(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質形態のスボレキサント（［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン）またはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体であって、
該少なくとも１種類のマトリックス化合物が
（ｉ）ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して、少なくとも６０重量％の量で含み、該ポリマーは、セルロース誘導体、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタムポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトポリマーならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選択されるか、または
（ｉｉ）ケイ素系無機吸着剤である、
固体分散体。
【請求項２】
固体分散体中に存在するスボレキサントまたはその塩の少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは全部が非晶質形態で存在している、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
（ｉｉ）の少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、２５℃における５０％相対湿度と９０％相対湿度との相対質量の差Δｍ（吸着）が、４０％以上である、請求項１または２に記載の固体分散体。
【請求項４】
（ｉｉ）の少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、２５℃における０％相対湿度と５０％未満の相対湿度との相対質量の差Δｍ（吸着）が、２０％以下である、請求項１から３のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項５】
（ｉ）のポリマーが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、またはポリビニルカプロラクタムポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトポリマーである、請求項１から４のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項６】
（ｉｉ）の少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、７５％相対湿度および２５℃における質量の差Δｍ（脱着）が、７５％相対湿度および２５℃における質量の差Δｍ（吸着）以上である、請求項１から４のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項７】
ケイ素系無機吸着剤が、シリカ、シリケートおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択され、
該シリカが好ましくは、フュームドシリカ、沈降シリカ、シリカゲル、コロイド状シリカおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択され、
該シリケートが好ましくはアルミノシリケートであり、好ましくは少なくとも１種類のアルカリ金属元素および／または少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素、より好ましくは少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素、より好ましくはマグネシウムを含むアルミノシリケートであり、
少なくとも１種類の該ケイ素系無機吸着剤のより好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が非晶質形態で存在している、請求項１から４または６のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項８】
（ｉｉ）の固体分散体が、スボレキサントまたはその少なくとも１種類の塩を、該スボレキサントまたはその少なくとも１種類の塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して、１０から７０重量％の範囲、好ましくは２０から６５重量％の範囲、より好ましくは３０から６０重量％の範囲、より好ましくは３５から５５重量％の範囲、より好ましくは４０から５５重量％の範囲、より好ましくは４５から５５重量％の範囲の量で含むものである、請求項１から４または６または７のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項９】
スボレキサントまたはその塩、少なくとも１種類のマトリックス化合物および場合により少なくとも１種類の溶媒からなる、請求項１から８のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項１０】
非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体の調製方法であって、
（ａ）スボレキサントまたはその塩を準備し、
（ｂ）（ａ）で準備した該スボレキサントおよび少なくとも１種類のマトリックス化合物を溶媒に溶解または分散させて混合物を形成し、
（ｃ）該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去して
固体分散体を得ることを含み、該マトリックス化合物が
（ｉ）ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも６０重量％の量で含み、該ポリマーは、セルロース誘導体、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタムポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトポリマーならびにそれらの混合物およびコポリマーからなる群から選択されるか、または
（ｉｉ）ケイ素系無機吸着剤であり、
ここで、工程（ａ）において、好ましくは結晶のスボレキサントを準備する、
方法。
【請求項１１】
固体分散体中に含まれるすべてのスボレキサントの少なくとも８０重量％が非晶質である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｃ）において、溶液を好ましくは５０から４５０ｍｂａｒの範囲の圧力でエバポレートする、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか一項に記載の固体分散体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
睡眠障害の治療または予防における使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の固体分散体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
非晶質スボレキサントを固体分散体中で安定化させるための、ケイ素系無機吸着剤の使用であって、
該固体分散体が、スボレキサントもしくはその少なくとも１種類の塩を、２０から６５重量％の範囲の量で含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレキシン受容体拮抗薬としての非晶質形態のスボレキサント（［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−フェニル］メタノン）またはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体に関する。さらに、本発明はまた、非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体の調製方法、ならびに前記方法によって得られる、または得られ得る固体分散体に関する。さらに、本発明は、かかる固体分散体を含む医薬組成物ならびにかかる固体分散体を含む医薬組成物であって睡眠障害の治療または予防における使用のための医薬組成物に関する。さらに、本発明は、睡眠の質を高めることを、必要とする哺乳動物患者において施すための方法、不眠症を治療することを、必要とする哺乳動物患者において施すための方法ならびに肥満を治療またはコントロールすることを、必要とする哺乳動物患者において施すための方法に関し、これらの方法は、該固体分散体を含む医薬組成物を該哺乳動物患者に投与することを含む。
【背景技術】
【０００２】
オレキシンは、覚醒状態および食欲を調節する神経伝達物質である。オレキシンは、覚醒状態の維持において極めて重要な役割を有する興奮性神経ペプチドである。オレキシン受容体は哺乳動物の脳内にみられ、鬱；不安症；常用癖；強迫性障害；情動（ａｆｆｅｃｔｉｖｅ）神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；性心理的機能不全；性的障害；統合失調症；躁鬱；精神錯乱；認知症；重度の精神遅滞および運動障害、例えば、ハンチントン病およびトゥレット症候群；摂食障害、例えば、拒食症、過食症、悪液質および肥満；中毒的食行動；気晴らし食い行動；心血管疾患；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、悪心；喘息；がん；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症（ｈｙｐｅｉｐｒｏｌａｃｔｉｎｅｍｉａ）；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部性疾患；炎症性腸疾患；胃ジスキネジア；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；下垂体前葉の疾患；下垂体の疾患；下垂体前葉機能低下；下垂体前葉機能亢進；視床下部性性腺機能低下症；カルマン症候群（無嗅覚症、嗅覚鈍麻）；機能性または心因性の無月経；下垂体機能低下；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部性副腎性機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏症の視床下部性障害；特発性成長不足（ｇｒｏｗｔｈ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）；小人症；巨人症；末端肥大症；生体リズムおよび概日リズムの乱れ；神経系の障害、神経障害性疼痛および下肢静止不能症候群などの疾患に伴う睡眠障害；心臓および肺の疾患、急性およびうっ血性の心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉｎａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）；虚血性または出血性卒中；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能異常；片頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛みに対する感受性の増強または痛みに対する過度な感受性、例えば、痛覚過敏、灼熱痛および異痛症；急性の痛み；熱傷の痛み；非定型的顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節痛；スポーツ損傷による痛み；感染、例えばＨＩＶと関連する痛み、化学療法後疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、悪心、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）；内臓痛に伴う病状、例えば、過敏性腸症候群およびアンギナ；片頭痛；膀胱尿失禁、例えば、急迫性尿失禁；麻薬に対する耐性または麻薬からの離脱；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；錯睡眠；ジェットラグ症候群；ならびに神経変性障害（疾病分類学的なものを含む。）、例えば、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合型（ｄｉｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ−ｄｅｍｅｎｔｉａ−ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ａｍｙｏｔｒｏｐｈｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ）；淡蒼球−橋−黒質（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ）変性；てんかん；発作障害ならびに一般的（ｇｅｎｅｒａｌ）と関連する他の疾患および一般的なオレキシン系の機能不全と関連する他の疾患などの病態において数々の密接な関連性を有している可能性がある。
【０００３】
一部のオレキシン受容体拮抗薬は、上記の病的状態の少なくとも一部に影響を及ぼし得るものであり、特に、動物およびヒトの睡眠を向上させ得ることが当該技術分野で報告されている。かかるオレキシン受容体拮抗薬の一例は［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンであり、これは、式Ｉ
【０００４】
【化１】
0006737708.tif 000002
による構造を有し、例えば、ＵＳ２００８０１３２４９０Ａ１、ＷＯ２００８／０６９９９７およびＣｏｘ  ｅｔ  ａｌ（２０１０）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（１４）：５３２０−５３３２に記載されている。この化合物の別名は５−クロロ−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−チアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾベンゾオキサゾールおよび［（Ｒ）−４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノンである。
【０００５】
［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（本明細書において以下および上記において、「スボレキサント」または「オレキシン受容体拮抗薬」と称する。）の合成はＷＯ２００８／０６９９９７に記載されている。ＷＯ２００８／０６９９９７（実施例３）によれば、この化合物は最終的に白色固形物として得られる。本明細書において以下に示す実施例からわかり得るように、この固形物は、使用される結晶化温度に応じて結晶形態Ｉまたは結晶形態ＩＩのいずれかである。スボレキサントの非晶質形態はＷＯ２００８／０６９９９７に記載されていない。
【０００６】
［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの結晶形態ＩおよびＩＩは、ＷＯ２０１２／１４８５５３Ａ１にさらに明示的に記載されている。これには、形態ＩとＩＩは３５から４０℃の転移温度でエナンチオトロピー的に関連していると記載されている。さらに、結晶形態の［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンを含む医薬組成物が記載されている。しかしながら、結晶形態のスボレキサントは限られた溶解度およびバイオアベイラビリティしか示さない。
【０００７】
従って、ＷＯ２０１３／１８１１７４では、スボレキサントを濃度向上ポリマーと一緒に含む組成物であって、これらが一緒に非晶質分散体を形成する組成物が提案されている。しかしながら、この組成物にはスボレキサントが約４％から４０％しか含まれていない。
【０００８】
従って、依然として、高い溶解度および／またはバイオアベイラビリティならびに長期安定性を示すスボレキサントを多量に含む好都合な組成物の必要性が依然として存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／０１３２４９０号明細書
【特許文献２】国際公開第２００８／０６９９９７号
【特許文献３】国際公開第２０１２／１４８５５３号
【特許文献４】国際公開第２０１３／１８１１７４号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ（２０１０）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（１４）：５３２０−５３３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、スボレキサントを含む組成物であって、溶解度および／またはバイオアベイラビリティおよび／または安定性に関して好都合な特徴を有する組成物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、この目的は、非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む、好ましくはこれらからなる固体分散体であって、該少なくとも１種類のマトリックス化合物が
（ｉ）ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して、少なくとも５０重量％の量で含むものであるか、または
（ｉｉ）ケイ素系無機吸着剤である、
固体分散体を提供することにより解決され得ることがわかった。
【００１３】
さらに、本発明により、非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体の調製であって、その方法が
（ａ）スボレキサントまたはその塩を準備し、
（ｂ）（ａ）で準備した該スボレキサントおよび少なくとも１種類のマトリックス化合物を溶媒に溶解または分散させて混合物を形成し、
（ｃ）該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去して
固体分散体を得ることを含み、該少なくとも１種類のマトリックス化合物が
（ｉ）ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも５０重量％の量で含むものであるか、または
（ｉｉ）ケイ素系無機吸着剤である、
該固体分散体の調製を提供する。
【００１４】
さらに、本発明は、非晶質形態のスボレキサントまたはその塩を含む固体分散体の調製方法であって、
（ａ）スボレキサントまたはその塩を準備し、
（ｂ）（ａ）で準備した該スボレキサントを溶媒に溶解または分散させて混合物を形成し、
（ｃ）該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を噴霧乾燥によって除去して
固体分散体を得ること
を含む方法に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体の調製方法であって、
（ａ’）スボレキサントまたはその塩を準備し、
（ｂ’）（ａ’）で準備したスボレキサントと少なくとも１種類のマトリックス化合物を混合して混合物を形成し、
（ｃ’）（ｂ’）による混合物をミリングして
固体分散体を得ることを含み、該マトリックス化合物が
（ｉ）ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントまたはその塩を、該スボレキサントまたはその塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％の量で含むものであるか、または
（ｉｉ）ケイ素系無機吸着剤である、
方法に関する。
【００１６】
さらに、本発明は、非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体の調製方法であって、
（ａ’）スボレキサントまたはその塩を準備し、
（ｂ’）（ａ’）で準備したスボレキサントと少なくとも１種類のマトリックス化合物を混合して混合物を形成し、
（ｃ’）（ｂ’）による混合物をミリングして
固体分散体を得ること
を含む方法に関する。
【００１７】
さらに、本発明は、上記の方法によって得られるか、または得られ得る固体分散体、ならびに上記の固体分散体または上記の方法によって得られるか、もしくは得られ得る固体分散体を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
