(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
外陰膣萎縮治療用ペッサリーであって、
ａ）エストラジオール及び／又はエストラジオール半水和物であって、前記ペッサリー中のエストラジオール及びエストラジオール半水和物の合計濃度は１μｇ〜２５μｇのエストラジオールの濃度と等しく、１μｇのエストラジオールは１．０３μｇのエストラジオール半水和物と等しいエストラジオール及び／又はエストラジオール半水和物と、
ｂ）少なくとも1つのＣ６〜Ｃ１２脂肪酸、又はそのグリコール、モノグリセリド、ジグリセリド、若しくはトリグリセリドエステルを含む中鎖油を含む可溶化剤と、を含み、
前記治療は、患者の膣ｐＨを減少させること及び／又は患者の細胞組成の変化を含む、外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項２】
前記可溶化剤は、カプロン脂肪酸のエステル、カプリル脂肪酸のエステル、カプリン脂肪酸のエステル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つのエステルを含む、請求項１に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項３】
前記可溶化剤は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む、請求項１〜２に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項４】
前記ペッサリーは、カプセルをさらに備える、請求項１〜３に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項５】
前記カプセルは、軟ゼラチンカプセルである、請求項１〜４に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項６】
ａ）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、
ｂ）ＰＥＧ−６パルミトステアレート及びパルミトステアリン酸エチレングリコールを含む、非イオン性界面活性剤と、を含む、請求項５に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項７】
前記ペッサリーを患者の膣の近位領域へ投与することにより、治療有効濃度のエストラジオールを、膣の近位領域内に２４時間にわたって提供する、請求項１〜６に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項８】
前記治療は、患者の膣ｐＨを減少させることを含む、請求項１〜７に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項９】
前記治療は、患者の膣ｐＨを５．０ｐＨ未満に減少させることを含む、請求項８に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項１０】
前記治療は、患者の細胞組成の変化を含む、請求項１〜９に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項１１】
前記細胞組成の変化は、傍基底膣細胞の数を減少させること又は表在性膣細胞の数を増加させることを含む、請求項１０に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項１２】
患者における傍基底膣細胞の数を、少なくとも３５％減少させる、請求項１１に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項１３】
表在性膣細胞の数を、少なくとも５％増加させる、請求項１１に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項１４】
０．０１０ｍｇの微粉化エストラジオール半水和物と、
２７０．０ｍｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＭＩＧＬＹＯＬ８１２）と、
３０ｍｇのＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレート（ＴＥＦＯＳＥ６３）の混合物と、
からなる薬学的組成物を含む、請求項１〜１３に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項１５】
０．０２６ｍｇの微粉化エストラジオール半水和物と、
２７０．０ｍｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＭＩＧＬＹＯＬ８１２）と、
３０．０２ｍｇのＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレート（ＴＥＦＯＳＥ６３）の混合物と、
からなる薬学的組成物を含む、請求項１〜１３に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項１６】
０．００４１ｍｇの微粉化エストラジオール半水和物と、
２６９．９９ｍｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＭＩＧＬＹＯＬ８１２）と、
３０ｍｇのＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレート（ＴＥＦＯＳＥ６３）の混合物と、
からなる薬学的組成物を含む、請求項１〜１３に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項１７】
０．００１０ｍｇの微粉化エストラジオールと、
２７０．０ｍｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＭＩＧＬＹＯＬ８１２）と、
３０ｍｇのＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレート（ＴＥＦＯＳＥ６３）の混合物と、
からなる薬学的組成物を含む、請求項１〜１３に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項１８】
０．０２５ｍｇの微粉化エストラジオールと、
２７０．０ｍｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＭＩＧＬＹＯＬ８１２）と、
３０．０２ｍｇのＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレート（ＴＥＦＯＳＥ６３）の混合物と、
からなる薬学的組成物を含む、請求項１〜１３に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【請求項１９】
０．００４ｍｇの微粉化エストラジオールと、
２６９．９９ｍｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＭＩＧＬＹＯＬ８１２）と、
３０ｍｇのＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレート（ＴＥＦＯＳＥ６３）の混合物と、
からなる薬学的組成物を含む、請求項１〜１３に記載の外陰膣萎縮治療用ペッサリー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、次の米国特許出願、すなわち、２０１４年１月２７日出願の「ＶＡＧＩＮＡＬ  ＩＮＳＥＲＴＥＤ  ＥＳＴＲＡＤＩＯＬ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ」と題する米国仮出願第６１／９３２，１４０号、２０１３年１０月２２日出願の「ＳＯＬＵＢＬＥ  ＥＳＴＲＡＤＩＯＬ  ＣＡＰＳＵＬＥ  ＦＯＲ  ＶＡＧＩＮＡＬ  ＩＮＳＥＲＴＩＯＮ」と題する米国仮出願第６１／８９４，４１１号に対する優先権を主張する。本出願はまた、２０１２年１２月２１日出願の「ＳＯＬＵＢＬＥ  ＥＳＴＲＡＤＩＯＬ  ＣＡＰＳＵＬＥ  ＦＯＲ  ＶＡＧＩＮＡＬ  ＩＮＳＥＲＴＩＯＮ」と題する米国仮出願第６１／７４５，３１３号に対する優先権を主張する、２０１３年６月１８日出願の「ＳＯＬＵＢＬＥ  ＥＮＴＲＡＤＩＯＬ  ＣＡＰＳＵＬＥ  ＦＯＲ  ＶＡＧＩＮＡＬ  ＩＮＳＥＲＴＩＯＮ」と題するＰＣＴ第ＵＳ２０１３／４６４４３号の一部継続である。本出願はまた、２０１２年６月１８日出願の「ＥＳＴＲＡＤＩＯＬ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ」と題する米国仮出願第６１／６６１，３０２号に対する優先権を主張する、２０１３年３月１５日出願の「ＮＡＴＵＲＡＬ  ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ  ＨＯＲＭＯＮＥ  ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮＴ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」と題する米国特許出願第１３／８４３，４２８号の一部継続である２０１２年１１月２１日出願の「ＮＡＴＵＲＡＬ  ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ  ＨＯＲＭＯＮＥ  ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮＴ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」と題する米国出願第１３／６８４，００２号（現在は米国特許第８，６３３，１７８号）に対する優先権を主張する、２０１３年１２月６日出願の「ＮＡＴＵＲＡＬ  ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ  ＨＯＲＭＯＮＥ  ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮＴ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」と題する米国特許出願第１４／０９９，５６２号、２０１２年６月２０日出願の「ＰＲＯＧＥＳＴＥＲＯＮＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ」と題する米国仮出願第６１／６６２，２６５号、及び２０１１年１１月２３日出願の「ＮＡＴＵＲＡＬ  ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ  ＨＯＲＭＯＮＥ  ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮＴ  ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」と題する米国仮出願第６１／５６３，４０８号の一部継続である。上述のすべての出願は、その全内容が本明細書に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、ホルモン補充療法に関する薬学的組成物、方法、及びデバイスを対象とする。
【０００３】
閉経後の女性はしばしば、萎縮性膣炎又は外陰及び膣の萎縮（以降「外陰膣萎縮」若しくは「ＶＶＡ」）に悩まされ、このうち症状には、例えば、膣乾燥、膣悪臭、膣若しくは外陰刺激又は掻痒、排尿障害（排尿時の痛み、灼熱感、又は刺痛）、性交疼痛症（性行為に関連する膣痛）、及び性行為に関連する膣出血膣が含まれる。他の症状としては、ひりひり感が含まれ、頻尿及び尿意切迫を伴い、排尿時の不快感及び失禁も起こる（「エストロゲン欠乏性泌尿状態（複数可）」）。膣萎縮の１つの症状は、膣ｐＨの増加であり、これが感染の影響をより受けやすい環境を作り出す。ＶＶＡ患者の粘膜上皮はまた、深刻な萎縮の徴候を示し、細胞診断によれば傍基底細胞数の増加及び表層細胞数の低減を伴うことが報告された。
【０００４】
これらのＶＶＡ関連状態の各々は、外陰膣組織のエストロゲン化（estrogenization）の減少に関連する症状を呈し、エストロゲン系医薬品の内服治療を受けている女性にさえも起こり得る。ＶＶＡは、更年期の女性において最も一般的であるものの、女性の一生のうちいつでも起こり得る。
【０００５】
エストロゲン治療は、膣萎縮（ＶＶＡ）を含む更年期症状を制御することにおいて非常に奏功することが判明した。いくつかの研究は、膣萎縮に関係する症状が、多くの場合、全身的又は局所的のいずれかで付与されたエストロゲン治療によって軽減することを示した。既存の治療は、多くの問題、例えば、治療の形態に関連する問題に起因して患者が治療を完了又は継続しないというコンプライアンス問題を有する。
【０００６】
したがって、本明細書では、とりわけ、ＶＶＡの治療のための可溶化エストラジオールを含有する新しい軟ゲル膣薬学的組成物及び投与剤形が開示される。軟ゲル膣薬学的組成物は、他の膣形態のエストラジオールの場合に見出される一般的制限を軽減するように設計された。軟ゲル膣薬学的組成物は、膣投与を容易にすること、挿入の安全性の改善をもたらすこと、投与後の膣分泌物を最小限に抑えること、並びに有効性、安全性、及び患者の遵守の改善を伴うより有効な投与剤形を提供することが期待される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示の様々な態様及び実施形態により、ＶＶＡの中度から重度の症状に悩まされている閉経後の女性のための潜在的な治療としての軟ゲル膣薬学的組成物が提供される。
【０００８】
本明細書では、ａ）治療有効量のエストラジオールと、ｂ）中鎖油を含む可溶化剤と、を含むペッサリーが提供される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、このペッサリーは、約１μｇ〜約２５μｇのエストラジオールを含む。例えば、ペッサリーは、約１μｇ〜約１０μｇのエストラジオール、及び約１０μｇ〜約２５μｇのエストラジオールを含み得る。
【００１０】
いくつかの実施形態では、エストラジオールは可溶化される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、中鎖油は、少なくとも１つのＣ６〜Ｃ１２脂肪酸、又はそのグリコール、モノグリセリド、ジグリセリド、若しくはトリグリセリドエステルを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、可溶化剤は、カプロン脂肪酸のエステル、カプリル脂肪酸のエステル、カプリン脂肪酸のエステル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つのエステルを含む。例えば、可溶化剤は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含み得る。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ペッサリーは、カプセルを更に含む。例えば、カプセルは、軟ゼラチンカプセルであり得る。
【００１４】
本明細書では、ａ）治療有効量のエストラジオールと、ｂ）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、ｃ）ＰＥＧ−６パルミトステアレート及びエチレングリコールパルミトステアレートを含む、非イオン性界面活性剤と、ｄ）軟ゼラチンカプセルと、を含むペッサリーも提供される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるペッサリーは、約２５μｇのエストラジオールを含み、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約１９ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約２９ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、２）約７５ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１１２ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４とを提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるペッサリーは、約２５μｇのエストラジオールを含み、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約９ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、２）約４３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約６５ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４と、を提供する、ペッサリー。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるペッサリーは、約２５μｇのエストラジオールを含み、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約４１６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約６１３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌの硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、２）約３５９８ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５２９１ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌの硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４と、を提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるペッサリーは、約１０μｇのエストラジオールを含み、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約１２ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１８ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、２）約４２ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約６３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４と、を提供する。いくつかの実施形態では、ペッサリーは、約１時間〜約３時間の、エストラジオールのピーク血漿濃度（Ｔｍａｘ）までの補正幾何平均時間を更に提供する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるペッサリーは、約１０μｇのエストラジオールを含み、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約７ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、２）約２０ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約３１ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４と、を提供する。いくつかの実施形態では、ペッサリーは、約４時間〜約８時間の、エストロンのピーク血漿濃度（Ｔｍａｘ）までの補正幾何平均時間を更に提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるペッサリーは、約１０μｇのエストラジオールを含み、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約１０ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌの硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、２）約５６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約８４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌの硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４と、を提供する。いくつかの実施形態では、ペッサリーは、約４時間〜約７時間の、硫酸エストロンのピーク血漿濃度（Ｔｍａｘ）までの補正幾何平均時間を更に提供する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるペッサリーは、約４μｇのエストラジオールを含み、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約８ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、２）約１６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約２６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４と、を提供する。いくつかの実施形態では、ペッサリーは、約０．２５時間〜約２時間の、エストラジオールのピーク血漿濃度（Ｔｍａｘ）までの補正幾何平均時間を更に提供する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるペッサリーは、約４μｇのエストラジオールを含み、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約１ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、２）約８ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４と、を提供する。いくつかの実施形態では、ペッサリーは、約１時間〜約４時間の、エストロンのピーク血漿濃度（Ｔｍａｘ）までの補正幾何平均時間を更に提供する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるペッサリーは、約４μｇのエストラジオールを含み、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、
