(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１１７】
0006767969.tif 000195
またはその塩（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｎ（Ｒａ）、またはＳであり、
各Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびカルボシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、および各カルボシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、１つもしくは複数の基Ｒｂで、必要に応じて置換されているか、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは１つまたは複数の基Ｒｂで、必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６カルボシクリル、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ３〜６カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または２つのＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびＣ１〜３アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
環Ａは、５もしくは６員のヘテロシクリルまたは５もしくは６員のカルボシクリルであり、前記５もしくは６員のヘテロシクリルおよび５もしくは６員のカルボシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、１つもしくは複数の基Ｒｆで、必要に応じて置換されているか、または２つのＲｄは、これらが結合している窒素と一緒になって、１つまたは複数の基Ｒｆで、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または２つのＲｅは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびＣ１〜３アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成するか、または１つのＲｅは、Ｒ３およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルからなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または１つのＲｅは、Ｒ４およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または２つのＲｇは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびＣ１〜３アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成する）、
ただし、環Ａが、
【化１３７】
0006767969.tif 000196
ではなく、該化合物が、
【化１３８】
0006767969.tif 000197
ではない、化合物またはその塩。
【請求項２】
式Ｉ（ａ〜ｊ）：
【化１１８】
0006767969.tif 000198
（式中、環Ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）
ならびにその塩から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ハロ、および−Ｏ−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、任意のＣ１〜６アルキルおよびフェニルが、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、メトキシ、４−クロロフェニル、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｓである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｎ（Ｈ）である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素またはＣ１〜６アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素、メチル、またはエチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、各Ｃ１〜６アルキル、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルが、１つまたは複数の基Ｒｂで、必要に応じて置換されている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｈ、フェニル、メチル、エチル、シクロヘキシル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、１−メチルトリアゾール−４−イル、１−フェニルピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、４−（フェニルスルホニル）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−（メトキシカルボニル）フェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−カルボキシフェニル、
【化１１９】
0006767969.tif 000199
からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルが、１つまたは複数の基Ｒｂで、必要に応じて置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している原子と一緒になって、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペリジン、およびインダンからなる群から選択されるカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルが、１つまたは複数の基Ｒｂで、必要に応じて置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
１つのＲｅが、Ｒ３およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
１つのＲｅが、Ｒ３およびこれらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、前記環が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
１つのＲｅが、Ｒ４およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
１つのＲｅが、Ｒ４およびこれらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパンからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
基：
【化１２０】
0006767969.tif 000200
が、
【化１２１】
0006767969.tif 000201
【化１２２】
0006767969.tif 000202
からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
基：
【化１２３】
0006767969.tif 000203
が、
【化１２４】
0006767969.tif 000204
からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
基：
【化１２５】
0006767969.tif 000205
が、
【化１２６】
0006767969.tif 000206
【化１２７】
0006767969.tif 000207
【化１２８】
0006767969.tif 000208
【化１２９】
0006767969.tif 000209
からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
【化１３０】
0006767969.tif 000210
【化１３１】
0006767969.tif 000211
【化１３２】
0006767969.tif 000212
【化１３３】
0006767969.tif 000213
【化１３４】
0006767969.tif 000214
【化１３５】
0006767969.tif 000215
【化１３６】
0006767969.tif 000216
ならびにその塩からなる群から選択される、化合物。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるアジュバント、担体、またはビヒクルとを含む、組成物。
【請求項２４】
動物において、ＰＣＡＦ媒介性障害またはＧＣＮ５媒介性障害を処置するための組成物であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、前記障害が、がん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、組成物。
【請求項２５】
前記がんが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性肺癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic  myelocytic  leukemia）、慢性骨髄性白血
病（chronic  myelogenous  leukemia）、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、薬物耐性乳がん、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胃がん、胚細胞精巣がん、グリア細胞腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽腫、肝癌、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭状腺癌、乳頭状癌、小児の急性リンパ芽球性白血病、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ｗｎｔ依存性乳がん、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記がんが、胃がん、肺がん、非小細胞肺がん、膵がん、小児の急性リンパ芽球性白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、乳がん、ｗｎｔ依存性乳がん、薬物耐性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、白血病、神経芽細胞腫、結腸がん、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、アルツハイマー病（炎症媒介性神経毒性）、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝臓血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、骨関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびヴェグナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
薬物療法における使用のための組成物であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項２９】
ＰＣＡＦ媒介性障害またはＧＣＮ５媒介性障害の予防的または治療的処置のための組成物であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、前記障害が、がん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、組成物。
【請求項３０】
動物において、ＰＣＡＦ媒介性障害またはＧＣＮ５媒介性障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、前記障害が、がん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、使用。
【請求項３１】
動物において、がん治療に対する応答の期間を延長するための組成物であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項３２】
動物において、がん治療に対する応答の期間を延長するための医薬を調製するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３３】
動物においてＰＣＡＦ媒介性障害またはＧＣＮ５媒介性障害を処置するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物であって、前記障害が、がん、炎症性障害、または自己免疫疾患であり、
ここで、前記式（Ｉ)の化合物が、
【化１１７】
0006767969.tif 000217
であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｎ（Ｒａ）、またはＳであり、
各Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびカルボシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、および各カルボシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、１つもしくは複数の基Ｒｂで、必要に応じて置換されているか、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは１つまたは複数の基Ｒｂで、必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６カルボシクリル、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ３〜６カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または２つのＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびＣ１〜３アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
環Ａは、５もしくは６員のヘテロシクリルまたは５もしくは６員のカルボシクリルであり、前記５もしくは６員のヘテロシクリルおよび５もしくは６員のカルボシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、１つもしくは複数の基Ｒｆで、必要に応じて置換されているか、または２つのＲｄは、これらが結合している窒素と一緒になって、１つまたは複数の基Ｒｆで、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または２つのＲｅは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびＣ１〜３アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成するか、または１つのＲｅは、Ｒ３およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルからなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または１つのＲｅは、Ｒ４およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または２つのＲｇは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびＣ１〜３アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成する、
組成物。
【請求項３４】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項３３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この特許出願は、2014年９月５日に出願された米国出願第62/046,756号の優先権の利益を主張する。この米国出願は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、Ｐ３００／ＣＢＰ関連因子（ＰＣＡＦ）ならびに密接に関連するそのホモログＧＣＮ５の阻害剤として有用な化合物、およびこのような阻害剤を使用してがんを処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
クロマチンは、染色体を構成する、ＤＮＡとタンパク質の複合体組合せである。クロマチンは真核細胞の核の内側に見出され、ヘテロクロマチン（凝縮）とユークロマチン（拡張）形態とに分けられる。クロマチンの主な構成成分はＤＮＡおよびタンパク質である。ヒストンは、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要なタンパク質の構成成分である。クロマチンの機能は、細胞に収まるようにＤＮＡをより小さな容量に包むこと、有糸分裂および減数分裂が可能になるようにＤＮＡを強化すること、ならびに発現およびＤＮＡ複製を制御する機序として働くことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、とりわけヒストンＨ３およびＨ４、最も一般的には、コアヌクレオソーム構造を超えて広がる「ヒストンテール」内のものに対する一連の翻訳後修飾により制御される。ヒストンテールは、タンパク質−タンパク質相互作用に対して自由な傾向にあり、翻訳後修飾を起こす傾向が最もあるヒストンの部分でもある。これらの修飾として、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびＳＵＭＯ化が挙げられる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特定の残基上にタグを配置する特定の酵素により書き込まれ、消され、これによって、エピジェネティックコードを形成し、次いで、これが細胞により解釈されることによって、クロマチン構造の遺伝子特異的な調節が可能となり、よって、転写が可能となる。
【０００４】
すべてのクラスのタンパク質のうち、中でも、ヒストンは、翻訳後修飾に最も影響を受けやすい。ヒストン修飾は、これらが特定の刺激に応答して添加または除去され得るので動的であり、これらの修飾は、クロマチンに対する構造的変化と遺伝子転写における変更の両方を方向づける。異なるクラスの酵素、すなわちヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリシン残基をアセチル化または脱アセチル化する（Struhl  K.、Genes  Dev.、１９８９年、１２巻、５号、５９９〜６０６頁）。
【０００５】
約１１０アミノ酸長であるブロモドメインは、多くのクロマチン関連タンパク質の中に見出され、約７０種のヒトタンパク質中に、多くの場合他のタンパク質モチーフに隣接して同定されてきた（Jeanmougin  F.ら、Trends  Biochem.  Sci.、１９９７年、２２巻、５号、１５１〜１５３頁；およびTamkun  J.W.ら、Cell、１９９２年、７巻、３号、５６１〜５７２頁）。ブロモドメインと修飾したヒストンとの間の相互作用は、クロマチンの構造的変化および遺伝子調節の根底にある重要な機序であり得る。ブロモドメイン含有タンパク質は、がん、炎症およびウイルス複製を含む疾患プロセスに関わっている。例えば、Prinjhaら、Trends  Pharm.  Sci.、３３巻（３号）：１４６〜１５３頁（２０１２年）およびMullerら、Expert  Rev.、１３巻（２９号）：１〜２０頁（２０１１年９月）を参照されたい。
【０００６】
細胞タイプの特異性および適切な組織の機能性は、これらの環境により密に影響される異なる転写プログラムの厳格な管理を必要とする。この転写ホメオスタシスに対する変更は、多くの病態に直接関連し、最も顕著にはがん、免疫−炎症、神経学的障害、および代謝性疾患に関連する。ブロモドメインは、特殊な疾患に関連する転写経路を制御する役目を果たす、主要なクロマチン修飾複合体の中に存在する。これは、ブロモドメイン含有タンパク質における変異は、がん、ならびに免疫性および神経性機能障害に結びついているという観察により強調される。したがって、特定のファミリー全域でのブロモドメインの選択的阻害、例えば、ＰＣＡＦのブロモドメインの選択的阻害は、ヒト機能障害における新規治療剤としての多様な機会を作り出す。
【０００７】
がん、免疫学的障害、および他のＰＣＡＦブロモドメイン関連疾患に対する処置の必要性が存在する。ＧＣＮ５媒介性障害のための処置の必要性もまた存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Struhl  K.、Genes  Dev.、１９８９年、１２巻、５号、５９９〜６０６頁
【非特許文献２】Jeanmougin  F.ら、Trends  Biochem.  Sci.、１９９７年、２２巻、５号、１５１〜１５３頁
【非特許文献３】Tamkun  J.W.ら、Cell、１９９２年、７巻、３号、５６１〜５７２頁
【非特許文献４】Prinjhaら、Trends  Pharm.  Sci.、３３巻（３号）：１４６〜１５３頁（２０１２年）
【非特許文献５】Mullerら、Expert  Rev.、１３巻（２９号）：１〜２０頁（２０１１年９月）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
１つの態様は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006767969.tif 000002
またはその塩（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒａ）、またはＳであり、
各Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびカルボシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、および各カルボシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、１つもしくは複数の基Ｒｂで、任意選択で置換されているか、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、上記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは１つまたは複数の基Ｒｂで、任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、上記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６カルボシクリル、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ３〜６カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されているか、または２つのＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびＣ１〜３アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
環Ａは、５もしくは６員のヘテロシクリルまたは５もしくは６員のカルボシクリルであり、上記５もしくは６員のヘテロシクリルおよび５もしくは６員のカルボシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、１つもしくは複数の基Ｒｆで、任意選択で置換されているか、または２つのＲｄは、これらが結合している窒素と一緒になって、１つまたは複数の基Ｒｆで、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、
または２つのＲｅは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびＣ１〜３アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成するか、または１つのＲｅは、Ｒ３およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルからなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、
または１つのＲｅは、Ｒ４およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、または２つのＲｇは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびＣ１〜３アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成する）
を含む。
【００１０】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるアジュバント、担体、またはビヒクルとを含む組成物を含む。
【００１１】
別の態様は、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、ＰＣＡＦ媒介性障害またはＧＣＮ５媒介性障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を動物に投与することを含む方法を含む。
【００１２】
別の態様は、薬物療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１３】
別の態様は、ＰＣＡＦ媒介性障害の予防的または治療的処置のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１４】
別の態様は、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、ＰＣＡＦ媒介性障害を処置するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を含む。
【００１５】
別の態様は、ＰＣＡＦの研究のための化合物を含む。
【００１６】
別の態様は、式（Ｉ）の新規の化合物およびその塩を含む。
【００１７】
別の態様は、ａ）動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、細胞毒性剤を含むがん処置の効力を増加させる、ｂ）動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、細胞毒性剤に対するがんの耐性の発生を遅延させるもしくは防止する、またはｃ）動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、がん治療に対する応答の期間を延長する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を動物に投与することを含む方法を含む。
【００１８】
別の態様は、ａ）動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、細胞毒性剤を含むがん処置の効力を増加させる、ｂ）動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、細胞毒性剤に対するがんの耐性の発生を遅延させるもしくは防止する、またはｃ）動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、がん治療に対する応答の期間を延長するための、請求項１に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１９】
別の態様は、ａ）動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、細胞毒性剤を含むがん処置の効力を増加させる、ｂ）動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、細胞毒性剤に対するがんの耐性の発生を遅延させるもしくは防止する、またはｃ）動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、がん治療に対する応答の期間を延長するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を含む。
【００２０】
別の態様は、個体（例えば、患者）においてがんを処置する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）細胞毒性剤を個体に投与することを含む方法を含む。
【００２１】
別の態様は、細胞毒性剤と組み合わせた、がんの予防的または治療的処置のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２２】
別の態様は、細胞毒性剤と組み合わせてがんを処置するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を含む。
【００２３】
別の態様は、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、ＧＣＮ５媒介性障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を動物に投与することを含む方法を含む。
【００２４】
別の態様は、ＧＣＮ５媒介性障害の予防的または治療的処置のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２５】
別の態様は、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、ＧＣＮ５媒介性障害を処置するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を含む。
【００２６】
別の態様は、ＧＣＮ５の研究のための化合物を含む。
【００２７】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書で開示されている合成中間体および合成プロセスを含む。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化１１７】
0006767969.tif 000003
またはその塩（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒａ）、またはＳであり、
各Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびカルボシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、および各カルボシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、１つもしくは複数の基Ｒｂで、任意選択で置換されているか、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは１つまたは複数の基Ｒｂで、任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６カルボシクリル、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、および−ＮＯ２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ３〜６カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されているか、または２つのＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびＣ１〜３アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
環Ａは、５もしくは６員のヘテロシクリルまたは５もしくは６員のカルボシクリルであり、前記５もしくは６員のヘテロシクリルおよび５もしくは６員のカルボシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、１つもしくは複数の基Ｒｆで、任意選択で置換されているか、または２つのＲｄは、これらが結合している窒素と一緒になって、１つまたは複数の基Ｒｆで、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、または２つのＲｅは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびＣ１〜３アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成するか、または１つのＲｅは、Ｒ３およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルからなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、または１つのＲｅは、Ｒ４およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、各Ｃ１〜６アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、または２つのＲｇは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびＣ１〜３アルキル（オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成する）。
