(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．０４ｍｇ／ｍｌから０．２０ｍｇ／ｍｌのノルアドレナリンを含有する抗酸化剤および保存剤を含まない安定な注射用低濃度溶液を生成するための方法であって、以下のステップ：
ａ．脱酸素または脱気された水に、ノルアドレナリンおよび任意には賦形剤を溶解して、０．０４ｍｇ／ｍｌから０．２０ｍｇ／ｍｌのノルアドレナリンの濃度を得るステップと、
ｂ．得られた溶液のｐＨを、３．２から３．６の範囲の値が達成されるまで塩酸を加えることによって調整するステップと、
ｃ．得られたノルアドレナリン溶液を、不活性ガスの流れにおいてろ過するステップと、
ｄ．前記ノルアドレナリン溶液を不活性ガスの流れにおいて分配するステップと、
ｅ．前記ノルアドレナリン溶液を滅菌するステップと
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記脱酸素または脱気された水は、不活性ガスの流れを吹込みまたは通気することによって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
不活性ガスの流れを吹込みまたは通気することによって脱酸素された前記水は、１００ｐｐｂ未満の酸素含有量を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記不活性ガスは窒素、アルゴン、またはそれらの混合物から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ステップｂにおけるｐＨ値は３．３から３．６の範囲である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ステップａ）において溶解される前記賦形剤は塩化ナトリウムである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップａ）は、前記ノルアドレナリン溶液を窒素の流れにおいて撹拌するステップを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記滅菌するステップｅ）は加熱下で行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
抗酸化剤および保存剤を含まない安定な注射用低濃度ノルアドレナリン溶液であって、溶媒は脱ガスまたは脱気された水であり、ノルアドレナリンの濃度は０．０４ｍｇ／ｍｌから０．２ｍｇ／ｍｌの範囲であり、ｐＨは塩酸によって３．２から３．６である、安定な注射用低濃度ノルアドレナリン溶液。
【請求項１０】
前記ｐＨ値は３．３から３．６の範囲である、請求項９に記載の安定な注射用ノルアドレナリン溶液。
【請求項１１】
賦形剤をさらに含む、請求項９または１０に記載の安定な注射用ノルアドレナリン溶液。
【請求項１２】
前記賦形剤は塩化ナトリウムである、請求項１１に記載の安定な注射用ノルアドレナリン溶液。
【請求項１３】
１００ｐｐｂ以下の酸素含有量を有する、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の安定な注射用ノルアドレナリン溶液。
【請求項１４】
低い末梢抵抗に関連するショック状態における心臓循環虚脱の処置において使用するか、または生理的圧力レベルを回復および／もしくは保持するために使用するための、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の安定な注射用ノルアドレナリン溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノルアドレナリンの安定な低濃度の注射用溶液を生成するための方法に関する。
【０００２】
本発明は、活性成分の生成のための医薬品技術および工業プロセスの分野において生じる。
【０００３】
特定的には、本発明は、活性成分として低濃度のノルアドレナリンを含有する注射用溶液を生成するための方法と、この方法によって典型的に得られる、低濃度のノルアドレナリンの高度に安定な注射用溶液とに関する。
【背景技術】
【０００４】
ノルアドレナリンまたはノルエピネフリンは、カテコールアミンすなわちカテコールと類似の構造を有するアミン化合物であり、化学式Ｃ８Ｈ１１ＮＯ３を有する。
【０００５】
