(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す構造式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
【化１】
0006734858.tif 000195
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択され、
Ａ１はＮまたはＣ−Ｒｄであり、式中Ｒｄは、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから選択され、
Ａ２はＮまたはＣ−Ｒｅであり、式中Ｒｅは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
Ａ３はＮまたはＣＲｆであり、式中Ｒｆは、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、ＮＲｇＲｈ、ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｇ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｇ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）Ｒｇ、Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２Ｒｇまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｈＲｇ（ここで、ｚは１、２または３である）から選択され、式中ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｌは、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソで任意選択的に置換されているメチレンであり、
Ａｒは、Ｈ、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、ＯＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルで任意選択的に置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、
【化２】
0006734858.tif 000196
式中、
ＲａおよびＲａ’は独立して、Ｈ、フルオロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたは（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択され、
ＲｂおよびＲｂ’は独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃフルオロアルコキシまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒｃは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ＮＲｉＲｊ、ＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｉ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２Ｒｉまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｊＲｉ（ここで、ｚは１、２または３である）から選択され、式中ＲｉおよびＲｊはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｒｃは次式の基であり、
−Ｌ１−Ｂ
式中、
Ｌ１は（１〜２Ｃ）アルキレンまたは−Ｏ−（１〜２Ｃ）アルキレンであり、これらのそれぞれは、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソで任意選択的に置換されており、
Ｂは、ハロまたは（１〜２Ｃ）アルキルで任意選択的に置換されているフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｑは次式の基であり、
−ＣＨＲｘ−Ｒｋ−
式中、
ＲｋはＣＨ２、ＮＲｌまたはＯであり、式中ＲｌはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
ＲｘはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、またはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｎＲｏ、ＯＲｎ、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｒｎ、Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｎ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）Ｒｎ、Ｎ（Ｒｏ）ＳＯ２Ｒｎもしくは（ＣＨ２）ｚＮＲｏＲｎ（ここで、ｚは１、２または３である）から選択される１個もしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、式中ＲｎおよびＲｏはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、アミド、ウレイド、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキルであり、前記（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキルは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、ＮＲｐＲｑ、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｐ、Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｐ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｐ、Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｒｐまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｑＲｐ（ここで、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されており、式中ＲｐおよびＲｑはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ５は、次式の基から選択され、
−Ｌ５−Ｗ−Ｚ
式中、
Ｌ５は存在せず、
Ｗは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｒ）から選択され、式中Ｒｒは水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｚは、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｓＲｔ、ＯＲｓ、Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ）Ｒｓ、Ｎ（Ｒｔ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｓ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｔ）Ｒｓ、Ｎ（Ｒｔ）ＳＯ２Ｒｓまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｓＲｔ（ここで、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは（３〜６Ｃ）カルボシクリルであり、式中ＲｓおよびＲｔはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｚは次式の基で任意選択的に置換されており、
−Ｖ−Ｌ６−Ｙ
式中、
Ｖは存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｕ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＯＣ（Ｏ）から選択され、式中Ｒｕは水素または（１〜２Ｃ）アルキルであり、
Ｌ６は存在しないか、または（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜４Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）ヒドロキシアルキル、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、ＮＲａａＲｂｂ、ＯＣＦ３または（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、アミノ、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、（３〜７Ｃ）ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中ＲａａおよびＲｂｂはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、または５員もしくは６員ヘテロシクリル環と縮合している５員もしくは６員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらのそれぞれは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ＮＲｖＲｗ、Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｖ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）Ｒｖ、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｖ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｗ）Ｒｖ、Ｎ（Ｒｗ）ＳＯ２Ｒｖまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｖＲｗ（ここで、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されており、式中ＲｖおよびＲｗはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ６はＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、
ただし、
（ｉ）Ａ１、Ａ２およびＡ３のうち１個または２個に限ってＮであってよく、
（ｉｉ）Ａ１およびＡ２は同時にはＣＨとすることができず、
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、Ａ３がＮであり、Ｑがエチレンであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ５がフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、４−フルオロフェニル、２−フラニル、５−（４−モルホリニルメチル）−２−フラニル、２−ピリジル、３−ピリジル、１，３−ベンゾジオキシル−５−イル、または１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニルであるとき、Ａｒはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもなく、
（ｉｖ）Ｒ４およびＲ６がＨであり、Ｒ５がフラニルであり、Ａｒがフェニルであるとき、ＲｍはＳでない
ことを条件とする］。
【請求項２】
前記化合物が請求項１に記載の前記構造式Ｉを有する、ただし、Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、Ａ３がＮであり、Ｑがエチレンであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｌがメチレンであるとき、Ａｒはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が請求項１に記載の前記構造式Ｉを有する、ただし、Ｒ４およびＲ６がＨであるとき、Ａｒはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもないことを条件とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌがメチレンである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＲａおよびＲａ’がＨである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、Ｈ、フルオロ、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＭｅで任意選択的に置換されている５員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、
【化３】
0006734858.tif 000197
式中Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは請求項１から５のいずれか１項に記載されている通りである、
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が以下に示す構造（Ｉｂ）を有し、
【化４】
0006734858.tif 000198
式中Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは請求項１から６のいずれか１項に記載されている通りである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ａ１がＮまたはＣ−Ｒａであり、式中ＲａはＨ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＣＦ３から選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ２がＮまたはＣ−Ｒｂであり、式中ＲｂはＨまたはＦから選択される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ３がＮまたはＣＨである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲｂおよびＲｂ’がＨ、フルオロ、メチル、ＯＣＦ３またはメトキシから独立して選択される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｃが、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択され、または
Ｒｃが次式の基であり、
−Ｌ１−Ｂ
式中、
Ｌ１は、メチルまたはオキソで任意選択的に置換されている（１〜２Ｃ）アルキレンまたは−Ｏ−（１〜２Ｃ）アルキレンであり、
Ｂは、フルオロまたはメチルで任意選択的に置換されているフェニルである、
請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが次式の基であり、
−ＣＨ２−Ｒｋ−
式中、
ＲｋはＣＨ２、ＮＲｌまたはＯであり、式中ＲｌはＨまたはメチルから選択される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたは（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２がＨ、メチルまたはフルオロである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、アミド、ウレイド、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、前記（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルは、ハロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシルであり、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ、メルカプトまたはヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が次式の基から選択され、
−Ｌ５−Ｚ
式中、
Ｌ５は存在せず、
Ｚは、ハロ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｓ（ここで、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは（３〜６Ｃ）カルボシクリルであり、式中ＲｓおよびＲｔはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｚは次式の基で任意選択的に置換されており、
−Ｖ−Ｌ６−Ｙ
式中、
Ｖは存在しないか、またはＯもしくはＮ（Ｒｏ）から選択され、式中Ｒｏは水素またはメチルであり、
Ｌ６は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜４Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＮＲａａＲｂｂ、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、ＯＣＦ３または（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されているフェニル、５員ヘテロアリール、（３〜７Ｃ）ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中ＲａａおよびＲｂｂはそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルから選択され、
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニルと縮合している５員もしくは６員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらのそれぞれは、フルオロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が次式の基から選択され、
−Ｌ５−Ｚ
式中、
Ｌ５は存在せず、
Ｚは、ハロ、ＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）アルキル、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｓ（ここで、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは（３〜６Ｃ）カルボシクリルであり、式中ＲｓおよびＲｔはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｚは次式の基で任意選択的に置換されており、
−Ｖ−Ｌ６−Ｙ
式中、
Ｖは存在しないか、またはＯもしくはＮ（Ｒｏ）から選択され、式中Ｒｏは水素またはメチルであり、
Ｌ６は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜４Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＮＲａａＲｂｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＭｅから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、（３〜７Ｃ）ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中ＲａａおよびＲｂｂはそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルから選択され、
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニルと縮合している５員もしくは６員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらのそれぞれは、ヒドロキシル、メチル、ＣＦ３、またはＯＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がＨまたはメチルである、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−プロピオンアミド；
３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−［３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−ブロモ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−ブロモ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（Ｓ）−インダン−１−イル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−ピリジン−４−イル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
４−（１−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−（３−チオフェン−２−イルメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−プロピオンアミド；
４−（｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（Ｓ）−インダン−１−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［６−ブロモ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−プロピオンイミド）］；
Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−（｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−チアゾール−２−イル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［６−ブロモ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−プロピオンイミド）］；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−プロピオンアミド；
３−［３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−オキサゾール−２−イル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−１−フェニル−ブチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［６−フルオロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［３−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［３−（３−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−イソプロピル−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［３−（３−メチル−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−［３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−ブチル）−プロピオンアミド；
４−（｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−スルフィニル］−アセトアミド（ジアステレオマー１）；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−スルフィニル］−アセトアミド（ジアステレオマー２）；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−スルホニル］−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−イソブトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
１−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−尿素；
１−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−尿素；
１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−尿素；
１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−尿素；
１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−尿素；
１−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−尿素；
１−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−尿素；
［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−尿素；
［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチルエステル；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−トリフルオロメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−フェニル）−エチル］−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−シクロヘキシル−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−酢酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−｛３−［３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−フェニル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−［３−（３−チオフェン−２−イルメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−エチル］−３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−メルカプト−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
のいずれか１つから選択される化合物。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容される賦形剤または担体と混合して含み、請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない薬学的組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない、治療における使用のための請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない、増殖性障害の処置における使用のための請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない、良性増殖性障害の処置における使用のための請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない、がんの処置における使用のための請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない、線維症の処置における使用のための請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない、肺の線維症の処置における使用のための請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない、腎線維症の処置における使用のための請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない、肝線維症の処置における使用のための請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない、皮膚線維症の処置における使用のための請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない、炎症、疼痛、糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、尿道閉塞性疾患、Ｂ型およびＣ型肝炎ならびに／または掻痒症の処置における使用のための請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
増殖性障害の処置のための医薬の製造における、請求項１から２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない使用。
【請求項３５】
がんの処置のための医薬の製造における、請求項１から２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない使用。
【請求項３６】
良性増殖性障害の処置のための医薬の製造における、請求項１から２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用であって、請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない使用。
【請求項３７】
線維症の処置のための医薬の製造における、請求項１から２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用であって、請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない使用。
【請求項３８】
肺の線維症の処置のための医薬の製造における、請求項１から２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用であって、請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない使用。
【請求項３９】
腎線維症の処置のための医薬の製造における、請求項１から２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用であって、請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない使用。
【請求項４０】
肝線維症の処置のための医薬の製造における、請求項１から２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用であって、請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない使用。
【請求項４１】
皮膚線維症の処置のための医薬の製造における、請求項１から２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用であって、請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない使用。
【請求項４２】
炎症、疼痛、糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、尿道閉塞性疾患、Ｂ型およびＣ型肝炎および／または掻痒症の処置のための医薬の製造における、請求項１から２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用であって、請求項１に記載の化合物が条件（ｉｉｉ）によって限定されない使用。
【請求項４３】
がん、炎症、疼痛、糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、尿道閉塞性疾患、線維症、Ｂ型およびＣ型肝炎ならびに／または掻痒症の処置における使用のための、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と１種または複数の追加の治療剤とを含む組合せ製剤であって、請求項１に記載の化合物が請求項１に記載の条件（ｉｉｉ）によって限定されない組合せ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オートタキシン（ＡＴＸ）酵素活性の阻害剤として機能するいくつかの化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製方法、これらを含む医薬組成物、ならびにＡＴＸ活性が関与している、癌などの増殖性障害および他の疾患または状態（例えば、線維症）の処置におけるこれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー２（ＥＮＰＰ２）としても知られるオートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）からコリンを切断し、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）を産生する分泌型のリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）であり、癌（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）（Ｈｏｕｂｅｎ  ａｎｄ  Ｍｏｏｌｅｎａａｒ，  ２０１１）（Ｌｅｂｌａｎｃ  ａｎｄ  Ｐｅｙｒｕｃｈａｕｄ，  ２０１４）の病態生理および血管発生やリンパ球ホーミング、炎症など他の多くの生物学的プロセス（例えば、Ｖａｎ  Ｍｅｅｔｅｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７を参照のこと）（Ｍｏｏｌｅｎａａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）（Ｋｎｏｗｌｄｅｎ  ａｎｄ  Ｇｅｏｒａｓ，  ２０１４）に関与している強力なマイトジェンおよび運動性因子である。ＬＰＡは、単一の脂肪アシル鎖、グリセロール骨格および遊離リン酸基からなる。ＬＰＡの細胞作用および生物学的作用が多種多様であるのは、公知の６つのＬＰＡ受容体が広範な組織発現を示し、異なる少なくとも６つのＧプロテインにカップリングすることができ、複数のエフェクター系に送り込まれるということによって説明される（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０）。
【０００３】
ＡＴＸは古典的な搬出経路に沿って処理され、触媒活性を示す糖タンパク質として分泌される。ＡＴＸの主要な脂質基質であるＬＰＣは肝臓によって分泌され、血漿および間質液中に豊富に存在している。
【０００４】
先に述べたように、ＡＴＸは癌および他の多数の病状に関与している。癌および他の様々な病状におけるＡＴＸの役割を以下にまとめる。
【０００５】
ＡＴＸと癌
ＡＴＸは広範に発現しており、最も高いｍＲＮＡレベルがリンパ節、脳、腎臓、精巣、膵臓、肺および肝臓において検出されている。一般的ないくつかのヒト癌においては、ＡＴＸの過剰発現が見られ、多くの樹立腫瘍細胞株ではＡＴＸが様々なレベルに発現されている（上記の参考文献を参照のこと）。発現は、マクロファージ、線維芽細胞および内皮細胞を含めて、ストローマ細胞においても検出されている。
【０００６】
ＡＴＸは細胞外で作用し、転移カスケードを複数のレベルで刺激するので、癌の処置の魅力的な標的である。さらに、ＡＴＸは、リンパ球ホーミングを調節することによって炎症過程に関与している（Ｋａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ，  ２００８；  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１２；  Ｋｎｏｗｌｄｅｎ  ａｎｄ  Ｇｅｏｒａｓ，  ２０１４）。
【０００７】
ＡＴＸはオートクリン／パラクリン様式で作用して、すなわち、悪性細胞に浸潤性および血管新生性の微小環境を提供することによって、腫瘍進行を助長すると考えられる。ＡＴＸ−ＬＰＡ軸と癌の因果関係は増え続ける研究によって裏付けられている（再検討には、Ｖａｎ  Ｍｅｅｔｅｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７；  Ｈｏｕｂｅｎ  ＡＪ，  Ｍｏｏｌｅｎａａｒ  ＷＨ  （２０１１）．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．  ３０：５５７−６５を参照のこと）（Ｌｅｂｌａｎｃ  ａｎｄ  Ｐｅｙｒｕｃｈａｕｄ，  ２０１５）。
【０００８】
ＡＴＸの過剰発現は、マウスにおいて腫瘍の攻撃性、転移および血管新生を助長する（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）。
【０００９】
ＡＴＸは、膠芽腫、肺および乳癌、腎細胞癌およびホジキンリンパ腫を含めて、様々なヒト癌において過剰発現している。さらに、ＡＴＸは、癌患者由来のストローマ細胞において上方調節されている（例えば、Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７を参照のこと）。
【００１０】
ＡＴＸはホジキンリンパ腫細胞のＥＢＶ誘導性増殖および生存を媒介し、ＡＴＸノックダウンはリンパ腫細胞増殖および生存率を低減する（例えば、Ｂａｕｍｆｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５を参照のこと）。
【００１１】
乳癌細胞におけるＬＰＡ１受容体の誘導性過剰発現は腫瘍増殖および骨転移を助長し、ＬＰＡ１ノックダウンは腫瘍進行を低減する（Ｂｏｕｃｈａｂａｒａ  ｅｔ  ａｌ．  ２００６）。
【００１２】
ＡＴＸおよびＬＰＡ受容体は、インビトロにおいてもマウスにおいても形質転換能を示す（例えば、Ｔａｇｈａｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８．  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．  １５：５３９−５０を参照のこと）。
【００１３】
ＬＰＡ１受容体の阻害は、乳癌において転移および転移の休眠を低減する（Ｍａｒｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）。
【００１４】
Ｂ細胞新生物、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の患者の血清中ＡＴＸレベルは、健常者のレベルより高い（例えば、Ｍａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８を参照のこと）。ＦＬ患者の血清中ＡＴＸは腫瘍量と関連付けられ、患者の臨床経過と同時に変化した。ＦＬ患者血漿中のＬＰＡレベルはＡＴＸレベルとよく関連していた。ＦＬ患者由来の腫瘍細胞がＡＴＸを発現していたので、リンパ腫細胞由来の分泌されたＡＴＸはおそらく血清中ＡＴＸの増加を引き起こす。したがって、血清中ＡＴＸはＦＬの有望なマーカーである。
【００１５】
ＡＴＸ／リゾＰＬＤ活性は、卵巣癌患者由来の悪性浸出液においても著しく高められる。さらに、血清中ＡＴＸ活性は前立腺癌手術後に低下し、術後損傷または栄養状態を反映している可能性がある。例えば、Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７を参照のこと。
【００１６】
ＡＴＸおよび汎ＬＰＡ受容体の二重阻害剤は乳癌細胞の遊走および浸潤を阻害し、乳癌の異種移植モデルにおいて腫瘍退縮をもたらす（例えば、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９を参照のこと）。
【００１７】
乳癌の上皮におけるＡＴＸまたはＬＰＡ受容体の過剰発現によって、晩発性乳癌が高頻度に発生する（例えば、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９を参照のこと）。
【００１８】
ＬＰＡ２ノックアウトマウスにおいては、化学物質誘発性結腸癌の発生率が低下した（例えば、Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９を参照のこと）。
【００１９】
ＡＴＸと炎症
ＡＴＸの高発現がリンパ器官の高内皮細静脈（ＨＥＶ）および慢性炎症部位の細静脈においてみられ、炎症時に内皮壁を通過するＴ細胞のトラフィッキングにおいてある役割を果たすことがある。（例えば、Ｋａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８を参照のこと）。酵素的に不活性型のＡＴＸの静脈注射は、Ｔ細胞のリンパ組織へのホーミングをおそらく内在性ＡＴＸとの競合を介して減弱した。これらの結果は、ＡＴＸが抗炎症療法の潜在的な標的であることを示唆する。
【００２０】
同様な方針で、最近、日本の研究者らがＡＴＸに対する中和モノクローナル抗体をマウスに注射すると、血漿中ＬＰＡレベルがゼロに低下することを示した（例えば、Ｎａｋａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８を参照のこと）。ＡＴＸを標的とすることによって、血漿中ＬＰＡを枯渇させることができると思われる。これらの結果は、ＡＴＸが抗炎症療法の潜在的な標的であるということを示唆する。
【００２１】
ＡＴＸと糖尿病
ＡＴＸ発現は、インスリン抵抗性と耐糖能異常を両方示す患者由来の脂肪組織において著しく上方調節されている（例えば、Ｂｏｕｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５を参照のこと）。これは、ＡＴＸが肥満に関連する２型糖尿病において治療標的として機能する可能性があることを示唆する（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．  ＥＮＰＰ２  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６３：４１５４−６４）。
【００２２】
ＡＴＸと高血圧症、アテローム性動脈硬化症および血栓症
ＬＰＡはヒトアテローム性動脈硬化性プラークの脂質コア内に蓄積し、プラークの主要な血小板活性化脂質成分である（例えば、Ｓｉｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９を参照のこと）。さらに、ＬＰＡは血管平滑筋細胞の増殖を刺激する能力を有するため、高血圧症とアテローム性動脈硬化症の両方の発生において重要な役割を果たす可能性がある（例えば、Ｓｉｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４を参照のこと）。最新の証拠で、血漿中ＡＴＸが凝集時に血小板と結合し、動脈血栓に集中することが明らかである。（例えば、Ｐａｍｕｋｌａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９を参照のこと）。したがって、ＬＰＡの恒常性のバランスが崩れていることは、血栓症の潜在的な危険因子である。したがって、ＬＰＡを低下させるＡＴＸ阻害剤は、高血圧症とアテローム性動脈硬化症の両方の処置において有用であるとわかる可能性がある。
【００２３】
ＡＴＸと線維症
