(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤であって、
カンタリジンと、
皮膜剤と、
５５％（ｗ／ｖ）以上のアセトンと、
３０％（ｗ／ｖ）以上のエタノールと、
ゲル化剤と
を含み、
前記製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含み、
前記ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、
前記製剤は、約３０センチポアズ超、かつ、約１００センチポアズ未満の粘度を有し、
前記製剤は、エーテルを実質的に含まない、製剤。
【請求項２】
前記皮膜剤は、ニトロセルロースである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記製剤は、少なくとも約０．０１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
被験体による前記製剤の摂取時に前記被験体に苦味を誘導する香味料、および／または、前記被験体による前記製剤の目視検出を可能にする着色料をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
１つまたは複数の可塑剤と、
被験体による前記製剤の摂取時に前記被験体に苦味を誘導する香味料と、
前記被験体による前記製剤の目視検出を可能にする着色料と
をさらに含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項６】
１つまたは複数の可塑剤と、
被験体による前記製剤の摂取時に前記被験体に苦味を誘導する香味料と、
前記被験体による前記製剤の目視検出を可能にする着色料と
をさらに含み、
前記製剤は、少なくとも約０．０１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含み、
前記皮膜剤は、ニトロセルロースである、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記１つまたは複数の可塑剤は、樟脳およびヒマシ油である、請求項５または６に記載の製剤。
【請求項８】
前記香味料および／または前記着色料が、最大で約１％（ｗ／ｖ）の濃度である、請求項４〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
前記香味料が、デナトニウム、アマロゲンチン、ゲンチオピクリン、オクタアセチルスクロース、ケルセチン、ブルシン、およびクァシンからなる群から選択される、請求項４〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記着色料が、Ｄ＆Ｃバイオレット、イソスルファンブルー、メチレンブルー、メチルレッド、メチルオレンジ、コンゴレッド、アリザリンイエロー、ブロモクレゾールグリーン、およびゲンチアナバイオレットからなる群から選択される、請求項４〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記製剤は、少なくとも約０．５％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記製剤は、容積が約１０ｍＬ以下または約５ｍＬ以下である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記エーテルは、ジエチルエーテルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記製剤は、０．１％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）の前記皮膜剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤は、２５℃で約１５００未満のレイノルズ数を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は２０１３年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／８６８，５２５号明細書の優先権を主張するものであり、この仮特許出願は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００２】
疣贅はウイルス感染を原因とする小さな表皮性皮膚増殖であり、手または足に見られることが多い。最も一般的な疣贅のタイプは尋常性疣贅と呼ばれ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の複数の異なる株により引き起こされ得るものである。ほとんどの身体各部において、これらの疣贅は、尋常性疣贅と呼ばれ得る；しかしながら、足にある場合には、足底疣贅と呼ばれ、性器にある場合には、性器疣贅またはコンジローマと呼ばれることがある。伝染性軟属腫などの他の表皮性ウイルス症状は疣贅に類似しているが、別のウイルスを原因とする。これらのウイルス媒介性皮膚増殖は見た目が悪く、また癌性形質転換および伝播に対するリスクも相当あり得るため、それらを除去することが望ましいものとなっている。他の表在性過剰増殖障害も疣贅に類似しているが、非ウイルス性の機序を原因としており、例えば、脂漏性角化症、紫外線角化症、および汗孔角化症が含まれる。
【０００３】
複数の治療法が疣贅および関連疾患を除去するために用いられており、これらの治療法には、凍結療法；外科的掻爬；レーザー処理；サリチル酸および酸化亜鉛などの刺激物質；硝酸およびスクエア酸などの酸、イミキモド、２，４−ジニトロクロロベンゼン、およびカンジダ抗原などの免疫療法、ならびにブレオマイシン、ポドフィロトキシン、および５−フルオロウラシルなどの化学療法剤が挙げられる。これらの療法の多くは苦痛を伴い得るが、他の療法では醜い瘢痕が残りかつ／または毎日の適用が必要となることがある。しかしながら、おそらく、ほとんどのトラブルは、これらの皮膚障害の多くが複数の経過観察処置の後でも不応性のままであるということである。小分子カンタリジンは、これらの皮膚障害を首尾よく処置するために使用することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、疣贅などの皮膚症状を処置するための製剤、装置、システム、方法、およびキットを提供する。本開示は、疣贅および他の皮膚疾患を処置するためのカンタリジン製剤を提供する。カンタリジン製剤は、表皮内発泡薬であるカンタリジンを含有することができる。本開示のカンタリジン製剤は、高い単回適用効力、瘢痕の欠如、および軽度の疼痛プロファイルを含む、従来の療法にまさる多くの利点を有し得る。これまでに使用されたカンタリジン製剤にまさる、本明細書のカンタリジン製剤の利点としては、高度に揮発性で腐食性の溶媒の除去、改善された安全性、および送達が容易になる一般的なプラスチックとの適合性が挙げられる。これまでに記載されたカンタリジン製剤中で使用される溶媒の性質のため、カンタリジンの適用は、いくつかの制限を伴うガラス容器に限定されていた。本明細書で提供される装置は、疣贅および他の局所的適応症の処置に対してカンタリジン製剤を正確に塗布するために使用することができる。
【０００５】
本開示の態様は、リザーバーおよびアプリケーターユニットを含む、被験体にカンタリジン製剤を送達するためのシステムを提供する。リザーバーは、カンタリジン製剤を含有するキャビティーを含むことができる。リザーバーは、約１０ミリリットル（ｍＬ）以下の容積を有することができる。リザーバーは、約１．０気圧（ａｔｍ）を超えるリザーバーの圧力上昇を誘導するために圧縮可能にすることができる。アプリケーターユニットは、アダプターおよびアプリケーターチップを含むことができる。アプリケーターチップは、開口部および／またはリザーバーとの流体連絡のチャネルを含むことができる。アプリケーターチップは、リザーバーからアプリケーターチップの外部にカンタリジン製剤を移すように構成することができる。アプリケーターユニットは、アプリケーターチップを覆うように構成される透明キャップを含むことができる。アプリケーターユニットは、開口部上にバリアを含むことができる。透明キャップは、バリアに穴をあけるように構成される穴あけ装置を含むことができる。アダプターは、リザーバーのねじ口に固定することができる。アプリケーターチップの開口部は、５ｍｍ以下の直径を有する。カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含むことができる。一部の場合では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、または１％のカンタリジンを含むことができる。カンタリジン製剤は、１％（ｗ／ｖ）以上の賦形剤を含むことができる。リザーバーは、約１０ｍＬ以下の容積を有することができる。カンタリジン製剤は、５％（ｗ／ｖ）以下のカンタリジン、カンタリジン酸、ノルカンタリジン、またはパラソニンを組み合わせて含むことができる。被験体は皮膚疾患と診断されていることがある。リザーバーは、一方の端部にねじ口を有することができる。
【０００６】
本開示の別の態様は、カンタリジン製剤およびアプリケーター装置を含む、カンタリジン製剤を送達するためのシステムを提供する。カンタリジン製剤は賦形剤を含有することができる。アプリケーター装置は、カンタリジン製剤を送達するように構成することができる。カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含む。一部の場合では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、または１％のカンタリジンを含むことができる。カンタリジン製剤は、１％（ｗ／ｖ）以上の賦形剤を含むことができる。アプリケーター装置は、アプリケーターユニットおよび１つまたは複数のリザーバーを含むことができる。各リザーバーは、アプリケーターユニットと流体連絡のある１つまたは複数のキャビティーを含むことができる。リザーバーは、一方の端部にねじ口を含むことができる。リザーバーは、５ｍＬ以下の容積を有することができる。リザーバーは、約１．０気圧を超えるリザーバーの圧力上昇を誘導するために圧縮可能にすることができる。アプリケーターユニットは、アプリケーターチップを含むことができる。アプリケーターチップは、開口部および／またはリザーバーとの流体連絡の内部チャネルを含むことができる。アプリケーターチップは、リザーバーからアプリケーターチップの外部にカンタリジン製剤を移すように構成することができる。
【０００７】
本開示の別の態様は、アプリケーターユニットおよび１つまたは複数のリザーバーを含む、被験体にカンタリジン製剤を送達するためのアプリケーター装置を提供する。アプリケーターユニットは、被験体にカンタリジン製剤を送達することができる。１つまたは複数のリザーバーはそれぞれ、アプリケーターユニットと流体連絡のある１つまたは複数のキャビティーを含むことができる。キャビティーの少なくとも１つは、カンタリジン製剤を含有することができる。リザーバーは、一方の端部にねじ口を含むことができる。リザーバーは、５ｍＬ以下の容積を有することができる。リザーバーは、約１．０気圧を超えるリザーバーの圧力上昇を誘導するために圧縮可能にすることができる。アプリケーターユニットは、アプリケーターチップを含むことができる。アプリケーターは、開口部および／またはリザーバーとの流体連絡の内部チャネルを含むことができる。アプリケーターチップは、リザーバーからアプリケーターチップの外部にカンタリジン製剤を移すように構成することができる。アダプターはアプリケーターチップに相接させることができるが、内部チャネルはアプリケーターチップからアダプターを通してリザーバーに向けられる。アプリケーターユニットは、アプリケーターチップを覆うように構成される透明キャップを含むことができる。アプリケーターユニットは、開口部上にバリアを含むことができ、透明キャップは、バリアに穴をあけるように構成される穴あけ装置を含むことができる。アダプターは、リザーバーのねじ口に固定することができる。アプリケーターチップの開口部は、約５ｍｍ以下の直径を有することができる。カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含有することができる。一部の場合では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、または１％のカンタリジンを含有することができる。カンタリジン製剤は、約１％（ｗ／ｖ）以上の賦形剤を含有することができる。リザーバーは、約１ｍＬ以下の容積を有することができる。カンタリジン製剤は、約５％（ｗ／ｖ）以下のカンタリジンを含有することができる。
【０００８】
本開示の別の態様は、リザーバーおよびアプリケーターユニットを含むアプリケーター装置を準備することと、リザーバーからカンタリジン製剤を被験体に送達することとによって、被験体にカンタリジン製剤を送達するための方法を提供する。リザーバーは、カンタリジン製剤を含有することができる。アプリケーターユニットは、リザーバーとの流体連絡のチャネルを含むことができる。カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含有することができる。一部の場合では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、または１％のカンタリジンを含有することができる。カンタリジン製剤は、約１％（ｗ／ｖ）以上の賦形剤を含有することができる。被験体は皮膚疾患と診断されていることがある。皮膚疾患は上皮性疣贅を引き起こすことがある。上皮性疣贅は、カンタリジン製剤の送達後２週間以内に被験体から除去され得る。
【０００９】
本開示の別の態様は、リザーバーおよびアプリケーターユニットを含むアプリケーター装置を用いて、被験体にカンタリジン製剤を投与することにより、被験体の上皮性疣贅、伝染性軟属腫、または他の皮膚疾患を処置するための方法を提供する。リザーバーは、カンタリジン製剤を含有することができる。アプリケーターユニットは、リザーバーと流体連絡することができる。カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含有することができる。一部の場合では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、または１％のカンタリジンを含有することができる。カンタリジン製剤は、約１％（ｗ／ｖ）以上の賦形剤を含有することができる。上皮性病変は、カンタリジン製剤の送達後２週間以内に被験体から除去され得る。
【００１０】
本開示の別の態様は、被験体にカンタリジン製剤を投与するためのキットを提供する。キットは、複数の別々にパッケージされた、個々に取り出し可能な液体またはゲル形態の投薬量単位を含むことができる。一部の例では、投薬量単位は送達装置または送達システム中にある。一部の場合では、投薬量単位はパッケージングユニット（例えば、アンプル）中にある。
【００１１】
一部の状況では、投薬量単位は、約．１ｍＬ〜約１０ｍＬの量でカンタリジン製剤を含有することができる。カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％のカンタリジンを含有する。一部の場合では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、または１％のカンタリジンを含有することができる。キットは、活性な投薬量単位のそれぞれを投与するために使用することができる。カンタリジン製剤を含む投薬量単位は、被験体の上皮性疣贅または他の病変の処置に治療上有効になり得る。キットは、少なくとも３つのパッケージングユニットを含むことができる。カンタリジン製剤を含有する投薬量単位は、約７日間にわたり、上皮性疣贅または他の病変の体積を少なくとも約５０％縮小させて治療上有効になり得る。
【００１２】
本開示の別の態様は、最適な処置スケジュールのための説明書を提供する。カンタリジンの種々の用量、皮膚の前処理、皮膚に塗布する頻度および量、塗布後の皮膚のケア方法、ならびにカンタリジンを皮膚と接触させておく時間について、他の研究者によりあまり詳しく調べられてなく、査読刊行物で変動があることによって証明されるように、当業者に直感的に明らかなものでもない。本明細書の方法は、カンタリジン製剤による、疣贅、軟属腫、および／または他の皮膚障害の最適な有効処置を可能にする。
【００１３】
本開示の別の態様は、カンタリジン製剤を含有する少なくとも１つのキャビティーを有するリザーバーを含むことができる、被験体にカンタリジン製剤を送達するためのシステムであって、リザーバーが、約１０ミリリットル（ｍＬ）以下の容積を有することができ、かつリザーバーが、約１気圧（ａｔｍ）を超える圧にリザーバーの圧力上昇を誘導するために圧縮可能になることができるシステムを提供する。システムはさらに、アダプターおよびアプリケーターチップを含むことができるアプリケーターユニットを含むことができ、アプリケーターチップは、開口部および／またはリザーバーとの流体連絡のチャネルを含むことができ、かつアプリケーターチップは、リザーバーからアプリケーターチップの外部にカンタリジン製剤を移すように構成することができる。
【００１４】
