(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上のオメガ−３油、ＢＨＴ及び／またはＢＨＡ、１つ以上のヒドロゲル、１つ以上の等張化剤、１つ以上の界面活性剤ならびにアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含み、
抗菌性保存剤を含まず、且つＢＨＴ及びＢＨＡ以外の油溶性抗酸化剤を含まない、眼科用組成物。
【請求項２】
ＢＨＡを含まない、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３】
前記オメガ−３油が、アマニ油、チア油、キウイフルーツ油、エゴマ油、コケモモ油、カメリナ油、スベリヒユ油、クロミキイチゴ油、タラ肝油、サケ油、アンチョビー油及びマグロ油からなる群から選択される、請求項１または２に記載の眼科用組成物。
【請求項４】
前記オメガ−３油がアマニ油である、請求項１または２に記載の眼科用組成物。
【請求項５】
前記アマニ油が約０．１％または約１％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項４に記載の眼科用組成物。
【請求項６】
ヒマシ油を更に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
【請求項７】
前記ヒマシ油が約０．１％または約１％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項６に記載の眼科用組成物。
【請求項８】
前記ヒドロゲルが、カルボキシメチルセルロースまたはその塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
【請求項９】
前記１つ以上の等張化剤が、カルニチン、グリセリン、エリスリトール及びトレハロースから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
【請求項１０】
カルニチン、グリセリン、エリスリトール及びトレハロースを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
【請求項１１】
前記１つ以上の界面活性剤が、ポリソルベート８０、ＰＯＥ４０ステアレート及びポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレートから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
【請求項１２】
前記界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１１に記載の眼科用組成物。
【請求項１３】
前記界面活性剤がＰＯＥ４０ステアレートである、請求項１１に記載の眼科用組成物。
【請求項１４】
前記界面活性剤が、ポリソルベート８０及びＰＯＥ４０ステアレートである、請求項１１に記載の眼科用組成物。
【請求項１５】
前記界面活性剤が、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート及びＰＯＥ４０ステアレートである、請求項１１に記載の眼科用組成物。
【請求項１６】
緩衝液を更に含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
【請求項１７】
前記緩衝液がホウ酸である、請求項１６に記載の眼科用組成物。
【請求項１８】
約０．１％〜約１％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約０．５％〜約３％ｗ／ｗのトレハロース、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのホウ酸、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート、約０．０５％〜約１％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及び水を含む、眼科用組成物であって、
抗菌性保存剤を含まず、且つＢＨＴ及びＢＨＡ以外の油溶性抗酸化剤を含まない、前記眼科用組成物。
【請求項１９】
約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．５％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１％〜約２％ｗ／ｗのトレハロース、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのホウ酸、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート及び約０．０５％〜約０．２５％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む、請求項１８に記載の眼科用組成物。
【請求項２０】
約０．１％〜約０．２５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約０．２５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．５％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１％〜約２％ｗ／ｗのトレハロース、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのホウ酸、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート及び約０．０５％〜約０．２５％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む、請求項１８に記載の眼科用組成物。
【請求項２１】
約０．１％〜約１％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｗのＢＨＡ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約０．５％〜約３％ｗ／ｗのトレハロース、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのホウ酸、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及び水を含む、眼科用組成物であって、
抗菌性保存剤を含まず、且つＢＨＴ及びＢＨＡ以外の油溶性抗酸化剤を含まない、前記眼科用組成物。
【請求項２２】
約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＡ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．５％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１％〜約２％ｗ／ｗのトレハロース、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのホウ酸、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート及び約０．０５％〜約０．２５％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む、請求項２１に記載の眼科用組成物。
【請求項２３】
約０．１％〜約０．２５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約０．２５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＡ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．５％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１％〜約２％ｗ／ｗのトレハロース、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのホウ酸、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート及び約０．０５％〜約０．２５％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む、請求項２１に記載の眼科用組成物。
【請求項２４】
