(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物であって、その薬学的に許容される塩を含む、前記化合物:
【化１】
0006738830.tif 000485
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及び-アルキルCO(Rx)から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、炭素原子を介して親分子に連結しており、さらに、前記R1a及びR1b基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-アルキル、-NHCO2アルキル、-NHSO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されており、又は
R1a及びR1bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-アルキル、-N(Ry)CO2アルキル、-N(Ry)SO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成し、
R2は、-H、C1〜C4アルキル若しくはC3〜C4シクロアルキルであり、
R3は、-H、C1〜C4アルキル若しくはC3〜C4シクロアルキルであり、
R4は、アルケノキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、ベンジルオキシ、カルボアミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、-NHCO(アルキル)、-SO2(Rx)、-OH、及び-CH2OHから独立して選択される0〜4個の基を有する-H、アルキル、アリール、C5〜C10ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
R5及びR6は、独立してH若しくはアルキルであるか、若しくはR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒にC3〜C4シクロアルキルを形成し、
R7は、-H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルであり、ここで、前記アリール若しくはヘテロシクリルは、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、-SO2N(アルキル)2、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換されており、
R8は、-H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニル、若しくはアリールオキシアルキルであり、
又はR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒に、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、-SO2N(アルキル)2、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成し、
Rxは、窒素原子を介して親断片に結合しているジアルキルアミン若しくは窒素含有複素環であり、
各Ryは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル若しくはアリールである]。
【請求項２】
R1a及びR1bが、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び-アルキルCO(Rx)から選択され、ヘテロアリールが、炭素原子を介して親構造に結合している、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1a及びR1bが、それぞれ独立して、水素、アルキル、フェニル、ビフェニル、ナフタレン、ジヒドロインデン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド、-CH2CO(Rx)並びに以下の基:フェニル、ビフェニル、ピリジイル、キノリン、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チアゾール、インダゾール、トリアゾール、及びトリアゾロンのいずれか1つに結合したアルキル部分から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1a及びR1bが、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、フェニル、チアゾール、ピラゾール、フェノキシ、オキサゾール、ピロール、ベンジルオキシ、ピリジイルアルキル、メチルカルバメート、シアノ、アセトアミド、モルホリン-4-イルスルホニル、ピロリジン-1-イルスルホニル、ピペリジン-1-イルスルホニル、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2、及び-COCH3から選択される少なくとも1つのメンバーによって置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R1a及びR1bが、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、フェニル、チアゾール、ピラゾール、フェノキシ、オキサゾール、ピロール、ベンジルオキシ、ピリジイルアルキル、メチルカルバメート、シアノ、アセトアミド、モルホリン-4-イルスルホニル、ピロリジン-1-イルスルホニル、ピペリジン-1-イルスルホニル、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2、及び-COCH3から選択される少なくとも1つのメンバーによって置換されている、請求項3に記載の化合物。
【請求項６】
R1a及びR1bが、一緒になって、それらが結合している窒素と一緒に複素環を形成し、前記複素環は、合計4〜14個の炭素原子と少なくとも1つの内在する窒素原子とを有し、任意選択で、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つの原子とを有しうる、1〜3個の環を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
形成された複素環が、テトラヒドロキノリン、アザテトラヒドロキノリン、ジアザテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インドリン、アザインドリン、ジアザインドリン、インドール、アザインドール、ジアザインドール、インダゾール、カルバゾール、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、及びスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
形成された複素環が、フェニル、アミノアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ピリジン、スルホニルアルキル、-CO2NMe2、及びシアノから選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている、請求項6に記載の化合物。
【請求項９】
形成された複素環が、フェニル、アミノアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ピリジン、スルホニルアルキル、-CO2NMe2、及びシアノから選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている、請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
前記R1a及びR1bの少なくとも1つが、フェニルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項１１】
前記フェニルが、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、フェニル、チアゾール、ピラゾール、フェノキシ、オキサゾール、ピロール、ベンジルオキシ、ピリジイルアルキル、メチルカルバメート、シアノ、アセトアミド、モルホリン-4-イルスルホニル、ピロリジン-1-イルスルホニル、ピペリジン-1-イルスルホニル、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2、及び-COCH3から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
【化２】
0006738830.tif 000486
0006738830.tif 000487
0006738830.tif 000488
0006738830.tif 000489
0006738830.tif 000490
0006738830.tif 000491
0006738830.tif 000492
0006738830.tif 000493
0006738830.tif 000494
からなる群より選択される化合物、ここで「Diast 1」及び「Diast 2」は、それぞれジアステレオマー1及びジアステレオマー2を指す、前記化合物。
【請求項１３】
請求項１又は１２に記載の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む組成物。
【請求項１４】
請求項１又は１２に記載の化合物の治療有効量を含む、HIV感染の処置のための組成物。
【請求項１５】
式IIの化合物であって、その薬学的に許容される塩を含む、前記化合物:
【化３】
0006738830.tif 000495
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及び-アルキルCO(Rx)から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、炭素原子を介して親分子に連結しており、さらに、前記R1a及びR1b基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-アルキル、-NHCO2アルキル、-NHSO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されており、又は
R1a及びR1bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-アルキル、-N(Ry)CO2アルキル、-N(Ry)SO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成し、
R2は、-H、C1〜C2アルキル又はC3〜C4シクロアルキルであり、
R3は、-H、又はC1〜C4アルキルであり、
R4は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、及びハロアルキルオキシから独立して選択される0〜4個の基を有するアリール、C5〜C10ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル又はヘテロアリールであり、
R7は、アリール、ヘテロシクリル、又はC3〜C7シクロアルキルであり、ここで、前記アリール又はヘテロシクリルは、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、-SO2N(アルキル)2、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換されており、
R8は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニル、又はアリールオキシアルキルであり、
Rxは、窒素原子を介して親断片に結合しているジアルキルアミン又は窒素含有複素環であり、
各Ryは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はアリールである]。
【請求項１６】
R2及びR3が、それぞれ-Hである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R4が、アリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
式IIIの化合物であって、その薬学的に許容される塩を含む、前記化合物:
【化４】
0006738830.tif 000496
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及び-アルキルCO(Rx)から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、炭素原子を介して親分子に連結しており、さらに、前記R1a及びR1b基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-アルキル、-NHCO2アルキル、-NHSO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されており、又は
R1a及びR1bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-アルキル、-N(Ry)CO2アルキル、-N(Ry)SO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成し、
R2は、-H、又はC1〜C2アルキルであり、
R4は、アルコキシ、アルキル、シアノ、若しくはハロから独立して選択される0〜3個の基を有するアリール、又はヘテロアリールであり、
R7は、アリール、ヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール又はヘテロシクリルは、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換されており、
R8は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニル、又はベンジルオキシアルキルであり、
Rxは、窒素原子を介して親断片に結合しているジアルキルアミン又は窒素含有複素環であり、
各Ryは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はアリールである]。
【請求項１９】
R2が、-Hである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記アリールが、フェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
R8が、アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2015年4月23日に出願された米国仮特許出願第62/151,780号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物、及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びHIV感染の処置においてこれらの化合物を使用するための方法を提供する。本発明は、以下に記載されている化合物を作製するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、HIVによる感染の結果として生じる。後天性免疫不全症候群は、依然として主要な医学的問題であり、2011年の終わりには、感染者は世界中で3400万人であり、そのうちの330万人は15歳未満であると推定される。2011年には、250万人の新たな感染、及び170万人のHIV/AIDSによる合併症からの死亡が存在した。
【０００４】
HIV感染者に対する最新の療法は、承認された抗レトロウイルス剤の組合せからなる。HIV感染に対する24種を超える薬物が、単剤として、又は固定用量の組合せ若しくはシングルタブレットレジメンとしてのいずれかで(後者の2つは、2〜4種の承認された薬剤を含有する)、現在承認されている。これらの薬剤は、いくつかの異なるクラスに属し、ウイルス複製サイクルの間に、ウイルスの酵素又はウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、又は侵入阻害剤(1つはマラビロクであり、宿主のCCR5タンパク質を標的とし、一方、他方はエンフビルチドであり、ウイルスのgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。さらに、抗ウイルス活性を有さない薬物動態増強剤、すなわちコビシスタット(商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤でGilead Sciences, Inc.から入手可能)は、ブーストが有益である場合がある、ある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)と組み合わせた使用が、最近承認された。
【０００５】
薬剤及び薬物の組合せというアルマメンタリウムにもかかわらず、新たな抗レトロウイルス剤に対する医学的需要が依然として存在し、これは、ある程度、感染と闘うために慢性的な投薬が必要であることに起因する。長期毒性に関する重大な問題が文書化されており、これらの併存症(例えば、CNS疾患、CV/代謝性疾患、腎疾患)に対処し、これらを予防する必要性が生じる。また、最新の療法に関する不成功率の増加は継続した問題であり、これは、耐性株の存在若しくは出現、又は休薬期間若しくは有害な副作用を原因とするノンコンプライアンスに起因する。例えば、療法にかかわらず、併用療法を受けている対象の63%は、>500コピー/mLのウイルス負荷を有するので、ウイルス血症のままである(Oette, M、Kaiser, R、Daumer, Mら  Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing. J Acq Imm Def Synd 2006; 41(5):573-581)。これらの患者の中で、76%が、1種以上のクラスの抗レトロウイルス剤に耐性であるウイルスを有した。結果として、より摂取しやすく、耐性の発現に対して高いジェネティックバリアを有し、最新の薬剤に対して安全性の改良された新薬が必要とされる。この多数の選択肢において、好ましい高活性抗レトロウイルス療法(HAART)のレジメンの一部として使用される可能性のある新規MOAは、最新の薬剤に耐性を示すウイルスに対して有効であるため、果たすべき主要な役割を依然として有する。
【０００６】
ある特定の治療化合物が、国際公開第2013/006738号、国際公開第2014/110298号、及び国際公開第2014/134566号に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第2013/006738号
【特許文献２】国際公開第2014/110298号
【特許文献３】国際公開第2014/134566号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Oette, M、Kaiser, R、Daumer, Mら  Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing. J Acq Imm Def Synd 2006; 41(5):573-581
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現時点で、本技術分野において必要とされるものは、新規且つHIVの処置において有用なさらなる化合物である。さらに、これらの化合物は、例えば、それらの作用機序、結合性、阻害有効性、標的選択性、溶解度、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して、医薬用途に対する利点をもたらすことが望ましい場合がある。また、これらの化合物を利用する新たな製剤及び処置方法が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Iの化合物(その薬学的に許容される塩を含む)、及び医薬組成物、並びにHIVを阻害すること及びHIV又はAIDSに感染したものを処置することにおけるそれらの使用を包含する。
【００１１】
本発明の一態様では、式Iの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【００１２】
【化１】
0006738830.tif 000002
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及び-アルキルCO(Rx)から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、炭素原子を介して親分子に連結しており、さらに、前記R1a及びR1b基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-アルキル、-NHCO2アルキル、-NHSO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されており、又は
R1a及びR1bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-アルキル、-N(Ry)CO2アルキル、-N(Ry)SO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成し、
R2は、-H、C1〜C4アルキル若しくはC3〜C4シクロアルキルであり、
R3は、-H、C1〜C4アルキル若しくはC3〜C4シクロアルキルであり、
R4は、アルケノキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、ベンジルオキシ、カルボアミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、-NHCO(アルキル)、-SO2(Rx)、-OH、及び-CH2OHから独立して選択される0〜4個の基を有する-H、アルキル、アリール、C5〜C10ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
R5及びR6は、独立してH若しくはアルキルであるか、若しくはR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒にC3〜C4シクロアルキルを形成し、
R7は、-H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルであり、ここで、前記アリール若しくはヘテロシクリルは、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、-SO2N(アルキル)2、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換されており、
R8は、-H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニル、若しくはアリールオキシアルキルであり、
又はR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒に、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、-SO2N(アルキル)2、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成する]
が提供される。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩含む)、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む医薬組成物にも関する。
【００１４】
さらに、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する1つ以上の方法を提供する。
【００１５】
本発明の一部として、本発明の化合物を作製するための1つ以上の方法も提供される。
【００１６】
本発明は、以下に記載されている、これらの及び他の重要な目標を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」は、文脈において他に示されていなければ、複数の対象を含む。
【００１８】
本出願における他の箇所で他に明示されていなければ、以下の用語は、以下の意味を有するものとする。
【００１９】
「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有し、0〜3個のハロ又はアルコキシ基で任意選択で置換されている2〜10個の炭素から構成される直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。
【００２０】
「アルケニルオキシ」は、酸素原子によって親構造に結合したアルケニル基を意味する。
【００２１】
「アルコキシ」は、酸素原子によって親構造に結合したアルキル基を意味する。
【００２２】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル部分によって親構造に結合したアルコキシ基を意味する。
【００２３】
「アルキル」は、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素から構成される直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素を意味する。
【００２４】
「アルキルチオキシ」は、硫黄原子によって親構造に結合したアルキル基を意味する。
【００２５】
「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含有し、0〜3個のハロ又はアルコキシ基で任意選択で置換されている、2〜10個の炭素、好ましくは2〜6個の炭素から構成される直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。
【００２６】
「アリール」は、縮合及び/又は結合している1〜3個の環からなり、その少なくとも1つ又は組合せが芳香族である炭素環式環を意味する。非芳香族炭素環式部分は、存在する場合、C3〜C7アルキル基から構成される。芳香族基の例として、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、シクロプロピルフェニル、インダン、ナフタレン、及びテトラヒドロナフタレンが挙げられる。アリール基は、基内の任意の置換可能な炭素原子を介して、親構造に結合されうる。
【００２７】
「アリールアルキル」は、1〜2個のアリール基に結合し、アルキル部分を介して親構造に連結したC1〜C5アルキル基である。例として、これらに限定されないが、-(CH2)nPh(n=1〜5、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2)が挙げられる。
【００２８】
「アリールオキシ」は、酸素によって親構造に結合したアリール基である。
【００２９】
「アザインドール」は、インドールの6員環における「CH」部分の1つが窒素原子で置換されているものを意味する。
【００３０】
「アザインドリン」は、インドリンの芳香族「CH」部分の1つが窒素原子で置換されているものを意味する。
【００３１】
「アザテトラヒドロキノリン」は、テトラヒドロキノリンの任意の芳香族CH部分が窒素原子で置換されているものを意味する。
【００３２】
「ベンジルオキシ」は、ベンジル基が、酸素原子を介して親構造に結合しているものを意味する。ベンジル部分のフェニル基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノから独立して選択される1〜3個の部分によって任意選択で置換されうる。
【００３３】
「Cx〜Cy」表記は、「x」と「y」の間でナンバリングする炭素から構成される構造要素を示す。例えば、「C5〜C10ビシクロアルキル」は、環が融合、スピロ又は架橋方式で結合した5〜10個の炭素から構成されるビシクロ環系を意味する。C5-C10ビシクロアルキルの例として、これに限定されないが、ビシクロ[2.2.2]オクタンが挙げられる。同様に、「C3〜C4シクロアルキル」は、3〜4個の炭素から構成される単環式環系のサブセットである。
【００３４】
「シクロアルキル」は、3から7個の炭素から構成される単環式環系を意味する。
【００３５】
「シアノ」は、-CNを意味する。
【００３６】
「ジアザインドール」は、インドールの6員環における任意の2つの「CH」部分が窒素原子で置換されているものを意味する。
【００３７】
「ジアザインドリン」は、インドリンの任意の2つの芳香族「CH」部分が窒素原子で置換されているものを意味する。
【００３８】
「ジアザテトラヒドロキノリン」は、テトラヒドロキノリンの任意の2つの芳香族CH部分が窒素原子で置換されているものを意味する。
【００３９】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、-F、-Cl、-Br、又は-Iを指す。
【００４０】
「ハロアルキル」は、1〜6個のハロゲン原子の任意の組合せによって置換されたアルキル基を意味する。
【００４１】
「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親構造に結合したハロアルキル基を意味する。
【００４２】
「ヒドロキシ」は、-OHを指す。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、以下に定義される複素環式基のサブセットであり、その少なくとも1つ又は組合せが芳香族であり、芳香族基が酸素、窒素又は硫黄の群から選択される少なくとも1つの原子を含有する1〜3個の環から構成される。
【００４４】
「ヘテロシクリル又は複素環式」は、炭素と、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1つの他の原子とから構成される1〜3個の環を有する環式基を意味する。環は、直接又はスピロ結合を介して、架橋、縮合及び/又は結合され得、任意選択で、その1つ又は組合せが芳香族である。例として、これらに限定されないが、アザインドール、アザインドリン、アゼチジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、カルバゾール、クロマン、ジハロベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン、1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン及びその位置異性体バリアント、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体バリアント、フラニルフェニル、イミダゾール、イミタゾ[1,2-a]ピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、イソキノリン、イソキノリノン、イソチアゾリジン1,1-ジオキシド、モルホリン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オキサジアゾール-フェニル、オキサゾール、フェニルアゼチジン(phenylaztidine)、フェニルインダゾール、フェニルピペリジン、フェニルピペリジン、フェニルオキサゾール、フェニルピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリジニルフェニル、ピリジニルピロリジン、ピリミジン、ピリミジニルフェニル、ピラゾール-フェニル、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びその位置異性体バリアント、ピロール、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及びその位置異性体バリアント、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン、テトラヒドロキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン、1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド、チオフェン、チオフェニルフェニル、トリアゾール
、又はトリアゾロンが挙げられる。他の箇所で具体的に示されていなければ、複素環式基は、結果として安定な化合物を生じる群の適切な原子を介して親構造に結合されうる。
【００４５】
注記した複素環式のサブセットの例は、位置異性体を包含することが理解される。例えば、「アザインドール」は、以下の位置異性体のいずれかを指す: 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン。さらに、例えば「5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体バリアント」における「位置異性体バリアント」の表記は、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン、1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン、及び5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンも包含する。同様に、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体バリアントは、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及び6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジンを包含する。「位置異性体バリアント」の表記が欠けていても、請求項の範囲を表記された例のみに限定することはないことも理解される。
【００４６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、C1〜C5アルキル基を介して親構造に結合しているヘテロシクリル部分である。例として、これらに限定されないが、-(CH2)n-RZ又は-CH(CH3)-(RZ)(n=1〜5であり、RZは、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、インダゾール、イソオキサゾール、フェニル-ピラゾール、ピリジン、キノリン、チアゾール、トリアゾール、トリアゾロン、オキサジアゾールから選択される)が挙げられる。
【００４７】
「テトラヒドロキノリン」は、1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを意味する。
【００４８】
多環系(例えば、二環式環系)の可変位置で結合することが、化学的描画により示されている置換基は、その置換基が付加するように描画されている環に結合する。括弧及び複数の括弧でくくられた用語は、結合の関連性を当業者に明らかにすることを意図している。例えば、((R)アルキル)は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００４９】
本明細書で具体的に示されていない用語は、当技術分野において通常理解され、受け入れられている意味を有するものとする。
【００５０】
本発明は、化合物の全ての薬学的に許容される塩の形態を含む。薬学的に許容される塩は、対イオンが、化合物の生理活性又は毒性にそれほど寄与せず、例えば、薬理学的等価物として機能する塩である。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機化学の技術に従って作製することができる。いくつかのアニオン性塩形態として、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素塩、塩化水素塩、ヨウ化水素塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びキシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。いくつかのカチオン性塩形態として、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩が挙げられる。
【００５１】
本願発明のいくつかの化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む、化合物の全ての立体異性形態を含む。立体異性体を作製及び分離する方法は、当技術分野において公知である。本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含む。本発明は、アトロプ異性体及び回転異性体を含む。
【００５２】
本発明は、親化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例(これに限定されない)によって、水素の同位体は重水素及び三重水素を含む。炭素の同位体は、13C及び14Cを含む。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、他を使用しない限り、非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって又は本明細書に記載されている方法と類似する方法によって製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物学的活性を決定する際の基準物質及び試薬としての様々な潜在的用途を有しうる。安定な同位体の場合には、そのような化合物は生物学的、薬理学的、又は薬物動態学的性質を好適に改変する可能性を有しうる。
【００５３】
本発明の一態様では、式Iの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【００５４】
【化２】
0006738830.tif 000003
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及び-アルキルCO(Rx)から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、炭素原子を介して親分子に連結しており、さらに、前記R1a及びR1b基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-アルキル、-NHCO2アルキル、-NHSO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されており、又は
R1a及びR1bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-アルキル、-N(Ry)CO2アルキル、-N(Ry)SO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成し、
R2は、-H、C1〜C4アルキル若しくはC3〜C4シクロアルキルであり、
R3は、-H、C1〜C4アルキル若しくはC3〜C4シクロアルキルであり、
R4は、アルケノキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、ベンジルオキシ、カルボアミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、-NHCO(アルキル)、-SO2(Rx)、-OH、及び-CH2OHから独立して選択される0〜4個の基を有する-H、アルキル、アリール、C5〜C10ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
R5及びR6は、独立してH若しくはアルキルであるか、若しくはR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒にC3〜C4シクロアルキルを形成し、
R7は、-H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルであり、ここで、前記アリール若しくはヘテロシクリルは、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、-SO2N(アルキル)2、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換されており、
R8は、-H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニル、若しくはアリールオキシアルキルであり、
又はR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒に、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、-SO2N(アルキル)2、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成する]
が提供される。
【００５５】
本発明の別の態様では、R7及びR8は、以下であってよく:
【００５６】
【化３】
0006738830.tif 000004
Rxは、窒素原子を介して親断片に結合しているジアルキルアミン又は窒素含有複素環であり、各Ryは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はアリールである。
【００５７】
本発明の一態様では、R1a及びR1bが、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び-アルキルCO(Rx)から選択され、ヘテロアリールが、炭素原子を介して親構造に結合している、式Iの化合物が提供される。
【００５８】
本発明の一態様では、R1a及びR1bが、それぞれ独立して、水素、アルキル、フェニル、ビフェニル、ナフタレン、ジヒドロインデン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド、-CH2CO(Rx)並びに以下の基:フェニル、ビフェニル、ピリジイル(ピリジル)、キノリン、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チアゾール、インダゾール、トリアゾール、及びトリアゾロンのいずれか1つに結合したアルキル部分から選択される、式Iの化合物が提供される。
【００５９】
本発明の一態様では、R1a及びR1bが、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、フェニル、チアゾール、ピラゾール、フェノキシ、オキサゾール、ピロール、ベンジルオキシ、ピリジルアルキル、メチルカルバメート、シアノ、アセトアミド、モルホリン-4-イルスルホニル、ピロリジン-1-イルスルホニル、ピペリジン-1-イルスルホニル、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2、及び-COCH3から選択される少なくとも1つのメンバーによって置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００６０】
本発明の一態様では、R1a及びR1bが、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、フェニル、チアゾール、ピラゾール、フェノキシ、オキサゾール、ピロール、ベンジルオキシ、ピリジイルアルキル、メチルカルバメート、シアノ、アセトアミド、モルホリン-4-イルスルホニル、ピロリジン-1-イルスルホニル、ピペリジン-1-イルスルホニル、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2、及び-COCH3から選択される少なくとも1つのメンバーによって置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００６１】
本発明の一態様では、R1a及びR1bが、一緒になって、それらが結合している窒素と一緒に複素環を形成し、さらに前記複素環が、合計4〜14個の炭素原子と少なくとも1つの内在する窒素原子と、任意選択で、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つの原子とを有する1〜3個の環を有する、式Iの化合物が提供される。本発明の一態様では、形成された複素環が、テトラヒドロキノリン、アザテトラヒドロキノリン、ジアザテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インドリン、アザインドリン、ジアザインドリン、インドール、アザインドール、ジアザインドール、インダゾール、カルバゾール、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン（piperidine）、ピペラジン（piperizine）、モルホリン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、及びスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]から選択される、式Iの化合物が提供される。本発明の一態様では、形成された複素環が、フェニル、アミノアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ピリジン、スルホニルアルキル、-CO2NMe2、及びシアノから選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている、式Iの化合物が提供される。本発明の一態様では、形成された複素環が、フェニル、アミノアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ピリジン、スルホニルアルキル、-CO2NMe2、及びシアノから選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００６２】
本発明の一態様では、前記R1a及びR1bの少なくとも1つがフェニルである、式Iの化合物が提供される。本発明の一態様では、前記フェニルが、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、フェニル、チアゾール、ピラゾール、フェノキシ、オキサゾール、ピロール、ベンジルオキシ、ピリジイルアルキル、メチルカルバメート、シアノ、アセトアミド、モルホリン-4-イルスルホニル、ピロリジン-1-イルスルホニル、ピペリジン-1-イルスルホニル、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2、及び-COCH3から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００６３】
本発明の一態様では、R2及びR3がそれぞれ-Hである、式Iの化合物が提供される。
【００６４】
本発明の一態様では、R4がアリールである、式Iの化合物が提供される。本発明の一態様では、前記アリールがフェニルである、式Iの化合物が提供される。
【００６５】
本発明の一態様では、R4がアリールである、式Iの化合物が提供される。本発明の一態様では、前記アリールがフェニルである、式Iの化合物が提供される。
【００６６】
本発明の一態様では、R8がアルキルである、式Iの化合物が提供される。
【００６７】
本発明の一態様では、例えば、式I、II又はIIIの本発明の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【００６８】
本発明の一態様では、例えば、式I、II又はIIIの本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する方法が提供される。
【００６９】
本発明の一態様では、式IIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【００７０】
【化４】
0006738830.tif 000005
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及び-アルキルCO(Rx)から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、炭素原子を介して親分子に連結しており、さらに、前記R1a及びR1b基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-アルキル、-NHCO2アルキル、-NHSO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されており、又は
R1a及びR1bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-アルキル、-N(Ry)CO2アルキル、-N(Ry)SO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成し、
R2は、-H、C1〜C2アルキル又はC3〜C4シクロアルキルであり、
R3は、-H、又はC1〜C4アルキルであり、
R4は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、及びハロアルキルオキシから独立して選択される0〜4個の基を有するアリール、C5〜C10ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル又はヘテロアリールであり、
R7は、アリール、ヘテロシクリル、又はC3〜C7シクロアルキルであり、ここで、前記アリール又はヘテロシクリルは、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、-SO2N(アルキル)2、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換されており、
R8は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニル、又はアリールオキシアルキルであり、
Rxは、窒素原子を介して親断片に結合しているジアルキルアミン又は窒素含有複素環であり、
各Ryは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はアリールである]
が提供される。
【００７１】
本発明の一態様では、R2及びR3がそれぞれ-Hである、式IIの化合物が提供される。
【００７２】
本発明の一態様では、R4がアリールである、式IIの化合物が提供される。
【００７３】
本発明の一態様では、前記アリールがフェニルである、式IIの化合物が提供される。
【００７４】
本発明の一態様では、R8がアルキルである、式IIの化合物が提供される。
【００７５】
本発明の一態様では、式IIIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【００７６】
【化５】
0006738830.tif 000006
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及び-アルキルCO(Rx)から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、炭素原子を介して親分子に連結しており、さらに、前記R1a及びR1b基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-アルキル、-NHCO2アルキル、-NHSO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されており、又は
R1a及びR1bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-アルキル、-N(Ry)CO2アルキル、-N(Ry)SO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成し、
R2は、-H、又はC1〜C2アルキルであり、
R4は、アルコキシ、アルキル、シアノ、若しくはハロから独立して選択される0〜3個の基を有するアリール、又はヘテロアリールであり、
R7は、アリール、ヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール又はヘテロシクリルは、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換されており、
R8は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニル、又はベンジルオキシアルキルであり、Rxは、窒素原子を介して親断片に結合しているジアルキルアミン又は窒素含有複素環であり、
各Ryは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はアリールである]が提供される。
【００７７】
本発明の一態様では、R2が-Hである、式IIIの化合物が提供される。
【００７８】
本発明の一態様では、R4がアリールである、式IIIの化合物が提供される。
【００７９】
本発明の一態様では、前記アリールがフェニルである、式IIIの化合物が提供される。
【００８０】
本発明の一態様では、R8がアルキルである、式IIIの化合物が提供される。
【００８１】
本発明の好ましい化合物(その薬学的に許容される塩を含む)は、
【００８２】
【化６】
0006738830.tif 000007
0006738830.tif 000008
0006738830.tif 000009
0006738830.tif 000010
0006738830.tif 000011
0006738830.tif 000012
0006738830.tif 000013
0006738830.tif 000014
0006738830.tif 000015
から選択される。「Diast 1」及び「Diast 2」は、それぞれジアステレオマー1及びジアステレオマー2を指す。
【００８３】
他の好ましい化合物(その薬学的に許容される塩を含む)は、
【００８４】
【化７】
0006738830.tif 000016
0006738830.tif 000017
0006738830.tif 000018
から選択される。
【００８５】
医薬組成物及び使用方法
本明細書で記載され、示されている本発明の化合物は、一般的に、医薬組成物として与えられる。これらの組成物は、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量、及び薬学的に許容される担体から構成され、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含有してもよい。治療有効量は、患者にとって有効な利益をもたらすのに必要とされる量である。薬学的に許容される担体は、容認できる安全性プロファイルを有する従来公知の担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、及び散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤を含めた全ての一般的な固体及び液体形態を包含する。組成物は、利用できる製剤化技術、並びに組成物に対して一般的に使用される賦形剤(例えば、結合剤及び湿潤剤)及びビヒクル(例えば、水及びアルコール)を使用して作製される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA (1985)を参照されたい。
【００８６】
通常、投薬量単位で製剤化される固体組成物及び投与当たり約1〜1000mgの有効成分を提供する組成物が好ましい。投薬量のいくつかの例は、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg、及び1000mgである。一般的に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と類似する範囲の単位で存在する。典型的には、これは、1単位当たり約0.25〜1000mgである。
【００８７】
液体組成物は、通常、投薬量単位の範囲内にある。一般的に、液体組成物は、約1〜100mg/mLの単位投薬量範囲内にある。投薬量のいくつかの例は、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般的に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と類似する範囲の単位で存在する。典型的には、これは、約1〜100mg/mLである。
【００８８】
本発明は、全ての従来の投与様式を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般的に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤と類似する。典型的には、1日用量は、1日に体重1kg当たり約1〜100mgである。一般的に、経口では、より多量の化合物が必要とされ、非経口的にはより少ない量の化合物が必要とされる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、健全な医学的判断を使用して医師によって決定される。
【００８９】
この発明の化合物は、HIVに対して活性を有することが望ましい。したがって、本発明の別の態様は、式Iの化合物(その薬学的に許容される塩を含む)の治療有効量を、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と共に投与することを含む、ヒト患者におけるHIV感染を処置するための方法である。
【００９０】
本発明は、化合物が、併用療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、AIDS及びHIV感染を処置するのに有用な他の薬剤と併せて使用することができるが、別々に使用することもできる。化合物は、化合物と1種以上の他の薬剤とが、多剤混合薬(FDC)において物理的に一緒である併用療法においても使用することができる。これらの薬剤のいくつかとして、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽及び成熟阻害剤、免疫調節薬、及び抗感染薬が挙げられる。これらの組合せ方法において、式Iの化合物は、一般的に、他の薬剤と併せて、1日に体重1kg当たり約1〜100mgの1日用量で与えられる。他の薬剤は、一般的に、治療上使用される量で与えられる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、健全な医学的判断を使用して医師によって決定される。
【００９１】
式Iの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤と共に投与することを指す「組合せ」、「同時投与」、「併用の」及び同様の用語は、成分が、AIDS及びHIV感染の分野の専門家によって理解される組合せ抗レトロウイルス療法又はHAARTの部分であることを意味する。
【００９２】
したがって、上記に示すように、式Iの化合物を、AIDSの処置に有用な1種以上の薬剤と一緒に組み合わせることが本明細書において企図される。例えば、本発明の化合物は、曝露前及び/又は曝露後に期間において、以下の非限定的な表におけるものなどの、有効量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、又はワクチンと組み合わせて有効に投与されうる。
【００９３】
【表１】
0006738830.tif 000019
0006738830.tif 000020
0006738830.tif 000021
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0006738830.tif 000024
0006738830.tif 000025
【００９４】
「治療上有効な」は、AIDS及びHIV感染の分野において専門家によって理解される、患者にとって有効な利益をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、治療上有効な処置の目標として、ウイルス負荷の抑制、免疫機能の回復及び維持、生活の質の改善、並びにHIV関連疾病率及び死亡率の低下が挙げられる。
【００９５】
「患者」は、AIDS及びHIV感染の分野における専門家によって理解される、HIVウイルスに感染し、療法に適するヒトを意味する。
【００９６】
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における専門家によって理解されるように使用される。
【００９７】
合成方法
種々の態様による本発明の化合物は、以下の具体例における以下のスキームのものを含む、当技術分野において利用される種々の方法によって作製されうる。合成スキームにおいて示された構造番号及び可変番号は、特許請求の範囲又は本明細書の残りの部分における構造又は可変番号と異なってもよく、混同すべきではない。スキームにおける変数は、本発明の化合物のいくつかを作製する方法を例示することのみを意味する。
【００９８】
スキームにおいて使用される略語は、一般的に、本技術分野において使用される慣習に従う。実施例において使用したいくつかの具体的な化学略語を以下のように定義する: N,N-ジメチルホルムアミドに対して「DMF」;メタノールに対して「MeOH」;アリールに対して「Ar」;トリフルオロ酢酸に対して「TFA」; t-ブトキシカルボネートに対して「BOC」,ジメチルスルホキシドに対して「DMSO」;時間に対して「h」;室温又は保持時間(文脈によって決まる)に対して「rt」;分に対して「min」;酢酸エチルに対して「EtOAc」;テトラヒドロフランに対して「THF」;ジエチルエーテルに対して「Et2O」;4-ジメチルアミノピリジンに対して「DMAP」;1,2-ジクロロエタンに対して「DCE」;アセトニトリルに対して「ACN」;1,2-ジメトキシエタンに対して「DME」;(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)に対して「HATU」;  ジイソプロピルエチルアミンに対して「DIEA」。
【００９９】
本明細書で使用されるある特定の他の略語を、以下のように定義する:1倍に対して「1×」、2倍に対して「2×」、3倍に対して「3×」、セルシウス度に対して「℃」、等量(複数可)に対して「eq」、グラム(複数可)に対して「g」、ミリグラム(複数可)に対して「mg」、リットル(複数可)に対して「L」、ミリリットル(複数可)に対して「mL」、マリクロリットル(複数可)に対して「μL」、規定濃度に対して「N」、モル濃度に対して「M」、ミリモル濃度(複数可)に対して「mmol」、分(複数可)に対して「min」、時間(複数可)に対して「h」、室温に対して「rt」、保持時間に対して「RT」、気圧に対して「atm」、重量ポンド毎平方インチに対して「psi」、濃縮に対して「conc.」、飽和に対して「sat」又は「sat'd」、分子量に対して「MW」、融点に対して「mp」、鏡像異性体過剰率に対して「ee」、質量分析に対して「MS」又は「Mass Spec」、エレクトロスプレーイオン化質量分析に対して「ESI」、高分解能に対して「HR」、高分解能質量分析に対して「HRMS」、液体クロマトグラフィー質量分析に対して「LCMS」、高速液体クロマトグラフィーに対して「HPLC」、逆相HPLCに対して「RP HPLC」、薄層クロマトグラフィーに対して「TLC」又は「tlc」、核磁気共鳴分光法に対して「NMR」、プロトンに対して「1H」、デルタに対して「δ」、一重項に対して「s」、二重項に対して「d」、三重項に対して「t」、四重項に対して「q」、多重項に対して「m」、ブロードに対して「br」、ヘルツに対して「Hz」、並びに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学表記である。
【０１００】
[実施例]
以下の実施例は、例示のためのみに提供するものであり、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【０１０１】
中間体JB-1
【０１０２】
【化８】
0006738830.tif 000026
HATU(1.5g、4.0mmol)を、4-メトキシ-N-メチルアニリン(500mg、3.64mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(1.06g、4.01mmol)のDMF(20mL)及びDIPEA(1.3mL、7.3mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を濃縮し、残った粗製の油状物をEtOAc(約60mL)と1/2飽和NaHCO3(水溶液)(約60mL)との間で分配した。有機成分をブライン(約40mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(80g SiO2、10-40%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体JB-1(1.34g)を透明琥珀色粘稠性油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.17分; m/z = 385.3 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 2.0 X 50 mm 3μm.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分.  波長 = 220).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.03 - 6.64 (m, 6H), 5.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.53 (見かけq, J=7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.89 (dd, J=13.1, 7.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H)。
