(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子の形の生体吸収性ポリエステルの製造方法であって、
ａ）乾燥ポリマー塊の形で又は湿潤ポリマー塊の形で生体吸収性ポリエステルを準備する工程、
ｂ）工程ａ）からのポリマー塊を、前記ポリマー塊が溶融し、押し出され、脱気される少なくとも１つの脱気領域を有する押出機中に供給する工程、
ｃ）脱気されたポリマー塊を押出機から排出する工程、
ｄ）排出されたポリマー塊を、
０．３ｇ／ｍｌ以上のかさ密度、
０．４ｇ／ｍｌ以上のタップ密度及び
２．０ｍ２／ｇ以下の比表面積
を有する粒子に粉砕する工程
を含む、前記製造方法。
【請求項２】
工程ａ）において生体吸収性ポリエステルを、
０．３ｇ／ｍｌ未満のかさ密度、
０．４ｇ／ｍｌ未満のタップ密度及び
２．０ｍ２／ｇを上回る比表面積
を有する粉末又は顆粒の形の乾燥ポリマー塊として準備する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）において生体吸収性ポリエステルを湿潤ポリマー塊の形で準備し、生体吸収性ポリエステルを第１の溶媒又は溶媒混合物に溶解し、次にこのポリマー溶液を、生体吸収性ポリエステルの非溶媒であり且つ少なくとも９５質量％の水を含む第２の溶媒又は溶媒混合物と接触させて、湿潤ポリマー塊の形の生体吸収性ポリエステルの沈殿をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程ｃ）において湿潤ポリマー塊の水を、押出機の１つ以上の脱気領域で除去して１質量／質量％以下の含水率を有する脱気ポリマー塊をもたらす、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
粒子が１〜３００μｍのｄ５０及び３０μｍを上回り且つ３０００μｍまでのｄ９０の粒径を有する粉末である、請求項１又は４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ポリマー塊を、工程ｃ）において約８０℃〜１７０℃の範囲のポリマー溶融物の溶融温度で押し出す、請求項１又は５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
押出機の脱気領域における圧力がマイナス１００ミリバール〜マイナス９００ミリバールの真空であることを特徴とする、請求項１又は６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
押出機が二軸スクリュー押出機である、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
押出機を通る押し出されるポリマー塊の質量スループットが約０．１ｋｇ／ｈ〜１０ｋｇ／ｈである、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記生体吸収性ポリエステルが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、乳酸−グリコール酸コポリマー、乳酸−グリコール酸−ポリエチレンブロックコポリマー、乳酸−グリコール酸−カプロラクトンターポリマー、乳酸−カプロラクトンコポリマー、ポリジオキサノン又は乳酸−トリメチレンカーボネートコポリマー又は前述のポリマーの任意のブレンドである、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
生体吸収性ポリエステルが０．１〜２．０の固有粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーである、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー中のＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリドとの割合が７０：３０〜３０：７０質量部である、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、押出及びその後の粉砕による特定のかさ密度、タップ密度及び表面積を有する、粒子の形の生体吸収性ポリエステルの製造方法に関する。
【０００２】
技術的背景
米国特許第４８１０７７５号明細書（US4810775）には、吸収性ポリエステルの精製方法が記載されている。米国特許第５００７９２３号明細書（US5007923）には、非晶質ラクチド／グリコリドとジオキサノンとの結晶性コポリエステルが記載されている。米国特許第６７０６８５４号明細書（US6706854）には、塊状重合による吸収性ポリエステルの製造方法が記載されている。米国特許出願公開第２０１０／０１３７５５０号明細書（US2010/0137550A1）には、吸着性又は吸収性ポリエステルを洗浄するための方法と装置が記載されている。吸収性ポリエステルの精製方法は、吸収性ポリエステルを第１の溶媒に溶解してポリマー溶液を形成する工程、ポリマー溶液を乱流剪断場において高剪断力の作用下で第２の溶媒と密接に接触させてポリマー懸濁液を形成する工程、その際、第２の溶媒は、吸収性ポリエステルの非溶媒であり且つ第１の溶媒と無制限に混和する、ポリマー懸濁液を回転している円筒状のスクリーン本体の上に又はその中に運ぶ工程及びポリマー物質を乾燥させる工程を含む。
【０００３】
課題と解決策
生体吸収性ポリエステルは、人体又は動物の体内でその場で持続放出する用途に適した剤形を含有する生分解性医薬活性成分を製造するための技術分野においてよく知られている。生体吸収性ポリエステルは、フィラメント、ロッド、ステント又はプロテーゼなどの生分解性外科用品の製造にも使用される。制御放出物品又は医療機器の製造には、通常、粒子の形で、例えば粉末又は顆粒の形で送達される特定の仕様の生体吸収性ポリエステル原料が必要とされている。生体吸収性ポリエステルを製造するための幾つかの方法が知られているが、特定の仕様を満たすのは、しばしば困難である。一般的な課題は、おそらく含まれるガスの蒸発、特に水の蒸発によって引き起こされる乾燥プロセス中に、微細な孔が材料に形成されることである。このような孔は更なる処理において望ましくない。本発明者らは、既存の微細な孔又は微粒子材料中の微細な孔の形成が顕著に減少するか又は完全に回避される生体吸収性ポリエステルを調製するための方法を本明細書に記載する。この細孔の減少は、０．３ｇ／ｍｌ以上の高いかさ密度、０．４ｇ／ｍｌ以上の高いタップ密度、２．０ｍ２／ｇ以下の低い比表面積によって示される。この仕様は、生体吸収性ポリエステルを例えば射出成形によりステント又は他の移植可能な物品などの外科用品に更に加工することで再現性と信頼性を高めるので有益である。生産プロセスにおける仕様外の製品の量は減少し得る。
【０００４】
この課題は、粒子の形の生体吸収性ポリエステルの製造方法であって、
ａ）乾燥ポリマー塊の形で又は湿潤ポリマー塊の形で生体吸収性ポリエステルを準備する工程、
ｂ）工程ａ）からのポリマー塊を、ポリマー塊が溶融し、押し出され、脱気される少なくとも１つの脱気領域を有する押出機中に供給する工程、
ｃ）脱気されたポリマー塊を押出機から排出する工程、
ｄ）排出されたポリマー塊を、
０．３ｇ／ｍｌ以上のかさ密度、
０．４ｇ／ｍｌ以上のタップ密度及び
２．０ｍ２／ｇ以下の比表面積
を有する粒子に粉砕する工程
を含む前記方法によって解決される。
【０００５】
この特定の仕様が前記方法によって達成され得ることは予想されなかった。
【０００６】
定義と分析方法
かさ密度／タップ密度
かさ密度／タップ密度の測定は、米国薬局方３６（ＵＳＰ）第６１６章と欧州薬局方（ＥＰ）第２．９．１５章に従って行われる。粉末のバルク特性に影響を与える粒子間相互作用もまた粉末の流れを妨げる相互作用であり、かさ密度とタップ密度の比較は、所与の粉末におけるこれらの相互作用の相対的重要性の尺度をもたらし得る。粉末のかさ密度は、「流し込まれるように」又は受動的に測定容器中に充填される。タップ密度は、通常、粉末を含有する容積測定用シリンダーを一定距離持ち上げて落下させる装置において、「タップダウン」後に得られる限界密度である。