一部の状況では、アプリケーターユニットは、アプリケーターチップを覆う透明キャップを含むことができる。他の状況では、アプリケーターユニットは、開口部上にバリアを含むことができ、透明キャップは、バリアに穴をあける穴あけ装置を含むことができる。アプリケーターチップの開口部は、５ミリメートル（ｍｍ）以下の直径を有することができる。
【００１５】
カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含有することができる。一部の場合では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、または１％のカンタリジンを含有することができる。カンタリジン製剤はさらに、１％（ｗ／ｖ）以上の賦形剤を含有することができる。カンタリジン製剤はさらに、香味料および／または着色料を含有することができる。
【００１６】
一部の状況では、リザーバーは、約１０ｍＬ以下の容積を有することができ、カンタリジン製剤は、５％（ｗ／ｖ）以下のカンタリジン、カンタリジン酸、ノルカンタリジン、またはパラソニンを組み合わせて含有することができる。リザーバーは、一方の端部にねじ口またはスナップオンキャップを有することができる。アダプターは、ねじ口またはスナップオンキャップに固定することができる。リザーバーは、約１０気圧未満の圧にリザーバーの圧力上昇を誘導するために圧縮可能にすることができる。
【００１７】
本開示の別の態様は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンおよび賦形剤を有することができるカンタリジン製剤を含有するリザーバーを含むことができる、被験体にカンタリジン製剤を送達するためのシステムを提供する。システムはさらに、リザーバーと流体連結するアプリケーターユニットを含むことができ、このアプリケーターユニットは、約１０ミリリットル（ｍＬ）以下の容積のカンタリジン製剤を送達することができる。
【００１８】
カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、０．５％、または１％のカンタリジンを含有することができる。カンタリジン製剤はさらに、約０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０１％、０．１％、または１％以上の賦形剤を含有することができる。
【００１９】
一部の状況では、リザーバーは、一方の端部にねじ口またはスナップオンキャップを含むことができ、（ｉｉ）約５ｍＬ以下の容積を有することができ、かつ／または（ｉｉｉ）約１．０気圧を超える圧にリザーバーの圧力上昇を誘導するために圧縮可能にすることができる。
【００２０】
アプリケーターユニットは、開口部およびリザーバーとの流体連結の内部チャネルを含むことができるアプリケーターチップを含むことができ、このアプリケーターチップは、リザーバーからアプリケーターチップの外部にカンタリジン製剤を移すことができる。
【００２１】
本開示の別の態様は、それぞれが１つまたは複数のキャビティーを含む１つまたは複数のリザーバーを含むことができる、被験体にカンタリジン製剤を送達するためのアプリケーター装置であって、１つまたは複数のキャビティーの少なくとも１つはカンタリジン製剤を含有するアプリケーター装置を提供する。アプリケーター装置はさらに、１つまたは複数のリザーバーと流体連結するアプリケーターユニットを含むことができ、このアプリケーターユニットは、１使用当たり約１０ミリリットル（ｍＬ）以下の量のカンタリジン製剤を被験体に制御可能に送達することができる。
【００２２】
一部の状況では、リザーバーは、一方の端部にねじ口またはスナップオンキャップを含むことができ、（ｉｉ）約５ｍＬ以下の容積を有することができ、かつ／または（ｉｉｉ）約１．０気圧を超える圧にリザーバーの圧力上昇を誘導するために圧縮可能することができる。アプリケーターユニットは、開口部およびリザーバーとの流体連結の内部チャネルを含むことができるアプリケーターチップを含むことができ、このアプリケーターチップは、リザーバーからアプリケーターチップの外部にカンタリジン製剤を移すように構成することができる。
【００２３】
一部の状況では、アプリケーター装置はさらに、アプリケーターチップに相接するアダプターを含むことができ、内部チャネルはアプリケーターチップからアダプターを通してリザーバーに向けられる。アプリケーターユニットは、アプリケーターチップを覆うように構成することができる透明キャップを含むことができる。アプリケーターユニットは、開口部上にバリアを含むことができ、透明キャップは、バリアに穴をあけるように構成することができる穴あけ装置を含むことができる。アダプターは、リザーバーのねじ口に固定することができる。アプリケーターチップの開口部は、約５ｍｍ以下の直径を有することができる。
【００２４】
一部の状況では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含むことができる。カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、または１％のカンタリジンを含むことができる。カンタリジン製剤はさらに、約１％（ｗ／ｖ）以上の賦形剤を含むことができる。リザーバーは、約１ｍＬ以下の容積を有することができ、カンタリジン製剤は、約５％（ｗ／ｖ）以下のカンタリジンを含有することができる。
【００２５】
本開示の別の態様は、被験体にカンタリジン製剤を投与するための方法であって、（ｉ）カンタリジン製剤を含むリザーバーと、（ｉｉ）リザーバーとの流体連結のチャネルを含むアプリケーターユニットとを含むアプリケーター装置を準備することと、リザーバーからチャネルを通して被験体にカンタリジン製剤を送達することとを含む方法を提供する。
【００２６】
カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含有することができる。一部の場合では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、または１％のカンタリジンを含有することができる。カンタリジン製剤はさらに、約１％（ｗ／ｖ）以上の賦形剤を含有することができる。被験体は皮膚疾患と診断されていることがある。皮膚疾患は上皮性疣贅として示されていることがある。上皮性疣贅は、カンタリジン製剤の送達後２週間以内に被験体から除去され得る。
【００２７】
一部の状況では、塗布（または送達）は、約１０ミリリットル（ｍＬ）以下のカンタリジン製剤を送達することを含むことができる。塗布は、約５ｍＬ以下のカンタリジン製剤を送達することを含むことができる。塗布は、約４ｍＬ以下のカンタリジン製剤を送達することを含むことができる。塗布は、約３ｍＬ以下のカンタリジン製剤を送達することを含むことができる。塗布は、約２ｍＬ以下のカンタリジン製剤を送達することを含むことができる。塗布は、約１ｍＬ以下のカンタリジン製剤を送達することを含むことができる。
【００２８】
本開示の別の態様は、被験体の上皮性疣贅（または他の皮膚病）を処置するための方法であって、ｉ）カンタリジン製剤を含有するリザーバー、およびｉｉ）リザーバーと流体連結するアプリケーターユニットを含むアプリケーター装置を使用して、被験体にカンタリジン製剤を制御可能に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
一部の状況では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含有することができる。一部の場合では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、または１％のカンタリジンを含有することができる。カンタリジン製剤はさらに、約１％（ｗ／ｖ）以上の賦形剤を含有することができる。上皮性疣贅は、カンタリジン製剤の送達後２週間以内に被験体から除去され得る。
【００３０】
一部の状況では、カンタリジン製剤は、約３０秒以内の時間に投与することができる。カンタリジン製剤は、約２０秒以内の時間に投与することができる。カンタリジン製剤は、約１０秒以内の時間に投与することができる。カンタリジン製剤は、約５秒以内の時間に投与することができる。
【００３１】
一部の状況では、カンタリジン製剤は、約１０ミリリットル（ｍＬ）以下のカンタリジン製剤の容積で投与することができる。他の状況では、カンタリジン製剤は、約５ｍＬ以下のカンタリジン製剤の容積で投与することができる。
【００３２】
本開示の別の態様は、複数の別々にパッケージされた、個々に取り出し可能な液体またはゲル形態の投薬量単位を含む、被験体にカンタリジン製剤を投与するためのキットであって、投薬量単位はパッケージングユニット中に存在することができ、投薬量単位はそれぞれ、約０．０１ｍＬ〜１０ｍＬの量でカンタリジン製剤を含有するキットを提供する。カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含有することができる。一部の場合では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、または１％のカンタリジンを含有することができる。
【００３３】
一部の状況では、キットはさらに、カンタリジン製剤の投与のための教材を含むことができる。この教材により、被験体がカンタリジン製剤を自己管理することが可能になり得る。教材は被験体の上皮性疣贅の処置に対するものであってもよい。キットは、少なくとも３つのパッケージングユニットを含むことができる。カンタリジン製剤は、カンタリジン製剤を含む投薬量単位の送達後２週間以内に被験体から上皮性疣贅を除去するのに適したものになり得る。
【００３４】
本開示の別の態様は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジン、被験体による製剤の摂取時に苦味を誘導することができる香味料、および被験体による製剤の目視検出を可能にすることができる着色料を含有する製剤を提供する。製剤は、最大で約１０ミリリットル（ｍＬ）の容積を有することができる。
【００３５】
一部の状況では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％のカンタリジンを含有することができる。カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、０．５％、または１％のカンタリジンを含有することができる。香味料および／または着色料は、最大で約１％（ｗ／ｖ）の濃度にすることができる。容積は、約５ｍＬ以下にすることができる。製剤は、２５℃で約１５００未満のレイノルズ数を有することができる。製剤はさらに、ゲル化剤を含むことができる。製剤は、約１％未満のマンガンまたはマグネシウムのイオン濃度を有することができる。香味料は、デナトニウム、アマロゲンチン、ゲンチオピクリン、オクタアセチルスクロース、ケルセチン、ブルシン、およびクァシンからなる群から選択することができる。着色料は、Ｄ＆Ｃバイオレット、イソスルファンブルー、メチレンブルー、メチルレッド、メチルオレンジ、コンゴレッド、アリザリンイエロー、ブロモクレゾールグリーン、およびゲンチアナバイオレットからなる群から選択することができる。
【００３６】
本開示の別の態様は、被験体の皮膚（または皮膚部位）上の皮膚病（例えば、疣贅）を処置するための方法であって、ａ）（ｉ）少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジン、（ｉｉ）被験体による製剤の摂取時に被験体に苦味を誘導することができる香味料、および被験体による製剤の目視検出を可能にすることができる着色料を含むカンタリジン製剤を準備することと、ｂ）皮膚病を含有するかまたは皮膚病を含有する疑いのある部位にカンタリジン製剤を提供することとを含む方法を提供する。製剤は、最大で約１０ミリリットル（ｍＬ）の容積を有することができる。
【００３７】
一部の状況では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％のカンタリジンを含有することができる。カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、０．５％、または１％のカンタリジンを含有することができる。香味料および／または着色料は、最大で約１％（ｗ／ｖ）の濃度にすることができる。容積は、約５ｍＬ以下にすることができる。製剤は、２５℃で約１５００未満のレイノルズ数を有することができる。この方法はさらに、ゲル化剤を含むことができる。製剤は、約１％未満のマンガンまたはマグネシウムのイオン濃度を有することができる。香味料は、デナトニウム、アマロゲンチン、ゲンチオピクリン、オクタアセチルスクロース、ケルセチン、ブルシン、およびクァシンからなる群から選択することができる。着色料は、Ｄ＆Ｃバイオレット、イソスルファンブルー、メチレンブルー、メチルレッド、メチルオレンジ、コンゴレッド、アリザリンイエロー、ブロモクレゾールグリーン、およびゲンチアナバイオレットからなる群から選択することができる。皮膚病は、疣贅、伝染性軟属腫、脂漏性角化症、および紫外線角化症からなる群から選択することができる。
【００３８】
本開示の追加の態様および利点は、本開示の例示的な実施形態のみが示され記載される、以下の詳細な説明から当業者に容易に明らかになるであろう。理解されるように、本開示は、他の実施形態および異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの細部は、種々の明白な点で改変が可能であり、それらすべては本開示から逸脱しない。したがって、本図面および説明は、本質的に例示と見なされるべきであり、限定するものと見なされるべきではない。
【００３９】
参照による組み込み
本明細書で言及した刊行物、特許、および特許出願はすべて、参照により組み込むために１つ１つの刊行物、特許、または特許出願を具体的に個々に示してあるのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【００４０】
本発明の新規の特徴は、添付された特許請求の範囲に具体的に示される。本発明の特徴および利点のさらに十分な理解は、本発明の原理が利用されている例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明および以下の添付図面（本明細書の「図」も）を参照することによって得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１Ａ−Ｂ】本開示の一部の実施形態に従った、カンタリジン製剤を保持するためのリザーバーの概略図である。
【図２Ａ−Ｃ】本開示の一部の実施形態に従ったアプリケーターユニットの概略図である。
【図３】本開示の一部の実施形態に従ったアプリケーター装置を示す図である。
【図４Ａ−Ｂ】本開示の一部の実施形態に従ったキットを示す図である。
【図５Ａ−Ｃ】本開示の一部の実施形態に従った処置方法の概略図である。
【図６Ａ−Ｄ】図６Ａおよび６Ｃは、本開示の一部の実施形態に従ったアプリケーター装置を示す線画であり、図６Ｂおよび６Ｄは、本開示の一部の実施形態に従ったアプリケーター装置を示す三次元（３Ｄ）描画である。アプリケーターユニットは、密封機構に接続されているか（図６Ａ〜６Ｂ）、または密封機構から分離されている（図６Ｃ〜６Ｄ）。
【図７Ａ−Ｂ】図７Ａは、本開示の一部の実施形態に従ったアプリケーター装置の線画であり、図７Ｂは本開示の一部の実施形態に従ったアプリケーター装置の３Ｄ描画である。
【図８】本開示の一部の実施形態に従った、通気孔のある取り外し可能なキャップを有するアプリケーター装置の線画および３Ｄ描画である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明の種々の実施形態を本明細書に示しかつ記載してきたが、そのような実施形態は例としてのみ提供されていることは当業者には明らかであろう。数多くの変形形態、変更形態、および置換形態が、本発明から逸脱することなく、当業者に想定され得る。本明細書に記載される本発明の実施形態の種々の代替形態が、本発明の実行において使用され得ることは理解されるべきである。
【００４３】
本明細書で使用される「処置」または「処置すること」という用語は、一般に、以下に限定されるものではないが、治療効果および／または予防効果を含む有益な所定または所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療効果とは、疣贅などの皮膚の疾患または病気など、処置されている基礎障害の根絶または寛解を意味する。また、治療効果は、患者が依然として基礎障害に罹患している可能性があるにもかかわらず、患者に改善が観察されるなど、基礎障害に付随した生理学的症状の１つまたは複数の根絶または寛解により達成することができる。処置は、疣贅など健康状態の診断を含むことができる。
【００４４】
