(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学上許容される塩：
【化１】
0006635527.tif 000045
式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、置換又は非置換のＣ１−５アルキル基、置換又は非置換のＣ１−３アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１−３アルキルチオ基からなる群から選択され、
Ｒ３は置換又は非置換の、Ｃ１−４アルキル基又はＣ３−４シクロアルキル基から選択され、その置換基は重水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル基、又はＣ３−４シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ２−３アルキニル基、置換又は非置換のＣ１−３アルキル基、置換又は非置換のＣ１−３アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１−３アルキルチオ基からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５における置換基は、重水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基から選択される。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、置換又は非置換のＣ１−３アルキル基、置換又は非置換のＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択され；その置換基は重水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３は置換又は非置換の、Ｃ１−３アルキル基又はＣ３−４シクロアルキル基から選択され、その置換基は重水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル基、又はＣ３−４シクロアルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、重水素、ハロゲン、シアノ基、エチレン基、アセチレン基、置換又は非置換のＣ１−２アルキル基、置換又は非置換のＣ１−２アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１−２アルキルチオ基からなる群から選択され；その置換基は重水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基、又はＣ１−２アルキルチオ基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項７】
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）ケトン；
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
３−クロロ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メチルフェニル）ケトン；
（３−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル；
［３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリル；
５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（３−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（６−ブロモ−２−エチル−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（６−重水素−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル塩酸塩；及び
５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリル塩酸塩；
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項８】
活性成分又は主な活性成分としての請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩と、薬学上許容される補助成分と、を含む、医薬組成物。
【請求項９】
尿酸排泄促進医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
【請求項１０】
高尿酸血症、腎臓病、又は痛風の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学分野に属し、具体的には、（４−ヒドロキシフェニル）（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン類誘導体及びその組成物並びにそれらの薬物方面の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛風（Ｇｏｕｔ）は、人体内のプリン代謝異常及び／又は尿酸排泄能の低下によって引き起こされる高尿酸血症（Ｈｙｐｅｒ−ｕｒｉｃｅｍｉａ）による慢性代謝性疾患であり、関節等の部位で尿酸塩の蓄積による激痛が主な特徴である。体内で血清尿酸値が６．８ｍｇ／ｄＬを超えると、尿酸塩によって人体組織における関節液、周辺関節の軟骨、耳介や肘頭滑液包等の部位において尿酸ナトリウム塩結晶の蓄積が起こる。このような症状が現れた場合、痛風と診断できる（Terkeltaub RA.Crystal Deposition Diseases.In:Goldman L,Aus-iello D,eds.The Cecil Textbook of Medicine,23rd ed.Philadelphia,PA:Saunders Elsevier Co；2008:2069-2075)(Richette P,Bardin T.Gout.Lancet.2010,375(9711):318-328)。
【０００３】
一般人における痛風の発生率は１％〜２％であり、先進国における罹患率は比較的高く、２００７年〜２００８年のある調査では、米国の痛風患者数が８３０万人に達したと報告されている。中国における痛風患者の割合は、ここ数十年で着実に上昇しつつ、報告によると、中国の痛風患者数は５０００万人を超え、その中で、男性痛風患者の数は女性痛風患者の数より遥かに多かった。
【０００４】
現在、痛風の治療薬物として、主に、急性痛風性関節炎発作治療薬、尿酸生成抑制薬、及び尿酸排泄促進薬がある。急性痛風性関節炎発作治療薬として、主にコルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質刺激ホルモン、及びグルココルチコイドがある。尿酸生成抑制薬としては、アロプリノール及びフェブキソスタットがあり、その作用機構は、プリンの尿酸への変換に必要なキサンチンオキシダーゼを阻害することによって尿酸の生成を減少させる。尿酸排泄促進薬としては、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン等がある。
【０００５】
急性痛風発作の治療は、症状を緩和させ、患者の痛みを軽減するだけであり、体内の尿酸レベルを下げることはできない。そのうち、コルヒチンは、毒性が大きく、下痢、嘔吐や腹痛性痙攣等の一般的な副作用を伴うことが多い。臨床的によく使われるキサンチンオキシダーゼ抑制剤であるアロプリノールは、投薬量が大く、一部の患者には命の危機も考えられるスティーブンス―ジョンソン症候群（ＳＪＳ）を引き起こすこともあり、また、胃の不快感、悪心、下痢、頭痛、発熱、食欲不振、体重減少、排尿時の痛みや血尿等の副作用が常に伴う。もう一つのキサンチンオキシダーゼ抑制剤であるフェブキソスタットは、２００９年にヨーロッパと米国で販売が開始され、有効性がアロプリノールよりも優れているが、非常に厳しい心臓血管と胃腸の不快症の副作用を有する共に、頭痛やある程度の肝障害を引き起こす。ベンズブロマロンは、尿酸排泄促進作用が十分に優れているが、強い肝毒性を有している。プロベネシド及びスルフィンピラゾンは、尿酸排泄促進作用が非常に弱いので、投与量が多く、副作用も大きい。
【０００６】
尿酸排泄を促進する作用機構は、近位尿細管側での尿酸の再吸収を抑制し、腎臓における尿酸の排泄を増加させて、血中の尿酸濃度を減少することである。人体における約７０％の尿酸は腎臓によって排泄され、高尿酸血症患者の約８０〜８５％は、尿酸排泄能の低下が病因になっている(Cheeseman C.Solute carrier family 2,member 9and uric acid homeostasis.Current Opinion in Nephrology and Hypertension,2009,18(5):428-432)。尿酸排泄促進薬は、高尿酸血症や痛風の治療において、非常に重要な位置を占めている。腎近位尿細管上皮細胞膜に位置するヒト尿酸トランスポーター１（ｈｕｍａｎ  ｕｒａｔｅ  ａｎｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  １，ｈＵＲＡＴ１）は、有機アニオントランスポーター（ＯＡＴ）ファミリーに属し、ＳＬＣ２２Ａ１２遺伝子によりコードされ、そのｃＤＮＡの突然変異は複数種類存在し、尿酸代謝異常を引起し易く、ある代謝分析によると、当該遺伝子の血尿酸レベルの変動に対する寄与度は０．１３％である(So A,Thorens B.Uric acid transport and disease.Journal of Clinical Investigation.2010,120(6):1791-1799)。当該遺伝子によりコードされるＵＲＡＴ１は、尿酸の細胞内から腎細管腔側への再吸収過程において重要な作用を発揮し、人体内の主要な尿酸再吸収蛋白であり、約９０％以上の糸球ろ過後の尿酸再吸収をコントロールしている。従って、ＵＲＡＴ１の輸送作用を抑制して尿酸の再吸収を減少させ、尿酸の腎臓における排泄を促進することによって、体内の血中の尿酸レベルを低下させる効果を図ることができる(Michael FW,Jutabha P,Quada B.Developing potent human uric acid transporter 1(hURAT1)inhibitors.Journal of Medicinal Chemistry.2011,54:2701-2713)。
【０００７】
現在使用されている主なＵＲＡＴ１抑制剤はベンズブロマロンであり、その化学名称が（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−３−ベンゾフラニル）ケトンで、フランスのＳｎａｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ社によって開発されて、１９７６年に販売を開始した。当該薬は、今日までの世界市場において、最も有効な尿酸排泄促進薬であるとされ，約４０年間も使われている。但し、ベンズブロマロンは、肝毒性が大きく、米国市場へ進入できず、そして、２００３年に大部分のヨーロッパの国々において販売中止になった(Jansen TL,Reinders MK,van Roon EN,et al.Benzbromarone withdrawn from the European market:another case of"absence of evidence is evidence of absence".Clinical Experimental Rheumatology,2004,22(5):651)。そのもう一つの欠点は肝臓ＣＹＰ２Ｃ９酵素に対して比較的強い抑制作用を有していることである。しかしながら、より優れた痛風治療薬物が欠乏している市場の現状から、中国、ドイツ、日本、ブラジル、ニュージーランド等の２０以上の国では、依然に広く使われている。
【０００８】
【化１】
0006635527.tif 000002
【０００９】
研究によると、ベンズブロマロンの肝毒性は、主に、人体の肝臓代謝によって引き起こされる。当該薬物は、肝臓のＣＹＰ２Ｃ９によって６−ヒドロキシベンズブロマロンへ容易に酸化的代謝され、そしてＰ４５０ｓ酵素系によって２種のｏ−ベンゾキノン類産物に代謝され、この種類の物質は化学性質が活発的で、タンパク質又はポリペプチドのシステイン残基上のチオール基と共役付加して、タンパク質を変性失活させ、肝毒性を引き起こす。(Matthew G.McDonald,Rettie AE.Sequential metabolism and bioactivation of the hepatotoxin benzbromarone:formation of glutathione adducts from a catechol intermediate.Chemical Research in Toxicology.2007,20(12):1833-1842)。また、ベンズブロマロンは、例えば、下痢、胃の不快感、悪心等の消化器系の症状や発疹、潮紅、かゆみ等の皮膚発疹症等のその他の副作用を有している。
【００１０】
尿酸排泄促進薬物及び尿酸生成抑制薬物は、いずれも臨床応用において大きな副作用を有しているので、効果が高く且つ低毒性の痛風治療薬の研究開発は意味深いことである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】The Cecil Textbook of Medicine, 23rd ed. Philadelphia, PA:Saunders Elsevier Co; 2008:2069-2075
【非特許文献２】Gout.Lancet.2010,375(9711):318-328
【非特許文献３】Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 2009, 18(5): 428-432
【非特許文献４】Journal of Clinical Investigation.2010,120(6):1791-1799
【非特許文献５】Journal of Medicinal Chemistry.2011,54:2701-2713
【非特許文献６】Clinical Experimental Rheumatology,2004,22(5):651
【非特許文献７】Chemical Research in Toxicology.2007,20(12):1833-1842
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、従来技術の基礎で、ＵＲＡＴ１の尿酸輸送を抑制できる能力を有し且つ尿酸の排泄を促進できる、（４−ヒドロキシフェニル）（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン類誘導体を設計して提供することである。生体内及び生体外の試験結果によると、本発明により提供された化合物は、ベンズブロマロンに比べて、ＵＲＡＴ１に対する抑制効果を顕著に向上できると共に、マウスの体内の尿酸排泄を顕著に増加でき、且つ、正常肝臓細胞に対する毒性が低かった。ラットの急性毒性試験における経口投与による最大耐用量の結果から、本発明により提供された化合物の毒性がベンズブロマロンより遥かに低いことも判明した。本発明により提供された化合物は、より優れた尿酸排泄促進作用とより高い安全性とを有することが示されている。
