(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部は、水溶性高分子及び薬物を含有し、シート部は水溶性高分子を含み、
シート部と複数の針部との間に複数の錐台部とを有し、後記の針部先端領域が、第一の水溶性高分子及び薬物を含有し、針部のうちの後記の針部先端領域以外の根元領域、錐台部及びシート部が、第二の水溶性高分子を含有し、２０μｍ≦Ｌ２≦Ｌ−Ｌ１、５０μｍ≦Ｌ≦３０００μｍ、３０μｍ≦Ｌ１≦２８００μｍ、及び２０μｍ≦Ｌ２≦２００μｍを満たすように投与する、マイクロニードルアレイ：但し、Ｌは、針部の長さを示し、Ｌ１は、マイクロニードルアレイ中の全薬物のうちの９０％を含む針部先端領域について、針部先端からの長さを示し、Ｌ２は、マイクロニードルアレイの投与後の針部の平均残長を示し、Ｌ、Ｌ１及びＬ２の単位はμｍである。
【請求項２】
２０μｍ≦Ｌ２＝Ｌ−Ｌ１を満たすように投与する、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項３】
前記針部先端領域がさらに、二糖類を含有する、請求項１又は２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項４】
二糖類が、スクロース、マルトース及びトレハロースから選ばれる１種以上である、請求項３に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項５】
針部及びシート部の水溶性高分子がそれぞれ独立に、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１から４の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項６】
薬物がペプチドホルモンである、請求項１から５の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルアレイに関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚及び粘膜などの生体表面に薬物を投与する方法としては、液状物質又は粉状物質を生体表面に付着させる方法がある。また、近年注目されるバイオ医薬品においては、浸透によるバリア層の突破は非常に困難となるため、注射による投与が選択されている。
【０００３】
さらに、適量の薬物を投与し、かつ十分な薬効を達成するための薬物の投与方法として、薬物を含有する高アスペクト比のマイクロニードル（針部）が形成されたマイクロニードルアレイを用いて、マイクロニードルによって角質バリア層を貫通して、苦痛を伴わずに薬物を皮膚内に注入する方法が注目されている。例えば、生体内溶解性を有する物質を基材とした自己溶解型マイクロニードルアレイが報告されている。自己溶解型マイクロニードルアレイにおいては、その基材に薬物を保持させておき、マイクロニードルが皮膚に挿入された際に基材が自己溶解することにより、薬物を皮内に投与することができる。
【０００４】
特許文献１には、生体内溶解性の物質からなる基剤と基剤に保持された目的物質とを有し、体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される針状の体表適用製剤であって、挿入方向に分けられた２以上の区分からなり、最後端の区分以外の少なくとも１つの区分に目的物質が保持されており、目的物質が保持された区分は、目的物質を溶解させた基剤を固化して得られるものである体表適用製剤が記載されている。
【０００５】
特許文献２には、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部が水溶性高分子及び薬物を含み、シート部が水溶性高分子及び糖アルコールを含むマイクロニードルアレイが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００９／６６７６３号公報
【特許文献２】特開２０１６−３００７２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
液状物質又は粉状物質である薬物を生体表面に付着させる方法においては、薬物の付着領域が皮膚の表面に限られていたため、発汗、異物の接触などによって、付着している薬物が除去される場合があり、適量の薬物を投与することは困難である。また、このような薬物の拡散による浸透を利用した方法では、角質のバリア層により薬物の浸透が阻まれることから、充分な薬効を得ることは困難であった。また、注射による投与は、医療従事者の作業が必要で、更に苦痛や感染リスクも伴う。
【０００８】
注射による投与の代替として、マイクロニードルアレイを用いて薬物を皮膚内に注入する方法が近年注目されているが、マイクロニードルアレイを用いて注射と同等の薬効を得ることは困難であった。特許文献１及び２においては、薬効と、投与時間等の投与方法との関係については記載がない。
【０００９】
本発明は、シート部及び針部から構成されるマイクロニードルアレイであって、血中への薬物の移行を向上させ、高い薬効を達成できるマイクロニードルアレイを提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した。その結果、本発明者らは、マイクロニードルアレイの針部のうち薬物を含有する領域が完全に溶解し、かつ針部のうち薬物を含有しないか薬物の含有量が少ない根元領域が溶解しないようにマイクロニードルアレイを投与することによって、マイクロニードルアレイ中の薬物の大部分を血中に移行させ、マイクロニードルアレイの針部によって空いた皮膚の穴から投与された薬物を流出させることなく薬物を投与でき、これにより皮下注射の場合と同等の薬効が得られることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて完成したものである。
【００１１】
即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］  シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部は、水溶性高分子及び薬物を含有し、シート部は水溶性高分子を含み、２０μｍ≦Ｌ２≦Ｌ−Ｌ１を満たすように投与する、マイクロニードルアレイ：但し、Ｌは、針部の長さを示し、Ｌ１は、マイクロニードルアレイ中の全薬物のうちの９０％を含む針部先端領域について、針部先端からの長さを示し、Ｌ２は、マイクロニードルアレイの投与後の針部の平均残長を示し、Ｌ、Ｌ１及びＬ２の単位はμｍである。
［２］  ２０μｍ≦Ｌ２＝Ｌ−Ｌ１を満たすように投与する、［１］に記載のマイクロニードルアレイ。
［３］  シート部と複数の針部との間に複数の錐台部とを有し、上記針部先端領域が、第一の水溶性高分子及び薬物を含有し、針部のうちの上記針部先端領域以外の根元領域、錐台部及びシート部が、第二の水溶性高分子を含有する、［１］又は［２］に記載のマイクロニードルアレイ。
［４］  上記針部先端領域がさらに、二糖類を含有する、［１］から［３］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［５］  二糖類が、スクロース、マルトース及びトレハロースから選ばれる１種以上である、［４］に記載のマイクロニードルアレイ。
［６］  針部及びシート部の水溶性高分子がそれぞれ独立に、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種である、［１］から［５］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［７］  薬物がペプチドホルモンである、［１］から［６］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
【００１２】
［８］  シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部は、水溶性高分子及び薬物を含有し、シート部は水溶性高分子を含むマイクロニードルアレイを、対象者に、２０μｍ≦Ｌ２≦Ｌ−Ｌ１を満たすように投与することを含む、マイクロニードルアレイの投与方法：但し、Ｌは、針部の長さを示し、Ｌ１は、マイクロニードルアレイ中の全薬物のうちの９０％を含む針部先端領域について、針部先端からの長さを示し、Ｌ２は、マイクロニードルアレイの投与後の針部の平均残長を示し、Ｌ、Ｌ１及びＬ２の単位はμｍである。
［９］  ２０μｍ≦Ｌ２＝Ｌ−Ｌ１を満たすように投与する、［８］に記載のマイクロニードルアレイの投与方法。
［１０］  マイクロニードルアレイが、シート部と複数の針部との間に複数の錐台部とを有し、上記針部先端領域が、第一の水溶性高分子及び薬物を含有し、針部のうちの上記針部先端領域以外の根元領域、錐台部及びシート部が、第二の水溶性高分子を含有する、［８］又は［９］に記載のマイクロニードルアレイの投与方法。
