(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
a) タザロテンまたその医薬的に許容な塩；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 抗刺激剤としてグルコノラクトンとトコフェルソラン；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物であり、グルコノラクトンの含量が組成物の全量の0.25％以上であり、トコフェルソランの含量が組成物の全量の0.50％以上であり、前記抗刺激剤の合わせた含量が組成物の全量の3％未満である局所用組成物。
【請求項２】
前記泡立て剤が、スルホコハク酸ラウレス２ナトリウム、ココベタイン、ラウリルサルコシンナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項３】
1) 分散液を調製するために、タザロテンまたその医薬的に許容な塩を泡立て剤および水と混合することを含むタザロテン含有分散液を調製すること；2) 水相と油相を均質化の下に混合することによりエマルジョンを調製すること；3) タザロテン含有分散液とエマルジョンを一緒に均質化の下に混合することにより組成物を調製すること；および4) 適当なpH調整剤を用いてタザロテン含有局所用組成物のpHが4〜7の範囲に調整することの工程を含むタザロテン含有局所用組成物の製造方法、ここで、工程2の該エマルジョンは、グルコノラクトンの含量が組成物の全量の0.25％以上であり、トコフェルソランの含量が組成物の全量の0.50％以上であり、これらの合わせた含量が組成物の全量の3％未満である抗刺激剤としてのグルコノラクトンとトコフェルソランを供給し、そして、適当なpH調整剤を用いてpHが4〜7の範囲に前もって中和される。
【請求項４】
前記組成物が平衡を保たれたpHであり、5〜7のpHを有する、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項５】
前記組成物が1以上のpH調整剤をさらに含む、請求項4に記載の局所用組成物。
【請求項６】
前記pH調整剤が、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびトリエタノールアミンから選択される、請求項5に記載の局所用組成物。
【請求項７】
前記組成物が前もって中和される、請求項4に記載の局所用組成物。
【請求項８】
前記組成物が、塗布され、15分以内に洗い流されることができる局所用洗浄組成物である、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項９】
前記泡立て剤が10よりも大きい親水性／親油性バランス(HLB)を有する、請求項8に記載の局所用組成物。
【請求項１０】
前記泡立て剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ラウレス２ナトリウム、ココベタイン、ラウリルサルコシンナトリウムまたはそれらの混合物から選択される、請求項8に記載の局所用組成物。
【請求項１１】
油相のD90油滴サイズが少なくとも2ミクロンで50ミクロン未満である、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１２】
前記タザロテンまたその医薬的に許容な塩が組成物中に懸濁されている、請求項11に記載の局所用組成物。
【請求項１３】
タザロテンまたその医薬的に許容な塩の相当量が親水性相に存在する、請求項11に記載の局所用組成物。
【請求項１４】
１以上の水非混合性物質を含む前記油相が、脂肪アルコール、植物油、中鎖トリグリセリド、鉱油またはそれらの混合物から選択される、請求項11に記載の局所用組成物。
【請求項１５】
前記液滴サイズが20ミクロン未満である、請求項11に記載の局所用組成物。
【請求項１６】
組成物が１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、
処置後１日目に2550 pg・h/ml未満のタザロテン酸の平均AUC0-24を提供するか、
または処置後１４日目に5410 pg・h/ml未満のタザロテン酸の平均AUC0-24を提供するか、
または処置後１日目に160 pg/ml未満のタザロテン酸の平均Cmaxを提供するか、
または処置後１４日目に315 pg/ml未満のタザロテン酸の平均Cmaxを提供する、請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１７】
組成物が１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、
処置後１日目に1690 pg・h/mlのタザロテン酸の平均AUC0-24を提供するか、
または処置後１４日目に4310 pg・h/mlのタザロテン酸の平均AUC0-24を提供するか、
または処置後１日目に110 pg/mlのタザロテン酸の平均Cmaxを提供するか、
または処置後１４日目に191 pg/mlのタザロテン酸の平均Cmaxを提供する、
請求項1に記載の局所用組成物。
【請求項１８】
組成物が塗布され、5分未満または4分未満または3分未満または2分未満または1分未満で洗い流される、請求項16または17に記載の局所用組成物。
【請求項１９】
それを必要とする患者に請求項1、2および4〜18のいずれか1つに記載の局所用組成物を投与することによって、尋常性座瘡、酒さ、アトピー性皮膚炎、皮膚のしわ、顔面斑点、色素過剰沈着、低色素沈着、光線加齢、丘疹、膿疱、乾癬、嚢胞性座瘡病変および黒子から選択される皮膚障害を治療するための請求項1、2および4〜18のいずれか1つに記載の局所用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、2015年7月13日に出願された米国仮出願シリアル番号第62/191,937号からの優先権を主張し、その出願の全ての開示は、本明細書中にこの参照として組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本出願は、レチノイド含有局所用組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
レチノイド化合物は、座瘡、乾癬等のような種々の皮膚障害の治療においてしばしば用いられ、天然に存在する誘導体および合成誘導体として両方入手可能である。天然に存在するレチノイド(類)は、ビタミンAに由来する；例は、トレチノイン（オールトランスレチノイン酸）、レチノール、レチナール等である。合成レチノイド(類)は、天然に存在するレチノイド(類)のようにレチノイン酸受容体(RARs)に作用する小さい化学的な分子である；合成誘導体の例は、アシトレチン、タザロテンおよびアダパレン等である。
【０００４】
トレチノイン（式I）は、天然に存在するレチノイド類の１つであり、「オールトランスレチノイン酸」としても知られている。トレチノインは尋常性座瘡の治療用のゲル、クリーム等のような局所用剤形で、世界中で承認されている。
【０００５】
【化１】
0006666992.tif 000002
【０００６】
タザロテン（式II）は合成誘導体であり、それはレチノイン酸受容体(RARs)に作用し、速い脱エステル化により、その活性形のタザロテン酸に変換されるプロドラッグである。
【０００７】
【化２】
0006666992.tif 000003
【０００８】
これらのレチノイド類は、標的部位への投与の容易さの利点を有する種々の局所用剤形で広く用いられる。一般的に、座瘡のような皮膚障害は、活性化合物の局所投与により治療される。
【０００９】
尋常性座瘡は皮膚の脂肪分泌腺に影響を及ぼす一般的な皮膚障害の１つである。皮膚の小さい穴（細孔）は皮下の脂肪分泌腺とつながっている。これらの腺は皮脂と呼ばれる油性物質を作る。皮膚の細孔は小胞と呼ばれる管により脂肪分泌腺とつながっている。座瘡は、ホルモンの影響を受けて増加する、皮脂と呼ばれる皮膚中の油の過剰生産のような多因子により引き起こされると考えられている。皮膚腺の小胞が詰まると、それは炎症を引き起こし、それにより吹き出物が増える。座瘡は一生のうちのある時点に85〜90％の人々を襲う。最も一般的な座瘡の場所は、顔、首、胸および背中を含み、そこには皮脂腺の大部分が位置し、精神的問題および社会的問題をもたらす。
【００１０】
座瘡を治療するために現在入手可能な組成物は、1) 局所用トレチノイン；2) 局所用シリンダマイシン単独またはトレチノインと過酸化ベンゾイルとの組合せ；3) 経口用ミノサイクリン；4) 局所用アダパレン；5) 局所用タザロテン；6) 局所用過酸化ベンゾイル単独または他の薬物との組合せ、およびそれより多くのものを含む。局所レチノイド治療は、座瘡の治療に対して有望な療法である；しかしながら、局所レチノイド類における主な短所は、それらが投与部位に炎症を引き起こし得ることである。患者の皮膚への長期の局所レチノイド類の塗布は、局所刺激を引き起こす。
【００１１】
一般的に、局所洗浄組成物は、座瘡治療に計り知れない効果がある。これらの組成物の洗浄効果は、汚れおよび死細胞を除去すること、座瘡斑点および黒にきびをきれいにすること、ならびに新しい座瘡にきびの発生を防ぐことを含む。理想的な皮膚洗浄組成物は、皮膚の天然の構成脂質に影響を及ぼすことなく、皮脂腺から生じる表面油および関連堆積物を除去する。洗浄剤-／石鹸-含有皮膚洗浄組成物の大部分は、皮膚の天然の脂質構造に影響を及ぼすかまたは皮膚に乾燥を引き起こす傾向があり、洗顔組成物のいくつかは皮膚に脂っぽい感じを引き起こす。一方、治療レチノイド類は、患者の皮膚に刺激を引き起こす。これらの皮膚洗浄組成物は、透明な液体かそれとも不透明なベースクリームおよびゲルとして提供されている。
【００１２】
米国特許第7,465,461号は、皮膚触感をきれいするが脂っぽくない、皮膚湿潤処理組成物を用いる保湿増強または乾燥減少の方法を開示している。
【００１３】
米国特許第6,017,938号は、アセチレンレチノイド、好ましくはタザロテンおよび関連化合物との短期接触を用いる座瘡を治療する方法を開示している。
【００１４】
米国特許第6,048,902号は、局所的に適用されるレチノイド組成物の短期接触により乾癬を治療する方法を開示している。
【００１５】
米国出願第2010/0098776号は、抗菌剤を含む石鹸基剤の液体のボディーおよび顔面洗浄組成物を開示している。石鹸基剤の液体組成物は皮膚での抗菌剤沈着を増強する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
レチノイド化合物を含む本願の局所用組成物が、炎症を起こしたおよび炎症を起こしていない病変の両方を軽減することにより、座瘡または乾癬のような皮膚障害を改善すること、およびこの組成物の投与が、対象者の皮膚により多くのレチノイド沈着およびより少ない刺激を与えることが見い出される。本組成物はまた、皮膚に乾燥を引き起こすことなく洗浄効果を有する、したがって患者のより良いコンプライアンスを提供する。本願の局所用組成物は局所用洗浄組成物である。
【００１７】
本発明の要旨
本願のある観点は、レチノイド含有局所用組成物に関する。
【００１８】
本願のもう１つの観点は、a) レチノイド化合物；b) 少なくとも１つの泡立て剤(forming agent)；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤(類)を含む局所用組成物に関する。
【００１９】
本願のもう１つの観点は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関する。
【００２０】
本願のもう１つの観点は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し；ここで、該組成物は皮膚の病変部に塗布され、約15分以内に洗浄され；そして、より少ない刺激でレチノイド化合物(類)の有効的な皮膚沈着を提供する。
【００２１】
本願のさらにもう１つの観点は、座瘡、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎等のような皮膚障害の治療のために、レチノイド含有局所用組成物を投与する方法に関する。
【００２２】
本願のさらにもう１つの観点は、座瘡、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎等のような皮膚障害の治療のために、タザロテン含有局所用組成物を投与する方法に関する。
【００２３】
もう１つの観点において、本願の局所用組成物は局所洗浄組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図1は、ラットの皮膚に蓄積するタザロテン沈着への洗浄回数の効果を示すグラフである。
【００２５】
【図２】図2は、新生仔ミニ豚の皮膚におけるタザロテンの皮膚保持のパーセントを示すグラフである。
【００２６】
【図３】図3は、新生仔ミニ豚の皮膚におけるタザロテン酸の皮膚保持のパーセントを示すグラフである。
【００２７】
【図４】図4A〜Cは、タザロテンの関連物質の構造を示す。図4Aは式III−メチル 6-[(4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-イル)エチニル]ニコチネート(不純物A)を示す。図４Bは式IV−エチル 6-[(4,4-ジメチル-1-オキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-イル)エチニル]ニコチネート(不純物B)を示す。図4Cは6-[(4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-イル)エチニル]ニコチン酸(不純物C)を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
例示態様の記載
「局所用組成物」、「局所用製剤」、「局所用洗浄組成物」またはそのような変形体の用語は、局所適用のレチノイド化合物、特にタザロテンを含む組成物を意味するために、本願で区別なく用いられる。ある態様において、以下に詳細に記載されるように、局所用組成物は、擦るもしくは揉むのような手動行為または物理的圧力もしくは機械装置の補助により適用部位で泡を形成する傾向があり得る。
【００２９】
本明細書で用いられる「局所用洗浄剤」の用語は、液体からゲル様の粘度を有する組成物を意味する。この用語は、「皮膚清浄組成物」、「洗顔組成物」または「ボディー洗浄組成物」と区別なく用いることができ、それは皮膚の病変部位の治療のためにその皮膚（顔、髪または体）を洗浄または洗い落すために有用である。
【００３０】
本明細書に用いられる「平衡を保たれたpH」の用語は、約4〜約7のpHを有する組成物を意味する。
【００３１】
本明細書で用いられる「適用すること」、「投与すること」または「投与」の用語は、拡散または優しく擦るもしくは揉むことによる、皮膚の患部および隣接部にレチノイド含有局所用組成物の局所適用を意味する。本組成物は、適用後長く接触させることなく、適用後に直ぐに洗い流される。
【００３２】
本明細書で用いられる「レチノイド化合物」または「レチノイド」は、トレチノイン、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、イソトレチノインおよびアシトレチンから選択される天然に存在するかまたは合成のあらゆる誘導体を意味する。上記活性剤は、その医薬的に許容な塩、エステル、異性体、光学異性体、活性代謝物および／またはそのうえにそれらのプロドラッグの形態で投与され得る。
【００３３】
本明細書で用いられる「皮膚障害」の用語は、尋常性座瘡、乾癬、酒さ、アトピー性皮膚炎、皮膚のしわ、顔面斑点、色素過剰沈着、低色素沈着、光線加齢、丘疹、膿疱、嚢胞性座瘡病変（炎症性および非炎症性の両方）および黒子から選択されるあらゆる炎症性皮膚障害を意味する。
【００３４】
集団、重量、時間、容積、濃度もしくはパーセントの数値、または量を言及するときに、本明細書で用いられる「約」の用語は、そのような変動が開示される方法を行うのに適しているような、特定の量の、ある観点においては±20%、ある観点において±10%、ある観点において±5%、ある観点において±1%、ある観点において±0.5%およびある観点において±0.1%の変動を包含することを意味する。
【００３５】
本明細書で用いられる「水性ベース組成物」の用語は、その組成物中に、組成物の最終重量の少なくとも約50 w/w %である水のパーセントを有する組成物を意味する。ある態様において、本明細書の水性ベース局所用組成物は、組成物の最終重量に基づいて少なくとも約60 w/w %の水を含む、または組成物の最終重量に基づいて少なくとも約70 w/w %の水を含む、または組成物の最終重量に基づいて少なくとも約80 w/w %の水を含む組成物を意味する。本水性ベースのレチノイド含有局所用組成物は、皮膚に対して自然な感触、脂っぽくなく、乾燥がなくそしてより少ない刺激を提供する。
