(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の複合体の結晶形Aであって、
【化１】
0006761564.tif 000006
該結晶がおよそ5.41 (16.33), 7.69 (11.49), 10.22 (8.65), 12.04 (7.35), 12.46 (7.10), 14.42 (6.14), 17.30 (5.12), 18.79 (4.72), 19.38 (4.58), 20.24 (4.38), 22.73 (3.91), 24.58 (3.62), 27.55 (3.24), 28.82 (3.10)および31.03 (2.88) に特徴的ピークがある図１に示すような、Cu-Ka放射を用いて得られ、回折角2θと面間間隔で表されるX線粉末回折スペクトルを有する、式（I）の複合体の結晶形A。
【請求項２】
以下のステップ：
１）1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースとL-プロリンを溶媒に溶解し、次いで反応溶液を冷却して結晶を沈殿させ、該溶媒は有機溶媒および有機溶媒と水の混合溶媒から選択され；該有機溶媒は６以下の炭素原子を有するアルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、炭化水素類およびニトリル類のいずれか１以上から選択される；
２）結晶をろ過し、次いで洗浄してそれを乾燥する；
を含む、請求項１に記載の式（I）の複合体の結晶形Aの製造方法。
【請求項３】
ステップ１）で添加するL-プロリンと1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースのモル比は、は１．５：１〜１：１である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
ステップ１）における溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、n-ヘキサン；またはメタノール/水、エタノール/水、イソプロパノール/水、またはエタノール/n-ヘキサンである、請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
溶媒はエタノールの単一溶媒またはエタノール/水の混合溶媒である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
製造方法が乾燥から得られた結晶生成物の更なる再結晶のステップをも含み、再結晶溶媒が有機溶媒および有機溶媒と水の混合溶媒から選択され；該有機溶媒は６以下の炭素原子を有するアルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、炭化水素類およびニトリル類のいずれか１以上から選択される、請求項２に記載の製造方法。
【請求項７】
有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、n-ヘキサン；またはメタノール/水、エタノール/水、イソプロパノール/水、またはエタノール/n-ヘキサンである、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
溶媒はエタノールの単一溶媒またはエタノール/水の混合溶媒である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式（I）の複合体の結晶形Aおよび薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
ナトリウム・グルコース共輸送体２に関連する疾患の治療のための薬物の製造における、請求項１に記載の式（I）の複合体の結晶形A、または請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
ナトリウム・グルコース共輸送体２に関連する疾患は、糖尿病である、請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースL-プロリン複合体、およびそれらの一水和物および結晶形Aに関する。
【背景技術】
【０００２】
