(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
難治性又は再発性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するための医薬組成物であって、
それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１（ＨＣＤＲ１）、２（ＨＣＤＲ２）、及び３（ＨＣＤＲ３）配列と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１（ＬＣＤＲ１）、２（ＬＣＤＲ２）、及び３（ＬＣＤＲ３）配列とを含む抗ＣＤ３８抗体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１のヒトＣＤ３８への結合に関して配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と競合する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＣＤ３８を発現しているＡＭＬ細胞のアポトーシスによる殺傷を誘発する、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプのものである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖及び配列番号１３の軽鎖を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１３のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記難治性又は再発性のＡＭＬは、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬ、多系列異形成を伴うＡＭＬ、療法関連ＡＭＬ、未分化ＡＭＬ、最未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球型白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症又は骨髄性肉腫である、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの遺伝子異常は、８番染色体と２１番染色体との間の転座、１６番染色体の転座若しくは逆位、１５番染色体と１７番染色体との間の転座、１１番染色体の変化、又は、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（ＣＥＢＰＡ）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（Ｕ２ＡＦ１）、ｚｅｓｔｅ  ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（ＥＺＨ２）、染色体構造維持１Ａ（ＳＭＣ１Ａ）、若しくは染色体構造維持３（ＳＭＣ３）における変異である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの遺伝子異常は、転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、逆位ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異、ＩＤＨ１内のＲ１３２Ｈ若しくはＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖの変異、又はＩＤＨ２内のＲ１４０Ｑ若しくはＲ１７２の変異である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記抗ＣＤ３８抗体は、寛解導入療法、寛解後療法、又は維持療法として投与される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗ＣＤ３８抗体は、少なくとも１つの第２の治療薬剤と組み合わせて投与される、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６−チオグアニン、コルチコステロイド、プレドニソン、デキサメタゾン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、又は全トランス型レチノイン酸である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、全トランス型レチノイン酸、シタラビン、デシタビン、又はドキソルビシンである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ３８抗体及び前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、同時に、順次、又は別々に投与される、請求項１３〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、ＡＭＬ細胞上のＣＤ３８の表面発現を増加させる、請求項１３〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物を投与される対象が、放射線治療で更に治療されるか、又は既に治療されている、請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物を投与される対象が、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ＨＳＣＴは、同種異系の、自己由来の、又は同系間のものである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ＨＳＣＴが、骨髄、血液、又は羊水由来の血液幹細胞の移植を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬的に許容される担体が、希釈剤、補助剤、賦形剤又はビヒクルである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ＣＤ３８抗体を用いた急性骨髄性白血病の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＤ３８は、ＡＤＰリボシルシクラーゼ活性を有する２型膜タンパク質であり、セカンドメッセンジャーである環状ＡＤＰリボース（ｃＡＤＰＲ）とニコチン酸アデニンジヌクオチドリン酸（ＮＡＡＤＰ）との、それぞれＮＡＤとＮＡＤＰとからの形成を触媒するものである。ＣＤ３８は、カルシウム動員を媒介しかつ細胞内ＮＡＤ濃度を調節し、更には、様々な生理学的機能における役割を有するとされている（Ｆｕｎａｒｏら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １４５：２３９０〜６、１９９０年；Ｔｅｒｈｏｒｓｔら、Ｃｅｌｌ  ７７１〜８０、１９８１年；Ｇｕｓｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９８：７０〜３、１９９９年；Ａｄｒｉｏｕｃｈら、１４：１２８４〜９２、２０１２年；Ｃｈｉａｒｕｇｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １２：７４１〜５２、２０１２年；Ｗｅｉら、ＷＪＢＣ  ５：５８〜６７、２０１４年）。
【０００３】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、骨髄、末梢血、及びその他の組織における骨髄芽球のクローン増殖を特徴とする、異質性血液疾患である。昨今の進歩にも関わらず、現行のＡＭＬ治療は、その無再発５年生存率は３０％未満と、不満足なものにとどまっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それゆえ、ＡＭＬの効果的な治療に対する必要性が、未だ存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の１つの実施形態は、抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている対象に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、ＡＭＬを有する対象の治療方法である。
【０００６】
本発明の１つの実施形態は、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）と配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む抗体と、ＣＤ３８への結合に関して競合する抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている対象に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、ＡＭＬを有する対象の治療方法である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１Ａ】ＮＢ４のＡＭＬ細胞株における架橋形成の不在下でのダラツムマブ誘発性アポトーシスを示す。ＰＩ：ヨウ化プロピジウム。
【図１Ｂ】ＮＢ４のＡＭＬ細胞株における架橋形成の存在下でのダラツムマブ誘発性アポトーシスを示す。ＰＩ：ヨウ化プロピジウム。
【図２Ａ】骨髄（ＢＭ）、脾臓（ＳＰＬ）、及び末梢血（ＰＢ）中の白血病性ＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞のパーセンテージ（％）での減少により測定される、患者由来異種移植片（ＰＤＸ）ＡＭＬ  ３４０６モデルにおけるダラツムマブの有効性を示す。Ｃｔｒｌ：治療なし。ＩｇＧ１：アイソタイプコントロール。Ｄａｒａ：ダラツムマブ。図中にｐ値（アイソタイプコントロールｖｓダラツムマブ）が示されている。
【図２Ｂ】骨髄（ＢＭ）、脾臓（ＳＰＬ）、及び末梢血（ＰＢ）中の白血病性ＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞のパーセンテージ（％）での減少により測定される、患者由来異種移植片（ＰＤＸ）ＡＭＬ  ７５７７モデルにおけるダラツムマブの有効性を示す。Ｃｔｒｌ：治療なし。ＩｇＧ１：アイソタイプコントロール。Ｄａｒａ：ダラツムマブ。ｎｓ：有意性なし。***ｐ＜０．００１
【図２Ｃ】骨髄（ＢＭ）、脾臓（ＳＰＬ）、及び末梢血（ＰＢ）中の白血病性ＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞のパーセンテージ（％）での減少により評価される、患者由来異種移植片（ＰＤＸ）ＡＭＬ  ８０９６モデルにおけるダラツムマブの有効性を示す。Ｃｔｒｌ：治療なし。ＩｇＧ１：アイソタイプコントロール。Ｄａｒａ：ダラツムマブ。ｎｓ：有意性なし。*ｐ＜０．０５
【図３Ａ】骨髄中の白血病性細胞総量（４つの骨あたりの、ＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞数）の減少により評価される、患者由来異種移植片（ＰＤＸ）ＡＭＬ  ３４０６モデルにおけるダラツムマブの有効性を示す。Ｃｔｒｌ：治療なし。ＩｇＧ１：アイソタイプコントロール。Ｄａｒａ：ダラツムマブ。ＣｔｒｌとＤａｒａとの間で、骨髄中の白血病性細胞量における有意な差はなかった（ｐ＞０．０１）。アイソタイプコントロールｖｓダラツムマブによる治療群間のｐ値が示されている。
【図３Ｂ】脾臓中の白血病性細胞総量（脾臓１つあたりの、ＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞数）の減少により評価される、患者由来異種移植片（ＰＤＸ）ＡＭＬ  ３４０６モデルにおけるダラツムマブの有効性を示す。Ｃｔｒｌ：治療なし。ＩｇＧ１：アイソタイプコントロール。Ｄａｒａ：ダラツムマブ。アイソタイプコントロールｖｓダラツムマブによる治療群間のｐ値が示されている。
【図３Ｃ】末梢血中の白血病性細胞総量（血液１μＬあたりの、ＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞数）の減少により評価される、患者由来異種移植片（ＰＤＸ）ＡＭＬ  ３４０６モデルにおけるダラツムマブの有効性を示す。Ｃｔｒｌ：治療なし。ＩｇＧ１：アイソタイプコントロール。Ｄａｒａ：ダラツムマブ。アイソタイプコントロールｖｓダラツムマブによる治療群間のｐ値が示されている。
【図４Ａ】ダラツムマブによる治療開始から５週間後の、骨髄（ＢＭ）、脾臓（ＳＰＬ）、及び末梢血（ＰＢ）中の、患者由来異種移植片（ＰＤＸ）ＡＭＬ  ３４０６モデルにおける、ダラツムマブにより誘発された、ＣＤ３８の表面発現の抑制を示す。Ｃｔｒｌ：治療なし。ＩｇＧ１：アイソタイプコントロール。Ｄａｒａ：ダラツムマブ。アイソタイプコントロールｖｓダラツムマブのｐ値が図中に示されている。
【図４Ｂ】ダラツムマブによる治療開始から５週間後の、骨髄（ＢＭ）、脾臓（ＳＰＬ）、及び末梢血（ＰＢ）中の、患者由来異種移植片（ＰＤＸ）ＡＭＬ  ３４０６モデルにおける、ダラツムマブにより誘発された、ＣＤ３８陽性白血病芽球のパーセンテージの減少を示す。Ｃｔｒｌ：治療なし。ＩｇＧ１：アイソタイプコントロール。Ｄａｒａ：ダラツムマブ。アイソタイプコントロールｖｓダラツムマブ治療群のｐ値が示されている。
【図５Ａ】骨髄中の患者由来異種移植片（ＰＤＸ）３４０６モデルにおける、白血病性細胞量を減少させる、ダラツムマブ（dara）を単独で用いた場合、又はｄａｃｏｇｅｎ（ＤＡＣ）、若しくはシタラビン及びドキソルビシン（chemo）と組み合わせて用いた場合の有効性を示す。白血病性細胞量は、ＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞のパーセンテージ（％）で評価した。Ｃｔｒｌ：アイソタイプコントロール。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜．００１。ｎｓ：有意性なし。
【図５Ｂ】脾臓中の患者由来異種移植片（ＰＤＸ）３４０６モデルにおける、白血病性細胞量を減少させる、ダラツムマブ（dara）を単独で用いた場合、又はｄａｃｏｇｅｎ（ＤＡＣ）、若しくはシタラビン及びドキソルビシン（chemo）と組み合わせて用いた場合の有効性を、示す。白血病性細胞量は、ＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞のパーセンテージ（％）で評価した。Ｃｔｒｌ：アイソタイプコントロール。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１。ｎｓ：有意性なし。
【図５Ｃ】末梢血中の患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおける、白血病性細胞量を減少させる、ダラツムマブ（dara）を単独で用いた場合、又はｄａｃｏｇｅｎ（ＤＡＣ）、若しくはシタラビン及びドキソルビシン（chemo）と組み合わせて用いた場合の有効性を示す。白血病性細胞量は、ＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞のパーセンテージ（％）で評価した。Ｃｔｒｌ：アイソタイプコントロール。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１。ｎｓ：有意性なし。
【図６Ａ】患者由来異種移植片（ＰＤＸ）３４０６モデルにおける、ＣＤ４５+ＣＤ３３+ＡＭＬ骨髄芽球上のＣＤ３８の発現に対する、ダラツムマブ（dara）を単独で用いた場合、又はｄａｃｏｇｅｎ（ＤＡＣ）、若しくはシタラビン及びドキソルビシン（chemo）と組み合わせて用いた場合の効果を示す。白血病性細胞量は、ＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞のパーセンテージ（％）で評価した。Ｃｔｒｌ：アイソタイプコントロール。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１。ｎｓ：有意性なし。ＭＦＩ：平均蛍光強度。
【図６Ｂ】患者由来異種移植片（ＰＤＸ）３４０６モデルにおける、ＣＤ４５+ＣＤ３３+ＡＭＬ脾臓芽球上のＣＤ３８の発現に対する、ダラツムマブ（dara）を単独で用いた場合、又はｄａｃｏｇｅｎ（ＤＡＣ）、若しくはシタラビン及びドキソルビシン（chemo）と組み合わせて用いた場合の効果を示す。白血病性細胞量は、ＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞のパーセンテージ（％）で評価した。Ｃｔｒｌ：アイソタイプコントロール。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１。ｎｓ：有意性なし。
【図６Ｃ】患者由来異種移植片（ＰＤＸ）３４０６モデルにおける、ＣＤ４５+ＣＤ３３+ＡＭＬ末梢血芽球上のＣＤ３８の発現に対する、ダラツムマブ（dara）を単独で用いた場合、又はｄａｃｏｇｅｎ（ＤＡＣ）、若しくはシタラビン及びドキソルビシン（chemo）と組み合わせて用いた場合の効果を示す。白血病性細胞量は、ＣＤ４５+及びＣＤ３３+細胞のパーセンテージ（％）で評価した。Ｃｔｒｌ：アイソタイプコントロール。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１。ｎｓ：有意性なし。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
「ＣＤ３８」は、ヒトＣＤ３８タンパク質（同義語：ＡＤＰリボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼ１）を指す。ヒトＣＤ３８は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する。
【０００９】
本明細書で使用する場合、「抗体」は、広義で意図され、ネズミ、ヒト、ヒト適合性、ヒト化、及びキメラ単クローン性抗体を含む単クローン性抗体、抗体断片、二重特異性又は多重特異性抗体、二量体、四量体、又は多量体抗体、及び一本鎖抗体を含む、免疫グロブリン分子を含む。
【００１０】
免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインアミノ酸配列に応じて、５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４に更に下位分類される。どのような脊椎動物種の抗体軽鎖も、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明確に異なるタイプ、すなわち、カッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てることができる。
【００１１】
「抗体断片」とは、重鎖及び／又は軽鎖抗原結合部位、例えば、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、２、及び３、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、２、及び３、重鎖可変領域（ＶＨ）、又は軽鎖可変領域（ＶＬ）を保持する免疫グロブリン分子の一部を指す。抗体断片は、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨＩドメインからなる一価の断片であるＦａｂ断片と、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂ断片を含む二価の断片であるＦ（ａｂ）2断片と、ＶＨ及びＣＨＩドメインからなるＦｄ断片と、抗体の一本のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片と、ＶＨドメインからなる、ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ｗａｒｄら（１９８９年）、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４〜５４６）と、を含む。ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、遺伝子操作され、合成リンカーを介して一緒に連結して様々な種類の一本鎖抗体設計を形成し得るが、ここでＶＨ／ＶＬドメインは、分子内で対合するか、又はＶＨドメイン及びＶＬドメインが別々の一本鎖抗体構築物によって発現される場合には分子間で対合して、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）又はダイアボディなどの一価の抗原結合部位を形成する（これらは、例えばＰＣＴ国際特許出願公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、同第１９９２／０１０４７号に記載されている）。これらの抗体断片は、当業者に周知の技術を使用して得られ、これらの断片は全長抗体の場合と同一の方法で、有用性に関してスクリーニングされる。
