(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物医学治療を設計するためのコンピュータ支援方法であって、
生物学的標的と結合して前記生物学的標的を変化させることにより治療効果を実現するように構造化された候補化合物のモデルを選択するステップと、
前記モデル中の構造的特徴をヒンジ領域として特定するステップであって、前記ヒンジ領域は、前記候補化合物中の異なるドメインを接続する前記候補化合物の相互接続領域を表しており、前記異なるドメインは、機能領域と少なくとも１つの他の領域とを含んでおり、それによって前記機能領域が前記生物学的標的に結合可能となっている、ステップと、
変異によって前記候補化合物が活性化するように前記ヒンジ領域に変異を導入する変異プロセスを決定するステップであって、前記決定は、前記構造的特徴を、前記変異プロセスと前記構造的特徴との関連付けを少なくとも含んでいるヒンジ領域データベースと照合することによって完了する、ステップと、
前記ヒンジ領域における前記変異を含む変異された候補化合物の更新されたモデルを生成するステップと、
前記更新されたモデルを生物医学治療用のリード候補化合物として治療設計インターフェース上に提示するステップと、
前記ヒンジ領域に結合可能である遊離ペプチドモデルを決定するステップと、
前記治療設計インターフェースを介して前記遊離ペプチドモデルを提示するステップであって、前記遊離ペプチドは、（ｉ）前記変異の導入によって不安定になった前記ヒンジ領域を再度安定化する、（ｉｉ）前記変異された候補化合物を阻害または不活性化する、または、（ｉｉｉ）前記ヒンジ領域に導入された前記変異の効果を打ち消すものである、ステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記候補化合物が、前記生物学的標的に結合する能力に対応する必須の特性を持つことが特定された潜在的な化合物のセットから選択される請求項１に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項３】
前記変異プロセスを含む治療計画を生成するステップと、
前記治療計画を、前記治療設計インターフェースを介して提示するステップと
をさらに含む請求項１に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項４】
前記変異プロセスを決定するステップが、前記生物医学治療中に発生するように前記変異プロセスを設計することを含み、前記変異プロセスは、前記生物医学治療の前に機能性化合物を事前に作製、事前に精製、または事前に凍結することなく、前記更新された化合物モデルに従って前記生物医学治療中に前記機能性化合物を作成することができる請求項１に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項５】
前記機能性化合物が、細胞療法のための酵素、または遺伝子活性化療法のための結合タンパク質である請求項４に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項６】
前記変異プロセスを決定する前記ステップが、前記ヒンジ領域データベース内にて前記構造的特徴に関連付けられている１つまたは複数の利用可能な変異を特定することを含む請求項１に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項７】
前記変異プロセスを決定するステップが、前記化合物モデルの構造的特性に応じて導入することが実現可能な前記変異を、前記利用可能な変異の中から選択することをさらに含む請求項６に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項８】
前記変異プロセスを決定するステップが、前記ドメインを構造的に開くことによって前記候補化合物の機能領域を活性化することができる変異を、前記利用可能な変異の中から選択することをさらに含み、前記機能領域は、前記ドメインのうち、前記生物学的標的に結合することが可能な少なくとも１つのドメインにある領域である請求項６に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項９】
前記遊離ペプチドモデルに対応する遊離ペプチド分子を作成する合成プロセスを決定するステップをさらに含む請求項１に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項１０】
前記遊離ペプチドモデルを決定するステップが、前記ヒンジ領域の構造的特徴に基づいて前記遊離ペプチドモデルを計算することを含む請求項１に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項１１】
前記生物学的標的が、タンパク質構造、細胞構造、遺伝子構造、微生物の特徴、またはそれらの任意の組み合わせである請求項１に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項１２】
前記候補化合物が、合成薬剤、または生体内に存在する生体分子である請求項１に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項１３】
化合物最適化データベースを構築するコンピュータ支援方法であって、
コンピュータシステムを介して、機能性化合物の化合物モデル中の構造的特徴を、前記機能性化合物中の異なるドメインを接続するヒンジ領域として特定するステップであって、前記異なるドメインは、機能領域と少なくとも１つの他の領域とを含んでおり、それによって前記機能領域が前記生物学的標的に結合可能となっている、ステップと、
前記コンピュータシステムの治療設計インターフェースを介して、前記機能性化合物の前記ヒンジ領域に関連する試験データを受け取るステップと、
前記試験データに基づいて、前記ヒンジ領域に関連する活性化挙動を決定するステップと、
ヒンジ領域データベース内で前記構造的特徴を前記活性化挙動および前記化合物モデルに関連付けるステップと、
前記ヒンジ領域データベースに基づいて、前記ヒンジ領域データベースに索引を付けて、候補機能性化合物の特定のヒンジ領域を改変して前記候補機能性化合物を活性化する生物医学治療活動を含む１つまたは複数の生物医学治療計画を設定するステップと、
前記遊離ペプチドを導入することを含む１つまたは複数の生物医学治療計画を設定するために、前記ヒンジ領域に結合可能である遊離ペプチドモデルを決定するステップであって、前記遊離ペプチドは、（ｉ）変異の導入によって不安定になった前記ヒンジ領域を再度安定化する、（ｉｉ）変異された候補化合物を阻害または不活性化する、または、（ｉｉｉ）前記ヒンジ領域に導入された変異の効果を打ち消すものである、ステップと
を含む方法。
【請求項１４】
前記コンピュータシステム内で前記機能性化合物の前記化合物モデルを生成するステップをさらに含む請求項１３に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項１５】
前記機能性化合物に導入された時に変異によって前記機能性化合物が活性化するように、前記化合物モデルに関連付けられた前記ヒンジ領域における変異をモデル化するステップをさらに含む請求項１３に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項１６】
前記試験データが、前記構造的特徴を持つ試験化合物に変異を導入した実験結果を含み、前記関連付けるステップが、前記ヒンジ領域データベース内で前記変異を前記構造的特徴に関連付けることを含む請求項１３に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項１７】
前記試験データが、前記ヒンジ領域内のアミノ酸構造の大きさの測定を含む請求項１３に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項１８】
前記活性化挙動を決定するステップが、前記ヒンジ領域内の前記アミノ酸構造の大きさの測定に基づいて前記生物医学治療活動中の活性化の度合いを推定することを含む請求項１７に記載のコンピュータ支援方法。
【請求項１９】
実行可能命令を記憶したデータ記憶メモリと、
プロセッサであって、前記実行可能命令によって設定されるときに、
生物学的標的と結合して前記生物学的標的を変化させることにより治療効果を実現するように構造化された候補化合物のモデルを選択するステップと、
前記モデル中の構造的特徴をヒンジ領域として特定するステップであって、前記ヒンジ領域は、前記候補化合物中の異なるドメインを接続する前記候補化合物の相互接続領域を表しており、前記異なるドメインは、機能領域と少なくとも１つの他の領域とを含んでおり、それによって前記機能領域が前記生物学的標的に結合可能となっている、ステップと、
変異によって前記候補化合物が活性化するように前記ヒンジ領域に変異を導入する変異プロセスを決定するステップであって、前記決定は、前記構造的特徴をヒンジ領域データベースと照合することによって完了する、ステップと、
治療設計インターフェースで提示するために、前記ヒンジ領域に追加された前記変異を含む変異された候補化合物の更新されたモデルを生成するステップと、
前記ヒンジ領域に結合可能である遊離ペプチドモデルを決定するステップと、
を含むプロセスであって、前記更新されたモデルは、生物医学治療用のリード候補化合物として提示され、前記遊離ペプチドモデルは、（ｉ）前記変異の導入によって不安定になった前記ヒンジ領域を再度安定化する、（ｉｉ）前記変異された候補化合物を阻害または不活性化する、または、（ｉｉｉ）前記ヒンジ領域に導入された前記変異の効果を打ち消す阻害分子として提示されるプロセスを実行するように動作可能なプロセッサと