［１１］  上記針部先端領域がさらに、二糖類を含有する、［８］から［１０］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイの投与方法。
［１２］  二糖類が、スクロース、マルトース及びトレハロースから選ばれる１種以上である、［１１］に記載のマイクロニードルアレイの投与方法。
［１３］  針部及びシート部の水溶性高分子がそれぞれ独立に、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種である、［８］から［１２］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイの投与方法。
［１４］  薬物がペプチドホルモンである、［８］から［１３］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイの投与方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイにおいて、高い薬効を達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、針部の長さＬ、並びにマイクロニードルアレイ中の全薬物のうちの９０％を含む針部先端領域についての針部先端からの長さＬ１を示す図である。
【図２】図２Ａは、円錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図２Ｂは、角錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図２Ｃは、円錐状及び角錐状のマイクロニードルの断面図である。
【図３】図３は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。
【図４】図４は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。
【図５】図５は、図３、図４に示すマイクロニードルの断面図である。
【図６】図６は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。
【図７】図７は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。
【図８】図８は、図６、図７に示すマイクロニードルの断面図である。
【図９】図９は、針部側面の傾き（角度）が連続的に変化した別の形状のマイクロニードルの断面図である。
【図１０】図１０Ａ〜Ｃは、モールドの製造方法の工程図である。
【図１１】図１１は、モールドの拡大図である。
【図１２】図１２は、別の形態のモールドを示す断面図である。
【図１３】図１３Ａ〜Ｃは、薬物を含む高分子溶解液をモールドに充填する工程を示す概略図である。
【図１４】図１４は、ノズルの先端を示す斜視図である。
【図１５】図１５は、充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。
【図１６】図１６は、移動中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。
【図１７】図１７Ａ〜Ｄは、別のマイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。
【図１８】図１８Ａ〜Ｃは、別のマイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。
【図１９】図１９は、剥離工程を示す説明図である。
【図２０】図２０は、別の剥離工程を示す説明図である。
【図２１】図２１は、マイクロニードルアレイを示す説明図である。
【図２２】図２２の（Ａ）及び（Ｂ）は、原版の平面図及び側面図である。
【図２３】図２３は、実施例で使用した充填装置の模式図である。
【図２４】図２４は、本発明及び比較例のメカニズムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本明細書において、「薬物を含む」とは、体表に穿刺する際に、薬効が発揮される量の薬物を含むことを意味する。「薬物を含まない」とは、薬効が発揮される量の薬物を含んでいないことを意味し、薬物の量の範囲が、薬物を全く含まない場合から、薬効が発揮されない量までの範囲を含む。
【００１６】
[マイクロニードルアレイの構成]
本発明のマイクロニードルアレイは、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部は、水溶性高分子及び薬物を含有し、シート部は水溶性高分子を含み、２０μｍ≦Ｌ２≦Ｌ−Ｌ１を満たすように投与する。本発明においては、好ましくは、２０μｍ≦Ｌ２＝Ｌ−Ｌ１を満たすように投与することができる。ここで、Ｌは、針部の長さを示し、Ｌ１は、マイクロニードルアレイ中の全薬物のうちの９０％を含む針部先端領域について、針部先端からの長さを示し、Ｌ２は、マイクロニードルアレイの投与後の針部の平均残長を示し、Ｌ、Ｌ１及びＬ２の単位はμｍである。マイクロニードルアレイを構成する水溶性高分子の種類に応じて投与時間を調節することにより、２０μｍ≦Ｌ２≦Ｌ−Ｌ１を満たすように投与することができる。
【００１７】
図１に記載のマイクロニードルアレイは、シート部１１６、錐台部１１３、針部先端領域１１２Ａ及び針部根元領域１１２Ｂから構成されている。図１において、針部の長さをＬで示し、マイクロニードルアレイ中の全薬物のうちの９０％を含む針部先端領域１１２Ａについての針部先端からの長さをＬ１で示す。針部のうちＬ１に相当する領域を、針部先端領域とも言い、針部のうちＬ１以外に相当する領域を、針部根元領域とも言う。
【００１８】
Ｌ２は、マイクロニードルアレイの投与後の針部の平均残長を示す。投与後の針部の平均残長とは、マイクロニードルアレイを投与し、その後に皮膚から剥離したマイクロニードルアレイにおける針部の平均長さを意味する。
Ｌ、Ｌ１及びＬ２は、実体顕微鏡を用いて測定することができる。Ｌ２が示す平均残長は、全針の平均残長である。
【００１９】
マイクロニードルアレイを用いて注射と同等の薬効を得ることは困難であった。本発明者らは、その原因が、マイクロニードルアレイを皮膚内に穿刺した後、マイクロニードルアレイの針部が溶解した後もマイクロニードルアレイを皮膚に固定し続けることによって、マイクロニードルアレイの針部によって空いた皮膚の穴から投与された薬物が流出してしまうことにあることを見出した。図２４のＡは、マイクロニードルアレイを皮膚内に穿刺した直後の状態を示す。皮膚は、真皮７１と表皮７２から構成されている。図２４のＢは、穿刺後に、針部のうち薬物を含有する針部先端領域が皮膚内において溶解している状態を示す。図２４のＣ及びＤは、針部が溶解した後もマイクロニードルアレイを皮膚に固定し続けた場合を示す。図２４のＣは、針部全体が溶解することにより、皮膚に穴があき、体液とともに薬物がしみ出されることを示す。図２４のＤは、皮膚にあいた穴から漏れ出た薬物７３を示す。図２４のＥは、針部が溶解する前にマイクロニードルアレイを剥がした場合を示す。図２４のＥにおいては、体液とともに薬物が染み出される前に皮膚の穴が塞がることで、体液及び薬物は漏れ出ない。
【００２０】
上記の知見に基づいて、本発明においては、２０μｍ≦Ｌ２≦Ｌ−Ｌ１を満たすように投与することによって、マイクロニードルアレイを用いて注射と同等の薬効を得ることに成功した。上記した本発明の構成により、高い薬効を達成できることは、従来からは全く予想できない効果である。
【００２１】
本発明において複数とは、１つ以上のことを意味する。
本発明のマイクロニードルアレイは、薬物を効率的に皮膚中に投与するために、シート部及び針部を少なくとも含み、針部に薬物を担持させている。
【００２２】
本発明のマイクロニードルアレイとは、シート部の上面側に、複数の針部がアレイ状に配置されているデバイスである。針部は、シート部の上面側に配置されていることが好ましい。針部は、シート部の上面に直接配置されていてもよいし、あるいは針部は、シート部の上面に配置された錐台部の上面に配置されていてもよい。
【００２３】
好ましくは、針部は、シート部の上面に配置された錐台部の上面に配置されているが、この場合、本発明のマイクロニードルアレイは、シート部と複数の針部との間に複数の錐台部とを有するものとなる。この態様においては、針部先端領域が、第一の水溶性高分子及び薬物を含有し、針部のうちの針部先端領域以外の根元領域、錐台部及びシート部が、第二の水溶性高分子を含有することが好ましい。第一の水溶性高分子及び第二の水溶性高分子は同一でも異なるものでもよい。水溶性高分子については後述する。
【００２４】
シート部は、針部を支持するための土台であり、図１〜９に示すシート部１１６のような平面状の形状を有する。このとき、シート部の上面とは、面上に複数の針部がアレイ状に配置された面を指す。
シート部の面積は、特に限定されないが、０．００５〜１０００ｍｍ2であることが好ましく、０．０５〜５００ｍｍ2であることがより好ましく、０．１〜４００ｍｍ2であることがさらに好ましい。
