(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における多動性運動障害を処置するための、ＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物であって、前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（ａ）テトラベナジン（ＴＢＺ）またはその薬学的に受容可能な塩；（ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩；（ｃ）重水素化ＴＢＺまたはその薬学的に受容可能な塩；（ｄ）重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩；（ｅ）（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）またはその薬学的に受容可能な塩；あるいは（ｆ）重水素化（＋）α−ＨＴＢＺまたはその薬学的に受容可能な塩であり、前記薬学的組成物は、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−ＨＴＢＺの１５ｎｇ〜６０ｎｇの間のＣｍａｘおよび８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり（＋）α−ＨＴＢＺの少なくとも１５ｎｇのＣｍｉｎが提供されるように投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項２】
前記Ｃｍａｘは、血漿１ｍＬあたり、１５ｎｇ、２０ｎｇ、２５ｎｇ、３０ｎｇ、３５ｎｇ、４０ｎｇ、４５ｎｇ、５５ｎｇ、もしくは６０ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記Ｃｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、少なくとも２０ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記Ｃｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、１５ｎｇ〜３５ｎｇの間の（＋）α−ＨＴＢＺである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記Ｃｍｉｎは、１２時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
被験体における多動性運動障害を処置するための、ＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物であって、前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩であり、前記薬学的組成物は、（ｉ）血漿１ｍＬあたり、１５ｎｇ〜６０ｎｇの（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の治療濃度範囲；および（ｉｉ）８時間〜２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−ＨＴＢＺの少なくとも１５ｎｇの閾値濃度が提供されるように投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項７】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度範囲は、１５ｎｇ／ｍＬ〜３５ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、１５ｎｇ／ｍＬ〜４０ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、１５ｎｇ／ｍＬ〜４５ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、１５ｎｇ／ｍＬ〜５０ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、１５ｎｇ／ｍＬ〜５５ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、１５ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、２０ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、８時間の期間にわたって維持される、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、１２時間の期間にわたって維持される、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、１６時間の期間にわたって維持される、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、２０時間の期間にわたって維持される、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、２４時間の期間にわたって維持される、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記多動性運動障害は、遅発性ジスキネジアである、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記多動性運動障害は、トゥレット症候群である、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記多動性運動障害は、ハンチントン病ではない、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記被験体に投与される前記組成物の量は、１日あたり少なくとも１２時間にわたって、Ｃｍａｘの少なくとも５０％の濃度で（＋）α−ＨＴＢＺを提供する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記薬学的組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの長期放出製剤を含む、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの重量に基づき４０ｍｇ〜８０ｍｇの１日投与量で投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの重量に基づき４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、もしくは８０ｍｇの１日投与量で投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルのジトシレート塩である、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの重量に基づき４０ｍｇの１日投与量で投与されることを特徴とする、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの重量に基づき８０ｍｇの１日投与量で投与されることを特徴とする、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジン（ＴＢＺ）またはその薬学的に受容可能な塩であるか、または前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、重水素化されている、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記対象者の血漿中に提供される前記（＋）α−ＨＴＢＺは、重水素化されている、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
経口投与されることを特徴とする、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記投与は、前記対象者のベースライン異常不随意運動スケール（ＡＩＭＳ）スコアと比較した場合に、前記対象者のＡＩＭＳスコアの低減をもたらす、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記投与は、前記対象者のベースライン異常不随意運動スケール（ＡＩＭＳ）スコアと比較した場合に、前記対象者のＡＩＭＳスコアの少なくとも３３％の低減をもたらす、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記投与は、前記対象者のベースライン異常不随意運動スケール（ＡＩＭＳ）スコアと比較した場合に、前記対象者のＡＩＭＳスコアの少なくとも６５％の低減をもたらす、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景）
（技術分野）
本明細書で提供されるのは、被験体における多動性運動障害の最適処置を得るための方法であり、ここで（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール  （（＋）α−ＨＴＢＺ）の効果的な血漿濃度が達成される。
【０００２】
（関連分野の説明）
ドパミン作動系の調節不全は、いくつかの中枢神経系（ＣＮＳ）障害（多動性運動障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（例えば、遅発性ジスキネジア（ＴＤ））ならびに統合失調症および双極性障害のような状態が挙げられる）と一体をなす。トランスポータータンパク質である小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）は、シナプス前ドパミン放出、貯蔵および放出のために細胞質からシナプス小胞へのモノアミン取り込みを調節するにあたって重要な役割を果たす。内分泌組織に対してヒト脳におけるＶＭＡＴ２の差次的発現は、ＣＮＳ障害の処置のために潜在的に有用なＶＭＡＴ２を選択的に標的とする十分に許容された薬剤の使用の機会を提供する（例えば、Ｗｅｉｈｅ  ａｎｄ  Ｅｉｄｅｎ，  Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０００，  １４：  ２３４５−２４４９を参照のこと）。
【０００３】
遅発性ジスキネジア（ＴＤ）は、口顔面領域（すなわち、舌、口唇、顎、顔面）の不随意運動ならびに四肢および体幹における舞踏病アテトーシス状運動によって特徴付けられる神経学的状態である。軽度のＴＤ症状は、通常は処置されない。軽度ＴＤを有する患者は、代表的には、その不随意運動に気づいておらず、彼らは、処置を求めていない。症状の重症度が増大するにつれて、上記多動性運動は、正常な発語（ｓｐｅｅｃｈ）、咀嚼、呼吸、表情、四肢の運動、歩行および平衡を妨害し始める。この点において、薬理学的処置の潜在的利益は、処置関連副作用の潜在的なリスクに勝る。最も重症な症例では、ＴＤは、自傷、擦過傷、裂傷、衣服を着る、食べる、もしくは飲むことができなくなることを生じ得る。遅発性症候群（ｔａｒｄｉｖｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の近年の概説については、Ｂｈｉｄａｙａｓｉｒｉ  ａｎｄ  Ｂｏｏｎｙａｗａｉｒｏｊ，  Ｐｏｓｔｇｒａｄ  Ｍｅｄ  Ｊ  ２０１１，  ８７（１０２４）：  １３２−１４１を参照のこと。
【０００４】
ＴＤは、長期間の神経遮断薬の使用に伴って発症し、しばしば、問題を起こしている薬物適用の中止後に消えずに残る。ドパミンレセプター遮断薬で処置される患者のうちの小さな割合が、ＴＤを発症する；もっとも頻繁には、これら患者は、統合失調症を有する。ＴＤの病態生理は、完全には理解されていないが、線条体におけるシナプス後ドパミン過敏（ｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）は、最も顕著な特徴である。ＴＤは、アカシジアもしくはパーキンソニズムのようなドパミン遮断の急性徴候および症状とは区別される。これら急性暴露症状は、しばしば、「錐体外路副作用（ｅｘｔｒａ−ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ）」もしくはＥＰＳＥ（遅発性応答でも遅延応答でもない）として説明される。短期間曝露後のＴＤの孤発性症例報告が存在するが、最も頻繁には、ＴＤは、数ヶ月から数年にわたる長期間の処置の後に出現する。神経遮断薬曝露の持続期間および量に加えて、ＴＤの他のリスク因子は、高齢、統合失調症および認知障害を含むようである（Ｍａｒｇｏｌｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００５，  ５０  （９）：  ５４１−４７）。
【０００５】
ＴＤに関する最も近年の文献は、精神科の患者のうちのおよそ１５％におけるＴＤの有病率とともに、他の非精神科集団での極めて低い割合を示唆する（例えば、Ｔａｒｓｙ  ａｎｄ  Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ，  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２００６，  ２１（５）：  ５８９−９８を参照のこと）。統合失調症患者におけるＴＤのこのクラスター化は、ＴＤが通常、慢性的曝露の状況において出現することをおそらく反映する。対照的に、ドパミンアンタゴニストの短期間の使用は、ＴＤとまれにしか関連しない。ＴＤの大部分の総説は、概して、これら薬剤への５年より長い曝露を記載する。ＤＳＭ−ＩＶおよびＴＤの臨床研究基準（例えば、１９８２年のＳｃｈｏｏｌｅｒ−Ｋａｎｅ基準）は、曝露が、診断を確定するために、３ヶ月超にわたって記録されているという要件を示す。近年の評価は、慢性的な神経遮断薬物適用を受けている患者における遅発性の多動性運動の発生率が、曝露１年あたり、およそ１〜５％であることを示す（例えば、Ｔｅｎｂａｃｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１０，  ２４：  １０３１；  Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０１０，  ７１（４）：  ４６３−７４を参照のこと）。寛解は、数年間にわたって問題を起こしている薬剤をもはや摂取していない患者のうちの３０〜６０％において報告される。
【０００６】
ＴＤの発生率は、典型的でない、もしくはいわゆる第二世代の抗精神病薬物適用の利用可能性にしたがって、実質的に低いと期待された。しかし、発生率の減少は、文献によって部分的に確証となったに過ぎなかった。１２ヶ月もしくはより短い短期間の治験は、ＴＤをほとんど報告しないのに対して、より長期間の、企業により出資されていない治験は、有病率が４〜６％に近いことを示唆する（例えば、Ｃｏｒｒｅｌｌ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｎｋ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００８，  ２１（２）：  １５１−６を参照のこと）。双極性障害（ＢＤ）を有する患者はまた、特に、第１選択薬の薬物適用に治療抵抗性であれば、抗精神病薬物適用を処方される。第二世代の典型的でない抗精神病薬は、ＢＤ処置のために一般に処方されている。ＢＤの代替治療は、利用可能である（例えば、リチウム、バルプロエートなど）；従って、ＴＤの徴候を出現させている患者は、しばしば、問題を起こしている薬剤への曝露を中止して彼らの標準処置を継続することができ、このことは、ＴＤの寛解を可能にし得る。
【０００７】
ＴＤは、非精神科障害を有する患者において発症し得、彼らは、ドパミンレセプターアンタゴニスト（例えば、胃不全麻痺のためのＲＥＧＬＡＮ（登録商標）［メトクロプラミド］）への制限された継続時間、ときおり、より長期の継続時間の曝露で処置されている。ＲＥＧＬＡＮ（登録商標）関連副作用の気づきが増大して、集団訴訟の焦点になった一方で、メトクロプラミド誘発性ＴＤは、薬物に曝露された患者のうちの＜１％において実際には発生するようである（例えば、Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２０１０，  ３１（１）：  １１を参照のこと）。
【０００８】
標準処置レジメンも承認薬物も、ＴＤの処置には利用可能でない。この状態を処置することへの第１の工程は、一般には、上記状態を引き起こすと疑われる神経遮断薬の使用を中止するかもしくは最小限にすることである。問題を起こしている薬物を代替の抗精神病薬（例えば、クロザピン）で置き換えることは、いくらかの患者を助け得る。いくつかの実験研究を、重症例に関して脳深部刺激のような侵襲性の高い介入で行った。さらに、小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターは、種々の運動障害（遅発性ジスキネジアが挙げられる）の処置において有効と示された（例えば、Ｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９，  １５６（８）：  １２７９−１２８１；  Ｊａｎｋｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｂｅａｃｈ，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９７，  ４８：  ３５９−３６２を参照のこと）。中程度もしくは重度のＴＤを有する患者に対する十分に許容された経口薬物適用は、この状態の重要な処置選択肢を提供できた。従って、ＴＤを処置するために有用な治療が当該分野で必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ＷｅｉｈｅおよびＥｉｄｅｎ，Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ（２０００）１４：２３４５〜２４４９
【非特許文献２】ＢｈｉｄａｙａｓｉｒｉおよびＢｏｏｎｙａｗａｉｒｏｊ，Ｐｏｓｔｇｒａｄ  Ｍｅｄ  Ｊ（２０１１）８７（１０２４）：１３２〜１４１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（簡単な要旨）
本明細書で提供されるのは、以下の実施形態である。
【００１１】
（実施形態１）
被験体における多動性運動障害を処置するための方法であって、上記方法は、上記被験体に、（ａ）テトラベナジン（ＴＢＺ）；（ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｃ）重水素化ＴＢＺ；（ｄ）重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｅ）（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）；および（ｆ）重水素化（＋）α−ＨＴＢＺから選択されるＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−ＨＴＢＺの約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間のＣｍａｘおよび８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり（＋）α−ＨＴＢＺの少なくとも１５ｎｇのＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与する工程を包含する、方法。
【００１２】
（実施形態２）
上記Ｃｍａｘは、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ、約２０ｎｇ、約２５ｎｇ、約３０ｎｇ、約３５ｎｇ、約４０ｎｇ、約４５ｎｇ、約５５ｎｇ、もしくは約６０ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、実施形態１にしたがう方法。
【００１３】
（実施形態３）
上記Ｃｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、少なくとも２０ｎｇ、少なくとも２５ｎｇ、少なくとも３０ｎｇ、もしくは少なくとも３５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、実施形態１または２にしたがう方法。
【００１４】
（実施形態４）
上記Ｃｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約３５ｎｇの間の（＋）α−ＨＴＢＺである、実施形態または２にしたがう方法。
【００１５】
（実施形態５）
上記Ｃｍｉｎは、１２時間、１６時間、２０時間、もしくは２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、実施形態１〜４のいずれか１項にしたがう方法。
【００１６】
（実施形態６）
被験体における多動性運動障害を処置するための方法であって、上記方法は、上記被験体に、（ａ）テトラベナジン（ＴＢＺ）；（ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｃ）重水素化ＴＢＺ；（ｄ）重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｅ）（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）；および（ｆ）重水素化（＋）α−ＨＴＢＺから選択されるＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を、（ｉ）血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の少なくとも１５ｎｇの閾値濃度を提供するために十分な量で投与する工程を包含する、方法。
【００１７】
（実施形態７）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記治療濃度範囲は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬである、実施形態６にしたがう方法。
【００１８】
（実施形態８）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬである、実施形態６にしたがう方法。
【００１９】
（実施形態９）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬである、実施形態６にしたがう方法。
【００２０】
（実施形態１０）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬである、実施形態６にしたがう方法。
【００２１】
（実施形態１１）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬである、実施形態６にしたがう方法。
【００２２】
（実施形態１２）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬである、実施形態６〜１１のいずれか１項にしたがう方法。
【００２３】
（実施形態１３）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬである、実施形態６〜１１のいずれか１項にしたがう方法。
【００２４】
（実施形態１４）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約８時間の期間にわたって維持される、実施形態６〜１３のいずれか１項にしたがう方法。
【００２５】
（実施形態１５）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約１２時間の期間にわたって維持される、実施形態６〜１３のいずれか１項にしたがう方法。
【００２６】
（実施形態１６）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約１６時間の期間にわたって維持される、実施形態６〜１３のいずれか１項にしたがう方法。
【００２７】
（実施形態１７）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約２０時間の期間にわたって維持される、実施形態６〜１３のいずれか１項にしたがう方法。
【００２８】
（実施形態１８）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約２４時間の期間にわたって維持される、実施形態６〜１３のいずれか１項にしたがう方法。
【００２９】
（実施形態１９）
上記多動性運動障害は、遅発性ジスキネジアである、実施形態１〜１８のいずれか１項にしたがう方法。
【００３０】
（実施形態２０）
上記多動性運動障害は、トゥレット症候群である、実施形態１〜１８のいずれか１項にしたがう方法。
【００３１】
（実施形態２１）
上記多動性運動障害は、ハンチントン病ではない、実施形態１〜１８のいずれか１項にしたがう方法。
【００３２】
（実施形態２２）
上記ＶＭＡＴ２インヒビターの十分な量は、１日あたり少なくとも１２時間にわたって、Ｃｍａｘの少なくとも５０％の濃度で（＋）α−ＨＴＢＺを提供する、実施形態１〜２１のいずれか１項にしたがう方法。
【００３３】
（実施形態２３）
上記薬学的組成物は、上記ＶＭＡＴ２インヒビターの長期放出製剤を含む、実施形態１〜２２のいずれか１項にしたがう方法。
【００３４】
（実施形態２４）
上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである、実施形態１〜２３のいずれか１項にしたがう方法。
【００３５】
（実施形態２５）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルは、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日投与量で投与される、実施形態２４にしたがう方法。
【００３６】
（実施形態２６）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルは、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、もしくは約８０ｍｇの１日投与量で投与される、実施形態２５にしたがう方法。
【００３７】
（実施形態２７）
上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＴＢＺである、実施形態１〜２３のいずれか１項にしたがう方法。
【００３８】
（実施形態２８）
上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）である、実施形態１〜２３のいずれか１項にしたがう方法。
【００３９】
（実施形態２９）
上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、重水素化される、実施形態１〜２８のいずれか１項にしたがう方法。
【００４０】
（実施形態３０）
上記被験体の血漿中に提供される（＋）α−ＨＴＢＺは、重水素化される、実施形態２９にしたがう方法。
【００４１】
これらおよび他の実施形態は、以下の詳細な説明を参照すると明らかである。この目的のために、ある種の背景情報、手順、化合物および組成物をより詳細に記載する種々の参考文献が本明細書で示され、これらは、それらの全体において本明細書によって各々参考として援用される。
【００４２】
本明細書で具体的に定義されない用語は、本開示および状況に鑑みて、当業者によってそれらに与えられる意味が与えられるものとする。しかし、本明細書で使用される場合、そうでないと特定されなければ、上記用語は、示される意味を有する。
【００４３】
本明細書全体を通じて「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」もしくは「ある実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への言及は、上記実施形態と関連して記載される特定の特徴、構造もしくは特性が、少なくとも一実施形態の中に含まれることを意味する。従って、本明細書全体を通じて種々の場所での文言「一実施形態において」もしくは「ある実施形態において」の出現は、必ずしも全て同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに、上記特定の特徴、構造もしくは特性は、１もしくはより多くの実施形態において任意の適切な様式で組み合わされ得る。
【００４４】
また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」および「上記（ｔｈｅ）」は、状況が他のものを明確に指定しなければ、複数形への言及を含む。従って、例えば、「非ヒト動物（ａ  ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ  ａｎｉｍａｌ）」への言及は、「１もしくはより多くの非ヒト動物（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ  ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ  ａｎｉｍａｌｓ）」、または複数のこのような動物に言及し得、「１つの細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」もしくは「上記細胞（ｔｈｅ  ｃｅｌｌ）」への言及は、１もしくはより多くの細胞および当業者に公知のその均等物（例えば、複数の細胞）などへの言及を含む。方法の工程が記載されるかもしくは特許請求される場合、および上記工程が特定の順序で起こると記載される場合、第１の工程が第２の工程より先に（すなわち、前に）起こる（もしくは行われる）という記載は、上記第２の工程が上記第１の工程に「の後で」起こる（もしくは行われる）ことを述べるように書き直される場合に同じ意味を有する。用語「約（ａｂｏｕｔ）とは、数字もしくは数値範囲に言及する場合、言及される上記数字もしくは数値範囲が、実験上の変動内の（もしくは統計的実験誤差内の）近似であり、従って、上記数字もしくは数値範囲が、その述べられた数字もしくは数値範囲のうちの１％〜１５％の間で変動し得ることを意味する。用語「または（ｏｒ）」は、一般に、状況が他のものを明確に指定しなければ、「および／もしくは」を含むその意味で使用されることにも注意するものとする。用語「少なくとも１」は、例えば、少なくとも１つの化合物もしくは少なくとも１つの組成物に言及する場合、用語「１もしくはより多く（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」と同じ意味および理解を有する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
被験体における多動性運動障害を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、（ａ）テトラベナジン（ＴＢＺ）；（ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｃ）重水素化ＴＢＺ；（ｄ）重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｅ）（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）；および（ｆ）重水素化（＋）α−ＨＴＢＺから選択されるＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−ＨＴＢＺの約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間のＣｍａｘおよび８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり（＋）α−ＨＴＢＺの少なくとも１５ｎｇのＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
前記Ｃｍａｘは、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ、約２０ｎｇ、約２５ｎｇ、約３０ｎｇ、約３５ｎｇ、約４０ｎｇ、約４５ｎｇ、約５５ｎｇ、もしくは約６０ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記Ｃｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、少なくとも２０ｎｇ、少なくとも２５ｎｇ、少なくとも３０ｎｇ、もしくは少なくとも３５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記Ｃｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約３５ｎｇの間の（＋）α−ＨＴＢＺである、項目１または２に記載の方法。
（項目５）
前記Ｃｍｉｎは、１２時間、１６時間、２０時間、もしくは２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
被験体における多動性運動障害を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、（ａ）テトラベナジン（ＴＢＺ）；（ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｃ）重水素化ＴＢＺ；（ｄ）重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｅ）（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）；および（ｆ）重水素化（＋）α−ＨＴＢＺから選択されるＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を、（ｉ）血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の少なくとも１５ｎｇの閾値濃度を提供するために十分な量で投与する工程を包含する、方法。
（項目７）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度範囲は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目８）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目９）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目１０）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目１１）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目１２）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬである、項目６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬである、項目６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約８時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約１２時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約１６時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約２０時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約２４時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記多動性運動障害は、遅発性ジスキネジアである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記多動性運動障害は、トゥレット症候群である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記多動性運動障害は、ハンチントン病ではない、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの十分な量は、１日あたり少なくとも１２時間にわたって、Ｃｍａｘの少なくとも５０％の濃度で（＋）α−ＨＴＢＺを提供する、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記薬学的組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの長期放出製剤を含む、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルは、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日投与量で投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルは、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、もしくは約８０ｍｇの１日投与量で投与される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＴＢＺである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、重水素化される、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記被験体の血漿中に提供される（＋）α−ＨＴＢＺは、重水素化される、項目２９に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、ＮＢＩ−９８８５４複数用量コホート研究における患者について８日目に、用量後の予定された時間に対する活性代謝産物（＋）α−ＨＴＢＺの平均血漿濃度データ（線形目盛）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
（詳細な説明）
本明細書で提供されるのは、被験体においてテトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン、ＴＢＺ）の少なくとも１つの活性代謝産物の最適濃度を、上記化合物ＴＢＺもしくはそのアナログを特定の期間にわたって、活性代謝産物（例えば、（＋）α−ＨＴＢＺ）の濃度を達成するかもしくは維持する上記化合物の用量で被験体に投与することによって達成するかもしくは維持し、それによって、多動性運動障害（例えば、ＴＤ）を処置するための臨床的利益を最適化するための方法である。本明細書での開示の前に、被験体に最適な臨床的利益を生じたＴＢＺもしくはそのアナログの用量は、個々の処置した被験体にわたって変動するようであった。
【００４７】
テトラベナジン（ＸＥＮＡＺＩＮＥ（登録商標））は、ハンチントン病と関連した舞踏病の処置のために、２００８年に承認されたドパミン枯渇薬剤（ｄｏｐａｍｉｎｅ−ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）である、ＶＭＡＴ２阻害活性を有する承認薬剤である。しかし、ＸＥＮＡＺＩＮＥは、ＴＤに関しては承認されておらず、テトラベナジンは、ハンチントン病患者のみへの流通を制限する、厳しいリスク評価緩和戦略（Ｒｉｓｋ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ）（ＲＥＭＳ）プログラムを有する。臨床的利益は、ＴＤおよび種々の多動性運動障害の処置に関するＰｈｙｓｉｃｉａｎ  ＩＮＤの下で使用される場合、テトラベナジンで記載された（例えば、Ｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９，  １５６（８）：  １２７９−１２８１；  Ｊａｎｋｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｂｅａｃｈ，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９７，  ４８：  ３５９−３６２を参照のこと）。上記標的とされた多動性不随意運動に対するテトラベナジンの有益な薬理学的効果は、過度のモノアミン枯渇と関連した有害効果（例えば、鎮静、鬱病、アカシジアおよびパーキンソニズム）と同様に、記録されてきた。テトラベナジンに伴うこれら有害効果の発生は、個別化された投薬、用量設定（ｄｏｓｅ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）、および制限的ＲＥＭＳプログラムの下での処置関連副作用の管理の必要性を生じた。
【００４８】
クリニックにおけるテトラベナジンでの用量設定の必要性は、その広範囲かつ可変性の代謝に起因し得る。ＴＢＺ（これは、２個のキラル中心を含み、２個の立体異性体のラセミ混合物である）は、インビボでその還元形態、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（ジヒドロテトラベナジン（ＨＴＢＺ）としても公知）へと迅速かつ広範囲に代謝される。ＨＴＢＺは、４個の個々の異性体：（±）α−ＨＴＢＺおよび（±）β−ＨＴＢＺとして存在すると考えられる。上記（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくは（＋）α−ＨＴＢＺは、最も活性な代謝産物の絶対配置であると考えられる（例えば、Ｋｉｌｂｏｕｒｎ  Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  １９９７  ９：５９−６２を参照のこと）。テトラベナジンは迅速に代謝され、テトラベナジンの非常に低い曝露が、その経口投与の際に観察されるので、テトラベナジンの治療的効力は、代謝産物（＋）α−ＨＴＢＺおよび（＋）β−ＨＴＢＺの作用に主に起因するようである（例えば、Ｋｉｌｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９５，  ２７８：  ２４９−２５２；  Ｍｅｈｖａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  １９８７，  １５（２）：  ２５０−２５５；  Ｘｅｎａｚｉｎｅ  Ｐａｃｋａｇｅ  Ｉｎｓｅｒｔ，  Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ２００９を参照のこと）。テトラベナジンの、（±）α−ＨＴＢＺおよび（±）β−ＨＴＢＺへの代謝は、患者間で非常に変動しやすい（例えば、Ｍｅｈｖａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  １９８７，  １５（２）：  ２５０−２５５を参照のこと）。さらに、ＨＴＢＺのこれら立体異性体は、変化する薬理学（すなわち、オフターゲット（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ）タンパク質レセプターへの結合）を示す（例えば、Ｋｉｌｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９５，  ２７８：  ２４９−２５２を参照のこと）。このことは、患者にとっての追加のリスクおよび患者の投与レジメンを積極的に管理するという点から、医師に対して複雑さの原因を表す。
【００４９】
本明細書で記載されるのは、多動性運動障害を有する被験体を、特定の期間にわたって、血漿中の［＋］α−ジヒドロテトラベナジンの適切な濃度を達成するために十分な量において［＋］α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその前駆物質で処置するための方法である。
【００５０】
一実施形態において、［＋］α−ジヒドロテトラベナジンのエステルが投与される。一実施形態において、そのエステルは、バリンエステルであり、上記化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル（ＮＢＩ−９８８５４）である。より特定の実施形態において、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルもしくはその塩は、重水素化される。
【００５１】
別の実施形態において、テトラベナジンもしくはその薬学的に受容可能な塩が投与される。テトラベナジンは、ＰＣＴ公開  ＷＯ  ２０１０／０１８４０８、ＷＯ  ２０１１／０１９９５６、およびＷＯ  ２０１４／０４７１６７に開示される製剤を含め、種々の方法によって投与され得る。
【００５２】
別の実施形態において、米国特許第８，５２４，７３３号に開示されるとおりのｄ６−テトラベナジンは、投与されて、特定の期間にわたって、血漿中の代謝産物（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（重水素化（＋）α−ＨＴＢＺ）もしくは重水素化（＋）β−ＨＴＢＺの適切な濃度を生じる。上記ｄ６−テトラベナジンは、ＰＣＴ公開  ＷＯ  ２０１４／０４７１６７に開示されるとおりの製剤を含め、種々の方法によって投与され得る。
【００５３】
一実施形態において、本明細書で記載される方法において使用されるＴＢＺ化合物は、置換された３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール化合物およびその薬学的に受容可能な塩である。別の実施形態において、上記化合物は、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（ジヒドロテトラベナジン（ＨＴＢＺ）としても公知）であり、その個々の異性体、（±）α−ＨＴＢＺおよび（±）β−ＨＴＢＺ、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。別の特定の実施形態において、ＨＴＢＺは、重水素化される。
【００５４】
一局面において、多動性運動障害を処置するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎｇの（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で、投与する工程を包含する。
【００５５】
ある種の実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジン（ＴＢＺ）；（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；重水素化ＴＢＺ；重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）；もしくは重水素化（＋）α−ＨＴＢＺである。
【００５６】
本明細書で記載される方法における（＋）α−ＨＴＢＺの血漿濃度への言及は、重水素化（＋）α−ＨＴＢＺおよび非重水素化（＋）α−ＨＴＢＺの両方を包含する。本明細書で記載されるとおりの重水素化されたＶＭＡＴ２インヒビターが、被験体に投与される（例えば、重水素化ＴＢＺ、重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル、もしくは重水素化（＋）α−ＨＴＢＺ）場合、重水素化（＋）α−ＨＴＢＺは、上記被験体の血漿中に現れ、測定されることになっていることは、当業者に明らかである。本明細書で記載されるとおりの非重水素化ＶＭＡＴ２インヒビターが被験体に投与される（例えば、ＴＢＺ、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル、（＋）α−ＨＴＢＺ）場合、非重水素化（＋）α−ＨＴＢＺは、上記被験体の血漿中に現れ、測定されることになっている。本明細書で記載されるとおりの重水素化ＶＭＡＴ２インヒビターおよび非重水素化ＶＭＡＴ２インヒビターの組み合わせが被験体に投与される場合、重水素化（＋）α−ＨＴＢＺおよび非重水素化（＋）α−ＨＴＢＺの両方が、上記被験体の血漿中に現れ、両方が測定されることになっている。
【００５７】
ある種の実施形態において、（＋）α−ＨＴＢＺの上記Ｃｍａｘは、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬもしくは約６０ｎｇ／ｍＬ  血漿である。ある種の実施形態において、（＋）α−ＨＴＢＺの上記Ｃｍｉｎは、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、２８時間、もしくは３２時間の期間にわたって、少なくとも１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬ、もしくは少なくとも３５ｎｇ／ｍＬ  血漿である。ある種の実施形態において、（＋）α−ＨＴＢＺの上記Ｃｍｉｎは、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬの間である。
【００５８】
ある種の実施形態において、多動性運動障害を処置するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）β−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）β−ＨＴＢＺ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎｇの（＋）β−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）β−ＨＴＢＺ）の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与する工程を包含する。
【００５９】
ある種の実施形態において、（＋）β−ＨＴＢＺの上記Ｃｍａｘは、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬもしくは約６０ｎｇ／ｍＬ  血漿である。ある種の実施形態において、（＋）β−ＨＴＢＺの上記Ｃｍｉｎは、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、２８時間、もしくは３２時間の期間にわたって、少なくとも１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬ、もしくは少なくとも３５ｎｇ／ｍＬ  血漿である。ある種の実施形態において、（＋）β−ＨＴＢＺの上記Ｃｍｉｎは、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬである。
【００６０】
ある種の実施形態において、ＶＭＡＴ２インヒビターは、ｉ）血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）α−ＨＴＢＺのＣｍａｘおよび８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺのＣｍｉｎを達成する；ならびに／またはｉｉ）血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）β−ＨＴＢＺのＣｍａｘおよび８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎｇの（＋）β−ＨＴＢＺのＣｍｉｎを達成する、ために十分な量で投与される。
【００６１】
一実施形態において、上記薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ  血漿の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）のＣｍａｘおよび２４時間の期間にわたって、上記Ｃｍａｘのおよそ少なくとも３３％のＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。別の実施形態において、上記薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ  血漿の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）のＣｍａｘおよび２４時間の期間にわたって、上記Ｃｍａｘのおよそ少なくとも５０％のＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。ある種の特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ  血漿の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）のＣｍａｘおよび２４時間の期間にわたって、上記Ｃｍａｘの少なくとも約３３％〜５０％のおよその間のＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。
【００６２】
他のある種の実施形態において、上記薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ  血漿の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）のＣｍａｘおよび１２時間の期間にわたって、上記Ｃｍａｘのおよそ少なくとも３３％のＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。なお別のある種の実施形態において、上記薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ  血漿の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）のＣｍａｘおよび１２時間の期間にわたって、上記Ｃｍａｘのおよそ少なくとも５０％のＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。ある種の特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ  血漿の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）のＣｍａｘおよび１２時間の期間にわたって、上記Ｃｍａｘの少なくとも約３３％〜５０％のおよその間のＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。
【００６３】
別の実施形態において、上記薬学的組成物は、それを必要とする被験体に、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ  血漿の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）のＣｍａｘおよび２４時間の期間にわたって、約５ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ  血漿の間のＣｍｉｎを提供する量で投与される。なお別の実施形態において、上記薬学的組成物は、それを必要とする被験体に、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ  血漿の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）のＣｍａｘおよび２４時間の期間にわたって、約７．５ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ  血漿の間のＣｍｉｎを提供する量で投与される。
【００６４】
別の局面において、多動性運動障害を処置するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を、（ｉ）血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の少なくとも１５ｎｇの閾値濃度、を提供するために十分な量で投与する工程を包含する。
【００６５】
ある種の実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジン（ＴＢＺ）；（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；重水素化ＴＢＺ；重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）；もしくは重水素化（＋）α−ＨＴＢＺである。
【００６６】
ある種の実施形態において、上記治療濃度範囲は、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約３５ｎｇ、〜約４０ｎｇ、〜約４５ｎｇ、〜約５０ｎｇ、もしくは〜約５５ｎｇの（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）である。
【００６７】
ある種の実施形態において、（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約８時間、約１２時間、約１６時間、約２０時間、約２４時間、約２８時間、もしくは約３２時間の期間にわたって、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬもしくは約６０ｎｇ／ｍＬ  血漿である。特定の実施形態において、（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約８時間〜約２４時間の期間にわたって、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬの間である。
【００６８】
別の局面において、多動性運動障害を処置するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を、（ｉ）血漿１ｍＬあたり、（＋）β−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）β−ＨＴＢＺ）の約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、（＋）β−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール  （（＋）β−ＨＴＢＺ）の少なくとも１５ｎｇの閾値濃度、を提供するために十分な量で、投与する工程を包含する。
【００６９】
ある種の実施形態において、上記治療濃度範囲は、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約３５ｎｇ、約４０ｎｇ、約４５ｎｇ、約５０ｎｇ、もしくは約５５ｎｇの（＋）β−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）β−ＨＴＢＺ）である。
【００７０】
ある種の実施形態において、（＋）β−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約８時間、約１２時間、約１６時間、約２０時間もしくは約２４時間の期間にわたって、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬもしくは約６０ｎｇ／ｍＬ  血漿である。
【００７１】
ある種の実施形態において、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビターは、Ａ）（ｉ）血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の少なくとも１５ｎｇの閾値濃度；ならびに／またはＢ）（ｉ）血漿１ｍＬあたり、（＋）β−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）β−ＨＴＢＺ）の約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、（＋）β−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール  （（＋）β−ＨＴＢＺ）の少なくとも１５ｎｇの閾値（もしくは最小）濃度、を提供するために十分な量で投与される。
【００７２】
具体的実施形態において、本明細書で記載される方法において使用される薬学的組成物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルを含む。より具体的な実施形態において、上記化合物は、ジヒドロクロリド塩もしくはジトシレート塩である。
【００７３】
具体的実施形態において、被験体は、本明細書で記載される方法において、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル（これは、重水素化されていてもよいし、重水素化されていなくてもよい）の約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日投与量を投与される。より具体的な実施形態において、被験体は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、もしくは約８０ｍｇの１日投与量を投与される。
【００７４】
別の実施形態において、本明細書で記載される方法において使用される薬学的組成物は、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）を含み、１日の過程にわたって複数用量で、および／もしくは長期放出製剤（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として、上記被験体に投与される。
【００７５】
別の実施形態において、本明細書で記載される方法において使用される薬学的組成物は、テトラベナジン（ＴＢＺ）を含み、１日の過程にわたって複数用量で、および／もしくは長期放出製剤として、上記被験体に投与される。
【００７６】
なお別の実施形態において、本明細書で記載される方法において使用される薬学的組成物は、ｄ６−テトラベナジン（ＴＢＺ）を含み、１日の過程にわたって複数用量で、および／もしくは長期放出製剤として、上記被験体に投与される。
【００７７】
（＋）α−ＨＴＢＺ、（＋）β−ＨＴＢＺ、および本明細書で開示されるとおりの化合物の血漿濃度は、Ｄｅｒａｎｇｕｌａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ２０１３  ２７（６）：  ７９２−８０１、Ｍｅｈｖａｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  １９８７  １５（２）：  ２５０−５５に記載されるとおりの方法によって、および一般にタンデム質量分析法によって、測定され得る。
【００７８】
本明細書で考察されるように、本明細書で記載される化合物およびそれらの塩は、ヒトモノアミントランスポーターアイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害することによって、中枢神経系におけるモノアミンの供給を低減し得る。よって、これら化合物およびそれらの塩は、治療適用の広い範囲にわたって有用性を有し得、ヒトモノアミントランスポーターアイソフォーム２の阻害によって引き起こされるか、もしくはこれに関連づけられる種々の障害を処置するために使用され得る。これら障害としては、多動性障害が挙げられる。一実施形態において、本明細書で記載される化合物によって処置され得る状態としては、多動性障害（例えば、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ジストニア、片側バリスム、舞踏病およびチックが挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態において、本明細書で記載される方法に従って本明細書で記載される化合物によって処置される多動性障害は、ハンチントン病を含まない。
【００７９】
本明細書で記載される化合物は、当該分野で記載される公知の有機合成技術に従って合成され得る。例えば、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル（米国特許第８，０３９，６２７号では２−１と称される）を含む特定の化合物の合成のための一般的合成スキームおよび方法を記載する米国特許第８，０３９，６２７号を参照のこと。
【００８０】
本明細書で記載される化合物は、一般に、遊離酸もしくは遊離塩基として使用され得る。あるいは、上記化合物は、酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態で使用され得る。遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法によって調製され得、有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンと形成するそれらの塩が挙げられ、有機カチオンおよび無機カチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選択されるもの（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）、ならびにアンモニウムイオンおよびその置換された誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど））で形成される塩が挙げられる。従って、本明細書で記載される化合物の用語「薬学的に受容可能な塩」は、任意のおよび全ての受容可能な塩形態を包含すると解釈される。
【００８１】
