(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の頭蓋内圧の上昇の可能性を知らせるマーカーを非侵襲的に計算するための方法であって、
患者の視神経鞘の位置を突き止めることと、
変換器装置を使用して、或る期間に亘る視神経鞘の運動に基づいて、視神経鞘および／または付近の領域の動的特性を監視することによって、視神経鞘の拍動動態を定量化することと、
前記測定された動的特性を使用して、視神経鞘の剛性の度合いを決定することと、
前記剛性の度合いを含む前記定量化された拍動動態を使用し、剛性の増大を頭蓋内圧の上昇に関連付けることによって、前記頭蓋内圧の上昇の可能性を知らせるマーカーを求めることと、
を含む方法。
【請求項２】
前記動的特性の監視は、1つ以上の心周期を含む期間に亘る視神経鞘の運動の最中に実行される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
心臓の鼓動および／または呼吸運動によって引き起こされる視神経鞘の運動を利用して前記必要とされる動的特性を得ることをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
前記視神経鞘の運動は、単一の心周期の間に生じる変動に関して調査される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
視神経鞘の周辺または視神経鞘を取り囲んでいる領域にある2つの位置において時間変化する変位を検出することを含み、
前記視神経鞘の剛性の度合いの決定は、前記変位に基づいて変形能のパラメータ（Δ）を得ることを含む、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記変形能のパラメータ（Δ）が、式(1)：
【数１】
0006736584.tif 000007
（式中、dAおよびdBは、前記2つの位置における変位を表す）に従って計算される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
視神経鞘の長手軸に垂直な方向の視神経鞘の運動様式のフーリエ解析を実行することを含む、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
視神経鞘の運動を促すために変位または関連する生体応答を引き起こすことを含む、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
補足として視神経鞘の直径を得ることを含む、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記変換器装置が、超音波変換器、x線放射装置、磁気共鳴撮像装置、コンピュータ断層撮影スキャナ、光干渉断層撮影スキャナ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
患者の頭蓋内圧の上昇の可能性を知らせるマーカーを非侵襲的に計算するための装置であって、
変換器装置を含んでおり、視神経鞘の位置を突き止め、或る期間に亘る視神経鞘の運動に基づいて、視神経鞘および／または付近の領域の動的特性を監視することによって、視神経鞘の拍動動態を定量化する撮像システムと、
前記測定された動的特性を使用して、視神経鞘の剛性の度合いを決定し、前記剛性の度合いを含む前記定量化された拍動動態を使用して、剛性の増大を頭蓋内圧の上昇に関連付けることによって、前記頭蓋内圧の上昇の可能性を知らせるマーカーを求めるように構成されたデータ解析装置と、
を備える装置。
【請求項１２】
前記撮像システムは、視神経鞘の周辺または視神経鞘を取り囲んでいる領域にある2つの位置において時間変化する変位を検出するように構成され、前記データ解析装置は、前記変位に基づいて変形能のパラメータ（Δ）を得るように構成されている、請求項11に記載の装置。
【請求項１３】
前記変形能のパラメータ（Δ）は、式(1)：
【数２】
0006736584.tif 000008
（式中、dAおよびdBは、前記2つの位置における変位を表す）に従って計算される、請求項12に記載の装置。
【請求項１４】
前記データ解析装置は、視神経鞘の長手軸に垂直な方向の視神経鞘の運動様式のフーリエ解析を実行するように構成されている、請求項11〜13のいずれかに記載の装置。
【請求項１５】
前記データ解析装置は、補足として視神経鞘の直径を得るように構成されている、請求項11〜14のいずれかに記載の装置。
【請求項１６】
前記変換器装置が、超音波変換器、x線放射装置、磁気共鳴撮像装置、コンピュータ断層撮影スキャナ、光干渉断層撮影スキャナ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項11〜15のいずれかに記載の装置。
【請求項１７】
実行時に、撮像システムを含む装置を、該装置が請求項1〜10のいずれかに記載の方法に従って患者の頭蓋内圧の上昇の可能性を知らせるマーカーを非侵襲的に決定するように構成されるように設定する命令を含んでいるコンピュータプログラム製品。
【請求項１８】
患者の頭蓋内圧の上昇の可能性を知らせるマーカーを非侵襲的に決定するための方法であって、
患者の視神経鞘の位置を突き止めることと、
変換器装置を使用して、視神経鞘の両側における変位を監視することによって、視神経鞘の心拍関連の運動を検出することと、
前記視神経鞘の両側における変位の間の差を使用して、視神経鞘の剛性の度合いを決定することと、
前記検出された変位および前記剛性の度合いを使用して、剛性の増大を頭蓋内圧の上昇に関連付けることによって、前記頭蓋内圧の上昇の可能性を知らせるマーカーを求めることと、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい方法および診断に関する。さらに非侵襲性マーカー、システムおよび機器も含まれる。
【背景技術】
【０００２】
頭蓋内圧（ICP）モニタリングは神経外科において重要なツールである。一時的圧力の
みならず圧力変化についてもICPモニタリングは、医学的および外科的な処置の根拠とな
る重要な情報を提供する。これは、頭部損傷、脳卒中、浮腫または急性頭蓋内溢血を有する患者にとって重大な意味を有し得る。上昇した頭蓋内圧レベルは、脳への血液供給を阻害し得、組織損傷を引き起こし得る。未処置のまま放置された頭蓋内圧上昇は致命的となり得る。頭部外傷を有する患者におけるICP上昇の迅速な検出は、内科医および応急手当
を行う者が可能な最善の療法を適用することによって死亡および障害を低減するために、必須であると判明する場合がある。
【０００３】
ICPをモニタリングするための至適基準は、依然として、脳実質内に配置したマイクロ
センサ装置または変換された脳室ドレーンを使用する侵襲的方法にとどまっている。これらの技法は、価値のある診断情報を提供するものの、固有の限界を有しており、その最も重要なものは感染および出血の危険性である。
【０００４】
重度の外傷性脳損傷に関するいくつかの指針以外には、ICPモニタリングに関する指示
は未だ不明確なままである（非特許文献１）。これは、不要な侵襲的手順が実施されるという結果を招き、ICPを推定するための信頼性のある非侵襲的技法の必要性を際立たせて
いる。数多くの非侵襲的なICPの代用マーカーが記述されてきたが（非特許文献１、非特
許文献２、非特許文献３）、しかしこれらはどれも、基準となる標準技法として侵襲的モ
ニタリングに取って代わることが未だにできていない。
【０００５】
提案されているICPの代用マーカーの1つは、視神経鞘（ONS）の直径の測定である。ONSの眼球後方部分は膨張性であるためICPが上昇すると膨らむことが以前に示された（非特
許文献４、非特許文献５）。視神経鞘直径（ONSD）測定の技法は非侵襲的なICP上昇の代
用マーカーとして一定の支持を得た。しかしながら、ONSDの測定は正確なICPの評価を未
だ提供せず、その原因は主に、正常なICPを有する患者とICP上昇を有する患者とでONSD測定の最適カットオフ点が大幅に異なっていることにある（非特許文献６）。このように、ICPと視神経鞘直径（ONSD）との関係性は、ICP上昇の検出のための正確な診断ツールとして適していない。
【０００６】
様々な時点での静的直径がその後の個々の測定結果の比較とともに調査されているが（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）、しかし生体内でのONSの動的特性を評価
するための心周期に亘るONSの動的撮像に関する示唆はこれまでのところ全くない。国際
公開第02／43564号パンフレットでは、頭蓋内容積とICPとの関係が提唱されている。ここでは、中枢神経系組織の剛性および／または追従性がICPに関係していることが手短に提
唱されている。しかしながら、この関係性を探究している実験データは全く存在しない。
【０００７】
このように、今日まで未だに不要な侵襲的手順の実施に頼っており、それは、ICPを推
定するための信頼性のある非侵襲的技法の必要性を際立たせている。
【０００８】
本発明者らは、驚くべきことに、頭蓋内圧（ICP）上昇がより硬直な視神経鞘（ONS）をもたらし、その結果としてONSおよびその周囲組織の動態が変化するということを見出し
た。この変化は、経眼窩超音波を用いて心血管脈拍に対するONS応答を研究することによ
って検出可能である。ICPのモニタリングの至適基準が感染および出血の危険性と関連の
ある侵襲的測定によるものであることから、本発明は、従来技術に対する技術的利点を表す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１／１３７１８２号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／４３５６４号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Rosenberg JB, Shiloh AL, Savel RH, Eisen LA., Non-invasive methods of estimating intracranial pressure, Neurocrit Care 2011 ; 15: 599-608.
【非特許文献２】Kristiansson H, Nissborg E, Bartek Jr J, Andresen M, Reinstrup P, Romner B., Measuring elevated intracranial pressure through noninvasive methods: A review of the literature, J Neurosurg Anesthesiol 2013; 25: 372-85.
【非特許文献３】Beau B. Non-invasive assessment of cerebrospinal fluid pressure, J Neuro-ophthalmol 2014; 34: 288-94.
【非特許文献４】Hansen HC, Helmke K., The subarachnoid space surrounding the optic nerves, An ultrasound study of the optic nerve sheath, Surg Radiol Anat 1996; 18: 323-8.
【非特許文献５】Geeraerts T, Merceron S, Benhamou D, Vigue B, Duranteau J., Non-invasive assessment of intracranial pressure using ocular sonography in neurocritical care patients, Intensive Care Med 2008; 34: 2062-7.
【非特許文献６】Dubourg J, Javouhey E, Geeraerts T, Messerer M, Kassai B., Ultrasonography of optic nerve sheath diameter for detection of raised intracranial pressure: a systematic review and meta-analysis, Intensive Care Med 2011 ; 37: 1059-68.
【非特許文献７】Kim JY, Min HG, Ha SI, Jeong HW, Seo H, Kim JU, Dynamic optic nerve sheath diameter responses to short-term hyperventilation measured with sonography in patients under general anesthesia, Korean J Anesthesiol 2014; 67: 240-5.
【非特許文献８】Driessen C, van Veelen ML, Lequin M, Joosten KF, Mathijssen IM, Nocturnal ultrasound measurements of optic nerve sheath diameter correlate with intracranial pressure in children with craniosynostosis, Plast Reconstr Surg 2012; 130: 448e-51e.
【非特許文献９】Singleton J, Dagan A, Edlow JA, Hoffmann B, Real-time optic nerve sheath diameter reduction measured with bedside ultrasound after therapeutic lumbar puncture in a patient with idiopathic intracranial hypertension, Am J Emerg Med 2014 Dec 19. doi: 10.1016/j.ajem.2014.12.030. [Epub ahead of print].