【００１２】
「単離された抗体」というフレーズは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体又は抗体断片を指す（例えば、ＣＤ３８に特異的に結合する単離された抗体は、ヒトＣＤ３８以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかし、ヒトＣＤ３８に特異的に結合する単離された抗体は、Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ（カニクイザル）ＣＤ３８など、ヒトＣＤ３８のオルソログなどの他の抗原に対して交差反応性を有する可能性がある。更に、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まない場合もある。
【００１３】
抗体可変領域は、３つの「抗原結合部位」で隔てられた「フレームワーク」領域からなる。抗原結合部位は、様々な用語を用いて定義される：ＶＨ内に３つ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）及びＶＬ内に３つ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）ある、相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づく（Ｗｕ及びＫａｂａｔ、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １３２：２１１〜５０、１９７０年、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、公衆衛生局、国立衛生研究所、メリーランド州Ｂｅｔｈｅｓｄａ、１９９１年）。ＶＨ内に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬ内に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）ある、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」は、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ（Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ、Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１〜１７、１９８７年）によって定義されたような、構造が超可変である抗体可変ドメインの領域を指す。他の用語には、「ＩＭＧＴ−ＣＤＲ」（Ｌｅｆｒａｎｃら、Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐａｒａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５〜７７、２００３年）及び「特異性決定残基使用」（ＳＤＲＵ）（Ａｌｍａｇｒｏ、Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ、１７：１３２〜４３、２００４年）が含まれる。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ）は、抗原結合部位の標準化番号付け及び定義を提供する。ＣＤＲ、ＨＶ、及びＩＭＧＴの表記間の対応関係については、Ｌｅｆｒａｎｃら、Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐａｒａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５〜７７、２００３年に記載されている。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ残基」は、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ（Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２７３：９２７〜４８、１９９７年）に準じて番号付けされた抗体ＶＬ残基及びＶＨ残基である。
【００１５】
「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、抗原結合部位として定義されたものを除く、可変領域の残りの配列である。抗原結合部位は上記のような様々な用語によって定義され得るため、フレームワークの正確なアミノ酸配列は抗原結合部位がどのように定義されるかによって決まる。
【００１６】
「ヒト化抗体」とは、抗原結合部位がヒト以外の種に由来し、可変領域フレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する、抗体を指す。ヒト化抗体はフレームワーク領域内に置換を含む可能性があることから、当該フレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又は生殖細胞系列遺伝子配列の完全な複製物でなくてもよい。
【００１７】
「ヒト適応」抗体又は「ヒトフレームワーク適応（ＨＦＡ）」抗体は、米国特許出願公開第２００９／０１１８１２７号に記載される方法に準じて適応されたヒト化抗体を指す。ヒト適応抗体は、ＣＤＲ１及びＣＤＲ２ループ並びに軽鎖ＣＤＲ３ループの一部の、最大のＣＤＲ及びＦＲ類似性、長さ適合性、及び配列類似性に基づいて、アクセプターヒトフレームワークを選択することによってヒト化される。
【００１８】
「ヒト抗体」とは、フレームワーク及び抗原結合部位の両方がヒト起源の配列に由来する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗体を指す。抗体が定常領域を含む場合、定常領域もヒト起源の配列に由来する。
【００１９】
ヒト抗体は、抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合のヒト起源の配列に「由来する」重鎖可変領域又は軽鎖可変領域を含む。そのような系は、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及び本明細書に記載されるヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するマウスなど、トランスジェニックのヒト以外の動物を含む。「ヒト抗体」は、例えば天然に存在する体細胞突然変異、又はフレームワーク若しくは抗原結合部位における意図した置換の導入により、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン配列と比較したとき、アミノ酸の相違を含み得る。典型的には、ヒト抗体は、アミノ酸配列において、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一である。一部の場合では、「ヒト抗体」は、例えばＫｎａｐｐｉｋら（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９６：５７〜８６、２０００年）に記載されるヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列、又は例えばＳｈｉら（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３９７：３８５〜９６、２０１０年及び国際特許出願公開第２００９／０８５４６２号）に記載される、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３を含有し得る。抗原結合部位がヒト以外の種に由来する抗体は、ヒト抗体の定義には含まれない。
【００２０】
単離されたヒト化抗体は合成であり得る。ヒト抗体は、ファージディスプレイ組み込み合成ＣＤＲ及び／若しくは合成フレームワークなどの系を用いて生成されてもよく、又は抗体特性を改善するためにインビトロ突然変異誘発を受けることができる。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「組換え抗体」は、組換え手段により調製、発現、作製、又は単離される全ての抗体、例えば、ヒト免疫グロブリン遺伝子の遺伝子組み換え若しくは染色体導入動物（例えば、マウス若しくはラット）又はそれから調製されたハイブリドーマ（下で更に説明される）から単離された抗体、抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から単離された抗体、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリから単離された抗体、並びにヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライスすることを伴う任意の他の手段により調製、発現、作製、又は単離された抗体、あるいは、例えばＦａｂアーム交換を用いて、二重特異性抗体を生成するためにインビトロで生成される抗体を含む。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「単クローン性抗体」という用語は、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。単クローン性抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示し、又は二重特異性単クローン性抗体の場合には、２つの別個のエピトープに対する二重結合特異性を示す。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「エピトープ」は、抗体が特異的に結合する抗原の一部を意味する。エピトープは通常、アミノ酸又は多糖類側鎖のような部位の化学的に活性な（極性、非極性又は疎水性など）表面基からなり、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有し得る。エピトープは、立体配座空間単位を形成する隣接した及び／又は隣接していないアミノ酸からなり得る。連続していないエピトープの場合、抗原の直鎖配列の異なる部分からのアミノ酸が、タンパク質分子の折り畳みを通じて、三次元空間において近接する。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「変種」は、１つ又は２つ以上の修飾、例えば、置換、挿入、又は欠失によって、基準ポリペプチド又は基準ポリヌクレオチドとは異なる、ポリペプチド又はポリヌクレオチドを指す。
【００２５】
「相乗」、「相乗作用」又は「相乗的な」は、組み合わせることで得られると予想される相加効果を超えることを意味する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「〜と組み合わせて」という用語は、２つ又は３つ以上の治療薬が、対象に混合物の状態で一緒に、それぞれ単独の薬剤として同時に、又はそれぞれ単独の薬剤として任意の順番で順次に投与できることを意味する。
【００２７】
「治療する」又は「治療」は、その目的が、望ましくない生理学的変化又は疾患の進行を遅らせる（減らす）、例えば、腫瘍又は腫瘍細胞が発生し、膨張し、又は伝播するのを遅らせることであったり、あるいは、治療の間に有益な又は望ましい臨床的結果を提供することであったりする、治療的処置を指す。有益な若しくは所望の臨床結果としては、検出可能であろうと又は検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと又は全体的であろうと）が挙げられる。「治療」はまた、対象が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味し得る。治療を必要とする対象としては、望まれない生理的変化又は疾患を既に有している対象、並びに生理的変化又は疾患を有しやすい傾向がある対象が含まれる。
【００２８】
「増殖を阻害する」（例えば、腫瘍細胞などの細胞に言及する場合）は、当業者に周知の適切な対照条件で増殖された同一の細胞の増殖と比較して、治療薬又は治療薬若しくは薬剤の組み合わせと接触されるときのインビトロ又はインビボでの細胞増殖における測定可能な減少を指す。インビトロ又はインビボでの細胞の増殖の阻害は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は１００％であり得る。細胞増殖の阻害は、様々な機構によって起こり得るが、例えば、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、アポトーシス、壊死、ＣＤ３８酵素活性の阻害、又は細胞増殖の阻害によって起こり得る。
【００２９】
「治療的に有効な量」は、所望の治療結果を達成するために、必要な用量及び期間で、有効な量を指す。治療的に有効な量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を引き出す治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって種々であってよい。有効な治療薬又は治療薬の組み合わせを示す指標の例としては、例えば、患者の健康状態の改善、腫瘍量の減少、腫瘍の増殖の停止若しくは鈍化、及び／又は体内の他の場所への癌細胞の転移の不在が挙げられる。
【００３０】
本明細書に記載される本発明の１つの実施形態（及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において）は、抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている対象に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、ＡＭＬを有する対象の治療方法である。
【００３１】
本明細書に記載される本発明の別の実施形態（及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において）は、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）と配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）とを備える抗体と、ＣＤ３８への結合に関して競合する抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている対象に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、（ＡＭＬを有する対象の治療方法である。
【００３２】
本明細書に記載される本発明の別の実施形態（及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において）は、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている対象に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、ＡＭＬを有する対象の治療方法である。
【００３３】
抗体が配列番号２及び配列番号３内の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の残基に結合する場合、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する。以下に列挙される番号付けされた実施形態におけるものを含む、本明細書に開示されるいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）内の少なくとも１つのアミノ酸及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）内の少なくとも１つのアミノ酸に結合する。以下に列挙される番号付けされた実施形態におけるものを含む、本明細書に開示されるいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）内の少なくとも２つのアミノ酸及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）内の少なくとも２つのアミノ酸に結合する。以下に列挙される番号付けされた実施形態におけるものを含む、本明細書に開示されるいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）内の少なくとも３つのアミノ酸及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）内の少なくとも３つのアミノ酸に結合する。以下に列挙される番号付けされた実施形態におけるものを含む、本明細書に開示されるいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）内の少なくとも残基ＫＲＮ及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）内の少なくとも残基ＶＱＬＴ（配列番号１４）に結合する。
【００３４】
ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合するか、又は最小でも上で記載される残基ＫＲＮ及びＶＱＬＴ（配列番号１４）に結合する例示的な抗体は、ダラツムマブがある（国際特許出願公開第２００６／０９９８６４７号参照）。ダラツムマブは、それぞれ配列番号４及び５に示されるＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖ＣＤＲである、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖ＣＤＲである、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、かつＩｇＧ１／κサブタイプのものである。ダラツムマブ重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１２に示され、軽鎖のアミノ酸最列は、配列番号１３に示されている。
【００３５】
本明細書に記載される本発明の別の実施形態（及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において）は、それぞれ配列番号４及び５の重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている対象に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、ＡＭＬを有する対象の治療方法である。
【００３６】
本明細書に記載される本発明の別の実施形態（及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において）は、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖ＣＤＲである、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖ＣＤＲである、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている対象に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、ＡＭＬを有する対象の治療方法である。
【００３７】
配列番号１
ＭＡＮＣＥＦＳＰＶＳＧＤＫＰＣＣＲＬＳＲＲＡＱＬＣＬＧＶＳＩＬＶＬＩＬＶＶＶＬＡＶＶＶＰＲＷＲＱＱＷＳＧＰＧＴＴＫＲＦＰＥＴＶＬＡＲＣＶＫＹＴＥＩＨＰＥＭＲＨＶＤＣＱＳＶＷＤＡＦＫＧＡＦＩＳＫＨＰＣＮＩＴＥＥＤＹＱＰＬＭＫＬＧＴＱＴＶＰＣＮＫＩＬＬＷＳＲＩＫＤＬＡＨＱＦＴＱＶＱＲＤＭＦＴＬＥＤＴＬＬＧＹＬＡＤＤＬＴＷＣＧＥＦＮＴＳＫＩＮＹＱＳＣＰＤＷＲＫＤＣＳＮＮＰＶＳＶＦＷＫＴＶＳＲＲＦＡＥＡＡＣＤＶＶＨＶＭＬＮＧＳＲＳＫＩＦＤＫＮＳＴＦＧＳＶＥＶＨＮＬＱＰＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧＲＥＤＳＲＤＬＣＱＤＰＴＩＫＥＬＥＳＩＩＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲＰＤＫＦＬＱＣＶＫＮＰＥＤＳＳＣＴＳＥＩ
【００３８】
配列番号２
ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ
【００３９】
配列番号３
ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ
【００４０】
配列番号４
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡ
ＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫ
ＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【００４１】
