(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリミキシン化合物及び活性剤との組合せによる治療及び予防の方法における使用のための医薬組成物であって、ここにおいて、組成物はポリミキシン化合物、又は活性剤、又はポリミキシン化合物と活性剤の組み合わせを含み、
ここにおいて、前記活性剤は：
リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン；
オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン（ｔｒｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）、フルクロキサシリン、及びナフシリン；
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシン；
アズトレオナム及びＢＡＬ３００７２；
メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネム；
チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリン；
シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシン；
フシジン酸；
ノボビオシン；
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン、
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物；
からなる群から選択され、
そして前記ポリミキシン化合物は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
0006643758.tif 000104
［式中：
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり、−Ｘ−は、例えば−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
−Ｒ１は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり、例えば、フェニルアラニン又はロイシン残基であり、例えば、Ｄ−フェニルアラニン又はＤ−ロイシン残基であり；
−Ｒ２は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、ロイシン、トレオニン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、バリン又はノル−バリン残基であり、例えば、ロイシン又はトレオニン残基であり、例えば、Ｌ−ロイシン又はＬ−トレオニン残基であり；
−Ｒ３は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位である窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり、例えば、トレオニン残基であり、例えば、Ｌ−トレオニン残基であり；
−Ｒ４は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたＣ１−６アルキルであり、例えば、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、セリン残基、トレオニン残基、リシン残基、オルニチン残基、又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）であり、例えば、Ｄａｂであり、例えばＬ−Ｄａｂであり；
−Ａ−は、共有結合又はアミノ酸、例えばα−アミノ酸であり；
−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１であり、
−Ｇは：
Ｃ２−１２アルキル、
Ｃ５−１２アリール、
Ｃ３−１０シクロアルキル、
から選択され、
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１０ヘテロシクリレンであり、
但し、−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ１−はＣ１−１２アルキレンではないことを条件とし、
そしてＧ−Ｌ２−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
或いは−Ｒ５は、Ｄ−Ｌ１−であり、ここで、−Ｄは、Ｃ４−１０ヘテロシクリルであり、そして−Ｌ１−は、先に定義したとおりであり、そしてＤ−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｄが窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリルである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
それぞれのＲ６は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
それぞれのＲ７は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
又は−ＮＲ６Ｒ７は、グアニジン基であるか；或いは
−ＧがＣ３−１０シクロアルキル又はＣ５−１２アリールである場合、Ｒ６及びＲ７は窒素原子と一緒に、Ｃ４−１０複素環を形成し；そして
そしてアリール基が−Ｒ５中に存在する場合、これは、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり；
そして所望により、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基が−Ｒ５中に存在する場合、これは、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり； 
−Ｒ８は、水素又はメチルであり、例えばメチルであり、
但し、化合物（Ｉ）が、一緒の−Ｘ−及び−Ｒ５が、Ｌ−α−アミノ酸、例えば、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、所望によりＤｇｐ及びＡｂｕと一緒、の化合物でないことを条件とする；］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び溶媒和物である、
前記医薬組成物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
0006643758.tif 000105
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び溶媒和物、
ここにおいて、−Ｘ−、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４、−Ｒ６、−Ｒ７、−Ｒ８は、以下にさらに定義された場合を除き、請求項１における、−Ｘ−、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４、−Ｒ６、−Ｒ７、−Ｒ８はと同じ意味を有し；
−Ａ−は、共有結合又はアミノ酸、例えばα−アミノ酸であり；
そして、前記化合物は、以下の（ＩＩａ）−（ＩＩｅ）及び（ＩＩｇ）から選択される化合物である；
（ＩＩｇ）は、
−Ｒ４は、一つのアミノ基で置換されたＣ１アルキル、或いは、一つのアミノ基で置換されたＣ３−５アルキルである；そして
−Ｒ５は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する；
である、式（ＩＩ）の化合物であり；
（ＩＩａ）は、
−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−であり、そして−Ｇは、Ｃ５−１２アリールであり、
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１０ヘテロシクリレンであり、
−Ｒ５は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そしてアリール基は、Ｃ１−10アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立にＣ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又はＣ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルである；
である、式（ＩＩ）の化合物であり；
（ＩＩｅ）は、
−Ａ−は、アミノ酸、例えばα−アミノ酸であり、例えば、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、オルニチン又はノルバリン、例えばＤａｂ、Ｄａｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、又はＬｙｓ、例えば、Ｄａｂ、例えばＬ−Ｄａｂであり、そして、
−Ｒ５は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する；
である、式（ＩＩ）の化合物であり；
（ＩＩｃ）は、
式中、
−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−であり、ここで、−Ｇは、Ｃ３−１０シクロアルキル又はＣ２−１２アルキルであり、
−Ｌ１−は、共有結合又はＣ１−１２アルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合であり、
但し、−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ１−は、Ｃ１−１２アルキレンではないことを条件とし、
−Ｒ５は：
（ｉｉ）二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され；あるいは、
−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−であり、ここで、−Ｇは、Ｃ３−１０シクロアルキル又はＣ６−１２アルキルであり、
−Ｌ１−は、共有結合又はＣ１−１２アルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合であり、
但し、−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ１−は、Ｃ１−１２アルキレンではないことを条件とし、
−Ｒ５は：
（ｉ）二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、
で置換され；
そして所望により、アルキル又はシクロアルキル基は、−Ｃ１−10アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルである；
である、式（ＩＩ）の化合物であり；
（ＩＩｂ）は、
−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−であり、そして−Ｇは、Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１０ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１２ヘテロシクリレンであり、
但し、−Ｌ１−がＣ２−１０ヘテロアルキレンである場合にのみ、−Ｌ２−は、共有結合であることを条件とし、
−Ｒ５は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望により、シクロアルキル基は、−Ｃ１−10アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルである；
である、式（ＩＩ）の化合物であり；そして、
（ＩＩｄ）は、
−Ｒ５は、Ｄ−Ｌ１−であり、そしてＤ−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
−Ｄは、Ｃ４−１０ヘテロシクリルであり；
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望により、ヘテロシクリル基は、−Ｃ１−10アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルである；
である、式（ＩＩ）の化合物である、
前記化合物。
【請求項３】
化合物が、式（ＩＩｇ）の化合物である、請求項２の化合物。
【請求項４】
−Ｒ４は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と組合されて、Ｄａｐである、例えば、Ｌ−Ｄａｐである、請求項３の化合物。
【請求項５】
化合物が、式（ＩＩａ）の化合物である、請求項２の化合物。
【請求項６】
−Ｒ５は、一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、例えば、一つの−ＮＲ６Ｒ７基で置換されている、請求項５の化合物。
【請求項７】
−Ｌ１−は、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、例えば、−Ｌ１−はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、例えば、−Ｌ１−は、Ｃ２−６ヘテロアルキレンである、請求項５又は請求項６の化合物。
【請求項８】
化合物が、式（ＩＩｅ）の化合物である、請求項２の化合物。
【請求項９】
−Ｒ５は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換される、請求項８の化合物。
【請求項１０】
−Ｒ５は、Ｃ６−１２アルキルである、請求項８又は請求項９の化合物。
【請求項１１】
化合物が、式（ＩＩｃ）の化合物である、請求項２の化合物。
【請求項１２】
（ｉ）−Ｇは、Ｃ６−１２アルキルであり；及び／又は
（ｉｉ）−Ｒ５は、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基で置換される、
請求項１１の化合物。
【請求項１３】
請求項２ないし１２のいずれか１項に記載の化合物、及び生物学的に受容可能な賦形剤を、所望により第２の活性剤と一緒に含んでなる医薬組成物であって、
ここにおいて、前記第２の活性剤の１つまたはそれ以上は、：
リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン；
オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン（ｔｒｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）、フルクロキサシリン、及びナフシリン；
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシン；
アズトレオナム及びＢＡＬ３００７２；
メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネム；
チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリン；
シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシン；
フシジン酸；
ノボビオシン；
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン、
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物；
からなる群から選択される、
前記医薬組成物。
【請求項１４】
治療又は予防の方法における使用のための、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１５】
微生物感染の治療又は予防の方法における使用のための、請求項１３の医薬組成物であって、前記方法は、前記感染を、リファンピシン、フシジン酸、ノボビオシン、オキサシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、メロペネム、チゲサイクリン、及びシプロフロキサシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される活性剤と組み合わせて治療することを、所望によりさらに含む、前記医薬組成物
【請求項１６】
微生物感染の治療の方法における使用のための、請求項１の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年５月２２日（２２／０５／２０１３）に出願されたＧＢ１３０９２４８．１及び２０１４年３月１１日（１１／０３／２０１４）に出願されたＧＢ１４０４３０１．２の優先権及び利益を主張するものであり、これらの両方の内容は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、新規な化合物、化合物の組合せ、化合物を含んでなる医薬組成物、及び治療、例えば微生物、特にグラム陰性細菌による感染の治療のための化合物、医薬組成物及び組合せの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
感受性の個体において、ある種のグラム陰性細菌、例えばＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉは、重度の感染、例えば肺炎、尿道感染、皮膚及び皮膚構造感染、例えば創傷感染、耳感染、眼感染、腹腔内感染、消化管中の細菌の異常増殖及び菌血症／敗血症を起こすことができる。臨床治療における重度の細菌感染の治療は、抗生物質耐性によって複雑化されることができる。近年、広い治療範囲の抗生物質、例えばアミノグリコシド、セファロスポリン、そして更にカルバペネムを含む多くの種類の抗細菌剤に対して耐性であるグラム陰性細菌による感染の増加が観察されている。従って、グラム陰性細菌、特に多剤耐性グラム陰性細菌に対して有効である新しい抗細菌剤を特定する必要性が存在する。
【０００４】
ポリミキシンは、グラム陽性細菌のＢａｃｉｌｌｕｓ  ｐｏｌｙｍｙｘａによって産生される抗生物質の一群である。１９４０年代後期に最初に特定されたポリミキシン、特にポリミキシンＢ及びポリミキシンＥ（コリスチン、通常そのプロドラッグコリスチンメタンスルホン酸塩として）は、グラム陰性感染の治療に使用された。然しながら、これらの抗生物質は、副作用、例えば神経毒性及び腎毒性を示した。それにもかかわらず、ポリミキシンは、実現性のある代替物の欠如のために、今やＭＤＲグラム陰性感染の治療において重要な役割を演じている。然しながら、治療におけるその使用は、治療の最後の手段に限られている。
【０００５】
ＷＯ２００８／０１７７３４は、少なくとも二つの、しかし三つより多くない正電荷を保持するポリミキシン誘導体を提供することによってこの毒性の問題に取り組むことを試みている。これらの化合物は、減少した腎毒性を持つ有効な抗細菌剤であると言われている。減少した正電荷の数は、単離されたラットの腎組織に対する化合物の親和性を減少し、これが次に腎毒性の減少に導くことができることが開示中で仮説とされている。
【０００６】
シュードモナス菌に対して良好な活性を保持する一方、マウスにおいて減少した急性の毒性を持つある種の脱脂肪酸アシル（ｄｅｓ−ｆａｔｔｙ  ａｃｙｌ）ポリミキシン誘導体が更に開示されている（Ｋａｔｓｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００９；５７，３３２−３３６；Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０１１；５９，５９７−６０２）。化合物は、Ｅ．ｃｏｌｉ及びＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対して、ポリミキシンＢより有意に少ない活性であった。
【０００７】
ＷＯ２０１０／０７５４１６は、ＣＢ１８２，８０４を含む尿素結合アリールポリミキシンデカペプチドを提供し、これは、ポリミキシンＢと比較して、類似の活性を有するが、しかし減少した腎毒性を有することが報告されている。フェニルシクロプロパンポリミキシン誘導体が更に米国特許第８，４１５，３０７号中に記載されている。これらの化合物は、ポリミキシンＢと比較して類似の又は減少した活性を有することが示されている。
【０００８】
ＷＯ２０１２／１６８８２０は、ポリミキシンＢと比較して減少した毒性を有し、そして時には向上した活性を有することが報告されている更なる一連のポリミキシン誘導体を提供し、ここにおいて、トリペプチド側鎖中の３位におけるジアミノ酪酸基は、ジアミノプロピオン酸部分によって置換されている。
【０００９】
抗生物質は、多くの理由のため：
・経験療法又は混合感染の治療のために病原体の適用範囲を広げるため
・組合せが、抗生物質単独（加算的）又は二つの抗生物質の活性を単純に合計することによって予測されるものより更に活性である（相乗的）かのいずれかより更に活性である場合の効力を改善するため
・耐性の発生を抑制するために
しばしば感染の治療のために組合せて使用される。
【００１０】
実際に、ポリミキシンは、これらの理由の全てのために、時には、臨床における重度の感染の治療のために、他の抗生物質（例えばリファンピシン、カルバペネム、アミノグリコシド又はキノロン）との組合せで使用される。多くの微生物及び動物の効力研究が、ポリミキシン−抗生物質の組合せに対して行われている（Ｐｅｔｒｏｓｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．２００８；１４，８１６−８２７）。ポリミキシンと、例えばネオマイシン及びバシトラシンとの組合せも、更に局所使用のために使用可能である。ポリミキシンは、グラム陰性細菌の外部膜に作用し、そして外部膜障壁を通ることがあまり可能ではない抗体の取込みを容易にし、そして従ってその活性を向上すると信じられる。
【００１１】
組合せ中のポリミキシン自体の使用と同様に、脱脂肪酸アシルポリミキシン誘導体、例えばポリミキシンＢノナペプチド（ＰＭＢＮ）は、非常に強力な抗細菌活性は持たないが、その取込みが外部膜によって妨害されている抗体の活性を向上することはなお可能であることが報告されている（Ｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９２；５６，３９５−４１１）。ＰＭＢＮは、腎毒性が減少されたか否かに関しては不明であるが、ポリミキシンそれ自体と比較して減少した急性毒性を有する。
【００１２】
毒性の少ない‘透過性化物質’の第２の抗生物質との組合せの使用は、強力な活性及び減少した毒性を持つ治療製剤に対する潜在性を提供するようにみられるものである。
【００１３】
この方法は数年間考慮されてきたが、このような製剤は、これらを使用可能な治療剤に対して十分な改良を提供することができないために、医学的使用に至っていない。注目すべきことに、これらの活性は、しばしば類似のポリミキシン−抗体の組合せの活性に及ばない。
【００１４】
ＷＯ２００８／０１７７３４の化合物は、リファンピシン、クラリスロマイシン及び他の抗生物質と組合せて試験され、そしてある程度の相乗的活性を示している。
【００１５】
ＷＯ２００９／０９８３５７は、ＷＯ２００８／０１７７３４に記載されているような三つより多くない正電荷を有するが、しかし短いアシル鎖を持つポリミキシン誘導体を提供している。これらの誘導体は、不良な固有抗細菌活性を有するが、しかし他の薬剤の活性を増強することが可能である。
【００１６】
リファンピシンの存在中のＣＢ−１８２，８０４は、Ｅ．ｃｏｌｉ及びＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ種に対するポリミキシンＢプラスリファンピシンと等しいか又はそれより良好なＭＩＣ９０値を示すが、しかしこの化合物は、Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ又はＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種に対してそれほど良好ではない（Ｑｕａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．２０１２；１８，１３２−１３６）。
【００１７】
Ｋａｔｓｕｍａ等及びＳａｔｏ等の脱脂肪酸アシル誘導体の、他の抗生物質の存在中の活性は報告されておらず、そしていずれもＷＯ２０１２／１６８８２０又はＵＳ８，４１５，３０７の化合物を有していない。
【００１８】
他の抗生物質のための強力な透過活性を持つ、より少ない毒性のポリミキシン誘導体に対する、そしてこのような薬剤の、標的病原体の至る所で一貫した強力な活性を持つ治療的製剤を提供するパートナー抗体との組合せのための必要性が存在したままである。このような化合物は、更に受容可能な毒性を有するべきである。
【００１９】
本発明人等は、以前に、そのそれぞれの内容が本明細書中にその全てが援用される、ＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０５２８４４、ＴＷ１０１１４２９６１及びＧＣＣ２０１２／２２８１９中に、微生物感染の治療において使用するためのポリミキシン化合物を記載している。
【００２０】
驚くべきことに、本発明人等は、ポリミキシン又はコリスチンと比較して減少した毒性を有し、そして抗生物質、例えばリファンピシンの活性を増強し、そしてある場合には、ポリミキシン：抗生物質の組合せと比較して向上したｉｎ  ｖｉｔｒｏの効力を達成することにおいて特に有効である、ある種のポリミキシン誘導体を見出している。従って、これらの薬剤を含有する組合せは、一貫した強力な活性の、しかし現時点で使用可能な治療剤より低い毒性の治療的選択肢を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ２００８／０１７７３４；
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０７５４１６；
【特許文献３】米国特許第８，４１５，３０７号；
【特許文献４】ＷＯ２０１２／１６８８２０；
【特許文献５】ＷＯ２００８／０１７７３４；
【特許文献６】ＷＯ２００９／０９８３５７；
【特許文献７】国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０５２８４４；
【特許文献８】ＴＷ１０１１４２９６１；
【特許文献９】ＧＣＣ２０１２／２２８１９。
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｋａｔｓｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００９；５７，３３２−３３６；
【非特許文献２】Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０１１；５９，５９７−６０２；
【非特許文献３】Ｐｅｔｒｏｓｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．２００８；１４，８１６−８２７；
【非特許文献４】Ｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９２；５６，３９５−４１１；
【非特許文献５】Ｑｕａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．２０１２；１８，１３２−１３６。
【発明の概要】
【００２３】
一般的な側面において、本発明は、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）のポリミキシン化合物、及び治療又は予防の方法における、第２の薬剤（これは、活性剤と呼ぶことができる）との組合せにおけるその使用を提供する。式（Ｉ）の化合物は、微生物感染、例えばグラム陰性細菌感染を治療するために使用することができる。
【００２４】
本発明の第１の側面において、治療又は予防の方法において使用するための、活性剤との組合せにおける式（Ｉ）のポリミキシン化合物が提供され、ここにおいて、活性剤は：
リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン；
オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン（ｔｒｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）、フルクロキサシリン、及びナフシリン；
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシン；
アズトレオナム及びＢＡＬ３００７２；
メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネム；
チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリン；
シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシン；
フシジン酸；
ノボビオシン；
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン；
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物；
からなる群から選択される。
【００２５】
第２の側面において、治療又は予防の方法のための第１の側面において定義されたような活性剤が、式（Ｉ）のポリミキシン化合物との組合せにおいて提供される。
【００２６】
第３の側面において、治療又は予防の方法における使用のための式（Ｉ）のポリミキシン化合物及び第１の側面において定義したような活性剤の組合せが提供される。
【００２７】
第４の側面において、微生物感染の治療又は予防の方法における使用のための式（Ｉ）のポリミキシン化合物が、第１の側面において定義したような活性剤との組合せにおいて提供される。
【００２８】
第５の側面において、微生物感染の治療又は予防の方法における使用のための、第１の側面において定義したとおりの活性剤が、式（Ｉ）のポリミキシン化合物との組合せにおいて提供される。
【００２９】
第６の側面において、治療又は予防の方法が提供され、この方法は、式（Ｉ）のポリミキシン化合物及び第１の側面において定義したような活性剤を、それを必要とする被験者に投与する工程を含む。
【００３０】
第７の側面において、微生物感染の治療及び予防の方法が提供され、この方法は、式（Ｉ）のポリミキシン化合物及び第１の側面において定義したような活性剤を、それを必要とする被験者に投与する工程を含む。
【００３１】
第８の側面において、微生物感染の治療における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）のポリミキシン化合物の、第１の側面において定義したような活性剤との組合せにおける使用が提供される。
【００３２】
第９の側面において、微生物感染の治療における使用のための医薬の製造における、第１の側面において定義したような活性剤の、式（Ｉ）のポリミキシン化合物との組合せにおける使用が提供される。
【００３３】
更なる側面において、第１の側面において定義したような、第２の活性剤と一緒の式（Ｉ）の化合物、及び生物学的に受容可能な賦形剤、を含んでなる医薬組成物が提供される。更に、式（Ｉ）の化合物を含んでなり、そして第１の側面において定義したような第２の活性剤を含んでなるキットも更に提供される。（Ｉ）の化合物及び第２の活性剤は、キット内で別個に提供することができる。
【００３４】
本発明の更なる側面において、式（ＩＩ）の化合物が提供される。式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）のポリミキシン化合物からの選択である。従って、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のために先に記載したような側面において提供される。
【００３５】
本発明は、更に、式（ＩＩ）の化合物及び生物学的に受容可能な賦形剤を、所望により第２の活性成分と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３６】
更なる側面において、治療の方法における使用のための式（ＩＩ）の化合物、又は式（ＩＩ）の化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００３７】
本発明は、更に、微生物感染、例えばグラム陰性細菌感染の治療の方法における使用のための式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３８】
本発明は、更に、治療のために有用な組合せを特定する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の、生物学的に活性な化合物との組合せを試験し、そして組合せの生物学的効力を、例えば単独の生物学的に活性な化合物及び／又は単独の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物との比較により決定することを含んでなる。
【００３９】
別の側面において、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、真菌感染の治療における使用のために、例えば抗真菌剤と一緒の組合せにおいて適している。
【００４０】
本発明の更なる側面において、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４１】
本発明の他の側面は、本明細書中で詳細に考察される。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、化合物１、４及び１０並びにコリスチンに対する、０、４及び７日目のＮＡＧの濃度（ｎｇ／２４時間）を示す。左手のグラフは、左から右へ、コリスチン（２ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）、コリスチン（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）、化合物１（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）及び４（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）を示す。右手のグラフは、コリスチン（２ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）、コリスチン（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）及び化合物１０（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）を示す。
【図２】図２は、化合物１、４及び１０並びにコリスチンに対する、０、４及び７日目のアルブミンの濃度（ｎｇ／２４時間）を示す。左手のグラフは、左から右へ、コリスチン（２ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）、コリスチン（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）、化合物１（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）及び４（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）を示す。右手のグラフは、コリスチン（２ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）、コリスチン（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）及び化合物１０（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）を示す。
【図３】図３は、化合物１、４及び１０並びにコリスチンに対する、０、４及び７日目のシスタチンＣの濃度（ｎｇ／２４時間）を示す。左手のグラフは、左から右へ、コリスチン（２ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）、コリスチン（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）、化合物１（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）及び４（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）を示す。右手のグラフは、コリスチン（２ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）、コリスチン（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）及び化合物１０（８ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明は、医学的治療における使用のための、特に第２の薬剤との組合せにおける式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を提供する。本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、そしてこのような化合物は、式（Ｉ）の化合物の小集団である。
【００４４】
大まかに言えば、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基及び／又は一つ、二つ又は三つのアミノ基を含有するＮ末端基を有するポリミキシン化合物である。更に、又は別に、Ｎ末端基は、窒素含有ヘテロシクリル（又はヘテロシクリレン）基及び／又は窒素含有ヘテロアルキレン基を有する。Ｎ末端基は、アルキル基であることができるか、或いはアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基であるか、或いはこれらを含むことができる。末端基内のヒドロキシル基又は塩基性アミノ基の存在は、以下で考察されるように特別な利益を伴う。
【００４５】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、適した抗細菌活性を有し、一方更に、少ない毒性、特に腎毒性を明白に示す。化合物は、一つ又はそれより多いＥ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、又はＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ細菌株に対して、ポリミキシンＢ又はコリスチンと比較して匹敵する又は改善された生物学的活性を有することができる。このような化合物は、当技術において従来記載されているポリミキシン型化合物に対する有用な代替物である。
【００４６】
ポリミキシン化合物又はポリミキシン誘導体の幾つかは、当技術において不良な毒性の特性を有することが知られるか、又は疑われている。例えば、Ｎ末端に脂肪酸アシル鎖を有する化合物、例えばポリミキシンＢ及びコリスチンの使用は、腎毒性を伴う。
【００４７】
Ｖａａｒａ等（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００８，５２，３２２９）は、ポリミキシン化合物の薬理学的及び毒性の特性は、ポリミキシンのポリペプチド配列に対する変化に伴って変更することができることを示唆している。特に、Ｖａａｒａ等は、三つの正電荷のみを有するポリミキシン化合物を調製しているが、一方、ポリミキシンＢは、五つの正電荷を保持している。
【００４８】
対照的に、本発明人等は、Ｎ末端へのポリミキシン化合物の適応が、腎毒性を減少することができることを示している。本明細書中に記載するように、Ｎ末端は、ヒドロキシル基又はアミノ基（これは、窒素含有複素環の形態であることができる）を含有する置換基を有する。
【００４９】
