(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのプロセッサと、該プロセッサに結合された少なくとも１つのコンピューター可読媒体とを備える、覚醒、鎮静及び全身麻酔中の被術者における催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで評価するデバイス（１００）であって、前記少なくとも１つのコンピューター可読媒体は、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行される動作を含み、該動作は、
ａ．脳波記録（ＥＥＧ）データを受信することと、
ｂ．脳インピーダンストモグラフィーデバイスから、脳機能の状態に関する第２のデータのセットを受信することと、
ｃ．前記被術者に注入された薬物の薬物相互作用データを受信することと、
ｄ．初期意識指数（ｑＣＯＮ）及び初期侵害受容指数（ｑＮＯＸ）を前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータの関数として規定することと、
ｅ．最終意識指数（ｑＣＯＮ’）及び最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）を提供すること、
であり、
前記プロセッサは、前記ＥＥＧデータ及び前記薬物相互作用データの入力から、確立された数学的操作を用いて、前記最終意識指数（ｑＣＯＮ’）及び前記最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）をリアルタイムで計算するように構成されている、デバイス。
【請求項２】
覚醒、鎮静及び全身麻酔中の被術者における催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで評価する方法であって、
ａ．脳波記録（ＥＥＧ）データを受信するステップと、
ｂ．脳インピーダンストモグラフィーデバイスから、脳機能の状態に関する第２のデータのセットを受信するステップと、
ｃ．前記被術者に注入された薬物の薬物相互作用データを受信するステップと、
ｄ．初期意識指数（ｑＣＯＮ）及び初期侵害受容指数（ｑＮＯＸ）を前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータの関数として規定するステップと、
ｅ．最終意識指数（ｑＣＯＮ’）及び最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）を提供するステップと、を含み、
前記最終意識指数（ｑＣＯＮ’）及び前記最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）は、少なくとも１つのプロセッサを介して、前記ＥＥＧデータ及び前記薬物相互作用データの入力から、確立された数学的操作を用いてリアルタイムで計算される、方法。
【請求項３】
少なくとも１つのプロセッサと、該プロセッサに結合された少なくとも１つのコンピューター可読媒体とを備える、覚醒、鎮静及び全身麻酔中の被術者における催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで評価するデバイス（１００）であって、前記少なくとも１つのコンピューター可読媒体は、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行される動作を含み、該動作は、
ａ．脳波記録（ＥＥＧ）データを受信することと、
ｂ．脳インピーダンストモグラフィーデバイスから、脳機能の状態に関する第２のデータのセットを受信することと、
ｃ．前記被術者に注入された薬物の薬物相互作用データを受信することと、
ｄ．初期侵害受容指数（ｑＮＯＸ）を前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータの関数として規定することと、
ｅ．最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）を提供すること、
であり、
前記プロセッサは、前記ＥＥＧデータ及び前記薬物相互作用データの入力から、確立された数学的操作を用いて、前記最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）をリアルタイムで計算するように構成されている、デバイス。
【請求項４】
覚醒、鎮静及び全身麻酔中の被術者における催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで評価する方法であって、
ａ．脳波記録（ＥＥＧ）データを受信するステップと、
ｂ．脳インピーダンストモグラフィーデバイスから、脳機能の状態に関する第２のデータのセットを受信するステップと、
ｃ．前記被術者に注入された薬物の薬物相互作用データを受信するステップと、
ｄ．初期侵害受容指数（ｑＮＯＸ）を前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータの関数として規定するステップと、
ｅ．最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）を提供するステップと、を含み、
前記最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）は、少なくとも１つのプロセッサを介して、前記ＥＥＧデータ及び前記薬物相互作用データの入力から、確立された数学的操作を用いてリアルタイムで計算される、方法。
【請求項５】
少なくとも１つのプロセッサと、該プロセッサに結合された少なくとも１つのコンピューター可読媒体とを備える、覚醒、鎮静及び全身麻酔中の被術者における催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで評価するデバイス（１００）であって、前記少なくとも１つのコンピューター可読媒体は、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行される動作を含み、該動作は、
ａ．脳波記録（ＥＥＧ）データを受信することと、
ｂ．脳インピーダンストモグラフィーデバイスから、脳機能の状態に関する第２のデータのセットを受信することと、
ｃ．前記被術者に注入された薬物の薬物相互作用データを受信することと、
ｄ．初期意識指数（ｑＣＯＮ）を前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータの関数として規定することと、
ｅ．最終意識指数（ｑＣＯＮ’）を提供すること、
であり、
前記プロセッサは、前記ＥＥＧデータ及び前記薬物相互作用データの入力から、確立された数学的操作を用いて、前記最終意識指数（ｑＣＯＮ’）をリアルタイムで計算するように構成されている、デバイス。
【請求項６】
覚醒、鎮静及び全身麻酔中の被術者における前記催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで評価する方法であって、
ａ．脳波記録（ＥＥＧ）データを受信するステップと、
ｂ．脳インピーダンストモグラフィーデバイスから、脳機能の状態に関する第２のデータのセットを受信するステップと、
ｃ．前記被術者に注入された薬物の薬物相互作用データを受信するステップと、
ｄ．初期意識指数（ｑＣＯＮ）を前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータの関数として規定するステップと、
ｅ．最終意識指数（ｑＣＯＮ’）を提供するステップと、を含み、
前記最終意識指数（ｑＣＯＮ’）は、少なくとも１つのプロセッサを介して、前記ＥＥＧデータ及び前記薬物相互作用データの入力から、確立された数学的操作を用いてリアルタイムで計算される、方法。
【請求項７】
前記脳インピーダンストモグラフィーは、前記被術者の前額部に位置決めされた前記ＥＥＧと同じ電極から測定される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
