(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
多部位経頭蓋電流刺激のためのシステムの作動方法であって、前記システムはデータ処理手段を含み、前記方法は、
前記データ処理手段が、脳の皮質上の電場の所望の値を指定する標的マップを提供するステップであって、前記標的マップは、複数の皮質標的と、前記複数の皮質標的のそれぞれにおける所望の電場の値とを含み、前記複数の皮質標的は局在し、および／または、連続的に変動し、かつ、空間的に拡張される前記ステップと、
前記データ処理手段が、前記標的マップ内の前記複数の皮質標的のそれぞれについての相対重要度を指定する、前記脳の皮質の表面の重みマップを提供するステップと、
前記データ処理手段が、前記標的マップおよび重みマップに基づいて、興奮性刺激、抑制性刺激、または、中性刺激で同時に前記複数の皮質標的を大域的に刺激するために経頭蓋電流刺激を提供することを目的とした複数の電極について最適な電流と、最適な数および場所とを計算するステップと、
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記脳の皮質の誤差許容差マップまたは誤差許容差オーバーオール値を提供するステップと、
少なくとも前記標的マップおよび前記誤差許容差マップまたは前記誤差許容差オーバーオール値の組み合わせに基づいて、前記経頭蓋電流刺激を提供するのに必要とされる電極の最小数を計算するステップと、
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記複数の皮質標的は、最終的な標的である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記複数の皮質標的は、空間的な拡張パターンが神経細胞相互作用を介して前記脳内の皮質またはより深部の標的に間接的に影響を与える中間標的である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記空間的な拡張パターンに基づいて、および、脳深部刺激療法標的と生理的特徴との正または負の時間的相関に即して最適な電流と、最適な電極の場所および数との前記計算を実行するステップを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記空間的な拡張パターンは、病変部および／または認知強化および／または患者に固有である、請求項４または請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記標的マップは、脳モニタリング技術により取得される脳活動データから取得される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記脳モニタリング技術は、ｆＭＲＩ、ｒｓ−ｆｃＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、およびＭＥＧ、または、その組み合わせの少なくとも１つである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
最適な電流と、電極の最小数を含めた最適な電極場所の計算は、電場分布および方位を含め、いくつかの電場成分の最適化に基づいて実行される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記標的マップは、少なくともそれぞれの電場ベクトルの面法線成分の標的とともに、前記皮質表面に対する座標系に基づく標的を定義する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記標的マップは、それぞれの電場ベクトルの表面接線成分の標的を更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
最適な電流と、最適な電極場所および数との前記計算は、少なくとも最大電極数、各電極での最大電流、任意の時間での全ての電極による前記脳に注入された全電流に関する制約、および／または、一定値への電極内の前記電流の保持を含む他の制約の下で実行される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
いくつかの電場成分の前記最適化を実行するために現実的な頭部モデルおよび電場モデル化を使用するステップを含み、前記電場分布および方位は、灰白質および白質面に関する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
皮質標的の焦点性を増大させるために、前記計算は、焦点性が増大した前記皮質標的を取り囲む電極についてゼロまたは略ゼロ電場値を生成する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記複数の電極は、２を上回る数にある、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記複数の電極は、７を上回る数にある、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記複数の電極は、決定された電極位置で任意のＥＥＧ１０−２０または１０−１０、または類似のモンタージュ方式に従って配置される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
制約付きの最小二乗法を使用して電流の強さを最適化し、および遺伝的アルゴリズム検索を使用して電極数および場所を最適化するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記現実的な頭部モデルは、患者に一般的なまたは固有の現実的な頭部の多層有限要素モデルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記１つ以上の皮質標的の少なくとも１つは、時間変動的標的であり、経頭蓋電流刺激を提供するように意図された前記計算は、また、前記経頭蓋電流刺激に時間的特徴を追加するために実行される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの時間変動的標的は、それぞれの脳活動源に関連する複数の時間変動的標的である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
活動源空間に対して取られた脳活動データから前記脳活動源を判定するステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記脳活動源は、前記脳内の双極子様構造を形成する生体電気双極子源である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＥＥＧデータから前記脳活動データを取得するステップを含み、
前記方法は、前記ＥＥＧデータを生成する前記双極子様構造の前記双極子により生成された電場に似る電場を生成する前記電極において最適時間依存電流を計算することにより前記脳活動源空間において前記ＥＥＧデータを再現するために前記大域的刺激を実行するために前記計算を実行するステップを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記経頭蓋刺激は、経頭蓋直流刺激、経頭蓋交流刺激、および経頭蓋不規則雑音刺激の少なくとも１つまたは組み合わせである、前出請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記標的マップおよび重みマップの前記供給、および、前記誤差許容差マップまたは誤差許容差オーバーオール値の前記供給、および、最適電流および最適電極場所の前記計算、および、電極の前記最小数の前記計算は、自動的に実行される、請求項２または請求項２に従属する場合の請求項３〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも前記標的マップおよび／または前記重みマップを連続的に更新すること、少なくとも前記更新された標的および／または重みマップに基づいて前記計算と、それによってその結果とを連続的に調整するステップを含む、前出請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
多部位経頭蓋電流刺激の構成を最適化するシステムであって、
脳の皮質上の電場の所望の値を指定する標的マップであって、前記標的マップは、複数の皮質標的と、前記複数の皮質標的のそれぞれにおける所望の電場の値とを含み、前記複数の皮質標的は、局在し、および／または連続的に変動し、かつ空間的に拡張される、標的マップを提供し、
前記標的マップ内の前記複数の皮質標的のそれぞれについての相対重要度を指定する、前記脳の皮質の表面の重みマップを提供し、
前記標的マップおよび重みマップに基づいて、興奮性刺激、抑制性刺激、または、中性刺激で同時に前記複数の皮質標的を大域的に刺激するために経頭蓋電流刺激を提供することを目的とした複数の電極について最適な電流と、最適な数および場所とを計算する、
データ処理手段、を備えることを特徴とする、システム。
【請求項２９】
前記データ処理手段は、前記脳の皮質の誤差許容差マップまたは誤差許容差オーバーオール値を更に提供しかつ、少なくとも前記標的マップおよび前記誤差許容差マップまたは前記誤差許容差オーバーオール値の組み合わせに基づいて前記経頭蓋電流刺激を提供するために必要とされる電極の最小数を計算する、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記処理手段の制御下で所望の誤差許容差が満たされるかどうかを示す表示手段を更に含む、請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
前記システムは、請求項１〜２７のいずれかに記載の前記方法を実行するように適合されることを特徴とする、請求項２８〜３０のいずれかに記載のシステム。
【請求項３２】
コンピュータが請求項１〜２７のいずれかに記載の前記方法を実行するためのプログラム命令を含むコンピュータ可読媒体。
【請求項３３】
コンピュータが請求項１〜２７のいずれかに記載の前記方法を実行するためのプログラム命令を含むコンピュータプログラム。
【請求項３４】
前記複数の電極についての最適な数および場所の前記計算が、交差関数および突然変異関数を有する遺伝的アルゴリズムを用いて行われ、ここで、２進ＤＮＡ列が、電極の数および位置のモンタージュを指定する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脳の皮質の重み付け標的マップの提示、該マップからの最適電流の計算、および興奮性、抑制性、または、中立不偏刺激で複数の皮質標的にて大域的に瞬時に刺激するように意図された複数の電極の最適場所に基づいて、多部位（即ち、異なる頭皮場所での２つまたはそれ以上の電極を使用する）経頭蓋電流刺激の構成を最適化する方法およびシステムに一般に関する。
【０００２】
本発明は、また、コンピュータが多部位経頭蓋電流刺激の構成を最適化する方法を実行するためのプログラム命令を含むコンピュータ可読媒体に関し、また、コンピュータが本発明の方法を実行するためのプログラム命令を含むコンピュータプログラムに関する。
【背景技術】
【０００３】
経頭蓋電流刺激（ｔＣＳ）は、弱い、一定のまたはゆっくり変動する電流が頭皮を介して脳に印加される非侵襲脳刺激技術である。ｔＣＳは、経頭蓋直流電流刺激（ｔＤＣＳ）、経頭蓋交流電流刺激（ｔＡＣＳ）、無規則雑音電流刺激（ｔＲＮＳ）を含む関連した非侵襲技術の族を含む。これらの技術は、約０．２〜２Ｖ／ｍの振幅と共に、脳において弱い電場と結果的になる低周波数（通常は＜１ｋＨｚ）時に約０．３〜５Ａ／ｍ２の電極電流の強さ：面積比を有する頭皮電極を使用する。これらの電場の神経調節性効果（Ａｎｔａｌら、２００８年、ＮｉｔｓｃｈｅおよびＰａｕｌｕｓ、２００１年、２０００年、Ｔｅｒｎｅｙら、２００８年）は、多くの研究所において確認された。典型的なｔＤＣＳ実験において、１〜２ｍＡの直流が、２つの大きい刺激電極（２５〜３５ｃｍ２）を介して最大２０分間まで印加される。脳卒中後のリハビリテーション（Ｋｈｅｄｒら、（２０１３年））または鬱病（Ｌｏｏら、（２０１２年））の治療など治療用途については、ｔＤＣＳは、１週間またはそれ以上の週間中、通常５日間毎日印加される。
【０００４】
ｔＣＳによる介入では通常は単一の皮質標的を重点的に取り扱うが、今日、神経系疾患および精神疾患の多くの行動的発現は、１つの孤立した脳領域内の異常の結果であるだけではなく、脳ネットワーク（Ｆｏｘら、（２０１２年ｃ）を参照されたい）の変化を表すことが広く認知されている。この文脈において、および、刺激効果のための場所および形式の明示が利用可能である場合、脳ネットワークは、神経調節性介入の標的になる。陽電子射出トモグラフィ（ＰＥＴ）、脳波（ＥＥＧ）、脳磁気図記録法（ＭＥＧ）および安静時機能結合ＭＲＩ（ｒｓ−ｆｃＭＲＩ）などの神経画像処理技術の進歩により、前例のない明快さで人間の脳ネットワークを非侵襲視覚化することができつつある。並行した、かつ、時機を得た開発において、刺激に向けて３本以上（２本は電流刺激の最小数である）の電極の使用を可能にする技術が、今日利用可能となっており、脳ネットワークの可能な真の電流制御された多部位刺激が可能になっている。しかしながら、多電極ｔＣＳシステムの理想的な構成を判定することは、経頭蓋脳刺激効果が主として、Ｏｈｍｎｉｃ伝搬効果のために非局所的であるという事実により複雑化される。こういう理由で、大域的に定義された皮質標的設定データに基づいた最適化アルゴリズムが必要である。
【０００５】
