(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬成分の適切な混合においてユーザをトレーニングするための装置であって、前記装置は、
長手方向軸に沿って延在するハウジングと、
前記ハウジング内に配設された電源と、
前記ハウジング内に配設され、前記電源によって電力供給されるマイクロコントローラと、
ユーザ通知装置と、
前記ハウジング内に配設され、前記マイクロコントローラに電気接続された加速度計であって、それにより、前記マイクロコントローラは、前記ハウジングの運動及び向きを検出し、振盪中に加えられた力の大きさ、前記ハウジングの前記向き、及び前記振盪の継続期間を含む所定のしきい値に関して、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に振盪される前記ハウジングの前記運動又は前記向きが十分であるかどうかについて、前記ユーザ通知装置を介して示すように構成されている、加速度計と、を備え、
前記マイクロコントローラは、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記ユーザが前記振盪を再開できるようにするために休止モードに入るように、前記振盪強さレベルが前記所定のしきい値を下回るレベルまで低減したかどうかを検出するように構成されている、ユーザをトレーニングするための装置。
【請求項２】
前記マイクロコントローラに電気接続された始動スイッチを更に備える、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記加速度計は、３軸加速度計を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記加速度計は、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記ハウジングの運動を検出すると、前記マイクロコントローラを起動するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記マイクロコントローラは、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記ユーザが前記振盪を再開できるようにするために休止モードに入るように、前記ハウジングの振盪の終了が早すぎる時を検出するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記マイクロコントローラは、タイマーを設定し、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記装置を再び振盪するように前記ユーザに警告するために、前記ハウジングの振盪後に最大許容時間が経過した時を判定するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記ハウジングは、フィンガーフランジ及び一端を有するシリンジバレル要素、及び前記長手方向軸に沿って離間配置されたバレルチップを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記ハウジングは、シリンジバレル又はバイアルを受け入れるように寸法決めされたスロットを有する本体を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記ハウジングは、シリンジ全体を受け入れる、コンパートメント及び蓋を備えているハウジングを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記ハウジングは、シリンジバレルとほぼ同じ長さである細長い本体を含み、それにより、シリンジが、前記本体のシリンジ受け穴に挿入され、指状部材により加えられた圧縮力によって、シリンジフィンガーフランジと本体ベース部との間に保持されるようになっている、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記ハウジングは、シリンジバレルを受け入れるように寸法決めされたシリンジ受け入れスロットを有する本体を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記ハウジングは、シリンジ受け入れ穴を有するパック状体を含み、それにより、使用時に、前記シリンジ受け入れ穴にシリンジが挿入され、下面のサムグリップにあるユーザの親指で所定の位置に保持されるようになっている、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
トレーニング装置、又は薬物を混合し、前記薬物の投与を支援するための装置を用いた適切な薬物混合技法に関してユーザに指示する方法であって、前記装置は、
長手方向軸に沿って延在するハウジングと、
前記ハウジング内に配設された電源と、
前記ハウジング内に配設され、前記電源によって電力供給されるマイクロコントローラと、
ユーザ通知装置と、
前記ハウジング内に配設され、運動及び前記運動の向きを検出するために前記マイクロコントローラに電気接続された加速度計と、を含み、
前記方法は、
前記加速度計により、振盪中に加えられた力の大きさ、前記ハウジングの向き、及び前記振盪の継続期間を含む所定のしきい値に関して、前記運動の大きさ及び前記ハウジングの前記向きが十分かどうかを判定するステップと、
薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に振盪される前記ハウジングの前記運動又は前記向きが前記所定のしきい値を満たすかどうかについて、前記ユーザ通知装置を介して知らせるステップと、
薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記ユーザが前記振盪を再開できるようにするために休止モードに入るように、前記振盪強さレベルが前記所定のしきい値を下回るレベルまで低減したかどうかを検出するステップと、を含む、ユーザに指示する方法。
【請求項１４】
前記装置は、前記マイクロコントローラに電気接続される始動スイッチを更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記加速度計は、３軸加速度計を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記加速度計は、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記ハウジングの運動を検出すると、前記マイクロコントローラを起動するように構成される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記マイクロコントローラは、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記ユーザが前記振盪を再開できるようにするために休止モードに入るように、前記ハウジングの振盪の終了が早すぎる時を検出するように構成される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記マイクロコントローラは、タイマーを設定し、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記装置を再び振盪するように前記ユーザに警告するために、前記ハウジングの振盪後に最大許容時間が経過した時を判定するように構成される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記ハウジングは、フィンガーフランジ及び一端を有するシリンジバレル要素、及び前記長手方向軸に沿って離間配置されたバレルチップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記ハウジングは、シリンジバレル又はバイアルを受け入れるように寸法決めされたスロットを有する本体を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記ハウジングは、シリンジ全体を受け入れる、コンパートメント及び蓋を備えているハウジングを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記ハウジングは、シリンジバレルとほぼ同じ長さである細長い本体を含み、それにより、シリンジが、前記本体のシリンジ受け穴に挿入され、指状部材により加えられた圧縮力によって、シリンジフィンガーフランジと本体ベース部との間に保持されるようになっている、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記ハウジングは、シリンジバレルを受け入れるように寸法決めされたシリンジ受け入れスロットを有する本体を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
前記ハウジングは、シリンジ受け入れ穴を有するパック状体を含み、それにより、使用時に、前記シリンジ受け入れ穴にシリンジが挿入され、下面のサムグリップにあるユーザの親指で所定の位置に保持されるようになっている、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
注射による送達を意図された医薬製品は、バイアル又はプレフィルドシリンジに保管され得る。いずれの場合も、そのような製品は、２つ以上の液相及び／又は固相からなる時には、通常手で振盪することによって、最適な結果のために、投与の前に撹拌しなければならない。医療従事者（Health Care Professional：ＨＣＰ）、及びいくつかの場合には患者又は介護者は、いくつかの理由で、一貫した攪拌を行わないことがある。彼らは、医薬製品に精通していないことがあり、同一又は類似の調製ステップを仮定する同様の医薬製品を習慣的に経験していることがあり、あるいは、振盪時間又は必要な振盪強さを見誤り、装置を適切に撹拌し、製品を適切に混合するために必要な時間又は強さを誤って少なく見積もることがある。
【発明の概要】
【０００２】
本出願人は、例えば、懸濁液中の粒子からなる、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）などの様々な医薬製品の調製に必要な振盪の最小の継続期間及び強さの知識及び経験をＨＣＰに提供する装置の必要性を特定した。本出願人はまた、混合後にあまりにも多くの時間が経過し、混合ステップを繰り返さなければならない時に、ユーザにアラートする装置の必要性も特定した。本出願人が特定した更に別の必要性は、装置が、例えば、競合するシリンジではなく、特定の製品用の指定シリンジと共にのみ動作することを保証することである。このことは、人々が、誤った薬物製品と共に装置を誤って使用しないことを保証し、競合製品に対して１つの製品を区別するための手段として使用することもできる。
【０００３】
したがって、本出願人は、必要性を満たす、又は上記で特定した欠点を緩和する、装置及びその装置を動作させる方法の様々な実施形態を考案した。本発明の一態様では、本出願人は、どのように医薬成分を適切に混合するかについて、ユーザをトレーニングするための装置を考案した。別の態様では、本出願人は、混合し、適切に混合された医薬成分の投与を支援するための装置を考案した。別の態様では、本出願人は、混合し、適切に混合された医薬成分を投与するための装置を考案した。別の態様では、本出願人は、医薬送達装置への取り付けのための、かつ、適切に混合された医薬成分の投与を支援するための装置を考案した。本願において（明細書と特許請求の範囲の両方において）、これらの装置の全てを「装置」と称する。本装置は、長手方向に沿って延在するハウジングであって、ハウジング内に配設された電源を有するハウジングと、ハウジング内に配設され、電源によって電力供給されるマイクロコントローラと、ユーザ通知装置と、ハウジング内に配設され、マイクロコントローラに電気接続された加速度計と、を含む。本装置において、マイクロコントローラは、ハウジングの運動及び向きを検出し、振盪中に加えられた力の大きさ、ハウジングの向き、及びその振盪の継続期間を含む所定のしきい値に関して、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に振盪されるハウジングの運動又は向きが十分であるかどうかについて、ユーザ通知装置を介して示すように構成される。
【０００４】
本発明の別の態様は、そのような装置を動作させる方法を含む。本方法は、加速度計により、振盪中に加えられた力の大きさ、ハウジングの向き、及びその振盪の継続期間を含む所定のしきい値に関して、運動の大きさ及びハウジングの向きが十分かどうかを判定することと、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に振盪されるハウジングの運動又は向きが所定のしきい値を満たすかどうかについて、ユーザ通知装置を介して知らせることとによって達成することができる。
【０００５】
上述した様々な態様に加えて、以下に記載される他の特徴は、本発明の様々な置換形態に到達するために連携して利用することができる。例えば、装置は、マイクロコントローラに電気接続された始動スイッチを含んでもよく、加速度計は、３軸加速度計を含んでもよく、加速度計は、薬物投与又はトレーニング事象の１つの間にハウジングの運動を検出すると、マイクロコントローラを起動するように構成され、マイクロコントローラは、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間にユーザが振盪を再開できるようにするために休止モードに入るように、ハウジングの振盪の終了が早すぎる時、又は、振盪強さレベルがプリセットしきい値を下回るレベルまで低減したかどうかを検出するように構成され、マイクロコントローラは、タイマーを設定し、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つ間に装置を再び振盪するようにユーザに警告するために、ハウジングの振盪後に最大許容時間が経過した時を判定するように構成され、ハウジングは、フィンガーフランジ及び一端を有するシリンジバレル要素、及び長手方向軸に沿って離間配置されたバレルチップを含んでもよく、ハウジングは、シリンジバレルを受け入れるように寸法決めされたスロットを有する本体を含んでもよく、ハウジングは、シリンジ全体を受け入れる、コンパートメント及び蓋を備えているハウジングを含んでもよく、ハウジングは、シリンジバレルとほぼ同じ長さである細長い本体を含み、それにより、シリンジが、本体のシリンジ受け穴に挿入され、指状部材により加えられた圧縮力によって、シリンジフィンガーフランジと本体ベース部との間に保持されてもよく、ハウジングは、シリンジバレルを受け入れるように寸法決めされたシリンジ受け入れスロットを有する本体を含んでもよく、ハウジングは、シリンジ受け入れ穴を有するパック状体を含み、それにより、使用時に、シリンジ受け入れ穴にシリンジが挿入され、下面のサムグリップにあるユーザの親指で所定の位置に保持されてもよい。
【０００６】
当業者には、本発明の例示的な実施形態の以下のより詳細な説明を、まず簡単に説明する添付図面と併せて参照すると、これらの及び他の実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
【０００７】
本発明の前述及び他の特徴及び利点は、添付の図面に示されるような、本発明の好適な実施形態の以下のより詳細な説明から明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】電子システムの概略ブロック図である。
【図１Ｂ】スタンドアロン型の模擬訓練器の実施形態の全体図である。
【図２】スタンドアロン型の模擬訓練器の実施形態の正射影図である。
【図３】シリンジバレルアタッチメントの実施形態を示す図であり、シリンジに取り付けられる、シリンジとは別個の装置を示す。
【図４】シリンジバレルアタッチメントの実施形態の正面図、左側面図、及び右側面図を示す図である。
【図５】シリンジバレルアタッチメントの実施形態の正面図、上面図、及び底面図を示す図である。
【図６】シリンジケースの実施形態を示す図であり、開いているケースの隣にシリンジを示す全体図である。
【図７】シリンジケースの実施形態を示す図であり、開いているケースの内側にシリンジを示す全体図である。
【図８】シリンジケースの実施形態を示す図であり、閉じているケースを示す全体図である。
【図９】シリンジケースの実施形態を示す図であり、正面図、上面図及び側面図を示す全体図である。
【図１０】内側にシリンジを有するシリンジポットの実施形態を示す図であり、正面図及び側面図を示す。
【図１１】シリンジがないシリンジポットの実施形態を示す図であり、正面図及び側面図を示す。
【図１２】シリンジがないシリンジフィンガーレストアタッチの実施形態を示す図である。
【図１３】シリンジフィンガーレストアタッチを有するシリンジ、及びそれがないシリンジの実施形態の側面図である。
【図１４】シリンジフィンガーレストアタッチを有するシリンジ、及びそれがないシリンジの実施形態の正面図である。
【図１５】シリンジと共に、シリンジパックの実施形態を示す図である。
【図１６】シリンジなしに、シリンジパックの実施形態を示す図である。
【図１７】訓練器イヴォークの実施形態を示す図である。
【図１８】トレイに入れた状態でシリンジに取り付けられている、パッケージアタッチメントの実施形態Ａを示す図である。
【図１９】シリンジから取り外されている、パッケージアタッチメントの実施形態Ａを示す図である。
【図２０】シリンジトレイに取り付けられている、パッケージアタッチメントの実施形態Ｂを示す図である。
【図２１】シリンジトレイから取り外されている、パッケージアタッチメントの実施形態Ｂを示す図である。
【図２２】沈降物を含んでいる装置のしきい値要件を示す図表である。
【図２３】どのくらいの割合のユーザが、補助のない製品を適切に混合するために十分な強さを提供することができないかを示す図表である。
【図２４】必要なしきい値を超える十分な強さで誰もが振盪するようにユーザの挙動を修正する、装置又は補助の役割を示す図表である。
【図２５】ＬＣＤディスプレイを有するシリンジケースの実施形態を示す図であり、ディスプレイを使用して、沈降混合が表示される。
【図２６】ＬＣＤスクリーンの状態を示す図であり、左側の沈降から右側の混合まで、混合の段階を示している。
【０００９】
本明細書に組み込まれて本明細書の一部を構成する添付図面は、本発明の現在の好ましい実施形態を示すものであり、上記の全体的な説明及び下記の詳細な説明と一緒に、本発明の特徴を説明する役割を果たす（同様の符号は、同様の要素を表す）。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下の詳細な説明は、図面を参照して読むべきあり、異なる図面における同様の要素は、同じ符号が付されている。図面は、必ずしも一定の縮尺ではなく、選択された実施形態を示し、本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。詳細な説明は、限定としてではなく、例として本発明の原理を示している。この説明は明らかに、当業者が本発明を行い、使用することを可能にし、本発明を実施する最良の形態であると現在考えられているものを含む、本発明のいくつかの実施形態、適応形態、変形形態、代替形態及び使用法について説明する。
【００１１】
本明細書で使用する場合、任意の数値又は数値の範囲についての用語「約（about）」又は「ほぼ（approximately）」は、構成要素の一部又は集合が本明細書に記載する意図された目的に沿って機能することを可能とする好適な寸法公差を示すものである。より具体的には、用語「約」又は「ほぼ」は、記載した値の±１０％の範囲の値を示してもよく、例えば、「約９０％」は、８１％〜９９％の範囲の値を示し得る。更に、本明細書で使用する場合、用語「患者」、「受容者」、「ユーザ」、及び「被検者」は、任意のヒト又は動物の対象を指し、ヒトの患者における主題の発明の使用は、好適な実施形態を示しているが、システム又は方法をヒトへの使用に限定することを意図するものではない。
【００１２】
本出願で図示され、説明される例示的な実施形態は、図１Ａに示すように、電力を供給し、制御する手段、空間加速度を測定する手段、振盪の継続時間を計時する手段、及び装置の状態をユーザに通信する手段を含み得る、プリント回路基板（printed circuit board：ＰＣＢ）上に実装された電子回路などの電子システムを利用することができる。
【００１３】
図１Ａは、本明細書で説明し、図示する種々の実施形態と共に利用することができる電子システムの図式的概観を示す。これらの実施形態の場合、ユーザの振盪運動は、２つ以上の方向において起こる可能性があり、更に、十分な加速は、複数の方向における加速因子となり得るので、３軸加速度計１５０を使用して力を測定するのが好ましいことを留意されたい。したがって、１つ以上の加速方向の関数となるようにしきい値が決定され得る。
更に、本システムは、手動起動スイッチ又は好ましくは加速起動スイッチであり得る、回路を起動する始動スイッチ１５３を含んでもよく、したがって、装置を使用していない時に、バッテリー電力が温存される。加速起動スイッチの利点は、ユーザが装置のスイッチをオンするために装置の振盪を開始するだけよいということである。いくつかの実施形態では、ユーザに、装置のスイッチを入れるために意識的な決定を行い、装置のスイッチをオンするために特定の明示的な動作を行うように求めることが好ましいことがあり、したがって、手動スイッチが好ましいことがある。装置が起動すると、バッテリーラッチ１５２は、振盪サイクルを完了し、ユーザにフィードバックを提供するのに充分な時間にわたって、バッテリー１５１から電力が供給されることを保証する。
【００１４】