配列番号５
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤ
ＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱ
ＧＴＫＶＥＩＫ
【００４２】
配列番号６
ＳＦＡＭＳ
【００４３】
配列番号７
ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
【００４４】
配列番号８
ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ
【００４５】
配列番号９
ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ
【００４６】
配列番号１０
ＤＡＳＮＲＡＴ
【００４７】
配列番号１１
ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ
【００４８】
配列番号１２
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【００４９】
配列番号１３
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
【００５０】
配列番号１４
ＶＱＬＴ
【００５１】
抗体は、周知のインビトロ方法を用いて、ＣＤ３８への結合に関して、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを有するダラツムマブとのそれらの競合について評価され得る。例示的な方法において、ＣＤ３８を組換え的に発現するＣＨＯ細胞が、非標識ダラツムマブと４℃にて１５分間インキュベートされ、その後、過剰の蛍光標識された試験抗体と、４℃にて４５分間インキュベートされ得る。ＰＢＳ／ＢＳＡ中での洗浄後に、標準的な方法を用いて、フローサイトメトリーによって、蛍光を測定し得る。別の例示的な方法においては、ヒトＣＤ３８の細胞外部分が、ＥＬＩＳＡプレートの表面に被覆され得る。過剰の非標識ダラツムマブを、約１５分間添加し、その後ビオチン化試験抗体を添加し得る。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中で洗浄後、試験ビオチン化抗体の結合を、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ストレプトアビジンと、標準的な方法を用いて検出されたシグナルとを用いて検出し得る。競合アッセイにおいて、ダラツムマブが標識され、試験抗体が標識されない場合があり得るということは、容易に明らかである。ダラツムマブが試験抗体の結合を阻害する場合、試験抗体はダラツムマブと競合するか、あるいは試験抗体はダラツムマブの結合を２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％まで阻害する。試験抗体のエピトープは、例えば、ペプチドマッピングにより、又は既知の方法を用いる水素／重水素保護アッセイにより、又は結晶構造判定により、更に定義され得る。
【００５２】
ダラツムマブと同じＣＤ３８上の領域に結合する抗体は、例えば、標準的方法を用いてかつ本明細書に記載されるとおりに、マウスを、配列番号２及び３に示したアミノ酸配列を有するペプチドで免疫化することによって、生成することができる。抗体は、例えば、周知のインビトロでの方法を用いて、かつ本明細書において説明するように、ＣＤ３８に対する結合に関して、ダラツムマブと試験抗体との間の競合をアッセイすることによって、更に評価され得る。
【００５３】
本明細書に記載される本発明の任意の実施形態において、かつ以下に挙げられる番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において用いられ得る抗ＣＤ３８抗体の他の例としては、次のものがある。
【００５４】
米国特許第７，８２９，６９３号に記載される、それぞれ配列番号１５及び１６のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むｍＡｂ００３。ｍＡｂ００３のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る。
【００５５】
配列番号１５
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＦＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＶＩＰＦＬＧＩＡＮＳＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹ
ＭＤＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＤＩＡＡＬＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳ
【００５６】
配列番号１６
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
米国特許第７，８２９，６９３号に記載される、それぞれ配列番号１７及び１８のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むｍＡｂ０２４。ｍＡｂ０２４のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る。
【００５７】
配列番号１７
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＨＤＳＤＡＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＦＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＶＧＷＧＳＲＹＷＹＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ
【００５８】
配列番号１８
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
米国特許第８，０８８，８９６号に記載される、それぞれ配列番号１９及び２０のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むＭＯＲ−２０２（ＭＯＲ−０３０８７）。ＭＯＲ−２０２のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る。
【００５９】
配列番号１９
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【００６０】
配列番号２０
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ
米国特許第８，１５３，７６５号に記載される、それぞれ配列番号２１及び２２のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むイサツキシマブ。イサツキシマブのＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る。
【００６１】
配列番号２１：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＡＫＰＧＴＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＷＭＱＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴ
ＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＫＴＶＹＭＨＬＳＳＬＡＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＧＤ
ＹＹＧＳＮＳＬＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
【００６２】
配列番号２２：
ＤＩＶＭＴＱＳＨＬＳＭＳＴＳＬＧＤＰＶＳＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＲＲＬＩＹＳ
ＡＳＹＲＹＩＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＡＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＨＹＳＰＰＹＴＦＧＧ
ＧＴＫＬＥＩＫ
【００６３】
本発明の方法において使用することができる他の例示的な抗ＣＤ３８抗体例としては、国際特許出願公開第０５／１０３０８３号、同第０６／１２５６４０号、同第０７／０４２３０９号、同第０８／０４７２４２号、又は同第１４／１７８８２０号に記載されているものが挙げられる。
【００６４】
本明細書に記載される本発明の別の実施形態（及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において）は、それぞれ配列番号１５及び１６の重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている対象に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、ＡＭＬを有する対象の治療方法である。
【００６５】
本明細書に記載される本発明の別の実施形態（及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において）は、それぞれ配列番号１７及び１８の重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている対象に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、ＡＭＬを有する対象の治療方法である。
【００６６】
本明細書に記載される本発明の別の実施形態（及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において）は、それぞれ配列番号１９及び２０の重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている対象に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、ＡＭＬを有する対象の治療方法である。
【００６７】
本明細書に記載される本発明の別の実施形態（及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において）は、それぞれ配列番号２１及び２２の重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている対象に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、ＡＭＬを有する対象の治療方法である。
【００６８】
抗体のＦｃ部分は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）、又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）などの抗体のエフェクター機能を媒介することができる。このような機能は、ＦＣエフェクタードメイン（複数可）の貪食活性若しくは溶解活性を有する免疫細胞上のＦｃ受容体への結合によって又はＦｃエフェクタードメイン（複数可）の補体系の成分への結合によって、媒介され得る。通常、Ｆｃ結合細胞又は補体成分によって媒介される作用（複数可）は、標的細胞、例えばＣＤ３８発現細胞の阻害及び／又は枯渇をもたらす。ヒトＩｇＧアイソタイプである、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４は、エフェクター機能に関して特異的な能力を呈する。ＡＤＣＣは、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３によって媒介され、ＡＤＣＰは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４によって媒介され、ＣＤＣは、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３によって媒介され得る。
【００６９】
本明細書に記載される方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプのものである。
【００７０】
本明細書に記載される方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８を発現しているＡＭＬ細胞のアポトーシスによる殺傷（killing）を誘発する。
【００７１】
本明細書に記載される方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において用いられる抗ＣＤ３８抗体は、ＡＭＬ細胞のアポトーシスによる殺傷を誘発し得る。アポトーシスを評価するための方法は周知であり、例えば、標準的な方法を用いたアネキシンＩＶによる染色が挙げられる。本発明の方法において用いられる抗ＣＤ３８抗体は、細胞の、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％にアポトーシスを誘発し得る。
【００７２】
本明細書に記載される方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８は、ＣＤ３８を発現しているＡＭＬ細胞のＡＤＣＣによる殺傷を誘発する。
【００７３】
本明細書に記載される方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８は、ＣＤ３８を発現しているＡＭＬ細胞のＣＤＣによる殺傷を誘発する。
【００７４】
本明細書に記載される方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８を発現しているＡＭＬ細胞のＡＤＣＰによる殺傷を誘発する。
【００７５】
本明細書に記載される方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８を発現しているＡＭＬ細胞のＡＤＣＣ及びＣＤＣによる殺傷を誘発する。
【００７６】
「抗体依存性細胞傷害性」、「抗体依存性細胞媒介細胞傷害性」、又は「ＡＤＣＣ」は、エフェクター細胞で発現されるＦｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）を介しての、抗体被覆標的細胞の、ナチュラルキラー細胞、単球、マクロファージ、及び好中球などの溶解活性を有するエフェクター細胞との相互作用に依存する、細胞死を誘発するための機構である。例えば、ＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩａを発現し、一方単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩａを発現する。ＣＤ３８発現細胞などの抗体被覆標的細胞の死滅は、膜孔形成タンパク質及びプロテアーゼの分泌を通してのエフェクター細胞活性の結果として生じる。抗ＣＤ３８抗体のＡＤＣＣ活性を評価するために、抗体は、免疫エフェクター細胞と組み合わせて、ＣＤ３８発現細胞に添加され得るが、これらが抗原抗体複合体によって活性化されると、標的細胞の細胞溶解をもたらし得る。細胞溶解は、通常、溶解した細胞からの標識（例えば、放射性基質、蛍光染料、又は天然細胞内タンパク質）の放出によって検出される。そのようなアッセイ用のエフェクター細胞としては、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）及びＮＫ細胞が挙げられる。例示的な標的細胞には、ＣＤ３８を発現している、Ｄａｕｄｉ細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２１３（商標））、Ｂ細胞性白血病、又はリンパ腫瘍細胞が挙げられる。例示的なアッセイにおいて、標的細胞は、２０μキュリーの51Ｃｒによって２時間にわたり標識化され、広範囲で洗浄される。標的細胞の細胞濃度は、１×１０6個／ｍＬに調整され得るが、抗ＣＤ３８抗体は様々な濃度で添加される。アッセイは、エフェクター対標的細胞の比４０：１でＤａｕｄｉ細胞を添加することにより開始される。３７℃で３時間にわたるインキュベーション後、アッセイは遠心分離により停止され、溶解した細胞からの51Ｃｒの放出を、シンチレーション計数管内で測定する。細胞傷害性のパーセンテージは、３％の過塩素酸を標的細胞に添加することにより誘発され得る最大溶解パーセントとして計算され得る。本発明の方法において用いられる抗ＣＤ３８抗体は、ＡＤＣＣを対照の約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％まで誘発することができる（３％の過塩素酸により誘発された細胞溶解）。
【００７７】
「抗体依存性細胞貪食作用」（「ＡＤＣＰ」）とは、例えばマクロファージ又は樹状細胞のような貪食細胞による細胞内移行を通じた抗体被覆標的細胞の殺減のメカニズムを指す。ＡＤＣＰは、エフェクター細胞として、単球由来マクロファージを、またＧＦＰ又はその他の標的分子を発現するように遺伝子操作された標的細胞として、ＣＤ３８を発現している、Ｄａｕｄｉ細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２１３（商標））、Ｂ細胞性白血病、又はリンパ腫瘍細胞を用いて、評価され得る。エフェクター対標的細胞の比は、例えば４：１であり得る。エフェクター細胞は、標的細胞とともに４時間にわたり、抗ＣＤ３８抗体とともに又はそれなしでインキュベートされ得る。インキュベーション後、細胞は、Ａｃｃｕｔａｓｅを用いて剥離され得る。マクロファージは、蛍光標識に結合した抗ＣＤ１１ｂ抗体及び抗ＣＤ１４抗体により識別され得るが、パーセント貪食作用は、標準的な方法を用いて、ＣＤ１１+及びＣＤ１４+マクロファージ中のパーセントＧＦＰ蛍光に基づいて決定され得る。本発明の方法において用いられる抗ＣＤ３８抗体は、ＡＤＣＰを約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％まで誘発することができる。
【００７８】
「補体依存性細胞傷害性」又は「ＣＤＣ」は、標的結合抗体のＦｃエフェクタードメインが補体成分Ｃ１ｑに結合してこれを活性化し、補体成分Ｃ１ｑが次に補体カスケードを活性化して、標的細胞の死滅をもたらす、細胞死を誘発するためのメカニズムを指す。補体の活性化はまた、標的細胞表面上の補体成分の沈着をもたらすことができ、これが白血球への補体受容体（例えば、ＣＲ３）の結合によって、ＡＤＣＣを容易にする。ＣＤ３８発現細胞のＣＤＣは、例えば、次のようにして測定し得る：Ｄａｕｄｉ細胞を、ＲＰＭＩ−Ｂ（１％のＢＳＡを補給されたＲＰＭＩ）にウェル１つにつき１×１０5個の細胞（５０μＬ／ウェル）にて蒔き、次に５０μＬの抗ＣＤ３８抗体をウェルに、０〜１００μｇ／ｍＬの最終的な濃度にて添加し、反応物を室温で１５分間インキュベートし、１１μＬのプールしたヒト血清をウェルに添加し、更に反応物を３７℃で４５分間インキュベートする。パーセンテージ（％）溶解細胞は、標準的な方法を用いて、ＦＡＣＳアッセイ中の％ヨウ化プロピジウム染色細胞の割合（％）として検出され得る。本発明の方法において用いられる抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤＣを約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％まで誘発することができる。
【００７９】