本明細書では、特に興味深い例として、皮質拡張ｔＣＳ標的を定義するｒｓ−ｆｃＭＲＩシードマップの使用について論じる（Ｓｈａｆｉら、（２０１２年）、Ｆｏｘら、（２０１２年ｃ））。従来のタスク系ｆＭＲＩとは対照的に、安静時ｆｃＭＲＩでは、被検体が走査装置（Ｂｕｃｋｎｅｒら、（２０１３年）および参考文献を参照されたい）内に単に安静にしている間に明示的入力または出力がない場合には血液酸素レベル依存信号（ＢＯＬＤ）の自然発生的な変動における相関を検査する。左右運動皮質など類似した機能特性を有する領域は、安静時条件下で動きがない場合でさえ、首尾一貫したＢＯＬＤ変動を示すというのが一貫した観察結果である。見掛けの対向する機能特性を有する領域の間の負の相関（反相関）も観察された（Ｆｏｘら、（２００５年））。有意なｒｓ−ｆｃＭＲＩ異常は、ほとんど全ての主要な神経系疾患および精神疾患全体にわたって特定され（検討用にＦｏｘおよびＧｒｅｉｃｉｕｓ（２０１０年）参照されたい）、ｒｓ−ｆｃＭＲＩにおける被検体にわたる差異は、走査セッションにわたって再現可能であり、解剖学的結合および解剖学的挙動の個人差に関係していた。
【０００６】
ｒｓ−ｆｃＭＲＩで最も貴重な臨床用途の１つは、どのように脳局所刺激がネットワークを通って伝播し、その結果、刺激の理想的な部位が知らされるかを予測することであり得る（ＦｏｘおよびＧｒｅｉｃｉｕｓ（２０１０年）、Ｆｏｘら、（２０１２年ｃ））。近年、Ｆｏｘら（２０１２ｂ）は、ｒｓ−ｆｃＭＲＩを使用して有効ＤＬＰＦＣ刺激部位と有効性の劣るＤＬＰＦＣ刺激部位（Ｆｏｘら（２０１２年ｃ，ａ））との機能結合の差異を特定した。結合の有意差は、下側帯状（ＳＧ）、繰り返し抗鬱反応に関与する領域、および有効ＤＢＳ標的について見られた（Ｍａｙｂｅｒｇら（２００５）、Ｄｒｅｖｅｔｓら（２００８）、Ｍａｙｂｅｒｇ（２００９））。この研究結果に基づいて、Ｆｏｘらは、ＳＧに関してｒｓｆｃＭＲＩを使用して、左ＤＬＰＦＣにおいて理論的に最適なＴＭＳ標的座標を特定した（Ｆｏｘら（２０１２ｂ））。同様の方策が、パーキンソン病、ジストニア、本態性振戦、アルツハイマー病を含む有効または潜在的に有効なＤＢＳ部位を有する他の神経系疾患および最小限に意識的な状態さえ有する他の神経系疾患に適用することができる。このアプローチに関する重要な課題は、有効ＤＢＳ部位に関するｒｓ−ｆｃＭＲＩでは単一の皮質部位のみならず多く皮質部位を特定するということである。実際には、ｒｓ−ｆｃＭＲＩにより、当該の脳深部刺激部位と正相関および負相関の両方がある領域の皮質表面全体にわたって連続パターンが得られる。したがって、この標的設定アプローチの最大の可能性を実現するには、皮質の表面全体にわたって複数の部位を同時に刺激または抑制する能力が必要である。以下でわかるように、同じことが、ＰＥＴなど他の撮像技術から標的に関して発生する。従来のＴＭＳおよびｔＤＣＳ技術が１つまたは２つの刺激部位のみを可能にするが、多電極アプローチは、この科学的かつ治療上の必要性を完全に補完する。
【０００７】
次に、多部位経頭蓋電流刺激の構成の最適化に関して異なる提案を開示する一部の特許文書を引用して手短に説明する。
【０００８】
Ｕ．Ｓ．  ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ＵＳ８，４９４，６２７Ｂ２では、有限要素モデルを使用して、最少数の電極を使用してなど電流源の異なる特徴に対する脳反応を考慮に入れ、誘導電場／電流密度の所望の方位を与え、電導度を異方性および／または不均一とみなし、様々な組織場所にて電場強度の最大許容電流などの特定の制約を定義して取得した脳組織の順モデルに基づいて、最適刺激パターンに関して多部位脳刺激の異なるパラメータ（例えば、電極の電圧、電流、起動時間、場所、シーケンス、または数）の自動最適化を開示している。
【０００９】
凸最適化問題として定められ、かつ、線形制約付最小二乗最小化、加重最小二乗法、線形抑制付最小分散、線形ノルム拘束を有する最大の大きさ、または、凸最小化手法の最少の１つで解かれる異なる最適化基準が、ＵＳ  ８，４９４，６２７  Ｂ２において開示されているが、上記特許に付与された保護の範囲は、電極の第１のアレイの最適化、低電流電極または等しい電流および反対極性を有する電極の除去による電極の第１のアレイからの電極の第２のアレイの形成および事後最適化に限定される。
【００１０】
皮質法線解を求めることがＵＳ８，４９４，６２７Ｂ２の開示の一部の部分から導き出することができようが、標的を定義するための頭骨に対して半径方向かつ接線方向の電場という概念のみが用いられ、かつ、詳細において該特許において開示されている。
【００１１】
ＵＳ８，４９４，６２７Ｂ２では、制御されながらのいくつかの経頭蓋場所での電流注入、即ち、多部位刺激を開示しているが、複数の標的刺激、即ち、関連の重み付け方式で皮質において１つ以上の明確に示された（孤立した）標的場所の選択により決定されるような皮質場所にて電場を誘導するための多部位刺激の使用も、関連の重みマップとともに皮質標的マップにより指定されるような皮質全体において電場を誘導する多部位刺激の使用として理解される皮質標的設定の拡張およびその刺激も、該特許においては詳細には開示されていない。
【００１２】
Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂ．Ｎｏ．ＣＮ１０２６９８３６０では、また、ｔＤＣＳの刺激パラメータの自動最適化に関し、かつ、その目的で、電流分布および空間分布を考慮に入れた遺伝的アルゴリズムおよび重さ係数の使用を特に開示しており、刺激は、電極アレイの複数のチャンネル電極を提供される多チャンネルｔＤＣＳであり、各チャンネル電極は、電極に供給される極性および電流の強さの単動を有する。
【００１３】
ＣＮ０２６９８３６０では、複数標的刺激も皮質標的設定の拡張も開示しておらず、多部位刺激のみを開示している。
【００１４】
Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂ．Ｎｏ．ＵＳ２０１３／００９６３６３では、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）および経頭蓋直流電流（ＤＣ）刺激の組み合わせを使用する脳深部標的の神経調節の方法、装置、およびシステムを説明しており、後者は、１つ以上の脳深部標的を変調するときに発作など副作用を低減または排除するためのみに使用される。ＵＳ２０１３／００９６３６３の明細書において、ｔＤＣＳがＴＭＳに関連して使用したが、２つの手法を皮質脳領域だけに適用し、また、ｔＤＣＳは、事実上脳の皮質表面に到達するだけであり、硬膜下脳脊髄液だまりと接触しない脳の要素まで到達せず、電流の広がりは、導電率が高い媒質を通過するこのエネルギー形態に左右されるからであることが記載されており、したがって、ｔＤＣＳで提供されるべき間接的な脳深部刺激療法（ＤＢＳ）は開示されていない。
ＵＳ２０１３／００９６３６３では、複数標的刺激も皮質標的設定の拡張も説明していない。
【００１５】
(参考文献)
Ａｎｔａｌ，  Ａ．，  Ｐａｕｌｕｓ，  Ｗ．，  ２０１３．  Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  （ｔａｃｓ）．  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７，  １−４．
Ｂａｔｓｉｋａｄｚｅ，  Ｇ．，  Ｍｏｌｉａｄｚｅ，  Ｖ．，  Ｐａｕｌｕｓ，  Ｗ．，  Ｋｕｏ，  Ｍ．，  Ｎｉｔｓｃｈｅ，  Ｍ．，  ２０１３．  Ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｒｔｅｘ  ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ５９１  ，  １９８７−２０００．
Ｂｉｋｓｏｎ，  Ｍ．，  Ｉｎｏｕｅ，  Ｍ．，  Ａｋｉｙａｍａ，  Ｈ．，  Ｄｅａｎｓ，  Ｊ．Ｋ．，  Ｆｏｘ，  Ｊ．Ｅ．，  Ｍｉｙａｋａｗａ，  Ｈ．，  Ｊｅｆｆｅｒｙｓ，  Ｊ．Ｇ．，  ２００４．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｕｎｉｆｏｒｍ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｃ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｆｉｅｌｄｓ  ｏｎ  ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｓｌｉｃｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ５５７，  １７５−９０．
Ｂｕｃｋｎｅｒ，  Ｒ．Ｌ．，  Ｋｒｉｅｎｅｎ，  Ｆ．Ｍ．，  Ｙｅｏ，  Ｂ．Ｔ．Ｔ．，  ２０１３．  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｍｒｉ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １６，  ８３２−８３７．
Ｂｕｚｓａｋｉ，  Ｇ．，  ２００６．  Ｒｈｙｔｈｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｒａｉｎ．  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  Ｐｒｅｓｓ．  Ｂｕｚｓａｋｉ，  Ｇ．，  Ｄｒａｇｕｈｎ，  Ａ．，  ２００４．  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４，  ９２６−  １９２９３．
Ｃｈｉｂ，  Ｖ．Ｓ．，  Ｙｕｎ，  Ｋ．，  Ｔａｋａｈａｓｈｉ，  Ｈ．，  Ｓｈｉｍｏｊｏ，  Ｓ．，  ２０１３．  Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｒｅｍｏｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｅｎｔｒａｌ  ｍｉｄｂｒａｉｎ  ｂｙ  ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ．  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３．
Ｄａｙ，  Ｂ．，  Ｄｒｅｓｓｉｅｒ，  Ｄ．，  Ｍａｅｒｔｅｎｓ  ｄｅ  Ｎｏｏｒｄｈｏｕｔ，  Ａ．，  Ｍａｒｓｄｅｎ，  Ｃ，  Ｎａｋａｓｈｉｍａ，  Ｋ．，  Ｒｏｔｈｗｅｌｌ，  Ｊ．，  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｐ．，  １９８９．  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｒｔｅｘ：  ｓｕｒｆａｃｅ  ｅｍｇ  ａｎｄ  ｓｉｎｇｌｅ  ｍｏｔｏｒ  ｕｎｉｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １２２，  ４４９−４７３．
Ｄａｙａｎ，  Ｅ．，  Ｃｅｎｓｏｒ，  Ｎ．，  Ｂｕｃｈ，  Ｅ．，  Ｓａｎｄｒｉｎｉ，  Ｍ．，  Ｃｏｈｅｎ，  Ｌ．，  ２０１３．  Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：  ｆｒｏｍ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｔｏ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｂａｃｋ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １６，  ６３８−６４４．
Ｄｍｏｃｈｏｗｓｋｉ，  Ｊ．  Ｐ．，  Ｄａｔｔａ，  Ａ．，  Ｂｉｋｓｏｎ，  Ｍ．，  Ｓｕ，  Ｙ．，  Ｐａｒｒａ，  Ｌ．Ｃ．，  ２０１１．  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  ｍｕｌｔｉ−  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｆｏｃａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ａｔ  ｔａｒｇｅｔ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ８．
Ｄｒｅｖｅｔｓ，  Ｗ．，  Ｓａｖｉｔｚ，  Ｊ．，  Ｔｒｉｍｂｌｅ，  Ｍ．，  ２００８．  Ｔｈｅ  ｓｕｂｇｅｎｕａｌ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｃｉｎｇｕｌａｔｅ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒ  １３，  ６６３−８１．
Ｆｅｒｒｕｃｃｉ，  Ｒ．，  Ｂｏｒｔｏｌｏｍａｓｉ，  Ｍ．，  Ｖｅｒｇａｒｉ，  Ｍ．，  Ｔａｄｉｎｉ，  Ｌ．，  Ｓａｌｖｏｒｏ，  Ｂ．，  Ｇｉａｃｏｐｕｚｚｉ，  Ｍ．，  Ｂａｒｂｉｅｒｉ，  Ｓ．，  Ｐｒｉｏｒｉ，  Ａ．，  ２００９．  Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｅｖｅｒｅ，  ｄｒｕｇ−  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｊ  Ａｆｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  １１８，  ２１５−２１９．
