(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、夜間胃酸過分泌を予防または治療するために用いる医薬組成物。
［化学式１］
【化１】
0006792269.tif 000011
【請求項２】
医薬組成物が、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩50 mg〜200 mgを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩50 mg〜200 mgを含む、夜間胃酸過分泌を予防または治療するために用いる単位投与剤形。
［化学式１］
【化２】
0006792269.tif 000012
【請求項４】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項３に記載の単位投与剤形。
【請求項５】
単位投与剤形が、びらん性胃食道逆流症（GERD）、非びらん性胃食道逆流症（NERD）、胃潰瘍、バレット食道および食道運動障害からなる群から選択される疾患に罹患している患者に投与される、請求項３に記載の単位投与剤形。
【請求項６】
単位剤形が胸焼けの症状を緩和または改善する、請求項３に記載の単位投与剤形。
【請求項７】
単位投与剤形が夕食前または就寝前に投与される、請求項３に記載の単位投与剤形。
【請求項８】
単位投与剤形が1日当たり1〜3回、最低限許容可能な1日用量まで投与される、請求項３に記載の単位投与剤形。
【請求項９】
単位投与剤形が経口投与のための単位投与剤形である、請求項３に記載の単位投与剤形。
【請求項１０】
単位投与剤形の投与後12時間について、胃内pHを4以上に保持する時間の百分率が65％以上である、請求項３に記載の単位投与剤形。
【請求項１１】
胃内pHが単位投与剤形の投与後2時間以内に4に達する、請求項３に記載の単位投与剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、夜間胃酸過分泌（NAB）の改善および治療のためのベンズイミダゾール誘導体化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、胃食道逆流症（GERD）の治療において、プロトンポンプ阻害剤（PPI）が標準的な治療として実際に使用されており、ヒスタミンH2-受容体アンタゴニストおよび制酸剤が補助的／補完的な薬物として使用されてきた。
【０００３】
胃食道逆流症患者の中では、びらん性胃食道逆流症患者には通常PPIの標準用量が処方され、非びらん性胃食道逆流症患者には標準用量の半分が処方される。しかし、毎日標準用量のPPIを服用している患者の20〜30％は、胃食道逆流症の治療に十分な効果が得られず、夜間胃酸過分泌（NAB）による痛みに苦しんでいる。この場合、治療ガイドラインに応じて、PPIの標準用量の半分を1日2回、またはPPIの用量を2倍に増やすことが推奨されている。
【０００４】
特に、胃食道逆流症患者の約60〜70％がPPIを服用しているが、夜間胃酸過分泌（NAB）の発生に伴い、明け方胃内pHの急激な低下により惹き起こされる胸焼けに苦しんでいる。したがって、胃食道逆流症が再発し、夜間睡眠が妨げられ、総合的な生活の質を著しく低下させるという問題がある。さらに、夜間胃酸過分泌は、GERDは勿論のことバレット食道や食道運動障害に苦しむ患者に痛みを惹き起こすという点で、克服すべき課題である。
【０００５】
このような中で、最近発売された新型の第2世代PPIであるデクスランソプラゾールは、夜間胃酸過分泌を抑制するのに最も効果的なPPIとして知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際特許公開WO2007/072146
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明者らは、PPIを服用しているにも関わらず、夜間胃酸過分泌現象を顕著に抑制し、従来のデクスランソプラゾールと比較しても優れた効果を有する物質を見出すために鋭意努力してきた。結果として、特定のベンズイミダゾール誘導体化合物が、デクスランソプラゾールのような従来の治療薬に比べて優れた夜間胃酸過分泌の抑制効果を有することを初めて見出した。この発見に基づいて、本発明を完成させた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するために、本発明の一態様は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、夜間胃酸過分泌を予防または治療するために用いる医薬組成物を提供することである。
