(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ローダミン色素の合成方法であって、
下記の式（Ｉ）、
0006802841.tif 000036
（Ｉ）
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はＲ1a−ＣＯ−であり、Ｒ1aは、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、又はＣ1−Ｃ4アルコキシであるか、又はＲ1及びＲ2は、それらと結合している原子と一体となって、３〜８員環を形成し、
Ｒcは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されているか、あるいは
Ｒ1及びＲaは、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成しており、
Ｒ2及びＲbは、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成している。）
の化合物を、
下記の式（ＩＩ）、
0006802841.tif 000037
（ＩＩ）
（式中、
Ｒは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、（カルボキシル）ヘテロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホネート、スルホンアミド及びアミドからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＯＲ3であり、Ｒ3は、水素である。）
の化合物と反応させて、前記ローダミン色素を形成させることを含み、前記式（Ｉ）の化合物と、前記式（ＩＩ）の化合物とを酸化剤の存在下で反応させ、
前記ローダミン色素が、下記の式（ＩＩＩ）、
0006802841.tif 000038
（式中、
Ｒは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、（カルボキシ）ヘテロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホネート、スルホンアミド及びアミドからなる群から選択されており、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はＲ1a−ＣＯ−であり、Ｒ1aは、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、又はＣ1−Ｃ4アルコキシであるか、又はＲ1とＲ2は、それらと結合している原子と一体となって、３〜８員環を形成しており、
Ｒcは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されているか、あるいは
Ｒ1及びＲaは、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成しており、
Ｒ2及びＲbは、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成している。）
の化合物であることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びアルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが、ハロゲン又はカルボキシである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒが、前記式（ＩＩ）の化合物の４又は５位に結合している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）の化合物が、
0006802841.tif 000039
からなる群から選択されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒcが、水素である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1及びＲaが、それらと結合している原子と一体となって、６又は７員環を形成しており、Ｒ2及びＲbが、それらと結合している原子と一体となって、６又は７員環を形成している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物が、
0006802841.tif 000040
いるとおりである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つの溶媒中で、前記式（Ｉ）の化合物及び前記式（ＩＩ）の化合物を反応させる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、ハロゲン化溶媒、水又はこれらを組み合わせである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、フッ素化溶媒である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記フッ素化溶媒が、ヘキサフルオロイソプロパノール又は２，２，２−トリフルオロエタノールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸化剤が、酸素ガスである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記酸素ガスが、前記式（Ｉ）の化合物と、前記式（ＩＩ）の化合物との反応を通して、通じられる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
周囲温度を上回る温度で、前記式（Ｉ）の化合物と、前記式（ＩＩ）の化合物とを反応させる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物及び前記式（ＩＩ）の化合物を約３０℃〜約１００℃の温度に加熱する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物及び前記式（ＩＩ）の化合物を約７０℃〜約８０℃の温度に加熱する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ローダミン色素を精製することを更に含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
５−置換ローダミン副生成物のない６−置換ローダミン色素を生成させるか、又は、６−置換ローダミン副生成物のない、５−置換ローダミン色素を生成させる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ローダミン色素が、
0006802841.tif 000041
からなる群から選択されている、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年１０月２日に提出された米国特許仮出願第６２／２３６，４８８号に基づく優先権を主張するものであり、この仮出願の内容全体は、参照により、本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は広くは、ローダミン色素の位置選択的合成方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
ローダミン色素は、蛍光顕微鏡、フローサイトメトリー及び酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を含むバイオテクノロジー用途で広く用いられている。しかしながら、特定のローダミン色素（６−カルボキシローダミンなど）を合成するための現在の方法には、過酷な反応条件を要すること、複数の異性体が生成されること、高度な精製手順が必要であること、低い収率などの短所がある。
【発明の概要】
【０００４】
一態様では、
下記の式（Ｉ）の化合物であって、
0006802841.tif 000002
（Ｉ）
式中、Ｒ1とＲ2がそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはＲ1a−ＣＯ−であり、Ｒ1aが、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えばｔＢｕ）、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル（例えばＣＦ3、ＣＨＦ2）もしくはＣ1−Ｃ4アルコキシであるか、又はＲ1とＲ2が、それらと結合している原子と一体となって、３〜８員環を形成しており、Ｒcが、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されており、ＲaとＲbがそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されているか、あるいはＲ1とＲaが、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成しており、Ｒ2とＲbが、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成している化合物と、
下記の式（ＩＩ）の化合物であって、
0006802841.tif 000003
（ＩＩ）
式中、Ｒが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、（カルボキシ）ヘテロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホネート、スルホンアミド及びアミドからなる群から選択されており、ｎが、０、１、２、３又は４であり、Ｘが、ハロゲン又はＯＲ3であり、Ｒ3が、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びハロアルキルスルホニルからなる群から選択されている化合物