Ｆｏｎｏｖ，  Ｖ．，  Ｅｖａｎｓ，  Ａ．，  ＭｃＫｉｎｓｔｒｙ，  Ｒ．，  Ａｌｍｌｉ，  Ｃ．，  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  Ｄ．，  ２００９．  Ｕｎｂｉａｓｅｄ  ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ａｖｅｒａｇｅ  ａｇｅ−ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ  ｂｒａｉｎ  ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｂｉｒｔｈ  ｔｏ  ａｄｕｌｔｈｏｏｄ．  Ｎｅｕｒｏｌｍａｇｅ  ４７，  Ｓ１０２．  
Ｆｏｘ，  Ｍ．，  Ｇｒｅｉｃｉｕｓ，  Ｍ．，  ２０１０．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ｓｔａｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｆｒｏｎｔ  Ｓｙｓｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ４，  １９．
Ｆｏｘ，  Ｍ．，  Ｌｉｕ，  Ｈ．，  Ｐａｓｃｕａｌ−Ｌｅｏｎｅ，  Ａ．，  ２０１２ａ．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＴＭＳ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｎｅｕｒｏｌｍａｇｅ  ６６Ｃ．
Ｆｏｘ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｂｕｃｋｎｅｒ，  Ｒ．Ｌ．，  Ｗｈｉｔｅ，  Ｍ．Ｐ．，  Ｇｒｅｉｃｉｕｓ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｐａｓｃｕａｌ−Ｌｅｏｎｅ，  Ａ．，  ２０１２ｂ．  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｓｕｂｇｅｎｕａｌ  ｃｉｎｇｕｌａｔｅ．  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７２．
Ｆｏｘ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｈａｌｋｏ，  Ｍ．Ａ．，  Ｅｌｄａｉｅｆ，  Ｍ．Ｃ．，  Ｐａｓｃｕａｌ−Ｌｅｏｎｅ，  Ａ．，  ２０１２ｃ．  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｂｒａｉｎ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ｓｔａｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  （ｆｃＭＲＩ）  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  （ＴＭＳ）．  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ  ６２，  ２２３２−４３．
Ｆｏｘ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｓｎｙｄｅｒ，  Ａ．Ｚ．，  Ｖｉｎｃｅｎｔ，  Ｊ．Ｌ．，  Ｃｏｒｂｅｔｔａ，  Ｍ．，  Ｅｓｓｅｎ，  Ｄ．Ｃ．Ｖ．，  Ｒａｉｃｈｌｅ，  Ｍ．Ｅ．，  ２００５．  Ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｉｓ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｌｌｙ  ｏｒｇａｎｉｚｅｄ  ｉｎｔｏ  ｄｙｎａｍｉｃ，  ａｎｔｉｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０２，  ９６７３−  ９６７８．
Ｆｏｘ，  Ｐ．Ｔ．，  Ｎａｒａｙａｎａ，  Ｓ．，  Ｔａｎｄｏｎ，  Ｎ．，  Ｓａｎｄｏｖａｌ，  Ｈ．，  Ｆｏｘ，  Ｓ．Ｐ．，  Ｋｏｃｈｕｎｏｖ，  Ｐ．，  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，  Ｊ．Ｌ．，  ２００４．  Ｃｏｌｕｍｎ−ｂａｓｅｄ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｆｉｅｌｄ  ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ．  Ｈｕｍ  Ｂｒａｉｎ  Ｍａｐｐ  ２２，  １−１４．
Ｆｒｅｇｎｉ，  Ｆ．，  Ｂｏｇｇｉｏ，  Ｐ．Ｓ．，  Ｎｉｔｓｃｈｅ，  Ｍ．Ａ．，  Ｍａｒｃｏｌｉｎ，  Ｍ．Ａ．，  Ｒｉｇｏｎａｔｔｉ，  Ｓ．Ｐ．，  Ｐａｓｃｕａｌ−Ｌｅｏｎｅ，  Ａ．，  ２００６．  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．  Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄ  ８，  ２０３−４．
Ｆｒｏｈｌｉｃｈ，  Ｆ．，  ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，  Ｄ．Ａ．，  ２０１０．  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｆｉｅｌｄｓ  ｍａｙ  ｇｕｉｄｅ  ｎｅｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｎｅｕｒｏｎ  ６７，  １２９−１４３．
Ｋａｍｍｅｒ，  Ｔ．，  Ｖｏｒｗｅｒｇ，  Ｍ．，  Ｈｅｒｒｎｂｅｒｇｅｒ，  Ｂ．，  ２００７．  Ａｎｉｓｏｔｒｏｐｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｖｉｓｕａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ  ｂｙ  ｎｅｕｒｏｎａｖｉｇａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ  ３６，  ３１３−３２１．
Ｋｈｅｄｒ，  Ｅ．，  Ｓｈａｗｋｙ，  Ｏ．，  Ｅｌ−Ｈａｍｍａｄｙ，  Ｄ．，  Ｒｏｔｈｗｅｌｌ，  Ｊ．，  Ｄａｒｗｉｓｈ，  Ｅ．，  Ｍｏｓｔａｆａ，  Ｏ．，  Ｔｏｈａｍｙ，  Ａ．，  ２０１３．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎｏｄａｌ  ｖｅｒｓｕｓ  ｃａｔｈｏｄａｌ  ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｓｔｒｏｋｅ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ：  Ａ  ｐｉｌｏｔ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｒｅｐａｉｒ  ２７，  ５９２−６０１．
Ｌｉｎｄｅｎｂｅｒｇ，  Ｒ．，  Ｒｅｎｇａ，  Ｖ．，  Ｚｈｕ，  Ｌ．，  Ｄ，  Ｎ．，  Ｇ，  Ｓ．，  ２０１０．  Ｂｉｈｅｍｉｓｐｈｅｒｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ｍｏｔｏｒ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７５，  ２１７６−８４．
Ｌｏｏ，  Ｃ．Ｋ．  ｄａｎｄ  Ａｌｏｎｚｏ，  Ａ．，  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｄ．，  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，  Ｐ．，  Ｇａｌｖｅｚ，  Ｖ．，  Ｓａｃｈｄｅｖ，  Ｐ．，  ２０１２．  Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ３−ｗｅｅｋ，  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，  ｓｈａｍ−  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００，  ５２−５９．
Ｍａｈｍｏｕｄｉ，  Ｈ．，  Ｈａｇｈｉｇｈｉ，  Ａ．Ｂ．，  Ｐｅｔｒａｍｆａｒ，  Ｐ．，  Ｊａｈａｎｓｈａｈｉ，  Ｓ．，  Ｓａｌｅｈｉ，  Ｚ．，  Ｆｒｅｇｎｉ，  Ｆ．，  ２０１１．  Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｍｏｎｔａｇｅ  ｉｎ  ｓｔｒｏｋｅ．  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ３３，  １３８３−１３８８．
ＭＡＴＬＡＢ，  ２００９．  ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．９．０  （Ｒ２００９ｂ）．  Ｔｈｅ  ＭａｔｈＷｏｒｋｓ  Ｉｎｃ．，  Ｎａｔｉｃｋ，  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ．
Ｍａｙｂｅｒｇ，  Ｈ．，  ２００９．  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ−ｂａｓｅｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｆｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１９，  ７１７−２５．
Ｍａｙｂｅｒｇ，  Ｈ．Ｓ．，  Ｌｏｚａｎｏ，  Ａ．Ｍ．，  Ｖｏｏｎ，  Ｖ．，  ＭｃＮｅｅｌｙ，  Ｈ．Ｅ．，  Ｓｅｍｉｎｏｗｉｃｚ，  Ｄ．，  Ｈａｍａｎｉ，  Ｃ．，  Ｓｃｈｗａｌｂ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｋｅｎｎｅｄｙ，  Ｓ．Ｈ．，  ２００５．  Ｄｅｅｐ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｎｅｕｒｏｎ  ４５，  ６５１−６６０．
Ｍｅｒｌｅｔ，  Ｉ．，  Ｂｉｒｏｔ，  Ｇ．，  Ｓａｌｖａｄｏｒ，  Ｒ．，  Ｍｏｌａｅｅ−Ａｒｄｅｋａｎｉ，  Ｂ．，  Ｍｅｋｏｎｎｅｎ，  Ａ．，  Ｓｏｒｉａ−Ｆｒｉｓｈ，  Ａ．，  Ｒｕｆｆｉｎｉ，  Ｇ．，  Ｍｉｒａｎｄａ，  Ｐ．，  Ｆ．，  Ｗ．，  ２０１３．  Ｆｒｏｍ  ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｙ  ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｃａｌｐ  ｅｅｇ  ｃｈａｎｇｅｓ：  ａ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８．
Ｍｉｒａｎｄａ，  Ｐ．Ｃ．，  Ｍｅｋｏｎｎｅｎ，  Ａ．，  Ｓａｌｖａｄｏｒ，  Ｒ．，  Ｒｕｆｆｉｎｉ，  Ｇ．，  ２０１３．  Ｔｈｅ  ｅｌｅｃｔｒｉｃｆｉｅｌｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｔｅｘ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ  ７０，  ４５−５８．
Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，  Ｍ．，  １９９８．  Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ  （Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）．  Ｔｈｅ  ＭＩＴ  Ｐｒｅｓｓ．
Ｍｏｌａｅｅ−Ａｒｄｅｋａｎｉ，  Ｂ．，  Ｍａｒｑｕｅｚ−Ｒｕｉｚ，  Ｊ．，  Ｍｅｒｌｅｔ，  Ｉ．，  Ｌｅａｌ−Ｃａｍｐａｎａｒｉｏ，  Ｒ．，  ｃ，  Ａ．Ｇ．，  Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｃａｍｐｕｓａｎｏ，  Ｒ．，  Ｂｉｒｏｔ，  Ｇ．，  Ｒｕｆｆｉｎｉ，  Ｇ．，  Ｄｅｌｇａｄｏ−Ｇａｒｃｉａ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｗｅｎｄｌｉｎｇ，  Ｆ．，  ２０１３．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  （ｔＤＣＳ）  ｏｎ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ：  Ａ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ．  Ｂｒａｉｎ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ６，  ２５−３９．
Ｍｕｋａｍｅｌ，  Ｒ．，  Ｇｅｌｂａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｒｉｅｌｉ，  Ａ．，  Ｈａｓｓｏｎ，  Ｕ．，  Ｆｒｉｅｄ，  Ｉ．，  Ｍａｌａｃｈ，  Ｒ．，  ２００５．  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｆｉｒｉｎｇ，  ｆｉｅｌｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ，  ａｎｄ  ｆｍｒｉ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０９．
Ｎｉｔｓｃｈｅ，  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７．  Ｓｈａｐｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｒｔｅｘ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ９７，  ３１０９−３１１７．
Ｐａｌｍ，  Ｕ．，  Ｓｃｈｉｌｌｅｒ，  Ｃ．，  Ｆｉｎｔｅｓｃｕ，  Ｚ．，  Ｏｂｅｒｍｅｉｅｒ，  Ｍ．，  Ｋｅｅｓｅｒ，  Ｄ  ａｍｄ  Ｒｅｉｓｉｎｇｅｒ，  Ｅ．，  Ｐｏｇａｒｅｌｌ，  Ｏ．，  Ｎｉｔｓｃｈｅ，  Ｍ．，  Ｍｏｌｌｅｒ，  Ｈ．，  Ｐａｄｂｅｒｇ，  Ｆ．，  ２０１２．  Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．  Ｂｒａｉｎ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ５，  ２４２−５１．
Ｐａｕｌｕｓ，  Ｗ．，  ２０１１．  Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  （ｔＥＳ  −  ｔＤＣＳ；  ｔＲＮＳ，  ｔＡＣＳ）  ｍｅｔｈｏｄｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ２１  ，  ６０２−６１７．
Ｒａｄｍａｎ，  Ｔ．，  Ｒａｍｏｓ，  Ｒ．Ｌ．，  Ｂｒｕｍｂｅｒｇ，  Ｊ．Ｃ．，  Ｂｉｋｓｏｎ，  Ｍ．，  ２００９．  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｔｙｐｅ  ａｎｄ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｓｕｂｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ａｎｄ  ｓｕｐｒａｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｕｎｉｆｏｒｍ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｆｉｅｌｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．  Ｂｒａｉｎ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ２，  ２８．
Ｒａｈｍａｎ，  Ａ．，  Ｒｅａｔｏ，  Ｄ．，  Ａｒｌｏｔｔｉ，  Ｍ．，  Ｇａｓｃａ，  Ｆ．，  Ｄａｔｔａ，  Ａ．，  Ｐａｒｒａ，  Ｌ．Ｃ．，  Ｂｉｋｓｏｎ，  Ｍ．，  ２０１３．  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：  ｓｏｍａｔｉｃ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ５９１  ，  ２５６３−２５７８．
Ｒａｎｃｋ，  Ｊ．，  １９７５．  Ｗｈｉｃｈ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ａｒｅ  ｅｘｃｉｔｅｄ  ｉｎ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９８，  ４１７−４４０．
Ｒａｔｔａｙ，  Ｆ．，  １９８６．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｘｏｎｓ．  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ３３，  ９７４−９７７．
Ｒａｙ，  Ｃ．，  Ｒｕｆｆｉｎｉ，  Ｇ．，  Ｍａｒｃｏ−Ｐａｌｌａｒeｓ，  Ｊ．，  Ｆｕｅｎｔｅｍｉｌｌａ，  Ｌ．，  Ｇｒａｕ，  Ｃ．，  ２００７．  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｅｕｒｏｐｈｙｓｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ７９．  
Ｒｏｔｈ，  Ｂ．Ｊ．，  １９９４．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  ｔｉｓｓｕｅ．  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ  ２２，  ２５３−３０５．
Ｒｕｆｆｉｎｉ，  Ｇ．，  Ｗｅｎｄｌｉｎｇ，  Ｆ．，  Ｍｅｒｌｅｔ，  Ｉ．，  Ｍｏｌａｅｅ−Ａｒｄｅｋａｎｉ，  Ｂ．，  Ｍｅｋｋｏｎｅｎ，  Ａ．，  Ｓａｌｖａｄｏｒ，  Ｒ．，  Ｓｏｒｉａ−Ｆｒｉｓｃｈ，  Ａ．，  Ｇｒａｕ，  Ｃ．，  Ｄｕｎｎｅ，  Ｓ．，  Ｍｉｒａｎｄａ，  Ｐ．，  ２０１３．  Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  （ｔＣＳ）：ｍｏｄｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ２１  ，  ３３３−３４５．
Ｒｕｓｈｔｏｎ，  Ｗ．Ａ．Ｈ．，  １９２７．  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｕｐｏｎ  ｔｈｅ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｆｏｒ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｅｎｇｔｈ  ｏｆ  ｎｅｒｖｅ  ｅｘｐｏｓｅｄ，  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｎｇｌｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｎｅｒｖｅ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３，  ３５７−７７．
Ｓａｄｌｅｉｒ，  Ｒ．Ｊ．，  Ｖａｎｎｏｒｓｄａｌｌ，  Ｔ．Ｄ．，  Ｓｃｈｒｅｔｌｅｎ，  Ｄ．Ｊ．，  Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｂ．，  ２０１２．  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３．
Ｓｈａｆｉ，  Ｍ．，  Ｗｅｓｔｏｖｅｒ，  Ｍ．，  Ｆｏｘ，  Ｍ．，  Ａ，  Ｐ．Ｌ．，  ２０１２．  Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ３５，  ８０５−２５．
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第８，４９４，６２７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、既知の方法およびシステムに反して、複数の皮質標的の最適同時刺激を実際に可能にする方法およびシステムを提供する目的で、従来の最高水準の技術の代替案を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
その目的のために、本発明は、第１の態様において、多部位経頭蓋電流刺激の構成を最適化する方法であって、
−脳の皮質上に電場特性のおそらく符号付き（正または負）の標的マップを提供するステップであって、上記標的マップは、１つまたは、好ましくは、複数の皮質標的を含み、上記１つ以上の皮質標的は局在し（即ち、皮質内の明確に示された孤立した標的場所）および／または連続的に変動し、かつ、空間的に拡張される、ステップと、
−最適化のために標的マップ内の領域を優先させる重みマップを皮質表面上に提供するステップ（即ち上記最適化のために重要とみなされた領域により高い重さを与えるステップ）と、
−標的マップおよび重みマップに基づいて、興奮性刺激、抑制性刺激、または中性刺激で同時に複数の皮質標的を大域的に刺激するために、即ち、上述の多標的局在式および／または拡張皮質刺激を提供するために、経頭蓋電流刺激を提供することを目的とした複数の電極について最適電流および最適場所を計算するステップ、とを含む方法に関する。
【００１９】
標的マップは、０値（刺激の影響が求められていない領域）ならびに標的を含み得る。標的マップが１つの皮質標的のみを含む場合は、標的マップがゼロ以外の値、つまり、上記１つの標的のみに関連する値を含むだけのことを意味する。この場合は、最適化されるべき問題が、「何々の電場値を有するヒット領域Ａのようなもの（興奮性または抑制性の刺激）であり、皮質表面の残りは、０電場を得るべき（中性刺激）」であるときに意味を成す。
【００２０】
ある実施形態では、本発明の第１の態様の方法は、脳の皮質上に誤差許容差マップを提供するステップと、上記標的マップおよび上記誤差許容差マップの組み合わせに基づいて、上記経頭蓋電流刺激を提供するのに必要とされる電極の最小数を計算するステップとを更に含む。
【００２１】
ある実施形態では、上記複数の皮質標的は、最終的な標的である。
【００２２】
本発明の方法の他の実施形態では、上記複数の皮質標的は、空間的に拡張パターンが神経細胞相互作用を介して脳内の皮質またはより深部の標的に間接的に影響を与える中間標的である。
【００２３】
この方法は、ある実施形態では、上記空間的に拡張パターンに基づいて、および、脳深部刺激療法標的との何らかの生理的特徴の正または負の時間的相関に即して最適電流および電極場所の上記計算を実行するステップを含む。
【００２４】
皮質表面の標的マップに基づく最適化が限界とみなすことができるが、実は、該最適化は、灰白質厚さと比較してｔＣＳ電流のむしろ大きい規模によるものではない。しかしながら、より深部の構造体が求められる場合、即ち、最終的な標的が脳深部刺激療法標的である上記の実施形態では、ボリューム最適化問題を更に定義することができる。
【００２５】
ある実施形態では、上記空間的に拡張パターンは、病変部および／または認知強化および／または患者に、固有であり、したがって、本発明の方法は、上記特定の病変部におよび／または上記患者に即して個人化された経頭蓋刺激を提供する。
【００２６】
上述した標的マップおよび重みマップは、異なるある実施形態では、ｆＭＲＩ、ｒｓ−ｆｃＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧおよびＭＥＧ、またはその組み合わせなど脳モニタリング技術により取得される脳データから取得される。
【００２７】
最適電流および最適電極場所の計算、また、もし電極の最小数の計算であれば、標的マップにより記述されるようにいくつかの電場成分の最適化に基づいて実行されることが好ましい。標的マップは、電場分布および方位を含み、少なくともそれぞれの電場ベクトルの面法線成分の標的とともに、皮質表面に対する座標系に基づく標的の定義を含むことが更に好ましい。
【００２８】
従来、考慮される経頭蓋脳刺激の電場ベクトルの成分は、本発明の方法により提案するものと異なり、頭骨に半径方向または垂直である（Ｄｍｏｃｈｏｗｓｋｉら（２０１１）を参照されたい）。先に述べたように、皮質表面、即ち、皮質に垂直な成分が、標的マップを生成すること、および、皮質に垂直な成分でマッピングされた標的の後部刺激のために、考慮される。
【００２９】
より詳細な実施形態では、上記標的マップは、それぞれの電場ベクトル、または、より一般的には、完全なベクトル電場の表面接線成分向けの皮質表面までの標的を更に含む。
【００３０】
あるある実施形態では、最適電流および最適電極場所の上記計算は、少なくとも最大電極数、各電極での最大電流、任意の時間での全ての電極による脳に注入された全電流に関する制約、および／または、一定値への電極内の上記電流の保持を含む他の制約下で実行される。
【００３１】
ある実施形態では、この方法は、上記最適化および電場モデル化を実行して、患者に一般的なまたは固有の多層有限要素モデルなどいくつかの電場成分の上記最適化を実行するステップを含み、上記電場分布および方位は、灰白質および白質面に関する。
【００３２】
皮質標的の焦点性を増大させるために、ある実施形態では、最適電流および電極最適場所の上述した計算により、標的マップおよび重みマップにより記述されるように、焦点性が増大した上記皮質標的を取り囲む電極に向けてゼロまたは略ゼロ電場値が生成される。
【００３３】
ある実施形態では、上記複数の電極は、２を上回り、かつ、優先的に７を上回る数にあり、この複数の電極は、１組の予め定義された場所に基づいて、決定された電極位置で任意のＥＥＧ１０−２０または１０−１０、または類似のモンタージュ方式に従って配置される。
【００３４】
あるある実施形態では、この方法は、制約付きの最小二乗を使用し、電流の強さおよび遺伝的アルゴリズム検索を最適化して、電極数および電極場所を最適化するステップを含む。
【００３５】
上記経頭蓋刺激は、少なくとも経頭蓋直流刺激、経頭蓋交流刺激、経頭蓋不規則雑音刺激、または、より一般的な電流波形での刺激の１つまたは組み合わせである。
【００３６】
本発明の第１の態様の方法は、静的標的だけではなく動的標的、即ち、時変標的に有効である。したがって、本発明のこの方法のある実施形態では、１つ以上の皮質標的１つ以上は、時間変動的標的であり、かつ、また、経頭蓋電流刺激に時間的特徴を追加するために経頭蓋電流刺激を提供することを目的とした上述した計算が実行される。
【００３７】
それぞれの脳活動源に関連する複数の時間変動的標的があることが好ましい。
【００３８】
ある実施形態では、この方法は、脳活動源空間に対して取られた脳活動データから上記脳活動源を判定するステップを含む。
【００３９】
ある実施形態では、上記の脳活動源は、脳内の構造体のような双極子を形成する生体電気双極子源である。
【００４０】
ある実施形態では、方法は、ＥＥＧデータから上記脳活動データを取得することを含む、この方法は、上記ＥＥＧデータを生成する構造体のような双極子の双極子の適合を生成する電極内の最適時間依存電流を計算することにより、上記脳活動源空間において上記大域的刺激を実行してＥＥＧのような署名を再現するために上記計算を実行するステップを含む。即ち、ＥＥＧデータを使用して最適化に使用される標的マップおよび重みマップを定義する。
【００４１】
上述した実施形態の１つの可能な実際的な用途は、例えば、くつろいだ状態にある者のＥＥＧの取得であり得る。このＥＥＧを脳活動源空間に取り込み（ＥＥＧは、大部分は皮質内の構造体のように双極子により生成される）、そこから時間依存標的マップを生成する。そして、本発明の第１の態様のこの方法で提供される最適化範例を使用して、ＥＥＧで双極子源により生成された電場に似る電場を生成する１組の時間依存電流を電極内に生成する。これは、本実施例の上記１組の時間依存電流で刺激された者をくつろいだ感じにさせることができる。
【００４２】
脳活動源空間にＥＥＧデータを取り込む、即ち、ダイポール空間にＥＥＧデータをマッピングすることは、数学的に悪く提起される逆マッピング問題を成すことを指摘しなければならない。しかしながら、これは、ＬＯＲＥＴＡ（低解像度脳電磁波トモグラフィ）の場合と同様に、加法平滑化条件など既知の方法を使用する良好な近似で対応することができる。ここで説明する実施形態の上記既知の方法のいずれかの使用が、本発明の第１の態様の方法により包含される。
【００４３】
本発明の第１の態様のこの方法の好適なある実施形態では、標的マップおよび重みマップは、もし、上述した誤差許容差マップ、または、誤差許容差オーバーオール値の供給、および最適電流および最適電極場所ならば、もし、電極の最小数の計算であれば、自動的に実行される。
【００４４】
ある実施形態では、この方法は、閉ループのように実行される、即ち、この方法は、少なくとも標的マップ、および／または、例えば、何らかの生理学的測定システムからオンラインで導出された重みマップ（ＥＥＧなど）を連続的に更新するステップを含む。また、この方法は、少なくとも更新された標的および／または重みマップに基づいて最適化プロセス、即ち、最適値（電流、電極場所、など）の計算、したがって、その結果を連続的に調整するステップ、を含む。
【００４５】
生理学的測定システムがＥＥＧシステムである場合、標的マップは、ＥＥＧ双極子ソースマップ自体ではなく、ＥＥＧのより一般的な関数でなければならない。例えば、測定されたＥＥＧが所望のＥＥＧマップの閉鎖適合であることが求められる、と仮定する。オプティマイザ用の実際の標的マップは、その後、所望のＥＥＧと実際のＥＥＧの違いと定義することができ得る。
【００４６】
本発明は、また、第２の態様において、多部位経頭蓋電流刺激の構成を最適化するシステムであって、
−局在し、および／または連続的に変動し、かつ空間的に拡張される１つ以上の皮質標的を含むターゲットマップを脳の皮質上に提供し、
−最適化のために標的マップ内の領域を優先させる重みマップを皮質表面上に提供し、かつ、
−標的マップおよび重みマップに基づいて、興奮性刺激、抑制性刺激、または中性刺激で同時に上記複数の皮質標的を、より一般的には、拡張された皮質パターンを大域的に刺激するために、経頭蓋電流刺激を提供することを目的とした複数の電極について最適電流および最適場所を計算する、データ処理手段を含むシステムに関する。
【００４７】
ある実施形態では、上記データ処理手段は、脳の皮質上に誤差許容差マップまたは誤差許容差オーバーオール値を更に提供し、かつ、上記標的マップおよび上記誤差許容差マップの組み合わせに基づいて、（ソリューションが存在する場合に）上記経頭蓋電流刺激を提供するのに必要とされる電極の最小数を計算する、ように適合される。
【００４８】
ある実施形態では、本発明の第２の態様のシステムは、上記処理手段の制御下で所望の誤差許容差が満たされるかどうかを示す表示手段、を更に含む。
【００４９】
本発明の第２の態様のシステムは、本発明の第１の態様の方法を実行する、ように適合される。
【００５０】
本発明は、また、第３の態様において、コンピュータが本発明の第１の態様の多部位経頭蓋電流刺激の構成を最適化する方法を実行するためのプログラム命令を含む（好ましくは固定）コンピュータ可読媒体に関する。
【００５１】
本発明の第４の態様は、コンピュータが本発明の第１の態様の方法を実行するためのプログラム命令を含むコンピュータプログラムに関する。
【００５２】
ｔＤＣＳの後作用の根底になるメカニズムは、今でも、研究のテーマであるが、全ての場合において、これらの局所変更は、経時的に、直接、間接を問わず、印加された電場の蓄積作用により提供される。このため、先に説明したように、本発明は、電場最適化に主眼を置く。更に、強力な方向性効果が電場およびニューロンの相互作用において存在する、即ち、ニューロンは、大部分は軌跡に平行な電場の成分により影響を与えられ（Ｒａｎｃｋ（１９７５年）、Ｒａｔｔａｙ（１９８６）、Ｒｕｓｈｔｏｎ（１９２７年）、Ｒｏｔｈ（１９９４年）、Ｂｉｋｓｏｎら（２００４年）、ＦｒoｈｌｉｃｈおよびＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１０年））、かつ、ｔＤＣＳの効果は極性に左右されることを考慮すると、電場の方位に関する知見が、刺激の影響を予知する際に非常に重要である。皮質表面に垂直および平行な電場の成分は、特に重要である。なぜなら、錐体細胞は、大部分は表面に垂直に位置合わせされ、一方、錐体細胞の多くの皮質介在ニューロンおよび軸索突起は、正接方向に位置合わせする傾向がある（Ｄａｙら（１９８９年）、Ｆｏｘら（２００４年）、Ｋａｍｍｅｒら（２００７年）からである。したがって、モデル化における重要な要素は、灰白質（ＧＭ）および白質（ＷＭ）面に対して電場分布および方位を提供することである（後者は、皮質脊髄軸索、側枝および他の投射神経細胞を偏向する可能性を研究する上で重要であり得る）。これを行うために、上述したように、ある実施形態では、例えば、任意のＥＥＧ１０〜２０個のモンタージュから迅速にｔＣＳ電場成分を計算するために構造ＭＲＩ画像（Ｍｉｒａｎｄａら（２０１３年））から導出された現実的な頭部モデルが、本発明の方法およびシステムの両方において使用される。重要なことは、このモデル化アプローチにより、ＧＭ面およびＷＭ面に垂直および平行な電場成分の高速計算が可能となることである。
【００５３】
本発明の方法およびシステムは、一般的な、空間的に拡張された皮質標的の多部位経頭蓋電流刺激の構成を最適化することを目的とする。また、後のセクションで示すことになるように、ｆＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、または、興奮性刺激、抑制性刺激、または中性刺激に対する皮質表面上の標的マップおよび重みマップを指定する他のデータおよび電極の最大数の制約に基づいて、ソリューションを電極の最適電流および場所で生成することができる。その異なる実施形態における、本発明の主な特徴は、
ａ）ｆＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、ＭＥＧ、または、他のデータに基づき拡張された、重み付き皮質パターン標的マップと協働するという全体的な概念、
ｂ）その大きさまたは強さではなく、１つ以上の電場成分の最適化の重視、
ｃ）電場の法線および接線成分の標的とともに、皮質表面に対する座標系に基づく標的の定義、
ｄ）適切な制約を前提として電極の電流だけではなく数および場所も最適化する高度アルゴリズムの使用、である。
【００５４】
直流ｔＣＳ（ｔＤＣＳ）用途について、最大８つまでの小さいＡｇ／ＡｇＣＩ刺激電極を設置する利用可能なｔＣＳシステムを使用するこの技術の実行の一部の実施例を後のセクションで示す。そして、ｒｓ−ｆｃＭＲＩおよびＰＥＴデータを使用して定義される局所的および空間的に拡張された標的のためのこの方法の実行の実証を、脳卒中および鬱における臨床用途で示す。
【００５５】
前出のおよび他の利点および特徴は、添付図面を参照して、例示的かつ非限定的に考えられなければならない実施形態の以下の詳細な説明からより深く理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】左の運動皮質に対する片側ストローク処理のモンタージュを示す図である。
【図２】両側脳卒中治療のモンタージュを示す図である。
【図３】（ＰＥＴデータに基づく）鬱のモンタージュを示す図である。
【図４】（ＳＧ  ｒｓ−ｆｃＭＲＩシード標的マップに基づく）鬱のモンタージュを示す図である。
【００５７】
図１において、８電極ソリューションにより提供された電界影響領域（ｉｍｐａｃｔ  ａｒｅａ）のより集中した「準単極」性に注意されたい。第１の横列：標的マップ。カラースケールは、標的値を示す。赤色領域は、負電場（皮質法線成分）標的に関連し、一方、青色領域は、正電場（皮質法線成分）標的に関連する。第２および第３の横列：それぞれ、従来の（双極、２つの電極は、大きい青色円および赤色円と図示）１ｍＡモンタージュ対８電極（小さい青色円および赤色円）最適化ソリューション（１ｍＡ最大、４ｍＡ合計最大）の皮質法線電場マップ。色尺度（青色〜赤色）は、皮質表面での法線電場の振幅を指す。正（赤色）値は、電場の内方誘導皮質法線成分（Ｖ／ｍ単位）を示す。第４および第５の横列：それぞれ、従来のソリューションおよび８電極ソリューションの重み付き誤差マップ（以下の方程式１における誤差（ｘ））。ここでは、負値（青色）は、介入なしよりも良い適合を、正値（赤色）は悪い適合を示す。
【００５８】
図２において、多電極ソリューションによる電界影響領域のより集中した性質に注意されたい。第１の横列：両半球上の運動皮質上の標的マップ。カラースケールは、標的値を示す。赤色領域は、負電場（皮質法線成分）標的に関連し、一方、青色領域は、正電場（皮質法線成分）標的に関連する。第２および第３の横列：それぞれ、従来の（双極）１ｍＡモンタージュ対８電極最適化ソリューション（１ｍＡ最大、４ｍＡ合計最大）の皮質法線電場マップ。色尺度（青色〜赤色）は、皮質表面での法線電場の振幅を指す。正（赤色）値は、電場の内方誘導皮質法線成分（Ｖ／ｍ単位）を示す。第４および第５の横列：それぞれ、従来のソリューションおよび８電極ソリューションの重み付き誤差マップ（以下の方程式１における誤差（ｘ））。ここでは、負値（青色）は、介入なしよりも良い適合を、正値（赤色）は悪い適合を示す。
【００５９】
図３において、第１の横列：鬱のＤＢＳ療法に対する反応のＰＥＴ変化からの標的マップ。カラースケールは、標的値を示す。赤色領域は、負電場（皮質法線成分）標的に関連し、一方、青色領域は、正電場（皮質法線成分）標的に関連する。第２および第３の横列：それぞれ、従来の（双極）１ｍＡモンタージュ対８電極最適化ソリューション（１ｍＡ最大、４ｍＡ合計最大）の皮質法線電場マップ。色尺度（青色〜赤色）は、皮質表面での法線電場の振幅を指す。正（赤色）値は、電場の内方誘導皮質法線成分（Ｖ／ｍ単位）を示す。第４および第５の横列：それぞれ、従来のソリューションおよび８電極ソリューションの重み付き誤差マップ（以下の方程式１における誤差（ｘ））。ここでは、負値（青色）は、介入なしよりも良い適合を、正値（赤色）は悪い適合を示す。
【００６０】
図４において、第１の横列：標的マップ。カラースケールは、標的値を示す。赤色領域は、負電場（皮質法線成分）標的に関連し、一方、青色領域は、正電場（皮質法線成分）標的に関連する。第２および第３の横列：それぞれ、従来の（双極）１ｍＡモンタージュ対８電極最適化ソリューション（１ｍＡ最大、４ｍＡ合計最大）の法線電場マップ。色尺度（青色〜赤色）は、皮質表面での法線電場の振幅を指す。正（赤色）値は、電場の内方誘導皮質法線成分（Ｖ／ｍ単位）を示す。第４および第５の横列：それぞれ、従来のソリューションおよび８電極ソリューションの重み付き誤差マップ（以下の方程式１における誤差（ｘ））。ここでは、負値（青色）は、介入なしよりも、良い適合を、正値（赤色）は悪い適合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本セクションにおいて、興奮性刺激、抑制性刺激、または、中性刺激に向けて皮質表面で標的マップを指定するために神経撮像データをどのように使用するべきか、および、最大数の電極の電流に関する制約を前提として、どのようにソリューションを最適電極電流およびその場所で生成することができるかを示す。他の最近の取り組みと本発明の主たる違いは、ａ）ｆＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、ＭＥＧ、または他のデータに基づいて皮質パターン標的マップの拡張および重み付けと協働するという全体的な概念、ｂ）（例えば、Ｓａｄｌｅｉｒら（２０１２年）の場合のように）電場の大きさまたは強度ではなくて電場成分の最適化の重視、ｃ）（Ｄｍｏｃｈｏｗｓｋｉら（２０１１年）の場合のように頭骨に「半径方向または鉛直」ではなくて）電場の法線Ｅ⊥１および接線Ｅ‖成分の標的での皮質表面に対する座標系に基づく標的の定義、およびｄ）適切な制約を前提として電流だけではなく電極の数および場所も最適化する高度アルゴリズムの使用、に由来する。最後に、予備的にではあるが、本セクションの終わりにてｔＡＣＳに対するこれらの方法の概括を行う。
