(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)トリメブチン及び／又はその塩、並びに(B)痛止め剤を含有し、前記(B)成分が解熱消炎鎮痛薬であり、固形状製剤であることを特徴とする、止瀉剤組成物。
【請求項２】
(A)トリメブチン及び／又はその塩１００重量部当たり、前記(B)痛止め剤を１〜１５００重量部含む、請求項１に記載の止瀉剤組成物。
【請求項３】
経口投与によって投与される、請求項１又は２に記載の止瀉剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、止瀉剤組成物に関する。より具体的には、本発明は、トリメブチン及び／又はその塩の止瀉作用を向上させた止瀉剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下痢は、腸管運動の亢進が一因となって、糞便中の水分量が増加し、便が水様性状になる症状であり、かぜや体調不良からの消化不良、食べすぎや飲みすぎ、精神的なストレス、腸感染症など様々な原因によって生じる。下痢は、生命にかかわる疾患ではないものの、生活の質（ＱＯＬ）を低下させ、日常生活に支障をきたすことがあるため、その症状の早期改善が求められている。
【０００３】
一方、トリメブチン及び／又はその塩には、亢進した運動状態にある腸管に対しては抑制作用と、運動低下状態にある腸管に対しては亢進作用とを併せ持っており、異常な状態にある腸管運動を抑制して正常な状態に戻す作用があるため、下痢の改善に使用されている。また、トリメブチン及び／又はその塩の製剤技術についても、従来、種々検討されている。例えば、特許文献１には、マレイン酸トリメブチンを水不溶性高分子と共に造粒することによって、マレイン酸トリメブチン由来の苦味をマスキングできることが報告されている。また、特許文献２には、トリメブチンと茶末を併用することによって、トリメブチンの不快な味を改善できることが開示されている。
【０００４】
また、トリメブチン及び／又はその塩には、一定の止瀉作用が認められるものの、強い効き目が求められる下痢症状等に対しては更なる止瀉作用の向上が求められている。従来、特許文献１のように、トリメブチン及び／又はその塩の服用を容易にするための製剤技術については検討されているものの、トリメブチン及び／又はその塩による止瀉作用を向上させる製剤技術については十分な検討がなされているとは言えないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平８−４０８８５号公報
【特許文献２】特開２００４−９１４２０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、トリメブチン及び／又はその塩の止瀉作用を向上させる製剤技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、痛止め剤には、副作用として下痢が知られているにも拘わらず、トリメブチン及び／又はその塩と併用すると、トリメブチン及び／又はその塩の止瀉作用を向上させ得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより、完成したものである。
【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の止瀉剤組成物を提供する。
項１．  (A)トリメブチン及び／又はその塩、並びに(B)痛止め剤を含有することを特徴とする、止瀉剤組成物。
項２．  (A)トリメブチン及び／又はその塩１００重量部当たり、前記(B)痛止め剤を１〜１５００重量部含む、項１に記載の止瀉剤組成物。
項３．  経口投与によって投与される、項１又は２に記載の止瀉剤組成物。
項４．  固形状製剤である、項１〜３のいずれかに記載の止瀉剤組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の止瀉剤組成物によれば、トリメブチン及び／又はその塩の止瀉作用が飛躍的に向上しており、下痢を効果的に治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ストレス誘発下痢モデルラットにおいて、トリメブチンマレイン酸塩及び痛止め剤の併用した際の糞便個数を計測した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１．止瀉剤組成物
本発明の止瀉剤組成物は、(A)トリメブチン及び／又はその塩、並びに(B)痛止め剤を含有することを特徴とする。以下、本発明の止瀉剤組成物について詳述する。
【００１２】
(A)トリメブチン及び／又はその塩
本発明の止瀉剤組成物は、トリメブチン及び／又はその塩を含有する。トリメブチン及び／又はその塩は、亢進した運動状態にある腸管に対する抑制作用と、運動低下状態にある腸管に対する亢進作用を併せ持つ示す腸管運動調律型のオピオイド受容体作動薬である。