ヒトまたは他の哺乳動物におけるｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａまたはドライアイ症候群を治療するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
【請求項２５】
ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａまたはドライアイ症候群の１つ以上の症状を低減するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１４年１１月２５日出願の米国特許仮出願第６２／０８３，９８０号の利益を主張するものであり、その開示の全体を参考として本明細書に援用する。
【０００２】
オメガ−３油を含有する、安定した眼科用組成物が本明細書にて提供される。とりわけ、ドライアイ症候群または角結膜炎を診断、治療または予防する必要があるヒトまたは他の哺乳動物における当該診断、治療または予防のための人工涙液及び眼科用組成物として有用な組成物が提供される。
【背景技術】
【０００３】
オメガ−３油が眼の健康に有益な効果をもたらすことは公開されている文献にて広く記載されており、特定のオメガ−３脂肪酸が哺乳動物の眼の重要な成分であることが知られている。例えば、Ｉｎｓｉｇｈｔ，Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；３３（４）：２０−５（２００８）参照されたい。オメガ−３油製品の大部分は、オメガ−３油の経口及び全身送達が意図された、オメガ−３油組成物を充填した軟質または硬質のゲルカプセル剤として調製されている。現在、オメガ−３油を含有する眼表面送達用の市販の眼科用製品は、米国市場に存在しない。油性成分を眼の表面に送達するには、乳剤が典型的に好ましい剤形であるが、この場合、水相中に液滴として分散した油は、界面活性剤及び乳化剤の使用により、典型的にミクロン以下の範囲である。
【０００４】
オメガ−３油を含有する眼科用製品の開発における大きなハードルは、酸化反応及び加水分解による変質を受けやすいオメガ−３成分の化学的安定性である。例えば、米国特許出願公開第２００７／０２６５３４１号、同第２００８／０１５３９０９号及び同第２０１０／０３０５０４５号は、特定のオメガ−３油含有組成物を教示しているが、この安定性の問題に対処していない。ＵＳ２００７／０２６５３４１は、抗酸化剤としてビタミンＥの使用を教示しているが、ビタミンＥは、本明細書に記載されるように、オメガ−３油の保存に効果的でない。したがって、オメガ−３油を含有する安定な眼科用組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
オメガ−３油及び１つ以上の抗酸化剤を含有する、安定した眼科用組成物が本明細書にて提供される。具体的には、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）から単独または組み合わせで選択される。これらの組成物は、とりわけ、角結膜炎またはドライアイ症候群を診断、治療または予防する必要があるヒトまたは他の哺乳動物における当該診断、治療または予防のための人工涙液及び眼科用組成物として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】オメガ−３油を含有し、ＢＨＡ／ＢＨＴを含まない乳剤と比較した、ＢＨＡ及びＢＨＴを含有する乳剤中のオメガ−３油の化学安定性の改善を示す。
【図２】アマニ油乳剤配合物の経時的安定性を示す。
【図３】オメガ−３油乳剤のインビボ耐薬の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
オメガ−３油及び１つ以上の抗酸化剤を含有する、安定した眼科用組成物が本明細書にて提供される。具体的には、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）から単独または組み合わせで選択される。
【０００８】
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、ブチルヒドロキシトルエン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシトルエンまたは２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェノールとしても知られている。ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）は、ブチルヒドロキシアニソールまたはｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシアニソールとしても知られている。ＢＨＡは、一般に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物を含む。
【０００９】
本発明者らは、他の既知の抗酸化剤と比較して、ＢＨＡ、ＢＨＴまたはこれらの組み合わせが、オメガ−３油に対して特有の安定化効果を示すことを驚くべきことに発見した。オメガ−３油成分の変質を防ぐ目的で抗酸化剤を含めた種々の眼科用組成物を評価した。オメガ−３油に関する一般的な問題は、時間が経つにつれて変質し、酸敗化する傾向である。驚くべきことに、パルミチン酸アスコルビル、αトコフェロール及びビタミンＥ酢酸エステルなどの油に対して一般に用いられる抗酸化剤の多くは、オメガ−３成分の変質防止に有益な効果を示さなかった。更に驚くべきことに、ある場合には、これらの抗酸化剤により、オメガ−３油の変質率が増した。ＢＨＡ及びＢＨＴのみが、オメガ−３油に対する安定化効果を有することが判明した。
【００１０】
このＢＨＡ及びＢＨＴの安定化特性を利用して、オメガ−３油含有眼科用乳剤のための新規配合物組成をいくつか開発した。種々の界面活性剤、抗酸化剤及び水性添加剤を含む多様な賦形剤を使用して、乳剤のプロトタイプを設計した。これらのプロトタイプ配合物の物理的及び化学的安定性について、加速条件及び／または長期保存条件で、３、６及び／または１２ヶ月にわたってモニターした。ＢＨＡ及び／またはＢＨＴを含有する乳剤は、加速条件及び／または長期保存条件で、３、６及び／または１２ヶ月間、化学的及び物理的に安定であることが判明した。ビタミンＥ酢酸エステル、パルミチン酸アスコルビル及びα−トコフェロールなどの他の油溶性抗酸化剤を加えると、乳剤の物理的外観の変化に加えて、オメガ−３油の変質が生じた。ＥＤＴＡ、トレハロース及びピルベートなどの水溶性添加剤は、乳剤の安定性に影響しなかった。これらの安定性調査の詳細については、実施例にて提供される。
【００１１】
本明細書に記載の組成物は、とりわけ、ドライアイの治療のため、または人間もしくは他の動物における角結膜炎もしくはドライアイ症候群を診断、治療もしくは予防するための人工涙液及び／または眼科用組成物として使用することができる。本明細書にて提供される眼科用組成物は、１つ以上のオメガ−３油に加えて、１つ以上の治療薬を含み得る。
【００１２】
オメガ−３油ならびにＢＨＡ、ＢＨＴ及びこれらの混合物から選択される抗酸化剤に加えて、本明細書に記載の眼科用組成物は、眼科用途に適した他の成分を含有し得る。これらの組成物はまた、眼科学的に許容される液体とも呼ばれる。眼科学的に許容される液体は、局所的眼科用途として患者に許容されるように処方された液体を含む。眼科学的に許容される液体は、液剤であってもよいし、乳剤であってもよい。
【００１３】
眼科に適用する場合、液剤または他の形態の組成物／薬剤は、例えば、生理食塩水を主なビヒクルに使用して調製することができる。眼科用液剤または組成物は、適切な緩衝液系で安定したｐＨに維持され得る。配合物はまた、従来の薬学的に許容される保存剤、安定剤及び界面活性剤を含有し得る。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される眼科用組成物は、緩衝液を含む。緩衝液は、種々のものであってよく、所望のｐＨ範囲を維持するのに適した任意の弱い共役酸塩基対を含み得る。例としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。酸または塩基を使用して、これらの配合物のｐＨを必要に応じて調整することができる。緩衝液の使用量は、変動し得る。いくつかの実施形態において、緩衝液は、約１ｎＭ〜約１００ｍＭの範囲の濃度を有し得る。緩衝液のｐＨは、ＮａＯＨまたは別の塩基の添加により上げることができ、ＨＣｌまたは別の酸の添加により下げることができる。いくつかの実施形態において、組成物のｐＨは、約６．４〜約７．８、６．８〜約７．５、６．８〜約７．４、６．８〜約７．３、６．８〜約７．２、６．９〜約７．１、または約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２もしくは約７．３であってよい。