指数ｑＣＯＮ又はｑＮＯＸは、ＥＥＧスペクトル、高速フーリエ変換によって抽出されたエネルギー比、ＥＥＧ周波数帯域内のエネルギーの標準偏差、バーストサプレッションのレート、脳インピーダンスプレチスモグラフ曲線又はそれらの任意の組み合わせから選択された少なくとも１つのパラメーターの関数から導出される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記注入された薬物は、麻酔、催眠、鎮痛、又はそれらの任意の組み合わせからなる効果の群を有する、請求項１、３、又は５に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記薬物相互作用データは、薬物動態学データ、薬力学データ、又はそれらの任意の組み合わせからなる群を含む、請求項１、３、又は５に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記数学的操作は、線形回帰、二次方程式、ロジスティック回帰、ファジー論理分類器、ニューラルネットワーク、適応ニューロファジー推論システム（ＡＮＦＩＳ）、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１、３、又は５に記載のデバイス。
【請求項１２】
最終意識指数（ｑＣＯＮ’）の値は、意識のレベルに対応して０〜１００に変動する、請求項１又は５に記載のデバイス。
【請求項１３】
最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）の値は、侵害刺激に対する反応の確率に対応して０〜１００に変動する、請求項１又は３に記載のデバイス。
【請求項１４】
最終意識指数（ｑＣＯＮ’）又は最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）は、鎮痛薬パラメーター、催眠薬パラメーター、鎮痛薬相互作用、年齢、脳年齢、又はそれらの任意の組み合わせからなるパラメーターの群を含めることによって、それぞれｑＣＯＮ又はｑＮＯＸから最適化される、請求項１、３、又は５に記載のデバイス。
【請求項１５】
ＯＡＡＳスケール、ラムセイスケール、薬物の効果部位濃度、揮発性ガスの呼気終期濃度、侵害刺激に対する反応若しくは反応の欠如、又はそれらの任意の組み合わせからなる群に基づいて開発された基準スケールを更に備える、請求項１、３、又は５に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記薬物の薬力学（薬力学＝ＰＤ）によって評価される前記催眠効果又は前記鎮痛効果と、ｑＣＯＮ又はｑＮＯＸによって評価される前記催眠効果又は前記鎮痛効果との間の最小平均二乗（ＬＭＳ）差が、設定された閾値よりも大きい場合に、警報をアクティブ化するように構成された警報モジュールを更に備え、前記ＬＭＳは、以下のように表され、
【数１】
0006761468.tif 000012
ここで、ＰＤｐａｉｎは、前記薬力学によって評価される痛みレベルであり、ＰＤｈｙｐは、前記患者に投与された前記薬物の前記薬力学によって評価される前記催眠効果である、請求項１、３、又は５に記載のデバイス。
【請求項１７】
麻酔薬を停止した後の覚醒時刻の予測が提供される、請求項１、３、又は５に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、包括的には、患者における意識、痛み及び侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：痛覚）のレベルを評価することに関する。
【背景技術】
【０００２】
麻酔は、患者が、意識を失っている薬物誘発状態として、すなわち、痛みの感覚又は他の任意の刺激に対する反応の喪失として定義される。これらの目的を達成するために、麻酔科医は、様々な種類の薬物（ｄｒｕｇ）、大部分は催眠薬及び鎮痛薬を用いることができる。これによって、患者は、麻酔剤がなければ体験するであろう苦しみ及び痛みを受けることなく、手術及び他の手技を受けることが可能になる。
【０００３】
手術のための無痛覚の状態には、鎮痛薬の投与によって達する。鎮痛薬の需要量は患者ごとに変化する。したがって、患者の無痛覚効果を、連続的に、好ましくは非侵襲的にモニタリングする必要がある。侵害受容及び痛みの知覚は、鎮痛を得るために無痛覚が必要であることを明示している。頻脈、高血圧、精神性発汗及び流涙等の自律反応は、非特異的なものではく、侵害受容のサインとみなされ、その結果、無痛覚が不十分であることのサインとみなされる。
【０００４】
十分な投与量の催眠薬を投与すると、その後の意識の喪失によって、患者は、刺激を知覚しないが、自律神経系反応及び身体反応は、必ずしも無効にされない。十分な投与量の鎮痛薬を投与すると、それらの鎮痛薬は、侵害受容刺激を遮断し、自律神経系反応及び身体反応を防止する。しかしながら、鎮痛薬は、意識の喪失及び記憶喪失を常に生み出すとは限らない。
【０００５】
麻酔は、麻酔薬の効果が種々の刺激の強度によって打ち消される動的なプロセスである。この均衡が崩れると、患者は、麻酔科医が気付かないうちに、異なる麻酔深度に進む可能性がある。記憶を伴う術中覚醒の全体的な発生率は、約０．２％〜２％であるが、多発外傷患者、帝王切開患者、心臓手術患者及び血行動態的に不安定な患者のような幾つかの特定の高リスク患者でははるかに高くなるおそれがある。時に、患者は、音声、更には物音さえも覚えている可能性がある。他のケースでは、患者は、外科的手技中に動くことができず、覚醒していること又は痛みを感じていることを麻酔科医に伝えることができない。これは、患者のほぼ５０％に深刻な術後の心因性機能障害をもたらす可能性がある複雑な問題である（Ｂｒ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ  １９９８；  ８０：１３３−３９）。術中覚醒は、麻酔科医に対する主な法医学的責任（ｍｅｄｉｃｏ−ｌｅｇａｌ  ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）である可能性があり、患者に術後の心因性機能障害をもたらす可能性があるので、したがって、回避されるべきである（Ｌａｎｃｅｔ．  ２０００；  ３５５：７０７−１１；  Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．  ２００３；  ５２３：１３５−４７）。近年、麻酔薬が過剰投与された患者に、術後の認知機能障害が増加していることが示されている（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．  ２０１３；２５（ｌ）：３３−４２）。
【０００６】
現代の麻酔の目的のうちの１つは、患者に麻酔薬を不注意で過剰投入することなく、覚醒を防止するのに十分なレベルの意識を確保することである。麻酔薬の過剰投入は、術後の合併症の増加を引き起こすおそれがある。全身麻酔中の意識のレベルを評価する臨床方法には、観察者の覚醒及び鎮静の評価スケール（ＯＡＡＳ：Ｏｂｓｅｒｖｅｒ’ｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｓｅｄａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）及びラムセイ鎮静スケール（Ｒａｍｓａｙ  Ｓｅｄａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）を含めて、広く用いられている幾つかの方法がある。しかしながら、手術室において臨床スケールを用いることの不利な点は、それらの臨床スケールを連続して用いることができないこと、及びそれらの臨床スケールは実施するのが煩雑であることである。さらに、それらの臨床スケールは患者の協力を必要とし、これは、幾つかの場合、例えば乳幼児の場合には、困難であり得る。このことが、意識のレベルの自動評価の研究につながっている。
【０００７】
近年、患者の意識のレベルの客観的な定量化を提供する幾つかの自動デバイスが市場に登場している。最も一般的な方法は、脳波（ＥＥＧ）を用いた解析である。この解析では、頭皮上ＥＥＧが記録され、その後、ＥＥＧ信号を通常は０〜１００の範囲の指数にマッピングするアルゴリズムによって処理される。頭蓋表面の皮膚上に取り付けられた電極を用いて脳の皮質に発生した弱い生体電位信号を記録及び解析することによって脳活動を評価するＥＥＧベースの方法は、十分に確立された方法である。この方法は、脳の神経系の基礎研究、並びに様々な神経生理学的な疾患及び障害の臨床診断において数十年間にわたって広く用いられている。