【００１３】
トリメブチンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えばマレイン酸塩が挙げられる。
【００１４】
本発明の止瀉剤組成物において、トリメブチン又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。より一層効果的に止瀉作用を向上させつつ、副作用を低減するという観点から、好ましくはトリメブチンマレイン酸塩が挙げられる。
【００１５】
本発明の止瀉剤組成物において、トリメブチン及び／又はその塩の含有量については、止瀉剤組成物の剤型等に応じて、後述する投与量を充足できるように適宜設定すればよいが、通常１〜９０重量％、好ましくは３〜８０重量％、更に好ましくは５〜６０重量％が挙げられる。
【００１６】
(B)痛止め剤
本発明の止瀉剤組成物では、前記トリメブチン及び／又はその塩と共に、痛止め剤を含有する。このように、前記トリメブチン及び／又はその塩と共に痛止め剤を組み合わせて使用することによって、トリメブチン及び／又はその塩の止瀉作用を向上させることが可能になる。
【００１７】
痛止め剤とは、痛みを伝える痛覚伝導路の少なくとも１カ所において、痛覚の伝導を遮断することによって、大脳皮質の知覚領の感受性を低下し痛みを抑える薬物である。本発明で使用される痛止め剤の種類については、特に制限されないが、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、ジクロフェナク、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸、アミノピリン、アンチピリン、イソプロピルアンチピリン、ラクチルフェネジン、トルフェナム酸、メフェナム酸、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、スルピリン、フェニルブタゾン、メタミゾール、クロフェゾン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、スルピリン、アセメタシン、トルメチン等が挙げられる。また、これらの化合物は、塩の形態をとり得る場合には、塩の形態で使用されてもよい。このような塩については、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、サリチル酸、トルメチン等の場合であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩が挙げられる。また、これらの化合物は、無水物の形態であってもよく、また水和物の形態であってもよい。
【００１８】
これらの痛止め剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
これらの痛止め剤の中でも、トリメブチン及び／又はその塩の止瀉作用をより一層効果的に向上させるという観点から、好ましくはアセトアミノフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、及びこれらの塩、更に好ましくはアセトアミノフェン、ロキソプロフェンナトリウム水和物、及びイブプロフェンが挙げられる。
【００２０】
本発明の止瀉剤組成物において、トリメブチン及び／又はその塩と痛止め剤の比率は、通常、トリメブチン及び／又はその塩の総量１００重量部当たり、痛止め剤を１〜１５００重量部となるように設定すればよい。トリメブチン及び／又はその塩の止瀉作用をより一層効果的に向上させるという観点から、トリメブチン及び／又はその塩の総量１００重量部当たり、痛止め剤が好ましくは１０〜１０００重量部、更に好ましくは１０〜８００重量部、特に好ましくは３０〜５００重量部が挙げられる。
【００２１】
本発明の止瀉剤組成物において、トリメブチン及び／又はその塩の含有量については、使用する痛止め剤の種類、剤型等に応じて、前述するトリメブチン及び／又はその塩と痛止め剤の比率を充足できるように適宜設定すればよいが、通常１〜９０重量％、好ましくは３〜８０重量％、更に好ましくは５〜６０重量％が挙げられる。
【００２２】
その他の含有成分
本発明の止瀉剤組成物には、前記トリメブチン及び／又はその塩、並びに痛止め剤以外に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。このような薬理成分の種類については、特に制限されないが、例えば、トリメブチン及び／又はその塩以外の腸管運動改善剤、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、生薬、生薬エキス末、ビタミン類、カフェイン類、メントール類等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの薬理成分の含有量については、使用する薬理成分の種類や止瀉剤組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよい。
