(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006753849.tif 000070
（式中、
Ｂは、（ＣＨ２）ｎフェニルであり、ｎは、０または１であり、フェニルは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されている、
またはＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環であり、複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される、１つから３つの置換基により置換されており、
Ｄは、ＣＨ２、ＣＨアルキルｂ、Ｃ（アルキルｂ）２およびＣＯから選択され、
Ｕは、ＣＨ２、ＣＨアルキルｂおよびＣ（アルキルｂ）２から選択され、
Ｅは、ＮＨ、Ｎアルキルｂ、ＣＨ２およびＯから選択されるか、
または
Ｕは、ＣＨであり、
Ｅは、Ｎであり、
Ｕ、ＤおよびＥは一緒になって、アザ炭素環の一部を形成する、のどちらかであり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、アルキル、−ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３およびＲ１６から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは存在し、Ｈではなく、
Ｒ７はＨであり、
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ただしＡは置換されないフェニルではなく、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立して選択され、
Ｒ１６は、シクロアルキルであって、該シクロアルキルは３個から７個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、この環系Ｒ１６は、アルキルおよびオキソから選択される置換基により置換されていてもよく、
アルキルは、最大１０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）を有する直鎖状飽和炭化水素または３から１０個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
アルキルｂは、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖状飽和炭化水素または３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３およびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
アルコキシは、１から６個の間の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）からなるＯ連結型直鎖状炭化水素、または３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）からなるＯ連結型分岐状炭化水素であり、アルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
アザ炭素環は、５員または６員の単環式炭素含有環であり、この環は、該環中に１個または２個の窒素原子を含んでおり、オキソにより置換されていてもよく、
アリールは、ビフェニルまたはナフチルであり、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、またはアリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されたフェニルであり、
アリールｂは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２または３個の環員を含有する、５、６、９または１０員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３および−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールｂは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２または３個の環員を含有する、５、６、９または１０員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキルｂ、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＲ１７、アリールｂおよびヘテロアリールｂから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい４員、５員、６員または７員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１７は、Ｈまたはアルキルｂから独立して選択される）、
この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｂが、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されているフェニルである、
またはＢが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環であり、複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される、１つから３つの置換基により置換されており、
Ｄが、ＣＨ２およびＣＯから選択され、
Ｕが、ＣＨ２であり、
Ｅが、ＮＨ、ＣＨ２およびＯから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、アルキルｂ、アリールｂおよびヘテロアリールｂから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい４員、５員、６員または７員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく
アルキル、アルキルｂ、アルコキシ、Ｒ８、Ｒ９、アリールｂおよびヘテロアリールｂが、請求項１に定義されている通りである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、（ＣＨ２）ｎフェニルであり、ｎが、０または１であり、フェニルが、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されている、
またはＢが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環であり、複素環式環が、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれが、アルキル、アルコキシおよびハロから選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルおよびアルコキシが、請求項１に定義されている通りである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂ上の１つから３つの置換基の少なくとも１つがＣｌである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、
【化２】
0006753849.tif 000071
である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＤがＣＨ２またはＣＨＭｅであり、ＥがＯである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＣであり、Ｘ、ＹおよびＺが、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、ＣおよびＮから独立して選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７がＨであり、Ｒ６が存在しておらず、Ｒ５が、メチル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｒ１６、ＮＨ２およびＣＦ３から選択され、Ｒ１６がシクロプロピルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７がＨであり、Ｒ６が存在せず、Ｒ５がＮＨ２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているフェニルであり、アルキル、アルコキシ、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、Ｒ１０およびＲ１１が請求項１に定義されている通りである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、ヘテロアリールｂまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているピリジルであり、アルキル、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいピリジルであり、アルキル、ヘテロアリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１が請求項１に定義されている通りである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
−ＮＲ１０Ｒ１１が、
【化３】
0006753849.tif 000072
であり、オキソ、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換されていてもよい、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミド；
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド］；
２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド；
２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−シクロプロピル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（２，３−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シアノフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−シアノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−オキソピリミジン−１−イル）プロピル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（４−クロロピラゾール−１−イル）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］エチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−クロロ−１，２−オキサゾール−３−イル）プロピル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４−クロロチオフェン−２−イル）スルファニル］エチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４−クロロフラン−２−イル）スルファニル］エチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５−クロロピリダジン−３−イル）オキシ］エチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［４−（２−オキソピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（２−メチルキノリン−６−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
メチル４−［（３−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［４−（メチルカルバモイル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
エチル３−［（３−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート；
３−［（３−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［３−（メチルカルバモイル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
（｛４−［（３−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝（メチル）アミノ）酢酸
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（２−｛［（メチルカルバモイル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−［（３−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（４−フェノキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（６−フェニルピリジン−２−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（２−｛メチル［（メチルカルバモイル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（ピリミジン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（３−オキソモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（６−｛［（メチルカルバモイル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（４−｛［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリミジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（４−｛［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（４−メチルピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−１−［（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［２−（ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（１−メチルインダゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（１，２−ジメチル−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛３−メトキシ−４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−フルオロ−６−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛２−フルオロ−４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチル−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（３−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ／Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
から選択される、化合物、ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物。
【請求項１５】
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミド；
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド］；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−シクロプロピル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シアノフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−シアノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（２−メチルキノリン−６−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（３−オキソモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（４−｛［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリミジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛３−メトキシ−４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛２−フルオロ−４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ／Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
から選択される、化合物、ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物を含む、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態を治療または予防するための医薬組成物であって、該血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態が、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物を含む、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態を治療または予防するための医薬組成物であって、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態が、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１９】
血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態が糖尿病黄斑浮腫である、請求項１７に記載の血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２０】
血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態が遺伝性血管浮腫である、請求項１７に記載の血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２１】
血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬製造における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態が、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される、使用。
【請求項２２】
血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬製造における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態が、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である、使用。
【請求項２３】
血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態が糖尿病黄斑浮腫である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態が遺伝性血管浮腫である、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血漿カリクレインの阻害剤である酵素阻害剤、ならびにこのような阻害剤を含有する医薬組成物およびこのような阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の複素環式誘導体は、血漿カリクレインの阻害剤であり、特に糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性の処置における、いくつかの治療用途を有する。
【０００３】
血漿カリクレインは、キニノゲンからキニンを遊離させることができる、トリプシン様セリンプロテアーゼである（Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ  Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３−４９３頁；Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７巻、２３４−２５０頁、２００９年；Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．、１９９２年、４４巻、１頁；およびＤ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｋｉｎｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００年、３３巻、６６５−６７７頁を参照されたい。）。血漿カリクレインは、内因性血液凝固カスケードの必須のメンバーであるが、このカスケードにおける血漿カリクレインの役割は、ブラジキニンの放出または酵素による開裂に関与していない。血漿プレカリクレインは、単一遺伝子によってコードされ、肝臓内で合成される。血漿プレカリクレインは、高分子量キニノゲンに結合しているヘテロ二量体複合体として血漿中を循環する、不活性血漿プレカリクレインとして、肝細胞によって分泌され、不活性血漿プレカリクレインが活性化されると、活性血漿カリクレインが生じる。キニンは、Ｇタンパク質共役受容体を介して作用する、炎症の強力なメディエーターであり、キニンのアンタゴニスト（ブラジキニンアンタゴニストのような）は、既に、いくつかの障害の処置のための潜在的な治療剤として検討されてきた（Ｆ．ＭａｒｃｅａｕおよびＤ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４年、３巻、８４５−８５２頁）。
【０００４】