【０００７】
かさ密度
かさ密度は、凝集せずにメスシリンダーに入った（方法Ｉ）又は体積測定装置を通してカップに入った（方法ＩＩ）粉末試料の既知の質量の体積を測定することによって決定される。記載された発明の目的のために、方法Ｉのみをかさ密度の決定に利用した。
【０００８】
タップ密度
タップ密度は、粉末試料を含有するメスシリンダーを機械的にタップすることにより得られる。初期体積の観察後、シリンダーを機械的にタップし、ほんの少しの体積変化が見られるまで体積の読み取りを行う。特定の距離シリンダーを持ち上げ、自重で落下させることにより機械的タッピングを実現する。
【０００９】
比表面積
比表面積の決定は、好ましくは米国薬局方３６（ＵＳＰ）第８４６章及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）第２．９．２６章に従って実施される。比表面積は、比表面積検出装置（例えば、Quantachrome Nova 2000e BET）を用いて決定される。
【００１０】
固有粘度（ＩＶ）
固有粘度の決定は、好ましくは、クロロホルムに溶解した０．１％濃度の試料を使用して２５℃±０．１℃で０ｃ型のウベローデ粘度計で行われる。
【００１１】
含水率の決定
含水率は、カールフィッシャー法による電量滴定により又は乾燥減量法による重量により決定され得る。
【００１２】
カールフィッシャー法／電量滴定
含水率の測定は米国薬局方３６（ＵＳＰ）第９２１章の方法Ｉｃ及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）第２．５．３２章に従って行われ得る。カールフィッシャー（ＫＦ）反応は、水の電量測定で使用される。しかしながら、ヨウ素は体積溶液の形では添加されないが、陽極酸化によりヨウ化物含有溶液で生成される。ＫＦオーブン法では、被験物質を炉内の密閉容器で加熱する。試料から追い出された水は、乾燥した窒素ガスの流れによって滴定セル中に運ばれ、そこで、通常、電量ＫＦ滴定によって決定される。参照として標準のラクトース試料が利用される。試料自体が容器内に残り、水しか滴定セルに入っていないので、二次反応及びマトリックス効果を排除することができる。
【００１３】
重量／乾燥減量（ＬＯＤ）
含水率の決定は、米国薬局方３６（ＵＳＰ）第９２１章の方法ＩＩＩ及び化学物質のための手順に従って行われ得る、即ち、化学物質を調製する個々のモノグラフに示されるように、乾燥減量（ＬＯＤ）＜７３１＞に示されるように、さらには欧州薬局方７．０（ＥＰ）第２．２．３２章に従って進められ得る。しかしながら、この方法には、含水率だけでなく、試料中の他の揮発成分も測定するという欠点がある。
【００１４】
熱分析
熱分析は、米国薬局方３６（ＵＳＰ）第８９１章及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）第２．２．３４章に従って行われ且つ決定され得る。
【００１５】
Ｔｖ，０．１＝０．１％／Ｋの分解速度での温度
Ｔ０，ピーク１＝種１の分解温度
Ｔ０，ピーク２＝種２の分解温度
【００１６】
第１表は、商品名ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）で市販されているポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）型の多数の広く使用されている生体吸収性ポリエステルの様々な分解温度をまとめる。
【表１】
0006707537.tif 000002
【００１７】
粒径分布
粒径は光回折法（レーザー散乱法）又は画像解析により求められ得る。
【００１８】
比表面積
比表面積は、好ましくは米国薬局方３６（ＵＳＰ）第８４６章及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）第２．９．２６章に従って求められる。比表面積は、比表面積検出装置（例えばQuantachrome Nova 2000e BET）を用いて決定される。比表面積は、静電容量法（方法ＩＩ）を用いる多点及び一点測定を用いて測定された。測定前に試料は２０℃で脱気され、真空がかけられる。
【００１９】
固有粘度ＩＶ
固有粘度（ＩＶ）は、好ましくはクロロホルムに溶解した０．１％の試料濃度を用いて２５℃±０．１℃で０ｃ型のウベローデ粘度計で測定される。
【００２０】
ガラス転移温度
様々なガラス転移温度は、好ましくは米国薬局方３６（ＵＳＰ）第８９１章、欧州薬局方７．０（ＥＰ）第２．２．３４章及びＤＩＮ５３７６５：１９９４−０３（Ｄ）に従って決定される。
【００２１】
Ｔｇ＝ガラス転移温度
ＴｇＯ＝ガラス転移開始温度
ＴｇＯＥ＝ガラス転移補外開始温度
ＴｇＥ＝ガラス転移終了温度
ＴｇＥＥ＝ガラス転移補外終了温度
【００２２】
生体吸収性ポリエステルのガラス転移温度
第２表は、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）の商品名で商業的に入手可能なポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）型の多数の広く使用されている生体吸収性ポリエステルの様々なガラス転移温度をまとめる。
【表２】
0006707537.tif 000003
【００２３】
生体吸収性ポリエステル
本発明の意味での生体吸収性ポリエステルは、好ましくは広義の乳酸ポリマー又は乳酸系ポリマー、例えば、ラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド、メソラクチド）、グリコリド、イプシロンカプロラクトン、ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、デルタ−バレロラクトン、ガンマ−ブチロラクトン及び類似の重合性複素環式化合物に基づくホモポリマー又はコポリマーである。これらのポリマーは、例えばエチレングリコールなどのポリマー鎖中に１つ又は複数の異なるモノマーモジュールで構成され得る。生体吸収性ポリエステルは、生体吸収性外科用インプラントの製造に広く使用されている原材料であり、また、非経口放出系の製剤のための医薬担体としても使用されている。
【００２４】
生体吸収性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、乳酸−グリコール酸コポリマー、乳酸−グリコール酸−ポリエチレンブロックコポリマー、乳酸−グリコール酸−カプロラクトンターポリマー、乳酸−カプロラクトンコポリマー、ポリジオキサノン又は乳酸−トリメチレンカーボネートコポリマー、又は前述のポリマーの任意のブレンドであり得る。
【００２５】
生体吸収性ポリエステルは、好ましくは、モノマー成分から又はａ）〜ｌ）からなる群から選択されるモノマー成分の混合物から合成される乳酸ポリマー若しくはコポリマーから選択される：
ａ）Ｄ及びＬ−ラクチド、
ｂ）Ｌ−ラクチド及びグリコリド、
ｃ）Ｄ，Ｌ−ラクチド及びグリコリド、
ｄ）Ｌ−ラクチド及びイプシロン−カプロラクトン、
ｅ）Ｌ−ラクチド及びジオキサノン、
ｆ）Ｌ−ラクチド及びトリメチレンカーボネート、
ｇ）Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、メソ−ラクチド又はＤ，Ｌ−ラクチド、
ｈ）Ｌ−ラクチド、
ｉ）ＤＬ−ラクチド、
ｊ）Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、メソ−ラクチド又はＤＬ−ラクチド及びイプシロンカプロラクトンの統計的に分布したモノマー単位、
ｋ）Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、メソ−ラクチド又はＤＬ−ラクチド及びジオキサノンの統計的に分布したモノマー単位、
