(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006667507.tif 000244
（式中、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｚは、
【化２】
0006667507.tif 000245
であり、
ここで、
ＲＮａおよびＲＮｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）Ｎ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ２−６アルキレン）Ｎ−Ｃ１−６アルキルまたはカルバモイル−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
ＲＮａおよびＲＮｂは、それらに結合している原子とともに５員環、６員環または７員環部分を形成しており、
ここで、
５員環、６員環または７員環部分は、１つのＲＮｇで置換されており、該ＲＮｇは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびアミノから選択され、
５員環、６員環または７員環部分は、ＲＮｂに結合しているＮ原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、
５員環、６員環または７員環部分は０、１、２または３個の二重結合を含み、
ＲＮｃは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され、
ＲＮｄは、エトキシであり、
ＲＮｅは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択され、
ＲＮｆは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される。）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩。
【請求項２】
Ｚは、
【化３】
0006667507.tif 000246
であり、
ここで、
ＲＮａおよびＲＮｂは、それらに結合している原子とともに５員環、６員環または７員環部分を形成しており、
ここで、
５員環、６員環または７員環部分は、１つのＲＮｇで置換されており、該ＲＮｇは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびアミノから選択され、
５員環、６員環または７員環部分は、ＲＮｂに結合しているＮ原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、
５員環、６員環または７員環部分は、０、１、２または３個の二重結合を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩。
【請求項３】
Ｚは、以下：
【化４】
0006667507.tif 000247
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩。
【請求項４】
ＲＮｃが水素およびメチルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩。
【請求項５】
ＲＮｅが水素、塩素およびフッ素から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩。
【請求項６】
ＲＮｆが水素、塩素およびフッ素から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩。
【請求項７】
Ｚは、
【化５】
0006667507.tif 000248
であり、
ここで、
ＲＮａおよびＲＮｂは、それらに結合している原子とともに５員環、６員環または７員環部分を形成し、
ここで、
５員環、６員環または７員環部分は、１つのＲＮｇで置換されており、該ＲＮｇは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびアミノから選択され、
５員環、６員環または７員環部分は、ＲＮｂに結合しているＮ原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、
５員環、６員環または７員環部分は０、１、２または３個の二重結合を含み、
ＲＮｄは、エトキシであり、
ＲＮｃ、ＲＮｇ、ＲＮｅおよびＲＮｆのうち少なくとも１つは水素ではない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩。
【請求項８】
Ｚは、
【化６】
0006667507.tif 000249
であり、
ここで、
ＲＮａおよびＲＮｂは、それらに結合している原子とともに５員環、６員環または７員環部分を形成しており、
ここで、
５員環、６員環または７員環部分は、１つのＲＮｇで置換されており、該ＲＮｇは水素およびメチルから選択され、
５員環、６員環または７員環部分は、ＲＮｂに結合しているＮ原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、
５員環、６員環または７員環部分は０、１、２または３個の二重結合を含み、
ＲＮｄは、エトキシであり、
ＲＮｃ、ＲＮｇ、ＲＮｅおよびＲＮｆのうち少なくとも１つは水素ではない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩。
【請求項９】
Ｚは、
【化７】
0006667507.tif 000250
であり、
ここで、
ＲＮａおよびＲＮｂは、それらに結合している原子とともに５員環、６員環または７員環部分を形成しており、
ここで、
５員環、６員環または７員環部分は、１つのＲＮｇで置換されており、該ＲＮｇは水素およびメチルから選択され、
５員環、６員環または７員環部分は、ＲＮｂに結合しているＮ原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、
５員環、６員環または７員環部分は、０、１、２または３個の二重結合を含み、
ＲＮｄは、エトキシであり、
ＲＮｃは、メチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｚが、以下：
【化８】
0006667507.tif 000251
から選択される、請求項８または９に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩。
【請求項１１】
化合物が、以下：
【表１】
0006667507.tif 000252
【表２】
0006667507.tif 000253
【表３】
0006667507.tif 000254
【表４】
0006667507.tif 000255
から選択される、化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
第Ｘａ因子の陽性効果を阻害する、疾患の予防および／または治療用医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、もしくはそれらの医薬として許容され得る塩、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
前記疾患は、血栓塞栓症および播種性血管内凝固から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患は、心筋梗塞、狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、一過性の部分発作、末梢動脈の閉塞性疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
【化９】
0006667507.tif 000256
式（ＩＩ）の化合物をアンモニア処理して、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩の製造方法。
【請求項１７】
出血リスクが低い場合に第Ｘａ因子の陽性効果を阻害する、疾患の予防および／または治療用医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、もしくはそれらの医薬として許容され得る塩、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
前記疾患は、血栓塞栓症および播種性血管内凝固から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患は、心筋梗塞、狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、一過性の部分発作、末梢動脈の閉塞性疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症から選択される、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬分野に属し、新規種類のピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物、それらの製造工程およびそれらの医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血栓疾患は、血栓および塞栓によって生じる。ある特定の病態下で、血管の血液成分から血餅が形成される場合がある。血餅はその形成部位から遊離し、血流とともに流れていく過程で静脈または血液を供給する動脈を部分的にまたは完全に閉塞させ、例えば血管虚血または全身性虚血、無酸素症および壊死等の一連の病的過程を引き起こす。心筋梗塞、脳血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症および末梢動脈の血栓塞栓症を含む、通常の血栓疾患血栓症は、人々の生命および生活の質に重大な悪影響を及ぼす。冠動脈性心疾患は重要な血栓疾患の一種で、心筋梗塞および狭心症を含む。中国では、毎年約８０万〜１５０万人の患者が新たに冠動脈性心疾患に罹患している。冠動脈性心疾患は主要な死因の第４位にランクされ、対する脳血管疾患は第２位にランクしている。加えて、深部静脈血栓症の発生率については具体的な統計がないものの、予備評価によると、中国の深部静脈血栓症患者の数は１００万人に達する可能性がある。さらに、国民の生活の質の改善、国の平均余命の大幅な向上および高齢者の増加に伴って、深部静脈血栓症の発生率は徐々に増加し、通常疾患になることが見込まれる。
【０００３】
血栓症は、２つの系、すなわち、凝固因子および血小板の活性化によって生じる。凝固因子は、血液凝固に関与する一連のタンパク質成分である。血管出血の際、または一部の病態下では、これらのタンパク質が活性化されて血小板とともに付着し、血餅を形成する。身体には、２つの凝固系、すなわち内因系および外因系が存在する。内因系とは、血液が異常な表面と接触し、第ＸＩＩ凝固因子を活性化することを指す。外因系は、組織損傷によって、第ＩＩＩ凝固因子が放出され、それにより第ＶＩＩ凝固因子が活性化されることを指す。両方とも一連の連鎖反応を誘発し、第Ｘ凝固因子に集約され、最終的にプロトロンビンの活性化およびフィブリンの形成に至り得る。
【０００４】
近年、ヘパリン、アスピリンおよびワルファリンによる抗血栓療法が、臨床で広く使用されている。中でも、ワルファリンは、第ＶＩＩ凝固因子、第ＩＸ凝固因子、第Ｘ凝固因子およびプロトロンビンの翻訳後成熟を阻害して、静脈および動脈両方の血栓症において有効性を実証した。しかしながら、狭い治療指数、遅発性の治療効果、食事および医薬との多様な相互作用ならびにモニタリングおよび用量調整の必要性により、その使用が制限される。ヘパリンも抗血栓療法の主要な医薬である。しかし、一般的なヘパリンは経口吸収できず、また注射には不便である。したがって、より有効な経口抗血栓薬は、中国市場で大きな需要を有するはずである。
【０００５】
第Ｘ凝固因子は、抗血栓症治療の標的に適している。まず、第Ｘ凝固因子は、凝固のカスケード増幅において、トロンビンの上流にある。１つの第Ｘ凝固因子分子は、数百のトロンビン分子を活性化することができる。したがって、理論的に言えば、第Ｘ凝固因子を阻害することは、トロンビンを阻害するよりも効果的であり得る。次に、第Ｘ凝固因子の阻害は、活性化したトロンビンに影響を及ぼさない。第Ｘ凝固因子の可逆的阻害剤はトロンビンの生成を完全には阻害せず、一方で少量のトロンビンが止血過程を助ける血小板を活性化することができる。よって、第Ｘ凝固因子の阻害は、トロンビンよりも、出血に関して比較的軽度の有害反応を有し得る。このことは、動物モデルで確認された。第三に、間接的な第Ｘ凝固因子阻害剤フォンダパリヌクスが臨床的に成功し、凝固因子の阻害が実際に抗血栓症の有効な手段であることが実証されている。
【０００６】
プロトロンビンのトロンビンへの変換過程において、第Ｘａ因子は、凝固カスケード内で最も重要な薬物標的である。第Ｘａ因子阻害剤は第Ｘａ因子の活性部位に密着でき、その結果、遊離したまたはフィブリンと結合した第Ｘａ因子を不活化して、抗凝血剤効果をもつ。低分子量を有するヘパリンと比較して、第Ｘａ因子阻害剤は、静脈血栓の発生を有意に減少させることができ、出血の発生率を増加させない。ワルファリンと比較して、第Ｘａ因子阻害剤は、用量調整および日常的な監視を必要としない利便性があり、食品および医薬との相互作用がほとんどないため、他のものとの同時投与が可能である。
【０００７】
現時点で、特許文献１〜４などを含む、第Ｘａ因子阻害剤に関する一連の特許出願が開示されている。加えて、Ｂａｙｅｒのリバーロキサバン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ（ＢＭＳ）のアピキサバンなどを含む、いくつかの第Ｘ凝固因子阻害剤が海外市場で販売されている。アピキサバンは、ＢＭＳとファイザーにより共同開発されている。これは、リバーロキサバンに続く、もう１一つの直接経口型第Ｘａ因子阻害剤で、成人の待機的股関節全置換術または膝関節全置換術での静脈血栓防止に有用であり、２０１１年７月に欧州連合で承認された。
【０００８】
第Ｘａ因子阻害剤の出血傾向は、従来の抗凝固剤のそれより低いものの、依然として出血は主たる臨床副作用である。したがって、出血のリスクを低下させ、治療可能域を改善することが、当分野での研究焦点である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００１／０４７９１９号
【特許文献２】国際公開第２００８／００６４７９号
【特許文献３】国際公開第２００７／１３７８０１号
【特許文献４】国際公開第２００６／０４７５２８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
抗血栓症効果を有する一連の第Ｘａ因子阻害剤が開示されているものの、より良好な有効性を有し、出血リスクを低下させる新薬の開発は未だ急務である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、良好な抗血栓症効果および低い出血リスクを有する新規化合物を提供する。
【００１２】
具体的には、本化合物は、以下の技術的解決手段１〜１３の化合物である。
【００１３】
技術的解決手段１．
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩
【化１】
0006667507.tif 000002
（式中、
Ｘは、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｚは、
【化２】
0006667507.tif 000003
から選択され、
ＲＮａおよびＲＮｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）Ｎ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ２−６アルキレン）Ｎ−Ｃ１−６アルキルまたはカルバモイル−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
ＲＮａおよびＲＮｂは、それらに結合している原子とともに５員環、６員環または７員環部分を形成しており、
ここで、
５員環、６員環または７員環部分は、１つのＲＮｇで置換されており、該ＲＮｇは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびアミノから選択され、
５員環、６員環または７員環部分は、ＲＮｂに結合しているＮ原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、
５員環、６員環または７員環部分は、０、１、２または３個の二重結合を含み、
ＲＮｃは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され、
ＲＮｄは、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択され、
ＲＮｅは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択され、
ＲＮｆは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから選択される。）
（ただし、式（Ｉ）の化合物は請求項１から除外されている化合物を含まない。）
【００１４】
技術的解決手段２．
ＸがＣＨである、上述の解決策のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００１５】
技術的解決手段３．
Ｚは、
【化３】
0006667507.tif 000004
から選択され、
ＲＮａおよびＲＮｂは、それに結合される原子とともに５員環、６員環または７員環部分を形成しており、
ここで、
５員環、６員環または７員環部分は、１つのＲＮｇで置換されており、該ＲＮｇは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびアミノから選択され、
５員環、６員環または７員環部分は、ＲＮｂに結合しているＮ原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、
５員環、６員環または７員環部分は、０、１、２または３個の二重結合を含む、上述の解決策のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００１６】
技術的解決手段４.