社会経済の発展と物質的生活水準の改善で、世界的規模で糖尿病の数が急速に増加している。糖尿病は通常I型とII型などの２つのタイプに分類され、糖尿病の90％以上がII型である。糖尿病薬の多くのタイプは既に市販で入手できるが、これまでのところII型糖尿病の患者の血糖値を単独で標的範囲内に長時間保つことができる薬はない。近年、糖尿病の原因の徹底的な研究により、II型糖尿病の治療に対するますます多くのアプローチが提供されている。ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬（SGLT-2）の発見は糖尿病の治療に対するもう一つの新しいアイデアを提供している。SGLT-2阻害薬の作用メカニズムはSGLT-2の活性を選択的に阻害し、それにより血糖を減少させることである。一方ではグルコースの絶対再吸収のため、そして他方ではそれが腎臓においてのみ発現するため、SGLT-2は標的スポットとして選択される。現在の研究では、SGLT-2の作用メカニズムはβ細胞の機能障害やインスリン抵抗性の程度に依存せず、そしてその効果はβ細胞の機能不全や重篤なインスリン抵抗性で減少しないことも見出されている。それ故、現在のII型糖尿病の治療におけるSGLT-2阻害薬の使用は有望な将来を有すると確信できる。
【０００３】
特許文献１は次の式を有するSGLT-2阻害薬を開示し、その化学名は1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースである。
【化１】
0006761564.tif 000002
【０００４】
しかしながら、1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースを薬剤的に活性な成分として直接使用することは低い融点（83℃）と吸湿性に起因するその乏しい開発形態のために実現困難である。それ故、該化合物の安定な形態を開発することは非常に重要な意義を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO2012019496
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
薬剤的に活性な成分の結晶構造は薬物の化学的安定性にしばしば影響する。異なる結晶化条件と保存条件は化合物の結晶構造に変化をもたらし、時には結晶形の他の形態の生成を伴うことがある。一般に、アモルファスの薬物製品は規則的な結晶構造を持たず、しばしば乏しい製品安定性、小さな粒子径、ろ過困難、凝集し易さ、貧弱な流動性などの他の欠点を有する。従って、上記製品の種々の特性を改善する必要がある。高純度と良い化学的安定性を持った新しい結晶形を探索することが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（I）で表される1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースのL-プロリン複合体を提供する。
【化２】
0006761564.tif 000003
【０００８】
式（I）の複合体は、1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースのL-プロリンとの共結晶化により製造できる。本発明は、1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースのL-プロリンとの共結晶化のステップを含み、共結晶化のために添加されるL-プロリンの1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースに対するモル比が２：１以下、好ましくは２：１〜０．１：１、より好ましくは１．５：１〜０．５：１、そして最も好ましくは１．５：１〜１：１または１．２〜０．８：１である、式（I）の複合体の製造方法を提供する。
【０００９】
1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースに比べ、式（I）の複合体は高い融点と改善された安定性を有する。
【００１０】
他の態様において、本発明は式（I）の複合体の一水和物とその結晶形Aを提供する。
【００１１】
種々の結晶化条件で得られた式（I）の複合体の一連の結晶生成物をX線回折および示差走査熱量測定に付した。結晶形Aと呼ばれる式（I）の複合体の安定な結晶形が通常の結晶化条件で得られることが分かった。本願による結晶形AのDSCスペクトルは約109.51℃に融解吸熱ピークを示す。Cu-Ka放射を用いて得られ、回折角2θと面間間隔（d値）で表した結晶形AのX線粉末回折スペクトルを図１に示すが、5.50 (16.07), 7.82 (11.30), 8.64 (10.22), 10.33 (8.55), 12.18 (7.26), 12.49 (7.08), 14.47 (6.11), 15.51 (5.71), 15.89 (5.57), 17.28 (5.13), 18.89 (4.70), 19.39 (4.58), 20.40 (4.35), 22.85 (3.89), 23.89 (3.72), 25.93 (3.43), 27.66 (3.22), 28.97 (3.08)および31.16 (2.87) に特徴的ピークがある。