更に、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、第２の抗細菌剤、例えばリファンピシンの抗細菌活性を増加することが可能である。このような組合せは、例えば一つ又はそれより多いＥ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、又はＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株に対して、第２の薬剤の、ポリミキシンＢ又はコリスチンとの組合せと比較して、匹敵する又は改善された生物学的活性を有する。実際に、本発明人等は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の第２の活性剤、例えば抗細菌剤との組合せが、生物学的活性の予期せぬ増加を提供することを見出している。例えば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、一つ又はそれより多いＥ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、又はＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株に対して、ポリミキシンＢ又はコリスチンと比較して、匹敵する生物学的活性を有することができる。然しながら、このような化合物が第２の活性剤との組合せにおいて使用された場合、組合せは、ポリミキシンＢ又はコリスチンの同じ活性剤との組合せと比較して、予期しないほど優れた活性を有する。先に記述したように、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、更に固有の抗細菌活性を保有する。
【００５０】
更に、本発明人等は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）のそれぞれの化合物が、広い範囲の細菌に対して活性であり、そしてそれぞれの化合物が、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、又はＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株に対する第２の活性剤の活性を増強することが可能であることを見出している。対照的に、当技術において従来記載された化合物及び組合せは、変化する生物学的活性の特性を有し、そして特定のポリミキシン化合物が、第２の薬剤の活性を増強するものである程度を予測することは困難である。特に、多くの既知のポリミキシン誘導体は、第２の活性剤と組合せて使用された場合、ポリミキシンＢ又はコリスチンの同じ活性剤との組合せより、劣った生物学的活性を有する。
【００５１】
例えば、ＷＯ２００８／０１７７３４は、ポリミキシン誘導体のリファンピシン、クラリスロマイシン及び他の抗生物質との組合せを記載している。ＮＡＢ７０６１及びＮＡＢ７３９のリファンピシンとの組合せは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して、ポリミキシンＢノナペプチドのリファンピシンとの組合せと比較して、不良な活性を有するように見える。Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉに対して、ＮＡＢ７３９のリファンピシンとの組合せは、ポリミキシンＢノナペプチドのリファンピシンとの組合せより大きい活性を有する。然しながら、ＮＡＢ７０６１のリファンピシンとの組合せは、劣った活性を有する。ＮＡＢ７０６１及びＮＡＢ７３９のリファンピシンとの組合せは、更にＥ．ｃｏｌｉに対して、ポリミキシンＢノナペプチドの組合せと比較して、優れた活性を有するように見える。然しながら、この改善された活性は、予測できず、そして改善された活性は、一般的に試験された誘導体及びスクリーニングされた各種の微生物間で一貫していない。
【００５２】
本発明の組合せは、更に第２の薬剤のポリミキシンＢ又はコリスチンとの組合せと比較して、例えばＨＫ−２細胞に対して測定されるように、少ない毒性を明白に示す。特に化合物は、低い腎毒性を有する。
【００５３】
活性剤
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、それぞれ、第２の薬剤と一緒に使用することができる。本発明人等は、このような組合せが、両方の化合物の個々の活性から予測されるものであるより大きい生物学的活性を有することを見出している。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、第２の薬剤の活性を増強するために使用することができる。特に、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、第２の薬剤と一緒に、その薬剤の、例えばグラム陰性細菌に対する抗細菌活性を向上するために使用することができる。
【００５４】
理論に束縛されることを望むものではないが、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物が、細胞、例えばグラム陰性細菌の細胞の外部表面に作用して、第２の薬剤のその細胞への取込みを容易にすると信じられる。従って、外部膜を通過することが他の方法では不可能な又は不良な薬剤は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の作用によって標的細胞に取込まれることができる。
【００５５】
一つの態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の第２の薬剤との組合せは、グラム陰性細菌に対して活性である。ここで、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、或いは第２の薬剤のいずれかが、個々にグラム陰性細菌に対する活性を有することは必須ではない。
【００５６】
一つの態様において、第２の薬剤は、特定の微生物、例えば細菌に対する、１０より少ない、５より少ない、又は１マイクログラム／ｍＬより少ない測定されたＭＩＣを有する薬剤である。微生物は、グラム陰性細菌、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ；Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ、Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅ．ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ａ．ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐ．  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、及びＰ．ｖｕｌｇａｒｉｓからなる群から選択されるグラム陰性細菌であることができる。
【００５７】
グラム陰性細菌に対する活性を有する第２の薬剤の例は、ベータ−ラクタム、テトラサイクリン、アミノグリコシド及びキノロンを含む。
【００５８】
一つの態様において、第２の薬剤は、特定の微生物、例えばグラム陰性細菌に対する、４より多い、８より多い、１６より多い、又は３２マイクログラム／ｍＬより多い測定されたＭＩＣ値を有する薬剤である。この態様において、第２の薬剤は、グラム陽性細菌に対して活性であることができる。例えば、第２の薬剤は、特定の微生物、例えばグラム陽性細菌に対する、１０より少ない、５より少ない、又は１マイクログラム／ｍＬより少ない測定されたＭＩＣ値を有する薬剤である。ここで、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、第２の薬剤のグラム陰性細菌の細胞への取込みを容易にするために作用する。従って、第２の薬剤は、グラム陰性細菌の細胞内の標的に作用することが可能であり、この標的は、グラム陽性細菌の細胞内の第２の薬剤の標的と同じであることができる。
【００５９】
グラム陽性細菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉａ、例えばＳ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡを含む）、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍからなる群から選択することができる。
【００６０】
グラム陽性細菌に対して活性を有し（例えば、上記で与えたＭＩＣ値で）、そしてグラム陰性細菌に対して中程度の活性を有する第２の薬剤の例は、リファンピシン、ノボビオシン、マクロライド、プレウロムチリンを含む。一つの態様において、グラム陰性細菌に対して中程度の活性を有する化合物は、３２より小さい、６４より小さい、又は１２８マイクログラム／ｍＬより小さいグラム陰性細菌に対する測定されたＭＩＣ値を有することができる。
【００６１】
更に使用するために適したものは、グラム陽性細菌に対する活性を有し、そしてグラム陰性細菌に対して本質的に不活性である薬剤である。例は、フシジン酸、オキサゾリジノン（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｉｎｅ）（例えばリネゾリド）、グリコペプチド（例えばバンコマイシン）、ダプトマイシン及びランチビオティクスを含む。一つの態様において、グラム陰性細菌に対して本質的に活性を持たない化合物は、グラム陰性細菌に対する３２より多い、６４より多い、１２８より多い、２５６マイクログラム／ｍＬより多いグラム陰性細菌に対する測定されたＭＩＣ値を有することができる。
【００６２】
特定の薬剤に対するＭＩＣ値は、本出願中に例示される技術を使用して決定することができる。
【００６３】
通常の状況下で、このような薬剤は、グラム陰性細菌細胞の外部膜を通過する比較的不良なその能力のために、グラム陰性細菌に対する使用に対して必ずしも適していない。上記で説明したように、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と一緒に使用する場合、このような薬剤は使用のために適している。
【００６４】
一つの態様において、活性剤は、リファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、リファキシミン、アズトレオナム、オキサシリン、ノボビオシン、フシジン酸、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、メロペネム、チゲサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン及びムピロシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩、溶媒和物及びプロドラッグの形態からなる群から選択される。
【００６５】
一つの態様において、活性剤は、リファンピシン、フシジン酸、ノボビオシン、オキサシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、メロペネム、チゲサイクリン、シプロフロキサシン、及びバンコマイシンからなる群から選択される。
【００６６】
一つの態様において、活性剤は、リファンピシン、フシジン酸、ノボビオシン、オキサシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、メロペネム、チゲサイクリン、及びシプロフロキサシンからなる群から選択される。
【００６７】
一つの態様において、第２の薬剤は、薬剤の以下の群：
リファンピシンファミリー、リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミンを含む；
オキサシリンファミリー、オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン（ｔｒｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）、フルクロキサシリン、及びナフシリンを含む；
アジスロマイシンファミリー、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシンを含む；
アズテオナムファミリー、アズトレオナム及びＢＡＬ３００７２を含む；
メロペネムファミリー、メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネムを含む；
チゲサイクリンファミリー、チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリンを含む；
シプロフロキサシンファミリー、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシンを含む；
フシジン酸；
ノボビオシン；
バンコマイシンファミリー、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシンを含む、例えば、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシンを含む；
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物；
から選択される。
【００６８】
上記の第２の薬剤に加えて、又は代替物として、第２の薬剤は、薬剤の以下の群：
クロラムフェニコール；
クリンダマイシン；
オキサゾリジノンファミリー、リナゾリド、トレゾリド、及びラデゾリドを含む；
アミノグリコシドファミリー、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシン、エチマイシン（ｅｔｉｍｙｃｉｎ）、及びプラゾマイシンを含む；
ダプトマイシン；
シナシッド；
プレウロムチリンファミリー、レタパムリン、及びＢＣ−３７８１を含む；
ランチビオティックファミリー、ナイシン、メルサシジン（ｍｅｒｓａｃｉｄｉｎ）、アクタガルジン（ａｃｔａｇａｒｄｉｎｅ）、デオキシアクタガルジンＢ、ＮＶＢ３０２、ＮＶＢ３３３、Ｍｕ１１４０、及びミクロビスポリシン（ｍｉｃｒｏｂｉｓｐｏｒｉｃｉｎ）を含む；
セファロスポリンファミリー、セフタロリン、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフトロザン（ｃｅｆｔｏｌｏｚｏｎｅ）、セフェピム、セフロキシム、セフポドキシム、セフジニル、セフィキシム、セフォタキシム、及びセフタジジムを含む；
スルバクタム；及び
スロペネム、
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物；
から選択することができる。
【００６９】
本発明人等は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）のポリミキシン化合物が、リファマイシンファミリーのある種の化合物と一緒に、微生物感染を治療するために使用することができることを見出している。リファマイシンファミリーは、単離菌のリファマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｓ及びＳＶ、並びにこれらの化合物の合成的に誘導体化された変種、例えばリファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物を含む。一つの態様において、活性剤は、リファンピシン（リファンピン）並びに医薬的に受容可能なこれらの塩、溶媒和物及びプロドラッグの形態である。
【００７０】
本発明人等は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）のポリミキシン化合物が、メロペネムファミリーのある種の化合物と一緒に、微生物感染を治療するために使用することができることを見出している。一つの態様において、メロペネムファミリーは、メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネム、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物を含む。
【００７１】
式（ＩＩ）の化合物は、更に上記の第２の薬剤と一緒に使用することもできる。式（ＩＩ）の化合物は、更に他の第２の薬剤、例えばバンコマイシン、ホスホマイシン、リファマイシン、ベータ−ラクタム（例えばセファロスポリン又はカルバペネム）、アミノグリコシド、マクロライド、テトラサイクリン、リポペプチド、及び／又はオキサゾリジノンと一緒に使用することができる。一つの態様において、式（ＩＩ）の化合物は、更にバンコマイシン又はホスホマイシンと一緒に使用することができる。
【００７２】
別の方法として、第２の薬剤は、バンコマイシン、ホスホマイシン、リファマイシン、ベータ−ラクタム（例えばセファロスポリン又はカルバペネム）、アミノグリコシド、マクロライド、テトラサイクリン、リポペプチド、オキサゾリジノン及び／又は抗炎症剤、例えばステロイドではない。
【００７３】
第２の薬剤は、更なる薬剤、例えばｉｎ  ｖｉｖｏの第２の薬剤の分解を制約又は防止する薬剤と一緒に使用することができる。例えば、第２の薬剤がβ−ラクタム官能性を有する場合、β−ラクタマーゼの作用を阻害するために、酵素阻害剤を第２の薬剤と共に使用することができる。もう一つの例において、β−ラクタム抗生物質、例えばイミペネムを、デヒドロペプチダーゼ阻害剤、例えばシラスタチンと一緒に、腎臓によるβ−ラクタム抗生物質の分解を防止するために使用することができる。
【００７４】
第２の薬剤は、所望により、抗炎症剤、例えばステロイドと一緒に使用することができる。
【００７５】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）のポリミキシン化合物
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の本発明の化合物は、化合物の一連のポリミキシンのＮ末端誘導体である。本発明の化合物の核は、ポリミキシン化合物の脱アシルされた変種又はポリミキシン化合物のノナペプチド変種、例えば脱アシル化ポリミキシンＢノナペプチド（ＰＭＢＮ）又は脱アシル化コリスチンである。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、以下：
【００７７】
【化１】
0006643758.tif 000002
【００７８】
［式中：
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−Ｒ１は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり；
−Ｒ２は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基であり；
−Ｒ３は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位である窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり；
−Ｒ４は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
−Ａ−は、共有結合又はアミノ酸、例えばα−アミノ酸であり；
−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１であり；
−Ｇは：
Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ２−１２アルキル、
Ｃ５−１２アリール、
から選択され；
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１０ヘテロシクリレンであり、
但し、−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ１−はＣ１−１２アルキレンではないことを条件とし、
そしてＧ−Ｌ２−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
或いは−Ｒ５は、Ｄ−Ｌ１−であり、ここで、−Ｄは、Ｃ４−１０ヘテロシクリルであり、そして−Ｌ１−は、先に定義されたとおりであり、そしてＤ−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｄが窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリルである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
それぞれのＲ６は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
それぞれのＲ７は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
又は−ＮＲ６Ｒ７は、グアニジン基であるか；或いは
−ＧがＣ３−１０シクロアルキル又はＣ５−１２アリールである場合、Ｒ６及びＲ７は窒素原子と一緒にＣ４−１０複素環を形成し；そして
そしてアリール基が−Ｒ５中に存在する場合、これは、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、所望により−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり；
そして所望により、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基が−Ｒ５中に存在する場合、これは、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり； 
−Ｒ８は、水素又はメチルである；］
のように表される。
【００７９】
本明細書中に記載するように、一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、脱アシル化されたポリミキシン化合物を包含せず、そしてＫａｔｓｕｍａ等（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００９，５７，３３２）によって記載されているポリミキシン誘導体を包含しない。
【００８０】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）の化合物、所望により、式（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）及び（ＩＩｇ）の化合物を同時に含む化合物である。一つの態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物である。
【００８１】
式（ＩＩａ）の化合物は、−Ｒ５がＧ−Ｌ２−Ｌ１−であり、そして−ＧがＣ５−１２アリールである化合物であり、
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１０ヘテロシクリレンであり、
−Ｒ５は、
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そしてアリール基は、−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、独立に所望により置換され、ここで、それぞれのＲ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり；
そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、上記の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する。更に−Ａ−及び−Ｘ−は、上記の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する。所望により、一緒の−Ｒ５−Ｘ−は、例えば−Ａ−が共有結合である場合、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ又はＴｙｒ、例えばＬ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｔｒｐ及びＬ−Ｔｙｒではない。所望により、一緒の−Ｒ５−Ｘ−は、例えば−Ａ−が共有結合である場合、Ｐｈｅ、及びＴｒｐ、例えばＬ−Ｐｈｅ及びＬ−Ｔｒｐではない。
【００８２】
式（ＩＩｂ）の化合物は、−Ｒ５がＧ−Ｌ２−Ｌ１−であり、そして−ＧがＣ３−１０シクロアルキルである化合物であり、
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１０ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１２ヘテロシクリレンであり、
但し、−Ｌ１−がＣ２−１０ヘテロアルキレンである場合にのみ、−Ｌ２−が共有結合であることを条件とし、
−Ｒ５は、
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望により、シクロアルキル基は、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれのＲ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、
そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、上記の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する。更に−Ａ−及び−Ｘ−は、上記の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する。
【００８３】
式（ＩＩｃ）の化合物は、−Ｒ５がＧ−Ｌ２−Ｌ１−であり、−ＧがＣ３−１０シクロアルキル又はＣ２−１２アルキルである化合物であり、
−Ｌ１−は、共有結合又はＣ１−１２アルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合であり、
但し、ＧがＣ２−１０アルキルである場合、−Ｌ１−はＣ１−１２アルキレンではないことを条件とし、
−Ｒ５は、
（ｉ）二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉ）二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され；
そして所望により、アルキル又はシクロアルキル基は、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれのＲ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、
そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、上記の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する。更に−Ａ−及び−Ｘ−は、上記の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する。所望により、一緒の−Ｒ５−Ｘ−は、例えば−Ａ−が共有結合である場合、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、及びＤｒｇ、例えばＬ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ｄａｐ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｄａｂ、及びＬ−Ｄｒｇではない。
【００８４】
式（ＩＩｄ）の化合物は、−Ｒ５がＤ−Ｌ１−であり、ここで、Ｄ−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され；
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望により、ヘテロシクリル基は、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれのＲ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、
そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、上記の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する。更に−Ａ−、−Ｄ、及び−Ｘ−は、上記の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する。
【００８５】
式（ＩＩｅ）の化合物は、−Ａ−がアミノ酸、例えばα−アミノ酸である化合物であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＸは、上記の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する。Ｋａｔｓｕｍａ等（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００９，５７，３３２）によって記載された化合物が、ポリミキシンＢデカペプチドであることが注目される。然しながら、これらの化合物は、式（ＩＩｅ）の化合物中に存在するＮ末端の修飾を持たない。
【００８６】
式（ＩＩｆ）の化合物は、−Ａ−が共有結合である化合物であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＸは、上記の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有し、但し、一緒の−Ｘ−及び−Ｒ５は、Ｌ−α−アミノ酸残基ではないことを条件とする。一つの態様において、一緒の−Ｘ−及び−Ｒ５は、Ｌ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｄａｐ（Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸）、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｄａｂ（Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸）、Ｌ−Ｄｇｐ（Ｌ−α，β−ジグアニジノプロパノイル）又はＬ−Ａｂｕではない。一つの態様において、一緒の−Ｘ−及び−Ｒ５がα−アミノ酸である場合、このα−アミノ酸は、Ｄ−α−アミノ酸残基である。
【００８７】
Ｋａｔｓｕｍａ等（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００９，５７，３３２）によって記載された化合物が、脱脂肪ポリミキシンＢデカペプチドであることが注目される。デカペプチド中の１位のアミノ酸は、Ｌ−α−アミノ酸、例えばＬ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｄａｐ（Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸）、又はＬ−Ｓｅｒである。式（ＩＩｆ）の化合物は、このようなアミノ酸がＸ−及び−Ｒ５の定義から排除されているため（−Ａ−が共有結合である場合）、Ｋａｔｓｕｍｕ等の化合物を包含していない。
【００８８】
Ｓａｔｏ等（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７，３０７）によって記載されている化合物は、脱脂肪ポリミキシンＢデカペプチドである。デカペプチド中の１位のアミノ酸は、Ｌ−α−アミノ酸、例えばＬ−Ｄａｂ、Ｌ−Ｄａｐ、Ｌ−Ｄｇｐ及びＬ−Ｓｅｒである。式（ＩＩｆ）の化合物は、このようなアミノ酸がＸ−及び−Ｒ５の定義から排除されているため（−Ａ−が共有結合である場合）、Ｓａｔｏ等の化合物を包含していない。
【００８９】
ＷＯ２００９／０９８３５７は、対照化合物ＮＡＢ７０５を記載し、これは、Ｎ末端にＬ−Ａｂｕ残基を有するポリミキシンＢノナペプチドを含んでなるデカペプチドである。式（ＩＩｆ）の化合物は、このアミノ酸がＸ−及び−Ｒ５の定義から排除されているため（−Ａ−が共有結合である場合）、ＷＯ２００９／０９８３５７の化合物を包含していない。ＮＡＢ７０５は、更にＷＯ２００８／０１７７３４中にも記載されている。
【００９０】
Ｋａｔｓｕｍａ等及びＳａｔｏ等の化合物は、活性成分との組合せにおける使用について記載されていない。
【００９１】
式（ＩＩｇ）の化合物は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４が、Ｄａｂ、例えば（Ｓ）−Ｄａｂではない化合物である。従って、−Ｒ４は、これが接続している炭素に対して（Ｓ）−配置の−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−ではない。この態様において、−Ａ−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及び−Ｘ−は、上記の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する。
【００９２】
一つの態様において、−Ｒ４は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたＣ１アルキル或いはＣ３−６アルキルである。
【００９３】
一つの態様において、−Ｒ４は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたＣ１アルキルである。
【００９４】
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４は、Ｄａｐ（α，β−ジアミノプロピオン酸）、例えば（Ｓ）−Ｄａｐである。
【００９５】
式（ＩＩｇ）の化合物は、３位のアミノ酸残基をポリミキシンＢと共有しない化合物である。Ｋａｔｓｕｍａ等及びＳａｔｏ等の作業は、例えば、（Ｓ）−Ｄａｂ残基を３位に保有するポリミキシンＢ及びコリスチン化合物の記載に限定されている。
【００９６】
ＷＯ２０１２／１６８８２０は、３位のアミノ酸が、ポリミキシンＢと比較して変更された側鎖を有するポリミキシン化合物を記載している。ＷＯ２０１２／１６８８２０は、本事例において記載されているＮ末端基（即ち−Ｘ−Ｒ５基）を有する化合物を記載していない。
【００９７】
Ａが共有結合であり、Ｒ１（関連する基と一緒の）がＤ−フェニルアラニンであり、Ｒ２（関連する基と一緒の）がＬ−ロイシンであり、Ｒ３（関連する基と一緒の）がＬ−トレオニンであり、Ｒ４（関連する基と一緒の）がＬ−α，γ−ジアミノ酪酸であり；そしてＲ８がメチルである（そして関連する基と一緒にＬ−トレオニンである）場合、化合物は、ポリミキシンＢ（ポリミキシンＢノナペプチド）のアミノ酸２−１０を有するポリミキシンノナペプチド誘導体である。更に、ＡがＬ−α，γ−ジアミノ酪酸である場合、化合物は、ポリミキシンＢのアミノ酸１−１０を有するポリミキシン誘導体である。
【００９８】
同様に、Ａが共有結合であり、Ｒ１（関連する基と一緒の）がＤ−ロイシンであり、Ｒ２（関連する基と一緒の）がＬ−ロイシンであり、Ｒ３（関連する基と一緒の）がＬ−トレオニンであり、Ｒ４（関連する基と一緒の）がＬ−α，γ−ジアミノ酪酸であり；そしてＲ８（関連する基と一緒の）がメチルである（そして関連する基と一緒にＬ−トレオニンである）場合、化合物は、ポリミキシンＥ（コリスチンノナペプチド）のアミノ酸２−１０を有するポリミキシンノナペプチドである。更に、ＡがＬ−α，γ−ジアミノ酪酸である場合、化合物は、ポリミキシンＥ（コリスチン）のアミノ酸１−１０を有するポリミキシン誘導体である。
【００９９】
ポリミキシンＢ
ポリミキシンＢノナペプチドは、以下に示す構造：
【０１００】
【化２】
0006643758.tif 000003
【０１０１】
を有し、ここで、２、４及び１０位が示され（ポリミキシンＢデカペプチドに対して使用される番号付け系を参照して）、そしてアミノ酸残基は、他に示さない限りＬ−配置である。
【０１０２】
本発明の化合物は、ポリミキシンＢノナペプチドの誘導体であり、ここで、（ｉ）Ｎ末端アミノ基、−ＮＨ２は、本明細書中に記載されるように−ＮＨ−Ａ−Ｘ−Ｒ５又は−ＮＨ−Ｘ−Ｒ１５基で置換され、そして所望により（ｉｉ）２、３、６、７及び１０位のアミノ酸残基は、もう一つのアミノ酸残基で置換されている。
【０１０３】
便宜上、本発明の化合物は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表され、ここで、２、３、６、７又は１０位のアミノ酸は、それぞれＲ８、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基の特質によって決定される。先に記載した変種を含む本発明の化合物は、生物学的に活性である。
【０１０４】
化合物の変種は、一つ又はそれより多い、例えば１から５個まで、例えば１、２、３又は４個のアミノ酸が、もう一つのアミノ酸によって置換された化合物である。アミノ酸は、２、３、６、７又は１０位（ポリミキシンＢにおいて使用される残基の番号付けを参照して）から選択される位置であることができる。置換は、もう一つのアミノ酸又は立体異性体に対するものであることができる。
【０１０５】
−Ｒ１
−Ｒ１の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸の６位に対応する。一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−Ｒ１は、フェニルアラニン残基、例えばＤ−フェニルアラニン、又はロイシン残基、例えばＤ−ロイシン残基である。
【０１０６】
−Ｒ２
−Ｒ２の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸の７位に対応する。一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−Ｒ２は、ロイシン又はトレオニン残基、例えばＬ−ロイシン又はＬ−トレオニンである。
【０１０７】
−Ｒ３
−Ｒ３の位置は、ポリミキシン化合物の１０位のアミノ酸に対応する。一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−Ｒ３は、トレオニン残基、例えばＬ−トレオニンである。
【０１０８】
−Ｒ４
−Ｒ４の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸側鎖の３位に対応する。
【０１０９】
カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−Ｒ４は、アミノ−又はヒドロキシル−を含有する側鎖を有するアミノ酸残基である。
【０１１０】
一つの態様において、−Ｒ４は、一つのアミノ又は一つのヒドロキシル置換基を有するＣ１−４アルキルである。
【０１１１】
一つの態様において、−Ｒ４は、一つのアミノ置換基を有する
一つの態様において、−Ｒ４は、一つのヒドロキシル置換基を有する
アミノ基は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ又は−ＮＨＥｔであることができる。一つの態様において、アミノ基は、−ＮＨ２である。
【０１１２】
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４は、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、セリン残基、トレオニン残基、リシン残基、オルニチン残基、又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）である。
【０１１３】
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４は、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、セリン残基、リシン残基、又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）である。
【０１１４】
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４は、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、例えばＬ−Ｄａｂ又はＬ−Ｄａｐである。
【０１１５】
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４は、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、例えばＬ−Ｄａｂ又はＬ−Ｄａｐである。
【０１１６】
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４は、リシン残基、例えばＬ−Ｌｙｓである。
【０１１７】
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４は、Ｄａｂ、例えばＬ−Ｄａｂである。
【０１１８】