［化学式１］
【化１】
0006792269.tif 000002
【０００９】
本発明の別の態様は、50 mg〜200 mgの上記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、夜間胃酸過分泌を予防または治療するために用いる単位投与剤形を提供することである。
【発明の効果】
【００１０】
本願の化合物は、プロトンポンプ阻害剤の投与に伴う夜間胃酸過分泌を効果的に予防および治療することにより、胃食道逆流症をより効果的に予防および治療することができる。
【００１１】
さらに、その効果は長時間持続することが確認されている。したがって、明け方に化合物を追加投与することなく、化合物を1日1回投与することにより十分な効果を発揮することができるため、薬剤服用の利便性が著しく高いという利点がある。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本願実験例に係る臨床試験における被験対象者の配置を示すブロック線図である。
【図２】図２は、本発明の製剤および対照群としてデクスランソプラゾール(dexlansoprazole)製剤を被験対象者に夜間に投与後、夜間の各被験対象者の胃内pHの時間による変化（平均間隔15分における胃内pHの中央値の変化）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本願の一態様は、下記化学式１で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、夜間胃酸過分泌を予防または治療するために用いる医薬組成物を提供することである。
【００１４】
本願の別の態様は、50 mg〜200 mgの下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、夜間胃酸過分泌を予防または治療するために用いる単位投与剤形を提供することである。
［化学式１］
【化２】
0006792269.tif 000003
【００１５】
上記化学式１で表される化合物は、「4-（5,7-ジフルオロクロマン-4-イルオキシ）-N，N，2-トリメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド」とも呼ばれる。
【００１６】
この化合物は、天然源から単離されてもよく、天然源から得られた生成物を化学的に修飾または改質することによって調製してもよく、または当業者に公知の合成方法（国際特許公開WO2007/072146）に従って化学合成によって調製してもよい。あるいは、化合物としては、市販の製品を使用することができる。
【００１７】
本願に係る上記化学式１で表される化合物は、化合物またはその薬理学的に許容される塩だけでなく、それから調製されうる全ての溶媒和物、水和物および立体異性体を含み、本願の範囲内で同じ有効性を示す。
【００１８】
本願の医薬組成物は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を10 mg〜500 mg、特に50 mg〜200 mgを含むことができるが、これに限定されるものではない。
【００１９】
本願において、「薬学的に許容される塩」とは、投与される生体に重度の刺激を惹き起こさず、生物学的活性および物理的性質を損なわない任意の無機酸、有機酸または塩基と反応して形成される塩を指す。塩としては、薬学的に許容される遊離酸によって形成される酸付加塩のような、当技術分野で一般的に用いられる塩を使用することができる。
【００２０】
本願において、「予防」には、夜間胃酸過分泌（NAB）または、びらん性胃食道逆流症、非びらん性胃食道逆流症（NERD）、および本開示の組成物または単位投与剤形を投与することによる胃潰瘍のような胃酸関連疾患の発生を抑制または遅延させるためのすべての作用が含まれる。「治療」には、本願の組成物または単位投与剤形を投与することによって、夜間胃酸過分泌または胃酸関連疾患の症状を改善または緩和するためのすべての行為が含まれる。
【００２１】