上述の解決策のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｚが、以下から選択される
【化４】
0006667507.tif 000005
【００１７】
技術的解決手段５．
ＲＮｃが水素およびメチルから選択される、上述の解決策のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００１８】
技術的解決手段６．
ＲＮｄは、Ｃ１−３アルコキシから選択される、上述の解決策のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００１９】
技術的解決手段７．
ＲＮｅは、水素、塩素およびフッ素から選択される、上述の解決策のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００２０】
技術的解決手段８．
ＲＮｆは、水素、塩素およびフッ素から選択される、上述の解決策のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００２１】
技術的解決手段９．
Ｚは、
【化５】
0006667507.tif 000006
から選択され、
ＲＮａおよびＲＮｂは、それに結合される原子とともに５員環、６員環または７員環部分を形成しており、
ここで、
５員環、６員環または７員環部分は、１つのＲＮｇで置換されており、該ＲＮｇは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびアミノから選択され、
５員環、６員環または７員環部分は、ＲＮｂに結合しているＮ原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、
５員環、６員環または７員環部分は０、１、２または３個の二重結合を含み、
ＲＮｄは、Ｃ１−６アルコキシから選択され、
ＲＮｃ、ＲＮｇ、ＲＮｅおよびＲＮｆのうち少なくとも１つは水素ではない、上述の解決策のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００２２】
技術的解決手段１０．
Ｘは、ＣＨであり、
Ｚは、
【化６】
0006667507.tif 000007
から選択され、
ＲＮａおよびＲＮｂは、それに結合される原子とともに５員環、６員環または７員環部分を形成しており、
ここで、
５員環、６員環または７員環部分は、１つのＲＮｇで置換されており、該ＲＮｇは水素およびメチルから選択され、
５員環、６員環または７員環部分は、ＲＮｂに結合しているＮ原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、
５員環、６員環または７員環部分は０、１、２または３個の二重結合を含み、
ＲＮｄは、エトキシから選択され、
ＲＮｃ、ＲＮｇ、ＲＮｅおよびＲＮｆのうち少なくとも１つは水素ではない、上述の解決策のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００２３】
技術的解決手段１１．
Ｘは、ＣＨであり、
Ｚは、
【化７】
0006667507.tif 000008
から選択され、
ＲＮａおよびＲＮｂは、それに結合される原子とともに５員環、６員環または７員環部分を形成しており、
ここで、
５員環、６員環または７員環部分は、１つのＲＮｇで置換されており、該ＲＮｇは水素およびメチルから選択され、
５員環、６員環または７員環部分は、ＲＮｂに結合しているＮ原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、
５員環、６員環または７員環部分は０、１、２または３個の二重結合を含み、
ＲＮｄは、エトキシから選択され、
ＲＮｃは、メチルである、上述の解決策のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００２４】
技術的解決手段１２．
Ｚは、以下：
【化８】
0006667507.tif 000009
から選択される、技術的解決手段１０または１１による化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００２５】
技術的解決手段１３．
以下の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩
【００２６】
【化９】
0006667507.tif 000010
【化１０】
0006667507.tif 000011
【化１１】
0006667507.tif 000012
【化１２】
0006667507.tif 000013
【化１３】
0006667507.tif 000014
【化１４】
0006667507.tif 000015
【００２７】
本発明はまた、技術的解決手段１〜１３のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する、良好な抗血栓症効果および低い出血リスクを有する新規医薬組成物も提供する。
【００２８】
本発明はまた、第Ｘａ因子の陽性効果を阻害する、疾患の予防および／または治療用医薬の製造における、技術的解決手段１〜１３のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、もしくはそれらの薬学的に許容される塩または上記技術的解決手段による医薬組成物の使用を提供し、ここで、記載の疾患は、例えば、血栓塞栓症および播種性血管内凝固症候群から選択され、例えば、記載の疾患は、心筋梗塞、狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、一過性の部分発作、末梢動脈の閉塞性疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症から選択される。
【００２９】
本発明はまた、技術的解決手段１による式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、前記方法は、式（ＩＩ）の化合物をアンモニア処理して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【００３０】
【化１５】
0006667507.tif 000016
【００３１】
本発明はまた、出血リスクが低い（例えば、アピキサバンよりも出血リスクが低い）場合に第Ｘａ因子の陽性効果を阻害する、疾患の予防および／または治療用医薬の製造における、技術的解決手段１〜１３のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、または上述の技術的解決手段による医薬組成物の使用を提供し、ここで、記載の疾患は、例えば、血栓塞栓症および播種性血管内凝固症候群から選択され、例えば、記載の疾患は、心筋梗塞、狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、一過性の部分発作、末梢動脈の閉塞性疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
幾何異性体が、本化合物中に存在してもよい。本発明の化合物は、ＥまたはＺ配置の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む場合があり、ここではカーンインゴルドプレローグ順位則に定めるように、用語「Ｅ」は、高次置換基が炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に位置する状態を表し、用語「Ｚ」は、高次置換基が炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に位置する状態を表す。本発明の化合物は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の混合物として存在してもよい。シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル周りの置換基は、シス配置またはトランス配置として指定される。
【００３３】
本発明の化合物は、ＲまたはＳ配置の非対称に置換された炭素原子を含んでもよく、この場合の用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−１０で定義された通りである。等量のＲおよびＳ配置を有する非対称に置換された炭素原子を有する化合物は、その炭素原子においてラセミ体である。一方の配置が他方に対して過剰である原子は、より多くの量、好ましくは約８５％〜９０％過剰、より好ましくは約９５％〜９９％過剰、さらにより好ましくは約９９％より多く過剰に存在する配置が割り当てられる。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対および絶対立体異性体、ならびに相対および絶対立体異性体の混合物を含む。
【００３４】
ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨまたはＳＨ部分を含有する本発明の化合物は、これに結合したプロドラッグ形成性部分を有し得る。プロドラッグ形成性部分は、代謝過程によって除去され、ｉｎ  ｖｉｖｏで遊離するヒドロキシル、アミノまたはカルボン酸を有する化合物を放出する。プロドラッグは、溶解度や疎水性、胃腸管での吸収性、生物学的利用能、組織浸透性、ならびにクリアランス速度などの化合物の薬物動態特性の調整に有用である。
【００３５】
プロドラッグは、一部の同定された望ましくない物理的または生物学的特性を改善するために設計された活性薬の誘導体である。物理的特性は通常、溶解性（過度もしくは不十分な脂溶性もしくは水溶性）または安定性と関連するが、問題のある生物学的特性には、それ自体が物理化学的特性に関連し得る過度に急速な代謝または不十分な生物学的利用能が含まれる。
【００３６】
プロドラッグは通常、ａ）活性薬のエステル、ヘミエステル、炭酸エステル、硝酸エステル、アミド、ヒドロキサム酸、カルバメート、イミン、マンニッヒ塩基、リン酸塩、リン酸エステルおよびエナミンの形成、ｂ）アゾ、グリコシド、ペプチドおよびエーテル官能基を用いた薬物の官能化、ｃ）薬物のアミナール、ヘミアミナール、ポリマー、塩、複合体、ホスホラミド、アセタール、ヘミアセタールおよびケタール形態の使用によって製造される。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ａｎｄｒｅｊｕｓ  Ｋｏｒｏｌｋｏｖａｓ’ｓ，‘‘Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８８），ｐｐ．９７−１１８を参照されたい。エステルは、当業者に既知の一般的方法によってヒドロキシル基またはカルボキシル基いずれかを含有する基質から製造することができる。これらの化合物の典型的な反応は、そのヘテロ原子の１つを別の原子に置き換える置換である。アミドは、同様の方法でアミノ基またはカルボキシ基いずれかを含有する基質から製造することができる。エステルは、アミンまたはアンモニアと反応してアミドを形成することもできる。アミドを製造するための別の方法は、カルボン酸およびアミンをともに加熱することである。
【００３７】
本発明の化合物は、自然界で最も豊富に見出される原子質量または質量数とは相違する原子質量または質量数を有する１個以上の原子を含有する同位体標識形態または同位体富化形態で存在し得る。同位体は、放射性または非放射性同位体であり得る。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素などの原子の同位体として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。上記と他の原子のうち少なくとも一方のその他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３８】
本明細書で、用語「互変異性体」は、ある形態と別の形態との間で、プロトンの移動および結合電子のシフトによって急速に互いが変換される化学的平衡状態を意味する。形態の一種は優位性、例えばケト−エノール互換異性である。
【００３９】
本明細書で、用語「光学異性体」は、同一の分子構造、類似の物理的および化学的特性、異なった光学活性を有する物質を意味する。
【００４０】
本明細書で、用語「塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、メシレート、ｐ−トルエンスルホネート、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などから選択される。
【００４１】
本明細書で、用語「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含んでいる直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、第三級ブチルなどを意味する。
【００４２】
本明細書で、用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含み、および少なくとも１つの二重結合を含んでいる直鎖または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチレニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で、用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を含み、および少なくとも１つの三重結合を含んでいる直鎖または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で、用語「ハロゲン」は一般に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４５】
本明細書で、用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、Ｃ１−６アルキルが上記に定義されるとおりである「Ｃ１−６アルキル−Ｏ−」を意味する。
【００４６】
本明細書で、用語「カルバモイル」は、「ＮＨ２−ＣＯ−」を意味する。
【００４７】
本明細書で、用語「Ｃ２−６アルキレン」は、２つの水素原子が除去されたＣ２−６アルカンに由来する２価の基を意味する。Ｃ２−６アルキレンとしては、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で、用語「Ｃ０−６アルキル」は、化学結合およびＣ１−６アルキルの集合を意味する。
【００４９】
本明細書で、用語「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル」は、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ０−６アルキルを意味する。Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０アルキルは、Ｃ１−６アルコキシを意味する。
【００５０】
本明細書で、用語「（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）Ｎ−Ｃ１−６アルキル」は、アミノ基で置換されたＣ１−６アルキルを意味し、前記アミノ基は、２つのＣ０−６アルキル基でさらに置換されており、互いに独立しており、前記Ｃ０アルキル置換は置換されていないことを意味する。
【００５１】
本明細書で、用語「（Ｃ２−６アルキレン）Ｎ−Ｃ１−６アルキル」は、アミノ基で置換されたＣ１−６アルキルを意味し、前記アミノ基のＮ原子は、前記Ｃ２−６アルキレンと結合して飽和環を形成することを意味する。
【００５２】
本明細書で、用語「カルバモイル−Ｃ１−６アルキル」は、カルバモイルで置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【００５３】
本明細書で、用語「５員環、６員環または７員環部分」は、５〜７個の環員原子を含んでいる環を意味し、前記環は環員として１つの窒素原子を少なくとも含み、さらに前記５員環、６員環または７員環部分は、前記窒素原子以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子をさらに含み得、前記５員環、６員環または７員環部分は、０、１、２または３個の二重結合を含み、前記５員環、６員環または７員環部分は、オキソで置換され得、前記５員環、６員環または７員環部分は、単環または架橋環の形態であり得る。前記５員環、６員環または７員環部分としては、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アザシクロヘプタン、２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の別の態様では、本発明は、本発明による式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００５５】
本医薬組成物は、経口経路によって、例えば顆粒、錠剤またはカプセルの形態で、または非経口注射、例えば静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、もしくはくも膜下腔内注射によって、または輸液注入によって、例えば無菌液、懸濁液もしくはエマルジョンの形態で、または局所塗布によって、例えば軟膏もしくはクリームの形態で、または直腸投与によって、例えば坐剤の形態で投与することができる。通常、上述した組成物は、従来的な賦形剤を用いた従来法によって製造することができる。
【００５６】
本発明の別の態様では、本発明は、第Ｘａ因子の陽性効果を阻害する、疾患の予防および／または治療用医薬の製造における、本発明による式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、本発明による医薬組成物の使用を提供する。例えば、前記疾患は、血栓塞栓症および播種性血管内凝固症候群から選択される。例えば、前記疾患は、心筋梗塞、狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、一過性の部分発作、末梢動脈の閉塞性疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症から選択される。
【００５７】
本発明の別の態様では、本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物をアンモニア処理して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、本発明による式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくはそれらの光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法を提供した。
【００５８】
【化１６】
0006667507.tif 000017
【００５９】
本発明の化合物は、良好な抗血栓性効果および低い出血リスクを有する。これらの効果は、以下の生物活性アッセイによって測定し、確認することができる。
【００６０】
Ｉ．抗第Ｘａ因子活性アッセイ
材料：
酵素：第Ｘａ因子（ＭＥＲＫ）
基質：ＣＳ−１１２２（Ｈｙｐｈｅｎ）
緩衝液：５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ＰＨ８．３
【００６１】
方法：
１００μＬの緩衝液、５０μＬの濃度の異なる化合物（緩衝液で希釈）および５０μｌの０．１Ｕ／ｍｌ第Ｘａ因子酵素（緩衝液で希釈）を９６ウェルプレートに添加した。１５分の曝露後、５０μＬの２．５ｍｇ／ｍｌ発色性基質ＣＳ−１１（２２）を添加した。マイクロプレート分光光度計を使用して、最大３０分間（間隔３０秒）、３７℃で４０５ｎｍでの吸光指数を測定することにより、基質加水分解をモニターした。ＩＣ５０をｂｌｉｓｓにより算出した。以下に記載する化合物の値を測定した。
【００６２】
【表１】
0006667507.tif 000018
【００６３】
ＩＩ．ラット尾部の出血モデル
雄性ＳＤラットをランダムに割り付けて投与した。投与後、１０％の抱水クロラールの腹腔内注射によってラットを麻酔した。投与後０．５〜４時間の時点（ＰＫのＴｍａｘ）で、麻酔したラット尾部を先端から３ｍｍで横断切開し、３７℃の生理食塩水に垂直に浸漬した。連続血流が３０秒より長く停止した時点を測定した。出血時間の延長は、処置群の値とビヒクル群の平均値との比で表した。以下に記載するように、化合物の効果を決定した。
【００６４】
【表２】
0006667507.tif 000019
【００６５】
ＩＩＩ．ラットの動静脈シャントモデル
６ｃｍの絹糸を通し、ヘパリン（３．１２５Ｕ／ｍｌ）を充填した中心部（長さ８ｃｍ、内径２．１１ｍｍおよび外径３．７７ｍｍ）に連結されている２つの長さ１０ｃｍのポリエチレン管（内径１．５０ｍｍおよび外径２．８８ｍｍ）をラットの右頸動脈と左頸静脈の間に留置した。
【００６６】
雄性ＳＤラットを経口投与後、１０％の抱水クロラールの腹腔内注射により麻酔して逆位に固定し、右頸動脈および左外頸静脈を剥離し、頸動脈の近位と遠位の縫合糸を結紮した。穿刺針を頸動脈にカニューレで挿入して固定し、管の他方を右外頸静脈にカニューレで挿入した。ラットに経口投与してから２〜４時間後にシャントを開いた。血液は右頸動脈からポリエチレン管へと流れ、その後、左外頸静脈へと戻る。次に１５分後にシャントを遮断し、血栓で覆われた絹糸を直ちに引き出し秤量した。血栓の含水重量を測定した。次に、絹糸を６０℃で４時間乾燥させ、血栓の乾燥重量を得た。各医薬の抗血栓症効果を、処置群と対応する平均ビヒクル群との対比に基づいて血栓形成のパーセンテージ阻害率として表した。結果から、化合物が強力な抗血栓症活性（阻害％６０％超、さらには７０％超）を示すことがわかった。
【００６７】
【表３】
0006667507.tif 000020
【実施例】
【００６８】
実施例の以下の部分において、本発明の製造方法は例示として示される。原材料の化合物は本発明に記載した方法によって合成されるか、あるいは以下の製造業者から市販されている、Ｊ＆Ｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＩｎｎｏＣｈｅｍ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ａｌａｄｄｉｎ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ。
【００６９】
実施例に示す化合物の略語は、以下の意味を有する。
Ｂｏｃ        ｔ−ブチルオキシカルボリル
ＤＣＭ        メチレンクロリド
ＤＥＡＤ      ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＡ          エチルアセテート
ＥＤＣＩ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ      ヒドロキシベンゾトリゾール
ＭｅＯＨ      メタノール
ＰＥ          石油エーテル
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＮＩＳ        Ｎ−ヨードスクシンイミド
分取ＨＰＬＣ  分取高速液体クロマトグラフィー
（Ｂｏｃ）２Ｏ  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭＴＢＥ      メチル−ｔ−ブチルエーテル
ＮＩＳ        Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＫＴＢ        カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＭｓＣｌ      塩化メタンスルホニル
ＥＧ        エタンジオール
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
【００７０】
パートＡ
（１）化合物Ｃ１〜Ｃ６の製造方法
【００７１】
【表４】
0006667507.tif 000021
【００７２】
化合物Ｂの製造：反応フラスコに、化合物Ａ（例えば６１．８ｍｍｏｌ）、ブロモアルカン（例えば１５４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（例えば１５４．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（例えば８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃に温め、６時間撹拌して反応させた。反応完了後、得られた混合物を濃縮し、精製水および酢酸エチルを添加した。混合物を撹拌して抽出し、有機相を分離して濃縮し、９５％超の収率で油を得た。
【００７３】
化合物Ｃ１およびＣ２は市販されていた。
【００７４】
化合物Ｃ３〜Ｃ６の製造：反応フラスコに、出発物質Ｂ（例えば５９．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（例えば３．０ｇ）およびメタノール（例えば２００ｍＬ）を添加した。混合物を常圧および室温下で２時間、水素添加した。完了後、混合物を濾過して真空下で濃縮し、約９５％の収率で油を得た。
【００７５】
（２）化合物Ｆの製造：化合物Ｆ（すなわち、化合物Ｆ１〜Ｆ５１）を以下の１〜４の方法に従って製造した。
【００７６】
【表５−１】
0006667507.tif 000022
【表５−２】
0006667507.tif 000023
【表５−３】
0006667507.tif 000024
【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
0006667507.tif 000027
【表５−７】
0006667507.tif 000028
【００７７】
方法１
【化１７】
0006667507.tif 000029
【００７８】
工程１：化合物Ｆ−ｂの製造
５０ｍＬフラスコに、化合物Ｇ（例えば４０．０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（例えば４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＦ（例えば３０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、化合物Ｆ−ａ（例えば２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、精製水およびエチルアセテートを添加した。有機相を分離して濃縮し、約７０％の収率で生成物を得た。
【００７９】
工程２：化合物Ｆ−ｃの製造
５０ｍＬフラスコに、化合物Ｆ−ｂ（例えば１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（例えば０．５ｇ）およびメタノール（例えば２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温および常圧で、４時間水素添加した。反応完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、９８％超の収率で油を得た。
【００８０】
工程３：化合物Ｆの製造
５０ｍＬフラスコに、化合物Ｆ−ｃ（例えば８．０ｍｍｏｌ）、精製水（例えば１０ｍＬ）および濃塩酸（例えば１．７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら０〜５℃に冷却した。０〜５℃の温度を維持したまま、亜硝酸ナトリウム水溶液（例えば１０ｍＬ）を混合物に滴加した。滴加完了後、温度を維持したまま混合物を２０分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム（２．９９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチルを反応混合物に添加した。水相と有機相とを分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を混合して濃縮し、８０％の収率で生成物を得た。
【００８１】
方法２
【化１８】
0006667507.tif 000030
【００８２】
工程１：方法１と同一の方法で化合物Ｆ−ｂを製造。
【００８３】
工程２：方法１と同一の方法で化合物Ｆ−ｃを製造。
【００８４】
工程３：化合物Ｆの製造。
５０ｍＬフラスコに、化合物Ｆ−ｃ（例えば８．０ｍｍｏｌ）、精製水（例えば１０ｍＬ）および濃塩酸（例えば１．７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら０〜５℃に冷却した。０〜５℃の温度を維持したまま、亜硝酸ナトリウム水溶液（例えば１０ｍＬ）を混合物に滴加した。滴加完了後、温度を維持したまま混合物を２０分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム（２．９９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチルを反応混合物に添加した。水相と有機相とを分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を混合して濾過した。トリフルオロ酢酸（例えば１０．０ｍｍｏｌ）を濾液に添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。水を混合物に添加して抽出した。有機相を真空下で濃縮し、約８０％の収率で生成物を得た。
【００８５】
方法３
【化１９】
0006667507.tif 000031
【００８６】
工程１：化合物Ｆ−ｄの製造