【００１５】
本明細書にて提供される眼科用組成物は、１つ以上の界面活性剤を含み得る。界面活性剤は、種々のものであってよく、表面活性であるか、またはミセルを形成できる任意の化合物を含み得る。界面活性剤は、賦形剤もしくは活性剤の溶解、固体もしくは液体の組成物中への分散、湿潤性の向上、液滴径の変更、乳剤の安定化を補助するために、または他の多数の目的のために使用することができる。有用な界面活性剤には、次の種類の界面活性剤：アルコール；アミンオキシド；ブロックポリマー；カルボキシル化アルコールまたはアルキルフェノールエトキシレート；カルボン酸／脂肪酸；エトキシル化アルコール；エトキシル化アルキルフェノール；エトキシル化アリールフェノール；エトキシル化脂肪酸；エトキシル化脂肪酸エステルまたは油（動物性及び植物性）；脂肪酸エステル；脂肪酸メチルエステルエトキシレート；グリセロールエステル；グリコールエステル；ラノリン系誘導体；レシチン及びレシチン誘導体；リグニン及びリグニン誘導体；メチルエステル；モノグリセリド及び誘導体；ポリエチレングリコール；ポリマー界面活性剤；プロポキシル化及びエトキシル化脂肪酸、アルコールまたはアルキルフェノール；タンパク質系界面活性剤；サルコシン誘導体；ソルビタン誘導体；スクロース及びグルコースエステル及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、界面活性剤には、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート（ＣＡＳ番号７０１４２−３４−６、ＢＡＳＦからＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５（登録商標）として入手可能）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＣＡＳ  Ｎｏ．９００３−１１−６、ＢＡＳＦからＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８として入手可能）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（ＰＯＥ４０ステアレート）、ポリソルベート８０またはモノオレイン酸ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン（ＣＡＳ  Ｎｏ．９００５−６５−６）、モノステアリン酸ソルビタン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３３８−４１−６、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣからＳｐａｎ（商標）６０として入手可能）、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５（ＣＡＳ  Ｎｏ．６１７９１−１２−６、ＢＡＳＦからＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）として入手可能）を挙げることができる。界面活性剤の量は変動し得る。いくつかの実施形態において、上に列挙したものなどの任意の界面活性剤の量は、約０．００１〜約５％、約０．１％〜約２％、または約０．１％〜約１％であってよい。
【００１６】
本明細書にて提供される眼科用組成物は、ヒドロゲルポリマーを含む、１つ以上の粘度調整剤を含み得る。粘度調整剤の例には、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースポリマー、アルキルアクリレートクロスポリマー、例えばアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー（例えば、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標））、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）及びその塩、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、カラギーナン、グアーガム、カラヤガム、アガロースガム、ローカストビーンガム、トラガカントゴムならびにキサンタンガムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
いくつかの実施形態において、ヒドロゲルポリマーは、ＣＭＣ及びその塩、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＡ及びその塩ならびにこれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態において、ヒドロゲルポリマーは、ＣＭＣナトリウムである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、粘度剤は、ヒドロゲルポリマー及びアルキルアクリレートクロスポリマー、例えばアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーの組み合わせであってよい。Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ＴＲ−２（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，ＯＨ）は、市販のアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーである。いくつかの実施形態において、アクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーの量は、約０．５％〜約１．５％、または約０．８％〜約１．２％、または約０．９％〜約１．１％、または約１．０％である。
【００１９】
本明細書にて提供される眼科用組成物は、１つ以上の等張化剤を含み得る。等張化剤は、種々のものであってよく、眼科用液体の浸透圧を調整するのに有用な任意の化合物または物質を含み得る。例としては、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム及び塩化カルシウム；グリセリン（グリセロール）、プロピレングリコール、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール及びトレハロースなどのポリオール及び糖；カルニチン（例えば、レボカルニチンまたはＬ−カルニチン）などのアミノ酸及びベタイン；または任意の他の好適な眼科学的に許容される浸透圧調整剤が挙げられるが、これらに限定されない。等張化剤の量は、等張液、高張液または低張液のいずれが所望であるかに応じて変わり得る。いくつかの実施形態において、上に列挙したものなどの等張化剤の量は、少なくとも約０．００１％から最大約１％、約２％または約５％までであってよい。いくつかの実施形態において、各等張化剤の量は、約０．１２５％、約０．２５％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７５％、約１．０％、約１．２５％、約１．５％、約１．７５％または約２．０％である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、等張化剤は、実質的に等張性またはわずかに低張性である眼科学的に許容される組成物を提供するために本明細書にて使用される。いくつかの実施形態において、組成物の浸透圧モル濃度は、１５０〜４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２５０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２７０〜３１０ｍＯｓｍ／ｋｇまたは約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【００２１】
本明細書にて提供される眼科用組成物は、１つ以上のキレート剤を含み得る。キレート剤は、種々のものであってよく、金属をキレート化できる任意の化合物または物質を含み得る。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）であるが、他のキレート剤もＥＤＴＡの代わりに、またはＥＤＴＡとともに使用することができる。
【００２２】
眼科用液剤には抗菌性保存剤を含めるのが慣例であるが、本明細書にて提供される組成物は、このような保存剤を含有しない。このように除外される保存剤の例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ポリドロニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｄ）などを含む第四級アンモニウム化合物などのカチオン性保存剤；ＰＨＭＢ、クロルヘキシジンなどを含むグアニジン系保存剤；クロロブタノール；チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀などの水銀保存剤；ならびに安定化オキシクロロ錯体（例えば、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標））などの酸化保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書にて提供される組成物は、水剤または乳剤、または他のいくつかの許容される液体の形態であってよい。乳剤には、オメガ−３油に加えて、１つ以上の油を乳剤に使用してもよい。好適な油には、アニス油、ヒマシ油、チョウジ油、カッシア油、ケイ皮油、アーモンド油、コーン油、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、リンシード油、ナタネ油、ダイズ油、オリーブ油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ゴマ油などが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、追加する油は、ヒマシ油である。
【００２４】
具体的なオメガ−３油には、リンシード（アマニまたはｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）などの植物性油、チア（チアセージまたはｓａｌｖｉａ  ｈｉｓｐａｎｉｃａ）、キウイフルーツ（チャイニーズグースベリーまたはａｃｔｉｎｉｄｉａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、エゴマ（シソまたはｐｅｒｉｌｌａ  ｆｒｕｔｅｓｃｅｎｓ）、コケモモ（カウベリーまたはｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｖｉｔｉｓ−ｉｄａｅａ）、カメリナ（アマナズナまたはｃａｍｅｌｉｎａ  ｓａｔｉｖａ）、スベリヒユ（ポーチュラカまたはｐｏｒｔｕｌａｃａ  ｏｌｅｒａｃｅａ）及びクロミキイチゴ（ｒｕｂｕｓ  ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ）；ならびにタラ肝油、サケ油、アンチョビー油及びマグロ油などの冷水魚由来の油が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、オメガ−３油は、アマニ油である。
【００２５】
表１：オメガ−３油中に存在する例示的なオメガ−３酸
0006768653.tif 000002
【００２６】
本明細書にて提供される組成物のいずれかは、「オメガ−３油」として、表１のオメガ−３酸の１つまたはこれらの混合物を含み得、これらは、合成源由来であるか、または天然油から分離されたものである。
【００２７】
表２は、オメガ−３成分の供給源として使用することができる植物種子油の例を示す。表２に示す油のうちの１つ以上を乳剤配合物のためのオメガ−３油の供給源として使用することができる。
【００２８】
表２
0006768653.tif 000003
【００２９】
特定の実施形態において、本明細書にて提供される眼科用組成物は、１つ以上のオメガ−３油、ヒマシ油、ＢＨＴ及び／またはＢＨＡ、１つ以上のヒドロゲル、１つ以上の等張化剤、１つ以上の界面活性剤ならびにアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含み、抗菌性保存剤を含まない。
【００３０】
他の実施形態において、本明細書にて提供される眼科用組成物は、アマニ油、ヒマシ油、ＢＨＴ及び／またはＢＨＡ、１つ以上のヒドロゲル、１つ以上の等張化剤、１つ以上の界面活性剤ならびにアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含み、抗菌性保存剤を含まない。
【００３１】
一実施形態において、アマニ油、ヒマシ油、ＢＨＴ、１つ以上のヒドロゲル、１つ以上の等張化剤、１つ以上の界面活性剤及びアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００３２】
一実施形態において、アマニ油、ヒマシ油、ＢＨＡ、１つ以上のヒドロゲル、１つ以上の等張化剤、１つ以上の界面活性剤及びアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００３３】
一実施形態において、アマニ油、ヒマシ油、ＢＨＴ、ＢＨＡ、１つ以上のヒドロゲル、１つ以上の等張化剤、１つ以上の界面活性剤及びアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００３４】
一実施形態において、アマニ油；ヒマシ油；ＢＨＴ及び／またはＢＨＡ；ＣＭＣまたはその塩；１つ以上の等張化剤；１つ以上の界面活性剤；ならびにアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００３５】
一実施形態において、アマニ油；ヒマシ油；ＢＨＴ及び／またはＢＨＡ；ＣＭＣまたはその塩；カルニチン、グリセリン、エリスリトール及びトレハロースから選択される１つ以上の等張化剤；１つ以上の界面活性剤；ならびにアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００３６】
一実施形態において、アマニ油；ヒマシ油；ＢＨＴ及び／またはＢＨＡ；ＣＭＣまたはその塩；カルニチン、グリセリン、エリスリトール及びトレハロースから選択される１つ以上の等張化剤；ポリソルベート８０及びＰＯＥ４０ステアレートから選択される１つ以上の界面活性剤；ならびにアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００３７】
一実施形態において、アマニ油；ヒマシ油；ＢＨＴ及び／またはＢＨＡ；ＣＭＣナトリウム；カルニチン、グリセリン、エリスリトール及びトレハロースから選択される１つ以上の等張化剤；ポリソルベート８０及びＰＯＥ４０ステアレートから選択される１つ以上の界面活性剤；ならびにアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００３８】
一実施形態において、アマニ油；ヒマシ油；ＢＨＴ及び／またはＢＨＡ；ＣＭＣナトリウム；カルニチン、グリセリン、エリスリトール及びトレハロースから選択される１つ以上の等張化剤；ポリソルベート８０；ＰＯＥ４０ステアレート；ならびにアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００３９】
一実施形態において、アマニ油；ヒマシ油；ＢＨＴ及び／またはＢＨＡ；ＣＭＣナトリウム；カルニチン；グリセリン；エリスリトール；トレハロース；緩衝液；ポリソルベート８０；ＰＯＥ４０ステアレート；ならびにアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００４０】
一実施形態において、アマニ油；ヒマシ油；ＢＨＴ及び／またはＢＨＡ；ＣＭＣナトリウム；カルニチン；グリセリン；エリスリトール；トレハロース；ホウ酸；ポリソルベート８０；ＰＯＥ４０ステアレート；ならびにアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００４１】
一実施形態において、アマニ油；ヒマシ油；ＢＨＴ；ＣＭＣナトリウム；カルニチン；グリセリン；エリスリトール；トレハロース；ホウ酸；ポリソルベート８０；ＰＯＥ４０ステアレート；アクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー；及び水を含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００４２】
一実施形態において、アマニ油；ヒマシ油；ＢＨＴ；ＢＨＡ；ＣＭＣナトリウム；カルニチン；グリセリン；エリスリトール；トレハロース；ホウ酸；ポリソルベート８０；ＰＯＥ４０ステアレート；アクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー；及び水を含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００４３】
「約」という用語が本明細書で使用されるとき、当該用語は、指定値前後の妥当な変動範囲を包含するものと理解される。妥当な変動は、当該技術分野及び定義された値の具体的な状況に応じて、当業者によって理解される。いくつかの実施形態において、「約」は、指定値から＋／−３０％の変動を含む。いくつかの実施形態において、「約」は、指定値から＋／−２５％の変動を含む。いくつかの実施形態において、「約」は、指定値から＋／−１０％の変動を含む。いくつかの実施形態において、「約」は、指定値から＋／−５％の変動を含む。いくつかの実施形態において、「約」は、指定値から＋／−１％の変動を含む。
【００４４】
一実施形態において、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｗのＢＨＡ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約０．５％〜約３％ｗ／ｗのトレハロース、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのホウ酸、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及び水を含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００４５】
一実施形態において、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約０．５％〜約３％ｗ／ｗのトレハロース、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのホウ酸、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート、約０．０５％〜約１％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及び水を含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００４６】
一実施形態において、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＡ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．５％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１％〜約２％ｗ／ｗのトレハロース、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのホウ酸、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート、約０．０５％〜約０．２５％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及び水を含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００４７】
一実施形態において、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．５％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１％〜約２％ｗ／ｗのトレハロース、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのホウ酸、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート、約０．０５％〜約０．２５％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及び水を含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００４８】
一実施形態において、約０．１％〜約０．２５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約０．２５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＡ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．５％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１％〜約２％ｗ／ｗのトレハロース、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのホウ酸、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート、約０．０５％〜約０．２５％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及び水を含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００４９】
一実施形態において、約０．１％〜約０．２５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約０．２５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．５％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１％〜約２％ｗ／ｗのトレハロース、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのホウ酸、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート、約０．０５％〜約０．２５％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及び水を含む眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００５０】
一実施形態において、約０．１２５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１２５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＡ、約０．５％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．２５％ｗ／ｗのカルニチン、約１％ｗ／ｗのグリセリン、約０．２５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１．５％ｗ／ｗのトレハロース、約０．６％ｗ／ｗのホウ酸、約０．５％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．２５％〜約０．５％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート、約０．１％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及び水から本質的になる眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００５１】
一実施形態において、約０．１２５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１２５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．５％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．２５％ｗ／ｗのカルニチン、約１％ｗ／ｗのグリセリン、約０．２５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１．５％ｗ／ｗのトレハロース、約０．６％ｗ／ｗのホウ酸、約０．５％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．２５％〜約０．５％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート、約０．１％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及び水から本質的になる眼科用組成物が本明細書にて提供され、当該組成物は抗菌性保存剤を含まない。