を反応させて、ローダミン色素を形成することを含む、ローダミン色素の合成方法を開示する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明で開示するのは、ローダミン色素の位置選択的合成方法である。古典的な合成では、出発物質として環状無水物（例えば１，２，４−ベンゼントリカルボン酸無水物、トリメリット酸無水物としても知られている）を使用するが、これらの反応では、異性体の混合物が生成される。本発明で開示する合成には、任意に応じて置換されているフタルアルデヒド酸又はフタルアルデヒド酸誘導体の使用を伴う。このアプローチは、ローダミンを緩和な条件において高い収率で、異性体的に純粋な形態でもたらすことができる。したがって、本発明で開示する方法により、より速く、より安価に、特定の置換ローダミン色素を生成可能にできる。
【０００６】
１．用語の定義
別段の定めのない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。矛盾が生じた場合には、定義を含め、本明細書が優先される。好ましい方法と材料が後述されているが、本明細書に記載されているものと類似又は等価の方法と材料を本発明の実施又は試験において使用することができる。本明細書で言及されているすべての文献、特許出願、特許及びその他の参照文献は、参照により、その全体が援用される。本明細書に開示されている材料、方法及び実施例は、例示的なものに過ぎず、限定するようには意図されていない。
【０００７】
本明細書で用いられている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定するようには意図されていない。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されている場合、文脈上明らかに別に解すべき場合を除き、「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」という単数形には、複数の言及物が含まれる。
【０００８】
本明細書中の数値範囲の説明に関しては、同じ精度を有するその間の各数字が、明示的に想定されている。例えば、６〜９の範囲では、６と９に加えて、７と８という数字が想定されており、６．０〜７．０の範囲では、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０という数字が明示的に想定されている。
【０００９】
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、「およそ」という用語と同義的に用いられている。例示的には、「約」という用語は、特定の値に関して使用する場合、その値が、特定の値から若干外れていてもよいことを示す。変動は、実験誤差、製造公差、平衡状態のばらつきなどの条件によってよい。いくつかの実施形態では、「約」という用語には、示されている値±１０％が含まれる。したがって、このような値は、「約」及び「およそ」という用語が使われている特許請求の範囲に含まれる。
【００１０】
具体的な官能基と化学元素の定義は、下に更に詳細に説明されている。本開示の目的においては、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５th  Ｅｄ．の内カバーのＣＡＳ式元素周期表に従って特定されており、具体的な官能基は概ね、そこに記載されているように定義する。加えて、有機化学の一般的原理と、具体的な官能部分と反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に説明されており、各文献の内容全体は、参照により、本明細書に援用される。
【００１１】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」又は「Ｃ1-Ｃ6−アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。「Ｃ3-Ｃ7分岐鎖アルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含む分岐鎖炭化水素を意味する。「Ｃ1−Ｃ4−アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが挙げられるが、これらに限らない。
【００１２】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、ここで定義されているようなアルキル基が、酸素原子を介して親分子部分に結合しているものを指す。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限らない。
【００１３】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ここで定義されているようなアルコキシ基が、ここで定義されているようなアルキル基を介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００１４】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、ここで定義されているようなアルコキシ基が、カルボニルを介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００１５】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、ここで定義されているようなアルキル基が、カルボニルを介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００１６】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用する場合、ここで定義されているようなアルキル基が、スルホニルを介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００１７】
「アルコキシフルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ここで定義されているようなアルコキシ基が、ここで定義されているようなフルオロアルキル基を介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００１８】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、フェニル基又は二環式縮合環系を指す。二環式縮合環系は、フェニル基が、親分子部分に結合しているとともに、ここで定義されているようなシクロアルキル基、フェニル基、ここで定義されているようなヘテロアリール基、又はここで定義されているような複素環に縮合しているものによって例示される。アリールの代表的な例としては、インドリル、ナフチル、フェニル、キノリニル及びテトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限らない。
【００１９】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ここで定義されているようなアリール基が、ここで定義されているようなアルキル基を介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００２０】
「アリールスルホニル」という用語は、本明細書で使用する場合、ここで定義されているようなアリール基が、スルホニルを介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００２１】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、カルボン酸基、すなわちＣＯＯＨであって、そのカルボン酸の炭素を介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、３〜１０個の炭素原子と、０個のヘテロ原子と、０個の二重結合を含む炭素環系を指す。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルが挙げられるが、これらに限らない。
【００２３】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、３〜１０個の炭素原子と、０個のヘテロ原子と、少なくとも１つの二重結合を含む炭素環系を指す。
【００２４】
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのフッ素原子が、ここで定義されているようなアルキル基を介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００２５】
「フルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのフッ素原子が、ここで定義されているようなアルコキシ基を介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００２６】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦを意味する。
【００２７】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのハロゲン原子が、ここで定義されているようなアルキル基を介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００２８】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのハロゲン原子が、ここで定義されているようなアルコキシ基を介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００２９】
「ハロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、ここで定義されているような少なくとも１つのハロアルキルが、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００３０】
「ハロアルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、ここで定義されているような少なくとも１つのハロアルコキシ基が、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００３１】
「ハロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用する場合、ここで定義されているようなハロアルキル基が、スルホニルを介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００３２】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ここで定義されているようなアルキル基において、炭素原子の１つ以上が、Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択したヘテロ原子によって置換されているものを意味する。ヘテロアルキルの代表的な例としては、アルキルエーテル、２級アルキルアミン、３級アルキルアミン、アミド及びアルキルスルフィドが挙げられるが、これらに限らない。
【００３３】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、芳香族単環式環又は芳香族二環式環系を指す。芳香族単環式環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択した少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択した１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子）を含む５又は６員環である。５員の芳香族単環式環は、２つの二重結合を有し、６員の芳香族単環式環は、３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、単環式ヘテロアリール環が、親分子部分に結合しているとともに、ここで定義されているような単環式シクロアルキル基、ここで定義されているような単環式アリール基、ここで定義されているような単環式ヘテロアリール基又はここで定義されているような単環式複素環に縮合しているものによって例示される。ヘテロアリールの代表的な例としては、インドリル、ピリジニル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルを含む）、ピリミジニル、チアゾリル及びキノリニルが挙げられるが、これらに限らない。
【００３４】
「複素環」又は「複素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、単環式複素環、二環式複素環又は三環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択した少なくとも１つのヘテロ原子を含む３員、４員、５員、６員、７員又は８員環である。この３員又は４員環は、０個又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択した１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０個又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択した１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０個、１個又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択した１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む。７員及び８員環は、０個、１個、２個又は３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択した１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む。
【００３５】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ここで定義されているようなヘテロアリール基が、ここで定義されているようなアルキル基を介して親分子部分に結合しているものを指す。
【００３６】
「ヒドロキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨという置換基を指す。
【００３７】
「（ヒドロキシカルボニル）ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシカルボニル基が、ここで定義されているようなヘテロアルキル基を介して親分子部分に結合しているものを指す。例示的な（ヒドロキシカルボニル）ヘテロアルキル基は、−ＳＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
【００３８】
「置換されている」という用語は、水素以外の１つ以上の置換基で更に置換されていてよい基を指す。置換基としては、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート及びアシルが挙げられるが、これらに限らない。
【００３９】
いくつかのケースでは、ヒドロカルビル置換基（例えばアルキル又はシクロアルキル）における炭素原子の数が、接頭辞「Ｃx−Ｃy−」によって示されており、このｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「Ｃ1−Ｃ3−アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。
【００４０】
特定の置換基は、本明細書では、略称されていることがある。例えば、Ｍｅという略称はメチルを表し、Ｅｔという略称はエチルを表す。有機化学者が使用している標準的な略称の更に包括的なリストは、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙという表に示されている。前記リストに含まれている略称は、参照により、本明細書に援用される。
【００４１】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「できる」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」という用語と、これらの変形表現は、本明細書で使用する場合、追加の作用又は構造の可能性を排除しないオープンエンドの移行句、用語又は単語であるように意図されている。本開示では、明示的に示されているか否かを問わず、本明細書に記載されている実施形態又は要素を「含み」、この実施形態又は要素「からなり」、この実施形態又は要素「から本質的になる」他の実施形態も想定されている。
【００４２】
２．合成方法
６−カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＭＲ）のような置換ローダミン色素の古典的な合成には、多くの短所がある。例えば、このような合成には、過酷な反応条件が必要となることがあり、その結果、所望の生成物の収率が低くなり得る。この合成では、異性体の混合物も生成され、その生成物を分離して、純粋な異性体をもたらすためには、高度な精製プロトコールが必要となる。高度に置換された特定のローダミン色素のケースでは、アニリンが、購入するには高価であったり、又は複雑な多段階合成を必要としたりすることがあり、所望されない異性体の生成に、アニリンの半分が消費されて、特に無駄となり得る。
【００４３】
スキーム１は、６−カルボキシテトラメチルローダミン（６−カルボキシ−ＴＭＲ）の古典的な合成を示しており、この合成では、副生成物として、５−カルボキシテトラメチルローダミン（５−カルボキシ−ＴＭＲ）も生成される。この変換においては、カルボキシル置換フタル酸無水物（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボン酸）をアミノフェノール（３−（ジメチルアミノ）フェノール）と反応させて、６−カルボキシ−ＴＭＲと５−カルボキシ−ＴＭＲの混合物を形成させる。
スキーム１．５（６）−カルボキシ−ＴＭＲの古典的な合成
0006802841.tif 000004
【００４４】
置換フタル酸無水物を出発物質として用いる、他の置換ローダミン色素の合成にも、同様に、位置選択性の欠如という難点がある。
【００４５】
本発明では、置換フタル酸無水物の代わりに、置換フタルアルデヒド酸又はフタルアルデヒド酸誘導体を出発物質として用いて、ローダミン色素（例えば５位及び６位置換ローダミン色素）を容易に、位置選択的に合成することを開示することによって、これらの問題に対処する。式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を反応させて、ローダミン色素［式（ＩＩＩ）の化合物］を緩和な条件において高い収率で、異性体的に純粋な形態でもたらす。このプロセスの略図をスキーム２に示す。
スキーム２．ローダミン色素の新規合成法