本明細書で使用される「カンタリジン」という用語は、一般に、下記の構造の化合物、またはプロテインホスファターゼ阻害について同様の活性を有するその誘導体を指す。炭素がホウ素に置換されている化合物もカンタリジンと見なすことができる。異なる割合で炭素同位体を有する化合物もカンタリジンと見なすことができる（例えば、Ｃ１４）。異なる割合で酸素同位体を有する化合物もカンタリジンと見なすことができる（例えば、Ｏ１７）。異なる割合で水素同位体を有する化合物もカンタリジンと見なすことができる（Ｈ３）。異なる割合で炭素、酸素、水素の同位体、またはそれらの組合せを有する化合物もカンタリジンと見なすことができる。カンタリジンは、１つまたは複数の不安定な放射性元素を含んでもよい。カンタリジンは、１つまたは複数の不安定な放射性元素を含まなくてもよい。カンタリジンは、薬学的に許容される塩を含んでもよい。カンタリジンは、薬学的に許容される塩を含まなくてもよい。
【化１】
0006668240.tif 000002
【００４５】
カンタリジン誘導体の非限定例としては、カンタリジン酸、ノルカンタリジン、パラソニン、エンドタル（ｅｎｄｏｔｈａｌ）、ホストリエシン、およびオカダ酸が挙げられる（上記参照のこと）。ｅｘｏ，ｅｘｏ−ジ石炭酸を有する置換ありもしくは置換なしの他の化学種、またはｅｘｏ，ｅｘｏ−ジ石炭酸を含有する化学種に分解されると予想され得るかもしくはそれに代謝され得る他の化学種も「カンタリジン」と見なすことができる。タンパク質ホスファターゼ１、２Ａ、４、または５の阻害剤として機能する他の化合物も「カンタリジン」と見なすことができる。カンタリジン製剤は、カンタリジンを単独でまたは１つもしくは複数の賦形剤など１つもしくは複数の他の化学種に加えて含むことができる。
【化２】
0006668240.tif 000003
【００４６】
置換されたｅｘｏ，ｅｘｏ−ジ石炭酸の非限定例としては、２，３−トリメチレン無水物；無置換無水物；５，６−デヒドロ無水物；ｅｎｄｏ−５−メチル；モノ−４−クロロアニリド；ｅｎｄｏ−５−カルボキシ；５，６−デヒドロ；２−ブロモ；ｅｎｄｏ−５−ヒドロキシメチルが挙げられる。
【００４７】
カンタリジンは、以下に限定されるものではないが、スパニッシュフライビートル（Ｓｐａｎｉｓｈ  ｆｌｙ  ｂｅｅｔｌｅ）、フォールズブリスタービートル（ｆａｌｓｅ  ｂｌｉｓｔｅｒ  ｂｅｅｔｌｅ）、カージナルビートル（ｃａｒｄｉｎａｌ  ｂｅｅｔｌｅ）、ソルジャービートル（ｓｏｌｄｉｅｒ  ｂｅｅｔｌｅ）、チャイニーズブリスタービートル（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｂｌｉｓｔｅｒ  ｂｅｅｔｌｅ）、またはそれらの組合せを含む、１種または複数のブリスタービートル（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｂｅｅｔｌｅ）によって産生され得る。ブリスタービートル当たり産生されるカンタリジンの量は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、または約６ｍｇであり得る。ブリスタービートル当たり産生されるカンタリジンの量は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６ｍｇ超、またはそれを超えるものであり得る。ブリスタービートル当たり産生されるカンタリジンの量は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６ｍｇ未満、またはそれ未満であり得る。カンタリジンは生合成により産生され得る。一部の場合では、カンタリジン、ノルカンタリジン、カンタリジミド（ｃａｎｔｈａｒｉｄｉｍｉｄｅ）、またはノルカンタリミド（ｎｏｒｃａｎｔｈａｒｉｍｉｄｅ）の誘導体の生合成により、使用者または患者に同様の治療効果がもたらされる。代替として、カンタリジンは、例えば天然の原料を使用して、完全に合成的にまたは半合成的に生成することができる。
【００４８】
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、一般に、製剤の一部としての不活性な成分を指す。賦形剤の例としては、限定するものではないが、色素、風味剤、結合剤、皮膚軟化剤、充填剤、滑沢剤、抗酸化剤、皮膚浸透促進剤、および防腐剤が挙げられる。一部の場合では、賦形剤は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースから選択することができる。一部の実施形態では、賦形剤はサリチル酸および／またはポドフィロトキシンとすることができる。
【００４９】
本明細書で使用される「使用者」という用語は、一般に、カンタリジン製剤を自分自身、または被験体などの別の個体に投与するために、送達装置またはシステムを使用する個体を指す。
【００５０】
本明細書で使用される「被験体」という用語は、一般に、病気と診断されているかまたは処置下にある、病気（例えば、皮膚病）を有する疑いのある個体を指す。例えば、被験体は、別の個体の処置下にあってもよく、あるいは自分自身によってまたは医療提供者（例えば、医師、処置医師、医療補助者、看護師）もしくはケア提供者などの別の個体によって本開示のカンタリジン製剤を投与されてもよい。被験体は、無症候性の個体および患者など症候性の個体を含むことができる。一部の場合では、被験体は皮膚疾患と診断されていることがある。
【００５１】
本明細書で使用される「約」という用語は、指定量のプラスもしくはマイナス（＋／−）１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％の範囲内を指す。
【００５２】
カンタリジン製剤
本開示の態様は、皮膚の症状、病気、および／または疾患、例えば皮膚疣贅を処置するためのカンタリジン製剤を提供する。カンタリジン製剤は、治療有効量のカンタリジンを含むことができる。
【００５３】
一部の場合では、局所送達用のカンタリジン製剤は、カンタリジンおよび被験体へのカンタリジンの局所送達に適した賦形剤を含む。カンタリジン製剤中のカンタリジン量は特に制限されない。製剤量は治療量に制限されないことがある。一部の環境では、例えば、カンタリジン濃度を最大化するために、名目上の治療量をはるかに超えるカンタリジン量を含むことが有利となり得る。他の実施形態では、被験体に対する毒性に基づいてカンタリジン量を制限することが有利となり得る。
【００５４】
一部の場合では、カンタリジン製剤は、少なくとも約５０％（ｗ／ｖ）のカンタリジン、少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）のカンタリジン、少なくとも約５％（ｗ／ｖ）のカンタリジン、少なくとも約１％（ｗ／ｖ）のカンタリジン、少なくとも約０．７５％（ｗ／ｖ）のカンタリジン、少なくとも約０．５％（ｗ／ｖ）のカンタリジン、少なくとも約０．１％（ｗ／ｖ）のカンタリジン、少なくとも約０．０１％（ｗ／ｖ）のカンタリジン、または少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含むことができる。カンタリジンは、約０．００１重量％〜５０重量％の間、または約１重量％〜約１０重量％の間、または約０．００１重量％〜１重量％の間の量で存在させることができる。カンタリジンは、約０．００１、０．０１、０．１、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、または約１５グラム／ｍｌの量で存在させることができる。カンタリジンは、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５グラム／ｍｌ超、またはそれを超える量で存在させることができる。カンタリジンは、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５グラム／ｍｌ未満、またはそれ未満の量で存在させることができる。
【００５５】
カンタリジン製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．１ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ、１．４ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、１．６ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍｇ／ｍＬ、１．８ｍｇ／ｍＬ、１．９ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．１ｍｇ／ｍＬ、２．２ｍｇ／ｍＬ、２．３ｍｇ／ｍＬ、２．４ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、２．６ｍｇ／ｍＬ、２．７ｍｇ／ｍＬ、２．８ｍｇ／ｍＬ、２．９ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．１ｍｇ／ｍＬ、３．２ｍｇ／ｍＬ、３．３ｍｇ／ｍＬ、３．４ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、３．６ｍｇ／ｍＬ、３．７ｍｇ／ｍＬ、３．８ｍｇ／ｍＬ、３．９ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．１ｍｇ／ｍＬ、４．２ｍｇ／ｍＬ、４．３ｍｇ／ｍＬ、４．４ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、４．６ｍｇ／ｍＬ、４．７ｍｇ／ｍＬ、４．８ｍｇ／ｍＬ、４．９ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．１ｍｇ／ｍＬ、５．２ｍｇ／ｍＬ、５．３ｍｇ／ｍＬ、５．４ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、５．６ｍｇ／ｍＬ、５．７ｍｇ／ｍＬ、５．８ｍｇ／ｍＬ、５．９ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．１ｍｇ／ｍＬ、６．２ｍｇ／ｍＬ、６．３ｍｇ／ｍＬ、６．４ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、６．６ｍｇ／ｍＬ、６．７ｍｇ／ｍＬ、６．８ｍｇ／ｍＬ、６．９ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．１ｍｇ／ｍＬ、７．２ｍｇ／ｍＬ、７．３ｍｇ／ｍＬ、７．４ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、７．６ｍｇ／ｍＬ、７．７ｍｇ／ｍＬ、７．８ｍｇ／ｍＬ、７．９ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．１ｍｇ／ｍＬ、８．２ｍｇ／ｍＬ、８．３ｍｇ／ｍＬ、８．４ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、８．６ｍｇ／ｍＬ、８．７ｍｇ／ｍＬ、８．８ｍｇ／ｍＬ、８．９ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．１ｍｇ／ｍＬ、９．２ｍｇ／ｍＬ、９．３ｍｇ／ｍＬ、９．４ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、９．６ｍｇ／ｍＬ、９．７ｍｇ／ｍＬ、９．８ｍｇ／ｍＬ、９．９ｍｇ／ｍＬ、１０．０ｍｇ／ｍＬ、１０．１ｍｇ／ｍＬ、１０．２ｍｇ／ｍＬ、１０．３ｍｇ／ｍＬ、１０．４ｍｇ／ｍＬ、１０．５ｍｇ／ｍＬ、１０．６ｍｇ／ｍＬ、１０．７ｍｇ／ｍＬ、１０．８ｍｇ／ｍＬ、１０．９ｍｇ／ｍＬ、１１．０ｍｇ／ｍＬ、１１．１ｍｇ／ｍＬ、１１．２ｍｇ／ｍＬ、１１．３ｍｇ／ｍＬ、１１．４ｍｇ／ｍＬ、１１．５ｍｇ／ｍＬ、１１．６ｍｇ／ｍＬ、１１．７ｍｇ／ｍＬ、１１．８ｍｇ／ｍＬ、１１．９ｍｇ／ｍＬ、１２．０ｍｇ／ｍＬ、１２．１ｍｇ／ｍＬ、１２．２ｍｇ／ｍＬ、１２．３ｍｇ／ｍＬ、１２．４ｍｇ／ｍＬ、１２．５ｍｇ／ｍＬ、１２．６ｍｇ／ｍＬ、１２．７ｍｇ／ｍＬ、１２．８ｍｇ／ｍＬ、１２．９ｍｇ／ｍＬ、１３．０ｍｇ／ｍＬ、１３．１ｍｇ／ｍＬ、１３．２ｍｇ／ｍＬ、１３．３ｍｇ／ｍＬ、１３．４ｍｇ／ｍＬ、１３．５ｍｇ／ｍＬ、１３．６ｍｇ／ｍＬ、１３．７ｍｇ／ｍＬ、１３．８ｍｇ／ｍＬ、１３．９ｍｇ／ｍＬ、１４．０ｍｇ／ｍＬ、１４．１ｍｇ／ｍＬ、１４．２ｍｇ／ｍＬ、１４．３ｍｇ／ｍＬ、１４．４ｍｇ／ｍＬ、１４．５ｍｇ／ｍＬ、１４．６ｍｇ／ｍＬ、１４．７ｍｇ／ｍＬ、１４．８ｍｇ／ｍＬ、１４．９ｍｇ／ｍＬ、１５．０ｍｇ／ｍＬ、１５．５ｍｇ／ｍＬ、１６．０ｍｇ／ｍＬ、１６．５ｍｇ／ｍＬ、１７．０ｍｇ／ｍＬ、１７．５ｍｇ／ｍＬ、１８．０ｍｇ／ｍＬ、１８．５ｍｇ／ｍＬ、１９．０ｍｇ／ｍＬ、１９．５ｍｇ／ｍＬ、または２０．０ｍｇ／ｍＬのカンタリジン濃度（ミリグラム（ｍｇ）カンタリジン／ミリリットル（ｍＬ）製剤）を有することができる。一部の例では、カンタリジン濃度は、０．５ミリグラム（ｍｇ）〜２０ｍｇ／ミリリットル（ｍｌ）、または１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｍｌの量である。
【００５６】
代替として、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．１ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ、１．４ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、１．６ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍｇ／ｍＬ、１．８ｍｇ／ｍＬ、１．９ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．１ｍｇ／ｍＬ、２．２ｍｇ／ｍＬ、２．３ｍｇ／ｍＬ、２．４ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、２．６ｍｇ／ｍＬ、２．７ｍｇ／ｍＬ、２．８ｍｇ／ｍＬ、２．９ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．１ｍｇ／ｍＬ、３．２ｍｇ／ｍＬ、３．３ｍｇ／ｍＬ、３．４ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、３．６ｍｇ／ｍＬ、３．７ｍｇ／ｍＬ、３．８ｍｇ／ｍＬ、３．９ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．１ｍｇ／ｍＬ、４．２ｍｇ／ｍＬ、４．３ｍｇ／ｍＬ、４．４ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、４．６ｍｇ／ｍＬ、４．７ｍｇ／ｍＬ、４．８ｍｇ／ｍＬ、４．９ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．１ｍｇ／ｍＬ、５．２ｍｇ／ｍＬ、５．３ｍｇ／ｍＬ、５．４ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、５．６ｍｇ／ｍＬ、５．７ｍｇ／ｍＬ、５．８ｍｇ／ｍＬ、５．９ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．１ｍｇ／ｍＬ、６．２ｍｇ／ｍＬ、６．３ｍｇ／ｍＬ、６．４ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、６．６ｍｇ／ｍＬ、６．７ｍｇ／ｍＬ、６．８ｍｇ／ｍＬ、６．９ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．１ｍｇ／ｍＬ、７．２ｍｇ／ｍＬ、７．３ｍｇ／ｍＬ、７．４ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、７．６ｍｇ／ｍＬ、７．７ｍｇ／ｍＬ、７．８ｍｇ／ｍＬ、７．９ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．１ｍｇ／ｍＬ、８．２ｍｇ／ｍＬ、８．３ｍｇ／ｍＬ、８．４ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、８．６ｍｇ／ｍＬ、８．７ｍｇ／ｍＬ、８．８ｍｇ／ｍＬ、８．９ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．１ｍｇ／ｍＬ、９．２ｍｇ／ｍＬ、９．３ｍｇ／ｍＬ、９．４ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、９．６ｍｇ／ｍＬ、９．７ｍｇ／ｍＬ、９．８ｍｇ／ｍＬ、９．９ｍｇ／ｍＬ、１０．０ｍｇ／ｍＬ、１０．１ｍｇ／ｍＬ、１０．２ｍｇ／ｍＬ、１０．３ｍｇ／ｍＬ、１０．４ｍｇ／ｍＬ、１０．５ｍｇ／ｍＬ、１０．６ｍｇ／ｍＬ、１０．７ｍｇ／ｍＬ、１０．８ｍｇ／ｍＬ、１０．９ｍｇ／ｍＬ、１１．０ｍｇ／ｍＬ、１１．１ｍｇ／ｍＬ、１１．２ｍｇ／ｍＬ、１１．３ｍｇ／ｍＬ、１１．４ｍｇ／ｍＬ、１１．５ｍｇ／ｍＬ、１１．６ｍｇ／ｍＬ、１１．７ｍｇ／ｍＬ、１１．８ｍｇ／ｍＬ、１１．９ｍｇ／ｍＬ、１２．０ｍｇ／ｍＬ、１２．１ｍｇ／ｍＬ、１２．２ｍｇ／ｍＬ、１２．３ｍｇ／ｍＬ、１２．４ｍｇ／ｍＬ、１２．５ｍｇ／ｍＬ、１２．６ｍｇ／ｍＬ、１２．７ｍｇ／ｍＬ、１２．８ｍｇ／ｍＬ、１２．９ｍｇ／ｍＬ、１３．０ｍｇ／ｍＬ、１３．１ｍｇ／ｍＬ、１３．２ｍｇ／ｍＬ、１３．３ｍｇ／ｍＬ、１３．４ｍｇ／ｍＬ、１３．５ｍｇ／ｍＬ、１３．６ｍｇ／ｍＬ、１３．７ｍｇ／ｍＬ、１３．８ｍｇ／ｍＬ、１３．９ｍｇ／ｍＬ、１４．０ｍｇ／ｍＬ、１４．１ｍｇ／ｍＬ、１４．２ｍｇ／ｍＬ、１４．３ｍｇ／ｍＬ、１４．４ｍｇ／ｍＬ、１４．５ｍｇ／ｍＬ、１４．６ｍｇ／ｍＬ、１４．７ｍｇ／ｍＬ、１４．８ｍｇ／ｍＬ、１４．９ｍｇ／ｍＬ、１５．０ｍｇ／ｍＬ、１５．５ｍｇ／ｍＬ、１６．０ｍｇ／ｍＬ、１６．５ｍｇ／ｍＬ、１７．０ｍｇ／ｍＬ、１７．５ｍｇ／ｍＬ、１８．０ｍｇ／ｍＬ、１８．５ｍｇ／ｍＬ、１９．０ｍｇ／ｍＬ、１９．５ｍｇ／ｍＬ、または２０．０ｍｇ／ｍＬのカンタリジン濃度（ｍｇカンタリジン／ｍＬ製剤）を有することができる。一部の状況では、カンタリジン製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、または１ｍｇ／ｍＬ以下のカンタリジン濃度を有することができる。