５０ｍＬフラスコに、化合物Ｆ−ａ（例えば２０．０ｍｍｏｌ）、アルキルアミン（例えばメチルアミンおよびイソプロピルアミン）水溶液（例えば６０．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（例えば５．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＦ（例えば３０ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、４時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、精製水に注いだ。得られた混合物を濾過し、約８０％の収率で生成物を得た。
【００８７】
工程２：化合物Ｆ−ｅの製造
５０ｍＬフラスコに、化合物Ｆ−ｄ（例えば５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（例えば１．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（例えば２０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、化合物Ｇ（例えば６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加完了後、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物に、５％の炭酸ナトリウム水溶液（例えば４０ｍＬ）を添加した。有機相を分離して濃縮し、約９０％の収率で生成物を得た。
【００８８】
工程３：化合物Ｆ−ｆの製造
５０ｍＬフラスコに、化合物Ｆ−ｅ（例えば３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（例えば０．２ｇ）およびメタノール（例えば２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温および常圧で、４時間水素添加した。反応完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して９５％超の収率で生成物を得た。
【００８９】
工程４：化合物Ｆの製造
５０ｍＬフラスコに、化合物Ｆ−ｆ（例えば３．９ｍｍｏｌ）、精製水（例えば１０ｍＬ）および濃塩酸（例えば０．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら０〜５℃に冷却した。０〜５℃の温度を維持したまま、亜硝酸ナトリウム水溶液（例えば１０ｍＬ）を混合物に滴加した。滴加完了後、温度を維持したまま混合物を２０分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム（例えば、１．１７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチルを反応混合物に添加した。水相と有機相とを分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を混合して濃縮し、約８０％の収率で生成物を得た。
【００９０】
方法４
【化２０】
0006667507.tif 000032
【００９１】
工程１：化合物Ｆ−ｈの製造
５０ｍＬフラスコに、化合物Ｆ−ｇ（例えば５．５２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（例えば１６．８ｇ、１４１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、反応させた。反応完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。濃縮完了後、ＤＣＭ（例えば３０ｍＬ）を混合物に添加し、化合物Ｇ（例えば６．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加完了後、混合物を室温で１時間撹拌し、精製水（例えば３０ｍＬ）を添加した。有機相を得られた混合物から分離して濃縮し、約９５％の収率で生成物を得た。
【００９２】
工程２：化合物Ｆ−ｉの製造
１００ｍＬフラスコに、化合物Ｆ−ｈ（例えば５．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（例えば０．５ｇ）およびメタノール（例えば５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温および常圧で、４時間水素添加した。反応完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して９５％超の収率で生成物を得た。
【００９３】
工程３：化合物Ｆの製造
５０ｍＬフラスコに、化合物Ｆ−ｉ（例えば３．９１ｍｍｏｌ）、精製水（例えば１０ｍＬ）および濃塩酸（例えば０．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。
【００９４】
混合物を撹拌しながら０〜５℃に冷却した。０〜５℃の温度を維持したまま、亜硝酸ナトリウム水溶液（例えば１０ｍＬ）を混合物に滴加した。滴加完了後、温度を維持したまま混合物を２０分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム（例えば、１．１７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチルを反応混合物に添加した。水相と有機相とを分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を混合して濃縮し、約５０％の収率で生成物を得た。
【００９５】
（３）本発明の式Ｉ（式中、Ｒ３、Ｘ、ＲａおよびＲｂは以下の表の意味を有する）の化合物の製造。
【００９６】
【化２１】
0006667507.tif 000033
【００９７】
工程１：化合物Ｄの製造
フラスコに、化合物Ｃ（例えば６３．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで精製水（例えば６０ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌しながら−５〜０℃に冷却し、濃塩酸（例えば２６ｍＬ）を添加した。−５〜０℃の温度を維持したまま、亜硝酸ナトリウム水溶液（例えば３０ｍＬ）を混合物に滴加した。添加完了後、温度を維持したまま混合物を２０分間撹拌した。得られた混合物に、エチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（例えば１０．７ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（例えば１００ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（例えば１５．５ｇ、１８９．０ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を添加した。添加完了後、混合物を０．５時間撹拌した。次に、混合物を室温に温め、６時間撹拌して反応させた。反応中に、固体が析出した。反応完了後、反応混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥させ、約７０％の収率で黄色固体を得た。
【００９８】
工程２：化合物Ｅの製造
室温で、フラスコ（例えば１００ｍＬ）に、化合物Ｄ（例えば４．７ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（例えば０．９４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトルエン（例えば２０ｍＬ）およびトリエチルアミンを添加した。添加完了後、混合物を１００℃に加熱し、還流下で１２時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に、ジクロロメタン（例えば２０ｍＬ）を添加し、室温でトリフルオロ酢酸（例えば５．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間撹拌し、反応させた。反応完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。濃縮完了後、酢酸エチルおよび精製水（適量）を混合物に添加した。混合物を撹拌して、固体を析出させた。得られた混合物を濾過した濾過ケークを真空下で乾燥させ、約３０％の収率で生成物を得た。
【００９９】
工程３：化合物ＩＩの製造
フラスコ（５０ｍＬ）に、化合物Ｅ（例えば１．３ｍｍｏｌ）、化合物Ｆ（例えば１．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３７６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＳＯ（例えば１０ｍＬ）を添加した。ヨウ化第二銅（例えば１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（例えば１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間撹拌して、窒素雰囲気下で反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、精製水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、約７５％の収率で生成物を得た。
【０１００】
工程４：化合物Ｉの製造
封管に化合物ＩＩ（例えば０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでエチレングリコール（例えば１０ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌した。次に、アンモニアガスを０．５時間封管に導入した。封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注入した。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、目的生成物を得た。
【０１０１】
【表６−１】
0006667507.tif 000034
【０１０２】
【表６−２】
0006667507.tif 000035
【０１０３】
【表６−３】
0006667507.tif 000036
【０１０４】
【表６−４】
0006667507.tif 000037
【０１０５】
【表６−５】
0006667507.tif 000038
【０１０６】
【表６−６】
0006667507.tif 000039
【０１０７】
【表６−７】
0006667507.tif 000040
【０１０８】
【表６−８】
0006667507.tif 000041
【０１０９】
【表６−９】
0006667507.tif 000042
【０１１０】
【表６−１０】
0006667507.tif 000043
【０１１１】
【表６−１１】
0006667507.tif 000044
【０１１２】
【表６−１２】
0006667507.tif 000045
【０１１３】
【表６−１３】
0006667507.tif 000046
【０１１４】
具体的な物理特性同定の結果
【０１１５】
【表７−１】
0006667507.tif 000047
【０１１６】
【表７−２】
0006667507.tif 000048
【０１１７】
【表７−３】
0006667507.tif 000049
【０１１８】
【表７−４】
0006667507.tif 000050
【０１１９】
【表７−５】
0006667507.tif 000051
【０１２０】
【表７−６】
0006667507.tif 000052
【０１２１】
【表７−７】
0006667507.tif 000053
【０１２２】
【表７−８】
0006667507.tif 000054
【０１２３】
【表７−９】
0006667507.tif 000055
【０１２４】
【表７−１０】
0006667507.tif 000056
【０１２５】
パートＢ
本発明はまた、実施例１〜３５の化合物にそれぞれ対応する以下の化合物１〜３５を提供する。
【０１２６】
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（４−ヨードフェニル）カルバメート
【０１２７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨードフェニル）カルバメートの製造
【０１２８】
【化２２】
0006667507.tif 000057
【０１２９】
４−ヨードアニリン（５．０ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ）を反応物に添加した。次に、氷水浴中で、反応物に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．０ｇ、５０．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で１４時間撹拌した後、反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を加熱下でヘキサンと混合してスラリーを形成しており、次いでスラリーを冷却して濾過し、３．５ｇの生成物を白色固体として４８．０％の収率で得た。
【０１３０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（４−ヨードフェニル）カルバメート
【化２３】
0006667507.tif 000058
【０１３１】
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨードフェニル）カルバメート（２．０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−１−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）プロピルアミン（０．９ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に分散させた。混合物を８０℃まで温め、４８時間反応させた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）を通して精製し、１．０ｇの標記化合物を黄色固体として４０％の収率で得た。
【０１３２】
中間体２：３−クロロ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３３】
工程１：３，３−ジクロロピペリジン−２−オン
【化２４】
0006667507.tif 000059
【０１３４】
フラスコに、ピペリジン−２−オン（２０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（５００ｍＬ）を添加した。次に、混合物に０〜５℃で五塩化リン（１６８ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。添加完了後、反応混合物を６６℃に加熱し、還流下で１２時間反応させた。反応完了後、混合物を室温まで冷却し、氷−水混合液（１．５Ｌ）に徐々に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を真空下で濃縮し、３１．０ｇの白色固体、すなわち、３，３−ジクロロピペリジン−２−オンの粗生成物を９１．３％の収率で得た。これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１３５】
工程２：３−クロロ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３６】
【化２５】
0006667507.tif 000060
【０１３７】
３，３−ジクロロピペリジン−２−オン（３１．０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、炭酸リチウム（３３．３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間撹拌して反応させた。反応完了後、溶媒を蒸発により除去した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、吸引により濾過した。濾液を真空下で濃縮し、４５．０ｇの粗標記化合物を褐色油として得た。
【０１３８】
中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）（メチル）カルバメート
【０１３９】
工程１：３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール
【０１４０】
【化２６】
0006667507.tif 000061
【０１４１】
３−ブロモプロパン−１−オール（１０．０ｇ、７１．９４ｍｍｏｌ）を氷水浴中でメチルアミン水溶液（５０ｍＬ）に徐々に滴加した。滴加完了後、反応混合物を室温で１４時間反応させた。得られた反応混合物を真空下で直接濃縮し、６．０ｇの標記化合物を黄色油として生成し、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１４２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバメート
【０１４３】
【化２７】
0006667507.tif 000062
【０１４４】
３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（６．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、トリエチルアミン（２９．０ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を添加した。次に、得られた混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（２２．０ｇ、０．１０１ｍｏｌ）を氷水浴中で徐々に滴加した。滴加完了後、反応混合物を室温で１４時間反応させた。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）を通して精製し、６．７ｇの標記化合物を無水油として得た。
【０１４５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）（メチル）カルバメート
【０１４６】
【化２８】
0006667507.tif 000063
【０１４７】
室温で、４−ヨードフェノール（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバメート（２．０６ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．６ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に連続的に添加した。得られた混合物に、ＤＥＡＤ（２．３ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）を氷水浴中で徐々に滴加した。滴加完了後、得られた混合物を１４時間反応させた。次に、得られた混合物を真空下で直接濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を通して精製し、２．２ｇの標記化合物を無色油として６１．９％の収率で得た。
【０１４８】
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（２−メトキシエチル）カルバメート
【０１４９】
工程１：４−ブロモ−２−フルオロアニリン
【０１５０】
【化２９】
0006667507.tif 000064
【０１５１】
２−フルオロアニリン（３．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、Ｎ２の保護下でＮＢＳ（５．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）を氷水浴中で徐々に滴加した。滴加完了後、温度を維持したまま、得られた混合物を１時間反応させた。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、５．０ｇの標記化合物を褐色油として生成し、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１５２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバメート
【０１５３】
【化３０】
0006667507.tif 000065
【０１５４】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物にＤＩＥＰＡ（１ｍＬ）を添加した。Ｂｏｃ２Ｏ（４．６ｇ、２０．９３ｍｏｌ）を氷水浴中で徐々に滴加した。滴加完了後、得られた混合物を室温で１４時間反応させた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）を通して精製し、０．８ｇの標記化合物を黄色固体として２６．３％の収率で得た。
【０１５５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（２−メトキシエチル）カルバメート
【０１５６】
【化３１】
0006667507.tif 000066
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバメート（１．６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．６ｇ、１３９．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に連続的に溶解した。混合物を１２０℃まで温め、１４時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製し、１．６ｇの標記化合物を無色油として８３．５％の収率で得た。
【０１５８】
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−ヨード−２−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート
【０１５９】
【化３２】
0006667507.tif 000067
【０１６０】
４−ヨード−２−メチルアニリン（４．４６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を３時間室温で撹拌して反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、６．７２ｇの標記化合物を白色固体として８４．２％の収率で得た。
【０１６１】
中間体６：Ｎ−エチル−５−ヨード−２−プロポキシアニリン
【０１６２】
工程１：４−ヨード−２−ニトロフェノール
【０１６３】
【化３３】
0006667507.tif 000068
【０１６４】
４−ヨードフェノール（７．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃まで冷却した。冷却した混合物を硝酸（２．４ｍＬ）に滴加した。得られた混合物を室温まで温め、撹拌して３時間反応させた。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注いで撹拌し、吸引により濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、８．０ｇの標記化合物を黄色固体として得て、精製せずに次の工程で使用した。
【０１６５】
工程２：４−ヨード−２−ニトロ−１−プロポキシベンゼン
【０１６６】
【化３４】
0006667507.tif 000069
【０１６７】
４−ヨード−２−ニトロフェノール（８．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．３ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（１０．３ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を８０℃に加熱し、１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）によって精製し、５．１ｇの標記化合物を黄色油として５０．０％の収率で得た。
【０１６８】
工程３：５−ヨード−２−プロポキシアニリン
【０１６９】
【化３５】
0006667507.tif 000070
【０１７０】
４−ヨード−２−ニトロ−１−プロポキシベンゼン（５．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２．７９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４．４４ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５０ｍＬ）水（５０ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌して反応させた。混合物を吸引により濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）によって精製し、２．７ｇの標記化合物を褐色油として５８．７％の収率で得た。
【０１７１】
工程４：Ｎ−エチル−５−ヨード−２−プロポキシアニリン
【０１７２】
【化３６】
0006667507.tif 000071
【０１７３】
５−ヨード−２−プロポキシアニリン（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．９５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（３．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応混合物を０℃に冷却した。冷却した混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。次に、得られた混合物を室温で１４時間、撹拌して反応させた。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、０．９４ｇの標記化合物を褐色油として４２．８％の収率で得た。
【０１７４】
中間体７：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
【０１７５】
工程１：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）酢酸
【０１７６】
【化３７】
0006667507.tif 000072
【０１７７】
２−（メチルアミノ）酢酸（１０．０ｇ、１１２．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２９．４ｇ、１３４．８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２０．０ｇ、０．５ｍｏｌ）を室温で水（１００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌して反応させた。混合物を蒸発させて１，４−ジオキサンを除去した。残渣の水相をｐＨ２になるまで希塩酸で調整した。混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、１２．０ｇの標記化合物を褐色油として５６．６％の収率で得た。
【０１７８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバメート
【０１７９】
【化３８】
0006667507.tif 000073
【０１８０】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）酢酸（１２．０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）、４−ヨードアニリン（１１．６ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｇ、１５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に室温で連続的に添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌して反応させた。得られた反応混合物を濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）と混合し、スラリーを形成した。スラリーを吸引により濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、８．０ｇの標的化合物を白色固体として３２．２％の収率で得た。
【０１８１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
【０１８２】
【化３９】
0006667507.tif 000074
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバメート（２．０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、冷却した混合物にボラン−テトラヒドロフラン溶液（１６ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、得られた混合物を５０℃に加熱し、１４時間撹拌して反応させた。次に、得られた混合物を０℃まで冷却し、冷却した混合物にＭｅＯＨ（０．８２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、溶媒を除去し、残渣をｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中のメチルベンゼン（１０ｍＬ）溶液に溶解した。混合物を１００℃で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、さらに濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、１．６ｇの標記化合物を黄色油として８３．１％の収率で得た。
【０１８４】
中間体８：５−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ペンタン−２−オン
【０１８５】
【化４０】
0006667507.tif 000075
【０１８６】
４−ブロモ−２−クロロフェノール（５．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．９７ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）および５−クロロペンタン−２−オン（４．３６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５０ｍＬ）に連続的に添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、１４時間撹拌して反応させた。混合物を室温まで冷却した後、水（３００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製し、２．０ｇの標記化合物を淡黄色油として２８．６％の収率で得た。
【０１８７】
中間体９：１−（４−ヨードフェニル）−４−メチルピペラジン
【０１８８】
工程１：１−（４−ヨードフェニル）ピペラジン
【０１８９】
【化４１】
0006667507.tif 000076
【０１９０】
４−ヨードアニリン（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を室温でｎ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）に添加した。混合物を０℃まで冷却した。冷却した混合物に、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（５．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。添加完了後、反応混合物を１００℃に加熱し、１４時間撹拌して反応させた。混合物を室温まで冷却し、吸引により濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、２．５ｇの標記化合物を暗黄色の固体として３８．０％の収率で得た。
【０１９１】
工程２：１−（４−ヨードフェニル）−４−メチルピペラジン
【０１９２】
【化４２】
0006667507.tif 000077
【０１９３】
１−（４−ヨードフェニル）ピペラジン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．１３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加した。混合物を窒素保護下で０．５時間撹拌して反応させた。混合物を０℃まで冷却した。冷却した混合物に、ＣＨ３Ｉ（０．５４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加完了後、混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。水を添加して反応混合物をクエンチした。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、１５０ｇの標記化合物を黄色固体として１４．２％の収率で得た。
【０１９４】
中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモフェネチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０１９５】
工程１：２−（３−ブロモフェニル）酢酸
【０１９６】
【化４３】
0006667507.tif 000078
【０１９７】
エチル２−（３−ブロモフェニル）アセテート（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。混合物をｐＨ２になるまで２ＮのＨＣｌ水溶液で調整した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮して、４．１ｇの標記化合物を白色固体として得た。
【０１９８】
工程２：２−（３−ブロモフェニル）塩化アセチル
【０１９９】
【化４４】
0006667507.tif 000079
【０２００】
２−（３−ブロモフェニル）酢酸（４．１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に添加した。混合物を０℃まで冷却した。冷却した混合物に、塩化オキサリル（５．６ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加完了後、混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。得られた反応混合物を直接濃縮し、４．３ｇの標記化合物を黄色液体として生成し、これを次の工程でそのまま使用した。
【０２０１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（３−ブロモフェニル）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２０２】
【化４５】
0006667507.tif 000080
【０２０３】
２−（３−ブロモフェニル）塩化アセチル（４．３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却した。冷却した混合物に、１−ｂｏｃ−ピペラジン（５．７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加完了後、混合物を室温で１４時間撹拌して反応させた後、水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、７．０ｇの標記化合物を黄色液体として生成し、これを次の工程でそのまま使用した。
【０２０４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモフェネチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２０５】
【化４６】
0006667507.tif 000081
【０２０６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（３−ブロモフェニル）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解した。窒素保護下でボラン−テトラヒドロフラン溶液（３７ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。次に、得られた混合物を５０℃に加熱し、１４時間撹拌して反応させた。得られた混合物を室温まで冷却した。冷却した混合物に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴加した。次に、得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣にｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）およびメチルベンゼン（４０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、３．９ｇの標記化合物を黄色油として５７．７％の収率で得た。
【０２０７】
中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２０８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２０９】
【化４７】
0006667507.tif 000082
【０２１０】
４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８．８ｇ、４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で３時間撹拌して反応させた。次に、反応混合物を氷水（７０ｍＬ）に注いだ。白色固体が析出した。混合物を吸引により濾過した。濾過ケークを乾燥させ、５．３ｇの標記化合物を白色固体として６０．０％の収率で得た。
【０２１１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２１２】
【化４８】
0006667507.tif 000083
【０２１３】
ＮａＨ（１．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。窒素パージ後、混合物を０℃に冷却した。冷却した混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた混合物を室温で自然に温め、２時間撹拌して反応させた。次に、得られた混合物に、ＣＨ３Ｉ（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。滴加完了後、得られた混合物を室温で２時間反応させた後、０℃に冷却した。氷水（１００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。固体を析出し、混合物を吸引により濾過した。濾過ケークを乾燥させ、４．５ｇの標記化合物を黄色固体として８７％の収率で得た。
【０２１４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２１５】
【化４９】
0006667507.tif 000084
【０２１６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。窒素パージ後、混合物を０℃に冷却した。冷却した混合物に、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（３３ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、混合物を６０℃まで温め、還流下で１４時間反応させた。得られた混合物を濃縮した。濃縮混合物にトルエン（３０ｍＬ）およびイソプロパノール（３０ｍＬ）の混合物を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、８時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製し、２．３ｇの標記化合物を白色固体として５４．３％の収率で得た。
【０２１７】
中間体１２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２１８】
【化５０】
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【０２１９】
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．０５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（３０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で３時間撹拌して反応させた。混合物に氷水（３０ｍＬ）を注いだ。白色固体を析出し、混合物を吸引により濾過した。得られた濾過ケークを乾燥させ、２．０ｇの標記化合物を白色固体として５２．４％の収率で得た。
【０２２０】
中間体１３：３−ブロモ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）アニリン
【０２２１】
工程１：２−フェノキシアセトアルデヒド
【０２２２】
【化５１】
0006667507.tif 000086
【０２２３】
３−フェノキシプロパン−１，２−ジオール（５．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍＬ）に溶解した。窒素保護下、氷水浴中で、得られた混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（８．４０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて徐々に添加した。次に、混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応混合物に水（１２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、３．６３ｇの標記化合物を淡黄色油として８９．０％の収率で得た。
【０２２４】
工程２：３−ブロモ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）アニリン
【化５２】
0006667507.tif 000087
【０２２５】
２−フェノキシアセトアルデヒド（３．２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニリン（４．２５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｍＬ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．４５ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応完了後、水を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、３．０ｇの黄色油を生成し、これを次の工程でそのまま使用した。
【０２２６】
中間体１４：３−ブロモ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アニリン
【０２２７】
工程１：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０２２８】
【化５３】
0006667507.tif 000088
【０２２９】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。窒素保護下で混合物を−７８℃に冷却した。得られた混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０．７２ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温に温めた。混合物をさらに１時間撹拌した。次に、温度を維持したまま、乾燥ＣＯ２ガスを５分間反応混合物に導入した。得られた混合物に水（３０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチし、混合物を希釈した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。水相のｐＨを調整して、大量の固体を析出した。混合物を吸引により濾過した。濾過ケークを乾燥させ、１．５ｇの標記化合物を白色固体として４８．８％の収率で得た。
【０２３０】
工程２：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２３１】
【化５４】
0006667507.tif 000089
【０２３２】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）を室温でＥＡ（７０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を３５℃に温めた。温めた混合物に、ＳＯＣｌ２（４ｍＬ）と、３−ブロモアニリン（５．５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のＥＡ（２０ｍＬ）溶液をそれぞれ滴加した。滴加完了後、混合物を３５℃で１４時間撹拌して反応させた。次に、得られた混合物を室温に冷却した。冷却した混合物に水（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、６．０ｇの標記化合物を黄色固体として得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０２３３】
工程３：３−ブロモ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アニリン
【０２３４】
【化５５】
0006667507.tif 000090
【０２３５】
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物にＬｉＡｌＨ４（０．３５ｇ、９ｍｍｏｌ）を氷水浴中で数回に分けて添加した。添加完了後、混合物を４０℃で１４時間撹拌して反応させた。反応完了後、水を添加して反応をクエンチし、反応混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、０．８ｇの標記化合物を黄色固体として８３．５％の収率で得た。
【０２３６】
中間体１５：Ｎ−（３−ブロモベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン
【０２３７】
【化５６】
0006667507.tif 000091
【０２３８】
３−ブロモベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（１．４８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。冷却した混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて徐々に添加した。添加完了後、混合物を室温で３時間反応させた。得られた混合物を濃縮し、次いで水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。得られた有機相を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、１．５７ｇの標記化合物を黄色油として４９．４％の収率で得た。
【０２３９】
中間体１６：Ｎ−（４−ヨードフェニル）イソブチルアミド
【０２４０】
【化５７】
0006667507.tif 000092
【０２４１】
４−ヨードアニリン（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を０℃未満に冷却した。冷却した混合物にピリジン（１．８５ｍＬ）を添加した。次に、得られた混合物に、塩化イソブチリル（２．３ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加完了後、混合物を３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を氷水（７０ｍＬ）に注いだ。固体が析出した。混合物を吸引により濾過した。濾過ケークを乾燥させ、６．４ｇの標記化合物を白色固体として９７．１％の収率で得た。
【０２４２】
中間体１７：１−（４−ヨードフェニル）ピロリジン−２−オン
【０２４３】
【化５８】
0006667507.tif 000093
【０２４４】
フラスコに、Ｎ−フェニルピロリジン−２−オン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（１０．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４０ｍｇ）および酢酸（１００ｍＬ）を室温で連続的に添加した。得られた混合物を１００℃まで温め、４時間反応させた。反応混合物を水（６５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引により濾過した。濾液を濃縮して、６．１５ｇの標記化合物を黄褐色固体として６９．１％の収率で得た。
【０２４５】
中間体１８：エチル  ２−（４−アミノフェノキシ）アセテート
【０２４６】
工程１：エチル  ２−（４−ニトロフェノキシ）アセテート
【０２４７】
【化５９】
0006667507.tif 000094
【０２４８】
４−ニトロフェノール（５．０ｇ、３６．０ｍＬ）、エチルクロロアセテート（８．８ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．１ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３０ｍＬ）に連続的に添加した。添加完了後、得られた混合物を撹拌しながら８０℃まで温め、６時間反応させた。反応完了後、混合物を真空下で濃縮した。水を残渣に添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で乾燥状態に濃縮し、６．０ｇの標記化合物を淡黄色固体として７４．１％の収率で得た。
【０２４９】
工程２：エチル  ２−（４−アミノフェノキシ）アセテート
【０２５０】
【化６０】
0006667507.tif 000095
【０２５１】
エチル  ２−（４−ニトロフェノキシ）アセテート（６．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で２時間水素添加した。反応完了後、得られた混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、５．０ｇの標記化合物を９５．９％の収率で得た。
【０２５２】
中間体１９：Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
【０２５３】
工程１：Ｎ−（４−ヨードフェニル）イソブチルアミド
【０２５４】
【化６１】
0006667507.tif 000096
【０２５５】
４−ヨードアニリン（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４５ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を撹拌しながら０〜５℃に冷却した。冷却した混合物に、塩化イソブチリル（２．５５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加完了後、温度を維持したまま、得られた混合物を０．５時間撹拌した。反応完了後、水を混合物に添加した。固体が析出した。混合物を濾過して乾燥させ、６．２ｇの標記化合物を９４．１％の収率で得た。
【０２５６】
工程２：Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
【０２５７】
【化６２】
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【０２５８】
室温で、Ｎ−（４−ヨードフェニル）イソブチルアミド（５．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７３ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に添加した。次に、撹拌しながら混合物にヨードメタン（５．６７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を５％の塩酸水溶液（１００ｍｌ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮して、５．３ｇの標記化合物を８７．４％の収率で得た。
【０２５９】
中間体２０：４−エトキシ−３−フルオロアニリン
【０２６０】
工程１：１−エトキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン
【０２６１】
【化６３】
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【０２６２】
室温で、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（８．６７ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．０５ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に連続的に添加した。添加完了後、混合物を５０℃まで温め、６時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。水を残渣に添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、５．３ｇの標記化合物を淡黄色固体として８９．９％の収率で得た。
【０２６３】
工程２：４−エトキシ−３−フルオロアニリン
【０２６４】
【化６４】
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【０２６５】
１−エトキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５．３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．７５ｇ）を室温でメタノール（１００ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を室温で２時間水素添加した。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、３．９ｇの標記化合物を油として８８．６％の収率で得た。
【０２６６】
中間体２１：３−（エトキシメチル）アニリン
【０２６７】
【化６５】
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【０２６８】
（３−ニトロフェニル）メタノール（３．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（３．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に連続的に添加した。添加完了後、混合物を室温で６時間撹拌して反応させた。反応完了後、水およびＥＡを反応混合物に添加した。得られた混合物を撹拌して、そのまま静置し水相と有機相を形成した。水相をＥＡで抽出した。混合した有機相を真空下で濃縮した。残渣に、水（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、Ｆｅ粉末（３．６ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニア（０．５ｇ）を連続的に添加した。添加完了後、混合物を７５℃まで温め、１時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、３．３ｇの標記化合物を油として得た。
【０２６９】
中間体２２：エチル  ６−（４−ヨードフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０２７０】
【化６６】
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【０２７１】
エチル  ６−（４−アミノフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（８．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および濃塩酸（３．３ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を室温で水（１００ｍＬ）に添加した。混合物を撹拌して０〜５℃に冷却した。冷却した混合物に、亜硝酸ナトリウム（１．６３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。添加完了後、混合物を５〜１０℃で１時間撹拌した。次に、混合物にヨウ化ナトリウム（４．４３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、５．２ｇの標記化合物を５１．０％の収率で得た。
【０２７２】
実施例１：
６−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２７３】
工程１：エチル  ２−クロロ−２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）アセテート
【０２７４】
【化６７】
0006667507.tif 000102
【０２７５】
フラスコに４−メトキシアニリン（３０．０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）および水（１００ｍＬ）を室温で連続的に添加した。混合物を撹拌して、−５℃〜０℃に冷却した。得られた混合物に、濃塩酸（３５ｍＬ）および亜硝酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を連続的に添加した。添加完了後、温度を維持したまま、混合物を０．５時間撹拌した。混合物に、エチル  ２−クロロ−３−オキソブタノエート（４０．２ｇ、２４４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（６０．０ｇ、７３２ｍｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液を滴加した。滴加完了後、混合物を−５〜０℃で０．５時間撹拌した。次に、混合物を室温に温め、６時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、３１．６ｇの標記化合物を５０．４％の収率で得た。
【０２７６】
工程２：エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０２７７】
【化６８】
0006667507.tif 000103
【０２７８】
フラスコに、トルエン（５００ｍＬ）、３−クロロ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５ｇ、粗生成物）、エチル  ２−クロロ−２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）アセテート（３０．８ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．２ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を室温で連続的に添加した。得られた混合物を撹拌しながら加熱還流させ、還流下で１２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、ＥＡ（５００ｍＬ）の水（５００ｍＬ）溶液に注いだ。混合物を吸引により濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、２５．０ｇの標記化合物を黄色固体として６６．１％の収率で得た。
【０２７９】
工程３：エチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０２８０】
【化６９】
0006667507.tif 000104
【０２８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（４−ヨードフェニル）カルバメート（９３０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、エチル１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（６０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１３８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化第二銅（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に連続して分散させた。混合物を１２０℃に加熱し、窒素保護下で１４時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応混合物を冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、１．０ｇの標記化合物を褐色油として８８．０％の収率で得た。
【０２８２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フェニル）（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルバメート
【０２８３】
【化７０】
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【０２８４】
エチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を室温でアンモニアガス／エチレングリコール溶液（１５ｍＬ）に溶解した。混合物を封管に入れ、密閉状態を維持して、１００℃で１４時間反応させた。反応完了後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、２５０ｍｇの標記化合物を黄色油として４４．０％の収率で得た。
【０２８５】
工程５：６−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２８６】
【化７１】
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【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フェニル）（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ溶液（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１４時間反応させ、次いで水酸化ナトリウム水溶液で中性ｐＨに調整した。得られた混合物を真空下で濃縮し、灰色固体を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、１８０ｍｇの標記化合物を白色固体として８８．５％の収率で得た。
【０２８８】
【数１】
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【０２８９】
実施例２：１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２９０】
工程１：エチル  ６−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０２９１】
【化７２】
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【０２９２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）（メチル）カルバメート（９３２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１１４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびヨウ化第二銅（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に連続して分散させた。混合物を１２０℃に加熱し、窒素保護下で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、６００ｍｇの標記化合物を黄色油として６５．２％の収率で得た。
【０２９３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フェノキシ）プロピル）（メチル）カルバメート
【０２９４】
【化７３】
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【０２９５】
エチル  ６−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温でアンモニアガス／ＥＧ溶液（１５ｍＬ）に溶解した。混合物を封管に入れ、密閉状態を維持して、１００℃で１４時間反応させた。反応完了後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、３３０ｍｇの標記化合物を黄色固体として生成し、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０２９６】
工程３：１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２９７】
【化７４】
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【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フェノキシ）プロピル）（メチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ溶液（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１４時間反応させ、次いで水酸化ナトリウム水溶液で中性ｐＨに調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、２２０ｍｇの標記化合物を白色固体として８９．１％の収率で得た。
【０２９９】
【数２】
0006667507.tif 000111
【０３００】
実施例３：６−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３０１】
工程１：エチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０３０２】
【化７５】
0006667507.tif 000112
【０３０３】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（２−メトキシエチル）カルバメート（８６２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０５０ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第二銅（１４５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´−ジメチル−１，２−エタンジアミン（８４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に連続的に溶解した。混合物を１２０℃に加熱し、窒素保護下で一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製し、１．０ｇの標記化合物を黄色固体として８９．９％の収率で得た。
【０３０４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）（２−メトキシエチル）カルバメート
【０３０５】
【化７６】
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【０３０６】
エチル  ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を室温でアンモニアガス／ＥＧ溶液（１５ｍＬ）に溶解した。混合物を封管に入れ、密閉状態を維持して、１００℃で１４時間反応させた。反応完了後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、８００ｍｇの標記化合物を黄色固体として生成し、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０３０７】
工程３：６−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３０８】
【化７７】
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【０３０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）（２−メトキシエチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ溶液（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１４時間反応させ、次いで水酸化ナトリウム水溶液で中性ｐＨに調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製し、２２０ｍｇの標記化合物を白色固体として９０．０％の収率で得た。
【０３１０】
【数３】
0006667507.tif 000115
【０３１１】
実施例４：６−（４−（４−アミノブタンアミド）−３−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３１２】
工程１：エチル  ６−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタンアミド）−３−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０３１３】
【化７８】
0006667507.tif 000116
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−ヨウ化−２−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート（１．２７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、エチル１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第二銅（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（０．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に連続的に溶解した。混合物を１２０℃に加熱し、窒素保護下で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を室温に冷却し、氷水（４０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、０．７２ｇの標記化合物を黄色固体として４７．５％の収率で得た。
【０３１５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート
【０３１６】
【化７９】
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【０３１７】
エチル  ６−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタンアミド）−３−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．７２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温でアンモニアガス／ＥＧ溶液（１５ｍＬ）に溶解した。混合物を封管に入れ、密閉状態を維持して、１００℃で１４時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４００ｍｇの標記化合物を黄色固体として５８．８％の収率で得た。
【０３１８】
工程３：６−（４−（４−アミノブタンアミド）−３−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３１９】
【化８０】
0006667507.tif 000118
【０３２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ溶液（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水に溶解した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２００ｍｇの標記化合物を肌色固体として６０．６％の収率で得た。
【０３２１】
【数４】
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【０３２２】
実施例５：６−（３−（エチルアミノ）−４−プロポキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３２３】
工程１：エチル  ６−（３−（エチルアミノ）−４−プロポキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０３２４】
【化８１】
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【０３２５】
Ｎ−エチル−５−ヨード−２−プロポキシアニリン（０．９４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．６９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．１６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（５ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、窒素保護下で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を室温に冷却した後、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４００ｍｇの標記化合物を黄色固体として３６．９％の収率で得た。
【０３２６】
工程２：６−（３−（エチルアミノ）−４−プロポキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３２７】
【化８２】
0006667507.tif 000121
【０３２８】
エチル  ６−（３−（エチルアミノ）−４−プロポキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温でアンモニアガス／ＥＧ溶液に溶解した。混合物を封管に入れ、密閉状態を維持して、１００℃で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を室温に冷却した後、水に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、１５０ｍｇの標記化合物を黄色固体として６３．５％の収率で得た。
【０３２９】
【数５】
0006667507.tif 000122
【０３３０】
実施例６：１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３３１】
工程１：エチル  ６−（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０３３２】
【化８３】
0006667507.tif 000123
【０３３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、エチル１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第二銅（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、窒素保護下で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を室温に冷却した後、氷水（４０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、０．５ｇの標記化合物を黄色固体として３５．５％の収率で得た。
【０３３４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
【０３３５】
【化８４】
0006667507.tif 000124
【０３３６】
エチル  ６−（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を室温でアンモニアガス／ＥＧ溶液（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を封管に入れ、密閉状態を維持して、１００℃で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４０６ｍｇの標記化合物を黄色固体として８５．３％の収率で得た。
【０３３７】
工程３：１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３３８】
【化８５】
0006667507.tif 000125
【０３３９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（４０６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ溶液（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌して反応させ、水酸化ナトリウム水溶液で中性ｐＨに調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、２２０ｍｇの標記化合物を濃青色固体として６６．７％の収率で得た。
【０３４０】
【数６】
0006667507.tif 000126
【０３４１】
実施例７：６−（３−クロロ−４−（（４−オキソペンチル）オキシ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３４２】
工程１：エチル  ６−（３−クロロ−４−（（４−オキソペンチル）オキシ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０３４３】
【化８６】
0006667507.tif 000127
【０３４４】
５−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ペンタン−２−オン（１．７５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、エチル１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．４５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第二銅（０．３５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ´−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．６８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、窒素保護下で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２８０ｍｇの標記化合物を白色固体として８．９％の収率で得た。
【０３４５】
工程２：６−（３−クロロ−４−（（４−オキソペンチル）オキシ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３４６】
【化８７】
0006667507.tif 000128
【０３４７】
エチル  ６−（３−クロロ−４−（（４−オキソペンチル）オキシ）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をアンモニアガス／ＥＧ溶液に溶解した。混合物を封管に入れ、密閉状態を維持して、１００℃で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、１５０ｍｇの標記化合物を淡黄色固体として５９．２％の収率で得た。
【０３４８】
【数７】
0006667507.tif 000129
【０３４９】
実施例８：１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３５０】
工程１：エチル  １−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０３５１】
【化８８】
0006667507.tif 000130
【０３５２】
１−（４−ヨードフェニル）−４−メチルピペラジン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（４３５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第二銅（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（５ｍＬ）に連続的に添加した。窒素保護下で混合物を１２０℃で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４００ｍｇの標記化合物を淡黄色固体として４８．０％の収率で得た。
【０３５３】
工程２：１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３５４】
【化８９】
0006667507.tif 000131
【０３５５】
エチル  １−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をアンモニアガス／ＥＧ溶液に溶解した。密閉状態下で、混合物を１００℃で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、１４０ｍｇの標記化合物を黄色の固体粉末として４３．４％収率で得た。
【０３５６】
【数８】
0006667507.tif 000132
【０３５７】
実施例９：
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３５８】
工程１：
エチル  ６−（３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０３５９】
【化９０】
0006667507.tif 000133
【０３６０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモフェネチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第二銅（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ´−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に連続的に添加した。窒素保護下で混合物を１２０℃で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、８００ｍｇの標記化合物を黄色液体として４９．１％の収率で得た。
【０３６１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フェネチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３６２】
【化９１】
0006667507.tif 000134
【０３６３】
エチル  ６−（３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をアンモニアガス／ＥＧ溶液に溶解した。密閉状態下で、混合物を１００℃で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、４００ｍｇの標記化合物を黄色の固体粉末として５３．６％の収率で得た。
【０３６４】
工程３：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３６５】
【化９２】
0006667507.tif 000135
【０３６６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フェネチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＥＡ（４ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ／ＭＴＢＥ溶液（５ｍＬ）を混合物に滴加した。滴加完了後、混合物を室温で２時間撹拌し、ｐＨを中性に調整して、真空下で濃縮し、粗生成物を油として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、１５０ｍｇの標記化合物を淡褐色固体として４５．２％の収率で得た。
【０３６７】
【数９】
0006667507.tif 000136
【０３６８】
実施例１０：６−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３６９】
工程１：エチル  ６−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０３７０】
【化９３】
0006667507.tif 000137
【０３７１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第二銅（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に連続的に添加した。窒素パージ後、混合物を１００℃に加熱し、１４時間反応させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、６００ｍｇの標記化合物を白色固体として１９．０％の収率で得た。
【０３７２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３７３】
【化９４】
0006667507.tif 000138
【０３７４】
エチル  ６−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を封管に入れ、次いでＮＨ３／ＥＧ（３ｍＬ）を添加した。溶解した後、封管の内容物を１００℃に加熱し、１４時間反応させた。反応完了後、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。白色固体が析出した。混合物を吸引により濾過した。濾過ケークを乾燥させ、４００ｍｇの標記化合物を白色固体として６８．５％の収率で得た。
【０３７５】
工程３：６−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３７６】
【化９５】
0006667507.tif 000139
【０３７７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。反応系に、反応が完了するまでＨＣｌガスを導入した。反応混合物を中性ｐＨに調整した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製し、１６０ｍｇの標記化合物を淡黄色の固体粉末として４６．６％の収率で得た。
【０３７８】
【数１０】
0006667507.tif 000140
【０３７９】
実施例１１：１−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３８０】
工程１：エチル  ６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０３８１】
【化９６】
0006667507.tif 000141
【０３８２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第二銅（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に連続的に添加した。窒素保護下で混合物を１２０℃で１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５００ｍｇの標記化合物を白色固体として１６．２％の収率で得た。
【０３８３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３８４】
【化９７】
0006667507.tif 000142
【０３８５】
エチル  ６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を封管に添加し、次いでＮＨ３／ＥＧ（３ｍＬ）を添加した。溶解した後、封管の内容物を１００℃に加熱し、１４時間反応させた。反応完了後、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。固体が析出した。混合物を吸引により濾過した。濾過ケークを乾燥させ、３００ｍｇの標記化合物を淡黄色固体として６３．０％の収率で得た。
【０３８６】
工程３：１−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３８７】
【化９８】
0006667507.tif 000143
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。反応系に、反応が完了するまでＨＣｌガスを導入した。混合物を真空下で濃縮させた。残渣を水に溶解して、分取ＨＰＬＣによって精製し、１１０ｍｇの標記化合物を白色固体として４４．２％の収率で得た。
【０３８９】
【数１１】
0006667507.tif 000144
【０３９０】
実施例１２：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（（２−フェノキシエチル）アミノ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３９１】
工程１：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（（２−フェノキシエチル）アミノ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【０３９２】
【化９９】
0006667507.tif 000145
【０３９３】
３−ブロモ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）アニリン（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（２．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第二銅（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解した。窒素パージ後、混合物を１２０℃に加熱し、１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、３．１ｇの標記化合物を褐色油として生成し、これを次の工程でそのまま使用した。
【０３９４】
工程２：エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（（２−フェノキシエチル）アミノ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０３９５】
【化１００】
0006667507.tif 000146
【０３９６】
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（（２−フェノキシエチル）アミノ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を室温でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、ＳＯＣｌ２（１．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を氷水浴中で滴加した。滴加完了後、混合物を４０℃に加熱し、１４時間撹拌して反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、３００ｍｇの標記化合物を褐色固体として１４．２％の収率で得た。
【０３９７】
工程３：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（（２−フェノキシエチル）アミノ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３９８】
【化１０１】
0006667507.tif 000147
【０３９９】
エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（（２−フェノキシエチル）アミノ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を封管に入れ、次いでＮＨ３／ＥＧ（４．５ｍＬ）を添加した。溶解した後、封管の内容物を１００℃に加熱し、１４時間反応させた。反応完了後、反応混合物を冷水（１０ｍＬ）に注いだ。固体が析出した。混合物を吸引により濾過した。濾過ケークを乾燥させ、４０ｍｇの標記化合物を肌色固体として４２．４％の収率で得た。
【０４００】
【数１２】
0006667507.tif 000148
【０４０１】
実施例１３：１−（４−メトキシフェニル）−６−（３−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４０２】
工程１：１−（４−メトキシフェニル）−６−（３−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【０４０３】
【化１０２】
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【０４０４】
３−ブロモ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アニリン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（２．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第二銅（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２６５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に連続的に添加した。窒素パージ後、混合物を１２０℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、２．９ｇの標記化合物を褐色油として生成し、これを次の工程でそのまま使用した。
【０４０５】
工程２：エチル  １−（４−メトキシフェニル）−６−（３−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０４０６】
【化１０３】
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【０４０７】
１−（４−メトキシフェニル）−６−（３−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、ＳＯＣｌ２（２．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を氷水浴中で滴加した。滴加完了後、混合物を４０℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させて溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製し、５００ｍｇの標記化合物を白色固体として１６．４％の収率で得た。
【０４０８】
工程３：１−（４−メトキシフェニル）−６−（３−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４０９】
【化１０４】
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【０４１０】
封管中で、エチル  １−（４−メトキシフェニル）−６−（３−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温でＮＨ３／ＥＧ（２０ｍＬ）に溶解した。封管の内容物を１００℃に加熱し、１４時間撹拌して反応させた。次に、混合物に水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１２０ｍｇの標記化合物を薄褐色固体として２５．４％の収率で得た。
【０４１１】
【数１３】
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【０４１２】
実施例１４：６−（３−（（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４１３】
工程１：エチル  ６−（３−（（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０４１４】
【化１０５】
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【０４１５】
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（７０６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびエチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（５ｍＬ）に添加した。次に、得られた混合物に、ヨウ化カリウム（７９７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８３ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第二銅（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´−ジメチル−１，２−エタンジアミン（７０．４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で連続的に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、窒素保護下で１４時間反応させた。反応混合物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、４８０ｍｇの標記化合物を黄色固体として５６．９％の収率で得た。
【０４１６】
工程２：６−（３−（（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４１７】
【化１０６】
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【０４１８】
エチル  ６−（３−（（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（４８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を封管に入れ、次いでＮＨ３／ＥＧ（４ｍＬ）を添加した。封管を密閉した後に、得られた混合物を１００℃に加熱し、１４時間反応させた。得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１１０ｍｇの標記化合物を黄色の粘性ワックス状固体として２４．２％の収率で得た。
【０４１９】
【数１４】
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【０４２０】
実施例１５：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４２１】
工程１：エチル  ６−（４−アセトキシブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０４２２】
【化１０７】
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【０４２３】
エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、ＫＴＢ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）（０．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および４−ブロモブチルアセテート（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を室温で１６時間反応させた。得られた混合物に水（１００ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１）によって精製し、４７０ｍｇの標記化合物を黄褐色油として３４．２％の収率で得た。
【０４２４】
工程２：４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブチルアセテート
【０４２５】
【化１０８】
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【０４２６】
エチル  ６−（４−アセトキシブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を封管に入れ、次いでＮＨ３／ＥＧ（４ｍＬ）を添加した。封管を密閉した後に、混合物を１００℃に加熱し、１７時間反応させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、３７０ｍｇの標記化合物を黄色油として生成し、これを次の工程でそのまま使用した。
【０４２７】
工程３：４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブチルメタンスルホネート
【０４２８】
【化１０９】
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【０４２９】
４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブチルアセテート（３７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物にＴＥＡ（２０８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで氷浴中でＭｓＣｌ（１４２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１４時間反応させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、４００ｍｇの標記化合物を黄色油として生成し、これを次の工程でそのまま使用した。
【０４３０】
工程４：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４３１】
【化１１０】
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【０４３２】
４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブチルメタンスルホネート（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３０３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を８０℃に加熱し、１４時間反応させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１７０ｍｇの標記化合物を褐色の粘性ワックス状固体として４３．６％の収率で得た。
【０４３３】
【数１５】
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【０４３４】
実施例１６：６−（４−イソブチルアミドフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４３５】
工程１：エチル  ６−（４−イソブチルアミドフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０４３６】
【化１１１】
0006667507.tif 000161
【０４３７】
エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ヨードフェニル）イソブチルアミド（３．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に添加した。炭酸カリウム（３．７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第二銅（１．１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１．１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を、窒素保護下で混合物に連続的に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、水を反応混合物に添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）によって精製し、４．０ｇの標記化合物を白色固体として６６．２％の収率で得た。
【０４３８】
工程２：６−（４−イソブチルアミドフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４３９】
【化１１２】
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【０４４０】
エチル  ６−（４−イソブチルアミドフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（１６ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１３０℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。冷却した混合物を冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、１．２ｇの標記化合物を白色固体として６３．９％の収率で得た。
【０４４１】
【数１６】
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【０４４２】
実施例１７：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４４３】
工程１：
エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０４４４】
【化１１３】
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【０４４５】
エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および１−（４−ヨードフェニル）ピロリジン−２−オン（３．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に添加した。炭酸カリウム（３．７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第二銅（１．１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１．１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を、窒素保護下で混合物に連続的に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、水を混合物に添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜１：５）によって精製し、４．０ｇの標記化合物を白色固体として６６．６％の収率で得た。
【０４４６】
工程２：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４４７】
【化１１４】
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【０４４８】
エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（１６ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１３０℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、１．０ｇの標記化合物を白色固体として７１．４％の収率で得た。
【０４４９】
【数１７】
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【０４５０】
実施例１８：１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４５１】
工程１：エチル  ２−クロロ−２−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）アセテート
【０４５２】
【化１１５】
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【０４５３】
３−クロロ−４−メトキシアニリン（１０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を室温で水（５００ｍＬ）に分散させた。混合物を−５℃〜０℃に冷却した。濃塩酸（２０ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、エチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（１０．８ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（１５．６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を混合物に連続的に添加した。添加完了後、混合物を室温まで温め、６時間撹拌して反応させた。反応完了後、混合物を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、１５．０ｇの標記化合物を８１．１％の収率で得た。
【０４５４】
工程２：エチル  １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０４５５】
【化１１６】
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【０４５６】
エチル  ２−クロロ−２−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）アセテート（１０．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（６．０ｇ、粗生成物）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）を室温でトルエン（１００ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、還流下で３時間反応させた。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣にＥＡおよび水を添加した。得られた混合物をそのまま静置し、二相に分けた。水性層をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、１．５ｇの標記化合物を１２．５％の収率で得た。
【０４５７】
工程３：エチル  １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０４５８】
【化１１７】
0006667507.tif 000169
【０４５９】
１−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−２−オン（１．２２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、エチル  １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（２６ｍＬ）に連続的に添加した。窒素保護下で、ヨウ化第二銅（３３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（３１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、混合物に水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、１．５ｇの標記化合物を淡黄色固体として７７．２％の収率で得た。
【０４６０】
工程４：１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４６１】
【化１１８】
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【０４６２】
エチル  １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（１６ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１３０℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、０．７４ｇの標記化合物をオフホワイト固体として５２．２％の収率で得た。
【０４６３】
【数１８】
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【０４６４】
実施例１９：１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４６５】
工程１：エチル  ２−クロロ−２−（２−（２−メトキシピリジン−５−イル）ヒドラゾノ）アセテート
【０４６６】
【化１１９】
0006667507.tif 000172
【０４６７】
２−メトキシ−５−アミン−ピリジン（３．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に分散させた。得られた混合物を撹拌して、−５℃〜０℃に冷却した。濃塩酸（６ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）、エチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（４．０８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液、酢酸ナトリウム（５．９４ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を冷却した混合物に連続的に添加した。添加完了後、混合物を室温まで温め、６時間撹拌して反応させた。反応完了後、得られた混合物を吸引により濾過した。得られた濾過ケークを真空中で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、４．３ｇの標記化合物を６９．０％の収率で得た。
【０４６８】
工程２：エチル  １−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０４６９】
【化１２０】
0006667507.tif 000173
【０４７０】
エチル  ２−クロロ−２−（２−（２−メトキシピリジン−５−イル）ヒドラゾノ）アセテート（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ）を室温でトルエン（２６ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、還流下で３時間反応させた。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣にＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。混合物にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を２時間撹拌して反応させた。反応完了後、得られた溶液に水を添加した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、１．８ｇの標記化合物を５６．９％の収率で得た。
【０４７１】
工程３：エチル  １−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０４７２】
【化１２１】