この実施形態の更なる発展形態は、以下のように説明される。マイクロコントローラ１５４、マイクロプロセッサ又はタイマーを使用して、振盪が最初に検出された瞬間から時間が測定される。電子システムは、測定された振盪加速度及び継続期間をプリセットしきい値と比較するアルゴリズムを用いてプログラムされる。電子システムは、記録された経過時間と力の測定値とを比較して、装置の状態１５５に対応する通信信号を戻す。装置の状態は、発光ダイオード（light emitting diode：ＬＥＤ）、液晶ディスプレイ（Liquid Crystal Display：ＬＣＤ）のようなグラフィックディスプレイなどの視覚フィードバック；可聴ブザー又はポリフォニックススピーカーなどの聴覚フィードバック；振動モータなどの触覚フィードバックのうちの１つ、又は好ましくはそれらの組み合わせを使用して通信される。そのような電子回路は、再充電可能でもよく、可能でなくてもよく、バッテリーなどの電源を必要とする。再充電可能ではない場合、バッテリーは交換可能でも、交換可能ではなくてもよく、その場合、装置は、バッテリー寿命の終わりによって規定される寿命の終わりに、全体を廃棄しなければならない。
【００１５】
電子回路は、ウィンドウ又は光伝送素子を通してユーザに見える視覚フィードバック手段と共に、装置内に収容されている。電子回路は、追加の設計特微を与える。
【００１６】
休止機能。プログラムにより、システムは、加速度計又は加速起動スイッチを使用して、振盪が早期に終了した時又は振盪の強さレベルがプリセットしきい値を下回るレベルまで低減したかどうかを検出することできるようになり得る。そのような事象が検出された場合、装置は、計時プロセスを休止する休止モードに入ることができ、装置が休止モードに入ったことをユーザに示すことができる。ユーザへの指示は、可聴音の休止又は触覚振動の休止など、提供されるフィードバックの休止としてもよく、あるいは、光又はスクリーンの状態変化などの他の手段によるものでもよい。ユーザは、休止指示を受け取ると、次いで、振盪動作を再開すること又は振盪動作の強さを増大させることによって、ユーザの動作を訂正することができ、その瞬間に、装置は、休止モードから切り替わり、計時プロセス及び強さ監視プロセスを再開し、休止した時の時間カウントから始める。粒子が再び沈降物を形成し始め得るような有意な時間量にわたって装置が休止モードであった場合、タイマーはリセットされる。
【００１７】
シリンジ投与タイマー。タイマーを使用して、装置の振盪後、非常に長い時間が経過したことをユーザに警告することができる。振盪後、粒子は、沈降物状態へとゆっくりと戻り、したがって、装置の振盪と注射の投与との間には最大時間制限が存在する。いくつかのシナリオでは、ユーザは、正しく装置を振盪し得るが、その後、シリンジ中の粒子が再び沈降するほど長く注意が逸れることがある。ハウジングの振盪後に最大許容時間が経過した時には、ユーザが、投与の前に再び装置を振盪するように警告されるように、タイマーが設定され得る。この警告は、いくつかの方法を使用して通信してもよい。例として、最大時間が経過した時に可聴ブザーを鳴らしてもよく、あるいは、振盪が完了したことを示すために照明された緑色光のスイッチをオフしてもよい。
【００１８】
低バッテリー警告。そのような電子システムは、電源、好ましくはバッテリーセルを必要とする。バッテリーの残存電力が、装置の機能を直ちに損傷し得るポイントまで低減した時、装置は、バッテリーの故障が差し迫っていること及びバッテリーを交換しなければならないことをユーザに示すことができる。そのような事象では、装置は、バッテリーが交換されるまで装置を使用できないようにシャットダウンし得る。これにより、起こり得る装置の誤動作が防止される。
【００１９】
エラー警告。そのような電子システムは、エラーが検出された時に、ユーザに警告を与えることができるように、システム及び主要な構成要素のセルフチェックを実行することができる。装置が振盪サイクルにわたって起動している時にはいつでも、そのようなセルフチェックを行い、エラーモードに入ったことを直ちに通信することができる。これは、故障した装置をユーザが使用することを防止し、かつ、ユーザに是正措置をとるように、例えば、製造業者に装置を返還し、交換した装置を使用するように促す。
【００２０】
力及び時間を区別する情報。第１の例では、本発明は、十分な時間と十分な強さの両方を達成した時に、振盪動作の成功に関する情報を単一の情報としてユーザに提供するものとして説明される。そのようなエレクトロニクスシステムの代替的な構成は、経過時間及びその時間にわたる強さレベルの２つの情報が提供されるという点で、構成要素に関するフィードバックをユーザに提供することができる。そのようにすると、ユーザは、十分な時間と強さとの組み合わせを達成できなかった場合、提供された情報について検討し、成功できなかった理由を決定することができ、十分な時間にわたる振盪に失敗したかどうか、あるいは、十分な強さでの振盪に失敗したかどうかを判定することができる。
【００２１】
薬物失効アラート。そのような電子システムの発展形態は、シリンジ上の失効データを読み取り、ユーザに失効したかどうかを警告する手段を組み込んでいる。ユーザは、失効日が満了したことを知らされた場合には、失効したシリンジを処分し、失効していない別のシリンジを使用することができる。そのようなシステムは、シリンジ上のバーコード又はテキストを読み取って失効日を収集する走査構成要素を使用するか、あるいはロット及び失効情報を含んでいるシリンジ上のチップと通信することができ、プロセッサにプログラムされた内部クロック及びカレンダーと失効日とを比較して、収集された失効日が内部クロック及びカレンダーの日付よりも前である場合にアラートを与える。
【００２２】
上記で説明し、例示した特徴は、以下の実施形態１〜８において実施することができ、説明する各実施形態間の変更点及び相違点は、以下に示す図面を参照して強調される。
【００２３】
実施形態１．模倣。訓練器の実施形態（図１Ｂ及び図２）は、ハウジングについて、シリンジのフォームファクタを模倣するフォームファクタを使用する。本実施形態は、一端にフィンガーフランジ１００を有し、他端にバレルチップ１０４を有するシリンジバレル要素１０３を含むことができる。フィンガーフランジ１００とバレルチップ１０４との間の距離は、同じようにして保持することができるように、シリンジの距離と同様である。この形態の頂部は、シリンジプランジャロッドを表す円筒形部分１００である。バレル１０３は、発光フィードバックウィンドウ１０２を含み、そこから、装置の状態を通信するために光が射出される。好適な実施形態では、装置が振盪サイクルを通じて動作しており、装置に加えられる攪拌のレベルを監視していることを示すために、琥珀色の光が使用され、振盪サイクルが完了し、十分な振盪が行われたことを示すために、緑色光が使用される。使用していない時には、バッテリー電力を温存し、更に振盪サイクルがまだ始まっていないことを示すために光は消えている。
【００２４】
実施形態２−アタッチ。図３〜図５に示す実施形態は、シリンジに付属し、ユーザがシリンジを振盪している間、ユーザにフィードバックを提供する。装置ハウジングは、シリンジバレル１０７を受け入れるように寸法決めされたスロット１１１を有する本体１０９を含むことができる。スロット１１１内のクリップ１１２（図４）がシリンジを保持する。装置ハウジングがシリンジに取り付けられると、内部電子システムを使用して、振盪運動が測定され、装置の状態は、同時に２つの方法で通信される。第１の通信法は、発光フィードバックウィンドウ１１０から射出される光を用いる。琥珀色の光は、振盪サイクルが進行中であることを示し、緑色光は、振盪サイクルが完了していることを示す。第２の同時フィードバック法は、可聴式である。断続的な可聴ブザー音は、振盪サイクルが進行中であることを示し、振盪サイクルが完了した時に連続音に変わる。更に、反復的な挙動を打奏的な可聴音に合わせるというヒトの傾向を利用して、最適な混合に必要な振盪の振動数及び速度を補強するために、振盪サイクル中に発する断続的な音をほぼ３Ｈｚの周波数に設定する。
【００２５】
実施形態３−ケース。図６〜図９に示す実施形態は、シリンジを含んでおり、ユーザがシリンジを振盪している間、ユーザにフィードバックを提供する。装置ハウジングは、蓋キャッチ部１２０を押すことによって開かれ、図７に示すように、シリンジ１１７は、ケースライナー１１５に置かれ、ばねクリップ１１８によって保持される。代替的には、シリンジは、装置ハウジングを閉じた時に、ケース蓋１１３によって保持され得る。ケース蓋１１３は、図８に示すように、ケースシリンジ１１６を中心に枢動し、シリンジを封入する。ケースは、机又は作業台に置いた時に転がり落ちないように、ケース基部１４８及びケース頂部１４９に平坦面を含む（図９）。ケースは、閉じられ、蓋キャッチ部１２０によって閉位置に保持される。ケースの外形は、ユーザが、振盪時に快適にしっかりと保持することが可能になるように設計される。振盪運動が、内部電子システムを使用して測定され、装置の状態が、同時に２つの方法で通信される。第１の通信法は、発光パネル１１９から射出される光を用い、琥珀色の光は、振盪サイクルが進行中であることを示し、緑色光は、振盪サイクルが完了していることを示している。第２の同時フィードバック法は、触覚式である。保持している手に伝わる断続的な振動は、振盪サイクルが進行中であることを示し、振盪サイクルが完了した時には、連続的な振動に変わる。更に、反復的な挙動を打奏的な刺激に合わせるというヒトの傾向を利用して、最適な混合に必要な振盪の振動数及び速度を補強するために、振盪サイクル中に発する断続的な振動をほぼ３Ｈｚの周波数に設定する。緑色に変わった発光パネルは、ユーザに、シリンジを取り外し、薬物投与プロセスを続けるように指示する。この実施形態は更に、シリンジロックアウト機構を用いて発展させることができる。この機構は、シリンジが内部に存在していることを検出し、ケースを閉状態でロックし、十分な時間及び振盪強さが達成された時にのみケースをロック解除することなる。更に、ユーザが、注射用のシリンジを取り外すために特定の期間内にケースを開かない場合、ケースは、ケース自体で再びロックすることができ、及び／又は、光は、再び、シリンジが使用可能になる前に、粒子を再び懸濁させるために装置ハウジングを再び振盪しなければならないことを示す琥珀色に変わることができる。
【００２６】
実施形態４−ポット。図１０及び図１１に示す実施形態は、シリンジバレルとほぼ同じ長さの細長の本体ハウジングを含む。シリンジは、本体ハウジングのシリンジ受け穴１２３に挿入され、シリンジフィンガーフランジ１０１と装置本体を収容するベース部１２４との間で指が加える圧縮力によって保持される。結合された装置とシリンジとが振盪された時、内部電子システムを使用して動きが測定され、装置の状態が同時に２つの方法で通信される。第１の通信法は、発光帯１２２から射出される光を用い、琥珀色の光は、振盪サイクルが進行中であることを示し、緑色光は、振盪サイクルが完了していることを示している。第２の同時フィードバック法は、触覚式である。保持している手に伝わる断続的な振動は、振盪サイクルが進行中であることを示し、振盪サイクルが完了した時には、連続的な音に変わる。更に、反復的な挙動を打奏的な刺激に合わせるというヒトの傾向を利用して、最適な混合に必要な振盪の振動数及び速度を補強するために、振盪サイクル中に発する断続的な振動をほぼ３Ｈｚの周波数に設定する。緑色に変わった発光パネルは、ユーザに、シリンジを取り外し、薬物投与プロセスを続けるように指示する。他の実施形態の場合と同様に、可聴フィードバック又は触覚振動フィードバックなど、補足的な通信の更なる手段を含んでもよく、計時機能を使用して、特定の期間の前に装置からシリンジが取り外されなかった場合にはユーザに信号を送って、注射を行う前に粒子を再び懸濁させるように装置を再び振盪しなければならないことを示すことができる。受けホールド１２３の内部のスイッチは、シリンジが装置に取り付けられた時を検出するために使用されることになる。
【００２７】
実施形態５−フィンガーレストアタッチメント。図１２、図１３及び図１４に示す実施形態は、シリンジに付属するという点で実施形態２と同様である。本実施形態は、図１３及び図１４でシリンジ上に示されている。シリンジは、シリンジ受け入れスロット１２５に嵌合し、その中で保持される。電子システムは、前面の光パネル１２６内に収容され、それを介してユーザと通信する。橙色は、装置が感知している時を示し、この色は、装置が十分に振盪された時に緑色になる。他の実施形態の場合と同様に、可聴フィードバック又は触覚振動フィードバックなど、補足的な通信の更なる手段を含んでもよい。
【００２８】
実施形態６−パック。図１５及び図１６に示す実施形態は、シリンジの底部に嵌合するという点で、実施形態４と同様であるが、はるかにコンパクトな設計である。本実施形態は、シリンジ受け入れ穴１２８を有する本体ハウジング１２７を含むことができる。形態のベース部の直径の周りに、周方向の発光帯１２９によってインタフェースが提供される。使用時、シリンジは、シリンジ受け入れ穴１２８に挿入され、下面のサムグリップ１３０上のユーザの親指で、定位置に保持される。他の実施形態の場合と同様に、可聴フィードバック又は触覚振動フィードバックなど、補足的な通信の更なる手段を含んでもよい。
【００２９】
実施形態７−イヴォーク。図１７に示す実施形態は、図１Ｂ及び図２の実施形態１と同様である。これは、投与プロセスに先行して使用されるように意図される、シリンジとは相互作用しないスタンドアロン型装置である。ユーザは、本物のシリンジの振盪に先行して、振盪を練習してもよい。本実施形態は、装置本体ハウジング１３４を含むことができ、両端部に、フィンガーグリップ１３１及びサムグリップ１３２がある。フィンガーグリップとサムグリップとの間の距離は、手の中で同様に感じることを保証するために、シリンジのフィンガーグリップとラバーストッパとの間の距離と同様である。ユーザが装置を振盪する時、装置は、加えられた力を検出して、発光ウィンドウ１３３から琥珀色の光を射出する。光は、十分な強さの振盪が十分な時間にわたって行われた時に緑色になる。他の実施形態の場合と同様に、可聴フィードバック又は触覚振動フィードバックなど、補足的な通信の更なる手段を含んでもよい。
【００３０】
実施形態８−パッケージＢ。図２０及び図２１を参照すると、この実施形態は、装置１４１が、シリンジのブリスターパッケージ１４２に付属し、シリンジ１４４がその中に収容されているという点で、実施形態８と同様である。この実施形態では、保護フィルム１４３は依然として、ブリスタートレイ１４２の上の定位置にある。図２１を参照すると、装置は、ブリスタートレイの長さに沿ってスライドさせることによって、ブリスタートレイに取り付けられ、装置の下面のリターンクリップ１４５を用いて、ブリスタートレイに対して保持されている。装置１４７の本体ハウジングは、通信手段、発光ストリップ１４６を含む。他の実施形態の場合と同様に、装置の電子システムは、振盪の発生を検出し、振盪の強さ及び継続期間の監視を開始する。そのようにしている間、発光ストリップ１４６は琥珀色の光を射出する。十分な強さ及び継続期間が達成されると、光は緑色に変化する。振盪の完了後、装置は、ブリスタートレイ１４２から取り外され、ブリスタートレイフィルム１４３が剥離され、通常、シリンジ投与指示に従って装置が使用される。他の実施形態の場合と同様に、可聴フィードバック又は触覚振動フィードバックなど、補足的な通信の更なる手段を含んでもよい。
【００３１】
Ｉｎｖｅｇａ  Ｓｕｓｔｅｎｎａ  Ｔｈｒｅｅ  Ｍｏｎｔｈの処方開発中、必要な継続期間及び必要な強さを、１５秒間の強い振盪として識別し、定量化したことを留意されたい。最初に、医薬製品の正確な調製の経験を積んだ専門家が、必要な強さレベルで必要とされる１５秒間シリンジを振盪するトレーニングビデオを使用して、強い振盪を定義した。ビデオ分析を使用して、デモンストレーションされた振盪の振幅及び振動数を推定し、ほぼ４０ｃｍの振盪振幅が、３．４ヘルツの振動数で使用されたことが分かった。単振動であると仮定して、シリンジは、９．３ｇの最大加速度を受けたことが算出された。これは、そのような処方の調製における専門家が推奨する十分な混合を達成するために流体に加えられる必要な加速度の指標を提供する。
【００３２】
シリンジを十分に混合しなかったことに関連付けられる失敗モードは、シリンジから総用量を投与することの失敗である。これは、振盪が不十分なシリンジが、投与中にシリンジ又は針をブロックすること又は部分的にブロックすることがある残留沈降物を含んでいるので起こる。したがって、（実験手段によって）制御された既知の加速度レベルを適用することによって、必要な混合強さに関して、質量、密度及び濃度などの異なる沈降特性を有する流体を含んでいるシリンジを定量化し、シリンジから流体を排出するために必要とされる力を測定することができる。そのような方法を使用することによって、異なる特性を有する異なる流体について、異なる振盪強さしきい値が決定され得る。図２２は、装置の集団における固有のばらつきを超えているしきい値についての装置要件を示す。
【００３３】
必要なしきい値が決定されると、ユーザの挙動もまた理解されるべきである。異なるユーザは、異なる能力、強度、傾向及び期待値を有し、したがって、「強く振盪せよ」という指示の各々の解釈のし方に、固有のばらつきがあり、当然、図２３の図表に示すように、必要なしきい値を満たすことができない者もいるであろう。更に、異なるユーザは、異なる振盪技法を採用し、そのうちのいくつかは、他の技法よりも力強い。このばらつき、並びに最小の振盪時間及び振盪強さが必要とされることの確認は、本開示で説明する装置の必要性が存在するという結論につながる。装置は、必要な時間及び強さをユーザに通信し、挙動を修正することができ、最小必要レベルの混合をユーザが達成する可能性が増大する。ユーザの集団全体の挙動に対する装置の後続の効果を図２４に示す。
【００３４】
しきい値要件及び挙動修正の目標が分かると、所望の挙動修正を引き出し得る形態及び機能の様々な実施形態が考慮される。そのような実施形態は、スタンドアロン型装置として使用しても、あるいは、進行中の装置として使用してもよい。
【００３５】
スタンドアロン型装置は、投与プロセスとは独立して使用され、装置を振盪し、ユーザが実際の装置を振盪し始める時に、どのような強さレベルが必要かを学習する機会をユーザに提供する。そのようなスタンドアロン型装置は、シリンジのフォームファクタと近いフォームファクタを有し、したがって、可能な限り本物のシリンジの振盪に近い経験を与える。他のフォームファクタを使用してもよい。例えば、薬物がバイアルに入っている場合には、バイアル形の装置がより適切になる。
【００３６】
支援型装置は、本物のシリンジと結合すること、それに取り付けられること、又はそれを収容することが必要とされる。したがって、結合手段、取り付け手段又は収容手段が必要である。このことは、図１〜図２１に示したいくつかのフォームファクタが変動する機会をもたらす。ユーザに装置の状態を通信するいくつかの手段が可能である。前述のように、それらは、異なる色又は状態（点滅状態又は定常状態）の光を含んでもよく、ブザー及びスピーカーなどの可聴手段を含んでもよく、振動などの触覚手段を含んでもよい。図２５に示すように、装置の状態を通信するグラフィカル手段を使用し得る、液晶ディスプレイ（Liquid Crystal Display：ＬＣＤ等のような更なる手段が可能である。ＬＣＤは、単語及びアイコンによって装置の状態を通信するセグメント型ディスプレイとして使用してもよく、あるいは、例えば図２６で説明するように、溶液の混合状態の比喩的表示として使用してもよい。この場合、ＬＣＤセグメント又は画素は、溶液と混合する粒子の視覚表示を生成するために、スイッチがオン又はオフされる。図２６の左側では、ディスプレイの下方部分の暗色の画素が、シリンジの底部に沈降物が存在していることを表す。電子システムによって振盪が検出されると、混合が進行中であることを示すために、スクリーン全体にわたって、異なる画素のスイッチがオン及びオフされ、十分な混合が達成された時には、ＬＣＤは、スクリーン全体にわたって一様で均質な色を示すことができ、溶液もまた一様で均質な状態であることが示される。
【００３７】
本発明の様々な実施形態により、本発明がスタンドアロン型トレーニング装置として構成された場合に、以下の特定の恩恵が実現された。（ａ）ユーザに、必要な振盪時間がどのくらいであるかを知らせ、ユーザは、経験を通じて学習する。（ｂ）ユーザが、必要な振盪強さレベルがどのくらいであるかを経験することが可能になる。（ｃ）ユーザに、通常の投与プロセスフローを阻害することなく、実際の装置にはどれくらいの継続期間及び強さレベルが必要であるかを教示する。（ｄ）装置が、本物のシリンジのフォームファクタに極めて近いフォームファクタを有することを可能にする。（ｅ）ユーザが、支援型補助に依拠する必要なしにシリンジを十分に振盪することができる程度に、自分の技能を発展させることを可能にする。（ｆ）実際の注射プロセスから独立しており、したがって、実際の注射プロセスを過度に複雑にしない。
【００３８】
本発明が実際の又は「インプロセス」装置として構成される時には、以下の他の恩恵もまた実現された。（ａ）ユーザに、必要な振盪時間がどのくらいであるかを知らせ、ユーザは、経験を通じて学習する。（ｂ）ユーザが、必要な振盪強さレベルがどのくらいであるかを経験することが可能になる。（ｃ）シリンジに取り付けられた時に、実際のシリンジを振盪することを可能にし、ユーザに、シリンジが適切に振盪されたという安心をリアルタイムで提供する。（ｄ）正しく使用された場合には、本物のシリンジの振盪が不十分となる可能性を低減する。
【００３９】
これらの実施形態は、注射可能な多相医薬溶液を用いた検査のために試作されたことを留意されたい。そのような検査から、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ，ＮＪ  ０８５６０）による頒布が計画されているＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）という商標の製品と共に市販するためのバージョンが選択された。また、本発明の提案された市販バージョンは、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）と共に利用されることが意図され、本出願の付属書類に製品ラベルのコピーを添付し、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）のそのような製品ラベルは、本特許出願の一部であることが意図されることを留意されたい。
【００４０】