【００１３】
本発明のもう一つの目的は、（４−ヒドロキシフェニル）（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン類誘導体を含む薬物組成物を提供することである。
【００１４】
本発明の第３の目的は、前記（４−ヒドロキシフェニル）（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン類誘導体の、高尿酸血症、腎臓病、又は痛風の予防又は治療方面の用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の目的は、以下の形態で達成できる。
【００１６】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩：
【化２】
0006635527.tif 000003
【００１７】
式中、
Ｒ１又はＲ２はそれぞれ独立に、水素、重水素（デューテリウム）、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、置換又は非置換のＣ１−５アルキル基、置換又は非置換のＣ１−３アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１−３アルキルチオ基からなる群から選択される１種又は複数種であり、
Ｒ３は置換又は非置換の、Ｃ１−４アルキル基又はＣ３−４シクロアルキル基から選択され、その置換基は重水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル基、又はＣ３−４シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ２−３アルキニル基、置換又は非置換のＣ１−３アルキル基、置換又は非置換のＣ１−３アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１−３アルキルチオ基からなる群から選択される１種又は複数種であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、又はＲ５における置換基は、重水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基から選択される。
【００１８】
本発明におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４、又はＲ５基は、それぞれ、限定された基における１つを選択してもよく、限定された基における２又は２以上を選択してもよい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、又はＲ５基が、２又は２以上を選択した場合、これらの２又は２以上の基は、それぞれその対応するフェニル基又はイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基の異なる位置にある。例えば、Ｒ４として２つの基を選択する場合、これらの２つの基は、それぞれ４−ヒドロキシフェニルの２位と３位に位置する。
【００１９】
１つの好ましい形態において、Ｒ１又はＲ２はそれぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、又は置換または非置換の、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、又はＣ１−３アルキルチオ基から選択される。その置換基は、重水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基から選択される。
【００２０】
別の１つの好ましい形態において、Ｒ１又はＲ２はそれぞれ独立に、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、置換又は非置換のＣ１−３アルキル基、置換又は非置換のＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される１種又は複数種であり、その置換基は、重水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基から選択される。
【００２１】
１つのより好ましい形態において、Ｒ１又はＲ２はそれぞれ独立に、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される１種又は複数種である。
【００２２】
別の１つのより好ましい形態において、Ｒ１又はＲ２はそれぞれ独立に、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基等から選択される。
【００２３】
１つの好ましい形態において、Ｒ３は、置換又は非置換の、Ｃ１−３アルキル基又はＣ３−４シクロアルキル基から選択され、その置換基は、重水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル基、又はＣ３−４シクロアルキル基から選択される。
【００２４】
１つの好ましい形態において、Ｒ３は、Ｃ２−３アルキル基又はＣ３−４シクロアルキルから選択される。
【００２５】
別の１つの好ましい形態において、Ｒ３はエチル基又はシクロプロピル基から選択される。
【００２６】
１つの好ましい形態において、Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ２−３アルキニル基、又は置換若しくは非置換の、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基若しくはＣ１−３アルキルチオ基から選択され、その置換基は重水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基から選択される。
【００２７】
別の１つの好ましい形態において、Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ビニル基、エチニル基、置換又は非置換のＣ１−２アルキル基、置換又は非置換のＣ１−２アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１−２アルキルチオ基からなる群から選択される１種又は複数種であり、その置換基は、重水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基から選択される。
【００２８】
１つのより好ましい形態において、Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基、又はＣ１−２アルキルチオ基からなる群から選択される１種又は複数種である。
【００２９】
別の１つのより好ましい形態において、Ｒ４又はＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、エチルチオ基からなる群から選択される１種又は複数種である。
【００３０】
別の１つのより好ましい形態において、Ｒ４は、ハロゲンからなる群から選択される１種又は複数種であり、Ｒ５はシアノ基から選択される。
【００３１】
１つの好ましい形態において、本発明の化合物の薬学上許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アクリレート、シュウ酸塩、（Ｄ）又は（Ｌ）リンゴ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等がある。
【００３２】
本発明の化合物又はその薬学上許容される塩において、前記化合物は、
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）ケトン；
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
３−クロロ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メチルフェニル）ケトン；
（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）ケトン；
５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−6−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（３−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル；
（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ケトン；
［３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリル；
５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（２−エチルチオ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
（３−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（６−ブロモ−２−エチル−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（２−重水素−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（２−重水素−３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（６−重水素−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル塩酸塩；及び
５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリル塩酸塩；
から選択される。
【００３３】
本発明の化合物は、下記の合成方法によって調製できる。
【００３４】
【化３】
0006635527.tif 000004
【００３５】
当該一般式では、２−アミノピリジン類化合物と塩化アシルとを反応させて対応するアミドとした後、置換ブロモアセトフェノンと反応させることにより、対応するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類化合物を得る。当該化合物は、最終生成物であってもよく、あるいは、脱メチル化、ハロゲン化反応、又はその他の反応を経て、対応する目的生成物を得てもよい。
【００３６】
【化４】
0006635527.tif 000005
【００３７】
当該一般式において、置換アセトフェノンと対応するエステルとを反応させることにより、１，３−ジケトン類化合物を得て、当該化合物を対応する２−アミノピリジンと反応させることによって、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類化合物を得て、当該化合物について、脱メチル化、ハロゲン化反応、又はその他の反応を経て相応の目的生成物となる。
【００３８】
合成方法における各基の定義は以下の通りである。
【００３９】
特にその他の説明がない限り、請求の範囲や明細書に用いられている下記の用語は、以下の意味を指している。
【００４０】
「水素」とは、プロチウム（１Ｈ）を指し、水素元素の主な安定同位体である。
【００４１】
「デューテリウム」とは、水素の安定形態の同位体の一つであり、重水素とも称され、その元素表示はＤである。
【００４２】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。
【００４３】
「アルキル基」とは、炭素数が１〜２０の飽和脂肪族基を示し、直鎖型と分枝型を含む（本願に言及された数値範囲について、例えば、「１〜２０」とは、当該基がアルキル基である場合、炭素数が１、炭素数が２、炭素数が３である等のように、炭素数が２０までの場合を含む)。１〜４の炭素原子を含むアルキル基を、低級アルキル基と称する。低級アルキル基が置換基を有さない場合、未置換の低級アルキル基と称する。より好ましいのは、アルキル基が炭素数２〜５の中型のアルキル基である。本発明におけるアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等である。より好ましいのは、アルキルが炭素数２〜４の低級アルキル基、例えば、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等である。アルキル基は、置換又は未置換のアルキル基のいずれでもよい。
【００４４】
「アルコキシ基」とは、−Ｏ−（未置換のアルキル基）及び−Ｏ−（未置換のシクロアルキル基）を示し、特に、−Ｏ−（未置換のアルキル基）を示す。代表的な例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を含むが、これらに限られない。
【００４５】
「アルキルチオ基」とは、−Ｓ−（未置換のアルキル基）及び−Ｓ−（未置換のシクロアルキル基）を示し、特に、−Ｓ−（未置換のアルキル基）を示す。代表的な実施例として、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等を含むが、これらに限られない。
【００４６】
「アルケニル基」とは、Ｃ＝Ｃ二重結合を有する不飽和脂肪族基を示し、直鎖型と分枝型を含む。本発明において、アルケニル基は、Ｃ２−７アルケニル基を採用することが好ましく、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−４アルケニル基、例えば、ビニル基、プロペニル基、アリル基、１−プロパン−２−イル基等であるのが更に好ましい。
【００４７】
「アルキニル基」とは、Ｃ≡Ｃ三重結合を有する不飽和脂肪族基を示し、直鎖型と分枝型を含む。本発明において、アルキニル基としてＣ２−７アルキニル基を採用することが好ましく、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ２−４アルキニル基、例えば、エチニル基、プロピニル基、プロパルギル基、１−プロピニル−２−イル基等であるのが更に好ましい。
【００４８】
「シクロアルキル基」とは、３以上の炭素原子を有する単環式又は二環式アルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びビシクロヘプチル基を含むが、これらに限られない。
【００４９】
「シアノ基」とは、−ＣＮ基を示す。
【００５０】
「薬学上許容される塩」とは、一般式（Ｉ）の化合物と有機酸又は無機酸とからなる塩を含み、母体化合物の生物効果と性質を保留している塩を示す。これらの塩として、以下のものを含む。
【００５１】