【０００８】
しかしながら、ＥＥＧ信号だけでは、患者の感覚的な（ａｅｓｔｈｅｔｉｃ）状態の正確な評価を提供することができず、マルチパラメーター手法が、以下に示すような幾つかの特許において提案されている。
【０００９】
特許文献１は、高速応答を用いて患者の大脳の状態を求める、ＥＥＧと筋電図検査（ＥＭＧ）とを組み合わせた方法及び装置を開示している。
【００１０】
特許文献２は、ＥＥＧ、薬物動態学モデル及び薬力学モデルを用いることによって催眠効果及び無痛覚効果をモニタリングするとともに、心臓血管機能もモニタリングするシステムを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第７２２８１６９号
【特許文献２】米国特許第７９２５３３８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、覚醒、鎮静及び全身麻酔中の患者の意識、痛み及び侵害受容のレベルをリアルタイムで正確に評価する改良されたシステム及び方法の長年にわたる切実で満たされていない要望がある。本発明は、これらの全ての要望に応じることを意図している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の１つの目的は、少なくとも１つのプロセッサと、該プロセッサに結合された少なくとも１つのコンピューター可読媒体とを備える、覚醒、鎮静及び全身麻酔中の被術者における前記催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで評価するデバイス（１００）であって、前記少なくとも１つのコンピューター可読媒体は、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行される動作を含む、デバイスを提供することである。該動作は、
ａ．脳波記録（ＥＥＧ）データを受信することと、
ｂ．前記被術者に注入された薬物の薬物相互作用データ（第２のデータ）を受信することと、
ｃ．初期意識指数（ｑＣＯＮ）を、前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータのセットの関数として規定することと、
ｄ．初期侵害受容指数（ｑＮＯＸ）を、前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータのセットの関数として規定することと、
ｅ．最終意識指数（ｑＣＯＮ’）及び最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）を提供することと、
である。
【００１４】
前記プロセッサが、前記ＥＥＧデータ、前記第２の脳機能データのセット及び前記薬物相互作用データの入力から、確立された数学的操作を用いて、前記意識指数（ｑＣＯＮ（’））及び前記侵害受容指数（ｑＮＯＸ（’））をリアルタイムで計算するように構成されていることは、本発明の範囲内にある。
【００１５】
本発明の別の目的は、上記で規定したようなデバイスであって、前記動作は、脳インピーダンストモグラフィーデバイスから、脳機能の状態に関する第２のデータのセットを受信することを更に含む、デバイスを提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、上記で規定したようなデバイスであって、前記脳インピーダンストモグラフィーは、前記被術者の前額部に位置決めされた前記ＥＥＧと同じ電極から測定される、デバイスを提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、上記で規定したようなデバイスであって、指数ｑＣＯＮ及びｑＮＯＸは、ＥＥＧスペクトル、高速フーリエ変換によって抽出されたエネルギー比、ＥＥＧ周波数帯域内のエネルギーの標準偏差、バーストサプレッションのレート、脳インピーダンス、プレチスモグラフ曲線又はそれらの任意の組み合わせから選択された少なくとも１つのパラメーターの関数から導出される、デバイスを提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、上記で規定したようなデバイスであって、前記注入された薬物は、麻酔、催眠、鎮痛、又はそれらの任意の組み合わせからなる効果の群を有する、デバイスを提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、上記で規定したようなデバイスであって、前記薬物相互作用データは、薬物動態学データ、薬力学データ、又はそれらの任意の組み合わせからなる群を含む、デバイスを提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、上記で規定したようなデバイスであって、前記数学的操作は、線形回帰、ロジスティック回帰、ファジー論理分類器、ニューラルネットワーク、適応ニューロファジー推論システム（ＡＮＦＩＳ）、二次方程式、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、デバイスを提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、上記で規定したようなデバイスであって、催眠指数ｑＣＯＮ（’）の値は、意識のレベルに対応して０〜１００に変動する、デバイスを提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、上記で規定したようなデバイスであって、侵害受容指数ｑＮＯＸ（’）の値は、侵害刺激に対する反応の確率に対応して０〜１００に変動する、デバイスを提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、上記で規定したようなデバイスであって、最終指数ｑＣＯＮ’及びｑＮＯＸ’は、鎮痛薬パラメーター、催眠薬パラメーター、鎮痛薬相互作用、年齢、脳年齢、又はそれらの任意の組み合わせからなるパラメーターの群を含めることによって、それぞれｑＣＯＮ及びｑＮＯＸから最適化される、デバイスを提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、上記で規定したようなデバイスであって、ＯＡＡＳスケール、ラムセイスケール、薬物の効果部位濃度、揮発性ガスの呼気終期濃度、侵害刺激に対する反応若しくは反応の欠如、又はそれらの任意の組み合わせからなる群に基づいて開発された基準スケールを更に備えるデバイスを提供することである。
【００２５】
本発明の別の目的は、上記で規定したようなデバイスであって、前記薬物の薬力学（薬力学＝ＰＤ）によって評価される前記催眠効果又は前記鎮痛効果と、ｑＣＯＮ又はｑＮＯＸによって評価される前記催眠効果又は前記鎮痛効果との間の最小平均二乗（ＬＭＳ）差が、設定された閾値よりも大きい場合に、警報をアクティブ化するように構成された警報モジュールを更に備え、前記ＬＭＳは、以下のように表され、
【数１】
0006761468.tif 000002
ここで、ＰＤｐａｉｎは、前記薬力学によって評価される痛みレベルであり、ＰＤｈｙｐは、前記患者に投与された前記薬物の前記薬力学によって評価される前記催眠効果である、デバイスを提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、上記で規定したようなデバイスであって、麻酔薬を停止した後の覚醒時刻の予測が提供される、デバイスを提供することである。
【００２７】
本発明の別の目的は、覚醒、鎮静及び全身麻酔中の被術者における催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで評価する方法を提供することである。該方法は、
ａ．脳波記録（ＥＥＧ）データを受信するステップと、
ｂ．前記被術者に注入された薬物相互作用データ（第２のデータ）を受信するステップと、
ｃ．初期意識指数（ｑＣＯＮ）を、前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータのセットの関数として規定するステップと、
