(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩもしくはＩＩの化合物であって、
【化１】
0006738405.tif 000036
式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ２〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ２〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルキニル、および−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ２〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ２〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルキニル、および−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ２〜５アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｃ２〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ２〜５アルキレン−ＳＨ、−Ｃ２〜５アルキレン−ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ４が、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４の前記フェニルおよびヘテロアリール基が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣＯＲａ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３つの基で、任意選択的に置換され、
各Ｒａが独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
各Ｒｂが独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
あるいは、各ＮＲａＲｂ基が、３〜６員環状アミンから任意選択的に選択され、
ｐが独立して、０、１、および２から選択される、上記化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式Ｉのものである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ４が、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４の前記フェニルおよびヘテロアリール基が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣＯＲａ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で、任意選択的に置換され、
各Ｒａが独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
各Ｒｂが独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
ｐが独立して、０、１、および２から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｒ４が、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル、およびピリダジニルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｒ４が、フェニルおよびピリジルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒ２が、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒ３が、メチル、エチル、および−メチレン−シクロプロピルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜２つの基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
各Ｒａが独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、
各Ｒｂが独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物１〜６から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【表１−１】
0006738405.tif 000037
【表１−２】
0006738405.tif 000038
【請求項８】
化合物１〜２６から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【表２−１】
0006738405.tif 000039
【表２−２】
0006738405.tif 000040
【表２−３】
0006738405.tif 000041
【表２−４】
0006738405.tif 000042
【表２−５】
0006738405.tif 000043
【表２−６】
0006738405.tif 000044
【請求項９】
化合物２７〜３４から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【表３−１】
0006738405.tif 000045
【表３−２】
0006738405.tif 000046
【請求項１０】
式ＩＩのものである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ４が、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４の前記フェニルおよびヘテロアリール基が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣＯＲａ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で、任意選択的に置換され、
各Ｒａが独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
各Ｒｂが独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
ｐが独立して、０、１、および２から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ｒ４が、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル、およびピリダジニルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ｒ４がフェニルおよびピリジルから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒ２が、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒ３が、メチル、エチル、および−メチレン−シクロプロピルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜２つの基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
各Ｒａが独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、
各Ｒｂが独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物７〜８から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【表４】
0006738405.tif 000047
【請求項１６】
化合物３５〜４６から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【表５−１】
0006738405.tif 000048
【表５−２】
0006738405.tif 000049
【表５−３】
0006738405.tif 000050
【請求項１７】
治療有効量の、請求項１〜１６のうちの１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
対象における、アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態を治療するための請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態が、喘息、気管支収縮、慢性閉塞性肺疾患、血管新生、肺線維症、気腫、アレルギー、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、下痢症疾患、インスリン抵抗性、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、脂肪性肝疾患、疼痛、創傷治癒、炎症性消化管障害、鎌状赤血球症、癌、心臓発作、糖尿病性網膜症、高圧酸素誘発性網膜症、新生物組織における血管新生の抑制、胃腸障害、免疫不全、過敏性疾患、神経障害、ならびに細胞過剰増殖およびアポトーシスの両方に起因する心血管疾患から選択される、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態が、喘息、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、脂肪性肝疾患、膀胱癌、および乳癌から選択される、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態が、ヒト細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ２Ｂアデノシン受容体（ＡＲ）の拮抗薬である、キサンチン置換アルキニルカルバメート／逆カルバメートおよびそれらの薬学的組成物に関する。これらの化合物および組成物は、薬学的物質として有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗薬は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む、多数の異なる用途に必要とされる。努力により選択的かつ強力なＡ２Ｂ拮抗薬が産出された。しかしながら、Ａ２Ｂ拮抗薬（例キサンチン系ＣＶＴ−６８８３）は、典型的にあまり可溶性が高くなく、同時に低い生物学的利用能および乏しい組織穿通を弱点とする（例えば、Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｓ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９，１９，５９４５−９およびＷａｎｇ，Ｇ．らの米国特許第７，６０１，７３２号を参照されたい）。