【００５２】
他の実施形態において、眼科用組成物は、以下の表３〜１０に示す具体的な例示的乳剤を含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなる。それぞれの例において、重量パーセントは、近似であり得る。これは、各成分が、明記した重量パーセント前後で存在することを意味する（すなわち、重量パーセントは、本明細書において「約」で定義された量で変動し得る）。他の実施形態において、指定の重量パーセントは、正確にその指定値である。
【００５３】
オメガ−３脂肪酸の供給源としてアマニ油（リンシード油ともいう）を含有する具体的な組成物を表３に列挙する。これらの組成物は、優れた化学的及び物理的安定性を示すことが判明した。良好な化学的／物理的安定性を持つ他の組成物を以下の実施例にて提供する。
【００５４】
表３：
0006768653.tif 000004
【実施例】
【００５５】
以下の非限定的な実施例は、例示を目的とするものである。各実施例は、本明細書にて提供される少なくとも１つの実施形態に相当する。
【００５６】
実施例１：「配合物５」として示される乳剤の油相にＢＨＡ及びＢＨＴを加えると、ＢＨＡもＢＨＴも含有しない「配合物４」と比較して、当該乳剤中のオメガ−３油の化学的安定性が改善する。図１を参照されたい。室温と４０℃の両方で保存したＢＨＡ及びＢＨＴを含有しない乳剤（ＯｍＥ−Ｂ）では、オメガ−３油の変質が２ヶ月以内に観察されるが、ＢＨＡ及びＢＨＴを含有する乳剤（ＯｍＥ−Ｃ）は、当該期間中、３つの全ての温度で安定である。配合物４及び配合物５の組成は、以下の表４に示す。
【００５７】
表４
0006768653.tif 000005
【００５８】
実施例２：油相にＢＨＡ及びＢＨＴを加えると、乳剤中のオメガ−３油の物理的安定性が改善した。油相にＢＨＡ／ＢＨＴのみを含有する配合物６は、３ヶ月にわたって、全ての保存条件（５℃、２５℃及び４０℃）で不透明な白色の外観を維持したが、α−トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルを含有する乳剤については、同期間にわたって変色がみられた（配合物７及び８）。変色は、オメガ−３脂肪酸の化学的変質によることが判明した。４０℃で３ヶ月間保存した試料のデータを示す。
【００５９】
0006768653.tif 000006
【００６０】
実施例３：α−トコフェロール及びビタミンＥ酢酸エステルなどの油溶性抗酸化剤として文献に報告されている賦形剤を含めると、驚くべきことに、乳剤中のオメガ−３油の化学的安定性が悪化した。図２を参照されたい。ピルベートまたはＥＤＴＡなどの水溶性添加剤のオメガ−３油の安定性に対する有意な影響は、観察されなかった。試験した乳剤のそれぞれの組成については、これらの実施例の最後に、表１０にて示す。
【００６１】
実施例４：オメガ−３乳剤組成物に最大安定性をもたらすために成分を選択して配合物組成を最適化した。２つの例示的なリード配合物（配合物１及び配合物３）の組成を以下の表６に示す。
【００６２】
0006768653.tif 000007
【００６３】
表６は、例示的な配合物の化学的及び物理的安定性を示す。アマニ油分析は、ＬＣＭＳにより、リノレン酸（オメガ−３成分）のトリグリセリドを定量化することによって行った。リノレン酸のトリグリセリドに有意な変質は観察されず、全ての結果が本方法の分析誤差の範囲内（±１０％）であった。配合物１及び３はそれぞれ２５℃及び４０℃での５ヶ月間の保存後、変色、クリーミングまたは油分離なく、白色／半透明の色を保持した。表６を参照されたい。
【００６４】
実施例５：オメガ−３成分の安定性を更に評価するために、配合物１及び配合物３のそれぞれの滴径分析を実施した。以下の表７を参照されたい。３ヶ月の安定性モニタリングの期間にわたって、乳剤の滴径（μｍ）に変化は認められなかった。これらの結果は、乳剤配合物１及び３ならびに他の類似のＢＨＴ及び／またはＢＨＡ含有オメガ−３乳剤の安定性を更に裏付けるものである。
【００６５】
0006768653.tif 000008
【００６６】
実施例６：試験配合物中のオメガ−３成分の安定性を更に評価するために、ｐＨ及びオスモル濃度分析を実施した。以下の表８を参照されたい。試験配合物は、３ヶ月の安定性モニタリングにわたって、いかなる変化も示さなかった。これは、オメガ−３乳剤の化学的及び物理的安定性を実証するものである。
【００６７】
試験乳剤の耐薬をウサギモデルで評価した。配合物１及び３は、忍容性が良好であることが判明した。図３を参照されたい。耐薬はそれぞれ良好であったが、配合物１は、インビボでの不快スコアが最も低いことから、この乳剤の耐薬が特に良好であることが示されている。
【００６８】
0006768653.tif 000009
【００６９】
表９
0006768653.tif 000010
【００７０】
0006768653.tif 000011
【００７１】
0006768653.tif 000012
【００７２】
治療方法
角結膜炎またはドライアイ症候群の診断、治療または予防のための方法が本明細書にて提供される。本明細書に記載される診断、治療または予防の方法は、眼または眼の周辺組織に本明細書にて提供される組成物を直接局所適用することによって実施され得る。
【００７３】
涙膜の異常には、水性涙液の産生の絶対的または部分的不足が挙げられ、これはｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａまたはＫＣＳとして知られている。Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａは、典型的に、涙液の産生が不十分なことにより生じる。涙液水層が影響を受けると、水性涙液の不足または涙液分泌減退が生じる。結膜及び角膜全体が完全な層で覆われた状態を保つのに十分な涙液を涙腺が産生しない。これは、通常、他の点では健康である人に生じる。加齢は、涙液分泌の減少と関連付けられている。これは、閉経後の女性に最も多くみられるタイプである。原因には、特発性無涙症、先天性無涙症、眼球乾燥症、涙腺切除及び脱感覚神経が挙げられる。稀な症例では、関節リウマチ、ウェゲナー肉芽腫症及び全身性エリテマトーデスを含む、膠原血管病の一症状である場合もある。
【００７４】
比較的軽度の症例では、ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａの主な症状は、異物感または軽度の痒みである。これは、持続的な激しい灼熱感または刺激感へと進行し得、患者を衰弱させ得る。より重度な形態では、角膜表面に付着した多数の線状物または糸状物の出現を特徴とする痛みを伴う病態である、糸状角膜炎の発症に進行することがある。これらの糸状物は、正常な角膜上皮細胞の連続性の破壊であるという証拠が示唆されている。まぶたの動きによって生じるズレがこれらの糸状物を引っ張り、痛みを引き起こす。この段階のｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａの処置は非常に困難である。
【００７５】
ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａで頻発する合併症は、二次感染症である。眼の正常な防御機構にいくつかの崩壊が発生するようであり、これは、ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ罹患患者の水性涙液において、抗菌性リゾチームの濃度が低下することに起因すると推定される。
【００７６】
ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａは何らかの他の明白な系異常がなくても発症し得るが、ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａと全身性疾患には関連性があることが多い。Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａは、シェーグレン症候群として知られる、より大きな全身性症状の一部として生じ得る。この症候群は、古典的に、ドライアイ、ドライマウス及び関節炎からなる。シェーグレン症候群及びシェーグレン症候群に関連する自己免疫疾患もまた、水性涙液の不足と関係する病態である。イソトレチノイン、鎮静薬、利尿薬、三環系抗鬱薬、降圧薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻充血抑制薬、ベータ遮断薬、フェノチアジン、アトロピン、及びモルヒネなどの鎮痛アヘン薬などの薬物は、この病態を引き起こす場合があり、またはこの病態を悪化させ得る。サルコイドーシスもしくは腫瘍による涙腺の浸潤、または涙腺の放射線照射後の線維化もまた、この病態を引き起こす可能性がある。組織学上、ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ（シェーグレン症候群の一部または単独）において、涙腺に認められる初期変化は、腺組織の変性を伴う、リンパ球細胞及び形質細胞の局所性浸潤における変化である。これらの変化は、他の組織の自己免疫疾患にて認められる変化に似ているため、ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａが自己免疫に基づくものであるという推測がなされている。
【００７７】
Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａはまた、涙液の急速な蒸発または早期破壊をもたらす涙液組成の異常によって生じ得る。Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａが急速な蒸発によって生じる場合は、蒸発性ドライアイと称される。この病態では、涙腺は十分な量の涙液を産生しているが、涙液の蒸発速度が速すぎ、涙液から水分が失われるために、過度に「塩分が高い」または高張の涙液になる。その結果、特定の活動中、または特定の環境において、結膜及び角膜全体が完全な涙液層で覆われた状態が維持できなくなる。
【００７８】
一般に、ドライアイの症状は、涙液産生が年齢とともに減少する傾向にあることから、加齢によって生じる場合がある。ドライアイはまた、眼の外傷、火傷、糖尿病またはアデノウイルスによって引き起こされることもある。更に、ドライアイは、コンタクトレンズの使用または眼科手術処置によって生じることもある。
【００７９】
したがって、いくつかの実施形態において、上記の要因のうちのいずれか１つ以上または他の要因によって生じたヒトまたは他の哺乳動物におけるｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａまたはドライアイ症候群を、治療薬とともに、または治療薬なしで、本明細書に記載の眼科用組成物を使用して治療するための方法が本明細書にて提供される。いくつかの実施形態において、上記の要因のうちのいずれか１つ以上または他の要因によって生じたヒトまたは他の哺乳動物におけるｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａまたはドライアイ症候群を、治療薬とともに、または治療薬なしで、本明細書に記載の眼科用組成物を局所適用することにより治療するための方法が本明細書にて提供される。
【００８０】
本明細書にて記載される場合、本明細書で使用される「治療」という用語は、臨床結果を含む有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチ（例えば、処置またはレジメン）を指す。疾患、障害または病態を「治療すること」とは、疾患、障害または病態を治療しなかった場合と比較して、その疾患、障害または病態の程度、望ましくない臨床症状もしくはその両方が減少すること、及び／または進行の時間経過が遅くなること（すなわち、時間的に延長されること）を意味する。本明細書にて開示される方法の目的上、有益な臨床結果または所望の臨床結果には、検出が可能であるか不可能であるかにかかわらず、１つ以上の症状（例えば、ドライアイ症候群の症状）の緩和または改善、疾患程度の低減、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の進行遅延または鈍化、疾患の改善または一時的緩和、及び寛解（部分的でも完全でも）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書にて記載される場合、「有効量」、「治療上有効な量」などの用語は、本明細書に開示される組成物及び方法の文脈上、慣例的な意味で、所望の結果をもたらすのに十分な量を指す。したがって、治療にて使用される治療上有効な量は、疾患、障害または病態の程度、望ましくない臨床症状またはその両方を低減するのに十分な量である。
【００８２】
ＬＡＳＩＫ（レーザー角膜内切削形成術）及び他の視力矯正法は、眼表面を貫くため、角膜神経感度が低下して、ドライアイが生じることがある。場合によって、これにより、眼は、潤滑の必要性を感じることができず、涙液産生が不十分となる。したがって、眼科手術に起因するか、または眼科手術により誘発されたドライアイ事象を治療する方法が本明細書にて提供される。眼科手術には、ＬＡＳＩＫ、小切開レンチクル摘出（ＳＭＩＬＥ）法及び白内障手術が挙げられるが、これらに限定されない。Ｏｃｕｌ．Ｓｕｒｆ．，８：１３５−１４５（２０１０）；Ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｙ，１０７：２１３１−２１３５（２０００）を参照されたい。
【００８３】
一実施形態において、治療方法は、ＬＡＳＩＫ後の涙液機能不全の症状を改善する。別の実施形態において、治療方法は、白内障手術後の涙液機能不全の症状を改善する。別の実施形態において、治療方法は、ＳＭＩＬＥ後の涙液機能不全の症状を改善する。
【００８４】
本明細書にて（特に以下の特許請求の範囲の文脈にて）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び類似の指示対象は、本明細書において特に指定のない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を含むように解釈されるものとする。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において特に指定のない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序にて実施することができる。本明細書にて記載されるいずれかの例及び全ての例、または例を示す文言（例えば、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、本発明を十分に明らかにすることのみを意図しており、あらゆる請求項の範囲に対して限定を課すものではない。本明細書中のいかなる文言も、特許請求されていない任意の要素が本発明の実施に不可欠であることを示すものと解釈されるものではない。
【００８５】
本明細書にて開示される代替的な要素または実施形態の分類は、限定として解釈されるものではない。各群の構成要素は、個別に、またはその群の他の構成要素もしくは本明細書に記載の他の要素との任意の組み合わせで、言及され、かつ特許請求され得る。群の１つ以上の構成要素は、利便性及び／または特許性の理由により、群に含まれる場合もあれば、群から除去される場合もあることが予想される。かかる包含または除去のいずれかが生じた場合、本明細書は、添付する特許請求の範囲にて使用される全てのマーカッシュグループの記載を満たすように修正された群を含むとみなされる。
【００８６】
最後に、本明細書にて開示される実施形態は、特許請求の範囲の原理を例示するものであることが理解される。採用することができる他の変更は、特許請求の範囲に含まれる。それゆえ、限定するものではないが、例として、本明細書の教示に従って代替的な実施形態を利用することができる。したがって、特許請求の範囲は、例示され、かつ記載される実施形態に厳密に限定されるものではない。
なお、本発明としては、以下の態様も好ましい。
〔１〕  １つ以上のオメガ−３油、ＢＨＴ及び／またはＢＨＡ、１つ以上のヒドロゲル、１つ以上の等張化剤、１つ以上の界面活性剤ならびにアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含み、
抗菌性保存剤を含まない、眼科用組成物。
〔２〕  ＢＨＡを含まない、〔１〕に記載の眼科用組成物。
〔３〕  前記オメガ−３油が、アマニ油、チア油、キウイフルーツ油、エゴマ油、コケモモ油、カメリナ油、スベリヒユ油、クロミキイチゴ油、タラ肝油、サケ油、アンチョビー油及びマグロ油からなる群から選択される、〔１〕または〔２〕に記載の眼科用組成物。