ｄ．初期侵害受容指数（ｑＮＯＸ）を、前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータのセットの関数として規定するステップと、
ｅ．最終意識指数（ｑＣＯＮ’）及び最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）を提供するステップと、
を含む。
【００２８】
前記意識指数（ｑＣＯＮ（’））及び前記侵害受容指数（ｑＮＯＸ（’））が、少なくとも１つのプロセッサを介して、前記ＥＥＧデータ、前記第２の脳機能データのセット及び前記薬物相互作用データの入力から、確立された数学的操作を用いてリアルタイムで計算されることは、本発明の範囲内にある。
【００２９】
本発明の別の目的は、上記で規定したような方法であって、脳インピーダンストモグラフィーデバイスを通じて取得される脳機能の状態に関する第２のデータのセットを受信するステップを更に含む、方法を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、上記で規定したような方法であって、前記脳インピーダンストモグラフィーは、前記被術者の前額部に位置決めされた前記ＥＥＧと同じ電極から測定される、方法を提供することである。
【００３１】
本発明の別の目的は、上記で規定したような方法であって、指数ｑＣＯＮ又はｑＮＯＸは、ＥＥＧスペクトル、高速フーリエ変換によって抽出されたエネルギー比、ＥＥＧ周波数帯域内のエネルギーの標準偏差、バーストサプレッションのレート、脳インピーダンスプレチスモグラフ曲線又はそれらの任意の組み合わせから選択された少なくとも１つのパラメーターの関数から導出される、方法を提供することである。
【００３２】
本発明の別の目的は、上記で規定したような方法であって、前記注入された薬物は、麻酔、催眠、鎮痛、又はそれらの任意の組み合わせからなる効果の群を有する、方法を提供することである。
【００３３】
本発明の別の目的は、上記で規定したような方法であって、前記薬物相互作用データは、薬物動態学データ、薬力学データ、又はそれらの任意の組み合わせからなる群を含む、方法を提供することである。
【００３４】
本発明の別の目的は、上記で規定したような方法であって、前記数学的操作は、線形回帰、ロジスティック回帰、ファジー論理分類器、ニューラルネットワーク、適応ニューロファジー推論システム（ＡＮＦＩＳ）、二次方程式、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、方法を提供することである。
【００３５】
本発明の別の目的は、上記で規定したような方法であって、催眠指数ｑＣＯＮ（’）の値は、意識のレベルに対応して０〜１００に変動する、方法を提供することである。
【００３６】
本発明の別の目的は、上記で規定したような方法であって、侵害受容指数ｑＮＯＸ（’）の値は、侵害刺激に対する反応の確率に対応して０〜１００に変動する、方法を提供することである。
【００３７】
本発明の別の目的は、上記で規定したような方法であって、最終指数ｑＣＯＮ’及びｑＮＯＸ’は、鎮痛薬パラメーター、催眠薬パラメーター、鎮痛薬相互作用、年齢、脳年齢、又はそれらの任意の組み合わせからなるパラメーターの群を含めることによって、それぞれｑＣＯＮ及びｑＮＯＸから最適化される、方法を提供することである。
【００３８】
本発明の別の目的は、上記で規定したような方法であって、ＯＡＡＳスケール、ラムセイスケール、薬物の効果部位濃度、揮発性ガスの呼気終期濃度、侵害刺激に対する反応若しくは反応の欠如、又はそれらの任意の組み合わせからなる群に基づいて開発された基準スケールを更に備える、方法を提供することである。
【００３９】
本発明の別の目的は、上記で規定したような方法であって、前記薬物の薬力学（薬力学＝ＰＤ）によって評価される前記催眠効果又は前記鎮痛効果と、ｑＣＯＮ又はｑＮＯＸによって評価される前記催眠効果又は前記鎮痛効果との間の最小平均二乗（ＬＭＳ）差が、設定された閾値よりも大きい場合に、警報をアクティブ化するように構成された警報モジュールを更に備え、前記ＬＭＳは、以下のように表され、
【数２】
0006761468.tif 000003
ここで、ＰＤｐａｉｎは、前記薬力学によって評価される痛みレベルであり、ＰＤｈｙｐは、前記患者に投与された前記薬物の前記薬力学によって評価される前記催眠効果である、方法を提供することである。
【００４０】
本発明の別の目的は、上記で規定したような方法であって、麻酔薬を停止した後の覚醒時刻の予測が提供される、方法を提供することである。
【００４１】
本発明の別の目的は、少なくとも１つのプロセッサと、該プロセッサに結合された少なくとも１つのコンピューター可読媒体とを備える、覚醒、鎮静及び全身麻酔中の被術者における催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで評価するデバイス（１００）であって、前記少なくとも１つのコンピューター可読媒体は、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行される動作を含み、該動作は、
ａ．脳波記録（ＥＥＧ）データを受信することと、
ｂ．前記被術者に注入された薬物の薬物相互作用データ（第２のデータ）を受信することと、
ｃ．初期侵害受容指数（ｑＮＯＸ）を、前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータのセットの関数として規定することと、
ｄ．最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）を提供することと、
であり、
前記プロセッサは、前記ＥＥＧデータ及び前記薬物相互作用データの入力から、確立された数学的操作を用いて、前記侵害受容指数（ｑＮＯＸ（’））をリアルタイムで計算するように構成されている、デバイスを提供することである。
【００４２】
本発明の別の目的は、覚醒、鎮静及び全身麻酔中の被術者における催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで評価する方法であって、
ａ．脳波記録（ＥＥＧ）データを受信するステップと、
ｂ．前記被術者に注入された薬物相互作用データ（第２のデータ）を受信するステップと、
ｃ．初期侵害受容指数（ｑＮＯＸ）を、前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータのセットの関数として規定するステップと、
ｄ．最終侵害受容指数（ｑＮＯＸ’）を提供するステップと、
を含み、
前記侵害受容指数（ｑＮＯＸ（’））は、少なくとも１つのプロセッサを介して、前記ＥＥＧデータ及び前記薬物相互作用データの入力から、確立された数学的操作を用いてリアルタイムで計算される、方法を提供することである。
【００４３】
本発明の別の目的は、少なくとも１つのプロセッサと、該プロセッサに結合された少なくとも１つのコンピューター可読媒体とを備える、覚醒、鎮静及び全身麻酔中の被術者における催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで評価するデバイス（１００）であって、前記少なくとも１つのコンピューター可読媒体は、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行される動作を含み、該動作は、
ａ．脳波記録（ＥＥＧ）データを受信することと、
ｂ．前記被術者に注入された薬物の薬物相互作用データ（第２のデータ）を受信することと、
ｃ．初期意識指数（ｑＣＯＮ）を、前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータのセットの関数として規定することと、
ｄ．最終意識指数（ｑＣＯＮ’）を提供することと、
であり、
前記プロセッサは、前記ＥＥＧデータ及び前記薬物相互作用データの入力から、確立された数学的操作を用いて、前記意識指数（ｑＣＯＮ（’））をリアルタイムで計算するように構成されている、デバイスを提供することである。
【００４４】
本発明の別の目的は、覚醒、鎮静及び全身麻酔中の被術者における催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで評価する方法であって、
ａ．脳波記録（ＥＥＧ）データを受信するステップと、
ｂ．前記被術者に注入された薬物相互作用データ（第２のデータ）を受信するステップと、
ｃ．初期意識指数（ｑＣＯＮ）を、前記ＥＥＧデータ及び前記第２のデータのセットの関数として規定するステップと、
ｄ．最終意識指数（ｑＣＯＮ’）を提供するステップと、
を含み、
前記意識指数（ｑＣＯＮ（’））は、少なくとも１つのプロセッサを介して、前記ＥＥＧデータ及び前記薬物相互作用データの入力から、確立された数学的操作を用いてリアルタイムで計算される、方法を提供することである。
【００４５】
次に、本発明をより良く理解するとともに、本発明をどのように実行に移すことができるのかを示すために、図面が詳細に参照される。図示された詳細な事項は例として示されたものであり、本発明の好ましい実施形態の例示の論述を目的としたものにすぎず、本発明の原理及び概念的な態様の最も有用で容易に理解される説明と考えられるものを提供するために提示されていることを強調しておく。添付図面は以下のとおりである。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】指数ｑＣＯＮ（’）及びｑＮＯＸ（’）の出力の概略図である。
【図２】被術者の前額部における電極の位置の代表的な図である。
【図３】脳インピーダンスプレチスモグラフ曲線の一例を示す図である。
【図４】意識指数ｑＣＯＮの出力の概略図である。
【図５】最終指数ｑＣＯＮ’の出力の概略図である。
【図６ａ】侵害刺激に対する反応の補償がない場合のｑＮＯＸの基準スケールＮＯＸｒｅｆを示す図である。
【図６ｂ】侵害刺激に対する反応の補償がある場合のｑＮＯＸの基準スケールＮＯＸｒｅｆを示す図であり、×印は、患者が侵害刺激に反応したときのＮＯＸｒｅｆの値を示す。
【図７】侵害受容指数ｑＮＯＸの出力の概略図である。
【図８】鎮痛薬の注入中のｑＮＯＸの進展を例示的に示す図である。
【図９】ｑＮＯＸ（’）と、侵害刺激に対する反応の確率との間の概念的な関係を示すＳ字形曲線を示す図である。
【図１０】最終指数ｑＮＯＸ’の出力の概略図である。
【図１１】指数ｑＣＯＮ’に基づく覚醒時刻の推定を例示的に示す図である。
【図１２】１９歳の被術者（ａ）及び８４歳の被術者（ｂ）からの前頭部のＥＥＧの時間周波数プロットを示す図であり、図１２ａにおいて、被術者は、６００秒〜１８００秒の間麻酔されていた。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
以下の説明は、いずれの当業者も本発明を実施することができるように、本発明の全ての図に沿って提供され、本発明を実行するに適した例を記載している。本発明は、他の実施形態にも適用可能であるし、様々な方法での実施又は実行にも適用可能である。本明細書において用いられる術語は、説明を目的としたものであって、限定とみなされるべきでないことも理解されるであろう。
【００４８】
米国特許第７７２５１７３号は、意識のレベルが低下した被術者の反応性を測定する方法及び装置を開示している。このシステムでは、患者から測定されたＥＥＧ信号が、デジタル化され、高周波数及び低周波数のアーティファクトを除外するようにフィルタリングされ、数組の５秒の時間ウィンドウ又は「エポック」として処理される。この処理方法は、単一のエポック内の２０Ｈｚ〜３５Ｈｚにわたる帯域内の電力として規定されるＥＥＧ信号の高周波数電力を計算し、計算値を記憶する。この計算はエポックごとに繰り返され、各エポック内の高周波数ＥＥＧ電力である時系列（第１の測定として知られている）が生成される。次に、この処理方法は、高周波数ＥＥＧ電力の変化を示す変化変数を計算する。プロセスは、最初に、第１の測定の先行する１分以内における最小値を見つける。次に、この第１の測定の最小値を第１の測定の現在の値から減算することによって、変化変数が求められる。最後に、３０分にわたって変化変数の対数の連続する値を平均することによって、反応性指数が計算される。この反応性指数は、時間に関する平均／累積高周波数ＥＥＧ電力変化を示す。この出願は、第１の測定として、高周波数ＥＥＧ電力の代わりに、ＥＥＧエントロピー、又はフラクタルスペクトル解析、レンペル・ジフ（Ｌｅｍｐｅｌ−Ｚｉｖ）複雑度、若しくはバイスペクトル解析若しくはマルチスペクトル解析若しくはバイスペクトル指数に基づく測定等の他の測定を用いてもよいことを教示している。
【００４９】
脳インピーダンストモグラフィーは、これまでに、Ｐｏｌｌａｒｄ  ＢＪ（Ｅｕｒｏ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ２０１１（２８）：  ９７−９８）によって記載されている。これは、人間の意識に光明を投じる新たな撮像技法を提供する。幾つかの刊行物（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ２００３；９９（４）：８０２−１２）が、意識のレベルのより精密な指数を生成するために、薬物（例えば、プロポフォール及びレミフェンタニル）の効果部位濃度をＥＥＧ導出指数と組み合わせることができることを実証している。
【００５０】
国際公開第２０１２／０１０１７３号は、薬物相互作用、特に、覚醒状態患者、鎮静状態患者及び麻酔状態患者の意識のレベルの精密な評価のためにＥＥＧと組み合わされる麻酔薬と鎮痛薬との間の相互作用と、生理学的信号とを用いて、薬物効果のオンライン識別を行う装置を開示している。プロポフォール及びレミフェンタニルの効果部位濃度が、モデルに入力として供給される。これとは対象的に、本発明の幾つかの実施形態による方法は、上記に加えて又は上記に代えて、催眠薬パラメーター及び鎮痛薬パラメーターの入力を用いる。これらのパラメーターは、注入からの幾つかの異なるパラメーターを含むことができる。これらの新たなパラメーターは、時間ウィンドウにわたる注入速度、時間ウィンドウにわたる注入速度の変動、時間ウィンドウにわたって注入された総量、時間ウィンドウにわたって注入された量の積分及び導関数とすることができるが、これらに限定されるものではない。催眠薬パラメーター及び鎮痛薬パラメーターの入力を用いることによって、向上した精度の最終出力を提供することができる。
【００５１】
国際公開第２０１４／０９１２９１号は、覚醒の種々のレベル中の被術者の痛み及び侵害受容に対する反応の確率を求める方法を開示している。この方法は、ＥＥＧセンサーからの入力を利用して、侵害受容指数を計算することを含む。これとは対象的に、本発明の幾つかの実施形態の方法は、上記に加えて又は上記に代えて、被術者に注入された薬物の薬物相互作用データの入力を受信し、意識指数及び侵害受容指数の計算は、薬物相互作用データを含む。薬物相互作用データを用いて意識指数及び侵害受容指数を計算することによって、向上した精度の最終指数を提供することができる。
【００５２】
本発明では、ＥＥＧのパラメーターの組み合わせ、脳インピーダンストモグラフィー、薬物の薬物動態学及び薬物の薬力学が用いられる。被術者の年齢に関連したＥＥＧデータに変化が存在し、通常、ＥＥＧエネルギーが低下することを示唆する刊行物（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｏｃｔ  ６，  ２０１０；  ３０（４０）：  １３２１１−１３２１９）がある。したがって、ＥＥＧの年齢に関連した変化の定量評価の方法を開発し、年齢パラメーターをＥＥＧデータに組み込む必要がある（Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．  １９９８；１０７（６）：４１５−２１）。そこで、本発明では、年齢及び脳年齢も入力として用いて、最終意識指数及び最終侵害受容指数が生成される。図１２に示すように、年齢の増加とともに、総エネルギー及びアルファ帯域におけるエネルギーは減少する。特に、若年者層（図１２ａ）と中高年者層（図１２ｂ）との間の麻酔中のアルファ帯域（１０Ｈｚ〜１５Ｈｚ）におけるエネルギーの減少は、パラメーターを分類器に入力する前に、アルファ帯域におけるエネルギーの値を補償するのに用いることができる。他方、麻酔が開始される前に、患者のＥＥＧデータが利用可能である場合、患者を特定の年齢グループに分類することができる。この年齢グループは、実年齢とは異なる場合があり、この用語は「脳年齢」と呼ばれる。この事前知識を用いると、どのレベルのアルファ波が麻酔中に予想されるのかを知ることができる。本発明の目的は、覚醒、鎮静及び全身麻酔中の患者における薬物（複数の場合もある）の催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで評価する、マルチパラメーター手法を用いた安全な装置及び方法を提供することである。