ＬＰＡ１受容体を欠損したマウスは、肺線維症および死亡から明らかに保護されている（例えば、Ｔａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８を参照のこと）。ＬＰＡ１が存在していないことによって、線維芽細胞の動員および血管の漏出が低減され、傷害が修復より線維症を導くとき、２つの応答は過剰である。したがって、ＡＴＸ−ＬＰＡ軸は、傷害に対する異常な応答が特発性肺線維症ならびに腎間質性線維症（例えば、Ｐｒａｄｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７を参照のこと）、肝線維症および皮膚線維症などの線維症の一因となる疾患の治療標的を表す。
【００２４】
ＡＴＸと疼痛
ＬＰＡ１受容体を欠損したマウスは、傷害によって誘導された神経因性疼痛および関連行動からも保護されている（例えば、Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４を参照のこと）。ヘテロ接合体Ｅｎｐｐ２（＋／−）マウスは野生型マウスと比較して５０％のＡＴＸタンパク質を有し、神経傷害によって誘導された神経因性疼痛の回復率が約５０％である（例えば、Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８を参照のこと）。したがって、ＡＴＸ（およびその下流のＬＰＡシグナル伝達経路）を標的とすることは、神経傷害によって誘導された神経因性疼痛を予防する新しい方法を意味する。
【００２５】
ＡＴＸと尿道閉塞性疾患
平滑筋収縮はリゾホスファチジン酸によって助長されることが知られており、ＡＴＸを阻害すると、尿道括約筋弛緩を伴って尿道内圧が下がることがわかった（例えば、Ｓａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４を参照のこと）。したがって、ＡＴＸ（およびその下流のＬＰＡシグナル伝達経路）を標的とすることは、良性前立腺肥大症などの尿道閉塞性疾患の有用な処置方法を意味する。
【００２６】
ＡＴＸと掻痒症
血清中ＡＴＸレベルは、胆汁うっ滞の掻痒症と相関すると報告されている（Ｋｒｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）。血清中ＡＴＸレベルは、アトピー性皮膚炎患者における掻痒症と相関することも明らかになっている（Ｎａｋａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）。これは、ＡＴＸ（およびその下流のＬＰＡシグナル伝達経路）を標的とすることが掻痒症の有用な処置方法を意味することを示唆する。
【００２７】
ＡＴＸとＣ型およびＢ型肝炎／ヒト肝細胞癌
血清中ＡＴＸ活性および血漿中ＬＰＡレベルは、肝線維症と関連したＣ型慢性肝炎（ＨＣＶ）で増大する（Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ，  ２００７）。ＡＴＸおよびＡＴＸシグナル伝達経路と関係付けられた遺伝子は、ＨＣＶと同時感染したヒト肝細胞癌（ＨＣＣ）患者において上方調節された（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１０）。最近、腫瘍細胞におけるＡＴＸ発現はＨＣＶと特に関連付けられること、ＡＴＸがＨＣＶ複製において重要な役割を果たすことが報告された（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１４）。最新の研究によって、ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達軸がＢ型慢性肝炎（ＨＢＶ）とＣ型慢性肝炎（ＨＣＶ）の両方の生活環において本質的な役割を果たすことも報告された（国際公開第２０１５１９３６６９号）。したがって、ＡＴＸ−ＬＰＡは、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎の処置の潜在的な治療標的でもある。
【００２８】
ＡＴＸ阻害剤
現在、強力かつ選択的なＡＴＸ阻害剤が、目標とされる抗ＡＴＸ療法の開発の出発点として必要とされている。ＬＰＡ受容体を直接標的とすることは、異なる少なくとも６つのＬＰＡ受容体が存在し、重複する活性を示すので、魅力的な戦略ではないと思われる（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）を参照のこと）。ＡＴＸはＬＰＡおよびスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）による生成物阻害を受けると報告されたので（例えば、ｖａｎ  Ｍｅｅｔｅｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５を参照のこと）、様々な合成リン脂質およびホスホナート脂質がＡＴＸ阻害剤として探索された（例えば、Ｇａｊｅｗｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８；  Ｃｕｉ  ｅｔ  ａｌ，  ２００７；  Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７；  Ｆｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８；  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９；  Ｃｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８を参照のこと）。しかし、これらの阻害剤は下流のＬＰＡ／Ｓ１Ｐ受容体を不注意に活性化する固有な危険を伴い、それによって所期の効果の反対の効果が誘導される。さらに、脂質には、化学的多様化の方法が比較的少なく、通常薬物動態特性があまりよくない。
【００２９】
最近、非脂質ＡＴＸ阻害剤が同定された。それらの一部については、国際公開第２００９０４６８４１号、同第２００９０４６８０４号、同第２００９０４６８４２号、同第２０１０１１５４９１号、同第２０１００６０５３２号、同第２０１００６３３５２号、同第２０１０１１２１１６号、同第２０１０１１２１２４号、米国特許出願公開第２０１０／００１６２５８号、国際公開第２０１０４００８０号、同第２０１１００６５６９号、同第２０１１０４４９７８号、同第２０１１１１６８６７号、同第２０１１０５３５９７号、同第２０１１００２９１８号、同第２０１２１６６４１５号、同第２０１２００５２２７号、同第２０１２１２７８８５号、米国特許第８２６８８９１号、国際公開第２０１２１０００１８号、同第２０１３０６１２９７号、同第２０１３０５４１８５号、同第２０１４０１８８８１号、同第２０１４０１８８８７号、同第２０１４０８１７５６号、同第２０１４１５２７２５号、同第２０１４１１００００号、同第２０１４１６８８２４号、同第２０１４０１８８９１号、同第２０１４０２５７０８号、同第２０１４０２５７０９号、同第２０１４０８１７５２号、同第２０１４１３９８８２号、同第２０１４１４３５８３号、同第２０１４０９７１５１号、同第２０１４０４８８６５号、同第２０１４１３９９７８号、同第２０１４１３３１１２号の特許に記載されている。
【発明の概要】
【００３０】
一態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１種もしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、治療における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、増殖性状態の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、癌の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。
【００３５】
別の態様において、本発明は、炎症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、糖尿病の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症または血栓症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、疼痛の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、疼痛は神経因性疼痛である。
【００３９】
別の態様において、本発明は、尿道閉塞性疾患の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、尿道閉塞性疾患は良性前立腺肥大症である。
【００４０】
別の態様において、本発明は、掻痒症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、Ｂ型および／またはＣ型肝炎の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、肺線維症、腎線維症、肝線維症および皮膚線維症を含めて、線維症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、ＡＴＸ阻害効果の生成における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、増殖性状態の処置における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、癌の処置における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。好適には、医薬品はヒト癌の処置における使用のための医薬品である。
【００４６】
別の態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、ＡＴＸ阻害効果の生成における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、ＡＴＸをインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、増殖性障害の処置を必要とする患者における増殖性障害を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、癌の処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、線維症の処置を必要とする患者における線維症を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。好適には、方法は肺線維症、腎線維症、肝線維症または皮膚線維症の処置のための方法である。
【００５２】
本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を合成する方法をさらに提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、本明細書に定義される合成方法で得ることができる、または得られた、または直接得られた、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される合成法のいずれか１つにおける使用に適した本明細書に定義される新規中間体を提供する。
【００５５】
本発明の特定のいずれかの一態様の好ましく、好適なオプションの特徴は、いずれか他の態様の好ましく、好適なオプションの特徴でもある。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
定義
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に記載される以下の意味を有する。
【００５７】
「処置すること」または「処置」への言及は状態の確立した症状の予防および軽減を包含するということが認識されるべきである。したがって、状況、障害または状態の「処置すること」または「処置」は、（１）状況、障害もしくは状態に苦しむまたはかかりやすい素因をもっている可能性があるが、状況、障害もしくは状態の臨床症状または準臨床症状をまだ発症していないまたは示していないヒトにおいて発生している状況、障害もしくは状態の臨床症状の出現を予防または遅延させること、（２）状況、障害または状態を抑制する、すなわち、疾患の発生またはその再燃（維持期処置の場合）または少なくとも１つのその臨床症状もしくは準臨床症状を阻止、低減、または遅延させること、あるいは（３）疾患を軽減または減弱する、すなわち、状況、障害もしくは状態またはその臨床症状もしくは準臨床症状の少なくとも１つの退行をもたらすことを包含する。
【００５８】
「治療上有効量」とは、疾患を処置するために哺乳類に投与されたとき、疾患に対するそのような処置をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置対象の哺乳類の年齢、体重などにより異なる。
【００５９】
本明細書では「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基も分枝鎖アルキル基も包含する。「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖アルキル基だけに特定し、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖アルキル基のみに特定する。例えば、「（１〜６Ｃ）アルキル」は（１〜４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを包含する。同様の慣習は他の基にも適用され、例えば「フェニル（１〜６Ｃ）アルキル」はフェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを包含する。
【００６０】
単独でまたは接頭辞として使用される「（ｍ〜ｎＣ）」または「（ｍ〜ｎＣ）基」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
【００６１】
「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基は、他の２個の化学基の間に位置し、それらを接続する働きをするアルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。したがって、「（１〜６Ｃ）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する２価の線状飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する２価の分枝状飽和炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
【００６２】
「（２〜６Ｃ）アルケニレン」は、例えばエテニレン、２，４−ペンタジエニレンなどの場合のように、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子を有する２価の線状炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する２価の分枝状炭化水素基を意味する。
【００６３】
「（２〜６Ｃ）アルキニレン」は、例えばエチニレン、プロピニレン、およびブチニレンなどの場合のように、少なくとも１個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子を有する２価の線状炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する２価の分枝状炭化水素基を意味する。
【００６４】
「（３〜８Ｃ）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００６５】
「（３〜８Ｃ）シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む炭化水素環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルもしくは３−シクロヘキセン−１−イルなどのシクロヘプテニル、またはシクロオクテニルを意味する。
【００６６】
「（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキレン」は、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合している（３〜８Ｃ）シクロアルキル基（それらの基は両方とも本明細書に定義されている）を意味する。
【００６７】
「ハロ」または「ハロゲノ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００６８】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式の」または「ヘテロ環」という用語は、非芳香族飽和または部分飽和の単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式のヘテロ環式環系（単数または複数）を意味する。単環式ヘテロ環式環は約３〜１２（好適には３〜７）個の環原子を含み、環中に窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜５（好適には１、２または３）個含む。二環式ヘテロ環は、環中に７〜１７員の原子、好適には７〜１２員の原子を含む。二環式のヘテロ環式（単数または複数）環は、縮合、スピロ、または架橋環系であってもよい。ヘテロ環基の例としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルなどの環式エーテル、および置換環式エーテルが挙げられる。窒素含有ヘテロ環としては、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリルなどが挙げられる。典型的な硫黄含有ヘテロ環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、およびヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他のヘテロ環としては、ジヒドロ−オキサチオリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄含有ヘテロ環には、ＳＯまたはＳＯ２基を含む酸化硫黄ヘテロ環も含まれる。例としては、テトラヒドロチエン１，１−ジオキシドやチオモルホリニル１，１−ジオキシドなどのテトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホン形が挙げられる。１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を有するヘテロシクリル基にとって好適な値は、例えば２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２または３個含む飽和単環式３〜７員ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者であれば理解するように、ヘテロ環はいずれも、炭素または窒素原子など好適な任意の原子を介して別の基に連結していてもよい。しかし、本明細書ではピペリジノまたはモルホリノへの言及は、環窒素を介して連結しているピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環を指す。
【００６９】
「架橋環系」は、２個の環が２個を超える原子を共有している環系を意味する。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ｐａｇｅｓ  １３１−１３３，  １９９２を参照のこと。架橋ヘテロシクリル環系の例としては、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびキヌクリジンが挙げられる。
【００７０】
「スピロ二環式環系」は、２個の環系が１個の共通のスピロ炭素原子を共有すること、すなわちヘテロ環式環が単一の共通のスピロ炭素原子を経て別の炭素環式環またはヘテロ環式環に連結していることを意味する。スピロ環系の例としては、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナンが挙げられる。
【００７１】
「ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル」は、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合しているヘテロシクリル基（それらの基は両方とも本明細書に定義されている）を意味する。
【００７２】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を１個または複数（例えば、１〜４個、特に１、２または３個）含む、芳香族単環式、二環式、または多環式環を意味する。ヘテロアリールという用語は１価の種も２価の種も包含する。ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、さらに通常は５〜１０個の環員を含む単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員もしくは６員単環式環、または９員もしくは１０員二環式環、例えば縮合している５員環と６員環または縮合している２個の６員環から形成された二環式構造とすることができる。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子を約４個まで含むことができる。典型的には、ヘテロアリール環は、３個まで、さらに通常は２個までのヘテロ原子、例えば１個だけのヘテロ原子を含む。一実施形態において、ヘテロアリール環は少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であり得る。一般に、環のどのアミノ基置換基も含めて、ヘテロアリール基中に存在している塩基性窒素原子の数は５個未満である。
【００７３】
ヘテロアリールの例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンゾイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族環であり、他の環（単数または複数）の１個または複数が非芳香族飽和または部分飽和環である、部分芳香族の二環式または多環式環系も包含する。ただし、少なくとも１個の環が窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を１個または複数含むことを条件とする。部分芳香族ヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
【００７４】
５員ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
６員ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているベンゼン環、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているピリジン環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているピリミジン環、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているピロール環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているピラゾール環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているピラジン環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているイミダゾール環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているオキサゾール環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているイソオキサゾール環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているチアゾール環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているイソチアゾール環、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているチオフェン環、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているフラン環、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環に縮合しているシクロヘキシル環、および１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環に縮合しているシクロペンチル環から選択される基とすることができる。
【００７７】
６員環が５員環に縮合している二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびピラゾロピリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
２個の６員環が縮合している二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
「ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル」は、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合しているヘテロアリール基（それらの基は両方とも本明細書に定義されている）を意味する。ヘテロアラルキル基の例としては、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどが挙げられる。
【００８０】
「アリール」という用語は、５〜１２個の炭素原子を有する環式または多環式芳香族環を意味する。アリールという用語は１価の種も２価の種も包含する。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アリールはフェニルである。
【００８１】
「アリール（１〜６Ｃ）アルキル」という用語は、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合しているアリール基（それらの基は両方とも本明細書に定義されている）を意味する。アリール−（１〜６Ｃ）アルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチルなどが挙げられる。
【００８２】
本明細書では、１つを超える官能基を含む基を記述するのにいくつかの複合語用語も使用する。そのような用語は当業者によって理解される。例えば、ヘテロシクリル（ｍ〜ｎＣ）アルキルは、ヘテロシクリルで置換された（ｍ〜ｎＣ）アルキルを含む。
【００８３】
「任意選択的に置換されている」という用語は、置換されている基、構造、または分子と置換されていない基、構造、または分子のいずれかを指す。「式中、Ｒ１基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３基またはヘテロ原子（すなわち、ＮＨ）が任意選択的に置換されている」という用語は、好適には、Ｒ１基の水素基の（いずれかの）１個が明記された適切な基で置換されていることを意味する。
【００８４】
任意選択の置換基が「１個または複数の」基から選択される場合、この定義は、すべての置換基が指定された基の１個から選択されること、または置換基が指定された基の２個以上から選択されることを包含すると理解されるものとする。
【００８５】
「本発明の化合物」という語句は、総称的にも特定的にも本明細書に開示される化合物を意味する。
【００８６】
本発明の化合物
一態様において、本発明は、以下に示す構造式Ｉを有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、
【化１】
0006734858.tif 000002
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたは（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択され、
Ａ１はＮまたはＣ−Ｒｄであり、式中Ｒｄは、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから選択され、
Ａ２はＮまたはＣ−Ｒｅであり、式中Ｒｅは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
Ａ３はＮまたはＣＲｆであり、式中Ｒｆは、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、ＮＲｇＲｈ、ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｇ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｇ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）Ｒｇ、Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２Ｒｇまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｈＲｇ（ここで、ｚは１、２または３である）から選択され、式中ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｌは、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソで任意選択的に置換されているメチレンであり、
Ａｒは、Ｈ、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、ＯＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルで任意選択的に置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、
【化２】
0006734858.tif 000003
式中、
ＲａおよびＲａ’は独立して、Ｈ、フルオロ、（１〜２Ｃ）アルキル（１〜２Ｃ）アルコキシまたは（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択され、
ＲｂおよびＲｂ’は独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃフルオロアルコキシまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから選択され、
Ｒｃは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ＮＲｉＲｊ、ＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｉ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２Ｒｉまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｊＲｉ（ここで、ｚは１、２または３である）から選択され、式中ＲｉおよびＲｊはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｒｃは次式の基であり、
−Ｌ１−Ｂ
式中、
Ｌ１は（１〜２Ｃ）アルキレンまたは−Ｏ−（１〜２Ｃ）アルキレンであり、これらのそれぞれは、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソで任意選択的に置換されており、
Ｂは、ハロまたは（１〜２Ｃ）アルキルで任意選択的に置換されているフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｑは次式の基であり、
−ＣＨＲｘ−Ｒｋ−
式中、
ＲｋはＣＨ２、ＮＲｌまたはＯであり、式中ＲｌはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
ＲｘはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルであり、
あるいはＱは次式の基であり、
−Ｒｍ−ＣＨＲｙ−
式中、
Ｒｍは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＳＯ（ＮＨ）であり、
ＲｙはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、またはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｎＲｏ、ＯＲｎ、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｒｎ、Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｎ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）Ｒｎ、Ｎ（Ｒｏ）ＳＯ２Ｒｎもしくは（ＣＨ２）ｚＮＲｏＲｎ（ここで、ｚは１、２または３である）から選択される１個もしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、式中ＲｎおよびＲｏはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、アミド、ウレイド、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキルであり、前記（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキルは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、ＮＲｐＲｑ、ＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｐ、Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｐ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｐ、Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｒｐまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｑＲｐ（ここで、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されており、式中ＲｐおよびＲｑはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素または次式の基から選択され、
−Ｌ５−Ｗ−Ｚ
式中、
Ｌ５は存在しないか、または（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜２Ｃ）アルキレンであり、
Ｗは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｒ）から選択され、式中Ｒｒは水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｚは、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｓＲｔ、ＯＲｓ、Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ）Ｒｓ、Ｎ（Ｒｔ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｓ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｔ）Ｒｓ、Ｎ（Ｒｔ）ＳＯ２Ｒｓまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｓＲｔ（ここで、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは（３〜６Ｃ）カルボシクリルであり、式中ＲｓおよびＲｔはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｚは次式の基で任意選択的に置換されており、
−Ｖ−Ｌ６−Ｙ
式中、
Ｖは存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｕ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＯＣ（Ｏ）から選択され、式中Ｒｕは水素または（１〜２Ｃ）アルキルであり、
Ｌ６は存在しないか、または（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜４Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）ヒドロキシアルキル、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、ＮＲａａＲｂｂ、ＯＣＦ３または（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、アミノ、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、（３〜７Ｃ）ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中ＲａａおよびＲｂｂはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）単環式もしくは二環式ヘテロアリール環、（ｉｉ）単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、（ｉｉｉ）単環式もしくは二環式アリール環、または（ｉｖ）フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは（３〜６Ｃ）カルボシクリル環と縮合している５員もしくは６員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらのそれぞれは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ＮＲｖＲｗ、Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｖ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）Ｒｖ、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｖ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｗ）Ｒｖ、Ｎ（Ｒｗ）ＳＯ２Ｒｖまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｖＲｗ（ここで、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されており、式中ＲｖおよびＲｗはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ６はＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、
ただし、
（ｉ）Ａ１、Ａ２およびＡ３のうち１個または２個に限ってＮであってよく、
（ｉｉ）Ａ１およびＡ２は同時にはＣＨとすることができず、
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、Ａ３がＮであり、Ｑがエチレンであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ５がフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−エトキシベンジル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、４−フルオロフェニル、２−フラニル、５−（４−モルホリニルメチル）−２−フラニル、ベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルスルファニルベンジル、２−ピリジル、３−ピリジル、１，３−ベンゾジオキシル−５−イル、または１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニルであるとき、Ａｒはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもなく、
（ｉｖ）Ｒ４およびＲ６がＨであり、Ｒ５がフラニルであり、Ａｒがフェニルであるとき、ＲｍはＳでない
ことを条件とする。
【００８７】
本発明の実施形態において、本明細書に定義される式Ｉの化合物は、（ただし書き（ｉｉｉ））Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、Ａ３がＮであり、Ｑがエチレンであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｌがメチレンであるとき、Ａｒはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもないことを条件として、以上に定義の通りである。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、本明細書に定義される式Ｉの化合物は、（ただし書き（ｉｉｉ））Ｒ４およびＲ６がＨであるとき、Ａｒはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもないことを条件として、以上に定義の通りである。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、本明細書に定義される式Ｉの化合物は、（ただし書き（ｉｉｉ））Ｒ４がＨであるとき、Ａｒはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもないことを条件として、以上に定義の通りである。
【００９０】
本発明の特定の化合物としては、例えば式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物が挙げられ、式中、別段の記載がない限り、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｌ、Ａｒ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃおよび附随する任意の置換基のそれぞれは、以上に定義された意味または以下の段落（１）〜（７２）のいずれかに定義された意味のいずれかを有する。
（１）Ａ１はＮまたはＣ−Ｒｄであり、式中Ｒｄは、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択される、
（２）Ａ１はＮまたはＣ−Ｒｄであり、式中Ｒｄは、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはＯＣＦ３から選択される、
（３）Ａ１はＮまたはＣ−Ｒｄであり、式中Ｒｄは、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＣＦ３から選択される、
（４）Ａ１はＮまたはＣ−Ｒｄであり、式中Ｒｄは、Ｈ、フルオロまたはメチルから選択される、
（５）Ａ１はＮまたはＣ−Ｒｄであり、式中ＲｄはＨまたはメチルから選択される、
（６）Ａ１はＮまたはＣＨである、
（７）Ａ１はＣＨである、
（８）Ａ２はＮまたはＣ−Ｒｅであり、式中Ｒｅは、Ｈ、Ｆまたはメチルから選択される、
（９）Ａ２はＮまたはＣ−Ｒｅであり、式中ＲｅはＨまたはＦから選択される、
（１０）Ａ２はＮまたはＣＨである、
（１１）Ａ２はＮである、
（１２）Ａ３はＮまたはＣＲｆであり、式中Ｒｆは、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、ＮＲｇＲｈ、ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｇ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｇ（ここで、ｙは０、１または２である）から選択され、式中ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、
