(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006736559.tif 000193
（式中：
【化２】
0006736559.tif 000194
が、単結合または二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立してＨまたはハロゲンであり；
Ｒ３が、独立して、ハロゲン、フェニル、および炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５から６員環のヘテロアリールから選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールが、０〜３個のＲ３Ａで置換されており；
各Ｒ３Ａが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｒ３Ｃ、−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＣＲ３ＣＲ３ＥＲ３Ｇから選択され；
Ｒ３Ｂが、独立して、ＯＨ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む５から６員環のヘテロシクロアルキルから選択され；前記ヘテロシクロアルキルが、０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ３Ｃが、独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む４から７員環ヘテロ環から選択され；前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび前記４から７員環ヘテロ環の各部分が、０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ３Ｄが、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＲ３Ｃから選択され；
Ｒ３ＥおよびＲ３Ｇが、それぞれの出現において、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ３Ｆが、独立して、Ｈおよび０〜１個のＲｄで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４が、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５が、独立して、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｈ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびベンジルから選択され；
Ｒｂが、独立して、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
各Ｒｃが、独立して、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｄが、独立して、ＯＨおよびＮＲｅＲｆから選択され；
ＲｅおよびＲｆが、それぞれの出現において、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各ｐが、独立して、０、１および２から選択され；
ｍおよびｎが、それぞれの出現において、独立して、０および１から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項２】
各Ｒ３Ａが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ３Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ３Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび
【化３】
0006736559.tif 000195
から選択され；
Ｒａが、独立して、Ｈ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４がＨであり；
ｍが、独立して、０および１から選択され；
ｎが０である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が、独立して、フェニル、および炭素原子とＮおよびＮＲａから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む６員環のヘテロアリールから選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールが、０〜３個のＲ３Ａで置換されている、請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択され；各部分が、０〜３個のＲ３Ａで置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、独立して、
【化４】
0006736559.tif 000196
から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、独立して、
【化５】
0006736559.tif 000197
から選択され、
各Ｒ３Ａが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（０〜１個のＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化６】
0006736559.tif 000198
から選択され；
Ｒ３Ｂが、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
【化７】
0006736559.tif 000199
から選択され；
Ｒ３Ｄが、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび１Ｈ−ピペリジン−４−イルから選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ３が、独立して、
【化８】
0006736559.tif 000200
から選択され；
各Ｒ３Ａが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化９】
0006736559.tif 000201
から選択され；
Ｒ３Ｂが、独立して、ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
【化１０】
0006736559.tif 000202
から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項８】
各Ｒ３Ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、シクロプロピル、
【化１１】
0006736559.tif 000203
から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項９】
前記化合物が、式（ＩＡ−１）：
【化１２】
0006736559.tif 000204
（式中：
Ｒ１が、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ３Ａが、独立して、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３および−ＯＣＨ３から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｆである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が、独立して、炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５員環のヘテロアリールであって；前記ヘテロアリールが、０〜３個のＲ３Ａで置換されており；
Ｒａが、独立して、Ｈ、０〜１個のＲｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびベンジルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、独立して、
【化１３】
0006736559.tif 000205
から選択される、請求項１、２または１１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項１３】
前記化合物が、下記実施例１から２４５：
【表１】
0006736559.tif 000206
0006736559.tif 000207
0006736559.tif 000208
0006736559.tif 000209
0006736559.tif 000210
0006736559.tif 000211
0006736559.tif 000212
0006736559.tif 000213
0006736559.tif 000214
0006736559.tif 000215
から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項１４】
前記化合物が：
【化１４】
0006736559.tif 000216
から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項１５】
１つまたは複数の医薬として許容できる担体、および請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つの前記追加の治療剤が、他の抗癌剤、免疫調節物質、抗アレルギー剤、鎮吐薬、鎮痛剤、細胞保護剤およびそれらの組合せから選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記化合物は、８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項１９】
前記化合物は、Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項２０】
前記化合物は、Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項２１】
前記化合物は、８−（２−シクロプロピル−４−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項２２】
前記化合物は、Ｎ−（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項２３】
前記化合物は、Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項２４】
ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、請求項１から１４および請求項１９から２３のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩を含み、
前記疾患または障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫；濾胞性リンパ腫；他のリンパ腫；白血病；多発性骨髄腫；中皮腫；胃癌；悪性ラブドイド腫瘍；肝細胞癌；前立腺癌；乳癌；胆管および胆嚢癌；膀胱癌；神経芽細胞腫、神経鞘腫、神経膠腫、膠芽腫および星細胞腫を含む脳腫瘍；子宮頸癌；結腸癌；黒色腫；子宮内膜癌、食道癌；頭頸部癌；肺癌；鼻咽頭癌；卵巣癌；膵臓癌；腎細胞癌；直腸癌；甲状腺癌；副甲状腺腫瘍；子宮腫瘍；および軟部組織肉腫から選択される、医薬組成物。
【請求項２５】
前記疾患または障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫または鼻咽頭癌である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、トリアゾロピリミジン化合物、そのような化合物を含む組成物、およびポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）介在性疾患または障害を処置するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリコーム群（ＰｃＧ）タンパク質は、多くのヒト癌で制御不全になるクロマチン修飾酵素である。ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）は、ＳＵＺ１２（ｚｅｓｔｅ１２の抑圧因子）、ＥＥＤ（胚体外胚葉発現）および触媒サブユニットＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅ同族体２の増強因子）を含み、標的遺伝子のプロモータ領域で、およびその周辺で、核ヒストンＨ３リシン２７（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）をメチル化することにより遺伝子を抑制する。ＰＲＣ２は、遺伝子転写のエピジェネティック制御に関与する細胞機構の重大な成分であり、発現ならびに組織分化および再生に重要な役割を果たす。ＥＺＨ２は、触媒サブユニットであるが、ＰＲＣ２は、メチルトランスフェラーゼ活性に、少なくともＥＥＤおよびＳＵＺ１２を必要とする。ＥＥＤ、ＳＵＺ１２およびＥＺＨ２は、多くの癌で過剰発現し、これらの癌は、乳癌、前立腺癌、肝細胞癌などを含むがそれらに限定されない。ＥＺＨ２を活性化する変異は、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）患者およびＦＬ（濾胞性リンパ腫）患者で同定されている。ＤＬＢＣＬにおける補因子Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）と競合する化合物によるＰＲＣ２メチルトランスフェラーゼ活性の阻害は、Ｈ３Ｋ２７メチル化を止め、標的遺伝子の発現を再活性化し、腫瘍成長／増殖を阻害する。したがって、ＰＲＣ２により、ＤＬＢＣＬおよび他の癌に対する薬理学的標的が得られる。詳細には、ＰＲＣ２の活性を阻害する小分子の必要性が存在する。本発明は、この必要性を満たす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
0006736559.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を提供し、これは、それらの立体異性体、互変異性体、医薬として許容できる塩、多形体または溶媒和物を含み、これらは、ＰＲＣ２介在性疾患または障害の処置に有用である。
【０００５】
本開示は、本開示の化合物を作るための方法および中間体も提供する。
【０００６】
本開示は、本開示の化合物の少なくとも１つ、および医薬として許容できる担体、希釈剤または賦形剤の少なくとも１つを含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含み得る。特に注目されるのは：他の抗癌剤、免疫調節物質、抗アレルギー剤、制吐薬（または鎮吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤およびそれらの組合せから選択される追加の治療剤である。
【０００７】
本開示の化合物は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害の処置に使用できる。
【０００８】
本開示の化合物は、治療に使用できる。
【０００９】
本開示の化合物は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害を処置するための医薬の製造に使用できる。
【００１０】
本開示は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の第１の治療剤を、任意選択で第２の治療剤と投与するステップを含み、第１の治療剤は本開示の化合物であり、第２の治療剤は１つの他の種類の治療剤である方法を提供する。
【００１１】
ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害の例は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；濾胞性リンパ腫；他のリンパ腫；白血病；多発性骨髄腫；中皮腫；胃癌；悪性ラブドイド腫瘍；肝細胞癌；前立腺癌；乳癌；胆管および胆嚢癌；膀胱癌；神経芽細胞腫、神経鞘腫、神経膠腫、膠芽腫および星細胞腫を含む脳腫瘍；子宮頸癌；結腸癌；黒色腫；子宮内膜癌；食道癌；頭頸部癌；肺癌；鼻咽頭癌；卵巣癌；膵臓癌；腎細胞癌；直腸癌；甲状腺癌；副甲状腺腫瘍；子宮腫瘍；ならびに軟部組織肉腫、例えば横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫およびユーイング肉腫を含むが、それらに限定されない。
【００１２】
本開示は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の第１の治療剤を、任意選択で第２の治療剤と投与するステップを含み、第１の治療剤はＥＥＤ阻害剤であり、第２の治療剤は１つの他の種類の治療剤であり；疾患または障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍および肝細胞癌から選択される方法を提供する。
【００１３】
本開示の化合物は、単体で、本開示の他の化合物と組み合わせて、または１つまたは複数の、好ましくは１から２つの他の作用剤と組み合わせて、同時にまたは連続して使用できる。
【００１４】
本開示の他の特徴および利点は、以下に詳述されている説明および特許請求の範囲から明らかになると予想される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
Ｉ．化合物
第１の態様において、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
【００１６】
【化２】
0006736559.tif 000003
（式中：
【００１７】
【化３】
0006736559.tif 000004
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、フェニル、および炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５から６員環のヘテロアリールから選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールは、０〜３個のＲ３Ａで置換されており；
各Ｒ３Ａは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｒ３Ｃ、−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＣＲ３ＣＲ３ＥＲ３Ｇから選択され；
Ｒ３Ｂは、独立して、ＯＨ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む５から６員環のヘテロシクロアルキルから選択され；前記ヘテロシクロアルキルは、０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ３Ｃは、独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む４から７員環ヘテロ環から選択され；各部分は、０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ３Ｄは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＲ３Ｃから選択され；
Ｒ３ＥおよびＲ３Ｇは、それぞれの出現において、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ３Ｆは、独立して、Ｈおよび０〜１個のＲｄで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５は、独立して、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびベンジルから選択され；
Ｒｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
各Ｒｃは、独立して、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｄは、独立して、ＯＨおよびＮＲｅＲｆから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれの出現において、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各ｐは、独立して、０、１および２から選択され；
ｍおよびｎは、それぞれの出現において、独立して、０および１から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を示す。
【００１８】
別の態様において、本開示は、第１の態様の範囲内で、式（ＩＡ）：
【００１９】
【化４】
0006736559.tif 000005
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、フェニル、および炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５から６員環のヘテロアリールから選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールは、０〜３個のＲ３Ａで置換されており；
各Ｒ３Ａは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｒ３Ｃ、−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＣＲ３ＣＲ３ＥＲ３Ｇから選択され；
Ｒ３Ｂは、独立して、ＯＨ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む５から６員環のヘテロシクロアルキルから選択され；前記ヘテロシクロアルキルは０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ３Ｃは、独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む４から７員環ヘテロ環から選択され；各部分は、０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ３Ｄは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＲ３Ｃから選択され；
Ｒ３ＥおよびＲ３Ｇは、それぞれの出現において、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ３Ｆは、独立して、Ｈおよび０〜１個のＲｄで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立してＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびベンジルから選択され；
Ｒｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
各Ｒｃは、独立して、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｄは、独立して、ＯＨおよびＮＲｅＲｆから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれの出現において、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各ｐは、独立して、０、１および２から選択され；
ｍおよびｎは、それぞれの出現において、独立して、０および１から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を示す。
【００２０】
第２の態様において、本開示は、第１の態様の範囲内で、式（Ｉ）または（ＩＡ）
（式中：
各Ｒ３Ａは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ３Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ３Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび
【００２１】
【化５】
0006736559.tif 000006
から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４はＨであり；
ｍは、独立して、０および１から選択され；
ｎは０である）
の化合物または医薬として許容できるその塩を含む。
【００２２】
第３の態様において、本開示は、第１または第２の態様の範囲内で、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物または医薬として許容できるその塩；（式中：
Ｒ１は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、独立して、フェニル、および炭素原子とＮおよびＮＲａから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む６員環のヘテロアリールから選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールは、０〜３個のＲ３Ａで置換されている）
を含む。
【００２３】
第４の態様において、本開示は、第１、第２および第３の態様のいずれか１つの範囲内で、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物または医薬として許容できるその塩；（式中：
Ｒ３は、独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択され；各部分は、０〜３個のＲ３Ａで置換されている）
を含む。
【００２４】
第５の態様において、本開示は、第１から第４の態様のいずれかの範囲内で、式（Ｉ）または（ＩＡ）
（式中：
Ｒ３は、独立して、
【００２５】
【化６】
0006736559.tif 000007
から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を含む。
【００２６】
第６の態様において、本開示は、第１から第５の態様のいずれかの範囲内で、式（Ｉ）または（ＩＡ）（式中：
Ｒ３は、独立して、
【００２７】
【化７】
0006736559.tif 000008
から選択され、
各Ｒ３Ａは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（０〜１個のＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【００２８】
【化８】
0006736559.tif 000009
から選択され；
Ｒ３Ｂは、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
【００２９】
【化９】
0006736559.tif 000010
から選択され；
Ｒ３Ｄは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび１Ｈ−ピペリジン−４−イルから選択され；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を含む。
【００３０】
第７の態様において、本開示は、第１から第６の態様のいずれかの範囲内で、式（Ｉ）または（ＩＡ）（式中：
Ｒ３は、独立して、
【００３１】
【化１０】
0006736559.tif 000011
から選択され、
各Ｒ３Ａは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【００３２】
【化１１】
0006736559.tif 000012
から選択され；
Ｒ３Ｂは、独立して、ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
【００３３】
【化１２】
0006736559.tif 000013
から選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を含む。
【００３４】
第８の態様において、本開示は、第１から第７の態様のいずれかの範囲内で、式（Ｉ）または（ＩＡ）（式中：
各Ｒ３Ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、シクロプロピル、
【００３５】
【化１３】
0006736559.tif 000014
から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を含む。
【００３６】
第９の態様において、本開示は、上の態様のいずれかの範囲内で、式（ＩＡ−１）：
【００３７】
【化１４】
0006736559.tif 000015
（式中：
Ｒ１は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ３Ａは、独立して、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３および−ＯＣＨ３から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を示す。
【００３８】
第１０の態様において、本開示は、第１または第２の態様の範囲内で、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物または医薬として許容できるその塩；（式中：
Ｒ１は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、独立して、炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５員環のヘテロアリールであって；前記ヘテロアリールは、０〜３個のＲ３Ａで置換されており；
Ｒａは、独立して、Ｈ、０〜１個のＲｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびベンジルから選択される）
を含む。
【００３９】
第１１の態様において、本開示は、第１、第２および第１０の態様のいずれか１つの範囲内で、式（Ｉ）または（ＩＡ）（式中：
Ｒ３は、独立して、
【００４０】
【化１５】
0006736559.tif 000016
から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を含む。
【００４１】
別の態様において、本開示は、第１、第２および第１０の態様のいずれか１つの範囲内で、式（Ｉ）または（ＩＡ）（式中：
Ｒ３は、独立して、
【００４２】
【化１６】
0006736559.tif 000017
から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を含む。
【００４３】
第１２の態様において、本開示は、上の態様のいずれかの範囲内で、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＡ−１）（式中：
Ｒ１はＦである）
の化合物または医薬として許容できるその塩を含む。
【００４４】
第１３の態様において、本開示は、例示的な実施例から選択される化合物または医薬として許容できるその塩を示し、これらは、実施例１から２４５のすべての化合物を含む。
【００４５】
第１４の態様において、本開示は：
【００４６】
【化１７】
0006736559.tif 000018
から選択される化合物または医薬として許容できるその塩を示す。
【００４７】
別の実施形態において、実施例１の化合物または医薬として許容できるその塩が示され、化合物は、８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである。
【００４８】
別の実施形態において、実施例１の化合物が示され、化合物は、８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである。
【００４９】
別の実施形態において、実施例２の化合物または医薬として許容できるその塩が示され、化合物は、Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである。
【００５０】
別の実施形態において、実施例２の化合物が示され、化合物は、Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである。
【００５１】
別の実施形態において、実施例５の化合物または医薬として許容できるその塩が示され、化合物は、Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである。
【００５２】
別の実施形態において、実施例５の化合物が示され、化合物は、Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである。
【００５３】
別の実施形態において、実施例８の化合物または医薬として許容できるその塩が示され、化合物は、８−（２−シクロプロピル−４−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである。
【００５４】
別の実施形態において、実施例８の化合物が示され、化合物は、８−（２−シクロプロピル−４−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである。
【００５５】
別の実施形態において、実施例２０７の化合物または医薬として許容できるその塩が示され、化合物は、Ｎ−（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである。
【００５６】
別の実施形態において、実施例２０７の化合物が示され、化合物は、Ｎ−（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである。
【００５７】
別の実施形態において、実施例２３３の化合物または医薬として許容できるその塩が示され、化合物は、Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである。
【００５８】
別の実施形態において、実施例２３３の化合物が示され、化合物は、Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンである。
【００５９】
別の態様において、本開示は、第１３の態様の範囲内で、下位集合リストの化合物のいずれかから選択される、化合物または医薬として許容できるその塩を示す。
【００６０】
別の実施形態において、第１から第７の態様のいずれか１つの範囲内で、化合物または医薬として許容できるその塩（式中：
Ｒ３は、独立して
【００６１】
【化１８】
0006736559.tif 000019
であり；
各Ｒ３Ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される）
が示される。
【００６２】
別の実施形態において、第１から第７の態様のいずれか１つの範囲内で、化合物または医薬として許容できるその塩（式中：
Ｒ３は、独立して、
【００６３】
【化１９】
0006736559.tif 000020
であり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ３）およびシクロプロピルから選択される）
が示される。
【００６４】
別の実施形態において、第１から第７の態様のいずれか１つの範囲内で、化合物または医薬として許容できるその塩（式中：
Ｒ３は、独立して、
【００６５】
【化２０】
0006736559.tif 000021
であり；
各Ｒ３Ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよび−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される）
が示される。
【００６６】
別の実施形態において、第１から第７の態様のいずれか１つの範囲内で、化合物または医薬として許容できるその塩（式中：
Ｒ３は、独立して、
【００６７】
【化２１】
0006736559.tif 000022
であり、
各Ｒ３Ａは、独立して、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−シクロプロピルから選択される）
が示される。
【００６８】
別の実施形態において、第１から第７の態様のいずれか１つの範囲内で、化合物または医薬として許容できるその塩（式中：
Ｒ３は、独立して、
【００６９】
【化２２】
0006736559.tif 000023
であり；