生理学的観点からいうと、ノルアドレナリンは、交感神経系の神経効果器接合部における神経活動電位の伝達に対する交感神経刺激作用を有する化学的介在物質である。ノルアドレナリンは、交感神経（ｏｒｔｈｏ−ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ）（または交感神経（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ））節後神経終末および副腎髄質において放出され、さまざまなエフェクター器官のレベルにおける交感神経刺激薬の作用の原因となる両方のタイプのアドレナリン受容体に作用するが、アルファ型の作用が優勢である。
【０００６】
薬理学的観点からいうと、ノルアドレナリンは、主に循環器のレベルに制限された多くの活動を行う。ノルアドレナリンは、末梢抵抗および血圧の増加を伴う細動脈血管収縮を引き起こす。
【０００７】
ノルアドレナリンは心臓に対して特に明白な影響を有さないが、反射路によって迷走神経反射を通じた心拍数の減少を引き起こし得る。加えて、ノルアドレナリンは、気管支平滑筋および胃腸管筋肉の中程度の弛緩、ならびに中枢神経系および脳循環のレベルでの中程度の作用を生成する。
【０００８】
治療的観点からいうと、ノルアドレナリンは、特に末梢血管緊張の減少を伴うときの急性低血圧症の状態におけるその昇圧効果のために使用される。
【０００９】
典型的に、ノルアドレナリンの作用は短寿命である。なぜなら、この分子は次の２つの代謝経路によって体内で迅速に不活性化されるからである。すなわち、オキシダーゼによって行われる酸化的脱アミノ化と、メチルトランスフェラーゼによって行われるメチル化とである。
【００１０】
一般的にノルアドレナリンは溶液の形態で静脈内低速注入によって投与され、心血管虚脱の場合、低い末梢抵抗に関連するショック状態、いわゆる敗血症性ショックにおいて適用されたり、生理的血圧レベルを回復および維持するために適用されたりする。
【００１１】
１ｍｇ／ｍｌの濃度の注射用ノルアドレナリン溶液が市場で入手可能である。
【００１２】
たとえば一般的なカテコールアミンなどのノルアドレナリンは、空気中の酸素に露出したときに容易に分解し得る物質であるという欠点を有する。ノルアドレナリンは酸素と接触すると分解してキノンという副産物を与え、これは医薬品溶液に強い呈色を与える化合物であるために、活性成分の変性を強調する。
【００１３】
医薬品技術の実践においては、注射用ノルアドレナリン溶液に抗酸化剤および／または保存剤を加えることによって、この問題が少なくとも部分的に回避される。
【００１４】
亜硫酸塩は、注射用ノルアドレナリン溶液を安定化するために一般的に使用される抗酸化剤である。しかし、亜硫酸塩の使用は不利益がないわけではない。なぜなら、医薬品調合物内に亜硫酸塩が存在することは、アレルギー反応または感作反応を発生させる危険性を高めることを伴うためである。
【００１５】
さらに、水溶液中の亜硫酸は、付加反応によってアドレナリンと相互作用しやすい。これらの反応は、たとえば注射用溶液の高温滅菌処理において起こるものなどの、溶液の熱への露出が原因で促進される。
【００１６】
これらの問題を克服するために、ノルアドレナリン注射用溶液の生成に対して高真空包装技術を利用した方法が採用された。
【００１７】
しかし、特に溶液の最終滅菌ステップが高温で行われる方法に適用されるときには、利用可能な技術は適切であることが実証されなかった。実際のところ、これらの条件は活性成分の劣化の危険性を増す。注射用溶液に酸素または微量の金属が存在するだけでも、水溶液に含有されるノルアドレナリンを変性させてしまう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
現在、安定かつ製造が簡単な、医学的使用のための低濃度のノルアドレナリンの注射用溶液を生成するための技術が必要とされている。
【００１９】
本発明の目的の１つは、安定であり、かつ患者に対する改善されたコンプライアンスおよび安全性プロファイルを備えた、低濃度の活性成分を有するノルアドレナリンの注射用溶液を生成するための方法を提供することである。
【００２０】
さらなる目的は、高度に安定であり、かつ保存剤またはたとえば亜硫酸塩などの抗酸化アレルゲン性薬剤を含まない、低濃度のノルアドレナリンの注射用溶液を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
