(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物またはその薬剤的に許容される塩：
【化１】
0006635562.tif 000087
（式中、Xは、NH、NCH3またはCH2を表し；
Yは、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し；
Lは、-CH2-、-CH2O-または
0006635562.tif 000088
を表し；
R6は、水素、C1-C4アルキルまたはフェニルを表し；
ｎは、０または１を表し；
R1は、C1-C4アルキル、シクロプロピル、フェニル、ナフチル、キノリル、ベンゾフラニル、置換フェニル、酸素または窒素を含有する5〜6員ヘテロアリ−ル、酸素または窒素を含有する置換5〜6員ヘテロアリ−ルを表し、該置換基はC1-C4アルキル、シクロプロピル、C1-C4アルコキシ、シクロプロポキシ、C1-C4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、
0006635562.tif 000089
、
0006635562.tif 000090
、シクロプロピルカルボキサミド、フェニルまたは酸素または窒素を含有する5〜6員ヘテロアリ−ルであり、式中、R7はC1-C4アルキルを表し；R8及びR9は、それぞれ独立して水素またはC1-C4アルキルを表し、またはR8及びR9は結合する窒素原子と共に窒素を含有する３〜７員ヘテロシクリル、またはN-メチルホモピペラジニルを形成し；
R2は、水素、ハロゲンまたはメチルを表し；
R3及びR4は、それぞれ独立して水素、メチルまたはエチルを表し；そして
R5は、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシまたは-NR10R11を表し；R10及びR11は、それぞれ独立して水素、メチルまたはエチルを表す）。
【請求項２】
XがNHを表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３】
Lが-CH2-、-CH2O-または
0006635562.tif 000091
を表し；R6が水素、メチル、tert-ブチルまたはフェニルを表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項４】
R1が置換フェニルを表し、該置換基はメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メトキシ、tert-ブトキシ、シクロプロポキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、フルオロメチル、トリフルオロメチル、イミダゾリル、アセチルアミノ、シクロプロピルカルボキサミドまたは
0006635562.tif 000092
であり、式中、R8及びR9は、それぞれ独立して水素、メチル、ブチルまたはtert-ブチルを表し、またはR8及びR9は結合する窒素原子と共に、テトラヒドロピロリルまたはN-メチルホモピペラジニルを形成する、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項５】
R1がシクロプロピル、tert-ブチル、フェニル、ナフチル、キノリルまたはベンゾフラニルを表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項６】
R3またはR4が水素を表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項７】
R5が-NH2、-NHCH3、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシまたはシクロプロピルメトキシを表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項８】
XがNHであり、Yがヒドロキシであり、  R2、R3およびR4が水素であり、  R5がヒドロキシまたはC1-C4アルコキシであり、Lが-CH2- または-CH2O-であり、ｎが０または１であり、R1が置換フェニルであり、該置換基がC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはハロゲンである、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項９】
化合物が、
0006635562.tif 000093
0006635562.tif 000094
0006635562.tif 000095
から成る群から選択される、化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項1〜９のいずれか1項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
プロリルヒドロキシラーゼを阻害する薬剤の製造における請求項1〜９のいずれか1項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
プロリルヒドロキシラーゼを阻害する薬剤の製造における請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
エリスロポエチン関連疾患の治療剤の製造における請求項1〜９のいずれか1項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
エリスロポエチン関連疾患の治療剤の製造における請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
貧血症または虚血性疾患の治療薬の製造における請求項1〜９のいずれか1項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
貧血症または虚血性疾患の治療薬の製造における請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
虚血性疾患が虚血性脳卒中または心筋虚血関連疾患である、請求項１５または１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に関する。具体的には、本発明はアルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の部類に関する。この種類の化合物は、エリスロポエチンの産生と分泌を高めることができ、それにより赤血球の産生を促進するため、慢性腎臓疾患における貧血などの貧血症や、虚血性脳卒中、心筋虚血及び他の関連疾患などの虚血性疾患の治療や予防に用いられる。
【背景技術】
【０００２】