血漿カリクレインは、いくつかの炎症性障害において役割を担っていると考えられる。主要な血漿カリクレインの阻害剤は、セルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤の遺伝子の欠損を有する患者は、顔面、手、咽喉、胃腸管および生殖器の断続的な腫れを起こす、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を患う。急性発症中に形成される水疱は、高分子量キニノゲンを開裂してブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増大をもたらす、高レベルの血漿カリクレインを含有する。大型タンパク質の血漿カリクレイン阻害剤による処置は、血管透過性を増大させるブラジキニンの放出を阻止することによって、ＨＡＥを効果的に処置することが示されてきた（Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８）、ａ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｎ−ｐｕｍｐ  ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８巻、１１８７−９９頁）。
【０００５】
血漿カリクレイン−キニン系は、糖尿病黄斑浮腫が進行した患者において、異常に豊富である。血漿カリクレインは、糖尿病ラットにおける網膜血管の機能不全に寄与することが、最近公開された（Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔら「Ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１年、６０巻、１５９０−９８頁）。さらに、血漿カリクレイン阻害剤であるＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病ラットにおいて網膜血管透過性の異常と網膜血流の異常の両方を緩和した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を軽減するための処置薬として、有用性を有しているはずである。
【０００６】
脳出血、ネフロパチー、心筋症およびニューロパチーのような他の糖尿病の合併症は、これらのすべてが、血漿カリクレインとの関連を有するものであり、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとやはり考えられ得る。
【０００７】
合成の低分子血漿カリクレイン阻害剤は、既に、例えばＧａｒｒｅｔｔら（「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｌｄｅｈｙｄｅ・・・」Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．５２巻、６２−７１頁（１９９８年））、Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら（「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｋｉｎｉｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３７巻、６９２−７００頁（２００２年））、Ｅｖａｎｓ（「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ０３／０７６４５８）、Ｓｚｅｌｋｅら（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ９２／０４３７１）、Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２巻、１１５−１１６頁（１９９６年））、Ｓｚｅｌｋｅら（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ９５／０７９２１）、Ａｎｔｏｎｓｓｏｎら（「Ｎｅｗ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」ＷＯ９４／２９３３５）、Ｊ．Ｃｏｒｔｅら（「Ｓｉｘ  ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２００５／１２３６８０）、Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒら（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ  ２７巻、１９２９−３４頁（１９９４年））、Ｋｅｔｔｎｅｒら（ＵＳ５，１８７，１５７）、Ｎ．Ｔｅｎｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１巻、１０７９−１０９０頁（１９９３年））、Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら（「Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６巻、２０３４−２０３６頁（２００６年））、Ｏｋａｄａら（「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｌａｓｍｉｎ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８巻、１９６４−７２頁（２０００年））、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（「Ｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ」ＷＯ０８／０４９５９５）、Ｚｈａｎｇら（「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２巻、５４５−５５３頁（２００６年））、Ｓｉｎｈａら（「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ０８／０１６８８３）、Ｓｈｉｇｅｎａｇａら（「Ｐｌａｓｍａ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１１／１１８６７２）およびＫｏｌｔｅら（「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ��ｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１年）、１６２巻（７号）、１６３９−１６４９頁）により記載されている。同様に、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（「Ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１２／００４６７８）は、ヒトプラスミンおよび血漿カリクレインの阻害剤である、環化ペプチド類縁体を記載している。
【０００８】
現在まで、低分子の合成血漿カリクレイン阻害剤は、医療的使用の承認を受けていない。公知技術において記載されている分子は、ＫＬＫ１、トロンビンおよび他のセリンプロテアーゼのような関連酵素に対する選択性に乏しく、また経口利用率に乏しいというような制限がある。大型タンパク質の血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチドに関して報告されてきた通り、アナフィラキシー反応のリスクをもたらす。したがって、血漿カリクレインを選択的に阻害し、アナフィラキシーを誘導せず、経口により利用可能である、化合物の必要性が存在する。さらに、公知技術における分子の大多数は、極性が高く、イオン化可能なグアニジン官能基またはアミジン官能基を特徴としている。このような官能基が、消化器官の透過性を制限する恐れがあり、したがって、経口利用率を制限する恐れがあることは周知である。例えば、ベンズアミジンであるＡＳＰ−４４０は、経口利用率が乏しいことが、Ｔａｍｉｅ  Ｊ．ＣｈｉｌｃｏｔｅおよびＳｕｋａｎｔｏ  Ｓｉｎｈａ（「ＡＳＰ−６３４：Ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｆｏｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ＭａｃｕｌａｒＥｄｅｍａ」、ＡＲＶＯ２０１２  ２０１２年５月６日−５月９日、Ｆｏｒｔ  Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ、Ｆｌｏｒｉｄａ、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ２２４０）によって報告されている。吸収が、ＡＳＰ−６３４のようなプロドラッグの創薬によって改善され得ることが、さらに報告されている。しかし、プロドラッグはいくつかの欠点、例えば、不活性担体または予想外の代謝産物に起因する乏しい化学的安定性および潜在毒性がある恐れがあることが周知である。別の報告において、インドールアミドが、乏しいまたは不十分なＡＤＭＥ−ｔｏｘおよび物理化学的特性を有する薬物に伴う課題を克服し得る化合物であるとして特許請求されているが、血漿カリクレインに対する阻害は、提示または特許請求されていない（Ｇｒｉｆｆｉｏｅｎら、「Ｉｎｄｏｌｅ  ａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、ＷＯ２０１０／１４２８０１）。
【０００９】
ＢｉｏＣｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．は、経口により利用可能な血漿カリクレイン阻害剤ＢＣＸ４１６１の発見を報告している（「ＢＣＸ４１６１，Ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  １  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻、２号、増補版、２０１４年２月、ＡＢ３９頁および「Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ，Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  Ａｓｓａｙ  ｔｏ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  Ｐｌａｓｍａ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＣＸ４１６１  ｉｎ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｌａｓｍａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１３３巻、２号、増補版２０１４年２月、ＡＢ４０頁）。しかし、ヒト用量は比較的多量であり、現在、概念実証検討において４００ｍｇの用量を１日に３回で試験されている。
【００１０】
グアニジン官能基またはアミジン官能基を特徴としない血漿カリクレイン阻害剤の報告はほとんど存在しない。一例は、アミノ−ピリジン官能基を特徴とする化合物を記載した、Ｂｒａｎｄｌら（「Ｎ−（（６−ａｍｉｎｏ−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ２０１２／０１７０２０）である。ラットモデルにおける経口による効能は、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇという比較的高い用量において実証されているが、薬物動態プロファイルは報告されていない。したがって、このような化合物が、臨床へと移行するのに十分な程、経口利用率または効能をもたらすかどうかは、依然として未知である。他の例は、Ｂｒａｎｄｌら（「Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１３／１１１１０７）およびＦｌｏｈｒら（「５−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１３／１１１１０８）である。しかし、これらの文献のいずれもが、インビボにおけるいかなるデータも報告しておらず、したがって、このような化合物が、臨床へと移行するのに十分な経口利用率または効能をもたらすかどうかは、依然として未知である。別の例は、Ａｌｌｅｎら「Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」ＷＯ２０１４／１０８６７９である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００３／０７６４５８号
【特許文献２】国際公開第９２／０４３７１号
【特許文献３】国際公開第９５／０７９２１号
【特許文献４】国際公開第９４／２９３３５号
【特許文献５】国際公開第２００５／１２３６８０号
【特許文献６】米国特許第５，１８７，１５７号明細書
【特許文献７】国際公開第２００８／０４９５９５号
【特許文献８】国際公開第２００８／０１６８８３号
【特許文献９】国際公開第２０１１／１１８６７２号
【特許文献１０】国際公開第２０１２／００４６７８号
【特許文献１１】国際公開第２０１０／１４２８０１号
【特許文献１２】国際公開第２０１２／０１７０２０号
【特許文献１３】国際公開第２０１３／１１１１０７号
【特許文献１４】国際公開第２０１３／１１１１０８号
【特許文献１５】国際公開第２０１４／１０８６７９号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ  Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３−４９３頁
【非特許文献２】Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７巻、２３４−２５０頁、２００９年
【非特許文献３】Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．、１９９２年、４４巻、１頁
【非特許文献４】Ｄ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｋｉｎｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００年、３３巻、６６５−６７７頁
【非特許文献５】Ｆ．ＭａｒｃｅａｕおよびＤ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４年、３巻、８４５−８５２頁
【非特許文献６】Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８）、ａ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｎ−ｐｕｍｐ  ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８巻、１１８７−９９頁
【非特許文献７】Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔら「Ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１年、６０巻、１５９０−９８頁
【非特許文献８】Ｇａｒｒｅｔｔら、「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｌｄｅｈｙｄｅ・・・」Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．５２巻、６２−７１頁（１９９８年）
【非特許文献９】Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら、「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｋｉｎｉｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３７巻、６９２−７００頁（２００２年）
【非特許文献１０】Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら、Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２巻、１１５−１１６頁（１９９６年）
【非特許文献１１】Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒら、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ  ２７巻、１９２９−３４頁（１９９４年）
【非特許文献１２】Ｎ．Ｔｅｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１巻、１０７９−１０９０頁（１９９３年）
【非特許文献１３】Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら、「Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６巻、２０３４−２０３６頁（２００６年）
【非特許文献１４】Ｏｋａｄａら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｌａｓｍｉｎ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８巻、１９６４−７２頁（２０００年）
【非特許文献１５】Ｚｈａｎｇら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２巻、５４５−５５３頁（２００６年）
【非特許文献１６】Ｋｏｌｔｅら、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１年）、１６２巻（７号）、１６３９−１６４９頁
【非特許文献１７】Ｔａｍｉｅ  Ｊ．ＣｈｉｌｃｏｔｅおよびＳｕｋａｎｔｏ  Ｓｉｎｈａ、「ＡＳＰ−６３４：Ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｆｏｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ＭａｃｕｌａｒＥｄｅｍａ」、ＡＲＶＯ２０１２  ２０１２年５月６日−５月９日、Ｆｏｒｔ  Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ、Ｆｌｏｒｉｄａ、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ２２４０
【非特許文献１８】「ＢＣＸ４１６１，Ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  １  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻、２号、増補版、２０１４年２月、ＡＢ３９頁
【非特許文献１９】「Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ，Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  Ａｓｓａｙ  ｔｏ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  Ｐｌａｓｍａ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＣＸ４１６１  ｉｎ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｌａｓｍａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１３３巻、２号、増補版２０１４年２月、ＡＢ４０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、広範囲の障害を処置するため、特に糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を軽減するための有用性を有する、新たな血漿カリクレイン阻害剤を開発する必要性が依然として存在する。好ましい化合物は、良好な薬物動態プロファイルを有し、特に、経口送達用の薬物として適している。
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、血漿カリクレインの阻害剤である、一連の複素環式誘導体に関する。これらの化合物は、血漿カリクレインに対する良好な選択性を実証しており、視力障害、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血の処置において潜在的に有用である。本発明は、上記の阻害剤の医薬組成物、治療剤としての該組成物の使用、およびこれらの組成物を用いた処置の方法にさらに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【００１６】
【化１】
0006753849.tif 000002
（式中、
Ｂは、（ＣＨ２）ｎフェニルであり、ｎは、０または１であり、フェニルは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されている、
またはＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環であり、前記複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される、１つから３つの置換基により置換されており、
Ｄは、ＣＨ２、ＣＨアルキルｂ、Ｃ（アルキルｂ）２およびＣＯから選択され、
Ｕは、ＣＨ２、ＣＨアルキルｂおよびＣ（アルキルｂ）２から選択され、
Ｅは、ＮＨ、Ｎアルキルｂ、ＣＨ２およびＯから選択されるか、
または
Ｕは、ＣＨであり、
Ｅは、Ｎであり、
Ｕ、ＤおよびＥは一緒になって、アザ炭素環の一部を形成する、のどちらかであり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して存在していない、またはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＦ３およびＲ１６から独立して選択され、
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立して選択され、
Ｒ１６は、芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってもよい、３員、４員、５員または６員の単環式炭素含有環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有していてもよい、単環式炭素含有環系であり、この環系Ｒ１６は、ひいては、アルキルおよびオキソから選択される置換基により置換されていてもよく、
アルキルは、最大１０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）を有する直鎖状飽和炭化水素（Ｃ１−Ｃ１０）または３から１０個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
アルキルｂは、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖状飽和炭化水素または３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３およびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