【００１２】
本発明は、さらに以下のステップ：
（１）1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースとL-プロリンを溶媒に溶解し、次いで反応溶液を冷却して結晶を沈殿させ、該溶媒は有機溶媒および有機溶媒と水の混合溶媒から選択され；該有機溶媒は６以下の炭素原子を有するアルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、炭化水素類およびニトリル類のいずれか１以上から選択される；
（２）結晶をろ過し、次いで洗浄してそれを乾燥する；
ここで、好ましくはステップ（１）で添加するL-プロリンと1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースのモル比は、２：１以下、好ましくは２：１〜０．１：１、より好ましくは１．５：１〜０．５：１、最も好ましくは１．５：１〜１：１または１．２：１〜０．８：１である；
を含む、1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノース L-プロリンの一水和物の結晶形Aの製造方法を提供する。
【００１３】
本発明の好ましい実施態様において、有機溶媒は３以下の炭素原子を有するアルコール類、ケトン類、およびエステル類のいずれか１つ；または上記溶媒の１以上と３以下の炭素原子を有するハロゲン化炭化水素の混合溶媒から選択される。さらに好ましくは、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール；またはメタノール/水、エタノール/水、イソプロパノール/水またはエタノール/n-ヘキサンから選択される。
【００１４】
さらに、最も好ましくは、単一溶媒はエタノールである。
【００１５】
本発明の一つの実施態様において、好ましくは、混合溶媒はエタノール/水の混合溶媒であり、両者の比は特に限定されない。本発明の好ましい実施態様において、エタノール/水の容積比は１９：１である。
【００１６】
再結晶方法は特に限定されず、慣用の再結晶方法で行うことができ、例えば、原料物質、即ち、式（I）の複合体を加熱下に有機溶媒に溶解し、次いで溶液をゆっくりと冷却して結晶を沈殿させ、結晶化の完了後、得られた生成物をろ過し、乾燥して望みの結晶を得ることができる。特に、ろ過によって得られた結晶は通常約20‐60℃、好ましくは室温で減圧下に真空乾燥を行って再結晶溶媒を取り除く。
【００１７】
得られた式（I）の複合体の結晶形は示差走査熱量測定（DSC）およびX線回折スペクトルにより測定した。一方、得られた結晶の残留溶媒も測定した。
【００１８】
本発明の方法に従って調製した式（I）の複合体の結晶形Aは残留溶媒を含まないかまたは比較的低濃度の残留溶媒のみ含んでおり、これは薬剤製品の残留溶媒の限度に関する国の薬局方の規定に適合している。従って、本発明の結晶は薬剤的に活性な成分として適切に用いることができる。
【００１９】
本発明によって調製した式（I）の複合体の結晶形Aの安定性は、高温および高湿度の条件下でアモルファスのサンプルのものより著しく良い。しかも、結晶形Aは粉砕、加圧および加熱の条件下で良い安定性を有し、このことは薬剤製品の製造、輸送および貯蔵要件に適合する。結晶形Aの製造過程は安定で、再現性があって、コントロールでき、工業生産に適している。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】式（I）の複合体の結晶形AのX線粉末回折スペクトルを示す。
【図２】式（I）の複合体の結晶形AのDSCスペクトルを示す。
【図３】式（I）の複合体のアモルファス固体のX線粉末回折スペクトルを示す。
【図４】式（I）の複合体のアモルファス固体のDSCスペクトルを示す。
【図５】１：２の1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノース/L-プロリン比率で実施例１５で調製した固体のDSCスペクトルを示す。
【図６】１：２の1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノース/L-プロリン比率で実施例１５で調製した固体の熱重量分析（TGA）スペクトルを示す。
【図７】１：２の1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノース/L-プロリン比率で実施例１６で調製した固体のDSCスペクトルを示す。
【図８】１：２の1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノース/L-プロリン比率で実施例１６で調製した固体のTGAスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