【００６２】
(方法)
(問題の概説)
非侵襲刺激問題は、以下のように、大まかに分類することができる。即ち、ａ）単一の孤立した局所的な標的、ｂ）双極、または、より一般的には、多極孤立／局在的な標的、およびｃ）皮層パターン標的設定。単一の標的の場合について、通常生じる問題は、どのように戻り電流を処理するかである。なぜなら、物理法則では、電流の保存が必要とされ、したがって、最低２つの電極が印加される必要があるからである。帰還（つまり「基準」）電極は、通常、（例えば、「対側軌道上で」）役割を果たさないと推定される領域内に位置決めされ、時には、その影響が拡散するように「活性」領域よりも大きい領域を有するように選ばれる（Ｎｉｔｓｃｈｅおよび他（２００７））。より最新のアプローチとしては、いわゆる「高解像度ｔＤＣＳ」が挙げられ、電極の帰還配置は、活性電極（Ｄｍｏｃｈｏｗｓｋｉら（２０１１年）およびその参考文献）の近く、または、以下で説明するモンタージュなどのより一般的な準単極モンタージュの近くに置かれ、最適に設置された帰還電極のアレイが採用される（本セクションにおいて以下で「標的設定局在式皮質領域と呼ぶ部分の説明および図１を参照されたい）。
【００６３】
双極また多極標的設定において、２つ以上の離散的標的が実際に求められ、（例えば、Ｆｅｒｒｕｃｃｉ他（２００９）、Ｌｉｎｄｅｎｂｅｒｇら（２０１０年）、Ｍａｈｍｏｕｄｉら（２０１１年）、Ｃｈｉｂら（２０１３年）のように）、興奮性（陽極）のものもあれば、抑制性（陰極）のものもある）。この状況では、通常、大きい電極が使用される場合には電場焦点外れが問題であり得るので小さい電極を使用する必要がある。実施例を以下に示す（以下で「標的設定局在式皮質領域」および図２を参照されたい）。
【００６４】
より一般的には、大域的皮質標的設定の可能性は、神経調節性結果の効率化を達成するように設計されたものである。ｔＤＣＳの場合、そのようなマップは、ちょうど、刺激、抑制、または無影響化するべき領域の各々について特定の重み付けマップでの該領域の指定であり得る。ＰＥＴおよびｒｓ−ｆｃＭＲＩに生成された標的マップの使用に関する実施例を以下に示す（それぞれ、「ＰＥＴからの皮質パターン標的」および「ｒｓ−ｆｃＭＲＩからの皮質パターン標的」を参照されたい）。
【００６５】
以下において、および、一般性を失わずに、論じる内容を、ＳｔａｒＳｔｉｍ装置仕様（スペイン国のＮｅｕｒｏｅｌｅｃｔｒｉｃｓ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ）を採用することにより具体化する。この装置は、最大８つまでの独立して電流制御された刺激電極を提供する。（各電極にてＤＣ、ＡＣ、またはＲＮＳ電流のプログラマブル線形結合を可能にする）。任意の電極での最大電流は、２ｍＡであるが、一方、安全のために、このシステムは、全ての電極により脳に注入される最大電流を、いつでも４ｍＡに制限する。刺激電極（Ａｇ／ＡｇＣＩ「Ｐｉ」電極、スペイン国バルセロナのＮｅｕｒｏｅｌｅｃｔｒｉｃｓ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ）は、１ｃｍの半径を有し、かつ、ジェル接続部を介して、πｃｍ２の接触面積をたらす。電極は、２７ヵ所のデフォルト場所を提供する１０−２０システムの拡張部を使用してキャップ上に設置することができる。
【００６６】
（現実的な頭部モデルおよび電場モデル化）
本セクションで説明する電場計算を、Ｍｉｒａｎｄａら（２０１３年）で説明されている現実的な頭部モデルを使用して実行した。手短に言うと、組織境界をＭＲ画像（頭皮、頭骨、脳室を含む脳脊髄液（ＣＳＦ）、灰白質および白質）から導出し、有限要素法を使用して適切な境界条件に従って頭部内の電位を計算した。組織を均一かつ等方性であると仮定して、組織の導電率の値を文献から取った。
【００６７】
迅速に電場を計算するために重ね合せの原理を利用した。これは、適切な境界条件で、一般的なＮ個の電極の問題の解はＮ−１個の双極電極の線形結合として表すことができるとしている。固定の基準電極がまず選ばれて、その後、この電極を使用する全ての双極の解が計算される。任意の数のＮ電極に関する一般解は、その後、以下のように簡単に計算することができる。設定するべき電流は、電流保存制約
【数１】
0006668235.tif 000002
で形［Ｉ１，．．．，ＩＮ］のＮａｒｙアレイにより記述することができる。Ｅｎを電流［０．．．＋１．．．−１］での双極構成の電場解としよう。（一部の選ばれたユニットではて、「＋１」が第ｎ番目の位置にある）。一般的な多電極の場合については、電流［Ι１．．．ＩＮ］の電場は、単純にＥ＝Ｉ１Ｅ１＋．．．＋ＩＮ−１ＥＮ−１により与えられる。
【００６８】
本事例において、２７個のＰｉ−電極を標準的なＳｔａｒＳｔｉｍキャップにおいて利用可能な位置にて頭皮上に設置した。電極は、１．０ｃｍの直径およびほぼ２．５ｍｍの高さを有する円筒形ジェルディスクにより表された。２６回の異なる計算を行って、アノードは常にＣｚにあり、カソードは、キャップ内の他の２６の位置の１つにあり、電流を１ｍＡに設定した。これらの双極モンタージュの各１つの電場を−電位勾配として取得した。双極モンタージュの所与の組み合わせの総電場は、各モンタージュの電場の重み付けベクトル和として計算される。直接計算とのそのような重ね合わせられた解の比較の結果、関与する誤差は完全に無視できる（＜１０−８Ｖ／ｍ）ことがわかった。また、最適化されたソリューションとそのパフォーマンスを比較するために２つの２５ｃｍ２円形スポンジ電極での従来の電極モンタージュに関連する電場分布を計算した。
【００６９】
以下で使用される慣行において、皮質表面Ｅ⊥に垂直な電場の構成部品の正値は、垂直な電場成分は皮質を指し示していることを意味する。後述のように、そのような電場であれば興奮性となる。それに反して、皮質を外れて指し示す電場（負法線成分）であれば抑制性となる。
【００７０】
（最適化問題およびアルゴリズム）
ｔＣＳ内の神経細胞の相互作用の基本的なメカニズムは、錐体細胞などの細長いニューロンの母集団との電場の結合から生じると現在考えられる（Ｒｏｔｈ（１９９４年）、Ｂｉｋｓｏｎら（２００４年）、Ｒａｄｍａｎら（２００９年）、Ｒａｈｍａｎら（２０１３年）、Ｍｏｌａｅｅ−Ａｒｄｅｋａｎｉら。（２０１３）、Ｒｕｆｆｉｎｉら（２０１３年）および参考文献）。偶然ではなく、そのような母集団は、また、特定の振動数での空間的に首尾一貫した発振のプロセスにおいてＥＥＧ信号の主要な発生体であると認知されている（Ｍｅｒｌｅｔら（２０１３年）および参考文献を参照されたい）。他の形式のニューロン（例えば、籠細胞などの介在ニューロン）、または、膠細胞などの他の脳細胞の役割は、十分に理解されていない。なぜなら、該細胞の分布および関係が複雑であるが、該細胞のより等方性の構造および分布のためにそのような電場による影響度は原則的に小さいからである。それにもかかわらず、本モデルによれば、ｔＣＳの効果をモデル化する差異の必要な第１のステップは、脳内に生成された電場の空間分布を判定することである。
【００７１】
単一のニューロンレベルにて、外部電場ベクトルにより（細胞内の電場を無効にするために動員される）細胞内のイオンの変位が強制され、神経細胞イオン分布が変わり、膜貫通電位差が修正される。局所的に均質な電場
【数２】
0006668235.tif 000003
における空間定数λおよび長さＬ＞＞λを有する理想的なまっすぐな有限繊維では、膜貫通電位差は、
【数３】
0006668235.tif 000004
により近似することができる値でファイバ終端部にて最も大きい。ここで、
【数４】
0006668235.tif 000005
は、理想的な主繊維軸に平行な単位ベクトルである（Ｒａｎｃｋ（１９７５年）、Ｒｕｆｆｉｎｉら（２０１３年）、Ｒａｈｍａｎら（２０１３年）および参考文献を参照されたい）。これは、本質的に電場における一次テイラー近似であり、空間規模は、膜空間定数により提供され、幾何学的な方向は、電場および繊維配向により提供される。長さＬ＜λの短尺ニューロンでは、空間換算係数は、Ｌに向かう。したがって、膜空間定数が高く、長いニューロンほど、膜電位の変化が大きい。
【００７２】
理想的には、モンタージュ最適化方策を定義するために、皮質または他の領域において完全な標的ベクトル電場（即ち、全ての３つの成分の全て）値を定義することが必要であろう。そのような指定で、最適化問題を簡単に定義することができよう。しかしながら、これは、今日、可能ではないと思われる。代わりに、所望の大きさの目標値、または、所望の電場の成分の一部の目標値を定義することができる。大きさとの協働は、演繹的に問題がある。なぜなら、電場ベクトルの大きさ、または、その成分のいずれも全体的な電流逆転下では不変であるからである。一般に、電流方向はｔＤＣＳにおける重要なパラメータであることを示す大量の証拠がある。実際、皮質外層内の錘体神経母集団は、皮質表面に垂直な好適な位置合わせ方向を示す。こういう理由から、該母集団は、ｔＣＳ刺激の明瞭な標的および好適な方向を提供する。他の電場成分も間違いなく重要であり得る（Ｒａｈｍａｎら（２０１３年）が、垂直以外の方向の接続部の見掛けの等方性を考慮すると、任意の極性の影響を受ける最適化戦略においてどのようにこれらの成分を指定するかを判定するのは、現在は可能であるとは思われない。これらの理由から、および、一般性を失うことなく、皮質表面に垂直な電場の成分の最適化を重視することが選ばれたのである。
【００７３】
速い電場計算アルゴリズムが所定の位置にあって、最適化問題は、本質的にｉ）各点にて電場の所望の値を指定する皮質表面上の標的マップ、ｉｉ）標的マップにおいて各場所の相対重要度を示す重みマップ、およびｉｉｉ）「標的設定局在式皮質領域」で以下に説明するような、電極の数および電流に関する１組の制約、により定義される。
【００７４】
（標的および標的重みマップ）
標的マップは、皮質表面内のユーザが定義する領域または領域類とすることができる。標的マップは、ユーザが特別に定義することができるか、または、先述したように（「問題の概説」）、例えば、ｆＭＲＩ、ＰＥＴ、ＭＥＧ、またはＥＥＧデータに由来することができる。後者の場合、帯域通過フィルタリングおよび皮質マッピング（生成用双極子が皮質表面で制約されるＥＥＧトモグラフィのより単純なバージョン）などの手法を使用して標的マップ（以下で論じる内容を参照されたい）を生成することができよう。実際、ＥＥＧ結合分析は、電極空間（Ｒａｙら（２００７年）を参照されたい）ではなく体素または結節レベルにて実行することができ、ｆｃＭＲＩの結合マップと類似の結合マップを提供できる。
【００７５】
使用ｒｓ−ｆｃＭＲＩシード相関ｔ検定または統計的有意性マップ（ここでは「ｔ−マップ」と呼ぶ）は、特に魅力的である。これは、非侵襲刺激技術により簡単にはアクセス可能ではない深部領域とのリンクを提供することができるからである。しかしながら、シードマップは、また、皮質場所およびネットワークを標的にするために使用することができる。そのような用途は、脳卒中または癲癇などの病変部について興味深くあり得、シードは、皮質病変により画定される。このようにして、刺激は、ネットワーク現象を利用して罹患した領域だけではなく皮質全体を直接に標的にし得る。
【００７６】
上記の検討事項の一例としてここで説明するアルゴリズムは、３つから成る選択の規定から開始する。所与の領域は、興奮性、抑制性、または中性の効果が得られるように刺激され得る。そのような選択により、基本的に各領域にて標的とされる電場法線成分が定義される。電場標的値Ｅ0（ｘ）は、ユーザにより定義することができる。ここでは、ｔＣＳ文献（Ｍｉｒａｎｄａら（２０１３年））に基づく値を使用したが、１〜２ｍＡ台の電流が使用される。例えば、Ｅ0＝＋０．３Ｖ／ｍは、興奮の妥当な標的であり（電場方向は、皮質表面にて垂直かつ内方に導かれた場合にはここでは正となるように定義される）、抑制についてはＥ0＝−０．３Ｖ／ｍ、および中性の効果については、Ｅ0＝０Ｖ／ｍである。各場所に割り当てられる重さは、通常は０〜１００まで変動し、ソリューションは、一部の特定の標的領域の方へバイアスが掛けられる。そのような標的マップは、多くの他の可能性が存在するため、一つの例にすぎない。
【００７７】
（電流の強さの最適化）
電極場所の１組が指定されたと仮定して、標的マップおよび重みマップを考慮して電流の強さの最適化のプロセスをここで説明する。仮想Ｎ−電極システムを解く一般的な連立方程式は、［Ｅ１（ｘ）．．．ＥＮ−１（ｘ）｝・Ｉ＝Ｅ０（ｘ）である（簡潔さのために、法線成分を示すために使用される記号を落した）、式中、Ｅｎ（ｘ）は、（メッシュにおいて各点ｘにてＥ電場の法線成分を指定する）特定の双極結合の基底関数解であり、Ｉは、求められる電流のアレイ、Ε０（ｘ）は、ｔ−マップに関係する標的値である。
【００７８】
