(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板と、
前記基板に配置された少なくとも１つの共振器とを備えており、
前記少なくとも１つの共振器は、自身の近傍にある被検査体の物性に応じて共振周波数を変化させるものであり、
前記共振周波数は３０ＧＨｚ以上２００ＧＨｚ以下であり、
前記少なくとも１つの共振器の前記共振周波数に基づき、前記被検査体の状態を検出するセンサＩＣであって、
前記センサＩＣの表面に、特定の分子、細胞、および組織のうち少なくとも１つを捕捉する捕捉部を備えていることを特徴とするセンサＩＣ。
【請求項２】
前記センサＩＣは、前記捕捉部を前記センサＩＣの表面に固定させる固定化部を備えていることを特徴とする請求項１に記載のセンサＩＣ。
【請求項３】
前記捕捉部は、抗体を有していることを特徴とする請求項１または２に記載のセンサＩＣ。
【請求項４】
前記捕捉部は、ＤＮＡを有していることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載のセンサＩＣ。
【請求項５】
前記センサＩＣは、少なくとも２つの前記共振器を備えており、
２つの前記共振器の一方が備えている前記捕捉部が捕捉する前記分子、細胞、および組織のうち少なくとも１つと、２つの前記共振器の他方が備えている前記捕捉部が捕捉する前記分子、細胞、および組織のうち少なくとも１つとが、互いに異なっていることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載のセンサＩＣ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高周波発振器を備えており、水分を含む被検査体の変化を検知するセンサＩＣに関する。
【背景技術】
【０００２】
各家庭や簡易診断所等で利用される、人体の診断機器には、低価格、小型化、検査時間の短縮、操作の簡便性等が要求される。半導体集積回路上に形成されたセンサＩＣ（Integrated Circuit：半導体集積回路）は、このような要求を満たすことができる。
【０００３】
例えば、特許文献１には、半導体集積回路上に形成されたセンサＩＣの一例が開示されている。図９の（ａ）および（ｂ）は、特許文献１に係るセンサＩＣを説明するための図である。
【０００４】
図９の（ａ）は、インダクタ１１１に磁性粒子１１３および被検査体１１４を接触させた状態を示す図である。半導体基板１０１上に被検査体１１４を接触させると、被検査体１１４に付着させた磁性粒子１１３の変動により透磁率が変化し、その透磁率の変化によって、インダクタ１１１のインダクタンスが影響を受ける。これにより、発振器が出力する発振周波数が変化し、検出器（図示せず）は発振周波数の変化を検知する。発振周波数の変化は、被検査体１１４の性質の変動を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００９／０２６７５９６号明細書（２００９年１０月２９日公開）
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】H.Yada, M.Nagai, K.Tanaka, "Origin of the fast relaxation component of water and heavy water revealed by terahertz time-domain attenuated total reflection spectroscopy", Chemical Physics Letters, pp.166-170, 2008
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
各家庭や簡易診断所等で利用される人体の診断機器における被検査体は、いろいろな分子・細胞・組織が含まれる液体であることが多い。特許文献１の様なセンサは、検査感度がセンサ表面近傍で高いという特徴を持つ。しかし、特許文献１に係るセンサでは、当該液体中にセンサを置いた時に、標的となる分子・細胞・組織をセンサ表面に選択的に配置する手段が無いので、標的となる分子・細胞・組織の検査感度が良くないという課題がある。
【０００８】
本発明は、上記の課題に鑑みて為されたものであり、その目的は、検出感度の向上を可能とするセンサＩＣを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の課題を解決するために、本発明の一態様に係るセンサＩＣは、基板と、前記基板に配置された少なくとも１つの共振器とを備えており、前記少なくとも１つの共振器は、自身の近傍にある被検査体の物性に応じて共振周波数を変化させるものであり、前記少なくとも１つの共振器の前記共振周波数に基づき、前記被検査体の状態を検出するセンサＩＣであって、前記センサＩＣの表面に、特定の分子、細胞、および組織のうち少なくとも１つを捕捉する捕捉部を備えていることを特徴としている。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の一態様によれば、標的となる分子・細胞・組織を捕捉する捕捉部をセンサ表面に具備することで、被検査体導入前後のセンサＩＣの共振器の共振周波数を測定することで、共振周波数のシフトで標的となる分子・細胞・組織が前記被検査体中に存在するか否かを調べることが可能となる。更に、標的となる分子・細胞・組織をセンサ表面に捕捉することで、被検査体中の標的となる分子・細胞・組織の検出感度が改善される。