【００３６】
本明細書で用いられる「活性な」、「活性剤」または「活性物質」の用語は、主にレチノイド化合物を意味する。ある観点において、これらの用語は、抗菌剤(anti-bacterial)、コルチコステロイド、抗微生物剤(antimicrobial)、抗ハンセン病薬、免疫調節剤、抗炎症剤および／またはそれらの組合せから構成される群から選択されるレチノイド化合物以外の活性剤を意味する。特定の観点において、１以上の活性剤は、ベタメタゾン、ハロベタゾール、クロベタゾール、クロファジミン、アゼライン酸、ダプソンまたはそれらの組合せから選択される。
【００３７】
本願のある観点は、a) レチノイド化合物；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；および１以上の皮膚科学的に許容な賦形剤(複数)を含む局所用組成物に関する。
【００３８】
本願のある観点は、a) レチノイド化合物；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；および１以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し；ここで、該組成物は、皮膚の病変部に塗布され、約15秒以内に洗い流され、そして公知のレチノイド治療より少ない刺激でレチノイド化合物(類)の有効な皮膚沈着を提供する。
【００３９】
もう１つの観点において、本願の局所用組成物は局所用洗浄組成物である。
【００４０】
ある観点において、本願は、拡散、優しく擦るまたは揉むこと、および約0秒〜約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13．14または15分の最小期間、組成物が病変部に留まることを可能にし、皮膚の病変部から洗い流されることを含むレチノド含有局所用組成物を投与する方法に関する。該最小時間は、約15分未満か、または約10分未満か、または約5分未満である。
【００４１】
本願の１つの観点において、レチノイド化合物は、トレチノイン、タザロテン、タザロテン酸、アダパレン、イソトレチノインまたはアシトレチンから選択される。
【００４２】
本願のもう１つの観点において、レチノイド化合物は、上記の特定された化合物のいずれかの混合物である。
【００４３】
本願のもう１つの観点において、レチノイド化合物はタザロテン酸、タザロテンまたはトレチノインから選択される。
【００４４】
本願のもう１つの観点において、レチノイド化合物はタザロテンである。
【００４５】
本願のもう１つの観点において、レチノイド含有局所用組成物は泡立ち性を有する。
【００４６】
本願のもう１つの観点において、レチノイド化合物は微粉化される。
【００４７】
本願のもう１つの観点において、レチノイド化合物は局所用組成物中に懸濁された形態で存在する。
【００４８】
本願のもう１つの観点において、レチノイド化合物は局所用組成物中に可溶化されている。
【００４９】
本願のもう１つの観点は、a) レチノイド化合物；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、少なくとも１つの活性剤はレチノイド化合物(複数)以外である。
【００５０】
本願のもう１つの観点は、a) レチノイド化合物；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む水性ベース局所用組成物に関し、ここで、局所用組成物は、組成物の全重量を基として少なくとも約50、55、60、65、70、75または80 w/w %の水を含む。
【００５１】
本願のもう１つの観点は、組成物の全重量の約0.01 w/w %〜約10 w/w %の範囲で泡立ち剤を含むレチノイド含有局所用組成物に関する。ある態様において、本願は、組成物の全重量の少なくとも約0.01、0.1、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0または10 w/w %で泡立て剤を含むレチノイド含有局所用組成物に関する。
【００５２】
本願のある観点において、泡立て剤は、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性および両性界面活性剤から選択される。
【００５３】
本願のある観点は、安定化剤、脂肪アルコール、皮膚軟化剤、脂肪酸エステル、ポリマー、キレート剤、アルファヒドロキシ酸、抗刺激剤、保湿剤、ゲル化剤、泡立て剤、保存剤、着色剤、抗酸化剤およびpH調整剤から選択される１以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含むレチノイド含有局所用組成物に関する。
【００５４】
ある観点において、本願は、pHが平衡に保たれたレチノイド含有局所用組成物に関する。
【００５５】
ある観点において、レチノイドを含むレチノイド含有局所用組成物の粘度は、20 rpmで低粘度スピンドルno. 4を用いてBrookfield DV-II pro Viscometerにより測定されたとき、約100 cps〜約1,00,000 cps、または約1000 cps〜約80,000 cps、または約1000 cps〜約50,000 cpsでしばしば変化し、粘度のもう１つの範囲は、5 rpmで低粘度スピンドルno. 4を用いてBrookfield DV-II pro Viscometerにより測定されたとき、約40,000 cps〜約1,00,000である。
【００５６】
本願のある観点は、a) レチノイド化合物；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで該少なくとも１つの抗刺激剤はポリヒドロキシ酸またはトコフェルソランである。
【００５７】
本願のある観点は、レチノイド含有局所用組成物中に抗刺激剤として、ポリヒドロキシ酸の使用に関する。ポリヒドロキシ酸は、組成物の全重量の約0.01 w/w %〜約0.1、1、2または3 w/w %、または組成物の全重量の約0.01、0.1、1または2 w/w %〜約3 w/w %の範囲で存在し、アロノラクトン、アルトロノラクトン、グルコノラクトン、マンノラクトン、グロノラクトン、イドノラクトン、ガラクトノラクトンおよびタロノラクトンのようなグルコン酸ラクトンおよびアルドン酸ラクトンからなる群から選択される。
【００５８】
本願のある観点は、レチノイド含有局所用組成物中に、グルコノラクトンとトコフェルソランを含む抗刺激剤の組合せに関する。
【００５９】
本願のもう１つの観点は、a) 組成物を振盪する；b) 約0秒〜約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15分の期間、皮膚の病変部に組成物を局所的に適用する；およびc) 水または適当な溶媒を用いて病変部から該組成物を洗い流すことを含む、患者にレチノイド含有局所用組成物を投与する方法に関し、ここで、該方法は、皮膚の病変部にレチノイドを沈着する。該最小時間は、約15分未満、または約10分未満、または約5分未満である。
【００６０】
ある観点において、本願は、皮脂小胞の非常に高密度な集団を有する顔、首、胸部上部、背中または皮膚のあらゆる場所を含むがそれらに限定されない、患者の病変部にレチノイド含有局所用組成物を投与することに関する。
【００６１】
ある観点において、本願は、レチノイド含有局所用組成物を用いる、皮膚の障害を治療する方法に関する。
【００６２】
本願のもう１つに観点は、a) レチノイド化合物；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物を投与することによる、皮膚障害を治療する方法に関する。
【００６３】
本願のある観点において、皮膚障害は、座瘡、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚のしわ、顔面斑点、色素過剰沈着、低色素沈着、光線加齢 丘疹、膿疱、嚢胞性座瘡病変（炎症性および非炎症性の両方）および黒子から選択される。
【００６４】
本願のもう１つの観点は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物を投与することによる皮膚障害を治療する方法に関し、ここで、皮膚障害は、座瘡、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚のしわ、顔面斑点、色素過剰沈着、低色素沈着、光線加齢 丘疹、膿疱、嚢胞性座瘡病変（炎症性および非炎症性の両方）および黒子から選択される。
【００６５】
特定の観点において、本願は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物を投与することによる座瘡を治療する方法に関し、ここで、該組成物は皮膚の病変部に塗布され、約15以内に洗い流され、そして、それはより少ない刺激でタザロテンの効果的な皮膚沈着を提供する。
【００６６】
特定の観点において、本願は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物を投与することによる乾癬を治療する方法に関し、ここで、該組成物は皮膚の病変部に塗布され、約15以内に洗い流され、そして、それはより少ない刺激でタザロテンの効果的な皮膚沈着を提供する。
【００６７】
ある観点において、本願は、a) レチノイド化合物；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤(複数)を含む水性ベース局所用組成物に関し、ここで、該レチノイド化合物はタザロテン、トレチノインおよびアダパレンから選択される。
【００６８】
ある観点において、本願は、a) レチノイド化合物；b) スルホコハク酸ラウレス(laureth)２ナトリウム、ココベタイン、ラウリル サルコシン ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの泡立て剤；c) ポリヒドロキシ酸から選択される少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) 皮膚軟化剤、抗酸化剤、可溶化剤、粘度調整剤、安定化剤、pH調整剤、保存剤、脂肪アルコール、脂肪酸エステルおよびポリマー、ならびに保湿剤から選択される１以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む水性ベース局所用組成物に関し、ここで、該組成物は、組成物の最終重量を基として少なくとも約60 w/w %の水を含む。
【００６９】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩、エステルの約0.01 w/w %〜約1 w/w %；b) スルホコハク酸ラウレス２ナトリウム、ココベタイン、ラウリル サルコシン ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物から選択される泡立て剤の約0.1 w/w %〜約7 w/w %；c) ポリヒドロキシ酸およびトコフェルソランまたはそれらの混合物から選択される少なくとも１つの抗刺激剤の約0.01 w/w %〜約3 w/w %；およびd) 皮膚軟化剤、抗酸化剤、安定化剤、pH調整剤、保存剤、脂肪アルコール、脂肪酸エステルおよびポリマー、ならびに保湿剤から選択される１以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む、水性ベース局所用組成物に関し、ここで、該組成物は、組成物の最終重量を基として少なくとも約60 w/w %の水を含む。
【００７０】
ある観点において、本願のレチノイド含有局所用組成物は、皮膚の病変部から堆積物、油状物質、皮脂および死細胞を洗い流すための皮膚洗浄組成物に関し、本レチノイド含有局所用組成物は、皮膚の病変部に塗布され、約0秒〜約15分以内に洗い流され得る、そして、該組成物は、a) １以上のレチノイド(複数)；b) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびc) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含み、ここで、本組成物は、より少ない刺激で皮膚に治療的有効量のレチノイド保持を提供する。
【００７１】
もう１つの観点において、本願のレチノイド含有局所用組成物は、皮膚の病変部から堆積物、油状物質、皮脂および死細胞を洗い流すための皮膚洗浄組成物に関し、本レチノイド含有局所用組成物は、皮膚の病変部に塗布され、約0秒〜約15分以内に洗い流され得る、そして、該組成物は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびc) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含み、ここで、本組成物は、より少ない刺激で皮膚に治療的有効量のレチノイド保持を提供する。
【００７２】
ある観点において、本願の局所用組成物は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびc) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含み、ここで、該組成物は、約0秒〜約15分以内に洗い流され；さらに、皮膚の病変部から堆積物、油状物質、皮脂および死細胞を洗い流すことにより皮膚洗浄効果、およびより少ない刺激で皮膚に治療的有効量のレチノイド保持を提供する。
【００７３】
いくつかの態様において、本願のレチノイド含有局所用組成は、より大きな皮膚親和性を有し、それにより、皮膚でのレチノイド(複数)のより多い沈着を示す。さらにまたはあるいは、いくつかの態様において、本願のレチノイド化合物(複数)は組成物中に懸濁され、ここで、本組成物は水中油型または油中水型エマルジョンである。
【００７４】
ある観点において、局所用組成物中のレチノイド化合物は、局所用組成物の塗布で沈着され、皮膚の孔中に取り込まれる。もう１つの観点において、これらの沈着されたレチノイド化合物は、次の洗浄により洗い流されず、洗浄後さえも薬物を放出する傾向がある。
【００７５】
本願のある観点は、組成物の全重量を基として約30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85または90 w/w %〜約95 w/w %の水を含むレチノイド含有局所用組成物に関する。本願のもう１つの観点は、組成物の全重量を基として約30 w/w %〜約35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85または90 w/w %の水を含むレチノイド含有局所用組成物に関する。
【００７６】
本願のもう１つの観点は、組成物の全重量を基として約50 w/w %〜約90 w/w %の水を含むレチノイド含有局所用組成物に関する。
【００７７】
ある態様において、レチノイド化合物の粒径は、本願の重要な観点の１つである。レチノイド化合物のより小さい粒径は、より多い皮膚沈着／保持を示す傾向がある。しかしながら、レチノイド化合物の沈着の度合いは、組成物の性質にも依存する。
【００７８】
レチノイド含有局所用組成物の洗浄効果は最適化される。レチノイド含有局所用組成の洗浄効果が高ければ、薬物の沈着は、前に沈着された薬物の除去のために低くなり得る。本願に記載される態様において、薬物沈着は、洗浄回数の増加で直線的に増加することが認められたのに対して、いくつかの組成物において、薬物の初期沈着は洗浄回数の増加で連続的に減少した。皮膚の薬物の正味の沈着は、患者の皮膚中に薬物の有効なレベルを維持するのに最適化される、組成物の洗浄効果の関数であることが見い出された。
【００７９】
本組成物によって示される皮膚親和性は、本願の局所用組成物が、その粒径にもかかわらず、皮膚中にレチノイド化合物を沈着することを規定する。
【００８０】
本願のある観点は、安定化剤、可溶化剤、溶媒、抗刺激剤、脂肪アルコール、皮膚軟化剤、脂肪酸エステル、ポリマー、キレート剤、アルファヒドロキシ酸、保湿剤、ゲル化剤、泡立て剤、保存剤、着色剤、抗酸化剤およびpH調整剤から選択される１以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含むレチノイド含有局所用組成物に関する。
【００８１】
ある観点において、本願のレチノイド含有局所用組成物は、ローション、ゲル、クリーム、懸濁液、泡、石鹸またはスプレーの形態であり得る。
【００８２】
ある観点において、本願のレチノイド含有局所用組成物は、ローションの形態であり得る。
【００８３】