〔４〕  前記オメガ−３油がアマニ油である、〔１〕または〔２〕に記載の眼科用組成物。
〔５〕  前記アマニ油が約０．１％または約１％ｗ／ｗの濃度で存在する、〔４〕に記載の眼科用組成物。
〔６〕  ヒマシ油を更に含む、〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
〔７〕  前記ヒマシ油が約０．１％または約１％ｗ／ｗの濃度で存在する、〔６〕に記載の眼科用組成物。
〔８〕  前記ヒドロゲルが、カルボキシメチルセルロースまたはその塩である、〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
〔９〕  前記１つ以上の等張化剤が、カルニチン、グリセリン、エリスリトール及びトレハロースから選択される、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
〔１０〕  カルニチン、グリセリン、エリスリトール及びトレハロースを含む、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
〔１１〕  前記１つ以上の界面活性剤が、ポリソルベート８０、ＰＯＥ４０ステアレート及びポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレートから選択される、〔１〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
〔１２〕  前記界面活性剤がポリソルベート８０である、〔１１〕に記載の眼科用組成物。
〔１３〕  前記界面活性剤がＰＯＥ４０ステアレートである、〔１１〕に記載の眼科用組成物。
〔１４〕  前記界面活性剤が、ポリソルベート８０及びＰＯＥ４０ステアレートである、〔１１〕に記載の眼科用組成物。
〔１５〕  前記界面活性剤が、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート及びＰＯＥ４０ステアレートである、〔１１〕に記載の眼科用組成物。
〔１６〕  緩衝液を更に含む、〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
〔１７〕  前記緩衝液がホウ酸である、〔１６〕に記載の眼科用組成物。
〔１８〕  約０．１％〜約１％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約０．５％〜約３％ｗ／ｗのトレハロース、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのホウ酸、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート、約０．０５％〜約１％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及び水を含み、抗菌性保存剤を含まない、眼科用組成物。
〔１９〕  約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．５％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１％〜約２％ｗ／ｗのトレハロース、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのホウ酸、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート及び約０．０５％〜約０．２５％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む、〔１３〕に記載の眼科用組成物。
〔２０〕  約０．１％〜約０．２５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約０．２５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．５％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１％〜約２％ｗ／ｗのトレハロース、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのホウ酸、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート及び約０．０５％〜約０．２５％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む、〔１３〕に記載の眼科用組成物。
〔２１〕  約０．１％〜約１％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｗのＢＨＡ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約０．５％〜約３％ｗ／ｗのトレハロース、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのホウ酸、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約２％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及び水を含み、抗菌性保存剤を含まない、眼科用組成物。
〔２２〕  約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＡ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．５％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１％〜約２％ｗ／ｗのトレハロース、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのホウ酸、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート及び約０．０５％〜約０．２５％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む、〔１６〕に記載の眼科用組成物。
〔２３〕  約０．１％〜約０．２５％ｗ／ｗのアマニ油、約０．１％〜約０．２５％ｗ／ｗのヒマシ油、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＴ、約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗのＢＨＡ、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのＣＭＣナトリウム、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのカルニチン、約０．５％〜約２％ｗ／ｗのグリセリン、約０．１％〜約０．５％ｗ／ｗのエリスリトール、約１％〜約２％ｗ／ｗのトレハロース、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのホウ酸、約０．２５％〜約１％ｗ／ｗのポリソルベート８０、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのＰＯＥ４０ステアレート及び約０．０５％〜約０．２５％ｗ／ｗのアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーを含む、〔１６〕に記載の眼科用組成物。
〔２４〕  ヒトまたは他の哺乳動物におけるｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａまたはドライアイ症候群を治療する方法であって、〔１〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載の眼科用組成物の有効量を前記ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
〔２５〕  前記眼科用組成物の量が、ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａまたはドライアイ症候群の１つ以上の症状を低減するのに有効である、〔１９〕に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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