貧血症とは、一般に血中の酸素濃度の低下につながるヘモグロビンや赤血球における何らかの異常をいう。貧血症は、また、慢性感染症、腫瘍性疾患、骨髄の結果的な炎症抑制障害等を含む、慢性炎症などの慢性疾患に伴って発症することもある。慢性疾患の貧血症、例えば慢性腎臓疾患における貧血症は、医薬における最も一般的な症候群の１つである。慢性腎臓疾患における貧血症の主な原因は、エリスロポエチン（EPO）(非特許文献１)の不十分な分泌である。EPOの不十分な分泌は赤血球の産生を妨げて、その結果貧血症を発症する。EPOの発現と分泌は、転写制御因子低酸素誘導因子（HIF）によって制御される。完全な転写機能を持つHIFタンパクは、２つのサブユニットHIF-αとHIF-βからなり、HIF-αはプロリルヒドロキシラーゼ（PHD）により制御され、PHD酵素はHIF-αをヒドロキシル化して、その分解を促進する。ヒトにおいては、プロリルヒドロキシラーゼ２（PHD2）はHIFレベルを制御する最も優性のサブタイプである（非特許文献２）。in vivoのプロリルヒドロキシラーゼ（PHD）の活性が阻害されると、HIF-αサブユニットがin vivoで安定化され、そのためそれが核に入って、核内でHIF-βサブユニットに結合し、安定なHIF二量体を形成する。二量体は、さらに下流遺伝子の発現を引き起こし、それによってEPOの発現と分泌を促進する。それ故、プロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害は、HIF-αのレベルを増加し、EPOの産生を促進して、それにより赤血球の成熟を促進し、酸素輸送における血液の能力を高めて、貧血症や虚血性症状を改善する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Nephrol Dial Transplant 17(2002)2-7
【非特許文献２】Journal of Medicinal Chemistry 56(2013)9369-9402
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、プロリルヒドロキシラーゼ（PHD）の活性を阻害することができる小分子化合物を提供する。該化合物は、PHDを阻害することによってHIF-αの含有量を増加して、それによりEPOの産生と分泌を増加させ、赤血球の成熟を促進し、そして酸素輸送における血液の能力を高める。該化合物は、慢性腎臓疾患、心筋虚血、脳虚血、脳卒中等における貧血などの、貧血症や虚血性疾患の治療や予防に用いられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明化合物の構造は、次の通りである：
【化１】
0006635562.tif 000002
式中、Xは、NH、NCH3またはCH2を表し；
Yは、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し；
Lは、-CH2-、-CH2O-または
0006635562.tif 000003
を表し；
R6は、水素、C1-C4アルキルまたはフェニルを表し；
ｎは、０または１を表し；
R1は、C1-C4アルキル、フェニル、置換フェニル、酸素または窒素を含有する5〜6員ヘテロアリ−ル、酸素または窒素を含有する置換5〜6員ヘテロアリ−ルであり、該置換基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、
0006635562.tif 000004
、
0006635562.tif 000005
、フェニルまたは酸素または窒素を含有する5〜6員ヘテロアリ−ルであり、式中、R7はC1-C4アルキルを表し；R8及びR9は、それぞれ独立して水素またはC1-C4アルキルを表し、またはR8及びR9は結合して窒素を含有する３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
R2は、水素、ハロゲンまたはメチルを表し；
R3及びR4は、それぞれ独立して水素、メチルまたはエチルを表し；そして
R5は、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシまたは-NR10R11を表し；R10及びR11は、それぞれ独立して水素、メチルまたはエチルを表す。
【０００６】
Xは、好ましくはNHを表す。
Lは、好ましくは-CH2-、-CH2O-または
0006635562.tif 000006
を表し；
R6は、好ましくは水素、メチル、tert-ブチルまたはフェニルを表す。
R1は、好ましくは置換フェニルを表し、該置換基はメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メトキシ、tert-ブトキシ、シクロプロポキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、フルオロメチル、トリフルオロメチル、イミダゾリル、アセチルアミノ、シクロプロピルカルボキサミドまたは
0006635562.tif 000007
であり、R8及びR9は、それぞれ独立して水素、メチル、ブチルまたはtert-ブチルを表し、またはR8及びR9は結合してシクロプロピルアミノ、テトラヒドロピロリルまたはN-メチルホモピペラジニルを形成する。
R1は、また好ましくはシクロプロピル、tert-ブチル、フェニル、ナフチル、キノリルまたはベンゾフラニルを表す。
R3またはR4は、好ましくは水素を表す。
R5は、好ましくは-NH2、-NHCH3、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシまたはシクロプロピルメトキシを表す。
【０００７】
本発明は、また化合物（I）の薬剤的に許容される塩及び溶媒和物を含み、それら両者は化合物（I）として同じ薬理学的効果を有している。
【０００８】
本発明は、化合物（I）またはその薬剤的に許容される塩または溶媒和物、及び1以上の薬剤的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含有する医薬組成物を開示する。
【０００９】
本発明は、また、例えば疾患がプロリルヒドロキシラーゼを阻害することにより治療できる貧血症であるような、プロリルヒドロキシラーゼを阻害することによるプロリルヒドロキシラーゼ介在性疾患の治療薬の製造における化合物（I）及び/またはその薬剤的に許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
本発明化合物の臨床用量は、0.01〜1000 mg/日であり、疾患の重症度や剤形によってこの範囲から逸脱することもできる。
【００１０】
特定の実施態様において、式（I）の化合物は、塩を形成するのに十分な酸性官能基を含んでいる。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び亜鉛の塩などの薬剤的に許容される塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び亜鉛などの金属カチオンの薬剤的に許容される炭酸塩及び炭酸水素塩；メチルアミン、エチルアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキシアルキルアミンを含む、有機一級、二級及び三級アミンの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
【００１１】
本発明は、また、次のステップ：
【化２】
0006635562.tif 000008
（式中、R1, R2, R3, R4, X, Y, n及びLは、上記で定義した通りである。）
を含む、式（I）関連化合物の製造方法も提供する。
【００１２】
中間体VIは、次のスキームにより合成できる。
【化３】
0006635562.tif 000009
【００１３】
本発明化合物の幾つかの薬力学試験データを以下に示す：
血管内皮増殖因子（VEGF）及びEPOは、in vivoでのHIFの増加を示す２つのマーカーである（Journal of Medicinal Chemistry 55(2012)2945-2959）。PHDの活性が阻害されると、in vivoでのHIFの含量が増加する。HIFは核に入って下流遺伝子の発現を誘発し、そしてin vivoでのEPO、VEGF等の発現レベルが増加する。化合物は、VEGFとEPOの発現を測定することによって細胞レベルでのPHD活性の阻害とHIFの増加の能力を試験した。同時に、FG-4592（特許出願WO 2013013609A1）は、現在第III相臨床試験に入った貧血症を治療するPHD2阻害薬である。本発明において、FG-4592を陽性コントロール化合物として用いる。