【００２５】
シート部の厚さは、錐台部又は針部と接している面と、反対側の面の間の距離で表す。シート部の厚さとしては、１μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましく、３μｍ以上１５００μｍ以下であることがより好ましく、５μｍ以上１０００μｍ以下であることがさらに好ましい。
シート部は、水溶性高分子を含む。シート部は、水溶性高分子から構成されていてもよいし、それ以外の添加物（例えば、二糖類など）を含んでいてもよい。なお、シート部には薬物を含まないことが好ましい。
【００２６】
シート部に含まれる水溶性高分子としては、特に限定されないが、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）を挙げることができる。上記の多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、セルロースを部分的に変性した水溶性セルロース誘導体）、ヒドロキシエチルデンプン、アラビアゴム等が挙げられる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。
【００２７】
上記の中でも、シート部に含まれる水溶性高分子は、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、コンドロイチン硫酸が特に好ましい。
【００２８】
シート部には、二糖類を添加してもよく、二糖類としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハース又はセロビオースなどが挙げられ、特にスクロース、マルトース、トレハロースが好ましい。
【００２９】
マイクロニードルアレイは、シート部の上面側に、アレイ状に配置された複数の針部から構成される。針部は、先端を有する凸状構造物であって、鋭い先端を有する針形状に限定されるものではなく、先の尖っていない形状でもよい。
針部の形状の例としては、円錐状、多角錐状（四角錐状など）、又は紡錘状などが挙げられる。例えば、図１〜９に示す針部１１２のような形状を有し、針部の全体の形状が、円錐状又は多角錐状（四角錐状など）であってもよいし、針部側面の傾き（角度）を連続的に変化させた構造であってもよい。また、針部側面の傾き（角度）が非連続的に変化する、二層又はそれ以上の多層構造をとることもできる。
本発明のマイクロニードルアレイを皮膚に適用した場合、針部が皮膚に挿入され、シート部の上面又はその一部が皮膚に接するようになることが好ましい。
【００３０】
針部の高さ（長さ）は、針部の先端から、錐台部又はシート部（錐台部が存在しない場合）へ下ろした垂線の長さで表す。針部の高さ（長さ）は特に限定されないが、好ましくは５０μｍ以上３０００μｍ以下であり、より好ましくは１００μｍ以上１５００μｍ以下であり、さらに好ましくは１００μｍ以上１０００μｍ以下である。針部の長さが５０μｍ以上であれば、薬物の経皮投与を行うことができ、また針部の長さが３０００μｍ以下とすることで、針部が神経に接触することによる痛みの発生を防止し、また出血を回避できるため、好ましい。
【００３１】
錐台部（ただし、錐台部が存在しない場合には針部）とシート部の界面を基底部と呼ぶ。１つの針部の基底における最も遠い点間の距離が、５０μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以上１５００μｍ以下であることがより好ましく、２００μｍ以上１０００μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００３２】
針部は、１つのマイクロニードルアレイにあたり１〜２０００本配置されることが好ましく、３〜１０００本配置されることがより好ましく、５〜５００本配置されることがさらに好ましい。１つのマイクロニードルアレイあたり２本の針部を含む場合、針部の間隔は、針部の先端から錐台部又はシート部（錐台部が存在しない場合）へ下ろした垂線の足の間の距離で表す。１つのマイクロニードルあたり３本以上の針部を含む場合、配列される針部の間隔は、全ての針部においてそれぞれ最も近接した針部に対して先端から錐台部又はシート部（錐台部が存在しない場合）へ下ろした垂線の足の間の距離を求め、その平均値で表す。針部の間隔は、０．１ｍｍ以上１０ｍｍ以下であることが好ましく、０．２ｍｍ以上５ｍｍ以下であることがより好ましく、０．３ｍｍ以上３ｍｍ以下であることがさらに好ましい。
【００３３】
針部は、水溶性高分子及び薬物を含む。
針部が皮膚内に残留しても人体に支障が生じないように、水溶性高分子は生体溶解性物質であることが好ましい。
【００３４】
針部に含まれる水溶性高分子としては、特に限定されないが、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）を挙げることができる。上記の多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、セルロースを部分的に変性した水溶性セルロース誘導体）、ヒドロキシエチルデンプン、アラビアゴム等が挙げられる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。
【００３５】
上記の中でも、針部に含まれる水溶性高分子は、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、ヒドロキシエチルデンプンが特に好ましい。更に、薬物との混合時に凝集しにくくするため、一般的に電荷を持たない多糖類がより好ましい。針部に含まれる水溶性高分子は、シート部に含まれる水溶性高分子と同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００３６】
針部（特に、針部先端領域）には、二糖類を添加してもよく、二糖類としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハース又はセロビオースなどが挙げられ、特にスクロース、マルトース、トレハロースが好ましい。
【００３７】
本発明においては、針部の全固形分の５０質量％以上が水溶性高分子である。好ましくは針部の全固形分の５５質量％以上、より好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは６５質量％以上が水溶性高分子である。
上限は特に限定されないが、好ましくは、針部の全固形分の９９質量％以下が水溶性高分子であり、より好ましくは、針部の全固形分の９５質量％以下が水溶性高分子であり、さらに好ましくは、針部の全固形分の９０質量％以下が水溶性高分子である。
針部の全固形分の５０質量％以上を水溶性高分子とすることによって、良好な穿刺性及び良好な薬効を達成することができる。
【００３８】
針部の全固形分における水溶性高分子の比率は、以下の方法により測定することができるが、特に限定されない。測定方法としては、たとえば、作製したマイクロニードルアレイの針部を切断し、針部を緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水（PBS）など、針部を構成する水溶性高分子を溶解するのに適した緩衝液）中に溶解させ、溶解液中の水溶性高分子の量を高速液体クロマトグラフィー法にて測定することができる。
【００３９】
針部は、薬物を含有する。
薬物とは、人体に対して作用を及ぼす効能を有する物質である。薬物は、ペプチド（ペプチドホルモンなどを含む）又はその誘導体、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、アジュバント、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。薬物の分子量は特には限定されないが、タンパク質の場合には分子量５００以上のものが好ましい。
【００４０】
ペプチド又はその誘導体及びタンパク質としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒトＰＴＨ（１→３４）、インスリン、エキセンディン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシン、β−エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。
【００４１】
ワクチンとしては、インフルエンザ抗原（インフルエンザワクチン）、ＨＢｓ抗原（Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原）、ＨＢｅ抗原（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂｅ抗原）、ＢＣＧ（Bacille de Calmette et Guerin）抗原、麻疹抗原、風疹抗原、水痘抗原、黄熱抗原、帯状疱疹抗原、ロタウイルス抗原、Ｈｉｂ（インフルエンザ桿菌ｂ型）抗原、狂犬病抗原、コレラ抗原、ジフテリア抗原、百日咳抗原、破傷風抗原、不活化ポリオ抗原、日本脳炎抗原、ヒトパピローマ抗原、あるいはこれらの２〜４種の混合抗原等が挙げられる。
