(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール、水、及び酸を含む混合溶媒中で下記式（１）
【化１】
0006711709.tif 000015
で示されるエゼチミブの結晶を析出させるエゼチミブの製造方法であって、
混合溶媒中で結晶として析出させる前のエゼチミブ１ｇ当たり、アルコールの使用量が５ｇ以上２０ｇ以下、水の使用量が３ｇ以上１０ｇ以下、酸の使用量が０．００５ｇ以上０．５ｇ以下であり、
エゼチミブがアルコールに溶解した第一溶液に、水、及び酸を加えて第二溶液とした後、該第二溶液中でエゼチミブの結晶を析出させることにより、前記混合溶媒中でエゼチミブの結晶を析出させることを特徴とするエゼチミブの製造方法。
【請求項２】
０℃以上３０℃以下の温度である前記第一溶液に、水、及び酸を混合した後、得られた混合物の温度を５０℃以上７０℃以下として前記第二溶液とし、該第二溶液の温度を−１０℃以上３０℃以下とすることにより、前記混合溶媒中でエゼチミブの結晶を析出させることを特徴とする請求項１に記載のエゼチミブの製造方法。
【請求項３】
前記第一溶液と活性炭とを接触させた後、前記第二溶液とすることを特徴とする請求項１又は２に記載のエゼチミブの製造方法。
【請求項４】
前記混合溶媒中のエゼチミブが、下記式（２）
【化２】
0006711709.tif 000016
で示される（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノンを、水素添加反応によってベンジル基の脱保護を行うことで得られるものであることを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載のエゼチミブの製造方法。
【請求項５】
前記水素化反応において、水素源としてギ酸及びギ酸塩を使用することを特徴とする請求項４に記載のエゼチミブの製造方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法によって、
体積基準の粒子径分布において、分布累積値が５０％となる体積平均粒子径（Ｄ５０）が１０．０〜２５．０μｍであって、分布累積値が８４％となる粒子径（Ｄ８４）と分布累積値が１６％となる粒子径（Ｄ１６）との差を２で除した値（（Ｄ８４−Ｄ１６）／２）が１０．０〜２５．０であるエゼチミブを製造する方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法によって、
体積基準の粒子径分布において、体積平均粒子径（Ｄ５０）が１０．０〜２５．０μｍであって、分布累積値が８４％となる粒子径（Ｄ８４）と分布累積値が１６％となる粒子径（Ｄ１６）との差を２で除した値（（Ｄ８４−Ｄ１６）／２）が１０．０〜２５．０であるエゼチミブを製造した後、
該エゼチミブを、気流式粉砕機を少なくとも使用して粉砕することにより、分布累積値が５０％となる体積平均粒子径（Ｄ５０）が１．０〜３．０μｍであって、分布累積値が８４％となる粒子径（Ｄ８４）と分布累積値が１６％となる粒子径（Ｄ１６）との差を２で除した値（（Ｄ８４−Ｄ１６）／２）が０．５〜２．５であるエゼチミブを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エゼチミブ（化学名称：（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）
【０００３】
【化１】
0006711709.tif 000002
【０００４】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）（以下、エゼチミブとする場合もある。）は、小腸における胆汁性及び食事性コレステロールの吸収を選択的に阻害し、血中のコレステロールを低下させる治療薬として知られている。このような治療薬として用いられるエゼチミブは、非常に高純度であることが望まれることから、製造過程において不純物の生成を抑制することが極めて重要である。
【０００５】
エゼチミブの製造方法としては、下記式（２）
【０００６】
【化２】
0006711709.tif 000003
【０００７】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２‐アゼチジノンを、水素添加反応によってベンジル基の脱保護を行い製造する方法が知られている（例えば、特許文献１〜３、非特許文献１参照）。
【０００８】
エゼチミブのような原薬においては、純度が非常に重要となる。しかしながら、上記方法で記載されている精製方法では、以下の点で改善の余地があった。例えば、特許文献１には、ジクロロメタンで再結晶する方法が記載されているが、再結晶溶媒は結晶中に残存し易いため、特に最終工程に近い工程においては、より安全な溶媒により再結晶することが求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００８／０３２３３８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１４４７８０号パンフレット
【特許文献３】特許第３１５５７５９号公報
【特許文献４】国際公開第２０１０／０７１３５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１０／１１３１８２号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ.  ６４，  １９９９，  ｐ．  ３７１４−３７１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
その他のエゼチミブの精製方法として、安全性の高い水系の再結晶溶媒を使用してエゼチミブを精製する方法も知られている。例えば、特許文献４には、アセトニトリル／水の系で再結晶する方法について記載されており、特許文献３、及び５には、エタノール又はイソプロピルアルコール／水の系で再結晶する方法が記載されており、特許文献２、及び非特許文献１には、メタノール／水の系で再結晶する方法について記載されている。これらの系において、水はエゼチミブに対して貧溶媒である。そのため、加熱等の処理を行って再結晶することが一般的であった。
【００１２】
本発明者等の検討によれば、上記の水の系での再結晶では、以下の点で改善の余地があることが分かった。すなわち、上記方法においては、下記式（３）
【００１３】
【化３】
0006711709.tif 000004
【００１４】
で示される化合物が不純物として多く含まれる場合があることが判明した（以下、前記式（３）で示される化合物を単に「開環体」とする場合もある。）。
【００１５】
したがって、本発明の目的は、高純度のエゼチミブを製造する方法、特に、前記開環体を効率よく低減することができ、高純度のエゼチミブを製造する方法を提供することにある。また、加えて、粒度分布幅の狭いエゼチミブを製造できる方法、および粒度分布幅が狭いエゼチミブを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者は、上記課題を解決するために、鋭意検討を行った。そして、前記開環体は、再結晶等を行う際に、主にエゼチミブが加水分解して生じたものであることが考えられた。そのため、溶液等に含まれる状態においてエゼチミブが加水分解し難い条件等の検討を行った。その結果、アルコール、及び水の系において酸を配合してエゼチミブを結晶化（エゼチミブの結晶を析出）させることにより、エゼチミブの加水分解を効果に抑制でき、開環体をより低減できることを見出し、本発明を完成するに至った。また、該方法を用いて得られるエゼチミブは、粒度分布幅が狭いものとなることを見出した。さらに、そのエゼチミブを少なくとも気流粉砕機により粉砕することにより、粒度が調整された粒度分布の狭いエゼチミブを容易に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１７】
すなわち、第一の本発明は、
アルコール、水、及び酸を含む混合溶媒中で下記式（１）
【００１８】
【化４】
0006711709.tif 000005
【００１９】
で示されるエゼチミブの結晶を析出させるエゼチミブの製造方法であって、
混合溶媒中で結晶として析出させる前のエゼチミブ１ｇ当たり、アルコールの使用量が５ｇ以上２０ｇ以下、水の使用量が３ｇ以上１０ｇ以下、酸の使用量が０．００５ｇ以上０．５ｇ以下であり、
