(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＶＥＧＦアンタゴニストを含む哺乳動物の新生血管加齢黄斑変性症（ｎＡＭＤ）を処置するための医薬組成物であって、
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、配列番号３の配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体であり、
前記医薬組成物は、以下：
ａ）４週間の間隔でＶＥＧＦアンタゴニストの３回の個別の用量を前記哺乳動物に投与すること、
ｂ）１２週目に、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、視力（ＶＡ）、中心窩亜領域厚（ＣＳＦＴ）および網膜内の嚢胞／液体の存在に関して前記哺乳動物を評価すること、
ｃ）１６週目に、ＢＣＶＡ、ＶＡ、ＣＳＦＴ、および網膜内の嚢胞／液体の存在に関して前記哺乳動物を評価すること、ならびに
ｄ）下記の基準が満たされる場合には８週間毎に１回（ｑ８レジメン）、下記の基準が満たされない場合には１２週間毎に１回（ｑ１２レジメン）、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの追加用量を前記哺乳動物に投与すること：
ａ）ベースラインと比較して１６週目での、ｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下、
ｂ）１２週目と比較して１６週目での、ｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下、
ｃ）１２週目と比較して１６週目での≧３文字のＶＡ低下および≧７５μｍのＣＳＦＴ増加、ならびに
ｄ）１２週目と比較して１６週目での新たなまたは悪化している網膜内嚢胞（ＩＲＣ）／網膜内液（ＩＲＦ）
を含む、方法において使用される、医薬組成物。
【請求項２】
ＢＣＶＡに関して、２０週目、３２週目および４４週目に、ｑ１２レジメンのために選択された哺乳動物を評価すること、ならびに、更なる評価の後に、１２週目と比較してｎＡＭＤ疾患活動性に起因してＢＣＶＡが≧５文字である場合に、ｑ８レジメンのために選択された哺乳動物に投与することを更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＢＣＶＡおよび網膜内の嚢胞／液体（ＩＲＣ／ＩＲＦ）の存在に関して、２０週目、３２週目および４８週目に、ｑ８レジメンのために選択された哺乳動物を評価すること、ならびに、４８週目の評価の後に、３２週目と比較して４８週目にｎＡＭＤ疾患活動性に起因して≧５文字のＢＣＶＡの低下が起こらない場合に、および３２週目と比較して４８週目に新たなまたは悪化しているＩＲＣ／ＩＲＦがない場合に、１２週間毎に前記ＶＥＧＦアンタゴニストの追加用量を前記哺乳動物に投与することを更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが硝子体内注射で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＶＥＧＦアンタゴニストを含む新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）を処置するための医薬組成物であって、
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、配列番号３の配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体であり、
前記医薬組成物は、以下：
４週間の間隔でＶＥＧＦアンタゴニストの３回の個別の用量を哺乳動物に投与すること、その後、最初の個別の用量の投与から１２週目、１６週目、２０週目、３２週目および４４週目に評価された予め定義された視覚的基準および解剖学的基準を使用する疾患活動性評価の結果に応じて、１２週間毎（ｑ１２）および／または８週間毎（ｑ８）に追加用量を投与することを含む、方法において使用される、医薬組成物。
【請求項７】
４８週目、５６週目、６８週目および８０週目に追加評価が行なわれる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記疾患活動性評価が、ＢＣＶＡ、ＶＡ、中心窩亜領域厚（ＣＳＦＴ）および／または網膜内の嚢胞／液体（ＩＲＣ／ＩＲＦ）の存在を評価すること含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記哺乳動物が、下記の基準が満たされる場合には８週間毎（ｑ８）に処置され、下記の基準が満たされない場合には１２週間毎（ｑ１２）に処置される、請求項８に記載の医薬組成物：
ａ）ベースラインと比較して１６週目での、新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下、
ｂ）１週目と比較して１６週目での、ｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下、
ｃ）１２週目と比較して１６週目での≧３文字のＶＡ低下および≧７５μｍのＣＳＦＴ増加、ならびに
ｄ）１２週目と比較して１６週目での新たなまたは悪化している網膜内嚢胞（ＩＲＣ）／網膜内液（ＩＲＦ）。
【請求項１０】
ＢＣＶＡに関して、２０週目、３２週目および４４週目に、ｑ１２レジメンのために選択された哺乳動物を評価すること、ならびに、更なる評価の後に、１２週目と比較してｎＡＭＤ疾患活動性に起因してＢＣＶＡが≧５文字である場合に、ｑ８レジメンのために選択された哺乳動物に投与することを更に含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＢＣＶＡおよび網膜内の嚢胞／液体（ＩＲＣ／ＩＲＦ）の存在に関して、２０週目、３２週目および４８週目に、ｑ８レジメンのために選択された哺乳動物を評価すること、ならびに、４８週目の評価の後に、３２週目と比較して４８週目にｎＡＭＤ疾患活動性に起因して≧５文字のＢＣＶＡの低下が起こらない場合に、および３２週目と比較して４８週目に新たなまたは悪化しているＩＲＣ／ＩＲＦがない場合に、１２週間毎に前記ＶＥＧＦアンタゴニストの追加用量を前記哺乳動物に投与することを更に含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが硝子体内注射で投与される、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＶＥＧＦアンタゴニストを含む新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）を処置するための医薬組成物であって、
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、配列番号３の配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体であり、
前記医薬組成物は、以下：
４週間の間隔でＶＥＧＦアンタゴニストの３回の個別の用量を哺乳動物に投与すること、その後、１２週間毎（ｑ１２）に追加用量を投与することを含み、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの投与量が、６０ｍｇ／ｍｌ〜１２０ｍｇ／ｍｌである、方法において使用される、医薬組成物。
【請求項１５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗ＶＥＧＦ抗体の投与量が、６０ｍｇ／ｍｌである、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗ＶＥＧＦ抗体の投与量が、１２０ｍｇ／ｍｌである、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年１１月７日に出願された米国仮出願第６２／０７６，７７０号および２０１４年１２月５日に出願された米国仮出願第６２／０８８，０６１号に対する優先権を主張し、これらの開示は参照により本明細書に具体的に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニストで眼疾患を処置する方法に関する。具体的には、本発明は、現在認可されている処置レジメンと比べて低い頻度の投与で眼新生血管疾患（ocular neovascular disease）を処置することに関する。８週間または１２週間の投与レジメンにてＶＥＧＦアンタゴニストで処置することができる患者を同定する方法であって、この患者は、４週間の間隔で投与される３回の個別の用量の負荷段階（loading phase）を受けている、方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、北米、欧州および豪州での６５歳超の個体の１０％〜１３％に影響を及ぼしている、人々の重度の視力喪失の主因である（Kawasaki 2010, Rein et al., Arch Ophthalmol. 2009;127:533-40, Smith 2001）。この疾患の発病において、遺伝的、環境的および健康的な要因が重要な役割を果たす。