第１の態様では、本発明により、非晶質形態のスボレキサント（［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン）またはその塩および少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体であって、該少なくとも１種類のマトリックス化合物が
（ｉ）ポリマーであって、該固体分散体が該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも５０重量％の量で含むものであるか、または
（ｉｉ）ケイ素系無機吸着剤である、
固体分散体を提供する。
【００１９】
さらに、本発明はかかる固体分散体の調製方法に関する。
【００２０】
驚くべきことに、非晶質形態のスボレキサントはそのままでは不安定であることがわかっていたが、該スボレキサントを少なくとも１種類のマトリックス化合物と合わせると非晶質形態のスボレキサントを含む安定な固体分散体が得られ得ることがわかった。この驚くべき安定な非晶質形態は、その溶解度ならびにバイオアベイラビリティに関して、先行技術で報告されている結晶形態と比較した場合、好都合であることが想定される。さらに、この固体分散体は好都合な長期安定性を示す。
【００２１】
さらに、先行技術の教示と比べて、本発明により、高スボレキサント含有量（例えば、スボレキサントもしくはその塩と少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも５０重量％の量）を有する組成物を提供できる可能性がもたらされ、これによりスボレキサントを、必要とする患者に数回のみの投薬またはさらには１回だけの投薬で投与することが可能になる。さらに、特に、錠剤などの投薬形態に関して、このような高スボレキサント含有量により、患者が容易に飲み込むことができるより小型の錠剤を調製することが可能になる。
【００２２】
非晶質スボレキサント
上記のように、本発明による固体分散体は、非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および少なくとも１種類のマトリックス化合物を含むものである。
【００２３】
「非晶質」は、本発明との関連において、固相が非結晶性の状態であることを意味する。非晶質固体は、一般的に結晶様短範囲の分子配列を有するものである、即ち、結晶性固体に分子充填の長範囲規則はみられない。固体分散体中の固体、例えばオレキシン受容体拮抗薬の固体状態の形態は、偏光顕微鏡使用、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定または当業者に知られた他の手法によって測定され得る。非晶質形態のスボレキサントまたはその塩を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、固体分散体中に存在するスボレキサントの少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９６重量％、より好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも重量基準で９９重量％、より好ましくは少なくとも重量基準で９９．９重量％、より好ましくはすべてが非晶質形態で存在していることを意味することを表す。
【００２４】
非晶質形態のスボレキサントまたはその塩の他に、固体分散体は結晶形態のスボレキサントを含んでいてもよい。しかしながら、結晶性態で存在しているのは、固体分散体中に存在するすべてのスボレキサントの好ましくは２０重量％未満、より好ましくは１５重量％未満、より好ましくは１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満、より好ましくは４重量％未満、より好ましくは３％未満、より好ましくは２重量％未満、より好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満、より好ましくは０重量％である。従って、好ましくは、固体分散体は結晶形態のスボレキサントを全く含まないものである。
【００２５】
従って、本発明は、好ましくは、固体分散体中に存在するスボレキサントの少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９６重量％、より好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも重量基準で９９重量％、より好ましくは少なくとも重量基準で９９．９重量％、より好ましくはすべてが非晶質形態で存在している上記の固体分散体に関する。同様に、本発明は、固体分散体中に存在するスボレキサントの少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９６重量％、より好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも重量基準で９９重量％、より好ましくは少なくとも重量基準で９９．９重量％、より好ましくはすべてが非晶質形態で存在している上記の固体分散体の調製方法に関する。
【００２６】
固体分散体
用語「固体分散体」は固体状態の組成物、即ち、液体でもガス状でもない状態の組成物をいい、スボレキサントは、固体分散体中に含まれている医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物のうちの少なくとも１種類に分散されており、好ましくは、固体分散体中に含まれている医薬として許容されるマトリックス化合物のすべてに分散されている。
【００２７】
好ましくは、固体分散体はスボレキサントおよび少なくとも１種類のマトリックス化合物からなるものである。好ましくは、該少なくとも１種類のマトリックス化合物は、結晶性もしくは非晶質またはその混合体のいずれかであり得るマトリックスを形成している。スボレキサントは、原則的には該マトリックス中に分子的に、純非晶質粒子で、または非晶質粒子と結晶性粒子で、上記のとおりに分散され得る。
【００２８】
用語「固体分散体」は、本明細書で用いる場合、既知のあらゆるカテゴリーの固体分散体、即ち、単純な共融混合物、固溶体、例えば、連続固溶体、不連続固溶体、置換型結晶性固溶体、侵入型結晶性固溶体および非晶質固溶体、液体ガラスならびに結晶性担体中の非晶質析出物を包含している。好ましくは、本発明による固体分散体は非晶質固溶体である。
【００２９】
好ましくは、本発明による固体分散体は非晶質固体分散体である。用語「非晶質固体分散体」は、本明細書で用いる場合、実質的に非晶質の固体形態のスボレキサントを含む固体分散体をいう。好ましくは、スボレキサントの非晶質粒子がポリマーマトリックス中に分散されている。
【００３０】
用語「実質的に非晶質の固体形態」は、オレキシン受容体拮抗薬、即ちスボレキサントまたはその塩の少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９６重量％、より好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも重量基準で９９重量％、より好ましくは少なくとも重量基準で９９．９重量％、より好ましくはすべてが非晶質形態で存在していることを意味することを表す。
【００３１】
マトリックス化合物
医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物に関して、この少なくとも１種類のマトリックス化合物は、上記のように、ポリマーまたはケイ素系無機吸着剤のいずれかである。固体分散体は、１種類より多くのマトリックス化合物、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０種類のマトリックス化合物を含むものであり得ることは理解されよう。１種類より多くのマトリックス化合物が存在している場合、また、少なくとも１種類のポリマーと少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の混合物を存在させてもよい。好ましくは、固体分散体は１種類のマトリックス化合物を含むものである。
【００３２】
驚くべきことに、動的水蒸気吸脱着測定に供したときに特定の特徴を示すマトリックス化合物が本発明によるマトリックス化合物として特に適切であることがわかった。特に、このようなマトリックス化合物は、５０から９５重量％の範囲のスボレキサント含有量などの高スボレキサント含有量であっても、非晶質スボレキサントを本発明による固体分散体中で安定化させ得ることがわかった。従って、かかる高スボレキサント含有量では、固体分散体中に含有されるマトリックス化合物のそれぞれの量は必然的に少なくなるが、動的水蒸気吸脱着測定に供したときに特定の特徴を示すマトリックス化合物により、スボレキサントがその非晶質形態で安定化され得る。従って、驚くべきことに、本発明の好ましい固体分散体のスボレキサント含有量は当該技術分野で教示されているものより有意に高く、従って、有意に低い含有量の安定化マトリックス化合物、特に上記の好ましいマトリックス化合物を有するものであるが、ストレス湿度条件（即ち、４０℃で７５％相対湿度）であっても潮解を示さない安定な固体分散体を得ることが可能であることがわかった。なおさらには、本発明の好ましい固体分散体中に含まれた非晶質スボレキサントは、本発明による固体分散体中において、なんら結晶化の傾向を示さないことがわかった。
【００３３】
従って、本発明は、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の湿気安定性を有する上記の固体分散体に関し、ここで、湿気安定性は、４０℃で７５％の相対湿度に４週間曝露した後の固体分散体（固形組成物）中に存在する固体の非晶質スボレキサントの量を、前記曝露前の固体分散体中に存在する固体の非晶質スボレキサントの量に相対させたものと定義する。用語「前記曝露前」は、本出願のこの状況において用いる場合、４０℃で７５％の相対湿度に曝露する前に、調製直後、３０％からの範囲の相対湿度で２５℃の温度にて保存されていた固体分散体に関する。従って、本発明はまた、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の湿気安定性を有する上記の固体分散体であって、湿気安定性を、４０℃で７５％の相対湿度に４週間曝露した後の固体分散体中に存在する固体の非晶質スボレキサントの量を、調製直後、３０％からの範囲の相対湿度相対湿度で２５℃の温度にて保存されていた場合の固体分散体中に存在する固体の非晶質スボレキサントの量に相対させたものと定義する上記の固体分散体に関する。
【００３４】
動的水蒸気吸脱着測定に供したときの本発明による好ましいマトリックス化合物の特定の特徴に関して、少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、２５℃における５０％相対湿度と９０％相対湿度での質量の差Δｍ（吸着）は、４０％以上、好ましくは４０から８０％の範囲、より好ましくは４５から７８％の範囲であることがわかった。
【００３５】
さらに、好ましくは、少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、２５℃における０％相対湿度と５０％未満の相対湿度での質量の差Δｍ（吸着）は、２０％以下、好ましくは１５％未満、より好ましくは１２％未満、より好ましくは１０％未満である。
【００３６】
なんら理論に拘束されることを望まないが、好ましいマトリックス化合物の特定の細孔特性および／または特定の表面特性（そのそれぞれの化学的性質および／または物理的性質のいずれかに関するもの）により、固体分散体のマトリックス化合物含有量が低い場合であっても、非晶質スボレキサントを固体分散体中で安定化させるための特定の好都合な好適性がもたらされ得ると考えられる。動的水蒸気吸脱着測定ならびに７５％相対湿度および２５℃におけるΔｍ（脱着）およびΔｍ（吸着）の値の測定に関して、本発明の実施例Ｖに具体的に言及している。
【００３７】
ポリマー
好ましい一実施形態（実施形態（ｉ））によれば、少なくとも１種類のマトリックス化合物は少なくとも１種類のポリマーである。好ましくは、固体分散体は、ポリマーである１種類だけのマトリックス成分を含むものである。
【００３８】
この実施形態によれば、固体分散体はスボレキサントまたはその塩を、スボレキサントもしくはその塩と少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも５０重量％、好ましくは５０重量％より多く、より好ましくは少なくとも５１重量％、より好ましくは少なくとも５５重量％の量で含有している。好ましくは、固体分散体はスボレキサントまたはその少なくとも１種類の塩を、スボレキサントまたはその少なくとも１種類の塩と少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも６０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％、より好ましくは少なくとも８０重量％、最も好ましくは８０％から９５重量％の範囲の量で含むものである。好ましい範囲は５１から９５重量％または５５から９５重量％または６０から９５重量％または７０から９５重量％または８０から９５重量％である。
【００３９】
本発明の分散体における使用に適切なポリマーは、好ましくは、ヒトなどの哺乳動物に対して医薬として許容される、特に経口投与のためのポリマーである。好ましくは、ポリマーは、セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニル／ポリエチレングリコールコポリマーならびにその混合物およびコポリマーからなる群より選択されるポリマーである。
【００４０】
セルロースの適切な例として、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロースならびにカルボキシメチルセルロースおよびカルボキシエチルセルロースが挙げられる。これには、上記のポリマーの誘導体、例えば、その化学修飾誘導体も包含されていることは理解されよう。ポリマーがヒドロキシアルキルセルロースである場合、ポリマーは好ましくは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル（ｐｒｏｐｙｐｌ）メチルセルロースまたはヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートである。このようなセルロースの適切な例は酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシエチルセルロースである。用語「酢酸フタル酸セルロース」は、エステル結合によってセルロースポリマーの有意な割合のヒドロキシル基に結合している酢酸基とフタル酸基を有する任意のセルロースポリマーファミリーをいう。
【００４１】
好ましくは、ポリマーは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタムポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールコポリマーおよびその混合物またはコポリマーからなる群より選択される。ポリマーがポリビニルカプロラクタムポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールコポリマーである場合、ポリマーは好ましくはグラフトポリマーである。用語「グラフトポリマー」は、本明細書で用いる場合、側鎖が主鎖と構造的に別個のものである分岐コポリマーをいう。好ましくは、このようなグラフトポリマーは、ポリエーテルを主体とするものであり、ポリエーテルの存在下でのビニルモノマーのフリーラジカル重合によって得られるものである。ポリビニルカプロラクタムポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトポリマーの場合、ビニルカプロラクタムと酢酸ビニルがビニルモノマーとして使用される。この型のグラフトポリマーはＳｏｌｕｐｌｕｓ（Ｒ）（ＢＡＳＦ）として市販されている。
【００４２】
より好ましくは、ポリマーは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリビニルカプロラクタムポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトポリマーからなる群より選択される。
【００４３】
従って、本発明はまた、ポリマーがヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリビニルカプロラクタムポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトポリマーからなる群より選択される上記の固体分散体であって、固体分散体中に存在するすべてのスボレキサントの好ましくは少なくとも８０重量％が非晶質形態で存在している固体分散体に関する。同様に、本発明は、工程（ｂ）がスボレキサントとポリマーを溶媒に溶解させて溶液を形成させることを含むものであり、ポリマーがヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリビニルカプロラクタムポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトポリマーからなる群より選択される、固体分散体の調製方法および前記方法によって得られる、または得られ得る固体分散体に関する。
【００４４】
最も好ましくは、ポリマーはヒドロキシアルキルアルキルセルロースまたはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトポリマー、より好ましくはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトポリマーである。
【００４５】
好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量平均分子量（Ｍｗ）は７から２２５ｋＤａの範囲、より好ましくは７から１００ｋＤａの範囲、より好ましくは７から３０ｋＤａの範囲である。本発明によれば、固体分散体が、２種類以上のセルロース誘導体、好ましくは２種類以上のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、より好ましくは、重量平均分子量Ｍｗのみが異なる２種類以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有しているものであることが考えられ得る。
【００４６】
好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの分子の置換度（ＤＳ）は０．３から２．８の範囲、好ましくは０．６から２．５の範囲、より好ましくは１．０から２．３の範囲、より好ましくは１．３から２．０の範囲である。本発明によれば、固体分散体が、２種類以上のセルロース誘導体、好ましくは２種類以上のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、より好ましくは、分子の置換度のみが異なる２種類以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有しているものであることが考えられ得る。パラメータＤＳは、所与のヒドロキシアルキルアルキルセルロースのアンヒドログルコース単位１つあたりのヒドロキシアルキルアルキル化部位の数を示す。
【００４７】
好ましくは、少なくとも１種類の親水性の、好ましくは水溶性のポリマーは、少なくとも１０ｇ／ｌ、より好ましくは少なくとも１５ｇ／ｌ、より好ましくは少なくとも２０ｇ／ｌ、より好ましくは少なくとも２５ｇ／ｌ、より好ましくは少なくとも３０ｇ／ｌ（各場合、２３℃で雰囲気圧）の水中溶解度を有するものである。
【００４８】
驚くべきことに、上記のポリマーを使用した場合、スボレキサントは非晶質形態で安定化され得ることがわかった。換言すると、非晶質形態のスボレキサントを含む安定な固体分散体がもたらされる。これに関連する用語「安定な」は、固体分散体中に存在する非晶質形態で存在しているスボレキサントの総量が４週間までの期間にわたって、特に、４０℃で７５％相対湿度に４週間曝露した場合に変化しないことを意味することを表す。
【００４９】
少なくとも１種類のポリマーは、結晶質もしくは非晶質またはその混合体のいずれかであり得るマトリックスを形成しており、好ましくは、該ポリマーは、非晶質であるマトリックスを形成している。これに関連する用語「非晶質」は、固体分散体中に存在する該ポリマーの少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９６重量％、より好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％、より好ましくはすべてが非晶質形態で存在していることを意味することを表す。
【００５０】
ケイ素系無機吸着剤
好ましい一実施形態（実施形態（ｉｉ））によれば、少なくとも１種類のマトリックス化合物は少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤である。好ましくは、固体分散体は、ケイ素系無機吸着剤である１種類だけのマトリックス成分を含むものである。
【００５１】
好ましくは、（ｉｉ）の場合の固体分散体は、スボレキサントまたはその少なくとも１種類の塩を、該スボレキサントまたはその少なくとも１種類の塩と少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して、１０から７０重量％の範囲、より好ましくは２０から６５重量％の範囲、より好ましくは３０から６０重量％の範囲、より好ましくは３５から５５重量％の範囲、より好ましくは４０から５５重量％の範囲、より好ましくは４５から５５重量％の範囲の量で含むものである。
【００５２】
ケイ素系無機吸着剤の例としては、限定されないが、シリカ、シリケートおよびこれらの２種類以上の組み合わせが挙げられる。例えば、ケイ素系無機吸着剤は、シリカおよびその２種類以上の組み合わせからなる群より；またはシリケートおよびその２種類以上の組み合わせからなる群より；または少なくとも１種類のシリケートからなる群より選択される。用語「シリケート」は、本発明の状況において用いる場合、陰イオン性ケイ素化合物、好ましくはオキシドを含有している天然に存在している化合物または合成化合物をいう。かかるシリケートの例としては、限定されないが、構造単位［ＳｉＯ４］４−を含むネソシリケート、構造単位［Ｓｉ２Ｏ７］６−を含むソロシリケート、構造単位［ＳｉｎＯ３ｎ］２ｎ−を含むシクロシリケート、構造単位［ＳｉｎＯ３ｎ］２ｎ−を含む単鎖イノシリケート、構造単位［Ｓｉ４ｎＯ１１ｎ］６ｎ−を含む二本鎖イノシリケート、構造単位［ＳｉｎＯ５ｎ］２ｎ−を含むフィロシリケート、または構造単位［ＡｌｘＳｉｙＯ２（ｘ＋ｙ）］ｘ−を含む３Ｄ骨格を有するテクトシリケートが挙げられる。用語「シリカ」は、本発明の状況において用いる場合、天然に存在しているシリカまたは合成シリカをいう。かかるシリカの例としては、限定されないが、フュームドシリカ、沈降シリカ、シリカゲル、コロイド状シリカが挙げられる。
【００５３】
驚くべきことに、（ｉｉ）の少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、２５℃における５０％相対湿度と９０％相対湿度での質量の差Δｍ（吸着）が、４０％以上、好ましくは４２％以上、４４％以上、より好ましくは４５％以上であるケイ素系無機吸着剤が好ましいことがわかった。
【００５４】
好ましくは、（ｉｉ）の少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、２５℃における０％相対湿度と５０％未満の相対湿度での質量の差Δｍ（吸着）が、２０％以下、好ましくは１５％以下、より好ましくは１２％以下、より好ましくは１０％以下である。
【００５５】
好ましくは、（ｉｉ）の少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、７５％相対湿度および２５℃における質量の差Δｍ（脱着）が、７５％相対湿度および２５℃における質量の差Δｍ（吸着）以上である。
【００５６】
好ましくは、ケイ素系無機吸着剤は少なくとも６．０のｐＨを有するものである。より好ましくは、ケイ素系無機吸着剤は、６．０から９．０の範囲、より好ましくは６．５から８．５の範囲、より好ましくは６．８から８．０の範囲のｐＨを有するものである。このｐＨは、２ｇのそれぞれの吸着剤を５０ｍｌの水中に懸濁させ、この懸濁液を撹拌し、撹拌懸濁液を２分間放置し、ｐＨをｐＨメータで室温にて測定することにより測定されるものであると理解されたい。
【００５７】
一般的に、本発明の固体分散体は、上記に規定した好ましい範囲のｐＨを有する少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤、およびこれらの範囲外のｐＨを有する少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含有しているものであることが想定され得る。好ましくは、本発明の固体分散体中に含まれているすべてのケイ素系無機吸着剤が上記に規定した好ましい範囲のｐＨを有するものである。
【００５８】
好ましくは、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の油吸着量は１．０から５．０ｍｌ／ｇの範囲、好ましくは１．３から４．５ｍｌ／ｇの範囲、より好ましくは１．５から４．０ｍｌ／ｇの範囲、より好ましくは２から３．５ｍｌ／ｇの範囲である。一般的に、本発明の固体分散体は、上記に規定した好ましい範囲の油吸着量を有する少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤、およびこれらの範囲外の油吸着量を有する少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含有しているものであることが想定され得る。好ましくは、本発明の固体分散体中に含まれているすべてのケイ素系無機吸着剤が上記に規定した好ましい範囲の油吸着量を有するものである。
【００５９】
好ましくは、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤のかさ密度は０．０５から０．２５ｇ／ｍｌの範囲、好ましくは０．１０から０．１６ｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは０．１０から０．１６ｇ／ｍｌの範囲である。一般的に、本発明の固体分散体は、上記に規定した好ましい範囲のかさ密度を有する少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤、およびこれらの範囲外のかさ密度を有する少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含有しているものであることが想定され得る。好ましくは、本発明の固体分散体中に含まれているすべてのケイ素系無機吸着剤が上記に規定した好ましい範囲のかさ密度を有するものである。
【００６０】
好ましくは、シリカは、フュームドシリカ、沈降シリカ、シリカゲル、コロイド状シリカおよびこれらの２種類以上の組み合わせ、例えば、フュームドシリカと沈降シリカの組み合わせまたはフュームドシリカとコロイド状シリカの組み合わせまたはフュームドシリカとシリカゲルの組み合わせまたは沈降シリカとシリカゲルの組み合わせまたは沈降シリカとコロイド状シリカの組み合わせまたはシリカゲルとコロイド状シリカの組み合わせまたはフュームドシリカと沈降シリカとシリカゲルの組み合わせまたはフュームドシリカとシリカゲルとコロイド状シリカの組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｒ）または沈降シリカとシリカゲルとコロイド状シリカの組み合わせまたはフュームドシリカと沈降シリカとシリカゲルとコロイド状シリカの組み合わせからなる群より選択される。好ましいシリカとしては、限定されないが、市販の化合物Ｓｙｌｏｉｄ（Ｒ）７２  ＦＰ、Ｓｙｌｏｉｄ（Ｒ）２４４  ＦＰ（ともにＧｒａｃｅ製）が挙げられる。
【００６１】
好ましくは、シリケートは、より好ましくは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より、好ましくはＬｉ、Ｎａ、Ｋおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より、より好ましくはＮａ、Ｋおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種類のアルカリ金属元素、および／またはＭｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より、好ましくはＭｇ、Ｃａ、Ｂａおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より、好ましくはＭｇ、Ｃａおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素をさらに含有しているアルミノシリケートである。より好ましくは、シリケートは、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より、好ましくはＭｇ、Ｃａ、Ｂａおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より、好ましくはＭｇ、Ｃａおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素をさらに含有しているアルミノシリケートである。より好ましくは、シリケートはＭｇをさらに含有しているアルミノシリケートである。好ましいシリケートとしては、限定されないが、市販の化合物Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＦＬ２、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＳ２（ともに富士化学工業株式会社製）が挙げられる。
【００６２】
従って、本発明はまた、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤がシリカ、シリケートおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択され、該シリカが好ましくは、フュームドシリカ、沈降シリカ、シリカゲル、コロイド状シリカおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択され、該シリケートが好ましくは、好ましくは少なくとも１種類のアルカリ金属元素および／または少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素、より好ましくは少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素、より好ましくはマグネシウムを含むものであるアルミノシリケートである上記の固体分散体に関する。
【００６３】
従って、本発明はまた、少なくとも１種類のマトリックス化合物が少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤であり、該少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤が、シリカ、シリケートおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択され、該シリカが好ましくは、フュームドシリカ、沈降シリカ、シリカゲル、コロイド状シリカおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択され、該シリケートが好ましくは、好ましくは少なくとも１種類のアルカリ金属元素および／または少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素、より好ましくは少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素、より好ましくはマグネシウムを含むものであるアルミノシリケートであり、該少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤のより好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が非晶質形態で存在している上記の固体分散体および上記の固体分散体の調製方法に関する。
【００６４】
一般的に、シリカおよび／またはシリケートは結晶形態で存在させても非晶質形態で存在させてもよい。少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が非晶質形態で存在している。より好ましくは、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９９重量％が非晶質形態で存在している。
【００６５】
この実施形態によれば、固体分散体は、スボレキサントまたはその塩、好ましくはケイ素系無機吸着剤を、該スボレキサントまたはその少なくとも１種類の塩と少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量（全マトリックス化合物の総量）に対して含有している。
【００６６】
医薬として許容される塩
上記のように、本発明の化合物を医薬として許容される塩として存在させてもよい。用語「医薬として許容される塩」は、医薬として許容される、好ましくは無毒性の塩基または酸、例えば鉱酸もしくは有機酸または有機塩基もしくは無機塩基から調製される塩をいう。かかる塩はまた、酸付加塩および塩基付加塩としても知られている。酸付加塩の一般的に使用されている酸は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、例えば、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酸性（ａｃｉｄｉｃ）酸などである。医薬として許容される塩の例は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、ジカノエート（ｄｉｃａｎｏａｔｅ）、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩  塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレン硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩（ｂｕｔｙｒｒａｔｅ）、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、および他の第１級、第２級または第３級アミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチレンエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、コカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プリン、チオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのアミンから誘導される由来する塩などである。好ましい医薬として許容される酸付加塩は、鉱酸（塩酸および臭化水素酸など）を用いて形成されるもの、ならびに有機酸（リンゴ酸およびメタンスルホン酸など）を用いて形成されるものである。無機塩基から誘導されるさらなる塩、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩なども挙げられよう。
【００６７】
上記の成分、即ちスボレキサントとポリマーの他に、固体分散体にさらなる成分、例えば、さらなるオレキシン拮抗薬、さらなるポリマー、場合により少なくとも１種類の溶媒などを含めてもよい。
【００６８】
好ましくは、固体分散体は、スボレキサントの他にさらなるオレキシン拮抗薬を含まないものである。
【００６９】
上記のように、固体分散体に少なくとも１種類の溶媒、例えば、固体分散体の調製方法に使用される溶媒を含めてもよい。固体分散体が少なくとも１種類の溶媒を含むものである場合、固体分散体中に存在させる溶媒の量は、固体分散体の総重量に対して好ましくは５重量％未満、より好ましくは４重量％未満、より好ましくは３重量％未満、より好ましくは２重量％未満、より好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満である。
【００７０】
好ましくは、本発明による固体分散体は、スボレキサントまたはその塩およびポリマーならびに場合により少なくとも１種類の溶媒からなるものであり、該溶媒は好ましくは、固体分散体の総重量に対して５重量％未満、より好ましくは４重量％未満、より好ましくは３重量％未満、より好ましくは２重量％未満、より好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満の量で存在させる。より好ましくは、上記の固体分散体は、スボレキサントまたはその塩および該ポリマーからなるものである。
【００７１】
また、好ましくは、固体分散体は、非イオン性界面活性剤、好ましくはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、より好ましくは以下の式：
ＯＨ−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ａ−［ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２）−Ｏ］ｂ−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ａ−Ｈ
によるエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーを含むものである。
【００７２】
添え字ａおよびｂに関して特に制限はない。好ましくは、ａは５０から１５０、好ましくは６０から１３０、より好ましくは７０から１１０の範囲である。好ましくは、ｂは１０から８０、好ましくは２０から７０、より好ましくは３０から６０の範囲である。エチレンオキシドとプロピレンオキシドの好ましいブロックコポリマーは、例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）Ｐ  １８８、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）Ｐ  ２３７、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）Ｐ  ３３８またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）Ｐ  ４０７として市販品で得られ得る。エチレンオキシドとプロピレンオキシドの好ましいブロックコポリマーに関して、ａは７５から８５の範囲であり、ｂは２５から３０の範囲である。かかる好ましいブロックコポリマーは市販品で得られ得る（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）Ｐ  １８８）。
【００７３】
固体分散体は固体分散体の総重量に対して０．１から１０重量％または０．５から９重量％または１から８重量％または２から７重量％または３から６重量％の範囲の量の非イオン性界面活性剤を含有しているものであり得る。
【００７４】
好ましくは、本発明による固体分散体は、スボレキサントまたはその塩、ポリマー、非イオン性界面活性剤および場合により少なくとも１種類の溶媒からなるものであり、該溶媒は好ましくは、固体分散体の総重量に対して５重量％未満、より好ましくは４重量％未満、より好ましくは３重量％未満、より好ましくは２重量％未満、より好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満の量で存在させる。より好ましくは、上記の固体分散体は、スボレキサントまたはその塩、該ポリマーおよび非イオン性界面活性剤からなるものである。
【００７５】
固体分散体の調製方法
上記のように、本発明はまた、非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体の調製方法であって、
（ａ）スボレキサントまたはその塩を準備し、
（ｂ）（ａ）で準備した該スボレキサントおよび少なくとも１種類のマトリックス化合物を、場合により界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤の存在下で溶媒に溶解または分散させて混合物を形成し、
（ｃ）該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去して
