(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤送達デバイス（１）であって、
薬剤（Ｍ）を収容するように適用された薬剤カートリッジ（３）と、
該カートリッジ（３）内に摺動可能に配置されたストッパ（３．２）と
を含み、
該ストッパ（３．２）は、軟質封止部材（３．２．２）によって部分的に囲まれた剛性本体（３．２．１）を含み、
該軟質封止部材（３．２．２）は、該剛性本体（３．２．１）の外周周りでリングを形成する少なくとも１つの封止部分（３．２．２．１または３．２．２．２）を含み、
該軟質封止部材（３．２．２）は、それぞれが該剛性本体（３．２．１）の外周周りでリングを形成する２つの封止部分（３．２．２．１、３．２．２．２）を含み、該封止部分（３．２．２．１、３．２．２．２）は、カートリッジ（３）の長手方向軸（Ａ）の方向に互いに間隔を置いて配置され、
該軟質封止部材（３．２．２）は、該剛性本体（３．２．１）に形成された溝（３．２．３．１）に配置され、
該溝（３．２．３．１）は溝底部を含み、
該溝底部はカートリッジ（３）の長手方向軸（Ａ）に対して傾斜（３．２．３．２）を示し、
傾斜（３．２．３．２）におけるストッパ（３．２）の径は、ストッパ（３．２）の遠位端（３．２．１．２）からストッパ（３．２）の近位端（３．２．１．１）に向かって増加する、前記薬剤送達デバイス。
【請求項２】
剛性本体（３．２．１）は、硬質プラスチック材料を含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項３】
剛性本体（３．２．１）は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリオキシメチレン、ポリアミド、またはシクロオレフィンコポリマーを含むことを特徴とする、請求項２に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項４】
剛性本体（３．２．１）の直径が、カートリッジ（３）の内径よりも小さいことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項５】
軟質封止部材（３．２．２）は、弾性材料から作成されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項６】
軟質封止部材（３．２．２）は、天然ゴムまたは合成ゴムから作成されることを特徴とする、請求項５に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項７】
カートリッジ（３）は、ガラスを含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項８】
カートリッジ（３）の内壁が、摺動層（３．４）でコーティングされることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項９】
摺動層（３．４）は、シリコンオイルを含むことを特徴とする、請求項８に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤送達デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤カートリッジから薬剤を送達することが可能な薬剤送達デバイスが周知である。典型的には、ユーザがエネルギーを与えて、薬剤を針から押し出さなければならない。手動で操作可能なデバイスの場合、こうした押出しは、注射中、ストッパを押し込み続けることによって行わなければならない。ストッパは通常、たとえば天然ゴムまたは合成ゴムなどの軟質材料から作成される。しかし、ストッパの軟質材料は、インスリン濃度が１００単位／ｍｌ超のインスリンなど、高濃度の薬剤を送達するときに用量精度問題を引き起こすことがある。特に患者が高齢または手先が不自由である場合、注射力がユーザにとって高すぎることがある。この場合、ユーザは、低用量または過用量を送達するおそれがあり、その結果、低血糖症（Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ）などの健康リスクを招くおそれがある。
【０００３】
特許文献１には、注射デバイス用のピストンストッパが記載され、このピストンストッパは、非可撓性材料から製造されたストッパ本体と、ストッパ本体に取り外し可能に連結されたストッパ本体ホルダとを含む。膜本体が、ストッパ本体上にキャップ状に配置され、この膜は弾性材料から形成される。
【０００４】
さらに、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５には、注射デバイス用のピストンストッパが記載されている。
【０００５】
したがって、改良型の薬剤送達デバイスが依然として求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／２３３０７５（Ａ１）号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／２１９５０７（Ａ）号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００９／２９９２８８（Ａ）号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９／３１２７１６（Ａ）号
