(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006738795.tif 000140
［式中、
Ａ、ＢおよびＣがＣＨを表し；
Ｒ１およびＲ２が独立に、
水素、または非置換であるかもしくは１個の置換基Ｘ１で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであって、Ｘ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または
以下の基
【化２】
0006738795.tif 000141
（式中、各出現においてｎは０である）
のうちの１つを表す基Ｕ、または
以下の基
【化３】
0006738795.tif 000142
（式中、各出現においてｍは０である）
のうちの１つを表す基Ｖ（ここで、前記基Ｖは、結合を介してまたは同様に非置換であるＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子に連結される）、または
６員ヘテロアリールである基Ｗであって、前記ヘテロアリールが以下の基
【化４】
0006738795.tif 000143
（式中、各出現においてｏは０を表す）
のうちの１つを表す基Ｗ（前記基Ｗは、結合を介してまたはＣ１−アルキレン基を介して窒素原子に連結される）
を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員単環式または二環式の非芳香族環を形成し、前記環がＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、前記環が非置換であるかまたは１個以上の置換基Ｘ６で置換されており；各出現において、Ｘ６が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれＣＨ３を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニレンを表し、前記アルキレンまたはアルケニレンは各場合で非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｇがフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが非置換であるかまたは１もしくは２個の置換基Ｚで置換されており；
各出現において、Ｚが独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ヒドロキシル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択される］
の化合物であって、単一立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および／または生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立に、
水素、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択されるアルキルを表し、前記アルキルが非置換であるかまたは互いに独立に、メトキシ、エトキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、  あるいは  
【化５】
0006738795.tif 000144
［式中、ｎは０である］
を表し、あるいは
以下の基
【化６】
0006738795.tif 000145
の１つを表し、
各出現において、ｍが０であり、前記基Ｖが、結合を介してまたはＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子に連結され、
あるいは以下の基
【化７】
0006738795.tif 000146
［式中、ｏは０を表す］
の１つを表し、前記基Ｗが、結合を介してまたはＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子に連結される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の基
【表１】
0006738795.tif 000147
から選択される環を形成し、
アステリスク（＊）が付けられた部位が、カルボニル基と結合している結合部位を示し；
Ｒ５がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
各出現において、ｐが０、１または２であり；
Ｘ６が各出現において、独立に、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
サブ構造Ｍ
【化８】
0006738795.tif 000148
が以下のサブ構造Ｍ１〜Ｍ６０：
【表２】
0006738795.tif 000149
の１つを表し、
Ｒ１がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはシクロプロピルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが結合を表す、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが以下の基
【表３】
0006738795.tif 000150
の１つであり、
アステリスク（＊）が付けられた部位が、ピリミジン環と結合している結合部位を示し；
Ｒ１２がＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３から選択され；
ｋが各出現において、０、１または２であり；
Ｚが各出現において、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピルおよび１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イルからなる群から選択される、
請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ’
【化９】
0006738795.tif 000151
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の複素環Ｑ１９、Ｑ２３、Ｑ２５またはＱ２６
【表４】
0006738795.tif 000152
の１つを形成し、
アステリスク（＊）が付けられた部位は、カルボニル基と結合している結合部位を示し；Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
各出現において、ｐは０または１であり；
Ｘ６はＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＣＨ３を表す、
あるいは
式中、Ｒ１はＣＨ３またはシクロプロピルを表し、
Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｇ、Ｚ、Ｒ１２およびｋは請求項６のように定義される］
を有する、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一つに記載の１種の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
ＰＤＥ４酵素の阻害により治療できる状態または疾患の治療のための医薬として使用するための、請求項１〜７のうちの１つで定義される化合物であって、任意選択的に、それらのラセミ化合物、それらの純粋な立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にあり、表示形態に、またはそれらの酸もしくは塩基の形態に、または生理学的に認容可能な塩の形態に、または、それらの溶媒和物の形態にあり、
ＰＤＥ４酵素の阻害により治療できる状態または疾患が以下の群：
関節、皮膚および眼の炎症性疾患、胃腸の疾患および病訴、内部器官の炎症性疾患；増殖性疾患、気道の上昇した粘液産生、炎症および／または閉塞に関連する呼吸器系または肺疾患、線維性スペクトルの疾患、癌、代謝性疾患、精神障害、および末梢または中枢神経系の疾患、
から選択される、化合物。
【請求項１０】
前記関節の炎症性疾患が関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風および変形性関節症を含み；
前記皮膚の炎症性疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎および扁平苔癬を含み；
前記眼の炎症性疾患がブドウ膜炎を含み；
前記の胃腸の疾患および病訴が消化器官の炎症性疾患を含み；
前記内部器官の炎症性疾患が、ループス腎炎、慢性前立腺炎および間質性膀胱炎を含むＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）を含み；
前記増殖性疾患が良性の前立腺肥大を含み；
前記の気道の上昇した粘液産生、炎症および／または閉塞に関連する呼吸器系または肺疾患がＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症および肺炎を含み；
前記線維性スペクトルの疾患が肝線維症、全身性硬化症および強皮症を含み；
前記癌が血液癌、Ｂ細胞リンパ腫およびＴ細胞リンパ腫、ならびに神経膠腫を含み；
前記代謝性疾患が２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症および脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）を含み；
心疾患が動脈硬化および肺動脈高血圧症を含み；
前記精神障害が統合失調症、うつ病、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失および全般性不安障害（ＧＡＤ）を含み；
前記末梢または中枢神経系の疾患がパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中および筋萎縮性側索硬化症を含む、
請求項９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用である新規なピリミジン化合物に関する。本発明はまた、治療を必要とするヒトに化合物を投与することを含む、医薬の製造および治療のための化合物の使用に関する。本発明はまた、前記新規な化合物の調製に関する。さらに、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物およびキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥと略される）、またはより正確には３’，５’−シクロヌクレオチドホスホジエステラーゼは、セカンドメッセンジャーｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）およびｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）の５’−ＡＭＰ（５’−アデノシン一リン酸）および５’−ＧＭＰ（５’−グアノシン一リン酸）への加水分解を触媒する酵素であることが知られている。ホスホジエステラーゼは、特にそのｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対する親和性が異なる１１個の遺伝子ファミリー（ＰＤＥ１〜１１）を含む酵素の一群である。したがって、ホスホジエステラーゼの阻害は、細胞過程を調節するための機構に相当し、これを使用して疾患状態を緩和または治癒することができる。特異的なＰＤＥの阻害剤が知られている。
【０００３】
セカンドメッセンジャーｃＡＭＰが多くの炎症過程で重要な役割を果たし、ＰＤＥ４が
炎症過程を制御する細胞中で強く発現しているという発見（特に、Ｓｃｈｕｄｔ，  Ｃ．ら（１９９５）．  ＰＤＥ  ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ  ｄｒｕｇｓ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ８、１１７９〜１１８３（非特許文献１）参照）が、抗炎症効果を有するＰＤＥ４阻害剤の開発につながった。抗炎症効果を有する１つのこのようなＰＤＥ４阻害剤は、例えば、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）を治療するための医薬として承認されたロフルミラスト（商品名Ｄａｘａｓ（登録商標）で知られている）である。しかしながら、ロフルミラストの所望の抗炎症効果に加えて、悪心、下痢および頭痛などの副作用が観察されており、それがヒトでの用量を限定している。
【０００４】
ヒトでの望ましくない副作用は他のＰＤＥ４阻害剤でも観察されたので、このような医薬の治療範囲（治療域）は比較的狭い。そのため、副作用がそれほど重度でないまたは比較的少なく、より優れた治療域を有するＰＤＥ４阻害剤の提供が望ましいだろう。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）はｃＡＭＰ特異的であり、４種の異なる亜型（ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄ）を含む。下記のように、これらの化合物の治療範囲が有意に増加するように、副作用があまり重度でないまたは全くない、亜型選択的ＰＤＥ４阻害剤、中でもＰＤＥ４Ｂ選択的阻害剤を発見するための努力がなされている。
【０００６】
ＰＤＥ４Ｄの阻害は、例えば、下痢、嘔吐および悪心などの望ましくない副作用の発生に関連する（この点については、Ｍｏｒｉ，  Ｆ．ら（２０１０）．  Ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｒｅａ  ｐｏｓｔｒｅｍａ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｕｃｌｅｉ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｍｅｔｉｃ  ｒｅｆｌｅｘ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｃＡＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ４Ｂ  ａｎｄ  ４Ｄ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ  ４０、３６〜４２；Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｊ．（非特許文献２）；Ｂａｎｎｅｒ  Ｋ．  Ｈ  （２００９）．  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  −  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｆｉｅｌｄ．  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４７、３７〜７４（非特許文献３）；Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，  Ａ．ら（２００２）．  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４Ｄ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｓｈｏｒｔｅｎｓ  α２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，  ａ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｏｆ  ｅｍｅｓｉｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１０、１０４５〜５２（非特許文献４）；またはＬｅｅら（２００７）．  Ｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｂｙ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｄａｐｔｏｒｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８２、１０４１４〜１０４２２（非特許文献５）；またはＧｉｅｍｂｙｃｚ，  Ｍ．Ａ．  （２００２）．  ４Ｄ  ｏｒ  ｎｏｔ  ４Ｄ  −  ｔｈｅ  ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｎｃｏｖｅｒｅｄ？  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２３、５４８（非特許文献６）参照）。
【０００７】
ＰＤＥ４Ｂ選択性を示すいくつかのピリミジン化合物が開示されている（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １９  （２００９）  ３１７４〜３１７６頁（非特許文献７））。列挙されている化合物のいくつかは、ＰＤＥ４Ｄに対してよりもＰＤＥ４Ｂに対して１０倍高い阻害２５活性を示すと言われている。これらの化合物は、抗炎症効果を有する特異的な薬学的に有効なＰＤＥ４阻害ピリミジン化合物を開示している米国特許出願公開第２００６／０２９３３４３号（特許文献１）に記載されている一般式によって実質的に包含される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２９３３４３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｃｈｕｄｔ，  Ｃ．ら（１９９５）．  ＰＤＥ  ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ  ｄｒｕｇｓ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ８、１１７９〜１１８３
【非特許文献２】Ｍｏｒｉ，  Ｆ．ら（２０１０）．  Ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｒｅａ  ｐｏｓｔｒｅｍａ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｕｃｌｅｉ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｍｅｔｉｃ  ｒｅｆｌｅｘ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｃＡＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ４Ｂ  ａｎｄ  ４Ｄ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ  ４０、３６〜４２；Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｊ．
【非特許文献３】Ｂａｎｎｅｒ  Ｋ．  Ｈ  （２００９）．  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  −  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｆｉｅｌｄ．  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４７、３７〜７４
【非特許文献４】Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，  Ａ．ら（２００２）．  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４Ｄ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｓｈｏｒｔｅｎｓ  α２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，  ａ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｏｆ  ｅｍｅｓｉｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１０、１０４５〜５２
【非特許文献５】Ｌｅｅら（２００７）．  Ｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｂｙ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｄａｐｔｏｒｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８２、１０４１４〜１０４２２
【非特許文献６】Ｇｉｅｍｂｙｃｚ，  Ｍ．Ａ．  （２００２）．  ４Ｄ  ｏｒ  ｎｏｔ  ４Ｄ  −  ｔｈｅ  ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｎｃｏｖｅｒｅｄ？  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２３、５４８
【非特許文献７】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １９  （２００９）  ３１７４〜３１７６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記に基づいて、好ましくはＰＤＥ４Ｂ選択的である（所与の量の有効成分で、ＰＤＥ４Ｂを阻害するが、ＰＤＥ４Ｄサブタイプを阻害しないまたは弱くしか阻害しないことを意味する）化合物（有効成分）が必要とされている。上記のこのようなＰＤＥ４Ｂ選択性の利点は、種々の副作用が生じない（生じないはずである）または少ない程度にしか生じないこと、それゆえに医薬有効成分のより大きな治療範囲（＝治療域）が得られる（得られるはずである）ことである。医薬有効成分または医薬の治療範囲は、その治療用量と、毒性または望ましくない効果をもたらす用量との間の隔たりを記載するものである。治療範囲が大きいほど、一定の毒性または望ましくない副作用の発生がまれまたはよりなさそうになるので、医薬有効成分または医薬がより安全で、許容可能なものとなる。治療範囲はしばしば、治療域または治療指数とも呼ばれる。これらの名称は本出願で同義的に使用される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
今回、本発明者らは、所望の阻害およびＰＤＥ４Ｂ選択的特性を示す新規な置換ピリミジン化合物を見出した。そのため、これらの化合物はＰＤＥ４酵素、特にＰＤＥ４Ｂ酵素の阻害が有利な疾患および状態の治療に特に適している。
【００１２】
よって、本発明の第１の態様では、本発明は、以下の式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
0006738795.tif 000002
（式中、
Ａ、ＢおよびＣは独立に、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１およびＲ２は独立に、
水素、または非置換であるかもしくは少なくとも１個の置換基Ｘ１で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または
非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｘ２で置換されている３〜１２員モノまたはビシクロ脂肪族（ｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）環である基Ｕであって、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１〜６−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｕ、または
環員としてＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式または二環式の複素脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）環である基Ｖであって、前記単環式または二環式の複素脂環式環が非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｘ３で置換されており、前記基Ｖが、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｖ、または
フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールである基Ｗであって、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｘ４で置換されており、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが炭素環または複素環である４、５、６または７員環と縮合していてもよく、前記縮合環が、飽和であっても、部分的不飽和であってもまたは芳香族であってもよくかつ少なくとも１個の置換基Ｘ５で置換されていてもよく、前記基Ｗが、非置換であってもまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｗ
を表す、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員単環式または二環式の非芳香族環を形成し、前記環はＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、前記環は非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｘ６で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルを表し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルはそれぞれ非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｙ１で置換されている、
あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｙ２で置換されている３〜６員シクロアルキル環を形成し；
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニレンを表し、前記アルキレンまたはアルケニレンは各場合で非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｇはフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールは少なくとも１個の置換基Ｚで置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６は各出現において、独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｘ４は各出現において、独立に、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２は各出現において、互いに独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノ−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｚは各出現において、独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキレニル、ヒドロキシル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される）
の置換ピリミジン化合物であって、任意選択的に単一立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および／または生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である化合物に関する。
【００１４】
Ａ、ＢおよびＣが独立に、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１およびＲ２が独立に、
水素、または非置換であるかもしくは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ１で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または
非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ２で置換されている３〜１２員モノまたはビシクロ脂肪族環である基Ｕであって、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｕ、または
環員としてＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式または二環式の複素脂環式環である基Ｖであって、前記単環式または二環式の複素脂環式環が非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ３で置換されており、前記基Ｖが、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｖ、または
フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールである基Ｗであって、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ４で置換されており、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが、炭素環または複素環である４、５、６または７員環でと縮合していてもよく、前記縮合環が飽和であっても、部分的不飽和であってもまたは芳香族であってもよくかつ非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ５で置換されており、前記基Ｗが、非置換であってもまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｗ
を表す、
あるいは
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員単環式または二環式の非芳香族環を形成し、前記環がＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、前記環が非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ６で置換されており；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立に、それぞれ水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルを表し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルがそれぞれ非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙ１で置換されている；あるいは
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙ２で置換されている３〜６員シクロアルキル環を形成し；
Ｌが結合、Ｏ、Ｓ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニレンを表し、前記アルキレンまたはアルケニレンが各場合で非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｇがフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｚで置換されており；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６が各出現において、互いに独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｘ４が各出現において、独立に、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２が各出現において、互いに独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｚが各出現において、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ヒドロキシル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物であって、任意選択的に単一立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および／または生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である化合物が、好ましい。
【００１５】
Ａ、ＢおよびＣが独立に、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１およびＲ２が独立に、
水素、または非置換であるかもしくは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ１で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであって、各出現において、Ｘ１が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または
非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ２で置換されている３〜１２員モノまたはビシクロ脂肪族環である基Ｕであって、各出現において、Ｘ２が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され、前記基Ｕが、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｕ、または
環員としてＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式または二環式の複素脂環式環である基Ｖであって、前記単環式または二環式の複素脂環式環が、非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ３で置換されており、各出現において、Ｘ３が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され、前記基Ｖが、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｖ、または
フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールである基Ｗであって、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ４で置換されており、各出現において、Ｘ４が独立に、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが炭素環または複素環である４、５、６または７員環と縮合していてもよく、前記縮合環が飽和であっても、部分的不飽和であってもまたは芳香族であってもよくかつ非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ５で置換されており、各出現において、Ｘ５が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され、前記基Ｗが、非置換であってもまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｗ
を表す、
あるいは
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員単環式または二環式の非芳香族環を形成し、前記環がＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、前記環が非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｘ６で置換されており；各出現において、Ｘ６が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立に、それぞれ水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルを表し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルがそれぞれ非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙ１で置換されており、各出現において、Ｙ１が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙ２で置換されている３〜６員シクロアルキル環を形成し、各出現において、Ｙ２が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｌが結合、Ｏ、Ｓまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンを表し、前記アルキレンが各場合で非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｇがフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｚで置換されており；各出現において、Ｚが独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ヒドロキシル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物であって、任意選択的に単一立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および／または生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である化合物が、より好ましい。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ａ、ＢおよびＣの各々がＣＨを表す。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態では、
Ｒ１およびＲ２が独立に、
水素または、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択されるアルキルを表し、前記アルキルが非置換であるかまたは互いに独立に、メトキシ、エトキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている、
あるいは
以下の基Ｕ１〜Ｕ１１
【００１８】
【表１】
0006738795.tif 000003
【００１９】
の１つを表し、
各出現において、ｎが０、１、２、３、４または５であり、
各出現において、Ｘ２が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され、
前記基Ｕが、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよく、
前記基Ｕ１〜Ｕ１１が、非置換であってもまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、あるいは
以下の基Ｖ１〜Ｖ３５
【００２０】
【表２】
0006738795.tif 000004
【００２１】
の１つを表し、
Ｒ６がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
各出現において、ｍが０、１、２、３、４または５であり、
Ｘ３が各出現において、独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され、前記基Ｖが、同様に非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよく、
前記Ｖ１〜Ｖ３５が、非置換であってもまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、
あるいは以下の基Ｗ１〜Ｗ４７
【００２２】
【表３】
0006738795.tif 000005
【００２３】
の１つを表し、
Ｒ７がＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３から選択され；
各出現において、ｏが０、１、２、３、４または５を表し；
Ｘ４が各出現において、独立に、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
前記基Ｗが、非置換であってもまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよく、
前記基Ｗ１〜Ｗ４７が、非置換であってもまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の基Ｑ１〜Ｑ３４：
【００２５】
【表４】
0006738795.tif 000006
【００２６】
から選択される環を形成し、
アステリスク（＊）が付けられた部位が、カルボニル基と結合している結合部位を示し；
Ｒ５がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
各出現において、ｐが０、１、２、３、４または５であり；
Ｘ６が各出現において、独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態では、サブ構造Ｍ
【００２８】
【化２】
0006738795.tif 000007
が以下のサブ構造Ｍ１〜Ｍ６１：
【００２９】
【表５】
0006738795.tif 000008
【００３０】
の１つを表し、
Ｒ１がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはシクロプロピルである。
【００３１】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の基Ｑ’１〜Ｑ’６３：
【００３２】
【表６】
0006738795.tif 000009
【００３３】
から選択される環を形成することを特徴とする。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施形態では、
Ｒ３およびＲ４がそれぞれＣＨ３を表す、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する。
【００３５】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成することを特徴とする。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態では、Ｌが結合、ＣＨ２または酸素原子を表す。本発明の第１の態様の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、Ｌが結合であることを特徴とする。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物のなおさらなる実施形態では、Ｇが以下の基Ｇ１〜Ｇ４４
【００３８】
【表７】
0006738795.tif 000010
【００３９】
の１つであり、
アステリスク（＊）が付けられた部位が、ピリミジン環と結合している結合部位を示し；
Ｒ１２がＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３から選択され；
ｋが各出現において、０、１、２、３、４または５であり；
Ｚが各出現において、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ヒドロキシル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される。
【００４０】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態では、ＧがＧ１またはＧ２から選択され、
ｋが各出現において、０、１、２または３であり；
Ｚが各出現において、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ヒドロキシル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、式（Ｉ’）
【００４２】
【化３】
0006738795.tif 000011
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の複素環Ｑ１９、Ｑ２３、Ｑ２５またはＱ２６
【００４３】
【表８】
0006738795.tif 000012
【００４４】
の１つを形成し、
アステリスク（＊）が付けられた部位は、カルボニル基と結合している結合部位を示し；
Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
各出現において、ｐは０、１、２または３であり；
Ｘ６はＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、
あるいは
Ｒ１はＣＨ３またはシクロプロピルを表し、
Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｇは上に定義されるＧ１〜Ｇ４４からなる群から選択され；
Ｒ１２は各出現において、独立に、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
ｋは各出現において、０、１、２、３、４または５であり；
Ｚは各出現において、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ヒドロキシル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される）
の化合物である。
【００４５】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ’）
【００４６】
【化４】
0006738795.tif 000013
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、上に定義される以下の複素環Ｑ’３２、Ｑ’３３、Ｑ’３４、Ｑ’３５、Ｑ’３６、Ｑ’３７、Ｑ’４０、Ｑ’４１、Ｑ’４２、Ｑ’４４、Ｑ’４６、Ｑ’４９、Ｑ’５０、Ｑ’５２、Ｑ’５３、Ｑ’５４、Ｑ’５５、Ｑ’５７、Ｑ’５８、Ｑ’５９またはＱ’６０の１つを形成する、
あるいは
Ｒ１はＣＨ３またはシクロプロピルを表し、
Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｇは上に定義されるＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ９、Ｇ１１、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１６、Ｇ２１、Ｇ２５、Ｇ３５、Ｇ３６、Ｇ３８およびＧ３９からなる群から選択され、
Ｒ１２は各出現において、独立に、Ｈ、ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され；
ｋは各出現において、０、１、２、３、４または５であり；
Ｚは各出現において、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ヒドロキシル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される）
の化合物である。
【００４７】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｕ：
【００４８】
【表９】
0006738795.tif 000014
0006738795.tif 000015
【００４９】
（個々の基、変数および指数は、本発明およびその好ましい実施形態による化合物に関連して本明細書に記載される意味を有する）
の化合物に関する。
【００５０】
実施形態ａ）では、本発明は、サブ構造ＭがＭ１〜Ｍ１２、Ｍ２５およびＭ２７〜Ｍ３０からなる群から選択され、Ｒ１がＨ、ＣＨ３またはシクロプロピルであり、Ｌが結合またはＣＨ２またはＯを表し、ＧがＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ９、Ｇ１１、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１６、Ｇ２１、Ｇ２５、Ｇ３５、Ｇ３６、Ｇ３８およびＧ３９からなる群から選択され、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、Ｒ１２がＨまたはＣＨ３を表し、ｋが０、１または２である、式Ｉ−ａの化合物に関する。
【００５１】
実施形態ｂ）では、本発明は、Ｒ３およびＲ４の各々がＣＨ３を表す、あるいはＲ３およびＲ４が、これらを接続する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、Ｌが結合またはＣＨ２またはＯを表し、ＧがＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ９、Ｇ１１、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１６、Ｇ２１、Ｇ２５、Ｇ３５、Ｇ３６、Ｇ３８およびＧ３９からなる群から選択され、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、Ｒ１２がＨまたはＣＨ３を表し、ｋが０、１または２である、式Ｉ−ｂの化合物に関する。
【００５２】
実施形態ｃ）では、本発明は、Ｌが結合またはＣＨ２またはＯを表し、ＧがＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ９、Ｇ１１、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１６、Ｇ２１、Ｇ２５、Ｇ３５、Ｇ３６、Ｇ３８およびＧ３９からなる群から選択され、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、Ｒ１２がＨまたはＣＨ３を表し、ｋが０、１または２である、式Ｉ−ｃの化合物に関する。
【００５３】
実施形態ｄ）では、本発明は、Ｒ３およびＲ４の各々がメチルを表す、あるいはＲ３およびＲ４が、これらを接続する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、Ｌが結合またはＣＨ２またはＯを表し、ＧがＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ９、Ｇ１１、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１６、Ｇ２１、Ｇ２５、Ｇ３５、Ｇ３６、Ｇ３８およびＧ３９からなる群から選択され、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、Ｒ１２がＨまたはＣＨ３を表し、ｋが０、１または２であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；各出現において、ｐが０、１、２または３であり；各Ｘ６がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル  シクロヘキシル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、式Ｉ−ｄの化合物に関する。
【００５４】
実施形態ｅ）では、本発明は、Ｌが結合またはＣＨ２またはＯを表し、ＧがＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ９、Ｇ１１、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１６、Ｇ２１、Ｇ２５、Ｇ３５、Ｇ３６、Ｇ３８およびＧ３９からなる群から選択され、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、Ｒ１２がＨまたはＣＨ３を表し、ｋが０、１または２であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；各出現において、ｐが０、１、２または３であり；各Ｘ６がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル  シクロヘキシル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、式Ｉ−ｅの化合物に関する。
【００５５】
実施形態ｆ）では、本発明は、Ｒ３およびＲ４の各々がＣＨ３を表す、あるいはＲ３およびＲ４が、これらを接続する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、Ｌが結合またはＣＨ２またはＯを表し、ＧがＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ９、Ｇ１１、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１６、Ｇ２１、Ｇ２５、Ｇ３５、Ｇ３６、Ｇ３８およびＧ３９からなる群から選択され、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、Ｒ１２がＨまたはＣＨ３を表し、ｋが０、１または２であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；各出現において、ｐが０、１、２または３であり；各Ｘ６がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル  シクロヘキシル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、式Ｉ−ｆの化合物に関する。
【００５６】
実施形態ｇ）では、本発明は、Ｌが結合またはＣＨ２またはＯを表し、ＧがＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ９、Ｇ１１、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１６、Ｇ２１、Ｇ２５、Ｇ３５、Ｇ３６、Ｇ３８およびＧ３９からなる群から選択され、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、Ｒ１２がＨまたはＣＨ３を表し、ｋが０、１または２であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；各出現において、ｐが０、１、２または３であり；各Ｘ６がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル  シクロヘキシル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、式Ｉ−ｇの化合物に関する。
【００５７】
実施形態ｈ）では、本発明は、サブ構造ＭがＭ１〜Ｍ１２、Ｍ２５およびＭ２７〜Ｍ３０からなる群から選択され、Ｒ１がＨまたはＣＨ３またはシクロプロピルであり、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ｋが０、１または２である、式Ｉ−ｈの化合物に関する。
【００５８】
実施形態ｉ）では、本発明は、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ｋが０、１または２である、式Ｉ−ｉの化合物に関する。
【００５９】
実施形態ｊ）では、本発明は、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ｋが０、１または２であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；ｐが０、１、２または３であり；各Ｘ６がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル  シクロヘキシル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、式Ｉ−ｊの化合物に関する。
【００６０】
実施形態ｋ）では、本発明は、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル
からなる群から選択され、ｋが０、１または２であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；ｐが０、１、２または３であり；各Ｘ６がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル  シクロヘキシル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、式Ｉ−ｋの化合物に関する。
【００６１】
実施形態ｌ）では、本発明は、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ｋが０、１または２であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；ｐが０、１、２または３であり；各Ｘ６がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル  シクロヘキシル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、式Ｉ−ｌの化合物に関する。
【００６２】
実施形態ｍ）では、本発明は、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ｋが０、１または２であり、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ  （Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す、式Ｉ−ｍの化合物に関する。
【００６３】
実施形態ｎ）では、本発明は、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ｋが０、１または２であり、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ  （Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す、式Ｉ−ｎの化合物に関する。
【００６４】
実施形態ｏ）では、本発明は、サブ構造ＭがＭ１〜Ｍ１２、Ｍ２５およびＭ２７〜Ｍ３０からなる群から選択され、Ｒ１がＨまたはＣＨ３またはシクロプロピルであり、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ｋが０、１または２である、式Ｉ−ｏの化合物に関する。
【００６５】
実施形態ｐ）では、本発明は、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ｋが０、１または２である、式Ｉ−ｐの化合物に関する。
【００６６】
実施形態ｑ）では、本発明は、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ｋが０、１または２であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；ｐが０、１、２または３であり；各Ｘ６がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル  シクロヘキシル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、式Ｉ−ｑの化合物に関する。
【００６７】
実施形態ｒ）では、本発明は、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ｋが０、１または２であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；ｐが０、１、２または３であり；各Ｘ６がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル  シクロヘキシル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、式Ｉ−ｒの化合物に関する。
【００６８】
実施形態ｓ）では、本発明は、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ｋが０、１または２であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；ｐが０、１、２または３であり；各Ｘ６がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル  シクロヘキシル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、式Ｉ−ｓの化合物に関する。
【００６９】
実施形態ｔ）では、本発明は、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ｋが０、１または２であり、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ  （Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す、式Ｉ−ｔの化合物に関する。
【００７０】
実施形態ｕ）では、本発明は、ＺがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ｋが０、１または２であり、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ  （Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す、式Ｉ−ｕの化合物に関する。
【００７１】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、以下の表１〜５に示される化合物からなる群から選択される化合物に関する。
【００７２】
本発明の意味における「単一立体異性体」という用語は、好ましくは個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを意味する。「立体異性体の混合物」という用語は、本発明の意味において、ラセミ体ならびに任意の混合比のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を意味する。
【００７３】
本発明の意味における「生理学的に許容可能な塩」という用語は、好ましくは本発明による少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の生理学的に許容可能な酸または塩基との塩を含む。
【００７４】
本発明による少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の生理学的に許容可能な酸または少なくとも１種の生理学的に許容可能な塩基との生理学的に許容可能な塩は、好ましくは本発明の意味において、特にヒトおよび／または他の哺乳動物に使用した場合に、生理学的に許容可能な、本発明による少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の無機もしくは有機酸または少なくとも１種の無機もしくは有機塩基それぞれとの塩を指す。
【００７５】
本発明の意味における「生理学的に許容可能な溶媒和物」という用語は、好ましくは、本発明による１種の化合物および／または本発明による少なくとも１種の化合物の生理学的に許容可能な塩と別個の（ｄｉｓｔｉｎｃｔ）分子当量の１種の溶媒または複数の溶媒との付加物を含む。
【００７６】
本発明の文脈において、「ハロゲン」という用語は、好ましくは基Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、特に基ＦおよびＣｌ、なおさらに特に好ましくはＦを表す。
【００７７】
特に指定しない限り、「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」という用語は、１〜６個の炭化水素原子からなる分岐および非分岐アルキル基を意味すると理解される。（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基の例には、メチル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルがある。（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基、特にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２が特に好ましい。特に明言しない限り、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルの定義は、個々の基の全ての可能な異性体型を包含する。
【００７８】
特に指定しない限り、ハロアルキル基は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素、特に好ましくはフッ素と交換されているアルキル基であると理解される。ハロアルキル基は分岐であっても非分岐であってもよく、任意選択的に一置換されていても多置換されていてもよい。好ましいハロアルキル基はＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３である。（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル基が特に好ましく、（Ｃ１〜Ｃ３）−ハロアルキル基、特にＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２およびＣＨ２ＣＦ３が最も特に好ましい。
【００７９】
特に指定しない限り、ハロアルコキシ基は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素、特に好ましくはフッ素と交換されているアルコキシ基であると理解される。ハロアルコキシ基は分岐であっても非分岐であってもよく、任意選択的に一置換されていても多置換されていてもよい。好ましいハロアルコキシ基はＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＦＨ２、ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＦ３である。（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルコキシ基が特に好ましく、（Ｃ１〜Ｃ３）−ハロアルコキシ基、特にＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＦＨ２、ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＦ３が最も特に好ましい。
【００８０】
特に指定しない限り、ヒドロキシアルキル基は、少なくとも１個の水素が水酸基と交換されているアルキル基であると理解される。ヒドロキシアルキル基は分岐であっても非分岐であってもよく、任意選択的に一置換されていても多置換されていてもよい。（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル基が特に好ましく、（Ｃ１〜Ｃ３）−ヒドロキシアルキル基、特にＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが最も特に好ましい。
【００８１】
特に指定しない限り、シアノアルキル基は、少なくとも１個の水素がシアノ基と交換されているアルキル基であると理解される。ヒドロキシアルキル基は分岐であっても非分岐であってもよく、任意選択的に一置換されていても多置換されていてもよい。（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）−シアノアルキル基が特に好ましく、（Ｃ１〜Ｃ３）−シアノアルキル基、特にＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが最も特に好ましい。
【００８２】
本発明の文脈において、「Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基」または「Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基」という表現は、分岐であっても非分岐であってもよく、非置換であってもまたは同一のもしくは異なる置換基によって１回もしくは数回、例えば、２、３、４もしくは５回置換されていてもよく、対応する部分を主構造と連結する、それぞれ１、２もしくは３個の炭素原子または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する非環式飽和炭化水素基を含む。アルキレン基は、好ましくはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ−、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２およびＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２からなる群から選択され得る。アルキレン基は、特に好ましくはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され得る。
【００８３】
本発明の文脈において、「Ｃ２〜６−アルケニレン基」という表現は、１回または数回、例えば、２、３または４回不飽和であり、分岐であっても直鎖（非分岐）であってもよく、非置換であってもまたは同一のもしくは異なる基によって１回もしくは数回、例えば、２、３、４もしくは５回置換されていてもよく、対応する部分を主構造と連結する、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式炭化水素基を含む。本文脈において、アルケニレン基は少なくとも１個のＣ＝Ｃ二重結合を含有する。アルケニレン基は、好ましくはＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され得る。
【００８４】
特に指定しない限り、「（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル」という用語は、２〜６個の炭化水素原子からなり、少なくとも１個の二重結合を有する分岐および非分岐不飽和アルキル基を意味すると理解される。（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルの例にはエテニル（ビニルとも呼ばれる）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（アリルとも呼ばれる）、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ペンタ−１−エニルおよびヘキサ−１−エニルがある。（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルという名称は、全ての可能な異性体、すなわち、構造異性体（構成異性体）ならびに立体異性体（（Ｚ）および（Ｅ）異性体）を含む。特に指定しない限り、「（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル」という用語は、２〜６個の炭化水素原子からなり、少なくとも１個の三重結合を有する分岐および非分岐不飽和アルキル基を意味すると理解される。（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニルの例にはエチニルがある。
【００８５】
特に指定しない限り、「３〜１２員モノまたはビシクロ脂肪族環」という用語は、各場合で炭化水素が飽和であっても不飽和であってもよく（ただし芳香族でない）、非置換であっても、一または多置換されていてもよい、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を含有する環状脂肪族（脂環式）炭化水素を意味すると理解される。脂環式残基は、脂環式残基の任意の所望のおよび可能な環員を介してそれぞれの上位一般構造と結合することができる。Ｃ３〜１２脂環式残基はさらに、例えば、アダマンチルの場合、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはビシクロ［２．２．２］オクチルなどのように単一にまたは何度も架橋されていてもよい。好ましいＣ３〜１２脂環式残基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、
【００８６】
【化５】
0006738795.tif 000016
からなる群から選択される。
【００８７】
好ましいＣ３〜８脂環式残基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜１２脂環式およびＣ３〜８脂環式残基はＣ３〜６脂環式残基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル、特にシクロプロピルである。
【００８８】
本発明の文脈において、「Ｃ３〜８シクロアルキル」または「Ｃ３〜６−シクロアルキル」という表現は、非置換であってもまたは１個または複数の環員上で１回もしくは数回、例えば、２、３、４もしくは５個の同一のもしくは異なる基によって置換されていてもよい、それぞれ３、４、５、６、７もしくは８個または３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素を示す。Ｃ３〜８−シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され得る。Ｃ３〜６−シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され得る。
【００８９】
特に指定しない限り、「３〜１２員複素脂環式残基」という用語は、各場合で、少なくとも１個、適当な場合にはまた２個または３個の炭素原子がそれぞれ互いに独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１〜６−アルキル）、例えば、Ｎ（ＣＨ３）からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置き換えられており、環員は非置換であっても一もしくは多置換されていてもよい、３〜１２、すなわち、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の環員を有する複素脂環式飽和または不飽和（ただし芳香族でない）残基を意味すると理解される。残基は単環式であっても二環式であってもよい。
【００９０】
特に指定しない限り、「５または６員ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ原子がそれぞれ好ましくは互いに独立に、Ｓ、ＮおよびＯの群から選択され、ヘテロアリール残基が非置換であっても一もしくは多置換されていてもよく；例えば、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、置換基は同じであっても異なっていてもよく、ヘテロアリールの任意の所望のおよび可能な位置にあってよい、少なくとも１個、適当な場合には２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する５または６員環状芳香族残基を表すと理解される。上位一般構造との結合は、特に指示しない限り、ヘテロアリール残基の任意の所望のおよび可能な環員を介して行われ得る。ヘテロアリールは、炭素環または複素環である４、５、６または７員環と縮合していてもよく、複素環式環のヘテロ原子はそれぞれ好ましくは互いに独立に、Ｓ、ＮおよびＯの群から選択され、前記縮合環は飽和、部分不飽和または芳香族であってもよく、非置換であってもまたは一もしくは多置換されていてもよく；例えば、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、置換基は同じであっても異なっていてもよく、任意の所望のおよび可能な位置にあってよい。このようなヘテロアリール部分の例には、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−チエニル、ベンゾチア−ジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾ−チアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサ−ジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルがある。
【００９１】
本発明の範囲内で、式に使用される記号
【００９２】
【化６】
0006738795.tif 000017
は、対応する残基とそれぞれの上位一般構造との連結を示す。
【００９３】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「脂環式」、「複素脂環式」、「炭素環式環」、「複素環式」、「シクロアルキル」および「ヘテロシクリル」などの非芳香族部分に関連して、本発明の文脈において、「置換されている」という用語は、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＳＨ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキレニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される置換基による水素基の置き換えを意味すると理解される。ある部分が２個以上の置換基、例えば、２、３、４または５個の置換基によって置換されている場合、これらの置換基は、例えば、異なる原子上またはＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じ原子上に存在しても、あるいはＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる場所に存在してもよい。２個以上の置換基による置換は、同一置換基または例えば、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、異なる置換基を含み得る。
【００９４】
好ましくは、置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され得る。
【００９５】
「フェニル」および「ヘテロアリール」などの芳香族部分に関連して、本発明の文脈において、「置換されている」という用語は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＨ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキレニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される置換基による水素基の置き換えを意味すると理解される。ある部分が２個以上の置換基、例えば、２、３、４または５個の置換基によって置換されている場合、これらの置換基は、同一であっても異なっていてもよい。好ましくは、置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され得る。
【００９６】
その優れた薬理学的活性のために、本発明の第１の態様による、特に式（Ｉ）、（Ｉ’）、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｕの一般構造による化合物は、ＰＤＥ４酵素の阻害が有利な種々の疾患または状態の治療に適している。このような状態および疾患は特に、
−  関節の炎症性疾患、特に関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；
−  皮膚の炎症性疾患、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；
−  眼の炎症性疾患、特にぶどう膜炎；
−  胃腸疾患および病訴、特に消化器官の炎症性疾患、中でもクローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；
−  内臓の炎症性疾患、特にループス腎炎を含むＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎；
−  増殖性疾患、特に良性前立腺肥大；
−  気道の上昇した粘液産生、炎症および／または閉塞に関連する呼吸器系または肺疾患、特にＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；
−  線維性スペクトル（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ）の疾患、特に肝線維症、全身性硬化症、強皮症；
−  がん、特に造血性がん、とりわけＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特にＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、ならびに神経膠腫；
−  代謝疾患、特に２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発型でない）、および心血管疾患、特に動脈硬化症、ＰＡＨ（肺動脈高血圧症）；
−  心理学的障害、特に統合失調症、うつ病、特に双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および
−  末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）
である。
【００９７】
本発明の第１の態様による、特に式（Ｉ）、（Ｉ’）、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｕの一般構造による化合物の利点の１つは、これらが選択的ＰＤＥ４Ｂ阻害剤であるということである。この選択的であることの利点は、例えば、ＰＤＥ４Ｄ酵素が阻害されないまたは部分的にしか阻害されないので、このような選択的ＰＤＥ４Ｂ阻害剤の使用によって、副作用は生じないまたは生じる副作用が著しく減少するという事実にある。望ましくない副作用は、例えば、嘔吐および悪心、特に不快、嘔吐および吐き気である。そのため、本発明による化合物の治療範囲は有利である。
【００９８】
そのため、本発明の第２の態様では、本発明はまた、本発明の第１の態様による、特に式（Ｉ）、（Ｉ’）、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｕの一般構造による少なくとも１種の化合物であって、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容可能な塩の形態に、またはその溶媒和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある化合物を含む、医薬組成物（医薬）を提供する。
【００９９】
そのため、本発明の第３の態様では、本発明はまた、医薬、特に、ＰＤＥ４酵素、特にＰＤＥ４Ｂ酵素の阻害によって治療することができる状態または疾患を治療するための医薬として使用するための、本発明の第１の態様による、特に式（Ｉ）、（Ｉ’）、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｕの一般構造による化合物であって、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容可能な塩の形態に、またはその溶媒和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある化合物を提供する。
【０１００】
そのため、本発明の第４の態様では、本発明はまた、関節の炎症性疾患、特に関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；および／または皮膚の炎症性疾患、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；および／または眼の炎症性疾患、特にぶどう膜炎；胃腸疾患および愁訴、特に消化器官の炎症性疾患、中でもクローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；内部器官の炎症性疾患、特にループス腎炎を含むＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎；および／または増殖性疾患、特に良性前立腺肥大；気道の上昇した粘液産生、炎症および／または閉塞に関連する呼吸器系または肺疾患、特にＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；線維スペクトルの疾患、特に肝線維症、全身性硬化症、強皮症；がん、特に造血性がん、とりわけＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特にＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、ならびに神経膠腫；代謝疾患、特に２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発型でない）、および心血管疾患、特に動脈硬化症、ＰＡＨ（肺動脈高血圧症）；心理学的障害、特に統合失調症、うつ病、特に双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および／または末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）を治療するための医薬として使用するための、本発明の第１の態様による、特に式（Ｉ）、（Ｉ’）、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｕの一般構造による化合物であって、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容可能な塩の形態に、またはその溶媒和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある化合物を提供する。
【０１０１】
そのため、本発明の第４の態様の好ましい実施形態では、本発明はまた、関節（特に関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症）、皮膚（特に乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬）、または眼（特にぶどう膜炎）の炎症性疾患、気道の粘液産生増加、炎症および／または閉塞に関連する呼吸または肺疾患、特にＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；代謝疾患、特に２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪性肝疾患（アルコール誘発型でない）、および／または心血管疾患、特に動脈硬化症およびＰＡＨ（肺動脈高血圧症）を治療するための医薬として使用するための、本発明の第１の態様による、特に式（Ｉ）、（Ｉ’）、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｕの一般構造による化合物であって、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容可能な塩の形態に、またはその溶媒和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある化合物を提供する。
【０１０２】
本発明の別の態様では、本発明はまた、本発明の第４の態様による疾患および状態を治療するための医薬を製造するための、本発明の第１の態様による、特に式（Ｉ）、（Ｉ’）、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｕの一般構造による化合物であって、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容可能な塩の形態に、またはその溶媒和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある化合物の使用を提供する。
【０１０３】
本発明のさらに別の態様では、本発明はまた、治療上有効量の、本発明の第１の態様による、特に式（Ｉ）、（Ｉ’）、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｕの一般構造による少なくとも１種の化合物であって、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容可能な塩の形態に、またはその溶媒和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある化合物を投与することを特徴とする、ヒトにおける本発明の第４の態様による疾患および状態を治療する方法を提供する。
【０１０４】
人または患者に投与するための有効成分の量は変化し、患者の体重、年齢および病歴、ならびに投与の種類、適応症および病気の重症度に依存する。慣用的に、０．１〜５０００ｍｇ／ｋｇ、特に１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重の本発明の第１の態様による、特に式（Ｉ）、（Ｉ’）、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｕの一般構造による少なくとも１種の化合物が投与される。
【０１０５】
本発明の第１の態様の全ての実施形態、特に好ましい実施形態を本発明の全ての他の態様に準用する。
【０１０６】
本発明による医薬、薬物および医薬組成物は、液体、半固体または固体剤形、および例えば、注射液、滴剤、ジュース剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、経皮治療システム、カプセル剤、硬膏剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、乳剤またはエアゾール剤の形を取ることができ、これらの形として投与することができ、本発明の第１の態様による、特に式（Ｉ）、（Ｉ’）、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｕの一般構造による少なくとも１種の化合物に加えて、医薬形態によりおよび投与経路に応じて、医薬補助物質、例えば、担体材料、充填剤、溶媒、希釈剤、表面活性物質、染料、保存剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤、香味剤および／または結合剤を含有することができる。
【０１０７】
使用するための補助物質およびその量の選択は、医薬／薬物を経口、皮下、非経口、静脈内、膣内、肺内、腹腔内、経皮、筋肉内、経鼻、頬側もしくは直腸内手段によって、または局所的に、例えば、皮膚、粘膜および目の注射用に投与するかどうかに依存する。特に錠剤、香錠、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、ジュース剤およびシロップ剤の形態の製剤が経口投与に適しており；液剤、懸濁剤、注射用の容易に再構成可能な散剤、およびスプレー剤が非経口、局所および吸入投与に適している。任意選択的に皮膚浸透を促進する薬剤を添加したデポー製剤、溶解形態または硬膏剤の本発明の第１の態様による化合物は、経皮投与に適した製剤である。直腸内、経粘膜、非経口、経口または経皮投与に適した製剤形態は、遅延放出に基づいて、本発明の第１の態様による化合物を送達することができる。
【０１０８】
本発明による医薬および医薬組成物の調製は、医薬製剤の先行技術から周知である、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、編者Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＤ  （１９８５）、特に第８部、第７６〜９３章に記載されているような薬剤、装置、方法および手順を用いて行われる。
【０１０９】
特に指示しない限り、本発明による化合物は、有機化学の分野の一般知識により、ここに記載される様式で（以下の反応スキーム参照）または類似に合成することができる。本明細書に記載される合成経路の反応条件は、当業者に知られており、いくつかの場合については、本明細書の合成例に例示される。必要な出発材料は、商業的に入手可能である、または有機化学の分野の一般知識により得ることもできる。
【０１１０】
特に明言しない場合、以下の反応スキームで示される化合物中の全ての化学部分、変数および指数は、式（Ｉ）の化合物およびその種々の実施形態の文脈で定義される通りである。
【０１１１】
本発明の別の態様では、本発明はまた、式（ＩＩ）
【０１１２】
【化７】
0006738795.tif 000018
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ３およびＲ４は本明細中で前に定義される通りであり、ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表す）
の化合物を製造する方法であって、
Ｐｄ（ＩＩ）またはＰｄ（０）触媒、好ましくは［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）；酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）；テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）から選択される触媒の存在下；
３０〜５０ｂａｒ、好ましくは３５〜４５ｂａｒのＣＯ圧力下；
５０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１５０℃、より好ましくは９０℃〜１２０℃の間の温度で、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−ピペリジンまたはＮ−メチル−モルホリンから選択される有機塩基の存在下、
好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−ピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ−ブチル−ピロリジノン（ＮＢＰ）またはヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）から選択される、非プロトン性有機溶媒中で、
一般式（ＩＩＩ）
【０１１３】
【化８】
0006738795.tif 000019
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ３、Ｒ４およびＲは式（ＩＩ）で定義される通りである）
の化合物を、
Ｒ’−ＯＨ
（式中、Ｒ’は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表す）
と反応させることを含む、方法を提供する。
【０１１４】
本発明はさらに、ステップ１．８を含む、式（Ｉ）の化合物を生成する方法（ａ）に関する：
【０１１５】
【化９】
0006738795.tif 000020
（反応スキーム３）
ステップ１．８で、ＩＮＴ−８をＩＮＴ−７（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくはＣｌまたはＢｒを表す）と一緒に、（ｉ）パラジウム触媒Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応に供すると、これにより本発明による化合物がもたらされる（Ｍｕｃｉ，  Ａ．  Ｒ．らＴｏｐｉｃ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １３１、２１９、２００２参照）、または（ｉｉ）例えば、ｎ−ブタノールまたはＤＭＳＯなどの高沸点溶媒中で加熱する。
ＩＮＴ−７は商業的に入手可能な出発材料を用いて既知の方法によって、例えば、スズキクロスカップリング反応（Ａｋｉｒａ  Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．、４７５９〜４７６３、２００５参照）で商業的に入手可能な有機ボランと反応させるハロゲン化ピリミジンを用いることにより、または実験節で示されるプロトコルに従って、調製することができる。
【０１１６】
中間体ＩＮＴ−８は以下の順序の反応ステップを介して得ることができる：
（ａ）中間体化合物ＩＮＴ−４の調製
反応スキーム１：
【０１１７】
【化１０】
0006738795.tif 000021
ステップ１．１で、商業的に入手可能な６−ブロモインドリン−２−オンを、塩基の存在下で所望のハロアルキル化合物と反応させて対応するインドロンＩＮＴ−１を得る。塩基の存在下で、６−ブロモインドリン−２−オンは、求電子試薬としてハロアルキルを用いると、□−炭素原子で二重アルキル化を受けることができる。このステップ１．１は、例えば、ヨードメタンなどのモノハロアルキル誘導体を用いた二重分子間アルキル化または対応するジハロアルキル誘導体、例えば、１，２−ジブロモエタンを用いた分子間環化とそれに続く分子内アルキル化であり得る。
次のステップ１．２で、ＩＮＴ−１のカルボニル基をＬｉＡｌＨ４による水素化を介して除去し、これにより化合物ＩＮＴ−２がもたらされる。ステップ１．３で、窒素原子をアセチルクロリドによってアセチル化し、これにより触媒として塩基およびジメチルアミノピリジン（ＤＡＭＰ）の存在下で対応するＮ−アセチル−アリールブロミドＩＮＴ−３がもたらされる。ステップ１．４で、化合物ＩＮＴ−３をパラジウム触媒の存在下、一酸化炭素でカルボニル化し、これにより化合物ＩＮＴ−４がもたらされる。
【０１１８】
ステップ１．１〜１．４は既知の方法（例えば、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、３０（５）、８２４〜９、１９８７；国際公開第２００６／００２４２１号；国際公開第２０１１／０７２２４１号；国際公開第２００３／０５１３６６号；Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．、４８（２３）、４１１４〜４１３３、２００９参照）と同様に行う。
【０１１９】
（ｂ）中間体化合物ＩＮＴ−８の調製
反応スキーム２：
【０１２０】
【化１１】
0006738795.tif 000022
ステップ１．５で、ＩＮＴ−４を、水酸化リチウムを介した加水分解に供すると、これにより対応するカルボン酸ＩＮＴ−５がもたらされる。ステップ１．６で、ＩＮＴ−５を適当なアミンと反応させると、アミド誘導体ＩＮＴ−６が得られる（Ａｎｎｅ  ＢｒｅｎｎｆｕｅｈｒｅｒらＡｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．、４８  （２３）、４１１４〜４１３３、２００９参照）。ステップ１．７で、ＩＮＴ−６のＮ−アセチル基を酸性条件下で除去するとＩＮＴ−８が得られる。
本発明はさらに、反応スキーム４による順序の反応ステップを含む、式（Ｉ）の化合物を生成する方法（ｂ）に関する：
【０１２１】
【化１２】
0006738795.tif 000023
経路１（ａ）に記載される手順により調製されるＩＮＴ−４を、ステップ２．１で、酸性条件下で脱アセチル化すると、これによりＩＮＴ−９がもたらされる（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，  Ｄａｖｉｄ  Ｗ．らＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、３０  （５）、８２４−９、１９８７；国際公開第２００６／００２４２１号参照）。ステップ２．２で、ＩＮＴ−９をＩＮＴ−７（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくはＣｌおよびＢｒを表す）と一緒に、（ｉ）経路１のステップ１．８と同様のパラジウム触媒Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応に供すると、これによりＩＮＴ−１０がもたらされる。ステップ２．３で、ＩＮＴ−１０のメチルエステルを塩基性条件下で（好ましくはＬｉＯＨを添加することによって）開裂すると、これによりＩＮＴ−１１がもたらされる。ＩＮＴ−１１のカルボン酸基を、適当なアミン（例えば、式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有するアミン）の存在下でアミドに変えると、これにより式（Ｉ）の化合物がもたらされる。
本発明はさらに、反応スキーム５による順序の反応ステップを含む、式（Ｉ）の化合物を生成する方法（ｃ）に関する：
反応スキーム５：
【０１２２】
【化１３】
0006738795.tif 000024
経路１（ａ）および（ｂ）に記載される手順により調製されるＩＮＴ−８を、ステップ３．１で、経路１のステップ１．８と同様のＰｄ触媒Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応で、化合物ＩＮＴ−１３（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくはＢｒを表す）とのクロスカップリング反応に供することができ、これによりＩＮＴ−１２がもたらされる。ステップ３．２で、ＩＮＴ−１２をＳｕｚｕｋｉ反応でＩＮＴ−１４と反応させると、式（Ｉ）（式中、Ｌは結合である）の化合物がもたらされる。
【０１２３】
本発明はさらに、反応スキーム６による順序の反応ステップを含む、式（Ｉ）の化合物を生成する方法（ｄ）に関する：
反応スキーム６：
【０１２４】
【化１４】
0006738795.tif 000025
Ｉｎｔ−９をステップ４．１で、Ｉｎｔ−１３（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくはＢｒを表す）による芳香族求核置換に供することができる（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ；第６版、２００７、８７５参照）。Ｉｎｔ−１５とＩｎｔ−１４のＳｕｚｕｋｉクロスカップリング（Ａ．  Ｓｕｚｕｋｉら、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．、１９９５、２４５７〜２４８３；Ａ．  Ｓ．  Ｇｕｒａｍら、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２００６、１７８７〜１７８９；Ａ．  Ｊ．  Ｊ．  Ｌｅｎｎｏｘ、Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．、２０１４、４１２〜４４３）により、化合物Ｉｎｔ−１６（式中、Ｌは結合である）がもたらされる。
【０１２５】
本発明はさらに、反応スキーム７による順序の反応ステップを含む、式（Ｉ）の化合物を生成する方法（ｅ）に関する：
反応スキーム７：
【０１２６】
【化１５】
0006738795.tif 000026
Ｉｎｔ−１６（式中、Ｌは結合である）を合成するための１つの代替経路をスキーム７に記載する。Ｉｎｔ−１５を標準的なＭｉｙａｕｒａホウ素化反応条件（Ｍｉｙａｕｒａら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９９５、６０、７５０８）にしたがって、対応するボロン酸エステル誘導体Ｉｎｔ−１７に変換することができる（ステップ５．１）。次いで、異なるアリールおよびヘテロアリールハライド誘導体Ｇ−Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、ＯＴｆ、Ｃｌ）を用いて、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応条件にしたがって、Ｉｎｔ−１７から始めてＩｎｔ−１６を調製することができる（ステップ５．２）。
【０１２７】
本発明はさらに、反応スキーム８による順序の反応ステップを含む、式（Ｉ）の化合物を生成する方法（ｆ）に関する：
反応スキーム８：
【０１２８】
【化１６】
0006738795.tif 000027
Ｉｎｔ−１５のけん化、引き続くＩｎｔ−１８のアミド化により、Ｉｎｔ−１２が得られる。Ｉｎｔ−１９は、Ｍｉｙａｕｒａホウ素化反応条件を用いてスキーム７に記載される方法論と同様に調製することができる。Ｉｎｔ−１９とＧ−Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、ＯＴｆ、Ｃｌ）のＳｕｚｕｋｉクロスによって、（Ｉ）が得られる。
【発明を実施するための形態】
【０１２９】
以下において、本発明を、例により説明するが、本発明はこれらに限定するものではない。
【０１３０】
例
本発明による化合物を、下記の様式で生成することができる。以下の略語を実験の説明で使用する：
ＡｃＣｌ：塩化アセチル、Ａｒ：アルゴン、Ａｔａｐｈｏｓ：ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＣＣ：カラムクロマトグラフィー、ＣＦ３−Ｔｏｌ：トリフルオロトルエン、ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＭＥ：ジメトキシエタン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＥＤＣｌ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ｉＰｒ２ＮＨ：ジイソプロピルアミン、ＬｉＡｌＨ４：水素化アルミニウムリチウム、ＭｅＯＨ：メタノール、ＭｅＯＨ：メタノール、ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｐｄ２ｄａ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ｐｅｔエーテル：石油エーテル、ＲＭ：反応混合物、ｒｔまたはＲＴ：室温（２３℃＋／−３℃）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４：トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＦＡ：２，２，２−トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｔｏｌ：トルエン。
【０１３１】
表中、以下の略語を使用した：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル；ｃｙ−ｐｒｏｐ＝シクロプロピル；ｃｙ−ｂｕｔ＝シクロブチル。
【０１３２】
表１：
【０１３３】
【化１７】
0006738795.tif 000028
【０１３４】
【表１０】
0006738795.tif 000029
0006738795.tif 000030
0006738795.tif 000031
0006738795.tif 000032
0006738795.tif 000033
0006738795.tif 000034
0006738795.tif 000035
0006738795.tif 000036
【０１３５】
表２：
【０１３６】
【化１８】
0006738795.tif 000037
【０１３７】
【表１１】
0006738795.tif 000038
0006738795.tif 000039
0006738795.tif 000040
0006738795.tif 000041
【０１３８】
表３：
【０１３９】
【化１９】
0006738795.tif 000042
【０１４０】
【表１２】
0006738795.tif 000043
【０１４１】
表４：
【０１４２】
【化２０】
0006738795.tif 000044
【０１４３】
【表１３】
0006738795.tif 000045
0006738795.tif 000046
【０１４４】
表５：
【０１４５】
【化２１】
0006738795.tif 000047
【０１４６】
【表１４】
0006738795.tif 000048
【０１４７】
表６：
【０１４８】
【表１５】
0006738795.tif 000049
0006738795.tif 000050
0006738795.tif 000051
0006738795.tif 000052
0006738795.tif 000053
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0006738795.tif 000071
0006738795.tif 000072
【０１４９】
Ａ：本発明による化合物の調製
Ａ−１：（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１）の調製
【０１５０】
【化２２】
0006738795.tif 000073
ステップ１．８：ＩＮＴ−８−１（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ−７−１（２２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：ＣＦ３−Ｔｏｌ（３：１）の混合物（５ｍＬ）中懸濁液に、Ａｒを１０分間徹底的に流した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１．７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水性後処理、溶媒の除去、引き続く精製ステップによって、（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノンが白色固体（２３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、５６％）としてもたらされた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４３１、実測値：４３１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．８６〜３．３７（ｍ，８Ｈ）、１．２６〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１９〜１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
Ａ−２：（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１）の調製
ステップ２．１：ＩＮＴ−９−１：メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレートの合成
【０１５２】
【化２３】
0006738795.tif 000074
ステップ２．１：（メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート；ＩＮＴ−９−１）：濃ＨＣｌ（３７．５ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）を、室温でインドリンＩＮＴ−４−１（３．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５．０ｍＬ）中攪拌溶液にゆっくり添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで、１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。水性後処理および溶媒の除去によって、メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレートが灰白色固体（２．４０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、９７％）としてもたらされた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２０４、実測値：２０４。
【０１５３】
ステップ２．２：（メチル１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート；ＩＮＴ−１０−１）：ＩＮＴ−９−１（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびピリミジンＩＮＴ−７−１（２８２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７２１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、上記Ａ−１に記載される手順により、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（７１．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の存在下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で反応させる。メチル１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート（ＩＮＴ−１０−１）を蒼白色固体（０．３６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、７８％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：３７６、実測値：３７６。
【０１５４】
ステップ２．３：（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボン酸；ＩＮＴ−１１−１）：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０１ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中溶液を、室温でＩＮＴ−１０−１（３６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。二相性反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加して約ｐＨ５に酸性化した。固体を濾別し、水（５ｍＬ）ですすぎ、風乾すると１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボン酸が白色固体（０．２９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、８３％）として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：３６２、実測値：３６２。
【０１５５】
ステップ２．４：ＥＤＣｌ（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１１．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、室温でＩＮＴ−１１−１（２８９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０７７ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中懸濁液に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。水性後処理、溶媒の除去、引き続く精製ステップによって、（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノンが白色固体（０．１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、５５％）としてもたらされた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４３１、実測値：４３１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．８６〜３．３７（ｍ，８Ｈ）、１．２６〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１９〜１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５６】
Ａ−３：１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（化合物２）の調製
ステップ２．４：乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中ＥＤＣｌ（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（３．７７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ−１１−１（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、上記ステップ２．４についてＡ−２に記載される方法により反応させた。１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミドを白色固体（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、６１％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：３８９、実測値：３８９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．０３〜２．８９（ｍ，６Ｈ）、１．２６〜１．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０１５７】
Ａ−４：（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物３）の調製
ステップ２．４：乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中ＥＤＣｌ（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（３．７７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ−１１−１（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０５５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、上記ステップ２．４についてＡ−２に記載される方法により反応させた。（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを白色固体（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５７％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４１５、実測値：４１５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．２７〜１．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０１５８】
Ａ−５：４−（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イルカルボニル）ピペラジン−２−オン（化合物４）の調製
ステップ２．４：乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中ＥＤＣｌ（１７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（５．６５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ−１１−１（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびピペラジン−２−オン（９９．７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、上記ステップ２．４についてＡ−２に記載される方法により反応させた。４−（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イルカルボニル）ピペラジン−２−オンを白色固体（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３５％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４４４、実測値：４４４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．１７〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０１５９】
Ａ−６：（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物５）の調製
【０１６０】
【化２４】
0006738795.tif 000075
ステップ２．４：乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中ＥＤＣｌ（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（３．７７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ−１１−１（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、上記ステップ２．４についてＡ−２に記載される方法により反応させた。ＢＯＣ基を含有する中間体アミドを白色固体（０．２３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、７８％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５３０、実測値：５３０。中間体アミドからＢＯＣ基を除去するために、ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（２．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）をこの後者の中間体アミド（２３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に添加した。水素後処理後、（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノンを白色固体（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、７０％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４３０、実測値：４３０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．６７〜３．３５（ｍ，５Ｈ）、２．８２〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、１．２６〜１．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０１６１】
Ａ−７：（１’−（５−（２−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物６）の調製
ステップ１．８：上記Ａ−１に記載される方法による、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の存在下、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／ＣＦ３−Ｔｏｌ（１ｍＬ）中でのＩＮＴ−８−１（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ−７−２（１９２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の反応により、（１’−（５−（２−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノンが白色固体（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３８％）としてもたらされた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４４７、実測値：４４７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．８３〜３．３７（ｍ，８Ｈ）、１．２７〜１．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０１６２】
Ａ−８：モルホリノ（１’−（５−フェニルピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）メタノン（化合物７）の調製
ステップ１．８：上記Ａ−１に記載される方法による、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の存在下、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／ＣＦ３−Ｔｏｌ（１ｍＬ）中でのＩＮＴ−８−１（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ−７−３（１６２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の反応により、モルホリノ（１’−（５−フェニルピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４７％）がもたらされた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４１３、実測値：４１３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．８０〜３．３７（ｍ，８Ｈ）、１．２７〜１．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０１６３】
Ａ−９：（１’−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物８）の調製：
ステップ１．８：上記Ａ−１に記載される方法による、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の存在下、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／ＣＦ３−Ｔｏｌ（１ｍＬ）中でのＩＮＴ−８−１（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ−７−４（１７３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の反応により、（１’−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４３％）がもたらされた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４４９、実測値：４４９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．８１〜３．３８（ｍ，８Ｈ）、１．２６〜１．０８（ｍ，４Ｈ）。
【０１６４】
Ａ−１０：（１’−（５−（２−フルオロベンジル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１７８）の調製
ステップ１．８：上記Ａ−１に記載される方法による、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の存在下、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）／ＣＦ３−Ｔｏｌ（１．２５ｍＬ）中でのＩＮＴ−８−１（３１６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ−７−５（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５９９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の反応により、（１’−（５−（２−フルオロベンジル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノンが白色結晶（１５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２８％）としてもたらされた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４４５、実測値：４４５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．７４〜３．３７（ｍ，８Ｈ）、１．２２〜１．０４（ｍ，４Ｈ）。
【０１６５】
Ａ−１１：（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１７１）の調製
【０１６６】
【化２５】
0006738795.tif 000076
ステップ２．４：乾燥ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中ＥＤＣｌ（１５３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（９．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ−１１−２（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０６４ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、上記ステップ２．４についてＡ−２に記載される方法により反応させた。（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノンを白色固体（２０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、６９％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４４５、実測値：４４５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、２．４７〜２．２７（ｍ，４Ｈ）、２．１５〜２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６７】
Ａ−１２：モルホリノ（１’−（５−ｏ−トリルピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）メタノン（化合物１２）の調製：
ステップ１．８：化合物ＩＮＴ−８−１（０．２００ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、１当量）および化合物ＩＮＴ−７−６（０．１６５ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ、１．１当量）の１−ブタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（７５ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、３時間１２０℃に加熱した。ＲＭを蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し（約ｐＨ８）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔエーテル中４０％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製すると、モルホリノ（１’−５−ｏ−トリルピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）メタノン（０．８２ｇ、約２５％）が得られた。ＴＬＣ系：２：３ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル、Ｒｆ：０．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ，８Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３２〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１５〜１．１２（ｍ，２Ｈ）。ＵＰＬＣ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．０
【０１６８】
Ａ−１３：モルホリノ（１’−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）メタノン（化合物１３）の調製：
ステップ１．８：１−ブタノール（５ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（３８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．０当量）中ＩＮＴ−７−７（１０６．２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＮＴ−８−１（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いたＡ−１２による反応によって、モルホリノ（１’−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）メタノンが白色固体（６０ｍｇ、約３１％）として得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（５：５）、Ｒｆ：０．４５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６９〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ，８Ｈ）、１．２２〜１．１５（ｍ，４Ｈ）。ＵＰＬＣ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．９
【０１６９】
Ａ−１４：モルホリノ（１’−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）メタノン（化合物１４）の調製：
ステップ２．８：１−ブタノール（１０ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（７５ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、１．０当量）中ＩＮＴ−７−８（０．２２０ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＩＮＴ−８−１（０．２００ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、１当量）を用いたＡ−１２による反応によって、モルホリノ（１’−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）メタノン（０．８９ｇ、約２５％）が得られる。ＴＬＣ系：２：３ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル、Ｒｆ：０．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．６６ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｂｒ  ｓ，８Ｈ）、１．２２〜１．１５（ｍ，４Ｈ）。ＵＰＬＣ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．９
【０１７０】
Ａ−１５：（１’−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１５）の調製：
ステップ２．８：ｎ−ブタノール（５ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）中ＩＮＴ−７−９（２０９ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＩＮＴ−８−１（２００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いたＡ−１２による反応によって、（１’−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノンが白色固体（９０ｍｇ、約２６％）として得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（１：１）、Ｒｆ：０．６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ，８Ｈ）、１．３０〜１．０４（ｍ，４Ｈ）。ＵＰＬＣ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．９
【０１７１】
Ａ−１６：（１’−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１６）の調製：
ステップ２．８：１−ブタノール（５ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（５１ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、１．０当量）中ＩＮＴ−７−１０（０．２７６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＩＮＴ−８−１（０．２５０ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いたＡ−１２による反応によって、（１’−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（０．１８０ｇ、約４０％）が得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（４：６）、Ｒｆ：０．５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ，８Ｈ）、１．２８〜１．１０（ｍ，４Ｈ）。ＵＰＬＣ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．０
【０１７２】
Ａ−１７：（１’−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１７）の調製：
ステップ２．８：１−ブタノール（５ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（７５ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、１．０当量）中ＩＮＴ−８−１（０．２００ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、１当量）およびＩＮＴ−７−１１（０．２２１ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いたＡ−１２による反応によって、（１’−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（０．６２ｇ、約２０％）がもたらされる。ＴＬＣ系：２：３ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル、Ｒｆ：０．５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｓ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ，８Ｈ）、１．２０（ｓ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，２Ｈ）。ＵＰＬＣ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．０
【０１７３】
Ａ−１８：２−（２−（６’−（モルホリン−４−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１８）の調製：
ステップ２．８：ｎ−ブタノール（５ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）中ＩＮＴ−７−１２（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＮＴ−８−１（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いたＡ−１２による反応によって、２−（２−（６’−（モルホリン−４−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、約３２％）が白色固体として得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（７：３）、Ｒｆ：０．６。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ，８Ｈ）、１．２６〜１．１０（ｍ，４Ｈ）。ＵＰＬＣ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３７．９
【０１７４】
Ａ−１９：（１’−（５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１９）の調製
ステップ２．８：１−ブタノール（５ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（８７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）中ＩＮＴ−７−１３（２３４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＮＴ−８−１（２３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いたＡ−１２による反応によって、（１’−（５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（４８ｍｇ、約１１％）が灰白色固体として得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（５：５）、Ｒｆ：０．４５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０〜６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ，８Ｈ）、１．２７〜１．１５（ｍ，４Ｈ）。ＵＰＬＣ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．９
【０１７５】
Ａ−２０：３−フルオロ−２−（２−（６’−（モルホリン−４−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（化合物２０）の調製
ステップ２．８：ｎ−ブタノール（５ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）中ＩＮＴ−７−１４（１３５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＮＴ−８−１（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いたＡ−１２による反応によって、３−フルオロ−２−（２−（６’−（モルホリン−４−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、約１９％）が灰白色固体として得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（７：３）、Ｒｆ：０．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７１〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ，８Ｈ）、１．２８〜１．１０（ｍ，４Ｈ）。ＵＰＬＣ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．０
【０１７６】
Ａ−２１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（６’−（モルホリン−４−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（化合物２１）の調製：
ステップ２．８：１−ブタノール（５ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（７５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）中ＩＮＴ−７−１５（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＮＴ−８−１（２９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いたＡ−１２による反応によって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（６’−（モルホリン−４−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、約１６％）が淡茶色固体として得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（５：５）、Ｒｆ：０．１５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｓ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ，８Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．２７〜１．０６（ｍ，４Ｈ）。ＵＰＬＣ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．４
【０１７７】
Ａ−２２：４−フルオロ−３−（２−（６’−（モルホリン−４−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（化合物２２）の調製：
ステップ２．８：ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）中ＩＮＴ−８−１（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＮＴ−７−１６（２１７ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いたＡ−１２による反応によって、４−フルオロ−３−（２−（６’−（モルホリン−４−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（６５ｍｇ、約２０％）が灰白色固体として得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（７：３）、Ｒｆ：０．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ，８Ｈ）、１．２３〜１．１５（ｍ，２Ｈ）。ＵＰＬＣ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．９．
【０１７８】
Ａ−２３：（１’−（５−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物２３）の調製：
ステップ２．８：１−ブタノール（５ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（６８ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、１．２当量）中ＩＮＴ−７−１７（１６０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩＮＴ−８−１（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いたＡ−１２による反応によって、（１’−（５−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（６０ｍｇ；約３１％）が得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（１：１）、Ｒｆ：０．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８４〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ，８Ｈ）、１．２８〜１．１１（ｍ，４Ｈ）。ＵＰＬＣ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８．９
【０１７９】
化合物２４〜１７９を、適当な中間体を用いて、Ａ−２３に記載されるのと同様の方法で調製した。
【０１８０】
Ａ−２５：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１’−（５−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（化合物２２４）の調製：
【０１８１】
【化２６】
0006738795.tif 000077
ステップ６．１（ＩＮＴ−１５の合成）：ＩＮＴ−９（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１当量）のｎ−ＢｕＯＨ（７０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ、５当量）および５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５．７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。次いで、反応混合物を密閉管中１４０℃で４８時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物をＣＣによって精製した。溶出した化合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶によってさらに精製すると、メチル１’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート（２．３ｇ、２６％）が白色固体として得られた。
ステップ６．２（ＩＮＴ−１８の合成）：メチル１’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート（３ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１．６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、ＲＭを減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られた。粗生成物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で水層を酸性化した後、固体を溶媒から析出させた。固体を、焼結漏斗を通して濾過し、減圧下で乾燥させた。固体をＥｔ２Ｏ−ペンタンを用いて磨砕すると、１’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボン酸（３．５ｇ、７２％）が白色固体として得られた。
ステップ６．３：１’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボン酸（２．７ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＴＵ（３．０１ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＮＭＭ（１．５７ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ、２当量）および２−メチルアミノ−エタノール（１．７６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、ＲＭを氷水（４００ｍｌ）でクエンチし、固体を析出させた。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に再溶解した。化合物のＥｔＯＡｃ溶液を水（２×４００ｍｌ）、食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られた。粗生成物をＥｔ２Ｏ−ヘキサンを用いて磨砕すると（３回）、１’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（２．７ｇ、８７％）が白色固体として得られた。
ステップ６．４：１’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（２．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン中溶液に、ＫＯＡＣ（０．９１２ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびビスピナコラトジボラン（３．１４ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液をＡｒで２０分間脱気し、引き続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間還流した。反応が完了した後、ＲＭを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させると粗Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド５ｇが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ６．５：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（０．４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２４２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３当量）、２−ブロモ−４−メトキシピリジン（０．２６７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、Ａｒで５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、混合物を１６時間加熱還流した。反応が完了した後、ＲＭをセライトベッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物をＣＣによって精製すると、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１’−（５−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（０．０９２ｇ、２４％）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４〜１．２２（４Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．５１（２Ｈ）、３．５２〜５．５５（１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．７０〜４．８０（１Ｈ）、６．８５〜６．８７（１Ｈ）、６．９３〜６．９７（２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４６〜８．４８（１Ｈ）、９．２９（ｓ，２Ｈ）。
【０１８２】
Ａ−２６：Ｎ−（２−（２−（６’−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド・ＨＣｌ（化合物２７９）の調製
【０１８３】
【化２７】
0006738795.tif 000078
ステップ５．１（ＩＮＴ−１７の合成）：ＩＮＴ−１５（０．６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（０．４９１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびビスピナコラトジボラン（０．５０９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．１２当量）を添加した。溶液をＡｒで２０分間脱気し、引き続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（６８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間還流した。反応が完了した後、ＲＭを、焼結物を通して濾過し、減圧下で蒸発させると粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ５．２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中メチル１’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレートに、Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド（０．５４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（２Ｍ）（０．４６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。反応混合物をＡｒで脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を室温で添加し、反応混合物を１１０℃でさらに１６時間加熱した。反応が完了した後、ＲＭを、焼結物を通して濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させると粗生成物が得られ、これをＣＣによって精製すると、メチル１’−（５−（４−アセトアミドピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート（３００ｍｇ、４３％）が茶色固体として得られた。
ステップ２．３：メチル１’−（５−（４−アセトアミドピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（９６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加した。ＲＭを室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られた。粗生成物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で水層を酸性化した後、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させると粗生成物が得られた。固体をＥｔ２Ｏ−ペンタンを用いて磨砕すると、１’−（５−（４−アセトアミドピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボン酸（０．２３５ｇ、９８％）が白色固体として得られた。
ステップ２．４：１’−（５−（４−アセトアミドピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボン酸（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＴＵ（０．２４ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＮＭＭ（０．１２６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２当量）および２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２３ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、１当量）を室温で添加した。次いで、ＲＭを室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷水（４０ｍＬ）でクエンチし、固体を析出させた。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解した。所望の化合物のＥｔＯＡｃ溶液を水（２×４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をＥｔ２Ｏ−ヘキサン（３×）を用いて磨砕すると、ｔｅｒｔ−ブチル５−（１’−（５−（４−アセトアミドピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．３５ｇ、９６．９％）が白色固体として得られた。Ｂｏｃ基を除去するために、ｔｅｒｔ−ブチル５−（１’−（５−（４−アセトアミドピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）に１，４−ジオキサン−ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）を室温で添加した。反応を６時間攪拌して続けた。反応が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発させると粗生成物が得られ、これを、Ｅｔ２Ｏを用いて磨砕すると、化合物Ｎ−（２−（２−（６’−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミドがＨＣｌ塩（６０ｍｇ、７３％）として白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝３７３Ｋ）：δ１．１６〜１．２６（４Ｈ）、１．９１〜１．９４（１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．３６（１Ｈ）、３．４７〜４．５１（１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．４３〜４．４５（１Ｈ）、４．７２〜４．７４（１Ｈ）、６．８９〜６．９１（１Ｈ）、７．１４〜７．１７（１Ｈ）、７．５５〜７．５７（１Ｈ）、８．１１〜８．１２（１Ｈ）、８．５１〜８．５３（１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．９０〜８．９８（１Ｈ）、９．１３（ｓ，２Ｈ）、９．３２〜９．３７（１Ｈ）、１０．３０〜１０．３３（１Ｈ）。
【０１８４】
Ａ−２７：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１’−（５−（５−メチルピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（化合物２９０）の調製
ステップ６．４：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（０．３ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、１当量）のイソアミルアルコール（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ中溶液に、トリフルオロ−メタンスルホン酸５−メチル−ピリダジン−３−イルエステル（０．１９３ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（０．２７５ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。反応混合物をＡｒで脱気した後、Ａｔａｐｈｏｓ（４７．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加し、反応混合物を８０℃でさらに１６時間加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を、焼結物を通して濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１’−（５−（５−メチルピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（７０ｍｇ、２５％）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，）：δ１．１５〜１．２３（４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜３．６５（３Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．７６〜４．７９（１Ｈ）、６．８６〜６．８９（１Ｈ）、６．９８〜７．００（１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，２Ｈ）。
【０１８５】
Ａ２８：（１’−（５−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物２０５）の調製
【０１８６】
【化２８】
0006738795.tif 000079
ステップ６．２：１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−３，３−スピロシクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１．５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、ＮＭＭ（０．９４ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．６６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．１３ｍＬ）を添加した。ＲＭを室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈した。現れた固体沈殿を濾過し、ＤＣＭに溶解し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を蒸発させると、［１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−３，３−スピロシクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンが灰白色固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
ステップ３．２：（１’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦおよび水（２０ｍＬ、４：１）中攪拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、Ａｒで１５分間脱気し、４５℃に加温した。（５−アセチルチオフェン−２−イル）ボロン酸（０．１７２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｔＢｕ３ＰＨＢＦ４（１．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．００５当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．０４４当量）を４５℃で添加し、再度Ａｒで１０分間脱気した。ＲＭを同じ温度で１時間攪拌した。ＲＭを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄すると、１−（５−（２−（６’−（モルホリン−４−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（３００ｍｇ、約９０％）が淡緑色固体として得られた。
１−（５−（２−（６’−（モルホリン−４−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（０．３ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、−１０℃でＥｔ２Ｏ中ＭｅＭｇＩ（２Ｍ）溶液（０．３２ｍＬ、０．９７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温で３時間攪拌した。ＲＭを０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル分取ＴＬＣによって精製すると、（１’−（５−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（０．０５０ｇ、約１６％）が薄緑色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８７〜６．５８（ｍ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．７１〜３．４９（ｍ，８Ｈ）、１．５３（ｓ，６Ｈ）、１．２６〜１．０７（ｍ，４Ｈ）。
【０１８７】
Ａ２９：（Ｒ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（１’−（５−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）メタノン（化合物３３５）の調製
【０１８８】
【化２９】
0006738795.tif 000080
ステップ６．４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌脱気溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７１１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（５５９ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。ＲＭをＡｒで１０分間脱気し、１００℃で１６時間攪拌した。ＲＭを室温に冷却させ、セライトベッドを通して濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させると、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．１ｇ、粗生成物）が暗茶色油として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ６．５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦおよびＨ２Ｏ（２０ｍＬ、４：１）中攪拌溶液に、２−ブロモ−４−シクロプロピルピリジン（２１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．７当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、Ａｒで１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、（ｔＢｕ）３ＰＨＢＦ４（２４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、再度Ａｒで１０分間脱気した。ＲＭを５０℃で２時間攪拌し、室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で蒸発させた。粗生成物をＣＣによって精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１’−（５−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（２６０ｍｇ、約２６％）が灰白色固体として得られた。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１’−（５−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。ＲＭを室温で２時間攪拌した。ＲＭを蒸発させ、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いて分取ＴＬＣによって精製すると、（Ｒ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（１’−（５−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）メタノン（７５ｍｇ約３５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．０７〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．７０〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．１９〜１．０５（ｍ，４Ｈ）、０．９５〜０．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０１８９】
Ａ３０：１’−（５−（４−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（化合物３６１）の調製
【０１９０】
【化３０】
0006738795.tif 000081
ステップ６．５：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（０．４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン（０．２１７ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（２Ｍ）（１．３ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。ＲＭを脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を室温で添加し、反応混合物を１００℃でさらに１６時間加熱した。反応が完了した後、ＲＭを、焼結物を通して濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させると粗生成物が得られ、これをＳＦＣ精製によって精製すると、１’−（５−（４−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（０．３５ｇ、８６％）が白色固体として得られた。
１’−（５−（４−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（０．３ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、１当量）のイソアミルアルコール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．０８３ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（０．２６７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。反応混合物を脱気した後、Ａｔａｐｈｏｓ（０．０４５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．０１当量）を室温で添加し、ＲＭを１００℃でさらに１６時間加熱した。反応が完了した後、ＲＭを、焼結物を通して濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させると粗生成物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ精製によって精製すると、１’−（５−（４−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（０．１１３ｇ、３７％）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｂｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｂｓ，１Ｈ）、１．２２（ｓ，２Ｈ）、１．１３（ｓ，２Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．９１（ｓ，２Ｈ）。
【０１９１】
Ａ３１：（１’−（５−（４−（メチルスルフィニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物３４４）の調製
【０１９２】
【化３１】
0006738795.tif 000082
ステップ５．２：メチル１’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート（１．８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ）（６．６３ｍＬ、１３．２６７ｍｍｏｌ、３当量）および２−ブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジン（０．９９３ｇ、４．８６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。溶液をＡｒで２０分間脱気し、引き続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５５ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間還流した。反応が完了した後、ＲＭを水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させると粗生成物が得られ、これをＣＣによって精製すると、メチル１’−（５−（４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート（０．７６ｇ、４２．６％）が茶色固体として得られた。
ステップ２．３：メチル１’−（５−（４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート（０．７６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．３９５ｇ、９．４ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。ＲＭを室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、ＲＭを減圧下で蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で水層を酸性化した後、固体を溶媒から析出させた。固体を、焼結漏斗を通して濾過し、減圧下で乾燥させた。固体を、Ｅｔ２Ｏ−ペンタンを用いて磨砕すると、１’−（５−（４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボン酸（０．７１ｇ、９７％）が白色固体として得られた。
ステップ２．４：１’−（５−（４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボン酸（０．７１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＴＵ（０．７０１ｇ、２．１８４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＮＭＭ（０．３９５ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ、２当量）およびモルホリン（０．４７２ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、ＲＭを氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、固体を析出させた。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再溶解した。所望の化合物のＥｔＯＡｃ溶液を水（２×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンを用いて磨砕すると（３回）、（１’−（５−（４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（０．６９ｇ、８２．６％）が白色固体として得られた。（１’−（５−（４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（０．２９ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．０９８ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、０．９当量）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、（１’−（５−（４−（メチルスルフィニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（０．１３ｇ、４３．３％）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｓ，２Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．４６〜３．６２（ｂｓ，８Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、１．１４〜１．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０１９３】
Ａ３２：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−１’−（５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（化合物３２０）の調製
【０１９４】
【化３２】
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ステップ５．２：メチル１’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート（１ｇ、２．４５７ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ）（３．７ｍＬ、７．３７１ｍｍｏｌ、３当量）および２−ブロモ−ピリジン（０．２４ｍＬ、２．４５７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。溶液をＡｒで２０分間脱気し、引き続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４ｇ、０．１２３７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１６時間還流した。反応が完了した後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、これをＣＣによって精製すると、メチル１’−（５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート（０．７ｇ、８０％）が茶色固体として得られた。
ステップ２．３：メチル１’−（５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート（１ｇ、２．７９３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．５８６ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。ＲＭを室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、ＲＭを減圧下で蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で水層を酸性化した後、固体を溶媒から析出させた。固体を、焼結漏斗を通して濾過し、減圧下で乾燥させた。固体を、Ｅｔ２Ｏ−ペンタンを用いて磨砕すると、１’−（５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボン酸（０．７ｇ、７２．９％）が白色固体として得られた。
ステップ２．４：１’−（５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボン酸（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＴＵ（０．１９ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＮＭＭ（０．２１ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ、４当量）および２−メチルアミノ−アセトアミド（０．０７ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。次いで、ＲＭを室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、ＲＭを氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、固体を析出させた。固体を濾別し、固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再溶解した。所望の化合物のＥｔＯＡｃ溶液を水（２×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンを用いて磨砕すると（３回）、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−１’−（５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキサミド（０．０９ｇ、５０％）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．８４〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，１Ｈ）、１．１４〜１．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０１９５】
Ｂ−１．ステップ１．１によるＩＮＴ−１誘導体の調製
【０１９６】
【化３３】
0006738795.tif 000084
Ｂ−１ａ：６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（ＩＮＴ−１−１）の調製
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１５８ｍＬ、３９６ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で６−ブロモインドリン−２−オン（２１．０ｇ、９９ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＨ（２９．４ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２２５ｍＬ）中攪拌および冷却（−４０℃）懸濁液に滴加した。添加中、温度を−２０℃未満に維持する。添加が完了した後、温度を０℃に加温させ、次いで、１０℃未満の温度を維持しながら、１，２−ジブロモエタン（２５．６ｍＬ、２９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で低体積（約７５ｍＬ）に濃縮した。
残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、二相性混合物を激しく攪拌した。４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（約５０ｍＬ）をゆっくり添加することによって、溶液のｐＨを値５にもっていった。二相系に現れた固体を除去するために、二相系を、ガラスフィルタを通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）ですすぎ、回収し、風乾すると第１のバッチのＩＮＴ−１が蒼白色固体（１３．９９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、５９．３％）として得られた。
濾液層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を留去した。粘性の暗褐色残渣を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を用いて室温で５分間攪拌した。次いで、攪拌しながら、懸濁液をヘプタン（７５ｍＬ）でゆっくり希釈すると再度固体が得られ、これを濾別し、ヘプタン（１０ｍＬ）ですすぎ、回収し、風乾すると、第２のバッチのＩＮＴ−１（１）が茶色固体（６．０４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、２５．６％）として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２３８／２４０、実測値：２３８／２４０、モノ−Ｂｒ同位体パターンが観察された。
Ｂ−１ｂ：６’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（ＩＮＴ−１−２）の調製
１，２−ジブロモエタンの代わりに、１，３−ジブロモプロパン（１４．４ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を使用するだけで、化合物ＩＮＴ−１−１について記載されるのと同様の様式で化合物ＩＮＴ−１−２を調製した。６’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オンを淡オレンジ色固体（５．５４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、４０％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２５２／２５４、実測値：２５２／２５４、モノ−Ｂｒ同位体パターンが観察された。
ＩＮＴ−１−３の調製もＩＮＴ−１−１およびＩＮＴ−１−２と同様の様式である。
【０１９７】
Ｂ−２．ステップ１．２によるＩＮＴ−２誘導体の調製
【０１９８】
【化３４】
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Ｂ−２ａ：６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン（ＩＮＴ−２−１）の調製
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．４Ｍ、５６ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下でインドリノンＩＮＴ−１（１）（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中攪拌および冷却（０℃）懸濁液に滴加した。添加が完了した後、混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（５．１ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５．１ｍＬ）および再度水（１５．３ｍＬ）を慎重に添加してクエンチした。濃厚な白色沈殿が形成され、これを、セライトを通して濾別した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）でよくすすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％→７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、インドリンＩＮＴ−２（１）（７．００ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、７４％）が蒼白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２２４／２２６、実測値：２２４／２２６、モノ−Ｂｒ同位体パターンが観察された。
Ｂ−２ｂ：６’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン（ＩＮＴ−２−２）の調製：
化合物ＩＮＴ−２−２を化合物ＩＮＴ−２−１について記載されるのと同様の様式で調製した。６’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリンを淡赤色油（４．２６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、８２％）として単離した。粗生成物を次の反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２３８／２４０、実測値：２３８／２４０、モノ−Ｂｒ同位体パターンが観察された。
ＩＮＴ−２−３の調製もＩＮＴ−２−１と同様の様式である。
【０１９９】
Ｂ−３．ステップ１．３によるＩＮＴ−３誘導体の調製
【０２００】
【化３５】
0006738795.tif 000086
Ｂ−３ａ：（ＩＮＴ−３−１）１−（６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エタノンの調製
ＡｃＣｌ（２．１７ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液を、インドリンＩＮＴ−２−１（６．５０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．４３ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０８９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中攪拌および冷却（０℃）溶液に滴加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させると、１−（６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エタノンが淡茶色固体（７．０９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、９２％）として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２６６／２６８、実測値：２６６／２６８、モノ−Ｂｒ同位体パターンが観察された。
Ｂ−３ｂ．ＩＮＴ−３−２：１−（６’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エタノンの調製
ＩＮＴ２−１の代わりにＩＮＴ−２−２を使用しただけで、化合物ＩＮＴ−３−１について記載されるのと同様の様式で、化合物ＩＮＴ−３−２を調製した。
１−（６’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エタノンを無色固体（３．３０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、６６％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２８０／２８２、実測値：２８０／２８２、モノ−Ｂｒ同位体パターンが観察された。
ＩＮＴ−３−３の調製もＩＮＴ−３−１およびＩＮＴ−３−２と同様の様式である。
【０２０１】
Ｂ−４．ステップ１．４によるＩＮＴ−４誘導体の調製
【０２０２】
【化３６】
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Ｂ−４ａ．ＩＮＴ−４−１：１−（６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エタノンの調製
オートクレーブ中のアミドＩＮＴ−３−１（９．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）／乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物中溶液にＣＯガスを１０分間徹底的に流した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．６４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をニートで添加し、反応混合物に再度ＣＯガスを５分間流した。オートクレーブを閉じ、４０ｂａｒのＣＯ圧力下、１００℃で３日間攪拌した。冷却させ、圧力解放した後、反応混合物を減圧下で低体積（約４０ｍＬ）に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、室温で５分間空気を攪拌懸濁液に通して泡立たせた。懸濁液を、セライトを通して濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でよくすすいだ。合わせた濾液を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０％→８５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、第１のバッチの１−（６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エタノン（６．２２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、７１％）が淡赤色固体として得られた。残留出発材料ＩＮＴ−３−１も含有する混合生成物分画を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０％→８５％ＥｔＯＡｃ）によって再度精製すると、第２のバッチのメチルエステル１−（６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エタノン（１．０１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１２％）が蒼白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２４６、実測値：２４６。
Ｂ−４ｂ．ＩＮＴ−４−２：メチル１’−アセチルスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレートの調製
化合物ＩＮＴ−４−２を、化合物ＩＮＴ−４−１について記載されるのと同様の様式で調製した。メチル１’−アセチルスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレートを蒼白色固体（３．１１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、８２％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２６０、実測値：２６０。
ＩＮＴ−４−３の調製もＩＮＴ−４−１およびＩＮＴ−４−２と同様の様式である。
【０２０３】
Ｂ−５．ステップ１．５によるＩＮＴ−５誘導体の調製
【０２０４】
【化３７】
0006738795.tif 000088
ＩＮＴ−５−１：１’−アセチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボン酸の調製
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の水（７．５ｍＬ）中溶液を、室温でメチルエステルＩＮＴ−４−１（６．５０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）中攪拌溶液に添加し、混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で低体積（約１５ｍＬ）に濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で水溶液を約ｐＨ５に中和した。濃厚な蒼白色沈殿が形成された。固体を濾別し、水（１０ｍＬ）ですすぎ、真空オーブン中、４０℃で乾燥させると、１’−アセチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−カルボン酸（６．０７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、９９％）が蒼白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−について計算値：２３０、実測値：２３０。
化合物ＩＮＴ−５−２およびＩＮＴ−５−３をそれぞれ、化合物ＩＮＴ−５−１について記載されるのと同様の様式で調製することができる。
【０２０５】
Ｂ−６．ステップ１．６によるＩＮＴ−６誘導体の調製
【０２０６】
【化３８】
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ＩＮＴ−６−１：１−（６’−（モルホリン−４−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エタノンの調製
ＥＤＣｌ（６．５２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．２４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、室温で酸ＩＮＴ−５−１（７．１５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３．２５ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に添加し、混合物を５時間攪拌した。反応混合物を低体積に濃縮し、０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、次いで、低体積（約２０ｍＬ）に濃縮した。濃厚な沈殿が形成された。固体を濾別し、ヘプタン（２×１０ｍＬ）ですすぎ、風乾すると、第１のバッチのアミドＩＮＴ−６−１（６．６６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、７２％）が蒼白色固体として得られた。合わせた濾液を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０％→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、第２のバッチのアミドＩＮＴ−６−１（０．４０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、４％）が蒼白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：３０１、実測値：３０１。
化合物ＩＮＴ−６−２およびＩＮＴ−６−３をそれぞれ、化合物ＩＮＴ−６−１について記載されるのと同様の様式で調製することができる。
【０２０７】
Ｂ−７．ＩＮＴ−７−誘導体（１）の調製：
Ｂ−７ａ：２−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン（ＩＮＴ−７−１）
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１０．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（７．２３ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６．５１ｇ、７８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＥ（１６０ｍＬ）／水（４０ｍＬ）に溶解した。溶液をＡｒで１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液に空気を通して泡立たせ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５％→２５％ＥｔＯＡｃ、化合物がシリカ上にコーティングされる）による精製によって、ある少量の不純物を含む生成物が得られた。Ｅｔ２Ｏを用いた磨砕によって、最終化合物ＩＮＴ−７−１（５．６０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、５２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２０９、実測値：２０９。
Ｂ−７ｂ：２−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピリミジン（ＩＮＴ−７−２）
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（６００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、（２−クロロフェニル）ボロン酸（４８５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４９３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）中アルゴンを流した混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１８時間攪拌した。白色沈殿が形成された。水を添加すると、灰白色沈殿が残っていた。固体を濾別し、水で洗浄し、風乾した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５％→２５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ピリミジンＩＮＴ−７（２）（５０４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、７２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２２５、実測値：２２５。
Ｂ−７ｃ：２−クロロ−５−フェニルピリミジン（ＩＮＴ−７−３）
以下の反応物質を用いて、Ｂ−７ｂに記載される方法により調製した：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）中５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（６００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３７８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４９３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）によって、ＩＮＴ−７−３（４１２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、７０％）が灰白色固体として得られる。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：１９１、実測値：１９１。
Ｂ−７ｄ：２−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（ＩＮＴ−７−４）
以下の反応物質を用いて、Ｂ−７ｂに記載される方法により調製した：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）中５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（６００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４９０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４９３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）によって、ＩＮＴ−７−４（４５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、６４％）が灰白色固体として得られる。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２２７、実測値：２２７。
Ｂ−７ｅ：２−クロロ−５−（２−フルオロベンジル）ピリミジン（ＩＮＴ−７−５）
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（５８６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（７００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をＴｏｌ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、引き続いてＨ２Ｏ（５ｍＬ）中Ｎａ２ＣＯ３（３９２ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％→５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ＩＮＴ−７−５（５９１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、７２％）が白色結晶として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２２３、実測値：２２３。
Ｂ−７ｆ：２−クロロ−５−ｏ−トリルピリミジン（ＩＮＴ−７−６）
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）、ｏ−トリルボロン酸（０．７０４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサンおよび水（４０ｍＬ、４：１）中攪拌溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（３．３６ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、Ａｒで１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、再度アルゴンで１５分間脱気した。ＲＭを２時間９０℃に加熱した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてｐｅｔエーテル中１０％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製すると、ＩＮＴ−７−６（０．４００ｇ、約４０％）が得られた。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（２：３）、Ｒｆ：０．４。
Ｂ−７ｇ：２−クロロ−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン（ＩＮＴ−７−７）
以下の反応物質を用いて、Ｂ−７ｆに記載される方法により調製した：１，４−ジオキサン／水（２０ｍＬ、４：１）中５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）、２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３６ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９９ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）によって、ＩＮＴ−７−７（０．４４０ｇ、約３１％）が得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（１：４）、Ｒｆ：０．６５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．５３（ｍ，２Ｈ）。
Ｂ−７ｈ：２−クロロ−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン（ＩＮＴ−７−８）
以下の反応物質を用いて、Ｂ−７ｆに記載される方法により調製した：１，４−ジオキサン／水（２０ｍＬ、４：１）中５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（０．５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１当量）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．４９１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）によって、ＩＮＴ−７−８（０．３ｇ、約４５％）が得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（２：３）、Ｒｆ：０．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｓ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｂ−７ｉ：２−クロロ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン（ＩＮＴ−７−９）
以下の反応物質を用いて、Ｂ−７ｆに記載される方法により調製した：室温で、１，４−ジオキサン／水（２０ｍＬ、４：１）中５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（０．６３５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（０．４９９ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３７９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１当量）によって、ＩＮＴ−７−９（０．３ｇ、約４０％）が得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（１：９）、Ｒｆ：０．３５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．３６（ｍ，１Ｈ）。
Ｂ−７ｊ：２−クロロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリミジン（ＩＮＴ−７−１０）
以下の反応物質を用いて、Ｂ−７ｆに記載される方法により調製した：１，４−ジオキサン／水（２０ｍＬ、４：１）中５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（０．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．４３９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）によって、ＩＮＴ−７−１０（０．４７５ｇ、約７７％）が得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（３：７）、Ｒｆ：０．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ−７ｋ：２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン（ＩＮＴ−７−１１）
以下の反応物質を用いて、Ｂ−７ｆに記載される方法により調製した：１，４−ジオキサン／水（２０ｍＬ、４：１）中５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（０．５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１当量）、２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．４４０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４９ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、０．０５当量）によって、ＩＮＴ−７−１１（０．４７５ｇ、約７７％）が得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（３：７）、Ｒｆ：０．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ−７ｍ：２−（２−クロロピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（ＩＮＴ−７−１２）
以下の反応物質を用いて、Ｂ−７ｆに記載される方法により調製した：ＴＨＦおよび水（２０ｍＬ、４：１）中５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（０．２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．３１２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、２．２当量）、２−シアノフェニルボロン酸（０．１８２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．００５当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．０４４当量）によって、ＩＮＴ−７−１２（０．１ｇ、約４９％）が得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（１：４）、Ｒｆ：０．２５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，２Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．６９（ｍ，１Ｈ）。
Ｂ−７ｎ：２−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピリミジン（ＩＮＴ−７−１３）
以下の反応物質を用いて、Ｂ−７ｆに記載される方法により調製した：１，４−ジオキサンおよび水（２０ｍＬ、４：１）中５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１当量）、２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（０．８８ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３６ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４によって、ＩＮＴ−７−１３（０．４ｇ、約３３％）が得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（１：４）、Ｒｆ：０．６５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ−７ｏ：２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（ＩＮＴ−７−１４）
以下の反応物質を用いて、Ｂ−７ｆに記載される方法により調製した：室温で、ＴＨＦ／水（１０ｍＬ、４：１）中５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（０．３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．４７０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、２．２当量）、２−シアノ−６−フルオロフェニルボロン酸（０．２８２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．００５当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．０４当量）によって、ＩＮＴ−７−１４（０．１３５ｇ、約３７％）が得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（４：６）、Ｒｆ：０．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．７６（ｍ，２Ｈ）。
Ｂ−７ｐ：２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（ＩＮＴ−７−１５）
ステップ１：化合物５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１当量）、２−ボロノ−安息香酸（１．５４ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４−ジオキサン／水（３０ｍＬ、４：１）中攪拌溶液に、Ａｒで１５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９ｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。ＲＭを９０℃で４時間攪拌し、室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。１Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性化すると（約ｐＨ６）、固形沈殿が得られた。沈殿した固体を濾過し、ｐｅｔエーテル（２０ｍＬ）で洗浄すると、カルボン酸中間体（０．６００ｇ、約３３％）が得られた。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（１：１）、Ｒｆ：０．１０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１２（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，２Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：中間体２−（２−クロロピリミジン−５−イル）安息香酸（２５０ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（２．０ｍＬ）を添加し、４０℃で２時間攪拌した。ＲＭをＮ２下で蒸発させ、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン．ＨＣｌ（１７４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で１時間攪拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し（約ｐＨ８）、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で蒸発させると、ＩＮＴ−７−１５（２００ｍｇ、約７２％）が得られた。粗生成物を精製することなく次のステップにもっていった。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（５：５）、Ｒｆ：０．５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｓ，２Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ−７ｑ：３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル（ＩＮＴ−７−１６）
以下の反応物質を用いて、Ｂ−７ｆに記載される方法により調製した：ＴＨＦ／水（１０ｍＬ、４：１）中５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（０．３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．４７０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、２．２当量）、５−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸（０．２８２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．００５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．０４当量）によって、ＩＮＴ−７−１６（０．１３５ｇ、約３７％）が得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（２：３）、Ｒｆ：０．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．７２〜７．６６（ｍ，１Ｈ）。
Ｂ−７ｒ：２−クロロ−５−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン（ＩＮＴ−７−１７）
以下の反応物質を用いて、Ｂ−７ｆに記載される方法により調製した：１，４−ジオキサン／水（１０ｍＬ、４：１）中５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（４６７ｍｇ、２．４１５ｍｍｏｌ、１当量）、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５００ｍｇ、２．４１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ、７．２４６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７８ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、０．１当量）によって、ＩＮＴ−７−１７（３００ｍｇ、約６０％）が得られる。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル（１：９）、Ｒｆ：０．５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８４（ｓ，２Ｈ）、７．７７〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０２０８】
Ｂ−８．ステップ１．７によるＩＮＴ−８誘導体の調製
ＩＮＴ−８−１：モルホリノ（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）メタノンの調製
【０２０９】
【化３９】
0006738795.tif 000090
濃ＨＣｌ（７５ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）を、室温でアミドＩＮＴ−６−１（６．８５ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）中攪拌溶液にゆっくり添加した。次いで、反応混合物を５０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で約ｐＨ５に中和した。揮発性物質を減圧下で除去した。水性残渣をＥｔＯＡｃ（１×２５０ｍＬ＋２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ中０％→７．５％ＭｅＯＨ）による精製によって、ＩＮＴ−８−１が淡黄色固体（４．３１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、７３％）として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２５９、実測値：２５９。
一般式ＩＮＴ−８の他の化合物を、適当なＩＮＴ−６誘導体で始めて同様の様式で調製することができる。
【０２１０】
Ｂ−９．ステップ２．１によるＩＮＴ−９誘導体の調製
Ｂ−９−２：メチルスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレートの調製
【０２１１】
【化４０】
0006738795.tif 000091
濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）中溶液を、室温でメチルエステルＩＮＴ−４−２（０．５０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。次いで、混合物を還流下で１時間加熱した。室温に冷却した後、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を慎重に添加して混合物を約ｐＨ７に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％→５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ＩＮＴ−９−２（３０２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、７２％）が蒼白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２１８、実測値：２１８。
一般式ＩＮＴ−８の他の化合物を、適当なＩＮＴ−６誘導体で始めて同様の様式で調製することができる。
【０２１２】
Ｂ−１０．ステップ２．２によるＩＮＴ−１０誘導体の調製
ＩＮＴ１０−２：メチル１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−６’−カルボキシレート
【０２１３】
【化４１】
0006738795.tif 000092
ＩＮＴ−９−２（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ピリミジンＩＮＴ−７−１（３１７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８１０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）／ＣＦ３−Ｔｏｌ（０．５ｍＬ）の混合物中溶液に室温でＡｒを１０分間徹底的に流した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％→５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ＩＮＴ−１０−２（２９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５４％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：３９０、実測値：３９０。
一般式ＩＮＴ−１０の他の化合物を、適当なＩＮＴ−９およびＩＮＴ−７誘導体で始めて同様の様式で調製することができる。
【０２１４】
Ｂ−１１．ステップ２．３によるＩＮＴ−１１誘導体の調製
ＩＮＴ−１１−２：１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−６’−カルボン酸
【０２１５】
【化４２】
0006738795.tif 000093
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中溶液を、室温でメチルエステルＩＮＴ−１０−２（２９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に添加し、混合物を５０℃で６時間攪拌した。混合物を水（３．０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で水溶液を約ｐＨ５に中和した。濃厚な蒼白色沈殿が形成された。固体を濾別し、水（２×２．０ｍＬ）ですすぎ、真空オーブン中４０℃で乾燥させると、カルボン酸ＩＮＴ−１１−２（２６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、９３％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−について計算値：３７６、実測値：３７６。
一般式ＩＮＴ−１０の他の化合物を、適当なＩＮＴ−９およびＩＮＴ−７誘導体で始めて同様の様式で調製することができる。
【０２１６】
（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（１０７）の合成
【０２１７】
【化４３】
0006738795.tif 000094
ステップ１：６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン下０℃でＮａＨ（油中６０％分散体、７．１２ｇ、１７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中攪拌懸濁液に滴加すると、ガス発生が観察された。添加が完了した後、１，２−ジブロモエタン（７．６７ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴加する前に混合物を１５分間攪拌した。添加中もガス発生が起こる。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その後、材料をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を水（３×）および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。混合物をＥｔ２Ｏ中で磨砕すると、濾過後に、６’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２．８１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、４９％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：１９５、実測値：１９５。
ステップ２：（６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］；ＩＮＴ−２−４）
インドリノン６’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３．７８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中２．４Ｍ、１２．１ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）９ｍＬでクエンチした。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をセライト上で濾過し、濾液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固すると、インドリンＩＮＴ−２−４（２．３１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、６６％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：１８１、実測値：１８１。
ステップ３：（１−（６’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）エタノン；ＩＮＴ−３−４）
ＡｃＣｌ（１．００ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を、インドリンＩＮＴ−２−４（２．３１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中攪拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５％→１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、化合物ＩＮＴ−３−４（２．５８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、９１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２２３、実測値：２２３。
ステップ４：（メチル１’−アセチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−６’−カルボキシレート；ＩＮＴ−４−４）
オートクレーブ中のインドリンＩＮＴ−３−４（２．５８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．９２ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物中溶液にＮ２を１０分間徹底的に流した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８４３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。オートクレーブを閉じ、ＣＯガスを用いて３５ｂａｒに加圧した。次いで、反応混合物を攪拌し、１１０℃で週末の間加熱し、ＣＯの圧力を４２ｂａｒに増加させた。オートクレーブを室温に冷却し、通気してＣＯガスを解放し、Ｎ２を流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％→１００％ＥｔＯＡｃ、引き続いてＣＨ２Ｃｌ２中０％→５％ＭｅＯＨ）による精製によって、メチルエステルＩＮＴ−４−４（１．１４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、４０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２４７、実測値：２４７。
ステップ５：（１’−アセチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−６’−カルボン酸；ＩＮＴ−５−４）
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２０ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を、メチルエステルＩＮＴ−４−４（１．１０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中攪拌懸濁液に添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で水溶液を約ｐＨ５に中和した。沈殿が形成された。固体を濾別し、水（１０ｍＬ）ですすぎ、風乾した。水層を部分的に濃縮し、静置すると結晶が形成し、これを濾別した。両固体を合わせ、真空ストーブで乾燥させると、カルボン酸ＩＮＴ−５−４と１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−６’−カルボン酸（７６３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、７４％）の混合物が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２３３、実測値：２３３。これを次のステップにそのまま使用した。
ステップ６：（１’−アセチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−６’−カルボン酸；ＩＮＴ−６−４）
ＥＤＣｌ（６８６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２２．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、室温で、カルボン酸ＩＮＴ−５−４、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−６’−カルボン酸（７５５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）とモルホリン（３４１μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（６ｍＬ）中攪拌溶液にニートで添加した。反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。その後、混合物を減圧下で低体積に濃縮した。残渣を１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に分配した。水層を再度ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、次いで、濃縮すると、ＩＮＴ−６−４（１７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１８％）がオレンジ色油／固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：３０２、実測値：３０２。水層はまだ脱アセチル化物質を含有していた。水層を蒸発乾固し、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％ＭｅＯＨ）による精製によって、インドリン（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２６０、実測値：２６０。
ステップ７：（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン；ＩＮＴ−８−４）
濃ＨＣｌ（０．９７ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を、室温でアミドＩＮＴ−６−４（１７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中攪拌溶液にゆっくり添加した。次いで、反応混合物を６６℃に加熱し、３時間攪拌した。その後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ３ｍＬ中Ｎａ２ＣＯ３（７３９ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）にゆっくり添加すると、ガス発生が観察された。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を減圧下で除去すると、インドリンＩＮＴ−８−４（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３２％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２６０、実測値：２６０。
ステップ８：（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（１０７）
アミンＩＮＴ−８−４（９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ピリミジンＩＮＴ−７−１（７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）／ＣＦ３−Ｔｏｌ（０．５ｍＬ）中懸濁液にＡｒを１０分間徹底的に流した。キサントホス（４２．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８．２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中１２０℃で１時間照射を行った。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）に添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発乾固した。分取ＬＣＭＳによる精製によって、最終化合物１０７（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２６％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４３２、実測値：４３２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０９〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、１．３０〜１．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０２１８】
（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（１０８）の合成
ＩＮＴ−２−５（６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］）の調製：
【０２１９】
【化４４】
0006738795.tif 000095
ステップ１：６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（４．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中攪拌溶液に、４５分間にわたって過臭化臭化ピリジニウム（２９．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し（添加が終了したら、黄色沈殿が形成された）、混合物を３５℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡＣで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させると（８．３６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、９３％）が淡茶色固体として得られた。
ステップ２：３，３−ジブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（８．３６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｚｎ（１６．７５ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨを添加し、不溶性粒子を濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させると、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３．７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、８６％）が淡茶色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：１６９、実測値：１６９。
ステップ３：６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で、ＮａＨ（油中６０％分散体、４．２７ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中攪拌懸濁液に滴加した。添加が完了した後、１，２−ジブロモエタン（４．６０ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を滴加する前に、混合物を１５分間攪拌した。茶色反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を水（３×）および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて磨砕すると、６’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１．３６ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、３３％）が茶色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：１９５、実測値：１９５。
ステップ４：６’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１．３６ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中茶色懸濁液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．４Ｍ、９．６３ｍＬ、２３．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し（ガスおよび熱が生成、ならびに透明な黄色溶液が形成）、混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ガス発生が止むまでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏをゆっくり添加してクエンチした。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、懸濁液をセライト上で濾過した。残渣をＴＨＦで洗浄し、合わせた有機層を蒸発させると、アザインドリンＩＮＴ−２−５（１．０９ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、８６％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：１８１、実測値：１８１。
【０２２０】
（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（１０８）の調製
【０２２１】
【化４５】
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ステップ１：（１−（６’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）エタノン；ＩＮＴ−３−５）
ＡｃＣｌ（０．６０ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液を、アザインドリンＩＮＴ−２−５（１．０９ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９３ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０７４ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中攪拌および冷却（０℃）溶液に滴加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５％→１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ＩＮＴ−３−５（８２０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、６１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２２３、実測値：２２３。
ステップ２：（メチル１’−アセチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−６’−カルボキシレート；ＩＮＴ−４−５）
オートクレーブ中のアザインドリンＩＮＴ−３−５（９００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２４ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）／乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中溶液にＮ２を１０分間徹底的に流した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物にＮ２を１分間流した。オートクレーブを閉じ、ＣＯガスを用いて３５ｂａｒに加圧し、１１０℃で７２時間攪拌した（圧力ＣＯ＝４２ｂａｒ）。オートクレーブを室温に冷却し、通気してＣＯガスを放出した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０％→５％ＭｅＯＨ）による精製によって、メチルエステルＩＮＴ−４−５（６３０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、６３％）が赤茶色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２４７、実測値：２４７。
ステップ３：（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−６’−カルボン酸；ＩＮＴ−５−５）
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を、メチルエステルＩＮＴ−４−５（６３０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中攪拌懸濁液に添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で水溶液を約ｐＨ５に中和した。沈殿が形成された。固体を濾別し、水（１０ｍＬ）ですすぎ、風乾した。
濾液の水層をＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に抽出した；合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。
両バッチを合わせると、カルボン酸ＩＮＴ−５−５（４３８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、９０％）が茶色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：１９１、実測値：１９１。
ステップ４：（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン；ＩＮＴ−６−５）
モルホリン（０．２８ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を、酸ＩＮＴ−５−５（４３８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１０ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９７３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中攪拌溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（生成物をＥｔＯＡｃで抽出することができない）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％ＭｅＯＨ）による精製によって、アミドＩＮＴ−６−５（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、４５％）が黄色／茶色ガラスとして得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２６０、実測値：２６０。
ステップ５：（（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（１０８）
インドリンＩＮＴ−６−５（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ピリミジンＩＮＴ−７−１（２４１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６７９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／ＣＦ３−Ｔｏｌ（３ｍＬ）中脱気（Ａｒ）溶液に、キサントホス（６６．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄＯＡｃ２（１３．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を再度Ａｒで脱気し、マイクロ波中１２０℃で７５分間攪拌した。食塩水およびＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５％→１００％ＥｔＯＡｃ）による精製、引き続いてＣＨ３ＣＮを用いた磨砕によって、最終化合物１０８（１５５ｍｇ、ｍｍｏｌ、３１％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４３２、実測値：４３２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｓ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．７２〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５８〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、１．３２〜１．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０２２２】
（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（１０９）の合成：
中間体ＩＮＴ−２−６：６’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］の調製
【０２２３】
【化４６】
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ステップ１：Ｋ２ＣＯ３（４３．７ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジエチルマロネート（１９．１ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）と砕氷（１５０ｍｌ）の混合物に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３３％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ジエチル２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（３８．１ｇ、９９ｍｍｏｌ、９４％）が黄色油として得られた。
ステップ２：ジエチル２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（２８ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｆｅ（１２．２ｇ、２１９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（濃、９．１１ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。ゆっくり温度を８２℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。混合物を熱い間にセライト上にのせ、温ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）で２回洗浄した。約ｐＨ７に達するまで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を有機層に添加した。ＥｔＯＨを真空中で除去し、ＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）を添加した。懸濁液を一晩攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させると、エチル２−（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（２０．１ｇ、６５．２ｍｍｏｌ、８９％、純度８４％）が黄色固体として得られた。
ステップ３：エチル２−（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（３．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（９７ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させると、アザインドリノン６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１．９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、６０％）が茶色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２１５、実測値：２１５、同位体パターンが存在する。
ステップ４：６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５．７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、Ａｒ下０℃で、ＮａＨ（油中６０％分散体、５．９１ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中攪拌懸濁液に滴加した。添加が完了した後、１，２−ジブロモエタン（６．３６ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴加する前に、混合物を１５分間攪拌した。茶色反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物の体積を減少させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３３＃％ＥｔＯＡｃ）による精製、引き続いてＣＨ２Ｃｌ２からの磨砕によって、６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３．６２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、５８％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２４１、実測値：２４１、同位体パターンが存在する。
ステップ５：６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３．５８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中茶色懸濁液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．４Ｍ、１８．７ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し（ガスおよび熱が形成、ならびに透明な黄色溶液が形成）、混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ガス発生が止むまで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏをゆっくり添加してクエンチした。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、懸濁液をセライト上で濾過した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を蒸発させると、アザインドリンＩＮＴ−２−６（２．７５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、８６％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２２７、実測値：２２７、同位体パターンが存在する。
【０２２４】
（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（１０９）の調製
【０２２５】
【化４７】
0006738795.tif 000098
ステップ１：（１−（６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）エタノン；ＩＮＴ−３−６）
ＡｃＣｌ（１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を、アザインドリンＩＮＴ−２−６（２．７５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中攪拌および冷却（０℃）溶液に滴加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３３％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ＩＮＴ−３−６（２．０４ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、６０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２６７、実測値：２６７、同位体パターンが存在する。
ステップ２：（メチル１’−アセチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−６’−カルボキシレート；ＩＮＴ−４−６）
オートクレーブ中のアザインドリンＩＮＴ−３−６（２．０４ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．２７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）／乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物中溶液にＮ２を１０分間徹底的に流した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物にＮ２を１０分間流した。オートクレーブを閉じ、ＣＯガスを用いて３５ｂａｒに加圧し、１１０℃で４８時間攪拌した（ＣＯ圧力＝３９ｂａｒ）。オートクレーブを室温に冷却し、通気した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％ＭｅＯＨ）による精製によって、メチルエステルＩＮＴ−４−６（１．８６ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、９４％）が赤茶色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２４７、実測値：２４７。
ステップ３：（１’−アセチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−６’−カルボン酸；ＩＮＴ−５−６）