アルコキシは、１から６個の間の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）からなるＯ連結型直鎖状炭化水素、または３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）からなるＯ連結型分岐状炭化水素であり、アルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
アザ炭素環は、５員または６員の単環式炭素含有環であり、この環は、該環中に１個または２個の窒素原子を含んでおり、オキソにより置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
アリールｂは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２または３個の環員を含有する、５、６、９または１０員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３および−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールｂは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２または３個の環員を含有する、５、６、９または１０員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキルｂ、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＲ１７、アリールｂおよびヘテロアリールｂから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい４員、５員、６員または７員の複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１７は、Ｈまたはアルキルｂから独立して選択される。）
ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物を含む）、医薬として許容される塩および溶媒和物を提供するが、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
【００１７】
【化２】
0006753849.tif 000003
ではない条件とする。
【００１８】
別の態様において、本発明は、本明細書において定義されている、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグまたは医薬として許容されるこの塩を提供する。
【００１９】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書において定義されている、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、またはこのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩を提供する。
【００２０】
本発明のある種の化合物は、溶媒和物形態、例えば水和物形態および非溶媒和物形態で存在し得ることが理解される。本発明は、このような溶媒和物形態をすべて包含することを理解されたい。
【００２１】
さらなる態様において、
Ｂが、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されており、
Ｕが、ＣＨ２であり、
Ｄが、ＣＨ２およびＣＯから選択され、
Ｅが、ＮＨ、ＣＨ２およびＯから選択され、
ＷがＣであり、Ｘ、ＹおよびＺが、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、ＣおよびＮから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６が、独立して存在していない、またはＨ、アルキル、Ｒ１６、ＮＲ８Ｒ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が、存在しており、Ｈではなく、
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、Ｒ１６、ＮＲ８Ｒ９およびＣＦ３から選択され、
Ａが、
【００２２】
【化３】
0006753849.tif 000004
から選択され、
式中、
アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上記において定義されている通りであり、
Ｒ１６が、シクロアルキルであり、
シクロアルキルは、３から５個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素である、
式（Ｉ）の化合物
ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩および溶媒和物
も提供される。
【００２３】
さらなる態様において、
Ｂが、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されており、
Ｕが、ＣＨ２であり、
Ｄが、ＣＨ２およびＣＨアルキルｂから選択され、
Ｅが、ＮＨ、ＣＨ２およびＯから選択され、
ＷがＣであり、Ｘ、ＹおよびＺが、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、ＣおよびＮから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６が、独立して存在していない、またはＨ、アルキル、Ｒ１６、ＮＲ８Ｒ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が、存在しており、Ｈではなく、
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、Ｒ１６、ＮＲ８Ｒ９およびＣＦ３から選択され、
Ａが、
【００２４】
【化４】
0006753849.tif 000005
から選択され、
式中、
アルキル、アルキルｂ、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上記において定義されている通りであり、
Ｒ１６が、シクロアルキルであり、
シクロアルキルは、３から５個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素である、
式（Ｉ）の化合物
ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩および溶媒和物
も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
上記の本発明の態様は、以下の特徴も含むことができる：
・  Ｂは、（ＣＨ２）ｎフェニルであり、ｎは、０または１であり、フェニルは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されている、またはＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環であり、前記複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される、１つから３つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
【００２６】
・  Ｂは、（ＣＨ２）ｎフェニルであり、ｎは、０または１であり、フェニルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されている、またはＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環であり、前記複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される、１つから３つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
【００２７】
・  Ｂは、（ＣＨ２）ｎフェニルであり、ｎは、０または１であり、フェニルは、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されている、またはＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環であり、前記複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される、１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂ、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
【００２８】
・  Ｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されているフェニルである、またはＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環であり、前記複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される、１つから３つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
【００２９】
・  Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミドン、ピリミジン、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チオフェニルおよびフラニルから選択され、それぞれは、可能な場合、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
【００３０】
・  Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミドン、ピリミジン、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チオフェニルおよびフラニルから選択され、それぞれは、Ｃｌ置換基により置換されており、および任意選択で可能な場合、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つまたは２つのさらなる置換基により置換されていてもよく、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
【００３１】
・  Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミドン、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニルおよびフラニルから選択され、それぞれは、可能な場合、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
【００３２】
・  Ｂは、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
【００３３】
・  Ｂは、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、アルキル、アルコキシおよびハロから選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルおよびアルコキシは、上で定義されている通りである。
【００３４】
・  Ｂは、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、アルキルｂ、アルコキシおよびハロから選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂおよびアルコキシは、上で定義されている通りである。
【００３５】
・  Ｂは、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣｌおよびＦから選択される１つから３つの置換基により置換されている。
【００３６】
・  Ｂは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣｌおよびＦから選択される１つから３つの置換基により置換されているフェニルから選択される。
【００３７】
・  Ｂは、Ｃｌにより置換されているフェニルから選択され、前記フェニルは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣｌおよびＦから選択される１つまたは２つのさらなる置換基により置換されていてもよい。
【００３８】
・  Ｂは、
【００３９】
【化５】
0006753849.tif 000006
である。
【００４０】
・  Ｄは、ＣＨ２、ＣＨアルキルｂ、Ｃ（アルキルｂ）２およびＣＯから選択され、アルキルｂは、上で定義されている通りである。
【００４１】
・  Ｄは、ＣＨ２およびＣＨアルキルｂから選択され、アルキルｂは、上で定義されている通りである。
【００４２】
・  Ｕは、ＣＨ２、ＣＨアルキルｂおよびＣ（アルキルｂ）２から選択され、アルキルｂは、上で定義されている通りである。
【００４３】
・  Ｕは、ＣＨ２である。
【００４４】
・  Ｅは、ＮＨ、Ｎアルキルｂ、ＣＨ２およびＯから選択され、アルキルｂは、上で定義されている通りである。
【００４５】
・  Ｅは、ＮＨ、ＣＨ２およびＯから選択される。
【００４６】
・  ＵはＣＨであり、ＥはＮであり、Ｕ、ＤおよびＥは一緒になって、アザ炭素環の一部を形成し、アザ炭素環は、上で定義されている通りである。
【００４７】
・  Ｄは、ＣＨ２およびＣＯから選択され、Ｅは、ＮＨ、ＣＨ２およびＯから選択される。
【００４８】
・  Ｄは、ＣＨ２およびＣＯから選択され、Ｅは、ＮＨ、ＣＨ２、ＳおよびＯから選択される。
【００４９】
・  Ｄは、ＣＨ２またはＣＨアルキルｂであり、ＥはＯであり、アルキルｂは、上で定義されている通りである。
【００５０】
・  Ｄは、ＣＨ２またはＣＨＭｅであり、ＥはＯである。
【００５１】
・  ＤはＣＯであり、ＥはＮＨである。
【００５２】
・  ＤはＣＨ２であり、ＥはＣＨ２である。
【００５３】
・  ＤはＣＨ２であり、ＥはＯである。
【００５４】
・  Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される。
【００５５】
・  Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、ＣおよびＮから独立して選択される。
【００５６】
・  ＷはＣであり、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、ＣおよびＮから独立して選択される。
【００５７】
・  Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾールから選択されるように、ＣおよびＮから独立して選択される。
【００５８】
・  Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、ピラゾールおよびイミダゾールから選択されるように、ＣおよびＮから独立して選択される。
【００５９】
・  ＷはＣである。
【００６０】
・  ＸはＮである。
【００６１】
・  ＷはＣであり、ＸはＮであり、ＹおよびＺは、ＣおよびＮから選択される。
【００６２】
・  ＷはＣであり、ＸはＮであり、ＹはＮであり、ＺはＣである。
【００６３】
・  ＷはＣであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、ＺはＮである。
【００６４】
・  Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して存在していない、またはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＦ３およびＲ１６から独立して選択され、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１６は、上で定義されている通りである。
【００６５】
・  Ｒ７はＨであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＦ３およびＲ１６から独立して選択され、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１６は、上で定義されている通りである。
【００６６】
・  Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは存在し、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＦ３およびＲ１６から独立して選択され、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１６は、上で定義されている通りである。
【００６７】
・  Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して存在していない、またはＨ、アルキル、Ｒ１６、アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ１６はシクロアルキルであり、シクロアルキルは、３から７個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素である。
【００６８】
・  Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して存在していない、またはＨ、アルキル、Ｒ１６、ＮＲ８Ｒ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ８およびＲ９はＨであり、Ｒ１６はシクロアルキルであり、シクロアルキルは、３から７個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が存在し、Ｈではない。
【００６９】
・  Ｒ５およびＲ６は独立して存在していない、またはＨ、アルキル、Ｒ１６、アルコキシ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ１６はシクロアルキルであり、シクロアルキルは、３から６個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素である。
【００７０】
・  Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２およびＣＦ３から選択され、アルキルおよびアルコキシは、上で定義されている通りである。
【００７１】
・  Ｒ７はＨであり、Ｒ５およびＲ６は独立して存在していない、またはＨ、アルキル、Ｒ１６、ＮＲ８Ｒ９、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ８およびＲ９はＨであり、Ｒ１６はシクロアルキルであり、シクロアルキルは、３から５個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素である。
【００７２】
・  Ｒ７はＨであり、Ｒ５およびＲ６は独立して存在していない、またはＨ、メチル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｒ１６、ＮＨ２およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ１６はシクロプロピルであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は存在しており、Ｈではない。
【００７３】
・  Ｒ７はＨであり、Ｒ６は存在しておらず、Ｒ５は、メチル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｒ１６、ＮＨ２およびＣＦ３から選択され、Ｒ１６はシクロプロピルである。
【００７４】
・  Ｒ７はＨであり、Ｒ６は存在せず、Ｒ５はＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００７５】
・  Ｒ７はＨであり、Ｒ６は存在せず、Ｒ５はＮＨ２である。
【００７６】
・  Ｒ１６は、芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってもよい、３員、４員、５員または６員の単環式炭素含有環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有していてもよい、単環式炭素含有環系であり、この環系Ｒ１６は、ひいては、アルキルおよびオキソから選択される置換基により置換されていてもよい。
【００７７】
・  Ｒ１６は、芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってもよい、３員、４員、５員または６員の単環式炭素含有環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよい、単環式炭素含有環系であり、この環系Ｒ１６は、ひいては、メチル、エチルおよびオキソから選択される置換基により置換されていてもよい。
【００７８】
・  Ｒ１６はシクロアルキルであり、シクロアルキルは、３から７個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素である。
【００７９】
・  Ｒ１６は、オキサゾール、チオフェン、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択され、それぞれは、メチルおよびオキソから選択される置換基により置換されていてもよい。
【００８０】
・  Ｒ１６は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。
【００８１】
・  Ｒ１６は、シクロプロピルである。
【００８２】
・  ＷはＣであり、ＸはＮであり、ＹおよびＺは、ＣおよびＮから選択され、Ｒ７はＨであり、Ｒ５およびＲ６は独立して存在していない、またはＨ、アルキル、Ｒ１６、ＮＲ８Ｒ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ８およびＲ９はＨであり、Ｒ１６はシクロアルキルであり、シクロアルキルは、３から７個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素である。
【００８３】
・  ＷはＣであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、ＺはＮであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ５は存在せず、Ｒ６は、メチル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｒ１６、ＮＨ２およびＣＦ３から選択され、Ｒ１６はシクロプロピルである。
【００８４】
・  ＷはＣであり、ＸはＮであり、ＹはＮであり、ＺはＣであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ６は存在せず、Ｒ５は、メチル、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｒ１６、ＮＨ２およびＣＦ３から選択され、Ｒ１６はシクロプロピルである。