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１３／０４１３４４（Ａ）号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、改良型の薬剤送達デバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、請求項１に記載の薬剤送達デバイスによって達成される。
【０００９】
本発明の例示的な実施形態が、従属請求項に記載されている。
【００１０】
本発明によれば、薬剤送達デバイスは、薬剤を収容するように適用された薬剤カートリッジと、カートリッジ内に摺動可能に配置されたストッパとを含む。本発明によれば、ストッパは、軟質封止部材によって部分的に囲まれた剛性本体を含む。
【００１１】
この剛性本体によって、ストッパの弾性が軟質ストッパに比べて低減し、したがって薬剤をカートリッジから針を介して押し出すのに必要となる注射力が低減し、かつ用量精度をより高めることが可能となり、さらに現況技術に比べて注射時間を短縮することが可能となる。これは、高濃度薬剤、たとえばインスリン濃度が１００単位超のインスリンを、小用量の増分で送達しなければならない場合、特に有用となる。
【００１２】
例示的な一実施形態では、ストッパの剛性本体は、ポリプロピレン（たとえば、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＢＥ８６０ＭＯ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＢＨ３４８ＭＯ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＤＭ５５ｐｈａｒｍ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＨＤ８１０ＭＯ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＨＤ８５０ＭＯ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＨＦ８４０ＭＯ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＨＦ８５５ＭＯ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＲＢ８０１ＣＦ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＲＤ８０４ＣＦ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＲＤ８０８ＣＦ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＲＥ８０６ＣＦ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＲＦ８２５ＭＯ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＲＦ８３０ＭＯ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＲＧ８３５ＭＯ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＳＣ８２０ＣＦ、Ｂｏｒｅａｌｉｓ  Ｂｏｒｍｅｄ（商標）ＴＤ１０９ＣＦ）、ポリエチレン（たとえば、ＰＥ  ＧＦ  ４７６０などの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ））、ポリオキシメチレン、ポリアミド、またはシクロオレフィンコポリマー（ｃｙｃｌｏ−ｏｌｅｆｉｎ−ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）（たとえば、Ｚｅｏｎ  ＣｈｅｍｉｃａｌのＺｅｏｎｅｘ（商標））などの硬質プラスチック材料から作成される。
【００１３】
さらに、剛性本体の直径は、カートリッジの内径よりも小さい。したがって、剛性本体単独では、カートリッジの内壁に当たって封止することができない。このため、軟質封止部材を配置することが可能となり、軟質封止部材は、ストッパがカートリッジ内で摺動可能かつ液密に係合するように、剛性本体の外周周りでリングを形成する少なくとも１つの封止部分を含む。
【００１４】
例示的な一実施形態では、軟質封止部材は、それぞれが剛性本体の外周周りでリングを形成する２つの封止部分を含み、これらの封止部分は、カートリッジの長手方向軸の方向に互いに間隔を置いて配置される。これらの封止部分は、ストッパがカートリッジ内で摺動運動するのに必要となるストッパの局所的な弾性を可能にする。封止部分がリング形に配置されていることによって、ストッパとカートリッジ内壁との間の接触面積が、完全に軟質ゴム材料によって作成されたストッパに比べて減少しているので、剛性本体の完全な軟質カバーに比べて注射力が低くすむという利点を保持する。このため、必要となる注射力がより少なくなり、したがって特に患者が高齢である場合、注射プロセスがユーザにとって行いやすくなる。
【００１５】
例示的な一実施形態では、軟質封止部材は、それぞれが剛性本体の外周周りでリングを形成する２つの封止部分を含み、これらの封止部分は、カートリッジの長手方向軸の方向に互いに間隔を置いて配置され、かつ、軟質封止部材が溝内で剛性材料と接触している表面は、長手方向軸に対して傾斜を有している。前記傾斜を有する前記溝によって、軟質封止部材が自由に動き、最適に位置決めされ、かつ摩擦力が一定となることが確実となる。
【００１６】