本明細書に開示される１以上の態様によれば、レチノイド化合物(複数)は、本願において、組成物の全重量を基として約0.001 w/w %〜約0.01、0.1、1、2、3、4または5 w/w %、約0.001、0.01、0.1、1、2、3または4 w/w %〜約5 w/w %で用いられる。ある観点において、本願は、組成物の全重量を基として約0.01 w/w %〜約0.1 w/w %のレチノイド化合物(複数)を含む。ある観点において、本願は、組成物の全重量を基として少なくとも約0.1 w/w %のレチノイド化合物(複数)を含む。
【００８４】
市場で入手可能な局所用レチノイド組成物は、一般的に、寝る前に１日１回塗布され、これらの組成物は、患者の皮膚に有意な刺激を引き起こす長い時間皮膚に残されたままである。レチノイド化合物の化学的性質のため、レチノイド化合物を含む局所用組成物は、皮膚刺激を示す傾向があり、それは最先端技術を用いて十分に立証されており、またレチノイド化合物により引き起こされる皮膚刺激は、それらの有効性と直接相関していることが観察されている。レチノイド化合物(複数)のより低い濃度は、皮膚に対してより低い有効性をおよびより低い刺激を示す。それゆえ、要求される有効性およびより少ない刺激を提供するために、レチノイド化合物の皮膚沈着を増大するような方法で、本レチノイド含有局所用組成物が開発された。これらの組成物は適用後ただちに完全に洗浄され、それゆえそれはより良い患者コンプライアンスを提供する。
【００８５】
抗刺激剤は、しばしば湿潤剤(humectant)／保湿剤(moisturizer)と区別なく用いられる。これらの賦形剤は、泡立て剤によって引き起こされる皮膚の乾燥を和らげる効果を効果を有する傾向がある。湿潤剤(複数)および保湿剤は、次のものに限定されないが、尿素、グリセリン ポリヒドロキシ酸および乳酸アンモニウムから選択される。本明細書に開示されるある態様において、局所用組成物のポリヒドロキシ酸(PHA)は、重要な皮膚科学的賦形剤の１つである。これらのPHAsは、多数のヒドロキシ基を有するアルファ ヒドロキシ酸であり、保湿剤および抗刺激剤として作用する。PHAは、アロノラクトン、アルトロノラクトン、グルコノラクトン、マンノラクトン、グロノラクトン、イドノラクトン、ガラクトノラクトンおよびタロノラクトンのようなグルコン酸ラクトンおよびアルドン酸ラクトンから選択され、PHAはグルコノ デルタ-ラクトン（グルコノラクトン）である。グルコノラクトンは、天然に存在し、保湿剤および湿潤剤として化粧品組成物に用いられる。PHAは、組成物の全量に対して約0.01、0.1、1もしくは2 w/w %〜約3 w/w %、約0.01 w/w %〜約0.1、1、2もしくは3 w/w %、または3 w/w %未満の範囲で本組成物に用いられる。
【００８６】
米国特許第6,036,963号および第5,654,340号は、皮膚しわ処理剤および抗刺激剤として、グルカノラクトンを開示しているが、しかしながら、これらの文献は、組成物の全量に対して約0.01〜約3 %の範囲でのグルカノラクトンを開示していない。特に、米国’963文献は、抗刺激剤として、少なくとも3 %〜8 %のグルカノラクトンを開示している。本願において、単独またはトコフェルソランと組合せのグルカノラクトンは、強力な抗刺激性を示す。トコフェルソランは、α-トコフェロールのポリエチレングリコール誘導体であり、水溶性である。トコフェルソランは、医薬適用においてビタミンEの栄養補助食品および抗酸化剤として用いられる。トコフェルソランに対するグルカノラクトンの重量パーセント比は、組成物の全重量を基として0.001：1〜1：0.001、または組成物の全重量を基として0.1：1〜1：0.1の範囲である。ある観点において、トコフェルソランに対するグルカノラクトンの重量パーセント比は、組成物の全重量を基として1:2である。
【００８７】
ある態様において、泡立て剤は、レチノイド含有局所用組成物の重要な成分であり、局所用組成物に洗浄効果を与える。これらの泡立て剤は、単独またはそれらの組合せで用いられ得る。しばしば、泡立て剤および／または界面活性剤および／または乳化剤の用語は区別なく用いられ、一般的に、親水性／親油性バランス(HLB)に基づいて記載される。HLBスケールは1（完全に親油性）〜20（完全に親水性）の範囲であり、当該技術分野でよく知られている；しかしながら、このスケールはHLB値によって限定されない、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムは、40のHLB値を有する。本願において、「泡立て剤」の用語は、上記のそれら全てを包含するために一般的に用いられ、「界面活性剤」と区別なく用いられる。
【００８８】
いくつかの態様において、本願で用いられる泡立て剤(複数)は、両親媒性もしくは親水性物質または界面活性剤であり得る。ある観点において、本願で用いられる泡立て剤(複数)は、次のものに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム；スルホコハク酸ラウレス２ナトリウム、ラウロイル サルコシン ナトリウム、PEG-6 カプリリック／カプリック グリセリドのようなグリセリド、コカミドプロピルベタインのようなベタイン；PEG-10 ソヤ ステロールのようなエトキシレート、コカミドDEA、ミリスタミドDEAのようなアミド、またはPEG-20 メチル グルコース エーテル ジステアレートおよびエーテル、ミレス(myreth)硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール、ポロキサマー、ポリソルベート、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタンから選択される。さらにまたはあるいは、その他の適切な泡立て剤は、次のものに限定されないが、PEG 400 モノオレエート、PEG 400 モノステアレート、オレイン酸カリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン ソルビタン モノラウレート(ツイーン20)、ポリオキシエチレン ソルビタン モノラウレート(ツイーン21)、ポリオキシエチレン ソルビタン モノパルミテート(ツイーン40)、ポリオキシエチレン ソルビタン モノステアレート(ツイーン60)、ポリオキシエチレン ソルビタン モノステアレート(ツイーン61)、ポリオキシエチレン ソルビタン トリステアレート(ツイーン65)、ポリオキシエチレン ソルビタン モノオレエート(ツイーン80)、ポリオキシエチレン ソルビタン モノオレエート(ツイーン81)、ポリオキシエチレン ソルビタン トリオレエート(ツイーン85)、コカベタイン、ラウレス硫酸アンモニウムおよびラウリル硫酸ナトリウムのような親水性界面活性剤、または水との接触で泡立つ傾向にある洗剤、石鹸から選択される１以上の泡立て剤を含む。
【００８９】
本願は、組成物の全重量を基として約0.01、0.1、1、2、3、4、5、6、7、8または9 w/w %〜約10 w/w %もしくは約0.01 w/w %〜約0.1、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10 w/w %の範囲、または組成物の全重量を基として約0.1 w/w %〜約7 w/w %の範囲で泡立て剤を含むレチノイド含有局所用組成物に関する。本明細書で開示されるある態様において、泡立て剤の選択および濃度が本局所用組成物の洗浄効果に影響を及ぼすので、泡立て剤(複数)は本発明の重要な要素の１つである。ある泡立て剤は、角質層(SC)の完全性を変える傾向があり、それにより皮膚への乾燥および刺激を示す。保湿剤／皮膚軟化剤が泡立て剤の効果の平衡を保つ。例えば、いくつかの態様において、泡立て剤は、組成物の全重量を基として約0.1 w/w %〜約7 w/w %で用いられ、本願の泡立て剤は、皮膚に過度の乾燥を引き起こさず、角質層の完全性を崩さない。
【００９０】
本願の親水性界面活性剤は、非イオン性、陽イオン性、陰イオン性、両性または双極性イオン性であり得る。適切な界面活性剤の例は、次のものに限定されないが、
ココアンホジ酢酸２ナトリウム、オキシエチレン化グリセリル ココエート(7 EO)、PEG-20 ヘキサデセニル スクシネート、PEG-15 ステアリルエーテル、ポリオキシル 20 セトステアリルエーテル、PPG-11 ステアリルエーテルおよびPPC-15 ステアリルエーテルのようなポリプロピレン グリコール(PPG)-ステアリルエーテル、アルラモルE、リシノレイック モノエタノールアミド モノスルホスクシネート塩、商標Cremophor(登録商標) RH 60またはCremophor(登録商標) RH 40（ポロオキシル 40 水素化ヒマシ油）でBASFより販売されている製品のような60 エチレンオキシド単位を有するオキシエチレン化水素化リシノレイック トリグリセリド、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロックコポリマーであるポロキサマーのようなポリマー、および室温(すなわち、約20〜35℃の範囲の温度)で非固体の脂肪性物質、例えば、ごま油、甘扁桃油、アプリコット ストーン油(apricot stone oil)、ヒマワリ油、オクトキシグリセリル パルミテート（または2-エチルヘキシル グリセリル エーテル パルミテート）、オクトキシグリセリル ベヘネート（または2-エチルヘキシル グリセリル エーテル ベヘネート）、アジピン酸ジオクチル、および分枝ジアルコールのタートレートを含む。
【００９１】
ソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビトールならびにそのモノ-およびジアンハイドライドと脂肪酸との部分エステルの一連の混合物である。ソルビタンエステルは、Arlacel(登録商標) 20、Arlacel 40、Arlacel 60、Arlacel 80、Arlacel 83、Arlacel 85、Arlacel 987、Arlacel C、PEG-6 ステアレートおよびグリコールステアレートおよびPEG-32 ステアレート（Tefose(登録商標) 63）、ならびにPEG-6 ステアレートおよびPEG-32 ステアレート（Tefose(登録商標) 1500）として販売されている製品、ならびにそれらのあらゆる混合物を含む。ステアリン酸のポリエチレングリコールエーテルは、エマルジョンに用いられ得る、乳化剤のもう１つのグループの中にある。ステアリン酸のポリエチレングリコールエーテルの例は、ステアレス(steareth)-2、ステアレス-4、ステアレス-6、ステアレス-7、ステアレス-10、ステアレス-11、ステアレス-13、ステアレス-15、ステアレス-20、ステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル（ステアレス 21）およびそれらのあらゆる混合物を含む。その他の乳化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル トリアルキル アンモニウム ブロマイド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらのあらゆる混合物を含む。
【００９２】
非イオン性界面活性剤は、長鎖アルコール、例えば、C8〜30アルコールと糖または澱粉ポリマー、すなわちグルコシドとの縮合物として広く定義され得るものを含む。種々の糖は、次のものに限定されないが、グルコース、フルクトース、マンノースおよびガラクトースを含み、種々の長鎖アルコールは、次のものに限定されないが、デシルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等を含む。
【００９３】
その他の有用な非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合物、例えば、脂肪酸のアルキレンオキサイドエステルを含む。その他の非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキサイドと2モルの脂肪酸との縮合物、例えば、脂肪酸のアルキレンオキサイドジエステルである。
【００９４】
両性および双極性イオン性界面活性剤の例は、その中の脂肪族基が直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族第2級および第3級アミンの誘導体として広く記載されるものを含み、ここで、脂肪族置換基の１つは、約8〜約22個の炭素原子を含み、１つはアニオン性の水溶性基、例えば、カルボキシ、スルホネート、サルフェート、ホスフェートまたはホスホネートを含む。ある観点において、界面活性剤は、アルキルイミノアセテート、イミノジアルカノエートおよびアミノアルカノエート、ならびにイミダゾリニウムおよびアンモニウム誘導体を含む。その他の適切な両性および双極性イオン性界面活性剤は、ベタイン、スルタイン、ヒドロキシスルタイン、アルキルサルコシネートおよびアルカノイルサルコシネートを含む。
【００９５】
本願の局所用組成物は、ポリオール、例えば、グリセロール（グリセリン）、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール n-アルカノール、テルペン、ジ-テルペン、トリ-テルペン、テルペン-オールズ、リモネン、テルペン-オール、1-メントール、ジオキソラン、エチレングリコール、その他のグリコール、スルホキサイド、例えば、ジメチルスルホキサイド（DMSO）、ジメチルホルムアミド、メチルドデシルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド、エトキシ化グリセリドのモノオレエート（8〜10のエチレンオキシド単位を有する）、アゾン（1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン）、2-(n-ノニル)-1,3-ジオキソラン、イソプロピル ミリステート／パルミテート、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、カプリック／カプリリック トリグリセリド、オクチルミリステート、ドデシルミリステートのようなエステル；脂肪アルコール／酸またはそのエステル、例えば、オレリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ラウリン酸、ラウリル ラクテート ケトン；アセトアミドのようなアミド、トリオレインのようなオレエート；カプリル酸のような種々のアルカン酸；アゾンのようなラクタム化合物；エタノールのようなアルカノール；ジアルキルアミノ アセテート、およびそれらの混合物を含む、１以上の溶媒を含み得る。
【００９６】
ある観点において、本願の局所用組成物は、可溶化形態でレチノイド化合物(複数)を含み、ここで、レチノイド化合物(複数)は上記の１以上の溶媒に可溶化される。
【００９７】
ある観点において、本願の局所用組成物は泡立ち性である。本組成物の泡立ち性は、泡立つ能力（すなわち）皮膚のよごれまたは油物質または皮脂を洗浄するために要求される局所用組成物の泡を生じる性質として知られ、それは、産業利用の洗浄剤と比較して、洗浄の間の十分な泡立ち感、およびすすぎの間または乾燥後の満足のいく触感を与える。
【００９８】
いくつかの態様において、本願の局所用組成物は、皮膚の適用部位で組成物を擦るまたは適用部位で組成物を揉むのような手動圧縮を適用することにより泡を形成することができる。
【００９９】
いくつかの態様において、本願の局所用組成物は、適用部位で擦ることにより泡を提供するHLB値、例えば約10よりも大きいHLBを有する1以上の泡立ち剤を含む。
【０１００】
本願のレチノイド含有局所用組成物は、次のものに限定されないが、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ローカストガム、ポリビニルアルコール、架橋されたポリアクリレートポリマー、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリサッカライドおよびセルロースポリマー、例えばカルボキシメチルセルロース、メトセル(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにそれらの混合物から選択される1以上の増粘剤を含み得る。
【０１０１】
本願のレチノイド含有局所用組成物は、次のものに限定されないが、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびトリエタノールアミンのようなアミンから選択される1以上のpH調整剤を含み得る。ある態様において、トリエタノールアミン（トロールアミンとしても知られている）がpH-調整剤である。