【００８５】
・  Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それぞれは、上記の通り置換されていてもよい。
【００８６】
・  Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それぞれは、上記の通り置換されている。
【００８７】
・  Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニルから選択され、それぞれは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
【００８８】
・  Ａは、フェニル、ピリミドニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、ＣＦ３および−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
【００８９】
・  Ａは、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、ＣＦ３および−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
【００９０】
・  Ａは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、アリールｂ、ヘテロアリールｂ、ＣＦ３および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されているピリジルであり、アルキル、アルコキシ、アリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
【００９１】
・  Ａは、ヘテロアリールｂまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているピリジルであり、アルキル、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいピリジルであり、アルキル、ヘテロアリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
【００９２】
・  Ａは、ヘテロアリールｂまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているピリミドニルであり、アルキル、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいピリミドニルであり、アルキル、ヘテロアリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
【００９３】
・  Ａは、アルキル、アルコキシ、ハロ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、ＣＦ３および−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されているフェニルであり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
【００９４】
・  Ａは、アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、ＣＦ３および−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されているフェニルであり、アルキル、ヘテロアリール、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
【００９５】
・  Ａは、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているフェニルであり、アルキル、アルコキシ、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、アルキル、ヘテロアリール、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
【００９６】
・  Ａは、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているフェニルであり、アルキル、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、アルキル、ヘテロアリール、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
【００９７】
・  Ａは、−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているフェニルであり、アルキル、アルコキシ、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
【００９８】
・  Ａは、
【００９９】
【化６】
0006753849.tif 000007
から選択される。
【０１００】
・  Ａは、
【０１０１】
【化７】
0006753849.tif 000008
から選択される。
【０１０２】
・  Ａは、
【０１０３】
【化８】
0006753849.tif 000009
から選択される。
【０１０４】
・  Ａは、
【０１０５】
【化９】
0006753849.tif 000010
から選択される。
【０１０６】
・  Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立して選択される。
【０１０７】
・  Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ならびにメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから独立して選択される。
【０１０８】
・  Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびメチルから独立して選択される。
【０１０９】
・  ＮＲ１０Ｒ１１は、
【０１１０】
【化１０】
0006753849.tif 000011
でありオキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換されていてもよい。
【０１１１】
・  Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキルｂ、アリールｂおよびヘテロアリールｂから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい４員、５員、６員または７員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく、アルキルｂ、アルコキシ、アリールｂおよびヘテロアリールｂは、上で定義されている通りである。
【０１１２】
・  Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよびアルキルから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員または７員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和されていてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ＦおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく、アルキルｂおよびアルコキシは、上で定義されている通りである。
【０１１３】
・  Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよびアルキルから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和されていてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ＦおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく、アルキルｂおよびアルコキシは、上で定義されている通りである。
【０１１４】
・  Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよびアルキルｂから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和されていてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、Ｆ、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよく、アルキルｂは、上で定義されている通りである。
【０１１５】
・  Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和されていてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ置換されていてもよい。
【０１１６】
・  Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員の飽和複素環式炭素含有環を形成する。
【０１１７】
・  Ｒ１０およびＲ１１は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、Ｃ１−６アルキルは、上で定義されている通りである。
【０１１８】
・  Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈおよびアルキルｂから独立して選択される。
【０１１９】
・  Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、ならびにメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから独立して選択される。
【０１２０】
・  Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈおよびメチルから独立して選択される。
【０１２１】
・  Ｒ１４およびＲ１５は、メチルである。
【０１２２】
・  Ｒ１７は、Ｈおよびアルキルｂから選択される。
【０１２３】
・  Ｒ１７は、Ｈならびにメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから選択される。
【０１２４】
・  Ｒ１７は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから選択される。
【０１２５】
・  Ｒ１７は、イソプロピルである。
【０１２６】
本発明は、以下に限定されないが、以下に列挙されている化合物：
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミド；
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド］；
２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド；
２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−シクロプロピル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（２，３−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シアノフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（ジメチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−シアノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−２−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−オキソピリミジン−１−イル）プロピル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（４−クロロピラゾール−１−イル）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］エチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−クロロ−１，２−オキサゾール−３−イル）プロピル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４−クロロチオフェン−２−イル）スルファニル］エチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４−クロロフラン−２−イル）スルファニル］エチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（５−クロロピリダジン−３−イル）オキシ］エチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−２，５−ジメチル−１−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピロール−３−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［４−（２−オキソピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（２−メチルキノリン−６−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
メチル４−［（３−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［４−（メチルカルバモイル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
エチル３−［（３−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート；
３−［（３−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［３−（メチルカルバモイル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
（｛４−［（３−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝（メチル）アミノ）酢酸
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（２−｛［（メチルカルバモイル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−［（３−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（４−フェノキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（６−フェニルピリジン−２−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（２−｛メチル［（メチルカルバモイル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（ピリミジン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（３−オキソモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（６−｛［（メチルカルバモイル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（４−｛［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリミジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（４−｛［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（４−メチルピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−１−［（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［２−（ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（１−メチルインダゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（１，２−ジメチル−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛３−メトキシ−４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−フルオロ−６−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛２−フルオロ−４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３，５−ジメチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチル−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（３−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ／Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。
【０１２７】
本発明は、以下に限定されないが、以下に列挙されている化合物：
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミド；
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド］；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−シクロプロピル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（２，３−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シアノフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（ジメチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−シアノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（４−クロロピラゾール−１−イル）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−２，５−ジメチル−１−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピロール−３−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［４−（２−オキソピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（２−メチルキノリン−６−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
メチル４−［（３−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［４−（メチルカルバモイル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
エチル３−［（３−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（４−フェノキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（６−フェニルピリジン−２−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（ピリミジン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（３−オキソモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（６−｛［（メチルカルバモイル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（４−｛［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリミジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（４−｛［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（４−メチルピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［２−（ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（１，２−ジメチル−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛３−メトキシ−４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−フルオロ−６−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛２−フルオロ−４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチル−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（３−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ／Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。
【０１２８】
本発明は、以下に限定されないが、以下に列挙されている化合物：
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミド；