【００１１】
従って、本発明の一態様によれば、検出感度の向上が可能となる。
【００１２】
さらに、センサＩＣ表面に複数種類の捕捉部を固定化することで、一つのセンサＩＣで被検査体中に存在する分子・細胞・組織を複数種類検出することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の実施形態１に係るセンサＩＣを説明するための図であり、（ａ）は、半導体基板の断面Ａ−Ａ’の位置を示し、（ｂ）は、半導体基板の断面Ａ−Ａ’を示す断面図であり、（ｃ）は、対応する回路図を示す。
【図２】本発明の実施形態１に係るセンサＩＣのセンシング原理を説明するための図であり、（ａ）、（ｃ）、（ｅ）は、図１の（ａ）の半導体基板の断面Ａ−Ａ’の断面図であり、（ａ）は、保護膜に水を接触させた状態、（ｃ）は、水に標的タンパク質が含まれない被検査体を注入した後の状態、（ｅ）は、水に標的タンパク質が含まれる被検査体を注入した後に抗体が標的タンパク質を捕捉した状態であり、（ｂ）、（ｄ）、（ｆ）は、それぞれ、状態（ａ）、（ｃ）、（ｅ）での、センサＩＣにおいて、検出回路を用いて測定した発振器の発振周波数の図である。
【図３】本発明の実施形態２に係るセンサＩＣの断面図であり、（ａ）は、保護膜に溝を形成して捕捉部である抗体を固定化する場合、（ｂ）は、保護膜上に金薄膜を形成して抗体を固定化する場合の図である。
【図４】本発明の実施形態３に係るセンサＩＣの断面図であり、（ａ）は、捕捉部である抗体を固定化部を介して保護膜に固定化する場合、（ｂ）は、抗体をゲル層を介して保護膜に固定化する場合の図である。
【図５】本発明の実施形態５に係るセンサＩＣの断面図であり、（ａ）は、プローブＤＮＡが捕捉部の場合、（ｂ）は、プローブＤＮＡが標的ＤＮＡを捕捉した場合の図である。
【図６】本発明の実施形態６に係るセンサＩＣの断面図であり、（ａ）は、タンパク質が捕捉部の場合、（ｂ）は、タンパク質が標的となる抗体を捕捉した場合の図である。
【図７】本発明の実施形態７に係るセンサＩＣを説明するための図であり、インダクタの替りにキャパシタでセンシングする場合であり、（ａ）は、半導体基板の断面Ｂ−Ｂ’の位置を示し、（ｂ）は、半導体基板の断面Ｂ−Ｂ’を示す断面図であり、（ｃ）は、対応する回路図を示す。
【図８】本発明の実施形態８に係るセンサＩＣの構成図であり、複数発振器を具備し、複数種類の抗体が固定化されている場合の図である。
【図９】特許文献１の構成図であり、（ａ）は、半導体基板の断面Ｃ−Ｃ’の位置を示し、（ｂ）は、半導体基板の断面Ｃ−Ｃ’を示す断面図である。
【図１０】シランカップリング反応の一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の実施形態について、詳細に説明する。ただし、この実施形態に記載されている構成は、特に特定的な記載がない限り、この発明の範囲をそれのみに限定する趣旨ではなく、単なる説明例に過ぎない。なお、以下で説明する図面で、同一機能を有するものは同一符号を付け、その繰り返しの説明は省略する。
【００１５】
本発明の実施の形態に係るセンサＩＣは、半導体基板（基板）の表面に被検査体を接触させて、被検査体が持つ誘電率、透磁率、または、被検査体の性質が変化したときに変化する誘電率、透磁率を検知するセンサＩＣ（Integrated Circuit：半導体集積回路）である。
【００１６】
〔実施形態１〕
まず、本発明の実施形態１に係るセンサＩＣ１について、図１の（ａ）〜（ｃ）を参照して説明する。図１の（ａ）は、センサＩＣ１の構成図であり、断面Ａ−Ａ’の位置を示す。図１の（ｂ）は、センサＩＣ１の断面Ａ−Ａ’を示す断面図である。図１の（ｃ）は、センサＩＣ１と対応する回路図である。
【００１７】
（発振器の構成）
図１の（ｃ）に示すように、発振器（発振部）２０は、差動回路４０と、差動回路４０の差動間に形成されている共振器５０と、電流源６０とを含む。共振器５０は、３０〜２００ＧＨｚのいずれかの共振周波数を有する。３０〜２００ＧＨｚは、水の複素誘電率の変化が大きく、誘電率の周波数特性の変化を高感度で検出できる周波数である。
【００１８】
差動回路４０は、互いにクロスカップルされたＮＭＯＳトランジスタＭ１およびＮＭＯＳトランジスタＭ２を含む。なお、適宜別の差動回路を用いてよい。例えば、バイポーラトランジスタを用いてもよい。
【００１９】
共振器５０は、差動回路４０の差動間に並列に接続されている、インダクタ５２とキャパシタ５４とを含む。また、共振器５０が共振する共振周波数が、発振器２０が発振する発振周波数である。共振器５０は、電磁波の送受信をするような狭義のアンテナではないため、波長による開口径の制限を受けない。このため、共振器５０のサイズは、２００ＧＨｚの電磁波の波長約１．５ｍｍの四半波長より小さい２００μｍ四方以下（一辺２００μｍの正方形に収まるサイズ）とすることができる。