以下の実施例は、より詳細に本発明を説明するためのものであり、本発明の実施例は本発明の技術的解決を記述することを意図するのみであって、本発明の精神と範囲を限定すると考えてはならない。
【００２２】
実験で用いた試験装置
１．  DSCスペクトル
装置タイプ：Mettler Toledo DSC 1 Staree System
パージガス：窒素
加熱速度：10.0℃/分
温度範囲：40-200℃
２．  X線回折スペクトル
装置タイプ：Bruker D8 Focus X-ray powder diffractometer
光線：単色Cu- Ka光線 (λ=1.5406Å)
スキャンモード：θ/2θ、スキャン範囲：2-40°
電圧：40KV    電流：40mA
【実施例１】
【００２３】
1.0 g（2.2 mmol）の1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノース（WO2012019496に開示された方法に従って調製されたもの）を撹拌しながら7.20 gのエタノールに溶解した。室温で0.2786 gのL-プロリン（2.42 mmol、1.1 eq）をこの溶液に添加した。この混合物を撹拌し、反応溶液が透明になるまで10分間加熱して還流した。そして、熱いうちにそれを濾過した。濾液を撹拌しながら室温まで冷却した。大量の白色固体が沈殿した。この混合物を終夜放置した後、濾過して乾燥し、式（I）の複合体の白色固体（1.14 g、収率：88%）を得た。図１に示された本結晶サンプルのX線回折スペクトルにおいて、1 5.41 (16.33)、7.69 (11.49)、10.22 (8.65)、12.04 (7.35)、12.46 (7.10)、14.42 (6.14)、17.30 (5.12)、18.79 (4.72)、19.38 (4.58)、20.24 (4.38)、22.73 (3.91)、24.58 (3.62)、27.55 (3.24)、28.82 (3.10)および31.03 (2.88)に特有のピークがある。図２に示された本結晶サンプルのDSCスペクトルにより、111.20℃に融解吸熱ピークが認められる。本結晶形を結晶形Aと定義した。
【実施例２】
【００２４】
1.0 g（2.2 mmol）の1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノース（WO2012019496に開示された方法に従って調製されたもの）を撹拌しながら8 mlのメタノール/水（V:V=1:1）に溶解した。室温で0.38 gのL-プロリン（3.3 mmol、1.5 eq）をこの溶液に添加した。この混合物を撹拌し、反応溶液が透明になるまで10分間加熱して還流した。そして、熱いうちにそれを濾過した。濾液を撹拌しながら室温まで冷却した。大量の白色固体が沈殿した。この混合物を終夜放置した後、濾過して乾燥し、式（I）の複合体の白色固体（1.08 g、収率：83.1%）を得た。そのX線回折スペクトルおよびDSCスペクトルを解析・比較した結果、当該生成物は結晶形Aであると判断された。
【実施例３】
【００２５】
1.0 g（2.2 mmol）の1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノース（WO2012019496に開示された方法に従って調製されたもの）を撹拌しながら10 mlのイソプロパノール/水（V:V=1:1）に溶解した。室温で0.25 gのL-プロリン（2.2 mmol、1.0 eq）をこの溶液に添加した。この混合物を撹拌し、反応溶液が透明になるまで10分間加熱して還流した。そして、熱いうちにそれを濾過した。濾液を撹拌しながら室温まで冷却した。大量の白色固体が沈殿した。この混合物を終夜放置した後、濾過して乾燥し、式（I）の複合体の白色固体（1.10 g、収率：84.6%）を得た。本結晶サンプルのX線回折スペクトルは図１に示した。X線回折スペクトルおよびDSCスペクトルを解析・比較した結果、当該生成物は結晶形Aであると判断された。
【実施例４】
【００２６】
250 mlの１口フラスコの中に1.0 g（1.7 mmol）の式（I）の複合体（実施例１に従って調製されたもの）を入れ、加熱しながら160 mlの水に溶解した。この溶液を10分間還流した後、冷却し、放置して沈殿させた。生成した沈殿物を濾過により集め、乾燥し、灰色がかった白色の固体（336 mg、収率：33.6%）を得た。図３に示されたこの固体サンプルのX線回折スペクトルにおいて、結晶の特有のピークは認められなかった。図４に示されたこの固体サンプルのDSCスペクトルにより、200℃以下では融解吸収ピークは認められなかった。そのため、本生成物はアモルファス固体であると判断された。