（項目２）
式Ｉ（ａ〜ｊ）：
【化１１８】
0006767969.tif 000004
（式中、環Ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）
ならびにその塩から選択される式を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
環Ａが、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ハロ、および−Ｏ−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のＣ１〜６アルキルおよびフェニルが、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、項目１から２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４）
環Ａが、メトキシ、４−クロロフェニル、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、項目１から２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、メチルまたはエチルである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｘが、ＯまたはＳである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｘが、Ｎ（Ｈ）である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が、水素またはＣ１〜６アルキルである、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３が、水素、メチル、またはエチルである、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、各Ｃ１〜６アルキル、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルが、１つまたは複数の基Ｒｂで、任意選択で置換されている、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４が、Ｈ、フェニル、メチル、エチル、シクロヘキシル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、１−メチルトリアゾール−４−イル、１−フェニルピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、４−（フェニルスルホニル）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−（メトキシカルボニル）フェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−カルボキシフェニル、
【化１１９】
0006767969.tif 000005
からなる群から選択される、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルが、１つまたは複数の基Ｒｂで、任意選択で置換されている、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している原子と一緒になって、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペリジン、およびインダンからなる群から選択されるカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルが、１つまたは複数の基Ｒｂで、任意選択で置換されている、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
１つのＲｅが、Ｒ３およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
１つのＲｅが、Ｒ３およびこれらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、前記環が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
１つのＲｅが、Ｒ４およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
１つのＲｅが、Ｒ４およびこれらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパンからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
基：
【化１２０】
0006767969.tif 000006
が、
【化１２１】
0006767969.tif 000007
【化１２２】
0006767969.tif 000008
からなる群から選択される、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
基：
【化１２３】
0006767969.tif 000009
が、
【化１２４】
0006767969.tif 000010
からなる群から選択される、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
基：
【化１２５】
0006767969.tif 000011
が、
【化１２６】
0006767969.tif 000012
【化１２７】
0006767969.tif 000013
【化１２８】
0006767969.tif 000014
【化１２９】
0006767969.tif 000015
からなる群から選択される、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
【化１３０】
0006767969.tif 000016
【化１３１】
0006767969.tif 000017
【化１３２】
0006767969.tif 000018
【化１３３】
0006767969.tif 000019
【化１３４】
0006767969.tif 000020
【化１３５】
0006767969.tif 000021
【化１３６】
0006767969.tif 000022
ならびにその塩からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
項目１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるアジュバント、担体、またはビヒクルとを含む、組成物。
（項目２４）
追加の治療剤と組み合わせられた、項目２３に記載の組成物。
（項目２５）
前記追加の治療剤が、化学療法剤である、項目２４に記載の組成物。
（項目２６）
動物において、ＰＣＡＦ媒介性障害またはＧＣＮ５媒介性障害を処置する方法であって、項目１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、前記動物に投与することを含む、方法。
（項目２７）
前記障害が、がん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記がんが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性肺癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic  myelocytic  leukemia）、慢性骨髄性白血病（chronic  myelogenous  leukemia）、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、薬物耐性乳がん、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胃がん、胚細胞精巣がん、グリア細胞腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽腫、肝癌、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭状腺癌、乳頭状癌、小児の急性リンパ芽球性白血病、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ｗｎｔ依存性乳がん、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記がんが、胃がん、肺がん、非小細胞肺がん、膵がん、小児の急性リンパ芽球性白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、乳がん、ｗｎｔ依存性乳がん、薬物耐性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、白血病、神経芽細胞腫、結腸がん、および子宮頸がんからなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、アルツハイマー病（炎症媒介性神経毒性）、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝臓血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、骨関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびヴェグナー肉芽腫症からなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
前記障害が、骨粗鬆症である、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
前記障害が、肥満である、項目２６に記載の方法。
（項目３３）
前記障害が、ＨＩＶ感染症である、項目２６に記載の方法。
（項目３４）
前記障害が、寄生虫感染症である、項目２６に記載の方法。
（項目３５）
薬物療法における使用のための、項目１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３６）
ＰＣＡＦ媒介性障害またはＧＣＮ５媒介性障害の予防的または治療的処置のための、項目１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３７）
動物において、ＰＣＡＦ媒介性障害またはＧＣＮ５媒介性障害を処置するための医薬を調製するための、項目１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目３８）
ａ）動物において、細胞毒性剤を含むがん処置の効力を増加させる、ｂ）動物において、細胞毒性剤に対するがんの耐性の発生を遅延させるもしくは防止する、またはｃ）動物において、がん治療に対する応答の期間を延長する方法であって、項目１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記動物に投与することを含む、方法。
（項目３９）
ａ）動物において、細胞毒性剤を含むがん処置の効力を増加させる、ｂ）動物において、細胞毒性剤に対するがんの耐性の発生を遅延させるもしくは防止する、またはｃ）動物において、がん治療に対する応答の期間を延長するための、項目１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４０）
ａ）動物において、細胞毒性剤を含むがん処置の効力を増加させる、ｂ）動物において、細胞毒性剤に対するがんの耐性の発生を遅延させるもしくは防止する、またはｃ）動物において、がん治療に対する応答の期間を延長するための医薬を調製するための、項目１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目４１）
細胞毒性剤を前記動物に投与することをさらに含む、項目３８、３９、および４０に記載の方法、化合物、または使用。
（項目４２）
個体においてがんを処置する方法であって、（ａ）項目１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）細胞毒性剤を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目４３）
細胞毒性剤と組み合わせた、がんの予防的または治療的処置のための、項目１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４４）
細胞毒性剤と組み合わせてがんを処置するための医薬を調製するための、項目１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目４５）
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびにがん代謝の阻害剤からなる群から選択される、項目４２、４３、および４４に記載の方法、化合物、または使用。
（項目４６）
前記細胞毒性剤が、タキサンである、項目４２、４３、および４４に記載の方法、化合物、または使用。
（項目４７）
前記タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、項目４６に記載の方法、化合物、または使用。
（項目４８）
前記細胞毒性剤が、白金製剤である、項目４２、４３、および４４に記載の方法、化合物、または使用。
（項目４９）
前記細胞毒性剤が、ＥＧＦＲのアンタゴニストである、項目４２、４３、および４４に記載の方法、化合物、または使用。
（項目５０）
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストが、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である、項目４９に記載の方法、化合物、または使用。
（項目５１）
前記細胞毒性剤が、ＲＡＦ阻害剤である、項目４２、４３、および４４に記載の方法、化合物、または使用。
（項目５２）
前記ＲＡＦ阻害剤が、ＢＲＡＦまたはＣＲＡＦ阻害剤である、項目５１に記載の方法、化合物、または使用。
（項目５３）
前記ＲＡＦ阻害剤が、ベムラフェニブである、項目５２に記載の方法、化合物、または使用。
（項目５４）
前記細胞毒性剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤である、項目４２、４３、および４４に記載の方法、化合物、または使用。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
詳細な説明
化合物および定義
定義および用語は以下にさらに詳細に記載されている。化学元素は、Periodic  Table  of  the  Elements、CAS  version、Handbook  of  Chemistry  and  Physics、７５版に従い特定されている。
【００２９】
特に述べられていない限り、式Ｉの化合物は、所与の構造のエナンチオマーの形態、ジアステレオマーの形態および幾何（または立体配座）異性体の形態を含む。例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ＺおよびＥ配座異性体、単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座）混合物が含まれる。特に述べられていない限り、本明細書で示されている構造のすべての互変異性形態が含まれる。さらに、特に述べられていない限り、本明細書で示されている構造はまた、同位体が富化された原子が１種または複数種存在するという点でのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、１個または複数の水素を重水素またはトリチウム、炭素を１３Ｃまたは１４Ｃ炭素で、窒素を１５Ｎ窒素で、硫黄を３３Ｓ、３４Ｓまたは３６Ｓ硫黄で、酸素を１７Ｏまたは１８Ｏ酸素で、またはフッ素を１８Ｆで独立して置き換えているまたは富化している式Ｉの化合物が含まれる。このような化合物は、例えば、分析用ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとしてまたは治療剤として有用である。
【００３０】
特定のエナンチオマーが記載されている場合、特定の実施形態では、そのエナンチオマーは、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供されてよく、「光学的に富化された」と呼ばれてもよい。「光学的に富化された」とは、本明細書で使用する場合、エナンチオマーの混合物が、有意に大きな割合の１種のエナンチオマーから構成され、エナンチオ過剰率（ｅｅ％）で記載され得ることを意味する。特定の実施形態では、エナンチオマーの混合物は、少なくとも約９０重量％の所与のエナンチオマー（約９０％ｅｅ）から構成される。他の実施形態では、エナンチオマーの混合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％または９９重量％の所与のエナンチオマー（約９５％、９８％または９９％ｅｅ）から構成される。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、１つの立体異性体が他よりも高い溶解性を有する溶媒からの再結晶、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、キラル塩の形成および結晶化（キラル塩は、次いで上記方法のいずれかにより分離されるか、または不斉合成により調製され、そして任意選択でさらに富化される）を含めて、当業者に公知の任意の方法でラセミ混合物から単離することができる。例えばJacquesら、Enantiomers,  Racemates  and  Resolutions（Wiley  Interscience、New  York、１９８１年）；Wilenら、Tetrahedron、３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Eliel,  E.L.  Stereochemistry  of  Carbon  Compounds（McGraw-Hill、NY、１９６２年）；Wilen,  S.H.  Tables  of  Resolving  Agents  and  Optical  Resolutions、２６８頁（E.L.  Eliel編、Univ.  of  Notre  Dame  Press、Notre  Dame、１９７２年）を参照されたい。
【００３１】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子、例えば、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；および任意の窒素の第四級化形態を含む）の１種または複数種から独立して選択される任意の原子を意味する。
【００３２】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。
【００３３】
「オキソ」という用語は＝Ｏを指す。
【００３４】
「不飽和（の）」という用語は、本明細書で使用する場合、ある部分が１個またはそれより多くの不飽和単位を有することを意味する。
【００３５】
「カルボシクリル」という用語は、単独でまたはそれより大きい部分の一部として使用された場合、３〜２０個の炭素原子を有する飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族（例えば、アリール）環系を指す。一実施形態では、カルボシクリルは３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルはＣ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ１０またはＣ５〜Ｃ１０を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、単環式として、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６またはＣ５〜Ｃ６を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ７〜Ｃ１２を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５〜Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、およびシクロドデシル；［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンを含む７〜１２個の環原子を有する二環式カルボシクリル；ならびにスピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタンおよびスピロ［４．５］デカンを含むスピロカルボシクリルが挙げられる。カルボシクリルという用語は、本明細書で定義されたようなアリール環系を含む。カルボシクリル（carbocycyl）という用語はまたシクロアルキル環（例えば、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式、またはスピロ環式炭素環）も含む。
【００３６】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。一実施形態では、アルキル基は１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１８）である。他の実施形態では、アルキル基はＣ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ３である。Ｃ０アルキルは結合を指す。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが挙げられる。
【００３７】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を示す。アルケニルは、「シス」および「トランス」配向、または代わりに、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む。１つの例では、アルケニル基は２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルケニル基はＣ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ３である。例として、これらに限定されないが、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニルおよびヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられる。
【００３８】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。１つの例では、アルキニル基は２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルキニル基はＣ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ３である。例として、これらに限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニルおよびブタ−３−イニルが挙げられる。
【００３９】
「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲ（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニルまたはカルボシクリルである）で表される直鎖または分枝鎖の基を指す。アルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびシクロプロポキシが挙げられる。
【００４０】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の（例えば１、２、３、または４つの）ハロ基で置換されている、本明細書で定義されたようなアルキルを指す。
【００４１】
「アリール」という用語は、単独で、または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」の場合のように、それより大きい部分の一部として使用された場合、この系内で少なくとも１つの環が芳香族である縮合環を含む、単環式、二環式または三環式、炭素環系を指す。「アリール」という用語は「アリール環」という用語と互換的に使用することができる。一実施形態では、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する基（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）を含む。別の実施形態では、アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する基（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）を含む。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが挙げられ、これらは、１つまたは複数の本明細書に記載の置換基で置換されていても、独立して置換されていてもよい。特定のアリールはフェニルである。別の実施形態では、アリールとして、基または結合点が芳香環上にある、１つまたは複数の炭素環に縮合しているアリール環、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリイジニル（phenantriidinyl）、またはテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００４２】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で、またはそれより大きい部分、例えば、「ヘテロアリールアルキル」、または「ヘテロアリールアルコキシ」の一部として使用された場合、５〜１４個の環原子を有する単環式、二環式または三環式環系を指し、少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。一実施形態では、ヘテロアリールは、１個または複数の環原子が、独立して任意選択で置換されている窒素、硫黄または酸素である、４〜６員の単環式の芳香族基を含む。別の実施形態では、ヘテロアリールは、１個または複数の環原子が、独立して任意選択で置換されている窒素、硫黄または酸素である５〜６員の単環式の芳香族基を含む。一部の実施形態では、ヘテロアリール基はヘテロアリール環が１〜２０個の炭素原子を含有し、残りの環原子が、１個または複数の窒素、硫黄、または酸素原子を含む、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール基である。例示的なヘテロアリール基として、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシド、およびピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロアリールが１つまたは複数のアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル環に縮合している基を含み、基または結合点がヘテロアリール環上にある。非限定的例としてインドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は単環式、二環式または三環式であってよい。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、１個または複数の（例えば１、２、３、または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている本明細書で定義されたような「カルボシクリル」を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和の環系、例えば、３〜１２員の飽和のヘテロシクリル環系などを指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、ヘテロアリール環系、例えば、５〜１４員のヘテロアリール環系を指す。ヘテロシクリルは、本明細書で定義されたものから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択で置換されていてよい。
【００４４】
１つの例では、ヘテロシクリルは３〜１２個の環原子を含み、環原子が炭素であり、１〜５個の環原子が１つまたは複数の基で、独立して任意選択で置換されている、窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子である、単環式、二環式、三環式およびスピロ環系を含む。１つの例では、ヘテロシクリルは１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄または酸素から選択される１個または複数のヘテロ原子を有する３〜７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄または酸素から選択される１個または複数のヘテロ原子を有する４〜６員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは３員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは５〜６員の単環を含む。１つの例では、ヘテロシクリル基は０〜３つの二重結合を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよく（例えばＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は、任意選択で第四級化されていてもよい（例えば［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。例示的なヘテロシクリルとしてオキシラニル、アジリジニル、チイラニル（thiiranyl）、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル（only）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが挙げられる。硫黄または酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する５員のヘテロシクリルの例は、チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルＮ酸化物を含むチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えばオキサゾール−２−イル、およびオキサジアゾリル、例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、および１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなどである。２〜４個の窒素原子を含有する例示的な５員環ヘテロシクリルとして、イミダゾリル、例えば、イミダゾール−２−イルなど；トリアゾリル、例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イルなど；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、およびテトラゾリル、例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イルなどが挙げられる。例示的なベンゾ縮合５員ヘテロシクリルはベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよびベンゾイミダゾール−２−イルである。例示的な６員ヘテロシクリルは、１〜３個の窒素原子および任意選択で硫黄または酸素原子を含有し、例えばピリジル、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、およびピリド−４−イルなど；ピリミジル、例えば、ピリミド−２−イルおよびピリミド−４−イルなど；トリアジニル、例えば、１，３，４−トリアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イルなど；ピリダジニル、特にピリダジン−３−イル、およびピラジニルである。ピリジンＮ酸化物およびピリダジンＮ酸化物およびピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニルおよび１，３，４−トリアジン−２−イル基は、他の例示的なヘテロシクリル基である。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「部分的に不飽和の」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指すが、この環部分は芳香族でない。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「阻害剤」という用語は、測定可能な親和性および活性を有するＰＣＡＦに結合し、これを阻害する化合物を指す。特定の実施形態では、阻害剤は、約２０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０または結合定数を有する。