１）約４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約７ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌの硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、２）約２２ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約３４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌの硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４と、を提供する。いくつかの実施形態では、ペッサリーは、約１時間〜約３時間の、硫酸エストロンのピーク血漿濃度（Ｔｍａｘ）までの補正幾何平均時間を更に提供する。
【００２４】
本明細書では、約１μｇ〜約２５μｇのエストラジオールを含むペッサリーも提供され、患者へのペッサリーの投与は、約３０ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、エストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。例えば、患者へのペッサリーの投与は、約１８ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、エストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、約１μｇ〜約２５μｇのエストラジオールを含むペッサリーが提供され、患者へのペッサリーの投与が、約１１２ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、エストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４を提供する。例えば、患者へのペッサリーの投与は、約６３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、エストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４を提供する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、約１μｇ〜約２５μｇのエストラジオールを含むペッサリーが提供され、患者へのペッサリーの投与は、約１４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。例えば、患者へのペッサリーの投与は、約７ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌである、エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、約１μｇ〜約２５μｇのエストラジオールを含むペッサリーが提供され、患者へのペッサリーの投与が、約６５ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４を提供する。例えば、患者へのペッサリーの投与は、約３１ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４を提供する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、約１μｇ〜約２５μｇのエストラジオールを含むペッサリーが提供され、患者へのペッサリーの投与は、約６１３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。例えば、患者へのペッサリーの投与は、約１６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、約１μｇ〜約２５μｇのエストラジオールを含むペッサリーが提供され、患者へのペッサリーの投与は、約５２９１ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４を提供する。例えば、患者へのペッサリーの投与は、約８４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４を提供する。
【００３０】
本明細書では、約１μｇ〜約２５μｇのエストラジオールを含むペッサリーが更に提供され、患者の膣の近位領域へのペッサリーの投与は、膣の近位領域内で２４時間にわたって治療有効濃度のエストラジオールを提供する。
【００３１】
本開示は、エストロゲン欠乏状態を治療する方法も提供し、この方法は、それを必要とする患者に、本明細書に提供されるペッサリーを投与することを含む。いくつかの実施形態では、外陰膣萎縮を治療する方法が提供され、この方法は、それを必要とする患者に、本明細書に提供されるペッサリーを投与することを含む。
【００３２】
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、治療は、膣乾燥、性交疼痛症、膣又は外陰刺激、膣又は外陰灼熱感、膣又は外陰掻痒、排尿障害、及び性行為に関連する膣出血からなる群より選択される１つ以上の症状の重症度を低減することを含む。
【００３３】
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、治療は、患者の膣ｐＨを低減することを含む。例えば、治療は、患者の膣ｐＨを約５．０未満のｐＨに低減することを含む。
【００３４】
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、治療は、患者の細胞組成の変化を含む。例えば、細胞組成の変化は、傍基底膣細胞の数を低減すること又は表在性膣細胞の数を増加させることを含む。いくつかの実施形態では、患者における傍基底膣細胞の数は、少なくとも約３５％（例えば、少なくとも約５０％）低減される。いくつかの実施形態では、表在性膣細胞の数は、少なくとも約５％（例えば、少なくとも約３５％）増加する。
【００３５】
本明細書では、ペッサリーの投与後の膣分泌物を低減するための方法が更に提供され、この方法は、それを必要とする患者に、本明細書に提供されるペッサリーを投与することを含み、ペッサリーの投与後の膣分泌物が、参照薬の投与後の膣分泌物と比較される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
本開示の上述の特徴及び目的は、同様の参照番号が同様の要素を示す、添付の図面と併せて以下の説明を参照することでより明らかとなるであろう。
【図１】本発明の様々な実施形態によるプロセスを示すフロー図である。
【図２】本発明の様々な実施形態による坐剤を示す。
【図３】平均血漿エストラジオール（ベースライン調整された濃度）対時間の線形プロットである（Ｎ＝３６）。
【図４】平均血漿エストラジオール（ベースライン調整された濃度）対時間の片対数プロットである（Ｎ＝３６）。
【図５】平均血漿エストロン（ベースライン調整された濃度）対時間の線形プロットである（Ｎ＝３６）。
【図６】平均血漿エストロン（ベースライン調整された濃度）対時間の片対数プロットである（Ｎ＝３６）。
【図７】平均血漿硫酸エストロン（ベースライン調整された濃度）対時間の線形プロットである（Ｎ＝３６）。
【図８】平均血漿硫酸エストロン（ベースライン調整された濃度）対時間の片対数プロットである（Ｎ＝３６）。
【図９】平均血漿エストラジオール（ベースライン調整された濃度）対時間の線形プロットである（Ｎ＝３４）。
【図１０】平均血漿エストラジオール（ベースライン調整された濃度）対時間の片対数プロットである（Ｎ＝３４）。
【図１１】平均血漿エストロン（ベースライン調整された濃度）対時間の線形プロットである（Ｎ＝３３）。
【図１２】平均血漿エストロン（ベースライン調整された濃度）対時間の片対数プロットである（Ｎ＝３３）。
【図１３】平均血漿硫酸エストロン（ベースライン調整された濃度）対時間の線形プロットである（Ｎ＝２４）。
【図１４】平均血漿硫酸エストロン（ベースライン調整された濃度）対時間の片対数プロットである（Ｎ＝２４）。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本開示の実施形態に関する以下の詳細な説明において、同様の参照記号が類似要素を示し、本開示が実施され得る特定の実施形態の図によって示される、添付の図面を参照する。これらの実施形態は、当業者が本開示を実施するのを可能にするように十分詳細に説明されており、他の実施形態が用いられてもよいこと、及び本開示の範囲から逸脱することなく他の変更を行ってもよいことを理解すべきである。したがって以下の詳細な説明は、限定的な意味で解釈すべきではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ定義される。本開示で使用される場合、用語「又は」は、論理和（すなわち、及び／又は）として定義されることが理解されるものであり、また用語「いずれか（either）」、「でない限り（unless）」、「代替として（alternatively）」、及び類似効果の語とともにそのように明示的に示されない限り、排他的論理和を示すものではない。
【００３８】
定義
用語「医薬品有効成分」（「ＡＰＩ」）は、本明細書で使用される場合、製剤の処方に使用される活性化合物（複数可）を意味する。
【００３９】
用語「併用される」は、本明細書で使用される場合、２種以上の製剤が、同時に、又は同日若しくは別の日に順次に投与されることを意味する。
【００４０】
用語「製剤」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１種の賦形剤と組み合わされ、単位投与剤形で提供される少なくとも１種の医薬品有効成分を意味する。
【００４１】
用語「曲線下面積」（「ＡＵＣ」）は、一用量の医薬品有効成分の投与後の医薬品有効成分（例えば、エストラジオール若しくはプロゲステロン）又は医薬品有効成分の代謝物の血中濃度の経時的変化によって定義された曲線下面積を指す。「ＡＵＣｏ〜∞」は、一用量の投与後の無限大時間まで外挿した濃度−時間曲線下面積である。「ＡＵＣｏ〜ｔ」は、一用量の投与後の時間０〜時間ｔの濃度−時間曲線下面積であり、ｔは、測定可能な濃度を持つ最後の時点である。
【００４２】
用語「Ｃｍａｘ」は、医薬品有効成分（例えば、プロゲステロン若しくはエストラジオール）又は医薬品有効成分の代謝物の血中濃度の経時的変化を表す曲線上に示される、血中濃度の最大値を指す。
【００４３】
用語「Ｔｍａｘ」は、医薬品有効成分（例えば、エストラジオール若しくはプロゲステロン）又は医薬品有効成分の代謝物の血中濃度が最大値に到達するのにかかる時間を指す。
【００４４】
連邦規則第２１条第３２０．１（ａ）章に定義される意味を有する、用語「バイオアベイラビリティ」は、ＡＰＩ又は有効成分若しくは有効部分が製剤から吸収され、作用部位で使用可能になる速度及び程度を指す。例えば、バイオアベイラビリティは、時間の関数としての血液（血清又は血漿）中のＡＰＩの量として測定され得る。ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＴｍａｘなどの薬物動態（ＰＫ）パラメータを使用して、バイオアベイラビリティを測定及び評価することができる。血流の中へ吸収されることを意図されない製剤の場合、バイオアベイラビリティは、ＡＰＩ又は有効成分若しくは有効部分が作用部位で使用可能になる速度及び程度を反映することを意図される測定値によって評価されてもよい。
【００４５】
連邦規則第２１条第３２０．１（ｅ）章に定義される意味を有する、用語「生物学的同等性」は、薬学的同等物又は薬学的代替物中のＡＰＩ又は有効成分若しくは有効部分が、適切に設計された研究において類似条件下、同じモル用量で投与されたときに、薬物作用部位で使用可能になる速度及び程度に著しい差がないことを意味する。速度に意図的な差がある場合（例えば、ある特定の徐放投与剤形において）、ある特定の薬学的同等物又は代替物は、各製剤からの有効成分又は部分が薬物作用部位で使用可能になる程度に著しい差がない場合、生物学的同等と見なされ得る。これは、有効成分又は部分が薬物作用部位で使用可能になる速度の差が意図的であって、提示されるラベルに反映されており、連用に対する効果的な体内薬物濃度の達成に必須ではなく、またその薬物に対して医学的に重要でないと見なされる場合のみに適用する。実際には、２つの製剤は、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、、又は任意選択でＴｍａｘの９０％信頼区間が８０．００％〜１２５．００％以内である場合に生物学的同等と見なされる。
【００４６】
本明細書に開示されるホルモンとの関連で使用される用語「バイオアイデンティカル」、「ボディアイデンティカル」、又は「天然」は、ヒトの体内で天然に又は内因的に存在するものの化学構造及び作用に一致するホルモンを意味する。例示的な天然エストロゲンは、エストラジオールである。
【００４７】
用語「バイオアイデンティカルホルモン」又は「ボディアイデンティカルホルモン」は、ヒトの体内で天然に又は内因的に見出されるホルモン（例えば、エストラジオール及びプロゲステロン）と構造的に同一である、医薬品有効成分を指す。
【００４８】
用語「エストラジオール」は、（１７β）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールを指す。エストラジオールは、交換可能に１７β−エストラジオール、又はオエストラジオール、又はＥ２とも呼ばれ、ヒトの体内で内因的に見出される。本明細書で使用される場合、エストラジオールは、以下の構造を有する、ヒトの体内で見出されるエストラジオールのバイオアイデンティカル又はボディアイデンティカル形態を指す。
【００４９】
【化１】
0006680672.tif 000002
【００５０】
エストラジオールは、無水又は半水和形態で供給される。本開示の目的で、無水形態又は半水和形態は、周知の理解される技法に従って水分又は水の不足分を占めることにより、その他に置き換えることができる。
【００５１】
用語「可溶化エストラジオール」は、エストラジオール又はその一部が、可溶化剤（複数可）若しくは本明細書に開示される製剤中で可溶化又は溶解されることを意味する。可溶化エストラジオールは、約８０％可溶化、約８５％可溶化、約９０％可溶化、約９５％可溶化、約９６％可溶化、約９７％可溶化、約９８％可溶化、約９９％可溶化、又は約１００％可溶化されたエストラジオールを含んでよい。いくつかの実施形態では、エストラジオールは、可溶化剤中で可溶化又は溶解されるエストラジオールの全て又は実質的に全てと「完全に可溶化」される。完全に可溶化されたエストラジオールは、約９７％可溶化、約９８％可溶化、約９９％可溶化、又は約１００％可溶化されたエストラジオールを含んでよい。可溶性は、質量分率（重量／重量％、これは重量％とも称される）として表すことができる。
【００５２】
用語「プロゲステロン」は、ｐｒｅｇｎ−４−ｅｎｅ−３、２０−ジオンを指す。プロゲステロンは、交換可能にＰ４とも呼ばれ、ヒトの体内で内因的に見出される。本明細書で使用される場合、プロゲステロンは、以下の構造を有する、ヒトの体内で見出されるプロゲステロンのバイオアイデンティカル又はボディアイデンティカル形態を指す。
【００５３】
【化２】
0006680672.tif 000003
【００５４】
用語「可溶化プロゲステロン」は、プロゲステロン又はその一部が、可溶化剤（複数可）又は本明細書に開示される製剤中で可溶化又は溶解されることを意味する。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、可溶化剤中で可溶化又は溶解されるプロゲステロンの一部、及び可溶化剤中に懸濁されるプロゲステロンの一部と「部分的に可溶化」される。部分的に可溶化されたプロゲステロンは、約１％可溶化、約５％可溶化、約１０％可溶化、約１５％可溶化、約２０％可溶化、約３０％可溶化、約４０％可溶化、約５０％可溶化、約６０％可溶化、約７０％可溶化、約８０％可溶化、約８５％可溶化、約９０％可溶化、又は約９５％可溶化されたプロゲステロンを含んでよい。他の実施形態では、プロゲステロンは、可溶化剤中で可溶化又は溶解されるプロゲステロンの全て又は実質的に全てと「完全に可溶化」される。完全に可溶化されたプロゲステロンは、約９７％可溶化、約９８％可溶化、約９９％可溶化、又は約１００％可溶化されたプロゲステロンを含んでもよい。可溶性は、質量分率（重量／重量％、これは重量％とも称される）として表すことができる。
【００５５】
用語「微紛化プロゲステロン」及び「微粉化エストラジオール」は、本明細書で使用される場合、約１５ミクロン未満のＸ５０粒度値を有する又は約２５ミクロン未満のＸ９０粒度値を有する微紛化プロゲステロン及び微粉化エストラジオールを含む。用語「Ｘ５０」は、試料中の粒子のうち半分の直径が所与の数値よりも小さいことを意味する。例えば、微紛化プロゲステロンの所与のサンプルに関し、５μｍのＸ５０を有する微紛化プロゲステロンとは、半分の粒子の直径が５μｍ未満であることを意味する。同様に、「Ｘ９０」という用語は、試料中の粒子のうちの９０％の直径が、所与の数値よりも小さいことを意味する。
【００５６】
用語「グリセリド」は、脂肪酸のアシルラジカルを持つグリセロール（１，２，３−プロパントリオール）のエステルであり、アシルグリセロールとしても知られる。グリセロール分子の１つの位置のみが脂肪酸でエステル化される場合、「モノグリセリド」又は「モノアシルグリセロール」が生成され、２つの位置がエステル化される場合、「ジグリセリド」又は「ジアシルグリセロール」が生成され、グリセロールの３つ全ての位置が脂肪酸でエステル化される場合は、「トリグリセリド」又は「トリアシルグリセロール」が生成される。全てのエステル化位置が同じ脂肪酸を含有する場合、グリセリドは「単純」であるが、エステル化位置が異なる脂肪酸を含有していた場合、グリセリドは「混合」である。グリセロール骨格の炭素は、ｓｎ−１、ｓｎ−２、及びｓｎ−３と指定され、ｓｎ−２は中間炭素内にあり、ｓｎ−１及びｓｎ−３はグリセロール骨格の末端炭素である。
【００５７】
用語「可溶化剤」は、医薬品有効成分（例えば、エストラジオール若しくはプロゲステロン）を可溶化する薬剤又は薬剤の組み合わせを指す。例えば非限定的に、好適な可溶化剤として、医薬品有効成分を所望の程度に可溶化又は溶解する中鎖油並びに他の溶媒及び共溶媒が挙げられる。本明細書に開示される製剤における使用に好適な可溶化剤は、医薬品等級の可溶化剤（例えば、医薬品等級の中鎖油）である。当業者であれば、他の賦形剤又は成分を可溶化剤に添加するか又は混合して、可溶化剤又は結果として得られる製剤の特性又は性能を強化できることを理解するであろう。そのような賦形剤の例として、界面活性剤、乳化剤、増粘剤、着色剤、香味剤などが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、可溶化剤は中鎖油であり、いくつかの他の実施形態では、中鎖油は、共溶媒（複数可）又は他の賦形剤（複数可）と組み合わされる。
【００５８】
用語「中鎖」は、脂肪酸含有分子の脂肪属鎖長を説明するために使用される。「中鎖」は、具体的には、脂肪酸脂肪族尾若しくは６（Ｃ６）〜１４（Ｃ１４）炭素原子、８（Ｃ８）〜１２（Ｃ１２）炭素原子、又は８（Ｃ８）〜１０（Ｃ１０）炭素原子を含有する炭素鎖を含有する、脂肪酸、脂肪酸エステル、又は脂肪酸誘導体を指す。
【００５９】
用語「中鎖脂肪酸」及び「中鎖脂肪酸誘導体」は、６〜１４炭素原子を有する脂肪族尾（すなわち、炭素鎖）を持つ脂肪酸又は脂肪酸誘導体を説明するために使用される。脂肪酸は、カルボン酸官能基に付着した未分岐又は分岐脂肪族尾で構成される。脂肪酸誘導体として、例えば、非限定的に、脂肪酸から誘導された成分を含むモノ、ジ、及びトリグリセリドを含む、脂肪酸エステル及び脂肪酸含有分子が挙げられる。脂肪酸誘導体は、エチレン又はプロピレングリコールの脂肪酸エステルも含む。脂肪族尾は、飽和又は不飽和であり得る（すなわち、炭素原子間に１つ以上の二重結合を有する）。いくつかの実施形態では、脂肪族尾は飽和されている（すなわち、炭素間に二重結合がない）。中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸誘導体として、６〜１４炭素を有する脂肪族尾を持つものが挙げられ、Ｃ６〜１４、Ｃ６〜Ｃ１２、Ｃ８〜Ｃ１４、Ｃ８〜Ｃ１２、Ｃ６〜Ｃ１０、Ｃ８〜Ｃ１０、又はその他であるものを含む。中鎖脂肪酸の例としては、非限定的に、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、及びそれらの誘導体が挙げられる。
【００６０】
用語「油」は、本明細書で使用される場合、任意の薬学的に許容される油、特に中鎖油を指し（具体的にはピーナッツ油を除く）、その出発物質又は前駆体を含むバイオアイデンティカルプロゲステロン又はエストラジオール（本明細書に記載される微粉化プロゲステロン又は微粉化エストラジオールを含む）を懸濁又は可溶化することができる。
【００６１】
用語「中鎖油」は、油の脂肪酸分率の組成が、実質的に中鎖（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１４）脂肪酸である、すなわち、油中の脂肪酸の組成プロファイルが、実質的に中鎖である、油を指す。本明細書で使用される場合、「実質的に」とは、油の脂肪酸分率の２０％〜１００％（上限及び下限を含む）が、中鎖脂肪酸、すなわち、６〜１４炭素を有する脂肪族尾（すなわち、炭素鎖）を持つ脂肪酸からなることを意味する。いくつかの実施形態では、油の脂肪酸分率の約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８５％、約９０％、又は約９５％が、中鎖脂肪酸からなる。当業者であれば、油の「アルキル含有量」又は「アルキル分布」という用語は、所与の油又は可溶化剤を特徴付ける際に油の「脂肪酸分率」という用語の代わりに使用することができ、これらの用語は、本明細書において交換可能に使用できることを容易に理解するであろう。そのようなものとして、本明細書に開示される製剤に使用するのに好適な中鎖油は、油の脂肪酸分率が、実質的に中鎖脂肪酸又は中鎖油であり、油のアルキル含有量又はアルキル分布が、実質的に中鎖アルキル（Ｃ６〜Ｃ１２アルキル）である、中鎖油を含む。本明細書に開示される製剤に使用するのに好適な中鎖油が、医薬品等級（例えば、医薬品等級の中鎖油）であることは、当業者によって理解されるであろう。中鎖油の例として、例えば非限定的に、中鎖脂肪酸、グリセロールの中鎖脂肪酸エステル（例えば、モノ、ジ、及びトリグリセリド）、プロピレングリコールの中鎖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールの中鎖脂肪酸誘導体、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６２】
用語「ＥＣＮ」又は「等価炭素数」は、油の脂肪酸鎖中の炭素原子の数の合計を意味し、それを使用して、例えば中鎖油又は長鎖油として油を特徴付けることができる。例えば、１６炭素原子の３つの脂肪酸鎖を含む単純トリグリセリドである、トリパルミチン（トリパルミチングリセロール）は、３×１６＝４８のＥＣＮを有する。逆に、ＥＣＮ＝４０を持つトリグリセリドは、８、１６、及び１６；１０、１４、及び１６；８、１４、及び１８などの「混合」脂肪酸鎖長を有してもよい。天然に存在する油は、多くの場合、特定の脂肪酸に関して「混合」されるが、同じグリセロール骨格中に長鎖脂肪酸及び中鎖脂肪酸の両方を含有しない傾向がある。したがって、２１〜４２のＥＣＮを持つトリグリセリドは、典型的には主に中鎖脂肪酸を含有するが、４３を超えるＥＣＮを持つトリグリセリドは、典型的には主に長鎖脂肪酸を含有する。例えば、ＵＳＰ中のコーン油トリグリセリドのＥＣＮは、５１〜５４の範囲内である。１２〜２８のＥＣＮを持つ中鎖ジグリセリドは、多くの場合、主に中鎖脂肪酸を含有するが、３２以上のＥＣＮを持つジグリセリドは、典型的には、主に長鎖脂肪酸尾を含有する。モノグリセリドは、単一脂肪酸鎖の鎖長に一致するＥＣＮを有する。したがって、６〜１４の範囲内のＥＣＮを持つモノグリセリドは、主に中鎖脂肪酸を含有し、１６以上のＥＣＮを持つモノグリセリドは、主に長鎖脂肪酸を含有する。
【００６３】
中鎖トリグリセリド油の平均ＥＣＮは、典型的には２１〜４２である。例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）に列挙されるように、中鎖トリグリセリドは、下の表に記載される例示的な油として以下の組成を有し、
【００６４】
【表１】
0006680672.tif 000004
【００６５】
３×［（６×０．０２）＋（８×０．７０）＋（１０×０．２５）＋（１２×０．０２）＋（１４×０．０１）］＝２５．８の平均ＥＣＮを有する。例示的な中鎖トリグリセリド油のＥＣＮは、２４．９〜２７．０の範囲（ＵＳＰに記載される範囲につき）として表すこともできる。混合モノ、ジ、及びトリグリセリド又は単一及び二重脂肪酸グリコールの場合、全油のＥＣＮは、各個別の成分（例えば、Ｃ８モノグリセリド、Ｃ８ジグリセリド、Ｃ１０モノグリセリド、及びＣ１０モノグリセリド）のＥＣＮを計算し、各成分に対してモノグリセリドに対して正規化されたＥＣＮを掛けた成分の相対パーセンテージの合計を取ることによって決定することができる。例えば、下の表に示されるＣ８及びＣ１０モノ及びジグリセリドを有する油は、８．３のＥＣＮを有し、故に中鎖油である。
【００６６】
【表２】
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【００６７】
別の表現をすると、ＥＣＮは、組成物中の各鎖長×油中のその相対パーセンテージ、すなわち、（８×０．８５）＋（１０×０．１５）＝８．３として計算することができる。
【００６８】
用語「賦形剤」は、本明細書で使用される場合、可溶化剤、酸化防止剤、油、潤滑剤、及び医薬品を製剤化する際に使用される他のものなどの非ＡＰＩ成分を指す。
【００６９】
用語「患者」又は「対象」は、薬学的組成物が投与される個人を指す。
【００７０】
用語「薬学的組成物」は、少なくとも可溶化剤及びエストラジオールを含む薬学的組成物を指す。本明細書で使用される場合、薬学的組成物は、例えば、ペッサリー（すなわち、膣坐薬）によって送達されるか又は膣的に吸収される。
【００７１】
用語「プロゲスチン」は、プロゲステロンに類似する薬理学的特性を有する任意の天然又は人工物質を意味する。
【００７２】
用語「参照リストの製剤」（「ＲＬＤ」）は、ＶＡＧＩＦＥＭ（登録商標）（エストラジオール膣錠）又はＥＳＴＲＡＣＥ（登録商標）膣クリームを意味する。
【００７３】
用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、及び「治療（treatment）」は、傷害、疾患、又は状態の治療又は改善における成功の任意の兆候を指し、軽減、寛解、症状の減衰又は傷害、疾患、若しくは状態を患者に対してより許容可能にすること、変性若しくは低下の速度を減速すること、又は患者の身体的若しくは精神的健康状態を改善することなどの任意の客観的若しくは主観的パラメータを含む。症状の治療又は軽減は、身体検査、神経精神学的検査、又は精神医学的評価の結果を含む、客観的又は主観的パラメータに基づき得る。
【００７４】
用語「萎縮性膣炎」、「外陰膣萎縮」、「膣萎縮」、及び「ＶＶＡ」は、本明細書において交換可能に使用される。医療分野において、ＶＶＡの分子形態は周知である。
【００７５】
導入
本明細書において、膣的に吸収されるように設計された可溶化エストラジオールを含む薬学的組成物が提供される。本明細書に開示される薬学的組成物は、吸収されるように設計され、それらの治療効果を局所的に、例えば、膣又は周囲組織内に有する。本明細書において、開示される薬学的組成物の有効性、並びに薬学的組成物に関する方法を明示するデータが更に開示される。一般に、本明細書に開示される薬学的組成物は、ＶＶＡ、性交疼痛症、及びエストロゲンの減少又は欠如によって引き起こされる他の適応症において有用である。
【００７６】
本開示の追加の態様及び実施形態として、不適切な挿入からのある特定の副作用を潜在的に最小限に抑えながら患者の使い易さを高めること、他の膣的に適用されるエストラジオール製品の使用に起因する外陰膣真菌感染の発生率と比較して、外陰膣真菌感染の発生率を最小限に抑えること、及び参照薬ＶＡＧＩＦＥＭ（登録商標）（エストラジオール膣錠、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）と比較して改善された副作用プロファイル（例えば、掻痒）が挙げられる。
【００７７】
薬学的組成物
機能性
実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物は、アルコールを含まないか又は実質的にアルコールを含まない。薬学的組成物の提供は、以前の提供品に勝る改善に起因して、患者コンプライアンスの改善をもたらす。実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物は、軟ゼラチンカプセルにカプセル封入され、使用中の快適性を改善する。実施形態によると、薬学的組成物は、実質的に液体であり、膣組織により容易に吸収されるとともに、膣組織のより大きな表面積にわたって分散される。
【００７８】
エストラジオール
実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物は、単一又は複数単位投与剤形で膣挿入用である。実施形態によると、薬学的組成物中のエストラジオールは、少なくとも約７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％可溶化される。実施形態により、エストラジオールが１００％可溶化されない場合、残りのエストラジオールは、その微粉化形態又は該微粉化形態が投与後に変換される別の形態のいずれかで体によって吸収可能であり、生物学的機能性を保持する、微粉化（結晶性）形態で存在する。
【００７９】
実施形態によると、エストラジオールの全て又は一部が、製造プロセス中に可溶化剤に可溶化される。実施形態によると、エストラジオールの全て又は一部が、投与後に可溶化される（例えば、エストラジオールが１００％可溶化されない微粉化部分は、投与後に体液中で可溶化される）。実施形態によると、エストラジオールは可溶化されるため、本明細書に教示される可溶化剤は、可溶化剤以外の追加の賦形剤の有無に関わらず、液体又は半固体である。エストラジオールが投与／挿入の時点で完全に可溶化されない程度に、エストラジオールは、体温（平均３７℃）で、及び一般的に膣のｐＨで（健康な患者では３．８〜４．５、及びＶＶＡ患者では４．６〜６．５の範囲）実質的に可溶化されるべきである。
【００８０】
実施形態によると、エストラジオールは、本明細書に開示される薬学的組成物に、エストラジオール、エストラジオール半水和物、又は薬学的組成物若しくは製剤中に使用される他の等級のエストラジオール形態として添加することができる。
【００８１】
実施形態によると、エストラジオールの含量は様々である。エストラジオール（又はエストラジオール半水和物、例えば、エストラジオール半水和物の含水量が占められる程度）の含量は、少なくとも約１マイクログラム（μｇ又はμｇ）〜少なくとも約５０μｇである。特定の投薬実施形態は、少なくとも約１μｇ、２μｇ、３μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇ、７μｇ、８μｇ、９μｇ、１０μｇ、１１μｇ、１２μｇ、１３μｇ、１４μｇ、１５μｇ、１６μｇ、１７μｇ、１８μｇ、１９μｇ、２０μｇ、２１μｇ、２２μｇ、２３μｇ、２４μｇ、２５μｇ、２６μｇ、２７μｇ、２８μｇ、２９μｇ、３０μｇ、３１μｇ、３２μｇ、３３μｇ、３４μｇ、３５μｇ、３６μｇ、３７μｇ、３８μｇ、３９μｇ、４０μｇ、４１μｇ、４２μｇ、４３μｇ、４４μｇ、４５μｇ、４６μｇ、４７μｇ、４８μｇ、４９μｇ、又は５０μｇのエストラジオールを含有する。実施形態によると、薬学的組成物は、少なくとも約２．５μｇ、４μｇ、６．２５μｇ、７．５μｇ、１２．５μｇ、１８．７５μｇのエストラジオールを含有する。実施形態によると、薬学的組成物は、約１μｇ〜約１０μｇ、３μｇ〜７μｇ、約７．５μｇ〜１２．５μｇ、約１０μｇ〜約２５μｇ、約１μｇ、約２．５μｇ、約２３．５μｇ〜２７．５μｇ、約７．５μｇ〜２２．５μｇ、１０μｇ〜２５μｇのエストラジオールを含有する。最も低い臨床的有効用量のエストラジオールが、ＶＶＡ及び本明細書に記載される他の適応症に使用される。いくつかの実施形態では、エストラジオール投薬量は、約４μｇである。一実施形態では、エストラジオール投薬量は、約１０μｇである。別の実施形態では、エストラジオール投薬量は、約２５μｇである。
【００８２】
溶媒系
実施形態によると、エストラジオールを可溶化する溶媒系は、他の賦形剤と一緒にした、中鎖脂肪酸系溶媒である。実施形態によると、溶媒系は、非毒性の薬学的に許容される溶媒、共溶媒、界面活性剤、及び膣送達若しくは吸収に好適な他の賦形剤を含む。
【００８３】
実施形態によると、中鎖脂肪酸を主要成分として有する油を可溶化剤として使用し、エストラジオールを可溶化する。実施形態によると、可溶化剤は、中鎖脂肪酸エステル（例えば、グリセロールのエステル、エチレングリコール、若しくはプロピレングリコール）又はそれらの混合物を含む。実施形態によると、中鎖脂肪酸は、Ｃ６〜Ｃ１４の鎖長を含む。実施形態によると、中鎖脂肪酸は、Ｃ６〜Ｃ１２の鎖長を含む。実施形態によると、中鎖脂肪酸は、実質的にＣ８〜Ｃ１０の鎖長を含む。中鎖油のＥＣＮは、トリグリセリドの場合２１〜４２、ジグリセリドの場合１２〜２８、及びモノグリセリドの場合６〜１４の範囲内である。
【００８４】
実施形態によると、中鎖脂肪酸は飽和されている。実施形態によると、中鎖脂肪酸は主に飽和されており、すなわち、約６０％超又は約７５％超飽和されている。
【００８５】
実施形態によると、エストラジオールは、室温で可溶化剤に可溶性であるが、製造中にある特定の可溶化剤を加温し、粘度を高めることが望ましい場合もある。実施形態によると、可溶化剤は、室温〜約５０℃、５０℃以下、４０℃以下、又は３０℃以下で液体である。
【００８６】
実施形態によると、中鎖油、中鎖脂肪酸、又は可溶化剤（若しくは油／界面活性剤）中のエストラジオールの可溶性は、少なくとも約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０８重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１．０重量％、又はそれよりも高い。
【００８７】
実施形態によると、中鎖可溶化剤として、例えば非限定的に、飽和中鎖脂肪酸、すなわちカプロン酸（Ｃ６）、エナンチン酸（Ｃ７）、カプリル酸（Ｃ８）、ペラルゴン酸（Ｃ９）、カプリン酸（Ｃ１０）、ウンデシル酸（Ｃ１１）、ラウリン酸（Ｃ１２）、トリデシル酸（Ｃ１３）、又はミリスチン酸（Ｃ１４）が挙げられる。実施形態によると、可溶化剤は、これらの遊離中鎖脂肪酸から作製された油、グリセリン、プロピレングリコール、若しくはエチレングリコールの中鎖脂肪酸エステルの油、又はそれらの組み合わせを含む。これらの実例は、主に飽和中鎖脂肪酸を含む（すなわち、脂肪酸の５０％超が中鎖飽和脂肪酸である）。実施形態によると、主にＣ６〜Ｃ１２飽和脂肪酸が企図される。実施形態によると、可溶化剤は、溶媒又は共溶媒のうちの少なくとも１つから選択される。
【００８８】
実施形態によると、グリセリン系可溶化剤としては、モノ、ジ、又はトリグリセリド、並びにそれらの組み合わせ及び誘導体が挙げられる。例示的なグリセリン系可溶化剤としては、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであるＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）（ＳＡＳＯＬ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧＭＢＨ，Ｈａｍｂｕｒｇ）が挙げられる。ＭＩＧＬＹＯＬとしては、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１０（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１６（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、及びＭＩＧＬＹＯＬ  ８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）が挙げられる。他のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド可溶化剤が同様に企図され、例えば、カプロン酸／カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドを含む。実施形態によると、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、中鎖モノ及びジグリセリドは可溶化剤である。実施形態によると、その他及び分画植物性脂肪酸のトリグリセリド、並びにそれらの組み合わせ又は誘導体が可溶化剤であり得る。例えば、可溶化剤は、飽和ココナッツ及びパーム核油の１，２，３−プロパントリオール（グリセロール、グリセリン、グリセリン）エステル、並びにそれらの誘導体であり得る。
【００８９】