【００２０】
インダクタ５２は、半導体基板１０の金属層のうち、最上層（基板と被検査体との接触位置に最も近い層）に形成されている（すなわち、最上位金属層１３０）。インダクタ５２は、共振器５０の回路サイズの大部分を占める。また、共振器５０は、発振器２０の回路サイズの大部分を占める。本実施形態において、共振器５０の平面視におけるサイズが、一辺２００μｍの正方形に収まるサイズとなるように、インダクタ５２の面積が定められている。なお、キャパシタ５４は、トランジスタＭ１、Ｍ２のゲート容量や、図示しない配線の寄生容量などにより形成されてもよい。
【００２１】
インダクタ５２およびキャパシタ５４はＬＣ回路を形成しており、インダクタ５２のインダクタンスとキャパシタ５４のキャパシタンスとにより、共振器５０の共振周波数および発振器２０の発振周波数が決まる。
【００２２】
この場合、発振器２０の発振周波数ｆは、下記の数式（１）により表される。
【００２３】
ｆ＝１／｛２π√（ＬＣ）｝  ・・・（１）
ここで、Ｌはインダクタ５２のインダクタンス（磁束鎖交数／電流）の値、Ｃはキャパシタ５４のキャパシタンス（電気容量）と基準となる被検査体２０３（図２の（ｃ）および（ｅ）参照）搭載時のインダクタ５２に生じる寄生容量の和である。発振器２０が３０ＧＨｚ以上２００ＧＨｚ以下のいずれかの周波数で発振するように、インダクタンスおよびキャパシタンスが定められる。
【００２４】
例えば、インダクタ５２のインダクタンスが１ｎＨ付近であり、キャパシタ５４のキャパシタンスが２７ｆＦ付近である場合、共振器５０の共振周波数および発振器２０の発振周波数は約３０ＧＨｚ付近である。
【００２５】
（センサＩＣの構成）
図１の（ａ）に示す様に、センサＩＣ１は、発振器２０、分周器（分周部）３０、および、検出回路（推定部）３を備えている。少なくとも発振器２０は、半導体基板（基板）１０上に形成される。分周器３０および検出回路３は、半導体基板１０に形成されてもよく、半導体基板１０とは別の部材に形成されてもよく、検出回路３は例えば、市販のマイコン等で代用してもよい。
【００２６】
分周器３０は、発振器２０が発振する発振周波数を分周し、当該分周した周波数を有する出力信号を検出回路３に出力する周波数分周器である。分周器３０の分周比は１／Ｎ（Ｎは１以上の有理数）である。分周器３０は、検出回路３へ入力される信号を検出回路３が扱いやすいように、検出回路３へ入力される信号の周波数を、発振器２０の発振周波数の１／Ｎ倍にする。これにより、検出回路３へ入力される信号の周波数が、検出回路３が動作する周波数帯に収まる。なお、分周器３０は、本発明の課題を解決するための必須の構成ではない。
【００２７】
検出回路３は、分周器３０が出力する周波数と、分周器３０の分周比１／Ｎとから、発振器２０の発振周波数を算出する。すなわち、検出回路３は、分周器３０の出力信号を参照して、所定期間（例えば１００ｍｓｅｃ）に、入力された信号をカウントし、そのカウント値に分周器３０の分周比の逆数Ｎ、および、１秒／所定期間を積算することにより、発振器２０の発振周波数を推定する。なお、検出回路３は、分周器３０から出力される信号の周波数の変化を、所定期間カウントするカウンタ回路を備えている。
【００２８】
（表面に抗体を固定化したセンサＩＣの構成）
分子間に働く分子間力や、電気双極子等を介した静電気力などの物理吸着によって、抗体２０１を保護膜１１５に固定化する。つまり、センサＩＣ１は、インダクタ５２とその他の回路１１２とが形成された半導体基板１０に対し、さらに、少なくともインダクタ５２を（例えば、発振器２０全体を）被覆するように形成された保護膜１１５と、保護膜１１５の表面上に形成された抗体（捕捉部）２０１とを有する。なお、その他の回路１１２は、キャパシタ５４および差動回路４０を少なくとも含んでいる。
【００２９】
抗体２０１が、本実施形態１における標的分子・細胞・組織を捕捉する捕捉部となる。図１の（ａ）は、センサＩＣ１を保護膜１１５の上側から見た図（図示の簡潔化のため、図１の（ａ）においては保護膜１１５の図示を省略している）であり、図１の（ｂ）は、センサＩＣ１の、図１の（ａ）の断面Ａ−Ａ’での断面図である。
【００３０】
（標的タンパク質の検出）
被検査体２０３中におけるタンパク質２０４の有無を、センサＩＣ１にて検出する方法を、図１の（ａ）〜（ｃ）および図２の（ａ）〜（ｆ）を参照して以下に説明する。
【００３１】
図２の（ａ）〜（ｆ）は、センサＩＣ１のセンシング原理を説明するための図であり、図２の（ａ）、（ｃ）、（ｅ）は、図１の（ａ）の半導体基板１０の断面Ａ−Ａ’の断面図である。図２の（ａ）は、保護膜１１５に水２０２を接触させた状態、図２の（ｃ）は、水２０２に標的タンパク質であるタンパク質２０４が含まれない被検査体２０３を注入した後の状態、図２の（ｅ）は、水２０２にタンパク質２０４が含まれる被検査体２０３を注入した後に抗体２０１がタンパク質２０４を捕捉した状態である。図２の（ｂ）、（ｄ）、（ｆ）は、それぞれ、図２の（ａ）、（ｃ）、（ｅ）での、センサＩＣ１において、検出回路３を用いて測定した発振器２０の発振周波数の図である。
【００３２】