本発明について、特定の変形形態及び例示的な図面に関して説明してきたが、当業者には、本発明は、説明した変形形態又は図面に限定されないことが認識されるであろう。更に、上述した方法及びステップが特定の順序で生じる特定の事象を示す場合、当業者には、特定のステップの順序を修正してもよく、そのような修正は、本発明の変形形態に係るものであることが認識されよう。更に、ステップのうち特定のステップは、可能な場合には並列プロセスで同時に実行してもよく、並びに、上述したように順次実行してもよい。したがって、本開示の趣旨に含まれ、特許請求の範囲に記載される本発明と等価な本発明の変形形態である限り、この特許は、それらの変形形態を網羅することが意図される。
【００４１】
本明細書で提供される開示全体から、個別に、別々に、部分的に、又は、その特徴と組み合わせて特許請求され得る、上述の実施形態及び開示に加えて、本明細書で提供された開示全体から、個別に、別々に、部分的に、又は、その特徴と組み合わせて、以下の番号を付けた実施形態が特許請求され得る。
１．  医薬成分の適切な混合においてユーザをトレーニングするための装置、又は医薬成分の混合及び投与を支援するための装置、又は医薬成分を混合し、投与するための装置であって、当該装置が、
医薬成分を含んでいる医薬送達装置を受け入れるためのハウジングと、
ハウジング内に配設されたマイクロコントローラと、
ハウジング内に又はその上に配設され、マイクロコントローラと通信する、運動／向き検出装置と、を備える、装置。
２．  運動／向き検出装置は、マイクロコントローラに電気接続される、実施形態１に記載の装置。
３．  運動／向き検出装置は、地面に対するハウジングの運動と向きの一方又は両方を検出するように構成された装置を含む、実施形態１〜２のいずれか１つに記載の装置。
４．  運動／向き検出装置は、ハウジングの運動を検出し、その動きを示す信号をマイクロコントローラに提供するように構成される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の装置。
５．  運動／向き検出装置は、ハウジングの向きを検出し、その向きを示す信号をマイクロコントローラに提供するように構成される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の装置。
６．  ユーザ通知装置を更に備える、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の装置。
７．  ユーザ通知装置は、ディスプレイ、触覚フィードバックユニット、発光装置、及び／又は振動アラートユニットのうちの１つ以上を含む、実施形態６に記載の装置。
８．  ユーザ通知装置は、装置のステータスに関してユーザに通知するために、ハウジングの外面に装着される、実施形態６又は実施形態７に記載の装置。
９．  実施形態６〜８のいずれか１つに従属する場合、マイクロコントローラは、ユーザ通知装置を介して、薬物混合及び投与事象あるいはトレーニング事象のうちの１つの間に振盪されているハウジングの運動及び／又は向きが、送達用の医薬成分の十分な混合に十分であるかどうかに関して示すように構成される、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の装置。
１０．  ユーザ通知装置は、ディスプレイであり、マイクロコントローラは、ディスプレイを介して、医薬成分の混合の状態をリアルタイムで示すように構成される、実施形態９に記載の装置。
１１．  マイクロコントローラは、振盪が行われるにつれて、送達用の医薬成分の十分な混合のために十分な振盪が行われるまで、ディスプレイ上の１つ以上の表示要素の色及び又はパターンを徐々に変えるように構成される、実施形態１０に記載の装置。
１２．  マイクロコントローラは、２つの種類の表示要素をディスプレイ上に表示するように構成され、２つの種類の表示要素は、振盪を開始する前にはディスプレイ上の２つの個別部分に一緒にグループ化され、十分な又は所定の力で並びに／あるいは十分な又は所定の継続期間にわたって振盪が続く限り、送達用の医薬成分の十分な混合のために十分な振盪が行われたと決定されるまで、ディスプレイ上で互いに徐々に混合し、十分な振盪が行われたと決定された時には、２つの種類の表示要素は、ディスプレイ全体に規則的なパターンで互いに完全に一体化される、実施形態１０に記載の装置。
１３．  マイクロコントローラは、振盪中に加えられた力の大きさ、ハウジングの向き、及びその振盪の継続期間を含む１つ以上の所定のしきい値に関して、混合が十分であるかどうかを判定するように構成される、実施形態９〜１２のいずれか１つに記載の装置。
１４．  運動／向き検出装置は、加速度計を含む、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の装置。
１５．  加速度計は、３軸加速度計を含む、実施形態１４に記載の装置。
１６．  ハウジング内に配設された電源を更に備える、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の装置。
１７．  マイクロコントローラは、アクティブ時、電源によって電力が供給される、実施形態１６に記載の装置。
１８．  マイクロコントローラに電気接続される始動スイッチを更に備える、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の装置。
１９．  始動スイッチは、薬物混合及び投与事象あるいはトレーニング事象のうちの１つの間にハウジングの運動を検出すると、電力節約モードからアクティブモードへとマイクロコントローラを起動するように構成される、実施形態１８に記載の装置。
２０．  マイクロコントローラは、電力節約モード中、電源から、アクティブモードに関する低減された電力を消費する、又は電力をまったく消費しないように構成される、実施形態１９に記載の装置。
２１．  始動スイッチは、運動／向き検出装置である、実施形態１８〜２０のいずれか１つに記載の装置。
２２．  始動スイッチは、運動／向き検出装置とは別個である、実施形態１８〜２０のいずれか１つに記載の装置。
２３．  マイクロコントローラは、薬物混合及び投与あるいはトレーニング事象のうちの１つの間、ハウジングの振盪の終了が成分の十分な混合には早すぎる時、あるいは、ハウジングの振盪強さレベルが成分の十分な混合のためのプリセットしきい値を下回るレベルまで低減したかどうかを検出し、検出した場合には、振盪を再開するために休止モードに入るように構成される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の装置。
２４．  休止モードは、ユーザ通知装置を介してユーザに通知される、実施形態２３に記載の装置。
２５．  マイクロコントローラは、薬物混合及び投与あるいはトレーニング事象のうちの１つの間、タイマーを設定し、ハウジングの十分な振盪の完了後、最大許容時間が経過した時を判定するように構成され、最大許容時間が経過した場合には、ユーザ通知装置を介してユーザに、装置を再び振盪するように警告するように構成される、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の装置。
２６．  ハウジングは、装置の長手方向軸に沿って延在する、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の装置。
２７．  医薬送達装置は、シリンジ又はバイアルを含む、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の装置。
２８．  実施形態２６に従属する場合に、ハウジングは、フィンガーフランジ及び一端を有するシリンジバレル要素、及び長手方向軸に沿って離間配置されたバレルチップを含む、実施形態２７に記載の装置。
２９．  ハウジングは、医薬成分を含んでいるシリンジバレル又はバイアルを受け入れるように寸法決めされたスロットを有する本体を含む、実施形態２７又は２８のいずれか１つに記載の装置。
３０．  スロットは、ハウジングの長手方向軸、並びにシリンジバレル又はバイアルの長手方向軸と整列している、実施形態２９に記載の装置。
３１．  ハウジングは、シリンジ又はバイアル全体を受け入れる、コンパートメント及び蓋を備えている、実施形態２７〜３０のいずれか１つに記載の装置。
３２．  コンパートメントは、シリンジ又はバイアル全体をぴったりと受け入れ、ハウジング内にしっかりと保持するように寸法決定される、実施形態３１に記載の装置。
３３．  ハウジングは、シリンジバレルの長さとほぼ同じである、又はそれよりもわずかに大きい細長い本体を含み、それにより、シリンジは、本体のシリンジ受け穴に挿入され、指状部材により加えられた圧縮力によって、シリンジフィンガーフランジと本体ベース部との間に保持される、実施形態２７〜３２のいずれか１つに記載の装置。
３４．  ハウジングは、シリンジバレルを受け入れるように寸法決めされたシリンジ受け入れスロットを有する本体を含む、実施形態２７〜３３のいずれか１つに記載の装置。
３５．  ハウジングは、シリンジ受け入れ穴を有するパック状の本体を含み、それにより、使用時に、シリンジ受け入れ穴にシリンジが挿入され、下面のサムグリップにあるユーザの親指で所定の位置に保持される、実施形態２７〜３４のいずれか１つに記載の装置。
３６．  ハウジングは、シリンジ又はバイアルの放出ノズルがそこを通って延在する開口部を含む、あるいは、シリンジの放出ノズルに隣接するシリンジバレルの少なくとも一部分がそこを通って延在することができる開口部を含む、実施形態２７〜３５のいずれか１つに記載の装置。
３７．  ハウジングは、バイアルがハウジングに挿入された時に、そのバイアルの内容物と流体連通するようになっている放出ノズルを含む、実施形態２７〜３５のいずれか１つに記載の装置。
３８．  シリンジは、力が加えられた時に、シリンジの内容物を放出するようになっている放出部材を含む、実施形態２７〜３５のいずれか１つに記載の装置。
３９．  装置は、放出ノズルを通して内容物を出すために、シリンジの放出部材に作用する、又はバイアルに作用するようになっているアクチベータを更に備える、実施形態３８に記載の装置。
４０．  ハウジングは、ハウジングの外部からユーザが力を直接加えるために、シリンジの放出部材がそこを通って延在することができるアクチベータ開口部を更に含む、実施形態３８に記載の装置。
４１．  装置は、シリンジのためのアタッチメントであり、ハウジングは、シリンジのバレルの周りに嵌合するようになっている、実施形態２７に記載の装置。
４２．  ハウジングは、シリンジのバレルの一部分のみの周りに嵌合するようになっている、実施形態４１に記載の装置。
４３．  ハウジングは、互いに対してヒンジ式に回転する２つのヒンジ部分で形成され、それにより、ヒンジ部分は、バレルの周りで閉じ、そこにラッチ係合することができる、実施形態４１又は４２に記載の装置。
４４．  実施形態１６〜２２のいずれか１つに従属する場合に、マイクロコントローラは、電源の利用可能な残存電力が低いことを検出するように構成される、実施形態１７〜４３のいずれか１つに記載の装置。
４５．  マイクロコントローラが、電源の利用可能な残存電力が低いことを検出した時に、装置は、例えばユーザ通知装置を介して、ユーザに、利用可能な残存電力が低いことを示すアラートを出すこと、及び医薬成分をユーザに送達するための医薬送達装置の起動を防止すること、のうちの１つ以上を実行する、実施形態４４に記載の装置。
４６．  マイクロコントローラは、装置の機能の失敗、例えば、運動／向き検出装置、ハウジング、又は医薬送達装置への取り付け又は医薬送達装置の収納のうちの１つ以上の失敗を検出するように構成される、実施形態１〜４５のいずれか１つに記載の装置。
４７．  マイクロコントローラがエラーを検出した時、装置は、例えばユーザ通知装置を介して、ユーザに、エラーを表すアラートを出すこと、及び医薬成分をユーザに送達するための医薬送達装置の起動を防止すること、のうちの１つ以上を実行する、実施形態４６に記載の装置。
４８．  マイクロコントローラと通信する送達装置識別ユニットを更に備える、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の装置。
４９．  送達装置識別ユニットは、送達装置に含まれる医薬成分及び／又は送達装置自体を特徴づける、送達装置のデータ記憶手段上のデータを読み取るように構成される、実施形態４８に記載の装置。
５０．  データは、
医薬成分の失効日であって、マイクロコントローラは、マイクロコントローラにより決定される現在の日付が失効日を過ぎている場合に、装置のユーザ通知装置を介して、ユーザにアラートするように構成される、医薬成分の失効日、
送達装置内に含まれている医薬成分を識別するデータ、例えば、医薬成分の製造業者又は組成を示すデータであって、マイクロコントローラは、医薬成分を識別するデータが、マイクロコントローラ又はそこに接続されたメモリに記憶された許容される医薬成分に一致しない、又は十分に対応しない場合に、装置のユーザ通知装置を介して、ユーザにアラートするように構成される、医薬成分を識別するデータ、
医薬成分の失効日であって、マイクロコントローラは、マイクロコントローラにより決定される現在の日付が失効日を過ぎている場合に、ユーザへの医薬成分の送達のための医薬送達装置の起動を防止するように構成される、医薬成分の失効日、並びに
送達装置内に含まれている医薬成分を識別するデータ、例えば、医薬成分の製造業者又は組成を示すデータであって、マイクロコントローラは、医薬成分を識別するデータが、マイクロコントローラ又はそこに接続されたメモリに記憶された許容される医薬成分に一致しない、又は十分に対応しない場合に、ユーザへの医薬成分の送達のための医薬送達装置の起動を防止するように構成される、医薬成分を識別するデータ、のうちの１つ以上を含む、実施形態４９に記載の装置。
５１．  請求項１〜５０のいずれか１つに記載の装置を用いた適切な薬物混合技法に関してユーザに指示する方法であって、当該方法は少なくとも、ハウジングの運動及び／又は向きを決定するステップを含む、方法。
５２．  医薬成分のうちの１つは、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）（付属書類；セクション１１を参照）である活性医薬物質を含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の装置。
５３．  医薬成分のうちの１つは、（＋）及び（−）のパリペリドンパルミチン酸エステルのラセミ混合物を含む活性医薬物質を含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の装置。
５４．  医薬成分のうちの１つは、Ｃ３９Ｈ５７ＦＮ４Ｏ４である活性医薬物質を含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の装置。
５５．  活性医薬物質及び／又は装置は、統合失調症の治療で使用するためのものである、請求項５２〜５４のいずれか１つに記載の装置。
５６．  医薬成分のうちの少なくとも１つの他のものは、活性医薬物質が懸濁している流体を含む、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載の装置。
５７．  請求項１〜５０のいずれか１つに記載の装置において医薬成分のうちの１つとして使用するための物質であって、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）（付属書類；セクション１１を参照）である活性医薬物質を含む、物質。
５８．  請求項１〜５０のいずれか１つに記載の装置において医薬成分のうちの１つとして使用するための物質であって、（＋）及び（−）のパリペリドンパルミチン酸エステルのラセミ混合物を含む活性医薬物質を含む、物質。
５９．  請求項１〜５０のいずれか１つに記載の装置において１つの医薬成分として使用するための物質であって、Ｃ３９Ｈ５７ＦＮ４Ｏ４である活性医薬物質を含む、物質。
６０．  統合失調症の治療のための装置で使用するための、請求項５７〜５９のいずれか１つに記載の物質。
【符号の説明】
【００４２】
１００  模擬訓練器の実施形態、プランジャの代わり
１０１  フィンガーフランジ
１０２  発光フィードバックウィンドウ
１０３  バレル
１０４  バレルチップ
１０５  シリンジプランジャロッド
１０６  シリンジ後方止め部
１０７  シリンジバレル
１０８  ラバーストッパ
１０９  バレル取り付け実施形態の本体
１１０  発光フィードバックウィンドウ
１１１  シリンジをクランプ留めするスロット
１１２  シリンジを保持するばねクリップ
１１３  ケースの蓋
１１４  ケースの本体
１１５  ケースライナー
１１６  ケースのヒンジ
１１７  シリンジ
１１８  ばねクリップ
１１９  発光パネル
１２０  蓋キャッチ部
１２１  細長の本体
１２２  発光帯
１２３  シリンジ受け穴
１２４  本体のベース部
１２５  シリンジ受け入れスロット
１２６  光パネル
１２７  本体
１２８  シリンジ受け入れ穴
１２９  発光帯
１３０  サムグリップ
１３１  フィンガーグリップ
１３２  サムグリップ
１３３  発光ウィンドウ
１３４  本体
１３５  本体
１３６  ブリスタートレイパッケージ
１３７  シリンジ
１３８  側面のクリップ
１３９  シリンジスロット
１４０  発光帯
１４１  ブリスタートレイに取り付けられた装置
１４２  ブリスタートレイ
１４３  ブリスタートレイフィルム
１４４  シリンジ
１４５  リターンクリップ
１４６  発光ストリップ
１４７  装置本体
１４８  ケースのベース部
１４９  ケースの頂部
１５０  ３軸加速度計
１５１  バッテリー
１５２  バッテリーラッチ
１５３  始動スイッチ
１５４  マイクロコントローラ
１５５  ユーザ通知
【００４３】
〔付属書類〕
処方情報の重要事項
これらの重要事項は、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を安全かつ有効に使用するために必要なすべての情報を含んでいるわけではない。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）に関する完全処方情報を参照のこと。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）（パリペリドンパルミテート）持効性注射可能懸濁液、筋肉内投与用
米国における初回承認：２００６年
警告：認知症関連精神病の高齢患者において死亡率が上昇する。
完全な枠組み警告については、完全処方情報を参照のこと。
●抗精神病薬により治療された認知症関連精神病の高齢患者は、死亡リスクが上昇する。（５．１）
●ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、認知症関連精神病の患者での使用が承認されていない。（５．１）
効能・効果
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の３か月注射は、少なくとも４か月間ＩＮＶＥＧＡ  ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）（１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液）により適切に治療された患者において、統合失調症の治療用に適用される非定型抗精神病薬である。（１）
用法及び用量
●ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、患者を少なくとも４か月間、１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により適切に治療した後にのみ使用する。（２．２）
●ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、３か月ごとに１回投与すること。（２．１）
●筋肉注射専用。（２．１）
●各注射は、医療専門家によってのみ投与されなければならない。（２．１）
●三角筋注射用：９０ｋｇ未満の体重の患者に対して、１インチのゲージ２２シンウォール針を使用する。９０ｋｇ以上の体重の患者に対して、１  １／２インチのゲージ２２シンウォール針を使用する。
●臀部注射用：患者の体重にかかわらず、１  １／２インチのゲージ２２シンウォール針を使用する。
●投与前に、プレフィルドシリンジを投与前５分以内に少なくとも１５秒間激しく震盪して、確実に均一懸濁液とする。（２．１）
●次回１か月パリペリドンパルミテート用量が以下に示したとおりの前回１か月注射用量に基づいたＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）により予定されている場合、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を開始する。（２．２）
【表１】
0006668387.tif 000002
●投薬忘れ：ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の投薬忘れを避けること。例外的事例における投薬忘れを管理するために、完全処方情報を参照すること。（２．３）
●中等度から重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス５０ｍＬ／分未満）：ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、推奨されていない。（２．５）
●軽度腎機能障害（クレアチニンクリアランス５０ｍＬ／分以上８０ｍＬ／分未満）：ＩＮＶＥＧＡ  ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）を使用して用量を調節し、患者を安定化させ、続いてＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）に移行する。上の表を参照のこと。（２．５）
剤形及び含量
持効性注射可能懸濁液：２７３ｍｇ、４１０ｍｇ、５４６ｍｇ又は８１９ｍｇ（３）
禁忌