固体分散体を得ることを含み、該少なくとも１種類のマトリックス化合物が
（ｉ）ポリマーであって、該固体分散体が該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも５０重量％の量で含むものであるか、または
（ｉｉ）ケイ素系無機吸着剤である、
方法に関する。
【００７６】
工程（ａ）
スボレキサントの準備は、当業者に知られた任意の方法、例えばＷＯ２０１２／１４８５５３Ａ１に記載の方法などによって行われ得る。スボレキサントは任意の形態で、例えば、結晶形態もしくは非晶質形態で、または結晶形態と非晶質形態の混合体として準備され得る。好ましくは、工程（ａ）の化合物は、ＷＯ２０１２／１４８５５３Ａ１に記載のもののような結晶形態で準備される。従って、工程（ａ）で準備されるスボレキサントは結晶形態ＩもしくはＩＩで存在させ得るか、またはＩもしくはＩＩの混合体であり得る。好ましくは、スボレキサントは、ＷＯ２０１２／１４８５５３Ａ１に記載のような多形形態ＩまたはＩＩで準備される。従って、本発明はまた、工程（ａ）において好ましくは多形形態ＩまたはＩＩの結晶のスボレキサントを準備する固体分散体の調製方法および上記の方法によって得られる、または得られ得る固体分散体に関する。
【００７７】
あるいは、工程（ａ）のスボレキサントを非晶質形態で準備する。どのようにして非晶質スボレキサントを調製するかについて特に制限はない。好ましくは、非晶質スボレキサントは、少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が少なくとも１つの結晶形態、好ましくは結晶形態Ｉおよび／またはＩＩで存在しているスボレキサントから調製される。好ましくは、結晶のスボレキサントを少なくとも１種類の溶媒に溶解させ、得られた溶液を、非晶質スボレキサントが得られる少なくとも１つの処理段階に供する。少なくとも１種類の溶媒に関して特に制限はない。好ましくは、該少なくとも１種類の溶媒は、Ｃ１−Ｃ３ケトン、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステルおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より、より好ましくはＣ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素からなる群より、より好ましくはジクロロメタンから選択される。非晶質スボレキサントが得られる該少なくとも１つの処理段階に関して特に制限はないが、非晶質スボレキサントが得られるものであるものとする。好ましくは、該処理段階は、スボレキサントの溶液の少なくとも一部を凍結乾燥または急速乾燥、好ましくは急速乾燥に供することを含むものであり、ここで、急速乾燥は好ましくは少なくとも１回の霧状化過程を含み、より好ましくは噴霧乾燥または噴霧造粒によって、好ましくは噴霧乾燥によって行われる。急速乾燥の前に、スボレキサントの溶液をスボレキサント含有量に関して、例えば濾過、遠心分離、エバポレーション、溶液へのスボレキサントの添加、またはこれらの方法の２つ以上の組み合わせによって濃縮してもよい。
【００７８】
従って、固体分散体の調製方法の他に、本発明はまた、スボレキサントが、
（ａ１）少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が少なくとも１つの結晶形態で存在しているスボレキサントを準備すること；
（ａ２）（ａ１）により準備したスボレキサントの少なくとも一部を少なくとも１種類の溶媒、好ましくはジクロロメタンに溶解させ、これにより、該スボレキサントを含む溶液を得ること；
（ａ３）（ａ２）により得られた溶液の少なくとも一部を、場合により濃縮後、凍結乾燥または急速乾燥、好ましくは急速乾燥に供し、少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が非晶質形態で存在しているスボレキサントを得ること
を含む方法によって調製される方法に関する。
【００７９】
好ましい急速乾燥方法である噴霧乾燥に特に制限はないが、非晶質スボレキサントが得られるものであるものとする。好ましくは、使用される供給口温度は５０から９０℃の範囲、より好ましくは５５から７５℃の範囲である。好ましくは、使用される排出口温度は２０から７０℃の範囲、より好ましくは３０から５０℃の範囲である。
【００８０】
一般的に、本発明はまた、少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が非晶質形態で存在するスボレキサントの調製のための方法であって、
（ａ１）少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が少なくとも１つの結晶形態で存在しているスボレキサントを準備すること；
（ａ２）（ａ１）により準備したスボレキサントの少なくとも一部を、少なくとも１種類の溶媒に溶解させ、これにより、該スボレキサントを含む溶液を得ること；
（ａ３）（ａ２）により得られた溶液の少なくとも一部を、場合により濃縮後、急速乾燥に供し、少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が非晶質形態で存在するスボレキサントを得ること
を含み；
（ａ２）による該少なくとも１種類の溶媒が、好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ３ケトン、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステルおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より、より好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ３ケトンおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択され、ここで、より好ましくは、該少なくとも１種類の溶媒は、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンを含み、より好ましくはＣ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンからなる、
少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が非晶質形態で存在するスボレキサントの調製のための方法に関する。
【００８１】
さらに、本発明はまた、非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体の調製方法であって、
（ａ）スボレキサントまたはその塩を準備し、
（ｂ）（ａ）で準備した該スボレキサントおよび少なくとも１種類のマトリックス化合物を、場合により界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤の存在下で溶媒に溶解または分散させて混合物を形成し、
（ｃ）該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去して
固体分散体を得ることを含み、該少なくとも１種類のマトリックス化合物が
（ｉ）ポリマーであって、該固体分散体が該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも５０重量％の量で含むものであるか、または
（ｉｉ）ケイ素系無機吸着剤であり、
ここで、工程（ａ）は
（ａ１）少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が少なくとも１つの結晶形態で存在しているスボレキサントを準備すること；
（ａ２）（ａ１）により準備したスボレキサントの少なくとも一部を少なくとも１種類の溶媒、好ましくはジクロロメタンに溶解させ、これにより、該スボレキサントを含む溶液を得ること；
（ａ３）（ａ２）により得られた溶液の少なくとも一部を、場合により濃縮後、凍結乾燥または急速乾燥、好ましくは急速乾燥に供し、少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が非晶質形態で存在しているスボレキサントを得ること
を含むものである、
方法に関する。
【００８２】
工程（ｂ）
工程（ｂ）では、工程（ａ）で準備したスボレキサントを好ましくは、少なくとも１種類のマトリックス化合物と一緒に適切な溶媒に溶解または分散させる。両成分を一緒に溶解または分散させてもよく、逐次溶解または分散させてもよい。
【００８３】
用語「適切な溶媒」は、本明細書で用いる場合、スボレキサント拮抗薬と少なくとも１種類のマトリックス化合物の両方が充分な溶解度を有する溶媒もしくは溶媒混合物または適切に分散され得る溶媒もしくは溶媒混合物をいう。用語「充分な溶解度」は、室温で約１０ｍｇ／ｍｌより大きい溶解度を意味することを表す。スボレキサントとポリマーが所望の溶解度を得るために異なる溶媒を必要とする場合、好ましくは、溶媒の混合物が使用される。この場合、少なくとも１種類の溶媒とオレキシン受容体拮抗薬を含む混合物を得るために、スボレキサントは該少なくとも１種類の溶媒に溶解され得る。同様に、該ポリマーと少なくとも１種類のさらなる溶媒を含む混合物を得るために、該ポリマーは該少なくとも１種類のさらなる溶媒に溶解され得る。次いで、両混合物が一緒に混合され得る。
【００８４】
スボレキサントとポリマーは適切な溶媒（溶媒混合物を含む。）に、一緒に溶解または分散させてもよく、逐次溶解または分散させてもよい。
【００８５】
適切な溶媒の例としては、限定されないが、水、Ｃ１−Ｃ３ケトン、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ３−Ｃ４アルコール、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステルおよびこれらの２種類以上の組み合わせが挙げられる（より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３ケトンおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より）。より好ましくは、溶媒は、ジクロロ（ｄｉｃｈｌｏｒ）メタン、クロロホルム、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、２−プロパノール、酢酸エチル、アセトン、水またはその混合物からなる群より選択される。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦおよびその２種類以上の混合物からなる群より選択される。
【００８６】
この場合の少なくとも１種類のマトリックス化合物がケイ素系無機吸着剤およびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択される場合、方法は、該少なくとも１種類のマトリックス化合物を、スボレキサントを含む溶液に分散させることを含むものであることが好ましい。
【００８７】
従って、スボレキサントが溶解され得、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤が分散され得る溶媒が好ましい。好ましくは、該少なくとも１種類の適切な溶媒は、水、Ｃ１−Ｃ３ケトン、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ３−Ｃ４アルコール、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステルおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より、より好ましくはＣ１−Ｃ３ケトンおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択される。
【００８８】
少なくとも１種類の溶媒に対するスボレキサントと少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の重量比に関して特に制限はないが、最終的に得られる混合物が、該少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤がスボレキサントの該少なくとも１種類の溶媒中の溶液中に分散された混合物であって、後続の工程（ｃ）に供され得る混合物であるものとする。好ましくは、該少なくとも１種類の溶媒、好ましくはジクロロメタンに対するスボレキサントまたはその塩＋該少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の重量比、好ましくは、スボレキサントまたはその塩＋少なくとも１種類のシリカの重量比は０．０１：１から０．３：１の範囲、好ましくは０．０２：１から０．２：１の範囲、より好ましくは０．０５：１から０．２：１の範囲である。また、好ましくは、該少なくとも１種類の溶媒、好ましくはジクロロメタンに対するスボレキサント＋該少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の重量比、好ましくは、スボレキサント＋少なくとも１種類のシリケート、好ましくは、好ましくは少なくとも１種類のアルカリ金属元素および／または少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素、より好ましくは少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素、より好ましくはマグネシウムを含むアルミノシリケートの重量比は０．０１：１から０．３：１の範囲、より好ましくは０．０２：１から０．２：１の範囲、より好ましくは０．０５：１から０．２：１の範囲である。
【００８９】
少なくとも１種類の溶媒へのスボレキサントの溶解方法を加速および／または改善するために適切な方法が適用され得る。例えば、該溶解方法は、適切な温度を選択すること、撹拌すること、および／またはそれぞれの混合物を超音波処理に供することにより影響され得、このとき、これらの方法は全体をとおして適用してもよく、混合過程の１回以上の一部分に適用してもよい。
【００９０】
好ましくは、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤（好ましくは、シリカ、シリケートおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択される。）のスボレキサントの少なくとも１種類の溶媒中の溶液中の分散体は、１０から４０℃の範囲、より好ましくは１５から３５℃の範囲、より好ましくは２０から３０℃の範囲温度で、好ましくは周囲圧力で調製される。
【００９１】
工程（ｂ）で得られた溶液を直接、本発明による方法の工程（ｃ）で使用してもよい。好ましい一実施形態によれば、形成された溶液は、工程（ｃ）で使用する前に精製される。これに関連する用語「精製される」とは、例えば、非溶解粒子、例えば非溶解ポリマーおよび／または非溶解オレキシン受容体拮抗薬が当業者に知られた適切な方法、例えば遠心分離、濾過、限外濾過などによって除去され得ることを意味する。好ましくは、工程（ｂ）の溶液は工程（ｃ）の前に濾過される。
【００９２】
従って、本発明はまた、
（ａ）スボレキサントまたはその塩もしくは溶媒を準備し（ここで、該スボレキサントは好ましくは結晶性である。）、
（ｂ）工程（ａ）で準備したスボレキサントおよび少なくとも１種類のマトリックス化合物を、場合により界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤の存在下で溶媒に溶解または分散させて溶液を形成し、該溶液を濾過し、
（ｃ）該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去して
固体分散体を得ること
を含む、上記の方法に関する。
【００９３】
工程（ｃ）
上記の方法の工程（ｃ）では、溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去する。「基本的に全部」は、工程（ｂ）による溶液中に存在する溶媒の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９６重量％、より好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％、より好ましくはすべてが工程（ｃ）で除去されることを意味することを表す。
【００９４】
好ましくは、この方法によってかくして得られる、または得られ得る固体分散体に含まれている溶媒は、該固体分散体の総重量に対して５重量％未満、より好ましくは４重量％未満、より好ましくは３重量％未満、より好ましくは２重量％未満、より好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満である。最も好ましくは、該溶液中に存在しているすべての溶媒が除去されて固体分散体が得られる。
【００９５】
溶媒の除去は、任意の当業者に知られた適切な方法、例えばエバポレーション、凍結乾燥、溶融押出し、ドラム乾燥、凍結乾燥または他の溶媒除去法によって行われ得る。好ましくは、溶媒は噴霧乾燥またはエバポレーションによって除去される。噴霧乾燥は、固体分散体を調製するための当業者によく知られた方法である。かかる噴霧乾燥法では、溶液をアトマイザーから乾燥チャンバ内にポンプ輸送し、これにより溶媒が除去されると固体分散体が形成される。乾燥過程では高温の気体、例えば空気、窒素、窒素高含有空気またはアルゴンを用いて粒子を乾燥させる。溶液は、当該技術分野でよく知られた慣用的な手段、例えば、二流体超音波処理ノズルおよび二流体非超音波処理ノズルによって霧状化され得る。
【００９６】
好ましくは、溶媒はエバポレーションによって、例えば、減圧下でのエバポレーションによって除去される。好ましくは、工程（ｃ）における圧力は５０から４５０ｍｂａｒの範囲、より好ましくは５０から２５０ｍｂａｒの範囲、より好ましくは５０から２００ｍｂａｒの範囲である。
【００９７】
エバポレーション中の温度は変動させてもよく、基本的に一定に保持してもよく、好ましくは２０から４０℃の範囲、より好ましくは２５から４０℃の範囲、最も好ましくは３５から４０℃の範囲である。
【００９８】
また、上記のように、本発明はまた、非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体の調製方法であって、
（ａ’）スボレキサントまたはその塩を準備し、
（ｂ’）（ａ’）で準備したスボレキサントと少なくとも１種類のマトリックス化合物を混合して混合物を形成し、
（ｃ’）（ｂ’）による混合物をミリングして
固体分散体を得ることを含み、該マトリックス化合物が
（ｉ）ポリマーであって、該固体分散体が該スボレキサントまたはその塩を、該スボレキサントまたはその塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％の量で含むものであるか、または
（ｉｉ）ケイ素系無機吸着剤である、
方法に関する。
【００９９】
工程（ａ’）
スボレキサントの準備は、当業者に知られた任意の方法、例えばＷＯ２０１２／１４８５５３Ａ１に記載の方法などによって行われ得る。スボレキサントは任意の形態で、例えば、結晶形態もしくは非晶質形態で、または結晶形態と非晶質形態の混合体として準備され得る。好ましくは、工程（ａ）の化合物は、ＷＯ２０１２／１４８５５３Ａ１に記載のもののような結晶形態で準備される。従って、工程（ａ）で準備されるスボレキサントは結晶形態ＩもしくはＩＩで存在させ得るか、またはＩもしくはＩＩの混合体であり得る。好ましくは、スボレキサントは、ＷＯ２０１２／１４８５５３Ａ１に記載のような多形形態ＩまたはＩＩで準備される。
【０１００】
従って、本発明はまた、工程（ａ’）において好ましくは多形形態ＩまたはＩＩの結晶のスボレキサントを準備する固体分散体の調製方法および上記の方法によって得られる、または得られ得る固体分散体に関する。
【０１０１】
あるいは、工程（ａ）のスボレキサントを非晶質形態で準備する。どのようにして非晶質スボレキサントを調製するかについて特に制限はない。工程（ａ）との関連において上記に開示した、考えられ得る好ましい調製を充分に参照されたい。
【０１０２】
さらに、本発明はまた、非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体の調製方法であって、
（ａ’）スボレキサントまたはその塩を準備し、
（ｂ’）（ａ’）で準備したスボレキサントと少なくとも１種類のマトリックス化合物を混合して混合物を形成し、
（ｃ’）（ｂ’）による混合物をミリングして
固体分散体を得ることを含み、該マトリックス化合物が
（ｉ）ポリマーであって、該固体分散体が該スボレキサントまたはその塩を、該スボレキサントまたはその塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％の量で含むものであるか、または
（ｉｉ）ケイ素系無機吸着剤であり、
ここで、工程（ａ’）は
（ａ１）少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が少なくとも１つの結晶形態で存在しているスボレキサントを準備すること；
（ａ２）（ａ１）により準備したスボレキサントの少なくとも一部を少なくとも１種類の溶媒、好ましくはジクロロメタンに溶解させ、これにより、該スボレキサントを含む溶液を得ること；
（ａ３）（ａ２）により得られた溶液の少なくとも一部を、場合により濃縮後、凍結乾燥または急速乾燥、好ましくは急速乾燥に供し、少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が非晶質形態で存在しているスボレキサントを得ること
を含むものである、
方法に関する。
【０１０３】
工程（ｂ’）
工程（ｂ’）では、工程（ａ’）で準備したスボレキサントを好ましくは、（ａ’）で準備したスボレキサントおよび少なくとも１種類のマトリックス化合物と混合して混合物を形成する。
【０１０４】
好ましくは、混合は、０から５０℃、より好ましくは５から４５℃、より好ましくは１０から４０℃、より好ましくは１５から３５℃、より好ましくは２０から３０℃の範囲の温度で行われる。好ましくは、混合は、５００ｍｂａｒから５ｂａｒ、より好ましくは７５０ｍｂａｒから２ｂａｒ、より好ましくは９００ｍｂａｒから１．５ｂａｒ、より好ましくは０．９５から１．０５ｂａｒの範囲の絶対圧力で行われる。
【０１０５】
好ましくは、（ｂ’）により、（ａ’）により準備したスボレキサントおよび少なくとも１種類のマトリックス化合物以外の成分は混合しない。従って、（ｃ’）による混合物の少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％が、（ａ’）で準備したスボレキサントと該少なくとも１種類のマトリックス化合物からなることが好ましい。また、（ｂ’）により、（ａ’）により準備したスボレキサントと該少なくとも１種類のマトリックス化合物を乾燥状態で混合することが好ましい。好ましくは、（ｂ’）による混合物には、ジクロロメタン、ＴＨＦ、エタノールおよびその２種類以上の混合物からなる群より選択される溶媒が含有されておらず、より好ましくは有機溶媒が含有されておらず、より好ましくは溶媒が含有されていない。
【０１０６】
工程（ｃ’）
（ｃ’）による混合物のミリングはドライミリング法によって行われることが好ましい。当該技術分野で知られたミリング装置、好ましくは種々の型のボールミルが使用され得る。ボールミルの一例はＲｅｔｓｃｈミル（Ｒｅｔｓｃｈ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）であり、これは振動ボールミルである。Ｒｅｔｓｃｈミルを使用した場合のミリング時間はミルの大きさ、回転速度ならびに供給材料の型および量に依存する。このような可変量の影響は当該技術分野で知られており、本発明は、このような可変量の広い範囲において実施され得る。典型的なミリング時間は実験室規模の設備（２５ｍｌのミリングセル）で約１０から約１２０分間、好ましくは２０から４０分間の範囲である。ミリング周波数は、実験室規模の設備で典型的には２０から３５Ｈｚ、好ましくは２５から３０Ｈｚの範囲である。このような設定は、大規模の設備を使用する場合、適合策が必要となる場合があり得る。
【０１０７】
医薬組成物
本発明の別の態様において、本発明は、上記の固体分散体または上記の方法によって得られる、もしくは得られ得る固体分散体を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は好ましくは、枢要な成分としての固体分散体を、固体分散体中に存在させる少なくとも１種類のマトリックス化合物に加えて少なくとも１種類のさらなる賦形剤と一緒に含むものである。該少なくとも１種類のさらなる賦形剤は固体分散体中に含めてもよく、該分散体に逐次添加しても混合してもよい。好ましくは、医薬組成物は、固体分散体中に存在するスボレキサントに加えてさらなるスボレキサントを含まないものである。従って、医薬組成物中に存在しているスボレキサントの好ましくは少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９６重量％、より好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも重量基準で９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％、より好ましくはすべてが非晶質形態で存在している。
【０１０８】
適切な医薬用賦形剤としては、限定されないが、担体、充填剤、希釈剤、滑沢剤、甘味料、安定化剤、可溶化剤、酸化防止剤および保存料、フレーバー剤、結合剤、着色剤、浸透圧剤  保存料、バッファー、界面活性剤、造粒剤および崩壊剤ならびにその組み合わせが挙げられる。
【０１０９】
希釈剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、微晶質セルロース、マンニトール、デンプン、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１１０】
造粒剤および崩壊剤の例はコーンスターチ、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどである。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は場合により１種類以上の界面活性剤を含むものであり得、該界面活性剤はイオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤であり得る。界面活性剤は、ぬれ性を助長し、これにより、溶解している薬物の最大濃度を増大させることにより溶解速度を増大させ得るものである。また、界面活性剤は、該分散体をより加工処理し易くするものであり得る。また、界面活性剤は、溶解している薬物との錯化、包接錯体の形成、ミセルの形成および固体の該薬物の表面への吸着などの機構によって相互作用させることにより、該薬物の結晶化または析出を抑止することによって非晶質の該分散体を安定化させ得るものである。適切な界面活性剤としては、カチオン界面活性剤、アニオン界面活性剤および非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【０１１２】
このようなものとしては、例えば、脂肪酸およびアルキルスルホン酸の塩；カチオン界面活性剤、例えば、塩化ベンザルコニウム）；アニオン界面活性剤、例えば、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）；ソルビタン脂肪酸エステル；ビタミンＥ  ＴＰＧＳ；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油ならびに水添ヒマシ油、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ−４０およびＣｒｅｍｏｐｈｅｒ  ＥＬ；Ｌｉｐｏｓｏｒｂ  Ｐ−２０、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＯＥ−０、ならびに天然界面活性剤、例えば、レシチンおよび他の脂質ならびにモノ−およびジグリセリドが挙げられる。
【０１１３】
従って、本発明はまた、アニオン界面活性剤および非イオン性界面活性剤からなる群より選択される１種類以上の界面活性剤を含むものである上記の医薬組成物に関する。
【０１１４】
好ましくは、医薬組成物は、ドデシル硫酸ナトリウムならびに（ａ）ソルビタン脂肪酸エステル、（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、（ｃ）ポリオキシエチレンヒマシ油、（ｄ）ポリオキシエチレン水添ヒマシ油および（ｅ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳ；ならびにその混合物から選択される１種類以上の非イオン性界面活性剤から選択される１種類以上の界面活性剤を含むものである。
【０１１５】
担体の例としては、限定されないが、溶媒、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）８０）、ポリ（エチレン）グリコール３００および４００（ＰＥＧ  ３００および４００）、ＰＥＧ化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ）、ポロキサマー４０７および１８８、疎水性担体、脂肪乳剤、脂質、ＰＥＧ化リン脂質（ｐｈｏｐｈｏｌｉｄ）、ポリマーマトリックス、生体適合性ポリマー、リポスフィア、小胞、粒子およびリポソーム、またはその組み合わせが挙げられる。
【０１１６】
浸透圧剤の例としては、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、グルコースまたはその組み合わせが挙げられる。
【０１１７】
結合剤としては、アカシアガム、デンプン、ゼラチン、スクロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ソルビトール、またはトラガカントメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、またはその組み合わせが挙げられ得る。
【０１１８】
充填剤の例としては、リン酸カルシウム、グリシン、ラクトース、トウモロコシデンプン、ソルビトール、スクロース、またはその組み合わせが挙げられ得る。
【０１１９】
例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ワックス、油、シリカおよびコロイド状シリカ、シリコン（ｓｉｌｉｃｏｎ）液、タルク、またはその組み合わせが挙げられる。
【０１２０】
フレーバー剤としては、ＦＴＡによって菓子類および医薬品、食品、キャンディーおよび飲料などにおける使用が承認されたフレーバー剤が好ましい。好ましくは、このようなフレーバー剤は、グレープ、チェリー、柑橘類、ピーチ、ストロベリー、風船ガム、ペパーミントなど、または他の風味を付与するものである。ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバーなどが一例として挙げられる。
【０１２１】
本発明の医薬組成物には好ましくは、治療有効量のスボレキサントが含有されている。用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、睡眠障害の１つ以上の症状の発現が予防されるのに充分な、または該症状がある程度緩和されるのに充分な、投与される固体分散体または医薬組成物中に存在するスボレキサントの量をいう。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は好ましくは、患者（限定されないが、哺乳動物、例えばヒトが挙げられる。）に、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤などの形態で経口投与される。また、本発明の医薬組成物を、該組成物と医療的に不適合性でない他の治療用薬剤および／または予防用薬剤および／または投薬物とともに投与してもよいことは自明であろう。
【０１２３】
好ましくは、例えば、任意の本発明の医薬組成物は錠剤の形態である。一般的に、錠剤の非晶質スボレキサントに関する錠剤総重量に対する含有量は少なくとも５重量％である。好ましい範囲は５から９５重量％または５から８５重量％または５から７５重量％または５から６５重量％または５から５５重量％または５から４５重量％または５から３５重量％または５から２５重量％または５から１５重量％、例えば、５から１０重量％または１０から１５重量％であり得る。
【０１２４】
錠剤には少なくとも１種類の賦形剤が含まれ得る。一般的に、このような賦形剤の化学的性質に関して特に制限はないが、錠剤中に含められる賦形剤または賦形剤混合物は医薬として許容されるものであるものとし、スボレキサントは錠剤中で非晶質形態で安定なものであるものとする。医薬として許容される賦形剤は、スボレキサントの有効活性と整合する濃度において患者に対して相対的に無毒性および無害なものであり、このため、賦形剤に起因する副作用（あれば）によってスボレキサントの有益な効果が損なわれない任意の賦形剤である。従って、本発明によれば、賦形剤は、例えば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、充填剤、可塑剤、界面活性剤および湿潤剤、膜形成剤およびコーティング材料、甘味料、フレーバー剤、ならびに着色剤（例えば顔料など）である。また、医薬組成物の分野で知られている他の賦形剤も使用され得る。
【０１２５】
適切な崩壊剤としては、限定されないが、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース（架橋カルボキシメチルセルロース）ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスポビドン（架橋ポビドン、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの合成の架橋ホモポリマー）、アルギン酸、微晶質セルロース（例えば、アルファセルロースから得られたリファイニングされた木材パルプ）、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン部分水解物、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびデンプンが挙げられ得る。
【０１２６】
適切な結合剤としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ＨＰＭＣ）、微晶質セルロース、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンが挙げられ得る。
【０１２７】
適切な滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛およびポリエチレングリコールが挙げられ得る。
【０１２８】
適切な充填剤としては、限定されないが、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、微晶質セルロース、シリケート型微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、ラクトース、例えば無水形態など、または水和物形態、例えば一水和物形態、糖類、例えばデキストロース、マルトース、サッカロース、グルコース、フルクトースまたはマルトデキストリン、糖アルコール、例えばマンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられ得る。
【０１２９】
適切な界面活性剤および湿潤剤としては、限定されないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０またはポリソルベート８０、ソルビタンモノパルミテート、脂肪族アルコールの硫酸エステルのナトリウム塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸エステルのナトリウム塩、例えばジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、脂肪酸とアルコールとの部分エステル、例えばグリセリンモノステアレート、脂肪酸とソルビタンとの部分エステル、例えばソルビタンモノラウレート、脂肪酸とポリヒドロキシエチレンソルビタンとの部分エステル、例えばポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、−モノステアレートまたは−モノオレエート、脂肪族アルコールとポリヒドロキシエチレンとのエーテル、脂肪酸とポリヒドロキシエチレンとのエステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｒ））およびエトキシル化トリグリセリドが挙げられ得る。
【０１３０】
適切な膜形成剤およびコーティング材料としては、限定されないが、ブドウ糖液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース，ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＶＡ６４  ＢＡＳＦ、アクリル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステルとトリメチルアンモニウムメチルアクリレートとのコポリマー、ジメチルアミノメタクリル酸と中性メタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸エチルエステルとメタクリル酸メチルエステルのコポリマー、ならびにアクリル酸とアクリル酸メチルエステルのコポリマーが挙げられ得る。
【０１３１】
適切な可塑剤としては、限定されないが、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられ得る。
【０１３２】
適切な着色剤としては、限定されないが、顔料、無機顔料、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル、酸化第二鉄の赤色、酸化第二鉄の黄色および二酸化チタンが挙げられ得る。
【０１３３】
使用され得る適切なさらなる一般的に使用される賦形剤としては、限定されないが、酸性化剤、例えば酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸および硝酸；アルカリ化剤、例えばアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミンおよびトロラミン；吸着剤、例えば粉末化セルロースおよび活性炭；安定化剤および酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸（ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ）酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウム；結合材料、例えばブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマー；緩衝剤、例えばメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム水和物；カプセル封入剤、例えばゼラチン、デンプンおよびセルロース誘導体；フレーバー、矯味矯臭薬（ｍａｓｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および香料、例えばアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリン；保湿剤、例えばグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトール；甘味料、例えばアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロース；固結防止剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびタルク；直接圧縮賦形剤、例えば二塩基性リン酸カルシウム、ラクトースおよび微晶質セルロース；錠剤研磨剤、例えばカルナウバワックスおよび白蝋が挙げられ得る。
【０１３４】
好ましくは、賦形剤としては、微晶質セルロース；ラクトース、好ましくはラクトース水和物、より好ましくはラクトース一水和物；クロスカルメロース、好ましくはクロスカルメロースナトリウム；ステアレート、好ましくはステアリン酸マグネシウムのうちの１種類以上が挙げられる。
【０１３５】
錠剤の調製では、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含む方法との関連において本明細書に記載のようなスボレキサントを溶媒に溶解させ、溶媒を適切に除去することを含めて調製される本発明の固体分散体が使用され得る。さらに、錠剤の調製では、工程（ａ’）、（ｂ’）および（ｃ’）を含む方法との関連において本明細書に記載のようなミリングすることを含めて調製される本発明の固体分散体が使用され得る。またさらには、錠剤の調製では、このような固体分散体の組み合わせを使用してもよい。
【０１３６】
錠剤はコーティングされていない錠剤、コーティング錠、発泡錠、溶解錠、分散錠、口腔内崩壊錠、口内での使用のための錠剤、またはチュアブル錠であり得る。
【０１３７】
上記の固体分散体を、本発明の化合物が有用である疾患または病状の予防、治療、コントロール、改善、またはそのリスクの低減に使用される他の薬物と併用して使用してもよい。かかる他の薬物は、該薬物に対して一般的に使用される経路および量で本発明の固体分散体と並存的に、または逐次投与され得る。
【０１３８】
使用
上記の固体分散体または上記の医薬組成物は、オレキシン受容体活性に対して拮抗作用をもたらす方法に有用である。従って、本発明ではまた、オレキシン受容体活性の拮抗薬としての使用のための上記の固体分散体または上記の医薬組成物も記載している。特に、上記の固体分散体または上記の医薬組成物は、オレキシン受容体と関連しているさまざまな神経系および精神系の障害を治療する、予防する、改善する、コントロールする、もしくはそのリスクを低減させるため、特に、睡眠の質を高めるため；睡眠維持を増大させるため；ＲＥＭ睡眠を多くするため；ステージ２の睡眠を多くするため；睡眠パターンの断続化を低減させるため；不眠症を治療するため；認知力を高めるため；記憶保持を増大させるため；肥満を治療もしくはコントロールするため；鬱を治療もしくはコントロールするため；てんかん、例えば欠神てんかんを治療する、コントロールする、改善する、もしくはそのリスクを低減させるため；疼痛、例えば神経障害性疼痛を治療もしくはコントロールするため；パーキンソン病を治療もしくはコントロールするため；精神病を治療もしくはコントロールするため；または統合失調症を治療する、コントロールする、改善する、もしくはそのリスクを低減させるために、必要とする哺乳動物患者において使用される。
【０１３９】
特に、上記の固体分散体または上記の医薬組成物は、睡眠障害の治療もしくは予防において治療するため、特に、睡眠の質を高めるため、または不眠症を治療するために哺乳動物患者において使用される。特に、上記の固体分散体または上記の医薬組成物は、肥満を治療またはコントロールするために哺乳動物患者において使用される。
【０１４０】
本明細書で用いる場合、用語「治療」および「治療する」とは、本明細書に記載の神経系および精神系の障害の進行の遅滞、遮断、阻止、コントロールまたは停止がみとめられ得るあらゆる方法（だが、必ずしも、障害のあらゆる症状の完全な解消を示しているのではない。）、ならびに記載の病状の予防的治療（特に、かかる疾患または障害に対して素因を有する患者において）をいう。
【０１４１】
さらに、本発明はまた、睡眠の質を高めることを、必要とする哺乳動物患者において施すための方法であって、医薬組成物を該患者に投与することを含むに関する。さらに、本発明はまた、不眠症を治療することを、必要とする哺乳動物患者において施すための方法であって、上記の医薬組成物を該患者に投与することを含む方法に関する。さらに、本発明はまた、肥満を治療またはコントロールすることを、必要とする哺乳動物患者において施すための方法であって、上記の医薬組成物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０１４２】
本発明の組成物中のスボレキサントの投薬量は種々であり得るが、スボレキサントの量は、適切な投薬形態が得られるようなものであることが必要である。投薬レジメンは、担当医師および他の臨床的要素によって決定される。医療分野では、任意の患者に対する投薬量が多くの要素、例えば患者の体格、体表面積、年齢、性別、投与期間および投与経路、一般健康状態ならびに同時に投与を受けている他の薬物に依存することはよく知られている。有効性は定期的評価によってモニタリングされ得る。スボレキサントは、かかる治療を必要とする患者（動物およびヒト）に、最適な薬学的有効性がもたらされる投薬量で投与され得る。典型的な投薬量は、例えば１０から８０ｍｇの範囲（１０、２０、４０または８０ｍｇなど）であり得る。
【０１４３】
一例として、本発明の以下の特に好ましい実施形態ならびにそれぞれの従属性および参照性によって示唆される実施形態の組み合わせを記載する：
１．非晶質形態のスボレキサント（［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン）またはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体であって、該少なくとも１種類のマトリックス化合物が
（ｉ）ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントまたはその塩を、該スボレキサントまたはその塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％の量で含むものであるか、または
（ｉｉ）ケイ素系無機吸着剤である、
固体分散体。
【０１４４】
２．固体分散体中に存在するスボレキサントまたはその塩の少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは全部が非晶質形態で存在している、実施形態１による固体分散体。
【０１４５】
３．（ｉｉ）の少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、２５℃における５０％相対湿度と９０％相対湿度での質量の差Δｍ（吸着）が４０％以上である、実施形態１または２による固体分散体。
【０１４６】
４．（ｉｉ）の少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、２５℃における０％相対湿度と５０％未満の相対湿度での質量の差Δｍ（吸着）が２０％以下である、実施形態１から３のいずれか１つによる固体分散体。
【０１４７】
５．（ｉ）のポリマーが、セルロース誘導体またはポリビニルカプロラクタムポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトポリマーである、実施形態１から４のいずれか１つの固体分散体。
【０１４８】
６．（ｉ）のポリマーがポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール、好ましくはソルプラスである、実施形態１から５のいずれか１つによる固体分散体。
【０１４９】
７．（ｉ）のポリマーが、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースおよびその２種類以上または混合物、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシメチルセルロースからなる群より選択されるセルロース誘導体である、実施形態１から６のいずれか１つによる固体分散体。
【０１５０】
８．セルロース誘導体が０．３から２．８の範囲、好ましくは０．６から２．５の範囲、より好ましくは１．０から２．３の範囲、より好ましくは１．３から２．０の範囲の置換度（ＤＳ）を有するものである、実施形態７による固体分散体。
【０１５１】
９．（ｉ）の場合の固体分散体がスボレキサントまたはその少なくとも１種類の塩を、該スボレキサントまたはその少なくとも１種類の塩と少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％、より好ましくは８０から９５％重量％の範囲の量で含むものである、実施形態１から８のいずれか１つによる固体分散体。
【０１５２】
１０．（ｉｉ）のケイ素系無機吸着剤の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、７５％相対湿度および２５℃における質量の差Δｍ（脱着）が、７５％相対湿度および２５℃における質量の差Δｍ（吸着）以上である、実施形態１から４のいずれか１つによる固体分散体。
【０１５３】
１１．（ｉｉ）のケイ素系無機吸着剤が、６．０から９．０の範囲、好ましくは６．５から８．５の範囲、より好ましくは６．８から８．０の範囲のｐＨを有するものである、実施形態１から４または１０のいずれか１つによる固体分散体。
【０１５４】
１２．（ｉｉ）の少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤が、１．０から５．０ｍｌ／ｇの範囲、好ましくは２から３．５ｍｌ／ｇの範囲の油吸着量を有するものである、実施形態１から４または１０または１１のいずれか１つによる固体分散体。
【０１５５】
１３．（ｉｉ）の少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤が、０．０５から０．２５ｇ／ｍｌの範囲、好ましくは０．１０から０．２２ｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは０．１０から０．１６ｇ／ｍｌの範囲のかさ密度を有するものである、実施形態１から４または１０から１２のいずれか１つによる固体分散体。
【０１５６】
１４．（ｉｉ）のケイ素系無機吸着剤がシリカ、シリケートおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択され、該シリカが好ましくは、フュームドシリカ、沈降シリカ、シリカゲル、コロイド状シリカおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択され、該シリケートが好ましくは、好ましくは少なくとも１種類のアルカリ金属元素および／または少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素、より好ましくは少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素、より好ましくはマグネシウムを含むものであるアルミノシリケートであり、該少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤のより好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が非晶質形態で存在している、実施形態１から４または１０から１３のいずれか１つによる固体分散体。
【０１５７】
１５．（ｉｉ）の場合の固体分散体が、スボレキサントまたはその少なくとも１種類の塩を、スボレキサントまたはその少なくとも１種類の塩と少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して、１０から７０重量％の範囲、より好ましくは２０から６５重量％の範囲、より好ましくは３０から６０重量％の範囲、より好ましくは３５から５５重量％の範囲、より好ましくは４０から５５重量％の範囲、より好ましくは４５から５５重量％の範囲の量で含むものである、実施形態１から４または１０から１４のいずれか１つによる固体分散体。
【０１５８】
１６．固体分散体の少なくとも９９重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％がスボレキサントまたはその塩、少なくとも１種類のマトリックス化合物および場合により少なくとも１種類の溶媒からなるものである、実施形態１から１５のいずれか１つによる固体分散体。
【０１５９】
１７．スボレキサントまたはその塩、少なくとも１種類のマトリックス化合物および少なくとも１種類の溶媒からなる、実施形態１から１６のいずれか１つによる固体分散体。
【０１６０】
１８．スボレキサントまたはその塩および少なくとも１種類のマトリックス化合物からなる、実施形態１から１６のいずれか１つによる固体分散体。
【０１６１】
１９．非イオン性界面活性剤、好ましくは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、より好ましくは、以下の式：
ＯＨ−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ａ−［ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２）−Ｏ］ｂ−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ａ−Ｈ
によるエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーを含む、実施形態１から１５のいずれか１つによる固体分散体。
【０１６２】
２０．ａが、５０から１５０、好ましくは６０から１３０、より好ましくは７０から１１０の範囲であり、ｂが、１０から８０、好ましくは２０から７０、より好ましくは３０から６０の範囲である、実施形態１９による固体分散体。
【０１６３】
２１．ａが７５から８５の範囲であり、ｂが２５から３０の範囲である、実施形態１９または２０による固体分散体。
【０１６４】
２２．固体分散体の少なくとも９９重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％がスボレキサントまたはその塩、少なくとも１種類のマトリックス化合物、非イオン性界面活性剤および場合により少なくとも１種類の溶媒からなる、実施形態１９から２１のいずれか１つによる固体分散体。
【０１６５】
２３．スボレキサントまたはその塩、少なくとも１種類のマトリックス化合物、非イオン性界面活性剤および少なくとも１種類の溶媒からなる、実施形態１９から２２のいずれか１つによる固体分散体。
【０１６６】
２４．スボレキサントまたはその塩、非イオン性界面活性剤および少なくとも１種類のマトリックス化合物からなる、実施形態１９から２２のいずれか１つによる固体分散体。
【０１６７】
２５．非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体の調製方法であって、
（ａ）スボレキサントまたはその塩を準備し、
（ｂ）（ａ）で準備した該スボレキサントおよび少なくとも１種類のマトリックス化合物を溶媒に溶解または分散させて混合物を形成し、
（ｃ）該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去して
固体分散体を得ることを含み、該マトリックス化合物が
（ｉ）ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントまたはその塩を、該スボレキサントまたはその塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％の量で含むものであるか、または
（ｉｉ）ケイ素系無機吸着剤である、
方法。
【０１６８】
２６．工程（ａ）において結晶のスボレキサントを準備する、実施形態２５による方法。
【０１６９】
２７．工程（ａ）において結晶形態ＩまたはＩＩのスボレキサントを準備する、実施形態２５による方法。
【０１７０】
２８．固体分散体中に含まれるすべてのスボレキサントの少なくとも８０重量％が非晶質である、実施形態２５から２７のいずれか１つによる方法。
【０１７１】
２９．（ｂ）の少なくとも１種類の溶媒が有機溶媒、好ましくはジクロロメタン、ＴＨＦ、エタノールおよびその２種類以上の混合物からなる群より選択される溶媒である、実施形態２５から２８のいずれか１つによる方法。
【０１７２】
３０．（ｂ）の溶液を工程（ｃ）の前に濾過する、実施形態２５から２９のいずれか１つによる方法。
【０１７３】
３１．工程（ｃ）において溶液を好ましくは５０から４５０ｍｂａｒの範囲の圧力でエバポレートする、実施形態２５から３０のいずれか１つによる方法。
【０１７４】
３２．非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む固体分散体の調製方法であって、
（ａ’）スボレキサントまたはその塩を準備し、
（ｂ’）（ａ’）で準備したスボレキサントと少なくとも１種類のマトリックス化合物を混合して混合物を形成し、
（ｃ’）（ｂ’）による混合物をミリングして
固体分散体を得ることを含み、該マトリックス化合物が
（ｉ）ポリマーであって、該固体分散体が該スボレキサントまたはその塩を、該スボレキサントまたはその塩と該少なくとも１種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％の量で含むものであるか、または
（ｉｉ）ケイ素系無機吸着剤である、
方法。
【０１７５】
３３．工程（ａ’）において結晶のスボレキサントを準備する、実施形態３２による方法。
【０１７６】
３４．工程（ａ’）において結晶形態ＩまたはＩＩのスボレキサントを準備する、実施形態３３による方法。
【０１７７】
３５．固体分散体中に含まれているすべてのスボレキサントの少なくとも８０重量％が非晶質である、実施形態３２から３４のいずれか１つによる方法。
【０１７８】
３６．（ｃ’）による混合物の少なくとも９９重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％が、（ａ’）で準備したスボレキサントと少なくとも１種類のマトリックス化合物からなる、実施形態３２から３５のいずれか１つによる方法。
【０１７９】
３７．（ｃ’）により混合物がミリングされる、実施形態３２から３６のいずれか１つによる方法。
【０１８０】
３８．（ｃ’）により混合物がドライミリングされる、実施形態３２から３７のいずれかによる方法。
【０１８１】
３９．少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が非晶質形態で存在するスボレキサントの調製のための方法であって、
（ａ１）少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が少なくとも１つの結晶形態で存在しているスボレキサントを準備すること；
（ａ２）（ａ１）により準備したスボレキサントの少なくとも一部を、少なくとも１種類の溶媒に溶解させ、該スボレキサントを含む溶液を得ること；
（ａ３）（ａ２）により得られた溶液の少なくとも一部を、場合により濃縮後、急速乾燥に供し、少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の部分が非晶質形態で存在するスボレキサントを得ること
を含み；
（ａ２）による少なくとも１種類の溶媒が、好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ３ケトン、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステルおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より、より好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ３ケトンおよびこれらの２種類以上の組み合わせからなる群より選択され、ここで、より好ましくは、該少なくとも１種類の溶媒はＣ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、より好ましくはジクロロメタンを含み、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、より好ましくはジクロロメタンからなる、
方法。
【０１８２】
４０．実施形態２５から３１のいずれか１つによる方法または実施形態３２から３８のいずれか１つによる方法によって得られ得る、または得られる固体分散体。
【０１８３】
４１．実施形態１から２４のいずれか１つによる固体分散体または実施形態４０による固体分散体を含む医薬組成物。
【０１８４】
４２．アニオン界面活性剤および非イオン性界面活性剤からなる群より選択される１種類以上の界面活性剤を含む実施形態４１の医薬組成物。
【０１８５】
４３．ドデシル硫酸ナトリウムならびに（ａ）ソルビタン脂肪酸エステル、（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、（ｃ）ポリオキシエチレンヒマシ油、（ｄ）ポリオキシエチレン水添ヒマシ油および（ｅ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳからなる群より選択される１種類以上の非イオン性界面活性剤；ならびにその混合物からなる群より選択される１種類以上の界面活性剤を含む実施形態４１または４２の医薬組成物。
【０１８６】
４４．錠剤の形態である、実施形態４１から４３のいずれか１つの医薬組成物。
【０１８７】