本願において、「夜間胃酸過分泌（nocturnal acid breakthrough; NAB）」は、プロトンポンプ阻害剤(proton pump inhibitor)を服用する患者に生じる疾患または症状であり、特に夜間に胃酸が逆流する現象を指す。一般的に、夜間胃酸過分泌（NAB）は、夜間に1時間以上胃内pHが4を下回る状態が継続する場合として定義される。胸やけは、夜間胃酸過分泌によって、明け方に胃内pHが突然低下することによって惹き起こされることがある。したがって、胃食道逆流症などの胃酸関連疾患は、むしろ再発することとなり、夜間の睡眠を妨げる重篤な問題を惹き起こす。しかしながら、PPIの投与時に伴う夜間胃酸過分泌症状を解決することができる治療剤は開発されていない。
【００２２】
本願において、「胃酸関連疾患」には、胃酸などによって胃食道領域に生じ得る障害または疾患が含まれ、その例は限定されるものではないが、びらん性胃食道逆流症（GERD）、非びらん性胃食道逆流症（NERD）、胃潰瘍、バレット食道および食道運動障害が挙げられる。
【００２３】
本願に係る上記化学式１で表される化合物は、胃酸関連疾患の治療および改善効果を有するだけでなく、夜間胃酸過分泌を抑制することにより、胃酸関連疾患の再発を抑制する効果を有するプロトンポンプ阻害剤として作用する。
【００２４】
具体的には、本願の上記化学式１で表される化合物は、化合物投与後から24時間、胃内pHが4を超えて保持する時間の百分率が50％以上、具体的には、70％以上、より具体的には80％以上である。したがって、胃内pH値を比較的長期間にわたり高いpH値の状態で保持できることが確認された。
【００２５】
特に、（i）化合物の投与直後の12時間（夜間：12時間）に、胃内pHが4を超えて保持される時間の百分率が、60％以上、具体的には65％以上、より具体的には70％以上、さらにより具体的には75％まで計算され、および（ii）化合物の投与後、12時間〜24時間（昼間：12時間）について、胃内pHが4を超えて保持される時間の百分率が、50％以上、具体的には70％以上、より具体的には85％以上であると計算された。
【００２６】
また、本願による前記化学式１の化合物は、化合物投与後2時間以内に胃内pHを4以上に上昇させることが確認された。
【００２７】
前記化学式１で表される化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物または単位投与剤形は、さらに一般的に使用される担体、賦形剤または希釈剤を含むことができる。
【００２８】
本願において、「薬学的に許容される担体」は、生体を刺激しないが、注入された化合物の生物学的活性および物理的特性を損なわない担体または希釈剤を含む。本願に用いることができる担体の種類は特に限定されず、一般的に当該技術分野で使用され、薬学的に許容されるものであればどのようなものであってもよい。担体の例は限定されるものではないが、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、アルブミン注入溶液、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロールおよびエタノールが挙げられる。それらは、単独で、または2種以上の混合物の形で使用することができる。さらに、必要に応じて、担体は、酸化防止剤、緩衝液および／または静菌剤のような他の一般的な添加剤と一緒に使用することもできる。
【００２９】
前記化学式１で表示される化合物またはその薬学的に許容される塩の含量は、特に限定されないが、組成物または単位剤形の総重量に対して0.01重量％〜50.0重量％、具体的には0.1重量％〜10.0重量％である。
【００３０】
さらに、本願は、薬学的組成物または単位投与剤形を対象者に投与する工程を含む、夜間胃酸過分泌または胃酸関連疾患を予防または治療する方法を提供する。
【００３１】
前記薬学的組成物または単位投与剤形は、夜間胃酸過分泌、また胃酸関連疾患の予防または治療の目的で、医薬的に有効な量を被疑対象に投与することができる。医薬組成物または単位投与剤形は、独立して投与することができ、または外科手術、放射線療法、ホルモン療法、化学療法、および生物学的応答修飾物質療法と組み合わせて使用することができる。
【００３２】