エチレン及びプロピレングリコール（ポリエチレン及びポリプロピレングリコールを含む）可溶化剤として、グリセリルモノ及びジカプリル酸塩、モノカプリル酸プロピレングリコール（例えば、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＧ−８（ＣＡＰＭＵＬブランドは、ＡＢＩＴＥＣ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ）により所有される））、モノカプリン酸プロピレングリコール（例えば、ＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ−１０）、モノ及びジカプリル酸プロピレングリコール、モノ及びジカプリン酸プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエステル（例えば、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ  ＳＡＳ）、並びにジエチレングリコールモノエチルエーテルが挙げられる。明示的に企図されるプロピレングリコール又はエチレングリコールのモノ及びジエステルの他の組み合わせは、可溶化剤である。
【００９０】
実施形態によると、可溶化剤は、モノ及びジプロピレン及びエチレングリコール並びにモノ、ジ、及びトリグリセリドの組み合わせを含む。実施形態によると、ポリエチレングリコールグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ  ＳＡＳ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ））は、本明細書において可溶化剤として又は界面活性剤として使用することができる。例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４（ＰＥＧ−３２グリセリルラウリン酸塩ＥＰ）、ポリエチレングリコールの中鎖脂肪酸エステルは、モノ、ジ、及びトリグリセリド並びにポリエチレングリコールのモノ及びジエステルからなる。
【００９１】
実施形態によると、市販の脂肪酸グリセロール及びグリコールエステル可溶化剤はしばしば、天然油から調製され、したがって、可溶化剤を主に構成し、特徴付ける脂肪酸エステルに加えて、成分を構成してもよい。そのような他の成分は、例えば、他の脂肪酸モノ、ジ、及びトリグリセリド、例えば、脂肪酸モノ及びジエステルエチレン若しくはプロピレングリコール、遊離グリセロール若しくはグリコール、又は遊離脂肪酸であってもよい。いくつかの実施形態では、油可溶化剤が、本明細書においてグリセロールの飽和Ｃ８脂肪酸モノ又はジエステルとして記載されるとき、油の主成分、すなわち、５０重量％超（例えば、７５重量％超、８５重量％超、又は９０重量％超）は、カプリル酸モノグリセリド及びカプリル酸ジグリセリドである。例えば、ＡＢＩＴＥＣによる、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ  Ｃ８のための技術的なデーターシートは、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ  Ｃ８が中鎖脂肪酸（主にカプリル酸）のモノ及びジグリセリドから構成されているとして記載し、アルキル含量が、Ｃ６が１％以下、Ｃ８が９５％以上、Ｃ１０が５％以下、Ｃ１２以上が１．５％以下であるとして記載する。
【００９２】
例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２は、脂肪酸組成の少なくとも約８０％がカプリル酸（Ｃ８）及びカプリン酸（Ｃ１０）のトリグリセリドエステルであるため、一般にＣ８〜Ｃ１０トリグリセリドとして記載される可溶化剤である。しかしながら、それは、少量のその他の脂肪酸、例えば、約５％未満のカプロン酸（Ｃ６）、ラウリン酸（Ｃ１２）、及びミリスチン酸（Ｃ１４）も含む。様々なＭＩＧＬＹＯＬの製品情報シートは、様々な脂肪酸成分を以下のように説明する。
【００９３】
【表３】
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【００９４】
実施形態によると、陰イオン性又は非イオン性界面活性剤は、可溶化エストラジオールを含有する薬学的組成物中で使用されてもよい。可溶化剤（複数可）対界面活性剤（複数可）の比は、それぞれの可溶化剤（複数可）及びそれぞれの界面活性剤（複数可）、並びに結果として得られる薬学的組成物の所望の物理的特徴に応じて様々である。例えば非限定的に、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ及び非イオン性界面活性剤は、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、及び９０：１０の比で使用されてもよい。他の非限定的例として、例えば非限定的に、６：４、７：３、及び８：２を含む比で使用されるＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３９／０１、例えば非限定的に、７：３、及び８：２を含む比で使用されるＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４３／０１、例えば非限定的に、７：３、及び８：２、及び９：１を含む比で使用されるＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３が挙げられる。
【００９５】
他の賦形剤
実施形態によると、薬学的組成物は、界面活性剤を更に含む。界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、又はそれらの混合物であり得る。好適な界面活性剤として、例えば、１２未満の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する水不溶性界面活性剤及び１２を超えるＨＬＢ値を有する水溶性界面活性剤が挙げられる。高いＨＬＢ及び親水性を有する界面活性剤は、油−水液滴の形成を支援する。界面活性剤は、性質上両親媒性であり、比較的多量の疎水性薬物化合物を溶解又は可溶化することができる。
【００９６】
非限定的例として、Ｔｗｅｅｎ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ポロキサマー４０７、プロピレングリコール、リン脂質、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ポリオキシル３５ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬＰ）、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、ポリオキシル６０水素添加ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ  ６０）、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ  ２０）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ  ８０）、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）、ソルトールＨＳ−１５、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ  ２０）、ＰＥＧ  ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ＳＯＦＴＩＧＥＮ  ７６７）、ＰＥＧ  ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ）、ＰＥＧ  ３００オレイン酸グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ−１９４４ＣＳ）、ポリオキシル３５ヒマシ油（ＥＴＯＣＡＳ  ３５）、カプリル酸グリセリル（モノ及びジグリセリド）（ＩＭＷＩＴＯＲ）、ＰＥＧ  ３００リノール酸グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ−２１２５ＣＳ）、ポリオキシル８ステアレート（ＰＥＧ  ４００モノステアレート）、ポリオキシル４０ステアレート（ＰＥＧ  １７５０モノステアレート）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。追加的に、好適な界面活性剤として、例えば、モノラウリン酸ソルビタンのポリオキシエチレン誘導体、例えば、ポリソルベート、カプリルカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリグリコール化グリセリド、及び同様のものが挙げられる。
【００９７】
実施形態によると、非イオン性界面活性剤は、長鎖脂肪酸のグリセロール及びポリエチレングリコールエステルの１種以上、例えば、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド又はラウロイルポリオキシル−３２グリセリドから選択され、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３９／０１（飽和Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステル）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４３／０１（ハードファットＮＦ／ＪＰＥ）及びＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３（ステアロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ、ステアロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ、ステアロイルポリオキシルグリセリド（ＵＳＡ  ＦＤＡ  ＩＩＧ））を含む、ＧＥＬＵＣＩＲＥとして市販される。これらの界面活性剤は、約０．０１％超、典型的には約０．０１％〜１０．０％、１０．１％〜２０％、及び２０．１％〜３０％の各種濃度で使用され得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１％〜約１０％（例えば、約１％〜約５％、約２％〜約４％、約３％〜約８％）の濃度で使用されてもよい。
【００９８】
実施形態によると、非イオン性界面活性剤として、例えば非限定的に、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸のうちの１種以上が挙げられる。実施形態によると、非イオン性界面活性剤は、商標ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０（ポリソルベート８０）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））の下に市販されるポリソルベート８０を含む、ポリエチレンソルビトールエステルを含んでよい。ポリソルベート８０は、約６０％〜７０％のオレイン酸を含み、このうち残部が主にリノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸を含む。ポリソルベート８０は、薬学的組成物の総質量の約５〜５０％の範囲の量で使用することができ、実施形態によると、約３０％の量で使用することができる。
【００９９】
実施形態によると、非イオン性界面活性剤は、ＰＥＧ−６パルミトステアレートとパルミトステアリン酸エチレングリコールが挙げられ、これらはＴＥＦＯＳＥ（登録商標）６３（ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ  ＳＡＳ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ））として市販されており、例えば、ＭＣＭ対ＴＥＦＯＳＥ  ６３の比が、例えば８：２、又は９：１の比であるＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭとともに使用することができる。実施形態によると、他の可溶化剤／非イオン性界面活性剤の組み合わせとして、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２：ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３又はＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２：ＴＥＦＯＳＥ  ６３が挙げられる。
【０１００】
実施形態によると、界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸アンモニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ペルフルオロ−オクタンスルホン酸、ラウリル硫酸カリウム、又はステアリン酸ナトリウムであり得る。陽イオン性界面活性剤も企図される。
【０１０１】
実施形態によると、非イオン性又は陰イオン性界面活性剤は、単独で又は少なくとも１種の可溶化剤とともに使用することができ、又は他の界面活性剤と組み合わせて使用することができる。したがって、そのような界面活性剤又は本明細書に記載される任意の他の賦形剤を使用してエストラジオールを可溶化してもよい。可溶化剤、界面活性剤、及び他の賦形剤の組み合わせは、それによりエストラジオールが膣組織中に吸収されるように設計されなければならない。実施形態によると、薬学的組成物は、最小膣分泌物をもたらす。
【０１０２】
実施形態によると、薬学的組成物は、少なくとも１種の増粘剤を更に含む。一般に、増粘剤は、薬学的組成物の粘度が、望ましいとされるものよりも低い吸収をもたらすときに添加される。実施形態によると、本明細書に開示される界面活性剤（複数可）は、薬学的組成物の増粘も提供することができ、放出時に、膣分泌物を最小限に抑えながらエストラジオールが膣粘膜によって吸収されるのを助ける。増粘剤の例として、ハードファット；プロピレングリコール；ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ、リシノール酸グリセリル、エトキシル化脂肪アルコール（（ｃｅｔｅｔｈ−２０、ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０）ＥＰ／ＮＦ（ＧＡＴＩＥＦＯＳＳＥ，Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，ＦｒａｎｃｅよりＯＶＵＣＩＲＥ（登録商標）３４６０として入手可能））の混合物；ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ、モノオレイン酸グリセロール（タイプ４０）ＥＰ／ＮＦ（ＯＶＵＣＩＲＥ  ＷＬ  ３２６４）の混合物；ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ、モノオレイン酸グリセリル（タイプ４０）ＥＰ／ＮＦ（ＯＶＵＣＩＲＥ  ＷＬ  ２９４４）の混合物；ＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレートを含む非イオン性界面活性剤；ＴＥＦＯＳＥ  ６３又は類似製品；及び様々なハードファットの混合物（ＷＩＴＥＰＳＯＬ（登録商標）、Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））が挙げられる。他の増粘剤は、アルギニン酸塩、キサンタンガムなどの特定のガム、寒天、イオタカラギン、κカラギナンなどである。いくつかの他の化合物は、ゼラチンのような増粘剤並びにＨＰＭＣ、ＰＶＣ、及びＣＭＣのようなポリマーとして作用することができる。実施形態によると、様々な実施形態による薬学的組成物の粘度は、２５℃で約５０ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓを含み得る。当業者であれば、好適な増粘剤を容易に理解し、選択するであろう。
【０１０３】
実施形態によると、増粘剤は、非イオン性界面活性剤である。例えば、ポリエチレングリコール飽和又は不飽和脂肪酸エステル又はジエステルは、非イオン性界面活性剤増粘剤である。実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコール長鎖（Ｃ１６〜Ｃ２０）脂肪酸エステルを含み、エチレングリコール長鎖脂肪酸エステル、例えば、飽和又は不飽和Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、及びステアリン酸のＰＥＧ−脂肪酸エステル又はジエステルを更に含む。実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコール長鎖飽和脂肪酸エステルを含み、エチレングリコール長鎖飽和脂肪酸エステル、例えば、飽和Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸、例えば、パルミチン酸及びステアリン酸のＰＥＧ−及びエチレングリコール−脂肪酸エステルを更に含む。このような非イオン性界面活性剤は、非限定的にＴＥＦＯＳＥ  ６３などの、ＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレートを含んでよい。
【０１０４】
実施形態によると、増粘剤として使用される非イオン性界面活性剤は親水性ではなく、良好なエマルション特性を有する。このような界面活性剤の実例はＴＥＦＯＳＥ  ６３であり、約９〜１０の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する。
【０１０５】
実施形態によると、薬学的組成物は、エストラジオールの膣吸収を高めるために、１種以上の粘膜付着剤を更に含む。例えば、粘膜付着剤は、水による賦活時に、薬学的組成物の粘膜への付着を助けるために存在し得る。実施形態によると、ポリカルボフィルは、粘膜付着剤である。実施形態によると、他の粘膜付着剤として、例えば非限定的に、約１００，０００〜約９００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）ポリマー、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマーを含むキトサンカルボポール、アリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸及びＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートのポリマー、ポリエチレングリコール及び長鎖アルキル酸エステルのブロックコポリマーを含有するカルボマーホモポリマー又はコポリマー、並びに同様のものが挙げられる。実施形態によると、様々な親水性ポリマー及びヒドロゲルを粘膜付着剤として使用してもよい。特定の実施形態によると、ポリマー又はヒドロゲルは、膣組織又は分泌物との接触に反応して膨張することができ、保湿効果及び粘膜付着効果を強化する。親水性ポリマーの選択及び量は、可溶化剤の選択及び量に基づいてもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、親水性ポリマーを含むが、任意選択でゲル化剤を含まない。ヒドロゲルを有する実施形態では、総質量の約５％〜約１０％の親水性ポリマーを含んでよい。更なる実施形態では、ヒドロゲルを使用してもよい。ヒドロゲルは、キトサンを含んでよく、これは水と接触すると膨潤する。様々な実施形態では、クリーム薬学的組成物は、ＰＥＧ−９０Ｍを含んでよい。いくつかの実施形態では、粘膜付着剤は、薬学的製剤中、軟ゲルカプセル中、又は両方に存在する。
【０１０６】
実施形態によると、薬学的組成物は、典型的には親水性の１種以上の熱可逆性ゲルを含み、例えば非限定的に、親水性スクロース及び他の多糖系モノマー（参照により組み込まれる米国特許第６，０１８，０３３号）を含む。
【０１０７】
実施形態によると、薬学的組成物は、潤滑剤を更に含む。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、投与剤形の製剤化を助けるために存在することができる。例えば、加工中又は保管時にカプセル又は錠剤が互いに粘着しないことを保証するために、潤滑剤を添加してもよい。任意の好適な潤滑剤が使用されてもよい。例えば、リン脂質の混合物であるレシチンは、潤滑剤である。
【０１０８】
実施形態によると、薬学的組成物は、酸化防止剤を更に含む。任意の好適な酸化防止剤が使用されてもよい。例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びビタミンＥ  ＴＰＧＳ。
【０１０９】
実施形態によると、薬学的組成物は、約２０重量％〜約８０重量％の可溶化剤、約０．１重量％〜約５重量％の潤滑剤、及び約０．０１重量％〜約０．１重量％の酸化防止剤を含む。
【０１１０】
賦形剤の選択は、例えば、溶解性及び安定性に対する賦形剤の影響などの要因に依存する。様々な実施形態で用いられる追加の賦形剤として、着色剤及び防腐剤を挙げてもよい。着色剤の例として、ＦＤ＆Ｃカラー（例えば、青色Ｎｏ．１及び赤色Ｎｏ．４０）、Ｄ＆Ｃカラー（例えば、黄色Ｎｏ．１０）、並びに乳白剤（例えば、二酸化チタン）が挙げられる。実施形態によると、着色剤は、約０．１重量％〜約２重量％の薬学的組成物を含む。実施形態によると、薬学的組成物中の保存剤は、メチル及びプロピルパラベンを約１０：１の比及び約０．００５重量％及び０．０５重量％の比率で含む。
【０１１１】
一般に、本明細書に記載される薬学的組成物に使用される可溶化剤、賦形剤、他の添加剤は、非毒性で薬学的に許容され、互いに適合性であり、薬学的組成物及び様々な成分の互いに対する安定性を維持する。追加的に、薬学的組成物を含む様々な成分の組み合わせは、対象に投与されるときに所望の治療効果を維持し、もたらすであろう。
【０１１２】
エストラジオールの可溶性
実施形態によると、可溶化剤は、中鎖脂肪酸グリセリドの混合物、例えば、Ｃ６〜Ｃ１２、Ｃ８〜Ｃ１２、若しくはＣ８〜Ｃ１０脂肪酸モノ及びジグリセリドを含むか、又はモノ、ジ、及びトリグリセリドはエストラジオールを溶解する。実施例において説明されるように、主にＣ８〜Ｃ１０飽和脂肪酸モノ及びジグリセリド又は中鎖トリグリセリドの混合物である可溶化剤で良好な結果が得られた（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０又は８１２）。長鎖グリセリドは、エストラジオールの溶解にさほど良く適していないように思われる。
【０１１３】
プロピレングリコールモノカプリレート（例えば、ＣＡＰＲＹＯＬ）及び２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（例えば、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ）を含む可溶化剤は、エストラジオールを良好に可溶化した。
【０１１４】
薬学的組成物の製造
実施形態によると、薬学的組成物は、エストラジオールを、例えば非限定的に、少なくとも１種のモノ、ジ、若しくはトリグリセリドからなる中鎖脂肪酸などの少なくとも１種の中鎖脂肪酸、又はそれらの誘導体、又はそれらの組み合わせを含む、薬学的に許容される可溶化剤とブレンドすることによって調製される。実施形態によると、薬学的組成物は、少なくとも１種のグリコール若しくはそれらの誘導体若しくはそれらの組み合わせ、又は少なくとも１種のグリセリド及びグリコールの組み合わせも含む。グリコール（複数可）は、可溶化剤として、又は粘度を調整するために使用してよく、故に本明細書で更に考察される増粘剤と見なされ得る。任意選択で、例えば非限定的に、酸化防止剤、潤滑剤、及び同様のものを含む他の賦形剤が添加される。実施形態によると、薬学的組成物は、エストラジオールを完全に可溶化するために十分な可溶化剤を含む。しかしながら、所望されるエストラジオール可溶化のレベルに応じて、他の量の可溶化剤を使用できることは明らかに理解される。当業者であれば、薬学的組成物中で可溶化されるエストラジオールの所望の割合に応じて、可溶化剤及び他の賦形剤の量を決定する方法を知っており、また理解するであろう。
【０１１５】
例示的実施形態では、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４（ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ、ラウロイルポリオキシルグリセリド（ＵＳＡ  ＦＤＡ  ＩＩＧ））を約６５℃まで加熱し、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭを約４０℃まで加熱して、油と非イオン性界面活性剤の混合を促進するが、このような加熱はエストラジオールの溶解には不要である。
【０１１６】
本明細書に開示される特定の実施例は、本明細書に開示される薬学的組成物の製造を説明する追加の原理及び実施形態を提供する。
【０１１７】
送達担体
一般に、本明細書に記載される薬学的組成物は、送達担体、例えばカプセル内で膣内に送達される。実施形態によると、カプセルは、医薬技術分野において周知の材料、例えばゼラチンで作製された軟カプセルである。しかしながら、実施形態によると、送達担体は、薬学的組成物と一体である（すなわち、薬学的組成物が送達担体である）。このような実施形態では、薬学的組成物は、ゲル、クリーム、軟膏、錠剤、又は直接適用され、膣的に吸収される他の調製物である。
【０１１８】
実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物は、軟ゼラチンカプセルなどのカプセルに含有される。実施形態によると、カプセルは、次のうちの１種以上、すなわち、親水性ゲル形成生体付着（例えば、粘膜付着）剤、親油剤、親油剤のためのゲル化剤又は水分散剤を含有する。実施形態によると、親水性ゲル形成生体付着剤は、カルボキシビニル酸、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、ケイ酸アルミニウム、又はそれらの混合物である。実施形態によると、親油剤は、液体トリグリセリド、固体トリグリセリド（例えば、約３５℃の融点を持つ）、カルナウバ蝋、ココアバター、又はそれらの混合物である。実施形態によると、ゲル化剤は、疎水性コロイドシリカである。実施形態によると、水分散剤は、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール７−グリセリル−ココエート、又はそれらの混合物である。
【０１１９】
実施形態によると、送達担体は、容易な挿入のために設計される。実施形態によると、送達担体は、それが膣中に快適に挿入され得る大きさである。実施形態によると、送達担体は、様々な形状で調製される。例えば、送達担体は、涙滴型、円錐台形端付き円錐型、円柱型、大きな「キャップ」部分付き円柱型、又は膣内への挿入に適した他の形状及び膣への挿入を容易にするものとして成形される。実施形態によると、送達担体は、アプリケータに関連して使用される。他の実施形態によると、送達担体は、指で挿入される。
【０１２０】
図２を参照すると、送達担体２００は、薬学的組成物２０２及びカプセル２０４を含む。幅２０８は、カプセル２０４の厚さを表し、例えば、約０．２７４センチメートル（０．１０８インチ）である。送達担体２００の一端から他端までの距離は、距離２０６によって表され、例えば、約１．７５センチメートル（０．６９０インチ）である。送達担体２００の大きさは、所与の長さの半径によって描かれる弧によって説明することもできる。例えば、ゼラチン２０４の外面によって画定される弧２１０は、半径０．４８０センチメートル（０．１８９インチ）によって描かれる弧である。カプセル２０４の内面によって画定される弧２１２は、半径約０．２３８２センチメートル（０．０９３８インチ）によって描かれる弧である。ゼラチン２０４の外面によって画定される、弧２１０と反対側の弧２１４は、半径０．２７４センチメートル（０．１０８インチ）によって描かれる弧である。他の寸法の好適なカプセルが提供されてもよい。実施形態によると、カプセル２０４は、互いに対して上に提供される比率と同じ又は類似の寸法を有する。
【０１２１】
実施形態によると、送達担体は、薬学的組成物が放出されるまで膣内に残留するように設計される。実施形態によると、送達担体は、膣内で溶解し、膣分泌物を最小限に抑える薬学的組成物とともに、膣組織中に吸収される。このような実施形態では、送達機序は、非毒性である構築物、例えば、ゼラチンから作製される。
【０１２２】
膣的に挿入される薬学的組成物の設計因子
実施形態によると、薬学的組成物は、有効性を犠牲にすることなく、患者（処方された治療経過の完了前に治療を停止する患者）のコンプライアンスにつながる好ましい特徴を最大化するように設計される。好ましい特徴として、例えば、他のホルモン補充ペッサリーに対する刺激の欠如若しくは低減、他のホルモン補充ペッサリーに対する薬学的組成物及び送達担体の膣分泌物の欠如若しくは低減、膣内部の薬学的組成物若しくは送達担体残留物の欠如若しくは低減、他のホルモン補充ペッサリーと比較した投与の容易性、又は他の点では類似する薬学的組成物に対する製剤の有効性の改善が挙げられる。
【０１２３】
実施形態によると、薬学的組成物は、非刺激性であるか又は刺激を最小限に抑える。患者の刺激は、疼痛、掻痒症（かゆみ）、ひりひり感、過剰な分泌物、膨張、又は他の類似状態を含む。患者の刺激は、不良なコンプライアンスをもたらす。非刺激性又は低刺激薬学的組成物は、錠剤、クリーム、又は他の膣内エストロゲン送達形態を含む、競合ホルモンペッサリーに対して測定される。
【０１２４】
実施形態によると、薬学的組成物は、全身曝露（例えば、エストラジオールの血液循環）をもたらさず、これは安全性を改善する。他の実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物は、ＲＬＤと比較したときに著しく低減された全身曝露（例えば、エストラジオールの血液循環）をもたらす。
【０１２５】
実施形態によると、薬学的組成物は、膣の内部に残留物を残さない。むしろ薬学的組成物及び送達担体は、未吸収の残留物又は吸収されない若しくは分散されない製剤の不快感もたらすことなく実質的に吸収又は分散される。残留物の欠如の測定は、他の膣的に挿入された製品に相対的であるか、又は膣組織の検査によって客観的に測定できる。例えば、特定の他の膣的に挿入される製品は、デンプンを含有し、これが投与後に膣からより多くの分泌物をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、他の膣的に挿入される製品（例えば、圧縮錠剤）と比較して投与後により低い量、期間、又は頻度の分泌物をもたらす。
【０１２６】
実施形態によると、薬学的組成物は、ホルモンを送達するペッサリーを含む他のペッサリーと比較して、膣分泌物を改善する。理想的には、膣分泌物は、競合製品と比較して排除されるか、最小限に抑えられるか、又は改善される。
【０１２７】
実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物は、指で挿入される。実施形態によると、薬学的組成物は、アプリケータの必要なしに膣中に指で約５センチメートル（２インチ）挿入される。実施形態によると、薬学的組成物は、必要に応じてアプリケータでも挿入されるように設計される。いくつかの実施形態によると、ＶＶＡの部位は膣の近位領域内に（膣開口部に向かって）あるため、本明細書に開示される薬学的組成物は、膣の近位領域に挿入されるように設計される。
【０１２８】
広範囲の実験を通して、グリセロール及びプロピレングリコールの様々な中鎖脂肪酸エステルは、ヒト製剤としての開発のための１つ以上の好ましい特徴を明示した。実施形態によると、可溶化剤は、溶媒又は共溶媒のうちの少なくとも１つから選択された。好適な溶媒及び共溶媒としては、任意のモノ、ジ、又はトリグリセリド、及びグリコール、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２９】
実施形態によると、薬学的組成物は、ゼラチンカプセル送達担体によって送達される。これらの実施形態によると、薬学的組成物は、液体薬学的組成物である。実施形態によると、送達担体は、軟カプセル、例えば軟ゼラチンカプセルである。故にこのような実施形態の薬学的組成物は、軟ゼラチンカプセル又は他の軟カプセル中にカプセル封入される。
【０１３０】
実施形態によると、薬学的組成物は、１つ以上のＣ６〜Ｃ１４中鎖脂肪酸モノ、ジ、又はトリグリセリド、及び任意選択で増粘剤を含む可溶化剤中で少なくとも約８０％可溶化されるエストラジオールを含む。実施形態によると、薬学的組成物は、１つ以上のＣ６〜Ｃ１２中鎖脂肪酸モノ、ジ、又はトリグリセリド、例えば、１つ以上のＣ６〜Ｃ１４トリグリセリド、例えば、１つ以上のＣ６〜Ｃ１２トリグリセリド、例えば１つ以上のＣ８〜Ｃ１０トリグリセリド中で少なくとも約８０％可溶化されるエストラジオールを含む。これらの実施形態は、具体的には、少なくとも８０％可溶化されるエストラジオールを企図する。これらの実施形態は、具体的には、少なくとも９０％可溶化されるエストラジオールを企図する。これらの実施形態は、具体的には、少なくとも９５％可溶化されるエストラジオールを企図する。これらの実施形態は、具体的には、完全に可溶化されるエストラジオールを企図する。
【０１３１】
上記のように、液体薬学的組成物は、室温又は体温で液体である。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、軟ゲルカプセル内に含有された液体製剤である。ゲル、ハードファット、又は室温若しくは体温で液体ではない他の固形は、液体である薬学的組成物の実施形態においてあまり望ましくない。
【０１３２】
増粘剤は、例えば、最大約１０，０００ｃＰ（１０，０００ｍＰａ−ｓ）まで、典型的には約５０００ｃＰ以下まで、より典型的には約５０〜１０００ｃＰまで粘度を上げる働きをする。実施形態では、非イオン性界面活性剤、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ又はＴＥＦＯＳＥは、室温で固体であってよく、可溶化剤と効果的に混合するために融解を必要とする。しかしながら、これらの実施形態では、結果として得られた薬学的組成物は液体のままであり、より高い粘度を持つが固体ではない。
【０１３３】
実施形態によると、薬学的組成物は、軟カプセル送達担体によって送達される成分として、エストラジオール、中鎖可溶化剤、及び増粘剤を含む。他の成分、例えば、着色剤、酸化防止剤、保存剤、又は他の成分も同様に含まれてもよい。しかしながら、他の成分の添加は、エストラジオールの可溶性、薬学的組成物の薬物動態、又は薬学的組成物の有効性を物質的に変化させない量であるべきである。薬学的組成物の成分を調整するときに考慮されるべき他の因子として、刺激、膣分泌物、膣内残留物、及び他の関連因子、例えば、患者コンプライアンスの低減につながるものが挙げられる。他の企図される成分として、油若しくは脂肪酸エステル、レシチン、粘膜付着剤、ゲル化剤、分散剤、又は同様のものが挙げられる。
【０１３４】
方法
実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物は、とりわけ膣乾燥、膣又は外陰刺激又は掻痒、排尿障害、性交疼痛症、及び性行為に関連する膣出血を含む少なくとも１つのＶＶＡ症状の治療を含む、ＶＶＡの治療に使用することができる。実施形態によると、治療の方法は、一般に女性に適用可能である。
【０１３５】
実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物は、エストロゲン欠乏尿状態の治療に使用することができる。実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物は、性交疼痛症又は性行為に関連する膣出血の治療に使用することができる。
【０１３６】
実施形態によると、ＶＶＡ、エストロゲン欠乏尿状態、並びに性交疼痛症及び性行為に関連する膣出血の治療は、薬学的組成物を膣内に投与することによって起こる。送達担体がカプセルである実施形態によると、患者はカプセルを入手し、そのカプセルを膣中に挿入すると、カプセルが溶解して薬学的組成物を膣中に放出し、それが膣組織中に吸収される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、膣組織中に完全に吸収される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、膣組織中に実質的に吸収される（例えば、組成物の少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、又は少なくとも約９９重量％が吸収される）。実施形態によると、カプセルは、膣中に指で約５センチメートル（２インチ）挿入されるが、挿入の深さは、一般に、薬学的組成物の実質的に全ての吸収を可能にする任意の深さである。実施形態によると、カプセルは、本明細書に開示される適切な膣の深さにカプセルを置くアプリケータを使用して適用することもできる。
【０１３７】
薬学的組成物がクリーム、ゲル、軟膏、又は他の類似調製物である実施形態によると、薬学的組成物は、当該技術分野において周知であり、理解されるように指で適用される。
【０１３８】
膣内の薬学的組成物の放出時に、エストラジオールは局所的に吸収される。例えば、患者の膣の近位領域へのペッサリーの投与後に、治療有効濃度のエストラジオールを、膣の近位領域内に２４時間にわたって提供する。
【０１３９】
実施形態によると、本開示の薬学的組成物の投与のタイミングは、担当医によって処方される任意の安全な手段によって行われてもよい。実施形態によると、患者は、薬学的組成物（例えば、カプセル）を、１４日間毎日、次いでそれ以降は週２回、膣内に投与する。
【０１４０】
実施形態によると、薬学的組成物は、経口投与されるエストロゲン系（又はプロゲスチン系若しくはプロゲスチン及びエストロゲン系）薬学的製剤、又はパッチ、クリーム、ゲル、スプレー、経皮送達系、或いはそれぞれが天然、バイオシミラー、若しくは合成、又はその他由来のエストロゲン若しくはプロゲスチンを含むことができる、他の非経口投与されるエストロゲン系薬学的製剤の併用で膣的に投与される。実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物の投与によってもたらされる循環エストロゲン濃度の調節は、なされる場合は、任意の併用されるエストロゲン製品及びそれに付随する循環血中濃度に追加することを意図されない。他の実施形態によると、併用されるエストロゲン製品は、患者の医師によって決定される追加効果を有することが意図される。
【０１４１】
実施形態によると、ＶＶＡの症状の治療における本明細書に記載される薬学的組成物の有効性及び安全性が決定されてもよい。実施形態によると、ＶＶＡの大きさ、効果、細胞学、組織学、及び変異性は、本明細書に記載される、又はそうでなければ当該技術分野において現在許容されているか又は更に開発される、薬学的組成物の有効性及び安全性を決定するための様々なエンドポイントを使用して、決定されてもよい。エンドポイントの供給源は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により刊行されたエストラジオールによるＶＶＡの治療に対するガイドラインである。
【０１４２】
有効性の測定
実施形態によると、本明細書に記載される薬学的組成物の投与は、ＶＶＡの治療、並びに関連症状のうちの１つ以上の改善をもたらした。ＶＶＡ患者は、長さ及び直径ともに膣管の収縮を経験し、膣管には、水分及び柔軟性を維持するためのグリコーゲンの豊富な膣細胞が少ない。加えて、膣壁が薄化、淡色化、乾燥し得るか又は場合によっては炎症し得る（萎縮性膣炎）。これらの変化は、集合的にＶＶＡと称される様々な症状として出現し得る。そのような症状として、非限定的に、膣ｐＨの増加、膣上皮完全性、膣分泌、又は上皮表面厚の低減、掻痒、膣乾燥、性交疼痛症（性行為中の痛み又は出血）、尿路感染、又は膣の変色が挙げられる。実施形態によると、有効性は、閉経前状態に戻る患者の外陰及び膣萎縮の低減として測定される。実施形態によると、この変化は、ベースライン（スクリーニング、１日目）において測定され、１５日目（治療の最後）に取られた測定と比較して１つ以上の萎縮効果の重症度の低減として測定される。萎縮効果の重症度は、０〜３のスケール（例えば、なし＝０、軽度＝１、中度＝２、又は重度＝３）を使用して測定されてもよい。このような採点は、患者の治療前状態を評価するため、治療計画の適切な経過、例えば、とりわけ投薬量、投与頻度、及び期間、並びに治療後転帰を決定するために実施される。