0006802841.tif 000005
【００４６】
Ａ．式（Ｉ）の化合物
本開示のローダミンの合成方法は、下記の式（Ｉ）の化合物を含んでよく、
0006802841.tif 000006
（Ｉ）
この式中、
Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはＲ1a−ＣＯ−であり、Ｒ1aは、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えばｔＢｕ）、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル（例えばＣＦ3、ＣＨＦ2）もしくはＣ1−Ｃ4アルコキシであるか、又はＲ1とＲ2は、それらと結合している原子と一体となって、３〜８員環を形成しており、
Ｒcは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されており、
ＲaとＲbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されているか、あるいは
Ｒ1とＲaは、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成しており、Ｒ2とＲbは、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成している。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本開示のローダミンの合成方法は、下記の式（Ｉ）の化合物を含んでよく、
0006802841.tif 000007
（Ｉ）
この式中、
Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して、水素及びアルキルであるか、もしくはＲ1とＲ2は、それらと結合している原子と一体となって、３〜８員環を形成しており、
Ｒcは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されており、
ＲaとＲbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されているか、又は
Ｒ1とＲaは、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成しており、Ｒ2とＲbは、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成している。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ1又はＲ2の一方は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、もう一方は、水素である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1とＲaは、それらと結合している原子と一体となって、６又は７員環を形成しており、Ｒ2とＲbは、それらと結合している原子と一体となって、６又は７員環を形成している。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ1とＲaは、それらと結合している原子と一体となって、６員環を形成しており、Ｒ2とＲbも、それらと結合している原子と一体となって、６員環を形成している。いくつかの実施形態では、Ｒ1とＲaは、それらと結合している原子と一体となって、６員環を形成しており、Ｒ2とＲbは、それらと結合している原子と一体となって、７員環を形成している。
【００５０】
いくつかの実施形態では、ＲaとＲbは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒcは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒaと、Ｒbと、Ｒcはそれぞれ、水素である。
【００５１】
式（Ｉ）の例示的な化合物としては、
0006802841.tif 000008
が挙げられ、この式中、Ｒ1aは、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えばｔＢｕ）、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル（例えばＣＦ3、ＣＨＦ2）又はＣ1−Ｃ4アルコキシである。
【００５２】
Ｂ．式（ＩＩ）の化合物
本開示のローダミンの合成方法は、下記の式（ＩＩ）の化合物を含んでよく、
0006802841.tif 000009
この式中、
Ｒは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシカルボニル）ヘテロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホネート、スルホンアミド及びアミドからなる群から選択されており、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ハロゲン又はＯＲ3であり、Ｒ3は、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びハロアルキルスルホニルからなる群から選択されている。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン又はＯＲ3であり、Ｒ3は、水素、アルキル、アリール及びアルキルカルボニルからなる群から選択されている。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン又はＯＲ3であり、Ｒ3は、水素である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｘは、臭素又はＯＲ3であり、Ｒ3は、水素である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＯＲ3であり、Ｒ3は、水素である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びアルキルカルボニルからなる群から選択されている。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン又はカルボキシである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
0006802841.tif 000010
【００６０】
式（ＩＩ）の化合物は、ＸがＯＲ3であり、Ｒ3がＨであるときには、「フタルアルデヒド酸」と称する場合もある。式（ＩＩ）の化合物又は「フタルアルデヒド酸」は、下記のように、閉環体と開環体とが平衡した状態で存在する。
0006802841.tif 000011
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物は、特定の実施形態では、４位又は５位が置換されていてよい。例えば、「４−カルボキシフタルアルデヒド酸」と「５−カルボキシフタルアルデヒド酸」は、下記の構造式を有する化合物を指し、これらの化合物は、３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボン酸及び１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボン酸としても知られている。
0006802841.tif 000012
【００６２】
式（ＩＩ）の化合物の合成は、様々な方法によって達成されてよい。例えば、特定の例示的な合成で用いる４−カルボキシフタルアルデヒド酸と５−カルボキシフタルアルデヒド酸は、安価な出発物質から、いくつかのプロトコールによって調製できる。これらの化合物は、パラジウムを触媒として、適切に置換したハロ−ベンズアルデヒドを一段階でヒドロキシカルボニル化することによって合成してよい（下記のスキーム３ａ及び３ｂ）。
スキーム３．カルボキシフタルアルデヒド酸の合成
（ａ）Ｐｄを触媒とするヒドロキシカルボニル化によって、フタルアルデヒド酸を合成するための大まかなスキーム
0006802841.tif 000013
（ｂ）２，５−ジブロモベンズアルデヒドからの４−カルボキシフタルアルデヒド酸の合成
0006802841.tif 000014
【００６３】
別の実施形態では、特定の例示的な合成で用いる４−ハロゲン置換フタルアルデヒド酸と５−ハロゲン置換フタルアルデヒド酸を同様の方式で調製できる。これらの化合物は、以下のスキーム４に示されているように、パラジウムを触媒として、適切に置換したハロ−ベンズアルデヒドを選択的に一段階でヒドロキシカルボニル化することによって合成してよい。
スキーム４．ハロゲン置換フタルアルデヒド酸の合成
0006802841.tif 000015
【００６４】
あるいは、カルボキシフタルアルデヒド酸は、対応するベンゾラクトンから、ブロモフタリド中間体の加水分解を経由して進行する二段階のシーケンスで合成してよい（スキーム５）。
スキーム５．メチル１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボキシレートからの４−カルボキシフタルアルデヒド酸の合成
0006802841.tif 000016
【００６５】
同様の方式で、フタルアルデヒド酸の等価物として機能する他の部分を加水分解して、所望の置換フタルアルデヒド酸を形成させてもよい。スキーム６に示されているように、置換フタリド（ＸはＢｒ、ＯＲ3であり、Ｒ3は、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル又はハロアルキルスルホニルである）を加水分解して、置換フタルアルデヒド酸を形成させてよい。
スキーム６．置換フタルアルデヒド酸を形成させるための加水分解