出願人は、医薬品生産技術の分野における特定の条件の組み合わせを採用することによって、保存剤および抗酸化剤の不在下でも特に安定な注射用のノルアドレナリン溶液が得られることを見出した。
【００２２】
一般的な局面に従うと、本発明は請求項１〜８のいずれか一項において定義される、抗酸化剤または保存剤の不在下で高度に安定な低濃度注射用ノルアドレナリン溶液を生成するための方法に関する。
【００２３】
この第１の局面に従うと、以下のステップを含む、低濃度注射用ノルアドレナリン溶液を生成するための方法が提供される。
ａ．脱酸素または脱気された水に、ノルアドレナリンおよび任意には賦形剤を溶解するステップと、
ｂ．得られた溶液のｐＨを、３．２〜３．６の範囲の値が達成されるまで塩酸を加えることによって調整するステップと、
ｃ．得られたノルアドレナリン溶液を、不活性ガスの流れにおいてろ過するステップと、
ｄ．溶液を不活性ガスの流れにおいて分配するステップと、
ｅ．溶液を滅菌するステップ。
【００２４】
本発明の方法において、典型的には不活性ガスの流れを通気または吹込むことによって脱気または脱酸素された水を用い、不活性ガスの使用によって空気または酸素の実質的不在下でその後のステップを行うことによって、ノルアドレナリンの酸化は実質的に防止される。
【００２５】
前に報告された条件を、３．２から３．６、特に３．３から３．６の範囲で選択されるノルアドレナリン溶液のｐＨの酸価と組み合わせることによって、ノルアドレナリンの酸化および／またはラセミ化の発生が防止または実質的に低減されて、ノルアドレナリンの変性および低減した治療活性を有する右旋性異性体の形成が防止される。
【００２６】
本発明に従う特定の方法条件において、得られるノルアドレナリン溶液は、保存剤の使用に関連する危険性を回避しながら、先行技術に従って亜硫酸塩を添加した同等のノルアドレナリン濃度の注射用溶液に少なくとも等しい安定性を有することを発明者らは見出した。
【００２７】
さらに、ラセミ化は３よりも低いｐＨ値において起こるが、それは本発明に従って選択された値においてはほとんどないことを出願人は見出した。逆に、主要な分解産物すなわちアルテレノンの形成をもたらす酸化的現象の発生率は、４よりも高いｐＨ値において増加することを出願人は見出した。
【００２８】
別の局面に従うと、本発明は請求項９〜１６のいずれか一項において定義される、安定であって、保存剤、錯化剤および／または抗酸化剤を実質的に含まないノルアドレナリン注射用溶液を提供する。
【００２９】
本発明の特定の実施形態において、ノルアドレナリンはノルアドレナリン塩基であるか、または薬学的に許容できるノルアドレナリン塩、たとえばノルアドレナリンの酒石酸塩もしくは酒石酸水素塩もしくは酒石酸水素塩一水和物などである。
【００３０】
いくつかの実施形態に従うと、安定なノルアドレナリン溶液は、上述の方法によって得られる。
【００３１】
いくつかの好ましい実施形態に従うと、注射用溶液は０．０４ｍｇ／ｍｌから０．２０ｍｇ／ｍｌの範囲の低濃度のノルアドレナリンを有する。
【００３２】
さらなる局面に従うと、医薬品において、特に低い末梢抵抗に関連するショック状態における心臓循環虚脱の処置のため、または生理的圧力レベルを回復および／もしくは保持するために使用するための、０．０４ｍｇ／ｍｌから０．２０ｍｇ／ｍｌの範囲のノルアドレナリン含有量を有する安定な注射用溶液が提供される。
【００３３】
さらなる局面に従うと、特に低い末梢抵抗に関連するショック状態における心臓循環虚脱の処置のため、または生理的圧力レベルを回復および／もしくは保持するための方法が提供され、前記方法は、添付の請求項９〜１６のいずれか一項において定義される、安定であって、保存剤および／または抗酸化剤を実質的に含まないノルアドレナリン注射用溶液の有効量の投与を含む。
【００３４】
典型的に、本発明の安定なノルアドレナリン溶液は、静脈内または動脈内注射によって投与される。特定の実施形態においては、本発明に従う上記の安定なノルアドレナリン溶液の治療上活性な量の注入が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
出願人は、特に抗酸化剤、保存剤および／または錯化剤の不在下で安定である、特に低濃度のノルアドレナリン注射用溶液を生成するための方法を確認した。