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、視神経鞘であるONSまたはONSを取り囲んでいる部位における拍動動態を検出する方法を開示する。一実施形態において、ONSを取り囲んでいる部位は眼窩内および／
または管内の部位である。
【００１２】
したがって、本発明は、視神経鞘であるONSの位置を突き止め、ONSまたはONSを取り囲
んでいる部位において、例えばONSの両側で、1つ以上の位置を選択し、上記位置での拍動動態または変位を所与の期間、例えば１心周期に亘って測定するステップを含む方法である。この方法を適用することによって、本発明は、非侵襲的事象においてICPを評価する
ための手段を提供する。一実施形態において、拍動動態は変換器装置によって検出される。変換器装置は、超音波変換器、x線放射装置、磁気共鳴撮像装置、コンピュータ断層撮
影スキャナ、光干渉断層撮影スキャナまたはそれらの任意の組み合わせを含み得る。
【００１３】
本発明は、ONSの拍動動態を検出することによってICPの上昇または低下を診断する方法において、変換器装置、例えば超音波を使用する。
【００１４】
一実施形態において、拍動動態を検出する方法は、任意の所与の方向での運動様式のフーリエ解析を実施するステップを含む。1つの特定の実施形態では、ONSに垂直な運動様式を解析する。拍動動態は、所与の期間または周波数に亘って、例えば心周期に亘って測定され得る。
【００１５】
さらに別の実施形態では、拍動動態を検出する方法は、視神経鞘の周辺またはそれを取り囲んでいる部位にある2つの位置での変位を検出し、さらに変形能のパラメータ（Δ）
を得る、ステップを含む。変形能のパラメータは、式（1）：
【００１６】
【数１】
0006736584.tif 000002
【００１７】
に従って計算され得る。式中、（dA）および（dB）は、ONSの周辺の各位置での変位を表
す。
【００１８】
一実施形態によれば、本発明の方法は、視神経鞘（ONS）を取り囲んでいる部位におけ
る拍動動態を得るために、変位または関連する生体応答を引き起こすステップをさらに含み得る。さらに、方法は、補足として視神経鞘直径を得るステップをさらに含み得る。
【００１９】
本発明はまた、ONSの拍動動態を検出することによってICPの上昇または低下を診断する方法において、変換器装置、例えば、超音波変換器、x線放射装置、磁気共鳴撮像装置、
コンピュータ断層撮影スキャナ、光干渉断層撮影スキャナまたはそれらの任意の組み合わせを含む変換器装置の使用を含む。
【００２０】
本明細書に記載しているように、拍動動態は、視神経鞘の周囲の2つの位置での変位を
検出してさらに変形能のパラメータ（Δ）を得ることによって得られ得、パラメータは式（1）に従って計算される。
【００２１】
ICPの上昇または低下を診断する方法における本発明に係る使用は、さらに、視神経鞘
直径を得るステップを含み得る。
【００２２】
本発明は、ONSを横切って任意の所与の方向での拍動動態を評価することによって得ら
れる、ICP上昇の非侵襲性マーカーなどの、ICPの上昇または低下についての個々の診断マーカーである。特に、ICPの上昇または低下についての新規な非侵襲的マーカーは、ONSの両側での横方向の拍動動態または変位を測定することによって得られる。マーカーは、場合によってさらに視神経鞘直径の測定結果に基づくものである。
【００２３】
本発明はまた、ICP評価システムを提供する。このシステムは、被験体の視神経鞘を検
出するように構成された第1装置と、被験体からONSの拍動動態の情報を得るように構成された第2装置とを含み、さらにシステムは、被験体の頭蓋内圧を評価するために拍動動態
に基づいて変形能のパラメータを計算するように構成されている。
【００２４】
さらに、本発明の一実施形態は、ONSまたはONSを取り囲んでいる領域における拍動動態を検出するための手持ち式変換器装置である。1つの特定の実施形態では、そのような変
換器は、変形能のパラメータを計算することができ、場合によってONS直径を得ることも
できる。
【００２５】
また、変換器装置を使用してONSの動的特性を解析する方法および、視神経鞘（ONS）またはONSを取り囲んでいる領域における拍動動態を検出することによって頭蓋内圧（ICP）を非侵襲的に評価する方法が提供される。
【００２６】
本発明の範囲には、ONSまたはそれを取り囲んでいる領域における拍動動態を検出し得
る装置である手持ち式変換器装置、例えば、解析ソフトウェアを備えた可搬式超音波機器も含まれる。これは、例えば外傷の場合において、ICPの安全で安価なモニタリング、ベ
ッド脇での測定、さらには入院前の測定の可能性を提供する。
【００２７】
1つの特定の実施形態では、本発明の方法は、
−  ONSを取り囲んでいる組織の運動を評価するために経眼窩超音波を使用し、
−  当該運動が、ONSの両側において等深度の2点を選択することおよび、その後に交差相関を適用して、少なくとも1つの心周期に亘ってフレーム間でこれらの点の周辺領域の最
良の一致を見つけることによって評価されるものであり；そして
−  （ONSに垂直な）横運動成分を抽出し；そして
−  フーリエ解析を適用してこの運動の周波数成分を調べ；さらに
−  心血管脈拍に対応する周波数を抽出する、
ステップを含む。
【００２８】
dAおよびdBは、ONSの周辺の各位置の最終変位を意味し、ONSに垂直な運動の基本心臓周波数成分を表す。本発明によれば、次式(1)：
に従って、変位の合計で正規化した2つの位置の間での運動の絶対差を動的挙動の尺度
として用いる。
【００２９】
【数２】
0006736584.tif 000003
【００３０】
Δは、本明細書において変形能のパラメータまたは変形能指数と呼ばれ、ONSおよびそ
れを取り囲んでいる組織の動的挙動を測定するための定量可能な手段を表す。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】（例えば、内部もしくは外部の動脈によって、またはCSFを通じて伝達される脈拍によって引き起こされる）心血管脈拍に起因するモデル化された正味の力Fに視神経鞘（ONS）がどのように供されるかを示す。この力は、ONSの左側での運動d左および右側での運動d右を引き起こす。上昇したICPはONSをより硬直にし、それは、ONSの両側でのより等しい半径方向（r）運動として観測される。
【図２】正常ICP患者（左）および高ICP患者（右）に関する画像処理を示す。上段：白い四角は、トラッキングに使用した対象部位を示す。中段：心拍周波数に対応する運動成分の抽出後での時間（垂直軸）の関数としての半径方向の変位。曲線は上段の画像に比べて著しく拡大されていることに留意されたい（四角の幅は25ピクセルであり、脈拍は約0.1ピクセルである）。下段：変位振幅を垂直軸にとり時間を水平軸にとってプロットし併せた、同じ曲線。高ICP患者の場合と比べたときの正常ICP患者の場合での変位差に注目されたい。
【図３】2つの群同士での半径方向（または横方向）の拍動変形能（変形能のパラメータ）の差Δを例示する箱ひげ図である。箱ひげ図は、中央値、25百分位数および75百分位数、ならびに範囲を示す。
【図４】受信者動作曲線を表す。曲線下面積（AUC）は0.85であった。
【図５】Δの関数としての感度および特異性を示す。Δ＝0.121のカットオフで感度90％および特異性87％となった。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明は、本開示の一部をなす添付図面および実施例と併せて解釈される以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解され得る。本発明が、本明細書において記載および/または示される具体的な装置、方法、用途、条件、システムまたはパラメータに
限定されず、また、本明細書中で使用する用語が、特定の実施形態を例として説明するためのものにすぎず、特許請求の範囲に記載の本発明を限定することを意図したものでない、ということは理解されるべきである。
【００３３】
視神経は個々の軸索の束であり、そしてそれは網膜神経節細胞を脳と連結させている。視神経は、強膜管のところで眼の後部から出発して視交差へと走行する。
【００３４】
視神経は第2の脳神経である。それは長さが約5cmであり、視神経円板から始まって（各眼からの）2つの神経が出会う視交差まで延びている。視神経は4つの部分を有する：
1)眼内部分は約1mmであり、それは、強膜、脈絡膜、を通過し、視神経乳頭として眼内
に現れる。
2)眼窩内部分は30mmであり、眼球の後部から視神経孔にまで延びている。
3)管内部分は6mmであり、視神経孔を通って視神経管に入る。
4)頭蓋内部分は10mmであり、海綿静脈洞の上にある。視交差は、鞍のすぐ上に形成されている。
【００３５】
視神経の眼窩内および管内の部分はどちらも3層の髄膜：軟膜、クモ膜および硬膜によ
って取り囲まれている。これとは対照的に、頭蓋腔内の視神経は軟膜のみによって取り囲まれている。硬膜とクモ膜との間には硬膜下腔があり、クモ膜と軟膜との間にはクモ膜下腔があり、それらはどちらも、対応する頭蓋内空間と連絡している。
【００３６】
以下、「視神経鞘、ONS」は、視神経の眼窩内および管内の部分を取り囲んでいる髄膜
の3層：軟膜、クモ膜および硬膜として定義される。
【００３７】
以下、「眼窩内部位」は、視神経の眼窩内部分が位置する部位として定義される。
【００３８】
以下、「管内部位」は、視神経の管内部分が位置する部位として定義される。
【００３９】
視神経鞘は視神経を取り囲んでおり、脳脊髄液（CSF）を閉じ込めている。脳脊髄液圧
の上昇（それは頭蓋内圧と等価である）は、視神経鞘（ONS）の膨張を引き起こす。
【００４０】
本発明の方法の一実施形態によれば、拍動動態の検出に適した部位は、ONSならびにそ
れを取り囲んでいる（眼窩内および/または管内の部位としても知られる）部位である。
【００４１】
本発明者らは、頭蓋内圧の上昇およびその後のクモ膜下腔の膨張も、より硬直で圧縮性がより低い神経鞘をもたらすことを見出した。これは、視神経鞘（ONS）が頭蓋内髄膜の
延長であり、視神経を取り囲んでいる神経周囲のクモ膜下腔が、中隔を有する小柱状の脳脊髄液（CSF）で満たされた部位であるという事実による。この空間は頭蓋内区画と連絡
しており、したがってICPの変化はこれらのCSF経路に沿って伝達される。その結果、ICP
が増加するにつれて神経周囲空間内でCSFの蓄積が起こり、圧力上昇およびONS膨張につながる。本発明者らは、神経周囲空間内でのCSFの蓄積が、ONSの膨張に加えて、視神経鞘およびそれを取り囲んでいる部位の組織の動態の変化も引き起こすということを見出した。これは、膨張に基づくONS直径測定をICP上昇の唯一のマーカーとして教示している従来技術とは相反するものである。動態を評価することによって本発明者らは新しい信頼性のある方法を開発した。この方法は、ICPの評価に関してだけでなく視神経鞘に影響を与える
その他の状態の評価に関しても有用な正確な診断ツールを提供する。
【００４２】
本発明は、ONSの拍動動態およびONSを取り囲んでいる部位にある組織における拍動動態を検出する方法を開示する。特に、本発明は、ONSおよびそれを取り囲んでいる視神経管