【０１０２】
「皮膚軟化剤」の用語は、皮膚を柔らかくおよび和らげる物質を意味するために用いられる。それらは、皮膚の乾燥および落屑を修正するために用いられる。本願のレチノイド含有局所用組成物は、次のものに限定されないが、天然起源の油、例えばアーモンド油、ココナツ油、オリーブ油、ヤシ油、ピーナツ油等、脂肪酸、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸、脂肪酸の一価アルコールエステル、例えば、ラウリン酸エチル、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸n-プロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、ステアリン酸メチル、ステアリン酸エチル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソブチル、ステアリン酸アミルおよびステアリン酸イソアミル、グリコール、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングルコール、分枝された脂肪族アルコール、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコールおよびステアリルアルコール、ならびにセチルとステアリルルコールを含む脂肪アルコールの混合物、例えばセテアリルアルコール、鉱油、ならびにそれらのあらゆる組合せから選択される１以上の皮膚軟化剤を含み得る。
【０１０３】
「抗酸化剤」の用語は、酸化を阻害するかまたは酸素もしくは過酸化物によって促進される反応を抑える物質を意味するために用いられる。抗酸化剤、特に脂溶性の抗酸化剤は、細胞膜に吸収され、酸素ラジカルを中和し、それにより膜を保護することができる。本願のレチノイド含有局所用組成物は、次のものに限定されないが、アスコルビン酸（ビタミンC）、グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロテン、α-トコフェロール（ビタミンE）、トコフェルソラン、ユビキノン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、安息香酸ナトリウム、没食子酸プロピル（PG, E310）および第3級ブチルハイドロキノンから選択される１以上の抗酸化剤を含み得る。抗酸化剤の量は、組成物の全重量の約0.01%〜約10%であり得る。
【０１０４】
「保存剤」の用語は、微生物の増殖または望ましくない化学変化による分解を防ぐために製品に加えられる天然または合成の化学物質を意味する。保存剤は、潜在的に有害な微生物の増殖を妨害するために組成物中に望ましく組み込まれ得る。微生物は水相で増殖する傾向があるが、それらは疎水性相または油相中でも存在することができる。本願のレチノイド含有局所用組成物は、次のものに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セトリモニウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、メチルクロロ イソチアゾリノン、メチル イソチアゾリノン、ジアゾリジニル ウレア、イミダゾリジニル ウレアおよびそれらのあらゆる混合物から選択される１以上の保存剤を含み得る。保存剤の量は、組成物の全重量の約0.25 w/w %〜約2.5、5、10、15、20または25 w/w %であり得る。
【０１０５】
ある観点において、レチノイド含有局所用組成物は、任意にキレート剤を含む。そのキレート剤は、次のものに限定されないが、エチレンジアミン４酢酸（EDTA）、ジアンモニウムEDTA、ジカリウムEDTA、カルシウム ジナトリウムEDTA、H-EDTA、TEA-EDTA、テトラナトリウムEDTA、トリカリウムEDTA、リン酸３ナトリウム、クエン酸ジアンモニウム、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、フミン酸、シクロデキストリン、クエン酸カリウム、エチレンジアミン-テトラ(メチレンホスホン酸)（EDTMP）のカリウム塩、クエン酸ナトリウム、ナトリウムEDTMP等、およびそれらのあらゆる混合物から選択される。
【０１０６】
本願のもう１つの観点は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む、水性ベースのレチノイド含有局所用組成物に関し、ここで、局所用組成物は、組成物の全重量を基として少なくとも約60 w/w %の水を含む。
【０１０７】
本願のもう１つの観点は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む、レチノイド含有局所用組成物に関し、ここで、該少なくとも１つの抗刺激剤はポリヒドロキシ酸またはトコフェルソランである。
【０１０８】
本願のもう１つの観点は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む、レチノイド含有局所用組成物に関し、ここで、該少なくとも１つの抗刺激剤はグルコノラクトンおよびトコフェルソランである。
【０１０９】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたは医薬的に許容なそれらの塩またはエステルの約0.01 w/w %〜約1 w/w %；b) スルホコハク酸ラウレス２ナトリウム、ココベタイン、ナトリウム ラウリル サルコシンおよびラウリル硫酸ナトリウムまたはそれの混合物から選択される泡立て剤の約0.1 w/w %〜約7 w/w %；c) 抗刺激剤としてのポリヒドロキシ酸の約0.01 w/w %〜約3 w/w %；およびd) 皮膚軟化剤、抗酸化剤、可溶化剤、粘度調整剤、安定化剤、pH調整剤、保存剤、脂肪アルコール、脂肪酸エステルおよびポリマーならびに保湿剤から選択される１以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む、水性ベースのレチノイド含有局所用組成物に関し、ここで、該組成物は、組成物の最終重量を基として少なくとも約60 w/w %の水を含む。
【０１１０】
ある観点において、本願のレチノイド含有局所用組成物は、タザロテンの有効量を皮膚層に供給し、ここで、該局所用組成物は、表皮および／または真皮を含む皮膚層に0.01 μg〜10 μgのタザロテンを供給する。本願のレチノイド含有局所用組成物は、真皮層より表皮層にタザロテンのより多くの濃度を供給する。
【０１１１】
ある態様において、本願の局所用組成物は、0.1 %のTAZORAC局所用ゲルより多くの濃度で皮膚の病変部に沈着するタザロテンを含む。
【０１１２】
ある態様において、本願の局所用組成物は、タザロテンおよび／または医薬的に許容なその塩を含み、ここで、タザロテンは組成物中に懸濁される。本願のある観点において、タザロテンは微粉化された形態にある。もう１つの観点において、その微粉化されたタザロテンは約70 μm未満のD90を有するか、またはD90が約5 μm〜約60 μmの範囲にあるか、またはD90が約10 μmである。さらなる観点において、微粉化されたタザロテンの粒径は、約500 μm未満のD50を有するか、またはD50が約50 μm〜約100 μmの範囲にあるか、またはD50が約10 μmである。
【０１１３】
ある観点において、本願の局所用組成物は、タザロテンおよび／または医薬的に許容なその塩を含み、ここで、タザロテンは懸濁された形態にある。特定の観点において、該組成物は、pHが平衡にあり安定である。もう１つの観点において、タザロテンは劣化を引き起こす3より低いpHで溶解する傾向がある。
【０１１４】
ある観点において、本願は、安定なレチノイド含有局所用組成物に関する。本明細書で用いられる「安定な」の用語は、組成物中の活性剤の物理的安定性および／または化学的安定性を意味し、ここで、薬物アッセイ値および／または不純物含量における変化は、25℃、60%相対湿度(RH)、または30℃、65% RH、または40℃、75% RHで、3、6、12、18または24ヵ月のような期間の組成物の貯蔵安定性試験の間、約5%未満である。
【０１１５】
ある観点において、本局所用組成物は、タザロテンを含み、１以上の関連物質、例えば、約0.1%以下の量の不純物A（メチル6-[(4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-イル)エチニル]ニコチネート）；約2%以下の量の不純物B（エチル6-[(4,4-ジメチル-1-オキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-イル)エチニル]ニコチネート）；約0.1%以下の量の不純物C（6-[(4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-イル)エチニル]ニコチン酸）を任意に含む。上記不純物の限度は、局所用組成物中のラベル薬物の含量に対するパーセントとして表される。
【０１１６】
ある観点において、本願は、a) 組成物を振盪すること；b) 約0秒〜約15分の期間、皮膚の病変部に組成物を局所的に適用すること；およびc) 水または適当な溶媒を用いて病変部から該組成物を洗い流すことを含む、レチノイド含有局所用組成物による皮膚障害を治療する方法に関する。ある観点において、該最小時間は約30秒〜約10分である。ある観点において、最小時間は約30秒〜約5分である。
【０１１７】
ある観点において、本願は、本願のレチノイド含有局所用組成物を局所的に投与することを含む、それを必要とする患者における座瘡を治療する方法に関し、ここで、該組成物は、皮膚にレチノイド化合物の有効量を投与する。
【０１１８】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩、エステルの約0.01 w/w %〜約1 w/w %；b) スルホコハク酸ラウレス２ナトリウム、ココベタイン、ラウリル サルコシン ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物から選択される泡立て剤の約0.1 w/w %〜約7 w/w %；c) ポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤の約0.01 w/w %〜約3 w/w %；およびd) 皮膚軟化剤、抗酸化剤、可溶化剤、粘度調整剤、安定化剤、pH調整剤、保存剤、脂肪アルコール、脂肪酸エステルおよびポリマー、ならびに保湿剤から選択される１以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物を局所的に投与することを含む、それを必要とする患者における尋常性座瘡を治療する方法に関する。
【０１１９】
本願のもう１つの観点は、1) レチノイド化合物を泡立て剤および水と混合することを含むレチノイド含有分散液を調製すること；2) 水相と油相を均質化に混合することによりエマルジョンを調製すること；3) レチノイド含有分散液とエマルジョンを一緒に均質化に混合することにより組成物を調製すること；および4) 適当なpH調整剤を用いてレチノイド含有局所用組成物のpHを約4〜約7の範囲に調整することの工程を含むレチノイド含有局所用組成の製造方法に関する。
【０１２０】
さらに、本願のある観点は、いかなる適切な調剤デバイスに詰められるレチノイド含有局所用組成物を製造する方法を提供する。ある観点において、レチノイド含有局所用組成物を製造する方法は、1) a) 十分な量の水、b) 湿潤剤および／または保湿剤、c) 保存剤(複数)、d) 泡立て剤、およびその他の適当な賦形剤を、均質化の間に泡立ちを避けることに相当な注意が払われ、所望の温度で均質化に混合することを含む水相を調製すること；2) 溶媒を任意に皮膚軟化剤、脂溶性抗酸化剤等と、所望の温度で均質化に混合することを含む油相を調製すること；3) 工程1の水相と工程2の油相を所望の温度で均質化に混合することを含むエマルジョンを調製し、任意にpHを所望のレベルに調整すること；4) a) レチノイド、b) 泡立て剤、およびc) 水を所望の温度で均質化に混合することを含む薬物含有分散液を調製すること；および5) 工程4の薬物分散液と工程3のエマルジョンを所望の温度で均質化に混合し、そのpHを所望のレベルに調整することにより組成物を調製することの工程を含む。
【０１２１】
１つの観点において、本願の局所用組成物は、少なくとも１つの油相と１つの親水相を含む。例えば、いくつかの態様において、本願の局所用組成物は、２相組成物、例えば、水中油型エマルジョン、もしくは油中水型エマルジョン、もしくは懸濁液、もしくは懸濁ゲル、または単相組成物、例えば懸濁液もしくは懸濁ゲルである。
【０１２２】
ある観点において、本願の局所用組成物の油相は、皮膚軟化剤として作用することができる１以上の水非混合性物質を含む。本願に用いることができる適切な水非混合性物質は、次のものに限定されないが、植物油、植物油の誘導体、（天然に存在する／天然源から単離されたまたは合成の）中鎖トリグリセリド、ビタミンEもしくはその誘導体、水非混合性皮膚軟化物質、脂肪アルコール等またはそれらの混合物から選択される。脂肪アルコールは、次のものに限定されないが、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコールまたはそれらの混合物から選択される。植物油は、次のものに限定されないが、大豆油、コーン油、ヒマワリ油、ごま油、オリーブ油、ヒマシ油またはそれらの混合物から選択される。中鎖トリグリセリドは、グリセリドによりエステル化された中鎖脂肪酸であり、それらは、次のものに限定されないが、カプリック／カプリリック トリグリセリドから選択される。
【０１２３】
もう１つの観点において、本局所用組成物の油相は、皮膚軟化剤と区別なく言及される。もう１つの観点において、活性物質のない本願の局所用組成物は、皮膚軟化剤ベースの組成物または皮膚軟化剤ビヒクルと区別なく言及される。
【０１２４】
ある観点において、油相は、組成物の全重量を基として約0%〜約40%、または組成物の全重量を基として約1%〜約30%または組成物の全重量を基として約1%〜約20%の量で、本願の組成物中に存在する。
【０１２５】
ある観点において、本願の局所用組成物の親水性相は、水、ゲル化剤、泡立て剤、pH調整剤、湿潤剤、保存剤、抗酸化剤、抗刺激剤等から選択される１以上の賦形剤を含む。
【０１２６】
もう１つの観点において、本願の組成物中に存在する親水性相は、少なくとも約60%の水または少なくとも約70%の水または少なくとも約80%の水を含む。
【０１２７】
ゲル化剤の濃度は、組成物の流動性の点で重要である。ゲル化剤のより高い濃度は、組成物の高い粘度および短い流動性を示す。ある観点において、本願に用いられるゲル化剤は、約0.01%〜約2%の量で存在する。もう１つの観点において、ゲル化剤は、約0.1%〜約1%の量で存在する。
【０１２８】
もう１つの観点において、本願の局所用組成物は泡を形成することができる。
【０１２９】
もう１つの観点において、本願の局所用組成物は非スプレー性である。
【０１３０】
もう１つの観点において、本願の局所用組成物は非スプレー性で流出可能(pourable)な液体局所用剤形であり、ここで、該組成物は懸濁液、エマルジョンまたはローションの形態にある。
【０１３１】
もう１つの観点において、本願の局所用組成物は噴射剤を含まない。
【０１３２】
もう１つの観点において、本願の局所用組成物は均質懸濁液または懸濁ゲルまたはエマルゲル(emulgel)である。
【０１３３】
もう１つの観点において、本願の局所用組成物は、相当量のタザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステルを親水性相中に含む。本明細書で用いられる「相当量」の用語は、少なくとも約80%の活性物質のラベル量または少なくとも約90%の活性物質のラベル量または少なくとも約95%の活性物質のラベル量または少なくとも約100%の活性物質のラベル量を意味する。本願の文脈中に示される「親水性相中の相当量」の用語は、局所用組成物の親水性相中に懸濁された、少なくとも約80%の活性物質のラベル量を含む。
【０１３４】
もう１つの観点において、本願の局所用組成物は貯蔵安定である。本明細書で用いられる「貯蔵安定」の用語は、相分離または粒子熟成(ripening)、すなわち懸濁粒子の凝集、または沈降または沈殿または色の変化またはそのようなあらゆる物理的特性なしに、制御された室温での局所用組成物の物理的安定性を意味する。
【０１３５】
本願のもう１つの観点において、本願の局所用組成物に用いられるタザロテンは、約50ミクロン以下、または約40ミクロン以下、または30ミクロン以下、または20ミクロン以下のD90粒径を有する。
