(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、
【化１】
0006667187.tif 000008
0006667187.tif 000009
並びに、前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、前記化合物は、
【化２】
0006667187.tif 000010
並びに前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１または２記載の化合物であって、患者において内皮リパーゼ（ＥＬ）を阻害することにより緩和される障害の治療に使用される、化合物。
【請求項４】
請求項３記載の化合物において、前記障害は、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、心血管疾患（ＣＶＤ）、冠動脈性心疾患、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、化合物。
【請求項５】
請求項３または４記載の化合物において、前記化合物は、経口投与、非経口投与、またはそれらの組み合わせ用である、化合物。
【請求項６】
組成物であって、請求項１または２記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照  
本国際出願は、２０１４年９月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／０５５，８１７号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府のライセンス権  
本発明は、ＳＢＩＲ助成金番号ＨＬ０９７４３８の下に国立心肺血液研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：ＮＨＬＢＩ）の支援により行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野  
本発明は、酵素である内皮リパーゼ（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ：ＥＬ）の生理作用を阻害する化合物に関し、より具体的には、これらに限定されないが、ＥＬ機能に対する小分子阻害剤を有する組成物およびこれらの阻害剤を心血管疾患の治療に用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
心血管疾患は、米国における主要な死亡原因である。また、アテローム性動脈硬化症は、心血管疾患の主要原因である。アテローム性動脈硬化症は動脈の疾患であり、先進国における多くの死亡に関連している冠動脈性心疾患の原因となっている。アテローム性動脈硬化症は、複数の累積した危険因子による炎症症状であり、各危険因子は、症状の発症および重症度にさまざまな点で関与している。アテローム性動脈硬化症および心臓発作のリスクは、血中コレステロール値と強い相関があり、低比重リポタンパク質（ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ：ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：ＬＤＬ−Ｃ）は、炎症促進性であり、高比重リポタンパク質（ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ：ＨＤＬ）コレステロール（ＨＤＬ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：ＨＤＬ−Ｃ）は、抗炎症性である。現在、冠動脈性心疾患のいくつかの危険因子が同定されており、脂質異常症、高血圧、糖尿病、喫煙、食生活不良、不活動性、およびストレスである。脂質異常症は、アテローム性動脈硬化症の発症に関与する血漿コレステロールの上昇（高コレステロール血症）および／またはトリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ：ＴＧｓ）の上昇、または低ＨＤＬ値を示す。脂質異常症は、心血管疾患に関与することが証明されている代謝異常である。血液中で、コレステロールは、リポタンパク質粒子で輸送される。ＬＤＬ−Ｃは「悪玉」コレステロールと見なされている一方、ＨＤＬ−Ｃは「善玉」コレステロールとして知られている。脂質およびリポタンパク質の異常は、一般集団において極めて一般的であり、アテローム性動脈硬化症に対するコレステロールの影響に起因して、心血管疾患の高度に修正可能な危険因子であると見なされている。
【０００５】
ＣＶＤ治療に関して長年にわたる相当な満たされないニーズがあり、６０〜７０％の心血管イベント、心臓発作および脳卒中が、スタチンでの治療（アテローム性動脈硬化症の現在の標準治療）にも関わらず発生している。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許出願公開第２００９／０１１１７９４号明細書
（特許文献２）  米国特許出願公開第２００６／００１４７９４号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１）  ＧＯＯＤＭＡＮ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｕｌｆｏｎｙｌｆｕｒａｎ  ｕｒｅａ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｌｉｐａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  &  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９：２７−３０，２００９．［ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｏｎ  ２０  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１５］．Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎｅｔ．<ＵＲＬ：ｈｔｔｐ／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｄｉｒｅｃｔ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｐｉｉ／Ｓ０９６０８９４Ｘ０８０１４０７８>ｅｎｔｉｒｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、血中のＨＤＬ−コレステロール値を上昇させるために治療に用いることができ、かつ、これらに限定されないが、家族性高コレステロール血症、アテローム性脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、およびより広くは心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＶＤ）を含む、コレステロールおよびリポタンパク質の代謝異常の予防および／または治療に用いることができる、ＥＬ機能に対する小分子阻害剤を提供することにより、当該技術分野のニーズを満たす。
【０００７】
本発明の実施に用いられる薬剤または化合物（すなわち、ＥＬ阻害剤）は、一般式（Ｉ）
【化１】
0006667187.tif 000002
を有し、
その全ての異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含んでもよく、
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＳＨ、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、選択的に置換されたＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、選択的に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アラルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む選択的に置換された３−１０員複素環、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６（ヘテロシクリル）アルキル、選択的に置換されたヘテロアリール、並びに選択的に置換されたＣ１−Ｃ６（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択されてもよく、
Ｒ３は、水素、選択的に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アラルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む選択的に置換された３−１０員複素環、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６（ヘテロシクリル）アルキル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択されてもよく、または、それが結合している原子とともに３〜７個の環原子を有する選択的に置換され選択的に不飽和である複素環、および下記式
【化２】
0006667187.tif 000003
を形成してもよく、
Ｒ４は、それぞれ存在するたびに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、選択的に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アラルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＳＨ、選択的に置換されたＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３−１０員複素環、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されてもよく、ｍ＝０、１、２、３、または４、ｎ＝０、１、２、３、または４であるが、但し、ｍおよびｎの両方が０になることはできず、ｙ＝０、１、または２である。
【０００８】
一般式Ｉを有する化合物の具体的な実施形態において、本発明は、ｍ＋ｎ＝３〜５であり、Ｒ３が選択的に置換されたアリールおよび選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アラルキルの少なくとも１つを含む化合物を含む。
【０００９】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、図７、８、および／または９に記載の化合物を含んでもよい。
【００１０】
さらに、他の特定の実施形態において、本発明のＥＬ阻害剤は、一般式（ＩＩ）
【化３】
0006667187.tif 000004
を有し、
その全ての異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含んでもよく、
式中、Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択されてもよく、