（１）酸との塩であって、母体化合物の遊離塩基と、無機酸又は有機酸との反応によって得られるもの。無機酸としては、これらに限られないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸、及び過塩素酸等があり、有機酸としては、これらに限られないが、例えば、酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、シュウ酸、（Ｄ）又は（Ｌ）リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、γ−ヒドロキシ酪酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸、又はマロン酸等がある。
【００５２】
（２）母体化合物に存在する酸性プロトンが金属イオンに取り替えてなる塩又は有機塩基と配位してなる塩。金属イオンとしては、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンがあり、有機塩基として、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩酸塩等があり、
【００５３】
「薬物組成物」とは、前記の、一種若しくは複数種の化合物又はその薬学上許容される塩と、プロドラッグと、その他の化学成分である、例えば、薬学上許容されるキャリア及び賦形剤との混合物である。薬物組成物の目的は、化合物の生体への投与を促進するためである。
【００５４】
以下、特別の説明がされていない限りに、治療剤の活性成分としての、式（Ｉ）の化合物は、その全ての薬学上許容される塩を含み、これらは本発明の範囲内に属すると理解すべきである。本明細書において、説明の便宜上、「式（Ｉ）の化合物」と略称する。
【００５５】
本発明は、一種の薬物組成物を含み、当該薬物組成物は、本発明に述べられた任意の化合物、その薬学上許容される塩又はその加水分解し易いプロドラッグエステルを活性成分とし、薬学上許容される補助成分が添加されている。
【００５６】
本発明の前記の式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する実施例において、ＵＲＡＴ１に対する抑制効果を顕著に向上できること、マウス体内の尿酸排泄を顕著に増加できること、及び毒性がベンズブロマロンより遥かに低いことが検証されている。従って、本発明の提供した化合物は、より優れた尿酸排泄促進作用とより高い安全性を有している。これらの性能によって、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、尿酸排泄促進薬物の調製の方面で応用でき、尿酸排泄能低下関連の疾患の治療への応用、特に、高尿酸血症、腎臓病または痛風の治療又は予防用薬物への応用の方面で、良好な応用見通しを有している。
【実施例】
【００５７】
発明を実施するための最良の形態
【００５８】
実施例１：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（４）の合成
【化５】
0006635527.tif 000006
【００５９】
工程Ａ：２−アミノピリジン（２．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、氷水浴にて塩化プロピオニル（２．０７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物の温度を自然に室温まで向上させて一晩攪拌を続けた。水（４０ｍＬ）を添加して、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５〜１：１０で溶出)、Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロピルアミド（１）（２．７４ｇ）を得た。収率は８５．６％であった。
【００６０】
工程Ｂ：化合物（１）（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍＬ）を含む混合物を還流条件で４８時間攪拌した。室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）を添加し、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ８〜９に調整した。ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜１：１で溶出)、（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（２）（２５４ｍｇ）を得た。収率は４５．３％であった。1H NMR(DMSO-d6，500MHz) δ9.18(d，J＝7.0Hz，1H)，7.74-7.69(m，3H)，7.58-7.55(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.45(q，J＝7.5Hz，2H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：281.1[M+H]+。
【００６１】
工程Ｃ：氷水浴にて、化合物（２）（８０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に、１．０Ｍ三臭化ホウ素トルエン溶液（０．６ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌続けた。反応混合物に氷水（３０ｍＬ）を注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０〜１：１で溶出)、（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトン（３）（６７ｍｇ）を得た。収率は８８．３％であった。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ10.29(s，1H)，9.11(d， J＝6.6Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62-7.51(m，3H)，7.15-7.11(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，2.45(q，J＝7.5Hz，2H)，1.12(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：267.2[M+H]+。
【００６２】
工程Ｄ：化合物（３）（６７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（６２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５ｍＬ）に、臭素（９０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物へ飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を色が消失するまで滴下した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、水（３０ｍＬ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０〜１：１で溶出)、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（４）（４８ｍｇ）を得た。収率は４４．９％であった。1H NMR(DMSO-d6,300MHz) δ9.19(d，J＝6.9Hz，1H)，7.87(s，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，2.44(q，J＝7.5Hz，2H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：422.9[M+H]+。
【００６３】
実施例２：（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）ケトン（５）の合成
【化６】
0006635527.tif 000007
【００６４】
化合物（３）（５５６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（３６７ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（１．１７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を含む混合物を還流条件で１時間攪拌した。そして水酸化ナトリウム（１５１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を含む水溶液（２０ｍＬ）を添加し、１時間還流を続けた。室温まで冷却させ、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、ろ過して固体を収集した。固体を酢酸エチルに溶解して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を石油エーテル／酢酸エチルによって再結晶して、（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）ケトン（５）（９２４ｍｇ）を得た。収率は８５．３％であった。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ9.17(d，J＝6.9Hz，1H)，8.05(s，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，2.45(q，J＝7.5Hz，2H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：518.8[M+H]+。
【００６５】
実施例３：（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（８）及び（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（９）の合成
【化７】
0006635527.tif 000008
【００６６】
工程Ａ：０〜５℃で、２−クロロアニソール（４．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム（４．１２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、臭化ブロモアセチル（６．８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を約２０分かけて滴下した。滴下終了後、得られた混合物を、当該温度で引き続き１．５時間攪拌した。反応液を何回かに分けて氷水（１００ｍＬ）に入れて、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）、及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。更に、有機相を短シリカゲルカラムでろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた生成物を石油エーテル／ジクロロメタンで再結晶させ、２−ブロモ−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（６）（３．３７ｇ）を得た。収率は４５．５％であった。
【００６７】
工程Ｂ：化合物（１）（７８０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、化合物（６）（１．３７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２０ｍＬ）を含む混合物を還流条件で２４時間攪拌した。室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）を添加して、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ８〜９に調整した。ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０〜１：５で溶出）、（３−クロロ−４−メトキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（７）（５１０ｍｇ）を得た。収率は３１．２％であった。
【００６８】
工程Ｃ：氷水浴にて、化合物（７）（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍの三臭化ホウ素のトルエン溶液（３．２ｍＬ）を滴下し、そして、自然に室温まで温度を向上させ、一晩攪拌した。反応物を氷水（４０ｍＬ）に入れて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５〜３：１で溶出）、（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（８）（３８０ｍｇ）を得た。収率は７９．５％であった。MS(EI，m/z)：301.7[M+H]+。
【００６９】
工程Ｄ：化合物（８）（３７８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（１１４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３５１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を含む混合物を還流条件で１時間攪拌した。そして、水酸化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を含む水（１３ｍＬ）溶液を添加し、引き続き１時間還流させた。室温まで冷却させ、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、ろ過することにより固体を収集した。固体を酢酸エチルに溶解して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を石油エーテル／酢酸エチルによって再結晶して、（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（９）（４３０ｍｇ）を得た。収率は８５．３％であった。1H NMR(DMSO-d6，500MHz) δ9.04(d，J＝7.0Hz，1H)，7.95(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，2.49-2.47(m，2H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：426.9[M+H]+。
【００７０】
実施例４：３−クロロ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１０）の合成
【化８】
0006635527.tif 000009
【００７１】