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド］；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−シクロプロピル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シアノフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（ジメチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−シアノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−｛［３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−２−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛２−［（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（２−メチルキノリン−６−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（３−オキソモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（４−｛［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリミジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛３−メトキシ−４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛２−フルオロ−４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ／Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。
【０１２９】
本発明は、以下に限定されないが、以下に列挙されている化合物：
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛３−メトキシ−４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。
【０１３０】
本発明は、以下に限定されないが、以下に列挙されている化合物：
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミド；
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド］；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−シクロプロピル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。
【０１３１】
さらなる態様において、本発明は、以下の実施形態を包含する：
（ｉ）  式（Ｉ）の化合物
【０１３２】
【化１１】
0006753849.tif 000012
（式中、
Ｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されているフェニルである、
またはＢは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環であり、前記複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される、１つから３つの置換基により置換されており、
Ｄは存在しない、またはＣＨ２およびＣＯから選択され、
Ｅは存在しない、またはＮＨ、ＣＨ２、ＳおよびＯから選択され、
ＤまたはＥの少なくとも一方は、存在しており、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して存在していない、またはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＦ３およびＲ１６から独立して選択され、
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立して選択され、
Ｒ１６は、芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってもよい、３員、４員、５員または６員の単環式炭素含有環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有していてもよい、単環式炭素含有環系であり、この環系Ｒ１６は、ひいては、アルキルおよびオキソから選択される置換基により置換されていてもよく、
アルキルは、最大１０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）を有する直鎖状飽和炭化水素または３から１０個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
アルコキシは、１から６個の間の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）からなるＯ連結型直鎖状炭化水素、または３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）からなるＯ連結型分岐状炭化水素であり、アルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
アリールｂは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２または３個の環員を含有する、５、６、９または１０員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３および−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールｂは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２または３個の環員を含有する、５、６、９または１０員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アリールｂおよびヘテロアリールｂから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい４員、５員、６員または７員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよい。）
ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩および溶媒和物。
【０１３３】
（ｉｉ）  Ｄが、ＣＨ２およびＣＯから選択され、Ｅが、ＮＨ、ＣＨ２、ＳおよびＯから選択される、実施形態（ｉ）に記載の化合物。
【０１３４】
（ｉｉｉ）  Ｂが、フェニル、ピリジル、ピリミドン、ピリミジン、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チオフェニルおよびフラニルから選択され、それぞれが、可能な場合、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が、実施形態（ｉ）に定義されている通りである、実施形態（ｉ）または（ｉｉ）に記載の化合物。
【０１３５】
（ｉｖ）  Ｂが、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれが、アルキル、アルコキシおよびハロから選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルおよびアルコキシが、実施形態（ｉ）に定義されている通りである、実施形態（ｉ）から（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３６】
（ｖ）  前記１つから３つの置換基のうちの少なくとも１つがＣｌである、実施形態（ｉｉｉ）または実施形態（ｉｖ）に記載の化合物。
【０１３７】
（ｖｉ）ＷがＣであり、Ｘ、ＹおよびＺが、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、ＣおよびＮから独立して選択される、実施形態（ｉ）から（ｖ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３８】
（ｖｉｉ）  Ｒ７が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２およびＣＦ３から選択され、アルキルおよびアルコキシが実施形態（ｉ）に定義されている通りである、実施形態（ｉ）から（ｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３９】
（ｖｉｉｉ）  Ｒ５およびＲ６が独立して存在していない、またはＨ、アルキル、Ｒ１６、アルコキシ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ１６がシクロアルキルであり、シクロアルキルが、３から７個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が実施形態（ｉ）に定義されている通りである、実施形態（ｉ）から（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４０】
（ｉｘ）  Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が存在しており、Ｈではない、実施形態（ｖｉｉｉ）に記載の化合物。
【０１４１】
（ｘ）  Ａが、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているフェニルであり、アルキル、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、アルキル、ヘテロアリール、Ｒ１０およびＲ１１が実施形態（ｉ）に定義されている通りである、実施形態（ｉ）から（ｉｘ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４２】
（ｘｉ）  Ａが、ヘテロアリールｂまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているピリジルであり、アルキル、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいピリジルであり、アルキル、ヘテロアリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１が実施形態（ｉ）に定義されている通りである、実施形態（ｉ）から（ｉｘ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４３】
治療的用途
既に言及されている通り、本発明の化合物は、血漿カリクレインの強力で選択的な阻害剤である。したがって、本化合物は、血漿カリクレインの過剰活性が原因因子となる疾患状態の処置において有用である。
【０１４４】
したがって、本発明は、医薬品における使用のための、式（Ｉ）化合物を提供する。
【０１４５】
本発明はまた、血漿カリクレイン活性が関連する疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１４６】
本発明はまた、血漿カリクレイン活性が関連する疾患もしくは状態の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物も提供する。
【０１４７】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態の処置の方法も提供する。
【０１４８】
一態様において、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態は、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される。
【０１４９】
好ましい態様において、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態は、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である。
【０１５０】
併用療法
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。適切な併用療法は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インテグリンアルファ５ベータ１を阻害する薬剤、ステロイド、血漿カリクレインを阻害する他の薬剤、および他の炎症阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせられた、式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の化合物と組み合わされ得る治療剤の具体例は、ＥＰ２２８１８８５Ａにおいて開示された治療剤、および、Ｓ．ＰａｔｅｌによりＲｅｔｉｎａ、２００９年６月；２９巻（６号増刊）：Ｓ４５−８頁において開示されている治療剤を含む。
【０１５１】
併用療法が使用される場合、本発明の化合物および前記の組合せ薬剤は、同じまたは異なる医薬組成物中に存在することができ、個別に投与されてもよく、逐次投与されてもよく、または同時に投与されてもよい。
【０１５２】
別の態様において、本発明の化合物は、網膜のレーザー処置と組み合わせて投与されてもよい。糖尿病黄斑浮腫を処置するためのレーザー療法とＶＥＧＦ阻害剤の硝子体内注射との組合せが、公知である（Ｅｌｍａｎ  Ｍ、Ａｉｅｌｌｏ  Ｌ、Ｂｅｃｋ  Ｒら「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ  ｐｌｕｓ  ｐｒｏｍｐｔ  ｏｒ  ｄｅｆｅｒｒｅｄ  ｌａｓｅｒ  ｏｒ  ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ｐｌｕｓ  ｐｒｏｍｐｔ  ｌａｓｅｒ  ｆｏｒ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ」、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１０年４月２７日）。
【０１５３】
定義
用語「アルキル」は、以下を含めた、飽和炭化水素残基を含む。
・  最大１０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）、または最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）、または最大４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）からなる、直鎖状基。このようなアルキル基の例は、以下に限定されないが、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピルおよびＣ４−ｎ−ブチルを含む。
・  ３から１０個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）、または最大７個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ７）、または最大４個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４）からなる分岐状基。このようなアルキル基の例は、以下に限定されないが、Ｃ３−イソ−プロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−イソ−ブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣ５−ネオ−ペンチルを含む。
【０１５４】
上記の基のそれぞれは、上記の通り置換されていてもよい。
【０１５５】
シクロアルキルは、３から７個の間の炭素原子、３から６個の炭素原子、または３から５個の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、アルキル、アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される置換基により置換されていてもよく、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈおよびアルキルから独立して選択される、またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよい、４員、５員、６員または７員の複素環式環であって、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＦおよびＣＦ３から選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよい、複素環式環を形成する。シクロアルキル基は、３から７個の炭素原子、または３から６個の炭素原子、または３から５個の炭素原子、または３から４個の炭素原子を含有してもよい。適切な単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【０１５６】
用語「アルコキシ」は、以下を含めた、Ｏ連結型炭化水素残基を含む：
・  １から６個の間の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）、または１から４個の間の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）からなる直鎖状基。このようなアルコキシ基の例は、以下に限定されないが、Ｃ１−メトキシ、Ｃ２−エトキシ、Ｃ３−ｎ−プロポキシおよびＣ４−ｎ−ブトキシを含む。
・  ３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）、または３から４個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４）からなる分岐状基。このようなアルコキシ基の例は、以下に限定されないが、Ｃ３−イソ−プロポキシ、ならびにＣ４−ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【０１５７】
上記の基のそれぞれは、上記の通り置換されていてもよい。
【０１５８】
特に明記しない限り、ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選択される。
【０１５９】
アリールは、上で定義されている通りである。典型的には、アリールは、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されていてもよい。置換基は、上記のものから選択される。適切なアリール基の例は、フェニルおよびナフチル（それぞれが上記の通り、置換されていてもよい。）を含む。好ましくは、アリールは、フェニル、置換フェニル（上記の通り、置換されている）およびナフチルから選択される。
【０１６０】
ヘテロアリールは、上で定義されている通りである。適切なヘテロアリール基の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニル（上記の通り、置換されていてもよい）を含む。好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、ベンゾチアゾール、インドール、Ｎ−メチルインドール、チアゾール、置換チアゾール、チオフェニル、フリル、ピラジン、ピラゾールおよび置換ピラゾールから選択され、置換基は、上記の通りである。
【０１６１】
用語「アザ炭素環」は、該環中に１個または２個の窒素原子を含む、５員および６員の単環式炭素含有環であって、オキソまたはアルキルｂにより置換されていてもよい、単環式炭素含有環を含む。適切なアザ炭素環の例は、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ピペリジンおよびピペラジン（上記の通り、置換されていてもよい）を含む。好ましくは、「アザ炭素環」は、該環中に１個または２個の窒素原子を含む、５員または６員の単環式炭素含有環であって、オキソにより置換されていてもよい、単環式炭素含有環である。好ましくは、アザ炭素環は、該環中に１個または２個の窒素原子を含む、５員の単環式炭素含有環であって、オキソにより置換されていてもよい、単環式炭素含有環である。好ましくは、アザ炭素環は、該環中に１個の窒素原子を含む、５員の単環式炭素含有環であって、オキソにより置換されていてもよい、単環式炭素含有環である。より好ましくは、アザ炭素環は、オキソにより置換されていてもよい、ピロリジンである。
【０１６２】
「Ｎ連結型ヘテロシクロアルキル」中にあるような「Ｎ連結型」という用語は、該ヘテロシクロアルキル基が、環窒素原子を介して、分子の残りに結合されていることを意味する。
【０１６３】
「Ｏ連結型炭化水素残基」中にあるような「Ｏ連結型」という用語は、該炭化水素残基が、酸素原子を介して分子の残りに結合されていることを意味する。
【０１６４】
−（ＣＨ２）１−３−アリールのような基において、「−」は、分子の残りへの置換基の結合点を表す。
【０１６５】
「医薬として許容される塩」は、生理学的または毒物学的に耐容される塩を意味し、適切な場合、医薬として許容される塩基付加塩および医薬として許容される酸付加塩を含む。例えば、（ｉ）本発明の化合物が１つ以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含有する場合、形成され得る医薬として許容される塩基付加塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩、またはジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンもしくはアミノ酸（例えば、リシン）などのような有機アミンとの塩を含み、（ｉｉ）本発明の化合物がアミノ基のような塩基性基を含有する場合、形成され得る医薬として許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン二スルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、ショウノウ酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩および重硫酸塩などを含む。
【０１６６】
酸と塩基とのヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた、形成され得る。
【０１６７】
適切な塩の総説に関して、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、２００２年）による「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ」を参照されたい。
【０１６８】
「プロドラッグ」とは、代謝手段（例えば、加水分解、還元または酸化）によって、インビボにおいて本発明の化合物に変換可能である、化合物を指す。プロドラッグを形成するのに適した基は、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版．５６１−５８５頁（２００３年）およびＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７年、１８巻、３７９頁に記載されている。
【０１６９】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態と溶媒和物形態の両方において存在することができる。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物、および化学量論量の１つ以上の医薬として許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む、分子複合体を記載するために本明細書において使用される。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に用いられる。
【０１７０】