【０１０３】
中間体JB-2
【０１０４】
【化９】
0006738830.tif 000027
1,4-ジオキサン中4M HCl溶液(15mL、60.0mmol)を、中間体JB-1(1.34g、3.49mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、標題化合物のHCl塩(1.11g)を固化した泡状物として得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 2.33分; m/z = 285.2 [M+H]+.  (カラム:  Phenonenex-Luna C18 2.0 X 50 mm 3μm.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分.  波長 = 220 nm)。
【０１０５】
中間体JB-3
【０１０６】
【化１０】
0006738830.tif 000028
HATU(378mg、0.994mmol)を、N-メチルキノリン-6-アミン(143mg、0.904mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(264mg、0.994mmol)のDMF(6mL)及びDIPEA(0.32mL、1.8mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約25mL)と1/2飽和NaHCO3(水溶液)(約20mL)との間で分配し、有機成分をブライン(約15mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をBiotage Horizon(24g SiO2、30-60%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(230mg)を透明な琥珀色粘稠性油状物として得、これは乾燥させると固化した。LC-MS保持時間 = 0.980分; m/z = 406.3  [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B  = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  8.97 - 8.93 (m, 1H), 8.36 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.13 (m, 5H), 6.90 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.40 (br. s., 1H), 3.30 (s, 3H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.74 (d, J=6.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H)。
【０１０７】
中間体JB-4
【０１０８】
【化１１】
0006738830.tif 000029
1,4-ジオキサン中4M HCl溶液(2.5mL、10mmol)を、中間体JB-3(225mg、0.555mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、標題化合物のHCl塩(211mg)を固化した琥珀色泡状物として得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 0.749分; m/z = 306.2  [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B  = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220)。
【０１０９】
中間体JB-5
【０１１０】
【化１２】
0006738830.tif 000030
HATU(725mg、1.91mmol)を、4-エトキシ-N-エチルアニリン(300mg、1.82mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(506mg、1.91mmol)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.63mL、3.6mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約60mL)と飽和NaHCO3(水溶液)(約50mL)との間で分配し、有機成分をブライン(約50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。次いで、残留物をBiotage Horizon(40g SiO2、15-40%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体JB-5(632mg)を固化した灰白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.69分; m/z = 413.3 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna 30 X 2.0 MM 3u.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分.  波長 = 220).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.04 - 6.77 (m, 6H), 5.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=12.5, 6.5 Hz, 1H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０１１１】
中間体JB-6
【０１１２】
【化１３】
0006738830.tif 000031
4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(1.036mL、4.15mmol)を、中間体JB-5(684mg、1.66mmol)のTHF(2.2mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、更に1,4-ジオキサン中4M HCl(1.5mL)を加え、終夜撹拌を続けた。高真空下で、反応混合物を濃縮し、残留物を乾燥して、中間体JB-6のHCl塩(632mg)を固化した泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.24分; m/z = 313.3 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna 30 X 2.0 MM 3u.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分.  波長 = 220).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.25 (m, 5H), 7.10 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.77 (br. s., 2H), 4.15 (br. s., 1H), 3.99 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.06 (t, J=6.9 Hz, 3H)。
【０１１３】
中間体ZY-1
【０１１４】
【化１４】
0006738830.tif 000032
パラホルムアルデヒド(80mg、2.7mmol)を、ベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(200mg、1.332mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に加えた。次いで得られた懸濁液をMeOH中25重量/重量%NaOMe(1.5mL、6.7mmol)で処理し、透明な反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでNaBH4(126mg、3.33mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、CHCl3(3×20mL)で抽出した。合わせた有機成分を濃縮し、Biotage Horizon(12g SiO2、0-50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体ZY-1(217mg)を黄色ゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 0.67分; m/z = 165.05  [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 2.94 (s, 3H)。
【０１１５】
中間体ZY-2
【０１１６】
【化１５】
0006738830.tif 000033
HATU(1.90g、5.01mmol)を、中間体ZY-1(685mg、4.17mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(1.33g、5.01mmol)のDMF(20mL)及びDIPEA(2.18mL、12.5mmol)中溶液に加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。粗製の反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(約60mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製物をBiotage Horizon(12g SiO2、0-40%-50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体ZY-2(1.7g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.19分; m/z = 412.0  [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 6.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 5.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.93 (dd, J=12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=12.4, 5.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。
【０１１７】
中間体ZY-3
【０１１８】
【化１６】
0006738830.tif 000034
1,4-ジオキサン中4M HClの溶液(10mL、40.0mmol)を、中間体ZY-2(1.7g、4.13mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOH/トルエンに再度溶解し、次いで再度濃縮(3回)して、中間体ZY-3のHCl塩(1.7g、4.42mmol、収率107%)をピンク色粘着性固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.83分; m/z = 312.0 [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220).  1H NMR (400 MHZ, CD3ODメタノール-d4) δ 9.42 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.08 (m, 6H), 6.91 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.10 (dd, J=8.0, 6.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.11 (dd, J=13.4, 8.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。
【０１１９】
中間体ZY-4
【０１２０】
【化１７】
0006738830.tif 000035
HATU(592mg、1.556mmol)を、中間体ZY-1(213mg、1.30mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(469mg、1.56mmol)のDMF(7mL)及びDIPEA(0.45mL、2.6mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗製の反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(約60mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製物をBiotage Horizon(24g SiO2、0-50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体ZY-4(581mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.23分; m/z = 448.0  [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.05 (br. s., 1H), 6.68 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.54 (見かけq, J=7.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.72 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H)。
【０１２１】
中間体ZY-5
【０１２２】
【化１８】
0006738830.tif 000036
TFA(1.0mL、13mmol)を、中間体ZY-4(0.58g、1.2mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH/DCM及びジオキサン中4M HCl(2mL)に溶解し、再度濃縮した。残留物をEtOH/トルエンに再度溶解し、次いで再度濃縮(3回)して、中間体ZY-5のHCl塩(0.55g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.83分; m/z = 348.1[M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220)。
【０１２３】
中間体VN-1
【０１２４】
【化１９】
0006738830.tif 000037
2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.5g、3.8mmol)のTHF(5mL)中溶液に、DMAP(4.6mg、0.04mmol)を加え、続いてジ-tert-ブチルジカルボネート(1.25g、5.73mmol)を加えた。反応混合物を窒素下約25℃で3時間撹拌した。水(0.1mL)を反応物に加え、約25℃で1時間撹拌を続けた。全溶媒を真空で除去した。粗生成物をトルエン(2×3mL)と共沸させて、標題化合物を薄黄色油状物(定量的収率)として得た。生成物を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.42 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.29 - 6.16 (m, 1H), 2.59 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.69 (s, 9H)。
【０１２５】
中間体VN-2
【０１２６】
【化２０】
0006738830.tif 000038
炭素担持10%パラジウム(0.412g、0.387mmol)のMeOH(10mL)中混合物に、Parr反応容器(500mL)中窒素下中間体VN-1(0.90g、3.9mmol)のMeOH(30mL)中溶液を加えた。反応容器を窒素(3回)で次いで水素で真空フラッシュした。反応物を60psiにて約25℃で47時間激しく振盪した。反応物をセライトのベッド上で濾過し、真空で濃縮して、透明油状物を得た。油状物を溶媒2592mLをかけて25%EtOAc/ヘキサンで溶出するISCOシリカゲルカートリッジ(120g)上に装填して、回収した出発物251.7mg(最初の溶出)を及び標題化合物484.2mgを透明無色油状物(2番目の溶出)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.41 (dq, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=7.3, 5.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 3.36 - 3.19 (m, 1H), 2.65 - 2.46 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.32 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０１２７】
中間体VN-3
【０１２８】
【化２１】
0006738830.tif 000039
中間体VN-2(0.466g、1.989mmol)のジオキサン中4M HCl(20mL)中溶液を、約25℃で3時間撹拌した。全溶媒を真空で除去して、標題化合物のHCl塩を薄黄色固体(定量的収率)として得た。LC-MS保持時間 = 1.67分; m/z = 135.04 [M+H]+; (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.31 (br s, 1H), 7.42 (見かけbr s., 1H), 7.40 (見かけbr s, 1H), 6.56 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.36 (dd, J=17.6, 9.3 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=17.7, 5.9 Hz, 1H), 1.43 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０１２９】
中間体VN-4.1及び4.2
【０１３０】
【化２２】
0006738830.tif 000040
炭素担持10%パラジウム(0.369g、0.347mmol)のMeOH(20mL)中混合物に、500mL Parr反応容器中窒素下2-メチル-1,8-ナフチリジン(0.500g、3.47mmol)を加えた。反応混合物を窒素(3回)で次いで水素(3回)で真空フラッシュし、水素下60psiで約25℃にて23時間激しく振盪した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで徹底的に洗浄した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物の混合物(506.1mg)を白色固体として得た。1H NMRは2種の生成物の1:0.18比での混合物であることを示し、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 1.70分; m/z = 149.06 [M+H]+.  (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm). 主生成物: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.59 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.74 (dt, J=11.7, 6.0 Hz, 2H).  副生成物: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=7.2, 4.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０１３１】
中間体VN-5
【０１３２】
【化２３】
0006738830.tif 000041
3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1g、8mmol)のTHF(15mL)中溶液に、DMAP(9.2mg、0.08mmol)を加え、続いてジ-tert-ブチルジカルボネート(2.48g、11.4mmol)を加えた。反応物を窒素下約25℃で20.5時間撹拌した。水(0.1mL)を反応物に加え、約25℃で40分間撹拌を続けた。全溶媒を真空で除去した。粗生成物をトルエン(3×5mL)と共沸させて、標題化合物を黄褐色固体として得た(定量的収率)。生成物を更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 3.11分; m/z = 255.10 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J=4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 2.23 (d, J=1.3 Hz, 3H), 1.60 (s, 9H)。
【０１３３】
中間体VN-6
【０１３４】
【化２４】
0006738830.tif 000042
炭素担持10%パラジウム(0.779g、0.732mmol)のMeOH(10mL)中混合物に、500mL Parr反応容器中窒素下中間体VN-5(1.7g、7.3mmol)のMeOH(40mL)中溶液を加えた。反応混合物を窒素(3回)で次いで水素(3回)で真空フラッシュし、約25℃で水素下60psiで24時間激しく振盪した。反応物をセライトのプラグ上で濾過し、MeOHで徹底的に洗浄し、真空で濃縮して、粘稠性油状物を得た。粗製の油状物を1296mLかけて25%EtOAc/ヘキサンで溶出するISCOシリカゲルカートリッジ(120g)上に装填して、回収した出発物(372.9mg)を白色固体として、標題化合物(863.5mg)を透明無色粘稠性油状物として得た。LC-MS保持時間 = 2.32分; m/z = 257.11 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (見かけd, J=4.8 Hz, 1H), 7.56 (dt, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.3, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=10.7, 9.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
【０１３５】
中間体VN-7及び中間体VN-8
【０１３６】
【化２５】
0006738830.tif 000043
中間体VN-6(0.66g、2.8mmol)のジオキサン中4M HCl(50mL)中溶液を、約25℃で15.5時間撹拌した。全溶媒を真空で除去して、標題化合物のHCl塩のラセミ体混合物(378mg)を薄黄色固体として得た。ラセミ体混合物をChiralCel OD-Hを用いる分取キラルSFC、21×250mm、5μmカラム;移動相:10%EtOH(0.1%DEA含有)/90%CO2;圧150bar;温度40℃;流速40mL/分;UV310nm;注入量0.2mL(MeOH中約25mg/mL);フラクションコレクション:スロープ及びレベル(構成流速=6mL/分IPA)により分離して、個々の標題化合物:それぞれ、中間体VN-7(最初の溶出)を灰白色固体(185mg)(絶対立体化学は同定しなかった)として; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=7.0, 5.3 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.58 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.99 (ddd, J=9.0, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
中間体VN-8(2番目に溶出)を灰白色固体(192mg)(絶対立体化学は同定しなかった)として得た; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=7.0, 5.3 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 2.98 (ddd, J=9.0, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
【０１３７】
中間体GW-1
【０１３８】
【化２６】
0006738830.tif 000044
6-メチルピリジン-3-アミン(500mg、4.62mmol)及びホルムアルデヒド(208mg、6.94mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、ナトリウムメタノレート(5.29mL、23.2mmol)を加え、反応混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(437mg、11.6mmol)で2回に分けて処理し、室温で6時間撹拌した。水(10mL)をゆっくり加え、混合物をEtOAc(2×20mL)により抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-100%EtOAc、10-20%MeOH/EtOAc)を用いて精製して、標題化合物(0.29g)を赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ  7.97 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.3, 3.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
【０１３９】
中間体GW-2
【０１４０】
【化２７】
0006738830.tif 000045
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.715g、2.37mmol)及び中間体GW-1(0.29g、2.4mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.83mL、4.8mmol)次いでHATU(0.95g、2.5mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-90%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.67g)を灰白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.48分; m/z = 428.07 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ  8.12 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.50 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.89 (dd, J=13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
【０１４１】
中間体GW-3
【０１４２】
【化２８】
0006738830.tif 000046
中間体GW-2(0.67g、1.7mmol)のジオキサン(6mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.50mL、49.6mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。メタノール(2mL)を加え、混合物を超音波処理して透明溶液にし、反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.62g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.26分; m/z =  306.06 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０１４３】
中間体GW-4
【０１４４】
【化２９】
0006738830.tif 000047
6-エチルピリジン-3-アミン(500mg、4.09mmol)及びホルムアルデヒド(184mg、6.14mmol)のメタノール(15mL)中溶液に、ナトリウムメタノレート(4.7mL、20mmol)を加え、反応混合物を50℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(387mg、10.2mmol)を2回に分けて加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。水(10mL)をゆっくり加え、混合物をEtOAc(2×20mL)により抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.41g)を茶褐色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 2.30分; m/z = 137.05 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ  7.99 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.65 (br. s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
【０１４５】
中間体GW-5
【０１４６】
【化３０】
0006738830.tif 000048
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.55g、1.8mmol)及び中間体GW-4(0.25g、1.8mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.64mL、3.7mmol)次いでHATU(0.73g、1.93mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.42g)を白色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.54分; m/z =  442.09 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ  8.16 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.70 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.90 (m, 3H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
【０１４７】
中間体GW-6
【０１４８】
【化３１】
0006738830.tif 000049
中間体GW-5(0.42g、1.0mmol)のジオキサン(1mL)中溶液に、HCl(1.1mL、35.8mmol、ジオキサン中4N)を加え、溶液を室温で4時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、撹拌を室温で16時間続けた。反応混合物を濃縮して、標題化合物のHCl塩(0.26g)を得た。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 320.12 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０１４９】
中間体GW-7
【０１５０】
【化３２】
0006738830.tif 000050
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.617g、2.05mmol)及びN,5-ジメチルピリジン-2-アミン(0.25g、2.1mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.7mL、4mmol)次いでHATU(0.817g、2.15mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.29g)を薄黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.88分; m/z = 406.12 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ  8.36 (s, 1H), 7.61 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.65 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.54 (br. s, 1H), 5.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.75 (br. s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.06 (dd, J=13.5, 5.2 Hz, 1H), 2.99 (br. s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.44-1.39 (2つのs, 9H)。
【０１５１】
中間体GW-8
【０１５２】
【化３３】
0006738830.tif 000051
中間体GW-7(0.29g、0.72mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.1mL、4.4mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、高真空下に64時間乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.19g)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.75分; m/z = 328.04 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０１５３】
中間体GW-4.1
【０１５４】
【化３４】
0006738830.tif 000052
5-アミノベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(300mg、1.81mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、ホルムアルデヒド(108mg、3.61mmol)及びナトリウムメタノレート(2.1mL、9.0mmol)を加え、反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ナトリウムテトラヒドロボレート(171mg、4.51mmol)を加え、これを室温で30分間撹拌した。次いでメタノール(2mL)を反応混合物に加え、これを室温で6時間撹拌した。シリカゲルを反応混合物に加え、これを濃縮し、残留物を精製用にBiotage Horizon(0-100%EtOAc/ヘキサン、20%MeOH/EtOAc及び100%MeOH)上に乾燥装填した。集めた物質を分取HPLCにより更に精製して、標題化合物(140mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 181.00 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.70 (s, 3H)。
【０１５５】
中間体GW-4.2
【０１５６】
【化３５】
0006738830.tif 000053
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(143mg、0.48mmol)、中間体GW-4.1及び2,2,2-トリフルオロアセテート(140mg、0.48mmol)のDMF(4mL)中溶液に、DIPEA(0.20mL、1.2mmol)次いでHATU(190mg、0.50mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)と水(40mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(10-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(140mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.83分; m/z = 486.02 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 12.07 (br. s, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 4.19 (br. s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H)。
【０１５７】
中間体GW-4.3
【０１５８】
【化３６】
0006738830.tif 000054
中間体GW-4.2(140mg、0.30mmol)のジオキサン(1mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(0.46mL、1.8mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、8時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.13g)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.91分; m/z = 364.02 [M+H]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０１５９】
中間体GW-5.1
【０１６０】
【化３７】
0006738830.tif 000055
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1278mg、4.24mmol)及びN,1-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(570mg、3.54mmol)のDCM(20mL)中溶液に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(1.05g、4.24mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をBiotage Horizon(30-100%ヘキサン/EtOAc、10-20%MeOH/EtOAc)で精製して、標題化合物(0.13g)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.29分; m/z = 467.08 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ  8.32 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.68 (t, J=10.3 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H)。
【０１６１】
中間体GW-5.2
【０１６２】
【化３８】
0006738830.tif 000056
中間体GW-5.1(0.13g、0.29mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(0.9mL、3.6mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をメタノール(0.5mL)で処理し、更に4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.12g)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.97分; m/z = 345.19 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０１６３】
中間体GW-6.1
【０１６４】
【化３９】
0006738830.tif 000057
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.79g、2.6mmol)のDMF(6mL)中溶液に、N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(0.500g、2.62mmol)、DIPEA(0.91mL、5.2mmol)及びHATU(1.04g、2.75mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)とEtOAc(30mL)との間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.80g)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 4.25分; m/z = 375.14 [M-Boc+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 4H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.42 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。
【０１６５】
中間体GW-6.2
【０１６６】
【化４０】
0006738830.tif 000058
中間体GW-6.1(0.800g、1.68mmol)のジオキサン(3mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(3.1mL、12.4mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.65g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.31分; m/z = 375.15 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０１６７】
中間体GW-7.1
【０１６８】
【化４１】
0006738830.tif 000059
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.82g、2.7mmol)及びN,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-アミン(0.44g、2.7mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.95mL、5.5mmol)次いでHATU(1.09g、2.87mmol)を加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizonで精製して、標題化合物(1.14g)をピンク泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.69分; m/z = 467.07[M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.65-6.39 (m, 2H), 4.09 (mはsと重複, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.70 (t, J=9.3 Hz, 1H), 1.28 (2つのs, 9H)。
【０１６９】
中間体GW-7.2
【０１７０】
【化４２】
0006738830.tif 000060
中間体GW-7.1(1.14g、2.56mmol)のジオキサン(4mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(2.4mL、9.6mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物をメタノール(1mL)を加えて再度溶解し、24時間撹拌を続けた。反応物を濃縮し、高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(1.03g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.67分; m/z = 345.10 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０１７１】
中間体GW-8.1
【０１７２】
【化４３】
0006738830.tif 000061
(S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.72g、8.55mmol)及びイソベンゾフラン-1,3-ジオン(1.27g、8.55mmol)のDMF(12mL)中混合物を、マイクロ波バイアル(20mL)中155℃で1時間マイクロ波反応器中で加熱した。粗製の混合物を水(50mL)中に注ぎ入れ、30分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物(2.3g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.57分; m/z = 354.07 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.45 (br. s, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.02-6.94 (m, 3H), 5.23 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 3.53 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.50 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.35 (m, 1H, 水のピークと重複)。
【０１７３】
中間体GW-8.2
【０１７４】
【化４４】
0006738830.tif 000062
中間体GW-8.1(500mg、1.51mmol)のSOCl2(1.1mL、15mmol)中溶液を、45℃で2.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、DCM(3×10mL)と共沸させ、高真空下に終夜乾燥して、粗製の中間体(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノイルクロリド(0.49g)を白色固体として得た。粗製の(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノイルクロリド(440mg、1.26mmol)及び6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(204mg、1.26mmol)のDMF(6mL)中溶液に、DIPEA(0.44mL、2.5mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)とEtOAc(30mL)との間で分配し、有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(10-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.39g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.92分; m/z = 476.11 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.88 (m, 5H), 7.01 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.35 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 5.33 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 3.65 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.62 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.29 (m, 1H)。
【０１７５】
中間体GW-8.3
【０１７６】
【化４５】
0006738830.tif 000063
中間体GW-8.2(0.39g、0.8mmol)のDMF(6mL)中溶液に、60%NaH(0.036g、0.9mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を5分間撹拌した。次いでヨードメタン(0.06mL、0.9mmol)を加え、反応混合物を室温で23時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(5mL)及び水(5mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage(0-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.19g)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.73分; m/z = 490.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.66 (br. s, 3H), 6.96 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6.7 Hz, 2H), 5.30 (br. s, 1H), 3.47 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.43 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.19 (s, 3H), 3.16 (t, J=11.3 Hz, 1H)。
【０１７７】
中間体GW-8.4
【０１７８】
【化４６】
0006738830.tif 000064
中間体GW-8.3(0.19g、0.4mmol)のエタノール(6mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.10mL、2.3mmol)を加え、反応混合物を50℃に5時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、エタノール(2×10mL)と共沸させ、高真空下に72時間乾燥して、標題化合物(0.14g)を粘着性固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.87分; m/z = 360.11 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０１７９】
中間体GW-9.1
【０１８０】
【化４７】
0006738830.tif 000065
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.02g、3.4mmol)及び4-シクロプロピル-N-メチルアニリン(0.50g、3.4mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(1.2mL、6.8mmol)次いでHATU(1.36g、3.6mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(35mL)と水(70mL)との間で分配し、有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.03g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 4.24分; m/z = 453.20 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.26 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.35 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.16 (2つのs, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.30 (s, 7.5H), 1.10 (s, 1.5H), 1.00 (m, 2H), 0.72 (m, 2H)。
【０１８１】
中間体GW-9.2
【０１８２】
【化４８】
0006738830.tif 000066
中間体GW-9.1(1.03g、2.39mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(3.63mL、14.4mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。メタノール(5滴)を加え、室温で39時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下で終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.87g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.38分; m/z = 331.17 [M+H]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０１８３】
中間体GW-10.1
【０１８４】
【化４９】
0006738830.tif 000067
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.57g、1.88mmol)及び6-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミン(0.26g、1.9mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.66mL、3.8mmol)次いでHATU(0.75g、2.0mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-100%EtOAc)で精製して、標題化合物(0.73g)をピンク色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.93分; m/z = 444.10 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.49 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.33 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.87 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H)。
【０１８５】
中間体GW-10.2
【０１８６】
【化５０】
0006738830.tif 000068
中間体GW-10.1(0.73g、1.7mmol)のジオキサン(6mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.6mL、6.4mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。メタノール(2mL)を加え、反応物を超音波処理して透明溶液を得、5時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下で終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.68g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.92分; m/z = 322.08 [M+H]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０１８７】
中間体GW-11.1
【０１８８】
【化５１】
0006738830.tif 000069
(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノイルクロリド(1.21g、3.47mmol)及び6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(0.500g、3.47mmol)のDMF(6mL)中溶液に、DIPEA(1.2mL、6.94mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)とEtOAc(30mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(10-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.9g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.79分; m/z = 458.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 4H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 4H), 5.32 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H)。
【０１８９】
中間体GW-11.2
【０１９０】
【化５２】
0006738830.tif 000070
中間体GW-11.1(0.90g、2.0mmol)のDMF(20mL)中溶液に、60%NaH(0.087g、2.17mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を5分間撹拌した。次いでヨードメタン(0.14mL、2.2mmol)を加え、撹拌を室温で23時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)及び水(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)により抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-60%EtOAc/ヘキサン、60-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.7g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.58分; m/z = 494.11 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０１９１】
中間体GW-11.3
【０１９２】
【化５３】
0006738830.tif 000071
中間体GW-11.2(0.44g、0.93mmol)のエタノール(10mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.27mL、5.6mmol)を加え、反応混合物を50℃に5時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、エタノール(2×10mL)と共沸させ、高真空下に64時間乾燥して、標題化合物(0.29g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.56分; m/z = 364.13 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０１９３】
中間体GW-12.1
【０１９４】
【化５４】
0006738830.tif 000072
6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(250mg、1.56mmol)及びホルムアルデヒド(70mg、2.34mmol)のメタノール(8mL)中溶液に、ナトリウムメタノレート(1.8mL、7.8mmol)を加え、反応混合物を50℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(148mg、3.90mmol)を2回に分けて加え、混合物を室温で3時間撹拌した。水(5mL)をゆっくり加え、混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.23g)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.94分; m/z = 175.05 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=74.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 2.69 (d, J=5.2 Hz, 3H)。
【０１９５】
中間体GW-12.2
【０１９６】
【化５５】
0006738830.tif 000073
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(398mg、1.32mmol)及び中間体GW-12.1(0.23g、1.3mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(0.50mL、2.6mmol)次いでHATU(527mg、1.39mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizonで精製して、標題化合物(0.48g)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 4.00分; m/z = 480.13 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.36-8.27 (2つのs, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.74 (t, J=72.5 Hz, 1H), 7.27-7.21-7.04 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.73 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H)。
【０１９７】
中間体GW-12.3
【０１９８】
【化５６】
0006738830.tif 000074
中間体GW-12.2(0.48g、1.1mmol)のジオキサン(4mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.6mL、6.4mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.51g)をガラス状茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.92分; m/z = 358.14 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０１９９】
中間体GW-13.1
【０２００】
【化５７】
0006738830.tif 000075