0006667507.tif 000174
【０４７３】
室温で、１−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−２−オン（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、エチル  １−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に連続的に添加した。ヨウ化第二銅（５２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（４９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を窒素保護下で混合物に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、混合物を室温に冷却した。冷却した混合物に水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、０．６５ｇの標記化合物を油として２３．３％の収率で得た。
【０４７４】
工程４：１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４７５】
【化１２２】
0006667507.tif 000175
【０４７６】
エチル  １−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．６５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（１６ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、１５０ｍｇの標記化合物をオフホワイト粉末として２４．５％の収率で得た。
【０４７７】
【数１９】
0006667507.tif 000176
【０４７８】
実施例２０：１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４７９】
工程１：エチル  ２−クロロ−２−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセテート
【０４８０】
【化１２３】
0006667507.tif 000177
【０４８１】
３−（ジフルオロメトキシ）アニリン（１０．０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を撹拌して、−５℃〜０℃に冷却した。濃塩酸（１６．７ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム水溶液（２８ｍＬ）、エチル  ２−クロロ−３−オキソブタノエート（１０．６ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（１５．５ｇ、１８８．４ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍＬ）溶液を冷却した混合物に添加した。得られた混合物を室温まで温め、６時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、１６．０ｇの標記化合物を８７．３％の収率で得た。
【０４８２】
工程２：エチル  １−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０４８３】
【化１２４】
0006667507.tif 000178
【０４８４】
エチル  ２−クロロ−２−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセテート（２．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を室温でトルエン（３０ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、還流下で３時間反応させた。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣にＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却した。冷却した混合物にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１）によって精製し、０．９ｇの標記化合物を黄土色固体として２５．７％の収率で得た。
【０４８５】
工程３：エチル  １−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０４８６】
【化１２５】
0006667507.tif 000179
【０４８７】
１−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−２−オン（０．８５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、エチル  １−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に連続的に添加した。得られた混合物に、ヨウ化第二銅（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を窒素保護下で添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、水を混合物に添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、０．７４ｇの標記化合物を白色固体として５５．１％の収率で得た。
【０４８８】
工程４：１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４８９】
【化１２６】
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【０４９０】
エチル  １−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．７４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（１６ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、４５０ｍｇの標記化合物をオフホワイト固体として６４．５％の収率で得た。
【０４９１】
【数２０】
0006667507.tif 000181
【０４９２】
実施例２１：１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４９３】
工程１：エチル  ２−クロロ−２−（２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）アセテート
【０４９４】
【化１２７】
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【０４９５】
室温で、２−クロロ−４−メトキシアニリン（５．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に添加した。得られた混合物を−５℃〜０℃に冷却した。濃塩酸（６ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）、エチル  ２−クロロ−３−オキソブタノエート（５．２２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（７．８０ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を混合物に連続的に添加した。添加完了後、混合物を低温で０．５時間撹拌した。次に、混合物を室温に温め、６時間撹拌して反応させた。反応中に、固体が析出した。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、７．９ｇの標記化合物を８５．５％の収率で得た。
【０４９６】
工程２：エチル  １−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０４９７】
【化１２８】
0006667507.tif 000183
【０４９８】
エチル  ２−クロロ−２−（２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）アセテート（５．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．６４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（２６ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、還流下で１２時間反応させた。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣にＤＣＭ（３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応混合物を水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。次に、有機相を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、０．８ｇの標記化合物を１１．４％の収率で得た。
【０４９９】
工程３：エチル  １−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５００】
【化１２９】
0006667507.tif 000184
【０５０１】
室温で、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に、１−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−２−オン（０．９４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、エチル  １−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた混合物にヨウ化第二銅（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、得られた混合物を室温に冷却した。冷却した混合物に水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、０．５ｇの標記化合物を油として４７．８％の収率で得た。
【０５０２】
工程４：１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５０３】
【化１３０】
0006667507.tif 000185
【０５０４】
エチル  １−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を封管に添加した。封管にエチレングリコール（１６ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、４２０ｍｇの標記化合物をオフホワイト固体として８９．５％の収率で得た。
【０５０５】
【数２１】
0006667507.tif 000186
【０５０６】
実施例２２：１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５０７】
工程１：エチル  ２−クロロ−２−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヒドラゾノ）アセテート
【０５０８】
【化１３１】
0006667507.tif 000187
【０５０９】
室温で、４−メトキシ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に添加した。得られた混合物を撹拌して、−５℃〜０℃に冷却した。濃塩酸（６ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）、エチル  ２−クロロ−３−オキソブタノエート（６．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（８．９６ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を混合物に連続的に添加した。添加完了後、混合物を低温で０．５時間撹拌した。次に、混合物を室温に温め、６時間撹拌して反応させた。反応中に、固体が析出した。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、５．５ｇの標記化合物を得た。
【０５１０】
工程２：エチル１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５１１】
【化１３２】
0006667507.tif 000188
【０５１２】
エチル  ２−クロロ−２−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヒドラゾノ）アセテート（５．４１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．６４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（２６ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、還流下で１２時間反応させた。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣にＤＣＭ（３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応混合物を水で洗浄し、得られた水相をＤＣＭで抽出した。次に、有機相を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、１．３ｇの標記化合物を１９．７％の収率で得た。
【０５１３】
工程３：エチル  １−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５１４】
【化１３３】
0006667507.tif 000189
【０５１５】
１−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−２−オン（０．９９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、エチル  １−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．９９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に連続的に添加した。ヨウ化第二銅（２７１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（２５４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、１．１ｇの標記化合物を油として７３．３％の収率で得た。
【０５１６】
工程４：１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５１７】
【化１３４】
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【０５１８】
エチル  １−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を封管に添加した。封管にエチレングリコール（２０ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、５時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、７５０ｍｇの標記化合物をオフホワイト固体として７９．４％の収率で得た。
【０５１９】
【数２２】
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【０５２０】
実施例２３：１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５２１】
工程１：エチル  ２−クロロ−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）アセテート
【０５２２】
【化１３５】
0006667507.tif 000192
【０５２３】
２−メトキシピリジン−３−アミン（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に添加した。得られた混合物を撹拌して０〜５℃に冷却した。濃塩酸（６ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）、エチル  ２−クロロ−３−オキソブタノエート（６．６３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（９．９１ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を混合物に連続的に添加した。添加完了後、混合物を低温で０．５時間撹拌した。次に、混合物を室温に温め、６時間撹拌して反応させた。反応中に、固体が析出した。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、６．３ｇの標記化合物を６０．５％の収率で得た。
【０５２４】
工程２：エチル  １−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５２５】
【化１３６】
0006667507.tif 000193
【０５２６】
エチル  ２−クロロ−２−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）アセテート（５．１５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（２６ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、還流下で１２時間反応させた。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣にＤＣＭ（３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応混合物を水で洗浄し、水相をＤＣＭで抽出した。次に、有機相を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、０．６ｇの標記化合物を９．５％の収率で得た。
【０５２７】
工程３：エチル  １−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５２８】
【化１３７】
0006667507.tif 000194
【０５２９】
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に、１−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−２−オン（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、エチル１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で連続的に添加した。得られた混合物に、ヨウ化第二銅（１７１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、０．６ｇの標記化合物を油として６４．２％の収率で得た。
【０５３０】
工程４：１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５３１】
【化１３８】
0006667507.tif 000195
【０５３２】
エチル  １−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（１０ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、３４０ｍｇの標記化合物をオフホワイト固体として６０．５％の収率で得た。
【０５３３】
【数２３】
0006667507.tif 000196
【０５３４】
実施例２４：１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５３５】
工程１：エチル  ２−クロロ−２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセテート
【０５３６】
【化１３９】
0006667507.tif 000197
【０５３７】
２−（ジフルオロメトキシ）アニリン（２４．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を水（１２０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を撹拌して、−５℃〜０℃に冷却した。濃塩酸（４０ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム水溶液（６６ｍＬ）、エチル  ２−クロロ−３−オキソブタノエート（２５．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（３６．９ｇ、４５０ｍｍｏｌ）の水（３６０ｍＬ）溶液を混合物に連続的に添加した。添加完了後、混合物を低温で０．５時間撹拌した。次に、得られた混合物を室温まで温め、６時間撹拌して反応させた。反応中に、固体が析出した。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、３５．０ｇの標記化合物を７９．７％の収率で得た。
【０５３８】
工程２：
エチル  １−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５３９】
【化１４０】
0006667507.tif 000198
【０５４０】
エチル  ２−クロロ−２−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセテート（５．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．１２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．１９ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（６０ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、還流下で１２時間反応させた。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣にＤＣＭ（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を徐々に添加した。得られた混合物を２時間撹拌して反応させた。反応完了後、得られた混合物を水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、０．９ｇの標記化合物を１５．０％の収率で得た。
【０５４１】
工程３：エチル  １−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５４２】
【化１４１】
0006667507.tif 000199
【０５４３】
室温で、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に、１−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−２−オン（０．８５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、エチル  １−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．９０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物に、ヨウ化第二銅（２３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（２１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を窒素保護下で添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、０．９ｇの標記化合物を油として６６．２％の収率で得た。
【０５４４】
工程４：１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５４５】
【化１４２】
0006667507.tif 000200
【０５４６】
エチル  １−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（１０ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、４２０ｍｇの黄土色固体を４９．３％の収率で得た。
【０５４７】
【数２４】
0006667507.tif 000201
【０５４８】
実施例２５：１−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５４９】
工程１：エチル  ２−クロロ−２−（２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセテート
【０５５０】
【化１４３】
0006667507.tif 000202
【０５５１】
室温で、エチル  ２−（４−アミノフェノキシ）アセテート（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を水（２８ｍＬ）に添加した。得られた混合物を撹拌して、−５℃〜０℃に冷却した。濃塩酸（１１ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）、エチル  ２−クロロ−３−オキソブタノエート（４．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のエタノール（４７ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（６．３ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）の水（２８ｍＬ）溶液を混合物に連続的に添加した。添加完了後、混合物を低温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を室温まで温め、６時間撹拌して反応させた。反応中に、固体が析出した。反応完了後、混合物を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、４．２ｇの標記化合物を５０．０％の収率で得た。
【０５５２】
工程２：エチル  １−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５５３】
【化１４４】
0006667507.tif 000203
【０５５４】
エチル  ２−クロロ−２−（２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセテート（４．２３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（２５ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、還流下で１２時間反応させた。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣にＤＣＭ（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌して反応させた。反応完了後、得られた混合物を水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、１．３２ｇの標記化合物を２６．４％の収率で得た。
【０５５５】
工程３：エチル１−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５５６】
【化１４５】
0006667507.tif 000204
【０５５７】
室温で、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に、１−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−２−オン（１．１１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、エチル  １−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．３２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。ヨウ化第二銅（３１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（２９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を窒素保護下で得られた混合物に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、０．４４ｇの標記化合物を２３．１％の収率で得た。
【０５５８】
工程４：１−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５５９】