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、およびアリールからなる群から選択されてもよく、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、選択的に置換されたアルコキシ、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アリールオキシアルキル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルチオアルキル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アリールチオアルキル、選択的に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アラルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む選択的に置換された３−１０員複素環、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６（ヘテロシクリル）アルキル、選択的に置換されたヘテロアリール、および選択的に置換されたＣ１−Ｃ６（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択されてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子とともに、４〜７個の環原子を有する選択的に置換され選択的に不飽和である炭素環または複素環を形成してもよく、ｑ＝０または１である。さらに、少なくとも２つのＲ７基は、互いに一緒になって、３〜７個の環原子を有する選択的に置換され選択的に不飽和である複素環を形成してもよい。
【００１１】
別の態様において、本発明は、内皮リパーゼ（ＥＬ）を阻害することにより、その治療を必要とする患者において緩和された障害の進行を治療するかまたは遅延させ、少なくとも１つの式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、および複合体の治療有効量を投与する工程を含む方法を示す。
【００１２】
より具体的には、本発明の方法は、これらに限定されないが、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、心血管疾患（ＣＶＤ）、冠動脈性心疾患、およびこれらの組み合わせを含めて、ＥＬに関連した障害、または血中ＨＤＬ−コレステロール値を上昇させることにより緩和する可能性がある障害を治療するかまたは遅延させる方法を含んでもよい。本発明の方法はまた、コレステロールおよびリポタンパク質代謝異常を治療し、遅延させ、かつ／または予防する方法を含んでもよい。
【００１３】
別の実施形態において、本発明の方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物（式中、ｍ＋ｎ＝３〜５であり、かつ／またはＲ３は、選択的に置換されたアリールまたは選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アラルキルを含んでもよい）の治療有効量を投与する工程を含んでもよい。
【００１４】
さらなる実施形態において、本発明の方法は、少なくとも１つの式ＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、および複合体の治療有効量を投与する工程を含んでもよい。
【００１５】
さらに、本発明の方法は、少なくとも１つの図６〜９に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含んでもよい。特定の好ましい実施形態において、本発明の方法は、少なくとも１つの図９に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
前述の発明の概要および以下の本発明の例示的な実施形態の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むことでさらに理解されるであろう。
【図１】図１は、本発明のいくつかの化合物の構造活性相関（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ：ＳＡＲ）データをグラフで示す。ここでは、ＨＥＫ２９３／ＥＬトランスフェクト細胞の細胞抽出物を用いて、種々の濃度の各類似体を用いたＥＬ活性のアッセイを行った。示したデータは、３実験の平均である。
【図２】図２Ａ〜２Ｃは、ＳＢＣ−１４０，２３９（図２Ａ）、ＳＢＣ−１４０，２４１（図２Ｂ）、およびＳＢＣ−１４０，２４４（図２Ｃ）によるＥＬ阻害をグラフで示す。ＨＥＫ２９３／ＥＬトランスフェクト細胞由来の酵素を用い、異なる濃度の基質および阻害剤の両方を用いてＫｉを決定した。Ｋｉは、図１に示すＩＣ５０値と合致することが分かった。
【図３】図３Ａ〜３Ｃは、ＥＬ、ＬＰＬ、ＰＬ、およびＨＬの活性に対する種々の濃度のＳＢＣ−１４０，２３９（図３Ａ）、ＳＢＣ−１４０，２４１（図３Ｂ）、およびＳＢＣ−１４０，２４４（図３Ｃ）の効果をグラフで示す。種々の濃度の上記化合物を用いて、ＨＥＫ２９３／ＥＬトランスフェクト細胞、ＨＥＫ２９３／ＬＰＬトランスフェクト細胞、およびＨＥＫ２９３／ＰＬトランスフェクト細胞由来の酵素をアッセイした。示したデータは、３実験の平均である。得られたＥＬ、ＬＰＬ、ＰＬ、およびＨＬのＩＣ５０を示す。
【図４】図４は、本発明の選択された化合物の有効性（ｐｏｔｅｎｃｙ）および選択性をまとめた表を提供する。
【図５】図５は、式Ｉの化合物を製造するための例示的な合成手順を図式的に示す。（ａ）ＣｌＳＯ２ＯＨ、ＤＣＭ、その後、ピリジン、ＰＣｌ５、（ｂ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、（ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、（ｄ）ＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、その後、Ｒ３Ｒ４ＮＨの工程を含む、本発明の例示化合物（Ｉ）を製造するための一般的な合成経路。
【図６】図６は、本発明の例示化合物を図式的に示す。
【図７】図７は、１０μＭ超のＥＬ ＩＣ５０を有する本発明の特定の化合物を図式的に示す。
【図８】図８は、０．５〜１０μＭのＥＬ ＩＣ５０を有する本発明の特定の化合物を図式的に示す。
【図９】図９は、０．５μＭ未満のＥＬ ＩＣ５０を有する本発明の特定の化合物を図式的に示す。
【図１０】図１０は、ｉｎ ｓｉｔｕでのＳＢＣ−１４０，２３９の有効性をグラフで示す。哺乳類発現ベクターのＣ末端Ｆｌａｇタグ付きＥＬ ｃＤＮＡ構築物を構築し、ヒトＨＥＫ−２９３細胞にトランスフェクトした。５ｕＭのＳＢＣ−１４０，２３９とともに、細胞を一晩インキュベートした。細胞を溶解し、ウェスタンブロット分析およびその後撮像装置ＧＥ４０００を用いた定量を行うことにより、ＥＬ酵素活性およびＥＬ発現を測定した。
【図１１】図１１は、ＳＢＣ−１４０，４６０、ＳＢＣ−１４０，４６６、およびＳＢＣ−１４０，４７２の有効性をグラフで示す。ＨＥＫ−２９３／ＥＬトランスフェクト細胞の細胞抽出物を、種々の濃度の各化合物を用いたＥＬ活性のアッセイに用いた。示したデータは、実施した３実験の平均である。
【図１２】図１２は、スルホンアミド環上に４−ピペリジン置換基が存在することに起因する可能性がある、ＳＢＣ−１４０，４６０、ＳＢＣ−１４０，４６６、およびＳＢＣ−１４０，４７２の選択性を示す表を提供する。
【図１３】図１３は、ＥＬ阻害剤ＳＢＣ−１４０，２３９の特定の性質をグラフで示す。ここで、ＳＢＣ−１４０，２３９は、リポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ：ＬＰＳ）とともに誘導することにより、コントロールと比較して、野生型マウスにおいて炎症促進性刺激物質（ＩＬ−１ｂおよびエオタキシン）の血漿濃度を低下させ、天然の抗炎症メディエーターＩＬ−１０の血漿濃度を増加させる。
【図１４】図１４は、ＥＬ阻害剤ＳＢＣ−１４０，２３９で処理された高脂肪食摂取Ｃ５７／黒色６マウスの血漿ＨＤＬ値をグラフで示す。
【図１５】図１５は、マウスにおけるＳＢＣ−１４０，２３９の腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ：ＩＰ）投与および経口投与と、その経時的な測定量をグラフで示す。投与３０分後、ＳＢＣ−１４０，２３９に対する計算で４９％の経口バイオアベイラビリティで、試験化合物（すなわち、ＳＢＣ−１４０，２３９）の濃度増加が見られた。化合物の血漿中濃度をｎｇ／ｍｌで表す。
【図１６】図１６は、ＡｐｏＥ−ＫＯマウスの大動脈病変の減少に対するＳＢＣ−１４０，２３９の有益な効果をグラフで示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
前述のとおり、本発明は、式Ｉ、式ＩＩの化合物およびその変形、並びに前記化合物を含む医薬組成物を含む。さらに、本発明は、内皮リパーゼ（ＥＬ）を阻害することにより緩和する種々の障害および疾患を治療するための、またはそれらの障害および疾患の進行を予防するかもしくは遅延させるための前記化合物の使用方法を含む。より具体的には、本発明は、ＥＬの小分子阻害剤を包含し、血中ＨＤＬ−コレステロール値を上昇させるために治療に用いることができる。また、本発明は、家族性高コレステロール血症、アテローム性脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、およびより広くは心血管疾患（ＣＶＤ）を含む、コレステロールおよびリポタンパク質の代謝異常の予防および／または治療に用いることができる。
【００１８】
ＨＤＬは、いくつかの抗アテローム性動脈硬化作用、抗炎症作用、および内皮保護作用を示す。特に、ＨＤＬの抗アテローム作用として逆コレステロール輸送を促進することにより、アテローム性動脈硬化病変の退縮を促進する可能性がある。ＨＤＬは、直接的な内皮保護作用を示す可能性があり、内皮修復過程を刺激する可能性がある。正式な全米コレステロール教育プログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ：ＮＣＥＰ）によるＨＤＬ−Ｃの標的治療レベルは存在しないが、<４０ｍｇ／ｄＬというＨＤＬ値は望ましくなく、これを増加させるために対策を講じるべきである。さらに、低ＨＤＬ−Ｃ値（<４０ｍｇ／ｄＬ）の有病率は、約４０％である。低ＨＤＬ−Ｃ値は、ＣＨＤの予後不良につながる可能性がある。実際に、>４０％の冠動脈イベントが、<４０ｍｇ／ｄＬのＨＤＬ−Ｃを有する個人で生じている。これらの結果は、低ＨＤＬ−Ｃ値に関連した危険因子は、ＬＤＬ−Ｃとは無関係であることを強調している。そのため、ＬＤＬ−Ｃ値がどんなに低くても、ＨＤＬ−Ｃ値の低下により冠動脈疾患のリスクは高まる。したがって、ＨＤＬの増加は、アテローム硬化性血管疾患の予防および治療において重要な役割を果たす。
【００１９】
内皮リパーゼ（ＥＬ）は、トリグリセリド（ＴＧ）リパーゼ遺伝子ファミリーのメンバーである。ＥＬは、ホスホリパーゼ活性およびＴＧリパーゼ活性の両方を有するが、ＴＧリパーゼとしてよりも、ホスホリパーゼとしての活性の方が高い（ＴＧリパーゼに対するホスホリパーゼの比は１．６）。ＥＬとＨＤＬ−Ｃとは関連している。ＨＤＬ−Ｃ粒子は、全てのリポタンパク質断片に対して好ましいＥＬ基質源である。さらに、マウスにおいて、血漿ＨＤＬ−Ｃの著しい増加が、ＥＬ遺伝子をノックアウトした場合に見られた。ＥＬの発現レベルが変化したマウス遺伝モデルを用いると、ＨＤＬ値とＥＬ発現との間に強い逆相関が見られる。ＥＬの標的欠失により、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの両方において、抗炎症性のＨＤＬ粒子が増加する。また、マウスにおいてＥＬ抗体を用いてＥＬ活性を阻害すると、ＨＤＬ−Ｃが著しく増加する可能性がある。逆に、トランスジェニック動物におけるＥＬの過剰発現により、ＨＤＬ−Ｃが著しく減少する。このことは、少なくともマウスにおいて、ＥＬがＨＤＬ−Ｃ代謝において重要な役割を果たしていることを示唆している。さらに、ヒトにおける遺伝的関連研究により、ＥＬとＨＤＬ−Ｃ値との間の逆相関が示された。