【００３６】
よって特定の局面に従うと、本発明は以下のステップを含む、特に０．０４ｍｇ／ｍｌから０．２０ｍｇ／ｍｌのノルアドレナリン含有量を有するノルアドレナリン注射用溶液の生成のための方法に関する。
ａ．脱酸素または脱気された水に、ノルアドレナリンおよび任意には賦形剤を溶解してノルアドレナリン溶液を与えるステップと、
ｂ．３．２から３．６のｐＨに達するように塩酸の水溶液を加えることによって、ノルアドレナリン溶液のｐＨを調整するステップと、
ｃ．ステップｂ．から得られたノルアドレナリン溶液を、不活性ガス、典型的には窒素の流れにおいてろ過するステップと、
ｄ．ステップｃ．のノルアドレナリン溶液を、不活性ガス、典型的には窒素の流れにおいて分配するステップと、
ｅ．ステップｄ．によって得られたノルアドレナリン溶液を滅菌するステップ。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態に従うと、溶解するステップは、注入水１ｍｌ当り０．０４ｍｇから０．２０ｍｇのノルアドレナリンを溶解するステップを含む。
【００３８】
典型的に、溶液を調製するために使用される水は、医薬品への使用のための、脱ガスまたは脱気され、蒸留された、無菌のパイロジェンフリーの水である。
【００３９】
いくつかの実施形態に従うと、脱酸素または脱気された水は、典型的には窒素またはたとえばアルゴンなどの希ガスに基づく不活性ガスの流れを吹込みまたは通気することによって得られる。
【００４０】
本発明の方法において、１つまたはそれ以上のステップにおいて酸素または空気を除去するため、および注射用水溶液に含有されるノルアドレナリンの酸化の危険性を制限するために、たとえば窒素、アルゴン、およびそれらの混合物などの任意の不活性ガスが使用され得る。
【００４１】
典型的に、ステップａ）においては、ノルアドレナリンおよびあらゆる任意の賦形剤が、たとえば不活性ガスを通気または吹込みすることによって脱気または脱ガスされるなどした医薬品無菌調製物のための水に溶解される。溶解は、不活性ガスを通過させることによって中の空気または酸素を除去した好適な不活性容器内で行われてもよい。
【００４２】
ノルアドレナリンの溶解の際に、あらゆる残留酸素を除去するために、溶液の容器またはタンクに不活性ガスを吹込んでもよい。
【００４３】
いくつかの実施形態に従うと、方法ステップａ）の完了の際に、得られたノルアドレナリン注射用溶液は１００ｐｐｂ以下の残留酸素含有量を有する。
【００４４】
方法ステップｂ）において、ノルアドレナリン分解を低減して溶液をさらに安定化するために、典型的には１Ｎ  ＨＣｌを加えることによって、ノルアドレナリン水溶液のｐＨが、選択された３．２から３．６の範囲内、好ましくは３．３から３．６のｐＨ範囲内、たとえば特に３．４に近い値に達するまで精密に調整される。
【００４５】
出願人は実際に、３．６よりも高い溶液のｐＨ値はアルテレノンの形成の増加を引き起こし、一方で３．２よりも低いｐＨ値ではｄ−ノルアドレナリンの出現の発生率が高くなることを検証した。
【００４６】
意外なことに、ノルアドレナリン注射用溶液のｐＨ値の３．１から３．２、さらに特に３．１から３．３への小さな変動または調整であっても、ノルアドレナリンからｄ−ノルアドレナリンへのラセミ化の顕著な低減または不在、ならびに注射用溶液の治療活性および安定性の増加を引き起こすことが観察された。
【００４７】
したがって、本発明の方法の特定の条件は、ノルアドレナリンの主要な分解産物であるアルテレノンと、治療活性が低いことを特徴とするｄ−ノルアドレナリンの鏡像異性体との形成を最小化する。
【００４８】
この方法のろ過のステップｃ）は、滅菌用のタイプのフィルタにノルアドレナリンを含有する溶液を通すことによって行われる。担体として作用する不活性ガスの流れを吹込むことによって、フィルタを通るノルアドレナリン溶液の通過を加速できる。
【００４９】
好適なフィルタは、医薬品技術において無菌注射用溶液の調製のために使用されるフィルタである。
【００５０】
ステップｄ）において、ノルアドレナリン溶液は、密閉ボトルのヘッドにおける残留酸素の体積を最小化し、かつ溶液自体の安定性に影響し得る酸化的影響を防ぐために、好ましくは不活性ガス、典型的には窒素の存在下で脱パイロジェンされた、たとえばバイアルまたはアンプルなどの好適な容器中に分配される。