【０００４】
ＡＭＤは、下記の２種の臨床亜型：非新生血管（萎縮）型または乾燥型、および新生血管（滲出）型または湿潤型に分類される（Ferris et al., Arch Ophthalmol. 1984;102:1640-2、Lim et al., Lancet. 2012;379:1728-38、Miller et al., Am J Ophthalmol. 2013;155:1-35）。新生血管ＡＭＤ（neovascular AMD）（ｎＡＭＤ）は、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）と呼ばれる、下脈絡膜からのＲＰＥ下でのまたは網膜下腔下での異常な新規血管の成長（新生血管形成）を特徴とする（Ferris et al., Arch Ophthalmol. 1984;102:1640-2）。この新たに形成された血管は、血液および血清を漏出させる可能性が高く、炎症および瘢痕組織形成を刺激することにより網膜に損傷を与える。この網膜への損傷により、進行性の、重度のおよび不可逆的な視力喪失が起こる（Shah et al., Am J Ophthalmol. 2007;143:83-89、Shah et al., Am J Ophthalmol. 2009;116:1901-07）。処置を施さないと、ほとんどの罹患した眼は１２カ月以内に中心視野が悪化する（２０／２００）と予想される（ＴＡＰ２００３）。この疾患の新生血管型は全ＡＭＤ症例の約１０％に存在するにすぎないが、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）処置の導入前には、ＡＭＤに由来する重度の視力喪失の約９０％を占めていた（Ferris et al., Am J Ophthalmol. 1983;118:132-51、Sommer et al., N Engl J Med. 1991;14:1412-17、Wong et al., Ophthalmology. 2008;115:116-26）。
【０００５】
ＶＥＧＦはｎＡＭＤを有する患者では上昇することが分かっており、新生血管形成プロセスにおいて重要な役割を果たすと考えられる（Spilsbury et al., Am J Pathol. 2000;157:135-44）。ＶＥＧＦを標的とする硝子体内（ＩＶＴ）薬物療法の使用により、ｎＡＭＤを有する患者において視覚転帰が有意に改善されている（Bloch et al., Am J Ophthalmol. 2012;153:209-13、Campbell et al., Arch Ophthalmol. 2012;130:794-5）。ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））およびアフリバーセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））等の抗ＶＥＧＦ処置は、ＶＥＧＦシグナル伝達経路を阻害し、新生血管病変の成長を停止させることおよび網膜浮腫を消散させることが分かっている。
【０００６】
ラニビズマブの２つの第３相試験では、毎月の投与レジメンにより、ラニビズマブで処置された対象の約９５％が視力の安定化（１５ＥＴＤＲＳ文字未満の喪失と定義される）を経験した、または１２カ月目に視力の改善を経験したが、コントロール群では６２％および６４％であった（Rosenfeld et al., N Engl J Med. 2006;355:1419-31、Brown et al., N Engl J Med. 2006;355:1432-44）。ラニビズマブ群の対象の２５〜４０％が１２カ月目に≧１５文字を得たが、２つのコントロール群では５〜６％であった。平均して、ラニビズマブで処置された対象は１２カ月後に７〜１１文字の視力（vision）を得たが、コントロール対象は、平均して約１０文字を喪失した。この視力（visual acuity）の上昇は両方の第３相試験の２年目の間中において本質的に維持されたが、コントロール群において視力は平均して低下し続けた。ｎＡＭＤの進行の減速よりもむしろｎＡＭＤの停止を示す、この視力の利点は、病変解剖所見による同様の効果および転帰を報告する対象によって支持された。後者は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ−２５（ＶＦＱ−２５）により測定された場合に、近位活動性、遠位活動性および視力に特定の依存性（vision specific dependency）での統計的におよび臨床的に有意義な改善を示した。
【０００７】
アフリバーセプトの２種の並列第３相試験では、処置を受けてない（treatment naive）、ｎＡＭＤを有する対象が、２種の用量（dose）（０．５ｍｇおよび２．０ｍｇ）ならびに２種のレジメン（２．０ｍｇで４週間毎および８週間毎）またはコントロール群（４週間毎にラニビズマブ０．５ｍｇ）に無作為化された。５２週目に、用量およびレジメンとは無関係に、全てのアフリバーセプト群はラニビズマブ群に対して非劣勢であり、眼の９５％において視力が同等に維持された（Heier et al., Ophthalmology. 2012;119:2537-48）。平均して８．７文字改善されたコントロール群と比較して、４週間毎に２ｍｇのアフリバーセプトの群ではＢＣＶＡが平均して９．３文字改善され、８週間毎に２ｍｇのアフリバーセプトの群では８．４文字改善された。この試験の２年目では、対象を、上限を定めた臨機応変な（ＰＲＮ）レジメン（capped pro-re-nata (PRN) regimen）に切り替えた。ＢＣＶＡを維持する対象の割合は全ての群で９１％〜９２％の範囲であった。平均ＢＣＶＡ改善は、７．９（４週間毎にラニビズマブ０．５ｍｇ）、７．６（４週間毎におよび８週間毎にアフリバーセプト２ｍｇ）〜６．６（アフリバーセプト０．５ｍｇ）の範囲であった。全ての群で、固定レジメンから上限を定めたＰＲＮレジメンへと切り替えた後に、平均して０．８〜１．７文字の低下が見られた。上限を定めたＰＲＮの年の間中、再処置の頻度はアフリバーセプトの群とラニビズマブの群との間で類似しており、４週間毎にアフリバーセプト２ｍｇの群の場合には４．１回の注射であり、８週間毎にアフリバーセプト２ｍｇの群の場合には４．２回の注射であり、４週間毎にラニビズマブア０．５ｍｇの群の場合には４．７回の注射であった（Schmidt-Erfurth et al., Br J Ophthalmol 2014;98:1144-1167 2014;98:1144-1167）。
【０００８】
毎月の処置または２カ月毎の処置は、一般に高齢の患者だけでなく、この患者の介護者および医師にとってもかなりの負担となる。また、この処置は肯定的なベネフィット／リスク比を有することが証明されているが、リスクがないわけではない。各注射には、疼痛、結膜下出血、硝子体出血、網膜裂孔、網膜剥離、医原性の白内障および眼内炎の可能性があり（Ohr et al., Expert Opin. Pharmacother. 2012;13:585-591）、抗ＶＥＧＦ剤の連続注射により眼内圧（ＩＯＰ）が持続的に上昇する可能性もある（Tseng et al., J Glaucoma. 2012;21:241-47）。加えて、毎月のＩＶＴ注射によっても、患者の６０〜７０％が１５文字未満の視力になる。明らかに、現在入手可能な製品と比較して、より多くの患者での視力のより大きな上昇を達成するおよび／または長期の治療効果を有する製品を開発する医学的必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、眼疾患（具体的には眼新生血管疾患）を処置するために治療用ＶＥＧＦアンタゴニストを投与する改善された方法を提供する。ある特定の態様では、本発明は、眼新生血管疾患を処置する方法であって、４週間の間隔で（即ち１カ月に１回で）ＶＥＧＦアンタゴニストの３回の個別の用量（three individual dose）を哺乳動物に投与すること、その後、予め定義された視覚的基準および解剖学的基準を使用する疾患活動性評価の結果に応じて、１２週間毎（ｑ１２）および／または８週間毎（ｑ８）に追加用量を投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