化合物９（３９３ｍｇ，０．９２１ｍｍｏｌ）、シアン化銅（１２４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を含む混合物を、１３０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（２０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、先に酢酸エチル：石油エーテル＝２：１〜５：１で、そして、酢酸エチル：メタノール＝３０：１で溶出）、３−クロロ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１０）を得た。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ9.11(d，J＝6.3Hz，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.80-7.77(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，2.50-2.48(m，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(EI，m/z)：324.0[M-H]-。
【００７２】
実施例５：（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（１１）の合成
【化９】
0006635527.tif 000010
【００７３】
化合物（１１）の調製方法は、実施例３を参照して、実施例３の工程Ａにおける２−クロロアニソールを２−ブロモアニソールで取り替えた。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ9.16(d，J＝6.9Hz，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：470.9[M+H]+。
【００７４】
実施例６：（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メチルフェニル）ケトン（１２）の合成
【化１０】
0006635527.tif 000011
【００７５】
化合物（１２）の合成方法は、実施例３の工程Ａにおける２−クロロアニソールを２−メチルアニソールに取り替える他は、実施例３を参照した。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ9.91(s，1H)，9.14(dd，J＝0.9，6.9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：406.9[M+H]+。
【００７６】
実施例７：（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）ケトン（１３）の合成
【化１１】
0006635527.tif 000012
【００７７】
化合物（１３）の合成方法は、実施例３の工程Ａにおける２−クロロアニソールを２−ヨードアニソールに取り替える他は、実施例３における工程Ａ、Ｂ、及びＣを参照した。1H NMR(DMSO-d6，500MHz) δ11.16(s，1H)，9.13(d，J＝7.0Hz，1H)，8.02(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，2.45(q，J＝7.5Hz，2H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：392.9[M+H]+。
【００７８】
実施例８：５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１４）の合成
【化１２】
0006635527.tif 000013
【００７９】
化合物（１３）とシアン化銅とをＤＭＦ中で反応させることにより、化合物（１４）を得た。具体的な実験操作は実施例４を参照した。1H NMR(DMSO-d6，500MHz) δ11.91(s，1H)，9.19(d，J＝6.5Hz，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.19-7.15(m，2H)，2.43(q，J＝7.5Hz，2H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：292.0[M+H]+。
【００８０】
実施例９：（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（１７）及び（３−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（１８）の合成
【化１３】
0006635527.tif 000014
【００８１】
工程Ａ：２−アミノ−５−フルオロピリジン（２．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．７１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、次いで、氷水浴にて塩化プロピオニル（２．１７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を自然に室温まで温度を向上させて一晩攪拌を続けた。水（４０ｍＬ）を添加して、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出）、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピルアミド（１５）（３．０４ｇ）を得た。収率は８１．１％であった。
【００８２】
工程Ｂ：化合物（１５）（９６０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、化合物（６）（１．５０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、及びキシレン（３０ｍＬ）を含む混合物を還流条件で一晩攪拌した。室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）を添加し、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ８〜９に調整した。ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜１：１で溶出）、（３−クロロ−４−メトキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（１６）（２７０ｍｇ）を得た。収率は１４．３％であった。
【００８３】
工程Ｃ：氷水浴にて、１．０Ｍ三臭化ホウ素トルエン溶液（２．４ｍＬ）を、化合物（１６）（２６２ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に滴下し、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に入れて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：６〜４：１で溶出）、（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（１７）（９０ｍｇ）を得た。収率は３５．９％であった。MS(EI，m/z)：339.7[M+H]+。
【００８４】
工程Ｄ：化合物（１７）（４１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５ｍＬ）に、臭素（２５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１ｍＬ）を滴下して、得られた混合物を室温下で１．５時間攪拌した。反応混合物へ飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を色がなくなるまで滴下した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、水（２０ｍＬ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：６〜１：３で溶出）、（３−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（１８）を得た。1H NMR(DMSO-d6，500MHz) δ11.06(s，1H)，9.22-9.21(m，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.76-7.70(m，2H)，2.43(q，J＝7.5Hz，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：398.9[M+H]+。
【００８５】
実施例１０：（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（１９）の合成
【化１４】
0006635527.tif 000015
【００８６】
化合物（１７）（４１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（３６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を含む混合物を還流条件で１時間攪拌した。そして、水酸化ナトリウム（５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を含む水（３ｍＬ）溶液を添加し、引き続き１時間還流させた。室温まで冷却させ、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、ろ過して固体を収集した。固体を酢酸エチルに溶解して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を石油エーテル／酢酸エチルによって再結晶して、（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（１９）を得た。1H NMR (DMSO-d6，500MHz) δ9.13(s，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69-7.65(m, 1H)，2.46(q, J＝7.5Hz, 2H)，1.17(t, J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：444.9[M+H]+。
【００８７】
実施例１１：５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル（２４）の合成
【化１５】
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【００８８】
工程Ａ：２−メチルフェニル酢酸の転位反応によって得られた３−メチル−４−ヒドロキシアセトフェノン（２０）（４．９５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、メタノール（８０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（２．９８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（９．２１ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流条件で１時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム（１．１９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を含む水溶液（５５ｍＬ）を添加し、引き続き１時間還流した。減圧下での蒸発によって大部分の溶媒を除去し、ろ過し、固体を収集した。固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、そして、順次に飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）及び飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、１−（４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メチルフェニル）エタノン（２１）（７．９１ｇ）を得た。収率は８６．８％であった。
【００８９】
工程Ｂ：化合物（２１）（３．９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、シアン化銅（１．９０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２５ｍＬ）を含む混合物を１３０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して、順次に水（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５〜１：３で溶出)、５−アセチル−２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル（２２）（２．０７ｇ）を得た。収率は８３．８％であった。
【００９０】
工程Ｃ：化合物（２２）（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、臭素（５４８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、５−（２−ブロモアセチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル（２３）（８００ｍｇ）を得た。当該化合物は精製せずに、次の反応に直接用いた。
【００９１】
工程Ｄ：化合物（２３）の粗精物（８００ｍｇ）、化合物（１）（６００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１５ｍＬ）を含む混合物を還流条件で一晩攪拌した。室温まで冷却させ、メタノール（１５ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．１０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。水（４０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜１：１で溶出)、５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル（２４）を得た。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ10.99(s，1H)，9.15(d，J＝6.9Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.74-7.72(m，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，2.43(q，J＝7.5Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：306.1[M+H]+。
【００９２】
