(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006680766.tif 000194
｛式中：
Ｙは、ＣＲまたはＮであり；
Ｙ1は、−Ｃ、−ＣＲ、またはＮであり；ここで、ＹまたはＹ1の一方がＮであり；
Ｒ1aは、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2であり；
Ｒ1bは、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2であり；
環Ａは、以下：
【化２】
0006680766.tif 000195
であり；
各Ｒ2は、独立して−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2であり；
環Ｂは、Ｃ5-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立してＸ1、Ｘ2、およびＸ3から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ここでＸ1、Ｘ2、およびＸ3の各々が窒素、酸素、および硫黄から選択される３〜７員の複素環式環、または独立してＸ1、Ｘ2、およびＸ3から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ここでＸ1、Ｘ2、およびＸ3の各々が窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；
各Ｒ3は、独立して−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2であり；
環Ｃは、Ｃ5-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立してＺ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、およびＺ4から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ここでＺ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、およびＺ4の各々が窒素、酸素、および硫黄から選択される３〜７員の複素環式環、または独立してＺ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、およびＺ4から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ここでＺ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、およびＺ4の各々が窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；
各Ｒは、独立して、水素、−Ｃ1-6脂肪族、−Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であって；その各々が必要に応じて置換されているか；または
同じ原子上の２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々が必要に応じて置換されており；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；そして
ｒは、０または１である｝
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記Ｒ1aが、−Ｈであるか；あるいは前記Ｒ1aが、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ1aが、−Ｈであるか；あるいは前記Ｒ1aが、
【化３】
0006680766.tif 000196
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ1bが、−Ｈであるか；あるいは前記Ｒ1bが、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ1bが、−Ｈであるか；あるいは前記Ｒ1bが、
【化４】
0006680766.tif 000197
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記各Ｒ2が、独立して−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記各Ｒ2が、独立してハロゲンまたは−ＯