(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
0006737533.tif 000298
式中、
Ｒ１が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたＣ−カルボキシ、任意に置換されたＮ−アミド、任意に置換された尿素、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、任意に置換されたハロアルキル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、任意に置換された二置換アミノ基、及び−（ＣＲ１ａ１Ｒ１ａ２）ｑ−Ｒ１ｂからなる群から選択され、式中、ｑが、１、２、３、４、５、又は６であり、各Ｒ１ａ１及び各Ｒ１ａ２が独立して、水素、ハロゲン、又は非置換アルキルであり、Ｒ１ｂが、ヒドロキシ、任意に置換されたＮ−アミド、任意に置換されたＮ−スルフィンアミド、任意に置換されたＮ−スルホンアミド、任意に置換された尿素、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基からなる群から選択され、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が独立して、Ｃ又はＮであるが、但し、
Ｙ１がＣである場合、Ｒ２ａが、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基からなる群から選択され、Ｙ１がＮである場合、Ｒ２ａが不在であることを条件とし、
Ｙ２がＣである場合、Ｒ２ｂが、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基からなる群から選択され、Ｙ２がＮである場合、Ｒ２ｂが不在であることを条件とし、
Ｙ３がＣである場合、Ｒ２ｃが、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基からなる群から選択され、Ｙ３がＮである場合、Ｒ２ｃが不在であることを条件とし、
各Ｒ３ａ、各Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、各Ｒ３ｅ、各Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、及びＲ３ｊが独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルコキシ、シアノ、任意に置換されたＮ−アミド、任意に置換されたＣ−カルボキシ、任意に置換されたオキシム、任意に置換されたアシルヒドロゾン、任意に置換されたスルフェニル、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルホニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、任意に置換された二置換アミノ基、及び−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ３ｋからなる群から選択され、式中、ｒが、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ３ｋが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたスルフェニル、及び任意に置換されたヒドラジンからなる群から選択され、
各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂが独立して、水素、重水素、又は任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、Ｒ５ａ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、
Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ５ｆ及びＲ５ｇが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｅ、及びＲ５ｈが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、Ｒ５ｆ及びＲ５ｇが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、Ｒ５ａ、Ｒ５ｅ、及びＲ５ｈが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ５ｂ及びＲ５ｇがＹ５を介して結合され、ここで、Ｙ５が（ＣＲ５ｉＲ５ｊ）ｓであり、式中、ｓが、１、２、又は３であり、各Ｒ５ｉ及び各Ｒ５ｊが独立して、水素、ハロゲン、又は非置換アルキルであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、及びＲ５ｈが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシからなる群から選択され、あるいは
Ｒ５ｃ及びＲ５ｅが、Ｙ６を介して結合され、ここで、Ｙ６が（ＣＲ５ｋＲ５ｌ）ｔであり、式中、ｔが、１、２、又は３であり、各Ｒ５ｊ及び各Ｒ５ｌが独立して、水素、ハロゲン、又は非置換アルキルであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ及び、Ｒ５ｈが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ａ１が、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ１が、水素、Ｏ、又はＳであるが、但し、Ｘ１が水素である場合、−−−−−−−が単結合であり、Ｘ１がＯ又はＳである場合、−−−−−−−が二重結合であることを条件とし、
Ｘ２が、Ｏ又はＳであり、
Ｙ４が、Ｃ（Ｙ１ａ）、Ｃ、又はＮであり、
Ｙ１ａが、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１〜４アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
【化２】
0006737533.tif 000299
が、単結合又は二重結合であり、
Ｙ４がＣ（Ｙ１ａ）であり、かつ
【化３】
0006737533.tif 000300
が単結合である場合、Ｒ５ｄが、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシからなる群から選択され、
Ｙ４がＣであり、かつ
【化４】
0006737533.tif 000301
が二重結合である場合、Ｒ５ｄが、不在であり、
Ｙ４がＮである場合、
【化５】
0006737533.tif 000302
が、単結合であり、Ｒ５ｄが、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシからなる群から選択され、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｎが、０、１、又は２であり、
ｐが、１、２、又は３であり、および
基が任意に置換されている場合、任意に置換された基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ハロゲン、アジド、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基から個別にかつ独立して選択される１つまたは複数の基で置換されたものである、
化合物。
【請求項２】
ｍが、１又は２であり、ｎが０又は１であり、並びにＲ３ａ、各Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、及びＲ３ｊが各々、水素である、請求項
１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、水素であり、−−−−−−−が、単結合である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が、Ｏであり、−−−−−−−が、二重結合である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＮ、任意に置換されたシクロアルキル、若しくは任意に置換されたシクロアルケニルである、又はＲ１が、任意に置換されたＣ４〜８シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１が、Ｃであり、Ｒ２ａが、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ１が、Ｎであり、Ｒ２ａが、不在である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ２が、Ｃであり、Ｒ２ｂが、水素であり、Ｙ３が、Ｃであり、及びＲ２ｃが、水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐが、１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが各々、水素であり、及びＸ２が、Ｏである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ４が、Ｃ（Ｙ１ａ）であり、
【化６】
0006737533.tif 000303
が、単結合であり、並びにＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈが各々、水素であり、又は
Ｙ４が、Ｃであり、
【化７】
0006737533.tif 000304
が、二重結合であり、Ｒ５ｄが不在であり、並びにＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈが各々、水素である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ４が、Ｎであり、
【化８】
0006737533.tif 000305
が、単結合であり、並びにＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈが各々、水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１が、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１が、任意に置換されたアリールである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１が、任意に置換されたフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、任意に置換されたアリールである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、任意に置換された単環式ヘテロアリールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
【化９】
0006737533.tif 000306
【化１０】
0006737533.tif 000307
【化１１】
0006737533.tif 000308
【化１２】
0006737533.tif 000309
【化１３】
0006737533.tif 000310
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
【化１４】
0006737533.tif 000311
【化１５】
0006737533.tif 000312
【化１６】
0006737533.tif 000313
【化１７】
0006737533.tif 000314
【化１８】
0006737533.tif 000315
【化１９】
0006737533.tif 000316
【化２０】
0006737533.tif 000317
【化２１】
0006737533.tif 000318
【化２２】
0006737533.tif 000319
【化２３】
0006737533.tif 000320
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−２−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−２−（３−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（５Ｓ）−２−（３−（６−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−２−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−２−（３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−４−（５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−メトキシ−４−（５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−メトキシ−５−（５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−５−（５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−５−（５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−４−（５−（７−（２−（４−（４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−（５−（７−（２−（４−（４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−メトキシ−４−（５−（７−（２−（４−（４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−メトキシ−５−（５−（７−（２−（４−（４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−メチル−５−（４−（１−（２−（７−（３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−メチル−５−（４−（１−（２−（７−（３−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−メチル−５−（４−（１−（２−（６−オキソ−７−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（７−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（７−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
【化２４】
0006737533.tif 000321
【化２５】
0006737533.tif 000322
からなる群から選択される化合物、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、癌を改善又は治療するための医薬組成物であって、前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉起源の癌、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌、及び神経線維腫症からなる群から選択される、組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための医薬組成物であって、前記悪性増殖物又は前記腫瘍が、癌に起因し、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉起源の癌、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌、及び神経線維腫症からなる群から選択される、組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権出願への参照による組み込み
本出願とともに出願される出願データシート又は請求等において国外又は国内優先権主張が特定されるありとあらゆる出願は、米国特許法施行規則第１．５７条、並びに規則４．１８及び２０．６の下で、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表への参照
本出願は、電子形式の配列表とともに出願される。配列表は、２０１６年３月３１日に作成されたＺＥＮＯ００１．ｔｘｔという表題のファイルとして提供されており、およそ４ｋｂのサイズである。配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
分野
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、スピロ環式化合物とともに、薬学的組成物、及びそれを合成する方法が本明細書に開示される。本明細書に記載の癌を本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上で改善及び／又は治療する方法も本明細書に開示される。
【背景技術】
【０００４】
説明
ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路は、成長因子結合に応答して活性化され、様々な細胞型において細胞増殖、分化、及び生存を調節する。この経路の活性化は、タンパク質リン酸化事象のカスケードにより生じ、ＥＲＫ（ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２）のリン酸化及び活性化に至る。ＥＲＫは、小型ＧＴＰアーゼＲＡＳ並びにＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路におけるタンパク質キナーゼＲＡＦ及びＭＥＫの下流に位置する。ＲＡＳによるその活性化後、ＲＡＦは、ＭＥＫをリン酸化し、次いで、ＥＲＫをリン酸化する。活性化されたＥＲＫは、細胞の転写出力を制御する他の基質をリン酸化する。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル部分を含む化合物に関する。
【０００６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み得る薬学的組成物に関する。
【０００７】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の癌を有する対象に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を投与することを含み得る、本明細書に記載の癌を改善及び／又は治療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の癌を改善及び／又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の癌を改善及び／又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例え
ば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【０００８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、増殖物又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための方法に関し、悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載の癌に起因する。本明細書に記載の他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載の癌に起因する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載の癌に起因する。
【０００９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の癌を有する対象に、悪性増殖物又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を改善又は治療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍を接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を改善又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載の癌に起因する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍を接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を改善又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載の癌に起因する。
【００１０】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌由来の癌細胞を含む試料に提供することを含み得る、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【００１１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（
例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を使用して、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害することを含み得る、本明細書に記載の癌を改善又は治療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害することによって本明細書に記載の癌を改善又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害することによって本明細書に記載の癌を改善又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ＥＲＫの阻害は、ある特定の種類の癌の治療において治療的効果を有し得る。ＲＡＳ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路が、ＲＡＳ及びＢＲＡＦにおける活性化突然変異により、ある特定の腫瘍において異常に活性化され得ることが示されており、この活性化は、ある特定の癌細胞の増殖及び病理学的挙動に関与している。この経路の構成的活性化は、ヒト癌で観察されており、高い癌細胞増殖率に関連している。ＢＲＡＦ突然変異又はＲＡＳ突然変異のいずれかを持つ腫瘍細胞は、一般に、「癌遺伝子依存症」と言われる現象である成長及び生存のための変性タンパク質の活性に依存する。ＲＡＳの活性化突然変異は、全ての癌の約３０％に報告されており、膵臓癌及び結腸癌等のいくつかの癌は、それぞれ、約９０％及び約５０％の突然変異率を持つ。ＲＡＳ突然変異は、黒色腫の約１５％及びＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）の約３０％に確認されている。ＢＲＡＦ体細胞突然変異は、悪性黒色腫の５０〜７０％に確認されており、全ての突然変異がキナーゼドメイン内にあり、単一置換（Ｖ６００Ｅ）が突然変異の８０％を占める。活性化ＢＲＡＦ突然変異は、結腸直腸癌（約１０％）、ＮＳＣＬＣ（２〜３％）、及び甲状腺癌（約３６％）を含む、様々なヒト癌でも実証されている。高頻度の突然変異により、この経路の標的化を、癌療法のための戦略とする。したがって、これらの疾患、特に進行性難治性状況における療法の改善の多大な満たされていない医療ニーズが存在する。
【００１３】
ＥＲＫｌのキナーゼ活性及び／又はＥＲＫ２のキナーゼ活性を阻害することができる化合物が本明細書に提供される。本明細書に記載の化合物は、ＥＲＫｌ及びＥＲＫ２のリン酸化も阻害することができ、それ故に、ＥＲＫ阻害剤（例えば、ＥＲＫ１阻害剤及び／又はＥＲＫ２阻害剤）であり得る。本明細書に記載の化合物は、ＲＳＫのＥＲＫリン酸化の阻害に加えて、ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化及び活性化の両方の阻害による二重機構により、ＭＡＰＫシグナル伝達も有効に阻害し得る。ＥＲＫ阻害剤として、本明細書に記載の化合物を使用して、様々な癌、例えば、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉起源の癌、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及び未分化甲状腺癌を、改善及び／又は治療することができる。
【００１４】
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有するものとする。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願、及び他の出版物は、別途明記されない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書においてある用語に複数の定義が存在する場合には、別途明記されない限り、この節における定義が優先されるものとする。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、Ｒ１、Ｒ１ａ１、Ｒ１ａ２、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｋ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉ、Ｒ５ｊ、Ｒ５ｋ、Ｒ５ｌ、及びＲ６等であるが、これらに限定されない任意の「Ｒ」基（複数可）は、示される原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は、置換又は非置換であり得る。２つの「Ｒ」基が「一緒になって」と記載される場合、Ｒ基及びそれらが結合する原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一緒になって」と示される場合、これは、それらが互いに共有結合して、環を形成することを意味する。
【化１】
0006737533.tif 000002
加えて、２つの「Ｒ」基が、代案としてそれらが結合する原子（複数可）と「一緒になって」環を形成すると記載される場合、Ｒ基は、先に定義された変形又は置換基に限定されない。
【００１６】
基が「任意に置換された」と記載されるときはいつでも、その基は、非置換であり得るか、又は示される置換基のうちの１つ以上で置換され得る。同様に、基が置換される場合に「非置換又は置換」と記載される場合、置換基（複数可）は、示される置換基のうちの１つ以上から選択され得る。いずれの置換基も示されない場合、それは、示される「任意に置換された」又は「置換」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノ酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個別にかつ独立して選択される１つ以上の基（複数可）で置換され得ることを意味する。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル基における炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリシクリル基の環における炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環（複数可）、シクロアルケニルの環（複数可）、アリールの環（複数可）、ヘテロアリールの環（複数可）、又はヘテロアリシクリルの環（複数可）は、「ａ」〜「ｂ」（ａ及びｂも含む）個の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリシクリル基に関していずれの「ａ」及び「ｂ」も指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、完全飽和（二重結合又は三重結合を有しない）炭化水素基を含む直鎖状又は分岐状炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（それが本明細書に示されるときはいつでも、「１〜２０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大２０個（２０個を含む）の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されない「アルキル」という用語の出現も包含する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中型アルキルであり得る。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。本化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」又は同様の表記で表記され得る。ほんの一例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子がアルキル鎖に存在すること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換であり得る。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」は、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖に１つ以上の二重結合を含むアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル、及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換又は置換であり得る。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」は、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖に１つ以上の三重結合を含むアルキル基を指す。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換又は置換であり得る。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」は、完全飽和（二重結合又は三重結合を有しない）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、これらの環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に連結し得る。本明細書で使用されるとき、「縮合」という用語は、共通して２つの原子及び２つの結合を有する２つの環を指す。本明細書で使用されるとき、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが非隣接原子を連結する１つ以上の原子の結合を含む化合物を指す。本明細書で使用されるとき、「スピロ」という用語は、共通して１つの原子を有する２つの環を指し、これらの２つの環は、架橋によって結合しない。シクロアルキル基は、環（複数可）内に３〜３０個の原子、環（複数可）内に３〜２０個の原子、環（複数可）内に３〜１０個の原子、環（複数可）内に３〜８個の原子、又は環（複数可）内に３〜６個の原子を含み得る。シクロアルキル基は、非置換又は置換であり得る。典型的なモノシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ−１Ｈ−フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクルコ［２．１．１］ヘプタン、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環に１つ以上の二重結合を含む単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、１つよりも多く存在する場合、二重結合は、全ての環を通じて完全非局在化パイ電子系を形成することができない（さもなければ、この基は、本明細書に定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環（複数可）内に３〜１０個の原子又は環（複数可）内に３〜８個の原子を含み得る。２つ以上の環からなる場合、これらの環は、縮合形式で一緒に連結し得る。シクロア
ルケニル基は、非置換又は置換であり得る。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、「アリール」は、全ての環を通じて完全非局在化パイ電子系を有する炭素環式（全ての炭素）単環式又は多環式芳香族環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基における炭素原子の数は、変動し得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であり得る。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換又は非置換であり得る。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個、又はそれ以上のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素、及び硫黄を含むが、これらに限定されない炭素以外の元素を含む単環式又は多環式芳香族環系（完全非局在化パイ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）内の原子の数は、変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）内に４〜１４個の原子、環（複数可）内に５〜１０個の原子、又は環（複数可）内に５〜６個の原子を含み得る。更に、「ヘテロアリール」という用語は、２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、本明細書に記載のもの、並びに以下：フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、最大１８員単環式、二環式、及び三環式環系を指し、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と一緒になって当該環系を構成する。しかしながら、複素環は、完全非局在化パイ電子系が全ての環を通じて生じないように位置する１つ以上の不飽和結合を任意に含み得る。ヘテロ原子（複数可）は、酸素、硫黄、及び窒素を含むが、これらに限定されない炭素以外の元素である。複素環は、この定義がオキソ系及びチオ系、例えば、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートを含むように、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含み得る。２つ以上の環からなる場合、これらの環は、「シクロアルキル」に関して本明細書に記載されるように縮合又はスピロ様式で一緒に連結し得る。加えて、ヘテロシクリルにおける任意の窒素が、四級化され得る。ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリル基は、非置換又は置換であり得る。かかる「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、本明細書に記載のもの、並びに以下：１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、１，２，３−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、１，３−チアジナン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリ
ジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、並びにそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して置換基として結合するアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換又は非置換であり得る。例としては、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して置換基として結合するヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。例としては、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、及びそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して置換基として結合するヘテロシクリル又はヘテロアリシクリル基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換又は非置換であり得る。例としては、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「低級アルキレン基」とは、それらの末端炭素原子を介して分子断片を連結するための結合を形成する直鎖−ＣＨ２−テザー基である。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を「置換」の定義下で列記される置換基（複数可）で置き換えることによって置換され得る。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり、本明細書に定義される。アルコキシの非限定的な一覧は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換又は非置換であり得る。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として結合する水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。ア
シルは、置換又は非置換であり得る。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、「アシルアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として結合するアシルを指す。例としては、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−及びヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、式中、ｎは、１〜６の範囲の整数である。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として結合するアルコキシ基を指す。例としては、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、式中、ｎは、１〜６の範囲の整数である。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「アミノアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として結合する任意に置換されたアミノ基を指す。例としては、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、式中、ｎは、１〜６の範囲の整数である。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」とは、水素原子のうちの１つ以上がヒドロキシ基により置き換えられるアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、及び２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換又は非置換であり得る。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンにより置き換えられるアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びトリハロアルキル）を指す。かかる基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ−フルオロアルキル、クロロ−ジフルオロアルキル、及び２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換又は非置換であり得る。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「ハロアルコキシ」とは、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンにより置き換えられるアルコキシ基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、及びトリハロアルコキシ）を指す。かかる基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ−フルオロアルキル、クロロ−ジフルオロアルコキシ、及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換又は非置換であり得る。
【００３８】
「スルフェニル」基とは、「−ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。スルフェニルは、置換又は非置換であり得る。
【００３９】
「スルフィニル」基とは、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるＲと同じであり得る。スルフィニルは、置換又は非置換であり得る。
【００４０】
「スルホニル」基とは、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるＲと同じであり得る。スルホニルは、置換又は非置換であり得る。
【００４１】
「Ｏ−カルボキシ」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリー
ル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルボキシは、置換又は非置換であり得る。
【００４２】
「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」という用語は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同じであり得る。エステル及びＣ−カルボキシは、置換又は非置換であり得る。
【００４３】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同じであり得る。チオカルボニルは、置換又は非置換であり得る。
【００４４】
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指し、式中、各Ｘは、ハロゲンである。
【００４５】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、各Ｘは、ハロゲンであり、ＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。
【００４６】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００４８】
「シアノ」基とは、「−ＣＮ」基を指す。
【００４９】
本明細書で使用される「アジド」という用語は、−Ｎ３基を指す。
【００５０】
「イソシアナト」基とは、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００５１】
「チオシアナト」基とは、「−ＣＮＳ」基を指す。
【００５２】
「イソチオシアナト」基とは、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００５３】
「カルボニル」基とは、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００５４】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｓ−スルホンアミドは、置換又は非置換であり得る。
【００５５】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−スルホンアミドは、置換又は非置換であり得る。
【００５６】
「Ｏ−カルバミル」基とは、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルバミルは、置換又は非置換であり得る。
【００５７】
「Ｎ−カルバミル」基とは、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−カルバミルは、置換又は非置換であり得る。
【００５８】
「Ｏ−チオカルバミル」基とは、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−チオカルバミルは、置換又は非置換であり得る。
【００５９】
「Ｎ−チオカルバミル」基とは、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−チオカルバミルは、置換又は非置換であり得る。
【００６０】
「Ｃ−アミド」基とは、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｃ−アミドは、置換又は非置換であり得る。
【００６１】
「Ｎ−アミド」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−アミドは、置換又は非置換であり得る。
【００６２】
「尿素」基は、「Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ基を指し、式中、Ｒは、水素又はアルキルであり得、ＲＡ及びＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。尿素は、置換又は非置換であり得る。
【００６３】
「オキシム」基とは、「−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＡ」を指し、式中、ＲＡは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。オキシムは、置換又は非置換であり得る。
【００６４】
「アシルヒドロゾン」とは、「−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ−アシル）−ＲＡ．」を指し、式中、アシル部分は、「アシル」について本明細書に提供される構造を有し、ＲＡは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、
ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。アシルヒドロゾンは、置換又は非置換であり得る。
【００６５】
「ヒドラジン」とは、「−ＮＨＮＲＡＲＢ」を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ヒドラジンは、置換又は非置換であり得る。
【００６６】
本明細書で使用される「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、元素周期表の第７列の放射線安定原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素のうちのいずれか１つを意味する。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、
【化２】
0006737533.tif 000003
は、別途明記されない限り、単結合又は二重結合を示す。
【００６８】
置換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含み得る。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１、２、又は３個の原子を含む同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含み得る。
【００６９】
本明細書で使用されるとき、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、別途示されない限り、それらの共通使用、認識されている略語、又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２〜９４４（１９７２）を参照のこと）と一致する。
【００７０】
本明細書で使用される「１つの保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」及び「複数の保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ）」という用語は、分子内の既存の基が望ましくない化学反応を受けるのを防ぐために分子に付加される任意の原子又は原子団を指す。保護基部分の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９、及びＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３に記載されており、これらはいずれも、好適な保護基を開示する限定された目的のために参照により本明細書に組み込まれる。保護基部分は、それらがある特定の反応条件に対して安定しており、かつ当該技術分野で既知の方法論を使用して都合の良い段階で容易に除去されるように選択され得る。保護基の非限定的な一覧には、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、又はイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、又はｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）；スルホネート（例えば、トシラート又はメシラート）；非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環状ケタール（例えば
、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、及び本明細書に記載のもの）；非環状アセタール；環状アセタール（例えば、本明細書に記載のもの）；非環状ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアン又は１，３−ジチオレート）；オルトエステル（例えば、本明細書に記載のもの）、並びにトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、及び本明細書に記載のもの）が含まれる。
【００７１】
本明細書で使用される「脱離基」という用語は、化学反応において別の原子又は部分により置換されることが可能な任意の原子又は部分を指す。より具体的には、いくつかの実施形態では、「脱離基」とは、求核置換反応において置換される原子又は部分を指す。いくつかの実施形態では、「脱離基」とは、強酸の共役塩基である任意の原子又は部分である。好適な脱離基の例としては、トシレート、メシラート、トリフルオロアセテート、並びにハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、及びＣｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。脱離基の非限定的な特性及び例は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｄ
ｅｄ．，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｃａｒｅｙ（１９９２）（３２８〜３３１頁）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｄ  ｅｄ．，Ａｎｄｒｅｗ  Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｃｌａｙｔｏｎ  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ（１９８１）（１６９〜１７１頁）、及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  ＭｃＭｕｒｒｙ（２０００）（３９８及び４０８頁）で見出すことができ、これらは全て、脱離基の特性及び例を開示する限定された目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【００７２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩は、化合物を、有機酸、例えば、脂肪族又は芳香族カルボン酸又はスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩は、化合物を、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリジン等のアミノ酸を有する塩を形成する塩基と反応させることによっても得ることができる。
【００７３】
本出願、特に添付の特許請求の範囲で使用される用語及び句、並びにそれらの変形は、別途明示的に明記されない限り、限定するものではなく、制限のないものと解釈されるべきである。前述の例として、「含む（including）」という用語は、「制限なく、含む」、「含むが、これらに限定されない」等を意味するよう読み取られるべきである。本明細書で使用されるとき、「含む（comprising）」という用語は、「含む（including）」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は制限のないものであり、更なる列挙されていない要素又は方法工程を除外しない。「有する」という用語は、「少なくとも有する」と解釈されるべきである。「含む（includes）」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、論じられている項目の例示的な実例を提供するために使用されており、その包括的又は限定的一覧ではなく、「好ましくは」、「好ましい」、「所望される」、又は「望ましい」等の用語、及
び同様の意味を有する単語の使用は、ある特定の特徴が構造又は機能に絶対不可欠であるか、必須であるか、又は更には重要であることを示唆するものとして理解されるべきではなく、代わりに、単に、特定の実施形態で利用されても利用されなくてもよい代替又は追加の特徴を強調するよう意図されている。加えて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という句と同義的に解釈されるものとする。プロセスとの関連で使用されるとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、プロセスが少なくとも列挙される工程を含むが、更なる工程も含み得ることを意味する。化合物、組成物、又はデバイスとの関連で使用されるとき、「含む（comprising）」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが、少なくとも列挙される特徴又は成分を含むが、更なる特徴又は成分も含み得ることを意味する。同様に、「及び」という接続詞で結び付けられる一群の項目は、それらの項目の各々がその群に存在することを要求するものとして読み取られるべきではなく、むしろ、別途明示的に述べられない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。同様に、「又は」という接続詞で結び付けられる一群の項目は、その群間の相互排他性を要求するものとして読み取られるべきではなく、むしろ、別途明示的に述べられない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。
【００７４】
本明細書における実質的に任意の複数形及び／又は単数形用語の使用に関して、当業者であれば、文脈及び／又は用途に適切になるように、複数形から単数形及び／又は単数形から複数形に翻訳することができる。様々な単数形／複数形置換は、明確化のために、本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。単一のプロセッサ又は他のユニットは、特許請求の範囲に列挙されるいくつかの項目の機能を満たす場合がある。ある特定の尺度が相互に異なる従属請求項に列記されるという単なる事実は、これらの尺度の組み合わせを使用して利益をもたらすことができないことを示すわけではない。特許請求の範囲におけるいずれの参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７５】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載のいずれの化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ−配置若しくはＳ−配置、又はそれらの混合物であり得ることが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な鏡像異性的に富んだラセミ混合物であり得るか、ジアステレオマー的に純粋なジアステレオマー的に富んだ混合物であり得るか、又は立体異性混合物であり得る。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何学的異性体を生成する１つ以上の二重結合（複数可）を有する本明細書に記載の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ若しくはＺ、又はそれらの混合物であり得ることが理解される。
【００７６】
同様に、記載されるいずれの化合物においても、全ての互変異性型が含まれることが意図されているということが理解される。
【００７７】
本明細書に開示される化合物の原子価が満たされていない場合、原子価が水素又はその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で満たされるべきであることを理解されたい。
【００７８】
本明細書に記載の化合物は、同位体で標識され得ることが理解される。重水素等の同位体での置換は、更なる代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の増大又は必要投薬量の低減等に起因するある特定の治療的利点をもたらし得る。化合物構造で表される各化学元素は、当該元素のいずれの同位体も含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子がその化合物に存在することが明示的に開示又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置で、水素原子は、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）を含むが、これらに限定されない水素のいずれの同位体であり得る。したがって、本明細書におけ
る化合物への言及は、別途文脈が明確に指示しない限り、全ての可能な同位体型を包含する。
【００７９】
本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても知られ、化合物の同じ元素組成を有する異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との結晶化プロセス中に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和形態、並びに溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると見なされている。
【００８０】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限値及び下限値、並びに上限値と下限値との間の各介在値が実施形態に包含されることが理解される。
【００８１】
化合物
式（Ｉ）
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、
【化３】
0006737533.tif 000004
式中、Ｒ１が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたＣ−カルボキシ、任意に置換されたＮ−アミド、任意に置換された尿素、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、任意に置換されたハロアルキル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、任意に置換された二置換アミノ基、及び−（ＣＲ１ａ１Ｒ１ａ２）ｑ−Ｒ１ｂから選択され得、式中、ｑが、１、２、３、４、５、又は６であり得、各Ｒ１ａ１及び各Ｒ１ａ２は各々独立して、水素、ハロゲン、又は非置換アルキルであり得、Ｒ１ｂが、ヒドロキシ、任意に置換されたＮ−アミド、任意に置換されたＮ−スルフィンアミド、任意に置換されたＮ−スルホンアミド、任意に置換された尿素、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基から選択され得、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が独立して、Ｃ（炭素）又はＮ（窒素）であり得るが、但し、Ｙ１がＣ（炭素）である場合、Ｒ２ａ
が、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基から選択され得、Ｙ１がＮ（窒素）である場合、Ｒ２ａが不在であることを条件とし、Ｙ２がＣ（炭素）である場合、Ｒ２ｂが、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基から選択され得、Ｙ２がＮ（窒素）である場合、Ｒ２ｂが不在であることを条件とし、Ｙ３がＣ（炭素）である場合、Ｒ２ｃが、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基から選択され得、Ｙ３がＮである場合、Ｒ２ｃが不在であることを条件とし、各Ｒ３ａ、各Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、各Ｒ３ｅ、各Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、及びＲ３ｊが独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルコキシ、シアノ、任意に置換されたＮ−アミド、任意に置換されたＣ−カルボキシ、任意に置換されたオキシム、任意に置換されたアシルヒドロゾン、任意に置換されたスルフェニル、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルホニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、任意に置換された二置換アミノ基、及び−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ３ｋから選択され得、式中、ｒが、１、２、３、４、５、又は６であり得、Ｒ３ｋが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたスルフェニル、及び任意に置換されたヒドラジンから選択され得、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂが独立して、水素、重水素、又は任意に置換されたアルキルであり得、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得るか、あるいはＲ５ｂ及びＲ５ｃが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成することができ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（
アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得るか、あるいはＲ５ｆ及びＲ５ｇが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成することができ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｅ、及びＲ５ｈが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得るか、あるいはＲ５ｂ及びＲ５ｃが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成することができ、Ｒ５ｆ及びＲ５ｇが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成することができ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｅ、及びＲ５ｈが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得るか、あるいはＲ５ｂ及びＲ５ｇがＹ５を介して結合され得、ここで、Ｙ５が（ＣＲ５ｉＲ５ｊ）ｓであり、式中、ｓが、１、２、又は３であり得、各Ｒ５ｉ及び各Ｒ５ｊが独立して、水素、ハロゲン又は非置換アルキルであり得、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、及びＲ５ｈが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得、Ｒ５ｃ及びＲ５ｅがＹ６を介して結合され得、ここで、Ｙ６が（ＣＲ５ｋＲ５ｌ）ｔであり得、式中、ｔが、１、２、又は３であり得、各Ｒ５ｋ及び各Ｒ５ｌが独立して、水素、ハロゲン又は非置換アルキルであり得、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得、Ｒ６が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得、Ａ１が、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択され得、Ｘ１が、水素、Ｏ（酸素）、又はＳ（硫黄）であり得るが、但し、Ｘ１が水素である場合、−−−−−−−が単結合であり得、Ｘ１がＯ（酸素）又はＳ（硫黄）である場合、−−−−−−−が二重結合であり得ることを条件とし、Ｘ２が、Ｏ（酸素）又はＳ（硫黄）であり得、Ｙ４が、Ｃ（Ｙ１ａ）、Ｃ（炭素）、又はＮ（窒素）であり得、Ｙ１ａが、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１〜４アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択され得、
【化４】
0006737533.tif 000005
が、単結合又は二重結合であり得、Ｙ４がＣ（Ｙ１ａ）であり、かつ
【化５】
0006737533.tif 000006
が単結合である場合、Ｒ５ｄが、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得、Ｙ４がＣであり、かつ
【化６】
0006737533.tif 000007
が二重結合である場合、Ｒ５ｄが不在であり、Ｙ４がＮ（窒素）である場合、
【化７】
0006737533.tif 000008
が単結合であり、Ｒ５ｄが、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得、ｍが、０、１、又は２であり得、ｎが、０、１、又は２であり得、ｐが、１、２、又は３であり得る。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、例えば、任意に置換されたＣ１〜８アルキルであり得る。Ｃ１〜８アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐鎖及び直鎖）、ヘキシル（分岐鎖及び直鎖）、ヘプチル（分岐鎖及び直鎖）、並びにオクチル（分岐鎖及び直鎖）が挙げられる。更に他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたアルケニルであり得る。
【００８３】
環状部分は、Ｒ１で存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキルであり得る。一例として、Ｒ１は、任意に置換されたＣ４〜８シクロアルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ５シクロアルキル、例えば、置換又は非置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルケニル、例えば、任意に置換されたＣ６〜８シクロアルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたアリール、例えば、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたナフチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロアリール、例えば、任意に置換された単環式ヘテロアリール又は任意に置換された二環式ヘテロアリールであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。任意にヘテロシクリルの例としては、任意に置換された単環式ヘテロシクリル又は任意に置換された二環式ヘテロシクリルが挙げられる。なお更に他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルケニル（アルキル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたアリール（アルキル）、例えば、置換又は非置換ベンジルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）であり得る。なお更に他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）であり得る。
【００８４】
他の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたアルコキシであり得る。なお更に他の実施形態では、Ｒ１は、シアノであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ−カルボキシであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＮ−アミドであり得る。更に他の実施
形態では、Ｒ１は、任意に置換された尿素であり得る。なお更に他の実施形態では、Ｒ１は、ニトロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたスルフェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたハロアルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１は、アミノであり得る。なお更に他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された一置換アミノ基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された二置換アミノ基であり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲ１ａ１Ｒ１ａ２）ｑ−Ｒ１ｂであり得、式中、ｑは、１、２、３、４、５、又は６であり得、各Ｒ１ａ及び各Ｒ１ａ２は独立して、水素、ハロゲン又は非置換アルキル、及びＲ１ｂは、から選択され得る。ヒドロキシ、任意に置換されたＮ−アミド、任意に置換されたＮ−スルフィンアミド、任意に置換されたＮ−スルホンアミド、任意に置換された尿素、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｂであり得る。
【００８５】
【化８】
0006737533.tif 000009
の６員環には、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は独立して、Ｃ（炭素）又はＮ（窒素）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｃ（炭素）であり得、ひいてはＲ２ａは、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｃであり得、Ｒ２ａは、水素であり得る。他の実施形態では、Ｙ１は、Ｃであり得、Ｒ２ａは、ハロゲン又は任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｎ（窒素）であり得、ひいてはＲ２ａは、不在である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｃ（炭素）であり得、ひいてはＲ２ｂは、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｃであり得、Ｒ２ｂは、水素であり得る。他の実施形態では、Ｙ２は、Ｃであり得、Ｒ２ｂは、ハロゲン又は任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｎ（窒素）
であり得、ひいてはＲ２ｂは、不在である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｙ３は、Ｃ（炭素）であり得、ひいてはＲ２ｃは、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙ３は、Ｃであり得、Ｒ２ｃは、水素であり得る。他の実施形態では、Ｙ３は、Ｃであり得、Ｒ２ｃは、ハロゲン又は任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ３は、Ｎ（窒素）であり得、ひいてはＲ２ｃは、不在である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、
【化９】
0006737533.tif 000010
であり得る。他の実施形態では、
【化１０】
0006737533.tif 000011
であり得る。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物のスピロ連結部分の環の各々のサイズは、独立して変動し得る。いくつかの実施形態では、ｍは、環が４員環であるように、０であり得る。他の実施形態では、ｍは、環が５員環であるように、１であり得る。更に他の実施形態では、ｍは、環が６員環であるように、２であり得る。いくつかの実施形態では、ｎは、環が４員環であるように、０であり得る。他の実施形態では、ｎは、環が５員環であるように、１であり得る。更に他の実施形態では、ｎは、環が６員環であるように、２であり得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、水素であり得、−−−−−−−は、単結合であり得る。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｏ（酸素）であり得、−−−−−−−は、二重結合であり得る。更に他の実施形態では、Ｘ１は、Ｓ（硫黄）であり得、−−−−−−−は、二重結合であり得る。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物のスピロ連結部分は、置換又は非置換であり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ３ａ、各Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、各Ｒ３ｅ、各Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、及びＲ３ｊは独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルコキシ、シアノ、任意に置換されたＮ−アミド、任意に置換されたＣ−カルボキシ、任意に置換されたオキシム、任意に置換されたアシルヒドロゾン、任意に置換されたスルフェニル、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルホニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、任意に置換された二置換アミノ基、及び−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ３ｋから選択され得、式中、ｒは、１、２、３、４、５、又は６であり得、Ｒ３ｋは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたスルフェニル、及び任意に置換されたヒドラジンから選択され得る。スピロ連結部分が置換されている場合、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又はそれ以上の基が存在し得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ３ａ、各Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、各Ｒ３ｅ、各Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、及びＲ３ｊは、水素であり得る。他の実施形態では、各Ｒ３ａ、各Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、各Ｒ３ｅ、各Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、及びＲ３ｊのうちの少なくとも１つは、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシであり得る。更に他の実施形態では、各Ｒ３ａ、各Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、各Ｒ３ｅ、各Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、及びＲ３ｊのうちの少なくとも１つは、任意に置換されたＣ１〜４スルフェニルであり得る。
【００９２】
いくつかの実施形態では、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは各々、水素であり得る。他の実施形態では、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂの一方が、重水素であり得る。更に他の実施形態では、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂの一方が、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物のスピロ連結部分の例としては、以下：
【化１１】
0006737533.tif 000012
【化１２】
0006737533.tif 000013
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
いくつかの実施形態では、ｐは、１であり得る。他の実施形態では、ｐは、２であり得る。更に他の実施形態では、ｐは、３であり得る。ｐが１である場合、メチレン基は、非置換又は置換であり得る。ｐが２である場合、エチレン基の各炭素は、非置換又は置換であり得る。ｐが３である場合、プロピレン基の各炭素は、非置換又は置換であり得る。いくつかの実施形態では、メチレン（ｐが１である場合）、エチレン（ｐが２である場合）、及びプロピレン基（ｐが３である場合）は独立して、任意に置換されたアルキル、例えば、任意に置換されたＣ１〜４アルキルで置換され得る。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｙ４は、Ｃ（Ｙ１ａ）、Ｃ（炭素）、又はＮ（窒素）であり得、
【化１３】
0006737533.tif 000014
は、単結合又は二重結合であり得、Ｙ１ａは、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１〜４アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択され得、様々な基は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈで存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ及びＲ５ｈは独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得る。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｙ４は、Ｃ（Ｙ１ａ）であり得、
【化１４】
0006737533.tif 000015
は、単結合であり得、Ｒ５ｄは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置
換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得る。他の実施形態では、Ｙ４は、Ｃ（炭素）であり得、
【化１５】
0006737533.tif 000016
は、二重結合であり得、Ｒ５ｄは、不在であり得る。更に他の実施形態では、Ｙ４は、Ｎ（窒素）であり得、
【化１６】
0006737533.tif 000017
は、単結合であり得、Ｒ５ｄは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得る。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成することができ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈは独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得る。他の実施形態では、Ｒ５ｆ及びＲ５ｇが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成することができ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｅ、及びＲ５ｈは独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得る。更に他の実施形態では、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成することができ、Ｒ５ｆ及びＲ５ｇが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成することができ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｅ、及びＲ５ｈは独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得る。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂ及びＲ５ｇは、Ｙ５を介して結合され得、ここで、Ｙ５は、（ＣＲ５ｉＲ５ｊ）ｓであり得、式中、ｓは、１、２、又は３であり得、各Ｒ５ｉ及び各Ｒ５ｊは独立して、水素、ハロゲン、又は非置換アルキルであり得、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、及びＲ５ｈは独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル
、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙ５は、（ＣＨ２）ｓであり得る。他の実施形態では、Ｒ５ｃ及びＲ５ｅは、Ｙ６を介して結合され得、ここで、Ｙ６は、（ＣＲ５ｋＲ５ｌ）ｔであり得、式中、ｔは、１、２、又は３であり得、各Ｒ５ｋ及びＲ５ｌは独立して、水素、ハロゲン、又は非置換アルキルであり得、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、及びＲ５ｈは独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（アルキル）、任意に置換されたアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（アルキル）、及び任意に置換されたＣ−カルボキシから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙ６は、（ＣＨ２）ｔであり得る。
【００９９】
【化１７】
0006737533.tif 000018
環の例としては、以下：
【化１８】
0006737533.tif 000019
が挙げられるが、これらに限定されず、式中、環Ａ及び環Ｂは独立して、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択され得る。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキルであり得る。一例として、Ａ１は、任意に置換された単環式Ｃ５〜１０シクロアルキルであり得る。別の例として、Ａ１は、任意に置換された二環式Ｃ３〜１０シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａ１は、置換又は非置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンであり得る。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルケニルであり得る。任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルケニルの例としては、任意に置換された単環式Ｃ５〜１０シクロアルケニル及び任意に置換された二環式Ｃ３〜１０シクロアルケニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に置換されたアリール、例えば、任意に置換されたフェニルであり得る。他の実施形態では、Ａ１は、任意に置換されたヘテロアリール、例えば、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリミジン、及び任意に置換されたチアゾール等であり得る。更に他の実施形態では、Ａ１は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。Ａ１が任意に置換されたヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された二環式ヘテロアリールであり得る。Ａ１が任意に置換されたヘテロシクリルである場合、ヘテロアリールは、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された二環式ヘテロシクリルであり得る。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたアリール、例えば、任意に置換されたフェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたヘテロアリール
であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。好適な任意に置換されたヘテロアリールの例としては、任意に置換された単環式ヘテロアリール（任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたイソオキサゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたイミダゾール、及び任意に置換されたピラゾール等）、並びに任意に置換された二環式ヘテロアリールが挙げられ、任意に置換されたヘテロシクリルの例としては、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及び任意に置換された二環式ヘテロシクリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、又は任意に置換された１，２，３−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オンであり得る。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の例としては、以下：
【化１９】
0006737533.tif 000020
【化２０】
0006737533.tif 000021
【化２１】
0006737533.tif 000022
【化２２】
0006737533.tif 000023
【化２３】
0006737533.tif 000024
【化２４】
0006737533.tif 000025
又は前述の薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の例としては、以下：
【化２５】
0006737533.tif 000026
【化２６】
0006737533.tif 000027
【化２７】
0006737533.tif 000028
【化２８】
0006737533.tif 000029
【化２９】
0006737533.tif 000030
【化３０】
0006737533.tif 000031
【化３１】
0006737533.tif 000032
【化３２】
0006737533.tif 000033
【化３３】
0006737533.tif 000034
【化３４】
0006737533.tif 000035
【化３５】
0006737533.tif 000036
【化３６】
0006737533.tif 000037
又は前述の薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の更なる例としては、
【化３７】
0006737533.tif 000038
又は前述の薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０５】
ビシクロ［１．１．１］ペンチル部分を含む化合物の例としては、以下：
【化３８】
0006737533.tif 000039
又は前述の薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
合成
式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載の化合物は、様々な方法で調製され得る。いくつかの式（Ｉ）の化合物は、商業的に得ることができ、かつ／又は既知の合成手技を利用して調製され得る。式（Ｉ）の化合物の一般的な合成経路、及び式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される出発材料のいくつかの例は、本明細書のスキーム１〜１２に示され、記載されている。本明細書に図示及び記載されている経路は、例証的であるにすぎず、いかようにも特許請求の範囲を限定するようには意図されておらず、そのように解釈されるべきでもない。当業者であれば、開示される合成の修正点を認識し、本明細書の開示に基づいて代替経路を考案することができ、全てのかかる修正点及び代替経路は、特許請求の範囲内である。
【化３９】
0006737533.tif 000040
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるように調製され得る。いくつかの実施形態では、構造１の好適な化合物と構造２（式中、ＬＧ１が、好適な脱離基、例えば、トシレート、メシラート、トリフルオロアセテート、及びハロゲンである（例えば、ＬＧ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩである））の化合物の好適な求電子剤がカップリングされて、式（Ｉ）の化合物を形成する。いくつかの実施形態では、アミン塩基が、構造１の化合物と構造２の化合物との反応において利用され得る。好適なアミン塩基の例としては、アルキルアミン（モノ、ジ、及びトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）を含む）、任意に置換されたピリジン（例えば、コリジン）、及び任意に置換されたイミダゾール（例えば、Ｎ−メチルイミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、構造１の化合物と構造２の化合物は、任意の加熱を伴って、溶媒中の好適なアミン塩基の存在下でカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、構造１の化合物と構造２の化合物との間の反応後にＡ１に結合され、構造２の化合物は、ＬＧ２を含む。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に置換されたヘテロシクリル、例えば、任意に置換された１，３，４−オキサジアゾ
ール−２（３Ｈ）−オンに結合され得る。いくつかの実施形態では、アリール又はヘテロアリール環（複数可）は、Ｐｄ媒介クロスカップリング反応によりＡ１に結合され得る。好適なＰｄ媒介クロスカップリング反応の例は、鈴木、バックワルド、及び／又はウルマンクロスカップリング反応である。
【化４０】
0006737533.tif 000041
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物を得るための別の方法がスキーム２に提供される。構造３の化合物と構造４の化合物は、好適な溶媒中の好適なカップリング剤でカップリングされ得る。好適なカップリング剤の非限定的な一覧には、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、及び当業者に既知の任意のかかるアミドカップリング剤が含まれる。いくつかの実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり得る。所望の場合、反応は、加熱を伴って行われ得る。
【化４１】
0006737533.tif 000042
【０１１０】
構造１３及び１５の化合物は、スキーム３に概説されるように調製され得る。いくつかの実施形態では、構造５（式中、ＸがＢｒ又はＩである）のハロゲン化物化合物は、任意
の加熱を伴って、好適な溶媒中のパラジウム触媒及び塩基の存在下でホウ素試薬と反応する。ホウ素試薬の好適な例は、ビス（ピナコラート）ジボロンであり、パラジウム触媒の好適な例は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体であり、好適な溶媒の一例は、ジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、好適な塩基は、酢酸カリウムであり得、好適な溶媒は、１，４−ジオキサンであり得る。いくつかの実施形態では、構造５のハロゲン化物化合物、ビス（ピナコラート）ジボロン、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、酢酸カリウムは、任意の加熱を伴って、１，４−ジオキサン中で反応し得る。いくつかの実施形態では、構造６の化合物と構造７（ＰＧ＝トリチル等の保護基である）の化合物は、好適な溶媒中の好適なパラジウム触媒及び塩基を使用して鈴木クロスカップリング条件下で反応して、構造８の化合物を調製する。好適なパラジウム触媒の一例は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体であり、好適な溶媒の一例は、ジクロロメタンであり、好適な塩基の一例は、炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，２−ジメトキシエタンと水との混合物であり得る。所望の場合、反応は、任意の加熱を伴って行われ得る。いくつかの実施形態では、構造８の化合物は、メタノール、エタノール、又はメタノールとトルエンとの混合物等の好適な溶媒中のパラジウム触媒を使用して水素化され得る。いくつかの実施形態では、構造９のアリールアミン化合物は、ザンドマイヤー反応を使用して構造１０（式中、ＸがＢｒ又はＩであり得る）のハロゲン化アリールに変換され得る。いくつかの実施形態では、構造９の化合物は、臭化銅（Ｉ）触媒の存在下で亜硝酸ナトリウム、臭化水素酸と反応して、構造１０（式中、ＸがＢｒである）の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造９の化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で亜硝酸ナトリウム、塩酸、ヨウ化ナトリウムと反応して、構造１０（式中、ＸがＩである）の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造１０（式中、ＸがＩである）の化合物のハロゲン化アリールと構造１１Ａ（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚである）のアミドは、ウルマンカップリング条件下でカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、構造１０の化合物と構造１１Ａ（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚである）のアミドは、最適加熱を伴って、好適な塩基（リン酸カリウム等）の存在下の好適な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中のヨウ化銅（Ｉ）の存在下で反応し得る。いくつかの実施形態では、構造１０（Ｘ＝Ｂｒ又はＩである）の化合物と構造１１Ａ（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚである）のアミドは、任意の加熱を伴って、好適なパラジウム触媒及び好適な溶媒を使用してバックワルドクロスカップリング条件下で反応して、構造１２の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、ＰＧ１がトリチルであり、かつＰＧ２がＢｏｃである場合、ＰＧ１保護基もＰＧ２保護基もいずれも、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中の酸（トリフルオロ酢酸等）で除去され得る。いくつかの実施形態では、ＰＧ２がＣｂｚである場合、Ｃｂｚ基は、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の炭素上のパラジウムにより触媒された水素化条件下で除去され、その後、ＰＧ１が酸性条件下で除去されて、構造１３の化合物を調製することができる。
【０１１１】
他の実施形態では、構造１０の化合物と構造１１Ｂのアミンは、任意の加熱を伴って、好適なパラジウム触媒及び好適な溶媒を使用してバックワルドクロスカップリング条件下で反応して、構造１４の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造１４の化合物の保護基ＰＧ１及びＰＧ２は、同様の条件を使用して除去されて、構造１３の化合物を調製することができる。
【化４２】
0006737533.tif 000043
【０１１２】
構造１２’の化合物は、スキーム４に概説されるように調製される。いくつかの実施形態では、構造１６（ＰＧ１＝トリチルであり、Ｘ＝Ｉである）の化合物のハロゲン化アリールと構造１１Ａ’（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚである）のアミドは、ウルマンカップリング条件下でカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、構造１６の化合物と構造１１Ａ’（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚである）のアミドは、高温（１００℃等）で、好適な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中の好適な塩基（リン酸カリウム等）の存在下で触媒ヨウ化銅（Ｉ）と反応し得る。いくつかの実施形態では、構造１６（式中、ＸがＢｒである）の化合物と構造１１Ａ’のアミドは、好適な溶媒中の好適なパラジウム触媒及び好適な塩基を使用してバックワルドカップリング条件下でカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、構造１７（式中ＰＧ１＝トリチルであり、ＰＧ２＝Ｃｂｚである）の化合物は、酸性条件下で選択的に脱保護され得る。いくつかの実施形態では、構造１７の化合物は、周囲温度で、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中のトリフルオロ酢酸で脱保護され得て、構造１８の化合物を調製することができる。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、構造１８の化合物は、求電子ハロゲン化物試薬と反応して、構造１９（式中、ＸがＢｒ又はＩである）の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造１８の化合物は、任意の加熱を伴って、好適な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中の塩基（水酸化カリウム等）の存在下でヨウ素と反応し得る。いくつかの実施形態では、構造１８の化合物は、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中の好適な塩基の存在下でＮＢＳと反応して、構造１９の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造１９の化合物は、任意の加熱を伴って、好適な溶媒（複数可）（アセトニトリル等）中の塩基（炭酸カリウム等）の存在下で塩化トリチルと反応して、構造２０の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造２０の化合物は、鈴木クロスカップリング条件下で構造６の化合物のボロン酸エステル又はボロン酸と反応して、構造１２’の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体であり得、塩基は、炭酸セシウムであり得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，２−ジメトキシエタンと水との混合物であり得、反応は、任意の加熱を伴って行われ得る。
【化４３】
0006737533.tif 000044
【０１１４】
構造２７及び２９の化合物は、スキーム５に示されるように調製され得る。構造２１の化合物は、好適な保護基（ＰＧ１）で保護され得る。いくつかの実施形態では、構造２１の化合物は、任意の加熱を伴って、好適な溶媒（アセトニトリル等）中の好適な塩基（炭酸カリウム等）の存在下で塩化トリチルと反応し得る。いくつかの実施形態では、構造２２の化合物は、ｍＣＰＢＡと反応し、その後、ＰＯＣｌ３及びＰＣｌ５と反応して、構造２３の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造２３の化合物は、求電子ハロゲン試薬と反応して、構造２４（式中、ＸがＢｒ又はＩである）の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造１８の化合物は、好適な溶媒中の水酸化カリウムの存在下でヨウ素と反応して、構造２４（式中、ＸがＩである）の化合物を調製することができるが、又は構造２３の化合物は、任意の加熱を伴って、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中のＮＢＳと反応して、構造２４（式中、ＸがＢｒである）の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造５の化合物と構造２４の化合物は、好適な溶媒中の好適なパラジウム触媒及び塩基を使用して鈴木クロスカップリング条件下で反応して、構造２５の化合物を調製することができる。好適なパラジウム触媒の一例は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体であり、好適な溶媒の一例は、ジクロロメタンであり、好適な塩基の一例は、炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，２−ジメトキシエタンと水との混合物であり得、反応は、任意の加熱を伴って行われ得る。いくつかの実施形態では、構造２５の化合物と構造１１Ａ又は１１Ｂ（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚである）の化合物は、任意の加熱を伴って、好適なパラジウム触媒及び好適な溶媒を使用してバックワルドクロスカップリング条件下で反応して、構造２６又は２８の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、ＰＧ２がＢｏｃである場合、Ｂｏｃ基は、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中のトリフルオロ酢酸で除去され得る。いくつかの実施形態では、ＰＧ２がＣｂｚである場合、Ｃｂｚ基は、好適な溶媒（メタノール等）中の炭素上のパラジウムにより触媒された水素化条件下で除去され、その後、ＰＧ１が酸性条件下で除去されて、構造２７又は２９の化合物を調製することができる。
【化４４】
0006737533.tif 000045
【０１１５】
いくつかの実施形態では、構造３６及び３９の化合物は、スキーム６に概説されるように調製され得る。いくつかの実施形態では、構造３０の化合物は、アルコール（エタノール等）中の塩酸ガスと反応して、構造３１の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物３１は、塩基（重炭酸ナトリウム等）の存在下でアルコール性溶媒（メタノール等）中の置換ヒドラジンと反応して、構造３２の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造３２の化合物は、ギ酸の存在下で環化されてトリアゾール環を形成して、構造３３の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造３３の化合物は、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中の好適なパラジウム触媒（例えば、パラジウム触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体である）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用して鈴木クロスカップリング条件下で反応して、構造３４の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，２−ジメトキシエタンと水との混合物であり得、反応は、任意の加熱を伴って行われ得る。いくつかの実施形態では、構造３３の化合物は、任意の加熱を伴って、好適なパラジウム触媒及び好適な溶媒を使用してバックワルドクロスカップリング条件下で反応して、構造３７の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造３４又は３７の化合物は、好適な溶媒（１，４−ジオキサン等）中の酸（塩酸等）と反応して、構造３５又は３８の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、造３５又は３８の化合物構は、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中の好適な塩基（トリエチルアミン等）の存在下で塩化クロロアセチル又はクロロ酢酸無水物と反応し得て、構造３６及び３９（式中、Ｒが、アルキル又は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルである）の化合物を調製することができる。
【化４５】
0006737533.tif 000046
【０１１６】
構造４９、５０、及び５１の化合物は、スキーム７に提供されるように調製され得る。いくつかの実施形態では、構造４０の化合物は、任意の加熱を伴って、好適な溶媒（メタノール等）中のヒドラジン水和物と反応して、構造４１の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造４１の化合物は、任意の加熱を伴って、１，１，１−トリエトキシエタン、好適な溶媒（エタノール等）中の塩化アンモニウムと反応して、構造４３の化合物を調製することができる。他の実施形態では、構造４１の化合物は、好適な溶媒（テトラヒドロフラン等）中の塩基（トリメチルアミン等）の存在下でイソチオシアン酸エチルと反応して、構造４２の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造４２の化合物は、好適な溶媒中の塩基（トリメチルアミン等）の存在下で塩化トシルと反応して、構造４４の化合物を調製することができる。代替的に、構造４２の化合物は、任意の加熱を伴って、好適な溶媒（ジメチルスルホキシド等）中のＥＤＣと反応して、構造４５の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造４３、４４、及び４５の化合物は、鈴木クロスカップリング条件下で反応して、構造４６、４７、及び４８の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造４３、４４、及び４５の化合物は、任意の加熱を伴って、溶媒の混合物（１，２−ジメトキシエタンと水等）中のジクロロメタンとのパラジウム触媒（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体等）及び塩基（炭酸カリウム等）の存在下でボロン酸エステル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル等）とカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、構造４６、４７、及び４８の化合物は、溶媒（１，４−ジオキサン等）中の酸（塩酸等）を使用して脱保護され得る。いくつかの実施形態では、構造４９、５０及び５１の化合物は、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中の好適な塩基（トリエチルアミン等）の存在下で塩化クロロアセチル又はクロロ酢酸無水物を使用して、構造３６及び３９の化合物を調製するための同様の手順
を使用して調製され得る。
【化４６】
0006737533.tif 000047
【０１１７】
構造５７の化合物は、スキーム８に示されるように調製され得る。いくつかの実施形態では、構造５２の化合物は、亜硝酸ナトリウム、塩酸塩と反応し、その後、アジ化ナトリウムと反応して、構造５３の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造５３の化合物は、任意の加熱を伴って、好適な溶媒（ｔ−ブチルアルコールと水との混合物等）中のトリメチルシリルアセチレン、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸銅（ＩＩ）と反応して、構造５４の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造５４の化合物は、スキーム６に概説される構造３６及び３９の化合物を調製するための手順と同様の手順を使用して、構造５７の化合物に変換され得る。
【化４７】
0006737533.tif 000048
【０１１８】
構造６０の化合物は、スキーム９に概説されるように調製され得る。いくつかの実施形態では、構造５８の化合物は、任意の加熱を伴って、水中のヨウ化銅（Ｉ）の存在下でアジ化ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、ヨードメタンと反応して、構造５９の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造５９の化合物は、スキーム６に概説される構造３６及び３９の化合物を調製するための手順と同様の手順を使用して、構造６０の化合物に変換され得る。
【化４８】
0006737533.tif 000049
【０１１９】
構造６３及び６５の化合物は、スキーム１０に概説される手順を使用して調製され得る。いくつかの実施形態では、構造６１の化合物は、任意の加熱を伴って、溶媒の混合物（１，２−ジメトキシエタンと水等）中のジクロロメタンとのパラジウム触媒（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体等）及び塩基（炭酸セシウム等）の存在下で２−ブロモピリミジン及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとカップリングして、構造６２の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造６２の化合物は、溶媒（１，４−ジオキサン等）中の酸（塩酸等）を使用して脱保護され得る。いくつかの実施形態では、構造６２の脱保護された化合物は、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中の好適な塩基（トリエチルアミン等）の存在下で塩化クロロアセチル又はクロロ酢酸無水物を使用して、構造３６及び３９の化合物を調製するための方法と同様の方法を使用して、構造６３の化合物に変換され得る。いくつかの実施形態では、構造６５の化合物は、構造６３の化合物を調製するための方法と同様の方法を使用して調製され得る。
【化４９】
0006737533.tif 000050
【０１２０】
構造７２の化合物は、スキーム１１に概説されるように調製され得る。いくつかの実施形態では、構造６７の化合物は、鈴木クロスカップリング条件を使用して調製され得る。いくつかの実施形態では、構造６６の化合物は、任意の加熱を伴って、溶媒の混合物（１，２−ジメトキシエタンと水）中のパラジウム触媒（二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）等）及び塩基（炭酸セシウム等）の存在下で４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとカップリングして、構造６７の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造６７の化合物は、好適な溶媒（テトラヒドロフラン及び水等）中の水酸化リチウムと反応して、構造６８の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造６８の化合物は、任意の加熱を伴って、好適な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中の１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応し、その後、１−メチルヒドラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応して、構造６９の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造６９の化合物は、好適な溶媒（１，４−ジオキサン等）中の塩酸と反応し得る。いくつかの実施形態では、構造７０の化合物は、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中の好適な試薬（炭酸ビス（トリクロロメチル）等）及び塩基（トリメチルアミン等）で処理されて、構造７１の化合物を調製することができる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、７１の化合物は、スキーム６に概説される構造３６及び３９の化合物を調製するための方法と同様の方法を使用して構造７２の化合物に変換され得る。
【化５０】
0006737533.tif 000051
【０１２２】
代替的に、構造７１及び７２の化合物は、スキーム１２に概説されるように調製され得る。いくつかの実施形態では、構造７３の化合物は、好適な溶媒（テトラヒドロフラン等）中及び好適な塩基（トリエチルアミン等）の存在下で１−メチルヒドラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応して、構造７４の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造７４の化合物は、好適な塩基（トリエチルアミン等）の存在下で好適な溶媒（ジクロロメタン等）中の好適な試薬（クロロギ酸４−ニトロフェニル等）と反応して、構造７５の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造７５の化合物は、鈴木クロスカップリング条件を使用して調製され得る。いくつかの実施形態では、構造７５の化合物は、任意の加熱を伴って、溶媒の混合物（１，２−ジメトキシエタンと水等）中のパラジウム触媒（二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｉ
Ｉ）等）及び塩基（炭酸セシウム等）の存在下で４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとカップリングして、構造７６の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造７６の化合物は、スキーム６に概説されるように構造７２の化合物に変換され得る。本明細書を通じて、基及びその置換基は、安定した部分及び／又は化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０１２３】
薬学的組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせとを含み得る薬学的組成物に関する。
【０１２４】
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に開示される１つ以上の化合物と他の化学成分、例えば、希釈剤又は担体との混合物を指す。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。薬学的組成物は、化合物を、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得ることもできる。薬学的組成物は、一般に、特定の意図される投与経路に調整される。
【０１２５】
「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性及び特性を無効にせず、かつ組成物の送達が意図される動物に相当な傷害又は損傷を引き起こさない担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
【０１２６】
本明細書で使用されるとき、「担体」とは、細胞又は組織への化合物の組み込みを容易にする化合物を指す。例であって、限定するものではなく、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを容易にする一般に利用される担体である。
【０１２７】
本明細書で使用されるとき、「希釈剤」とは、相当な薬理学的活性を欠くが、薬学的に必要であり得るか、又は望ましくあり得る薬学的組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤を使用して、製造及び／又は投与には質量が小さすぎる強力な薬物の容積を増大させることができる。これは、注入、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解するための液体でもあり得る。当該技術分野において一般的な形態の希釈剤は、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模倣するリン酸緩衝生理食塩水等であるが、これに限定されない緩衝水溶液である。
【０１２８】
本明細書で使用されるとき、「賦形剤」とは、薬学的組成物に添加されて、組成物に、限定するものではないが、容積、稠度、安定性、結合能力、潤滑性、崩壊能力等をもたらす本質的に不活性の物質を指す。「希釈剤」は、一種の賦形剤である。
【０１２９】
本明細書に記載の薬学的組成物は、ヒト患者自体に投与され得るか、又は薬学的組成物において、それらが、併用療法において見られるような他の活性成分、又は担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせと混合される。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の化合物の製剤化及び投与技法は、当業者に既知である。
【０１３０】
本明細書に開示される薬学的組成物は、それ自体が既知である様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスを用いて製造され得る。加えて、活性成分は、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有される。本明細書に開示される薬学的組み合わせに使用される化合物のうちの多くは、薬学的に相溶性の対イオンを有する塩として提供され得る。
【０１３１】
経口、直腸、肺、局所、エアロゾル、注入、及び非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注入、髄腔内、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注入を含むが、これらに限定されない、当該技術分野において化合物を投与する複数の技法が存在する。
【０１３２】
多くの場合、デポー又は持続放出製剤において、例えば、本化合物を罹患領域に直接注入又は移植することによって、本化合物を全身様式ではなく局所に投与することもできる。更に、標的薬物送達系、例えば、組織特異的抗体で被覆されたリポソームにおいて、本化合物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器によって選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器感染を標的とするために鼻腔内又は肺送達が望ましい場合がある。
【０１３３】
本明細書に記載されるように、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、様々な方法によって投与され得る。本明細書に記載の方法のうちのいくつかでは、投与は、１分間、５分間、１０分間、３０分間、１時間、２時間、６時間、１２時間、２４時間、若しくはそれ以上にわたる、又は任意の中間時点での、注入、輸注、及び／又は静脈内投与により得る。本明細書に記載の他の方法は、投与を必要とする対象、例えば、ＥＲＫ阻害剤に応答して本明細書に記載の癌を治療するための対象への経口、静脈内、及び／又は腹腔内投与を含み得る。
【０１３４】
組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を収容し得るパック又は分注器デバイス内に存在し得る。パックは、例えば、金属又はプラスチック箔、例えば、ブリスターパックを含み得る。パック又は分注器デバイスは、投与に関する指示を伴い得る。パック又は分注器は、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に関連する通知も伴い得、この通知は、ヒト又は家畜投与用の薬物の形態のその機関による承認を反映するものである。かかる通知は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベリング、又は承認された製品能書であり得る。相溶性薬学的担体で製剤化された本明細書に記載の化合物を含み得る組成物を調製し、適切な容器内に入れ、適応状態の治療に関してラベル付けすることもできる。
【０１３５】
使用法
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の癌を有する対象に有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を投与することを含み得る、本明細書に記載の癌を改善及び／又は治療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の癌を改善及び／又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の癌を改善及び／又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【０１３６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、増殖物又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための方法に関し、悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載の癌に起因する。本明細書に記載の他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有
効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載の癌に起因する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載の癌に起因する。
【０１３７】
本明本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の癌を有する対象に、悪性増殖物又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を改善又は治療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍を接触させることを含み得る、癌を改善又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載の癌に起因する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍を接触させることを含み得る、癌を改善又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載の癌に起因する。
【０１３８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌由来の癌細胞を含む試料に提供することを含み得る、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【０１３９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を使用して、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害することを含み得る、本明細書に記載の癌を改善又は治療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害することによって本明細書に記載の癌を改善又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害することによって本明細書に記載の癌を改善又は治療するための、有効量の本明細書に記載の
化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【０１４０】
好適な癌の例としては、肺癌（例えば、肺腺癌及び非小細胞肺癌、Ａｄｊｅｉ，Ａ．Ａ．，「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＥＲＫ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ」Ｃｌｉｎ．Ｌｕｎｇ．Ｃａｎｃｅｒ（２００５）７（３）：２２１〜２２３、及びＲｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｃａｓｃａｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ」Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００７）２６（２２）：３２９１〜３３１０を参照のこと）、膵臓癌（例えば、膵臓癌、例えば、膵外分泌癌等、Ｈａｙｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  ＥＲＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ＫＲＡＳ−Ｍｕｔａｎｔ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＭＹＣ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ−ｌｉｋｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２０１６）２９（１）：７５〜８９、及びＭｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＥＲＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｔｏ  ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ＭＥＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ（２０１３）３（７）：７４２〜７５０を参照のこと）、結腸癌（例えば、結腸直腸癌、例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫等、Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ＭＡＰＫ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ」Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ（２００５）６（５）：３２２〜３２７を参照のこと）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬ、及びＣＭＭＬ、Ｓｔｅｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ
ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｔｈｅｒａｐｙ」Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１１）２５（７）：１０８０〜１０９４を参照のこと）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌（Ｎｏｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｍｉｃｒｏＲＮＡ−１４３  ａｎｄ  −１４５  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ  ａｎｄ  ＭＡＰＫ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ（２０１３）３２８（２）：３５３〜３６１を参照のこと）、表皮癌（Ｋｈａｖａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒａｓ／Ｅｒｋ  ＭＡＰＫ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ（２００７）６（２３）２９２８〜２９３１を参照のこと）、黒色腫（Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＥＲＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ＭＥＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ（２０１３）３（７）：７４２〜７５０を参照のこと）、乳癌（Ｍａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，「ＥＧＦＲ  ａｎｄ  ＭＥＫ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ」Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０１５）１１６（１２）：２７７８〜２７８５を参照のこと）、前立腺癌（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｂｅｒｒｉｇｕｅｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ＩＬ−６／ＥＲＫ  ａｎｄ  ＮＦ−κＢ：ａ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｇｌａｎｄ」Ｅｕｒ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ（２０１０）２１（４）：２５１〜２５０を参照のこと）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、Ｊｉｍｅｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｉｎｖａｓｉｏ
ｎ  ｉｎ  Ｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ」Ａｒｃｈ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ（２０１５）１３９（１１）：１３３４〜１３４８を参照のこと）、卵巣癌（Ｓｈｅｐｐａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ  ａｎｄ  ＲＡＳ／ＥＲＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１３）４９（１８）：３９３６〜３９４４を参照のこと）、脳癌（例えば、多形膠芽細胞腫等の神経膠腫、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｂｙ  ＥＲＫ  ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｕｒｆａｃｅ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤＧＦＲＡ」ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ（２０１４）９（１）ｅ８７２８１を参照のこと）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫及び横紋筋肉腫、Ｂｕｏｎａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，「ＥＲＫ１／２  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｈｅｉｒ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ＥＧＦＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２０１４）７４（１）：３０９〜３１９を参照のこと）、肉腫（Ｓｅｒｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，「ＲＡＳ／ＭＡＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ  ｐｏｏｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ  ｓａｒｃｏｍａｓ」Ｃａｎｃｅｒ（２０１６）１２２（１）：９９〜１０７を参照のこと）、奇形癌腫（Ｃｈａｍｂｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｅｌｆ−ｒｅｎｅｗａｌ  ｏｆ  ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ」Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４）２３（４３）：７１５０〜７１６０を参照のこと）、神経芽細胞腫（Ｖｉｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，「ＬＧＲ５  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ  ＭＥＫ／ＥＲＫ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｗｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ」Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１５）６（３７）：４００５３〜４００６７を参照のこと）、腎臓癌（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＭＥＫＫ３  ａｎｄ  ｐＥＲＫ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｎａｌ  ｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ」Ａｓｉａｎ  Ｐａｃ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ（２０１５）１６（６）：２４９５〜２４９９を参照のこと）、肝癌（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｐｅｌｉｎ−１３  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｏｍａ  ＨｅｐＧ２  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＥＲＫ１／２  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｅｃｌｉｎ１」Ｏｎｃｏｌ  Ｌｅｔｔ（２０１６）１１（２）：１０５１〜１０５６を参照のこと）、非ホジキンリンパ腫（Ｃａｒｌｏ−Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＭＡＰＫ／ＥＲＫ  ａｎｄ
ＡＫＴ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌｓ」ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ（２０１３）８（４）：ｅ６１６０３を参照のこと）、多発性骨髄腫（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，「ＵＳＯ１  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｖｉａ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｅｒｋ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ（２０１６）７８：２６４〜２７１を参照のこと）、未分化甲状腺癌（Ｍｉｌｏｓｅｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＲＡＳ−ＭＡＰＫ−ＥＲＫ  ａｎｄ  ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｔｏ
ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅ  ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ」Ｔｒａｎｓｌ  Ｒｅｓ（２０１４）１６４（５）：４１１〜４２３を参照のこと）、並びに神経線維腫症（ＮＦ−１）（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「ＥＲＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒｅｓｃｕｅｓ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｆａｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｆ１−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｎｅｕｒａｌ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ
ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ」Ｃｅｌｌ（２０１２）１５０（４）：８１６〜８３０を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
使用され得る式（Ｉ）の化合物（複数可）又はその薬学的に許容される塩は、段落［００８１］−［０１０４］に記載される実施形態のうちのいずれかであり得る。
【０１４２】
本明細書で使用されるとき、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血脊椎動物、並びに無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、特に、哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、特に、ヒトが含まれる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、幼児及び／又は乳児、例えば、発熱している幼児又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。
【０１４３】
本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、疾患又は状態の完全な治癒又は廃絶を必ずしも意味しない。疾患又は状態のいずれの望ましくない兆候又は症状のいかなる程度へのいかなる緩和も、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の全体的な幸福感又は外観を悪化させ得る行為を含み得、疾患の１つ以上の症状又は態様に良い影響を及ぼし得る一方で、疾患の他の態様又は非関連系に、望ましくないと見なされ得る影響を及ぼし得る。
【０１４４】
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、示される生物学的又は医薬的応答を誘発する活性化合物又は薬学的薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の治療有効量は、疾患の１つ以上の症状若しくは状態を治療、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存期間を延長させるのに必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトに生じ得、治療される疾患の兆候又は症状の緩和を含む。有効量の判定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１４５】
例えば、化合物又は放射線の有効量は、（ａ）癌によって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの低減、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（成長停止）をもたらす量である。肺癌（非小細胞肺癌等）の治療において、治療有効量は、咳、息切れ、及び／又は疼痛を緩和又は除去する量である。別の例として、ＥＲＫ阻害剤の有効量又は治療有効量は、ＥＲＫ（ＥＲＫＩ及び／若しくはＥＲＫ２）活性並びに／又はリン酸化の低減をもたらす量である。ＥＲＫ活性の低減は当業者に既知であり、リン酸化ＲＳＫＩ，２及びリン酸化ＥＲＫＩ，２等の薬力学的マーカー並びに／又は又は遺伝子発現プロファイル（ｍＲＮＡ）の分析によって判定され得る。
【０１４６】
用量として要求される本明細書に開示される化合物の治療有効量は、投与経路、治療される動物の種類（ヒト等）、及び考慮される特定の動物の身体特性に依存する。用量は、所望の効果を達成するために調整され得るが、体重、食生活、並行投薬等の要因、及び医療分野の技術者が認識する他の要因に依存する。
【０１４７】
癌の治療方法の有効性を判定するための様々な指標が、当業者に既知である。好適な指標の例としては、癌によって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、腫瘍サイズの低減、腫瘍の除去、及び／又は腫瘍の長期疾患安定化（成長停止）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
当業者に容易に理解されるように、投与される有用なインビボ投薬量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳類種、用いられる特定の化合物、
並びにこれらの化合物が用いられる特定の用法に応じて変化する。所望の結果を得るのに必要な投薬量レベルである有効投薬量レベルの判定は、通例の方法、例えば、ヒト臨床試験及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。
【０１４９】
投薬量は、所望の効果及び治療適応に応じて広範に変動し得る。代替的に、投薬量は、当業者であれば理解するように、患者の表面積に基づいて計算され得る。正確な投薬量が薬物毎に判定されるが、多くの場合、投薬量に関していくらかの一般化が行われる。成人ヒト患者の１日投薬量レジメンは、例えば、各活性成分０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇの経口用量であり得る。投薬量は、対象が必要とする、単回投薬量又は１日以上にわたって投与される２回以上続く投薬量であり得る。いくつかの実施形態では、本化合物は、持続的療法の期間、例えば、１週間以上、又は数ヶ月間若しくは数年間にわたって投与される。
【０１５０】
化合物のヒト投薬量が少なくともいくつかの状態に対して確立されている場合、その同じ投薬量が使用され得るか、又は確立されたヒト投薬量の約０．１％〜５００％、より好ましくは、約２５％〜２５０％である投薬量が使用され得る。新たに発見された薬学的組成物の場合のように、ヒト投薬量が確立されていない場合、好適なヒト投薬量は、動物における毒性研究及び有効性研究によって認定されている、ＥＤ５０若しくはＩＤ５０値、又はインビトロ若しくはインビボ研究から得られる他の適切な値から推測される。
【０１５１】
薬学的に許容される塩の投与の場合、投薬量は、遊離塩基として計算され得る。当業者であれば理解するように、ある特定の状況では、特に侵攻性疾患又は感染を有効かつ積極的に治療するために、本明細書に開示される化合物を、上述の好ましい投薬量範囲を超えるか、又はそれをはるかに超える量で投与することが必要であり得る。
【０１５２】
投薬量の量及び間隔を個別に調節して、調節効果又は最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを提供することができる。ＭＥＣは、化合物毎に変動するが、インビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個体の特性及び投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを使用して、血漿濃度を判定することができる。投薬間隔も、ＭＥＣ値を使用して判定され得る。組成物は、時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたってＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しない場合がある。
【０１５３】
担当医が、毒性又は臓器機能不全に起因して、どのように及びいつ投与を終了、中断、又は調節するかを理解していることに留意されたい。逆に言えば、担当医は、臨床応答が適正ではない場合、治療をより高いレベルに調節することも理解している（毒性を除外する）。目的とする障害の管理における投与される用量の規模は、治療される状態の重症度及び投与経路によって変動する。状態の重症度は、例えば、標準的な予後評価方法によって部分的に評価され得る。更に、用量、及び、恐らく投薬頻度も、個々の患者の年齢、体重、及び応答によって変動する。上述のプログラムに相当するプログラムが、獣医学で使用され得る。
【０１５４】
本明細書に開示される化合物は、既知の方法を使用して、有効性及び毒性について評価され得る。例えば、特定の化合物又はある特定の化学部分を共有するその化合物のサブセットの毒物学は、哺乳類等の細胞株、好ましくは、ヒト細胞株に対するインビトロ毒性を判定することによって確立され得る。かかる研究の結果は、多くの場合、哺乳動物等の動物、又はより具体的には、ヒトにおける毒性を予測する。代替的に、マウス、ラット、ウサギ、又はサル等の動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して判
定され得る。特定の化合物の有効性は、いくつかの認識されている方法、例えば、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験を使用して確立され得る。有効性を判定するためにモデルを選択する場合、当業者は、最先端技術によって誘導されて、適切なモデル、用量、投与気路、及び／又は体制を選択することができる。
【実施例】
【０１５５】
更なる実施形態が以下の実施例で更に詳細に開示され、これらは、特許請求の範囲を限定するようには決して意図されていない。
【０１５６】
中間体１
６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル
【化５１】
0006737533.tif 000052
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物中２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（４．５ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（４．２８ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）、続いて、クロロギ酸ベンジル（５．４６ｍＬ、３８．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温（ｒｔ）で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中２〜３％メタノール）により精製して、灰白色の固体として、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（４．５ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：２７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
中間体１Ａ
（Ｒ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル
【化５２】
0006737533.tif 000053
ラセミ６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（中間体１）（２．８９ｇ）をキラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５ｕ、１００％メタノール）に供して、第１の溶出ピーク（保持時間＝２．４分）として９９．８％の鏡像体過剰率を有する（Ｒ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（１．２５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
中間体１Ｂ
（Ｓ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル
【化５３】
0006737533.tif 000054
ラセミ６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（中間体１）（２．８９ｇ）をキラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５ｕ、１００％メタノール）に供して、第２の溶出ピーク（保持時間＝６．１８分）として９９．０％の鏡像体過剰率を有する（Ｓ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（１．２５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
中間体２
５−ヨード−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール
【化５４】
0006737533.tif 000055
工程１：５−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン：２−ヨードプロパン（６４．３ｍＬ、６４６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７５０ｍＬ）中５−ブロモピリジン−２−オール（７５ｇ、４３１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７８．７ｇ、１２９３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより監視した。反応完了後、混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、薄黄色の固体として粗５−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン（６０ｇ、６４％）を得た。この粗生成物を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ），５．２４−５．２０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
【化５５】
0006737533.tif 000056
工程２：２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン：ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２を、１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中５−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン（６０ｇ、２７７．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８１．８ｇ、８３３．０２ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（７７．５４ｇ、３０５．３６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより監視した。反応完了後、反応を水の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル（ＰＥ）中１〜１０％酢酸エチルで溶出開始）により精製して、黄色の固体として２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５５ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．３８−５．２９（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３２（ｍ，１８Ｈ）。
【０１６１】
【化５６】
0006737533.tif 000057
工程３：３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール：塩化トリチル（１５５．４ｇ、５５７．８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３Ｌ）中３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１５０ｇ、６１９．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１１．１ｇ、２９７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより監視した。反応完了後、混合物をＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈した。混合物を水で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物をメタノールでの洗浄により精製して、薄黄色の固体として３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（１５０ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ．９Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，６Ｈ
），６．４２（ｄ，１Ｈ）。
【０１６２】
【化５７】
0006737533.tif 000058
工程４：３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール：ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１７．０６ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の混合物中２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール、及び炭酸カリウム（１４４．４ｇ、１０４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより監視した。反応完了後、反応を水の添加によりクエンチした。結果として生じた溶液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５〜１５％酢酸エチルで溶出開始）により精製して、ピンク色の固体として、３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（６０ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９２（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，９Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），５．４０−５．３４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
【化５８】
0006737533.tif 000059
工程５：３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン：トルエン（２５０ｍＬ）及びメタノール（２５０ｍＬ）の混合物中３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−
インダゾール（４５ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）の溶液を炭素（１１．２５ｇ）上１０％パラジウムに添加し、混合物を室温で１６時間水素化した。反応進行をＴＬＣにより監視した。反応完了後、混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して３５ｇの粗生成物を得て、これをメタノールから再結晶させて、ピンク色の固体として３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２８ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１５ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），５．３４−５．３１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
【化５９】
0006737533.tif 000060
工程６：５−ヨード−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール：濃縮ＨＣｌ（３．０ｍＬ）及び水（９．０ｍＬ）中３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１．０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を−１０℃〜０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（０．３６ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料が消費されるまで混合物を撹拌した。その後、混合物を水（３０ｍＬ）中ＮａＩ（２．０ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。反応完了後、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、５−ヨード−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（８００ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１６Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６５】
中間体３
２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
【化６０】
0006737533.tif 000061
工程１：７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：火力乾燥させた再密封可能なシュレンク管に、ジオキサン（５．０ｍＬ）中５−ヨード−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（中間体２）（１．０ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５８７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を装填した。管をアルゴンで洗い流し、密封した。混合物を１００℃で加熱し、１７時間撹拌し、混合物を室温に冷却させ、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７４ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，１７Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４７（ｍ，８Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６６】