0006802841.tif 000017
【００６６】
式（ＩＩ）の化合物（置換フタルアルデヒド酸など）の他の合成方法は、当業者には明らかであろう。加えて、本明細書に記載されている特定の合成工程を代替的なシーケンス又は順番で行って、所望の化合物を得てもよい。合成方法において有用である合成化学変換と保護基の手法、すなわち、保護と脱保護は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにこれらの文献のその後の版に記載されているようなものが挙げられる。
【００６７】
Ｃ．式（ＩＩＩ）の化合物
ローダミン色素は、下記の式（ＩＩＩ）の化合物であってよく、
0006802841.tif 000018
（ＩＩＩ）
この式中、
Ｒは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシカルボニル）ヘテロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホネート、スルホンアミド及びアミドからなる群から選択されており、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、もしくはＲ1a−ＣＯ−であり、Ｒ1aは、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えばｔＢｕ）、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル（例えばＣＦ3、ＣＨＦ2）もしくはＣ1−Ｃ4アルコキシであるか、又はＲ1とＲ2は、それらと結合している原子と一体となって、３〜８員環を形成しており、
Ｒcは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されており、
ＲaとＲbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されているか、あるいは
Ｒ1とＲaは、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成しており、Ｒ2とＲbは、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成している。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ローダミン色素は、下記の式（ＩＩＩ）の化合物であってよく、
0006802841.tif 000019
（ＩＩＩ）
この式中、
Ｒは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシカルボニル）ヘテロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホネート、スルホンアミド及びアミドからなる群から選択されており、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、又はＲ1とＲ2は、それらと結合している原子と一体となって、３〜８員環を形成しており、
Ｒcは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されており、
ＲaとＲbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンから選択されているか、あるいは
Ｒ1とＲaは、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成しており、Ｒ2とＲbは、それらと結合している原子と一体となって、５〜８員環を形成している。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びアルキルカルボニルからなる群から選択されている。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン又はカルボキシである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒは、ローダミンの５位に結合している。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒは、ローダミンの６位に結合している。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキルである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ1とＲaは、それらと結合している原子と一体となって、６又は７員環を形成しており、Ｒ2とＲbは、それらと結合している原子と一体となって、６又は７員環を形成している。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ1とＲaは、それらと結合している原子と一体となって、６員環を形成しており、Ｒ2とＲbも、それらと結合している原子と一体となって、６員環を形成している。いくつかの実施形態では、Ｒ1とＲaは、それらと結合している原子と一体となって、６員環を形成しており、Ｒ2とＲbは、それらと結合している原子と一体となって、７員環を形成している。
【００７６】
式（ＩＩＩ）の例示的な化合物としては、
0006802841.tif 000020
【００７７】
概して、式（Ｉ）の化合物を二重に付加して、上記のような対称ローダミン色素［式（ＩＩＩ）の化合物］を形成するには、式（Ｉ）の化合物を２当量必要とする。別の実施形態では、しかしながら、ローダミン色素は非対称であってもよい。非対称にするためには、式（ＩＩ）の化合物との反応の際に、２つの異なる式（Ｉ）の化合物を用いることによって、ローダミン色素を合成する。
【００７８】
Ｄ．反応条件
本開示のローダミン色素を合成しようと試みた際には、ローザミンの合成で典型的に用いる反応条件を用いた（スキーム７）。具体的には、カンファースルホン酸とプロピオン酸（溶媒）の存在下、４０℃で、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１１−オールを４−カルボキシフタルアルデヒド酸と反応させて、単独付加生成物Ａ及びＢを生成した。得られた所望のローダミン色素は、微量に過ぎなかった。過酷な反応条件（例えば８０℃）で、このラクトン生成物を第２の当量の２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１１−オールと反応させて、ほんの数パーセントのローダミン色素を得た。酸の非存在下で変換を試みるとともに、溶媒としてプロピオン酸をアセトニトリルに置き換えても、同様の結果が得られた。
【００７９】
スキーム７．ローダミン色素の合成を試みる際の、酸性条件の使用
0006802841.tif 000021
特定の含フッ素アルコール溶媒が、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１１−オールの置換フタルアルデヒド酸への二重付加を促すことが分かった。スキーム８は、不活性雰囲気下において、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）中で、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１１−オールを４−クロロフタルアルデヒド酸に二重付加して、化合物Ｃをもたらし、続いて、酸素ガスへの暴露と加熱後、化合物Ｃをローダミン色素（６−Ｃｌ−ＮＣＴ）に変換したことを示している。
スキーム８．二重付加生成と、ローダミン色素への環化
0006802841.tif 000022
【００８０】
しかしながら、酸素雰囲気下（Ｏ2風船）、７５℃で、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１１−オールを４−クロロフタルアルデヒド酸と反応させたところ、同じ変換が一段階で行われた（スキーム９）。
スキーム９．置換ローダミン色素を得るための一段階変換
0006802841.tif 000023
【００８１】
同じ反応条件に置いたところ、化合物Ａを２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１１−オールとカップリングして、ローダミン色素の６−Ｃｌ−ＮＣＴをもたらすことに成功した（スキーム１０）。
スキーム１０．化合物Ａからのローダミン色素の形成
0006802841.tif 000024
【００８２】
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を含む反応混合物は、溶媒又は溶媒の混合物を更に含んでよい。この反応混合物の成分と適合するいずれかの好適な溶媒を用いてよい。好適には、出発物質が、少なくとも部分的に溶解可能（又は完全に溶解可能）となり、必要に応じて、反応によって所望のローダミン色素を生成させるのに十分な温度まで、反応混合物を加熱可能になるように、溶媒を選択することになる。溶媒としては、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン化溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、２，２，２−トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノールなど）、脂肪族もしくは芳香族炭化水素溶媒（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、ペンタンなど）、エステル及びケトン（エチルアセテート、アセトン、２−ブタノンなど）、極性非プロトン性溶媒（アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）、極性プロトン性溶媒（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、酢酸、水など）又は２つ以上の溶媒をいずれかに組み合わせたものを挙げてよいが、これらに限らない。