【００５１】
それぞれろ過および充填のためのステップｃ）およびｄ）の両方を窒素の流れの中で行うことによって、ノルアドレナリン注射用溶液における残留酸素の値を非常に低いレベルまたは無酸素に保つという主目的が満たされる。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ステップｄ）の最後に得られるノルアドレナリン注射用溶液は、１００ｐｐｂ以下の残留酸素含有量を有する。
【００５３】
典型的には１００℃を超える温度にて、たとえば１５分間以上などの滅菌に好適な時間だけ加熱することによって、希釈ノルアドレナリン溶液滅菌ステップが達成されてもよい。
【００５４】
驚くべきことに、低濃度のノルアドレナリン注射用溶液は、１２１℃にて１５分間の滅菌後にも安定であった。
【００５５】
空気または酸素を実質的に不在にすることと、溶液のｐＨを３．２から３．６の範囲の値、特に３．４単位の近くに補正することとによって、ノルアドレナリン溶液の安定性が増加し、最大６か月の長期間にわたる室温での保存が可能になることを発明者らは見出した。
【００５６】
本発明のいくつかの局面に従うと、ノルアドレナリン溶液の細菌汚染を避けるために、製造の方法のステップは無菌環境において行われる。
【００５７】
さらなる局面に従うと、本発明は、安定であり、かつ保存剤および／または抗酸化剤を実質的に含まず、任意に賦形剤を含有するノルアドレナリン注射用溶液を提供し、ここでノルアドレナリンの濃度は０．０４ｍｇ／ｍｌから０．２ｍｇ／ｍｌの範囲であり、ｐＨは３．２から３．６である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ノルアドレナリンの安定な注射用溶液は、保存剤および／または抗酸化剤を実質的に含まず、ノルアドレナリンの濃度は０．０４ｍｇ／ｍｌから０．２ｍｇ／ｍｌであり、ｐＨは３．２から３．６、好ましくは３．３から３．６である。
【００５９】
本発明の範囲において、「保存剤および／または抗酸化剤を実質的に含まない」という用語は、もし存在すれば、保存剤および／または抗酸化剤は不純物として存在し、典型的にはＨＰＬＣ−ＭＳによって定められる０．００５重量％未満の量であることを意味する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、ノルアドレナリン注射用溶液は抗酸化剤および／または保存剤を含まない。
【００６１】
典型的に、安定な注射用溶液は水ベースの溶液であり、前述の実施形態のいずれか１つに従う方法によって得られてもよい。
【００６２】
いくつかの実施形態に従うと、本発明の注射用溶液は、特に８．２ｍｇ／ｍｌから８．６ｍｇ／ｍｌの範囲、たとえば８．４ｍｇ／ｍｌなどに等しい濃度の賦形剤、典型的にはＮａＣｌを含有する。
【００６３】
本発明の注射用溶液は、溶媒水に溶解された酸素含有量が特に低く、典型的には１００ｐｐｂ未満である。
【００６４】
いくつかの実施形態に従うと、本発明の安定なノルアドレナリン注射用溶液は、０．０５重量％未満のアルテレノンを含有する。本発明のこれらの実施形態およびその他の実施形態に従うと、本発明の安定なノルアドレナリン注射用溶液は、３．２から３．６、好ましくは３．３から３．６の範囲で選択される酸性ｐＨを有し、さらに溶液中に存在する活性成分（活性形の１つであるノルアドレナリン）の総重量に関して５重量％以下の鏡像異性体ｄ−ノルアドレナリン含有量を有してもよい。
【００６５】
いくつかの実施形態において、本発明の注射用溶液は、３．３から３．６のｐＨ値と、溶液中に存在するノルアドレナリンの総重量に関して２重量％または１重量％以下の鏡像異性体ｄ−ノルアドレナリン含有量とを有する。
【００６６】
いくつかの実施形態に従うと、注射用溶液に含有されるノルアドレナリンは、たとえば酒石酸水素塩などの薬学的に許容できる塩の形態である。
【００６７】
ノルアドレナリン注射用溶液は、高温においても驚くほどの安定性を有する。発明者らはノルアドレナリン注射用溶液による４０℃での安定性に対する調査を行い、これらの温度条件においては安定性が少なくとも３か月間続くことを見出した。
【００６８】
本発明によって、発明者らは、０．０４ｍｇ／ｍｌから０．２ｍｇ／ｍｌの濃度を有する注射用溶液の安定性の驚くべき増加と、３．２〜３．６、特に３．３から３．６のｐＨによる驚くべき低レベルの不純物とを含むいくつかの顕著な利点を達成し、これらは生成物安全性プロファイルの顕著な増加を定めるものである。