立体異性体に関して、本明細書で記載される化合物は、キラル中心を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして存在し得る。全てのこのような異性体形態は、その混合物を含め、本発明内に包含される。さらに、上記化合物の結晶形態のうちのいくつかは、多形として存在し得、これは本明細書で企図される。さらに、上記化合物のうちのいくつかはまた、水もしくは他の有機溶媒とともに溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、本明細書で記載される化合物の範囲内に同様に包含される。
【００８２】
当業者が認識するように、前述の化合物のうちのいずれかは、放射性同位体を組み込み得る。よって、本明細書で記載されるものと同一の同位体標識された化合物（ここで１個もしくはより多くの原子が、天然において通常は見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置換されている）の使用もまた企図される。これら化合物へと組みこまれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。ある種の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が中に組み込まれているもの）は、薬物もしくは基質組織分布アッセイにおいても有用である。トリチウム化水素（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。重い方の同位体（例えば、重水素（２Ｈ））での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増大したインビボ半減期もしくは低下した用量の必要性から生じるある種の治療的利益を提供し得、従って、いくつかの状況では好まれ得る。同位体標識された化合物は、一般に、当該分野で慣用的に実施される手順を行うことによって調製され得る。
【００８３】
テトラベナジンは、本プロトコルに従って投与される場合に、ニューロンのモノアミン枯渇から生じる、ＣＮＳ効果（例えば、眠気、めまい感、アカシジア（落ち着きなく歩き回る（ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｐａｃｉｎｇ））、眠気、疲労、神経質、不眠症、不安、パーキンソニズムおよび鬱病）を主に引き起こす。テトラベナジンの効果は、可逆的であり、それゆえに一過性である。ヒトにおいて、テトラベナジンは、その活性代謝産物ＨＴＢＺへと迅速に代謝され、その結果、テトラベナジンへの全身的曝露は、実質的に無視してよい。テトラベナジンの、ＨＴＢＺへの還元は、カルボニルレダクターゼによって触媒され、非常に変わりやすく、ＨＴＢＺは、短い半減期を有する。これは、個別化された投与レジメンの必要性を生じる（１日に１〜３回与えられる１２．５〜２２５ｍｇ／日）。本明細書で記載されるように、テトラベナジンから形成されるＨＴＢＺは、オフターゲットレセプターを結合することによって変動する薬理学を生じる４種の立体異性体の混合物である（例えば、Ｋｉｌｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５  前出を参照のこと）。しかし、実際の制限は、１００ｍｇ／ｋｇ／日である。なぜならＦＤＡは、５０ｍｇを超える用量については、ＣＹＰ２Ｄ６試験を要求するからである（ＸＥＮＡＺＩＮＥパッケージ挿入物、Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ２００９を参照のこと）。
【００８４】
ＮＢＩ−９８８５４（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル）、およびその薬学的に受容可能な塩は、小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビター（（＋）α−ＨＴＢＺ）の経口活性バリンエステルであり、オフターゲット結合を制限し、ヒト被験体において改善された安全性プロフィールを可能にすることが意図された低下したピーク血漿濃度および薬物動態（ＰＫ）変動性を伴う制御された様式で［＋］α−ＨＴＢＺを送達するように設計した。
【００８５】
ＶＭＡＴ２の選択的標的化および上記活性代謝産物［＋］α−ＨＴＢＺの薬物動態プロフィールは、顕著なセロトニン、ノルエピネフリン、もしくはヒスタミン枯渇の証拠なしに、ドパミン放出の優先的調節および用量関連調節の両方を提供するようであった。このことは、患者の既存の抗精神病薬物適用と組み合わせて、または上記抗精神病薬物適用が中止された患者において無関係に、のいずれかで投与される場合に、可能であるはずである。
【００８６】
医学分野の当業者によって理解されるように、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、被験体（すなわち、患者）の疾患、障害、もしくは状態の医学的管理をいう（例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙを参照のこと）。用語「処置」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、防止的な（すなわち、予防的な）もしくは治療的な（すなわち、治癒的処置および／もしくは待機的処置の両方を包含する。従って、用語「処置」および「処置すること」は、上記状態を、特に、明白な形態で既に発生させた患者の治療的処置を包含する。治療的処置は、その特定の適応症の症状を軽減するために対症療法（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、あるいは上記適応症の状態を逆転するかもしくは部分的に逆転するために、または上記疾患の進行を止めるかもしくは減速させるために原因治療（ｃａｕｓａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）であり得る。従って、本明細書で記載される組成物および方法は、ある期間にわたって、ならびに長期治療のために、例えば、治療的処置として使用され得る。さらに、用語「処置」および「処置すること」は、予防的処置、すなわち、本明細書中前述の状態を発生させるリスクにある患者の処置、従って、上記リスクの低減を包含する。
【００８７】
本明細書で記載される組成物および方法を必要とする被験体としては、医学分野および精神医学分野の当業者によって多動性障害（例えば、遅発性ジスキネジア）を有すると診断された被験体が挙げられる。処置されることになっている被験体（もしくは患者）は、哺乳動物（ヒトもしくは非ヒト霊長類が挙げられる）であり得る。上記哺乳動物は、ネコもしくはイヌのような飼い慣らされた動物であり得る。
【００８８】
治療的および／もしくは予防的な利益は、例えば、改善された臨床転帰、治療的処置および予防的もしくは防止的手段（ここでは目的は、望ましくない生理学的変化もしくは障害を防止するかもしくは減速させるかもしくは遅らせる（減らす）こと、あるいはこのような障害の拡大もしくは重症度を防止するかもしくは減速させるかもしくは遅らせる（減らす）ことである）の両方を包含する。本明細書中の組成物の予防的投与は、ドパミンレセプター遮断薬（例えば、神経遮断薬）での第１の処置の際に始まり得る。本明細書で考察されるように、被験体を処置することに由来する有益なもしくは所望の臨床結果としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：処置されることになっている疾患、状態もしくは障害から生じるかまたはこれらと関連する症状の減少（ａｂａｔｅｍｅｎｔ）、減らすこと、もしくは緩和；症状の発生の低下；改善されたクオリティー・オブ・ライフ；疾患なしの状態がより長いこと（すなわち、疾患の診断が行われる基礎となる症状を被験体が示す可能性もしくは傾向を減少させること）；疾患の程度の減少；疾患の安定した（すなわち、増悪しない）状態；疾患進行を遅延させるかもしくは減速させること；上記疾患状態の改善もしくは一時的緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ）；ならびに検出可能であろうと検出不能であろうと、寛解（部分的であろうと全体的であろうと）；ならびに／あるいは全生存期間。「処置」はまた、被験体が処置を受けなかった場合に予測される生存と比較したときに、長期化する生存を意味し得る。処置を必要とする被験体としては、上記状態もしくは障害を既に有する被験体、ならびに上記疾患、状態、もしくは障害（例えば、ＴＤまたは本明細書で記載される他の状態もしくは障害）を有する傾向にあるかまたはこれらを発生させるリスクのある被験体、および上記疾患、状態、もしくは障害が防止されることになっている（すなわち、上記疾患、障害、もしくは状態の発生の可能性を減少させる）被験体が挙げられる。本明細書で記載される化合物のうちのいずれか１つの治療上有効な量は、統計的にもしくは臨床的に有意な治療的および／または予防的利益を、上記処置される被験体に提供する上記化合物の量にある。
【００８９】
多動性障害を処置するための治療剤の有効性を決定するための方法は、医学分野および臨床分野の当業者によって、当該分野で慣用的に実施される。例示によれば、多動性障害を有する被験体は、診断され得、モニターされ得、そして異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）によって評価され得る。上記ＡＩＭＳは、１９７６年に開発された構造化神経検査（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）であり、運動障害評価において広く使用されてきた。それは、０から４までのスケール（０は、なしとして評価され、４は、重度と評価される）でスコア付けされる局所の不随意身体運動の７つの別個の評価からなる。
【００９０】
（薬学的組成物）
本開示は、多動性障害を処置するための方法において使用するための、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビター化合物のうちのいずれか１つおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物をさらに提供する。薬学的に受容可能な賦形剤は、上記活性成分の活性を妨げない生理学的におよび薬学的に適切な非毒性のかつ不活性な物質もしくは成分である；賦形剤はまた、キャリアともいわれ得る。本明細書で記載される製剤化方法および賦形剤は、例示であって、決して限定ではない。薬学的に受容可能な賦形剤は、薬学分野で周知であり、例えば、Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ：  Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｕｓｅｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ２００６、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５））に記載される。例示的な薬学的に受容可能な賦形剤としては、生理的ｐＨの滅菌食塩水およびリン酸緩衝化食塩水が挙げられる。保存剤、安定化剤、色素、緩衝液などは、上記薬学的組成物において提供され得る。さらに、抗酸化剤および懸濁剤もまた、使用され得る。