【００８３】
特定の実施形態では、溶媒は、ハロゲン化溶媒である。より具体的には、溶媒は、フッ素化溶媒（２，２，２−トリフルオロエタノール又はヘキサフルオロイソプロパノールなど）である。別の実施形態では、溶媒は、２，２，２−トリフルオロエタノールと水の混合物であってよい。例えば、溶媒は、２，２，２−トリフルオロエタノールと水の混合物であって、水が、最大で溶媒混合物の約２０％を占める混合物であってよい。含フッ素アルコール溶媒（２，２，２−トリフルオロエタノールなど）を用いることによって、反応は、更に効率的に、より高い収率で進行し得る。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を含む反応混合物を加熱することを更に含んでよい。例えば、反応混合物は、周囲温度又は室温を上回る温度まで加熱してよく、この場合、周囲温度又は室温は、約１８℃〜約２５℃である。反応混合物は、約２５℃〜約１００℃又は約３０℃〜約８０℃、例えば、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃の温度まで加熱してよい。
【００８５】
反応混合物には、酸、塩基又は塩などの他の成分も加えてよい。
【００８６】
本発明のローダミンの合成方法は、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を含む反応混合物を攪拌することを更に含んでよい。例えば、反応混合物は、マグネチックスターラーバー又はオーバーヘッドミキサーを用いて撹拌してよい。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を含む反応混合物は、いずれかの好適な反応容器（バイアル、フラスコ、ビーカー、チューブ（例えば密閉チューブ）など）に入れてよい。いくつかの実施形態では、反応容器は好適に乾燥していてよく、例えば、反応容器は、オーブン及び／又は真空下で乾燥してよい。
【００８８】
特定の実施形態では、ローダミン色素は、周囲条件下、すなわち、標準的な温度と圧力、かつ非不活性雰囲気下で合成できる。別の実施形態では、反応は、酸化剤の存在下で行ってよい。酸化剤は、酸素ガス（Ｏ2）、オゾン（Ｏ3）、過酸化水素及びその他の無機過酸化物、フッ素、塩素及びその他のハロゲン、硝酸、カリウムニトレート及びその他のニトレート化合物、硫酸、ペルオキソ二硫酸、ペルオキシ一硫酸、クロライト、クロレート及びペルクロレート化合物、ヒポクロライト化合物（漂白剤を含む）、六価クロム化合物（クロム酸、二クロム酸、三酸化クロム及びピリジニウムクロロクロメートなど）、ペルマンガネート化合物（カリウムペルマンガネートなど）、過ホウ酸ナトリウム、ならびに亜酸化窒素、又はこれらを組み合わせたものであってよい。特定の実施形態では、ローダミン色素は、酸素ガス雰囲気下で合成できる。別の実施形態では、酸素ガスを反応混合物に通じてよい。酸素ガスを酸化剤として用いることによって、反応が、より効率的に、より高い収率で進行し得る。
【００８９】
本発明の方法は、ローダミン色素を形成させるのに十分な期間にわたって、反応混合物をインキュベート、攪拌及び／又は加熱することを含んでよい。例えば、反応混合物は、約３０分〜約２４時間又は約１時間〜約１２時間、インキュベート、攪拌及び／又は加熱してよい。例えば、反応混合物は、約３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３．０時間、３．５時間、４．０時間、４．５時間、５．０時間、５．５時間、６．０時間、６．５時間、７．０時間、７．５時間、８．０時間、８．５時間、９．０時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間又は２４時間、インキュベート、攪拌及び／又は加熱してよい。
【００９０】
本発明の方法は、ローダミン色素を約５０％〜約１００％、例えば約６０％〜約９９％の収率でもたらすことができる。例えば、本発明の方法は、ローダミン色素を約５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の収率でもたらすことができる。
【００９１】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、位置選択的な方式で形成させてよい。この反応は、式（ＩＩＩ）の化合物が位置異性体混合物（モル比又は重量比として測定できる）となるような形で進行できる。式（ＩＩＩ）の化合物は、位置異性体比２：１超、３：１超、４：１超、５：１超、６：１超、７：１超、８：１超、９：１超、１０：１超、１１：１超、１２：１超、１３：１超、１４：１超、１５：１超、１６：１超、１７：１超、１８：１超、１９：１超、２０：１超、２５：１超、３０：１超、４０：１超、５０：１超、６０：１超、７０：１超、８０：１超、９０：１超又は９９：１超で形成してよい。
【００９２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、１つの位置異性体のみが観察されるように、位置選択的な方式で形成させてよい。式（ＩＩＩ）の化合物は、反応生成物を単離したときに、１つの位置異性体のみが得られるように、位置選択的な方式で形成させてよい。例えば、対応する５−置換ローダミン色素が実質的に形成されない状態で、６−置換ローダミン色素を形成させてよい。同様に、対応する６−置換ローダミン色素が実質的に形成されない状態で、５−置換ローダミン色素を形成させてよい。
【００９３】
Ｅ．方法における任意の追加工程
本発明のローダミン色素の合成方法は任意に応じて、追加のプロセス工程を更に含んでよい。例えば、本発明の方法は、ローダミン色素を反応混合物から精製する工程を更に含んでよい。例えば、反応混合物を固相（シリカゲルなど）カラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー）に直接かけてよい。あるいは、反応混合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような他の形態のクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。反応混合物を濃縮してもよく、又は精製前に、溶媒を除去してもよい。
【実施例】
【００９４】
上記の内容は、下記の実施例を参照することにより、更に理解を深めることができ、下記の実施例は、例示目的で示されており、本発明の範囲を限定するようには意図されていない。別段の定めのない限り、すべての試薬及び出発物質は、供給業者から購入して、入手した状態のままで使用したものであるか、又は市販の出発物質から、既知の方法に従って合成したものである。
【００９５】
フタルアルデヒド酸の合成
0006802841.tif 000025
４−カルボキシフタルアルデヒド酸の合成
スターラーバーと隔壁を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、２，５−ジブロモベンズアルデヒド（３．１０ｇ、１１．８ミリモル）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１３２ｍｇ、５８７マイクロモル）と、キサントホス（６８０ｍｇ、１．１７ミリモル）を入れた。このフラスコを排気し、アルゴンを充填した（これを３回繰り返した）。脱気ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、フラスコを排気し、一酸化炭素を充填した（これを３回繰り返した）。この溶液にＣＯを５分通じながら、Ｈ2Ｏ（７．５ｍＬ）とＥｔ3Ｎ（６ｍＬ）を加えた。得られた濃褐色溶液（時間の経過に伴い淡黄色になった）をＣＯ風船下で２０時間、６５℃まで加熱し、２０時間経った時点でＨＰＬＣ解析を行ったところ、出発物質が完全に消費されたことが示された。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分液した。水層のｐＨを２ＭのＮａＯＨ水溶液で１０〜１１に調整した。層を分離し、水層を２×１５０ｍＬのＤＣＭで洗浄した。水層を６ＭのＨＣｌ水溶液（６Ｍ）でｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、４−カルボキシフタルアルデヒド酸を２．０３ｇ（収率８９％）、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ − ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １６７．７， １６６．２， １４７．７， １３６．３， １３１．５， １３０．１， １２４．９， １２４．４， ９８．４；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ9Ｈ7Ｏ5+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値 １９５．０２９３ 実測値 １９５．０２８５
【００９６】
５−カルボキシフタルアルデヒド酸の合成
0006802841.tif 000026