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1003mg、3.33mmol)及びN,2-ジメチルピリミジン-5-アミン(410mg、3.33mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(1.2mL、6.7mmol)及びHATU(1329mg、3.50mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(70-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.6g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.60分; m/z = 429.17 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.77-8.61 (2つのs, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.05-6.69 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (s, 9H)。
【０２０１】
中間体GW-13.2
【０２０２】
【化５８】
0006738830.tif 000076
中間体GW-13.1(0.60g、1.5mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(2.2mL、8.8mmol)を加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.55g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.29分; m/z = 307.15 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２０３】
中間体GW-14.1
【０２０４】
【化５９】
0006738830.tif 000077
(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノイルクロリド(1.08mg、3.09mmol)及び5-クロロ-6-メチルピリジン-3-アミン(440mg、3.09mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(1.1mL、6.2mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(10-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.66g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.64分; m/z = 456.11 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). ).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 3.61 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.51 (s, 3H, DMSOと重複)。
【０２０５】
中間体GW-14.2
【０２０６】
【化６０】
0006738830.tif 000078
中間体GW-14.1(0.66g、1.5mmol)のDMF(10mL)中溶液に、60%NaH(0.064g、1.59mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。次いでヨードメタン(0.10mL、1.6mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌し、次いで60℃に1時間加熱した。冷却した反応混合物に、飽和NH4Cl水溶液(5mL)を、続いて水(100mL)をゆっくり加え、次いでこれをEtOAc(2×20mL)により抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(0-70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.14g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.80分; m/z = 470.07 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２０７】
中間体GW-14.3
【０２０８】
【化６１】
0006738830.tif 000079
中間体GW-14.2(0.16g、0.34mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.10mL、2.0mmol)を加え、反応混合物を50℃に5時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、エタノール(2×10mL)と共沸させ、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物(90mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.95分; m/z = 340.09 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２０９】
中間体GW-15.1
【０２１０】
【化６２】
0006738830.tif 000080
チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(0.50g、3.3mmol)及びホルムアルデヒド(0.149g、4.96mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、ナトリウムメタノレート(3.78mL、16.5mmol)を加え、反応混合物を50℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.313g、8.27mmol)で2回に分けて処理し、室温で2時間撹拌した。水(5mL)をゆっくり加え、反応混合物を部分的に濃縮し、次いでEtOAc(20mL)で抽出した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.36g)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.04分; m/z = 166.03 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.25 (m, 1H), 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3H)。
【０２１１】
中間体GW-15.2
【０２１２】
【化６３】
0006738830.tif 000081
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(656mg、2.18mmol)のDMF(2mL)中溶液に、中間体GW-15.1(360mg、2.18mmol)、DIPEA(0.76mL、4.4mmol)及びHATU(870mg、2.29mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)とEtOAc(10mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.54g)を薄黄色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.71分; m/z = 471.11 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.28 - 6.99 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.26 (2つのs, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.18 (s, 9H)。
【０２１３】
中間体GW-15.3
【０２１４】
【化６４】
0006738830.tif 000082
中間体GW-15.2(500mg、1.12mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(3.40mL、13.6mmol)及びメタノール(5滴)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.42g)をオレンジ色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.27分; m/z = 349.10 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 5% ACN-95% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 95% ACN-5% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２１５】
中間体VN-17.1
【０２１６】
【化６５】
0006738830.tif 000083
3,6-ジクロロ-1,2,4,5-テトラジン(2.67g、17.7mmol)のメチルtert-ブチルエーテル(125mL)中溶液に、窒素下約25℃でブタ-3-イン-1-アミン塩酸塩(1.87g、17.7mmol)を加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(12.4mL、70.7mmol)を加え、反応混合物を窒素下約25℃で26時間撹拌した。シリカゲル(約5g)を反応物に加え、全溶媒を真空で除去した。シリカゲルメッシュを2592mLかけて25%EtOAc/ヘキサンで溶出するISCOシリカゲルカートリッジ(220g)上に装填して、標題化合物(853.3mg)を深赤/オレンジ色粘稠性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.12 (br s, 1H), 3.80 (q, J=6.3 Hz, 2H), 2.63 (td, J=6.3, 2.6 Hz, 2H), 2.10 (t, J=2.6 Hz, 1H)。
【０２１７】
中間体VN-17.2
【０２１８】
【化６６】
0006738830.tif 000084
中間体VN-17.1(0.85g、4.6mmol)のTHF(70mL)中溶液に、BOC-無水物(4.04g、18.5mmol)を加え、続いてDMAP(0.085g、0.694mmol)を加えた。反応物を窒素下約25℃で4日間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をCH2Cl2(3mL)に溶解し、2592mLかけて50%EtOAc/ヘキサンで溶出するISCOシリカゲルカートリッジ(120g)上に装填して、標題化合物(366.1mg)を黄褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.82分; m/z = 278.10 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 3.96 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０２１９】
中間体VN-17.3
【０２２０】
【化６７】
0006738830.tif 000085
中間体VN-17.2(0.366g、1.43mmol)及び炭素担持10%パラジウム(0.152g、0.143mmol)のMeOH(25mL)中混合物を、500mL Parr反応容器中水素に60psiで暴露した。反応混合物を約25℃で1時間激しく振盪した。反応物を水素から除去し、Whatman Puradisc 13mmシリンジフィルター(孔径0.45mm)を用いて注射器により濾過し、真空で濃縮して、標題化合物(定量的収率)をピンク色泡状物として得た。生成物を更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 2.10分; m/z = 244.12 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.04 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.28 (t, J=8.2 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H)。
【０２２１】
中間体VN-17.4
【０２２２】
【化６８】
0006738830.tif 000086
中間体VN-17.3(0.330g、1.491mmol)のジオキサン中4M HCl(25mL)中溶液を、約25℃で16時間撹拌した。全溶媒を真空で除去して、標題化合物(定量的収率)を黄褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.49分; m/z = 認められず. (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (br s, 1H), 8.32 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.36 (m, 1H), 3.77 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 2H)。
【０２２３】
中間体VN-17.5
【０２２４】
【化６９】
0006738830.tif 000087
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.093mL、1.07mmol)のCH2Cl2(0.5mL)中溶液に、窒素下0℃で2-メチルプロパン-2-オール(0.102mL、1.07mmol)を滴下添加した。反応物を0℃で25分間撹拌し、次いで中間体VN-17.4(0.140g、0.888mmol)及びトリエチルアミン(0.50mL、3.6mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液を滴下添加した。反応物を冷却浴から除去し、窒素下約25℃で24時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(8mL)に溶解し、分取HPLC(カラム:SunFire Prep C18 OBD 30×100mm 5μm。溶媒A=90%水:10%MeOH:0.1%TFA。溶媒B=10%水:90%MeOH:0.1%TFA。流速=30mL/分。出発%B=25。最終%B=65。濃度勾配時間=20分、停止時間=20分。波長=220nm)上で精製して、黄褐色/茶褐色粘稠性油状物(170.8mg)を得た。LC/MSは、主にtert-ブチル(5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7(6H)-イル)スルホニルカルバメートと標題化合物生成物との混合物であることを示した。混合物を25%TFA/CH2Cl2(8mL)に溶解し、約25℃で2時間撹拌した。全溶媒を真空で除去して、標題化合物(150mg)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.49分; m/z = 201.05 [M+H]+.  (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 3.94 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H)。
【０２２５】
中間体GW-16.1
【０２２６】
【化７０】
0006738830.tif 000088
中間体GW-6(200mg、0.51mmol)のTHF(12mL)中溶液に、フェニルクロロホルメート(80mg、0.51mmol)次いでTEA(0.20mL、1.5mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Biotage Horizon(10-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.15g)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.76分; m/z = 440.15 [M+H]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ 8.32-8.15 (2つのs, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.48 (m, 3H), 4.56 (dd, J=16.1, 7.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.98 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1H), 2.86 (m, 3H), 1.31 (t, J=7.7 Hz, 3H)。
【０２２７】
中間体VN-19.1
【０２２８】
【化７１】
0006738830.tif 000089
2-メチルプロパン-2-オール(1.10g、14.8mmol)のジエチルエーテル(60mL)中溶液に、窒素下-78℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(1.29mL、14.8mmol)を滴下添加した。反応物を冷却浴から除去し、約25℃で5.5時間撹拌した。全溶媒を真空で除去して、tert-ブチルクロロスルホニルカルバメートを得た。粗製のtert-ブチルクロロスルホニルカルバメートを、窒素下0℃で6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、TFA(1.16g、4.93mmol)及びトリエチルアミン(3.44mL、24.7mmol)のTHF(25mL)中溶液に滴下添加した。反応物を0℃で30分間、次いで約25℃で20時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物を水(50mL)及びEtOAc(50mL)に溶解した。分離した水性成分をEtOAc(2×50mL)で更に抽出した。合わせた有機成分をMgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をEtOAc/MeOHから再結晶化して、標題化合物(120mg)を白色結晶性固体として得、これを更には精製せずに使用した。1H NMRは、標題化合物とtert-ブチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)スルホニルカルバメートとの混合物であることを示唆した。LC-MS保持時間 = 2.73分; m/z = 201.04 [M-Boc+H]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.19 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J=8.7 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H).  インドール副生成物: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.20 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.84 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J=4.0 Hz, 1H), 1.19 (s, 9H)。
【０２２９】
中間体VN-19.2.1及び19.2.2
【０２３０】
【化７２】
0006738830.tif 000090
中間体VN-19.1とtert-ブチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)スルホニルカルバメートとの混合物(0.120g、0.400mmol)の25%TFA/CH2Cl2(6mL)中溶液を、約25℃で3時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(10mL)に溶解し、真空で濃縮乾固(3回)した。次いで残留物をトルエン(10mL)に溶解し、真空で濃縮乾固(3回)して、標題化合物の混合物を白色固体として得(定量的収率、1:0.4モル比)、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 0.53及び0.94分; m/z = 認められず. (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 4.02 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J=8.4 Hz, 2H).  インドール副生成物: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.79 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.0 Hz, 1H)。
【０２３１】
中間体GW-17.1
【０２３２】
【化７３】
0006738830.tif 000091
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.697g、2.31mmol)及びN-メチルピリジン-3-アミン(0.250g、2.31mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(0.808mL、4.62mmol)次いでHATU(0.923g、2.43mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.27g)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.36分; m/z = 292.16 [M+H] + (- Boc). (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.58 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 2H), 1.29 (2つのs, 9H)。
【０２３３】
中間体GW-17.2
【０２３４】
【化７４】
0006738830.tif 000092
中間体GW-17.1(0.27g、0.69mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1mL、4mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、撹拌を室温で16時間続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.23g)をオレンジ色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.15分; m/z = 292.16 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２３５】
中間体GW-18.1
【０２３６】
【化７５】
0006738830.tif 000093
5-アミノ-3-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(690mg、3.83mmol)及びホルムアルデヒド(172mg、5.74mmol)のメタノール(20mL)中懸濁液に、ナトリウムメタノレート(4.4mL、19mmol)を加え、反応混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(362mg、9.57mmol)で2回に分けて処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、混合物を精製用にシリカゲルを用いてBiotage Horizon(0-80%EtOAc/ヘキサン)に乾燥装填して、標題化合物(0.54g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.84分; m/z = 195.11 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.5, 2.3, 1H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 3.34 (s, 3H, 水のピークと重複), 2.72 (d, J=5.0 Hz, 3H)。
【０２３７】
中間体GW-18.2
【０２３８】
【化７６】
0006738830.tif 000094
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.392g、1.30mmol)及び中間体GW-18.1(0.23g、1.2mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(0.40mL、2.4mmol)及びHATU(0.495g、1.30mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(120g SiO2、0-70%EtOAc/ヘキサン、次いで10-70%EtOAc/ヘキサン)で2回精製して、標題化合物(0.21g)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.92分; m/z = 500.15 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.82-7.74 (m, 1H), 7.47-7.36 (2つのs, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 2H), 6.67-6.55 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.23-3.19 (2つのs, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.28 (s, 9H)。
【０２３９】
中間体GW-18.3
【０２４０】
【化７７】
0006738830.tif 000095
中間体GW-18.2(210mg、0.44mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(0.67mL、2.7mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.19g)を薄ピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.67分; m/z = 378.10 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２４１】
中間体GW-19.1
【０２４２】
【化７８】
0006738830.tif 000096
5,6-ジメチルピリジン-3-アミン(650mg、5.32mmol)及びホルムアルデヒド(240mg、7.98mmol)のメタノール(20mL)中懸濁液に、ナトリウムメタノレート(6.08mL、26.6mmol)を加え、反応混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(503mg、13.3mmol)で2回に分けて処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製用にシリカゲルを用いてBiotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン次いで0-20%MeOH/EtOAc)上に乾燥装填し、標題化合物(0.40g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.44分; m/z = 137.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.5H, 1H), 5.50 (m, 1H), 2.66 (d, 5.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０２４３】
中間体GW-19.2
【０２４４】
【化７９】
0006738830.tif 000097
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.885g、2.94mmol)及び中間体GW-19.1(0.40g、2.9mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(1.02mL、5.87mmol)次いでHATU(1.17g、3.08mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.80g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.27分; m/z = 442.20 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.32-8.25 (2つのs, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.71-6.56 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.18-3.13 (2つのs, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。
【０２４５】
中間体GW-19.3
【０２４６】
【化８０】
0006738830.tif 000098
中間体GW-19.2(0.800g、1.90mmol)のジオキサン(6mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(2.90mL、11.6mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。ほとんどの溶媒を除去し、次いでHCl(ジオキサン中4N)(2.90mL、95mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。メタノール(2mL)を加え、1時間撹拌し、更にメタノール(2mL)を加え、撹拌を室温で20時間続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.7g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.20分; m/z = 320.19 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２４７】
中間体VN-28.1
【０２４８】
【化８１】
0006738830.tif 000099
N1-メチルエタン-1,2-ジアミン(2.0g、27mmol)のピリジン(30mL)中溶液に、硫酸ジアミド(3.10g、32.4mmol)を加えた。反応物を窒素下120℃で24時間加熱した。全溶媒を真空で除去した。残留物を飽和NaCl(水溶液、25mL)とEtOAc(125mL)との間で分配し、有機成分を1N HCl(水溶液、50mL)及び飽和NaCl(水溶液、25mL)で洗浄した。有機成分をMgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色粘稠性油状物(799.4mg)として得た。生成物を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  4.48 (br s, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.75 (s, 3H)。
【０２４９】
中間体VN-29
【０２５０】
【化８２】
0006738830.tif 000100
中間体ZY-5のHCl塩(0.50g、1.3mmol)のTHF(30mL)中撹拌溶液に、フェニルクロロホルメート(0.16mL、1.3mmol)及びトリエチルアミン(0.55mL、3.9mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、DCM(4mL)で希釈し、Biotage Horizon(80g SiO2、40%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(545mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.89分; m/z = 468.11 [M+H]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  9.50 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 3.27 (s, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 1H)。
【０２５１】
中間体GW-20.1
【０２５２】
【化８３】
0006738830.tif 000101
tert-ブチル(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)カルバメート(1.28g、4.84mmol)のアセトニトリル(50mL)中溶液に、セレクトフルオル(3.43g、9.68mmol)を加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、Biotage Horizon(0-40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.33g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.86分; m/z = 283.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.6 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.48 (2つのs, 9H)。
【０２５３】
中間体GW-20.2
【０２５４】
【化８４】
0006738830.tif 000102
中間体GW-20.2(0.33g、1.2mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.1mL、4.4mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌し、メタノール(1mL)を加え、撹拌を室温で7時間続けた。更にHCl(ジオキサン中4N)(1.06mL、4.24mmol)を加え、撹拌を室温で16時間続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、標題化合物(0.29g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.24分; m/z = 183.03 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２５５】
中間体GW-20.3
【０２５６】
【化８５】
0006738830.tif 000103
中間体GW-8.1(338mg、1.02mmol)及び中間体GW-20.2(260mg、1.02mmol)のDMF(1mL)中溶液に、DIPEA(0.62mL、3.6mmol)及びHATU(407mg、1.09mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)とEtOAc(5mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、Biotage Horizon(0-70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、不純な標題化合物(0.28g、不純物含有)を得た。物質をBiotage Horizon(10-70%EtOAc/ヘキサン、120gカラム)で再度精製して、標題化合物(0.12g)を緑色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.86分; m/z = 496.14 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm ).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 7.86(m, 5H), 7.45 (m, 1H), 6.94 (m, 3H), 5.33 (dd, J=9.0, 6.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.83 (s, 3H)。
【０２５７】
中間体GW-20.4
【０２５８】
【化８６】
0006738830.tif 000104
中間体GW-20.3(0.15g、0.30mmol)のDMF(5mL)中溶液に、60%NaH(0.013g、0.33mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を室温で3分間撹拌した。次いでヨードメタン(0.02mL、0.33mmol)を加え、撹拌を室温で17時間続けた。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(60mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.92分; m/z = 510.12 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２５９】
中間体GW-20.5
【０２６０】
【化８７】
0006738830.tif 000105
中間体GW-20.4(60mg、0.12mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.030mL、0.71mmol)を加え、反応混合物を50℃に5時間加熱した。溶媒を濃縮し、残留物をエタノール(2×10mL)により共沸し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物(40mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.69分; m/z = 380.20 [M+H] +. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２６１】
中間体GW-21.1
【０２６２】
【化８８】
0006738830.tif 000106
中間体GW-8.1(838mg、2.53mmol)及び4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(610mg、2.53mmol)のDMF(6mL)中溶液に、DIPEA(1.5mL、8.9mmol)及びHATU(1010mg、2.66mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)とEtOAc(30mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、Biotage Horizon(0-70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.62g)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 2.52分; m/z = 482.15 [M+H]+. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.53 (t, J=6.7 Hz, 1H), 6.97 (m, 3H), 5.34 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H)。
【０２６３】
中間体GW-21.2
【０２６４】
【化８９】
0006738830.tif 000107
中間体GW-21.1(0.62g、1.3mmol)のDMF(12mL)中溶液に、60%NaH(0.057g、1.42mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を3分間撹拌した。次いでヨードメタン(0.090mL、1.4mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。これを水(120mL)とEtOAc(60mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、Biotage Horizon(0-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.32g)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 2.35分; m/z = 496.15 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２６５】
中間体GW-21.3
【０２６６】
【化９０】
0006738830.tif 000108
中間体GW-21.2(320mg、0.65mmol)のエタノール(10mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.19mL、3.88mmol)を加え、反応混合物を50℃に5.5時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をエタノール(2×10mL)と共沸させ、高真空下で終夜乾燥し、Biotage Horizon(0-100%MeOH/EtOAc)で精製して、標題化合物(60mg)を固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.79分; m/z = 366.25 [M+H]+. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２６７】
中間体GW-22.1
【０２６８】
【化９１】
0006738830.tif 000109
tert-ブチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル(メチル)カルバメート(0.88g、3.3mmol)のTHF(40mL)中溶液に、N-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(2.26mL、5.66mmol)を-78℃で加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いでD2O(0.72mL、39.9mmol)を加え、浴を除去し、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)とEtOAc(20mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、Biotage Horizon(10-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.48g)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.63分; 実測m/z = 210.20 [M-tBu+H] +. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
【０２６９】
中間体GW-22.2
【０２７０】
【化９２】
0006738830.tif 000110
中間体GW-22.1(0.46g、1.73mmol)のジオキサン(4mL)中混合物に、HCl(ジオキサン中4N)(2.63mL、10.52mmol)を加え、透明溶液を室温で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に64時間乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.4g)をベージュ色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.81分; m/z = 166.07 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.25 (m, 1H), 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3H)。
【０２７１】
中間体GW-22.3
【０２７２】
【化９３】
0006738830.tif 000111
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.523g、1.74mmol)及び中間体GW-22.2(0.35g、1.7mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(0.76mL、4.3mmol)次いでHATU(0.69g、1.8mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(20mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、Biotage Horizon(0-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.50g)を薄黄色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.85分; m/z = 471.21 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.48-6.38 (m, 2H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.89 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.27 (s, 9H)。
【０２７３】
中間体GW-22.4
【０２７４】
【化９４】
0006738830.tif 000112
中間体GW-22.3(0.500g、1.12mmol)のジオキサン(3mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.69mL、6.76mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.43g)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.83分; m/z = 349.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２７５】
中間体GW-23.1
【０２７６】
【化９５】
0006738830.tif 000113
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン(2.00g、14.9mmol)のDMF(30mL)及びTHF(30mL)中溶液に、窒素下0℃で水素化ナトリウム、鉱油中60%(0.600g、15.0mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(3.17mL、17.9mmol)を3分かけて滴下添加し、反応物を冷却浴を除去せずに室温に21時間かけて加温した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配し、水溶液をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機成分を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(25%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(2.26g)を粘稠性オレンジ色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.49分; m/z = 265.20 [M+H]+.  (カラム: Phenomenex C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ  8.15 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.2, 5.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.59 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.06 (s, 9H)。
【０２７７】
中間体GW-23.2
【０２７８】
【化９６】
0006738830.tif 000114
中間体GW-23.1(2.21g、8.38mmol)のDMF(40mL)中溶液に、窒素下室温で水素化ナトリウム、鉱油中60%(0.670g、16.8mmol)を加えた。反応混合物を窒素下室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に1,2-ジブロモエタン(0.722mL、8.38mmol)を3分かけて滴下添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配し、水性成分をEtOAc(2×25mL)により抽出した。合わせた有機成分を水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(120gカラム、25%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.87g)を薄黄色粘稠性油状物として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ  8.15 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.3, 5.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.60 (t, J=1.0 Hz, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 0.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.08 (s, 9H)。
【０２７９】
中間体GW-23.3
【０２８０】
【化９７】
0006738830.tif 000115
中間体GW-23.2(1.87g、6.44mmol)の25%TFA/CH2Cl2(60mL)中溶液を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3の溶液(水溶液)で注意深く塩基性にし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機成分をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、灰白色固体を得た。固体をEtOAcから再結晶化して、標題化合物(0.85g)をピンク色結晶として得た。LC-MS保持時間 = 1.60分; m/z = 161.0 [M-MeOH+H]+.  (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 95% 水: 5% AcCN : 10mM NH4OAC.  溶媒B = 5% 水: 95% AcCN : 10mM NH4OAc.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ  8.15 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.3, 5.3 Hz, 1H), 6.31 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H).  13C NMR (101MHz, DMSO-d6) δ  175.9, 155.2, 145.3, 127.1, 124.6, 118.1, 61.2, 26.2, 18.8.
【０２８１】
中間体GW-23.4
【０２８２】
【化９８】
0006738830.tif 000116
中間体GW-23.3(0.500g、2.63mmol)のMeOH(50mL)中懸濁液に、6N HCl(水溶液)(100mL)を加えた。撹拌しながら室温で5日間にて懸濁液は均一溶液になった。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(25mL)と飽和NaHCO3の溶液(水溶液、25mL)との間で分配した。水性成分をEtOAc(2×25mL)で更に抽出し、合わせた有機成分をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(120gカラム、75%EtOAc/ヘキサン次いで120gカラム、50%EtOAc/ヘキサン)で2回精製した。得られた混合物をMeOH(18mL)に溶解し、分取HPLC(カラム:XTERRA 30×100mm S5。溶媒A=90%水:10%MeOH:0.1%TFA。溶媒B=10%水:90%MeOH:0.1%TFA。流速=40mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=10分、次いで100%Bで2分保持。波長=220nm)により精製して、標題化合物(0.247g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.29分; m/z = 161.1 [M+H]+.  (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 95% 水: 5% AcCN : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% AcCN : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ  11.18 (br s, 1H), 8.04 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=7.3, 5.3 Hz, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H)。
【０２８３】
中間体GW-23.5
【０２８４】
【化９９】
0006738830.tif 000117
中間体GW-23.4(0.050g、0.31mmol)のTHF(1mL)中溶液に、室温でTHF中1M水素化アルミニウムリチウム(0.624mL、0.624mmol)を1分かけて滴下添加した。反応物を室温で18.5時間撹拌した。反応物をEtOAc(2mL)で、続いて水(2mL)で注意深くクエンチした。得られたスラリー液に、ロッシェル塩の溶液(水溶液、10mL)を加え、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機成分をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(24gカラム、75%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(22.5mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.93分; m/z = 147.1 [M+H]+.  (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 95% 水: 5% AcCN : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% AcCN : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ  7.61 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.46 (br s, 1H), 6.35 (dd, J=7.0, 5.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J=1.5 Hz, 2H), 0.96 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.91 (m, 2H).  13C NMR (101MHz, DMSO-d6) d  164.7, 144.9, 127.6, 124.7, 112.1, 51.8, 22.4, 17.2.
【０２８５】
中間体AW-2
【０２８６】
【化１００】
0006738830.tif 000118
ステップ1.
6-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(180mg、1.215mmol)及びDMAP(14.8mg、0.121mmol)のTHF(5mL)中溶液に、BOC2O(0.338mL、1.46mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで密封し、油浴中70℃で2時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物を濃度勾配0〜35%EtOAc-ヘキサンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィー(40gシリカゲルカートリッジ)により精製して、tert-ブチル6-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(300mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.87分; m/z = 271.07  [M+Na]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 1 mL/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水: アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム, 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル 10 mM酢酸アンモニウム, 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム, カラム = Phenomenex Luna C18 2.0 X 30mm 3μm, オーブン温度 = 40℃)。
【０２８７】
ステップ2.
tert-ブチル6-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(298mg、1.20mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、10%Pd/C(64mg、0.060mmol)を加えた。得られた混合物を1atmのH2(風船)下に置き、室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄し、真空で濃縮した。残留物を濃度勾配0〜35%EtOAc-ヘキサンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィー(40gシリカゲルカートリッジ)により精製して、tert-ブチル-1-カルボキシレート保護化中間体AW-2(278mg)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHZ, CDCl3) δ 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.04 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.97 (t, J=8.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H)。
【０２８８】
ステップ3.
tert-ブチル-1-カルボキシレート保護化中間体AW-2(275mg、1.10mmol)のメタノール(1mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(5.5mL、22mmol)を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をエーテル(10mL)で摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、中間体AW-2のHCl塩(170mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.19分; m/z = 151.03  [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 1 mL/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水: アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム, 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル 10 mM酢酸アンモニウム, 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム, カラム = Phenomenex Luna C18 2.0 X 30mm 3μm, オーブン温度 = 40℃)。
【０２８９】
中間体AW-3
【０２９０】
【化１０１】
0006738830.tif 000119
ステップ1.
3-フルオロ-4-メトキシアニリン(3.00g、21.3mmol)及びパラホルムアルデヒド(1.28g、42.5mmol)のMeOH(100mL)中混合物に、ナトリウムメトキシド(19.4mL、85.0mmol)を加えた。反応混合物を密封し、55℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、次いで水素化ホウ素ナトリウム(2.01g、53.1mmol)を少量ずつ加えた。最終混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、水(150mL)で洗浄した。水性成分をNaClで飽和し、EtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をDCM(10mL)中に溶解し、濃度勾配5%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、3-フルオロ-4-メトキシ-N-メチルアニリン(3.08g)を薄黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 153.42  [M-H]-. (開始時% B = 0, 終了時% B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 1 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水: アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム, 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル 10 mM酢酸アンモニウム, 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム, カラム = Phenomenex Luna C18 2.0 X 30mm 3um, オーブン温度 = 40℃)。
【０２９１】
ステップ2.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(971mg、3.22mmol)、3-フルオロ-4-メトキシ-N-メチルアニリン(500mg、3.22mmol)及びHATU(1.35g、3.54mmol)のDMF(15mL)中溶液に、DIPEA(2.25mL、12.9mmol)を滴下添加した。反応溶液を室温で終夜撹拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(100mL)中に注ぎ入れた。分離した水性成分をNaClで飽和し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をDCM(20mL)中に溶解し、濃度勾配35%〜65%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(220gシリカゲルカートリッジ)により精製して、(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.26g)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z = 439.05 [M+H]+. (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃)。
【０２９２】
ステップ3.