まず、保護膜１１５に水２０２を接触させる。検出回路３は、発振器２０の発振周波数ｆ１を推定する。次に、保護膜１１５に接触した水２０２に被検査体２０３を注入する。検出回路３は、発振器２０の発振周波数ｆ２を推定する。
【００３３】
ユーザは、まず、センサＩＣ１の保護膜１１５に水２０２を接触させて、図２の（ａ）に示す状態で、センサＩＣ１の測定を行う。発振器２０の発振周波数は、分周器３０により１／Ｎの周波数に分周され、検出回路３により所定期間カウントされる。そして、検出回路３は、発振器２０の発振周波数ｆ１を推定する。
【００３４】
次に、センサＩＣ１の保護膜１１５に接触している水２０２に被検査体２０３を注入して、センサＩＣ１の測定を行う。同様に、発振器２０の発振周波数は、分周器３０により１／Ｎの周波数に分周され、検出回路３により所定期間カウントされる。そして、検出回路３は、発振器２０の発振周波数ｆ２を推定する。
【００３５】
ここで、被検査体２０３中にタンパク質２０４が存在しない場合には、抗体２０１は何も捕捉せず、抗体２０１が標的外物質２０５を捕捉しない図２の（ｃ）に示した状態になり、図２の（ｄ）の様にｆ２＝ｆ１となる。
【００３６】
一方、被検査体２０３中に抗体２０１の標的となるタンパク質２０４が存在すると、抗体２０１はタンパク質２０４を捕捉して、図２の（ｅ）に示した状態になり、水２０２の誘電率が変化する。
【００３７】
水２０２の誘電率が変化する理由は以下の通りである。水溶液中では、ＮａＣｌの様な電解質の溶質の場合には溶質のイオンへの電離によって、糖の様な非電解質の溶質の場合には溶質分子中の極性の偏りによって、静電気力や水素結合が生じる。この静電気力や水素結合を介して、水分子が溶質に束縛される糖などを含む水溶液中では、溶質または溶質分子が電離し、イオン等が静電気力や水素結合などで結び付くことにより、水和現象が起こることが知られている。タンパク質などの巨大分子の活性にも水和現象が大きく関わる。水溶液中では、水和現象や水分子がタンパク質に置き換わることそのものにより、バルク水（溶質から十分離れて束縛されない状態の水）が減少することで、バルク水の誘電率がタンパク質の誘電率に変化する。非特許文献１のＦｉｇ．２に、バルク水の複素誘電率を示したグラフが示されている。バルク水の緩和現象によって、特に３０ＧＨｚ〜２００ＧＨｚの周波数領域で複素誘電率の変動が大きい。バルク水の量が変動すると、上記した周波数領域では複素誘電率も変動することが示唆される。
【００３８】
この様に誘電率（ε）が変化すると、容量Ｃのうち、発振器２０のインダクタ５２に生じる寄生容量成分が変化する。これは、Ｃ＝ε×ｄ／Ｓの式から明らかである（ｄ：誘電体の厚さ、Ｓ：誘電体の面積）。そして、性質変化の前後における、キャパシタ５４の容量と寄生容量値との和に相当する全体の容量値Ｃの差ΔＣが発振器２０の発振周波数ｆ１とｆ２の差Δｆとして表れる。差Δｆと差ΔＣとの関係式を、下記の数式（２）に示す。
【００３９】
Δｆ＝１／〔２π√｛Ｌ（Ｃ＋ΔＣ）｝〕―１／｛２π√（ＬＣ）｝  ・・・（２）
つまり、被検査体２０３中にタンパク質２０４が存在すると、ｆ２≠ｆ１となる。この様に、保護膜１１５に接触した水２０２に被検査体２０３を注入する前の発振器２０の発振周波数ｆ１と、注入後の発振周波数ｆ２を検出回路３で検出した際に、
ｆ２≠ｆ１であれば、被検査体２０３中にタンパク質２０４が有る
ｆ２＝ｆ１であれば、被検査体２０３中にタンパク質２０４が無い
と判定することができる。
【００４０】
（効果）
ユーザは、被検査体２０３を注入する前の発振器２０の発振周波数ｆ１と、注入した後の発振周波数ｆ２とを比較することにより、被検査体２０３中にタンパク質２０４が有るか無いかを判定することが可能となる。
【００４１】
例えば、抗体２０１が抗オボアルブミン抗体である場合には、被検査体２０３に卵白を構成する主要なタンパク質であるオボアルブミンの有無を判定する食品アレルゲン検査が、センサＩＣ１で可能となる。なお、抗体２０１は抗オボアルブミン抗体に限定されるものではなく、ホエーやカゼイン等のその他のタンパク質を捕捉する抗体でも良い。
【００４２】
更に、抗体２０１が抗Ａ抗体であれば、Ａ型およびＡＢ型の血液中の赤血球表面に存在するＡ抗原が、被検査体２０３中に有るか・無いかが検出可能となる。なお、抗体２０１は抗Ａ抗体に限定されるものではなく、抗Ｂ抗体でも良い。
【００４３】
更に、水２０２は、水に限定されるものではなく、抗体２０１とタンパク質２０４との抗体・抗原反応を阻害しなければ、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）等の他の液体でもよい。
【００４４】
〔実施形態２〕
前記実施形態１では、物理吸着で、捕捉部である抗体２０１を保護膜１１５上に、図１の（ｂ）に示す様に固定化しているが、下記の物理吸着で固定化しても良い。
【００４５】
図３の（ａ）は、保護膜１１５に溝２１０を形成して捕捉部である抗体２０１を固定化する場合、図３の（ｂ）は、保護膜１１５上に金薄膜２１１を形成して抗体２０１を固定化する場合の図である。
【００４６】
図３の（ａ）に示す様に、保護膜１１５にフォトリソグラフィーとエッチングとの組み合わせで溝２１０を形成し、溝２１０上に抗体２０１を物理吸着させることで、抗体２０１を固定化しても良い。