【００２０】
ヒトＥＬは、５つのＮ−グリコシル化可能部位を有する約５００アミノ酸のタンパク質である。発現した成熟タンパク質のサイズは、６８ｋＤａである。ＥＬは、リポタンパク質リパーゼ（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｐａｓｅ：ＬＰＬ）、肝性リパーゼ（ｈｅｐａｔｉｃ ｌｉｐａｓｅ：ＨＬ）、および膵リパーゼ（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｌｉｐａｓｅ：ＰＬ）とそれぞれ４５％、４０％、および２７％の同一性を有する。１０個のシステイン残基および１９個のアミノ酸のリッド領域が保存されている。ＥＬの触媒ポケットは、リパーゼファミリーの他のメンバーに見られる同じ保存された触媒三残基を有する。活性サイトセリンを囲むＧＸＳＸＧリパーゼモチーフが保存されている。内皮リパーゼには、５つのヘパリン結合可能コンセンサス配列、ＫＬＨＫＰＫ、ＲＦＫＫ、ＲＫＮＲ、ＫＫＭＲＮＫＲ、およびＲＲＩＲＶＫがある。また、２つの保存された脂質結合可能ドメイン（１７０−ＧＬＤＰＡＧＰ−１７７および２０４−ＲＳＦＧＬＳＩＧＩＱＭ−２１４）がある。
【００２１】
ＬＰＬおよびＨＬとは異なり、ＥＬは内皮細胞で合成され、合成された場で機能する。さらに、ＥＬの組織分布はＬＰＬおよびＨＬのそれとは異なる。リン脂質およびＨＤＬ−Ｃに対する特異性がＨＬよりも高い。ＥＬは、リパーゼとして、主にホスホリパーゼＡ１活性を有し、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｅｘ ｖｉｖｏでＨＤＬリン脂質を効果的かつ特異的に加水分解する。ＥＬを過剰発現する動物では、ＨＤＬコレステロール値の低下が見られる。逆に、ＥＬが不足している動物では、ＨＤＬコレステロール値の著しい増加が見られ、これは、ＥＬがＨＤＬ代謝において生理学的役割を果たすことを示唆している。ＬＰＬおよびＨＬとは異なり、ＥＬは血管内皮細胞に存在し、ＥＬの発現はサイトカインおよび物理的力により高度に調節されており、アテローム性動脈硬化症の進行に関与していることを示している。
【００２２】
本発明は、ＣＤＶおよび関連した共存疾患の治療のために、選択的にＥＬを阻害する小分子治療剤を提供することにより、当該分野のニーズを満たす。
【００２３】
本明細書において、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味するものとする。
【００２４】
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキル」および「脂肪族」は、単独で用いられても置換基の一部として用いられても、１〜２０個の炭素原子またはこの範囲内の任意の数、例えば１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭素鎖を指す。炭素原子の指定された数（例えば、Ｃ１−Ｃ６）は、独立して、アルキル部分の炭素原子数を指すか、またはより大きなアルキル含有置換基のアルキル部分の炭素原子数を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は選択的に置換されてもよい。置換されたアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジフルオロエチル、および３−カルボキシプロピルなどが挙げられる。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基において、アルキル基は同一でも異なっていてもよい。
【００２５】
本明細書において、用語「アルケニル」および「アルキニル」基は、単独で用いられても置換基の一部として用いられても、２個以上の、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭素鎖を指し、ここでアルケニル鎖は鎖中に少なくとも１つの二重結合を有し、かつ、アルキニル鎖は鎖中に少なくとも１つの三重結合を有する。アルケニルおよびアルキニル基は選択的に置換されてもよい。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、３−プロペニル、１−プロペニル（または２−メチルエテニル）、イソプロペニル（または２−メチルエテン−２−イル）、およびブテン−４−イルなどが挙げられる。置換されたアルケニル基の非限定的な例としては、２−クロロエテニル（または２−クロロビニル）、４−ヒドロキシブテン−１−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−４−エン−２−イル、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−３，５−ジエン−２−イルなどが挙げられる。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロプ−２−イニル（またはプロパルギル）、プロピン−１−イル、および２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イルが挙げられる。置換されたアルキニル基の非限定的な例としては、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−３−イン−２−イル、および５−ヒドロキシ−５−エチルヘプト−３−イニルなどが挙げられる。
【００２６】
本明細書において、「シクロアルキル」は、単独で用いられても他の基の一部として用いられても、例えば３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜７個もしくは３〜６個の環炭素原子、または３〜４個の環炭素原子を有する環化アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非芳香族炭素含有環を指し、１つ以上（例えば、１、２、または３個）の二重または三重結合を選択的に含む。シクロアルキル基は、単環（例えばシクロヘキシル）または多環（例えば縮合、架橋、および／またスピロ環系を含む）であってもよく、炭素原子は環系の内部または外部に位置する。シクロアルキル基のいかなる適切な環位置も、規定の化学構造に共有結合することができる。シクロアルキル環は選択的に置換されてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、２，３−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、２，５−ジメチルシクロペンチル、３，５−ジクロロシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ［６．２．０］デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルが挙げられる。用語「シクロアルキル」はまた、二環式炭化水素環である炭素環を含み、この非限定的な例としては、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。
【００２７】
「ハロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有し、１つ以上のハロゲンで置換された分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。ハロアルキル基は、パーハロアルキル基を含み、ここで、アルキル基の全ての水素はハロゲンで置換されている（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）。ハロアルキル基は、ハロゲンの他に１つ以上の置換基で選択的に置換されてもよい。ハロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチル基が挙げられる。
【００２８】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキル基は上に定義したとおりである。アルコキシ基は選択的に置換されてもよい。用語Ｃ３−Ｃ６環状アルコキシは、３〜６個の炭素原子および少なくとも１個の酸素原子を含む環を指す（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）。Ｃ３−Ｃ６環状アルコキシ基は選択的に置換されてもよい。
【００２９】
用語「アリール」は、単独で用いられても他の基の一部として用いられても、本明細書において６個の炭素員の不飽和芳香族単環として、または１０〜１４個の炭素員の不飽和芳香族多環と定義される。アリール環は、例えば、１個以上の水素原子を置換可能な１つ以上の部分によりそれぞれ選択的に置換されたフェニルまたはナフチル環であってもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチレン−１−イル、ナフチレン−２−イル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、２−シアノフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル、および６−シアノ−ナフチレン−１−イルが挙げられる。また、アリール基として、例えば、１つ以上の飽和または部分飽和の炭素環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル）と縮合したフェニルまたはナフチル環が挙げられ、これは、芳香族および／または飽和もしくは部分飽和の環の１個以上の炭素原子において選択的に置換されてもよい。
【００３０】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、−アルキル−アリール基を指し、ここで、アルキルおよびアリール基は、本明細書で定義したとおりである。本発明のアラルキル基は、選択的に置換される。アリールアルキル基の例としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルなどが挙げられる。
【００３１】
「複素環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」および／または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」および／または「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）」は、単独で用いられても他の基の一部として用いられても、本明細書において３〜２０個の原子を有する１つ以上の環として定義され、ここで、少なくとも１つの環中の少なくとも１個の原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、またさらに、ヘテロ原子を含む環は、非芳香族である。２つ以上の縮合環を含む複素環基において、非ヘテロ原子を含む環は、アリール（例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）であってもよい。例示的な複素環基は、その１〜５個が独立して窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環原子を有する。複素環基中の１個以上のＮまたはＳ原子は、酸化されていてもよい。複素環基は選択的に置換されてもよい。
【００３２】