（１３）Ａ３はＮまたはＣＲｆであり、式中Ｒｆは、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、ＮＲｇＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇから選択され、式中ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、
（１４）Ａ３はＮまたはＣＲｆであり、式中Ｒｆは、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択される、
（１５）Ａ３はＮまたはＣＲｆであり、式中Ｒｆは、Ｈ、ハロ、メチル、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３から選択される、
（１６）Ａ３はＮまたはＣＲｆであり、式中Ｒｆは、Ｈ、フルオロ、メチル、ＣＦ３から選択される、
（１７）Ａ３はＮまたはＣＨである、
（１８）Ａ３はＮである、
（１９）Ｌはメチルまたはオキソで任意選択的に置換されているメチレンである、
（２０）Ｌはメチルで任意選択的に置換されているメチレンである、
（２１）Ｌはメチレンである、
（２２）Ａｒは、Ｈ、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、ＯＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルで任意選択的に置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、
【化３】
0006734858.tif 000004
式中、
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは以上に記載されている通りであり、または段落（２８）〜（３６）に記載されている通りである、
（２３）Ａｒは、Ｈ、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、ＯＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、シクロプロピル、シクロブチルで任意選択的に置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、
【化４】
0006734858.tif 000005
式中、
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは以上に記載されている通りであり、または段落（２８）〜（３６）に記載されている通りである、
（２４）Ａｒは、Ｈ、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチルで任意選択的に置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、
【化５】
0006734858.tif 000006
式中、
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは以上に記載されている通りであり、または段落（２８）〜（３６）に記載されている通りである、
（２５）Ａｒは、Ｈ、ハロ、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＭｅで任意選択的に置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、
【化６】
0006734858.tif 000007
式中、
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは以上に記載されている通りであり、または段落（２８）〜（３６）に記載されている通りである、
（２６）Ａｒは、Ｈ、フルオロ、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＭｅで任意選択的に置換されている５員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、
【化７】
0006734858.tif 000008
式中、
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは以上に記載されている通りであり、または段落（２８）〜（３６）に記載されている通りである、
（２７）Ａｒは５員ヘテロアリールまたは次式の基のいずれかであり、
【化８】
0006734858.tif 000009
式中、
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは以上に記載されている通りであり、または段落（２８）〜（３６）に記載されている通りである、
（２８）Ａｒは次式の基であり、
【化９】
0006734858.tif 000010
式中、
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは以上に記載されている通りであり、または段落（２８）〜（３６）に記載されている通りである、
（２９）ＲａおよびＲａ’は独立して、Ｈ、フルオロ、メチル、メトキシ、またはＯＣＦ３から選択される、
（３０）ＲａおよびＲａ’は独立して、Ｈ、メチル、メトキシ、またはＯＣＦ３から選択される、
（３１）ＲａおよびＲａ’はＨである、
（３２）ＲｂおよびＲｂ’は独立して、Ｈ、フルオロ、メチル、ＯＣＦ３またはメトキシから選択される、
（３３）ＲｂおよびＲｂ’はＨである、
（３４）Ｒｃは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉから選択され、式中ＲｉおよびＲｊはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｒｃは次式の基であり、
−Ｌ１−Ｂ
式中、
Ｌ１は、（１〜２Ｃ）アルキレン、または（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている−Ｏ−（１〜２Ｃ）アルキレンであり、
Ｂは、ハロまたは（１〜２Ｃ）アルキルで任意選択的に置換されているフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールである、
（３５）Ｒｃは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉから選択され、式中ＲｉおよびＲｊはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｒｃは次式の基であり、
−Ｌ１−Ｂ
式中、
Ｌ１は（１〜２Ｃ）アルキレンまたは−Ｏ−（１〜２Ｃ）アルキレンであり、これらのそれぞれは、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソで任意選択的に置換されており、
Ｂは、ハロまたは（１〜２Ｃ）アルキルで任意選択的に置換されているフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールである、
（３６）Ｒｃは、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシから選択され、あるいは
Ｒｃは次式の基であり、
−Ｌ１−Ｂ
式中、
Ｌ１は、メチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜２Ｃ）アルキレン、または−Ｏ−（１〜２Ｃ）アルキレンであり、
Ｂは、フルオロまたはメチルで任意選択的に置換されているフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールである、
（３７）Ｒｃは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択され、あるいは
Ｒｃは次式の基であり、
−Ｌ１−Ｂ
式中、
Ｌ１は、メチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜２Ｃ）アルキレン、または−Ｏ−（１〜２Ｃ）アルキレンであり、
Ｂは、フルオロまたはメチルで任意選択的に置換されているフェニルである、
（３８）Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択され、または
Ｒｃは次式の基であり、
−Ｌ１−Ｂ
式中、
Ｌ１は、オキソで任意選択的に置換されている（１〜２Ｃ）アルキレン、または−Ｏ−（１Ｃ）アルキレンであり、
Ｂはフェニルである、
（３９）Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択される、
（４０）Ｒｃは（１〜２Ｃ）フルオロアルキルまたは（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択される、
（４１）Ｒｃは（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシである、
（４２）Ｑは次式の基であり、
−ＣＨＲｘ−Ｒｋ−
式中、
Ｒｋは、ＣＨ２、ＮＲｌまたはＯであり、式中ＲｌはＨまたはメチルから選択され、
ＲｘはＨまたはメチルであり、
あるいはＱは次式の基であり、
−Ｒｍ−ＣＨＲｙ−
式中、
Ｒｍは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＳＯ（ＮＨ）であり、
ＲｙはＨまたはメチルである、
（４３）Ｑは次式の基であり、
−ＣＨ２−Ｒｋ−
式中、
Ｒｋは、ＣＨ２、ＮＲｌまたはＯであり、式中ＲｌはＨまたはメチルから選択され、
あるいはＱは次式の基であり、
−Ｒｍ−ＣＨＲｙ−
式中、
Ｒｍは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＲｙはＨまたはメチルである、
（４４）Ｑは次式の基であり、
−ＣＨ２−Ｒｋ−
式中、
Ｒｋは、ＣＨ２、ＮＲｌまたはＯであり、式中ＲｌはＨまたはメチルから選択され、
あるいはＱは次式の基であり、
−Ｒｍ−ＣＨＲｙ−
式中、
Ｒｍは、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＲｙはＨまたはメチルである、
（４５）Ｑは−ＣＨ２ＣＨ２−である、
（４６）Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたは（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択される、
（４７）Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたは（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択される、
（４８）Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＣＦ３から選択される、
（４９）Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキルまたはハロから選択される、
（５０）Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、メチルまたはフルオロから選択される、
（５１）Ｒ３は、Ｈ、またはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキルもしくはＮＲｎＲｏから選択される１個もしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、式中ＲｎおよびＲｏはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、
（５２）Ｒ３は、Ｈ、またはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイルまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１個もしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている（１〜６Ｃ）アルキルから選択される、
（５３）Ｒ３は、Ｈ、またはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシルまたはメチルから選択される１個もしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている（１〜６Ｃ）アルキルから選択される、
（５４）Ｒ３は、Ｈ、またはフルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルから選択される１個もしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、
（５５）Ｒ３はＨまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、
（５６）Ｒ３はＨである、
（５７）Ｒ４は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、アミド、ウレイド、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキルであり、前記（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜４Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキルは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシまたはＮＲｐＲｑから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されており、式中ＲｐおよびＲｑはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、
（５８）Ｒ４は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、アミド、ウレイド、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、前記（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシまたはＮＲｐＲｑから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されており、式中ＲｐおよびＲｑはそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルから選択される、
（５９）Ｒ４は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、アミド、ウレイド、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、前記（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルは、ハロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
（６０）Ｒ４は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシルであり、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、ハロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
（６１）Ｒ４は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシルであり、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、フルオロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、メチル、ＣＦ３、またはＯＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
（６２）Ｒ４は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたはカルボキシルであり、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ、メルカプトまたはヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
（６３）Ｒ４は、アミノ、メルカプトまたはヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている（１〜４Ｃ）アルキルである、
（６４）Ｒ４は（１〜４Ｃ）アルキルである、
（６５）Ｒ５は、水素または次式の基から選択され、
−Ｌ５−Ｗ−Ｚ
式中、
Ｌ５は存在しないか、または（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜２Ｃ）アルキレンであり、
Ｗは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｒ）から選択され、式中Ｒｒは水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｚは、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ）Ｒｓ、Ｎ（Ｒｔ）Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｓ（ここで、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは（３〜６Ｃ）カルボシクリルであり、式中ＲｓおよびＲｔはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｚは次式の基で任意選択的に置換されており、
−Ｖ−Ｌ６−Ｙ
式中、
Ｖは存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＯＣ（Ｏ）から選択され、式中Ｒｏは水素または（１〜２Ｃ）アルキルであり、
Ｌ６は存在しないか、または（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜４Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）ヒドロキシアルキル、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、ＮＲａａＲｂｂ、ＯＣＦ３または（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、アミノ、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、（３〜７Ｃ）ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中ＲａａおよびＲｂｂはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）単環式もしくは二環式ヘテロアリール環、（ｉｉ）単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、（ｉｉｉ）単環式もしくは二環式アリール環、または（ｉｖ）フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは（３〜６Ｃ）カルボシクリル環と縮合している５員もしくは６員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらのそれぞれは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
（６６）Ｒ５は、水素または次式の基から選択され、
−Ｌ５−Ｚ
式中、
Ｌ５は存在しないか、または（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜２Ｃ）アルキレンであり、
Ｚは、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｓ（ここで、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは（３〜６Ｃ）カルボシクリルであり、式中ＲｓおよびＲｔはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｚは次式の基で任意選択的に置換されており、
−Ｖ−Ｌ６−Ｙ
式中、
Ｖは存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｏ）もしくはＣ（Ｏ）から選択され、式中Ｒｏは水素または（１〜２Ｃ）アルキルであり、
Ｌ６は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜４Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）ヒドロキシアルキル、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、ＮＲａａＲｂｂ、ＯＣＦ３または（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、（３〜７Ｃ）ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中ＲａａおよびＲｂｂはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）単環式もしくは二環式ヘテロアリール環、（ｉｉ）単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、（ｉｉｉ）単環式もしくは二環式アリール環、または（ｉｖ）フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは（３〜６Ｃ）カルボシクリル環と縮合している５員もしくは６員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
（６７）Ｒ５は、水素または次式の基から選択され、
−Ｌ５−Ｚ
式中、
Ｌ５は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜２Ｃ）アルキレンであり、
Ｚは、ハロ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｓ（ここで、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは（３〜６Ｃ）カルボシクリルであり、式中ＲｓおよびＲｔはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｚは次式の基で任意選択的に置換されており、
−Ｖ−Ｌ６−Ｙ
式中、
Ｖは存在しないか、またはＯもしくはＮ（Ｒｏ）から選択され、式中Ｒｏは水素またはメチルであり、
Ｌ６は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜４Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＮＲａａＲｂｂ、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、ＯＣＦ３または（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、５員ヘテロアリール、（３〜７Ｃ）ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中ＲａａおよびＲｂｂはそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルから選択され、
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）単環式もしくは二環式ヘテロアリール環、（ｉｉ）単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、（ｉｉｉ）単環式もしくは二環式アリール環、または（ｉｖ）フェニルと縮合している５員もしくは６員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらのそれぞれは、フルオロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
（６８）Ｒ５は、水素または次式の基から選択され、
−Ｌ５−Ｚ
式中、
Ｌ５は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜２Ｃ）アルキレンであり、
Ｚは、ハロ、ＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）アルキル、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｓ（ここで、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは（３〜６Ｃ）カルボシクリルであり、式中ＲｓおよびＲｔはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｚは次式の基で任意選択的に置換されており、
−Ｖ−Ｌ６−Ｙ
式中、
Ｖは存在しないか、またはＯもしくはＮ（Ｒｏ）から選択され、式中Ｒｏは水素またはメチルであり、
Ｌ６は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜４Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＮＲａａＲｂｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＭｅから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、（３〜７Ｃ）ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中ＲａａおよびＲｂｂはそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルから選択され、
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）単環式ヘテロアリール環、（ｉｉ）単環式ヘテロシクリル環、または（ｉｉｉ）フェニルと縮合している５員もしくは６員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらのそれぞれは、ヒドロキシル、メチル、ＣＦ３、またはＯＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
（６９）Ｒ５は、水素または次式の基から選択され、
−Ｌ５−Ｚ
式中、
Ｌ５は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜２Ｃ）アルキレンであり、
Ｚは、ハロ、ＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）アルキル、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｓ（ここで、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは（３〜６Ｃ）カルボシクリルであり、式中ＲｓおよびＲｔはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｚは次式の基で任意選択的に置換されており、
−Ｖ−Ｌ６−Ｙ
式中、
Ｖは存在しないか、またはＯもしくはＮ（Ｒｏ）から選択され、式中Ｒｏは水素またはメチルであり、
Ｌ６は存在しないか、または（１〜４Ｃ）であり、
Ｙは、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＮＲａａＲｂｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＭｅから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、（３〜７Ｃ）ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中ＲａａおよびＲｂｂはそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルから選択され、
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）５員もしくは６員単環式ヘテロアリール環、（ｉｉ）５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル環、または（ｉｉｉ）フェニルと縮合している５員もしくは６員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらのそれぞれは、ヒドロキシル、メチル、ＣＦ３、またはＯＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
（７０）Ｒ５は、水素または次式の基から選択され、
−Ｌ５−Ｚ
式中、
Ｌ５は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている（１〜２Ｃ）アルキレンであり、
Ｚは、ハロ、ＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）アルキル、ＮＲｓＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｓ（ここで、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは（３〜６Ｃ）カルボシクリルであり、式中ＲｓおよびＲｔはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｚは次式の基で任意選択的に置換されており、
−Ｖ−Ｌ６−Ｙ
式中、
Ｖは存在しないか、またはＯもしくはＮ（Ｒｏ）から選択され、式中Ｒｏは水素またはメチルであり、
Ｌ６は存在しないか、または（１〜４Ｃ）であり、
Ｙは、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、ヒドロキシル、（１〜２Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＮＲａａＲｂｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＭｅから選択される１個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、（３〜７Ｃ）ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中ＲａａおよびＲｂｂはそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルから選択される、
（７１）Ｒ６はＨまたはメチルから選択される、
（７２）Ｒ６はＨである。
【００９１】
好適には、本明細書に定義されるヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１、２または３個含む単環式のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である。
【００９２】
好適には、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１、２または３個含む５員または６員ヘテロアリール環である。
【００９３】
好適には、ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１、２または３個含む４、５または６員ヘテロシクリル環である。最も好適には、ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１、２または３個含む５員または６員環［例えば、モルホリニル（例えば、４−モルホリニル）、オキセタン、メチルオキセタン（例えば、３−メチルオキセタン）、ピロリジノン（例えば、ピロリジン−２−オン）］である。
【００９４】
好適には、アリール基はフェニルである。
【００９５】
好適には、Ａ１は、上記の段落（１）〜（７）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好適には、Ａ１はＮまたはＣＨである。
【００９６】
好適には、Ａ２は、上記の段落（８）〜（１１）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好適には、Ａ２はＮまたはＣＨである。
【００９７】
好適には、Ａ３は、上記の段落（１２）〜（１８）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好適には、Ａ３はＮまたはＣＨである。
【００９８】
好適には、Ｌは、上記の段落（１９）〜（２１）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好適には、Ｌはメチレンである。
【００９９】
好適には、Ａｒは、上記の段落（２２）〜（２８）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好適には、Ａｒは段落（２８）に定義されている通りである。特定の実施形態において、Ａｒはパラ−ハロフェニル、例えばｐ−フルオロフェニルまたはｐ−クロロフェニルである。
【０１００】
好適には、ＲａおよびＲａ’は、上記の段落（２９）〜（３１）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、ＲａおよびＲａ’は段落（３１）に定義されている通りである。
【０１０１】
好適には、ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３２）または（３３）のどちらかに定義されている通りである。実施形態において、ＲａおよびＲａ’は段落（３３）に定義されている通りである。
【０１０２】
好適には、Ｒｃは、上記の段落（３４）〜（４１）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、Ｒｃは段落（４１）に定義されている通りである。
【０１０３】
好適には、Ｑは、上記の段落（４２）〜（４５）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、Ｑは段落（４５）に定義されている通りである。
【０１０４】
好適には、Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（４６）〜（５０）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２は段落（５０）に定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【０１０５】
好適には、Ｒ３は、上記の段落（５１）〜（５６）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、Ｒ３は段落（５６）に定義されている通りである。
【０１０６】
好適には、Ｒ４は、上記の段落（５７）〜（６４）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、Ｒ４は段落（６４）に定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【０１０７】
好適には、Ｒ５は、上記の段落（６５）〜（７０）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、Ｒ５は段落（７０）に定義されている通りである。
【０１０８】
好適には、Ｒ６は、上記の段落（７１）または（７２）のどちらかに定義されている通りである。最も好ましくは、Ｒ６は段落（７１）に定義されている通りである。
【０１０９】
本発明の化合物の特定の一群において、Ｌはメチレンであり、Ａｒは本明細書に定義される置換フェニルである。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Ｉａ（式Ｉの下位定義）を有し、
【化１０】
0006734858.tif 000011
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する。
【０１１０】
式Ｉａの化合物の実施形態において、
Ａ１は、上記の段落（１）〜（７）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａ２は、上記の段落（８）〜（１１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａ３は、上記の段落（１２）〜（１８）のいずれか１つに定義されている通りであり、
ＲａおよびＲａ’は、上記の段落（２９）〜（３１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３２）または（３３）のどちらかに定義されている通りであり、
Ｒｃは、上記の段落（３４）〜（４１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（４２）〜（４５）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（４６）〜（５０）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（５１）〜（５６）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（５７）〜（６４）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（６５）〜（７０）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ６は、上記の段落（７１）または（７２）のどちらかに定義されている通りである。
【０１１１】
式Ｉａの化合物の実施形態において、
Ａ１は、上記の段落（７）に定義されている通りであり、
Ａ２は、上記の段落（１０）に定義されている通りであり、
Ａ３は、上記の段落（１７）に定義されている通りであり、
ＲａおよびＲａ’は、上記の段落（３１）に定義されている通りであり、
ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３３）に定義されている通りであり、
Ｒｃは、上記の段落（４１）に定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（４５）に定義されている通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（５０）に定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（５６）に定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（６４）に定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（７０）に定義されている通りであり、
Ｒ６は、上記の段落（７１）に定義されている通りである。
【０１１２】
本発明の化合物の特定の一群において、Ｌはメチレンであり、Ａｒは以下に示す置換フェニルであり、ＲａおよびＲａ’はＨである。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Ｉｂ（式Ｉの下位定義）を有し、
【化１１】
0006734858.tif 000012
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する。
【０１１３】
式Ｉｂの化合物の実施形態において、
Ａ１は、上記の段落（１）〜（７）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａ２は、上記の段落（８）〜（１１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａ３は、上記の段落（１２）〜（１８）のいずれか１つに定義されている通りであり、
ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３２）または（３３）のどちらかに定義されている通りであり、
Ｒｃは、上記の段落（３４）〜（４１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（４２）〜（４５）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（４６）〜（５０）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（５１）〜（５６）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（５７）〜（６４）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（６５）〜（７０）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ６は、上記の段落（７１）または（７２）のどちらかに定義されている通りである。
【０１１４】
式Ｉｂの化合物の実施形態において、
Ａ１は、上記の段落（７）に定義されている通りであり、
Ａ２は、上記の段落（１０）に定義されている通りであり、
Ａ３は、上記の段落（１７）に定義されている通りであり、
ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３３）に定義されている通りであり、
Ｒｃは、上記の段落（４１）に定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（４５）に定義されている通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（５０）に定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（５６）に定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（６４）に定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（７０）に定義されている通りであり、
Ｒ６は、上記の段落（７１）に定義されている通りである。
【０１１５】
本発明の化合物の別の一群において、Ｒ６は水素である。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Ｉｃを有し、
【化１２】
0006734858.tif 000013
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＬおよびＡｒはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する。
【０１１６】
式Ｉｃの化合物の実施形態において、
Ａ１は、上記の段落（１）〜（７）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａ２は、上記の段落（８）〜（１１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａ３は、上記の段落（１２）〜（１８）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｌは、上記の段落（１９）〜（２１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａｒは、上記の段落（２２）〜（２８）のいずれか１つに定義されている通りであり、かつＲａおよびＲａ’は、上記の段落（２９）〜（３１）のいずれか１つに定義されている通りであり、ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３２）または（３３）のどちらかに定義されている通りであり、Ｒｃは、上記の段落（３４）〜（４１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（４２）〜（４５）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（４６）〜（５０）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（５１）〜（５６）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（５７）〜（６４）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（６５）〜（７０）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ６は、上記の段落（７１）または（７２）のどちらかに定義されている通りである。