を備えるコンピューティングデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年１１月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／９０５，０７３号の利益を請求し、同出願は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示はコンピュータ支援治療設計に関する。
【背景技術】
【０００３】
今日の生物医学療法および治療には、薬剤治療、細胞療法（例えば幹細胞固有の療法）、遺伝子療法（例えば遺伝子の活性化）、人工多能性幹（ｉＰＳ）細胞誘導体（リプログラミング）、抗体療法、生体内や細胞培養物内で作用する生物学エフェクターを伴う他種の生体内療法、他種の生体外療法、またはそれらの任意の組み合わせなどがある。これらの生物医学療法は、生物学的標的（例えば生体や細胞培養中の有機物）と結合して標的を変化させる、薬剤、酵素化合物、タンパク質／ＤＮＡ／ＲＮＡ結合化合物（例えば遺伝子を活性化するもの）、または抗体（抗原結合領域および／またはエフェクター機能領域を持つ免疫グロブリン等）などの機能性化合物を伴う場合がある。
【０００４】
典型的な生物医学治療設計（例えばコンピュータ支援による薬剤設計）では、特定の生物学的標的（例えば特定のタンパク質や遺伝子）と相互作用して変化させることができる機能領域（例えば活性ドメイン）を持つ機能性化合物を、コンピュータシステムでモデル化することができる。特定の生物学的標的と結合することができる適切な機能領域の特定は、構造に基づく設計（例えば生物学的標的の３次元構造の知識に依拠する）、またはリガンドに基づく設計（例えば生物学的標的と結合することができる他の分子の知識に依拠する）に基づくことができる。
【０００５】
生物医学療法に適した機能性化合物を設計するために、合理的創薬の方法論を利用することができる。従来の薬剤発見方法が、培養細胞や動物での化学物質の試行錯誤試験と、明白な効果を治療とマッチングすることに依拠するのと対照的に、合理的な薬剤設計は、特定の生物学的標的（例えば薬剤標的や変異標的）を変化させることに治療効果があり得ると仮定して開始する。例えば、生物学的標的は、ある疾患症状や病状に固有であるか、または微生物病原体の感染力や生存に固有である、特定の代謝経路や信号伝達経路に関与する主要な分子である場合がある。生物学的標的を変化させることに治療効果があることが確認されており、生物学的標的の活性を機能性化合物で変化させることができる（例えば生物学的標的が小分子やタンパク質などの機能性化合物と結合することが可能である）場合には、その生物学的標的をコンピュータシステムで選択することができる。この文脈における小分子とは、生物学的プロセスの制御を助ける低分子量の有機化合物である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
コンピュータを利用した治療設計（例えばコンピュータを利用した薬剤設計）では、計算機化学を使用して、機能性化合物とそれに関係する生物学的活性分子を発見、強化、または研究することができる。コンピュータを利用した治療設計の基本的な目標は、ある分子／化合物が標的と結合するかどうか、そして結合する場合にはどれほど強く結合するかを予測することである。しばしば、分子の力学的特性や分子の動力学的特性を使用して、小分子の配座を計算し、小分子が生物学的標的と結合した時に発生する可能性のある生物学的標的の配座の変化をモデル化する。薬剤の代謝を予測するいくつかの方法が提案されている。しかし、治療設計プロセスが複雑で、また新しい薬剤になる可能性のあるものが持ち得る化学空間が広大であるために、コンピュータ支援のアプイニシオ（ａｂ  ｉｎｉｔｉｏ）治療設計プロセスを使用して有効な薬剤を設計することは難しい。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】様々な実施形態による、コンピュータで実装される治療設計システムを示すブロック図である。
【図２】様々な実施形態によるリード最適化エンジンを示すブロック図である。
【図３】抗トロンビン分子のヒンジ領域を開くことによって抗トロンビン分子と結合する生化学プロセスの例を説明する図である。
【図４Ａ】生物医学治療で使用される機能性化合物としての第１の抗体の例示的な図である。
【図４Ｂ】生物医学治療で使用される機能性化合物としての第２の抗体の別の例示的な図である。
【図４Ｃ】ヒンジ領域を持つタンパク質の形成を説明する図である。
【図５】抗体化合物中のヒンジ領域の一例を説明する図である。
【図６】様々な実施形態による生物医学治療を設計するコンピュータ支援方法を説明するフローチャートである。
【図７】様々な実施形態による、化合物最適化データベースを構築するコンピュータ支援方法を説明するフローチャートである。
【図８】本明細書に述べられる方法論またはモジュールの１つまたは複数を機械に行わせる命令のセットを実行可能なコンピュータシステムの例示的形態における機械の図式表現である。
【図９】様々な実施形態による機能性化合物を活性化する種々の応用例を説明する表である。
【図１０Ａ】機能領域（すなわち活性ドメイン）を持つ酵素を示す図である。
【図１０Ｂ】リガンドを利用して生物学的標的と結合する酵素を示す図である。
【図１０Ｃ】リガンドによって生じる酵素の活性化を説明する図である。
【図１１】構造タンパク質の組み立てプロセスを説明する図である。
【図１２】様々な実施形態による、転写因子のヒンジ領域に変異を導入することにより実現できる転写因子の活性化を説明する図である。
【図１３】様々な実施形態による、ｃＤＮＡと結合することができるタンパク質化合物のドメインを示す図である。
【図１４】遺伝子療法を行う従来の方法を様々な実施形態に従ってどのように改変できるかを説明するフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
合理的治療設計プロセスでは、生物医学治療に特化して設計された機能性化合物（例えば小分子やタンパク質）を特定することができる。機能性化合物は、生物学的標的、例えば生物学的標的を変化させることができるという意味で「機能性がある」。ある実施形態では機能性化合物は潜在的な薬剤などのように合成され、他の実施形態では、機能性化合物は有機体の生体中にすでに存在している。特定の生物医学治療のために潜在的な薬剤の効力を最適化するために、治療中または治療の前に潜在的な薬剤を改変することがある。生体内部にすでにある機能性化合物を利用する場合には、治療計画は、生化学的製剤を導入して機能性化合物を「活性化」することを含む場合がある。
【０００９】
例えば、機能性化合物は、生物学的標的を十分に変化させるのに十分な頻度で生物学的標的と相互作用しない場合がある。すなわち、活性状態にある間に、機能性化合物の機能領域が、治療効果を生じさせるのに十分なだけ生物学的標的と相互作用しない場合がある。従来、活性化剤を機能性化合物と併用して機能性化合物を活性化することがある。従来の方法では、生物医学治療で、薬剤を活性状態にするために活性化剤が必要になる場合がある。例えば、生物医学治療は、治療中に機能性化合物と活性化剤の両方を生体に投与して潜在的な薬剤を「活性化する」ことを含む場合がある。いくつかの実施形態では、コンピューティングシステムは、活性化剤を使用せずに機能領域を活性化することができるように治療前または治療中に機能性化合物に導入される変異を計算することができる。
【００１０】
機能性化合物（例えば潜在的な薬剤として使用されるものや、天然に生体内にあるもの）は、活性化状態と不活性化状態を持つ場合がある。機能性化合物は機能領域を含む場合がある。活性化している時、機能領域は生物学的標的と相互作用することができる。実施形態によっては、機能性化合物自体が有機物である。例えば、生物学的標的は、特定種類の細胞、ＤＮＡの特定の領域、特定のタンパク質、またはそれらの任意の組み合わせである可能性がある。
【００１１】
いくつかの実施形態は、活性化剤の助けを借りなくとも機能性化合物が活性状態を維持することを保証するために、どのように機能性化合物を改変するかを特定するコンピュータ支援方法を含む。例えば、コンピュータシステムで、機能性化合物中のヒンジ領域を特定することができる。これは、機能性化合物の構造スキャンを行うことによって実現することができる。これは、コンピュータシステムに記憶された機能性化合物の３次元モデルまたは３次元画像にアクセスすることによって実現することができる（例えば最初の治療設計プロセスの一部として）。ヒンジ領域を特定するのに応答して、コンピュータシステムは、標的とする有機物（以降「生物学的標的」と呼ぶ）と結合または相互作用するために機能領域を「開く」ためのヒンジ領域における提案される変異を選択することができる。
【００１２】
ヒンジ領域は、機能性化合物の内部に存在する場合がある。ヒンジ領域は、機能性化合物のドメイン（例えば安定ドメイン）同士をつなぐ、機能性化合物の相互接続領域である。ヒンジ領域は、少なくとも１つのドメインを機能性化合物の機能領域に接続することができる。実施形態によっては、機能領域はこれらのドメインのうち１つの一部分である場合がある。ドメインは、自身の上に折りたたまれたタンパク質鎖の領域である場合がある。例えば、ドメインは、１つまたは複数の鎖内結合（例えばジスルフィド結合）を含んでいる領域である場合がある。
【００１３】
場合によっては、ヒンジ領域は、機能性化合物の少なくとも２つの端部（例えばドメインで画定される）の間に柔軟性を与えることができる。非機能性ドメイン（例えば不活性ドメイン）が機能領域の近くにあると、機能領域が不活性になることがある。従来は、活性化剤が機能性化合物と結合して機能領域を活性化することができるように、機能性化合物の環境に活性化剤を導入する。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムが、変異を導入するヒンジ領域内の部位を特定することができる。多くの場合、ヒンジ領域における変異は非機能ドメインを機能領域から遠ざけて、機能領域が活性化した状態、またはより高い「活性」度を保てるようにする。これは、変異がヒンジ領域に接続されたドメインを開く時に実現することができる。例えば、変異で機能領域からドメインを引き離す、またはその逆を行うことができる。コンピュータシステムは、機能性化合物の効力を何倍にも高めるようにヒンジ領域を設計することができる。例えば、幹細胞療法では、機能性化合物のヒンジ領域内のアミノ酸構造の大きさを調節（例えば増大）することにより、機能性化合物の効力を１０００倍に高めることができる。
【００１４】
したがって、生物医学治療用の潜在的な化合物を設計するコンピュータ実装プロセスは、ヒンジ領域データベースに依存する場合がある。ヒンジ領域データベースは、機能性化合物のドメイン間の潜在的なヒンジ領域を特徴付けることができる。治療計画を設計する場合、まず、コンピュータシステムが、生物学的標的と結合するのに有効な１つまたは複数の機能性化合物を特定することができる。そして、コンピュータシステムは、改変することが可能な機能性化合物の１つまたは複数のヒンジ領域を特定することができる。例えば、コンピューティングシステムは、機能性化合物のヒンジ領域の少なくとも１つに導入して機能性化合物のドメインを開いた後に機能性化合物を「活性化」させる変異を特定し、提案することができる。
【００１５】
図１は、様々な実施形態による、コンピュータで実装される治療設計システム１００を示すブロック図である。コンピュータで実装される治療設計システム１００は、図８のコンピュータシステム８００などのコンピュータシステム１０２によって実装することができる。コンピュータシステム１０２は、１つまたは複数のコンピューティングデバイスによって実装することができる。コンピュータで実装される治療設計システム１００は、コンピュータ支援アプイニシオ薬剤設計プロセスを実装することができる。コンピュータシステム１０２は、１つまたは複数の外部コンピュータから、機能性化合物（例えば小分子やタンパク質）および生物学的標的（例えば生体分子、生細胞、微生物、ＤＮＡ、他の有機物、またはそれらの任意の組み合わせ）を特徴付けるデータを受け取ることができる。例えば、外部コンピュータは、機能性化合物の３次元構造モデル１０４、機能性化合物の３次元画像１０６（例えば走査型電子顕微鏡の一形態を使用する）、生物学的標的および／または機能性化合物に結合することが可能なリガンドを参照するリガンドの関連付け１０８、機能性化合物を生化学的に合成する合成プロセス１０９（例えば合成することが可能な機能性化合物の場合）、またはそれらの組み合わせを提供することができる。
【００１６】
コンピュータシステム１０２は、生化学モデル化エンジン１１０を含むことができる。生化学モデル化エンジン１１０は、機能性化合物および生物学的標的に関連する情報（例えば、３次元構造モデル１０４、それらの３次元画像１０６、リガンドの関連付け１０８、および合成プロセス１０９）を処理してモデルストア１１２に集約するように、コンピュータシステム１０２のプロセッサ（図示せず）を構成することができる。生化学モデル化エンジン１１０は、様々な供給源から得られる機能性化合物に関連する情報を整形してモデルのデータベースに入れることができ、各モデルは、機能性化合物に関連する情報を参照する（例えば情報は各機能性化合物の構造部分に従って編成される）。同様に、生化学モデル化エンジン１１０は、様々な供給元から得られる生物学的標的に関連する情報を整形してモデルのデータベースに入れることができ、各モデルは、生物学的標的に関連する情報を参照する（例えば情報は各生物学的標的の構造部分に従って編成される）。例えば、モデルストア１１２は、１つまたは複数の機能性化合物モデルを記憶する機能性化合物データベース１１２Ａと、１つまたは複数の生物学的標的モデルを記憶する標的材料データベース１１２Ｂとを有することができる。
【００１７】
コンピュータシステム１０２は治療設計エンジン１１４を含むことができる。治療設計エンジン１１４は、生物学的標的に結合し、治療効果を実現するように生物学的標的を変化させるために最適化される機能性化合物の構造モデルを生成するようにプロセッサを構成することができる。
【００１８】
例えば、治療設計エンジン１１４は仮想スクリーニングエンジン１１６を含むことができる。仮想スクリーニングエンジン１１６は、モデルストア１１２を参照することにより、候補化合物の仮想スクリーニングを行うことができる。仮想スクリーニングは薬剤発見のための計算技術であり、潜在的な機能性化合物のデータベースを検索して、生物学的標的に結合する可能性が最も高い構造（例えば標的材料データベース１１２Ｂに記述される構造の１つ）を特定する。実施形態によっては、仮想スクリーニングは、候補化合物の構造を生物学的標的の受容体領域と比較することによって化合物構造を自動的に評価することを含む。実施形態によっては、仮想スクリーニングは、生物学的標的の受容体領域に結合するリガンドを特定し、そのリガンドと候補化合物との類似度を決定することを含む。実施形態によっては、仮想スクリーニングエンジン１１６は、スクリーニングプロセスからの候補化合物のリストを出力することができる。
【００１９】
仮想スクリーニングの後、選択された候補化合物をリード選択エンジン１１８に提供することができる。リード選択エンジン１１８は、候補化合物のサブセットを、生物医学治療で使用する１つまたは複数のリード候補化合物として選択することができる。リード選択エンジン１１８は、いくつかの評価プロセスに従って候補化合物を確定および評価することができ、これらのプロセスには、例えば、生化学検査、毒性の確認、用量反応、直交試験、２次的な構造スクリーニング、合成の実現性の評価、生物物理学的試験（例えば核磁気共鳴、等温滴定熱量測定、動的光散乱、表面プラズモン共鳴、二重偏波干渉法、マイクロスケール熱泳動等）、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。場合によっては、評価プロセスをコンピュータシステム１０２内で計算プロセスとして論理的に検証することができる（例えばモデルストア１１２の生物学的標的のモデルおよびリード候補化合物のモデルを参照する）。例えば、生化学プロセスシミュレータ１２０で、候補化合物の合成の実現性、生物物理的特性、および／または用量反応特性を論理的に評価することができる。実施形態によっては、仮想スクリーニングエンジン１１６は、確定されたリード候補化合物の類似体を特定して、潜在的なリード候補化合物のリストを拡張することができる。
【００２０】
場合によっては、評価プロセスは、人間の行為者によって行われる外部検査（例えばアッセイ）を含むこともあり、行為者は、評価プロセスの結果を治療設計インターフェース１２２を介して返す。治療設計インターフェース１２２は、コンピュータシステム１０２で実装されるグラフィカルユーザインターフェースである。治療設計インターフェース１２２で、リード選択エンジン１１８は、候補化合物および必要な評価プロセスを使用者に提示することができる。治療設計インターフェース１２２で、使用者が評価プロセスの結果を入力して治療設計エンジン１１４に返すこともできる。
【００２１】
治療設計エンジン１１４は、リード最適化エンジン１２４を含むことができる。リード最適化エンジン１２４は、生物学的標的とのリード候補化合物の親和性を保ちながら、薬剤の性質や治療効果を最適化するように、リード選択エンジン１１８からのリード候補化合物への改変を計算することができる。いくつかの実施形態では、ヒンジ領域データベース１２６がリード最適化エンジン１２４で利用されて、例えば、活性化剤（例えば治療の共同因子）を使用せずにリード候補化合物を活性化する変異を導入することにより、リード候補化合物の治療効力を最適化するリード候補化合物への変異を設計する。
【００２２】
様々な実施形態で、治療設計インターフェース１２２は、リード候補化合物の最終的なモデルを、その治療効力を最適化する変異の提案と共に提示することができる。実施形態によっては、治療設計インターフェース１２２は、機能性化合物データベース１１２Ａに従って（例えば合成プロセス１０９の１つに従って）、リード候補化合物に関連する合成プロセスを提示することができる。これにより使用者（例えば薬剤技術者）がリード候補化合物を作成することができる。実施形態によっては、治療設計インターフェース１２２が合成機（図示せず）に結合される。それらの実施形態では、治療設計インターフェース１２２は、リード候補化合物のモデルを合成機に提供して、自動的または半自動的にリード合成化合物の合成を助けることができる。
【００２３】
図２は、様々な実施形態によるリード最適化エンジン２００を示すブロック図である。リード最適化エンジン２００は、図１のリード最適化エンジン１２４とすることができる。リード最適化エンジン２００は、ヒンジ領域特定モジュール２０２、変異選択モジュール２０４、活性化挙動推定モジュール２０６、阻害剤設計モジュール２０８、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。リード最適化エンジン２００は、ヒンジ領域データベース２１０（例えばヒンジ領域データベース１２６）を保持することができる。実施形態によっては、ヒンジ領域データベース２１０は、図１に示すようにリード最適化エンジン２００の外部に保持される。
【００２４】
リード最適化エンジン２００は、リード候補化合物の識別子を受け取ることができる。その識別子を利用して、ヒンジ領域特定モジュール２０２は、機能性化合物データベース（例えば機能性化合物データベース１１２Ａ）にアクセスして、リード候補化合物の３次元構造を決定することができる。３次元構造に基づいて、ヒンジ領域特定モジュール２０２は、リード候補化合物のヒンジ領域を特徴付けることができる。変異選択モジュール２０４は、ヒンジ領域データベース２１０に従って、ヒンジ領域の特徴付けに基づいてヒンジ領域に導入できる変異を選択することができる。変異選択モジュール２０４は、特定されたヒンジ領域の構造的特徴を持つ機能性化合物を活性化することが可能であるとヒンジ領域データベース２１０内で特徴付けられている変異を選択することができる。変異選択モジュール２０４は、選択した変異に対応する変異導入プロセスも選択することができる。