１つの環を有する複素環単位の非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。２つ以上の環を有する複素環単位の非限定的な例としては、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、単独で用いられても他の基の一部として用いられても、本明細書において５〜２０個の原子を有する１つ以上の環として定義され、ここで、少なくとも１つの環中の少なくとも１個の原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、またさらに、ヘテロ原子を含む少なくとも１つの環は、芳香族である。２つ以上の縮合環を含むヘテロアリール基において、非ヘテロ原子を含む環は、炭素環（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）またはアリール（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル）であってもよい。例示的なヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を有し、独立して窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基中の１個以上のＮまたはＳ原子は、酸化されていてもよい。ヘテロアリール基は、選択的に置換されてもよい。１つの環を含むヘテロアリール環の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェンイル、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニル、および４−ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。２つ以上の縮合環を含むヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【００３４】
上記のヘテロアリール基の１つの非限定例は、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールであり、１〜５個の炭素環原子、および独立して窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子である少なくとも１個の追加の環原子（好ましくは、ヘテロ原子である１〜４個の追加の環原子）を有する。Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソオキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルが挙げられる。
【００３５】
特に断りのない限り、２個の置換基がともに特定数の環原子を有する環を形成する（例えば、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素（Ｎ）とともに３〜７環員を有する環を形成する）場合、環は、炭素原子を有し、かつ、独立して窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の追加のヘテロ原子を選択的に有してもよい。環は、飽和または部分的に飽和していてもよく、また、選択的に置換されてもよい。
【００３６】
本発明の目的では、１個のヘテロ原子を有する縮合環単位、さらにはスピロ環、二環式環などは、ヘテロ原子含有環に対応する環ファミリーに属するとみなすことができる。例えば、以下の式：
【化４】
0006667187.tif 000005
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本発明の目的では、複素環単位とみなすことができる。以下の式：
【化５】
0006667187.tif 000006
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本発明の目的では、ヘテロアリール単位とみなすことができる。縮合環単位が飽和環およびアリール環の両方にヘテロ原子を含む場合、アリール環が優先され、環が割り当てられるカテゴリーの種類を決定する。例えば、以下の式：
【化６】
0006667187.tif 000007
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジンは、本発明の目的では、ヘテロアリール単位とみなすことができる。
【００３７】
用語またはこれらの接頭辞、語根のいずれかが置換基の名称に現れる場合は常に、前記名称は、本明細書で提供されたこれらの限定を含むと解釈されるものとする。例えば、用語「アルキル」もしくは「アリール」またはこれらの接頭辞、語根のいずれかが置換基の名称（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）に現れる場合は常に、前記名称は、「アルキル」および「アリール」について上述したこれらの限定を含むと解釈される可能性がある。
【００３８】
用語「置換された」は、本明細書を通じて用いられる。用語「置換された」は、非環式であれ環式であれ、本明細書において以下に定義するように、１個以上の水素原子が１個の置換基またはいくつか（例えば、１〜１０個）の置換基で置き換えられた部分として本明細書で定義される可能性がある。置換基は、１つの部分にある１または２個の水素原子を同時に置き換えることができる。さらに、これらの置換基は、２個の隣接する炭素上の２個の水素原子を置き換えて前記置換基、新規な部分または単位を形成することができる。例えば、１個の水素原子の置き換えを必要とする置換された単位は、ハロゲンおよびヒドロキシルなどを含む。２個の水素原子の置き換えは、カルボニルおよびオキシイミノなどを含む。隣接する炭素原子からの２個の水素原子の置き換えは、エポキシなどを含む。用語「置換された」を用いて、部分が、置換基により置き換えられた１個以上の水素原子を有することができることを示してもよい。部分が「置換された」と記載される場合、水素原子はいくつ置き換えられてもよい。例えば、ジフルオロメチルは置換されたＣ１アルキルであり、トリフルオロメチルは置換されたＣ１アルキルであり、４−ヒドロキシフェニルは置換された芳香環であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは置換されたＣ８アルキルであり、３−グアニジノプロピルは置換されたＣ３アルキルであり、および２−カルボキシピリジニルは置換されたヘテロアリールである。
【００３９】
本明細書で定義される可変基、例えば、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、複素環、およびヘテロアリール基などは、単独で用いられても他の基の一部として用いられても、選択的に置換されてもよい。選択的に置換された基は、そのようにして示される可能性がある。
【００４０】
以下は、部分上の水素原子と置き換わることが可能な置換基の非限定的な例である：ハロゲン（塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）、およびヨウ素（Ｉ））、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＯＲ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１４シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、またはヘテロアリールである。ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、およびＲ４から独立して選択される１〜１０個（例えば、１〜６個または１〜４個）の基で選択的に置換される。Ｒ４は、それぞれ存在するたびに独立してハロゲン、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、アリール、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか、２つのＲ４ユニットが、それらが結合している原子とともに選択的に置換された炭素環またはヘテロ環を形成する。ここで、前記炭素環またはヘテロ環は、３〜７個の環原子を有する。Ｒ５は、それぞれ存在するたびに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、アリール、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか、２つのＲ５ユニットが、それらが結合している原子とともに選択的に置換された炭素環またはヘテロ環を形成する。ここで、前記炭素環またはヘテロ環は、好ましくは３〜７個の環原子を有する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、部分上の水素原子と置き換わることが可能な置換基は、以下から選択されてもよい。  
ｉ）−ＯＲ６；例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、  
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、  
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、  
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、  
ｖ）−Ｎ（Ｒ６）２；例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、  
ｖｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、  
ｖｉｉ）−ＣＨｍＸｎ（式中、Ｘはハロゲン、ｍは０〜２、ｍ＋ｎ＝３）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３、  
ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ６；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、  
ｉｘ）Ｃ１−Ｃ６直鎖、分岐鎖、または環状アルキル、  
ｘ）シアノ、  
ｘｉ）ニトロ、  
ｘｉｉ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、  
ｘｉｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、  
ｘｉｖ）ヘテロ環、および  
ｘｖ）ヘテロアリール
ここで、各Ｒ６は、独立して、水素、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分岐アルキル（例えば、選択的に置換されたＣ１−Ｃ４直鎖または分岐アルキル）、または選択的に置換されたＣ３−６シクロアルキル（例えば、選択的に置換されたＣ３−Ｃ４シクロアルキル）であってもよいか、または２つのＲ６ユニットが、ともに３〜７個の環原子を有する環を形成することができる。特定の態様において、各Ｒ６は、独立して、水素であるか、または、ハロゲンもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで選択的に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分岐アルキルである。
【００４２】
例えば、本明細書のさまざまな箇所において、化合物の置換基は、群または範囲で開示される。その記載は、そのような群および範囲の要素のそれぞれ個々の部分的組合せを含むことを明確に意図している。例えば、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、およびＣ５−Ｃ６アルキルを個々に開示することを明確に意図している。
【００４３】