上記の４−カルボキシフタルアルデヒド酸の合成で用いたのと同じ手順を用いて、５−カルボキシフタルアルデヒド酸を収率９９％で白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ − ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １６７．７， １６６．２， １４７．７， １３６．３， １３１． ５， １３０．１， １２４．９， １２４．４， ９８．４；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ9Ｈ7Ｏ5+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値 １９５．０２９３ 実測値 １９５．０２８５
【００９７】
４−クロロフタルアルデヒド酸の合成
0006802841.tif 000027
上記の４−カルボキシフタルアルデヒド酸の合成で用いたのと同じ手順を用いて、４−クロロフタルアルデヒド酸を収率９５％で白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １６７．５， １４９．４， １３９．５， １３１．０， １２６．４， １２５．５， １２４．１， ９７．７；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ8Ｈ6ＣｌＯ3+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値 １８５．０００５ 実測値 １８４．９９９４
【００９８】
実施例１．５−カルボキシ−ＮＣＴの合成
0006802841.tif 000028
スターラーバーを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、５−カルボキシフタルアルデヒド酸（１１６ｍｇ、０．６０ミリモル）と、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１１−オール（２５５ｍｇ、１．２５ミリモル）と、トリフルオロエタノール（２５ｍＬ）を入れた。２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１１−オールの調製は、米国特許第９，０５６，８８５号に記載されており、この特許は、参照により、その全体が本明細書に援用される。酸素をこの溶液に５分通じた(bubble)。得られた黄色溶液を酸素雰囲気下で７５℃まで緩やかに加温し、２０時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→６０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−ＮＣＴを２３６ｍｇ（収率７０％）、濃青色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ − ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ − ３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ − ２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ４Ｈ， ＤＭＳＯ−ｄ5とオーバーラップ）， １．８６ − １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ − １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ − １．４１ （ｍ， ４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １６７．９， １６６．１， １５５．６， １５０．２， １４７．３， １３５．８， １３３．１， １２９．９， １２７．０， １２５．４， １２５．０， １２４．６， １１４．２， １０８．５， ５６．０， ５３．１， ３３．５， ２９．１， ２５．２， ２１．７， １８．２；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ35Ｈ35Ｎ2Ｏ5+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値 ５６３．２５４０ 実測値 ５６３．２５４１
【００９９】
実施例２．６−カルボキシ−ＮＣＴの合成
0006802841.tif 000029
スターラーバーを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、４−カルボキシフタルアルデヒド酸（１０２ｍｇ、０．５３ミリモル）と、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１１−オール（３２０ｍｇ、１．５７ミリモル）と、トリフルオロエタノール（２５ｍＬ）を入れた。酸素をこの溶液に５分通じた。得られた黄色溶液を酸素雰囲気下で８０℃まで緩やかに加温し、１８時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、６−ＮＣＴを２０６ｍｇ（収率７０％）、濃青色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ − ３．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０７ − ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ４Ｈ， ＤＭＳＯ−ｄ5とオーバーラップ）， １．８７ − １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ − １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ − １．４０ （ｍ， ４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １６６．０， １６５．７， １５５．６２， １５４．３， １５１．１， １３４．７， １３４．１， １３３．７， １３１．４， １３１．０， １３０．８， １２９．９， １２８．３， １１３．３， １０８．６， ５２．９， ５２．４， ３１．８， ２５．２， ２３．５， ２０．２， ２０．０；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ35Ｈ35Ｎ2Ｏ5+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値 ５６３．２５４０ 実測値 ５６３．２５４０
【０１００】
実施例３．５−カルボキシ−ＲＯＸの合成
0006802841.tif 000030
スターラーバーを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、５−カルボキシフタルアルデヒド酸（１１６ｍｇ、０．６０ミリモル）と、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−オール（２３８ｍｇ、１．２５ミリモル）と、トリフルオロエタノール（２５ｍＬ）を入れた。酸素をこの溶液に５分通じた。得られた濃褐色溶液を酸素雰囲気下で７５℃まで緩やかに加温し、２１時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→６０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−ＲＯＸを２７９ｍｇ（収率８７％）、濃青色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ2Ｃｌ2−ＴＦＩＰ−ｄ2） δ ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ − ３．４２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１９ − ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ − １．９４ （ｍ， ４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤ2Ｃｌ2−ＴＦＩＰ−ｄ2） δ １７４．０， １７１．２， １５５．９， １５３．４， １５２．６， １３９．４， １３５．９０， １３４．１， １３３．４， １３２．９， １３２．１， １２６．８， １２５．５， １１３．７， １０６．６， ５１．９， ５１．４， ２８．２， ２１．４， ２０．８， ２０．５；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ33Ｈ31Ｎ2Ｏ5+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値 ５３５．２２２７ 実測値 ５３５．２２２８
【０１０１】
実施例４．６−カルボキシ−ＲＯＸの合成
0006802841.tif 000031
スターラーバーを備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、４−カルボキシフタルアルデヒド酸（１．０ｇ、５．１５ミリモル）と、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−オール（２．２４ｇ、１１．９ミリモル）と、トリフルオロエタノール（６ｍＬ）を入れた。隔壁を通して、２つの大きい酸素風船（約８ＬのＯ2）を取り付けた。反応物を８０℃まで２０時間加熱し、２０時間経った時点でＨＰＬＣ解析を行ったところ、出発物質が完全に消費されたことが示された。溶媒を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、６−ＲＯＸを２．２７ｇ（８２％）、濃青紫色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ2Ｃｌ2−ＴＦＩＰ−ｄ2） δ ８．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．４３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤ2Ｃｌ2−ＴＦＩＰ−ｄ2） δ １７３．８， １７１．９， １５５．９， １５３．５， １５２．６， １３７．４， １３７．０， １３５．６， １３２．５， １３２．２， １３１．８， １２６．９， １２５．６， １１４．０， １０６．７， ５１．９， ５１．４， ２８．３， ２１．４， ２０．８， ２０．５６；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ33Ｈ31Ｎ2Ｏ5+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値 ５３５．２２２７ 実測値 ５３５．２２２８