各Ｒ３Ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよび−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される）
が示される。
【００７０】
別の実施形態において、第１から第６の態様のいずれか１つの範囲内で、化合物または医薬として許容できるその塩（式中：
Ｒ３は、独立して、
【００７１】
【化２３】
0006736559.tif 000024
であり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される）
が示される。
【００７２】
別の実施形態において、第１から第６の態様のいずれか１つの範囲内で、化合物または医薬として許容できるその塩（式中：
Ｒ３は、独立して、
【００７３】
【化２４】
0006736559.tif 000025
であり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（０〜１個のＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
【００７４】
【化２５】
0006736559.tif 000026
から選択され；
Ｒ３Ｂは、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２および−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３ｃは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび１Ｈ−ピペリジン−４−イルから選択される）
が示される。
【００７５】
別の態様において、本開示は、第１、第２、第１０および第１１の態様のいずれか１つの範囲内で、式（ＩＡ）の化合物または医薬として許容できるその塩；（式中：
Ｒ３は、独立して、
【００７６】
【化２６】
0006736559.tif 000027
から選択される）
を含む。
【００７７】
別の態様において、本開示は、第１、第２、第１０および第１１の態様のいずれか１つの範囲内で、式（ＩＡ）（式中：
Ｒ３は、独立して、
【００７８】
【化２７】
0006736559.tif 000028
であり；
各Ｒ３Ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、０〜１個のＲｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒｂは、独立して、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を含む。
【００７９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、本明細書で開示されているＥＥＤ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ結合、ＬＣ−ＭＳおよび／またはＥＬＩＳＡアッセイを使用して、ＩＣ５０値≦５μＭ、好ましくは、ＩＣ５０値≦１μＭ、より好ましくは、ＩＣ５０値≦０．５μＭ、より一層好ましくは、ＩＣ５０値≦０．１μＭを有する。
【００８０】
ＩＩ．他の実施形態
別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物または医薬として許容できるその塩の少なくとも１つを含む組成物を示す。
【００８１】
別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物または医薬として許容できるその塩の少なくとも１つ、および医薬として許容できる担体、希釈剤または賦形剤の少なくとも１つを含む医薬組成物を示す。
【００８２】
別の実施形態において、本開示は、治療有効量の本開示の化合物または医薬として許容できるその塩の少なくとも１つ、および医薬として許容できる担体、希釈剤または賦形剤の少なくとも１つを含む医薬組成物を示す。
【００８３】
医薬組成物は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害の処置に有用である。
【００８４】
別の実施形態において、本開示は、さらなる追加の治療剤を含む、上で定義されている医薬組成物を示す。
【００８５】
別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物を作るための方法を示す。
【００８６】
別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物を作るための中間体を示す。
【００８７】
別の実施形態において、本開示は、単体で、または任意選択で、本開示の別の化合物および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤と組み合わせて、治療に使用するための本開示の化合物を示す。
【００８８】
別の実施形態において、本開示は、単体で、または任意選択で、本開示の別の化合物および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤と組み合わせて、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害の治療に使用するため、処置するための本開示の化合物を示す。
【００８９】
別の実施形態において、本開示は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１つの本開示の化合物を、単体で、または任意選択で、本開示の別の化合物および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を示す。
【００９０】
別の実施形態において、本開示は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の第１および第２の治療剤を投与するステップを含み、第１の治療剤は、本開示の化合物であり、第２の治療剤は１つの他の種類の治療剤である方法を示す。
【００９１】
別の実施形態において、本開示は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害を、単体で、または任意選択で、本開示の別の化合物および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤と組み合わせて処置するための医薬を製造するための本開示の化合物の使用も示す。
【００９２】
別の実施形態において、本開示は、治療に使用するための、本開示の化合物および追加の治療剤を組み合わせた調製物を示す。
【００９３】
別の実施形態において、本開示は、同時にまたは別々に治療に使用するための、本開示の化合物および追加の治療剤の組合せを示す。
【００９４】
別の実施形態において、本開示は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害の処置に同時に、別々にまたは連続的に使用するための、本開示の化合物および追加の治療剤を組み合わせた調製物を示す。化合物は、本明細書に記載されている医薬組成物として投与できる。
【００９５】
ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害の例は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；濾胞性リンパ腫；他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍；肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、胆管および胆嚢癌；膀胱癌；神経芽細胞腫、神経膠腫、膠芽腫および星細胞腫を含む脳腫瘍；子宮頸癌；結腸癌；黒色腫；子宮内膜癌；食道癌；頭頸部癌；肺癌；鼻咽頭癌；卵巣癌；膵臓癌；腎細胞癌；直腸癌；甲状腺癌；副甲状腺腫瘍；子宮腫瘍；ならびに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫を含むが、それらに限定されない。
【００９６】
別の実施形態において、本開示は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の第１の治療剤を、任意選択で第２の治療剤と共に投与するステップを含み、第１の治療剤はＥＥＤ阻害剤であり、第２の治療剤は１つの他の種類の治療剤であり；疾患または障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍および肝細胞癌から選択される方法を示す。
【００９７】
別の実施形態において、組み合わせた医薬組成物、または組み合わせた方法、または組み合わせた使用に使用される追加の治療剤は、以下の治療剤：他の抗癌剤、免疫調節物質、抗アレルギー剤、制吐薬（または鎮吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤およびそれらの組合せの１つまたは複数、好ましくは１から３つから選択される。
【００９８】
本開示の様々な（列挙されている）実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定されている特徴は、他の特定されている特徴と組み合わせて、本開示のさらなる実施形態を示し得ることが認識されると予想される。実施形態の個々の要素それぞれが、それ自体独立した実施形態であることも理解される。
【００９９】
本開示の他の特徴は、上の例示的な実施形態の説明の過程で明らかになるはずであり、この実施形態は、本開示の例証のために示され、それらを限定することを意図するものではない。
【０１００】
ＩＩＩ．定義
本明細書において以上および以下で使用される一般用語は、好ましくは、別段の指示がない限り、本開示の文脈内で以下の意味を有し、使用されるいかなる場合でも、より一般的な用語が、互いに独立して、より具体的な定義により置き換えられてもよく、またはそのままであってもよく、結果として本発明のより詳細な実施形態を定義する。
【０１０１】
本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈に明らかに矛盾しない限り、いずれも、任意の適切な順序で実施できる。本明細書で示される任意の、およびすべての例の使用、または例示的な語句（例えば「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）は、本発明をさらに理解しやすくするよう意図しているにすぎず、別途請求されている本発明の範囲を限定しない。
【０１０２】
「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語、および本開示の文脈で（とりわけ特許請求の範囲の文脈で）使用されている類似した用語は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈に明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈される。
【０１０３】
本明細書で使用されている、「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子、特に窒素または酸素を指す。
【０１０４】
別段の指示がない限り、不飽和原子価を有する任意のヘテロ原子は、価数を満たすのに十分な水素原子を有すると仮定される。
【０１０５】
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素ラジカルを指す。アルカンラジカルは、直鎖または分岐であってよい。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１からＣ１０アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する、一価の直鎖または分岐脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、ヘプチルなど）を指す。
【０１０６】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」または「Ｃ１からＣ６アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する二価の直鎖または分岐脂肪族基（例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレンなど）を指す。
【０１０７】
「アルコキシ」という用語は、酸素に結び付いたアルキルを指し、これは、−Ｏ−Ｒまたは−ＯＲとしても表されることもあり、式中、Ｒは、アルキル基を表す。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１からＣ６アルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を含むよう意図されている。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシを含むが、それらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して付着している指示されている数の炭素原子を有する、上で定義されているアルキル基；例えばメチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【０１０８】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る（置換基として好ましいハロゲンは、フッ素および塩素である）。
【０１０９】
「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲンで置換されている特定の数の炭素原子を有する、分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むよう意図されている。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルを含むが、それらに限定されない。ハロアルキルの例は、「フルオロアルキル」も含み、これは、１つまたは複数のフッ素原子で置換されている特定の数の炭素原子を有する、分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むよう意図されている。
【０１１０】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して付着している指示されている数の炭素原子を有する、上で定義されているハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「ＣからＣ６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むよう意図されている。ハロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロトキシを含むが、それらに限定されない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して付着している指示されている数の炭素原子を有する、上で定義されているハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【０１１１】
「オキソ」または−Ｃ（Ｏ）−という用語は、カルボニル基を指す。例えば、ケトン、アルデヒド、または酸、エステル、アミド、ラクトンもしくはラクタム基の一部。
【０１１２】
「シクロアルキル」という用語は、完全に水素化した環である非芳香族炭素環式環を指し、単、二または多環式環系を含む。「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」または「Ｃ３からＣ８シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８シクロアルキル基を含むよう意図されている。実施例のシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルを含むが、それらに限定されない。
【０１１３】
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）または縮合環系（例えば、ナフタレン）を有する６から１０員の芳香族炭素環式部分を指す。典型的なアリール基は、フェニル基である。
【０１１４】
本明細書で使用されている「ベンジル」という用語は、１個の水素原子がフェニル基で置き換えられているメチル基を指す。
【０１１５】
「ヘテロシクロアルキル」は、本出願で定義されているシクロアルキルを意味するが、但し、１つまたは複数の指示されている環炭素が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される部分で置き換えられており、Ｒは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは窒素保護基（例えば、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジル、ｐ−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシベンジルなど）であることが条件である。例えば、３から８員環ヘテロシクロアルキルは、エポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノ、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリルなどを含む。
【０１１６】
「部分飽和ヘテロ環」という用語は、部分的に水素化され、単環、二環式環（縮合環を含む）として存在し得る非芳香族環を指す。特に規定がなければ、前記ヘテロ環式環は、一般的に、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−および−Ｓ−から選択される１から３個のヘテロ原子（好ましくは１または２個のヘテロ原子）を含有する５から１０員環である。部分飽和ヘテロ環式環は、基、例えばジヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピリジニル、イミダゾリニル、１Ｈ−ジヒドロイミダゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニルなどを含む。部分飽和ヘテロ環式環は、ヘテロ環式環が、アリールまたはヘテロアリール環（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（もしくは２，３−ジヒドロインドリル）、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニルなど）に縮合している基も含む。
【０１１７】
「部分または完全飽和ヘテロ環」という用語は、部分的にまたは完全に水素化され、単環、二環式環（縮合環を含む）またはらせん環として存在し得る非芳香族環を指す。特に規定がなければ、ヘテロ環式環は、一般的に、独立して、硫黄、酸素および／または窒素から選択される１から３個のヘテロ原子（好ましくは１または２個のヘテロ原子）を含有する３から１２員環である。「部分または完全飽和ヘテロ環」という用語が使用される場合、これは、「ヘテロシクロアルキル」および「部分飽和ヘテロ環」を含むよう意図されている。らせん環の例は、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルなどを含む。
【０１１８】
「ヘテロアリール」という用語は、５から１０員の芳香族環系（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルなど）の中に、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素またはそれらの組合せ）を含有する芳香族部分を指す。ヘテロ芳香族部分は、単環または縮合環系からなっていてよい。典型的な単一のヘテロアリール環は、独立して、酸素、硫黄および窒素から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、独立して、酸素、硫黄および窒素から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する９から１０員環系である。縮合ヘテロアリール環系は、一緒に縮合した２つのヘテロアリール環、またはアリール（例えば、フェニル）に縮合したヘテロアリールからなり得る。
【０１１９】
「ヘテロ環」という用語が使用される場合、これは、「ヘテロシクロアルキル」、「部分または完全飽和ヘテロ環」、「部分飽和ヘテロ環」、「完全飽和ヘテロ環」および「ヘテロアリール」を含むよう意図されている。
【０１２０】
「対イオン」という用語は、負に荷電した化学種、例えば塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩および硫酸塩、または正に荷電した化学種、例えばナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、式中ｎ＝０〜４、ｍ＝０〜４およびｍ＋ｎ＝４）などを表すために使用される。
【０１２１】
環構造内に点線の環が使用される場合、これは、環構造が飽和している、部分的に飽和している、または不飽和である可能性があることを指し示す。
【０１２２】
「置換されている」という用語は、本明細書で述べられる場合、通常の価数が維持され、置換により安定な化合物が生じるという条件で、少なくとも１個の水素原子が水素以外の基で置き換えられていることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分に存在しない。環系（例えば、炭素環式またはヘテロ環式）が、カルボニル基または二重結合で置換されているといわれる場合、これは、カルボニル基または二重結合が環の一部（すなわち、その内部）となることが意図されている。本明細書で使用されている環二重結合は、２個の隣接した環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【０１２３】
本開示の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらは、本開示の他の化合物を得るために酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換できる。したがって、示され指摘された窒素原子は、示されている窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考えられる。
【０１２４】
化合物の任意の構成成分または式において、任意の変化が１回超発生する場合、その定義は、それぞれの出現において、他のあらゆる発生の定義から独立する。したがって、例えば、０〜３個のＲ基で置換されている基が示されている場合、前記基は、非置換であっても、３個までのＲ基で置換されていてもよく、それぞれの出現において、Ｒは、Ｒの定義から独立して選択される。例えば、第１の態様に関しては、これは、Ｒ３の定義では０〜３個のＲ３Ａに当てはまり、その結果、Ｒ３がフェニルまたは５から６員環のヘテロアリールである場合、これらの基は、非置換である（Ｒ３Ａで置換されていない）、またはそれぞれの出現において、Ｒ３Ａの所定の定義から独立して選択される１個、２個もしくは３個のＲ３Ａ基で置換されている。これは、Ｒ３ＢおよびＲ３ｃの定義では０〜２個のＲｃの定義に、Ｒ３Ｆの定義では０〜１個のＲｄに同様に当てはまる。
【０１２５】
置換基への結合が、環において２個の原子を接続する結合をかけることを示す場合、そのような置換基は、環上のいずれの原子にも結合し得る。置換基は、そのような置換基が所定の式の化合物の残部に結合する際に原子の指示なしで列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基におけるいずれの原子を経由しても結合できる。
【０１２６】
置換基の組合せおよび／または変化は、そのような組合せにより安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
【０１２７】
当業者は理解できると予想されるように、例えば、分子におけるケトン（−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）基は、そのエノール形態（−Ｃ＝Ｃ−ＯＨ）に互変異性化し得る。したがって、本開示は、構造がそれらのうち１つしか描写していないとしても、すべての可能性のある互変異性体をカバーするよう意図されている。
【０１２８】
「医薬として許容できる」という語句は、物質または組成物が、製剤を含めた他の原料と化学的および／もしくは毒性学的に相溶性でなければならず、ならびに／またはそれらを用いて哺乳動物が処置されることを指し示す。
【０１２９】
特に規定がなければ、「本発明の化合物」または「本開示の化合物」という用語は、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＡ−１）の化合物ならびに異性体、例えば立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびラセミ化合物を含む）、幾何学的異性体、立体配座異性体（回転異性体およびアトロプ異性体を含む）、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）および固有に形成される部分（例えば、多形体、溶媒和物および／または水和物）を指す。塩を形成することが可能な部分が存在する場合、塩、特に医薬として許容できる塩も含まれる。
【０１３０】
本開示の化合物は、キラル中心を含有し得、それ自体は様々な異性型で存在し得ることは、当業者により認識されると予想される。本明細書で使用されている「異性体」という用語は、同一の分子式を有するが、原子の配列および配置の点で異なる様々な化合物を指す。
【０１３１】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像の立体異性体の対である。鏡像異性体対の１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にラセミ混合物を指定するために使用される。本発明の化合物の立体化学を指定する場合、２つのキラル中心の相対および絶対配置が明らかな単一の立体異性体は、従来のＲＳ体系（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））を使用して指定され；相対配置は明らかであるが、絶対配置が不明な単一の立体異性体は、星印（例えば、（１Ｒ＊，２Ｒ＊））で指定される；また、２文字（例えば（１ＲＳ，２ＲＳ）のラセミ化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）および（１Ｓ，２Ｓ）のラセミ混合物；（１ＲＳ，２ＳＲ）は、（１Ｒ，２Ｓ）および（１Ｓ，２Ｒ）のラセミ混合物と指定される）。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、これらは互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ体系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳで特定できる。絶対配置が不明な分割した化合物は、これらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）に指定できる。あるいは、分割した化合物は、対応する鏡像異性体／ジアステレオ異性体のそれぞれの保持時間で、キラルＨＰＬＣにより定義できる。
【０１３２】
本明細書に記載されている化合物の一部は、１つもしくは複数の不斉中心または不斉軸を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義できる他の立体異性体を生じ得る。
【０１３３】
幾何異性体は、化合物が二重結合、または、一定量の構造剛性を分子に与える他のある特徴を含有する場合に発生し得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置である。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。
【０１３４】
立体配座異性体（または配座異性体）は、１つまたは複数の結合の周囲における回転により異なり得る異性体である。回転異性体は、単結合のみの周囲における回転が異なる配座異性体である。
【０１３５】
「アトロプ異性体」という用語は、分子内の回転が束縛されることから生じる軸性または面性不斉に基づく構造異性体を指す。
【０１３６】
特に規定がなければ、本開示の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含む、そのような可能性があるすべての異性体を含むよう意味する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得る、または従来の技術を使用して分割され得る（例えば、適切な溶媒または溶媒の混合物を使用して、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣクロマトグラフィーカラム、例として、ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｏｒｐ．から入手できるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）およびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）で分離して、良好な分離を達成する）。
【０１３７】
本化合物は、光学活性形態またはラセミ体で単離できる。光学活性体は、ラセミ体の分割により、または光学活性出発原料からの合成により調製され得る。本開示の化合物を調製するために使用されるすべてのプロセス、およびそのプロセス内で作られる中間体は、本開示の一部をなすと考えられる。鏡像異性体またはジアステレオ異性体生成物が調製される場合、これらは、従来の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離してよい。
【０１３８】
プロセスの条件に応じて、本開示の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本開示の範囲内である。所望により、化合物の１つの形態は、別の形態に変換してよい。遊離塩基または酸は、塩に変換してよく、塩は、遊離化合物または別の塩に変換してよく、本開示の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離してよい。
【０１３９】
医薬として許容できる塩が好ましい。しかし、他の塩も、例えば、調製中に用いられ得る単離または精製ステップで有用なので、本開示の範囲内と考慮される。
【０１４０】
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩」は、開示されている化合物の誘導体を指し、未変化体は、それらの酸性または塩基性塩を作ることにより修飾される。例えば、医薬として許容できる塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸エステル、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／二水素リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはキシナホ酸塩の形態を含むが、それらに限定されない。
【０１４１】
医薬として許容できる酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成できる。塩が誘導され得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸を含む。塩が誘導され得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【０１４２】
医薬として許容できる塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成できる。塩が誘導され得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩ列の金属を含む。ある実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し；特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。塩が誘導され得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然起源の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【０１４３】
本開示の医薬として許容できる塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する未変化体から合成できる。一般的に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、水もしくは有機溶媒中、またはこの２つの混合物中の化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製できる；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の列挙は、Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)で見出され、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４４】
水素結合の供与体および／または受容体として作用することが可能な基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤で共結晶を形成することが可能になり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により、本発明の化合物から調製され得る。そのような手順は、すり潰し、加熱、共昇華、共溶融または、結晶化条件下での溶液中における本発明の化合物と共結晶形成剤の接触、およびこうして形成された共結晶の単離を含む。適切な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものを含む。したがって、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに示す。
【０１４５】
本明細書で示されているいかなる式も、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことが意図されている。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で示されている式で描写されている構造を有する。本開示の化合物内に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉをそれぞれ含む。本開示は、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、本明細書中で提示されている放射性同位体、例として３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝の研究（１４Ｃを用いる）、反応動態の研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出または撮像技術、例えば、薬物または基質組織分散アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射性処置に有用である。詳細には、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいことがある。本開示の同位体標識化合物は、一般的に、スキームまたは例で開示されている手順を実行することにより、さらに容易に入手できる下記同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置き換えて、下記の調製を実行することにより調製され得る。
【０１４６】
さらに、重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換により、代謝安定性が高まることから生じる、ある治療利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長、または投与の必要性の低下、または治療指数の改善を得ることができる。この文脈における重水素は、本開示の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのような重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数により定義され得る。本明細書で使用されている「同位体の濃縮係数」という用語は、特定の同位体の、同位体存在度および天然存在度の間における比を意味する。本発明の化合物における置換基が、重水素を表す場合、そのような化合物は、それぞれ指定した重水素原子に対して、少なくとも３５００（各々指定した重水素原子で５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体の濃縮係数を表す。
【０１４７】
同位体標識した本開示の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技術により、または、他で用いられる非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、本明細書に記載されているものに類似したプロセスにより調製できる。そのような化合物は、例えば、有望な医薬品化合物が標的タンパク質または受容体に結合する能力の判定における標準物質および試薬としての用途、またはｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで生物学的受容体に結合する本開示のイメージング化合物用の多彩な潜在的用途を有する。
【０１４８】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および効果のある治療剤への製剤化に耐えるのに十分なほど強固な化合物を指し示すことを意味する。本開示の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
【０１４９】
「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と、有機または無機を問わない１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。ある例では、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離することが可能であると予想される。溶媒和物における溶媒分子は、規則的な配列および／または不規則な配列で存在し得る。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物は、水和物、エタノール和物、メタノール和物およびイソプロパノール和物を含むが、それらに限定されない。溶媒和の方法は、当業界で一般的に公知である。
【０１５０】
本明細書で使用されている「多形体」は、同一の化学構造／組成物を有するが、結晶を形成する分子および／またはイオンの空間的な配列が異なる結晶形態を指す。本開示の化合物は、非晶質固体または結晶性固体として得ることができる。凍結乾燥を用いて、本開示の化合物を固体として得ることもできる。
【０１５１】
「ＥＥＤ」は、遺伝子の胚体外胚葉発現のタンパク質生成物を指す。
【０１５２】
「ＰＲＣ２」は、ポリコーム抑制複合体２を指す。
【０１５３】
「ＰＲＣ２介在性疾患または障害」という用語は、直接的にまたは間接的によりＰＲＣ２により制御されるあらゆる疾患または障害を指す。これは、直接的にまたは間接的にＥＥＤにより制御されるいかなる疾患または障害も含むが、それらに限定されない。
【０１５４】
「ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害」という用語は、直接的にまたは間接的にＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２により制御される疾患または障害を指す。
【０１５５】
本明細書で使用されている、「患者」という用語は、すべての哺乳類種を包含する。
【０１５６】
本明細書で使用されている、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。「対象」は、ＥＥＤ阻害剤での処置から潜在的に利益を得ることができる、ヒトまたはヒト以外の生物のいずれかも指す。対象は、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。例示的な対象は、癌疾患に対する危険因子を有する任意の年齢のヒトを含む。
【０１５７】
本明細書で使用されている対象は、そのような対象が、そのような処置から生物学的に、医学的にまたはクオリティオブライフで利益を得る場合に、処置「の必要性がある」（好ましくはヒト）。
【０１５８】
本明細書で使用されている、「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、所定の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の減少もしくは抑圧、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性の有意な低下を指す。
【０１５９】
本明細書で使用されている、任意の疾患／障害を「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患／障害の処置を指し：（ａ）疾患／障害を寛解する（すなわち、疾患／障害もしくはそれらの臨床症状の少なくとも１つの発現の遅延もしくは停止もしくは低下させる）ステップ；（ｂ）疾患／障害を緩和もしくは調節するステップ（すなわち、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）、もしくはその両方で疾患／障害の退縮を引き起こす）；（ｃ）対象により認識可能ではないことがあるものを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを軽減もしくは寛解するステップ；ならびに／または（ｄ）哺乳動物において、特に、そのような哺乳動物が疾患または障害の素因を有し得るが、まだそれを有するとは診断されていない場合に、疾患もしくは障害の発症もしくは発現もしくは進展が生じることを防止もしくは遅延させるステップを有する。
【０１６０】
本明細書で使用されている「防止すること」または「防止」は、臨床的疾患状態が発生する確率を低下させることを目的とした、哺乳動物、特にヒトにおける無症候性疾患状態の防止的処置（すなわち、予防および／または危険性の低下）をカバーする。患者は、一般集団と比較して、臨床的疾患状態に罹患する危険性を上昇させることが公知の因子に基づいて、防止的治療のために選択される。「予防」療法は、（ａ）一次防止および（ｂ）二次防止に分けられ得る。一次防止は、臨床的疾患状態をまだ提示していない対象における処置と定義され、一方、二次防止は、同一のまたは類似した臨床的疾患状態の二次的な発生の防止と定義される。
【０１６１】
本明細書で使用されている「危険性の低下」または「危険性を低下させること」は、臨床的疾患状態が発現する確率を下げる治療法をカバーする。一次および二次防止療法は、それ自体が、危険性を低下させる例である。
【０１６２】
「治療有効量」は、対象の生物学的または医学的反応、例えば、ＥＥＤおよび／もしくはＰＲＣ２の低下もしくは阻害、症状の寛解、状態の緩和、疾患の進展の遅らせもしくは遅延、またはＰＲＣ２が介在する疾患もしくは障害の防止を導く、本開示の化合物の量を含むよう意図されている。組合せに適用される場合、この用語は、組み合わせて、順次、または同時に投与されても、防止または治療効果を生じる活性成分を組み合わせた量を指す。
【０１６３】
本明細書で使用されている略語は、以下のように定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は摂氏温度、「ａｑ」は水溶液、「Ｃｏｌ」はカラム、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は通常、「Ｍ」はモル濃度、「ｎＭ」はナノモル濃度、「ｍｏｌ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ＯＮ」は終夜、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃度、「ａｑ」は水溶液、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｗ」または「μｗａｖｅ」はマイクロ波、「ｍｐ」は融点、「Ｗｔ」は重量、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重線、「ｄ」は二重線、「ｔ」は三重線、「ｑ」は四重線、「ｍ」は多重線、「ｂｒ」は幅広線、「Ｈｚ」はヘルツ、「ｅｅ」は「鏡像異性体過剰率」ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は、当業者に周知の立体化学的表記である。
【０１６４】
本明細書で使用される以下の略語は、対応する意味を有する：
Ｂｎ  ベンジル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｕ  ブチル
Ｃｓ２ＣＯ３  無水炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３  クロロホルム
ＤＡＳＴ  ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＤＢＵ  ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド
ＥＡ  酢酸エチル
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩酸
ｉ−Ｂｕ  イソブチル
ｉ−Ｐｒ  イソプロピル
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
ＬｉＡｌＨ４  水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＣｌ  塩化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ  ３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ  メチル
Ｍｅ４−ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｎＯ２  二酸化マンガン
Ｎ２  窒素
ＮａＢＨ４  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ｐＨ  フェニル
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）
ｐＨ３Ｐ＝Ｏ  酸化トリフェニルホスフィン
ｔ−ＢｕまたはＢｕｔ  ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｚｎ（ＣＮ）２  シアン化亜鉛
【０１６５】
ＩＶ．合成
本開示の化合物は、本明細書で示されている方法、反応スキームおよび例の観点において、有機合成分野の業者に公知のいくつかの手段で調製できる。本開示の化合物は、下記方法を、合成有機化学業界で公知の合成方法と一緒に使用して、または、当業者により理解されるその変化形により合成できる。好ましい方法は、下記を含むが、それらに限定されない。反応は、用いられる試薬および材料に適しており、遂行される変換に適切な溶媒または溶媒混合物中で実施される。分子に存在する官能基は、目的の変換と一致すべきであることは、有機合成分野の業者により理解されると予想される。これは、場合により本開示の望ましい化合物を得るために、合成ステップの順序を改変する、または、別のものから１つの特定のプロセスのスキームを他から選択する判断を必要とすると予想される。
【０１６６】
出発原料は、一般的に、商業的供給源、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）から入手でき、または当業者に周知の方法（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.  1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd-ed., Wiley-VCH Weinheim, Germany (1999)または捕捉を含めた（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを経由しても利用できる）Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlinで、概説されている方法により調製される）を使用して容易に調製できる。
【０１６７】
例証の目的で、以下に描写されている反応スキームは、本開示の化合物ならびに重要な中間体の合成に有望な経路を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明に関しては、以下の実施例のセクションを参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して、本発明の化合物を合成できることを理解すると予想される。特定の出発原料および試薬がスキームで描写され、以下で論じられているが、他の出発原料および試薬は、容易に置換して、多彩な誘導体および／または反応条件を示すことができる。さらに、本開示を踏まえ、下記方法により調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用してさらに改変できる。
【０１６８】
本開示の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基の保護が必須であり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変化すると予想される。そのような保護の必要性は、当業者により容易に判定できる。保護基およびそれらの使用の概説に関しては、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley (2007)を参照されたい。本開示の化合物を作る際に組み込まれる保護基、例えばトリチル保護基は、１個の位置異性体として示され得るが、位置異性体の混合物としても存在し得る。
【０１６９】
スキーム１（以下）は、式（ＩＡ）の化合物を含む本開示の化合物を生成するための有望な経路を説明する。式（ＩＡ）の化合物は、実質的に光学的に純粋な出発原料を使用することにより、または分離クロマトグラフィー、再結晶化もしくは当業界で周知の他の分離技術により、実質的に光学的に純粋にすることができる。より詳細な説明に関しては、下の実施例のセクションを参照されたい。
【０１７０】
【化２８】
0006736559.tif 000029
【０１７１】
スキーム１下で、５−クロロ−または５−ブロモ−置換４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン１を、ヒドラジンで処理して、５−クロロ−または５−ブロモ−置換４−ヒドラジニル−２−（メチルチオ）ピリミジン２を形成し、これを、オルトギ酸トリメチルまたはオルトギ酸トリエチルを用いた処理で、環化生成物３に変換した。続いて３を、適切なアミンで処理して、４を生成し、続いて、これに、適切なＲ３試薬（例えば、様々なボロン酸または適切なＲ３基の等価物）とのクロスカップリング反応を施して、生成物５を得た。
【０１７２】
あるいは、いくつかの例では、本発明の化合物は、スキーム２の反応シークエンスに従って調製した。化合物４は、４’として最初に保護し、次に、続いてカップリング反応を施して、Ｒ３基を付加して化合物５’を得た。化合物５’の適正な脱保護のあとで、最終化合物５を得た。保護基およびそれらの使用の概説に関してはGreene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley (2007)を参照されたい。
【０１７３】
【化２９】
0006736559.tif 000030
【０１７４】
一般的方法
他に注記がなければ、例示的な実施例で以下の方法を使用した。
【０１７５】
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーにより実行した。順相クロマトグラフィーは、別段の指示がない限り、ヘキサンおよび酢酸エチルまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨの勾配で溶出する充填済みＳｉＯ２カートリッジを使用して実行した。高極性アミンに関しては、ＭｅＯＨ中のＤＣＭおよび１Ｍ  ＮＨ３の勾配を使用した。逆相分取ＨＰＬＣは、ＵＶ２１４ｎｍおよび２５４ｎｍで、Ｃ１８カラムを使用して、または溶媒Ａ（水と０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（アセトニトリルと０．１％ＴＦＡ）の勾配で、または溶媒Ａ（水と０．０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ）の勾配で、または溶媒Ａ（水と０．０５％アンモニア）および溶媒Ｂ（アセトニトリルと０．０５％アンモニア）の勾配で溶出する分取ＬＣ−ＭＳ検出を使用して実行した。
【０１７６】
実施例の特徴付けに用いられるＬＣ／ＭＳ方法
逆相分析用ＨＰＬＣ／ＭＳを、６１１０（方法Ａ〜Ｄ）、または６１２０（方法ＥおよびＦ）、または６１３０（方法Ｇ）質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ１２００系で実施した。
方法Ａ：１．２分間かけて５％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１分間ホールド；
２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸、９９．９％水
溶媒Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸、９９．９％アセトニトリル。
方法Ｂ：１．５分間かけて５％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１分間ホールド；
２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：水と１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
方法Ｃ：１．２分間かけて５％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１．３分間ホールド、０．０１分かけて９５％から５％Ｂの直線勾配；
２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸、９９．９％水
溶媒Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸、９９．９％アセトニトリル。
方法Ｄ：１．４分間かけて５％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１．６分間ホールド、０．０１分間かけて９５％から５％Ｂの直線勾配；
２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：水と１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
方法Ｅ：１．５分間かけて５％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１分間ホールド；
２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：水と１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
方法Ｆ：１．５分間かけて５％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１分間ホールド；
２１４ｎｍおよび２５４ｎｍおよび３００ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：水と０．１％アンモニア
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
方法Ｇ：２分間かけて１０％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１分間ホールド；
２１４ｎｍ、２５４ｎｍおよび３００ｎｍでＵＶ可視化
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：ＭｅＯＨと０．１％ギ酸
【０１７７】
実施例の特徴付けに用いられるＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、以下のような周波数で操作するＢｒｕｋｅｒフーリエ変換分光器で得られた：1H NMR: 400 MHz (Bruker). 13C NMR: 100 MHz (Bruker).スペクトルデータは：化学シフト（多重度、水素の数）の形式で報告されている。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準のｐｐｍ低磁場（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）で特定され、および／または溶媒ピークに言及され、これは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは、ＣＤ２ＨＳＯＣＤ３は２．４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤは３．３０ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮは１．９４およびＣＤＣｌ３は７．２４ｐｐｍで現れ、および１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでは、ＣＤ３ＳＯＣＤ３は３９．７ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤは４９．０ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３は７７．０ｐｐｍで現れる。すべての１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルをプロトンデカップルした。
【０１７８】
Ｖ．実施例
以下の実施例は、本明細書で開示されている方法を使用して調製され、単離され、特徴付けられる。以下の例は、本開示の部分的な範囲を実証し、これは、本開示の範囲を限定することを意味しない。
【０１７９】
特に規定がなければ、出発原料は、一般的に、非排他的な商業的供給源、例えばＴＣＩ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｊａｐａｎ）、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｈｅｒｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、Ｎ．Ｈ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｃｏｎｉｅｒ  Ｃｈｅｍ＆Ｐｈａｒｍ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ（Ｃｈｉｎａ）、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（ＵＫ）、Ａｌｌｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ．（ＵＳＡ）およびＵｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ  Ｌｔｄ（Ｌａｔｖｉａ）、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ  Ｒ＆Ｄ  Ｃｏ．Ｌｔｄ（Ｎａｎｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｃｏ．Ｌｔｄ（Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）、Ａｌｐｕｔｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）、Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）から入手できる。
【０１８０】
中間体
中間体３：８−ブロモ−５−（メチルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
【０１８１】
【化３０】
0006736559.tif 000031
【０１８２】
５−ブロモ−４−ヒドラジニル−２−（メチルチオ）ピリミジン（２）：エタノール（１０００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１、４９．０ｇ、０．２０５ｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（２１．５ｇ、０．４３０ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（４４．１ｇ、９２％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3H), 8.08 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．９；２３６．９。
【０１８３】
中間体３：５−ブロモ−４−ヒドラジニル−２−（メチルチオ）ピリミジン（２）（４０．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、２００ｍＬのトリエトキシメタンに溶解した。混合物を還流状態で加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１５〜１：１）により精製して、表題化合物（３８．３ｇ、９２％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.82 (s, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.87 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．０；２４７．０。
中間体Ａ１：８−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０１８４】
【化３１】
0006736559.tif 000032
【０１８５】
２−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−フルオロベンゼン（Ａ１．１）：２．０Ｌ  ＤＭＦ中の３−ブロモ−４−フルオロフェノール（５００ｇ、２．６２ｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（６７０ｇ、３．４ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０８５ｇ、７．８６ｍｏｌ）を一部添加した。懸濁液を、１１０℃で加熱し、Ｎ２下で終夜撹拌した。室温に冷却した後で、反応物を１０．０Ｌ  Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０：１００から５：１００）で精製して、表題化合物（８１０ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.27 (t, 6 H), 3.65 (q, 2 H), 3.78 (q, 2 H), 3.97 (d, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 3.97 (d, 2 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H).
【０１８６】
４−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン（位置異性体Ａ１．２ｂを伴うＡ１．２ａ）：トルエン（２．０Ｌ）中のＰＰＡ（１３２４ｇ、３．９３ｍｏｌ）の溶液に、Ａ１．１（８１０ｇ、２．６２ｍｏｌ）を９５℃で３０分間かけて添加した。反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後で、４．０Ｌの氷水をゆっくり添加した。混合物をＰＥ（２．０Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２．０Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０：１００から５：１００）で精製して、Ａ１．２ａおよびＡ１．２ｂ（Ａ１−２ａ：Ａ１−２ｂ＝１：０．７、３１０ｇ、５５％収率）の混合物を黄色油状物として得た。
【０１８７】
５−フルオロベンゾフラン−４−カルボニトリル（Ａ１．３）：１．０Ｌ  ＤＭＦ中のＡ１．２ａおよびＡ１．２ｂ（３１０ｇ、１．４４ｍｏｌ）ならびにＺｎ（ＣＮ）２（２５３ｇ、２．１６ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６２ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後で、混合物を５．０Ｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（移動相：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３０分間で１：７０、保持時間＝１１分間、流量：１２０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（９２ｇ、４０％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.07 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H).
【０１８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（Ａ１．４）：１．０Ｌ  ＭｅＯＨ中のＡ１．３（４４．５ｇ、２７６．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（９０．０ｇ、４１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、１０重量％）を添加した。反応混合物をＨ２で脱気し、Ｈ２下で終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ×２）で洗浄した、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥから再結晶化して、表題化合物（６１．０ｇ、９３％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9H), 3.21 (t, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.25 (br s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝２１２．１。
【０１８９】
（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（Ａ１．５）：５０ｍＬ  ＨＣＩ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ）中のＡ１．４（１８．３ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を混合物溶媒（ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ＝１：１０、５００ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１８．０ｇ、３４２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で加熱し、３時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝０：１００から１：４）で精製して、表題化合物（９．２ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.27 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．１。
【０１９０】
【化３２】
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【０１９１】
中間体Ａ１：Ａ１．５（１．４１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および８−ブロモ−５−（メチルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（３）（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後で、混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（１．０ｇ、６７％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 3.27 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.66 (d, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.75 (t, 1H), 9.48 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．７；３６５．７。
中間体Ａ２：８−ブロモ−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミンＡ２．３：
【０１９２】
【化３３】
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【０１９３】
ＣＨ３ＯＨ（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中の（Ｅ）−ベンゾフラン−４−カルバルデヒド  オキシム（Ａ２．１）：ベンゾフラン−４−カルバルデヒド（５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．７２ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５．４７ｇ、１３６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥＡ（１５０ｍｌ）で希釈し、有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（５ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．０。
【０１９４】
ベンゾフラン−４−イルメタンアミン（Ａ２．２）：ＣＨ３ＯＨ（５８５ｍＬ）中のＡ２．１（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４．ＯＨ（４３ｍＬ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉ（２．６６ｇ、３１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（４．２ｇ、９２％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４８．１。
【０１９５】
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（Ａ２．３）：Ａ２．２（２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、重量％：１０％）およびＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を４８℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（２ｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.20 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.13 (t, 1H).
【０１９６】
【化３４】
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【０１９７】
中間体Ａ２：表題化合物を、Ａ１のものと同様の方法で、（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（Ａ１．５）をＡ２．３で置き換えることにより調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 3.19 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.05 (t,  1H), 7.81 (s, 1H), 9.48 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．０。
中間体Ａ３：８−ブロモ−Ｎ−（（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０１９８】
【化３５】
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メチル２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾエート（Ａ３．１）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−ヒドロキシベンゾエート（３．０ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモプロパ−１−イン（６ｍＬ、１９．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．１８ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜２０℃とし、ＤＣＭで希釈し、水（８０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＥＡ／ヘキサン＝１０％で粉砕して、表題化合物（３．０ｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.53 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.82 (d, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．９。
【０１９９】
メチル２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシレート（Ａ３．２）：Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（５ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）中のＡ３．１（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１．０３８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波により、２００℃で３０分間刺激を与える。エーテルで希釈した後で、デカンテーションにより不溶性材料を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで、ヘキサンおよび酢酸エチル（１０：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒を使用することにより分離して、表題化合物（５００ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.55 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.86 (d, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．０。
【０２００】
（２−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノール（Ａ３．３）：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＡ３．２（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１０．５２ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に２時間温め、１Ｍ  ＨＣｌ溶液でクエンチし、濾過し、濃縮して表題化合物を粗生成物として得、これを、さらなる精製なしで次のステップに使用することになる。
【０２０１】
４−（アジドメチル）−２−メチルベンゾフラン（Ａ３．４）：トルエン（１０ｍＬ）中のＡ３．３（３５０ｍｇ、２．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＰＰＡ（６８３ｍｇ、２．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＢＵ（０．３９０ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、Ｎ２下で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝５〜６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３により中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５０％）を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.49 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H).
【０２０２】
（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（Ａ３．５）：ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のＡ３．４（５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１４０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３０ｍｇ、７０％）を無色油状物として得た（Ｐｈ３Ｐ＝Ｏであり、ＰＰｈ３は５０％ＰＥ／ＥＡで流れ出て、アミンは２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで流れ出た）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．１。
【０２０３】
（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（Ａ３．６）：メタノール（１０ｍＬ）中のＡ３．５（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．１ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（３９．６ｍｇ）を添加した。反応物を、水素雰囲気下にて、５０℃で１２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、表題化合物（６０ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.41-1.47 (m, 3H), 2.76-2.91 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.93-5.00 (m, 2H), 6.74-6.79 (m, 1H), 6.88(d, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．１。
【０２０４】
【化３６】
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【０２０５】
中間体Ａ３：表題化合物を、中間体Ａ１のものと同様の方法で、（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（Ａ１．５）をＡ３．６で置き換えることにより調製した。1H NMR (メタノール-d4) δ: 1.40 - 1.47 (m, 3H), 2.75 - 2.90 (m, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.93 - 4.98 (m, 1H), 6.63 - 6.79 (m,1H), 6.87 - 6.90 (m, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 9.30 (d, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．７。
中間体Ｂ（表２の化合物を合成するための、市販されていないボロン酸またはエステル）
２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（Ｂ１）
【０２０６】
【化３７】
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【０２０７】
５−ブロモ−２，６−ジメチルピリミジン−４−オール（Ｂ１．１）：１．０Ｌのクロロホルム中の２，６−ジメチルピリミジン−４−オール（１００ｇ、０．８ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、臭素（１５３．４ｇ、０．９６ｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。次いで、混合物を５０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後で、過剰な溶媒を蒸発させ、５００ｍＬの酢酸エチルを添加し、これを減圧下で再度除去した。このプロセスを３回繰り返した。黄色固体を、１００ｍＬの酢酸エチル中にて、室温で３０分間撹拌した。濾過した後で、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄して、表題化合物（１３５ｇ、８２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．２。
【０２０８】
５−ブロモ−４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン（Ｂ１．２）：５００ｍＬのＰＯＣｌ３中のＢ１．１（１３４ｇ、０．６６ｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。過剰なＰＯＣｌ３を真空下で除去し、残留物を１０００ｇの砕氷中に注いだ。次いで、固体ＮａＨＣＯ３を慎重に添加して、ｐＨを８〜９に調整した。水溶液を酢酸エチル（１．５Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１．０Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物（７１ｇ、４８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．０。
【０２０９】
５−ブロモ−４−ヒドラジニル−２，６−ジメチルピリミジン（Ｂ１．３）：３５０ｍＬのエタノール中のヒドラジン水和物（ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ、３２ｇ、０．６４ｍｏｌ、９８％）の混合物に、３５０ｍＬのメタノール中のＢ１．２（７０ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧により除去し、残留物を５００ｍＬの水で希釈し、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を５００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して表題化合物（６３ｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．０。
【０２１０】
５−ブロモ−２，４−ジメチルピリミジン（Ｂ１．４）：１．０Ｌ  ＣＨＣｌ３中のＭｎＯ２（９６ｇ、１．１ｍｏｌ）の懸濁液に、１．０Ｌ  ＣＨＣｌ３中のＢ１．３（４７ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。濾過および濃縮した後で、残留物を１００〜２００メッシュシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から５０：５０）で精製して、表題化合物（３０ｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．１。
【０２１１】
中間体Ｂ１：２００ｍＬの無水ジオキサン中のＢ１．４（１２ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２．８ｇ、８９．６ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＫＯＡｃ（１８．８ｇ、１９２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で加熱し、Ｎ２下で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を３００ｍＬ混合溶媒（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で希釈し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１から１：１）により精製して、表題化合物（１０ｇ、６６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１。
中間体Ｂ２：（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸
【０２１２】
【化３８】
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【０２１３】
４−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ２．１）：４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（６．３７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＵＶ２１４、ＰＥ：ＤＭＣ＝１００：１から５０：５０）で精製して、表題化合物（７００ｍｇ、５６％）を透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．１。
【０２１４】
中間体Ｂ２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ２．１（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．４Ｍ）を添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のホウ酸トリイソプロピル（５６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で撹拌しながら滴下添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、水性層をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＵＶ２１４、ＮＨ４ＨＣＯ３＼水＼ＭｅＯＨ＝０．５＼１００＼１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．１。
中間体Ｂ３：２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０２１５】
【化３９】
0006736559.tif 000040
【０２１６】
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン（Ｂ３．１）：ナトリウム（４．８ｇ、０．２ｍｏｌ）を、８０ｍＬ  ＣＨ３ＯＨの撹拌した溶液に一部ずつ添加した。添加した後で、続いて５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジン（７．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）をニートで添加した。次いで、透明溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（６．９５ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H).
【０２１７】
中間体Ｂ３：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ３．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．１。
中間体Ｂ４：６−シクロプロピル−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０２１８】
【化４０】
0006736559.tif 000041
【０２１９】
３−ブロモ−６−シクロプロピル−２−メチルピリジン（Ｂ４．１）：３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下にて、１２０℃でマイクロ波により３０分間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で濾過し、濾液を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＵＶ２５４、ＰＥ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、４７％）を透明油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 0.98 (m, 4H), 1.36 - 1.99 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 7.59 (d, 1H).
【０２２０】
中間体Ｂ４：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ４．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．３。
中間体Ｂ５：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０２２１】
【化４１】
0006736559.tif 000042
【０２２２】
３−ブロモピコリンアルデヒド（Ｂ５．１）：ジオキサン（７０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルピリジン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＳｅＯ２（１７．５ｍｇ、１１６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、表題化合物（３ｇ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．１。
【０２２３】
（３−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（Ｂ５．２）：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢ５．１（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．８２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物（１ｇ、９９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．０。
【０２２４】
３−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン（Ｂ５．３）：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＢ５．２（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（０．９７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．４８ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲル上（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から５０：５０）で精製して、表題化合物（１．１ｇ、６８％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．０。
【０２２５】
中間体Ｂ５：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ５．３と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１。
中間体Ｂ６：１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２２６】
【化４２】
0006736559.tif 000043
【０２２７】
アセトン（５０ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（９．６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．５ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）で洗浄し、濾液を濃縮して、表題化合物（８ｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．２。
中間体Ｂ７：２−（ジフルオロメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０２２８】
【化４３】
0006736559.tif 000044
【０２２９】
３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ｂ７．１）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ブロモピコリンアルデヒド（Ｂ５．１）（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（５．２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下にて、０℃で２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液を氷浴下にて添加した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５ｇ、７５％）を灰色固体として得、これをさらなる精製なしで、次のステップで使用した。
【０２３０】
中間体Ｂ７：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ７．１と置き換えることにより調製した。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。
中間体Ｂ８：２−シクロプロピル−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【０２３１】
【化４４】
0006736559.tif 000045
【０２３２】
２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−４−オール（Ｂ８．１）：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩（２．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、メチル３−オキソブタノエート（１．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＯＮａ（１．８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を５０ｍＬ水に溶解し、ｐＨを４に調整した。５℃に冷却した後で、固体を収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物（２．０ｇ、９８％）を黄色固体として得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５１．２。
【０２３３】
５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−４−オール（Ｂ８．２）：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＢ８．１（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（７４４ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｒ２（０．７ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過して、表題化合物（１．５ｇ、５７％）を白色固体として得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．０。
【０２３４】
５−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン（Ｂ８．３）：トルエン（２０ｍＬ）中のＢ８．２（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２６ｍＬ、１６．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（５ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（０．７２ｍＬ）の溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ、３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、６２％）を黄色油状物として得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．９。
【０２３５】
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（Ｂ８．４）：ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中のＢ８．３（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（２．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。固体を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（０．６０ｇ、３７．５％）を白色固体として得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．０。
【０２３６】
５−ブロモ−２−シクロプロピル−４−メチルピリミジン（Ｂ８．５）：Ｎａ２ＣＯ３（８ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）中のＢ８．４（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、６２％）を褐色油状物として得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．０。
【０２３７】
中間体Ｂ８：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ８．５と置き換えることにより調製した。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．２。
中間体Ｂ９：（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸
【０２３８】
【化４５】
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【０２３９】
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ９．１）：表題化合物を、Ｂ７．１のものと同様の方法で、３−ブロモピコリンアルデヒド（Ｂ５．１）を４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドと置き換えることにより調製した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3H), 6.66 (t, 1H), 7.43 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．１。
【０２４０】
中間体Ｂ９：表題化合物を、中間体Ｂ２のものと同様の方法で、４−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ２．１）をＢ９．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．２。
中間体Ｂ１０：２−イソプロポキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【０２４１】
【化４６】
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【０２４２】
５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチルピリミジン（Ｂ１０．１）：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリミジン（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．７４ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で０．５時間撹拌した。次いで、プロパン−２−オール（２．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０×３ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製して、表題化合物（２．８ｇ、８３％））を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．０；２３２．９。
【０２４３】
中間体Ｂ１０：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ１０．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．３。
中間体Ｂ１１：２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０２４４】
【化４７】
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【０２４５】
５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチルピリジン（Ｂ１１．１）：４０ｍＬ  ＣＨ３ＣＮ中の５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−オール（８ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（９．１ｇ、５１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（６０６ｍｇ、４．２５５ｍｍｏｌ）を一部添加した。懸濁液を室温で終夜撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０〜９％）で精製して、表題化合物（５００ｍｇ、３７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.51-7.80 (m, 1H), 8.39 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．９。
【０２４６】
中間体Ｂ１１：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ１１．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．２。
中間体Ｂ１２：１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
【０２４７】
【化４８】
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【０２４８】
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（Ｂ１２．１）：３，５−ジブロモピリジン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（１７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。３０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（２５ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＵＶ２５４、ＰＥ＼ＥＡ＝１００＼１から２＼１）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、４７％）を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．１。
【０２４９】
中間体Ｂ１２：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ１２．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．２。
中間体Ｂ１３：３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０２５０】
【化４９】
0006736559.tif 000050
【０２５１】
３−ブロモ−５−（３−ブロモプロポキシ）ピリジン（Ｂ１３．１）：５−ブロモピリジン−３−オール（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（８７０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２３０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、０℃で１２時間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を水（２５ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１から２／１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、３６％）を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．０。
【０２５２】
３−ブロモ−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジン（Ｂ１３．２）：Ｂ１３．１（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＳＯＣＨ３（１５６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物に１０ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２５ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＵＶ２５４、ＰＥ＼ＥＡ＝１００＼１から２＼１）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、４０％）を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．０。
【０２５３】
中間体Ｂ１３：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ１３．２と置き換えることにより調製した。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．１。
中間体Ｂ１４：３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２５４】
【化５０】
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【０２５５】
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｂ１４．１）：２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（１．１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を水（２５ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＵＶ２５４、ＰＥ＼ＥＡ＝１００＼１から２＼１）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、３７％）を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．９。
【０２５６】
中間体Ｂ１４：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ１４．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．０。
中間体Ｂ１５：３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０２５７】
【化５１】
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【０２５８】
３−ブロモ−５−（２−ブロモエトキシ）ピリジン（Ｂ１５．１）：５−ブロモピリジン−３−オール（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（８１０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７９２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２５ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１から２／１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、２０％）を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．９。
【０２５９】
３−ブロモ−５−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）ピリジン（Ｂ１５．２）：Ｂ１５．１（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＳＯＣＨ３（１２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を、水（２５ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１から２／１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６１％）を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．０。
【０２６０】
中間体Ｂ１５：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ１５．２と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２。
中間体Ｂ１６：６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０２６１】
【化５２】
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【０２６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（Ｂ１６．１）：２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（２．５４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（９２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２５ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１から２／１）により精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、５０％）を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１。
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｂ１６．２）：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ１６．１と置き換えることにより調製した。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．０。
【０２６４】
中間体Ｂ１６：ＨＣｌ／ジオキサン（０．６ｍＬ）中のＢ１６．２（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を、水（２５ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、４０％）を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．２。
中間体Ｂ１７：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２６５】
【化５３】
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【０２６６】
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ１７．１）：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ブロモベンゼン−１−塩化スルホニル（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（４．８ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾取し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（１．８ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．９。
【０２６７】
中間体Ｂ１７：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ１７．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．０。
中間体Ｂ１８：６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０２６８】
【化５４】
0006736559.tif 000055
【０２６９】
５−ブロモ−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン（Ｂ１８．１）：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５．７１ｍｍｏｌ、１ｇ）の溶液に、２−メチルピロリジン塩酸塩（８．５７ｍｍｏｌ、０．７３ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１１．４３ｍｍｏｌ、１．５８ｇ）を添加し、混合物を１１５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（逆相、Ｃ−１８、１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３：ＣＨ３ＯＨ＝０〜８０％、ＵＶ２５４＆ＵＶ２１４）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、６５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．１。
【０２７０】
中間体Ｂ１８：ジオキサン（６ｍＬ）中のＢ１８．１（０．６２２ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５８ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．２４ｍｍｏｌ、１２１ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０６２ｍｍｏｌ、４５．５ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下にて、９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後で、混合物を濾過し、濾液をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．２。
中間体Ｂ１９：（４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０２７１】
【化５５】
0006736559.tif 000056
【０２７２】
５−ブロモ−４−メチルピコリノイルクロリド（Ｂ１９．１）：５−ブロモ−４−メチルピコリン酸（５．６ｍｍｏｌ、１．２ｇ）および１０ｍＬ塩化チオニルの混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後で、混合物を濃縮して、表題化合物（１ｇ、７７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．１。
【０２７３】
（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（Ｂ１９．２）：１０ｍＬ  ＤＣＭ中のピロリジン（３．２１ｍｍｏｌ、２２８ｍｇ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（６．４２ｍｍｏｌ、８２９ｍｇ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後で、混合物にＢ１９．１（２．１４ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を滴下添加し、０℃で２０分間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに２時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝０〜４０％、ＵＶ２５４＆ＵＶ２８０ｎｍ）により精製して、表題化合物（５６０ｍｇ、９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．１。
【０２７４】
中間体Ｂ１９：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ１９．２と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．３。
中間体Ｂ２０：４−トリメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド
【０２７５】
【化５６】
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【０２７６】
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピコリンアミド（Ｂ２０．１）：１０ｍＬ  ＤＣＭ中のジメチルアミン塩酸塩（３．２１ｍｍｏｌ、２６２ｍｇ）の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（６．４２４ｍｍｏｌ、８２９ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、Ｂ１９．１（２．１４１ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、室温に２時間温め、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝０〜５０％、ＵＶ２５４＆ＵＶ２８０ｎｍ）により精製して、表題化合物（５６０ｍｇ、９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．１。
【０２７７】
中間体Ｂ２０：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ２０．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２。
中間体Ｂ２１：２−（３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
【０２７８】
【化５７】
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【０２７９】
１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ２１．１）：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２．７０２ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５０ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で終夜撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝０〜１５％、ＵＶ２５４＆ＵＶ２８０）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、７７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．７。
【０２８０】
中間体Ｂ２１：ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＢ２１．１（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（４１２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、４８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７。
中間体Ｂ２２：１−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２８１】
【化５８】
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【０２８２】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６８ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．９５ｍｍｏｌ、１３０．５ｍｇ）を添加した。混合物を９０℃で６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝０〜２０％、ＵＶ２５４＆ＵＶ２８０ｎｍ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．５。
中間体Ｂ２３：３−メチル−２−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０２８３】
【化５９】
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【０２８４】
５−ブロモ−３−メチル−２−（メチルチオ）ピリジン（Ｂ２３．１）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＳＮａ（４７９ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて、０℃で３．５時間撹拌した。混合物を５０ｍＬ  水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬ  水および５０ｍＬ  ブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８。
【０２８５】
５−ブロモ−３−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリジン（Ｂ２３．２）：ＤＣＭ（１１ｍＬ）中のＢ２３．１（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．５８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬ  Ｈ２Ｏおよび５０ｍＬ  ブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、９６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．９。
【０２８６】
中間体Ｂ２３：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ２３．２と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．１（対応するボロン酸のｍｓ＋）。
中間体Ｂ２４：（５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イル）ボロン酸
【０２８７】
【化６０】
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【０２８８】
４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）モルホリン（Ｂ２４．１）：４０ｍＬ  ＤＭＳＯ中の５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。２００ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１５０ｍＬ水および１５０ｍＬブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物（１．８ｇ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０。
【０２８９】
中間体Ｂ２４：表題化合物を、中間体Ｂ１８のものと同様の方法で、Ｂ１８．１をＢ２４．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．３。
中間体Ｂ２５：２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【０２９０】
【化６１】
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【０２９１】
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（Ｂ２５．１）：８ｍＬ  ＴＨＦ中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下にて、−１５℃で６ｍＬ  ＣＨ３ＭｇＢｒ（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、５０ｍＬ  水および５０ｍＬ  ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、４２％）を無色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.54 (s, 6H), 7.31 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H).
【０２９２】
中間体Ｂ２５：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ２５．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．２。
中間体Ｂ２６：４−メチル−２−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０２９３】
【化６２】
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【０２９４】
表題化合物を、中間体Ｂ２３のものと同様の方法で、５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジンを５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジンと置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．１。
中間体Ｂ２７：２−メチル−６−（メチルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０２９５】
【化６３】
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【０２９６】
表題化合物を、中間体Ｂ２３のものと同様の方法で、５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジンを３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジンと置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．１。
中間体Ｂ２８：４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
【０２９７】
【化６４】
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【０２９８】
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（Ｂ２８．１）：２０ｍＬ  ＤＭＳＯ中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、ピペラジン−２−オン（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で加熱し、１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、８０ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を１００ｍＬ水および１００ｍＬブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲル上（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．９。
【０２９９】
中間体Ｂ２８：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ２８．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．３。
中間体Ｂ２９：４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【０３００】
【化６５】
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【０３０１】
メチル（ｍ−トリル）スルファン（Ｂ２９．１）：２０ｍＬのＤＭＦ中の３−メチルベンゼンチオール（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（０．９６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後で、ＣＨ３Ｉ（２２．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、１００ｍＬ水で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１００：０で溶出する）により精製して、表題化合物（１．３ｇ、５９％）を無色油状物として得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。
【０３０２】
（４−ブロモ−３−メチルフェニル）（メチル）スルファン（Ｂ２９．２）：３０ｍＬのＡｃＯＨ中のＢ２９．１（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却し、Ｂｒ２（１．５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上（ＰＥで溶出する）で精製して、表題化合物（１．７ｇ、８５％）を無色油状物として得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。
【０３０３】
１−ブロモ−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ２９．３）：２０ｍＬ  ＤＣＭ中のＢ２９．２（１．７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．０４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、４０ｍＬ水でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上（ＰＥ／ＥＡ＝７：３で溶出する）で精製して、表題化合物（１．３ｇ、６６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.50 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 7.62 (dd, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１。
【０３０４】
中間体Ｂ２９：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ２９．３と置き換えることにより調製した。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．０。
中間体Ｂ３０：（６−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【０３０５】
【化６６】
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【０３０６】
（Ｅ）−エチル３−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリレート（Ｂ３０．１）：５ｍＬ  酢酸エチル中の５−ブロモピコリンアルデヒド（０．９３ｇ、５ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモアセテート（１．２５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．８３ｇ、７ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上（ＰＥ／ＥＡ＝６：１）で精製して、表題化合物（１．１ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．０。
【０３０７】
エチル３−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパノエート（Ｂ３０．２）：２０ｍＬ  ＭｅＯＨ中のＢ３０．１（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（４０６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．１８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、Ｎ２雰囲気下にて、混合物を０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上（ＰＥ／ＥＡ＝０から２０％）で精製して、表題化合物（６００ｍｇ、６０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．０。
【０３０８】
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン酸（Ｂ３０．３）：ＴＨＦ（１４ｍＬ）、水（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）の混合溶液中のエチルＢ３０．２（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（９２８ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝２〜３に調整し、次いで濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）（４０ｍＬ×４）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物（３７５ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．０。
【０３０９】
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（Ｂ３０．４）：Ｂ３０．３（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（５７０ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７９ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて、２５℃で５時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．０。
【０３１０】
中間体Ｂ３０：表題化合物を、中間体Ｂ１８のものと同様の方法で、Ｂ１８．１をＢ３０．４と置き換えることにより調製した。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝ボロン酸ピナコールエステルに対して３０５．３；ボロン酸に対して２２３．１。
中間体Ｂ３１：２，６−ジメチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン
【０３１１】
【化６７】
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【０３１２】
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（Ｂ３１．１）：５−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ  ＤＭＳＯ中の２，６−ジメチルモルホリン（６．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬ  Ｈ２Ｏを添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．３８ｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．０。
【０３１３】
中間体Ｂ３１：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ３１．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．０。
中間体Ｂ３２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【０３１４】
【化６８】
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【０３１５】
１−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（Ｂ３２．１）：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（４．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１２．７ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１時間加熱還流した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、濃縮して、表題化合物（４．２ｇ、６０％）を得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。
【０３１６】
（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）（メチル）スルファン（Ｂ３２．２）：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＢ３２．１（４．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＳＮａ（６．１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１８時間加熱した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、濃縮して、表題化合物（２．９ｇ、８０％）を得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。
【０３１７】
１−ブロモ−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）ベンゼン（Ｂ３２．３）：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＢ３２．２（２．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（７．２８ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．７ｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。
【０３１８】
中間体Ｂ３２：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ３２．３と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２。
中間体Ｂ３３：２−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３１９】
【化６９】
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【０３２０】
５−ブロモ−２−ビニルピリジン（Ｂ３３．１）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）の混合物中の２，５−ジブロモピリジン（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下にて封管中で、１００℃で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、ジクロロメタンのヘプタン溶液２０／８０から８０／２０）により精製して、表題化合物（２．９ｇ、７７％）を得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６．０。
【０３２１】
５−ブロモ−２−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン（Ｂ３３．２）：Ｂ３３．１（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、酢酸（３ｍＬ）中の３，３−ジフルオロピロリジン（９３０ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、次いで残留物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（５００ｍｇ、６８％）を得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．０。
【０３２２】
中間体Ｂ３３：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ３３．２と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２５７．２（ボロン酸のＭＨ＋）。
中間体Ｂ３４：（６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【０３２３】
【化７０】
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【０３２４】
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（Ｂ３４．１）：ＴＨＦ中の２．０Ｍ  ジメチルアミン（２７ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（７ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ビニルピリジン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で終夜、および９０℃で２日間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、次いで残留物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（９００ｍｇ、６０％）を得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１。
【０３２５】
中間体Ｂ３４：表題化合物を、中間体Ｂ１８のものと同様の方法で、Ｂ１８．１をＢ３４．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．２。
中間体Ｂ３５：２−（メトキシメチル）−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３２６】
【化７１】
0006736559.tif 000072
【０３２７】
メチル５−ブロモ−３−メチルピコリネート（Ｂ３５．１）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチルピコリン酸（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（２７５ｍｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物（５００ｍｇ、９４％）をオフホワイト固体として得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．０。
【０３２８】
（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）メタノール（Ｂ３５．２）：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＢ３５．１（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（８２６ｍｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、６８％）を淡黄色油状物として得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．２。
【０３２９】
５−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３−メチルピリジン（Ｂ３５．３）：ヨウ化メチル（２５４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＢ３５．２（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（８９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、９６％）を固体として得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．１。
【０３３０】
中間体Ｂ３５：表題化合物を、中間体Ｂ１のものと同様の方法で、Ｂ１．４をＢ３５．３と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．０。
中間体Ｂ３６：４−（２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−２−オン
【０３３１】
【化７２】
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【０３３２】
表題化合物を、中間体Ｂ３３のものと同様の方法で、３，３−ジフルオロピロリジンをピペラジン−２−オンと置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．０。
中間体Ｂ３７：４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルバルデヒド
【０３３３】
【化７３】
0006736559.tif 000074
【０３３４】
表題化合物を、中間体Ｂ３１のものと同様の方法で、２，６−ジメチルモルホリンを１−ホルミル−１，４−ジアゼパン−６−イリウムと置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．３。
中間体Ｂ３８：４−（２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−カルバルデヒド
【０３３５】
【化７４】
0006736559.tif 000075
【０３３６】
表題化合物を、中間体Ｂ３３のものと同様の方法で、３，３−ジフルオロピロリジンをピペラジン−１−カルバルデヒドと置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．３。
中間体Ｂ３９：２−（４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール
【０３３７】
【化７５】
0006736559.tif 000076
【０３３８】
表題化合物を、中間体Ｂ３１のものと同様の方法で、２，６−ジメチルモルホリンを２−（ピペラジン−１−イル）エタノールと置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．２。
中間体Ｂ４０：（６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【０３３９】
【化７６】
0006736559.tif 000077
【０３４０】
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（Ｂ４０．１）：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸（１．５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化オキサリル（５ｍＬ）を添加した。混合反応物を４０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（１．５ｇ）およびジメチルアミン（６００ｍｇ）を連続して添加した。混合物を１時間撹拌し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＥＡ  ５：１を使用して精製して、表題化合物（７００ｍｇ、４９％）を得た。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１。
【０３４１】
中間体Ｂ４０：表題化合物を、中間体Ｂ１８のものと同様の方法で、Ｂ１８．１をＢ４０．１と置き換えることにより調製した。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．４。
中間体Ｂ４１：ピロリジン−１−イル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０３４２】
【化７７】
0006736559.tif 000078
【０３４３】
（５−ブロモピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（Ｂ４１．１）：表題化合物を、中間体Ｂ４０．１のものと同様の方法で、ジメチルアミンをピロリジンと置き換えることにより調製した。
【０３４４】
中間体Ｂ４１：ジオキサン（２ｍＬ）中のＢ４１．１（７０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５９ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下にて、１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後で、混合物を濾過し、濾液をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．２（ボロン酸に対して、ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．２。）
中間体Ｂ４２：Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド
【０３４５】
【化７８】
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【０３４６】
表題化合物を、中間体Ｂ４１のものと同様の方法で、ジメチルアミンをメタンアミンと置き換えることにより調製した。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．１。
中間体Ｂ４３：Ｎ−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド
【０３４７】
【化７９】
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【０３４８】
表題化合物を、中間体Ｂ４１のものと同様の方法で、ジメチルアミンをエタンアミンと置き換えることにより調製した。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。
中間体Ｂ４４：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド
【０３４９】
【化８０】
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【０３５０】
表題化合物を、中間体Ｂ４１のものと同様の方法で、ジメチルアミンをＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンと置き換えることにより調製した。粗生成物をさらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．２。
中間体Ｂ４５：（５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【０３５１】
【化８１】
0006736559.tif 000082
【０３５２】
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール（Ｂ４５．１）：塩化亜鉛（７３．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、高圧下で３回溶融し、Ｎ２下にて周囲温度に冷却してから、乾燥クロロベンゼン（１５ｍＬ）中の５−ブロモニコチノニトリル（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（５１３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた混合物をＮ２下にて４８時間還流させた。揮発性物質を真空で除去し、水（２０ｍＬ）を添加した。水性層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ＼ＥＡ：１００＼１から３＼１）で精製し、表題化合物（１ｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１。
【０３５３】
中間体Ｂ４５：表題化合物を、中間体Ｂ１８のものと同様の方法で、Ｂ１８．１をＢ４５．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．２。
中間体Ｂ４６：（６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【０３５４】
【化８２】
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【０３５５】
５−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピコリンアミド（Ｂ４６．１）：塩化チオニル（１０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて、周囲温度で固体５−ブロモピコリン酸（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）に添加した。生じた混合物を２時間還流させ、揮発性物質を真空で除去した。粗酸塩化物を、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくり添加した。周囲温度で４８時間撹拌した後で、溶媒を真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１から５／１）で精製して、表題化合物（１．５ｇ、９３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．１。
【０３５６】
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール（Ｂ４６．２）：塩化チオニル（９６７ｍｍｏｌ、５ｍＬ）中のＢ４６．１（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。分離した有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１から１／１）で精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０。
【０３５７】
中間体Ｂ４６：表題化合物を、中間体Ｂ１８のものと同様の方法で、Ｂ１８．１をＢ４６．２と置き換えることにより調製した）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．１。
中間体Ｂ４７：（５−（メトキシメチル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸
【０３５８】
【化８３】
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【０３５９】
（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（Ｂ４７．１）：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のエチル５−ブロモ−２−メチルニコチネート（１．０ｇ、４．１ｍｍｏＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。１時間後、水（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。次いで、反応物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１から５／１）で精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．９。
【０３６０】
５−ブロモ−３−（メトキシメチル）−２−メチルピリジン（Ｂ４７．２）：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＢ４７．１（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＨ（６０重量％、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、水（５ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１０ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＵＶ２５４、ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、７０％）を透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．９。
【０３６１】
中間体Ｂ４７：表題化合物を、中間体Ｂ１８のものと同様の方法で、Ｂ１８．１をＢ４７．２と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．２。
中間体Ｃ１：８−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０３６２】
【化８４】
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【０３６３】
（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（Ｃ１．１）：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）中の５−フルオロベンゾフラン−４−カルボニトリル（Ａ１．３）（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（５００ｍｇ）を添加した。生じた懸濁液を真空下で脱気し、バルーンによりＨ２で再充填した。次いで、Ｈ２のバルーン下にて、反応物を室温で終夜撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＤＣＭ＼ＭｅＯＨ＝１０＼１）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、８８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６。
【０３６４】
８−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃ１）：（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（Ｃ１．１）（２０３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および８−ブロモ−５−（メチルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（３）（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、ＥＡ（１５ｍＬ）を添加した。固体を濾過し、ＥＡ（３ｍＬ×３）で洗浄した。固体を収集して、表題化合物（５０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２。
中間体Ｃ２：（４−（（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オール
【０３６５】
【化８５】
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【０３６６】
２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｃ２．１）：２００ｍＬ  ＴＨＦ中の２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（１６ｇ、８３ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、−７８℃でＬＤＡ（５４ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で４５分間撹拌した後で、ＤＭＦ（１８．２ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで温め、２００ｍＬ  飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３０）により精製して、表題化合物（１１ｇ、６０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 - 7.34 (m, 2H), 10.20 (dd, 1H).
【０３６７】
２−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（Ｃ２．２）：乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｃ２．１）（８．４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＭｅＯＮａ（２．２６ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３０分間添加し、生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾取し、次いで、ＰＥ／ＥＡ  １０：１で粉砕して、表題化合物（７．０４ｇ、８０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3H), 6.94 (dd, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 10.38 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．１。
【０３６８】
２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ２．３）：１００ｍＬ  ＤＣＭ中の２−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（Ｃ２．２）（５ｇ、２１．４ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて、−７８℃でＢＢｒ３（２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１．０ｍｏｌ／Ｌ）を滴下添加した。溶液を−７８℃で３０分間、および室温で終夜撹拌した。１００ｍＬ飽和ＮＨ４Ｃｌを０℃で添加し、２０分間撹拌した。生じた混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を４００ｍＬブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜５０％ＥＡで勾配溶出）により精製して、表題化合物（４ｇ、８５％）を黄色固体として得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.94 (dd, 1H), 7.29 (dt, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.78 (s, 1H).
【０３６９】
５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボニトリル（Ｃ２．５）：５０ｍＬ  ＤＭＦ中の２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｃ２．４）（２．７ｇ、１１．６ｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下にて、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬの水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ＰＥ中０〜５０％ＥＡ）により精製して、表題化合物（１ｇ、６０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.91 (d, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.69 (dd, 1H), 5.63 (s, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 2H).
【０３７０】
４−（アミノメチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オール（Ｃ２．６）：２０ｍＬ  ＴＨＦ中の５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボニトリル（Ｃ２．５）（１ｇ、５．６ｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（２２．４ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを慎重に添加した。生じた混合物を３０分間撹拌した。このプロセスを３回繰り返した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６００ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), ), 6.70 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H ).
【０３７１】
【化８６】
0006736559.tif 000087
【０３７２】
４−（（（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ）メチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オール（Ｃ２）：２ｍＬジクロロメタン中の４−（アミノメチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オール（３）（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（アミノメチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オール（Ｃ２．６）（５８６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁液を１００℃で３時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出する）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．０。
中間体Ｃ３：８−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０３７３】
【化８７】
0006736559.tif 000088
【０３７４】
２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシビニル）ベンゼン（Ｃ３．１）：乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（５７．４１ｇ、０．１６７ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で３０分間かけて、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１７８．５ｍＬ、１７８．５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を０℃で４５分間撹拌し、続いて、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（Ｃ２．２）（２６．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて添加した。生じた混合物を２５℃で２．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ＰＥ中ＥｔＯＡｃ：３％）により精製して、表題化合物（２５．６８ｇ、８８．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (d, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
【０３７５】
２−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｃ３．２）：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシビニル）ベンゼン（Ｃ３．１）（２５．６８ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、６０℃で１０時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭ（１３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ×１）、ブライン（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ中ＥｔＯＡｃ：２％〜４％で溶出する）で精製した。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１、３０ｍＬ）で１時間粉砕した。固体を濾取し、ＰＥで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（１３．５ｇ、５５．５％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.80 (s, 3H), 3.96 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 9.67 (t, 1H).
【０３７６】
４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（Ｃ３．３）：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｃ３．２）（１１．５ｇ、４６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中に１Ｍ、１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下添加した。生じた混合物を室温に温め、４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で慎重にクエンチし、０℃で２時間撹拌した。生じた混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ×１）、ブライン（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ中ＥｔＯＡｃ１．０％〜４．０％で溶出する）により精製して、表題化合物（８．６ｇ、７５％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.06 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.67 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H).
【０３７７】
５−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボニトリル（Ｃ３．４）：ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（Ｃ３．３）（４．０ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３．８ｇ、３２．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液、３０ｍＬ×２）、ブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ中ＥｔＯＡｃ２％〜４％で溶出する）により精製して、表題化合物（２．０ｇ、６４％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.21 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 5.73 (dd, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H).