本明細書に記載される化合物の全ての立体異性体は、混合物であっても、または純粋もしくは実質的に純粋な形態であっても、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物は、いずれか１つの置換基Ｒを含めていずれかの炭素原子が不斉中心を有してもよい。その結果として、本発明の方法に用いられる化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物として存在してもよい。前記化合物の調製方法は、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを用いることができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を調製した場合、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣ、または分別晶出により分離することができる。
【００４４】
本明細書に記載の化合物（すなわち、ＥＬ阻害剤）の他に、本発明は、低ＨＤＬ「善玉」コレステロール、家族性高コレステロール血症、アテローム性脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、およびより広くは心血管疾患（ＣＶＤ）を含む、コレステロールおよびリポタンパク質の代謝異常を、その治療を必要とする患者において治療または予防する方法を提供する。前記方法は、本発明のＥＬ阻害剤の治療有効量を前記患者に投与する工程を含む。本発明の方法に用いられるＥＬ阻害剤は、上記の一般式（Ｉ）を有してもよい。
【００４５】
特定の他の実施形態において、本発明の方法に用いられるＥＬ阻害剤は、一般式（Ｉ）を有してもよく、式中、ｍ＋ｎ＝３〜５であり、かつ／またはＲ３は、選択的に置換されたアリールおよびアラルキルのいずれか１つを含む。さらなる実施形態において、本発明の方法に用いられるＥＬ阻害剤は、一般式（ＩＩ）を有してもよい。
【００４６】
本明細書において、語句「内皮リパーゼ（ＥＬ）阻害剤により緩和される疾患を治療する方法」は、本明細書に記載の化合物の１つ以上を用いた治療を指し、前記治療は、ＥＬによりもたらされる疾患または症状の罹患者を解放することにより、または前記疾患または症状の兆候もしくは影響を和らげることにより寛解をもたらす。本発明の方法は、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化症、ＣＶＤ、および／または冠動脈性心疾患の進行を治療し、予防し、管理し、かつ／または遅延させることを目的とする。上記列挙した疾患および症状は、例として挙げたものであり、限定するために挙げたものではない。好ましい態様において、本発明は、ＥＬ阻害剤の有効量を個人に当りょする工程を含み、患者において脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、ＣＶＤ、および／または冠動脈性心疾患の少なくとも１つの症状を治療または予防する方法を提供する。
【００４７】
本発明の特定のＥＬ阻害剤は、図６〜９に記載の化合物を含む。本発明のＥＬ阻害剤は、特定の実施形態において、図７、図８、および／または図９に記載の化合物を含んでもよい。さらに、特に好ましい実施形態において、本発明のＥＬ阻害剤は、図９に記載のＳＢＣ−１４０，２３９であってもよい。
【００４８】
本明細書において、用語「患者」または「対象」は、交換可能に用いられ、ヒトおよび動物の両方を含むことができる。
【００４９】
本発明の方法に用いられる化合物は、塩として投与することができ、これもまた本発明の範囲内である。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で、生理学的に適合する）塩が好ましい。本発明の化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基中心を有する場合、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、下記のものにより形成することができる：強無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸；強有機カルボン酸、例えば、非置換であるか、または、例えばハロゲンによって置換されている炭素原子１〜４個のアルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、例えば、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、例えば、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸またはリジンもしくはアルギニン）、または安息香酸；または有機スルホン酸、例えば、非置換であるか、または、例えばハロゲンによって置換されている、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸、例えば、メチルスルホン酸またはパラトルエンスルホン酸。複数の塩基中心を有する場合にも、必要に応じて、対応する酸付加塩を形成することができる。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の方法に用いられる化合物もまた、好適な塩基により塩を形成することができる。当該塩の代表的な例としては、金属塩、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩もしくはマグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミンの塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチル−プロピルアミン、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジもしくはトリエタノールアミンが挙げられる。対応する内部塩を形成することもできる。
【００５０】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩はまた、種々の溶媒和物として、例えば、水（すなわち、水和物）、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルとともに存在することができる。溶媒和物の混合物もまた、本発明にしたがって調製されてもよい。そのような溶媒和物の源は、調製または結晶化の溶媒に固有な結晶化溶媒からのものであるか、または、そのような溶媒に対して偶発的なものであってもよい。溶媒和物および水和物は、本発明の範囲内である。
【００５１】
本発明の化合物を試験することにより、および／または本発明の化合物で患者を治療することにより得られた生物学的データは、モデルの開発、および、例えば、さらなる活性化合物または活性薬剤の開発を可能にする医薬または治療的ファーマコフォアモデルの開発に用いられてもよい。本明細書において、用語「ファーマコフォア」とは、特定の生物学的ターゲット構造との最適な超分子相互作用を確実にし、場合によっては、生物学的ターゲットの生物活性を引き起こすか、活性化するか、遮断するか、阻害するか、または調節するのに必要な、立体的および電子的特徴のアンサンブルを指す。ＩＵＰＡＣ，Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）７０：１１２９−１１４３を参照。
【００５２】
本発明の方法の実施において、上記の化合物を、そのままで、または、活性薬剤に誘導することができる形態、例えば、プロドラッグで投与することができる。プロドラッグは、本明細書に記載の化合物の誘導体であり、その薬理作用は、化学プロセスまたは代謝プロセスによるインビボでの活性化合物への変換により生じる。本明細書において、用語「プロドラッグエステル」としては、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、およびベンゾエートなどを生じることが当業者に知られている方法を用いて、本発明の方法に用いられる化合物のヒドロキシル１個以上をアルキル、アルコキシ、またはアリール置換アシル化剤と反応させることにより形成されるエステルおよびカーボネートが挙げられる。ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供することができる化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該技術分野でよく知られている。プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的記述は、以下の文献に記載されている：（ａ）Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈ ３１，（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；（ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；（ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄｓ．，Ｃｈ．５，ｐｐ．，１１３−１９１（Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）。
【００５３】
本明細書において、用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒａｔｉｏｎ）」、または「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、（１）医療関係者もしくはその委任代理人により、またはその指導下で本発明に係る化合物を提供し、与え、投薬し、かつ／または処方すること、並びに（２）患者または人自身により本発明に係る化合物を入れる、服用する、または消費することを指す。
【００５４】
本発明の方法の実施に用いられる薬剤または化合物は、そのレシピエントにおいて所望の治療効果を誘導するのに十分な量で投与することができる。そのため、本明細書において、用語「治療有効量」は、上記の本発明の化合物またはそのプロドラッグの１種類以上を投与することにより治療できる症状を治療または予防するのに十分な治療薬剤の量を指す。好ましくは、治療有効量は、ＥＬ関連症状を治療するのに適した本発明の化合物の量、すなわち、検出可能な治療効果、予防効果、または緩和効果をもたらすのに適した本発明の化合物の量を指す。前記効果としては、例えば、本明細書に記載の症状の治療または予防を挙げることができる。
【００５５】
本明細書に記載の化合物は、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の用量で投与することができる。１日に１回以上、１日に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜３０ｍｇ／ｋｇの用量が、所望の結果を得るのに効果的である。例として、経口投与に好適な用量は、１日に体重１ｋｇあたり１〜３０ｍｇの範囲であるが、静脈内投与の典型的な用量は、１日に体重１ｋｇあたり１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。もちろん、当業者にとっては当然のことであるが、実際に投与される用量は、治療対象の症状、レシピエントの年齢、健康状態、および体重、併用療法を受けている場合にはその種類、治療の頻度に依存する。さらに、有効な投与量は、バイオアッセイで当該化合物の生物活性を測定することにより投与に適した用量を確立するための通例の実験による活性試験に基づいて、当業者が決定することができる。
【００５６】