(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.26g、2.88mmol)及び1,4ジオキサン中4M HCl(5.76mL、23.0mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで真空乾固して、標題化合物のHCl塩(1.10g)を灰白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 0.90分; m/z = 339.20  [M+H]+. (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃). 1HNMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ 7.17  (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.71 (m, 3H), 6.60 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.17 (t, J=7.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.11 (dd, J=13.7, 7.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.8, 6.7 Hz, 1H)。
【０２９３】
中間体AW-4
【０２９４】
【化１０２】
0006738830.tif 000120
氷浴で冷却したフェニルクロロホルメート(0.034mL、0.26mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、中間体AW-3のHCl塩(101mg、0.261mmol)及びTEA(0.109mL、0.784mmol)のDCM(2.5mL)中溶液を添加漏斗に通して滴下添加した。得られた溶液を0℃で30分間、次いで室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、更にフェニルクロロホルメート(0.034mL、0.26mmol)を加え、室温で終夜撹拌を続けた。反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、水、ブライン及び1M NaOHで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物(122mg)を灰白色ゴム状物として得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 1.73分; m/z = 459.20  [M+H]+. (開始時% B = 0, 終了時% B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 1 mL/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水: アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム, 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル 10 mM酢酸アンモニウム, 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム, カラム = Phenomenex Luna C18 2.0 X 30mm 3μm, オーブン温度 = 40℃)。
【０２９５】
中間体ZY-24.1
【０２９６】
【化１０３】
0006738830.tif 000121
HATU(127mg、0.33mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(100mg、0.33mmol)及びN-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(50mg、0.30mmol)のDMF(2mL)及びDIPEA(0.16mL、0.91mmol)中混合物に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(125mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.94分; m/z = 449.2 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０２９７】
中間体ZY-24.2
【０２９８】
【化１０４】
0006738830.tif 000122
ジオキサン中4M HClの溶液(1.5mL、6.00mmol)を、中間体ZY-24.1(125mg、0.28mmol)のMeOH(1.5mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をEtOHと共沸させ、乾燥して、標題化合物のHCl塩(119mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.87分; m/z = 349.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220)。
【０２９９】
中間体ZY-25.1
【０３００】
【化１０５】
0006738830.tif 000123
HATU(148mg、0.39mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(117mg、0.39mmol)及び4-クロロ-N-メチルアニリン(50mg、0.35mmol)のDMF(2mL)及びDIPEA(0.18mL、1.1mmol)中混合物に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(108.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 425.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０３０１】
中間体ZY-25.2
【０３０２】
【化１０６】
0006738830.tif 000124
ジオキサン中4M HClの溶液(1.5mL、6.0mmol)を、中間体ZY-25.1(108mg、0.25mmol)のMeOH(1.5mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をEtOHと共沸させ、乾燥して、標題化合物のHCl塩(108mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.91分; m/z = 325.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220)。
【０３０３】
中間体BB-1.1
【０３０４】
【化１０７】
0006738830.tif 000125
tert-ブタノール(1.59mL、16.7mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(2.36g、16.7mmol)をゆっくり加え、15分間撹拌した。2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(2.00g、16.7mmol)及びTEA(7.0ml、40mmol)のDCM(5mL)溶液を上記反応混合物に加え、0℃で30分間及び室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷したNaHCO3の飽和水溶液(50mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(1.6g)を粘稠性液体として得た。LC-MS保持時間 = 1.69分; m/z = 300.2 [M+H]+. カラム: KINETIX C18, 75x3 mm 2.6ミクロン; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 水に1% HCOOH; 移動相B: ACN; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 ml/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３０５】
中間体BB-1.2
【０３０６】
【化１０８】
0006738830.tif 000126
中間体BB-1.1(2.00g、6.68mmol)のジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4M HCl(16.70mL、66.8mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、中間体BB-1.2(1.15g)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.73分; m/z = 200 [M+H]+. ]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07-8.05(m, 1H), 7.59- 7.57 (m, 1H), 6.93 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 1H), 3.87(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。
【０３０７】
中間体BB-2.1
【０３０８】
【化１０９】
0006738830.tif 000127
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(200mg、0.66mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(380mg、0.1mmol)、DIPEA(0.39mL、1.99mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。N-メチル-4-プロピルアニリン(120mg、0.8mmol)を上記反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.33分; m/z = 377.2 [M-イソブチレン+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc (pH=3.5): ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 5% B〜95% Bを1.1分間次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
【０３０９】
中間体BB-2.2
【０３１０】
【化１１０】
0006738830.tif 000128
中間体BB-2.1(250mg、0.58mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M、457μL、1.83mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(0.2g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.93分; m/z = 333.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３１１】
中間体BB-2.3
【０３１２】
【化１１１】
0006738830.tif 000129
中間体BB-2.2(100mg、0.3mmol)及びピリジン(0.05mL、0.6mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロホルメート(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中25%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(80mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.46分; m/z = 453.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 0.7 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM CH3CO2NH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM CH3CO2NH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 3H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.67 (tt, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.92 (dd, J=13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
【０３１３】
中間体BB-3.1
【０３１４】
【化１１２】
0006738830.tif 000130
2-クロロ-5-ニトロピリジン(3.5g、22mmol)の2-プロパノール(20mL)及びDMF(25mL)中撹拌溶液に、NaH(1.32g、33.1mmol、鉱油中60%)を加え、0℃で20分間撹拌し、室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(80g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中8%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(1.65g)を淡黄色液体として得た。LC-MS保持時間 = 2.64分; m/z = 182 [M-H]. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM CH3CO2NH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM CH3CO2NH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.37 (七重線, J=6.3 Hz, 1H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
【０３１５】
中間体BB-3.2
【０３１６】
【化１１３】
0006738830.tif 000131
中間体BB-3.1(1.65g、9.06mmol)のメタノール(60mL)中撹拌溶液に、炭素担持10%パラジウム(0.241g、2.264mmol)を加え、水素雰囲気下16時間撹拌した。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物(1.15g)を黒色液体として得た。LC-MS保持時間 = 0.99分; m/z = 153.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 水に1% HCO2H; 移動相B: ACN; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.01 (七重線, J=6.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
【０３１７】
中間体BB-3.3
【０３１８】
【化１１４】
0006738830.tif 000132
中間体BB-3.2(1.65g、10.8mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、窒素下-78℃でLDA(8.13mL、16.3mmol)を加え、反応混合物を同一温度で1時間撹拌した。次いでヨウ化メチル(0.74mL、11.93mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(80g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.68g)を淡黄色液体として得た。LC-MS保持時間 = 2.44分; m/z = 167.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.03 (七重線, J=6.1 Hz, 1H), 2.64 (d, J=5.3 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
【０３１９】
中間体BB-3.4
【０３２０】
【化１１５】
0006738830.tif 000133
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(453mg、1.504mmol)のDCM(5mL)中溶液に、0℃で中間体BB-3.3(250mg、1.50mmol)、ピリジン(0.608mL、7.52mmol)及びPOCl3(0.280mL、3.01mmol)を加え、反応混合物を室温にし、1時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中28%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.35g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.35分; m/z = 450.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J=6.5 Hz, 2H), 5.26 (七重線, J=6.3 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.82 (dd, J=13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=18.2, 10.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J=6.0, 6H), 1.28 (s, 9H)。
【０３２１】
中間体BB-3.5
【０３２２】
【化１１６】
0006738830.tif 000134
ジオキサン中HCl(4M溶液、0.118mL、3.89mmol)を、中間体BB-3.4(350mg、0.779mmol)に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、クロロホルム中2%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(0.260g)を赤色液体として得た。LC-MS保持時間 = 1.08分; m/z = 350.3 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ: 流速: 0.5mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間, 次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J=9.4, 2H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.62 - 6.57 (m, 2H), 5.23 (七重線, J=6.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.73 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.74 (br. s., 2H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
【０３２３】
中間体BB-3.6
【０３２４】
【化１１７】
0006738830.tif 000135
中間体BB-3.5(150mg、0.429mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でピリジン(0.174mL、2.15mmol)、フェニルクロロホルメート(0.065mL、0.515mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中20%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(180mg)を赤色液体として得た。LC-MS保持時間 = 3.49分; m/z = 470.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３２５】
中間体BB-4.1
【０３２６】
【化１１８】
0006738830.tif 000136
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(200mg、0.66mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、3-フルオロ-N,5-ジメチルアニリン(139mg、0.996mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(226mg、0.913mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中20%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.18分; m/z = 367.2 [M-イソブチレン+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM NH4OAc; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM NH4OAc; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69 (tt, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.50 (br. s., 2H), 6.40 (br. s., 2H), 5.17 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.88 (dd, J=13.0, 8.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (br. s., 9H)。
【０３２７】
中間体BB-4.2
【０３２８】
【化１１９】
0006738830.tif 000137
中間体BB-4.1(250mg、0.59mmol)のDCM(10mL)中溶液に、ジオキサン中HCl(4M、0.15mL、0.59mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をn-ヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(0.2g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.83分; m/z = 323.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM NH4OAc; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM NH4OAc; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３２９】
中間体BB-4.3
【０３３０】
【化１２０】
0006738830.tif 000138
中間体BB-4.2(100mg、0.3mmol)及びピリジン(0.05mL、0.6mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロホルメート(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(80mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.32分; m/z = 443.4 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間, 次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.73 (tt, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.47 (br. s., 2H), 5.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=15.2, 8.0 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.97 (dd, J=13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.31(s, 3H)。
【０３３１】
中間体BB-5.1
【０３３２】
【化１２１】
0006738830.tif 000139
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(250mg、0.83mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、3-フルオロ-N,4-ジメチルアニリン(139mg、0.996mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(226mg、0.913mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中20%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.27g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.35分; m/z = 423.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM NH4OAc; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM NH4OAc; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３３３】
中間体BB-5.2
【０３３４】
【化１２２】
0006738830.tif 000140
中間体BB-5.1(250mg、0.59mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M、0.15mL、0.59mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をn-ヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(0.2g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.93分; m/z = 323.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM NH4OAc; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM NH4OAc; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３３５】
中間体BB-5.3
【０３３６】
【化１２３】
0006738830.tif 000141
中間体BB-5.2(100mg、0.300mmol)及びピリジン(0.05mL、0.6mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロホルメート(0.050mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(80mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.39分; m/z = 443.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM NH4OAc; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM NH4OAc; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 6.55 - 6.48 (m, 3H), 5.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=15.6, 7.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.97 (dd, J=13.4, 7.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.27 (d, J=1.9 Hz, 3H)
【０３３７】
中間体BB-6.1
【０３３８】
【化１２４】
0006738830.tif 000142
中間体GW-8.1(0.400g、1.21mmol)、4-アミノ-2-メチルベンゾニトリル(0.191g、1.45mmol)及びピリジン(0.586mL、7.24mmol)のDCM(8mL)中撹拌溶液に、0℃でPOCl3(0.338mL、3.62mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3の10%水溶液(25mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル及びDCMの混合物(7:3)で洗浄し、真空乾固して、標題化合物(0.35g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.02分; m/z = 446.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.03 - 6.82  (m, 3H), 5.27 (dd, J=10.76, 4.72 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=13.79, 4.72 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=13.79, 4.72 Hz, 1H), 2.42 (s, 3 H)。
【０３３９】
中間体BB-6.2
【０３４０】
【化１２５】
0006738830.tif 000143
中間体BB-6.1(0.35g、0.79mmol)のDMF(8mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(0.063g、鉱油中60%、1.6mmol)を少しずつ加え、10分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.197mL、3.14mmol)を0℃で加え、更に室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷したNH4Clの飽和水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中25%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.31分; m/z = 460.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.67 (dd, J=5.4, 3.02 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.94 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.28 (dd, J=10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (dd, J=13.8, 10.4 Hz, 1H), 1.99 (s, 3 H)。
【０３４１】
中間体BB-6.3
【０３４２】
【化１２６】
0006738830.tif 000144
中間体BB-6.2(0.17g、0.37mmol)のエタノール(4mL)中撹拌溶液に、密封管中メチルアミン(0.144g、1.85mmol)の40%水溶液を加え、得られた反応混合物を65℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残留物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、クロロホルム中3%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(100mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.98分; m/z = 330.3 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は 0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３４３】
中間体BB-6.4
【０３４４】
【化１２７】
0006738830.tif 000145
中間体BB-6.3(40mg、0.12mmol)及びピリジン(0.020mL、0.24mmol)のDCM(4mL)中撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロホルメート(0.019mL、0.146mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中25%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(33mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.17分; m/z = 450.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３４５】
中間体BB-7.1
【０３４６】
【化１２８】
0006738830.tif 000146
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.25g、0.83mmol)及び4-クロロ-N-3-ジメチルアニリン(0.142g、0.913mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(0.226g、0.913mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(120g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.23g)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.39分; m/z = 439 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.11 (m, 3H), 7.03 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.54 (br. s., 2H), 4.13 (br. s., 1H), 3.13 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)。
【０３４７】
中間体BB-7.2
【０３４８】
【化１２９】
0006738830.tif 000147
中間体BB-7.1(0.230g、0.524mmol)のジオキサン(1mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(2mL、8mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を10%NaHCO3溶液(30mL)で塩基性化し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物(0.15g)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 2.6分; m/z = 339.0 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３４９】
中間体BB-7.3
【０３５０】
【化１３０】
0006738830.tif 000148
中間体BB-7.2(0.100g、0.295mmol)及びピリジン(0.048mL、0.59mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロホルメート(0.04mL、0.3mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を10%HCl溶液(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.11g)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.41分; m/z = 459.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ; 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間, 次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.  1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.27 - 7.03 (m, 3H), 7.10 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 3.15 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。
【０３５１】
中間体BB-8.1
【０３５２】
【化１３１】
0006738830.tif 000149
ナトリウムメトキシド(4.32g、80mmol)のMeOH(10mL)中撹拌懸濁液に、4-フルオロ-3-メチルアニリン(2.0g、16mmol)を加え、15分間撹拌した。得られた溶液をパラホルムアルデヒド(0.672g、22.37mmol)のMeOH(10mL)中懸濁液中に注ぎ入れ、反応混合物を室温で16時間撹拌した。NaBH4(0.605g、15.98mmol)を加え、反応混合物を3時間還流した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物に1N KOH溶液(15mL)を加え、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。LC-MS保持時間 = 2.13分; m/z = 140 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 6.83 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.41 - 6.22 (m, 2H), 5.39 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J=5.3 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０３５３】
中間体BB-8.2
【０３５４】
【化１３２】
0006738830.tif 000150
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.25g、0.83mmol)及び中間体BB-8.1(0.127g、0.913mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(0.226g、0.913mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.23g)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 423.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間, 次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.30 - 7.11 (m, 4H), 7.03 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.12 (br. s., 1H), 3.12 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。
【０３５５】
中間体BB-8.3
【０３５６】
【化１３３】
0006738830.tif 000151
中間体BB-8.2(0.230g、0.544mmol)のジオキサン(91mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4M HCl(2mL、8mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を10%NaHCO3水溶液(15mL)で処理し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.16g)を黄色液体として得た。LC-MS保持時間 = 0.99分; m/z =323.4 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中0.1% TFA; 移動相B: ACN;  2% B〜98% Bを1.0分間, 次いで98% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6, D2O交換) δ 7.13 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (br. s., 1H), 6.73 (br. s., 1H), 6.57 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.32 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.70 (dd, J=13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J=13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)。
【０３５７】
中間体BB-8.4
【０３５８】
【化１３４】
0006738830.tif 000152
冷却した中間体BB-8.3(0.090g、0.28mmol)及びピリジン(0.045mL、0.56mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロホルメート(0.039mL、0.31mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を10%HCl溶液(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.08g)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.24分; m/z = 443.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.  1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.03 (m, 5H), 6.97 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 2.21 (s, 3H)。
【０３５９】
中間体BB-9.1
【０３６０】
【化１３５】
0006738830.tif 000153
5-(ジ-Boc-アミノ)-2-クロロピリジン(4.00g、12.2mmol)のTHF(200mL)及びNMP(58.5mL、608mmol)中撹拌溶液に、-30℃で鉄(III)アセチルアセトネート(2.58g、7.30mmol)を、続いてイソプロピルマグネシウムクロリド(85mL、170mmol)を加え、反応混合物を0℃に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(80g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中10%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(2.2g)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.38分; m/z = 237.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.41 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.4, 2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.93 (七重線, J=6.9 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.22 - 1.16 (d, J=7.4 Hz, 6H)。
【０３６１】
中間体BB-9.2
【０３６２】
【化１３６】
0006738830.tif 000154
中間体BB-9.1(0.500g、2.12mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(0.127g、鉱油中60%、3.17mmol)を加え、10分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.265mL、4.23mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で16時間更に撹拌した。反応混合物を氷冷したNH4Clの飽和溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中10%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.45g)を無色液体として得た。LC-MS保持時間 = 2.76分; m/z = 251.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.00 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.5 Hz, 6H)。
【０３６３】
中間体BB-9.3
【０３６４】
【化１３７】
0006738830.tif 000155
ジオキサン中HCl(2.0mL、65.8mmol、4M溶液)を中間体BB-9.2(0.45g、1.8mmol)に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.26g)を淡黄色ゴム状固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS保持時間 = 1.92分; m/z = 151.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.84 (七重線, J=7.0 Hz, 1H), 2.67 (d, J=5.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.5 Hz, 6H)。
【０３６５】
中間体BB-9.4
【０３６６】
【化１３８】
0006738830.tif 000156
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(450mg、1.49mmol)及び中間体BB-9.3(224mg、1.49mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、HATU(1136mg、2.99mmol)及びDIPEA(0.058mL、0.33mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.26g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.19分; m/z = 434.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３６７】
中間体BB-9.5
【０３６８】
【化１３９】
0006738830.tif 000157
ジオキサン中HCl(5.0mL、165mmol、4M溶液)を中間体BB-9.4(0.26g、0.6mmol)に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、クロロホルム中2%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(0.2g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.16分; m/z = 334.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３６９】
中間体BB-9.6
【０３７０】
【化１４０】
0006738830.tif 000158
中間体BB-9.5(100mg、0.3mmol)及びピリジン(0.036mL、0.45mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロホルメート(0.042mL、0.33mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中50%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(100mg)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.31分; m/z = 454.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.50 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.52 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.12 (br. s., 1H), 3.21 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H) 1.25 (d, J=7.0 Hz, 6H)。
【０３７１】
中間体BB-10.1
【０３７２】
【化１４１】
0006738830.tif 000159
ナトリウムメトキシド(2.176g、10.07mmol)のメタノール(5mL)中懸濁液に、5-メトキシピリジン-3-アミン(0.250g、2.01mmol)を加え、15分間撹拌した。得られた溶液をパラホルムアルデヒド(0.085g、2.82mmol)のメタノール(5mL)中懸濁液中に注ぎ入れ、反応混合物を室温で16時間撹拌した。NaBH4(0.114g、3.02mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を氷冷水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、クロロホルム中2%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(0.24g)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.02分; m/z = 139.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.41 (t, J=2.3 Hz, 1H), 5.89 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.68 (d, J=5.0 Hz, 3H)。
【０３７３】
中間体BB-10.2
【０３７４】
【化１４２】
0006738830.tif 000160
中間体BB-10.1(92mg、0.66mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(200mg、0.664mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.058mL、0.33mmol)及びHATU(505mg、1.33mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中40%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(105mg)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.72分; m/z = 422.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３７５】
中間体BB-10.3
【０３７６】
【化１４３】
0006738830.tif 000161
ジオキサン中HCl(5.0mL、17mmol、4M溶液)を中間体BB-10.2(260mg、0.617mmol)に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、クロロホルム中2%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(0.2g)を茶褐色ゴム状固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.55分; m/z = 322.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３７７】
中間体BB-10.4
【０３７８】
【化１４４】
0006738830.tif 000162
中間体BB-10.3(100mg、0.311mmol)及びピリジン(0.038mL、0.47mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロホルメート(0.043mL、0.342mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中50%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(100mg)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.98分; m/z = 442.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.18 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.67 (br. s., 2H), 4.23 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (s., 3H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H)。
【０３７９】
中間体BB-11.1
【０３８０】
【化１４５】
0006738830.tif 000163
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(250mg、0.83mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、3-フルオロ-N,5-ジメチルアニリン(155mg、0.996mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(226mg、0.913mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中20%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.46分; m/z = 439.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.66 (m, 3H), 6.50 (d, J=6.5 Hz, 2H), 5.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.87 (dd, J=13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.41 (br. s., 9H)。
【０３８１】
中間体BB-11.2
【０３８２】
【化１４６】
0006738830.tif 000164
中間体BB-11.1(250mg、0.57mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(0.15mL、0.57mmol、ジオキサン中4M)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をn-ヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(0.210g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.13分; m/z = 339.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.47 (br. s., 2H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.01 (m, 3H), 6.63 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.98 (br. s., 1H), 3.14 (s, 3H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)。
【０３８３】
中間体BB-11.3
【０３８４】
【化１４７】
0006738830.tif 000165
中間体BB-11.2(100mg、0.295mmol)及びピリジン(0.05mL、0.6mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロホルメート(0.050mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(110mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.48分; m/z = 459.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 0.7 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM NH4OAc; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM NH4OAc; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 6.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=20.0, 10.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.96 (dd, J=17.6, 10.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。
【０３８５】
中間体BB-12.1
【０３８６】
【化１４８】
0006738830.tif 000166
中間体GW-8.1(0.25g、0.755mmol)、3-アミノ-6-クロロベンゾニトリル(0.138g、0.906mmol)及びピリジン(0.366mL、4.53mmol)のDCM(8mL)中撹拌溶液に、0℃でPOCl3(0.211mL、2.26mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3の10%水溶液(25mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中25%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.275g)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.32分; m/z = 466.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.79 - 7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.65 - 6.59 (m, 1H), 5.20 (dd, J=9.0, 7.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 2H)。
【０３８７】
中間体BB-12.2
【０３８８】
【化１４９】
0006738830.tif 000167
中間体BB-12.1(0.25g、0.54mmol)のDMF(8mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(0.026g、鉱油中60%、0.64mmol)を少しずつ加え、10分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.05mL、0.805mmol)を0℃で加え、室温で16時間更に撹拌した。反応混合物を氷冷したNH4Clの飽和水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中25%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.175g)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.88分; m/z = 480.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３８９】
中間体BB-12.3
【０３９０】
【化１５０】
0006738830.tif 000168
中間体BB-12.2(0.175g、0.365mmol)のエタノール(4mL)中撹拌溶液に、密封管中メチルアミンの40%水溶液(0.227mL,1.82mmol)を加え、得られた反応混合物を65℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、クロロホルム中3%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(80mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.04分; m/z = 350.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間, 次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３９１】
中間体BB-12.4
【０３９２】
【化１５１】
0006738830.tif 000169
中間体BB-12.3(75mg、0.21mmol)及びピリジン(0.035mL、0.43mmol)のDCM(4mL)中撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロホルメート(0.03mL、0.236mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中25%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(33mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.9分; m/z = 470.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３９３】
中間体BB-13
【０３９４】
【化１５２】
0006738830.tif 000170
2-(4-アミノフェニル)エタノール(1g、7.29mmol)のEtOAc(15mL)中溶液に、Boc-無水物(1.862mL、8.02mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ヘキサン(30mL)で摩砕して、標題化合物(1.65g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.84分; m/z = 238.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.46 (br. s., 1H), 3.84 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H)。
【０３９５】
中間体BB-14.1
【０３９６】
【化１５３】
0006738830.tif 000171
塩化オキサリル(0.83mL、9.4mmol)のDCM(15mL)中撹拌溶液に、-78℃でDMSO(1.84mL、26mmol)を加え、次いでDCM(10mL)中の中間体BB-13(1.4g、5.9mmol)を加え、同一温度で2時間撹拌し、次いで室温にゆっくり加温し、TEA(4.11mL、29.5mmol)でクエンチした。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(150mL)で希釈し、DCM(2×75mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製のアルデヒドをDCM(20mL)に溶解し、0℃でDAST(1.559mL、11.80mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を冷水(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出し、ブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中12%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.56g)を無色液体として得た。LC-MS保持時間 = 2.85分; m/z = 256.2 [M-H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.45 (br. s., 1H), 5.87(tt, J=56.8, 4.8 Hz, 1H), 3.08 (dt, J=17.19, 4.77 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H)。
【０３９７】
中間体BB-14.2
【０３９８】
【化１５４】
0006738830.tif 000172
中間体BB-14.1(470mg、1.83mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、NaH(110mg、2.74mmol、鉱油中60%)を加え、0℃で15分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.171mL、2.74mmol)を加え、室温で30分間撹拌を続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.38g)を淡黄色液体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS保持時間 = 1.25分; m/z = 216 [M-イソブチレン+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間, 次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０３９９】
中間体BB-14.3
【０４００】
【化１５５】
0006738830.tif 000173
ジオキサン中HCl(4M溶液、5mL、20mmol)を中間体BB-14.2(550mg、2.03mmol)に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.26g)を淡黄色液体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS保持時間 = 2.74分; m/z = 172.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.84(tt, J=57, 4.8 Hz, 1H), 3.05 (dt, J=17.19, 4.77 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H)。
【０４０１】
中間体BB-14.4
【０４０２】
【化１５６】
0006738830.tif 000174
中間体BB-14.3(200mg、1.17mmol)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(352mg、1.17mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(888mg、2.34mmol)、DIPEA(1.020mL、5.84mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中28%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.38g)を淡黄色液体として得た。LC-MS保持時間 = 2.48分; m/z = 399.2 [M-イソブチレン+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 6.40 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.97 (tt, J=56.4, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=15.6, 6.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.20 (dt, J=17.4, 4.2 Hz, 2H), 2.84 (dd, J=13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。
【０４０３】
中間体BB-14.5
【０４０４】
【化１５７】
0006738830.tif 000175
ジオキサン中HCl(4M溶液、0.125mL、4.18mmol)をDCM(10mL)中の中間体BB-14.4(380mg、0.836mmol)に加え、室温で2時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、クロロホルム中2%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.95分; m/z = 355.2 [M+H]+ (Agilent 6330 Ion Trap). カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM HCOONH4; 移動相B: ACN; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.65 (tt, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.93 (tt, J=56.0, 4.0 Hz, 1H), 3.54 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.15 (dt, J=17.2, 4.4 Hz, 2H), 2.88 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=13.3, 7.3 Hz, 1H)。
【０４０５】
中間体BB-14.6
【０４０６】
【化１５８】
0006738830.tif 000176
中間体BB-14.5(200mg、0.564mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、0℃でピリジン(0.228mL、2.82mmol)及びフェニルクロロホルメート(0.106mL、0.677mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(260mg)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.34分; m/z = 475.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４０７】
中間体BB-15.1
【０４０８】
【化１５９】
0006738830.tif 000177
1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(3.60g、11.9mmol)のDMF(30mL)中撹拌溶液に、DIPEA(6.24mL、35.7mmol)、HATU(6.79g、17.8mmol)及びジメチルアミン(8.9mL、17.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機層を水(3×50mL)、ブライン(2×30mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物(4g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.64分; m/z = 330.4 [M+H]+.  カラム: ACQUITY  BEH C8 (2.1 x 50mm) 1.7 μ: 流速: 0.7 mL/分; 移動相A: 水中0.1% TFA;  移動相B: ACN中0.1% TFA; 2% B〜98% Bを1.0分間, 次いで98% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.7 ml/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４０９】
中間体BB-15.2
【０４１０】
【化１６０】
0006738830.tif 000178
中間体BB-15.1(4.00g、12.1mmol)のTHF(40mL)中撹拌溶液に、カリウムtert-ブトキシド(12.1mL、12.1mmol.1.0M)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物(2.4g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.43分; m/z =190.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間, 次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４１１】
中間体BB-16.1
【０４１２】
【化１６１】
0006738830.tif 000179
N,N-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(2.4g、12.68mmol)のアセトニトリル(25mL)中撹拌溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(0.155g、1.27mmol)、Boc2O(4.42mL、19.03mmol)を加え、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを酢酸エチル(50mL)に溶解し、有機層を水(2×30mL)、飽和NH4Cl(2×40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物(1.3g)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.83分; m/z =290.2 [M+H]+.  カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間, 次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (dd, J=4.72, 1.70 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=7.74, 1.70 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.93, 4.91 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
【０４１３】
中間体BB-16.2
【０４１４】
【化１６２】
0006738830.tif 000180
中間体BB-16.1(800mg、2.77mmol)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下炭素担持10%パラジウム(400mg、0.376mmol)を加え、次いで水素ブラダー圧下16時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、DCM中0-10%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(600mg)を得た。LC-MS保持時間 = 0.66分; m/z =292.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間, 次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４１５】
中間体BB-16.3
【０４１６】
【化１６３】
0006738830.tif 000181
中間体BB-16.2(600mg、2.06mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、1,4-ジオキサン中4M塩酸(2.57mL、10.3mmol)を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体BB-16.3、塩酸塩(500mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.49分; m/z =192.1 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間, 次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４１７】
中間体BB-16.4
【０４１８】
【化１６４】
0006738830.tif 000182
tert-ブチルアルコール(0.25mL、2.6mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、クロロスルホニルイソシアネート(0.23mL、2.6mmol)のDCM(5mL)中溶液を加え、1時間撹拌した。次いで中間体BB-16.3、塩酸塩(500mg、2.61mmol)及びTEA(1.09mL、7.84mmol)のDCM(5mL)中溶液を、上記撹拌反応混合物に加え、更に0℃で1時間、次いで室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、CHCl3中0-10%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(0.5g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.48分; m/z = 371.3 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間, 次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４１９】
中間体BB-16.5
【０４２０】
【化１６５】
0006738830.tif 000183
中間体BB-16.4(500mg、1.35mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M、0.34mL、1.4mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(0.4g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.65分; m/z = 271.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 0.7 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM NH4OAc; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM NH4OAc; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４２１】
中間体BB-17.1
【０４２２】
【化１６６】
0006738830.tif 000184
7-ブロモキナゾリン(0.500g、2.39mmol)及びメチルアミン(7.00mL、2.39mmol)の溶液に、圧力管中CuI(0.046g、0.24mmol)を加え、反応容器を密封し、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中70%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.12g)を淡緑色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.24分; m/z = 160.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.24 (br. s., 1H), 2.99 (d, J=5.3 Hz, 3H)。
【０４２３】
中間体BB-17.2
【０４２４】
【化１６７】
0006738830.tif 000185
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.300g、0.996mmol)のDMF(3mL)中溶液に、0℃でDIPEA(0.52mL、3mmol)及びHATU(0.757g、2mmol)を加え、5分間撹拌した。中間体BB-17.1(0.174g、1.1mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中50%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 2.77分; m/z = 443.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４２５】
中間体BB-17.3
【０４２６】
【化１６８】
0006738830.tif 000186
中間体BB-17.2(0.10g、0.23mmol)のジオキサン(0.5mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(1mL、4mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を10%NaHCO3水溶液(15mL)で塩基性化し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(50mg)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 0.56分; m/z = 343.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7 μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間, 次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 6.74 (tt, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (br. s., 2H), 3.55 (br. s., 1H), 3.32 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 1H)。
【０４２７】
中間体BB-17.4
【０４２８】
【化１６９】
0006738830.tif 000187
中間体BB-17.3(0.1g、0.292mmol)及びピリジン(0.047mL、0.584mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロホルメート(0.040mL、0.321mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(15mL)、水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisep(登録商標)SiO2カラム、CHCl3中4%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(0.1g)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 2.99分; m/z = 463.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４２９】
中間体BB-18.1
【０４３０】
【化１７０】
0006738830.tif 000188
中間体GW-8.1(1.0g、3.0mmol)、HATU(1.4g、3.6mmol)及びDIPEA(1.3mL、7.5mmol)のDMF(20mL)中溶液に、4-メトキシアニリン(0.4g、3.3mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水(50mL)中にクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中40-45%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(1.0g)を無色液体として得た。LC-MS保持時間 = 1.16分; m/z = 437.4 [M+H]+. カラム: XBridge BEH C18 (2.1 x 50mm) 2.5μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間, 次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 7.86 (d, J=1.5 Hz, 4H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 4H), 5.21 (dd, J=11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (dd, J=14.1, 4.5 Hz, 2H)。
【０４３１】
中間体BB-18.2
【０４３２】
【化１７１】
0006738830.tif 000189
中間体BB-18.1(500mg、1.5mmol)のトルエン(5mL)中溶液に、シクロプロピルボロン酸(197mg、2.30mmol)、炭酸セシウム(187mg、0.57mmol)、ジアセトキシ銅・H2O(208mg、1.15mmol)、ピリジン(0.3mL、3.44mmol)を加え、得られた反応混合物を酸素ブラダー下90℃で36時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)中にクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中40-50%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.5g)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 =1.58分; m/z = 477.5 [M+H]+. カラム: ACQUITY  BEH C18 (2.1 x 50mm) 1.7μ: 流速: 0.7 mL/分; 移動相A: 水中0.1% TFA;  移動相B: ACN中1% TFA;  2% B〜98% Bを1.0分間, 次いで98% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.7 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４３３】
中間体BB-18.3
【０４３４】
【化１７２】
0006738830.tif 000190
中間体BB-18.2(500mg、1.05mmol)のエタノール(20mL)中溶液に、ヒドラジン1水和物(525mg、10.49mmol)を加え、得られた溶液を90℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈澱した固体を濾別し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをn-ヘキサンで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物(0.5g)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 =1.04分; m/z = 347.5 [M+H]+. カラム: ACQUITY  BEH C18 (2.1 x 50mm) 1.7μ: 流速: 0.7 mL/分; 移動相A: 水中0.1% TFA; 移動相B: ACN中.1% TFA;  2% B〜98% Bを1.0分間, 次いで98% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.7 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４３５】
中間体BB-18.4
【０４３６】
【化１７３】
0006738830.tif 000191
中間体BB-18.3(350mg、1.01mmol)のDCM(20mL)中溶液に、ピリジン(0.25mL、3.03mmol)を、続いてフェニルクロロホルメート(190mg、1.21mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を氷冷水でクエンチして固体生成物を得、これを濾過し、乾燥し、n-ヘキサンで摩砕して、標題化合物(250mg)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 =1.12分; m/z = 467.5 [M+H]+. カラム: ACQUITY  BEH C18 (2.1 x 50mm) 1.7μ: 流速: 0.7 mL/分; 移動相A: 水中0.1% TFA; 移動相B: ACN; 2% B〜98% Bを1.0分間, 次いで98% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.7 mL/分; 検出: UV, 220 nm.  