内（例えば眼窩内部位および/または管内部位）の組織における拍動動態を検出する方法
を開示する。特に、ONSおよびONSを取り囲んでいる部位における拍動動態を検出する方法であって、a）ONSの位置を突き止め、b）ONSまたは視神経鞘を取り囲んでいる眼窩内および／もしくは管内の部位において1つ以上の位置を選択し、そしてc）当該位置での拍動動態を所与の期間または周波数に亘って測定するステップを含む、方法を提供する。あるいは、方法は、a）ONSの位置を突き止め、b）変換器装置を使用して、視神経鞘の周辺で選
択された組織の運動および／または変位および／または速度を検出し、c）ONSの周辺の1
つまたは少なくとも2つの位置について検出された運動および／または変位および／また
は速度の挙動差を検討する、ステップを含む。
【００４３】
この方法は、本発明によってICPとONS内のクモ膜下腔内の圧力上昇との関係が確立され
るため、頭蓋内圧を評価するために大いに有用である。しかしながら、ONS動態の評価は
、ICP以外の状態の指標としても役立ち得る。例としては、視神経内の癌性腫瘍、視神経
炎もしくは炎症などの視神経障害、緑内障、虚血性視神経症または、視神経もしくはそれを取り囲んでいる組織に対するその他の損傷を挙げることができる。
【００４４】
本明細書中で使用する「拍動動態」という用語は、運動、移動、変位もしくは速度変化、またはそれらに由来する任意のパラメータを指す。したがって、「拍動動態」は、関連しているいかなる動的特性も意味している可能性がある。「拍動」は、パラメータが好ましくは、周期的挙動、例えば呼吸または心血管の脈拍によって強いられる周期的挙動に関係している、ということを指し示しているが、その概念は周期的挙動に限定されるものとして理解されるべきではない。動態の拍動特性は、動脈脈拍またはCSFを通じた拍動性（
例えば圧力変動）の伝達によって直接引き起こされ得る。拍動性は、とりわけ、心周期または呼吸周期によって引き起こされ得る。また、例えば機械的または音響的な力を印加することによるなど、外的要因によって視神経鞘の挙動の周期的変化を引き起こすことも可能である。
【００４５】
推定された動態は、神経周囲空間でのCSFレベルの上昇ゆえに、直接的または間接的にICPと関係し得る。
【００４６】
この動態を解析することによって本発明者らはICPとの関連を示すことができた。例え
ば、ICPレベルの上昇を診断するためのツールを提供した。本発明は、変換器装置を使用
して、特に経眼窩超音波変換器を使用してONSの動的特性を解析する方法を開示する。こ
の方法は、ICPの変動に応答したONS動態同士の関係性についての洞察を提供する。
【００４７】
具体的には、本発明者らは、ICP上昇が、ONSまたはONSを取り囲んでいる部位における
動態を変化させ、この変化が、ONSまたはそれを取り囲んでいる構造体の運動、移動、変
位、または速度（例えば動的挙動）変化を研究することによって検出され得るということを見出した。変換器装置を使用することにより、本発明者らは、所与の期間（例えば心周期）に亘ってONSのこの拍動動態をさらに調べることができた。
【００４８】
本明細書中で使用する「所与の期間」という表現は、心周期、呼吸周期または、ONSお
よびそれを取り囲んでいる組織の動態の観測に適しているかもしくはONSの動態に影響を
与えることができるその他の任意の時間間隔、期間もしく対応する周波数の、時間的長さを指す。拍動動態は、本発明によれば、例えば1心周期に相当する期間に亘って決定され
得る。ONSを取り囲んでいる少なくとも2つの位置を選択する場合、用いる所与の期間はそれぞれの位置において同じであっても異なっていてもよい。つまり、一方の位置では所与のある期間に測定を行い、もう一方の位置では後の期間に行ってもよい。
【００４９】
本明細書に記載の「変換器装置」という用語は、超音波変換器、x線放射装置、磁気共
鳴撮像装置、コンピュータ断層撮影スキャナ、光干渉断層撮影スキャナまたはそれらの任意の組み合わせを指す。変換器装置は、視神経鞘およびそれを取り囲んでいる組織／構造体の画像を取得して関連する組織の拍動動態を定量するために使用され得る。変換器装置には、画像を表示することなく関連する測定結果を得るための同様の技術も含まれる。
【００５０】
本明細書中で使用する「ONSを取り囲んでいる部位に」という表現は、神経周囲空間に
おけるCSFレベルの上昇によってONS自体が受けるのと同一もしくは同様の影響を受けるか、あるいは類似の様式でICPによって影響を受ける、ONS付近の組織またはONSを取り囲ん
でいる構造体を指す。「取り囲んでいる部位」および「取り囲んでいる領域」という表現は、互換的に使用される。この部位は、眼窩内または管内の部位であり得る。
【００５１】
本発明は、ICPの変化に応答したONSの変化に関与する因子についての洞察を加える新規な手法を表す。したがって、本発明は、ONSまたはそれを取り囲んでいる構造体の移動ま
たは変位に関する情報を得ることによって、ICPに関係する特性を検出する、新しい方法
である。移動/変位/速度は、Bモード超音波またはその他の撮像モダリティ（例えば、視
覚干渉断層撮影法）によって、または当業者に知られているその他の手段によって収集され得る。
【００５２】
本発明は、ONSの拍動動態を検出するための経眼窩超音波の使用を含む。この定量可能
な動態は、ICPの上昇または低下についての個々の診断マーカーとして使用され得る。
【００５３】
本発明は、心血管脈拍（すなわち、動脈脈拍またはCSFを通じた拍動性の伝達によって
直接引き起こされるもの）がONSの運動を生じさせるという見解に基づく。ICPが上昇するにつれてONSがより硬直でより追従性が低くなるという観察結果に基づいて、本発明者ら
は、高いICPの場合に横（つまりONSに垂直な）運動が、正常なICPと比較して両側でより
等しくなる、ということを見出した。このことは、本発明によって例示されるように、変位の合計によって正規化されたONSの左側および右側における横方向の拍動変位間の絶対
差によって定量され得る。したがって、本発明は、変形能のパラメータΔ：
を計算することによって変位を定量する方法を提供する。
【００５４】
【数３】
0006736584.tif 000004
【００５５】
このパラメータの値は、心血管脈拍の間にONSがどのくらい変形するかを指し示し、そ
れゆえ変形能の度合いとして物理的に解釈される。変形能のパラメータは、変形能指数とも呼ばれ得る。変形能指数または変形能のパラメータは、神経周囲空間でのCSFレベルの
上昇によって引き起こされるONSおよびそれを取り囲んでいる組織における移動/変位に基づいて、当業者に知られている様々な手段によって計算され得る。
【００５６】
変形する能力は剛性に反比例するので、本発明者らは、正常ICP群と比較して高ICP群ではこのパラメータがより小さいことを見出した。実際、高ICPを有する患者群と正常ICPを有する患者群との間で有意差が認められ、本発明をICP上昇の妥当な非侵襲性マーカーと
して支持した。したがって、本発明は、眼窩内部位および/または管内部位などONSを取り囲んでいる領域にある2つの位置における拍動動態を測定することによって得られる、ICPの上昇または低下についての新規な非侵襲性マーカーを開示する。本発明には、これらの部位にあるONSの両側での横拍動変位を測定する方法が含まれる。ICPの上昇は神経鞘の剛性の増大（すなわち、変形能の低下）をもたらし、この結果、ICPの変動を評価する客観
的かつ定量可能な新しい手法がもたらされる。
【００５７】
変形能のパラメータは、所与の時間間隔内でのONSまたはそれを取り囲んでいる組織の
動的挙動の解析から導き出され得、それは、ICPを評価するために使用され得る。 動的情報は、様々な方法で組み合わせてもよく、式1での導出に制限されない。
【００５８】
本明細書中で使用する「位置」という用語は、ONSを取り囲んでいる領域内の任意の形
状および大きさを有する点または対照部位（ROI）を指す。式1では、これらの位置はdAとdBで表さる。「点」、「位置」および「対照部位」という用語は、互換的に使用される。この説明に包含される実施例および図では、dAはd左と表示されることもあり、dBはd右と
表示されることもある。
【００５９】
本明細書中で使用する「ICPを評価する」という用語は、頭蓋内圧の上昇または低下だ
けでなくその正常レベルも検出または測定またはモニタリングすることを指す。それはまた、（継続的に）ICPレベルをモニタリングする方法、したがってICPの潜在的変化を検出する方法も含む。
【００６０】
この研究において最も重要な知見は、高ICPを有する患者群と正常ICPを有する患者群との間でのONSの変形能の有意差であり、それゆえに本発明の技術的効果を明確に支持して
いる。この知見は、ICPの変化に応じてONS動態が定量可能に変化するあらゆる場合において、ICPを定量する方法とは無関係に適用され得る。重要な要素として、従来技術と比較
したときの本発明が提供する改善は、様々な患者群における個体間のONS動態の自然な生
体変動が単なる直径解析で観測されるそれよりも小さいという観測結果に存している。
【００６１】
したがって、本発明は、変換器装置を使用してONSの動的特性を解析する方法を含む。
さらに、ICPおよび/またはICPの変動に応答したONS動態を検出する方法が提供される。したがって、ONSの拍動動態を連続的に測定することによってICPの変動を検出する方法もまた提供される。
【００６２】
視神経鞘の周辺で選択された組織における運動/変位/速度は、それがONSに垂直な横運
動であろうと、それがONSに対して縦方向に検出可能な運動または変位であろうと、その
他のいかなる方向であろうと、任意の所与の方向において検出され得る。
【００６３】
過去にはICPの非侵襲的評価がONS直径の測定に依拠していた。この方法は極めて信頼性がない。ONSD測定の場合には最適なカットオフ点にかなりの変動があった。研究毎にONSDが目立って変動するのは、おそらく、ONSとICPとのより複雑な関係性が原因である。クモ膜下腔内での圧力上昇によって引き起こされるONS膨張の大きさは、ICP上昇の程度、ICP
上昇の迅速性、およびONSの弾性特性を含めて、様々な要因に依存する。これらの要因は
すべて、ONSの膨張および収縮の能力に影響を与える。その上、ONSDとICPとの関係性は、すべての個々の事例において既知ではない。これは、正常な視神経直径および組織の機械的弾性には個体間での自然な生体変動があるからである。当然、ONS直径測定だけでは、
信頼性のあるICPの推定値は得られない。したがって本発明は、よりよく知られているONS直径測定の解釈に対する補足としても有用である。研究の中で本発明者らは、心臓の鼓動からの拍動力が心周期の間にONSを動的に変形させることを見出した。これは、ONS内の圧力上昇と関係付けられたかつての絶対的な膨張とは対照的である。眼に対して変換器装置を使用することにより、本明細書に記載の本発明は、ONSDの静的測定に対して補完的に用いられ得る。
【００６４】
撮像変換器装置を使用することにより、拍動動態の解析からの情報とONSの直径とを組
み合わせることが可能である。こうして、組み合わされた情報は、本発明によって提供される上記検査の間に得られ得るものであるが、ICPの非侵襲性マーカーとしてONSを検査する全体的な精度および信頼性の向上を示す。