【００５３】
「脳インピーダンストモグラフィー」という用語は、以下では、脳機能の電気インピーダンストモグラフィーを指し、その信号は、ＥＥＧデバイスと同じ電極から記録される。脳トモグラフィーデータを入手及び処理する様々なデバイス、プロセッサ及びシステムが存在する。
【００５４】
「ｑＣＯＮ」という用語は、以下では、意識レベルの指数を指し、その値は、低から高までの意識のレベルに対応して０〜１００に変動し、規格化される。
【００５５】
「ｑＣＯＮ’」という用語は、以下では、ｑＣＯＮの最終のものを指し、その値は、低から高までの意識のレベルに対応して０〜１００に変動し、規格化される。
【００５６】
「ｑＮＯＸ」という用語は、以下では、侵害受容指数を指し、その値は、低から高までの侵害刺激に対する反応の確率に対応して０〜１００に変動し、規格化される。
【００５７】
「ｑＮＯＸ’」という用語は、以下では、ｑＮＯＸの最終のものを指し、その値は、低から高までの侵害刺激に対する反応の確率に対応して０〜１００に変動し、規格化される。
【００５８】
「脳年齢」という用語は、以下では、幾つかの特定のＥＥＧ挙動について補正された年齢を指す。
【００５９】
「薬物」という用語は、以下では、麻酔効果、鎮痛効果又は催眠効果を有する任意の種類の少なくとも１つの物質又は医薬を指す。麻酔薬及び催眠薬（複数の場合もある）は、経口、ポンプ、注射器、吸入器、気化器又はそれらの任意の組み合わせによって投与することができる。
【００６０】
「高速フーリエ変換（ＦＦＴ）」という用語は、以下では、離散フーリエ変換（ＤＦＴ）及びその逆を計算するアルゴリズムを指す。フーリエ変換は、時間（又は空間）の周波数への変換及びその逆の変換を行う。ＦＦＴは、そのような変換を高速に計算する。その結果、高速フーリエ変換は、工学、自然科学、及び数学における多くの用途に広く用いられている。
【００６１】
「観察者の覚醒及び鎮静の評価スケール（ＯＡＡＳ）」という用語は、以下では、下表に示すような全身麻酔中の意識のレベルを評価する臨床スケールを指す。
【００６２】
スコア  反応性
５  通常の音声で発された名前に対して即座に反応する
４  通常の音声で発された名前に対する無気力な反応
３  名前を大声で又は繰り返し呼び掛けた後でしか反応しない
２  軽度の突き又は揺さぶり（ｍｉｌｄ  ｐｒｏｄｄｉｎｇ  ｏｒ  ｓｈａｋｉｎｇ）後でしか反応しない
１  侵害刺激後でしか反応しない
０  侵害刺激後でも反応しない
【００６３】
「ラムセイ鎮静スケール」という用語は、以下では、下表に示すような全身麻酔中の意識のレベルを評価する臨床スケールを指す。
【００６４】
スコア  反応性
６  軽い眉間へのタップ又は大きな聴覚刺激に対して反応しない
５  軽い眉間へのタップ又は大きな聴覚刺激に対する緩慢な反応
４  軽い眉間へのタップ又は大きな聴覚刺激に対する活発な反応
３  指図にのみ反応を示す
２  協力的、主導的、平静的
１  不安、動揺、落ち着きがない
【００６５】
次に、図１を参照する。図１は、本発明において開示されるデバイス１００及び方法からの意識レベルの指数ｑＣＯＮ（’）及び侵害受容レベルの指数ｑＮＯＸ（’）の出力の概略図を示している。１つ又は複数のチャネルＥＥＧ１１０及び脳インピーダンストモグラフィー１２０は、被術者（図２）の前額部の左部、中央部及び右部に位置決めされた４つの頭皮電極１０から記録される。ＥＥＧ１１０及びインピーダンストモグラフィー１２０は、注入された薬物の薬物動態学及び薬力学からのデータ１４０とともに、デバイス１００への入力として全て用いられる。このデバイス１００は、少なくとも１つのプロセッサと、このプロセッサに結合された少なくとも１つのコンピューター可読媒体とを備える。デバイス１００は、ａ）ＥＥＧ１１０からデータを受信するステップと；ｂ）脳インピーダンストモグラフィーデバイス１２０からデータを受信するステップと；ｃ）被術者に注入された薬物（複数の場合もある）の薬力学パラメーター及び薬物動態学パラメーターを取得するステップと；ｄ）初期意識指数ｑＣＯＮ及び初期侵害受容指数ｑＮＯＸを上記ＥＥＧデータ及び上記脳インピーダンストモグラフィーデータの関数として規定するステップと；ｅ）確立された数学的操作を用いてＥＥＧデータ、脳トモグラフィーデータ及び薬物相互作用データの入力を処理することによって、最終意識指数ｑＣＯＮ’及び最終侵害受容指数ｑＮＯＸ’の出力をリアルタイムで提供するステップとを通じて、覚醒、鎮静及び全身麻酔中の被術者における注入された薬物の催眠効果及び鎮痛効果をリアルタイムで正確に評価する。上記数学的操作は、線形回帰、ロジスティック回帰、ファジー論理分類器、二次方程式、ニューラルネットワーク、又は適応ニューロファジー推論システム（ＡＮＦＩＳ）等のファジー論理システムとニューラルネットワークとの間のハイブリッドとすることができる。ｑＮＯＸは、患者が侵害刺激に反応しない場合には低い値を呈し、患者が反応している場合には高い値を呈する。
【００６６】
本発明の１つの実施形態によれば、注入された薬物の薬物動態学パラメーター及び薬力学パラメーターは、処理モジュールに入力される。これらのパラメーターは、注入された薬物の総量又は設定された時間ウィンドウ内の量、注入された薬物の導関数（複数の場合もある）、プラズマ濃度、及びシュナイダー（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ）モデル、ミントー（Ｍｉｎｔｏ）モデル、又は適応ニューロファジー推論システム（ＡＮＦＩＳ）を用いたモデルによって評価された効果部位濃度とすることができる。
【００６７】
本発明の別の実施形態によれば、ＡＮＦＩＳに基づく数学モデルが、ｑＣＯＮ及びｑＮＯＸの双方の展開に用いられる。ＡＮＦＩＳは、人工ニューラルネットワークとファジー論理システムとのハイブリッドであり、Ｊａｎｇによって１９９３年に開発されたものである（ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  ｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ  １９９３，  ２３：６６５−６８５）。このシステムは、入力が層としてカウントされない特殊な５層フィードフォワードネットワークアーキテクチャでＳｕｇｅｎｏ（菅野）タイプファジーシステムを表している。１次Ｓｕｇｅｎｏファジーモデルは、１９８５年にＴａｋａｇｉ（高木）及びＳｕｇｅｎｏによって最初のものが提案され（ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ，  ｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，  １９８５；  １５：１１６−１３２）、１９８８年にＳｕｇｅｎｏ及びＫａｎｇによって更に精巧なものにされている（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｕｚｚｙ  ｍｏｄｅｌｓ．  １９８８；  ２８：１５−３３）。
【００６８】