ｌ）Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、メソ−ラクチド又はＤＬ−ラクチド及びトリメチレンカーボネートの統計的に分布したモノマー単位。
【００２６】
これらの種類の乳酸ポリマー又はコポリマーは生分解性ポリエステルポリマーであり、例えば欧州特許第１４６８０３５号明細書（EP1468035）、米国特許第６７０６８５４号明細書（US6706854）、国際公開第２００７／００９９１９号（WO2007/009919A2）、欧州特許第１９０７０２３号明細書（EP1907023A）、欧州特許第２２６３７０７号明細書（EP2263707A）、欧州特許第２１４７０３６号明細書（EP2147036）、欧州特許第０４２７１８５号明細書（EP0427185）又は米国特許第５６１０２６６号明細書（US5610266）から当該技術分野でよく知られている。製造プロセスに応じて、ポリマーはエステル又は酸末端基などの異なる末端基を有していてよい。
【００２７】
好ましくは、生体吸収性ポリエステルは、好ましくは０．１〜２．０［ｄＬ／ｇ］、０．１２〜１．２［ｄＬ／ｇ］、０．１４〜１．０［ｄＬ／ｇ］、０．１６〜０．４４［ｄＬ／ｇ］、０．１６〜０．２４［ｄＬ／ｇ］の固有粘度ＩＶを有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーである。
【００２８】
好ましい生体吸収性ポリエステルは、８０：２０〜２０：８０、７０：３０〜３０：７０、６０：４０〜４０：６０又は８０：２０〜６０：４０の質量部のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーにおけるＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドの割合（ここでＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドの部は合計１００％である）を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーである。
【００２９】
好ましい生体吸収性ポリエステルは、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０２又はＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈ型のものであり、これらは４５：５５〜５５：４５、好ましくは５０：５０のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドの割合を有し且つ０．１６〜０．４４［ｄＬ／ｇ］又は０．１６〜０．２４［ｄＬ／ｇ］の範囲の固有粘度ＩＶを有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）−コポリマーである。
【００３０】
生体吸収性ポリエステルは、約３０℃〜６０℃、３５℃〜５５℃のガラス転移温度Ｔｇを特徴とし得る。
【００３１】
「生体吸収性ポリエステル」における「生体吸収性」という用語は、好ましくは酪酸系ポリマーであるポリエステルが、人体又は動物の体内に移植又は注射された後に体液と接触し、緩やかな加水分解反応でオリゴマーに分解されることを意味する。乳酸又はグリコール酸などの加水分解最終生成物は、二酸化炭素と水に代謝される。使用されることの多い「生体吸収性ポリエステル」という用語の他の交換可能な表現は、「吸収性ポリエステル」、「生分解性ポリエステル」、又は「吸着性ポリエステル」である。
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明は、０．３ｇ／ｍｌ以上、０．３５ｇ／ｍｌ以上、０．４ｇ／ｍｌ以上、０．４５ｇ／ｍｌ以上、０．５ｇ／ｍｌ以上、好ましくは０．３ｇ／ｍｌ〜０．７５ｇ／ｍｌ、０．３５ｇ／ｍｌ〜０．６５ｇ／ｍｌ、０．４ｇ／ｍｌ〜０．６ｇ／ｍｌ、０．４ｇ／ｍｌ〜０．４５ｇ／ｍｌ、０．５ｇ／ｍｌ〜０．６ｇ／ｍｌのかさ密度を有する、粒子の形、好ましくは顆粒の形又は粉末の形での、生体吸収性ポリエステルの製造方法に関する。
【００３３】
本発明は、０．４ｇ／ｍｌ以上、０．５ｇ／ｍｌ以上、好ましくは０．４ｇ／ｍｌ〜０．７５ｇ／ｍｌ、０．４５ｇ／ｍｌ〜０．６５ｇ／ｍｌ、０．５ｇ／ｍｌ〜０．５５ｇ／ｍｌ、０．５５ｇ／ｍｌ〜０．７ｇ／ｍｌのタップ密度を有する、粒子の形、好ましくは顆粒の形又は粉末の形での、生体吸収性ポリエステルの製造方法に関する。
【００３４】
本発明は、２．０ｍ２／ｇ以下、１．５ｍ２／ｇ以下、１．０ｍ２／ｇ以下、０．０１ｍ２／ｇ〜２ｍ２／ｇ、０．１ｍ２／ｇ〜１ｍ２／ｇの比表面積（ＢＥＴ、ＢＥＴ法）を有する、粒子の形、好ましくは顆粒の形又は粉末の形での、生体吸収性ポリエステルの製造方法に関する。
【００３５】
この方法は工程ａ〜ｄを含む。
工程ａ：
生体吸収性ポリエステルは、乾燥ポリマー塊の形で又は湿潤ポリマー塊の形で提供される。
【００３６】
乾燥ポリマー塊
生体吸収性ポリエステルは、好ましくは
０．３ｇ／ｍｌ未満、０．０５ｇ／ｍｌ〜０．３ｇ／ｍｌ未満、０．１ｇ／ｍｌ〜０．２５ｇ／ｍｌのかさ密度、
０．４ｇ／ｍｌ未満、０．１ｇ／ｍｌ〜０．４ｇ／ｍｌ未満、０．１５ｇ／ｍｌ〜０．３ｇ／ｍｌのタップ密度、及び
２．０ｍ２／ｇを上回る、２．０ｍ２／ｇ〜２５ｍ２／ｇ、２．５ｍ２／ｇ〜１５ｍ２／ｇ、１０ｍ２／ｇ〜２５ｍ２／ｇの比表面積
を有する粉末又は顆粒の形の乾燥ポリマー塊として提供され得る。
【００３７】
このような乾燥ポリマー塊は、例えば湿潤ポリマー塊を、流動床乾燥機を用いるプロセスで乾燥させる場合、生体吸収性ポリエステルの重合プロセスの後に利用可能である。乾燥ポリマー塊は、本明細書に記載されるような押出プロセスの前に、０．２〜２％ｗ／ｗ、０．２５〜１％ｗ／ｗ又は０．３〜０．８％ｗ／ｗ（カールフィッシャー法（ＫＦ））の範囲の含水率を有し得る。
【００３８】
湿潤ポリマー塊
湿潤ポリマー塊は、生体吸収性ポリエステルの重合プロセスの後に利用可能である。重合後、生体吸収性ポリエステルは、ポリマー溶液をもたらす第一の溶媒に溶解されていることによって更に処理される。第一の溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えばヘキサン、アセトン、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルオール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は塩素化炭化水素、例えばクロロホルム又は塩化メチレン、又は任意のそれらの混合物である。好ましくは、第一の溶媒は全く水を含有しないか、又は１．０％（ｗ／ｗ）未満の少量のみ、又は０％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）の範囲、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．２５％（ｗ／ｗ）の範囲のみ含有し得る。この目的のために、生体吸収性ポリエステルは、既にこのような第一の溶媒の溶液として提供され得る。あるいは、生体吸収性ポリエステルは、乾燥ポリマー塊として固体の形で提供され、その後、ポリマー溶液を形成するための第一の溶媒に溶解され得る。
【００３９】