【００４２】
アジュバントとしては、リン酸アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウムなどのアルミニウム塩、ＭＦ５９（商標）、ＡＳ０３（商品名）などのエマルジョン、あるいは、リポソーム、植物由来成分、核酸、バイオポリマー、サイトカイン、ペプチド、タンパク、糖鎖等があげられる。
【００４３】
上記の中でも、薬物としては、ペプチドホルモン、ワクチン及びアジュバントからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、ペプチドホルモンが特に好ましい。ペプチドホルモンとしては成長ホルモンが特に好ましい。
【００４４】
針部全体における薬物の含有量は、特に限定されないが、針部の固形分質量に対して、好ましくは１〜６０質量％であり、より好ましくは１〜５０質量％であり、特に好ましくは１〜４５質量％である。
【００４５】
以下、添付の図面に従って、本発明の好ましい実施の形態について説明するが、本発明はこれに限定されない。
【００４６】
図２〜図９は、マイクロニードルアレイの一部拡大図であるマイクロニードル１１０を示している。本発明のマイクロニードルアレイは、シート部１１６の表面に複数個の針部１１２が形成されることで、構成される（図においては、シート部１１６上に１つの針部１１２のみ、あるいは１つの錐台部１１３と１つの針部１１２を表示し、これをマイクロニードル１１０と称する）。
【００４７】
図２Ａにおいて、針部１１２は円錐状の形状を有し、図２Ｂにおいて、針部１１２は四角錐状の形状を有している。図２Ｃにおいて、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは針部１１２の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
【００４８】
図３及び図４は、シート部１１６の表面に、錐台部１１３及び針部１１２が形成された別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。図３において、錐台部１１３は、円錐台の形状を有し、針部１１２は円錐の形状を有している。また、図４において、錐台部１１３は、四角錐台の形状を有し、針部１１２は四角錐の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。
【００４９】
図５は、図３及び図４に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図５において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
【００５０】
本発明のマイクロニードルアレイは、図２Ｃのマイクロニードル１１０の形状より、図５のマイクロニードル１１０の形状とすることが好ましい。このような構造をとることで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの薬物を針部の上端に集中させることができる。
【００５１】
図６及び図７は、さらに別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。
【００５２】
図６に示される針部第１層１１２Ａは円錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは円柱状の形状を有している。図７に示される針部第１層１１２Ａは四角錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは四角柱状の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。
【００５３】
図８は、図６及び図７に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図８において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
【００５４】
図９は、針部１１２の側面の傾き（角度）が連続的に変化した別の形状のマイクロニードルの断面図である。図９において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
【００５５】
本発明のマイクロニードルアレイにおいて、針部は、横列について１ｍｍ当たり約０．１〜１０本の間隔で配置されていることが好ましい。マイクロニードルアレイは、１ｃｍ2当たり１〜１００００本のマイクロニードルを有することがより好ましい。マイクロニードルの密度を１本／ｃｍ2以上とすることにより効率良く皮膚を穿孔することができ、またマイクロニードルの密度を１００００本／ｃｍ2以下とすることにより、マイクロニードルアレイが十分に穿刺することが可能になる。針部の密度は、好ましくは１０〜５０００本／ｃｍ2であり、さらに好ましくは２５〜１０００本／ｃｍ2であり、特に好ましくは２５〜４００本／ｃｍ2である。
【００５６】
本発明のマイクロニードルアレイは、乾燥剤と一緒に密閉保存されている形態で供給することができる。乾燥剤としては、公知の乾燥剤（例えば、シリカゲル、生石灰、塩化カルシウム、シリカアルミナ、シート状乾燥剤など）を使用することができる。
【００５７】
[マイクロニードルアレイの製造方法]
本発明のマイクロニードルアレイは、例えば、特開２０１３−１５３８６６号公報又は国際公開ＷＯ２０１４／０７７２４２号公報に記載の方法に準じて以下の方法により製造することができる。
【００５８】
（モールドの作製）
図１０Ａから１０Ｃは、モールド（型）の作製の工程図である。図１０Ａに示すように、モールドを作製するための原版を先ず作製する。この原版１１の作製方法は２種類ある。
【００５９】
１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（凸部）１２のアレイを作製する。尚、原版１１の表面に円錐の形状部を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錐などの形状部１２のアレイを形成する方法がある。
【００６０】
次に、モールドの作製を行う。具体的には、図１０Ｂに示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。方法としては以下の４つの方法が考えられる。
１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標））に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ(Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ)硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させた溶液を剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。
【００６１】
これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図１０Ｃに示す。
【００６２】
図１１は他の好ましいモールド１３の態様を示したものである。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｂとを備えている。入口部１５Ａをテーパ形状とすることで、水溶性高分子溶解液を針状凹部１５に充填しやすくなる。
【００６３】
図１２は、マイクロニードルアレイの製造を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図１２中、（Ａ）部はモールド複合体１８を示す。図１２中、（Ｂ）部は、（Ａ）部のうち、円で囲まれた部分の拡大図である。
【００６４】
図１２の（Ａ）部に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端（底）に空気抜き孔１５Ｃが形成されたモールド１３、及び、モールド１３の裏面に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、を備える。空気抜き孔１５Ｃは、モールド１３の裏面を貫通する貫通孔として形成される。ここで、モールド１３の裏面とは、空気抜き孔１５Ｃが形成された側の面を言う。これにより、針状凹部１５の先端は空気抜き孔１５Ｃ、及び気体透過シート１９を介して大気と連通する。
このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される高分子溶解液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から追い出すことができる。これにより、針状凹部１５の形状を高分子に転写する転写性が良くなり、よりシャープな針部を形成することができる。