【０１３６】
もう１つの観点において、本願の組成物に用いられる油相は、約50ミクロン以下、または約40ミクロン以下、または30ミクロン以下、または20ミクロン以下、または10ミクロンのD90液滴(globule)サイズを有する。
【０１３７】
もう１つの観点において、本願の局所用組成物は、貯蔵安定であり、25℃で少なくとも3ヵ月間または25℃で少なくとも6ヵ月間または25℃で少なくとも9ヵ月間または25℃で少なくとも12ヵ月間または25℃で少なくとも24ヵ月間、油液滴サイズに何らかの変化を示さない。
【０１３８】
もう１つの観点において、本願の局所用組成物は、貯蔵安定であり、25℃で少なくとも3ヵ月間または25℃で少なくとも6ヵ月間または25℃で少なくとも9ヵ月間または25℃で少なくとも12ヵ月間、何らかの相分離を示さない。
【０１３９】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) ポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は懸濁された形態でタザロテンを含む均質な懸濁液である。
【０１４０】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該抗刺激剤は、組成物の全重量の約0.01%〜約3%の範囲でポリヒドロキシ酸から選択され、該組成物は貯蔵安定である。
【０１４１】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該抗刺激剤は、組成物の全重量の約0.01%〜約3%の範囲でポリヒドロキシ酸から選択され、該組成物は、約50ミクロン以下の油相のD90液滴サイズを有し貯蔵安定である。
【０１４２】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該抗刺激剤は、組成物の全重量の約0.01%〜約3%の範囲でポリヒドロキシ酸から選択され、該組成物は、約50ミクロン以下の油相のD90液滴サイズおよび約50ミクロン以下の該タザロテンのD90粒径を有し貯蔵安定である。
【０１４３】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該抗刺激剤は、組成物の全重量の約0.01%〜約3%の範囲でポリヒドロキシ酸から選択され、該組成物は貯蔵安定であり、該組成物のpHは約4〜約7である。
【０１４４】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) 少なくとも１つの泡立て剤；c) 少なくとも１つの抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該抗刺激剤は、組成物の全重量の約0.01%〜約3%の範囲でポリヒドロキシ酸から選択され、該組成物は貯蔵安定であり、該組成物のpHは約4〜約7であり；ここで、該タザロテンは組成物中に懸濁される。
【０１４５】
もう１つの観点において、本油相は、約50ミクロン以下または約40ミクロン以下、または約30ミクロン以下、または約20ミクロン以下、または約10ミクロン以下のD90油滴サイズを有する。ある観点において、本油相は、約30ミクロン以下、または約20ミクロン以下、または10ミクロン以下または約5ミクロン以下のD50液滴サイズを有する。ある観点において、本油相は、約10ミクロン以下、または約5ミクロン以下のD10油滴サイズを有する。さらにもう１つの観点において、本願の局所用組成物は、マイクロエマルジョンまたはエマルゲルまたは懸濁ゲルまたは泡立ち性の懸濁ゲルまたは泡立ちゲルと区別なく言及される。
【０１４６】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) 約10より大きいHLB値を有する１以上の泡立て剤；c) ポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は対象者の皮膚の適用部位で擦ることで泡を形成する傾向がある。
【０１４７】
ある観点において、本願の組成物は、適用部位で、擦るかまたは揉むような手動行為で泡立てることが可能であり、本組成物の泡立つ傾向は、湿った皮膚に適用している間に増加する。
【０１４８】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) 約10より大きいHLB値を有する１以上の泡立て剤；およびc) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は対象者の皮膚の適用部位で擦ることにより泡を形成する傾向がある。
【０１４９】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) 約10より大きいHLB値を有する１以上の泡立て剤；およびc) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該タザロテンは懸濁された形態で存在し、タザロテンのD90粒径は、約50ミクロン以下または約40ミクロン以下、または約30ミクロン以下、または約20ミクロン以下である。
【０１５０】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) 約10より大きいHLB値を有する１以上の泡立て剤；c) ポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該タザロテンは懸濁された形態で存在し、タザロテンのD90粒径は、約50ミクロン以下または約40ミクロン以下、または約30ミクロン以下、または約20ミクロン以下である。
【０１５１】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) 約10より大きいHLB値を有する１以上の泡立て剤；c) ポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該タザロテンは懸濁された形態で存在し、タザロテンのD90粒径は、約50ミクロン以下である。
【０１５２】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) 約10より大きいHLB値を有する１以上の泡立て剤；c) ポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該タザロテンは懸濁された形態で存在し、タザロテンのD90粒径は約40ミクロン以下である。
【０１５３】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) 約10より大きいHLB値を有する１以上の泡立て剤；c) ポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤；およびd) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該タザロテンは懸濁された形態で存在し、タザロテンのD90粒径は約30ミクロン以下である。
【０１５４】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) １以上の泡立て剤；c) １以上の水非混和性物質を含む油相；d) 水を含む親水性相；およびe) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関する。
【０１５５】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) １以上の泡立て剤；c) １以上の水非混和性物質を含む油相；d) 水を含む親水性相；およびe) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は、組成物の全重量を基として約0.1 w/w %〜約3 w/w %の範囲でポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤をさらに含む。
【０１５６】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) １以上の泡立て剤；c) １以上の水非混和性物質を含む油相；d) 水を含む親水性相；およびe) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は貯蔵安定である。
【０１５７】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) １以上の泡立て剤；c) １以上の水非混和性物質を含む油相；d) 水を含む親水性相；およびe) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は、貯蔵安定であり、タザロテンのD90粒径は約50ミクロン未満である。
【０１５８】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) １以上の泡立て剤；c) １以上の水非混和性物質を含む油相；d) 水を含む親水性相；およびe) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は、貯蔵安定であり、油相のD90油滴サイズは約50ミクロン未満である。
【０１５９】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) １以上の泡立て剤；c) １以上の水非混和性物質を含む油相；d) 水を含む親水性相；およびe) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は、貯蔵安定であり、タザロテンのD90粒径は約50ミクロン未満であり、油相のD90液滴サイズは約50ミクロン未満であり、そして、該組成物は、25℃で少なくとも約3ヵ月間または25℃で少なくとも約6ヵ月間または25℃で少なくとも約9ヵ月間または25℃で少なくとも約12ヵ月間または25℃で少なくとも約24ヵ月間、粒径および／または液滴サイズに変化を示さない。
【０１６０】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) １以上の泡立て剤；c) １以上の水非混和性物質を含む油相；d) 水を含む親水性相；およびe) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該タザロテンの相当量が親水性相に存在し、タザロテンのD90粒径は、約50ミクロン以下または約40ミクロン以下、または約30ミクロン以下、または20ミクロン以下である。
【０１６１】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) 約10より大きいHLB値を有する１以上の泡立て剤；c) ポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤；ｄ) １以上の水非混和性物質を含む油相；e) 水を含む親水性相；およびf) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該タザロテンの相当量が親水性相に存在し、タザロテンのD90粒径は、約50ミクロン以下または約40ミクロン以下、または約30ミクロン以下、または20ミクロン以下である。
【０１６２】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) １以上の泡立て剤；c) ゲル化剤；d) 油相；e) 水を含む親水性相；およびf) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は、タザロテンがゲル化剤によって懸濁された懸濁液であり、タザロテンのD90粒径は、約50ミクロン以下または約40ミクロン以下、または約30ミクロン以下、または20ミクロン以下である。
【０１６３】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) １以上の泡立て剤；c) ゲル化剤；d) １以上の水非混合性物質を含む油相；e) 水を含む親水性相；f) ポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤；およびg) １以上の皮膚科学的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は、タザロテンがゲル化剤によって懸濁された懸濁液であり、タザロテンのD90粒径は、約50ミクロン以下または約40ミクロン以下、または約30ミクロン以下、または20ミクロン以下である。
【０１６４】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) 約10より大きいHLB値を有する１以上の泡立て剤；c) １以上の脂肪アルコールを含む油相；d) 相当量のタザロテン、組成物の全重量の約0.01%〜約3%の範囲でポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤、50%以上の水を含む親水性相を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は泡立ち性で噴射剤を含まない。
【０１６５】
ある観点において、本願は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) 約10より大きいHLB値を有する１以上の泡立て剤；c) １以上の脂肪アルコールを含む油相；d) 相当量のタザロテン、組成物の全重量の約0.01%〜約3%の範囲でポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤、50%以上の水を含む親水性相を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は適用部位に適用することで泡立ちを形成することができる。
【０１６６】
前記のように、いくつかの態様において、本願の局所用組成物は泡立ち性である。１つの観点において、本願の組成物の泡立つ能力は、約5 ml〜約120 mlである。
【０１６７】
ある観点において、本願の組成物の泡立つ能力は、約10 ml〜約100 ml、約15 ml〜約95 ml、または約20 ml〜約90 mlである。いくつかの観点において、本願の局所用組成物の泡立つ能力は、約10 ml以上で約50 ml以下である。
【０１６８】
いくつかの態様において、タザロテンは、酸化を引き起こす賦形剤、例えば、アルファヒドロキシ酸、ポリソルベート、ベンジルアルコール、イソステアリン酸等の存在下で分解を受ける。
【０１６９】
ある観点において、本願の局所用組成物は、アルファまたはベータ ヒドロキシ酸、例えば乳酸またはグリコール酸を含まない。
【０１７０】
ある観点において、本願の局所用組成物は乳酸を含まない。
【０１７１】
ある観点において、本願の局所用組成物はグリコール酸を含まない。
【０１７２】
ある観点において、本願の局所用組成物はベンジルアルコールを含まない。
【０１７３】
ある観点において、本願は、タザロテンを含む局所用組成物に関し、ここで、該タザロテンは、可溶化された形態でなく、懸濁された形態にある。それでも剤形中のタザロテンの含量均一性は維持されている。
【０１７４】
ある観点において、本願の局所用組成物は、a) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル；b) ポリヒドロキシ酸、ビタミンE誘導体またはそれらの混合物から選択される１以上の抗刺激剤を約0.1%〜約3%の量で；c) ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ラウレス２ナトリウム、ココベタイン、ラウロイル サルコシン ナトリウムまたはそれらの混合物から選択される１以上の泡立て剤を約0.1%〜約10%の量で；およびd) １以上の医薬的に許容な賦形剤を含み、ここで、該タザロテンは、組成物中に懸濁され、該組成物は単相ゲルの形態にある。
【０１７５】
もう１つの観点において、本願の局所用組成物は、a) i) タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステルおよびii) ゲル化剤を含む親水性相；b) 脂肪アルコール、植物油、中鎖トリグリセリド 鉱油またはそれらの混合物から選択される、１以上の水非混和性物質を含む油相；c) ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ラウレス２ナトリウム、ココベタイン、またはラウロイル サルコシン ナトリウムまたはそれらの混合物から選択される１以上の泡立て剤を約0.1%〜約10%の量で；およびd) １以上の医薬的に許容な賦形剤を含む水中油型エマルジョンの形態にあり、ここで、該タザロテンは親水性相に懸濁され、該組成物は約4〜約7のpHを有する。