ある特定の態様では、本発明の方法で使用するＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体である。特定の態様では、この抗ＶＥＧＦ抗体は、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）またはＦａｂ断片である。具体的には、この抗ＶＥＧＦ抗体はＲＴＨ２５８である。
【００１１】
本発明の特定の好ましい実施形態は、ある特定の好ましい実施形態に関する下記のより詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになると予想される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ＲＴＨ２５８によりｎＡＭＤを処置するための投与スケジュール（dosing schedule）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
詳細な説明
定義
下記の定義および説明は、下記の実施例において明確に疑義なく変更されない限り、または意味を適用することで任意の解釈が無意味にまたは本質的に無意味になる場合を除き、あらゆる将来的な解釈を制御することを意味し、意図するものである。用語の解釈がこの用語を無意味にまたは本質的に無意味にする場合、定義は、Webster's Dictionary, 3rd Editionまたは当業者公知の辞書（例えばOxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology (Ed. Anthony Smith, Oxford University Press, Oxford, 2004)）に基づいてなされるものとする。
【００１４】
本明細書で使用する場合、別途規定しない限り、パーセンテージは全て重量パーセンテージである。
【００１５】
本明細書で使用する場合および別途指示しない限り、用語「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、「１つの」、「少なくとも１つの」または「１つもしくは複数」を意味する。別途文脈により必要とされない限り、本明細書で使用する単数の用語は複数を含むものとし、複数の用語は単数を含むものとする。
【００１６】
本明細書全体を通して引用されるあらゆる特許、特許出願および参考文献の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００１７】
用語「ＶＥＧＦ」は、Leung et al., Science 246:1306 (1989)およびHouck et al., Mol. Endocrin. 5:1806 (1991)により説明されているように、１６５アミノ酸の血管内皮細胞増殖因子ならびに関連する１２１、１８９および２０６アミノ酸の血管内皮細胞増殖因子を意味し、これらの増殖因子の天然に存在するアレル形態およびプロセシング形態も意味する。
【００１８】
用語「ＶＥＧＦ受容体」または「ＶＥＧＦｒ」は、通常は血管内皮細胞上で見出される細胞表面受容体であるＶＥＧＦ用の細胞受容体と、この細胞受容体の、ｈＶＥＧＦに結合する能力を保持するバリアントとを意味する。ＶＥＧＦ受容体の一例は、チロシンキナーゼファミリの膜貫通受容体であるｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ｆｌｔ）である。DeVries et al., Science 255:989 (1992); Shibuya et al., Oncogene 5:519 (1990)。このｆｌｔ受容体は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインを含む。この細胞外ドメインはＶＥＧＦの結合に関与し、この細胞内ドメインはシグナル伝達に関与する。ＶＥＧＦ受容体の別の例はｆｌｋ−１受容体（ＫＤＲとも称される）である。Matthews et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 88:9026 (1991)、Terman et al., Oncogene 6:1677 (1991)、Terman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 187:1579 (1992)。ＶＥＧＦのｆｌｔ受容体への結合により、２０５，０００ダルトンおよび３００，０００ダルトンの見掛けの分子量を有する、少なくとも２種の高分子量複合体が形成される。３００，０００ダルトンの複合体は、単一分子のＶＥＧＦに結合している２個の受容体分子を含む二量体であると考えられる。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「ＶＥＧＦアンタゴニスト」は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＶＥＧＦ活性を低減させることができるまたは阻害することができる化合物を意味する。ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ受容体に結合することができる、またはＶＥＧＦタンパク質のＶＥＧＦ受容体への結合を阻止することができる。ＶＥＧＦアンタゴニストは、例えば、１種もしくは複数種のＶＥＧＦタンパク質または１種もしくは複数種のＶＥＧＦ受容体に特異的に結合することができる小分子、抗ＶＥＧＦ抗体またはこの抗原結合断片、融合タンパク質（例えばアフリバーセプト）、アプタマー、アンチセンス核酸分子、干渉ＲＮＡ、受容体タンパク質および同様なものであることができる。いくつかのＶＥＧＦアンタゴニストが国際公開第２００６／０４７３２５号パンフレットで説明されている。
【００２０】
好ましい実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体である。
【００２１】
用語「抗体」は、本明細書で使用する場合、全抗体および任意の抗原結合断片（即ち、「抗原結合部分」、「抗原結合ペプチド」もしくは「イムノバインダー」）またはこれらの一本鎖を含む。「抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖またはこれらの抗原結合部分を含む糖タンパク質を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと省略する）および重鎖定常領域で構成されている。重鎖定常領域は３種のドメイン、即ちＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３で構成されている。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと省略する）および軽鎖定常領域で構成されている。軽鎖定常領域は１種のドメイン、即ちＣＬで構成されている。ＶＨ領域およびＶＬ領域を、より保存されておりフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる領域が点在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変の領域に更に分類することができる。各ＶＨおよびＶＬは、下記の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置されている３種のＣＤＲおよび４種のＦＲで構成されている。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）および古典的な補体系の第１の成分（Ｃｌｑ）等の宿主の組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。
【００２２】
抗体の用語「抗原結合部分」（または単に「抗体部分」）は、抗原（例えばＶＥＧＦ）に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１個または複数個の断片を意味する。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって行なわれ得ることが分かっている。抗体の用語「抗原結合部分」に包含される結合断片の例として、（ｉ）ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメインおよびＣＨ１ドメインからなる一価の断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結されている２個のＦａｂ断片を含む二価の断片であるＦ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなる単一ドメインまたはｄＡｂ断片（Ward et al., (1989) Nature 341:544-546）、ならびに（ｖｉ）単離相補性決定領域（ＣＤＲ）または（ｖｉｉ）合成リンカーにより任意選択で連結され得る複数個の単離ＣＤＲの組合せが挙げられる。更に、Ｆｖ断片の２個のドメインＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によりコードされているが、これらのドメインを一本のタンパク質鎖として作ることができる合成リンカーにより、組換え法を使用して、これらのドメインを連結させることができ、このタンパク質鎖では、ＶＬ領域およびＶＨ領域が対となって一価の分子を形成する（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている。例えばBird et al. (1988) Science 242:423-426およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照されたい）。そのような一本鎖抗体も抗体の用語「抗原結合部分」に包含されることが意図されている。これらの抗体断片は当業者公知の従来の技術を使用して得られ、これらの断片は、インタクトな抗体の場合と同様に有用性に関してスクリーニングされる。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術により、またはインタクトな免疫グロブリンの酵素もしくは化学的な切断により、生成され得る。抗体は様々なアイソタイプであることができ、例えば、ＩｇＧ（例えばＩｇＧ１サブタイプ、ＩｇＧ２サブタイプ、ＩｇＧ３サブタイプまたはＩｇＧ４サブタイプ）抗体、ＩｇＡ１抗体、ＩｇＡ２抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体またはＩｇＭ抗体であることができる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「哺乳動物」は、哺乳動物と分類されるあらゆる動物を含み、哺乳動物として、ヒト、飼育動物、家畜およびコンパニオンアニマル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「対象」または「患者」はヒトおよび非ヒト哺乳動物を意味しており、非ヒト動物として、霊長類、ウサギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジおよびウシが挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、対象または患者はヒトである。
【００２５】
本発明の方法を使用して処置することができる「眼疾患」または「新生血管眼疾患」として、眼の新生血管形成を伴う状態、疾患または障害が挙げられ、これらの状態、疾患および障害として、異常な血管新生、脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ）、網膜血管透過、網膜浮腫、糖尿病性網膜症（特に増殖糖尿病網膜症）、糖尿病黄斑浮腫、新生血管（滲出）加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、例えばｎＡＭＤ（新生血管ＡＭＤ）を伴うＣＮＶ、網膜虚血を伴う続発症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）および後区新生血管形成が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２６】
処置レジメンの選択
本発明は、眼疾患をＶＥＧＦアンタゴニストで処置している患者を、８週間毎に処置し得るか１２週間毎に処置し得るかを決定する方法を提供する。
【００２７】
本発明は、哺乳動物の眼新生血管疾患（例えば新生血管加齢黄斑変性症（ｎＡＭＤ））を処置する方法であって、少なくとも２年にわたり、様々な間隔で哺乳動物にＶＥＧＦアンタゴニストの複数の用量（multiple doses）を投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、これらの用量を、合計で３回の用量で４週間の間隔にて投与し、その後、８週間の間隔、１２週間の間隔または８週間の間隔と１２週間の間隔との組合せで追加用量を投与する。本発明は、８週間の間隔をいつ使用すべきかおよび１２週間の間隔をいつ使用すべきかを決定するための、疾患活動性評価に基づいて本発明者らによって確立された特定の基準を提供する。本発明は更に、処置間隔を他の処置間隔へといつ切り替えるべきかを決定する方法を提供する。例えば、（本明細書で説明する最初の３回の用量負荷段階後に）１２週間の間隔で用量を患者に投与すると選択する場合、本発明の方法を使用して、患者に１２週間の間隔レジメンを続けるべきか８週間の間隔レジメンに切り替えるべきかを決定することができ、本発明の方法を使用して、患者に８週間の間隔レジメンを続けるべきか１２週間の間隔レジメンに切り替えるべきかを決定することができる。一部の場合では、患者は、しばらくの間は１２週間の間隔レジメンであり、次いで８週間の間隔へと切り替えられ、次いで１２週間の間隔へと再度切り替えられる可能性がある。そのため、患者は、１種の間隔レジメンを続けなくてもよく、本明細書に記載する基準に従った評価に応じて行き来することができる。
【００２８】
一実施形態では、本発明は、眼疾患（具体的には眼新生血管疾患）を処置する方法であって、下記のスケジュール：
４週間の間隔（例えば０週、４週、８週）で投与する３回の用量の「負荷段階」、ならびに
本明細書で更に説明する選択基準に応じる、８週（ｑ８）および／または１２週（ｑ１２）の間隔での追加用量
に従って、それを必要とする哺乳動物にＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。
【００２９】
ある特定の実施形態では、疾患活動性評価を、例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の注射後の１６週目、２０週目、３２週目および４４週目に行って、処置の１年目の終わりまでに（４８週）、４つの時点でｑ１２の対象をｑ８処置へと再度割り当てることができる。１６週目でｑ８投与レジメンにより適した対象を早期決定することにより、後の時点（２０週目、３２週目または４４週目にも再割り当てが可能である）で再割り当てを必要とするであろうｑ１２対象のパーセンテージを最小限に抑えることができることが予想される。ＰＩＥＲおよびＥＸＣＩＴＥの研究からの分析により、負荷段階中のおよび負荷段階直後の視覚的および解剖学的な応答が、処置の１年目の残りにわたって視力の結果と関連することが示されている。ＥＸＣＩＴＥ研究からの最近の分析により、初期負荷段階中に視力が低下する対象は、ｑ１２処置と比べて頻繁な処置により、より良好な視覚的結果を有することができることも示されている。ＣＡＴＴおよびＥＸＣＩＴＥからの最近の分析により、新たな網膜内の液体／嚢胞（intra-retinal fluid/cysts）、およびより小さい程度のＣＳＦＴ増加が視力低下に関連することが示されている。これらの動的基準は、１６週目の疾患活動性評価でのこれらの使用を支持する。
【００３０】
一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の３回の用量で処置した患者を、１２週目、１６週目、２０週目、３２週目および４４週目に評価して、この患者に更なる用量を８週間の間隔で投与すべきか１２週間の間隔で投与すべきかを決定する。
【００３１】
別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の３回の用量で処置した患者を、４８週目、５６週目、６８週目および８０週目での処置の２年目に評価して、この患者に更なる用量を８週間の間隔で投与すべきか１２週間の間隔で投与すべきかを決定する。
【００３２】
評価の週に、患者はその時点で８週間または１２週間の間隔レジメンであることができる。そのため、この評価により、患者がその時点での間隔を続けるか他の間隔に切り替えるかを決定することができる。
【００３３】
本明細書で説明する評価として、最高矯正視力（best-corrected visual acuity）（ＢＣＶＡ）、視力（ＶＡ）、ＳＤ／ＯＣＴにより測定する中心窩亜領域厚（central subfield thickness）（ＣＳＦＴ）、および／または新たなもしくは悪化している網膜内嚢胞／網膜内液（intraretinal cysts/intraretinal fluid）（ＩＲＣ／ＩＲＦ）の存在を決定することが挙げられる。
【００３４】
ＶＡ、ＢＣＶＡ、ＣＳＦＴおよびＩＲＣ／ＩＲＦを決定する手段およびモニタリングする手段は、当業者に十分に理解されており一般に使用されている。例えば、ベースラインから所望の時間までの（ＢＣＶＡ）の平均変化（mean change）である患者の文字の数の変化を評価することにより、患者の視機能（visual performance）をモニタリングすることができる。このベースラインは、例えば治療的処置の開始時のＶＡまたは処置の開始後の特定の時点でのＶＡであることができる。