【００６５】
空気抜き孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが１μｍ未満の場合、空気抜き孔としての役目を十分に果たせない。また、空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが５０μｍを超える場合、成形されたマイクロニードルの先端部のシャープ性が損なわれる。
【００６６】
気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えば気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ−０１０）を好適に使用できる。
【００６７】
モールド１３に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができ、弾性素材が好ましく、気体透過性の高い素材が更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０-12（ｍＬ／ｓ・ｍ2・Ｐａ）以上が好ましく、１×１０-10（ｍＬ／ｓ・ｍ2・Ｐａ）以上がさらに好ましい。なお、１ｍＬは、１０-6  ｍ3である。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の凹部に存在する空気を型側から追い出すことができ、欠陥の少ないマイクロニードルアレイを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標）、信越化学工業株式会社のＫＥ−１３１０ＳＴ（品番））、紫外線硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は、繰り返し加圧による転写に耐久性があり、かつ素材との剥離性がよいため好ましい。また、金属製素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（例えば、ボーラー・ウッデホルム社（Bohler-Uddeholm KK）のスタバックス材(STAVAX)（商標））などやその合金を挙げることができる。枠１４の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。
【００６８】
（水溶性高分子溶解液）
本発明においては、針部の一部である針部先端領域を形成するための薬物を含む水溶性高分子溶解液、並びに、針部のうちの針部先端領域以外の針部根元領域とシート部（又は針部のうちの針部先端領域以外の針部根元領域と、錐台部と、シート部）とを形成するための水溶性高分子溶解液、を準備することが好ましい。
水溶性高分子の種類は、本明細書上記した通りである。
上記のいずれの水溶性高分子溶解液には、二糖類を混合してもよく、二糖類の種類は、本明細書中上記した通りである。
水溶性高分子溶解液中の水溶性高分子の濃度は、使用する水溶性高分子の種類によっても異なるが、一般的には１〜５０質量％であることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。
【００６９】
（針部先端領域の形成）
図１３Ａに示すように、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を収容するタンク３０、タンクに接続される配管３２、及び、配管３２の先端に接続されたノズル３４、を有する液供給装置３６が準備される。なお、本例では、針状凹部１５が５×５で２次元配列されている場合を例示しているが、針状凹部１５の個数は５×５に限定されるものではなく、Ｍ×Ｎ（Ｍ及びＮはそれぞれ独立に１以上の任意の整数を示し、好ましくは２〜３０、より好ましくは３〜２５、さらに好ましくは３〜２０である）で２次元配列されていればよい。
【００７０】
図１４はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１４に示すように、ノズル３４の先端には平坦面であるリップ部３４Ａ及びスリット形状の開口部３４Ｂを備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬物を含む高分子溶解液２２を充填することができる。これにより、生産性を向上させることが可能となる。
【００７１】
ノズル３４に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼（ＳＵＳ(Steel Special Use Stainless)）、チタン等が挙げられる。
【００７２】
図１３Ｂに示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から薬物を含む水溶性高分子溶解液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬物を含む水溶性高分子溶解液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬物を含む水溶性高分子溶解液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填するようにすることもできる。
【００７３】
モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を吸引でき、針状凹部１５内への薬物を含む水溶性高分子溶解液２２の充填を促進させることができる。
【００７４】
図１３Ｂを参照して充填工程に次いで、図１３Ｃに示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に移動し、ノズル３４を、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２が充填されていない針状凹部１５に移動する。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を移動させる例で説明したが、モールド１３を移動させてもよい。
【００７５】
ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させて移動しているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を掻き取ることができる。薬物を含む水溶性高分子溶解液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。
【００７６】
モールド１３へのダメージを減らすことと、モールド１３の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、移動する際のノズル３４のモールド１３への押付け圧はできる限り小さい方が好ましい。また、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにするため、モールド１３もしくはノズル３４の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。
【００７７】
図１３Ｂの充填工程と、図１３Ｃの移動工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬物を含む水溶性高分子溶解液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬物を含む水溶性高分子溶解液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１３Ｂの充填工程と、図１３Ｃの移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも薬物を含む水溶性高分子溶解液２２が充填される。
【００７８】
上述の充填工程と移動工程について、（１）ノズル３４を移動しながら薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度移動させる態様でもよい。充填工程と移動工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に接触している。
【００７９】
図１５は、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１５に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。
【００８０】
図１６は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に移動する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。
【００８１】