例えば、ｒｓ−ｆｃＭＲＩから取得された統計ｔ−マップ標的Ｔ（ｘ）の場合、更に、各メッシュ点ｘに関連する方程式は重さＷ（ｘ）により重み付けされるという要求がなされる。統計的有意性ｔ−マップ大きさが所与の皮質場所にて大きい場合、詳細な調査中の場所は、比例して統計的に有意であるため、対応する方程式を強力に実施することが求められる。これは、上記の標的方程式の各行にＷ（ｘ）＝｜Ｔ（ｘ）｜を掛けることにより実行することができる。更に、所与の場所での標的マップが統計的に有意でない場合、解は該場所に影響を与えないことが望まれる場合がある、即ち、所与の下弁別閾Ｔｍｉｎの標的電場は、０に設定されるべきである。最小重さＷｍｉｎは、そのような場合（例えば、Ｗ（ｘ）＝Ｗｍｉｎ＝２）に向けて設定されるべきである。下弁別閾として選ばれるｔ試験大きさは、ｒｓ−ｆｃＭＲＩデータからのｔ検定マップの作成において使用される被検体の数などの他の統計上の種々の面に左右されることになる。
【００７９】
最適化問題は、加重最小二乗法を使用して記号により表される。数学的には、目標は、重み付け平均誤差χ（Ι）＝ΣｘＥｒｒ（ｘ；Ι）を最小化することであり、式中、各メッシュ点ｘでの誤差は、ここでは（方程式１）により定義される。
【数５】
0006668235.tif 000006
【００８０】
ここでは、Ｉは電流であり、Ｎｘはメッシュ点の数であり、｜Ｔ（ｘ）｜＞Ｔｍｉｍの場合にはＹω（χ）＝Ｅ０Ｔ（ｘ）、そうでない場合は、Ｙω(ｘ)＝０、およびＥω(ｘ)＝Ｅ（ｘ）Ｗ（ｘ）である。最適化は、ｎ＝１．．．Ｎについては、制約｜Ｉｎ｜＜Ｉｍａｘに従い（
【数６】
0006668235.tif 000007
）、式中、Ｉｍａｘは、任意の電極での最大許容電流であり、
【数７】
0006668235.tif 000008
は、脳への最大許容全注入電流である。
【００８１】
（遺伝的アルゴリズム）
一般に、使用される電極の数を制限することを実際的な理由から望まれることになることから、電極場所の空間の追求を実行する必要がある。遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）が、ここで当てはまるように、導かれた追求の問題を解くために使用されることが多い。手短に言うと、ＧＡでは、進化および自然淘汰に従う染色体が授けられた個人としての最適化問題の候補ソリューションを処理することにより性質を模倣する（導入については、例えば、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ（１９９８年）を参照されたい）。ここで実行される遺伝的アルゴリズムは、つまり、使用されるべき電極を指定する（この場合、次元Ｎ−１）「ＤＮＡ」２進列による解の定義に基づく。また、最適化関数として、最小二乗誤差、即ち、選ばれた電極場所について可能な限り良好な電流構成を有するソリューションを使用する。交差関数および突然変異関数は、解の子孫が解において電極の最大数の制約に違反しないことを確保するために定義される。ＤＮＡ列（即ち、特定のモンタージュ）が指定されると、その適合性は、その特定のモンタージュの解を逆変換することにより簡単に計算される。望まれる電極の最大数を上回る解は、強力に罰される。アルゴリズムは、特殊設計の適合性で実行されると、交差関数および突然変異関数は、むしろ素早く（２、３時間で）かつ確実に、解に収束する。
【００８２】
ソリューションＩの全体的な品質は、重み付け平均誤差Ｘ（Ｉ）により定量化される（全ての電流がゼロに設定されるときにはＸ＝０に注意されたい）。別の適合度対策が、標的マップおよび電場の関連した重み付け相互相関係数により提供される。
【数８】
0006668235.tif 000009
−１と１の間の数。皮質表面にわたる品質マップとして視覚的に解品質を評価するために、誤差Ｅｒｒ（ｘ；Ｉ）を（添付図のように）使用することができる。
【実施例】
【００８３】
（実施例）
次に、上述した技術を使用する一部のソリューションを示す。表１において、「フルキャップ」２７チャンネルソリューションを含め、各モンタージュの特性の要約を示す。電極の数を増大させて８つを越えると、これらの特定の標的マップについて、特に単純なマップほどわずかにだけソリューションのパフォーマンスが向上することを観察することができる。
【表１】
0006668235.tif 000010
【００８４】
（標的設定局在式皮質領域）
先に論じたように、典型的なｔＤＣＳ研究において、特定の脳領域を標的にするために２つの電極を頭皮上に設置する。選ばれたモンタージュの効果は、灰白質（ＧＭ）および白質（ＷＭ）において誘導されたベクトル電場の空間分布に左右され、双極モンタージュにおいて第２の電極は１次電極として電流の同一量を通電することになることから、望ましくない副作用が、「戻り」つまり「基準」電極上に発生し得る。例えば、標的設定を興奮、つまり、脳卒中リハビリテーションにおける一般的なアプローチ）（Ｍａｈｍｏｕｄｉら（２０１１））の左運動皮質と検討してみよう。ここでは、運動皮質領域内の重みマップの重さは、皮質の残りの２倍の大きさとなるように選ばれ、電場標的は、ゼロである。図１に、Ｃ３およびＦＰ２（対側軌道）にわたる２５平方ｃｍスポンジでの従来のモンタージュを使用する電場のシミュレーションを示す。誘導電場の広範囲にわたる性質を観察することができ、ＧＡ最適化８電極モンタージュと比較すると高い結果的に生じた誤差を観察することができる（上表１を参照されたい）。重み付け相互相関係数は、最良のソリューションについてさえ相対的に低いままであり、所要の重み付け標的マップに適合するために利用可能な自由の限界が反映されていることに注目することができる。同様に、図２は、脳卒中リハビリテーションにおいて使用される双極標的マップを例示し、（例えば、Ｌｉｎｄｅｎｂｅｒｇら（２０１０年）、Ｍａｈｍｏｕｄｉら（２０１１））、一方の興奮性標的は、左運動皮質上にあり、他方の（抑制性）標的は右運動皮質上にある。また、多電極ソリューションは、中性効果標的領域のより良い報告とともに、優れた適合を提供する。
【００８５】
（ＰＥＴからの皮質パターン標的）
図３に、ＰＥＴデータ（Ｍａｙｂｅｒｇら（２００５年））に基づく皮質標的マップのソリューションを示す。標的は、治療が効かない大鬱病の脳深部刺激療法に応じた脳血流量（ＣＢＦ）変化を反映している。したがって、最適化問題は、ＣＢＦの変化の大きさに比例した重みマップの標的重さで、ＣＢＦが増加した領域を刺激して、ＣＢＦが減少する領域を抑制するように設計される（標的マップ）。表１でわかるように、ソリューションは、一部の場所で標的マップに「ヒット」し、一方、伝統的な標的マップは、その成果がかなり劣るため、多部位ソリューションは、有効な重み付き誤差および相関係数の向上（表１）を提供する。
【００８６】
（ｒｓ−ｆｃＭＲＩからの皮質パターン標的）
治療が効かない大鬱病の治療の実施例について説明を続ける。下側帯状皮質（ＳＧ）に関する皮質ｒｓ−ｆｃＭＲＩ相関統計的ｔ−マップパターンに基づいて皮質の異なる領域を刺激および抑制する電極モンタージュが生成され、標的重さは、ｔ―マップ大きさに比例している。この場合、目標は、関連のシードの抑制であるため、ｒｓ−ｆｃＭＲＩｔ−マップは、標的マップを生成するために符号を逆にする必要がある。反相関領域を刺激して相関領域を抑制することにより、本件発明者らはこの刺激がＳＧに伝搬し、かつ、最大限にＳＧを抑制することになり、抗鬱応答が向上すると仮定することになる。尚、この標的マップに基づいて、左の側背前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ）にわたる陽極刺激による従来のモンタージュを使用することに対する明らかな理論的根拠はなく、例えば、ｒｓ−ｆｃＭＲＩ標的マップは、かなり左右対称である。図４に、従来のモンタージュを使用するソリューションではなく８電極モンタージュを使用するこの問題のソリューションを示すが、Ｆｐ２上に戻り部位を伴って左Ｂｒｏｄｍａｎｎ領域ＢＡ４６（Ｆ３）により示すように左ＤＬＰＦＣを標的にする（Ｐａｌｍら（２０１２年）、Ｆｒｅｇｎｉら（２００６年）を参照されたい）。やはり、多電極ソリューションでは、伝統的なモンタージュよりも重み付き誤差は低く、相関係数は高い（表１）。
【００８７】
（議論）
本発明は、皮質表面により画定されるような電場の成分の現実的な頭部モデル化に基づいて拡張された標的を伴うｔＤＣＳモンタージュの最適化の新しい方法および新しいシステムを提供する。これは、より概念的な視点から、および、（本セクションにおける）より特定の視点から先述した。皮質表面上の電場と協働する利点は、電場の皮質面法線（または垂線）成分、または、接線成分、または、例えば、全体的な大きさの最適化を可能にするというものである。この方法は、ｔＣＳ電場および皮質の一次相互反応に関する現行の知見に基づく。最適化問題は、重さを異なるメッシュ点に帰する標的マップの観点から定義される。この概念は、本発明の方法を非常に柔軟性のあるものにし、かつ、単純なまたは任意の形状を有する１つまたは少数の拡張された均一な標的との協働、または、より重要なことに、刺激に利用可能な電極の数を指定することができるとともに、様々な撮像治療法を使用して取得される「起動」または「結合」など当該の何らかの目安により重み付けされた拡張された標的との協働、を可能にする。一例として、焦点性が、標的外側の結節にて比重量も指定することができるゼロフィールド値を規定することにより達成される。プロトコル最適化における安全が、各電極を通る電流、および、脳に注入される全電流を介して電流を制限することにより対応される。
【００８８】
標的マップは、様々なソースから定義されることができる。これらとしては、ｆＭＲＩ、ＥＥＧが挙げられ、ＥＥＧは、閉ループモンタージュ最適化の興味深い可能性を上げ、ＥＥＧまたはｆＭＲＩデータは、刺激パラメータ―ポジトロントモグラフィ法（ＰＥＴ）および近赤外分光法（ＮＩＲＳ）を調整するために、リアルタイムで使用される（Ｓｈａｆｉら（２０１２年）。これらの脳撮像方法を利用して、臨床用途、または、調査用途の両方のために情報を提供することができる。磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、所与の結節に印加するべきなのは興奮性刺激か、抑制性刺激かを定める一助になり得る更なる関連の神経化学的情報を収集する別の潜在的な手段を提供することができる。拡散テンソル撮像（ＤＴＩ）データは、導電率異等方性を考慮するために電場モデルを改良するために、また、皮質法線モデルを越えてベクトル（志向）標的マップを定義するために使用することができよう。更に、これらの技術から情報を集計する方法は、精砕皮質標的マップを改良するために、独自であるが探究が不十分な方法を提供し得る。この領域における今後の取り組みは、貴重なものとなろう。
【００８９】
たとえ脳内の電場の現実的なシミュレーションが固体物理学に基づくとしても、使用される正確な導電率値には不確実性がある。ここで使用される現実的な頭部モデル化における（等方性の導電率の使用を含め）これらの制限他が、Ｍｉｒａｎｄａら（２０１３年）で論じられている。調査は、導電率変数の可変性に対する電場の感度に関して進行中である。それにもかかわらず、確かに更なる作業の題目である測定結果でこれらの電場モデルを対比して引き立たせる高い必要性がある。
【００９０】
本セクションにおいて使用されるモデルは、単一被検体テンプレートＣｏｌｉｎ２７に基づく。ＭＮＩ−１５２平均モデル（Ｆｏｎｏｖら（２００９年））の使用、または、より効果的なこととして、個別走査に基づいた個人化されたモデルの使用など、他のアプローチを想定することができ、該個人化されたモデルは、確実に特定の症例（例えば、脳または頭骨損傷の症例）において必要となる、ことを指摘する。また、上記の実施例において、ｒｓ−ｆｃＭＲＩグループデータを使用して皮質マップを定義したことも指摘する。標的マップは、最終的には個体化を必要とし得る（例えば、鬱に関連するｒｓ−ｆｃＭＲＩにおける個人差が報告済みである（Ｆｏｘら（２０１２年ａ））。しかしながら、個人化により、どちらかの症例において、より多くの精度が追加され得るが、ｔＣＳ電場はむしろ空間的に広がっていることを考慮すると、どちらの症例において追加のモデル化の取り組みが正当と認可されるかは目下のところ不明瞭である。他方、電場の法線成分は、主として溝の底においてピークに達し、主な溝は、たとえ脳内の位置が２、３センチメートルだけ変動することがあるとしても、異なる被検体間ではあまり変化しない。同様に、また、標的が一般的に分散されており、大きい（標的マップは、通常低い空間周波数を示す）という事実は、電場が実質的に解剖学的組織「にわたって平均化されている」ことを意味し、小さい解剖学的細部は関連性が少なくなる。
【００９１】
最後に、本セクションで説明する実施形態において使用される基本的な相互作用モデルは、刺激の効果が直線的にベクトル電場によっては線形である場合には全ての状況において正確というわけではない場合がある、ということを指摘する。それほど正確な刺激効果を有していない上記の状況について取得された結果を改善させるために、電場または投与量の非線形効果が、より複雑かつ完全なモデルの構築および使用について考慮に入れられるが、電場または投与量は役割を果たし得ることが知られている（例えば、興奮性変化の方向は、強さに左右されることが近年証明されている（Ｂａｔｓｉｋａｄｚｅら（２０１３年））からである。
【００９２】
臨床研究では、例えば、鬱、パーキソン病、または脳卒中における予備検査で、妥当性の範囲を試験するために選択された興味深い用途においてこの方法を調査するべきである。健全な被検体における従来モンタージュと、多焦点モンタージュを使用する効果の比較は、そのような研究の興味深い出発点を提供するであろう。
【００９３】
ここで説明される技術の用途としては、病変部の治療だけでなく、おそらくは、また、脳機能の強化、例えば、認知強化、または、被検体における察知または他の効果の生成のために（Ｇｒａｕら２０１４の場合のように、コンピュータ：脳通信、または、コンピュータを媒介とした脳：脳通信、または、感情の生成のため）、または、ｔＣＳを使用する正確な刺激範例を必要とする任意の他の用途を挙げることができることに注意されたい。
【００９４】