【００２５】
ヒンジ領域データベース２１０は、ヒンジ領域として特徴付けられる場合もある、様々な機能性化合物中の有機構造を特定する。例えば、これらの有機構造は、機能性化合物の１つまたは複数のドメインに接続するタンパク質構造である場合がある。
【００２６】
例えば、ヒンジ領域分析モジュール２１２は、データ源から３次元モデル（例えば３次元構造モデル１０４）を受け取り、その３次元モデルを幾何学的かつ／または構造的に分析して有機構造を特定することにより、ヒンジ領域データベース２１０を生成および／または保持することができる。各ヒンジ領域の有機構造が特定されると、各ヒンジ領域に接続することが可能な１つまたは複数のドメインに関連付けてヒンジ領域データベース２１０に記憶される。ヒンジ領域は、ドメインを機能性化合物の機能領域に接続する場合もある。そのような機能領域は、ヒンジ領域データベース２１０でヒンジ領域に関連付けることができる。
【００２７】
ヒンジ領域データベースには、ヒンジ領域の１つまたは複数の特性を保持することができる。ヒンジ領域データベースには、ヒンジ領域の柔軟度に関連する機能性化合物の有効率を含む、ヒンジ領域の安定性および／または柔軟性を保持することができる。例えば、ヒンジ領域データベースには、各ヒンジ領域のアミノ酸構造の大きさを保持することができる。ヒンジ領域に結合されたドメインの１つが機能領域を含む場合は、ヒンジ領域のアミノ酸構造の大きさが、そのヒンジ領域をどれほど曲げると活性化の可能性が増すかを示すことができる。
【００２８】
ヒンジ領域データベースのオペレータ（例えばコンピュータシステム）は、ヒンジ領域データベース内にヒンジ領域に関連する活性化挙動を示す試験データを入力することができる。そして、活性化挙動推定モジュール２０６が、その試験データに従ってヒンジ領域の活性化挙動を推定することができる。そして、動物体内での結合挙動の効力などの活性化挙動をヒンジ領域データベースに保持する。ヒンジ領域データベースには、活性分子に特定のヒンジ領域を設計することを含む生物医学治療設定を助けるように、索引付けを行うことができる。
【００２９】
実施形態によっては、阻害剤設計モジュール２０８は、ヒンジ領域またはヒンジ領域近傍にある機能性化合物に結合することができる１つまたは複数の遊離ペプチドを特定するように構成される。ヒンジ領域に変異が導入される時に、ヒンジ領域が不安定になる可能性がある。遊離ペプチドを導入することより、ヒンジ領域を再度安定化できる場合がある。場合によっては、遊離ペプチドの導入で、ヒンジ領域を持つ機能性化合物の活性を阻害するか、または不活性化することもある。したがって、リード最適化エンジン２００は阻害剤設計モジュール２０８を利用してヒンジ領域と結合して、導入された変異の効果を打ち消すように適合された遊離ペプチドを、治療設計インターフェース１２２のオペレータに推薦することができる。
【００３０】
いくつかの実施形態で、阻害剤設計モジュール２０８は、治療設計インターフェース１２２で、機能性化合物の活性化および不活性化の両方を生じさせる方法を治療設計者に提供することができる。このようにして、生物医学治療時に、生物医学の専門家が、機能性化合物に特定の変異を導入して機能性化合物を活性化させ、変異させた機能性化合物を生物学的標的に提供して、生物学的プロセスを調節することができる。治療活動が終了すると、阻害分子（例えば遊離ペプチド）を導入して変異機能性化合物を安定させることができる。
【００３１】
いくつかの実施形態は、ヒンジ領域データベースを利用するプロセスを含むことができる。このプロセスは、生物医学治療の際に使用する活性基を特定することと、その活性基を担持するタンパク質ドメインを特定することと、タンパク質ドメインに基づいて、特定されたタンパク質ドメインと一致するタンパク質ドメインの種類と結合するヒンジ領域の既知の特性を記憶しているヒンジ領域データベースからヒンジ領域を選択することと、活性基と、選択されたヒンジ領域に接続されたタンパク質ドメインとからなる、結果得られる化合物の活性化挙動を推定することとを含む場合がある。活性化挙動の推定は、ヒンジ領域データベースで特定されたヒンジ領域のアミノ酸構造の大きさに基づいて、生物医学治療活動時の活性化の度合いを推定することによる場合がある。
【００３２】
生物医学治療活動は幹細胞療法活動である可能性がある。結果的に得られる化合物は、生物医学治療活動中に作成される可能性がある。事前に作製され、事前に精製され、かつ／または事前に凍結された注入療法用の化合物と違って、生物医学治療活動中に作成される活性分子は、注入療法用の化合物ほど安定している必要はない。ヒンジ領域を改変することにより、結果的に得られる化合物は多少安定性が低くなる可能性があるが、結果的に得られる化合物の活性領域を活性化する効力が大幅に増大する可能性がある。結果的に得られる化合物は、酵素、結合タンパク質、抗体、または鎖構造を持つ他の活性有機化合物である可能性がある。
【００３３】
コンピュータシステム１０２および／またはリード最適化エンジン２００に関連する機能コンポーネント（例えばエンジン、モジュール、およびデータベース）は、回路、ファームウェア、ソフトウェア、または他の機能命令として実装することができる。例えば、機能コンポーネントは、特殊目的回路の形態、１つまたは複数の適切にプログラムされたプロセッサ、シングルボードチップ、利用者書き換え可能ゲートアレイ、ネットワーク対応コンピューティングデバイス、仮想マシン、クラウドコンピューティング環境、またはそれらの任意の組み合わせの形態で実装することができる。例えば、ここに記載される機能コンポーネントは、プロセッサまたは他の集積回路チップによって実行されることが可能な有形の記憶メモリ上の命令として実装することができる。有形の記憶メモリは、揮発性メモリである場合も不揮発性メモリである場合もある。実施形態によっては、揮発性メモリは、一時的な信号ではないという意味で「非一時的」と考えることができる。図に記載されるメモリ空間と記憶機構も有形の記憶メモリで実装することができ、有形の記憶メモリはここでも揮発性メモリまたは不揮発性メモリを含む。
【００３４】
各機能コンポーネントは、個別に、他の機能コンポーネントとは独立して動作することができる。機能コンポーネントの一部または全てを同じホストデバイスで実行しても、別々のデバイスで実行してもよい。別々のデバイスは、１つまたは複数の通信チャンネル（例えば無線チャンネルまたは有線チャンネル）を通じて結合して、それらデバイスの動作を連携させることができる。機能コンポーネントの一部または全てを組み合わせて１つのコンポーネントにすることもできる。単一の機能コンポーネントをサブコンポーネントに分割し、各サブコンポーネントが、元の単一の機能コンポーネントの個別の方法ステップ（１つまたは複数）を行うこともできる。
【００３５】
実施形態によっては、機能コンポーネントの少なくとも一部がメモリ空間へのアクセス権を共有する。例えば、ある機能コンポーネントが、別の機能コンポーネントによってアクセスまたは変換されたデータにアクセスすることができる。機能コンポーネントは、物理的な接続または仮想的な接続を直接または間接的に共有していて、ある機能コンポーネントによってアクセスまたは変更されたデータに別の機能コンポーネントがアクセスできる場合に、互いと「結合」されていると考えることができる。実施形態によっては、機能コンポーネントの少なくとも一部を遠隔からアップグレードまたは変更することができる（例えば、その機能コンポーネントの一部を実装する実行可能命令を再構成することにより）。ここに記載されるシステム、エンジン、またはデバイスは、様々な用途のために、追加的な機能コンポーネント、より少ない数の機能コンポーネント、または異なる機能コンポーネントを含むこともできる。
【００３６】
図３は、抗トロンビン分子のヒンジ領域３０２を開くことによって抗トロンビン分子３００を結合する生化学プロセスの一例を説明する図である。ヒンジ領域３０２は２つのドメイン同士を接続する。ヒンジ領域３０２が十分に「開かれる」と、抗トロンビン分子３００が生物学的標的３０６と結合することができる。
【００３７】
図４Ａは、生物医学治療で使用される機能性化合物４００としての第１の抗体の例示的な図である。機能性化合物４００は、３つのドメイン（例えばドメイン４０４Ａ、ドメイン４０４Ｂ、およびドメイン４０４Ｃ）を共に接続するヒンジ領域４０２Ａを有する。機能性化合物４００は、部分ドメイン４０６Ａおよび部分ドメイン４０６Ｂを含む、ドメイン４０４Ｃの２つの下位ドメインを共に接続するヒンジ領域４０２Ｂも含む。例えば、部分ドメイン４０６Ｂは、生物学的標的と結合することができる機能性化合物４００の機能領域である可能性がある。
【００３８】
図４Ｂは、生物医学治療で使用される機能性化合物４５０としての第２の抗体の別の例示的な図である。機能性化合物４５０はヒンジ領域４５２を持つ。ヒンジ領域４５２は、３つのドメイン（例えばドメイン４５４Ａ、ドメイン４５４Ｂ、およびドメイン４５４Ｃ）を接続することができる。図４Ｃは、ヒンジ領域４６２を持つタンパク質４６０の形成を説明する図である。図５は、抗体化合物５００中のヒンジ領域５０２の一例を説明する図である。
【００３９】
図６は、様々な実施形態による生物医学治療を設計するコンピュータ支援方法６００を説明するフローチャートである。ブロック６０２では、コンピュータシステム（例えば図１のコンピュータシステム１０２または図８のコンピュータシステム８００）が、生物学的標的に結合して生物学的標的を変化させることにより治療効果を実現するように構造化された候補化合物に関連付けられた（例えば図１のモデルストア１１２内の）化合物モデルを選択することができる。候補化合物は、生物学的標的に結合する能力に対応する必須の特性を持つことが特定された潜在的な化合物のセットから選択することができる。実施形態によっては、生物学的標的は、タンパク質構造、細胞構造、遺伝子構造、微生物の特徴、またはそれらの任意の組み合わせである。実施形態によっては、候補化合物は、合成薬剤または生体内に存在する生体分子である。