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４７５ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を、メチルエステルＩＮＴ−４−６（１．８６ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）／ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中攪拌懸濁液に添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で水溶液を約ｐＨ３に中和した。沈殿が形成された。固体を濾別し、水（１０ｍＬ）ですすぎ、風乾した。濾液の水層をＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に抽出した；合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。
両バッチを合わせ、真空オーブンで乾燥させると、カルボン酸ＩＮＴ−５−６（１．２９ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、７７％）が灰色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２３３、実測値：２３３。
ステップ４：（１−（６’−（モルホリン−４−カルボニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）エタノン；ＩＮＴ−６−６）
モルホリン（０．３３ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を、酸ＩＮＴ−５−６（６００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９６３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中攪拌溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％ＭｅＯＨ）による精製、引き続いてヘプタンからの磨砕によって、アミドＩＮＴ−６−６（５９９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、７９％）が桃色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：３０２、実測値：３０２。
ステップ５：（（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン；ＩＮＴ−８−６）
アミドＩＮＴ−６−６（５９９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、濃ＨＣｌ（２．９４ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を６５℃で６時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れた。有機溶媒を真空中で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０％→１０％ＭｅＯＨ）による精製によって、インドリンＩＮＴ−８−６（２５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、５０％）がベージュ色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：２６０、実測値：２６０。
ステップ６：（１’−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−６’−イル）（モルホリノ）メタノン（１０９）
インドリンＩＮＴ−８−６（１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ピリミジンＩＮＴ−７−１（１０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／ＣＦ３−Ｔｏｌ（２ｍＬ）中脱気（アルゴン）溶液に、キサントホス（２７．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５．４１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を再度Ａｒで５分間脱気し、マイクロ波中１２０℃で７５分間攪拌した。水（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。分取カラムクロマトグラフィーによる精製によって、最終化合物１０９（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４３２、実測値：４３２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７４〜３．３９（ｍ，Ｈ）、１．３３〜１．２２（ｍ，４Ｈ）。
表６−物理化学データ（ＮＭＲ、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１．００７９］；質量実測値、融点）の表
【０２２６】
【表１６】
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【０２２７】
生物学的試験
ｈＰＤＥ４Ｂ１の活性を測定するためのｃＡＭＰ  ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ
３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）から形成される５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）を定量化することによって、ヒトＰＤＥ４Ｂ１の酵素活性に対する化合物の阻害効果を測定した。Ｓｆ９細胞で発現するヒト組換え酵素、およびＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ））検出法をアッセイで使用した。
試験化合物または水（対照）を、４４．４ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５．２８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．６４ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０４４％Ｔｗｅｅｎ２０からなる緩衝液（ｐＨ７．８）中ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ１酵素（４．８Ｕ）と混合した。ｃＡＭＰ酵素基質（最終濃度４０ｎＭ）を添加した後、混合物を室温で３０分間インキュベートした。次いで、蛍光アクセプター（ｃＡＭＰで標識した染料２）、蛍光ドナー（ユーロピウムクリプテートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体）および非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン；最終濃度１ｍＭ）を添加した。６０分後、残っているｃＡＭＰの量と相関する蛍光転移をλｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６２０ｎｍおよびλｅｍ＝６６５ｎｍで、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）により測定した。酵素活性を、６６５ｎｍで測定したシグナルと６２０ｎｍのシグナルから形成される商から計算した。結果を対照（ＰＤＥ４阻害剤を用いない）の酵素活性の阻害百分率として表した。基礎対照の測定のために、酵素を省いた。
［Ｎ．  Ｓａｌｄｏｕら、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ＰＤＥ４  ｉｓｏｆｏｒｍｓ：  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｃｅｌｌ．  Ｓｉｇｎａｌ．  第１０巻、第６号、４２７〜４４０頁、１９９８］。本発明によるいくつかの化合物を上記アッセイで試験する。結果を以下に示す。
表７：ＰＤＥ４ＢのＩＣ５０阻害（ａ＜０．１μＭ、ｂ＝０．１〜１μＭ、ｃ＝１〜１０μＭ）：
【０２２８】
【表１７】
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【０２２９】
ｈＰＤＥ４Ｂ１の活性を測定するためのＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰキットを用いたＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ヒトＰＤＥ４Ｂ１の活性に対する化合物の効果を、Ｓｆ９細胞で発現するヒト組換え酵素およびＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰキット、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出法を用いて、ｃＡＭＰからの５’ＡＭＰの産生を測定することによって定量化した。ヒトＰＤＥ４Ｂ１酵素はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ（カタログ番号Ｐ９２−３１ＢＧ、ロット番号Ｈ２９６−２）から購入した。
試験化合物、基準化合物または水（対照）を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５ｍＭ  ＤＴＴを含有する反応緩衝液（ｐＨ８．５）中酵素（０．９６Ｕ）と混合した。その後、５００ｎＭ  ｃＡＭＰ（基質）を添加して反応を開始し、混合物を室温で３０分間インキュベートした。対照基礎測定のために、酵素を反応混合物から省いた。３０分後、反応を停止し、５００μＭ  ＩＢＭＸを補足した反応緩衝液で１００倍希釈した。次いで、蛍光ドナー（ユーロピウムキレート標識ｃＡＭＰ）および蛍光アクセプター（ＵＬｉｇｈｔ（商標）染料で標識した抗ｃＡＭＰ抗体）を５００μＭ  ＩＢＭＸと一緒に１０μｌ分割量に添加した。６０分後、残留ｃＡＭＰの量に対応する蛍光転移を、マイクロプレートリーダー（ＰＨＥＲＡｓｔａｒ、ＢＭＧ）を用いてλｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６２０ｎｍおよびλｅｍ＝６６５ｎｍで測定した。６６５ｎｍで測定したシグナルを６２０ｎｍで測定したシグナルで割り（比）、１００００を掛けることによって、酵素活性を決定した。結果を対照酵素活性の阻害百分率として表した。ＩＣ５０値（ＩＣ５０＝対照比活性の半数阻害を引き起こす濃度）を、１０の異なる濃度（ｎ＝３；Ｎ＝１〜３）を用いた用量反応測定値から得た。
本発明によるいくつかの化合物を上記アッセイで試験する。結果を以下に示す。
表８：ＰＤＥ４ＢのＩＣ５０阻害（ａ＜０．１μＭ、ｂ＝０．１〜１μＭ、ｃ＝１〜１０μＭ）：
【０２３０】
【表１８】
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なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．式（Ｉ）
【化４８】
0006738795.tif 000128
［式中、
Ａ、ＢおよびＣは独立に、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１およびＲ２は独立に、
水素、または非置換であるかもしくは少なくとも１個の置換基Ｘ１で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または
非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｘ２で置換されている３〜１２員モノまたはビシクロ脂肪族（ｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）環である基Ｕであって、同様に非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１〜６−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｕ、または
環員としてＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式または二環式の複素脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）環である基Ｖであって、前記単環式または二環式の複素脂環式環が非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｘ３で置換されており、前記基Ｖが、同様に非置換であってもまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｖ、または
フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールである基Ｗであって、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｘ４で置換されており、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが炭素環または複素環である４、５、６または７員環と縮合していてもよく、前記縮合環が、飽和であっても、部分的不飽和であってもまたは芳香族であってもよくかつ少なくとも１個の置換基Ｘ５で置換されていてもよく、前記基Ｗが、同様に非置換であってもまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｗ
を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員単環式または二環式の非芳香族環または芳香族環を形成し、前記環はＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、前記環は非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｘ６で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルを表し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルはそれぞれ非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｙ１で置換されているか、  あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｙ２で置換されている３〜６員シクロアルキル環を形成し；Ｌは結合、Ｏ、Ｓ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニレンを表し、前記アルキレンまたはアルケニレンは各場合で非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｇはフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールは少なくとも１個の置換基Ｚで置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６は各出現において、互いに独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｘ４は各出現において、互いに独立に、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノ−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２は各出現において、互いに独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｚは各出現において、独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキレニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される］
の化合物であって、任意選択的に単一立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および／または生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である化合物。
２．Ａ、ＢおよびＣが独立に、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１およびＲ２が独立に、
水素、または非置換であるかもしくは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ１で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または
非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ２で置換されている３〜１２員モノまたはビシクロ脂肪族環である基Ｕであって、同様に非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｕ、または
環員としてＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式または二環式の複素脂環式環である基Ｖであって、前記単環式または二環式の複素脂環式環が非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ３で置換されており、前記基Ｖが、同様に非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｖ、または
フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールである基Ｗであって、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ４で置換されており、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが、炭素環または複素環である４、５、６または７員環と縮合していてもよく、前記縮合環が飽和であっても、部分的不飽和であってもまたは芳香族であってもよくかつ非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ５で置換されており、前記基Ｗが、非置換であってもまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｗ
を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員単環式または二環式の非芳香族環または芳香族環を形成し、前記環がＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、前記環が非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ６で置換されており；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立に、それぞれ水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルを表し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルがそれぞれ非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙ１で置換されているか；あるいは
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙ２で置換されている３〜６員シクロアルキル環を形成し；
Ｌが結合、Ｏ、Ｓ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニレンを表し、前記アルキレンまたはアルケニレンが各場合で非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｇがフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｚで置換されており；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６が各出現において、互いに独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｘ４が各出現において、独立に、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２が各出現において、互いに独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｚが各出現において、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ヒドロキシル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される、
任意選択的に単一立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および／または生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である、上記１に記載の化合物。
３．Ａ、ＢおよびＣが独立に、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１およびＲ２が独立に、
水素、または非置換であるかもしくは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ１で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであって、各出現において、Ｘ１が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または
非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ２で置換されている３〜１２員モノまたはビシクロ脂肪族環である基Ｕであって、各出現において、Ｘ２が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され、前記基Ｕが、同様に非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｕ、または
環員としてＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式または二環式の複素脂環式環である基Ｖであって、前記単環式または二環式の複素脂環式環が、非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ３で置換されており、各出現において、Ｘ３が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され、前記基Ｖが、同様に非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｖ、または
フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールである基Ｗであって、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ４で置換されており、各出現において、Ｘ４が独立に、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが炭素環または複素環である４、５、６または７員環と縮合していてもよく、前記縮合環が飽和であっても、部分的不飽和であってもまたは芳香族であってもよくかつ非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｘ５で置換されており、各出現において、Ｘ５が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され、前記基Ｗが、同様に非置換であってもまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、基Ｗ
を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員単環式または二環式の非芳香族環を形成し、前記環がＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、前記環が非置換であるかまたは少なくとも１個の置換基Ｘ６で置換されており；各出現において、Ｘ６が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立に、それぞれ水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルを表し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルがそれぞれ非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙ１で置換されており、各出現において、Ｙ１が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙ２で置換されている３〜６員シクロアルキル環を形成し、各出現において、Ｙ２が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
Ｌが結合、Ｏ、Ｓまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンを表し、前記アルキレンが各場合で非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｇがフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールが非置換であるかまたは１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｚで置換されており；
各出現において、Ｚが独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ヒドロキシル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される、
任意選択的に単一立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および／または生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である、上記１または２に記載の化合物。
４．Ａ、ＢおよびＣの各々がＣＨを表す、上記１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
５．Ｒ１およびＲ２が独立に、
水素、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択されるアルキルを表し、前記アルキルが非置換であるかまたは互いに独立に、メトキシ、エトキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、  あるいは
以下の基Ｕ１〜Ｕ１１
【表１９】
0006738795.tif 000129
の１つを表し、
各出現において、ｎが０、１、２、３、４または５であり、
各出現において、Ｘ２が独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され、
前記基Ｕが、同様に非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよく、あるいは
以下の基Ｖ１〜Ｖ３５
【表２０】
0006738795.tif 000130
の１つを表し、
各出現において、ｍが０、１、２、３、４または５であり、
Ｘ３が各出現において、独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；
前記基Ｖが、同様に非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよく、
あるいは以下の基Ｗ１〜Ｗ４７
【表２１】
0006738795.tif 000131
の１つを表し、
各出現において、ｏが０、１、２、３、４または５を表し；
Ｘ４が各出現において、独立に、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択され；前記基Ｗが、同様に非置換であってもまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３およびＯＨからなる群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３−アルキレン基を介して窒素原子と結合していてもよい、
上記１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
６．Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の基Ｑ１〜Ｑ３４
【表２２】
0006738795.tif 000132
から選択される環を形成し、
アステリスク（＊）が付けられた部位が、カルボニル基と結合している結合部位を示し；
Ｒ５がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
各出現において、ｐが０、１、２、３、４または５であり；
Ｘ６が各出現において、独立に、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される、上記１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
７．サブ構造Ｍ
【化４９】
0006738795.tif 000133
が以下のサブ構造Ｍ１〜Ｍ６０：
【表２３】
0006738795.tif 000134
の１つを表し、
Ｒ１がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはシクロプロピルである、
上記１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
８．Ｒ３およびＲ４がそれぞれＣＨ３を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する、
上記１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
９．Ｌが結合を表す、上記１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
１０．Ｇが以下の基Ｇ１〜Ｇ４４
【表２４】
0006738795.tif 000135
の１つであり、
アステリスク（＊）が付けられた部位が、ピリミジン環と結合している結合部位を示し；
Ｒ１２がＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３から選択され；
ｋが各出現において、０、１、２、３、４または５であり；
Ｚが各出現において、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２−ｃ−プロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−ピロリジニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される、
上記１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
１１．式Ｉ’
【化５０】
0006738795.tif 000136
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、以下の複素環Ｑ１９、Ｑ２３、Ｑ２５またはＱ２６
【表２５】
0006738795.tif 000137
の１つを形成し、
アステリスク（＊）が付けられた部位は、カルボニル基と結合している結合部位を示し；Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
各出現において、ｐは０、１、２または３であり；
Ｘ６はＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、
あるいは
式中、Ｒ１はＣＨ３またはシクロプロピルを表し、
Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（Ｒ）−２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｇ、Ｚ、Ｒ１２およびｋは上記１０のように定義される］
を有する、上記１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
１２．式（ＩＩ）
【化５１】
0006738795.tif 000138
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ３およびＲ４は上記１のように定義され、ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表す］
の化合物を製造する方法であって、
Ｐｄ（ＩＩ）またはＰｄ（０）触媒、好ましくは［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）；酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）；テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）から選択される触媒の存在下；
３０〜５０ｂａｒ、好ましくは３５〜４５ｂａｒのＣＯ圧力下；
５０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１５０℃、より好ましくは９０℃〜１２０℃の間の温度で、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−ピペリジンまたはＮ−メチル−モルホリンから選択される有機塩基の存在下、
非プロトン性有機溶媒、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−ピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ−ブチル−ピロリジノン（ＮＢＰ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）中で、
一般式（ＩＩＩ）
【化５２】
0006738795.tif 000139
［式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ３、Ｒ４およびＲは式（ＩＩ）のように定義される］
の化合物を、
Ｒ’−ＯＨ
［式中、Ｒ’は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表す］
と反応させることを含む、方法。
１３．上記１〜１１のいずれか一つに記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物。
１４．ＰＤＥ４酵素の阻害により治療できる状態または疾患の治療のための医薬として使用するための、上記１〜１１のうちの１つで定義される化合物であって、任意選択的に、それらのラセミ化合物、それらの純粋な立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にあり、表示形態に、またはそれらの酸もしくは塩基の形態に、または生理学的に認容可能な塩の形態に、または、それらの溶媒和物の形態にあり、
ＰＤＥ４酵素の阻害により治療できる状態または疾患が以下の群：
関節、皮膚および眼の炎症性疾患、胃腸の疾患および病訴、内部器官の炎症性疾患；増殖性疾患、気道の上昇した粘液産生、炎症および／または閉塞に関連する呼吸器系または肺疾患、線維性スペクトルの疾患、癌、代謝性疾患、精神障害、および末梢または中枢神経系の疾患、
から選択される、化合物。
１５．前記関節の炎症性疾患が関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風および変形性関節症を含み；
前記皮膚の炎症性疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎および扁平苔癬を含み；
前記眼の炎症性疾患がブドウ膜炎を含み；
前記の胃腸の疾患および病訴が消化器官の炎症性疾患、中でもクローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症を含み；
前記内部器官の炎症性疾患が、ループス腎炎、慢性前立腺炎および間質性膀胱炎を含むＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）を含み；
前記増殖性疾患が良性の前立腺肥大を含み；
前記の気道の上昇した粘液産生、炎症および／または閉塞に関連する呼吸器系または肺疾患がＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症および肺炎を含み；
前記線維性スペクトルの疾患が肝線維症、全身性硬化症および強皮症を含み；
前記癌が血液癌、Ｂ細胞リンパ腫およびＴ細胞リンパ腫、特に慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ性および急性骨髄性白血病、ならびに神経膠腫を含み；
前記代謝性疾患が２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症および脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）を含み；
心疾患が動脈硬化および肺動脈高血圧症を含み；
前記精神障害が統合失調症、うつ病、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失および全般性不安障害（ＧＡＤ）を含み；
前記末梢または中枢神経系の疾患がパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中および筋萎縮性側索硬化症を含む、
上記１４に記載の医薬として使用するための化合物。
潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