例示的な一実施形態では、軟質封止部材は、天然ゴムまたは合成ゴムなどの弾性材料から作成され、またはそうした弾性材料を含む。いくつかの例として、ブロモブチル化合物（ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）から打ち抜かれたＯリング、または熱可塑性スチレンブロックコポリマーで作成された射出成形Ｏリングがある。
【００１７】
さらなる例示的な一実施形態では、カートリッジはガラスから作成され、またはガラスを含む。
【００１８】
例示的な一実施形態では、薬剤カートリッジの内壁は、摺動層でコーティングされ、したがってストッパはカートリッジ内で摺動しやすくなる。
【００１９】
例示的な一実施形態では、摺動層は、シリコンオイルを含む。
【００２０】
本発明を適用可能なさらなる範囲は、以下に記載の詳細な説明から明白となろう。しかし、詳細な説明、および具体的な例は、本発明の例示的な実施形態を示すものの、本発明の趣旨および範囲に含まれる様々な変更および改変が、この詳細な説明から当業者には明白となるため、上記の例示的な実施形態は、単なる例示として示すものにすぎないことを理解されたい。
【００２１】
本発明は、本明細書に記載する以下の詳細な説明、および単なる例によって示すものにすぎず、したがって本発明を限定するものではない添付の図面からより完全に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】薬剤送達デバイスの例示的な一実施形態の長手方向概略断面図である。
【図２】ストッパの例示的な一実施形態の長手方向概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
図１は、薬剤送達デバイス１の例示的な一実施形態の長手方向概略断面図であり、長手方向軸Ａが近位方向Ｐから遠位方向Ｄへと延びている。図示の薬剤送達デバイス１は、注射ペンデバイスとして設計することができる。
【００２４】
例示的な一実施形態では、薬剤送達デバイス１は、充填済み薬剤カートリッジ３を受けるように適用されたケース２を含む。
【００２５】
ケース２は、近位端２．１から遠位端２．２まで延び、実質的に円筒形のものである。例示的な一実施形態では、ケース２は、薬剤カートリッジ３に収容された薬剤Ｍ、すなわち高濃度インスリンの設定用量を表示する用量窓２．３を含む。例示的な一実施形態では、用量は、ダイヤルノブ４を操作することによって設定可能である。ダイヤルノブ４は、ケース２にその近位端２．１で連結されている。ダイヤルノブ４は、ケース２に対して、長手方向軸Ａの周りで回転可能であり、ダイヤルノブ４を長手方向軸Ａの周りで所定の方向に回すことによって用量が設定される。あるいは、薬剤送達デバイス１は、ダイヤルノブ４を回す必要なく、固定用量の薬剤Ｍが投与されるように構成してもよい。
【００２６】
薬剤カートリッジ３は、近位方向Ｐ、および遠位方向Ｄに動くようにケース２に連結されている。薬剤カートリッジ３は、ケース２に解放可能に連結されても、または固定して保持されてもよい。
【００２７】
薬剤カートリッジ３は、ガラスから作成することができ、薬剤Ｍ、たとえば高濃度インスリンを収容するように適用されたカートリッジ本体３．１を含む。カートリッジ本体３．１は、図示されていない開口近位端と、たとえば内方に収束した肩部３．１．２によって画成された遠位端３．１．１とを有する略管状樽部として設計される。例示的な一実施形態では、小径首部３．１．３が肩部３．１．２から遠位に突出し、円周方向に延びる大径環状ビード３．１．４が設けられている。穿孔可能なセプタム３．１．５が、首部３．１．３によって画成された開口遠位端３．１．１全体にわたって延びている。セプタム３．１．５は、首部３．１．３の遠位端で環状ビード３．１．４の周りに圧着されたフェルール（ｆｅｒｒｕｌｅ）３．１．６によって定位置に保持されている。
【００２８】
薬剤Ｍは、カートリッジ本体３．１に予め充填され、ストッパ３．２によってその中に保持される。ストッパ３．２は、カートリッジ本体３．１の内壁内で、摺動可能に可動であり、カートリッジ本体３．１の内壁は、ストッパ３．２がカートリッジ本体３．１の内壁で摺動しやすくなるように、シリコンオイルを含むことができる摺動層３．４でコーティングされている。
【００２９】
ストッパ３．２は、近位端３．２．１．１、遠位端３．２．１．２、および長手方向軸Ａに沿って延びる長さを有する剛性本体３．２．１を含む。剛性本体３．２．１の直径は、カートリッジ本体３．１の内径よりも小さく、したがって剛性本体３．２．１単独では、カートリッジ本体３．１の内壁に当たって封止することができない。剛性本体３．２．１は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリアミド、またはシクロオレフィンコポリマーなどの硬質プラスチック材料から作成される。
【００３０】
ストッパ３．２は、注射プロセス中、カートリッジ本体３．１の内壁で摺動する軟質封止部材３．２．２をさらに含む。図示の例示的な実施形態では、軟質封止部材３．２．２は、それぞれが剛性本体３．２．１の外周周りでリングを形成する２つの封止部分３．２．２．１、３．２．２．２を含み、これらの封止部分３．２．２．１、３．２．２．２は、長手方向軸Ａの方向に互いに間隔を置いて配置されている。あるいは、軟質封止部材３．２．２は、封止部分３．２．２．１、３．２．２．２の一方だけ、または３つ以上の封止部分３．２．２．１、３．２．２．２を含む。
【００３１】
封止部分３．２．２．１、３．２．２．２は、ストッパ３．２がカートリッジ本体３．１内で液密に係合するように、天然ゴムまたは合成ゴムなどの弾性材料から作成される。
【００３２】
２部材ストッパ３．２が設けられていることによって、特に高濃度薬剤Ｍを送達する場合、必要となる注射力が低くすむことになり、また、ストッパ３．２がカートリッジ本体３．１内で液密に係合するようにストッパ３．２が高弾性となる。
【００３３】
薬剤送達デバイス１は、カートリッジ本体３．１に対し、長手方向軸Ａに沿って可動であり、かつストッパ３．２をカートリッジ３内で遠位方向Ｄに動かすようにストッパ３．２に連結されたピストンロッド３．３をさらに含み、したがって薬剤用量が中空針５から患者に投薬されることになる。したがって、ユーザがダイヤルノブ４を遠位方向Ｄに押し込むと、ピストンロッド３．３はダイヤルノブ４に連結され、動きがピストンロッド３．３に伝達される。薬剤としてインスリンを使用する場合、ピストンロッド３．３の動き、そしてその結果生じるストッパ３．２の単回用量分の増分は、０．１５ｍｍ未満となる。
【００３４】
針５は、セプタム３．１．５を貫通し、近位端部５．１、および鋭利な遠位先端部５．２を含む。近位先端部５．１は、カートリッジ本体３．１に収容された薬剤Ｍと流体連通し、鋭利な遠位先端部５．２は、薬剤送達のために患者の皮膚に挿入しなければならない。
【００３５】
ストッパ３．２は、注射針５が固定されたシリンジとして配置された薬剤カートリッジ３にも同様に適用することができる。
【００３６】
図２は、ストッパの例示的な一実施形態の長手方向概略断面図を示す。また、軟質封止部材の配置例も示されている。溝３．２．３．１は、軟質封止部材をそれらの定位置に保持しているが、前記部材の幾分かの動きを可能としている。これによって、前記部材が、摺動層３．４と封止部分３．２．２．１および３．２．２．２との間の実際の摩擦に応じて調節することが可能となる。溝３．２．３．１の底部は、傾斜３．２．３．２を有し、この傾斜は、滑動中、摩擦を一定に保つさらなる手段となっている。
【００３７】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００３８】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３９】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００４０】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００４１】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００４２】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００４３】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００４４】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００４５】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００４６】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００４７】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００４８】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００４９】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００５０】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００５１】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００５２】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００５３】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００５４】
本明細書に記載の装置、方法、および／またはシステム、ならびに実施形態の様々な部材には、本発明の完全な範囲および趣旨から逸脱することなく、改変（追加および／または削除）を行うことができ、そのような改変、およびそのいかなる均等物もすべて、本発明の完全な範囲および趣旨に含まれることが当業者には理解されよう。
【符号の説明】
【００５５】
１  薬剤送達デバイス
２  ケース
２．１  近位端
２．２  遠位端
２．３  用量窓
３  薬剤カートリッジ
３．１  カートリッジ本体
３．１．１  遠位端
３．１．２  肩部
３．１．３  首部
３．１．４  環状ビード
３．１．５  セプタム
３．１．６  フェルール
３．２  ストッパ
３．２．１  剛性本体
３．２．１．１  近位端
３．２．１．２  遠位端
３．２．２  軟質封止部材
３．２．２．１  封止部分
３．２．２．２  封止部分
３．２．３．１  溝
３．２．３．２  傾斜
３．３  ピストンロッド
３．４  摺動層
４  ダイヤルノブ
５  針
５．１  近位先端部
５．２  鋭利な遠位先端部
Ａ  長手方向軸
Ｄ  遠位方向
Ｍ  薬剤
Ｐ  近位方向
【図１】
0006711836.tif 000002
【図２】
0006711836.tif 000003