パリペリドン、リスペリドン又は製剤中の任意の賦形剤に対して過敏症の既往（４）
警告及び予防措置
●脳血管障害反応。認知症関連精神病の高齢患者における脳卒中の罹患：脳血管障害反応（例えば、死亡を含む、脳卒中、一過性脳虚血発作）の発症率の上昇。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、認知症関連精神病の患者での使用が承認されていない（５．２）
●神経遮断薬悪性症候群：投薬の即時中止及び綿密なモニタリングにより管理する（５．３）。
●ＱＴ延長：ＱＴ間隔もまた増加させる薬剤での使用及び延長されたＱＴ間隔に関するリスク要因を有する患者での使用を避けること（５．４）。
●遅発性ジスキネジア：臨床的に妥当である場合、投薬を中止すること（５．５）
●代謝性変化：非定型抗精神病薬は、心血管／脳血管リスクを増加させる場合がある代謝性変化と関連付けられてきた。これらの代謝性変化には、以下が挙げられる。
○高血糖症及び糖尿病：多渇症、多尿症、過食症、及び脱力を含む高血糖症の症状を観察すること。糖尿病の患者又は糖尿病のリスクがある患者のグルコースを定期的に観察すること。（５．６）
○脂質異常症。所望しない変化が認められた。（５．６）
○体重増加：顕著な体重増加が報告された。体重増加を観察すること。（５．６）
●起立性低血圧症及び失神：心血管疾患又は脳血管疾患の既往がある患者及び低血圧の傾向がある患者では注意して使用すること（５．７）。
●白血球減少症、・好中球減少症及び無顆粒球症：臨床的に重要な白血球数（ＷＢＣ）の低値又は薬剤誘発性白血球減少症・好中球減少症の既往歴を有する患者では全血球算定を観察すること。他の原因因子が存在せずにＷＢＣの臨床的に顕著な減少の場合、中止を考慮すること（５．８）
●高プロラクチン血症：プロラクチン増加が起こり、長期投与中に持続する（５．９）
●認知障害及び運動機能障害の可能性：機械を操作するときに注意して使用すること（５．１０）
●発作：発作の既往歴を有するか又は発作閾値を低下させる容態の患者では注意して使用すること（５．１１）
副作用
最もよく見られる副作用（５％以上の発生率及びプラセボよりも少なくとも２倍発生）は、注射部位反応、体重増加、頭痛、上気道感染症、アカシジア及びパーキンソン症候であった。（６）
疑いのある副作用を報告するには、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に１−８００−ＪＡＮＳＳＥＮ（１−８００−５２６−７７３６）で、又はＦＤＡに１−８００−ＦＤＡ−１０８８若しくはwww.fda.gov/medwatchで連絡すること。
薬物の相互作用
強力なＣＹＰ３Ａ４／Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）誘導剤：ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の投与間隔中にＣＹＰ３Ａ４及び／又はＰ−ｇｐの強力な誘導剤（例えば、カルバマゼピン、リファンピシン、セイヨウオトギリソウ）の使用を避けること。強力な誘導剤の投与が必要な場合、パリペリドン徐放錠を使用している患者の管理を考慮すること。（７．２、１２．３）
特別な集団における使用
妊婦：妊娠後期に暴露した新生児では錐体外路症状及び／又は離脱症状が起きる場合がある。（８．１）
１７の患者カウンセリング情報及びＦＤＡが承認した患者向け添付文書を参照のこと。
完全処方情報：内容＊
警告：認知症関連精神病の高齢患者において死亡率が上昇する。
１  効能・効果
２  用法及び用量
２．１    投与に関する指示事項
２．２    統合失調症
２．３    投薬忘れ
２．４    リスペリドン又は経口パリペリドンとの併用
２．５    腎機能障害における用量調節
２．６    ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）から１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液への切り替え
２．７    ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）から経口パリペリドン徐放錠への切り替え
２．８    使用に関する指示事項
３  剤形及び含量
４  禁忌
５  警告及び使用上の注意
５．１    認知症関連精神病の高齢患者における死亡率の上昇
５．２    認知症関連精神病の高齢患者における脳卒中を含む脳血管障害反応
５．３    神経遮断薬悪性症候群
５．４    ＱＴ延長
５．５    遅発性ジスキネジア
５．６    代謝性変化
５．７    起立性低血圧症及び失神
５．８    白血球減少症、好中球減少症、及び無顆粒球症
５．９    高プロラクチン血症
５．１０  認知障害及び運動機能障害の可能性
５．１１  発作
５．１２  嚥下困難
５．１３  持続勃起症
５．１４  体温調節の失調
６  副作用
６．１    臨床治験での事象
６．２    市販後に認められた事象
７  薬物相互作用
７．１    ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）との臨床的に重要な相互作用を有する薬剤
７．２    ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）との臨床的に重要な相互作用を有さない薬剤
８  特別な集団における使用
８．１    妊婦
８．２    授乳婦
８．４    小児への投与
８．５    高齢者への投与
８．６    腎機能障害
８．７    肝機能障害
８．８    パーキンソン病又はレビー小体型認知症の患者
９  薬物乱用及び薬物依存
９．１    規制物質
９．２    乱用
９．３    薬物依存
１０  過量投与
１０．１  ヒトでの事象
１０．２  過量投与の管理
１１  性状
１２  薬効薬理
１２．１  作用機序
１２．２  薬力学
１２．３  薬物動態
１３  非臨床毒性
１３．１  がん原性、変異原性、受胎能の低下
１３．２  動物での毒性試験及び／又は薬理試験
１４  臨床成績
１６  供給形態／貯法及び取り扱い
１７  患者カウンセリング情報
＊完全処方情報から省略した項目又は下位項目は、記載されていない。
【００４４】
完全処方情報
警告：認知症関連精神病の高齢患者において死亡率が上昇する。
●抗精神病薬により治療された認知症関連精神病の高齢患者は、死亡リスクが上昇している。［警告及び使用上の注意（５．１）参照］。
●ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、認知症関連精神病の患者での使用が承認されていない［警告及び使用上の注意（５．１）参照］。
１  効能・効果
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）（パリペリドンパルミテート）の３か月注射は、少なくとも４か月間、ＩＮＶＥＧＡ  ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）（１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液）により適切に治療された患者において、統合失調症の治療用に適用される［用法及び用量（２．２）及び臨床成績（１４）参照］。
２  用法及び用量
２．１  投与に関する指示事項
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、３か月ごとに１回投与すること。
各注射は、医療専門家によってのみ投与されなければならない。
非経口剤製品は、投与前に異物及び変色について視覚的に検査すること。シリンジを少なくとも１５秒間激しく震盪して、確実に均一な懸濁液にすることが重要である。５分以内に激しく震盪したＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を注射する［用法及び用量（２．８）参照］。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、筋肉内使用専用であることが意図されている。いかなる他の経路によっても投与してはならない。血管内への不慮の注射を避けること。単回注射で用量を投与し、分割注射で用量を投与してはならない。三角筋内又は臀部筋内にゆっくりと深く注射する。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）パックで提供されるシンウォール針のみを使用して投与しなければならない。閉塞のリスクを低減するために、１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液パック由来の針又は他の市販の針を使用してはならない。
三角筋注射
三角筋内へのＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の投与用の推奨針サイズは、患者の体重によって決定される。
●９０ｋｇ未満の体重の患者に対して、１インチのゲージ２２シンウォール針が推奨されている。
●９０ｋｇ以上の体重の患者に対して、１  １／２インチのゲージ２２シンウォール針が推奨されている。
三角筋の中央部内に投与する。三角筋注射は、２つの三角筋の間で交互に行うこと。
臀部注射
患者の体重にかかわらず、臀部筋内へのＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の投与用の推奨針サイズは、１  １／２インチのゲージ２２シンウォール針である。臀部筋の上外側四半域内に投与する。臀部注射は、２つの臀部筋の間で交互に行うこと。
不完全投与
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の不完全投与を避けるために、確実にプレフィルドシリンジを投与前５分以内に少なくとも１５秒間激しく震盪して、確実に均一な懸濁液とし、針が注射中に閉塞しないことを確保すること［用法及び用量（２．８）参照］。
しかしながら、不完全に投与された用量が発生した場合、シリンジ中に残っている用量を再注射してはならず、またＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の別の用量を投与してはならない。次回に予定されたＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の３か月注射まで患者を綿密に観察し、かつ臨床的に適切であるように経口補足により処置する。
２．２  統合失調症
成人
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、ＩＮＶＥＧＡ  ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）（１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液）が少なくとも４か月間の適切な治療が立証された後にのみ使用されるものとする。一貫した維持用量を確立するために、ＩＮＶＥＧＡ  ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）の最終２回の用量がＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を開始する前に同じ用量力価であることが推奨されている。
次回１か月パリペリドンパルミテート用量が、表１に示したとおり３．５倍当量多い用量を使用する、前回１か月注射用量に基づくＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）用量が予定されている場合、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を開始する。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、次回予定されているパリペリドンパルミテート１か月用量の毎月の時点の前後最大７日間投与されてもよい。
【表２】
0006668387.tif 000003
初回ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）投薬に続いて、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を３か月ごとに投与すること。必要な場合、用量調節を個々の患者の耐性及び／又は有効性に基づいて２７３ｍｇ〜８１９ｍｇの範囲内で３か月ごとに徐々に行うことができる。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の持続性性質により、調節された用量への患者の応答は、数か月間は現れない場合がある［薬効薬理（１２．３）参照］。
２．３  投薬忘れ
投薬ウィンドウ
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の投薬忘れを避けること。必要な場合、患者は、３か月時点前後最大２週間に注射が施されてもよい。
最終注射以降３か月半から４か月の投薬忘れ
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の最終注射以降、３か月半超（ただし、最大４か月未満まで）経過した場合、前回投与されたＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）用量を可能な限り速やかに投与するものとし、続いて、この投薬の後に３か月注射を継続する。
最終注射以降４か月から９か月の投薬忘れ
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の最終注射以降、４か月から最大９か月を含み経過した場合、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の次回用量を投与してはならない。代わりに、表２に示した開始レジメンを使用する。
【表３】
0006668387.tif 000004
最終注射以降９か月超の投薬忘れ
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の最終注射以降、９か月超経過した場合、１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液による治療をその製品の処方情報に記載されたとおりに再度開始し、続いて、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、患者が少なくとも４か月間、１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により適切に治療された後に再開できる。
２．４  リスペリドン又は経口パリペリドンとの併用
パリペリドンは、リスペリドンの主要な活性代謝物であるため、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）が長期間にわたってリスペリドン又は経口パリペリドンと併用されるとき、注意が必要である。他の抗精神病薬とのＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の併用に関わる安全性データは、限定されている。
２．５  腎機能障害における用量調節
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、腎機能障害の患者において体系的に試験されていない［薬効薬理（１２．３）参照］。軽度腎機能障害（クレアチニンクリアランス５０ｍＬ／分以上８０ｍＬ／分未満［コッククロフト−ゴールト式］の患者に対して、用量を調節し、１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液を使用して患者を安定化させ、続いてＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）に移行する［表１、用法及び用量（２．２）参照］。［特別な集団における使用（８．６）及び薬効薬理（１２．３）参照］
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、中等度又は重度腎機能障害（クレアチニンクリアランス５０ｍＬ／分未満）の患者において推奨されていない［特別な集団における使用（８．６）及び薬効薬理（１２．３）参照］。
２．６  ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）から１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液への切り替え
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）からＩＮＶＥＧＡ  ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）（１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液）に切り替えるために、１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液は、表３に示したとおり３．５倍当量低い用量を使用して、最終ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）投薬３か月後に開始すること。続いて、１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液を１か月間隔で投薬して継続すること。
【表４】
0006668387.tif 000005
２．７  ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）から経口パリペリドン徐放錠への切り替え
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）から経口パリペリドン徐放錠に切り替えるために、パリペリドン徐放錠の日用量は、最終ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）投薬３か月後に開始し、最終ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）投薬に続く次の数か月にわたって表４に記載したとおりに移行すること。表４は、用量換算レジメンを提供して、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の異なる用量で以前に安定化した患者が１日１回のパリペリドン徐放錠により類似のパリペリドン暴露を獲得できるようにする。
【表５】
0006668387.tif 000006
２．８  使用に関する指示事項
【表６】
0006668387.tif 000007
重要
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、医療専門家によって単回注射として投与されるものとし、用量を複数注射に分割してはならない。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、筋肉内使用専用であることが意図されている。血管内への注射を避けるように注意しながら筋肉内にゆっくりと深く注射する。
使用前に指示事項一式を読むこと。
投薬
本薬剤は、３か月ごとに１回投与すること。
準備
シリンジからタブラベルをはがし、患者記録に貼り付ける。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、ＩＮＶＥＧＡ  ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）（１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液）よりも長くかつより激しい震盪が必要である。投与前５分以内に少なくとも１５秒間、シリンジ先端を上に向けてシリンジを激しく振とうする（ステップ２参照）。
シンウォール安全針の選択
シンウォール安全針は、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）で使用するように設計されている。したがって、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）キットで提供される針のみを使用することが重要である。
【表７】
0006668387.tif 000008
１  針の選択
【表８】
0006668387.tif 000009
２  注射の準備
【表９】
0006668387.tif 000010
懸濁液を確認する
【表１０】
0006668387.tif 000011
シリンジを少なくとも１５秒間震盪後、液体を観察窓で確認する。懸濁液は、均一かつ色が乳白色に見えるものとする。また、通常、細かい気泡が見える。
針パウチを開明け、キャップを取り外す。
【表１１】
0006668387.tif 000012
最初に、カバーを半分めくって針パウチを開ける。清浄な表面に置く。
続いて、シリンジを直立状態に保持し、ゴムキャップをねじって引いて取り外す。
針パウチを把持する
【表１２】
0006668387.tif 000013
針カバー及びプラスチックトレイを後ろに折りたたむ。続いて、図示するようにパウチを介して針用シースを確実に把持する。
針を取り付ける
【表１３】
0006668387.tif 000014
もう一方の手により、シリンジをルアー接続部で保持し、穏やかに時計回りにねじる動きでシリンジを安全針に取り付ける。
シリンジ及び針が確実に取り付けられるまでパウチを取り除いてはならない。
針用シースを取り除く
【表１４】
0006668387.tif 000015
針用シースをまっすぐな動きで針から離れる方向に引く。
針がシリンジから外れる場合があるので、シースをねじってはならない。
気泡を取り除く
【表１５】
0006668387.tif 000016
シリンジを上向きに保持し、軽くたたいて、気泡を上部に上がるようにする。
針先端から液滴が出てくるまでプランジャーロッドを上向きに注意深く押すことによって空気を除く。