【実施例５】
【００２７】
25 mlの１口フラスコの中に1.0 g（1.7 mmol）の式（I）の複合体（実施例１に従って調製されたもの）を入れ、加熱しながら2 mlのエタノールに溶解した。この溶液を10分間還流した後、冷却し、放置して沈殿させた。生成した沈殿物を濾過により集め、乾燥し、白色固体（728 mg、収率：72.8%）を得た。そのX線回折スペクトルおよびDSCスペクトルを解析・比較した結果、本生成物は結晶形Aであると判断された。
【実施例６】
【００２８】
25 mlの１口フラスコの中に1.0 g（1.7 mmol）の式（I）の複合体（実施例１に従って調製されたもの）を入れ、加熱しながら2 mlのメタノールに溶解した。この溶液を10分間還流した後、冷却し、放置して沈殿させた。 生成した沈殿物を濾過により集め、乾燥し、白色固体（643 mg、収率：64.3%）を得た。そのX線回折スペクトルおよびDSCスペクトルを解析・比較した結果、本生成物は結晶形Aであると判断された。
【実施例７】
【００２９】
25 mlの１口フラスコの中に1.0 g（1.7 mmol）の式（I）の複合体（実施例１に従って調製されたもの）を入れ、加熱しながら2 mlの50%メタノールに溶解した。この溶液を10分間還流した後、冷却し、放置して沈殿させた。生成した沈殿物を濾過により集め、乾燥し、白色固体（602 mg、収率：60.2%）を得た。そのX線回折スペクトルおよびDSCスペクトルを解析・比較した結果、本生成物は結晶形Aであると判断された。
【実施例８】
【００３０】
25 mlの１口フラスコの中に1.0 g（1.7 mmol）の式（I）の複合体（実施例１に従って調製されたもの）を入れ、加熱しながら2 mlのイソプロパノールに溶解した。この溶液を10分間還流した後、冷却し、放置して沈殿させた。生成した沈殿物を濾過により集め、乾燥し、白色固体（740 mg、収率：74.0%）を得た。そのX線回折スペクトルおよびDSCスペクトルを解析・比較した結果、本生成物は結晶形Aであると判断された。
【実施例９】
【００３１】
25 mlの１口フラスコの中に1.0 g（1.7 mmol）の式（I）の複合体（実施例１に従って調製されたもの）を入れ、加熱しながら2 mlの50%エタノールに溶解した。この溶液を10分間還流した後、冷却し、放置して沈殿させた。生成した沈殿物を濾過により集め、乾燥し、白色固体（595 mg、収率：59.5%）を得た。そのX線回折スペクトルおよびDSCスペクトルを解析・比較した結果、本生成物は結晶形Aであると判断された。
【実施例１０】
【００３２】
25 mlの１口フラスコの中に1.0 g（1.7 mmol）の式（I）の複合体（実施例１に従って調製されたもの）を入れ、加熱しながら2 mlの95%エタノールに溶解した。この溶液を10分間還流した後、冷却し、放置して沈殿させた。生成した沈殿物を濾過により集め、乾燥し、白色固体（813 mg、収率：81.3%）を得た。そのX線回折スペクトルおよびDSCスペクトルを解析・比較した結果、本生成物は結晶形Aであると判断された。
【実施例１１】
【００３３】
25 mlの１口フラスコの中に1.0 g（1.7 mmol）の式（I）の複合体（実施例１に従って調製されたもの）を入れ、加熱しながら3 mlのエタノール/n-ヘキサン（V:V=3:1）に溶解した。 この溶液を10分間還流した後、冷却し、放置して沈殿させた。生成した沈殿物を濾過により集め、乾燥し、白色固体（804 mg、収率：80.4%）を得た。そのX線回折スペクトルおよびDSCスペクトルを解析・比較した結果、本生成物は結晶形Aであると判断された。
【実施例１２】
【００３４】
250 mlの１口フラスコの中に1.0 g（1.7 mmol）の式（I）の複合体（実施例１に従って調製されたもの）を入れ、加熱しながら94 mlの10%エタノールに溶解した。この溶液を10分間還流した後、冷却し、放置して沈殿させた。生成した沈殿物を濾過により集め、乾燥し、白色固体（338 mg、収率：33.8%）を得た。そのX線回折スペクトルおよびDSCスペクトルを解析・比較した結果、本生成物は結晶形Aであると判断された。
【実施例１３】
【００３５】
実施例１で調製された結晶形Aおよび実施例４で調製されたアモルファスのサンプルを空気中に平らに広げ、日照（4500 Lux）、高熱（40℃、60℃）および高湿度（RH 75%、RH 90%）の条件における安定性を調べた。５日後および10日後に採取したサンプルの純度をＨＰＬＣ法により測定した結果を表１に示した。
表１  式（I）の複合体の結晶形Aおよびアモルファスサンプルの安定性比較
0006761564.tif 000004