【００３５】
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、ベースラインから特定の時間（例えば１２週目から１６週目）までのＢＣＶＡの平均変化を決定すること、および対象が、ベースラインと比較して、特定の時間（例えば１２週目から１６週目）での視力において、ある特定の数未満の文字を失うかどうかを評価することを含む。
【００３６】
ある特定の実施形態では、４週間の間隔で投与した最初の３回の用量の後に、患者を８週間毎に処置すべきか１２週間毎に処置すべきかを決定するための選択基準は、下記の通りである：
０週〜４８週
満たされる場合、患者を、最大４８週まで、８週間（ｑ８）毎のＶＥＧＦアンタゴニストの注射に割り当てる。
１６週目：
・ベースラインと比較して１６週目での、新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下。
・１２週目と比較して１６週目での、ｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下。
・１２週目と比較して１６週目での≧３文字のＶＡ低下および≧７５μｍのＣＳＦＴ増加。
・１２週目と比較して１６週目での新たなまたは悪化している網膜内嚢胞（ＩＲＣ）／網膜内液（ＩＲＦ）。
２０週目、３２週目および４４週目：
・１２週目と比較してｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下。
【００３７】
その他の実施形態では、本発明の方法は、下記の通りの処置の開始から４８週後の追加評価を含む：
４８週〜９６週
１６週目および２０週目にｑ８処置に割り当てた患者が下記の基準のいずれかを満たさない場合、処置の２年目に、この患者をｑ１２処置レジメンへと再度割り当てる：
４８週目：
・３２週目と比較して４８週目での、ｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下。
・３２週目と比較して４８週目での新たなまたは悪化しているＩＲＣ／ＩＲＦ。
【００３８】
ｑ１２処置レジメンでの処置の２年目に入っている対象は、下記の訪問時のいずれかで下記の基準を満たさない限り、ｑ１２レジメンで維持される：
５６週目、６８週目および８０週目：
・４８週目と比較して、ｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下。
【００３９】
抗ＶＥＧＦ抗体
ある特定の実施形態では、本発明の方法で使用するＶＥＧＦアンタゴニストは抗ＶＥＧＦ抗体であり、具体的には、国際公開第２００９／１５５７２４号パンフレットで説明されている抗ＶＥＧＦ抗体であり、このパンフレットの内容全体が参照により本明細書に援用される。
【００４０】
一実施形態では、本発明の抗ＶＥＧＦ抗体は、配列番号１に記載されている配列を有する可変重鎖と、配列番号２に記載されている配列を有する可変軽鎖とを含む。
【数１】
0006753848.tif 000002
【００４１】
別の実施形態では、本発明の方法で使用する抗ＶＥＧＦ抗体は、配列番号３に記載されている配列を含む。
【数２】
0006753848.tif 000003
【００４２】
好ましい実施形態では、本発明の方法で使用する抗ＶＥＧＦ抗体はＲＴＨ２５８（配列番号３を含む）である。ＲＴＨ２５８は、分子量が約２６ｋＤａであるＶＥＧＦのヒト化一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体断片インヒビターである。ＲＴＨ２５８はＶＥＧＦ−Ａのインヒビターであり、ＶＥＧＦ−Ａ分子の受容体結合部位に結合することにより作用し、それにより、ＶＥＧＦ−Ａの、内皮細胞の表面上にあるＶＥＧＦ−Ａの受容体ＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２との相互作用を防止する。ＶＥＧＦ経路を介したシグナル伝達のレベルの増加は、病的な眼の血管新生および網膜浮腫と関連している。ＶＥＧＦ経路の阻害により、ｎＡＭＤを有する患者の新生血管病変の成長が阻害されることおよび網膜浮腫が消散することが分かっている。
【００４３】
医薬製剤
一態様では、本発明の方法は、抗ＶＥＧＦ抗体を含む医薬製剤の使用を含む。用語「医薬製剤（pharmaceutical preparation）」は、抗体または抗体誘導体の生物学的活性を明白に有効にする形態の製剤を意味しており、この製剤は、この製剤を投与する対象に対して毒性である追加成分を含まない。「薬学的に許容される」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、用いる活性成分の有効用量を与えるために対象哺乳動物に適度に投与され得るものである。
【００４４】
「安定した」製剤は、この製剤中の抗体または抗体誘導体が、保存時に物理的安定性および／または化学的安定性および／または生物学的活性を本質的に保持する製剤である。タンパク質の安定性を測定するための様々な分析技術が当分野で利用可能であり、例えばPeptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991)およびJones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)で概説されている。選択した期間にわたり選択した温度で安定性を測定することができる。好ましくは、この製剤は、少なくとも１週間にわたり室温（約３０℃）もしくは４０℃で安定している、および／または少なくとも３カ月〜２年にわたり約２〜８℃で安定している。更に、この製剤は好ましくは、この製剤の（例えば−７０℃への）凍結および解凍の後に安定している。
【００４５】
抗体または抗体誘導体は、色および／もしくは透明性の目視検査時に、またはＵＶ光散乱もしくはサイズ排除クロマトグラフィーもしくはその他の適切な当分野で認められている方法により測定した場合に、医薬製剤が、凝集、分解、沈殿および／または変性に関して規定されたリリース規格を満たす場合に、この医薬製剤中で「物理的安定性を保持する」。
【００４６】
抗体または抗体誘導体は、所与の時間での化学的安定性が、タンパク質が下記で定義する生物学的活性を保持したままであると考えられるようなものである場合、医薬製剤中で「化学的安定性を保持する」。化学的に改変された形態のタンパク質を検出することによりおよび定量化することにより、化学的安定性を評価することができる。化学的改変として、例えばサイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび／またはマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ  ＭＳ）を使用して評価することができるサイズ変更（例えばクリッピング）を挙げることができる。その他のタイプの化学的改変として、例えばイオン交換クロマトグラフィーにより評価することができる電荷変化（例えば脱アミド化の結果として起こる）が挙げられる。
【００４７】
抗体または抗体誘導体は、例えば抗原結合アッセイで測定した場合に、所与の時間での抗体の生物学的活性が、医薬製剤を調製した時点で示される生物学的活性の約１０％内（アッセイの誤差内）である場合に、この医薬製剤中で「生物学的活性を保持する」。抗体用のその他の「生物学的活性」アッセイを、本明細書において下記で詳述する。
【００４８】
「等張」は、目的の製剤がヒト血液と同じ浸透圧を本質的に有することを意味する。等張製剤は、約２５０〜３５０ｍＯｓｍの浸透圧を通常は有することができる。例えば蒸気圧型のまたは氷凍結（ice-freezing）型の浸透圧計を使用して等張性を測定することができる。
【００４９】
「ポリオール」は複数のヒドロキシル基を有する物質であり、糖（還元糖および非還元糖）、糖アルコールおよび糖酸を含む。本明細書において好ましいポリオールは分子量が約６００ｋＤａ未満である（例えば、約１２０〜約４００ｋＤの範囲である）。「還元糖」は、金属イオンを還元することができるまたはタンパク質中のリシン基およびその他のアミノ基と共有結合的に反応することができるヘミアセタール基を含むものであり、「非還元糖」は、還元糖のこれらの特性を有しないものである。還元糖の例は、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトースおよびグルコースである。非還元糖として、スクロース、トレハロース、ソルボース、メレジトースおよびラフィノースが挙げられる。糖アルコールの例は、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、トレイトール、ソルビトールおよびグリセロールである。糖酸として、これらのＬ−グルコネートおよび金属塩が挙げられる。製剤が凍結融解安定性であることが望ましい場合、ポリオールは、凍結温度（例えば−２０℃）で結晶化して製剤中の抗体を不安定にしないものが好ましい。本明細書では、非還元糖（例えばスクロースおよびトレハロース）が好ましいポリオールであり、トレハロースの優れた溶液安定性のためにトレハロースがスクロールよりも好ましい。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「緩衝液」は、酸−塩基共役成分の作用によるｐＨの変化に抵抗する緩衝溶液を意味する。本発明の緩衝液はｐＨが約４．５〜約８．０の範囲であり、好ましくは約５．５〜約７である。ｐＨをこの範囲内で調節することができる緩衝液の例として、酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えばコハク酸ナトリウム）、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩およびその他の有機酸の緩衝液が挙げられる。凍結融解安定製剤が望ましい場合、この緩衝液は好ましくはリン酸塩ではない。
【００５１】
薬学的意味において、本発明の文脈では、抗体または抗体誘導体の「治療上有効な量」は、抗体または抗体誘導体が有効である処置に関して障害の予防または処置で有効な量を意味する。「疾患／障害」とは、抗体または抗体誘導体による処置から利益を得るであろうあらゆる状態のことである。これには、哺乳動物を問題の障害にかかりやすくする病的状態等の慢性のおよび急性の障害または疾患が含まれる。
【００５２】
「防腐剤」とは、製剤中で細菌の活動を本質的に低減させ、それにより例えば多用途の製剤の製造を容易にするために製剤中に含まれ得る化合物のことである。潜在的な防腐剤の例として、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）および塩化ベンゼトニウムが挙げられる。その他の種類の防腐剤として、芳香族アルコール、例えばフェノールアルコール、ブチルアルコールおよびベンジルアルコール、アルキルパラベン、例えばメチルパラベンまたはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノールならびにｍ−クレゾールが挙げられる。本明細書において最も好ましい防腐剤はベンジルアルコールである。
【００５３】
本発明で使用する医薬組成物は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体）を、少なくとも１種の生理学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含む。医薬組成物は、例えば水、緩衝液（例えば中性緩衝生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えばグルコース、マンノース、スクロースもしくはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチドまたはグリシン等のアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡもしくはグルタチオン等のキレート剤および／または防腐剤の内の１種または複数種を含むことができる。上記したように、本明細書で提供する医薬組成物にその他の活性成分が含まれてもよいが必ずしも含まれる必要はない。
【００５４】
担体とは、多くの場合は化合物の安定性または生物学的利用能を制御する目的で、患者への投与前に抗体または抗体誘導体に関連し得る物質のことである。そのような製剤内での使用を目的とする担体は通常、生体適合性を有し、生分解性も有することができる。担体として、例えば一価分子または多価分子、例えば血清アルブミン（例えばヒトまたはウシ）、卵アルブミン、ペプチド、ポリリシン、および多糖、例えばアミノデキストラン、およびポリアミドアミンが挙げられる。担体として、例えばポリラクテート  ポリグリコレート、ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリアクリレート、ラテックス、デンプン、セルロースまたはデキストランを含む固体支持体（例えばビーズおよびマイクロ粒子）も挙げられる。担体は様々な方法で化合物を担持することができ、この方法として、（直接的なまたはリンカー基を介した）共有結合、非共有結合的な相互作用または混合が挙げられる。
【００５５】
医薬組成物を、あらゆる適切な投与方式（例えば局所投与、眼内投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与または非経口投与）用に製剤化することができる。ある特定の実施形態では、硝子体内注射等の眼内注射に適した形態の組成物が好ましい。その他の形態として、例えば丸剤、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬質もしくは軟質のカプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤が挙げられる。更にその他の実施形態では、本明細書で提供する組成物を凍結乾燥物として製剤化することができる。用語非経口は、本明細書で使用する場合、皮下注射、皮内注射、血管内（例えば静脈内）注射、筋肉内注射、脊髄注射、頭蓋内注射、髄腔内注射および腹腔内注射を含み、あらゆる類似の注射技術または注入技術も含む。
【００５６】
本医薬組成物を、活性薬剤（即ちＶＥＧＦアンタゴニスト）が、使用するビヒクルおよび濃度に応じてビヒクル中に懸濁されているまたは溶解している、無菌注射用の水性または油性の懸濁液として調製することができる。そのような組成物を、上述したもの等の適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒として、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、無菌の固定油を溶媒または懸濁媒体として採用することができる。この目的のために、あらゆる無菌の固定油（例えば合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリド）を採用することができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸を注射用組成物の調製で使用することができ、アジュバント、例えば局所麻酔薬、防腐剤および／または緩衝剤をビヒクルに溶解させることができる。
【００５７】
投与量（dosage）
本発明の方法で使用する用量は、処置する具体的な疾患または状態に基づく。用語「治療上有効な用量」を、所望の効果を達成するのにまたは少なくとも部分的に達成するのに十分な量と定義する。疾患に関連する症状または状態の漸進的変化さえ生じさせることができれば、治療上有効な用量で十分である。治療上有効な用量は、疾患を完全に治癒する必要はない、または症状を完全に除去する必要はない。好ましくは、治療上有効な用量は、既に疾患に罹患している患者の疾患およびこの疾患の合併症を少なくとも部分的に抑止することができる。この使用に有効な量は、処置する障害の重症度および患者自身の免疫系の全身状態によって決まると予想される。
【００５８】
疾患または状態の処置において通常の技能を有する医師が公知の投与量調整技術を使用することにより、用量（dose amount）を容易に決定することができる。例えば所望の用量体積および投与様式を考慮して、本発明の方法で使用するＶＥＧＦアンタゴニストの治療上有効な量を決定する。典型的には、治療上有効な組成物を、１回の用量当たり０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌの範囲の投与量で投与する。好ましくは、本発明の方法で使用する投与量は、約６０ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌ（即ち、約６０、７０、８０、９０、１００、１１０または１２０ｍｇ／ｍｌ）である。好ましい実施形態では、本発明の方法で使用する抗ＶＥＧＦ抗体の投与量は、６０ｍｇ／ｍｌまたは１２０ｍｇ／ｍｌである。
【００５９】
本発明の方法で使用する抗ＶＥＧＦ抗体の水性製剤（aqueous formulation）はｐＨ緩衝溶液中で調製されている。好ましくは、そのような水性製剤の緩衝液は、ｐＨが約４．５〜約８．０の範囲であり、好ましくは約５．５〜約７．０の範囲であり、最も好ましくは約６．７５である。ｐＨをこの範囲内で制御することができる緩衝液の例として、酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えばコハク酸ナトリウム）、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩およびその他の有機酸の緩衝液が挙げられる。この緩衝液の濃度は、例えば緩衝液に応じて、およびこの製剤の所望の等張性に応じて、約１ｍＭ〜約５０ｍＭであることができ、好ましくは約５ｍＭ〜約３０ｍＭであることができる。
【００６０】
等張化剤（tonicifier）として機能するポリオールを使用して、水性製剤中で抗体を安定化させることができる。好ましい実施形態では、このポリオールは非還元糖であり、例えばスクロースまたはトレハロースである。必要に応じて、このポリオールを、製剤の所望の等張性に対して変化し得る量で製剤に添加する。好ましくは、水性製剤は等張であり、この場合、製剤中でのポリオールの適切な濃度は例えば約１重量／体積％〜約１５重量／体積％の範囲であり、好ましくは約２重量／体積％〜約１０重量／体積％の範囲である。しかしながら、高張性製剤または低張性製剤が適切である場合もある。添加するポリオールの量を、ポリオールの分子量に対して変更することもできる。例えば、二糖（例えばトレハロース）と比較して少量の単糖（例えばマンニトール）を添加することができる。
【００６１】
水性抗体製剤に界面活性剤も添加されている。代表的な界面活性剤として、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート（例えばポリソルベート２０、８０等）またはポロクサマー（例えばポロクサマー１８８）が挙げられる。添加されている界面活性剤の量は、製剤化されている抗体／抗体誘導体の凝集を低減するような、および／または製剤中での粒子の形成を最小限に抑えるような、および／または吸着を低減するような量である。例えば、この界面活性剤は、約０．００１％〜約０．５％の量で、好ましくは約０．００５％〜約０．２％の量で、最も好ましくは約０．０１％〜約０．１％の量で、製剤中に存在することができる。
【００６２】
一実施形態では、本発明の方法で使用する水性抗体製剤は、１種または複数種の防腐剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノールおよびベンゼトニウムＣｌを本質的には含まない。別の実施形態では、特に製剤が複数回用量製剤である場合、この製剤中に防腐剤が含まれてもよい。防腐剤の濃度は約０．１％〜約２％の範囲であることができ、最も好ましくは約０．５％〜約１％の範囲であることができる。１種または複数種のその他の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences 21st edition, Osol, A. Ed. (2006)で説明されているものを、製剤の所望の特性に悪影響を及ぼさないという条件で、この製剤に含めることができる。許容される担体、賦形剤または安定剤は、用いる用量および濃度でレシピエントに対して無毒であり、これらとして、追加の緩衝剤、共溶媒、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸およびメチオニン、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）、生分解性ポリマー、例えばポリエステルおよび／または塩形成対イオン、例えばナトリウムが挙げられる。
【００６３】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与に使用する製剤は無菌でなければならない。このことは、製剤の調製前にまたは調製後に無菌ろ過膜に通すろ過により容易に達成される。
【００６４】
一実施形態では、眼内送達のための公知の方法に従って、処置を必要とする哺乳動物の眼にＶＥＧＦアンタゴニストを投与する。好ましくは、この哺乳動物はヒトであり、ＶＥＧＦアンタゴニストは抗ＶＥＧＦ抗体であり、この抗体を眼に直接投与する。患者への投与は、例えば硝子体内注射により達成することができる。
【００６５】
本発明の方法では、ＶＥＧＦアンタゴニストを、唯一の処置として、または問題の状態の処置で有用なその他の薬剤もしくは治療と組み合わせて、投与することができる。
【００６６】
硝子体内注射用のＲＴＨ２５８の好ましい製剤を下記の表に示す。ＲＴＨ２５８の好ましい濃度は６ｍｇ／５０μＬおよび３ｍｇ／５０μＬである。
【００６７】
【表１】
0006753848.tif 000004
【００６８】
下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。下記の実施例で開示される技術は、本発明の実施において良好に機能するように本発明者によって発見された技術を表し、そのため、本発明の実施の好ましい様式を構成すると考えられ得ることを当業者は認識すべきである。しかしながら、本開示を考慮して、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示されている特定の実施形態で多くの変更を行なうことができ、これらの変更により同様のまたは類似の結果を依然として得ることができることを当業者は認識すべきである。
【００６９】
下記の実施例は、２年間の処置期間にわたる本発明の好ましい方法を表す。しかしながら、下記の変更は本発明の範囲内であり、ある特定の変更およびその他の好ましい実施形態が本明細書で説明されていることを理解すべきである。更に、この処置期間は２年超であってもよく、医師の裁量でまたは２年の期間に関して説明されているのと同じスケジュールで評価を行なうことができる（即ち、３年目の開始は０週と考えられ、３年０週から数えて数週目に評価を行なう）ことを理解すべきである。
【実施例】
【００７０】
ＡＭＤに起因する未処置の活性ＣＮＶを有する対象の２つの処置群に、ＲＴＨ２５８を複数回注射する。下記の訪問のいずれかで０週〜４８週にわたり対象が下記に記載する基準のいずれかを満たさない限り、１年目（４８週）の間に、最初に４週間の間隔で３回（０日目、４週目および８週目）注射して、続いて１２週間毎（ｑ１２）に（硝子体内）注射して、一方の群に３ｍｇ／５０μＬを投与して他方の群にＲＴＨ２５８  ６ｍｇ／５０μＬを投与する。この基準が満たされる場合、対象を、最大４８週まで、８週間（ｑ８）毎の注射に割り当てる。１６週目から、対象が積極的に注射されていない訪問時に、偽注射を行なう。偽注射のために、注射シリンジの先端（針が付いていないハブ）を使用する。全ての用量を５０μＬ（０．０５ｍＬ）で送達する。
【００７１】
注射／偽の前に、注射／偽の直後（０〜５分）に、および各注射／偽から３０（±１５）分後に研究用眼を評価し、手順および／または研究用薬物療法（study medication）が眼の健康に危険を及ぼさないことを確認する。
【００７２】
全ての対象の研究用眼の評価を、６回目の訪問／１６週目、７回目の訪問／２０週目、１０回目の訪問／３２週目、１３回目の訪問／４４週目、１６回目の訪問／５６週目、１９回目の訪問／６８週目および２２回目の訪問／８０週目に行なう。下記で具体的に概説する基準で定義するように、新たなまたは悪化している疾患活動性を対象が示す場合、この対象を８ｑ処置レジメンに再度割り当てる。
【００７３】
４８週目に、対象の研究用眼を、新たなまたは悪化している疾患活動性がないことについて評価する。対象を１６週目または２０週目にｑ８処置へと切り替えており、下記で定義するように、新たなまたは悪化している疾患活動性がない場合、この対象をｑ１２処置レジメンへと再度割り当てる。
【００７４】
疾患活動性評価を、１６週目、２０週目、３２週目および４４週目に行なって、研究の主要エンドポイント（４８週目）までに４回の時点でｑ１２の対象をｑ８処置へと再度割り当てることができる。１６週目でｑ８投与レジメンにより適した対象を早期決定することにより、後の時点（２０週目、３２週目または４４週目にも再割り当てが可能である）で再割り当てを必要とするであろうｑ１２対象の割合を最小限に抑えることができることが予想される。
【００７５】
早期処置糖尿病性網膜症研究（early treatment diabetic retinopathy study）（ＥＴＤＲＳ）視力検査を、眼を拡張させるために点眼薬の投与を必要とするあらゆる検査または眼との接触を必要とするあらゆる検査の前に使用する。視力検査を屈折（refraction）後に実施し、標準的な手順に従って完了する。
【００７６】
ＳＤ−ＯＣＴを使用して中心窩亜領域厚（ＣＳＦＴ）を測定する。
【００７７】
１年目および２年目に下記の基準を使用して、この研究での各対象の投薬投与レジメン決定する。
【００７８】
０日〜４４週
下記の基準が満たされる場合、最初に４週間の間隔で３回（０日目、４週目および８週目）注射した対象を、最大４８週まで８週（ｑ８）毎の注射に割り当てる。
１６週目：
・（０日目に評価した）ベースラインと比較して１６週目での、新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下。
・１２週目と比較して１６週目での、ｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下。
・１２週目と比較して１６週目での≧３文字のＶＡ低下および≧７５μｍのＣＳＦＴ増加。