【００４７】
「測定可能な親和性」および「測定可能な程度に阻害する」という用語は、本明細書で使用する場合、（ｉ）式Ｉの化合物またはその組成物およびこのようなブロモドメインを含む試料と、（ｉｉ）上記化合物、またはその組成物の不在下でこのようなブロモドメインを含む同等の試料との間でのブロモドメインＰＣＡＦの活性の測定可能な減少（例えば、クロマチンのリシンアセチル認識の認識の減少）を指す。
【００４８】
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。本明細書の化合物または実施例が特定の塩として示されている場合、対応する遊離塩基、ならびに対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容される塩を含む）が企図されることを理解されたい。
【００４９】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、および有機酸と形成される、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものでない塩を指し、有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボキシ、およびスルホン酸クラスの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic  acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などから選択することができる。
【００５０】
「薬学的に許容される塩基付加塩」として、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基由来のものが挙げられる。特に塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基由来の塩として、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン（piperidine）、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特定の有機の無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００５１】
「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換できる異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知である）は、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などを含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００５２】
「溶媒和物」は、１個または複数の溶媒分子および本発明の化合物の会合または複合体を指す。溶媒の例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００５３】
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減弱させる、改善するもしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の開始を遅延させる本発明の化合物の量を指す。がんの場合、薬物の治療有効量は、がん細胞の数を減少させる；腫瘍の大きさを減少させる；がん細胞の周辺器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）；腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは停止させる）；腫瘍の増殖をある程度阻害する；および／またはがんに伴う症状の１つもしくは複数をある程度軽減することができる。がん治療に対して、効力は、例えば、疾患進行（ＴＴＰ）の時間を評価することおよび／または応答率（ＲＲ）を判定することによって測定することができる。免疫学的障害の場合、治療効果のある量とは、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症性反応（例えば喘息）の症状を低減または緩和するのに十分な量である。
【００５４】
「処置」（および変化形、例えば、「処置する」または「処置すること」など）は、処置されている個体または細胞の自然経過を変更することを目指した臨床的介入を指し、予防のために、または臨床用病理の過程において実施され得る。処置の望ましい効果として、疾患の再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的結果の減退、疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態、転移の防止、疾患進行の速度の低減、病態の改善または一時的緩和、処置を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較した場合の生存期間の延長、および寛解または予後の改善のうちの１つまたは複数が挙げられる。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、疾患もしくは障害の発生を遅延させるため、または疾患もしくは障害の進行を遅らせるために使用される。処置を必要とする個体として、状態または障害をすでに有するもの、ならびに状態または障害を起こす傾向があるもの（例えば、遺伝子変異または遺伝子もしくはタンパク質の異常発現を経由して）が挙げられる。
【００５５】
「ＰＣＡＦブロモドメイン阻害剤」は、ＰＣＡＦブロモドメインに結合し、ＰＣＡＦの生物学的活性を阻害および／または減少させる化合物を指す。一部の実施形態では、ＰＣＡＦブロモドメイン阻害剤は、主に（例えば、単に）ＰＣＡＦブロモドメインとの接触および／または相互作用を介してＰＣＡＦに結合する。一部の実施形態では、ＰＣＡＦブロモドメイン阻害剤は、ＰＣＡＦの生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。一部の実施形態では、生物学的活性は、ＰＣＡＦのブロモドメインのクロマチン（例えば、ＤＮＡと結合したヒストン）および／または別のアセチル化タンパク質への結合である。
【００５６】
「ＰＣＡＦ」および「Ｐ３００／ＣＢＰ関連因子」、「Ｋ（リシン）アセチルトランスフェラーゼ２Ｂ」、「ＫＡＴ２Ｂ」、「ヒストンアセチラーゼＰＣＡＦ」、「ヒストンアセチルトランスフェラーゼＰＣＡＦ」、「リシンアセチルトランスフェラーゼ２Ｂ」、「Ｐ／ＣＡＦ」、「ＥＣ２．３．１．４８」、「ＣＡＦ」、「ＣＲＥＢＢＰ関連因子」、および「ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ２Ｂ」という用語は、本明細書で使用する場合、互換的に使用することができ、他に指摘されていない限り、霊長類（例えば、ヒト）およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源からの任意の天然のＰＣＡＦを指す。この用語は、「全長の」未処理のＰＣＡＦならびに細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＰＣＡＦを包含する。この用語はまた、ＰＣＡＦの天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアントまたは対立形質のバリアントも包含する。
【００５７】
ＧＣＮ５という用語は、ＧＣＮ５Ｌ２、ＰＣＡＦ−ｂ、ＫＡＴ２Ａ、ＳＴＡＦ９７などを含む。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「ａ」または「ａｎ」は、特に明確に示されていない限り、１つまたは複数を意味する。本明細書で使用する場合、「別の」とは、少なくとも２番目またはそれ超えるものを意味する。
【００５９】
例示的な値
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ（ａ〜ｊ）：
【化２】
0006767969.tif 000023
（式中、環Ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている）
から選択される式およびその塩を有する。
【００６０】
別の実施形態では、環Ａは、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ハロ、および−Ｏ−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のＣ１〜６アルキルおよびフェニルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている。
【００６１】
別の実施形態では、環Ａは、メトキシ、４−クロロフェニル、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている。
【００６２】
別の実施形態では、Ｒ１は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。
【００６３】
別の実施形態では、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。
【００６４】
別の実施形態では、Ｘは、ＯまたはＳである。
【００６５】
別の実施形態では、Ｘは、Ｎ（Ｈ）である。
【００６６】
別の実施形態では、Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００６７】
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、またはエチルである。
【００６８】
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、各Ｃ１〜６アルキル、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｂで、任意選択で置換されている。
【００６９】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、フェニル、メチル、エチル、シクロヘキシル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、１−メチルトリアゾール−４−イル、１−フェニルピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、４−（フェニルスルホニル）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−（メトキシカルボニル）フェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−カルボキシフェニル、
【化３】
0006767969.tif 000024
からなる群から選択される。
【００７０】
別の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、このカルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｂで、任意選択で置換されている。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペリジン、およびインダンからなる群から選択されるカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、このカルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｂで、任意選択で置換されている。
【００７２】
別の実施形態では、１つのＲｅは、Ｒ３およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている。
【００７３】
別の実施形態では、１つのＲｅは、Ｒ３およびこれらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、この環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている。
【００７４】
別の実施形態では、１つのＲｅは、Ｒ４およびこれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている。
【００７５】
別の実施形態では、１つのＲｅは、Ｒ４およびこれらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパンからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、各Ｃ１〜６アルキル、各Ｃ２〜６アルケニル、各Ｃ２〜６アルキニル、および各Ｃ１〜６アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で、任意選択で置換されている。
【００７６】
別の実施形態では、基：
【化４】
0006767969.tif 000025
は、
【化５】
0006767969.tif 000026
【化６】
0006767969.tif 000027
【化７】
0006767969.tif 000028
からなる群から選択される。
【００７７】
別の実施形態では、基：
【化８−１】
0006767969.tif 000029
は、
【化８−２】
0006767969.tif 000030
からなる群から選択される。
【００７８】
別の実施形態では、基：
【化９】
0006767969.tif 000031
は、
【化１０】
0006767969.tif 000032
【化１１】
0006767969.tif 000033
【化１２】
0006767969.tif 000034
からなる群から選択される。
【００７９】
別の実施形態では、化合物は、
【化１３】
0006767969.tif 000035
【化１４】
0006767969.tif 000036
【化１５】
0006767969.tif 000037
【化１６】
0006767969.tif 000038
【化１７】
0006767969.tif 000039
【化１８】
0006767969.tif 000040
【化１９】
0006767969.tif 000041
【化２０】
0006767969.tif 000042
およびその塩からなる群から選択される。
【００８０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書の実施例に記載されている化合物、またはその遊離塩基もしくは塩である。
【００８１】
使用、製剤化および投与
薬学的に許容される組成物
【００８２】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含む。一実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＰＣＡＦのブロモドメインを測定可能な程度に阻害するのに有効な化合物の量をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、それを必要とする患者への投与のために製剤化される。
【００８３】
「患者」または「個体」という用語は、本明細書で使用する場合、動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなどを指す。一実施形態では、患者または個体はヒトを指す。
【００８４】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それを用いて製剤化する化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒性担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとして、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミンなど、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和の植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【００８５】
式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレー剤により、局所的に、経皮的に、直腸に、経鼻的に、口腔内頬側に、舌下に、経膣により、腹腔内に、肺内に、皮内に、硬膜外にまたは埋め込みリザーバーを介して投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および脳内の注射または注入技術を含む。
【００８６】
一実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物は、経口投与のための固体剤形として製剤化される。経口投与のための固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む固形経口剤形は、（ｉ）不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、および（ｉｉ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など、（ｉｉｉ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースまたはアカシアなど、（ｉｖ）保湿剤、例えば、グリセロールなど、（ｖ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートまたは炭酸ナトリウムなど、（ｖｉ）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど、（ｖｉｉ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム塩など、（ｖｉｉｉ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールまたはモノステアリン酸グリセロールなど、（ｉｘ）吸収剤、例えば、カオリンまたはベントナイト粘土など、ならびに（ｘ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールまたはラウリル硫酸ナトリウムなどのうちの１つまたは複数をさらに含む。特定の実施形態では、固形経口剤形は、カプセル剤、錠剤または丸剤として製剤化される。特定の実施形態では、固形経口剤形は緩衝剤をさらに含む。特定の実施形態では、固形経口投与剤形に対するこのような組成物は、１種または複数種の賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ポリエチレングリコールなどを含む軟質充填ゼラチンカプセル剤および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として製剤化することができる。
【００８７】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、コーティングまたはシェル、例えば、腸溶コーティングなどを任意選択で含む。これらは、不透明化剤を任意選択で含むことができ、これらが、活性成分（複数可）のみを、または優先的に、腸管のある特定の部分で、任意選択で、遅延方式で放出する組成物のものであることもできる。包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられ、これらはラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレン（polethylene）グリコールなどの賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチンカプセル剤および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤としても利用し得る。
【００８８】
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化した式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、１種または複数種の賦形剤を任意選択でさらに含む。
【００８９】
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための式Ｉの化合物またはその塩を含み、１種または複数種の、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を任意選択でさらに含む液体剤形製剤を含む。特定の実施形態では、液体剤形は、１種または複数種の、不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒など、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物を任意選択でさらに含む。特定の実施形態では、液体経口組成物は、１種または複数種の、アジュバント、例えば、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などを任意選択でさらに含む。
【００９０】
注射用調製物、例えば、滅菌の注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術により製剤化することができる。滅菌の注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としてであってよい。利用し得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の、固定油が、溶媒または懸濁媒として慣例的に利用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の滅菌の固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤（injectables）の調製において使用される。
【００９１】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介した濾過により、または、使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌の注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌の固体組成物の形態で滅菌剤に組み込むことによって、滅菌化することができる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の効果を延ばすために、多くの場合、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することにより達成することができる。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、ひいては、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコライドなどの中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比および利用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することにより調製される。
【００９３】
特定の実施形態では、直腸投与または経膣投与のための組成物は、坐剤として製剤化し、この坐剤は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、適切な無刺激性賦形剤または担体、例えば、周辺温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し、式（Ｉ）の化合物を放出するもの、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなど、と混合することによって調製することができる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の局所的投与または経皮的投与のための例示的な剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。式（Ｉ）の化合物またはその塩は、滅菌条件下、薬学的に許容される担体と、および任意選択で防腐剤または緩衝剤と混和される。追加の製剤の例として、眼用製剤、点耳剤、点眼剤、経皮的パッチ剤が挙げられる。経皮的剤形は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、媒体、例えばエタノールまたはジメチルスルホキシド中に溶解または分注することによって作製することができる。吸収強化剤はまた、皮膚の全域で化合物の流動を増加させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物またはその塩の鼻腔用エアゾール製剤または吸入製剤は、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強する吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水溶液として調製することができる。
【００９６】
特定の実施形態では、医薬組成物は、食物と共に、または食物なしで投与され得る。特定の実施形態では、薬学的に許容される組成物は食物なしで投与される。特定の実施形態では、薬学的に許容される本発明の組成物は食物と共に投与される。
【００９７】
任意の特定の患者のための特定の用量および処置レジメンは、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、処置する医師の判断、および処置される特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存する。組成物中の提供される式Ｉの化合物またはその塩の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【００９８】
一実施形態では、非経口的に投与される本発明の化合物の１用量当たりの治療有効量は１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の範囲であり、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口の単位剤形、例えば、錠剤およびカプセル剤などは、本発明の化合物の約５〜約１００ｍｇを含有する。
【００９９】
例示的な錠剤の経口投与剤形は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、約５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤を製剤化する方法は、粉末状成分を一緒に混合し、ＰＶＰの溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物は、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、従来の装置を使用して、錠剤形態へと圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、約２〜５００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩を、適切な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液中に溶解させ、所望する場合、等張剤、例えば、塩化ナトリウムなどの塩を加えることにより調製することができる。溶液は、例えば、０．２ミクロンフィルターを使用して、濾過することによって、不純物および混入物を除去することができる。
【０１００】
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
【０１０１】
別の態様は、ＰＣＡＦのブロモドメインの阻害（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの）のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を含む。
【０１０２】
別の実施形態は、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）におけるＰＣＡＦ媒介性障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、動物に投与することを含む方法を含む。ＰＣＡＦ媒介性障害は、これらに限定されないが本明細書に記載されているような障害を含む。
【０１０３】
別の態様は、ＧＣＮ５のブロモドメインの阻害（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの）のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を含む。
【０１０４】
別の実施形態は、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、ＧＣＮ５媒介性障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、動物に投与することを含む方法を含む。
【０１０５】
別の実施形態は、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、細胞毒性剤を含むがん処置の効力を増加させる方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を動物に投与することを含む方法を含む。
【０１０６】
別の実施形態は、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、細胞毒性剤に対するがんの耐性の発生を遅延させるまたは防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、動物に投与することを含む方法を含む。
【０１０７】
別の実施形態は、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、がん治療に対する応答の期間を延長する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、がん治療を受けている動物に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が投与される場合、がん治療に対する応答の期間が、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与がない場合のがん治療に対する応答の期間よりも延長される、方法を含む。
【０１０８】
別の実施形態は、個体においてがんを処置する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）細胞毒性剤を個体に投与することを含む方法を含む。一実施形態では、細胞毒性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびにがん代謝の阻害剤から選択される。一実施形態では、細胞毒性剤はタキサンである。一実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。一実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。一実施形態では、細胞毒性剤はＥＧＦＲのアンタゴニストである。一実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストはＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、エルロチニブ）である。一実施形態では、細胞毒性剤はＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤はＢＲＡＦまたはＣＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。一実施形態では、細胞毒性剤はＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【０１０９】
特定の実施形態では、処置は、１種または複数種の症状が発症した後、施すことができる。他の実施形態では、処置は症状の存在なしに施すことができる。例えば、処置は、症状の発現以前の罹患しやすい個体に施すことができる（例えば、症状の履歴を考慮しておよび／または遺伝的または他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が解消した後、例えば、これらの再発を防止または遅延させるために継続してもよい。