表１  幾つかの本発明化合物のプロリルヒドロキシラーゼ阻害活性と関連する生物活性
0006635562.tif 000010
0006635562.tif 000011
0006635562.tif 000012
a ND：測定しなかった; b 化合物の構造は具体的な実施例に示す; c FG-4592の構造:
【化４】
0006635562.tif 000013
。
表１からわかるように、本発明化合物は強いプロリルヒドロキシラーゼ２阻害活性を有している。
【００１４】
さらに、特許出願US2007/0299086 Alは、一連のプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を開示しており、その中でより良い活性を持つ化合物の構造は：
【化５】
0006635562.tif 000014
である。
【００１５】
本発明化合物はアルキニル基が直接ピリジン核の５位に結合していることを特徴とし、この位置にアルキニル基を導入すると、プロリルヒドロキシラーゼに対する化合物の阻害活性を大きく高めることができる。本発明化合物の活性をUS2007/0299086 Alの化合物のものと比較するために、幾つかの特許出願US2007/0299086 Alの化合物を合成した（合成法はTetrahedron Lett., 2015, 56(35), 5017-5019に記載されている）。プロリルヒドロキシラーゼ阻害活性は、同じバッチで本発明の同じ活性試験法に従って評価した。幾つかの本発明化合物の特許出願US2007/0299086の化合物との比較結果を以下に示す：
表２  幾つかの本発明化合物の特許出願US2007/0299086の化合物との比較
0006635562.tif 000015
【００１６】
他の置換基が実質的に同じ場合、本発明におけるアルキニル基の導入はプロリルヒドロキシラーゼ２に対する化合物の阻害活性を著しく高めることができるということが、表２の化合物の比較データから判る。
【００１７】
蛍光偏光法（Biochemical and Biophysical Research Communications 337 (2005) 275-280）：データは薬物添加の１時間後に蛍光偏光装置を用いて読み取り、溶媒をコントロールとして用いた。プロリルヒドロキシラーゼに対する化合物の阻害率は下記の式を用いて計算し、IC50を同時に計算した。結果は表１及び３に示す。
【００１８】
プロリルヒドロキシラーゼ２（PHD２）サブタイプに加え、プロリルヒドロキシラーゼ３（PHD３）サブタイプはHIFの量を制御することができる。従って、代表的な化合物についても、そのPHD３阻害活性を試験した。試験結果は次の通りである。
表３  幾つかの本発明化合物のプロリルヒドロキシラーゼ３に対する阻害活性
0006635562.tif 000016
式は次の通りである：阻害率％＝100*(1 - (測定値-ブランク)/(負の値-ブランク))
【００１９】
表１及び３から判るように、本発明化合物は強いプロリルヒドロキシラーゼ２及び３阻害活性を有している。中でも、幾つかの化合物の活性は、陽性薬FG-4592のものより著しく優れている。
【００２０】
細胞レベルでのVEGF及び細胞レベルでのEPOに対する幾つかの本発明化合物の活性試験を次に示す。方法はBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23(2013) 5953-5957に従い、試験は投与２４時間後に、それぞれVEGF及びEPOキットを用いて行った。結果は表１に示す。
Hep3B細胞：ヒトヘパトーマ細胞
本発明化合物は、細胞におけるVEGF及びEPOのレベルを著しく増加させる能力を有し、細胞レベルでより良い活性を示すことが表１から判る。
【００２１】
同時に、細胞レベルでのウエスタンブロット試験も幾つかの本発明化合物について行った。表４は、幾つかの本発明化合物が細胞におけるHIF-αのレベルについて高める効果を有するか否かを示す試験結果を示している。
表４  幾つかの本発明化合物は細胞におけるHIF-αのレベルを増加できるか
0006635562.tif 000017
【００２２】
同時に、細胞レベルでの幾つかの化合物のウエスタンブロットの結果を図１に示す。
動物レベルでのVEGF及び細胞レベルでのEPOに対する幾つかの本発明化合物の活性試験を次に示す。方法はJournal of Medicinal Chemistry 55(2012) 2945-2959に従い、試験は投与４時間後に、それぞれVEGF及びEPOキットを用いて行った。結果は下記の図２に示す。
【００２３】
図２から判るように、本発明化合物は動物レベルでVEGFとEPOの発現を著しく増加させることができ、本発明化合物が動物レベルで有効であることを示している。
【００２４】
本発明のアルキニルピリジン化合物は、分子、細胞及び動物レベルで良い生物活性を有している。本発明化合物は動物レベルで血中のエリスロポエチン（EPO）レベルを増加させることができ、それにより赤血球の産生を促進して、慢性疾患、虚血性疾患及び造血系関連疾患に関連する貧血の治療や予防に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】細胞レベルでの幾つかの化合物のウエスタンブロット試験の結果を示す図である（Hep3B細胞：ヒトヘパトーマ細胞：化合物濃度：50 μM, 250 μM, 投与後24時間）。
【図２】濃度50 μMでの化合物14、15、47及びFG-4592の投与24時間後の細胞中のVEGF及びEPOの増加レベルの試験を示す図である（モデル：C57B1/6マウス、雄、8-9週齢）。
【本発明の詳細な説明】
【００２６】
実施例1
0006635562.tif 000018
2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸
1) メチル2-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン)カルボキサミドアセテートの調製
化合物III 3-ヒドロキシ-5-ブロモピコリン酸(3.47 g, 16 mmol)を150 mLのジクロロメタンに溶解した後、7.3 mLのトリエチルアミン及びHOBt(3.26 g, 24 mmol)を加えた。該混合物を10分間攪拌した後、EDCI(4.59 g, 24 mmol)を加えた。該混合物を10分間攪拌した後、グリシンメチルエステル塩酸塩(2.4 g, 19.2 mmol)を加えた。該混合物を室温で6時間攪拌した。該混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(100 mL)、水(2×100 mL)及び飽和鹹水(2×100 mL)で順次に洗浄した。該混合物無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(1.88 g, 収率: 65.3%)。m.p. 143.6-145.7℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 3.3 Hz, 2H,), 3.83 (s, 3H); EI-MS m/z: 288/290[M]+.
2) 2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸メチルの調製
化合物2-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン)カルボキサミド酢酸メチル(288 mg, 1 mmol)及びプロピン(44 mg, 1.1 mmol)を6 mLのDMFに溶解した後、6 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、40 mgのヨウ化第一銅及び40 mgのジクロロ(ビス(トリフェニルホスフィン))パラジウムを加えた。該混合物を慣用法により80℃、6時間またはマイクロ波により80℃、15分間加熱した後、該反応は実質上完了した。反応終了後、100 mLのジクロロメタン及び60 mLの塩酸(3 mmol)を加えた。分離した後、該溶液を水(2×100 mL)及び飽和鹹水(2×100 mL)で順次に洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(124.5 mg, 収率: 50.2%)。m.p. 119.2-121.5℃.  1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); EI-MS m/z: 248[M]+.
3) 標記化合物2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸の調製
2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸メチル(100.0 mg, 0.4 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、3 mLの1 M水酸化リチウムを加えた。該混合物を30℃で3時間加熱し、反応を完了させた。その後、反応溶液中のテトラヒドロフランを加圧蒸留により除去し、そして氷浴中で3 mmolの希釈塩酸を加え、白色の固体を析出させた。該白色固体を濾過して乾燥し、白色の生成物を得た(61.0 mg, 収率: 65.2%.)。m.p. 179.1-181.3℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.85 (s, 3H); EI-MS m/z: 234[M]+.
【００２７】
実施例2
0006635562.tif 000019
2-(3-ヒドロキシ-5-イソプロピルエチニル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、プロピンの代わりにイソプロピルアセチレン(74.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(112.0 mg, ２工程の収率: 42.7%)。m.p. 155.5-157.8℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H); EI-MS m/z: 262[M]+.
【００２８】
実施例3
0006635562.tif 000020
2-(3-ヒドロキシ-5-tert-ブチルエチニル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、プロピンの代わりにtert-ブチルアセチレン(90.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の化合物を得た(98.0 mg, ２工程の収率: 35.5%)。m.p. 165.2-167.8℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.27 (s, 9H); EI-MS m/z: 276[M]+.
【００２９】
実施例4
0006635562.tif 000021
2-(3-ヒドロキシ-5-シクロプロピルエチニル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、プロピンの代わりにシクロプロピルアセチレン(72.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の化合物を得た(79.1 mg, ２工程の収率: 30.42%)。m.p. 154.2-155.4℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.41-1.32 (m, 1H), 0.63 -0.44 (m, 2H), 0.45 -0.25 (m, 2H); EI-MS m/z: 261[M]+.
【００３０】
実施例5
0006635562.tif 000022
2-(3-ヒドロキシ-5-フェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、プロピンの代わりにフェニルアセチレン(112.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の化合物を得た(102.2 mg, ２工程の収率: 34.4%)。m.p. 172.1-173.9℃.  1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.27 (m, 3H), 3.89 (s, 2H); EI-MS m/z: 296[M]+.
【００３１】
実施例6
0006635562.tif 000023
2-(3-ヒドロキシ-5-フェニルエチニル)ピコリンアミドメチル酢酸
2-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン)カルボキサミドメチル酢酸(288 mg, 1 mmol)及びフェニルアセチレン(110.2 mg, 1.1 mmol)を6 mLのDMFに溶解した後、6 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、40 mgのヨウ化第一銅及び40 mgのジクロロ(ビス(トリフェニルホスフィン))パラジウムを加えた。該混合物を慣用法により80℃、6時間またはマイクロ波により80℃、15分間加熱した後、該反応は実質上完了した。その後、100 mLのジクロロメタン及び60 mLの塩酸(3 mmol)を加えた。分離した後、該溶液を水(2×100 mL)及び飽和鹹水(2×100 mL)で順次に洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(140.0 mg, 収率: 45.2%)。m.p. 109.7-111.9℃.  1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.27 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.64 (s, 3H); EI-MS m/z: 310[M]+.
【００３２】
実施例7
0006635562.tif 000024
2-(3-ヒドロキシ-5-p-メチルフェニルエチニル-6-メチル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、3-ヒドロキシ-5-ブロモピコリン酸の代わりに3-ヒドロキシ-5-ブロモ-6-メチルピコリン酸(372 mg, 2 mmol)を用い、またプロピンの代わりにp-メチルフェニルアセチレン(127.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(120.3 mg, ３工程の収率: 18.5%)。m.p. 223.3-225.6℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.01-7.17 (m, 1.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.34 (t, J = 1.1 Hz, 3H); EI-MS m/z: 324[M]+.
【００３３】
実施例8
0006635562.tif 000025
2-(3-ヒドロキシ-5-p-メトキシフェニルエチニル-6-クロロ)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、3-ヒドロキシ-5-ブロモピコリン酸の代わりに3-ヒドロキシ-5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(412 mg, 2 mmol)を用い、またプロピンの代わりにp-メトキシフェニルアセチレン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(127.0 mg, ３工程の収率: 17.6%)。m.p. 232.2-234.3℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H); EI-MS m/z: 360[M]+.
【００３４】
実施例9
0006635562.tif 000026
2-(3-ヒドロキシ-5-p-シクロプロピルフェニルエチニルピリジン)カルボキサミドプロピオン酸
実施例1の方法に従ったが、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、またプロピンの代わりにp-シクロプロピルフェニルアセチレン(156.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(77 mg, ２工程の収率: 22.0%)。m.p. 202.5-204.7℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 4.31-4.40 (m, = 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), 0.82-0.90 (m, 2H);  EI-MS m/z: 350[M]+.
【００３５】
実施例10
0006635562.tif 000027
2-(3-ヒドロキシ-5-p-フルオロフェニルエチニルピリジン)カルボキサミド酪酸
実施例1の方法に従ったが、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにメチルアミノブタノエート塩酸塩を用い、またプロピンの代わりにp-フルオロフェニルアセチレン(149.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(145 mg, ２工程の収率: 40.5%)。m.p. 177.6-179.9℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.82 (m, 2H), 1.02 (t, J = 6.0 Hz, 3H).  EI-MS m/z: 342[M]+.
【００３６】
実施例11
0006635562.tif 000028
2-(3-ヒドロキシ-5-p-フルオロフェニルエチニルピリジン)カルボキサミド酪酸
実施例1の方法に従ったが、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにメチルアミノイソブタノエート塩酸塩を用い、またプロピンの代わりにp-フルオロフェニルアセチレン(149.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(115 mg, ２工程の収率: 32.12%)。m.p. 175.4-177.5℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 1.55 (s, 6H).  EI-MS m/z: 342[M]+.
【００３７】
実施例12
0006635562.tif 000029
4-(3-ヒドロキシ-5-(4-エチルフェニルアルキニル))ピリジン-4-オキソブタン酸
(1) 4-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸メチルの調製
3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン(348 mg, 2 mmol)を40 mLのジクロロメタンに溶解した後、氷浴中で塩化メチルスクシニル(400 mg, 4 mmol)及び100 mgの三塩化アルミニウムを加えた。該反応は室温下で2時間行った。反応終了後、水及び3 M塩酸を加えた。分離した後、該溶液を(2×100 mL)及び飽和鹹水(1×100 mL)で順次に洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(196.5 mg, 収率: 34.1%)。m.p. 156.6-158.2℃.  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H).  EI-MS m/z: 287[M]+.
(2) 4-(3-ヒドロキシ-5-p-エチルフェニルアルキニルピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸メチルの調製
4-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸メチル(190 mg, 0.66 mmol)及びp-エチルフェニルアセチレン(94 mg, 0.72 mmol)を6 mLのDMFに溶解した後、6 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、40 mgのヨウ化第一銅及び40 mgのジクロロ(ビス(トリフェニルホスフィン))パラジウムを加えた。該混合物を慣用法により80℃、6時間またはマイクロ波により80℃、15分間加熱した後、反応は実質上完了した。その後、100 mLのジクロロメタン及び60 mLの塩酸(3 mmol)を加えた。分離した後、該溶液を水(2×100 mL)及び飽和鹹水(2×100 mL)で順次に洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(84.5 mg, 収率: 38.1%)。m.p. 109.5-112.1℃.  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.20-7.06 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 4H), 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H).  EI-MS m/z: 337[M]+.
(3) 標記化合物 4-(3-ヒドロキシ-5-(4-エチルフェニルアルキニル))ピリジン-4-オキソブタン酸の調製
2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸メチル(70.0 mg, 0.2 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、3 mLの1 M水酸化リチウムを加えた。該混合物を30℃で3時間加熱し、反応を完了させた。その後、反応溶液中のテトラヒドロフランを加圧蒸留により除去し、そして氷浴中で3 mmolの希釈塩酸を加え、白色の固体を析出させた。該白色固体を濾過して乾燥し、白色の生成物を得た(41.0 mg, 収率: 56.9%.)。m.p. 185.7-187.8℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 2.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 4H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H).  EI-MS m/z: 358[M]+.
【００３８】
実施例13
0006635562.tif 000030
N-(6-ブロモ-5-p-メチルフェニルエチニル-3-ヒドロキシ-2-ピリジル)ホルミル-N-メチルグリシン
実施例1の方法に従ったが、グリシンメチルエステル塩酸塩、プロピン及び5-ブロモ-3-ヒドロキシピコリン酸をN-メチルグリシンメチルエステル塩酸塩(333.2 mg, 2.4 mmol)、p-メチルフェニルアセチレン(255.2 mg, 2.2 mmol)及び5,6-ジブロモ-3-ヒドロキシピコリン酸(592 mg, 2 mmol)でそれぞれ置き換えた。その結果、加水分解後に淡い黄色固体の生成物を得た(121.0 mg, ３工程の収率: 15.1%)。m.p. 227.1-229.4℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H).  EI-MS m/z: 402/404[M]+.
【００３９】
実施例14
0006635562.tif 000031
2-(3-ヒドロキシ-5-m-メチルフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにm-メチルフェニルアセチレン(127.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(106.0 mg, ３工程の収率: 34.2%)。m.p. 229.2-231.3℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.34 (d, J = 1.1 Hz, 3H).  EI-MS m/z: 310[M]+.
【００４０】
実施例15
0006635562.tif 000032
2-(3-ヒドロキシ-5-p-フルオロフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-フルオロフェニルアセチレン(132.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(112.4 mg, ３工程の収率: 36.1%)。m.p. 187.8-200.7℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 3H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 314[M]+.
【００４１】
実施例16
0006635562.tif 000033
2-(3-ヒドロキシ-5-p-メトキシフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-メトキシフェニルアセチレン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(142.4 mg, ３工程の収率: 43.5%)。m.p. 219.2-221.3℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 326[M]+.
【００４２】
実施例17
0006635562.tif 000034
2-(3-ヒドロキシ-5-m-メトキシフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにm-メトキシフェニルアセチレン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(92.4 mg, ３工程の収率: 28.3%)。m.p. 220.2-222.5℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 326[M]+.
【００４３】
実施例18
0006635562.tif 000035
2-(3-ヒドロキシ-5-(ビフェニル-4-イルエチニル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにビフェニルアセチレン(195.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(82.2 mg, ３工程の収率: 22.1%)。m.p. 242.5-244.3℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.67 - 7.53 (m, 4H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 372[M]+.
【００４４】
実施例19
0006635562.tif 000036
2-(3-ヒドロキシ-5-p-シアノフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-シアノフェニルアセチレン(139.7 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(65.7 mg, ３工程の収率: 20.4%)。m.p. 195.2-197.7℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 3H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 321[M]+.
