蒸発させた。５４ｇの式（２）の化合物を単離した（収率９３％、純度９８．４％、ＧＣ分析は１．１％の式（３）の化合物、０．２６％の式（４）の化合物および０．２４％の式（５）の化合物を示した）。
【要約】
本発明は、ＤＭＦの存在下でホスゲンにより５−ニトロ−２−プロピルチオピリミジン−４，６−ジオールを変換することによる、４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンの製造方法を開示する。