【００５７】
製剤中で使用されるカンタリジンは、毒性を伴うことなく治療効果を誘導するのに十分な純度とすることができる。製剤中で使用されるカンタリジンの純度は、５０％〜１００％の間とすることができる。使用されるカンタリジンの純度は、約７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．９％以上とすることができる。
【００５８】
一部の実施形態では、カンタリジンは、局部または局所投与に適した固体、半固体、ゲル、または液体形態の調製物、例えば、局部または局所投与に適したゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、溶液、泡、散剤、スラリー、軟膏剤、溶液、油、カプセル剤、錠剤、ペースト剤、坐剤、噴霧剤、乳剤、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液に製剤化することができる。高密度の担体は、活性成分に長期間曝露される領域を提供できる可能性がある。これに対して、溶媒／溶液製剤は、選ばれた領域にカンタリジンのより即時的な曝露を提供することができる。
【００５９】
カンタリジン製剤はまた、適切な固体、半固体、ゲル、または液相の担体または賦形剤を含むことができ、これらは、皮膚の角質層透過障壁を横断する治療分子の透過を増大させるかまたはその送達を修飾することができる化合物である。そのような担体および賦形剤の例としては、以下に限定されるものではないが、破壊剤（例えば、塩基、酸、酸化剤）、架橋剤（例えば、ホルマリンまたはホルムアルデヒド）、湿潤剤（例えば、尿素）、グリコール類（例えば、プロピレングリコール）、アルコール類（例えば、エタノール）、脂肪酸類（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン類、グリセロールモノラウレート、スルホキシド類、テルペン類（例えば、メントール）、アミン類、アミド類、アルカン類、アルカノール類、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール類などのポリマーが挙げられる。
【００６０】
カンタリジン製剤は、以下に限定されるものではないが、サリチル酸、トリクロロ酢酸、塩酸、ギ酸、スクエア酸、または硝酸を含む、酸または酸の組合せを含有することができる。カンタリジン製剤は、ポドフィロトキシンを含有することができる。カンタリジン製剤は、酸化亜鉛を含有することができる。カンタリジン製剤は、イミキモド（２，４−ジニトロクロロベンゼンおよび／またはカンジダ抗原）などの免疫療法剤を含有することができる。カンタリジン製剤は、ブレオマイシン、ポドフィロトキシン、および／またはフルオロウラシルなどの化学療法剤を含有することができる。カンタリジン製剤は、過酸化水素などの酸化剤を含有することができる。
【００６１】
カンタリジン製剤は、カンタリジンの良好な可溶化および／または溶出を保証し、かつ製剤中のカンタリジンの沈殿を最小限に抑えるために可溶化剤を含むことができる。可溶化剤は、カンタリジンの溶解性を増大させるために、かつ／または安定もしくは均一な溶液、エマルジョン、もしくは分散液として組成物を維持するために加えることができる。
【００６２】
適切な可溶化剤の例としては、以下に限定されるものではないが、以下の１つまたは複数が挙げられる：アルコール類およびポリオール類、例えば、アセトン、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール類およびその異性体、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスキュトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール類のエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ；アミド類および他の窒素含有化合物、例えば、２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−カプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン；エステル類、例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体；ならびに他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水。
【００６３】
可溶化剤の混合物も使用することができる。例としては、以下に限定されるものではないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ポリエチレングリコール２００〜１００、グリコフロール、トランスキュトール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが挙げられる。
【００６４】
所与の可溶化剤の量は、生体許容量に制限され得る。一部の環境では、例えば、蒸留または蒸発などの従来の手法を使用して、被験体に組成物を与える前に過剰な可溶化剤を除去して薬物の濃度を最大化するために、生体許容量を超える可溶化剤の量を含むことが有利になり得る。可溶化剤は、存在する場合、カンタリジンおよび他の賦形剤の合計重量を基準にして、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または約２００重量％の重量比で存在させることができる。代替として、実質的に少量の可溶化剤も、例えば、カンタリジン製剤の５重量％、２重量％、１重量％でも、またはそれ未満でも使用することができる。一部の例では、可溶化剤は、カンタリジン製剤の約１重量％〜約１００重量％、または約５重量％〜約２５重量％の量で存在させることができる。一部の場合では、カンタリジン製剤は生体許容量未満を含む。
【００６５】
カンタリジン製剤は、１つまたは複数の皮膜剤を含むことができる。カンタリジン製剤は、１つまたは複数の皮膜剤を含まなくてもよい。皮膜剤の一部の例としては、以下に限定されるものではないが、ニトロセルロース、ニトロセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および他の皮膜剤、またはそれらの組合せを挙げることができる。皮膜剤は、溶媒に溶解することができる。皮膜剤は、１つまたは複数の溶媒に溶解することができる。カンタリジン製剤は、１つまたは複数の溶媒を含むことができる。溶媒は、エタノール、アセトン、メタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンタノール、エーテル、水、または他の溶媒とすることができる。一部の場合では、溶媒は、ジエチルエーテルでないか、またはそれを含まない。溶媒はアセトンであってもよい。カンタリジン製剤は、１つまたは複数の可塑剤を含むことができる。カンタリジン製剤は、１つまたは複数の可塑剤を含まなくてもよい。そのような可塑剤の例としては、以下に限定されるものではないが、樟脳およびヒマシ油を挙げることができる。カンタリジン製剤は、１つまたは複数の水媒介重合剤を含むことができる。カンタリジン製剤は、１つまたは複数の水媒介重合剤を含まなくてもよい。水媒介重合剤の例としては、以下に限定されるものではないが、２−オクチルシアノアクリレートおよびブチルシアノアクリレートを挙げることができる。一部の場合では、皮膜剤、可塑剤、水媒介重合剤、またはそれらの組合せを含むと、粘性、柔軟性、耐久性、強剛性、堅牢性、または膜形成性を有する最終的なカンタリジン製剤が得られる。
【００６６】
一部の場合では、１つまたは複数の皮膜剤は、約０．１％〜約１０％の間の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数の皮膜剤は、約１．２５％の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数の皮膜剤は、約２％の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数の皮膜剤は、約０．００１、０．０１、０．１、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２１、２２、２３、２４、または２５％の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数の皮膜剤は、約０．００１、０．０１、０．１、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２１、２２、２３、２４、２５％超、またはそれを超える重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数の皮膜剤は、約０．００１、０．０１、０．１、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２１、２２、２３、２４、２５％未満、またはそれ未満の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。
【００６７】
一部の場合では、１つまたは複数の溶媒は、約１０％〜約９５％の間の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数の溶媒は、約１３％の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数の溶媒は、約８７％の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数の溶媒は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数の溶媒は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％超、またはそれを超える重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数の溶媒は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％未満、またはそれ未満の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。
【００６８】
皮膚に塗布されると、カンタリジン溶液は、例えば、１秒、１０秒、３０秒、１分、５分、または１０分以内など、迅速に乾燥し得る。一例では、カンタリジン製剤の乾燥時間を評価するために使用されるアッセイは、皮膚の直径３ｍｍの円の上に４マイクロリットルのカンタリジン製剤をピペットにより均一に塗布するものである。一例では、カンタリジン製剤は２分または３０秒未満で乾燥する。
【００６９】
一部の場合では、１つまたは複数の可塑剤は、約０．００１％〜約５％の間の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、可塑剤はカンタリジン製剤中に存在しない。一部の場合では、１つまたは複数の可塑剤は、約５％以下の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、可塑剤は、約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、または５％の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、可塑剤は、約０．００１、０．０１、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５％超、またはそれを超える重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、可塑剤は、約０．００１、０．０１、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５％未満、またはそれ未満の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。
【００７０】
カンタリジン製剤は色素を含むことができる。カンタリジン製剤は、１つまたは複数の色素を含んでもよい。カンタリジン製剤は色素を含まなくてもよい。色素は、カンタリジン製剤の色を調節するのに十分な濃度で使用されるアクリジン、アントラキノン、アリールメタン、アゾ、ジアゾニウム、ニトロ、フタロシアニン、キノンイミン、テトラゾリウム、チアゾール、キサンテン、酸性、塩基性、直接、媒染、天然、またはソルベント色素とすることができる。
【００７１】
色素は、アクリジンオレンジ、アクリフラビン、アントラセンブルーＳＷＲ、アリザリン、アリザリンレッドＳ（モーダントレッド３）、ヌクレアファーストレッド、オーラミンＯ、クロモキサンシアニンＲ（ｃｈｒｏｍｏｘａｎｅ  ｃｙａｎｉｎ  Ｒ）、パラローザニリン、ローザニリン、マゼンタＩＩ、ニューフクシン、メチルバイオレット２Ｂ、メチルバイオレット６Ｂ、クリスタルバイオレット、ホフマンバイオレット、メチルグリーン、エチルグリーン、酸性フクシン（アシッドバイオレット１９）、ファーストレッドＢ、ファーストブルーＢ、塩化ジアゾニウム、ジアゾニウム酸硫酸塩、ジアゾニウムアルキル硫酸塩、塩化ジアゾニウム、ジアゾニウムフルボレート（ｄｉａｚｏｎｉｕｍ  ｆｌｕｂｏｒａｔｅ）、またはジアゾニウムベンゼンスルホネート、ピクリン酸、アルシアンブルー、ルクソールファーストブルー、トルイジンブルーＯ、チオニン、アズールＡ、アズールＢ、アズールＣ、ニュートラルレッド、サフラニンＯ、ガロシアニン、ガラミンブルー、ヨードニトロテトラゾリウム、ニトロブルーテトラゾリウム、チオフラビンＴ、ピロニンＹ、ピロニンＢ、ローダミンＢ、マルチウスイエロー（アシッドイエロー２４）、エオシンＹ（アシッドレッド８７）、ビエブリッチスカーレット（アシッドレッド６６）、スルホン化パラローザニリン（ベーシックレッド９）、パラローザニリン（ベーシックレッド９）、メチレンブルー（ベーシックブルー９）、コンゴレッド（ダイレクトレッド２８）、エリーガーネット（ダイレクトレッド１０）、シリウスレッドＦ３Ｂ（ダイレクトレッド８０）、ヘマテイン（ナチュラルブラック１）、クロモキサンシアニンＲ（モーダントブルー３）、セレスチンブルーＢ（モーダントブルー１４）、ケルメス（ナチュラルレッド３）、カルミン（ナチュラルレッド３）、ラック（ナチュラルレッド２５）、ヘマテイン（ナチュラルブラック１）、サフラン（ナチュラルイエロー６）、スダンＩＩＩ（ソルベントレッド２３）、スダンＩＶ（ソルベントレッド２４）、オイルレッドＯ（ソルベントレッド２７）、スダンブラックＢ（ソルベントブラック３）、またはその他のものとすることができる。
【００７２】
色素は相変化色素を含むことができる。色素は２つ以上の相変化色素を含んでもよい。色素は相変化色素を含まなくてもよい。相変化色素の一部の例としては、以下に限定されるものではないが、Ｄ＆Ｃオレンジ、ネオザポンレッド（ｎｅｏｚａｐｏｎ  ｒｅｄ）４９２、オラソルレッドＧ、ダイレクトブリリアントピンクＢ、ダイレクトレッド３ＢＬ、スプラノールブリリアントレッド（ｓｕｐｒａｎｏｌ  ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  ｒｅｄ）３ＢＷ、レモンイエロー６Ｇ、ライトファースト３Ｇ、アイゼンスピロンイエローＣ−ＧＮＨ、ベマクロムイエローＧＤサブ（ｂｅｍａｃｈｒｏｍｅ  ｙｅｌｌｏｗ  ＧＤ  ｓｕｂ）、カータソルブリリアントイエロー４ＧＦ、シバノンイエロー（ｃｉｂａｎｏｎｅ  ｙｅｌｌｏｗ）２Ｇ、オラソルブラックＲＬＩ、オラソルブラックＣＮ、サビニルブラック（ｓａｖｉｎｙｌ  ｂｌａｃｋ）ＲＬＳＮ、ピラゾールブラックＢＧ、モルファーストブラック（ｍｏｒｆａｓｔ  ｂｌａｃｋ）１０１、ジアゾールブラック（ｄｉａａｚｏｌ  ｂｌａｃｋ）ＲＮ、サーモプラストブルー（ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔ  ｂｌｕｅ）６７０、オラソルブルー（ｏｒａｓｏｌ  ｂｌｕｅ）ＧＮ、サビニルブルー（ｓａｖｉｎｙｌ  ｂｌｕｅ）ＧＬＳ、ルクソールファーストブルー（ｌｕｘｏｌ  ｆａｓｔ  ｂｌｕｅ）ＭＢＳＮ、セブロンブルー（ｓｅｖｒｏｎ  ｂｌｕｅ）５ＧＭＦ、バスアシッドブルー（ｂａｓａｃｉｄ  ｂｌｕｅ）７５０、キイプラストブルー（ｋｅｙｐｌａｓｔ  ｂｌｕｅ）、ネオザポンブラック（ｎｅｏｚａｐｏｎ  ｂｌａｃｋ）Ｘ５１、クラシックソルベントブラック（ｃｌａｓｓｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｂｌａｃｋ）７、スダンブルー６７０、スダンイエロー１４６、スダンレッド４６２、ネプチューンレッドベース（ｎｅｐｔｕｎｅ  ｒｅｄ  ｂａｓｅ）ＮＢ５４３、ネオペンブルー（ｎｅｏｐｅｎ  ｂｌｕｅ）ＦＦ−４０１２、ファトソルブラック（ｆａｔｓｏｌ  ｂｌａｃｋ）ＢＲ、モルトンモルプラスマゼンタ（ｍｏｒｔｏｎ  ｍｏｒｐｌａｓ  ｍａｇｅｎｔａ）３６、またはその他のものを挙げることができる。