したがって、新しいかつ改良された治療薬を開発するために、さらなるＡ２Ｂ受容体拮抗薬を合成および試験し続けることが重要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
したがって、一態様では、本発明は、Ａ２Ｂ拮抗薬である、新規キサンチン置換アルキニルカルバメート／逆カルバメートまたはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００４】
別の態様では、本態様は、薬学的に許容可能な担体と、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩形態のうちの少なくとも１つと、を含む、新規薬学的組成物を提供する。
【０００５】
別の態様では、本発明は、Ａ２Ｂ受容体が関与し、受容体の拮抗作用が、対象に有効量の本発明の化合物を投与することによって治療的有用性を提供する、哺乳類における病態または病的症状を治療する方法を提供する。
【０００６】
別の態様では、本発明は、対象に有効量の本発明の化合物を投与することによって、対象におけるアデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態を治療する方法を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、薬物治療における用途のための化合物を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、Ａ２Ｂ受容体が関与し、受容体の拮抗作用が治療的有用性を提供する、哺乳類における病態または病的症状の治療用の、薬品の製造のための、本発明の化合物の用途を提供する。
【０００９】
これら、および以下の発明を実施するための形態において明白になる他の目的は、現在請求される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩形態は、有効なＡ２Ｂ拮抗薬であることが期待されるという、発明人の発見によって達成された。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書に記載されるすべての参照文献は、ここで参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１１】
一態様では、本発明は、式ＩもしくはＩＩの新規化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、
【化１】
0006738405.tif 000002
式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ２〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ２〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルキニル、および−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ２〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ２〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルキニル、および−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ２〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ２〜５アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｃ２〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ２〜５アルキレン−ＳＨ、−Ｃ２〜５アルキレン−ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ４が、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４の前記フェニルおよびヘテロアリール基が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣＯＲａ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３つの基で、任意選択的に置換され、
各Ｒａが独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
各Ｒｂが独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
あるいは、各ＮＲａＲｂ基が、３〜６員環状アミンから任意選択的に選択され、
ｐが独立して、０、１、および２から選択される。
【００１２】
別の態様では、化合物は、式Ｉのもの、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩である。
【００１３】
別の態様では、化合物は式Ｉのもの、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ４が、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４の前記フェニルおよびヘテロアリール基が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣＯＲａ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で、任意選択的に置換され、
各Ｒａが独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
各Ｒｂが独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
ｐが独立して、０、１、および２から選択される。
【００１４】
別の態様では、化合物は式Ｉのもの、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩であり、式中、
環Ｒ４が、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル、およびピリダジニルから選択される。
【００１５】
別の態様では、化合物は式Ｉのもの、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩であり、式中、
環Ｒ４が、フェニルおよびピリジルから選択されるｓｓｓ。
【００１６】
別の態様では、化合物は式Ｉのもの、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１が、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒ２が、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒ３が、メチル、エチル、および−メチレン−シクロプロピルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜２つの基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
各Ｒａが独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、
各Ｒｂが独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される。
【００１７】
別の態様では、化合物は化合物１〜６から選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【表１−１】
0006738405.tif 000003
【表１−２】
0006738405.tif 000004
【００１８】
別の態様では、化合物は、式ＩＩのもの、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩である。
【００１９】
別の態様では、化合物は、式ＩＩのもの、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ４が、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４の前記フェニルおよびヘテロアリール基が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣＯＲａ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で、任意選択的に置換され、
各Ｒａが独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
各Ｒｂが独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、
ｐが独立して、０、１、および２から選択される。
【００２０】
別の態様では、化合物は、式ＩＩのもの、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩であり、式中、
環Ｒ４が、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル、およびピリダジニルから選択される。
【００２１】
別の態様では、化合物は、式ＩＩのもの、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩であり、式中、
環Ｒ４が、フェニルおよびピリジルから選択される。
【００２２】
別の態様では、化合物は、式ＩＩのもの、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１が、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒ２が、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒ３が、メチル、エチル、および−メチレン−シクロプロピルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜２つの基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
各Ｒａが独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、
各Ｒｂが独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される。
【００２３】
別の態様では、化合物は化合物７〜８から選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【表２】
0006738405.tif 000005
【００２４】
別の態様では、本発明は、式ＩもしくはＩＩの新規化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、１つ以上のＨがＤと置き換えられている。例えば、Ｒ１は、重水素化メチル基（例ＣＤ３）であり得、アルキニル水素は重水素（−ＣＤ２−）によって置き換えられ得る。さらに、水素（例、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アリール、およびヘテロアリール）を含有する、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂに列挙される基は、Ｄ（例、ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ（ＣＤ３）２、ｄ５−シクロプロピル、ｄ７−シクロブチル、ｄ９−シクロペンチル、ｄ５−シクロプロピル−ＣＤ２、ｄ５−フェニル、ｄ４−フェニル（１つの置換基が存在する）、ｄ３−フェニル（２つの置換基が存在する）、ｄ４−ピリジル、ｄ３−ピリジル（１つの置換基が存在する）、およびｄ２−ピリジル（２つの置換基が存在する）によって、部分的にまたは完全に置き換えられ得る。
【００２５】
別の態様では、本発明は、式ＩまたはＩＩの新規化合物であって、Ｉ１−ＩＩ１の重水素富化化合物である、化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化２】
0006738405.tif 000006
【００２６】
本発明の重水素富化化合物は、酸不安定性水素の重水素交換（例、Ｄ２Ｏ中で化合物をＮａＯＤと接触させる）および重水素化開始物質（例、重水素化ヨード−アデノシン−ウロンアミドの使用を含む、多数の既知の方法によって調製され得る。
【００２７】
別の態様では、本発明は、治療有効量の、本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、新規薬学的組成物を提供する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、対象におけるアデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００２９】
別の態様では、アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態は、喘息、気管支収縮、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、血管新生、肺線維症、気腫、アレルギー、アレルギー性疾患（例、アレルギー性鼻炎（例、通年性、季節性、および職業性）ならびに副鼻腔炎）、自己免疫疾患、炎症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、下痢症疾患、インスリン抵抗性、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、脂肪性肝疾患、疼痛（例、侵害受容性疼痛）、創傷治癒、炎症性消化管障害（例、炎症性腸疾患）、鎌状赤血球症、癌（例、膀胱（例、ＭＢ４９細胞株）および乳（例、４Ｔ１−１２Ｂ細胞株））、心臓発作、糖尿病性網膜症、高圧酸素誘発性網膜症、新生物組織における血管新生の抑制、胃腸障害、免疫不全、過敏性疾患、神経障害、および細胞過剰増殖およびアポトーシスの両方に起因する心血管疾患から選択される。
【００３０】
別の態様では、状態は、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、乾癬、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、自発性不妊症、および全身性エリテマトーデスから選択される、自己免疫疾患である。
【００３１】
別の態様では、アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態は、喘息、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、脂肪性肝疾患、膀胱癌、および乳癌から選択される。
【００３２】
別の態様では、アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態は、喘息である。
【００３３】
別の態様では、アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態は、インスリン抵抗性である。
【００３４】
別の態様では、アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態は、アテローム性動脈硬化症である。
【００３５】
別の態様では、アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態は、脂肪性肝疾患である。
【００３６】
別の態様では、アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態は、膀胱癌である。
【００３７】
別の態様では、アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態は、乳癌である。
【００３８】
別の態様では、アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態は、ヒト細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌である。
【００３９】
別の態様では、本発明は、治療における用途のための化合物を提供する。
【００４０】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される適応症の治療用の、薬品の製造のための、化合物の用途を提供する。
【００４１】
別の態様では、本発明の化合物の分子量の例には、（ａ）モル当たり約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００グラム未満、（ｂ）モル当たり約９５０グラム未満、（ｃ）モル当たり約８５０グラム未満、および（ｄ）モル当たり約７５０グラム未満が挙げられる。
【００４２】
別の態様では、本発明の化合物の可溶性の例には、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、および１０００μｇ／ｍＬを超えるものが挙げられる。
【００４３】
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化され得る。本発明は、本明細書に記載される本発明の態様のすべての組み合わせを包括する。本発明のあらゆるおよびすべての実施形態は、あらゆる実施形態（単数）または実施形態（複数）と併用され得、さらなる実施形態を説明することが理解される。実施形態の各個々の要素は、それ自身の独立した実施形態として、個々に見なされることが意図されることもまた理解されるべきである。さらに、実施形態のあらゆる要素は、あらゆる実施形態のあらゆるおよびすべての他の要素と組み合わされて、さらなる実施形態を説明することが意図される。
【００４４】
定義
【００４５】
本明細書に存在する定義において提供される例は、別途述べられない限り、非包括的である。それらは、記載される例を含むがそれらに限定されない。
【００４６】
本発明所の化合物（単数）または化合物（複数）は、本明細書で使用される場合、適切な場合において、その立体異性体および／または薬学的に許容可能な塩を含む。
【００４７】
「アデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗薬」は、アデノシンＡ２Ｂ受容体を、結合分析によって決定される１μＭ未満のＫｉで不活性化する化合物を含む。アデノシンＡ２Ｂ受容体作動薬は、他のアデノシン受容体亜型（例、Ａ１、Ａ２Ａ、およびＡ３）で交差反応もし得る。一実施形態では、アデノシンＡ２Ｂ受容体作動薬は、Ａ２Ｂについて選択性であり得（例、別のアデノシン受容体亜型を少なくとも２、１０、５０、または１００／１上回る）、またはＡ２Ｂ受容体よりも高いもしくは低い親和性を有する他の受容体を活性化／拮抗し得る。
【００４８】
「アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態」は、アデノシンＡ２Ｂ受容体経路に直接的にまたは間接的に関与する疾患または障害を含む。理論に束縛されることなく、アデノシンＡ２Ｂ拮抗薬の投与は、Ａ２Ｂ受容体にて天然アデノシンの生物学的活性を阻害すると考えられている。したがって、アデノシンＡ２Ｂ受容体関連状態は、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性、またはアデノシンＡ２Ｂ受容体に関連する生物学的経路の活性に、直接的に関連する疾患または障害を含む。
【００４９】
本明細書に記載される化合物は、不斉中心、幾何学的な中心（例、二重結合）、または両方を有し得る。具体的な立体化学または異性型が具体的に示されない限り、すべてのキラル、ジアステレオ異性、ラセミ体、およびすべての幾何異性型の構造が意図される。不斉置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割による、光学活性開始物質からの合成による、キラル補助剤の使用による等の、光学活性形態の調製方法は、当業者において周知である。オレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合、または他の二重結合は、本明細書に記載される化合物中に存在し得、すべてのかかる安定異性体は、本発明に含まれる。具体的には、本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体もまた存在し得、異性体の混合物としてまたは分離異性型として単離され得る。本発明の化合物を調製するために使用されるすべての過程およびその中で製造される中間物は、本発明の一部と考えられる。表示または記載される化合物のすべての互変異性体もまた、本発明の一部と考えられる。
【００５０】
本発明は、本化合物中に発生する原子のすべての同位体を含む。同位体は、同じ原子数を有するが異なる質量数を有する原子を含む。限定ではなく一般的な例として、水素の同位体は、三重水素および重水素を含む。炭素の同位体は、Ｃ−１３およびＣ−１４を含む。
【００５１】
「置換された」という用語は、指定原子上のいずれか１つ以上の水素が、示された群から選択されたものと置き換えられたことを意味するが、指定原子の標準原子価が超過していないこと、およびその置換が安定化合物を生じさせることを条件とする。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換される。ケト置換基は、芳香族部分上には存在しない。
【００５２】
「安定」は該化合物が薬学的用途に好適であることを意味する。
【００５３】
本発明は、安定化合物を網羅し、よって別途特定されない限り、以下の結合型；ヘテロ原子−水素、Ｎ−Ｓ、Ｏ−Ｓ、Ｏ−Ｏ、およびＳ−Ｓを避ける。
【００５４】
「アルキル」は、具体的な数の炭素原子を有する、分枝および直鎖脂肪族飽和炭化水素基の両方を含む。Ｃ１〜６アルキルは、例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含む。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが挙げられる。
【００５５】
基の終わりが「エン（ｅｎｅ）」である場合、基が２つの他の基に付着することを意味する。例えば、メチレンは−ＣＨ２−部分を指す。
【００５６】
「アルケニル」は、エテニルおよびプロペニルのように、鎖上の任意の安定な点において生じ得る１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を伴う、直鎖または分枝構造の具体的な数の炭化水素原子を含む。Ｃ２〜６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含む。
【００５７】
「アルキニル」は、エチニルおよびプロピニルのように、鎖状の任意の安定な点において生じ得る１つ以上の三重炭素−炭素結合を伴う、直鎖または分枝構造の具体的な数の炭化水素原子を含む。Ｃ２〜６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を含む。
【００５８】
「アルコキシ」は、酸素原子に共有結合した、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピロキシ、プロポキシ、ｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ブトキシ、およびペントキシ基を含む。
【００５９】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルのように、飽和環内に具体的な数の炭化水素原子を含む。Ｃ３〜８シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８シクロアルキル基を含む。
【００６０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００６１】
「アリール」は、任意の安定な、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の、単環式、二環式、または三環式の環を指し、１つを超える環が存在する場合、少なくとも１つの環が芳香族である。アリールの例には、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、任意の安定な、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員の単環式、二環式、または三環式複素環式の芳香族環であって、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される、１、２、３、または４つのヘテロ原子と、からなるものを指す。ヘテロアリール基が二環式または三環式である場合、両方または３つすべてが各々１つ以上のヘテロ原子を含有し得るが、２または３つの環のうちの少なくとも１つがヘテロ原子を含有しなければならない。ヘテロアリール基が二環式または三環式である場合、環のうちの１つのみが芳香族でなければならない。Ｎ基は、選択された環、および置換基が記載されるかどうかに応じて、Ｎ、ＮＨ、またはＮ−置換基であり得る。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得る（例、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮ−Ｏ）。ヘテロアリール環は、任意のヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基に付着し得、安定構造を生じさせる。本明細書に記載されるヘテロアリール環は、結果として生じる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換され得る。
【００６３】
ヘテロアリールの例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
【００６４】
「哺乳類」および「患者」は、典型的に薬物治療下にある温血哺乳類（例、ヒトおよび飼育動物）を網羅する。例には、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、非ヒト霊長類、およびヒト、ならびに単にヒトが挙げられる。
【００６５】
「治療すること」または「治療」は、哺乳類における疾患状態の治療を網羅し、（ａ）特に、哺乳類が疾患状態になりやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合、かかる哺乳類における疾患状態の発症を予防すること、（ｂ）疾患状態を抑制すること、例えばその進行を阻害すること、および／または（ｃ）疾患状態を緩和すること、例えば、所望の終点に到達するまで疾患状態の退化を生じさせることを含む。治療は、疾患の病的症状の改善（例、疼痛または不快感を軽減する）もまた含み、かかる改善は、疾患に直接的に影響を及ぼしても及ぼさなくてもよい。
【００６６】
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を製造することによって改変される、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例には、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の、従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、かかる従来の非毒性塩は、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、およびトルエンスルホン酸から選択される、無機および有機酸から誘導されたものを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合物中で、反応させることによって調製され得、一般的に、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが有用である。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ１４４５で見られ、該文献の開示は、ここで参照により組み込まれる。
【００６８】
「治療有効量」は、単独でまたは組み合わせて投与した場合、本明細書に記載される適応症に有効である、本発明の化合物の量を含む。「治療有効量」は、所望の適応症を治療するのに有効な、特許請求される化合物の組み合わせの量もまた含む。化合物の組み合わせは、相乗的組み合わせであり得る。例えばＣｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５によって説明される、相乗作用は、組み合わせて投与された場合の化合物の効果が、単一薬剤として投与された場合の化合物の相加効果を上回る際に、生じる。一般的に、相乗効果は、化合物の最適以下濃度で最もはっきりと実証される。相乗作用は、個々の構成要素と比較して、その組み合わせの、細胞毒性の低下、効果の上昇、または何らかの他の有益効果の点であり得る。
【００６９】
製剤および用量
【００７０】
本発明の化合物は、薬学的組成物として製剤されて、ヒト患者等の哺乳類宿主に、投与の選択された経路に適応した様々な形式で、例えば、静脈内（例、連続的にもしくは急速投与）、髄腔内、筋肉内、局所、皮内、腹腔内、眼球内、吸入、または皮下経路によって、経口的または非経口的に、投与され得る。例示的な薬学的組成物は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示される。
【００７１】
したがって、本化合物は、不活性希釈剤または同化可食性担体等の、薬学的に許容可能な担体／賦形剤と組み合わせて、経口的に、全身投与され得る。それらは、硬または軟殻ゼラチンカプセル内に封入され得、錠剤へと圧縮され得、または患者の食事の食べ物に直接的に組み込まれ得る。経口治療投与には、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わされて、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウェーハ等の形態で使用され得る。かかる治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効な用量水準が得られるような量である。
【００７２】
治療における用途に必要とされる、本発明の化合物またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の化合物または塩だけでなく、投与経路、治療されている病態の本質、ならびに患者の年齢および状態にも伴って変化し、最終的には、担当の外科医または臨床医の裁量になる。しかしながら、一般的には、好適な用量は、（ａ）１日当たり体重の約１．０〜１０００ｍｇ／ｋｇ、（ｂ）１日当たり体重の約１０〜５００ｍｇ／ｋｇ、および（ｃ）１日当たり体重の約５〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【００７３】
目薬には、組成物は典型的に、概して、０００００１〜１０％（ｗ／ｖ）、さらに０．００００１〜３％（ｗ／ｖ）、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）、および０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度の活性成分を含有し、１日１回から数回注入され得る。
【００７４】
