(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
自殺のリスクをもつ対象を同定する方法であって、対象から得られた生物学的試料において自殺に関連する１以上の遺伝子マーカーを同定することを含み、少なくとも１つのマーカーはｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）と定められ、マーカーｒｓ２４９１１４４におけるＧ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定され、前記対象が精神疾患を有すると診断された対象、または精神疾患の１以上の臨床症状を示す対象である、前記方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、さらに対象から得られた生物学的試料において自殺に関連する１以上の追加の遺伝子マーカーを同定することを含み、前記１以上の追加の遺伝子マーカーが、ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、およびｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）からなる群と定められ、
ここでマーカーｒｓ９３１５６３９におけるＣ対立遺伝子、マーカーｒｓ１１０８２１３８におけるＣ対立遺伝子、マーカーｒｓ１１６９７５１７におけるＴ対立遺伝子、およびマーカーｒｓ２１８６４３７におけるＣ対立遺伝子のいずれかの存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定される、前記方法。
【請求項３】
生物学的試料が、血液、唾液、脊髄液、脳生検、対象から得られた培養細胞、便、尿、検死試料、または組織学的目的のために採取された凍結切片である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
対象から得られた生物学的試料において自殺に関連する１以上の遺伝子マーカーを同定する工程が、ＰＣＲ分析、配列決定、５’エキソヌクレアーゼ蛍光アッセイ、プローブハイブリダイゼーションまたはそれらの組み合わせを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
精神疾患が、鬱病、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、人格障害、季節性感情障害、不安障害、および心的外傷後ストレス障害からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
対象が、鬱病、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、人格障害、季節性感情障害、不安障害、および心的外傷後ストレス障害からなる群から選択される精神疾患の１以上の症状を示す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
さらに、コンピューターシステムにおいて自殺に関連する１以上の遺伝子マーカーに関する対象の遺伝子型を受け取ることを含み、同定する工程がコンピューターシステムにより実施される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
対象の遺伝子型を、患者の遺伝子型の決定において用いられる機器から直接受け取る、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
さらに、対象が増大した自殺のリスクをもつか否かの表示を出力する工程を含む、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
対象が増大した自殺のリスクをもつか否かの表示が、患者の特定の報告に基づいて表される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本発明は、自殺に関するリスクマーカーに関する。より具体的には、本発明は、自殺リスクに関連する遺伝子マーカーに関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  自殺は、毎年１００万人の命を奪っており、それぞれの完遂された自殺に関して、２０の自殺未遂が存在し、それを重要な公衆衛生の問題にしている。自殺の犠牲者の９０％より多くは、双極性障害を含む少なくとも１つの精神医学の診断を有し(Mann, 2002)、ここで４０年間に至るまでの間追跡調査された双極性障害の患者の８％もの割合が、自殺により死亡した（１、２）。
【０００３】
[0003]  自殺は、顕著な遺伝的構成要素を有する（３において総説されている）。自殺未遂は、家系内でより頻繁に起こる傾向にある(Johnson et al, 1998; Brent et al, 2002)。一卵性双生児間で、二卵性双生児間よりも大きい一致が観察された（４、５）。一致した表現型は、自殺完遂および自殺未遂の両方を含む（４）。双子の研究の総説は、自殺行動の遺伝率が５５％に至るまでであると概算した（６）。
【０００４】
[0004]  いくつかの連鎖解析が、自殺に関して実施されてきた（７、８）。染色体２の短腕におけるそれらの発見は、後に１６２の双極性障害の家系において再現された（９）。最近の技術的進歩は、ゲノムにわたる数十万の一塩基多型の高スループット遺伝子型決定を可能にしてきた。いくつかの示唆に富む発見がもたらされた（１０、１１）。最近、ゲノムワイド関連研究（ＧＷＡＳ）が、その内の１２０１人が以前に自殺未遂した２６９８人の双極性障害の患者の試料に関して報告された。それらの発見試料（ＧＡＩＮ、ＴＧＥＮ、ドイツ人）からのｐ＜１×１０−３を有するマーカーの、それらの再現二極性障害試料（ＳＴＥＰ−ＢＤ、ＷＴＣＣＣ、ＵＣＬ）とのメタ分析後、最も有意に関連していたマーカーは、ＳＨ３ＹＬ１、ＡＣＰ１、およびＦＡＭ１５０Ｂ遺伝子を含有する染色体領域２ｐ２５における遺伝子間領域中のｒｓ３００７７４であった。関連の発見は、死後の前頭前皮質の遺伝子発現分析により支持され、ここで自殺完遂者は自殺以外の死傷者よりも有意に高いＡＣＰ１の発現を有することが分かった（１２）。双極性障害（ＳＴＥＰ−ＢＤ、ＷＴＣＣＣ、ＵＣＬ）における自殺未遂の別のＧＷＡＳからの最も強い関連シグナルは、遺伝子間染色体１０マーカーｒｓ１４６６８４６に由来し；この発見は、再現試料（ＧＡＩＮ、ＴＧＥＮ、ドイツ人）において再現されなかった（１０）。ＳＣＡＮ問診に由来する自殺傾向スコアに関するＧＷＡＳが、ＲＡＤＩＡＮＴ研究からの大鬱病試料を用いて実施された（１１）。自殺傾向スコアは、自殺念慮（ｉｄｅａｔｉｏｎ）から未遂に至るまでの自殺の深刻さを捕捉する。ＲＡＤＩＡＮＴ試料からの最も重要な発見は、ドイツ人の再現試料において再現できなかった。
【０００５】
[0005]  現時点で、自殺行動の意味のある遺伝的予測因子の不足が存在する。従って、当該技術において、自殺のリスクをもつ対象を同定するための診断アッセイおよび試験に関する必要性が存在する。さらに、当該技術において、自殺のリスクをもつ対象を同定するために用いられることができる遺伝子マーカーおよびキットへの必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
[0006]  本発明は、自殺に関するリスクマーカーに関する。より具体的には、本発明は、自殺に関する遺伝子リスクマーカーおよびその使用に関する。
[0007]  本発明によれば、自殺のリスクをもつ対象を同定する方法であって、対象由来の生物学的試料において自殺に関連する１以上の遺伝子マーカーを同定することを含み、少なくとも１つのマーカーがｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）と定められ、マーカーｒｓ２４９１１４４におけるＧ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定される方法が、提供される。
【０００７】
[0008]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、さらに対象由来の生物学的試料において自殺に関連する１以上の追加の遺伝子マーカーを同定することを含み、その１以上の追加の遺伝子マーカーが、ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、およびｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）からなる群と定められ、マーカーｒｓ９３１５６３９におけるＣ対立遺伝子、マーカーｒｓ１１０８２１３８におけるＣ対立遺伝子、マーカーｒｓ１１６９７５１７におけるＴ対立遺伝子、およびマーカーｒｓ２１８６４３７におけるＣ対立遺伝子のいずれかの存在が、その対象が増大した自殺のリスクにあることを同定する方法が、提供される。
【０００８】
[0009]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、さらに対象から生物学的試料を得る工程を含む方法も、提供される。
[0010]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、生物学的試料が、血液、唾液、脊髄液、脳生検、対象から得られた培養細胞、便、尿、検死試料、または組織学的目的のために採取された凍結切片である方法も、提供される。
【０００９】
[0011]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、対象由来の生物学的試料において自殺に関連する１以上の遺伝子マーカーを同定する工程が、ＰＣＲ分析、配列決定、５’エキソヌクレアーゼ蛍光アッセイ、プローブハイブリダイゼーションまたはそれらの組み合わせを含む方法も、提供される。