【０３７８】
（５−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（Ｃ３．５）：ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボニトリル（Ｃ３．４）（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（０．２ｇ）の混合物を、Ｈ２でパージし、Ｈ２下にて室温で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ中ＥｔＯＡｃ１０％〜４０％；次いでＭｅＯＨ中１Ｎ  ＮＨ３／ＤＣＭ１０％〜１５％で溶出する）で精製して、表題化合物（１．８５ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.07 (d, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 3H), 3.81 (d, 2H), 5.65 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.84 (t, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．２。
【０３７９】
【化８８】
0006736559.tif 000089
【０３８０】
８−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃ３）：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（５−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（Ｃ３．５）（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−５−（メチルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（３）（３２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、開放容器中において５０℃で終夜加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ中ＥｔＯＡｃ１０％〜５０％；次いでＤＣＭ中ＭｅＯＨ１％〜３．５％で溶出する）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.20 (d, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.79 - 4.69 (m, 2H), 5.63 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.10 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．０。
【実施例１】
【０３８１】
８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０３８２】
【化８９】
0006736559.tif 000090
【０３８３】
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＡ１（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（４３．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で加熱し、４０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.55 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H),7.74 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．２。
【実施例２】
【０３８４】
Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０３８５】
【化９０】
0006736559.tif 000091
【０３８６】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．３０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中のＡ１（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の混合物に、（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（３０．１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５．５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｐＨ３Ｐ）４（１２．６９ｍｇ、１０．９８μｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、Ｎ２下にて、１１０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、実施例２（２０ｍｇ、４６．０％）を白色固体として得た。
【０３８７】
あるいは、実施例２を以下のように調製した。１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合溶液中の、Ａ１（２５．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３０．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３５．３ｇ、４２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．９４ｇ、６１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、１１０℃で１時間加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、１４ｇの望ましい生成物を得た。２００ｍＬのアセトンを生成物に添加し、生じた懸濁液を５０℃で２時間加熱した。白色固体を濾取し、真空下で乾燥させて、実施例２（１３．６ｇ、５２％）を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.72 (t, 1H), 9.49 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．９。
【０３８８】
１００ｍＬのＩＰＡ中の実施例２（６．０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＩＰＡ（３３．０ｍＬ、１６．５０ｍｍｏｌ）中の０．５Ｎ  ＨＣｌの溶液を室温で滴下添加した。懸濁液を５０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、５時間撹拌した。生じた固体を濾取し、真空下にて４０℃で２日間乾燥させて、実施例２の塩酸塩（６．５ｇ、９８％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.65 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.74 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 9.07 (t, 1H), 9.58 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．９。
【実施例３】
【０３８９】
８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０３９０】
【化９１】
0006736559.tif 000092
【０３９１】
表題化合物を、実施例１のものと同様の手順を使用して、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸をＢ１と置き換えることにより調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.73 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．１。
【実施例４】
【０３９２】
Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０３９３】
【化９２】
0006736559.tif 000093
【０３９４】
表題化合物を、実施例１のものと同様の手順を使用して、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸をＢ２と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (d, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 4.48 - 4.56 (m, 3H), 4.69 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２。
【実施例５】
【０３９５】
Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０３９６】
【化９３】
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【０３９７】
表題化合物を、実施例１のものと同様の手順を使用して、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸をＢ３と置き換えることにより調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.56 (t, 2H), 4.71 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１。
【実施例６】
【０３９８】
８−（６−シクロプロピル−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０３９９】
【化９４】
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【０４００】
表題化合物を、実施例１のものと同様の手順を使用して、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸をＢ４と置き換えることにより調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 0.97 (m, 4H), 2.09 - 2.13 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 8.68 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．２。
【実施例７】
【０４０１】
（３−（５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル）ピリジン−２−イル）メタノール
【０４０２】
【化９５】
0006736559.tif 000096
【０４０３】
８−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン（７．１）：表題化合物を、実施例１のものと同様の手順を使用して、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸をＢ５と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．１。
【０４０４】
実施例７：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物７．１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 (t, 2H), 4.51 (d, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.73 (d, 2H), 5.11 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.74 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３。１。
【実施例８】
【０４０５】
８−（２−シクロプロピル−４−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０４０６】
【化９６】
0006736559.tif 000097
【０４０７】
表題化合物を、実施例１のものと同様の手順を使用して、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸をＢ８と置き換えることにより調製した。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.08 (m, 4H), 2.21 - 2.24 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.72 (d,  2H), 6.72 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．１。
【実施例９】
【０４０８】
Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（２−イソプロポキシ−４−メチルピリミジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０４０９】
【化９７】
0006736559.tif 000098
【０４１０】
表題化合物を、実施例１のものと同様の手順を使用して、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸をＢ１０と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.28 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．１。
【実施例１０】
【０４１１】
３−（５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル）ピリジン１−オキシド
【０４１２】
【化９８】
0006736559.tif 000099
【０４１３】
Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１０．１）：表題化合物を、実施例１のものと同様の手順を使用して、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸を３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと置き換えることにより調製した。実施例１０：ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の１０．１（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（１６３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７ｍｇ、６％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.30 (s, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.52 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２。
【０４１４】
［実施例２０７］
Ｎ−（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０４１５】
【化９９】
0006736559.tif 000100
【０４１６】
ジオキサン（２ｍｌ）中の８−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃ１）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２で３回パージし、次いで、９０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＤＭＳＯ（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、表題化合物（１３ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.46 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
【０４１７】
［実施例２３３］
Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン
【０４１８】
【化１００】
0006736559.tif 000101
【０４１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル（８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）カルバメート（Ｃ４．２）：１．０ｍＬ無水ジオキサン中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＭｅ４−ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（１９．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下にて、１００℃で１０分間加熱した。生じた混合物を、２．０ｍＬ無水ジオキサン中のＣ４．１（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（７２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に移した。反応混合物を１２０℃で終夜撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過し、固体残留物をＥｔＯＡｃで数回洗浄した。濾液およびＥｔＯＡｃ洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮して、粗生成物Ｃ４．２を得て、これを、精製なしで次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２。
【０４２０】
Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミン（２３３）：６ｍＬ  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール中のＣ４．２（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｒｅａｃｔｏｒにおいて、１００℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去して、黄色油状物を得て、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１９％収率、８ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 2.19 (s, 3H), .31 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.52 (s, 1H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１。
【０４２１】
表２で特定されている以下の化合物は、一般的な手順ならびに上記実施例の手順を使用して、適切な出発原料および試薬を用いて調製した。
【０４２２】
【表１−１】
0006736559.tif 000102
【０４２３】
【表１−２】
0006736559.tif 000103
【０４２４】
【表１−３】
0006736559.tif 000104
【０４２５】
【表１−４】
0006736559.tif 000105
【０４２６】
【表１−５】
0006736559.tif 000106
【０４２７】
【表１−６】
0006736559.tif 000107
【０４２８】
【表１−７】
0006736559.tif 000108
【０４２９】
【表１−８】
0006736559.tif 000109
【０４３０】
【表１−９】
0006736559.tif 000110
【０４３１】
【表１−１０】
0006736559.tif 000111
【０４３２】
【表１−１１】
0006736559.tif 000112
【０４３３】
【表１−１２】
0006736559.tif 000113
【０４３４】
【表１−１３】
0006736559.tif 000114
【０４３５】
【表１−１４】
0006736559.tif 000115
【０４３６】
【表１−１５】
0006736559.tif 000116
【０４３７】
【表１−１６】
0006736559.tif 000117
【０４３８】
【表１−１７】
0006736559.tif 000118
【０４３９】
【表１−１８】
0006736559.tif 000119
【０４４０】
【表１−１９】
0006736559.tif 000120
【０４４１】
【表１−２０】
0006736559.tif 000121
【０４４２】
【表１−２１】
0006736559.tif 000122
【０４４３】
【表１−２２】
0006736559.tif 000123
【０４４４】
【表１−２３】
0006736559.tif 000124
【０４４５】
【表１−２４】
0006736559.tif 000125
【０４４６】
【表１−２５】
0006736559.tif 000126
【０４４７】
【表１−２６】
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【０４４８】
【表１−２７】
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【０４４９】
【表１−２８】
0006736559.tif 000129
【０４５０】
【表１−２９】
0006736559.tif 000130
【０４５１】
【表１−３０】
0006736559.tif 000131
【０４５２】
【表１−３１】
0006736559.tif 000132
【０４５３】
【表１−３２】
0006736559.tif 000133
【０４５４】
【表１−３３】
0006736559.tif 000134
【０４５５】
【表１−３４】
0006736559.tif 000135
【０４５６】
【表１−３５】
0006736559.tif 000136
【０４５７】
【表１−３６】
0006736559.tif 000137
【０４５８】
【表１−３７】
0006736559.tif 000138
【０４５９】
【表１−３８】
0006736559.tif 000139
【０４６０】
【表１−３９】
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【０４６１】
【表１−４０】
0006736559.tif 000141
【０４６２】
【表１−４１】
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【０４６３】
【表１−４２】
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【０４６４】
【表１−４３】
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【０４６５】
【表１−４４】
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【０４６６】
【表１−４５】
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【０４６７】
【表１−４６】
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【０４６８】
【表１−４７】
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【０４６９】
【表１−４８】
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【０４７０】
【表１−４９】
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【０４７１】
【表１−５０】
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【０４７２】
【表１−５１】
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【０４７３】
【表１−５２】
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【０４７４】
【表１−５３】
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【０４７５】
【表１−５４】
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【０４７６】
【表１−５５】
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【０４７７】
【表１−５６】
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【０４７８】
ＶＩ．薬理学および効用
ＰＲＣ２複合体の重要な成分として、ＥＥＤは、内因性酵素活性を有さない。しかし、これは、適正なＰＲＣ２機能に重要である。ＥＥＤは、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３に直接結合し、この結合事象は、ＰＲＣ２複合体をクロマチン基質に限局させ、メチルトランスフェラーゼ活性をアロステリックに活性化する。ＰＲＣ２の正常なＥＥＤサブユニット内におけるアロステリック部位の標的化により、ＥＺＨ２またはＰＲＣ２のＳＡＭ競合機構を直接標的化するのに有利な、または補完的な新規かつ特有の角度を示すことができる。したがって、ＥＥＤの標的化は、多くの形態の癌を処置する、新規な治療を開発するためのきわめて魅力的な方略を表す。特に、ＥＥＤの標的化による、ＰＲＣ２の活性を阻害する小分子の必要性が存在する。今般、現在開示されているトリアゾロピリミジン誘導体は、ＥＥＤまたはＰＲＣ２介在性疾患または障害、とりわけ癌を処置するためのＥＥＤの標的化に有用であることが見出されている。
【０４７９】
本発明の化合物の効用は、以下の試験手順のいずれか１つを使用して実証できる。本開示の化合物は、生化学アッセイで、ＥＺＨ２、ＳＵＺ１２、ＥＥＤ、Ｒｂａｐ４８およびＡＥＢＰの五量体複合体におけるＰＲＣ２活性を阻害する能力を表した。ヒト細胞株におけるヒストンＨ３リシン２７のメチル化を分析することにより、本開示の化合物のＰＲＣ２の細胞活性を阻害する能力を評価した。本開示の化合物の癌を阻害する能力は、ＰＲＣ２活性への特異的な依存を保持して、癌の増殖を維持するヒト癌細胞株における活性を調節する能力に由来している。
【０４８０】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎによるＥＥＤ−Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ３ペプチド競合結合アッセイ（α−ｓｃｒｅｅｎ）
ＥＥＤ−Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ３競合結合アッセイで化合物の効能を評価するために、化合物を３倍に順次ＤＭＳＯで希釈して、合計１２種の濃度を得た。次いで各濃度（それぞれ７５ｎＬ）の化合物を、Ｍｏｓｑｕｉｔｏで３８４−ウェルＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ３８４  ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅｓに移した。緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．５％ＢＳＡ）中の３０ｎＭ  ＥＥＤ（１−４４１）−Ｈｉｓタンパク質および１５ｎＭビオチン−Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ３（１９−３３）ペプチドを含有する８μＬの溶液を、ウェルに添加し、次いで、化合物と２０分間インキュベートした。ニッケルキレート受容体ビーズおよびストレプトアビジン供与体ビーズを１：１の比で混合して、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出ビーズミックスを、使用する直前に上記の緩衝液中において調製した（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、製品Ｎｏ．６７６０６１９Ｃ／Ｍ／Ｒ）。次いで４ｍＬの検出ビーズミックスをプレートに添加し、暗中にて室温で１時間インキュベートした。供与体および受容体ビーズの最終濃度は、それぞれに対して１０ｍｇ／ｍＬであった。試料を６８０ｎｍで励起した後で、理想的シグナル検出のために６１５ｎｍフィルタに適合させたＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ設定を使用して、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読んだ。６１５ｎｍの発光シグナルを使用して、化合物の阻害を定量化した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルを、陽性対照（最大シグナル対照）および陰性対照（最小シグナル対照）からの読み取りに基づいて正規化して、活性が残った割合を示す。次いで、プログラムＨｅｌｉｏｓ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を使用して、データを用量反応式に適合させてＩＣ５０値を得た。Ｈｅｌｉｏｓは、Normolle, D. P., Statistics in Medicine, 12:2025-2042 (1993); Formenko, I. et al, Computer Methods and Programs in Biomedicine, 82, 31-37 (2006); Sebaugh, J. L., Pharmaceutical Statistics, 10:128-134 (2011); Kelly, C. et al., Biometrics, 46(4):1071-1085 (1990); and Kahm, M. et al., Journal of Statistical Software, 33(7): (2010) (grofit: Fitting Biological Growth Curves with R, pages 1-21, available at http://www.jstatsoft.org/)に記載されている方法を使用するＮｏｖａｒｔｉｓ社製アッセイデータ分析ソフトウェアである。
【０４８１】
各化合物にカウンタースクリーニングを行って、これがＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズで干渉されるかを判定した。化合物を、先述のセクションに記載されているように希釈し、上の緩衝液中の１２μＬの１０ｎＭビオチン−ｍｉｎｉＰＥＧ−Ｈｉｓ６ペプチドを添加し、ビーズをそれぞれ１０μｇ／ｍＬまで添加してから室温で２０分間インキュベートすることによりアッセイを実施した。次いで、プレートを暗中にて室温で１時間インキュベートしてからＥｎＶｉｓｏｎで読み取った。
【０４８２】
ＥＥＤ  ＬＣ−ＭＳアッセイ
本開示の代表的な化合物は、ＤＭＳＯ中で順次および別々に３倍に希釈して、合計８または１２種の濃度を得た。次いで、各濃度（それぞれ１２０ｎＬ）の試験化合物を、Ｍｏｓｑｕｉｔｏにより３８４−ウェルＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ３８４  ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅｓに移した。反応緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ８．０、０．１％ＢＳＡ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ）中の２４ｎＭ野生型ＰＲＣ２（ｗｔＰＲＣ２）複合体および２μＭ  ＳＡＭの溶液（６μＬ）を、ウェルに添加し、次いで、これを試験化合物と２０分間インキュベートした。反応緩衝液中の３μＭのペプチド基質Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ０（ヒストンＨ３［２１−４４］−ビオチン）の６μＬ溶液を添加して、各反応を開始した。反応溶液中の最終成分は、１２ｎＭ  ｗｔＰＲＣ２複合体、１μＭ  ＳＡＭおよび１．５μＭ  Ｈ３Ｋ２７ｍｅ０ペプチドを含み、化合物の濃度は変動する。陽性対照は、試験化合物なしで酵素、１μＭ  ＳＡＭおよび１．５μＭ基質からなり、陰性対照は、１μＭ  ＳＡＭおよび１．５μＭ基質からのみでなる。各反応物を室温で１２０分間インキュベートし、次いでそれぞれに３μＬのクエンチ溶液（２．５％ＴＦＡと３２０ｎＭ  ｄ４−ＳＡＨ）を添加することにより止めた。反応混合物を２０００ｒｐｍで２分間遠心分離（エッペンドルフ遠心分離機５８１０、Ｒｏｔｏｒ  Ａ−４−６２）し、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＵＦＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を備えた、Ｔｕｒｂｕｌｏｎ  Ｓｐｒａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）を有するＡＰＩ４０００三連四重極質量分析計で読み取った。次いで、ＳＡＨ生成物のレベルを、陽性および陰性対照からの値に基づいて正規化して、パーセント酵素活性を得た。次いで、プログラムＨｅｌｉｏｓを使用して、データを用量反応式に適合させて、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
【０４８３】
ＥＬＩＳＡ（Ｈ３Ｋ２７  メチル化）アッセイ
本開示の代表的な化合物を、ＤＭＳＯ中で順次および別々に３倍に希釈して、合計８または１２種の濃度を得る。次いで化合物を、１：５００の希釈で、３８４−ウェルプレートにおいて培養したＧ４０１細胞に添加して、最高濃度の２０μＭとした。ＥＬＩＳＡ手順の前に、細胞をさらに４８時間培養した。
【０４８４】