【００６９】
加えて、低濃度ノルアドレナリン溶液は室温にて少なくとも６か月間、驚くほど安定である。
【００７０】
典型的に、本発明の低濃度ノルアドレナリン注射用溶液は、たとえば基本的に窒素および／またはアルゴンを含有する不活性ガスの存在下などの修正された雰囲気中で、たとえばバイアルまたはアンプルなどの無菌容器に充填される。
【００７１】
さらなる局面に従うと、本発明は、前述の実施形態のいずれか１つに従う方法によって得られる０．０４ｍｇ／ｍｌから０．２ｍｇ／ｍｌの量のノルアドレナリンと、薬学的に許容できる担体および／または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００７２】
薬学的に許容できる担体および賦形剤は、医薬品および医療デバイスの生産技術において一般的に使用される物質を含む。
【００７３】
本発明は、本明細書においてその内容を全体的に引用により援用する２０１４年２月２７日出願のイタリア特許出願第ＭＩ２０１４Ａ０００３０６号の優先権を主張するものである。
【００７４】
単に例示の目的のために提供されるものであって、本発明を限定するものと理解されるべきではない以下の実施例を参照して、本発明を以下に説明する。
【実施例】
【００７５】
実施例１
異なる濃度のノルアドレナリンの４つの希釈溶液を調査した。
０．０４ｍｇ／ｍｌ（２ｍｇ／５０ｍｌ）のノルアドレナリンを含有する希釈溶液、
０．０６ｍｇ／ｍｌ（３ｍｇ／５０ｍｌ）のノルアドレナリンを含有する希釈溶液、
０．１２ｍｇ／ｍｌ（６ｍｇ／５０ｍｌ）のノルアドレナリンを含有する希釈溶液、
０．２０ｍｇ／ｍｌ（１０ｍｇ／５０ｍｌ）のノルアドレナリンを含有する希釈溶液。
【００７６】
硝化によって脱酸素した水を用いて、ノルアドレナリン溶液を調製した（残留酸素＜１００ｐｐｂ）。
【００７７】
以下の概略ステップを含む方法によって、ノルアドレナリン溶液を得た。
ａ）窒素の流れにおける脱気によって脱酸素した水に活性成分および賦形剤を溶解するステップと、
ｂ）窒素の流れにおいて溶液をろ過するステップと、
ｃ）窒素の流れにおいて溶液を分配するステップと、
ｄ）バイアルを１２１℃にて１５分間滅菌するステップ。
【００７８】
ブレンダに入れた後、注射用の水を煮沸によって脱気し、次いで２５℃に冷却した。塩化ナトリウムおよびノルアドレナリン酒石酸水素塩を、この順序で加えた。溶液を１０分間、窒素の一定の吹込みを維持ながら撹拌し続けた。
【００７９】
１０分後、溶液のｐＨ値を測定し、３．４単位の値に達するまで１Ｎ塩酸によって補正し、いかなる場合にも３．２〜３．６の範囲内にした。
【００８０】
【表１】
0006635927.tif 000002
【００８１】
溶液を窒素の流れにおける窒素圧力の下でろ過し、透明ガラスの５０ｍｌボトル中に分配した。次いで、ボトルに過剰条件下（１２１℃にて１５分間）のオートクレーブにおける終末滅菌を受けさせた。
【００８２】
滅菌後のバイアルに対して行ったテストは、以下の結果を与えた。
【００８３】
【表２】
0006635927.tif 000003
【００８４】
実施例２
希釈ノルアドレナリン溶液の安定性
安定性：それぞれ０．０４ｍｇ／ｍｌ、０．０６ｍｇ／ｍｌ、０．１２ｍｇ／ｍｌ、０．２０ｍｇ／ｍｌのノルアドレナリン濃度を有する４つのバッチを、２５℃および４０℃にて置いた。
【００８５】
２５℃にて６か月後、および４０℃にて３か月後に、溶液は物理化学的観点から変化していなかった。
【００８６】
ノルアドレナリンの力価は９０％より上のままである。アルテレノン不純物は常に０．２％未満であり、他の不純物の合計は０．５％未満であった。鏡像異性体濃度は常に１０％未満のままである。
【００８７】
実施例３
低濃度ノルアドレナリン注射用溶液
【００８８】
【表３】
0006635927.tif 000004
【００８９】
実施例４
低濃度ノルアドレナリン注射用溶液
【００９０】
【表４】
0006635927.tif 000005
【００９１】
実施例５
低濃度ノルアドレナリン注射用溶液
【００９２】
【表５】
0006635927.tif 000006
【００９３】
実施例６
低濃度ノルアドレナリン注射用溶液
【００９４】
【表６】
0006635927.tif 000007