エゼチミブがアルコールに溶解した第一溶液に、水、及び酸を加えて第二溶液とした後、該第二溶液中でエゼチミブの結晶を析出させることにより、前記混合溶媒中でエゼチミブの結晶を析出させることを特徴とするエゼチミブの製造方法である。
【００２１】
また、０℃以上３０℃以下の温度である前記第一溶液に、水、及び酸を混合した後、得られた混合物の温度を５０℃以上７０℃以下として第二溶液とし、該第二溶液の温度を−１０℃以上３０℃以下とすることにより、前記混合溶媒中でエゼチミブの結晶を析出させることが好ましい。このような方法によれば、より高純度のエゼチミブを得ることができる。なお、当然のことではあるが、前記混合物は、エゼチミブ、アルコール、水、及び酸を含むものである。
【００２２】
さらに、より高純度のエゼチミブを得るためには、前記第一溶液と活性炭とを接触させた後、第二溶液として再結晶することが好ましい。
【００２３】
そして、第一の本発明の方法によれば、不純物を効率よく低減できるため、精製の対象となるエゼチミブが、下記式（２）
【００２４】
【化５】
0006711709.tif 000006
【００２５】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノンを、水素添加反応によってベンジル基の脱保護を行うことで得られる、粗エゼチミブである場合に優れた効果を発揮する。また、より純度の高いエゼチミブを製造するためには、前記水素化反応において、水素源としてギ酸及びギ酸塩を使用することが好ましい。
【００２６】
第二の本発明は、体積基準の粒子径分布において、分布累積値が５０％となる体積平均粒子径（Ｄ５０）が１０．０〜２５．０μｍであって、分布累積値が８４％となる粒子径（Ｄ８４）と分布累積値が１６％となる粒子径（Ｄ１６）との差を２で除した値（（Ｄ８４−Ｄ１６）／２）が１０．０〜２５．０であるエゼチミブである。このエゼチミブは、第一の本発明の方法により容易に得ることができる。
【００２７】
さらに、第三の本発明は、体積基準の粒子径分布において、分布累積値が５０％となる体積平均粒子径（Ｄ５０）が１．０〜３．０μｍであって、分布累積値が８４％となる粒子径（Ｄ８４）と分布累積値が１６％となる粒子径（Ｄ１６）との差を２で除した値（（Ｄ８４−Ｄ１６）／２）が０．５〜２．５であるエゼチミブである。このエゼチミブは、第二の本発明のエゼチミブを、少なくとも気流式粉砕機により粉砕することにより、容易に得ることができる。この第三の本発明のエゼチミブは、粒子径幅が非常に狭く、均一に溶解できるものと考えられる。
【００２８】
なお、当然のことではあるが、Ｄ１６、Ｄ５０、Ｄ８４の分布累積値は、小粒子径側から累積した値である。
【発明の効果】
【００２９】
本発明によれば、不純物を容易に低減することができ、高純度のエゼチミブを得ることができる。特に、高い収率でエゼチミブを得ることができ、かつ、エゼチミブと構造が類似している開環体を低減することができるため、工業的に優れた方法である。
【００３０】
また、容易に粒度分布幅が狭いエゼチミブ結晶を製造することができる。そのため、本発明によれば、原薬として均一に溶解し易いものを容易に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、アルコール、水、及び酸を含む混合溶媒中でエゼチミブの結晶を析出させることを特徴とする発明である。つまり、本発明は、該混合溶媒中でエゼチミブを晶析させることを特徴とするものである。先ず、該混合溶媒中で結晶として析出させる前のエゼチミブ（以下、単に、「対象エゼチミブ」とする場合もある）について説明する。
【００３２】
（対象エゼチミブ）
本発明において、対象エゼチミブは、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造したものを使用することができる。例えば、特許文献１〜５、及び非特許文献１に記載の方法で製造したもの、及び精製したものを対象エゼチミブとすることができる。そのため、対象エゼチミブは、高速液クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析で９５．０％以上９９．９％以下の純度のエゼチミブであってもよい（以下、本発明において、純度、不純物の割合（％）は、ＨＰＬＣで測定した際の面積％の値である。）。また、本発明による方法を用いることで、エゼチミブの光学純度も高くすることができる。そのため、高光学純度のエゼチミブを得ることを目的として、高純度のエゼチミブを対象エゼチミブとすることもできる。
【００３３】
本発明によれば、高度に開環体を低減することができ、加えてその他の不純物も低減することができる。そのため、対象エゼチミブは、以下の方法で製造した粗エゼチミブを対象エゼチミブとすることが好ましい。
【００３４】
具体的には、下記式（２）
【００３５】
【化６】
0006711709.tif 000007
【００３６】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノン（以下、単に、式（２）で示される化合物とする場合もある）を、水素添加反応によってベンジル基の脱保護を行うことで得られる、粗エゼチミブを対象エゼチミブとすることが好ましい。
【００３７】
（対象エゼチミブである粗エゼチミブ）
（エゼチミブの原料化合物；式（２）で示される化合物）
前記式（２）で示される化合物は、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造することができる。例えば、特許文献１〜５、及び非特許文献１に記載の方法で製造することができる。具体的には、下記式（４）
【００３８】
【化７】
0006711709.tif 000008
【００３９】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−［３−オキソ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノン（以下、式（４）で示される化合物とする場合もある。）から不斉還元反応により得ることができる。
【００４０】
該不斉還元反応は、下記式（５）
【００４１】
【化８】
0006711709.tif 000009
【００４２】
（式中、Ｒは任意のアルキル基又はアリル基である）
で示される化合物の存在下、ボランを用いて前記式（４）で示される化合物を前記化合物（２）にする反応である（例えば、特許文献１〜５、及び非特許文献１参照）。この反応において、前記式（２）で示される化合物を製造する場合には、特に制限されるものではないが、不純物、特に水酸基の向きが異なる光学異性体をより低減させるためには、以下の方法で不斉還元反応を実施することが好ましい。
【００４３】
具体的には、触媒量の前記式（５）で示される化合物及び使用するボランの量の一部が存在する反応系中に、前記式（４）で示される化合物を添加して不斉還元反応を行い、その後、ボランの残部を添加し不斉還元反応を再進行させることが好ましい。このような方法（ボランを多段階で反応させる方法）を採用することにより、式（２）で示される化合物の水酸基の向きが異なる光学異性体の生成を極力低減することができる。
【００４４】
（粗エゼチミブの製造方法）
粗エゼチミブは、前記の通り、式（２）で示される化合物を水素添加反応によってベンジル基の脱保護を行うことで得られる。水素添加反応は、特に制限されるものではなく、公知の方法を採用できる。具体的には、水素源として、水素ガスを使用する方法、ギ酸等を使用する方法等を採用することができる。
【００４５】
（水素ガスを使用した場合の粗エゼチミブの製造方法）
例えば、還元触媒であるパラジウム炭素存在下、水素ガスを用いて、式（２）で示される化合物を水素添加反応によってベンジル基の脱保護を行うことにより、粗エゼチミブを得ることができる（例えば、特許文献１〜３参照）。このような水素ガスを使用する場合には、反応溶媒中に式（２）で示される化合物を溶解し、触媒量のパラジウム炭素存在下、水素ガスを反応系中に入れ、ベンジル基の脱保護反応を行えばよい。この際、特に、粗エゼチミブにおける開環体、及び下記式（６）
【００４６】
【化９】
0006711709.tif 000010
【００４７】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン（以下、「脱ヒドロキシ体」とする場合もある）を低減するためには、該反応溶媒のｐＨを５以下とすることが好ましい。ｐＨを５以下にすることにより、粗エゼチミブを製造する際に生じる開環体、及び脱ヒドロキシ体の量をより低減することができる。つまり、対象エゼチミブ（粗エゼチミブ）に元々含まれる、開環体の量、及びエゼチミブと類似した化合物である脱ヒドロキシ体を低減することができ、最終的に得られるエゼチミブの純度を高くすることができる。
【００４８】
反応溶媒のｐＨを５以下にする場合、パラジウム炭素は水素化反応に用いられるものであればよく、公知のものが使用できる。具体的には、パラジウムの担持量が５％から２０％のものが使用することができ、含水品であってもよい。反応性や安全性を考慮すると、パラジウムの担持量が５％、または１０％のものが好ましく、４０％から６０％程度水を含んでいるものが好ましい。当該パラジウム炭素の使用量は、ベンジル保護体１ｇに対して０．０１ｇ以上０．５ｇ以下であればよく、０．０２ｇ以上０．３ｇ以下であることが好ましい。
【００４９】
反応溶媒のｐＨを５以下にするためには、酸を使用すればよい。使用する酸は、反応溶媒に溶解するものであればよく、有機酸、および／又は無機酸が好適に使用される。具体的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、シュウ酸等の有機酸、および／又は塩酸（塩化水素）、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸等を用いることができる。これらの有機酸、無機酸は、水に溶解して使用することもできる。例えば、塩化水素を水で希釈した塩酸として使用することもできるし、水で希釈した硫酸を使用することもできる。これらの中でも、臭気や除去の容易さを考慮すると酢酸を使用することが好ましい。これらの酸は単独で使用することも複数種混合して使用することもできる。当該酸の使用量は、反応溶媒のｐＨが５以下になるまで添加すればよい。
【００５０】
ｐＨを５以下で反応させる場合には、反応溶媒は、炭素数１〜４のアルコールを使用することが好ましい。具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールが挙げられる。中でも、操作性や反応性、この反応で得られた反応液をそのまま結晶の析出に用いることができることを考慮すると、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールが好ましく、特にエタノールが好ましい。これらは単独で使用することも複数種混合して使用することもできる。また、本反応溶媒の使用量は、使用する反応溶媒の種類や反応条件、後述する析出で使用する貧溶媒の使用量等によって適宜決定すれば良く、反応後に生成するエゼチミブが溶解する量を用いれば良い。操作性や反応性を考慮すると、式（２）で示される化合物１ｇに対して、２ｇ以上５０ｇ以下であることが好ましく、３ｇ以上４０ｇ以下であることがより好ましく、４ｇ以上３０ｇ以下であることが特に好ましい。
【００５１】
ｐＨを５以下にして反応する場合には、式（２）で示される化合物、酸、触媒であるパラジウム炭素、及び反応溶媒を予め混合し、最後に反応器内の空気を水素に置換することが好ましい。具体的には、式（２）で示される化合物と反応溶媒とを混合し、撹拌、分散させておいたところに、酸、及びパラジウム炭素を加え、水素置換する方法が好ましい。本反応において、反応温度は反応性やエゼチミブの溶解度を考慮すると、１０℃以上６０℃以下であればよく、１５℃以上５５℃以下であることが好ましく、１８℃以上５０℃以下であることがより好ましい。また、反応時間は、反応の進行状況に応じて適宜決定すればよく、通常は１時間以上４８時間以下である。
【００５２】
以上のような反応により得られる反応液は、以下のように処理することが好ましい。先ず、濾過によってパラジウム炭素触媒を濾去以してエゼチミブを含む溶液を得、当該溶液中でエゼチミブの結晶を析出させる。次いで、得られた結晶を分別濾過して、必要に応じて洗浄・乾燥を行い、粗エゼチミブを取得することが好ましい。
【００５３】
（ギ酸等を使用した粗エゼチミブの製造方法）
粗エゼチミブは、水素源を水素ガスに代えてギ酸等を使用して製造することもできる。中でも、触媒量のパラジウム炭素存在下、水素源としてギ酸とギ酸塩とを併用することが好ましい。ギ酸とギ酸塩とを併用することにより、前記水素ガスの使用で説明した脱ヒドロキシ体、下記式（７）
【００５４】
【化１０】
0006711709.tif 000011
【００５５】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−４−（４‐ヒドロキシフェニル）−１−フェニルアゼチジン−２−オン（以下、脱フルオロ体とする場合もある）、及び開環体の量が低減された粗エゼチミブを対象エゼチミブとすることができる。
【００５６】
パラジウム炭素のパラジウム担持量、使用量等は、水素ガスを使用する方法と同じであることが好ましい。また、反応溶媒の種類、使用量も、水素ガスを使用する方法と同じであることが好ましい。
【００５７】
使用するギ酸の使用量は、特に制限されるものではないが、式（２）で示される化合物１．０モルに対して２．０モル以上２０．０モル以下であればよく、３．０モル以上１０．０モル以下であることが好ましい。
【００５８】
使用するギ酸塩としては、ギ酸アンモニウム、アルカリ金属ギ酸塩が挙げられる。アルカリ金属ギ酸塩としては、具体的にはギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸ルビジウム、ギ酸セシウムを挙げることができる。反応性や前記反応溶媒に対する溶解度を考慮すると、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウムを用いることが好ましく、ギ酸アンモニウムを用いることが特に好ましい。これらのギ酸塩は、単独で用いても良いし、複数種を併せて用いることもできる。また、当該ギ酸塩の形態は、特に制限されるものではなく、使用するギ酸塩に固有の態様そのままを用いることができる。
【００５９】
また、ギ酸塩の使用量は、式（２）で示される化合物１．０モルに対して０．２モル以上２．０モル以下であれば良く、０．３モル以上１．０モル以下であることが好ましい。ギ酸塩の使用量が、式（２）で示される化合物１．０モルに対して０．２モル未満の場合は、反応液のｐＨが低下して反応が進行せず、２．０モルより多い場合は脱フルオロ体の生成量が増加するため好ましくない。
【００６０】
なお、ギ酸とギ酸塩との総量は、式（２）で示される化合物１モルに対して３．０モル以上２２．０モル以下であれば良い。ギ酸とギ酸塩の使用量の比は、ギ酸塩１モルに対してギ酸が１モル以上２０モル以下であることが好ましく、２モル以上１５モル以下であることがより好ましい。
【００６１】
反応方法としては、具体的には、式（２）で示される化合物、パラジウム炭素及び溶媒を予め混合し、この混合液にギ酸及びギ酸塩を加えれば良い。ギ酸及びギ酸塩の添加順序に制限はなく、ギ酸及びギ酸塩の混合物を添加しても良い。反応工程において、反応温度は反応性やエゼチミブの溶解度を考慮すると、１０℃以上６０℃以下であればよく、１５℃以上５５℃以下であることが好ましく、２０℃以上５０℃以下であることがより好ましい。また、反応時間は、反応の進行状況に応じて適宜決定すればよく、通常は１時間以上４８時間以下である。
【００６２】
以上のような反応により得られる反応液は、以下のように処理することが好ましい。先ず、濾過によってパラジウム炭素触媒を濾去以してエゼチミブを含む溶液を得、当該溶液中でエゼチミブの結晶を析出させる。次いで、得られた結晶を分別濾過して、必要に応じて洗浄・乾燥を行い、粗エゼチミブを取得することが好ましい。
【００６３】
（粗エゼチミブの純度）
以上のような方法で粗エゼチミブを製造することができる。最終的に高純度のエゼチミブを得るためには、粗エゼチミブ自体の純度が高い方がよい。そのため、特に制限されるものではないが、上記水素ガスを使用した場合には、エゼチミブの純度は９８．３％以上９９．３％以下であり、開環体、及び脱ヒドロキシ体等の不純物の総量が０．７％以上１．７％以下である粗エゼチミブを対象エゼチミブとすることができる。一方、ギ酸及びギ酸塩を使用した場合には、エゼチミブの純度は９８．８％以上９９．８％以下であり、開環体、脱ヒドロキシ体、及び脱フルオロ体等の不純物の総量が０．２％以上１．２％以下である粗エゼチミブを対象エゼチミブとすることができる。
【００６４】
（エゼチミブの結晶を析出させる方法）
本発明の最大の特徴は、対象エゼチミブをアルコール、水、及び酸を含む混合溶媒中で結晶化させて、その結晶を取り出すことにより、高純度のエゼチミブを得るという点にある。
【００６５】
高純度のエゼチミブの結晶を析出させるには、以下の方法を採用することができる。例えば、対象エゼチミブを、アルコール、水、及び酸を含む混合溶媒中で一旦溶解させ、その後、温度調整、又は溶媒除去等の方法により、エゼチミブの結晶を析出させることができる。その他、エゼチミブに対して良溶媒であるアルコールに対象エゼチミブを溶解させ、その後、酸、及び水を加え、必要に応じて加温してエゼチミブの結晶を溶解させた後、アルコール、水、酸を含む混合溶媒中でエゼチミブの結晶を析出させることもできる。本発明によれば、酸を含む混合溶媒を使用するため、加温したとしても、開環体の増加を抑制することができる。
【００６６】
また、前記方法で粗エゼチミブを使用した場合には、以下の方法でエゼチミブの結晶を析出させることが好ましい。例えば、水素ガス、並びにギ酸及びギ酸塩を使用して粗エゼチミブを製造した際に、反応溶媒にアルコールを使用した場合には、以下の方法によりエゼチミブを結晶化させることが好ましい。すなわち、先ず、パラジウム炭素を濾過等により分別する。得られたアルコールを含む溶液に酸（ギ酸を含む）が含まれる場合には、該溶液に水を加え、混合溶媒中にエゼチミブが溶解した溶液を準備し、次いで、エゼチミブを該混合溶媒中で析出させる。こうすることにより、純度の高いエゼチミブの結晶（以下、この方法で得られるエゼチミブを第一エゼチミブとする場合もある）を得ることができる。なお、この方法を採用することにより、条件によっては、第一エゼチミブは、純度を９９．００％以上９９．８０％以下、開環体０．０２％以上０．２０％以下、脱ヒドロキシ体０．０１％以上０．３０％以下、脱フルオロ体０．０２％以上０．１０％以下、他の不純物０．１０％以上０．５０％以下とすることができる。
【００６７】
本発明において、使用するアルコールは、前記反応溶媒と同じく、炭素数１〜４のアルコールが好ましい。具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールが挙げられる。中でも、操作性や反応性、この反応で得られた反応液をそのまま結晶の析出に用いることができることを考慮すると、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールが好ましく、特にエタノールが好ましい。
【００６８】
本発明において、使用する酸は、有機酸、無機酸のどちらも使用することができる。有機酸を使用する場合、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、シュウ酸などから選択すればよく、無機酸を使用する場合、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などから選択すればよい。また、これら有機酸、無機酸が固体の場合は、アルコール、および／又は水に溶解させて使用することもできる。また、塩化水素のような無機酸は、水に溶解して塩酸として使用することが好ましい。なお、酸を使用する場合において、アルコール、および／又は水と混合して使用した場合には、使用したアルコール、および／又は水の量は、アルコールの使用量、水の使用量に含めるものとする。このような酸の中でも、その後の除去操作を考慮すると無機酸を使用することが好ましく、さらに塩酸（塩化水素が２５質量％以上４０質量％以下の濃度となるように水で希釈した塩酸）を使用することが特に好ましい。
【００６９】
また、水は、当然のことながら純度の高いものを使用することが好ましく、蒸留水、イオン交換水、精製水等の公知の水を使用することができる。
【００７０】
対象エゼチミブをアルコール、水、及び酸を含む混合溶媒中で結晶化させる場合、アルコール、水、及び酸の使用量は、使用するアルコール、酸の種類、混合溶媒の温度、エゼチミブの純度、不純物の種類・量等に応じて最適値が異なるため、一概に限定できるものではないが、以下の割合とすることが好ましい。具体的には、対象エゼチミブに含まれるエゼチミブ１ｇ当たり、アルコールを３ｇ以上３０ｇ以下、水を１ｇ以上２０ｇ以下、酸を０．００１ｇ以上２ｇ以下とすることが好ましい。この範囲を満足することにより、開環体の生成を抑制できると共に、十分に開環体を除去することができる。より開環体を低減するためには、さらに、対象エゼチミブに含まれるエゼチミブ１ｇ当たり、アルコールを４ｇ以上２５ｇ以下、水を２ｇ以上１５ｇ以下、酸を０．００３ｇ以上１ｇ以下とすることが好ましく、特に、アルコールを５ｇ以上２０ｇ以下、水を３ｇ以上１０ｇ以下、酸を０．００５ｇ以上０．５ｇ以下とすることが好ましい。
【００７１】
また、純度の高いエゼチミブを得るためには、混合溶媒の温度を５０℃以上７０℃以下とし、対象エゼチミブに含まれるエゼチミブを一旦溶解し、その後、混合溶媒の温度を−１０℃以上３０℃以下として、エゼチミブの結晶を析出させることが好ましい。なお、混合溶媒中にエゼチミブ以外の不溶物が存在する場合には、濾過等により除去すればよい。以上のような方法の中でも、より高純度のエゼチミブを効率よく得るための好適な方法について説明する。
【００７２】
（エゼチミブの好適な結晶化方法）
エゼチミブの製造全体を考慮すると、先ず、対象エゼチミブは、前記粗エゼチミブを使用することが好ましい。その中でも、ギ酸及びギ酸塩を使用して得られる粗エゼチミブであって、かつ該粗エゼチミブから得られる第一エゼチミブを、さらに、アルコール、水、及び酸を含む混合溶媒中で結晶化させることが好ましい。以下、第一エゼチミブを使用した場合の結晶化の方法を具体的に例示する。ただし、当然のことながら、対象エゼチミブは、第一エゼチミブに限定されるものではない。
【００７３】
より高純度のエゼチミブをより効率よく得るためには、特に、以下の方法を採用することが好ましい。先ず、第一エゼチミブをアルコールに溶解させ、該アルコールにエゼチミブが溶解した第一溶液を準備する。次いで、第一溶液に水、及び酸を混合して第二溶液とした後、該第二溶液中でエゼチミブの結晶を析出させることにより、アルコール、酸、及び水を含む混合溶媒中でエゼチミブの結晶を析出させることが好ましい。以下、これら方法について具体的に説明する。
【００７４】
（第一溶液）
第一溶液は、第一エゼチミブがアルコールに溶解している溶液である。この第一溶液において、アルコールの使用量は、特に制限されるものではないが、第一エゼチミブ中のエゼチミブ１ｇに対して、３ｇ以上３０ｇ以下とすることが好ましい。この濃度範囲とすることにより、過剰な加熱を避けることができ、開環体の生成をより低減することができる。さらに開環体をより低減し、より純度の高いエゼチミブを得るためには、第一エゼチミブ中のエゼチミブ１ｇに対して、アルコールの使用量を４ｇ以上２５ｇ以下とすることがより好ましく、５ｇ以上２０ｇ以下とすることがさらに好ましい。
【００７５】
また、前記第一溶液の温度（水、及び酸を混合する前の温度）は、０℃以上３０℃以下であることが好ましい。３０℃以上の温度で長時間保持した場合には、開環体が生成する可能性が高くなる。さらに、この温度範囲でエゼチミブが溶解した溶液とすることにより、収率よく、かつ高純度のエゼチミブを得ることができる。より収率を高め、高純度のものを得るためには、第一溶液の温度は、１０℃以上３０℃以下とすることがさらに好ましい。
【００７６】
このように準備された第一溶液は、そのまま、水、及び酸を混合して第二溶液、又は混合物とすることもできるが、活性炭と接触させることにより、最終的に得られるエゼチミブの純度をより高くすることができる。次に、第一溶液と活性炭とを接触させる方法について説明する。
【００７７】
（活性炭との接触）
第一溶液は、そのまま第二溶液、又は一旦、エゼチミブの結晶が析出した混合物とした後、温度、アルコール量等を調節して第二溶液とすることができる。ただし、前記式（４）で示される化合物を原料として対象エゼチミブを製造した場合には、該式（４）で示される化合物の不斉還元反応が進行せず、下記式（８）
【００７８】
【化１１】
0006711709.tif 000012
【００７９】
で示される（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル−４−（４‐ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン（以下、ケト体とする場合もある）が対象エゼチミブに含まれる場合がある。このケト体を効率よく除去するためには、第一溶液を活性炭と接触させることが好ましい。
【００８０】
使用する活性炭は、特に制限されるものではなく、炭素物質を高温で炭化、賦活（活性化）する際に、水蒸気を使用して製造された水蒸気炭、又は塩化亜鉛を使用して製造された塩化亜鉛炭を使用することができる。
【００８１】
使用する活性炭は、特に制限されるものではないが、ガス吸着法で測定した細孔径分布が１５Å以上４０Å以下であることが好ましく、１５Å以上２５Å以下であることが特に好ましい。ここで、細孔径分布とは、細孔の大きさと細孔容積の関係を意味する値である。
【００８２】
前記活性炭として、水蒸気炭としては、例えば、白鷺A、白鷺C、白鷺M、白鷺P（以上、大阪ガスケミカル製）、太閤Ｋタイプ、太閤Ｐタイプ（以上、二村化学製）、大平梅峰印、大平ＭＡ印（太平化学産業製）を挙げることが出来る。また、塩化亜鉛炭としては、例えばカルボラフィン、強力白鷺、精製白鷺、特製白鷺 （以上、大阪ガスケミカル製）を挙げることが出来る。このような活性炭の中でも、ケト体をより低減するためには、水蒸気炭を使用することが好ましい。
【００８３】
活性炭と第一溶液とを接触させる場合、特に制限されるものではないが、活性炭の使用量は、第一エゼチミブ中のエゼチミブ１ｇに対して、０．０１ｇ以上０．５ｇ以下であることが好ましく、０．０３ｇ以上０．３ｇ以下であることが特に好ましい。また、第一溶液の温度も、特に制限されるものではなく、０℃以上３０℃以下とすることが好ましく、１０℃以上３０℃以下とすることがより好ましい。第一溶液と活性炭とを接触させるには、両者を混合して攪拌することが好ましい。接触させる時間も、特に制限されるものではなく、０．５時間以上１０時間以下であれば十分である。
【００８４】
なお、活性炭で処理する場合、下記の第二溶液、又は混合物とする前に、活性炭を濾過等により除去して、第一溶液に戻すことが好ましい。濾過は、公知の方法を採用することができる。
【００８５】
（第二溶液の準備、又は第二溶液）
次いで、必要に応じて活性炭処理した前記第一溶液に、水、及び酸を混合し、アルコール、水、及び酸を含む混合溶媒とする。ただし、水は、エゼチミブに対して貧溶媒であるため、アルコール、及び水の使用量、混合溶媒の温度によっては、一部のエゼチミブが析出した混合物となる場合がある。エゼチミブが析出しない場合には、第二溶液となるが、収率よく、かつ高純度のエゼチミブを得るためには、一旦、混合物とすることが好ましい。
【００８６】
この混合物において、アルコールの使用量は、第一溶液と同じである。そして、収率よく、かつ高純度のエゼチミブを得るためには、第一エゼチミブに含まれるエゼチミブ１ｇに対して、水の使用量は１ｇ以上２０ｇ以下、酸の使用量は０．００１ｇ以上２ｇ以下とすることが好ましく、さらに水の使用量は２ｇ以上１５ｇ以下、酸の使用量は０．００３ｇ以上１ｇ以下とすることが好ましく、特に水の使用量は３ｇ以上１０ｇ以下、酸の使用量は０．００５ｇ以上０．５ｇ以下とすることが好ましい。また、混合物の温度は、第一溶液と同じであることが好ましく、具体的には、０℃以上３０℃以下とすることが好ましく、１０℃以上３０℃以下であることがより好ましい。
【００８７】
前記混合物とした場合、一旦、その混合物の温度を５０℃以上７０℃以下として、エゼチミブの結晶が溶解した第二溶液とすることが好ましい。第二溶液の温度が、上記範囲を満足することにより、高収率で、かつ高純度のエゼチミブを得ることができる。この後、第二溶液の温度を−１０℃以上３０℃以下とすることにより、前記混合溶媒中でエゼチミブの結晶を析出させることが好ましい。
【００８８】
以上の方法においては、第一エゼチミブを対象エゼチミブとして説明したが、対象エゼチミブは、第一エゼチミブに限定されるわけではない。すなわち、上記記載の方法において、第一エゼチミブの代わりに、その他、粗エゼチミブ、他の方法で得られる不純物を含むエゼチミブを対象エゼチミブとして使用することも当然可能である。
【００８９】
（その他の操作）
第二溶液中で析出したエゼチミブは、公知の方法で処理することができる。通常であれば、濾過によりエゼチミブの結晶を取り出し、洗浄・乾燥を行うことが好ましい。また、より純度の高いエゼチミブを得ることを目的とする場合には、繰り返し得られたエゼチミブを対象エゼチミブとして混合溶媒中で結晶化させることが好ましい。
【００９０】
本発明によれば、析出したエゼチミブの結晶は濾過性が良く、濾過や遠心分離等の方法により容易に固液分離され、得られた固体を自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥等にて乾燥することによって、エゼチミブの結晶を得ることができる。
【００９１】
（得られるエゼチミブ）
本発明で得られたエゼチミブは、不純物が大きく低減された非常に高純度のものとなる。特性制限されるものではないが、具体的には、９９．５％以上９９．９％以下（好ましくは９９．６％以上９９．９％以下）の純度であり、不純物の総量が０．０１％以上０．５％以下のものとすることができる。そのため、医薬品用途とし得る高純度のエゼチミブを製造することができる。
【００９２】
前記方法で得られるエゼチミブは、純度、および光学純度が高いだけでなく、粒子径分布の狭いエゼチミブとすることができる。具体的には、
体積基準の粒子径分布において、分布累積値が５０％となる体積平均粒子径（Ｄ５０）が１０．０〜２５．０μｍであって、
分布累積値が８４％となる粒子径（Ｄ８４）と分布累積値が１６％となる粒子径（Ｄ１６）との差を２で除した値（（Ｄ８４−Ｄ１６）／２）が１０．０〜２５．０であるエゼチミブとすることができる。
【００９３】
本発明においては、アルコール、水、及び酸を含む混合溶媒中でエゼチミブの結晶を析出して、その結晶を濾過等により分取した後、篩等を用いて粒度の調整をすることもできる。ただし、本発明によれば、アルコール、水、及び酸を含む混合溶媒中でエゼチミブの結晶を析出して、その結晶を濾過等により分取した時点で、Ｄ５０が１０．０〜２５．０μｍであって、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が１０．０〜２５．０であるエゼチミブ（結晶）を得ることができる。
【００９４】
また、結晶として析出させる条件をより調整すれば、Ｄ５０が１２．０〜２４．０μｍであって、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が１１．０〜２４．０であるエゼチミブとすることができる。さらには、Ｄ５０が１５．０〜２３．０μｍであって、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が１２．０〜２３．０であるエゼチミブとすることができる。
【００９５】
このエゼチミブは、そのまま使用することもできるが、粉砕して使用することができる。結晶を析出して得られる前記エゼチミブの結晶は、比較的、粒度分布幅（ここでは（Ｄ８４−Ｄ１６）／２で評価した）が狭いため、容易に粒度分布幅の狭い、小粒子径のエゼチミブとすることができる。
【００９６】
（粉砕して得られるエゼチミブ）
（粉砕方法）
本発明においては、Ｄ５０が１０．０〜２５．０μｍであって、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が１０．０〜２５．０であるエゼチミブ（結晶）を粉砕することが好ましい。粉砕する手段、条件等は、特に制限されるものではないが、気流式粉砕機を少なくとも使用して粉砕することが好ましい。気流式粉砕機とは、粉砕する対象物（エゼチミブ）を気流に乗せて互いに衝突させることにより、粉砕を行うものである。具体的には、ジェットミルが挙げられる。気流式粉砕機の条件は、粉砕するエゼチミブの量、装置の大きさ・形状等により最適条件を適宜決定すればよい。通常であれば、粉砕時の気流は、空気またはヘリウムや窒素等の不活性ガスであり、粉砕圧０．３〜０．９ＭＰａ、対象物の供給速度１〜１５ｋｇ／ｈであることが好ましい。
【００９７】
気流式粉砕機で粉砕する場合、１回のみの粉砕に限定されるわけではなく、複数回粉砕することもできる。ただし、本発明においては、Ｄ５０が１０．０〜２５．０μｍであって、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が１０．０〜２５．０である対象物（エゼチミブ）を気流式粉砕機で粉砕するため、多くても２回の粉砕により、小粒子径で粒度分布幅の狭いエゼチミブとすることができる。好ましくは、１回の粉砕により、小粒子径で粒度分布幅の狭いエゼチミブとすることができる。
【００９８】
気流式粉砕機で粉砕した小粒子径のエゼチミブは、篩等により粒度の調整をすることもできる。ただし、本発明においては、篩等の粒度調整処理を行わなくても、Ｄ５０が１．０〜３．０μｍであって、Ｄ８４とＤ１６との差を２で除した値（（Ｄ８４−Ｄ１６）／２）が０．５〜２．５であるエゼチミブを製造することができる。粉砕時の条件をより調整すれば、Ｄ５０が１．１〜２．９μｍであって、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が０．６５〜２．４であるエゼチミブを製造することができ、さらにＤ５０が１．２〜２．８μｍであって、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が０．８〜２．３であるエゼチミブを製造することができる。
【００９９】
本発明においては、Ｄ５０が１０．０〜２５．０μｍであって、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が１０．０〜２５．０であるエゼチミブ（結晶）は、そのまま気流式粉砕機により粉砕してもよいが、先に衝撃式粉砕機で粉砕することもできる。つまり、先ず、衝撃式粉砕機で粉砕した後、次いで、気流式粉砕機で粉砕することもできる。先ず、衝撃式粉砕機で粉砕することにより、効率よく、小粒子径のエゼチミブを得ることができる。
【０１００】
衝撃式粉砕機とは、対象物（エゼチミブ）をピン、ハンマー状のもので粉砕するものであり、ピンミル、パワーミル、ハンマーミルが使用できる。中でも、ピンミルが好ましい。衝撃式粉砕機の条件は、粉砕するエゼチミブの量、装置の大きさ・形状等により最適条件を適宜決定すればよい。ピンミルを使用する場合には、回転速度を５０００〜１５０００ｒｐｍとすることが好ましく、さらに７０００〜１２０００ｒｐｍとすることが好ましい。なお、この場合、メッシュ径が０．３〜１．５ｍｍのメッシュを排出口に設けることもできる。
【０１０１】
衝撃式粉砕機を使用する場合、衝撃式粉砕機、および気流式粉砕機による粉砕をそれぞれ１回のみ実施することに限定されるわけではなく、それぞれ複数回粉砕することもできる。ただし、本発明においては、Ｄ５０が１０．０〜２５．０μｍであって、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が１０．０〜２５．０である対象物（エゼチミブ）を、衝撃式粉砕機、および気流式粉砕機で粉砕するため、多くてもそれぞれの粉砕を２回実施することにより、小粒子径で粒度分布幅の狭いエゼチミブとすることができる。好ましくは、それぞれの粉砕を１回の実施することにより、小粒子径で粒度分布幅の狭いエゼチミブとすることができる。
【０１０２】
衝撃式粉砕機、および気流式粉砕機で粉砕した小粒子径のエゼチミブは、篩等により粒度の調製をすることもできる。ただし、本発明においては、篩等の粒度調整処理を行わなくても、Ｄ５０が１．０〜３．０μｍであって、Ｄ８４とＤ１６との差を２で除した値（（Ｄ８４−Ｄ１６）／２）が０．５〜２．２であるエゼチミブを製造することができる。粉砕時の条件をより調整すれば、Ｄ５０が１．１〜２．９μｍであって、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が０．６５〜２．１であるエゼチミブを製造することができ、さらにＤ５０が１．２〜２．８μｍであって、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が０．８〜２．０であるエゼチミブを製造することができる。
【実施例】
【０１０３】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
【０１０４】
本実施例において、エゼチミブの純度、及び不純物量の測定は、以下のように高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行なった。なお、本発明において、溶液の体積は２５℃におけるものとする。
また、得られるエゼチミブの粒子径等の測定方法を記した。
【０１０５】
＜純度及び不純物量測定方法＞
装置：高速液体クロマトグラフ装置（ウォーターズ社製）。
検出器：紫外吸光光度検出器（ウォーターズ社製）。
測定波長：２３０ｎｍ。
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ‐Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ（アジレント・テクノロジー社製）。
カラム温度：２５℃付近の一定温度。
緩衝液：リン酸二水素ナトリウム２．４ｇを水１０００ｍＬに溶解させた水溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をｐＨ５．０としたもの。
移動相Ａ：緩衝液／アセトニトリル＝８００／２００（体積比）。
移動相Ｂ：緩衝液／アセトニトリル＝２００／８００（体積比）。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
流速：毎分１．０ｍＬ。
測定時間：４５分。
【０１０６】
上記条件において、エゼチミブは約９分、式（２）で示される化合物は約２２分、脱フルオロ体は約８分、開環体は約１１分、ケト体は約１２分、脱ヒドロキシ体は約１７分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、上記化合物の純度または含有量は、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。
【０１０７】
【表１】
0006711709.tif 000013
【０１０８】
＜光学純度及び異性体量測定方法＞
装置：高速液体クロマトグラフ装置（ウォーターズ社製）。
検出器：紫外吸光光度検出器（ウォーターズ社製）。
測定波長：２４０ｎｍ。
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ（ダイセル社製）。
カラム温度：３５℃付近の一定温度。
移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール／トリフルオロ酢酸＝８５／１５／０．１（体積比）。
流速：毎分１．０ｍＬ
測定時間２０分。
【０１０９】
上記条件において、エゼチミブ（Ｓ，Ｒ，Ｓ）は約１１分、（Ｒ，Ｒ，Ｓ）異性体は約１２分、（Ｓ，Ｓ，Ｒ）異性体は約１４分、（Ｒ，Ｓ，Ｒ）異性体は約１６分に検出される。以下の実施例、比較例において、上記化合物の光学純度または含有量は、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。
【０１１０】
＜エゼチミブの粒子径等の測定＞
装置：レーザー回折方式粒度分布計。
機種：Ｈｅｌｏｓ＆Ｒｏｄｏｓ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社製）。
計算：Ｗｉｎｄｏｘ５．２  ＨＲＬＤ。
分散圧：１．５ｂａｒ（粉砕していないエゼチミブ）、２．５ｂａｒ（衝撃式、気流式粉砕機により粉砕したエゼチミブ）。
引圧：０。
回転：なし。
レンジ：３５０μｍ（粉砕していないエゼチミブ）、１７５μｍ（衝撃式、気流式粉砕機により粉砕した小粒子径のエゼチミブ）。
【０１１１】
以上の条件により、体積基準の粒子径分布において、分布累積値が１６％となる体積平均粒子径（Ｄ１６）、分布累積値が５０％となる体積平均粒子径（Ｄ５０）、分布累積値が８４％となるＤ８４を求めた。（Ｄ８４−Ｄ１６）／２はＤ８４とＤ１６との差を２で除した値であり、粒子径分布幅の一指標となる。当然のことではあるが、分布累積値は、小粒子径側からの累積値である。
【０１１２】
製造例１（式（２）で示される化合物の合成）
直径２５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０Ｌ四つ口フラスコを窒素ガスで置換した後、テトラヒドロフラン４０００ｇ、（Ｒ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン２５．１ｇ、ジメチルスルフィドボラン（１０Ｍ）７．０ｇを投入し、２０℃で３０分間撹拌混合した。反応液を−１０℃まで冷却し、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−［３−オキソ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノン（式（４）で示される化合物）４５０ｇを内温が０℃以上にならないようにしながら添加し、同温で３０分間撹拌した。−５℃でジメチルスルフィドボラン４９．０ｇを３０分間隔で７回に分割して添加した後、同温にて１時間撹拌した。反応液にメタノール３５７ｇを加え、３０分間撹拌し、１Ｍ塩酸１０００ｇを加え、さらに３０分間撹拌した。反応液を２５℃付近まで昇温し、酢酸エチル１８００ｇ及び１０％食塩水８００ｇを加え、有機層を抽出した。得られた有機層を１０％食塩水８００ｇで洗浄した後、有機層中の溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣にイソプロピルアルコール１５７０ｇを加え、７５℃に加熱し固体を溶解させた後、ヘプタン１３７０ｇを加え、２℃付近まで冷却し、３時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、イソプロピルアルコール３１２ｇとヘプタン２７４ｇの混合溶液で洗浄し、減圧乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノン（式（２）の化合物）３２２．３ｇ（式（２）で示される化合物の純度９８．７％、式（４）で示される化合物の含有量０．０７％）を得た（収率８０．３％）。
【０１１３】
製造例２（第一エゼチミブの合成；ギ酸及びギ酸塩を使用した方法）
直径９．０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ四つ口フラスコに、製造例１で得られた式（２）の化合物５０ｇ（純度９８．７％）を投入し、イソプロピルアルコール３９０ｇ、パラジウム炭素２．５ｇ、ギ酸１８．４ｇ、ギ酸アンモニウム６．３ｇを加えて、４０℃で３時間撹拌して反応を行った（粗エゼチミブ純度９８．２％、脱フルオロ体０．０４％、開環体０．１５％、ケト体０．０７％、脱ヒドロキシ体０．０４％）。得られた反応液を濾過して不溶物を除去した後、ろ液に水３５０ｇを加えた。析出した固体を７０℃に加温して完全に溶解した後、３℃まで冷却して８時間撹拌した。析出した第一エゼチミブの結晶を減圧濾過によって濾取し、イソプロパノール４７ｇと水４０ｇの混合溶液で洗浄し、減圧乾燥して、第一エゼチミブ３４．０ｇ（第一エゼチミブ純度９９．８％、脱フルオロ体含有量０．０２％、開環体０．０２％、ケト体０．０５％、脱ヒドロキシ体含有量０．０２％）を得た（収率８２．９％）。
【０１１４】
製造例３（第一エゼチミブの合成；水素ガスを使用した方法）
直径９．０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ四つ口フラスコに、製造例１で得られた式（２）の化合物３０ｇ（純度９８．７％）を投入し、エタノール２１３ｇを加え撹拌混合し、さらに酢酸３１．５ｇを加え、反応溶媒のｐＨを３に調整した。反応液にパラジウム炭素１．５ｇを分散させ、反応器内を水素置換し、２５℃で４時間撹拌して反応を行った（粗エゼチミブ純度９８．４％、脱フルオロ体０．０８％、開環体０．１２％、ケト体０．０７％、脱ヒドロキシ体０．３３％）。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水１５０ｇを加えた。析出した固体を７０℃に加温して完全に溶解した後、３℃まで冷却して８時間撹拌した。析出した第一エゼチミブの結晶を減圧濾過によって濾取し、イソプロパノール１５．６ｇと水１０ｇの混合溶液で洗浄し、減圧乾燥して、第一エゼチミブ２１．０ｇ（第一エゼチミブ純度９９．３％、脱フルオロ体含有量０．０６％、開環体０．０４％、ケト体０．０６％、脱ヒドロキシ体含有量０．２０％）を得た（収率８５．４％）。
【０１１５】
実施例１（第一エゼチミブの精製；エタノール／塩酸／水）
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに、製造例２で得られた第一エゼチミブ５ｇ、エタノール４０ｇを加えて、２０℃で撹拌しながら溶解した（第一溶液の作製）。得られた第一溶液に活性炭（製品名；白鷺Ｐ、細孔径分布１５Å以上４０Å以下）０．２５ｇを加えた後、２０℃で１時間撹拌した。活性炭、および不溶物を濾過して得られた第一溶液（エゼチミブ純度９９．８％、脱フルオロ体０．０２％、開環体０．０３％、ケト体０．０２％、脱ヒドロキシ体０．０２％）に市販の濃塩酸（３７質量％；塩化水素０．１８５ｇ／水０．３１５ｇ）０．５ｇ、水２５ｇを加えた。得られた混合物中に析出した固体を７０℃に加温して完全に溶解して第二溶液とした後、該第二溶液を３℃まで冷却して８時間撹拌し、エタノール、水、および塩化水素（塩酸）を含む混合溶媒中にエゼチミブの結晶を析出させた。析出したエゼチミブの結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール５．１ｇと水３．５ｇの混合溶液で洗浄し、減圧乾燥して、精製エゼチミブの結晶４．５ｇ（エゼチミブ純度９９．９％、脱フルオロ体含有量０．０２％、開環体未検出、ケト体０．０２％、脱ヒドロキシ体含有量未検出、光学純度９９．８５％）を得た（収率９０．１％）。結果を表２にまとめた。
【０１１６】
また、この方法で最終的に得られたエゼチミブの結晶は、体積平均粒子径（Ｄ５０）が１８．１μｍであり、Ｄ１６が７．８μｍであり、Ｄ８４が４１．０μｍであり、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２は１６．６であった。
【０１１８】
実施例３（第一エゼチミブの精製；エタノール／リン酸／水）
実施例１において、濃塩酸（３７質量％；塩化水素０．１８５ｇ／水０．３１５ｇ）を市販のリン酸（８５質量％；リン酸０．４２５ｇ／水０．０７５ｇ）に変更した以外は同様の操作を行い、精製エゼチミブの結晶４．３ｇ（エゼチミブ純度９９．９％、脱フルオロ体含有量０．０２％、開環体０．０１％、ケト体０．０３％、脱ヒドロキシ体含有量未検出）を得た（収率８６．４％）。結果を表２にまとめた。
【０１１９】
実施例４（第一エゼチミブの精製；エタノール／塩酸／水）
実施例１において、濃塩酸（３７質量％；塩化水素０．１８５ｇ／水０．３１５ｇ）０．５ｇを濃塩酸５ｇ（３７質量％；塩化水素１．８５ｇ／水３．１５ｇ）に変更した以外は同様の操作を行い、精製エゼチミブの結晶４．０ｇ（エゼチミブ純度９９．９％、脱フルオロ体含有量０．０２％、開環体未検出、ケト体０．０２％、脱ヒドロキシ体含有量未検出）を得た（収率８０．８％）。結果を表２にまとめた。
【０１２０】
実施例５（第一エゼチミブの精製；活性炭処理なし）
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに、製造例３で得られた第一エゼチミブ５ｇ、エタノール４０ｇを加えて、２０℃で撹拌しながら溶解した（第一溶液の作製）。得られた第一溶液に市販の濃塩酸（３７質量％；塩化水素０．１８５ｇ／水０．３１５ｇ）０．５ｇ、水２５ｇを加えた。得られた混合物中に析出した固体を７０℃に加温して完全に溶解して第二溶液とした後、該第二溶液を３℃まで冷却して８時間撹拌し、エタノール、水、および塩化水素（塩酸）を含む混合溶媒中にエゼチミブの結晶を析出させた。析出したエゼチミブの結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール５．１ｇと水３．５ｇの混合溶液で洗浄し、減圧乾燥して、精製エゼチミブの結晶４．６ｇ（エゼチミブ純度９９．７％、脱フルオロ体含有量０．０２％、開環体未検出、ケト体０．０５％、脱ヒドロキシ体含有量０．１０％）を得た（収率９２．０％）。結果を表２にまとめた。
【０１２１】
実施例６（第一エゼチミブの精製；メタノール／塩酸／水）
実施例５において、エタノール４０ｇをメタノール３０ｇに変更し、さらに、混合物の中に析出した固体の溶解温度を７０℃から６０℃に変更した以外は同様の操作を行い、精製エゼチミブの結晶４．３ｇ（エゼチミブ純度９９．８％、脱フルオロ体含有量０．０２％、開環体未検出、ケト体０．０５％、脱ヒドロキシ体含有量０．０９％）を得た（収率８６．３％）。結果を表２にまとめた。
【０１２２】
比較例１（第一エゼチミブの精製；エタノール）
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに、製造例３で得られた第一エゼチミブ５ｇ、エタノール２５ｇを加えて、還流条件下で撹拌しながら溶解した（第一溶液の作製；本実験においては第二溶液となる）。得られた第二溶液を３℃まで冷却して１０時間撹拌し、エタノール中にエゼチミブの結晶を析出させた。析出したエゼチミブの結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール７ｇで洗浄し、減圧乾燥して、精製エゼチミブの結晶３．９ｇ（エゼチミブ純度９９．４％、脱フルオロ体含有量０．０２％、開環体０．１４％、ケト体０．０６％、脱ヒドロキシ体含有量０．１２％）を得た（収率７８．２％）。結果を表２にまとめた。
【０１２３】
また、この方法で最終的に得られたエゼチミブの結晶は、体積平均粒子径（Ｄ５０）が３８．６μｍであり、Ｄ１６が１５．７μｍであり、Ｄ８４が７８．７μｍであり、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２は３１．５であった。
【０１２４】
比較例２（第一エゼチミブの精製；エタノール／水）
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに、製造例３で得られた第一エゼチミブ５ｇ、エタノール４０ｇを加えて、２０℃で撹拌しながら溶解した（第一溶液の作製）。得られた第一溶液に水２５ｇを加えた。得られた混合物中に析出した固体を７０℃に加温して完全に溶解して第二溶液とした後、３℃まで冷却して９時間撹拌し、エタノール、水の混合溶媒中にエゼチミブの結晶を析出させた。析出したエゼチミブの結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール５．１ｇと水３．５ｇの混合溶液で洗浄し、減圧乾燥して、精製エゼチミブの結晶４．５ｇ（エゼチミブ純度９８．９％、脱フルオロ体含有量０．０２％、開環体０．２５％、ケト体０．０５％、脱ヒドロキシ体含有量０．１１％）を得た（収率９１．０％）。結果を表２にまとめた。
【０１２５】
比較例３（第一エゼチミブの精製；エタノール／シュウ酸）
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに、製造例３で得られた第一エゼチミブ５ｇ、エタノール２５ｇを加えて、還流条件下で撹拌しながら溶解した（第一溶液の作製）。得られた第一溶液に市販のシュウ酸（無水物）１ｇを加え、第二溶液とした。得られた第二溶液を３℃まで冷却して１２時間撹拌し、エタノール、シュウ酸の混合溶媒中にエゼチミブの結晶を析出させた。析出したエゼチミブの結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール８ｇで洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブ３．６ｇ（エゼチミブ純度９９．５％、脱フルオロ体含有量０．０２％、開環体０．０７％、ケト体０．０５％、脱ヒドロキシ体含有量０．０７％）を得た（収率７２．２％）。結果を表２にまとめた。
【０１２６】
【表２】
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【０１２７】
実施例７（精製エゼチミブの再精製；エタノール／塩酸／水）
実施例１で得られた精製エゼチミブ２．０ｇを対象エゼチミブとした以外は実施例１と同様の操作を行い、再精製エゼチミブの結晶１．８ｇ（エゼチミブ純度９９．９％、脱フルオロ体含有量０．０２％、開環体未検出、ケト体０．０１％、脱ヒドロキシ体含有量未検出、光学純度９９．９９％）を得た（収率９０．０％）。
【０１２８】
比較例４（精製エゼチミブの再精製；エタノール／水）
実施例１で得られた精製エゼチミブ２．０ｇを対象エゼチミブとした以外は比較例２と同様の操作を行い、再精製エゼチミブの結晶１．８ｇ（エゼチミブ純度９９．８％、脱フルオロ体含有量０．０２％、開環体０．１５％、ケト体０．０１％、脱ヒドロキシ体含有量未検出、光学純度９９．９８％）を得た（収率９２．０％）。
【０１２９】
実施例８
実施例１と同様の操作を行い、体積平均粒子径（Ｄ５０）が１８．１μｍであり、Ｄ１６が７．８μｍであり、Ｄ８４が４１．０μｍであり、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２は１６．６であるエゼチミブの結晶を１８．５ｇ準備した。
【０１３０】
このエゼチミブの結晶  １８．５ｇを、日本ニューマチック社製ジェットミル粉砕機（ＰＪＭ８０ＳＰ）を用い粉砕した。粉砕条件は供給速度２ｋｇ／ｈ、粉砕圧；空気圧０．６ＭＰａとした。エゼチミブの結晶（小粒子径）を１７．３ｇ得た（回収率９３．５％）。得られた小粒子径のエゼチミブの結晶は、Ｄ５０が１．７μｍ、Ｄ１６が０．８μｍ、Ｄ８４が３．２μｍ、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が１．２であった。
【０１３１】
なお、最終的に得られたエゼチミブの結晶の純度（光学純度を含む）、不純物量は、粉砕前と変わらなかった。
【０１３２】
実施例９
実施例８と同じく、実施例１と同様の操作を行い、体積平均粒子径（Ｄ５０）が１８．１μｍであり、Ｄ１６が７．８μｍであり、Ｄ８４が４１．０μｍであり、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２は１６．６であるエゼチミブの結晶を２０．０ｇ準備した。
【０１３３】
このエゼチミブの結晶  ２０．０ｇを、奈良機械製作所製ピンミル粉砕機（ＳＣＭ−２型）を用い粉砕した。粉砕条件は回転速度９０００ｒｐｍ、メッシュ径０．５ｍｍとした。エゼチミブの結晶を１９．５ｇ得た（回収率９７．５％）。得られたエゼチミブの結晶は、Ｄ５０が１１．３μｍ、Ｄ１６が３．７μｍ、Ｄ８４が２０．８μｍ、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が８．６であった。
【０１３４】
次いで、前記ピンミル粉砕機で粉砕したエゼチミブ１９．５ｇを、日本ニューマチック社製ジェットミル粉砕機（ＰＪＭ８０ＳＰ）を用い粉砕した。粉砕条件は供給速度１０ｋｇ／ｈ、粉砕圧；空気圧０．６ＭＰａとした。エゼチミブの結晶（小粒子径）を１７．２ｇ得た（回収率８８．２％）。得られた小粒子径のエゼチミブの結晶は、Ｄ５０が１．６μｍ、Ｄ１６が０．８μｍ、Ｄ８４が３．２μｍ、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が１．２であった。
【０１３５】
なお、最終的に得られたエゼチミブの結晶の純度（光学純度を含む）、不純物量は、粉砕前と変わらなかった。
【０１３６】
参考例１
比較例１と同様の操作を行い、体積平均粒子径（Ｄ５０）が３８．６μｍであり、Ｄ１６が１５．７μｍであり、Ｄ８４が７８．７μｍであり、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２は３１．５であるエゼチミブの結晶を２１．５ｇ準備した。
【０１３７】
このエゼチミブの結晶  ２１．５ｇを、日本ニューマチック社製ジェットミル粉砕機（ＰＪＭ８０ＳＰ）を用い粉砕した。粉砕条件は供給速度２ｋｇ／ｈ、粉砕圧；空気圧０．６ＭＰａとした。エゼチミブの結晶（小粒子径）を１９．８ｇ得た（回収率９２．１％）。得られた小粒子径のエゼチミブの結晶は、Ｄ５０が３．１μｍ、Ｄ１６が１．４μｍ、Ｄ８４が８．２μｍ、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２が３．４であった。
【０１３８】
なお、最終的に得られたエゼチミブの結晶の純度（光学純度を含む）、不純物量は、粉砕前と変わらなかった。