【０１１０】
ＰＣＡＦ媒介性障害
【０１１１】
「ＰＣＡＦ媒介性障害」は、障害の開始、１種または複数種の、症状もしくは疾患マーカーの出現、重症度、または進行におけるＰＣＡＦの関与により特徴付けられる。
【０１１２】
ＰＣＡＦ媒介性障害として、これらに限定されないが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性肺癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic  myelocytic  leukemia）、慢性骨髄性白血病（chronic  myelogenous  leukemia）、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、薬物耐性乳がん、増殖異常性変化（dysproliferative  changes）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胃がん、胚細胞精巣がん、グリア細胞腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽腫、肝癌、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫（lymphagioendotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭状腺癌、乳頭状癌、小児の急性リンパ芽球性白血病、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ｗｎｔ依存性乳がん、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍を含む、がんを含む。
【０１１３】
特定の実施形態では、がんは、胃がん、肺がん、非小細胞肺がん、膵がん、小児の急性リンパ芽球性白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、乳がん、ｗｎｔ依存性乳がん、薬物耐性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、白血病、神経芽細胞腫、結腸がん、および子宮頸がんからなる群から選択される。特定の実施形態では、がんは肺がんである。特定の実施形態では、がんは膵がんである。特定の実施形態では、がんは乳がんである。特定の実施形態では、がんは白血病である。特定の実施形態では、がんは結腸がんである。特定の実施形態では、がんは子宮頸がんである。
【０１１４】
ＰＣＡＦ媒介性障害はまた、これらに限定されないが、以下を含む炎症性疾患、炎症状態、および自己免疫疾患も含む：アジソン病、急性痛風、アルツハイマー病（炎症媒介性神経毒性）、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、骨関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびヴェグナー肉芽腫症。一部の実施形態では、障害は自己免疫疾患である。一部の実施形態では、障害は喘息である。
【０１１５】
ＰＣＡＦ媒介性障害はまたＡＩＤＳを含む；慢性腎臓疾患は、これらに限定されないが、糖尿病性腎症、高血圧腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化型疾患、多発性嚢胞腎および管状間質性腎炎；これらに限定されないが虚血再灌流誘発性、心臓および主要な手術誘発性、経皮的冠動脈形成術誘発性、造影剤誘発性、敗血症誘発性、肺炎誘発性、および薬物毒性誘発性を含む急性腎損傷または疾患または状態；ＨＩＶ感染症；肥満；骨粗鬆症、脂質異常症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；メタボリックシンドローム；肝臓脂肪症；ＩＩ型糖尿病；インスリン抵抗性；糖尿病性網膜症；骨粗鬆症；肥満、および寄生虫感染症（例えば、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ））を含む。一部の実施形態では、障害は骨粗鬆症である。一部の実施形態では、障害は肥満である。一部の実施形態では、障害はＨＩＶ感染症である。一部の実施形態では、障害は寄生虫感染症である。
【０１１６】
ＧＣＮ５媒介性障害
【０１１７】
「ＧＣＮ５媒介性障害」は、障害の開始、１種または複数種の症状もしくは疾患マーカーの出現、重症度、または進行におけるＧＣＮ５の関与により特徴付けられる。
【０１１８】
ＧＣＮ５媒介性障害として、これらに限定されないが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性肺癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic  myelocytic  leukemia）、慢性骨髄性白血病（chronic  myelogenous  leukemia）、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、薬物耐性乳がん、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胃がん、胚細胞精巣がん、グリア細胞腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽腫、肝癌、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭状腺癌、乳頭状癌、小児の急性リンパ芽球性白血病、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ｗｎｔ依存性乳がん、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍を含む、がんを含む。
【０１１９】
特定の実施形態では、がんは、胃がん、肺がん、非小細胞肺がん、膵がん、小児の急性リンパ芽球性白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、乳がん、ｗｎｔ依存性乳がん、薬物耐性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、白血病、神経芽細胞腫、結腸がん、および子宮頸がんからなる群から選択される。特定の実施形態では、がんは肺がんである。特定の実施形態では、がんは膵がんである。特定の実施形態では、がんは乳がんである。特定の実施形態では、がんは白血病である。特定の実施形態では、がんは結腸がんである。特定の実施形態では、がんは子宮頸がんである。
【０１２０】
ＧＣＮ５媒介性障害はまた、これらに限定されないが、以下を含む炎症性疾患、炎症状態、および自己免疫疾患も含む：アジソン病、急性痛風、アルツハイマー病（炎症媒介性神経毒性）、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、骨関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびヴェグナー肉芽腫症。一部の実施形態では、障害は自己免疫疾患である。一部の実施形態では、障害は喘息である。
【０１２１】
ＧＣＮ５媒介性障害はまたＡＩＤＳを含む；慢性腎臓疾患は、これらに限定されないが、糖尿病性腎症、高血圧腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化型疾患、多発性嚢胞腎および管状間質性腎炎；これらに限定されないが虚血再灌流誘発性、心臓および主要な手術誘発性、経皮的冠動脈形成術誘発性、造影剤誘発性、敗血症誘発性、肺炎誘発性、および薬物毒性誘発性を含む急性腎損傷または疾患または状態；ＨＩＶ感染症；肥満；骨粗鬆症、脂質異常症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；メタボリックシンドローム；肝臓脂肪症；ＩＩ型糖尿病；インスリン抵抗性；糖尿病性網膜症；骨粗鬆症；肥満、および寄生虫感染症（例えば、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ））を含む。一部の実施形態では、障害は骨粗鬆症である。一部の実施形態では、障害は肥満である。一部の実施形態では、障害はＨＩＶ感染症である。一部の実施形態では、障害は寄生虫感染症である。
化合物と他の薬剤との共投与
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、処置のために、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて利用することができる。例えば、医薬的組合せ製剤または投与レジメンの第２の薬剤は、これらが互いに悪影響を及ぼさないように、式（Ｉ）の化合物に対する相補活性を有し得る。化合物は、単一の医薬組成物で一緒にまたは別々に投与され得る。一実施形態では、化合物または薬学的に許容される塩は、細胞毒性剤と共投与して、増殖性疾患およびがんを処置することができる。
【０１２３】
「共投与する（co-administering）」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、ならびに細胞毒性剤および放射線処置を含むさらなる活性医薬成分（複数可）の同時投与、または任意の方式の別々の順次投与を指す。投与が同時ではない場合、化合物は、互いに密に近接した時間で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば１つの化合物を局所的に投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
【０１２４】
これらの追加の薬剤は、複数の投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別々に投与し得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と一緒に混合した単一剤形の一部であってよい。複数の投与計画の一部として投与される場合、２つの活性薬剤は、同時に、順次に、または互いにある期間内で、通常互いに５時間以内に服すことができる。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、「組合せ」、「組み合わせた」という用語および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または順次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別々の単位剤形で、または単一の単位剤形中で一緒に、別の治療剤と同時にまたは順次投与することができる。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【０１２６】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物および追加の治療剤（上に記載されているような追加の治療剤を含むような組成物）の両方の量は、処置される宿主および特定の投与モードに応じて異なる。特定の実施形態では、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の用量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化される。
【０１２７】
通常、処置される疾患または状態に対して活性を有する任意の薬剤は、共投与することができる。このような薬剤の例は、Cancer  Principles  and  Practice  of  Oncology、V.T.  DevitaおよびS.  Hellman（編）、第６版（２００１年、２月１５日）、Lippincott  Williams  &  Wilkins  Publishersに見出すことができる。当業者は、薬物の特定の特徴および関与する疾患に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを見分けることができる。
【０１２８】
一実施形態では、処置方法は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の細胞毒性剤との共投与を含む。「細胞毒性剤」という用語は、本明細書で使用する場合、細胞機能を阻害または阻止し、および／または細胞死または破壊を引き起こす物質を指す。細胞毒性剤として、これらに限定されないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２およびＬｕの放射性同位元素）；化学療法剤；増殖阻害性薬剤；酵素およびその断片、例えば、核酸分解酵素など；ならびに毒素、例えば、小分子毒素または細菌性、真菌類、植物もしくは動物起源の、酵素的に活性な毒素（その断片および／またはバリアントを含む）が挙げられる。
【０１２９】
例示的な細胞毒性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａの阻害剤；脂肪酸生合成の阻害剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤；ならびにがん代謝の阻害剤から選択することができる。
【０１３０】
「化学療法剤」は、がんの処置において有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例として、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Lonafamib）（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミドなど；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなど；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルメラミン（methylamelamines）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；５α−還元酵素（フィナステリドおよびデュタステライドを含む）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン；抗生物��、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγ１Ｉおよびカリケアミシンω１Ｉ（Angew  Chem.  Intl.  Ed.  Engl.１９９４年、３３巻：１８３〜１８６頁）；ダイネミシン（ダイネミシンＡを含む）；ビスホスホネート、例えば、クロドロネートなど；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎性製剤（anti-adrenal）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充液、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（lonidainine）；マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシンなど；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラミン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベルカリンＡ（verracurin  A）、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホール不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ．）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンなど；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸など；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が挙げられる。
【０１３１】
化学療法剤としてまた、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など、これは、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン（toremifine  citrate））を含む；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなど；ブセレリン、トリプトレリン（tripterelin）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランス型レチノイン酸、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関わるシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体も挙げられる。
【０１３２】
化学療法剤としてまた、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて薬剤としての治療的能力を有する追加のヒト化モノクローナル抗体として、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、および抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（インターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子操作された組換え型、専らヒト配列の、全長ＩｇＧ１λ抗体である）が挙げられる。
【０１３３】
化学療法剤はまた、ＥＧＦＲに結合するか、そうでなければ直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止または減少させる化合物を指し、代わりに「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも呼ばれる「ＥＧＦＲ阻害剤」を含む。このような薬剤の例として、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例として、ＭＡｂ  ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ  ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ  ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ  ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらを参照されたい）およびそのバリアント、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５またはＣｅｔｕｘｉｍａｂ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．を参照されたい）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒト、ＥＧＦＲを標的とする抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異型ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているＥＧＦＲと結合するヒト化およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲ、例えば、ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブなどに結合するヒト抗体（ＷＯ９８／５０４３３、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照されたい）；ＥＭＤ５５９００（Stragliottoら、Eur.  J.  Cancer、３２Ａ巻：６３６〜６４０頁（１９９６年））；ＥＧＦＲ結合に対してＥＧＦとＴＧＦ−アルファの両方と競合する、ＥＧＦＲを標的とするＥＭＤ７２００（マツズマブ）ヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３およびＥ７．６．３として公知であり、ならびにＵＳ６，２３５，８８３に記載されているの完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ  ８０６またはヒト化ｍＡｂ  ８０６（Johnsら、J.  Biol.  Chem.、２７９巻（２９号）：３０３７５〜３０３８４頁（２００４年））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性剤とコンジュゲートし、これによって、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、ＥＰ６５９、４３９Ａ２、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストは、例えば、米国特許第５，６１６，５８２号、第５，４５７，１０５号、第５，４７５，００１号、第５，６５４，３０７号、第５，６７９，６８３号、第６，０８４，０９５号、第６，２６５，４１０号、第６，４５５，５３４号、第６，５２１，６２０号、第６，５９６，７２６号、第６，７１３，４８４号、第５，７７０，５９９号、第６，１４０，３３２号、第５，８６６，５７２号、第６，３９９，６０２号、第６，３４４，４５９号、第６，６０２，８６３号、第６，３９１，８７４号、第６，３４４，４５５号、第５，７６０，０４１号、第６，００２，００８号、および第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公報：ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、およびＷＯ９９／２４０３７に記載されている化合物などの小分子を含む。��定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとして、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ  １０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
【０１３４】
化学療法剤としてまた、前の段落において述べられたＥＧＦＲを標的とする薬物を含む「チロシンキナーゼ阻害剤」；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＣＰ−７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口の選択的阻害剤（ＰｆｉｚｅｒおよびＯＳＩ）；二重−ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲを過剰発現する細胞の両方を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口のＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ−５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブなど（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；マルチ標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブなど（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブなど（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ  ５９３２６、ＣＧＰ  ６０２６１およびＣＧＰ  ６２７０６など；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン（tyrphostine）；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲをコードしている核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；チルホスチン（tryphostin）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ−１０３３など（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ  ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｓｅｍａｘｉｎｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許公開のいずれかに記載されているもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）およびＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）が挙げられる。
【０１３５】
化学療法剤としてまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アムホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ（生）、ベバシズマブ（bevacuzimab）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸、および薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【０１３６】
化学療法剤としてまた、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン（aclometasone  dipropionate）、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロンおよび酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えば、フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤ異性体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＬＬＣ）；抗リウマチ薬物、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）など、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断剤、例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など、Ｔ細胞共刺激遮断剤、例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）など、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断剤、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））など；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断剤、例えば、レブリキズマブなど；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤、例えば、ロンタリズマブなど；ベータ７インテグリン遮断剤、例えば、ｒｈｕＭＡｂ  Ｂｅｔａ７など；ＩｇＥ経路遮断剤、例えば、抗Ｍ１プライムなど；分泌されたホモトリマーＬＴａ３および膜結合したヘテロトリマーＬＴａ１／β２遮断剤、例えば、抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）など；放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２およびＬｕの放射性同位元素）；様々な研究用薬剤、例えば、チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤など（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えば、ケルセチン、リスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体など；オートファジー阻害剤、例えば、クロロキン；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））など；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレチン（scopolectin）、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））など；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン、例えば、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンなど；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；ソラフェニブ（orafenib）、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））など；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに上記のうちの２種またはそれ超の組合せ、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用治療に対する略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））の５−ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせた処置レジメンに対する略語）が挙げられる。
【０１３７】
化学療法剤はまた、鎮痛、解熱および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症性薬物も含む。ＮＳＡＩＤは酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。ＮＳＡＩＤの具体例として、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジンおよびナプロキセンなど、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムおよびイソキシカムなど、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など、およびＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなどが挙げられる。ＮＳＡＩＤは、例えば、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害による軽度から中等度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎仙痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
【０１３８】
特定の実施形態では、化学療法剤として、これらに限定されないが、中でも、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキセート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン（campthothecin）、シスプラチン、メトロニダゾール、およびメシル酸イマチニブが挙げられる。他の実施形態では、本発明の化合物は、生物学的作用剤、例えば、ベバシズマブまたはパニツムマブなどと組み合わせて投与される。
【０１３９】
特定の実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその組成物は、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ（生）、ベバシズマブ（bevacuzimab）、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エロチニブ、エストラムスチン、エトポシドリン酸塩、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、またはゾレドロン酸のいずれか１種または複数種から選択される抗増殖剤または化学療法剤と組み合わせて投与される。
【０１４０】