５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が移動する間、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から薬物を含む水溶性高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため、ノズル３４内の液圧を検出し、液圧が高くなりすぎると判定した際には薬物を含む水溶性高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。
【００８２】
なお、上記においてはノズルを有するディスペンサーを用いて薬物を含む水溶性高分子溶解液を供給する方法を説明したが、ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することもできる。
【００８３】
本発明においては、薬物を含む水溶性高分子溶解液を針状凹部に供給した後、乾燥処理を実施することが好ましい。
好ましくは、本発明マイクロニードルアレイは、薬物を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを、乾燥することによって針部の一部を形成する工程；及び第二の水溶性高分子溶解液を、上記で形成された針部の一部の上面に充填して乾燥する工程によって製造することができる。
【００８４】
薬物を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを乾燥する際の条件としては、乾燥開始後３０分から３００分間経過してから、第一の水溶性高分子溶解液の含水率が２０％以下に到達する条件であることが好ましい。
特に好ましくは、上記の乾燥は、薬物が失効しない温度以下に保ち、かつ乾燥開始後６０分以上経過してから、水溶性高分子溶解液の含水率が２０％以下に到達するように制御することができる。
【００８５】
上記した乾燥速度の制御の方法としては、例えば、温度、湿度、乾燥風量、容器の使用、容器の容積及び／又は形状など、乾燥を遅らすことが可能な任意の手段を取ることができる。
【００８６】
乾燥は、好ましくは、薬物を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを、容器を被せた状態又は容器に収容した状態で、行うことができる。
乾燥の際の温度は、好ましくは１〜４５℃であり、より好ましくは１〜４０℃である。
乾燥の際の相対湿度は、好ましくは１０〜９５％であり、より好ましくは２０〜９５％であり、さらに好ましくは３０〜９５％である。
【００８７】
（シート部の形成）
シート部を形成する工程について、いくつかの態様を説明する。
シート部を形成する工程について、第１の態様について図１７Ａから１７Ｄを参照して説明する。モールド１３の針状凹部１５に薬物を含む水溶性高分子溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、図１７Ｂに示すように、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を乾燥固化させることで、針状凹部１５内に薬物を含む層１２０が形成される。次いで、図１７Ｃに示すように、薬物を含む層１２０が形成されたモールド１３に、水溶性高分子溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。薬物を含む層１２０は固化されているので、薬物が、水溶性高分子溶解液２４に拡散するのを抑制することができる。次いで、図１７Ｄに示すように、水溶性高分子溶解液２４を乾燥固化させることで、複数の針部１１２、錐台部１１３及び、シート部１１６から構成されるマイクロニードルアレイ１が形成される。
【００８８】
第１の態様において、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２、及び水溶性高分子溶解液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧、及び、モールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。
【００８９】
次に、第２の態様について図１８Ａから１８Ｃを参照して説明する。図１８Ａに示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬物を含む水溶性高分子溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、図１７Ｂと同様に、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を乾燥固化させることで、薬物を含む層１２０が針状凹部１５内に形成される。次に、図１８Ｂに示すように、別の支持体２９の上に、水溶性高分子溶解液２４を塗布する。支持体２９は限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アクリル樹脂、トリアセチルセルロース、ガラス等を使用することができる。次に、図１８Ｃに示すように、針状凹部１５に薬物を含む層１２０が形成されたモールド１３に、支持体２９の上に形成された水溶性高分子溶解液２４を重ねる。これにより、水溶性高分子溶解液２４を針状凹部１５の内部に充填させる。薬物を含む層は固化されているので、薬物が、水溶性高分子溶解液２４に拡散するのを抑制することができる。次に、水溶性高分子溶解液２４、を乾燥固化させることで、複数の針部１１２、錐台部１１３及びシート部１１６から構成されるマイクロニードルアレイが形成される。
【００９０】
第２の態様において、水溶性高分子溶解液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧及びモールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。
【００９１】
水溶性高分子溶解液２４を乾燥させる方法として、高分子溶解液中の溶媒を揮発させる工程であればよい。その方法は特に限定するものではなく、例えば加熱、送風、減圧等の方法が用いられる。乾燥処理は、１〜５０℃で１〜７２時間の条件で行うことができる。送風の場合には、０．１〜１０ｍ／秒の温風を吹き付ける方法が挙げられる。乾燥温度は、薬物を含む高分子溶解液２２内の薬物を熱劣化させない温度であることが好ましい。
【００９２】
（剥離）
マイクロニードルアレイをモールド１３から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に針部が曲がったり折れたりしないことが好ましい。具体的には、図１９に示すように、マイクロニードルアレイの上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただし、この方法では針部が曲がる可能性がある。そのため、図２０に示すように、マイクロニードルアレイの上の基材４０に吸盤（図示せず）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。なお、基材４０として支持体２９を使用してもよい。
【００９３】
図２１はモールド１３から剥離されたマイクロニードルアレイ２を示している。マイクロニードルアレイ２は、基材４０、基材４０の上に形成された針部１１２、錐台部１１３及びシート部１１６で構成される。針部１１２は、円錐形状又は多角錐形状を少なくとも先端に有しているが、針部１１２はこの形状に限定されるものではない。
【００９４】
本発明のマイクロニードルアレイの製造法としては、特に限定されないが、(1)モールドの製造工程、(2)薬物及び水溶性高分子を調製する工程、(3)(2)で得た液をモールドに充填し、針部先端領域を形成する工程、(4)水溶性高分子をモールドに充填し、針部の残部、（所望により錐台部）、及びシート部を形成する工程、(5)モールドから剥離する工程、を含む製造法によって得ることが好ましい。
【００９５】
以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
【実施例】
【００９６】
＜Ｌが６００μｍでありＬ１が４００μｍであるヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＡの作製＞
（モールドの製造)
一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図２２に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ１の円錐台５０上に、３００μｍの直径Ｄ２で、６００μｍの高さＨ２の円錐５２が形成された針状構造の形状部１２を、１０００μｍのピッチＬ１０にて四角形状に１００本の針を２次元正方配列に研削加工することで、原版１１を作製した。この原版１１の上に、シリコンゴム（ダウ・コーニング社製SILASTIC MDX4-4210）を０．６ｍｍの厚みで膜を形成し、膜面から原版１１の円錐先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコンゴムの反転品を作製した。このシリコンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。