結晶形Aのサンプルおよびアモルファスのサンプルを空気中に平らに広げ、日照、高温および高湿度の条件における安定性を調べた結果、２種のサンプルとも、高湿度による影響はほとんどなかったが、日照および高温の条件下では結晶形Aの安定性はアモルファスのサンプルより著しく優れた。
【実施例１４】
【００３６】
実施例１の方法に従って調製された式（I）の複合体の結晶形Aを粉砕し、加熱し、加圧した。以下の表２に示された詳細な実験データから分かるように、本結晶形は安定であった。
表２  式（I）の複合体の結晶形Aの安定性試験
0006761564.tif 000005
【実施例１５】
【００３７】
CN104031098Aの実施例１５に開示された同じ方法に従い、0.23 g（2 mmol）のL-プロリンを1.2 mlの90%エタノール/水に溶解した。この溶液を弱く沸騰までに加熱した後、1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノース（0.5 mmol）のエタノール溶液（4 ml）を添加した。 総容積の10%量のアセトンをゆっくり添加し、得られた溶液を-20℃まで２時間冷却し、この間固体が生成された。この混合物を室温で２日間放置した。容器を遠心させ、上澄みを除去した。残留した固体をn-ヘキサンで洗浄後、真空下で乾燥し、白色固体を得た。HPLCを用いた分析の結果、本白色結晶の固体における1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースとL-プロリンのモル比は約0.46であることが示された。生成した固体のDSCスペクトルおよびTGAスペクトルをそれぞれ図５および図６に示した。生成した固体はDSCスペクトルにおいて、60.78℃、69.79℃および105.90℃に３つの吸熱ピークを有したことから、本物質は不安定であり、低温でも分解が起きたため、プロリンが共結晶から離脱したことが示唆された。TGAスペクトルにより当該固体におけるプロリンの減量値は30.58%であった。（その理論値は、1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースとL-プロリンのモル比が１：２の場合、33.4%である。）HPLC、DSCおよびTGAを用いた分析の結果に示されたように、得られた本固体の生成物における1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースとL-プロリンのモル比は１：２であり、また、得られた本生成物の安定性は良くなかった。
【実施例１６】
【００３８】
CN104031098Aの実施例１５に開示された同じ方法に従い、0.23 g（2 mmol）のL-プロリンを1.2 mlの90%エタノール/水に溶解した。この溶液を弱く沸騰までに加熱した後、1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノース（0.5 mmol）のエタノール溶液（4 ml）を添加した。総容積の5%量のアセトンをゆっくり添加し、得られた溶液を-20℃まで3時間冷却し、この間固体が生成された。この混合物を室温で1.5日間放置した。容器を遠心させ、上澄みを除去した。残留した固体をn-ヘキサンで洗浄後、真空下で乾燥し、白色固体を得た。HPLCを用いた分析の結果、本白色結晶の固体における1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースとL-プロリンのモル比は約0.54であることが示された。生成した固体のDSCスペクトルおよびTGAスペクトルをそれぞれ図７および図８に示した。生成した固体はDSCスペクトルにおいて、59.55℃、72.24℃および105.49℃に３つの吸熱ピークを有したことから、本物質は不安定であり、低温でも分解が起きたため、プロリンが共結晶から離脱したことが示唆された。TGAスペクトルにより当該固体におけるプロリンの減量値は32.82%であった。（その理論値は、1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースとL-プロリンのモル比が１：２の場合、33.4%である。）HPLC、DSCおよびTGAを用いた分析の結果に示されたように、得られた本固体の生成物における1,6-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-5-C-(ヒドロキシメチル)-β-L-イドピラノースとL-プロリンのモル比は１：２であり、また、得られた本生成物の安定性は良くなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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