−Ｒ４がＤａｂ側鎖である本発明の化合物は、ポリミキシンＢのような化合物から得ることが可能である。−Ｒ４がＤａｐ側鎖である化合物は、ＷＯ２０１２／１６８８２０に記載されている方法を使用して調製することができる。−Ｒ４がセリン側鎖である化合物は、Ｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．（例えば、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００８，５２，３２２９を参照されたい）によって記載された方法を使用して調製することができる。
【０１１９】
−Ｒ８
−Ｒ８基を含むアミノ酸残基は、ポリミキシンの２位に対応する。
【０１２０】
一つの態様において、−Ｒ８はメチルである。従って得られるアミノ酸は、Ｔｈｒである。
【０１２１】
一つの態様において、−Ｒ８はＨである。従って得られるアミノ酸は、Ｓｅｒである。
【０１２２】
−Ｘ−
−Ｘ−基は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−及び−ＳＯ２−から選択することができる。
【０１２３】
一つの態様において、−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−及び−ＣＨ２−から選択される。
【０１２４】
一つの態様において、−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２５】
一つの態様において、−Ｘ−は、−ＳＯ２−である。
【０１２６】
一つの態様において、−Ｘ−は、−ＣＨ２−である。
【０１２７】
−Ｘ−基の右手側は、アミノ酸のアミノ末端の２位におけるＮＨ、又は存在する場合−Ａ−への接続に点である。−Ｘ−基の左手側は、−Ｒ５への接続の点である。
【０１２８】
−Ａ−
一つの態様において、−Ａ−は、共有結合である。このような化合物は、ノナペプチドと呼ばれ、そして例えば、ポリミキシンＢ、Ｅ及びＭのナノペプチドの形態に基づく（例えば、ポリミキシンＢに関して先に示した構造を有するとして）。ポリミキシンＢ及びＥのノナペプチドの形態は、当技術において公知である。−Ａ−が共有結合である本発明の化合物は、ノナペプチドの形態から、Ｎ末端の適当な誘導体化によって調製することができる。
【０１２９】
一つの態様において、−Ａ−は、アミノ酸である。アミノ酸は、α−アミノ酸であることができる。このような化合物は、デカペプチドと呼ばれ、そして例えば、ポリミキシンＢ、Ｅ及びＭの脱アシル化デカペプチドの形態に基づく。ポリミキシンＢ、Ｅ及びＭの脱アシル化形態は当技術において公知である。別のデカペプチドは、ノナペプチド又はヘプタペプチドから、アミノ酸（一つ又は複数）のノナペプチド又はヘプタペプチドのＮ末端への適当なカップリングによって調製することができる。脱アシル化形態のポリミキシンＭは、Ｃｕｂｉｓｔ（ＷＯ２０１０／０７５４１６及びＵＳ８，４１５，３０７を参照されたい）によってポリミキシンＡに対して報告されているものと同一であるように見受けられることは注目される。
【０１３０】
一つの態様において、−Ａ−は、α−アミノ酸である。
【０１３１】
α−アミノ酸は、タンパク新生の（“天然の”）α−アミノ酸、所望により他のα−アミノ酸を一緒に含む。
【０１３２】
一つの態様において、−Ａ−は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｄａｂ（α，γ−ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（α，β −ジアミノプロピオン酸）、Ｄｇｐ（α，β−ジグアニジノプロパノイル）、オルニチン及びノル−バリンからなる、これらのＬ−及びＤ−型を含む群から選択されるアミノ酸である。
【０１３３】
一つの態様において、アミノ酸は、Ｄａｂ、Ｐｒｏ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ、及びＬｅｕからなる、これらのＬ−及びＤ−型を含む群から選択される。
【０１３４】
一つの態様において、−Ａ−は、Ｄα−アミノ酸である。
【０１３５】
一つの態様において、−Ａ−は、Ｌα−アミノ酸である。
【０１３６】
タンパク新生ではないα−アミノ酸の例は、翻訳後修飾、又は他の手段によって産生されたアミノ酸である。例は、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄｇｐ（α，β−グアニジノプロパノイル）、オルニチン及びノル−バリンを含む。更に含まれるものは、実施例化合物Ａ２８中に存在するアミノ酸のようなアミノ酸を含む。このアミノ酸は、α−炭素に対してｇｅｍ二置換されたピペリジン側鎖を有する。従って、α−炭素は、ピペリジン環中の環の原子である。これは、Ｄａｂの環式類似体である。
【０１３７】
一つの態様において、−Ａ−は、β−アミノ酸である。
【０１３８】
−Ａ−がアミノ酸である本発明の化合物は、脱アシル化ノナペプチド、例えばＰＭＢＮから調製することができる。アミノ酸基は、簡単なアミノ酸カップリング技術によって添加することができる。得られた化合物のＮ末端は、必要なＲ５−Ｘ−末端を得るために誘導体化することができる（適宜に、いずれものＮ末端保護基の除去後）。別の方法として、アミノ酸基のＮ末端は、アミノ酸カップリング工程の前に、事前誘導体化することができる。従って、誘導体化アミノ酸の脱アシル化ノナペプチドへの添加により、必要なＮ末端基が直接得られる。
【０１３９】
一つの態様において、−Ａ−は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、オルニチン又はノル−バリンから、これらのＬ−及びＤ−型を含み選択される。
【０１４０】
一つの態様において、−Ａ−は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｄａｂ又はＤａｐ、例えばＬ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ｄａｂ又はＬ−Ｄａｐから選択される。
【０１４１】
一つの態様において、−Ａ−は、Ｄａｂ、例えばＬ−Ｄａｂである。
【０１４２】
別の態様において、−Ａ−がアミノ酸である場合、これはＤａｂではなく、例えばこれはＬ−Ｄａｂではない。
【０１４３】
−Ｘ−及び−Ｒ５
式（Ｉ）の化合物は、ポリミキシンＢ（脱アシルポリミキシンＢ−ＤＡＰＢ）、Ｄ、Ｅ、（脱アシルコリスチン−ＤＡＣ）又はＭ、或いはサークリンＡの脱アシル変種を包含しない。式（Ｉ）の化合物は、ポリミキシンＢ（ＰＭＢＮ）、Ｄ、Ｅ又はＭ、或いはサークリンＡのノナペプチド変種を包含しない。
【０１４４】
一つの態様において、一緒の−Ｘ−及びＲ５は、例えば−Ａ−が共有結合である場合、α−アミノ酸残基ではない。α−アミノ酸残基は、−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ５が−ＮＲ６Ｒ７基（例えば−ＮＨ２）を、−Ｘ−基に対してαである炭素原子に対する置換基として有する基である。
【０１４５】
一つの態様において、一緒の−Ｘ−及びＲ５は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα,β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）残基ではない。
【０１４６】
一つの態様において、例えば式（Ｉ）の化合物の核がポリミキシンＢである場合、一緒の−Ｘ−及びＲ５は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ又はＡｌａ残基ではない。
【０１４７】
一つの態様において、一緒の−Ｘ−及びＲ５は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα,β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）残基ではない。
【０１４８】
一つの態様において、一緒の−Ｘ−及びＲ５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ又はＡｒｇ残基ではない。
【０１４９】
一つの態様において、一緒の−Ｘ−及びＲ５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα,β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）残基ではない。
【０１５０】
一つの態様において、一緒の−Ｘ−及びＲ５は、α−アミノ酸、例えばＤ又はＬα−アミノ酸、例えばＬα−アミノ酸ではない。
【０１５１】
一つの態様において、Ｒ５は、例えば−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−である場合、アミノフェニル、例えば３，５−ジアミノフェニルではない。
【０１５２】
−Ｒ５
一つの態様において、−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−である。
【０１５３】
−Ｒ５は、例えば−Ｌ２−が共有結合である場合、Ｇ−Ｌ１−であることができる。
【０１５４】
−Ｒ５は、例えば−Ｌ１−が共有結合である場合、Ｇ−Ｌ２−であることができる。
【０１５５】
−Ｒ５は、例えば−Ｌ１−及び−Ｌ２−が共有結合である場合、−Ｇであることができる。
【０１５６】
一つの態様において、−Ｒ５は、Ｄ−Ｌ１−である。
【０１５７】
−Ｒ５は、例えば−Ｌ１−が共有結合である場合、−Ｄであることができる。
【０１５８】
一つの態様において、−Ｒ５は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基及び／又はＮＲ６Ｒ７基を有する。これらの基は、−Ｇ、−Ｄ、−Ｌ１−、−Ｌ２−を含む−Ｒ５内のいずれもの基上に提供される。一つの態様において、これらの基は、−Ｇ、−Ｄ、及び−Ｌ１−に対する置換基として提供される。
【０１５９】
ヒドロキシル基又はＮＲ６Ｒ７基が、Ｄ−Ｌ１−に対する所望による置換基であることは注目される。ヒドロキシル基及びＮＲ６Ｒ７置換基が、以下において考察される場合、これらは、−Ｒ５に対する置換基と呼ぶことができる。
【０１６０】
一つの態様において、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基及び／又はＮＲ６Ｒ７基は、−Ｒ５に対する所望による置換基である。これは、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンであり、及び／又は−Ｄが窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリルである場合の事例であることができる。
【０１６１】
一つの態様において、−Ｒ５は、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個又は少なくとも８個の存在する炭素原子を有する。
【０１６２】
一つの態様において、−Ｒ５は、１、２又は３個の存在する窒素原子を有する。一つの態様において、窒素原子は、塩基性窒素原子である。窒素原子は、ＮＨとして存在することができる。
【０１６３】
一つの態様において、−Ｒ５は、１、２、又は３個の存在する酸素原子を有する。
【０１６４】
一つの態様において、−Ｒ５は、例えば−Ａ−が共有結合であり、−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−であり、そして−Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がポリミキシンＢのアミノ酸残基である場合、アミノシクロヘキシルではない。
【０１６５】
Ｏｋｉｍｕｒａ等は、Ｎ末端にアミノシクロヘキシル基を有するポリミキシンＢノナペプチド化合物を記載している。これらの化合物は、活性剤との組合せにおける使用が記載されていない。
【０１６６】
一つの態様において、−Ｒ５は、ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキシル、ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキシル、ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル、及びｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルからなる群から選択されるアミノシクロヘキシル基ではない。更に又は別に、−Ｒ５は、ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロヘキシルではない。
【０１６７】
リンカー：−Ｌ１−Ｌ２−及び−Ｌ１−
Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−及びＤ−Ｌ１−基において、−Ｌ１−Ｌ２−及び−Ｌ１−は、−Ｘ−基を−Ｇ又は−Ｄに接続するリンカーと考えられる。リンカーは、例えば−Ｌ１−及び−Ｌ２−が共有結合である場合、非存在であることができる。
【０１６８】
Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−中の−Ｌ２−Ｌ１−
一つの態様において、−Ｌ１−及び−Ｌ２−は、両方とも共有結合である。従って、−Ｇ基は、−Ｘ−に直接接続される。ここで、ヒドロキシル又はアミノ基（例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基）は−Ｇ上に存在しなければならない。
【０１６９】
−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−が、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されることは任意的である。
【０１７０】
Ｄ−Ｌ１−中の−Ｌ１−
一つの態様において、−Ｌ１−は、共有結合である。従って、−Ｄ基は、−Ｘ−に直接接続される。Ｄ−Ｌ１−基がヒドロキシル基又はアミノ基（例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基）で置換されている場合、この基は、−Ｄ上に存在しなければならない。
【０１７１】
−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり及び／又は−Ｄが窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリルである場合、Ｄ−Ｌ１−が一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されることは任意的である。
【０１７２】
−Ｌ１−
一つの態様において、−Ｌ１−は、共有結合又はＣ１−１２アルキレン基である。
【０１７３】
一つの態様において、−Ｌ１−は、共有結合である。
【０１７４】
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ１−１２アルキレン基又はＣ２−１２ヘテロアルキレン基である。
【０１７５】
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ１−１２アルキレン基である。
【０１７６】
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ１−１２アルキレン、例えばＣ１−６、Ｃ１−４又はＣ１−２アルキレンである。
【０１７７】
一つの態様において、−Ｌ１−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１７８】
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ２−１２アルキレン、例えばＣ２−６又はＣ２−４アルキレンである。
【０１７９】
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ３−１２アルキレン、例えばＣ３−６、Ｃ４−１２、Ｃ５−１２又はＣ６−１２アルキレンである。
【０１８０】
アルキレン基は、飽和の脂肪族アルキレン基である。
【０１８１】
アルキレン基は、直鎖又は分枝鎖アルキレン基であることができる。一つの態様において、アルキレン基は直鎖である。
【０１８２】
−Ｌ１−がアルキレン基であり、そしてＲ５が一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されている場合、一つ又はそれより多い置換基は、アルキレン基に対する置換基であることができる。
【０１８３】
一つの態様において、アルキレン基は、一つ、二つ又は三つの置換基を有する。
【０１８４】
一つの態様において、アルキレン基は、一つ又は二つの置換基、例えば一つの置換基を有する。
【０１８５】
一つの態様において、アルキレン基上の置換基の数は、アルキレン基中の炭素原子の数より大きくない。従って、−Ｌ１−がＣ２アルキレン基である場合、これは、二つより多くない置換基で置換されることができる。
【０１８６】
存在する場合、更なる置換基は、適宜に、−Ｇ又は−Ｄ上に位置することができる。
【０１８７】
一つの態様において、アルキレン基は、非置換である。
【０１８８】
−Ｌ１−がアルキレン基である場合、これは、シクロアルキル基で置換されていることができる。アルキレン基中の炭素原子は、−Ｇシクロアルキル基の炭素の環の原子に共有結合を形成することができる。この配置は、実施例化合物１０及びＡ２８に示されている。別の方法として、シクロアルキル基は、アルキレン基に対してｇｅｍ二置換であることができる。従って、アルキレン基中の炭素原子は、更にシクロアルキル基の炭素の環の原子である。この配置は、実施例化合物Ａ３０及びＡ３４に示されている。
【０１８９】
別の方法として、化合物のこの後者の配置、例えばＡ３０及びＡ３４は、所望によるアルキル置換基を有するシクロアルキル基と見ることができ、ここで、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基は、所望によるアルキル置換基上に位置する。
【０１９０】
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ２−１２ヘテロアルキレンである。ヘテロアルキレン基は、一つ又はそれより多い、例えば二つ又は三つ、或いはそれより多い炭素原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される異種原子で置換されているアルキレン基である。下付き文字（ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ）、例えばＣ４中の４は、炭素原子及び異種原子の全数を指す。ヘテロアルキレン基の異種原子は、ペンダントのアミノ、ヒドロキシル又はチオール基ではないと理解される。
【０１９１】
一つの態様において、ヘテロアルキレン基は、一つ又は二つの異種原子、例えば一つ又は二つの窒素原子、例えば一つ又は二つの−ＮＨ−を含有する。
【０１９２】
一つの態様において、ヘテロアルキレン基は、窒素含有ヘテロアルキレン基である。異種原子は、アルキレン鎖の中断、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−として提供される。異種原子は、−Ｘ−、−Ｌ２−、−Ｇ又は−Ｄへの接続のために末端基、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−として提供されることができる。これらの態様において、異種原子は、−Ｘ−、−Ｌ２−、−Ｇ又は−Ｄ中の炭素原子と結合される。
【０１９３】
一つの態様において、ヘテロアルキレン基の異種原子は、−Ｘ−基に共有結合的に結合していない。
【０１９４】
一つの態様において、ヘテロアルキレン基の異種原子は、存在する場合、−Ｌ２−、−Ｇ又は−Ｄ基に共有結合的に結合されていない。別の態様において、ヘテロアルキレン基の異種原子、例えば−ＮＨ−は、存在する場合、−Ｌ２−、−Ｇ又は−Ｄ基に共有結合的に結合される。
【０１９５】
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、例えばＣ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−６、Ｃ３−１２、Ｃ４−６又はＣ４−１２ヘテロアルキレンである。
【０１９６】
ヘテロアルキレン基は、飽和の、脂肪族ヘテロアルキレン基である。
【０１９７】
ヘテロアルキレン基は、直鎖又は分枝鎖のヘテロアルキレン基であることができる。一つの態様において、ヘテロアルキレン基は直鎖である。
【０１９８】
一つの態様において、−Ｌ１−は、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１９９】
一つの態様において、−Ｌ１−は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２００】
一つの態様において、ヘテロアルキレン基は、非置換である。
【０２０１】
一つの態様において、ヘテロアルキレン基は、例えば、一つ又は二つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基、例えば一つのヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されている。置換基は、ヘテロアルキレン基内の炭素原子上に提供される。
【０２０２】
一つの態様において、ヘテロアルキレン基上の置換基の数は、ヘテロアルキレン基中の炭素原子の数より多くない。
【０２０３】
ヘテロアルキレン基が置換されている場合、置換基は、好ましくはヘテロアルキレン基の異種原子に共有結合的に結合している炭素原子上に提供されない。ヘテロアルキレン基が置換されている場合、置換基は、異種原子に結合していない炭素原子上に提供することができる。
【０２０４】
−Ｌ２−
一つの態様において、−Ｌ２−は、共有結合である。
【０２０５】
一つの態様において、−Ｌ１−がＣ１−１２アルキレンである場合、−Ｌ２−は、Ｃ４−１０ヘテロシクリレン基である。
【０２０６】
一つの態様において、−Ｌ２−は、Ｃ４−７ヘテロシクリレン基、例えばＣ５−７又はＣ５−６ヘテロシクリレン基である。
【０２０７】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される一つ又は二つの異種原子を含有する。Ｓ原子が存在する場合、これは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形態であることができる。Ｎ原子が存在する場合、これは、ＮＨ又はＮＲの形態であることができ、ここで、−Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル又はエチルである。一つの態様において、ヘテロシクリレン基は、窒素含有ヘテロシクリレンである。ヘテロシクリレン基は、一つ又は二つの窒素原子を含有することができる。それぞれの窒素原子は、適宜、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されることができる。一つの態様において、ヘテロシクリレン基は、窒素異種原子のみを含有する。
【０２０８】
−Ｌ２−基に関連して、用語“ヘテロシクリレン”は、（１）環系の一部を形成する一つ又はそれより多い異種原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を有し、ここにおいて、環系は、一つの環或いは二つ又はそれより多い縮合環を含んでなり、ここにおいて、環系の少なくとも一つの環は非芳香族環であり、そして（２）分子の残り（適宜に−Ｇ及び−Ｌ２−を含む）に非芳香族環の原子（即ち、それぞれの環の原子が、環系の一部である非芳香族環の一部である）を経由して接続される基を指す。少なくとも一つの異種原子が、非芳香族環に提供される。
【０２０９】
従って、ヘテロシクリレンは、一つの環が芳香族環である二環式環系であることができる。芳香族環は、先に記述したように、分子の残りに接続される環ではない。縮合したヘテロシクリル系の例は、Ｄ基に関連して以下で考察される。
【０２１０】
一つの態様において、ヘテロシクリレン基が、二つ又はそれより多い縮合環を含有する場合、それぞれの環は非芳香族である。
【０２１１】
一つの態様において、ヘテロシクリレン基は、一つの環を含んでなる。
【０２１２】
一つの態様において、ヘテロシクリレン基は、非置換である。従って、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基は、必要に応じて、他の場所に、例えば存在する場合−Ｌ１−上に、或いは−Ｇ又は−Ｄ上に提供される。別の方法として、ヘテロシクリレン基が塩基性窒素基、例えばＮＨと共に提供される場合、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基は任意的である。塩基性窒素基、例えばＮＨの非存在において、ヘテロシクリレン基は、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基と共に提供されることができる。
【０２１３】
一つの態様において、ヘテロシクリレン基は、ヘテロシクリレン環の炭素原子又は存在する場合窒素原子を経由して−Ｌ１−又は−Ｘ−に接続される。
【０２１４】
一つの態様において、ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリレン環の炭素原子又は存在する場合窒素原子を経由して−Ｇに接続される。
【０２１５】
一つの態様において、−Ｌ２−は、ピペリジニレン、ピペラジニレン及びピロリジニレンから選択される。
【０２１６】
一つの態様において、−Ｌ２−は、ピペリジニル−１，４−エン、ピペラジニル−１，４−エン及びピロリジニル−１，３−エンから選択される。
【０２１７】
ヘテロシクリレン基が、ピリドンジラジカル、例えば２−ピリドンジラジカルを包含しないことは注目される。このような化合物は、ラクチム互変異性形態の観点から芳香族であると考えられる。従って、疑義の回避のために、−Ｌ２−は、ヘテロシクリレン基であることができるが、但し、−Ｌ２−はピロリドンジラジカルではないことを条件とする。従って、Ｍａｇｅｅ  ａｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，５０７９の化合物５ｘは、本事例の式（Ｉ）によって包含されない。
【０２１８】
ヒドロキシル及び−ＮＲ６Ｒ７置換基の位置
一つの態様において、−Ｒ５、例えばＧ−Ｌ２−Ｌ１−又はＤ−Ｌ１−は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換されることができる。
【０２１９】
一つの態様において、−Ｒ５は、一つのヒドロキシル基で置換される。
【０２２０】
一つの態様において、−Ｒ５基は、一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基で置換されることができる。
【０２２１】
一つの態様において、−Ｒ５は、一つの−ＮＲ６Ｒ７基で置換される。
【０２２２】
一つの態様において、−Ｒ５は、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基で置換される。
【０２２３】
一つの態様において、−Ｒ５基は、一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換されることができる。
【０２２４】
一つの態様において、−Ｒ５は、一つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つのヒドロキシル基で置換される。
【０２２５】
一つの態様において、ヒドロキシル基、例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基は、−Ｇに対する置換基である。
【０２２６】
一つの態様において、ヒドロキシル基、例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基は、−Ｄに対する置換基である。
【０２２７】
一つの態様において、ヒドロキシル基、例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基は、例えば−Ｌ１−がアルキレン又はヘテロアルキレンである場合、適宜に−Ｌ１−に対する置換基である。
【０２２８】
一つの態様において、ヒドロキシル基、例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基は、例えば−Ｌ２−がアルキレン又はヘテロアルキレンである場合、適宜に−Ｌ２−に対する置換基である。
【０２２９】
一つの態様において、−ＮＲ６Ｒ７基、例えば一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基は、−Ｇに対する置換基である。
【０２３０】
一つの態様において、−ＮＲ６Ｒ７基、例えば一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基は、−Ｄに対する置換基である。
【０２３１】
一つの態様において、−ＮＲ６Ｒ７基、例えば一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基は、例えば−Ｌ１−がアルキレン又はヘテロアルキレンである場合、−Ｌ１−に対する置換基である。
【０２３２】
一つの態様において、−ＮＲ６Ｒ７基、例えば一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基は、例えば−Ｌ２−がアルキレン又はヘテロアルキレンである場合、−Ｌ２−に対する置換基である。
【０２３３】
一つの態様において、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ又は二つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つの−ＮＲ６Ｒ７基及び一つのヒドロキシル基
で置換され、但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は所望による置換基であることを条件とする。
【０２３４】
一つの態様において、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−は、例えば−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で、所望により置換される。一つの態様において、この条件は適用されず、従って（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基ではない。
【０２３５】
疑義の回避のために、−Ｒ５が一つのヒドロキシル基（−ＯＨ）で置換されていると記述された場合、更なるヒドロキシル基は−Ｒ５内に存在しない。同様に、−Ｒ５が一つの−ＮＲ６Ｒ７基で置換されていると記述された場合、更なる−ＮＲ６Ｒ７基は−Ｒ５内に存在しない。同様に、−Ｒ５が二つ又は三つのヒドロキシル基或いは−ＮＲ６Ｒ７基を有すると記述された場合、ヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基の全数は、二つ又は三つである。
【０２３６】
以下で更に詳細に記載されるように、ヒドロキシル基が存在する場合、これは、−Ｘ−基に対してαの炭素原子における置換基であることができる。
【０２３７】
一つの態様において、−Ｒ５が一つより多い置換基を有する場合、置換基は同じ炭素原子上には位置しない。
【０２３８】
カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）は、本事例におけるヒドロキシ基と解釈されない。
【０２３９】
−Ｌ１−が二つ又はそれより多い存在する炭素原子を有する場合（例えばＣ２−１２アルキレン又はＣ３−１２ヘテロアルキレン）、存在する場合、置換基は、−Ｘ−基に対してαである炭素原子において提供されることができる。
【０２４０】
同様に、−Ｌ１−及び−Ｌ２−が、両方とも共有結合であり、そして−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、Ｃ２−１２アルキル基は、−Ｘ−基に対してαである炭素原子において置換基を有することができる。
【０２４１】
一つの態様において、−Ｌ１−は、ヒドロキシル基（例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基）で置換され、そしてヒドロキシル基は、−Ｘ−基に対してαである炭素原子において提供される。本発明人等は、ヒドロキシル基が、例えば−Ｘ−基にαではない、例えば−Ｘ−基に対してβ又はγの炭素原子に接続されている化合物、例えば実施例化合物２５と比較して、α炭素においてヒドロキシル基を有する化合物が特に改善された増強活性を有することを見出している。
【０２４２】
同様に、−Ｌ１−及び−Ｌ２−が、両方とも共有結合であり、そして−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、Ｃ２−１２アルキル基は、−Ｘ−基に対してαである炭素原子において提供されるヒドロキシル基を有することができる。
【０２４３】
−Ｌ１−が二つ又はそれより多い存在する炭素原子を有する場合（例えばＣ２−１２アルキレン又はＣ３−１２ヘテロアルキレン）、置換基は、存在する場合、−Ｘ−基に対してαではない炭素原子において提供されることができる。例えば、置換基は、−Ｘ−基に対してβ又はγである炭素原子において提供されることができる。一つの態様において、置換基は、−Ｘ−基に対してαの炭素原子において提供されない。
【０２４４】
同様に、−Ｌ１−及び−Ｌ２−が、両方とも共有結合であり、そして−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、Ｃ２−１２アルキル基は、−Ｘ−基に対してαである炭素原子において提供される置換基を持たないことができる。例えば、置換基は、−Ｘ−基に対してβ又はγである炭素原子において提供されることができる。
【０２４５】
一つの態様において、−Ｌ１−は、アミノ基（例えば一つ又は二つのアミノ基）で置換され、そしてアミノ基（即ち−ＮＲ６Ｒ７）は、Ｘ基に対してαではない炭素原子において提供される。このような置換を有する化合物の例は、本事例中の実施例化合物１０を含む。本発明人等は、α炭素においてアミノ基を有する化合物、例えば実施例化合物４０が、アミノ基が、例えば−Ｘ−基に対してβ又はγである炭素原子に接続されている化合物と比較して、減少した増強活性を有することができることを見出している。
【０２４６】
その後、本発明人等は、増強活性の変化が、これがアミノ基で置換された場合、α炭素の立体配置に関係することを証明した。実施例化合物Ａ２５及びＡ２６は、α炭素における立体配置のみが異なるジアステレオ異性体である。化合物Ａ２６は、各種のＥ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、及びＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株に対して試験された場合、化合物Ａ２５に対して優れた活性を有する（表６Ａを参照されたい）。
【０２４７】
従って、一つの態様において、アミノ基は、−Ｘ−基に対してαである炭素原子において提供される。
【０２４８】
同様に、−Ｌ１−及び−Ｌ２−が、両方とも共有結合であり、そして−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、Ｃ２−１２アルキル基は、−Ｘ−基に対してαではない、例えば−Ｘ−基に対してβ又はγである炭素原子において提供されるアミノ基を有することができる。
【０２４９】
一つの態様において、アミノ又はヒドロキシル置換基は、−Ｌ１−基（例えばＣ２−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレン）の末端炭素、又は存在する場合、−Ｃ２−１２アルキルの末端炭素において提供される。
【０２５０】
一つの態様において、Ｄ−Ｌ１−中の−Ｌ１−基は、共有結合である。従って、Ｃ４−１０ヘテロシクリルである−Ｄは、−Ｘ−基に直接接続される。
【０２５１】
一つの態様において、−Ｌ２−基は、Ｃ４−１０ヘテロシクリルである。−Ｌ１−が共有結合である場合、−Ｌ２−は、−Ｘ−基に直接接続される。
【０２５２】
−Ｘ−へのこれらのヘテロシクリル基のいずれかの接続は、以下で考察される。
【０２５３】
一つの態様において、−Ｘ−基に対してαである原子は、ヘテロシクリル基の環の炭素原子であることができる。ヘテロシクリル基の環の異種原子は、−Ｘ−基に対してαである環の炭素原子に共有結合的に結合することができる、即ち環の異種原子は−Ｘ−基に対してβである。一つの態様において、Ｘ基に対してβの環の異種原子は、Ｏ又はＳ、例えばＯである。一つの態様において、−Ｘ−基に対してβの環の異種原子は、Ｎではない。
【０２５４】
一つの態様において、Ｘ基に対してγの環の異種原子は、Ｏ、Ｓ又はＮである。
【０２５５】
一つの態様において、−Ｌ１−及び−Ｌ２−が、両方とも共有結合であり、そして−ＧがＣ５−１２ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、−Ｘ−基に対してαである環の炭素原子を経由して、−Ｘ−基に接続することができる）。一つの態様において、環の異種原子、例えばＮは、−Ｘ−基に対してαである炭素原子に接続されない。別の方法として、環の異種原子、例えばＯ又はＳは、−Ｘ−基に対してαである炭素原子に接続される。
【０２５６】
一つの態様において、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−基は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基及び／又は−ＮＲ６Ｒ７置換基を有する。これらの置換基は、一つ又はそれより多い−Ｇ−、−Ｌ２−又は−Ｌ１−上に、適宜、提供されることができる。一つの態様において、置換基は、−Ｇ−及び／又は−Ｌ１−上に提供される。−Ｌ１−がＣ２−１２ヘテロアルキレンである場合、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基及び／又は−ＮＲ６Ｒ７置換基は、任意的である。
【０２５７】
Ｄ−Ｌ１−基は、所望により、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基及び／又は−ＮＲ６Ｒ７置換基を有する。置換基が存在する場合、これらは、適宜、−Ｄ又は−Ｌ１−上に提供される。
【０２５８】
一つの態様において、−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−であり、ここで、−ＧはＣ５−１２アリールである。
【０２５９】
一つの態様において、−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−であり、ここで、−Ｇは、Ｃ３−１０シクロアルキル又は−Ｃ２−１２アルキルであるか、或いは−Ｒ５は、Ｄ−Ｌ１−であり、ここで、ＤはＣ４−１０ヘテロシクリルである。
【０２６０】
一つの態様において、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−は、（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換されている。アリール基がＧ−Ｌ２−Ｌ１−中に存在する場合、これは、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルである。
【０２６１】
一つの態様において、Ｄ−Ｌ１−は、（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は（ｉｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で所望により置換されている。
【０２６２】
一つの態様において、Ｄ−Ｌ１−は、（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は（ｉｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換されている。
【０２６３】
Ｃ３−１０シクロアルキル  Ｃ２−１２アルキル及びＣ４−１０ヘテロシクリル基は、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されていることができる。シクロアルキル又はヘテロシクリル基が縮合芳香族環を含む場合、この芳香族環は、本明細書中に記載される所望による置換基で所望により置換されていることができる。所望による更なる置換基は、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基を含まない。
【０２６４】