【０１１７】
式Ｉｃの化合物の実施形態において、
Ａ１は、上記の段落（７）に定義されている通りであり、
Ａ２は、上記の段落（１０）に定義されている通りであり、
Ａ３は、上記の段落（１７）に定義されている通りであり、
Ｌは、上記の段落（２１）に定義されている通りであり、
Ａｒは、上記の段落（２８）に定義されている通りであり、かつＲａおよびＲａ’は、上記の段落（３１）に定義されている通りであり、ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３３）に定義されている通りであり、Ｒｃは、上記の段落（４１）に定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（４５）に定義されている通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（５０）に定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（５６）に定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（６４）に定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（７０）に定義されている通りであり、
Ｒ６は、上記の段落（７１）に定義されている通りである。
【０１１８】
本発明の化合物の特定の一群において、Ｌはメチレンであり、Ａｒは以下に示す置換フェニルであり、Ｒ６およびＲ３はＨであり、およびＲａおよびＲａ’はＨである。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Ｉｄ（式Ｉの下位定義）を有し、
【化１３】
0006734858.tif 000014
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する。
【０１１９】
式Ｉｄの化合物の実施形態において、
Ａ１は、上記の段落（１）〜（７）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａ２は、上記の段落（８）〜（１１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａ３は、上記の段落（１２）〜（１８）のいずれか１つに定義されている通りであり、
ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３２）または（３３）のどちらかに定義されている通りであり、
Ｒｃは、上記の段落（３４）〜（４１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（４２）〜（４５）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（４６）〜（５０）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（５７）〜（６４）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（６５）〜（７０）のいずれか１つに定義されている通りである。
【０１２０】
式Ｉｄの化合物の実施形態において、
Ａ１は、上記の段落（７）に定義されている通りであり、
Ａ２は、上記の段落（１０）に定義されている通りであり、
Ａ３は、上記の段落（１７）に定義されている通りであり、
ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３３）に定義されている通りであり、
Ｒｃは、上記の段落（４１）に定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（４５）に定義されている通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（５０）に定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（６４）に定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（７０）に定義されている通りである。
【０１２１】
本発明の化合物の特定の一群において、Ｌはメチレンであり、Ａｒは以下に示す置換フェニルであり、Ｒ６およびＲ３はＨであり、Ｑは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ａ２はＮであり、ＲａおよびＲａ’はＨである。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Ｉｅ（式Ｉの下位定義）を有し、
【化１４】
0006734858.tif 000015
式中、Ａ１、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する。
【０１２２】
式Ｉｅの化合物の実施形態において、
Ａ１は、上記の段落（１）〜（７）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａ３は、上記の段落（１２）〜（１８）のいずれか１つに定義されている通りであり、
ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３２）または（３３）のどちらかに定義されている通りであり、
Ｒｃは、上記の段落（３４）〜（４１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（４５）〜（５０）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（５７）〜（６４）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（６５）〜（７０）のいずれか１つに定義されている通りである。
【０１２３】
式Ｉｅの化合物の実施形態において、
Ａ１は、上記の段落（７）に定義されている通りであり、
Ａ３は、上記の段落（１７）に定義されている通りであり、
ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３３）に定義されている通りであり、
Ｒｃは、上記の段落（４１）に定義されている通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（５０）に定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（６４）に定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（７０）に定義されている通りである。
【０１２４】
本発明の化合物の特定の一群において、Ｌはメチレンであり、Ａｒは以下に示す置換フェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ３はＨであり、Ｑは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ａ２およびＡ３はＮであり、Ａ２はＣＨであり、ＲａおよびＲａ’はＨである。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Ｉｆ（式Ｉの下位定義）を有し、
【化１５】
0006734858.tif 000016
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する。
【０１２５】
式Ｉｆの化合物の実施形態において、
ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３２）または（３３）のどちらかに定義されている通りであり、
Ｒｃは、上記の段落（３４）〜（４１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（５７）〜（６４）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（６５）〜（７０）のいずれか１つに定義されている通りである。
【０１２６】
式Ｉｆの化合物の実施形態において、
ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３３）に定義されている通りであり、
Ｒｃは、上記の段落（４１）に定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（６４）に定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（７０）に定義されている通りである。
【０１２７】
本発明の化合物の特定の一群において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は異なる基であり、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は以下の式Ｉｇに示す以下の立体化学を有し、
【化１６】
0006734858.tif 000017
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＬおよびＡｒはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する。
【０１２８】
式Ｉｇの化合物の実施形態において、
Ａ１は、上記の段落（１）〜（７）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａ２は、上記の段落（８）〜（１０）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａ３は、上記の段落（１２）〜（１８）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｌは、上記の段落（１９）〜（２１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａｒは、上記の段落（２２）〜（２８）のいずれか１つに定義されている通りであり、かつＲａおよびＲａ’は、上記の段落（２９）〜（３１）のいずれか１つに定義されている通りであり、ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３２）または（３３）のどちらかに定義されている通りであり、Ｒｃは、上記の段落（３４）〜（４１）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（４２）〜（４５）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（４６）〜（５０）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（５１）〜（５６）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（５７）〜（６４）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（６５）〜（７０）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ６は、上記の段落（７１）または（７２）のどちらかに定義されている通りである。
【０１２９】
式Ｉｇの化合物の実施形態において、
Ａ１は、上記の段落（７）に定義されている通りであり、
Ａ２は、上記の段落（１０）に定義されている通りであり、
Ａ３は、上記の段落（１７）に定義されている通りであり、
Ｌは、上記の段落（２１）に定義されている通りであり、
Ａｒは、上記の段落（２８）に定義されている通りであり、かつＲａおよびＲａ’は、上記の段落（３１）に定義されている通りであり、ＲｂおよびＲｂ’は、上記の段落（３３）に定義されている通りであり、Ｒｃは、上記の段落（４１）に定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（４５）に定義されている通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（５０）に定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（５６）に定義されている通りであり、
Ｒ４は、上記の段落（６４）に定義されている通りであり、
Ｒ５は、上記の段落（７０）に定義されている通りであり、
Ｒ６は、上記の段落（７１）に定義されている通りである。
【０１３０】
本発明の特定の化合物としては、本出願に例示されている化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に
３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−プロピオンアミド；
３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−［３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−ブロモ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−ブロモ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（Ｓ）−インダン−１−イル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−ピリジン−４−イル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
４−（１−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−（３−チオフェン−２−イルメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−プロピオンアミド；
４−（｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（Ｓ）−インダン−１−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［６−ブロモ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−プロピオンイミド）］；
Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−（｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−チアゾール−２−イル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［６−ブロモ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−プロピオンイミド）］；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−プロピオンアミド；
３−［３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−オキサゾール−２−イル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−１−フェニル−ブチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［６−フルオロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［３−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［３−（３−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−イソプロピル−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［３−（３−メチル−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−［３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチル）−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−ブチル）−プロピオンアミド；
４−（｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［５−フルオロ−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−スルフィニル］−アセトアミド（ジアステレオマー１）；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−スルフィニル］−アセトアミド（ジアステレオマー２）；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−スルホニル］−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−イソブトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
１−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−尿素；
１−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−尿素；
１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−尿素；
１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−尿素；
１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−尿素；
１−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−尿素；
１−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−尿素；
［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−尿素；
［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチルエステル；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（ｃｉｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−トリフルオロメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−フェニル）−エチル］−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−シクロヘキシル−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−酢酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−｛３−［３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−フェニル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−［３−（３−チオフェン−２−イルメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−エチル］−３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−メルカプト−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
のいずれかが挙げられる。
【０１３１】
式Ｉの化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には式Ｉの化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。さらに通常は、化合物の分子量は９００未満、例えば８００未満、または７５０未満、または７００未満、または６５０未満である。より好ましくは、分子量は６００未満、例えば５５０以下である。
【０１３２】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩であり、例としては、例えば無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸もしくはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または薬学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１３３】
同じ分子式を有するものの、それらの原子の結合の性質もしくは配列またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。例えば、化合物が不斉中心を有するとき、不斉中心は異なる４個の基に結合しており、一対の鏡像異性体が考え得る。鏡像異性体はその不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーンおよびプレローグのＲ−およびＳ−順位則または分子が偏光面を回転させる様式で記述され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と命名される。キラル化合物は個々の鏡像異性体としてまたはそれらの混合物として存在することができる。均等な割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１３４】
本発明の化合物は１個または複数の不斉中心を有することがある。したがって、そのような化合物を個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体としてまたはそれらの混合物として生成することができる。別段の示唆がない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体と、それらのラセミないしはそうでない混合物とを両方包含することを意図したものである。例えば、光学活性の出発物質からの合成またはラセミ体の分割による、立体異性体の立体化学の決定および分離の方法は当技術分野において周知である（Ｃｈａｐｔｅｒ  ４  ｏｆ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００１の考察を参照のこと）。本発明の化合物の一部は幾何異性中心を有することがある（Ｅ−およびＺ−異性体）。本発明は、抗増殖作用を有するすべての光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含すると理解されるものとする。
【０１３５】
本発明は、１種または複数の同位体置換を含む、本明細書に定義される本発明の化合物も包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含めて、いずれかの同位体の形をとることができ、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めて、いずれかの同位体の形をとることができ、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めて、いずれかの同位体の形をとることができるなどである。
【０１３６】
式Ｉのいくつかの化合物は、例えば水和した形などの溶媒和した形および溶媒和していない形で存在できることも理解されるものとする。本発明は、抗増殖作用を有するそのような溶媒和した形をすべて包含すると理解されるものとする。
【０１３７】
式Ｉのいくつかの化合物は多形を示すことができること、本発明は抗増殖作用を有するそのような形をすべて包含することも理解されるものとする。
【０１３８】
式Ｉの化合物は異なるいくつかの互変異性形で存在することができ、式Ｉの化合物への言及はそのような形をすべて包含する。誤解を避けるために、化合物がいくつかの互変異性形のうちの１つで存在することができ、具体的に１つのみ記載または示されている場合、それにもかかわらず、他もすべて、式Ｉによって包含される。互変異性形の例としては、例えば、互変異性体対であるケト／エノール（以下に図示する）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシニトロにおいてみられるようなケト形、エノール形、およびエノレート形が挙げられる。
【化１７】
0006734858.tif 000018
【０１３９】
アミン官能基を含む式Ｉの化合物はＮ−オキシドを形成することもできる。本明細書では、アミン官能基を含む式Ｉの化合物への言及もＮ−オキシドを包含する。化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１個または複数の窒素原子は酸化されて、Ｎ−オキシドを形成することがある。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミンまたは窒素含有ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することによって形成することができる。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ｐａｇｅｓを参照のこと。さらに詳細には、アミン化合物を例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中でｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）と反応させる、Ｌ．  Ｗ．  Ｄｅａｄｙの手順（Ｓｙｎ．  Ｃｏｍｍ．  １９７７，  ７，  ５０９−５１４）で、Ｎ−オキシドを生成することができる。
【０１４０】
式Ｉの化合物を、人体または動物体で分解されて、本発明の化合物を放出するプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグを使用して、本発明の化合物の物理的特性および／または薬物動態特性を変更することができる。本発明の化合物が特性改質基を結合させることができる好適な基または置換基を含むとき、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形成することができるインビボで切断可能なエステル誘導体、および式Ｉの化合物のカルボキシ基またはアミノ基において形成することができるインビボで切断可能なアミド誘導体が挙げられる。
【０１４１】
したがって、本発明は、以上に定義された式Ｉの化合物を、有機合成によって利用可能になる場合および人体または動物体内においてそれらのプロドラッグの切断を経由して利用可能になる場合に含む。したがって、本発明は、有機合成手段で生成される式Ｉの化合物、また前駆体化合物の代謝を経由して人体または動物体で生成されるそのような化合物を含む。すなわち、式Ｉの化合物は、合成によって生成される化合物でも代謝によって生成される化合物でもよい。
【０１４２】
式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理活性もなく過度の毒性もなく人体または動物体への投与に適しているという合理的な医学的判断に基づいたプロドラッグである。
【０１４３】
様々な形のプロドラッグが、例えば以下の文献に記載されている。
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．  １１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８，  １−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７７，  ２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．  Ｋａｋｅｙａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ３２，  ６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １４；
ｈ）Ｅ．  Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），  “Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７。
【０１４４】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なエステルである。カルボキシ基を含む式Ｉの化合物のインビボで切断可能なエステルは、例えば、人体または動物体において切断されて、その親酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシにとって好適な薬学的に許容されるエステルとしては、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜６アルキルエステル、メトキシメチルエステルなどのＣ１〜６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなどのＣ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルや１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ３〜８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、ならびにメトキシカルボニルオキシメチルや１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステルが挙げられる。
【０１４５】
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物のインビボで切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、人体または動物体において切断されて、その親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基にとって好適な薬学的に許容されるエステルを形成する基としては、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環式エステルを含む）などの無機エステルが挙げられる。ヒドロキシ基にとってさらに好適な薬学的に許容されるエステルを形成する基としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル基などのＣ１〜１０アルカノイル基、エトキシカルボニルなどのＣ１〜１０アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６）２カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチルおよび２−カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基にとって好適な薬学的に許容されるエーテルを形成する基としては、アセトキシメチルやピバロイルオキシメチル基などのα−アシルオキシアルキル基が挙げられる。
【０１４６】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えばそのインビボで切断可能なアミド、例えばアンモニア、メチルアミンなどのＣ１〜４アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンもしくはジエチルアミンなどの（Ｃ１〜４アルキル）２アミン、２−メトキシエチルアミンなどのＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル−Ｃ１〜４アルキルアミンなどのアミンとグリシンなどのアミノ酸またはそれらのエステルとで形成されたアミドである。
【０１４７】
アミノ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えばそのインビボで切断可能なアミド誘導体である。アミノ基に由来する好適な薬学的に許容されるアミドとしては、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル基などのＣ１〜１０アルカノイル基で形成されたアミドが挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。
【０１４８】
式Ｉの化合物のインビボ効果は、式Ｉの化合物を投与した後人体または動物体内において形成される１種または複数の代謝物が一部を発揮することができる。以上に記載されたように、式Ｉの化合物のインビボ効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によっても発揮することができる。
【０１４９】
本発明は、特定の実施形態に関して任意選択の、好ましいもしくは好適な特徴またはその他の特徴によって本明細書に定義される任意の化合物または特定の一群の化合物に関することができるが、具体的に前記の任意選択の、好ましいもしくは好適な特徴または特定の実施形態を除く任意の化合物または特定の一群の化合物にも関することができる。
【０１５０】
好適には、本発明は、本明細書に定義される生物活性をもたない個々の化合物をいずれも除外する。
【０１５１】
合成
本発明の化合物は、当技術分野において公知である好適な任意の技法で調製することができる。これらの化合物の特定の調製方法が添付の実施例にさらに記載されている。
【０１５２】
本明細書に記載される合成法の説明および出発物質を調製するのに使用される任意の参照合成法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の期間およびワークアップ手順の選択を含めて、提案された反応条件はすべて、当業者が選択できると理解されるものとする。
【０１５３】
分子の様々な部分に存在している官能性が、利用される試薬および反応条件と適合しなければならないことを有機合成の当業者は理解している。
【０１５４】
本明細書に定義される方法において本発明の化合物を合成中に、またはいくつかの出発物質を合成中に、いくつかの置換基を保護して、それらの望ましくない反応を防止することが望ましい場合があることを理解されたい。そのような保護がいつ必要であるか、またそのような保護基を適切な位置にいかに配置し、後に除去できるかを化学当業者はよく理解する。
【０１５５】
保護基の例については、その主題に関する多くの一般的教科書の１つ、例えば‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）を参照のこと。保護基は、該保護基の除去に適しているとして文献に記載されているまたは化学当業者に公知であるいずれかの好都合な方法で除去することができるが、そのような方法は、分子の他の場所にある基の乱れを最小に抑えて保護基の除去を行うように選択される。
【０１５６】
したがって、反応物質が例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載される反応の一部において基を保護することが望ましいことがある。
【０１５７】
例として、アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択により異なる。したがって、例えばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基などのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基を用いた加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸での処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒での水素化、またはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの処理、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１５８】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択により異なる。したがって、例えばアルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、またはアンモニアなどの好適な塩基を用いた加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒での水素化によって除去することができる。
【０１５９】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル形成基である。例えばメチルもしくはエチル基であり、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いた加水分解によって除去することができ、または例えばｔ−ブチル基であり、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができ、または例えばベンジル基であり、例えば炭素担持パラジウムなどの触媒での水素化によって除去することができる。
【０１６０】
樹脂を保護基として使用してもよい。
【０１６１】
式Ｉの化合物を合成するために用いられる方法は、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｌ、Ａｒ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃおよびそれらに附随する任意の置換基の性質により異なる。それらの調製に適した方法が添付の実施例にさらに記載されている。
【０１６２】
式Ｉの化合物が本明細書に定義される方法のいずれか１つで合成されれば、その方法は、追加の
（ｉ）存在しているいずれの保護基も除去するステップ、
（ｉｉ）式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換するステップ、
（ｉｉｉ）その薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を形成するステップ、および／または
（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含んでもよい。
【０１６３】
上記の（ｉｉ）の例は、式Ｉの化合物が合成され、次いでＡ１、Ａ２、Ａ３、Ｌ、Ａｒ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃの基の１つまたは複数をさらに反応させて、その基の性質を変更し、式Ｉの代替の化合物を提供することができるときである。例えば、化合物を反応させて、いずれかのＲ基を水素以外の置換基に変換することができる。
【０１６４】
当技術分野において周知である技法を使用して、式Ｉの得られた化合物を単離し、精製することができる。
【０１６５】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、
ａ）式Ａの化合物
【化１８】
0006734858.tif 000019
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｌ、Ａｒ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２は以上に定義の通りであり、ＥはＨまたはアルキルのいずれかである］を
式Ｂの化合物およびＥがＨであるときには好適なアミドカップリング剤
【化１９】
0006734858.tif 000020
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書に記載される通りである］と
反応させるステップ、
ｂ）式Ｃの化合物
【化２０】
0006734858.tif 000021
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは以上に定義の通りである］を
塩基の存在下で式Ｄの化合物
Ｘ−Ｌ−Ａｒ
式Ｄ
［式中、ＬおよびＡｒは以上に定義の通りであり、Ｘは好適な脱離基（例えば、ハロゲン）である］と
反応させるステップ、
ｃ）式Ｅの化合物を
【化２１】
0006734858.tif 000022
式Ｆの化合物
【化２２】
0006734858.tif 000023
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は以上に定義の通りである］と
反応させるステップ
のいずれかを含み、任意選択的にその後、必要なら、
ｉ）存在しているいずれの保護基も除去するステップ、
ｉｉ）式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換するステップ、および／または
ｉｉｉ）その薬学的に許容される塩または水和物を形成するステップ
を含む方法で合成することができる。
【０１６６】
生物活性
添付の実施例の部に記載されるＡＴＸ酵素アッセイ（Ｑｕａｎｔａ  Ｒｅｄアッセイ）を用いて、本発明の化合物の薬理作用を測定することができる。
【０１６７】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は予想される通り構造変化によって変化するが、本発明の化合物はこのＡＴＸアッセイにおいて活性であることがわかった。
【０１６８】
一般に、本発明の化合物は、本明細書に記載されるＡＴＸ酵素アッセイにおいてＩＣ５０が５μＭ以下であることを示し、本発明の好ましい化合物はＩＣ５０が１μＭ以下であることを示し、より好ましい化合物はＩＣ５０が５００ｎＭ以下であることを示し、本発明の最も好ましい化合物はＩＣ５０が１００ｎＭ以下であることを示す。
【０１６９】
医薬組成物
本発明の別の態様によれば、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１７０】
本発明の組成物は、経口使用に適した形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル、水性もしくは油性懸濁液、乳濁液、分散性粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシル）、局所使用に適した形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液）、吸入投与に適した形態（例えば、微細化粉末または液体エアロゾルとして）、吹送投与に適した形態（例えば、微細化粉末として）、または非経口投与に適した形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投与用の水性もしくは油性無菌溶液として、または直腸内投与用の坐薬として）とすることができる。
【０１７１】
本発明の組成物は、当技術分野において周知である通常の医薬品添加物を使用して通常の手順で得ることができる。したがって、経口用の組成物は、例えば、１種または複数の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有してもよい。
【０１７２】
治療において使用するための本発明の化合物の有効量は、本明細書に記載される増殖性状態を処置もしくは予防し、その進行を遅くし、かつ／またはその状態を伴う症状を低減するのに十分な量である。
【０１７３】
単一の剤形を生成するために１種または複数の添加剤と組み合わせられる活性成分の量は、処置される個体および特定の投与経路に応じて必然的に異なる。例えば、ヒトへの経口投与向けの製剤は、例えば０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性剤（より好適には、０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を、全組成物の約５重量パーセントから約９８重量パーセントまで様々であり得る適切で好都合な量の添加剤と配合させて含有することが一般的である。
【０１７４】
式Ｉの化合物の処置または予防目的の用量サイズは、周知の医学概論に従って状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別ならびに投与経路によって当然違いがある。
【０１７５】