経口投与には、本発明の化合物は、概して、１日当たり０．００１〜５０００ｍｇ、さらに１日当たり０．１〜２５００ｍｇ、および１日当たり１〜１０００ｍｇの用量で、成人に対して１回または数回に分けて投与され得る。
【００７５】
液体組成物（例、ローション中）には、本発明の化合物の濃度は、（ａ）約０．１〜２５重量％および（ｂ）約０．５〜１０重量％であり得る。ゲルまたは粉末等の半固体または固体組成物の濃度は、（ａ）約０．１〜５重量％および（ｂ）約０．５〜２．５重量％であり得る。
【００７６】
本発明の化合物は、単位投薬形態当たり（ａ）約４〜４００ｍｇ、（ｂ）約１０〜２００ｍｇ、および（ｃ）約２０〜１００ｍｇの活性成分を含有する、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプレット等で、便利に投与することができる。
【００７７】
本発明の化合物は、（ａ）約０．０２〜２０μＭ、（ｂ）約０．１〜１０μＭ、および（ｃ）約０．５〜５μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与され得る。これらの濃度は、例えば、活性成分の０．００５〜０．５％溶液の静脈注射（例、連続的にまたは急速投与）によって、または約４〜４００ｍｇの活性成分を含有する急速投与として経口投与することによって、達成され得る。
【００７８】
本発明の化合物が別の薬剤（単数）または薬剤（複数）と組み合わせて投与（例、同時投与）される場合、本発明の化合物および他の薬剤は、同時にまたは任意の順序で投与され得る。それらは、単一の薬学的組成物として、または別々の組成物として投与され得る。本発明の化合物の投与は、他の薬剤（複数可）よりも前であり得、その数分後、または最大数時間後（例、２４もしくは４８）またはさらには他の薬剤（複数可）の投与の数日後でもあり得る。例えば、本発明の化合物の投与は、約２４時間以内または約１２時間以内であり得る。
【００７９】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、以下、ガムトラガント、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチン等の結合剤、リン酸二カルシウム等の賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含有し得、蔗糖、果糖、乳糖、もしくはアスパルテーム等の甘味料、またはペパーミント、ヒメコウジの油、もしくは桜香料等の香味料が添加され得る。単位投薬形態がカプセルである場合上記の種類の物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含有し得る。様々な他の物質が、コーティングとして、または別途固体単位投薬形態の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルは、ゼラチン、ろう、シェラック、または砂糖等でコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物と、甘味料として蔗糖もしくは果糖と、保存料としてメチルおよびプロピルパラベンと、染料と、桜またはオレンジ香料等の香味料と、を含有し得る。当然のことながら、任意の単位投薬形態の調製において使用されるあらゆる物質は、用いられる量において、薬学的に許容可能であり実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、持続性放出調製物および装置に組み込まれ得る。
【００８０】
本発明の化合物は、点滴または注射によって、静脈内（例、連続的にまたは急速投与）または腹腔内投与もまたされ得る。本発明の化合物またはその塩の溶液は、水中で調製され得、任意選択的に非毒性界面活性剤と混合させられる。分散体は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中で、ならびに油中でもまた調製され得る。通常の状態の保存および使用下で、これらの調製物は微生物の増加を予防するために保存料を含有する。
【００８１】
注射または点滴に好適な薬学的投与形態は、無菌の注射用または点滴用溶液または分散体の即席調製に適応した活性成分を含む、無菌水溶液もしくは分散体、または無菌粉末を含み得、任意選択的にリポソーム内に封入される。すべての場合において、最終的な投薬形態は、製造および保存の状態下で、無菌、流体、および安定であるべきである。液体担体または媒介物は、水、エタノール、ポリオール（例、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散体の場合必要とされる粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の挙動の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の、様々な抗菌剤および抗真菌剤によってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤、例えば、砂糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射用組成物の持続性吸収は、組成物中における吸収を遅延させる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【００８２】
無菌注射用溶液は、必要とされる量の活性化合物を、適切な溶媒中に、上記に挙げられる様々な他の成分と共に組み込み、その後滅菌することによって調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合は、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、活性成分の粉末に加えて、先に無菌濾過された溶液中の任意の追加の所望の成分を産出する。
【００８３】
局所投与には、本発明の化合物は、例えばそれらが液体である場合、純形態で適用され得る。しかしながら、一般的には、皮膚科学的に許容可能な担体と組み合わせて、固体または液体であり得る、組成物または製剤として皮膚に投与するのが望ましい。
【００８４】
有用な固体担体には、タルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の細分化された固体が挙げられる。有用な液体担体には、水、アルコール、グリコール、または水−アルコール／グリコール配合物が挙げられ、本化合物が、非毒性界面活性剤の補助を任意選択的に伴って、有効な水準で溶解または分散し得る。芳香剤および追加の抗菌剤等のアジュバントが、所与の用途のための特性を最適化するために追加され得る。結果として生じる液体組成物は、吸収パッドから適用され得、包帯および他の手当て用品にしみこませるために使用され得、またはポンプ型もしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧され得る。
【００８５】
本発明の化合物を皮膚に送達するために使用され得る有用な皮膚科学的組成物の例は当業者に既知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）、およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。本発明の化合物の有用な用量は、インビトロ活性と動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって判定され得る。ネズミおよび他の動物における有効用量の、ヒトに対する推定の方法は、当業者に既知であり、例えば米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【００８６】
本発明の化合物は、吸入器、注入器、霧化器、または加圧パック、もしくはエアロゾルスプレーを送達する他の手段から、吸入によってもまた投与され得る。加圧パックは、二酸化炭素または他の好適な気体等の、好適な高圧ガスを含み得る。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するための値を提供することによって判定され得る。吸入器、注入器、および霧化器は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌｕｍｅｓ１６（１９８０）または１８（１９９０）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．等の薬学的参考書物に全体が記載される。
【００８７】
本発明の化合物の所望の用量は、便利なことに、単一用量において提供され得、または適切な間隔で例えば１日当たり２、３、４回、もしくはより下位の用量で、分割した用量として提供され得る。下位の用量自体は、例えば注入器からの複数回の吸入、または目への複数の目薬の適用等によって、多数の不連続のばらばらに離間した投与にさらに分割され得る。
【００８８】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者に既知の多数の方法で調製され得る。本発明の化合物は、合成有機化学の当業者に既知の合成方法と合わせて、または当業者に理解されるその変形によって、下記に記載の方法を使用して合成され得る。有用な方法には以下に記載のものが含まれるがこれらに限定されない。反応は、用いられる試薬および物質に適切で、かつもたらされる形質転換に好適である、溶媒中で実施される。分子上に存在する官能性は提供される形質転換と一貫するべきであるということが、有機合成の当業者に理解されるべきである。これは、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修正する、または別の処理スキームよりもある特定の処理スキームを選択する判断を必要とすることがある。この分野の合成経路の計画における別の主要な考慮すべきことは、本発明に記載される化合物中に存在する、反応性官能基の保護に使用される、保護基の賢明な判断であることもまた認識されるべきである。熟練した施術者に対して多くの代替案を記載する権威のある説明は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）である。本明細書に記載されるすべての参照分権は、ここで参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８９】