【０１４３】
ＶＶＡの症状のうちの１つは、膣ｐＨの増加である。本開示の更なる態様では、本明細書に記載される薬学的組成物による治療は、膣ｐＨの減少をもたらした。膣ｐＨの減少は、実施形態により、ベースライン（スクリーニング）での膣ｐＨから１５日目の膣ｐＨまでの減少として測定される。いくつかの実施形態では、５以上のｐＨは、ＶＶＡと関連し得る。いくつかの実施形態では、ｐＨは、膣壁に対して置かれたｐＨ指示薬ストリップを使用して測定される。いくつかの実施形態では、膣ｐＨの変化は、約ｐＨ５．０未満のｐＨに対する患者の膣ｐＨの変化である。いくつかの実施形態では、対象の膣ｐＨは、約ｐＨ４．９、ｐＨ４．８、ｐＨ４．７、ｐＨ４．６、ｐＨ４．５、ｐＨ４．４、ｐＨ４．３、ｐＨ４．２、ｐＨ４．１、ｐＨ４．０、ｐＨ３．９、ｐＨ３．８、ｐＨ３．７、ｐＨ３，６、又はｐＨ３．５未満である。
【０１４４】
実施形態によると、本明細書に記載される薬学的組成物による治療は、膣成熟度指数の改善をもたらした。この成熟指数は、細胞組成の変化として測定される。実施形態により、ＶＶＡに関連して、細胞組成の変化は、傍基底膣細胞、中間細胞、及び表在性膣細胞の組成又は量の変化率、例えば、表在性膣細胞の変化と比較した又はそれに関連する傍基底膣細胞の組成又は量の変化として測定される。ＶＶＡ症状を有する対象は、多くの場合、ＶＶＡに悩まされていない女性と比較して増加した傍基底細胞数及び低減した表在性細胞数（例えば、約５％未満）を有する。逆に、ＶＶＡ症状が減少しているか又はそうでなければ治療に反応している対象は、成熟度指数の改善、具体的には、ベースライン（スクリーニング）と比較した傍基底細胞の量の減少又は表在性細胞の量の増加を明示し得る。実施形態では、傍基底細胞の減少は、傍基底細胞の割合の低減として測定され、その低減率は、傍基底細胞の数の少なくとも約８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、又は１０％低減であり得る。実施形態では、低減率は、傍基底細胞の数の少なくとも約５４％低減であり得る。実施形態では、表在性細胞の増加は、表在性細胞の割合の増加として測定され、表在性細胞の増加率は、表在性細胞の数の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％増加であり得る。更なる実施形態では、増加率は、表在性細胞数の少なくとも約３５％増加であり得る。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、成熟度指数の改善は、経時的変化として評価される。例えば、１５日目に測定された細胞組成と比較して、１日目にベースライン（スクリーニング）で測定された細胞組成の変化として評価される。細胞組成の変化は、任意選択で上記の傍基底細胞及び表在性細胞の変化を測定することに加えて、経時的な傍基底細胞の量の変化として評価されてもよい。このような細胞は、日常的な産婦人科検査によって膣粘膜上皮から得られ、膣スミアによって検査されてもよい。
【０１４６】
本開示の様々な更なる態様では、本明細書に記載される薬学的組成物による治療は、表在性細胞の増加、傍基底細胞の減少、及び中間細胞の増加のうちのいずれかをもたらした。
【０１４７】
本開示の更なる態様では、試料を収集してホルモン濃度、特にエストラジオール濃度を決定してもよい。いくつかの実施形態では、血液試料を対象から採取してエストラジオール濃度（ｐｇ／ｍＬ）を測定することができる。いくつかの実施形態では、エストラジオール濃度は、０時間（例えば、最初の治療時）、１時間目（例えば、最初の治療後）、３時間目、及び６時間目に測定されてもよい。いくつかの実施形態では、試料は、８日目（例えば、最初の治療後）及び１５日目（例えば、１４日目の最後の治療後１日）に採取されてもよい。いくつかの実施形態では、各試料採取時の血漿エストラジオール濃度の記述的統計、並びに観察されるＣｍａｘ及びＴｍａｘ値を測定し、ＡＵＣを計算することができる。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ペッサリーは、約２５μｇのエストラジオールを含むことができる。このような場合において、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約１９ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約２９ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ（例えば、１９．５５ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約２８．７５ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）のエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、又は２）約７５ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１１２ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ（例えば、７５．８２ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１１１．５０）のエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４から選択される１つ以上のパラメータを含むパラメータを提供することができる。いくつかの実施形態では、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約９ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ（例えば、９．１７ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１３．４９ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）のエストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、及び２）約４３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約６５ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ（例えば、４３．５６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約６４．０６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）のエストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４から選択される１つ以上のパラメータを提供する。いくつかの実施形態では、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約４１６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約６１３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ（例えば、４１６．５３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約６１２．５５ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）の硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、及び２）約３５９８ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５２９１ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ（例えば、３５９８．０４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５２９１．２４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）の硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４から選択される１つ以上のパラメータを提供する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、ペッサリーは、約１０μｇのエストラジオールを含むことができる。このような場合において、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約１２ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１８ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ（例えば、１２．２２ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１７．９８ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）のエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、２）約４２ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約６３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ（例えば、４２．１８ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約６２．０２ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）のエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４、及び３）約１時間〜約３時間（例えば、１．４９時間〜約２．１９時間）のエストラジオールのピーク血漿濃度までの補正幾何平均時間（Ｔｍａｘ）から選択される１つ以上のパラメータを提供することができる。いくつかの実施形態では、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約７ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ（例えば、４．３８ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約６．４４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）のエストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、２）約２０ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約３１ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ（例えば、２０．６０ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約３０．３０ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）のエストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４、及び３）約４時間〜約８時間（例えば、４．９９時間〜約７．３４時間）のエストロンのピーク血漿濃度までの補正幾何平均時間（Ｔｍａｘ）から選択される１つ以上のパラメータを提供する。いくつかの実施形態では、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約１０ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ（例えば、１０．３４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１５．２０ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）の硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、２）約５６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約８４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ（例えば、５６．６１ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約８３．２５ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）の硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４、及び３）約４時間〜約７時間（例えば、４．６７時間〜約６．８６時間）の硫酸エストロンのピーク血漿濃度までの補正幾何平均時間（Ｔｍａｘ）から選択される１つ以上のパラメータを提供する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、ペッサリーは、約４μｇのエストラジオールを含むことができる。このような場合において、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約４ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約８ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬのエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、２）約１６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約２６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４、及び３）約０．２５時間〜約２時間のエストラジオールのピーク血漿濃度までの補正幾何平均時間（Ｔｍａｘ）から選択される１つ以上のパラメータを提供することができる。いくつかの実施形態では、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約１ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、２）約８ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌのエストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４、及び３）約１時間〜約４時間のエストロンのピーク血漿濃度までの補正幾何平均時間（Ｔｍａｘ）から選択される１つ以上のパラメータを提供することができる。いくつかの実施形態では、患者へのペッサリーの投与は、患者からの血漿試料中で、１）約４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約７ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌの硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、２）約２２ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約３４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌの硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４、及び３）約１時間〜約３時間の硫酸エストロンのピーク血漿濃度までの補正幾何平均時間（Ｔｍａｘ）から選択される１つ以上のパラメータを提供する。
【０１５１】
本明細書に提供される薬学的組成物は、エストラジオールの実質的局所送達をもたらすことができる。例えば、本明細書に提供される薬学的組成物の投与後の患者の血漿中で測定されたエストラジオール、エストロン、及び硫酸エストロンの血漿濃度は、プラセボ製剤（すなわち、エストラジオールを欠く類似製剤）の投与後に測定されたものに統計的に類似する。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物の投与後に測定されたエストラジオール、エストロン、又は硫酸エストロンの血漿濃度は、ＲＬＤ製剤と比較して低い場合がある。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ペッサリーは、約１μｇ〜約２５μｇのエストラジオールを含み得る。患者へのペッサリーの投与時に、患者からの血漿試料は、約３０ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬ未満である、エストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供することができる。例えば、患者へのペッサリーの投与は、約１８ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、エストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。いくつかの実施形態では、患者へのペッサリーの投与は、約１１２ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、エストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４を提供する。例えば、患者へのペッサリーの投与は、約６３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、エストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４を提供する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、患者へのペッサリーの投与は、約１４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。例えば、患者へのペッサリーの投与は、約７ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌである、エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。いくつかの実施形態では、患者へのペッサリーの投与は、約６５ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４を提供する。例えば、患者へのペッサリーの投与は、約３１ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４を提供する。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、患者へのペッサリーの投与は、約６１３ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。例えば、患者へのペッサリーの投与は、約１６ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。いくつかの実施形態では、患者へのペッサリーの投与は、約５２９１ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４を提供する。例えば、患者へのペッサリーの投与は、約８４ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ未満である、硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積（ＡＵＣ）０〜２４を提供する。