Ｃ５−１２アリール基は、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換され、そしてＣ５−１２アリール基は、所望により更に置換されている。所望による更なる置換基は、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基を含まない。
【０２６５】
−Ｇ及び−ＤのＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキル、Ｃ５−１２アリール及びＣ４−１０ヘテロシクリル基が、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されていることは、必須ではない。一つの態様において、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基は、存在する場合、−Ｒ５のリンカー要素、例えば−Ｌ１−及び／又は−Ｌ２−上に提供されることができる。
【０２６６】
−Ｒ５が、窒素含有ヘテロシクリル（又は窒素含有ヘテロシクリレン）又は窒素含有ヘテロアルキレン基を、例えば−Ｌ１−、−Ｌ２−又は−Ｄの一部として含有する場合、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基は任意的であることができる。
【０２６７】
具体的には、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリレン又はヘテロアルキレン基が塩基性窒素基、例えばＮＨを含有する場合にのみ任意的である。
【０２６８】
従って、一つの態様において、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換され、
或いは窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレン及び／又は窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンは、存在する場合、塩基性窒素基、例えばＮＨを含有する。
【０２６９】
一つの態様において、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリルである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は所望により置換基であることを条件とする。
【０２７０】
一つの態様において、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換される。
【０２７１】
一つの態様において、Ｄ−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換され、
或いは存在する場合、窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、及び／又は−Ｄは、塩基性窒素基、例えばＮＨを含有する。
【０２７２】
−Ｄ
ポリミキシン化合物のＮ末端置換基は、Ｃ４−１０ヘテロシクリル基（“ヘテロシクリル基”）を含むことができる。従って、一つの態様において、−Ｒ５は、−Ｄ基を含み、これはＣ４−１０ヘテロシクリルである。
【０２７３】
一つの態様において、−Ｄは、窒素含有ヘテロシクリル基である。このような態様において、ヒドロキシル及び−ＮＲ６Ｒ７基は任意的である。
【０２７４】
ヘテロシクリル基が環の窒素原子を含有しない場合、いずれかの、又は両方のヘテロシクリル基及び−Ｌ１−は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基置換されていなければならず、或いは−Ｌ１−は、窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンでなければならない。
【０２７５】
ヘテロシクリル基は、本明細書中に記載されるように、所望により置換されていることができる。
【０２７６】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、Ｃ４−６又はＣ５−６ヘテロシクリル、例えばＣ５ヘテロシクリル又はＣ６ヘテロシクリルである。
【０２７７】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される一つ又は二つの異種原子を含有する。Ｓ原子が存在する場合、これは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形態であることができる。Ｎ原子が存在する場合、これは、ＮＨ又はＮＲの形態であることができ、ここで、ＲはＣ１−４アルキル、例えばメチル又はエチルである。
【０２７８】
一つの態様において、ヘテロシクリル基は、窒素含有ヘテロシクリル基である。
【０２７９】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チオモルホリニル（酸化されたチオモルホリニルを含む）、又はピロリジニルである。
【０２８０】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル（酸化されたチオモルホリニルを含む）、ピロリジニル又はモルホリニルである。
【０２８１】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである。
【０２８２】
ヘテロシクリルが存在する場合、これは、環の炭素原子、又は存在する場合、環のＮ原子を経由して、−Ｌ１−又は−Ｘ−に接続される。一つの態様において、ヘテロシクリルは、環の炭素原子を経由して接続される。もう一つの態様において、ヘテロシクリルは、存在する場合、環の窒素原子を経由して接続される。
【０２８３】
ヘテロシクリルが、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されている場合、これらの基は、ヘテロシクリル環の炭素原子に対する置換基である。
【０２８４】
一つの態様において、存在する場合、ヒドロキシル及び−ＮＲ６Ｒ７基は、環の異種原子に対してβである環の炭素原子に対する置換基である。
【０２８５】
一つの態様において、ヘテロシクリルは、置換されている場合、最大で一つ又は二つの置換基を有し、これは、同一又は異なることができる。
【０２８６】
一つの態様において、ヘテロシクリル基の炭素原子の全数は、−Ｒ６及び−Ｒ７（存在する場合）中に存在する炭素原子の全数を一緒にして、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個である。
【０２８７】
疑義の回避のために、“Ｃ４−７ヘテロシクリル”、等のような用語における添え字“Ｃｘ−ｙ”は、炭素原子又は異種原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ）であることができる環の原子の数を指す。例えば、ピペリジニルは、Ｃ６ヘテロシクリル基の例である。
【０２８８】
−Ｄ基に関する用語“ヘテロシクリル”は、（１）環系の一部を形成する一つ又はそれより多い異種原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を有し、ここにおいて、環系は一つの環、或いは二つ又は三つの縮合環を含んでなり、ここにおいて、環系の少なくとも一つの環は非芳香族環であり、そして（２）非芳香族環の原子（即ち、環系の一部である非芳香族環の一部である環の原子）によって分子の残りに接続する基を指す。例えば：ピペリジノ（ピペリジン−１−イル）及びピペリジン−４−イルは、両方ともＣ６ヘテロシクリル基の例であり；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル（インドリン−１−イル）は、Ｃ９ヘテロシクリル基の例であり；そしてデカヒドロ−キノリン−５−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルの両方は、Ｃ１０ヘテロシクリル基の例である。
【０２８９】
【化３】
0006643758.tif 000004
【０２９０】
ヘテロシクリル基は、所望により置換されていることができる。所望による置換基は、以下に記載するものである。
【０２９１】
一つの態様において、ヘテロシクリル基が二つ又はそれより多い縮合環を含有する場合、それぞれの環は、非芳香族である。
【０２９２】
一つの態様において、ヘテロシクリル基は一つの環を含んでなる。
【０２９３】
少なくとも一つの異種原子が、非芳香族環に提供される。
【０２９４】
−Ｇ
−Ｇ基は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキル及びＣ５−１２アリールから選択される。これらのそれぞれの説明は、以下に与えられる。以下で考察される基は、いずれもの−Ｌ１−及び−Ｌ２−と、適宜、一緒に使用することができる。
【０２９５】
Ｃ３−１０シクロアルキル
ポリミキシン化合物のＮ末端置換基は、Ｃ３−１０シクロアルキル基（“シクロアルキル基”）を含むことができる。従って、−Ｇは、Ｃ３−１０シクロアルキルであることができる。
【０２９６】
−ＧがＣ３−１０シクロアルキルである場合、−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１０ヘテロアルキレン、例えば共有結合又はＣ１−１２アルキレンであることができる。
【０２９７】
−ＧがＣ３−１０シクロアルキルである場合、−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１２ヘテロシクリル、例えば共有結合であることができる。
【０２９８】
一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキルは、Ｃ３−８又はＣ３−６シクロアルキルである。
【０２９９】
一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【０３００】
一つの態様において、シクロアルキルは、置換されている場合、最大で一つ又は二つの置換基を有し、これは、同一又は異なっていることができる。
【０３０１】
一つの態様において、シクロアルキル基上の置換基の数は、シクロアルキル基中の炭素原子の数より多くない。従って、アルキル基がＣ６アルキル基である場合、これは、６個より多くない置換基で置換されていることができる。
【０３０２】
一つの態様において、シクロアルキル基中の炭素原子の全数は、−Ｒ６及び−Ｒ７（存在する場合）中に存在する炭素原子の全数を一緒にして、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個である。
【０３０３】
一つの態様において、シクロアルキルは、単一のヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基を有するシクロヘキシル、例えば４−置換シクロヘキシル基である。一つの態様において、シクロアルキルは、単一のヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基を有するシクロペンチル、例えば２−又は３−置換シクロペンチル基である。
【０３０４】
一つの態様において、シクロアルキルは、非置換である。この態様において、置換基は、リンカー−Ｌ２−Ｌ１−上に位置し、従ってこれは、共有結合であることはできない。
【０３０５】
一つの態様において、例えば式（Ｉ）の化合物の核がポリミキシンＢノナペプチドである場合、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−基は、２−アミノシクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル又は４−アミノシクロヘキシルではない。
【０３０６】
疑義の回避のために、“シクロアルキル”は、（１）一つの環或いは二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる環系を有し、ここにおいて、縮合環系の一つの環は芳香族環であることができ、そして（２）非芳香族環の原子（即ち、環系の一部である非芳香族環の一部である環の原子）によって分子の残りに接続される基を指す。例えば：シクロアルキルは、Ｃ６シクロアルキル基の例であり；そしてテトラリン−２−イルは、Ｃ１０シクロアルキル基の例である。
【０３０７】
【化４】
0006643758.tif 000005
【０３０８】
芳香族環が存在する場合、これは、所望により置換されていることができる。所望による置換基は、Ｃ５−１２アリール基のための所望による置換基として記載されるものである。
【０３０９】
一つの態様において、シクロアルキルが二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる場合、それぞれの環は、非芳香族である。
【０３１０】
一つの態様において、シクロアルキル基は、一つの環を含んでなる。
【０３１１】
Ｃ２−１２アルキル
ポリミキシン化合物のＮ末端置換基は、Ｃ２−１２アルキル基（“アルキル基”）であることができる。従って、−Ｇは、Ｃ２−１２アルキルであることができる。
【０３１２】
−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ１−は、共有結合又はＣ２−１０ヘテロアルキレン、例えば共有結合であることができる。
【０３１３】
−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１２ヘテロシクリル、例えば共有結合であることができる。
【０３１４】
一つの態様において、−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ１−及び−Ｌ２−の両方は、共有結合である。従って、−Ｇは、−Ｘ−に直接接続される。
【０３１５】
一つの態様において、Ｃ２−１２アルキルは、Ｃ３−１２アルキル、例えばＣ４−１２又はＣ６−１２アルキルである。
【０３１６】
一つの態様において、Ｃ２−１２アルキルは、Ｃ２−６アルキル、例えばＣ２−４アルキルである。
【０３１７】
アルキル基は、飽和の脂肪族アルキル基である。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖アルキル基であることができる。
【０３１８】
一つの態様において、アルキル基は分枝鎖であり、そして分枝は、−Ｌ２−、−Ｌ１−、又は−Ｘ−基に対してαである炭素原子においてではない。
【０３１９】
一つの態様において、アルキル基上の置換基の数は、アルキル基中の炭素原子の数より多くない。従って、アルキル基がＣ２アルキル基である場合、これは、二つより多くない置換基で置換されることができる。
【０３２０】
一つの態様において、アルキル基中の炭素原子の全数は、−Ｒ６及び−Ｒ７（存在する場合）中に存在する炭素原子の全数を一緒にして、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個又は少なくとも８個である。
【０３２１】
一つの態様において、アルキル基は、末端炭素において置換基を有する。末端炭素は、これが置換基を保有しない場合、ＣＨ３であるものである炭素原子を指す。分枝鎖アルキル基において、この炭素は、アルキル基の最長の直鎖部分の末端にある炭素原子であることができる。
【０３２２】
一つの態様において、アルキル基は、末端炭素原子のβ又はγである炭素原子に位置する置換基を有する。
【０３２３】
先に記述したように、一つの態様において、−ＮＲ６Ｒ７基は、アルキル基に対する置換基として存在する場合、−Ｌ２−、−Ｌ１−、又は−Ｘ−基に対してαではない炭素原子に対する置換基である。
【０３２４】
先に記述したように、一つの態様において、ヒドロキシル基は、アルキル基に対する置換基として存在する場合、−Ｌ２−、−Ｌ１−、又は−Ｘ−基に対してαの炭素原子に対する置換基である。
【０３２５】
一つの態様において、アルキル基は、−Ｌ２−、−Ｌ１−、又は−Ｘ−基に対してαの炭素原子における置換基を持たない。
【０３２６】
一つの態様において、アルキルは、置換されている場合、最大で一つ又は二つの置換基を有し、これは、同一又は異なることができる。
【０３２７】
本発明の別の側面において、−Ｇ基は、Ｃ２−１２アルキル基より、むしろＣ１−１２アルキルであり、そしてこのアルキル基は、ヒドロキシル基及び／又は−ＮＲ６Ｒ７で、必要に応じて置換されている。一つの態様において、−Ｒ５は、Ｃ１−１２アルキル、例えばＣ１アルキルである。−Ｒ５がＣ１アルキルである場合、一つの置換基、例えば一つの−ＮＲ６Ｒ７基が存在する。
【０３２８】
アルキル基は、以下に更に詳細に記載するように、所望により更に置換されていることができる。一つの態様において、アルキル基は、置換される場合、必要に応じて、ヒドロキシル基又は−ＮＲ６Ｒ７でのみ置換される。
【０３２９】
Ｃ５−１２アリール
ポリミキシン化合物のＮ末端置換基は、Ｃ５−１２アリール基（“一つの基”）を含むか、これであることができる。従って、−Ｇは、Ｃ５−１２アリールであることができる。
【０３３０】
−ＧがＣ５−１２アリールである場合、−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１０ヘテロアルキレン、例えば共有結合又はＣ１−１２アルキレンであることができる。
【０３３１】
−ＧがＣ５−１２アリールである場合、−Ｌ２−は、共有結合、又はＣ４−１２ヘテロシクリル、例えば共有結合であることができる。
【０３３２】
アリール基は、いずれものヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基に対して追加である置換基で所望により置換される。
【０３３３】
一つの態様において、Ｃ５−１２アリールは、Ｃ５−７アリールである。
【０３３４】
一つの態様において、Ｃ５−１２アリールは、Ｃ６−１０カルボアリール（ｃａｒｂｏａｒｙｌ）又はＣ５−１２ヘテロアリールである。
【０３３５】
一つの態様において、Ｃ５−１２アリールは、Ｃ６−１０カルボアリールである。
【０３３６】
一つの態様において、Ｃ６−１０カルボアリールは、フェニル又はナフチルである。
【０３３７】
一つの態様において、Ｃ６−１０カルボアリールは、フェニルである。
【０３３８】
一つの態様において、Ｃ５−１２アリールは、Ｃ５−１２ヘテロアリール、例えばＣ５−１０、Ｃ５−６、Ｃ５又はＣ６ヘテロアリールである。ヘテロアリールは、一つ又は二つの窒素原子を含有することができ、そして更に又は別に、ヘテロアリールがＣ５ヘテロアリールである場合、これは、酸素又は硫黄原子を含有することができる。
【０３３９】
一つの態様において、Ｃ５−１２ヘテロアリールは、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル又はインドールである。更に又は別に、Ｃ５−１２ヘテロアリールは、独立にピリドンである。
【０３４０】
ヘテロアリールが−Ｇ基中に存在する場合、これは、環の炭素原子又は存在する場合、環のＮ原子を経由して、−Ｌ１−、−Ｌ２−又は−Ｘ−に接続される。一つの態様において、ヘテロアリールは、環の炭素原子を経由して接続される。もう一つの態様において、ヘテロアリールは、存在する場合、環の窒素原子を経由して接続される。
【０３４１】
一つの態様において、Ｃ５−１２ヘテロアリールは、フェニル又はピリジンである。
【０３４２】
疑義の回避のために、“ヘテロアリール”は、（１）環系の一部を形成する一つ又はそれより多い異種原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を有し、ここにおいて、環系は、一つの環或いは二つ又はそれより多い縮合環を含んでなり、ここにおいて、環系の少なくとも一つの環は芳香族環であり、そして（２）芳香族環の原子（即ち、環系の一部である芳香族環の一部である環の原子）によって分子の残りに接続される基を指す。例えば：ピリジルは、Ｃ６ヘテロアリール基の例であり；イソキノリルは、Ｃ１０ヘテロアリール基の例であり；そして１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルは、Ｃ１０ヘテロアリール基の例である。
【０３４３】
【化５】
0006643758.tif 000006
【０３４４】
一つの態様において、芳香族環の原子は、環の異種原子を含有する。
【０３４５】
一つの態様において、非芳香族環が提供される場合、これは、所望による置換基を持たない（これが一つ又はそれより多いヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基を伴って提供されることはできるが）。
【０３４６】
もう一つの態様において、非芳香族環が提供される場合、これは、所望により置換されている。非芳香族環のために適した所望による置換基は、シクロアルキル基（非芳香族環が炭素の環の原子のみを含有する場合）及びヘテロシクリル基（非芳香族環が一つ又はそれより多い異種原子の環の原子を含有する場合）に関連して以下で考察される。
【０３４７】
一つの態様において、ヘテロアリールが二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる場合、それぞれの環は、芳香族環である。
【０３４８】
一つの態様において、ヘテロアリール環は、一つの芳香族環を含んでなる。
【０３４９】
同様に、“カルボアリール”は、一つの環或いは二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる環系を有し、ここにおいて、環系の少なくとも一つの環は芳香族環であり、そして（２）芳香族環の原子（即ち、環系の一部である芳香族環の一部である環の原子）によって分子の残りに接続される基を指す。例えば：フェニルは、Ｃ６カルボアリール基の例であり；そしてテトラリン−６−イルは、Ｃ１０カルボアリール基の例である。
【０３５０】
【化６】
0006643758.tif 000007
【０３５１】
一つの態様において、カルボアリールが二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる場合、それぞれの環は、芳香族環である。
【０３５２】
一つの態様において、例えば−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−であり、そして−Ｌ１−及び−Ｌ２−が、そして両方とも共有結合である場合、Ｃ５−１２アリールは、ジアミノフェニル、例えば３，５−ジアミノフェニルではない。
【０３５３】
一つの態様において、例えば−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｃ５−１２アリールは、トリヒドロキシフェニル、例えば３，４，５−トリヒドロキシフェニルではない。
【０３５４】
Ｓａｎｄｏｗ等（米国特許第５，５６５，４２３号）が、修飾されたＮ末端を有するポリミキシンオクタペプチドを記載していることは注目される。Ｎ末端基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、アルキルアミノ及びハロゲンから選択される１、２又は３個の同一又は異なる基によって所望により置換されているフェニル基を含有する。フェニル基は、アルキレンスペーサー及び／又はイミノオキシム基を経由してＮ末端に連結することができる。別の方法として、Ｎ末端基は、２−アミノチアゾール−４−イル基を含有する。
【０３５５】
Ｓａｎｄｏｗ等の作業実施例は、２−アミノチアゾール−４−イル基、ベンジル基又は３，４，５−トリヒドロキシフェニル基を有するオクタペプチドに限定されている。ノナペプチド又はデカペプチドが使用された例はなく、そしてＮ末端基がアミノ官能基を含有した例もない。
【０３５６】
ＷＯ２０１２／１６８８２０が、修飾されたＮ末端を有するポリミキシンデカペプチドを記載していることは注目される。出願公開は、Ｎ末端基が、他の選択肢中で、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル官能基を含むことができることを示唆している。アリール及びヘテロアリール基は、他の選択肢中で、もう一つのアリール又はヘテロアリール基に連結することができる。リンカーは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｐ−であることができ、ここで、ｎは、０、１、２又は３であり；そしてｐは、０、１、２又は３であり；そしてＲ３は、Ｈ又はＣＨ３である。
【０３５７】
ＷＯ２０１２／１６８８２０の作業実施例は、一つのアリール又はヘテロアリール基がもう一つのアリール又はヘテロアリール基に直接連結される化合物に限定されている。リンカーが存在する実施例はない。
【０３５８】
本事例の化合物は、少なくとも、本事例の化合物が、アリール基が、もう一つのアリール基を経由してポリミキシンノナペプチド誘導体のＮ末端に連結する誘導体を含まないという理由のために、ＷＯ２０１２／１６８８２０中の化合物に対して識別可能である。本事例において、アリール基−Ｇは、Ｎ末端に、直接、又は連結基−Ｌ２−Ｌ１−を経由して連結している。連結基−Ｌ２−Ｌ１−は、アリーレンを含まない。
【０３５９】
更に、本事例の化合物は、Ｎ末端基−Ｒ５が、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７置換基を保有するか、又は窒素含有ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン又はヘテロシクリル基を保有することを標榜する。このような基は、ＷＯ２０１２／１６８８２０中に例示された化合物には非存在である。本事例中の作業及び比較実施例は、化合物がこの必要な官能基を保有しない化合物は、劣った生物学的活性を有することを証明する。ピペリジンのＮ末端基を含有する実施例化合物３７は、Ｎ末端基内にピリジンを含有する比較実施例化合物Ｃ５と比較することができる。化合物３７は、Ｃ５と比較した場合、各種のＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に対して優れた活性を有する（表５Ａを参照されたい）。
【０３６０】
ヘテロシクリル及びヘテロシクリレンは、本明細書中で言及されるように、少なくとも一つの非芳香族環を有する基を指すことは注目される。ヘテロアリールが、少なくとも一つの異種原子含有環、例えば少なくとも一つの異種原子含有芳香族環を有する基を指すために本明細書中で使用されることが注目される。
【０３６１】
Ｎ末端にアリール基を有する化合物は、更にＭａｇｅｅ  ａｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，５０７９によって記載されている。例は、アリール基がポリミキシンノナペプチド誘導体のＮ末端にピリドン基を経由して連結される化合物５ｘである。このような化合物は、本事例の定義によって包含されない。上記で説明したように、ピリドン基は、リンカー−Ｌ２−に関連して使用されるような用語の意味内のヘテロシクレン基であると考えられない。化合物５ｘが、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に対するマウスの好中球減少性大腿モデルにおけるＰＭＢと比較して、より少ない活性であることが見いだされていることは注目される。
【０３６２】
アリール基の置換基
−Ｒ５基は、例えば−Ｇが縮合芳香族環を含有するＣ５−１２アリール又はＣ３−１０シクロアルキルである場合、又は−Ｄが縮合芳香族環を含有するＣ４−１０ヘテロシクリルである場合、アリール基を含むことができる。
【０３６３】
それぞれのアリール基は、一つ又はそれより多い置換基で所望により置換される。
【０３６４】
アリール基が所望により置換されている場合、一つ、二つ又は三つの所望による置換基が存在することができる。
【０３６５】
ヘテロアリール基が置換される場合、置換基は環の炭素原子、例えば芳香族環の炭素原子上に提供されることができる。
【０３６６】
それぞれの所望による置換基は、−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０からなるリストから選択され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルである。
【０３６７】
別の態様において、それぞれの所望による置換基は、−Ｃ１−８アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０からなるリストから選択され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そして  それぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４  アルキルである。
【０３６８】
一つの態様において、それぞれの所望による置換基は、−Ｃ１−８アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、及び−ＳＲ９から独立に選択され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そして  それぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４  アルキルである。
【０３６９】
一つの態様において、それぞれの所望による置換基は、−Ｃ１−８アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル及びハロから独立に選択される。
【０３７０】
一つの態様において、ハロ基は、−Ｆ、−Ｃｌ又はＢｒである。
【０３７１】
一つの態様において、置換基は、−Ｃ１−８アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルである。
【０３７２】
一つの態様において、窒素原子が芳香族中に提供される場合、これは、Ｒ９又はＲ１０で、適宜、所望により置換されることができる。典型的には、芳香族環の窒素原子は、非置換であるか、或いはＣ１−８アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０で所望により置換される。芳香族の窒素の環の原子の置換に対する言及は、例えばＮＨがピロール、ピラゾール及びイミダゾールのような芳香族基中に存在する場合、ＮＨ基中の水素ラジカルの置換基による置換を指す。
【０３７３】
所望による置換基は、−Ｃ１−８アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、例えば−Ｒ９又は−Ｒ１０を、単独で又は大きい置換基の一部としてのいずれかで含むことができる。それぞれの存在する−Ｃ１−８アルキル基、例えば−Ｃ１−４アルキル基が、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されることができることは注目される。
【０３７４】
一つの態様において、−Ｒ９又は−Ｒ１０は、ヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されない。
【０３７５】
アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基の置換基
一つの態様において、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基が−Ｒ５中に存在する場合、この基は、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｆ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そして  それぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４  アルキルである。
【０３７６】
一つの態様において、所望による置換基は、選択された−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、それぞれの−Ｒ９及び−Ｒ１０は上記で定義したとおりである。
【０３７７】
一つの態様において、所望による置換基は、選択された−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、それぞれの−Ｒ９及び−Ｒ１０は上記で定義したとおりである。
【０３７８】
一つの態様において、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基は、所望による置換基を提供されない。
【０３７９】
一つの態様において、それぞれの所望による置換基は、−Ｃ１−８アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される。
【０３８０】
一つの態様において、それぞれの所望による置換基は、−Ｃ１−８アルキル、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選択される。
【０３８１】
複素環基は、環の炭素原子又は環の窒素原子上で置換されることができる。複素環基が窒素において置換される場合、置換基はその原子に対して適当に選択される。例えば、窒素の環の原子は、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される基で置換することができる。更なる例において、窒素の環の原子は、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び−ＣＯＯＲ９で置換されることができる。
【０３８２】
所望による置換基は、−Ｃ１−８アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、例えば−Ｒ９又は−Ｒ１０を、単独で又は大きい置換基の一部として含むことができる。それぞれの存在する−Ｃ１−８アルキル基、例えばそれぞれの−Ｃ１−４アルキル基が、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されることができることは注目される。
【０３８３】
一つの態様において、−Ｒ９又は−Ｒ１０は、ヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されない。
【０３８４】
−Ｒ６及び−Ｒ７
一つの態様において、それぞれの−Ｒ６及び−Ｒ７は、存在する場合、Ｈである。
【０３８５】
一つの態様において、−Ｒ６はＨであり、そして−Ｒ７は、アルキル、例えばメチル又はエチル、例えばメチルである。
【０３８６】
一つの態様において、−Ｒ６は、メチル又はエチル、例えばメチルである。
【０３８７】
−Ｇがアリール又はシクロアルキル基である場合、−Ｒ６及び−Ｒ７は、窒素原子と一緒に、複素環、例えばＣ４−１０ヘテロシクリルを形成することができる。
【０３８８】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される一つ又は二つの異種原子を含有する。Ｓ原子が存在する場合、これは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形態であることができる。Ｎ原子が存在する場合、これは、ＮＨ又はＮＲの形態であることができ、ここで、−Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル又はエチルである。
【０３８９】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チオモルホリニル（酸化されたチオモルホリニルを含む）、又はピロリジニルである。
【０３９０】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル（酸化されたチオモルホリニルを含む）、ピロリジニル又はモルホリニルである。
【０３９１】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである。
【０３９２】
一つの態様において、一つの基−ＮＲ７Ｒ８は、存在する場合、グアニジン基、例えば−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【０３９３】
−Ｒ９
一つの態様において、−Ｒ９は、メチル又はエチルである。
【０３９４】
一つの態様において、−Ｒ９は、メチルである。
【０３９５】
−Ｒ１０
一つの態様において、−Ｒ１０は、−Ｈである。
【０３９６】
一つの態様において、−Ｒ１０は、メチル又はエチルである。
【０３９７】
一つの態様において、−Ｒ１０は、メチルである。
【０３９８】
塩、溶媒和物及び他の形態
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の塩の例は、全ての医薬的に受容可能な塩、例えば、制約されるものではないが、強無機酸の酸付加塩、例えばＨＣｌ及びＨＢｒ塩、並びに強有機酸の付加塩、例えばメタンスルホン酸塩を含む。塩の更なる例は、硫酸塩及び酢酸塩、例えばトリフルオロ酢酸塩又はトリクロロ酢酸塩を含む。
【０３９９】
一つの態様において、本開示の化合物は、硫酸塩又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として提供される。一つの態様において、本開示の化合物は、酢酸塩として提供される。
【０４００】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、更にプロドラッグとして処方することができる。プロドラッグは、本明細書中に記載される、一つ又はそれより多いアミノ基が、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂して、生物学的に活性な化合物を放出することができる基で保護されている抗細菌化合物含むことができる。一つの態様において、プロドラッグは、“アミンプロドラッグ”である。アミンプロドラッグの例は、例えば、Ｂｅｒｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００６，５０，１９５３中に記載されているようなスルホメチル、又は例えばＳｃｈｅｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，４５（１９）４２６４中に記載されているようなＨＳＯ３−ＦＭＯＣ及びその塩を含む。アミンプロドラッグの更なる例は、Ｋｒｉｓｅ  ａｎｄ  Ｏｌｉｙａｉ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，２００７，５（２），１０１−１３１によって与えられている。
【０４０１】
一つの態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、プロドラッグとして提供される。
【０４０２】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に対する言及は、更にこの化合物の溶媒和物に対する言及でもある。溶媒和物の例は、水和物を含む。
【０４０３】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、原子が、天然に存在する又は天然に存在しない同位元素によって置換された化合物を含む。一つの態様において、同位元素は、安定な同位元素である。従って、本明細書に記載される化合物は、例えば重水素を含有する化合物等を含む。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含むいずれもの同位元素の形態であることができ；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含むいずれもの同位元素の形態であることができ；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含むいずれもの同位元素の形態であることができる；等である。
【０４０４】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）のある種の化合物は、制約されるものではないが、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ型；Ｅ及びＺ型；ｃ、ｔ、及びｒ型；エンド及びエキソ型；Ｒ、Ｓ及びメソ型；Ｄ及びＬ型；ｄ及びｌ型；（＋）及び（−）型；ケト、エノール、及びエノラート型；シン及びアンチ型；向斜及び背斜型；α及びβ型；アキシアル及びエクアトリアル型；ボート、イス、ネジレ、封筒、及び半イス型；及びこれらの混合物を含む一つ又はそれより多い特定の幾何、光学、鏡像異性、ジアステレオ異性、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、配座異性、又はアノマーの形態で存在することができ、本明細書中で、以下集合的に“異性体”（又は異性の形態）と呼ぶ。
【０４０５】