本発明の方法に用いられる化合物は、典型的には、上記の１日用量を送達するために１日に１〜４回投与することができる。しかしながら、本明細書に記載の化合物の厳密な投与計画は、必然的に、治療を受ける個々の対象のニーズ、施される治療のタイプ、および担当の専門医の判断に依存する。
【００５７】
一般に、本発明の方法で用いられる化合物は、単独でまたは１種類以上の他の治療薬剤と併用して、当該技術分野で知られている許容される経路を用いることによりＥＬ阻害を達成するために投与することができる。したがって、前記活性薬剤は、経口投与、口腔投与、非経口投与、例えば、静脈内注入もしくは動脈内注入、筋肉注射、腹腔内注射、クモ膜下腔内注射もしくは皮下注射、リポソーム媒介送達、直腸投与、膣内投与、吸入もしくは吹送、経皮投与、または耳送達により投与することができる。
【００５８】
経口投与される投与単位は、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、丸剤、半固形剤、ソフトもしくはハードゼラチンカプセル剤、水性もしくは油性液剤、乳剤、懸濁剤またはシロップ剤の剤形とすることができる。非経口投与に好適な投与剤形としては、注射用液剤もしくは懸濁剤、坐剤、散剤、例えば微結晶剤またはエアゾールスプレー剤が挙げられる。前記活性薬剤はまた、従来の経皮送達系に組み込まれてもよい。
【００５９】
本明細書において、語句「薬学的に許容される分散媒」としては、所望の特定の投与剤形に好適な、あらゆる全ての溶媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤、充填剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｒｔ ５，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，ｐｐ．６６９−１０１５（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ & Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ／Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）（２０００））には、医薬組成物の製剤化に使用される種々の担体およびそれを調製するための既知の技術が記載されている。望ましくない生物学的効果をもたらすこと、または当該化合物を有する製剤の他の成分と有害な相互作用を起こすことなどにより、従来の医薬分散媒が本発明のＥＬ阻害剤と不適合である場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物は、治療助剤と同時投与（例えば、同じ製剤または別の製剤で）または逐次投与することができる。
【００６０】
本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容される分散媒と併用してまたは混合して、本明細書に記載の化合物の１種類以上を含む。
【００６１】
ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤を含む固体投与剤形の製造のために、本発明の治療薬剤または化合物を、ラクトース、シュークロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、乾燥スキムミルク、植物油、石油、動物油または合成油、ワックス、脂肪、およびポリオールなどの薬学的に不活性な無機または有機賦形剤と混合してもよい。液剤、乳剤または懸濁剤またはシロップ剤の製造のために、水、アルコール、生理食塩水、ブドウ糖液、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物油、石油、動物油または合成油のような賦形剤を使用してもよい。坐剤のためには、植物油、石油、動物油または合成油、ワックス、脂肪およびポリオールなどの賦形剤を使用してもよい。エアゾール製剤のために、酸素、窒素および二酸化炭素などの、この目的に好適な圧縮ガスを使用してもよい。当該医薬組成物または製剤はまた、これらに限定されないが、保存剤、安定剤、例えばＵＶ安定剤、乳化剤、甘味料、浸透圧を調整するための塩、バッファー、コーティング材、および抗酸化剤を含めた１種類以上の添加剤を含んでもよい。
【００６２】
本発明はさらに、活性薬剤を好適な送達系に取り込むことを含めて、本発明の治療薬剤または化合物を投与するための、放出制御性、持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）、または徐放性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）治療投与剤形を含む。この投与剤形は、治療結果の改善および／または副作用の最小化のために、血中濃度を比較的一定に保った状態で、血流中の治療薬剤の有効濃度を長時間にわたって維持することができるような方法で、治療薬剤の放出を制御する。さらに、制御放出系は、治療薬剤の血漿中濃度において、最小のピークトラフ変動をもたらす。
【００６３】
本発明の方法の実施に用いられる医薬組成物において、治療薬剤は、分散媒および／または存在する場合には活性助剤を含む組成物の総量に基づいて、少なくとも０.５重量％、一般的には９５重量％以下の量で存在することができる。好ましくは、活性薬剤の割合は、組成物の３０〜９０重量％の間でさまざまである。
【００６４】
本発明の方法の実施に用いられる好ましい化合物は、式ＩおよびＩＩの化合物、並びに本明細書に記載の変形を含む。特定の態様において、本発明の方法の実施に用いられる化合物は、式ＩＩから選択される化合物である。
【００６５】
特定の実施形態において、本発明の方法の実施に用いられる化合物は、１種類以上の図６〜９に記載の化合物の含んでもよい。しかしながら、特定の実施形態において、本発明の方法の実施に用いられる化合物は、１種類以上の図７〜９に記載の化合物の含んでもよい。
【００６６】
本発明の方法は、通常、本明細書に記載の化合物および／または組成物による治療を受けている対象体においてもたらされる治療効果または予防効果を決定するための医学的フォローアップを含む。
【００６７】
下記の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は、単なる説明目的で記載されるのであって、本発明を何ら限定するものではない。
【実施例１】
【００６８】
ＥＬ阻害試験  
アッセイの開発：我々は、ＥＬ化合物のスクリーニングのための高感度でロバストなアッセイおよび化合物の選択性を検証するためのアッセイを開発し、実施した。
【００６９】
構築物の調製：我々は、ヒト全長ＥＬ、ＬＰＬ、ＨＬ、およびＰＬをクローニングした。ＥＬ、ＬＰＬ、ＨＬ、およびＰＬ配列をコードするｃＤＮＡをＰＣＲでクローニングし、サイトメガロ・ウイルスのプロモーター・エンハンサーを含む哺乳類発現ベクターにサブクローニングした。構築物を配列分析により確認した。
【００７０】
哺乳類細胞におけるＥＬ、ＬＰＬ、ＨＬ、およびＰＬの発現：上記の構築物を、ＨＥＫ−２９３細胞のトランスフェクションに用いた。前記細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＤＭＥＭ液体培地中にてＴ７５プレートに蒔き、３７℃で一晩インキュベートした。製造元（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））の説明に従ってリポフェクタミン−ＬＴＸを用いて種々のｃＤＮＡ構築物を細胞に一過性にトランスフェクトした。トランスフェクション後、続いて細胞を発現の分析前に３７℃でさらに４８時間インキュベートした。トランスフェクションに続く４８時間のインキュベート後、ウェスタンブロットでＥＬ、ＬＰＬ、ＨＬ、およびＰＬの発現を分析するために細胞を収集した。
【００７１】
ＥＬスクリーニングアッセイ：我々は、以下の２つのアッセイを開発し、実施した。（ａ）アッセイ１において、ＨＤＬ−Ｃは、アッセイの基質として機能する。このアッセイでは、遊離脂肪酸を生成するＥＬによるＨＤＬの加水分解の割合を測定する。前記遊離脂肪酸は、その後アシル−ＣｏＡシンセターゼ、アシル−ＣｏＡオキシダーゼ、および西洋ワサビペルオキシダーゼを通じて結合し、蛍光種レゾルフィンを生成する。（ｂ）アッセイ２において、新規の蛍光ホスホリパーゼＡ１選択的基質であるＰＥＤ−Ａ１をＥＬの測定に用いた。アッセイ２を用いた試験により、アッセイ２がより高感度でロバストであることが分かった。アッセイ１を一次スクリーニングに使用し、アッセイ２を二次スクリーニングおよびＥＬキネティクスに使用した。
【００７２】
ＬＰＬ、ＰＬ、およびＨＬ選択性アッセイ：ＬＰＬ、ＰＬ、およびＨＬの活性を測定するために、我々は、市販のホスホリパーゼキット（ＭＧＴ）を使用した。基質レゾルフィンオレアート（ｒｅｓｏｒｕｆｉｎｏｌｅａｔｅ）の活性は、ホスホリパーゼＡ１およびホスホリパーゼＡ２の両方に対して極めて良好であるため、ＬＰＬ、ＰＬ、およびＨＬにとって理想的である。当該基質は、トリアシルグリセロールリパーゼまたはリポタンパク質リパーゼなどの他のリパーゼに対して極めて一般的であるため、我々は、所望の特異性を達成するために我々のリコンビナントシステムおよび細胞特異的発現システムを使用した。ＬＰＬ、ＰＬ、およびＨＬ酵素活性測定を、９６穴マイクロタイタープレートを用いて行った。全ての適切なコントロールを実施した。
【００７３】
Ｈｉｔｓの特性評価：５−メチルフランにウレア置換基およびスルホンアミド置換基の両方を修飾した化合物のライブラリーを合成した。このライブラリーについてＥＬの有効性を広く分析し、その後、データを用いて化合物をさらに最適化した。有効性、キネティクス、および選択性の確認のため、７つの化合物を選択した。図１のデータは、種々の濃度の選択したＥＬ化合物を用いた、それらのＥＬ活性への効果を示す。図４のデータは、これらのおよび関連する化合物が低ｎＭ〜低μＭの範囲のＩＣ５０でＥＬ活性の濃度依存性阻害を示したことを示す。
【００７４】
Ｋｉ値を決定するために、我々は、種々の濃度の前記化合物および種々の基質濃度を用いた。選択した化合物のＫｉは、ＩＣ５０値と一致することが認められた（図２）。
【実施例２】
【００７５】
阻害剤の選択性試験  
最も密接に関連したホモログであるＬＰＬ、ＰＬ、およびＨＬに対する、我々の最良の化合物の特異性を決定するための実験もまた行った。ＥＬ、ＰＬ、ＬＰＬ、およびＨＬに対するこれらの化合物の用量反応曲線を図３に示す。
【００７６】
要約すると、我々は、いくつかの有効な選択的化合物を同定した（図４）。これらは、低ｎＭの範囲で有効性を有する新規の構造的に異なるＥＬ阻害剤であり、ＰＬ、ＬＰＬ、およびＨＬに対して>１００倍の選択性を示す。
【実施例３】
【００７７】
式Ｉの化合物を合成するための一般的手順  
スルホニルフランウレアを直接的に合成した（図５）。２−メチル−3−フランカルボン酸メチル（１）から開始し、クロロスルホン酸でスルホニル化した後、ＰＣｌ５で処理し、スルホニルクロリド（２）を生成した。続けてアミン、Ｒ１Ｒ２ＮＨと標準条件下で反応させることにより、スルホンアミド（３）を得た。続く加水分解により対応するカルボン酸（４）を生成した後、クルチウス転位し、中間体イソシアネートの別のアミンＲ３ＮＨ２での捕捉により、一般式（Ｉ）の化合物を生成した。
【００７８】
前述の一般的な合成手順と市販の出発物質を用いて、図６〜９に記載の化合物を生成した。
【実施例４】
【００７９】
哺乳類細胞ベースアッセイにおける化合物の有効性試験  