【０４３７】
中間体BB-19.1
【０４３８】
【化１７４】
0006738830.tif 000192
ベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(250mg、1.66mmol)のアセトニトリル(5mL)中撹拌溶液に、0℃でK2CO3(276mg、2.00mmol)を10分かけて少しずつ加え、反応混合物を65℃で30分間加熱した。次いで温度を30℃にし、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(0.290mL、1.83mmol)を加え、得られた反応混合物を24時間還流した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物を水(30mL)に溶解し、エーテル(2×30mL)で洗浄して、有機不純物を除去し、水層を1.5N HClでpH7に中和し、エーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(285mg)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.56分; m/z = 285.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.70 (d, J=8 Hz, 1H), 7.36 -7.25 (m, 6H), 6.83 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.24 (br s, 1H), 3.76 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H)。
【０４３９】
中間体BB-19.2
【０４４０】
【化１７５】
0006738830.tif 000193
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(500mg、1.66mmol)のDMF(2.5mL)中撹拌溶液に、HATU(947mg、2.49mmol)、DIPEA(0.870mL、4.98mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで中間体BB-19.1(519mg、1.83mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(825mg)を淡茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.71分; m/z = 568.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４４１】
中間体BB-19.3
【０４４２】
【化１７６】
0006738830.tif 000194
中間体BB-19.2(300mg、0.528mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.661mL、2.64mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテル(3×50mL)で摩砕し、得られた固体を安定化し、上澄み液をデカント除去して、標題化合物のHCl塩(245mg)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.68分; m/z = 468.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４４３】
中間体BB-19.4
【０４４４】
【化１７７】
0006738830.tif 000195
冷却した中間体BB-19.3塩酸塩(0.12g、0.24mmol)及びピリジン(0.039mL、0.48mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロホルメート(0.034mL、0.26mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(85mg)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.38分; m/z = 588.2[M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４４５】
中間体BB-20.1
【０４４６】
【化１７８】
0006738830.tif 000196
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(3.13g、10.4mmol)及び4-(ジフルオロメトキシ)-N-メチルアニリン(1.20g、6.93mmol)のDCM(25mL)中撹拌溶液に、N-エトキシカルビニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(5.14g、20.8mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中10%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(2.3g)を無色液体ゴム状固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.13分; m/z = 457.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 6.54 (t, J=73.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.19 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=14.4, 6.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.84 (dd, J=13.1, 7.5 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０４４７】
中間体BB-20.2
【０４４８】
【化１７９】
0006738830.tif 000197
ジオキサン中HCl(4M溶液、16.1mL、46mmol)を中間体BB-20.1(2.10g、4.60mmol)に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で塩基性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、クロロホルム中2%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(1.3g)を茶褐色ゴム状固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.30分; m/z = 357.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.15 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.53 (t, J=73.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.91 (dd, J=13.0, 7.0 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=13.0, 7.0 Hz, 1H)。
【０４４９】
中間体BB-20.3
【０４５０】
【化１８０】
0006738830.tif 000198
中間体BB-20.2(1.30g、3.65mmol)及びピリジン(0.443mL、5.47mmol)のDCM(15mL)中撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロホルメート(0.551mL、4.38mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中50%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(1.3g)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.83分; m/z = 477.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.95 (br. s., 2H), 6.51 (t, J=73.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=14.8, 6.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H)。
【０４５１】
中間体BB-21.1
【０４５２】
【化１８１】
0006738830.tif 000199
tert-ブチル(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)カルバメート(1.00g、4.46mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、0℃で60%NaH(0.446g、11.2mmol,鉱油中分散液)を少しずつ加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.418mL、6.69mmol)を同一温度で滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1g)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 239.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。
【０４５３】
中間体BB-21.2
【０４５４】
【化１８２】
0006738830.tif 000200
中間体BB-21.1(1.0g、4.20mmol)のジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4M HCl(6.0mL、4.2mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテル(3×50mL)で摩砕し、得られた固体を放置し、上澄み液をデカント除去して、標題化合物を灰白色固体(0.5g)として得た。LC-MS保持時間 = 0.45分; m/z = 139.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 11.67 - 10.44 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=10.0, 3.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)。
【０４５５】
中間体BB-21.3
【０４５６】
【化１８３】
0006738830.tif 000201
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.250g、0.830mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、0℃でHATU(0.38g、1mmol)及びDIPEA(0.73mL、4.2mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。中間体BB-21.2(0.17g、0.91mmol)を反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3溶液(20mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.31g)を暗青色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 2.10分; m/z = 422.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４５７】
中間体BB-21.4
【０４５８】
【化１８４】
0006738830.tif 000202
中間体BB-21.3(0.30g、0.71mmol)のジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、0℃でジオキサン中4M HCl(3.0mL、0.71mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテル(3×50mL)で摩砕した。得られた固体を放置し、上澄み液をデカント除去して、標題化合物(0.21g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.92分; m/z = 322.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４５９】
中間体BB-22.1
【０４６０】
【化１８５】
0006738830.tif 000203
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(4.46g、14.8mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、HATU(8.44g、22.2mmol)、TEA(4.12mL、29.6mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。N-メチル-4-エチルアニリン(2.00g、14.8mmol)を上記反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(2.5g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.7分; m/z = 419.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４６１】
中間体BB-22.2
【０４６２】
【化１８６】
0006738830.tif 000204
中間体BB-22.1(4.0g、9.6mmol)のDCM(25mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M、10mL、38.2mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(3.0g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.03分; m/z = 319.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 5% B〜99% Bを1.1分間, 次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４６３】
中間体BB-23.1
【０４６４】
【化１８７】
0006738830.tif 000205
4-モルホリノアニリン(1.5g、8.42mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、ナトリウムメトキシド(2.20mL、10.1mmol)、パラホルムアルデヒド(0.278g、9.26mmol)を加え、反応混合物を室温で10時間撹拌した。この撹拌反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.480g、12.6mmol)を加え、更に室温で2時間撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1.3g)を黒色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.99分; m/z = 193.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (d, J=9.04 Hz, 2H), 6.48 (d, J=9.04 Hz, 2H), 5.13 (br. s., 1H), 3.70 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.89 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H)。
【０４６５】
中間体BB-23.2
【０４６６】
【化１８８】
0006738830.tif 000206
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(2.59g、8.58mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、中間体BB-23.1(1.50g、7.80mmol)、HATU(4.45g、11.70mmol)を、続いてDIPEA(6.81mL、39.0mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(2.5g)を茶褐色固体として得た。粗製物を更には何ら精製せずに次の反応に使用した。LC-MS保持時間 = 2.8分; m/z = 476.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４６７】
中間体BB-23.3
【０４６８】
【化１８９】
0006738830.tif 000207
ジオキサン中HCl(4M溶液、13.0mL、52.6mmol)を中間体BB-23.2(2.5g、5.3mmol)に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1.2g)を淡赤色液体として得た。LC-MS保持時間 = 1.93分; m/z = 376.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４６９】
中間体BB-24
【０４７０】
【化１９０】
0006738830.tif 000208
4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(3.5g、23mmol)のMeOH(30mL)中溶液に、ラネー-Ni(9g)を加え、反応混合物を50psiの水素圧下70℃で36時間撹拌した。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、メタノール(50mL)で洗浄し、合わせた濾液を集め、減圧下で蒸発させ、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(1g)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.38分; m/z = 155.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.74 (br. s., 1H), 6.45 (d, J=5.52 Hz, 1H), 3.52 (dt, J=8.53, 1.00 Hz, 2H), 3.01 (t, J=8.45 Hz, 2H)。
【０４７１】
中間体BB-25.1
【０４７２】
【化１９１】
0006738830.tif 000209
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.250g、0.830mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、0℃でHATU(0.379g、0.996mmol)及びDIPEA(0.725mL、4.15mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。4-(メチルアミノ)ベンズアミド(0.125g、0.83mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、CHCl3中2.5%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(0.08g)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 2.19分; m/z = 434.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm UV, 220 nm.
【０４７３】
中間体BB-25.2
【０４７４】
【化１９２】
0006738830.tif 000210
中間体BB-25.1(0.080g、0.19mmol)のジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、0℃でジオキサン中4M HCl(1mL、4mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮乾固し、残留物を冷ジエチルエーテル(3×30mL)で摩砕した。得られた固体を安定化し、上澄み液をデカント除去した。固体の生成物をトルエン(2×20mL)と共沸させて、標題化合物(0.04g)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.34分; m/z = 334.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４７５】
中間体BB-26.1
【０４７６】
【化１９３】
0006738830.tif 000211
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(1.39g、5.23mmol)のDCM(30mL)中撹拌溶液に、4-クロロ-N,3-ジメチルアニリン(0.74g、4.8mmol)及びN-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(1.29g、5.23mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(1.8g)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.28分; m/z =403.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４７７】
中間体BB-26.2
【０４７８】
【化１９４】
0006738830.tif 000212
中間体BB-26.1(1.8g、4.5mmol)のジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4M HCl(8mL、32mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテル(30mL)で摩砕し、固体の生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾固して、標題生成物(0.74g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.52分; m/z =303.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.52 (br. s., 2H), 7.47 - 7.26 (m, 4H), 7.09 - 6.42 (m, 4H), 3.84 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.91 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H)。
【０４７９】
中間体BB-27.1
【０４８０】
【化１９５】
0006738830.tif 000213
2-メチルプロパン-2-オール(0.671mL、7.07mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、窒素圧下0℃でクロロスルホニルイソシアネート(0.617mL、7.07mmol)を、続いてジエチルアミン(0.731mL、7.07mmol)及びトリエチルアミン(2.95mL、21.2mmol)のDCM(5mL)中混合物を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1.7g)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.42 (q, J=7.25 Hz, 4H), 2.76 - 2.91 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.21 (t, J=7.13 Hz, 6H)。
【０４８１】
中間体BB-27.2
【０４８２】
【化１９６】
0006738830.tif 000214
中間体BB-27.1(1.7g、7.93mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、TFA(1.832mL、23.78mmol)を加え、室温で1時間更に撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物のTFA塩(1.8g)をベタベタした液体として得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 5.69 (br. s., 2H), 3.29 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 6H)。
【０４８３】
中間体BB-28.1
【０４８４】
【化１９７】
0006738830.tif 000215
HATU(1.39g、3.65mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.00g、3.32mmol)、4-メトキシ-N-メチルアニリン(0.455g、3.32mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.16mL、6.64mmol)のDMF(35mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を高真空下で濃縮して、標題化合物(1.39g)を粘稠性油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.95分; m/z = 443.11 [M+Na]+; (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 - 6.95 (m, 4H), 6.42 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.64 (dd, J=13.3, 10.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H)。
【０４８５】
中間体BB-28.2
【０４８６】
【化１９８】
0006738830.tif 000216
中間体BB-28.1(1.39g、3.31mmol)のジオキサン中4M HCl(50mL)中溶液を、約25℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮して、標題化合物のHCl塩(1.18g)を灰色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.98分; m/z = 321.1 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna 50 X 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (br. s., 3H), 7.21 - 7.05 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.90 (br. s., 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H) (HCl塩)。
【０４８７】
中間体BB-28.3
【０４８８】
【化１９９】
0006738830.tif 000217
中間体BB-28.2塩酸塩(250mg、0.701mmol)をDCM(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでピリジン(0.085mL、1.1mmol)を滴下添加した。次いで反応混合物をフェニルクロロホルメート(0.11mL、0.84mmol)で処理し、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷H2Oで希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機成分を乾燥し、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィー(80g SiO2カラム、n-ヘキサン中20%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(230mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.29分; m/z = 441.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４８９】
[実施例JB-1]
【０４９０】
【化２００】
0006738830.tif 000218
中間体JB-2のHCl塩(250mg、0.779mmol)のDCM(約3mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.075mL、0.86mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでこの反応混合物の一部(20%、約0.8mL)を、インドリン(46mg、0.39mmol)のTEA(0.075mL)及びDCM(1mL)中撹拌溶液に注射器により加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約2mL)と1M HCl(1mL)との間で分配し、有機成分をブライン(1mL)で洗浄し、濃縮した。残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(22.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.52分; m/z = 509.3  [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.27 - 7.07 (m, 6H), 7.03 - 6.90 (m, 5H), 6.72 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.28 (見かけq, J=7.1 Hz, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.69 (dd, J=13.4, 5.7 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=13.4, 7.5 Hz, 1H)。
【０４９１】
[実施例JB-2]
【０４９２】
【化２０１】
0006738830.tif 000219
最終アミン投入として1,2,3,4-テトラヒドロキノリンをインドリンの代わりに用い、実施例JB-1にて上記した手順を用いて、実施例JB-2を合成した。LC-MS保持時間 = 2.63分; m/z = 523.2[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 6H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.31 (見かけq, J=7.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.73 - 2.64 (m, 3H), 2.44(dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H)。
【０４９３】
[実施例JB-3]
【０４９４】
【化２０２】
0006738830.tif 000220
最終アミン投入としてN-メチルアニリンをインドリンの代わりに用い、実施例JB-1にて上記した手順を用いて、実施例JB-3を合成した。LC-MS保持時間 = 2.54分; m/z = 497.2[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 6H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.31 (見かけq, J=7.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.73 - 2.64 (m, 3H), 2.44(dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H)。
【０４９５】
[実施例JB-4]
【０４９６】
【化２０３】
0006738830.tif 000221
最終アミン投入としてアニリンをインドリンの代わりに用い、実施例JB-1にて上記した手順を用いて、実施例JB-4を合成した。LC-MS保持時間 = 2.39分; m/z = 483.2[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.19 - 7.00 (m, 8H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.36 (br. s., 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.74 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m,1H)。
【０４９７】
[実施例JB-5]
【０４９８】
【化２０４】
0006738830.tif 000222
最終アミン投入として2-クロロアニリンをインドリンの代わりに用い、実施例JB-1にて上記した手順を用いて、実施例JB-5を合成した。LC-MS保持時間 = 2.46分; m/z = 517.7[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.51 - 6.95 (m, 10H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (br. s., 2H), 4.32 (br. s., 1H), 3.79 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H)。
【０４９９】
[実施例JB-6]
【０５００】
【化２０５】
0006738830.tif 000223
最終アミン投入として2-クロロ-N-メチルアニリンをインドリンの代わりに用い、実施例JB-1にて上記した手順を用いて、実施例JB-6を合成した。LC-MS保持時間 = 1.82分; m/z = 531.1[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.55 (br. s., 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.33 - 6.82 (m, 11H), 6.36 (br. s., 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.80 (br. s., 3H), 3.22 (s, 3H), 2.99 (br. s., 3H), 2.84 - 2.75 (m, J=15.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H)。
【０５０１】
[実施例JB-7]
【０５０２】
【化２０６】
0006738830.tif 000224
最終アミン投入として1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、HClをインドリンの代わりに用い、最終ステップにおいて更にTEA(合計0.10mL)を使用し、実施例JB-1にて上記した手順を用いて、実施例JB-7を合成した。LC-MS保持時間 = 1.87分; m/z = 523.3[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.22 - 7.11 (m, 6H), 7.04 (d, J=6.6 Hz, 3H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.28 (見かけq, J=15.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 3H), 2.54 - 2.47 (m, 1H)。
【０５０３】
[実施例JB-8]
【０５０４】
【化２０７】
0006738830.tif 000225
最終アミン投入として3-フェニルアゼチジン、HClをインドリンの代わりに用い、最終ステップにおいて更にTEA(合計0.10mL)を使用し、実施例JB-1にて上記した手順を用いて、実施例JB-8を合成した。LC-MS保持時間 = 1.91分; m/z = 523.3[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.36 - 7.07 (m, 10H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (dd, J=16.0, 8.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (dd, J=13.4, 8.6 Hz, 1H)。
【０５０５】
[実施例JB-9]
【０５０６】
【化２０８】
0006738830.tif 000226
最終アミン投入として2-クロロ-N-メチルアニリンをインドリンの代わりに用い、実施例JB-1にて上記した手順を用いて、実施例JB-9を合成した。LC-MS保持時間 = 1.70分; m/z = 557.4[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０５０７】
[実施例JB-10]
【０５０８】
【化２０９】
0006738830.tif 000227
中間体JB-4のHCl塩(210mg、0.555mmol)のDCM(約2mL)及びDIPEA(0.20mL、1.2mmol)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.075mL、0.86mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでTEA(0.12mL、0.83mmol)で処理し、更に5分撹拌した。次いでこの反応混合物の一部(25%、約1.0mL)を、2-クロロアニリン(42.5mg、0.333mmol)のTEA(0.075mL)及びDCM(1mL)中撹拌溶液に注射器により加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約2mL)と飽和NaHCO3(約1.5mL)との間で分配し、有機成分をブライン(1mL)で洗浄し、濃縮した。残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LC-MS保持時間 = 1.51分; m/z = 538.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  8.90 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.47 - 6.96 (m, 9H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 4.56 (br. s., 1H), 3.25 (s, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H)。
【０５０９】
[実施例JB-11]
【０５１０】
【化２１０】
0006738830.tif 000228
最終アミンとして2-クロロ-N-メチルアニリンを2-クロロアニリンの代わりに用い、実施例JB-10にて上記した手順を用いて、実施例JB-11を合成した。LC-MS保持時間 = 1.70分; m/z = 552.3[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０５１１】
[実施例JB-12]
【０５１２】
【化２１１】
0006738830.tif 000229
最終アミンとして2-メトキシアニリンを2-クロロアニリンの代わりに用い、実施例JB-10にて上記した手順を用いて、実施例JB-12を合成した。LC-MS保持時間 = 2.28分; m/z = 534.3[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０５１３】
[実施例JB-13]
【０５１４】
【化２１２】
0006738830.tif 000230
最終アミンとして2-メトキシ-N-メチルアニリンを2-クロロアニリンの代わりに用い、実施例JB-10にて上記した手順を用いて、実施例JB-13を合成した。LC-MS保持時間 = 1.73分; m/z = 548.3[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  8.98 (br. s., 1H), 8.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.51 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.93 (br. s., 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H)。
【０５１５】
[実施例JB-14]
【０５１６】
【化２１３】
0006738830.tif 000231
最終アミン投入としてピペリジンをインドリンの代わりに用い、実施例JB-1にて上記した手順を用いて、実施例JB-14を合成した。LC-MS保持時間 = 1.85分; m/z = 475.3[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.25 - 7.12 (m, 5H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 4H), 2.85 (dd, J=13.6, 4.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 1.52 - 1.35 (m, 6H)。
【０５１７】
[実施例JB-15]
【０５１８】
【化２１４】
0006738830.tif 000232
最終アミン投入としてジメチルアミンをインドリンの代わりに用い、実施例JB-1にて上記した手順を用いて、実施例JB-15を合成した。LC-MS保持時間 = 2.34分; m/z = 435.3[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.83 (dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H)。
【０５１９】
[実施例JB-16]
【０５２０】
【化２１５】
0006738830.tif 000233
(S)-2-アミノ-N-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-3-フェニルプロパンアミドのHCl塩(中間体JB-2)(700mg、1.86mmol)のDCM(約2mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.075mL、0.857mmol)のDCM(4mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでDCM(2.8mL)中のTEA(0.827mL、5.93mmol)で処理し、更に3分撹拌した。次いでこの反応混合物の一部(約8.3%、約0.8mL)を、2-メトキシアニリン(45.7mg、0.371mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に注射器により加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約2mL)と1M HCl(約1mL)との間で分配し(注意:本明細書に概説した手順に従った反応において、最終実施例に塩基性アミンが存在する場合、飽和NaHCO3水溶液を1M HClの代わりに後処理に使用した)、有機成分をブライン(1mL)で洗浄し、濃縮した。残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LC-MS保持時間 = 2.57分; m/z = 513.3[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 6H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 3H), 6.89 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 6.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.38 (br. s., 2H), 3.10 (s, 3H), 2.77 (dd, J=13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H)。
注記:引き続く反応において、実施例16が参照手順として示され、最終アミン投入が酸塩である場合、特に断らない限り、十分な追加のTEAを最終添加の前、間又は後で加えて前記アミンの遊離塩基を得る。
【０５２１】
[実施例JB-17]
【０５２２】
【化２１６】
0006738830.tif 000234
最終アミン投入としてo-トルイジンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-17を合成した。LC-MS保持時間 = 2.66分; m/z = 497.4[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０５２３】
[実施例JB-18]
【０５２４】
【化２１７】
0006738830.tif 000235
最終アミン投入として2-メチル-N-メチルアニリン、HClを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-18を合成した。LC-MS保持時間 = 2.82分; m/z = 511.4[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０５２５】
[実施例JB-19]
【０５２６】
【化２１８】
0006738830.tif 000236
最終アミン投入として3-クロロアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-19を合成した。LC-MS保持時間 = 2.57分; m/z = 517.2[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.01 (m, 8H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.38 (br s, 5H), 3.09 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 1H)。
【０５２７】
[実施例JB-20]
【０５２８】
【化２１９】
0006738830.tif 000237
最終アミン投入として3-メトキシアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-20を合成した。LC-MS保持時間 = 2.44分; m/z = 513.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.20 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.03 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.74 - 6.70 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.74 (dd, J=13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 1H)。
【０５２９】
[実施例JB-21]
【０５３０】
【化２２０】
0006738830.tif 000238
最終アミン投入として3-アミノピリジンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-21を合成した。LC-MS保持時間 = 2.18分; m/z = 484.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０５３１】
[実施例JB-22]
【０５３２】
【化２２１】
0006738830.tif 000239
最終アミン投入として4-クロロアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-22を合成した。LC-MS保持時間 = 2.59分; m/z = 517.3[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.33 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.02 (m, 7H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.79 (br. s., 3H), 3.09 (br. s., 3H), 2.74 (br. s., 1H), 2.51 (br. s., 1H)。
【０５３３】
[実施例JB-23]
【０５３４】
【化２２２】
0006738830.tif 000240
最終アミン投入として2-メトキシ-N-メチルアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-23を合成した。LC-MS保持時間 = 2.66分; m/z = 527.3[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.31 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.10 (m, 6H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 6.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (dd, J=13.6, 5.1 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 1H)。
【０５３５】
[実施例JB-24]
【０５３６】
【化２２３】
0006738830.tif 000241
最終アミン投入としてm-トルイジンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-24を合成した。LC-MS保持時間 = 2.55分; m/z = 497.3[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.15 (d, J=5.9 Hz, 4H), 7.03 (br. s., 2H), 6.97 - 6.88 (m, 4H), 6.84 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 2H), 6.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)。
【０５３７】
[実施例JB-25]
【０５３８】
【化２２４】
0006738830.tif 000242
最終アミン投入として3-メチル-N-メチルアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-25を合成した。LC-MS保持時間 = 2.70分; m/z = 511.3[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.29 - 7.19 (m, 4H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 7.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.35 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.81 (dd, J=13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。
【０５３９】
[実施例JB-26]
【０５４０】
【化２２５】
0006738830.tif 000243
最終アミン投入としてp-トルイジンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-26を合成した。LC-MS保持時間 = 1.71分; m/z = 497.3[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０５４１】
[実施例JB-27]
【０５４２】
【化２２６】
0006738830.tif 000244
最終アミン投入として4-メトキシアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-27を合成した。LC-MS保持時間 = 1.59分; m/z = 513.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.19 (d, J=4.0 Hz, 3H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 4H), 6.86 - 6.78 (m, 4H), 6.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.77 (dd, J=13.4, 5.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 3H)。
【０５４３】
[実施例JB-28]
【０５４４】
【化２２７】
0006738830.tif 000245
最終アミン投入として4-メトキシ-N-メチルアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-28を合成した。LC-MS保持時間 = 2.58分; m/z = 527.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.22 (br. s., 3H), 7.17 - 7.07 (m, 4H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 4H), 6.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.81 (dd, J=12.8, 4.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 1.91 (s, 6H)。
【０５４５】
[実施例JB-29]
【０５４６】
【化２２８】
0006738830.tif 000246
最終アミン投入として2-アミノピリミジンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-29を合成した。LC-MS保持時間 = 2.06分; m/z = 485.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  8.39 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.27 - 6.75 (m, 11H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.78 (dd, J=13.0, 5.7 Hz, 1H), 2.55 (dd, J=13.8, 7.9 Hz, 1H)。
【０５４７】
[実施例JB-30]
【０５４８】
【化２２９】
0006738830.tif 000247
最終アミン投入としてN,N-ジメチル-2-(メチルアミノ)アセトアミド、HClを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-30を合成した。LC-MS保持時間 = 2.23分; m/z = 506.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.26 - 7.05 (m, 5H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.64 (br. s., 3H), 2.58 (dd, J=13.0, 8.3 Hz, 1H)。
【０５４９】
[実施例JB-31]
【０５５０】
【化２３０】
0006738830.tif 000248
最終アミン投入として2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-31を合成した。LC-MS保持時間 = 1.49分; m/z = 510.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.96 (br. s., 1H), 7.47 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J=3.7 Hz, 3H), 6.87 (br. s., 4H), 6.78 (d, J=3.7 Hz, 3H), 6.23 (br. s., 1H), 4.24 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.97 (dt, J=16.5, 8.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.68 (dd, J=13.2, 5.9 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=12.7, 7.9 Hz, 1H)。
【０５５１】
[実施例JB-32]
【０５５２】
【化２３１】
0006738830.tif 000249
最終アミン投入としてイソキノリン-1-アミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-32を合成した。LC-MS保持時間 = 2.56分; m/z = 534.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  8.36 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 4H), 6.98 - 6.75 (m, 7H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.79 (dd, J=13.4, 5.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H)。
【０５５３】
[実施例JB-33]
【０５５４】
【化２３２】
0006738830.tif 000250
最終アミン投入として2-フェニルエタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-33を合成した。LC-MS保持時間 = 2.66分; m/z = 511.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.09 (m, 8H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.84 (dd, J=13.6, 4.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.56 (dd, J=13.6, 8.8 Hz, 1H)。
【０５５５】
[実施例JB-34]
【０５５６】
【化２３３】
0006738830.tif 000251
最終アミン投入として3-メトキシ-N-メチルアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-34を合成した。LC-MS保持時間 = 2.58分; m/z = 527.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.33 - 7.20 (m, 5H), 6.99 - 6.85 (m, 9H), 4.55 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.86 (dd, J=13.2, 7.1 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 1H)。
【０５５７】
[実施例JB-35]
【０５５８】
【化２３４】
0006738830.tif 000252
最終アミン投入として4-クロロ-N-メチルアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-35を合成した。LC-MS保持時間 = 2.69分; m/z = 531.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.18 (br. s., 3H), 7.05 (br. s., 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.82 (br. s., 2H), 6.07 (br. s., 1H), 4.33 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 6H), 2.71 (br. s., 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H)。
【０５５９】
[実施例JB-36]
【０５６０】
【化２３５】
0006738830.tif 000253
最終アミン投入として1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-アミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-36を合成した。LC-MS保持時間 = 2.12分; m/z = 523.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.60 (br. s., 1H), 7.27 - 7.10 (m, 5H), 7.00 - 6.74 (m, 7H), 4.53 (t, J=6.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.81 (dd, J=13.1, 7.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=13.1, 6.7 Hz, 1H)。
【０５６１】
[実施例JB-37]
【０５６２】
【化２３６】
0006738830.tif 000254
最終アミン投入として3-クロロ-N-メチルアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-37を合成した。LC-MS保持時間 = 1.61分; m/z = 531.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 4H), 7.09 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.78 (dd, J=13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H)。
【０５６３】
[実施例JB-38]
【０５６４】
【化２３７】
0006738830.tif 000255
最終アミン投入として(2-フルオロフェニル)メタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-38を合成した。LC-MS保持時間 = 1.60分; m/z = 515.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.39 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 7H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.81 (dd, J=13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=13.2, 8.4 Hz, 1H)。
【０５６５】
[実施例JB-39]
【０５６６】
【化２３８】
0006738830.tif 000256
最終アミン投入としてピリジン-2-イルメタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-39を合成した。LC-MS保持時間 = 2.26分; m/z = 498.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  8.47 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 6H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.82 (dd, J=13.4, 5.0 Hz, 1H), 2.55 (dd, J=13.8, 8.3 Hz, 1H)。
【０５６７】
[実施例JB-40]
【０５６８】
【化２３９】
0006738830.tif 000257
最終アミン投入としてN-メチル-1,1-ジフェニルメタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-40を合成した。LC-MS保持時間 = 2.98分; m/z = 587.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.37 - 7.12 (m, 13H), 7.05 - 6.93 (m, 4H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.80 (dd, J=13.4, 5.7 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (dd, J=13.4, 7.9 Hz, 1H)。
【０５６９】
[実施例JB-41]
【０５７０】
【化２４０】
0006738830.tif 000258
最終アミン投入として1-(4-エチルフェニル)-N-メチルメタンアミン、HClを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-41を合成した。LC-MS保持時間 = 1.99分; m/z = 539.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.26 - 7.12 (m, 9H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.14 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.86 (dd, J=13.6, 5.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 2.52 (br. s., 3H), 1.17 (t, J=7.7 Hz, 3H)。
【０５７１】
[実施例JB-42]
【０５７２】
【化２４１】
0006738830.tif 000259
最終アミン投入としてラセミ体の1-メチル-3-フェニルピペラジンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-42を合成した。LC-MS保持時間 = 2.56分; m/z = 566.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMRスペクトル分析は、ジアステレオマーの1:1混合物であることを示唆する独特のシグナルを示している。
【０５７３】
[実施例JB-43]
【０５７４】
【化２４２】
0006738830.tif 000260
最終アミン投入としてチアゾール-2-イルメタンアミン、HClを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-43を合成した。LC-MS保持時間 = 1.24分; m/z = 504.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.70 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.06 (m, 6H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 1H)。
【０５７５】
[実施例JB-44]
【０５７６】
【化２４３】
0006738830.tif 000261
最終アミン投入として2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン、HClを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-44を合成した。LC-MS保持時間 = 2.14分; m/z = 510.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  8.53 (s, 1H), 8.47 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.16 - 6.95 (m, 5H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.48 (br. s., 1H), 4.66 - 4.50 (m, 4H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.91 (s, 3H). 3.05 (s, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H)。