【００７３】
色素は指示色素として機能するものを含むことができる。色素は２つ以上の指示色素を含んでもよい。色素は指示色素を含まなくてもよい。指示色素の一部の例としては、以下に限定されるものではないが、Ｄ＆Ｃバイオレット、イソスルファンブルー、メチレンブルー、メチルレッド、メチルオレンジ、コンゴレッド、アリザリンイエロー、ブロモクレゾールグリーン、ゲンチアナバイオレット、またはその他のものを挙げることができる。色素は、１つもしくは複数の相変化色素および１つもしくは複数の指示色素、またはそれらの組合せを含むことができる。指示色素は、十分な濃度で使用してカンタリジン製剤で処置された領域の境界を画定することができる。
【００７４】
カンタリジン製剤はフルオロフォアを含有することができる。カンタリジン製剤は２つ以上のフルオロフォアを含有してもよい。カンタリジン製剤はフルオロフォアを含有しなくてもよい。フルオロフォアは、ミネラル（例えば、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅、鉄、鉛、カドミウム、水銀、ニッケル、コバルト、アルミニウム、またはランタニド元素）の存在を示すことができる。フルオロフォアは、マグネシウムの存在を示すことができる。フルオロフォアは、細胞内マグネシウムの存在を示すことができる。カンタリジン製剤は、紫外光の下で蛍光を発するフルオロフォアを含有することができる。紫外光の下で蛍光を発する蛍光指示薬の例としては、以下に限定されるものではないが、ｍａｇ−ｉｎｄｏ−１またはｍａｇ−ｆｕｒａ−２を挙げることができる。カンタリジン製剤は、可視光の下で蛍光を発するフルオロフォアを含有することができる。可視光の下で蛍光を発する蛍光指示薬の例としては、以下に限定されるものではないが、マグネシウムグリーンまたはｍａｇ−ｆｌｕｏ−４を挙げることができる。
【００７５】
カンタリジン製剤は、１つまたは複数のフルオロフォア、１つまたは複数の色素、またはそれらの組合せを含むことができる。一部の場合では、１つまたは複数のフルオロフォアまたは１つまたは複数の色素は、約０．００００１、０．００００５、０．０００１、０．０００２、０．０００３、０．０００４、０．０００５、０．０００６、０．０００７、０．０００８、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、または１０％の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数のフルオロフォアまたは１つまたは複数の色素は、約０．００００１、０．００００５、０．０００１、０．０００２、０．０００３、０．０００４、０．０００５、０．０００６、０．０００７、０．０００８、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１０％超、またはそれを超える重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数のフルオロフォアまたは１つまたは複数の色素は、約０．００００１、０．００００５、０．０００１、０．０００２、０．０００３、０．０００４、０．０００５、０．０００６、０．０００７、０．０００８、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１０％未満、またはそれ未満の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数のフルオロフォアまたは１つまたは複数の色素は、約０．００００１％〜約１％の間の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、１つまたは複数のフルオロフォアまたは１つまたは複数の色素は、約０．００５％の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。
【００７６】
カンタリジン製剤は、苦味剤または経口抑止剤などの１つまたは複数の嫌悪剤を含有することができる。苦味剤は香味料の一例である。苦味剤または経口抑止剤は、製剤の経口摂取を防止または阻止するために使用することができる。苦味剤または経口抑止剤は、製剤を皮膚に塗布する前、最中、または後に製剤をなめ、かつ／または摂取するのを防止または阻止するために使用することができる。苦味剤または経口抑止剤としては、以下に限定されるものではないが、デナトニウム（例えば、安息香酸デナトニウム、デナトニウムサッカライド）、アマロゲンチン、ゲンチオピクリン、オクタアセチルスクロース、ケルセチン、ブルシン、およびクァシンを挙げることができる。苦味剤の安息香酸デナトニウムは、カンタリジン製剤に加えることができる。
【００７７】
嫌悪剤は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または約２０百万分率（ｐｐｍ）の濃度でカンタリジン製剤中に存在させることができる。一部の場合では、嫌悪剤は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０ｐｐｍ超、またはそれを超える濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、嫌悪剤は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０ｐｐｍ未満、またはそれ未満の濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、嫌悪剤は、約０．０１ｐｐｍ〜約２０ｐｐｍの間の濃度でカンタリジン製剤中に存在する。
【００７８】
一部の場合では、嫌悪剤は、全液体容積の約０．００００１％〜約１％の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、嫌悪剤は、約０．０００００１％、０．００００１％、０．０００１％、０．００１％、０．０１％、０．１％、１％、または約２％の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、嫌悪剤は、約０．０００００１％、０．００００１％、０．０００１％、０．００１％、０．０１％、０．１％、１％、２％超、またはそれを超える重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。一部の場合では、嫌悪剤は、約０．０００００１％、０．００００１％、０．０００１％、０．００１％、０．０１％、０．１％、１％、２％未満、またはそれ未満の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在する。嫌悪剤は、約０．０００６％の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在させることができる。嫌悪剤は、約０．０００１％〜約０．００１％の重量／容積濃度でカンタリジン製剤中に存在させることができる。
【００７９】
カンタリジン製剤は、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤または賦形剤を含むことができる。そのような添加剤または賦形剤としては、限定されるものではないが、脱粘着剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘性調節剤、張性剤、香味料、着色料、臭気剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびそれらの混合物を挙げることができる。
【００８０】
一部の場合では、カンタリジン製剤は、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、約９．０、約９．１、約９．２、約９．３、約９．４、約９．５、約９．６、約９．７、約９．８、約９．９、約１０．０、約１０．１、約１０．２、約１０．３、約１０．４、約１０．５、約１０．６、約１０．７、約１０．８、約１０．９、約１１．０、約１１．１、約１１．２、約１１．３、約１１．４、約１１．５、約１１．６、約１１．７、約１１．８、または約１２．０のｐＨを有することができる。代替として、カンタリジン製剤は、少なくとも約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、約９．０、約９．１、約９．２、約９．３、約９．４、約９．５、約９．６、約９．７、約９．８、約９．９、約１０．０、約１０．１、約１０．２、約１０．３、約１０．４、約１０．５、約１０．６、約１０．７、約１０．８、約１０．９、約１１．０、約１１．１、約１１．２、約１１．３、約１１．４、約１１．５、約１１．６、約１１．７、約１１．８、約１１．９、または約１２．０のｐＨを有することができる。
【００８１】
カンタリジン製剤は液体形態であってもよい。液体形態は、流体の流れに対する抵抗性を有してもよい。液体形態は、約４０００、３０００、２０００、１５００、１０００、５００、４００、３００、２００、または１００未満のレイノルズ数を有することができる。液体形態は、約０．１、１、５、１０、２５、５０、７５、１００、２５０、５００、１０００、１２５０、１５００、または約２０００のレイノルズ数を有することができる。液体形態は、約２０００、１７５０、１５００、１２５０、１０００、５００、４００、３００、２５０、２００、１５０、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、０．１未満、またはそれ未満のレイノルズ数を有することができる。
【００８２】
一部の場合では、カンタリジン製剤は、約２５℃の温度で、約４０００、３０００、２０００、１５００、１０００、５００、４００、３００、２００、または１００未満のレイノルズ数を有することができる。液体形態は、約２５℃の温度で、約１、５、１０、２５、５０、７５、１００、２５０、５００、１０００、１２５０、１５００、１７５０、または約２０００のレイノルズ数を有することができる。液体形態は、約２５℃の温度で、約２０００、１７５０、１５００、１２５０、１０００、５００、４００、３００、２５０、２００、１５０、１００、７５、５０、２５、１０、５、１未満、またはそれ未満のレイノルズ数を有することができる。
【００８３】
液体形態は高粘度を有してもよい。液体形態は、アプリケーターユニットから液体がはねる、滴る、流れる、流出する、漏れる、エアロゾル化する可能性がないように、実質的に粘着性があってもよい。液体形態は、患者または使用者の投与部位にカンタリジン製剤が留まるように、実質的に粘着性があってもよい。液体形態は、患者または使用者の投与部位からカンタリジン製剤が流出する、はねる、滴る、流れる、流出する、または漏れる可能性がないように、実質的に粘着性があってもよい。
【００８４】
１つまたは複数のゲル化剤、例えば、デキストラン、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、またはその他のものを、粘度を増大させるために液体形態に加えることができる。周囲条件（例えば、２５℃）における液体形態の粘度は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１５，０００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、４５，０００、５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、１３０，０００、１４０，０００、１５０，０００、２００，０００、２５０，０００、５００，０００、１，０００，０００、１，５００，０００、または約２，０００，０００センチポアズとすることができる。周囲条件における液体形態の粘度は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１５，０００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、４５，０００、５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、１３０，０００、１４０，０００、１５０，０００、２００，０００、２５０，０００、５００，０００、１，０００，０００、１，５００，０００、２，０００，０００センチポアズ超、またはそれを超えるものとすることができる。周囲条件における液体形態の粘度は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１５，０００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、４５，０００、５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、１３０，０００、１４０，０００、１５０，０００、２００，０００、２５０，０００、５００，０００、１，０００，０００、１，５００，０００、２，０００，０００センチポアズ未満、またはそれ未満とすることができる。一部の場合では、粘度は約１０〜１０，０００センチポアズの間である。
【００８５】
カンタリジン製剤は、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）またはマグネシウムイオンを生成し得る試薬を含まないかまたはその低下したレベルを有することができる。カンタリジン製剤は、マンガンイオン（Ｍｎ２＋）またはマンガンイオンを生成し得る試薬を含まないかまたはその低下したレベルを有することができる。カンタリジン製剤は、マグネシウムイオンおよびマンガンイオンまたはマグネシウムイオンおよびマンガンイオンを生成し得る試薬を含まないかまたはその低下したレベルを有することができる。Ｍｇ２＋イオンおよび／またはＭｎ２＋イオンは、カンタリジンと相互作用して、その活性（例えば、治療効力）を制限することがある。カンタリジン製剤は、約３０、２０、１５、１０、５、４、３、２、または約０．１％のマグネシウムイオンを含むことができる。カンタリジン製剤は、約３０、２０、１５、１０、５、４、３、２、１、０．１％、またはそれ未満のマグネシウムイオンを含むことができる。カンタリジン製剤は、約０．１〜１％の間のマグネシウムイオンを含むことができる。カンタリジン製剤は、約０．１％未満のマグネシウムイオンを含むことができる。カンタリジン製剤は、約５〜０．１％の間のマグネシウムイオンを含むことができる。カンタリジン製剤は、マグネシウムイオンを含んでもよい。カンタリジン製剤は、マグネシウムイオンを含有しなくてもよい。カンタリジン製剤は、同様の理由でマンガン、カルシウム、ナトリウム、およびカリウムイオンを含まないかまたはその低下したレベルを有することができる。例えば、カンタリジン製剤は、約３０、２０、１５、１０、５、４、３、２、または約０．１％のマンガンイオンを含むことができる。カンタリジン製剤は、約３０、２０、１５、１０、５、４、３、２、１、０．１％、またはそれ未満のマンガンイオンを含むことができる。カンタリジン製剤は、約０．１〜１％の間のマンガンイオンを含むことができる。カンタリジン製剤は、約０．１％未満のマンガンイオンを含むことができる。カンタリジン製剤は、約５〜０．１％の間のマンガンイオンを含むことができる。カンタリジン製剤はマンガンイオンを含んでもよい。カンタリジン製剤はマンガンイオンを含有しなくてもよい。
【００８６】