【００４７】
また、図３の（ｂ）に示す様に、保護膜１１５上に金薄膜２１１を形成し、金薄膜２１１上に抗体２０１を物理吸着させることで、抗体２０１を固定化しても良い。さらに、フォトリソグラフィーとエッチングとの組み合わせで、金薄膜２１１をインダクタ５２の上に島状に形成しても良い。
【００４８】
（効果）
溝２１０を形成することで、抗体２０１の形成領域を溝２１０に限定することが可能となる。抗体は金に強く吸着することが知られているので、金薄膜２１１を形成することで抗体２０１の固定化の為の吸着力が改善される。さらに、金薄膜２１１の形状を島状にすることで、抗体２０１の形成領域を限定することが可能となる。
【００４９】
〔実施形態３〕
前記実施形態１において、抗体２０１を保護膜１１５に物理吸着で固定化する方法について説明した。本実施形態３では、固定化部２１２を用いた抗体２０１の保護膜１１５への固定化について、図４の（ａ）および（ｂ）、ならびに図１０を参照して説明する。
【００５０】
図４の（ａ）は、捕捉部である抗体２０１を固定化部２１２を介して保護膜１１５に固定化する場合、図４の（ｂ）は、抗体２０１をゲル層２１３を介して保護膜１１５に固定化する場合の図である。図１０は、シランカップリング反応の一例を示す図である。
【００５１】
まず、保護膜１１５を酸化して、表面にＯＨ基を形成する。次に、保護膜１１５表面を、３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＭＳ）等でアミノ化して、保護膜１１５表面にアミノ基２２１を形成する。次に、アミノ基２２１が形成された保護膜１１５表面に対し、３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−スクシンイミド（ＳＭＰ）等でマレイミド化して、保護膜１１５表面にマレイミド基２２２を形成する。次に、マレイミド基２２２が形成された保護膜１１５表面に、チオール・ビオチン等を用いてビオチン化を行い、ビオチン２２３を保護膜１１５に固定化する。次に、ビオチン２２３が固定化された保護膜１１５表面にアビジン２２４を導入し、ビオチン・アビジン反応を行い、アビジン２２４をビオチン２２３と結合する。最後に、アビジン２２４が固定化された保護膜１１５表面に、ビオチン（標識化用）で標識化した抗体２０１を導入して、ビオチン・アビジン反応で、ビオチン（標識化用）をアビジン２２４に結合させる。つまり、抗体２０１は、ビオチン（標識化用）、アビジン２２４、ビオチン２２３、およびビオチン化・マレイミド化・アミノ化で形成される分子群を介して、図４の（ａ）に示す様に、抗体２０１を保護膜１１５に固定化することが出来る。図４の（ａ）の固定化部２１２は、シランカップリングによって生じる、保護膜１１５と抗体２０１との間の有機化合物である、ビオチン（標識化用）、アビジン２２４、ビオチン２２３、およびビオチン化・マレイミド化・アミノ化で形成される分子群となる。
【００５２】
なお、上記一連の反応をシランカップリングと呼ぶ。抗体２０１を半導体基板１０に固定化する目的が達成するならば、上記反応に限定されるものではなく、他のシランカップリングであっても良い。
【００５３】
さらに、上記シランカップリングでは、ビオチン・アビジン反応でアビジン２２４をビオチン２２３に結合させているが、アビジン２２４の替りにストレプトアビジンを用いても良い。
【００５４】
さらに、抗体２０１を半導体基板１０に固定化する目的が達成するならば、途中の物質も代替物質であってもよく、固定化手法もシランカップリングに限定されない。
【００５５】
例えば、ジチオプロピオン酸等を用いたアミンカップリングで抗体２０１を固定化しても良い。更に、ポリエチレングリコール等のスペーサー物質を介して、単体の長さを長くしたアミンカップリングで抗体２０１を固定化しても良い。
【００５６】
また、アミンカップリングでアビジンもしくはストレプトアビジンを固定化し、ビオチンで標識化した抗体２０１によるビオチン・アビジン反応で、抗体２０１を固定化しても良い。
【００５７】
さらに、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）などのアルコキシド（シリカ前駆体）を、酸性、若しくは塩基性条件で、加水分解・重縮合反応を行わせる事によって、アルコールを脱離させて合成するゾル・ゲル法によってゲル層２１３を形成し、図４の（ｂ）に示す様に、ゲル層２１３形成中に抗体２１０を固定化しても良い。
【００５８】
（効果）
化学反応による結合を使うので、物理吸着よりも吸着力が高い。
【００５９】
〔実施形態４〕
本実施形態４では、前記実施形態１の捕捉部である抗体２０１が、抗サイトケラチン抗体であるとする。抗サイトケラチン抗体は、上皮性細胞の細胞骨格を成す中間径フィラメントであるサイトケラチンを捕捉する。つまり、抗体２０１が抗サイトケラチン抗体の場合には、細胞を捕捉することになる。
【００６０】
前記の実施形態１と同様に、保護膜１１５に接触した水２０２に被検査体２０３を注入する前の発振器２０の発振周波数ｆ１と、注入した後の発振周波数ｆ２とを検出回路３で検出した際に、