３  注射
投与量を注射する
【表１６】
0006668387.tif 000017
シリンジの全内容物を筋肉内にゆっくりと、選択した三角筋内又は臀部筋肉内に深く注射する。
いかなる他の経路によっても投与してはならない。
４  注射後
針を固定する
【表１７】
0006668387.tif 000018
注射が完了後、親指又は平らな表面を用いて、針を安全装置に固定する。「クリック」音が聞こえる場合、針は安全である。
適切に廃棄する
【表１８】
0006668387.tif 000019
シリンジ及び未使用針を認可された鋭利物廃棄容器に廃棄する。
【表１９】
0006668387.tif 000020
３  剤形及び含量
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、筋肉注射用の白色からオフホワイト色の水溶性持効性注射可能懸濁液として２７３ｍｇ、４１０ｍｇ、５４６ｍｇ、及び８１９ｍｇのパリペリドンパルミテートの投与力価で入手可能である。
４  禁忌
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、パリペリドン若しくはリスペリドンのいずれか一方に対して、又はＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）中の賦形剤の任意に対して既往の過敏性がある患者では禁忌である。アナフラキシー反応及び血管性浮腫を含む過敏性反応が、リスペリドン及びパリペリドンにより治療された患者において認められた。パリペリドンパルミテートは、リスペリドンの代謝物であるパリペリドンに変換される。
５  警告及び使用上の注意
５．１  認知症関連精神病の高齢患者における死亡率の上昇
抗精神病薬により治療された認知症関連精神病の高齢患者は、死亡リスクが上昇している。主に非定型抗精神病薬を服用中の患者におけるプラセボ対照試験１７試験（最頻期間１０週間）の解析から、実薬投与患者における死亡リスクはプラセボ投与患者における死亡リスクの１．６〜１．７倍であることが明らかとなった。典型的な１０週対照試験の実施期間中にわたって、死亡率は、プラセボ群では約２．６％の比率であったのに対して、実薬投与患者では約４．５％であった。死因は様々であったが、死亡のほとんどは、実際には心血管疾患（例えば、心不全、突然死）又は感染症（例えば、肺炎）のいずれか一方であると考えられた。観察研究から、非定型抗精神病薬と同様に、定型抗精神病薬による治療が死亡率を上昇させる場合があることが示唆されている。観察研究での死亡率上昇の所見が、患者のいくつかの特性に比べて、抗精神病薬にどの程度起因する場合があるのかについては不明である。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、認知症関連精神病の患者の治療用に承認されていない［枠組み警告並びに警告及び使用上の注意（５．２）参照］。
５．２  認知症関連精神病の高齢患者における脳卒中を含む脳血管障害反応
認知症の高齢被験者におけるリスペリドン、アリピプラゾール、及びオランザピンによるプラセボ対照試験では、プラセボ投与群と比較して死亡を含む脳血管系の副作用（脳血管障害及び一過性脳虚血発作）の発現率が高かった。認知症の高齢患者において経口パリペリドン、１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液、又はＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）による試験は行われていない。これらの薬物適用は、認知症関連精神病の患者の治療用に承認されていない［枠組み警告並びに警告及び使用上の注意（５．１）参照］。
５．３  神経遮断薬悪性症候群
致命的な可能性がある症状群は、パリペリドンを含む抗精神病薬と関連して報告された神経遮断薬悪性症候群（ＮＭＳ）と称される場合がある。ＮＭＳの臨床症状は、超高熱、筋硬直、精神状態の変化、及び自律神経失調の所見（脈拍不整又は血圧不整、頻脈、発汗及び不整脈）である。その他の兆候には、クレアチンホスホキナーゼ上昇、ミオグロビン尿（横紋筋融解症）、及び急性腎不全を挙げることができる。
この症候群の患者の診断的評価は、複雑である。診断に至るには、臨床症状が、重篤な内科的疾患（例えば、肺炎、全身感染など）並びに未治療又は治療不十分な錐体外路兆候及び症状（ＥＰＳ）の両方を含む症例を識別することが重要である。鑑別診断における他の重要な留意事項には、抗コリン作用による中枢毒性、熱射病、薬剤性発熱、及び原発性中枢神経系疾患が挙げられる。
ＮＭＳの管理には、（１）併用療法に必須ではない抗精神病薬又は他の薬剤の即時中止、（２）集中的な対症療法及び医学的観察、並びに（３）特定の治療法が利用可能なあらゆる併存する重篤な医学的問題の治療が挙げられる。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の持続性性質を考慮すること。合併症のないＮＭＳに対する特定の薬物療法レジメンに関して一般的合意は得られていない。
患者がＮＭＳからの回復後に抗精神病薬治療を必要とするように思われる場合、ＮＭＳの再発が報告されているため、薬物療法の再導入を綿密に観察すること。
５．４  ＱＴ延長
パリペリドンは、修正ＱＴ（ＱＴｃ）間隔の軽度の増加を起こす。パリペリドンの使用は、クラス１Ａ抗不整脈薬（例えば、キニジン、プロカインアミド）又はクラスＩＩＩ抗不整脈薬（例えば、アミオダロン、ソタロール）を含むＱＴｃを延長させることが既知の他の薬剤、抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン）、抗生物質（例えば、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン）、又はＱＴｃ間隔を延長させることが既知のあらゆる他の薬効群の薬剤との併用を避けること。パリペリドンはまた、先天性ＱＴ延長症候群の患者及び心不整脈の病歴を有する患者では避けること。
特定の状況では、ＱＴｃを延長させる薬剤の使用と関連するトルサード・ド・ポアンツ及び／又は突然死の発生のリスクが増加する場合があり、（１）徐脈、（２）低カリウム血症又は低マグネシウム血症、（３）ＱＴｃ間隔を延長させる他剤との併用、及び（４）ＱＴ間隔の先天的延長の存在が挙げられる。
ＱＴ間隔へのパリペリドンの影響は、成人患者において経口パリペリドンによる二重盲検アクティブ対照（モキシフロキサシン４００ｍｇ単回投与）の多施設共同大規模ＱＴ試験で、また、固定投与有効性試験４試験及び１か月パリペリドンパルミテート注射可能製品の維持試験１試験で評価した。
大規模ＱＴ試験（ｎ＝１４１）では、速放性経口パリペリドンの８ｍｇ用量（ｎ＝５０）は、第８日目の投薬後１．５時間において、ベースラインからのプラセボ排除平均増加を１２．３ミリ秒（９０％ＣＩ：８．９、１５．６）のＱＴｃＬＤ（母集団特定線形派生法を使用して心拍数について補正されたＱＴ間隔）で示した。パリペリドン速放性のこの８ｍｇ用量についての定常状態ピーク血漿濃度平均値（Ｃｍａｘ ｓｓ＝１１３ｎｇ／ｍＬ）は、三角筋内に投与されたＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の最大推奨８１９ｍｇ用量による曝露（予測中央値Ｃｍａｘ ｓｓ＝５６ｎｇ／ｍＬ）の約２倍であった。この同じ試験では、Ｃｍａｘ ｓｓ＝３５ｎｇ／ｍＬであるパリペリドンの速放性経口剤形の４ｍｇ用量は、第２日目の投与後１．５時間で６．８ミリ秒（９０％ＣＩ：３．６、１０．１）の増加したプラセボ除外ＱＴｃＬＤを示した。
１か月パリペリドンパルミテート注射可能製剤の固定用量有効性試験４試験では、６０ミリ秒を超えるＱＴｃＬＤの変化を有する被験者は皆無であり、いずれの時点でも５００ミリ秒超のＱＴｃＬＤ値を有する被験者は皆無であり、維持試験では、６０ミリ秒超のＱＴｃＬＤ変化を有する被験者は皆無であり、１名の被験者が５０７ミリ秒のＱＴｃＬＤ値（４８３ミリ秒のＢａｚｅｔｔのＱＴ補正間隔［ＱＴｃＢ］値）を有し、この後者の被験者は、毎分４５回拍動の心拍数もまた有した。
統合失調症の被験者におけるＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の長期維持試験では、６０ミリ秒を超えるＱＴｃＬＤの増加は、非盲検期で１名の被験者で認められ（１％未満）、二重盲検期中にＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を投与後に６０ミリ秒を超えるＱＴｃＬＤが増加した被験者は皆無であり、試験中のいずれの時点でも４８０ミリ秒超のＱＴｃＬＤ値を有した被験者は皆無であった。
５．５  遅発性ジスキネジア
潜在的に不可逆性、不随意性の運動障害の動きの症候群は、抗精神病薬により治療された患者において発現する場合がある。症候群の羅患率は、高齢者、特に高齢女性で最も高くなるように思われるが、どの患者が症候群を発現することになるかを予測することは不可能である。抗精神病薬製剤が遅発性ジスキネジアを引き起こすその可能性について異なるかどうかは不明である。
治療期間が長くなり、患者に投与された抗精神病薬の総累積用量が増加するにつれて、遅発性ジスキネジアを発現するリスク及び遅発性ジスキネジアが不可逆性となる可能性が高くなると思われるが、これは稀であるが、低用量での比較的短期の治療期間後に症候群が発現する可能性がある。
確立された遅発性ジスキネジアに対する既知の治療はないが、抗精神病薬治療を中止した場合、症候群は、部分的又は完全に寛解する場合がある。抗精神病薬治療それ自体が症候群の兆候及び症状を抑制（又は部分的に抑制）するため、潜在的進行を見逃す場合がある。症候群の長期経過に対する症状抑制の影響は不明である。
これらを考慮して、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、遅発性ジスキネジアの発生を最小限にする可能性が最も高い手法で処方すること。長期の抗精神病薬治療は、一般的に、抗精神病薬に反応することが既知の慢性疾患を患う患者用とすること。長期の治療が必要な患者では、満足できる臨床反応が得られる最低用量及び治療の最短期間を追求すること。継続治療の必要性を定期的に再評価すること。
遅発性ジスキネジアの兆候及び症状がＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）により治療された患者で現れた場合、投薬中止を検討すること。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の持続性性質を考慮すること。しかしながら、一部の患者では、この疾患が存在するにもかかわらずＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）による治療が必要な場合がある。
５．６  代謝性変化
非定型抗精神病薬は、心血管／脳血管リスクを増加させる場合がある代謝性変化と関連付けられてきた。これらの代謝性変化には、高血糖症、脂質異常症、及び体重増加が挙げられる。この薬効群のすべての薬剤がいくつかの代謝性変化を引き起こすことが示されているが、それぞれの薬剤は、それぞれ特定のリスクプロフィールを有する。
高血糖症及び糖尿病
症例によっては生命に関わり、ケトアシドーシス又は高浸透圧性昏睡又は死亡に関連する高血糖症及び糖尿病は、すべての非定型抗精神病薬で治療された患者において報告されている。これらの症例は、大部分は市販後の臨床使用及び疫学研究で見られ、臨床試験では見られなかった。高血糖症及び糖尿病は、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）により治療された治験被験者において報告されている。統合失調症の患者において糖尿病の背景リスクが上昇する可能性、及び一般集団において糖尿病の発現率が増加していることから、非定型抗精神病薬の使用と血糖値異常との間の関係の評価は困難である。これらの交絡因子により、非定型抗精神病薬の使用と高血糖症に関連する有害事象との間の関係は、完全には理解されていない。しかしながら、疫学研究から、非定型抗精神病薬により治療された患者において高血糖症に関連する有害事象のリスクが増加することが示唆されている。
非定型抗精神病薬の投与を開始した糖尿病の確定診断がされた患者は、血糖値コントロールの悪化について定期的に観察すること。非定型抗精神病薬による治療を開始した糖尿病のリスク因子（例えば、肥満、糖尿病の家族歴）を有する患者は、治療の開始時及び治療中に定期的に空腹時血糖検査を行うこと。非定型抗精神病薬により治療されたすべての患者では、多渇症、多尿症、過食症、及び脱力を含む高血糖症の症状について観察すること。非定型抗精神病薬による治療中に高血糖症の症状を発現した患者は、空腹時血糖検査を行うこと。いくつかの症例では、非定型抗精神病薬を中止したことで高血糖症が消失したが、一部の患者は、被疑薬の中止にもかかわらず、糖尿病治療薬の継続が必要であった。
統合失調症の被験者におけるＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）による長期維持試験由来のデータを表５に示している。
【表２０】
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脂質異常症
脂質における所望しない変化が非定型抗精神病薬により治療された患者において認められた。
統合失調症の被験者におけるＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）による長期維持試験由来のデータを表６に示している。
【表２１】
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体重増加
体重増加は、非定型抗精神病薬の使用により観察された。体重の臨床モニタリングを推奨する。
統合失調症の被験者におけるＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）による長期維持試験由来の体重の平均変化及び体重の７％以上の体重増加基準に合致する被験者の比率に関するデータは、表７に示されている。
【表２２】
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５．７  起立性低血圧及び失神
パリペリドンは、そのα−アドレナリン遮断作用のため一部の患者では起立性低血圧及び失神を誘発する場合がある。長期維持試験では、失神は、非盲検期中、１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により治療された被験者のうち１％未満（１／５０６）で報告され、二重盲検期中はいずれの治療群でも症例は報告されなかった。長期維持試験では、起立性低血圧は、非盲検期中、１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により治療された被験者のうち１％未満（１／５０６）で、またＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の単回用量を投与された後の被験者のうち１％未満（１／３７９）で有害事象として報告され、二重盲検期中はいずれの治療群でも症例は報告されなかった。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、既往の心血管疾患（例えば、心不全、心筋梗塞又は虚血の既往歴、伝導異常）、脳血管疾患、又は患者が低血圧になりやすい身体状態（例えば、脱水症、血液量減少症、及び降圧薬による治療）を有する患者では注意して使用すること。低血圧を起こしやすい患者では、起立時バイタルサインの観察を検討すること。
５．８  白血球減少症、好中球減少症、及び無顆粒球症
臨床試験及び／又は市販後の使用経験では、白血球減少症及び好中球減少症の事象は、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を含む抗精神病薬に時間的に関連して報告されている。無顆粒球症もまた報告されている。
白血球減少症／好中球減少症の可能性のあるリスク因子には、既存の白血球数（ＷＢＣ）／好中球絶対数（ＡＮＣ）の低値及び薬剤誘発性の白血球減少症／好中球減少症の既往歴が挙げられる。臨床的に重要な低値ＷＢＣ／ＡＮＣ又は薬剤誘発性の白血球減少症／好中球減少症の既往歴を有する患者では、治療の最初の数か月間に頻繁に全血球算定（ＣＢＣ）を実施する。そのような患者では、他の原因因子が存在せずにＷＢＣにおける臨床的に重要な減少の初期兆候が見られたとき、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の中止を検討すること。
臨床的に重要な好中球減少症の患者を発熱若しくは他の症状又は感染症の兆候について観察し、そのような症状又は兆候が発生した場合には速やかに治療すること。重度の好中球減少症（１０００／ｍｍ３未満の好中球絶対数）の患者ではＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を中止し、患者のＷＢＣが回復するまで追跡すること。
５．９  高プロラクチン血症
ドーパミンＤ２受容体に拮抗する他の薬剤と同様に、パリペリドンは、プロラクチン濃度を上昇させ、長期投与中にこの上昇が持続する。パリペリドンは、他の抗精神病薬と比べてより高い濃度のプロラクチンと関連付けられる薬剤であるリスペリドンで見られる効果に類似するプロラクチン上昇効果を有する。
高プロラクチン血症は、病因には関わらず、視床下部のＧｎＲＨを抑制する場合があり、下垂体ゴナドトロピン分泌の減少をもたらす。この低下は続いて、男女両方の患者において性腺ステロイド産生を低下させることより生殖機能を阻害する場合がある。乳汁漏出症、無月経、女性化乳房、及び性交不能症は、プロラクチン上昇化合物を投与されている患者において報告されている。高プロラクチン血症に関連付けられるとき、長期持続する高プロラクチン血症は、男女両方の被験者において骨密低下をまねく場合がある。
組織培養試験から、ヒト乳がんの約３分の１がインビトロでプロラクチン依存性であることが示唆され、これらの薬剤の処方を事前に検出された乳がんを有する患者において検討する場合に、潜在的重要性の因子となる。下垂体、乳腺、及び膵島細胞の腫瘍（乳腺腺がん、下垂体腺腫及び膵腺腫）の発現率の上昇は、マウス及びラットで行われたリスペリドンの発がん性研究において認められた［非臨床毒性（１３．１）参照］。今日までに行われた臨床試験及び疫学研究のいずれも、この薬効群の薬剤の長期投与とヒトにおける腫瘍形成との間の関連を示していないが、利用可能なエビデンスは限定されており、結論を出すことはできない。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の長期維持試験では、二重盲検期中の任意の時点において非盲検ベースラインに対して基準範囲を超えるプロラクチンの上昇（男性では１３．１３ｎｇ／ｍＬ超、女性では２６．７２ｎｇ／ｍＬ超）は、プラセボ群に比べてＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）群でより高い割合の男性（４６％対２５％）において認められ、プラセボ群に比べてＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）群でより高い割合の女性（３２％対１５％）において認められた。二重盲検期中、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）群の１名の女性（２．４％）が無月経の副作用を経験したが、その一方でプラセボ群の女性では、プロラクチンに関係する可能性のある副作用は認められなかった。いずれの群でも男性では、プロラクチンに関係する可能性のある副作用は認められなかった。
二重盲検期前（長期維持試験の２９週非盲検期中）、男性（Ｎ＝３６８）におけるベースラインでの平均（ＳＤ）血清プロラクチン値は、１７．１（１３．５５）ｎｇ／ｍＬであり、女性（Ｎ＝１２２）では５１．６（４０．８５）ｎｇ／ｍＬであった。非盲検期の終了時のＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の単回注射後１２週目に、平均（ＳＤ）プロラクチン値は、男性（Ｎ＝３２２）では２５．８（１３．４９）ｎｇ／ｍＬであり、女性（Ｎ＝１０７）では７０．６（４０．２３）ｎｇ／ｍＬであった。非盲検期中、女性の２７％及び男性の４２％は、ベースラインに対して基準範囲を超えるプロラクチンの上昇を経験し、男性と比較してより高い割合の女性がプロラクチンに関連する可能性のある副作用を経験した（７．９％対３．７％）。無月経（４．７％）及び乳汁漏出症（３．１％）は、女性において最もよく認められた（３％以上）プロラクチンに関連する可能性のある副作用であった。非盲検期中の男性では、プロラクチンに関連する可能性のある副作用は、３％を超える発生率では認められなかった。
５．１０  認知障害及び運動機能障害の可能性
傾眠、鎮静、及びめまいは、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）により治療された被験者における副作用として報告された［副作用（６．１）参照］。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を含む抗精神病薬は、判断力、思考力、又は運動能を低下させる可能性がある。パリペリドン治療が悪影響を及ぼさないことを患者が十分に確信できるまでは、危険を伴う機械の操作又は自動車の運転などの注意力を必要とする作業の実施について注意を促すこと。
５．１１  発作
長期維持試験において、発作又は痙攣の報告はなかった。統合失調症の被験者における固定用量二重盲検プラセボ対照試験４試験を含む１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液による重要な臨床試験では、１か月注射により治療された被験者のうち１％未満（１／１２９３）が痙攣の有害事象を経験したのに対して、痙攣大発作の有害事象を経験したプラセボ投与被験者は１％未満（１／５１０）であった。
他の抗精神病薬と同様に、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、発作の既往歴又は発作閾値を低下させる可能性のある他の身体状態を有する患者では慎重に使用すること。発作閾値を低下させる身体状態は、６５歳以上の患者でより多く見られる場合がある。