【０５７７】
[実施例JB-45]
【０５７８】
【化２４４】
0006738830.tif 000262
最終アミン投入としてキノリン-3-イルメタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-45を合成した。LC-MS保持時間 = 2.46分; m/z = 548.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  8.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 4H), 6.91 (d, J=4.4 Hz, 5H), 4.51 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.83 (dd, J=13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H)。
【０５７９】
[実施例JB-46]
【０５８０】
【化２４５】
0006738830.tif 000263
最終アミン投入として3,5-ジフルオロアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-46を合成した。LC-MS保持時間 = 2.22分; m/z = 519.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.23 - 6.32 (m, 13H), 4.31 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H)。
【０５８１】
[実施例JB-47]
【０５８２】
【化２４６】
0006738830.tif 000264
最終アミン投入として(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-47を合成した。LC-MS保持時間 = 2.49分; m/z = 563.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  8.42 (s, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 7.07 (br. s., 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.55 - 6.45 (m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (dd, J=13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H)。
【０５８３】
[実施例JB-48]
【０５８４】
【化２４７】
0006738830.tif 000265
最終アミン投入として2,5-ジフルオロアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-48を合成した。LC-MS保持時間 = 2.39分; m/z = 519.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０５８５】
[実施例JB-49]
【０５８６】
【化２４８】
0006738830.tif 000266
最終アミン投入として5-クロロ-2-フルオロアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-49を合成した。LC-MS保持時間 = 1.48分; m/z = 535.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.45 - 6.39 (m, 13H), 4.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H)。
【０５８７】
[実施例JB-50]
【０５８８】
【化２４９】
0006738830.tif 000267
最終アミン投入として4-フルオロアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-50を合成した。LC-MS保持時間 = 2.42分; m/z = 501.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.21 - 7.05 (m, 9H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 1H)。
【０５８９】
[実施例JB-51]
【０５９０】
【化２５０】
0006738830.tif 000268
最終アミン投入として3,4-ジフルオロアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-51を合成した。LC-MS保持時間 = 1.47分; m/z = 519.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 6.84 (m, 9H), 6.76 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.35 (br. s., 1H), 4.34 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H)。
【０５９１】
[実施例JB-52]
【０５９２】
【化２５１】
0006738830.tif 000269
最終アミン投入として3-(4-アミノフェニル)-1,1-ジメチル尿素を2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-52を合成した。LC-MS保持時間 = 2.19分; m/z = 569.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  8.25 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=2.6 Hz, 3H), 7.03 (br. s., 2H), 6.98 - 6.93 (m, 4H), 6.80 (d, J=3.7 Hz, 2H), 6.38 (br. s., 1H), 4.38 (見かけq, J=7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 2.77 (dd, J=13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.54 (d, J=7.7 Hz, 1H)。
【０５９３】
[実施例JB-53]
【０５９４】
【化２５２】
0006738830.tif 000270
最終アミン投入としてラセミ体の2-フェニルピペリジン、HClを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-53を合成した。LC-MS保持時間 = 2.00分; m/z = 551.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMRスペクトル分析は、ジアステレオマーの1:1混合物であることを示唆する独特のシグナルを示している。
【０５９５】
[実施例JB-54]
【０５９６】
【化２５３】
0006738830.tif 000271
最終アミン投入として(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタンアミン、2HClを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-54を合成した。LC-MS保持時間 = 2.24分; m/z = 551.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０５９７】
[実施例JB-55]
【０５９８】
【化２５４】
0006738830.tif 000272
最終アミン投入として(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-55を合成した。LC-MS保持時間 = 2.08分; m/z = 501.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.52 (s, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 5H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.56 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 1H)。
【０５９９】
[実施例JB-56]
【０６００】
【化２５５】
0006738830.tif 000273
最終アミン投入としてフェニルメタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-56を合成した。LC-MS保持時間 = 2.55分; m/z = 497.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.35 - 7.07 (m, 10H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.82 (dd, J=13.0, 5.0 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=13.2, 8.4 Hz, 1H)。
【０６０１】
[実施例JB-57]
【０６０２】
【化２５６】
0006738830.tif 000274
最終アミン投入として(3-フルオロフェニル)メタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-57を合成した。LC-MS保持時間 = 1.60分; m/z = 515.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.02 (m, 8H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.81 (dd, J=13.6, 5.1 Hz, 1H), 2.55 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1H)。
【０６０３】
[実施例JB-58]
【０６０４】
【化２５７】
0006738830.tif 000275
最終アミン投入としてラセミ体の1-(6-メチルピリジン-2-イル)エタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-58を合成した。LC-MS保持時間 = 1.65分; m/z = 526.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMRスペクトル分析は、ジアステレオマーの1:1混合物であることを示唆する独特のシグナルを示している。
【０６０５】
[実施例JB-59]
【０６０６】
【化２５８】
0006738830.tif 000276
最終アミン投入として(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-59を合成した。LC-MS保持時間 = 1.35分; m/z = 502.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.32 - 7.06 (m, 5H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.38 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H)。
【０６０７】
[実施例JB-60]
【０６０８】
【化２５９】
0006738830.tif 000277
最終アミン投入としてラセミ体の1-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-60を合成した。LC-MS保持時間 = 2.33分; m/z = 529.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  ジアステレオマーの1:1混合物  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.30 - 7.08 (m, 5H), 7.01 - 6.82 (m, 5H), 6.45 - 6.35 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 3.80 (br. s., 1.5H), 3.80 (s, 1.5H), 3.64 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.13 (s, 1.5H), 3.08 (s, 1.5H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.14 (s, 1.5H), 2.10 (s, 1.5H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 1.5H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 1.5H)。
【０６０９】
[実施例JB-61]
【０６１０】
【化２６０】
0006738830.tif 000278
最終アミン投入として3-アミノベンズアミドを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-61を合成した。LC-MS保持時間 = 2.09分; m/z = 526.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.90 (br. s., 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.38 - 6.88 (m, 10H), 6.78 (d, J=3.7 Hz, 2H), 6.22 (br. s., 1H), 4.32 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.70 (br. s., 1H), 2.53 - 2.48 (m, 1H)。
【０６１１】
[実施例JB-62]
【０６１２】
【化２６１】
0006738830.tif 000279
最終アミン投入としてメチル(4-アミノフェニル)カルバメート、HClを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-62を合成した。LC-MS保持時間 = 1.28分; m/z = 556.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  9.55 (br. s., 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.20 - 6.92 (m, 9H), 6.79 (br. s., 2H), 6.24 (br. s., 1H), 4.42 - 4.33 (m, J=6.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H)。
【０６１３】
[実施例JB-63]
【０６１４】
【化２６２】
0006738830.tif 000280
最終アミン投入として(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-63を合成した。LC-MS保持時間 = 1.60分; m/z = 501.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.25 - 7.08 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.42 (br. s., 1H), 4.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 2H), 3.80 (s, 4H), 3.57 (s, 4H), 2.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=13.4, 8.3 Hz, 1H)。
【０６１５】
[実施例JB-64]
【０６１６】
【化２６３】
0006738830.tif 000281
最終アミン投入としてラセミ体の1-(2-メチルチアゾール-4-イル)エタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-64を合成した。LC-MS保持時間 = 1.79分; m/z = 532.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  ジアステレオマーの1:1混合物. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.22 (t, J=7.5 Hz, 3H), 7.14 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 4H), 6.86 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.43 (dd, J=18.3, 8.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 3H), 3.80 (s, 1.5H), 3.80 (s, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 3.09 (s, 1.5H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.61 (s, 1.5H), 2.57 (s, 1.5H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 1.5H), 1.23 (d, J=6.6 Hz, 1.5H)。
【０６１７】
[実施例JB-65]
【０６１８】
【化２６４】
0006738830.tif 000282
最終アミン投入としてラセミ体の1-(ピリジン-3-イル)エタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-65を合成した。LC-MS保持時間 = 2.31分; m/z = 512.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  ジアステレオマーの1:1混合物.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  8.52 (br. s., 1H), 8.45 - 8.36 (m, 1H), 7.71 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 - 6.92 (m, 8H), 6.86 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.41 - 6.30 (m, 1H), 4.43 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 1.5H), 3.80 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 3.08 (s, 1.5H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 1.5H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 1.5H)。
【０６１９】
[実施例JB-66及びJB-67]
【０６２０】
【化２６５】
0006738830.tif 000283
最終アミン投入として(1H-インダゾール-3-イル)メタンアミンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-66及びJB-67を合成した。実施例66として: LC-MS保持時間 = 1.56分; m/z = 537.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  実施例67: LC-MS保持時間 = 1.64分; m/z = 537.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.09 (m, 5H), 6.98 - 6.73 (m, 6H), 4.59 - 4.45 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.88 (dd, J=13.2, 7.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H)。
【０６２１】
[実施例JB-68]
【０６２２】
【化２６６】
0006738830.tif 000284
最終アミン投入としてラセミ体の1-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)エタンアミン、2HClを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-68を合成した。LC-MS保持時間 = 2.05分; m/z = 516.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMRスペクトル分析は、ジアステレオマーの1:1混合物であることを示唆する独特のシグナルを示している。
【０６２３】
[実施例JB-69]
【０６２４】
【化２６７】
0006738830.tif 000285
最終アミン投入として3-((メチルアミノ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オンを2-メトキシアニリン、HClの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-69を合成した。LC-MS保持時間 = 2.03分; m/z = 518.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.07 - 6.84 (m, 6H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 4H)。
【０６２５】
[実施例JB-70]
【０６２６】
【化２６８】
0006738830.tif 000286
中間体JB-6のHCl塩(280mg、0.803mmol)のDCM(2mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.010mL、1.1mmol)のDCM(3mL)中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでDCM(1.1mL)中のTEA(0.358mL、2.57mmol)を加え、反応混合物を0℃で3分間撹拌した。粗製の反応混合物の一部(約0.8mL)を、5-メチルインドリン(32.1mg、0.241mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約2mL)と1M HCl(約1mL)との間で分配し(注意:本明細書に概説した手順に従った反応において、最終実施例に塩基性アミンが存在する場合、飽和NaHCO3水溶液を1M HClの代わりに後処理に使用した)、有機成分をブライン(1mL)で洗浄し、濃縮した。残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(5.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.88分; m/z = 551.5 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.24 - 7.04 (m, 4H), 7.00 - 6.66 (m, 8H), 6.21 (br. s., 1H), 4.18 (見かけq, J=7.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.68 (br. s., 1H), 2.47 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０６２７】
[実施例JB-71]
【０６２８】
【化２６９】
0006738830.tif 000287
最終アミン投入として2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを5-メチルインドリンの代わりに用い、実施例JB-70にて上記した手順を用いて、実施例JB-71を合成した。LC-MS保持時間 = 2.56分; m/z = 538.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  8.05 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 3H), 6.94 (br. s., 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 6.55 (br. s., 1H), 4.18 - 4.00 (m, 5H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 3.04 (t, J=8.3 Hz, 2H), 2.69 (dd, J=13.2, 6.2 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 1.34 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０６２９】
[実施例JB-72]
【０６３０】
【化２７０】
0006738830.tif 000288
最終アミン投入として4-クロロインドリンを5-メチルインドリンの代わりに用い、実施例JB-70にて上記した手順を用いて、実施例JB-72を合成した。LC-MS保持時間 = 2.06分; m/z = 571.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 4H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 4H), 6.76 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.37 (br. s., 1H), 4.17 (見かけq, J=7.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 4H), 3.59 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.00 (br. s., 2H), 2.71 (dd, J=13.2, 5.9 Hz, 1H), 2.45 (dd, J=13.2, 7.7 Hz, 1H), 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０６３１】
[実施例JB-73]
【０６３２】
【化２７１】
0006738830.tif 000289
最終アミン投入としてインドリンを5-メチルインドリンの代わりに用い、実施例JB-70にて上記した手順を用いて、実施例JB-73を合成した。LC-MS保持時間 = 2.76分; m/z = 537.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.23 - 7.09 (m, 6H), 6.98 - 6.81 (m, 5H), 6.76 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.38 (br. s., 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.98 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.69 (dd, J=12.7, 5.7 Hz, 1H), 2.45 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０６３３】
[実施例JB-74]
【０６３４】
【化２７２】
0006738830.tif 000290
最終アミン投入として5-メトキシ-7-メチルインドリンを5-メチルインドリンの代わりに用い、実施例JB-70にて上記した手順を用いて、実施例JB-74を合成した。LC-MS保持時間 = 2.85分; m/z = 581.5 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.20 (br. s., 3H), 6.86 (d, J=15.0 Hz, 6H), 6.65 (br. s., 1H), 6.52 (br. s., 1H), 6.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.81 (br. s., 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.45 (dd, J=13.4, 7.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０６３５】
[実施例JB-75]
【０６３６】
【化２７３】
0006738830.tif 000291
最終アミン投入として1H-インドールを5-メチルインドリンの代わりに用い、実施例JB-70にて上記した手順を用いて、実施例JB-75を合成した。LC-MS保持時間 = 1.98分; m/z = 535.5 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.91 - 6.76 (m, 4H), 6.70 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.15 (見かけq, J=7.3 Hz, 1H), 4.02 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 2.73 - 2.69 (m, J=5.5 Hz, 1H), 2.46 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０６３７】
[実施例JB-76]
【０６３８】
【化２７４】
0006738830.tif 000292
最終アミン投入として5,7-ジクロロインドリンを5-メチルインドリンの代わりに用い、実施例JB-70にて上記した手順を用いて、実施例JB-76を合成した。LC-MS保持時間 = 2.92分; m/z = 605.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６３９】
[実施例JB-77]
【０６４０】
【化２７５】
0006738830.tif 000293
最終アミン投入として1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-77を合成した。LC-MS保持時間 = 2.11分; m/z = 508.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  8.35 (br. s., 1H), 8.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.31 - 6.83 (m, 9H), 6.70 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.48 (br. s., 1H), 4.23 (br. s., 1H), 3.76 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 7.73 -2.68 (m., 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H)。
【０６４１】
[実施例JB-78]
【０６４２】
【化２７６】
0006738830.tif 000294
最終アミン投入として4,5,6,7-テトラフルオロ-1H-インドールを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-78を合成した。LC-MS保持時間 = 2.53分; m/z = 579.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６４３】
[実施例JB-79]
【０６４４】
【化２７７】
0006738830.tif 000295
最終アミン投入として2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシドを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-79を合成した。LC-MS保持時間 = 2.19分; m/z = 559.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６４５】
[実施例JB-80]
【０６４６】
【化２７８】
0006738830.tif 000296
最終アミン投入として1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-80を合成した。LC-MS保持時間 = 1.25分; m/z = 506.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  9.03 (s, 1H), 8.33 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.10 (br. s., 3H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.75 (br. s., 3H), 6.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 1H)。
【０６４７】
[実施例JB-81]
【０６４８】
【化２７９】
0006738830.tif 000297
最終アミン投入として4-エトキシ-N-メチルアニリンを2-メトキシアニリンの代わりに用い、実施例JB-16にて上記した手順を用いて、実施例JB-81を合成した。LC-MS保持時間 = 2.58分; m/z = 527.5 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６４９】
[実施例CA-1]
【０６５０】
【化２８０】
0006738830.tif 000298
中間体JB-2のHCl塩(35mg、0.11mmol)のDCE(0.50mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.014mL、0.16mmol)のDCE(0.25mL)中撹拌溶液にゆっくり加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物をTEA(0.049mL、0.35mmol)のDCE(0.25mL)中溶液で処理し、0℃で5分間撹拌し、次いで4-クロロインドリン(33.5mg、0.218mmol)のDCE(0.25mL)中溶液に加えた。反応物を密封し、室温で2時間振盪し、濃縮し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LC-MS保持時間 = 2.70分; m/z = 543.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 5H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.71 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.44 (dd, J=13.6, 7.7 Hz, 1H)。
【０６５１】
最終アミン投入として適切な代替前駆体を4-クロロインドリンの代わりに用い、実施例CA-1にて上記した手順を用いて、実施例CA-2からCA-66を合成した。
【０６５２】
[実施例CA-2]
【０６５３】
【化２８１】
0006738830.tif 000299
LC-MS保持時間 = 2.67分; m/z = 523.1[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.17 - 7.08 (m, 3H), 7.06 - 6.96 (m, 5H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 6.70 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.01 (見かけq, J=8.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.68 (dd, J=13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=13.2, 7.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)。
【０６５４】
[実施例CA-3]
【０６５５】
【化２８２】
0006738830.tif 000300
LC-MS保持時間 = 1.83分; m/z = 577.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６５６】
[実施例CA-4]
【０６５７】
【化２８３】
0006738830.tif 000301
LC-MS保持時間 = 2.74分; m/z = 533.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６５８】
[実施例CA-5]
【０６５９】
【化２８４】
0006738830.tif 000302
LC-MS保持時間 = 2.73分; m/z = 533.1[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.83 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 5H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.30 (br. s., 1H), 4.34 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H)。
【０６６０】
[実施例CA-6]
【０６６１】
【化２８５】
0006738830.tif 000303
LC-MS保持時間 = 2.43分; m/z = 508.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６６２】
[実施例CA-7]
【０６６３】
【化２８６】
0006738830.tif 000304
LC-MS保持時間 = 2.51分; m/z =501.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６６４】
[実施例CA-8]
【０６６５】
【化２８７】
0006738830.tif 000305
LC-MS保持時間 =2.34分; m/z = 534.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６６６】
[実施例CA-9]
【０６６７】
【化２８８】
0006738830.tif 000306
LC-MS保持時間 = 1.43分; m/z = 508.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６６８】
[実施例CA-10]
【０６６９】
【化２８９】
0006738830.tif 000307
LC-MS保持時間 = 1.45分; m/z = 501.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 5H), 6.76 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.74 (dd, J=13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.47 (m, 1H)。
【０６７０】
[実施例CA-11]
【０６７１】
【化２９０】
0006738830.tif 000308
LC-MS保持時間 = 2.80分; m/z = 523.5 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６７２】
[実施例CA-12]
【０６７３】
【化２９１】
0006738830.tif 000309
LC-MS保持時間 = 1.64分; m/z = 551.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６７４】
[実施例CA-13]
【０６７５】
【化２９２】
0006738830.tif 000310
LC-MS保持時間 = 2.76分; m/z = 511.5 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６７６】
[実施例CA-14]
【０６７７】
【化２９３】
0006738830.tif 000311
LC-MS保持時間 = 1.68分; m/z = 511.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６７８】
[実施例CA-15]
【０６７９】
【化２９４】
0006738830.tif 000312
LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 508.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６８０】
[実施例CA-16]
【０６８１】
【化２９５】
0006738830.tif 000313
LC-MS保持時間 = 1.59分; m/z = 561.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６８２】
[実施例CA-17]
【０６８３】
【化２９６】
0006738830.tif 000314
LC-MS保持時間 = 2.17分; m/z = 540.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６８４】
[実施例CA-18]
【０６８５】
【化２９７】
0006738830.tif 000315
LC-MS保持時間 = 2.88分; m/z = 575.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６８６】
[実施例CA-19]
【０６８７】
【化２９８】
0006738830.tif 000316
LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z = 525.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６８８】
[実施例CA-20]
【０６８９】
【化２９９】
0006738830.tif 000317
LC-MS保持時間 = 2.96分; m/z = 539.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 4H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J=5.5 Hz, 2H), 6.36 (br. s., 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 1.25 (s, 9H)。
【０６９０】
[実施例CA-21]
【０６９１】
【化３００】
0006738830.tif 000318
LC-MS保持時間 = 1.83分; m/z = 525.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６９２】
[実施例CA-22]
【０６９３】
【化３０１】
0006738830.tif 000319
LC-MS保持時間 = 1.25分; m/z = 526.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６９４】
[実施例CA-23]
【０６９５】
【化３０２】
0006738830.tif 000320
LC-MS保持時間 = 2.78分; m/z = 511.5 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.20 - 7.11 (m, 4H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.61 (dq, J=14.1, 7.3 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.86 (dd, J=13.6, 5.1 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=13.4, 8.3 Hz, 1H), 0.92 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０６９６】
[実施例CA-24]
【０６９７】
【化３０３】
0006738830.tif 000321
LC-MS保持時間 = 1.28分; m/z = 540.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０６９８】
[実施例CA-25]
【０６９９】
【化３０４】
0006738830.tif 000322
LC-MS保持時間 = 2.90分; m/z = 525.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７００】
[実施例CA-26]
【０７０１】
【化３０５】
0006738830.tif 000323
LC-MS保持時間 = 1.62分; m/z = 567.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７０２】
[実施例CA-27]
【０７０３】
【化３０６】
0006738830.tif 000324
LC-MS保持時間 = 1.39分; m/z = 550.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７０４】
[実施例CA-28]
【０７０５】
【化３０７】
0006738830.tif 000325
LC-MS保持時間 = 1.61分; m/z = 551.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７０６】
[実施例CA-29]
【０７０７】
【化３０８】
0006738830.tif 000326
LC-MS保持時間 = 1.75分; m/z = 559.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７０８】
[実施例CA-30]
【０７０９】
【化３０９】
0006738830.tif 000327
LC-MS保持時間 = 1.61分; m/z = 551.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７１０】
[実施例CA-31]
【０７１１】
【化３１０】
0006738830.tif 000328
LC-MS保持時間 = 1.76分; m/z = 559.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７１２】
[実施例CA-32]
【０７１３】
【化３１１】
0006738830.tif 000329
LC-MS保持時間 = 1.84分; m/z = 589.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７１４】
[実施例CA-33]
【０７１５】
【化３１２】
0006738830.tif 000330
LC-MS保持時間 = 2.85分; m/z = 575.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７１６】
[実施例CA-34]
【０７１７】
【化３１３】
0006738830.tif 000331
LC-MS保持時間 = 1.65分; m/z = 567.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７１８】
[実施例CA-35]
【０７１９】
【化３１４】
0006738830.tif 000332
LC-MS保持時間 = 2.71分; m/z = 567.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７２０】
[実施例CA-36]
【０７２１】
【化３１５】
0006738830.tif 000333
LC-MS保持時間 = 2.80分; m/z = 575.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７２２】
[実施例CA-37]
【０７２３】
【化３１６】
0006738830.tif 000334
LC-MS保持時間 = 2.79分; m/z = 559.5 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７２４】
[実施例CA-38]
【０７２５】
【化３１７】
0006738830.tif 000335
LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 550.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７２６】
[実施例CA-39]
【０７２７】
【化３１８】
0006738830.tif 000336
LC-MS保持時間 = 2.49分; m/z = 574.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７２８】
[実施例CA-40]
【０７２９】
【化３１９】
0006738830.tif 000337
LC-MS保持時間 = 2.72分; m/z = 541.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７３０】
[実施例CA-41]
【０７３１】
【化３２０】
0006738830.tif 000338
LC-MS保持時間 = 2.88分; m/z = 539.5 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７３２】
[実施例CA-42]
【０７３３】
【化３２１】
0006738830.tif 000339
LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z = 540.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７３４】
[実施例CA-43]
【０７３５】
【化３２２】
0006738830.tif 000340
LC-MS保持時間 = 2.41分; m/z = 616.1[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７３６】
[実施例CA-44]
【０７３７】
【化３２３】
0006738830.tif 000341
LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 632.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７３８】
[実施例CA-45]
【０７３９】
【化３２４】
0006738830.tif 000342
LC-MS保持時間 = 2.65分; m/z = 548.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７４０】
[実施例CA-46]
【０７４１】
【化３２５】
0006738830.tif 000343
LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 576.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７４２】
[実施例CA-47]
【０７４３】
【化３２６】
0006738830.tif 000344
LC-MS保持時間 = 1.38分; m/z = 632.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７４４】
[実施例CA-48]
【０７４５】
【化３２７】
0006738830.tif 000345
LC-MS保持時間 = 1.25分; m/z = 573.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  7.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 4H), 7.07 (br. s., 3H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J=4.4 Hz, 2H), 6.30 (br. s., 1H), 4.45 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H)。
【０７４６】
[実施例CA-49]
【０７４７】
【化３２８】
0006738830.tif 000346
LC-MS保持時間 = 1.68分; m/z = 551.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７４８】
[実施例CA-50]
【０７４９】
【化３２９】
0006738830.tif 000347
LC-MS保持時間 = 2.73分; m/z = 551.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７５０】
[実施例CA-51]
【０７５１】
【化３３０】
0006738830.tif 000348
LC-MS保持時間 = 1.32分; m/z = 518.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７５２】
[実施例CA-52]
【０７５３】
【化３３１】
0006738830.tif 000349
LC-MS保持時間 = 1.25分; m/z = 492.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７５４】
[実施例CA-56]
【０７５５】
【化３３２】
0006738830.tif 000350
LC-MS保持時間 = 2.67分; m/z = 553.5 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７５６】
[実施例CA-58]
【０７５７】
【化３３３】
0006738830.tif 000351
LC-MS保持時間 = 2.64分; m/z = 609.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７５８】
[実施例CA-59]
【０７５９】
【化３３４】
0006738830.tif 000352
LC-MS保持時間 = 1.19分; m/z = 534.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７６０】
[実施例CA-60]
【０７６１】
【化３３５】
0006738830.tif 000353
LC-MS保持時間 = 2.61分; m/z = 551.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７６２】
[実施例CA-61]
【０７６３】
【化３３６】
0006738830.tif 000354
LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 507.9 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７６４】
[実施例CA-62]
【０７６５】
【化３３７】
0006738830.tif 000355
LC-MS保持時間 = 2.38分; m/z = 522.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７６６】
[実施例CA-63]
【０７６７】
【化３３８】
0006738830.tif 000356
LC-MS保持時間 = 3.09分; m/z = 584.4 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７６８】
[実施例CA-64]
【０７６９】
【化３３９】
0006738830.tif 000357
LC-MS保持時間 = 1.66分; m/z = 551.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７７０】
[実施例CA-65]
【０７７１】
【化３４０】
0006738830.tif 000358
LC-MS保持時間 = 2.53分; m/z = 555.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７７２】
[実施例CA-66]
【０７７３】
【化３４１】
0006738830.tif 000359
LC-MS保持時間 = 1.60分; m/z = 577.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７７４】
[実施例ZY-1]
【０７７５】
【化３４２】
0006738830.tif 000360
中間体ZY-5のHCl塩(55mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.018mL、0.13mmol)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.014mL、0.16mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に加え、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。次いで、DCM(0.5mL)及びTEA(0.073mL、0.52mmol)中の2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(23.6mg、0.196mmol)を反応混合物に加え、室温で2時間撹拌を続けた。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(24.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.22分; m/z = 571.1 [M-H]-.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  9.49 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.90 (br. s., 1H), 6.66 (br. s., 1H), 6.39 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.06 (br. s., 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (dd, J=18.3, 9.2 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H)。
【０７７６】
[実施例ZY-2]
【０７７７】
【化３４３】
0006738830.tif 000361
中間体ZY-3のHCl塩(50mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.036mL、0.26mmol)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.011mL、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、DCM(0.5mL)及びTEA(0.054mL、0.39mmol)中の2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(17.2mg、0.143mmol)を反応混合物に加え、室温で2時間撹拌を続けた。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(3.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.49分; m/z = 536.9 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3.5分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７７８】
[実施例ZY-8]
【０７７９】
【化３４４】
0006738830.tif 000362
最終アミン投入としてインドリンを2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに用い、実施例ZY-1にて上記した手順を用いて、実施例ZY-8を合成した。LC-MS保持時間 = 1.47分; m/z = 572.6 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７８０】
[実施例ZY-9]
【０７８１】
【化３４５】
0006738830.tif 000363
最終アミン投入としてN-エチルアニリンを2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに用い、実施例ZY-1にて上記した手順を用いて、実施例ZY-9を合成した。LC-MS保持時間 = 1.71分; m/z = 574.6 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７８２】
[実施例ZY-10]
【０７８３】
【化３４６】
0006738830.tif 000364
最終アミン投入としてp-トルイジンを2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに用い、実施例ZY-1にて上記した手順を用いて、実施例ZY-10を合成した。LC-MS保持時間 = 1.47分; m/z = 560.5 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７８４】
[実施例ZY-11]
【０７８５】
【化３４７】
0006738830.tif 000365
最終アミン投入として4-(t-ブチル)アニリンを2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに用い、実施例ZY-1にて上記した手順を用いて、実施例ZY-11を合成した。LC-MS保持時間 = 1.75分; m/z = 602.7 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７８６】
[実施例ZY-12]
【０７８７】
【化３４８】
0006738830.tif 000366
最終アミン投入として5-フルオロインドリンを2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに用い、実施例ZY-1にて上記した手順を用いて、実施例ZY-12を合成した。LC-MS保持時間 = 1.47分; m/z = 590.2 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７８８】
[実施例ZY-15]
【０７８９】
【化３４９】
0006738830.tif 000367
最終アミン投入として7-フルオロインドリンを2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに用い、実施例ZY-1にて上記した手順を用いて、実施例ZY-15を合成した。LC-MS保持時間 = 2.36分; m/z = 590.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７９０】
[実施例ZY-18]
【０７９１】
【化３５０】
0006738830.tif 000368
最終アミン投入として5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに用い、実施例ZY-1にて上記した手順を用いて、実施例ZY-18を合成した。LC-MS保持時間 = 2.04分; m/z = 572.1[M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７９２】
実施例CA-113からCA-120において、以下の手順を使用した:
中間体ZY-5のHCl塩(380mg、1.0mmol)及びトリエチルアミン(280μL、2.0mmol)のDCM(5.0mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(130μL、1.5mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に滴下添加し、反応混合物を窒素下0℃で1時間撹拌した。次いでトリエチルアミン(490μL、3.5mmol)のDCM(2.5mL)中溶液を加え、反応混合物を5分間撹拌した。次いで粗製の反応混合物の一部(1mL)を適切なアニリン(0.20mmol)のDCM(0.25mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で終夜振盪した。反応物をMeOH(0.5mL)で希釈し、濃縮乾固し、DMF(1mL)中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、関係する標題化合物を得た。
【０７９３】
[実施例CA-113]
【０７９４】
【化３５１】
0006738830.tif 000369
LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z =561.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７９５】
[実施例CA-114]
【０７９６】
【化３５２】
0006738830.tif 000370
LC-MS保持時間 = 2.14分; m/z = 547.2  [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７９７】
[実施例CA-115]
【０７９８】
【化３５３】
0006738830.tif 000371
LC-MS保持時間 = 2.75分; m/z = 545.9 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０７９９】
[実施例CA-116]
【０８００】
【化３５４】
0006738830.tif 000372
LC-MS保持時間 = 1.57分; m/z = 579.9 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０８０１】
[実施例CA-117]
【０８０２】
【化３５５】
0006738830.tif 000373
LC-MS保持時間 = 1.69分; m/z = 577.9 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０８０３】
[実施例CA-118]
【０８０４】
【化３５６】
0006738830.tif 000374
LC-MS保持時間 = 1.54分; m/z = 591.0 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０８０５】
[実施例CA-119]
【０８０６】
【化３５７】
0006738830.tif 000375
LC-MS保持時間 = 2.47分; m/z = 590.3 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０８０７】
[実施例CA-120]
【０８０８】
【化３５８】
0006738830.tif 000376
LC-MS保持時間 = 1.33分; m/z = 560.9 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０８０９】
[実施例CA-121]
【０８１０】
【化３５９】
0006738830.tif 000377
LC-MS保持時間 = 1.41分; m/z  = 575.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220)。
【０８１１】
[実施例VN-1及びVN-2]
【０８１２】
【化３６０】
0006738830.tif 000378
最終アミン投入として2-(ピロリジン-2-イル)ピリジンを2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに用い、実施例ZY-1にて上記した手順を用いて、実施例VN-1及びVN-2を合成した。分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子CH3CN、水、NH4OAc)により精製して、実施例VN-1(39.2mg)及び実施例VN-2(21.2mg)を得た。
実施例VN-1: LC-MS保持時間  = 1.53分; m/z = 601.1 [M+H]+.  ((カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 - 8.15 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (見かけt, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 1H), 6.79 - 6.58 (m, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 2H), 5.08 - 4.85 (m, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 3H)。