本願において、被疑対象の類型は特に限定されず、夜間胃酸過分泌の症状を示すのであればどのような対象でもよく、特に胃酸関連疾患を起こした、または胃酸関連疾患を起こしうる対象であれば適用されうる。対象の具体例としては、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、マーモット、ラット、マウス、ウシ、ヒツジ、ブタおよびヤギなどの非ヒト動物およびヒトが挙げられる。対象は、本願の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物または単位投与形態を被疑対象に投与することによって効果的に治療されうる。
【００３３】
本願において、「投与」とは、本願の医薬組成物または単位投与形態を、任意の適切な方法で被疑対象に注入する場合を指す。本願の医薬組成物または単位投与剤形は、医薬組成物または単位投与剤形が標的組織に到達することができる経口または非経口の様々な投与経路によって投与することができる。具体的には、本願の医薬組成物または単位投与剤形は、経口投与方法によって投与することができるが、本願はこれに限定されない。
【００３４】
本願は、夜間胃酸過分泌または胃酸関連疾患の予防、治療または改善のための医薬組成物、単位投与剤形または医薬品を調製するための、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【実施例】
【００３５】
以下、本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明する。これらの実施例は、本願を説明するために記載されており、本開示の範囲はそれに限定されない。
【００３６】
実施例１：医薬製剤（1）の調製：CJ-12420 50mg
50 mgの4-[（5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）オキシ]-N，N，2-トリメチル-1H-ベンズイミダゾール6-カルボキサミドを主成分として調製した。製剤の調製においては、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを主成分と混合し、充填剤を最終製剤の重量部に対して1％〜99％（マンニトール50 mg、微結晶セルロース80 mg）の割合で配合し、崩壊剤を最終製剤の重量部に対して1％〜20％（クロスカルメロースナトリウム10 mg）の範囲内で使用した。
【００３７】
この混合物にヒドロキシプロピルセルロースと精製水とを含む結合溶液を加えて混合物を造粒し、顆粒を得た。結合剤は、活性成分の重量部に対して4％〜40％（ヒドロキシプロピルセルロース6 mg）の範囲内で使用した。
【００３８】
顆粒を乾燥させ、次いで粉砕した。粉砕した顆粒を、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムと混合した。
【００３９】
最終製剤の重量部に対して希釈剤を1％〜10％（コロイド状二酸化ケイ素2 mg）の範囲で使用し、最終製剤の重量部に対して潤滑剤を1％〜10％（ステアリン酸マグネシウム2 mg）の範囲で使用し、そして得られた混合物を圧縮して錠剤を成形した。
【００４０】
錠剤をフィルムコーティング剤でコーティングした。フィルムコーティング剤は、最終製剤の重量部に対して2％〜6％（6 mg）の重量比で用いた。
【００４１】
実施例２：医薬製剤（2）の調製：CJ-12420 100mg
100 mgの4-[（5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル）オキシ]-N，N，2-トリメチル-1H-ベンズイミダゾール6-カルボキサミドを主成分として調製した。製剤の調製においては、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムを主成分と混合し、充填剤を最終製剤の重量部に対して1％〜99％（マンニトール100 mg、微結晶セルロース160 mg）の割合で、崩壊剤を最終製剤の重量部に対して1％〜20％（クロスカルメロースナトリウム20 mg）の範囲内で使用した。
【００４２】
この混合物にヒドロキシプロピルセルロースと精製水とを含む結合溶液を加えて混合物を造粒し、顆粒を得た。結合剤は、活性成分の重量部に対して4％〜40％（ヒドロキシプロピルセルロース12 mg）の範囲内で使用した。
【００４３】
顆粒を乾燥させ、次いで粉砕した。粉砕した顆粒を、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムと混合した。