実施例１２：（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル)［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ケトン（２８）及び［３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（２９）の合成
【化１６】
0006635527.tif 000017
【００９３】
工程Ａ：ナトリウムメトキシド（２８８ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を含む混合物を、氷水浴にて２時間攪拌し、そして、自然に室温まで温度を向上させ、一晩攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４０で溶出)、１−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（２５）（９５０ｍｇ）を得た。収率は８９．８％であった。
【００９４】
工程Ｂ及びＣの実験操作は、それぞれ実施例１１の工程Ｃ及びＤを参照した。
【００９５】
工程Ｄ：６０％水素化ナトリウム（６９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をエタンチオール（１０７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に何回分けて添加し、約５分間攪拌した後、前記反応混合物に化合物（２７）（２００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却させ、水（４０ｍＬ）を添加して、２Ｍ塩酸でｐＨ８〜９に調整した。そして、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出)、（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ケトン（２８）（１２０ｍｇ）を得た。収率は６２．６％であった。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ11.55(s，1H)，9.17(d，J＝6.9Hz，1H)，7.86(d，J＝6.0Hz，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，2.43(q，J＝7.5Hz，2H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：335.1[M+H]+。
【００９６】
工程Ｅ：化合物（２８）（９６ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５９ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５ｍＬ）に、臭素（５５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物へ飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を色がなくなるまで滴下した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、水（２０ｍＬ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５〜３：２で溶出)、［３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（２９）（８５ｍｇ）を得た。収率は７１．９％であった。1H NMR(DMSO-d6，500MHz) δ9.19(d，J＝6.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，2.41(q，J＝7.5Hz，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：413.0[M+H]+。
【００９７】
実施例１３：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（３０）の合成
【化１７】
0006635527.tif 000018
【００９８】
化合物（３０）の合成方法は、実施例１の工程Ａにおける２−アミノピリジンを２−アミノ−５−メチルピリジンで取り替える他は、実施例１を参照した。1H NMR(DMSO-d6，500MHz) δ9.04(s，1H)，7.87(s，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，2.42-2.38(m，5H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：436.9[M-H]-。
【００９９】
実施例１４：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（３３）の合成
【化１８】
0006635527.tif 000019
【０１００】
工程Ａ：２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（６３９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７４０ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１０ｍＬ）に、臭素（９６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。水（４０ｍＬ）を添加して、ろ過して固体を収集した。固体を酢酸エチルに溶解して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２−ブロモ−１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（３１）（８９０ｍｇ）を得た。収率は８０．１％であった。
【０１０１】
工程Ｂ：２−アミノ−５−メトキシピリジン（１．０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９８１ｍｇ、９．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、そして、氷水浴にて塩化プロピオニル（７７７ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を自然に室温まで温度を向上させて一晩攪拌を続けた。水（４０ｍＬ）を添加して、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜１：８で溶出)、得られた生成物を更に石油エーテルで再結晶させて、Ｎ−（５−メトキシピリジン−２−イル）プロピルアミド（３２）（３４９ｍｇ）を得た。収率は２４．１％であった。
【０１０２】
工程Ｃ：化合物（３１）（７９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３２）（３４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２０ｍＬ）を含む混合物を還流条件で４８時間攪拌した。室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）を添加して、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ８〜９に調整した。ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０〜２：５で溶出)、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（３３）（８７ｍｇ）を得た。収率は１０．１％であった。1H NMR(DMSO-d6，500MHz) δ8.71(s，1H)，7.79(s，2H)，7.64(d，J＝10.0Hz，1H)，7.34(d，J＝10.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.45(q，J＝7.5Hz，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：452.9[M-H]-。
【０１０３】
実施例１５：３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（３８）の合成
【化１９】
0006635527.tif 000020
【０１０４】
工程Ａ：氷水浴にて、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２．］オクタン  ビス（テトラフルオロボラート）（１０４ｇ、２９４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３８．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（４４０ｍＬ）を含む混合物へ、４−メトキシアセトフェノン（４４ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、得られた混合物を室温で一晩攪拌し続けた。反応混合物へ水（１３５０ｍＬ）を添加したところ、大量の固体が析出した。ろ過、乾燥させて、３−ヨード−４−メトキシアセトフェノン（３４）（７０ｇ）を得た。収率は８６．５％であった。
【０１０５】
工程Ｂ：化合物（３４）（７０．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）、シアン化銅（３４．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４００ｍＬ）を含む混合物を１３０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却させ、珪藻土によってろ過した後、水（１６００ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（４００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、５−アセチル−２−メトキシベンゾニトリル（３５）（５０．０ｇ）を得た。当該化合物は精製せずに、次の反応に直接用いた。
【０１０６】
工程Ｃ：化合物（３５）の粗製物（４５．０ｇ）のメタノール溶液（２５０ｍＬ）に、臭素（４９．０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌続けた。水（９００ｍＬ）を添加し、ろ過、乾燥させて、５−（２−ブロモ−アセチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル（３６）（４１．０ｇ）を得た。工程Ｂ及びＣの二つの工程の反応合計収率は７０．６％であった。
【０１０７】
工程Ｄ：化合物（３６）（４１．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、化合物（１）（２４．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、及びトルエン（６００ｍＬ）を含む混合物を還流条件で４８時間攪拌した。室温まで冷却させ、水（４００ｍＬ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、産物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜２：１で溶出)、５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−メトキシベンゾニトリル（３７）（２５．７ｇ）を得た。収率は５２．３％であった。
【０１０８】
工程Ｅ：氷水浴にて、エタンチオール（８．４ｍＬ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、６０％水素化ナトリウム（４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を何回分けて添加し、約５分間攪拌した後、ろ過してケーキを収集した。更に、当該ケーキを、化合物（３７）（９．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２５ｍＬ）を含む混合物に添加し、得られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却させ、珪藻土でろ過した後，水（１００ｍＬ）を添加し、２Ｍクエン酸水溶液でｐＨ５〜６に調整した。ろ過し、ケーキをアセトニトリルで再結晶させて、５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１４）（７．２ｇ）を得た。収率は８３．８％であった。
【０１０９】
工程Ｆ：化合物（１４）（７．２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７０ｍＬ）に、ＮＢＳ（５．２８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を何回分けて添加し、添加完了後、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。水（２１０ｍＬ）を添加し、ろ過して、ケーキを水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、更にアセトニトリルで再結晶させ、３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（３８）（７．０ｇ）を得た。収率は７６．８％であった。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ9.01(d，J＝6.9Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.83(s，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，2.58-2.50(m，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(EI，m/z)：368.0[M-H]-。
【０１１０】
実施例１６：５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリル（３９）の合成
【化２０】
0006635527.tif 000021
【０１１１】
化合物（１４）とヨウ素をメタノールにてヨウ素化反応させ、５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリル（３９）を得た。具体的な実験操作は実施例１０を参照した。1H NMR(DMSO-d6，500MHz) δ9.04(d，J＝7.0Hz，1H)，8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，2.56-2.50(m，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：416.0[M-H]-。
【０１１２】