互変異性型に対して以下で考察されるようなものを除き、本明細書中で使用されるような“異性体”の用語から除外されるものは、構造的（構成的）異性体（即ち、単に空間中の原子の位置によるより、むしろ原子間の接続において異なる異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ３に対する言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨに対する言及とは解釈されない。同様に、オルト−クロロフェニルに対する言及は、その構造異性体、メタ−クロロフェニルに対する言及とは解釈されない。然しながら、構造の群に対する言及は、その群に入る構造的異性の形態を十分に含むことができる（例えば、Ｃ１−６アルキルは、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み；ブチルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０４０６】
他に規定しない限り、特定の化合物に対する言及は、その混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む全てのこのような異性の形態を含む。このような異性の形態の調製（例えば不斉合成）及び分離（例えば、分別結晶化及びクロマトグラフ的手段）の方法は、当技術において既知であるか、又は本明細書中で教示される方法、或いは既知の様式を適合することによるかのいずれかによって容易に得ることができる。
【０４０７】
本発明の一つの側面は、実質的に精製された形態及び／又は実質的に混入物を含まない形態の化合物に関する。
【０４０８】
一つの態様において、実質的に精製された形態は、少なくとも５０重量％、例えば少なくとも６０重量％、例えば少なくとも７０重量％、例えば少なくとも８０重量％、例えば少なくとも９０重量％、例えば少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９７重量％、例えば少なくとも９８重量％、例えば少なくとも９９重量％である。
【０４０９】
規定されない場合、実質的に精製された形態は、いずれもの立体異性又は鏡像異性の形態の化合物を指す。例えば、一つの態様において、実質的に精製された形態は、即ち、他の化合物に関して精製された、立体異性体の混合物を指す。一つの態様において、実質的に精製された形態は、一つの立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。一つの態様において、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の混合物を指す。一つの態様において、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の等モルの混合物（即ち、ラセミ混合物、ラセミ体）を指す。一つの態様において、実質的に精製された形態は、一つの鏡像異性体、例えば光学的に純粋な鏡像異性体を指す。
【０４１０】
一つの態様において、混入物は、５０重量％より多くない、例えば４０重量％より多くない、例えば３０重量％より多くない、例えば２０重量％より多くない、例えば１０重量％より多くない、例えば５重量％より多くない、例えば３重量％より多くない、例えば２重量％より多くない、例えば１重量％より多くないことを表す。
【０４１１】
規定しない限り、混入物は、他の化合物、即ち、立体異性体又は鏡像異性体以外のものを指す。一つの態様において、混入物は他の化合物及び他の立体異性体を指す。一つの態様において、混入物は、他の化合物及び他の鏡像異性体を指す。
【０４１２】
一つの態様において、実質的に精製された形態は、少なくとも６０％光学的に純粋（即ち、モル基準で化合物の６０％が所望の立体異性体又は鏡像異性体であり、そして４０％は所望しない立体異性体又は鏡像異性体である）、例えば少なくとも７０％光学的に純粋、例えば少なくとも８０％光学的に純粋、例えば少なくとも９０％光学的に純粋、例えば少なくとも９５％光学的に純粋、例えば少なくとも９７％光学的に純粋、例えば少なくとも９８％光学的に純粋、例えば少なくとも９９％光学的に純粋である。
【０４１３】
好ましい化合物
一つの態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、本明細書中に記載される例示される化合物からなる群から選択される。
【０４１４】
本発明の一つの側面において、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０４１５】
一つの態様において、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、但し、一緒のＲ５−Ｘ−は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｄａｂ、Ｄｇｐ（α，β−ジグアニジノプロパノイル）、Ｔｈｒ及びＡｂｕからなるリストから選択される基ではないことを条件とする。条件は、−Ａ−が共有結合である場合に適用することができる。それぞれのアミノ酸は、Ｌ−アミノ酸であることができる。
【０４１６】
一つの態様において、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、但し、一緒のＲ５−Ｘ−は、２−アミノシクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル及び４−アミノシクロヘキシルからなるリストから選択される基ではないことを条件とする。条件は、−Ａ−が共有結合である場合に適用することができる。
【０４１７】
上記のそれぞれの条件は、化合物の核がポリミキシンＢノナペプチドである場合、即ち、−Ｒ１ないし−Ｒ４及び−Ｒ８がポリミキシンＢノナペプチド中に存在する置換基を有する場合にのみ適用される。
【０４１８】
治療の方法
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、又はこれらの化合物を含有する医薬的製剤は、治療及び予防の方法における使用のために適している。化合物は、それを必要とする被験者に投与することができる。化合物は、活性剤（“第２の活性剤”）、例えば第２の活性剤、即ち、抗細菌剤と一緒の使用のために適している。
【０４１９】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のためのものである。本発明の幾つかの側面において、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、微生物感染を治療するために、哺乳動物の被験者、例えばヒトに投与することができる。
【０４２０】
本発明のもう一つの側面は、治療における使用のための医薬の製造における式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の使用に関する。一つの態様において、医薬は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を含んでなる。一つの態様において、医薬は、微生物感染の治療における使用のためのものである。
【０４２１】
用語“微生物感染”は、宿主動物の病原性微生物による侵襲を指す。これは、動物の身体中又は身体上に通常存在する微生物の過剰な増殖を含む。更に一般的に、微生物感染は、微生物集団（一つ又は複数）の存在が宿主動物を損傷しているいずれもの状況であることができる。従って、動物は、過剰の数の微生物集団が動物の身体中に又は身体上に存在する場合、或いは微生物集団（一つ又は複数）の存在が動物の細胞又は他の組織を損傷している場合、微生物感染に“罹って”いる。
【０４２２】
化合物は、微生物感染、又は微生物、例えば細菌からの感染の危険性を有する被験者を治療するために使用することができる。
【０４２３】
微生物感染は、細菌感染、例えばグラム陰性菌感染であることができる。
【０４２４】
グラム陰性菌の例は、制約されるものではないが、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ及び他の腸内細菌科、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ、酢酸バクテリア、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ及びアルファ−プロテオバクテリア、例えばＷｏｌｂａｃｈｉａ及び多くの他のものを含む。
【０４２５】
医学的に関連するグラム陰性球菌は、性感染症（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、及び呼吸器症状（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）を起こす三つの生物体を含む。
【０４２６】
医学的に関連するグラム陰性桿菌は、多数の種を含む。その幾つかは、主として、呼吸器の問題（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、主として尿の問題（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、及び主として消化器の問題（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ）を起こす。
【０４２７】
院内感染に関係するグラム陰性細菌は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉを含み、これは、菌血症、続発性髄膜炎、及び病院施設の集中治療室の人工呼吸器関連肺炎を起こす。
【０４２８】
一つの態様において、グラム陰性細菌種は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ；Ｅ．クロアカ、Ｅ．エロゲネス、Ｅ．アルロメランス、Ａ．ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、及びＰ．ｖｕｌｇａｒｉｓからなる群から選択される。
【０４２９】
一つの態様において、グラム陰性細菌種は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、及びＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉからなる群から選択される。
【０４３０】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、皮膚及び軟組織感染、消化器感染、尿路感染、肺炎、敗血症、腹腔内感染及び産／婦人科感染の治療のために有用である。感染は、グラム陽性又はグラム陰性細菌感染であることができる。
【０４３１】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染を含むＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染、例えば皮膚及び軟組織感染、消化器感染、尿路感染、肺炎及び敗血症の治療のために有用である。
【０４３２】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、肺炎、尿路感染及び敗血症に対する、Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ感染を含むＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ感染の治療のために有用である。
【０４３３】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、肺炎、尿路感染、髄膜炎及び敗血症に対する、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染を含むＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ感染の治療のために有用である。
【０４３４】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、菌血症、胆嚢炎、胆管炎、尿路感染、新生児髄膜炎、及び肺炎に対する、Ｅ．ｃｏｌｉ感染を含むＥ．ｃｏｌｉ感染の治療のために有用である。
【０４３５】
活性剤は、微生物に対する活性を有する薬剤であることができる。活性剤は、グラム陰性細菌に対して活性であることができる。活性剤は、上記に与えたリストから選択される微生物に対して活性であることができる。
【０４３６】
一つの態様において、第２の活性剤は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の非存在において、微生物、例えばＥ．ｃｏｌｉに対する１０マイクログラム／ｍＬ又はそれより小さいＭＩＣ値を有する。微生物は、上記の群から選択される微生物であることができる。
【０４３７】
第２の活性剤としての使用のための具体的な化合物は、本明細書中に記載され、そして：
リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン；
オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン（ｔｒｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）、フルクロキサシリン、及びナフシリン；
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシン；
アズトレオナム及びＢＡＬ３００７２；
メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネム；
チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリン；
シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシン；
フシジン酸；
ノボビオシン；
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン；
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物；
を含む。
【０４３８】
一つの態様において、第２の活性剤としての使用のための具体的な化合物は本明細書中に記載され、そしてリファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、リファキシミン、アズトレオナム、オキサシリン、ノボビオシン、フシジン酸、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、メロペネム、チゲサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及びムピロシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物を含む。
【０４３９】
別の側面において、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、例えば抗真菌剤と一緒の組合せにおいて、真菌感染の治療における使用のために適している。抗真菌剤は、ポリエン抗真菌剤、例えばアンホテリシンＢ、イミダゾール、トリアゾール、又はチアゾール真菌剤、例えばミコナゾール（ｍｉｃａｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール又はアバファンジン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ）、アリルアミン、エキノキャンディン、又は他の薬剤、例えばシクロピロクスから選択することができる。
【０４４０】
治療
用語“治療”は、症状を治療する文脈において本明細書中で使用される場合、ヒト又は動物（例えば獣医学的適用）であるかに関わらず、一般的に、幾つかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の阻害が達成される治療及び療法に関係し、そして進行の速度の減少、進行の速度の停止、症状の徴候の軽減、症状の回復、及び症状の治癒を含む。予防的手段（即ち予防法）としての治療も更に含まれる。例えば、症状をいまだ発症していないが、しかし症状を発症する危険性を持つ患者に伴う使用は、用語“治療”に包含される。
【０４４１】
用語“治療的に有効な量”は、本明細書中で使用する場合、所望の治療計画によって投与された場合、妥当な利益／危険度比と釣り合った、ある程度の所望の治療効果を産生するために有効な化合物、又は物質、化合物を含んでなる組成物又は剤形の量に関する。
【０４４２】
用語“治療”は、本明細書中に記載されるような組合せ治療及び療法を含み、ここにおいて、二つ又はそれより多い治療剤又は療法が、例えば連続的に又は同時に組合される。
【０４４３】
組合せ療法
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、活性剤と併せて投与することができる。
【０４４４】
投与は、同時、別個又は連続であることができる。
【０４４５】
投与の方法及び様式は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及び第２の薬剤の薬物動態に依存するものである。
【０４４６】
“同時” 投与によって、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及び第２の薬剤が、同一経路の投与による単一投与で被験者に投与されることを意味する。
【０４４７】
“別個”投与によって、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及び第２の薬剤が、同時に起こる二つの異なった経路の投与によって被験者に投与されることを意味する。これは、例えば一つの薬剤が注入によって投与され、そして他方が注入の過程中に経口投与される場合に起こることができる。
【０４４８】
“連続”によって、二つの薬剤が異なった時点で投与されることを意味し、但し、最初に投与された薬剤の活性が、第２の薬剤が投与された時点で被験者中に存在し、そして継続していることを条件とする。
【０４４９】
一般的に、連続投与は、二つの薬剤の二番目が、最初の薬剤の４８時間内に、好ましくは２４時間内、例えば１２、６、４、２又は１時間（単数又は複数）内に投与されるように起こるものである。別の方法として、最初に活性剤を、続いて式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を投与することができる。
【０４５０】
最終的に、組合せ治療における化合物及び第２の薬剤の投与の順序並びに時間は、それぞれの薬物動態学的特性に依存するものである。
【０４５１】
被験者に投与される式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の量は、最終的に、治療される被験者の特質及び疾病に依存するものである。同様に、被験者に投与される活性剤の量は、最終的に、被験者及び治療される疾病の特質に依存するものである。
【０４５２】
製剤
一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を、医薬的に受容可能な担体と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物は、第２の活性剤を更に含んでなることができる。別の態様において、第２の薬剤が治療のために提供される場合、第２の薬剤は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と別個に処方することができる。従って、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に関して以下で行われる解説は、別個に処方される場合、第２の薬剤にも適用することができる。
【０４５３】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を、単独で又は第２の薬剤と一緒に投与することは可能であるが、これを、少なくとも一つの本明細書中に記載するような式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と、制約されるものではないが、医薬的に受容可能な担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、遮蔽剤、着色剤、芳香剤、及び甘味剤を含む、一つ又はそれより多い当業者にとって公知の他の医薬的に受容可能な成分とを一緒に含んでなる医薬製剤（例えば、組成物、製剤、医薬）として与えることが好ましい。製剤は、更に他の活性剤、例えば、他の治療又は予防剤を含んでなることができる。
【０４５４】
従って、本発明は、更に、先に定義したような医薬組成物、及び本明細書中に記載されるような少なくとも一つの式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を、一つ又はそれより多い当業者にとって公知の他の医薬的に受容可能な成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤、等と一緒に混合することを含んでなる医薬組成物を製造する方法を提供する。別々の単位（例えば、錠剤、等）として処方される場合、それぞれの単位は、所定の量（投与量）の化合物を含有する。組成物は、所望により更に、第２の活性成分を所定の量で含んでなる。
【０４５５】
用語“医薬的に受容可能”は、本明細書中で使用する場合、健全な医学的判断の範囲において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、或いは他の問題又は合併症を伴わずに、妥当な利益／危険度の比と釣り合って、当該被験者（例えばヒト）の組織との接触における使用のために適している化合物、成分、物質、組成物、剤形、等に関する。それぞれの担体、希釈剤、賦形剤、等は、更に、製剤の他の成分と適合性であるという意味で“受容可能”でなければならない。
【０４５６】
適した担体、希釈剤、賦形剤、等は、標準的な医薬の教科書、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５中に見出すことができる。
【０４５７】
製剤は、薬学の技術で公知のいずれもの方法によって調製することができる。このような方法は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を、一つ又はそれより多い補助成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般的に、製剤は、化合物を担体（例えば、液体担体、微細に分割された担体、等）と共に均一に、そして緊密に混合し、そして次いで、必要な場合、生成物を成形することによって調製される。
【０４５８】
製剤は、急速又は緩慢放出；即時、遅延、時限、又は継続放出；或いはこれらの組合せで提供するために調製することができる。
【０４５９】
製剤は、適当には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳液（例えば、水中油、油中水）、エリキシル、シロップ、舐剤、口腔洗浄剤、ドロップ、錠剤（例えば、被覆錠剤を含む）、顆粒、粉末、ロゼンジ、トローチ、カプセル（例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む）、カシェー、丸薬、アンプル、ボーラス、座薬、ペッサリー、チンキ、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、油、泡、噴霧、霧、又はエアゾールの形態であることができる。
【０４６０】
製剤は、適当には、例えば、透過、浸透、及び吸収向上剤を含む一つ又はそれより多い化合物、及び所望により一つ又はそれより多い他の医薬的に受容可能な成分で含浸された貼布、絆創膏、包帯、ドレッシング材、等として提供される。製剤は、更に、適当には、デポー又はリザーバーの形態で提供することができる。
【０４６１】
化合物は、一つ又はそれより多い他の医薬的に受容可能な成分中に溶解、懸濁、又は混合することができる。化合物は、化合物が、例えば血液成分或いは一つ又はそれより多い器官を標的とするように設計されたリポソーム又は他の微粒子中で提示されることができる。リポソームが使用される場合、リポソームが、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及び第２の薬剤の両方を含有することができることが注目される。
【０４６２】
経口投与のために適した製剤は（例えば、経口摂取による）、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳液（例えば、水中油、油中水）、エリキシル、シロップ、舐剤、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、カシェー、丸薬、アンプル、ボーラスを含む。
【０４６３】
頬側投与のために適した製剤は、口腔洗浄剤、ロゼンジ、トローチ、並びに、貼布、絆創膏、デポー、及びリザーバーを含む。ロゼンジは、典型的には、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムである芳香基剤中の化合物を含んでなる。トローチは、典型的には、不活性基質、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム中の化合物を含んでなる。口腔洗浄剤は、典型的には、適した液体担体中の化合物を含んでなる。
【０４６４】
舌下投与のために適した製剤は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、カプセル、及び丸薬を含む。
【０４６５】
口腔粘膜経由投与のために適した製剤は、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳液（例えば、水中油、油中水）、口腔洗浄剤、ロゼンジ、
トローチ、並びに貼布、絆創膏、デポー、及びリザーバーを含む。
【０４６６】
非口腔粘膜経由投与のために適した製剤は、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳液（例えば、水中油、油中水）、座薬、ペッサリー、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、油、並びに貼布、絆創膏、デポー、及びリザーバーを含む。
【０４６７】
経皮投与のために適した製剤は、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、及び油、並びに貼布、絆創膏、包帯、ドレッシング、デポー、及びリザーバーを含む。
【０４６８】
錠剤は、慣用的手段、例えば、所望により一つ又はそれより多い補助成分と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば粉末又は顆粒の化合物を、所望により一つ又はそれより多い結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム、ヒドロキシピロピルメチルセルロース）；充填剤又は希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；表面活性或いは分散又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；芳香剤、芳香向上剤、及び甘味剤と共に混合し、適した機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末の化合物を、適した機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、所望により被覆し、又は刻み目を入れることができ、そして例えば、所望の放出特性を提供するために、各種の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の化合物の遅延又は制御放出を提供するように処方することができる。錠剤は、所望により被覆、例えば、放出に影響するために、例えば胃ではなく腸の一部における放出を提供するための腸溶性被覆を伴って提供することができる。
【０４６９】
軟膏は、典型的には、化合物及びパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤から調製される。
【０４７０】
クリームは、典型的には、化合物及び水中油クリーム基剤から調製される。所望する場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量／重量％の多価アルコール、即ち、二つ又はそれより多いヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにこれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、好ましくは、皮膚又は影響された部位を通る化合物の吸収又は浸透を向上する化合物を含むことができる。このような皮膚透過向上物質の例は、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体を含む。
【０４７１】
乳剤は、典型的には、化合物及び所望により単に乳化剤（他にエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔｓ）として知られる）を含んでなることができる、或いは少なくとも一つの乳化剤の脂肪又は油との、或いは脂肪及び油の両方との混合物を含んでなることができる油性相から調製される。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことが更に好ましい。まとめれば、安定剤（一つ又は複数）を伴う又は伴わない乳化剤（一つ又は複数）は、いわゆる乳化ワックスを作り出し、そして油及び／又は脂肪と一緒のワックスは、いわゆる乳化軟膏基剤を作り出し、これは、クリーム製剤の油分散相を形成する。
【０４７２】
適したエマルジェント及び乳化安定剤は、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。製剤のための適した油又は脂肪の選択は、医薬的な乳化製剤に使用される可能性のある殆どの油中の化合物の溶解度が、非常に低いものであり得るために、所望の美容的特性を達成することに基づく。従って、クリームは、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏洩を回避するための適した稠度を伴う、べたべたせず、染まらない、そして洗浄可能な産物でなければならない。例えばジ−イソアジピン酸の直鎖或いは分枝鎖の一又は二塩基性アルキルエステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールのジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又はクロダモルＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルのブレンドを使用することができ、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性により、単独で又は組合せて使用することができる。別の方法として、高融点脂質、例えば白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィン或いは他の鉱油を使用することができる。
【０４７３】
鼻腔内投与のために適した製剤は、担体が液体である場合、例えば鼻腔噴霧、点鼻剤を含み、或いはネブライザーによるエアゾール投与によるものは化合物の水性又は油性溶液を含む。投与の別の方法として、乾燥粉末の送達を、噴霧化エアゾールの代替物として使用することができる。
【０４７４】
鼻腔内投与のために適した製剤は、担体が固体である場合、例えば、嗅ぎ薬が摂取される様式で、即ち鼻に密接して保持された粉末の容器からの鼻腔を経由する急速な吸入により投与される、例えば約２０ないし約５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末として提示されるものを含む。
【０４７５】
肺投与（例えば、吸入又は吹送療法による）のために適した製剤は、適した噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適したガスの使用を伴う、加圧パックからのエアゾール噴霧として提示されるものを含む。更に又は別に、肺投与のための製剤は、ネブライザー又は乾燥粉末吸入器からの投与のために処方することができる。例えば、製剤は、肺の適当な部分に達するために適した粒子サイズを提供し、適当な投与量の送達を援助し、及び／又は肺組織における保持を向上するために、担体又はリポソームと共に提供することができる。
【０４７６】
眼内投与のために適した製剤は、化合物が適した担体、特に化合物のための水性溶媒中に溶解又は懸濁された点眼剤を含む。
【０４７７】
直腸投与のために適した製剤は、例えば天然の又は硬化された油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール、例えば、ココアバター又はサリチル酸塩を含んでなる適した基剤を伴う座薬として；或いは浣腸による治療のための溶液又は懸濁液として提示することができる。
【０４７８】
膣投与のために適した製剤は、化合物に加えて、当技術において適当であると知られたような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又は噴霧製剤として提示することができる。
【０４７９】
非経口投与（例えば、注射による）のために適した製剤は、化合物が、溶解、懸濁、又は他の方法で（例えば、リポソーム又は他の微粒子中の）提供される水性又は非水性の、等張の、パイロジェンフリーの、滅菌液体（例えば、溶液、懸濁液）を含む。このような液体は、更に、他の医薬的に受容可能な成分、例えば抗酸化剤、緩衝液、保存剤、安定剤、殺細菌剤、懸濁剤、増粘剤、及び製剤を意図する受容者の血液（又は他の関連する体液）と等張にする溶質を含有することができる。賦形剤の例は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、等を含む。このような製剤中の使用のために適した等張の担体は、塩化ナトリウム液、リンゲル液、又は乳酸リンゲル液を含む。典型的には、液体中の化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬまで、例えば約１０ｎｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬまで、例えば約１０ｎｇ／ｍＬから約１μｇ／ｍＬまでである。製剤は、単位投与又は多回投与の密封容器、例えばアンプル及びバイアル中で提示することができ、そして注射のために滅菌液体担体、例えば使用の直前に、水の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。
【０４８０】
投与量
一般的に、本発明の方法は、抗細菌効果を提供するために、有効な量の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を被験者に投与することを含んでなることができる。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、第２の活性剤の活性を増強するために十分な量で投与することができる。第２の活性剤は、抗細菌効果を提供するように有効な量で被験者に投与される。
【０４８１】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは活性剤、及び式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは活性剤を含んでなる組成物の適当な投与量が、患者によって変更することができることは当業者によって認識されるものである。最適な投与量を決定することは、一般的にいずれもの危険性又は有害な副作用に対する治療の利益のレベルの釣り合いをとることを含む。選択される投与量のレベルは、制約されるものではないが、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の特定の化合物或いは活性剤の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排出の速度、治療の期間、組合せて使用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、症状の重篤度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、症状、一般的健康状態、及び従来の病歴を含む各種の因子に依存するものである。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは活性剤の量及び投与の経路は、一般的に投与量は、作用の部位における局所濃度を達成し、実質的に危険な又は有害な副作用を起こすことなく所望の効果を達成するために選択されるものであるが、最終的に医師、獣医師、又は臨床医の裁量にあるものである。
【０４８２】
投与は、治療の過程を通して、一回投与、連続的又は間欠的に（例えば、適当な間隔の分割投与で）行うことができる。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は、当業者にとって公知であり、そして治療のために使用される製剤、治療の目的、治療される標的細胞（一つ又は複数）、及び治療される被験者に伴い変化するものである。一回又は多数回投与は、治療する医師、獣医師、又は臨床医師によって選択される投与量レベル及び様式によって行うことができる。
【０４８３】
一般的に、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは活性剤の適した投与量は、一日当たり、被験者の体重のキログラム当たり約１０μｇないし約２５０ｍｇ（更に典型的には、約１００μｇないし約２５ｍｇ）の範囲である。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは活性剤が塩、エステル、アミド、プロドラッグ、等である場合、投与される量は、親化合物に基づいて計算され、そして従って使用される実際の重量は、比例的に増加される。
【０４８４】
キット
本発明の一つの側面は、例えば、好ましくは適した容器中で及び／又は適した包装を伴って提供される（ａ）式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、或いは式（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれか一つにおいて定義されたような化合物を含んでなる組成物；及び（ｂ）化合物又は組成物を投与する方法に対する使用のための指示、例えば文書の指示を含んでなるキットに関する。
【０４８５】
文書の指示は、更に式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が、適した治療剤である適応症のリストを含むことができる。
【０４８６】
一つの態様において、キットは、更に（ｃ）第２の活性剤、又は第２の活性剤を含んでなる組成物を含んでなる。ここで、文書の指示は、更に式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と一緒の第２の活性剤が、治療のために適している適応症のリストを含むことができる。
【０４８７】
投与の経路
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、第２の薬剤、或いは式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは第２の薬剤を含んでなる医薬組成物は、全身的に／末梢的に又は局所的に（即ち、所望の作用の部位において）を問わず、いずれもの慣用的な投与の経路によって被験者に投与することができる。
【０４８８】
投与の経路は、制約されるものではないが、口腔（例えば、経口摂取による）；頬側；舌下；経皮（例えば、貼布、プラスター、等を含む）、粘膜経由（例えば、貼布、プラスター、等を含む）、鼻腔内（例えば鼻腔噴霧による）；眼（例えば、点眼剤による）；肺（例えばエアゾールによる、例えば口又は鼻を通して使用する、例えば吸入又は吹送療法による）；直腸（例えば、座薬又は浣腸による）；膣（例えば、ペッサリーによる）；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、クモ膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射による非経口；例えば皮下或いは筋肉内的なデポー又はリザーバーのインプラントによるものを含む。