５．１２  嚥下困難
食道運動障害及び誤嚥は、抗精神病薬の使用に関連付けられている。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）及び他の抗精神病薬は、誤嚥性肺炎のリスクがある患者では注意して使用すること。
５．１３  持続勃起症
α−アドレナリン遮断効果を有する薬剤は、持続勃起症を誘発することが報告された。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）による臨床試験では持続勃起症の事例はなかったが、経口パリペリドンでは市販後調査中に持続勃起症が報告された。重度の持続勃起症は、外科的介入が必要な場合がある。
５．１４  体温調節の失調
深部体温を低下させる身体機能の失調は、抗精神病薬に起因している。深部体温の上昇の一因となる場合がある状況、例えば、激しい運動、極度の暑さへの曝露、抗コリン作用を有する薬剤との併用を受けること、又は脱水状態にあることを経験することになる患者にＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を処方するとき、適切な管理が推奨される。
６  副作用
以下の副作用について本添付文書の他の項目で更に詳細に説明する。
●認知症関連精神病の高齢患者において死亡率が上昇する［枠組み警告並びに警告及び使用上の注意（５．１）参照］
●認知症関連精神病の高齢患者における脳卒中を含む脳血管障害反応［警告及び使用上の注意（５．２）参照］
●神経遮断薬悪性症候群［警告及び使用上の注意（５．３）参照］
●ＱＴ延長［警告及び使用上の注意（５．４）参照］
●遅発性ジスキネジア［警告及び使用上の注意（５．５）参照］
●代謝性変化［警告及び使用上の注意（５．６）参照］
●起立性低血圧及び失神［警告及び使用上の注意（５．７）参照］
●白血球減少症、好中球減少症、及び無顆粒球症［警告及び使用上の注意（５．８）参照］
●高プロラクチン血症［警告及び使用上の注意（５．９）参照］
●認知障害及び運動機能障害の可能性［警告及び使用上の注意（５．１０）参照］
●発作［警告及び使用上の注意（５．１１）参照］
●嚥下困難［警告及び使用上の注意（５．１２）参照］
●持続勃起症［警告及び使用上の注意（５．１３）参照］
●体温調節の失調［警告及び使用上の注意（５．１４）参照］
６．１  臨床試験での事象
臨床試験は、広範な様々な条件下で行われるため、薬剤の臨床試験において認められた副作用発生率は、他剤の臨床試験における発生率と直接比較することはできず、また臨床診療において認められた発生率を反映しない場合がある。
患者への暴露
この項目に記載されたデータは、２つの臨床試験由来のデータを含む。１つは長期維持試験であり、この長期維持試験では統合失調症の５０６名の被験者が非盲検期中に１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液の数回用量を投与され、そのうち３７９名の被験者は、非盲検期中にＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の単回注射を継続して受け、二重盲検プラセボ対照期中に１６０名の被験者は、続けて無作為化されてＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の少なくとも単回用量を投与され、１４５名の被験者は、プラセボを投与された。二重盲検期中の曝露の平均（ＳＤ）継続期間は、プラセボ群では１５０（７９）日であり、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）群では１７５（９０）日であった。もう１つは第Ｉ相試験（Ｎ＝３０８）であり、この第Ｉ相試験は、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の単回注射を他の経口抗精神病薬と併用して受けた統合失調症の患者を含んでいた。
二重盲検のプラセボ対照（長期維持）臨床試験での副作用
よく認められる副作用：最もよく見られる副作用（非盲検期又はＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）群では少なくとも５％の発現率、また二重盲検期中のプラセボ群では少なくとも２回の発生）は、注射部位反応、体重増加、頭痛、上気道感染症、アカシジア、及びパーキンソン症候であった。
有害事象による投与の中止：長期維持試験において有害事象により中止した被験者の割合は、非盲検期中に５．１％であった。二重盲検期中、有害事象により中止した被験者は、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）投与被験者では皆無であり、プラセボ投与被験者では１名であった。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）投与患者において２％以上の発現率で生じる副作用：ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の安全性プロフィールは、１か月パリペリドン持効性注射可能懸濁液により見られた安全性プロフィールと類似していた。表８は、統合失調症の被験者における長期維持試験において報告された副作用を列挙している。
【表２３】
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人口統計学的差異
長期維持試験における部分集団の解析から、年齢、性別又は人種単独に基づく安全性における差異のエビデンスは何も認められなかった。しかし、６５歳以上の被験者はほとんどいなかった。
錐体外路症状（ＥＰＳ）
長期維持試験由来のデータは、ＥＰＳに関する情報を提供した。いくつかの方法をＥＰＳを評価するために使用した。（１）パーキンソン症候を広範に評価するシンプソン・アンガス包括的スコア、（２）アカシジアを評価するバーンズアカシジア評価尺度の包括的臨床評価スコア、（３）ジスキネジアを評価する異常不随意運動尺度スコア、及び（４）ＥＰＳを治療するための抗コリン作用薬の使用（表９）、及び（５）ＥＰＳの自発報告の発現率（表１０）。
【表２４】
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【表２５】
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非盲検期におけるＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の注射後、１２名（３．２％）の被験者は、新規又は重症度が悪化したＥＰＳを有し、最もよく見られた運動亢進（１．６％）及びパーキンソン症候（１．３％）に分類した事象を伴った。非盲検期又は二重盲検期におけるＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の注射後、１名の被験者は、情動不安のため非盲検期から中止した。
二重盲検期中のＥＰＳとなる時点の検討により、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）に無作為化された被験者についてパリペリドンのピーク血漿濃度中央値に対応して予測されるであろう診察時のこれらの事象の集積化は示されなかった。
ジストニア
骨格筋群の持続する異常な収縮であるジストニアの症状は、治療の最初の数日間に感受性の高い個人において生じる場合がある。ジストニアの症状は、頸部筋肉の攣縮、場合により咽頭の緊張亢進、嚥下困難、呼吸困難及び／又は舌の突出を含む。これらの症状は、低用量で生じる可能性があるが、第一世代抗精神病薬の高い有効性によりかつより高用量では、より高頻度かつより高い重症度で生じる。急性ジストニアのリスクの上昇は、男性及び若年集団で認められた。
痛みの評価及び局所注射部位反応
炎症部位の治験責任医師の評価  潮紅及び腫脹は、長期維持試験の二重盲検期中のＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）群及びプラセボ群の被験者のうち２％以下で認められ、４点尺度（０＝なし、１＝軽度、２＝中等度、３＝重度）を使用する治験責任医師評価に基づいて軽度と評価された。二重盲検期中にいずれの群でも硬結の報告はなく、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）注射のために中止した被験者は皆無であった。
注射部位痛みの被験者の評価  二重盲検期中の注射疼痛の被験者評価もまた、プラセボ及びＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）について同様であった。
単回用量第１相試験における注射部位疼痛の被験者評価は、注射部位疼痛の時間的経過の評価を可能にした。残存注射疼痛は、注射後１時間又は６時間でピークとなり、注射後３日で減少する傾向があった。三角筋注射は、臀部注射と比べて数値的にはより痛みがあったが、ほとんどの疼痛評価は、１００ｍｍ尺度で１０ｍｍ未満であった。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の臨床試験評価中に認められたその他の副作用
以下のその他の副作用は、長期維持試験において確認された。以下の一覧は、１）上記表中又は添付文書のいずれかの場所に既に記載された反応、２）薬物が原因の可能性がほとんどなかった反応、３）有益な情報とはならないほど非常に一般的であった反応、４）重要な臨床的意義を持つとは思われなかった反応、又は５）プラセボ投与患者の発現率と比べてより低い発現率で生じた反応を含まない。
心疾患：頻脈
消化器疾患：悪心、嘔吐
代謝疾患及び栄養障害：高インスリン血症
精神疾患：不安
１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液による臨床試験において報告されたその他の副作用
以下は、１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液による臨床試験において報告されたその他の副作用の一覧である。
心疾患：１度房室ブロック、徐脈、脚ブロック、動悸、体位性頻脈症候群
耳及び迷路疾患：めまい
眼疾患：眼球運動障害、眼球回転、眼球回転発作、霧視
消化器疾患：腹部不快感／上腹痛、下痢、口内乾燥、歯痛
全身性障害及び投与部位症状：無力、倦怠感
免疫系障害：過敏症
検査：心電図異常
代謝及び栄養障害：食欲減退、食欲亢進
筋骨格系及び結合組織障害：背痛、筋肉痛、四肢の痛み、関節硬直、筋痙攣、筋攣縮、項部硬直
神経系障害：運動緩慢、脳血管障害、痙攣、めまい、起立性めまい、構音障害、高血圧、嗜眠、口下顎ジストニア、精神運動過敏、失神
精神疾患：不穏、悪夢
生殖系及び乳房疾患：乳汁分泌、勃起障害、女性化乳房、月経障害、遅発月経、月経不順、性機能不全
呼吸器、胸郭及び縦郭障害：咳
皮膚及び皮下組織障害：薬疹、掻痒、全身性掻痒、発疹、蕁麻疹
血管障害：高血圧
経口パリペリドンによる臨床試験において報告されたその他の副作用
以下は、経口パリペリドンによる臨床試験において報告されたその他の副作用の一覧である。
心疾患：左脚ブロック、洞不整脈
消化器疾患：腹痛、便秘、鼓腸、小腸閉塞
全身性障害及び投与部位症状：浮腫、抹消浮腫
免疫系障害：アナフラキシー反応
筋骨格系及び結合組織障害：関節痛、筋骨格系疼痛、斜頸、開口障害
神経系障害：痙攣大発作、パーキンソン歩行、一過性脳虚血
精神障害：睡眠障害
生殖系及び乳房障害：乳房腫脹、乳房圧痛／乳房痛、逆行性射精
呼吸器、胸郭及び縦郭障害：鼻閉、咽頭痛、誤嚥性肺炎
皮膚及び皮下組織障害：丘疹
血管障害：低血圧、虚血
６．２  市販後に認められた事象
以下の副作用は、パリペリドンの承認後使用中に確認されている。これらの反応は、規模が不明の集団から自発的に報告されたため、その頻度を信頼性を持って推定すること又は薬剤曝露との因果関係を確立することは必ずしも可能ではない。欠陥浮腫、イレウス、舌腫脹、血栓性血小板減少性紫斑病、尿失禁及び尿閉。
１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液による注射後のアナフラキシー反応の症例は、経口リスペリドン又は経口パリペリドンに以前忍容性であった患者において市販後の使用経験中に報告されている。
パリペリドンは、リスペリドンの主要な活性代謝物である。経口リスペリドン及びリスペリドン持続性注射により報告された副作用は、これらの製品の添付文書の副作用（６）項目に見ることができる。
７  薬物相互作用
７．１  ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）との臨床的に重要な相互作用を有する薬剤
パリペリドンパルミテートは、パリペリドンに加水分解されるため［薬効薬理（１２．３）参照］、経口パリペリドンによる試験由来の結果は、薬物間相互作用の可能性を評価するときに考量すべきである。加えて、３か月投与間隔及びＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の長い半減期を考慮すること［用法及び用量（２．１）並びに薬効薬理（１２．３）参照］。
【表２６】
0006668387.tif 000027
７．２  ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）との臨床的に重要な相互作用を有さない薬剤
経口パリペリドンによる薬物動態研究に基づいて、バルプロエートと併用して投与するときには、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の用量調節は不要である［臨床薬理（１２．３）］参照］。更に、バルプロエートについて用量調節は、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）と併用するときには不要である。［臨床薬理（１２．３）参照］。
リチウムとＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）との間の薬物動態学的相互作用は、不明である。
パリペリドンは、シトロクムＰ４５０アイソザイムにより代謝される薬剤と臨床的に重要な薬物動態的相互作用を引き起こさないと予想される。インビトロ試験により、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４がパリペリドン代謝に関与する可能性が示唆されているが、これらの酵素の阻害剤がパリペリドンの代謝に顕著に影響するというインビボでのエビデンスはない。パリペリドンは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９の基質ではなく、これらのアイソザイムの阻害剤又は誘導剤との相互作用は、可能性が低い。［薬効薬理（１２．３）参照］
８  特別な集団における使用
８．１  妊婦
妊娠曝露登録簿
妊娠中にＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡを含む非定型抗精神病薬に暴露された女性の妊娠成績を観察する妊娠暴露登録簿が存在する。詳細情報については、１−８６６−９６１−２３８８で非定型抗精神病薬に関する全国妊娠登録簿に連絡するか、又はhttp://womensrnentalhealth.org/clinical-and-research- programs/pregnancyregistry/を訪問すること。
リスクの要約
妊娠後期中に抗精神病薬に曝露された新生児は、分娩後に錐体外路症状及び／又は離脱症状のリスクがある。妊娠女性におけるＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の使用に関する利用可能なデータは皆無であり、先天性異常又は流産についての薬剤関連リスクは何も提供されていない。パリペリドンは、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の単回用量投与後最大１８か月まで非常に低い濃度で血漿中に検出されており、妊娠前又は妊娠中のいずれかの時点で投与されたＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の臨床的有意性は不明である［臨床薬理（１２．３）参照］。妊娠ラットが器官形成期に、ｍｇ／ｍ２換算でヒトの最大推奨用量（ＭＲＨＤ）の３倍の８１９ｍｇの３か月パリペリドンパルミテート注射可能懸濁液である、最大２５０ｍｇ／ｋｇで１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により筋肉注射されたときでも、催奇形性は認められなかった。
妊娠女性に胎児に対するリスクの可能性について助言すること。指示された集団について主要な先天性異常及び流産の背景リスクは不明である。米国一般集団では、臨床的に認識された妊娠における主要な先天性異常及び流産の背景リスクは、それぞれ２〜４％及び１５〜２０％である。
臨床的考慮事項
胎児／新生児の副作用
不穏、筋緊張亢進、筋緊張低下、振戦、傾眠、呼吸困難及び哺乳障害を含む錐体外路症状及び／又は離脱症状は、妊娠の後期中に抗精神病薬に曝露された新生児において報告されている。これらの症状は重症度が様々であった。新生児を錐体外路症状及び／又は離脱症状について観察し、症状を適切に処置すること。一部の新生児は、特別な治療をせずに数時間又は数日以内に回復し、残りの新生児は、長期入院が必要な恐れがある。
データ
ヒトでのデータ
妊娠後期における抗精神病薬への子宮内曝露後の新生児において、不穏、筋緊張亢進、筋緊張低下、振戦、傾眠、呼吸困難及び哺乳障害が報告されている。これらの合併症は重症度が様々であり、いくつかの症例では、症状は自然治癒性であったが、その一方で他の症例では、新生児は集中治療室での支援及び長期入院を必要とした。
動物でのデータ
発生毒性試験は、３か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により行われていない。
妊娠ラットが器官形成の期間中に、ｍｇ／ｍ２換算でＭＲＨＤの３倍の８１９ｍｇの３か月パリペリドンパルミテート注射可能懸濁液である、最大２５０ｍｇ／ｋｇで１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により筋肉注射されたときでも、胎児への処置に関連する作用は認められなかった。
パリペリドンが妊娠ラット及びウサギに器官形成の期間中に、ｍｇ／ｍ２換算でＭＲＨＤの最大８倍までの１２ｍｇ／日の経口パリペリドン用量で経口投与されたときでも、胎児の異常の増加は認められなかった。
ラット及びヒトにおいてパリペリドンに大部分変換されるリスペリドンによるラット生殖試験では、ｍｇ／ｍ２換算でリスペリドンのＭＲＨＤ未満である経口用量で、出生児の死亡が増加した（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）の添付文書を参照すること）。
８．２  授乳婦
パリペリドンは、ヒトの母乳中に存在するが、ヒト母乳中の量、母乳を与えられる乳児への影響、又は母乳産生への影響を評価するためのデータは不十分である。パリペリドンは、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の単回用量投与後最大１８か月まで非常に低い濃度で血漿中に検出されており、母乳を与えられる乳児についての臨床的有意性は不明である［臨床薬理（１２．３）参照］。
８．４  小児への投与
年齢が１８歳未満の患者におけるＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の安全性及び有効性は、確立されていない。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の使用は、短時間作用製剤と比較して有害事象が長く継続する可能性があるため、小児患者において推奨されていない。経口パリペリドンの臨床試験では、成人試験と比較して青年期集団においてジストニア、運動亢進、振戦及びパーキンソン症候の発現率が顕著に高かった。
幼動物でのデータ
幼動物での試験は、３か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により行われていない。
２４〜７３日齢にパリペリドンの経口用量を毎日投与された子ラットは、雌のみでの学習及び記憶の試験において能力の可逆性障害を有した。０．６３ｍｇ／ｋｇ／日の無作用量は、青年の場合と類似するパリペリドンへの血漿曝露（ＡＵＣ）を生じた。青年の場合の２〜３倍のパリペリドンへの血漿曝露を生じた試験された最大用量までで、神経行動又は生殖発生へのその他の確実な作用は見られなかった。
動物及びヒトにおいてパリペリドンに大部分変換されるリスペリドンの経口用量を０．３１、１．２５及び５ｍｇ／ｋｇ／日で毎日４０週間投与された幼若イヌは、０．３１ｍｇ／ｋｇ／日の無作用量により骨長及び骨密度が減少し、この無作用量は、リスペリドンの６ｍｇ／日のＭＲＨＤを投与されている少年及び青年での場合と類似したリスペリドンとパリペリドンとの合計の血漿濃度（ＡＵＣ）を生じた。加えて、性成熟の遅延は、すべての用量で雄及び雌の両方において見られた。すべての有害作用は、１２週の薬物不使用回復期後に雌において可逆性をほとんど示さないか又は全く示さなかった。
成長及び性成熟へのパリペリドンの長期作用は、少年及び青年において完全には評価されていない。
８．５  高齢者への投与
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の臨床試験は、若年被験者と異なる反応をするかどうかを判定するために、十分な人数の６５歳以上の被験者を含まなかった。その他の報告された臨床経験では、高齢患者と若年患者との間の反応の差異が確認されていない。
本薬剤は、腎臓によって大部分が排泄されることが知られており、クリアランスは、腎機能障害の患者において減少し［臨床薬理（１２．３）参照］、この患者には低減した用量を投与すること。高齢患者は、腎機能が低下している可能性が高いため、腎機能を観察し、投薬量を調節すること［用法及び用量（２．５）参照］。
８．６  腎機能障害