本発明の化合物が１つ以上の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー体および互変異性体で存在する場合、以下に限定されないが、シス体およびトランス体、Ｅ体およびＺ体、Ｒ体、Ｓ体およびメソ体、ケト体およびエノール体を含む。特に明記しない限り、特定の化合物への言及は、ラセミ混合物および他のこの混合物を含めた、すべてのこのような異性体を含む。
【０１７１】
例えば、ＵまたはＤが、ＣＨアルキルｂまたはＣ（アルキルｂ）２である、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体またはジアステレオマーであってもよい。このような化合物の鏡像異性体、ジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）およびラセミ体は、本発明により包含される。例えば、本発明は、３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドおよび３−アミノ−Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミドを包含する。
【０１７２】
適切である場合、このような異性体は、公知の方法（例えば、クロマトグラフィー技法および再結晶技法）の適用または適応により、これらの混合物から分離され得る。適切である場合、このような異性体は、公知の方法（例えば、不斉合成）の適用または適応によって調製され得る。
【０１７３】
特に明記しない限り、本発明の化合物は、１個以上の同位体が豊富な原子の存在しか違いのない化合物を含む。例えば、水素が重水素またはトリチウムにより置きかえられている、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃにより置きかえられている化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【０１７４】
本発明の文脈において、本明細書において「処置」への言及は、治療的処置、緩和的処置および予防的処置への言及を含む。
【０１７５】
一般法
式（Ｉ）の化合物は、提案されている適応症の処置に最も適した剤形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性（全ｐＨで）、透過性などのようなこのバイオ医薬品特性について評価すべきである。式（Ｉ）の化合物は、単独で投与されてもよく、または、１つ以上の他の本発明の化合物と組み合わせて投与されてもよく、または、１つ以上の別の薬物と組み合わせて（または、これらの任意の組合せとして）投与されてもよい。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の医薬として許容される賦形剤と一緒に製剤として投与される。用語「賦形剤」は、機能的（すなわち、薬物放出速度を制御する）特性および／または非機能的（すなわち、加工助剤または希釈剤）特性を製剤に付与することができる、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために本明細書において使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与形式、溶解度および安定性に及ぼす賦形剤の効果、ならびに剤形の性質のような因子に大部分が依存する。
【０１７６】
医薬品使用が意図されている本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤または溶液剤のような、固体または液体として投与されてもよい。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物、およびこの調製方法は、当業者に容易に明らかとなる。このような組成物、およびこの調製のための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）において見出され得る。
【０１７７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０１７８】
糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性のような状態の処置の場合、本発明の化合物は、患者の眼部領域への注射に適した形態で投与されてもよく、特に、硝子体内注射に適した形態で投与されてもよい。このような使用に適した製剤が、適切な水性ビヒクル中の本発明の化合物の滅菌溶液剤の形態をとることが想定される。本組成物は、担当医の管理下で患者に投与され得る。
【０１７９】
本発明の化合物はまた、血流内、皮下組織内、筋肉内または内蔵器官内に直接投与されてもよい。非経腸投与に適した手段は、静脈内用、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内用、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下を含む。非経腸投与に適した器具は、有針型（マイクロニードルを含む）注射器、無針型注射器および注入技法を含む。
【０１８０】
非経腸製剤は、通常、水性または油性溶液剤である。溶液剤が、糖（以下に制限されないが、グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを含む）、塩、炭水化物および緩衝化剤（好ましくは、３から９のｐＨにする）のような水性賦形剤である場合、いくつかの用途の場合であるが、非経腸製剤は、より好適には、滅菌の非水溶液剤として製剤化されてもよく、または滅菌の発熱物質不含水のような適切なビヒクルと共に使用されることになる乾燥形態として製剤化されてもよい。
【０１８１】
非経腸製剤は、ポリエステル（すなわち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリカプロ−ラクトン、ポリヒドロキシブチレート）、ポリオルトエステルおよびポリ無水物のような分解性ポリマーに由来するインプラントを含むことができる。これらの製剤は、外科的切開によって皮下組織内に投与されてもよく、筋肉組織内に投与されてもよく、または、特定の器官内に直接投与されてもよい。
【０１８２】
滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経腸製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技法を用いて容易に達成され得る。
【０１８３】
非経口溶液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、共溶媒、ならびに／または界面活性剤、ミセル構造体およびシクロデキストリンのような溶解度を増大する作用剤の取込みのような、適切な製剤技法の使用によって向上されることがある。
【０１８４】
一実施形態において、本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、本化合物が胃腸管に進入するような嚥下、および／または、本化合物が口から直接血流に入る口腔投与、舌投与もしくは舌下投与を含むことができる。
【０１８５】
経口投与に適した製剤は、錠剤、多粒子もしくはナノ粒子、液剤、エマルション剤または散剤を含有する軟質または硬質カプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填済みのものを含む）、咀嚼剤、ゲル剤、急速分散性剤形、フィルム剤、膣剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー剤、および口腔／粘膜粘着性パッチ剤のような、固形プラグ、固体微粒子、半固体および液体（多相または分散系を含む）を含む。
【０１８６】
経口投与に適した製剤はまた、即時放出的にまたは速度持続的に本発明の化合物を送達するように設計されてもよく、この放出プロファイルは、前記化合物の治療的効能を最適化するように、遅延させることができ、パルス化させることができ、制御させることができ、持続させることができ、または、遅延させて持続させることができ、または改変させることができる。速度持続的に化合物を送達するための手段は、当分野において公知であり、前記化合物を用いて製剤化されて、この化合物の放出を制御することができる、徐放性ポリマーを含む。
【０１８７】
速度持続性ポリマーの例は、拡散、または拡散とポリマー侵食との組合せによって前記化合物を放出するために使用され得る、分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーを含む。速度持続性ポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１８８】
液体（多相および分散系を含む）製剤は、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような製剤は、軟質または硬質カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）中の充填剤として提供されてもよく、通常、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースもしくは適切なオイル、ならびに１つ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、例えばサシェ（ｓａｃｈｅｔ）からの固体を再構成することによって調製されてもよい。
【０１８９】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、２００１年、１１巻（６号）、９８１−９８６頁に記載されているもののような、急速に溶解して急速に崩壊する剤形において、使用されてもよい。
【０１９０】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０年）によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻において議論されている。
【０１９１】
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の合計の１日用量は、当然ながら投与形式に応じて、通常、０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、または０．１ｍｇから２５０ｍｇの間、または１ｍｇから５０ｍｇの間の範囲にある。
【０１９２】
合計用量分は、単回用量で投与されてもよく、または分割用量で投与されてもよく、医師の裁量において、本明細書において示されている典型的な範囲に含まれないことがある。これらの投与量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象を基準としている。医師は、小児および高齢者のような、体重がこの範囲に含まれない対象の場合の用量を容易に決定することができる。
【０１９３】
合成方法
本発明の化合物は、適切な物質を使用し、以下のスキームおよび例の手順に従って調製することができ、本明細書中の以下に提示されている具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に記載されている手順を利用することによって、当業者は、本明細書において特許請求されている本発明の範囲内に収まるさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例において例示されている化合物は、本発明と考えられる唯一の分類（ｇｅｎｕｓ）を形成するものとして、解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細をさらに例示するものである。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変形が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解する。
【０１９４】
本発明の化合物は、本明細書の上記において既に記載されているもののような医薬として許容されるこの塩の形態で単離されてもよい。
【０１９５】
本発明の化合物の調製において使用される中間体中の反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護することが、本化合物を形成する反応において、これらの官能基の望ましくない関与を回避するために必要となることがある。従来の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓにより「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版、２００６年において記載されているものが使用され得る。例えば、本明細書における使用に適した一般的なアミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、これは、ジクロロメタンのような有機溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩化水素のような酸を用いる処理によって容易に除去される。あるいは、アミノ保護基は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による水素化によって除去され得るベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基であってもよく、または有機溶媒中のジエチルアミンまたはピペリジンのような有機二級アミンの溶液によって除去され得る９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基であってもよい。カルボキシル基は、通常、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなエステルとして保護され、これらはすべて、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下での加水分解によって除去され得る。ベンジル保護基も、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による水素化によって除去され得る一方、ｔｅｒｔ−ブチル基も、トリフルオロ酢酸によって除去され得る。あるいは、トリクロロエチルエステル保護基は、酢酸中の亜鉛によって除去される。本明細書における使用に適した一般的なヒドロキシ保護基は、メチルエーテルであり、脱保護条件は、水性４８％ＨＢｒにおいて１−２４時間、還流することを含む、または、ジクロロメタン中のボラントリブロマイド（ｂｏｒａｎｅ  ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）と一緒に１−２４時間、撹拌することによる。あるいは、ヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による水素化を含む。
【０１９６】
一般式Ｉによる化合物は、従来の合成方法、例えば、以下に限定されないが、スキーム１において概略されている経路を用いて調製され得る。アミン２は、酸１とカップリングされて、化合物３を与える。このカップリングは、通常、有機塩基の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび水溶性カルボジイミドのようなカルボジイミドのような標準的なカップリング条件を用いて実施される。他の標準的なカップリング方法は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、酸とアミンとの反応を含む。あるいは、このアミド形成は、有機塩基の存在下において、酸塩化物を経由して行うことができる。このような酸塩化物は、文献において周知の方法、例えば、酸と塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応によって形成され得る。
【０１９７】
【化１２】
0006753849.tif 000013
【０１９８】
あるいは、一般式Ｉによる化合物は、スキーム２において例示されている経路を用いて調製され得る。酸１は、既に記載されている好適なカップリング方法を使用して、例えばグリシンとカップリングされて、化合物５を与えることができ、この場合、カルボキシル基は、エステル、例えばメチルエステルのような標準的な保護基により保護される。典型的な第２工程において、保護基は、既に記載されている標準法を使用して除去されて、化合物６を与える。最終工程において、化合物６は、既に記載されている好適なカップリング法を使用し、化合物７のようなアミンとカップリングされて、アミド８を与える。
【０１９９】
【化１３】
0006753849.tif 000014
【０２００】
あるいは、一般式Ｉによる化合物は、スキーム３において概説されている経路を用いて調製され得る。酸９は、既に記載されている好適なカップリング法を使用して、アミン２とカップリングされて、化合物１０を与えることができる。典型的な第２工程において、複素環式環の窒素は、化合物１１によりアルキル化されて、化合物１２を与える。このアルキル化は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行うことができ、この場合、脱離基は、ハロゲン化物イオンまたはスルホン酸イオンである。あるいは、このアルキル化は、トリフェニルホスフィンの存在下、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でアルコールを使用して実施され得る。
【０２０１】
【化１４】
0006753849.tif 000015
【０２０２】
あるいは、一般式Ｉによる化合物は、スキーム４において概説されている経路を用いて調製され得る。ピロール１７は、２工程において形成され得、この第１工程は、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、既に記載されている保護基（ＰＧ）により、通常、保護されているアルキルケト酢酸のナトリウム塩１３とクロロケトン１４との反応により、化合物１５を与えることを含み、この化合物１５は、典型的な第２工程において、以下に限定されないが、スルホン酸誘導体、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で、アミン１６と反応して、化合物１７を与え、この化合物１７は、続いて、典型的な第３工程において、既に記載されている標準法を使用して対応する酸１８に加水分解される。典型的な第４工程において、酸１８は、既に記載されている好適なカップリング法を使用して、アミン２とカップリングされて、化合物１９を与えることができる。
【０２０３】
【化１５】
0006753849.tif 000016
【０２０４】
あるいは、一般式Ｉによる化合物は、スキーム５において概説されている経路を用いて調製され得る。トリアゾール２２は、アスコルビン酸誘導体と一緒に銅塩のような触媒を使用する、アジドアルキンＨｕｉｓｇｅｎ環化付加条件において、プロピオール酸アルキル２０とアジド２１との反応により形成され得る。典型的な第２工程において、このエステルは、既に記載されている標準法を使用して、対応する酸２３に加水分解される。典型的な第３工程において、酸２３は、既に記載されている好適なカップリング法を使用して、アミン２とカップリングされて、化合物２４を与えることができる。
【０２０５】
【化１６】
0006753849.tif 000017
【０２０６】
あるいは、一般式Ｉによる化合物は、スキーム６において概説されている経路を用いて調製され得る。イミダゾール２６は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、アクリレート誘導体２５とアミン１６との反応により形成され得る。典型的な第２工程において、このエステルは、既に記載されている標準法を使用して、対応する酸２７に加水分解される。典型的な第３工程において、酸２７は、既に記載されている好適なカップリング法を使用して、アミン２とカップリングされて、化合物２８を与えることができる。
【０２０７】
一般式Ｉによる化合物の調製に関するさらなる方法は、ＷＯ２０１４／１０８６７０Ａ１に記載されている。
【０２０８】
【化１７】
0006753849.tif 000018
【実施例】
【０２０９】
本発明は、以下の非限定例によって例示され、以下の略語および定義が使用される。
【０２１０】
【表１】
0006753849.tif 000019
【０２１１】
特に指定しない限り、反応はすべて、窒素雰囲気下で実施した。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、室温において、重水素化溶媒を基準に用いて、Ｂｒｕｋｅｒ（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。
【０２１３】
分子イオンは、１．５ｍＬ／分の流速において、１３分間かけた、０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＭｅＣＮを１０％から９０％までの直線グラジエントにより、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄｒｏｄ  ＲＰ−１８ｅカラム、５０×４．６ｍｍを使用して実施されるＬＣＭＳを使用して、または４分間にわたりＡｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、酸性、５−９５％ＭｅＣＮ／水を使用して実施されるＬＣＭＳを使用して得た。データを、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＬＣ  システムと接続した、エレクトロスプレーイオン化によるＴｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ質量分析計を使用して採取した。
【０２１４】
生成物がフラッシュクロマトグラフィーによって精製された場合、「シリカ」とは、クロマトグラフィー用の０．０３５−０．０７０ｍｍ（２２０−４４０メッシュ）（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０）のシリカゲルを指し、最大１０ｐ．ｓ．ｉの窒素を適用した圧力により、カラム溶出を加速した。こうして、生成物の精製は、自動化フラッシュクロマトグラフィーによって、予め充填されているシリカカートリッジ（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  ｕｌｔｒａ）を使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを使用して行った。逆相分取ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ２９９６光ダイオードアレイ検出器を使用し、通常２０ｍＬ／分の流速において、Ｗａｔｅｒｓ２５２５バイナリーグラジエントポンプ送液システムを使用して実施した。
【０２１５】
溶媒および市販試薬はすべて、入手してそのまま使用した。
【０２１６】
化学名は、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＩＳＩＳ  Ｄｒａｗパッケージの一部として提供されている、Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェアのような自動化ソフトウェア、またはＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈの構成要素としてまたはＩＤＢＳ  Ｅ−ＷｏｒｋＢｏｏｋの構成要素として提供されているＣｈｅｍａｘｏｎソフトウェアを使用して生成した。