本開示のカンタリジン製剤は、他の外用剤を含有することができる。外用剤としては、以下に限定されるものではないが、局所麻酔剤、局所鎮痛剤、抗微生物剤、殺微生物剤、消毒剤、防腐剤、抗生物質、殺菌剤、静菌剤、洗浄剤、抗炎症剤、抗感染剤（例えば、ゲンチアナバイオレット）、皮膚軟化剤、収れん剤、抗座瘡剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、殺真菌剤、抗乾癬剤、駆虫剤、コルチコステロイドなどのステロイドホルモンが挙げられる。外用剤の例としては、以下に限定されるものではないが、アルタバックス（Ａｌｔａｂａｘ）（レタパムリン）、アメビブ（アレファセプト）、アビタ（Ａｖｉｔａ）ゲル、バクトロバンクリーム、ベンザマイシン（ｂｅｎｚａｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン、ボトックス、セファゾリン、デキストロース、クロラプレップ（ｃｈｌｏｒａｐｒｅｐ）（クロルヘキシジングルコン酸塩）、リン酸クリンダマイシン、コンディロックス（ｃｏｎｄｙｌｏｘ）（ポコフィロックス（ｐｏｋｏｆｉｌｏｘ））、デソネート（ｄｅｓｏｎａｔｅ）（デソニド）、ディフェリン（アダパレン）、ダイナバック（Ｄｙｎａｂａｃ）、エリデル、エリベッジ（ビスモデギブ）、エストロステップ（Ｅｓｔｒｏｓｔｅｐ）、酢酸ノルエチンドロン、エチニルエストラジオール、エクスチナ（Ｅｘｔｉｎａ）（ケトコナゾール）、フィアセア（Ｆｉａｃｅａ）（アゼライン酸）、フィネビン（Ｆｉｎｅｖｉｎ）、フィラジル（Ｆｉｒａｚｙｒ）（イカチバント）、グラリセ（Ｇｒａｌｉｓｅ）（ギャバペンチン）、ホリザント（ギャパベンチンエナカルビル（ｇａｐａｂｅｎｔｉｎ  ｅｎａｃａｒｂｉｌ））、塩酸、過酸化水素、イアミン（Ｉａｍｉｎ）、インバンツ（Ｉｎｖａｎｚ）、イオントカイン（Ｉｏｎｔｏｃａｉｎｅ）、アイビーブロック（ＩｖｙＢｌｏｃｋ）、クラロン（Ｋｌａｒｏｎ）（ナトリウムスルファセットアミド）、ラミシール（テルビナフィン塩酸塩）、ラビブ（ＬａＶｉｖ）（アズフィセル（ａｚｆｉｃｅｌ）−Ｔ）、ルストラ（Ｌｕｓｔｒａ）、ルキィシップ（Ｌｕｘｉｑ）（吉草酸ベタメタゾン）、メンタックス（ブテナフィンＨＣｌ）、メトロローション（ＭｅｔｒｏＬｏｔｉｏｎ）、ミノキシジル、ノリテート（Ｎｏｒｉｔａｔｅ）、硝酸、オムニセフ（Ｏｍｎｉｃｅｆ）、オルトトリ−シクリー（Ｃｙｃｌｅｅ）、ノルゲスチメート、ピカト（Ｐｉｃａｔｏ）（インゲノールメブテート）、プロぺシア、プロトピック（タクロリムス）、コンディロックス（Ｃｏｎｄｙｌｏｘ）（ポドフォトキシン（ｐｏｄｏｐｈｏｔｏｘｉｎ））、レグラネクス（ベカプレルミン）、レノバ（Ｒｅｎｏｖａ）、トラチノイン（ｔｒａｔｉｎｏｉｎ）、サラジェン、白檀油、サリチル酸、スクリーセ（Ｓｋｌｉｃｅ）（イベルメクチン）、ステラーラ（ウストキヌマブ（ｕｓｔｋｉｎｕｍａｂ））、サルファマイロン、サイラトロン（Ｓｙｌａｔｒｏｎ）（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、タゾラック（Ｔａｚｏｒａｃ）、テフラロ（セフタロリンフォサミル）、サロミド、トリクロロ酢酸、タイガシル（チゲサイクリン）、ベルチン（Ｖｅｌｔｉｎ）（リン酸クリンダマイシン）、トレチノイン、ヴェレゲン（Ｖｅｒｅｇｅｎ）（緑茶シンカテキン（ｓｉｎｃａｔｅｃｈｉ���））、ヴェルデソ（Ｖｅｒｄｅｓｏ）（デソニド）、ヴィバティブ（テラバンシン）、ヴィバティブ（テラバンシン）、ザイザル（レボクチリジン（ｌｅｖｏｃｔｉｒｉｚｉｎｅ）ジヒドロクロリド）、ヤーボイ（Ｙｅｒｖｏｙ）（イピリムマブ）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、およびザイクララ（Ｚｙｃｌａｒａ）（イミキモド）が挙げられる。
【００８７】
カンタリジン製剤は下記の成分を有することができる。
【００８８】
【表１】
0006668240.tif 000004
【００８９】
【表２】
0006668240.tif 000005
【００９０】
【表３】
0006668240.tif 000006
【００９１】
【表４】
0006668240.tif 000007
【００９２】
【表５】
0006668240.tif 000008
【００９３】
【表６】
0006668240.tif 000009
【００９４】
【表７】
0006668240.tif 000010
【００９５】
表７に記載のカンタリジン溶液は、以下の方法で調製することができる。アセトン、エタノール、およびニトロセルロースをガラスバイアルに加えて、混合物を形成させる。ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）コーティングされた撹拌棒を加え混合物を混合して、均質の粘着性混合物を形成させることができる。ヒマシ油および樟脳を混合物に加え撹拌して、均質にすることができる。１％安息香酸デナトニウムのエタノール溶液をガラスバイアルに加えることができる。１％ゲンチアナバイオレットのエタノール溶液をガラスバイアルに加えることができる。９５％超の純度のカンタリジン散剤をガラスバイアルに加えることができる。混合物を混合して均質にすることができる。ヒドロキシプロピルセルロースを加え混合物を混合して、完全にゲル化させ均質にすることができる。
【００９６】
アプリケーター装置およびキット
本開示の別の態様は、疣贅を処置するためのアプリケーター装置、システム、およびキットを提供する。疣贅または他の皮膚病を処置するためのアプリケーター装置は、本開示のカンタリジン製剤を含むことができる。一部の場合では、カンタリジン製剤を送達するためのアプリケーター装置は、カンタリジン製剤を含有する少なくとも１つのリザーバーまたはチャンバーと、リザーバーと流体連結して被験体にカンタリジン製剤を送達するためのアプリケーションユニットとを含むことができる。
【００９７】
カンタリジン製剤を送達するためのシステムは、カンタリジン製剤と、カンタリジン製剤を送達するように構成されたアプリケーター装置とを含むことができる。カンタリジン製剤は賦形剤を含むことができる。カンタリジン製剤は、上記または本明細書の別のところに記載の任意の濃度または組成物を有することができる。一部の例では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含有する。一部の場合では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、または１％のカンタリジンを含有する。他の例として、カンタリジン製剤は、少なくとも約５％（ｗ／ｖ）の賦形剤を含む。
【００９８】
アプリケーター装置は、アプリケーターユニットと、それぞれがアプリケーターユニットと流体連絡のある１つまたは複数のキャビティーを含む１つまたは複数のリザーバーとを含むことができる。個々のリザーバーは種々の形状を有することができる。一部の例では、リザーバーは、環状、三角形、正方形、長方形、五角形、六角形の断面、またはその任意の部分的形状もしくは組合せを有する。一部の例では、リザーバーは円筒形である。一部の例では、リザーバーは球形または楕円形である。
【００９９】
被験体にカンタリジン製剤を送達するためのシステムは、カンタリジン製剤を含有するキャビティーを含むリザーバーを含むことができる。リザーバーは、約１０ｍＬ以下の容積を有することができる。リザーバーは、約１．０気圧を超えるリザーバーの圧力上昇を誘導するために圧縮可能にすることができる。あるいは、リザーバーの一部は、カンタリジン溶液の流出を誘導するために圧縮可能にすることができる（例えば、プランジャーまたはボタン）。システムは、アダプターおよびアプリケーターチップを含むアプリケーターユニットを含むことができる。アプリケーターチップは、開口部およびリザーバーとの流体連絡のチャネルを含む。アプリケーターチップは、リザーバーから、被験体の領域（例えば、皮膚部位）などアプリケーターチップの外部にカンタリジン製剤を移すように構成することができる。
【０１００】
一部の場合では、アプリケーターユニットは、アプリケーターチップを覆うように構成される透明キャップを含む。透明キャップは、プラスチック（例えば、熱可塑性物質）などのポリマー材料から作ることができる。アプリケーションユニットは、開口部上にバリアを含むことができる。透明キャップは、バリアに穴をあけるように構成される穴あけ装置（例えば、針）を含むことができる。
【０１０１】
透明キャップは通気孔があってもよい。例えば、図８は、アプリケーターチップ８０３に付き、フィルター８０２を含有することができるプラスチックリザーバー８０１内に含有されるアンプルを有するアプリケーション装置を図示する。アプリケーターチップ８０３は、１つまたは複数の通気孔８０５を有する取り外し可能な透明キャップ８０４で囲むことできる。透明キャップは通気孔がなくてもよい。溶媒がアプリケーターユニットから放出（例えば、蒸発）され得るように、透明キャップに通気孔があってもよい。溶媒の一部はアプリケーターユニットから放出され得る。溶媒の全量がアプリケーターユニットから放出され得る。液体製剤がアプリケーターユニット内に保持されるように、透明キャップに通気孔があってもよい。液体製剤は保持することができるが溶媒は放出され得るように、透明キャップに通気孔があってもよい。溶媒の全部または一部の量がアプリケーターユニットから放出される場合には、液体製剤は完全にまたは部分的に固化することがある。液体製剤は完全に固化することがある。液体製剤は部分的に固化することがある。高い蒸気圧の溶媒を、記載の製剤に使用することができる。そのような場合には、溶媒は、周囲条件下で容易に蒸発し得る。溶媒は高い蒸気圧を有しなくてもよい。高い蒸気圧の溶媒は、通気孔のあるアプリケーターユニットから迅速に放出（例えば、蒸発）され得る。一部の場合では、液体製剤が固化すると、再使用することができない。
【０１０２】
一部の場合では、リザーバーのねじ口にアダプターを固定する。例えば、刻み目に固定する２つのフレキシブルなプロングなどのロック機構を使用して、アダプターをねじ口に固定することができる。
【０１０３】
アプリケーターチップの開口部は、約２０ミリメートル（ｍｍ）、１８ｍｍ、１６ｍｍ、１４ｍｍ、１２ｍｍ、１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍ、１ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍ、０．２ｍｍ、または０．１ｍｍ以下の直径を有することができる。一部の状況では、開口部のサイズは、アプリケーターチップからのカンタリジン製剤の流出速度を調節するために調整可能になっている。
【０１０４】
システムは、カンタリジン製剤を含むことができる。一部の非限定例では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含有することができる。一部の場合では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．０１％、０．１％、または１％のカンタリジンを含有することができる。一部の非限定例では、カンタリジン製剤は、５％（ｗ／ｖ）以上の賦形剤を含有することができる。他の非限定例では、カンタリジン製剤は、１％（ｗ／ｖ）以下のカンタリジン、カンタリジン酸、ノルカンタリジン、またはパラソニンを組み合わせて含むことができる。
【０１０５】
一部の非限定例では、リザーバーは、約５０ｍＬ、４０ｍＬ、３０ｍＬ、２０ｍＬ、１０ｍＬ、５ｍＬ、１ｍＬ、０．５ｍＬ、または０．１ｍＬ以下の容積を有することができる。一部の非限定例では、リザーバーは、一方の端部の上にまたはそれにすでに付属してねじ口またはスナップ（スナップオン）キャップを有することができる。キャップは、それがリザーバーに取り外し可能に固定されることを可能にするリブを含むことができる。キャップはリザーバーを密封することができる。一部の状況では、密封は気密性の密封である。
【０１０６】
アプリケーターは、カンタリジン製剤を保持するガラスアンプルを含有することができる。ガラスアンプルは、カンタリジン製剤を放出するために壊れるようにまたは穴があけられるように適合させることができる。一部の場合では、ガラスアンプルを数断片に破裂させることができる。一部の場合では、外側のプラスチックリザーバーは、カンタリジン製剤を放出するガラスアンプルを粉砕するために圧縮することができる。一部の例では、アンプルは、ＵＳＰＩ型ホウケイ酸ガラス、ＵＳＰＩＩ型ホウケイ酸ガラス、またはＵＳＰＩＩＩ型ホウケイ酸ガラスからなる。代替として、アプリケーターは、プラスチックまたはゴムなどのポリマー材料から作られたアンプルを含むことができる。そのような場合のアンプルでは、カンタリジン製剤を放出するために穴をあけても、粉砕してもよい。
【０１０７】
アプリケーターユニットはフィルターを有することができる。アプリケーターユニットは、２つ以上のフィルターを有してもよい。アプリケーターユニットはフィルターを有しなくてもよい。フィルターは、凝集物、粒子、材料断片等を濾去することができる。これらの凝集物、粒子、または材料断片は、以下に限定されるものではないが、ガラス粒子、プラスチック粒子、液体製剤由来の沈殿物、またはその他の凝集物であり得る。液体製剤を皮膚に塗布する前に、凝集物、粒子、または材料断片を除去するために、１つまたは複数のフィルターをアプリケーターユニットに含むことができる。バリアを提供するために、１つまたは複数のフィルターをアプリケーターユニットに含むことができる。１つまたは複数のフィルターは、さらなる製剤の送達を阻止し得るバリアを提供することができる。１つまたは複数のフィルターは、固化した製剤のさらなる送達を阻止するバリアを提供することができる。フィルターは、１つまたは複数の穴を有するプラスチックからなっても、あるいはメッシュ素材（例えば、ポリエステルまたはポリエチレン）であってもよい。
【０１０８】
一部の場合では、カンタリジン製剤を送達するためのシステムは、カンタリジン製剤およびアプリケーター装置を含むことができる。一部の非限定例では、カンタリジン製剤は賦形剤を含むことができ、アプリケーター装置はカンタリジン製剤を送達するように構成することができる。一部の非限定例では、カンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含むことができる。一部の非限定例では、カンタリジン製剤は、５％（ｗ／ｖ）以上の賦形剤を含むことができる。
【０１０９】
一部の場合では、アプリケーター装置は、アプリケーターユニットと、それぞれがアプリケーターユニットと流体連絡のある１つまたは複数のキャビティーを含む１つまたは複数のリザーバーとを含むことができる。一部の非限定例では、リザーバーは、一方の端部にねじ口を含むことができる。一部の非限定例では、リザーバーは、５ｍＬ以下の容積を有することができる。一部の非限定例では、リザーバーは、約１．０気圧を超えるリザーバーの圧力上昇を誘導するために圧縮可能にすることができる。一部の非限定例では、アプリケーターユニットは、開口部およびリザーバーとの流体連結の内部チャネルを含むアプリケーターチップを含むことができ、一部の非限定例では、アプリケーターチップは、リザーバーからアプリケーターチップの外部にカンタリジン製剤を移すように構成することができる。
【０１１０】
図１Ａに、カンタリジン製剤を保持することができるリザーバーの例を図示する。リザーバー１０１は、図２に示すアプリケーターユニットなどの他のモジュールに取り付けることができるロック機構１０２を装備することができる。リザーバー１０１の上方部は、中空ねじ口１０３を有することができる。あるいは、リザーバー１０１の上方部は、異なる種類のキャップを有してもよく、またはキャップをまったく有しなくてもよい。中空ねじ口はさらに、バリア１０４を装備することができる。あるいは、中空ねじ口はバリアを有しなくてもよい。バリア１０４は箔バリアとすることができる。あるいは、バリア１０４は、天然ポリマー、合成ポリマー、および金属などの他の材料からなってもよい。バリア１０４は、リザーバーの内容物を滅菌状態に保つことができる。バリア１０４は、リザーバー内に内容物を保つことができる。バリア１０４はまた、他の実用的な機能を有し得る。
【０１１１】
リザーバーは、約１．０気圧、１．１気圧、１．２気圧、１．３気圧、１．４気圧、１．５気圧、１．６気圧、１．７気圧、１．８気圧、１．９気圧、２．０気圧、３．０気圧、４．０気圧、５．０気圧、６．０気圧、７．０気圧、８．０気圧、９．０気圧、１０気圧、２０気圧、３０気圧、または４０気圧を超える、リザーバー内部の圧力上昇を誘導するために、圧縮可能にするか、または圧力アプリケーター部材（例えば、プランジャーまたはボタン）を含むことができる。リザーバーは、約１．０気圧、１．１気圧、１．２気圧、１．３気圧、１．４気圧、１．５気圧、１．６気圧、１．７気圧、１．８気圧、１．９気圧、２．０気圧、３．０気圧、４．０気圧、５．０気圧、６．０気圧、７．０気圧、８．０気圧、９．０気圧、１０気圧、２０気圧、３０気圧、または４０気圧以上にリザーバー内部の圧力上昇を誘導するために圧縮可能にすることができる。一部の場合では、リザーバーの圧力は、最大で約１００気圧、５０気圧、４０気圧、３０気圧、２０気圧、１０気圧、または５気圧の係数で上昇させる。一部の例では、リザーバーは、約１気圧〜２０気圧、１気圧〜１５気圧、１気圧〜１０気圧、または１気圧〜５気圧にリザーバーの圧力上昇を誘導するために圧縮可能にされる。
【０１１２】
一部の場合では、リザーバーは、約１．０気圧、１．１気圧、１．２気圧、１．３気圧、１．４気圧、１．５気圧、１．６気圧、１．７気圧、１．８気圧、１．９気圧、２．０気圧、３．０気圧、４．０気圧、５．０気圧、６．０気圧、７．０気圧、８．０気圧、９．０気圧、１０気圧、２０気圧、３０気圧、または４０気圧を超えるリザーバー内部の圧力を誘導するために、圧縮可能にするかまたは圧力アプリケーター部材を含むことができる。リザーバーは、約１．０気圧以上、１．１気圧、１．２気圧、１．３気圧、１．４気圧、１．５気圧、１．６気圧、１．７気圧、１．８気圧、１．９気圧、２．０気圧、３．０気圧、４．０気圧、５．０気圧、６．０気圧、７．０気圧、８．０気圧、９．０気圧、１０気圧、２０気圧、３０気圧、または４０気圧以上のリザーバー内部の圧力を誘導するために圧縮可能にすることができる。一部の場合では、リザーバーの圧力を、最大で約１００気圧、５０気圧、４０気圧、３０気圧、２０気圧、１０気圧、または５気圧に上昇させる。一部の例では、リザーバーは、約１気圧〜２０気圧、１気圧〜１５気圧、１気圧〜１０気圧、または１気圧〜５気圧のリザーバーの圧力を誘導するために圧縮可能にされる。
【０１１３】
あるいは、装置は、リザーバーの端部からアプリケーターチップへのカンタリジン溶液の移動を可能にすることができるウィッキング材料（例えば、ポリエステル繊維）を含有することができる。
【０１１４】