ｆ２≠ｆ１であれば、被検査体２０３中に細胞が有る
ｆ２＝ｆ１であれば、被検査体２０３中に細胞が無い
と判定することができる。
【００６１】
発振周波数ｆ１とｆ２とを比較することにより、被検査体２０３における標的細胞の有無を検出することができる。
【００６２】
さらに、細胞の状態が、正常であるか、がん化しているかで、細胞自身の誘電率変化や、細胞による水和状態の変化に起因する細胞周囲の水の誘電率の変化が生じる。この誘電率の違いによって、発振器２０の発振周波数も変化する。つまり、センサＩＣ１の発振器２０の発振周波数を推定することで、抗体２０１に捕捉された細胞が正常細胞であるかがん細胞であるが検出可能となる。
【００６３】
また、温度・ｐＨ・薬液・抗原等の外部刺激による細胞の活性化によっても、細胞自身の誘電率変化や、細胞による水和状態の変化に起因する細胞周囲の水の誘電率の変化が生じる。まず、抗体２０１が細胞を捕捉したことを発振器２０の発振周波数で確認する。細胞捕捉を確認した後に、刺激を与える前の発振器２０の発振周波数ｆ１と、刺激を与えた後の発振周波数ｆ２との比較により、細胞が刺激により活性化したか否かが検出可能となる。
【００６４】
細胞の状態の違いは、正常細胞・がん細胞、細胞の活性・不活性に限定されるものでなく、細胞自身もしくは周囲の水の誘電率を変化させる様な状態の違いは総じて、本発明で検出可能となる。
【００６５】
また、抗体２０１は、抗サイトケラチンに限定されるものではない。例えば、抗体２０１が抗好塩基球抗体の場合には、好塩基球を選択的に捕捉することが可能となる。
【００６６】
捕捉部は、抗体２０１に限定されるものではなく、分子・細胞・組織が捕捉する捕捉部であるという目的が達成されるならば、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、ペプチド、融合タンパク質、アプタマー等でも良い。
【００６７】
（効果）
細胞の検出、および、温度・ｐＨ・薬液・抗原等の外部刺激による細胞の活性化がセンシング可能となり、薬品の分子・細胞・組織への影響などを検査等医学・薬学へ応用することが可能となる。
【００６８】
〔実施形態５〕
本実施形態５では、前記実施形態１の捕捉部である抗体２０１が、捕捉部をプローブＤＮＡ（デオキシリボ核酸）であるとする。図５の（ａ）は、プローブＤＮＡ２１４が捕捉部の場合、図５の（ｂ）は、プローブＤＮＡ２１４が標的ＤＮＡ２１５を捕捉した場合の図である。図５の（ａ）に示す様に、プローブＤＮＡ（デオキシリボ核酸）２１４を固定化部２１２によって固定化する。アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）の塩基配列がプローブＤＮＡ２１４と相補的な標的ＤＮＡ２１５が標的となる。
【００６９】
標的ＤＮＡ２１５をプローブＤＮＡ２１４が保護膜１１５表面に導入すると、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）間、グアニン（Ｇ）とシトシン（Ｃ）間の水素結合によるハイブリダイゼーションによって、プローブＤＮＡ２１４によって相補的な塩基配列の標的ＤＮＡ２１５が捕捉される。ＤＮＡが１本鎖から２本鎖になることによるＤＮＡ自身の誘電率変化と、ハイブリダイゼーションによる水和状態の変化に起因する周囲の水の誘電率変化により、発振器２０の発振周波数が変化する。
【００７０】
実施形態１で説明した方法と同様のことを実施する。つまり、保護膜１１５に接触した水２０２に被検査体２０３を注入する前の発振器２０の発振周波数ｆ１と、注入後の発振周波数ｆ２とを検出回路３で検出した際に、
ｆ２≠ｆ１であれば、被検査体２０３中に標的ＤＮＡ２１５が有る
ｆ２＝ｆ１であれば、被検査体２０３中に標的ＤＮＡ２１５が無い
と判定することができる。
【００７１】
以上においては、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）について説明したが、限定されるものではなく、ＲＮＡ（リボ核酸）であっても良い。
【００７２】
固定化部２１２は、実施形態３で説明したもののいずれかである。更に、実施形態１および２にて説明した様に、固定化部２１２を用いない物理吸着による固定化であっても構わない。
【００７３】
（効果）
被検査体２０３中における標的ＤＮＡ２１５の有無がセンサＩＣ１によって検出可能となり、遺伝子解析やＤＮＡチップ、および薬品のＤＮＡへの影響等の医学・薬学への応用が可能となる。
【００７４】
〔実施形態６〕
前記実施形態１では、抗体２０１が捕捉部であり、タンパク質２０４が標的であった。本実施形態４では、逆に、タンパク質２０４を捕捉部とし、抗体２０１を標的とする。図６の（ａ）は、タンパク質２０４が捕捉部の場合、図６の（ｂ）は、タンパク質２０４が標的となる抗体２０１を捕捉した場合の図である。図６の（ａ）に示す様に、固定化部２１２でタンパク質２０４を保護膜１１５に固定化する。
【００７５】
次に実施形態１で説明した方法と同様の方法でセンサＩＣ１を用いて、発振器２０の発振周波数を測定する。
【００７６】