【化６１】
0006737533.tif 000062
工程２：２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン：ＤＣＭ（１．０１９ｍＬ）中７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６５ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．３４０ｍＬ）及び水（０．１７０ｍＬ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌させ、その後、更にＴＦＡ（１．０２ｍＬ）で処理した。６時間後、溶液を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、その後、酢酸エチルで更に希釈した。水層を酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（０〜１０％メタノール（７Ｎ  ＮＨ３含有）／ＤＣＭ）により更に精製して、灰色の固体として生成物（６１．６ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３２（五重線、Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．８３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
中間体４
２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化６２】
0006737533.tif 000063
工程１：７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：火力乾燥させた再密封可能なシュレンク管に、無水ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中５−ヨード−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（中間体２）（１．０ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（６１０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、及びＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を装填した。その後、管をアルゴンで洗い流し、密封した。混合物を１００℃で加熱し、１５時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜２０％酢酸エチルで溶出して、７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ：７３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
【化６３】
0006737533.tif 000064
工程２：２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：表題化合物を、工程２における７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、中間体３について記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（７重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６９】
中間体５
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化６４】
0006737533.tif 000065
工程１：５−ヨード−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール：濃縮ＨＣｌ（６ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１．２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−１０℃〜０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（０．４２２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣにより監視して出発材料が消費されるまで混合物を撹拌した。その後、混合物を水（１２ｍＬ）中ヨウ化ナトリウム（２．３５ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応完了後、水（１５ｍＬ）を混合物に添加した。その後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中３％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、灰白色の固体として、５−ヨード−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（８５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、５８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，８Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，７Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．２２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
【化６５】
0006737533.tif 000066
工程２：（Ｒ）−７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル：乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中５−ヨード−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（中間体１Ａ）（０．２２０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２．６２ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）、続いて、リン酸カリウム（３４１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間脱気し、その後、３６時間にわたって１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中３０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、（Ｒ）−７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（２５０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、４０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，１５Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：７６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
【化６６】
0006737533.tif 000067
工程３：（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：トルエン（６．５１ｍＬ）及びメタノール（６．５１ｍＬ）中（Ｒ）−７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（１ｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（６．５１ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素／真空サイクル（３回）で脱気した。Ｐｄ／Ｃ（０．１３９ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、丸底フラスコに水素バルーンを取り付けた。混合物を２５℃で２日間撹拌した。完了次第、混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を除去して、淡黄色の発泡体として（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン塩酸塩（１．１ｇ、１．７３６ｍｍｏｌ、１３３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，９Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），５．３−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６３４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
中間体６
（Ｒ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化６７】
0006737533.tif 000068
工程１：（Ｓ）−７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル：表題化合物を、工程２における５−ヨード−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール及び中間体１Ｂを使用して、中間体５について記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，１５Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．２３−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：７６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
【化６８】
0006737533.tif 000069
工程２：（Ｒ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：表題化合物を、工程３における（Ｓ）−７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−
３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジルを使用して、中間体５について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：６３４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
中間体７
（Ｒ）−７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル
【化６９】
0006737533.tif 000070
工程１：５−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール：０℃〜５℃のアセトニトリル（２００ｍＬ）中５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（２０ｇ、８１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５６．６２ｇ、４０９．７ｍｍｏｌ）、続いて、塩化トリチル（７９．９６ｇ、２８６．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間にわたって７０℃に加熱した。反応完了後、水（３００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤として１００％ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、灰黄色の固体として、５−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（３０．０ｇ、６１．７２ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，９Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１７５】
【化７０】
0006737533.tif 000071
工程２：（Ｒ）−６−オキソ−７−（１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル：乾燥ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中５−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（１７．７３ｇ、３６．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（中間体１Ａ）（１０．０ｇ、３６．４９ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６９４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、続いて、リン酸カリウム（１５．４９ｇ、７２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間脱気し、その後、３６時間にわたって１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣
を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、（Ｒ）−６−オキソ−７−（１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（１８．０ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，１４Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．０Ｈｚ，６Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：６３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
【化７１】
0006737533.tif 000072
工程３：（Ｒ）−７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル：０℃〜５℃のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中６−オキソ−７−（１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（１８．０ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をエーテル（１００ｍＬ）で更に洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として、（Ｒ）−７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（９．０ｇ、２３．０７ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．２２−１．９４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
【化７２】
0006737533.tif 000073
工程４：（Ｒ）−７−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル：０℃〜５℃のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中（Ｒ）−７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（９．０ｇ、２３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（４．７８ｇ、８５．３５ｍｍｏｌ）、続いて、ヨウ素（１１．６ｇ、４６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
２時間にわたって７０℃に加熱した。反応完了後、水（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、灰黄色の固体として、（Ｒ）−７−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（９．０ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
【化７３】
0006737533.tif 000074
工程５：（Ｒ）−７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル：０℃〜５℃に冷却したアセトニトリル（１５０ｍＬ）中（Ｒ）−７−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（９．０ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１２．０５ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）、続いて、塩化トリチル（１８．６８ｇ、６７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間にわたって７０℃に加熱した。反応完了後、水（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、灰白色の固体として、（Ｒ）−７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（６．０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，１５Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ）；［α］２５５８９＝−１３．２°（Ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＬＣＭＳ：７５９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
中間体８
（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化７４】
0006737533.tif 000075
工程１：（Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル：エタノール：トルエン：水（１：１：１、６０ｍＬ）中（Ｒ）−７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（中間体７）（１．８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３９８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間脱気した。［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（０．２７３ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を１０分間続け、その後、３時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加した。混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、（Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（１．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．９、８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，１７Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ）。［α］２５５８９＝−１４．４°（Ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＬＣＭＳ：７２７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
【化７５】
0006737533.tif 000076
工程２：（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：トルエン（３．４４ｍＬ）及びメタノール（３．４４ｍＬ）中７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（０．５ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１．７２０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素／真空サイクル（３回）で脱気した。Ｐｄ／Ｃ（０．０７３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、丸底フラスコに水素バルーンを取り付けた。混合物を２５℃で一晩撹拌した。完了次第、混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を除去して、淡黄色の発泡体として（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン塩酸（０．４６ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、１１３％収率）塩を得た。この物質を、更に精製することなく、使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，２Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５９３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
中間体９
（Ｓ）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化７６】
0006737533.tif 000077
工程１：（Ｒ）−６−オキソ−７−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４
−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル：エタノール：トルエン：水（１：１：１、６０ｍＬ）中７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（中間体７）（１．８８ｇ、２．４８９ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（２．１４ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３６０ｇ、６．３１１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を更に１０分間脱気し、その後、３時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をＧＲＡＣＥカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液中８７％アセトニトリル）により精製して、６−オキソ−７−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（１．１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，１４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ，６Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ）；［α］２５５８９＝−１５．２°（Ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＬＣＭＳ：７７８．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
【化７７】
0006737533.tif 000078
工程２：（Ｓ）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：表題化合物を、工程３における（Ｒ）−６−オキソ−７−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジルを使用して、中間体８についての手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：６４４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
中間体１０
（５Ｓ）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化７８】
0006737533.tif 000079
表題化合物を、工程２における（Ｒ）−６−オキソ−７−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル及びＨＣｌ水溶液（１０当量）を使用して、中間体９についての手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：４０８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
中間体１１
（Ｓ）−２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）酢酸
【化７９】
0006737533.tif 000080
工程１：（Ｓ）−２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：０℃のアセトニトリル（２．６８ｍＬ）中（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（０．１７ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シリンジを用いて純Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４０ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）、続いて、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４０ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を分液漏斗に取り込み、水及びブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得て、これをシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出して、２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）酢酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、３９．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：６９２．３［Ｍ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
【化８０】
0006737533.tif 000081
工程２：（Ｓ）−２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）酢酸：ＤＣＭ（０．７１３ｍＬ）、ＴＦＡ（０．２３８ｍＬ）、及び水（０．１１９ｍＬ）の混合物中２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）酢酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を２５℃で一晩撹拌した。完了次第、溶媒を回転蒸発器上で除去して、粗生成物を得た。この粗物質を、更に精製することなく、使用した。ＬＣＭＳ：４５０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
中間体１２
７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン
【化８１】
0006737533.tif 000082
表題化合物を、中間体２及び６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、中間体４について記載の手順に従って調製し
た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．３３−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
中間体１３
６−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−オン
【化８２】
0006737533.tif 000083
工程１：６−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＤＭＳＯ（２．２１０ｍＬ）中５−ヨード−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（０．６８７ｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）、５−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４２ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．４６９ｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）の混合物を真空／Ｎ２サイクル（３回）で脱気した。バイアルを密封し、１１０℃で一晩加熱した。完了次第、混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物を得て、これをシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中０〜１００％  ＥＡで溶出して、６−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８ｇ、１．０８４ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。ＬＣＭＳ：７２０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
【化８３】
0006737533.tif 000084
工程２：６−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−オン：表題化合物を、６−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、中間体４について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：３７８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
中間体１４
（Ｓ）−２−（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化８４】
0006737533.tif 000085
表題化合物を、工程１における（Ｒ）−７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（中間体７）及び３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用して、中間体８について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：５９４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
中間体１５
（Ｓ）−２−（３−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化８５】
0006737533.tif 000086
工程１：（Ｒ）−７−（３−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル：ＤＭＥ（１．７９７ｍＬ）及び水（０．１８０ｍＬ）中７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（中間体７）（０．３ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１０４ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．０２８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２５８ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）の混合物を真空／Ｎ２サイクル（３回）で脱気した。混合物を１００℃で３時間加熱した。完了次第、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物を得て、これをシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して、淡黄色の発泡体として７−（３−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（０．３ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：７６８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
【化８６】
0006737533.tif 000087
工程２：（Ｓ）−２−（３−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：表題化合物を、工程２における（Ｒ）−７−（３−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジルを使用して、中間体８について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：６３４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
中間体１６
（Ｓ）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化８７】
0006737533.tif 000088
表題化合物を、工程１における７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（中間体７）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して、中間体１５について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：６４４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
中間体１７
（Ｓ）−２−（３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化８８】
0006737533.tif 000089
工程１：（Ｒ）−７−（３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル：ジオキサン（６．５９ｍＬ）中７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（０．５ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２８７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０１５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．０７６ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．４２９ｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）の混合物を真空／Ｎ２サイクル（３回）で脱気した。混合物を１００℃で一晩加熱した。完了次第、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物を得て、これをシ
リカゲルカラム上で精製し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、７−（３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（０．２５ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、５２．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１５Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．６４（ｍ，７Ｈ），３．５７−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：７１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
【化８９】
0006737533.tif 000090
工程２：（Ｓ）−２−（３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：メタノール（２０ｍＬ）中７−（３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（０．５００ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（２０ｐｓｉ）下で、室温で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、有機画分を濃縮して、灰白色の固体として（Ｓ）−２−（３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（０．２８０ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．０１（ｍ，１６Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．０２（ｍ，８Ｈ），２．３１−１．８９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
中間体１８
（Ｓ）−２−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化９０】
0006737533.tif 000091
工程１：１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル塩化物：０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（３ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（３．３ｍＬ、３８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、混合物を不活性雰囲気下で濃縮して、淡黄色のゴム状固体として１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル塩化物を得た。粗物質を、更に精製することなく、次の工程で使用した。
【０１９６】
【化９１】
0006737533.tif 000092
工程２：１−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４−メトキシブタ−３−エン−２−オン（６４０ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃のＴＨＦ（６．４ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを滴加し、混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル塩化物（５５０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、室温で１６時間撹拌し続けた。反応完了後、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、淡黄色のゴム状液体として、１−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６９（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：２３７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
【化９２】
0006737533.tif 000093
工程３：２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−ピラン−４−オン：０℃のトルエン（５ｍＬ）中１−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を６時間にわたって撹拌しながら室温に加温させた。反応完了後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、淡黄色の固体として、２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．６、５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２０４．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
【化９３】
0006737533.tif 000094
工程４：２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン：２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）に水酸化アンモニウム溶液（４ｍＬ）を添加した。混合物を還流温度で３時間撹拌した。反応完了後、水（５ｍＬ）を添加した。混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤として０．１％ギ酸中１０％アセトニトリルを使用して、ＧＲＡＣＥカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として、２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（３３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：２０３．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
【化９４】
0006737533.tif 000095
工程５：４−ブロモ−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン：２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）にリンオキシブロミド（４．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この温度を３０分間にわたって１２０℃にした。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中５％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、淡黄色のゴム状液体として、４−ブロモ−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン（１．３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
【化９５】
0006737533.tif 000096
工程６：６−オキソ−７−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４−ブロモ−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン（０．５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（０．９９６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、酢酸カリウム（０．５５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間脱気した。この混合物に［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（７６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。脱気を１０分間続け、その後、２時間還流させた。出発材料完了後、混合物を室温に冷却し、エタノール：トルエン：水（１：１：１、６０ｍＬ）中（Ｒ）−７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（１．１８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、続いて、炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間脱気した。この混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を１０分間続け、その後、７０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（７０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、溶出剤として０．１％ギ酸の存在下でアセトニトリルを使用して、ＧＲＡＣＥカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、６−オキソ−７−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（３３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２２％収率）を得た。ＬＣＭＳ：８１８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
【化９６】
0006737533.tif 000097
工程７：（Ｓ）−２−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：メタノール（１０ｍＬ）中６−オキソ−７−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（３３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌの撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で、室温で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機画分を濃縮して、無色のゴム状液体として（Ｓ）−２−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。ＬＣＭＳ：６８４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
中間体１９
（Ｓ）−２−（３−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化９７】
0006737533.tif 000098
工程１：４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド：ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中４−ブロモピコリン酸（１５ｇ、７４．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３９．２５ｍＬ、２２２．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６．６３ｇ、９６．３９ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。混合物を１０℃で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．６８ｇ、８９．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を
、石油エーテル中３０％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１５．０ｇ、６１．４７ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
【化９８】
0006737533.tif 000099
工程２：１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エタノン：乾燥テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１１．０ｇ、４５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液を０℃〜５℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（２２ｍＬ、６７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（５．０ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２０１．５［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【０２０４】
【化９９】
0006737533.tif 000100
工程３：４−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン：ジクロロメタン中１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（４．０ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１３．２６ｍＬ、１００．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中５％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン（２．０ｇ、９．００ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２２１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
【化１００】
0006737533.tif 000101
工程４：７−（３−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン（０．７５０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．７０９ｇ、６．７５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（０．９７５ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（０．１３８ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、３時間還流させた。混合物を室温に冷却し、エタノール：トルエン：水（１：１：１、１０ｍＬ）中７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（２．０２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）（中間体７）、続いて、炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間脱気し、その後、３時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、灰白色の固体として、７−（３−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（１．２０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，１５Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：７７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
【化１０１】
0006737533.tif 000102
工程５：（Ｓ）−２−（３−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：メタノール（１０ｍＬ）中７−（３−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（０．３５０ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気（６０ｐｓｉ）下で、室温で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、有機画分を濃縮して、灰白色の固体として（Ｓ）−２−（３−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（０．２６０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．００（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，９Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ：６４０．３３［Ｍ＋１］＋。