【００６５】
したがって、新しい手法は、ONSDを補完する追加情報を提供する。本発明は、ICPの上
昇が疑われる場合に、個々のマーカーとしても、ONSD測定の解釈を補足することによっても、ONSを評価する際の全体的改善に寄与する。したがって、本明細書に記載の方法を用
いることで得ることができるONSの拍動動態の概念は、ONSD単独の場合と比較して特異性
を向上させ、ICP上昇に起因して病理学的に膨張したONSとICP上昇に関係しないONSの広がりとを区別することを可能にする。
【００６６】
本発明はまた、さらなる情報、例えば、縦運動またはフーリエ変換の位相成分（例えば、神経の周辺の異なる位置における運動同士での遅延）の解析も含む。基本心拍周波数以外の運動成分に関して本明細書に記載の方法を適用することも可能である。心臓周波数の高調波の他にも、呼吸は、身体組織の周期的運動を引き起こすもう1つの生理学的プロセ
スの一例である。また、拍動性または周期性の性質を有することが好ましいがそれに限定されない運動または動態を、外部から印加される任意の大きさの機械的または音響的な力の使用によって印加してもよいし、その他の刺激、例えば、薬または電気的もしくは視聴覚的なインパルスに対する応答として人為的に引き起こしてもよい。
【００６７】
本発明は、頭蓋内圧または頭蓋内圧に関係する任意のパラメータの評価方法であって、特に、適切な変換器および超音波スキャナを使用して眼の中に超音波を伝送するステップ、ならびに（好ましくは眼と視神経シートとの複合体の周辺で選択された）超音波データでの運動の計算を含む、方法を含む。さらに、本発明に係る方法は、任意の所与の方向において運動様式のフーリエ解析を行うことによって、所与の期間中に起こった計算された運動のスペクトルを解析することである。本発明は、任意の1つまたは少なくとも2つの対象部位の運動のスペクトル成分の特性を用いて、変形能のパラメータなどのパラメータを導出する。
【００６８】
また、頭蓋内圧を評価するためにICPを非侵襲的にモニタリングする方法であって、ONSの位置を突き止め、撮像装置、例えば経眼窩超音波などを使用して、視神経鞘の周辺で選択された組織の運動／変位／速度を検出し、対象となる1つまたは少なくとも2つの位置または部位について検出された運動／変位／速度の挙動差を検討する、ステップを含む、方法も開示する。
【００６９】
本発明は、変換器を使用してONSの拍動動態を心周期に亘って調べる。
【００７０】
本発明は、経眼窩超音波撮像を用いるONS拍動動態の評価方法を開示する。
【００７１】
本発明は、経眼窩超音波撮像を用いてONSの拍動動態特性を解析する新規な方法である
。
【００７２】
本発明は、心拍周波数もしくは心拍周期での変位/運動または、任意の時系列の間に起
こっているその他の任意のもの、および1つまたは少なくとも2つの異なる対象部位についての取得超音波データの任意のスペクトル成分に関係する、（1つ以上の）パラメータを
推定するためのいかなる方法も含む。対象部位（ROI）は任意の大きさとすることができ
る。
【００７３】
本発明は、頭蓋内圧を評価する目的で視神経鞘またはその付近の構造体の動的特性（例えば拍動運動）を抽出する新規な方法である。この方法によれば、拍動動態は、変換器装置から得られたデータからの運動または速度の検出に基づいて測定される。 この方法は
、撮像、例えば、超音波、トラッキングおよび/または運動推定（あるいは例えば交差相
関）によってONSまたはONSの近傍におけるROIの動態測定結果を得、そして、関連する（
ここでは、拍動−＞心血管）運動を増強するためのフィルタリングを必要とするかまたは必要とせずにONSの両側での例えばONSに垂直な種々の運動成分を抽出し、例えば、心拍周波数に対応する運動を抽出し、さらに、変形能のパラメータを使用することによって運動をICPと関連付ける、ステップを含む。本発明はまた、そのような方法で適用される装置
も提供する。一実施形態において、装置は、視神経鞘およびそれに関係する組織の画像を得るとともに、この対象部位において検出された運動に基づいて心血管脈拍の間のONS変
形の評価を生むように構成された、撮像部品を含む。
【００７４】
実施例1
患者
本発明者らは、赤十字戦争記念小児病院（南アフリカ、ケープタウン）で管理された16人の患者（12歳以下）のデータを遡及的に分析して調査研究を行った。採用基準は下記のとおりであった：1）診断または治療の介入中に柔組織マイクロセンサまたは心室カテー
テルの挿入による侵襲的ICP測定が実施されたこと、および2）同時のONSの経眼窩超音波
画像が取得されたこと。眼の病状を有する患者は除外した。ケープタウン大学の人間研究倫理委員会と赤十字戦争記念小児病院の研究委員会はこの研究を承認し、研究に登録された全患者についてインフォームドコンセントが得られた。人口統計学の詳細を表１に示す。
【００７５】
【表１】
0006736584.tif 000005
【００７６】
画像取得
経眼窩超音波検査法に熟達した一人の研究者が15MHzリニアアレイプローブ（L15-7io、Philips、米国、ボセル）を使用して両眼から超音波画像を取得した。画像は、患者に挿
管し換気した後であって侵襲性ICPモニタを挿入する直前に取得した。心拍数を記録し、
血流動態パラメータが安定しているときに超音波取得を行った。画像深度は3〜5cmで変動し、空間画像解像度はピクセルあたり0.06〜0.11mmで変動した。各画像シーケンスの継続時間は5〜10秒であり、時間分解能は40〜56フレーム/秒で変動した。
【００７７】
画像処理
画像処理の目的は、視神経鞘の両側での心血管脈拍に関連する運動を解析するために超音波画像の高い時間分解能を利用することであった。この手法は図２および以下の文で説明される。