化合物の有効性、毒性、および安定性を決定するために、かつ、化合物の作用メカニズムを確認するために、リコンビナント細胞ベースアッセイを開発した。哺乳類発現ベクターのＣ末端Ｆｌａｇタグ付きリコンビナントＥＬ構築物を構築し、ヒト胎児由来腎臓細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を５ｕＭの化合物ＳＢＣ−１４０，２３９とともに一晩インキュベートした。細胞を溶解し、ウェスタンブロット分析とその後の撮像装置ＧＥ４０００を用いた定量によりＥＬ酵素活性および発現を測定した。図１０に示したデータは、細胞培地におけるＳＢＣ−１４０，２３９の濃度が５ｕＭの時にＥＬ活性の８５％阻害が見られたことを示す。ＥＬの発現への影響は見られなかった。このことは、ＳＢＣ−１４０，２３９が、ＥＬの生合成経路ではなく主にＥＬ活性の阻害を通じて作用することを示す。
【実施例５】
【００８０】
有効性および選択性を改善するための構造活性相関（ＳＡＲ）分析  
有効性および選択性を改善するために、本発明の特定の有効な化合物に対してさらにＳＡＲ分析を行った。図１１のデータは、ＥＬ活性に対する特定の化合物の効果を０．００１〜２００μＭの範囲の種々の濃度の各化合物を用いて示す。データは、ＳＢＣ−１４０，４６０、ＳＢＣ−１４０，４６６、およびＳＢＣ−１４０，４７２がそれぞれ１９ｎＭ、６２ｎＭ、および７９ｎＭのＩＣ５０を示したことを示している。選択性に関し、我々は、ＰＬ、ＬＰＬ、およびＨＬ活性に対するこれらの化合物の効果を試験した（図１２）。興味深いことに、これらの化合物はＥＬ活性に対しては優れた有効性を有するが、ＰＬ、ＬＰＬ、およびＨＬは化合物濃度が２００ｕＭであっても阻害しないという優れた選択性を示した。本発明のいずれか１つの理論に限定されることなく、スルホンアミドピペリジンリング上に４−ＯＭｅまたは４−ＣＦ３置換基が存在することにより、同様にＥＬに有効でピペリジンリング上に置換基を有さない化合物であるＳＢＣ−１４０，２３９、ＳＢＣ−１４０，２４１、およびＳＢＣ−１４０，２４４よりも優れた選択性プロフィールをもたらしている可能性がある。
【実施例６】
【００８１】
抗炎症性ｉｎ ｖｉｖｏ試験  
本発明の特定の化合物の有用性を判断する重要な試験は、ｉｎ ｖｉｖｏでの生物学的活性を実験的に明らかにするものである。ＳＢＣ−１４０，２３９について、関連する有効性を実証する種々の機能パラメータを測定することにより、我々のマウスモデルでの有効性を試験した。以下は、ｉｎ ｖｉｖｏ動物試験に用いる実験プロトコルのアウトラインである。簡単に説明すると、オスのマウス（Ｃ５７ＢＬ／６マウス）に対して１２時間の明暗サイクルを維持し、固形飼料を与えた。マウスに、１ｍｇ／ｋｇで化合物を腹腔内（ＩＰ）注射した。投与後の異なる時点において、絶食させたマウスからイソフルラン麻酔下で血液を採取した。血液サンプルを５００Ｇで１５分間遠心分離し、確立されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を用いた血液濃度の経時的測定により化合物の薬物動態学的（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：ＰＫ）プロフィールが得られるまで、血漿サンプルを−８０℃で保存した。ケモカイン／サイトカイン値を多重アッセイを用いて測定した。図１３のデータは、ＳＢＣ−１４０，２３９が、炎症促進性刺激物質（ＩＬ−１ｂおよびエオタキシン）の低下とともに、ＬＰＳにより誘発される天然の抗炎症メディエータＩＬ１０の増加を引き起こすことで、良好な抗炎症効果を示すことを示している。
【実施例７】
【００８２】
薬物動力学（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ：ＰＤ）分析  
栄養的に誘発させた高コレステロール血症の動物モデルをＰＤ分析に用いた。このマウスモデルは、異常な脂質プロフィールを示し、機能的ＨＤＬの値の増加における本発明の特定の化合物の効果を検証するのに適したモデルである。内皮リパーゼは、ＨＤＬ構成要素の代謝回転を促進し、アポリポタンパク質Ａ−Ｉの異化を増加させることにより、ＨＤＬ−Ｃ代謝に関与することが報告されている。前記データは、ＨＤＬに対する内皮リパーゼの作用がアテローム性動脈硬化症を促進する可能性があり、その場合、内皮リパーゼは薬剤介入の格好のターゲットとなる可能性があることを示唆している。図１４の結果は、コントロール動物においてウェスタン餌（ｗｅｓｔｅｒｎ ｄｉｅｔ）の５日後にＨＤＬ値が１０％低下したことは、炎症を介したＥＬ値の増加に起因することを示している。さらにＨＤＬ値は、ＬＰＳ処理動物において２０％減少した。これは、ＬＰＳと高脂肪餌との組み合わせにより炎症を介してＥＬ値が増加したことに再び起因する可能性がある。ウェスタン餌を維持したマウスにＳＢＣ−１４０，２３９を注射したところ、ＬＰＳ未処理マウスで５０ｍｇ／ｄＬから８５ｍｇ／ｄＬに、ＬＰＳ処理マウスで６５ｍｇ／ｄＬから１４０ｍｇ／ｄＬに、血漿ＨＤＬ−コレステロール値が増加した。まとめると、これらのデータは、ＥＬを阻害することにより、炎症促進性メディエータの減少および抗炎症メディエータの増加に関連してＨＤＬが増加することを示唆している。
【実施例８】
【００８３】
薬物動態学的（ＰＫ）分析  
４〜５週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６マウスを、２０±２℃、湿度５０±１０％、および１２時間の明暗サイクルを維持した部屋で５匹／ケージで飼育した。当該動物たちに、標準的なペレット状マウス固形飼料を与えた。１回のＩＰおよび経口投与を選択し（５ｍｇ／ｋｇ）、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いたＰＫプロフィール用に、投与後５分、１／２時間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、および２４時間に、５０μｌの血液サンプルを抗凝固キャピラリーチューブを用いて採取した。図１５のデータは、投与３０分後に、ＳＢＣ−１４０，２３９対して４９％の経口バイオアベイラビリティで各化合物の濃度の増加が見られたことを示している。
【実施例９】
【００８４】
アテローム性動脈硬化病変に対する効果  
アテローム性動脈硬化病変の進行に対するＥＬ化合物ＳＢＣ−１４０，２３９の効果を評価するために、ＡｎｇＩＩ（点滴）の３日後から始まり２５日間連続でＳＢＣ−１４０，２３９（１日当たり１０ｍｇ／体重ｋｇ）有りまたは無しのＡｎｇＩＩ（アテローム性動脈硬化症に対して７００ｎｇ／ｋｇ）を含む浸透圧ミニポンプをＡｐｏＥ−ＫＯオスマウスの皮下にインプラントした。図１６のデータは、コントロール動物の病変が１０〜３０％の閉塞であることを示している。興味深いことに、アテローム性動脈硬化病変のマウスの大動脈に対するＳＢＣ−１４０，２３９の効果は極めて大きく、５％未満の閉塞まで病変を減少させた。
【００８５】
本発明が関連する最先端の技術を説明するために、多くの特許および非特許文献が本明細書に引用されている。これらの各文献の開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８６】
本発明の特定の実施態様が上記に記載および／または例示されているが、上記の記載から他の種々の実施態様が当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、記載および／または例示された特定の実施態様に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲の範囲および精神から逸脱することなく相当の変形および変更が可能である。
【００８７】
さらに、本明細書において、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、寸法、サイズ、配合、パラメータ、形状、並びにその他の量および特徴が厳密でなく、かつ厳密である必要はないが、所望により、許容範囲、換算係数、端数処理、測定誤差など、および当業者に知られている他の因子を反映した近似および／またはより大きいもしくはより小さいものであってよいことを意味する。一般に、寸法、サイズ、配合、パラメータ、形状またはその他の量または特徴は、明示的に記載しているかどうかにかかわらず、「約（ａｂｏｕｔ）」または「近似の（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ）」である。なお、サイズ、形状、および寸法が非常に異なる実施形態は、説明された構成を使用している可能性がある。
【００８８】
さらにまた、移行句「〜を有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「実質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、および「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、オリジナルの形態および補正された形態において、添付の特許請求の範囲で使用される場合、請求項に記載されていないさらなる要素または工程が存在する場合にはどのようなものが請求項の範囲から排除されるかについて請求項の範囲を定義する。用語「〜を有する」は、包括的であるかまたは制約がないことを意図しており、記載されていないさらなる要素、方法、工程、または材料を排除しない。用語「〜からなる」は、請求項で特定された要素、工程、または材料以外のいずれの要素、工程または材料も排除し、後者の場合、不純物は通常具体的に記載された材料に付随する。用語「実質的に〜からなる」は、請求項の範囲を、特定された要素、工程または材料、および請求項に係る発明の基本的かつ新規の特徴に物質的に影響を及ぼさない要素、工程、または材料に限定する。本明細書に記載された本発明を具体化する全ての化合物、組成物、および方法は、別の実施態様において、移行句「〜を有する」、「実質的に〜からなる」、および「〜からなる」のいずれかにより、より具体的に定義されてもよい。
【００８９】
文献  
１.  Ｓｐｉｅｋｅｒ ＬＥ，Ｒｕｓｃｈｉｔｚｋａ Ｆ，Ｌｕｓｃｈｅｒ ＴＦ，Ｎｏｌｌ Ｇ（２００４）．ＨＤＬ ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ&Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ４，５１−５７.  
２.  Ｂａｒｔｅｒ Ｐ，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ Ｓ，Ｒｙｅ Ｋ，Ａｎａｎｔｈａｒａｍａｉａｈ Ｇ，ＮａｖａｂＭａｎｄ Ｆｏｇｅｌｍａｎ Ａ（２００４）．Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＨＤＬ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９５，７６４−７７２.  
３.  Ｄｕｆｆｙ Ｄ，Ｒａｄｅｒ Ｄ（２００６）．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｒｅｓｅｒｖｅ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１３，１１４０−１１５０.  
４.  Ｂｒｕｃｋｅｒｔ Ｅ，Ｂａｃｃａｒａ−Ｄｉｎｅｔ Ｍ，ＭｃＣｏｙ Ｆ，Ｃｈａｐｍａｎ Ｊ（２００５）．Ｈｉｇｈ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｌｏｗ ＨＤＬ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ ａ ｐａｎ−Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ８５４５ ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｄｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｏｐｉｎｉｏｎ ２１，１９２７−１９３４.  