【０１０２】
実施例５．５−カルボキシ−ＴＭＲの合成
0006802841.tif 000032
スターラーバーを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、５−カルボキシフタルアルデヒド酸（８４．０ｍｇ、０．４３ミリモル）と、３−（ジメチルアミノ）フェノール（２３７ｍｇ、１．７３ミリモル）と、トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）を入れた。酸素をこの溶液に５分通じた。得られた濃褐色溶液を酸素雰囲気下で７５℃まで緩やかに加温し、２２時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→６０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−ＴＭＲを１４６ｍｇ（収率７８％）、濃青色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ − ６．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９３ （ｓ， １２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １６９．０， １６７．６， １５３．６， １５２．１， １５１．９， １４０．５， １３６．０， １２８．４， １２６．３， １２４．６， １２３．１， １０８．９， １０６．１， ９８．０， ８４．３， ３９．８ （ＤＭＳＯ−ｄ6とのオーバーラップ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ25Ｈ23Ｎ2Ｏ5+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値 ４３１．１６０１ 実測値 ４３１．１６０１
【０１０３】
実施例６．６−カルボキシ−ＴＭＲの合成
0006802841.tif 000033
スターラーバーを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、４−カルボキシフタルアルデヒド酸（８９．０ｍｇ、０．４６ミリモル）と、３−（ジメチルアミノ）フェノール（２５２ｍｇ、１．８３ミリモル）と、トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）を入れた。酸素をこの溶液に５分通じた。得られた濃褐色溶液を酸素雰囲気下で、７５℃まで緩やかに加温し、２２時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→６０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、６−ＴＭＲを１４５ｍｇ（収率７３％）、濃青色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4） δ ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １２Ｈ， ＣＤ2ＨＯＤとのオーバーラップ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4） δ １６６．３， １６５．９， １５９．０， １５７．７， １５７．５， １３４．６， １３４．５， １３４．０， １３１．４， １３０．９， １３０．９， １３０．５， １１４．２， １１３．５， ９６．１， ３９．５；Ｃ25Ｈ23Ｎ2Ｏ5+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値 ４３１．１６０１ 実測値 ４３１．１６０７
【０１０４】
実施例７．６−クロロ−ＮＣＴの合成
0006802841.tif 000034
スターラーバーを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロフタルアルデヒド酸（８５．０ｍｇ、０．４６ミリモル）と、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１１−オール（１９７ｍｇ、０．９７ミリモル）と、トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）を入れた。酸素をこの溶液に５分通じた。得られた透明な黄色溶液を酸素雰囲気下で７５℃まで緩やかに加温した。１０分後に深赤色になり、得られた有色溶液を１８時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→６０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、６−Ｃｌ−ＮＣＴを２００ｍｇ（収率７８％）、濃青色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｍ， ４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １６７．８， １５４．２， １５０．３， １４７．３， １４０．４， １３０．６， １３０．２， １２６．５， １２５．４， １２５．０， １２４．２， １１４．４， １０８．４， ８４．３， ５６．２， ５３．２， ３３．７， ２９．３， ２５．３， ２１．８， １８．２；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ34Ｈ34ＣｌＮ2Ｏ3+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値 ５５３．２２５２ 実測値 ５５３．２２５１
【０１０５】
実施例８．６−ブロモ−ＮＣＴの合成
0006802841.tif 000035
スターラーバーを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモフタルアルデヒド酸（７５．０ｍｇ、３２８マイクロモル）と、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１１−オール（１４０ｍｇ、６８８マイクロモル）と、水（４ｍＬ）と、トリフルオロエタノール（１６ｍＬ）を入れた。酸素をこの溶液に５分通じた。得られた透明な黄色溶液を酸素雰囲気下で、８０℃まで緩やかに加温した。得られた溶液を２０時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって精製して、６−Ｂｒ−ＮＣＴを１４７ｍｇ（収率７５％）、濃青色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ2Ｃｌ2） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ − ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ − ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ − ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ − １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ − １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ − １．４３ （ｍ， ４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤ2Ｃｌ2） δ １６８．９， １５４．９， １５１．１， １４８．５， １３３．２， １３０．９， １２９．９， １２７．９， １２６．８， １２６．６， １２５．８， １１５．１， １０９．１， ５７．２， ５４．４ （ＣＤ2Ｃｌ2とのオーバーラップ）， ３４．７， ３０．０， ２６．０， ２２．６， １９．２；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ34Ｈ34ＢｒＮ2Ｏ3+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値 ５９７．１７４７ 実測値 ５９７．１７３５
【０１０６】
上記の詳細な説明と、付随の実施例は、例示的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲とそれらの均等物によってのみ定められることが分かる。
【０１０７】
開示されている実施形態に対する様々な変更と修正は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、調合物又は使用方法に関するもの（これらに限らない）を含め、このような変更と修正は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱しなければ、行ってよい。