中間体２０
（Ｓ）−２−（３−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【０２０７】
【化１０２】
0006737533.tif 000103
工程１：４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン：４−ブロモピコリンアルデヒド（５．０ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．０３ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を重炭酸ナトリウ
ム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶出剤としてヘキサン中５％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（３．０ｇ、１４．４９２ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
【化１０３】
0006737533.tif 000104
工程２：７−（３−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（０．５２０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．２７０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（０．７４０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（０．１０２ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、３時間還流させた。混合物を室温に冷却し、エタノール：トルエン：水（１：１：１、１５ｍＬ）中７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（中間体７）（１．５２３ｇ、２．００９ｍｍｏｌ）、続いて、炭酸カリウム（１．７３３ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、３時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、灰白色の固体として、７−（３−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（０．５００ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，１４Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ，７Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６０．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
【化１０４】
0006737533.tif 000105
工程３：（Ｓ）−２−（３−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：メタノール（１０ｍＬ）中７−（３−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（０．３５０ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気（２０ｐｓｉ）下で、室温で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、有機画分を濃縮して、灰白色の固体として（Ｓ）−２−（３−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（０．２６０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：６２６．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
中間体２１
（Ｓ）−２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化１０５】
0006737533.tif 000106
工程１：５−ヨード−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール：この化合物を、工程４における３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール及び（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、中間体２について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：５７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
【化１０６】
0006737533.tif 000107
工程２：（Ｓ）−２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：この化合物を、工程２における５−ヨード−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール及び（Ｒ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（中間体１Ａ）を使用して、中間体５について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：５９０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
中間体２２
（Ｒ）−２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化１０７】
0006737533.tif 000108
この化合物を、工程２における５−ヨード−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール及び（Ｓ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（中間体１Ｂ）を使用して、中間体２１について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：５９０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
中間体２３
２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化１０８】
0006737533.tif 000109
この化合物を、工程２における５−ヨード−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール及び６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（中間体１）を使用して、中間体２１について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：５９０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
中間体２４
２−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化１０９】
0006737533.tif 000110
この化合物を、３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸及び６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（中間体１Ａ）を使用して、中間体２１について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
中間体２５
（Ｓ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化１１０】
0006737533.tif 000111
工程１：７−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル：エタノール：トルエン：水（１：１：１、１５ｍＬ）中７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２
，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（中間体７）（５００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（４５５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、１６時間還流させた。出発材料の消費後、混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、７−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，１３Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，５Ｈ），３．６４−３．４１（ｍ，３）、２．１８−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：７１３．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
【化１１１】
0006737533.tif 000112
工程２：（Ｓ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：メタノール（１０ｍＬ）中７−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気（３０ｐｓｉ）下で、室温で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機画分を濃縮した。粗化合物を、ジクロロメタン中１８％メタノールを使用してコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のゴム状液体として（Ｓ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。ＬＣＭＳ：５７９．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
中間体２６
（Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化１１２】
0006737533.tif 000113
工程１：（Ｒ）−７−（３−シクロプロピル−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル：トルエン：水（３０：１０ｍＬ）の混合物中７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（中間体７）（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．１２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．６３６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管内で１０分間脱気し、その後、１００℃で１６時間撹拌した。出発材料の完全消費後（ＬＣＭＳにより判定）、混合物を室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を，ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用して、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、表題化合物（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，１５Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，６Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：６７３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
【化１１３】
0006737533.tif 000114
工程２：（Ｒ）−７−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中７−（３−シクロプロピル−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（３５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ
）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色の固体として、７−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：４３１．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
【化１１４】
0006737533.tif 000115
工程３：（Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：メタノール（１０ｍＬ）中７−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気（３０ｐｓｉ）下で、室温で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機画分を濃縮して、無色のゴム状液体として表題化合物（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ：２９７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
中間体２７
（Ｓ）−５−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
【化１１５】
0006737533.tif 000116
工程１：（Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：メタノール（１００ｍＬ）中７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（２．０ｇ、５．１２８ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を室温で添加した。混合物をＨ２雰囲気（３０ｐｓｉ）下で、室温で４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。有機画分を濃縮して、（Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（１．１ｇ、４．２９６ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２５７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
【化１１６】
0006737533.tif 000117
工程２：７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中（Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（１．１ｇ、４．２９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．０８ｇ、１２．８９０ｍｍｏｌ）、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７９ｍＬ、３．４３７ｍｍｏｌ）を室温で４時間にわたって添加した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物を、溶出剤として５０％酢酸エチル／石油エーテルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．８０８ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
【化１１７】
0006737533.tif 000118
工程３：７−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．８０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１．２３５ｍｍｏｌ）、続いて、Ｉ２（０．７８ｇ、３．０８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、７−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．０７４
ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．５１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８３．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
【化１１８】
0006737533.tif 000119
工程４：７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル：アセトニトリル（１０ｍＬ）中７−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．３７３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（０．０３８ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、及び塩化トリチル（００．６３５ｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を７５℃で４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶出剤としてヘキサン中３０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、１２４．３０９ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，１０Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ，６Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：６６９．２３［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
【化１１９】
0006737533.tif 000120
工程５：７−（３−シアノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ、４２８．１７６ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、Ｚｎ（Ｃ
Ｎ）２、Ｚｎ粉末、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を室温で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶出剤として２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、７−（３−シアノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、２８８．９２４ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，９Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６８．３８［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
【化１２０】
0006737533.tif 000121
工程６：（Ｓ）−５−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル塩酸塩：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中７−（３−シアノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、２８８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、４．０Ｍ  ＨＣｌ：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体として（Ｓ）−５−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル塩酸塩（０．１２５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，９Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．５６（ｄ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０２２６】
中間体２８
（Ｓ）−２−（３−（エチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化１２１】
0006737533.tif 000122
工程１：７−（３−（エチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（８５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（７７４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びエタンアミン塩酸塩（３００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管内で２０分間脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。出発材料の消費後、混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、７−（３−（エチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（４００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１−７．１７（ｍ，２１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：６７６．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
【化１２２】
0006737533.tif 000123
工程２：（Ｓ）−２−（３−（エチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：メタノール（５ｍＬ）
中７−（３−（エチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（２５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌの撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気（３０ｐｓｉ）下で、室温で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機画分を濃縮した。粗化合物を、ジクロロメタン中１８％メタノールを使用してコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として（Ｓ）−２−（３−（エチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．１６（ｍ，１６Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，６Ｈ），２．１９−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４２．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
中間体２９
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化１２３】
0006737533.tif 000124
工程１：３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール：ＤＡＳＴ（６．６ｇ、０．０４１ｍｏｌ）を１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（３．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）に０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重にクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルメッシュ）により精製して、灰白色の固体として、３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（１．３７ｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．２（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：１６８．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
【化１２４】
0006737533.tif 000125
工程２：３−（ジフルオロメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール：０℃の硫酸（４ｍＬ）中３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（１．３ｇ、０．００７７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４：ＨＮＯ３（１：１、３．６ｍＬ）の混合物を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルメッシュ）により精製して、灰白色の固体として、３−（ジフルオロメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．９６ｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２１２．１２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２３０】
【化１２５】
0006737533.tif 000126
工程３：３−（ジフルオロメチル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール：アセトニトリル（３０ｍＬ）中３−（ジフルオロメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．２ｇ、０．００５６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体Ｋ２ＣＯ３（２．３０ｇ、０．０１６８ｍｏｌ）及び（クロロメタントリイル）トリベンゼン（２．３３ｇ、０．００８４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルメッシュ）により精製して、灰白色の固体として、３−（ジフルオロメチル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（１．６５ｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１５Ｈ），６．９１（ｂｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３１】
【化１２６】
0006737533.tif 000127
工程４：３−（ジフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン：Ｈ２下のメタノール（２０ｍＬ）中３−（ジフルオロメチル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（１．６ｇ、０．００３５ｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物を、更に精製することなく、次の工程で使用して、３−（ジフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１．２ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４０−７．２５（ｍ，９Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
【化１２７】
0006737533.tif 000128
工程５：３−（ジフルオロメチル）−５−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中３−（ジフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１．２ｇ、０．００２８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜硝酸イソアマイル（０．９９ｇ、０．００８４ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５３ｇ、０．００２８）、及びＣＨ２Ｉ２（３．７３ｇ、０１４ｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間にわたって７５℃に加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルメッシュ）により精製して、灰白色の固体として、３−（ジフルオロメチル）−５−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（７００ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，９Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｂｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３３】
【化１２８】
0006737533.tif 000129
工程６：７−（３−（ジフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル：乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中３−（ジフルオロメチル）−５−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（７００ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（３５７ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２４．７ｍｇ、０．１３０５ｍｍｏｌ）、続いて、リン酸カリウム（５５３ｍｇ、２．６１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間脱気し、３６時間にわたって１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、その後、酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中７０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、淡黄色の固体として７−（３−（ジフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（５８０ｍｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．１０（ｍ，２０Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：６８３．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
【化１２９】
0006737533.tif 000130
工程７：（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：Ｈ２下のメタノール（１０ｍＬ）中７−（３−（ジフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（４００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を、回転蒸発器上で濃縮して、粗（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（２００ｍｇ、６２％収率）を得た。この物質を、更に精製することなく、次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．１６−７．１０（
ｍ，６Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４９．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
中間体３０
４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン二塩酸塩
【化１３０】
0006737533.tif 000131
工程１：４−ブロモベンズイミド酸エチル塩酸塩：０℃の無水エタノール（８００ｍＬ）中に懸濁した４−ブロモベンゾニトリル（４０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌガス（ＮａＣｌ及びＨ２ＳＯ４から生成されたもの）を最初に勢いよく１時間、その後、緩徐に５時間通気した。溶液を室温で一晩撹拌させた。溶媒を濃縮した。得られた固体をエーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として４−ブロモベンズイミド酸エチル塩酸塩（４０ｇ、５７３ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．４９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２２８．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
【化１３１】
0006737533.tif 000132
工程２：２−（（４−ブロモフェニル）（イミノ）メチル）−１−メチルヒドラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ピリジン（３５０ｍＬ）中４−ブロモベンズイミド酸エチル塩酸塩（３５ｇ、１３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチル（２３．７３ｍＬ、１５９．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。得られたゴム状液体をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で粉砕して固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で更に洗浄し、乾燥させて、２−（（４−ブロモフェニル）（イミノ）メチル）−１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（３５ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
【化１３２】
0006737533.tif 000133
工程３：３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：２−（（４−ブロモフェニル）（イミノ）メチル）−１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）にギ酸（７５０ｍＬ）を室温で添加し、その後、１６時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をエーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として、３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２２ｇ、９２．４ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２３８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
【化１３３】
0006737533.tif 000134
工程４：４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１，２−ジメトキシエタン：水（５：１、２４０ｍＬ）中３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２２ｇ、９２．４３ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．４１ｇ、１０１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（３８．２６ｇ、２７７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（３．７７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中３％メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、５８．６５ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
【化１３４】
0006737533.tif 000135
工程５：４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン：１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、５８．６５ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ：１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体として４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１５．５ｇ、５６．１５ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。粗物を、精製することなく、次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４１．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体３１
２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化１３５】
0006737533.tif 000136
ジクロロメタン（１５２０ｍＬ）中４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（３８ｇ、１３７．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１９１．２６ｍＬ、８２６．０８．ｍｍｏｌ）、続いて、塩化クロロアセチル（６８３ｍＬ、４１３．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物をＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ（１：１００、２．５Ｌ）中で粉砕して、淡茶色の固体として、２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（２４．３ｇ、７６．６５ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
中間体３２
２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【化１３６】
0006737533.tif 000137
工程１：１−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して粗物質を得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。
【０２４２】
【化１３７】
0006737533.tif 000138
工程２：２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン：１−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解して発見し、その後、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｍＬ、２１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。クロロ酢酸無水物（６００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した。反応完了後、混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜２０％酢酸エチルで溶出して、２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（７０６ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４３】
中間体３３
２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化１３８】
0006737533.tif 000139
工程１：４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェ
ニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：メタノール（１００ｍＬ）中４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。混合物を８時間水素化し、その後、混合物をＣｅｌｉｔｅを通過させ、濾液を濃縮して、４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．５７（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：２８７．１６［Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋Ｈｌ］＋。
【０２４４】
【化１３９】
0006737533.tif 000140
工程２：４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン塩酸塩：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体として４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（１．６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。粗物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。
【０２４５】
【化１４０】
0006737533.tif 000141
工程３：２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（１．６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．８３ｍＬ、３４．４７ｍｍｏｌ）、続いて、塩化クロロアセチル（１．３７ｍＬ、１７．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールを使用して、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムにより精製して、灰白色の固体として、２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（９４０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｔ
，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１９．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
中間体３４
２−クロロ−１−（４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
【化１４１】
0006737533.tif 000142
工程１：４−ブロモベンゾヒドラジド：メタノール（２００ｍＬ）中４−ブロモ安息香酸メチル（１０ｇ、４６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（２３．２ｇ、４６５．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、混合物を１６時間還流させた。混合物を濃縮し、水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体として、４−ブロモベンゾヒドラジド（８ｇ、３７．３８ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２１６．８９［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【０２４７】
【化１４２】
0006737533.tif 000143
工程２：２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミド：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中４−ブロモベンゾヒドラジド（７ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．２８ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ）、続いて、イソチオシアン酸エチル（３．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体として２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミド（９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０４．２［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【０２４８】
【化１４３】
0006737533.tif 000144
工程３：５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２２０ｍＬ）中２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミド（９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（８．５５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（９．０５ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷水（７０ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過して、灰白色の固体として５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（６．５ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
７．９９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２８４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
【化１４４】
0006737533.tif 000145
工程４：４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１，２−ジメトキシエタン：水（５：１、２００ｍＬ）中５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６１ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（４．４ｇ、３１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（８６８ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８７．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
【化１４５】
0006737533.tif 000146
工程５：Ｎ−エチル−５−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン塩酸塩：メタノール（１００ｍＬ）中４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体としてＮ−エチル−５−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２．５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４２−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２８７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
【化１４６】
0006737533.tif 000147
工程６：２−クロロ−１−（４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中Ｎ−エチル−５−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２．５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．２６ｍＬ、４６．５１ｍｍｏｌ）、続いて、塩化クロロアセチル（１．８５ｍＬ、２３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５％メタノールを使用して、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムにより精製して、白色の固体として、２−クロロ−１−（４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（８５０ｍｇ、２．３４８ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６
３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
中間体３５
２−クロロ−１−（４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
【化１４７】
0006737533.tif 000148
工程１：５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン：ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中２−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミド（６ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．７１ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムにより精製して、灰白色の固体として、５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
【化１４８】
0006737533.tif 000149
工程２：４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１，２−ジメトキシエタン：水（５：１、３００ｍＬ）中５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８５ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（３．４７ｇ、３３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（４５８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間脱気し、その後、１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサ
ン中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．２０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｂｒ  ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
【化１４９】
0006737533.tif 000150
工程３：Ｎ−エチル−５−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン塩酸塩：メタノール（１００ｍＬ）中４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ：１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体としてＮ−エチル−５−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２．３ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４０−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
【化１５０】
0006737533.tif 000151
工程４：２−クロロ−１−（４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中Ｎ−エチル−５−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．３１ｍＬ、４５．０２ｍｍｏｌ）、続いて、塩化クロロアセチル（１．７８９ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールを使用して、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムにより精製して
、淡黄色の固体として、２−クロロ−１−（４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１．５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
中間体３６
２−クロロ−１−（４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
【化１５１】
0006737533.tif 000152
工程１：２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール：エタノール（１５０ｍＬ）中４−ブロモベンゾヒドラジド（８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（５．９７ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）、続いて、オルト酢酸トリエチル（８．２８ｍＬ、４０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０時間還流させた。混合物を濃縮し、水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルを使用して、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムにより精製して、灰白色の固体として、２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（４．８ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２３８．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
【化１５２】
0006737533.tif 000153
工程２：４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１，２−ジメトキシエタン：水（５：１、３００ｍＬ）中２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８５ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（３．４７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（３４２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッ
ドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４２．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
【化１５３】
0006737533.tif 000154
工程３：２−メチル−５−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール塩酸塩：メタノール（１００ｍＬ）中４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ：１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体として、２−メチル−５−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール塩酸塩（２．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。粗物を、精製することなく、次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０−８．９５（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
【化１５４】
0006737533.tif 000155
工程４：２−クロロ−１−（４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中２−メチル−５−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール塩酸塩（２．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）、続いて、塩化クロロアセチル（２ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールを使用して、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムにより精製して、灰白色の固体として、２−クロロ−１−（４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（８００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１７．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
中間体３７
１−（４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−クロロエタノン
【化１５５】
0006737533.tif 000156
工程１：１−アジド−４−ブロモベンゼン：６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）中４−ブロモアニリン（５ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮＯ２水溶液（２．１７ｇ、８ｍＬ、３１．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中ＮａＮ３（２．０７ｇ、３１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ゴム状液体として１−アジド−４−ブロモベンゼン（３．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。ＦＴ−ＩＲ＝２１２９ｃｍ−１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６１】
【化１５６】
0006737533.tif 000157
工程２：１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：ｔ−ブタノール：水（１：１、６０ｍＬ）中１−アジド−４−ブロモベンゼン（３．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルシリルアセチレン（８．６７ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）、続いて、硫酸銅（ＩＩ）（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（１．０５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管内で、５５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中３０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムにより精製して、灰白色の固体として、１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．２ｇ、５．３５７ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：２２３．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
【化１５７】
0006737533.tif 000158
工程３：４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１，２−ジメトキシエタン：水（５：１、６０ｍＬ）中１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．２ｇ、５．３５７ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８２ｇ、５．８９２ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（２．２１ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（４３７ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
【化１５８】
0006737533.tif 000159
工程４：４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。化合物を濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体として、４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１．０ｇ、３．８１６ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２２７．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
【化１５９】
0006737533.tif 000160
工程５：１−（４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−クロロエタノン：ジクロロメタン（２５ｍＬ）中４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１．０ｇ、３．８１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２２．９０ｍｍｏｌ）、続いて、塩化クロロアセチル（０．９１ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールを使用して、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムにより精製して、淡茶色の固体として、１−（４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−クロロエタノン（８００ｍｇ、２．６４９ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
中間体３８
２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
【化１６０】
0006737533.tif 000161
工程１：４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：水（２０ｍＬ）中１−ブロモ−４−エチニルベンゼン（２ｇ、１１．０４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（７９７．２ｍｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．８１９ｍＬ、１３．２５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（４１９ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、１６時間にわたって７５℃に加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中５％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、灰白色の固体として、４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ
），４．０９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２３８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
【化１６１】
0006737533.tif 000162
工程２：４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１，２−ジメトキシエタン：水（５：１、２００ｍＬ）中５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（２．６２ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５１６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を冷水に添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中３０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
【化１６２】
0006737533.tif 000163
工程３：４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕して、４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１．０９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
【化１６３】
0006737533.tif 000164
工程４：２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１．２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．３７ｍｍｏｌ）、続いて、塩化クロロアセチル（１．０４ｍＬ、１３．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールを使用して、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムにより精製して、白色の固体として、２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（５８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．６、７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．２９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
中間体３９
２−クロロ−１−（４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化１６４】
0006737533.tif 000165
工程１：４−ブロモ−３−フルオロベンズイミド酸エチル塩酸塩：０℃の無水エタノール（１００ｍＬ）中４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌガス（Ｈ２ＳＯ４でＮａＣｌから生成されたもの）を０℃で最初に勢いよく１時間、その後、緩徐に５時間通気した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した。固体を、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として４−ブロモ−３−フルオロベンズイミド酸エチル塩酸塩（５ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．００
（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７０】
【化１６５】
0006737533.tif 000166
工程２：２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（イミノ）メチル）−１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩：ピリジン（５０ｍＬ）中４−ブロモ−３−フルオロベンズイミド酸エチル塩酸塩（５ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチル（３．２ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。得られたゴム状液体を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕して固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で更に洗浄し、乾燥させて、２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（イミノ）メチル）−１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．５２−９．６６（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４８［Ｍ＋３Ｈ］＋。
【０２７１】
【化１６６】
0006737533.tif 000167
工程３：３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（イミノ）メチル）−１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）に、ギ酸（７５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を、１６時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色の固体として３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７４（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２５６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
【化１６７】
0006737533.tif 000168
工程４：４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１，２−ジメトキシエタン：水（５：１、６０ｍＬ）中３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（３．２４ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（３２０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤として石油エーテル中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５９．６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
【化１６８】
0006737533.tif 000169
工程５：４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体として４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１．２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２５９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
【化１６９】
0006737533.tif 000170
工程６：２−クロロ−１−（４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン：この化合物を、４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩及び塩化クロロアセチルを使用して、中間体３４について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：３３５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
中間体４０
２−クロロ−１−（４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化１７０】
0006737533.tif 000171
工程１：４−ブロモ−２−フルオロベンズイミド酸エチル塩酸塩：０℃の無水エタノール（１００ｍＬ）中４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌガス（Ｈ２ＳＯ４でＮａＣｌから生成されたもの）を０℃で最初に勢いよく１時間、その後、緩徐に５時間通気した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した。固体をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として、４−ブロモ−２−フルオロベンズイミド酸エチル塩酸塩（５ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７６】
【化１７１】
0006737533.tif 000172
工程２：２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（イミノ）メチル）−１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩：ピリジン（５０ｍＬ）中４−ブロモ−２−フルオロベンズイミド酸エチル塩酸塩（５ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチル（３．２ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。得られたゴム状液体を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕して固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で更に洗浄し、乾燥させて、２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（イミノ）メチル）−１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３５−１０．０７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
【化１７２】
0006737533.tif 000173
工程３：３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（イミノ）メチル）−１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）に、ギ酸（７５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を１６時間還流させた。混合物を濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色の固体として３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７、１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２５６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
【化１７３】
0006737533.tif 000174
工程４：４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル：１，２−ジメトキシエタン：水（５：１、６０ｍＬ）中３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（３．２４ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（３２０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤として石油エーテル中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０−８．０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
【化１７４】
0006737533.tif 000175
工程５：４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕して、淡黄色の固体として、４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（７００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２５９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
【化１７５】
0006737533.tif 000176
工程６：２−クロロ−１−（４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン：表題化合物を、４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩及び塩化クロロアセチルを使用して、中間体３４について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：３３５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
中間体４１
２−クロロ−１−（４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化１７６】
0006737533.tif 000177
工程１：４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：トルエン（１００ｍＬ）中３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．５ｇ、９．８０３ｍｍｏｌ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．３ｇ、３９．２１５ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸セシウム（２５．５５ｇ、７８．４３１ｍｍｏｌ）及び（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）（０．６１０ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１０分間脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤として石油エーテル中７０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、４．９８６ｍｍｏｌ、５１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
【化１７７】
0006737533.tif 000178
工程２：１−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）フェニル）ピペラジン塩酸塩：１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ：１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体として、１−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（１．４ｇ、９６％収率）を得た。粗物を、精製することなく、次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
【化１７８】
0006737533.tif 000179
工程３：２−クロロ−１−（４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１イル）エタノン：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中１−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（１．４ｇ、４．７６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８．５７１ｍｍｏｌ）、続いて、塩化クロロアセチル（１．１ｍＬ、１４．２８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶出剤として５％メタノール：ＤＣＭを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、ジエチルエーテル中５％メタノール：ＤＣＭ（１：１００、１００ｍＬ）で粉砕して、淡黄色の固体として、２−クロロ−１−（４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１イル）エタノン（１．２ｇ、３．５６０ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），９．８７−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
中間体４２
２−クロロ−１−（４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【化１７９】
0006737533.tif 000180
表題化合物を、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用して、中間体３７について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：３３８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
中間体４３
５−（ピリミジン−２−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン塩酸塩
【化１８０】
0006737533.tif 000181
工程１：４−（５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１，２−ジメトキシエタン：水（９：１、１６０ｍＬ）中６−ブロモピリジン−３−イルボロン酸（６ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（４．７ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸セシウム（３８．６ｇ、１１８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気した。二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．０ｇ、２．９７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、２時間還流させた。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．１ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製し、ギ酸水溶液（０．１％）中９５％アセトニトリルを使用してＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより更に精製して、４−（５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
【化１８１】
0006737533.tif 000182
工程２：５−（ピリミジン−２−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン塩酸塩：表題化合物を、４−（５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、中間体３７について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：２３９．２［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
中間体４４
２−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン塩酸塩
【化１８２】
0006737533.tif 000183
表題化合物を、工程１における（４−ブロモフェニル）ボロン酸、２−ブロモピリミジン、及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、中間体３９について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
中間体４５
５−フルオロ−２−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン塩酸塩
【化１８３】
0006737533.tif 000184
表題化合物を、工程１における（４−ブロモフェニル）ボロン酸、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン、及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、中間体３９について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
中間体４６
４−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン二塩酸塩
【化１８４】
0006737533.tif 000185
工程１：４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール：ホルムアミド（２８ｍＬ）中２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（７．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で２４時間加熱した。混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、淡茶色の固体として４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２
Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２２２．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
【化１８５】
0006737533.tif 000186
工程２：４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール：０℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２当量）の混合物にヨウ化メチル（２．５５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡茶色の固体として４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（７８０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２３６．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
【化１８６】
0006737533.tif 000187
工程３：４−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１，２−ジメトキシエタン：水（５：１、５４ｍＬ）中４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、６．３５５ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２５ｇ、６．９９１ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（１．９８ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（５１７ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水（５０ｍＬ）添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中８０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５５ｍｇ、２．８１７ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．０（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
【化１８７】
0006737533.tif 000188
工程４：４−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン二塩酸塩：表題化合物を、４−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、中間体３７について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
中間体４７
４−フルオロ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン塩酸塩
【化１８８】
0006737533.tif 000189
工程１：４−ヒドロキシ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．７ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．４ｍＬ、１３．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。これに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２５ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。混合物を、−７８℃で２時間撹拌した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中４０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製し、ギ酸水溶液（０．１％）中６５％アセトニトリルを使用してＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより更に精製して、灰白色の固体として４−ヒドロキシ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、２９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５８．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
【化１８９】
0006737533.tif 000190
工程２：４−フルオロ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：−７８℃のＤＣＭ（６０ｍＬ）中４−ヒドロキシ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（０．７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２時間にわたって撹拌しながら室温に加温させた。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。ジクロロメタン（３×７０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、水（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中１５％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、白色の固体として４−フルオロ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，５Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８２．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
【化１９０】
0006737533.tif 000191
工程３：４−フルオロ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン塩酸塩：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中４−フルオロ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体として４−フルオロ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（５７０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．３６（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
中間体４８
２−クロロ−１−（４−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化１９１】
0006737533.tif 000192
工程１：４−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（０．５ｇ、２．０９１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４７ｇ、２．０９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．１４７ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．３６３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３回）で脱気した。この混合物を、１００℃で一晩加熱した。完了次第、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物を得て、これをシリカゲル上で精製し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して、４−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、４２．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
【化１９２】
0006737533.tif 000193
工程２：３−メチル−５−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩：４−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ
ＨＣｌ中で、室温で一晩撹拌した。混合物を、回転蒸発器上で直接濃縮し、乾燥させて、３−メチル−５−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（０．１６ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。この物質を、更に精製することなく、使用した。ＬＣＭＳ：２４２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
【化１９３】
0006737533.tif 000194
工程３：２−クロロ−１−（４−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン：０℃のＤＣＭ（６．６３ｍＬ）中３−メチル−５−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（０．１６ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、純トリエチルアミン（０．２７７ｍＬ、１．９８９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、固体クロロ酢酸無水物（０．１１３ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌させた。完了次第、混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗２−クロロ−１−（４−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを得て、これを、更に精製することなく、使用した。ＬＣＭＳ：３１８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
中間体４９
２−クロロ−１−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【化１９４】
0006737533.tif 000195
工程１：６−クロロニコチンイミド酸エチル：０℃の無水エタノール（８００ｍＬ）中に懸濁した６−クロロニコチノニトリル（５０ｇ、３６２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌガス（ＮａＣｌ及びＨ２ＳＯ４から生成されたもの）を最初に勢いよく１時間、その後、緩徐に５時間通気した。溶液を室温で一晩撹拌させた。溶媒を濃縮した。得られた固体を、エーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として６−クロロニコチンイミド酸エチル（５０ｇ、２７１ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．２６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１８５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
【化１９５】
0006737533.tif 000196
工程２：２−（（６−クロロピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ピリジン（１５０ｍＬ）中６−クロロニコチンイミド酸エチル（１５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチル（１１．５ｍＬ、８１．５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られたゴム状液体を、ジエチルエーテル（２０
０ｍＬ）で粉砕して固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で更に洗浄し、乾燥させて、２−（（６−クロロピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），１０．０−１０．０１（ｍ，１Ｈ），１０．０２−１０．０４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：２８４．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
【化１９６】
0006737533.tif 000197
工程３：２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン：２−（（６−クロロピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ、１０５．６ｍｍｏｌ）に、ギ酸（３５０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を、１６時間還流させ、混合物を濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して固体を得て、これをエーテル（３００ｍＬ）で更に洗浄し、乾燥させて、２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１９４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
【化１９７】
0006737533.tif 000198
工程４：４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＮＭＰ（２０ｍＬ）中２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（４ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．６ｇ、４１．ｍｍｏｌ）の混合物を密封管内で３６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、冷水を添加した。混合物を、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２５０ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中２％メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ、４０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．１、Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４４．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
【化１９８】
0006737533.tif 000199
工程５：１−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体として１−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。粗物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１，Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２３４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：２４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
【化１９９】
0006737533.tif 000200
工程６：２−クロロ−１−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中１−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩（０．８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ、２２．０８．ｍｍｏｌ）、続いて、塩化クロロアセチル（３ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中２％メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、灰白色の固体として２−クロロ−１−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．４００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８，Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７６（ｄ，５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０５】
中間体５０
２−クロロ−１−（４−（４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化２００】
0006737533.tif 000201