本発明の化合物のある立体異性体は、その相対物（複数可）よりも強力なＡ２Ｂ拮抗薬であり得る。よって、立体異性体は本発明に含まれる。必要である場合、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを使用するＨＰＬＣによって、またはＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ１９７２，３０８に記載されるような分割剤を使用する、もしくは鏡像異性的に純粋な酸および塩基を使用する、分割によって、達成され得る。本発明のキラル化合物はさらに、キラル触媒またはキラル配位子、例えばＪａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０００，３３，４２１−４３１を使用して、または他のエナンチオ−およびジアステレオ−選択反応ならびに不斉合成の当業者に既知の試薬を使用して、直接的に合成され得る。
【００９０】
本発明のほかの特性は、以下の例示的な実施形態の説明の過程で明白となり、これらは本発明の例示のために与えられるのであって、それを限定することは意図されない。
【実施例】
【００９１】
以下の例は、本発明の化合物を調製するのに使用される手順の代表的なものである。
【００９２】
１，３−ジシクロプロピルキサンチンの合成の手順
【化３】
0006738405.tif 000007
【００９３】
６−アミノ−１，３−ジシクロプロピル−５−ニトロソピリミジン−２，４−ジオン（１０．０ｇ、４２．３３ミリモル）をメタノール（１５０ｍＬ）中に懸濁させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（湿重量１．３０ｇ）を追加した。混合物を、水素下で、２０ｐｓｉにて一晩撹拌した。濾過後、母液を濃縮し、真空下で乾燥させて、中間ジアミン化合物を得た。ジアミン化合物を、圧力管内のオルトギ酸トリエチル（８３ｍＬ）中に懸濁させ、室温で一晩および１４０℃で４時間撹拌した。冷却後、固体を濾過し、エーテルで洗浄して、９．２ｇ、４１．３ミリモル、収率９７％を得た。
【００９４】
１−シクロプロピル−３−プロピルキサンチンの合成の手順
【化４】
0006738405.tif 000008
【００９５】
６−アミノ−３−シクロプロピル−１−プロピル−５−ニトロソピリミジン−２，４−ジオン（３．０ｇ、１２．５９ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）中に懸濁させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（湿重量０．５０ｇ）を追加した。混合物を、水素下で、２０ｐｓｉにて一晩撹拌した。濾過後、母液を濃縮し、真空下で乾燥させて、中間ジアミン化合物を得た。ジアミン化合物を、圧力管内のオルトギ酸トリエチル（３０ｍｌ）中に懸濁させ、室温で一晩、および１４０℃で４時間撹拌した。冷却後、固体を濾過し、エーテルで洗浄して、２．６ｇ、１１．１０ミリモル、収率８８％を得た。
【００９６】
１，３−ジシクロプロピル−８−ヨードキサンチンの合成の手順
【化５】
0006738405.tif 000009
【００９７】
１，３−ジシクロプロピルキサンチン（４ｇ、１７．２ミリモル）およびＮ−ヨードスクシンイミド（５．８ｇ、２５．８ミリモル）を、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）に追加した。混合物は室温（ｒｔ）で７２時間撹拌した。アセトニトリル溶媒を真空中で大量に除去した。次に、固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、採取した。母液は室温で７２時間放置し、結果として生じた沈殿物を採取した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。組み合わせられた生成物を、アセトニトリル中で煮沸し、濾過して、３．７ｇ、１０．３０ミリモル、収率６０％を得た。
【００９８】
１−シクロプロピル−３−プロピル−８−ヨードキサンチンの合成の手順
【化６】
0006738405.tif 000010
【００９９】
１−シクロプロピル−３−プロピルキサンチン（１．８１ｇ、７．７３ミリモル）およびＮ−ヨードスクシンイミド（２．５９ｇ、１１．５０ミリモル）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）に追加した。混合物は室温（ｒｔ）で７２時間撹拌した。アセトニトリル溶媒を真空中で大量に除去した。次に、固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、採取した。母液を室温で７２時間放置し、より多くの生成物を沈殿させた。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。組み合わせられた生成物を、アセトニトリル中で煮沸し、濾過して、８４０ｍｇ、２．３３ミリモル、収率３０％を得た。
【０１００】
アルキンの合成の一般的手順
【０１０１】
方法Ａ）アリールＮ−アルキル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート
【化７】
0006738405.tif 000011
【０１０２】
乾燥ＤＣＭ（ジクロロメタン）（５０体積）中のＮ−アルキルプロパルギルアミン（１当量）とピリジン（２．１当量）との混合物を、氷の上で冷却した。クロロギ酸アリール（１．１当量）を量に関して低速で追加した。氷を除去し、混合物を２５℃で４７時間撹拌した。混合物を氷水（２００体積）に注入し、ＤＣＭ（３×１００体積）で抽出した。有機相を組み合わせ、塩水（２×１００体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を渡って乾燥させ、濾過し、乾燥状態まで蒸発させて粗生成物を提供し、これをシリカカラムクロマトグラフィによって純化させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。同様の留分を採取し、溶媒を真空中で除去して生成物を得た。必要であれば、第２のカラムを稼働してＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出し得る。同様の留分を採取し、溶媒を真空中で除去して生成物を得た。
【０１０３】
方法Ｂ）プロプ−２−イン−１−イルＮ−アルキル−Ｎ−アリールカルバメート
【化８】
0006738405.tif 000012
【０１０４】
ＤＣＭ（４２体積）のＮ−アルキルアミノ芳香族化合物（１当量）とピリジン（２当量）との混合物を、氷の上で冷却した。クロロギ酸プロパルギル（１．２当量）を量に関して低速で追加した。氷を除去し、混合物を２５℃で２１時間撹拌した。混合物を氷水（１５０体積）に注入し、ＤＣＭ（３×８０体積）で抽出した。有機相を組み合わせ、塩水（２×８０体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を渡って乾燥させ、濾過し、乾燥状態まで蒸発させて粗生成物を提供し、これをシリカカラムクロマトグラフィによって純化させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。同様の留分を採取し、溶媒を真空中で除去して生成物を得た。
【０１０５】
例Ａ１：フェニルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート
【化９】
0006738405.tif 000013
【０１０６】
Ｎ−メチルプロパルギルアミン（０．４５ｍＬ、５．３３ミリモル）、ピリジン（０．９ｍＬ、１１．１７ミリモル）、およびクロロギ酸フェニル（０．７５ｍＬ、５．９８ミリモル）。カラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝４３ｇ）、ＥｔＯＡｃ（２〜６％）／ヘキサンで溶出。第２のカラム（Ｓｉ＝４３ｇ）はＥｔＯＡｃ（１〜４％）／ヘキサンで溶出して、０．６２６ｇ、３．３１ミリモル、収率６２％を得た。
【０１０７】
例Ａ２：４−フルオロフェニルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート：
【化１０】
0006738405.tif 000014
【０１０８】
Ｎ−メチルプロパルギルアミン（０．６７ｇ、１０．９９ミリモル）、ピリジン（１．６０ｍＬ、１９．８６ミリモル）およびクロロギ酸４−フルオロフェニル（２．３８ｇ、１２．７５ミリモル）。カラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝４３ｇ）は、１００％ＤＣＭで溶出して、２．０ｇ、９．１２ｇミリモル、収率８３％を得た。
【０１０９】
例Ａ３：３−（トリフルオロメチル）フェニルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート：
【化１１】
0006738405.tif 000015
【０１１０】
Ｎ−メチルプロパルギルアミン（０．３５ｍＬ、４．１５ミリモル）、ピリジン（０．７ｍＬ、８．６９ミリモル）、およびクロロギ酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（０．７３ｍＬ、４．７０ミリモル）。カラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝７５ｇ）は、ＥｔＯＡｃ（２〜４％）／ヘキサンで溶出して、０．６９ｇ、２．７０ミリモル、収率６５％得た。
【０１１１】
例Ａ４：２−メトキシフェニルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート：
【化１２】
0006738405.tif 000016
【０１１２】
Ｎ−メチルプロパルギルアミン（０．６７ｇ、１０．９９ミリモル）、ピリジン（１．６０ｍＬ、１９．８６ミリモル）、およびクロロギ酸２−メトキシフェニル（２．３８ｇ、１２．７５ミリモル）。カラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝７５ｇ）は、１００％ＤＣＭで溶出して、２．０ｇ、２．７０ミリモル、収率８３％を得た。
【０１１３】
例Ａ５：２−クロロフェニルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート：
【化１３】
0006738405.tif 000017
【０１１４】
Ｎ−メチルプロパルギルアミン（０．４ｍＬ、４．７４ミリモル）、ピリジン（０．８ｍＬ、９．９３ミリモル）、およびクロロギ酸２−クロロフェニル（０．７５ｍＬ、５．３８ミリモル）。カラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝７５ｇ）は、ＥｔＯＡｃ（２〜５％）／ヘキサンで溶出して、０．６ｇ、２．６９ミリモル、収率５７％を得た。
【０１１５】
例Ｂ１：プロプ−２−イン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−フェニルカルバメート：
【化１４】
0006738405.tif 000018