ポリマー溶液は、次に、生体吸収性ポリエステルに対する非溶媒であり且つ水であるか又は水を含む、好ましくは主に水を含む第二の溶媒と接触し、生体吸収性ポリエステルを湿潤ポリマー塊の形で沈殿させる。主に水とは、第二の溶媒が、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）以上、９８％以上、９９％以上の水を含み、これに５％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、１％（ｗ／ｗ）以下の少量の加工助剤、例えば無機酸又は有機酸、無機又は有機塩基、有機溶媒、例えばイソプロパノール又はアセトン、表面張力を変化させる薬剤又は錯化剤が添加され得ることを意味するものとする。好ましくは、第二の溶媒は（１００％）水である。過剰な第二の溶媒は大部分がろ過により除去され得る。ろ過した後、湿潤又は水性ポリマー塊が残る。湿潤ポリマー塊は、約５０質量／質量（ｗ／ｗ）％以上、６０質量／質量（ｗ／ｗ）％以上、７０質量／質量（ｗ／ｗ）％以上、８０質量／質量（ｗ／ｗ）％以上、９０質量／質量（ｗ／ｗ）％以上、５０質量／質量（ｗ／ｗ）％〜９０質量／質量（ｗ／ｗ）％、６０質量／質量（ｗ／ｗ）％〜８０質量／質量（ｗ／ｗ）％の残留含水率をなおも示し得る。湿潤ポリマー塊は、通常、塊、凝塊又はナゲットの形を有し得る。「水を含む」又は「主に水を含む」という用語は、第二の溶媒が１００％水であるか、又は５０％を上回る、６０％を上回る、７０％を上回る、８０％を上回る又は９０％を上回る水と水溶性溶媒、例えばアセトン、エタノール又はイソプロパノールとの混合物であるかいずれかであることを意味するものとする。好ましくは第二の溶媒は水である。
【００４０】
工程ｂ）：
工程ｂ）では、工程ａ）からの乾燥ポリマー塊又は湿潤ポリマー塊であり得るポリマー塊が、少なくとも１つの脱気領域を有する押出機に供給される。押出機では、ポリマー塊が溶融し、押し出され且つ脱気され、それによって含まれたガス又は揮発性物質のそれぞれの水が１つ以上の脱気領域で水蒸気として除去されて、０．８質量／質量％以下又は０．５質量／質量％以下、０．３質量／質量％以下（乾燥減量（ＬＯＤ）として測定）の含水率を有する脱気ポリマー塊が生じる。
【００４１】
押出機は好ましくは二軸スクリュー押出機である。
【００４２】
押出機は好ましくは逆回転バレルを備えた二軸スクリュー押出機である。
【００４３】
工程ｂ）で使用され得る押出機は、通常、異なる温度領域、おそらく５〜１２個の温度領域、及び１つ以上の脱気領域を有する。供給領域は、通常、押出機の初めの第１の温度領域であり、通常、最低温度を有し、例えば１０℃〜１５℃に冷却される。この領域では、ポリマー塊が供給され、第２の領域（第１の加熱領域）に運ばれる。第２の領域は例えば４５℃〜６０℃に加熱される。次に、温度と圧力が、次の温度領域の間に、例えば８０℃に、次に１００℃に、そして１２０℃に高まる。これらの領域では、ポリマー塊が回転押出機スクリューにより混練、混合され、溶融粘度が下がって高圧が作り出される。１つ以上の脱気領域は、通常、これらの高温領域と高圧領域の下流に続いている。１つ以上の脱気領域では、水などの揮発性物質がポリマー溶融物から負圧で除去される。押出機の一番端で、溶融したポリマー塊又はポリマー溶融物が、好ましくはポリマーストランドとして流れ出され、それによって排出され、冷却される。含水率が顕著に減少する。含水率がなお非常に高くなければならない場合、排出されたポリマー塊が押し出され、それによって同じ又は別の押出機内で再び脱気されてもよい。
【００４４】
ポリマー塊の押出機力による処理を可能にするのに十分に低いポリマー溶融粘度をもたらすために押出機内の溶融温度は十分に高くなければならない。一方、融解温度は、生分解性ポリエステルの熱分解を避けるために十分に低くなければならない。工程ｃのポリマー塊は、約８０℃〜１７０℃、９０℃〜１５０℃、９５℃〜１３０℃の範囲のポリマー溶融物の温度で押し出されてよい。このような温度は、押出機の様々な温度領域の少なくとも１つに、好ましくは１つ以上の脱気領域の直前の温度領域に存在しなければならない。
【００４５】
溶融圧力は、押出機ダイで１０〜１００バール、２０〜８０バールの範囲にあり得る。押出機の１つ以上の脱気領域の圧力は、マイナス１００ミリバール〜マイナス９００ミリバール、マイナス１００ミリバール〜マイナス５００ミリバール、マイナス２００ミリバール〜マイナス４００ミリバールの負圧によって特徴付けられ得る。
【００４６】
押出機を通るポリマー塊の質量スループット（mass throughput）は、約０．１〜１０ｋｇ／ｈ、０．２〜５ｋｇ／ｈ、０．５〜２．５ｋｇ／ｈであり得る。押出機バレルの典型的な速度は、約１００ｒｐｍ〜２００ｒｐｍの範囲内であり得る。
【００４７】
工程ｃ）：
工程ｃ）において、脱気ポリマー塊は、好ましくはポリマーストランドとして押出機から流れ出され、排出され、又は取り出される。排出されたポリマー塊は、まだ温かく弾力性のある形であるポリマーストランドとして押出機から出て、次いで冷却される。排出されたポリマーストランドは、搬送ベルトを越えて、搬送ベルトをフラッシングする圧縮空気によって冷却され得る。搬送ベルトは、押出機の供給領域の反対側の端部に吐出口の直後に配置され得る。
【００４８】
工程ｄ）：
工程ｄ）では、排出されたポリマー塊が顆粒又は粉末に粉砕される。好ましくは、排出されたポリマー塊が最初に顆粒に粉砕され、次に顆粒が更に粉末に粉砕される。排出された塊を一工程で直接粉末に粉砕することも可能であり得る。
【００４９】
排出されたポリマー塊は、好ましくはストランドの形に粉砕され、造粒装置によって顆粒に切断され得る。このような造粒装置は、搬送ベルトの直後に押出機の供給領域の反対側の端に配置され得る。顆粒状粒子は、約１ｍｍ〜５ｍｍ、１．５ｍｍ〜３ｍｍの範囲の直径及び約０．５ｍｍ〜５０ｍｍ、１ｍｍ〜２０ｍｍの範囲の長さを有する円筒形のものであってもよい。
【００５０】
粉末への粉砕は、粉ミルによって、好ましくはＴｇＯを上回る温度への生体吸収性ポリエステルの多すぎるエネルギー吸収を回避するジェットミルによって行われ得る。粉末粒子は、通常、規則的な球形のものである。
【００５１】
このような粉末は、好ましくは１μｍ〜３００μｍのｄ５０及び３０μｍを上回り且つ３０００μｍまでのｄ９０、１０μｍ〜１００μｍのｄ５０及び５０μｍを上回り且つ１０００μｍ以下のｄ９０、１μｍ〜３０μｍのｄ５０及び３０μｍを上回り且つ６０μｍまでのｄ９０の粒径を有し得る。ｄ１０値は、好ましくは１００μｍ未満、１０μｍ未満、例えば１μｍ〜１０μｍ未満である。
【００５２】
生体吸収性ポリエステル
本発明による方法は、粒子の形の、好ましくは顆粒の形の又は粉末の形の、好ましくは１〜３００μｍのｄ５０及び３０μｍを上回り且つ３０００μｍまでのｄ９０、１０〜１００μｍのｄ５０及び５０μｍを上回り且つ１０００μｍ以下のｄ９０、１〜３０μｍのｄ５０及び３０μｍを上回り且つ６０μｍまでのｄ９０の粒径を有する生体吸収性ポリエステルを提供する。ｄ１０値は１００μｍ未満、１０μｍ未満、例えば１μｍ〜１０μｍ未満であり得る。好ましい生体吸収性ポリエステルは、コポリマー又はポリ乳酸を含む乳酸ポリマーである。
【００５３】
ｄ１０値は常にｄ５０値よりも低い。ｄ５０値は常にｄ９０値よりも低い。従って、粒子分布の全ての場合において、ｄ１０値がｄ５０値よりも低く且つｄ５０値がｄ９０値よりも低いので、本明細書に記載されたｄ１０、ｄ５０及びｄ９０の範囲は、部分的に同一でも、非論理的でも非合理的でもなく重ねることができる。ｄ５０とｄ９０の範囲が重なる場合、ｄ５０値はｄ９０値よりも低い。ｄ１０、ｄ５０又はｄ９０の範囲が重なる場合、ｄ１０値はｄ５０値よりも低く、ｄ５０値はｄ９０値よりも低い。
【００５４】
従って、１μｍ〜３００μｍのｄ５０及び３０μｍを上回り且つ１０００μｍまでのｄ９０の平均粒径、０．３ｇ／ｍｌ以下のかさ密度、０．４ｇ／ｍｌ以上のタップ密度及び２．０ｍ２／ｇ以下の比表面積を有する粉末の形の生体吸収性ポリエステルが本明細書に開示された方法から得られる。
【００５５】
使用
生体吸収性ポリエステルは、人体又は動物の体内でのインサイチュ徐放性用途に適した剤形を含有する生体吸収性医薬活性成分を調製するために使用され得る。
【００５６】
生体吸収性ポリエステルは、フィラメント、ロッド、ステント又はプロテーゼなどの生体吸収性外科用品の製造に使用され得る。
【００５７】
実施例
かさ密度
かさ密度を、凝集せずにメスシリンダーに入った（方法Ｉ）粉末試料の既知の質量の体積を測定することによって米国薬局方３６（ＵＳＰ）第６１６章及び欧州薬局方（ＥＰ）第２．９．１５章に従って求めた。
【００５８】