【００９７】
（薬物としてのヒト成長ホルモンを含む水溶性高分子溶解液の調製）
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）（Ｐｆｉｚｅｒ社、ジェノトロピン（登録商標））を遠心限外濾過法によって濃縮した後、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ）、スクロース（Ｓｕｃ）（日本薬局方グレード、和光純薬）と混合し、ｈＧＨ５０ｍｇ／ｍＬ、ＨＥＳ２５ｍｇ／ｍＬ及びＳｕｃ２５ｍｇ／ｍＬとなる水溶液を調製した。
【００９８】
(シート部を形成する水溶性高分子溶解液の調製)
コンドロイチン硫酸（マルハニチロ食品社製）を４０質量％になるように水に溶解し、針部の長さＬ１よりも下の領域およびシート部を形成する水溶性高分子溶解液を調製した。
【００９９】
（ヒト成長ホルモンを含む高分子溶解液の充填及び乾燥）
図２３に示す充填装置を使用した。充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標を制御するＸ軸駆動部６１及びＺ軸駆動部６２、ノズル６３を取り付け可能な液供給装置６４（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III）、モールド６９を固定する吸引台６５、モールド表面形状を測定するレーザー変位計６６（パナソニック社製ＨＬ−Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル６７（共和電業製ＬＣＸ−Ａ−５００Ｎ）、及び表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御機構６８を備える。
【０１００】
水平な吸引台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ−０１０）を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドをバキューム台に固定した。
【０１０１】
図１４に示すような形状のＳＵＳ製（ステンレス鋼）のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルを液供給装置に接続した。３ｍＬの薬物を含む水溶性高分子溶解液を、液供給装置とノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを１．３７２×１０4Ｐａ（０．１４ｋｇｆ／ｃｍ2）の圧力でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け圧の変動が±０．４９０×１０4Ｐａ（０．０５ｋｇｆ／ｃｍ2）に収まるようにＺ軸を制御しつつ、０．５ｍｍ／秒で開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、薬物を含む溶解液を、０．１５μＬ／秒で２０秒間、開口部から放出した。２次元配列された複数の針状凹部の孔パターンを通過して、２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。
【０１０２】
薬物を含む水溶性高分子溶解液を充填したモールドを、温度２３℃、相対湿度４５％の環境下で箱の中に収め、乾燥した。このとき、薬物を含む水溶性高分子溶解液は、徐々に乾燥され、６０分以上経過した後に、含水率が２０％以下となる。また乾燥の手段は、フタに限定されるものではなく、温湿度制御や風量制御などの他の手段を用いてもよい。
【０１０３】
（シート部の形成及び乾燥）
シート部を形成する支持体としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）シート（１７５μｍ）をクラウドリムーバー(Victor jvc社)を用いて、以下条件(使用ガス：Ｏ2、ガス圧：13Pa、高周波（ＲＦ）電力：100W、照射時間：3分、Ｏ2流量：SV250、目標真空度（CCG）：2.0×10-4Pa)にて親水化プラズマ処理したものを用いる。処理を施したＰＥＴ上に、水溶性高分子溶解液を、表裏面を７５μｍの膜厚で塗布した。一方で、薬物を含む水溶性高分子溶解液を充填したモールドを吸引台に吸引固定した。水溶性高分子溶解液を塗布したＰＥＴの表面側を、モールド表面を向かい合わせに配置し、更にＰＥＴとモールド間の空隙、また、ＰＥＴのモールドと反対側の空間を２分間減圧した。減圧後、ＰＥＴのモールドと反対側の空間のみ大気圧開放することで、水溶性高分子溶解液を塗布したＰＥＴと、モールドを貼り合せた。１０分間接触状態を維持した後、ＰＥＴとモールドが貼り合わさって一体となったものを乾燥させた。
【０１０４】
（剥離）
乾燥固化したマイクロニードルアレイをモールドから慎重に剥離することで、ヒト成長ホルモンを含有するマイクロニードルアレイを形成した。本マイクロニードルは、シート部、錐台部及び針部から構成されている。針部の長さＬは約６００μｍであり、針部の基底部の幅は約２７０μｍである。錐台部は、円錐台構造であり、錐台部の高さは約１３０μｍであり、錐台部の上底面の直径は約２７０μｍであり、錐台部の下底面の直径は約５００μｍである。シート部の厚さは約２０５μｍ（このうちポリエチレンテレフタラート約１７５μｍ）である。針の本数は１００本であり、針の間隔は約１ｍｍで、針は正方配置されている。
【０１０５】
（ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＡの針部におけるヒト成長ホルモンの分布）
作製したマイクロニードルアレイＡの針部の先端から４００μｍにあたる高さまでの部分をシート部と並行に切断した。切断した針部、マイクロニードルアレイの針部の先端から４００μｍよりも下の部分、及びシート部をそれぞれ水中に浸漬させ、０．５時間溶解させた。それぞれの溶解液中のヒト成長ホルモン量を、サイズ排除クロマトグラフィー法にて測定し、針部の先端から４００μｍまでにマイクロニードルアレイ中の全薬物のうちの９０％を含むマイクロニードルアレイを得たことを確認した。
【０１０６】
（ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＡをミニ豚に穿刺した後における針部の平均残長Ｌ２の確認試験）
ミニ豚（Gottingen mini-pig、雄、５週齢、約１０ｋｇ）に対して、麻酔下で背面を除毛した後、ヒト成長ホルモン（hGH）含有マイクロニードルアレイＡを穿刺し、表１に記載した時間が経過した後、剥離した。
時間を変えて穿刺し、穿刺後のマイクロニードルアレイ上の針部の残長を、実体顕微鏡を用いて計測した。全数１００本分測定し、その平均値を残長Ｌ２とした。測定結果を表１に示す。
【０１０７】
【表１】
0006736337.tif 000002
【０１０８】
表１に示す通り、穿刺時間を長くすることで、残長Ｌ２を短くすることができることを確認した
【０１０９】
（ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＡのミニ豚への血中動態試験）
ミニ豚（Gottingen mini-pig、雄、５週齢、約１０ｋｇ）に対して、麻酔下で背面を除毛した後、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＡを穿刺し、１０分間経過した後、剥離した。皮下注射（Ｓ．Ｃ．）に対する相対バイオアベイラビリティーを評価するため、同様の条件のミニ豚に対して、対象となるマイクロニードルと同量のｈＧＨを皮下注射にて投与した。
【０１１０】
投与前および投与後、５分、１５分、２０分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間及び６時間後の各時点で、カテーテルを介して０．５ｍＬずつ経時採血を実施した。採取した血液から血漿液を回収し、血漿中のｈＧＨ量を酵素免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）法にて測定した。血中のｈＧＨ量をグラフ化してＡＵＣ（血中濃度−時間曲線下面積、area under the blood concentration-time curve）を算出し、皮下注射に対する相対バイオアベイラビリティーを算出した。皮下注射に対する相対バイオアベイラビリティーが７０％以上のものをＡとし、皮下注射に対する相対バイオアベイラビリティーが７０％未満のものをＢとして評価した。相対バイオアベイラビリティーの評価結果を表２に示す。
【０１１１】
（投与後のマイクロニードルアレイの残長Ｌ２の測定）
ミニ豚への投与後のマイクロニードルアレイ上の針部の残長を、実体顕微鏡を用いて計測した。全数１００本分測定し、その平均値を残長Ｌ２とした。Ｌ２の測定結果を表２に示す。