実施例VN-2: LC-MS保持時間  = 1.58分; m/z = 601.1 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.85 - 6.65 (m, 1H), 6.53 - 6.43 (m, 2H), 5.25 - 5.02 (m, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.50 (m, 3H)。
【０８１３】
[実施例VN-3及びVN-4]
【０８１４】
【化３６１】
0006738830.tif 000379
最終アミン投入として2-フェニルピロリジンを2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに用い、実施例ZY-1にて上記した手順を用いて、実施例VN-3及びVN-4を合成した。分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子CH3CN、水、NH4OAc)により精製して、実施例VN-3(24.3mg)及び実施例VN-4(9.7mg)を得た。
実施例VN-3: LC-MS保持時間  = 1.82分; m/z = 600.5 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.35 (見かけd, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (見かけd, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 6H), 7.06 (見かけt, J = 9.9 Hz, 1H), 6.73 (見かけd, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (見かけd, J = 5.1 Hz, 2H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.28 (s,3H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 3H)。
実施例VN-4 : LC-MS保持時間  = 1.85分; m/z = 600.6 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.35 (見かけd, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (見かけd, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 6H), 7.06 (見かけt, J = 9.9 Hz, 1H), 6.73 (見かけd, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (見かけd, J = 5.1 Hz, 2H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.48 - 3.16 (m, 5H), 3.06 - 2.87 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 3H)。
【０８１５】
[実施例ZY-19]
【０８１６】
【化３６２】
0006738830.tif 000380
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.016mL、0.18mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、中間体ZY-5のHCl塩(50mg、0.12mmol)及びTEA(0.017mL、0.12mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いでDCM(0.5mL)及びTEA(0.066mL、0.47mmol)中の4-クロロ-1H-インダゾール(27.2mg、0.18mmol)を加え、反応混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(4.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.48分; m/z = 605.4 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８１７】
[実施例ZY-20]
【０８１８】
【化３６３】
0006738830.tif 000381
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.016mL、0.18mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、中間体ZY-5のHCl塩(50mg、0.12mmol)及びTEA(0.017mL、0.12mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで5-フルオロ-1H-インダゾール(24.3mg、0.18mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.066mL、0.47mmol)中溶液を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(10.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.43分; m/z = 589.5 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８１９】
[実施例VN-5]
【０８２０】
【化３６４】
0006738830.tif 000382
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.022g、0.16mmol)のCH2Cl2(0.5mL)中溶液に、窒素下0℃で中間体ZY-5のHCl塩(0.050g、0.130mmol)及びトリエチルアミン(0.018mL、0.130mmol)のCH2Cl2(0.5mL)中溶液を1分かけて滴下添加した。反応混合物を窒素下0℃で30分間撹拌し、次いで1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.017g、0.13mmol)のCH2Cl2(0.5mL)中溶液を滴下添加し、続いてトリエチルアミン(0.091mL、0.65mmol)を加えた。反応物を冷却浴から除去し、窒素下約25℃で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物(9.1mg)を得た; LC-MS保持時間 = 1.54分; m/z = 586.5 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８２１】
[実施例VN-6及び実施例VN-7]
【０８２２】
【化３６５】
0006738830.tif 000383
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.041g、0.29mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、窒素下0℃で中間体ZY-5のHCl塩(0.10g、0.3mmol)及びトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液を加えた。反応物を窒素下0℃で30分間撹拌し、次いでラセミ体の中間体VN-3のHCl塩(0.044g、0.26mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液を、続いてトリエチルアミン(0.182mL、1.303mmol)を加えた。反応物を冷却浴から除去し、窒素下約25℃で18時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により、次いでSFCによるキラル分離(カラム:Chiralpak IA分取カラム、30×250mm、5μm;移動相:CO2中35%MeOH、150bar;温度:35℃。流速:16分間70mL/分、検出:220nmでのUV。注入:MeOH中約4mg/mL溶液0.75mL(約13mgをスタックドインジェクションにより精製した)により更に精製して、2種の標題化合物を得た:
実施例VN-6(2.2mg); LC-MS保持時間 = 1.476分; m/z = 587.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 
実施例VN-7 (6.8 mg).  LC-MS保持時間 = 1.381分; m/z = 587.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８２３】
[実施例VN-8]
【０８２４】
【化３６６】
0006738830.tif 000384
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.044g、0.31mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、窒素下0℃で中間体ZY-5のHCl塩(0.10g、0.3mmol)及びトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液を1分かけて滴下添加した。反応物を窒素下0℃で20分間撹拌した。次いで反応混合物を窒素下1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.031g、0.26mmol)及び鉱油中分散液としての60%NaH(0.031g、0.782mmol)のDMF(1mL)中混合物に加え、約25℃で18時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(1mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物(4.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.27分; m/z = 571.5 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８２５】
[実施例ZY-21]
【０８２６】
【化３６７】
0006738830.tif 000385
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.016mL、0.18mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、中間体ZY-5のHCl塩(50mg、0.12mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.017mL、0.12mmol)中溶液を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いでDMF及びTEA(0.066mL、0.47mmol)中の5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(35.5mg、0.18mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(19.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.39分; m/z = 651.5 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８２７】
[実施例ZY-22]
【０８２８】
【化３６８】
0006738830.tif 000386
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.016mL、0.18mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、中間体ZY-5のHCl塩(50mg、0.12mmol)及びTEA(0.017mL、0.12mmol)のDCM(1.5mL)中溶液を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンのHCl塩(28.1mg、0.18mmol)のDCM(0.5mL)、DMF(1mL)及びTEA(0.066mL、0.47mmol)中溶液を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH/DMFに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(12.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.08分; m/z = 574.5 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８２９】
[実施例VN-9]
【０８３０】
【化３６９】
0006738830.tif 000387
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.044g、0.31mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、窒素下0℃で中間体ZY-5のHCl塩(0.10g、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液を1分間かけて滴下添加した。反応物を窒素下0℃で25分間撹拌し、次いで1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(0.035g、0.26mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液を1分かけて滴下添加し、続いてトリエチルアミン(0.145mL、1.04mmol)を加えた。反応物を冷却浴から除去し、窒素下約25℃で2時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(MeOH/水/NH4OAc)により精製し、次いで(AcCN/水/NH4OAc)で再度精製して、標題化合物(18.0mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.024分; m/z = 587.05 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 MeOH:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 MeOH:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８３１】
[実施例ZY-23]
【０８３２】
【化３７０】
0006738830.tif 000388
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.015mL、0.17mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、(S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)プロパンアミドのHCl塩(61mg、0.14mmol)及びTEA(0.020mL、0.14mmol)のDCM(1mL)溶液を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(25.3mg、0.21mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.078mL、0.56mmol)中溶液を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(33.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.55分; m/z = 586.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８３３】
[実施例VN-10及び実施例VN-11]
【０８３４】
【化３７１】
0006738830.tif 000389
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.041g、0.29mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、窒素下0℃で中間体ZY-5のHCl塩(0.1g、0.3mmol)及びトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液を1分かけて滴下添加した。反応物を窒素下0℃で30分間撹拌した。次いでラセミ体の2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.038g、0.26mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液を1分かけて滴下添加し、続いてトリエチルアミン(0.145mL、1.04mmol)を加えた。反応物を冷却浴から除去し、約25℃で5.5時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLCにより精製して、2種の標題化合物を得た:
実施例VN-10(16.1mg): LC-MS保持時間 = 1.81分; m/z = 600.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
実施例VN-11 (13.1 mg): LC-MS保持時間 = 1.85分; m/z = 600.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８３５】
[実施例VN-12]
【０８３６】
【化３７２】
0006738830.tif 000390
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.023mL、0.26mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、窒素下0℃で中間体ZY-5のHCl塩(0.1g、0.3mmol)及びトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液を1分かけて滴下添加した。反応物を窒素下0℃で8分間撹拌した。次いで中間体VN-4.1とVN4.2との混合物(0.039g、0.26mmol)(1:0.18)のCH2Cl2(1mL)中溶液を反応混合物に加え、続いてトリエチルアミン(0.182mL、1.30mmol)を2分かけて滴下添加した。反応物を冷却浴から除去し、窒素下約25℃で3.5時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物(10.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.685分; m/z = 600.8 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８３７】
[実施例ZY-24]
【０８３８】
【化３７３】
0006738830.tif 000391
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.012mL、0.14mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、中間体ZY-24.2のHCl塩(48mg、0.13mmol)及びTEA(0.017mL、0.13mmol)のDCM(1mL)溶液を加えた。反応混合物を20分間撹拌し、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(22.5mg、0.19mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.07mL、0.5mmol)中溶液を反応物に加え、室温で16時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、MeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(7.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.88分; m/z = 574.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８３９】
[実施例VN-14]
【０８４０】
【化３７４】
0006738830.tif 000392
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.023mL、0.26mmol)のCH2Cl2(0.5mL)中溶液に、窒素下0℃で中間体ZY-5のHCl塩(0.10g、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液を1分かけて滴下添加した。反応物を窒素下0℃で15分間維持し、次いで中間体VN-7(単一の立体異性体として、絶対立体化学は未同定)(0.035g、0.26mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液を加え、続いて窒素下0℃でトリエチルアミン(0.145mL、1.04mmol)を2分かけて滴下添加した。反応物を0℃で25分間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物(49.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.566分; m/z = 586.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム;温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８４１】
[実施例VN-15]
【０８４２】
【化３７５】
0006738830.tif 000393
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.023mL、0.26mmol)のCH2Cl2(0.5mL)中溶液に、窒素下0℃で中間体ZY-5のHCl塩(0.10g、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)の溶液を1分かけて滴下添加した。反応混合物を窒素下0℃で20分間撹拌した。次いで中間体VN-8(単一の立体異性体として、絶対立体化学は未同定)(0.035g、0.26mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液を加え、続いてトリエチルアミン(0.145mL、1.04mmol)を2分かけて滴下添加した。反応混合物を窒素下0℃で20分間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物(28.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.540分; m/z = 586.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム;温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８４３】
[実施例GW-2]
【０８４４】
【化３７６】
0006738830.tif 000394
サルファーイソシアナチド酸クロリド(34mg、0.24mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-3のHCl塩(75mg、0.20mmol)及びTEA(0.1mL、0.6mmol)のDCM(1mL)中溶液を2分かけて加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(36mg、0.30mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.1mL、0.79mmol)を加え、浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(9.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.69分; m/z = 553.08 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８４５】
[実施例ZY-25]
【０８４６】
【化３７７】
0006738830.tif 000395
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.012mL、0.14mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、中間体ZY-25.2のHCl塩(46.4mg、0.13mmol)のDCM(1mL)溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(23.1mg、0.19mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.072mL、0.51mmol)中溶液を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(27.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.72分; m/z = 549.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８４７】
[実施例BB-1]
【０８４８】
【化３７８】
0006738830.tif 000396
中間体BB-21.4(0.05g、0.16mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.028g、0.23mmol)を、続いてTEA(0.022mL、0.16mmol)を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌して、均一溶液を得た。反応混合物を0℃に冷却し、サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.026g、0.19mmol)のDCM(2mL)及びTEA(10.84μl、0.078mmol)中溶液を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(2.8mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.15分; m/z = 547.1 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
【０８４９】
[実施例BB-2]
【０８５０】
【化３７９】
0006738830.tif 000397
中間体BB-22.2(100mg、0.31mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(57mg、0.47mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、TEA(0.04mL、0.3mmol)を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアネート(0.03mL、0.37mmol)のDCM(1.0mL)中溶液を滴下添加し、得られた溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLC精製により精製して、標題化合物(18mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.79分; m/z = 544.2 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
【０８５１】
[実施例GW-3]
【０８５２】
【化３８０】
0006738830.tif 000398
サルファーイソシアナチド酸クロリド(22mg、0.15mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-6のHCl塩(50mg、0.13mmol)及びTEA(0.05mL、0.4mmol)のDCM(1mL)中溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(23mg、0.19mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.07mL、0.5mmol)を加え、反応混合物を2分間撹拌し、浴を除去し、室温で2時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(3.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.89分; m/z = 567.07 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８５３】
[実施例AW-1]
【０８５４】
【化３８１】
0006738830.tif 000399
0.1Mサルファーイソシアナチド酸クロリドのDCM中溶液(2.88mL、0.288mmol)に、-15℃で中間体ZY-5(100mg、0.288mmol)のDCM(2mL)中溶液を滴下添加した。次いで反応混合物を-15℃で30分間撹拌した。次いで3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(39.2mg、0.288mmol)及びTEA(0.160mL、1.15mmol)を加え、反応溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDMF(1mL)中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(22mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.07分; m/z = 589.15  [M+H]+. (開始時% B = 0, 終了時% B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 1.0 mL/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 10%アセトニトリル/90%水/ 0.1% TFA, 溶媒B = 90% アセトニトリル/10%水/0.1% TFA, カラム = Phenomenex Luna 30 x 2.0 MM 3μm オーブン温度 = 40℃)。
【０８５５】
[実施例GW-4]
【０８５６】
【化３８２】
0006738830.tif 000400
サルファーイソシアナチド酸クロリド(22mg、0.16mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-8のHCl塩(50mg、0.13mmol)及びTEA(0.05mL、0.39mmol)のDCM(1mL)中混合物を加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(23.8mg、0.20mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.1mL、0.53mmol)を加えた。反応混合物を3分間撹拌し、浴を除去し、室温で1.5時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(5.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.41分; m/z = 553.05 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８５７】
[実施例GW-5]
【０８５８】
【化３８３】
0006738830.tif 000401
サルファーイソシアナチド酸クロリド(27.6mg、0.20mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-4.3のHCl塩(65mg、0.16mmol)及びTEA(0.05mL、0.3mmol)のDCM(1mL)中溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(29mg、0.24mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.10mL、0.65mmol)を加え、浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(5.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.44分; m/z = 589.06 [M+H]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８５９】
[実施例GW-6]
【０８６０】
【化３８４】
0006738830.tif 000402
サルファーイソシアナチド酸クロリド(20mg、0.14mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-5.2のHCl塩(50mg、0.12mmol)及びTEA(0.05mL、0.4mmol)のDCM(1mL)中混合物を2分かけて加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(22mg、0.18mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.07mL、0.48mmol)を加え、次いで浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(2.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.45分; m/z = 570.05 [M+H]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８６１】
[実施例GW-7]
【０８６２】
【化３８５】
0006738830.tif 000403
サルファーイソシアナチド酸クロリド(25mg、0.18mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-6.2のHCl塩(60mg、0.15mmol)及びTEA(0.04mL、0.3mmol)のDCM(1mL)中混合物を2分かけて加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(26mg、0.22mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.08mL、0.6mmol)を加え、浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(10.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.86分; m/z = 622.14 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８６３】
[実施例GW-8]
【０８６４】
【化３８６】
0006738830.tif 000404
サルファーイソシアナチド酸クロリド(27mg、0.19mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-7.2(65mg、0.16mmol)及びTEA(0.1mL、0.47mmol)のDCM(1mL)中混合物をゆっくり加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(28mg、0.23mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.10mL、0.62mmol)を加え、反応混合物を5分間撹拌し、浴を除去し、2時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(1.2mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.50分; m/z = 592.21 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８６５】
[実施例BB-3]
【０８６６】
【化３８７】
0006738830.tif 000405
2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(96mg、0.80mmol)、中間体BB-23.3(200mg、0.533mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、クロロスルホニルイソシアネート(0.057mL、0.64mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(7mg)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.54分; m/z =601.2 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
【０８６７】
[実施例BB-4]
【０８６８】
【化３８８】
0006738830.tif 000406
中間体BB-24(145mg、0.937mmol)、中間体BB-28.2HCl(200mg、0.624mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.066mL、0.75mmol)を加え、0℃で30分間更に撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(15mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.64分; m/z = 580.1 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.52 Hz, 1H), 6.91 - 7.06 (m, 5H), 6.68 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.41 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.29 (dd, J=8.16, 5.27 Hz, 1H), 4.16 (t, J=8.53 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.18 (s, 3H) 3.08 - 3.15 (m, 3H) 2.74 (dd, J=13.80, 5.27 Hz, 1H)。
【０８６９】
[実施例GW-9]
【０８７０】
【化３８９】
0006738830.tif 000407
サルファーイソシアナチド酸クロリド(36mg、0.25mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-8.4(90mg、0.25mmol)及びTEA(0.05mL、0.38mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(45.1mg、0.376mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてTEA(0.11mL、0.751mmol)を加え、反応混合物を2分間撹拌した。次いで浴を除去し、室温で2時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(24.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.53分; m/z = 607.14 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８７１】
[実施例GW-10]
【０８７２】
【化３９０】
0006738830.tif 000408
サルファーイソシアナチド酸クロリド(35mg、0.25mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-9.2(100mg、0.25mmol)及びTEA(0.1mL、0.7mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(45mg、0.37mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてTEA(0.14mL、0.99mmol)を加え、反応混合物を2分間撹拌し、浴を除去し、室温で2時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(14.2mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.91分; m/z = 578.21 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８７３】
[実施例GW-11]
【０８７４】
【化３９１】
0006738830.tif 000409
サルファーイソシアナチド酸クロリド(36mg、0.25mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-10.2(100mg、0.25mmol)及びTEA(0.1mL、0.8mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、1分間撹拌し、次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(46mg、0.38mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてTEA(0.14mL、1.0mmol)を加え、3分間撹拌し、浴を除去し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DMFに再度溶解し、分取HPLC(MeOH/水/TFA)により精製し、次いで分取HPLC(ACN/水/TFA)により再度精製して、標題化合物(8.0mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.43分; m/z = 569.18 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, MeOH-d4) δ 8.08 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.84-6.67 (m, 2H), 6.52 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.38 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.27-4.15 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.27 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.91 (dd, J=13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.5, 7.0 Hz, 1H)。
【０８７５】
[実施例GW-12]
【０８７６】
【化３９２】
0006738830.tif 000410
サルファーイソシアナチド酸クロリド(21mg、0.15mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-11.3(50mg、0.15mmol)及びTEA(0.020mL、0.15mmol)のDCM(1mL)中溶液を加え、反応混合物を室温で2分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(26mg、0.22mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.04mL、0.29mmol)を加え、浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(2.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.72分; m/z = 567.00 [M+H]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８７７】
[実施例BB-5]
【０８７８】
【化３９３】
0006738830.tif 000411
中間体BB-25.2(0.120g、0.360mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.065g、0.54mmol)を、続いてTEA(0.050mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌して、均一溶液を得た。反応混合物を0℃に冷却し、サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.038mL、0.43mmol)のDCM(2mL)及びTEA(0.025mL、0.18mmol)中溶液を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(14.5mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.19分; m/z =559.1 [M+H]+. Ascentis Express C18 (50x2.1)mm , 2.7μm; 温度 50℃; 流速:1.1 mL/分; 移動相A: 95%水/5% ACNに10 mM NH4OAc; 移動相B: 5%水/95% ACNに10 mM NH4OAc; 0% B〜100% Bを3分間; 検出: UV, 220 nm.
【０８７９】
[実施例BB-6]
【０８８０】
【化３９４】
0006738830.tif 000412
中間体BB-26.2(0.20g、0.66mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.119g、0.991mmol)を、続いてTEA(0.092mL、0.66mmol)を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌して、均一溶液を得た。反応混合物を0℃に冷却し、サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.069mL、0.79mmol)のDCM(2mL)及びTEA(0.046mL、0.330mmol)中溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(6mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.83分; m/z = 528.1 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50x2.1) mm, 2.7μm; 温度 50℃; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 95%水/5% ACNに10 mM NH4OAc; 移動相B: 5%水/95% ACNに10 mM NH4OAc; 0% B〜100% Bを3分間; 次いで100% Bで1分間ホールド, 流速は1.1 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０８８１】
[実施例GW-13]
【０８８２】
【化３９５】
0006738830.tif 000413
サルファーイソシアナチド酸クロリド(23mg、0.16mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-12.3(70mg、0.16mmol)及びTEA(0.07mL、0.5mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を1分間撹拌した。2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(29mg、0.24mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてTEA(0.1mL、0.65mmol)を加え、反応混合物を3分間撹拌し、浴を除去し、室温で4時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、DMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(13.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.57分; m/z = 605.17 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８８３】
[実施例BB-8]
【０８８４】
【化３９６】
0006738830.tif 000414
中間体BB-24(66.8mg、0.432mmol)、中間体ZY-5(100mg、0.288mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.031mL、0.35mmol)を加え、0℃で30分間更に撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(15mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.03分; m/z = 607.1 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50x2.1) mm, 2.7μm; 温度 50℃; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 95%水/5% ACNに10 mM NH4OAc; 移動相B: 5%水/95% ACNに10 mM NH4OAc; 0% B〜100% Bを3分間; 次いで100% Bで1分間ホールド, 流速は1.1 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s., 1H), 9.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.11 Hz, 1H), 7.12 (d, J=6.11 Hz, 1H) 6.95 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.26 - 4.08 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H)。
【０８８５】
[実施例AW-2]
【０８８６】
【化３９７】
0006738830.tif 000415
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.017mL、0.20mmol)のDCM(1mL)中溶液に、0℃で予め調製しておいた中間体ZY-5のHCl塩(70mg、0.17mmol)及びTEA(0.023mL、0.17mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を滴下添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。中間体AW-2のHCl塩(59.5mg、0.266mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.116mL、0.833mmol)中溶液を0℃で加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去した。残留物をDMF(1mL)中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(17mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.18分; m/z = 603.05  [M+H]+. (開始時% B = 0, 終了時% B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 1.0 mL/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 10%アセトニトリル/90%水/ 0.1% TFA, 溶媒B = 90% アセトニトリル/10%水/0.1% TFA, カラム = Phenomenex Luna 30 x 2.0 MM 3μm, オーブン温度 = 40℃)。
【０８８７】
[実施例BB-9]
【０８８８】
【化３９８】
0006738830.tif 000416
中間体ZY-5(150mg、0.432mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、0℃でクロロスルホニルイソシアネート(0.030mL、0.35mmol)、TEA(0.181mL、1.30mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いでDCM(10mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(78mg、0.648mmol)を、続いてTEA(0.18mL、1.3mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(7mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.43分; m/z = 573.1 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ  11.25 - 10.93 (br.s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 5H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H)。
【０８８９】
[実施例BB-10]
【０８９０】
【化３９９】
0006738830.tif 000417
中間体BB-28.2 HCl(150mg、0.47mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、0℃でクロロスルホニルイソシアネート(0.033mL、0.38mmol)、TEA(0.20mL、1.4mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いでDCM(10mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(84mg、0.702mmol)を、続いてTEA(0.20mL、1.4mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(3mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.53分; m/z =546.2 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.82 (br.s., 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.28 (br. s., 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.80-2.50 (m, 2H)。
【０８９１】
[実施例VN-16]
【０８９２】
【化４００】
0006738830.tif 000418
中間体VN-29(0.050g、0.11mmol)及びN,N-ジメチルスルファミド(0.015g、0.12mmol)のアセトニトリル(1mL)中溶液に、DBU(0.018mL、0.12mmol)を加えた。反応物を窒素下約25℃で45分間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物(33.0mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.400分; m/z = 497.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８９３】
[実施例VN-17]
【０８９４】
【化４０１】
0006738830.tif 000419
中間体VN-29(0.060g、0.13mmol)及び中間体VN-17.5(0.028g、0.14mmol)のアセトニトリル(2mL)中混合物に、DBU(0.021mL、0.14mmol)を加えた。反応物を約25℃で3.5時間撹拌した。更に当量のDBU(0.021mL、0.14mmol)を加え、反応物を40℃で3.5時間加熱した。反応物を加熱から除去し、全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物(21.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.348分; m/z = 573.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８９５】
[実施例GW-14]
【０８９６】
【化４０２】
0006738830.tif 000420
サルファーイソシアナチド酸クロリド(37mg、0.26mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-13.2(100mg、0.26mmol)及びTEA(0.11mL、0.79mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を2分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(48mg、0.39mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてTEA(0.15mL、1.1mmol)を加え、浴を除去し、室温で2時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(31.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.06分; m/z = 554.16 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８９７】
[実施例GW-15]
【０８９８】
【化４０３】
0006738830.tif 000421
サルファーイソシアナチド酸クロリド(25mg、0.18mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-14.3(60mg、0.18mmol)及びTEA(0.040mL、0.27mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(32mg、0.27mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてTEA(0.07mL、0.5mmol)を加え、反応混合物を2分間撹拌し、浴を除去し、室温で2時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(13.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.53分; m/z = 565.10 [M+H]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０８９９】
[実施例BB-11]
【０９００】
【化４０４】
0006738830.tif 000422
中間体BB-2.3(80mg、0.17mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(35mg、0.17mmol)のアセトニトリル(5mL)中撹拌溶液に、DBU(40mg、0.27mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(3mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.32分; m/z = 558.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０９０１】
[実施例GW-16]
【０９０２】
【化４０５】
0006738830.tif 000423
サルファーイソシアナチド酸クロリド(24mg、0.17mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-15.3(70mg、0.17mmol)及びTEA(0.07mL、0.5mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を2分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(30mg、0.25mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてTEA(0.005mL、0.33mmol)を加え、浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(4.0mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.13分; m/z = 573.95 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９０３】
[実施例BB-12]
【０９０４】
【化４０６】
0006738830.tif 000424
中間体BB-3.6(118mg、0.251mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、中間体BB-1.2塩酸塩(50mg、0.25mmol)、DBU(0.076mL、0.50mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(15mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.64分; m/z = 575.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０９０５】
[実施例BB-13]
【０９０６】
【化４０７】
0006738830.tif 000425
中間体BB-4.3(110mg、0.25mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(50mg、0.25mmol)のアセトニトリル(5mL)中撹拌溶液に、DBU(57mg、0.37mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(18mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.97分; m/z = 548.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM NH4OAc; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM NH4OAc; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, MeOH-d4) δ 8.04 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 6.50 (d, J=5.5 Hz, 4H), 4.48 (br. s., 1H), 4.21 (m, 2H), 3.15 (m, 5H), 2.88 (dd, J=13.3, 7.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).  MeOH
【０９０７】
[実施例GW-17]
【０９０８】
【化４０８】
0006738830.tif 000426
中間体GW-16.1(60mg、0.18mmol)及びN,N-ジメチルスルファミド(19mg、0.15mmol)のアセトニトリル(1mL)中溶液に、DBU(0.020mL、0.15mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(34.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 4.73分; m/z = 470.14 [M+H]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９０９】
[実施例VN-19及び実施例VN-20]
【０９１０】
【化４０９】
0006738830.tif 000427
中間体VN-29(0.060g、0.128mmol)及び中間体VN-19.2.1/VN-19.2.2の混合物(0.028g)のアセトニトリル(1mL)中混合物に、DBU(0.021mL、0.14mmol)を加えた。反応物を約25℃で1.5時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物を得た:
実施例VN-19(36.0mg): LC-MS保持時間 = 1.157分; m/z = 574.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm) 
実施例VN-20 (6 mg): LC-MS保持時間 = 1.335分; m/z = 571.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９１１】
[実施例BB-14]
【０９１２】
【化４１０】
0006738830.tif 000428
中間体BB-5.3(110mg、0.249mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(50mg、0.25mmol)のアセトニトリル(5mL)中撹拌溶液に、DBU(57mg、0.37mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(45mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.61分; m/z = 548.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM HCO2NH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM HCO2NH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, MeOH-d4) δ 7.92 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=7.0, 5.5 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.62 - 6.52 (m, 2H), 6.46 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.49 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.87 (dd, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=13.6, 7.5 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。
【０９１３】
[実施例BB-15]
【０９１４】
【化４１１】
0006738830.tif 000429
中間体BB-6.4(30mg、0.067mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(18.88mg、0.080mmol)のアセトニトリル(4mL)中撹拌溶液に、DBU(0.015mL、0.100mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(2.3mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.73分; m/z = 555.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出:
【０９１５】
[実施例VN-21]
【０９１６】
【化４１２】
0006738830.tif 000430
中間体VN-29(0.050g、0.11mmol)及びジエチルスルファミド(0.018g、0.12mmol)のアセトニトリル(1mL)中混合物に、DBU(0.018mL、0.12mmol)を加えた。反応混合物を約25℃で2時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物(47.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.643分; m/z = 526.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９１７】
[実施例VN-22]
【０９１８】
【化４１３】
0006738830.tif 000431