ヒストン抽出：３８４−ウェルプレート中の細胞を、ＰＢＳ（１０×ＰＢＳ緩衝液（８０ｇ  ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｓ３０１４）、２ｇ  ＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ、６０１２８）、１４．４ｇ  Ｎａ２ＨＰＯ４（Ｓｉｇｍａ、Ｓ５１３６）、２．４ｇ  ＫＨ２ＰＯ４（Ｓｉｇｍａ、Ｐ９７９１）、１Ｌ  水へ入れ、ｐＨ７．４にした）で洗浄し、溶解緩衝液（０．４Ｎ  ＨＣｌ；ウェル当たり４５μＬ）を添加して溶解させた。プレートを、４℃で３０分間静かにかき混ぜた。細胞溶解物を、中和緩衝液（０．５Ｍ  リン酸二ナトリウム、ｐＨ１２．５、１ｍＭ  ＤＴＴ；ウェル当たり３６μＬ）で中和した。ＥＬＩＳＡプロトコールの前に、プレートをかき混ぜて、溶解物を十分に混合されるようにした。
【０４８５】
ＥＬＩＳＡプロトコール：細胞溶解物を、３８４−ウェルプレートのウェルに移し、最終体積を、ＰＢＳと合わせてウェル当たり５０μＬに調整した。プレートに封をし、２，０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、４℃で約１６時間インキュベートした。プレートをＴＢＳＴ緩衝液（１×ＴＢＳ（１０×ＴＢＳ：２４．２ｇトリス（Ｓｉｇｍａ、Ｔ６０６６）、８０ｇ  ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｓ３０１４）、１Ｌの水へ入れ、ＨＣｌでｐＨ７．６に調整した）と０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０）で洗浄した。ブロッキング緩衝液（ＴＢＳＴ、５％ＢＳＡ；ウェル当たり５０μＬ）を添加し、プレートを室温で１時間インキュベートした。ブロッキング緩衝液を除去し、一次抗体を添加した（ウェル当たり３０μＬ）。以下の希釈を、ブロッキング緩衝液で実施した：抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、番号９７３３）に対して、希釈は１：１０００であった；抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、番号９２８８）に対して、希釈は１：１００であった；抗Ｈ３抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号２４８３４）に対して、希釈は１：１０００であった。一次抗体を、プレート中において室温で１時間インキュベートした。ウェルをＴＢＳＴで洗浄し、第２の抗体を室温で１時間インキュベートした。第２の抗体に対して、以下の希釈を、ブロッキング緩衝液で実行した：抗ウサギ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、番号１１１−０３５−００３）、希釈は１：２０００であった；および抗マウス抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、番号７０７６）、希釈は１：１０００であった。室温で１時間のインキュベーション後、ウェルをＴＢＳＴで洗浄した。ＥＣＬ基質（Ｐｉｅｒｃｅ、番号３４０８０）をウェル当たり３０μＬで添加し、プレートを２，０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒを使用して、シグナルを読み取った。Ｈ３シグナルを使用して、Ｈ３Ｋ２７のメチル化の読み出しを正規化し、次いで、ＤＭＳＯで処理した試料に対して、割合の阻害を計算した。次いで、プログラムＨｅｌｉｏｓを使用して、データを用量反応曲線に適合させて、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
【０４８６】
ウエスタンブロット分析
本開示の代表的な化合物を、ＰＲＣ２を選択的に阻害する能力について分析した。標準的な分子生物学技術を使用して、ウエスタンブロットを実施した。ＳＤＳ溶解緩衝液（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号２０−１６３）中で細胞を溶解し、ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号ＰＩ−２３２２１）により、タンパク質濃度を測定した。ウエスタンブロット用抗体：抗ＥＺＨ２（番号３１４７）、抗Ｈ３（番号９７１５）、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ１（番号９７２３）、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ２（番号９７２５）、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ３（番号９７２７）、抗Ｈ３Ｋ９ｍｅ２（番号９７５３）、抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２（番号９７５８）、抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２（番号９７５５）および抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（番号９７５６）は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）から購入した。抗Ｈ３Ｋ９ｍｅ１（番号０７−３９５）、抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ１（番号０７−４４８）および抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１（番号０７−５４８）は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）から購入した。抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３（ａｂ９０５０−１００）は、Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）から購入した。抗Ｈ３Ｋ９ｍｅ３（番号３９１６１）は、Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）から購入した。
【０４８７】
本開示の化合物は、ＰＲＣ２基質Ｈ３Ｋ２７のメチル化を特異的に阻害する。これは、いくつかのヒト癌細胞株における、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２およびＨ３Ｋ２７ｍｅ３を阻害する能力により実証でき、例として、ラブドイド細胞（Ｇ４０１）およびリンパ腫細胞（ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２、ＫＡＲＰＡＳ４２２、ＳＵ−ＤＨＬ４）が挙げられる。選択性により、いくつかの他のメチル化の標的、例えば：Ｈ３Ｋ４ｍｅ２；Ｈ３Ｋ９ｍｅ２；Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３；およびＨ３Ｋ７９ｍｅ３に対する概要が示される。
【０４８８】
細胞増殖の分析
３７℃、５％ＣＯ２で加湿したインキュベータ中における、１５％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１００９９−１４１）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１８７５）で、標準的な細胞培養条件を使用して、Ｂ細胞リンパ腫細胞ＫＡＲＰＡＳ４２２を培養した。細胞増殖に対するＰＲＣ２阻害の効果を評価するために、飛躍的に成長する細胞を１２−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号ＣＬＳ３５１３）に１×１０５細胞／ｍＬの密度でシードした。細胞をシードした後で、本開示の化合物を細胞培地に添加した（０から１００μＭに及ぶ濃度、３×希釈系列）。Ｖｉ−ＣＥＬＬ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して、生存能力のある細胞の数を３〜４日ごとに、１４日まで判定した。細胞を計数する日に、新たに増殖培地および化合物を足し、細胞を１×１０５細胞／ｍＬの密度に再度分割した。合計の細胞数は、ｍＬ当たりの、分割して調整した生存能力のある細胞として表現される。Ｐｒｉｓｍを使用して、用量反応曲線およびＩＣ５０値を生成した。
【０４８９】
薬物動態学的性質の分析
現在開示されている化合物の薬物動態学的性質は、下記プロトコールを使用して判定できる。
【０４９０】
本開示の代表的な化合物を、１０％  ＰＥＧ３００、１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５およびｐＨ４．６５の８０％酢酸緩衝液に溶解して、静脈内（ＩＶ）および経口投与（ＰＯ）のために、最終濃度０．２ｍｇ／ｍＬとした。
【０４９１】
ラットＰＫ研究のために、合計３匹のオスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、ラットＩＶおよびＰＯ、ＰＫ試験にそれぞれ使用した。製剤溶液を、単回ボーラスＩＶにより１ｍｇ／ｋｇで、さらに単回経口強制投与（ＰＯ）により２ｍｇ／ｋｇで、それぞれ投与した。適切な時点で、頸静脈カニューレにより血液試料（およそ１５０μＬ）を収集した。
【０４９２】
マウスＰＫ研究のために、合計１２匹のオスＩＣＲマウスをＩＶおよびＰＯ研究にそれぞれ使用した。製剤溶液を、単回ボーラスＩＶにより１ｍｇ／ｋｇで、および単回経口強制投与（ＰＯ）により２ｍｇ／ｋｇで、それぞれ投与した。適切な時点（ｎ＝３）で、イソフルランにより麻酔をかけた後での後眼窩穿刺（約１５０μＬ／マウス）により、または心臓穿刺（末端採取）により、血液試料（およそ１５０μＬ）を収集した。
【０４９３】
Ｋ３−ＥＤＴＡを含有する試験管中に試料を収集し、遠心分離するまで氷上で保存した。血液試料を、２〜８℃でおよそ８０００ｒｐｍにて６分間遠心分離し、生じた血漿を分離し、およそ−８０℃で冷凍保存した。内部標準を添加した後で、検量線を使用して、血漿試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量した。以下の等式を使用して、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、血漿クリアランス（Ｃｌ）、定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ）、排泄半減期（ｔ１／２）、最高濃度（Ｃｍａｘ）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）および経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）を含むＰＫパラメータを計算した：
【０４９４】
【数１】
0006736559.tif 000158
【０４９５】
【数２】
0006736559.tif 000159
ｔは時間であり、Ｃは時間（ｔ）における血漿中濃度である；
用量ｉｖは、静脈内投与の用量であり；用量経口は経口投与の用量である。
Ｃｌ＝用量ｉｖ／ＡＵＣ
ｔ１／２＝０．６９３×ＭＲＴ
Ｖｄｓｓ＝Ｃｌ＊ＭＲＴ
Ｆ％＝（用量ｉｖ×ＡＵＣ経口）／用量経口×ＡＵＣｉｖ）×１００％
【０４９６】
高スループット平衡溶解度アッセイのプロトコール
本開示の化合物を、純粋ＤＭＳＯ中に、最初に１０ｍＭで可溶化した。次いで、ＤＭＳＯ保存溶液をそれぞれ２０μＬ、９６ウェルプレートの６ウェルに移した。ＧｅｎｅＶａｃ溶媒エバポレータにより、３０℃、真空１ｍｂａｒで１時間ＤＭＳＯ溶媒を乾燥させた。２００μＬの緩衝液（ｐＨ６．８またはＦａＳＳＩＦ）を添加した後で、プレートに封をし、１６０ｒｐｍにて室温で２４時間振とうした。プレートを３７５０ｒｐｍで２０分間遠心分離し、５μＬの上澄みを、４９５μＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）と混合した。０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭの保存溶液を、検量線に対する一連の希釈により調製した。検量線を使用して、ＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳにより上澄みを定量した。上澄みの濃度に基づいて、高スループット平衡溶解度を判定した。
【０４９７】
マウス異種移植片モデルにおける効力の研究
実施するすべての実験は、ＡＡＡＬＡＣ認可施設において、メス胸腺欠損ヌード−ｎｕマウスで実施した。ＳＰＦ条件下にて、個別の換気ケージ中において、一定温度および湿度（すなわち、２０〜２６℃；４０〜７０％）で動物を保持し、動物は各ケージに５匹以下とした。動物は、照射滅菌した乾燥粒状餌および無菌飲用水に自由に接触できる。すべての手順およびプロトコールは、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅおよび内部委員会の承認を受けた。
【０４９８】
空気中５％ＣＯ２雰囲気にて、３７℃で、１５％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ；１００９９−１４１）および１％Ｐｅｎ  Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ；１５１４０−１２２）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ；１１８７５−０９３）中において、細胞Ｋａｒｐａｓ４２２ヒトＢ細胞リンパ腫を培養した。０．５〜２×１０６細胞／ｍｌの濃度で、細胞を懸濁培養で維持した。細胞を２〜４日間ごとに１：３に分割した。異種移植片腫瘍モデルを確立するために、細胞を収集し、ＰＢＳに懸濁し、１×１０８細胞／ｍＬの濃度で、１：１の体積比にてＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）と混合し、次いで、動物１匹当たり５×１０６細胞の濃度で、ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ）の右脇腹に皮下注入した。
【０４９９】
化合物を、５０ｍＭ  ｐＨ６．８緩衝液中の０．５％メチルセルロース（ＭＣ）および０．５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＵＳＰに従って自家調製した）中の懸濁液として製剤し、強制経口投与により、特定の用量で経口投与した。
【０５００】
平均腫瘍体積が、１００〜３００ｍｍ３に達した場合に、処理を開始した。腫瘍の成長および体重を一定の間隔でモニターした。異種移植片腫瘍の幅（Ｗ）および長さ（Ｌ）の２つの最大直径を手作業でノギスを用いて測定し、式：０．５×Ｌ×Ｗ２を使用して、腫瘍体積を評価した。
【０５０１】
適用可能な場合、結果を平均±ＳＥＭとして提示する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、グラフ化および統計分析を実施した。腫瘍および体重変化のデータを統計的に分析した。データにおける分散が通常通りに分布している場合（等分散に対してＢａｒｔｌｅｔｔ試験）、処置群対対照群を比較するために一元配置ＡＮＯＶＡとＤｕｎｎｅｔポストホック試験を使用して、データを分析した。Ｔｕｋｅｙポストホック試験を、群内比較に使用した。別法では、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ順位検定、Ｄｕｎｎｅｔポストホック試験を使用した。
【０５０２】
効力の測定として、実験の最後に、％Ｔ／Ｃ値を：
（Δ腫瘍体積処置／Δ腫瘍体積対照）＊１００
に従って計算する。
腫瘍退縮を：
−（Δ腫瘍体積処置／腫瘍体積処置開始時）＊１００
に従って計算する。
【０５０３】
式中、Δ腫瘍体積は、評価日の平均腫瘍体積−実験開始時における平均腫瘍体積を表す。
【０５０４】
以下で開示されている例示的な例は、上記のＥＥＤ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ結合、ＬＣ−ＭＳおよび／またはＥＬＩＳＡアッセイで試験し、ＥＥＤ阻害活性を有することが見出された。ＩＣ５０値の範囲≦５μＭ（５０００ｎＭ）を観察した。
【０５０５】
表３は、ＥＥＤの（ａ）ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ結合認定、（ｂ）ＬＣ−ＭＳ認定アッセイおよび／または（ｃ）以下の実施例に対して測定したＥＬＩＳＡ認定アッセイのＩＣ５０値を以下に列挙している。「Ｎ／Ａ」は、「評価されない」を意味する。
【０５０６】
【表２−１】
0006736559.tif 000160
【０５０７】
【表２−２】
0006736559.tif 000161
【０５０８】
【表２−３】
0006736559.tif 000162
【０５０９】
【表２−４】
0006736559.tif 000163
【０５１０】
【表２−５】
0006736559.tif 000164
【０５１１】
【表２−６】
0006736559.tif 000165
【０５１２】
【表２−７】
0006736559.tif 000166
【０５１３】
【表２−８】
0006736559.tif 000167
【０５１４】
【表２−９】
0006736559.tif 000168
【０５１５】
【表２−１０】
0006736559.tif 000169
【０５１６】
【表２−１１】
0006736559.tif 000170
【０５１７】
【表２−１２】
0006736559.tif 000171
【０５１８】
【表２−１３】
0006736559.tif 000172
【０５１９】
【表２−１４】
0006736559.tif 000173
【０５２０】
【表２−１５】
0006736559.tif 000174
【０５２１】
【表２−１６】
0006736559.tif 000175
【０５２２】
【表２−１７】
0006736559.tif 000176
【０５２３】
【表２−１８】
0006736559.tif 000177
【０５２４】
表４は、以下の例の処理から１４日間後における、Ｂ細胞リンパ腫細胞ＫＡＲＰＡＳ４２２の抗増殖活性（ＩＣ５０値）を以下に列挙している。
【０５２５】
【表３】
0006736559.tif 000178
【０５２６】
したがって、本開示の化合物は、ＥＥＤを阻害し、ひいては、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；濾胞性リンパ腫；他のリンパ腫；白血病；多発性骨髄腫；中皮腫；胃癌；悪性ラブドイド腫瘍；肝細胞癌；前立腺癌；乳癌；胆管および胆嚢癌；膀胱癌；神経芽細胞腫、神経膠腫、膠芽腫および星細胞腫を含む脳腫瘍；子宮頸癌；結腸癌；黒色腫；子宮内膜癌；食道癌；頭頸部癌；肺癌；鼻咽頭癌；卵巣癌；膵臓癌；腎細胞癌；直腸癌；甲状腺癌；副甲状腺腫瘍；子宮腫瘍；ならびに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫を含むが、それらに限定されない、ＥＥＤおよびＰＲＣ２に関連する疾患または障害の処置に有用であることが見出された。
【０５２７】
Ｖ．医薬組成物および組合せ
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物（例えば、本発明の化合物および少なくとも１つの医薬として許容できる担体）として使用される。「医薬として許容できる担体（希釈剤または賦形剤）」は、一般的に安全と認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、色素など、ならびに、当業者公知と予想されるそれらの組合せ（例えば、Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)を参照されたいを含む、生物学的活性剤を動物、特に、哺乳動物に送達するための当業界で一般的に受け入れられる媒体を指す。本発明の目的に関して、溶媒和物および水和物は、本発明の化合物および溶媒（すなわち、溶媒和物）または水（すなわち、水和物）を含む医薬組成物と考えられる。
【０５２８】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製できる。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯化剤との錯体））は、１つまたは複数の上記賦形剤の存在下において、適切な溶媒中で溶解される。
【０５２９】
本開示の化合物は、任意の適切な手段、例えば、経口的に、例として錠剤、カプセル剤（そのそれぞれが、持続放出製剤または徐放製剤を含む）、丸剤、散剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤（ナノ懸濁剤、マイクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散体を含む）、シロップ剤およびエマルション剤；舌下；頬内；非経口的に、例として皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注入、あるいは注入技術（例えば、無菌注入可能な水溶液もしくは非水溶液または懸濁液として）；例えば噴霧吸入による鼻粘膜への投与を含む、経鼻的に；局所的に、例えばクリームまたは軟膏の形態；または直腸的に、例えば坐剤の形態により、本明細書に記載されている使用のいずれかのために投与できる。これらは、単体で投与できるが、一般的に、選択される投与経路および標準的な医薬慣行に基づいて選択される医薬担体と共に投与されると予想される。
【０５３０】
本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に製剤して、容易に管理可能な投与量の薬物を得ることができ、洗練されおよび容易に取扱い可能な製品を患者に与えることができる。本開示の化合物の投与計画は、もちろん、公知の因子、例えば、特定の作用剤の薬力学的特性およびその様式および投与経路；受容個体の種、年齢、性別、健康、医学的状態および重量；性質および症状の程度；同時処置の種類；処置の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能ならびに望ましい効果に応じて変化すると予想される。本開示の化合物は、単回の一日用量で投与してもよく、合計の一日投与量を、１日２回、３回または４回の分割量で投与してもよい。
【０５３１】
ある例において、本発明の化合物を、少なくとも１つの追加の医薬品（または治療剤）、例えば他の抗癌剤、免疫調節物質、抗アレルギー剤、制吐薬（または鎮吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤およびそれらの組合せと組み合わせて投与することは有利になり得る。
【０５３２】
「併用療法」という用語は、本開示に記載されている治療上の疾患、障害または状態を処置する２つ以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、実質的に同時の手段で、例えば、固定比の活性成分を有する単回のカプセル剤で、これらの治療剤を同時投与することを包含する。あるいは、そのような投与は、各活性成分に対して、複数または分離した容器での同時投与（例えば、カプセル剤、散剤および液剤）を包含する。本開示の化合物および追加の治療剤は、同一の投与経路または異なる投与経路により投与できる。散剤および／または液剤は、投与前に望ましい用量に再構成または希釈できる。さらに、そのような投与は、ほぼ同時または別の時間で、連続的手段での各種類の治療剤の使用も包含する。どちらの場合でも、処置レジメンにより、本明細書に記載されている状態または障害の処置において、薬物の組合せの有益な効果が得られると予想される。
【０５３３】
一般的な化学療法剤は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注入（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注入（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注入（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））を伴うポリフェプロザン２０、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注入用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））を含む、併用療法での使用が検討される。
【０５３４】
本開示の化合物との組合せで、特に注目される抗癌剤は、以下を含む：
【０５３５】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：(Chen, S. et al., Nat Cell Biol., 12(11):1108-14 (2010); Zeng, X. et al., Cell Cycle, 10(4):579-83 (2011))アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピリドールまたはＨＭＲ−１２７５、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノンとしても公知であり、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載されている）；クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６、ＣＡＳ８７７３９９−５２−５）；２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、塩酸塩（Ｐ２７６−００、ＣＡＳ９２０１１３−０３−７）；１−メチル−５−［［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピリジニル］オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ９２７８８０−９０−８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ジナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ−［５−［［（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）メチル］チオ］チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３２、ＣＡＳ３４５６２７−８０−７）；４−［［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ］−安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ８６９３６３−１３−３）；５−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピリジンメタンアミン（ＡＧ−０２４３２２、ＣＡＳ８３７３６４−５７−５）；４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ８４４４４２−３８−２）；４−［２−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ６０２３０６−２９−６）；パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）；および（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［２−［［３−［［Ｓ（Ｒ）］−Ｓ−シクロプロピルスルホンイミドイル］−フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］−２−ブタノール（ＢＡＹ１００００３９４）。
【０５３６】
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤：(Wu, Z. et al., Cell Death Differ., 18(11):1771-9 (2011)) 7-Hydroxystaurosporine (UCN-01)；６−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３Ｒ）−３−ピペリジニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ８９１４９４−６３−６）；５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸Ｎ−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ８６０３５２−０１−８）；４−［（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ４０５１６８−５８−３）；７−アミノダクチノマイシン（７−ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ−［５−ブロモ−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメトキシ］−フェニル］−Ｎ’−（５−メチル−２−ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ９１１２２２−４５−２）；スルホラファン（ＣＡＳ４４７８−９３−７、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＳＢ−２１８０７８、ＣＡＳ１３５８９７−０６−２）；およびＴＡＴ−Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ）およびＣＢＰ５０１（（ｄ−Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ−Ｐｈｅ−Ｆ５）（ｄ−Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）；および（αＲ）−α−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド（ＰＦ−０４７７７３６）。
【０５３７】
プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）またはＡＫＴ阻害剤：（(Rojanasakul, Y., Cell Cycle, 12(2):202-3 (2013); Chen B. et al., Cell Cycle, 12(1):112-21 (2013))８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（ＭＫ−２２０６、ＣＡＳ１０３２３４９−９３−１）；ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）；４−ドデシル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（ＰＨＴ−４２７、ＣＡＳ１１９１９５１−５７−１）；４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（ＧＳＫ６９０６９３、ＣＡＳ９３７１７４−７６−０）；８−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−６−オン（パロミド５２９、Ｐ５２９またはＳＧ−００５２９）；トリシリビン（６−アミノ−４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４Ｈ，８Ｈ−ピロロ［４，３，２−ｄｅ］ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン）；（αＳ）−α−［［［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ピリジニル］オキシ］メチル］−ベンゼンエタンアミン（Ａ６７４５６３、ＣＡＳ５５２３２５−７３−２）；４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジンアミン（ＣＣＴ１２８９３０、ＣＡＳ８８５４９９−６１−６）；４−（４−クロロフェニル）−４−［４−（１Ｈ  ピラゾール−４−イル）フェニル］−ピペリジン（ＡＴ７８６７、ＣＡＳ８５７５３１−００−１）；およびＡｒｃｈｅｘｉｎ（ＲＸ−０２０１、ＣＡＳ６６３２３２−２７−７）。
【０５３８】
Ｃ−ＲＡＦ阻害剤：（(Chang, C. et al., Cancer Cell, 19(1):86-100 (2011))ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（ＺＭ３３６３７２、ＣＡＳ２０８２６０−２９−１）；および３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（ＡＺ６２８、ＣＡＳ１００７８７１−８４−２）。
【０５３９】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：(Gonzalez, M. et al., Cancer Res., 71(6): 2360-2370 (2011))４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても公知であり、ＰＣＴ公報国際公開第０９／０３６０８２号パンフレットおよび国際公開第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても公知であり、ＰＣＴ公報国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載されている）；４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（ＢＫＭ１２０またはＮＶＰ−ＢＫＭ１２０としても公知であり、ＰＣＴ公報国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載されている）；トザセルチブ（ＶＸ６８０またはＭＫ−０４５７、ＣＡＳ６３９０８９−５４−６）；（５Ｚ）−５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ９５８８５２−０１−２）；（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）−５−（アセチルオキシ）−１−［（ジ−２−プロペニルアミノ）メチレン］−４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｃ］ピラン−２，７，１０（１Ｈ）−トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ５０２６３２−６６−８）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ１５４４４７−３６−６）；２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＳＡＲ２４５４０９またはＸＬ７６５）；１，３−ジヒドロ−８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチル−１−［４−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、（２Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）（ＢＧＴ２２６）；５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（ＣＡＬ１０１）；２−アミノ−Ｎ−［３−［Ｎ−［３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル］スルファモイル］フェニル］−２−メチルプロパンアミド（ＳＡＲ２４５４０８またはＸＬ１４７）；および（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（ＢＹＬ７１９）。