本発明の化合物を治療または予防目的で使用する際に、必要に応じて分割投与で与えられて、例えば０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜７５ｍｇ／体重１ｋｇの範囲の１日用量が受けられるように投与されることが一般的である。一般に、非経口経路が採用されるとき、投与する用量は低減される。したがって、例えば、静脈内または腹腔内投与では、例えば０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜３０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲の用量が一般に使用される。同様に、吸入投与では、例えば０．０５ｍｇ／体重１ｋｇ〜２５ｍｇ／体重１ｋｇの範囲の用量が使用される。経口投与も、特に錠剤の形で好適であり得る。典型的には、単位剤形は本発明の化合物を約０．５ｍｇ〜０．５ｇ含有する。
【０１７６】
治療用途および適用
以上の化合物定義に記載されたただし書き（ｉｉｉ）は、新規ではない化合物をいくつか除外するが、本明細書に定義される治療方法または併用療法のいずれかにおけるこれらの化合物の使用はやはり本発明に包含される。言い換えれば、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＬおよびＡｒがそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は、
（ｉ）Ａ１、Ａ２およびＡ３のうち１個または２個に限ってＮであってよく、
（ｉｉ）Ａ１およびＡ２は同時にはＣＨとすることができない
ことを条件として、本明細書に定義される治療方法、治療用途および併用療法において使用される。
【０１７７】
本発明は、ＡＴＸの阻害剤として機能する化合物を提供する。
【０１７８】
したがって、本発明は、ＡＴＸ酵素活性をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞および／または循環ＡＴＸを有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【０１７９】
本発明は、ＡＴＸ活性が関与している疾患または障害の処置を必要とする患者におけるそのような疾患または障害を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。
【０１８０】
本発明は、細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞および／または循環ＡＴＸを有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法をさらに提供する。
【０１８１】
本発明は、増殖性障害の処置を必要とする患者における増殖性障害を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０１８２】
本発明は、癌の処置を必要とする患者における癌を処置または予防する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０１８３】
本発明は、浸潤性および／または転移性癌疾患の処置を必要とする患者におけるそのような疾患を治療または予防する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【０１８４】
本発明は、線維症の処置を必要とする患者における線維症を処置または予防する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。好適には、本発明は、肺線維症、腎線維症、肝線維症または皮膚線維症を処置または予防する方法、最も好適には肺線維症および肝線維症を処置または予防する方法を提供する。
【０１８５】
本発明は、治療における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物をさらに提供する。
【０１８６】
本発明は、増殖性状態の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物をさらに提供する。
【０１８７】
本発明は、癌の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。
【０１８８】
本発明は、浸潤性および／または転移性癌疾患の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物をさらに提供する。特定の実施形態において、浸潤性および／または転移性癌はヒト浸潤性および／または転移性癌である。
【０１８９】
本発明は、ＡＴＸ酵素活性の阻害における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【０１９０】
本発明は、ＡＴＸ活性が関与している疾患または障害の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【０１９１】
本発明は、増殖性状態の処置薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物の使用を提供する。
【０１９２】
本発明は、癌の処置薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。好適には、医薬品はヒト癌の処置における使用のためのものである。
【０１９３】
本発明は、浸潤性および／または転移性癌の処置薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用をさらに提供する。好適には、医薬品はヒト浸潤性および／または転移性癌疾患の処置における使用のためのものである。
【０１９４】
本発明は、ＡＴＸ酵素活性の阻害薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１９５】
本発明は、ＡＴＸ活性が関与している疾患または障害の処置薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１９６】
「増殖性障害」という用語は本明細書で同義に使用され、インビトロであろうとインビボであろうと望ましくない、腫瘍性または過形成性増殖など、過剰または異常な細胞の望ましくないまたは制御されない細胞増殖に関する。増殖性状態の例としては、良性、前悪性および悪性の細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されない。良性、前悪性および悪性の細胞増殖としては、悪性新生物および腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、（例えば、結合組織の）線維増殖性障害、ならびにアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。肺、結腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳、膀胱、腎臓、骨、神経および皮膚を含むがこれらに限定されない、いずれの種類の細胞も処置することができる。
【０１９７】
本発明の実施形態において、増殖性障害は、例えば神経芽細胞腫または線維症など良性の障害である。
【０１９８】
本発明の化合物の抗増殖、抗転移および抗浸潤効果は、（それらのＡＴＸ酵素活性の阻害によって）ヒト癌の処置に特に適用される。
【０１９９】
本発明の実施形態において、本発明の化合物の抗増殖、抗転移および抗浸潤効果は、例えば膀胱癌、浸潤性乳癌、腎臓癌、卵巣癌および神経膠腫（例えば、膠芽腫）などの浸潤性および／または転移性癌の処置および／または予防に特に適用される。好適には、本発明の化合物の抗増殖、抗転移および抗浸潤効果は、膀胱癌、浸潤性乳癌および／または神経膠腫（例えば、膠芽腫）の処置および／または予防において特に適用される。
【０２００】
抗癌効果は、細胞増殖の調節、血管新生（新たな血管の形成）の阻害、転移（腫瘍のその起源からの拡散）の阻害、浸潤の阻害（腫瘍細胞の、隣接する正常な構造物への拡散または器官内での拡散）、またはアポトーシス（プログラム細胞死）の促進を含むがこれらに限定されない１つまたは複数の機序によって生じ得る。
【０２０１】
本発明の特定の実施形態において、処置対象の増殖性、転移性および／または浸潤性状態は癌である。好適には、処置対象の状態は、高浸潤性または高転移性癌である。
【０２０２】
別の態様において、本発明は、炎症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【０２０３】
別の態様において、本発明は、糖尿病の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【０２０４】
別の態様において、本発明は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症または血栓症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【０２０５】
別の態様において、本発明は、疼痛の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、疼痛は神経因性疼痛である。
【０２０６】
別の態様において、本発明は、尿道閉塞性疾患の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、尿道閉塞性疾患は良性前立腺肥大症である。
【０２０７】
別の態様において、本発明は、掻痒症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【０２０８】
別の態様において、本発明は、Ｃ型およびＢ型肝炎の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【０２０９】
別の態様において、本発明は、線維症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特に、本発明は、肺の（肺）線維症、腎線維症、肝線維症および皮膚線維症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
【０２１０】
投与経路
本発明の化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物を、全身／末梢であれ局所であれ（すなわち、所望の作用点において）いずれかの好都合な投与経路で対象者に投与することができる。
【０２１１】
投与経路としては、（例えば、摂取による）経口投与；頬側投与；舌下投与；経皮投与（例えば、パッチ剤、貼付剤などを含む）；経粘膜投与（例えば、パッチ剤、貼付剤などを含む）；（例えば、鼻噴霧剤による）鼻腔内投与；（例えば、点眼剤による）点眼投与；（例えばエアロゾルを使用した、例えば口または鼻からの、例えば吸入または吹送療法による）経肺投与；（例えば、坐薬または浣腸による）直腸内投与；（例えば、腟坐剤による）腟内投与；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、および胸骨内注射を含めて、注射による非経口投与；デポーまたはリザーバーの、例えば皮下または筋肉内埋め込みによる投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１２】
併用療法
本明細書に定義される処置は指定された状態の処置に対する単独療法として適用することができ、または本発明の化合物に加えて、（別の治療剤、手術または癌医療における放射線療法などの他の治療介入での処理を含めて）１種または複数の追加の療法を伴うことができる。
【０２１３】
典型的には、本発明の化合物と組み合わせて使用される他の治療剤は、当該疾患または状態の処置のための標準治療として使用される１種または複数の治療剤である。他の治療剤としては、例えば、当該状態の処置のために使用される別の薬物、または例えば免疫調節剤など、本発明の化合物に対する生物学的応答をモジュレートする薬剤を挙げることができる。
【０２１４】
そのような共同の処置は、処置の個々の成分を同時、連続または異時投与することによって達成することができる。そのような配合剤は、本発明の化合物を以上に記載された用量範囲内で使用し、かつ他の薬学的に活性な薬剤をその承認された用量範囲内で使用する。
【０２１５】
癌治療
以上に定義された抗増殖性処置は単独療法として適用することができ、または本発明の化合物に加えて、通常の手術または放射線療法もしくは化学療法を伴うことができる。そのような化学療法としては、
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミドおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン、ならびに５−フルオロウラシルやテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素などの抗葉酸薬）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、およびタキソールやタキソテールのようなタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドやテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）など、臨床腫瘍学で使用される他の抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せ、
（ｉｉ）抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬またはＬＨＲＨ作動薬（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）、およびフィナステリドなどの５αレダクターゼ阻害剤など、細胞分裂阻害剤、
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許公開第０１／９４３４１号）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００４，  ４７，  ６６５８−６６６１）およびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体］、
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］およびＳｔｅｒｎら（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，  ２００５，  Ｖｏｌ．  ５４，  ｐｐ１１−２９）によって開示されたいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体）が挙げられる；そのような阻害剤としては、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）も挙げられる；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−キット阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）、ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生阻害剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））および例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ  ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際特許公開第００／４７２１２号内の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許公開第９７／２２５９６号、同第９７／３００３５号、同第９７／３２８５６号および同第９８／１３３５４号で開示されたものなどの化合物、ならびに他の機序で働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）］、
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許公開第９９／０２１６６号、同第００／４０５２９号、同第００／４１６６９号、同第０１／９２２２４号、同第０２／０４４３４号および同第０２／０８２１３号で開示された化合物などの血管損傷剤、
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体拮抗薬、例えばジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン、
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法薬、例えば抗ｒａｓアンチセンスのＩＳＩＳ  ２５０３など、以上に列挙した標的を対象とするもの、
（ｉｘ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する手法などのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の忍容性を高めるアプローチを含めて、遺伝子療法アプローチ、
（ｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低減するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含めて、免疫療法アプローチ
の抗腫瘍剤カテゴリーのうちの１つまたは複数を挙げることができる。
【０２１６】
特定の実施形態において、以上に定義された抗増殖性処置は、本発明の化合物に加えて、通常の手術または放射線療法もしくは化学療法を伴うことができる。
【０２１７】
そのような共同の処置は、処置の個々の成分を同時、連続または異時投与することによって達成することができる。そのような配合剤は、本発明の化合物を以上に記載された用量範囲内で使用し、かつ他の薬学的に活性な薬剤をその承認された用量範囲内で使用する。
【０２１８】
本発明のこの態様によれば、癌（例えば、固形腫瘍を伴う癌）の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗腫瘍剤とを含む組合せが提供される。
【０２１９】
本発明のこの態様によれば、癌（例えば、固形腫瘍を伴う癌）など、増殖状態の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と以上に列挙された抗腫瘍剤のうちのいずれか１種とを含む組合せが提供される。
【０２２０】
本発明の別の態様において、癌の処置における使用のための、以上に列挙されたものから任意選択的に選択される別の抗腫瘍剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【０２２１】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を抗腫瘍剤（以上に列挙されたものから任意選択的に選択される）と組み合わせて、薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０２２２】
炎症療法
本発明の別の態様において、炎症の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗炎症剤および／または鎮痛剤とを含む組合せが提供される。
【０２２３】
本発明の別の態様において、炎症の処置における使用のための、別の抗炎症剤および／または鎮痛剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【０２２４】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗炎症剤および／または鎮痛剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０２２５】
糖尿病療法
本発明の別の実施形態において、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗糖尿病剤とを含む組合せが提供される。
【０２２６】
本発明の別の態様において、糖尿病の処置における使用のための、別の抗糖尿病剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【０２２７】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗糖尿病剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０２２８】
高血圧症、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症療法
本発明の別の実施形態において、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と前記状態の１種または複数の追加の処置薬とを含む組合せが提供される。
【０２２９】
本発明の別の態様において、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症の処置における使用のための、前記状態の別の処置剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【０２３０】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と高血圧症、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症の別の処置剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０２３１】
尿道閉塞性疾患
本発明の別の実施形態において、尿道閉塞性疾患（例えば、良性前立腺肥大症）の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と尿道閉塞性疾患の別の処置薬とを含む組合せが提供される。
【０２３２】
本発明の別の態様において、尿道閉塞性疾患（例えば、良性前立腺肥大症）の処置における使用のための、前記状態の別の処置剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【０２３３】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と尿道閉塞性疾患（例えば、良性前立腺肥大症）の別の処置剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０２３４】
掻痒症療法
本発明の別の実施形態において、掻痒症の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の鎮痒剤とを含む組合せが提供される。
【０２３５】
本発明の別の態様において、掻痒症の処置における使用のための、別の鎮痒剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【０２３６】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の鎮痒剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０２３７】
疼痛療法
本発明の別の実施形態において、疼痛（例えば、神経因性疼痛）の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の鎮痛剤および／または抗炎症剤とを含む組合せが提供される。
【０２３８】
本発明の別の態様において、疼痛（例えば、神経因性疼痛）の処置における使用のための、別の鎮痛剤および／または抗炎症剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【０２３９】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の鎮痛剤および／または抗炎症剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０２４０】
Ｂ型および／またはＣ型肝炎
本発明の別の実施形態において、Ｂ型および／またはＣ型肝炎の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗Ｂ型および／またはＣ型肝炎剤とを含む組合せが提供される。
【０２４１】
本発明の別の態様において、Ｂ型および／またはＣ型肝炎の処置における使用のための、別の抗Ｂ型および／またはＣ型肝炎剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【０２４２】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗Ｂ型および／またはＣ型肝炎剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０２４３】
線維症
本発明の別の実施形態において、線維症（例えば、肺線維症、腎線維症、肝線維症および皮膚線維症）の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗線維症剤とを含む組合せが提供される。
【０２４４】
本発明の別の態様において、線維症（例えば、肺線維症、腎線維症、肝線維症および皮膚線維症）の処置における使用のための、別の抗線維症剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【０２４５】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗線維症剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０２４６】
本明細書では「組合せ」という用語が使用される場合、この用語は同時、異時または連続投与を指すと理解されるものとする。本発明の一態様において、「組合せ」は同時投与を指す。本発明の別の態様において、「組合せ」は異時投与を指す。本発明の別の態様において、「組合せ」は連続投与を指す。連続または異時投与である場合、第２の成分の投与の遅延は組合せの薬効を失うほどであるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０２４７】
発明の実施形態を添付の図面を参照しながら例としてのみ以下に説明する。
【０２４８】
【図１】以下に記載した通り、４Ｔ１同所性転移乳癌モデルを用いて、ビヒクルの投与と比較して実施例４０の投与により達成される肺転移の総体積を示す図である。
【図２】以下に記載した通り、４Ｔ１同所性転移乳癌モデルを用いて、ビヒクルの投与と比較して実施例４０の投与により達成される肺転移の数を示す図である。
【図３】以下に記載した通り、４Ｔ１同所性転移乳癌モデルを用いて、ビヒクルと比較して実施例４０の存在下での骨転移性コロニー形成への効果を示す図である。
【実施例】
【０２４９】
一般的実験
分析方法
ＮＭＲ
方法１：プロトンＮＭＲスペクトルを、５ｍｍＢＢＯまたはＰＨ  ＳＥＦ  ４００ＳＢ  Ｆ−Ｈ−Ｄ−０５プローブのいずれかおよび４００ＭＨｚでのＡＶＡＮＣＥ／ＤＰＸ４００コンソールマシンを有するＯｘｆｏｒｄ計器ＡＳ４００  ９．４  Ｔｅｓｌａ  ４００ＭＨｚマグネットを用いて記録する。
【０２５０】
方法２：プロトンＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ分光計を用いて記録する。
【０２５１】
両方の方法において、ＮＭＲ溶液は重水素化ＣＤＣｌ３または重水素化ＤＭＳＯのいずれか中で通常調製した。シフトを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または残留プロトン性溶媒の内部標準と相対するｐｐｍ値で報告する。以下の略語は、分裂パターンを記載するために使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｄｄ（二重項−二重項）、ｄｔ（二重項−三重項）、ｂｒ（幅広シグナル）。重水素化溶媒はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ＧｏｓｓまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍより得た。
【０２５２】
ＬＣＭＳ
方法１は、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯ混合器およびＷａｔｅｒｓ  ２９９８ＵＶ検出器（単一波長２５４ｎＭ）を使用した。質量分光計はＡｃｑｕｉｔｙ  ＳＱであり、これは１００および７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出した。Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ、５ミクロン孔径、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８を使用した。注入量は１０μｌであった。移動相は、０．１％ギ酸を含む水およびアセトニトリルの混合物から構成されていた。溶出液流速は１．５ｍｌ／分であり、９５％水：５％アセトニトリルを用い、５．０分かけて５％水：９５％アセトニトリルに直線的に変化させ、次いでこの混合物で０．５０分間維持した後、溶出液濃度を初期条件の９５％水：５％アセトニトリルに６秒かけて戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化した後、次のサンプルを注入した。操作を合計７分続けた。
【０２５３】
方法２は、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯ混合器およびＷａｔｅｒｓ  ２９９８ＵＶ検出器（単一波長２５４ｎＭ）を使用した。質量分光計はＡｃｑｕｉｔｙ  ＳＱであり、これは１００および７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出した。検出は２５４ｎｍおよび２１０−６００ｎｍの間のアレイにて行った。Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ、５ミクロン孔径、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８を使用した。注入量は１０μｌであった。移動相は、０．１％ギ酸を含む水およびアセトニトリルの混合物から構成されていた。溶出液流速は１．５ｍｌ／分であり、９５％水：５％アセトニトリルを用い、１０分かけて５％水：９５％アセトニトリルに直線的に変化させ、次いでこの混合物で０．５０分間維持した後、溶出液濃度を初期条件の９５％水：５％アセトニトリルに６秒かけて戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化した後、次のサンプルを注入した。操作を合計１２分続けた。
【０２５４】
方法３は、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯ混合器およびＷａｔｅｒｓ  ２９９８ＵＶ検出器（単一波長２５４ｎＭ）を使用した。質量分光計はＷａｔｅｒｓ  ３１００であり、これは１００および７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出した。検出は、２５４ｎｍおよび２１０−６００ｎｍの間のアレイにて行った。ＳｕｎＦｉｒｅ、５ミクロン孔径、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラムを使用した。注入量は１０μｌであった。移動相は、０．１％ギ酸を含む水およびアセトニトリルの混合物から構成されていた。溶出液流速は１．５ｍｌ／分であり、９５％水：５％アセトニトリルを用い、５．０分かけて５％水：９５％アセトニトリルに直線的に変化させ、次いでこの混合物で０．５０分間維持した後、溶出液濃度を初期条件の９５％水：５％アセトニトリルに６秒かけて戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化した後、次のサンプルを注入した。操作を合計７分続けた。
【０２５５】
方法４は、ＵＶダイオードアレイ検出およびＷａｔｅｒｓＳＱＤ検出器を装着したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを使用した。検出は、２１０−４００ｎｍの間のアレイにて行った。寸法２．１×５０ｍｍのＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μＭカラムを使用した。移動相は、０．１％アンモニア溶液を含む水と１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３との混合物（溶媒Ａ）ならびに０．１％アンモニア溶液を含むアセトニトリル（溶媒Ｂ）で構成されていた。溶出液流速は０．６ｍｌ／分であり、９５％溶媒Ａ：５％溶媒Ｂを用い、１．２分かけて５％溶媒Ａ：９５％溶媒Ｂに直線的に変化させ、次いでこの混合物で０．５分間維持した。
【０２５６】
方法５は、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５ポンプ、異なるカラムに誘導するバルブを有するＷａｔｅｒｓ  ＳＦＯ混合器およびＷａｔｅｒｓ  ２９９８ＵＶ検出器を使用した。検出は、２５４ｎｍおよび２１０−６００ｎｍの間のアレイにて行った。使用した質量分光計はＷａｔｅｒｓ  ３１００であり、これは１００および７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出した。ＳｕｎＦｉｒｅ、５ミクロン孔径、寸法５０×１９ｍｍのＣ１８カラムを使用した。注入量は使用者により選択され、溶液５００μｌまで（最大５０ｍｇ／ｍｌ）にすることができる。移動相は、０．１％ギ酸を含む水およびアセトニトリルの混合物から構成されていた。流速は２５ｍＬ／分であり、最初に９５％水：５％アセトニトリルで溶出し、これで０．３分間保持し、５分かけて５％水：９５％アセトニトリルに直線的に変化させた。次いでこれを５．８分まで保持する。２つの精製カラムがあるので、２つ目のカラムは前操作の間で５％水：９５％アセトニトリルにて平衡化し、このため次回の注入を直ちに行うことができた。
【０２５７】
方法６は、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５ポンプ、異なるカラムに誘導するバルブを有するＷａｔｅｒｓ  ＳＦＯ混合器およびＷａｔｅｒｓ  ２９９８ＵＶ検出器を使用した。検出は、２５４ｎｍおよび２１０−６００ｎｍの間のアレイにて行った。使用した質量分光計はＷａｔｅｒｓ  ３１００であり、これは１００と７００ｇ／ｍｏｌとの間の質量を検出した。ＳｕｎＦｉｒｅ、５ミクロン孔径、寸法５０×１９ｍｍのＣ１８カラムを使用した。注入量は使用者により選択され、溶液５００μｌまで（最大５０ｍｇ／ｍＬ）にすることができる。移動相は、０．１％ギ酸を含む水およびアセトニトリルの混合物から構成されていた。溶出液流速は２５ｍｌ／分であり、最初に９５％水：５％アセトニトリルで溶出し、これで１．５分間保持し、１０分かけて５％水：９５％アセトニトリルに直線的に変化させ、次いで１２分まで保持した。２つの精製カラムがあるので、２つ目のカラムは前操作の間で５％水：９５％アセトニトリルにて平衡化し、このため次回の注入を直ちに行うことができた。
【０２５８】
方法７は、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５ポンプ、異なるカラムに誘導するバルブを有するＷａｔｅｒｓ  ＳＦＯ混合器およびＷａｔｅｒｓ  ２９９８ＵＶ検出器を使用した。検出は、２５４ｎｍおよび２１０−６００ｎｍの間のアレイにて行った。質量分光計はＷａｔｅｒｓ  ３１００であり、これは１００および７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出した。ＳｕｎＦｉｒｅ、５ミクロン孔径、寸法３０×１００ｍｍのＣ１８カラムを使用した。注入量は使用者により選択され、溶液２．５ｍｌまで（最大５０ｍｇ／ｍｌ）にすることができる。移動相は、０．１％ギ酸を含む水およびアセトニトリルの混合物から構成されていた。溶出液流速は３０ｍｌ／分であり、最初に９５％水：５％アセトニトリルで溶出し、これで２分間保持し、１３分かけて５％水：９５％アセトニトリルに直線的に変化させ、次いで５分間保持した。これを９５％水：５％アセトニトリルに１２秒かけて戻し、次いで２４分まで保持した。
【０２５９】
方法８は、２１０−４００ｎｍの間のアレイにてＵＶダイオードアレイ検出ならびに正のおよび負の質量イオン検出の両方を用いる質量分離コレクションを有するＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＭＳ自動精製システムを使用した。Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５ミクロン  Ｃ１８、１００ｍｍ×１９ｍｍカラムを使用した。必要に応じ、緩衝された酸性または塩基性溶媒システムを使用して精製を行った。移動相は、０．１％アンモニア溶液を含む水と１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３との混合物（溶媒Ａ）ならびに５％水および０．１％ギ酸を含むアセトニトリル（溶媒Ｂ）で構成されていた。溶出液流速は２０ｍｌ／分であり、最初に９０％溶媒Ａ：１０％溶媒Ｂで溶出し、８．５分かけて２％溶媒Ａ：９８％溶媒Ｂに直線的に変化させ、次いでこの混合物で３．５分間維持した。
【０２６０】
略語のリスト
ＳＭ    出発物質
ＵＶ    紫外線
Ｐｄ／Ｃ    炭素担持パラジウム
Ｈ２ＳＯ４    硫酸
ＥｔＯＨ    エタノール
ＫｔＯＢｕ    カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
Ｎ２    窒素
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＭｇＳＯ４    硫酸マグネシウム
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＨＯＡｃ    酢酸
ＨＢＴＵ    Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
ＭＴＢＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＣＤＩ    １，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｆｅ    鉄
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
ＩＰＡ    イソプロパノール
Ｈ２    水素
ｒ．ｔ．    室温
ＳＣＸ    プロピルスルホン酸結合収着剤
μｌ    マイクロリットル
ｍｌ    ミリリットル
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＰ    Ｎ−メチルピロリジン
ＬｉＯＨ    水酸化リチウム
ＬｉＯＨｘＨ２Ｏ  水酸化リチウム一水和物
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＣｕＩ    ヨウ化銅（Ｉ）
ＴＢＡＩ    ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＣＳ２    二硫化炭素
Ｋ２ＣＯ３    炭酸カリウム
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＫＭｎＯ４  過マンガン酸カリウム
ＮａＨ    水素化ナトリウム
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＰＯＣｌ３    オキシ塩化リン
ＰＣｌ５    五塩化リン
１Ｈ−ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴
ｐｐｍ    １００万分の１の単位
ＭＨｚ    メガヘルツ
ＲＴ    保持時間
ｃｏｎｃ．    濃
ＭＷ    マイクロ波
ＣＨＣｌ３    クロロホルム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
ＭｅＩ    ヨウ化メチル
ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３  ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物
ＮＨ４ＨＣＯ３  炭酸水素アンモニウム
ＰＰｈ３    トリフェニルホスフィン
ＤＩＡＤ    ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＡｃＮ    アセトニトリル
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ  パールマン触媒
ＮＨ４Ｃｌ    塩化アンモニウム
℃    セルシウス度
ＨＣｌ    塩酸
ＮａｔＯＢｕ  ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｘ−Ｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｐｄ２ｄｂａ３  パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）
ｍｉｎ    分
ｎｍ    ナノメートル
μｍ    マイクロメートル
ｍｍ    ミリメートル
ｍｍｏｌ    ミリモル
ＬｉＡｌＨ４    水素化アルミニウムリチウム
Ｋ３ＰＯ４    リン酸カリウム
ｔ−ＢｕＯＨ  ｔｅｒｔ−ブタノール
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム
ＰＰｈ３    トリフェニルホスフィン
Ｘ−Ｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｍ    モル濃度
ｇ    グラム
ｍｇ    ミリグラム
ＦＢＳ    ウシ胎児血清
ＰＢＳ    リン酸緩衝生理食塩水
ＲＰＭＩ    ロズウェルパーク記念研究所
【０２６１】
一般式Ｆ−５の３−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの一般合成（スキーム００１）
【化２３】
0006734858.tif 000024
市販されている一般式Ｆ−１の２−クロロ−３−ニトロ−ピリジンを、還流状態でＣｓ２ＣＯ３および必要なアミン１とメタノール中にて反応させて、一般式Ｆ−２のアラルキル−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン誘導体を得、これをＥｔＯＨ中Ｐｄ／Ｃ上で水素化して、一般式Ｆ−３のＮ’２’−アラルキル−ピリジン−２，３−ジアミンを得た。このジアミンは、代替法としてＨＣｌ中鉄を用いる還元により得ることもできた。中間体Ｆ−３を、還流状態で無水コハク酸とジオキサン中にて反応させ、次いで還流状態下Ｈ２ＳＯ４およびＥｔＯＨで処理した。得られた一般式Ｆ−４のエステルを、マイクロ波中１５０℃にてＫｔＯＢｕおよび必要なアミン２で処理して、一般式Ｆ−５の最終化合物を得た。
【０２６２】
Ｆ−１は、以下の中間体のいずれかと考えられる：
【化２４】
0006734858.tif 000025
【０２６３】
上記合成（スキーム００１）は、以下に記載した３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド（実施例１）の調製により説明される。
【０２６４】
ベンジル−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミンの合成
【化２５】
0006734858.tif 000026
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、２−クロロ−３−ニトロピリジン（５８０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（８５０μｌ、７．４０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を１０％ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物（９１３ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：３、ＲＴ：４．４５分、ＭＩ：２４８［Ｍ＋１］
1H-NMR, 方法1: (CDCl3) 8.50 (br 1H), 8.45 (dd 1H), 8.43 (s 1H), 7.37 - 7.32 (m 2H), 7.03 (tt 2H), 6.71 - 6.68 (m 1H), 4.83 (d 2H).