【００４５】
実施例20
0006635562.tif 000037
2-(3-ヒドロキシ-5-o-シアノフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにo-シアノフェニルアセチレン(139.7 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(55.2 mg, ３工程の収率: 17.2%)。m.p. 182.2-184.8℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 321[M]+.
【００４６】
実施例21
0006635562.tif 000038
2-(3-ヒドロキシ-5-p-トリフルオロメチルフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-トリフルオロメチルフェニルアセチレン(187.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、象牙色の固体生成物を得た(105.2 mg, ３工程の収率: 28.8%)。m.p. 201.5-2.3.8℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 4H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 364[M]+.
【００４７】
実施例22
0006635562.tif 000039
2-(3-ヒドロキシ-5-p-アセトアミドフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-アセトアミノフェニルアセチレン(174.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(75.9 mg, ３工程の収率: 21.5%)。m.p. 251.2-253.7℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 - 7.63 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).  EI-MS m/z: 353[M]+.
【００４８】
実施例23
0006635562.tif 000040
2-(3-ヒドロキシ-5-p-ジメチルカルバモイルフェニルエチニル)ピコリンアミドアセトアミド
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-ジメチルカルバモイルフェニルアセチレン(190.3 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにグリシンアミド(110 mg, 1.5 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.9 mg, ３工程の収率: 26.2%)。m.p. 229.1-231.5℃.  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 5H), 6.49 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.03 (s, 6H).  EI-MS m/z: 366[M]+.
【００４９】
実施例24
0006635562.tif 000041
2-(3-ヒドロキシ-5-p-ペンタンアミノフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸シクロプロピルメチル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりにp-ペンタンアミドフェニルアセチレン(205.7 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにシクロプロピルメチルグリシネートを用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(75.4 mg, ３工程の収率: 12.3%)。m.p. 178.5-180.2℃.  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.65 (m, 6H), 4.00 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.17 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.61 - 0.48 (m, 2H), 0.29-0.23 (m, 2H).  EI-MS m/z: 449[M]+.
【００５０】
実施例25
0006635562.tif 000042
2-(3-ヒドロキシ-5-p-ブチルカルバモイルフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸イソプロピル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりにp-ブチルカルバモイルフェニルアセチレン(205.7 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにイソプロピルグリシネートを用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(81.4 mg, ３工程の収率: 18.6%)。m.p. 187.2-189.5℃.  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 3H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.02-4.93( m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59-1.56 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.9 Hz, 3H).  EI-MS m/z: 437[M]+.
【００５１】
実施例26
0006635562.tif 000043
N-エチル-(2-(3-ヒドロキシ-5-p-シクロプロピルカルボキサミドフェニルエチニル)ピコリンアミド)アセトアミド
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりにp-シクロプロピルカルボキサミドフェニルアセチレン(203.5 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにN-エチルグリシンアミドを用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(71.4 mg, ３工程の収率: 18.3%)。m.p. 195.2-197.7℃.  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 - 7.64 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.21 (q, J = 6.3 Hz, 2H),1.73-1.64 (m, 1H), 1.22 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.11 - 0.90 (m, 4H).  EI-MS m/z: 406[M]+.
【００５２】
実施例27
0006635562.tif 000044
N-メチル-(2-(3-ヒドロキシ-5-(3-フェノキシプロピン)-1-イル)ピコリンアミド)アセトアミド
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりに3-フェノキシプロピン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにN-メチルグリシンアミドを用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(91.2 mg, ３工程の収率: 26.9%)。m.p. 192.2-194.4℃.  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.82 (s, 3H).  EI-MS m/z: 339[M]+.
【００５３】
実施例28
0006635562.tif 000045
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-クロロフェノキシプロピン)-1-イル)ピコリンアミドアセトアミド
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-クロロフェノキシ)プロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにグリシンアミドを用いた。その結果、褐色の生成物を得た(54.0 mg, ３工程の収率: 15.1%)。m.p. 152.2-154.6℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).  EI-MS m/z: 359[M]+.
【００５４】
実施例29
0006635562.tif 000046
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-エチルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸メチル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-エチルフェノキシ)プロピン(160.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(105.0 mg, 収率: 28.5%)。m.p. 112.2-114.3℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, J = 6.6, 1.1 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H).  EI-MS m/z: 368[M]+.
【００５５】
実施例30
0006635562.tif 000047
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-シアノフェノキシプロピン)-1-イル))ピコリンアミド酢酸イソプロピル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-シアノフェノキシ)プロピン(172.7 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにイソプロピルグリシネートを用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(126.0 mg, 収率: 32.1%)。m.p. 120.2-123.1℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 4.91-4.87 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H).  EI-MS m/z: 393[M]+.
【００５６】
実施例31
0006635562.tif 000048
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-フルオロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸シクロプロピル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-フルオロフェノキシ)プロピン(165.0 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにグリシンシクロプロピルエステルを用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(117.0 mg, 収率: 30.4%)。m.p. 107.2-109.9℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.33 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 0.47-0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.18 (m, 2H).  EI-MS m/z: 384[M]+.
【００５７】
実施例32
0006635562.tif 000049
N,N'-ジメチル-(2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-クロロフェノキシプロピン)-1-イル))ピコリンアミド)アセトアミド
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-クロロフェノキシ)プロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにN,N'-ジメチルグリシンアミドを用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(97.0 mg, 収率: 24.2%)。m.p. 177.2-179.9℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.87 (s, 6H).  EI-MS m/z: 387[M]+.
【００５８】
実施例33
0006635562.tif 000050
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-フェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-フェノキシプロピン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(77.1 mg, ２工程の収率: 23.6%)。m.p. 112.2-114.6℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 326[M]+.