【００１０】
[0012]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、対象が精神疾患を有すると診断された対象である方法も、提供される。
[0013]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、精神疾患が、鬱病、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、人格障害、季節性感情障害、不安障害、および心的外傷後ストレス障害からなる群から選択される方法も、提供される。
【００１１】
[0014]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、対象が精神疾患の１以上の臨床症状を示す方法も、提供される。
[0015]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、対象が、鬱病、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、人格障害、季節性感情障害、不安障害、および心的外傷後ストレス障害からなる群から選択される精神疾患の１以上の症状を示す方法も、提供される。
【００１２】
[0016]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、さらに、コンピューターシステムにおいて自殺に関連する１以上の遺伝子マーカーに関する対象の遺伝子型を受け取ることを含み、同定する工程がコンピューターシステムにより実施される方法も、提供される。
【００１３】
[0017]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、対象の遺伝子型を、患者の遺伝子型の決定において用いられる機器から直接受け取る方法も、提供される。
【００１４】
[0018]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、さらに、コンピューターシステムにおいて患者の診断を受け取ることを含む方法も、提供される。
【００１５】
[0019]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、さらに、対象が増大した自殺のリスクをもつか否かの表示を出力する工程を含む方法も、提供される。
【００１６】
[0020]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、対象が増大した自殺のリスクをもつか否かの表示が、患者の特定の報告に基づいて表される方法も、提供される。
【００１７】
[0021]  本発明によれば、実行された際に、処理装置の１つまたは複数に、ｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、およびｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）からなる群から選択される１以上の自殺に関連する遺伝子マーカーに関する対象の遺伝子型を受け取らせ；マーカーｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）におけるＧ対立遺伝子、マーカーｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）におけるＣ対立遺伝子、マーカーｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）におけるＣ対立遺伝子、マーカーｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）におけるＴ対立遺伝子、およびマーカーｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）におけるＣ対立遺伝子のいずれかの存在を同定させ、そして、少なくともマーカーｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）におけるＧ対立遺伝子が存在する場合、対象が増大した自殺のリスクをもつという表示を出力させ、またはマーカーｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）においてＧ対立遺伝子が存在しない場合、ヌルの結果（ｎｕｌｌ  ｒｅｓｕｌｔ）を出力させる実行可能な指示を含むコンピューター可読媒体も、提供される。
【００１８】
[0022]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法に従って増大した自殺のリスクをもつと同定された対象において自殺のリスクを低減するための方法も提供され、その方法は、以下の工程の１以上を含む：
ａ）対象を、薬物療法、非薬物療法（ｎｏｎ−ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）もしくはそれらの組み合わせにより処置する；
ｂ）対象をモニターする；
ｃ）対象をカウンセリングする；
ｄ）対象を、精神疾患もしくは精神疾患もしくは自殺に関連する１以上の症状に関して試験もしくはスクリーニングする；
ｅ）対象から得られたゲノムＤＮＡを含む生物学的試料もしくは二次生物学的試料を、１以上の追加の遺伝子マーカー、ヌクレオチド配列、タンパク質、代謝産物もしくはそれらのあらゆる組み合わせに関して試験する；
ｆ）自殺リスクを増大させる化合物、組成物、物品もしくはきっかけの入手を除去もしくは低減する、または
それらのあらゆる組み合わせ。
【００１９】
[0023]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、薬物療法による対象の処置が、１種類以上の抗精神病薬、気分安定薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗不安薬、またはそれらのあらゆる組み合わせを投与することを含む方法も、提供される。
【００２０】
[0024]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、薬物療法がクロザピン、リチウム、またはケタミンを含む方法も、提供される。
[0025]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、非薬物療法が、電気痙攣療法もしくは電気ショック療法、磁気発作療法、経頭蓋磁気刺激、認知行動療法、弁証法的行動療法、リスク散逸グループ療法、深部脳刺激、またはそれらの組み合わせを含む方法も、提供される。
【００２１】
[0026]  本発明によれば、上記および本明細書において記載された方法であって、対象の精神疾患または自殺もしくは精神疾患に関連する１以上の症状に関する前記の試験またはスクリーニングが、対象の鬱病、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、強迫性障害、人格障害、季節性感情障害、嗜癖、薬物乱用、アルコール依存症、問題のある賭博（ｐｒｏｂｌｅｍ  ｇａｍｂｌｉｎｇ）、増大した不安、不安障害、無価値感、精神病症状、妄想、幻覚、激越、不穏状態、短気、攻撃性または怒りに関する試験またはスクリーニングを含む方法も、提供される。
【００２２】
[0027]  本発明によれば、以下のものを含むキットも、提供される：
ａ）以下において定められる多型：
ｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）もしくは多型部位を含むその断片、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の相補配列（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）もしくは多型部位を含むその断片、
ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）もしくは多型部位を含むその断片、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２の相補配列もしくは多型部位を含むその断片、
ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）もしくは多型部位を含むその断片、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の相補配列もしくは多型部位を含むその断片、
ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）もしくは多型部位を含むその断片、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４の相補配列もしくは多型部位を含むその断片、
ｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）もしくは多型部位を含むその断片、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の相補配列もしくは多型部位を含むその断片、
もしくはそれらのあらゆる組み合わせを含むヌクレオチド配列を増幅するための１以上のプライマー；
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４もしくは５、もしくはそれらの相補配列に多型部位を含むヌクレオチドの領域にわたってハイブリダイズする１以上のプローブ、ここで、前記のプローブは、多型部位において多型の特定のバリアントにハイブリダイズする；
ｃ）緩衝剤、ヌクレオチド、ＤＮＡ増幅酵素、もしくはそれらのあらゆる組み合わせを含む、１種類以上の試薬および／または製品；
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４、５、それらの相補配列もしくはそれらのあらゆる組み合わせの多型を遺伝子型決定するための、１種類以上の試薬、構成要素および／または製品、
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４、５、それらの相補配列もしくはそれらのあらゆる組み合わせの配列を決定するＤＮＡ配列決定反応を実施するための、１種類以上の試薬、構成要素および／または製品、
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜５、多型部位を含むそれらの断片もしくはそれらの相補配列のあらゆる１つもしくは組み合わせを含む、もしくはそれからなる複数のヌクレオチド配列を含む、遺伝子チップもしくはヌクレオチド配列アレイ；
ｇ）本明細書で記載される構成要素を用いる、本明細書で記載される方法を実施する、その方法の実施から得られるデータを解釈する、もしくはそれらのあらゆる組み合わせのための１以上の指示；
ｈ）対象の症状を検査、診断、モニターもしくは決定するために用いられることができる、尺度、基準等；
またはａ）〜ｈ）のあらゆる組み合わせもしくは部分的組合せ。
【００２３】
[0028]  本発明によれば、以下のものを含む、上記および本明細書において定められたキットも、提供される：
ａ）ｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、ｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）において定められる多型もしくはそれらのあらゆる組み合わせを含むヌクレオチド配列を増幅するための１以上のプライマー；
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４もしくは５に多型部位を含むヌクレオチドの領域にわたってハイブリダイズする１以上のプローブ、ここで、前記のプローブは、多型部位において多型の特定のバリアントにハイブリダイズする；
ｃ）緩衝剤、ヌクレオチド、ＤＮＡ増幅酵素、もしくはそれらのあらゆる組み合わせを含む、１種類以上の試薬および／または製品；
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４、５、もしくはそれらの組み合わせの多型を遺伝子型決定するための、１種類以上の試薬、構成要素および／または製品、
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４、５、もしくはそれらの組み合わせの配列を決定するＤＮＡ配列決定反応を実施するための、１種類以上の試薬、構成要素および／または製品、
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜５を含む、もしくはそれからなる複数のヌクレオチド配列を含む、遺伝子チップもしくはヌクレオチド配列アレイ、ならびに；
ｇ）本明細書で記載される構成要素を用いる、本明細書で記載される方法を実施する、その方法の実施から得られるデータを解釈する、もしくはそれらのあらゆる組み合わせのための１以上の指示；
ｈ）対象の症状を検査、診断、モニターもしくは決定するために用いられることができる、尺度、基準等；
またはａ）〜ｈ）のあらゆる組み合わせもしくは部分的組合せ。
【００２４】
[0029]  本発明のこの要約は、必ずしも本発明の全部の特徴を記載しているわけではない。
[0030]  本発明のこれらのおよび他の特徴は、以下の記載からより明らかになると考えられ、ここで、添付の図面への参照がなされ、ここで：
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】[0031]  図１は、ｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）およびｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のヌクレオチド配列を示す。多型部位は、角括弧中で下線を引かれて示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
[0032]  以下の記載は、ある好ましい態様の記載である。
[0033]  本発明は、自殺のリスクをもつ対象を同定する方法であって、ゲノムＤＮＡが、１）ｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）もしくは多型部位を含むその断片、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の相補配列であるヌクレオチド配列もしくは多型部位を含むその断片；２）ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）もしくは多型部位を含むその断片、またはｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の相補配列であるヌクレオチド配列もしくは多型部位を含むその断片；３）ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）もしくは多型部位を含むその断片、またはｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）の相補配列であるヌクレオチド配列もしくは多型部位を含むその断片；４）ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）もしくは多型部位を含むその断片、またはｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）の相補配列であるヌクレオチド配列もしくは多型部位を含むその断片；５）ｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）もしくは多型部位を含むその断片、またはｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）の相補配列であるヌクレオチド配列もしくは多型部位を含むその断片と定められる自殺に関連する１以上の多型マーカーを含むかどうかを決定するために対象のゲノムＤＮＡを含む生物学的試料を試験することを含み、ここで、マーカーｒｓ２４９１１４４におけるＧ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定され、マーカーｒｓ９３１５６３９におけるＣ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定され、マーカーｒｓ１１０８２１３８におけるＣ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定され、マーカーｒｓ１１６９７５１７におけるＴ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定され、そして；マーカーｒｓ２１８６４３７におけるＣ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定される方法を提供する。
【００２７】
[0034]  好ましくは、マーカーの断片は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜５において記載されているマーカーまたはその相補配列の少なくとも７個の連続するヌクレオチド、例えば７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０個の連続するヌクレオチドである。
【００２８】
[0035]  本発明は、自殺のリスクをもつ対象を同定する方法であって、ゲノムＤＮＡが、ｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、ｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）またはそれらの組み合わせと定められる自殺に関連する１以上の多型マーカーを含むかどうかを決定するために対象のゲノムＤＮＡを含む生物学的試料を試験することを含み、ここで、マーカーｒｓ２４９１１４４におけるＧ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定され、マーカーｒｓ９３１５６３９におけるＣ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定され、マーカーｒｓ１１０８２１３８におけるＣ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定され、マーカーｒｓ１１６９７５１７におけるＴ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定され、そして；マーカーｒｓ２１８６４３７におけるＣ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定される方法も提供する。
【００２９】
[0036]  好ましい態様において、マーカーは、ｒｓ２４９１１４４である。さらなる態様において、１以上のマーカーは、ｒｓ２４９１１４４ならびにｒｓ９３１５６３９、ｒｓ１１０８２１３８、ｒｓ１１６９７５１７、およびｒｓ２１８６４３７の少なくとも１つである。さらに別の態様において、マーカーは、ｒｓ２４９１１４４であり、このマーカーは、自殺リスクおよび／または精神疾患を予測していることが当該技術で既知である１以上の追加の遺伝子マーカーとの組み合わせで用いられる。
【００３０】
[0037]  本発明のさらなる態様において、その方法は、上記のように実施されることができるが、生物学的試料の試験は、ゲノムＤＮＡが、記載されたマーカーに対する９０％〜１００％の配列同一性、例えば（それらに限定されないが）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５、またはそれらの断片との９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％または１００％の配列同一性を示す多型を含む１以上のマーカーを含むかどうかを決定するために、対象のゲノムＤＮＡに関する生物学的試料を試験することを含み、ここで、その配列は、上記で下線が引かれた角括弧中に示されているそれぞれの多型も含む。当業者には理解されるであろうように、記載された配列の相補配列に関して上記で言及された配列同一性範囲を示す配列を決定することも可能である。例として、限定と考えられるべきでは決してないが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１において示されている第１ヌクレオチドは、“Ｃ”である。本発明は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と実質的に同一であるが、位置番号１において異なるヌクレオチド、例えば“Ｇ”を含む配列を含むことが、そのバリアントヌクレオチド配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と９０％より大きい配列同一性を示し、下線が引かれた角括弧中に示されている多型を含むため、意図されている。
【００３１】
[0038]  核酸またはＤＮＡが、本明細書で示されている配列との類似性またはパーセント同一性を示すかどうかを決定するため、オリゴヌクレオチドアラインメントアルゴリズム、例えば（それらに限定されないが）ＢＬＡＳＴ（ＧｅｎＢａｎｋ  ＵＲＬ：www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST/、デフォルトパラメーターを使用：プログラム：ｂｌａｓｔｎ；データベース：ｎｒ；Ｅｘｐｅｃｔ  １０；フィルター：デフォルト；アラインメント：ペアワイズ；クエリ遺伝子コード：Ｓｔａｎｄａｒｄ（１））、ＢＬＡＳＴ２（ＥＭＢＬ  ＵＲＬ：http://www.embl-heidelberg.de/Services/index.html、デフォルトパラメーターを使用：Ｍａｔｒｉｘ  ＢＬＯＳＵＭ６２；フィルター：デフォルト、ｅｃｈｏｆｉｌｔｅｒ：オン、Ｅｘｐｅｃｔ：１０、カットオフ：デフォルト；鎖：両方；Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ：５０、アラインメント：５０）、またはデフォルトパラメーターを用いるＦＡＳＴＡ検索が用いられることができる。ポリペプチドアラインメントアルゴリズム、例えば（限定ではない）ＢＬＡＳＴ  ２  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ（www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/bl2seq/bl2.html、デフォルトパラメーターを使用：プログラム：ｂｌａｓｔｐ；マトリックス：ＢＬＯＳＵＭ６２；オープンギャップ（１１）および延長ギャップ（１）ペナルティー；ギャップ  ｘ＿ｄｒｏｐｏｆｆ：５０；Ｅｘｐｅｃｔ  １０；文字の大きさ：３；フィルター：デフォルト）も、利用可能である。
【００３２】
[0039]  ２つの核酸配列が実質的に同一であることを示す代わりのものは、２つの配列が、中程度にストリンジェントな、または好ましくはストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズすることである。中程度にストリンジェントな条件下でのフィルター結合配列へのハイブリダイゼーションは、例えば、０．５Ｍ  ＮａＨＰＯ４、７％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ中で６５℃で実施されることができ、０．２×ＳＳＣ／０．１％  ＳＤＳ中で４２℃において少なくとも１時間洗浄される（Ausubel, et al. (編者), 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, Green Publishing Associates, Inc.,およびJohn Wiley & Sons, Inc.、ニューヨーク、p. 2.10.3を参照）。あるいは、ストリンジェントな条件下でのフィルター結合配列へのハイブリダイゼーションは、例えば、０．５Ｍ  ＮａＨＰＯ４、７％ＳＤＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ中で６５℃で実施されることができ、０．１×ＳＳＣ／０．１％  ＳＤＳ中で６８℃において少なくとも１時間洗浄される。ハイブリダイゼーション条件は、対象の配列に応じて、既知の方法に従って修正されることができる（Tijssen, 1993, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology -- Hybridization with Nucleic Acid Probes, Part I, 第2章“Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid probe assays”, Elsevier、ニューヨークを参照）。一般に、限定であることを望むわけではないが、ストリンジェントな条件は、定められたイオン強度およびｐＨにおける特定の配列に関する熱的融点よりも約５℃低いように選択される。
【００３３】
[0040]  本発明の一態様において、限定であることを望むわけでは決してないが、本明細書で記載される方法は、自殺のリスクをもつ対象を同定する、処置する、または予防的に処置するために用いられることができ、ここで、試験またはスクリーニングの時点では、対象は健康に見える。この情報は、自殺もしくは自殺未遂または精神疾患、例えば、双極性疾患、統合失調症もしくは別の精神疾患（それらに限定されないが）の家族歴を有する対象を試験／スクリーニングする際に、たとえ試験／スクリーニングの時点でその対象が疾患の症状をほとんどもしくは全く有しない可能性がある、または自殺に関連する症状を示していなかった場合でも、重要である可能性がある。対象がより高い自殺のリスクに関連する１以上の遺伝子マーカーを有するという知識は、多くの方法で、例えば、可能な最も早い時点で自殺リスクを低減するための率先した手段を実施する、または例えば対象が後で精神疾患、例えば（限定ではない）双極性疾患、統合失調症もしくは別の精神疾患を発現して処置を必要とした場合の処置計画を開発することにより、有用である可能性がある。
【００３４】
[0041]  本発明は、上記の方法であって、さらに対象の自殺のリスクを低減するための１以上の工程を含む方法も、意図している。そのような工程は、例えば、定型および非定型抗精神病薬を含む１種類以上の抗精神病薬、気分安定薬、抗鬱薬、抗痙攣薬のような薬物療法、または他のタイプ（単数または複数）の薬物療法、例えば（限定であることを望むわけではないが）リチウム、クロザピンもしくはケタミンを用いて対象を処置することを含むことができるが、それに限定されない。
【００３５】
[0042]  用語“抗精神病薬”または“抗精神病薬物療法”により、対象における精神病、統合失調症、統合失調感情障害、破壊行動、混乱した思考、躁病の症状、またはそれらのあらゆる組み合わせを予防および／または処置するために用いられることができるあらゆる薬物、医薬、天然産物、組成物等を意味する。抗精神病薬物療法は、ドーパミンシグナル伝達に影響を及ぼす薬物、例えば、１以上のドーパミン受容体に可逆的もしくは不可逆的に結合する薬物、ドーパミン受容体シグナル伝達を下方制御するための競合的もしくは非競合的阻害剤として作用する薬物、またはドーパミンＤ２受容体を遮断する薬物を含むことができるが、それらに限定されない（例えばSeeman et al, 1976およびSeeman et al, 2005を参照）。限定であることを望むわけではないが、抗精神病薬は、クロザピン、オランザピン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、チオチキセン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ロクサピン、ペルフェナジン、デカン酸ペルフェナジン、ペルフェナジン−アミトリプチリン、アセトフェナジン、モリンドン、メソリダジン、デカン酸フルフェナジン、メトトリメプラジン、リスペリドン、アリピプラゾールまたはそれらの組み合わせを含む。好ましい態様において、抗精神病薬は、クロザピンまたはクロザピンを含む併用療法を含む。
【００３６】
[0043]  対象は、単独または薬物療法による処置との組み合わせでの１以上の非薬物療法により処置されることもできる。そのような非薬物療法は、電気痙攣療法もしくは電気ショック療法、経頭蓋磁気刺激、認知行動療法、弁証法的行動療法、リスク散逸グループ療法またはそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【００３７】
[0044]  対象は、モニタリング、例えば、医師、臨床家、健康管理提供者または家族のメンバーによるより頻繁な、または集中的なモニタリングを受けることができる。あるいは、またはそれとの組み合わせで、対象は、医師、心理学者、健康管理提供者等によるカウンセリングを受けることができる。
【００３８】