【００２３】
本発明の止瀉剤組成物には、所望の剤型に調製するために、必要に応じて、薬学的に許容される基剤や添加剤等が含まれていてもよい。このような基剤及び添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤、等が挙げられる。これらの基剤や添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの基剤や添加剤の含有量については、使用する添加成分の種類や止瀉剤組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよい。
【００２４】
投与形態・剤型・用途
本発明の止瀉剤組成物の投与形態としては、経口投与（内服）又は経腸投与が挙げられるが、好ましくは経口投与である。
【００２５】
本発明の止瀉剤組成物の剤型については、前記投与形態に適用可能であることを限度として特に制限されず、固形状、半固形状、又は液状のいずれであってもよい。具体的には、本発明の止瀉剤組成物の剤型として、錠剤、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、散剤、顆粒剤（ドライシロップを含む）等の固形状製剤；ゼリー剤等の半固形状製剤；液剤、懸濁剤、シロップ剤等の液状製剤が挙げられる。これらの剤型の中でも、含有成分の安定性や携帯性等の観点から、好ましくは固形状製剤が挙げられる。
【００２６】
本発明の止瀉剤組成物を前記剤型に調製するには、トリメブチン及び／又はその塩、痛止め剤、並びに必要に応じて添加される薬理成分、基剤、及び添加剤を用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。
【００２７】
本発明の止瀉剤組成物は、下痢症状を緩和又は治癒させる目的で使用される。本発明の止瀉剤組成物の投与量については、使用するトリメブチン及び／又はその塩や痛止め剤の種類、止瀉剤組成物の剤型、患者の年齢、下痢症状の程度等に応じて適宜設定されるが、例えば、１日当たりの投与量として、前記トリメブチン及び／又はその塩の重量換算で１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜６００ｍｇになる量が挙げられる。
【００２８】
２．医薬組成物
前述するように、痛止め剤には、副作用として下痢が知られているにも拘わらず、トリメブチン及び／又はその塩と併用すると、その止瀉作用を向上させることができる。また、痛止め剤には、鎮痛作用だけでなく消炎作用や解熱作用があり、消化不良や食べ過ぎ飲みすぎによる胃腸の不快感；精神的なストレスによる胃腸の痛み；腸感染症等による胃腸の痛み；筋肉の炎症；偏頭痛；及び腹痛、吐気、食欲不振、のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み等のかぜの諸症状等を緩和することもできる。そのため、トリメブチン及び／又はその塩及び痛止め剤の併用は、消化不良、ストレス性胃炎、腸感染症、筋肉痛、偏頭痛、神経症、かぜに伴う諸症状の緩和等を目的とした医薬組成物において、優れた止瀉作用という付加的効果を備えさせることができる。
【００２９】
そこで、本発明の他の一態様として、(A)トリメブチン及び／又はその塩、並びに(B)痛止め剤を含有することを特徴とする医薬組成物を提供する。以下、本発明の医薬組成物について詳述する。
【００３０】
(A)トリメブチン及び／又はその塩
本発明の医薬組成物は、トリメブチン及び／又はその塩を含有する。トリメブチン及び／又はその塩は、亢進した運動状態にある腸管に対する抑制作用と、運動低下状態にある腸管に対する亢進作用を併せ持つ示す腸管運動調律型のオピオイド受容体作動薬である。
【００３１】
トリメブチンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えばマレイン酸塩が挙げられる。
【００３２】
本発明の止瀉剤組成物において、トリメブチン又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。より一層効果的に止瀉作用を向上させつつ、副作用を低減するという観点から、好ましくはトリメブチンマレイン酸塩が挙げられる。
【００３３】
本発明の医薬組成物において、トリメブチン及び／又はその塩の含有量については、医薬組成物の剤型等に応じて、後述する投与量を充足できるように適宜設定すればよいが、通常１〜９０重量％、好ましくは３〜８０重量％、更に好ましくは５〜６０重量％が挙げられる。
【００３４】
(B)痛止め剤
本発明の医薬組成物では、前記トリメブチン及び／又はその塩と共に、痛止め剤を含有する。このように、トリメブチン及び／又はその塩と共に痛止め剤を組み合わせて使用することによって、トリメブチン及び／又はその塩の止瀉作用を向上させるだけでなく、痛止め剤による効能（消化不良や食べ過ぎ飲みすぎによる胃腸の不快症状、精神的なストレスによる胃腸の痛み、腸感染症などによる胃腸の痛み、筋肉の炎症、偏頭痛、及びかぜの諸症状の緩和等）を備えさせることが可能になる。