実施例１７：５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（４０）の合成
【化２１】
0006635527.tif 000022
【０１１３】
化合物（４０）の合成方法は、実施例１１の工程Ａにおける３−メチル−４−ヒドロキシアセトフェノンを３−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノンで取り替え、実施例１４の工程Ｃにおける化合物（３２）を化合物（１）で取り替える他は、実施例１１の工程Ａ，Ｂ及びＣ並びに実施例１４の工程Ｃを参照した。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ9.18(d，J＝6.9Hz，1H)，7.83-7.75(m，3H)，7.64-7.59(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，2.46-2.41(m，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(EI，m/z)：310.1[M+H]+。
【０１１４】
実施例１８：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（４１）の合成
【化２２】
0006635527.tif 000023
【０１１５】
化合物（４１）の合成方法は、実施例１の工程Ａにおける塩化プロピオニルを塩化ブチリルで取り替える他は、実施例１を参照した。1H NMR(DMSO-d6，500MHz) δ10.81(s，1H)，9.18(d，J＝6.5Hz，1H)，7.86(s，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，2.38(q，J＝7.5Hz，2H)，1.68-1.63(m，2H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：436.9[M-H]-。
【０１１６】
実施例１９：（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（２−エチルチオ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン（４４）の合成
【化２３】
0006635527.tif 000024
【０１１７】
化合物（４４）の合成方法は、実施例１２の工程Ｂにおける化合物（２５）を１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノンで取り替える他は、実施例１２の工程Ｂ、Ｃ、及びＤを参照した。1H NMR(DMSO-d6，500MHz) δ10.08(s，1H)，9.42(d，J＝7.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.88(d，J＝2.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，2.88(q，J＝7.5Hz，2H)，2.26(q，J＝7.5Hz，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：325.1[M-H]-。
【０１１８】
実施例２０：（３−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（４５）の合成
【化２４】
0006635527.tif 000025
【０１１９】
化合物（４５）の合成方法は、化合物（８）を原料とし，実施例９の工程Ｄを参照した。1H NMR(DMSO-d6，500MHz) δ9.19(d，J＝6.5Hz，1H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76-7.74(m，2H)，7.61-7.58(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，2.43(q，J＝7.5Hz，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：379.0[M-H]-。
【０１２０】
実施例２１：（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（４８）の合成
【化２５】
0006635527.tif 000026
【０１２１】
工程Ａ：３−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノン（８０６ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＮＢＳ（９７７ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を何回分けて添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌続けた。水（５０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（３０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた生成物を石油エーテル／酢酸エチルで再結晶させ、３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノン（４６）（１．０ｇ）を得た。収率は８２．０％であった。
【０１２２】
工程Ｂ：化合物（４６）（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、臭素（８２４ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌続けた。水（６０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、産物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出)、２−ブロモ−１−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（４７）（９４０ｍｇ）を得た。収率は７０．２％であった。
【０１２３】
工程Ｃ：化合物（１５）（２１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、化合物（４７）（３００ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）を含む混合物を、１５０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）を添加して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整し、更に２Ｍクエン酸水溶液でｐＨ５〜６に調整した。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２５〜１：５で溶出)、（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（４８）を得た。1H NMR(DMSO-d6，500MHz) δ11.44(s，1H)，9.24-9.22(m，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.63-7.60(m，1H)，2.47(q，J＝7.5Hz，2H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：379.0[M-H]-。
【０１２４】
実施例２２：（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）ケトン（５１）の合成
【化２６】
0006635527.tif 000027
【０１２５】
化合物（５１）の合成方法は、化合物（１５）を原料とし、実施例９の工程Ｂ及びＣ並びに実施例１０を参照した。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ11.44(s，1H)，9.19-9.17(m，1H)，7.86-7.81(m，2H)，7.73-7.66(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，2.49-2.41(m，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：427.1[M-H]-。
【０１２６】
実施例２３：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（５２）の合成
【化２７】
0006635527.tif 000028
【０１２７】
化合物（５２）の合成方法は、化合物（３３）を原料とし、実施例１の工程Ｃを参照した。1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ10.00(s，1H)，8.92(s，1H)，7.84(s，2H)，7.63(d，J＝9.6Hz，1H)，7.31-7.29(m，1H)，2.37(q，J＝7.6Hz，2H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(EI，m/z)：441.0[M+H]+。
【０１２８】
実施例２４：（６−ブロモ−２−エチル−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン（５６）の合成
【化２８】
0006635527.tif 000029
【０１２９】
工程Ａ：−１０〜０℃で、ｐ−メトキシアセトフェノン（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）へ６０％水素化ナトリウム（１．６８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を何回分けて添加した。添加完了後、当該温度で引き続き４０分間攪拌し、そして、プロピオン酸エチル（２．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、自然に室温まで温度を向上させ、一晩攪拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０で溶出）、１−（４−−メトキシフェニル）ペンチル−１，３−ジケトン（５３）（３．１６ｇ）を得た。収率は７６．６％であった。
【０１３０】
工程Ｂ：２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジン（１８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び化合物（５３）（２４７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、そして、氷水浴にて、順次に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３８６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エチルエーテル（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、添加完了後、自然に室温まで温度を向上させて一晩攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調整し、そして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０で溶出）、（６−ブロモ−２−エチル−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（５４）（１２０ｍｇ）を得た。収率は３２．２％であった。
【０１３１】
工程Ｃ及びＤの実験操作は、実施例１の工程Ｃ及びＤを参照して、（６−ブロモ−２−エチル−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン（５６）を得た。1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ9.35(s，1H)，7.86(s，2H)，7.80(s，1H)，2.50-2.41(m，5H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(EI，m/z)：518.9[M+H]+。
【０１３２】
実施例２５：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（５７）の合成
【化２９】
0006635527.tif 000030
【０１３３】
化合物（５７）の合成方法は、実施例２４の工程Ｂにおける２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジンを２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンで取り替える他は、実施例２４の工程Ｂ並びに実施例１の工程Ｃ及びＤを参照した。1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ9.23(d，J＝7.2Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.93(s，2H)，7.45(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，2.50-2.48(m，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(EI，m/z)：492.9[M+H]+。
【０１３４】
実施例２６：３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（５８）の合成
【化３０】
0006635527.tif 000031
【０１３５】
化合物（５８）の合成方法は、実施例２４の工程Ｂにおける２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジンを２−アミノ−５−シアノピリジンで取り替える他は、実施例２４にの工程Ｂ並びに実施例1の工程Ｃ及びＤを参照した。1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ9.56-9.55(m，1H)，7.92-7.89(m，3H)，7.86-7.83(m，1H)，2.48-2.46(m，2H)，1.22-1.17(m，3H)。MS(EI，m/z)：450.0[M+H]+。
【０１３６】
実施例２７：（２−デューテリウム−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（６２）及び（２−デューテリウム−３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（６３）の合成
【化３１】
0006635527.tif 000032
【０１３７】