【０１１２】
【表２】
0006736337.tif 000003
【０１１３】
表２に示す結果から、実施例の残長Ｌ２が２０μｍ≦Ｌ２≦２００μｍ（Ｌ−Ｌ１）である実施例の各群は、Ｌ２＞２００μｍとなる比較例よりも、薬効が優れていることが判った。
上記の実験結果は、マイクロニードルアレイの針部のうち薬物を含有する領域が完全に溶解し、かつ針部のうち薬物を含有しないか薬物の含有量が少ない根元領域が溶解しないようにマイクロニードルアレイを投与することによって、マイクロニードルアレイ中の薬物の大部分を血中に移行させ、かつ、マイクロニードルアレイの針部によって空いた皮膚の穴から投与された薬物を流出させることなく薬物を投与でき、これにより皮下注射の場合と同等の薬効が得られることを示している。
【０１１４】
＜Ｌが６００μｍであり、Ｌ１が５００μｍであるヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＢの作製＞
（モールドの製造）
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＡの場合と同様の方法で作製した。
【０１１５】
（ヒト成長ホルモンを含む水溶性高分子溶解液の調製）
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）（Ｐｆｉｚｅｒ社、ジェノトロピン（登録商標））を遠心限外濾過法によって濃縮した後、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ）、スクロース（Ｓｕｃ）（日本薬局方グレード  和光純薬）と混合し、ｈＧＨ５０ｍｇ／ｍＬ、ＨＥＳ１００ｍｇ／ｍＬ及びＳｕｃ１００ｍｇ／ｍＬとなる水溶液を調製した。
【０１１６】
（シート部を形成する水溶性高分子溶解液の調製）
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＡの場合と同様の方法で調製した。
（ヒト成長ホルモンを含む高分子溶解液の充填及び乾燥）
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＡの場合と同様の方法で行った。
（シート部の形成及び乾燥）
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＡの場合と同様の方法で行った。
（剥離）
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＡの場合と同様の方法で行った。
【０１１７】
（ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＢの針部におけるヒト成長ホルモンの分布）
作製したマイクロニードルアレイＢの針部の先端から５００μｍにあたる高さまでの部分をシート部と並行に切断した。切断した針部、マイクロニードルアレイの針部の先端から５００μｍよりも下の部分、及びシート部をそれぞれ水中に浸漬させ、０．５時間溶解させた。それぞれの溶解液中のヒト成長ホルモン量を、サイズ排除クロマトグラフィー法にて測定し、針部の先端から５００μｍまでにマイクロニードルアレイ中の全薬物のうちの９０％を含むマイクロニードルアレイを得たことを確認した。
【０１１８】
（ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＢをミニ豚に穿刺した後における針部の平均残長Ｌ２の確認試験）
ミニ豚（Gottingen mini-pig、雄、５週齢、約１０ｋｇ）に対して、麻酔下で背面を除毛した後、ヒト成長ホルモン（hGH）含有マイクロニードルアレイＢを穿刺し、表３に記載した時間が経過した後、剥離した。
剥離後のマイクロニードルアレイの残長Ｌ２を、ヒト成長ホルモン（hGH）含有マイクロニードルアレイＡの場合と同様の方法で測定した。測定結果を表３に示す。
【０１１９】
【表３】
0006736337.tif 000004
【０１２０】
表３に示す通り、穿刺時間を長くすることで、残長Ｌ２を短くすることができることを確認した。
【０１２１】
（ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＢのミニ豚への血中動態試験）
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＡの場合と同様の方法で実施した。相対バイオアベイラビリティーの評価結果を表４に示す。
【０１２２】
（投与後のマイクロニードルアレイの残長Ｌ２の測定）
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）含有マイクロニードルアレイＡの場合と同様の方法で測定した。Ｌ２の測定結果を表４に示す。
【０１２３】
【表４】
0006736337.tif 000005
【０１２４】
表４に示す結果から、残長Ｌ２が２０μｍ≦Ｌ２≦１００μｍ（Ｌ−Ｌ１）である実施例の各群は、Ｌ２＜２０μｍ、もしくは、Ｌ２＞１００μｍとなる比較例よりも、薬効が優れていることが判った。
上記の実験結果は、マイクロニードルアレイの針部のうち薬物を含有する領域が完全に溶解し、かつ針部のうち薬物を含有しないか薬物の含有量が少ない根元領域が溶解しないようにマイクロニードルアレイを投与することによって、マイクロニードルアレイ中の薬物の大部分を血中に移行させ、かつ、マイクロニードルアレイの針部によって空いた皮膚の穴から投与された薬物を流出させることなく薬物を投与でき、これにより皮下注射の場合と同等の薬効が得られることを示している。
【０１２５】
また、比較例７および実施例１３での、漏れ出た薬物の定量を実施した。マイクロニードルアレイ剥離後の皮膚表面にリン酸緩衝液を滴下し、同溶液を回収し、含まれている薬物量を定量した。その結果、比較例７ではマイクロニードルアレイ中に含まれる薬物量のうち３５％が含まれていて、実施例１３ではマイクロニードルアレイ中に含まれる薬物量のうち１２％が含まれていることを確認した。これより、残長Ｌ２が２０μｍ≦Ｌ２≦１００μｍ（Ｌ−Ｌ１）である実施例１３では、薬物の漏れ出しを抑制できていることが確認できた。
【符号の説明】
【０１２６】
１  マイクロニードルアレイ
２  マイクロニードルアレイ
１１０  マイクロニードル
１１２  針部
１１２Ａ  針部先端領域
１１２Ｂ  針部根元領域
１１３  錐台部
１１６  シート部
１２０  薬物を含む層
１２２  薬物を含まない層
Ｌ  針部の長さ
Ｌ１  針部先端領域についての針部先端からの長さ
Ｗ  直径（幅）
Ｈ  高さ
Ｔ  高さ（厚み）
１１  原版
１２  形状部
１３  モールド
１５  針状凹部
１５Ａ  入口部
１５Ｂ  先端凹部
１５Ｃ  空気抜き孔
Ｄ  径（直径）
１８  モールド複合体
１９  気体透過シート
２０  基台
２２  薬物を含む水溶性高分子溶解液
２４  水溶性高分子溶解液
２９  支持体
３０  タンク
３２  配管
３４  ノズル
３４Ａ  リップ部
３４Ｂ  開口部
３６  液供給装置
Ｐ１  加圧力
Ｐ２  押付け力
Ｐ３  押付け力
４０  基材
５０  円錐台
５２  円錐
Ｄ１  直径
Ｄ２  直径
Ｌ１０  ピッチ
Ｈ１  高さ
Ｈ２  高さ
６１  Ｘ軸駆動部
６２  Ｚ軸駆動部
６３  ノズル
６４  液供給装置
６５  吸引台
６６  レーザー変位計
６７  ロードセル
６８  制御機構
６９  モールド
７１  真皮
７２  表皮
７３  漏れ出た薬物
【図１】
0006736337.tif 000006
【図２】
0006736337.tif 000007
【図３】
0006736337.tif 000008
【図４】
0006736337.tif 000009
【図５】
0006736337.tif 000010
【図６】
0006736337.tif 000011
【図７】
0006736337.tif 000012
【図８】
0006736337.tif 000013
【図９】
0006736337.tif 000014
【図１０】
0006736337.tif 000015
【図１１】
0006736337.tif 000016
【図１２】
0006736337.tif 000017
【図１３】
0006736337.tif 000018
【図１４】
0006736337.tif 000019
【図１５】
0006736337.tif 000020
【図１６】
0006736337.tif 000021
【図１７】
0006736337.tif 000022
【図１８】
0006736337.tif 000023
【図１９】
0006736337.tif 000024
【図２０】
0006736337.tif 000025
【図２１】
0006736337.tif 000026
【図２２】
0006736337.tif 000027
【図２３】
0006736337.tif 000028
【図２４】
0006736337.tif 000029