【０４８９】
被験者／患者
被験者／患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウオンバット）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、ウサギ（例えば、兎）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ（例えば、犬）、ネコ（例えば、猫）、ウマ（例えば、馬）、ブタ（例えば、豚）、ヒツジ（例えば、羊）、ウシ（例えば、牛）、霊長動物、サル（例えば、猿又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、手長猿）、又はヒトであることができる。更に、被験者／患者は、その成長の形態のいずれか、例えば胎児であることができる。
【０４９０】
一つの好ましい態様において、被験者／患者は、ヒトである。
【０４９１】
本発明が、微生物感染を有する非ヒト動物に対して実行することができることも更に想定されている。非ヒトの哺乳動物は、齧歯類であることができる。齧歯類は、研究所の研究に使用される、ラット、マウス、モルモット、チンチラ及び他の類似のサイズの小さい齧歯類を含む。
【０４９２】
調製の方法
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、当業者にとって既知の方法を使用する慣用的なペプチド合成法によって調製することができる。適した方法は、Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．６４，２００４，４３−５０によって記載されているような溶液相合成法、又はｄｅ  Ｖｉｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ，６１，２００３，２９８−３０６、及びＶａａｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５２，２００８．３２２９−３２３６によって記載されているような固相合成法によるものを含む。これらの方法は、適した保護戦略、及び環化行程のための方法を含む。別の方法として、化合物は、容易に入手可能なポリミキシンから、例えばポリミキシンのＮ末端アミノ酸（残基１）の除去によって調製することができる。このような方法は、ポリミキシンＢ及びＥの残基２−１０に基づく化合物の調製のために本明細書中に記載される。
【０４９３】
本明細書中に示すように、脱アシル化ポリミキシン化合物、例えば脱アシル化ポリミキシンＢ及び脱アシル化ポリミキシンＢノナペプチドのＮ末端基を、ポリミキシン化合物の側鎖中に存在するアミノ基を誘導体化することなく、誘導体化することは可能である。本明細書中に記載するように、ポリミキシン化合物中の側鎖は、Ｎ末端基を保護することなく、選択的に保護することができる。次いで、Ｎ末端基を反応させて、適当なＮ末端置換基を提供することができる。側鎖の保護は、その後除去することができる。
【０４９４】
保護されたポリミキシンは、更に、アミノ酸１−３の開裂によって、対応するヘプタペプチドに開裂することもできる。この開裂の方法は、ＷＯ２０１２／１６８８２０、及びＷＯ１９８８／００９５０中に記載されている。本明細書中に示すように、これは、適当な置換されたジペプチド又はトリペプチドにカップリングすることによって誘導体化して、新規なポリミキシン誘導体を提供することができる。
【０４９５】
他の優先事項
先に記載した態様のそれぞれの及びあらゆる適合性の組合せは、それぞれの及びあらゆる組合せが、個々に、そして明確に引用されているように、本明細書中に明確に開示される。
【０４９６】
本発明の各種の更なる側面及び態様は、本開示の観点から、当業者にとって明白であるものである。
【０４９７】
“及び／又は”は、本明細書中で使用される場合、二つの具体的な特徴又は成分のそれぞれの、他方を伴う、又は伴わない具体的な開示と解釈されるものである。例えば、“Ａ及び／又はＢ”は、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ並びに（ｉｉｉ）Ａ及びＢのそれぞれの、単にそれぞれが本明細書中に個々に記述されたような、具体的な開示と解釈される。
【０４９８】
文脈が他に指示しない限り、先に記載した特徴の記載及び定義が、本発明のいずれもの特定の側面又は態様を制約するものではなく、そして記載された全ての側面及び態様に均等に適用される。技術的に適当である場合、態様は組合せることができ、そして従って、開示は、本明細書中に提供される態様の全ての順列及び組合せに拡張される。
【０４９９】
本発明のある種の側面及び態様は、ここに、実施例及び先に記載した図に対する言及によって例示されるものである。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］  活性剤との組合せにおける、治療及び予防の方法における使用のためのポリミキシン化合物であって、
ここにおいて、前記活性剤は：
リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン；
オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン（ｔｒｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）、フルクロキサシリン、及びナフシリン；
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシン；
アズトレオナム及びＢＡＬ３００７２；
メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネム；
チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリン；
シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシン；
フシジン酸；
ノボビオシン；
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン、
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物；
からなる群から選択され、
そして前記ポリミキシン化合物は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
0006643758.tif 000008
［式中：
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；そして
−Ｒ１は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり；
−Ｒ２は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、ロイシン、トレオニン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、バリン又はノル−バリン残基であり；
−Ｒ３は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位である窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり；
−Ｒ４は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
−Ａ−は、共有結合又はアミノ酸、例えばα−アミノ酸であり；
−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１であり、
−Ｇは：
Ｃ２−１２アルキル、
Ｃ５−１２アリール、
Ｃ３−１０シクロアルキル、
から選択され、
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１０ヘテロシクリレンであり、
但し、−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ１−はＣ１−１２アルキレンではないことを条件とし、
そしてＧ−Ｌ２−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
或いは−Ｒ５は、Ｄ−Ｌ１−であり、ここで、−Ｄは、Ｃ４−１０ヘテロシクリルであり、そして−Ｌ１−は、先に定義したとおりであり、そしてＤ−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｄが窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリルである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
それぞれのＲ６は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
それぞれのＲ７は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
又は−ＮＲ６Ｒ７は、グアニジン基であるか；或いは
−ＧがＣ３−１０シクロアルキル又はＣ５−１２アリールである場合、Ｒ６及びＲ７は窒素原子と一緒に、Ｃ４−１０複素環を形成し；そして
そしてアリール基が−Ｒ５中に存在する場合、これは、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり；
そして所望により、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基が−Ｒ５中に存在する場合、これは、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり； 
−Ｒ８は、水素又はメチルであり、
但し、一緒の−Ｘ−及び−Ｒ５が、Ｌ−α−アミノ酸、例えば、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）ではないことを、所望によりＤｇｐ及びＡｂｕと一緒に、条件とする；］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び溶媒和物である。
［態様２］  ポリミキシン化合物との組合せにおける、治療又は予防の方法における使用のための活性剤であって、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は態様１に記載されるとおりである、前記活性剤。
［態様３］  治療又は予防の方法における使用のためのポリミキシン化合物及び活性剤の組合せであって、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は態様１に記載されるとおりである、前記組合せ。
［態様４］  微生物感染の治療又は予防の方法における使用のための、活性剤との組合せにおけるポリミキシン化合物であって、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は態様１に記載されるとおりである、前記ポリミキシン化合物。
［態様５］  微生物感染の治療又は予防の方法における使用のための、ポリミキシン化合物との組合せにおける活性剤であって、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は態様１に記載されるとおりである、前記活性剤。
［態様６］  治療及び予防の方法であって、前記方法は、ポリミキシン化合物及び活性剤をそれを必要とする被験者に投与する工程を含み、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は態様１に記載されるとおりである、前記方法。
［態様７］  微生物感染の治療及び予防の方法であって、前記方法は、ポリミキシン化合物及び活性剤をそれを必要とする被験者に投与する工程を含み、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は態様１に記載されるとおりである、前記方法。
［態様８］  活性剤との組合せにおける微生物感染の治療における使用のための医薬の製造におけるポリミキシン化合物の使用であって、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は態様１に記載されるとおりである、前記使用。
［態様９］  ポリミキシン化合物との組合せにおける微生物感染の治療における使用のための医薬の製造における活性剤の使用であって、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は態様１に記載されるとおりである、前記使用。
［態様１０］  前記活性剤が、リファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、リファキシミン、アズトレオナム、オキサシリン、ノボビオシン、フシジン酸、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、メロペネム、チゲサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン及びムピロシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される、態様１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様１１］  前記活性剤が、リファンピシン、フシジン酸、ノボビオシン、オキサシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、メロペネム、チゲサイクリン、及びシプロフロキサシンからなる群から選択される、態様１０に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様１２］  前記活性剤が、リファンピシン及びメロペネムからなる群から選択される、態様１０に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様１３］  −Ｘ−が、−Ｃ（Ｏ）−である、態様１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様１４］  Ｒ１が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、フェニルアラニン残基、例えばＤ−フェニルアラニン、又はロイシン残基、例えばＤ−ロイシンである、態様１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様１５］  −Ｒ２が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、ロイシン又はトレオニン残基、例えばＬ−ロイシン又はＬ−トレオニンである、態様１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様１６］  −Ｒ３が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、トレオニン残基、例えばＬ−トレオニンである、態様１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様１７］  −Ｒ４が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、セリン残基、トレオニン残基、リシン残基、オルニチン残基、又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）である、態様１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様１８］  −Ｒ４が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、Ｄａｂ、例えばＬ−Ｄａｂである、態様１７に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様１９］  −Ｒ８が、メチルである、態様１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様２０］  −Ａ−が、共有結合である、態様１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様２１］  −Ａ−が、アミノ酸である、態様１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様２２］  前記アミノ酸が、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、オルニチン又はノルバリン、例えばＤａｂ、Ｄａｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、又はＬｙｓからなる群から選択される、態様２１に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様２３］  前記アミノ酸が、Ｄａｂ、例えばＬ−Ｄａｂである、態様２１に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様２４］  −Ｒ５が、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−である、態様１ないし２３のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様２５］  −Ｌ１−が、共有結合又はＣ１−１２アルキレン基である、態様２４に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様２６］  −Ｌ１−が、共有結合である、態様２５に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様２７］  −Ｌ１−が、Ｃ１−１２アルキレン基である、態様２５に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様２８］  前記Ｃ１−１２アルキレンが、ヒドロキシル置換基を有する、態様２７に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様２９］  前記ヒドロキシル置換基が、−Ｘ−基に対してα位の炭素原子に対する置換基である、態様２８に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様３０］  前記Ｃ１−１２アルキレンが、−ＮＲ６Ｒ７基を有する、態様２７に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様３１］  前記−ＮＲ６Ｒ７基が、−Ｘ−基に対してα位ではない炭素原子に対する置換基である、態様３０に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様３２］  −Ｌ２−が、共有結合である、態様２４ないし３１のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様３３］  −Ｇが、Ｃ２−１２アルキルである、態様２４ないし２６のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様３４］  前記Ｃ２−１２アルキルが、ヒドロキシル置換基を有する、態様３３に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様３５］  前記ヒドロキシル置換基が、−Ｌ２−、−Ｌ１−、又は−Ｘ−基に対してα位の炭素原子に対する置換基である、態様３４に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様３６］  前記Ｃ２−１２アルキルが、−ＮＲ６Ｒ７基を有する、態様３３に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様３７］  前記−ＮＲ６Ｒ７基が、−Ｌ２−、−Ｌ１−、又は−Ｘ−基に対してα位ではない炭素原子に対する置換基である、態様３６に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様３８］  −Ｇが、Ｃ３−１０シクロアルキルである、態様２４ないし３２のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様３９］  Ｃ３−１０シクロアルキルが、Ｃ３−６シクロアルキルである、態様３８に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様４０］  Ｃ３−１０シクロアルキルが、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、態様３８に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様４１］  −Ｇが、Ｃ５−１２アリールである、態様２４ないし３２のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様４２］  Ｃ５−１２アリールが、フェニル又はナフチルである、態様４１に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様４３］  Ｃ５−１２アリールが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル又はインドールである、態様４１に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様４４］  Ｃ５−１２アリールが、ピリジルである、態様４１に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様４５］  前記Ｃ５−１２アリールが、Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、及び−ＳＲ９から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立にＣ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そして  それぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又はＣ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４  アルキルである、態様４１ないし４４のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様４６］  前記Ｃ５−１２アリールが、Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル及びハロから選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている、態様４５に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様４７］  Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−が：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換されている、態様２４ないし４７のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様４８］  Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−が：
（ｉ）一つ又は二つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つのヒドロキシル基
で置換され、但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は所望による置換基であることを条件とする、態様２４ないし４７のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様４９］  Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−が、一つのヒドロキシル基又は一つの−ＮＲ６Ｒ７基で置換されている、態様２４ないし４８のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様５０］  ヒドロキシル基又は−ＮＲ６Ｒ７基が、−Ｇに対する置換基として提供される、態様２４ないし４９のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様５１］  ヒドロキシル基又は−ＮＲ６Ｒ７基が、−Ｌ１−に対する置換基として提供される、態様２４ないし４９のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様５２］  −Ｒ５が、Ｄ−Ｌ１−である、態様１ないし２３のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様５３］  −Ｌ１−が、Ｃ１−１２アルキレン基である、態様５２に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様５４］  −Ｌ１−が、共有結合である、態様５２に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様５５］  −Ｄが、Ｃ５ヘテロシクリル又はＣ６ヘテロシクリルである、態様５２ないし５４のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様５６］  −Ｄが、窒素含有ヘテロシクリル基である、態様５２ないし５５のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様５７］  −Ｄが、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される、態様５６に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様５８］  Ｄ−Ｌ１−が、ヒドロキシル基又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されていない、態様５６又は５７のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様５９］  Ｄ−Ｌ１−が：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換されている、態様５２ないし５７、例えば５４ないし５７のいずれか１項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様６０］  Ｄ−Ｌ１−が：
（ｉ）一つ又は二つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つのヒドロキシル基
で置換されている、態様５９に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
［態様６１］  以下の式（ＩＩａ）：
【化２】
0006643758.tif 000009
［式中、
−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−であり、そして−Ｇは、Ｃ５−１２アリールであり、
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１０ヘテロシクリレンであり、
−Ｒ５は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そしてアリール基は、Ｃ１−10アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立にＣ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又はＣ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり；
そして−Ａ−、−Ｘ−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する；］
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物。
［態様６２］  以下の式（ＩＩｂ）：
【化３】
0006643758.tif 000010
［式中、
−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−であり、そして−Ｇは、Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１０ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１２ヘテロシクリレンであり、
但し、−Ｌ１−がＣ２−１０ヘテロアルキレンである場合にのみ、−Ｌ２−は、共有結合であることを条件とし、
−Ｒ５は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望により、シクロアルキル基は、−Ｃ１−10アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり；
そして−Ａ−、−Ｘ−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する；］
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物。
［態様６３］  以下の式（ＩＩｃ）：
【化４】
0006643758.tif 000011
［式中、
−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−であり、ここで、−Ｇは、Ｃ３−１０シクロアルキル又はＣ２−１２アルキルであり、
−Ｌ１−は、共有結合又はＣ１−１２アルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合であり、
但し、−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ１−は、Ｃ１−１２アルキレンではないことを条件とし、
−Ｒ５は：
（ｉ）二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉ）二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され；
そして所望により、アルキル又はシクロアルキル基は、−Ｃ１−10アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり；
そして−Ａ−、−Ｘ−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する；］
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物。
［態様６４］  以下の式（ＩＩｄ）：
【化５】
0006643758.tif 000012
［式中、
−Ｒ５は、Ｄ−Ｌ１−であり、そしてＤ−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
−Ｄは、Ｃ４−１０ヘテロシクリルであり；
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望により、ヘテロシクリル基は、−Ｃ１−10アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり；
そして−Ａ−、−Ｘ−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する；］
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物。
［態様６５］  以下の式（ＩＩｅ）：
【化６】
0006643758.tif 000013
［式中、
−Ａ−は、アミノ酸、例えばα−アミノ酸であり、
そして−Ｘ−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する；］
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物。
［態様６６］  以下の式（ＩＩｆ）：
【化７】
0006643758.tif 000014
［式中、
−Ａ−は、共有結合であり、
そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及び−Ｘ−は、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有し、但し、一緒の−Ｘ−及び−Ｒ５は、Ｌ−α−アミノ酸残基ではない、例えば一緒の−Ｘ−及び−Ｒ５は、Ｌ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｄａｐ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｄａｂ、Ｌ−Ｄｇｐ（Ｌ−α，β−ジグアニジノプロパノイル）又はＬ−Ａｂｕではないことを条件とする；］
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物。
［態様６７］  以下の式（ＩＩｇ）：
【化８】
0006643758.tif 000015
［式中、
そして−Ａ−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及び−Ｘ−は、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有し、
但し、−Ｒ４は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と組合されて、（Ｓ）−Ｄａｂではないことを条件とする；］
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物。
［態様６８］  態様６１ないし６７のいずれか１項に記載の化合物及び生物学的に受容可能な賦形剤を、所望により第２の活性剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
［態様６９］  治療の方法における使用のための、態様６１ないし６７のいずれか１項に記載の化合物又は態様６８に記載の医薬組成物。
［態様７０］  微生物感染の治療の方法における使用のための、態様６１ないし６７のいずれか１項に記載の化合物又は態様６８に記載の医薬組成物。
［態様７１］  治療の方法における使用のための態様６１ないし６７のいずれか１項に記載の化合物又は態様６８に記載の医薬組成物であって、ここにおいて、前記方法は、前記感染を、態様６１ないし６７のいずれか１項に記載の化合物、並びにリファンピシン、フシジン酸、ノボビオシン、オキサシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、メロペネム、チゲサイクリン、及びシプロフロキサシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される活性剤で治療することを含んでなる、前記化合物又は医薬組成物。
［態様７２］  態様１に定義された、第２の活性剤と一緒の式（Ｉ）の化合物、及び生物学的に受容可能な賦形剤、を含んでなる医薬組成物。
［態様７３］  以下の式（Ｉ）：
【化９】
0006643758.tif 000016
［式中：
−Ｘ−は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；そして
−Ｒ１は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり；
−Ｒ２は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基であり；
−Ｒ３は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位である窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり；
−Ｒ４は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
−Ａ−は、共有結合又はアミノ酸、例えばα−アミノ酸であり；
−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１であり、
−Ｇは：
Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ２−１２アルキル、
Ｃ５−１２アリール、
から選択され、
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１０ヘテロシクリレンであり、
但し、−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ１−はＣ１−１２アルキレンではないことを条件とし、
そしてＧ−Ｌ２−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
或いは−Ｒ５は、Ｄ−Ｌ１−であり、ここで、−Ｄは、Ｃ４−１０ヘテロシクリルであり、そして−Ｌ１−は、先に定義したとおりであり、そしてＤ−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｄが窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリルである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
それぞれのＲ６は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
それぞれのＲ７は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
又は−ＮＲ６Ｒ７は、グアニジン基であるか；或いは
−ＧがＣ３−１０シクロアルキル又はＣ５−１２アリールである場合、Ｒ６及びＲ７は窒素原子と一緒にＣ４−１０複素環を形成し；そして
そしてアリール基が−Ｒ５中に存在する場合、これは、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、所望により−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり；
そして所望により、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基が−Ｒ５中に存在する場合、これは、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり； 
−Ｒ８は、水素又はメチルであり；
但し、−Ａ−が共有結合である場合、一緒のＲ５−Ｘ−は、Ｌ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｄａｐ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｄａｂ、Ｌ−Ｄｇｐ（Ｌ−α，β−ジグアニジノプロパノイル）及びＬ−Ａｂｕからなるリストから選択される基ではないことを条件とし、そして
但し、−Ａ−が共有結合である場合、一緒のＲ５−Ｘ−は、２−アミノシクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル及び４−アミノシクロヘキシルからなるリストから選択される基ではないことを条件とする；］
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び溶媒和物。
［態様７４］  態様７３に記載の化合物及び生物学的に受容可能な賦形剤を、所望により第２の活性剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
［態様７５］  治療の方法における使用のための、態様７３に記載の化合物又は態様７４に記載の医薬組成物。
［態様７６］  微生物感染の治療の方法における使用のための、態様７３に記載の化合物又は態様７４に記載の医薬組成物。
［態様７７］  微生物感染を治療する方法における使用のための態様７３に記載の化合物又は態様７４に記載の医薬組成物であって、ここにおいて、前記方法は、前記感染を、態様７３に記載の化合物、並びにリファンピシン、フシジン酸、ノボビオシン、オキサシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、メロペネム、チゲサイクリン、及びシプロフロキサシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される活性剤で治療することを含んでなる、前記化合物又は医薬組成物。