中間体VN-29(0.050g、0.11mmol)及びピロリジン-1-スルホンアミド(0.018g、0.12mmol)のアセトニトリル(1mL)中混合物に、DBU(0.018mL、0.12mmol)を加えた。反応物を約25℃で2時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物(45.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.517分; m/z = 524.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９１９】
[実施例VN-23]
【０９２０】
【化４１４】
0006738830.tif 000432
中間体VN-29(0.050g、0.11mmol)及びモルホリン-4-スルホンアミド(0.020g、0.12mmol)のアセトニトリル(1mL)中溶液に、DBU(0.018mL、0.12mmol)を加えた。反応物を約25℃で2時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製し、分取HPLC(MeOH/水/NH4OAc)により再度精製して、標題化合物(44.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.267分; m/z = 540.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９２１】
[実施例VN-24]
【０９２２】
【化４１５】
0006738830.tif 000433
中間体VN-29(0.033g、0.070mmol)及びピペリジン-1-スルホンアミド(0.013g、0.077mmol)のアセトニトリル(1mL)中混合物に、DBU(0.012mL、0.077mmol)を加えた。反応物を約25℃で2.5時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物(27.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.623分; m/z = 538.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９２３】
[実施例BB-16]
【０９２４】
【化４１６】
0006738830.tif 000434
中間体BB-7.3(0.050g、0.11mmol)、中間体BB-1.2塩酸塩(0.024g、0.12mmol)のアセトニトリル(1mL)中撹拌溶液に、室温でDBU(0.025mL、0.16mmol)を加え、16時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisep(登録商標)SiO2カラム、CHCl3中2.5%MeOHで溶出)により、続いて分取HPLCにより精製して、標題化合物(4.7mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.81分; m/z = 564.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０９２５】
[実施例BB-17]
【０９２６】
【化４１７】
0006738830.tif 000435
中間体BB-8.4(0.050g、0.11mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(0.025g、0.12mmol)のアセトニトリル(1mL)中溶液に、DBU(0.026mL、0.17mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisep(登録商標)SiO2カラム、CHCl3中2.5%MeOHで溶出)により、続いて分取HPLCにより精製して、標題化合物(6mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.92分; m/z = 548.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.99 (br. s., 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.91 (br. s., 3H), 6.69 (br. s., 1H), 6.47 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.24 (dd, J=13.2, 7.2 Hz, 1H), 4.10- 3.98 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.10-3.00 (br.,s, 2H), 2.72 (d, J=13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)。
【０９２７】
[実施例BB-18]
【０９２８】
【化４１８】
0006738830.tif 000436
中間体BB-9.6(100mg、0.221mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(43.9mg、0.221mmol)のアセトニトリル(4mL)中撹拌溶液に、DBU(0.066mL、0.44mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(25mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.67分; m/z = 559.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR: (400 MHZ, MeOH-d4) δ 8.15 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.40 (br, s., 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.96 (dd, J=7.5, 5.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.39 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=18.8, 9.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 3H), 2.87 (dd, J=13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=13.6, 7.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 6H)。
【０９２９】
[実施例BB-19]
【０９３０】
【化４１９】
0006738830.tif 000437
中間体BB-10.4(100mg、0.227mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(45.1mg、0.227mmol)のアセトニトリル(4mL)中撹拌溶液に、DBU(0.068mL、0.45mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(29mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.31分; m/z = 547.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, MeOH-d4) δ 8.25 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.13 (br. s., 1H), 6.97 (dd, J=7.3, 5.3 Hz, 1H), 6.80 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.42 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.91 (dd, J=13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H)。
【０９３１】
[実施例VN-25]
【０９３２】
【化４２０】
0006738830.tif 000438
中間体VN-29(0.050g、0.11mmol)及び硫酸ジアミド(0.011g、0.12mmol)のアセトニトリル(1mL)中溶液に、DBU(0.018mL、0.12mmol)を加えた。反応物を約25℃で3.5時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物(47.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.29分; m/z = 469.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９３３】
[実施例BB-20]
【０９３４】
【化４２１】
0006738830.tif 000439
中間体BB-11.3(110mg、0.249mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(50mg、0.25mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に、DBU(57mg、0.37mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(110mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.16分: m/z = 564.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 水中0.1%ギ酸; 移動相B: ACN; 5% B〜40% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.04 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.61 (d, J=6.53 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.03 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=7.28, 5.27 Hz, 1H), 6.90 (br. s., 1H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 6.48 (d, J=6.02 Hz, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.87 (dd, J=13.55, 7.53 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13.55, 7.03 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。
【０９３５】
[実施例GW-18]
【０９３６】
【化４２２】
0006738830.tif 000440
サルファーイソシアナチド酸クロリド(23mg、0.17mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-17.2(60mg、0.17mmol)及びDIPEA(0.06mL、0.33mmol)のDCM(1mL)中溶液を加え、反応混合物を2分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(30mg、0.25mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてDIPEA(0.1mL、0.66mmol)を加え、反応混合物を2分間撹拌した。浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(9.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.54分; m/z = 517.20 [M+H]+. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９３７】
[実施例GW-19]
【０９３８】
【化４２３】
0006738830.tif 000441
サルファーイソシアナチド酸クロリド(22mg、0.16mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-18.3(70mg、0.15mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を2分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(28.0mg、0.233mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてDIPEA(0.11mL、0.62mmol)を加え、反応混合物を2分間撹拌し、浴を除去し、室温で2時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(19.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.37分; m/z = 603.20 [M+H]+. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９３９】
[実施例GW-20]
【０９４０】
【化４２４】
0006738830.tif 000442
サルファーイソシアナチド酸クロリド(27mg、0.19mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-19.3(75mg、0.19mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を2分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(35mg、0.29mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてDIPEA(0.13mL、0.77mmol)を加え、反応混合物を2分間撹拌し、浴を除去し、1時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(19.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.64分; m/z = 545.20 [M+H]+. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９４１】
[実施例AW-3]
【０９４２】
【化４２５】
0006738830.tif 000443
0.1Mサルファーイソシアナチド酸クロリドのDCM中溶液(2.28mL、0.228mmol)に、0℃で予め調製しておいた中間体AW-3のHCl塩(80mg、0.21mmol)及びTEA(0.029mL、0.21mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで4,4-ジフルオロピペリジン、HCl(49.0mg、0.311mmol)及びTEA(0.144mL、1.04mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を加え、冷却浴を除去し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDMF(1mL)中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(45mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.86分; m/z = 565.15  [M+H]+. (開始時% B = 0, 終了時% B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 1.0 mL/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 10%アセトニトリル/90%水/0.1% TFA, 溶媒B = 90% アセトニトリル/10%水/0.1% TFA, カラム = Phenomenex Luna 30 x 2.0 MM 3μm, オーブン温度 = 40℃)。
【０９４３】
[実施例AW-4]
【０９４４】
【化４２６】
0006738830.tif 000444
ピペリジン-1-スルホンアミド(16mg、0.097mmol)のアセトニトリル(1mL)中溶液に、DBU(0.018mL、0.12mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで中間体AW-4(45mg、0.097mmol)を加え、室温で2時間撹拌を続けた。次いで溶媒を真空で除去し、残留物をDMF(1mL)中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(26mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.86分; m/z = 529.20  [M+H]+. (開始時% B = 0, 終了時% B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 1.0 mL/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 10%アセトニトリル/90%水/ 0.1% TFA, 溶媒B = 90% アセトニトリル/10%水/0.1% TFA, カラム = Phenomenex Luna 30 x 2.0 MM 3μm, オーブン温度 = 40℃)。
【０９４５】
[実施例BB-21]
【０９４６】
【化４２７】
0006738830.tif 000445
中間体BB-28.3(50mg、0.114mmol)及び(S)-N,N-ジメチル-1-スルファモイルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(29.3mg、0.114mmol)のアセトニトリル(4mL)中撹拌溶液に、DBU(0.04mL、0.227mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(10mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.15分; m/z = 568.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, MeOH-d4) δ 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 2H), 6.76 (tt, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.04 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.55, 7.53 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.10 -2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H)。
【０９４７】
[実施例BB-22]
【０９４８】
【化４２８】
0006738830.tif 000446
中間体VN-29(50mg、0.107mmol)及び(S)-N,N-ジメチル-1-スルファモイルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(27.6mg、0.107mmol)のアセトニトリル(4mL)中撹拌溶液に、DBU(0.032mL、0.214mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(4.5mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.62分; m/z = 595.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０９４９】
[実施例VN-26]
【０９５０】
【化４２９】
0006738830.tif 000447
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.021mL、0.24mmol)のCH2Cl2(0.5mL)中溶液に、窒素下0℃で中間体ZY-5のHCl塩(0.1g、0.2mmol)及びトリエチルアミン(0.033mL、0.24mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液を1分かけて滴下添加した。反応物を冷却浴から除去し、窒素下約25℃で30分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、(S)-ピロリジン-3-オール塩酸塩(0.044g、0.36mmol)及びトリエチルアミン(0.166mL、1.19mmol)のCH2Cl2(1mL)中懸濁液を1分かけて滴下添加した。反応物を冷却浴から除去し、約25℃で4.5時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製し、(MeOH/水/NH4OAc)により再度精製して、標題化合物(5.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.682分; m/z = 539.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９５１】
[実施例BB-23]
【０９５２】
【化４３０】
0006738830.tif 000448
中間体BB-12.4(50mg、0.106mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(21.2mg、0.106mmol)のアセトニトリル(4mL)中撹拌溶液に、DBU(0.016mL、0.106mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(5.2mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.12分; m/z = 575.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０９５３】
[実施例VN-27]
【０９５４】
【化４３１】
0006738830.tif 000449
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.025mL、0.29mmol)のCH2Cl2(0.5mL)中溶液に、窒素下0℃で中間体ZY-5のHCl塩(0.10g、0.2mmol)及びトリエチルアミン(0.033mL、0.24mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液を1分かけて滴下添加した。反応物を冷却浴から除去し、窒素下約25℃で35分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、(R)-ピロリジン-3-オール(0.031g、0.357mmol)及びトリエチルアミン(0.166mL、1.190mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液で1分かけて滴下処理した。次いで反応物を冷却浴から除去し、窒素下約25℃で1.5時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物(13.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.275分; m/z = 540.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９５５】
[実施例VN-28]
【０９５６】
【化４３２】
0006738830.tif 000450
中間体VN-29(0.050g、0.11mmol)及び中間体VN-28.1(0.016g、0.118mmol)のアセトニトリル(1mL)中混合物に、DBU(0.018mL、0.12mmol)を加えた。反応混合物を約25℃で3時間撹拌した。反応物をアセトニトリル(1mL)で希釈し、分取HPLC(AcCN/水/NH4OAc)により精製して、標題化合物(9.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.579分; m/z = 510.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９５７】
[実施例BB-24]
【０９５８】
【化４３３】
0006738830.tif 000451
中間体BB-14.6(100mg、0.211mmol)のアセトニトリル(5mL)中撹拌溶液に、中間体BB-1.2塩酸塩(42.0mg、0.211mmol)及びDBU(0.048mL、0.32mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(25mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.83分; m/z = 580.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 8.09 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 4H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 6.33 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.94 (tt, J=56.4, 4.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=15.6, 6.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 4H), 2.76 (dd, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H)。
【０９５９】
[実施例BB-25]
【０９６０】
【化４３４】
0006738830.tif 000452
実施例ZY-1(80mg、0.14mmol)のアセトニトリル(10mL)中溶液に、Na2CO3(14.81mg、0.14mmol)を、続いてヨウ化メチル(0.04mL、0.7mmol)を加え、得られた反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、DCM(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発させ、粗生成物をHPLCにより精製して、標題化合物(10mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.27分; m/z = 587.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 0.7 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM NH4OAc; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM NH4OAc; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０９６１】
[実施例BB-26]
【０９６２】
【化４３５】
0006738830.tif 000453
中間体VN-29(75mg、0.160mmol)及び(R)-N,N-ジメチル-1-スルファモイルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(41.3mg、0.160mmol)のアセトニトリル(4mL)中撹拌溶液に、DBU(0.048mL、0.32mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(4.5mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.70分; m/z = 595.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, MeOH-d4) δ 9.38 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.36 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.77 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J=6.5 Hz, 2H), 5.06 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (dd, J=13.6, 9.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.82 (dd, J=13.6, 9.0 Hz, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.80 (br. s., 2H)。
【０９６３】
[実施例BB-27]
【０９６４】
【化４３６】
0006738830.tif 000454
中間体BB-28.3(75mg、0.17mmol)及び(R)-N,N-ジメチル-1-スルファモイルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(43.9mg、0.170mmol)のアセトニトリル(4mL)中撹拌溶液に、DBU(0.034mL、0.34mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(4.5mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.94分; m/z = 568.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, MeOH-d4) δ 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.81 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=6.5 Hz, 2H), 5.07 (dd, J=7.6, 3.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.75 (dd, J=13.6, 9.0 Hz, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)。
【０９６５】
[実施例CA-122〜CA-158]
【０９６６】
【化４３７】
0006738830.tif 000455
サルファーイソシアナチド酸クロリド(750μL、8.5mmol)のDCM(8.5mL)中溶液に、0℃で中間体ZY-5のHCl塩(1.4g、3.4mmol)及びTEA(950μL、6.8mmol)のDCM(17mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を窒素下0℃で5分間撹拌した後、トリエチルアミン(2.1mL、15mmol)のDCM(8.5mL)中溶液を加えた。次いで上記反応混合物の一部(1.0mL、0.10mmol)を、アミン投入(0.20mmol)のDCM(0.25mL)中溶液に加え、反応容器を密封し、室温で1時間振盪した。次いで反応混合物をMeOH(0.5mL)で希釈し、濃縮乾固し、DMF(1mL)中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、以下の表における実施例(CA-122からCA-158)を得た。
【０９６７】
【表２】
0006738830.tif 000456
0006738830.tif 000457
0006738830.tif 000458
0006738830.tif 000459
0006738830.tif 000460
*QC-ACN-TFA-XB-カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7-μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0-100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV。
*QC-ACN-AA-XB-カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7-μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0-100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速1.0mL/分;検出:220nmでのUV。
注意:  “TFA"  が上記表中の質量下で直接示される場合、分取HPLC精製にTFAで緩衝した溶出液を使用したが、  最終生成物の正確なTFA配合は同定しなかった。
【０９６８】
[実施例GW-21]
【０９６９】
【化４３８】
0006738830.tif 000461
サルファーイソシアナチド酸クロリド(15mg、0.11mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-20.5(40mg、0.11mmol)及びTEA(0.018mL、0.11mmol)のDCM(1mL)中溶液を加えた。反応混合物を1分間撹拌し、次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(19mg、0.16mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.04mL、0.21mmol)を加え、反応混合物を2分間撹拌した。次いで浴を除去し、室温で2時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(17.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.03分; m/z = 605.20 [M+H]+. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９７０】
[実施例BB-28及び実施例BB-29]
【０９７１】
【化４３９】
0006738830.tif 000462
中間体VN-29(100mg、0.21mmol)、中間体BB-16.5(57.8mg、0.21mmol)のアセトニトリル(5mL)中撹拌溶液に、DBU(49mg、0.32mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物実施例BB-28(22mg)を灰白色固体として及び実施例BB-29(4mg)を灰白色固体として2種のジアステレオマーを得た。
実施例BB-28: LC-MS保持時間 = 1.25分 m/z = 644.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCO2NH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCO2NH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.89 (br. s., 1H), 6.65 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.46 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=15.8, 11.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.90-2.75 (br. s., 2H)
実施例BB-29: LC-MS保持時間 = 1.26分 m/z = 644.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCO2NH4; 移動相B: 2%水/ 98% ACNに10 mM HCO2NH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.89 (br. s., 1H), 6.65 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.46 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=15.8, 11.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.90-2.75 (br. s., 2H)
【０９７２】
[実施例GW-22]
【０９７３】
【化４４０】
0006738830.tif 000463
サルファーイソシアナチド酸クロリド(17mg、0.12mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-21.3(45mg、0.12mmol)及びTEA(0.02mL、0.1mmol)のDCM(1mL)中溶液を加え、反応混合物を2分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(22mg、0.18mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.040mL、0.25mmol)を加え、浴を除去し、室温で18時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(4.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 591.25 [M+H]+. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９７４】
[実施例BB-30]
【０９７５】
【化４４１】
0006738830.tif 000464
中間体BB-17.4及び中間体BB-1.2塩酸塩(0.019g、0.095mmol)のアセトニトリル(1mL)中撹拌溶液に、DBU(0.020mL、0.13mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(5.76mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.02分; m/z = 568.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, MeOH-d4) δ 9.42 (br. s., 1H), 9.28 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68 (br. s, 1H), 7.56 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.93 (br. s., 1H), 6.81 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.48 (br. s., 2H), 4.51 (br. s., 1H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 3.30 (s., 3H), 3.29 (m, 2H), 2.92 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.72 (br. s., 1H)。
【０９７６】
[実施例GW-23]
【０９７７】
【化４４２】
0006738830.tif 000465
サルファーイソシアナチド酸クロリド(20.2mg、0.142mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体GW-22.4のHCl塩(60mg、0.14mmol)及びTEA(0.050mL、0.29mmol)のDCM(1mL)中溶液を加え、反応混合物を1分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(26mg、0.21mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.08mL、0.43mmol)を加え、浴を除去し、室温で3時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(1.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.46分; m/z = 574.22 [M+H]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９７８】
[実施例GW-24]
【０９７９】
【化４４３】
0006738830.tif 000466
中間体ZY-5(39mg、0.09mmol)及びTEA(0.030mL、0.18mmol)のDCM(1mL)中溶液を、サルファーイソシアナチド酸クロリドの溶液(DCM中0.09M、1mL、0.09mmol)に加え、反応混合物を密封し、1分間撹拌した。次いで中間体GW-23.5(20mg、0.14mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.050mL、0.28mmol)を加え、浴を除去し、室温で2時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(1.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.10分; m/z = 599.10 [M+H]+. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで１分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm)。
【０９８０】
[実施例BB-31]
【０９８１】
【化４４４】
0006738830.tif 000467
中間体BB-28.3(80mg、0.18mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(39.8mg、0.200mmol)のアセトニトリル(2mL)中撹拌溶液に、DBU(0.041mL、0.27mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(13.6mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 =1.49分; m/z = 546.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.02 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (dd, J=7.2, 5.2 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 4H), 6.59 (tt, J=8.97, 2.32 Hz, 1H), 6.40 (d, J=6.02 Hz, 2H), 4.63 (dd, J=15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=17.6, 8.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=18.8, 7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.13 (t, J=8.53 Hz, 2H), 2.81 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=13.4, 6.8 Hz, 1H)。
【０９８２】
[実施例BB-32]
【０９８３】
【化４４５】
0006738830.tif 000468
中間体BB-18.4(120mg、0.25mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(62mg、0.31mmol)のアセトニトリル(10mL)中撹拌溶液に、DBU(0.08mL、0.5mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(2.26mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.81分; m/z = 572.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０９８４】
[実施例BB-33]
【０９８５】
【化４４６】
0006738830.tif 000469
ピロリジン-2-オン(50mg、0.59mmol)のTHF(10mL)中溶液に、N-メチル-N-(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(0.33mL、1.8mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、30分かけて減圧下でゆっくり蒸発させて、残留物を得た。DCM(1mL)中の中間体ZY-5(204mg、0.588mmol)を0℃に冷却し、次いでサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.052mL、0.588mmol)を、続いて上記残留物のTHF(5mL)溶液を加え、16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM中10%MeOH(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(55mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.11分; m/z = 538.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.24 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.48 (br. s., 2H), 4.34 (br. s., 2H), 3.69 (br. s., 2H), 3.22 (s, 3H), 2.81 (br. s., 1H), 2.51 (m, 1H), 2.25 (br. s., 2H), 1.84 (br. s., 2H)。
【０９８６】
[実施例BB-34]
【０９８７】
【化４４７】
0006738830.tif 000470
中間体BB-19.4(85mg、0.15mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(34.6mg、0.174mmol)のアセトニトリル(3mL)中撹拌溶液に、DBU(0.033mL、0.22mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(12.17mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.08分; m/z = 693.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０９８８】
[実施例BB-35]
【０９８９】
【化４４８】
0006738830.tif 000471
中間体BB-20.3(100mg、0.210mmol)及び中間体BB-1.2塩酸塩(41.8mg、0.210mmol)のアセトニトリル(4mL)中撹拌溶液に、DBU(0.063mL、0.42mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(28mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.73分; m/z = 582.2 [M+]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, MeOH-d4) δ 8.02 (d, J=4.4 Hz., 1H), 7.58 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.06 - 6.62 (m, 4H), 6.84 (t, J=73.6 Hz, 1H), 6.73 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.46 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=16.0, 6.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.86 (dd, J=12.9, 6.6 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=12.6, 7.4 Hz, 1H)。
【０９９０】
[実施例BB-36]
【０９９１】
【化４４９】
0006738830.tif 000472
中間体BB-20.3(100mg、0.210mmol)のアセトニトリル(5mL)中撹拌溶液に、中間体BB-27.2のTFA塩(55.9mg、0.210mmol)及びDBU(0.095mL、0.630mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗製物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(35mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.68分; m/z = 535.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.02-6.95 (br.s., 2H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (tt, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (t, J=72.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 2H), 4.71 (dd, J=8.16, 5.27 Hz, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.87 (dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 6H)。
【０９９２】
[実施例BB-37]
【０９９３】
【化４５０】
0006738830.tif 000473
中間体BB-20.3(50mg、0.11mmol)及びDBU(0.016mL、0.11mmol)のアセトニトリル(2mL)中撹拌溶液に、ジメチルスルファモイルアミン(0.020g、0.16mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を1.5N HCl溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(17mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.07分; m/z = 507.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, MeOH-d4) δ 7.27 (s, 4H), 6.91 (t, J=73.6 Hz, 1H), 6.82 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.96 (dd, J=13.3, 5.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.75 (dd, J=13.3, 5.8 Hz, 1H)。
【０９９４】
生物学的方法
HIV細胞培養アッセイ-MT-2細胞、293T細胞及びNL4-3ウイルスのプロウイルスDNAクローンは、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから入手した。10%の熱失活させたウシ胎仔血清(FBS)、100μg/mlのペニシリンG及び最大100ユニット/mLのストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地において、MT-2細胞を増殖させた。10%の熱失活させたFBS、100μg/mLのペニシリンG及び100μg/mlのストレプトマイシンを補充したDMEM培地において、293T細胞を増殖させた。nef遺伝子のセクションがウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子で置き換えられた組換えNL4-3プロウイルスクローンを使用して、これらの試験で使用される基準ウイルスを作製した。Mirus Bio LLC(マディソン、WI)からのTransit-293 Transfection Reagentを使用して、組換えNL4-3プロウイルスクローンを293T細胞にトランスフェクトすることにより、組換えウイルスを製造した。2〜3日後に、上清を回収し、ルシフェラーゼ酵素活性を測定することにより、マーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を使用して、MT-2細胞に存在するウイルスの量について力価測定した。Promega(マディソン、WI)からのEnduRen Live Cell Substrateを使用して、ルシフェラーゼを定量化した。段階希釈した化合物の存在下で、4〜5日間組換えウイルスで感染させたMT-2細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することにより、組換えウイルスに対する化合物の抗ウイルス活性を定量化した。
【０９９５】
(Fa)=1/[1+(ED50/薬物濃度)m]である半有効方程式（median effect equation）の指数形式を使用して、50%有効濃度(EC50)を計算した(Johnson VA、Byington RT. Infectivity Assay.  In Techniques in HIV Research. Aldovini A、Walker BD編. 71-76. New York: Stockton Press.1990)。
【０９９６】
感染していない細胞を使用したことを除いて、抗ウイルスアッセイで記載したのと同じプロトコルを使用して、化合物の細胞毒性及び対応するCC50値を決定した。XTT(2,3-ビス[2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルホフェニル]-2H-テトラゾリウム-5-カルボキシアニリド分子内塩)に基づく比色アッセイ(Sigma-Aldrich、セントルイス、Mo)を使用して、感染していないMT-2細胞において、細胞毒性を4日目に評価した。
【０９９７】
化合物は、以下の表1に示された抗ウイルス活性を示す。Aに等しい活性は、EC50≦100nMを有する化合物を指し、一方、B及びCは、100nMから1μM(B)、又は>1μM(C)の間のEC50を有する化合物を表す。
【０９９８】
【表３】
0006738830.tif 000474
0006738830.tif 000475
0006738830.tif 000476
0006738830.tif 000477
0006738830.tif 000478
0006738830.tif 000479
0006738830.tif 000480
0006738830.tif 000481
【０９９９】
本開示は、前述の実例に限定されず、実施例は、あらゆる点で例証としてみなされるべきであり限定的であるべきでなく、参照は、前述の実施例よりむしろ、添付の特許請求の範囲に対してなされ、したがって、特許請求の範囲の均等の意味及び範囲内にある全ての変更が包含されることを意図する。   
本開示は以下の実施形態を包含する。    
[１]  式Iの化合物であって、その薬学的に許容される塩を含む、前記化合物:
0006738830.tif 000482
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及び-アルキルCO(Rx)から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、炭素原子を介して親分子に連結しており、さらに、前記R1a及びR1b基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-アルキル、-NHCO2アルキル、-NHSO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されており、又は
R1a及びR1bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-アルキル、-N(Ry)CO2アルキル、-N(Ry)SO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成し、
R2は、-H、C1〜C4アルキル若しくはC3〜C4シクロアルキルであり、
R3は、-H、C1〜C4アルキル若しくはC3〜C4シクロアルキルであり、
R4は、アルケノキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、ベンジルオキシ、カルボアミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、-NHCO(アルキル)、-SO2(Rx)、-OH、及び-CH2OHから独立して選択される0〜4個の基を有する-H、アルキル、アリール、C5〜C10ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
R5及びR6は、独立してH若しくはアルキルであるか、若しくはR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒にC3〜C4シクロアルキルを形成し、
R7は、-H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルであり、ここで、前記アリール若しくはヘテロシクリルは、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、-SO2N(アルキル)2、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換されており、
R8は、-H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニル、若しくはアリールオキシアルキルであり、
又はR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒に、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、-SO2N(アルキル)2、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成し、
Rxは、窒素原子を介して親断片に結合しているジアルキルアミン若しくは窒素含有複素環であり、
各Ryは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル若しくはアリールである]。   
[２]  R1a及びR1bが、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び-アルキルCO(Rx)から選択され、ヘテロアリールが、炭素原子を介して親構造に結合している、実施形態1に記載の化合物。   
[３]  R1a及びR1bが、それぞれ独立して、水素、アルキル、フェニル、ビフェニル、ナフタレン、ジヒドロインデン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド、-CH2CO(Rx)並びに以下の基:フェニル、ビフェニル、ピリジイル、キノリン、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チアゾール、インダゾール、トリアゾール、及びトリアゾロンのいずれか1つに結合したアルキル部分から選択される、実施形態2に記載の化合物。   
[４]  R1a及びR1bが、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、フェニル、チアゾール、ピラゾール、フェノキシ、オキサゾール、ピロール、ベンジルオキシ、ピリジイルアルキル、メチルカルバメート、シアノ、アセトアミド、モルホリン-4-イルスルホニル、ピロリジン-1-イルスルホニル、ピペリジン-1-イルスルホニル、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2、及び-COCH3から選択される少なくとも1つのメンバーによって置換されている、実施形態2に記載の化合物。   
[５]  R1a及びR1bが、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、フェニル、チアゾール、ピラゾール、フェノキシ、オキサゾール、ピロール、ベンジルオキシ、ピリジイルアルキル、メチルカルバメート、シアノ、アセトアミド、モルホリン-4-イルスルホニル、ピロリジン-1-イルスルホニル、ピペリジン-1-イルスルホニル、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2、及び-COCH3から選択される少なくとも1つのメンバーによって置換されている、実施形態3に記載の化合物。   
[６]  R1a及びR1bが、一緒になって、それらが結合している窒素と一緒に複素環を形成し、前記複素環は、合計4〜14個の炭素原子と少なくとも1つの内在する窒素原子とを有し、任意選択で、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つの原子とを有しうる、1〜3個の環を有する、実施形態1に記載の化合物。   
[７]  形成された複素環が、テトラヒドロキノリン、アザテトラヒドロキノリン、ジアザテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インドリン、アザインドリン、ジアザインドリン、インドール、アザインドール、ジアザインドール、インダゾール、カルバゾール、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、及びスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]から選択される、実施形態6に記載の化合物。   
[８]  形成された複素環が、フェニル、アミノアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ピリジン、スルホニルアルキル、-CO2NMe2、及びシアノから選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている、実施形態6に記載の化合物。   
[９]  形成された複素環が、フェニル、アミノアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ピリジン、スルホニルアルキル、-CO2NMe2、及びシアノから選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている、実施形態7に記載の化合物。   
[１０]  前記R1a及びR1bの少なくとも1つが、フェニルである、実施形態2に記載の化合物。   
[１１]  前記フェニルが、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン化物、フェニル、チアゾール、ピラゾール、フェノキシ、オキサゾール、ピロール、ベンジルオキシ、ピリジイルアルキル、メチルカルバメート、シアノ、アセトアミド、モルホリン-4-イルスルホニル、ピロリジン-1-イルスルホニル、ピペリジン-1-イルスルホニル、-NHSO2Me、-CONH2、-NHCONMe2、及び-COCH3から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている、実施形態10に記載の化合物。   
[１２]  実施形態1に記載の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む組成物。   
[１３]  実施形態1に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、HIV感染の処置方法。   
[１４]  式IIの化合物であって、その薬学的に許容される塩を含む、前記化合物:
0006738830.tif 000483
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及び-アルキルCO(Rx)から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、炭素原子を介して親分子に連結しており、さらに、前記R1a及びR1b基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-アルキル、-NHCO2アルキル、-NHSO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されており、又は
R1a及びR1bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-アルキル、-N(Ry)CO2アルキル、-N(Ry)SO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成し、
R2は、-H、C1〜C2アルキル又はC3〜C4シクロアルキルであり、
R3は、-H、又はC1〜C4アルキルであり、
R4は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、及びハロアルキルオキシから独立して選択される0〜4個の基を有するアリール、C5〜C10ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル又はヘテロアリールであり、
R7は、アリール、ヘテロシクリル、又はC3〜C7シクロアルキルであり、ここで、前記アリール又はヘテロシクリルは、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、-SO2N(アルキル)2、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換されており、
R8は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニル、又はアリールオキシアルキルであり、
Rxは、窒素原子を介して親断片に結合しているジアルキルアミン又は窒素含有複素環であり、
各Ryは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はアリールである]。   
[１５]  R2及びR3が、それぞれ-Hである、実施形態14に記載の化合物。   
[１６]  R4が、アリールである、実施形態14に記載の化合物。   
[１７]  式IIIの化合物であって、その薬学的に許容される塩を含む、前記化合物:
0006738830.tif 000484
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及び-アルキルCO(Rx)から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、炭素原子を介して親分子に連結しており、さらに、前記R1a及びR1b基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、CO(Rx)、-CON(Ry)2、-NHCON(Ry)2、-NHCO-アルキル、-NHCO2アルキル、-NHSO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されており、又は
R1a及びR1bは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-アルキル-ヘテロアリール、-CO-アルキル、-CO(Rx)、-CON(Ry)2、-N(Ry)CON(Ry)2、-N(Ry)CO-アルキル、-N(Ry)CO2アルキル、-N(Ry)SO2-アルキル、-OCH2-アリール、-SO2-アルキル、-SO2-N(Ry)2、及び-SO2-ヘテロシクリルから独立して選択される0〜4個の基で置換されている複素環を形成し、
R2は、-H、又はC1〜C2アルキルであり、
R4は、アルコキシ、アルキル、シアノ、若しくはハロから独立して選択される0〜3個の基を有するアリール、又はヘテロアリールであり、
R7は、アリール、ヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール又はヘテロシクリルは、-OH、-NHCOアルキル、-NHCON(アルキル)2、-NHCO2-アルキル、-CONH2、-CN、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換されており、
R8は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニル、又はベンジルオキシアルキルであり、
Rxは、窒素原子を介して親断片に結合しているジアルキルアミン又は窒素含有複素環であり、
各Ryは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はアリールである]。   
[１８]  R2が、-Hである、実施形態17に記載の化合物。   
[１９]  前記アリールが、フェニルである、実施形態17に記載の化合物。   
[２０]  R8が、アルキルである、実施形態17に記載の化合物。