・１２週目と比較して１６週目での新たなまたは悪化している網膜内嚢胞（ＩＲＣ）／網膜内液（ＩＲＦ）。
２０週目、３２週目および４４週目：
・１２週目と比較してｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下。
【００７９】
４８週〜９６週
１６週目および２０週目にｑ８処置に割り当てた患者は、下記の基準のいずれかを満たさない場合に、処置の２年目にｑ１２処置レジメンへと再度割り当てることができる：
４８週目：
・３２週目と比較して４８週目での、ｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下。
・３２週目と比較して４８週目での新たなまたは悪化しているＩＲＣ／ＩＲＦ。
【００８０】
ｑ１２処置レジメンでの処置の２年目に入っている患者は、下記の訪問時のいずれかで下記の基準を満たさない限り、ｑ１２レジメンで維持され得る：
５６週目、６８週目および８０週目：
・４８週目と比較して、ｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下。
【００８１】
対象は、新生血管目疾患を有する対象の処置に利用可能な現在の処置レジメンと比較してある特定の対象にとって有益で低頻度の処置レジメンを決定しつつ、４８週目のベースラインからのＢＣＶＡの有益な変化および９６週以下の研究期間にわたり対象が報告する結果の改善を有すると期待される。
【００８２】
本発明および本発明の実施形態を詳細に説明した。しかしながら、本発明の範囲は、本明細書で説明するいかなるプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法および／またはステップの特定の実施形態に限定することを意図されていない。本発明の趣旨および／または本質的な特徴から逸脱することなく、開示した事項に対して様々な改変、置換および変形を行なうことができる。従って、本明細書で説明する実施形態と実質的に同じ機能を発揮するまたは実質的に同じ結果を達成する後の改変、置換および／または変形が本発明のそのような関連実施形態に従って利用され得ることを、当業者は本開示から容易に認識することができる。そのため、下記の特許請求の範囲は、この範囲内に、本明細書で開示したプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法および／またはステップに対する改変、置換および変形を包含することが意図される。特許請求の範囲は、その効果を述べない限り、記載した順序または要素に限定されると解釈すべきではない。添付した特許請求の範囲から逸脱することなく形態および詳細の様々な変更を行なうことができることを理解すべきである。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
哺乳動物の新生血管加齢黄斑変性症（ｎＡＭＤ）を処置する方法であって、
ａ）４週間の間隔でＶＥＧＦアンタゴニストの３回の個別の用量を前記哺乳動物に投与すること、
ｂ）１２週目に、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、視力（ＶＡ）、中心窩亜領域厚（ＣＳＦＴ）および網膜内の嚢胞／液体の存在に関して前記哺乳動物を評価すること、
ｃ）１６週目に、ＢＣＶＡ、ＶＡ、ＣＳＦＴ、および網膜内の嚢胞／液体の存在に関して前記哺乳動物を評価すること、ならびに
ｄ）下記の基準が満たされる場合には８週間毎に１回（ｑ８レジメン）、下記の基準が満たされない場合には１２週間毎に１回（ｑ１２レジメン）、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの追加用量を前記哺乳動物に投与すること：
ａ）ベースラインと比較して１６週目での、ｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下、
ｂ）１２週目と比較して１６週目での、ｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下、
ｃ）１２週目と比較して１６週目での≧３文字のＶＡ低下および≧７５μｍのＣＳＦＴ増加、ならびに
ｄ）１２週目と比較して１６週目での新たなまたは悪化している網膜内嚢胞（ＩＲＣ）／網膜内液（ＩＲＦ）
を含む、方法。
［２］
ＢＣＶＡに関して、２０週目、３２週目および４４週目に、ｑ１２レジメンのために選択された哺乳動物を評価すること、ならびに、更なる評価の後に、１２週目と比較してｎＡＭＤ疾患活動性に起因してＢＣＶＡが≧５文字である場合に、ｑ８レジメンのために選択された哺乳動物に投与することを更に含む、上記［１］に記載の方法。
［３］
ＢＣＶＡおよび網膜内の嚢胞／液体（ＩＲＣ／ＩＲＦ）の存在に関して、２０週目、３２週目および４８週目に、ｑ８レジメンのために選択された哺乳動物を評価すること、ならびに、４８週目の評価の後に、３２週目と比較して４８週目にｎＡＭＤ疾患活動性に起因して≧５文字のＢＣＶＡの低下が起こらない場合に、および３２週目と比較して４８週目に新たなまたは悪化しているＩＲＣ／ＩＲＦがない場合に、１２週間毎に前記ＶＥＧＦアンタゴニストの追加用量を前記哺乳動物に投与することを更に含む、上記［１］に記載の方法。
［４］
前記哺乳動物がヒトである、上記［１］に記載の方法。
［５］
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体である、上記［１］に記載の方法。
［６］
前記抗ＶＥＧＦ抗体が配列番号３の配列を含む、上記［５］に記載の方法。
［７］
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが硝子体内注射で投与される、上記［１］に記載の方法。
［８］
新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）を処置する方法であって、４週間の間隔でＶＥＧＦアンタゴニストの３回の個別の用量を哺乳動物に投与すること、その後、最初の個別の用量の投与から１２週目、１６週目、２０週目、３２週目および４４週目に評価された予め定義された視覚的基準および解剖学的基準を使用する疾患活動性評価の結果に応じて、１２週間毎（ｑ１２）および／または８週間毎（ｑ８）に追加用量を投与することを含む、方法。
［９］
４８週目、５６週目、６８週目および８０週目に追加評価が行なわれる、上記［８］に記載の方法。
［１０］
前記疾患活動性評価が、ＢＣＶＡ、ＶＡ、中心窩亜領域厚（ＣＳＦＴ）および／または網膜内の嚢胞／液体（ＩＲＣ／ＩＲＦ）の存在を評価すること含む、上記［８］に記載の方法。
［１１］
前記哺乳動物が、下記の基準が満たされる場合には８週間毎（ｑ８）に処置され、下記の基準が満たされない場合には１２週間毎（ｑ１２）に処置される、上記［１０］に記載の方法：
ａ）ベースラインと比較して１６週目での、新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下、
ｂ）１週目と比較して１６週目での、ｎＡＭＤ疾患活動性に起因する≧５文字のＢＣＶＡの低下、
ｃ）１２週目と比較して１６週目での≧３文字のＶＡ低下および≧７５μｍのＣＳＦＴ増加、ならびに
ｄ）１２週目と比較して１６週目での新たなまたは悪化している網膜内嚢胞（ＩＲＣ）／網膜内液（ＩＲＦ）。
［１２］
ＢＣＶＡに関して、２０週目、３２週目および４４週目に、ｑ１２レジメンのために選択された哺乳動物を評価すること、ならびに、更なる評価の後に、１２週目と比較してｎＡＭＤ疾患活動性に起因してＢＣＶＡが≧５文字である場合に、ｑ８レジメンのために選択された哺乳動物に投与することを更に含む、上記［１１］に記載の方法。
［１３］
ＢＣＶＡおよび網膜内の嚢胞／液体（ＩＲＣ／ＩＲＦ）の存在に関して、２０週目、３２週目および４８週目に、ｑ８レジメンのために選択された哺乳動物を評価すること、ならびに、４８週目の評価の後に、３２週目と比較して４８週目にｎＡＭＤ疾患活動性に起因して≧５文字のＢＣＶＡの低下が起こらない場合に、および３２週目と比較して４８週目に新たなまたは悪化しているＩＲＣ／ＩＲＦがない場合に、１２週間毎に前記ＶＥＧＦアンタゴニストの追加用量を前記哺乳動物に投与することを更に含む、上記［１１］に記載の方法。
［１４］
前記哺乳動物がヒトである、上記［８］に記載の方法。
［１５］
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体である、上記［８］に記載の方法。
［１６］
前記抗ＶＥＧＦ抗体が配列番号３の配列を含む、上記［１５］に記載の方法。
［１７］
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが硝子体内注射で投与される、上記［８］に記載の方法。
【図１】
0006753848.tif 000005