ＡＤＣＣを誘発するために単クローン性抗体が有する能力は、それらのオリゴ糖成分を遺伝子操作することによって増強させることができる。ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ３は、大部分のグリカンが周知の二分岐Ｇ０、Ｇ０Ｆ、Ｇ１、Ｇ１Ｆ、Ｇ２、又はＧ２Ｆ型である、Ａｓｎ２９７においてＮ−グリコシル化される。遺伝子操作されていないＣＨＯ細胞により生成される抗体は、典型的には、少なくとも約８５％のグリカンフコース含量を有する。Ｆｃ領域に結合した二分岐の複合体型オリゴ糖からのコアフコースの除去は、抗原結合又はＣＤＣ活性を変更することなく、改善されたＦｃγＲＩＩＩａ結合を介して抗体のＡＤＣＣを増強する。そのようなｍＡｂｓは、Ｆｃオリゴ糖の二分岐の複合型を保有する、比較的高い脱フコシル化抗体の成功した発現をもたらすことが報告された様々な方法、例えば、培養浸透圧の制御（Ｋｏｎｎｏら、Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６４：２４９〜６５、２０１２年）、宿主細胞株としての変異体ＣＨＯ株Ｌｅｃ１３の適用（Ｓｈｉｅｌｄｓら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：２６７３３〜２６７４０、２００２年）、宿主細胞株としての変異体ＣＨＯ株ＥＢ６６の適用（Ｏｌｉｖｉｅｒら、ＭＡｂｓ；２（４）、２０１０年、印刷に先立ち電子公開、ＰＭＩＤ：２０５６２５８２）、宿主細胞株としてのラットハイブリドーマ細胞株ＹＢ２／０の適用（Ｓｈｉｎｋａｗａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：３４６６〜３４７３、２００３年）、α１，６−フコシルトランスフェラーゼ（ＦＵＴ８）遺伝子に対して特異的な低分子干渉ＲＮＡの導入（Ｍｏｒｉら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｅｎｇ  ８８：９０１〜９０８、２００４年）、又はβ−１，４−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩとゴルジα−マンノシダーゼＩＩとの共発現又は強力なα−マンノシダーゼＩ阻害剤であるキフネンシン（Ｆｅｒｒａｒａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８１：５０３２〜５０３６、２００６年、Ｆｅｒｒａｒａら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｅｎｇ  ９３：８５１〜８６１、２００６年、Ｘｈｏｕら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｅｎｇ  ９９：６５２〜６５、２００８年）を用いて達成され得る。本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において用いられる抗ＣＤ３８抗体によって誘発されるＡＤＣＣはまた、抗体Ｆｃにおけるある特定の置換によって増強されてもよい。例示的な置換は、例えば、米国特許第６，７３７，０５６号に記載されたように、アミノ酸位置２５６、２９０、２９８、３１２、３５６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８、又は４３０（ＥＵインデックスに従った残基ナンバリング）における置換である。
【００８０】
本明細書に記載されるいくつかの方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、抗体Ｆｃにおける置換を含む。
【００８１】
本明細書に記載されるいくつかの方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、抗体Ｆｃにおいて、アミノ酸２５６、２９０、２９８、３１２、３５６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８、又は４３０位（残基の番号付けは、ＥＵインデックスに準じる）における置換を含む。
【００８２】
本明細書に記載されるいくつかの方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、約０％〜約１５％の、例えば、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又は０％のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を有する。
【００８３】
本明細書に記載されるいくつかの方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、約５０％、４０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又は０％のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を有する。
【００８４】
Ｆｃ中の置換及び減少したフコース含量は、抗ＣＤ３８抗体のＡＤＣＣ活性を増強することができる。
【００８５】
「フコース含量」とは、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコース単糖類の量を意味する。フコースの相対量は、全糖構造に対するフコース含有構造の割合である。これらの糖構造は、複数の方法、例えば、１）国際特許出願公開第２００８／０７７５４６号に記載されるように、Ｎ−グリコシダーゼＦ処理試料のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（例えば、複合体、ハイブリッド、及びオリゴ−並びに高マンノース構造）の使用、２）Ａｓｎ２９７グリカンの酵素放出、その後の誘導体化及び蛍光検出を備えたＨＰＬＣ（ＵＰＬＣ）及び／又はＨＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）による検出／定量、３）第１及び第２のＧｌｃＮＡｃ単糖類間を切断し、フコースを第１のＧｌｃＮＡｃに結合させる、Ｅｎｄｏ  Ｓ又は他の酵素によるＡｓｎ２９７のグリカンの処理を伴うか又はこの処理なしでの、天然又は還元ｍＡｂのインタクトプロテイン分析、４）酵素を用いた消化（例えば、トリプシン又はエンドペプチダーゼＬｙｓ−Ｃ）による、ｍＡｂの成分ペプチドへの消化後、ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＣ）による分離、検出、及び定量化、又は５）Ａｓｎ  ２９７で、ＰＮＧａｓｅ  Ｆを用いた酵素による特異的脱グリコシル化を通じた、ｍＡｂオリゴ糖のｍＡｂタンパク質からの分離、により特徴づけられ、定量化され得る。放出されるオリゴ糖は、フルオロフォアで標識化され、グリカン構造の細かな特性評価を可能にする様々な補足的技術によって分離かつ特定することが可能であり、これらは、実験的質量の理論的質量との比較によるマトリックス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）質量分析、イオン交換ＨＰＬＣ（ＧｌｙｃｏＳｅｐ  Ｃ）によるシアル化の程度の決定、順相ＨＰＬＣ（ＧｌｙｃｏＳｅｐ  Ｎ）による親水性の基準に準拠するオリゴ糖型の分離及び定量、並びに高性能キャピラリー電気泳動−レーザ誘起蛍光（ＨＰＣＥ−ＬＩＦ）によるオリゴ糖の分離及び定量による。
【００８６】
本出願で使用される「低フコース」又は「低フコース含量」は、抗体が約０％〜１５％のフコース含量を有することを指す。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「正常なフコース」又は「正常なフコース含有量」とは、抗体が約５０％を超える、通常約６０％、７０％、８０％を超える、又は８５％を超えるフコース含有量を有することを指す。
【００８８】
本明細書に記載される方法において、及び以下に列される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において用いられる抗ＣＤ３８抗体は、ＡＭＬ細胞の、ＣＤ３８酵素活性の調節による殺傷を誘発し得る。ＣＤ３８は、ＡＤＰ−リボシルシクラーゼ活性を有し、環状ＡＤＰリボース（ｃＡＤＰＲ）とＡＤＰＲとをＮＡＤから形成するのを触媒する、多官能性細胞外酵素（ectoenzme）である。ＣＤ３８はまた、酸性条件下で、ＮＡＤＰ+のニコチンアミド基のニコチン酸との交換を触媒して、ＮＡＡＤＰ+（ニコチン酸アデニンジヌクオチドリン酸）を生成する。本発明の方法において用いられる、抗ＣＤ３８抗体によるヒトＣＤ３８の酵素活性の調節は、Ｇｒａｅｆｆらの、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９、３０２６０〜３０２６７（１９９４年）に記載のアッセイにより測定し得る。例えば、基質ＮＧＤ+は、ＣＤ３８とともにインキュベートされてよく、環状ＧＤＰリボース（ｃＧＤＰＲ）の生成の調節は、様々な濃度で抗体を添加した後、異なる時点で、３４０ｎＭで励起し、４１０ｎＭで発光させる分光光度法によりモニターし得る。ｃＡＤＰＲの合成阻害は、Ｍｕｎｓｈｉらの、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５、２１５６６〜２１５７１（２０００年）に記載のＨＰＬＣ法により判定することができる。本明細書に記載の本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において用いられる抗ＣＤ３８抗体は、Ｃｄ３８の酵素活性を、少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％阻害し得る。
【００８９】
本明細書に記載される本発明のいくつかの方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１（ＨＣＤＲ１）、２（ＨＣＤＲ２）、及び３（ＨＣＤＲ３）配列を含む。
【００９０】
本明細書に記載される本発明のいくつかの方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１（ＬＣＤＲ１）、２（ＬＣＤＲ２）、及び３（ＬＣＤＲ３）配列を含む。
【００９１】
本明細書に記載される本発明のいくつかの方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１（ＨＣＤＲ１）、２（ＨＣＤＲ２）、及び３（ＨＣＤＲ３）配列と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１（ＬＣＤＲ１）、２（ＬＣＤＲ２）、及び３（ＬＣＤＲ３）配列とを含む。
【００９２】
本明細書に記載される本発明のいくつかの方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
【００９３】
本明細書に記載される本発明のいくつかの方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２の重鎖と、配列番号１３の軽鎖とを含む。
【００９４】
本明細書に記載される本発明のいくつかの方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１３のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【００９５】
配列番号１２の重鎖及び配列番号１３の軽鎖を含む抗体と実質的に同一である抗体は、本発明の方法において用いられ得る。本明細書で使用する場合、「実質的に同一」は、比較される２つの抗体重鎖又は軽鎖のアミノ酸配列が同一であるか、又は「ごくわずかな相違」を有するということを意味する。ごくわずかな相違とは、抗体の特性に悪影響を及ぼさない抗体重鎖又は軽鎖における１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のアミノ酸の置換である。同一性パーセントは、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ  ｖ．９．０．０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）のＡｌｉｇｎＸモジュールの初期設定を使用するペアワイズアライメントによって決定することができる。本発明のタンパク質配列を問い合わせ配列として用いて、公共又は特許データベースに対する検索を実行して、例えば、関連配列を特定してもよい。そのような検索を実行するために使用される例示的なプログラムは、初期設定を使用する、ＸＢＬＡＳＴ若しくはＢＬＡＳＴＰプログラム（ｈｔｔｐ＿／／ｗｗｗ＿ｎｃｂｉ＿ｎｌｍ／ｎｉｈ＿ｇｏｖ）、又はＧｅｎｏｍｅＱｕｅｓｔ（商標）（ＧｅｎｏｍｅＱｕｅｓｔ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ）スイートである。本発明の方法において用いられる抗ＣＤ３８抗体に対して行われ得る例示的な置換は、例えば、同様な電荷、疎水性、立体化学特性を有するアミノ酸を用いる保存的置換である。保存的置換はまた、例えば安定性又は親和性といった抗体の特性を向上させるために、又は抗体エフェクターの機能を改善するためにも行われ得る。１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のアミノ酸置換が、例えば、抗ＣＤ３８抗体の重鎖又は軽鎖に対して行われ得る。更に、アラニン・スキャニング変異導入法についてこれまでに述べられているように（ＭａｃＬｅｎｎａｎら、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐｌ．６４３、５５〜６７（１９９８年）、Ｓａｓａｋｉら、Ａｄｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３５：１〜２４（１９９８年））、重鎖又は軽鎖内の任意の天然残基をアラニンで置換することもできる。所望のアミノ酸置換は、そのような置換が望まれる時点で当業者が決定し得る。アミノ酸置換は、例えば、ＰＣＲ突然変異誘発（米国特許第４，６８３，１９５号）によって行うことができる。変異体のライブラリは、周知の方法を用いて、例えば、ランダムコドン（ＮＮＫ）又は非ランダムコドン、例えば１１個のアミノ酸（Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ）をコードするＤＶＫコドンを用い、そして所望の特性を有する変異体を求めてのライブラリをスクリーニングすることで生成されてもよい。生成された変異体は、本明細書に記載の方法を用いて、そのＣＤ３８への結合と、そのアポトーシスを誘発する能力又はＣＤ３８の酵素活性を調節する能力とについて試験され得る。
【００９６】
本明細書に記載される方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ある範囲の親和性（ＫD）でヒトＣＤ３８に結合することができる。本発明による１つの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、約１×１０-8Ｍ以下のＫDでＣＤ３８に結合するが、例えば、５×１０-9Ｍ、１×１０-9Ｍ、５×１０-10Ｍ、１×１０-10Ｍ、５×１０-11Ｍ、１×１０-11Ｍ、５×１０-12Ｍ、１×１０-12Ｍ、５×１０-13Ｍ、１×１０-13Ｍ、５×１０-14Ｍ、１×１０-14Ｍ、又は５×１０-15Ｍ、又は、当業者により実施される、表面プラズモン共鳴法又は結合平衡除外（Ｋｉｎｅｘａ）法によって決定される任意の範囲若しくはその範囲内の任意の値であり得る。１つの例示的な親和性は、１×１０-8Ｍ以下である。別の例示的な親和性は、１×１０-9Ｍ以下である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、二重特異性抗体である。既存の抗ＣＤ３８抗体のＶＬ及び／若しくはＶＨ領域、又は本明細書に記載のようにして新たに特定されたＶＬ及びＶＨ領域は、遺伝子操作を受けて二重特異性の全長抗体にされてもよい。このような二重特異性抗体は、抗体Ｆｃ中のＣＨ３相互作用を、二重特異性抗体を形成するように調節することにより製造され得るが、それには、以下に記載のような技術を用いることができる：米国特許第７，６９５，９３６号、国際特許出願公開第０４／１１１２３３号、米国特許出願公開第２０１０／００１５１３３号、米国特許出願公開第２００７／０２８７１７０号、国際特許出願公開第２００８／１１９３５３号、米国特許出願公開第２００９／０１８２１２７号、米国特許出願公開第２０１０／０２８６３７４号、米国特許出願公開第２０１１／０１２３５３２号、国際特許出願公開第２０１１／１３１７４６号、国際特許出願公開第２０１１／１４３５４５号、又は米国特許出願公開第２０１２／０１４９８７６号。
【００９８】
例えば、本発明の二重特異性抗体は、国際公開第２０１１／１３１７４６号に記載された方法に従って、セルフリー環境でのインビトロにおいて、２つの単特異性ホモ二量体抗体のＣＨ３領域中に非対称な変異を導入し、ジスルフィド結合を異性化させる還元条件下において、２つの親単特異性ホモ二量体抗体から二重特異性ヘテロ二量体抗体を形成することにより生成されてもよい。この方法においては、第１の単特異性二価抗体（例えば、抗ＣＤ３８抗体）及び第２の単特異性二価抗体は、ヘテロ二量体の安定性を促進するＣＨ３ドメインにおける特定の置換を有するように遺伝子操作されるが、これらの抗体は、ヒンジ領域におけるシステインがジスルフィド結合異性化を受けるのに十分な還元条件下において共にインキュベートされ、これにより、Ｆａｂアーム交換による二重特異性抗体が生成される。インキュベーション条件は、最適には、非還元条件に戻されてもよい。使用され得る例示的な還元剤は、２−メルカプトエチルアミン（２−ＭＥＡ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、グルタチオン、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、Ｌ−システイン、及びベータ−メルカプトエタノール、好ましくは、２−メルカプトエチルアミン、ジチオスレイトール、及びトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンからなる群から選択される還元剤である。例えば、少なくとも２０℃の温度において、少なくとも２５ｍＭの２−ＭＥＡの存在下又は少なくとも０．５ｍＭのジチオスレイトールの存在下で、ｐＨ５〜８、例えば、ｐＨ７．０又はｐＨ７．４において、少なくとも９０分のインキュベーションが使用されてもよい。
【００９９】
二重特異性抗体の第１の重鎖及び第２の重鎖に使用され得る例示的なＣＨ３の変異は、Ｋ４０９Ｒ及び／又はＦ４０５Ｌである。
【０１００】
本発明の抗体のＶＬ領域及び／又はＶＨ領域を組み込むことができる追加の二重特異性構造は、例えば、二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ）（国際特許出願公開第２００９／１３４７７６号）、又は異なる特異性を有する２つの抗体の結合手をつなげるように様々な二量体化ドメイン、例えばロイシン・ジッパードメイン又はコラーゲン二量化ドメイン（国際特許出願公開第２０１２／０２２８１１号、米国特許第５，９３２，４４８号、同第６，８３３，４４１号）を包含するものである。ＤＶＤは、ＶＨ１−リンカー−ＶＨ２−ＣＨ構造を有する重鎖と、ＶＬ１−リンカー−ＶＬ２−ＣＬ構造を有する軽鎖とを有する全長抗体であるが、リンカーは任意である。
【０１０１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、毒素に接合される。接合方法及び好適な毒素は、周知のものである。
【０１０２】
利用可能なガイドライン、例えば、世界保健機関（ＷＨＯ）のＡＭＬ分類（Ｂｒｕｎｎｉｎｇら、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｉｔｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒｓ，３，ｐｐ７７〜８０、Ｊａｆｆｅら編、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｕｒｓ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｉｄ  Ｔｉｓｓｕｅｓ）、及び例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋで利用可能なガイドライン（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ＿ｎｃｃｎ．ｏｒｇ／＿ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／＿ｐｈｙｓｉｃｉａｎ＿ｇｌｓ／＿ｆ＿ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ＿ａｓｐ＃ｓｉｔｅ）に従って、医師によるＡＭＬ診断が実施される。ＷＨＯの分類は、治療的及び予後的関連性を有する生物学的に均質な下位グループを定義するために、臨床像、細胞遺伝学、免疫表現型、形態学、及び遺伝学を統合し、ＡＭＬを、以下の４つの主要なサブタイプに分ける：再発性の遺伝子異常を伴うＡＭＬ、多系列異形成（multilineage dysplasia）を伴うＡＭＬ、療法関連ＡＭＬ、及びそれ以外の分類のＡＭＬ。
【０１０３】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬである。
【０１０４】
ＡＭＬは、８番染色体と２１番染色体との間の転座、１６番染色体の転座若しくは逆位、１５番染色体と１７番との間の転座、又は１１番染色体の変化と関連付けられ得る。
【０１０５】
ＡＭＬに関連する一般的な染色体再配置は、転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）（ＡＭＬ１／ＥＴＯ）、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）又はｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）；（ＣＢＦβ／ＭＹＨ１１）又はｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）；（ＰＭＬ／ＲＡＲＡ）である。好適な染色体転座を有する患者は、治療により反応しやすく、かつ、より高い完全寛解（ＣＲ）率を達成する場合があり得る。