【００５９】
実施例34
0006635562.tif 000051
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-トリルオキシプロピン)-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-メチルフェノキシ)プロピン(160.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(89.2 mg, ２工程の収率: 24.7%)。m.p. 162.2-164.3℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H).  EI-MS m/z: 340[M]+.
【００６０】
実施例35
0006635562.tif 000052
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-o-メチルフェノキシプロピン-1-イル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(o-メチルフェノキシ)プロピン(160.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(99.4 mg, ２工程の収率: 29.1%)。m.p. 154.3-156.7℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.22 (d, J = 1.0 Hz, 3H).  EI-MS m/z: 340[M]+.
【００６１】
実施例36
0006635562.tif 000053
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-エチルフェノキシプロピン-1-イル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-エチルフェノキシ)プロピン(176.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(110.3 mg, ２工程の収率: 31.1%)。m.p. 172.4-174.7℃.  1H NMR  (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.73-2.69 (m, J = 6.6, 1.1 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H).  EI-MS m/z: 354[M]+.
【００６２】
実施例37
0006635562.tif 000054
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-tert-ブチルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-tert-ブチルフェノキシ)プロピン(206.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(110.3 mg, ２工程の収率: 31.1%)。m.p. 180.1-182.5℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.28 (s, 9H).  EI-MS m/z: 382[M]+.
【００６３】
実施例38
0006635562.tif 000055
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(2,3-ジメチルフェニル)オキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(2,3-ジメチルフェニル)オキシプロピン(176.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(60.3 mg, ２工程の収率: 16.9%)。m.p. 182.2-184.3℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 6H).  EI-MS m/z: 354[M]+.
【００６４】
実施例39
0006635562.tif 000056
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-メトキシフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-メトキシフェノキシプロピン(180.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(80.1 mg, ２工程の収率: 22.4%)。m.p. 223.3-225.6℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 4H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 356[M]+.
【００６５】
実施例40
0006635562.tif 000057
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-tert-ブチルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-tert-ブトキシフェノキシプロピン(224.4 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(85.5 mg, ２工程の収率: 21.5%)。m.p. 237.2-239.4℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69-6.67 (m, J = 5.7, 1.9 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).  EI-MS m/z: 398[M]+.
【００６６】
実施例41
0006635562.tif 000058
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-シクロプロポキシフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-シクロプロポキシフェノキシプロピン(206.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.0 mg, ２工程の収率: 24.9%)。m.p. 212.3-214.7℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69-6.67 (m, 2H), 6.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 0.74 - 0.57 (m, 2H), 0.52 - 0.32 (m, 2H).  EI-MS m/z: 382[M]+.
【００６７】
実施例42
0006635562.tif 000059
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-トリフルオロメチルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-トリフルオロメチルフェノキシプロピン(220.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(79.0 mg, ２工程の収率: 20.3%)。m.p. 197.2-199.5℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 394 [M]+.
【００６８】
実施例43
0006635562.tif 000060
2-(3-ヒドロキシ-5-3-(5-フルオロメチルフラン-2-イルオキシ)-1-プロピニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(5-フルオロメチルフラン-2-イルオキシ)プロピン(180.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.0 mg, ２工程の収率: 26.5%)。m.p. 187.2-189.3℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 5.43 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 348 [M]+.
【００６９】
実施例44
0006635562.tif 000061
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-クロロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-クロロフェノキシプロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.0 mg, ２工程の収率: 26.5%)。m.p. 132.7-134.7℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.84 - 6.73 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.88 (s, 2H).  EI-MS m/z: 360 [M]+.
【００７０】
実施例45
0006635562.tif 000062
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-o-クロロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-o-クロロフェノキシプロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(84.0 mg, ２工程の収率: 23.6%)。m.p. 127.1-129.4℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 360 [M]+.
【００７１】
実施例46
0006635562.tif 000063
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-クロロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-クロロフェノキシプロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(74.0 mg, ２工程の収率: 20.5%)。m.p. 110.2-112.6℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 360 [M]+.
【００７２】
実施例47
0006635562.tif 000064
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-フルオロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-フルオロフェノキシプロピン(165.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(88.0 mg, ２工程の収率: 25.5%)。m.p. 171.2-173.7℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 344 [M]+.
【００７３】
実施例48
0006635562.tif 000065
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-ブロモフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-ブロモフェノキシプロピン(165.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(88.0 mg, ２工程の収率: 25.5%)。m.p. 132.1-134.5℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 404 [M]+.
【００７４】
実施例49
0006635562.tif 000066
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-シアノフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-シアノフェノキシプロピン(127.7 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(68.0 mg, ２工程の収率: 19.4%)。m.p. 181.2-183.4℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 351 [M]+.
【００７５】
実施例50
0006635562.tif 000067
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-アセトアミドフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-アセトアミドフェノキシプロピン(207.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、黄色固体の生成物を得た(77.0 mg, ２工程の収率: 20.1%)。m.p. 117.1-119.3℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).  EI-MS m/z: 383 [M]+.
【００７６】
実施例51
0006635562.tif 000068
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-tert-ブチルカルバモイルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-tert-ブチルカルバモイルフェノキシ)プロピン(254.1 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(77.0 mg, ２工程の収率: 20.1%)。m.p. 141.2-143.5℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).  EI-MS m/z: 425 [M]+.
【００７７】
実施例52
0006635562.tif 000069
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-カルバモイルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-カルバモイルフェノキシプロピン(190.3 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(76.0 mg, ２工程の収率: 20.6%)。m.p. 122.1-124.7℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 369 [M]+.
【００７８】
実施例53
0006635562.tif 000070
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(N-メチル-N-tert-ブチルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピン-1-イル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((N-メチル-N-tert-ブチルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピン(269.5 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(106.0 mg, ２工程の収率: 24.1%)。m.p. 137.1-139.3℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).  EI-MS m/z: 440 [M]+.