【０５４０】
ＢＣＬ−２阻害剤：(Beguelin, W. et al., Cancer Cell, 23(5):677-92(2013))４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても公知であり、ＰＣＴ公報国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（（−）ＢＬ−１９３）；オバトクラックス；エチル−２−アミノ−６−シクロペンチル−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈクロモン−３−カルボキシレート（ＨＡ１４−１）；オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；（−）−ゴシポール酢酸（ＡＴ−１０１）；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７、ＣＡＳ８５２８０８−０４−９）；およびナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、ＣＡＳ９２３５６４−５１−６）。
【０５４１】
分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：(Chang, C. J. et al., Cancer Cell, 19(1):86-100 (2011))ＸＬ−５１８（ＧＤＣ−０９７３、Ｃａｓ  Ｎｏ．１０２９８７２−２９−４としても公知であり、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．から入手できる）；セルメチニブ（５−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド、ＡＺＤ６２４４またはＡＲＲＹ１４２８８６としても公知であり、ＰＣＴ公報国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されている）；ビニメチニブ（６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド、ＭＥＫ１６２、ＣＡＳ１０７３６６６−７０−２としても公知の、ＰＣＴ公報国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されている）；２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（ＣＩ−１０４０またはＰＤ１８４３５２としても公知であり、ＰＣＴ公報国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載されている）；Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても公知であり、ＰＣＴ公報国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載されている）；２，３−ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても公知であり、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載されている）；Ｎ−［３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル］−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９またはＢＡＹ８６９７６６としても公知であり、ＰＣＴ公報国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載されている）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）−１４−（エチルアミノ）−８，９，１６−トリヒドロキシ−３，４−ジメチル−３，４，９、１９−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオン］（Ｅ６２０１としても公知であり、ＰＣＴ公報国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載されている）；２’−アミノ−３’−メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても公知であり、Ｂｉａｆｆｉｎ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．、ＫＧ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手できる）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ９１８５０４−６５−１）；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３、ＣＡＳ１０３５５５５−６３−５）；ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６、ＣＡＳ１２０４５３１−２６−９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ−１１２０２１２、ＣＡＳ１２０４５３１−２５−８０）；２−（２−フルオロ−��−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＡＺＤ８３３０）；および３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［（３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ４９８７６５５またはＲｏ４９８７６５５）。
【０５４２】
アロマターゼ阻害剤：(Pathiraja, T. et al., Sci.  Transl. Med., 6(229):229 ra41 (2014))エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））。
【０５４３】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：(Bai, J. et al., Cell Prolif., 47(3):211-8 (2014))エトポシド（ＶＰ−１６およびリン酸エトポシド、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；テニポシド（ＶＭ−２６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；およびタフルポシド。
【０５４４】
ＳＲＣ阻害剤：(Hebbard, L., Oncogene, 30(3):301-12 (2011))ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０、ＣＡＳ３７９２３１−０４−６）；ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６、ＣＡＳ３８０８４３−７５−４）；５−［４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−２−ピリジンアセトアミド（ＫＸ２−３９１、ＣＡＳ８９７０１６−８２−９）；および４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＡＺＭ４７５２７１、ＣＡＳ４７６１５９−９８−５）。
【０５４５】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤：(Yamaguchi, J. et al., Cancer Sci., 101(2):355-62 (2010))：３５５−６２（２０１０））ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（シベロイル−３−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ−１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ−１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル］（Ｃｙｌ−１）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ−２）；環状［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（２Ｓ）−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（ＨＣ−毒素）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（ＷＦ−３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）−環状（２−メチルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリル−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル）；Ａｐｉｃｉｄｉｎ（シクロ（８−オキソ−Ｌ−２−アミノデカノイル−１−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ−９０１２２８）；４−フェニルブチレート；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（バルプロ酸）；エンチノスタット（ＭＳ−２７５、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル）−アミノ−メチル］−ベンズアミド）；およびデプデシン（４，５：８，９−ジアンヒドロ−１，２，６，７，１１−ペンタデオキシ−Ｄ−トレオ−Ｄ−イド−ウンデカ−１，６−ジエニトール）。
【０５４６】
抗腫瘍抗生物質：(Bai, J. et al., Cell Prolif., 47(3):211-8 (2014))ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（塩酸ダウノルビシン、塩酸ダウノルマイシンおよびルビドマイシン、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム用（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；およびデアセチルラビドマイシン。
【０５４７】
脱メチル化剤：(Musch, T. et al., PLoS One, (5):e10726 (2010))５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；およびデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））。
【０５４８】
抗エストロゲン：(Bhan, A. et al., J Mol Biol., S0022-2836(14)00373-8 (2014))タモキシフェン（Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））。
【０５４９】
一部の患者は、投与中または後で、本発明の化合物および／または他の抗癌剤にアレルギー性反応をきたす恐れがある；したがって、抗アレルギー剤は、アレルギー性反応の危険性を最小限にするために投与されることが多い。適切な抗アレルギー剤は、副腎皮質ステロイド(Knutson, S., et al., PLoS One, DOI:10.1371/journal.pone.0111840 (2014))、例えばデキサメタゾン（例として、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知であり、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）の商品名で販売されている）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）およびＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）の商品名で販売されている）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）およびＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）の商品名で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知であり、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）およびＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）の商品名で販売されている）；抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標））、ヒドロキシジンおよびシプロヘプタジン；および気管支拡張剤、例えばβ−アドレナリン受容体作動薬、アルブテロール（例えば、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））およびテルブタリン（Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（登録商標））を含む。
【０５５０】
本開示の化合物と組み合わせるために特に注目される免疫調節物質は：共刺激分子の活性化因子または免疫チェックポイント分子の阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３もしくはＣＴＬＡ４の１つまたは複数の阻害因子）の１つもしくは複数またはそれらの任意の組合せを含む。
【０５５１】
ある実施形態において、免疫調節物質は、共刺激分子の活性化因子である。一実施形態において、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントまたは可溶性融合物）から選択される。
【０５５２】
ある実施形態において、免疫調節物質は、免疫チェックポイント分子の阻害因子である。一実施形態において、免疫調節物質は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲβの阻害剤である。一実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害因子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３もしくはＣＴＬＡ４またはそれらの任意の組合せを阻害する。「阻害」または「阻害因子」という用語は、あるパラメータ、例えば、所定の分子、例として免疫チェックポイント阻害因子の活性の低下を含む。例えば活性、例としてＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１活性の、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％以上活性を阻害することは、この用語に含まれる。このように、阻害は１００％である必要はない。
【０５５３】
一部の患者は、本発明の化合物および／または他の抗癌剤の投与中および後に悪心をきたす恐れがある；したがって、鎮吐薬は、悪心（胃上部）および嘔吐の防止に使用される。適切な鎮吐薬は、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標）。デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標））、カソピタント（Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）ならびにＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））およびそれらの組合せを含む。
【０５５４】
処置期間中にきたした疼痛を緩和する薬は、患者をより楽にするために処方されることが多い。一般的に、Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）のような市販薬の鎮痛剤が使用されることが多い。しかし、オピオイド鎮痛薬、例えばヒドロコドン／パラセタモールまたはヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標））、モルヒネ（例えば、Ａｓｔｒａｍｏｒｐｈ（登録商標）またはＡｖｉｎｚａ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）またはＰｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標））、塩酸オキシモルホン（Ｏｐａｎａ（登録商標））およびフェンタニル（例えば、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標））も、中等度または重度の疼痛に有用である。
【０５５５】
正常な細胞を処置毒性から保護し、臓器毒性を限定する試みでは、細胞保護剤（例えば神経保護物質、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養素など）は、補助療法として使用できる。適切な細胞保護剤は、アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、グルタミネート、ジメスナ（Ｔａｖｏｃｅｐｔ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）またはＴｏｔｅｃｔ（登録商標））、キサリプロデン（Ｘａｐｒｉｌａ（登録商標））およびロイコボリン（カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子およびフォリン酸としても公知である）を含む。
【０５５６】
コードナンバー、後発品または商品名により同定される活性化合物の構造は、標準的大要「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得られる。
【０５５７】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、本発明の化合物）または医薬として許容できるその塩を、ヒトまたは動物対象への投与に適している医薬として許容できる担体と一緒に、単体で、または他の抗癌剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０５５８】
一実施形態において、本発明は、細胞増殖性疾患、例えば癌に罹患したヒトまたは動物対象を処置する方法を提供する。本発明は、そのような処置を必要とするヒトまたは動物対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物（例えば、本発明の化合物）または医薬として許容できるその塩を単体で、または他の抗癌剤と合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
【０５５９】
特に、組成物は、併用療法として一緒に製剤され、または別々に投与されると予想される。
【０５６０】
悪性疾患を処置するための併用療法において、本開示の化合物および他の抗癌剤は、具体的な時間の制約なしで同時に、一斉にまたは連続して投与でき、そのような投与は、対象の体において、２つの化合物の治療的に有効なレベルを示す。
【０５６１】
好ましい実施形態において、本開示の化合物および他の抗癌剤は、一般的に、任意の順番で連続して、注入によりまたは経口的に投与される。この投与レジメンは、疾患の段階、患者の体力、個々の薬物の安全性プロファイルおよび個々の薬物の耐性、ならびに、組合せを投与する担当医および医療従事者に周知の他の基準に応じて変化させてよい。本発明の化合物および他の抗癌剤は、互いに処置に使用される具体的なサイクルに応じて、分、時間、日または週間隔でさえ投与できる。さらに、このサイクルは、処置サイクル中に、ある薬物の投与を、他の薬物よりも頻回に、かつ薬物の投与ごとに異なる用量で含み得る。
【０５６２】
本発明の別の態様において、１つまたは複数の本発明の化合物、および本明細書で開示されている組合せパートナーを含むキットが示される。代表的なキットは、（ａ）本発明の化合物または医薬として許容できるその塩、（ｂ）例えば上で指し示されている、少なくとも１つの組合せパートナーを含み、これにより、そのようなキットは、添付文書または投与指示を含む他の標識を含み得る。
【０５６３】
本発明の化合物を使用して、公知の治療プロセス、例えば、ホルモン投与またはとりわけ放射線と組み合わせた利点を得ることもできる。本発明の化合物は、詳細には、放射線増感剤として、とりわけ、放射線療法への感受性をさほど呈さない腫瘍を処置するために使用できる。
【０５６４】
本発明の別の態様において、１つまたは複数の本開示の化合物、および本明細書で開示されている組合せパートナーを含むキットが示される。代表的なキットは、（ａ）本開示の化合物または医薬として許容できるその塩、（ｂ）例えば上で指し示されている、少なくとも１つの組合せパートナーを含み、これにより、そのようなキットは、添付文書または投与指示を含む他の標識を含み得る。
【０５６５】
本発明の併用療法において、本開示の化合物および他の治療剤は、同一のまたは異なる製造者により製造および／または製剤できる。さらに、本発明の化合物および他の治療（または医薬品）は：（ｉ）組み合わせた製品を医師にリリースする前（例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）医師自身により（または医師の指導の下で）投与の直前に；（ｉｉｉ）患者自身で、例えば本発明の化合物および他の治療剤の連続投与中に併用療法にまとめてよい。
【０５６６】
本開示の化合物は、標準物質または参照化合物として、例えばＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２を伴う試験またはアッセイにおける品質標準または対照としても有用である。そのような化合物は、例えば、ミエロペルオキシダーゼ活性に関わる医薬研究で使用するために商用のキットで示され得る。例えば、本開示の化合物は、活性が不明な化合物に対して、明らかな活性と比較するためにアッセイでの基準として使用できる。これにより、とりわけ試験化合物が参照化合物の誘導体である場合に、実験者が、アッセイを適切に実施し、比較の根拠を示すことができるようになる。新たなアッセイまたはプロトコールを開発する場合、本開示による化合物を使用して、有効性を試験できる。本開示の化合物は、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２に関わる診断アッセイにも使用できる。
【０５６７】
適用する医薬組成物（または製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じて、多彩な手段で包装できる。一般的に、分散させるための物品は、容器を含み、その内部に医薬製剤が適切な形態で堆積している。適切な容器は、当業者に周知であり、材料、例えばボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属円筒を含む。容器は、パッケージの内容物への不用意な接触を防止するための耐熱アセンブリも含み得る。さらに、容器は、容器の内容物について記載した標識が貼られている。標識は、適切な警告も含み得る。
本発明は次の実施態様を含む。
［１］  式（Ｉ）：
【化１】
0006736559.tif 000179
（式中：
【化２】
0006736559.tif 000180
が、単結合または二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立してＨまたはハロゲンであり；
Ｒ３が、独立して、ハロゲン、フェニル、および炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５から６員環のヘテロアリールから選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールが、０〜３個のＲ３Ａで置換されており；
各Ｒ３Ａが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｒ３Ｃ、−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＣＲ３ＣＲ３ＥＲ３Ｇから選択され；
Ｒ３Ｂが、独立して、ＯＨ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む５から６員環のヘテロシクロアルキルから選択され；前記ヘテロシクロアルキルが、０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ３Ｃが、独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む４から７員環ヘテロ環から選択され；各部分が、０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ３Ｄが、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＲ３Ｃから選択され；
Ｒ３ＥおよびＲ３Ｇが、それぞれの出現において、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ３Ｆが、独立して、Ｈおよび０〜１個のＲｄで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４が、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５が、独立して、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｈ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびベンジルから選択され；
Ｒｂが、独立して、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
各Ｒｃが、独立して、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｄが、独立して、ＯＨおよびＮＲｅＲｆから選択され；
ＲｅおよびＲｆが、それぞれの出現において、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各ｐが、独立して、０、１および２から選択され；
ｍおよびｎが、それぞれの出現において、独立して、０および１から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩。
［２]  各Ｒ３Ａが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ３Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｄ、ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＥＲ３Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ３Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび
【化３】
0006736559.tif 000181
から選択され；
Ｒａが、独立して、Ｈ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４がＨであり；
ｍが、独立して、０および１から選択され；
ｎが０である、［１］に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
［３]  Ｒ１が、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が、独立して、フェニル、および炭素原子とＮおよびＮＲａから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む６員環のヘテロアリールから選択され；前記フェニルおよびヘテロアリールが、０〜３個のＲ３Ａで置換されている、［１］または［２］に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
［４]  Ｒ３が、独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択され；各部分が、０〜３個のＲ３Ａで置換されている、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
［５]  Ｒ３が、独立して、
【化４】
0006736559.tif 000182
から選択される、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
［６]  Ｒ３が、独立して、
【化５】
0006736559.tif 000183
から選択され、
各Ｒ３Ａが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（０〜１個のＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化６】
0006736559.tif 000184
から選択され；
Ｒ３Ｂが、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
【化７】
0006736559.tif 000185
から選択され；
Ｒ３Ｄが、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび１Ｈ−ピペリジン−４−イルから選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
［７]  Ｒ３が、独立して、
【化８】
0006736559.tif 000186
から選択され；
各Ｒ３Ａが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ３Ｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化９】
0006736559.tif 000187
から選択され；
Ｒ３Ｂが、独立して、ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
【化１０】
0006736559.tif 000188
から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される、［１］から［６］のいずれかに記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
［８]  各Ｒ３Ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、シクロプロピル、
【化１１】
0006736559.tif 000189
から選択される、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
［９]  前記化合物が、式（ＩＡ−１）：
【化１２】
0006736559.tif 000190
（式中：
Ｒ１が、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ３Ａが、独立して、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３および−ＯＣＨ３から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩である、［１］から［８］のいずれかに記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
［１０]  Ｒ１が、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が、独立して、炭素原子とＮ、ＮＲａ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５員環のヘテロアリールであって；前記ヘテロアリールが、０〜３個のＲ３Ａで置換されており；
Ｒａが、独立して、Ｈ、０〜１個のＲｂで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびベンジルから選択される、［１］または［２］に記載の化合物。
［１１]  Ｒ３が、独立して、
【化１３】
0006736559.tif 000191
から選択される、［１］、［２］または１０］のいずれかに記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
［１２]  Ｒ１がＦである、［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
［１３]  前記化合物が、実施例１から２４５から選択される、［１］に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
［１４]  前記化合物が：
【化１４】
0006736559.tif 000192
から選択される、［１］に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
［１５]  １つまたは複数の医薬として許容できる担体、および［１］から［１４］のいずれかに記載の化合物または医薬として許容できるその塩を含む、医薬組成物。
［１６]  少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、［１５］に記載の医薬組成物。
［１７]  少なくとも１つの前記追加の治療剤が、他の抗癌剤、免疫調節物質、抗アレルギー剤、鎮吐薬、鎮痛剤、細胞保護剤およびそれらの組合せから選択される、［１６］に記載の医薬組成物。
［１８]  治療に使用するための、［１］から［１４］のいずれかに記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
［１９]  ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２が介在する疾患または障害を処置するための医薬の製造における、［１］から［１４］のいずれかに記載の化合物または医薬として許容できるその塩の使用。
［２０]  前記疾患または障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫；濾胞性リンパ腫；他のリンパ腫；白血病；多発性骨髄腫；中皮腫；胃癌；悪性ラブドイド腫瘍；肝細胞癌；前立腺癌；乳癌；胆管および胆嚢癌；膀胱癌；神経芽細胞腫、神経鞘腫、神経膠腫、膠芽腫および星細胞腫を含む脳腫瘍；子宮頸癌；結腸癌；黒色腫；子宮内膜癌、食道癌；頭頸部癌；肺癌；鼻咽頭癌；卵巣癌；膵臓癌；腎細胞癌；直腸癌；甲状腺癌；副甲状腺腫瘍；子宮腫瘍；および軟部組織肉腫から選択される、［１９］に記載の使用。