４５．睡眠障害の治療または予防における使用のための実施形態１から２４のいずれか１つによる固体分散体を含む医薬組成物または実施形態４１から４４のいずれか１つによる医薬組成物。
【０１８８】
４６．実施形態４１から４４のいずれか１つによる医薬組成物を投与することを含む、睡眠の質を高めることを、必要とする哺乳動物患者において施すための方法。
【０１８９】
４７．実施形態４１から４４のいずれか１つによる医薬組成物を投与することを含む、不眠症を治療することを、必要とする哺乳動物患者において施すための方法。
【０１９０】
４８．患者に実施形態４１から４４のいずれか１つによる医薬組成物を投与することを含む、肥満を治療またはコントロールすることを、必要とする哺乳動物患者において施すための方法。
【０１９１】
４９．非晶質スボレキサントまたは非晶質のスボレキサント塩を固体分散体中および／または医薬組成物中で安定化させるためのケイ素系無機吸着剤の使用。
【０１９２】
５０．（ｉｉ）の少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、７５％相対湿度および２５℃における質量の差Δｍ（脱着）が、７５％相対湿度および２５℃における質量の差Δｍ（吸着）以上である、実施形態４９の使用。
【０１９３】
５１．固体分散体がスボレキサントまたはその塩を該スボレキサントまたはその塩とケイ素系無機吸着剤の合計重量に対して１０から７０重量％の範囲、より好ましくは２０から６５重量％の範囲、より好ましくは３０から６０重量％の範囲、より好ましくは３５から５５重量％の範囲、より好ましくは４０から５５重量％の範囲、より好ましくは４５から５５重量％の範囲の量で含むものである、非晶質スボレキサントまたは非晶質のスボレキサント塩を固体分散体中で安定化させるための実施形態４９または５０の使用。
【図面の簡単な説明】
【０１９４】
【図１】図１は、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンとＳｏｌｕｐｌｕｓ（Ｒ）（１：１の重量比）の固体分散体のＰＸＲＤパターンを示す。Ｙ軸はカウント数を、Ｘ軸は２θ角度（銅）の精度（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ）を示す。
【図２】図２は、４０℃および７５％の相対湿度で４週間の保存後の、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（Ｒ）を有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（重量比は１：１）の固体分散体のＰＸＲＤパターンを示す。Ｘ軸：カウント数，Ｙ軸：２θ角度（銅）。
【図３】図３は、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンとヒドロキシ（ｈｙｄｙｒｏｘｙ）プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１：１の重量比）の固体分散体のＰＸＲＤパターンを示す。Ｙ軸はカウント数を、Ｘ軸は２θ角度（銅）の精度を示す。
【図４】図４は、４０℃および７５％の相対湿度で４週間の保存後の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（重量比は１：１）の固体分散体のＰＸＲＤパターンを示す。Ｘ軸：カウント数，Ｙ軸：２θ角度（銅）。
【図５】図５は、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンとヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（Ｒ）Ｅ５）（１：１の重量比）の固体分散体のＰＸＲＤパターンを示す。Ｙ軸はカウント数を、Ｘ軸は２θ角度（銅）の精度を示す。
【図６】図６は、４０℃および７５％の相対湿度で４週間の保存後の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（Ｒ）Ｅ５）を有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（重量比は１：１）の固体分散体のＰＸＲＤパターンを示す。Ｘ軸：カウント数，Ｙ軸：２θ角度（銅）。
【図７】図７は、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンとＳｙｌｏｉｄ（Ｒ）７２  ＦＰ（１：１の重量比）の固体分散体のＰＸＲＤパターンを示す。Ｙ軸はカウント数を、Ｘ軸は２θ角度（銅）の精度を示す。
【図８】図８は、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンとＳｙｌｏｉｄ（Ｒ）２４４  ＦＰ（１：１の重量比）の固体分散体のＰＸＲＤパターンを示す。Ｙ軸はカウント数を、Ｘ軸は２θ角度（銅）の精度を示す。
【図９】図９は、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンとＳｙｌｏｉｄ（Ｒ）ＡＬ−１  ＦＰ（１：１の重量比）の固体分散体のＰＸＲＤパターンを示す。Ｙ軸はカウント数を、Ｘ軸は２θ角度（銅）の精度を示す。
【図１０】図１０は、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンとＡｅｒｏｓｉｌ（Ｒ）２００（１：１の重量比）の固体分散体のＰＸＲＤパターンを示す。Ｙ軸はカウント数を、Ｘ軸は２θ角度（銅）の精度を示す。
【図１１】図１１は、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンとＮｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＳ２（１：１の重量比）の固体分散体のＰＸＲＤパターンを示す。Ｙ軸はカウント数を、Ｘ軸は２θ角度（銅）の精度を示す。
【図１２】図１２は、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンとＮｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＦＬ２（１：１の重量比）の固体分散体のＰＸＲＤパターンを示す。Ｙ軸はカウント数を、Ｘ軸は２θ角度（銅）の精度を示す。
【図１３】図１３は、非晶質の［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンのＰＸＲＤパターンを示す。Ｙ軸はカウント数を、Ｘ軸は２θ角度（銅）の精度を示す。
【図１４】図１４は、実施例Ｖに記載のようにして記録した、マトリックス化合物Ｓｙｌｏｉｄ（Ｒ）７２  ＦＰのＤＶＳ等温線を示す。ｘ軸はｒ．ｈ．（相対湿度，単位：％）値を示し、目盛りは、左から右に０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；および１００，０である。ｙ軸はΔｍ値（単位：％）を示し、目盛りは、下から上に−１０，０；０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；および９０，０である。Δｍ（脱着）値は脱着等温線から得たものであり（記号：●）、Δｍ（吸着）値は吸着等温線から得たものである（記号：■）。
【図１５】図１５は、実施例Ｖに記載のようにして記録した、マトリックス化合物Ｓｙｌｏｉｄ（Ｒ）２４４  ＦＰのＤＶＳ等温線を示す。ｘ軸はｒ．ｈ．（相対湿度，単位：％）値を示し、目盛りは、左から右に０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；および１００，０である。ｙ軸はΔｍ値（単位：％）を示し、目盛りは、下から上に−２０，０；０，０；２０，０；４０，０；６０，０；８０，０；および１００，０である。Δｍ（脱着）値は脱着等温線から得たものであり（記号：●）、Δｍ（吸着）値は吸着等温線から得たものである（記号：■）。
【図１６】図１６は、実施例Ｖに記載のようにして記録した、マトリックス化合物Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＦＬ２のＤＶＳ等温線を示す。ｘ軸はｒ．ｈ．（相対湿度，単位：％）値を示し、目盛りは、左から右に０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；および１００，０である。ｙ軸はΔｍ値（単位：％）を示し、目盛りは、下から上に−２０，０；−１０，０；０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；および７０，０である。Δｍ（脱着）値は脱着等温線から得たものであり（記号：●）、Δｍ（吸着）値は吸着等温線から得たものである（記号：■）。
【図１７】図１７は、実施例Ｖに記載のようにして記録した、マトリックス化合物Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＳ２のＤＶＳ等温線を示す。ｘ軸はｒ．ｈ．（相対湿度，単位：％）値を示し、目盛りは、左から右に０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；および１００，０である。ｙ軸はΔｍ値（単位：％）を示し、目盛りは、下から上に−２０，０；−１０，０；０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；および８０，０である。Δｍ（脱着）値は脱着等温線から得たものであり（記号：●）、Δｍ（吸着）値は吸着等温線から得たものである（記号：■）。
【図１８】図１８は、実施例Ｖに記載のようにして記録した、マトリックス化合物ＳｏｌｕｐｌｕｓのＤＶＳ等温線を示す。ｘ軸はｒ．ｈ．（相対湿度，単位：％）値を示し、目盛りは、左から右に０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；および１００，０である。ｙ軸はΔｍ値（単位：％）を示し、目盛りは、下から上に−５，０；０，０；５，０；１０，０；１５，０；２０，０；２５，０；３０，０；３５，０；４０，０；および４５，０である。Δｍ（脱着）値は脱着等温線から得たものであり（記号：●）、Δｍ（吸着）値は吸着等温線から得たものである（記号：■）。
【図１９】図１９は、実施例Ｖに記載のようにして記録した、マトリックス化合物Ｓｙｌｏｉｄ（Ｒ）ＡＬ−１  ＦＰのＤＶＳ等温線を示す。ｘ軸はｒ．ｈ．（相対湿度，単位：％）値を示し、目盛りは、左から右に０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；および１００，０である。ｙ軸はΔｍ値（単位：％）を示し、目盛りは、下から上に−２０，０；−１５，０；−１０，０；−５，０；０，０；５，０；１０，０；および１５，０である。Δｍ（脱着）値は脱着等温線から得たものであり（記号：●）、Δｍ（吸着）値は吸着等温線から得たものである（記号：■）。
【図２０】図２０は、実施例Ｖに記載のようにして記録した、マトリックス化合物Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｒ）２００のＤＶＳ等温線を示す。ｘ軸はｒ．ｈ．（相対湿度，単位：％）値を示し、目盛りは、左から右に０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；および１００，０である。ｙ軸はΔｍ値（単位：％）を示し、目盛りは、下から上に−２．０；−１．０；０．０；１．０；２，０；３，０；４．０；および５，０である。Δｍ（脱着）値は脱着等温線から得たものであり（記号：●）、Δｍ（吸着）値は吸着等温線から得たものである（記号：■）。
【図２１】図２１は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＶＡ６４を含む固体分散体をベースにして調製した実施例ＶＩＩ．２１による錠剤の溶解プロフィールを示す。ｘ軸は時間／分を示し、目盛りは、左から右に０、２０、４０、６０、８０である。ｙ軸は、溶解前の錠剤のスボレキサント含有量に対する放出されたスボレキサントの量／％を示し、目盛りは、下から上に０、２０、４０、６０、８０、１００である。記号◆は、溶解および乾燥によって調製した固体分散体から得た錠剤の値を示し、記号■は、ミリングによって調製した固体分散体から得た錠剤の値を示す。
【図２２】図２２は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（Ｒ）を含む固体分散体をベースにして調製した実施例ＶＩＩ．２１による錠剤の溶解プロフィールを示す。ｘ軸は時間／分を示し、目盛りは、左から右に０、２０、４０、６０、８０である。ｙ軸は、溶解前の錠剤のスボレキサント含有量に対する放出されたスボレキサントの量／％を示し、目盛りは、下から上に０、２０、４０、６０、８０、１００である。記号◆は、溶解および乾燥によって調製した固体分散体から得た錠剤の値を示し、記号■は、ミリングによって調製した固体分散体から得た錠剤の値を示す。
【図２３】図２３は、ＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体をベースにして調製した実施例ＶＩＩ．２１による錠剤の溶解プロフィールを示す。ｘ軸は時間／分を示し、目盛りは、左から右に０、２０、４０、６０、８０である。ｙ軸は、溶解前の錠剤のスボレキサント含有量に対する放出されたスボレキサントの量／％を示し、目盛りは、下から上に０、２０、４０、６０、８０、１００である。記号◆は、溶解および乾燥によって調製した固体分散体から得た錠剤の値を示し、記号■は、ミリングによって調製した固体分散体から得た錠剤の値を示す。
【図２４】図２４は、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＦＬを含む固体分散体をベースにして調製した実施例ＶＩＩ．２１による錠剤の溶解プロフィールを示す。ｘ軸は時間／分を示し、目盛りは、左から右に０、２０、４０、６０、８０である。ｙ軸は、溶解前の錠剤のスボレキサント含有量に対する放出されたスボレキサントの量／％を示し、目盛りは、下から上に０、２０、４０、６０、８０、１００である。記号◆は、溶解および乾燥によって調製した固体分散体から得た錠剤の値を示し、記号■は、ミリングによって調製した固体分散体から得た錠剤の値を示す。
【図２５】図２５は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＶＡ６４を含み、さらに、界面活性剤を含まない（記号：×）か、またはＴｗｅｅｎ（Ｒ）８０（記号：▲）もしくはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）１８８（記号：◆）もしくはＳＤＳ（記号：■）のいずれかを界面活性剤として含む固体分散体をベースにして調製した実施例ＶＩＩ．２２による錠剤の溶解プロフィールを示す。ｘ軸は時間／分を示し、目盛りは、左から右に０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０である。ｙ軸は、溶解前の錠剤のスボレキサント含有量に対する放出されたスボレキサントの量／％を示し、目盛りは、下から上に０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００である。
【０１９５】
本発明を、以下の実施例によってさらに例示する。
【実施例】
【０１９６】
Ｉ．固体分散体の調製
［実施例１］：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（Ｒ）をポリマー（マトリックス化合物）として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
１５１ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと１５１ｍｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ（Ｒ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。濾過後、透明な溶液を回転式エバポレータにて室温でエバポレートした。泡状残渣を室温で１８時間真空乾燥させた。得られた固体分散体をＰＸＲＤを用いて分析し、これにより、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンが非晶質形態で存在していることが示された（図１参照）。
【０１９７】
［実施例２］：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（Ｒ）をポリマー（マトリックス化合物）として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
１１３ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと１１３ｍｇのＳｏｌｏｐｌｕｓ（Ｒ）を２０ｍＬのメチルＴＨＦに溶解させた。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて４０℃で蒸発させ、残渣を１８時間真空乾燥させた。
【０１９８】
［実施例３］：実施例１による固体分散体の安定性
４８ｍｇの実施例１による固体分散体を４０℃で７５％相対湿度に４週間曝露した。その後、固体分散体をＰＸＲＤを用いて分析し、これにより、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンは４週間後、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（Ｒ）の存在下で結晶化を起こしていないことが確認された（図２参照）。
【０１９９】
［実施例４］：ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートをポリマー（マトリックス化合物）として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
１５１ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと１５１ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させた。溶媒を回転式エバポレータで蒸発させ、残渣を室温で１８時間真空乾燥させた。得られた固体分散体をＰＸＲＤを用いて分析し、これにより、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンが非晶質形態で存在していることが示された（図３参照）。
【０２００】
［実施例５］：ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートをポリマー（マトリックス化合物）として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
１０３ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと１０３ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを２０ｍｌのメチルＴＨＦに溶解させた。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて４０℃で蒸発させ、残渣を１８時間真空乾燥させた。
【０２０１】
［実施例６］：実施例４による固体分散体の安定性
５３ｍｇの実施例４による固体分散体を４０℃で７５％相対湿度に４週間曝露した。その後、固体分散体をＰＸＲＤを用いて分析し、これにより、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンは４週間後、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（Ｒ）の存在下で結晶化を起こしていないことが確認された（図４参照）。
【０２０２】
［実施例７］：Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（Ｒ）Ｅ５をポリマー（マトリックス化合物）として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
１６８ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと１６８ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させた。透明な溶液の溶媒を回転式エバポレータで蒸発させ、残渣を室温で１８時間真空乾燥させた。
【０２０３】