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の使用は、中等度又は重度腎機能障害（５０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス）の患者において推奨されていない。軽度腎機能障害（５０ｍＬ／分以上８０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス）の患者におけるＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の使用は、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の開始前に患者を安定化させた１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液の前回用量に基づいている［用法及び用量（２．５）及び臨床薬理（１２．３）参照］。
８．７  肝機能障害
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、肝機能障害の患者において試験されていない。経口パリペリドンによる試験に基づいて、軽度又は中等度肝機能障害の患者において用量調節は不要である。パリペリドンは、重度肝機能障害の患者において試験されていない［薬効薬理（１２．３）参照］。
８．８  パーキンソン病又はレビー小体型認知症の患者
パーキンソン病又はレビー小体型認知症の患者は、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）に対する感受性が増加する経験をする可能性がある。所見には、意識不鮮明、鈍麻、頻繁な落下を伴う姿勢不安定、錐体外路症状及び神経遮断薬悪性症候群と一致する臨床的特徴を挙げることができる。
９  薬物乱用及び薬物依存
９．１  規制物質
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）（パリペリドン）は、規制物質ではない。
９．２  乱用
パリペリドンは、動物又はヒトにおいて乱用の可能性について系統的に試験されていない。
９．３  薬物依存
パリペリドンは、動物又はヒトにおいて耐性又は身体的依存性の可能性について系統的に試験されていない。
１０  過量投与
１０．１  ヒトでの事象
パリペリドンパルミテート注射剤による市販前試験において、過量投与の症例は報告されていない。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は医療専門家によって投与されることとなるため、患者による過量投与の可能性は低い。
パリペリドン過量投与の事象は限定されている一方で、経口パリペリドンによる市販前試験において報告された過量投与の数症例の中で、最大推定摂取量は４０５ｍｇであった。認められた兆候及び症状には、錐体外路症状及び歩行不安定が挙げられた。他の可能性がある兆候及び症状には、パリペリドンの既知の薬理作用の過剰発現から生じた兆候及び症状、すなわち、眠気及び鎮静、頻脈及び低血圧、並びにＱＴ延長が挙げられる。トルサード・ド・ポアント及び心室細動は、経口パリペリドンの過量投与の状況にある患者において報告されている。
パリペリドンは、リスペリドンの主要な活性代謝物である。リスペリドンで報告された過量投与の事象は、リスペリドン添付文書の過量投与の項目で確認できる。
１０．２  過量投与の管理
パリペリドン及びＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の過量投与の処置に関する最新情報については認定中毒事故管理センターに連絡すること（１−８００−２２２−１２２２又はwww.poison.org）。綿密な医学的管理及び観察を含む支持療法を提供すること。治療は、任意の薬剤による過量投与の管理において実施される一般的手法からなること。他剤過量投与の可能性を考慮すること。十分な気道、酸素供給及び換気を確保すること。心調律及びバイタルサインを観察すること。支持手段及び対症手段を使用すること。パリペリドンに対する特別な解毒剤はない。
治療の必要性及び回復を評価するとき、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の長期間放出する特性及びパリペリドンの長い見かけの半減期を考慮すること。
１１  性状
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、非定型抗精神病薬である。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、パリペリドンパルミテートを含む。活性成分パリペリドンパルミテートは、ベンゾイソオキサゾール誘導体の化学的分類に属する向精神薬である。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、（＋）−及び（−）−パリペリドンパルミテートのラセミ混合物を含む。化学名は、（９ＲＳ）−３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］エチル］−２−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリマジン−９−イル＝ヘキサデカノエートである。分子式は、Ｃ３９Ｈ５７ＦＮ４Ｏ４であり、分子量は、６６４．８９である。構造式：
【化１】
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パリペリドンパルミテートは、エタノール及びメタノールにごくわずかに溶け、ポリエチレングリコール４００及びプロピレングリコールには実質的に不溶であり、エチルアセテートにわずかに溶ける。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、筋肉注射用の白色からオフホワイト色の無菌性水溶性持効性懸濁液として２７３ｍｇ、４１０ｍｇ、５４６ｍｇ及び８１９ｍｇパリペリドンパルミテートの投与力価で入手可能である。本薬剤は、活性部分パリペリドンに加水分解し、それぞれ１７５ｍｇ、２６３ｍｇ、３５０ｍｇ及び５２５ｍｇのパリペリドンの投与力価を生じる。不活性成分は、ポリソルベート２０（１０ｍｇ／ｍＬ）、ポリエチレングリコール４０００（７５ｍｇ／ｍＬ）、クエン酸一水和物（７．５ｍｇ／ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム一水和物、水酸化ナトリウム及び注射用水である。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、（２７３ｍｇ、４１０ｍｇ、５４６ｍｇ又は８１９ｍｇのパリペリドンパルミテートとして）１７５ｍｇ（０．８７５ｍＬ）、２６３ｍｇ（１．３１５ｍＬ）、３５０ｍｇ（１．７５ｍＬ）又は５２５ｍｇ（２．６２５ｍＬ）のパリペリドン懸濁液のいずれかであらかじめ充填されたプレフィルドシリンジ（環状オレフィンコポリマー）で提供され、プランジャーストッパー及び先端キャップ（ブロモブチルゴム）、バックストップ、並びに２種類の市販の針、シンウォール２２Ｇの１  １／２インチ安全針及びシンウォール２２Ｇの１インチ安全針を含む。
１２  薬効薬理
１２．１  作用機序
パリペリドンパルミテートは、パリペリドンに加水分解される［薬効薬理（１２．３）参照］。パリペリドンの作用機序は、不明である。統合失調症におけるパリペリドンの治療作用は、中枢ドーパミン２型（Ｄ２）及びセロトニン２型（５ＨＴ２Ａ）受容体拮抗作用の組み合わせによって媒介されるよう提案されてきた。
１２．２  薬力学
パリペリドンは、中枢活性型ドーパミン２型（Ｄ２）受容体拮抗薬及びセロトニン２型（５ＨＴ２Ａ）受容体拮抗薬である。パリペリドンはまた、α１及びα２アドレナリン受容体における拮抗薬としても活性であり、かつＨ１ヒスタミン作動性受容体は、薬物の他の効果のうちいくつかを説明し得る。パリペリドンは、コリン作動性ムスカリン性又はβ１及びβ２−アドレナリン受容体には親和性を有しない。（＋）−及び（−）−パリペリドンエナンチオマーの薬理活性は、定性的及び定量的にはインビトロで類似している。
１２．３  薬物動態
吸収及び分布
その極めて低い水溶性のため、パリペリドンパルミテートの３ヶ月製剤は、筋肉注射の後パリペリドンに加水分解される前にゆっくりと溶解し、かつ体循環に吸収される。薬物の放出は、早くも１日目から始まり、１８か月もの間続く。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の１回の筋肉内投与後、パリペリドンの血漿濃度は、３０〜３３日の中央値Ｔｍａｘで最大血漿濃度に徐々に到達する。三角筋における、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の２７３〜８１９ｍｇの筋肉注射投与後、臀部筋内への注射と比較して、平均１１〜１２％高いＣｍａｘが認められた。その結果ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の放出プロファイル及び投薬レジメンは、３か月間にわたり持続的な治療濃度をもたらす。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）投与後、パリペリドンの総暴露量とピーク曝露量は、２７３〜８１９ｍｇの用量範囲にわたって用量比例した。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の用量の定常状態のピーク：トラフ比の中央値は、臀部投与に続いて１．６及び三角筋投与に続いて１．７である。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）投与に続いて、パリペリドンの見かけの分布量は、１９６０Ｌである。
ラセミ体パリペリドンの血漿タンパク質結合は、７４％である。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）投与に続いて、パリペリドンの（＋）及び（−）エナンチオマーは、約１．７〜１．８のＡＵＣ（＋）（−）比に達する。
代謝及び排泄
経口即時放出１４Ｃ−パリペリドンの研究では、１ｍｇの即時放出１４Ｃ−パリペリドンの単回経口投与後１週間、投与の５９％は不変で尿中に排泄され、パリペリドンが肝臓で広範囲に代謝されないことを示している。投与された放射能の約８０％は尿中に回収され、１１％が糞便中に回収された。インビボで４種類の代謝経路が特定されているが、いずれも用量の１０％以上を占めていない：すなわち、脱アルキル化、ハイドロキシ化、脱水素化、及びベンズイソオキサゾール切断である。インビトロ研究では、パリペリドンの代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４の役割を提案しているが、これらのアイソザイムがパリペリドンの代謝において重要な役割を果たすというインビボの証拠はない。集団の薬物動態分析は、広範な代謝物とＣＹＰ２Ｄ６基質の貧弱な代謝物との間における経口パリペリドン投与後のパリペリドンの見かけ上のクリアランスに、識別可能な差異を示さなかった。
２７３〜８１９ｍｇの用量範囲にわたる、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）投与後の、パリペリドンの媒体見かけの半減期は、三角筋注射後８４〜９５日及び臀部注射後１１８〜１３９日の範囲であった。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（登録商標）８１９ｍｇの投与停止後、１８か月目に循環中に残っているパリペリドンの濃度は、平均定常状態レベルの３％（三角筋注射後）又は７％（臀部注射後）と推定される。
長時間作用型の３か月のパリペリドンパルミテート注射と他のパリペリドン製剤
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、３か月間にわたってパリペリドンを送達するように設計されており、一方１か月のパリペリドンパルミテート注射は毎月投与される。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、１か月パリペリドンパルミテート注射の対応する用量よりも３．５倍高い用量で投与されると、１か月パリペリドンパルミテート注射の対応する毎月の投与量で得られたもの及びパリペリドン徐放錠の１日１回用量に対応する毎日の投与量で得られたものと同様のパリペリドン曝露を生じる。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の曝露範囲は、パリペリドン徐放錠の承認用量強度の曝露範囲内に包含される。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）からの送達後のパリペリドンの薬物動態の被験体間変動は、パリペリドン徐放錠の変動性と類似していた。３製剤の薬物動態プロファイルの中央値の差異のために、薬物動態学的特性を直接比較する際には注意が必要である。
薬物相互作用試験
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を用いて特定の薬物相互作用試験は行われていない。以下の情報は、経口パリペリドンを用いた試験から得られたものである。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の曝露に対する他の薬剤の影響を図１に要約する。２０ｍｇ／日のパロキセチン（強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤）の経口投与後、定常状態での平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値の増加が観察された（図１参照）。高用量のパロキセチンは研究されていない。臨床的関連は、不明である。経口投与後、ＣＹＰ３Ａ４及びＰ−ｇｐ両方の強力な誘導物質であるカルバマゼピン［薬物相互作用（７．１）参照］を用いて患者を治療すると、定常状態での平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値の低下が予想され、この減少は、相当程度、パリペリドンの腎クリアランスの３５％の増加に起因する。
【表２７】
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インビトロ研究では、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４がパリペリドン代謝に関与する可能性があることを示しているが、これらの酵素の阻害剤がパリペリドンの代謝に多大な影響を与えるというインビボの証拠はない。これらの酵素は、全身クリアランスのほんのわずかにしか寄与していない。インビトロ研究では、パリペリドンがＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の基質であることを実証した［薬物相互作用（７．２）参照］。
ヒト肝ミクロソームにおけるインビトロ研究では、パリペリドンが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ．６、ＣＹＰ２Ｃ８／９／１０、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ４、及びＣＹＰ３Ａ５を含むシトクロムＰ４５０アイソザイムによって代謝される薬剤の代謝を実質的に阻害しないことを実証した。したがって、パリペリドンは、臨床的に関連した方法でこれらの代謝経路によって代謝される薬物のクリアランスを阻害するよう期待されていない。パリペリドンはまた、酵素誘発特性を有することも期待されていない。
パリペリドンは高濃度でＰ−ｇｐの弱い阻害剤である。インビボのデータは入手できず、臨床的関連性は不明である。
他の薬剤の曝露に対するＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の影響を図２に要約する。
パリペリドンの経口投与後、バルプロエートで安定化した１３人の患者において、定常状態のＣｍａｘ及びバルプロエートのＡＵＣは影響を受けなかった。臨床研究において、バルプロエートの安定的な投与量の被験者は、経口パリペリドン徐放錠３〜１５ｍｇ／日が既存のバルプロエート治療［薬物相互作用（７．１）参照］に追加されると、同等のバルプロエート平均血漿濃度を有した。
【表２８】
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特別な集団における試験
特別な集団におけるＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を用いた特定の薬物動態研究は行われていない。すべての情報は、経口パリペリドンによる研究から得られ、又は経口パリペリドン及びＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の集団薬物動態モデルに基づく。特別な集団（腎機能障害、肝機能障害及び高齢者）におけるパリペリドンの曝露を図３に要約する［投薬量、投与（２．５）及び特別の集団における使用（８．６）参照］。
中等度の肝機能障害を有する患者において、パリペリドンの経口投与後、遊離のパリペリドンの血漿濃度は、健康な被験者の血漿濃度と類似していたが、総パリペリドン曝露は、タンパク質結合の減少により減少した。パリペリドンは重度の肝機能障害を有する患者においては研究されていない［特別な集団での使用（８．７）を参照］。
高齢被験者におけるパリペリドンの経口投与後、Ｃｍａｘ及びＡＵＣは、若年被験者と比較して１．２倍増加した。しかし、クレアチニンクリアランスの年齢に関連した減少があるかもしれない［用法及び用量（２．５）及び特別な集団での使用（８．５）を参照］。
【表２９】
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ヒト肝臓酵素を利用したインビトロ研究に基づいて、パリペリドンはＣＹＰ１Ａ２の基質ではなく、したがって、喫煙はパリペリドンの薬物動態に影響を及ぼさないはずである。集団薬物動態学的分析において、女性でより緩慢な吸収が観察された。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）による明らかな定常状態では、トラフ濃度は男性と女性の間で類似していた。
低Ｃｍａｘは、過体重及び肥満の被験者で観察された。ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）による明らかな定常状態において、トラフ濃度は、正常、過体重、及び肥満の被験者間で類似していた。
１３  非臨床毒性
１３．１  発がん、変異原性、生殖機能の障害
発がん
発がん試験は、３か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により行われていない。
１か月のパリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液の筋肉注射の発癌性をラットで評価した。雌ラットの乳腺腺癌は、ｍｇ／ｍ２換算でヒトの最大推奨用量（ＭＲＨＤ）の０．２倍、０．６倍、及び１倍の８１９ｍｇの３か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液である、１６、４７、及び９４ｍｇ／ｋｇ／月で、増加した。無作用量は確立されなかった。雄ラットは、ｍｇ／ｍ２換算でＭＲＨＤの０．６倍及び１倍の８１９ｍｇの３か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液の用量で、乳癌腺腫、線維腺腫及び癌腫の増加を示した。マウスの発がん試験は、１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により行われていない。
ラット、マウス、及びヒトにおいて広範にパリペリドンに変換されるリスペリドンの発癌性試験をスイスアルビノマウス及びウィスターラットで行った。リスペリドンは、０．６３ｍｇ、２．５ｍｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量でマウスに１８か月間、ラットに２５か月間食事中に投与され、これは、ｍｇ／ｍ２換算でマウスではＭＲＨＤの０．２〜３倍、ラットではＭＲＨＤの０．４〜６倍の１６ｍｇ／日のリスペリドンである。最大許容用量は、雄マウスでは達成されなかった。下垂体腺腫、内分泌膵臓腺腫、及び乳腺腺癌において統計学的に大幅な増加があった。これらの腫瘍の無作用量は、ｍｇ／ｍ２換算でのリスペリドンのＭＲＨＤ以下であった（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）添付文書を参照）。乳腺、下垂体、及び内分泌膵臓新生物の増加は、他の抗精神病薬の慢性投与後のげっ歯類において見出され、長期のドーパミンＤ２受容体拮抗作用及び高プロラクチン血症によって媒介されると考えられている。人的危険性に関するげっ歯類におけるこれらの腫瘍所見の関連性は不明である［警告及び使用上の注意（５．９）参照］。
変異原性
変異原性試験は、３か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により行われていない。
パリペリドンパルミテートは、インビトロのエイムス細菌復帰突然変異試験及びマウスリンパ腫アッセイにおいて遺伝毒性を示さなかった。パリペリドンは、インビトロのエイムス細菌復帰突然変異試験、マウスリンパ腫アッセイ及びインビボのラット骨髄小核試験において遺伝毒性ではなかった。
生殖機能の障害
生殖機能の試験は、３か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により行われていない。