【０５００】
略語
略語            意味
ＰＭＢＮ      ポリミキシンＢノナペプチド
ＰＭＢ        ポリミキシンＢ
Ｔｈｒ        トレオニン
Ｓｅｒ        セリン
ＤＳｅｒ      Ｄ−セリン
Ｌｅｕ        ロイシン
Ｉｌｅ        イソロイシン
Ｐｈｅ        フェニルアラニン
Ｄｐｈｅ      Ｄ−フェニルアラニン
Ｖａｌ        バリン
Ｄａｂ        α，γ−ジアミノ酪酸
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＢＯＣ−ＯＮ  １−（Ｂｏｃ−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル
ＥＤＣ        １−エチル−３−（３−オクタアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＰｙＢＯＰ    ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ）トリピロリジノホスホニウム
ＨＡＴＵ      ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１−３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡｔ      １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＮＤ          決定せず
Ｎ／Ａ        適用せず
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＰＭＢＤ      ポリミキシンＢヘプタペプチド（４−１０）
Ｐｒｏ        プロリン
Ｄａｐ        α，β−ジアミノプロピオン酸
Ｇｌｙ        グリシン
Ｔｈｒ        トレオニン
Ｈｉｓ        ヒスチジン
Ｐｈｅ        フェニルアラニン。
【実施例】
【０５０１】
以下の実施例は、単に本発明を例示するために提供され、そして本明細書中に記載されるような本発明の範囲を制約することを意図していない。
【０５０２】
命名法−化合物は、これらが合成的に誘導された天然のポリミキシン核に基づいて命名される。
【０５０３】
合成実施例
中間体１−  ポリミキシンＢノナペプチド
ＥＤＴＡ（１．４ｇ）、塩化カリウム（１．１ｇ）及びＬ−システイン（０．１２ｇ）の混合物を、水（４７５ｍＬ）及びリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７、２５ｍＬ）中に溶解した。反応物を３７℃で１０分間撹拌し、そしてポリミキシンＢ（１０．３ｇ）を加えた。２時間３７℃で撹拌した後、パパイン（３．３６Ｕ／ｍｇ）を加え、そして更に１８時間３７℃で撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによって表１に概略示した条件を使用してモニターした。粗製の物質を８７ｍＬの画分に分離し、そして１０ｇのＳＣＸカートリッジ（６×）を使用し、最初メタノール（１００ｍＬ）で、次いでメタノール中の２０％のアンモニア（水溶液、ｓｐ．ｇ０．８８）（１００ｍＬ）で溶出して精製した。アンモニア画分を単離し、そして蒸発して、生成物を、ベージュ色の固体として、収率４．９５６ｇ、６０％、ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋２Ｈ］２＋で得た。
【０５０４】
【表１】
0006643758.tif 000017
【０５０５】
中間体２−  テトラ−（Ｂｏｃ）ポリミキシンＢノナペプチド
ポリミキシンＢノナペプチドのＤａｂ残基上の遊離のγ−アミノ酸の選択的Ｂｏｃ保護を、Ｈ．Ｏ’Ｄｏｗｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００７，４８，２００３−２００５の方法を使用して行った。ポリミキシンＢノナペプチド（中間体１、１．００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、水（４．４ｍＬ）、ジオキサン（４．４ｍＬ）、トリエチルアミン（４．４ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を１０分間撹拌してから、１−（Ｂｏｃ−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（Ｂｏｃ−ＯＮ）（０．７７ｇ；３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌した後、Ｂｏｃ−ＯＮの更なる増加分（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を更に３時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって追跡し、完結した時点で、混合物を２０％のメタノール性アンモニア（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてメタノール中に再溶解し、これをその後シリカに装填した。粗製の物質を、シリカゲル（４０ｇ）のクロマトグラフィーを使用して精製して（溶出剤、ジクロロメタン中の０−２０％メタノール）、テトラ−（Ｂｏｃ）ポリミキシンＢノナペプチドを、白色の固体（０．５ｇ、３６％）として得た。ＴＬＣ、Ｒｆ０．２（ジクロロメタン中の１０％メタノール）。ｍ／ｚ１３６２．８［ＭＨ］＋。
【０５０６】
中間体３−  コリスチン（ポリミキシンＥ）ノナペプチド
コリスチン（ポリミキシンＥ、５ｇ）を、固定化パパイン（１８５ＥＬＵ／ｇ）、リン酸カリウム緩衝液（２５ｍＭ；ｐＨ７、１．２５Ｌ）、塩化カリウム（３０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１０ｍＭ）及びシステイン（１ｍＭ）で、３７℃で３２時間穏やかに撹拌しながら処理して、コリスチン（ポリミキシンＥ）ノナペプチドを製造した。反応の進行を中間体１、表１に概略示した条件を使用して、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。固定化パパインを濾過によって除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、固体の残渣を残し、これを、１０％のメタノール水溶液中に再懸濁し、そして室温で一晩放置した。上清をデカントし、そして真空中で濃縮した。コリスチン（ポリミキシンＥ）ノナペプチドを、残渣からＣ１８シリカ（１０ｇｍ）のＳＰＥによって、０−２５％メタノール水溶液で溶出して精製した。適当な画分の蒸発により、生成物を、白色の固体として得た。ｍ／ｚ４６５．３２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０５０７】
中間体４−  テトラ−（Ｂｏｃ）コリスチン（ポリミキシンＥ）ノナペプチド
コリスチン（ポリミキシンＥ）ノナペプチド（２．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、超音波処理を伴って水（３５ｍＬ）中に懸濁した。ジオキサン（３５ｍＬ）及びトリエチルアミン（３５ｍＬ）を加え、そして混合物を氷中で１０分間冷却してから、１−（Ｂｏｃ−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（Ｂｏｃ−ＯＮ）（２．６５ｇ；１０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによって追跡し、そして１０分後完結に到達し、この時点で混合物を２０％のメタノール性アンモニア（２５ｍＬ）の添加によってクエンチした。液相をデカントし、そして残留した固体を水中に再溶解し、そしてジクロロメタン及びイソ−ブタノールで連続して抽出した。ＬＣ−ＭＳ分析の基づき、デカントした液体並びにジクロロメタン及びイソ−ブタノール抽出物の両方を一緒にプールし、続いて真空中で濃縮して、黄色のゴム状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ６０Ａ−３５−７０）に装填した。カラムをジクロロメタン中の０−２０％メタノール（２％アンモニア含有）で溶出した。ジクロロメタン中の７−１０％メタノール（２％アンモニア含有）で溶出したカラムの画分は、テトラ−（Ｂｏｃ）コリスチン（ポリミキシンＥ）ノナペプチドを、白色の固体（１．１８ｇ、３３％）として与えた。ｍ／ｚ１３２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
中間体５−  トリ−（Ｂｏｃ）ポリミキシンＢヘプタペプチド
ＰＭＢ硫酸塩（２ｇ）を、水（２０ｍＬ）中に溶解し、続いて１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を加え、そして１０分間室温で撹拌したままにした。反応混合物に、Ｂｏｃ無水物（４．４２ｇ）を固体として加え、そして反応物を室温で撹拌し、そしてＨＰＬＣによってモニターした。次いで反応混合物を１ＭのＨＣｌを使用して、ｐＨ６に調節し、形成した沈殿物を濾過し、そして水（５０ｍＬ）及びヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｂｏｃ５ＰＭＢを、白色の固体（２．４ｇ、８５％）として残した。この物質（１ｇ）を１，４−ブタンジオール（１１２．５ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶液に、リン酸カリウム（７５ｍＬ、０．１２５Ｍ、ｐＨ８．０）を１分かけて加え、白色の懸濁物の形成を起こした。反応物を１１２．５ｍＬのブタンジオール及び７５ｍＬのリン酸カリウム（０．１２５Ｍ  ｐＨ８．０）の添加によって希釈したが、しかし白色の乳濁液が継続した。反応物の温度を３７℃に減少し、そして次いでサビナーゼ１６Ｌ（２５０μＬ）を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応が進行するに従って、白色の乳濁液が綺麗になって、より溶解性のＰＭＢＨ−Ｂｏｃ３の形成によって、透明な溶液が形成された。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、そして次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を収集し、そして真空中で蒸発して、無色の油状物を得た。得られた油状物を５０％メタノール（水溶液）で希釈し、そして四本の前処理済みの１０ｇのＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカートリッジに装填し、そして通過画分を収集した。カートリッジを２カラム体積分の５０％メタノール（水溶液）で洗浄し、そして次いでＰＭＢＨ−Ｂｏｃ３を２カラム体積分のメタノール中の２０％アンモニアを使用してカラムから溶出した。得られらた溶出液を真空中で乾燥状態まで蒸発して、精製されたＰＭＢＨ−Ｂｏｃ３（６１０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ１０６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
中間体６−  ペンタ−（Ｂｏｃ）ポリミキシンＢデカペプチド
ＰＭＢ硫酸塩（２ｇ）を、１００ｍＭのｐＨ８のリン酸カリウム（概略５００ｍＬ）中に溶解した。溶液に、粗製のポリミキシンアシラーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．Ｍ−６−３Ｗから抽出した）を、酵素０．０１２５ｇ：ＰＭＢ１ｇの比で加えた。反応物を３７℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸ樹脂（カートリッジは製造業者の説明書により前処理済み）に装填し、そして次いでカートリッジを水で洗浄した。脱アシル化ポリミキシンデカペプチド（ＰＭＢ）を、ＳＣＸカラムから、メタノール中の２０％アンモニアを使用して溶出し、そして得られた画分を乾燥状態まで蒸発した。（ｂ）ＰＭＢＤ（２．２ｇ）を、水（１０ｍＬ）中に溶解し、続いて１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）を室温で撹拌しながら加えた。反応混合物に、Ｂｏｃ−ＯＮ（５当量）を固体として加え、そして反応物を室温で撹拌し、そしてＨＰＬＣによってモニターした。ＰＭＢＤ−Ｂｏｃ５を、ＤＣＭ中に装填し、そして次いで１００：０：０、９１：７：２、８８：１０：２、８３：１５：２及び７８：２０：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３の段階的勾配を使用してカラムを展開するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＰＭＢＤ−Ｂｏｃ５を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、白色の粉末（０．４８ｇ、１５％）を得た。ｍ／ｚ１５６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
中間体７−  Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）ポリミキシンＢノナペプチド
工程１−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酪酸ＤＨＣＡ塩（３．６５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステルＨＣｌ塩（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＤＭＦ（１２０ｍＬ）の混合物中の撹拌された懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８５ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌された混合物に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ塩（１．４２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間、周囲温度で撹拌し、次いで吸引下で濾過して、不溶性副産物を除去し、これを廃棄した。濾液を黄色の油状物まで濃縮し、これをＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）の溶媒の混合物（２５０ｍＬ）及び０．５Ｍの塩酸（２００ｍＬ）間に分配した。水相を新鮮な溶媒混合物（１００ｍＬ）で再抽出し、そして混合した有機抽出物を、水（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして無色の油状物（３．７２ｇ）まで濃縮した。この油状物を１００ｇのＳｅｐＰａｋカートリッジのシリカゲルクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ｉ−ヘキサン（０−７０％）溶媒の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分（３：７のＥｔＯＡｃ／ｉ−ヘキサン中でＲｆ０．２６、ＫＭｎＯ４噴霧で可視化）をプールし、そして濃縮して、表題化合物を無色の泡状物（３．５８ｇ、６．８ｍｍｏｌ、９２％収率）として得た。ｍ／ｚ５２４（ＭＨ＋、１００％）。
【０５１１】
工程２−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
水酸化リチウム一水和物（０．８６１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の水（１６ｍＬ）中の溶液を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル（３．５８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（６４ｍＬ）中の撹拌された溶液に、周囲温度で加え、そして１９時間撹拌した。この溶液に、１ＭのＨＣｌ（２４ｍＬ）を加え、ミルク状の混合物（ｐＨ１）を得て、これをＤＣＭ（３×１３５ｍＬ）で迅速に抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、表題化合物を無色の泡状物（３．２７ｇ、６．４ｍｍｏｌ、９４％収率）として得た。Ｍ／ｚ５３２［ＭＮａ］＋、１０４１［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５１２】
工程３−  ＣｂｚＨＮＰＭＢＮ（ＯＢｕ）（Ｂｏｃ）４
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸（１．７３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及び中間体５（３．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、これに、乾燥ＤＣＭ（８５ｍＬ）及び乾燥ＤＭＦ（１７ｍＬ）を撹拌しながら加えた。撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、そして５分間撹拌した後、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．２９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を単一部分で加えた。混合物を２分間超音波処理し、次いで周囲温度で１８時間撹拌したままにした。次いで反応混合物を蒸発し、そして残渣をトルエン（３×１００ｍＬ）から再蒸発した。残渣を真空下で３時間乾燥して、トルエンの除去を確実にした。水（５０ｍｌ）をこの物質に加え、そして混合物を、時々超音波処理を行いながら３時間急速に撹拌した。表題化合物を吸引濾過によって微細な白色な固体として収集し、そして水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で１５時間乾燥した（４．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１００％収率）。ｍ／ｚ１５５４［ＭＨ＋］。
【０５１３】
工程４−  表題化合物
工程３からの生成物（５．４１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６．６ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ）を、Ｎ２下でフラスコに入れた。ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）を加え、そして混合物をＮ２下で４．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に対するＭＨ＋及び出発物質の喪失を示した。混合物をセライトのパッドを通して吸引下で濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗液を無色の油状物まで蒸発し、これを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）の溶媒の混合物（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）間に分配した。水相を同じ新鮮な溶媒混合物（２×１００ｍＬ）で更に抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして無色の油状物（約６ｇ）まで蒸発した。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（１００ｇのＳｅｐＰａｋカラム）によって、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０−４％）の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分（９５：５：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ８８０中のＲｆ０．３０、ＫＭｎＯ４噴霧で可視化）をプールし、そして蒸発して、表題化合物を砕けやすい泡状物（４．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、８１％収率）として得た。ｍ／ｚ１４２０［ＭＨ＋］。
【０５１４】
中間体８−  Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）ペンタ−（Ｎ−Ｂｏｃ）ポリミキシンＢデカペプチド
中間体７及びＮ−α−Ｚ−Ｎ−γ−ＢＯＣ−Ｌ−Ｄａｂから、方法２Ｂを使用して調製し、続いて中間体７、工程４の方法によってＣＢＺを脱保護して、表題化合物を白色の泡状物として８３％収率で得た。ｍ／ｚ１６２０［ＭＨ＋］。
【０５１５】
方法１−  ノナペプチドアミド誘導体の調製の一般的方法
工程１−  対応するカルボン酸（ポリミキシン塩基に対して５当量）を、ジクロロメタン（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）及びヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（５．０当量）を反応混合物に加えた。室温で３０分間撹拌した後、中間体２又は中間体４の化合物（１当量）を加えた。１６時間後、反応の完結をＬＣ−ＭＳによって確認し、そして反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出剤、ジクロロメタン中の０−１０％メタノール）を使用して精製した。適当な画分を濃縮して、生成物を無色の油状物（典型的な収率５８％）として残した。
【０５１６】
工程２−  工程１からの生成物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（６０当量）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌し、その時間後、ＬＣ−ＭＳは、反応の完結を確認した。反応混合物を真空中で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩を無色の油状物として残した。これに、水（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５分間超音波処理した。得られた懸濁液に、混合物がｐＨ９に達するまで１ＭのＮａＨＣＯ３を加えた。次いで混合物を１０ｇのＣ１８ＳのＰＥカラムを通して通過させ、０、４０、５０、６０、７０、８０及び１００％メタノール水溶液で連続して溶出した。生成物を含有する画分をプールし、そして蒸発した。残渣を水中に懸濁し、そしてｐＨ７に達するまで０．１ＭのＨ２ＳＯ４を加えた。溶液を一晩凍結乾燥して、硫酸塩を白色の固体として得た。化合物の純度は、表２に概略示した条件を使用してＨＰＬＣによって評価した。
【０５１７】
【表２】
0006643758.tif 000018
【０５１８】
方法２−  ノナペプチドアミドの調製の一般的方法
工程１−  ＢＯＣ保護されたノナペプチドを、方法１の条件を使用して調製した。反応の（ｉｆ）完結後、粗製の反応混合物をシリカに吸着させ、そしてシリカのカートリッジを、ジクロロメタン中の０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を混合し、そして白色の泡状物まで蒸発した。このようにして得られた生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって再精製して、生成物を白色の泡状物として得た。
【０５１９】
工程２−  工程２からの精製された生成物を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をトルエンと共沸して、白色の固体を残した。これを水（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。水相を低体積まで蒸発し、そして一晩凍結乾燥して、生成物のＴＦＡ塩を白色の固体として得た。
【０５２０】
方法２Ａ−  ノナペプチドアミドの調製の更なる一般的方法
工程１−  保護されたポリミキシン塩基（０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、そして対応するカルボン酸（ポリミキシン塩基に対して１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）で、続いてＨＡＴＵ（２．０当量）で処理した。１６時間後、反応の完結をＬＣ−ＭＳによって確認し、そして反応混合物を乾燥状態まで蒸発した。水（約１０ｍＬ）を加え、そして混合物を摩砕し、次いで１時間激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、そして真空中で一晩乾燥した。
【０５２１】
工程２−  工程１からのＢｏｃ保護された誘導体を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を、ＬＣＭＳが完全な脱保護を確認するまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって、方法３、工程６の条件を使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を混合し、低体積まで蒸発し、そして凍結乾燥して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０５２２】
方法３−  ポリミキシンＢヘプタペプチドのジペプチドアミド誘導体の調製の一般的方法
工程１−  カルボン酸のアミノ酸１のメチルエステルへのカップリング
適当なカルボン酸（１．１当量）、適当な（Ｎ−Ｂｏｃ又はＯＢｕｔ）アミノ酸メチルエステル塩酸塩（１当量）、ＥＤＣ塩酸塩（１．１当量）及びＨＯＡｔ（１．１当量）をフラスコに入れた。ＤＣＭ（アミノ酸メチルエステルに対して８ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、そして窒素下で撹拌された混合物に、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加えて、黄色の溶液を得た。溶液を１８時間撹拌し、等体積のＤＣＭで希釈し、そして溶液を水（アミノ酸に関して１６ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム溶液（１６ｍＬ／ｍｍｏｌ）で連続して洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンによる勾配溶出）によって精製した。関連する画分をプールし、そして蒸発して、所望のメチルエステル生成物（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋はＬＣＭＳスペクトル中で検出可能）を得た。ラセミ酸が使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
【０５２３】
工程２−  工程１からのメチルエステル生成物の加水分解
工程１からの生成物（１当量）のメタノール（メチルエステルに対して５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の撹拌された溶液に、水酸化リチウム一水和物（３当量）の水（０．５ｍＬ／試薬のｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで水（メチルエステルに対して２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に注いだ。この溶液を１Ｍの塩酸（３当量）の添加によってｐＨ１に調節し、そして混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発して、所望のカルボン酸（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋はＬＣＭＳスペクトル中で検出可能）を得た。ラセミ酸が工程１で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
【０５２４】
工程３−  工程２からのカルボン酸生成物の、アミノ酸２のメチルエステルとのカップリング
この工程は、工程２からのカルボン酸及び適当な（Ｎ−Ｂｏｃ又はＯＢｕｔ）アミノ酸メチルエステル塩酸塩を使用して、工程１に記載したものと同じ様式で行われた。メチルエステル生成物（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋はＬＣＭＳスペクトル中で検出可能）を工程１に記載したように単離した。ラセミ酸が工程１で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
【０５２５】
工程４−  工程３からのメチルエステル生成物の加水分解
この工程は、工程３からのメチルエステルを使用して、工程２に記載されたものと同じ様式で行われた。カルボン酸生成物（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋はＬＣＭＳスペクトル中で検出可能）を、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。
【０５２６】
工程５−  工程４からのカルボン酸生成物の、トリ−（Ｂｏｃ）ポリミキシンＢヘプタペプチド（中間体５）とのカップリング
ＰｙＢｏＰ（２当量）を、工程４からのカルボン酸（２当量）の、乾燥ＤＣＭ（酸に対して１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の撹拌された溶液に加えた。次いでＤＩＰＥＡ（２当量）を加え、そして溶液を３０分間撹拌した。次いでこの溶液に中間体５（１当量）の乾燥ＤＣＭ（酸に対して１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（酸に対して１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を加え、そして全体の混合物を１６時間撹拌した。次いで混合物を濃厚な油状物まで蒸発し、これをＥｔＯＡｃ及び水間に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして泡状物まで蒸発した。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）によって精製して、ポリペプチド生成物（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋はＬＣＭＳスペクトル中で検出可能）を得た。ラセミ酸が工程１で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
【０５２７】
工程６−  工程５からのポリミキシンＢヘプタペプチド生成物の脱保護
ＴＦＡ（ポリペプチドに対して３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を、工程５からのポリペプチドのＤＣＭ（６０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の撹拌された溶液に加えた。溶液を３．５時間撹拌し、次いで蒸発し、そして真空下で１時間乾燥した。残渣をＨＰＬＣ（以下の条件）によって精製し、そして凍結乾燥して、生成物のＴＦＡ塩を、白色の固体として得た。ラセミ酸が工程１で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。（例えば、表４を参照されたい）。
【０５２８】
【表３】
0006643758.tif 000019
【０５２９】
方法３Ａ
カップリングを、工程３におけるＣＢＺで保護されたアミノ酸を使用して、方法３に記載したように行った。更なるＣＢＺ脱保護工程（工程５Ａ）が、工程６の前に含まれていた。
【０５３０】
工程５Ａ−  ＣＢＺ脱保護：
工程５からの保護された中間体（０．０５７３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃペースト（１０ｍｇ）の、エタノール（４ｍＬ）中の混合物を、１８時間、水素の雰囲気下で撹拌した。更なる１０％Ｐｄ／Ｃペースト（１０ｍｇ）を加え、そして撹拌を更に２４時間続けた。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾過ケーキをエタノール（２×）で洗浄した。混合した有機物を蒸発して、粗製の油状物を得た。これを、逆相分離用クロマトグラフィーによって、方法３工程６の条件を使用して精製して、所望の生成物を無色のガラス状物（２０％）として得た。（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋はＬＣＭＳスペクトル中で検出可能）。
【０５３１】
方法３Ｂ
方法３Ｂは、方法３Ａの工程１−２からなり、ＢＯＣ保護されたＰＭＢＮ（中間体２）のカップリングがそれに続いて、保護されたデカペプチドが得られる。方法３Ａに続く脱保護、ＣＢＺ脱保護のための工程５Ａ及びＢｏｃ脱保護のための工程６は、所望の化合物を与え、詳細は表４に与えられる。
【０５３２】
化合物は、他に示さない限り、硫酸塩として単離された。
【０５３３】
酢酸塩の一般的調製
酢酸塩は、必要な場合、以下のプロトコルによって調製することができる。
【０５３４】
ＴＦＡ塩（５０ｍｇ）を、水中に溶解し、そして１ＭのＮａＨＣＯ３でｐＨ９にすることができる。次いで混合物を１ｇのＣ１８ＳＰＥカラムを通過させ、水（２０ｍＬ）で、続いて８０％メタノール／水によって溶出することができる。生成物を含有する画分をプールし、０．１Ｍの酢酸（１０当量）で処理することができる。溶液を減圧下で濃縮し、次いで一晩凍結乾燥して、酢酸塩を、典型的には白色の固体として得ることができる。化合物の純度は、ＨＰＬＣによって、表２に概略示したような条件を使用して評価することができる。
【０５３５】
カルボン酸の合成
ポリミキシン誘導体の構築のために使用されるカルボン酸は、商業的供給源によるか、又は当業者にとって既知の方法を使用して調製するかのいずれかによって確保した。アルキル置換ピペリジンカルボン酸、例えば実施例Ａ４３のために使用されるｃｉｓ−ピペリジン２−カルボン酸４−オクチルは、以下の一般的方法によって調製された：
アルキル置換ピリジンカルボン酸の合成の一般的方法：
工程１．  適当なブロモピリジンカルボン酸エチルエステル５．０（ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の窒素下の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、１−オクチン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いでセライトを通して吸引下で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出して精製して、対応するオクタ−１−イニルピリジンカルボン酸エチルエステルを得た。
【０５３６】
工程２．  オクタ−１−イニルピリジンカルボン酸エチルエステル（４．６０ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を１６時間水素化し、次いでセライトを通して吸引下で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧で蒸発し、そして次いで残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。水層のｐＨを．８８０アンモニアの添加によってｐＨ１０に調節した。層の分離後、水相を酢酸エチルで再抽出し、そして次いで混合した有機層を疎水性フリットを通過させた。溶媒を減圧で蒸発し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中の０−１００％の（８０：２０：２の酢酸エチル：メタノール：．８８０アンモニア）で溶出して精製して、還元された生成物を得た。
【０５３７】
工程３．  オクチルピペリジンカルボン酸エチルエステル（３．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（６８０μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、続いてジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで減圧で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に溶解し、そして塩化アンモニウム溶液で洗浄した。層の分離後、水相をジエチルエーテルで再抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧で濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の０−３０％ジエチルエーテルで溶出して精製した。立体配置を文献、例えばＳｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２００８，３８，２７９９中の化合物との比較によって指定した。
【０５３８】
工程４．  ＢＯＣで保護された物質（０．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（７６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで更なる量の水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ）で２日間処理した。反応混合物を減圧で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。水相を１Ｍの塩酸の添加によって酸性化し、そして生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を疎水性フリットを通過させ、そして溶媒を減圧で濃縮して、対応するオクチルピペリジンカルボン酸を得た。
【０５３９】
【表４−１】
0006643758.tif 000020
【０５４０】
【表４−２】
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【０５４１】
【表４−３】
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【０５４２】
【表４−４】
0006643758.tif 000023
【０５４３】
【表４−５】
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【０５４４】
【表４−６】
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【０５４５】
【表４−７】
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【０５４６】
【表４−８】
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【０５４７】
【表４−９】
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【０５４８】
【表４−１０】
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【０５４９】
【表４−１１】
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【０５５０】
【表４−１２】
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【０５５１】
【表４−１３】
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【０５５２】
【表４−１４】
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【０５５３】
【表４−１５】
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【０５５４】