【０１０６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは、８番染色体と２１番染色体との間の転座、１６番染色体の転座及び逆位、１５番染色体と１７番染色体との間の転座、又は１１番染色体の変化と関連付けられている。
【０１０７】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは、染色体異常ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）（ＡＭＬ１／ＥＴＯ）、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）又はｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）；（ＣＢＦβ／ＭＹＨ１１）又はｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）；（ＰＭＬ／ＲＡＲＡ）に関連付けられる。
【０１０８】
これまでに、様々な遺伝子における体細胞突然変異が、ＡＭＬ病原に関連するものとして同定されている。これらには、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（ＣＥＢＰＡ）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（U2 small nuclear RNA auxiliary factor 1）（Ｕ２ＡＦ１）、ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（ＥＺＨ２）、染色体構造維持１Ａ（ＳＭＣ１Ａ）、及び染色体構造維持３（ＳＭＣ３）における変異が挙げられる（癌ゲノムアトラスリサーチネットワーク；Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６８：２０５９〜７４（２０１３年）。
【０１０９】
新たにＡＭＬと診断された患者の約２０〜３０％に、ＦＬＴ３遺伝子の変異活性化が見られた。これらには、ＦＬＴ３遺伝子の膜近傍ドメインの一部の複製及び縦列挿入の結果としての、遺伝子内縦列複製（ＦＬＴ３−ＩＴＤ）による変異（Ｓｃｈｎｉｔｔｇｅｒらの、Ｂｌｏｏｄ  １００：５９〜６６、２００２年）、及びＦＬＴ３キナーゼドメインにおけるＤ８３５変異が挙げられる。ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する患者は、再発率が高く、全生存期間（ＯＳ）も短いようである（Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓら、Ｂｌｏｏｄ  ９８：１７５２〜９、２００１年；Ｙａｎａｄａら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １９：１３４５〜９、２００５年）。
【０１１０】
ＩＤＨ１及びＩＤＨ２における変異は、新たに診断された患者の約１５％に見られる。ＩＤＨ１の変異には、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｘ（Ｘは任意のアミノ酸である）、及びＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖの置換が挙げられ、ＩＤＨ２の変異には、Ｒ１４０Ｑ及びＲ１７２の置換が挙げられる。ＩＤＨ１／２の変異は、ＩＤＨ２R140Qが、幾分長い生存率と関連付けられる他は、予後不良と関連付けられる（Ｍｏｌｅｎａａｒら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １８４６：３２６〜４１（２０１４年）。ＩＤＨ１／２の変異の発生頻度は、病気の進行とともに上昇する（Ｍｏｌｅｎａａｒら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １８４６：３２６〜４１、２０１４年）。
【０１１１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（ＣＥＢＰＡ）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（Ｕ２ＡＦ１）、ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（ＥＺＨ２）、染色体構造維持１Ａ（ＳＭＣ１Ａ）、及び染色体構造維持３（ＳＭＣ３）における変異の１つ以上と関連付けられる。
【０１１２】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異の１つ以上と関連付けられる。
【０１１３】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬはＦＬＴ３−ＩＴＤと関連付けられる。
【０１１４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）における１つ以上の変異と関連付けられる。
【０１１５】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）における変異Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｘ、又はＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖと関連付けられる。
【０１１６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）における変異Ｒ１４０Ｑ及びＲ１７２と関連付けられる。
【０１１７】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは、多系列異形成を伴うＡＭＬである。
【０１１８】
多系列異形成と関連付けられるＡＭＬは、２つ以上の骨髄細胞系列における異形成と、血液又は骨髄中の、少なくとも２０％増加した芽球とにより特徴づけられる。
【０１１９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは、療法関連ＡＭＬである。
【０１２０】
療法関連ＡＭＬは、かつて受けた化学療法及び／又は放射線治療の結果であり、変異誘発物質にさらされて数年後に発症する場合もあり得る。療法関連ＡＭＬを有する患者の９０％超が、５番染色体及び／又は７番染色体の異常を含む染色体異常を呈する。
【０１２１】
染色体再配置は、周知の方法、例えば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション法、核型分析、サザンブロット、又は配列決定を用いて識別され得る。
【０１２２】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは、未分化（undifferentiated）ＡＭＬ（ＭＯ）、最未分化型（minimal maturation）ＡＭＬ（Ｍ１）、分化型（maturation）ＡＭＬ（Ｍ２）、急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）、急性単球性白血病（Ｍ５）、急性赤血球型白血病（Ｍ６）、急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）、急性好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症又は骨髄性肉腫である。
【０１２３】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは寛解段階である。
【０１２４】
寛解段階のＡＭＬは、典型的には、５％未満の芽球と、１ｍｍ3あたり１００，０００超の血小板及び１，０００超の好中球を有する正常末梢血カウントとを有する正形成髄として定義される。
【０１２５】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは、再発するか、難治性のものである。
【０１２６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬを有する患者は、イダルビシン、シタラビン、又はヒドロキシウレアで既に治療されている。
【０１２７】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは成人のＡＭＬである。
【０１２８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬは小児性ＡＭＬである。
【０１２９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、寛解導入療法、寛解後療法、又は、維持療法として投与される。
【０１３０】
様々な質的及び／又は量的な方法が、対象が再発したか、治療に対して耐性を有しているか、薬剤及び治療薬による治療に対する耐性を発症しているか、又は耐性を発症しやすいかを判定するために用いられ得る。再発及び／又は耐性に関連し得る症状としては、例えば、患者の健康状態の低下若しくはプラトー状態、腫瘍サイズ若しくは腫瘍量の増加、癌細胞数の増加、腫瘍若しくは腫瘍細胞の増殖低減の停止若しくは増殖低減の緩徐化、及び／又は１つの場所から他の臓器、組織若しくは細胞への体内の癌性細胞の拡がりが含まれる。腫瘍に関する様々な症状の再発又は悪化もまた、対象が再発したか、又は薬剤若しくは治療薬に対する耐性を発症しているか、又は耐性を発症しやすいことの指標であり得る。癌に関連する症状は、癌の種類に応じて様々であり得る。例えば、ＡＭＬに関連する症状には、衰弱、疲労感、眩暈又は寒気、頭痛、頻繁な鼻血、過剰な紫斑、又は歯茎からの出血が挙げられ得る。
【０１３１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、少なくとも１つの追加的な治療薬と組み合わせて投与される。
【０１３２】
ＡＭＬは、例えば、シタラビン（シトシンアラビノシド、又はａｒａ−Ｃ）、及び／又はドキソルビシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、イダルビシン、若しくはミトキサントロンのような、アンスラサイクリン薬によって治療され得る。ＡＭＬの治療に用いられ得るその他の化学療法薬には、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、トポテカン、エトポシド（ＶＰ−１６）、６−チオグアニン（６−ＴＧ）、例えばプレドニソン又はデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））のようなコルチコステロイド剤、メトトレキサート（ＭＴＸ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、又はアザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））が挙げられ得る。
【０１３３】
ＡＭＬの治療に用いられ得るその他の薬剤には、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、トレチノイン、又はＶｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）及び三酸化ヒ素（ＡＴＯ、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））がある。ＡＴＲＡ及び三酸化ヒ素は、急性前骨髄球性白血病の治療に用いられ得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態においては、抗ＣＤ３８抗体は、シタラビン、ダウノルビシン／ダウノマイシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６−チオグアニン、コルチコステロイド、プレドニソン、デキサメタゾン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、又はアザシチジンと組み合わせて患者に投与される。
【０１３５】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、デシタビンと組み合わせて患者に投与される。
【０１３６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、シタラビン及びドキソルビシンと組み合わせて患者に投与される。
【０１３７】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、対象は放射線治療を受けているか又は受ける予定である。
【０１３８】
放射線治療は、体外照射療法、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、合焦放射線照射法、又はガンマナイフ、サイバーナイフ、Ｌｉｎａｃ、及び組織内放射線照射（例えば、放射性シードの埋め込み、ＧｌｉａＳｉｔｅバルーン）を含む、及び／又は外科手術を伴う任意の形態の放射線手術であり得る。
【０１３９】
用いられ得る合焦放射線照射法には、定位放射線手術、分割定位放射線手術、及び強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）が挙げられる。定位放射線手術が、例えば、脳腫瘍のような場合、周囲の腫瘍のない正常な組織を避けつつ腫瘍のある組織に放射線を精密に送達することを伴うことは明らかである。定位放射線手術により適用される放射線の線量は異なり得るが、典型的には、１Ｇｙ〜約３０Ｇｙであり、例えば１〜５、１０、１５、２０、２５、最大３０Ｇｙを含む、線量における中間的な範囲を含み得る。非侵襲的な固定デバイスのおかげで、定位放射線は、１回の治療で送達される必要はない。治療計画は、日々、確実に複製され得、それにより、複数回用に分割した放射線量を送達するのを可能にする。放射線手術が、腫瘍を時間をかけて治療するために用いられた場合、そのような放射線治療法は、「分割定位放射線手術」又はＦＳＲと呼ばれる。対照的に、定位放射線手術とは、１回のセッションでの処置を指す。分割定位放射線手術は、高い治療率、すなわち、腫瘍細胞を高い比率で殺傷すること、及び正常な組織への低い影響を結果としてもたらし得る。腫瘍及び正常な組織は、高い放射線量を一度に照射するのと、低い放射線量を複数回照射するのに対して、それぞれ異なる反応を見せる。一度に高い放射線量を照射すると、低い放射線量を複数回照射した場合よりも、多くの正常な組織を殺傷する可能性がある。したがって、低い放射線量を複数回照射することで、正常な組織を温存しつつ、より多くの腫瘍細胞を殺傷することができる。分割定位放射線手術により適用される放射線の線量は、１Ｇｙ〜約５０Ｇｙの範囲で変化し得、例えば、１〜５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、及び最大５０Ｇｙを含む、少分割の線量における中間的な範囲を含み得る。強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）もまた使用され得る。ＩＭＲＴは、高精度三次元原体照射療法（３ＤＣＲＴ）のアドバンスモードであり、コンピュータ制御直線加速器を用いて、正確な放射線量を、悪性腫瘍、又は腫瘍内の特定のエリアに送達するものである。３ＤＣＲＴにおいては、それぞれの放射線ビームのプロファイルは、マルチリーフコリメータ（ＭＬＣ）を用いてビーム方向像（ＢＥＶ）から標的のプロファイルにフィットするように成形され、それにより、多くのビームを生成する。ＩＭＲＴは、放射線ビームの強度を、複数の小さな量に変調することにより、放射線量が腫瘍の三次元（３Ｄ）形状により精密に沿うものとなるのを可能にする。したがってＩＭＲＴは、周辺の正常で重要な構造への線量を最小化しつつ、より高い放射線量を腫瘍内の領域に集中させることを可能にする。ＩＭＲＴは、例えば、腫瘍が、例えば、脊髄、主要臓器、又は血管のような脆弱な構造体を包み込んでいる場合、治療容積を、窪んだ腫瘍形状に合わせる能力を改善する。
【０１４０】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、対象は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受ける。
【０１４１】
本明細書に記載の本発明のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＨＳＣＴは同種異系の、自己由来の、又は同系間のものであり得る（すなわち、ドナーが双子の一方）。自己由来のＨＳＣＴは、対象からのＨＳＣの抽出と、採取したＨＳＣの凍結とを含む。骨髄除去後、保存された対象のＨＳＣが、対象に移植される。同種異系間のＨＳＣＴは、対象と適合するＨＬＡ型を有する同種異系のＨＳＣドナーから得られたＨＳＣを伴う。
【０１４２】
「造血幹細胞移植」は、骨髄（このケースでは骨髄移植として周知である）、血液（例えば、末梢血及び臍帯血）、又は、羊水（amniotic）由来の、末梢血幹細胞の移植である。
【０１４３】
「造血幹細胞移植を受けること」は、患者が既にＨＳＣＴを受けたか、受けつつあるか、又は受ける予定であることを意味する。
【０１４４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び、以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、患者は、ＨＳＣＴに先立って、化学療法及び／又は放射線療法を完了している。
【０１４５】
患者は、ＨＳＣＴに先立って、化学療法及び／又は放射線療法で治療されて（いわゆる、移植前準備）、移植に先立って、患者の造血細胞の一部又は全部を根絶してもよい。同種異系のＨＳＣＴの場合に、患者はまた、免疫抑制薬によっても治療され得る。移植前準備療法の一例としては、高用量のメルファランを用いるもの（例えば、Ｓｋｉｎｎｅｒらによる、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １４０：８５〜９３、２００４年；Ｇｅｒｔｚらによる、骨髄移植３４：１０２５〜３１、２００４年；Ｐｅｒｆｅｔｔｉらによる、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ９１：１６３５〜４３、２００６年参照）がある。移植前療法において用いられ得る放射線療法は、この分野で一般に知られているプロトコルに従って実行され得る。放射線療法はまた、抗ＣＤ３８抗体と同時、順次、又は別々に提供され得る。
【０１４６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、ＡＭＬを有する対象は、ＣＤ１６の１５８位でフェニルアラニンに対して同型接合（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆ遺伝子系）であるか、又は、ＣＤ１６の１５８位でバリン及びフェニルアラニンに対して異型接合（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｖ遺伝子型）である。ＣＤ１６は、Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩａ（ＦｃγＲＩＩＩａ）又は低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ領域受容体ＩＩＩ−Ａアイソフォームとしても知られている。ＦｃγＲＩＩＩａタンパク質残基の１５８位におけるバリン／フェニルアラニン（Ｖ／Ｆ）多型性は、ヒトＩｇＧに対するＦｃγＲＩＩＩａ親和性に影響を及ぼすことが示されている。ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆ又はＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｖ多型性を有する受容体は、ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｖと比較するとき、Ｆｃ結合の低減を示し、したがってＡＤＣＣの低減を示す。ヒトＮ結合オリゴ糖状のフコースの欠如又は低量のフコースは、抗体のヒトＦｃγＲＩＩＩａ（ＣＤ１６）への結合の改善に起因して、抗体のＡＤＣＣを誘発する能力を改善する（Ｓｈｉｅｌｄｓら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：２６７３３〜４０、２００２年）。日常的方法を用いて、患者をＦｃγＲＩＩＩａ多型性について分析することができる。
【０１４７】