得られた固体分散体をＰＸＲＤを用いて分析し、これにより、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンが非晶質形態で存在していることが示された（図５参照）。
【０２０４】
［実施例８］：Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（Ｒ）Ｅ５をポリマー（マトリックス化合物）として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
１０９ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと１０９ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（Ｒ）Ｅ５を、２３ｍＬのＴＨＦと６ｍＬのＨ２Ｏの溶媒混合物に溶解させた。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて４０℃で蒸発させ、残渣を１８時間真空乾燥させた。
【０２０５】
［実施例９］：実施例７による固体分散体の安定性
５３ｍｇの実施例７による固体分散体を４０℃で７５％相対湿度に４週間曝露した。その後、固体分散体をＰＸＲＤを用いて分析し、これにより、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンは４週間後、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（Ｒ）の存在下で結晶化を起こしていないことが確認された（図６参照）。
【０２０６】
［実施例１０］：Ｓｙｌｏｉｄ（Ｒ）７２  ＦＰを担体（マトリックス化合物）として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
１５２ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと１５３ｍｇのＳｙｌｏｉｄ（Ｒ）７２  ＦＰを５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させた。この懸濁液を室温で１５時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて４０℃で除去した。残渣を室温で２日間真空乾燥させた。得られた固体分散体をＰＸＲＤを用いて分析し、これにより、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンが非晶質形態で存在していることが示された（図７参照）。
【０２０７】
［実施例１１］：Ｓｙｌｏｉｄ（Ｒ）２４４  ＦＰを担体（マトリックス化合物）として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
１５９ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと１６０ｍｇのＳｙｌｏｉｄ（Ｒ）２４４  ＦＰを５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させた。この懸濁液を室温で１５時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて４０℃で除去した。残渣を室温で２日間真空乾燥させた。得られた固体分散体をＰＸＲＤを用いて分析し、これにより、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンが非晶質形態で存在していることが示された（図８参照）。
【０２０８】
［実施例１２］：Ｓｙｌｏｉｄ（Ｒ）ＡＬ−１  ＦＰを担体（マトリックス化合物）として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
１６７ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと１６９ｍｇのＳｙｌｏｉｄ（Ｒ）ＡＬ−１  ＦＰを５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させた。この懸濁液を室温で１５時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて４０℃で除去した。残渣を室温で２日間真空乾燥させた。得られた固体分散体をＰＸＲＤを用いて分析し、これにより、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンが非晶質形態で存在していることが示された（図９参照）。
【０２０９】
［実施例１３］：Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｒ）２００を担体（マトリックス化合物）として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
１６３ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと１６８ｍｇのＡｅｒｏｓｉｌ（Ｒ）２００を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させた。この懸濁液を室温で１５時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて４０℃で除去した。残渣を室温で２日間真空乾燥させた。得られた固体分散体をＰＸＲＤを用いて分析し、これにより、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンが非晶質形態で存在していることが示された（図１０参照）。
【０２１０】
［実施例１４］：Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＳ２を担体（マトリックス化合物）として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
１５３ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと１５４ｍｇのＮｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＳ２を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させた。この懸濁液を室温で１５時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて４０℃で除去した。残渣を室温で２日間真空乾燥させた。得られた固体分散体をＰＸＲＤを用いて分析し、これにより、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンが非晶質形態で存在していることが示された（図１１参照）。
【０２１１】
［実施例１５］：Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＦＬ２を担体（マトリックス化合物）として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
１５３ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと１５５ｍｇのＮｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＦＬ２を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させた。この懸濁液を室温で１５時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて４０℃で除去した。残渣を室温で２日間真空乾燥させた。得られた固体分散体をＰＸＲＤを用いて分析し、これにより、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンが非晶質形態で存在していることが示された（図１２参照）。
【０２１２】
［実施例１６］：噴霧乾燥による固体分散体の調製
７５０ｍｇのスボレキサントと以下の表１および２に示す２５０ｍｇのポリマーを２５０ｍＬのジクロロメタンに室温で溶解させた。以下のパラメータで噴霧乾燥することにより非晶質固体分散体を得た：
【０２１３】
【表１】
0006737708.tif 000003
【０２１４】
収率を以下の表２に示す：
【０２１５】
【表２】
0006737708.tif 000004
【０２１６】
ＩＩ．固体分散体の特性評価
粉末Ｘ線回折パターンは、透過幾何構造のθ／θ連動（ｃｏｕｐｌｅｄ）ゴニオメータ、集束ミラーによるＣｕ−Ｋα１，２放射線（波長０．１５４１９ｎｍ）およびＰＩＸｃｅｌ固体検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計により取得した。パターンは、４５ｋＶの管電圧および４０ｍＡの管電流で、周囲条件で２から４０°（２θ）の角度範囲で０．０１３°（２θ）のステップ幅で４０ｓ／ステップ（２５５チャネル）を適用して記録した。
【０２１７】
ＩＩＩ．非晶質スボレキサントの調製
ＩＩＩ．１  噴霧乾燥による調製
［実施例１７］：噴霧乾燥による［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの非晶質形態の調製
１ｇのスボレキサントを室温で５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。Ｂｕｅｃｈｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒのノズルからの噴霧乾燥により非晶質スボレキサントを得た。方法パラメータは以下のとおりに設定した：
【０２１８】
【表３】
0006737708.tif 000005
【０２１９】
非晶質スボレキサントは９５％収率で得られた。
【０２２０】
ＩＩＩ．２  回転式エバポレータでのエバポレーションによる調製
［実施例１８］：非晶質形態の［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの調製
２００ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンを５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。溶媒を回転式エバポレータにて４０℃で蒸発させ、残渣を室温で２日間真空乾燥させた。得られた固形物をＰＸＲＤを用いて分析し、これにより、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンが非晶質形態で存在していることが示された（図１３参照）。
【０２２１】
ＩＩＩ．３  特性評価
パラグラフＩＩの上記参照。
【０２２２】
ＩＶ．湿気安定性の測定
２０から２００ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンと、以下の表３に示したとおりのＡＰＩの量に対して特定量のマトリックス化合物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させた。この懸濁液を室温で１５時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて４０℃で除去した。残渣を室温で２日間真空乾燥させ、非晶質のスボレキサントのみを含む固体分散体を得た。長期安定性を以下のようにして測定した：４０から１００ｍｇの所与の固形組成物を、７５％の相対湿度および４０℃の温度を有する雰囲気に以下の表３に示した時間、曝露し、安定な場合および潮解していない場合は、ＸＲＤにより、非晶質性に関してパラグラフＩＩで上記のようにして分析した。
【０２２３】
【表４】
0006737708.tif 000006
0006737708.tif 000007
【０２２４】
Ｖ．７５％相対湿度および２５℃での動的水蒸気吸脱着（ＤＶＳ）測定
７５％相対湿度および２５℃におけるΔｍ（脱着）およびΔｍ（吸着）の値が得られる吸着−脱着等温線を、ＳＰＳｘ−１μ湿気吸脱着分析装置（ＰｒｏＵｍｉｄ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ，Ｕｌｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で記録した。測定サイクルは４０％相対湿度（ＲＨ）から開始し、まず３％ＲＨおよび０％ＲＨまで下げた。次いで、ＲＨを５％から１０％ＲＨまで、その後、１０％ステップで９０％ＲＨまで、さらに９５％ＲＨまで上げた。脱着サイクルは９０％ＲＨまで５％ステップで開始し、次いで、１０％ステップで９０％から１０％ＲＨから５％ＲＨまでおよび０％ＲＨまでにした。最後のステップはＲＨを４０％まで上げた。ステップあたりの時間は最低１時間および最長３時間に設定した。試験したすべての試料で最長時間より前に１時間以内に±０．０１％の一定質量の平衡状態に達した場合、最長時間である３時間より前に逐次湿度工程を適用した。平衡に達しなかった場合は、最長時間である３時間の後に連続湿度工程を適用した。温度は（２５±０．１）℃にした。
【０２２５】
Δｍ（脱着）およびΔｍ（吸着）の値を得るため、記録した吸着−脱着等温線（本発明の図に示している。）を、所与の脱着等温線のΔｍ（脱着）の値（ｙ軸上にプロット）をそれぞれの吸着等温線のΔｍ（吸着）の値（ｙ軸上にプロット）と、ともにｘ軸上にプロットした７５％ｒ．ｈ．において比較することにより解析した。
【０２２６】
ＶＩ．固体分散体の調製
［実施例１９］：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＶＡ６４を担体（マトリックス化合物）として、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）Ｐ１８８  ｍｉｃｒｏを界面活性剤として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
７８１ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、３６０ｍｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４および６０ｍｇのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  Ｐ１８８  ｍｉｃｒｏを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。濾過後、透明な溶液を回転式エバポレータにて４０℃でエバポレートした。泡状残渣を室温で１８時間真空乾燥させた。
【０２２７】
［実施例２０］：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＶＡ６４を担体（マトリックス化合物）として、およびＴｗｅｅｎ（Ｒ）８０を界面活性剤として有する［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの固体分散体の調製
７８３ｍｇの［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、３６１ｍｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。６０ｍｇのＴｗｅｅｎ  ８０を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。この２つの溶液を合わせ、濾過した。次いで、透明な溶液を回転式エバポレータにて４０℃でエバポレートした。泡状残渣を室温で１８時間真空乾燥させた。
【０２２８】
ＶＩＩ．錠剤の調製
［実施例２１］：スボレキサントの固体分散体を含む錠剤の形態の組成物の調製
非晶質スボレキサントを含む固体分散体を使用し、錠剤を調製した。固体分散体は、溶解（本明細書に記載の工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ））またはミリング（本明細書に記載の工程（ａ’）、（ｂ’）および（ｃ’））のいずれかによって調製した。特に、表示した成分を２５ｍｌ容ミリングセルを有するＲｅｔｓｃｈミルを用いてドライミリングすることによる固体分散体の調製に関して、この場合、ミリングは２０分間、２７．５Ｈｚのミリング周波数で行った。調製された錠剤は、表５に示す以下の組成を有するものであった。マトリックス化合物として、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＶＡ６４、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（Ｒ）、ＨＰＭＣＡＳおよびＮｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＦＬを使用した。
【０２２９】
【表５】
0006737708.tif 000008
【０２３０】
錠剤を以下の手順に従って調製した：固体分散体、微晶質セルロース、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウムを適切な容器内で３から５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに１分間混合した。最終ブレンドを、９ｍｍの円形工作器具を用いて錠剤に圧縮した。得られたそれぞれの錠剤を溶解試験に供した。従って、溶解試験は、１０００ｍｌの容積を有するパドル装置、５０ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度を用いて行い、このとき、溶解媒体として０．１Ｍ  ＨＣｌを使用した。得られた溶解プロフィールを図２１から２４に示す。
【０２３１】
以下の表６に、実験の結果を示す。使用した固体分散体に関して、固体分散体中に含まれたスボレキサントが固体分散体の調製後、非晶質であるかどうかを記載している。さらに、スボレキサントが安定性試験（４０℃および７５％ｒ．ｈ．で３週間；上記のセクションＩＶ参照）後、非晶質形態で安定であるかどうかを記載している。さらに、どのような溶解値が個々の錠剤で得られたかを記載している。
【０２３２】
【表６】
0006737708.tif 000009
【０２３３】
［実施例２２］：さらに界面活性剤を含むスボレキサントの固体分散体を含む錠剤の形態の組成物の調製
非晶質スボレキサントを含む固体分散体を使用し、錠剤を調製した。固体分散体は、溶解（本明細書に記載の工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）によって調製した。マトリックス化合物として、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＶＡ６４を使用した。非晶質スボレキサントとマトリックス化合物に加えて、界面活性剤を使用した。異なる錠剤に対して、Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）８０、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）１８８およびＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）を使用した。固体分散体は、６５重量％の非晶質スボレキサント含有量、３０重量％のマトリックス化合物含有量および５重量％の界面活性剤含有量を有するものであった。
【０２３４】
以下の表７に、実験の結果を示す。使用した固体分散体に関して、固体分散体中に含まれたスボレキサントが固体分散体の調製後、非晶質であるかどうかを記載している。
【０２３５】
【表７】
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【０２３６】
得られたそれぞれの錠剤を溶解試験に供した。従って、溶解試験は、上記の実施例２１に記載のようにして行った。得られた溶解プロフィールを図２５に示す。明らかに、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）１８８が好ましい界面活性剤であることがわかった。これは、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）１８８を含有していない錠剤と比べて１時間後の溶解が大きいからである。
【０２３７】
引用した文献
【０２３８】
【表８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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