【０１１６】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＮ−メチルアニリン（０．６ｍＬ、５．５４ミリモル）、ピリジン（０．９ｍＬ、１１．１７ミリモル）、およびクロロギ酸プロパルギル（０．６５ｍＬ、６．６６ミリモル）。カラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝７５ｇ）は、ＥｔＯＡｃ（０〜７％）／ヘキサンで溶出して、１．１ｇ、５．８２ミリモル、収率１０５％を得た。
【０１１７】
例Ｂ２：プロプ−２−イン−１−イルＮ−４−クロロフェニル−Ｎ−メチルカルバメート：
【化１５】
0006738405.tif 000019
【０１１８】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（０．７４ｍＬ、５．７３ミリモル）、ピリジン（１．１０ｍＬ、１３．６０ミリモル）、およびクロロギ酸プロパルギル（０．６５０ｍＬ、６．６６ミリモル）。カラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝４３ｇ）は、ＥｔＯＡｃ（０〜５％）／ヘキサンで溶出して、７００ｍｇ、３．１３ミリモル、収率５５％を得た。
【０１１９】
８−アルキニル−１，３−ジアルキルキサンチンの合成の一般的手順
【化１６】
0006738405.tif 000020
【０１２０】
ＴＨＦ中の１，３−ジアルキル−８−ヨードキサンチン（１当量）、炭酸カリウム（３．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（０．１当量）、およびアルキン（１．２当量）の溶液を、２５℃で少なくとも６〜２４時間撹拌した。シリカ結合Ｐｄ（ＩＩ）スカベンジャーＳｉ−チオール（Ｐｄに対して４ミリモル当量）およびＰｄ（０）スカベンジャーＳｉ−ＴＡＡｃＯＨ（Ｐｄに対して４ミリモル当量）を追加して、２５℃でさらに２４時間撹拌を継続した。混合物を濾過し、シリカに付着させ、シリカカラムクロマトグラフィによって純化させた。同様の留分を採取し、溶媒を真空中で除去して生成物を得た。
【０１２１】
例１：１，３−ジシクロプロピル−８−（３−（メチル（（４−フルオロフェノキシ）カルボニル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）キサンチン：
【０１２２】
１，３−ジシクロプロピル−８−ヨードキサンチン（１１５ｍｇ、０．３２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（６２ｍｇ、０．３３ミリモル）、炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３７ミリモル）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（７０ｍｇ、０．０６１ミリモル）、および４−フルオロフェニルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート（１４７ｍｇ、０．７１ミリモル）を室温で４５時間撹拌した。シリカ結合Ｐｄ（ＩＩ）スカベンジャーＳｉ−チオール（０．４ｇ）を追加し、室温で７２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝１４ｇ）は、ＭｅＯＨ（０〜２％）／ＤＣＭで溶出して、４８ｍｇ、１．１ミリモル、収率３４％を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ状態：２０％〜９５％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分、１０分、維持、保持時間＝１０．０８９、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４３８．３５。
【０１２３】
例２：１−シクロプロピル−３−プロピル−８−（３−（メチル（（４−フルオロフェノキシ）カルボニル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）キサンチン：
【０１２４】
１−シクロプロピル−３−プロピル−８−ヨードキサンチン（１０３ｍｇ、０．２９ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（５２ｍｇ、０．２７ミリモル）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８ミリモル）、ＴＨＦ（１６ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（７０ｍｇ、０．０６１ミリモル）、および４−フルオロフェニルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート（１６７ｍｇ、０．８１ミリモル）を、室温で４６時間撹拌した。さらに７５ｍｇのアルキンを追加し、混合物を４時間撹拌した。シリカ結合Ｐｄ（ＩＩ）スカベンジャーＳｉ−チオール（０．５ｇ）を追加し、室温で５５時間撹拌した。カラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝２６ｇ）は、メタノール（０〜３％）／ＤＣＭで溶出して、５９ｍｇ、０．１３４ミリモル、収率４７％を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ状態：２０％〜９５％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分、１０分、維持、保持時間＝１０．７０２、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４４０．３０。
【０１２５】
例３：１，３−ジシクロプロピル−８−（３−（メチル（フェノキシカルボニル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）キサンチン：
【０１２６】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１，３−ジシクロプロピル−８−ヨードキサンチン（５８．２ｍｇ、０．１６３ミリモル）、炭酸カリウム（０．０９５ｇ、０．６９ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３５．６ｍｇ、０．１８７ミリモル）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（４８．０ｍｇ、０．０６８ミリモル）、およびフェニルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート（０．１２１ｇ、０．６４ミリモル）を室温で２１時間撹拌した。シリカ結合Ｐｄ（ＩＩ）スカベンジャーＳｉ−チオール（０．２５ｇ）およびＰｄ（０）スカベンジャーＳｉ−ＴＡＡｃＯＨ（０．５６ｇ）を追加し、室温での撹拌をさらに２４時間継続した。ヘキサン／エーテル次いでメタノール／ＤＣＭを用いてシリカプラグで純化し、シリカカラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝１４ｇ）は、メタノール（０〜０．５％）／ＤＣＭで溶出して、３３．７ｍｇ、０．０３４ミリモル、収率２１％を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ状態：２０％〜８０％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分、１０分、維持、保持時間＝１０．２６５、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４２０．３０。
【０１２７】
例４：１，３−ジシクロプロピル−８−（３−（メチル（（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）カルボニル）−アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）キサンチン：
【０１２８】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１，３−ジシクロプロピル−８−ヨードキサンチン（６３．０ｍｇ、０．１８ミリモル）、炭酸カリウム（０．１０５ｇ、０．７６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（６２．５ｍｇ、０．３３ミリモル）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（６９．０ｍｇ、０．０９８ミリモル）、および３−（トリフルオロメチル）フェニルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート（０．１６７ｇ、０．６５ミリモル）を室温で２１時間撹拌した。シリカ結合Ｐｄ（ＩＩ）スカベンジャーＳｉ−チオール（０．３３ｇ）およびＰｄ（０）スカベンジャーＳｉ−ＴＡＡｃＯＨ（０．７９ｇ）を追加し、室温での撹拌をさらに４７時間継続した。シリカカラムクロマトグラフィ（シリカ＝１４ｇ）によって純化し、メタノール（０〜１％）／ＤＣＭで溶出して、１１ｍｇ、０．０２３ミリモル、収率１３％を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ状態：２０％〜９５％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分、１０分、維持、保持時間＝１１．００９、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４８８．３５。
【０１２９】
例５：１，３−ジシクロプロピル−８−（３−（メチル（（２−メトキシフェノキシ）カルボニル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）キサンチン：