【０２１７】
Ａ．  １−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（５．０ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解した。２−ヒドロキシピリジン（３．６４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．２４ｇ、９５．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃において３時間、撹拌し、この後、溶媒を真空において除去し、残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液３％ＭｅＯＨ／９７％ＣＨＣｌ３）により残留物を精製すると、１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンと同定された白色固体が得られた（５．３０ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ、７７％収率）。
［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２３８
【０２１８】
Ａ２．１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンジル）ピリジン−２−オン
メチル３−メトキシ−４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエート（１．４０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−３５℃においてＤＩＢＡｌ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、２０．５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温まで４時間、温めた。発泡が止むまで、飽和ロッシェル塩溶液を滴下して加えることによりこの反応混合物をクエンチした。この濃厚な懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈して、セライトによってろ過した。この有機物をＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物を、最初にイソヘキサン中の酢酸エチル、次に、酢酸エチル中の１０％ＭｅＯＨにより溶出させた自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、生成物が溶出した。表題化合物は、粘ちょうな黄色油状物（６６４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、５２％収率）として単離された。
［ＭＨ］＋＝２４６．２
【０２１９】
Ｂ１．  １−（４−クロロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８．４５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、脱水ＤＣＭ（８０ｍＬ）およびトリエチルアミン（７．６６ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（３．９５ｍｌ、５１．０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間、氷浴中で撹拌した。氷浴を取り除き、室温において一晩、撹拌を継続した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）との間に分配した。水層をさらなるＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出し、あわせた有機物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮すると、１−（４−クロロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８．６５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、９３％収率）が淡黄色固体として得られた。
［ＭＨ］＋＝２３４．１
【０２２０】
Ｂ２．１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．３０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に三臭化リン（５．７８ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温において１８時間、撹拌し、ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）により希釈した。このろ液を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させると、１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンと同定された白色固体が得られた（２．９０ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、９８％）。
［ＭＨ］＋＝２７７．７
【０２２１】
Ｂ３．１−（４−クロロメチル−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．６１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、脱水ＤＣＭ（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍｌ、３．６８ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（０．２７ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間、氷浴中で撹拌した。氷浴を取り除き、周囲温度で一晩、撹拌を継続した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）との間に分配した。水層をさらなるＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出し、あわせた有機物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮すると、１−（４−クロロメチル−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．６９ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、９８％収率）がピンク色固体として得られた。
［ＭＨ］＋＝２５２
【０２２２】
Ｃ．  ［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノール
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（５．４７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解した。４−メチルピラゾール（２．８６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．０７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温において１８時間、および６０℃において３０時間、撹拌し、この時間の後、溶媒を真空において除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（イソ−ヘキサン中の１０から８０％のＥｔＯＡｃの溶離液のグラジエント）により精製し、フラクションをあわせて真空において溶媒蒸発させると、［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノールと同定された白色固体（３．９４ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ、５４％収率）が得られた。
［ＭＨ］＋＝２０３
【０２２３】
Ｄ．  １−（４−クロロメチル−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノール（２．０３ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１３ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化メタンスルホニル（１．２６ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温において１８時間、撹拌し、ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）により希釈した。この混合物を飽和水ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（イソ−ヘキサン中の０から６０％のＥｔＯＡｃの溶離液のグラジエント）により精製し、フラクションをあわせて真空において溶媒蒸発させると、１−（４−クロロメチル−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールと同定した白色固体（１．４９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、６０％収率）が得られた。
［ＭＨ］＋＝２２１、２２３
【０２２４】
Ｅ．  ３−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステル
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステル（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、この溶液に窒素をパージした。ホルムアルデヒド（水中３７重量％、４．５ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。この反応混合物を１０ｐｓｉにおいて１８時間、Ｐａｒｒ水素化用反応器（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）で震とうした。この反応混合物をセライトによりろ過して触媒を除去し、この残留物をメタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により洗浄した。あわせたろ液を真空において溶媒蒸発させた。粗製残留物をメタノール／ジエチルエーテルにより粉末にし、このろ液を濃縮すると、表題化合物と同定された無色油状物が得られた（１．１ｇ、６．００ｍｍｏｌ、９３％収率）。
［ＭＨ］＋＝１８３．７
【０２２５】
Ｆ．  ３−アミノ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５−クロロメチル−２−フルオロピリジン（３７５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５３４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。エチル−３−（アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解して、３時間かけて、滴下して加え、この反応物を出発原料が完全に消費するまで室温において撹拌した。溶媒を真空下で除去し、この残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解して水（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して溶媒蒸発させた。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物（２：１比）０−１００％により溶出した自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２つの位置異性体が得られた。採取した第１の位置異性体は、５−アミノ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５４ｍｇ、２３％収率）と同定した。第２の位置異性体は、表題化合物（１１５ｍｇ、１７％の収率）と同定した。
［ＭＨ］＋＝２６４．９
【０２２６】
Ｇ．  メチル３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
メチル３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号３１８４９６−６６−１（ＷＯ２０１２／００９００９に記載されている方法に従って合成した。））および１−（４−（クロロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（５１９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃において一晩、加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空において減量した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、イソヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、２つの位置異性体が得られた。カラムを出た第２の異性体を採取すると、メチル３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５３．７％収率）が無色ガム状物として得られた。
［ＭＨ］＋＝３６８．２
【０２２７】
Ｇ２．  ３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８５０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５２２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃において１８時間、撹拌し、この時間の後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。この溶液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（３０％石油エーテル／７０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃへの溶離液のグラジエント）により精製すると、２つの位置異性体が得られた。第１の異性体は、白色固体として、５−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２１％収率）と同定した。カラムを出た第２の異性体を採取すると、白色固体として、３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、４５％収率）が得られた。
［ＭＨ］＋＝３５３．１
【０２２８】
Ｈ．  ３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３．７７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）に、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１５．３９ｍｌ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温において一晩、撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空において減量すると、３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．２２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、３３．６％収率）が白色粉末として得られた。
［ＭＨ］＋＝３５４．２
【０２２９】
Ｈ２．  ３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（１６３ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃において１８時間、撹拌し、この時間の後、揮発物を真空において除去し、水性残留物をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）により洗浄した。水層を１Ｍ  ＨＣｌにより酸性してｐＨ７とし、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）により抽出した。あわせた抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させると、３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と同定した白色固体（３７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、８４％）が得られた。
［ＭＨ］＋＝３２５．２
【０２３０】
Ｉ．  ［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１．５０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、３−クロロフェノール（１．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．２４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、窒素下に置いた。ジエチルアゾジカルボキシレート（１．３４ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温において撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル／ペトロール（ｐｅｔｒｏｌ）により溶出した自動化フラッシュカラムにより精製すると、無色油状物が得られ、これは、表題化合物および未反応フェノールを含有した。さらに精製することなく、次の段階に持ち越した。
【０２３１】
Ｊ．  Ｎ−（２−アミノメチル）−４−クロロピリジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリジン（５００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−ｂｏｃ−エチレンジアミン（２２８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を９５℃において２４時間、撹拌し、次に、さらに２４時間、１２０℃に昇温した。この反応混合物を冷却し、真空下で溶媒を除去した。この乾燥残留物に酢酸エチル（７０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮した。酢酸エチルおよび石油エーテルにより溶出した自動化フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、２つの生成物が得られた。溶出した第１の生成物は、オレンジ色結晶性固体として、［２−（４−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定した（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９％収率）。溶出した第２の生成物は、オレンジ色油状物として、［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定した（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１７％収率）。［２−（４−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、室温において３時間、撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮すると、表題化合物が黄褐色固体（３９ｍｇ、定量的収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝１７２．０
【０２３２】
Ｋ．  （Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
（Ｓ）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および３−クロロブロモベンゼン（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を脱水トルエン（２ｍＬ）に懸濁した。この混合物に窒素を２ー３分間、通気し、次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１１０℃において１８時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えた。この固体物質をろ別し、さらなる酢酸エチル（２×５ｍＬ）により洗浄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルおよび石油エーテルにより溶出した自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、６５％収率）が得られた。ｂｏｃ保護された生成物に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、室温において４時間、撹拌した。反応混合物を濃縮すると、表題化合物がＨＣｌ塩（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、９９％収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝２９６．８
【０２３３】
Ｌ１．  （Ｓ）−３−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチルスルファニル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニン（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ＰｙＢｒｏｐ（２．２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、３−クロロアニリン（６１４ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温において１８時間、撹拌し、クロロホルム（２００ｍＬ）により希釈した。この溶液を０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してＰＳ紙によりろ過し、真空において溶媒蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ、８０％石油エーテル（６０−８０℃））により精製した。フラクションをあわせて真空において溶媒蒸発させると、表題化合物と同定された白色固体が得られた（５４５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、３８％収率）。