本発明はまた、ＡＭＬを有する対象を治療する方法を提供するが、この方法は、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている患者に投与することを含み、対象は、ＣＤ１６の１５８位でフェニルアラニンに対して同系接合であるか、又はＣＤ１６の１５８位でバリン及びフェニルアラニンに対して異系接合である。
【０１４８】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１４９】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１５０】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１５１】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１５２】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１５３】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１５４】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、第２の治療薬剤と組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１５５】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、第２の治療薬剤と組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１５６】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、第２の治療薬剤と組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１５７】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、第２の治療薬剤と組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１５８】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、第２の治療薬剤と組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１５９】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、第２の治療薬剤と組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１６０】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ｄａｃｏｇｅｎと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１６１】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ｄａｃｏｇｅｎと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１６２】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ｄａｃｏｇｅｎと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１６３】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ｄａｃｏｇｅｎと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１６４】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ｄａｃｏｇｅｎと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１６５】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ｄａｃｏｇｅｎと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１６６】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シタラビンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１６７】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シタラビンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１６８】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シタラビンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１６９】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シタラビンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１７０】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シタラビンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１７１】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シタラビンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１７２】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ドキソルビシンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１７３】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ドキソルビシンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１７４】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ドキソルビシンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１７５】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ドキソルビシンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１７６】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ドキソルビシンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１７７】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ドキソルビシンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１７８】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シタラビン及びドキソルビシンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１７９】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シタラビン及びドキソルビシンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１８０】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シタラビン及びドキソルビシンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１８１】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シタラビン及びドキソルビシンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１８２】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シタラビン及びドキソルビシンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１８３】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シタラビン及びドキソルビシンと組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１８４】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１８５】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１８６】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１８７】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１８８】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１８９】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１９０】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、第２の治療薬剤と組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１９１】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、第２の治療薬剤と組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１９２】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、第２の治療薬剤と組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１９３】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、第２の治療薬剤と組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１９４】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、第２の治療薬剤と組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１９５】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、第２の治療薬剤と組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１９６】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ｄａｃｏｇｅｎと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１９７】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ｄａｃｏｇｅｎと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１９８】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ｄａｃｏｇｅｎと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０１９９】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ｄａｃｏｇｅｎと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２００】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ｄａｃｏｇｅｎと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２０１】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ｄａｃｏｇｅｎと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２０２】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シトラビンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２０３】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シトラビンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２０４】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シトラビンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２０５】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シトラビンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２０６】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シトラビンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２０７】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シトラビンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２０８】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ドキソルビシンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２０９】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ドキソルビシンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２１０】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ドキソルビシンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２１１】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ドキソルビシンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２１２】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ドキソルビシンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２１３】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、ドキソルビシンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２１４】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シトラビン及びドキソルビシンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２１５】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シトラビン及びドキソルビシンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２１６】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シトラビン及びドキソルビシンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２１７】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シトラビン及びドキソルビシンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２１８】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シトラビン及びドキソルビシンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体をも提供する。
【０２１９】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に、シトラビン及びドキソルビシンと組み合わせて用いる、配列番号４のＶＨと配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２２０】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１５のＶＨと配列番号１６のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２２１】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１５のＶＨと配列番号１６のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２２２】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１５のＶＨと配列番号１６のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２２３】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１５のＶＨと配列番号１６のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２２４】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１５のＶＨと配列番号１６のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２２５】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１５のＶＨと配列番号１６のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２２６】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１７のＶＨと配列番号１８のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２２７】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１７のＶＨと配列番号１８のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２２８】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１７のＶＨと配列番号１８のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２２９】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１７のＶＨと配列番号１８のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２３０】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１７のＶＨと配列番号１８のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２３１】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１７のＶＨと配列番号１８のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２３２】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１９のＶＨと配列番号２０のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２３３】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１９のＶＨと配列番号２０のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２３４】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１９のＶＨと配列番号２０のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２３５】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１９のＶＨと配列番号２０のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２３６】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１９のＶＨと配列番号２０のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２３７】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号１９のＶＨと配列番号２０のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２３８】