あるいは、装置は、ボタンが押されるかまたはトリガーが引かれるかまたはダイアルが回されると、アプリケーターチップから所定量のカンタリジン溶液を物理的に移動させるレバーまたは回転アームを有することができる。
【０１１５】
図１Ｂに、リザーバーの別の例を図示する。リザーバー１０５は、リザーバー１０１と実質的に異なる形状を有することができる。リザーバー１０５は、リザーバー１０１とは実質的に異なるサイズを有することができる。
【０１１６】
リザーバーは、約０．１ｍＬ〜１００ｍＬ、または約０．１ｍＬ〜５０ｍＬ、または約１ｍＬ〜２０ｍＬ、または約０．１ｍＬ〜１０ｍＬ、または約０．５〜５ｍＬ、または約０．５ｍＬ〜３ｍＬの容積を有することができる。リザーバーは、約１００ｍＬ、約５０ｍＬ、約１０ｍＬ、約５ｍＬ、約３ｍＬ、約１ｍＬ、約０．５ｍＬ、または約０．１ｍＬ以下の容積を有することができる。
【０１１７】
リザーバーは、主としてまたは実質的に円筒形または球形の形状を有することができる。あるいは、リザーバーは主としてまたは実質的に長方形の形状を有することができる。リザーバーは１つの縁部を有することができる。あるいは、リザーバーは２つ以上の縁部を有することができる。さらに、リザーバーは不規則な形状を有することができる。
【０１１８】
リザーバーは、少なくとも部分的にまたは全面的にポリマー材料（例えば、プラスチック）から作ることができる。使用されるプラスチックは、以下に限定されるものではないが、ポリプロパノール、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、もしくはポリテトラフルオロエチレン、またはそれらの一部の組合せとすることができる。代替として、リザーバーは、少なくとも部分的にまたは全面的に金属材料（例えば、ステンレス鋼またはアルミニウム）から作ることができる。一例では、リザーバーの一部は、ポリマー材料から作られ、リザーバーの残部は金属材料から作られる。
【０１１９】
リザーバーは、少なくとも部分的にまたは全面的にポリマー材料（例えば、プラスチック）から作ることができる。代替として、リザーバーは、少なくとも部分的にまたは全面的に金属材料（例えば、ステンレス鋼またはアルミニウム）から作ることができる。一例では、リザーバーの一部は、ポリマー材料から作られ、リザーバーの残部は金属材料から作られる。
【０１２０】
本発明のリザーバーは、単独でもしくは組み合わせて任意の要素を含み、かつ／または上記もしくは本明細書の別のところに記載の特性を含むことができる。
【０１２１】
図２Ａに、カンタリジン製剤を送達するために使用することができるアプリケーターユニットの例を図示する。アプリケーターユニット２０１は、カンタリジン製剤を送達および／または塗布するために使用することができる。アプリケーターユニット２０１は、図１に示すリザーバーなどの他のモジュールに取り付けることができるロック機構２０２を装備することができる。あるいは、アプリケーターユニット２０１は、ロック機構を有しなくてもよい。アプリケーターユニット２０１は、中空ねじ口２０３を有することができる。中空ねじ口２０３は、図１に示すリザーバーのものなど、相補的な中空ねじ口の上に回して取り付けることができる。あるいは、アプリケーターユニット２０１は、異なる種類のキャップを有してもよく、またはキャップをまったく有しなくてもよい。アプリケーターユニット２０１は、バリアブレーカー２０４を有することができ、アプリケーターユニットがリザーバーに取り付けられると、バリアブレーカーによりバリアに穴があけられ得る。バリアは、図１Ａに示すリザーバーの箔バリアとすることができる。あるいは、アプリケーターユニットはバリアブレーカーを有しなくてもよい。アプリケーターユニットは、シール２０５を有することができ、アプリケーターユニットがリザーバーに取り付けられると、シールによりリザーバー内にカンタリジン製剤を保つことができる。カンタリジン製剤を含有するリザーバーは、図１Ａに示すリザーバーとすることができる。あるいは、アプリケーターユニットは、シールを有しなくてもよい。アプリケーターユニット２０１は、中空アプリケーターチップ２０６を有することができる。リザーバーがアプリケーターユニットに取り付けられると、カンタリジン製剤は中空アプリケーターチップを通して流動することができる。さらに、中空アプリケーターチップは、カンタリジン製剤の塗布を方向づけることができる。アプリケーターユニット２０１は、取り外し可能なキャップ２０７を有することができる。取り外し可能なキャップ２０７は透明とすることができる。取り外し可能なキャップ２０７は、漏出する溶液を含有することができる。取り外し可能なキャップ２０７は、カンタリジン製剤の塗布前に溶液の視認を可能にすることができる。取り外し可能なキャップ２０７は、適切な処分が可能なものにすることができる。あるいは、アプリケーターユニットは取り外し可能なキャップを有しなくてもよい。
【０１２２】
図２Ｂに、カンタリジン製剤を送達するために使用することができるアプリケーターユニットの別の例を図示する。アプリケーターユニット２０８は、多孔性アプリケーターチップ２０９を有することができる。多孔性アプリケーターチップ２０９は、カンタリジン溶液の正確な塗布を可能にすることができる。
【０１２３】
図２Ｃに、アプリケーターユニットのさらに別の例を図示する。アプリケーターユニット２１０は、多孔性端部２１２を有する中空アプリケーターチップ２１１を有することができる。多孔性端部２１２を有する中空アプリケーターチップ２１１は、カンタリジン溶液の正確な塗布を可能にすることができる。
【０１２４】
図７Ａおよび７Ｂに、アプリケーターユニットのいくつかの例を図示する。アプリケーターユニットは、中空ねじ口７０２によりアプリケーターチップ７０３（例えば、中空、多孔性、または多孔性端部を有する中空）に取り付けることができるリザーバー７０１を有することができる。アプリケーターチップは、取り外し可能なキャップ７０４により囲むことができる。
【０１２５】
アプリケーターチップは、約０．１センチメートル（ｃｍ）〜１０ｃｍ、または約０．１ｃｍ〜５ｃｍ、または約０．５ｃｍ〜５ｃｍ、または約０．５ｃｍ〜３ｃｍ、または約１ｃｍ〜３ｃｍ、または約１ｃｍ〜２ｃｍの長さを有することができる。
【０１２６】
アプリケーターチップはチャネルを含むことができる。チャネルは中空の内部チャネルとすることができる。チャネルは、リザーバーと流体連絡することができる。カンタリジン製剤はチャネルを通して流動することができる。
【０１２７】
アプリケーターチップは、開口部を含むことができる。開口部は、環状、三角形、正方形、長方形、五角形、もしくは六角形の形状、またはそれらの任意の部分的形状もしくは組合せを有することができる。一例では、開口部は環状である。開口部は、チャネルと流動連結することができ、チャネルは、カンタリジン製剤を有するリザーバー（またはチャンバー）と流動連結することができる。カンタリジン製剤は開口部を通して流出することができる。アプリケーターチップは、軟質であっても、粗いものであってもよい。アプリケーターチップを使用して、浸透を制限するためにカンタリジン製剤を穏やかに皮膚に塗布すること、または皮膚への浸透を促進するために送達中に皮膚を擦過することが可能である。
【０１２８】
開口部は、約０．１ｍｍ〜２０ｍｍ、約０．１ｍｍ〜１０ｍｍ、約０．１ｍｍ〜５ｍｍ、約０．５ｍｍ〜５ｍｍ、または約０．５ｍｍ〜３ｍｍの直径を有することができる。開口部は、約２０ｍｍ、約１０ｍｍ、約５ｍｍ、約１ｍｍ、約０．５ｍｍ、または約０．１ｍｍ以下の直径を有することができる。
【０１２９】
本開示のアプリケーターユニットは、単独でもしくは組み合わせて任意の要素を含み、かつ／または上記もしくは本明細書の別のところに記載の特性を含むことができる。
【０１３０】
図３に、被験体にカンタリジン製剤を送達するために使用することができるアプリケーター装置の例を図示する。アプリケーション装置３０１を使用して、カンタリジン製剤を送達することができる。アプリケーター装置３０１は、リザーバー３０２およびアプリケーターユニット３０３を有することができる。リザーバー３０２は、カンタリジン製剤を含有することができる。アプリケーターユニット３０３は、アプリケーターチップ３０４を有することができる。アプリケーターユニット３０３へのカンタリジン製剤の流出を誘導するために圧力をリザーバー３０２に加えることができる。カンタリジン製剤は、アプリケーターチップ３０４を通して塗布および／または送達することができる。
【０１３１】
アプリケーターチップ３０４は、密封された中空チップであってもよい。密封された中空チップは、シール貫通機構３０５により穴をあけることができる。シール貫通機構３０５は、密封された中空チップと並置することができる。グリップ３０６を押し下げて、シール貫通機構３０５に圧力を加え、アプリケーターチップ３０４上のシールに穴をあけることができる。
【０１３２】
アプリケーター装置３０１は、取り外し可能なキャップ３０７を有することができる。取り外し可能なキャップ３０７は透明とすることができる。取り外し可能なキャップ３０７は、アプリケーター装置３０１から漏出する溶液を含有することができる。取り外し可能なキャップ３０７は、溶液の視認を可能にすることができる。取り外し可能なキャップ３０７は、適切な処分が可能なものにすることができる。取り外し可能なキャップ３０７は、シール貫通機構３０５に取り付けることができる。あるいは、取り外し可能なキャップ３０７は、シール貫通機構３０５に取り付けなくてもよい。
【０１３３】
本開示のアプリケーター装置は、単独でもしくは組み合わせて任意の要素を含み、かつ／または上記もしくは本明細書の別のところに記載の特性を含むことができる。
【０１３４】
図４Ａに、被験体にカンタリジン製剤を投与するためのキットの例を図示する。被験体は、上皮性疣贅を有することがある。キット４０１は、１つまたは複数のパッケージングユニット４０２で構成することができる。パッケージングユニット４０２は、別々にパッケージ化することができる。パッケージングユニット４０２は、個々に取り出し可能にすることができる。
【０１３５】
各パッケージングユニット４０２は、アプリケーター装置４０３を含むことができる。アプリケーター装置は、リザーバー４０４およびアプリケーターユニット４０５を含むことができる。リザーバー４０４は、カンタリジン製剤を含有することができる。
【０１３６】
図４Ｂに、キットの別の例を図示する。キット４０６は、１つまたは複数のパッケージングユニット４０７で構成することができる。各パッケージングユニット４０７は、複数のリザーバー４０４および１つまたは複数のアプリケーターユニット４０５を含むことができる。リザーバー４０４は、カンタリジン製剤を含有することができる。
【０１３７】
各パッケージングユニット４０２は、複数のリザーバー４０４および１つのアプリケーターユニット４０５を含むことができる。各パッケージングユニットは、カンタリジン製剤の１つの投薬量単位を含有することができる。各パッケージングユニットは、カンタリジン製剤の２つの投薬量単位を含有することができる。各パッケージングユニットは、カンタリジン製剤の３つの投薬量単位を含有することができる。各パッケージングユニットは、カンタリジン製剤の４つの投薬量単位を含有することができる。各パッケージングユニットは、カンタリジン製剤の５つの投薬量単位を含有することができる。各パッケージングユニットは、カンタリジン製剤の６つの投薬量単位を含有することができる。各パッケージングユニットは、カンタリジン製剤の６つ以上の投薬量単位を含有することができる。
【０１３８】
一部の場合では、各パッケージングユニット中の投薬量単位は、約０．１ｍＬ〜１００ｍＬ、０．１ｍＬ〜５０ｍＬ、０．１ｍＬ〜１０ｍＬ、または０．５ｍＬ〜５ｍＬの量でカンタリジンを含むことができる。一部の例では、各パッケージングユニット中の投薬量単位は、約１００ｍＬ、５０ｍＬ、１０ｍＬ、５ｍＬ、３ｍＬ、１ｍＬ、０．５ｍＬ、または０．１ｍＬ以下の量でカンタリジンを含むことができる。
【０１３９】
各パッケージングユニット中のカンタリジン製剤は、少なくとも約５０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）、約０．５％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．０１％、または約０．００１％（ｗ／ｖ）のカンタリジンを含むことができる。
【０１４０】
キットは、１つのパッケージングユニットを含むことができる。あるいは、キットは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、または２００のパッケージングユニットを含むことができる。
【０１４１】
投薬量単位のカンタリジン製剤を被験体に送達した後、上皮性疣贅または皮膚病変は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日以内に被験体から除去され得る。投薬量単位のカンタリジン製剤を被験体に送達した後、上皮性疣贅または皮膚病変は、１、２、３、４、５、または６週以内に被験体から除去され得る。投薬量単位のカンタリジン製剤を被験体に送達した後、上皮性疣贅または皮膚病変は、１、２、または３か月以内に被験体から除去され得る。
【０１４２】
本開示のキットは、単独でもしくは組み合わせて任意の要素を含み、かつ／または上記もしくは本明細書の別のところに記載の特性を含むことができる。
【０１４３】
本明細書に提供されるキットは教材を含むことができる。教材は、使用者が本開示のカンタリジン製剤、装置、およびシステムを適用することを可能にする指示を含むことができる。教材は、カンタリジン製剤の投与を被験体に指示することができるグラフィカル形式および／またはテキスト形式の情報を含むことができる。教材は、最適な処置スケジュールを提供することができる。教材は、カンタリジンの種々の用量、カンタリジン製剤で処置される被験体の皮膚の前処理、皮膚に塗布する頻度および量、塗布の前および／または後における皮膚のケア方法、ならびに皮膚と接触させておくカンタリジンの量について含むことができる。教材は、カンタリジン製剤による、両方の疣贅、軟属腫、および／または他の皮膚病変の最適な有効処置を可能にすることができる。一部の例では、教材は、被験体の電子機器のユーザーインタフェース（例えば、グラフィカルユーザーインタフェース）上に提供される。
【０１４４】
図６に、被験体に本開示のカンタリジン製剤を送達するために使用することができるアプリケーター装置の別の例を図示する。アプリケーション装置は、リザーバー６０１およびアプリケーターユニット６０２を有することができる。リザーバー６０１は、カンタリジン製剤を含有することができる。アプリケーターユニット６０２は、グリップ６０５を有する密封機構６０４に接続したアプリケーターチップ６０３を有することができる（図６Ａ〜６Ｂ）。グリップ６０５への圧力により、密封機構６０４を壊すことができる（図６Ｃ〜６Ｄ）。一部の場合では、アプリケーターチップ６０３に対して垂直な一方向に、またはアプリケーターチップに対して垂直にねじる動きで、グリップ６０５に圧力を加えることにより、密封機構６０４を壊すことができ、カンタリジン製剤の放出が可能になる。
【０１４５】
被験体を処置するめの方法
本開示の別の態様は、被験体にカンタリジン製剤を送達するための方法であって、疣贅または皮膚病変などの皮膚の症状、病気、および／または疾患を処置するために使用することができる方法を提供する。被験体を処置するための方法は、疣贅などの皮膚の症状、病気、または疾患を有するかまたはそれを有する疑いのある被験体にカンタリジン製剤を送達するための本開示のアプリケーター装置、システム、またはキットを使用することを含むことができる。
【０１４６】
本開示の方法は、被験体にカンタリジン製剤を送達する使用者または自分自身にカンタリジン製剤を送達する被験体を含む。
【０１４７】
アプリケーター装置は、リザーバーおよびアプリケーターユニットを含むことができる。リザーバーは、カンタリジン製剤を含むことができる。アプリケーターユニットは、リザーバーと流体連絡することができる。
【０１４８】
被験体は皮膚疾患と診断されていることがある。皮膚疾患は上皮性疣贅または他の皮膚病変の原因となることがある。アプリケーター装置を使用して、上皮性疣贅または皮膚病変にカンタリジン製剤を送達することができる。カンタリジン製剤の送達により、被験体から上皮性疣贅または皮膚病変を除去することができる。
【０１４９】
図５Ａ〜５Ｃに、疣贅を有するか疣贅を有する疑いのある被験体を処置するための方法の例を図示する。図５Ａでは、被験体５０１は、カンタリジン製剤の投与により処置することができる疣贅５０２を有するかまたはそれを有する疑いがある。図５Ｂでは、リザーバー５０４およびアプリケーターユニット５０５を含むアプリケーター装置５０３を使用して、被験体５０１にカンタリジン製剤を送達する。リザーバー５０４は、カンタリジン製剤を含有することができる。カンタリジン製剤は、疣贅５０２に投与することができる。図５Ｃ示されるように、カンタリジン製剤の投与により、被験体５０１から疣贅５０２を除去することができる。
【０１５０】
アプリケーター装置５０３は、被験体または医療提供者などの別の個体により操作され得る。一部の場合では、アプリケーター装置５０３を、疣贅５０２に接触させた状態またはそれに近接した状態にして使用することにより、疣贅５０２または疣贅に隣接する皮膚領域にカンタリジン製剤を送達する。
【０１５１】