【０２６５】
Ｎ’２’−ベンジル−ピリジン−２，３−ジアミンの合成
【化２６】
0006734858.tif 000027
磁気撹拌子を装着し、ベンジル−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン（９１２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を含む丸底フラスコに、Ｎ２下撹拌しながらＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。混合物をさらにＮ２でパージし、Ｈ２を充填した２つの風船をフラスコ上に装着した。懸濁液をＨ２の雰囲気下室温で９０分間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（８００ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：３、ＲＴ：１．７１分、ＭＩ：２１８［Ｍ＋１］
1H-NMR, 方法1: (DMSO) 7.42 - 7.38 (m 2H), 7.31 (dd 1H), 7.15 (t 2H), 6.93 (br 1H), 6.83 (d 1H), 6.50 (dd 1H), 5.22 (br 2H), 4.59 (d 2H).
【０２６６】
Ｎ’２’−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２，３−ジアミンの合成（代替還元方法の実施例）
【化２７】
0006734858.tif 000028
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、濃ＨＣｌ（４５ｍｌ）を（４−フルオロ−ベンジル）−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン（３．１５ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉体（２．８５ｇ、５０．９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３５ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。反応物を４０℃で１時間撹拌し、次いで終夜冷却した。反応粗製物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、次いでＤＣＭ（２×４５０ｍｌ）中に抽出した。有機相を合わせ、シリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．６７ｇ、９６％）を得た。
【０２６７】
３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
【化２８】
0006734858.tif 000029
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ’２’−ベンジル−ピリジン−２，３−ジアミン（９．７ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のジオキサン中撹拌溶液に、無水コハク酸（５．８４ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下撹拌しながら８０℃に１６時間加熱した。ジオキサンを減圧下で除去し、得られた粗製物をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）で処理した。この混合物に撹拌しながら濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍｌ）を注意深く加えた。添加後、混合物をＮ２下２０時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで（３回）抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物（１６．３５ｇ）をＤＣＭおよびＥｔ２Ｏの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．９８ｇ、１３％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：４、ＲＴ：１．０９分、ＭＩ：３１０［Ｍ＋１］
1H-NMR, 方法2: (DMSO) 8.30 (d 1H), 8.01 (d 1H), 7.36 - 7.18 (m 6H), 5.54 (s 2H), 4.03 (q 2H), 3.09 (t 2H), 2.87 (t 2H), 1.14 (t 3H)
【０２６８】
３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−プロピオンアミド（実施例１）の合成
【化２９】
0006734858.tif 000030
磁気撹拌子を装着した１０ｍｌのマイクロ波バイアルに、３−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫｔＯＢｕ（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１５０℃で４５分間加熱した。反応粗製物をＨＯＡｃ（８滴）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）で処理し、方法８を用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３ｍｇ、２％）を得た。
【０２６９】
以下の一般式Ｆ−５の化合物をスキーム００１に示した一般合成に従って調製した：
【表１】
0006734858.tif 000031
【０２７０】
一般式Ｆ−５の３−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの一般合成（スキーム００２−Ａ）
【化３０】
0006734858.tif 000032
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−３を、還流状態で無水コハク酸とジオキサン中で反応させ、次いでＨＯＡｃで処理した。得られた一般式Ｆ−６のカルボン酸を、室温でＨＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎおよび必要なアミン２にて処理して、一般式Ｆ−５の最終化合物を得た。
【０２７１】
Ｆ−１は、以下の中間体のいずれかと考えられる：
【化３１】
0006734858.tif 000033
【０２７２】
上記合成（スキーム００２−Ａ）は、以下に記載したＮ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例４０）の調製により説明される。
【０２７３】
３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオン酸の合成
【化３２】
0006734858.tif 000034
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ’２’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピリジン−２，３−ジアミン（２．５ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍｌ）中溶液を、無水コハク酸（８８０ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下８０℃で５時間加熱した。次いで反応混合物をＨＯＡｃ（２５ｍｌ）で処理し、終夜加熱還流した。反応粗製物を冷却し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエンおよびＣＨＣｌ３から共沸して、暗色固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中で２時間撹拌し、濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１．８９ｇ、５９％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：３．７９分、ＭＩ：３６６［Ｍ＋１］
【０２７４】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例４０）の合成
【化３３】
0006734858.tif 000035
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオン酸（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。最後に、ＨＢＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＬＣＭＳ方法５または６のいずれかを用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。必要な生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（７９ｍｇ、７９％）を得た。
【０２７５】
以下の一般式Ｆ−５の化合物をスキーム００２−Ａに示した一般合成に従って調製した：
【表２−１】
0006734858.tif 000036
【表２−２】
0006734858.tif 000037
【表２−３】
0006734858.tif 000038
【表２−４】
0006734858.tif 000039
【表２−５】
0006734858.tif 000040
【表２−６】
0006734858.tif 000041
【表２−７】
0006734858.tif 000042
【表２−８】
0006734858.tif 000043
【表２−９】
0006734858.tif 000044
【表２−１０】
0006734858.tif 000045
【表２−１１】
0006734858.tif 000046
【表２−１２】
0006734858.tif 000047
【０２７６】
一般式Ｆ−５の３−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの一般合成（スキーム００２−Ｂ）
【化３４】
0006734858.tif 000048
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−６をスキーム００２−Ａにおいてと同様に調製した。中間体Ｆ−６を室温にてＣＤＩおよび必要なアミン２でＤＭＦ中にて処理して、一般式Ｆ−５の最終化合物を得た。
【０２７７】
Ｆ−１は、以下の中間体のいずれかと考えられる：
【化３５】
0006734858.tif 000049
【０２７８】
上記合成（スキーム００２−Ａ）は、以下に記載したＮ−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例８３）の調製により説明される。
【０２７９】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例８３）の合成
【化３６】
0006734858.tif 000050
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオン酸（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４１０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。次いで（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（６７０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、茶褐色油状粗製物を得、これをＭｅＯＨおよびＤＣＭの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、生成物を３％ＭｅＯＨで溶出した。必要な生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（６８８ｍｇ、８６％）を得た。
【０２８０】
以下の一般式Ｆ−５の化合物をスキーム００２−Ｂに示した一般合成に従って調製した：
【表３−１】
0006734858.tif 000051
【表３−２】
0006734858.tif 000052
【表３−３】
0006734858.tif 000053
【表３−４】
0006734858.tif 000054
【表３−５】
0006734858.tif 000055
【表３−６】
0006734858.tif 000056
【０２８１】
一般式Ｆ−５の３−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの一般合成（スキーム００２−Ｃ）
【化３７】
0006734858.tif 000057
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−６をスキーム００２−Ａにおいてと同様に調製した。中間体Ｆ−６を室温にて塩化オキサリルおよび必要なアミン２でＤＣＭ中にて処理して、一般式Ｆ−５の最終化合物を得た。
【０２８２】
Ｆ−１は、以下の中間体のいずれかと考えられる：
【化３８】
0006734858.tif 000058
【０２８３】
上記合成（スキーム００２−Ｃ）は、以下に記載した３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド（実施例１２１）の調製により説明される。
【０２８４】
３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド（実施例１２１）の合成
【化３９】
0006734858.tif 000059
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオン酸（３６０ｍｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中で懸濁した。この懸濁液を氷浴中で冷却し、次いで２滴のＤＭＦで処理し、続いて塩化オキサリル（０．５ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を、１時間撹拌しながら室温に加温した。溶液を蒸発させ、ＤＣＭから共沸し、粗製の酸クロリドをＤＣＭ（５ｍｌ）に再度溶解した。磁気撹拌子を装着した分離型丸底フラスコ中で、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（３１０μｌ、２．３０ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍｌ）中溶液を、前述の酸クロリド溶液で処理し、室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、溶液の半量をＬＣＭＳ方法５または６のいずれかを用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）中で蒸発させて、標題化合物（６６ｍｇ、２４％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：５  ＬＣＭＳ１、ＲＴ：３．９４分、ＭＩ：４３５［Ｍ＋１］
1H NMR, 方法1: (DMSO) 8.43 (d 1H), 7.89 (d 1H), 7.31 - 7.28 (m 2H), 7.23 - 7.19 (m 2H), 7.17 - 7.12 (m 3H), 7.04 (tt 2H), 5.44 (s 2H), 4.91 - 4.84 (m 1H), 3.04 - 2.91 (m 2H), 2.77 - 2.63 (m 2H), 2.56 (s 3H), 1.31 (d 3H).
【０２８５】
一般式Ｆ−１２の３−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの一般合成（スキーム００３）
【化４０】
0006734858.tif 000060
市販されている式Ｆ−７の３−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン１−オキシドを、９０℃で必要なアミン１とプロパノール中で反応させて、一般式Ｆ−８のアラルキル−（４−ニトロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−アミン誘導体を得、これをＥｔＯＨ中Ｐｄ／Ｃ上で水素化して、一般式Ｆ−９のＮ’３’−アラルキル−１−オキシ−ピリジン−３，４−ジアミンを得た。これを還流状態にてＦｅ粉体でＨＯＡｃ中にて処理して、一般式Ｆ−１０のＮ’３’−アラルキル−ピリジン−３，４−ジアミンを得た。この中間体を、還流状態で無水コハク酸とジオキサン中で反応させ、次いでＨＯＡｃで処理した。得られた一般式Ｆ−１１のカルボン酸を、ＨＢＴＵおよび必要なアミン２でＤＣＭ中にて処理して、一般式Ｆ−１２の最終化合物を得た。最終化合物は、代替としてスキーム００２−Ｂに記載した通りに同一のカルボン酸をＣＤＩおよび必要なアミン２で処理することにより得ることができた。
【０２８６】
上記合成（スキーム００３）は、以下に記載したＮ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例１２２）の調製により説明される。
【０２８７】
（４−ニトロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミンの合成
【化４１】
0006734858.tif 000061
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、３−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド（５．３ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（９．２８ｇ、４８．５５ｍｍｏｌ）をプロパノール（５０ｍｌ）に溶解し、９０℃に５時間加熱した。反応混合物を撹拌しながら終夜冷却すると、固体が反応粗製物から析出してきた。この固体を濾別し、ＩＰＡ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物（４．６４ｇ、５８％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：２、ＲＴ：６．５０分、ＭＩ：３３０［Ｍ＋１］
1H NMR, 方法1: (DMSO) 8.82 (t 1H), 8.05 (d 1H), 7.94 (d 1H), 7.52 (d 2H), 7.49 (dd 1H), 7.36 (d 2H), 4.68 (d 2H).
【０２８８】
１−オキシ−Ｎ’３’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピリジン−３，４−ジアミンの合成
【化４２】
0006734858.tif 000062
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、（４−ニトロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン（３．３６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え入れ、フラスコをＮ２でパージした。Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、固体をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中で懸濁した。混合物をさらにＮ２でパージし、Ｈ２を充填した２つの風船をフラスコ上に装着した。懸濁液をＨ２の雰囲気下室温で終夜撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（３ｇ、９８％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：２．７０分、ＭＩ：３００［Ｍ＋１］
【０２８９】
Ｎ’３’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピリジン−３，４−ジアミンの合成
【化４３】
0006734858.tif 000063
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、１−オキシ−Ｎ’３’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピリジン−３，４−ジアミン（３．０１ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉体（８００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解し、９０℃で終夜加熱した。反応粗製物をｐＨ７まで２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、１０％ＥＤＴＡ溶液で洗浄し、シリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃの濃度勾配、続いてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨで溶出した。生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．８６ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：２．５１分、ＭＩ：２８４［Ｍ＋１］
【０２９０】
３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオン酸の合成
【化４４】
0006734858.tif 000064
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ’３’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピリジン−３，４−ジアミン（２．８６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（７０ｍｌ）およびＨＯＡｃ（３５ｍｌ）に溶解した。この混合物を週末にかけて８０℃で加熱した。次いで反応混合物をさらにＨＯＡｃ（２５ｍｌ）で処理し、さらに２４時間加熱還流した。反応粗製物を冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、予めＭｅＯＨに浸したＳＣＸ（２５ｇ）に通して濾過した。標題化合物をＭｅＯＨ中０．４Ｍアンモニアを用いてＳＣＸ樹脂から溶出した。溶出液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中で再結晶化して、標題化合物（１．１６ｇ、３１％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：２．３４分、ＭＩ：３６６［Ｍ＋１］
【０２９１】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例１２２）の合成
【化４５】
0006734858.tif 000065
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１００μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン（５０μｌ、０．３２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、次いでＨＢＴＵ（２０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。完全に転化するまで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要な生成物を１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。必要な生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して固体を得、これをＬＣＭＳ方法５または６のいずれかを用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。必要なフラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（２８ｍｇ、３０％）を得た。
【０２９２】
一般式Ｆ−１２の以下の化合物をスキーム００３に示した一般合成に従って調製した：
【表４−１】
0006734858.tif 000066
【表４−２】
0006734858.tif 000067
【表４−３】
0006734858.tif 000068
【０２９３】
一般式Ｆ−１７の３−（１−アラルキル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの一般合成（スキーム００４）
【化４６】
0006734858.tif 000069
市販されている式Ｆ−１３の４−ペンチン酸を、室温で必要なアミンおよびＨＢＴＵとＤＭＦ中で反応させて、式Ｆ−１４のペンタ−４−イン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミドを得た。この中間体を一般式Ｆ−１９のＮ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ブチルアミドとの薗頭カップリングに供して、一般式Ｆ−１５の５−（２−ブチリルアミノ−ピリジン−３−イル）−ペンタ−４−イン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミドを得た。これをＮＭＰ中５０℃にてＫｔＯＢｕで処理して、一般式Ｆ−１６のＮ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドを得、これを引き続き必要なハロゲン化物およびＬｉＯＨとＤＭＳＯ中で反応させて、一般式Ｆ−１７の最終化合物を得た。
【０２９４】
Ｆ−１８は、以下の中間体のいずれかと考えられる：
【化４７】
0006734858.tif 000070
【０２９５】
上記合成（スキーム００４）は、以下に記載したＮ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例１３７）の調製により説明される。
【０２９６】
Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ブチルアミドの合成
【化４８】
0006734858.tif 000071
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、２−アミノ−３−ブロモピリジン（５．７２ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液を氷浴で冷却し、塩化ブチリル（３．５ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１０℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌した。反応粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（３回）洗浄した。有機相を、シリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨおよびＤＣＭの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要な生成物を３％ＭｅＯＨで溶出した。生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（５．７２ｇ、７１％）を油状物として得、これは静置すると結晶化した。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：２．８４分、ＭＩ：２４３［Ｍ＋１］
1H NMR, 方法1: (CDCl3) 8.36 (dd 1H), 7.86 (dd 2H), 6.95 (dd 1H), 2.64 (t 2H), 1.82 - 1.72 (m 2H), 1.02 (t 3H).
【０２９７】
ペンタ−４−イン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミドの合成
【化４９】
0006734858.tif 000072
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、４−ペンチン酸（１．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（１．８ｍｌ、１６．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、次いでヒューニッヒ塩基（５．４ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１１．６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応粗製物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要な生成物を４０％ＥｔＯＡｃで溶出した。必要な生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（３．２１ｇ、９６％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：３．７８分、ＭＩ：２２０［Ｍ＋１］
【０２９８】
５−（２−ブチリルアミノ−ピリジン−３−イル）−ペンタ−４−イン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミドの合成
【化５０】
0006734858.tif 000073
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、ペンタ−４−イン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（２．６５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ブチルアミド（２．６７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（４．６ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＮ２下室温で４日間撹拌した。反応粗製物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、シリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要な生成物を７５％ＥｔＯＡｃで溶出した。必要な生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．８ｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：３．４５分、ＭＩ：３８２［Ｍ＋１］
1H NMR, 方法1: (CDCl3) 8.31 (dd 1H), 7.74 (dd 1H), 7.21 - 7.15 (m 3H), 6.92 (tt 2H), 6.35 (s 1H), 5.92 (d 1H), 3.59 (t 2H), 3.37 (td 2H), 2.60 (t 2H), 1.87 - 1.78 (m 2H), 1.57 - 1.54 (m 1H), 1.43 (d 3H), 1.07 (t 3H).
【０２９９】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの合成
【化５１】
0006734858.tif 000074
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、５−（２−ブチリルアミノ−ピリジン−３−イル）−ペンタ−４−イン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（２．８２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＫｔＯＢｕ（９１３ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２５ｍｌ）に溶解した。混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応粗製物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、シリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要な生成物を１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。必要なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．３ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：２．６８分、ＭＩ：３１２［Ｍ＋１］
【０３００】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例１３７）の合成
【化５２】
0006734858.tif 000075
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（４９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨｘＨ２Ｏ（９０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で３時間撹拌した。反応粗製物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、シリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要な生成物を１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して固体を得、これをＬＣＭＳ方法５または６のいずれかを用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。必要なフラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（２０８ｍｇ、２７％）を得た。
【０３０１】
以下の一般式Ｆ−１７の化合物をスキーム００４に示した一般合成に従って調製した：
【表５】
0006734858.tif 000076
【０３０２】
以下の一般合成：
一般式Ｆ−２３の２−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−アセトアミド、
一般式Ｆ−２４の２−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−スルフィニル）−アセトアミド
一般式Ｆ−２５の２−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−アセトアミド（スキーム００５）
【化５３】
0006734858.tif 000077
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−３をＣＳ２で処理して、一般式Ｆ−２０のチオール中間体を得た。この中間体をｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートおよびＫ２ＣＯ３で処理して、一般式Ｆ−２１のエステルを得、これをＴＦＡで加水分解して、対応する一般式Ｆ−２２のカルボン酸を得た。得られた酸を室温にてＨＢＴＵおよび必要なアミン２で処理して、一般式Ｆ−２３の最終化合物を得た。一般式Ｆ−２３の最終化合物を過酸化物で処理して、一般式Ｆ−２４の最終化合物を得た。一般式Ｆ−２３の最終化合物をＫＭｎＯ４で処理して、一般式Ｆ−２５の最終化合物を得た。
【０３０３】
Ｆ−１は以下の中間体であった：
【化５４】
0006734858.tif 000078
【０３０４】
上記合成（スキーム００５）は、以下に記載した実施例１４５、１４８、１４９および１５０の調製により説明される。
【０３０５】
３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールの合成
【化５５】
0006734858.tif 000079
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ’２’−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピリジン−２，３−ジアミン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、ＣＳ２（１６０μｌ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え入れた。反応混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、数時間後固体が溶液から沈澱してきた。この固体を濾過して、標題化合物（１５０ｍｇ、６３％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：４．０６分、ＭＩ：２６０［Ｍ＋１］
1H NMR, 方法1: (DMSO) 13.13 (bs 1H), 8.20 (dd 1H), 7.58 (dd 1H), 7.48 - 7.44 (m 2H), 7.23 (dd 1H), 7.15 (tt 2H), 5.45 (s 2H).
【０３０６】
［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化５６】
0006734858.tif 000080
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（８５μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍｌ）に溶解し、５時間還流した。反応粗製物を終夜冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、希薄ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２１０ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：５．２５分、ＭＩ：３７４［Ｍ＋１］
1H NMR, 方法1: (CDCl3) 8.29 (dd 1H), 7.88 (dd 1H), 7.37 - 7.34 (m 2H), 7.18 (dd 1H), 6.99 (tt 2H), 5.40 (s 2H), 4.13 (s 2H), 1.45 (s 9H).