１００ｍｌ（１ｍｍまで読み取り可能）のシリンダーに、圧縮せずに、５０ｍｌと１００ｍｌの間の見かけ体積を導入し、精度０．１％で重さを量った［Ｍ］。慎重に、必要に応じて、粉末試料を圧縮しないで平準化し、見かけの定まっていない体積［Ｖ０］を、最も近い目盛りの単位まで読み取る。かさ密度を、以下の式により、１ミリリットル当たりのグラム数［ｇ／ｍｌ］で計算する：
【数１】
0006707537.tif 000004
【００５９】
タップ密度
タップ密度を、粉末試料を入れたメスシリンダーを機械的にタップすることにより米国薬局方３６（ＵＳＰ）第６１６章及び欧州薬局方（ＥＰ）第２．９．１５章に従って測定した。
【００６０】
１００ｍｌ（１ｍｍまで読み取り可能）のシリンダーに、圧縮せずに、５０ｍｌと１００ｍｌの間の見かけ体積を導入し、精度０．１％で重さを量った［Ｍ］。慎重に、必要に応じて、粉末試料を圧縮しないで平準化し、見かけの定まっていない体積［Ｖ０］を、最も近い目盛りの単位まで読み取る。
【００６１】
１分当たり２５０落下の名目速度で３ｍｍ±１０％の一定の落下をもたらす適切なタップ密度試験機（例えば、JV1000; Fa. Copley）を用いて、シリンダーを持ち上げ、その自重で落下させることによって試料を入れたシリンダーを機械的にタップした。シリンダーを最初に５００回タップし、タップ体積［Ｖａ］を最も近い目盛り単位まで測定した。タッピングを更に７５０回繰り返し、タップ体積［Ｖｂ］を最も近い目盛り単位まで測定した。差がある場合、連続する測定間の体積差が２％未満になるまで、必要に応じて、段階的に１２５０タップ繰り返されなければならない。この最終タップ体積［Ｖｔａｐｐｅｄ］をタップ密度の計算のために考慮した。タップ密度を、１ミリリットルあたりのグラム［ｇ／ｍｌ］で、次の式によって計算した：
【数２】
0006707537.tif 000005
【００６２】
比表面積
比表面積の測定を、米国薬局方３６（ＵＳＰ）第８４６章及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）第２．９．２６章に従って行った。比表面積を、比表面積検出装置（例えば、Quantachrome Nova 2000e BET）を用いて測定する。
【００６３】
粉末試料の比表面積を、固体表面の気体（例えば窒素）の物理吸着及び表面の単分子層に対応する吸着気体の量を計算することにより決定する。物理吸着は、吸着した気体分子と試験粉末の吸着剤表面との間の比較的弱い力（ファンデルワールス力）に起因する。測定は通常、液体窒素の温度で行う。吸着したガスの量は、容量法又は動的流動法によって測定され得る。
【００６４】
比表面積を、静電容量法（方法ＩＩ）を用いた多点及び一点測定で測定した。
【００６５】
測定前に試料を２０℃で脱気し、真空をかけた。
【００６６】
熱分析
熱分析は、米国薬局方３６（ＵＳＰ）第８９１章及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）第２．２．３４章に従って行い、測定してもよい。熱分析を、熱重量分析（ＴＧＡ）法に従って行った。試料は状態調整されていなかったが、熱分析前に５℃±３℃で貯蔵した。測定開始から試料の質量を監視し始めた。ＴＧＡ測定を周囲温度（２２℃±３℃）で開始し、５Ｋ／分の加熱速度で、５０５℃で停止させた。
【００６７】
粒径／粒径分布−測定
光回折
粒径の測定を、米国薬局方３６（ＵＳＰ）第４２９章及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）第２．９．３１章に従って行った。レーザー散乱装置（例えば、Fa. Sympatec GmbH、ＲＯＤＯＳ乾燥分散装置を備えたＨＥＬＯＳ型）を用いて粒径分布を測定した。レーザー回折法は、粒子が、粒子の大きさに依存する強度パターンであらゆる方向に光を散乱させるという現象に基づく。適切な濃度で適切な液体又は気体中に分散された代表的な試料に、通常、レーザーからのモノクローム光源のビームが通過する。様々な角度で粒子によって散乱した光を、多素子検出器で測定し、次に散乱パターンに関連する数値をその後の解析のために記録する。次に、適切な光学モデルと数学的手法を用いて、数値散乱値を変換し、体積粒径分布（例えば、ｄ５０は、５０％の積算ふるい下分布に対応する粒径を表す）を形成するサイズクラスの離散数に対する全体積の割合を得る。
【００６８】
乾燥した試料を、解凝集のために機械的な力を加える粉末分散機を使用してエアロゾル中に移した。投与装置は一定の質量流量で試料を分散機に供給する。分散機は、圧縮ガスのエネルギー（例えば２バール）又は真空に対する圧力差（例えば９０〜１００ミリバール）を利用して粒子を分散させる。この方法の要求される精度は、試料材料の特性（粉砕対非粉砕、堅牢対脆い）に依存する。適切な測定条件を、所望の精度との関連で実験に基づいて定める。代表的な試料を少なくとも３回検出した。粒径分布パラメータの再現性は次のとおりであった：分布の中央値（例えば中央値ｄ５０）の場合、変動係数は１０％未満であった。中央値から離れた値（例えばｄ１０及びｄ９０）の場合、変動係数は１５％を超えなかった。粒径１０μｍを下回ると、変動係数は倍増した。
【００６９】
粒径分布／画像解析
あるいは、レーザー回折法に対して、光回折法を参考にして定性後に動的画像解析を利用した。基本的な概念は、乾式分散機と動的画像解析との組み合わせである（Fa. Sympatec GmbH、ＲＯＤＯＳ／Ｌ乾式分散機を備えたＱＩＣＰＩＣ型）。代表的な試料を乾式分散し、粒子の流れを画像面に導く。分散のために、粒子を輸送流体によって互いに分離し、粒子の重なりは広範囲にわたって避ける。
【００７０】
乾燥した試料を、解凝集のために機械的な力を加える、粉末分散機を使用してエアロゾルに移した。投与装置は一定の質量流量で試料を分散機に供給する。分散機は、圧縮ガスのエネルギー（例えば１バール）又は真空に対する圧力差（例えば９０〜１００ミリバール）を利用して粒子を分散させる。この方法の要求される精度は、試料材料の特性（粉砕対非粉砕、堅牢対脆い）に依存する。適切な測定条件を、所望の精度との関連で実験に基づいて定める。代表的な試料を少なくとも３回検出した。粒径分布パラメータの再現性は次のとおりであった：分布の中央値（例えば中央値ｄ５０）の場合、変動係数は１０％未満であった。中央値から離れた値（例えばｄ１０及びｄ９０）の場合、変動係数は１５％を超えなかった。粒径１０μｍを下回ると、変動係数は倍増した。
【００７１】
試料を、５μｍ〜１．７０５μｍのＤＩＡセンサ用のレンジモジュールを使用して分析する。測定データの計算を、最小フェレット直径及びSympatec QXプログラムパッケージの「ＥＱＰＣ」モードを利用して行った。「ＥＱＰＣ」は分析粒子の投影面積と同じ面積を有する円の直径である。フェレット直径は一般に、特定の測定方向に垂直な２つの接線の間の距離として定義される。
【００７２】
含水率測定
ａ．カールフィッシャー法／電量滴定
含水率の測定を、米国薬局方３６（ＵＳＰ）第９２１章の方法Ｉｃ及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）第２．５．３２章に従って行った。カールフィッシャー（ＫＦ）反応を水の電量測定に使用する。しかしながら、ヨウ素は、体積溶液の形で添加せず、アノード酸化によりヨウ化物含有溶液で生成する。ＫＦオーブン法では、被験物質を炉内の密閉容器で加熱する。試料から追い出された水を、乾燥した窒素ガスの流れによって滴定セル中に運び、そこで、通常、電量ＫＦ滴定によって測定する。参照として標準のラクトース試料を利用する。試料自体が容器内に残り、水しか滴定セルに入っていないので、二次反応及びマトリックス効果を排除することができる。
【００７３】
以下の測定パラメータを電量ＫＦ滴定に利用した。空白値を三重反復で測定した。ラクトース標準物質（例えば、Apura Lactose-Standard、メルク（Merck）社、ダルムシュタット、Art.-Nr.1.12939）１００ｍｇ〜１５０ｍｇを用いて基準を決定した。試料を０．５ｍｇ〜０．６ｍｇの量で二重に測定した。ＰＥＧ−コポリマーを１２５℃まで測定した場合、炉の温度を１５０℃に調整した。窒素の流量を５０ｍｌ／分〜７０ｍｌ／分に調整した。