【００９１】
液体溶液として製剤化される組成物に関して、受容可能なキャリアおよび／もしくは希釈剤は、食塩水および滅菌水を含み、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および他の一般的な添加剤を含み得る。上記組成物はまた、ＶＭＡＴ２インヒビターに加えて、希釈剤、分散剤および表面活性剤、結合剤、および滑沢剤を含む、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、もしくは錠剤として製剤化され得る。当業者は、上記ＶＭＡＴ２インヒビターを適切な様式で、および受容された実務（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（前出）に開示されるもの）に従って、さらに製剤化し得る。
【００９２】
別の実施形態において、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害を処置するための方法が提供される。このような方法は、本発明の化合物を、温血動物に、上記状態を処置するために十分な量で投与する工程を包含する。この状況において、「処置する」は、予防的投与を包含する。このような方法は、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビターの、好ましくは、上記で考察されるとおりの薬学的組成物の形態での全身的投与を包含する。本明細書で使用される場合、全身的投与は、経口投与法および非経口投与法を含む。経口投与に関しては、適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、およびカプセル剤、ならびに液体、シロップ剤、懸濁物、およびエマルジョンが挙げられる。これら組成物はまた、香味料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、保存剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。非経口投与に関しては、本発明の化合物は、水性注射溶液（これは、上記ＶＭＡＴ２インヒビターに加えて、緩衝液、抗酸化剤、静菌薬、およびこのような溶液中で一般に使用される他の添加剤を含み得る）において調製され得る。
【００９３】
本明細書で記載されるように、最適な用量は、一般に、実験モデルおよび／もしくは臨床試験を使用して決定される。上記最適な用量は、上記被験体のボディーマス、体重、血液容積、もしくは他の個々の特性に依存し得る。例えば、医学分野の当業者は、上記被験体の状態、すなわち、疾患のステージ、上記疾患によって引き起こされる症状の重症度、全身的な健康状態、ならびに年齢、性別、および体重、ならびに医学分野の当業者に明らかな他の因子を考慮し得る。一般に、本明細書で記載される化合物の量は、  上記被験体の体重１ｋｇあたり、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇの用量範囲において存在する。ある種の実施形態において、１日用量は、約１０〜１５０ｍｇである。有効な治療を提供するために十分な最小用量の使用は、通常好ましい。被験体は、一般に、臨床評価によって、および処置されているかもしくは防止されている状態に適したアッセイを使用して、治療的有効性に関してモニターされ得、その方法（例えば、ＡＩＭＳ評価）は、当業者が精通しておりかつ本明細書で記載される。被験体に投与される化合物の濃度は、生物学的流体中、例えば、血液、血液画分（例えば、血漿、血清）中、および／または尿中、および／または上記被験体に由来する他の生物学的サンプル中での上記化合物の濃度を決定することによって、モニターされ得る。上記化合物を検出するために当該分野で実施される任意の方法は、治療レジメンの過程の間に、化合物の濃度を測定するために使用され得る。
【００９４】
テトラベナジンおよびｄ６−テトラベナジンの長期放出製剤は、当該分野で公知である。長期放出薬学的組成物は、ＰＣＴ公開  ＷＯ  ２０１０／０１８４０８、ＷＯ  ２０１１／０１９９５６およびＷＯ２０１４／０４７１６７に記載されている。
【００９５】
本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビター化合物のうちの少なくとも１つを含む本明細書で記載される薬学的組成物は、上記化合物の有効量を効果的に送達するいくつかの経路のうちのいずれか１つによって、必要とする被験体に送達され得る。このような投与経路としては、例えば、経口、非経口、経腸、直腸、鼻内、口内、舌下、筋肉内、および経皮が挙げられる。
【実施例】
【００９６】
（実施例１：ヒト臨床試験−ＮＢＩ−９８８５４）
【００９７】
１２．５ｍｇ〜１００ｍｇ／日の（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの反復用量を投与したＴＤ被験体の臨床データは、上記薬物が一般に十分に許容されることを示す。効力は、活性代謝産物［＋］α−ジヒドロテトラベナジンの濃度に関連する。曝露−応答分析は、血漿中の３０ｎｇ／ｍＬの濃度が、適切な目標（ｔａｒｇｅｔ）であることを示す。血漿中の６０ｎｇ／ｍＬを上回る曝露は、わずかな増分の利益を与えるが、ＶＭＡＴ２薬理学の拡大を反映する有害事象のリスクを増大させる。１５ｎｇ／ｍＬを下回る曝露は、一般的なＴＤ集団にわたって最適以下である。
【００９８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルのフェーズ２臨床研究からの観察された曝露およびビデオ評価から得られた異常不随意運動スケール（ＡＩＭＳ）を、曝露−応答関係性の作成のために使用した。合計で９６名の患者を、プラセボ（Ｎ＝４１）および（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル（２５ｍｇ、５０ｍｇもしくは７５ｍｇのいずれか、Ｎ＝４５）へと無作為化した。（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルを受けている３８名の患者は、代謝産物［＋］α−ジヒドロテトラベナジンに関して入手可能なＰＫデータを有した。これ故に、合計で７９名の（４１名のプラセボおよび３８名の薬物曝露）患者のデータを、曝露−ＡＩＭＳ分析において使用した。ビデオ評価に由来するＡＩＭＳは、各患者においてベースラインおよび６週間目で入手できた。６週間目でのベースラインからのパーセント変化を、応答測定規準（ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｅｔｒｉｃ）として役立てた。ほぼＴｍａｘでサンプリングした６週間目での［＋］α−ジヒドロテトラベナジン濃度は、各患者において入手可能であり、このＣｍａｘ定常状態（ｓｓ）を、曝露尺度として使用した。
【００９９】
［＋］α−ジヒドロテトラベナジンの定量可能な濃度を有した患者は、６週間目のＣｍａｘ  ｓｓに基づいて四分位数（ｑｕａｒｔｉｌｅ）へと分けた。平均Ｃｍａｘ  ｓｓおよびベースラインからの平均ＡＩＭＳ減少を、各四分位数について計算した。これら四分位数を、以下の表に示されるようにプラセボ患者と比較した。
【０１００】
【表１】
0006635945.tif 000002
【０１０１】
認められ得るように、６週間目の時点での上記プラセボ患者のＡＩＭＳは、ベースライン読み取りに実質的に類似であった。患者の第１四分位数（投与されたＮＢＩ−９８８５４の用量に拘わらず、６週間目の時点で［＋］α−ＨＴＢＺの最低のＣｍａｘ  ｓｓを示した患者）は、およそ１５ｎｇ／ｍＬの［＋］α−ＨＴＢＺの平均Ｃｍａｘ  ｓｓおよびおよそ３３％のＡＩＭＳの中程度の減少を示した。患者の次の四分位数は、およそ２９ｎｇ／ｍＬの［＋］α−ＨＴＢＺの平均Ｃｍａｘ  ｓｓおよびベースライン読み取りからおよそ７０％のＡＩＭＳにおける最大減少を示した。次の２つの四分位数において［＋］α−ＨＴＢＺの最高濃度を達成した患者は、第２四分位数の患者に対して平均ＡＩＭＳスコアにおける減少によって測定される場合、ＴＤ症状におけるいかなるより大きな減少も達成しなかった。
【０１０２】
（実施例２：ＮＢＩ−９８８５４処置患者における［＋］α−ＨＴＢＺの血漿閾値濃度の維持）
【０１０３】
ＮＢＩ−９８８５４を、複数用量コホートにおいて、８日間にわたって、患者に、５０ｍｇもしくは１００ｍｇの用量で１日に１回、経口投与した（５０ｍｇ投与群についてはｎ＝１３；１００ｍｇ投与群についてはｎ＝４）。（＋）α−ＨＴＢＺについての個々の被験体の血漿濃度データを、用量後の予定された時間（０時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、９６時間、および１２０時間）で、８日目に集め、平均血漿濃度データとして示した（線形目盛）（図１を参照のこと）。８日目に、（＋）α−ＨＴＢＺについてのＴｍａｘまでのメジアン時間は、両方の用量についておよそ４．０時間であった。最大濃度（Ｃｍａｘ）が達成された後、（＋）α−ＨＴＢＺ血漿濃度は、減退するようであり、およそ２１時間（５０ｍｇ用量）およびおよそ１９時間（１００ｍｇ用量）という見かけ上のｔ１／２を示した。図１に示されるように、ＮＢＩ−９８８５４の上記５０ｍｇ用量は、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−ＨＴＢＺの約１５〜約６０ｎｇの間の所望の治療濃度範囲を、約８〜約２４時間の期間にわたって、約１５ｎｇ／ｍＬの閾値濃度を上回って、維持するようであった。
【０１０４】
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、米国仮特許出願第６１／９８９，２４０号（２０１４年５月６日出願、この出願は、その全体において本明細書に参考として援用される）に対して利益を主張する。
【０１０５】
上記で記載される種々の実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わされ得る。本明細書中で言及され、そして／または出願データシートの中に列挙される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、それらの全体において本明細書に参考として援用される。上記実施形態の局面は、必要であれば、種々の特許、出願、および刊行物の概念を使用して、なおさらなる実施形態を提供するために改変され得る。
【０１０６】
これらおよび他の変更は、上記の詳細な説明に鑑みて、上記実施形態に対して行われ得る。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、請求項を、本明細書および請求項に開示される具体的実施形態に限定すると解釈されるものとはしないが、全ての可能な実施形態とともに、このような特許請求の範囲が権利化される均等物の全範囲を包含すると解釈されるものとする。よって、請求項は、上記開示によって限定されない。
【図１】
0006635945.tif 000003