【０３０７】
［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−酢酸の合成
【化５７】
0006734858.tif 000081
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え入れた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を終夜蒸発除去し、ＤＣＭ（３ｍｌ）を加えた。次いでこの溶液をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）上に注ぎ入れた。溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（２００ｍｇ、１１１％）を得た。標題化合物はさらに不純物を含んでいることが分かったが、さらには精製せずに引き続く反応に使用した。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：４．０１分、ＭＩ：３１８［Ｍ＋１］
1H NMR, 方法1: (DMSO) 8.28 (dd 1H), 7.97 (dd 1H), 7.37 - 7.34 (m 2H), 7.27 (dd 1H), 7.18 (tt 2H), 5.41 (s 2H), 4.22 (s 2H).
【０３０８】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−アセトアミド（実施例１４５）の合成
【化５８】
0006734858.tif 000082
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−酢酸（６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（２６μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、次いでＨＢＴＵ（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。反応粗製物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮してオレンジ色油状物１４６ｍｇを得、これをＬＣＭＳ方法５または６のいずれかを用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。必要な生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（１５ｍｇ、１９％）を得た。
【０３０９】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−スルフィニル］−アセトアミド（実施例１４８および１４９）の合成
【化５９】
0006734858.tif 000083
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−アセトアミド（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、Ｎ２でフラッシュした。３−クロロペルオキシ安息香酸のＤＣＭ中７７％溶液（８ｍｌ）を、０℃でおよびＮ２下滴下添加した。この混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をブライン（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物２４２ｍｇを得、これをＬＣＭＳ方法５または６のいずれかを用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。必要な生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物をスルホキシド上での立体化学が知られていない２種の分離したジアステレオ異性体として得た。ジアステレオ異性体Ａ（室温４．７３分）として３２ｍｇを得た（収率１４％）。ジアステレオ異性体Ｂ（室温４．８３分）として１０．５ｍｇを得た（収率５％）。
ＬＣＭＳ方法（ジアステレオ異性体Ａ）：１、ＲＴ：４．７３分、ＭＩ：５２１［Ｍ＋１］
ＬＣＭＳ方法（ジアステレオ異性体Ｂ）：１、ＲＴ：４．８３分、ＭＩ：５２１［Ｍ＋１］
【０３１０】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−スルホニル］−アセトアミド（実施例１５０）の合成
【化６０】
0006734858.tif 000084
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−アセトアミド（１３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、０．１Ｍ  ＫＭｎＯ４水溶液（３．５４ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加し、次いで室温で２．５時間撹拌した。亜硫酸ナトリウムを加えて脱色した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。固体をＤＣＭに溶解し、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、ＬＣＭＳ方法５または６のいずれかを用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。必要な生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（３１ｍｇ、２２％）を得た。
【０３１１】
実施例１４７の合成にてＨＢＴＵカップリングステップに使用したアミン２は、以下の合成スキームに従って調製した：
【化６１】
0006734858.tif 000085
【０３１２】
ステップ１：［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６２】
0006734858.tif 000086
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液を氷浴中で冷却し、ＮＥｔ３（４６０μｌ、３．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６８０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応粗製物をＤＣＭで希釈し、氷冷した１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させて、標題化合物（９２３ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：５．２１分、ＭＩ：２４４／２４６［Ｍ＋１］
【０３１３】
ステップ２：［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６３】
0006734858.tif 000087
磁気撹拌子を装着したマイクロ波バイアル中で、［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、モルホリン（８００μｌ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮａｔＯＢｕ（４３３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍｌ）中混合物を、マイクロ波中９０℃に２時間加熱した。反応粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を３０％ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（７３０ｍｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：４．２７分、ＭＩ：３０７［Ｍ＋１］
【０３１４】
ステップ３：（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチルアミンの合成
【化６４】
0006734858.tif 000088
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、氷浴中撹拌しながら、塩化アセチル（１．５ｍｌ、２１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に加えた。得られた２Ｍ  ＨＣｌ溶液を、［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含むフラスコに加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応粗製物を減圧下で濃縮し、得られた固体をＥｔ２Ｏ中で摩砕した。懸濁液を濾過し、固体生成物を乾燥させて、標題化合物（５５０ｍｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：１．６５分、ＭＩ：２０７［Ｍ＋１］
1H NMR, 方法1: (CD3OD) 7.77 - 7.73 (m 2H), 7.69 - 7.66 (m 2H), 4.56 (q 1H), 4.10 (t 4H), 3.65 (t 4H), 1.65 (d 3H).
【０３１５】
以下の化合物をスキーム００５に示した一般合成に従って調製した：
【表６−１】
0006734858.tif 000089
【表６−２】
0006734858.tif 000090
【０３１６】
一般式Ｆ−３０の２−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）−アセトアミドの一般合成（スキーム００６−Ａ）
【化６５】
0006734858.tif 000091
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−２０をスキーム００５においてと同様に調製した。中間体Ｆ−２０をＭｅＩで処理して、一般式Ｆ−２６のメチル化類似体を得た。メチル化類似体をＫＭｎＯ４で酸化して、一般式Ｆ−２７のスルホンを得た。この中間体をヒドロキシ−酢酸ベンジルエステルおよびＮａＨと反応させて、一般式Ｆ−２８のエステルを得た。エステルを水素化して、一般式Ｆ−２９のカルボン酸を得た。得られた酸を室温にてＨＢＴＵおよび必要なアミン２で処理して、一般式Ｆ−３０の最終化合物を得た。
【０３１７】
Ｆ−１は、具体的には以下の中間体であった：
【化６６】
0006734858.tif 000092
上記合成（スキーム００６−Ａ）は、以下に記載したＮ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−アセトアミド（実施例１５２）の調製により説明される。
【０３１８】
２−メチルスルファニル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【化６７】
0006734858.tif 000093
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（６８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液を氷浴で０℃に冷却し、次いでＫ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（６５μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え入れた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この後、Ｋ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（６５μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を再度加え入れ、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物６００ｍｇを得た。この物質をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要な生成物を４５％ＥｔＯＡｃで溶出した。必要な生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（６０３ｍｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：４．８９分、ＭＩ：３４０［Ｍ＋１］
1H NMR, 方法1: (CDCl3) 8.28 (dd 1H), 7.93 (dd 1H), 7.38 (d 2H), 7.20 (dd 1H), 7.15 (d 2H), 5.40 (s 2H), 2.79 (s 3H).
【０３１９】
２−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【化６８】
0006734858.tif 000094
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、２−メチルスルファニル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５７１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、０．１Ｍ  ＫＭｎＯ４水溶液（２４ｍｌ、２．３９ｍｍｏｌ）を室温で１５分かけて滴下添加し、次いで室温で３時間撹拌した。亜硫酸ナトリウムを加えて脱色した。反応粗製物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを８に調節し（さらに水５０ｍｌを加えて溶液を均一のままにした）、ＤＣＭ（４×１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を４０％ＥｔＯＡｃで溶出した。必要な生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（２２０ｍｇ、３５％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：４．７８分、ＭＩ：３７２［Ｍ＋１］
1H NMR, 方法1: (DMSO) 8.64 (dd 1H), 8.39 (dd 1H), 7.55 (dd 1H), 7.42 (d 2H), 7.34 (d 2H), 5.87 (s 2H), 3.62 (s 3H).
【０３２０】
［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸ベンジルエステルの合成
【化６９】
0006734858.tif 000095
予め乾燥しておいた磁気撹拌子を装着した丸底フラスコに、ＮａＨ（１９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中のグリコール酸ベンジル（２３０μｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了後直ちに、２−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を加えた。反応物をＮ２下室温で週末にかけて撹拌した。反応物を水でクエンチすると、白色固体が溶液から析出した。この固体を濾別し、乾燥させて、標題化合物（７６ｍｇ、６９％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：５．５１分、ＭＩ：４５８［Ｍ＋１］
1H NMR, 方法1: (DMSO) 8.17 (dd 1H), 7.84 (dd 1H), 7.43 (d 2H), 7.40 - 7.36 (m 1H), 7.32 (s 4H), 7.27 (d 2H), 7.22 (dd 1H), 5.34 (s 2H), 5.29 (s 2H), 5.22 (s 2H).
【０３２１】
［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸の合成
【化７０】
0006734858.tif 000096
磁気撹拌子を装着し、［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸ベンジルエステル（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）を含む丸底フラスコに、Ｎ２下撹拌しながらＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を加えた。混合物をさらにＮ２でパージし、Ｈ２を充填した２つの風船をフラスコ上に装着した。懸濁液をＨ２の雰囲気下室温で２時間撹拌し、引き続きＥｔＯＡｃを用いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（５０ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR, 方法1: (CDCl3) 8.22 (dd 1H), 7.80 (dd 1H), 7.44 (d 2H), 7.17 - 7.13 (m 3H), 5.34 (s 2H), 5.15 (s 2H).
【０３２２】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−アセトアミド（実施例１５２）の合成
【化７１】
0006734858.tif 000097
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μｌ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン（１０μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、次いでＨＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＬＣＭＳ方法５または６のいずれかを用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。必要な生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（１０ｍｇ、３３％）を得た。
【０３２３】
以下の一般式Ｆ−３０の化合物をスキーム００６−Ａに示した一般合成に従って調製した：
【表７】
0006734858.tif 000098
【０３２４】
スキーム００６−Ａにおける前述の化合物は、代替として以下の合成経路（スキーム００６−Ｂ）により得ることができた：
【化７２】
0006734858.tif 000099
【０３２５】
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−２０をスキーム００５においてと同様に調製した。中間体Ｆ−２６およびＦ−２７をスキーム００６−Ａにおいてと同様に調製した。エステルとしてヒドロキシ−酢酸メチルエステルを用い、スキーム００６−Ａにおける中間体Ｆ−２８としてと同様の手順に従って、中間体Ｆ−３１を調製した。中間体Ｆ−３１を還流状態にてＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３および必要なアミン２で処理して、一般式Ｆ−３０の最終化合物を得た。
【０３２６】
Ｆ−１は以下の中間体であった：
【化７３】
0006734858.tif 000100
【０３２７】
上記合成（スキーム００６−Ｂ）は、以下に記載した２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（実施例１５３）の調製により説明される。
【０３２８】
２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（実施例１５３）の合成
【化７４】
0006734858.tif 000101
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ２の雰囲気下ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中撹拌懸濁液に、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（１３μｌ、０．１ｍｍｏｌ）を加え入れた。溶液を撹拌し、４０℃に１時間加温した。［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．７５ｍｌ）中溶液を加え、混合物を終夜還流させた。反応物を室温に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．５ｍｌ）で注意深くクエンチし、室温で３０分間撹拌した。溶液を大きなフラスコに移し、水を蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１ｍｇ、３％）を得た。
【０３２９】
スキーム００６−Ａにおける前述の化合物は、代替として以下の合成経路（スキーム００６−Ｃ）により得ることができた：
【化７５】
0006734858.tif 000102
【０３３０】
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−３をＣＤＩで処理して、一般式Ｆ−３２のオキソ中間体を得た。この中間体をＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５で処理して、一般式Ｆ−３３のクロル化類似体を得た。この中間体をヒドロキシ−酢酸メチルエステルおよびＮａＨと反応させて、一般式Ｆ−２８のエステルを得た。一般式Ｆ−３０の最終化合物を、スキーム００６−Ｂにおいてと同様に中間体Ｆ−２８から調製した。
【０３３１】
Ｆ−１は以下の中間体であった：
【化７６】
0006734858.tif 000103
【０３３２】
上記合成（スキーム００６−Ｃ）は、以下に記載した［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸メチルエステルの調製により説明される。
【０３３３】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの合成
【化７７】
0006734858.tif 000104
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ’２’−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２，３−ジアミン（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（８９６ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。反応粗製物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中で希釈し、次いで水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をシリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物８００ｍｇを得た。これをＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を３０から７０％ＥｔＯＡｃで溶出した。必要な生成物フラクションを減圧下で濃縮して、標題化合物（４５８ｍｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：３．４８分、ＭＩ：２４４［Ｍ＋１］
1H-NMR, 方法1: (CDCl3) 9.91 (br 1H), 8.08 (dd 1H), 7.50 - 7.47 (m 2H), 7.31 (dd 1H), 7.02 - 6.97 (m 3H), 5.15 (s 2H).
【０３３４】
２−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【化７８】
0006734858.tif 000105
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、３−（４−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（６ｍｌ）に溶解し、１１０℃で加熱還流した。ＰＣｌ５（３９２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を還流している懸濁液に加え、混合物を２０時間還流した。反応粗製物を室温に冷却し、粗製の溶液を水を入れたフラスコに撹拌しながら徐々に加えることによりクエンチした。次いでこれを６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。これをＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出し、有機相をシリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物４００ｍｇを得た。この物質をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を２０％ＥｔＯＡｃで溶出した。必要な生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１８４ｍｇ、３８％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：４  ＬＣＭＳ１、ＲＴ：４．３７分、ＭＩ：２６２［Ｍ＋１］
1H-NMR, 方法1: (CDCl3) 8.41 (dd 1H), 7.98 (dd 1H), 7.38 - 7.35 (m 2H), 7.28 (dd 1H), 7.00 (tt 2H), 5.48 (s 2H).
【０３３５】
［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸メチルエステルの合成
【化７９】
0006734858.tif 000106
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、グリコール酸メチル（９０μｌ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、Ｎ２下室温で撹拌した。次いで油中６０％ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下４０℃で１時間撹拌した。２−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応粗製物を減圧下で濃縮し、次いで水とＤＣＭとの間で分配した。有機相をシリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を７０％ＥｔＯＡｃで溶出した。必要な生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（４２ｍｇ、２６％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：４．１９分、ＭＩ：３１６［Ｍ＋１］
1H-NMR, 方法1: (CDCl3) 8.20 (dd 1H), 7.74 (dd 1H), 7.44 - 7.40 (m 2H), 7.12 (dd 1H), 6.98 (tt 2H), 5.30 (s 2H), 5.12 (s 2H), 3.79 (s 3H).
【０３３６】
一般式Ｆ−３５の２−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プロピオンアミドの一般合成（スキーム００７）
【化８０】
0006734858.tif 000107
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−２０をスキーム００５においてと同様に調製した。中間体Ｆ−２０をｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモプロピオネートで処理して、一般式Ｆ−３４のエステルを得た。このエステルをＴＦＡで加水分解して、一般式Ｆ−３５のカルボン酸を得た。この酸を必要なアミン２およびＨＢＴＵと反応させて、一般式Ｆ−３６の最終化合物を得た。
【０３３７】
Ｆ−１は以下の中間体であった：
【化８１】
0006734858.tif 000108
【０３３８】
上記合成（スキーム００７）は、以下に記載したＮ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−プロピオンアミド（実施例１５４）の調製により説明される。
【０３３９】
２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８２】
0006734858.tif 000109
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモプロピオネート（７７μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の存在下アセトン（５ｍｌ）中で２時間還流させた。加熱を切断し、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を水（２０ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、引き続き乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物２２４ｍｇを得た。これをＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を３０％ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物フラクションを減圧下で濃縮して、標題化合物（１９２ｍｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：６．００分、ＭＩ：４５４［Ｍ＋１］
1H-NMR, 方法1: (CDCl3) 8.30 (dd 1H), 7.90 (dd 1H), 7.39 (dt 2H), 7.20 (dd 1H), 7.15 (d 2H), 5.46 (d 1H), 5.39 (d 1H), 4.70 (q 1H), 1.67 (d 3H), 1.41 (s 9H).
【０３４０】
２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−プロピオン酸の合成
【化８３】
0006734858.tif 000110
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え入れた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（８０ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：４．９３分、ＭＩ：３９８［Ｍ＋１］
1H-NMR, 方法1: (CDCl3) 8.50 (dd 1H), 8.07 (dd 1H), 7.42 (dd 1H), 7.39 (dt 2H), 7.20 (d 2H), 5.58 (d 1H), 5.45 (d 1H), 4.47 (q 1H), 1.70 (d 3H).
【０３４１】
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−プロピオンアミド（実施例１５４）の合成
【化８４】
0006734858.tif 000111
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル］−プロピオン酸（９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノール（３７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を、ＨＢＴＵ（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３４μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機層をシリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＬＣＭＳ方法５または６を用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（５８ｍｇ、４５％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：４．７４および４．８７分、ＭＩ：５１７［Ｍ＋１］、２種のジアステレオ異性体。
【０３４２】
一般式Ｆ−４１の３−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミドおよび一般式Ｆ−４２の３−［３−（４−アルコキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミドの一般合成（スキーム００８）
【化８５】
0006734858.tif 000112
アミンとして４−ベンジルオキシ−ベンジルアミンを用い、スキーム００１における中間体Ｆ−２としてと同様の手順に従って、中間体Ｆ−３７を調製した。スキーム００１における中間体Ｆ−３としてと同様の手順に従って、中間体Ｆ−３８を調製した。スキーム００２−Ａにおける中間体Ｆ−６およびＦ−５としてと同様の手順に従って、中間体Ｆ−３９およびＦ−４０を調製した。中間体Ｆ−４０をＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ上で水素化して、一般式Ｆ−４１の３−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミドを得た。この中間体をＫ２ＣＯ３および必要なハロゲン化物で処理して、一般式Ｆ−４２の最終化合物を得た。
【０３４３】
Ｆ−１は以下の中間体であった：
【化８６】
0006734858.tif 000113
【０３４４】
上記合成（スキーム００８）は、以下に記載したＮ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−イソブトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例１５６）の調製により説明される。
【０３４５】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例１５５）の合成
【化８７】
0006734858.tif 000114
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、３−［３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド（４１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）をＮ２でパージし、次いでＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で処理した。懸濁液をＨ２雰囲気下室温で２４時間撹拌した。懸濁液をＭｅＯＨを用いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（３４０ｍｇ、収率１００％）を得た。この物質から、９０ｍｇをＬＣＭＳ方法５または６を用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
【０３４６】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−イソブトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例１５６）の合成
【化８８】
0006734858.tif 000115
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）中混合物を、イソブチルブロミド（１８μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、密封管中９０℃に終夜加熱した。反応混合物をさらにイソブチルブロミドおよびＫ２ＣＯ３で処理し、さらに２４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＬＣＭＳ方法５または６のいずれかを用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（１６ｍｇ、２３％）を得た。
【０３４７】
以下の化合物をスキーム００８に示した一般合成に従って調製した：
【表８】
0006734858.tif 000116
【０３４８】
一般式Ｆ−４６の（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−尿素および一般式Ｆ−４７の（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸の一般合成（スキーム００９）
【化８９】
0006734858.tif 000117
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−３をグリコール酸と反応させて、一般式Ｆ−４３のアルコールを得、これをフタルイミドを用いる光延反応に供して、一般式Ｆ−４４のイミドを得た。イミドをヒドラジン水和物でエタノール中にて開裂させて、一般式Ｆ−４５の一級アミンを得た。この中間体を必要なイソシアネートとまたはトリホスゲンおよび必要なアミンの混合物とのいずれかと反応させて、一般式Ｆ−４６の尿素を得た。最後に、同様のアミン（Ｆ−４５）を必要なアルコールおよびＣＤＩと反応させて、一般式Ｆ−４７のカルバメートを得た。
【０３４９】
Ｆ−１は以下の中間体であった：
【化９０】
0006734858.tif 000118
【０３５０】
上記合成（スキーム００９）は、以下に記載した実施例１６１および実施例１６２の調製により説明される。
【０３５１】
［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノールの合成
【化９１】
0006734858.tif 000119
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ’２’−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２，３−ジアミン（２．５６ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（２．２５ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で２４時間加熱した。反応粗製物を冷却し、次いで２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で処理した。この混合物を超音波処理して、濃厚油状物を粉砕し、次いでさらに３時間撹拌した。アンモニア水溶液（１５ｍｌ）を、続いてＭｅＯＨを加えて黒色溶液を得、これを減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨおよびＤＣＭの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を１から４％ＭｅＯＨで溶出した。生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．３８ｇ、７８％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：２．９０分、ＭＩ：２５８［Ｍ＋１］
1H-NMR, 方法1: (DMSO) 8.35 (dd 1H), 8.06 (dd 1H), 7.36 - 7.32 (m 2H), 7.29 (dd 1H), 7.14 (tt 2H), 5.80 (t 1H), 5.57 (s 2H), 4.72 (d 2H).
【０３５２】
２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成
【化９２】
0006734858.tif 000120
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノール（２．３８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．７６ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、混合物をＮ２下撹拌しながら０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．４ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物をゆっくり室温にし、次いで終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた白色固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに再度溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を３０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物フラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２．１５ｇ、６０％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：４．２２分、ＭＩ：２３１［Ｍ＋１］
【０３５３】
［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−メチルアミンの合成
【化９３】
0006734858.tif 000121
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中の２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（２．１５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（１．３５ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）で処理し、終夜加熱還流した。濃厚懸濁液を氷浴中で冷却し、濾過した。得られた白色固体を冷ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を５−１０％ＭｅＯＨで溶出した。生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．３７ｇ、９７％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：２．０５分、ＭＩ：２５７［Ｍ＋１］
1H-NMR, 方法1: (DMSO) 8.32 (dd 1H), 8.03 (dd 1H), 7.32 - 7.26 (m 3H), 7.15 (tt 2H), 5.56 (s 2H), 3.94 (s 2H).