する
【００３５】
痛止め剤とは、痛みを伝える痛覚伝導路の少なくとも１カ所において、痛覚の伝導を遮断することによって、大脳皮質の知覚領の感受性を低下し痛みを抑える薬物である。本発明で使用される痛止め剤の種類については、特に制限されないが、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、ジクロフェナク、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸、アミノピリン、アンチピリン、イソプロピルアンチピリン、ラクチルフェネジン、トルフェナム酸、メフェナム酸、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、スルピリン、フェニルブタゾン、メタミゾール、クロフェゾン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、スルピリン、アセメタシン、トルメチン等の解熱消炎鎮痛薬が挙げられる。また、これらの化合物は、塩の形態をとり得る場合には、塩の形態で使用されてもよい。このような塩については、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、サリチル酸、トルメチン等の場合であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩が挙げられる。また、これらの化合物は、無水物の形態であってもよく、また水和物の形態であってもよい。
【００３６】
これらの痛止め剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３７】
これらの痛止め剤の中でも、トリメブチン及び／又はその塩の止瀉作用をより一層効果的に向上させる、或いは痛止め剤による効能（消化不良や食べ過ぎ飲みすぎによる胃腸の不快症状、精神的なストレスによる胃腸の痛み、腸感染症などによる胃腸の痛み、筋肉の炎症、偏頭痛、及びかぜの諸症状の緩和等）を効果的に発揮させるという観点から、好ましくはアセトアミノフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、及びこれらの塩、更に好ましくはアセトアミノフェン、ロキソプロフェンナトリウム水和物、及びイブプロフェンが挙げられる。
【００３８】
本発明の医薬組成物において、トリメブチン及び／又はその塩と痛止め剤の比率は、通常、トリメブチン及び／又はその塩の総量１００重量部当たり、痛止め剤を１〜１５００重量部となるように設定すればよい。トリメブチン及び／又はその塩の止瀉作用をより一層効果的に向上させる、或いは痛止め剤による効能（かぜの諸症状の緩和等）を効果的に発揮させるという観点から、トリメブチン及び／又はその塩の総量１００重量部当たり、痛止め剤が好ましくは１０〜１０００重量部、更に好ましくは１０〜８００重量部、特に好ましくは３０〜５００重量部が挙げられる。
【００３９】
本発明の医薬組成物において、痛止め剤の含有量については、使用する痛止め剤の種類、剤型等に応じて、前述するトリメブチン及び／又はその塩と痛止め剤の比率を充足できるように適宜設定すればよいが、通常１〜９０重量％、好ましくは３〜８０重量％、更に好ましくは５〜６０重量％が挙げられる。
【００４０】
その他の含有成分
本発明の医薬組成物には、前記トリメブチン及び／又はその塩、並びに痛止め剤以外に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。このような薬理成分の種類については、特に制限されないが、例えば、トリメブチン及び／又はその塩以外の腸管運動改善剤、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、生薬、生薬エキス末、ビタミン類、カフェイン類、メントール類等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの薬理成分の含有量については、使用する薬理成分の種類や医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよい。
【００４１】
本発明の医薬組成物には、所望の剤型に調製するために、必要に応じて、薬学的に許容される基剤や添加剤等が含まれていてもよい。このような基剤及び添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤、等が挙げられる。これらの基剤や添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの基剤や添加剤の含有量については、使用する添加成分の種類や医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよい。