【００４０】
ブロック６０４では、コンピュータシステムが、化合物モデル中の構造的特徴を、候補化合物のドメインを接続するヒンジ領域として特定することができる。ブロック６０６では、コンピュータシステムがそのヒンジ領域の変異プロセスを計算することができる。例えば、ブロック６０６は、変異が候補化合物を活性化させるように、ヒンジ領域に変異を導入する変異プロセスを決定することを含むことができる。例えば、コンピュータシステムは、構造的特徴をヒンジ領域データベース（例えば図１のヒンジ領域データベース１２６または図２のヒンジ領域データベース２１０）と照合して、ヒンジ領域に関連付けられた変異を特定することによって変異プロセスを決定することができる。実施形態によっては、コンピュータシステムは、変異プロセスを生物医学治療中に発生するように設計することによって変異プロセスを生成する。例えば、コンピュータシステムは、ヒンジ領域データベースで当該構造的特徴に関連付けられている１つまたは複数の利用可能な変異を特定することにより、変異プロセスを決定することができる。コンピュータシステムは、化合物モデルの構造的特性に応じて導入することが実現可能な（例えばヒンジ領域データベースでモデル化された構造的特性または生化学特性モデルに基づいて統計的に実現可能な）変異を、利用可能な変異の中から選択することができる。コンピュータシステムは、ドメインを構造的に開くことによって候補化合物の機能領域を活性化することができる変異を、利用可能な変異の中から選択することができる。機能領域は、ドメインのうち、生物学的標的に結合することが可能な少なくとも１つのドメインにある領域である。
【００４１】
ブロック６０８では、コンピュータシステムは、治療設計インターフェースで提示するために、候補化合物に加えられた変異に基づいて更新された化合物モデルを生成することができる。更新された化合物モデルは、生物医学治療用のリード候補化合物として提示することができる。実施形態によっては、変異プロセスは、生物医学治療の前に機能性化合物を事前に作製、事前に精製、または事前に凍結することなく、更新された化合物モデルに従って生物医学治療中に機能性化合物を作成できるように選択される。実施形態によっては、機能性化合物は、細胞療法のための酵素、または遺伝子活性化療法のための結合タンパク質である。
【００４２】
ブロック６１０では、コンピュータシステムが、ヒンジ領域と結合して候補化合物を不活性化することができる遊離ペプチドモデルを決定することができる。ブロック６１０は、その遊離ペプチドモデルに対応する遊離ペプチド分子を作成する合成プロセスを決定することをさらに含む場合もある。例えば、コンピュータシステムは、ヒンジ領域の構造的特徴に基づいて遊離ペプチドモデルを計算することができる。別の例として、コンピュータシステムは、ヒンジ領域データベースでヒンジ領域の構造的特徴に対応していると示されている利用可能なペプチドモデルの中から遊離ペプチドモデルを選択することもできる。ブロック６１２では、コンピュータシステムが、治療設計インターフェースを介して遊離ペプチドモデルを提示することができる。ブロック６１４では、コンピュータシステムは、遊離ペプチドの変異プロセスおよび／または合成プロセスを含む治療計画を生成し、治療設計インターフェースを介して提示することができる。治療計画は、変異プロセスと、遊離ペプチドを合成するプロセスとを含むことができる。
【００４３】
図７は、様々な実施形態による、化合物最適化データベース（例えばヒンジ領域データベース）を構築するコンピュータ支援方法７００を説明するフローチャートである。例えば、ヒンジ領域データベースは、図１のヒンジ領域データベース１２６または図１のヒンジ領域データベース２１０である。ブロック７０２では、コンピュータシステム（例えば図１のコンピュータシステム１０２または図８のコンピュータシステム８００）が、機能性化合物の化合物モデルを生成することができる。ブロック７０４では、コンピュータシステムが、機能性化合物の化合物モデル中の構造的特徴を、その機能性化合物のドメイン同士を接続するヒンジ領域として特定することができる。
ブロック７０６では、コンピュータシステムが、機能性化合物に変異が導入された時に変異によって機能性化合物が活性化するように、化合物モデルに関連付けられたヒンジ領域における変異をモデル化することができる。例えば、変異は、ヒンジ領域と機能性化合物の構造的特徴および生化学性質に基づいてヒンジ領域に導入できる統計的な実現可能性に基づいてモデル化することができる。ブロック７０８では、コンピュータシステムが、コンピュータシステムの治療設計インターフェースを介して、機能性化合物のヒンジ領域（例えば変異を導入したヒンジ領域、および／または導入していないヒンジ領域）に関連する試験データを受け取ることができる。例えば、試験データは、機能性化合物と同じ構造的特徴を持つ試験化合物に変異を導入した実験結果を含む可能性がある。実施形態によっては、試験データは、ヒンジ領域内のアミノ酸構造（例えば変異を起こし易いアミノ酸構造）の大きさの測定を含む。
【００４４】
ブロック７１０では、コンピュータシステムが、例えば図２の活性化挙動推定モジュール２０６を介して、試験データに基づいて、ヒンジ領域に関連する活性化挙動（例えば変異を導入した場合の活性化挙動、および／または変異を導入しない場合の活性化挙動）を決定することができる。例えば、コンピュータシステムは、ヒンジ領域内のアミノ酸構造の大きさの測定に基づいて生物医学治療活動中の活性化の度合いを推定することにより、活性化挙動を決定することができる。
【００４５】
ブロック７１２で、コンピュータシステムは、ヒンジ領域データベース内で構造的特徴を活性化挙動および化合物モデルに関連付けることができる。コンピュータシステムは、ヒンジ領域データベースで構造的特徴に変異を関連付けることもできる。ブロック７１４で、コンピュータシステムは、ヒンジ領域データベースに基づいて、ヒンジ領域データベースに索引を付けて、候補化合物の特定のヒンジ領域を改変して候補化合物を活性化する治療計画を含む１つまたは複数の生物医学治療計画を設定することができる。
【００４６】
プロセスまたは方法は所与の順序で提示されるが、代替実施形態では、ステップを持つルーチンやブロックを持つシステムを異なる順序で実行または使用することが可能であり、プロセスまたはブロックの一部は、削除、移動、追加、下位分割、組み合わせ、および／または変更を加えて、代替の組み合わせまたは下位組み合わせを得ることが可能である。これらのプロセスまたはブロックはそれぞれ、各種の方式で実装することができる。また、プロセスまたはブロックは順次行われるものとして示すことがあるが、それらのプロセスまたはブロックは代わりに並行して、または異なる時に行われる場合もある。
【００４７】
図８は、本明細書に開示される方法論を機械に行わせる命令のセットを実行可能なコンピュータシステム８００の例示的形態としての機械を示す概略ブロック図である。例えば、ヒンジ領域データベースを保持し、使用することに関して記載されるプロセスは、コンピュータシステム８００によって行うことができる。
【００４８】
代替実施形態では、機械は、ネットワークルータ、ネットワークスイッチ、ネットワークブリッジ、携帯情報端末（ＰＤＡ）、携帯電話、ウェブ機器、または動作を行うように指示する一続きの命令を実行または送信することが可能な任意の機械からなる、またはそれらを含むことができる。コンピュータシステム８００は、本明細書に記載される任意の命令およびプロセスと、本明細書に記載される任意の他の技術、エンジン、モジュールおよび／またはコンポーネントとを実装することができるハードウェアデバイスを示すことを意図する。図に示すように、コンピュータシステム８００は、プロセッサ８０２、メモリ８０４、不揮発性メモリ８０６、およびネットワークインターフェース８０８を含む。様々な一般的なコンポーネント（例えばキャッシュメモリ）は、図を簡潔にするために省略している。コンピュータシステム８００は、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）、サーバクラスコンピュータ、またはモバイルデバイス（例えばスマートフォン、カード読み取り機、タブレットコンピュータ等）など、任意の適用可能な周知の種類または利便な種類とすることができる。コンピュータシステム８００のコンポーネントは、バスを介して、かつ／または他の周知の形態もしくは利便な形態の相互接続を通じて互いと結合することができる。
【００４９】
当業者は、用語「機械可読（記憶）媒体」または「コンピュータ可読（記憶）媒体」は、プロセッサ８０２からアクセスすることが可能な任意種類のデバイスを含むことを理解されよう。メモリ８０４は、例えばバス８１０によってプロセッサ８０２に結合される。メモリ８０４は、例として動的ＲＡＭ（ＤＲＡＭ）や静的ＲＡＭ（ＳＲＡＭ）などのランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）を含み得るが、それらに限定されない。メモリ８０４は、ローカルにある場合も、リモートにある場合も、または分散される場合もある。
【００５０】
バス８１０は、プロセッサ８０２を不揮発性メモリ８０６およびドライブユニット８１２にも結合する。不揮発性メモリ８０６は、ハードディスク、光磁気ディスク、光ディスク、ＣＤ−ＲＯＭや、消去可能プログラム可能読出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ）、または電気的に消去可能なプログラム可能読出し専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）などの読出し専用メモリ（ＲＯＭ）、磁気カードもしくは光学カード、または多量のデータを記憶するための他の形態の記憶装置とすることができる。不揮発性メモリ８０６は、ローカルにある場合も、リモートにある場合も、または分散される場合もある。
【００５１】