工程Ａ：２−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン（１．２８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、及び重水（０．５ｍＬ）を含む混合物へ５％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を重水素ガスで常圧条件下、一晩攪拌した。硅澡土でろ過後、水（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（１０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２−デューテリウム−４−メトキシアセトフェノン（５９）（９１０ｍｇ）を得た。収率は１００％であった。
【０１３８】
工程Ｂの実験操作は実施例１５の工程Ｃを参照し、工程Ｃ、Ｄ、及びＥの実験操作は実施例１の工程Ｂ、Ｃ、及びＤを参照して、（２−デューテリウム−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（６２）、1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ11.20(s，1H)，9.16(d，J＝6.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，2.46(q，J＝7.2Hz，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(EI，m/z)：268.2[M+H]+；及び（２−デューテリウム−３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（６３）、1H NMR (DMSO-d6，400MHz) δ9.19(d，J＝6.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，2.44(q，J＝7.2Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(EI，m/z)：426.0[M+H]+；を得た。
【０１３９】
実施例２８：（６−重水素−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン（６９）の合成
【化３２】
0006635527.tif 000033
【０１４０】
工程Ａ：２−アミノ−５−ブロモピリジン（５．１９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．５８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３６６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．４ｇ、６６．０ｍｍｏｌ），及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を含む混合物を室温で一晩攪拌続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５０で溶出）、そして、石油エーテルで再結晶させ、［２−（４−ブロモ−２−ピリジル）−１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）］イミノジカーボネート（６４）（５．３８ｇ）を得た。収率は４８．０％であった。
【０１４１】
工程Ｂ：化合物（６４）（５．５９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に懸濁し、重水（０．５ｍＬ）及び５％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を添加して、得られた混合物を重水素ガス、常圧の条件で４８時間攪拌した。珪藻土でろ過後、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４０〜１：１で溶出）、［２−（４−重水素−２−ピリジル）−１，３−ジ（１，１−ジメチルエチル）］イミノジカーボネート（６５）（２．７０ｇ）を得た。収率は６０．９％であった。
【０１４２】
工程Ｃ：化合物（６５）（２．６９ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を含む混合物を室温で一晩攪拌続けた。水（３０ｍＬ）を添加し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８〜９に調整し、そして酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０〜１：１で溶出）、２−アミノ−４−重水素ピリジン（６６）（６７６ｍｇ）を得た。収率は７８．０％であった。
【０１４３】
工程Ｄ、Ｅ、及びＦの実験操作は、実施例２５の工程Ｂ、Ｃ及びＤを参照して、（６−重水素−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン（６９）を得た。1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ9.20-9.19(m，1H)，7.88(s，2H)，7.77-7.75(m，1H)，7.64-7.59(m，1H)，2.43(q，J＝7.6Hz，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(EI，m/z)：426.0[M+H]+。
【０１４４】
実施例２９：（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン（７３）の合成
【化３３】
0006635527.tif 000034
【０１４５】
工程Ａ及びＢの実験操作として、実施例２４の工程Ａのプロピオン酸エチルをシクロプロパンカルボン酸エチルに替え、工程Ｂの２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジンを２−アミノピリジンに替える他は、実施例２４の工程Ａ及びＢを参照して、（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（７３）を得た。1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ9.24-9.23(m，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.16-7.09(m，3H)，3.87(s，3H)，1.56-1.54(m，1H)，1.08-1.06(m，2H)，0.88-0.85(m，2H)。
【０１４６】
工程Ｃの実験操作として、実施例１５の工程Ｅを参照して、（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトン（７２）を得た。1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ9.17-9.16(m，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.66-7.64(m，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.91-6.89(m，2H)，1.62-1.60(m，1H)，1.07-1.05(m，2H)，0.88-0.85(m，2H)。
【０１４７】
工程Ｄの実験操作として、実施例１５の工程Ｆを参照して、（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン（７３）を得た。1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ9.25-9.23(m，1H)，7.97(s，2H)，7.70-7.68(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，1.58-1.55(m，1H)，1.13-1.10(m，2H)，0.94-0.89(m，2H)。MS(EI，m/z)：437.0[M+H]+。
【０１４８】
実施例３０：３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル塩酸塩（７４）の合成
【化３４】
0006635527.tif 000035
【０１４９】
化合物（３８）（９７０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を含む混合物を、溶液が清澄になるまで、還流下で２０分間加熱して攪拌を続けた。次いで室温まで冷却させ、塩化水素ガスを約５分間通気した。析出した大量の不溶物をろ過してケーキを収集し、白色固体である３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル塩酸塩（７４）（７９４ｍｇ）を得た。収率は７４．５％であった。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ9.12(d，J＝6.9Hz，1H)，8.22(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99-7.91(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，2.57(q，J＝7.5Hz，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(EI，m/z)：368.0[M-H]-。
【０１５０】
実施例３１：５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリル塩酸塩（７５）の合成
【化３５】
0006635527.tif 000036
【０１５１】
化合物（３９）を出発原料とし、実施例３０の方法を参照して、化合物（７５）を合成した。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ9.11(d，J＝6.9Hz，1H)，8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)。 MS(EI，m/z)：416.0[M-H]-。
【０１５２】
実施例３２：化合物の、ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞株におけるｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送に対する抑制試験
【０１５３】
一、試薬名称及び由来:
ベンズブロマロンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．ＬＬＣから購入、プラスミドｐＣＭＶ６−ｈＵＲＡＴ１は、Ｏｒｉｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃから購入、Ｇ４１８は、生工生物工程股▲分▼有限公司から購入、ＨＥＫ２９３細胞株は中国科学院上海生命科学研究院細胞資源中心から購入、ポリリジンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．ＬＬＣから購入、１４Ｃ−尿酸は米国Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから購入、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸カルシウム、ＫＨ２ＰＯ４、ＭｇＳＯ４、グルコース、及びＨＥＰＥＳは国薬集団化学試剤有限公司から購入、ＤＭＥＭ培地、ウシ胎児血清はＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃから購入した。
【０１５４】
二、試験方法及び結果:
１．ｈＵＲＡＴ１高発現ＨＥＫ２９３安定発現細胞株の樹立：プラスミドｐＣＭＶ６−ｈＵＲＡＴ１をＨＥＫ２９３細胞内に導入してトランスフェクトし、Ｇ４１８（最終濃度５００μｇ／ｍＬ）抵抗スクリーニングを経て安定発現細胞株を得た。このｈＵＲＡＴ１高発現膜輸送蛋白質は、生体外でのｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送の抑制試験に用いられる(Weaver YM,Ehresman DJ,Butenhoff JL,et al.Roles of rat renal organic anion transporters in transporting perfluorinated carboxylates with different chain lengths.Toxicological Sciences,2009,113(2):305-314)。
【０１５５】
２．コートした２４ウェルプレート：２００μｌ／ウエルで０．１ｍｇ／ｍＬのポリリジンを添加し、一晩放置した。ポリリジンを除去して、無菌水で洗浄し十分に乾燥させて、使用のために用意した。
【０１５６】
３．ＨＥＫ２９３−ｈＵＲＡＴ１安定発現細胞を、２×１０５個／ウエルでコートした２４ウェルプレートに接着し、３７℃、５％ＣＯ２の条件で３日間培養した。
【０１５７】
４．ＨＢＳＳの調製：１２５ｍＭのグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭのグルコン酸カリウム、１．３ｍＭのグルコン酸カルシウム、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、５．６ｍＭのグルコース、及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳの最終濃度で、各試薬を量り取り、脱イオン水で相応の体積にして、十分に均一に混合し、ｐＨ７．４のＨＢＳＳ溶液を得て、冷蔵庫において−２０℃で保存した。
【０１５８】
５．実験当日に、冷蔵庫からＨＢＳＳを取り出し、水浴で３７℃まで加熱した。そして、２４ウエル細胞培養プレートを再度取り、ＨＢＳＳで細胞を２回洗浄して吸収除去し、再度１６０μｌ／ウエルでＨＢＳＳを添加して２０μｌ／ウエルで最終濃度５００ｎの試験化合物を添加し、試験化合物ウエルとした。また、１８０μｌ／ウエルでＨＢＳＳを添加したが試験化合物を添加しなかったものをブランクコントロールウエルとした。室温で１０分間放置した。
【０１５９】
６．５０μＭの１４Ｃ尿酸を最終濃度２０μｌ／ウエルで添加し、室温で２０分間放置した。
【０１６０】
７．各ウエルの溶液を吸収除去して、予冷したＨＢＳＳで細胞を洗浄して吸収除去した。最後に、０．２Ｍ  ＮａＯＨを添加して細胞を溶解させ、細胞破片を収集して、適量のシンチレーションカクテルを添加して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０液体シンチレーションカウンタで同位体１４Ｃ尿酸の放射強度（ＣＰＭ値）を検出した。
【０１６１】
８．ＨＥＫ２９３のトランスフェクト細胞株において、ｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送に対する化合物の抑制率を計算する式を以下に示す。試験化合物のＣＰＭ値はＣＰＭ（試験化合物）で示し、ブランクコントロールのＣＰＭ値はＣＰＭ（ブランクコントロール）で示す。試験化合物について、何れも３回重複測定し、その平均値を取って、標準偏差ＳＤを計算して、試験結果とした。試験結果を表1に示す。