【０１７６】
ある観点において、本願の局所用組成物は、事前中和(pre-neutralization)工程を含む方法によって製造される。
【０１７７】
もう１つの観点において、本発明は、タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステルを含む局所用組成物の製造方法に関し、ここで、該方法は、a) 油相を調製すること、b) 親水性相を調製すること、c) タザロテン相を調製すること、およびd) エマルジョン化の工程を含み、ここで、該タザロテン相はエマルジョン化の後に加えられ、該エマルジョン化工程は、pH調整剤を用いて約5より上のpHへの事前中和工程をさらに含む。
【０１７８】
事前中和工程は、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、クエン酸、塩酸等のようなpH調整剤の添加によって行われる。その事前中和工程は、１以上の中鎖トリグリセリドを含む油相中のタザロテンの可溶化を防ぐために行われる。より低いpHにおいて、タザロテンは油相中に可溶化する傾向があり、それは、可溶化された形態でタザロテンの分解を引き起こす。
【０１７９】
もう１つの観点において、本願の局所用組成物は水中油型エマルジョンの形態にあり、それは、a) i) 約0.01%〜約0.2%のタザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステル、ii) ゲル化剤およびiii) 水を含む親水性相；b) 油相；c) １以上の泡立て剤；およびd) １以上の医薬的に許容な賦形剤を含み、ここで、該タザロテンは、親水性相に懸濁され、該組成物はタザロテンの可溶化を防ぐために事前中和工程を含む方法により製造される。
【０１８０】
ある観点において、本願は、タザロテンまたはその医薬的に許容な塩またはそれらのエステルを含む局所用組成物の製造方法に関し、ここで、その方法は、a) 水とゲル化剤を含む親水性相を調製すること；b) １以上の皮膚軟化物質を含む油相を調製すること；c) エマルジョン化および約4〜約7のpHに調整するための事前中和；d) タザロテンと水を含むタザロテン相を調製すること；およびe) タザロテン相を工程cのエマルジョンと均質化することの工程を含む。
【０１８１】
ある観点において、本願の組成物の薬物動態パラメータはTAZORAC(登録商標)クリームに匹敵する。
【０１８２】
本明細書で用いられるとき、「TAZORAC(登録商標)」の用語は、米国FDAによって定義された医薬的に同等、治療的に同等、生物学的に同等である、0.1%の含量(strength)でタザロテンを含むあらゆる局所用組成物を意味し、該局所用組成物はあらゆる適切な局所用剤形になり得る。TAZORAC(登録商標)」はAllergan Inc.の登録商標であり、クリームおよびゲルとして入手可能である。例えば、TAZORAC(登録商標)クリームは、タザロテン0.1%および次の不活性成分：ベンジルアルコール1%、カルボマー1342、カルボマー ホモポリマー タイプB、エデト酸２ナトリウム、中鎖トリグリセリド、鉱油、精製水、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムを含む、そして、TAZORAC(登録商標)ゲルは、タザロテン0.1%および次の不活性成分：ソルビタンモノオレエートとアスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、カルボマー ホモポリマー タイプB、エデト酸２ナトリウム、ヘキシレングリコール、ポロキサマー407、ポリエチレングリコール400、ポリソルベート40、精製水およびトロメタミンを含む。
【０１８３】
ある観点において、「タザロテン」は、次のものに限定されないが、タザロテンもしくはその医薬的に許容な塩、エステル、異性体、プロドラッグ、またはそれらの塩を含む医薬的に許容な形態として投与される。投与により、タザロテンは系中でタザロテン酸、その活性代謝物を与える。
【０１８４】
ある観点において、本願は、タザロテンを含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は、TAZORAC(登録商標)クリームと比較して、低いかまたは同様のタザロテンおよび／またはタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０１８５】
本明細書で用いられる「全身曝露」の用語は、本願の組成物の局所適用の前または後に、その対象者の全身循環で利用可能なタザロテンおよび／またはその活性代謝物（タザロテン酸）の量を意味し、該タザロテンおよび／またはタザロテン酸の全身曝露は、曲線下面積（AUC0-12またはAUC0-24）、または最大血漿濃度（Cmax）または最大濃度に達する時間（Tmax）のような血液動態パラメータを単位として定義される。薬物動態試験の対象者は、健康人のボランティア、または乾癬または尋常性座瘡のような皮膚障害を有する対象者、またはラット、マウス等のような哺乳動物から選択される。該薬物動態パラメータは、自然対数変換等のような種々の公知の統計的方法を用いて、対象者から得られる平均値として表され、本明細書で言及される値は、p＜0.001もしくはp＜0.05で統計的に有意または90%の変動係数または90%の信頼区間もしくは95%の信頼区間もしくは99%の信頼区間である。
【０１８６】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) 抗刺激剤；c) 泡立て剤；およびd) 医薬的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は、TAZORAC(登録商標)と比較して、低いかまたは同様のタザロテンおよび／またはタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０１８７】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) 抗刺激剤；c) 泡立て剤；およびd) 医薬的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は、TAZORAC(登録商標)クリームと比較して、低いかまたは同様のタザロテンおよび／またはタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０１８８】
ある観点において、本願は、a) タザロテン；b) ポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤；c) スルホコハク酸ラウレス２ナトリウム、ココベタイン、ラウリルサルコシンナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムから選択される泡立て剤；およびd) 医薬的に許容な賦形剤を含む局所用組成物に関し、ここで、該組成物は、TAZORAC(登録商標)と比較して、低いかまたは同様のタザロテンおよび／またはタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０１８９】
もう１つの観点において、TAZORAC(登録商標)はTAZORAC(登録商標)クリームである。
【０１９０】
もう１つの観点において、TAZORAC(登録商標)はTAZORAC(登録商標)ゲルである。
【０１９１】
ある観点において、本願は、タザロテンを含む局所用組成物を１日１回または２回対象者に投与する方法に関する。
【０１９２】
TAZORAC(登録商標)での局所治療は、乾癬または尋常性座瘡の治療に対して、１日１回、特に夜の時間に薄膜（2 mg/cm2）として対象者の病変部への製品の塗布を含む。本願の局所用組成物は、対象者の病変部に塗布され、直ぐにまたは5分以内に洗い流され、それは、一晩中塗布されるTAZORAC(登録商標)クリームと比較して、タザロテンおよび／またはタザロテン酸の同様またはより少ない全身曝露を提供する。
【０１９３】
本願の局所用組成物の投与は、組成物の投与を含み、投与から5分以内に洗い流されるが、それにもかかわらず、タザロテンおよび／またはタザロテン酸の全身曝露は、１日1回一晩適用（12時間）のTAZORAC(登録商標)クリームと同様かまたはより少ない。
【０１９４】
タザロテンを含む本願の局所用組成物は、可洗性組成物として対象者に投与することが意図され、該投与は、ある期間残しておかれるのではなく、直ぐに、すなわち5分以内に洗い流される。
【０１９５】
本願の局所用組成物は、対象者の血漿においてタザロテンおよび／またはタザロテン酸のより少ない全身曝露を与える。本願の局所用組成物の最小接触時間の適用は、レチノイド活性を与える皮膚層でのタザロテン沈着を提供し、病変部での治療効果を引き起こす。
【０１９６】
ある観点において、本願は、タザロテンの局所用組成物を対象者に投与する方法に関し、ここで、該方法は、拡散すること、穏やかに擦るかまたは揉むことを含み、組成物が最小期間病変部に留まることを可能にし、ここで、該最小期間は約5分未満であり、該方法は、TAZORAC(登録商標)と比較して、例えばTAZORAC(登録商標)クリームと比較して、より少ないかまたは同様のタザロテンおよび／またはタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０１９７】
もう１つの観点において、最小期間は約4分未満、または約3分未満または約2分未満または約1分未満である。
【０１９８】
ある観点において、本局所組成物は、局所用洗浄組成物、すなわち容易に洗浄可能な組成物であり、適用部位から5分以内で洗い流され、皮膚に治療的有効濃度を提供し、タザロテンおよび／またはタザロテン酸の全身曝露はTAZORAC(登録商標)クリームと比較してより少ないかまたは同様である。該局所用組成物は、約5分未満の最小接触時間で１日1回または２回投与される。
【０１９９】
ある観点において、本願の局所用組成物は、１４日間１日１回投与されたとき、TAZORAC(登録商標)クリームと比較して、タザロテンおよび／またはタザロテン酸のより少ない全身曝露を提供する。
【０２００】
ある観点において、本願の局所用組成物は、１４日間１日２回投与されたとき、TAZORAC(登録商標)クリームと比較して、タザロテンおよび／またはタザロテン酸の同様の全身曝露を提供する。
【０２０１】
薬物動態パラメータの文脈における「約」の用語は、そこで言及される絶対値の項を変更している。AUC0-24の文脈における「約」の用語は、± 100 pg・h/mlであるかまたは± 90 pg・h/mlであるかまたは± 80 pg・h/mlであるかまたは± 70 pg・h/mlであるかまたは± 60 pg・h/mlであるかまたは± 50 pg・h/mlであるかまたは± 40 pg・h/mlであるかまたは± 30 pg・h/mlであるかまたは± 20 pg・h/mlであるかまたは± 10 pg・h/mlである。Cmaxの文脈における「約」の用語は、± 100 pg/mlであるかまたは± 90 pg/mlであるかまたは± 80 pg/mlであるかまたは± 70 pg/mlであるかまたは± 60 pg/mlであるかまたは± 50 pg/mlであるかまたは± 40 pg/mlであるかまたは± 30 pg/mlであるかまたは± 20 pg/mlであるかまたは± 10 pg/mlである。
【０２０２】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、処置後１日目で約2550 pg・h/ml未満のタザロテン酸の全身曝露(平均AUC0-24)を提供する。
【０２０３】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、処置後１日目に約1690 pg・h/mlのタザロテン酸の全身曝露(平均AUC0-24)を提供する。
【０２０４】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、７日目に約3875 pg・h/ml未満のタザロテン酸の全身曝露(平均AUC0-24)を提供する。
【０２０５】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、７日目に約3515 pg・h/mlのタザロテン酸の全身曝露(平均AUC0-24)を提供する。
【０２０６】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、１４日目に約5410 pg・h/ml未満のタザロテン酸の全身曝露(平均AUC0-24)を提供する。
【０２０７】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、１４日目に約4310 pg・h/mlのタザロテン酸の全身曝露(平均AUC0-24)を提供する。
【０２０８】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、処置後１日目で約1200 pg・h/ml未満のタザロテン酸の全身曝露(平均AUC0-24)を提供する。
【０２０９】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、処置後１日目に約1000 pg・h/mlのタザロテン酸の全身曝露(平均AUC0-24)を提供する。
【０２１０】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、７日目に約1400 pg・h/ml未満のタザロテン酸の全身曝露(平均AUC0-24)を提供する。
【０２１１】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、７日目に約1275 pg・h/mlのタザロテン酸の全身曝露(平均AUC0-24)を提供する。
【０２１２】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、１４日目に約1800 pg・h/ml未満のタザロテン酸の全身曝露(平均AUC0-24)を提供する。
【０２１３】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、１４日目に約1515 pg・h/mlのタザロテン酸の全身曝露(平均AUC0-24)を提供する。
【０２１４】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、処置後１日目で約160 pg/ml未満のタザロテン酸の全身曝露(平均Cmax)を提供する。
【０２１５】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、処置後１日目に約110 pg/mlのタザロテン酸の全身曝露(平均Cmax)を提供する。
【０２１６】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、７日目に約225 pg/ml未満のタザロテン酸の全身曝露(平均Cmax)を提供する。
【０２１７】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、７日目に約150 pg/mlのタザロテン酸の全身曝露(平均Cmax)を提供する。
【０２１８】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、１４日目に約315 pg/ml未満のタザロテン酸の全身曝露(平均Cmax)を提供する。
【０２１９】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、１４日目に約191 pg/mlのタザロテン酸の全身曝露(平均Cmax)を提供する。
【０２２０】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、処置後１日目で約80 pg/ml未満のタザロテン酸の全身曝露(平均Cmax)を提供する。
【０２２１】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、処置後１日目に約62 pg/mlのタザロテン酸の全身曝露(平均Cmax)を提供する。
【０２２２】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、７日目に約100 pg/ml未満のタザロテン酸の全身曝露(平均Cmax)を提供する。
【０２２３】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、７日目に約66 pg/mlのタザロテン酸の全身曝露(平均Cmax)を提供する。