ラットの生殖機能の試験では、経口投与したパリペリドンは移植前及び移植後の損失を増加させ、最大２．５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で生存胚の数をわずかに減少させ、これはｍｇ／ｍ２換算でＭＲＨＤの２倍の１２ｍｇの用量である。この用量はまた、わずかな母体毒性を引き起こしたが、妊娠した雌ラットの治療割合に対する影響はなかった。移植前及び移植後の損失、生存胚の数及び母体毒性は、０．６３ｍｇ／ｋｇ／日で影響を受けなかった。これは、ｍｇ／ｍ２換算でＭＲＨＤの半分の１２ｍｇ／日の経口投与されたパリペリドンの用量である。雄ラットの受精能は、ｍｇ／ｍ２換算で、ＭＲＨＤの最大２倍の１２ｍｇである最大２．５ｍｇ／ｋｇ／日までのパリペリドンの経口投与では影響を受けなかったが、精子数及び精子生存率の研究はパリペリドンでは実施されなかった。
イヌ及びヒトにおいて広範囲にパリペリドンに変換されるリスペリドンを有するビーグル犬の亜慢性試験では、すべての用量が０．３１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日で試験され、これはｍｇ／ｍ２換算でＭＲＨＤの０．６〜１０倍である１６ｍｇであり、血清テストステロンの減少と精子の運動性及び濃度の減少とをもたらした。血清テストステロン及び精子パラメータは部分的に回復したが、治療が中止されてから２か月後の最後の観察では減少したままであった。
１３．２  動物での毒性試験及び／又は薬理試験
注射部位の毒性は、ＭＲＨＤに等しい最大８１９ｍｇの３か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液を筋肉注射したミニブタで評価された。注射部位の炎症反応は、１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液に対する反応よりもより大きく、かつより進歩した。これらの所見の可逆性は検討されなかった。
１４  臨床成績
ＩＮＶＥＧＡ  ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）（１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液）により少なくとも４か月間適切に治療された患者における統合失調症の治療に対するＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の有効性は、統合失調症用のＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ基準に合致した成人被験者を対象とする再発までの時間を評価するようにデザインされた長期二重盲検プラセボ対照無作為化治療中止試験において評価された。
患者は、（経口抗精神病薬により以前治療された場合には）急性症状を伴って試験に参加した可能性がある、又は（長期作用注射可能抗精神病薬［ＬＡＩ］により治療された場合には）臨床的に安定していた場合もある。経口抗精神病薬を以前投与されたすべての患者は、パリペリドンパルミテート１か月開始レジメン（１週間空けて２３４ｍｇ及び１５６ｍｇの三角筋注射）が投与されたが、ＬＡＩ投薬から切り替えるそれらの患者は、次回計画された注射の代わりに１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により治療された。具体的には、
●１か月パリペリドンパルミテート持効性注射可能懸濁液により既に治療されていた試験に参加する患者について、用量を変更しないままであった。３９ｍｇ用量の１か月パリペリドンパルミテートをその時点で投与されていた患者は、試験に登録する資格がなかった。
●２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇのＲＩＳＰＥＲＤＡＬ  ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）（リスペリドン長期作用注射）により治療されていた試験に参加する患者は、三角筋内に投与されるそれぞれ７８ｍｇ、１１７ｍｇ又は１５６ｍｇの１か月パリペリドンパルミテートに切り替えられた。
●任意の他のＬＡＩ製剤により治療されていた試験に参加する患者は、三角筋内に投与されるそれぞれ２３４ｍｇの１か月パリペリドンパルミテートに切り替えられた。
本試験は、以下の３つの治療期間からなっていた。
●１か月パリペリドンパルミテートによる１７週可変用量非盲検期間（２９週非盲検安定化段階の第１の部分）合計で５０６名の患者が試験のこの段階に参加した。１か月パリペリドンパルミテートの用量は、症状反応、忍容性及び以前の薬歴に基づいて個別化した。具体的には、用量を第５週及び第９週の注射で調整することができ、注射部位は三角筋又は臀部とすることができた。第１３週用量は、第９週用量と同一である必要があった。患者は、第１７週診察時にＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）を投与される前にこの段階の終了時点で臨床的に安定である必要があった。臨床的安定性は、第１７週時点で７０未満のＰＡＮＳＳ総スコアに達していることとして定義された。ＰＡＮＳＳは、統合失調症の陽性症状（７項目）、統合失調症の陰性症状（７項目）及び一般的な精神病理（１６項目）を測定する３０項目の尺度であり、それぞれ１（なし）〜７（極度）の尺度で評価され、総ＰＡＮＳＳスコアは３０〜２１０の範囲である。
●ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）による１２週非盲検治療期間（２９週非盲検安定化段階の第２の部分）合計で３７９名の患者は、１か月パリペリドンパルミテートの最後の用量の３．５倍のＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の単回用量を投与された。患者は、次の期間（二重盲検）に参加する前に臨床的に安定なままである必要があった。
臨床的安定性は、ＰＡＮＳＳ総スコアが７０未満かつ７つの特定のＰＡＮＳＳ項目について４以下のスコアに達することとして定義された。
●可変長二重盲検治療期間。この期間では、３０５名の安定化した患者は、１：１に無作為化されて、再発、早期中止又は試験の終了まで、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）又はプラセボによる治療を継続した。患者は、非盲検段階中に投与された同じ用量のＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）（すなわち、２７３ｍｇ、４１０ｍｇ、５４６ｍｇ若しくは８１９ｍｇ）又は１２週ごとに投与されるプラセボに無作為化された。それぞれの用量レベルで二重盲検に参加する患者の人数（％）は、２７３ｍｇには６名（４％）、４１０ｍｇには１５名（９％）、５４６ｍｇには７８名（４９％）及び８１９ｍｇには６１名（３８％）であった。
主要な有効性変数は、最初の再発までの時間であった。再発は、以下のうち１つ以上の出現であるとしてあらかじめ定義した。精神科入院、２回の連続する評価での総ＰＡＮＳＳスコアにおいて（ベースラインスコアが４０超であった場合）２５％以上の増加又は（ベースラインスコアが４０以下であった場合）１０ポイントの増加、意図的自傷、暴力行為、自殺／他殺念慮、又は特定のＰＡＮＳＳ項目の２回の連続する評価での（最大ベースラインスコアが３以下であった場合）５以上のスコア若しくは（最大ベースラインスコアが４であった場合）６以上のスコア。
あらかじめ計画された中間解析から、プラセボと比較してＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）により治療された患者では再発までの時間が統計学的に有意により長いことが示され、有効性が証明されたため、試験は早期に中止された。両方の治療群にわたって認められた再発についての最も一般的な理由は、ＰＡＮＳＳ総スコア値における増加であり、続いて精神科入院となった。
プラセボ群の患者の２３パーセント（２３％）及びＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）群の患者の７．４％が再発事象を経験した。再発までの時間は、プラセボ投与群と比較してＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）群に無作為化された患者において統計学的に有意により長かった。治療群ごとの再発までの時間のカプラン・マイヤープロットを図４に示した。
部分集団の解析から、年齢、性別又は人種単独に基づく安全性における臨床的に重要な差異は何も認められなかった。
【表３０】
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１６  供給形態／貯法及び取り扱い
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は、筋肉注射用の白色からオフホワイト色の無菌性水溶性持効性懸濁液として２７３ｍｇ、４１０ｍｇ、５４６ｍｇ及び８１９ｍｇパリペリドンパルミテートの投与力価で入手可能である。キットは、プレフィルドシリンジ及び２本の安全針（シンウォール２２Ｇ、１インチ安全針及びシンウォール２２Ｇ、１  １／２インチ安全針）を含む。
２７３ｍｇパリペリドンパルミテートキット（ＮＤＣ５０４５８−６０６−０１）
４１０ｍｇパリペリドンパルミテートキット（ＮＤＣ５０４５８−６０７−０１）
５４６ｍｇパリペリドンパルミテートキット（ＮＤＣ５０４５８−６０８−０１）
８１９ｍｇパリペリドンパルミテートキット（ＮＤＣ５０４５８−６０９−０１）
保管及び取り扱い
２０℃〜２５℃（６８°Ｆ〜７７°Ｆ）の室温で保管すること。１５℃〜３０℃（５９°Ｆ〜８６°Ｆ）の変動は、許容される。
１７  患者カウンセリング情報
ＦＤＡが承認した患者向け添付文書（患者向け情報）を読むように患者に助言すること。
神経遮断薬悪性症候群（ＮＭＳ）
抗精神病薬の投与と関連して報告された神経遮断薬悪性症候群（ＮＭＳ）と呼ばれる致命的な可能性がある副作用について患者にカウンセリングを行うこと。患者は、次のＮＭＳの兆候及び症状が認められた場合には、医療提供者に連絡するか、緊急治療室に報告すべきである：高体温症、筋硬直、精神状態の変化及び自律神経失調の所見（脈拍不整又は血圧不整、頻脈、発汗及び不整脈）［警告及び使用上の注意（５．３）参照］。
遅発性ジスキネジア
患者に対して、遅発性ジスキネジアの兆候及び症状についてカウンセリングを行い、異常な動きが生じた場合には、医療提供者に連絡するように助言すること［警告及び使用上の注意（５．５）参照］。
代謝変化
代謝性変化のリスク、高血糖症及び糖尿病の症状（例えば、多渇症、多尿症、過食症、及び脱力）を認識する方法、並びに血糖、脂質及び体重を含む特定の観察の必要性について患者に教示すること［警告及び使用上の注意（５．６）参照］。
起立性低血圧
特に治療開始時、治療再開時又は用量増加時の起立性低血圧のリスクについて患者に教示すること［警告及び使用上の注意（５．７）参照］。
白血球減少症／好中球減少症
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の服用中に、ＣＢＣが観察されるべき既存の低ＷＢＣ又は薬剤性白血球減少症／好中球減少症の病歴について患者に助言すること［警告及び使用上の注意（５．８）参照］。
高プロラクチン血症
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）の連用に関連する可能性のある高プロラクチン血症の兆候及び症状について患者にカウンセリングを行うこと。次のうちいずれかが認められた場合には、医師の診察を受けるように患者に助言すること：女性においては無月経又は乳汁漏出、男性においては勃起障害又は女性化乳房。［警告及び使用上の注意（５．９）を参照のこと］
認知機能及び運動機能の障害
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）は判断能力、思考能力又は運動能力に障害をもたらす可能性があるため、ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）治療が患者に悪影響を与えないことを患者が合理的に確信するまで、自動車を含む危険を伴う機械の操作に関して患者に注意喚起を行うこと［警告及び使用上の注意（５．１０）参照］。
持続勃起症
痛みを伴う又は長期の陰茎勃起（持続勃起症）の可能性について患者に助言すること。持続勃起症が発生した場合には、緊急に医師の診察を受けるように患者に指示すること［警告及び使用上の注意（５．１２）］。
高温暴露及び脱水
過熱及び脱水の回避の重要性について患者にカウンセリングを行うこと［警告及び使用上の注意（５．１４）参照］。
併用薬
相互作用の可能性があるため、処方薬又は市販薬を服用する場合又は服用の予定がある場合には、医療提供者に知らせるように患者に助言すること［薬物相互作用（７）参照］。
妊婦
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）が新生児に錐体外路症状及び／又は離脱症状を引き起こす可能性があること、またＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）による治療中に妊娠した場合又は妊娠する意思がある場合には、医療提供者に知らせることを患者に助言すること。妊娠中にＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡに暴露された女性の妊娠成績を観察する妊娠登録簿の存在について患者に助言すること［特別な集団における使用（８．１）参照］。
ＩＮＶＥＧＡ  ＴＲＩＮＺＡ（商標）（パリペリドンパルミテート）持効性注射可能懸濁液
ＩＮＶＥＧＡ  ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）及びＲＩＳＰＥＲＤＡＬ  ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）は、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の商標である。
アイルランド製
製造元：
Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．
Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ
納入先：
Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ，ＮＪ０８５６０
（著作権）Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．２０１５
【表３１−１】
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【表３１−２】
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【００４５】
〔実施の態様〕
（１）  医薬成分の適切な混合においてユーザをトレーニングするための装置であって、前記装置は、
長手方向軸に沿って延在するハウジングと、
前記ハウジング内に配設された電源と、
前記ハウジング内に配設され、前記電源によって電力供給されるマイクロコントローラと、
ユーザ通知装置と、
前記ハウジング内に配設され、前記マイクロコントローラに電気接続された加速度計であって、それにより、前記マイクロコントローラは、前記ハウジングの運動及び向きを検出し、振盪中に加えられた力の大きさ、前記ハウジングの前記向き、及び前記振盪の継続期間を含む所定のしきい値に関して、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に振盪される前記ハウジングの前記運動又は前記向きが十分であるかどうかについて、前記ユーザ通知装置を介して示すように構成されている、加速度計と、を備える、ユーザをトレーニングするための装置。
（２）  前記マイクロコントローラに電気接続された始動スイッチを更に備える、実施態様１に記載の装置。
（３）  前記加速度計は、３軸加速度計を含む、実施態様１に記載の装置。
（４）  前記加速度計は、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記ハウジングの運動を検出すると、前記マイクロコントローラを起動するように構成されている、実施態様１に記載の装置。
（５）  前記マイクロコントローラは、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記ユーザが前記振盪を再開できるようにするために休止モードに入るように、前記ハウジングの振盪の終了が早すぎる時、又は、前記振盪強さレベルが前記プリセットしきい値を下回るレベルまで低減したかどうかを検出するように構成されている、実施態様１に記載の装置。
【００４６】
（６）  前記マイクロコントローラは、タイマーを設定し、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記装置を再び振盪するように前記ユーザに警告するために、前記ハウジングの振盪後に最大許容時間が経過した時を判定するように構成されている、実施態様１に記載の装置。
（７）  前記ハウジングは、フィンガーフランジ及び一端を有するシリンジバレル要素、及び前記長手方向軸に沿って離間配置されたバレルチップを含む、実施態様１に記載の装置。
（８）  前記ハウジングは、シリンジバレル又はバイアルを受け入れるように寸法決めされたスロットを有する本体を含む、実施態様１に記載の装置。
（９）  前記ハウジングは、シリンジ全体を受け入れる、コンパートメント及び蓋を備えているハウジングを含む、実施態様１に記載の装置。
（１０）  前記ハウジングは、シリンジバレルとほぼ同じ長さである細長い本体を含み、それにより、シリンジが、前記本体のシリンジ受け穴に挿入され、指状部材により加えられた圧縮力によって、シリンジフィンガーフランジと本体ベース部との間に保持されるようになっている、実施態様１に記載の装置。
【００４７】
（１１）  前記ハウジングは、シリンジバレルを受け入れるように寸法決めされたシリンジ受け入れスロットを有する本体を含む、実施態様１に記載の装置。
（１２）  前記ハウジングは、シリンジ受け入れ穴を有するパック状体を含み、それにより、使用時に、前記シリンジ受け入れ穴にシリンジが挿入され、下面のサムグリップにあるユーザの親指で所定の位置に保持されるようになっている、実施態様１に記載の装置。
（１３）  トレーニング装置、又は薬物を混合し、前記薬物の投与を支援するための装置を用いた適切な薬物混合技法に関してユーザに指示する方法であって、前記装置は、
長手方向軸に沿って延在するハウジングと、
前記ハウジング内に配設された電源と、
前記ハウジング内に配設され、前記電源によって電力供給されるマイクロコントローラと、
ユーザ通知装置と、
前記ハウジング内に配設され、運動及び前記運動の向きを検出するために前記マイクロコントローラに電気接続された加速度計と、を含み、
前記方法は、
前記加速度計により、振盪中に加えられた力の大きさ、前記ハウジングの向き、及び前記振盪の継続期間を含む所定のしきい値に関して、前記運動の大きさ及び前記ハウジングの前記向きが十分かどうかを判定するステップと、
薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に振盪される前記ハウジングの前記運動又は前記向きが前記所定のしきい値を満たすかどうかについて、前記ユーザ通知装置を介して知らせるステップと、を含む、ユーザに指示する方法。
（１４）  前記装置は、前記マイクロコントローラに電気接続される始動スイッチを更に含む、実施態様１３に記載の方法。
（１５）  前記加速度計は、３軸加速度計を含む、実施態様１３に記載の方法。
【００４８】
（１６）  前記加速度計は、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記ハウジングの運動を検出すると、前記マイクロコントローラを起動するように構成される、実施態様１３に記載の方法。
（１７）  前記マイクロコントローラは、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記ユーザが前記振盪を再開できるようにするために休止モードに入るように、前記ハウジングの振盪の終了が早すぎる時、又は、前記振盪強さレベルが前記プリセットしきい値を下回るレベルまで低減したかどうかを検出するように構成される、実施態様１３に記載の方法。
（１８）  前記マイクロコントローラは、タイマーを設定し、薬物投与又はトレーニング事象のうちの１つの間に前記装置を再び振盪するように前記ユーザに警告するために、前記ハウジングの振盪後に最大許容時間が経過した時を判定するように構成される、実施態様１３に記載の方法。
（１９）  前記ハウジングは、フィンガーフランジ及び一端を有するシリンジバレル要素、及び前記長手方向軸に沿って離間配置されたバレルチップを含む、実施態様１３に記載の方法。
（２０）  前記ハウジングは、シリンジバレル又はバイアルを受け入れるように寸法決めされたスロットを有する本体を含む、実施態様１３に記載の方法。
【００４９】
（２１）  前記ハウジングは、シリンジ全体を受け入れる、コンパートメント及び蓋を備えているハウジングを含む、実施態様１３に記載の方法。
（２２）  前記ハウジングは、シリンジバレルとほぼ同じ長さである細長い本体を含み、それにより、シリンジが、前記本体のシリンジ受け穴に挿入され、指状部材により加えられた圧縮力によって、シリンジフィンガーフランジと本体ベース部との間に保持されるようになっている、実施態様１３に記載の方法。
（２３）  前記ハウジングは、シリンジバレルを受け入れるように寸法決めされたシリンジ受け入れスロットを有する本体を含む、実施態様１３に記載の方法。
（２４）  前記ハウジングは、シリンジ受け入れ穴を有するパック状体を含み、それにより、使用時に、前記シリンジ受け入れ穴にシリンジが挿入され、下面のサムグリップにあるユーザの親指で所定の位置に保持されるようになっている、実施態様１３に記載の方法。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６−１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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