【００７４】
それぞれの数のバイアル瓶を少なくとも１０分間開いた状態にした。参照試料をバイアルに量り入れて密封する前に、システム設定及びブランク値のためにバイアルを密閉した。調製したバイアルは７２時間よりも長く保管すべきではない。試料の検出を、機器マニュアル（例えば、Fa. Methrom KF-Coulometer 756、Fa Metrohm KF-Oven Sample Processor with nitrogen connection、Fa Metrohm Dosino 700及びFa Metrohm Magnetic Stirrer 728）に従って行った。
【００７５】
電量検出された含水率の分析は以下の式を利用した：
ブランク値
【数３】
0006707537.tif 000006
Ｂ＝ブランク値［μｇ］
Ｋ＝コンディショナーの最後のドリフト［μｇ／分］
ＷＢ＝ドリフトのないブランクの水質量［μｇ］
Ｚ＝滴定時間［秒］
【００７６】
標準偏差
【数４】
0006707537.tif 000007
ＷＳ＝ラクトース標準の測定された含水率
Ｓ＝供給者認定含水率ラクトース標準
【００７７】
含水率
【数５】
0006707537.tif 000008
Ｗ＝含水率
ＷＳ＝ドリフトのないブランクの水質量［μｇ］
Ｚ＝滴定時間［秒］
Ｅ＝重さを量った試料［ｇ］
Ｂ＝ブランク値［μｇ］
【００７８】
平均含水率を、二重測定の平均として計算した。含水率を、質量％／質量（ｗ／ｗ）％として表す。
【００７９】
ａ．重量／乾燥減量（ＬＯＤ）
含水率を、米国薬局方３６（ＵＳＰ）第９２１章の方法ＩＩＩ及び化学物質に関する手順（乾燥減量（ＬＯＤ）第７３１章に示されるように化学物質を調製する個々のモノグラフに示される通りに進める）さらには欧州薬局方７．０（ＥＰ）第２．２．３２章に従って求めた。しかしながら、この方法は、含水率だけでなく試料中の他の揮発性成分も測定するという欠点を有する。
【００８０】
重量測定法による含水率の検出は、ハロゲン水分計（例えば、Fa. Mettler Toledo、HG63型）を用いて行った。この種の装置は、熱重量測定の原理に従って動作している。これは、水を含有する試料を加熱しながら検出された質量損失の代替パラメータを介して含水率を分析することを意味する。検出開始時に、試料をアルミボウルに置き、アルミボウルの風袋質量を考慮して試料の正味質量を検出した。試料が２ｍｍを上回る平均粒径を示す場合、試料を破砕しなければならないが、試料の多すぎるエネルギー吸収を避けることで、試料の調製中の水分損失を回避する。必要な試料の質量は、所望の再現性の偏差に依存する（第３表）。
【表３】
0006707537.tif 000009
【００８１】
次に、試料を１１０℃まで加熱し、ハロゲン水分計のハロゲン加熱モジュールを利用して検出期間中この温度に保った。水分が揮発し、正確な残分により試料の質量損失が検出されるであろう。５０秒当たり１ｍｇ未満の試料の質量損失によって予め定められるように、一定の質量が見られるまで試料を乾燥させた（例えば、Fa. Mettler Toledo、HG63型；基準３を切る)。
【００８２】
重量検出含水率の分析では、以下の式を利用した：
【数６】
0006707537.tif 000010
ＭＣ＝揮発性成分の含有率［％］
ＤＣ＝乾燥含有率［％］
ｍｗ＝湿潤試料の質量［ｇ］
ｍｄ＝乾燥試料の質量［ｇ］
【００８３】
含水率の値を、本明細書では質量／質量（ｗ／ｗ）％として示す。
【００８４】
固有粘度（ＩＶ）
固有粘度の測定を、クロロホルムに溶解した０．１％の試料濃度を用いて２５℃±０．１℃で０ｃ型のウベローデ粘度計で行った。固有粘度は、ポリマー［ｃ］の質量濃度に対する相対粘度［ηｒ］の自然対数の割合を表す。固有粘度が同義である量［ηｌｎ］は対数粘度数である。
【数７】
0006707537.tif 000011
【００８５】
１００±５ｍｇの試料を１００ｍｌのメスフラスコに入れた。メスフラスコに約９／１０までクロロホルムで満たし、フェライト撹拌棒を浸した。回転磁場（電磁撹拌機）を使用してフェライト撹拌棒で撹拌しながら試料を溶解させた。フェライト撹拌棒の回転速度は、撹拌棒の寸法と試料の特性に合わせて適宜調整した。予想されるＩＶが１ｄｌ／ｇ以下の試料を少なくとも６時間撹拌し、予想されるＩＶが１ｄｌ／ｌ以上の試料を少なくとも１２時間撹拌して、試料を確実にクロロホルムに溶解させた。それぞれの撹拌時間の後、フェライト撹拌棒を外し、メスフラスコにクロロホルムを校正マークまで注ぎ、撹拌棒を再び浸した。その後、試料をさらに１５分間撹拌して、試料を確実に均質にした。
【００８６】
ウベローデ（Uppelohde）粘度計の休止時間を測定するために、ろ過したクロロホルムを透明で乾燥した粘度計に導入した。最大容量（約１５ｍｌ）をマークで示す。休止時間の測定は、滞留時間の三重反復測定で行った。
【００８７】
試料の保持時間を測定するために、調製して濾過した試料溶液を清浄で乾燥したウベローデ粘度計に導入した。ろ過した試料溶液の測定を三重反復で行った。異常値を避けるために、予想されるＩＶが０．２４ｄｌ／ｇ以下の試料を、異なるウペローデ粘度計（例えば２つの試料溶液＝４つの単回測定＝４つの粘度計）で測定した。装置に関連して決定された保持時間を、ＤＩＮ−粘度計（ＤＩＮ５１５６２パート３）の「ハーゲンバッハ（Hagenbach）」補正に従って補正した。
【数８】
0006707537.tif 000012
【００８８】
「ハーゲンバッハ」補正を推定する場合、次の式を十分な精度で利用することができる。
【数９】
0006707537.tif 000013
ｔ＝時間補正［秒］
Ｚ＝平均保持時間［秒］
Ｋ＝利用された粘度計の毛管定数
Ｃ＝５．５９５７６（マイクロキャピラリーの場合０．２３３１６５５）
【００８９】
ＩＶの計算には次の式が利用されるであろう：
【数１０】
0006707537.tif 000014
ＩＶ＝固有粘度［ｄｌ／ｇ］
Ｔ＝補正された試料の保持時間［秒］
Ｚｓａｍｐｌｅ＝試料の保持時間［秒］
ｔｓａｍｐｌｅ＝時間補正［秒］
Ｔ０＝補正された溶媒の保持時間［秒］
Ｚｓｏｌｖｅｎｔ＝溶媒の保持時間［秒］
ｔｓｏｌｖｅｎｔ＝溶媒の時間補正［秒］
ｃ＝試料溶液の濃度
【００９０】
ガラス転移温度／示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
異なるガラス転移温度を、米国薬局方３６（ＵＳＰ）第８９１章、欧州薬局方７．０（ＥＰ）第２．２．３４章、さらに具体的にＤＩＮ５３７６５：１９９４−０３（Ｄ）に従って測定した。
【００９１】
ＤＩＮ５３７６５：１９９４−０３（Ｄ）は、ガラス転移温度をより詳細に定義している：ガラス転移とは、硬質で比較的脆い凍結状態から、非晶質又は部分的に非晶質の物質内の溶融状態又はむしろゴム状態への可逆遷移である。
【００９２】
ガラス転移時には、ヤング率、比熱容量、熱膨張係数などの数多くの材料特性が、その上下の温度範囲に比べてかなり速く変化（エスカレート）している。
【００９３】
ガラス転移温度は、示差走査熱量計（例えば、Fa. Netzsch；ＤＳＣ２００ＰＣ型）を利用して測定する。有孔の蓋を有するアルミニウムサンプルパン（例えば、２５／４０μｌ）を考慮してタールを塗ってから、約５ｍｇの試料を導入する。その後、アルミパンと蓋を冷間封止する。最初に、加熱サークルを、窒素雰囲気下にて２０℃で開始して１５０℃まで１０Ｋ／分の加熱速度で導入する。その後、試料を１０Ｋ／分の冷却速度で−２０℃まで冷却してから、第２の加熱サークルを１０Ｋ／分の加熱速度で開始して１５０℃にした。第２の加熱サイクル前の冷却温度は、予想されるガラス転移温度を下回る５０Ｋでなければならない。ガラス転移温度を第２の加熱運転で測定する。おそらく、第１の加熱サークルで見られるピークは、緩和ピークと考えられるので評価されず、このようなピークは第２の加熱サークルで消滅する。
【００９４】