ここに記載されるヒンジ領域データベースは、不揮発性メモリ８０６、ドライブユニット８１２、またはメモリ８０４に記憶することができる。プロセッサ８０２は、それらのメモリコンポーネントに記憶されたモジュールの１つまたは複数を実行することができる。
【００５２】
バス８１０はまた、プロセッサ８０２をネットワークインターフェース８０８にも結合する。ネットワークインターフェース８０８は、モデムまたはネットワークインターフェースの１つまたは複数を含むことができる。モデムまたはネットワークインターフェースは、コンピュータシステム８００の一部と考えることができる。ネットワークインターフェース８０８は、アナログモデム、ＩＳＤＮモデム、ケーブルモデム、トークンリングインターフェース、衛星送信インターフェース（例えば「ダイレクトＰＣ」）、またはコンピュータシステムを他のコンピュータシステムに結合する他のインターフェースを含むことができる。
【００５３】
動作時、コンピュータシステム８００は、ディスクオペレーティングシステムなどのファイル管理システムを含むオペレーティングシステムソフトウェアによって制御することができる。付随するファイル管理システムソフトウェアを備えたオペレーティングシステムソフトウェアの一例は、ワシントン州レドモンドのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）の名で知られるオペレーティングシステムの系列およびそれに付随するファイル管理システムである。付随するファイル管理システムソフトウェアを備えたオペレーティングシステムソフトウェアの別の例は、Ｌｉｎｕｘオペレーティングシステムおよびそれに付随するファイル管理システムである。ファイル管理システムは通例、不揮発性メモリおよび／またはドライブユニットに記憶され、オペレーティングシステムに必要とされる様々な動作をプロセッサに実行させてデータを入出力し、不揮発性メモリおよび／またはドライブユニットにファイルを記憶することを含めてメモリにデータを記憶させる。
【００５４】
詳細な説明の一部は、コンピュータメモリ内のデータビットに対する動作のアルゴリズムおよび／または記号的表現の形で提示する場合がある。これらのアルゴリズム的記述および表現は、データ処理技術の当業者が自身の仕事の内容を他の当業者に最も有効に伝えるために使用する手段である。アルゴリズムは、本明細書では、また一般に、所期の結果をもたらす自己充足的な一続きの動作と理解される。それらの動作は、物理量の物理的な操作を必要とする動作である。通常、ただし必ずそうとは限らないが、これらの物理量は、記憶、転送、組み合わせ、比較、およびその他の方法で操作することが可能な電気信号または磁気信号の形態を取る。時に、主として広く使用されているという理由から、これらの信号をビット、値、要素、記号、文字、項、数字などと呼ぶことが利便であることが証明されている。
【００５５】
ただし、これらの用語および類似の用語は全て該当する物理的数量に関連付けられ、単にこれらの数量に付される利便な標識に過ぎないことを念頭に置かれたい。以下の説明から明らかなように、特に断らない限り、この説明全体を通じて、「処理する」または「算出する」または「計算する」または「決定する」または「表示する」または「生成する」等の用語を利用した説明は、コンピュータシステムのレジスタおよびメモリ内に物理的（電子的）数量として表されたデータを操作、変形して、コンピュータシステムのメモリもしくはレジスタ、または他の同様の情報記憶デバイス、情報送信デバイスもしくは情報表示デバイス内で同様に物理的な数量として表された他のデータにする、コンピュータシステム、または同様の電子コンピューティングデバイスの動作およびプロセスを指すことを理解されたい。
【００５６】
本明細書に提示されるアルゴリズムおよび表示は、本質的にどの特定のコンピュータまたは他の装置にも関係しない。本明細書の教示に従ってプログラムと共に各種の汎用的なシステムを使用することができ、または一部実施形態の方法を行うためのより特化された装置を構築することが利便であることが判明する可能性もある。各種のこれらのシステムに必要とされる構造は、以下の説明から明らかになろう。また、技術を説明する際にはどの特定のプログラミング言語も参照せず、したがって様々な実施形態は各種のプログラミング言語を使用して実施することができる。
【００５７】
代替実施形態では、機械は、独立したデバイスとして動作するか、または他の機械に接続する（例えばネットワーク接続）することもできる。ネットワークで接続された配置では、機械は、サーバの容量内で動作するか、またはクライアント−サーバネットワーク環境内のクライアント機械として動作するか、またはピアツーピア（もしくは分散）ネットワーク環境内のピア機械として動作することができる。
【００５８】
機械は、サーバコンピュータ、クライアントコンピュータ、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）、タブレットＰＣ、ラップトップコンピュータ、セットトップボックス（ＳＴＢ）、携帯情報端末（ＰＤＡ）、携帯電話、ｉＰｈｏｎｅ、Ｂｌａｃｋｂｅｒｒｙ、プロセッサ、電話機、ウェブ機器、ネットワークルータ、スイッチもしくはブリッジ、またはその機械によって行うべき動作を指定する命令のセット（順次命令もしくはその他）を実行することができる可能な任意の機械とすることができる。
【００５９】
機械可読の媒体または機械可読の記憶媒体は例示的な実施形態では単一の媒体として示すが、用語「機械可読媒体」および「機械可読記憶媒体」は、１つまたは複数の命令セットを記憶する単一の媒体または複数の媒体（例えば中央データベースもしくは分散データベース、および／またはそれに関連するキャッシュやサーバ）を含むものと解釈されたい。また、用語「機械可読媒体」および「機械可読記憶媒体」は、機械で実行する命令のセットを記憶、符号化、または担持することが可能で、ここに開示される技術および革新の方法論またはモジュールの１つまたは複数を機械に行わせる任意の媒体を含むものと解釈されたい。
【００６０】
一般に、本開示の実施形態を実施するために実行されるルーチンは、オペレーティングシステムもしくは特定のアプリケーション、コンポーネント、プログラム、オブジェクト、モジュール、または「コンピュータプログラム」と呼ばれる一続きの命令の一部として実装することができる。コンピュータプログラムは通例、様々な時にコンピュータ内の各種メモリおよび記憶装置に１つまたは複数の命令セットを備え、それが、コンピュータ内の１つまたは複数の処理装置またはプロセッサによって読み出され、実行されると、コンピュータに動作を行わせて、本開示の様々な態様に関係する要素を実行させる。
【００６１】
さらに、各実施形態について、完全に機能するコンピュータおよびコンピュータシステムの文脈で説明したが、当業者は、様々な実施形態は各種形態のプログラム製品として流通することが可能であり、本開示は、流通を実際に実施するために使用される特定種類の機械やコンピュータ読取り可能な媒体に関係なく、等しく適用できることを理解されよう。
【００６２】
機械可読記憶媒体、機械可読媒体、またはコンピュータ可読（記憶）媒体のさらに他の例には、これらに限定されないが、特に揮発性および不揮発性のメモリデバイス、フロッピーやその他の取り外し可能ディスク、ハードディスクドライブ、光ディスク（例えばコンパクトディスク読出し専用メモリ（ＣＤ  ＲＯＭ）、デジタル多用途ディスク、（ＤＶＤ）等）などの記録可能なタイプの媒体と、デジタルおよびアナログの通信リンクなどの伝送タイプの媒体とが含まれる。
【００６３】
状況によっては、例えば２進の１から２進の０、またはその逆への状態の変化などのメモリデバイスの動作は、物理的な変質などの変質からなる場合がある。特定種類のメモリデバイスでは、そのような物理的な変質は、物品を異なる状態または物にする物理的変質である場合がある。例えば、これに限定しないが、一部の種類のメモリデバイスでは、状態の変化は、電荷の蓄積および保存、または保存された電荷の放出を伴う場合がある。同様に、他のメモリデバイスでは、状態の変化は、磁気的配向の物理的な変化または変質や、結晶質から非結晶質への変化またはその逆など、分子構造の物理的な変化もしくは変質からなる場合がある。前述の内容は、メモリデバイス中の２進の１から２進の０またはその逆の状態の変化が物理的な変質などの変質からなる全ての例を網羅することを意図しない。むしろ、前述の内容は、説明のための例であることを意図する。
【００６４】
記憶媒体は通例、非一時的であるか、または非一時的なデバイスからなる。この文脈で、非一時的な記憶媒体は有形のデバイスを含み、すなわち、デバイスは実在する物理的な形態を持つが、デバイスは物理的な状態を変えることも可能である。したがって、例えば、「非一時的」とは、デバイスが状態のこの変化にも関わらず有形であり続けることを意味する。
【００６５】
ヒンジ領域データベースを使用してヒンジ領域に導入する変異を選択することの潜在的な用途
図９は、様々な実施形態による機能性化合物を活性化する種々の応用例を説明する表である。例えば、ヒンジ領域に変異を導入する変異プロセスの決定は、ＤＮＡリプログラミング療法に適用することができる。変異は、転写因子またはキナーゼのヒンジ領域に加えることができる。それにより得られる可能性のある結果には、ＤＮＡ結合の高速化と、リプログラミングされるＤＮＡの制御および収率の向上が含まれる。別の例として、ヒンジ領域への変異導入プロセスは、ＤＮＡ分化治療に適用することができる。変異は、ＭＡＰキナーゼのヒンジ領域に加えることができる。それにより得られる可能性のある結果には、ＤＮＡ結合の高速化、制御の向上、および活性化の予測可能性の向上が含まれる。さらに別の例として、ヒンジ領域への変異導入プロセスは、タンパク質療法に適用することができる。変異は、インテグリン、ジストロフィン、または他の抗炎症性タンパク質などの構造タンパク質のヒンジ領域に加えることができる。それにより得られる可能性のある結果には、構造タンパク質の組み立て時間の短縮、および治療効力の向上が含まれる。
【００６６】