［ＭＨ］＋＝３５８．９
【０２３４】
［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニルカルバモイル−３−（ジメチル−ラムダ＊４＊スルファニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチルスルファニル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（５４５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をヨードメタン（１０ｍＬ）に溶解した。室温において３日後、溶媒を真空において除去し、表題化合物（５６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、９８％収率）と同定された黄色固体が得られた。
［ＭＨ］＋＝３７２．９
【０２３５】
［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニルカルバモイル−３−（ジメチル−ラムダ＊４＊スルファニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、０℃においてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の１Ｍ溶液、１．６ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃において２時間、撹拌して室温にし、この時間の後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、この溶液を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ＰＳ紙によりろ過して、真空下で溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液は、３０％ＥｔＯＡｃ、７０％石油エーテル（６０−８０））により精製し、フラクションをあわせて、真空において溶媒蒸発させると、表題化合物（２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、５５％収率）と同定された淡黄色固体が得られた。
［ＭＨ］＋＝３１０．９
【０２３６】
（Ｓ）−３−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２３０ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解した。室温において１時間後、溶媒を真空において除去し、表題化合物（１８０ｍｇ、０．７３ｍｏｌ、９８％収率）と同定された白色固体が得られた。
［ＭＨ］＋＝２１０．８
【０２３７】
Ｌ２．  （Ｒ）−３−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
Ｂｏｃ−Ｄ−メチオニンから始め、（Ｓ）−３−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−オンと同様に作製した。
【０２３８】
［実施例１］
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミド
【０２３９】
【化１８】
0006753849.tif 000020
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却した。２−（３−クロロフェノキシ）−エチルアミン（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水溶性カルボジイミド（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、１８時間後、この混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空において溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液は４％ＭｅＯＨ／９６％ＣＨＣｌ３）により精製すると、３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミドと同定された白色固体（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５２％）が得られた。
［ＭＨ］＋＝４７８．１。
１ＨＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．４８−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．２１−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【０２４０】
［実施例２］
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド］
【０２４１】
【化１９】
0006753849.tif 000021
【０２４２】
［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。ＰｙＢｒｏｐ（３．２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１．４４ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、４−クロロアニリン（８７３ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温において１８時間、撹拌した。この反応混合物を、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）により希釈し、０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液：６０％ＥｔＯＡｃ／４０％石油エーテル）により精製すると、［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された白色固体（８００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、４９％）が得られた。
［ＭＨ］＋＝２８５．１
【０２４３】
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−アセトアミド塩酸塩
［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解した。室温において２時間後、溶媒を真空において除去すると、２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−アセトアミド塩酸塩（２７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、９７％収率）と同定された淡黄色固体が得られた。
［ＭＨ］＋＝１８５．２
【０２４４】
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド］
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却した。２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−アセトアミド塩酸塩（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水溶性カルボジイミド（４３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、１８時間後、この混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空において溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液は４％ＭｅＯＨ／９６％ＣＨＣｌ３）により精製すると、３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド］と同定された白色固体（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１３％）が得られた。
［ＭＨ］＋＝４９１．１
１ＨＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．６９（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０８（４Ｈ，ｓ），６．２２−６．２５（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．
【０２４５】
［実施例１１５］
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２４６】
【化２０】
0006753849.tif 000022
【０２４７】
３−アミノ−１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の３−アミノ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液にピロリジン（０．３６ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を還流して撹拌した。揮発物を除去し、粗製残留物を石油エーテル中の酢酸エチルおよびアセトニトリルからなる混合物（１：１比）により溶出した自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物を無色油状物（４９ｍｇ、３６％収率）として単離した。
［ＭＨ］＋＝３１５．９
【０２４８】
３−アミノ−１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（１５ｍＬ）中の３−アミノ−１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を激しく還流して加熱した。完了すると、この反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を水（１ｍＬ）により希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液によりｐＨ５に調整した。次に、この混合物を再度、真空下で濃縮乾固した。酸性にした残留物をクロロホルム中の１０％イソプロパノールに溶解し、ろ過して不溶性無機塩を除去した。このろ液を濃縮すると、所望の生成物がオフホワイトの固体（４４ｍｇ、９９％の収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝２８７．９
【０２４９】
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）プロピル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に２−（３−クロロフェノキシ）エチルアミン（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃に冷却した。ＨＯＢｔ（２４．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４１．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０７μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温において４８時間、撹拌した。この反応混合物を、クロロホルム（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）溶液により洗浄した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびアセトニトリルとの混合物（１：１比）中の０−１２％メタノールにより溶出した自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色固体（２３ｍｇ、３４％収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝４９２．０
１ＨＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２０−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４６（１Ｈ，ｍ）４．４９−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．２０−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９４−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．９Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｓ）．
【０２５０】
［実施例３７］
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−（メチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２５１】
【化２１】
0006753849.tif 000023
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、窒素下、脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ヨードメタン（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温において３時間、撹拌し、この時間の後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、この溶液を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ＰＳ紙によりろ過して、真空下で溶媒蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（５％ＭｅＯＨ、９５％クロロホルムからの溶離液のグラジエント）により精製し、フラクションをあわせて真空において溶媒蒸発させ、ＬＣＭＳにより完全に純粋ではないことが示され、したがって、この残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｍｍ、１０μ）によりさらに精製した。２０ｍＬ／分において３５分間かけて、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮを１０％から９０％。フラクションをあわせ、凍結乾燥すると、表題化合物と同定された白色固体が得られた（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２６％収率）。
［ＭＨ］＋＝４９２．１
１ＨＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．４９（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．２Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．２０−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９０−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ）
【０２５２】
表にした実施例
【０２５３】
【表２】
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【０２５４】
【表３】
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【０２５５】
【表４】
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【０２５６】
【表５】
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【０２５７】
【表６】
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【０２５８】
【表７】
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【０２５９】
【表８】
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【０２６０】
【表９】
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【０２６１】
【表１０】
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【０２６２】
【表１１】
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【０２６３】
【表１２】
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【０２６４】
【表１３】
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【０２６５】
【表１４】
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【０２６６】
生物学的方法
血漿カリクレインを阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、以下の生物学的アッセイを用いて測定され得る。
【０２６７】
血漿カリクレインに関するＩＣ５０の決定
インビトロにおける血漿カリクレイン阻害活性を、公開されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６年、８巻、１８５頁；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２年、４３巻、１２０９頁；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２年、３７３巻、１０２５頁を参照されたい。）を用いて決定した。ヒト血漿カリクレイン（Ｐｒｏｔｏｇｅｎ）を、蛍光性基質Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＦＣおよび様々な濃度の試験化合物を一緒にして、２５℃においてインキュベートした。残存酵素活性（初期反応速度）は、４１０ｎｍにおける光学的吸光度の変化を測定することによって決定し、試験化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０２６８】
これらのアッセイから取得したデータは、表１４に示されている。
【０２６９】
選択された化合物は、関連酵素であるＫＬＫ１に対する阻害活性についてさらにスクリーニングした。ＫＬＫ１を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、以下の生物学的アッセイを用いて決定することができる。
【０２７０】
ＫＬＫ１のＩＣ５０の決定
インビトロでのＫＬＫ１阻害活性を、公開されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６年、８巻、１８５頁；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２年、４３巻、１２０９頁；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２年、３７３巻、１０２５頁を参照されたい。）を用いて決定した。ヒトＫＬＫ１（Ｃａｌｌｂｉｏｃｈｅｍ）を、蛍光性基質Ｈ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＦＣおよび様々な濃度の試験化合物と一緒にして、２５℃においてインキュベートした。残存酵素活性（初期反応速度）は、４１０ｎｍにおける光学的吸光度の変化を測定することによって決定し、試験化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０２７１】
このアッセイから取得したデータが、表１４に示されている。
【０２７２】
選択された化合物は、関連酵素であるＦＸＩａに対する阻害活性についてさらにスクリーニングした。ＦＸＩａを阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、以下の生物学的アッセイを用いて決定することができる。
【０２７３】
ＦＸＩａの％阻害の決定
インビトロでのＦＸＩａ阻害活性を公開されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６年、８巻、１８５頁；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２年、４３巻、１２０９頁；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２年、３７３巻、１０２５頁を参照されたい。）を用いて決定した。ヒトＦＸＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、蛍光性基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＦＣおよび４０μＭの試験化合物と一緒にして、２５℃においてインキュベートした。残留酵素活性（反応の初期速度）は、４１０ｎｍにおける光学的吸光度の変化を測定することにより決定した。
【０２７４】
このアッセイから取得したデータが、表１４に示されている。
【０２７５】
【表１５】
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【０２７６】
薬物動態
表１５中の化合物の薬物動態検討を実施して、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける単回経口用量後の薬物動態を評価した。２匹のラットに、１０％ＤＭＳＯ／１０％クレモフォール／８０％ＳＷＦＩ中の試験化合物を２ｍｇ／ｍＬ（１０ｍｇ／ｋｇ）の名目組成で、５ｍＬ／ｋｇとなる単回経口用量を与えた。投与後、血液試料を２４時間にわたり採取した。試料時間は、５分、１５分および３０分、次いで１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および１２時間とした。採取後、血液試料を遠心分離にかけ、ＬＣＭＳによって試験化合物の濃度に関して、血漿フラクションを分析した。これらの検討から取得した経口曝露データが下記に示されている。
【０２７７】
【表１６】
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