[0045]  その方法は、対象がさらに１種類以上の精神疾患または精神疾患もしくは自殺に関連する１種類以上の症状に関して試験またはスクリーニングされる態様も、意図している。そのような精神疾患は、鬱病、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、強迫性障害、人格障害、季節性感情障害、気分障害、心的外傷後ストレス障害、嗜癖、薬物乱用、アルコール依存症、問題のある賭博等を含み得るが、それらに限定されない。精神疾患に関連する症状は、当該技術で周知であり、当該技術で既知の精神医学診断マニュアル、例えば精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ  ＩＶ）等から得られることができる。自殺に関連している可能性のある症状は、取り分け、増大した不安、無価値感、精神病症状、妄想、幻覚、激越、不穏状態、短気、攻撃性または怒りを含む。
【００３９】
[0046]  上記のように（限定であることを望むわけでは決してないが）、試験される対象は、精神疾患を有すると診断されている人、または精神疾患の１種類以上の症状、例えば（限定ではなく）抑鬱、双極性症状、精神病症状、統合失調症症状、統合失調感情障害症状、またはそれらの組み合わせ、例えば本明細書に参照により援用されるＤＳＭ−ＩＶにおいて記載されているような症状（それらに限定されないが）を示す人を含み得る。精神病症状は、陽性症状、例えば（それらに限定されないが）推論的思考の歪みもしくは誇張（すなわち妄想）、認知の歪みもしくは誇張（すなわち幻覚）、言語およびコミュニケーションの歪みもしくは誇張（無秩序な話し方）ならびに行動の歪みもしくは誇張（ひどく無秩序な、または緊張性の行動）またはそれらのあらゆる組み合わせを含み得る。さらに、陽性症状は、異なるディメンション（ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）、例えば妄想および幻覚を含むがそれらに限定されない精神病性のディメンション、ならびに無秩序な話し方および行動を含むがそれらに限定されない無秩序のディメンションを含み得る。前記のように、症状は、１種類以上の陰性症状、例えば（それに限定されない）正常な機能の減退または喪失を反映する症状を含み得る。さらに、対象は、陽性および陰性症状両方の組み合わせを示し得る。本発明の好ましい態様において、試験される対象は、双極性障害、統合失調症または統合失調感情障害を有すると診断されている、またはそれを有することが疑われている。
【００４０】
[0047]  上記の方法は、対象から得られたＤＮＡを含む生物学的試料または二次生物学的試料を、１以上の追加の遺伝子マーカー、ヌクレオチド配列、タンパク質、代謝産物またはそれらのあらゆる組み合わせに関して試験することも意図している。例えば、限定であることを望むわけでは決してないが、対象由来の同じまたは異なる生物学的試料は、自殺念慮または双極性疾患、統合失調症、統合失調感情障害等を含むがそれらに限定されない精神疾患に関連する当該技術で既知の他の遺伝子マーカーに関して試験されることができる。対象は、薬物処置の転帰を予測する、または薬物処置の決定を助けるマーカーに関して試験されることもできる。同様に、アルコールおよび薬物の使用は、自殺傾向への寄与因子である可能性があり、薬物処置計画と影響し合う可能性もあることが知られているため、対象は、血中のアルコールもしくは薬物の存在を決定するために、または血中のアルコールもしくは薬物のレベルを決定するために試験されることができる。
【００４１】
[0048]  本明細書で記載されている方法は、自殺リスクを増大させ得る化合物、組成物、物品もしくはきっかけ、例えばアルコール、薬物等の入手を除去もしくは低減することも、意図している。
【００４２】
[0049]  本発明により、対象が生物学的試料を試験する前に精神疾患を有すると診断される、または精神疾患の１以上の症状を示す方法も、提供される。例えば、本発明は、以下のものを提供する：
精神疾患を有すると診断されている、または自殺リスクに関する精神疾患の１以上の症状を示す対象を同定する方法であって、以下の工程を含む方法：
ゲノムＤＮＡが、ｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、ｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）またはそれらの組み合わせと定められる１以上のマーカーを含むかどうかを決定するために、対象のゲノムＤＮＡを含む生物学的試料を試験し、ここで、
マーカーｒｓ２４９１１４４におけるＧ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定され、
マーカーｒｓ９３１５６３９におけるＣ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定され、
マーカーｒｓ１１０８２１３８におけるＣ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定され、
マーカーｒｓ１１６９７５１７におけるＴ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定され、そして；
マーカーｒｓ２１８６４３７におけるＣ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定される。
【００４３】
[0050]  従って、本発明によれば、本明細書で記載される方法はさらに、精神疾患を有すると診断された、または自殺もしくは精神疾患に関連する１以上の症状を示す対象を選択し、生物学的試料をその対象から得ることを含むことができる。
【００４４】
[0051]  血液、唾液、脊髄液、脳生検、対象から得られた培養細胞、便、尿、検死試料、または組織学的目的のために採取された凍結切片を含むがそれらに限定されないあらゆる組織試料が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜５における多型を遺伝子型決定するために用いられることができる。好ましい態様において、血液が、対象から、上記で言及された多型に関してアッセイするために得られる。一例として、限定であることを望むわけでは決してないが、静脈血が、対象から、標準的な静脈穿刺技法を用いて得られる。
【００４５】
[0052]  多型は、従来の技法を用いて遺伝子型決定されることができる。例えば、蛍光プローブを組み込んだプライマーを用いたＰＣＲは、１つの適切な技法である。さらに、限定と考えられることを望むわけではないが、多型部位の上流および下流に適切な配列を有するプライマーが、多型を含むヌクレオチド領域を増幅するために用いられることができる。
【００４６】
[0053]  一塩基多型（ＳＮＰ）分析は、遺伝子またはヌクレオチド配列の対立遺伝子間の違いを検出するために有用である。上記のように、５’エキソヌクレアーゼアッセイ、ヌクレオチド配列決定、プローブハイブリダイゼーション等を含むがそれらに限定されないヌクレオチド配列を遺伝子型決定するための様々な方法が、当該技術に存在する。全てのそのような方法は、本発明に包含されることが意図されている。さらに、例えばＴａｑｍａｎまたは分子ビーコンベースのアッセイ（米国特許第５，２１０，０１５号；第５，４８７，９７２号；およびＰＣＴ国際公開第９５／１３３９９号）を含む、ＳＮＰを検出するために用いられることができる様々なリアルタイムＰＣＲ法は、ＳＮＰの存在または非存在をモニターするために有用である。限定ではなくＤＮＡ配列決定、ハイブリダイゼーション、ドットブロット、およびオリゴヌクレオチドアレイ（ＤＮＡチップ）ハイブリダイゼーション分析による配列決定を含むさらに他のＳＮＰ検出法が、当該技術で既知である。
【００４７】
[0054]  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ（カリフォルニア州フォスターシティ）は、ＳＮＰ遺伝子型決定技術のいくつかの側面を開発してきた。あるよく用いられるプロトコルにおいて、所望のＳＮＰ領域のＰＣＲ増幅が、それぞれが異なる蛍光レポーター色素および蛍光クエンチャーからなる２つの対立遺伝子特異的発蛍光性プローブを含む標的化プライマーを用いて実施される。ＰＣＲの前は、クエンチャーの蛍光体に対する近接が蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を引き起こし、レポーター色素からの蛍光を低減する。ＰＣＲの間、Ｔａｑの５’ヌクレアーゼ活性がＳＮＰの領域に結合した対立遺伝子特異的プローブを消化し、蛍光色素をクエンチャーから遊離させ、蛍光シグナルの生成を可能にする。
【００４８】
[0055]  好ましい態様において、例えばＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜５により提供される多型部位における特定の対立遺伝子の存在は、その多型部位から上流および下流、例えば（それに限定されないが）その多型部位の約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５ヌクレオチド上流および／または約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５ヌクレオチド下流の隣接するヌクレオチド配列に関して決定される。しかし、本発明は、特定の対立遺伝子の存在が、それぞれＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜５により提供される多型部位の約２０、２５、３０、５０またはより多くのヌクレオチド上流（またはその間のあらゆる数）ならびに約２０、２５、３０、５０および／またはより多くのヌクレオチド下流（またはその間のあらゆる数）を含むヌクレオチド配列に関して決定されることができることも、意図している。用語“および／または”は、連続する上流および下流のヌクレオチドの数が同じである必要はないことを具体的に示すために用いられている。当業者には既知であろうような、特定の多型または多型の群が対象中に存在するかどうかを決定するためにヌクレオチド配列を比較する他の手段および方法が、本発明の実施において用いられることができる。