工程１：４−ブロモ−Ｎ’−エチルベンズイミドヒドラジド塩酸塩：ピリジン（１５ｍＬ）中４−ブロモベンズイミド酸エチル塩酸塩（１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸エチルヒドラジン（６８７ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮して、ゴム状液体を得た。このゴム状物質を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕して固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で更に洗浄し、乾燥させて、４−ブロモ−Ｎ’−エチルベンズイミドヒドラジド塩酸塩（０．９ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ＬＣＭＳ：２４４．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
【化２０１】
0006737533.tif 000202
工程２：３−（４−ブロモフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：４−ブロモ−Ｎ’−エチルベンズイミドヒドラジド塩酸塩（７ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ）にギ酸（７０ｍＬ）を室温で添加し、１６時間還流させた。混合物を濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して固体を得て、これをエーテル（１５０ｍＬ）で更に洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として３−（４−ブロモフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、２３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２５２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
【化２０２】
0006737533.tif 000203
工程３：４−（４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１，２−ジメトキシエタン：水（５：１、６０ｍＬ）中３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピ
リジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム（１．６１ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（０．１６ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、その後、１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中３％メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−（４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５４．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
【化２０３】
0006737533.tif 000204
工程４：４−（４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４−（４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体として４−（４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（０．３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。粗物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２５５．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
【化２０４】
0006737533.tif 000205
工程５：２−クロロ−１−（４−（４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中４−（４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（０．３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）
、続いて、塩化クロロアセチル（０．２ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中５％メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、淡茶色の固体として２−クロロ−１−（４−（４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１５０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：３３１．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
中間体５１
２−クロロ−１−（４−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化２０５】
0006737533.tif 000206
工程１：１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：エタノール（３０ｍＬ）中２−ヒドラジニルエタノール（３ｇ、３９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．７ｍＬ、３３．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、油状液体として１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，９Ｈ）。
【０３１１】
【化２０６】
0006737533.tif 000207
工程２：２−（（４−ブロモフェニル）（イミノ）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩：ピリジン（２０ｍＬ）中４−ブロモベンズイミド酸エチル塩酸塩（２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。得られたゴム状液体を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕して固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で更に洗浄し、乾燥させて、ゴム状固体として２−（（４−ブロモフェニル）（イミノ）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１．３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、４４％収率）を得た。ＬＣＭＳ：
３５８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
【化２０７】
0006737533.tif 000208
工程３：２−（３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ギ酸エチル：２−（（４−ブロモフェニル）（イミノ）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（０．８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）にギ酸（８ｍＬ）を室温で添加し、混合物を１６時間還流させた。混合物を濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色の固体として２−（３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ギ酸エチルを得た。粗物質を、更に精製することなく、次の工程で使用した。
【０３１３】
【化２０８】
0006737533.tif 000209
工程４：２−（３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール：２−（３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ギ酸エチル（０．６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に、６Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として２−（３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール（０．４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
【化２０９】
0006737533.tif 000210
工程５：３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中２−（３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール（２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．７ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．３ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応を冷水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、灰白色の固体として３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．８ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。ＬＣＭＳ：３８２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
【化２１０】
0006737533.tif 000211
工程６：４−（４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１，４−ジオキサン：水（５：１、６０ｍＬ）中３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９４ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、炭酸ナトリウム（２．１ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（０．２１３ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１０分間脱気し、その後、４時間還流させた。混合物を、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中４％メタノールを使用してカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、灰白色の固体として４−（４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：４８４．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
【化２１１】
0006737533.tif 000212
工程７：２−（３−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール塩酸塩：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４−（４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体として２−（３−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール塩酸塩（０．９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：２７１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
【化２１２】
0006737533.tif 000213
工程８：２−（３−（４−（１−（２−クロロアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）２−クロロ酢酸エチル：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中２−（３−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール塩酸塩（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．６３ｍＬ、１９．５６ｍｍｏｌ）、続いて、塩化クロロアセチル（０．７３ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中５％メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、灰白色の固体として２−（３−（４−（１−（２−クロロアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）２−クロロ酢酸エチル（９００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，４Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
【化２１３】
0006737533.tif 000214
工程９：２−クロロ−１−（４−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、１５ｍＬ）の混合物中２−（３−（４−（１−（２−クロロアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）２−クロロ酢酸エチル（０．９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２６８ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中５％メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、灰白色の固体として２−クロロ−１−（４−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ＬＣＭＳ：３４７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
中間体５２
２−クロロ−１−（４−（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化２１４】
0006737533.tif 000215
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２−（３−（４−（１−（２−クロロアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）２−クロロ酢酸エチル（０．４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２６０ｍｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．２ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中５％メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、淡緑色の固体として２−クロロ−１−（４−（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６１．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
中間体５３
２−クロロ−１−（４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化２１５】
0006737533.tif 000216
工程１：１−シクロプロピルヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル：ｔｅｒｔ−ブチル：ＤＭＦ（３００ｍＬ）中ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ、０．１３１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（２２．６ｇ、０．２６３ｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２．３８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を添加した。混合物を、５時間にわたって８５℃に加熱した。混合物を、室温に冷却し、冷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転
蒸発器上で濃縮した。残渣を、溶出剤として１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルメッシュ）により精製して、灰白色の固体として１−シクロプロピルヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９８（ｂｓ，０．７Ｈ），８．８７（ｂｓ，０．３Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３７（ｍ，１８Ｈ）０．７０−０．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０３２１】
【化２１６】
0006737533.tif 000217
工程２：シクロプロピルヒドラジン二塩酸塩：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中１−シクロプロピルヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、０．０７３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２００ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、回転蒸発器上で直接濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた粗物（１０ｇ、９９％収率）を、更に精製することなく、次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８０（ｂｓ，６Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．５３（ｍ，４Ｈ）。
【０３２２】
【化２１７】
0006737533.tif 000218
工程３：４−ブロモ−Ｎ’−シクロプロピルベンズイミドヒドラジド：ピリジン（５０ｍＬ）中４−ブロモベンズイミド酸エチル塩酸塩（５．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルヒドラジン二塩酸塩（３．８ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮してゴム状液体を得て、これをジエチルエーテルで数回粉砕して、４−ブロモ−Ｎ’−シクロプロピルベンズイミドヒドラジドを得た。この物質を、更に精製することなく、次の工程で使用した（４．４ｇ、８０％粗収率）。ＬＣＭＳ：２５４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
【化２１８】
0006737533.tif 000219
工程４：３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：ギ酸（５０ｍＬ）中４−ブロモ−Ｎ’−シクロプロピルベンズイミドヒドラジド（４．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１６時間還流加熱した。混合物を回転蒸発器上で直接濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（
１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤として５０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルメッシュ）により精製して、灰白色の固体として３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２５０ｍｇ、５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６４．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
【化２１９】
0006737533.tif 000220
工程５：４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１，２−ジメトキシエタン：水（５：１、６ｍＬ）中３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２３０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２２．９ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４０．３ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（７１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１０分間脱気し、その後、１６時間還流させた。混合物を、室温に冷却し、冷水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤として６０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により精製して、４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．１０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
【化２２０】
0006737533.tif 000221
工程６：４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４
Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、濃縮し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で粉砕して、淡黄色の固体として４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１７０ｍｇ、９４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１９−１．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０３２６】
【化２２１】
0006737533.tif 000222
工程７：２−クロロ−１−（４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン：０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１７０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３４ｍｍｏｌ）、続いて、塩化クロロアセチル（１９０ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤として３％メタノール／ＤＣＭを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製して、２−クロロ−１−（４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（９２ｍｇ、４８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４、４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
中間体５４
（Ｓ）−２−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２２２】
0006737533.tif 000223
表題化合物を、工程１における（Ｒ）−７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（中間体７）及び（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、中間体８について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
中間体５５
（Ｓ）−２−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２２３】
0006737533.tif 000224
表題化合物を、工程１における（Ｒ）−７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（中間体７）及び（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸を使用して、中間体８について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：６５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
一般手順Ａ：第二級アミンのアルキル化
【化２２４】
0006737533.tif 000225
２５℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１〜０．５Ｍ、ＤＭＦ中の第二級アミンの初期濃度は、溶解度に基づいて０．１Ｍ〜０．５Ｍと異なる）中対応する第二級アミン（Ａ）（１当量）の溶液に、純Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３−６当量、過剰なＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを使用したか、又はＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンの代わりにトリメチルアミンを使用した）を添加し、その後、対応するアルキル化剤（Ｂ）（１．０〜１．１当量、好ましくは１当量のアルキル化剤を使用して、過剰アルキル化を最小限に抑えた）を一度に添加した。混合物を、室温で６〜２４時間撹拌した（所望の場合、混合物を５０℃で加熱した）。完了次第（ＬＣＭＳにより判定）、混合物を、１）回転蒸発器上で直接濃縮して粗混合物を得て、これを、更に精製することなく、次の工程で使用したか、又は２）シリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン中メタノールで溶出するか、又はＲＰ−Ｃ１８カラ
ム上で精製し、０．１％ギ酸の存在下で、水中アセトニトリルで溶出して、所望の式（Ｉ）の化合物を得たかのいずれかであった。
【０３３０】
一般手順Ｂ：インダゾールの脱保護
【化２２５】
0006737533.tif 000226
ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸：水（３：１：０．５、０．０５又は０．５Ｍ、出発材料の溶解度に基づいて条件が異なり、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の混合物をいくつかの調製物で使用した）中保護されたインダゾール（トリチル又はＴＨＰ）（Ｃ）（１当量）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。完了次第（ＬＣＭＳにより判定）、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（又は酢酸エチル若しくは酢酸エチル／テトラヒドロフラン混合物で抽出した）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（Ｄ）を得た。その後、粗生成物（Ｄ）に、１）０〜１００％（メタノール中０〜１０％  ７Ｍアンモニア）：ジクロロメタンで溶出したシリカゲルカラム上での精製、又は２）０．１％ギ酸の存在下で、０〜１００％アセトニトリル：水で溶出したＲＰ−Ｃ１８カラム上での精製のいずれかを行って、純粋な化合物（Ｄ）を得た（粗物質をＲＰ−Ｃ１８  ＨＰＬＣカラム（又はＣ−１８カートリッジ）上で精製した場合、化合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用して遊離塩基化し、ジクロロメタン、酢酸エチル、又は酢酸エチル：ＴＨＦ混合物のいずれかで抽出した）。
【０３３１】
一般手順Ｃ：塩酸塩の調製
化合物（Ｄ）を好適な溶媒中に溶解し（０．１〜０．５Ｍ、ジクロロメタン、メタノール、又はｉ−プロピルアルコール、いくつかの場合、約１０％メタノールを添加した後に、塩酸を添加した）、０℃に冷却した。塩酸（１〜３当量、ジエチルエーテル中２．０Ｍ）を、シリンジを用いて添加した。沈殿物を０℃で５〜１０分間撹拌した。過剰な溶媒（複数可）及び塩酸を、回転蒸発器を使用して０℃で除去した。生成物を乾燥させて、対応
する塩酸塩を得た（塩酸塩の当量を１Ｈ  ＮＭＲ分析により判定した）。
【０３３２】
実施例１
２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２２６】
0006737533.tif 000227
表題化合物を、２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体４）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、８０℃、ＨＣｌ塩）δ  １３．０９（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，０．５Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例２
２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【化２２７】
0006737533.tif 000228
表題化合物を、２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（中間体３）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（中間体３２）を使用して、一般手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２６−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３１−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．２８（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６６１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例３
２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２２８】
0006737533.tif 000229
表題化合物を、２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体４）及
び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（中間体３２）を使用して、一般手順Ａ及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、８０℃、ＨＣｌ塩）δ  １３．０４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１０−３．０９（２Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例４
２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化２２９】
0006737533.tif 000230
表題化合物を、２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（中間体３）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、８０℃）δ  １２．６３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３３（五重線、Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２６−３．４３（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．８１（ｍ，６Ｈ），１．９４−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６５８．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例５
７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン
【化２３０】
0006737533.tif 000231
表題化合物を、７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン（中間体１２）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．３（ｂｒ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０１（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），５．３６−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，８Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６８６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例６
７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２３１】
0006737533.tif 000232
表題化合物を、２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体２３）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ及びＢに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８
．１５−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），４．３０−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，ｂｒ、１Ｈ），２．４０−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ，１Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：６２８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例７
７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２３２】
0006737533.tif 000233
表題化合物を、２−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体２４）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ及びＢに従って調製した。ＬＣＭＳ：６２８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例８
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２３３】
0006737533.tif 000234
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
（中間体２１）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ及びＢに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．１５−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），４．３０−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，ｂｒ、１Ｈ），２．４０−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ，１Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：６２８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例９
（Ｒ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２３４】
0006737533.tif 000235
表題化合物を、（Ｒ）−２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体２２）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ及びＢに従って調製した。ＬＣＭＳ：６２８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例１０
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２３５】
0006737533.tif 000236
工程１：（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：ＤＭＦ中（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）（５ｇ、７．８９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．１６ｍＬ、４７．３９３ｍｍｏｌ）、続いて、２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（中間体３１）（２．４９ｇ、７．８９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を冷水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をコンビカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ
，９Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．３２−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：９１４．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
【化２３６】
0006737533.tif 000237
工程２：（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を０℃で添加した。５分間、混合物を室温に緩徐に加温し、その後、室温で３時間撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をコンビカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（２．６４ｇ、３．９ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，５Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６７２．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例１１
（Ｒ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２３７】
0006737533.tif 000238
表題化合物を、（Ｒ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ及びＢに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．４−１０．３（ｂｒ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．１５−８．０２（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．４１−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．６６（ｍ，３Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６７２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例１２
（５Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２３８】
0006737533.tif 000239
表題化合物を、（５Ｓ）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体１０）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａに従って調製した。ＬＣＭＳ：６８８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例１３
６−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−オン
【化２３９】
0006737533.tif 000240
表題化合物を、６−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−オン（中間体１３）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．３５−６．３２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．８８８（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６５８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例１４
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２４０】
0006737533.tif 000241
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び１−（４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−クロロエタノン（中間体３７）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−ＨＣｌ塩）δ  １３．３０−１３．２（ｂｒ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒ，０．６Ｈ），１０．３０（ｂｒ，０．４Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），５．３４−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ，２Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ，１Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ，１Ｈ），２．４０−２．２１０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６５８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例１５
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２４１】
0006737533.tif 000242
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（中間体３８）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−ＨＣｌ塩）δ  １３．３０（ｂｒ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒ，０．６Ｈ），１０．４０（ｂｒ，０．４Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．２４−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．３４−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄｄ，６Ｈ）、ＬＣＭＳ：６７２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例１６
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２４２】
0006737533.tif 000243
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（中間体３３）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。ＬＣＭＳ：６７４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例１７
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２４３】
0006737533.tif 000244
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（中間体３６）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−ＨＣｌ塩）δ  １３．３５（ｂｒ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ，０．６Ｈ），１０．２５（ｂｒ，０．４Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３４−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，５Ｈ），３．７９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６７３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例１８
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２４４】
0006737533.tif 000245
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（中間体３５）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。ＬＣＭＳ：７０２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例１９
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２４５】
0006737533.tif 000246
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（５−（エチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（中間体３４）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。ＬＣＭＳ：７１８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例２０
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２４６】
0006737533.tif 000247
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体９）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−ＨＣｌ塩）δ  １４．０（ｂｒ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒ，０．６Ｈ），１０．４０（ｂｒ，０．４Ｈ），８．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３１（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ，２Ｈ），４．１４（ｂｒ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．４１−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ，１Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：６８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例２１
７−ベンジル−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２４７】
0006737533.tif 000248
表題化合物を、２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体４）及び（ブロモメチル）ベンゼンを使用して、一般手順Ａに従って調製した。ＬＣＭＳ：４８２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例２２
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−オキソ−２−（４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２４８】
0006737533.tif 000249
２５℃のＤＭＦ（２．４０３ｍＬ）中（Ｓ）−２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）酢酸（中間体１１）（０．２ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及び２−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン塩酸塩（中間体４４）（０．０５７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の混合物に、純Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１２６ｍＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（０．０８５ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。完了次第（ＬＣＭＳによる）、溶媒を回転蒸発器上で除去して粗物質を得て、これをＲＰ  Ｃ１８  Ｌｕｎａカラム上で直接精製し、０．１％ギ酸の存在下で、０〜５０％アセトニトリル／水で溶出した。画分をプールし、濃縮して、ギ酸塩を得た。この塩を、ジクロロメタン（０．１Ｍ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ（３当量、エーテル中２．０Ｍ）を添加した。混合物を、回転蒸発器上で濃縮し、乾燥させて、塩酸塩として表題化合物（０．１５ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−ＨＣｌ塩）δ  １３．３０（ｂｒ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ，０．６Ｈ），１０．４０（ｂｒ，０．４Ｈ），８．９１（ｄ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，２Ｈ），８．２４−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ，１Ｈ），５．３４−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｂｒ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ，１Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ，３Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）。ＣＭＳ：６６９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例２３
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２４９】