化学療法剤はまた、アルツハイマー病のための処置剤、例えば、塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど；パーキンソン病のための処置剤、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ropinrole）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（trihexephendyl）、およびアマンタジンなど；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えば、ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど；喘息のための処置剤、例えば、アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（cyclophophamide）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、および抗パーキンソン病剤など；心血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断剤およびスタチン；肝疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子など；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンなどを含む。
【０１４１】
さらに、化学療法剤は、本明細書に記載の化学療法剤のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体、ならびにこれらのうちの２種またはそれ超の組合せを含む。
【０１４２】
炎症性疾患または自己免疫疾患を処置するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、メトトレキセート、トファシチニブ、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニーネ／ヒドロキシクロロキニーネ、ペニシラミン、アウロチオマレート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン（cochicine）、コルチコステロイド（経口、吸入、および
局所注入）、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン（adensosine）アゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動性剤、炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤、例えば、ＴＮＦまたはＩＬ−１など（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、溶解性サイトカイン受容体（例えば、溶解性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト）、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦ）、セレコキシブ、葉酸、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、メチルプレドニゾロンアセテート、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、フォレート（folate）、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、モルヒネ硫酸塩、リドカイン塩酸塩、インドメタシン、グルコサミンｓｕｌｆ／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣＶアセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗−ＩＬｌＳ、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩ０−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、ＳｌＰｌアゴニスト（例えば、ＦＴＹ７２０）、ＰＫＣファミリー阻害剤（例えば、ルボキシスタウリンまたはＡＥＢ−０７１）またはメソプラムと共投与することができる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、メトトレキセートまたはレフルノミドと共投与することができる。中程度または重症の関節リウマチの場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、上述のようなシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体と共投与することができる。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、以下と共投与することができる：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインもしくは成長因子に対する抗体または他のヒトサイトカインもしくは成長因子のアンタゴニスト（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦ）；細胞表面分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、またはＣＤ９０またはこれらのリガンド）；メトトレキセート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノレートモフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体阻害剤；アドレナリン作動性剤；炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤、例えば、ＴＮＦ５またはＩＬ−１など（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）；ＩＬ−１変換酵素阻害剤；ＴＮＦ変換酵素阻害剤；Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤など；メタロプロテイナーゼ阻害剤；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；溶解性サイトカイン受容体（例えば、溶解性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、ならびに抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３またはＴＧＦ）。
【０１４３】
クローン病を処置するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト））、ｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））阻害剤、またはＰＤＥ４阻害剤と共投与することができる。
【０１４４】
炎症性腸疾患を処置するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、コルチコステロイド（例えばブデノシドまたはデキサメタゾン）；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；炎症促進性サイトカインの合成または作用を妨害する薬剤、例えば、ＩＬ−１（例えば、ＩＬ−１変換酵素阻害剤またはＩＬ−ｌｒａ）；Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム；ジフェノキシレート／ａｔｒｏｐ硫酸塩；ロペラミド塩酸塩；メトトレキセート；オメプラゾール；フォレート；シプロフロキサシン／ブドウ糖−水；酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；プロポキシフェンナプシレート；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン剤；バルサラジド二ナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブまたはインターフェロン−ガンマと共投与することができる。
【０１４５】
多発性硬化症を処置するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキセート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロン−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロン１Ａ〜１Ｆ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロン２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ１）（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内イムノグロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインもしくは成長因子に対する抗体または他のヒトサイトカインもしくは成長因子のアンタゴニストおよびこれらの受容体（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦ）と共投与することができる。
【０１４６】
ＡＩＤＳを処置するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、細胞表面分子に対する抗体、例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどと共投与することができる。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、メトトレキセート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＳｌＰｌアゴニスト、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェンなど）、コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動性剤、炎症促進性サイトカイン（例えば、ＴＮＦまたはＩＬ−１など）によるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、溶解性サイトカイン受容体（例えば、溶解性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、またはｓｉＬ−６Ｒ）、または抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３またはＴＧＦ）と共投与することができる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、例えば、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、グラチラマー酢酸塩、ナタリズマブ、シンナビドール、イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（pirfenidone  allotrap  1258）（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒｌ、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、またはＡｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマアンタゴニスト、またはＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と共投与することができる。
【０１４８】
強直性脊椎炎を処置するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（登録商標））と共投与することができる。
【０１４９】
喘息を処置するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、アルブテロール硫酸塩／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウム臭化物、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマルホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、クロモリンナトリウム、フェキソフェナジン塩酸塩、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸（amoxicillin/clavulanate）、レボフロキサシン、グアイフェネシン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクレート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／−クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジン塩酸塩、フランカルボン酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、テルブタリン硫酸塩、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、またはメタプロテレノール硫酸塩と共投与することができる。
【０１５０】
ＣＯＰＤを処置するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、アルブテロール硫酸塩／イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、メタプロテレノール硫酸塩、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、テルブタリン硫酸塩、チオトロピウム臭化物、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、またはロフルミラストと共投与することができる。
【０１５１】
乾癬を処置するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾンジプロップ増強型（betamethasone  diprop  augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、エタネルセプトフォレート、乳酸、メトキサレン、ｈｅ／次没食子酸ビスマス（bismuth  subgal）／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め剤、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、皮膚軟化剤、フルオシノニド／皮膚軟化剤、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（ｎａ  ｌａｃｔ）、鉱油／ピーナッツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４またはウステキヌマブ（ustekinamab）と共投与することができる。
【０１５２】
乾癬性関節炎を処置するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾンジプロップ増強型、インフリキシマブ、メトトレキセート、フォレート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロネートナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、またはエファリズマブと共投与することができる。
【０１５３】
狼蒼を処置するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＮＳＡＩＤ（例えばジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、またはインドメタシン）；ＣＯＸ２阻害剤（例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブ）；抗マラリア剤（例えばヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、またはデキサメタゾン）；細胞毒性剤（例えばアザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはメトトレキセート）；ＰＤＥ４の阻害剤、またはプリン合成阻害剤（例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））と共投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）、炎症促進性サイトカイン（例えばＩＬ−１）の合成、産生、もしくは作用を妨害する薬剤、またはカスパーゼ阻害剤（例えば、ＩＬ−１変換酵素阻害剤またはＩＬ−１ｒａ）と共投与することができる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、またはＴ細胞活性化を標的とする分子（例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、または抗ＰＤ−１ファミリー抗体）と共投与することができる。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、ＩＬ−１１抗体、抗サイトカイン抗体（例えば、フォントリズマブ（fonotolizumab）（抗ＩＦＮｇ抗体））、または抗受容体受容体抗体（例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体またはＢ細胞表面分子に対する抗体）と共投与することができる。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または失活させる薬剤（例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）またはリンフォスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））と共投与することができる。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、ＡＩＤＳの防止または処置に使用される１種または複数種の薬剤と共投与することができる：ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、免疫調節物質、または別のレトロウイルス薬物。逆転写酵素阻害剤の例として、これらに限定されないが、アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンが挙げられる。プロテアーゼ阻害剤の例として、これらに限定されないが、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルが挙げられる。他のレトロウイルス薬物の例として、これらに限定されないが、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロクおよびラルテグラビルが挙げられる。
【０１５８】
ＩＩ型糖尿病、肝臓脂肪症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームまたは関連する障害を処置するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、体内の作用期間を改善するように改変されているインスリン（複数可）；インスリン分泌を刺激する薬剤、例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド（glicazide）、グリコピラミド、グリキドン、レパグリニド（rapaglinide）、ナテグリニド（nataglinide）、トラザミドまたはトルブタミドなど；グルカゴン様ペプチドアゴニストである薬剤、例えば、エキセナチド（exanatide）、リラグルチドまたはタスポグルチド；ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害する薬剤、例えば、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチンまたはセプタグリプチンなど；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマに結合する薬剤、例えば、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなど；インスリン抵抗性を低減する薬剤、例えば、メトホルミンなど；または小腸においてグルコース吸収度を減少させる薬剤、例えば、アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースなどと共投与することができる。
【０１５９】
急性腎臓障害または慢性腎臓疾患を処置するために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ドーパミン、利尿剤（例えばフロセミド）、ブメタニド、チアジド、マンニトール、グルコン酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、シナカルセト、またはバルドキソロンメチルと共投与することができる。
【０１６０】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物またはその塩と、追加の薬剤の両方の量（上に記載されているような追加の治療剤を含むような組成物中の）は、処置される宿主および特定の投与モードに応じて異なる。特定の実施形態では、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の用量を投与できるように製剤化される。
【０１６１】
追加の治療剤および式（Ｉ）の化合物は相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤治療において必要とされる量より少なくすることができ、またはより低い用量が使用されることから患者に対する副作用が少なくなり得る。特定の実施形態では、このような組成物中で、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の追加の治療剤の用量を投与することができる。
【０１６２】
がんを有する個体において、細胞毒性剤に対する応答期間を延長する方法であって、個体に、（ａ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量および（ｂ）細胞毒性剤の有効量を投与することを含む方法が本明細書に提供されている。
【０１６３】
いずれかの方法の特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法（targeted  therapy）である。特定の実施形態では、標的療法は、ＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦ阻害剤、および／またはＰＩ３Ｋ阻害剤の１種または複数種である。
【０１６４】
いずれかの方法の特定の実施形態では、標的療法はＥＧＦＲアンタゴニストである。いずれかの方法の特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストはＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンおよび／または薬学的に許容されるその塩である。特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストはＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストはＮ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホネートまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、ラパチニブ）である。
【０１６５】
いずれかの方法の特定の実施形態では、標的療法はＲＡＦ阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤はＢＲＡＦ阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤はＣＲＡＦ阻害剤である。特定の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。特定の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ＃８７８７３９−０６−１））である。
【０１６６】
いずれかの方法の特定の実施形態では、標的療法はＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【０１６７】
いずれかの方法の特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法（chemotherapy）である。いずれかの方法の特定の実施形態では、化学療法はタキサンである。特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
【０１６８】
いずれかの方法の特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。いずれかの方法の特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
【０１６９】
いずれかの方法の特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（vinca  alkyloid）である。特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。いずれかの方法の特定の実施形態では、化学療法はヌクレオシド類似体である。特定の実施形態では、ヌクレオシド類似体はゲムシタビンである。
【０１７０】
いずれかの方法の特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法（radiotherapy）である。
【０１７１】
いずれかの方法の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、細胞毒性剤（例えば、標的療法、化学療法剤、および／または放射線療法）と同時に投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、細胞毒性剤（例えば、標的療法、化学療法、および／または放射線療法）の以前に、および／または同時に投与される
【０１７２】
本発明は、ここで以下の非限定的例により例証される。
【０１７３】
例示
中間体Ａに対する実験手順
【化２１】
0006767969.tif 000043
ステップ１：
６−メチル−６，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８−ジオン
【化２２】
0006767969.tif 000044
【０１７４】
メチルヒドラジン（４０％ａｑ．、１０００ｍＬ）中のジメチルピリジン−２，３−ジカルボキシレート（１００．０ｇ、５１２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮することによって、黄色の固体として、表題化合物と７−メチル−６，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８−ジオンの混合物を得た（９０．０ｇ、９９％収率）。この粗材料を次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７８。（所望の生成物：副生成物の比＝４：３）
ステップ２：
８−クロロ−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
【化２３】
0006767969.tif 000045
【０１７５】
ＰＯＣｌ３（９００ｍＬ）中の６−メチル−６，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８−ジオンおよび７−メチル−６，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８−ジオン（９０．０ｇ、５０８．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０００ｍＬ）の添加により残渣をゆっくりとクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製することによって、薄赤色の固体として、表題化合物を得た（１２．５ｇ、収率１３％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.20  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  8.65  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.96  (dd,  J  =  4.8,  6.4  Hz  1H),  3.72  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９６。
【０１７６】
中間体ＢおよびＣに対する実験手順
【化２４】
0006767969.tif 000046
ステップ１：
６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンおよび７−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン
【化２５】
0006767969.tif 000047
【０１７７】
エタノール（８０ｍＬ）中の５−メトキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（４．０ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（４０％ａｑ．、７．７６ｇ、６７．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮することによって、黄色の固体として、表題化合物を得た（３．６０ｇ、７８％収率）（２：１の位置異性体比）。この粗材料を次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２０７。
ステップ２：
４−クロロ−６−メトキシ−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンおよび４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化２６】
0006767969.tif 000048
【０１７８】
ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中の６−および７−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（２．７ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加により残渣をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１．１ｇ、３７％収率）（２：１の位置異性体比）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２５。
【０１７９】
中間体ＤおよびＥに対する実験手順
【化２７】
0006767969.tif 000049
ステップ１：
５−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンおよび８−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン
【化２８】
0006767969.tif 000050
【０１８０】
エタノール（１００ｍＬ）中の４−フルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（５．０ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン（４０％ａｑ．、３．５ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮することによって、黄色の固体として、表題化合物の混合物を得た（３．５ｇ、６０％収率）（２：１の位置異性体比）。この粗材料を次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９５。
ステップ２：
４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンおよび４−クロロ−８−フルオロ−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化２９】
0006767969.tif 000051
【０１８１】
ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中の５または８−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（３．５ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加により残渣をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１．２ｇ、３１％収率）（２：１の位置異性体比）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１３。
【０１８２】
中間体Ｆに対する実験手順
【化３０】
0006767969.tif 000052
ステップ１：
２−メチル−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン
【化３１】
0006767969.tif 000053
メタノール（１０００ｍＬ）中のイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１００ｇ、６７５．１５ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（４０％ａｑ．、２３３．２９ｇ、２．０３ｍｏｌ）の混合物を、１５時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮することによって、黄色の固体として、粗製の表題化合物を得た（１０３．１ｇ、８７％収率）。この粗材料を次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７７。
ステップ２：
４−クロロ−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化３２】
0006767969.tif 000054
【０１８３】
ＰＯＣｌ３（１０００ｍＬ）中の２−メチル−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（１００．０ｇ、５６７．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３００ｍＬ）の添加により残渣をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１５．６ｇ、１４％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９５。
【０１８４】
中間体Ｇに対する実験手順
【化３３】
0006767969.tif 000055
ステップ１：
４，６−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび５，６−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３４】
0006767969.tif 000056
【０１８５】
３，４，６−トリクロロピリダジン（２０．０ｇ、１０９．０４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、１００℃で１２時間加熱した。この時点でＴＬＣは反応が完了したことを示していた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１１．２ｇ、６３％収率）（１：１の位置異性体比）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１６５。
ステップ２：
４，６−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび５，６−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３５】
0006767969.tif 000057
【０１８６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび５，６−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１１．２ｇ、６７．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３３．２ｇ、１０１．８３ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＣＨ３Ｉ（１０．６ｇ、７４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この時点でＴＬＣは反応が完了したことを示していた。塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（７．５ｇ、６２％収率）（１：１の位置異性体比）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７９。
ステップ３：
４−アミノ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３６】
0006767969.tif 000058
【０１８７】
水酸化アンモニウム（４８％、５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７．５ｇ、４１．９０ｍｍｏｌ、５，６−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンとの混合物）の混合物を、封管内で、１２０℃で１５時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。冷却後、生成物を濾過によって収集した。粗製の固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、白色の固体として、２つの位置異性体の混合物を得た（３．８ｇ、５７％、１：１比）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１６０。
ステップ４：
４−アミノ−６−クロロ−５−ヨード−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３７】
0006767969.tif 000059
４−アミノ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３．８ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ、位置異性体との混合物）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（５．４ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。冷却後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加により反応物をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）で精製することによって、黄色の固体として、１：１の位置異性体比の混合物を得た（２．５ｇ、３７％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８６。
ステップ５：
（Ｅ）−４−アミノ−６−クロロ−５−（２−エトキシビニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３８】
0006767969.tif 000060
【０１８８】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロ−５−ヨード−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．５０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、位置異性体の混合物）、（Ｅ）−（２−エトキシビニル）ボロン酸（１．２２ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７１ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１５時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をブライン（６０ｍＬ）で希釈した。次いで、溶液を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製することによって、淡黄色の固体として、表題化合物を得た（８００ｍｇ、４０％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３０。所望の位置異性体のみをこのステップで単離した。
ステップ６：
４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
【化３９】
0006767969.tif 000061
（Ｅ）−４−アミノ−６−クロロ−５−（２−エトキシビニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液を、１５時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（５００ｍｇ、７８％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１８４。
【０１８９】
中間体ＨおよびＩに対する実験手順
【化４０】
0006767969.tif 000062
ステップ１：
２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１，４−ジオンおよび３−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１，４−ジオン
【化４１】
0006767969.tif 000063
【０１９０】
エタノール（１００ｍＬ）中のジメチルピリジン−３，４−ジカルボキシレート（５．０ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（４０％ａｑ．、８．８５ｇ、７６．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮することによって、黄色の固体として、表題化合物を得た（４．５ｇ、９９％収率）（２つの異性体比は、２：１）。この粗材料を次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７８。
ステップ２：
４−クロロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オンおよび１−クロロ−３−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
【化４２】
0006767969.tif 000064
【０１９１】
ＰＯＣｌ３（７０ｍＬ）中の２または３−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１，４−ジオン（４．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加により残渣をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１．５ｇ、３０％収率）（２：１の位置異性体比）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９６。
【０１９２】
中間体Ｊに対する実験手順
【化４３】
0006767969.tif 000065
ステップ１：
４−クロロ−２−エチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化４４】
0006767969.tif 000066
【０１９３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−クロロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．００ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ヨードエタン（１．０４ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、褐色の固体として、表題化合物を得た（０．８ｇ、６９％収率）。この粗材料を次のステップでさらなる処理なしに使用した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２０９。
【０１９４】
中間体ＫおよびＬに対する実験手順
【化４５】
0006767969.tif 000067
ステップ１：
２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンおよび２，８−ジメチル−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン
【化４６】
0006767969.tif 000068
【０１９５】
エタノール（１００ｍＬ）中の４−メチルイソベンゾフラン−１，３−ジオン（５．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）および４０％水性メチルヒドラジン（１０．７ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮することによって、黄色の固体として、表題化合物を得た（４．３ｇ、７３％収率）（２：１の位置異性体比）。この粗製の混合物を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９１。
ステップ２：
４−クロロ−２，５−ジメチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンおよび４−クロロ−２，８−ジメチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化４７】
0006767969.tif 000069
【０１９６】
ＰＯＣｌ３（７０ｍＬ）中の２，５または８−ジメチル−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（４．３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加により残渣をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１．５ｇ、３２％収率）（２：１の位置異性体比）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２０９。
【０１９７】
中間体Ｍに対する実験手順
【化４８】
0006767969.tif 000070
２−（ブタ−２−エン−１−イル）−４−クロロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化４９】
0006767969.tif 000071
丸底フラスコに、４−クロロフタラジン−１−オール（０．７５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、および撹拌子を入れた。ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を加え、続いて１−クロロブタ−２−エン（０．８１ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、セライトを加え、揮発物を真空下で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する）で精製した。真空下での濃縮により、白色の結晶性固体として、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３５。
【０１９８】
中間体Ｎに対する実験手順
【化５０】
0006767969.tif 000072
ステップ１：
２−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフタラジン−１，４−ジオン
【化５１】
0006767969.tif 000073
【０１９９】
パイレックス（登録商標）バイアルに、４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．７７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を入れた。固体に、Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）とメチルヒドラジン（４０％ａｑ．、０．９１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の１：１混合物を加えた。バイアルを密閉し、反応物を１１５℃で一晩加熱した。周辺温度へと冷却後、反応物をトルエン（３×）と共に濃縮して乾燥させた。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１８１。
ステップ２：
４−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化５２】
0006767969.tif 000074
【０２００】
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、粗製の２−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフタラジン−１，４−ジオン（１．１８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）に溶解させ、１１０℃に一晩加熱した。反応物を周辺温度に冷却し、次いで過剰のＰＯＣｌ３を回転蒸発で除去した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液にゆっくりと注ぎ入れ、ｐＨを約８に調整した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中１０〜３０％勾配の酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（０．５４ｇ、４１％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９９。
【０２０１】
中間体Ｏに対する実験手順
【化５３】
0006767969.tif 000075
ステップ１：
２−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１，４（５Ｈ）−ジオン
【化５４】
0006767969.tif 000076
パイレックス（登録商標）バイアルに、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１，３（４Ｈ）−ジオン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．８５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を入れた。この固体に、Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）とメチルヒドラジン（０．４６ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、反応物を１１５℃で一晩加熱した。反応物を周辺温度に冷却し、トルエン（３×）と共に濃縮して乾燥させた。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１６７。
ステップ２：
４−クロロ−２−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン
【化５５】
0006767969.tif 000077
【０２０２】
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、粗製の２−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１，４（５Ｈ）−ジオン（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）に溶解させ、１１０℃に一晩加熱した。反応物を周辺温度に冷却し、次いで過剰のＰＯＣｌ３を回転蒸発で除去した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液にゆっくりと注ぎ入れ、ｐＨを約８に調整した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中１０〜３０％勾配の酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、褐色の固体として、表題化合物を得た（０．８６ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９９。
【０２０３】
中間体Ｐに対する実験手順
【化５６】
0006767969.tif 000078
ステップ１：
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
【化５７】
0006767969.tif 000079
【０２０４】
メタノール（５０ｍＬ）中のキノリン−２−カルボン酸（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．２ｇ）の混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下、２５℃で５時間撹拌した。この時点でＴＬＣは反応の完了を示した。固体を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮することによって、黄色の固体として、粗製の表題化合物を得た（１．５ｇ、５９％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７８。
ステップ２：
メチル１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化５８】
0006767969.tif 000080
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の撹拌および冷却した懸濁物に、ヨードメタン（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を周辺温度で２時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。反応物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、赤色の固体として、表題化合物を得た（０．６ｇ、３５％収率）。この粗材料を次のステップでさらなる精製なしに使用した。
ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２０６。
ステップ３：
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド
【化５９】
0006767969.tif 000081
メタノール中４Ｍアンモニア溶液（２０ｍＬ）中のメチル１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。溶媒を減圧下で蒸発させることによって、黄色の固体として、粗製の表題化合物を得た（５００ｍｇ、９０％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９１。
ステップ４：
（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メタンアミン
【化６０】
0006767969.tif 000082
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド（０．５０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．３０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を６０℃で１５時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。水性ＮａＯＨ（１０％、０．３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の添加により混合物をクエンチし、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させることによって、黄色の油状物として、粗製の表題化合物を得た（０．２０ｇ、４３％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７７。化合物をラセミ混合物として単離した。
【０２０５】
中間体Ｑに対する実験手順
【化６１】
0006767969.tif 000083
ステップ１：
８−（４−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
【化６２】
0006767969.tif 000084
【０２０６】
パイレックス（登録商標）バイアル内にナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２．２４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（０．２６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−ヨードベンゼン（５．５７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルから真空排気し、それをＮ２（３×）でパージし、次いでトルエン（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．０ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルから真空排気し、それをＮ２（３×）でパージし、次いで１００℃で一晩加熱した。反応物を周辺温度に冷却し、濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製することによって、８−（４−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを得た（３．８９ｇ、９８％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５４。
ステップ２：
１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オン
【化６３】
0006767969.tif 000085
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、８−（４−クロロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．８９ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）中で希釈し、次いで６Ｍの水性塩酸（５０ｍＬ）を加え、反応物を一晩加熱還流した。反応物を冷却し、次いで濃縮することによって、アセトンを除去した。水溶液を、６Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を用いて中和し、次いで酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製することによって、黄色の固体として、１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オンを得た（２．９６ｇ、９２％収率）。
ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１０。
ステップ３：
３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オン
【化６４】
0006767969.tif 000086
【０２０７】
５０ｍＬ丸底フラスコ内で、１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オン（０．５００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）で希釈し、Ｎ２雰囲気下、−１０℃（塩／氷浴）に冷却した。臭素（０．１２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を３分間にわたり滴下添加し、内部反応温度を−２〜−４℃の間で維持した。次いで、反応物を周辺温度に温め、透明になるまで混合した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、反応物を０．５時間で撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（１×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、以下の反応においてそのまま使用した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８８、２９０。
ステップ４：
１−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−オン
【化６５】
0006767969.tif 000087
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、粗製の３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オン（６８８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。次いで、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、４．７８ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩ゆっくりと周辺温度に温めた。粗製の反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として表題化合物を得た（２１２ｍｇ、３５％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５３。
ステップ５：
１−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−オンオキシム
【化６６】
0006767969.tif 000088
２５ｍＬ丸底フラスコ内で、１−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−オン（０．２１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１１７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（０．２２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１のジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨを０〜１００％勾配でジクロロメタンと混合した）で精製することによって、黄色の油状物として、表題化合物を得た（０．１８ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６８。
ステップ６：
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルピペリジン−３，４−ジアミン
【化６７】
0006767969.tif 000089
【０２０８】
５０ｍＬ丸底フラスコ内で、（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−オンオキシム（０．１８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で希釈した。反応フラスコから真空排気し、それをＮ２でパージした（３×）。次いで、ボラン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で一晩加熱した。反応物を周辺温度に冷却し、メタノール（６ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで７０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％のジクロロメタンおよび５０％の９０：１０：１のジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ）で精製することによって、無色の油状物として表題化合物を得た（０．０７１ｇ、４２％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５４。化合物をジアステレオ異性体のラセミ混合物として単離した。
【０２０９】
中間体Ｒに対する実験手順
【化６８】
0006767969.tif 000090
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化６９】
0006767969.tif 000091
【０２１０】