本発明はまた、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号２１のＶＨと配列番号２２のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２３９】
本発明はまた、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号２１のＶＨと配列番号２２のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２４０】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号２１のＶＨと配列番号２２のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２４１】
本発明はまた、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）内のＲ１４０Ｑの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号２１のＶＨと配列番号２２のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２４２】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内の変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号２１のＶＨと配列番号２２のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２４３】
本発明はまた、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）内のＲ８８２Ｈの変異を有する、ＡＭＬを有する対象の治療に用いる、配列番号２１のＶＨと配列番号２２のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【０２４４】
投与／医薬組成物
本明細書に記載の本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付けされた実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、抗ＣＤ３８抗体と医薬的に許容される担体とを含む好適な医薬組成物中で提供され得る。担体は、抗ＣＤ３８抗体と一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又はビヒクルであってよい。そのようなビヒクルは、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの、石油、動物、植物、又は合成物起源のものを含む、水及び油などの液体であってよい。例えば、０．４％生理食塩水及び０．３％グリシンを用いることができる。これらの溶液は滅菌され、一般には粒子状物質を含まない。これらは、通常の周知の滅菌技術（例えば、濾過）によって滅菌することができる。この組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる医薬的に許容される補助物質、例えばｐＨ調整剤及び緩衝剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤等を含有することができる。そのような医薬製剤中の本発明の分子又は抗体の濃度は幅広く異なってもよく、即ち約０．５重量％未満から、通常は少なくとも約１重量％まで、最大で１５又は２０重量％までであってよく、また、選択される特定の投与方法に従って、必要とされる用量、流体体積、粘度等に主に基づいて選択される。好適なビヒクル及び製剤（他のヒトタンパク質、例えばヒト血清アルブミンを含む）は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１st  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｒｏｙ，Ｄ．Ｂ．ｅｄ．，Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  ２００６，Ｐａｒｔ  ５，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｐｐ  ６９１〜１０９２に記載され、特にｐｐ．９５８〜９８９を参照されたい。
【０２４５】
本明細書に記載の本発明の方法における、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態における、抗ＣＤ３８抗体の投与方法は、当該技術分野において周知であるように、非経口投与、例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内若しくは皮下、肺内、経粘膜（経口、鼻腔内、膣内、直腸）、又は当業者に理解される他の手段などの任意の好適な経路であり得る。
【０２４６】
本明細書に記載の本発明の方法における、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態における、抗ＣＤ３８抗体は、任意の好適な経路によって、例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）注入又はボーラス注射、筋肉内又は皮下又は腹腔内によって非経口で患者に投与され得る。静脈内注入は、例えば、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０、若しくは２４０分にわたって、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２時間にわたって実施されてもよい。
【０２４７】
ＡＭＬを有する患者に与えられる用量は、治療される疾患を緩和するか又は少なくとも部分的に停止するのに十分（「治療的に有効な量」）であり、時には、０．００５ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５ｍｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、又は約５ｍｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、若しくは約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、若しくは約２４ｍｇ／ｋｇ、又は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０ｍｇ／ｋｇであってもよいが、更により高い量、例えば、約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、若しくは１００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０２４８】
例えば、５０、１００、２００、５００、又は１０００ｍｇの固定単位用量が与えられるか、又は患者の表面積に基づいて例えば、５００、４００、３００、２５０、２００、若しくは１００ｍｇ／ｍ2の用量で与えられてもよい。通常、１〜８の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）がＡＭＬを治療するために投与されるが、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれよりも高い用量を投与することが可能である。
【０２４９】
本明細書に記載の本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体の投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれよりも長い期間の後に繰り返すことができる。治療過程を繰り返すことも可能であり、長期にわたる投与も同様に可能である。繰り返し投与は、同一用量であるか、又は異なる用量であってよい。例えば、本発明の方法における抗ＣＤ３８抗体は、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで１週間間隔で８週間にわたり投与され、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで２週間ごとに更に１６週間の投与が続き、その後、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで４週間ごとに静脈内注入による投与を続けて行うことができる。
【０２５０】
本明細書に記載の本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、例えば、１週間に１回、６ヶ月以上の期間にわたるなどの維持療法によって投与されてもよい。
【０２５１】
例えば、本明細書に記載の本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、単回投与又は２４、１２、８、６、４、若しくは２時間毎の分割投与を用いて、あるいはこれらの任意の組み合わせを用いて、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの量の１日用量として、例えば、１日当たり０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇで、治療開始後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０週目のうちの少なくとも１週に、あるいはこれらの任意の組み合わせで提供されてもよい。
【０２５２】
本明細書に記載の本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体はまた、癌の発症のリスクを低減するために、癌進行の事象の発生の開始を遅延させるために、及び／又は癌が寛解状態にあるとき、再発のリスクを低減するために、予防的に投与されてもよい。これは、他の生物学的要因のために、存在することが知られている腫瘍の位置を特定することが難しい患者において特に有用であり得る。
【０２５３】
本明細書に記載の本発明の方法において、及び以下に挙げられる番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、保管用に凍結乾燥され、使用の前に、好適な担体中で再構成されてもよい。この技術は、通常のタンパク調製物に関して有効であることが示されており、周知の凍結乾燥法及び再構成技術を用いることができる。
【０２５４】
本明細書に記載の本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）と組み合わせて投与され得る。
【０２５５】
ＡＴＲＡは、４５ｍｇ／ｍ2／日経口投与（ＰＯ）又は２５ｍｇ／ｍ2／日経口投与の薬用量として提供されてもよい。
【０２５６】
本明細書に記載の本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ｄａｃｏｇｅｎと組み合わせて投与され得る。
【０２５７】
Ｄａｃｏｇｅｎは、１５ｍｇ／ｍ2の用量を３時間にわたり静注により、３日間８時間ごとに繰り返し、６週間ごとに繰り返される最低でも４度のサイクルで投与され得る。あるいは、ｄａｃｏｇｅｎは、２０ｍｇ／ｍ2の用量を１時間にわたり静注により、５日間毎日繰り返し、４週間ごとに繰り返されるサイクルで投与され得る。
【０２５８】
本明細書に記載の本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、シタラビン及びドキソルビシンと組み合わせて投与され得る。
【０２５９】
シタラビンは、２〜３ｇ／ｍ2の用量を１〜３時間にわたり静注により、１２時間ごとに、最大１２回投与され得る。
【０２６０】
ドキソルビシンは、４０〜６０ｍｇ／ｍ2の用量を静注により、２１〜２８日ごとに投与され得るか、又は、６０〜７５ｍｇ／ｍ2の用量を静注により、２１日ごとに投与され得る。
【０２６１】
抗ＣＤ３８抗体は、任意の形態の放射線療法、及び任意の形態の放射線手術、及び／又は外科手術とともに投与され得るが、そのような放射線療法には、体外照射療法、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）が挙げられ、放射線手術には、ガンマナイフ、サイバーナイフ、Ｌｉｎａｃ、及び組織内放射線照射（例えば、放射性シードの埋め込み、Ｇｌｉａ  Ｓｉｔｅバルーン）が挙げられる。
【０２６２】
本発明は一般論として記述されてきているが、本発明の実施形態は、特許請求の範囲を限定するように解釈されるべきではない以下の実施例で更に開示される。
【０２６３】
本発明の更なる実施形態
以下に、本明細書の他の箇所に記載した開示に従った本発明の更なる特定の実施形態を列挙する。本明細書に開示される本発明に関連するものとして上述された本発明の実施形態の特徴は、これらの番号付けされた更なる実施形態ののうちの１つ１つにもまた関係する。
１．急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を治療するのに用いるための抗ＣＤ３８抗体。
２．ＡＭＬを有する対象の治療に、第２の治療薬剤と組み合わせて用いる抗ＣＤ３８抗体であって、その第２の治療薬剤は、
ａ．任意で、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６−チオグアニン、コルチコステロイド、プレドニソン、デキサメタゾン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、又は全トランス型レチノイン酸であり、かつ／又は、
ｂ．ＣＤ３８の表面発現を増加する。
３．ＡＭＬを有する対象を治療するのに用いるための、抗ＣＤ３８抗体と全トランス型レチノイン酸との組み合わせ。
４．ＡＭＬを有する対象を治療するのに用いるための、抗ＣＤ３８抗体とデシタビンとの組み合わせ。
５．ＡＭＬを有する対象を治療するのに用いるための、抗ＣＤ３８抗体とシタラビン及び／又はドキソルビシンとの組み合わせ。
６．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と、ＣＤ３８への結合に関して競合する、実施形態１若しくは２に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、又は実施形態３〜５に記載の組み合わせ。
７．抗ＣＤ３８抗体が、ＣＤ３８を発現しているＡＭＬ細胞の、アポトーシスによる殺傷を誘発する、実施形態１、２、若しくは６に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、又は実施形態３〜６に記載の組み合わせ。
８．抗ＣＤ３８抗体が、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する、実施形態１、２、６若しくは７に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、又は実施形態３〜７に記載の組み合わせ。
９．抗ＣＤ３８抗体が、
ａ．ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプであり、
ｂ．約５０％、４０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、若しくは０％のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を有し、又は
ｃ．抗体Ｆｃにおいて、アミノ酸２５６、２９０、２９８、３１２、３５６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８、若しくは４３０位における置換を含む（ただし残基の番号付けは、ＥＵインデックスに準じる）、実施形態１、２、６〜８に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、又は実施形態３〜８に記載の組み合わせ。
１０．抗ＣＤ３８抗体が、
ａ．それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１（ＨＣＤＲ１）、２（ＨＣＤＲ２）、及び３（ＨＣＤＲ３）配列、
ｂ．それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１（ＬＣＤＲ１）、２（ＬＣＤＲ２）、及び３（ＬＣＤＲ３）配列、
ｃ．それぞれ配列番号６、７、８、９、１０、及び１１のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列、
ｄ．配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｅ．配列番号１２のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖、又は
ｆ．配列番号１２の重鎖、及び配列番号１３の軽鎖を含む、実施形態１、２、６〜９に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、又は実施形態３〜９に記載の組み合わせ。
１１．ＡＭＬが、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬ、多系列異形成を伴うＡＭＬ、療法関連ＡＭＬ、未分化ＡＭＬ、最未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球型白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症又は骨髄性肉腫である、実施形態１、２、６〜１０に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、又は実施形態３〜１０に記載の組み合わせ。
１２．抗ＣＤ３８抗体が、寛解導入療法、寛解後療法、又は、維持療法として投与される、実施形態１、２、６〜１１に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、又は実施形態３〜１１に記載の組み合わせ。
１３．少なくとも１つの遺伝子異常が、８番染色体と２１番染色体との間の転座、１６番染色体の転座若しくは逆位、１５番染色体と１７番染色体との間の転座、１１番染色体の変化、又は、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（ＣＥＢＰＡ）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（Ｕ２ＡＦ１）、ｚｅｓｔｅ  ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（ＥＺＨ２）、染色体構造維持１Ａ（ＳＭＣ１Ａ）、若しくは染色体構造維持３（ＳＭＣ３）における変異である、実施形態１、２、６〜１２に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、又は実施形態３〜１２に記載の組み合わせ。