図１０Ａは、機能領域１００２（すなわち活性ドメイン）を持つ酵素１０００を示す図である。酵素１０００は、活性状態にある時に、生物学的標的１００４と結合することができる。図１０Ｂは、リガンド１００６を利用して生物学的標的１００４と結合する酵素１０００を示す図である。図１０Ｃは、リガンド１００６によって生じる酵素１０００の活性化を説明する図である。ただし、様々な実施形態によると、リガンド１００６が存在しなくても、酵素１０００のヒンジ領域（例えばヒンジ領域１００８）に変異を導入することによって機能領域１００２を活性化して、図１０Ｃと同じ活性化状態を実現することができる。
【００６７】
図１１は、構造タンパク質を組み立てるプロセスを説明する図である。様々な実施形態で、構造タンパク質の活性化は、構造タンパク質のヒンジ領域に変異を導入することによって実現することができる。すなわち、活性化したタンパク質は、活性化していないタンパク質よりもはるかに高速に組み立てることができる。組み立ては、筋ジストロフィー、嚢胞性線維症、表皮水疱症などの多くの遺伝子疾患で非常に重要である。
【００６８】
コラーゲン、ラミニン、ジストロフィンなどの構造タンパク質は、ヒンジ領域で変異させることができ、これらの分子の組み立てを促すことができる。コラーゲンの場合、ヒンジ領域はＮＣ１ドメインの近くにある。ヒンジ領域の変異は、「組み立て」を促し、また構造タンパク質に関連する遺伝子疾患は多数存在するため、効力を迅速に示すことができる。この手法は、これらの疾患の現在の治療の効力の問題を克服する助けとなる可能性がある。
【００６９】
図１２は、様々な実施形態による、転写因子１２０２のヒンジ領域に変異を導入することで実現することができる転写因子１２０２の活性化を説明する図である。転写因子は、ＤＮＡ１２０４との結合の速度を上げるために活性化することができる。
【００７０】
図１３は、様々な実施形態による、ｃＤＮＡ１３０６と結合することができるタンパク質化合物１３０２のドメイン１３０４を示す図である。
【００７１】
様々な実施形態は、機能性化合物のヒンジ領域に変異を導入する方法を含む。例えば、一部の実施形態は、ヒンジ領域データベースを保持しているコンピュータを使用して、どのヒンジ領域にどの変異を導入するのかを決定することを含む場合がある。ヒンジ領域データベースは、ヒンジ領域の既知の構造的特徴（例えばタンパク質配列）と、それらの構造的特徴に合致してヒンジ領域を「開く」ことができる、可能な変異プロセスおよび／または変異との関連付けを保持することができる。
【００７２】
例えばヒンジ領域は大きなアミノ酸であり、変異は小さなアミノ酸（例えばヒンジ領域より小さい）である場合がある。図１３に示す例では、ヒンジ領域１３０８は、ドメイン「Ａ３」とドメイン「Ｄ４」の間にある。ヒンジ領域１３０８に変異を導入することにより、タンパク質化合物１３０２が活性化状態になり、ｃＤＮＡ１３０６に結合し易くなる。
【００７３】
様々な実施形態で、コンピュータシステムは、ストレスが加えられたヒンジ領域を置換する遊離ペプチドを特定することができる。ペプチドへの置換により、機能性化合物に新しい結合部位を作成することができる。例えば、ヒンジ領域データベースは、可能なペプチド置換と、ヒンジ領域および／または改変が加えられたヒンジ領域（例えば変異の導入後）の構造的特徴（例えばタンパク質配列）との関連付けを保持することができる。コンピュータシステムは、ペプチド置換のモデルを生成することができる。改変が加えられたヒンジ領域とペプチド置換の両方により、将来治療を設計するための新しい合理的モデルを得ることができる。様々な実施形態は、ヒンジ領域の相互作用についてのコンピュータ支援による洞察を提供する。例えば、ペプチド結合部位は、新規の結合部位である可能性があり、新しい薬剤分子を開発する道をもたらす可能性がある。
【００７４】
細胞療法／遺伝子療法
細胞中で活性化した遺伝子（例えば遺伝子のヒンジ領域に変異を導入する）を発現すると、同じ効力を達成するのに必要とされる細胞の数を、改変していない遺伝子と比べて少なくすることができる。身体中の多量の細胞が、生存するために血液供給を必要とする。減らした量の細胞が治療で使用するのに十分であれば、遺伝子療法の治療効力を実現する際に血液供給がそれほど重要ではなくなる。
【００７５】
この方法は、免疫不全症、血友病、サラセミア、嚢胞性線維症、表皮水疱症、筋ジストロフィーを含む多くの重篤な遺伝子疾患に適用することができる。これらの疾患は、１種類の遺伝子の欠陥によって生じる。これらの疾患を治療する遺伝子療法は、開示される実施形態に従って生成される活性化した遺伝子を使用すると、より効果を上げることができる。遺伝子を活性化するこの方法は、例えば幹細胞に由来する骨細胞に発現した活性化した抗炎症性タンパク質を導入することにより、関節リュウマチなどのより複雑な疾患も緩和することができる。
【００７６】
図１４は、遺伝子療法を行う従来の方法を様々な実施形態に従ってどのように改変できるかを説明するフローチャートである。例えば、矢印１４０２は、ベクターに「正常な」遺伝子を導入する代わりに、様々な実施形態が、活性化した配列に活性化した遺伝子を導入する（例えばそのヒンジ領域に変異を導入することにより）ことを含むことを示している。
【００７７】
有効性の検証実験
有効性が検証された実験結果
様々な実施形態は、機能性化合物のヒンジ領域に導入する変異を設計することを含む。ヒンジ領域に変異を導入することによる活性化の向上は、抗トロンビン分子で有効性が確認されている。例えば、その実験の結果が、Ａｋｉｋｏ  Ｆｕｔａｍｕｒａ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｗ．  Ｇｅｔｔｉｎｓ、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２０００，  ２７５：４０９２−４０９８にまとめられている。抗トロンビン分子に関する実験では、抗トロンビン分子のヒンジ領域に位置するいくつかの点変異を導入した。その結果得られた抗トロンビン分子の一部は、共同因子（例えばヘパリン）を使用せずに著しい活性化を示した。抗トロンビン酵素の活性は、抗トロンビンによる因子Ｘａの阻害の速度で測定した。
【００７８】
腫瘍発生の原因であることが分かっている多くの既知の変異が存在し、ＰＤＢやＣＯＳＭＩＣなどの公衆データベースで情報を得ることができる。実験の１つでは、既知の「活性化」変異の基準に該当する変異タイプを公開データベースから選択する。その変異タイプの試験データをデータセットＡとした。
【００７９】
それとは別に、タンパク質データバンク（ＰＤＢ）の３Ｄ構造のデータおよび配列のデータをコンピュータシステムにロードする。コンピュータシステムを使用して、上記の変異を見ずに、キナーゼを活性化することができる変異を仮想的に設計および作成する。これらの変異の試験データをデータセットＢとする。２つのデータセットを比較すると、かなりの数の変異が重複した。これらの結果は、ここに開示されるコンピュータ支援治療設計の方法論が「未知」の活性化変異を予測できる可能性があることを証明するものである。また、この方法では、天然に見られるドライバ変異の機序を自動的に決定することができる。また、ヒンジ領域に変異を導入するとより「開いた」配座が得られ、多くの他の部類の酵素化合物が同じ構造的性質および機能的性質を共有するという「一般的」な機序のために、この手法はより普遍的な活性化機序に適用することができると共に、他の部類の酵素にも適用することができる。
【００８０】
実験では３アミノ酸長のペプチドも設計した。このペプチドは抗トロンビンのヒンジ領域に対応する。ペプチドはゲル電気泳動データに基づいて抗トロンビンに結合する。
【００８１】
他の実験プロトコル
以下の実験プロトコルで、ｉＰＳリプログラミングの効率と再現性を検査することができる。例えば、実験プロトコルは以下を含む。
１．転写因子のヒンジ領域に変異を導入する。
２．レトロウィルス、アデノウィルス、レンチウィルス、またはプラスミドなどの従来のベクターを使用して、ドナー細胞に因子を導入する。
３．生成されたｉＰＳＣの均一性を分析する。
【００８２】
以下の実験プロトコルでは細胞療法の効力を検査することができる。例えば、実験プロトコルは以下を含む。
１．疾患のある患者で欠陥のある対象タンパク質に変異を導入する（例えば突然変異誘発を介して）。
２．ＴＡＥＬＮやＣＲＩＳＰＲなどのゲノム編集技術を使用して、ゲノムまたは人工染色体に配列を導入する。
３．人工染色体の場合は、幹細胞またはドナー細胞に染色体を転移させる。
４．抗炎症性タンパク質を発現する骨細胞の場合は、細胞を関節リュウマチの動物モデルに導入して、細胞の効力を検査することができる。
【００８３】
特定の例では、以下が、変形性関節炎を検査する実験プロトコルである。変形性関節炎（ＯＡ（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ））は、軟骨の変性と、軟骨下骨および軟組織内層の炎症である。「活性化した」抗炎症性因子および分化因子を運ぶ軟骨細胞の移植で、より効果的な細胞療法を得ることができる。ＮＦ−ｋＢは既知の抗炎症性タンパク質であり、ＢＭＰ４およびＦＧＦ２は、軟骨細胞の分化を増加させることが実験で示されている。例えば、実験プロトコルは以下を含む。
１．最初に、実験プロトコルは、ＮＦ−ｋＢ、ＢＭＰ４、ＦＧＦ２などのタンパク質のヒンジ領域を評価することから開始することができる。３Ｄ構造データ、配列データを使用して、それらの因子を構造的に「開く」ように変異させることが可能なアミノ酸を特定する。
２．Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標）に基づくＱｕｉｃｋＣｈａｎｇｅなどの従来方法を使用して部位特異的突然変異誘発を行う。変異した遺伝子のクローンをプラスミド中に作製する。
３．従来のトランスフェクションにより、細胞、好ましくは、間葉幹細胞（ＭＳＣ）由来またはｉＰＳＣ由来の軟骨細胞の前駆細胞など、疾患の生理機能に関係する細胞タイプにプラスミドを導入する。軟骨細胞は、軟骨に見られる唯一の細胞である。