【０１６２】
【数１】
0006635527.tif 000037
【０１６３】
三、試験結果
ベンズブロマロンと比べて、濃度５００ｎＭにおいて、試験化合物（４）、（５）、（９）、（１１）、（１２）、（１８）、（１９）、（２９）、（３０）、（３３）、（３８）、（３９）、（４１）、（４５）、（５１）、（５２）、（５６）、（６９）、（７４）、及び（７５）は、ＨＥＫ２９３のトランスフェクト細胞におけるｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送に対し、十分良好な抑制作用を有する。
【０１６４】
【表１】
0006635527.tif 000038
【０１６５】
実施例３３：ヒト正常肝臓細胞Ｌ−０２及びＷＲＬ−６８に対する化合物の細胞毒性試験
ベンズブロマロンが重篤な肝毒性を有することは既に研究報告されているので、本実施例において、ベンズブロマロンをポジティブコントロールとし、本発明の提供した化合物の、ヒト正常肝臓細胞Ｌ−０２及びＷＲＬ−６８株の細胞に対する毒性作用を測定した。
【０１６６】
一、試験材料の名称及び由来：
ヒト正常肝臓細胞Ｌ−０２は武漢普諾賽生物科技有限公司から購入、ヒト正常肝臓細胞ＷＲＬ−６８は南京大学生命科学院から寄贈、ベンズブロマロン、レサズリン、メチレンブルーはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．ＬＬＣから購入、フェリシアン化カリウム、フェロシアン化カリウムはアラジン試薬股▲分▼有限公司から購入、ＤＭＥＭ培地、フェノールレッド不含ＤＭＥＭ、ウシ胎児血清はＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃから購入、ペニシリン、ストレプトマイシンは碧▲雲▼天生物技▲術▼有限公司から購入した。
【０１６７】
二、実験方法
１．ヒト正常肝臓細胞Ｌ−０２及びＷＲＬ−６８をＤＭＥＭ培地（１０％ウシ胎児血清、１００ｕ／ｍＬ、ペニシリン，０．１ｍｇ／ｍＬを含む。）で培養し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータで細胞密度が９０％程度になるまで培養した。
【０１６８】
２．１×１０３／ウエルの細胞数で９６ウェルプレートに接種して、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータで２４時間培養した。
【０１６９】
３．ＤＭＥＭ培地で異なる濃度勾配の試験化合物又はコントロール薬物であるベンズブロマロンを調製して、１００μＬ／ウエルで添加し、試験化合物ウエル又はコントロール薬物ウエルとした。また、１００μＬ／ウエルでＤＭＥＭ培養液を添加して、ネガティブコントロールウエルとした。そして、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータで１２０時間培養した。
【０１７０】
４．レサゾリウム（１５ｍｇ／５０ｍＬ、２００×）、メチレンブルー（２５ｍｇ／１０ｍＬ、１０００×）、フェリシアン化カリウム（０．３２９ｇ／１００ｍＬ、１００×）、及びフェロシアン化カリウム（０．４２２ｇ／１００ｍＬ、１００×）をＰＢＳ（０．１Ｍ、ｐＨ＝７．４）で希釈混合して、１０×Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ溶液を調製し、フェノールレッド不含ＤＭＥＭ培地で１×Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ溶液に希釈した。これらは使用直前に調製した。
【０１７１】
５．Ｌ−０２及びＷＲＬ−６８細胞をそれぞれＰＢＳ（０．１Ｍ、ｐＨ＝７．４）で２回洗浄して、１００μＬ／ウエルでＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ溶液を添加し、また、無細胞のウエルへ１００μＬ／ウエルでＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ溶液を添加して、ブランクコントロールウエルとした。９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータで３時間培養した。
【０１７２】
６．プレートリーダーＶｉｃｔｏｒ  Ｘ４（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、Ｅｘ５３０／Ｅｍ５９０ｎｍにて細胞蛍光値を検出した。試験化合物ウエルの蛍光値をＦ（試験化合物）で示し、ブランクコントロールウエルの蛍光値をＦ（ブランクコントロール）で示し、ネガティブコントロールウエルの蛍光値をＦ（ネガティブコントロール）で示す。以下の式で異なる薬物濃度における細胞生存率を計算し、各濃度について、一つずつ３回重複して測定し、平均値と標準偏差を得た。
【０１７３】
【数２】
0006635527.tif 000039
【０１７４】
７．Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈソフトウェアで、Ｌ−０２細胞及びＷＲＬ−６８細胞のそれぞれに対する試験化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【０１７５】
三、実験結果
正常肝臓細胞Ｌ−０２及びＷＲＬ−６８に対する、化合物４、５、９、１８、３３、３８、３９、４５、５１、５２、５６、６９、７４、及び７５のＩＣ５０は何れも１００μＭを超えている一方、Ｌ−０２及びＷＲＬ−６８細胞に対するベンズブロマロンのＩＣ５０はそれぞれ４０．１７μＭ及び４５．５４μＭであった。この結果は、これらの化合物の肝細胞に対する生体外毒性はベンズブロマロンより遥かに低いことを示している。
【０１７６】
実施例３４：高尿酸血症マウスにおける化合物（７４）の尿酸排泄促進試験に関する研究
一、試験材料
１．試験薬物
化合物（７４）：使用直前に、０．５％ＣＭＣ−Ｎａで相応濃度の懸濁液に研磨調製された。また、ベンズブロマロンは原料薬であり、綿陽凱新医薬科技有限公司から、ロット番号：ＢＸＭＬ−２０１５０６００５を購入し、使用直前に０．５％ＣＭＣ−Ｎａで相応濃度の懸濁液に研磨調製した。
【０１７７】
２．試験動物
動物：クリーングレードの昆明マウス、雄、２５〜３０ｇ、４〜５週齢。上海斯莱克動物実験センターにより提供され、許可書番号がＳＣＸＫ（）２０１２−２００２、実験動物合格証明が２０１５０００５２２１７３である。
【０１７８】
３．試験試薬
酵母エキス粉末は北京奥博星生物有限公司から購入、アデニン及びオキソン酸カリウムは阿拉丁試薬股▲分▼有限公司から購入、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）は国▲薬▼集▲団▼化学試剤有限公司から購入、尿酸検出試薬キット（リンタングステン酸法）は南京建成生物工程有限公司から購入した。
【０１７９】
二、試験方法
１．試薬の準備
適量のアデニン及び酵母エキス粉末を量り取り、一定量の再蒸留水を添加して、加熱しながら攪拌して、濃度が０．６ｇ／ｍＬの酵母エキス粉末及び１２ｍｇ／ｍＬのアデニンのモデル作成用混合液を得た。使用直前に、適量のオキソン酸カリウムを量り取り，一定量の０．５％ＣＭＣ−Ｎａを添加して、十分に均一に攪拌して、濃度が２０ｍｇ／ｍＬのオキソン酸カリウム懸濁液を得た。
【０１８０】
２．試験の群分け及び投与方式
昆明種雄マウスを２４匹取り、ランダムに、１群ずつ６匹で、ブランクコントロール群、モデル群、ベンズブロマロン群、及び化合物（７４）群に分けた。２〜３時間断食した後、モデル群、ベンズブロマロン群、及び化合物（７４）群について、１０ｇ／ｋｇ体重の酵母エキス粉末と２００ｍｇ／ｋｇ体重のアデニンとで、モデル作成用混合液（０．６ｇ／ｍＬ酵母エキス粉末と１２ｍｇ／ｍＬアデニン混合液）を胃内投与し、ブランクコントロール群について、同一体積の生理塩水を胃内投与した。２．５時間後、ベンズブロマロン群及び化合物（７４）群について、それぞれ１５ｍｇ／ｋｇ体重でベンズブロマロン懸濁液（１．５ｍｇ／ｍＬ）、化合物（７４）懸濁液（１．５ｍｇ／ｍＬ）を胃内投与した。ブランクコントロール群及びモデル群には、同一体積の０．５％ＣＭＣ−Ｎａを胃内投与し、７日間連続投与した。最後の日に、前記のようにモデル作成用混合剤を投与した２時間後、モデル群、ベンズブロマロン群、及び化合物（７４）群について、２５０ｍｇ／ｋｇ体重でオキソン酸カリウム懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬ）を腹腔内注射し、ブランクコントロール群について、同一体積の０．５％ＣＭＣ−Ｎａを腹腔内注射した。０．５時間後、前記のように試験薬物を胃内投与した。
【０１８１】
３．サンプルの収集と分析
尿サンプルの収集：最後の日の投与を行った後、試験マウスを代謝ケージに入れて、正常に飲食させて、２４時間の尿液を収集した。収集管を取り、尿液体積を測定して、３０００ｒｐｍで２０分間遠心し、上清を収集し、−２０℃で保存した。尿サンプルの尿酸レベルの検出：尿酸試薬キット（リンタングステン酸法）を用いて、サンプルにおける尿酸濃度を検出した。
【０１８２】
三、試験結果
マウスの尿酸排泄促進の結果を表２に示す。化合物（７４）及びベンズブロマロンはいずれも、高尿酸血症マウスの尿酸排泄を顕著に促進し、且つ化合物（７４）の尿酸排泄促進能力は、ベンズブロマロンより遥かに高い。高尿酸血症モデル群に比べて、化合物（７４）の尿酸排泄促進量の増加は約４６．７７％である一方、ベンズブロマロンの尿酸排泄促進量の増加は約２５．３５％であった。
【０１８３】
【表２】
0006635527.tif 000040
【０１８４】
ブランクコントロール群に比べて、＃＃はＰ＜０．０１である。
モデル群に比べて、＊はＰ＜０．０５、＊＊はＰ＜０．０１である。
ベンズブロマロン群に比べて、▲はＰ＜０．０５である。
【０１８５】
実施例３５：ラット単回投与による化合物（７４）の急性毒性試験に関する研究
一、試験材料
１．試験薬物
化合物（７４）：使用直前に０．５％ＣＭＣ−Ｎａで相応濃度の懸濁液に研磨調製した。ベンズブロマロンは原料薬であり、白色粉末であって、綿陽凱新医薬科技有限公司から、ロット番号：ＢＸＭＬ−２０１５０６００５を購入し、使用直前に０．５％ＣＭＣ−Ｎａで相応濃度の懸濁液に研磨調製した。
【０１８６】
ラット急性毒性予備実験において、化合物（７４）の最高投与量が５．０ｇ／ｋｇに達した時点で死亡が現れていないので、化合物（７４）の正式な試験投与量を５．０ｇ／ｋｇにした。ベンズブロマロンについて、そのラット急性毒性予備実験における投与量が０．１４ｇ／ｋｇに達した時点でラットの死亡が現れていないので、ベンズブロマロンの正式な試験投与量を０．１４ｇ／ｋｇとした。
【０１８７】
２．試験動物及び飼育条件
ＳＤラット：ＳＰＦグレード、体重：１２０〜１８０ｇ、５〜６週齢。武漢大学動物実験センターより提供され、実験動物生産許可証番号：ＳＣＫＫ（鄂）２０１４−０００４、合格証番号：４２０００５００００７６７０である。
【０１８８】
二、試験方法及び結果
ＳＤラット３０匹を取り、ランダムに、１群ずつ１０匹且つオスとメス各半分で、投与群Ａ１及びＢ１と、ブランクコントロール群とに分けた。６時間断食した後、それぞれ２０ｍＬ／ｋｇ体重の投与体積で単回投与した。投与群Ａ１及びＢ１並びにブランクコントロール群について、それぞれ化合物（７４）の懸濁液、ベンズブロマロンの懸濁液、及び０．５％ＣＭＣ−Ｎａ溶液を胃内投与した。各群のラットに対する投与量と死亡率を表３に示す。各投与群について、投与後は、いずれも急性毒性反応が現れておらず、２４時間後から１４日間までの観察期間においても遅発毒性反応が現れておらず、動物の状態は良好で、体重が増加し、全てのラットが生存していた。尚、体重変化を表４に示す。化合物（７４）及びベンズブロマロンのラット急性毒性試験における最大耐用量はそれぞれ５．０ｇ／ｋｇ及び０．１４ｇ／ｋｇである。
【０１８９】
【表３】
0006635527.tif 000041
【０１９０】
【表４】
0006635527.tif 000042
【０１９１】
「増減率」とは、第０日に対する第１４日の値であり、「＋」は体重が増加していることを示す。
【０１９２】
実施例３６：ＳＤラット体内における化合物（７４）の薬物動態学研究
一、試験材料
１．試験化合物（７４）の溶液の調製
胃内投与用試験化合物の調製：適量の化合物（７４）の固体粉末をそれぞれ量り取り、約７０％の０．５％ＣＭＣ−Ｎａを添加して、懸濁液が均一に分散するまでボルテックス攪拌し、最後に相応の体積とした。
【０１９３】
静脈注射用試験化合物の調製：適量の化合物（７４）の固体粉末をそれぞれ量り取り、所定量のＤＭＳＯを添加し、溶解するまでボルテックス攪拌し、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの水溶液（２０％、ｗ／ｖ）を添加し、十分に均一に混合して相応の体積とした。
【０１９４】
２．試験動物
ＳＤラット：雄、ＳＰＦグレード、Ｓｉｎｏ−Ｂｒｉｔｉｓｈ  ＳＩＰＰＲ／ＢＫ  Ｌａｂ  Ａｍｉｍａｌ  Ｌｔｄ．，（上海）から購入した。
【０１９５】
二、試験方法
１．投与量及び方式
試験動物は、胃内投与前に一晩（１０〜１４時間）断食させた。投与４時間後に食物を与え、その間は自由に飲水させた。具体的な投与量及び方式を下記の表５に示す。
【０１９６】
【表５】
0006635527.tif 000043
【０１９７】
２．操作
投与前及び投与後（５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間）に、ＳＤラット頸静脈血液サンプル（２５０μＬ／サンプル）を採集した。血液サンプルを、抗凝固剤であるヘパリンナトリウムを有する遠心チューブに入れて、２〜８℃、８０００ｒｐｍで６分間遠心して血漿を分離させた。５０μＬの血漿サンプルを取り、次いで２５０μＬのＩＳ溶液（２００ｎｇ／ｍＬトルブタミド）に入れた。１分間ボルテックス攪拌した後、１５０００ｒｐｍで５分間遠心し、２００μＬを取って９６ウェルプレートに入れてＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行い、血漿サンプルにおける化合物（７４）の含有量を検出した。化合物（７４）の分析方法に対する直線性範囲は１．０〜１０００ｎｇ／ｍＬであり、定量下限が１．０ｎｇ／ｍＬである。
【０１９８】
３．薬物代謝動態学分析
「ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ」（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ５．２ソフトウェアによる計算によって、ノンコンパートメントモデルの相関パラメータを獲得した。
【０１９９】
生物学的利用能Ｆ％＝（Ｄｏｓｅ（ＩＶ）×ＡＵＣ（０−ｔ）（ＰＯ））／（Ｄｏｓｅ（ＰＯ）×ＡＵＣ（０−ｔ）（ＰＯ））×１００％
【０２００】
３．試験結果
前記方法によって得られた化合物（７４）の、ＳＤラットにおける薬物代謝動態学パラメータを表６に示す。本発明の化合物（７４）の薬物代謝動態学相関パラメータは優良で、生物学的利用能が高かった。
【０２０１】
【表６】
0006635527.tif 000044