【００４４】
最終製剤の重量部に対して希釈剤を1％〜10％（コロイド状二酸化ケイ素4 mg）の範囲で使用し、最終製剤の重量部に対して潤滑剤を1％〜10％（ステアリン酸マグネシウム4 mg）の範囲で使用し、そして得られた混合物を圧縮して錠剤を成形した。
【００４５】
錠剤をフィルムコーティング剤でコーティングした。フィルムコーティング剤は、最終製剤の重量部に対して2％〜6％（12 mg）の重量比で用いた。
【００４６】
比較例：デクスランソプラゾール製剤の調製
デクスランソプラゾール製剤の調製においては、武田薬品工業株式会社から市販されているデクスラントDRカプセル（デクスランソプラゾール60 mg）を購入して使用した。
【００４７】
実施例：臨床試験
１.試験対象者の選定
本願による化学式１の化合物の夜間胃酸過分泌抑制効果を評価するために、無作為化、非盲検、単回投与、平衡不完全ブロック交差によって臨床試験を設計した。 全部で12の配列に2人の試験対象者をそれぞれ割り当てて合計24人の試験対象者を登録し、すべての試験対象者が計画された臨床試験日程を完了した（図１および表１）。
【００４８】
選択基準
試験対象者は、特に明記しない限り、この臨床試験に参加するために、以下の選択基準のすべてを満たすことが必要とされた。
（1）20歳〜45歳の健康な男性のボランティア
（2）体格指数（BMI）が19 kg/m2〜28 kg/m2であり体重が50 kg以上の者
（3）臨床的に重大なバイタルサイン（座位の血圧、脈拍数）を示さない医学的に健康な者
・90 mmHg ≦ 収縮期血圧 ≦ 140 mmHg
・50 mmHg ≦ 拡張期血圧 ≦ 95 mmHg
・45（回/分）≦ 脈拍数 ≦ 95（回/分）
（4）この臨床試験の遵守要件を理解し、この臨床試験に自発的に参加することに同意する者
（5）最初の試験用医薬品の投与日から最後の試験用医薬品投与後30日の間、効果的な避妊法を使用し、精子を提供しないことに同意する者
（6）喫煙しない者、または1年以上喫煙をしていない者
（7）尿素呼気試験でピロリ菌（H.pylori）陰性の者
【００４９】
除外基準
以下の基準の少なくとも1つに該当する者は、この臨床試験から除外された。
（1）安全性が脅かされるか、臨床試験の結果の有効性に否定的影響を及ぼすと試験者によって判定された者、および消化器系疾患、腎臓病、肝臓病、神経系疾患、血液腫瘍系疾患、内分泌系疾患、呼吸器系疾患、免疫系疾患、精神疾患、筋骨格系疾患、心血管系疾患等のような疾患の臨床的に重篤な病歴がある者
（2）胃酸分泌抑制剤（PPI（オメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール）、P-CABなど）に対する重篤な異常反応を含む、アレルギーまたは薬物過敏性の病歴を有する者
（3）臨床試験のための医薬品の吸収、分布、代謝および排泄に影響を及ぼす手術を受けた者、またはそのような医療状態にさらされていることが試験管理者または試験実施者によって決定された者
（4）スクリーニング来院日前90日以内に他の臨床試験のための医薬品で治療されたことのある者
（5）スクリーニング来院日前60日以内に全血を提供した者、スクリーニング来院日前30日以内に成分献血をした者、または輸血を受けた者
（6）スクリーニング来院日前30日以内に特別なダイエットを実施した者、または食習慣を変更した者
（7）スクリーニング来院日前14日以内に専門医薬（ETC）で治療された者、スクリーニング来院日前7日以内に薬草（東洋薬）を含む市販薬（OTC）で治療された者
（8）アルコール摂取量が週21ユニットを超える（アルコール＞21ユニット／週）の者
（9）カフェイン含有飲料摂取量が1日5ユニットを超える（カフェイン含有飲料＞5ユニット／日）の者
（10）尿中薬物スクリーニング検査、または尿中ニコチン検査で陽性反応を示す者
（11）ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎、C型肝炎、または梅毒の検査で陽性反応を示す者
（12）肝機能検査で臨床的に有意な異常数値を示す者（ALT、AST、および総ビリルビンの数値が正常上限の1.5倍以上の場合）
（13）pHカテーテルの挿入に耐えられない者