４．これらの２種以上のタンパク質を変異させ、共に細胞に導入して、分化の効率と抗炎症性効果の両方を改善することができる。
５．その結果得られた細胞を、遺伝子発現分析およびウェスタンブロット法で、各遺伝子の発現について特徴付ける。細胞内でのそれらのタンパク質の働きを評価するために、逆相タンパク質アレイ（ＲＰＰＡ（Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｒｏｔａｉｎ  Ａｒｒａｙ））（ＣａｒｎａＢｉｏ（マサチューセッツ州、ナトリック））分析などのリン酸プロテオミクスを用いて、タンパク質の活性化が特定の経路をどのように活性化したかを評価することができる。ＲＰＰＡでは、細胞を溶解させ、溶解物をガラススライドに付け、各スライドを１種類のリン酸特異的抗体で調べる。細胞の活性化は、野生型因子を発現する細胞と、「活性化した」変異因子を発現する細胞を比較することによって監視することができる。
６．コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）のネズミモデルにその細胞を移植する。
７．効力が確かめられたら、ＴＡＬＥＮやＣＲＩＳＰＥＲなどのゲノム編集技術をヒト人工染色体（ＨＡＣ）ベクターと組み合わせて用いて、より細胞療法に使用し易い細胞を作製することができる。ＨＡＣベクターを使用する利点は、複数の大きな遺伝子を１つのベクターで運ぶことができ、そのベクターを新しい宿主細胞背景に転移させることができることである。これらの特性により、患者個別の自己細胞移植が可能になる。
【００８４】
別の特定の例では、以下を、表皮水疱症（ＥＢ（ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ  ｂｕｌｌｏｓａ））を検査する実験プロトコルとする。ＥＢは、５０，０００人に１人の児童が罹患する遺伝性疾患である。患者の多くは、コラーゲンＶＩＩなどのコラーゲン遺伝子に変異がある。例えば、実験プロトコルは以下を含む。
１．まず、実験プロトコルは、コラーゲン遺伝子、特に非コラーゲンドメイン（ＮＣ１）および中央三重らせん中断ドメインの範囲でヒンジ領域を特定することから開始することができる。
２．その領域のクローンを作成した後、その領域がどのように組み立てられて三重体を形成するかを試験する。適切な改変を加えて、組み立てを、精製タンパク質として、または細胞内のどちらかで監視できるようにする。例えば、細胞内での組み立ては、組み立てられるコラーゲン分子に特有の抗体を使用して、ウェスタンブロット法により分析することができる。
３．変異を導入し、組み立て能力への影響を評価する。
４．変異を決定し、最適化したら、コラーゲン遺伝子の構築を、大きな遺伝子配列を運ぶことができるヒト人工染色体（ＨＡＣ）に導入することができる。
５．脂肪吸引で得られる患者由来の脂肪幹細胞にベクターを導入することができる。
【００８５】
以下の実験プロトコルで、遊離ペプチドを使用して、ヒンジ領域に変異を加えた活性化タンパク質のストレスを除去することの有効性を試験することができる。例えば、これは、腫瘍形成変異ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）と結合する阻害ペプチドの作成を含むことができる。ＢＲＡＦは、７６６アミノ酸であり、シグナル伝達が規制されたセリン／トレオニンに固有のタンパク質キナーゼである。ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）の変異は、甲状腺乳頭癌や大腸癌を含むいくつかの癌に関与することが知られている。ＢＲＡＦの新規の結合領域に結合するペプチドを得ることは、新しい治療の設計につながることから有益である。例えば、実験プロトコルは以下を含む。
１．「ストレス」があると判断されるヒンジ領域を特定する。例えば、これは、領域５９６〜６００などのヒンジ領域を評価することを含む可能性がある。
２．５９６〜６００のアミノ酸配列からの知識およびヒンジデータベースからの他の情報に基づいて、ペプチドを設計する。領域の「ストレス」、およびペプチドがどのように領域を置換するかを計算する。
３．設計に従ってペプチドを取得するか、または合成する。
４．ペプチドが結合する機能性化合物（例えば活性化したタンパク質）を生成する。例えば、精製ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）タンパク質を得ることができる。
５．ＭｉｃｒｏＳｃａｌｅ  Ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ（ドイツ、ミュンヘンのＮａｎｏＴｅｍｐｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）などの技術、またはゲル電気泳動などの他の方法により、ペプチドの結合性を特徴付ける。ペプチドの阻害活性はＱｕｉｃｋＳｃｏｕｎ（商標）で測定することができる。
６．ゲル電気泳動、または熱的安定性の変化の監視により、タンパク質へのペプチドの結合を決定する。
７．ペプチドを使用して小分子薬剤の設計を導くか、またはさらなる開発のためにペプチドを疑似ペプチドに転換する。
【００８６】
様々な実施形態の利点
より再現性の高いｉＰＳ細胞のリプログラミング
細胞リプログラミングと分化の再現性が低いことは、しばしば、ｉＰＳ／幹細胞療法を臨床で使用する際の大きな障壁となる。同じ人物の細胞からのｉＰＳＣの生成では、しばしば異質のｉＰＳＣ個体群が生じる。リプログラミング因子（例えば転写因子）の活性化した形態（例えば記載される様々な実施形態を介して）を使用することにより、リプログラミングの再現性を向上させることができる。すなわち、活性化は、リプログラミングに向かう１段階（例えば共同因子の導入）を飛ばす。向上の率は、転写の環境と、転写が従来どのように活性化されているかに依存する可能性がある。
【００８７】
ｉＰＳＣのリプログラミングおよび分化のための転写因子を活性化することにより、効率的で再現性の高い細胞療法を作り出すことが可能になる。再現性が向上することで、重要な細胞タイプのより均質な細胞個体群を得られるようになる。また、再現性が向上することで、安全性が高まり、費用が低減する。例えば、遺伝子療法の場合は、より活性化した遺伝子配列は、効力を示す薬剤の量を減らす助けとなり、結果として安全性が得られる。免疫原性と血液供給の問題も、再現性が向上することで改善することができる。
【００８８】
ペプチド阻害剤の特定
様々な実施形態は、変異機能性化合物中でストレスを加えたヒンジ領域を置換するペプチド阻害剤を特定するコンピュータ支援方法を含む。ペプチド阻害剤は新規な結合部位をもたらす可能性がある。コンピュータ支援方法は、標的分子に結合する抗体を設計する抗体開発の代替となるものを提供することができる。コンピュータシステムは、変異した（異常のある）タンパク質に特異的に結合するペプチド阻害剤を設計することができる。その設計で、特定の変異を検出することができる診断用の試薬を作成できるようになる可能性がある。
【００８９】
この手法は、機能性化合物（例えばタンパク質構造）のヒンジ領域を置換することにより、機能性化合物に結合するペプチドをコンピュータの支援で設計することを可能にする。これらのペプチドは、機能性化合物に対して阻害剤として働くことができる。この特徴は、活性化と不活性化の両方が生物医学療法に必要とされる時に有用である。血液凝固を制御する場合には、活性化と阻害のバランスをコントロールすることが必須である。
【００９０】
増大した活性を持つ結合の特異性
いくつかの実施形態では、機能性化合物はタンパク質構造である。機能性化合物のヒンジ領域のアミノ酸配列の変化は、一般には、タンパク質構造の選択制と特異性に影響しない。これは、臨床環境における変異の影響をより予測し易くなり、結果として治療がより安全になるため有利である。
【００９１】
ヒンジ領域を利用する活性化の方法論と他種の生物医学治療設計との比較
本明細書に開示される機能性化合物のヒンジ領域を利用した活性化は、合理的な治療設計の方法論である。この方法論は、既知のドライバ変異と、既知のヒンジ領域に構造的に合致する新規の変異の両方を特定するコンピュータシステムの能力に依拠する。コンピュータシステムは、様々な変異を、新しく、未知の機能性化合物（例えばタンパク質化合物）に適用することができる。これにより、成功率が高くなるため、ヒンジ領域を利用した活性化が費用効果の高い設計となる。
【００９２】
従来、治療設計は、治療薬剤や活性化剤を設計するショットガン手法に依拠することがある。ショットガン手法の場合は、方法論を新しいタンパク質に適用することはできるが、成功率が低く、そのため高費用のプロセスになる。他の従来の手法は、新しくまだ試験されていない機能性化合物（例えばタンパク質）を活性化させる能力を欠いている。
【図１】
0006667447.tif 000002
【図２】
0006667447.tif 000003
【図３】
0006667447.tif 000004
【図４Ａ】
0006667447.tif 000005
【図４Ｂ】
0006667447.tif 000006
【図４Ｃ】
0006667447.tif 000007
【図５】
0006667447.tif 000008
【図６】
0006667447.tif 000009
【図７】
0006667447.tif 000010
【図８】
0006667447.tif 000011
【図９】
0006667447.tif 000012
【図１０Ａ】
0006667447.tif 000013
【図１０Ｂ】
0006667447.tif 000014
【図１０Ｃ】
0006667447.tif 000015
【図１１】
0006667447.tif 000016
【図１２】
0006667447.tif 000017
【図１３】
0006667447.tif 000018
【図１４】
0006667447.tif 000019