【００４２】
投与形態・剤型・用途
本発明の医薬組成物の投与形態としては、経口投与（内服）又は経腸投与が挙げられるが、好ましくは経口投与である。
【００４３】
本発明の医薬組成物の剤型については、前記投与形態に適用可能であることを限度として特に制限されず、固形状、半固形状、又は液状のいずれであってもよい。具体的には、本発明の医薬組成物の剤型として、錠剤、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、散剤、顆粒剤（ドライシロップを含む）等の固形状製剤；ゼリー剤等の半固形状製剤；液剤、懸濁剤、シロップ剤等の液体状製剤が挙げられる。これらの剤型の中でも、含有成分の安定性や携帯性等の観点から、好ましくは固形状製剤が挙げられる。
【００４４】
本発明の医薬組成物を前記剤型に調製するには、トリメブチン及び／又はその塩、痛止め剤、並びに必要に応じて添加される薬理成分、基剤、及び添加剤を用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、前記痛止め剤を含有しているので、消化不良や食べ過ぎ飲みすぎによる胃腸の不快症状；精神的なストレスによる胃腸の痛み；腸感染症などによる胃腸の痛み；筋肉の炎症；偏頭痛；及び腹痛、吐気、食欲不振、のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み等のかぜの諸症状等の緩和目的で使用することができる。特に、本発明の医薬組成物では、トリメブチン及び／又はその塩による止瀉作用が向上し、胃腸の不快症状を効果的に緩和できることを鑑みれば、消化器症状（胃腸の不快症状）を伴うストレス症状や腸感染による消化器症状、及び消化器症状（胃腸の不快症状）を伴うかぜの諸症状の緩和、とりわけ下痢を伴うストレス症状や下痢を伴うかぜの諸症状の緩和の目的で使用することが好ましい。
【００４６】
本発明の医薬組成物の投与量については、使用するトリメブチン及び／又はその塩や痛止め剤の種類、医薬組成物の剤型、患者の年齢、用途、症状の程度等に応じて適宜設定されるが、例えば、１日当たりの投与量として、トリメブチン及び／又はその塩の重量換算で１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜６００ｍｇになる量が挙げられる。
【実施例】
【００４７】
以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００４８】
試験例：止瀉効果の検証
１．試験液の調製
表１に示す組成の試験液を調製した。具体的には、所定量のカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加して溶解させた水溶液に、所定量のトリメブチンマレイン酸塩及び所定量の痛止め剤を添加することにより、試験液を調製した。
【００４９】
【表１】
0006753661.tif 000002
【００５０】
２．ストレス誘発下痢モデルラットに対する止瀉効果の評価方法
本試験では、ラット（SPF、Slc:SD、日本エスエルシー株式会社より入手）を用いた。6週齢で入手後、８日間の検疫・馴化期間を設け、体重推移及び一般状態に異常の認められない７週齢となったラットを試験に用いた。表１に示す各試験液を各ラットに対して５ｍｌ／ｋｇ-体重となるように、１ｍｌのディスポーザブルシリンジ（株式会社JMS）及びディスポーザブル経口ゾンデ（有限会社フチガミ器械）を用いて経口投与し、投与６０分後にラットをイソフルラン（商品名「エスカイン吸入麻酔液」、マイラン製薬株式会社製）で麻酔し、左右の上肢を含む胸部を粘着テープ（５ｃｍ×３０ｃｍを２枚使用）で包んで上半身を固定し拘束ストレスの負荷を与えた。粘着テープで固定したラットを直ちに観察用のケージに1匹ずつ入れ、その後1時間の糞便個数を測定した。本試験では、各群１０匹のラットを用いて行い、糞便個数の平均値を算出した。
【００５１】
３．試験結果
得られた結果を図１に示す。この結果、トリメブチンマレイン酸塩を単独で投与した場合（比較例１）に比べて、トリメブチンマレイン酸塩と痛止め剤を併用した場合（実施例１〜５）では、ストレス誘発下痢モデルラットにおける糞便個数が減少しており、痛止め剤には、トリメブチン及び／又はその塩の止瀉作用を向上させる作用があることが明らかとなった。また、トリメブチンマレイン酸塩と痛止め剤を併用した場合（実施例１〜５）において、糞便の性状も正常化していることも確認された。
【００５２】
処方例
表２及び３に示す組成の錠剤（１錠当たり３３３ｍｇ）を常法に従って調製した。
【００５３】
【表２】
0006753661.tif 000003
【００５４】
【表３】
0006753661.tif 000004
【図１】
0006753661.tif 000005