カンタリジン製剤が被験体に送達された後、上皮性疣贅は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４日、週、または月以内に被験体から除去され得る。カンタリジン製剤は、１日、１週、または１か月当たり少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回、被験体に送達することができる。
【０１５２】
単回投与で被験体に送達されるカンタリジンの量は、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜５ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、または約１ｍｇ〜２ｍｇの間にすることができる。
【０１５３】
被験体に送達されるカンタリジン製剤は、少なくとも約０．００１％（重量／容積）、０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％のカンタリジンを含むことができる。一部の場合では、被験体に送達されるカンタリジン製剤は、最大で約５０％（ｗ／ｖ）、４０％、３０％、２０％、または１０％、または１％のカンタリジンを含む。
【０１５４】
被験体に送達されるカンタリジン製剤は、約５０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）、約０．５％（ｗ／ｖ）、または約０．１％（ｗ／ｖ）以上の賦形剤を含むことができる。
【０１５５】
送達装置またはシステムは、最大０．００ｌｍｇ／日、０．０１ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、２ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、５．０ｍｇ／日、５．５ｍｇ／日、６．０ｍｇ／日、６．５ｍｇ／日、７．０ｍｇ／日、７．５ｍｇ／日、８．０ｍｇ／日、８．５ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、９．５ｍｇ／日、１０．０ｍｇ／日、１１ｍｇ／日、１２ｍｇ／日、１３ｍｇ／日、１４ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、１７ｍｇ／日、１８ｍｇ／日、１９ｍｇ／日、または２０ｍｇ／日を含む用量で被験体にカンタリジン製剤を送達するために使用することができる。代替として、送達装置またはシステムは、少なくとも約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、２ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、５．０ｍｇ／日、５．５ｍｇ／日、６．０ｍｇ／日、６．５ｍｇ／日、７．０ｍｇ／日、７．５ｍｇ／日、８．０ｍｇ／日、８．５ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、９．５ｍｇ／日、１０．０ｍｇ／日、１１ｍｇ／日、１２ｍｇ／日、１３ｍｇ／日、１４ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、１７ｍｇ／日、１８ｍｇ／日、１９ｍｇ／日、または２０ｍｇ／日の用量で被験体にカンタリジン製剤を送達するために使用することができる。
【０１５６】
本開示の送達装置またはシステムは、１日１回〜１か月以上に１回で、被験体に（例えば、疣贅もしくは皮膚病変を有するかまたはそれを有する疑いのある被験体の皮膚領域に）カンタリジン製剤を送達するために使用することができる。代替としてまたは追加的に、本開示の送達装置またはシステムは、１日１回〜１週１回で被験体にカンタリジン製剤を送達するために使用することができる。代替としてまたは追加的に、本開示の送達装置またはシステムは、少なくとも１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週に１回、１０日に１回、２週に１回、３週に１回、１か月に１回、２か月に１回、３か月に１回、４か月に１回、５か月に１回、６か月に１回、１年以上に１回で被験体にカンタリジン製剤を送達するために使用することができる。代替としてまたは追加的に、本開示の送達装置またはシステムは、少なくとも１日１回、または１日２回、または１日３回、または１日４回、または１日５回、または１日６回、または１日７回、または１日８回、または１日９回、または１日１０回、または１日１１回、または１日１２回、または１日１３回、または１日１４回、または１日１５回、または１日１６回、または１日１７回、または１日１８回、または１日１９回、または１日２０回、または１日２１回、または１日２２回、または１日２３回、または１日２４回で被験体にカンタリジン製剤を送達するために使用することができる。代替としてまたは追加的に、本開示の送達装置またはシステムは、前の処置後に皮膚が上皮化し始めと直ぐに、被験体にカンタリジン製剤を送達するために使用することができる。代替としてまたは追加的に、本開示の送達装置またはシステムは、前の処置後に皮膚が部分的に上皮化すると直ぐに、被験体にカンタリジン製剤を送達するために使用することができる。代替としてまたは追加的に、本開示の送達装置またはシステムは、前の処置後に皮膚が完全に上皮化すると直ぐに、被験体にカンタリジン製剤を送達するために使用することができる。
【０１５７】
本開示の製剤、送達装置、またはシステムは、処置されていないか、前に処置されたか、またはさらに処置されるべき被験体の皮膚にカンタリジン製剤を送達するために使用することができる。前の処置の一部の例としては、以下に限定されるものではないが、創面切除、洗浄、浸漬、または外科的切除による瘢痕組織、瘡蓋、または角質化組織の除去が挙げられる。前の処置としてはまた、凍結療法、焼灼、酸または塩基の塗布、サリチル酸の塗布、レーザー、外科的創面切除、浸漬、過酸化水素、または免疫療法を挙げることができる。前の処置としてはまた、カンタリジン製剤に曝露される皮膚の領域を限定するための接着テープ、クリーム剤、軟膏剤、溶液、ワックス、または疎水性バリアを挙げることができる。カンタリジン製剤は、外科的切除、凍結療法、焼灼、酸もしくは塩基の塗布、酸の塗布、レーザー、外科的創面切除、浸漬、過酸化水素、免疫療法、または閉塞性テープもしくは包帯による処置領域の被覆の前にまたはそれと同時に使用することができる。
【０１５８】
カンタリジン製剤および関連する送達装置またはシステムは、以下のものを処置するために使用することができる；先端線維角化腫、腸性先端皮膚炎、尖端角化類弾力線維症、紫外線角化症（太陽角化症）、皮脂腺腫、角化血管腫、アトピー性皮膚炎、基底細胞癌、良性線維性組織球腫、膀胱癌、ボーエン病、乳癌、ブシュケ・オレンドルフ症候群、子宮頸癌、子宮頸部異形成、老年性血管腫、慢性結節性耳輪軟骨皮膚炎、皮膚子宮内膜症、皮膚白血病、皮膚リンパ腫、皮膚髄膜腫、皮膚粘液腫、ダリエー病、真皮樹状細胞過誤腫、皮膚線維腫、隆起性皮膚線維肉腫、外分泌血管腫過誤腫、外胚葉異形成、表皮封入体嚢胞、表皮母斑（以下に限定されるものではないが、皮脂腺母斑、面皰母斑、プロテウス症候群ベッカー母斑を含む）、類上皮細胞組織球腫、家族性粘液血管線維腫（Ｆａｍｉｌｉａｌ  ｍｙｘｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｆｉｂｒｏｍａｓ）、真菌皮膚疾患（ロボミコーシスを含む）、顆粒細胞腫、グルカゴナーマ症候群、性器疣贅、魚鱗癬（以下に限定されるものではないが、尋常性魚鱗癬、ラメラ魚鱗癬、Ｘ染色体性魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、アクイスタ魚鱗癬（Ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ  ａｃｑｕｉｓｔａ）、および掌蹠角化症を含む）、特発性滴状低メラニン症、乳児先端膿疱症、乳児線維腫症、カポジ肉腫、ケロイド、ケラトアカントーマ、角化性嚢胞、ナックルパッド、黒子、黒色腫、微小血管種（Ｍｉｃｒｏｖｅｎｕｌａｒ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）、モートン神経腫、多病巣性リンパ管内皮腫（Ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｍａｔｏｓｉｓ）、多核細胞血管組織球腫（Ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｔｅ  ｃｅｌｌ  ａｎｇｉｏｈｉｓｔｏｃｙｔｏｍａ）、多発性皮膚平滑筋腫、菌状息肉症、皮膚神経腫、神経莢腫、火炎状母斑、表在性脂肪腫性母斑、指皮膚肥厚症、柵状被包性神経腫、皮膚寄生虫症（以下に限定されるものではないが、疥癬、シラミ寄生症、スナノミ症、鉤虫関連皮膚幼虫移行症を含む）、毛孔性紅色粃糠疹、立毛筋性平滑筋腫、網状線維性組織球性腫瘍、汗孔角化エクリン小孔真皮内汗管母斑（Ｐｏｒｏｋｅｒａｔｏｔｉｃ  ｅｃｃｒｉｎｅ  ｏｓｔｉａｌ  ａｎｄ  Ｄｅｒｍａｌ  ｄｕｃｔ  ｎｅｖｕｓ）、進行性結節性組織球腫乾癬（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｎｏｄｕｌａｒ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）（以下に限定されるものではないが、乾癬性紅皮症、掌蹠乾癬、掌蹠膿疱症、ツンブッシュ汎発性膿疱性乾癬、地図状舌を含む）、汗孔角化症、脂漏性皮膚炎、脂漏性角化症、鼻瘤、単発性皮膚平滑筋腫、クモ状血管腫、標的様ヘモジデリン沈着血管腫、有棘細胞癌、血管芽細胞腫、静脈湖、色素性じんま疹、黄色板組織肥満細胞症（Ｘａｎｔｈｅｌａｓｍｏｉｄａｌ  ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ）、または帯状疱疹状転移。
【０１５９】
限定されるものではないが、以下に示す他の皮膚病も、カンタリジン製剤で処置することができる：良性表皮嚢腫、痣、胼胝腫、鶏眼、湿疹、雀斑、黒子、色素異常症（薬物誘発性色素過剰症、遺伝性対側性色素異常症、遺伝性汎発性色素異常症、家族性進行性色素過剰症、Ｇａｌｌｉ−Ｇａｌｌｉ疾患、ヘモジデリン色素過剰症、特発性滴状低メラニン症、鉄金属性変色（Ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｌｌｉｃ  ｄｉｓｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ）、白斑、黒皮症、ムカメル症候群（Ｍｕｋａｍｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ヴィーナスのネックレス（Ｎｅｃｋｌａｃｅ  ｏｆ  Ｖｅｎｕｓ）、貧血性母斑、脱色素性母斑、パリスター・キリアーン症候群、葉状低メラニン症、まだら症、網状顔面色素沈着（Ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏ  ｒｅｔｉｃｕｌａｒｉｓ  ｆａｃｉｅｉ  ｅｔ  ｃｏｌｌｉ）、毛嚢胞、白色粃糠疹、シヴァット多形皮膚萎縮症、血管性先端多形皮膚萎縮症（Ｐｏｉｋｉｌｏｄｅｒｍａ  ｖａｓｃｕｌａｒｅ  ａｔｒｏｐｈｉｃａｎｓ）、炎症後色素沈着過剰症、進行性黄斑状低メラニン症、掻痒、弯曲部細網状色素性異常症（Ｒｅｔｉｃｕｌａｒ  ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ  ａｎｏｍａｌｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｌｅｘｕｒｅｓ）、北村網状肢端色素沈着症、リール黒皮症、シャー・ワールデンブルグ症候群、シイタケ皮膚炎、タール黒皮症、チタン金属性変色、一過性新生児膿疱性黒皮症、浮浪者白斑黒皮症（Ｖａｇａｂｏｎｄ’ｓ  ｌｅｕｋｏｍｅｌａｎｏｄｅｒｍａ）、血管攣縮性斑、ウェンデ・バックス症候群、Ｘ連鎖網状色素障害、イエメン盲ろう色素脱失症候群）、瘢痕、糸状線維腫、刺青除去、または白斑（以下に限定されるものではないが、非分節型白斑、および／または分節型白斑毛叢白斑、四色白斑（Ｑｕａｄｒｉｃｈｒｏｍｅ  ｖｉｔｉｌｉｇｏ）、点状白斑（Ｖｉｔｉｌｉｇｏ  ｐｏｎｃｔｕｅ）を含む）。
【０１６０】
日光による損傷または皺を有する個体における皮膚の剥脱または剥離などの表皮性皮膚若返り法においても、カンタリジン製剤の使用が可能である。
【０１６１】
その走化特性、細胞停止およびアポトーシスを誘導する能力、発泡薬活性、ならびに他の治療アウトカムにより、カンタリジン製剤は、外科、Ｘ線検査、免疫療法剤、小分子ベース薬剤、抗体ベース薬剤、組換えタンパク質ベース薬剤、核酸ベース薬剤、または化学療法剤と併用して有用性を示す可能性がある。カンタリジン製剤はまた、先行の療法に失敗した患者を処置するための第２選択、第３選択、または第４選択の療法として有用性を示す可能性がある。本開示のカンタリジン製剤、装置、および方法に関する使用例としては、基底細胞癌の処置におけるモース顕微鏡手術の直後、または菌状息肉症の処置における全身性化学療法剤の失敗の後、または紫外線角化症の処置における凍結療法もしくは過酸化水素もしくは酸もしくはインゲノールメブテートなどの破壊的療法と併用して、または汗孔角化症または脂漏性角化症の処置における第１選択療法としてなどが挙げられる。
【０１６２】
本開示の製剤、送達装置、またはシステムは、先行の療法に失敗したかまたは不応性であった疣贅、軟属腫、紫外線角化症、脂漏性角化症、または他の皮膚過剰増殖障害を処置するために使用することができる。あるいは、本開示の製剤、送達装置、またはシステムは、第一選択療法として使用することができる。あるいは、本開示の製剤、送達装置、またはシステムは、別の第一選択療法と併用して使用することができる。
【０１６３】
カンタリジン製剤は癌患者を処置するために使用することができる。例えば、カンタリジン製剤は、腫瘍増殖を阻害するために、かつ／または癌細胞を直接死滅させるために使用することができる。一部の場合では、カンタリジン製剤は、癌幹細胞を死滅させるために使用することができる。一部の場合では、カンタリジン製剤は、良性の癌性病変を処置するために使用することができる。例えば、カンタリジン製剤は、多剤耐性表現型の癌細胞を死滅させるために使用することができる。一部の状況では、ノルカンタリジン、カンタリジミド、もしくはノルカンタリジミド、またはカンタリジンのアナログは、カンタリジンの代わりに利用することができる。
【０１６４】
カンタリジン製剤、装置、システム、および方法は、例えば、皮膚移植に使用することができる自己もしくは同種の皮膚の生成において、または外科的処置後の残存癌細胞を除去するための薬物もしくは手法を試験するための水疱形成モデルとしてなど他の目的に使用することができる。
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し記載してきたが、このような実施形態は、例としてのみ提供されていることは当業者に明白であろう。本発明が本明細書内で提供される特定の例によって限定されることを意図するものではない。本発明を上述の明細書に関連させて記載してきたが、本明細書の実施形態の説明および図示は、限定的な意味で解釈されることを意味するものではない。数多くの変形形態、変更形態、および置換形態が、本発明を逸脱することなく、当業者に想定されるであろう。さらに、本発明のすべての態様は、種々の条件および変数に依存する、本明細書に示す特定の描写、配置、または相対的な割合に限定されるものではないことは理解されるべきである。本明細書に記載される本発明の実施形態の種々の代替形態が、本発明の実行において使用され得ることは理解されるべきである。したがって、本発明はまた、いかなるそのような代替形態、修正形態、変更形態、または均等形態も包含するものであることを企図するものである。特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、かつこれらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにその均等物が特許請求の範囲により包含されることを意図するものである。
【図１Ａ】
0006668240.tif 000011
【図１Ｂ】
0006668240.tif 000012
【図２Ａ】
0006668240.tif 000013
【図２Ｂ】
0006668240.tif 000014
【図２Ｃ】
0006668240.tif 000015
【図３】
0006668240.tif 000016
【図４Ａ】
0006668240.tif 000017
【図４Ｂ】
0006668240.tif 000018
【図５Ａ】
0006668240.tif 000019
【図５Ｂ】
0006668240.tif 000020
【図５Ｃ】
0006668240.tif 000021
【図６Ａ】
0006668240.tif 000022
【図６Ｂ】
0006668240.tif 000023
【図６Ｃ】
0006668240.tif 000024
【図６Ｄ】
0006668240.tif 000025
【図７Ａ】
0006668240.tif 000026
【図７Ｂ】
0006668240.tif 000027
【図８】
0006668240.tif 000028