ガラス転移が起こる温度範囲はガラス転移範囲と定義される。ガラス転移は、比熱容量の変化が５０％に達するガラス転移温度（Ｔｇ）を利用することを特徴とする。ガラス転移範囲の更なる特徴付けのために以下の温度も定義される：
−  ガラス転移開始温度（Ｔｇｏ）及びガラス転移補外開始温度（ＴｇＯＥ）
−  ガラス転移終了温度（ＴｇＥ）及びガラス転移補外終了温度（ＴｇＥＥ）
−  ガラス転移補外開始温度（ＴｇＯＥ）とガラス転移補外終了温度（ＴｇＥＥ）との間の差ΔＴも定義される。
【００９５】
酸価
酸価の測定を、動的等価滴定（ＤＥＴ）により、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡＨ）溶液、ｃ＝０．１モル／ｌで電位差滴定を利用して行う。試料は、最大３０分間の穏やかな撹拌の間に、７３％ｖ／ｖのクロロホルム（品質プロ分析［ｐ．Ａ．］）、１３．５％ｖ／ｖのジオキサン（品質ｐ．Ａ．）及び１３．５％ｖ／ｖのメタノール（品質ｐ．Ａ．）の溶媒混合物６０ｍｌ中に溶解するであろう。０．３ミリリットルのＴＢＡＨの最小消費量を考慮して、予想される酸価が１ｍｇＫＯＨ／ｇより低い試料では、１．５ｇ〜３ｇの量を溶媒混合物に導入し、予想される酸価が１ｍｇＫＯＨ／ｇより高い試料では、１．０ｇ〜３ｇの量を溶媒混合物に導入する。測定を、ＴＢＡＨによる酸性陽子の電位差滴定により溶媒混合物中で行う。試料溶液を測定する前に、溶媒混合物のタイター値とブランク値を二重に測定する。その後、試料を少なくとも二重に測定し、平均酸価を計算する。
【００９６】
酸価の分析には、次の式を使用する：
１ｍｌのＴＢＡＨ溶液（ｃ＝０．１モル／ｌ）は、５．６１１ｍｇ  ＫＯＨ／ｇの試料の質量に等しい。
【数１１】
0006707537.tif 000015
ＳＺ＝酸価［ｍｇＫＯＨ／ｇ］
ＶＰ＝ＴＢＡＨの消費量［ｍｌ］
ＶＢＬ＝ブランク値の場合のＴＢＡＨの消費量［ｍｌ］
Ｔ＝ＴＢＡＨの力価
ＭＫＯＨ＝ＫＯＨのモル質量（ｇ／モル）
ＥＰ＝試料の質量（ｇ）
【００９７】
実施例
実施例の構造
本発明の実施例１〜１０
本発明の実施例１〜１０は３つの群に分けることができる。
【００９８】
群１
本発明の実施例１及び２では、生体吸収性ポリエステル（ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈ）を湿潤ポリマー塊の形で準備し、次いで工程ｂ）〜ｄ）に従ってさらに処理した。工程ｄ）では、粉末材料を製造し、かさ密度、タップ密度及び比表面積（本発明の実施例１、第２１表の場合のみ）を特定した。
【００９９】
群２：
本発明の実施例３及び４では、生体吸収性ポリエステルを、工程ａ）のための出発物質として市販の乾燥ポリマー塊（ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈ）を粉末の形で準備し、次いで工程ｂ）〜ｄ）に従ってさらに処理した。工程ｄ）では、粉末材料を製造し、かさ密度及びタップ密度を特定した。本発明の実施例によって得られる乾燥ポリマー材料とは対照的に、市販の乾燥ポリマー塊の出発材料は、記載されるような工程ｂ）とは異なる、流動床乾燥機（約２０℃〜２５℃）によって乾燥されるプロセスに由来した。
【０１００】
群３：
本発明の実施例５〜１０は、工程ｂ）の最低溶融温度条件を調べるために行われただけにすぎなかった。本発明の実施例５〜１０では、使用される生体吸収性ポリエステル（ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈ）を、工程ａ）の出発物質として粉末の形で市販の乾燥ポリマー塊として再び準備し、次いでかさ密度、タップ密度及び比表面積をさらに特定することなく工程ｂ）〜ｄ）に従って更に顆粒に処理した。
【０１０１】
比較例Ｃ１〜Ｃ４
比較例Ｃ１〜Ｃ４の場合、調査した生体吸収性ポリエステル（ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈ）を、粉末の形の市販の乾燥ポリマー塊として再び準備した。本発明の実施例１〜１０とは対照的に、市販の乾燥ポリマーは、異なる乾燥プロセスに由来し、その際、ポリマー材料は、上記のような工程ｂ）とは異なり、流動床乾燥機内で乾燥空気（約２０℃〜２５℃）で乾燥された。更なる処理をしていないこの市販のポリマー材料を、本発明の実施例１〜４から得られたポリマー材料と直接比較した。
【０１０２】
実施例の説明
約０．２の固有粘度を有する生体吸収性ポリマー、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０及び酸末端基（ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈ）を、本発明の実施例１〜１０及び比較例Ｃ１〜Ｃ４で使用した。
【０１０３】
本発明の実施例１及び２
本発明の実施例１及び２の場合、ポリマーを湿潤ポリマー塊として準備した（工程ａ）。重合後、ポリマーをアセトンに溶解し、次いで過剰の水を加えて沈殿させて、水性ポリマー懸濁液を生成した。次に水性ポリマー懸濁液を機械的に加圧し、余分な水分を減らして湿潤ポリマー塊を得た。湿潤ポリマー塊の含水率は約９０％（ｗ／ｗ）であった。湿潤ポリマー塊の形は、塊、凝塊又はナゲットとして記載され得る。
【０１０４】
湿潤ポリマー塊を押し出し（工程ｂ）、蒸気として水を除去し、残留含水率が０．５％ｗ／ｗ以下の脱気ポリマー塊を生成した。この目的のために、湿潤ポリマー塊を、供給領域、７つの加熱領域及びダイを備えた押出機に供給した。スクリューは下記の第１５表に詳述するように設定してよい。押出機には、湿潤ポリマー塊から水を除去するために脱気装置をさらに装備した。押し出されたポリマー塊を、ポリマーストランドとして押出機から排出させた（工程ｃ）。ポリマーストランドを、圧縮空気で冷却した搬送ベルトにより冷却した後、造粒機で切断した。残留含水率が０．５％ｗ／ｗ（ＬＯＤ）の値を超えた場合、０．５％ｗ／ｗ以下の含水率を達成するように２回目の押出サイクルを実施した。その後、ポリマー顆粒をジェットミルに充填した（工程ｄ）。粉砕工程を、圧縮空気で又は任意に窒素で行った。最終的な粉砕粉末材料を、サイクロンフィルターの後ろにあるポリエチレン袋に集めた。
【０１０５】
実施例１のポリマー粒子を、ジェットミルを用いて、２３．５μｍのｄ５０及び３６．６μｍのｄ９０の粒径分布を有する粉末に粉砕した（工程ｄ）。
【０１０６】
実施例２では、ハンマーミルを用いて、１３４．０μｍのｄ５０及び２５８．４μｍのｄ９０の粒径分布を有する粉末に粉砕した（第３の粉砕工程）。
【０１０７】
本発明の実施例３及び４
本発明の実施例３及び４を、工程ａ）とは異なる出発物質を使用し且つ工程ｄ）の粉砕を変更した以外は、本発明の実施例１及び２と同じ方法で行った。出発材料は、湿潤ポリマー塊が得られたのと同じプロセスに由来するが、ポリマーを流動床乾燥機で約２０℃〜２５℃の入口空気温度でさらに乾燥させた。従って、本発明の実施例３及び４における工程ａ）の出発材料は、乾燥ポリマー塊であった。
【０１０８】
さらに、本発明の実施例３及び４では、それぞれ０．５ｍｍ及び１ｍｍのスクリーンを用いたＲｅｔｓｃｈ  ＺＭ  ２００ローターステータミルで粉砕を行った。本発明の実施例３の粒径分布は、それぞれ、ｄ５０＝９９．５μｍ及び２２６．５μｍのｄ９０又はｄ５０＝１４１．４μｍ及び４０３．７μｍのｄ９０であった。
【０１０９】
本発明の実施例４の粒径分布は、それぞれ、ｄ５０＝１２２．６μｍ及び２５９．５μｍのｄ９０、又はｄ５０＝１４６．６μｍ及び３８２．４μｍのｄ９０であった。
【０１１０】
本発明の実施例５〜１０
本発明の実施例５〜１０は、工程ｄ）の粉砕を行わなかったことを除いて、本発明の実施例３及び４と同様に行った。従って、工程ａ）のための出発材料は、工程ｄ）において顆粒に粉砕される乾燥ポリマー塊であり、押出プロセスのみを監視して、記載された設定で行われる押出プロセス中に調整するのに適した最低溶融温度を調べた。
【０１１１】
比較例Ｃ１〜Ｃ４
比較例Ｃ１〜Ｃ４で使用したポリマー材料は、本発明の実施例３〜１０の工程ａ）の出発材料（粉末の形の乾燥ポリマー塊）の４つのバッチであった。その材料の更なる処理は行わなかった。