（14）症候性GERD、びらん性食道炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、バレット食道、またはゾリンジャー・エリソン症候群の病歴を有する者
（15）その他、臨床試験に参加することが不適切だと試験者が判断した者、および臨床的に重大な所見がある者
【００５０】
【表１】
0006792269.tif 000004
【００５１】
表１において、化合物 Iの50mgは実施例１で調製した製剤の投与群であり、化合物 Iの100mgは実施例２で調製した製剤の投与群であり、化合物 Iの200mgは実施例２で調製した2つの製剤の投与群である。
【００５２】
２.使用法、用量および投与期間
薬物投与日程
本願に従って実施される臨床試験の薬物投与日程を以下の表２に示す。
【００５３】
【表２】
0006792269.tif 000005
【００５４】
投与方法
治験薬を午後8:30から午後10:30の間に治験薬物投与の1時間前から水分摂取を制限した状態で、200 mLの水とともに投与した。試験者は試験対象者に治験薬を服用させるよう指示し、治験薬がうまく服用されたかどうか試験対象者の口腔を観察した。試験対象者には、治験薬投与後3時間は横臥しないように制限したが、臨床試験手順（例えば、心電図検査）中に横臥または半傾斜しなければならない場合には制限しなかった。いずれの時点でも異常反応が生じた場合は、試験対象者は適切な姿勢を取った。
【００５５】
食べ物と水の摂取量
pH感知器（PHプローブ）の挿入前には試験対象者は1時間以内は自由に水を摂取できるが、その後は水を摂取しない状態でpH感知器（PHプローブ）の挿入を開始した。
【００５６】
試験対象者は、pH感知器を容易に挿入するために、少量の水（150 mL以下）を摂取することができる。pH感知器の挿入後4時間は飲料水や食物の摂取を禁止し、特に治験薬投与後4時間（開始前日(-1D)の場合は、薬物投与予定時間から4時間）は水の摂取を制限した。試験対象者が翌日起きた後、治験薬の投与後12時間（開始前日(-1D)の場合は、薬物投与予定時間）から24時間後まで2時間間隔で少量の水（約50 mL）を試験対象者に与え、また食事中には水の摂取は制限しなかった。一方、標準食は、流動食または半流動体の形で提供し、治験薬投与前の夕食は、薬物投与時間（開始前日(-1D)の場合は、薬物投与予定時間前に）の少なくとも3時間前に終了した。夕食後、空腹状態を翌朝の朝食まで維持した。
【００５７】
他の医薬の併用投与の禁止
試験者が許可した場合を除いて、試験対象者には、スクリーニング開始から最終の安全性評価が完了する時まで、治験薬以外の薬物に加えて、医薬品、ハーブ製品を摂取しないように規制し、また、試験対象者が症状の発現により専門医薬、市販薬、または東洋薬を治療目的で使用する必要がある場合は、まず試験者に相談するように規制する。
【００５８】
試験対象者が本計画で指定された以外の薬剤を必要とする場合は、試験者は、薬物の薬理や薬物動態（PK）特性、薬物服用時間等を考慮して、試験対象者が継続的に臨床試験に参加するか中止するかを決定する必要があり、また臨床試験中に試験対象者が摂取した全ての薬剤を記録した。
【００５９】
３．薬物動態パラメーターの評価
この臨床試験では重篤な異常反応は起こらず、異常反応のために中途で離脱した試験対象者はなかった。胃内pHに対する薬物動態パラメーターを測定した。測定した薬物動態パラメーターを表３に要約する。
【００６０】
【表３】
0006792269.tif 000006
【００６１】
具体的には、薬物動態パラメーターの解析のために、15分間の時間に対する平均胃内pH（中央値）の変化を監視した。上記の主要な薬物動態パラメーターを胃内pHの監視によって得られた合計24人のデータを用いて計算した。薬物動態学的パラメーターを計算するために薬物動態パラメーターの時間関数を概略的に示し、これらの薬物動態パラメーターを記述統計量（算術平均（mean）、標準偏差（SD）、変動係数（CV(％)）、例数（N）、最小値（min）、最大値（max）、および中央値（median））を用いてまとめた。
【００６２】
一方、胃内pHの監視は以下のように行った。
- 期間1：検査期間ごとに-1D（投与前）24時間、1Dおよび7D（投与後）のそれぞれ24時間
- 期間2：1D（投与後）24時間
【００６３】
【表４】
0006792269.tif 000007
【００６４】
【表５】
0006792269.tif 000008
【００６５】
【表６】