【００７９】
実施例54
0006635562.tif 000071
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ))プロピン(251.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(56.0 mg, ２工程の収率: 13.2%)。m.p. 154.1-156.8℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H).  EI-MS m/z: 423 [M]+.
【００８０】
実施例55
0006635562.tif 000072
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-((4-(アジリジニル-1-カルボニル))フェノキシプロピン-1-イル)-6-クロロ)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、2-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン-2-カルボン酸の代わりに3-ヒドロキシ-5-ブロモ-6-クロロピリジン-2-カルボン酸を用い、またプロピンの代わりに3-((4-(アジリジニル-1-カルボニル))フェノキシ)プロピン(251.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(76.0 mg, ３工程の収率: 17.7%)。m.p. 147.2-149.2℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.61 (s, 4H).  EI-MS m/z: 429 [M]+.
【００８１】
実施例56
0006635562.tif 000073
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)フェノキシ)プロピン-1-イル)-フェノキシ-1-プロピニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)フェノキシ))プロピン(299.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(86.0 mg, ２工程の収率: 18.4%)。m.p. 168.9-172.1℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.60-3.27 (m, 4H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.73-1.65 (m,2H).  EI-MS m/z: 466 [M]+.
【００８２】
実施例57
0006635562.tif 000074
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-フェニルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-フェニルフェノキシプロピン(228.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.0 mg, ２工程の収率: 23.6%)。m.p. 201.5-203.7℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.55 - 7.38 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 402 [M]+.
【００８３】
実施例58
0006635562.tif 000075
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(ナフタレン-2-オキシ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(ナフタレン-2-オキシ)プロピン(200.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(45.0 mg, ２工程の収率: 11.9%)。m.p. 211.5-213.7℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (dt, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.89 (s, 2H).  EI-MS m/z: 376 [M]+.
【００８４】
実施例59
0006635562.tif 000076
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(キノリン-5-オキシ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(キノリン-5-オキシ)プロピン(201.3 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(65.0 mg, ２工程の収率: 17.2%)。m.p. 223.1-225.6℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.71 (m, 2H), 8.44 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 377 [M]+.
【００８５】
実施例60
0006635562.tif 000077
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(ベンゾフラン-7-オキシ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(ベンゾフラン-7-オキシ)プロピン(201.3 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(75.0 mg, ２工程の収率: 20.4%)。m.p. 196.1-198.7℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 366 [M]+.
【００８６】
実施例61
0006635562.tif 000078
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(2,3-ジクロロフェニル)オキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(2,3-ジクロロフェニル)オキシプロピン(218.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(62.0 mg, ２工程の収率: 15.7%)。m.p. 152.2-154.6℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 394 [M]+.
【００８７】
実施例62
0006635562.tif 000079
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(3,4-ジクロロフェニル)オキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(3,5-ジクロロフェニル)オキシプロピン(218.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(74.0 mg, ２工程の収率: 18.7%)。m.p. 157.5-159.4℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 394 [M]+.
【００８８】
実施例63
0006635562.tif 000080
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-シクロプロピルフェノキシプロピン-1-yl)-6-メチル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、3-ヒドロキシ-5-ブロモピコリン酸の代わりに3-ヒドロキシ-5-ブロモ-6-メチルピコリン酸(372 mg, 2 mmol)を用い、またプロピンの代わりに3-p-シクロプロピルフェノキシプロピン(189.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(82 mg, 収率: 21.5%)。m.p. 177.5-179.4℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.18 - 1.03 (m, 2H), 0.90 - 0.72 (m, 2H).  EI-MS m/z: 380 [M]+.
【００８９】
実施例64
0006635562.tif 000081
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-アニリノプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-アニリノプロピン(144.1 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(64.0 mg, ２工程の収率: 20.0%)。m.p. 131.1-133.5℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 325 [M]+.
【００９０】
実施例65
0006635562.tif 000082
2-(3-ヒドロキシ-5-((3-p-クロロアニリノプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-クロロアニリノプロピン(181.1 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(78.0 mg, ２工程の収率: 21.7%)。m.p. 137.2-139.3℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.56 - 6.45 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 359 [M]+.
【００９１】
実施例66
0006635562.tif 000083
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-エチルアニリノプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-エチルアニリノプロピン(174.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(68.0 mg, ２工程の収率: 19.2%)。m.p. 145.1-147.3℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.63 - 6.53 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.64-2.5 (m, 2H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H).  EI-MS m/z: 353 [M]+.
【００９２】
実施例67
0006635562.tif 000084
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-((N-メチル-N-p-イミダゾール-2-イルフェニル)アミノ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((N-メチル-N-p-イミダゾール-2-イルフェニル)アミノ)プロピン(131.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(68.0 mg, ２工程の収率: 16.7%)。m.p. 199.1-201.7℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.97 (s, 3H).  EI-MS m/z: 405 [M]+.
【００９３】
実施例68
0006635562.tif 000085
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-((N-フェニル-N-3,4-ジフルオロフェニル)アミノ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((N-フェニル-N-3,4-ジフルオロフェニル)アミノ)プロピン(267.3 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(72.0 mg, ２工程の収率: 16.4%)。m.p. 205.2-207.3℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 4H), 7.11 - 6.96 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).  EI-MS m/z: 437 [M]+.
【００９４】
実施例69
0006635562.tif 000086
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-((N-tert-ブチル-N-3-メチル-4-エトキシフェニル)アミノ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((N-tert-ブチル-N-3-メチル-4-エトキシフェニル)アミノ)プロピン(269.5 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(82.0 mg, ２工程の収率: 18.6%)。m.p. 210.2-212.6℃.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.58 - 6.48 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.07 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.23 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 1.22 (s, 10H).  EI-MS m/z: 439 [M]+.
【図１】
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【図２】
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