【０２２４】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、１４日目に約95 pg/ml未満のタザロテン酸の全身曝露(平均Cmax)を提供する。
【０２２５】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、１４日目に約80 pg/mlのタザロテン酸の全身曝露(平均Cmax)を提供する。
【０２２６】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、処置後１日目で約2600 pg・h/ml未満の平均AUC0-24および約160 pg/ml未満の平均Cmaxを含むタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０２２７】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、７日目に約3900 pg・h/ml未満の平均AUC0-24および約230 pg/ml未満の平均Cmaxを含むタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０２２８】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、１４日目に約5600 pg・h/ml未満の平均AUC0-24および約315 pg/ml未満の平均Cmaxを含むタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０２２９】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、処置後１日目で約1690 pg・h/mlの平均AUC0-24および約110 pg/mlの平均Cmaxを含むタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０２３０】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、７日目に約3550 pg・h/mlの平均AUC0-24および約150 pg/mlの平均Cmaxを含むタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０２３１】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日２回局所用組成物として投与されたとき、１４日目に約4315 pg・h/mlの平均AUC0-24および約190 pg/mlの平均Cmaxを含むタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０２３２】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、処置後１日目で約1200 pg・h/ml未満の平均AUC0-24および約90 pg/ml未満の平均Cmaxを含むタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０２３３】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、７日目に約1550 pg・h/ml未満の平均AUC0-24および約90 pg/ml未満の平均Cmaxを含むタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０２３４】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、１４日目に約1800 pg・h/ml未満の平均AUC0-24および約100 pg/ml未満の平均Cmaxを含むタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０２３５】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、処置後１日目で約980 pg・h/mlの平均AUC0-24および約65 pg/mlの平均Cmaxを含むタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０２３６】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、７日目に約1250 pg・h/mlの平均AUC0-24および約65 pg/mlの平均Cmaxを含むタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０２３７】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間１日１回局所用組成物として投与されたとき、１４日目に約1515 pg・h/mlの平均AUC0-24および約85 pg/mlの平均Cmaxを含むタザロテン酸の全身曝露を提供する。
【０２３８】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の処置後１日目に90%の信頼限界で約120%〜250%である、局所用組成物の１日１回に対する１日２回の投与間でのタザロテン酸の平均AUC0-24のパーセント比を与える。
【０２３９】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の処置後１日目に90%の信頼限界で約45%〜100%である、１日１回のTAZORAC(登録商標)クリームに対する１日２回の局所用組成物の投与間でのタザロテン酸の平均AUC0-24のパーセント比を与える。
【０２４０】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の処置後１日目に90%の信頼限界で約20%〜55%である、１日１回のTAZORAC(登録商標)クリームに対する１日１回の局所用組成物の投与間でのタザロテン酸の平均AUC0-24のパーセント比を与える。
【０２４１】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の７日目に90%の信頼限界で約200%〜350%である、局所用組成物の１日１回に対する１日２回の投与間でのタザロテン酸の平均AUC0-24のパーセント比を与える。
【０２４２】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の７日目に90%の信頼限界で約60%〜150%である、１日１回のTAZORAC(登録商標)クリームに対する１日２回の局所用組成物の投与間でのタザロテン酸の平均AUC0-24のパーセント比を与える。
【０２４３】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の７日目に90%の信頼限界で約20%〜60%である、１日１回のTAZORAC(登録商標)クリームに対する１日１回の局所用組成物の投与間でのタザロテン酸の平均AUC0-24のパーセント比を与える。
【０２４４】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の１４日目に90%の信頼限界で約180%〜350%である、局所用組成物の１日２回に対する１日１回の投与間でのタザロテン酸の平均AUC0-24のパーセント比を与える。
【０２４５】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の１４日目に90%の信頼限界で約40%〜130%である、１日１回のTAZORAC(登録商標)クリームに対する１日２回の局所用組成物の投与間でのタザロテン酸の平均AUC0-24のパーセント比を与える。
【０２４６】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の１４日目に90%の信頼限界で約20%〜50%である、１日１回のTAZORAC(登録商標)クリームに対する１日１回の局所用組成物の投与間でのタザロテン酸の平均AUC0-24のパーセント比を与える。
【０２４７】
もう１つの観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物の１日２回の最小接触時間投与は、１日１回のTAZORAC(登録商標)投与のそれと同等の全身曝露を提供する。
【０２４８】
もう１つの観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物の１日２回の最小接触時間投与は、１日１回のTAZORAC(登録商標)クリーム投与のそれと同等の全身曝露を提供する。
【０２４９】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の処置後１日目に90%の信頼限界で約130%〜約250%である、本願の局所用組成物の１日１回に対する１日２回の投与間でのタザロテン酸の平均Cmaxのパーセント比を与える。
【０２５０】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の処置後１日目に90%の信頼限界で約40%〜約100%である、１日１回のTAZORAC(登録商標)クリームに対する局所用組成物の１日１回の投与間でのタザロテン酸の平均Cmaxのパーセント比を与える。
【０２５１】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の処置後１日目に90%の信頼限界で約20%〜約60%である、１日１回のTAZORAC(登録商標)クリームに対する局所用組成物の１日２回の投与間でのタザロテン酸の平均Cmaxのパーセント比を与える。
【０２５２】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の７日目に90%の信頼限界で約170%〜約280%である、本願の局所組成物の１日１回に対する１日２回の投与間でのタザロテン酸の平均Cmaxのパーセント比を与える。
【０２５３】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の７日目に90%の信頼限界で約40%〜約120%である、１日１回のTAZORAC(登録商標)クリームに対する局所用組成物の１日１回の投与間でのタザロテン酸の平均Cmaxのパーセント比を与える。
【０２５４】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の７日目に90%の信頼限界で約20%〜約50%である、１日１回のTAZORAC(登録商標)クリームに対する局所用組成物の１日２回の投与間でのタザロテン酸の平均Cmaxのパーセント比を与える。
【０２５５】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の１４日目に90%の信頼限界で約150%〜約300%である、本願の局所用組成物の１日１回に対する１日２回の投与間でのタザロテン酸の平均Cmaxのパーセント比を与える。
【０２５６】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の１４日目に90%の信頼限界で約40%〜約90%である、１日１回のTAZORAC(登録商標)クリームに対する局所用組成物の１日１回の投与間でのタザロテン酸の平均Cmaxのパーセント比を与える。
【０２５７】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、１４日間の処置の１４日目に90%の信頼限界で約20%〜約50%である、１日１回のTAZORAC(登録商標)クリームに対する局所用組成物の１日２回の投与間でのタザロテン酸の平均Cmaxのパーセント比を与える。
【０２５８】
ある観点において、タザロテンを含む本願の局所用組成物は、約5分未満の最小接触時間でTAZORAC(登録商標)クリームと同等以上のレチノイド活性を提供する。
【０２５９】
もう１つの観点において、レチノイド活性は、経表皮水分損失または剥離から選択される、皮膚保護機能への効果と相関がある。
【０２６０】
もう１つの観点において、本局所用組成物は、a) タザロテン；b) 抗刺激剤；c) 泡立て剤およびd) 医薬的に許容な賦形剤を含み、ここで、該組成物は、接触時間の最小時間で適用部位にレチノイド活性を提供し、該接触時間の最小時間は約5分未満である。
【０２６１】
ある観点において、本願の局所用組成物は、a) タザロテン；b) ポリヒドロキシ酸から選択される抗刺激剤；c) スルホコハク酸ラウレス２ナトリウム、ココベタイン、ラウリルサルコシンナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムから選択される泡立て剤およびd) 医薬的に許容な賦形剤を含み、ここで、該組成物は、接触時間の最小時間で適用部位に所望のレチノイド活性を提供し、該接触時間の最小時間は約5分未満である。
【０２６２】
ある観点において、約5分未満の最小接触時間を有するタザロテンを含む本願の局所用組成物は、１日目（ベースライン）と比較して経表皮水分損失を増加するレチノイド活性を提供する。
【０２６３】
もう１つの観点において、経表皮水分損失は１日目（ベースライン）と比較して少なくとも約5%増加である。
【０２６４】
もう１つの観点において、経表皮水分損失は１日目（ベースライン）と比較して少なくとも約10%増加である。
【０２６５】
もう１つの観点において、経表皮水分損失は１日目（ベースライン）と比較して少なくとも約15%増加である。
【０２６６】
もう１つの観点において、経表皮水分損失は１日目（ベースライン）と比較して少なくとも約20%増加である。
【０２６７】
もう１つの観点において、経表皮水分損失は１日目（ベースライン）と比較して少なくとも約30%増加である。
【０２６８】
ある観点において、約5分未満の最小接触時間を有するタザロテンを含む本願の局所用組成物は、１日目（ベースライン）と比較して剥離を増加するレチノイド活性を提供する。
【０２６９】
ある観点において、約5分未満の最小接触時間を有するタザロテンを含む本願の局所用組成物は、TAZORAC(登録商標)ゲルと比較して経表皮水分損失を増加させるレチノイド活性を提供する。
【０２７０】
ある観点において、約5分未満の最小接触時間を有するタザロテンを含む本願の局所用組成物は、TAZORAC(登録商標)ゲルと比較して剥離を増加させるレチノイド活性を提供する。
【実施例】
【０２７１】
以下の実施例は、本発明のある特定の観点を説明するために提供され、いかなる意味でも本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。以下の実施例は、本発明に関する開発および実験の過程の間に集められた代表的なデータであるデータの編集を含み得る。
【０２７２】
実施例において、タザロテンの粒径は、D90≒10 μmまたは≒50 μmのいずれかであった。
【０２７３】
レチノイド含有局所用組成物に対する実施例
【０２７４】
実施例１
【表１】
0006666992.tif 000004
【０２７５】
製造方法：
【０２７６】
水相の調製：澄んだ分散液を調製するために、十分な量の精製水、グリセリン、メチルパラベン、ガラコノラクトンおよびエデト酸２ナトリウムを一緒に撹拌下に加えることにより初めに水相を調製した。さらに、この分散液に均質化の下にカルボポール 971Pを加え、さらに、この分散液に均質化の下に約90%の濃度でラウリル硫酸ナトリウムを加え、それらの内容物の温度を70±5℃で維持した。
【０２７７】
油相の調製：ステアリルアルコール、セチルアルコール、カプリリック／カプリック トリグリセリドおよびトコフェルソランを混合することにより油相を調製し、これらの成分を溶融し、十分に撹拌し、さらに、上記分散液にプロピルパラベンおよびブチル化ヒドロキシトルエンを加えた。内容物の温度をその工程中70±5℃に維持した。この油相を均質化の下に水相とゆっくり混合してエマルジョンを調製し、30±2℃に冷却した。均質化の下、トリエタノールアミンを加えることによりエマルジョンのpHを5.2±0.2に調整した。
【０２７８】
撹拌することにより、十分な量の精製水にタザロテンおよび残りのラウリル硫酸ナトリウムを加えることにより薬物分散液を調製した。この薬物分散液を均質化の下、エマルジョンと混合した。次いで、トリエタノールアミン溶液を加えることによりその生成物のpHを6.3±0.2に調整し、最終重量を精製水で作成する。
【０２７９】
実施例２
【表２】
0006666992.tif 000005
【０２８０】
製造方法：
【０２８１】
水相の調製：澄んだ分散液を調製するために、十分な量の精製水、グリセリン、メチルパラベン、グルカノラクトンおよびエデト酸２ナトリウムを一緒に撹拌下に加えることにより初めに水相を調製した。さらに、この分散液に均質化の下にカルボポール 980を加え、さらに、この分散液に均質化の下に約90%の濃度でラウリル硫酸ナトリウムを加えた。それらの内容物の温度を70±5℃で維持した。