前記実施形態１と同様に、まず保護膜１１５に水２０２を接触させる。検出回路３は、発振器２０の発振周波数ｆ１を推定する。次に、保護膜１１５に接触した水２０２に被検査体２０３を注入する。検出回路３は発振周波数ｆ２を推定する。
【００７７】
もし、被検査体２０３にタンパク質２０４の標的となる抗体２０１が存在すれば、抗体抗原反応により、抗体２０１は図６の（ｂ）に示す様にタンパク質２０４に捕捉される。逆に、被検査体２０３にタンパク質２０４の標的となる抗体２０１がなければ、タンパク質２０４は図６の（ａ）に示す状態を維持する。この時、
ｆ２≠ｆ１であれば、被検査体２０３中に抗体２０１が有る
ｆ２＝ｆ１であれば、被検査体２０３中に抗体２０１が無い
と判定することができる。
【００７８】
標的物質は、タンパク質や抗体に、限定されるものではなく、タンパク質以外の分子・細胞・組織であっても構わない。
【００７９】
（効果）
例えば、血液等の被検査体２０３にタンパク質２０４を捕捉する抗体２０１の有無をセンサＩＣ１で検出できるので、アレルギー診断等の医学薬学への応用が可能となる。
【００８０】
〔実施形態７〕
次に、本発明の実施形態７に係るセンサＩＣ１について、図７の（ａ）〜（ｃ）を参照して説明する。図７の（ａ）は、本実施形態に係るセンサＩＣ１を上から見た図であり、半導体基板１０の断面Ｂ−Ｂ’の位置を示す。図７の（ｂ）は、半導体基板１０の断面Ｂ−Ｂ’を示す断面図である。図７の（ｃ）は、本実施形態に係る発振器２０の回路図である。本発明の実施形態１と比較すると、インダクタ５２およびキャパシタ５４の構成が異なる。
【００８１】
（発振器、センサ回路の構成）
発振器２０は、差動回路４０と、差動回路４０の差動間に形成されている共振器５０と、発振器２０の駆動を制御信号に従って制御する電流源６０とを含む。発振器２０は、３０〜２００ＧＨｚのいずれかの共振周波数を有する。
【００８２】
図７の（ａ）および（ｂ）に示す構成においては、キャパシタ５４が、半導体基板１０の金属層のうち、最上層である金属層（最上位金属層１３０）に形成されている。また、平面視において、キャパシタ５４は、発振器２０が半導体基板１０で占める面積の大部分であり、櫛形に形成されている。
【００８３】
また、インダクタ５２は、最上層でない金属層に形成されてもよく、トランジスタで構成されるアクティブインダクタ等であってもよい。
【００８４】
キャパシタ５４は、最上層である金属層に形成されているため、半導体基板１０の表面に付着した水分および被検査体などにより、キャパシタ５４のキャパシタンスが変化する。そして、発振器２０が発振する発振周波数が変化する。
【００８５】
この様に、本実施形態７では、センシングする構造が実施形態１のインダクタ５２がキャパシタ５４に変わる。しかし、センサ上の誘電率変化によって発振器２０の発振周波数が変化する原理や、検出回路３で発振器２０の発振周波数を推定する原理は、実施形態１と同様である。
【００８６】
（タンパク質２０４の検出）
前記実施形態１と同様に、まず保護膜１１５に水２０２を接触させる。検出回路３は、発振器２０の発振周波数ｆ１を推定する。次に、保護膜１１５に接触した水２０２に被検査体２０３を注入する。検出回路３は発振周波数ｆ２を推定する。
【００８７】
もし、被検査体２０３に抗体２０１の標的となるタンパク質２０４が存在すれば、抗体抗原反応により、抗体２０１はタンパク質２０４を捕捉する。逆に、被検査体２０３に標的となるタンパク質２０４がなければ、抗体２０１がタンパク質２０４を捕捉することはない。この時、
ｆ２≠ｆ１であれば、被検査体２０３中にタンパク質２０４が有る
ｆ２＝ｆ１であれば、被検査体２０３中にタンパク質２０４が無い
と判定することができる。つまり、被検査体２０３におけるタンパク質２０４の有無をセンサＩＣ１で検出することができる。
【００８８】
捕捉部や固定化部については、実施形態１から６に記載の方法であっても良い。
【００８９】
（効果）
本発明は、標的となる分子・細胞・組織を検出するセンサＩＣである。インダクタ５２とキャパシタ５４の１００ＧＨｚ前後での高周波数における電界分布が異なる。つまり、標的の形状・サイズによって、検出感度が高い構造を選択することが可能となる。
【００９０】
〔実施形態８〕
次に、本発明の実施形態８に係るセンサＩＣ１について、図８を参照して説明する。図８は、本実施形態に係るセンサＩＣの構成図である。
【００９１】
（発振器、センサＩＣの構成）
半導体基板１０に、複数個の発振器２０ａ、２０ｂ、２０ｃ、・・・が形成されている。発振器２０ａ、２０ｂ、２０ｃ、・・・は、実施形態１で説明したのと同様に、それぞれ、差動回路４０と、共振器５０と、電流源６０とを具備する（図８には図示していない）。
【００９２】
発振器２０ａには抗体（抗体ａ）２０１ａが、発振器２０ｂには抗体（抗体ｂ）２０１ｂが、発振器２０ｃには抗体（抗体ｃ）２０１ｃが、それぞれ固定化されている。
【００９３】
ここで説明の便宜上、抗体２０１ａの標的タンパク質を「タンパク質２０４ａ」と称し、抗体２０１ｂの標的タンパク質を「タンパク質２０４ｂ」と称する。
【００９４】
実施形態１と同様に、センサＩＣ１に被検査体２０３を注入する前に、各発振器２０の発振周波数ｆ１を推定し、注入後に発振器２０の発振周波数ｆ２を推定する。
【００９５】