１４．少なくとも１つの遺伝子異常が、転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、逆位ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異、ＩＤＨ１内のＲ１３２Ｈ若しくはＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖの変異、又はＩＤＨ２内のＲ１４０Ｑ若しくはＲ１７２の変異である、実施形態１、２、６〜１３に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、又は実施形態３〜１３に記載の組み合わせ。
１５．抗ＣＤ３８抗体及び少なくとも１つの治療薬剤が、同時に、順次、又は別々に投与される、実施形態１、２、６〜１４に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、又は実施形態３〜１４に記載の組み合わせ。
１６．
Ａ．対象が、放射線治療で更に治療されるか、若しくは既に治療されており、又は、
Ｂ．対象が、造血幹細胞移植を受けている、実施形態１、２、６〜１５に記載の使用
のための抗ＣＤ３８抗体、又は実施形態３〜１５に記載の組み合わせ。
【実施例】
【０２６４】
実施例１ＡＭＬ細胞株中のダラツムマブの有効性
いくつかのＡＭＬ細胞株を、ＣＤ３８の表面発現とＡＭＬ細胞死を誘発することにおけるダラツムマブの考えられる有効性とを評価するために用いた。補体阻害タンパク質（ＣＩＰ）である、ＣＤ４６、ＣＤ５５、及びＣＤ５９の、ＡＭＬ細胞株内での発現について、ＣＩＰの発現とＣＤＣとの間の考えられる相関関係を評価するために調べた。
【０２６５】
方法：
ＡＤＣＣ
インビトロでのＡＤＣＣアッセイを、エフェクター細胞としてＡＭＬ腫瘍細胞株及び末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を５０：１の比率で用いて実施した。１００μＬの標的（腫瘍）細胞（１×１０4個の細胞）を、９６ウェルのＵ底プレートのウェルに添加した。エフェクター細胞（ＰＢＭＣ）を添加する前に、追加的な１００μＬを、抗体ありと抗体なしでそれぞれ添加し、プレートを、室温（ＲＴ）で３０分間インキュベートした。７５μＬのＰＢＭＣを、濃度６．６６×１０6個／ｍＬでプレートのウェルに添加し、プレートを３７℃で６時間インキュベートした。プレートを２５０ｇで４分間遠心分離にかけ、ウェルあたり５０μＬの上澄みを除去して、細胞溶解を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて測定した。
【０２６６】
ＣＤＣ
標的細胞を回収し、濃度が８０×１０4個／ｍＬになるように調整した。１２μＬの標的細胞を、９６ウェルプレートのウェルに添加し、抗体の系列希釈を細胞の上に添加した。ウェルを１５分間インキュベートし、その後、高補体ヒト血清を、１０％の最終濃度で添加した。反応混合物を、３７℃で、２１／２時間インキュベートし、細胞溶解を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて測定した。
【０２６７】
アポトーシス
１ｍＬの標的細胞（５×１０5個／ｍＬ）を２４ウェルプレートのウェルに、試験抗体（１μｇ／ｍＬ）とともに、ウサギａｎｔｉ−ｈｕＩｇＧ（１０μｇ／ｍＬ；Ｆ（ａｂ’）２Ｆｃγ特異）の存在下又は不在下で、添加した。細胞を、２２時間（５％ＣＯ２、３７℃）インキュベートした。その後、細胞を回収し（１０００ｒｐｍ、５分間）、ＰＢＳで２回洗浄した（１０００ｒｐｍ、５分間）。細胞を、製造業者の指示に従って２５０μＬの結合緩衝液（アネキシン−Ｖアポトーシスキット、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）中に再度懸濁させ、その後、フローサイトメトリー分析にかけた。
【０２６８】
早期アポトーシスと後期アポトーシスの両方（図１Ａ及び図１Ｂ中のＱ２及びＱ３）により、アポトーシスを測定した。
【０２６９】
ＣＤ３８、ＣＤ４６、ＣＤ５５、及びＣＤ５９の表面発現
受容体の発現をフローサイトメトリー法により分析した。細胞１つあたりのＣＤ３８受容体数を、ＰＥ標識化抗ＣＤ３８抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いるＭＥＳＦキットを用いて推定した。受容体数は、次のようにして計算した：比ＭＥＳＦ／ＡＢＣ＝ＭＥＳＦ／ＡＢＣ（試験抗体）−ＭＥＳＦ／ＡＢＣ（アイソタイプコントロール抗体）。
【０２７０】
平均蛍光強度（ＭＦＩ）として表したＣＤ４６、ＣＤ５５、及びＣＤ５９の表面発現を、ＦＩＴＣ抗ヒトＣＤ４６、ＰＥ抗ヒトＣＤ５５、及びＰＥ抗ヒトＣＤ５９抗体（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）を用いて検出した。
【０２７１】
結果
実験結果を表１に示す。図１は、架橋形成抗体なし（図１Ａ）と架橋形成抗体あり（図１Ｂ）の場合の、ＮＢ４細胞株におけるダラツムマブ誘発性アポトーシスの代表的なフローサイトメトリー結果を示す。この細胞株では、ダラツムマブは、架橋剤の有無とは独立に、アポトーシスを同程度に誘発した（１９．２％対１８．３％）。
【０２７２】
ＡＭＬ細胞株では、ダラツムマブは、ＡＤＣＣ又はＣＤＣを有意に誘発せず、その代わりに、ダラツムマブは、アポトーシスによるＡＭＬ細胞死を誘発した。加えて、ＣＤ３８の発現と、ＡＤＣＣ及びＣＤＣの程度との間に直接的な相関関係は観察されなかった。補体阻害タンパク質（ＣＩＰ）（ＣＤ４６、ＣＤ５５、及びＣＤ５９）のレベルを評価し、ダラツムマブに反応して、これらのタンパク質がＣＤＣに影響を及ぼしたかどうかを判定したが、ＣＤＣとＣＩＰの発現との間に直接的な相関関係は観察されなかった。
【０２７３】
【表１】
0006802791.tif 000002
【０２７４】
実施例２．ＡＴＲＡによる、ＡＭＬ細胞上のＣＤ３８の発現誘発
ＡＴＲＡの、ＣＤ３８の表面発現への効果を、ＮＢ４のＡＭＬ細胞株で評価した。腫瘍細胞を、３７℃で２４時間にわたり、１０ｎＭ又は１００ｎＭのＡＴＲＡの存在下又は不存在下でインキュベートした。２４時間のインキュベーション後、細胞を回収し、ＣＤ３８用に着色した。ＡＴＲＡは、ＮＢ４細胞株中のＣＤ３８受容体の約１０倍増加を誘発した。ＰＥ標識化抗ＣＤ３８抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いたＦＡＣＳを用いて、ＣＤ３８の表面発現を評価した（表２）。
【０２７５】
【表２】
0006802791.tif 000003
【０２７６】
実施例３．患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおけるダラツムマブの有効性
方法
患者腫瘍モデルである、ＡＭＬ  ３４０６、ＡＭＬ  ７５７７、及びＡＭＬ  ８０９６を研究に用いた。
【０２７７】
ＡＭＬ３４０６モデル：患者腫瘍細胞は、ＦＬＴ−３ＩＴＤに対して陽性である。患者は、真性赤血球増加症の既往歴があり、イダルビシン／シタラビンを導入化学療法のために投与された。患者はまた、Ｈｕｄｒｅａ（登録商標）（ヒドロキシウレア）も投与された。
【０２７８】
ＡＭＬ  ７５７７モデル：白血病性細胞を、ＡＭＬ（ＦＡＢサブタイプＭ５）を有する６９歳男性から回収した。患者は正常な核型を有し、次の変異を有していた：ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）；ＦＬＴ３−ＩＴＤ；ＤＮＭＴ３ＡのＲ８８２Ｈ、ＮＰＭ１、ＣＥＢＰＡ挿入（ＳＮＰ）。患者は、真性赤血球増加症の既往歴があり、イダルビシン／シタラビンを導入化学療法のために投与された。患者はまた、Ｈｕｄｒｅａ（登録商標）（ヒドロキシウレア）も投与された。
【０２７９】
ＡＭＬ  ８０９６モデル：白血病性細胞を、ＡＭＬ（ＦＡＢサブタイプＭ２）を有する２１歳男性から回収した。白血球数は、２０×１０ｅ9／Ｌであり、そのうちの７０％が芽球細胞であった。患者は、野生型ＴＰ５３、ＦＬＴ３、ＮＰＭ１と、ＣＥＢＰＡのｅｘｏｎ１に、挿入５７０〜５８７、３ＧＣＡＣＣＣ＞４ＧＣＡＣＣＣを有する正常な核型を有していた。患者は、真性赤血球増加症の既往歴があり、イダルビシン／シタラビンを導入化学療法のために投与された。患者はまた、Ｈｕｄｒｅａ（登録商標）（ヒドロキシウレア）も投与された。
【０２８０】
ＡＭＬの５００万ＭＮＣを、Ｔ細胞枯渇させて、生後６〜８週間の、致死量以下の放射線を照射したＮＳＧマウス（群ごとのｎ＝１０）に尾静脈を介して移植した。生着４〜６週間後、骨髄穿刺液をそれぞれのマウスから回収し、フローサイトメトリーにより分析して、白血病の生着レベル（ヒトＣＤ４５+ＣＤ３３+/-細胞のパーセンテージ）を判定した。生着のレベルに基づいて、無作為にマウスを選び、ＩｇＧ１又はダラツムマブ（ＤＡＲＡ、投与前の体重を基に、０．５ｍｇ／ｋｇで）を用いて条件付けした。２４時間後、マウスを処置しなかったか（コントロール、Ｃｔｒｌ）又は、５週間続けて、ＤＡＲＡ若しくはＩｇＧ１のみで処置（週１回、腹腔内に１０ｍｇ／ｋｇを投与）した。最後の処置から２〜３日後、マウスを殺して、骨髄、脾臓、末梢血、及び血漿を分析用に回収した。フローサイトメトリーを実行して、ＮＳＧマウスに移植された３人のＡＭＬ患者のＢＭ、ＳＰＬ、及びＰＢ中のヒトＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞のパーセンテージを評価し（ＡＭＬ３４０６モデルは図２Ａ、ＡＭＬ  ７５７７モデルは図２Ｂ、ＡＭＬ  ８０９６モデルは図２Ｃ）、骨髄（図３Ａ）、脾臓（図３Ｂ）、及び末梢血（図３Ｃ）中のヒトＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞の絶対数を、ＡＭＬ患者のうちの１人を選んで評価した。
【０２８１】
結果
図２Ａ、図２Ｂ、及び図２Ｃは、ＡＭＬ  ３４０６モデル、ＡＭＬ  ７５７７モデル、及びＡＭＬ  ８０９６モデルそれぞれの、骨髄、脾臓、又は末梢血中の白血病性ＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞のパーセンテージの減少により評価した、ダラツムマブの有効性を示す。ダラツムマブにより、ＡＭＬ  ３４０６モデル（図２Ａ）の脾臓及び末梢血で、ＡＭＬ  ７５７７モデル（図２Ｂ）の末梢血で、並びにＡＭＬ  ８０９６モデル（図２Ｃ）の脾臓で、腫瘍量が減少した。
【０２８２】
また、ダラツムマブの有効性を、ＡＭＬ  ３４０６モデルの骨髄（図３Ａ）、脾臓（図３Ｂ）、及び血液（図３Ｃ）中の白血病性細胞量中のダラツムマブ誘発性減少を測定することによっても評価した。ダラツムマブは、ＡＭＬ  ３４０６モデルの脾臓（図３Ｂ）及び末梢血（図３Ｃ）中の白血病性細胞量を有意に減少させた。
【０２８３】
実施例４．ＡＭＬ芽球上のＣＤ３８の発現に対するダラツムマブの効果
白血病性芽球上のＣＤ３８の発現に対するダラツムマブの効果を、実施例３に説明したＡＭＬモデルの１つを選んで、ダラツムマブによる処置又はＰＥ標識化抗ＣＤ３８抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いたアイソタイプコントロールから５週間後に評価した。
【０２８４】
結果
図４Ａはダラツムマブによる処置が、骨髄、脾臓、及び末梢血中で、白血病芽球（ＣＤ４５+ＣＤ３３+陽性細胞）上のＣＤ３８の発現を減少させたことを示している。図４Ｂは、処置から５週間後、ＣＤ３８陽性のＡＭＬ芽球のパーセンテージが減少したことを示している。
【０２８５】
実施例５．患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおける、ダラツムマブ組み合わせ療法の有効性
ダラツムマブの、ｄａｃｏｇｅｎ、又はシタラビン及びドキソルビシンとの組み合わせの有効性を、処置から５週間後に評価した。
【０２８６】
ＡＭＬの５００万ＭＮＣを、Ｔ細胞枯渇させて、生後６〜８週間の、ＮＳＧマウス（群ごとのｎ＝１０）に尾静脈を介して移植した。生着４〜６週間後、骨髄穿刺液をそれぞれのマウスから回収し、フローサイトメトリーにより分析して、白血病の生着レベル（ヒトＣＤ４５+ＣＤ３３+/-細胞のパーセンテージ）を判定した。生着のレベルに基づいて、等しく無作為にマウスを選び、ＩｇＧ１又はＤＡＲＡを（投与前の体重を基に、０．５ｍｇ／ｋｇで）を用いて条件付けした。２４時間後、マウスを、週１回５週間にわたってＩｇＧ１のみで処置（腹腔内に１０ｍｇ／ｋｇで投与）し、週１回５週間にわたってＤＡＲＡのみで処置（腹腔内に１０ｍｇ／ｋｇで投与）し、５週間にわたりデシタビン（ＤＡＣ）のみで処置（腹腔内に０．５ｍｇ／ｋｇ／日、連続３日間）し、ＤＡＣとＤＡＲＡで処置（各週は、まず３日続けてＤＡＣで処置し、その２日後にＤＡＲＡで処置）し、ＤＡＲＡの存在下又は不存在下でシタラビン（５０ｍｇ／ｋｇを静注）とドキソルビシン（１．５ｍｇ／ｋｇを静注）とを組み合わせて処置（３日連続でドキソルビシン（１．５ｍｇ／ｋｇを静注）プラスシタラビン（５０ｍｇ／ｋｇ）を３日間投与）した。最後の処置から２〜３日後、マウスを殺して、骨髄、脾臓、末梢血、及び血漿を分析用に回収した。フローサイトメトリーを実行し、ＮＳＧマウスに移植されたＡＭＬ患者のうちの１人の骨髄（図５Ａ）、脾臓（図５Ｂ）及び末梢血（図５Ｃ）中のヒトＣＤ４５+ＣＤ３３+細胞のパーセンテージを評価した。
【０２８７】
ＣＤ３８の発現（平均蛍光強度ＭＦＩで表される）を、指示された薬剤による処置から５週間後に、骨髄（図６Ａ）、脾臓（図６Ｂ）、及び末梢血（図６Ｃ）中において評価した。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている対象に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、ＡＭＬを有する対象の治療方法。
［２］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１のヒトＣＤ３８への結合に関して配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と競合する、上記［１］に記載の方法。
［３］
前記ＣＤ３８抗体が、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する、上記［１］又は［２］に記載の方法。
［４］
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＣＤ３８を発現しているＡＭＬ細胞のアポトーシスによる殺傷を誘発する、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプのものである、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１（ＨＣＤＲ１）、２（ＨＣＤＲ２）、及び３（ＨＣＤＲ３）配列と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１（ＬＣＤＲ１）、２（ＬＣＤＲ２）、及び３（ＬＣＤＲ３）配列とを含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］
前記抗ＣＤ３８抗体が、前記配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び前記配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、上記［６］に記載の方法。
［８］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖及び配列番号１３の軽鎖を含む、上記［７］に記載の方法。
［９］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［１０］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号１７のＶＨ及び配列番号１８のＶＬを含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［１１］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号１９のＶＨ及び配列番号２０のＶＬを含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［１２］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号２１のＶＨ及び配列番号２２のＶＬを含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［１３］
ＡＭＬは、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬ、多系列異形成を伴うＡＭＬ、療法関連ＡＭＬ、未分化ＡＭＬ、最未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球型白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症又は骨髄性肉腫である、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］
前記少なくとも１つの遺伝子異常は、８番染色体と２１番染色体との間の転座、１６番染色体の転座若しくは逆位、１５番染色体と１７番染色体との間の転座、１１番染色体の変化、又は、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（ＣＥＢＰＡ）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（U2 small nuclear RNA auxiliary factor 1）（Ｕ２ＡＦ１）、ｚｅｓｔｅ  ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（ＥＺＨ２）、染色体構造維持１Ａ（ＳＭＣ１Ａ）、若しくは染色体構造維持３（ＳＭＣ３）における変異である、上記［１３］に記載の方法。
［１５］
前記少なくとも１つの遺伝子異常は、転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、逆位ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異、ＩＤＨ１内のＲ１３２Ｈ若しくはＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖの変異、又はＩＤＨ２内のＲ１４０Ｑ若しくはＲ１７２の変異である、上記［１３］に記載の方法。
［１６］
ＡＭＬは、難治性又は再発性のものである、上記［１］〜［１５］のいずれかに記載の方法。
［１７］
前記抗ＣＤ３８抗体は、寛解導入療法、寛解後療法、又は維持療法として投与される、上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］
前記抗ＣＤ３８抗体は、少なくとも１つの第２の治療薬剤と組み合わせて投与される、上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］
前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６−チオグアニン、コルチコステロイド、プレドニソン、デキサメタゾン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、又は全トランス型レチノイン酸である、上記［１８］に記載の方法。
［２０］
前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、全トランス型レチノイン酸、シタラビン、デシタビン、又はドキソルビシンである、上記［１８］に記載の方法。
［２１］
前記抗ＣＤ３８抗体及び前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、同時に、順次、又は別々に投与される、上記［１７］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］
前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、ＡＭＬ細胞上のＣＤ３８の表面発現を増加させる、上記［１７］〜［２１］のいずれかに記載の方法。
［２３］
前記対象が、放射線治療で更に治療されるか、又は既に治療されている、上記［１］〜［２２］のいずれかに記載の方法。
［２４］
前記対象が、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている、上記［１］〜［２３］のいずれかに記載の方法。
［２５］
前記ＨＳＣＴは、同種異系の、自己由来の、又は同系間のものである、上記［２４］に記載の方法。
［２６］
前記ＨＳＣＴが、骨髄、血液、又は羊水由来の血液幹細胞の移植を含む、上記［２５］に記載の方法。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【配列表】
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