閉ループ用途も想定されており、何らかの生理学的対策（例えば）が、最適化システムに向けて動的標的マップを該対策から導出するために使用される。
【００９５】
検討すべき別の問題は、最適化問題の一般化であり、該一般化において、上述したように、誤差許容差マップまたはオーバーオール値が、また、オプティマイザをそれが標的＋誤差マップ組み合わせを遂行するためにオプティマイザが必要とする電極の最小数をオプティマイザ計算させるためにオプティマイザに供給される。
【００９６】
（ｔＡＣＳに対する一般化）
ｔＡＣＳの症例に対する提案する方法の一般化は、たとえ低周波数（＜１ｋＨｚ）の電場の計算のプロセスがｔＤＣＳの場合と本質的に同じである（同じものが、低周波数ｔＲＮＳに適用される）としても、重要なことである。即ち、Ｅ（ｘ）が特定のモンタージュのＤＣ電流および各種電流のソリューション電場である場合、Ｅ（ｘ、ｔ）＝Ｅ（ｘ）ｃｏｓ（２πｔｆ）は、各電流にｃｏｓ（２πｔｆ）が掛けられる類似のＡＣ事例の解である。ここの実際の問題点は、生理学的に意義がある最適化問題の選択にある。
【００９７】
現在の研究の結果、脳活動のサポートは、異なり、かつ、空間分離された脳領域の編成された振動活動を伴う（例えば、ＢｕｚｓａｋｉおよびＤｒａｇｕｈｎ（２００４年）、Ｂｕｚｓａｋｉ（２００６年）をたとえば参照されたい）ことがわかっている。実際、今日の神経科学の大きな課題は、ヒトの脳において情報処理を担当すると考えられる大きい神経細胞母集団の活動の時空パターンをマッピングおよび分析することである。位相または振幅同期は、クロス周波数同調性を介して同じまたは異なる周波数にて動作する異なる機能領域を関連させ得る。原則的に、ｔＡＣＳは、潜在的に、共鳴のプロセスを介して脳ネットワークにおいてそのような自然リズムに作用することができ（ＦｒｏｈｌｉｃｈおよびＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１０年）、Ｐａｕｌｕｓ（２０１１年）、Ｒｕｆｆｉｎｉら（２０１３年）、Ｄａｙａｎら（２０１３年）、ＡｎｔａｌおよびＰａｕｌｕｓ（２０１３年））、ＳｔａｒＳｔｉｍなどの装置は、固有振動数および相対的な位相での異なる皮質領域の同時多部位刺激を既に可能にしている。
【００９８】
多部位単色ｔＡＣＳモンタージュ（即ち、単一のｔＡＣＳ振動数を使用するモンタージュ）を適切に構成するために、ＥＥＧまたはＭＥＧデータを使用して、標的振動数ならびに標的皮質マップを定義することができる。後者は、例えば、ＥＥＧトモグラフィまたは皮質マッピングアルゴリズムを使用して取得することができ、ＥＥＧデータは、適切な周波数帯域にてフィルタリングされる。
【００９９】
更に、ｒｓ−ｆｃＭＲＩデータを使用して、先に論じたように多くｔＡＣＳ標的マップを定義するためことができる。ｆＭＲＩが相対的にゆっくり代謝変化を捕捉することができるが、ガンマ範囲において局所電場電位（ＬＦＰｓ）と相関し、遅い周波数にて反相関することが既にわかっている（Ｍｕｋａｍｅｌら（２００５年））。２つの可能なシナリオがあることになろう。低周波数範囲（＜２５Ｈｚ）内のｔＡＣＳ周波数については、ｆＭＲＩおよびＬＦＰ（および、おそらくＥＥＧ）データは反相関し、それゆえに、ｔＡＣＳは、標的マップに対して抑制性になろう。高周波数範囲（２５〜３００Ｈｚ）において、ｔＡＣＳは、興奮性として作用することが予想されよう。ＤＣ刺激は、選ばれたｔＡＣＳ周波数により達成された補完性効果を標的にするように組み合わせることができよう。例えば、高周波数ｔＡＣＳについては、最適化は、相補的部位でのＤＣ抑制性刺激とともに、興奮性ターゲットマップ部位での適切なｔＡＣＳ周波数での刺激により定義することができよう。
【０１００】
次に来る複雑性は、異なる周波数で異なる部位での刺激を伴うことになる。最適化の観点から、各周波数について標的マップを提供すれば十分であろう。以下に記す最小二乗アプローチの一般化が、（今回は周波数領域における）重合せの原理により差し迫ることになり、誤差関数は、各周波数成分について誤差関数の加重和と一般化されている。
【０１０１】
さらに一歩先に進み、人間の個人化されたＥＥＧから導出され得る試験管内で天然刺激波形または「内因性」刺激波形さえも使用した最近の結果は、特に興味を抱かせる（ＦｒｏｈｌｉｃｈおよびＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１０年））。ｔＣＳ技術はこれらの可能性の全てを可能にするが、研究プロトコルは、（電極の数、場所、各電極での電流の強さ、および電流波形を含む）大きいパラメータ空間を考慮して堅実な神経生理学的仮説にて定義される必要がある。
【０１０２】
当業者は、添付の特許請求の範囲において定義されるように本発明の範囲から逸脱することなく説明した実施形態において変更および改変を導入することができよう。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
多部位経頭蓋電流刺激の構成を最適化する方法であって、
脳の皮質上に電場特性標的マップを提供するステップであって、前記標的マップは、１つ以上の皮質標的を含み、前記１つ以上の皮質標的は局在し、および／または、連続的に変動し、かつ、空間的に拡張される前記ステップと、
最適化のために前記標的マップ内の前記領域を優先させる重みマップを前記皮質表面上に提供するステップと、
前記標的マップおよび重みマップに基づいて、興奮性刺激、抑制性刺激、または、中性刺激で同時に前記複数の皮質標的を大域的に刺激するために経頭蓋電流刺激を提供することを目的とした複数の電極について最適電流および最適場所を計算するステップと、
を含むことを特徴とする、方法。
（項目２）
誤差許容差マップまたは誤差許容差オーバーオール値を前記脳の皮質上に提供するステップと、
少なくとも前記標的マップおよび前記誤差許容差マップまたは前記誤差許容差オーバーオール値の組み合わせに基づいて、前記経頭蓋電流刺激を提供するのに必要とされる電極の最小数を計算するステップと、
を更に含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記複数の皮質標的は、最終的な標的である、項目１または項目２に記載の方法。
（項目４）
前記複数の皮質標的は、空間的に拡張パターンが神経細胞相互作用を介して前記脳内の皮質またはより深部の標的に間接的に影響を与える中間標的である、項目１または項目２に記載の方法。
（項目５）
前記空間的に拡張パターンに基づいて、および、脳深部刺激療法標的との何らかの生理的特徴の正または負の時間的相関に即して最適電流および電極場所の前記計算を実行するステップを含む、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記空間的に拡張パターンは、病変部および／または認知強化および／または患者に固有である、項目１または項目２に記載の方法。
（項目７）
前記標的マップは、脳モニタリング技術により取得される脳活動データから取得される、項目１または項目２に記載の方法。
（項目８）
前記脳モニタリング技術は、ｆＭＲＩ、ｒｓ−ｆｃＭＲＩ、ＰＥＴ、ＥＥＧ、およびＭＥＧ、または、その組み合わせの少なくとも１つである、項目７に記載の方法。
（項目９）
最適電流および最適電極場所の計算、また、電極の最小数の計算は、電場分布および方位を含め、いくつかの電場成分の最適化に基づいて実行される、項目１または項目２に記載の方法。
（項目１０）
前記標的マップは、少なくともそれぞれの電場ベクトルの面法線成分の標的とともに、前記皮質表面に対する座標系に基づく標的の定義を含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記標的マップは、それぞれの電場ベクトルの表面接線成分の標的を更に含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
最適電流および最適電極場所の前記計算は、少なくとも最大電極数、各電極での最大電流、任意の時間での全ての電極による前記脳に注入された全電流関する制約、および／または、一定値への電極内の前記電流の保持を含む他の制約で実行される、項目１または項目２に記載の方法。
（項目１３）
いくつかの電場成分の前記最適化を実行するために現実的な頭部モデルおよび電場モデル化を使用するステップを含み、前記電場分布および方位は、前記灰白質および白質面に関する、項目９に記載の方法。
（項目１４）
皮質標的の焦点性を増大させるために、前記計算は、焦点性が増大した前記皮質標的を取り囲む電極についてゼロまたは略ゼロ電場値を生成する、項目１または項目２に記載の方法。
（項目１５）
前記複数の電極は、２を上回り、かつ、優先的に７を上回る数にある、項目１または項目２に記載の方法。
（項目１６）
前記複数の電極は、決定された電極位置で任意のＥＥＧ１０−２０または１０−１０、または類似のモンタージュ方式に従って配置される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
制約付きの最小二乗を使用し、電流の強さおよび遺伝的アルゴリズム検索を最適化して、電極数および場所を最適化するステップを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
前記現実的な頭部モデルは、患者に一般的なまたは固有の現実的な頭部の多層有限要素モデルである、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
前記１つ以上の皮質標的の少なくとも１つは、時間変動的標的であり、経頭蓋電流刺激を提供するように意図された前記計算は、また、前記経頭蓋電流刺激に時間的特徴を追加するために実行される、項目１または項目２に記載の方法。
（項目２０）
前記少なくとも１つの時間変動的標的は、それぞれの脳活動源に関連する複数の時間変動的標的である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記活動源空間に対して取られた脳活動データから前記脳活動源を判定するステップを含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記脳活動源は、前記脳内の構造体のような双極子を形成する生体電気双極子源である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
ＥＥＧデータから前記脳活動データを取得するステップを含み、
前記方法は、前記ＥＥＧデータを生成する構造体のような前記双極子の前記双極子により生成された電場に似る電場を生成する前記電極において最適時間依存電流を計算することにより前記脳活動源空間においてＥＥＧのような署名を再現するために前記大域的刺激を実行するために前記計算を実行するステップを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記経頭蓋刺激は、経頭蓋直流刺激、経頭蓋交流刺激、経頭蓋不規則雑音刺激、または、少なくともより一般的な電流波形による刺激の１つまたは組み合わせである、前出項目のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記標的マップおよび重みマップの前記供給、および、前記誤差許容差マップまたは誤差許容差オーバーオール値の前記供給、および、最適電流および最適電極場所の前記計算、および、電極の前記最小数の前記計算は、自動的に実行される、前出項目のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
少なくとも前記標的マップおよび／または前記重みマップを連続的に更新すること、閉ループのように、少なくとも前記更新された標的および／または重みマップに基づいて前記計算を連続的に調整するステップを含む、前出項目のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
多部位経頭蓋電流刺激の構成を最適化するシステムであって、
局在し、および／または連続的に変動し、かつ空間的に拡張される１つ以上の皮質標的を含む前記ターゲットマップを脳の皮質上に提供し、
最適化のために前記標的マップ内の前記領域を優先させる重みマップを前記皮質表面上に提供し、
前記標的マップおよび重みマップに基づいて、興奮性刺激、抑制性刺激、または、中性刺激で同時に前記複数の皮質標的を大域的に刺激するために経頭蓋電流刺激を提供すことを目的とした複数の電極について最適電流および最適場所を計算する、
データ処理手段、を備えることを特徴とする、システム。
（項目２８）
前記データ処理手段は、前記脳の皮質上に、誤差許容差マップまたは誤差許容差オーバーオール値を更に提供しかつ、少なくとも前記標的マップおよび前記誤差許容差マップまたは前記誤差許容差オーバーオール値の組み合わせに基づいて前記経頭蓋電流刺激を提供するために必要とされる電極の最小数を計算する、項目２７に記載のシステム。
（項目２９）
前記処理手段の制御下で所望の誤差許容差が満たされるかどうかを示す表示手段を更に含む、項目２８に記載のシステム。
（項目３０）
前記システムは、項目１〜２６のいずれかに記載の前記方法を実行するように適合されることを特徴とする、項目２７〜２９のいずれかに記載のシステム。
（項目３１）
コンピュータが項目１〜２６のいずれかに記載の前記方法を実行するためのプログラム命令を含むコンピュータ可読媒体。
（項目３２）
コンピュータが項目１〜２６のいずれかに記載の前記方法を実行するためのプログラム命令を含むコンピュータプログラム。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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