【０１５５】
本開示の更なる態様では、カプセル崩壊が決定されてもよい。いくつかの実施形態では、治療の１日目（例えば、最初の治療後６時間）及び１５日目（例えば、１４日目の最後の治療後１日）における送達担体の崩壊又は吸収（投与後の送達担体の存在又は不在）。
【０１５６】
統計的測定
実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物の薬物動態は、統計分析を使用して測定される。実施形態によると、分散分析（「ＡＮＯＶＡ」）又は共分散分析（「ＡＮＣＯＶＡ」）を使用して、有効薬学的組成物（例えば、エストラジオールを含む薬学的組成物）を含む薬学的組成物による治療を受ける患者と、プラセボ（例えば、同じ薬学的組成物であるがエストラジオールを含まない）又は参照薬による治療を受ける患者との間の差を評価する。当業者であれば、収集されたデータの統計分析を行う方法を理解するであろう。
【実施例】
【０１５７】
以下の実施例は、薬学的組成物、送達担体、及びそれらの組み合わせに関する。作製方法も開示される。本明細書に開示される薬学的組成物を使用して生成されたデータも開示される。
【０１５８】
実施例１：薬学的組成物
実施形態では、エストラジオールを調達し、１種以上の薬学的に許容される可溶化剤と組み合わせる。エストラジオールは、医薬品等級の成分として、多くの場合、微粉化エストラジオールとして購入されるが、他の形態を使用することもできる。実施形態では、薬学的組成物は、約１μｇ〜約５０μｇの含量でエストラジオールを含む。実施形態では、薬学的組成物は、１０μｇのエストラジオールを含む。実施形態では、薬学的組成物は、２５μｇのエストラジオールを含む。
【０１５９】
実施形態では、エストラジオールは、薬学的に許容される可溶化剤、及び任意選択で他の賦形剤と組み合わされて薬学的組成物を形成する。実施形態では、可溶化剤は、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３９／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４３／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３、及びＴＥＦＯＳＥ  ６３のうちの１つ以上である。
【０１６０】
ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３９／０１及びＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４３／０１それぞれのＨＬＢ値は１である。ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３のＨＬＢ値は１３である。ＴＥＦＯＳＥ  ６３のＨＬＢ値は９〜１０である。
【０１６１】
薬学的に許容される可溶化剤の様々な組み合わせをエストラジオールと組み合わせ、表１に示されるように試験を行った。
【０１６２】
【表４】
0006680672.tif 000007
【０１６３】
室温で液体又は半固体であった表１の薬学的組成物を、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍｉｄｄｌｅｂｏｒｏ，ＭＡ））を使用して室温で試験した。周囲温度で固体であった表１に現れる薬学的組成物を、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を使用して３７℃で試験した。
【０１６４】
室温で固体であった表１に現れる薬学的組成物を、３７℃で評価してそれらの融解特性を決定した。ゲルの粘度は、製剤のカプセル封入中に重要であり得る。例えば、場合によっては、ゼラチンカプセルの充填前に製剤を加温する必要がある。加えて、組成物の融解特性は、体内への製剤の投与後に重要な含蓄を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、製剤は、約３７℃を下回る温度で融解する。例えば、薬学的組成物１１（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ／Ｔｅｆｏｓｅ  ６３）は、３７℃又は４１℃で融解しなかった。
【０１６５】
表１に現れる薬学的組成物の分散評価を行った。分散評価は、３７℃の水１００ｍＬ中に３００ｍｇの各担体系を撹拌せずに移し、混合特性を観察することによって行った。結果は、上部の油滴の形成から相の分離、均一であるが濁った分散まで異なっていた。一般的に言うと、水溶液中に容易に分散することができる製剤は、投与時により良好な分散特性を有すると考えられる。しかしながら、驚くべきことに、実施例７〜９で下に示されるように、水溶液中に容易に分散せず（例えば、製剤１３）、代わりに水溶液への導入時に２つの相を形成した製剤が、ヒトの体に投与したときに最も効果的であることがわかった。
【０１６６】
実施例２：送達担体
実施形態では、薬学的組成物は、ゼラチンカプセル送達担体で送達される。ゼラチンカプセル送達担体は、例えば、ゼラチン（例えば、ゼラチンＮＦ（１５０  Ｂｌｏｏｍ、Ｂタイプ））、加水分解コラーゲン（例えば、ＧＥＬＩＴＡ（登録商標）、ＧＥＬＩＴＡ  ＡＧ（Ｅｂｅｒｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、グリセリン、ソルビトールスペシャル、又は他の賦形剤を、当業者に周知であり理解される比率で含む。ソルビトールスペシャルは商業的に入手でき、可塑剤及び湿潤剤として作用する傾向がある場合がある。
【０１６７】
様々な送達担体は、表２のゲルＡ〜Ｆに示されるように開発された。表２において、各送達担体Ａ〜Ｆは、１つ以上の成分の比率が異なる。
【０１６８】
【表５】
0006680672.tif 000008
【０１６９】
各送達担体Ａ〜Ｆは、約４５℃〜約８５℃の範囲の温度で調製した。各溶融送達担体Ａ〜Ｆを、フィルムに流延し、乾燥してストリップに切断した。ストリップは、重量約０．５ｇ、厚さ約０．５ｍｍの均一片に切断した。ストリップを、水又はｐＨ４緩衝液のいずれかにおいてＵＳＰ  ２型溶解容器中に置き、それらが完全に溶解するまでの時間を記録した（表２を参照）。送達担体Ａは、水及びｐＨ４緩衝液の両方において一番速く溶解した。
【０１７０】
実施例３：薬学的組成物及び送達担体
表１及び表２からの薬学的組成物の様々な組み合わせを調製した。その組み合わせを表３に示す。
【０１７１】
【表６】
0006680672.tif 000009
【０１７２】
表３の薬学的組成物の各アリコートは、約３００ｍｇ〜約３１０ｍｇであった。バッチサイズは、表３に列挙される通りであった。担体系をカプセル封入するために、各３００ｍｇ〜約３１０ｍｇの薬学的組成物のアリコートを、約２００ｍｇのゼラチンカプセル送達担体にカプセル封入した。したがって、例えば、試験１において、ＭＣＭ：３９／０１によって示される薬学的組成物は、ゼラチンカプセル送達担体Ａに、約５００ｍｇ〜約５１０ｍｇの総カプセル封入重量となるようカプセル封入された。アリコートサイズは、エストラジオールの濃度及び所望のゼラチンカプセル送達担体サイズに応じて任意である。熟練者であれば、送達担体が薬学的組成物をカプセル封入するときに、所与のサイズの送達担体を収容するように薬学的組成物中のエストラジオールの量を調整する方法を容易に理解するであろう。
【０１７３】
実施例４：エストラジオール可溶性
様々な実施形態では、可溶化剤を試験して、それらが１００ｍｇの薬学的組成物総重量に対して２ｍｇのエストラジオールを可溶化することができるかどうかを決定した。可溶化剤中のエストラジオール可溶性が約２０ｍｇ／ｇ以上である場合、可溶化剤は好適であると見なされる。初期可溶性は、エストラジオールが飽和されるまで（エストラジオール／可溶化剤を３日間平衡化した）、微粉化エストラジオールを様々な可溶化剤中に溶解し、溶解されないエストラジオールをろ過して、得られた薬学的組成物を、エストラジオール濃度についてＨＰＬＣにより分析することによって測定された。
【０１７４】
【表７】
0006680672.tif 000010
【０１７５】
実施例５：薬学的組成物
以下の薬学的組成物が企図される。
【０１７６】
【表８】
0006680672.tif 000011
【０１７７】
【表９】
0006680672.tif 000012
【０１７８】
【表１０】
0006680672.tif 000013
【０１７９】
【表１１】
0006680672.tif 000014
＊  １．０ｍｇのエストラジオールは、１．０３ｍｇのエストラジオール半水和物に等しい。
【０１８０】
【表１２】
0006680672.tif 000015
＊  １．０ｍｇのエストラジオールは、１．０３ｍｇのエストラジオール半水和物に等しい。
【０１８１】
実施例６：プロセス
図１は、軟ゼラチン送達担体１００にカプセル封入されたＣａｐｍｕｌＭＣＭ／Ｇｅｌｕｃｉｒｅ可溶化剤中に可溶化されたエストラジオールを含む薬学的組成物を作製する方法の実施形態を示す。操作１０２において、ＣａｐｍｕｌＭＣＭは、４０℃±５℃に加熱される。加熱は、任意の好適な手段によって達成されてもよい。加熱は、ステンレス鋼容器などの任意の好適な容器で実施することができる。他の薬学的組成物は、可溶化剤を含む様々な賦形剤に置き換えることによって、同じ一般方法を使用して作製することができる。
【０１８２】
操作１０４において、ＧＥＬＵＣＩＲＥをＣａｐｍｕｌＭＣＭと混合し、最終可溶化剤を形成する。本明細書で使用される場合、任意の形態のＧＥＬＵＣＩＲＥを操作１０４で使用してもよい。例えば、１種以上のＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３９／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４３／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３を操作１０４で使用してもよい。混合は、例えば、インペラ、撹拌器、撹拌棒、又は薬学的組成物を混合するために使用される他の同様のデバイスによって当業者に既知の通り行われる。操作１０６は、窒素ガスなどの不活性又は比較的不活性のガス雰囲気下で行われてもよい。混合は、ステンレス鋼容器又は鋼製槽などの当業者に既知の任意の容器内で行われてもよい。
【０１８３】
操作１０６において、エストラジオールは、可溶化剤に混合される。実施形態では、エストラジオールは、可溶化剤に混合されるときに微粉化されている。他の実施形態では、添加されるエストラジオールは、非微粉化形態である。混合は、インペラ、撹拌器、撹拌棒、又は薬学的組成物を混合するために使用される他の同様のデバイスによって促進されてもよい。操作１０６は、窒素ガスなどの不活性又は比較的不活性のガス雰囲気下で行われてもよい。
【０１８４】
しかしながら、実施形態では、操作１０４に先立ってエストラジオールの添加を行ってもよい。その点において、操作１０４及び１０６は、タイミングに関して交換可能であるか又は互いに同時に行うことができる。
【０１８５】
操作１１０において、ゼラチン送達担体が調製される。本明細書に記載されるゼラチン送達担体のうちのいずれかを操作１１０において使用してもよい。実施形態では、ゼラチン、加水分解コラーゲン、グリセリン、及び他の賦形剤が、約４５℃〜約８５℃の範囲の温度で組み合わされ、フィルムとして調製される。混合は、ゼラチン送達担体を調製するために使用される鋼製槽又は他の容器内で起こってもよい。混合は、インペラ、撹拌器、撹拌棒、又はゼラチン送達担体の内容物を組み合わせるために使用される他のデバイスによって促進されてもよい。操作１０６は、窒素ガスなどの不活性又は比較的不活性のガス雰囲気下で行われてもよい。実施形態では、ゼラチン送達担体混合物は、薬学的組成物をカプセル封入するために使用される前に脱気される。
【０１８６】
操作１１２において、ゼラチン送達担体は、当業者に周知のプロトコルに従って薬学的組成物をカプセル封入する。操作１１２において、軟ゼラチンカプセル送達担体は、操作１０６において作製された薬学的組成物を、操作１１０において作製されたゼラチン送達担体と組み合わせることによって調製される。ゼラチンは、材料の周りに巻き付けられてよく、それを部分的に若しくは完全にカプセル封入するか、又はゼラチンを注入するか若しくはそうでなければ操作１０６において作製された薬学的組成物で充填することもできる。
【０１８７】
実施形態では、操作１１２は、所望の形状を提供するために好適なダイ内で完了される。膣ソフトゲルカプセルは、様々な形状で調製してもよい。例えば、膣ソフトゲルカプセルは、涙滴型、円錐台形端付き円錐型、円柱型、図２に示される大きな「キャップ」部分付き円柱型、又は膣内への挿入に適したその他形状に成形されてもよい。軟ゼラチン送達担体にカプセル封入された、結果として得られる薬学的組成物は、指又はアプリケータで挿入されてもよい。
【０１８８】
実施例７：外陰膣萎縮（ＶＶＡ）の改善に対するエストラジオール薬学的組成物の研究
この研究の目的は、１４日間の治療後、閉経に関連するＶＶＡの中度〜重度の症状を治療することにおける１０μｇのエストラジオール（すなわち、薬学的組成物２）を含む薬学的組成物の有効性及び安全性を評価するため、及び外陰膣萎縮エンドポイントの効果サイズを推定するために設計された。加えて、単一及び複数用量の薬学的組成物からのエストラジオールへの全身曝露を調査した。
【０１８９】
この研究は、閉経に関連する膣萎縮の中度〜重度の症状を低減することにおける薬学的組成物の安全性及び有効性を評価するため、及び１４日間の薬学的組成物の１日１回の膣内投与後のエストラジオールへの全身曝露を調査するための１相のランダム化二重盲検プラセボ対照試験であった。
【０１９０】
この研究のエントリー基準を満たす閉経後対象を２つの治療群（薬学的組成物又はプラセボ）のうちの１つにランダム化した。スクリーニング期間中に対象は、膣乾燥、膣又は外陰刺激、排尿障害、性行為に関連する膣痛、及び性行為に関連する膣出血を含むＶＶＡの症状を自己評価するよう求められた。対象によって最も厄介であると特定された少なくとも１つの自己評価された中度〜重度のＶＶＡ症状を持つ対象は、研究に参加する条件を満たした。
【０１９１】
臨床評価は、次の時点で行った。
・スクリーニング期間（最大２８日）
・訪問１−ランダム化／ベースライン（１日目）
・訪問２−中間（８日目）及び
・訪問３−治療の最後（１５日目）
【０１９２】
適格対象は、１：１の比で、エストラジオール１０μｇを含む薬学的組成物又は一致するプラセボ膣軟ゲルカプセルのいずれかを受けるようにランダム化され、臨床施設において研究者の監督下で研究薬物の最初の用量を自己投与した。エストラジオール濃度を監視するための連続血液試料を、１日目の最初の用量投与に対して０．０時間、１．０時間目、３．０時間目、及び６．０時間目に収集した。対象は、６時間目の採血の完了まで臨床現場に残り、８日目（朝投与前）及び１５日目のエストラジオール濃度の測定のための追加の単回採血のために臨床施設を再訪した。対象は、次の予定された訪問まで十分な研究薬物が提供され、割り当てられた研究治療を１日１回毎朝ほぼ同じ時間に（±１時間）膣内に自己投与するよう指示された。各対象には日記が提供され、調査薬物の投薬日及び時間を毎日記録することを求められた。対象は、８日目に中間訪問のため、並びに１５日目に治療評価の終了及び研究後検査のために臨床施設を再訪した。１日目（投与後６時間）及び１５日目に調査者によって、カプセル崩壊状態を評価した。
【０１９３】
研究は、ランダム化前に最大２８日間のスクリーニング期間及び１４日間の治療期間を含んでいた。含量（エストラジオール１０μｇ）及び治療計画（１日１回２週間）の選択は、ＲＬＤの安全性及び有効性に関するＦＤＡ所見に基づいていた。
【０１９４】
対象の数（計画及び分析）
最大５０名（１治療群当たり２５名）の中度〜重度のＶＶＡの症状を持つ４０歳〜７５歳の閉経後女性対象をランダム化した。５０対象が登録し、４８対象が研究を完了して、４８対象を分析した。
【０１９５】
診断及び主な組み入れ基準
５０名の女性対象が研究に登録した。４０歳〜７５歳（平均年齢６２．３歳）の閉経後の女性対象が登録した。対象の平均体重（ｋｇ）は７１．２ｋｇ、４４．５〜１００ｋｇの範囲であった。対象の平均身長（ｃｍ）は１６２．６ｃｍで、範囲が１４９．９〜１７５．２ｃｍの範囲であり、また平均ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）は２６．８ｋｇ／ｍ２で、範囲が１９〜３３ｋｇ／ｍ２のであった。研究への組み入れ基準は、最も厄介であると特定された少なくとも１つの中度〜重度のＶＶＡ症状、例えば、膣乾燥、性交疼痛症、膣又は外陰刺激、灼熱感又は掻痒、排尿障害、及び性行為に関連する膣出血の自己特定膣スミア細胞学上で５％以下の表在性細胞、５．０を超える膣ｐＨ、及び５０ｐｇ／ｍｌ以下のエストラジオール濃度を含んでいた。研究前の身体検査、臨床検査、骨盤内診察、及びマンモグラフィーに基づいて他の点では一般に良好な健康状態であると判断された対象が登録した。
【０１９６】
エストラジオール１０μｇ又はプラセボ、用量、及び投与形態
対象は、次の治療のうちの１つを１日１回１４日間自己投与するようにランダムに（１：１の割り当てで）割り当てられた。
・治療Ａ：実施例５の薬学的組成物（薬学的組成物２：１０μｇエストラジオール）又は
・治療Ｂ：１０μｇのエストラジオール以外は治療Ａと同じ製剤を含むプラセボ膣軟ゲルカプセル。
【０１９７】
エストラジオール製剤は、涙滴形状の薄いピンク色の軟ゲルカプセルであった。治療Ｂは、治療Ａと同じ組成、外観、及び投与経路を有していたが、エストラジオールを含有していなかった。
【０１９８】
治療の期間
研究は、ランダム化前に最大２８日間のスクリーニング期間及び１４日間の治療期間を含んでいた。
【０１９９】
評価基準
有効性エンドポイント：
・ベースライン（スクリーニング）から１５日目までの膣スミアの成熟度指数（傍基底膣細胞、表在性膣細胞、及び中間膣細胞の割合）の変化このエンドポイントのデータは、表６〜８に示される。
・ベースライン（スクリーニング）から１５日目までの膣ｐＨの変化このエンドポイントのデータは、表９に示される。
・ベースライン（ランダム化）から１５日目までの最も厄介な症状の重症度の変化：（１）膣乾燥（２）膣又は外陰刺激、灼熱感、又は掻痒（３）排尿障害（４）性交疼痛症（５）性行為に関連する膣出血このエンドポイントのデータは、表１３及び１５に示される。
・ベースライン（ランダム化）から１５日目までの膣粘膜の調査者評価の変化このエンドポイントのデータは、表１８〜２１に示される。
【０２００】
特に断りのない限り、有効性エンドポイントは、治療の成功又は失敗のいずれかとして表される膣出血を除いて、訪問１−ランダム化／ベースライン（１日目）から訪問３−治療の最後（１５日目）までの変化として測定された。
【０２０１】
他のエンドポイントは以下を含む。
・バイタルサイン、体重、身体検査の変化、骨盤及び乳房検査、並びに有害事象が安全性エンドポイントの一部として評価された。
・各試料採取時のエストラジオール濃度
・１日目及びピークが起こった試料採取時のエストラジオールのピーク濃度
・治療後に膣内に残っている残留送達担体の量を測定するための送達担体崩壊
【０２０２】
エストラジオールの血漿濃度の評価からの結果は、表５に提示される。
【０２０３】
【表１３】
0006680672.tif 000016
【０２０４】
他のエンドポイント：
成熟度指数の結果
膣細胞学データを、標準手順に従って側膣壁からの膣スミアとして収集し、スクリーニング時及び訪問３−治療の最後（１５日目）における膣細胞学を評価した。成熟度指数の変化は、訪問３−治療の最後（１５日目）に測定された細胞組成と比較して、訪問１−ベースライン（１日目）に測定された細胞組成の変化として評価した。膣スミアからの膣粘膜上皮から得られた表在性細胞、傍基底細胞、及び中間細胞の割合の変化を記録した。これらの評価からの結果は、表６、７、及び８に提示される。