【表４−１６】
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【０５５５】
【表４−１７】
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【０５５６】
【表４−１８】
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【０５５７】
【表４−１９】
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【０５５８】
【表４−２０】
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【０５５９】
【表４−２１】
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【０５６０】
【表４−２２】
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【０５６１】
【表４−２３】
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【０５６２】
【表４−２４】
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【０５６３】
【表４−２５】
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【０５６４】
【表４−２６】
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【０５６５】
【表４−２７】
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【０５６６】
【表４−２８】
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【０５６７】
【表４−２９】
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【０５６８】
【表４−３０】
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【０５６９】
実施例４９−  Ｎ−［２−（１−アミノシクロヘキシル）エチル］ポリミキシンＢノナペプチド
【０５７０】
【化７】
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【０５７１】
工程１−  中間体２（１００ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノシクロヘキシルアセトアルデヒド（Ｓｑｕａｒｉｘ  ＧｍｂＨ）（２１ｍｇ、１．２当量）、及び氷酢酸（０．１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４．０ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、そして濾液を乾燥状態まで蒸発した。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−２０％の（メタノール中の１０％の８８０アンモニア）で溶出した。カラムからの最も極性の低い成分はＢＯＣで保護されたビス−アルキル化生成物であり、これを白色の固体（３０ｍｇ、２３％）として得た。ｍ／ｚ１８１４（ＭＨ＋）。
【０５７２】
最も極性の成分は、ＢＯＣで保護された表題化合物（８５ｍｇ、７４％）に対応していた。ｍ／ｚ１５８９（ＭＨ＋）。
【０５７３】
工程２−  工程１からの最も極性の成分（３１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をトルエンと共に共沸して、白色の固体を得た。これを水（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＣＭ（３ｍＬ）と共に５分間撹拌した。相を分離し、そして水相を０．２２μｍのフィルターを通して濾過し、次いで低体積まで蒸発した。溶液を一晩凍結乾燥して、表題化合物を、ふわふわした白色の固体のＴＦＡ塩（２０ｍｇ、６２％）として得た。保持時間（ＨＰＬＣ）、ｍ／ｚ１０８８．６、ＭＨ＋）。
【０５７４】
実施例５０−  ３−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル−Ｔｈｒ−Ｄａｂ−（シクロ）Ｄａｂ＊−Ｄａｂ−ＤＬｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｈｒ＊
［式中、＊は、環化を示す］
【０５７５】
【化８】
0006643758.tif 000051
【０５７６】
表題化合物を、標準的なＦＭＯＣ保護戦略を使用する慣用的な固相化学を使用して、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂から出発し、そして適当に保護されたアミノ酸を使用して調製した。最後のペプチドは、環化部位において部分的に保護され、そして樹脂からＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ（９６／２／２容積／容積）を使用して２時間で開裂した。この物質をＤＣＭ中のＰｙＢｏｐ／ＨｏＢｔ／ＮＭＭを使用して環化した。次いで、多部位の環化を防止するためになお存在していたベンジル基を、酢酸／ＭｅＯＨ／水（５／４／１容積／容積）中のＰｄ／Ｃを使用して除去した。最後の標的ペプチドを、Ｃ−１８逆相カラム（１０×２５０ｍｍ）を使用して精製して、表題化合物を、トリフルオロ酢酸の、凍結乾燥した固体として得た。保持時間（ＨＰＬＣ）４．５２分。ｍ／ｚ１０７０．７（ＭＨ＋）。
【０５７７】
比較基準化合物
比較基準化合物は、コリスチン（ポリミキシンＥ）、ポリミキシンＢ（ＰＭＢ）、Ｃ１（ＮＡＢ−７３９）、及びＣ２（ＣＢ−１８２，８０４）であった。
【０５７８】
ＣＢ−１８２，８０４（Ｃ２）は、Ｎ末端にアリール尿素置換基を持つポリミキシンデカペプチド誘導体であり、これは、ポリミキシンＢより低い毒性を有することが主張され（ＷＯ２０１０／０７５４１６中の化合物５として示されている）、そして本発明人等によって調製された。Ｃ１も、更に自家で調製され、そしてＮＡＢ−７３９（例えばＷＯ２００８／０１７７３中でＶａａｒａによって記載されているような）に対応している。
【０５７９】
本発明の更なる化合物を調製した。全ての化合物を、他に記述しない限り、ＴＦＡ塩として単離した。Ａ１及びＡ３を、更に本明細書中に記載した一般的方法によって硫酸塩として調製した。比較基準化合物Ｃ６を、本明細書中に記載した一般的技術を使用して調製した。表中の構造は、Ｎ末端基（−Ｒ）及びポリミキシンＢヘプタペプチド骨格（以下のＰＭＢＨ）上の側鎖を示す。相対的立体配置は、太線又は点線によって示される。絶対立体配置は、太線の又は刻まれた線の楔形の結合によって示されている。
【０５８０】
【化９】
0006643758.tif 000052
【０５８１】
【表５−１】
0006643758.tif 000053
【０５８２】
【表５−２】
0006643758.tif 000054
【０５８３】
【表５−３】
0006643758.tif 000055
【０５８４】
【表５−４】
0006643758.tif 000056
【０５８５】
【表５−５】
0006643758.tif 000057
【０５８６】
【表５−６】
0006643758.tif 000058
【０５８７】
【表５−７】
0006643758.tif 000059
【０５８８】
【表５−８】
0006643758.tif 000060
【０５８９】
【表５−９】
0006643758.tif 000061
【０５９０】
【表５−１０】
0006643758.tif 000062
【０５９１】
【表５−１１】
0006643758.tif 000063
【０５９２】
【表５−１２】
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【０５９３】
【表５−１３】
0006643758.tif 000065
【０５９４】
【表５−１４】
0006643758.tif 000066
【０５９５】
【表５−１５】
0006643758.tif 000067
【０５９６】
生物学的活性
単独の及びもう一つの薬剤との組合せの両方における化合物の効力及び薬広範囲を評価するために、感受性試験を、四つのグラム陰性病原体、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉのそれぞれ四つの株までに対して行った。
【０５９７】
組合せ中の成分の比、例えば１：１は、重量対重量比を指す。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、全薬物濃度（例えば試験化合物プラス第２の薬剤、例えばリファンピシン）を指す。
【０５９８】
組合せ活性
接種物を、単離されたコロニー（１８−２４時間のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天プレートから選択）の直接懸濁液を製造することによって、マクファーランド標準の０．５に調節して調製した。ＭＩＣ試験を、滅菌の９６ウェルマイクロタイタープレート中のカチオン調節されたＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス中の抗生物質の一連の２倍希釈によって、１７０μＬ（抗細菌剤を含有する１５０μＬのブロス、２０μＬの接種物）の全体積で行った。アッセイを二重で行った。プレートを、振盪せずに１８−２０時間、３５℃で好気的にインキュベートし、ＭＩＣを、目に見える増殖を防止した薬物の最低濃度と定義した。二重の値の変化が２倍より少さい場合、二つの値の低い方を報告した。２倍より大きい変化が観察された場合、アッセイは無効と考えた。幾つかの化合物は多数回の試験にかけられ、このような場合、ＭＩＣは、得られた最頻値の値を反映した。
【０５９９】
表５は、リファンピシンとの１：１（重量／重量）の組合せにおける実施例１ないし５５の化合物に対して記録されたＭＩＣ値（マイクログラム／ｍＬ）を示す。リファンピシンとの１：１（重量／重量）の混合物として試験された全ての比較基準化合物は：コリスチン（ポリミキシンＥ）、ポリミキシンＢ（ＰＭＢ）、ポリミキシンＢノナペプチド（ＰＭＢＮ）、Ｃ２（ＣＢ−１８２，８０４）、及びＣ１（ＮＡＢ−７３９）であった。
【０６００】
ＣＢ−１８２，８０４は、Ｎ末端にアリール尿素置換基を伴うポリミキシンデカペプチド誘導体であり、これは、ポリミキシンＢより低い毒性を有することが主張され（ＷＯ２０１０／０７５４１６中の化合物５として示されている）、そして本発明人等によって調製された。Ｃ１も、更に自家で調製され、そしてＮＡＢ−７３９（例えばＷＯ２００８／０１７７３中でＶａａｒａによって記載されているような）に対応している。
【０６０１】
表５Ａは、リファンピシンとの１：１（重量／重量）の組合せにおける、参照実施例化合物Ｃ３ないしＣ５との比較におけるある種の実施例化合物に対するＭＩＣ値（マイクログラム／ｍＬ）を提示する。結果は、ヒドロキシル及び／又はアミノ基（例えば−ＮＲ６Ｒ７）を含有する化合物が、ヒドロキシル及び／又はアミノ基を含有しない化合物に対して大きい増強効果を提供することを示す。
【０６０２】
参照実施例Ｃ３（ベンゾイル側鎖）の、対応するアニリン対応物（実施例化合物５）との比較は、両者がリファンピシンと組合せられた場合、アニリン化合物に対するＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ株に対する、Ｃ３を超えるＭＩＣの改善を証明している。同様に、ベンゾイル基へのピペリジンの導入（実施例５５）は、これらの生物体に対する活性を同様に改善する。
【０６０３】
実施例Ｃ４のシクロヘキシル環のピペリジンによる、実施例３３のような置換は、更に、試験した全ての生命体の株に対する活性の有意な改善を示す。他のピペリジン類似体も、更に良好な活性のレベルを示す（実施例化合物２９及び３７）。然しながら、類似のピリジル誘導体（参照実施例Ｃ５）が、リファンピシンとの組合せにおける向上された活性のレベルを示さないため、この位置における塩基性度は重要である。
【０６０４】
表５Ｂは、組合せにおいてリファンピシンに対する化合物の比を変化した影響を示す。
【０６０５】
最小阻害濃度は、全薬物濃度（例えば試験化合物プラスリファンピシン）を指す。化合物は、組合せ内で等しい質量で使用される。重量は、使用されたままの質量を指し、例えば実施例化合物はそのＴＦＡ又は硫酸塩の形態で使用されている。
【０６０６】
塩の形態の実施例化合物の化学量論は、例えば実施例化合物中に５個のアミノ基が存在する場合、概略、ＴＦＡに対して１：５の化合物：酸、そして硫酸塩に対して１：２．５であると信じられる。
【０６０７】
使用された第２の薬剤は、以下のとおり：バンコマイシン塩酸塩、メロペネム三水和物、チゲサイクリン水和物、シプロフロキサシン遊離酸、フシジン酸ナトリウム塩、アジスロマイシン二水和物、アズトレオナム遊離酸、オキサシリン、ナトリウム塩及びノボビオシンナトリウム塩である。
【０６０８】
【表６−１】
0006643758.tif 000068
【０６０９】
【表６−２】
0006643758.tif 000069
【０６１０】
【表６−３】
0006643758.tif 000070
【０６１１】
【表６−４】
0006643758.tif 000071
【０６１２】
【表７】
0006643758.tif 000072
【０６１３】
表５Ｂは、組合せ中のリファンピシンに対する化合物の比を変化した影響を示す。リファンピシン、コリスチン、ポリミキシンＢノナペプチド及び実施例化合物１０との組合せを、１：３、１：１及び３：１の比として試験した。ＭＩＣ値（マイクログラム／ｍＬ）は、全薬物濃度（即ち試験薬剤プラスリファンピシン）を指す。得られた値は、ＭＩＣ試験において観察される２倍の変化以内であった。
【０６１４】
【表８】
0006643758.tif 000073
【０６１５】
単独の活性
以下の表６は、リファンピシンの非存在における実施例化合物のＭＩＣ値によって示される活性を示す。
【０６１６】
【表９−１】
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【０６１７】
【表９−２】
0006643758.tif 000075
【０６１８】
【表９−３】
0006643758.tif 000076
【０６１９】
組合せ活性
表７Ａないし７Ｉは、他の抗細菌剤との１：１の比の選択された実施例化合物を示す。ＭＩＣは、全薬物濃度を指す。従って、１：１の組合せが使用される場合、これは、試験化合物プラス第２の薬剤の量である。比較のために、単独の第２の薬剤に対するＭＩＣ値を与える。
【０６２０】
【表１０】
0006643758.tif 000077
【０６２１】
【表１１】
0006643758.tif 000078
【０６２２】
【表１２】
0006643758.tif 000079
【０６２３】
【表１３】
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【０６２４】
【表１４】
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【０６２５】
【表１５】
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【０６２６】
更なる実施例化合物に対するＭＩＣ値を得て、そして比較化合物ＰＭＢ及びオキサシリンに対して比較した。
【０６２７】
【表１６】
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【０６２８】
【表１７】
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【０６２９】
【表１８】
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【０６３０】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの腎細胞毒性アッセイ
化合物の腎細胞毒性を、固定化された正常なヒトの腎臓由来の近位尿細管細胞系であるＨＫ−２細胞系を使用するｉｎ  ｖｉｒｔｏのアッセイで評価した。化合物の毒性を表現する終点は、細胞の代謝活性と相関するレサズリンの還元であった。細胞を、１５０ｃｍ２のフラスコ中の２５ｍＬの補充されたＫＳＦ（５ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ及び５０μｇ／ｍＬのＢＰＥを伴う）中で培養した。細胞を７０％密集で最大２５継代維持した。
【０６３１】
１日目：  培地を除去し、そして細胞を１０ｍｌのＤＰＢＳで洗浄した。次いで、ＥＤＴＡを伴う６ｍｌの０．２５％トリプシン溶液をフラスコに加え、そして細胞をインキュベーターに戻した。１ないし２分のインキュベーション後、１４ｍＬの培地をフラスコに加えて、トリプシンを不活化した。細胞懸濁物を遠心試験管に移し、そして細胞を１０００ｒｐｍで６分間でペレット化した。次いで細胞のペレットをＥＧＦ及びＢＰＥで補充された新鮮な培地中に再懸濁した。細胞の数を数え、そして細胞を、ＥＧＦ及びＢＰＥで補充された新鮮な培地中で４６８７５細胞／ｍＬに希釈した。７５００細胞を、それぞれのウェルに１６０μｌの体積で分配し、そして３７℃で２４時間インキュベートした。
【０６３２】
２日目：  試験化合物を、最終アッセイ中でＤＭＳＯの０．５％より多くない、又は水の５％より多くない結果となるように直接培地中に、又は原液から調製した。新鮮な培地中の２倍希釈で、１０００μｇ／ｍＬから１．９５μｇ／ｍＬまでの９点の濃度を調製した。マイクロタイタープレートをインキュベーターから取出し、そして培地を１００μＬの化合物溶液の稀釈物で置換した。濃度の全ての組を三重で行い、そしてそれぞれのプレートに正及び負の対照を加えた。次いでプレートを２４時間、３７℃の湿潤雰囲気の５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０６３３】
３日目：  レサズリン（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を含有する試薬を、ＰＢＳ中で希釈し（１：４）、そしてそれぞれのウェルに２０％（容積／容積）で加えた。次いでプレートを３７℃で２時間インキュベートしてから、還元生成物の蛍光を検出した。
【０６３４】
培地のみの基線値を、データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して解析する前に差引いた。化合物の濃度値を、対数値としてプロットして、用量−反応曲線を適合することを可能にし、そしてＩＣ５０値を決定した（表８及び８Ａ）。
【０６３５】
【表１９−１】
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【０６３６】
【表１９−２】
0006643758.tif 000087
【０６３７】
【表２０】
0006643758.tif 000088
【０６３８】
単独の活性−追加データ
以下の表６Ａは、ＭＩＣ値によって示される第２の薬剤の非存在における実施例化合物の活性を、ＨＫ−２細胞系に対する毒性（ＩＣ５０値に関して測定され、そしてポリミキシンＢに対して表示される）と一緒に示す。
【０６３９】
ＭＩＣは、カチオン調節ＭＨＢに異なった供給業者を使用した以外は、本明細書中に記載されるように決定した。実施例３７及び３９は、直接比較のために再試験した。ＨＫ−２細胞のＩＣ５０値は、本明細書中に記載されるように決定した。値はポリミキシンＢに対して報告されている。
【０６４０】
【表２１−１】
0006643758.tif 000089
【０６４１】
【表２１−２】
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【０６４２】
【表２１−３】
0006643758.tif 000091
【０６４３】
ＭＩＣ値は、文献の既知の化合物と比較した。データは表６Ｂ中にある。Ｃ２（ＣＢ−１８２，８０４）は、Ｃｕｂｉｓｔによって記載されている（ＷＯ２０１０／０７５４１６中の化合物５として示される）ポリミキシンデカペプチド誘導体であり、Ｃ１は、ＮＡＢ−７３９（例えば、ＷＯ２００８／０１７７３中でＶａａｒａによって記載されているように）である。
【０６４４】
マウスの大腿のＥ．ｃｏｌｉ感染に対するｉｎ  ｖｉｖｏの効力−リファンピシンとの組合せ
リファンピシンとの１：１の組合せにおける二つの実施例化合物（実施例化合物１０及びＡ１）のｉｎ  ｖｉｖｏの効力を、Ｅ．ｃｏｌｉのマウス大腿感染モデルで評価した。結果を表９に要約する。
【０６４５】
４匹のオスの特定の病原体を持たないＣＤ−１マウスの群を使用した。感染の４日前の１５０ｍｇ／ｋｇ及び感染の１日前の１００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドの腹腔内注射による免疫抑制によって一時的に好中球減少症にした。第２回目の免疫抑制後２４時間目に、マウスを、ＡＴＣＣ２５９２２のＥ．ｃｏｌｉで、吸入麻酔下で、両方の大腿側筋に筋肉内的に約６．５×１０５ＣＦＵ／マウス大腿で使用して感染させた。
【０６４６】
試験化合物及びポリミキシンＢを、０．０６２５、０．２５及び２．５ｍｇ／ｋｇで、均等な投与量のリファマイシンと共に投与した。これは、それぞれの組合せに対して、０．１２５、０．５及び５ｍｇ／ｋｇの組合せ投与量レベルを与えた（表９）。更に、ポリミキシンＢを、０．１２５、０．５及び５ｍｇ／ｋｇの投与量で単独療法で投与した。溶液中の化合物を、静脈内（ＩＶ）注射によって外側尾部静脈に投与した。これを、感染後の１、３．５及び６時間目に、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積（０．２５ｍＬ／２５ｇのマウス）で３回行った。ベヒクル対照群を、ベヒクル（注射に対して０．９％生理食塩水）で、更に１０ｍＬ／ｋｇのＩＶで注射後の１、３．５及び６時間目に３回処理した。
【０６４７】
感染後１時間目に、４匹のマウスをペンタバルビトンの過剰投与を使用して人道的に安楽死させて、治療前の対照群を得た。感染後９時間目に、ペンタバルビトンの過剰投与を使用して人道的に安楽死させる前に、全てのマウスの臨床状態を評価した。マウスの体重を決定してから、両方の大腿を除去し、そして個々に秤量した。個々の大腿組織の試料を氷冷の滅菌リン酸緩衝生理食塩水中でホモジナイズした。次いで大腿のホモジネートをＣＬＥＤ寒天上で定量的に培養し、そして３７℃で２４時間インキュベートしてから、コロニーを数えた。
【０６４８】
５ｍｇ／ｋｇ／投与の全濃度におけるリファンピシンとの１：１の組合せにおける実施例化合物１０及びＡ１は、単独のポリミキシンＢより優れた、そしてリファンピシンとの１：１のポリミキシンＢの効力に匹敵する、４ｌｏｇ１０を超える細菌の数の減少を伴う効力を証明した。
【０６４９】
【表２２】
0006643758.tif 000092
【０６５０】
Ｉｎ  ｖｉｖｏの腎毒性
ポリミキシンの腎毒性のモデル（Ｙｏｕｓｅｆ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１１，５５，４０４４−４０４９を適合）を、ラットにおいて確立した。実施例化合物１、４、及び１０をモデルで試験し、そしてコリスチン（その硫酸塩の形態）と比較した。１週間の順化後、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、頸静脈カニューレを外科的に準備し、そして必要に応じて、事前に指定された収容ケージ又は代謝ケージのいずれかに個別に収容した。コリスチン及び実施例化合物を生理食塩水中で調製した。
【０６５１】
化合物を、頸静脈カニューレを経由して、一日２回、７時間離して７日間導入した。それぞれの投与量を、最大投与量まで３日間で漸進的に増加し、次いでこれを研究の終りまで投与した。２４時間の尿の収集（氷上に）を、投与前並びに４及び７日目に行った。投与計画を以下の表１０に提示する。
【０６５２】
【表２３】
0006643758.tif 000093
【０６５３】
Ｎ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコサミニダーゼ（ＮＡＧ）の尿中の活性を、Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  ＳｃｉｅｎｃｅからのＮＡＧアッセイキットを使用して、分光光度的に決定した。腎臓損傷のバイオマーカーを、Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｏｔ（登録商標）Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）からのＫｉｄｎｅｙ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩを使用して決定した。
【０６５４】
８ｍｇ／ｋｇの投与計画を使用して投与された実施例化合物１、４、及び１０は、同じ投与計画のコリスチンと比較して、腎のバイオマーカーＮＧＡ、アルブミン及びシステインＣの有意に減少したレベルを示した（図１ないし３を参照されたい）。反応は、２ｍｇ／ｋｇの最大濃度におけるコリスチンによって発揮される反応と類似であった。
【０６５５】
マウスの大腿のＥ．ｃｏｌｉ感染に対するｉｎ  ｖｉｖｏの効力−実施例化合物
本発明の六つの化合物（実施例１、２、３、４、７及び１０）のｉｎ  ｖｉｖｏの効力を、Ｅ．ｃｏｌｉのマウスの大腿感染モデルで評価した。結果を表１１及び１１Ａに要約する。
【０６５６】
５匹のメスの特定の病原体を持たないＣＤ−１マウスの、体重２２±２ｇの群を使用した。マウスを、−４日目（１５０ｍｇ／ｋｇ）及び−１日目（１００ｍｇ／ｋｇ）のシクロホスファミドの腹腔内投与によって好中球減少症にした。０日目に、マウスに、１０５ＣＦＵ／マウスのＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉの分離株ＡＴＣＣ２５９２２を、右大腿に筋肉内的に接種した。１時間目に、５匹のマウスからＣＦＵの数を決定し、そして残りのマウス（群当たり５匹）を、感染後＋１及び６時間目の薬物の皮下注射で処理した。それぞれの研究において、それぞれ１．５及び５ｍｇ／ｋｇＢＩＤの試験化合物当たり二つの投与群があった。
【０６５７】
実施例化合物及びポリミキシンＢを、通常の生理食塩水で２ｍｇ／ｍＬに調製し、そして溶液を、必要に応じて０．１ＭのＨ２ＳＯ４又は４．２％のＮａＨＣＯ３の添加によってｐＨ６−７に調節した。感染後２４時間目に、マウスを人道的に安楽死させた。それぞれのマウスの右大腿の筋肉を回収し、ホモジナイズし、一連に希釈し、そしてＣＦＵ決定のために、Ｂｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ寒天＋０．５％木炭（重量／容量）のプレート上に置いた。感染後２４時間目における対照の数と比較した右大腿の全ＣＦＵの減少を、それぞれの投与群で決定した。
【０６５８】
１０ｍｇ／ｋｇ／日における化合物１及び４は、３ｌｏｇ１０を超える細菌の数の減少を伴うポリミキシンＢの効力に匹敵する効力を証明した。
【０６５９】
【表２４】
0006643758.tif 000094
【０６６０】
実施例１０の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの効力を、上記の実施例中に記載した方法を使用して、Ｅ．ｃｏｌｉのマウス大腿感染モデルで別個に評価した。結果をポリミキシンＢと比較して表１１Ａに要約する。
【０６６１】
【表２５】
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【０６６２】
１０ｍｇ／ｋｇ／日における化合物１０は、３ｌｏｇ１０を超える細菌の数の減少を伴うポリミキシンＢの効力と匹敵する効力を証明した。
【０６６３】
先に記載したものと同じ方法を使用して、本発明の三つの化合物（実施例１、４及び１０）のｉｎ  ｖｉｖｏの効力を、コリスチン（ポリミキシンＥ）を比較基準として使用して、ＡＴＣＣ１００３１のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのマウスの大腿感染モデルで評価した。結果を表１１Ｂに要約する。１０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１、４及び１０は、概略２ｌｏｇ１０を超える細菌の数の減少を伴うコリスチンの効力に匹敵する効力を証明した。
【０６６４】
【表２６】
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【０６６５】
更なる生物学的活性
好中球減少症のマウスにおけるＡＴＣＣ２５９２２のＥ．ｃｏｌｉ大腿感染に対するｉｎ  ｖｉｖｏの効力−組合せ
Ａ１のｉｎ  ｖｉｖｏの効力を、単独で、そしてリファンピシンとの１：１（重量：重量）の組合せで、２５９２２のＥ．ｃｏｌｉのマウスの大腿感染で、化合物１０及び２７のために記載した同じプロトコル（表９）を使用し、そして表１２に示した投与量レベルを使用して評価した。結果を表１２に要約する。
【０６６６】
【表２７】
0006643758.tif 000097
【０６６７】
全投与量４ｍｇ／Ｋｇのリファンピシンとの１：１の組合せ中のＡ１は、非処理の対照と比較して４．０９の細菌の数の対数値の減少を与えた。同じ投与量のリファンピシンとの１：１の組合せ中のポリミキシンＢは、細菌の数の４．８の対数値の減少を与えた。
【０６６８】
マウスのＡＴＣＣ２７８５３のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの大腿感染に対するｉｎ  ｖｉｖｏの効力−組合せ
リファンピシンとの１：１の組合せにおけるポリミキシンＢ、実施例３７及び実施例４１を比較するｉｎ  ｖｉｖｏの効力の研究を、オスのＣＤ１マウスにおけるＡＴＣＣ２７８５３のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染の９時間の大腿負荷モデルで行った。結果を表１３に要約する。
【０６６９】
この研究において、それぞれの化合物処理群において４匹のオスのマウスを、そしてベヒクル対照に対して６匹を使用した。マウスを、感染の４日前の１５０ｍｇ／ｋｇ及び感染の１日前の１００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドの腹腔内注射による免疫抑制によって一時的に好中球減少症にした。第２回目の免疫抑制後２４時間目に、マウスを、吸入麻酔下で、ＡＴＣＣ２７８５３のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａで、両方の大腿側筋に筋肉内的に、約２．５ないし５×１０５ＣＦＵ／マウス大腿で使用して感染させた。ポリミキシンＢ、実施例３７及び４１を、０．２５、１及び２．５ｍｇ／ｋｇで、均等な投与量のリファンピシンと共に投与した。これは、それぞれの組合せに対して、０．５、２及び５ｍｇ／ｋｇの全抗細菌剤レベルを与えた（表１）。化合物を、溶液中で静脈内（ＩＶ）のボーラス注射によって外側尾部静脈に投与した。これを、感染後の１、３．５及び６時間目に、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積（０．２５ｍＬ／２５ｇのマウス）で３回行った。ベヒクル対照群を、注射に対して０．９％生理食塩水で、更に１０ｍＬ／ｋｇのＩＶで注射後の１、３．５及び６時間目に３回処理した。
【０６７０】
感染後１時間目に、４匹のマウスをペンタバルビトンの過剰投与を使用して人道的に安楽死させて、処理前の対照群を得た。感染後９時間目に、ペンタバルビトンの過剰投与によってこれらを人道的に安楽死させる前に、全てのマウスの臨床状態を評価した。マウスの体重を決定してから、両方の大腿を除去し、そして個々に秤量した。個々の大腿組織の試料を、氷冷の滅菌リン酸緩衝生理食塩水中でホモジナイズした。次いで大腿のホモジネートをＣＬＥＤ寒天上で定量的に培養し、そして３７℃で２４時間インキュベートしてから、コロニーを数えた。
【０６７１】
【表２８】
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【０６７２】
５ｍｇ／ｋｇの全投与量でリファンピシンとの１：１で試験された実施例３７は、非処理の対照と比較して細菌の数の１．７５の対数値の減少を与え、一方、同じ投与量レベルで、実施例４１：リファンピシンは、２．７３の対数値の減少を与え、そしてポリミキシンＢ：リファンピシンは、５．３７の対数値の減少を与えた。
【０６７３】
マウスのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ大腿感染に対するｉｎ  ｖｉｖｏの効力−単剤療法
実施例２７、実施例３８、実施例４２、実施例４７、実施例５２の二つの投与量レベルを、三つの投与量レベルのポリミキシンＢと比較したｉｎ  ｖｉｖｏの効力の研究を、好中球減少症のオスのＩＣＲマウスにおけるＡＴＣＣ２７８５３のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染の９時間の大腿負荷モデルで、実施例３７及び４１のために記載したプロトコルを使用して行った。結果を表１４に与える。
【０６７４】
実施例２７、実施例３８、実施例４２、実施例４７及び実施例５２を、二つの投与量（２及び４ｍｇ／ｋｇ）で投与した。ポリミキシンＢの三つの投与量を比較基準として使用した（１、２及び４ｍｇ／ｋｇ）。化合物を、溶液中で静脈内（ＩＶ）のボーラス注射によって外側尾部静脈に投与した。治療剤を、感染後の１、３．５及び６時間目に、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積（０．２５ｍＬ／２５ｇのマウス）で３回投与した。ベヒクル対照群を、注射に対して０．９％生理食塩水で、更に１０ｍＬ／ｋｇのＩＶで感染後の１、３．５及び６時間目に３回処理した。
【０６７５】
【表２９】
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【０６７６】
２又は４ｍｇ／ｋｇにおける実施例２７、実施例４２、及び実施例５２は、大腿負荷を有意に減少しなかった。実施例３８、実施例４７は、２ｍｇ／ｋｇで投与した場合、大腿負荷に有意に影響しなかったが、しかし４ｍｇ／ｋｇで投与した場合、それぞれ、４．９及び１．１Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇの負荷を減少した。
【０６７７】
実施例２８、実施例３９、及びＡ３を使用する二つの投与量レベル、並びに三つの投与量レベルにおけるポリミキシンＢを比較する更なるｉｎ  ｖｉｖｏの効力の研究を、好中球減少症のオスのＩＣＲマウスにおけるＡＴＣＣ２７８５３のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染の９時間の大腿負荷モデルで、実施例３７及び４１のために記載したプロトコルを使用して行った。結果を表１５に与える。
【０６７８】
【表３０】
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【０６７９】
１．７ｍｇ／Ｋｇ及び３．４ｍｇ／ｋｇの遊離塩基当量におけるＡ３３を、０．８５、１．７及び３．４ｍｇ／ｋｇの遊離塩基当量のポリミキシン硫酸塩と比較したｉｎ  ｖｉｖｏの効力研究を、ＡＴＣＣ２７８５３のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの９時間の大腿負荷モデルで行った。プロトコルは、感染レベルが約１×１０４ＣＦＵ／マウス大腿であったこと以外は、実施例３７及び４１のために記載された通りであった。結果を表１６に与える。
【０６８０】
【表３１】
0006643758.tif 000101
【０６８１】
実施例Ａ３３は、両方の投与量レベルにおいて、非処理の対照と比較して細菌の数の＞３の対数値の減少を与えた。
【０６８２】
ＨＫ−２細胞毒性に対するヒドロキシル及びアミノ基置換基の影響
実施例化合物を、ＨＫ−２毒性を減少におけるヒドロキシル及びアミノ官能基の利益を示すために、比較実施例化合物Ｃ６と比較した。実施例化合物１、１３及びＡ３３は、ＰＭＢと比較して、ＨＫ−２に対する有意に増加する記録されたＩＣ５０値を有する。一方、比較基準化合物Ｃ６は、ＰＭＢと比較して、ＨＫ−２に対する減少した毒性を有し、減少は、化合物１、１３及びＡ３３に対して記録された減少ほど有意ではなかった。
【０６８３】
【表３２】
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【０６８４】
更なる組合せ活性
更なるＭＩＣ試験を、実施例化合物４０及び４１に対して、リファンピシンの存在中で、コリスチン又はポリミキシンＢに対する耐性に対して富化された一群の株に対して行った。ＭＩＣを、ＣＬＣＩ感受性試験の標準に従って、カチオン調節Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ｂｒｏｔｈ  ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中で決定した。データを表１８に提示する。
【０６８５】
ＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）を、実施例化合物のリファンピシンとの１：１重量対重量の組合せの全薬物濃度として報告する。例えば、２μｇ／ｍＬのウェルは、１μｇ／ｍＬの試験化合物及び１μｇ／ｍＬのリファンピシンからなる。
【０６８６】
【表３３】
0006643758.tif 000103
【０６８７】
リファンピシンとの組合せにおいて、実施例化合物は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉの株に対するポリミキシンと比較して、改善された活性を有する。生物体の一団は、耐性株を含む。
【０６８８】
参考文献
本明細書中に記述される全ての文書は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０６８９】
ｄｅ  Ｖｉｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ，６１，２００３，２９８−３０６
Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎ  Ｃｏｍｍ，２００８，３８，２７９９
ＧＣＣ  ２０１２／２２８１９
Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５
Ｋａｔｓｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００９；５７，３３２−３３６
Ｍａｇｅｅ  ａｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，５０７９
ＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０５２８４４
Ｐｅｔｒｏｓｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．２００８；１４，８１６−８２７
Ｑｕａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．２０１２；１８，１３２−１３６
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０
Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０１１；５９，５９７−６０２
ＴＷ  １０１１４２９６１
ＵＳ  ５，５６５，４２３
ＵＳ ８，４１５，３０７
Ｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５２，２００８．３２２９−３２３６
Ｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９２；５６，３９５−４１１
ＷＯ１９８８／００９５０
ＷＯ２００８／０１７７３４
ＷＯ２０１０／０７５４１６
ＷＯ２０１２／１６８８２０
Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．６４，２００４，４３−５０
Ｙｏｕｓｅｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１１，５５，４０４４−４０４９。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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