【０１３０】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，３−ジシクロプロピル−８−ヨードキサンチン（２０３ｍｇ、０．５７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３５ｍｇ、０．７１ミリモル）、炭酸カリウム（３５２ｍｇ、２．５５ミリモル）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（１５４ｍｇ、０．１３ミリモル）、２−メトキシフェニルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート（３３５ｍｇ、１．５３ミリモル）を室温で７０時間撹拌した。シリカ結合Ｐｄ（ＩＩ）スカベンジャーＳｉ−チオール（０．８ｇ）を追加し、室温での撹拌をさらに７２時間継続した。シリカカラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝１４ｇ）によって純化し、メタノール（０〜３％）／ＤＣＭで溶出して、９５ｍｇ、０．２１ミリモル、収率３７％を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ状態：２０％〜９５％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分、１０分、維持、保持時間＝１０．０７５、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４５０．２０。
【０１３１】
例６：８−（３−（（（２−クロロフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ジシクロプロピルキサンチン：
【０１３２】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１，３−ジシクロプロピル−８−ヨードキサンチン（７１．８ｍｇ、０．２０ミリモル）、炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０．５ｍｇ、０．２１ミリモル）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（５８．０ｍｇ、０．０８３ミリモル）および２−クロロフェニルＮ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）カルバメート（０．１２８ｇ、０．５７ミリモル）を室温で４４時間撹拌した。シリカ結合Ｐｄ（ＩＩ）スカベンジャーＳｉ−チオール（０．２９ｇ）およびＰｄ（０）スカベンジャーＳｉ−ＴＡＡｃＯＨ（０．６７ｇ）を追加し、室温での撹拌をさらに２５時間継続した。シリカカラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝１４ｇ）によって純化し、メタノール（０〜０．５％）／ＤＣＭで溶出し、再度シリカカラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝１４ｇ）によって純化し、メタノール（０〜３％）／ＤＣＭで溶出して、１４ｍｇ、０．０３１ミリモル、収率１５％を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ状態：２０％〜９５％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分、１０分、維持、保持時間＝１０．６２７、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４５４．３０。
【０１３３】
例７：１，３−ジシクロプロピル−８−（３−（（メチル（フェニル）カルバモイル）オキシ）プロプ−１−イン−１−イル）キサンチン：
【０１３４】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１，３−ジシクロプロピル−８−ヨードキサンチン（６４．８ｍｇ、０．１８ミリモル）、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８０４６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４１．０ｍｇ、０．２２ミリモル）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（６５．０ｍｇ、０．０９３ミリモル）、およびプロプ−２−イン−１−イルメチル（フェニル）カルバメート（０．１１ｇ、０．５８７ミリモル）を室温で２４時間撹拌した。さらにプロプ−２−イン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−フェニルカルバメート（０．０９ｇ、０．４８ミリモル）を追加し、撹拌を１９時間継続した。シリカ結合Ｐｄ（ＩＩ）スカベンジャーＳｉ−チオール（０．２９９ｇ）およびＰｄ（０）スカベンジャーＳｉ−ＴＡＡｃＯＨ（０．７４０ｇ）を追加し、室温での撹拌をさらに６日間継続した。シリカカラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝１４ｇ）で純化し、メタノール（０〜３％）／ＤＣＭで溶出して、３６ｍｇ、０．０８５ミリモル、収率４７％を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ状態：４０％〜８０％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分、１０分、維持、保持時間＝１０．３９５、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４２０．３０。
【０１３５】
例８：８−（３−（（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）オキシ）プロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ジシクロプロピルキサンチン：
【０１３６】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１，３−ジシクロプロピル−８−ヨードキサンチン（８５．６ｍｇ、０．２４ミリモル）、炭酸カリウム（０．１６０７ｇ、１．１６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４２．４ｍｇ、０．２２ミリモル）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（６７．０ｍｇ、０．０９６ミリモル）、プロプ−２−イン−１−イルＮ−４−クロロフェニル−Ｎ−メチルカルバメート（０．１２７ｇ、０．５７ミリモル）を室温で２１．５時間撹拌した。シリカ結合Ｐｄ（ＩＩ）スカベンジャーＳｉ−チオール（０．３３９ｇ）およびＰｄ（０）スカベンジャーＳｉ−ＴＡＡｃＯＨ（０．７５５ｇ）を追加し、室温での撹拌を２７時間継続した。シリカカラムクロマトグラフィ（シリカ＝１４ｇ）によって純化し、メタノール（０〜０．５％）／ＤＣＭで溶出し、再度シリカカラムクロマトグラフィ（Ｓｉ＝１４ｇ）によって純化し、メタノール（０〜２％）／ＤＣＭで溶出して、８ｍｇ、０．０２ミリモル、収率７％を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ状態：２０％〜９５％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分、１０分、維持、保持時間＝１０．５００、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４５４．１０。
【０１３７】
本発明の代表的な化合物は、Ａ２Ｂ拮抗薬としての活性について試験され、活性であることが示された。例えば、試験された化合物についての１×１０−７Ｍ値での抑制率パーセントの結合は、表１に提供される。これらの値は、以下の方法論を使用して得られた。
【０１３８】
ＨＢＳＳ緩衝剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に懸濁させた細胞を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で補完し、次いで５×１０３細胞／ウェルの密度でマイクロプレート内に分布させ、ＨＢＳＳ（基礎対照）、試験化合物、または基準拮抗薬の存在下で、室温にて５分間前保温した。その後、基準作動薬ＮＥＣＡを最終濃度１μＭにて追加した。基礎対照測定については、別々の分析ウェルはＮＥＣＡを含有しない。３７℃での１０分間の保温に続き、細胞を溶解し、蛍光受容体（Ｄ２標識ｃＡＭＰ）および蛍光ドナー（ユーロピウムクリプテートで標識された抗ｃＡＭＰ抗体）を追加した。室温で６０分間の後、マイクロプレートリーダ（Ｒｕｂｙｓｔａｒ，ＢＭＧ）を使用して、蛍光転移を
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＝３３７ｎｍならびに
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＝６２０および６６５ｎｍで測定した。ｃＡＭＰ濃度は、６６５ｎｍで測定した信号を、６２０ｎｍで測定した信号で割ること（比）によって判定する。結果は、１μＭのＮＥＣＡに対する対照反応の抑制率パーセントとして表される。標準基準拮抗薬はＸＡＣであり、これはいくつかの濃度で各実験において試験されて、濃度−反応曲線を生成し、この曲線からそのＩＣ５０値が計算される。
【０１３９】
参照文献：Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．，Ｈｉｌｌ，Ｓ．Ｊ．，ａｎｄ  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｓ．Ｐ．Ｈ．（１９９７），Ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ａ２Ｂ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｔｏ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ（ＨＥＫ−２９３）ｃｅｌｌｓ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２２：５４６。
【０１４０】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【０１４１】
表２Ａ−Ｂの例１〜４６は、本発明のさらなる代表的な例である。これらの例は、対応するメチル／エチル／シクロプロピル−ウロンアミドと、対応する２−置換−プロピン−１−イルとを結合させることによって、上記の方法を使用して合成し得る。開始２−置換−プロピン−１−イル群は、上記に提供される一般的手順に従って調製され得る。
【０１４２】
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【０１４３】
【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【０１４４】
本明細書に列挙されるすべての参照文献は、参照によりそれらの全体が個々に組み込まれる。
【０１４５】
上記の教示に照らして、本発明の多数の修正および変形が可能である。したがって、添付の請求項の範囲内で、本発明は本明細書に具体的に記載されるのとは別の方法で実践されてよいということが理解されるべきである。