ニューラルネットワーク理論からの標準的な学習手順が、ＡＮＦＩＳにおいて適用される。バックプロパゲーションを用いて、前提（ａｎｔｅｃｅｄｅｎｔ）パラメーター、すなわち、メンバーシップ関数が学習され、最小二乗推定を用いて、ルールの帰結（ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔ）における線形結合の係数が求められる。この学習手順におけるエポックは、２つのパス（ｐａｓｓ：通過）を有する。フォワードパスである第１のパスでは、入力パターンが伝播され、最適な帰結パラメーターが、反復的な最小平均二乗手順によって推定される一方、前提パラメーターは、現在のサイクルの間、トレーニングセットを通して固定される。バックワードパスである第２のパスでは、上記パターンが再度伝播される。このパスでは、バックプロパゲーションを用いて、前提パラメーターが変更される一方、帰結パラメーターは引き続き固定される。次に、この手順は、所望のエポック数にわたって反復される。前提パラメーターが、エキスパートの知識に基づいて最初に適切に選ばれた場合、１つのトレーニングエポックで十分である。この理由は、最小平均二乗（ＬＭＳ）アルゴリズムが、１つのパスで最適な帰結パラメーターを求めるからである。さらに、前提が、勾配降下法の使用によって大幅に変化しない場合、帰結のＬＭＳ計算は、連続するエポックを通して別の結果をもたらさない。
【００６９】
本発明の別の実施形態によれば、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）が、ＥＥＧに適用され、周波数帯域におけるエネルギーが規定される。その後、処理モジュールへの入力として用いられる比が計算される。周波数帯域及び時間ウィンドウにおけるＥＥＧ振幅のバーストサプレッション（ＢＳ）及び標準偏差も用いられる。
【００７０】
バーストサプレッション（ＢＳ）が、ＥＥＧ１１０の時間領域から抽出され、ＦＦＴがＥＥＧに対して実行され、これによって、異なる周波数帯域におけるエネルギーの計算が可能になる。これは、Ｊｅｎｓｅｎ  ＥＷ他「Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｈｙｐｎｏｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｎｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｗｏ  ＥＥＧ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｉｎｄｉｃｅｓ，  ｑＣＯＮ  ａｎｄ  ｑＮＯＸ，  ｄｕｒｉｎｇ  ｇｅｎｅｒａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ」（Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２０１４；５８（８）：９３３−４１）に開示されている。
【００７１】
新たな要素がアルゴリズムに追加されている。この要素は、時間ウィンドウの期間中の周波数帯域（例えば、５Ｈｚ〜４０Ｈｚ）のエネルギーに対する対数の標準偏差である。この標準偏差も、処理モジュールへの入力として用いられる。この標準偏差の計算は、以下の段落において説明される。
【００７２】
周波数帯域（例えば、５Ｈｚ〜４０Ｈｚ）内の電力Ｐｎが測定され、Ｌｏｇ（Ｐｎ）と呼ばれる対数が計算される。Ｌｏｇ（Ｐｎ）のｎ個の連続した値の標準偏差（ＳＤ）が計算される。この値はＳＤＰｎと呼ばれる。次に、以下の式を規定する平滑化が実行される。
【数３】
0006761468.tif 000004
ここで、ｎは５〜１００の範囲の整数であり、ｎの一般的な値は１０であり、αは０〜１の範囲にあり、αの一般的な値は０．０３である。ＳＤＰｎ＿ｏｌｄは、バーストサプレッションが行われる前のＥＥＧのモフォロジーの推定値である。これは、バーストがその後に続く低振幅ＥＥＧの期間によって特徴付けられるが、この低振幅ＥＥＧは、バーストサプレッション中ほどには抑制されず、したがって、このモフォロジーは、準バーストサプレッション（ＮＢＳ：ｎｅａｒ  ｂｕｒｓｔ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）と呼ばれる。
【００７３】
ＳＤＰｎ＿ｏｌｄは、次に、処理モジュール、通常はＡＮＦＩＳ又は多重ロジスティック回帰への入力となる。
【００７４】
本発明の別の実施形態によれば、初期意識指数ｑＣＯＮ及び初期侵害受容指数ｑＮＯＸは、上記ＥＥＧデータの関数として規定され、デバイス１００は、確立された数学的操作を用いてＥＥＧデータ及び薬物相互作用データの入力を処理することによって最終意識指数ｑＣＯＮ’及び最終侵害受容指数ｑＮＯＸ’の出力をリアルタイムで提供する。この数学的操作は、線形回帰、ロジスティック回帰、ファジー論理分類器、ニューラルネットワーク、又は適応ニューロファジー推論システム（ＡＮＦＩＳ）等のファジー論理システムとニューラルネットワークとの間のハイブリッドとすることができる。
【００７５】
本発明の別の実施形態によれば、インピーダンスは、（図２に示すように）ＥＥＧと同じ電極から測定される。インピーダンスは、麻酔の関数として変化する。脳インピーダンストモグラフィー曲線それ自体が、脳血流と相関関係にあるものであり、プレチスモグラフ曲線の振幅及び導関数は、脳血流に比例し、これは、Ｊｅｎｓｅｎ  ＥＷによる最近の特許出願（デンマーク特許出願第２０１５０００６２号）に示されている。脳血流は、通常、麻酔中は減少するが、血液の喪失に起因して又はＩＣＵにおいて起こる可能性がある血管痙攣によっても減少する可能性がある。覚醒している患者から記録された脳インピーダンストモグラフィー曲線の一例を図３に示す。この図３では、ｘ軸は時間（秒）を表し、ｙ軸はインピーダンス信号を表す。
【００７６】
脳インピーダンスのプレチスモグラフ曲線は、（図２に示すような）頭皮上の上部電極と最下部電極との間に５０μΑ〜８００μΑの定電流を印加することによって得られる。電流は、最も低いインピーダンスを有する経路、すなわち、血液で満たされた動脈を捜し出す。したがって、血液がより多く存在するほど、インピーダンスは低下し、その結果、電圧も低下する。心臓の各鼓動の電圧プレチスモグラフィーは、鼓動ごとの脳容積（ＢＶ）と相関関係にあるものである。電圧プレチスモグラム（ＶＰ）は周期変動を示し、この周期変動から、心拍数（ＨＲ）を検出することができる。ＨＲは、ＥＣＧ１５及び正しい動作を保証するために比較される上記２つのものから検出することもできる。ＢＶ及びＨＲから、以下の式によって毎分の血流（ＢＦ）を計算することができる。
【数４】
0006761468.tif 000005
【００７７】
ＢＦの範囲は０ｌ／分〜１０ｌ／分である一方、正常な生理学的範囲は１ｌ／分〜６ｌ／分である。
【００７８】
インピーダンスは、範囲５Ｈｚ〜３０００００Ｈｚにおいて測定され、指数ｑＣＯＮ及びｑＮＯＸの双方に用いられる。周期間隔を用いて、電極と皮膚との間の平均インピーダンスが測定される。これは、低周波数の範囲、通常は７０Ｈｚにおいて行われる。本発明では、インピーダンス曲線はパッシブ（ｐａｓｓｉｖｅ）であり、これは、インピーダンス曲線が刺激とともに変化しないことを意味する。プレチスモグラフ曲線は、時間ウィンドウ、例えば１０秒にわたって平均され、この値は、通常は２０オーム〜５０オームであり、処理モジュールへの入力として用いられる。インピーダンスが高い場合、すなわち、１０Ｋオームを上回っている場合、通常、より多くのアーティファクトが発生し、ｑＣＯＮ指数に補償が行われるべきである。インピーダンスの連続的な測定が、１０ＫＨｚ〜１００ＫＨｚの範囲内の或る周波数、通常は５０ＫＨｚにおいて実行される。
【００７９】
本発明の別の実施形態によれば、ｑＣＯＮアルゴリズムは、図４に示すように、時間ウィンドウ（例えば、１０秒）にわたる４つのＥＥＧ周波数比１５と、バーストサプレッションレート３５と、ＥＥＧスペクトル比の標準偏差２５とを用いて開発されたものである。ＥＥＧスペクトル比は、適応ニューロファジー推論システム（ＡＮＦＩＳ）又は二次方程式に供給されたものである。基準スケールは、ＯＡＡＳスケール及びラムセイスケールに基づいて開発されたものである。薬物（複数の場合もある）（例えば、プロポフォール及びレミフェンタニル）の効果部位濃度及び揮発性ガスの呼気終期濃度が、整合性制御として用いられる。すなわち、ＯＡＡＳレベル又はラムセイレベルが、麻酔薬濃度から予想される状態と異なる状態（覚醒状態対麻酔状態）を示すデータは拒否され、モデルのトレーニングにおいて用いられない。ＡＮＦＩＳモデルは、スペクトル比、バーストサプレッション及び標準偏差を入力として用いてトレーニングされる一方、基準臨床スケールが出力される。ＢＳＲは、３０秒のウィンドウにおけるほぼ平坦ＥＥＧのパーセンテージである。サプレッション及びバーストの双方は、最尤アルゴリズムによって検出される最終ＢＳカウントになるために、１秒よりも長い継続時間を有するべきである。周波数比は毎秒計算され、したがって、ｑＣＯＮは毎秒更新される。高速な遷移を平滑化するために、指数移動平均が適用されてきた。ＥＥＧにアーティファクトがないと仮定すると、ｑＣＯＮの５０パーセントの更新時間は５秒である。周波数比は、以下の式で規定される。