0006737533.tif 000250
表題化合物を、（Ｓ）−２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）酢酸（中間体１１）及び５−フルオロ−２−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン塩酸塩（中間体４５）を使用して、実施例２２について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：６８７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例２４
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２５０】
0006737533.tif 000251
工程１：４−（３−ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：−５０℃のプロペラン（Ｅｔ２Ｏ中０．２３Ｍ、８５ｍＬ、１９．４４ｍｍｏｌ、０．２３Ｍ）及び４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを使用して、メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、１２．１５ｍＬ、１９．４４ｍｍｏｌ）で処理
した。添加が完了した後、混合物を、徐々に室温に加温し、一晩反応させた。２３時間後、反応物を−４０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理した。その後、混合物を０℃に加温し、冷Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に添加した。水層を、Ｅｔ２Ｏ（３回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色／オレンジ色の油（２．１５ｇ、８９％粗収率）を得て、これを静置させて固化させた。粗ヨウ化物を、更に精製することなく、その後の反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１３（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０３５７】
【化２５１】
0006737533.tif 000252
工程２：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸：ＴＨＦ（１６．７０ｍＬ）中４−（３−ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．７Ｍ、４．１３ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）で液滴処理した。−７８℃で３０分後、混合物をＣＯ２で５分間処理し、その後、室温に加温した。室温で２０分後、反応をＨ２Ｏでクエンチした。酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。水層を氷浴中で冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で慎重に酸性化し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。酸性化後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の油として所望の化合物（０．９０ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：１９６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
【化２５２】
0006737533.tif 000253
工程３：４−（３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＤＭＦ（２２．５７ｍＬ）中３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（２．５４ｍＬ、１４．５６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．９３１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、固体塩化アンモニウム（０．３６２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、水を添加し、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として所望の生成物（２９９．０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．５０（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ），１．６１−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，２Ｈ）。）。ＬＣＭＳ：１９５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
【化２５３】
0006737533.tif 000254
工程４：４−（３−（イミノ（メトキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−（３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（８３ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を６５℃に加熱した。４５分後、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、反応が約５０％完了したように見えた（出発アミドの消失により認められる）。テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．５当量、８３ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を更に添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を真空内で濃縮して、黄色の油として粗生成物を得た。粗イミド酸塩をその後の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．２１（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３６０】
【化２５４】
0006737533.tif 000255
工程５：４−（３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン：０℃のピリジン（２．５５ｍＬ）中４−（３−（イミノ（メトキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５７ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８３ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温に加温した。７５分後、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、出発イミド酸塩が消費されたことが明らかになった。混合物を真空内で濃縮して、茶色の油を得た。ギ酸（２．５５ｍＬ）を粗生成物に添加し、混合物を１０５℃（外部温度）に加熱した。９０分後、混合物を真空内で濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−Ｃ１８カラム（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ、０．１％ギ酸）上で精製し、その後、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）と塩交換して、白色の固体としてＨＣｌ塩としての生成物（４１ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２３３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
【化２５５】
0006737533.tif 000256
工程６：（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：表題化合物を、工程５の（Ｓ）−２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）酢酸（中間体１１）及び４−（３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジンを使用して、実施例２２について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：６６４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例２５
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−オキソ−２−（５−（ピリミジン−２−イル）−３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）エチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２５６】
0006737533.tif 000257
表題化合物を、（Ｓ）−２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）酢酸（中間体１１）及び５−（ピリミジン−２−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン塩酸塩（中間体４３）を使用して、実施例２２について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：６７０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例２６
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２５７】
0006737533.tif 000258
表題化合物を、（Ｓ）−２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）酢酸（中間体１１）及び４−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン二塩酸塩（中間体４６）を使用して、実施例２２について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：６７１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例２７
（（Ｓ）−７−（２−（４−フルオロ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２５８】
0006737533.tif 000259
表題化合物を、（Ｓ）−２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）酢酸（中間体１１）４−フルオロ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（中間体４７）を使用して、実施例２２について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：６９２．３０［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０３６５】
実施例２８
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２５９】
0006737533.tif 000260
表題化合物を、（Ｓ）−２−（６−オキソ−７−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）酢酸及び５−フルオロ−２−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン塩酸塩（中間体４５）を使用して、実施例２２について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：６９７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例２９
（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２６０】
0006737533.tif 000261
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体８）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−ＨＣｌ塩）δ  １３．３５（ｂｒ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ，０．６Ｈ），１０．３０（ｂｒ，０．４Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．
２０（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ，２Ｈ），４．１４（ｂｒ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．４１−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ，１Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：６３１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例３０
（Ｓ）−２−（３−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２６１】
0006737533.tif 000262
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体１５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−ＨＣｌ塩）δ  １３．７０（ｂｒ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒ，０．６Ｈ），１０．４０（ｂｒ，０．４Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ，１Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６７２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例３１
（Ｓ）−２−（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２６２】
0006737533.tif 000263
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体１４）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ及びＢに従って調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．９３−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．１９−６．１４（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ６３２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例３２
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２６３】
0006737533.tif 000264
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（中間体３２）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−ＨＣｌ塩）δ  １３．３０（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ
，０．６Ｈ），１０．４０（ｂｒ，０．４Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，２Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．３５−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ，２Ｈ），３．５７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，７Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６７５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例３３
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２６４】
0006737533.tif 000265
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体１７）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−ＨＣｌ塩）δ  １２．３０（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒ，０．６Ｈ），１０．３０（ｂｒ，０．４Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２９（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｂｒ，１Ｈ），２．５７（ｂｒ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ６２２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例３４
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２６５】
0006737533.tif 000266
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体１６）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。ＬＣＭＳ  ６８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例３５
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２６６】
0006737533.tif 000267
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（中間体４９）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．３６−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，５Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，８Ｈ），３．３８（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６
７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６７５．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例３６
（Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２６７】
0006737533.tif 000268
工程１：（Ｒ）−７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル：メタノール（１０ｍＬ）中（Ｒ）−７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（中間体７）（３３０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で、室温で１６時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、有機画分を濃縮して、灰白色の固体として表題化合物（１５０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。ＬＣＭＳ：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
【化２６８】
0006737533.tif 000269
工程２：（Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：メタノール（１０ｍＬ）中（Ｒ）−７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル（１５０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で、室温で１６時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、有機画分を濃縮して、灰白色の固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
３．８３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，３Ｈ），１８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
【化２６９】
0006737533.tif 000270
工程３：（Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン：室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中（Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（８０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（中間体３１）（９９ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４１．４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応完了後、水を添加した。混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ギ酸水溶液（０．１％）中４０％アセトニトリルを使用してＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、３６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．１，１８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ
ｓ，４Ｈ），２．６８−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例３７
（Ｓ）−５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
【化２７０】
0006737533.tif 000271
表題化合物を、（Ｓ）−５−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル塩酸塩（中間体２７）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（中間体３２）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．１８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．２０（ｍ，６Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６５．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例３８
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２７１】
0006737533.tif 000272
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体１８）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ及びＢに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．８３（ｍ，４Ｈ），
７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．８５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５２−１．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：７２２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例３９
（Ｓ）−２−（３−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２７２】
0006737533.tif 000273
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体１９）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ及びＢに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，５Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２９−１．９６（ｍ，８Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：６７８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例４０
（Ｓ）−２−（３−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２７３】
0006737533.tif 000274
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体２０）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ及びＢに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３９−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８５（ｂｒ  ｍ，５Ｈ），３．８５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．３０−２．０５（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：６６４．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例４１
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２７４】
0006737533.tif 000275
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体９）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（中間体３８）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製
した。ＬＣＭＳ：６８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例４２
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２７５】
0006737533.tif 000276
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体９）及び２−クロロ−１−（４−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（中間体３６）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。ＬＣＭＳ：６８３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例４３
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２７６】
0006737533.tif 000277
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体９）及び２−クロロ−１−（４−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体４８）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。ＬＣＭＳ：６８３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例４４
（Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２７７】
0006737533.tif 000278
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体２６）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（中間体３２）を使用して、一般手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．８８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５８０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例４５
（Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２７８】
0006737533.tif 000279
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体２６）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）
−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．８８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５７７．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例４６
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２７９】
0006737533.tif 000280
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体５０）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．６、８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．５Ｈｚ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３３（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．０８（ｍ，４Ｈ），４．００−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６８６．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例４７
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル
）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２８０】
0006737533.tif 000281
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体５１）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３３（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．６２（ｍ，８Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．７３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：７０２．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
実施例４８
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２８１】
0006737533.tif 000282
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体２５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ及びＢに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，８Ｈ），３．８０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：６１７．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例４９
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２８２】
0006737533.tif 000283
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体５２）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．２Ｈｚ，３Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３３（ｔｄ，Ｊ＝５．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．００−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：７１６．４７［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例５０
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２８３】
0006737533.tif 000284
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体５３）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ），１．１５−１．０２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：６９８．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例５１
（Ｓ）−５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
【化２８４】
0006737533.tif 000285
表題化合物を、（Ｓ）−５−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル塩酸塩（中間体２７）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．３６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．６７（ｍ，７Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６２．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例５２
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２８５】
0006737533.tif 000286
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体２９）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｂｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ
），２．９９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５８７．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例５３
（Ｓ）−２−（３−（エチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２８６】
0006737533.tif 000287
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（エチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体２８）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８７−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．５７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５８０．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例５４
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２８７】
0006737533.tif 000288
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体４８）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．１０（ｑ，１Ｈ），３．９１−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）。
【０３９４】
実施例５５
（Ｓ）−７−（２−（４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２８８】
0006737533.tif 000289
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３９）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）。
【０３９５】
実施例５６
（Ｓ）−７−（２−（４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２８９】
0006737533.tif 000290
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５）及び２−クロロ−１−（４−（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体４０）を使用して、一般手順Ａ、Ｂ、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）。
【０３９６】
実施例５７
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）
−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２９０】
0006737533.tif 000291
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５４）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ及びＢに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｂｒ  ｓ，０．６０Ｈ），１０．３０（ｂｒ  ｓ，０．４０Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．１２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３２−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
実施例５８
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化２９１】
0006737533.tif 000292
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体５５）及び２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（中間体３１）を使用して、一般手順Ａ及びＢに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２３（ｍ，３Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），８．８０−８．６５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．８３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：６９１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例５９
式（Ｉ）の化合物
いくつかの化合物について、前述の合成は例示であり、式（Ｉ）の更なる化合物を調製するための出発点として使用することができる。式（Ｉ）の更なる化合物の例を以下に示す。これらの化合物を、本明細書に図示及び記載されている合成スキームを含む様々な方法で調製することができる。当業者であれば、開示される合成の修正点を認識し、本明細書の開示に基づいて経路を考案することができ、全てのかかる修正点及び代替経路は、特許請求の範囲内である。
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−２−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−２−（３−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（５Ｓ）−２−（３−（６−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−２−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−２−（３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−４−（５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−メトキシ−４−（５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−メトキシ−５−（５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−２−（３−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−５−（５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−５−（５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（７−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−４−（５−（７−（２−（４−（４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリ
ジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−（５−（７−（２−（４−（４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−メトキシ−４−（５−（７−（２−（４−（４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−メトキシ−５−（５−（７−（２−（４−（４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−メチル−５−（４−（１−（２−（７−（３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−メチル−５−（４−（１−（２−（７−（３−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−メチル−５−（４−（１−（２−（６−オキソ−７−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（７−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、及び
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（７−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン。
【０３９９】
実施例Ａ
活性ＥＲＫ１及びＥＲＫ２キナーゼアッセイ
活性化ＥＲＫ１及びＥＲＫ２活性を以下のように移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）形式で判定した。化合物及びキナーゼ溶液をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５）で調製し、混合し、室温で３０分間インキュベートした。その後、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２を、Ｆｌ−基質、ＡＴＰ、及び金属溶液の添加により活性化し、室温で１時間インキュベートした。１時間後、反応を７０ｍＬのＴｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓｉｓｔ  ＭＳＡ、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）のウェルへの添加により終了させた。反応混合物をＬａｂＣｈｉｐ（商標）システム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に供し、生成物及び基質ペプチドピークを分離し、分析し、定量化した。キナーゼ反応を、生成物（Ｐ）及び基質（Ｓ）ペプチドのピーク高さから計算した生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））によって評価する。
【０４００】
式（Ｉ）の化合物は、表１で言及されるように、このアッセイにおいて活性であり、表中、Ａは、単一ＩＣ５０≦５０ｎＭであり、Ｂは、単一ＩＣ５０≧５０ｎＭ及び≦２５０ｎＭであり、Ｃは、単一ＩＣ５０≧２５０ｎＭである。
【表１】
0006737533.tif 000293
【０４０１】
実施例Ｂ
ＥＲＫ及びＲＳＫ標的結合バイオマーカー（ｐＥＲＫ及びｐＲＳＫウエスタンブロット）プロトコル
ＢＲＡＦ突然変異体黒色腫細胞Ａ３７５を、１０ｃｍディッシュ当たりおよそ１×１０６細胞で成長培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％ＦＢＳ、非必須アミノ酸及びグルタミン）にプレーティングする。翌日、培地を取り除き、無血清培地（ＲＰＭＩ  １６４０、０．１％ＦＢＳ、非必須アミノ酸及びグルタミン）と取り換え、一晩インキュベートさせる。翌日、無血清培地を取り除き、化合物を含有する新鮮な無血清培地と取り換える。薬物療法の典型的な濃度は、３００ｎＭ、１００ｎＭ、３０ｎＭ、１０ｎＭ、３ｎＭ、及び１ｎＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％である。対照は、０．１％の最終濃度のＤＭＳＯのみを有する１つのプレート及び１０ｎＭの最終濃度の化合物対照で処理した別のプレートを含む。細胞を２４時間処理する。細胞収集時、細胞を擦り取って直接培地内に入れ、１８００ｒｐｍで沈降させて、浮遊している死細胞又は瀕死の細胞も捕捉する。５ｍＬのＰＢＳで１回の洗浄を行い、細胞ペレットを凍結させるか、又は溶解緩衝液中に即座に溶解させる。溶解物のタンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイキットを使用して判定し、全細胞溶解物の５０μｇを１５ウェルの１．５ｍｍ幅トリスグ
リシンゲルの各レーンに装填する。色素がゲルから流出するまで、ゲルを１２５ボルトの定電圧で泳動させる。これらを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ移動装置を使用してニトロセルロース膜上に２５ボルトで２時間にわたって移す。ニトロセルロース膜を、ＴＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中５％（重量／体積）無脂肪粉乳タンパク質中で、室温で３０分間ブロックする。ブロットを、抗ＲＳＫ抗体又は抗ＥＲＫ抗体とともにインキュベートする。ニトロセルロース膜を、５０ｍＬのＴＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中で勢いよく振動させながら、１０分間にわたって３回洗浄し、その後、ＨＲＰｘ標識二次抗体とともに室温で１時間インキュベートする。二次抗体を、ＴＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中２％無脂肪粉乳タンパク質中に希釈する。
【０４０２】
ニトロセルロースを上述のように洗浄し、その後、新たに調製されたＥＣＬ試薬で現像する。ニトロセルロース膜を、５ｍＬのＥＣＬ試薬とともに１分間インキュベートする。過剰な試薬をきれいなペーパータオル上でブロットすることによって除去し、膜をセロファンで包んだ後に、フィルムに露光する。フィルム露光を、ブロット毎に数回行う。（ウエスタンブロットは、利用可能な場合、他の手段によって現像及び／又定量化することができる。）帯密度を密度測定により定量化し、ＸＬｆｉｔを使用して走査密度をプロットして、用量応答曲線を得る。
【０４０３】
実施例Ｃ
増殖アッセイ
Ａ３７５（黒色腫）、Ｃｏｌｏ−２０５（結腸癌）、Ｍｉａｐａｃａ（膵臓）、ＨＰＡＦＩＩ（膵臓）、ｓＮＦ０２．０（神経線維腫症１型）、ｓＮＦ９６．２（神経線維腫症１型）、及び８５０５（甲状腺）細胞を成長させ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン及び１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持した。細胞を、９６ウェル不透明壁付き透明底プレート内の成長培地内に入れ、ＣＯ２インキュベータ内で一晩インキュベートした後に処理した。細胞を、ＤＭＳＯ中に希釈した化合物で処理し、１０点３倍連続希釈を行った。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２に置き、３日間インキュベートした。プレートを、短時間（２分間）振盪し、室温で１０分間インキュベートさせた後に、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）をアッセイプレートに添加してそれらを現像した。プレートの底部に白色のバックシールを貼り付け、発光を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３（発光、積分時間５００ミリ秒の設定）を用いて記録した。
【０４０４】
式（Ｉ）の化合物は、表２〜５で言及されるように、このアッセイにおいて活性である。表２中、Ａは、単一ＩＣ５０≦５００ｎＭであり、Ｂは、単一ＩＣ５０≧５００ｎＭ及び≦１．０μＭであり、Ｃは、単一ＩＣ５０≧１．０μＭである。表３中、Ａは、単一ＩＣ５０≦５００ｎＭであり、Ｂは、単一ＩＣ５０≧５００ｎＭ及び≦１．０μＭであり、Ｃは、単一ＩＣ５０≧１．０μＭである。表４中、Ａは、単一ＩＣ５０≦５００ｎＭであり、Ｂは、単一ＩＣ５０≧５００ｎＭ及び≦１．０μＭであり、Ｃは、単一ＩＣ５０≧１．０μＭである。表５中、Ａは、単一ＩＣ５０≦５００ｎＭであり、Ｂは、単一ＩＣ５０≧５００ｎＭ及び≦１．０μＭであり、Ｃは、単一ＩＣ５０≧１．０μＭである。
【表２】
0006737533.tif 000294
【表３】
0006737533.tif 000295
【表４】
0006737533.tif 000296
【表５】
0006737533.tif 000297
【０４０５】
更に、前述のものが明確性及び理解を得るために例証及び例としてある程度詳細に記載されているが、当業者であれば、本開示の趣旨から逸脱することなく、多数の様々な修正を加えることができることを理解するであろう。したがって、本明細書に開示される形態が例証的であるにすぎず、本開示の範囲を限定するようには意図されておらず、むしろ、本発明の真の範囲及び趣旨に付随する全ての修正点及び代替案を包含するように意図されていることが明確に理解されよう。
【配列表】
0006737533000001.app