【０２０５】
【表１４】
0006680672.tif 000017
【０２０６】
【表１５】
0006680672.tif 000018
【０２０７】
【表１６】
0006680672.tif 000019
【０２０８】
ｐＨ結果の変化
スクリーニング時及び訪問３−治療の最後（１５日目）に膣ｐＨを測定した。ｐＨ測定値は、ｐＨ指示薬ストリップを膣壁に押し付けることによって得られた。研究に参加する対象は、スクリーニング時に５．０を超える膣ｐＨ値を有する必要があった。ｐＨ値は、対象のケースレポートフォームに記録した。対象は、測定前２４時間以内に性行為を行わないこと、及び膣洗浄を使用しないことが忠告された。これらの評価からの結果は、表９に提示される。
【０２０９】
【表１７】
0006680672.tif 000020
【０２１０】
最も厄介な症状のデータ
対象は、「最も厄介な症状」として特定した症状を指定するよう求められた。スクリーニング期間中に全対象は、ＶＶＡの症状、すなわち（１）膣乾燥、（２）膣又は外陰刺激、灼熱感、又は掻痒（３）排尿障害（４）性交疼痛症（５）性行為に関連する膣出血各症状は、性行為に関連する膣出血を除いて、スケール０〜３（０＝なし、１＝軽度、２＝中度、及び３＝重度）で測定された。性行為に関連する膣出血は、二進スケール（Ｎ＝出血なし、Ｙ＝出血）で測定された。対象の反応を記録した。全てのランダム化対象は、訪問１−ランダム化／ベースライン（１日目）及び訪問３−治療の最後（１５日目）においてＶＶＡの症状を自己評価するアンケートも提供された。対象は、自己評価を毎日日記に記録し、回答を８日目及び１５日目（治療の最後）に回収した。訪問１において得られた投与前評価の結果は、統計分析のベースラインデータとして見なされた。これらの評価からのデータは、表１０及び１１に提示される。
【０２１１】
【表１８】
0006680672.tif 000021
【０２１２】
【表１９】
0006680672.tif 000022
【０２１３】
ベースラインからの最も厄介な症状の変化は、概して上述されるＶＶＡ症状の評価に従って採点された。表１３及び１４は、概して最も厄介な症状及び膣萎縮症状について、薬学的組成とプラセボとの間の比較を示す。これらの測定値は、改善の傾向を示したが、１５日目において統計的に有意ではなかったことを指摘することは注目に値する。
【０２１４】
【表２０】
0006680672.tif 000023
【０２１５】
【表２１】
0006680672.tif 000024
１ＡＮＯＶＡモデルは治療の固定効果を含んでいた。ＡＮＣＯＶＡは、共変量としてのベースラインをモデルに追加した。
２ＴＸ−１２−００４−ＨＲとプラセボ治療最小二乗平均との間の差の信頼区間
【０２１６】
症状
表１３及び１４に提示される最も厄介な症状のデータに関して、データが測定された期間は、一般に意味のある結論を下すには不十分であると見なされる。しかしながら、この研究の一部として観察された傾向は、より長い期間のデータが収集されたときに、最も厄介な症状の改善を示すことを示唆する。
【０２１７】
性行為に関連するいかなる膣出血の不在又は存在も、最も厄介な症状の１つとして測定された。性行為に関連する膣出血のデータは、表１５に報告される。
【０２１８】
【表２２】
0006680672.tif 000025
【０２１９】
エストラジオール濃度／薬物動態データ
この研究では、エストラジオール１０μｇの１日１回１４日間の膣内投与後のエストラジオールへの全身曝露を調査した。各試料採取時に取られた血漿エストラジオール濃度並びに観察されたＣｍａｘ及びＴｍａｘ値の記述統計は、表１６及び１７に記録された。エストラジオール１０μｇ対プラセボ群の全身濃度において統計的に有意な差は観察されず、これは、エストラジオールが全身効果を有する血流中に運ばれないことを示唆する。むしろ、それは局在組織内に残留し、したがって、エストラジオールの効果は、投与の場所（すなわち、膣）に局在性であると考えられる。薬物動態データを測定するために使用されるアッセイの検出の下限は、提示されるｐｋ値の測定精度に影響を及ぼし得る。追加的ｐｋ研究は、実施例８及び９においてより正確なアッセイを用いて行った。
【０２２０】
研究中にエストラジオール濃度を監視する目的で、血液試料を、１日目の投与に対して０．０時間、１．０時間、３．０時間、及び６．０時間、８日目の投与前、及び１５日目の投与前に採取した。予定された時間に血液試料を採取するよう努めた。エストラジオール血中濃度の測定のための試料採取及び取り扱い手順は、スポンサー及び主任調査者によって承認された手順に従って行った。全てのベースライン及び治療後の血漿エストラジオール濃度は、有効な生物学的分析（ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）方法を使用して決定された。これらのデータは、表１６及び１７に示される。
【０２２１】
【表２３】
0006680672.tif 000026
【０２２２】
【表２４】
0006680672.tif 000027
【０２２３】
膣粘膜データの評価
調査者は、１日目（投与前）及び１５日目に膣粘膜の外観を採点した。膣の色、膣上皮の完全性、膣上皮の表面厚、及び膣分泌物を、次の重症度の程度、すなわちスケール０〜３を使用して、なし、軽度、中度、又は重度（０＝なし、１＝軽度、２＝中度、及び３＝重度）に従って評価した。これらの調査者により採点された評価からの結果は、表１８、１９、２０、及び２１に提示される。
【０２２４】
【表２５】
0006680672.tif 000028
【０２２５】
【表２６】
0006680672.tif 000029
【０２２６】
【表２７】
0006680672.tif 000030
【０２２７】
【表２８】
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【０２２８】
送達担体崩壊データ
１日目（投与後６時間）及び１５日目の膣内のカプセル崩壊の評価この評価の結果は、表２２に提示される。
【０２２９】
【表２９】
0006680672.tif 000032
【０２３０】
血清ホルモン濃度データを収集してエストラジオール濃度の血清濃度を測定した。これらのデータをスクリーニング組み入れに使用し、標準臨床化学方法を使用して決定した。
【０２３１】
測定の適切性
この研究において使用される有効性測定の選択は、閉経に関連する中度〜重度の血管運動症状、並びに閉経に関連する外陰及び膣萎縮の中度〜重度症状の治療のためのエストロゲン及びエストロゲン／プロゲスチン製剤の研究に対するＦＤＡの推奨に基づいていた（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ／Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｖａｓｏｍｏｔｏｒ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  Ｖｕｌｖａｒ  ａｎｄ  Ｖａｇｉｎａｌ  Ａｔｒｏｐｈｙ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ−Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２３２】
標準臨床、検査、及び統計手順を試験に用いた。全ての臨床検査手順は、概して許容され、品質基準を満たした。
【０２３３】
統計方法：
有効性：
分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、エストラジオール１０μｇ及びプラセボカプセルを受けた対象間のベースラインからの変化の差を、膣出血を除く全ての有効性エンドポイントに対して評価し、効果サイズ及び効果の変化性を推定した。場合によっては、例えば、いくつかの膣萎縮症状に対して、ベースラインからの変化（投与後反応）はベースライン値と相関していたため（ｐ＜０．０５）、ベースラインをこの相関を調整するための共変数として含めた（共分散分析、ＡＮＣＯＶＡ）。エストラジオール１０μｇ及びプラセボエンドポイントの平均間の差に対する９０％信頼区間を決定して効果サイズを評価した。性行為に関連する膣出血におけるベースラインからの変化は、治療が成功した又は失敗した対象の割合に関して評価した。ベースラインにおいて出血を報告し、１５日目に出血を報告しなかったいかなる対象も、良好に治療されたと見なした。１５日目に出血を報告したいかなる対象も、ベースライン出血を報告したか否かに関わらず、治療失敗と見なした。ベースライン時にも１５日目にも出血を報告しなかった対象は、変化なしとして分類し、統計評価から除外した。２つの治療群間で成功した対象の割合の差は、フィッシャーの直接確率検定を使用して統計的に評価した。この割合の差の結果は、表１０に提示される。
【０２３４】
治療コンプライアンスの測定
対象は、治療コンプライアンスを記録するために日記を完成させる必要があった。日記は、治療コンプライアンスのために８日目及び１５日目の訪問時に見直された。計４５対象（エストラジオール１０μｇ群の２１対象及びプラセボ群の２４対象）が、治療計画に１００％準拠した。
【０２３５】
研究の調査性質により、多数のエンドポイントに対する調整は行わなかった。
【０２３６】
安全性：
全ての有害事象の頻度及び重症度は、治療群によって記述的に要約された。
【０２３７】
結果：研究を完了した全４８対象が、主要有効性分析に含まれた。有効性分析の結果は、表５、６、及び７を通して提示される。
【０２３８】
結論
有効性
薬学的組成物１０μｇによる２週間の治療は、表６に示されるように、プラセボ治療よりも統計的に有意な傍基底細胞のパーセントの大幅な平均減少につながった（５４％対５％、ｐ＜０．０００１）。同時に、表在性細胞のパーセントの有意に大きな平均増加は、表７に示されるように、プラセボカプセル（９％）よりも薬学的組成物（３５％）で観察され、その差は高く統計学的に有意であった（ｐ＝０．０００２）。プラセボ（０．３４単位）のそれと比較した薬学的組成物（０．９７単位）とのｐＨ低減の差は、０．５単位よりわずかに大きいだけであったが、表９に示されるように、この差は統計学的に有意として検出された（ｐ＝０．０００２）。
【０２３９】
最も厄介な症状の重症度の減少は、薬学的組成物及びプラセボの両方に対して本質的に同じ（約１単位）であったが、膣乾燥、刺激、及び性行為中の疼痛の個々の症状の重症度の低減は全て、プラセボ治療の場合よりも活性治療の場合にわずかに良好であった。２つの治療間の差は、全てが０．３単位以下であり、いずれも統計的に有意とは検出されなかった。疼痛／灼熱感／排尿時の刺痛の低減（約０．４単位低減）に関して、２つの治療間に差はなかった。研究の長さは、薬学的組成物及びプラセボにおいて、最も厄介な症状間の区別を示すには十分でなかった。しかしながら、最も厄介な症状の傾向は、好適な期間を用いて、２つの治療間の著しく有意な差が観察されることを示唆している。
【０２４０】
エストラジオール１０μｇカプセルによる２週間の治療は、膣の色又は膣上皮の表面厚の調査者の評価により、ベースラインからの重症度の低減に関して統計的に検出可能な差がないことを示した。薬学的組成物カプセルは、膣上皮の完全性（−０．３４対０．１８、ｐ＝０．０００１）及び膣分泌物（−０．６４対−０．２７、ｐ＝０．０４０１）に対する萎縮効果の重症度においてプラセボが示したよりも統計的に有意な大幅低減を明示した。
【０２４１】
記述統計分析（平均、中央値、幾何平均、標準偏差、ＣＶ、最小値及び最大値、Ｃｍａｘ、並びにＴｍａｘ）を、各試料採取時間のエストラジオール濃度、１日目のピーク濃度、及びピーク濃度時間に対して行った。この評価からの結果は、表１６及び１７に提示される。
【０２４２】
エストラジオール１０μｇを含む薬学的組成物は、成熟度指数の改善、膣ｐＨの低減、上皮完全性及び膣分泌物に対する萎縮効果の低減に関してプラセボ治療よりも優れていた。最も厄介な症状、並びに乾燥、刺激、性行為に関連する疼痛、及び排尿時の疼痛／灼熱感／刺痛といった個々の膣萎縮症状の重症度の低減に関する２つの治療間の統計的有意性の欠如は、本研究における少数の対象及び短期間の治療を考慮すると想定外ではない。本研究では、性行為に関連する膣出血があった対象が少なすぎたため、この膣萎縮症状のいかなる有意義な評価もできなかった。
【０２４３】
本研究に登録した４８対象のうち、４５対象が治療計画に１００％準拠した。残りの３対象のうち、１名は個人的理由で本研究から自主離脱し、他の２名はそれぞれ有害事象により１回服用しなかった。
【０２４４】
安全性
薬学的組成物の１日目の平均血漿エストラジオールピーク濃度は、プラセボの場合よりもある程度高く（幾何平均の比＝１．２１：試験製品（エストラジオール１０μｇ）２１％＞プラセボ）、統計的に有意な差は決定されなかった。しかしながら、アッセイ方法は疑わしく、疑わしいｐｋデータをもたらした。追加的ｐｋ研究は、実施例８及び９において行った。
【０２４５】
本研究において深刻な有害事象はなかった。
【０２４６】
全体として、エストラジオール１０μｇを含む薬学的組成物は、１日１回の計画で１４日間膣内投与されたときに十分に耐用性を示した。
【０２４７】
実施例８：ｐｋ研究（２５μｇ製剤）
ｐｋ研究を行い、本明細書に開示される２５μｇ製剤（薬学的組成物３）をＲＬＤと比較した。エストラジオールに対するｐｋ研究の結果は、表２３に要約される。これらのデータのｐ値は、表２４に示されるように統計的有意性を明示する。
【０２４８】
【表３０】
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【０２４９】
【表３１】
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【０２５０】
表２３に示されるように、ベースライン調整されたｐｋデータは、本明細書に開示される製剤が、ＲＬＤに対してＣｍａｘの５４％減少及びＡＵＣの３１％減少を想定外に示す。エストラジオールは、局所吸収のみを意図されるため、この結果は望ましい。これらのデータは、ＲＬＤに対してエストラジオールの循環濃度の減少を示唆する。更に、プラセボに対するエストラジオールのＣｍａｘ及びＡＵＣレベルが統計的に弁別可能でないことを指摘することは注目に値し、これは本明細書に開示される製剤が、ごくわずかな全身効果を有することを示唆する。表２４に示されるように、試験製品と参照製品との間にシーケンス及び期間効果による有意差はなかった。しかしながら、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの両方に対して治療効果による有意差があった。
【０２５１】
循環総エストロン、エストラジオールの代謝物の薬物動態は、表２５に示される。これらのデータは、本明細書に開示される製剤の総循環エストロンが、循環エストロンのＣｍａｘにおける５５％減少、及び循環エストロンのＡＵＣにおける７０％減少をもたらしたことを示す。
【０２５２】
【表３２】
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【０２５３】
【表３３】
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【０２５４】
試験製品と参照製品との間に治療効果による有意差があったが、Ｃｍａｘのシーケンス及び期間効果による有意差はなかった。ＡＵＣの場合、試験製品と参照製品との間に治療、シーケンス、及び期間効果による有意差があった。
【０２５５】
循環総硫酸エストロンのｐｋは、表２７に示される。これらのデータは、本明細書に開示される薬学的組成物の総循環硫酸エストロンが、循環硫酸エストロンのＣｍａｘにおける３３％減少、及びＡＵＣにおける４２％減少をもたらしたことを示す。
【０２５６】
【表３４】
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【０２５７】
【表３５】
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【０２５８】
試験製品と参照製品との間に治療効果による有意差があったが、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの両方に対するシーケンス及び期間効果による有意差はなかった。
【０２５９】
実施例９：ｐｋ研究（１０μｇ製剤）
ｐｋ研究を行い、本明細書に開示される１０μｇ製剤（薬学的組成物２）をＲＬＤと比較した。エストラジオールに対するｐｋ研究の結果は、表２９〜４０及び図９〜１４に要約される。
【０２６０】
ｐｋ研究を行い、１０μｇのエストラジオールを有する本明細書に開示される薬学的組成物をＲＬＤと比較した。エストラジオールに対するｐｋ研究の結果は、表２９〜３４に要約され、本明細書に開示される薬学的組成物が、エストラジオールの全身吸収をより効果的に回避したことを明示する。表３５は、本明細書に開示される薬学的組成物が、ＲＬＤよりも全身血液循環Ｃｍａｘの２８％改善及びＲＬＤよりも７２％のＡＵＣ改善を有したことを示す。
【０２６１】
【表３６】
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【０２６２】
【表３７】
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【０２６３】
【表３８】
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【０２６４】
【表３９】
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【０２６５】
総エストロンのｐｋデータも同様に、ＲＬＤと比較したときに全身曝露の低減を明示した。表３３は、Ｃｍａｘについて２５％及びＡＵＣについて４９％の全身曝露の低減を示す。
【０２６６】
【表４０】
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【０２６７】
【表４１】
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【０２６８】
【表４２】
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【０２６９】
【表４３】
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＊  比較は、ＡＮＯＶＡにより統計的に有意として検出された（α＝０．０５）。
【０２７０】
硫酸エストロンのｐｋデータも同様に、ＲＬＤと比較したときに全身曝露の低減を明示した。表３７は、Ｃｍａｘについて２５％及びＡＵＣについて４２％の全身曝露の低減を示す。
【０２７１】
【表４４】
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【０２７２】
【表４５】
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【０２７３】
【表４６】
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【０２７４】
【表４７】
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＊  比較は、ＡＮＯＶＡにより統計的に有意として検出された（α＝０．０５）。
【０２７５】
薬学的組成物及び方法は、現在実践的かつ好ましい実施形態であると見なされるものに関して説明されたが、開示は、開示される実施形態に限定されないことを理解されたい。特許請求の範囲及び趣旨に含まれる様々な修正及び同様の配置を網羅することが意図され、その範囲は、このような修正及び同様の実施形態を全て包含するように、最も広い解釈と一致すべきである。この開示は、以下の特許請求の範囲のいずれか及び全ての実施形態を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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