【数５】
0006761468.tif 000006
【００８０】
指数ｑＣＯＮは、ＥＥＧスペクトルパラメーターとＥＥＧ時間パラメーターとの組み合わせとして規定され、図４に示すように、脳インピーダンストモグラフィーデータも、入力として加えられる。
【００８１】
次に、図５を参照する。図５は、ｑＣＯＮ’と呼ばれるｑＣＯＮの最終のもののフローチャートを示している。主パラメーターはｑＣＯＮであり、このｑＣＯＮは、図５に示すように、その後、周波数帯域１５、鎮痛薬パラメーター４５、催眠薬パラメーター５５、鎮痛薬相互作用６５、年齢７５及び脳年齢８５を含む他のパラメーターによって最適化される。構成要素１５は、追加の周波数帯域である。ｑＮＯＸは、ｑＣＯＮ’を補償するのに用いられる。構成要素４５〜６５は全て、薬物相互作用、例えば、催眠薬物（例えば、プロポフォール）及び鎮痛薬物（例えば、レミフェンタニル）の薬物動態学及び薬力学に関連している。薬物間の相互作用は、通常、ＡＮＦＩＳモデルを用いることによって規定される。年齢７５及び脳年齢８５も入力される。ＥＥＧの平均挙動は、年齢とともに変化し、このことが、年齢が入力である理由である。ただし、アルファ波及び場合によっては他のＥＥＧ帯域の個人相互間の変動がある。すなわち、被術者は４０歳であるが、この被術者の覚醒中のアルファ波は、５０歳の被術者に対応する場合がある。この変動を補正するために、脳年齢が用いられる。そこで、脳年齢の値も、処理モジュールへの入力として用いられる。これらのパラメーターは組み合わされ、ＡＮＦＩＳモデル、線形ロジスティック回帰、二次方程式、又は最先端技術において知られている他のアルゴリズムを用いることによって、最終指数ｑＣＯＮ’が生成される。
【００８２】
本発明の別の実施形態によれば、侵害受容指数ｑＮＯＸは、ｑＣＯＮと同様に、ＥＥＧデータを基準スケールに適合させることによって開発される。この基準スケールは、図６ａ及び図６ｂに示すように、意識指数ｑＣＯＮ、注入された薬物（この場合、レミフェンタニル）の濃度、及び気管挿管、ラリンゲアルマスク気道（ＬＭＡ）挿入又は切開等の侵害刺激に対する反応又は反応の欠如からなる。
【００８３】
基準は、以下のように規定される。
ｑＣＯＮ≦２０である場合、ＮＯＸｒｅｆ＝０である；
２０＜ｑＣＯＮ≦４０である場合、ＮＯＸｒｅｆ＝１である；
４０＜ｑＣＯＮ≦６０である場合、ＮＯＸｒｅｆ＝２である；
６０＜ｑＣＯＮ≦８０である場合、ＮＯＸｒｅｆ＝３である；
８０＜ｑＣＯＮ≦１００である場合、ＮＯＸｒｅｆ＝４である。
【００８４】
レミフェンタニルの効果部位濃度（ＣｅＲＥＭＩ）が、以下のように、後ほど加えられる。
【数６】
0006761468.tif 000007
【００８５】
患者が侵害刺激に反応した場合（例えば、侵害刺激後に動いた場合）には、図６ｂに示すように、侵害刺激後の１分の期間の間、ＮＯＸｒｅｆ＝１０である。反応しない場合には、ＮＯＸｒｅｆは、図６ａに示すように不変である。
【００８６】
ＮＯＸｒｅｆは、その後、以下のように０倍〜１００倍に変換される。
【数７】
0006761468.tif 000008
【００８７】
本発明の別の実施形態によれば、ｑＮＯＸモデルへの入力は、１Ｈｚ〜４４Ｈｚにわたる４つの周波数比９５を含む。ｑＮＯＸは、図７に示すように、ｑＣＯＮによって補償される。ｑＣＯＮが２５未満である場合、患者は、侵害刺激に対して反応する可能性がないような深い麻酔状態にあると仮定される。ｑＮＯＸは、ｑＣＯＮの計算用に記述された式（３）を用いる。分母Ｅｔｏｔは同じであるが、４つの周波数比９５は異なる。例えば、以下の周波数比が用いられる。
【数８】
0006761468.tif 000009
【００８８】
本発明の別の実施形態によれば、ｑＮＯＸは、鎮痛薬の効果部位濃度とともに変化する。図８は、指数ｑＮＯＸの変化が、レミフェンタニル、すなわち鎮痛薬の効果部位濃度の変化と相関することを示している。ｘ軸は時間を示す一方、ｙ軸は０〜１００の範囲のｑＮＯＸと、レミフェンタニルの効果部位濃度とを示す。鎮痛薬が患者に投与されていないとき、ｑＮＯＸの値は高く、これは、患者が侵害刺激に反応する確率が高いことを示し、心筋梗塞又は心筋発作のような血行動態の合併症につながる。レミフェンタニルが効き始めると、ｑＮＯＸはより低い値に下がり、これは、侵害刺激に対する反応の確率が低くなったことを示す。ただし、非常に強い侵害刺激は、無痛覚法が施されていても、ｑＮＯＸを増加させるおそれがある。
【００８９】
本発明の別の実施形態によれば、ｑＮＯＸの範囲は、図９に示すようなＳ字形ロジスティック回帰に従う侵害刺激に対する反応の確率に対応して０〜１００である。１００の値におけるｑＮＯＸは、侵害刺激に対する反応の確率が１００％に近いことに対応する。これとは対象的に、０の値におけるｑＮＯＸは、侵害刺激が完全に遮断されていることに対応し、これは、局所麻酔薬物又は高濃度の鎮痛薬（例えば、レミフェンタニル）によって得ることができる。
【００９０】
次に、ｑＮＯＸ’と呼ばれるｑＮＯＸの最終のもののフローチャートを示す図１０を参照する。ｑＮＯＸ’は、図１０に示すように、鎮痛薬パラメーター４５、催眠薬パラメーター５６、鎮痛薬相互作用６５、年齢７５及び脳年齢８５等の追加の情報を含む。追加のパラメーターを入力する理由は、ｑＣＯＮの理由と同じである。ｑＣＯＮ’及びｑＮＯＸ’の双方について、基礎となる公式は用いられず、関係は、トレーニングデータによって統御される。
【００９１】
出力、すなわちｑＣＯＮ’及びｑＮＯＸ’を規定する最適な公式は、入力及び出力の双方が既知であるデータを用いてモデルをトレーニングすることによって得られる。これは、入力と出力との間の関係を統御する基礎となる関数を用いないデータ駆動手法である。
【００９２】
本発明の別の実施形態によれば、薬物濃度（薬力学＝ＰＤ）によって評価される痛みレベルと、ｑＮＯＸによって評価される痛みレベルとの間の最小平均二乗（ＬＭＳ）差が計算される。薬物濃度（薬力学＝ＰＤ）によって評価される催眠効果と、ｑＣＯＮによって評価される催眠効果との間のＬＭＳ差も提供される。これは、以下のように表すことができる。
【数９】
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ここで、ＰＤｐａｉｎは、薬力学によって評価される痛みレベルであり、ＰＤｈｙｐは、患者に投与された薬物の薬力学によって評価される催眠効果である。結果として得られたＬＭＳ差は、このＬＭＳが、設定された閾値よりも大きい場合に警報をアクティブ化するように構成された警報モジュールに送信される。
【００９３】
本発明の別の実施形態によれば、麻酔薬が停止された後の覚醒時刻の予測が提供される。この予測は、患者フローの更なる計画を行う麻酔専門医にとって有用なパラメーターである。これは、ｑＣＯＮ’の平均の傾きによって得られる。図１１に示すように、時間ウィンドウにわたる傾きを推定することによって、ｑＣＯＮ’が或る特定の閾値を上回るまでの時間を計算することができる。図１１において、ｘ軸は時間を表し、ｙ軸は０〜１００の範囲のｑＣＯＮ’を表す。
【００９４】
ｑＣＯＮ及びｑＮＯＸは、以下に示すような二次方程式に従って計算することができる。
【数１０】
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ここで、ｉ，ｊ＝１〜６であり、ａ１＝線形係数であり、ａ２＝２次係数であり、ａ３＝相互作用係数である。
【００９５】
モデルの構造は、図１３及び図１４に見て取ることができる。
【００９６】
ＥＯＧは、電気眼球図の略語であり、これは、ＥＥＧのウィンドウにおける或る特定の振幅閾値を上回るピークの量として計算することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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