【００４９】
[0056]  試料を得てそのヌクレオチド配列またはＤＮＡを分析する方法は、本発明に重要ではなく、あらゆる方法が用いられることができる（例えば、Ausubel, et al. (編者), 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing Associates, Inc.、およびJohn Wiley & Sons, Inc.、ニューヨーク、p. 2.10.3、またはMolecular Cloning (A Laboratory Manual), Cold Spring Harbor Laboratory, 1982中のManiatis et al.、p. 387 389）。例えば、限定であると考えられるべきでは決してないが、ＤＮＡは、非酵素的な高塩濃度（ｈｉｇｈ−ｓａｌｔ）手順を用いて抽出されることができる。あるいは、ＤＮＡは、インサイチュで分析されることができる。当業者に既知である他のＤＮＡ分析の方法も、用いられることができる。遺伝子配列のエキソン内にあって発現されるヌクレオチド配列に関して、生成されるＲＮＡは、当該技術で知られている周知の方法により単離および分析されることができ、本明細書で記載される本発明の方法により包含されることが意図されている。
【００５０】
[0057]  以下のものを含むキットも、本発明により提供される：
ａ）ｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）もしくは多型部位を含むその断片；ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）もしくは多型部位を含むその断片；ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）もしくは多型部位を含むその断片；ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）もしくは多型部位を含むその断片；ｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）もしくは多型部位を含むその断片、もしくはそれらのあらゆる組み合わせにおいて定められる多型を含むヌクレオチド配列を増幅するための１以上のプライマー。当業者には理解されるであろうように、上記のヌクレオチド配列の相補配列であるヌクレオチド配列を含む、もしくはそれからなるプライマーが用いられることもでき、上記の配列もしくはそれに相補的である配列に対して約９０〜１００％、例えば９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％もしくは１００％（それらに限定されないが）の配列同一性を示す配列も同様である；
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４、５、多型部位を含むそれらの断片もしくはそれらの相補配列に、多型部位を含むヌクレオチドの領域にわたってハイブリダイズする１以上のプローブ、ここで、前記のプローブは、多型部位において多型の特定のバリアントにハイブリダイズする。また、限定であることを望むわけでは決してないが、プローブは、適切な基、例えば蛍光タグ、蛍光体、放射性標識等で標識されることができる。さらに、１以上のプローブは、支持体、例えばバイオチップ、アレイ、スライド、マルチウェルプレート、ビーズ等（それらに限定されないが）に共有結合していることができ、またはそれと物理的に会合していることもできる。一態様において、それは限定であることを決して意図されていないが、プローブは、核酸のアレイを含むことができる；
ｃ）緩衝剤、ヌクレオチド、ＤＮＡ増幅酵素、もしくはそれらのあらゆる組み合わせを含む、１種類以上の試薬および／または製品；
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４、５、もしくはそれらの組み合わせの多型を遺伝子型決定するための、１種類以上の試薬、構成要素および／または製品、
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４、５、もしくはそれらの組み合わせの配列を決定するＤＮＡ配列決定反応を実施するための、１種類以上の試薬、構成要素および／または製品、
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜５、それらの断片もしくはそれらの相補配列を含む、もしくはそれからなる１以上のヌクレオチド配列を含む、遺伝子チップもしくはヌクレオチド配列アレイ；
ｇ）本明細書で記載される構成要素を用いる、本明細書で記載される方法を実施する、その方法の実施から得られるデータを解釈する、もしくはそれらのあらゆる組み合わせのための１以上の指示；
ｈ）対象の症状を検査、診断、モニターもしくは決定するために用いられることができる、尺度、基準等；
またはａ）〜ｈ）のあらゆる組み合わせもしくは部分的組合せ。
【００５１】
[0058]  当業者には理解されるであろうように、本明細書における主題は、列挙されたように実施されることができ、またはそれは、本明細書で列挙されたヌクレオチド配列の相補配列を用いる／決定する／分析することにより実施されることもできる。
【００５２】
[0059]  本発明は、以下の実施例においてさらに説明されるであろう。
【実施例】
【００５３】
[0060]  方法
[0061]  我々は、カナダ、トロントの中毒および精神保健センターにおける３３４人の双極性障害の患者の試料（試料ＧＢＰ）を集めた。ＧＢＰ試料に関する詳細は、以前に記載されている（１３）。参加者は、登録の時点で少なくとも１８歳であり、自己申告により欧州人の祖先を報告した。彼らは、家庭医の医院、診療所、病院、および患者支援グループでの宣伝により募集された。ＤＳＭ−ＩＶおよびＩＣＤ−１０基準に従う双極性障害に関する彼らの診断は、精神医学の臨床評価のためのスケジュール（ＳＣＡＮ）を用いて確証された。除外基準は、静脈内薬物依存の診断、報告された静脈内薬物の使用、気分不一致性精神病症状の存在、アルコールのみと関連する、もしくはその結果としての躁病エピソード、物質乱用、物質依存、医学的疾患、または薬物療法を含んでいた。
【００５４】
[0062]  遺伝子型決定。試料ＧＢＰを、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｓｅｎｔｒｉｘ  Ｈｕｍａｎ  Ｈａｐ５５０ビーズチップ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｉｎｃ．，米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて遺伝子型決定し、大部分はＩｌｌｕｍｉｎａ  Ｉｎｃ．（米国カリフォルニア州サンディエゴ）において、２９０人の対象はＧｅｎｏｍｅ  Ｑｕｅｂｅｃ施設（カナダケベック州モントリオール）において遺伝子型決定された。
【００５５】
[0063]  品質管理および統計分析。我々は、ＰＬＩＮＫ（１４）およびＲ(R Development Core Team (2008). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, オーストリア、ウィーン. ISBN 3-900051-07-0, URL http://www.R-project.org.)を用いて、同じ品質管理尺度を適用した。簡潔には、マーカーの９５％未満が遺伝子型決定された人は、取り除かれ、９５％未満が遺伝子型決定された、もしくは５％未満の小さい対立遺伝子頻度を有するマーカーは、除外された。隠れた関連性が評価され、関連する人（ｒｅｌａｔｅｄ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ）（ＰＩ＾ＨＡＴ＞０．０５）のそれぞれの対の１人が、欠けている表現型または遺伝子型の情報の量に基づいて取り除かれた。平均ヘテロ接合性が決定され、この平均からの４標準偏差の範囲外の人は、取り除かれた。その遺伝子型がハーディー・ワインベルグ平衡から有意に逸脱したマーカー（ｐ＜０．００１）は、その後の分析から除外された。我々は、多次元尺度構成法による遺伝子型の多次元尺度構成法（ＭＤＳ）分析を行って試料の民族性を確かめ、我々は、自己申告された（全４人の祖父母の）ユダヤ人の祖先に対応する分離したクラスターを取り除いた。試料の洗練およびマップ位置のｂ３７への更新後、我々は、３０８のＧＢＰの症例に関する４３８，６２５のマーカーを有している。我々は、３つ全部の試料に関するＳＨＡＰＥＩＴ２（１６）におけるプレ相特定（ｐｒｅｐｈａｓｉｎｇ）後、５Ｍｂの区域においてＩＭＰＵＴＥ２（１５）を用いて全ゲノム帰属（ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）を実施し、１０００ゲノムプロジェクト（１７）ｂ３７遺伝子型を基準として用いた。次いで、我々は、ＧＴＯＯＬ（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｓｕｉｔｅ，（Ｃ）２００７，オックスフォード大学）を０．９の遺伝子型コール閾値で用いて形式をＰＬＩＮＫに変換した。次いで、我々は、ＰＬＩＮＫにおけるＧＢＰ試料に関して、自殺の深刻さに関して線形回帰を実施した。我々は、年齢、性別、過去のアルコール使用障害、鬱病エピソードの回数、およびＭＤＳ分析からの最初の４つの構成要素を共変数として含めた。
【００５６】
[0064]  我々は、染色体１上のｒｓ２４９１１４４がＧＢＰ試料における自殺の深刻さに関連していることを見出した（ｐ＜０．０５；表１）。我々は、ＧＢＰ試料においていくつかの他のマーカーに関しても有望な発見を見出した：染色体１３上のｒｓ９３１５６３９、染色体１８上のｒｓ１１０８２１３８、および染色体２０上のｒｓ１１６９７５１７、および染色体２１上のｒｓ２１８６４３７。