５.  Ａｇｕｉｌａｒ−Ｓａｌｉｎａｓ ＣＡ，Ｏｌａｉｚ Ｇ，Ｖａｌｌｅｓ Ｖ，Ｔｏｒｒｅｓ ＪＭ，Ｇｏｍｅｚ Ｐｅｒｅｚ ＦＪ，Ｒｕｌｌ ＪＡ，Ｒｏｊａｓ Ｒ，Ｆｒａｎｃｏ Ａ，Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ Ｊ（２００１）．Ｈｉｇｈ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｌｏｗ ＨＤＬ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｉｘｅｄ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ ｉｎ ａ Ｍｅｘｉｃａｎ ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ ｓｕｒｖｅｙ．Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ ４２，１２９８−１３０７.  
６.  Ｊａｙｅ Ｍ，Ｌｙｎｃｈ Ｋ，Ｋｒａｗｉｅｃ Ｊ，Ｍａｒｃｈａｄｉｅｒ Ｄ，Ｍａｕｇｅａｉｓ Ｃ，Ｄｏａｎ Ｋ，Ｓｏｕｔｈ Ｖ，Ａｍｉｎ Ｄ，Ｐｅｒｒｏｎｅ Ｍ，Ｒａｄｅｒ Ｄ（１９９９）．Ａ ｎｏｖｅｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｌｉｐａｓｅ ｔｈａｔ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ＨＤＬ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２１，４２４−４２８.  
７.  ＭｃＣｏｙ ＭＧ，Ｓｕｎ ＧＳ，Ｍａｒｃｈａｄｉｅｒ Ｄ，Ｍａｕｇｅａｉｓ Ｃ，Ｇｌｉｃｋ ＪＭ，Ｒａｄｅｒ ＤＪ（２００２）．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ． Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ ４３，９２１−９２９.  
８.  Ｍａ Ｋ，Ｃｉｌｉｎｇｉｒｏｇｌｕ Ｍ，Ｏｔｖｏｓ ＪＤ，Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ ＣＭ，Ｍａｒｉａｎ ＡＪ，Ｃｈａｎ Ｌ（２００３）．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ ｉｓ ａ ｍａｊｏｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ ｆｏｒ ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ ＵＳＡ １００，２７４８-２７５３.  
９.  Ｉｓｈｉｄａ Ｔ，Ｃｈｏｉ Ｓ，Ｋｕｎｄｕ ＲＫ，Ｈｉｒａｔａ Ｋ，Ｒｕｂｉｎ ＥＭ，Ｃｏｏｐｅｒ ＡＤ，Ｑｕｅｒｔｅｒｍｏｕｓ Ｔ（２００３）．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ ｉｓ ａ ｍａｊｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ ｏｆ ＨＤＬ ｌｅｖｅｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１１，３４７-３５５.  
１０.  Ｈａｒａ Ｔ，Ｉｓｈｉｄａ Ｔ，Ｋｏｊｉｍａ Ｙ，Ｔａｎａｋａ Ｈ，Ｙａｓｕｄａ Ｔ，Ｓｈｉｎｏｈａｒａ Ｍ，Ｔｏｈ Ｒ，Ｈｉｒａｔａ Ｋ（２０１１）．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ＨＤＬ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｂｏｔｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ ５２，５７−６７.  
１１.  Ｙａｓｕｄａ Ｔ，Ｉｓｈｉｄａ Ｔ，Ｒａｄｅｒ ＤＪ（２０１０）．Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ ｉｎ ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ，ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｃｉｒｃ Ｊ ７４，２２６３−７０.  
１２.  Ｏｔｅｒａ Ｈ，Ｉｓｈｉｄａ Ｔ，Ｎｉｓｈｉｕｍａ Ｔ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｋ，Ｋｏｔａｎｉ Ｙ，Ｙａｓｕｄａ Ｔ，Ｋｕｎｄｕ ＲＫ，Ｑｕｅｒｔｅｒｍｏｕｓ Ｔ，Ｈｉｒａｔａ Ｋ，Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ Ｙ（２００９）．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｌｕｎｇ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｒａｉｓｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ＨＤＬ ｌｅｖｅｌ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ ＭｏｌＰｈｙｓｉｏｌ ２９６，Ｌ５９４−６０２.  
１３.  Ｙａｓｕｄａ Ｔ，Ｈｉｒａｔａ Ｋ，Ｉｓｈｉｄａ Ｔ，Ｋｏｊｉｍａ Ｙ，Ｔａｎａｋａ Ｈ，Ｏｋａｄａ Ｔ，Ｑｕｅｒｔｅｒｍｏｕｓ Ｔ，Ｙｏｋｏｙａｍａ Ｍ（２００７）．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｂｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ＬＤＬ ｕｐｔａｋｅ ｉｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．Ｊ ＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂ １４，１９２−２０１.  
１４.  Ｉｓｈｉｄａ Ｔ，Ｃｈｏｉ Ｓ，Ｋｕｎｄｕ Ｒ，Ｓｐｉｎ Ｊ，Ｙａｍａｓｈｉｔａ Ｔ，Ｈｉｒａｔａ Ｋ，Ｋｏｊｉｍａ Ｙ，Ｙｏｋｏｙａｍａ Ｍ，Ｃｏｏｐｅｒ ＡＤ，Ｑｕｅｒｔｅｒｍｏｕｓ Ｔ（２００４）．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｌｉｐａｓｅ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−Ｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｉｃｅ．Ｊ ＢｉｏｌＣｈｅｍ ２７９，４５０８５−４５０９２.  
１５.  Ｊｉｎ Ｗ，Ｍｉｌｌａｒ ＪＳ，Ｂｒｏｅｄｌ Ｕ，Ｇｌｉｃｋ ＪＭ，Ｒａｄｅｒ ＤＪ（２００３）． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ ｃａｕｓｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＨＤＬ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１１，３５７−３６２.  
１６.  Ｈｕｔｔｅｒ ＣＭ，Ａｕｓｔｉｎ ＭＡ，Ｆａｒｉｎ ＦＭ，Ｖｉｅｒｎｅｓ ＨＭ，Ｅｄｗａｒｄｓ ＫＬ，Ｌｅｏｎｅｔｔｉ ＤＬ，ＭｃＮｅｅｌｙ ＭＪ，Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ＷＹ（２００６）．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ ｇｅｎｅ（ＬＩＰＧ） ｈａｐｌｏｔｙｐｅｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｓｕｂｆｒａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ＡＩ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ａｍｅｒｉｃａｎｓ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １８５，７８-８６.  
１７.  Ｂａｄｅｌｌｉｎｏ ＫＯ，Ｗｏｌｆｅ ＭＬ，Ｒｅｉｌｌｙ ＭＰ，ａｎｄ Ｒａｄｅｒ ＤＪ（２００６）．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ＰＬｏＳ Ｍｅｄ ３，ｅ２２.  
１８.  Ｃｏｘ Ｌ，Ｂｉｒｎｂａｕｍ Ｓ，Ｍａｈａｎｅｙ Ｍ，Ｒａｉｎｗａｔｅｒ Ｄ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｊ，ＶａｎｄｅＢｅｒｇ Ｊ（２００７）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ Ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ Ｂａｂｏｏｎ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｌｉｐａｓｅ Ｔｈａｔ Ｒｅｇｕｌａｔｅ Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｅｖｅｌｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１６，１１８５−１１９５.  
１９.  Ｃｈｏｉ ＳＹ，Ｈｉｒａｔａ Ｋ，Ｉｓｈｉｄａ Ｔ，Ｑｕｅｒｔｅｒｍｏｕｓ Ｔ，Ｃｏｏｐｅｒ ＡＤ（２００３）．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ: ａ ｎｅｗ ｌｉｐａｓｅ ｏｎ ｔｈｅ ｂｌｏｃｋ．Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ ４３，１７６５−１７６９.  
２０.  Ｋｅｌｌｅｒ Ｐ，Ｒｕｓｔ Ｔ，Ｍｕｒｐｈｙ Ｄ，Ｍａｔｉｃｏ Ｒ，Ｔｒｉｌｌ Ｊ，Ｋｒａｗｉｅｃ Ｊ，Ｊｕｒｅｗｉｃｚ Ａ，Ｊａｙｅ Ｍ，Ｈａｒｐｅｌ Ｍ，Ｔｈｒａｌｌ Ｓ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ Ｂ（２００８）．Ａ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎ ｆｏｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｌｉｐａｓｅ ｕｓｉｎｇ ＨＤＬ ａｓ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ．Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，１３，６，４６８−４７５.
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
0006667187.tif 000013
【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図８−４】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図９−３】
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【図９−４】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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