【０３５４】
１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−尿素（実施例１６１）の合成
【化９４】
0006734858.tif 000122
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−メチルアミン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液を、ＮＥｔ３（２００μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）および（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（３１μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＬＣＭＳ方法５または６を用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（５５ｍｇ、６９％）を得た。
【０３５５】
１−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−尿素（実施例１６２）の合成
【化９５】
0006734858.tif 000123
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、トリホスゲン（５６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、０℃で乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中の［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−メチルアミン（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下添加した（鮮ピンク色溶液になった）。ＤＣＭ（１ｍｌ）中のＮＥｔ３（１４１μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を直ちに加え（反応混合物は黄色に変色した）、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノール（１０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応粗製物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中で摩砕した。白色沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。濾液をＬＣＭＳ方法５または６を用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（１０ｍｇ、５％）を得た。
【０３５６】
以下の化合物をスキーム００９に示した一般合成に従って調製した：
【表９−１】
0006734858.tif 000124
【表９−２】
0006734858.tif 000125
【０３５７】
一般式Ｆ−４８のアルキル−カルバミン酸３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチルエステルの一般合成（スキーム０１０）
【化９６】
0006734858.tif 000126
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−４３をスキーム００９においてと同様に調製した。一般式Ｆ−４３のアルコールを必要なイソシアネートと反応させて、一般式Ｆ−４８の最終化合物を得た。
【０３５８】
Ｆ−１は以下の中間体であった：
【化９７】
0006734858.tif 000127
【０３５９】
上記合成（スキーム０１０）は、以下に記載した［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチルエステル（実施例１６６）の調製により説明される。
【０３６０】
［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチルエステル（実施例１６６）の合成
【化９８】
0006734858.tif 000128
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、１−フルオロ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（２２５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、氷冷しながら［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノール（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に加えた。０℃で１．５時間撹拌した後、氷浴を除去し、反応粗製物を４０℃に終夜加熱した。反応粗製物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、シリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物１７４ｍｇを得た。この物質をＬＣＭＳ方法５または６のいずれかを用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（４ｍｇ、４％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：４．５５分、ＭＩ：４２３［Ｍ＋１］
1H-NMR, 方法1: (CDCl3) 8.44 (dd 1H), 8.08 (dd 1H), 7.29 (dd 1H), 7.24 - 7.21 (m 2H), 7.17 - 7.11 (m 2H), 7.03 - 6.92 (m 4H), 5.54 (s 2H), 5.32 (d 1H), 5.22 (d 1H), 4.91 (bs 1H), 4.80 - 4.73 (m 1H), 1.43 (d 3H).
【０３６１】
Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−３−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドＦ−５０の一般合成（スキーム０１１）
【化９９】
0006734858.tif 000129
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−６をスキーム００２−Ａにおいてと同様に調製した。必要なアミンとして（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミンを用い、スキーム００２−Ａにおける中間体Ｆ−５としてと同様の手順に従って、中間体Ｆ−４９を調製した。一般式Ｆ−４９の化合物を必要なアミン２とのＢｕｃｈｗａｌｄカップリングに供して、一般式Ｆ−５０の最終化合物を得た。
【０３６２】
Ｆ−１は、以下の中間体のいずれかと考えられる：
【化１００】
0006734858.tif 000130
【０３６３】
上記合成（スキーム０１１）は、以下に記載したＮ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例１６７）の調製により説明される。
【０３６４】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例１６７）の合成
【化１０１】
0006734858.tif 000131
マイクロ波バイアル中で、Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（２１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．１６ｍＬ、１．５９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａｔＯＢｕ（６１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をジオキサン４ｍＬに溶解し、マイクロ波中１４０℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物をＬＣＭＳ方法５または６のいずれかを用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。必要な生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮し、得られた物質をＳＣＸカートリッジに通した。必要な生成物をＭｅＯＨ中アンモニア溶液で溶出した。溶出液を減圧下で濃縮して、標題化合物（７４ｍｇ、３２％）を得た。
【０３６５】
以下の一般式Ｆ−５０の化合物をスキーム０１１に示した一般合成に従って調製した：
【表１０−１】
0006734858.tif 000132
【表１０−２】
0006734858.tif 000133
【表１０−３】
0006734858.tif 000134
【表１０−４】
0006734858.tif 000135
【表１０−５】
0006734858.tif 000136
【０３６６】
一般式Ｆ−５２の［３−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−プロピオニルアミノ）−酢酸の一般合成（スキーム０１２）
【化１０２】
0006734858.tif 000137
Ｒ８は（１−６Ｃ）アルキルである。
【０３６７】
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−６をスキーム００２−Ａにおいてと同様に調製した。必要なアミン２としてα−アミノ酸を用い、スキーム００２−Ａにおける中間体Ｆ−５としてと同様の手順に従って、中間体Ｆ−５１を調製した。一般式Ｆ−５１の中間体を、塩基性条件（ＴＨＦ／水中ＬｉＯＨもしくはＮａＯＨ）または酸性条件（ＤＣＭ中ＴＦＡ）中で加水分解して、一般式Ｆ−５２の最終化合物を得た。
【０３６８】
Ｆ−１は、以下の中間体のいずれかと考えられる：
【化１０３】
0006734858.tif 000138
【０３６９】
上記合成（スキーム０１２）は、以下に記載した（Ｒ）−シクロヘキシル−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−酢酸（実施例１９４）の調製により説明される。
【０３７０】
（Ｒ）−シクロヘキシル−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−酢酸（実施例１９４）の合成
【化１０４】
0006734858.tif 000139
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、（Ｒ）−シクロヘキシル−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−酢酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶解し、次いでＬｉＯＨ一水和物（３１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応粗製物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、必要な生成物を１５％ＭｅＯＨで溶出した。生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、次いでＬＣＭＳ方法５を用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。生成物フラクションを合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（３１．５ｍｇ、２３％）を得た。
【０３７１】
一般式Ｆ−５２の以下の化合物をスキーム０１２に示した一般合成に従って調製した：
【表１１−１】
0006734858.tif 000140
【表１１−２】
0006734858.tif 000141
【０３７２】
一般式Ｆ−５３の３−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミドの一般合成（スキーム０１３）
【化１０５】
0006734858.tif 000142
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−６をスキーム００２−Ａにおいてと同様に調製した。必要なアミン２としてα−アミノ酸を用い、スキーム００２−Ａにおける中間体Ｆ−５としてと同様の手順に従って、中間体Ｆ−５１を調製した。一般式Ｆ−５１の化合物をＬｉＡｌＨ４で還元して、一般式Ｆ−５３の最終化合物を得た。
【０３７３】
Ｆ−１は、以下の中間体のいずれかと考えられる：
【化１０６】
0006734858.tif 000143
【０３７４】
Ｒ８は、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのいずれかと考えられる。
【０３７５】
上記合成（スキーム０１３）は、以下に記載したＮ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例２０３）の調製により説明される。
【０３７６】
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例２０３）の合成
【化１０７】
0006734858.tif 000144
磁気撹拌子およびＮ２接続を装着した丸底フラスコ中で、ＬｉＡｌＨ４（３９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ２下無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。次いで、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−３−フェニル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え入れた。室温に終夜加温しながら反応混合物を撹拌した。反応粗製物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＬＣＭＳ方法５または６のいずれかを用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。必要な生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（２０ｍｇ、１２％）を得た。
【０３７７】
以下の一般式Ｆ−５３の化合物をスキーム０１３に示した一般合成に従って調製した：
【表１２】
0006734858.tif 000145
【０３７８】
一般式Ｆ−５４のＮ−（４−アミノメチル−ベンジル）−３−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの一般合成（スキーム０１４）
【化１０８】
0006734858.tif 000146
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−６をスキーム００２−Ａにおいてと同様に調製した。必要なアミンとして（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミンを用い、スキーム００２−Ａにおける中間体Ｆ−５としてと同様の手順に従って、中間体Ｆ−４９を調製した。一般式Ｆ−４９の化合物をモランダーカップリングに供して、一般式Ｆ−５４の最終化合物を得た。
【０３７９】
Ｆ−１は、以下の中間体のいずれかと考えられる：
【化１０９】
0006734858.tif 000147
【０３８０】
上記合成（スキーム０１４）は、以下に記載した３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド（実施例２０６）の調製により説明される。
【０３８１】
３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド（実施例２０６）の合成
【化１１０】
0006734858.tif 000148
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ブロモメチル−フェニル）−エチル］−３−［３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロホウ酸カリウム（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨおよび水の１：１混合物（２ｍｌ）に溶解した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加え入れた。この混合物を１１０℃に２０時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗製物をＬＣＭＳ方法５または６を用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。必要な生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（２１ｍｇ、２１％）を得た。
【０３８２】
以下の一般式Ｆ−５４の化合物をスキーム０１４に示した一般合成に従って調製した：
【表１３】
0006734858.tif 000149
【０３８３】
一般式Ｆ−５６の３−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−プロピオンアミドの一般合成（スキーム０１５）
【化１１１】
0006734858.tif 000150
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−６をスキーム００２−Ａにおいてと同様に調製した。必要なアミン２としてα−アミノアルコールを用い、スキーム００２−Ａにおける中間体Ｆ−５としてと同様の手順に従って、中間体Ｆ−５３を調製した。一般式Ｆ−５３の化合物をチオ酢酸との光延反応に供した。得られた一般式Ｆ−５５のチオエステルを塩基性媒体中で加水分解して、一般式Ｆ−５６の最終化合物を得た。
【０３８４】
Ｆ−１は以下の中間体であった：
【化１１２】
0006734858.tif 000151
【０３８５】
上記合成（スキーム０１５）は、以下に記載したＮ−（（Ｒ）−２−メルカプト−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例２０９）の調製により説明される。
【０３８６】
チオ酢酸Ｓ−（（Ｒ）−２−フェニル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−エチル）エステルの合成
【化１１３】
0006734858.tif 000152
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、ＰＰｈ３（４８４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解し、溶液を氷浴で０℃に冷却した。冷却した時点で、ＤＩＡＤ（３６２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え入れ、混合物を３０分間撹拌した。Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（４１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）中溶液を滴下添加した。次いで、チオ酢酸（０．１３ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え入れた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を５０−８０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを減圧下で濃縮して、標題化合物（１３８ｍｇ、３０％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：４．８２分、ＭＩ：５４３［Ｍ＋１］
【０３８７】
Ｎ−（（Ｒ）−２−メルカプト−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例２０９）の合成
【化１１４】
0006734858.tif 000153
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、チオ酢酸Ｓ−（（Ｒ）−２−フェニル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−エチル）エステルをＭｅＯＨに溶解し、溶液をＮ２で１時間脱気した。溶液を氷浴で０℃に冷却し、次いで１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液をＮ２下０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）中に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をシリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＬＣＭＳ方法５または６を用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（２６ｍｇ、２２％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：４．７３分、ＭＩ：５０１［Ｍ＋１］
1H-NMR, 方法1: (CDCl3) 8.38 (dd 1H), 7.99 (dd 1H), 7.27 (dd 1H), 7.23 - 7.11 (m 10H), 5.49 (s 2H), 5.17 (dt 1H), 3.16 - 3.12 (m 2H), 2.97 - 2.90 (m 3H), 2.88 - 2.81 (m 1H), 1.18 (dd 1H).
【０３８８】
一般式Ｆ−５８のＮ−（２−アミノ−エチル）−３−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの一般合成（スキーム０１６）
【化１１５】
0006734858.tif 000154
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−６をスキーム００２−Ａにおいてと同様に調製した。必要なアミン２としてα−アミノアルコールを用い、スキーム００２−Ａにおける中間体Ｆ−５としてと同様の手順に従って、中間体Ｆ−５３を調製した。一般式Ｆ−５３の化合物をフタルイミドとの光延反応に供した。得られた一般式Ｆ−５７の中間体をエタノール中ヒドラジンで処理して、一般式Ｆ−５８の最終化合物を得た。
【０３８９】
Ｆ−１は以下の中間体であった：
【化１１６】
0006734858.tif 000155
【０３９０】
上記合成（スキーム０１６）は、以下に記載したＮ−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例２１０）の調製により説明される。
【０３９１】
Ｎ−［（Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−フェニル−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミドの合成
【化１１７】
0006734858.tif 000156
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、ＰＰｈ３（３４３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１９２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＮ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解し、反応混合物をＮ２下撹拌しながら０℃に冷却した。次いでＤＩＡＤ（２５７μｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を週末にかけて撹拌した。反応粗製物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解し、水（３５ｍｌ）およびブライン（３５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を０から５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配および引き続き０から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの濃度勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、この際必要な生成物は溶出した。生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１２９ｍｇ、３４％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：４．８９分、ＭＩ：６１３［Ｍ＋１］
【０３９２】
Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−エチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例２１０）の合成
【化１１８】
0006734858.tif 000157
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ−［（Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−フェニル−エチル］−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（１２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（５１μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５時間加熱還流した。反応粗製物を室温に冷却した。反応混合物を冷却した時点で、多少の２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオンが沈澱してきた。次いで反応混合物を濾過し、濾液を５ｇのＳＣＸカートリッジに通した。ＳＣＸカートリッジをＭｅＯＨでフラッシュし、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液を用いて溶出した。溶出液を減圧下で濃縮して、油状固体７２ｍｇを得た。この固体をＬＣＭＳ方法７を用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（４ｍｇ、４％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：２．７４分、ＭＩ：４８４［Ｍ＋１］
【０３９３】
一般式Ｆ−６３の３−（３−アラルキル−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの一般合成（スキーム０１７）
【化１１９】
0006734858.tif 000158
市販されている式Ｆ−１ｄの５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジンを、還流状態でＣｓ２ＣＯ３および必要なアミン１とメタノール中にて反応させて、一般式Ｆ−５９のアラルキル−（５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン誘導体を得た。スキーム００１における中間体Ｆ−３としてと同様の手順に従って、中間体Ｆ−６０を調製した。スキーム００２−Ａにおけるそれぞれ中間体Ｆ−６およびＦ−５としてと同様の手順に従って、中間体Ｆ−６１およびＦ−６２を調製した。一般式Ｆ−６２の化合物をトリメチルボロキシンおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理して、一般式Ｆ−６３の最終化合物を得た。
【０３９４】
上記合成（スキーム０１７）は、以下に記載したＮ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例２１１）の調製により説明される。
【０３９５】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−［６−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例２１１）の合成
【化１２０】
0006734858.tif 000159
磁気撹拌子および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で、３−［６−ブロモ−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．５ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）に溶解した。混合物をＮ２で３０分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え入れた。この混合物をＮ２下８０℃で終夜加熱した。さらにトリメチルボロキシン０．２８ｍｍｏｌおよびさらにＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１ｍｍｏｌ）を加え入れ、９０℃で３時間撹拌を続けた。反応物を室温に冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を水およびブラインで洗浄し、シリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＬＣＭＳ方法６を用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。必要な生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（２７ｍｇ、２１％）を得た。
【０３９６】
以下の一般式Ｆ−６３の化合物をスキーム０１７に示した一般合成に従って調製した：
【表１４】
0006734858.tif 000160
【０３９７】
一般式Ｆ−６６およびＦ６６ａのＮ−（１−アシル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−（３−アラルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの一般合成（スキーム０１８）
【化１２１】
0006734858.tif 000161
中間体Ｆ−２およびＦ−３をスキーム００１においてと同様に調製した。中間体Ｆ−６をスキーム００２−Ａにおいてと同様に調製した。必要なアミンとして４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、スキーム００２−Ａにおける中間体Ｆ−５としてと同様の手順に従って、中間体Ｆ−６４を調製した。一般式Ｆ−６４の化合物をＴＦＡで処理して、一般式Ｆ−６５の脱保護化された類似体を得た。これを必要な酸クロリドまたは塩化スルホニルと反応させて、一般式Ｆ−６６およびＦ−６６ａの最終化合物を得た。
【０３９８】
Ｆ−１は、以下の中間体のいずれかと考えられる：
【化１２２】
0006734858.tif 000162
【０３９９】
上記合成（スキーム０１８）は、以下に記載したＮ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例２１４）の調製により説明される。
【０４００】
Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミドの合成
【化１２３】
0006734858.tif 000163
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、４−（｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え入れた。この混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、標題化合物（３８０ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ方法：１、ＲＴ：２．５１分、ＭＩ：４６２［Ｍ＋１］
【０４０１】
Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（実施例２１４）の合成
【化１２４】
0006734858.tif 000164
磁気撹拌子を装着した丸底フラスコ中で、Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド（１２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮＥｔ３（４９μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２３μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応粗製物をブラインで抽出し、有機相をシリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをＬＣＭＳ方法５または６を用いる逆相質量分離分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ（商標）中で濃縮して、標題化合物（２５ｍｇ、１７％）を得た。
【０４０２】
一般式Ｆ−６６およびＦ６６ａの以下の化合物をスキーム０１８に示した一般合成に従って調製した：
【表１５】
0006734858.tif 000165
【０４０３】
オートタキシン（ＡＴＸ）活性
Ｑｕａｎｔａ  Ｒｅｄアッセイ
酵素共役Ｑｕａｎｔａ  Ｒｅｄアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ−Ｐｉｅｒｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、生成物番号１５１５９）を用いて、以下の通りにＡＴＸ活性を測定した。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、５ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む１ｘアッセイ緩衝溶液中のヒト組換え体ＡＴＸ（最終濃度０．８μｇ／ｍＬ）８μＬを、４０％ＤＭＳＯ（４％最終ＤＭＳＯ濃度）中の試験化合物２μＬを含む不透明な黒色平底３８４−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、番号３５７５）に加えた。１ｘアッセイ緩衝溶液（前記した通り）中のＱｕａｎｔａ  Ｒｅｄ（１０μＬ）、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、コリンオキシダーゼ（ＣＯ）、Ｒａｃ−１−パルミトイル−グリセロ−３−ホスホコリン溶液（Ｑｕａｎｔａ  Ｒｅｄに対して最終濃度１：２５０、０．５ユニット／ｍｌ  ＨＲＰ、０．５ユニット／ｍｌ  ＣＯ、１５μＭ  Ｒａｃ−１−パルミトイル−グリセロ−３−ホスホコリン）を、反応を開始するために各ウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。２時間後Ｑｕａｎｔａ  Ｒｅｄ  Ｓｔｏｐ溶液（蒸留水中１：２０希釈）２０μＬを加えて反応を停止させた。上記したＤＭＳＯ単独を用いた混合物を正の対照として使用し、一方ＡＴＸを含まずＤＭＳＯ単独を用いた混合物を負の対照として使用した。
【０４０４】
各試験化合物に関して、１０種の濃度を６．１ｎＭから１２０μＭの範囲に渡って測定し、ＩＣ５０値を決定した。試験化合物のＩＣ５０値を低いナノモル濃度範囲で評価する場合、最大濃度を１．２μＭにまで下げた。蛍光はＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプラスプレートリーダー（λ放出＝５４０ｎｍ、λ励起＝５９０ｎｍ）中で決定した。データはＥｘｃｅｌフィットソフトを用いて分析した。ＩＣ５０値を繰り返して決定した。
【０４０５】
【表１６−１】
0006734858.tif 000166
【表１６−２】
0006734858.tif 000167
【表１６−３】
0006734858.tif 000168
【表１６−４】
0006734858.tif 000169
【表１６−５】
0006734858.tif 000170
【表１６−６】
0006734858.tif 000171
【表１６−７】
0006734858.tif 000172
【表１６−８】
0006734858.tif 000173
【表１６−９】
0006734858.tif 000174
【表１６−１０】
0006734858.tif 000175
【表１６−１１】
0006734858.tif 000176
【表１６−１２】
0006734858.tif 000177
【表１６−１３】
0006734858.tif 000178
【表１６−１４】
0006734858.tif 000179
【表１６−１５】
0006734858.tif 000180
【表１６−１６】
0006734858.tif 000181
【表１６−１７】
0006734858.tif 000182
【表１６−１８】
0006734858.tif 000183
【表１６−１９】
0006734858.tif 000184
【表１６−２０】
0006734858.tif 000185
【表１６−２１】
0006734858.tif 000186
【表１６−２２】
0006734858.tif 000187
【０４０６】
【表１７−１】
0006734858.tif 000188
【表１７−２】
0006734858.tif 000189
【０４０７】
【表１８】
0006734858.tif 000190
【０４０８】
インビボデータ
ＡＴＸ４Ｔ１同所性、転移性乳癌マウスモデル
【化１２５】
0006734858.tif 000191
【０４０９】
手順
１日目、経管栄養法（１％メチルセルロース溶液中の試験化合物１００ｍｇ／ｋｇ、最初の投与後８時間での２回目の投与で１日２回およびマウス重量２０ｇと仮定）による試験化合物の投与を、雌の６週齢ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）で開始した。試験化合物（実施例Ｆ９３）を１５日間（１日目から１４日目）投与した。
【０４１０】
１日目、４Ｔ１細胞（ＰＢＳ（１０μｌ）中１０５）をマウスの４番目の乳腺の脂肪パッド中に注入した。注入前、細胞を室温で２時間を超えない時間貯蔵し、この時点で新しいバッチの細胞懸濁液を調製した。１５日で動物を麻酔し、原発性腫瘍を外科的に除去した。原発性腫瘍を秤量し、パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ４％）で４８時間固定し、７０％エタノール中で２４時間脱水し、パラフィンに埋め込んだ。次いでマウスをさらに３週間監視した。この時点でマウスを屠殺した。再成長した原発性腫瘍を集め、秤量し、ＰＦＡで固定し、７０％エタノールで脱水し、上記した通りにパラフィンに埋め込んだ。
【０４１１】
各動物の両方の後肢からの骨髄細胞をＰＢＳでフラッシュし、６−チオグアニン（１０μｇ／ｍＬ）を添加した１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０媒体中で懸濁し、６−ウェルの培養プレートのウェル上に播種した。３７℃で２週間インキュベートした後、腫瘍コロニーをクリスタルバイオレットで着色し、計数した。骨中の幡腫性癌細胞濃度を、ウェルに対するコロニーの数として表現した。
【０４１２】
動物を屠殺した時点で、肺をＰＦＡで膨張させた後に除去し、次いでＰＦＡで４８時間固定し、エタノールで脱水し、上記した通り原発性腫瘍サンプルとしてパラフィンに埋め込んだ。５ｕｍ部分を肺を通して５０ｕｍ毎に切断し、転移の数および総体積を、転移が球状であると仮定して決定した。
【０４１３】
結果を図１から３に要約した。ここで、
図１は、４Ｔ１同所性転移乳癌モデルにおいて、ビヒクルと比較して実施例４０に関する肺転移の総体積を示す。
−  図２は、４Ｔ１同所性転移乳癌モデルにおいて、ビヒクルと比較して実施例４０に関する肺転移の数を示す。
−  図３は、４Ｔ１同所性転移乳癌モデルにおいて、ビヒクルと比較して実施例４０の存在下での骨転移性コロニー形成への効果を示す。
【０４１４】
参考文献
【表１９−１】
0006734858.tif 000192
【表１９−２】
0006734858.tif 000193
【表１９−３】
0006734858.tif 000194
【図１】
0006734858.tif 000199
【図２】
0006734858.tif 000200
【図３】
0006734858.tif 000201