【化１４６】
0006667507.tif 000205
【０５６０】
エチル  １−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．４４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を封管に添加した。封管にエチレングリコール（１０ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、２１０ｍｇの標記化合物を淡黄色固体として５３．６％の収率で得た。
【０５６１】
【数２５】
0006667507.tif 000206
【０５６２】
実施例２６：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（３−オキソモルホリノ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５６３】
工程１：エチル  ２−クロロ−２−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）アセテート
【０５６４】
【化１４７】
0006667507.tif 000207
【０５６５】
室温で、３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２１．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に添加した。得られた混合物を撹拌して、−５℃〜０℃に冷却した。得られた混合物に、濃塩酸（４５ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）、エチル  ２−クロロ−３−オキソブタノエート（２４．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（３６．９ｇ、０．４５ｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を連続的に添加した。添加完了後、混合物を低温で０．５時間撹拌した。次に、得られた混合物を室温まで温め、６時間撹拌して反応させた。反応中に、固体が析出した。反応完了後、得られた混合物を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、３６．５ｇの標記化合物を８８．６％の収率で得た。
【０５６６】
工程２：エチル  １−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５６７】
【化１４８】
0006667507.tif 000208
【０５６８】
エチル  ２−クロロ−２−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）アセテート（８．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（６．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．６ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（６０ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、還流下で１２時間反応させた。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣にＤＣＭ（１００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌して反応させた。反応完了後、得られた混合物を水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を混合して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。混合物を真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、２．８ｇの標記化合物を２９．６％の収率で得た。
【０５６９】
工程３：エチル  １−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（３−オキソモルホリノ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５７０】
【化１４９】
0006667507.tif 000209
【０５７１】
室温でＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に、１−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−２−オン（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、エチル  １−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。窒素保護下で、得られた混合物に、ヨウ化第二銅（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（２５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。得られた有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、１．０ｇの標記化合物を６５．５％の収率で得た。
【０５７２】
工程４：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（３−オキソモルホリノ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５７３】
【化１５０】
0006667507.tif 000210
【０５７４】
エチル  １−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（３−オキソモルホリノ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（１０ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過して乾燥させ、３６０ｍｇの標記化合物を淡黄色固体として３７．５％の収率で得た。
【０５７５】
【数２６】
0006667507.tif 000211
【０５７６】
実施例２７：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５７７】
工程１：エチル  １−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５７８】
【化１５１】
0006667507.tif 000212
【０５７９】
室温で、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に、１−（４−ヨードフェニル）ピロリジン−２−オン（０．９５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、エチル  １−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。窒素保護下で、得られた混合物に、ヨウ化第二銅（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、０．８ｇの標記化合物を５２．４％の収率で得た。
【０５８０】
工程２：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５８１】
【化１５２】
0006667507.tif 000213
【０５８２】
エチル  １−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（１０ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、５００ｍｇの標記化合物を黄土色固体として６７．４％の収率で得た。
【０５８３】
【数２７】
0006667507.tif 000214
【０５８４】
実施例２８：１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５８５】
工程１：エチル  １−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５８６】
【化１５３】
0006667507.tif 000215
【０５８７】
室温で、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド（１．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．９５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．２５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。窒素保護下で混合物を１２０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、０．１５ｇの標記化合物を黄土色固体として１０．２％の収率で得た。
【０５８８】
工程２：１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５８９】
【化１５４】
0006667507.tif 000216
【０５９０】
エチル  １−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（２０ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、７５ｍｇの標記化合物をオフホワイト固体として５４．２％の収率で得た。
【０５９１】
【数２８】
0006667507.tif 000217
【０５９２】
実施例２９：１−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５９３】
工程１：エチル２−クロロ−２−（２−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセテート
【０５９４】
【化１５５】
0006667507.tif 000218
【０５９５】
室温で、４−エトキシ−３−フルオロアニリン（３．８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に添加した。得られた混合物を撹拌して、−５℃〜０℃に冷却した。得られた混合物に、濃塩酸（１０ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）、エチル  ２−クロロ−３−オキソブタノエート（４．２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（６．１ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を連続的に添加した。添加完了後、混合物を低温で０．５時間撹拌した。次に、得られた混合物を室温まで温め、６時間撹拌して反応させた。反応中に、固体が析出した。反応完了後、得られた混合物を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、５．３ｇの標記化合物を７４．６％の収率で得た。
【０５９６】
工程２：エチル  １−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０５９７】
【化１５６】
0006667507.tif 000219
【０５９８】
エチル  ２−クロロ−２−（２−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセテート（５．３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（６０ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、還流下で１２時間反応させた。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣にＤＣＭ（４０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌して反応させた。反応完了後、得られた混合物を水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。得られた有機相を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、４．９ｇの標記化合物を７６．５％の収率で得た。
【０５９９】
工程３：エチル  １−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０６００】
【化１５７】
0006667507.tif 000220
【０６０１】
室温で、１−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−２−オン（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、エチル  １−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（２．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３５ｍＬ）に連続的に添加した。窒素保護下で、得られた混合物に、ヨウ化第二銅（６５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（６１３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、１．０ｇの標記化合物を２６．７％の収率で得た。
【０６０２】
工程４：１−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６０３】
【化１５８】
0006667507.tif 000221
【０６０４】
エチル  １−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（１０ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、５５０ｍｇの標記化合物を黄土色固体として５８．３％の収率で得た。
【０６０５】
【数２９】
0006667507.tif 000222
【０６０６】
実施例３０：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソアゼパン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６０７】
工程１：エチル  ６−（４−（６−ブロモヘキサンアミド）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０６０８】
【化１５９】
0006667507.tif 000223
【０６０９】
６−ブロモヘキサン酸（２．０２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびエチル  ６−（４−アミノフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（４．００ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（４０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で４時間撹拌して反応させた。反応完了後、得られた混合物を真空下で濃縮し、２．７０ｇの標記化合物を淡黄色固体として４７．２％の収率で得た。
【０６１０】
工程２：エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソアゼパン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０６１１】
【化１６０】
0006667507.tif 000224
【０６１２】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびエチル  ６−（４−（６−ブロモヘキサンアミド）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（２．６０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０〜５℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を室温に温め、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を冷希塩酸液（０．５ｍｏｌ／Ｌ）に添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、２７０ｍｇの標記化合物を淡黄色固体として１１．９％の収率で得た。
【０６１３】
工程３：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソアゼパン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６１４】
【化１６１】
0006667507.tif 000225
【０６１５】
エチル  １−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソアゼパン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（２０ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、１５０ｍｇの標記化合物をオフホワイト固体として６３．４％の収率で得た。
【０６１６】
【数３０】
0006667507.tif 000226
【０６１７】
実施例３１：１−（３−（エトキシメチル）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６１８】
工程１：エチル  ２−クロロ−２−（２−（３−（エトキシメチル）フェニル）ヒドラゾノ）アセテート
【０６１９】
【化１６２】
0006667507.tif 000227
【０６２０】
室温で、３−（エトキシメチル）アニリン（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に添加した。混合物を撹拌して、−５℃〜０℃に冷却した。得られた混合物に、濃塩酸（１０ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、エチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（３．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（５．４ｇ、６６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を連続的に添加した。添加完了後、混合物を低温で０．５時間撹拌した。次に、得られた混合物を室温まで温め、４時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応混合物をＤＣＭで抽出して、有機相を真空下で濃縮し、４．５ｇの標記化合物を油として７１．８％の収率で得た。
【０６２１】
工程２：エチル  １−（３−（エトキシメチル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０６２２】
【化１６３】
0006667507.tif 000228
【０６２３】
エチル  ２−クロロ−２−（２−（３−（エトキシメチル）フェニル）ヒドラゾノ）アセテート（４．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（４０ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、還流下で１２時間反応させた。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣にＤＣＭ（４０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌して反応させた。反応完了後、得られた混合物を水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、１．２ｇの標記化合物を２４．８％の収率で得た。
【０６２４】
工程３：エチル  １−（３−（エトキシメチル）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０６２５】
【化１６４】
0006667507.tif 000229
【０６２６】
室温で、１−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−２−オン（０．８０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、エチル  １−（３−（エトキシメチル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．７７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に連続的に添加した。窒素保護下で、得られた混合物に、ヨウ化第二銅（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。得られた有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、０．２ｇの標記化合物を油として１６．８％の収率で得た。
【０６２７】
工程４：１−（３−（エトキシメチル）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６２８】
【化１６５】
0006667507.tif 000230
【０６２９】
エチル  １−（３−（エトキシメチル）フェニル）−７−オキソ−６−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（１０ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、１１０ｍｇの標記化合物をオフホワイト固体として５６．４％の収率で得た。
【０６３０】
【数３１】
0006667507.tif 000231
【０６３１】
実施例３２：１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６３２】
工程１：エチル  １−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０６３３】
【化１６６】
0006667507.tif 000232
【０６３４】
室温で、エチル  ６−（４−ヨードフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に連続的に添加した。窒素保護下で、得られた混合物に、ヨウ化第二銅（９１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、０．２５ｇの標記化合物を黄土色固体として５０．２％の収率で得た。
【０６３５】
工程２：１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６３６】
【化１６７】
0006667507.tif 000233
【０６３７】
エチル  １−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（２０ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、１４５ｍｇの標記化合物をオフホワイト固体として６１．８％の収率で得た。
【０６３８】
【数３２】
0006667507.tif 000234
【０６３９】
実施例３３：１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６４０】
工程１：エチル  １−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０６４１】
【化１６８】
0006667507.tif 000235
【０６４２】
室温で、エチル  ６−（４−ヨードフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に添加した。窒素保護下で、得られた混合物に、ヨウ化第二銅（９１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、０．３４ｇの標記化合物を黄土色固体として６８．３％の収率で得た。
【０６４３】
工程２：１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６４４】
【化１６９】
0006667507.tif 000236
【０６４５】
エチル  １−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．３４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（２０ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、２１０ｍｇの標記化合物をオフホワイト固体として６５．８％の収率で得た。
【０６４６】
【数３３】
0006667507.tif 000237
【０６４７】
実施例３４：Ｎ１−（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フェニル）スクシンアミド
【０６４８】
工程１：４−（（４−（３−（エトキシカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタン酸
【０６４９】
【化１７０】
0006667507.tif 000238
【０６５０】
コハク酸（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびエチル  ６−（４−アミノフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（８．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（６０ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を室温で３時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応混合物を希塩酸（０．５ｍｏｌ／Ｌ）および水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引により濾過した。濾液を真空下で濃縮し、２．０ｇの標記化合物を淡黄色固体として１９．７％の収率で得た。
【０６５１】
工程２：エチル  ６−（４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０６５２】
【化１７１】
0006667507.tif 000239
【０６５３】
フラスコに、４−（（４−（３−（エトキシカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（０．４ｇ）を室温で連続的に添加した。混合物を室温で１時間反応させた。反応完了後、ＥＡおよび水を反応混合物に添加した。得られた混合物をそのまま静置し、二相に分けた。水相をＥＡで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、１．８ｇの標記化合物を固体として９２．１％の収率で得た。
【０６５４】
工程３：Ｎ１−（４−（３−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フェニル）スクシンアミド
【０６５５】
【化１７２】
0006667507.tif 000240
【０６５６】
エチル  ６−（４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（１５ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、２００ｍｇの標記化合物を黄土色固体として２３．３％の収率で得た。
【０６５７】
【数３４】
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【０６５８】
実施例３５：６−（４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６５９】
【化１７３】
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【０６６０】
エチル  ６−（４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管にエチレングリコール（１５ｍＬ）を添加した。アンモニアガスを封管に０．５時間導入した後、封管を密閉した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した後、冷水に注いだ。固体が析出した。混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、１００ｍｇの標記化合物を黄土色固体として１２．１％の収率で得た。
【０６６１】
【数３５】
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