【００７８】
第1ステップ：トラッキング
各画像シーケンスの最初のフレームにおいてONSの両側で同程度の深度にある点を手動
で選択することによってトラッキングを初期化した。その後、選択した点の周辺の対象部位（25×61ピクセル）について、正規化された2次元交差相関をフレーム毎に用いること
により、運動が全シーケンスに亘って自動的にトラッキングされた。超音波データを補間し、サブピクセルの運動の推定のために相関行列に放物線近似を適用した。さらなる画像解析のために、水平画像方向（すなわち、神経に対して半径方向または垂直）の運動成分を抽出した。
【００７９】
第2ステップ：フーリエ解析
心血管脈拍に関係する運動を抽出するために、フーリエ解析を適用して半径方向運動の周波数成分を得た。各患者の心拍数に対応する（基本）周波数成分の振幅を、各データセットにおいてONSの左右について抽出し、それぞれ半径方向拍動変位d左およびd右を得た
。
【００８０】
このアルゴリズムは、Matlab（MathWorks、米国、マサチューセッツ州、ネイティック
）に実装されていた。
【００８１】
データ解析および統計
データを遡及的に解析したので、相関に基づくトラッキングを悪化させることが既知であるいくつかの面外運動が予想された。このため、1人の盲検オペレーターが各データセ
ットを0〜2の階級で等級分けした：
−  0級：安定した取得、ほとんど感知可能でないプローブ移動
−  1級：感知可能なプローブ運動、ONS外観の逸失なし
−  2級：明確なプローブ移動、ONS外観のいくらかの逸失
【００８２】
2級が与えられた7つのデータセットを除外し、さらなる解析のために25個が残った。
【００８３】
トラッキング部位の手動での初期化に起因する可変性を説明するために、各データセットにおいて視神経鞘の左側および右側について5回運動解析を実行した。5つの変位値の平均を運動推定値として用い、併合標準偏差を用いて変動を定量した。
【００８４】
25個のデータセットを、それぞれ10個および15個のデータセットを含む高ICP群（20mmHg以上）と正常ICP群（20mmHg未満）とに分割した。式（1）を用いてΔを計算し、片側マ
ン・ホイットニーU検定を用いて2つの群を統計的に比較した。診断精度は、受信者動作特性（ROC）を用いて調べた。
【００８５】
結果
合計25個のデータセットを解析した。ONSの両側での半径方向の拍動変位を、各データ
セットについて5回評価した。平均変位は、ピクセルの割合で測定して8.3となり、併合標準偏差が0.54であった。
【００８６】
半径方向の拍動変形能（変形能のパラメータ）を各データセットについて計算した。高ICP群では中央値はΔ=0.11であり、それに比べて正常ICP群ではΔ=0.24であった（p=0.002）。図３は、各群の中央値および広がりを例示する箱ひげ図を示す。各患者についての
結果を表２に含める。表２では、2級を与えられた面外運動を伴うデータセットは、解析
から除外した。半径方向の変位d左およびd右をピクセルの割合で測定した。
【００８７】
【表２】
0006736584.tif 000006
【００８８】
ROC解析により、曲線下面積（AUC）は0.85（95％CI：0.61-0.97）であった（図４）。
図５は、パラメータΔの関数としての感度および特異性を示す。Δ=0.121のカットオフ値を選択すると感度が90％となり特異性が87％となる。このカットオフを用いると25個のうち3個（12％）のデータセットが誤って分類されることになる。
【００８９】
結論
実施例1は、視神経鞘の拍動動態を評価するための非侵襲的な経眼窩超音波の妥当性を
例証している。結果は、高ICPを有する患者群と正常ICPを有する患者群との間での有意差を実証し、それゆえに本発明の技術的効果を支持している。本発明者らは、半径方向の拍動変形能（変形能のパラメータ）と頭蓋内圧との関係性を初めて探究している。本発明は、ICPの上昇または低下の非侵襲性マーカーとして意義深く、静的ONSD測定の解釈を補足
する役割も果たし得る。
【００９０】
実施例2
超音波を送信および受信することができる手持ち式変換器装置を使用して本発明に係る方法を実施する。手持ち式装置を、ONSの音波処理に適した場所に配置する。装置は、受
信した超音波を処理して、ONSまたはそれを取り囲んでいる構造体の動態に関する情報を
得ることができ、ONS動態に基づいて変形能のパラメータを計算するものである。動態はICPに関係する。結果は後に、画像、曲線または数字のいずれかとして、またはその他の指標、例えば音信号もしくは光信号によって、ディスプレイ上に表示される。パラメータはさらに、その他の生理学的情報、例えばONSの直径または血流力学的情報を含む関数であ
ってもよい。
【００９１】
実施例3
たっと1つの位置で動態を測定することが可能である。その場合、動態は基準値に関係
する。場合によって動態は、いくつかの生理学的パラメータ、例えば血圧またはECGにも
関係し得る。理論に拘泥するものではないが、（頭蓋内の）圧力が高いほど（心血管の）
圧力パルスの伝達が速くなると考えられ、それは、ECGと拍動変位との間のより小さい時
間遅延として観測される可能性がある。この時間遅延は、ECGと記載の方法論を用いて得
られる変位との交差相関における位相差として測定される可能性がある。
【図１】
0006736584.tif 000009
【図２】
0006736584.tif 000010
【図３】
0006736584.tif 000011
【図４】
0006736584.tif 000012
【図５】
0006736584.tif 000013