発振器２０ａにおいて、
ｆ２≠ｆ１であれば、被検査体２０３中にタンパク質２０４ａが有る
ｆ２＝ｆ１であれば、被検査体２０３中にタンパク質２０４ａが無い
と判定することができる。
【００９６】
同様に、発振器２０ｂにおいて、
ｆ２≠ｆ１であれば、被検査体２０３中にタンパク質２０４ｂが有る
ｆ２＝ｆ１であれば、被検査体２０３中にタンパク質２０４ｂが無い
と判定することができる。
【００９７】
（効果）
この様に、同一の半導体基板１０に、複数個の発振器２０を形成し、複数種類の抗体２０１を固定化して、センサＩＣ１を構成する。これにより、一つのセンサＩＣ１で複数種類のタンパク質２０４を検出することが可能となる。
【００９８】
例えば、抗体２０１ａが抗カゼイン抗体で、抗体２０１ｂが抗ホエー抗体であるとする。この場合には、被検査体２０３における、牛乳に含まれるタンパク質であるカゼインやホエー、それぞれの有無を、１個のセンサＩＣ１で検出可能となる。
【００９９】
また、例えば、抗体２０１ａが抗Ａ抗体で、抗体２０１ｂが抗Ｂ抗体であるとする。この場合には、被検査体２０３にＡ抗原とＢ抗原の有無が検出できるので、例えば血液型のＡＢＯ判定が１個のセンサＩＣ１で可能となる。
【０１００】
捕捉部と固定化部については、実施形態１から６に記載の方法であっても良い。更に、センシング手段については、実施形態７に記載のキャパシタであっても良い。
【０１０１】
〔まとめ〕
本発明の態様１に係るセンサＩＣは、基板（半導体基板１０）と、前記基板に配置された少なくとも１つの共振器とを備えており、前記少なくとも１つの共振器は、自身の近傍にある被検査体の物性に応じて共振周波数を変化させるものであり、前記少なくとも１つの共振器の前記共振周波数に基づき、前記被検査体の状態を検出するセンサＩＣであって、前記センサＩＣの表面に、特定の分子、細胞、および組織のうち少なくとも１つ（タンパク質２０４）を捕捉する捕捉部（抗体２０１他）を備えている。
【０１０２】
上記の構成によれば、標的となる分子・細胞・組織を捕捉する捕捉部をセンサ表面に具備することで、被検査体導入前後のセンサＩＣの共振器の共振周波数を測定することで、共振周波数のシフトで標的となる分子・細胞・組織が前記被検査体中に存在するか否かを調べることが可能となる。更に、標的となる分子・細胞・組織をセンサ表面に捕捉することで、被検査体中の標的となる分子・細胞・組織の検出感度が改善される。
【０１０３】
従って、上記の構成によれば、検出感度の向上が可能となる。
【０１０４】
本発明の態様２に係るセンサＩＣは、上記態様１において、前記捕捉部を前記センサＩＣの表面に固定させる固定化部を備えている。
【０１０５】
上記の構成によれば、固定化部によって、捕捉部をセンサＩＣの表面に固定させることが容易となる。
【０１０６】
本発明の態様３に係るセンサＩＣは、上記態様１または２において、前記捕捉部は、抗体を有している。
【０１０７】
本発明の態様４に係るセンサＩＣは、上記態様１から３のいずれかにおいて、前記捕捉部は、ＤＮＡを有している。
【０１０８】
上記の構成によれば、抗体および／またはＤＮＡによって、捕捉部を実現することができる。
【０１０９】
本発明の態様５に係るセンサＩＣは、上記態様１から４のいずれかにおいて、少なくとも２つの前記共振器を備えており、２つの前記共振器の一方が備えている前記捕捉部が捕捉する前記分子、細胞、および組織のうち少なくとも１つと、２つの前記共振器の他方が備えている前記捕捉部が捕捉する前記分子、細胞、および組織のうち少なくとも１つとが、互いに異なっている。
【０１１０】
上記の構成によれば、センサＩＣ表面に複数種類の捕捉部を固定化することで、一つのセンサＩＣで被検査体中に存在する分子・細胞・組織を複数種類検出することが可能となる。
【０１１１】
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。さらに、各実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を組み合わせることにより、新しい技術的特徴を形成することができる。
【符号の説明】
【０１１２】
１  センサＩＣ
１０  半導体基板（基板）
５０  共振器
２０１、２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ  抗体（捕捉部）（特定の分子、細胞、および組織のうち少なくとも１つ）
２０３  被検査体
２０４  タンパク質（特定の分子、細胞、および組織のうち少なくとも１つ）（捕捉部）
２１２  固定化部
２１４  プローブＤＮＡ（捕捉部）
【図１】
0006736001.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
0006736001.tif 000007
【図７】
0006736001.tif 000008
【図８】
0006736001.tif 000009
【図９】
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【図１０】
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