特許ＷＯ１９８４００３２７８に記載されている手順に従い、表題化合物を２−クロロフェニルアセトニトリルから調製した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９９。化合物をラセミ混合物として単離した。
【０２１１】
中間体ＳおよびＴに対する実験手順
２−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに適当な出発物質を使用して、中間体Ｒと同様の方式で以下の中間体を調製した。
【表１】
0006767969.tif 000092
【０２１２】
中間体Ｕに対する実験手順
【化７０】
0006767969.tif 000093
（１Ｒ，２Ｒ）−１−ジメチルアミノ−２−インダノール
【化７１】
0006767969.tif 000094
【０２１３】
ギ酸（９０％純度、１．２ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（９ｍＬ）を（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）に加えた。８０℃に３時間加熱後、溶液を室温に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液で処理することによって、アルカリ性溶液を作製した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製：４０ｇシリカカラム、ジクロロメタン中の１：１０：９０  ＮＨ４ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンを使用、６カラム容量にわたって２０％〜１００％。純粋な画分を真空下で濃縮し、表題中間体を得た（０．９６ｇ、８１％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７８。化合物を単一のエナンチオマーとして単離した。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アジド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
【化７２】
0006767969.tif 000095
【０２１４】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（５７４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、溶解させ、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（９７０μｌ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌し、次いでＤＰＰＡを加えた（８３０μｌ、３．８６ｍｍｏｌ）。３時間撹拌し、反応が完了した。粗製の反応混合物をシリカに含浸させ、カラムクロマトグラフィー（１：１０：９０  ＮＨ４ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンを、ジクロロメタン中０％〜１００％）で精製した。トリフェニルホスフィンオキシドが生成物と共に溶出した。真空下で濃縮後、表題中間体を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２０３。化合物を単一のエナンチオマーとして単離した。
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，２−ジアミン
【化７３】
0006767969.tif 000096
【０２１５】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アジド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（６４５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、推測量）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、反応フラスコを窒素／真空サイクルで脱気し、５％湿潤Ｐｄ担持木炭を加えた（３６０ｍｇ）。ゴム栓で栓をしたフラスコを、真空／Ｈ２気体サイクルを使用する水素雰囲気下に置いた。６０時間撹拌した。反応が完了した。セライト上で濾過し、酢酸エチルを使用してパラジウムを洗浄した。高真空下で蒸発させた。生成物を次のステップで直ちに使用した。（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，２−ジアミン（４５７ｍｇ、２ステップにわたり７５％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７７。化合物を単一のエナンチオマーとして単離した。
【０２１６】
中間体Ｖに対する実験手順
【化７４】
0006767969.tif 000097
【０２１７】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−ジメチルアミノ−２−インダノールの代わりに出発物質として（１Ｓ，２Ｓ）−１−ジメチルアミノ−２−インダノールを使用して、中間体Ｕと類似の方式で表題化合物を調製した。化合物を単一のエナンチオマーとして単離した。
【実施例】
【０２１８】
実施例の化合物の合成
（実施例１Ａ／Ｂ）
【化７５】
0006767969.tif 000098
８−（（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）アミノ）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
【化７６】
0006767969.tif 000099
【０２１９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８−クロロ−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（中間体Ａ、１００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−ＸＰｈｏｓ（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（１１５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（４７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下、Ｎ２下で、１００℃で２時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。反応混合物を水（５ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（２４ｍｇ、１４％収率）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.99  -  8.97  (m,  1H),  8.63  -  8.61  (m,  1H),  7.72  -  7.79  (m,  1H),  7.37  -  7.32  (m,  5H),  4.01  -  3.97  (m,  1H),  3.88  -  3.71  (m,  5H),  2.29  (s,  6H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２４。
【０２２０】
（Ｓ）−８−（（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）アミノ）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−８−（（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）アミノ）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
【化７７】
0006767969.tif 000100
【０２２１】
以下のセクションに記載されている条件を使用して、ＳＦＣでエナンチオマーを分離した（方法Ｃ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤカラム、粒径５μＭ、寸法２×１０ｃｍ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む７５％ＣＯ２／２５％ｉＰｒＯＨ溶離液、流速７０ｍＬ／ｍｉｎ、気圧１００バール、４０℃）。
（実施例２〜１８）
【０２２２】
中間体Ａ（実施例２、７、８、１１、１４〜１６および１８）、中間体Ｂ（実施例３）、中間体Ｃ（実施例４）、中間体Ｄ（実施例５）、中間体Ｅ（実施例６）、中間体Ｆ（実施例９）、中間体Ｇ（実施例１０）、中間体Ｈ（実施例１２）、中間体Ｉ（実施例１３）または中間体Ｊ（実施例１７Ａ／Ｂ）を使用して、実施例１と同様の方式で以下の化合物を調製した。以下の表のすべての実施例は、市販のアミンを使用して調製した。エナンチオマーの分離に対する特定の条件は、以下のセクションで報告される。
【表２−１】
0006767969.tif 000101
【表２−２】
0006767969.tif 000102
【表２−３】
0006767969.tif 000103
【表２−４】
0006767969.tif 000104
【表２−５】
0006767969.tif 000105
【表２−６】
0006767969.tif 000106
【表２−７】
0006767969.tif 000107
【０２２３】
（実施例１９）
【化７８】
0006767969.tif 000108
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化７９】
0006767969.tif 000109
【０２２４】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の８−クロロ−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（中間体Ｃ、３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（３１８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−ＸＰｈｏｓ（１３２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（３４５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１４１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下、Ｎ２下で、１００℃で２時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。反応混合物を水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製することによって、褐色の固体として、表題化合物を得た（２２０ｍｇ、４３％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３２。
ステップ２
８−（アゼチジン−３−イルアミノ）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
【化８０】
0006767969.tif 000110
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、メタノール（３ｍＬ）中２Ｍ塩化水素を加えた。得られた混合物を周辺温度で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２８〜５８％／水中０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（８．２ｍｇ、１２％収率）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.06  -  9.04  (m,  1H),  8.64  -  8.62  (m,  1H),  7.84  -  7.81  (m,  1H),  4.79  -  4.77  (m,  1H),  4.08  -  4.03  (m,  2H),  3.95  -  3.91  (m,  2H),  3.68  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３２。
【０２２６】
（実施例２０）
【化８１】
0006767969.tif 000111
４−（（２−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【０２２７】
トルエン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（中間体Ｆ、１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。得られた混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、酢酸エチルから酢酸エチル中５％メタノールを用いる１０ｇバイオタージシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物を得た（７０ｍｇ、４０％収率）。1H  NMR  (400  MHz,  アセトン-d6)  δ  8.32  -  8.35  (m,  1H),  7.77  -  7.88  (m,  3H),  7.41  -  7.45  (m,  2H),  7.11  (t,  J  =  8.79  Hz,  2H),  5.80  -  5.85  (m,  1H),  3.81  -  3.88  (m,  2H),  3.61  (s,  3H),  3.52  -  3.58  (m,  1H),  2.23  (s,  6H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４１。化合物をラセミ混合物として単離した。
（実施例２１〜４７）
【０２２８】
中間体Ｆ（実施例２１〜３０、３３〜３５、３８〜４５および４７）、中間体Ｍ（実施例３１）、中間体Ｎ（実施例３６）、中間体Ｏ（実施例３７）または中間体Ａ（実施例３２および４６）を使用して、実施例２０と同様の方式で以下の化合物を調製した。実施例２５〜２７、３２〜３４および４６〜４７に対して、以前に記載された手順（中間体Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、ＵおよびＶ）に従ってジアミン出発物質を調製した。すべての他の実施例に対して、市販のジアミンを使用した。エナンチオマーの分離に対する特定の条件は、以下のセクションで報告される。
【表３−１】
0006767969.tif 000112
【表３−２】
0006767969.tif 000113
【表３−３】
0006767969.tif 000114
【表３−４】
0006767969.tif 000115
【表３−５】
0006767969.tif 000116
【表３−６】
0006767969.tif 000117
【表３−７】
0006767969.tif 000118
【表３−８】
0006767969.tif 000119
【表３−９】
0006767969.tif 000120
【０２２９】
（実施例４８）
ＲｕＰｈｏｓ第３世代プレ触媒の代わりに、ｔ−ＢｕＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒を使用して、実施例２０と同様の方式で以下の化合物を調製した。
【表４】
0006767969.tif 000121
【０２３０】
（実施例４９）
【化８２】
0006767969.tif 000122
ステップ１：
４−（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化８３】
0006767969.tif 000123
【０２３１】
実施例２０と同様の方式で表題中間体を調製したが、１１０℃の代わりに１３０℃で加熱した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９２。
ステップ２：
２−（（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）アミノ）アセトアルデヒド
【化８４】
0006767969.tif 000124
水（１ｍＬ）中の４−（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、エタノール中１．２５Ｍ塩化水素（５．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を４０℃で４５分間加熱し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を、精製なしで次のステップで直ちに使用した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１８。
ステップ３：
４−（（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化８５】
0006767969.tif 000125
【０２３２】
粗製の２−（（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）アミノ）アセトアルデヒドのメタノール（３ｍＬ）溶液に、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（０．０６８８ｇ、０．７７２２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、酢酸を用いてｐＨを７に調整し、反応物を約３０分間撹拌してから、炭酸水素ナトリウムの水溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し（３回繰り返した）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１〜０：１０）で精製することによって、表題化合物を得た（２２ｍｇ、２９％収率）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.24  (dd,  J  =  1.53,  7.88  Hz,  1H),  8.07  (d,  J  =  7.88  Hz,  1H),  7.88  (dt,  J  =  1.42,  7.61  Hz,  1H),  7.81  (dt,  J  =  1.00,  7.60  Hz,  1H),  6.69  (br.  s,  1H),  3.54  -  3.59  (m,  3H),  3.46  (t,  J  =  5.80  Hz,  2H),  3.35  -  3.41  (m,  2H),  3.22  (s,  3H),  2.60  -  2.80  (m,  2H),  2.35  (br.  s.,  2H),  1.90  (s,  3H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９１。
（実施例５０〜５１）
【０２３３】
実施例４９と同様の方式で以下の化合物を調製した。以下の表のすべての実施例は、市販のアミンを使用して調製した。
【表５】
0006767969.tif 000126
【０２３４】
（実施例５２）
【化８６】
0006767969.tif 000127
ステップ１：
４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化８７】
0006767969.tif 000128
【０２３５】
パイレックス（登録商標）バイアル内に、４−クロロ−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（１２１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４４ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、大気を真空排気し、Ｎ２でパージした（３×）。次いで、トルエン（６ｍＬ）中の（＋／−）−トランスシクロヘキサンジアミン（３７０μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で一晩加熱した。粗製の反応物を真空下で濃縮し、メタノールで補助してシリカゲル上に堆積させ、８５％の９０：１０：１ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を得た（１９１ｍｇ、４５％収率）。
ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７３。
ステップ２：
４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化８８】
0006767969.tif 000129
【０２３６】
２５ｍＬ丸底フラスコ内で、４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１２９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。ホルムアルデヒド（水中３７％、２ｍＬ）およびギ酸（８８％、２ｍＬ）を加え、反応物を９０℃で一晩加熱した。反応物を周辺温度に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンと、７５％の９０：１０：１  ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨとを混合したものを用いて溶出）で精製することによって、白色の固体として、４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンを得た（９６ｍｇ、６９％収率）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.24  (dd,  J  =  1.4,  7.8  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.88  (dt,  J  =  1.4,  7.6  Hz,  1H),  7.84  -  7.78  (m,  1H),  6.18  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  3.60  (t,  J  =  4.4  Hz,  1H),  3.56  (s,  3H),  2.54  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  2.39  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  2.19  (s,  6H),  1.87  -  1.75  (m,  2H),  1.65  (br.  S.,  1H),  1.32  -  1.09  (m,  4H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０１。（ラセミ混合物；単一のジアステレオ異性体；および公知の相対立体配置）
（実施例５３〜５４）
【０２３７】
実施例５２と同様の方式で以下の化合物を調製した。以下の表のすべての実施例は、市販のアミンを使用して調製した。エナンチオマーの分離に対する特定の条件は、以下のセクションで報告される。
【表６−１】
0006767969.tif 000130
【表６−２】
0006767969.tif 000131
【０２３８】
（実施例５５）
【化８９】
0006767969.tif 000132
ステップ１：
１−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン
【化９０】
0006767969.tif 000133
４−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（３．０５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（０．０８ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間加熱した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮し、ヘキサンからヘキサン中３０％酢酸エチルを用いる４０ｇバイオタージシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物を得た（３６０ｍｇ、３０％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｎａ）３２６。Ｅ／Ｚ立体配置は未決定であった。
ステップ２：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロ−１−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミン
【化９１】
0006767969.tif 000134
【０２３９】
１−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（０．３６０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン中２Ｍジメチルアミン溶液（０．７２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、メタノールと同時蒸発させて、白色の固体として、表題化合物を得た（３６０ｍｇ、８７％収率）。化合物は不安定であるため、これを次のステップで直ちに使用した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４９。化合物をラセミ混合物として単離し、相対立体配置は不明であった。帰属は文献により最も予想されるものに基づいた。
ステップ３：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）プロパン−１，２−ジアミン
【化９２】
0006767969.tif 000135
【０２４０】
メタノール（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロ−１−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）プロパン−１−アミン（０．３６０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、水酸化パラジウム（０．１４０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素１気圧下で１８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮乾燥させた。残渣はそのまま次のステップで使用した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１９。化合物をラセミ混合物として単離し、相対立体配置は不明であった。帰属は以前のステップに基づいた。
ステップ４：
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−１−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化９３】
0006767969.tif 000136
実施例２０と同様の方式で表題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  アセトン-d6)  δ  8.35  (dd,  J  =  2.47,  6.68  Hz,  1H),  8.01  (dd,  J  =  7.78,  10.71  Hz,  3H),  7.86  -  7.93  (m,  2H),  7.81  -  7.85  (m,  2H),  7.61  -  7.73  (m,  3H),  7.56  (d,  J  =  8.24  Hz,  2H),  5.97  (d,  J  =  2.93  Hz,  1H),  4.28  -  4.58  (m,  1H),  3.72  -  3.82  (m,  1H),  3.63  (s,  3H),  2.17  (s,  6H),  1.08  (d,  J  =  6.23  Hz,  3H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４７７。化合物をラセミ混合物として単離し、相対立体配置は不明であった。帰属は文献により最も予想されるものに基づいた。
（実施例５６〜６７）
【０２４１】
中間体Ｆ（実施例５６〜５７および５９〜６３）、または中間体Ａ（実施例５８および６４〜６７）を使用して、実施例５５と同様の方式で以下の化合物を調製した。エナンチオマーの分離に対する特定の条件は、以下のセクションで報告される。
【表７−１】
0006767969.tif 000137
【表７−２】
0006767969.tif 000138
【表７−３】
0006767969.tif 000139
【表７−４】
0006767969.tif 000140
【０２４２】
（実施例６８）
【化９４】
0006767969.tif 000141
ステップ１：
メチル４−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエート
【化９５】
0006767969.tif 000142
ニトロエタン（１００ｍＬ）中の４−ホルミル安息香酸メチル（１０．０ｇ、６０．９２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．９０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１５時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中で溶解させ、水で洗浄した（２×１００ｍＬ）。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、黄色の固体として、表題化合物を得た（１０．５ｇ、７８％収率）。この粗材料を次のステップでさらなる精製なしに使用した。Ｅ／Ｚ立体配置は未決定であった。
ステップ２：
メチル４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−２−ニトロプロピル）ベンゾエート
【化９６】
0006767969.tif 000143
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（Ｚ）−メチル４−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエート（１０．５ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン中２Ｍジメチルアミン溶液（１１８．７ｍＬ、２３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。溶媒を減圧下で蒸発させることによって、黄色の固体として、粗製の表題化合物を得た（１０．６ｇ、８４％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６７。化合物をラセミ混合物として単離し、相対立体配置は不明であった。帰属は文献により最も予想されるものに基づいた。
ステップ３：
メチル４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾエート
【化９７】
0006767969.tif 000144
メタノール（５０ｍＬ）中のメチル４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−２−ニトロプロピル）ベンゾエート（１０．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（５．０ｇ）の混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、２５℃で５時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。固体を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製することによって、無色の油状物として、表題化合物を得た（８．６ｇ、９７％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３７。化合物をラセミ混合物として単離し、相対立体配置は不明であった。帰属は以前のステップに基づいた。
ステップ４：
メチル４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−２−（（６−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）アミノ）プロピル）ベンゾエート
【化９８】
0006767969.tif 000145
【０２４３】