【００５７】
【表１】
0006679486.tif 000002
【００５８】
[0066]  表１における結果は、以下のことを示している：
ｒｓ２４９１１４４に関して、ＢＥＴＡが負であるため、試験対立遺伝子（Ａ）のそれぞれの追加のコピーを有すると、Ｇ対立遺伝子と比較してより高い自殺の深刻さに関する低下したリスクが存在する。従って、ＧＧは、よりリスクの高い遺伝子型である。
【００５９】
ｒｓ９３１５６３９に関して、ＢＥＴＡが負であるため、試験対立遺伝子（Ｔ）のそれぞれの追加のコピーを有すると、Ｃ対立遺伝子と比較してより高い自殺の深刻さのスコアに関する低下したリスクが存在する。従って、ＣＣは、よりリスクの高い遺伝子型である。
【００６０】
ｒｓ１１０８２１３８に関して、ＢＥＴＡが正であるため、試験対立遺伝子（Ｃ）のそれぞれの追加のコピーを有すると、Ｔ対立遺伝子と比較してより高い自殺の深刻さのスコアに関する増大したリスクが存在する。従って、ＣＣは、よりリスクの高い遺伝子型である。
【００６１】
ｒｓ１１６９７５１７に関して、ＢＥＴＡが正であるため、試験対立遺伝子（Ｔ）のそれぞれの追加のコピーを有すると、Ｃ対立遺伝子と比較してより高い自殺の深刻さのスコアに関する増大したリスクが存在する。従って、ＴＴは、よりリスクの高い遺伝子型である。
【００６２】
ｒｓ２１８６４３７に関して、ＢＥＴＡが負であるため、試験対立遺伝子（Ａ）のそれぞれの追加のコピーを有すると、Ｃ対立遺伝子と比較してより高い自殺の深刻さのスコアに関する低下したリスクが存在する。従って、ＣＣは、よりリスクの高い遺伝子型である。
【００６３】
[0067]  試験された１つの興味深いマーカー（ｒｓ２４９１１４４）は、シンデカン３タンパク質をコードするＳＤＳ３の３’領域に位置付けられ、それは神経細胞において高度に発現されており（１８）、脳の発生において重要である可能性がある（１９）。ｓｄｃ３が欠損しているマウスにおける研究は、長期増強および海馬記憶におけるこのタンパク質の役割を示した（２０）。ｒｓ９３１５６３９マーカーは、ＳＴＯＭＬ３ストマチン（ＥＰＢ７２）様３遺伝子に位置付けられ、それは、感覚ニューロンにおける機械受容器に媒介されるシグナル伝達に重要であるようである（２１）。ｒｓ２１８６４３７マーカーは、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質をコードする遺伝子ＡＰＰのおおよそ１．４Ｍｂ３’に位置しており、それはアルツハイマー病に関わっていることが示されている。
【００６４】
[0068]  ｒｓ１１０８２１３８マーカーは、ＬＩＮＣ００６６９（特性付けされていないＬＯＣ６４７９４６）と呼ばれる非タンパク質コードＲＮＡ遺伝子中にあり、その中には３つのマイクロＲＮＡ遺伝子ＭＩＲ５５８３−５ｐ、ＭＩＲ５５８３−３ｐ、およびＭＩＲ９２４がある。ＭＩＲ５５８３−５ｐに関する予想された標的の内で、ＮＲ３Ｃ１遺伝子（ＤＩＡＮＡ  Ｌａｂ：ランク＃８、ｍｉＴＧスコア＝０．９８２８を有する；ｍｉｒＤＢ：ランク＃２５、標的スコア＝８７を有する）は、糖質コルチコイド受容体をコードしている。ＮＲ３Ｃ１のプロモーターのメチル化は、幼児期の精神的外傷により修飾されることが示された（２２、２３）。ＭＩＲ５５８３−３ｐに関する予想された標的の内で、ＮＲ３Ｃ２遺伝子（ＤＩＡＮＡ  Ｌａｂ：ランク＃５、ｍｉＴＧスコア＝０．９８７２を有する；ｍｉｒＤＢ：ランク＃１７、標的スコア＝８６を有する）は、鉱質コルチコイド受容体をコードしており、ＡＤＲＢ１遺伝子（ＤＩＡＮＡ  Ｌａｂ：ランク＃２４、ｍｉＴＧスコア＝０．９５４２を有する；ｍｉｒＤＢ：ランク＃３５、標的スコア＝８０を有する）は、ベータ１アドレナリン受容体をコードしており、ＰＧＲ遺伝子（ＤＩＡＮＡ  Ｌａｂ：ランク＃３８、ｍｉＴＧスコア＝０．９３８２を有する；ｍｉｒＤＢ：ランク＃２、標的スコア＝９８を有する）は、プロゲステロン受容体をコードしており、それはＦＫＢＰ５と相互作用して（２４）ＦＫＢＰ５の発現を制御し（２５）、ＦＭＲ１遺伝子（ＤＩＡＮＡ  Ｌａｂ：ランク＃３、ｍｉＴＧスコア＝０．９９０９を有する；ｍｉｒＤＢ：ランク＃２１、標的スコア＝８３を有する）は、脆弱Ｘ精神遅滞１タンパク質をコードしており、ここで、５’非翻訳領域中の（ＣＧＧ）ｎトリヌクレオチドリピートの拡張が、脆弱Ｘ症候群を引き起こす。ＭＦＲ１におけるマーカーは、最近睡眠障害の患者における抑鬱気分に関連付けられ（２６）、ＦＭＲ１の前突然変異は、変化した視床下部−下垂体−副腎系活性に関連付けられている（２７）。
【００６５】
[0069]  参考文献
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[0070]  全ての引用は、参照により本明細書に援用される。
【００６６】
[0071]  本発明は、１以上の態様に関して記載されてきた。しかし、当業者には、いくつかのバリエーションおよび修正が、特許請求の範囲において定められている本発明の範囲から逸脱することなくなされることができることは、明らかであろう。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
自殺のリスクをもつ対象を同定する方法であって、対象由来の生物学的試料において自殺に関連する１以上の遺伝子マーカーを同定することを含み、少なくとも１つのマーカーはｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）と定められ、マーカーｒｓ２４９１１４４におけるＧ対立遺伝子の存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定される、前記方法。
［請求項２］
請求項１に記載の方法であって、さらに対象由来の生物学的試料において自殺に関連する１以上の追加の遺伝子マーカーを同定することを含み、１以上の追加の遺伝子マーカーが、ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、およびｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）からなる群と定められ、
ここでマーカーｒｓ９３１５６３９におけるＣ対立遺伝子、マーカーｒｓ１１０８２１３８におけるＣ対立遺伝子、マーカーｒｓ１１６９７５１７におけるＴ対立遺伝子、およびマーカーｒｓ２１８６４３７におけるＣ対立遺伝子のいずれかの存在によって、対象が増大した自殺のリスクをもつと同定される、前記方法。
［請求項３］
さらに対象から生物学的試料を得る工程を含む、請求項１または２に記載の方法。
［請求項４］
生物学的試料が、血液、唾液、脊髄液、脳生検、対象から得られた培養細胞、便、尿、検死試料、または組織学的目的のために採取された凍結切片である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
［請求項５］
対象由来の生物学的試料において自殺に関連する１以上の遺伝子マーカーを同定する工程が、ＰＣＲ分析、配列決定、５’エキソヌクレアーゼ蛍光アッセイ、プローブハイブリダイゼーションまたはそれらの組み合わせを含む、請求項４に記載の方法。
［請求項６］
対象が精神疾患を有すると診断された対象である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
［請求項７］
精神疾患が、鬱病、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、人格障害、季節性感情障害、不安障害、および心的外傷後ストレス障害からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
［請求項８］
対象が精神疾患の１以上の臨床症状を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
［請求項９］
対象が、鬱病、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、人格障害、季節性感情障害、不安障害、および心的外傷後ストレス障害からなる群から選択される精神疾患の１以上の症状を示す、請求項８に記載の方法。
［請求項１０］
さらに、コンピューターシステムにおいて自殺に関連する１以上の遺伝子マーカーに関する対象の遺伝子型を受け取ることを含み、同定する工程がコンピューターシステムにより実施される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
［請求項１１］
対象の遺伝子型を、患者の遺伝子型の決定において用いられる機器から直接受け取る、請求項１０に記載の方法。
［請求項１２］
さらに、コンピューターシステムにおいて患者の診断を受け取ることを含む、請求項１０または１１に記載の方法。
［請求項１３］
さらに、対象が増大した自殺のリスクをもつか否かの表示を出力する工程を含む、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
［請求項１４］
対象が増大した自殺のリスクをもつか否かの表示が、患者の特定の報告に基づいて表される、請求項１３に記載の方法。
［請求項１５］
コンピューター可読媒体であって、実行された際に、１つまたは複数の処理装置に、
ｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、およびｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）からなる群から選択される１以上の自殺に関連する遺伝子マーカーに関する対象の遺伝子型を受け取らせ；
マーカーｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）におけるＧ対立遺伝子、マーカーｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）におけるＣ対立遺伝子、マーカーｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）におけるＣ対立遺伝子、マーカーｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）におけるＴ対立遺伝子、およびマーカーｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）におけるＣ対立遺伝子のいずれかの存在を同定させ；および
少なくともマーカーｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）におけるＧ対立遺伝子が存在する場合、対象が増大した自殺のリスクをもつという表示を出力させ、またはマーカーｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）においてＧ対立遺伝子が存在しない場合、ヌルの結果を出力させる；
実行可能な指示を含む前記コンピューター可読媒体。
［請求項１６］
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法に従って増大した自殺のリスクをもつと同定された対象において自殺のリスクを低減するための方法であって、当該方法が以下の１以上を含む、前記方法：
ａ）対象を、薬物療法、非薬物療法もしくはそれらの組み合わせにより処置する；
ｂ）対象をモニターする；
ｃ）対象をカウンセリングする；
ｄ）対象を、精神疾患もしくは精神疾患もしくは自殺に関連する１以上の症状に関して試験もしくはスクリーニングする；
ｅ）対象から得られたゲノムＤＮＡを含む生物学的試料もしくは二次生物学的試料を、１以上の追加の遺伝子マーカー、ヌクレオチド配列、タンパク質、代謝産物もしくはそれらのあらゆる組み合わせに関して試験する；
ｆ）自殺リスクを増大させる化合物、組成物、物品もしくはきっかけの入手を除去もしくは低減する；または
それらのあらゆる組み合わせ。
［請求項１７］
薬物療法による対象の処置が、１種類以上の抗精神病薬、気分安定薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗不安薬、またはそれらのあらゆる組み合わせを投与することを含む、請求項１６に記載の方法。
［請求項１８］
薬物療法が、クロザピン、リチウム、またはケタミンを含む、請求項１６に記載の方法。
［請求項１９］
非薬物療法が、電気痙攣療法もしくは電気ショック療法、磁気発作療法、経頭蓋磁気刺激、認知行動療法、弁証法的行動療法、リスク散逸グループ療法、深部脳刺激、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の方法。
［請求項２０］
対象の精神疾患または自殺もしくは精神疾患に関連する１以上の症状に関する前記の試験またはスクリーニングが、該対象の鬱病、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、強迫性障害、人格障害、季節性感情障害、嗜癖、薬物乱用、アルコール依存症、問題のある賭博、増大した不安、不安障害、無価値感、精神病症状、妄想、幻覚、激越、不穏状態、短気、攻撃性または怒りに関する試験またはスクリーニングを含む、請求項１６に記載の方法。
［請求項２１］
以下を含むキット：
ａ）以下において定められる多型を含むヌクレオチド配列を増幅するための１以上のプライマー：
ｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）もしくは多型部位を含むその断片、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の相補配列もしくは多型部位を含むその断片；
ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）もしくは多型部位を含むその断片、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２の相補配列もしくは多型部位を含むその断片；
ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）もしくは多型部位を含むその断片、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３の相補配列もしくは多型部位を含むその断片；
ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）もしくは多型部位を含むその断片、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４の相補配列もしくは多型部位を含むその断片；
ｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）もしくは多型部位を含むその断片、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の相補配列もしくは多型部位を含むその断片；
もしくはそれらのあらゆる組み合わせ；
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４もしくは５、もしくはそれらの相補配列に多型部位を含むヌクレオチドの領域にわたってハイブリダイズする１以上のプローブ、ここで、前記プローブは、多型部位において多型の特定のバリアントにハイブリダイズする：
ｃ）緩衝剤、ヌクレオチド、ＤＮＡ増幅酵素、もしくはそれらのあらゆる組み合わせを含む、１種類以上の試薬および／または製品：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４、５、それらの相補配列もしくはそれらのあらゆる組み合わせの多型を遺伝子型決定するための、１種類以上の試薬、構成要素および／または製品：
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４、５、それらの相補配列もしくはそれらのあらゆる組み合わせの配列を決定するＤＮＡ配列決定反応を実施するための、１種類以上の試薬、構成要素および／または製品：
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜５、多型部位を含むそれらの断片もしくはそれらの相補配列のあらゆる１つもしくは組み合わせを含む、もしくはそれらからなる複数のヌクレオチド配列を含む、遺伝子チップもしくはヌクレオチド配列アレイ：
ｇ）本特許請求の範囲で記載された構成要素を用いるための、本特許請求の範囲で記載された方法を実施するための、該方法の実施から得られるデータを解釈するための、もしくはそれらのあらゆる組み合わせのための１以上の指示：
ｈ）対象の症状を検査、診断、モニターもしくは決定するために用いられることができる、尺度、基準等：
またはａ）〜ｈ）のあらゆる組み合わせもしくは部分的組合せ。
［請求項２２］
請求項２１に記載のキットであって、以下を含む前記キット：
ａ）ｒｓ２４９１１４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、ｒｓ９３１５６３９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、ｒｓ１１０８２１３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、ｒｓ１１６９７５１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、ｒｓ２１８６４３７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）において定められる多型もしくはそれらのあらゆる組み合わせを含むヌクレオチド配列を増幅するための１以上のプライマー；
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４、もしくは５に多型部位を含むヌクレオチドの領域にわたってハイブリダイズする１以上のプローブ、ここで、前記のプローブは、多型部位において多型の特定のバリアントにハイブリダイズする；
ｃ）緩衝剤、ヌクレオチド、ＤＮＡ増幅酵素、もしくはそれらのあらゆる組み合わせを含む、１種類以上の試薬および／または製品；
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４、５、もしくはそれらの組み合わせの多型を遺伝子型決定するための、１種類以上の試薬、構成要素および／または製品；
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、２、３、４、５、もしくはそれらの組み合わせの配列を決定するＤＮＡ配列決定反応を実施するための、１種類以上の試薬、構成要素および／または製品；
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜５を含む、もしくはそれからなる複数のヌクレオチド配列を含む、遺伝子チップもしくはヌクレオチド配列アレイ；ならびに、
ｇ）本特許請求の範囲で記載された構成要素を用いるための、本特許請求の範囲で記載された方法を実施するための、該方法の実施から得られるデータを解釈するための、もしくはそれらのあらゆる組み合わせのための１以上の指示；
ｈ）対象の症状を検査、診断、モニターもしくは決定するために用いられることができる、尺度、基準等；
またはａ）〜ｈ）のあらゆる組み合わせもしくは部分的組合せ。
【図１】
0006679486.tif 000003
【配列表】
0006679486000001.app