【０１１２】
本発明の実施例１
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【０１１３】
結果：
本発明の実施例１は、湿潤ポリマー塊を溶融押出法で乾燥させ、調査したポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０を著しく分解することなくジェットミルで粉砕することができることを実証する。特定の市販のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０の関連製品の仕様を確認すると、本発明の実施例１の結果は比較例Ｃ１の結果と同等である。この方法は、特にかさ密度及びタップ密度並びに結果として得られる比表面積について最適化された製品特性をもたらす（第２１表を参照）。
【０１１４】
本発明の実施例２
【表８】
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【０１１５】
粉砕（工程ｄ）
粉砕を、ＨａｍｍｅｒＷｉｔｔ−Ｌａｂ（Ｆａ．ＦＲＥＷＩＴＴ）を用いて行い、３回の粉砕工程が必要とされる
１．  １×Ｎ°４５９８９７有孔プレートコニュール０．３ｍｍ
２．  １×Ｎ°４５３９３８有孔プレート０．２ｍｍ
３．  １×Ｎ°４４０１４０、織物篩０．１２５×０．０９１ｍｍ
【０１１６】
全ての工程を４０００ｒｐｍの回転速度で行った。
【表９】
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【表１０】
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【０１１７】
結果：
本発明の実施例２は、湿潤ポリマー塊を、溶融押出法で乾燥し、調査したポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０を著しく分解することなくハンマーミルで粉砕することができることを実証する。特定の市販のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０の関連製品の仕様を確認すると、本発明の実施例２の結果は比較例Ｃ２と同等である。この方法は、特にかさ密度及びタップ密度について最適化された製品特性をもたらす。
【０１１８】
本発明の実施例３〜４
【表１１】
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【０１１９】
粉砕（工程ｄ）
０．５ｍｍ及び１ｍｍのスクリーンを用いたＲｅｔｓｃｈ  ＺＭ  ２００ローターステータミルで粉砕を行った。
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【０１２０】
結果：
本発明の実施例３及び４は、乾燥ポリマー塊も溶融押出法で処理し、調査したポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０を著しく分解することなく粉砕することができることを実証する。特定の市販のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０の関連製品の仕様を確認すると、本発明の実施例３及び４の結果は比較例Ｃ３及びＣ４と同等である。この方法は、特にかさ密度及びタップ密度について最適化された製品特性をもたらす。
【０１２１】
本発明の実施例５〜１０
これらの本発明の実施例では、工程ｂ）の最低溶融温度を、溶融温度センサを備えた押出機シリンダーで評価した。押出システムとして、脱気装置を備えた共回転Leistritz MICRO 18 GL 40 D Pharma二軸スクリュー押出機を使用した。Leistritz MICRO 18 GL 40 D Pharmaは、粉末供給装置、冷却された供給領域（１０℃〜２０℃）、７つの加熱領域及びダイ（直径３ｍｍ又は５ｍｍ）で設定された。押出機の最初に供給領域から２番目に第１の温度領域を設置した。この領域ではポリマー塊が溶け始めた。その後、次の温度領域で温度と圧力が上がった。これらの領域では、ポリマー塊が回転押出機スクリューにより混練され、溶融粘度が低下し、高圧が形成される。１つの脱気領域が、これらの高温領域と高圧領域の下流に続いている。押出機の最後の最後で、溶融したポリマー塊又はポリマー溶融物がポリマーストランドとして流れ出て、それによって排出され、冷却される。
【０１２２】
本発明の実施例５〜１０は、乾燥ポリマー塊ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈのシリンダー温度を、下記のように設定される押出成形を用いて少なくとも約６５℃以上に設定する必要があることを示した。下記の押出成形設定の基準の切り替えは、現在の２．２ｋＷを上回る駆動力である。スクリュー１本あたりの最大適用トルク２０Ｎｍを超える場合、スクリューが破損することを防ぐために、押出ユニットの駆動は自動的に停止する。本発明の実施例８〜１０は、シリンダー温度を７０℃に設定することにより、設備の能力がほぼ達成されることを実証する。従って、シリンダーの設定温度は、本発明の実施例５〜７で示されるように、好ましくは７０℃を上回るべきである。一般に、溶融温度センサ備えた関連シリンダーの溶融温度は、押出プロセス中の機械的エネルギーの値のために、関連するシリンダーの設定温度とは異なり得る。さらに、最低溶融温度の評価の場合、以下のスクリュー設計を使用し、異なるスクリュー設計は、異なる最低押出温度をもたらし得る。
【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【０１２３】
貯蔵安定性
実施例１及び比較例Ｃ２の粉末材料をＬＤＰＥキャップ付き１００ｍｌのＨＤＰＥボトルに保管した。各引っ張り点について、３０℃及び周囲空気湿度（相対湿度約５０％）で別のボトルを保管した。
【０１２４】
第２０表〜第２１表において、貯蔵安定性を、本発明の実施例１及び比較例Ｃ２からの粉末材料と比較した。
【表２０】
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【表２１】
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【０１２５】
結果：比較例Ｃ２の粉末材料は、比表面積が非常に高く、本発明の実施例１の粉末材料よりも貯蔵安定性が低い。驚くべきことに、本発明の実施例１の粉末材料は、それぞれ、３０℃で９６時間及び４週間の貯蔵後に凝集傾向を示さない。さらに、本発明の実施例１の粉末材料の比表面積は、かさ密度及びタップ密度と同様にかなり安定している。比較例Ｃ２の比表面積は、３０℃で４週間の貯蔵の間に著しく減少する。粒子が小さいほどサイズが大きくなる傾向があり、サイズの増加の方法の１つは隣接粒子との凝集である。驚くべきことに、本発明の実施例１と比較して大きな粒子の大部分（第２０表）を有する比較例Ｃ２の粉末材料は、増加した凝集傾向を示した。低い比表面積のために、本発明の実施例１の粉末材料は、適用された貯蔵条件での凝集を回避する熱力学的平衡にある。比較例Ｃ２の粉末材料は高い表面積を示し、熱力学的平衡には達していない。このことは、適用される貯蔵条件での貯蔵期間中に材料が凝集し始めることを意味する。
【表２２】
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【０１２６】
従って、押出による湿潤ポリマー塊（本発明の実施例１）の乾燥は、現在入手可能な市販材料（比較例Ｃ２）と比較して粉末材料の特性を著しく改善した。押出及び粉砕工程により、比表面積がより小さく、かさ密度及びタップ密度のより高い材料が生成する。これらの材料の品質特性は、貯蔵寿命にわたって安定であれば、より信頼性が高く且つ安定した材料特性をもたらす。さらに、押出成形及び粉砕された生体吸収性ポリエステルを利用する製造プロセスでは、様々な材料の品質を補償する必要はない。