２０の並行したバッチにおいて、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の８−クロロ−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（中間体Ａ、３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、メチル４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゾエート（５４３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（３４４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下、Ｎ２下で、１００℃で２時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。反応混合物を水（５ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。合わせた残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル５０〜８０％／水中０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（２０バッチを合わせた後で７５０ｍｇを得た、６％収率）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.02  -  9.00  (m,  1H),  8.61  -  8.59  (m,  1H),  8.02  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.86  -  7.89  (m,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.51  -  4.48  (m,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.73  (s,  3H),  3.72  -  3.70  (m,  1H),  2.18  (s,  6H),  1.13  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９６。化合物をラセミ混合物として単離し、相対立体配置は不明であった。帰属は文献により最も予想されるものに基づいた。
（実施例６９〜７５）
【０２４４】
中間体Ｌ（実施例６９）、中間体Ｋ（実施例７０）、中間体Ｇ（実施例７１）、中間体Ｆ（実施例７３）、または中間体Ａ（実施例７２および７４〜７５）を使用して、実施例６８と同様の方式で以下の化合物を調製した。実施例６９〜７１および７３〜７４に対して、ジアミン出発物質はまた、実施例５５ステップ１〜３において以前に記載されている手順に従い調製することもできる。エナンチオマーの分離に対する特定の条件は、以下のセクションで報告される。
【表８−１】
0006767969.tif 000146
【表８−２】
0006767969.tif 000147
【表８−３】
0006767969.tif 000148
【表８−４】
0006767969.tif 000149
【表８−５】
0006767969.tif 000150
【０２４５】
（実施例７６）
【化９９】
0006767969.tif 000151
ステップ１
４−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）フェノール
【化１００】
0006767969.tif 000152
【０２４６】
４−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、実施例５５のステップ１と同様の方式で表題中間体を調製した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１８０。Ｅ／Ｚ立体配置は未決定であった。
ステップ２
１−（メトキシメトキシ）−４−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン
【化１０１】
0006767969.tif 000153
アセトニトリル（１６０ｍＬ）中の４−（２−ニトロビニル）フェノール（１３．５ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水浴を使用して室温で維持しながら、クロロ（メトキシ）メタン（６．８３ｍＬ、８９．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸セシウム（２９．３ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた（注意：発熱反応）。室温で１時間後、余分なクロロ（メトキシ）メタン（０．６２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示してから、反応物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させることによって、橙褐色の油状物を得、これを次のステップで精製なしで使用した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２３。
ステップ３
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロプロパン−１−アミン
【化１０２】
0006767969.tif 000154
【０２４７】
粗製の１−（メトキシメトキシ）−４−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（８．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン中２Ｍジメチルアミン（８９．６ｍＬ、１７９．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発させることによって、粗製の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６９。
ステップ４
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン
【化１０３】
0006767969.tif 000155
【０２４８】
実施例５５のステップ３と同様の方式で表題中間体を調製した。
ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３９。
ステップ５
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−１−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１０４】
0006767969.tif 000156
【０２４９】
実施例２０と同様の方式で表題中間体を調製した。
ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９７。
ステップ６
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１０５】
0006767969.tif 000157
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−１−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）（低い純度）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、２Ｍの水性塩酸（５０ｍＬ）を室温で加えた。混合物を４５℃に５時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。水溶液のｐＨを８に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した（２回繰り返した）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９７：３〜６０：４０）で精製することによって、表題化合物を得た（６５０ｍｇ、４８％収率）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.35  (s,  1H),  8.27  (dd,  J  =  1.31,  7.88  Hz,  1H),  7.99  (d,  J  =  8.00  Hz,  1H),  7.90  (dt,  J  =  1.42,  7.61  Hz,  1H),  7.81  -  7.86  (m,  1H),  7.03  (d,  J  =  8.54  Hz,  2H),  6.76  (d,  J  =  8.54  Hz,  2H),  6.31  (d,  J  =  4.16  Hz,  1H),  4.19  -  4.31  (m,  1H),  3.61  (s,  3H),  3.51  (d,  J  =  9.63  Hz,  1H),  2.05  (s,  6H),  1.02  (d,  J  =  6.13  Hz,  3H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５３。化合物をラセミ混合物として単離し、相対立体配置は不明であった。帰属は文献により最も予想されるものに基づいた。
【０２５０】
（実施例７７）
【化１０６】
0006767969.tif 000158
４−（（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１０７】
0006767969.tif 000159
【０２５１】
１−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。追加のナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を数時間の期間にわたり加えた。１８時間後、得られた混合物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和溶液で抽出した。有機相を分離し、真空下で濃縮し、酢酸エチルから酢酸エチル中２０％メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、表題化合物を得た（１０ｍｇ、４０％収率）。1H  NMR  (400  MHz,  アセトン-d6)  δ  8.36  (d,  J  =  7.32  Hz,  1H),  7.77  -  7.98  (m,  3H),  7.52  (d,  J  =  7.32  Hz,  2H),  7.42  (t,  J  =  7.32  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  7.32  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.42  Hz,  2H),  7.08  (d,  J  =  8.61  Hz,  2H),  6.25  -  6.35  (m,  1H),  5.14  (s,  2H),  4.30  (br.  s.,  1H),  3.54  -  3.75  (m,  3H),  2.17  (s,  6H),  1.12  (d,  J  =  6.04  Hz,  3H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４３。化合物をラセミ混合物として単離し、相対立体配置は不明であった。帰属は文献により最も予想されるものに基づいた。
（実施例７８〜８０）
【０２５２】
臭化ベンジルの代わりにハロゲン化アルキルまたはフルオロピリジンを使用して、実施例７７と同様の方式で以下の化合物を調製した。
【表９】
0006767969.tif 000160
【０２５３】
（実施例８１）
【化１０８】
0006767969.tif 000161
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−２−（（６−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）アミノ）プロピル）安息香酸
【０２５４】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中のメチル４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−２−（（６−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）アミノ）プロピル）ベンゾエート（７００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２１２ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、５Ｍの水性塩酸でｐＨ３〜４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、白色の固体として、表題化合物を得た（４００ｍｇ、５９％収率）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.11  -  9.10  (m,  1H),  8.72  -  8.69  (m,  1H),  8.11  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.91  -  7.89  (m,  1H),  7.58  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.61  -  4.58  (m,  1H),  4.40  -  4.37  (m,  1H),  3.81  (s,  3H),  2.63  (s,  6H),  1.18  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８２。化合物をラセミ混合物として単離し、相対立体配置は不明であった。帰属は実施例６８に基づいた。
【０２５５】
（実施例８２）
【化１０９】
0006767969.tif 000162
８−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−１−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
【化１１０】
0006767969.tif 000163
【０２５６】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−２−（（６−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）アミノ）プロピル）安息香酸（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、モルホリン（９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。反応物を減圧下で濃縮し、次いで残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（８ｍＬ）との間で分配した。分離した有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル４〜３４％／水中０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（３１．８ｍｇ、７７％収率）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.05  -  9.03  (m,  1H),  8.70  -  8.68  (m,  1H),  7.88  -  7.86  (m,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.51  -  4.49  (m,  1H),  3.77  -  3.51  (m,  12H),  2.22  (s,  6H),  1.18  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５１。化合物をラセミ混合物として単離し、相対立体配置は不明であった。帰属は実施例８１に基づいた。
（実施例８３〜８５）
【０２５７】
実施例８２と同様の方式で以下の化合物を調製した。以下の表のすべての実施例は、市販のアミンを使用して調製した。
【表１０】
0006767969.tif 000164
【０２５８】
（実施例８６）
【化１１１】
0006767969.tif 000165
イソプロピル４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−２−（（６−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）アミノ）プロピル）ベンゾエート
【０２５９】
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−２−（（６−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）アミノ）プロピル）安息香酸（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−ヨードプロパン（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周辺温度で４時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示していた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１５〜４５％／水中０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（２３ｍｇ、５９％収率）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.05  -  9.04  (m,  1H),  8.69  -  8.66  (m,  1H),  8.03  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.87  -  7.84  (m,  1H),  7.42  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.26  -  5.24  (m,  1H),  4.54  -  4.51(m,  1H),  3.77  -  3.73  (m,  4H),  2.22  (s,  6H),  1.40  (d,  J  =  6.4  Hz,  6H),  1.17  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２４。化合物をラセミ混合物として単離し、相対立体配置は不明であった。帰属は実施例８１に基づいた。
（実施例８７）
【０２６０】
２−ヨードプロパンの代わりに臭化ベンジルを使用して、実施例８６と同様の方式で以下の化合物を調製した。
【表１１】
0006767969.tif 000166
【０２６１】
（実施例８８）
【化１１２】
0006767969.tif 000167
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【０２６２】
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、４８重量％の水性ＨＢｒ（０．２ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃に３時間加熱し、次いで氷水の中でクエンチした。炭酸カリウムを用いてｐＨを１０に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３回繰り返した）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５〜７０：３０）で精製することによって、表題化合物を得た（３３ｍｇ、６９％収率）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.50  (br.  s,  1H),  8.26  (dd,  J  =  1.42,  7.77  Hz,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.10  Hz,  1H),  7.89  (dt,  J  =  1.53,  7.66  Hz,  1H),  7.80  -  7.86  (m,  1H),  7.39  (dd,  J  =  2.63,  9.42  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  2.41  Hz,  1H),  6.32  (d,  J  =  9.42  Hz,  1H),  6.26  (d,  J  =  4.82  Hz,  1H),  4.24  -  4.35  (m,  1H),  3.60  (s,  3H),  3.32  -  3.36  (m,  1H),  2.12  (s,  6H),  1.06  (d,  J  =  6.35  Hz,  3H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５４。化合物をラセミ混合物として単離し、相対立体配置は不明であった。帰属は実施例６２に基づいた。
【０２６３】
（実施例８９および９０）
【化１１３】
0006767969.tif 000168
ステップ１：
１−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−３−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オンおよび４−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン
【化１１４】
0006767969.tif 000169
パイレックス（登録商標）バイアルに、４−クロロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オンと、１−クロロ−３−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オンの１：１混合物（中間体ＨおよびＩ、３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（１２１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、大気を真空排気し、Ｎ２でパージした（３×）。この溶液に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（３９５μＬ、３．０７ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５ｍＬ）を加えた。反応物を１００℃で３時間加熱した。粗製の反応物を真空下で濃縮し、メタノールで補助してシリカゲル上に堆積させ、９０：１０：１  ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨおよびジクロロメタンの４０〜１００％勾配を溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物の画分を真空下で濃縮し、暗橙色の油状物として、表題化合物の混合物を得た（３３５ｍｇ、８４％収率）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６２。
ステップ２：
【０２６４】
１−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オンおよび４−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン
【化１１５】
0006767969.tif 000170
【０２６５】
圧力容器に、４−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オンおよび１−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン（３３５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１５ｍＬ）および酸化白金（ＩＶ）（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れた。容器を密閉し、それから真空排気し、それをＮ２（３×）でパージし、それから真空排気し、それをＨ２（３×）でパージし、Ｈ２で５０ｐｓｉに加圧し、周辺温度で一晩混合した。１５時間後反応が完了し、トリフルオロアセトアミドは観察されなかった。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで濃縮し、次の反応にそのまま使用した。
ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６６。
ステップ３：
【０２６６】
６−（４−クロロフェニル）−１−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オンおよび６−（４−クロロフェニル）−４−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン
【化１１６】
0006767969.tif 000171
【０２６７】
パイレックス（登録商標）フラスコに、ＲｕＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および１−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オンおよび４−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン（３４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−ヨードベンゼン（４６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルから真空排気し、それをＮ２（３×）でパージし、次いでトルエン（５ｍＬ）を加えた。バイアルから真空排気し、それをＮ２（３×）でパージし、次いで１００℃で一晩加熱した。反応物を真空下で濃縮乾燥させて、９０：１０：１  ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。位置異性体の生成物は、順相クロマトグラフィーで分離することができなかった。逆相ＨＰＬＣを使用して位置異性体を分離した。水／ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の１０分間の１０〜５５％勾配の方法を使用した。実施例８９（より高い極性）および実施例９０を、独立してＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、凍結乾燥させることによって、黄色の固体として、両方の表題化合物を得た。実施例８９（５８ｍｇ、１２％収率）：ラセミ混合物1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.29  -  7.24  (m,  2H),  7.05  -  6.99  (m,  2H),  5.38  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  4.01  (s,  2H),  3.84  -  3.75  (m,  1H),  3.52  -  3.45  (m,  6H),  2.42  -  2.34  (m,  1H),  2.23  -  2.13  (m,  8H),  1.14  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７６。実施例９０（１２０ｍｇ、２５％収率）：ラセミ混合物1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.31  -  7.26  (m,  2H),  7.15  -  7.10  (m,  2H),  5.53  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  3.93  (d,  J  =  17.1  Hz,  4H),  3.49  (s,  3H),  3.44  (d,  J  =  4.6  Hz,  2H),  2.61  -  2.55  (m,  2H),  2.43  -  2.35  (m,  1H),  2.19  (s,  6H),  1.18  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７６。
最終化合物のためのエナンチオマーの分離
【０２６８】
いくつかの最終化合物のエナンチオマーを、以下に記載されている特定の条件下で、ＰＩＣ−１００ＳＦＣ装置（気圧１００バール；カラム温度４０℃；流速７０ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ検出２２０ｎｍ）を使用して超臨界流体クロマトグラフィーで分離した。
【表１２】
0006767969.tif 000172
【０２６９】
いくつかの最終化合物のエナンチオマーを、以下に記載されている特定の条件下で、Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０装置（気圧１４５バール；カラム温度３８℃；ＵＶ検出２２０ｎｍ）を使用して超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で分離した。
【表１３−１】
0006767969.tif 000173
【表１３−２】
0006767969.tif 000174
【０２７０】
生物学的データ
ＰＣＡＦ  ＡｌｐｈａＬｉｓａ結合アッセイを使用した阻害剤に対するＩＣ５０測定
【０２７１】
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ付けしたＰＣＡＦ７１９−８３２ブロモドメインを社内でクローン化し、発現させ、均質に精製した。本明細書で開示されている化合物のＰＣＡＦブロモドメイン結合および阻害を、ＡｌｐｈａＬｉｓａ技術（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して、標的を有するビオチン化した小分子リガンド（ＰＣＡＦブロモドメインに結合することが公知である）の会合をモニタリングことによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ内で、ＤＭＳＯ（最終０．２％ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯ中の化合物希釈系列の存在下で、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５中で、ＰＣＡＦブロモドメイン（２２５ｎＭ、最終）を、ビオチン化した小分子リガンド（６ｎＭ最終）と合わせた。１５分間のインキュベーション後、室温でＡｌｐｈａＬｉｓａストレプトアビジン受容体ビーズおよびＡｌｐｈａＬｉｓａ抗ヒスチジンドナービーズを、それぞれ１２．５μｇ／ｍＬの最終濃度まで加えた。９０分間の平衡化後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置上でプレートを読み取り、４つのパラメーターの非線形の曲線フィットを使用して、ＩＣ５０を計算した。
【０２７２】
上に記載されている一般的手順を使用して、実施例１〜９０に対するＰＣＡＦ  ＩＣ５０値を判定した。
【表１４−１】
0006767969.tif 000175
【表１４−２】
0006767969.tif 000176
【表１４−３】
0006767969.tif 000177
【表１４−４】
0006767969.tif 000178
【表１４−５】
0006767969.tif 000179
【表１４−６】
0006767969.tif 000180
【表１４−７】
0006767969.tif 000181
【表１４−８】
0006767969.tif 000182
【表１４−９】
0006767969.tif 000183
【表１４−１０】
0006767969.tif 000184
【表１４−１１】
0006767969.tif 000185
【表１４−１２】
0006767969.tif 000186
【表１４−１３】
0006767969.tif 000187
【表１４−１４】
0006767969.tif 000188
【表１４−１５】
0006767969.tif 000189
【表１４−１６】
0006767969.tif 000190
【表１４−１７】
0006767969.tif 000191
【表１４−１８】
0006767969.tif 000192
【表１４−１９】
0006767969.tif 000193
【表１４−２０】
0006767969.tif 000194
【０２７３】
多くの実施形態が記載されているが、これらの実施例は、本明細書に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更されてよい。したがって、本発明の範囲は、実施例により表されている特定の実施形態よりもむしろ、添付の特許請求の範囲により定義される。