【０２８２】
油相の調製：ステアリルアルコール、セチルアルコール、トコフェルソランを混合することにより油相を調製し、これらの成分を溶融し、十分に撹拌し、さらに、上記分散液にプロピルパラベンを加えた。内容物の温度をその工程中70±5℃に維持した。この油相を均質化の下に水相とゆっくり混合してエマルジョンを調製し、30±2℃に冷却した。均質化の下、トリエタノールアミンを加えることによりこのエマルジョンのpHを5.2±0.2に調整した。
【０２８３】
撹拌することにより、十分な量の精製水にタザロテンおよび残りのラウリル硫酸ナトリウムを加えることにより薬物分散液を調製した。この薬物分散液を均質化の下、エマルジョンと混合した。次いで、トリエタノールアミン溶液を加えることによりその生成物のpHを6.3±0.2に調整し、最終重量を水で作成する。
【０２８４】
実施例３
【表３】
0006666992.tif 000006
【０２８５】
製造方法
【０２８６】
水相の調製：澄んだ分散液を調製するために、十分な量の精製水、グリセリン、メチルパラベン、グルコノラクトンおよびエデト酸２ナトリウムを一緒に撹拌下に加えることにより初めに水相を調製した。さらに、この分散液に均質化の下にカルボポール 971 Pを加え、さらに、この分散液に均質化の下に約90%の濃度で泡立て剤（ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウロイルサルコシンナトリウムおよびココベタインまたはスルホコハク酸ラウレス２ナトリウムおよびココベタインのいずれか）を加えた。それらの内容物の温度を70±5℃で維持した。
【０２８７】
油相の調製：ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびトコフェルソランを混合することにより油相を調製し、これらの成分を70℃で溶融し、撹拌し、さらに、上記分散液にプロピルパラベンを加えた。内容物の温度をこの工程中70±5℃に維持した。この油相を均質化の下に水相とゆっくり混合してエマルジョンを調製し、30±2℃に冷却した。均質化の下、トリエタノールアミンを加えることによりこのエマルジョンのpHを5.2±0.2に調整した。
【０２８８】
撹拌することにより、十分な量の精製水にタザロテンおよび残りのラウリル硫酸ナトリウムを加えることにより薬物分散液を調製した。この薬物分散液を均質化の下、エマルジョンと混合した。次いで、トリエタノールアミン溶液を加えることによりその生成物のpHを6.3±0.2に調整し、最終重量を水で作成する。
【０２８９】
実施例４：ラットの皮膚親和性試験
本願のレチノイド含有局所用組成物は、ラットの皮膚フラップ(flap)試験において、レチノイド化合物の沈着および皮膚親和性を示す。ラットの皮膚フラップ試験は、本願のレチノイド含有局所用組成物がより大きな皮膚親和性を示し、それゆえ、皮膚にレチノイド化合物の所望の沈着を与えることを明らかにする。
【０２９０】
ラットの皮膚親和性試験のプロトコール：
このプロトコールは、皮膚親和性へのレチノイド含有局所用組成物の影響を試験するために用いられた。試験計画と手順は次の通りである：
【０２９１】
各組成物に対して、SD／ウィスターラットの背面から50 cm2(10 cm×5 cm)の皮膚フラップを採取した。各皮膚フラップの重量も記録した。
【０２９２】
全部で４つのレチノイド含有局所用組成物を評価した。４つの組成物に対して全部で１２の皮膚フラップ（組成物当り３つの皮膚フラップ）。４つのプラセボ組成物に対して全部で４つの皮膚フラップ。
【０２９３】
適用手順：組成物（活性／プラセボ）の10 mlを採取し、それに10 mlの脱イオン水を加え、十分混合し、泡立てて皮膚に拡散し、直ちにこれを100 mlの脱イオン水で洗い流した。この手順を次のように繰り返した：第１のフラップに２回適用；第２のフラップに１４回適用；第３のフラップに２８回適用；そして第４のフラップをプラセボ組成物のために使用した。プラセボ組成物の場合、２、１４および２８回適用−洗浄サイクル後に目視観察を行った。
【０２９４】
観察：試験終了後、適用された皮膚フラップを、薬物およびプラセボ処理皮膚フラップの両方で色および組織の変化を目視で検査した。２、１４、２８回の連続洗浄後の各皮膚フラップから皮膚片4 cm2を分離し、各皮膚フラップを分析し、タザロテンの濃度を高感度UPLC/HPLCにより定量した。皮膚の孔中のタザロテン沈着について皮膚片を評価した。
【０２９５】
【表４】
0006666992.tif 000007
【０２９６】
表１において、実施例１および実施例３Ｃは、洗浄回数の増加でより多くの皮膚のタザロテン沈着およびタザロテン沈着の連続増加を示していたのに対して、実施例３Ａおよび３Ｂはより少ないタザロテン沈着を示していた。実施例１はタザロテン沈着において直線的増加を示したのに対して、実施例３Ｃは１４回洗浄後に薬物沈着速度フラットを示した。実施例３Ａの場合、組成物の洗浄効果のためにタザロテン除去が起こった。言い換えれば、実施例１および３Ｃは皮膚においてより多くのタザロテンの皮膚沈着を示した。
【０２９７】
実施例５：新生仔ミニ豚における２週間の皮膚沈着試験
６匹の新生仔ミニ豚を選択し、その動物の背中の毛を刈り取り、１０部分（4 cm×3 cm）に分け、水できれいに拭いた。全ての動物を麻酔し、マッサージ当り１５分以内で12 cm2の領域に処置を適用した。適用の５分後、全ての適用領域を20 mlの水で洗い流した。次いで、適用前と組成物の除去１時間後で外観、紅班および浮腫についてスコア付けを行った（Draizeシステムのスコア付けに従う）。同じ処置／刺激性スコア付けを２週間２４時間毎に繰り返した。２週間の処置サイクルの完了後、処置された皮膚を皮下脂肪まで摘出し、さらに、その皮膚を真皮層と表皮層に分け、抽出溶媒中に移した。次いで、その組織を均質化し、タザロテンを抽出した。細胞残屑を除くために試料を遠心分離後、その上清をタザロテンおよびその代謝体のタザロテン酸について分析した。
【０２９８】
２つの異なる粒径D90が10 μmおよび50 μmである、実施例１ならびに実施例３Ａ、３Ｂおよび３Ｃのそれぞれの組成物を製造し、それらをフラクション１およびフラクション２とそれぞれ称した。
【０２９９】
【表５】
0006666992.tif 000008
【０３００】
【表６】
0006666992.tif 000009
【０３０１】
全ての組成物は、参照製品と同等かそれより多い表皮および真皮において類似のタザロテン沈着を示した。実施例１のフラクション１とフラクション２の両方は同等の皮膚保持を示した。
【０３０２】
タザロテンは真皮層でタザロテン酸を形成する。タザロテン酸は皮膚に刺激を引き起こすと信じられている。タザロテンの表皮分解は、本局所用組成物において、参照製品（TAZORAC）より少ない。したがって、本願の全ての組成物は、より高い皮膚保持および皮膚へのより少ない刺激を提供する。
【０３０３】
実施例６：皮膚刺激性試験
皮膚刺激性の特性を、Draize試験により評価し、その評価を表２に挙げられた全ての組成物に行った。Draize試験において、皮膚刺激を、外観および紅班の重篤度を基に目視で評価し、処置部位の全てを顕微鏡によっても評価した。
【０３０４】
全ての処置群のタザロテンは紅班を引き起こした。その重篤度は、３日目により少なくなり、次いで、６〜８日目にわずかの紅班に進展し、９〜１４日目に非常に小さい紅班に変わった。皮膚の刺激パターンにおいて全ての処置群間で明らかな差はなかった。
【０３０５】
実施例７：安定性試験
実施例１の製造された組成物を密閉容器に詰め込み、25℃で60％相対湿度（RH）、30℃で65％RHおよび40℃で75％RHの安定性試験条件に９ヵ月間曝し、種々の貯蔵時点での分析を表４に示す。
【表７−１】
0006666992.tif 000010
【表７−２】
0006666992.tif 000011
【０３０６】
実施例８：実施例１の顕微鏡データ
【０３０７】
実施例１の組成物を精製水中のTriton×100 5%溶液を調製することにより試験した。本組成物を分散媒体中に分散させ、その分散液をその粒径および液滴サイズについて測定した。
【０３０８】
【表８】
0006666992.tif 000012
【０３０９】
実施例９：タザロテンとの賦形剤適合性試験
タザロテンに対する賦形剤適合試験を種々の医薬的に許容な賦形剤を用いて行った。タザロテンを含む密閉バイアル中、一連の賦形剤との適合性スクリーニング試験でタザロテンを試験した。60℃または40℃／75％RHで水分有かまたは無しのオーブン中で４週間、賦形剤の物理的混合物をインキュベートした。
【０３１０】
結論：賦形剤適合性試験の結果は、タザロテンはベンジルアルコール、乳酸、ポリソルベート80に不適合であることを示した。タザロテンは、カルボマーポリマー タイプAおよびタイプB、ココベタイン、ラウリルサルコシンナトリウム、ステアリルアルコール、セチルアルコール、グリセリン、ビタミンE TPGS、グルコノラクトン、ブチル化ヒドロキシトルエン、プロピルバラベンおよびメチルバラベンのような実施例１、２，３の賦形剤に適合する。
【０３１１】
【表９】
0006666992.tif 000013
【０３１２】
【表１０】
0006666992.tif 000014
【０３１３】
【表１１】
0006666992.tif 000015
【０３１４】
実施例１０：泡立ち能力試験
【０３１５】
実施例１、ならびに実施例３Ａ、３Ｂおよび３Ｃの組成物を泡立ち能力について評価した。別個の100 mlのガラスビーカーに実施例１ならびに実施例３Ａ、３Ｂおよび３Ｃの組成物5 mgを採取し、そのビーカーに精製水 10 mlを加えた。ビーカーの内容物を30分間放置した。ビーカーの内容物をガラス棒で撹拌した。250 mlのメスシリンダーにその分散液／スラリーを移し、内容物を移している間、泡は生じなかった。水を加えることによりその容積をメスシリンダーの50 mlまで調整し、シリンダーの内容物を30℃にした。内容物が30℃に達した後、内容物に12回の完全振盪を与えた。メスシリンダーを密封し、180度逆さにし、通常の位置に戻すようにして、本振盪動作を行った。この振盪動作を12回行った。その振盪後、内容物を5分間放置した。泡立ち能力を次のように計算した：a) 泡＋水（V1 ml）およびb) 水のみ（V2 ml）。泡立ち能力はV1-V2= mlである。
【０３１６】
結果：実施例１に対して生じた泡は、10 ml〜34 mlの範囲であり、実施例３Ａ、３Ｂおよび３Ｃの場合、組成物は10 ml〜102 mlの泡を与えた。高泡立ち能力が実施例３Ｃに見られ、それは103 mlの泡を与えた。
【０３１７】
実施例１１：タザロテン組成物と異なるpHにおけるタザロテンの安定性試験
【０３１８】
【表１２】
0006666992.tif 000016
【０３１９】
製造方法
【０３２０】
エマルジョンまで実施例１に示した方法により上記組成物を製造した。エマルジョン化された基剤を次のpHに中和した：
【０３２１】
【表１３】
0006666992.tif 000017
【０３２２】
タザロテン相をエマルジョン化された基剤のこれらの４つのパートに別々に加え、実施例１の方法で述べたように均質化し、組成物のpHを調整した。約２ヵ月の安定性について組成物を評価した。
【０３２３】
【表１４−１】
0006666992.tif 000018
【表１４−２】
0006666992.tif 000019
【０３２４】
物理的観測：パート１、２、３および４の組成物が、２ヵ月、４５℃でそれぞれ完全な黄色、オフホワイト色、白色および白色であることを観測した。パート３および４の最終組成物を、その物理的および化学的安定性のため最終決定した。
【０３２５】
実施例１２：実施例１のタザロテン組成物0.1％対TAZORAC（登録商標）0.1％クリームの複数回投与の生物学的利用能試験
試験計画：本試験は、健康な男性対象者における、単一施設、無作為、複数回投与、実験室盲検、非盲検、3-アーム(arm)、並行設計であった。次の治験薬が投与された：1) 試験物：実施例１の組成物（タザロテン0.1％）および2) 参照品：TAZORACクリーム0.1％。処置アームは次の通りである：1) 処置１：試験物を１日２回、朝と夜、１２時間開けて適用；2) 処置２：試験物を１日1回、朝に適用；そして3) 処置３：参照品を１日１回、朝に適用。各試験アーム（n=16）に対して、試験物または参照品の約5 gを、対象者の顔、首、肩、胸部上部および上背（全部でおよそ15％の体表面積（BSA）と等しい）に連続１４日（１日目〜１４日目）に渡って適用した。血液試料は、試験のスケジュールに従った時間から時間に採取した。
【０３２６】
結論：親化合物のタザロテンの非常に低い濃度が血漿試料中で検出された。局所適用後、タザロテンは、その主要な活性代謝物のタザロテン酸への急速なエステル加水分解を受け、一般的に親化合物は血漿中にほとんど検出されない。
【０３２７】
タザロテン酸への曝露は、実施例１の組成物がローションとして１日２回（処置-1）適用されたとき、１日１回の適用（処置-2）と比較して、2倍を超えて高かった。このことは、１日１回対１日２回適用の間の線形薬物動態を示している。
【０３２８】
実施例１の組成物の複数回適用の後、クリームの複数回適用と比較したとき、タザロテン酸への曝露（AUC0-24）は同様になることが明らかになる。
【０３２９】
【表１５】
0006666992.tif 000020
【０３３０】
【表１６】
0006666992.tif 000021
【０３３１】
【表１７】
0006666992.tif 000022
【０３３２】
実施例１３：顔面の経上皮水分損失での変化における、実施例１に対するTAZORAC（タザロテン0.1％）ゲルの比較
【０３３３】
２４人の対象者をこの試験に登録した。実施例１、0.1％およびビヒクル（プラセボ）組成物を対象者の顔面の試験部位に１日２回塗布した。水を湿らせた綿ボールで１分後に実施例１組成物およびビヒクル組成物を除去した。TAZORAC（登録商標）ゲル、0.1％を１日1回塗布し、水を湿らせた綿ボールで５分後に除去した。試験物の適用を２１日連続で繰り返した。
【０３３４】
額部位にTAZORAC（登録商標）ゲルおよび実施例１が与えられ（各片面）、一方の頬にビヒクルローションが与えられ、他方の頬は無処置コントロールとした。試験部位を試験物の2.5 μL/cm2で処置した。対象者は、試験部位評価の少なくとも６０分前にCetaphil Daily Facial Cleanserで１日２回洗顔した。試験物適用前の朝に、全ての試験部位を蒸発計を用いて経上皮水分損失（TEWL）について評価し、剥離について目視でスコア付けを行った。
【０３３５】
処置部位での経上皮水分損失：TEWLを試験物適用前の朝およびあらゆる洗顔の少なくとも６０分後に１日１回測定した。
【０３３６】
剥離スコア：試験部位を剥離に対して１日１回スコア付けを行った（0=なし、1=試験部位のごく一部に落屑／剥皮、2=剥皮しているかまたは剥皮した部位が半分まで、3=剥皮しているかまたは剥皮した部位が半分以上としてスコア付けを行った）。全ての試験物にわたって、毎日の平均スコアは0〜0.2の範囲であった。各対象者の全スコアのために毎日のスコアを合計し、試験物を比較した。
【０３３７】
結論：多くのレチノイドでの局所処置により、増加したTEWLによって証明されている（Lehman, 2013）ように、そのバリア性の減少を引き起こす角質層の剥離プロセスにおける生理学的変化が起きる。TEWLにおけるこの増加は、しばしば一時的な加速された剥離（例えば剥皮）および穏やかな刺激をもたらし続ける。この試験の結果に基づいて、実施例１は、２１日間連続、額へ１分間適用し、次いで拭き取ったとき、顕著なレチノイド活性を有することが明らかとなった。このことは、ビヒクル処置部位と比較して顕著に増加し、TAZORAC（登録商標）ゲル処置部位と同様であったTEWLの測定値により示された。TAZORAC（登録商標）ゲルは、５分間額に放置し、次いで洗い流した。どちらのレチノイド含有物でもほとんど全ての対象者で剥離は予測より少なく、刺激および剥離を認めなかった。紅班の最小レベルにもかかわらず、額の試験部位より頬の試験部位で顕著な多くの紅班が見られた。
【０３３８】
【表１８】
0006666992.tif 000023
【０３３９】
【表１９】
0006666992.tif 000024
【０３４０】
この書類を通じて、種々の参考文献が言及されている。そのような参考文献の全てが参照として本明細書に組み込まれる。
【図１】
0006666992.tif 000025
【図２】
0006666992.tif 000026
【図３】
0006666992.tif 000027
【図４】
0006666992.tif 000028