0006792269.tif 000009
【００６６】
【表７】
0006792269.tif 000010
【００６７】
薬物動態パラメーターの評価の結果、本願による化学式１の化合物の投与群は、比較群であるデクスランソプラゾール投与群に比べて胃内pHを急激に上昇させる傾向を示した。すなわち、化学式１の化合物では、すべての投与用量群（50 mg、100 mg、200 mg）で投与後2時間以内に平均pHが4以上に達したのに対し、デクスランソプラゾール投与群では、投与開始から約7時間後にpHが初めて4以上に達した。
【００６８】
さらに、本願による化学式１の化合物投与群の胃内pH値は、用量依存的な変化を示している。すなわち、pH変化を24時間観察した場合、胃内pHの観察期間中、胃内pHが4を上回る時間（以下、pH>4保持時間）の百分率は、50 mg投与群では58.55％であり、100 mg投与群では70.07％、および200 mg投与群では81.73％であった。
【００６９】
特に、夜間投与後12時間までの各薬物動態パラメーターを用量別に比較すると、50 mg投与群と100 mg投与群は、お互いに比較的類似している。すなわち、50 mg投与群および100 mg投与群では、pH>4保持時間の百分率はそれぞれ65.11％および65.61％であり、平均積算酸度（IA）値はそれぞれ170.73 mmol・hr/Lおよび161.88 mmol・hr/Lであった。しかしながら、200 mg投与群では、pH>4保持時間の割合は78.15％であり、平均積算酸度（IA）値は116.11 mmol・hr/Lである。したがって胃酸分泌を明確に抑制する傾向が認められた。
【００７０】
さらに、50 mg投与群および100 mg投与群において、投与後12時間〜24時間までの昼間の薬物動態パラメーターを比較すると、pH>4保持時間の百分率はそれぞれ52.06％および74.57％であり、平均積算酸度（IA）値はそれぞれ184.29 mmol・hr/Lおよび67.72 mmol・hr/Lである。したがって用量依存的変化が観察された。200 mg投与群では、pH>4保持時間の百分率は85.34％であり、平均積算酸度（IA）値は25.51 mmol・hr/Lであった。
【００７１】
一方、比較群であるデクスランプラゾール60 mg投与群の場合、24時間のpH>4保持時間の百分率60.55％であり、pH>6保持時間の百分率は25.85％と計算され、これは本発明による化学式１の化合物50 mg投与群と同様であり、積算酸度（IA）値はすべての投与群中で最も高かった。
【００７２】
特に、夜間投与後12時間までの薬物動態パラメーターを比較すると、デクスランソプラゾール60 mg投与群では、pH>4保持時間百分率は37.78％であり、pH>6保持時間百分率は17.76％であった。これは化学式１の化合物の投与群中どの群よりも低かった。一方、投与後12時間〜24時間までの昼間の薬物動態パラメーターを比較すると、pH>4保持時間百分率は83.05％であり、平均IA値は22.89 mmol・hr/Lであるが、薬物投与後の胃内pH値の上昇が化学式１の化合物に比べて遅れて始まることが観察されており、薬動力学的特性は、12時間後の化学式１の化合物200 mgの投与量と同程度、また24時間の全体の平均値は、化学式１の化合物50 mgの投与量と同程度である。
【００７３】
臨床試験の結果をまとめると、夜間に化学式１の化合物を投与した場合、全ての投与用量群において、投与後2時間以内に平均胃内pHが4以上に達した。したがって、化学式１の化合物投与群の平均胃内pHは、7時間後に平均胃内pHが4以上になったデクスランソプラゾール投与群に比べて速やかに上昇する傾向がある。
【００７４】
さらに、24時間の投与群間の薬物動態パラメーターを算出して比較したところ、デクスランソプラゾール60 mgの投与群は、本願の化学式１の化合物50 mgの投与群と概ね類似のパターンを示し、夜間投与後12時間までは本願化学式１の化合物のいずれの投与群よりも胃酸阻害の傾向は低下しており、また投与12時間後から24時間までの昼間は化学式１の化合物200 mgの投与群と同様の傾向を示した。
【図１】
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【図２】
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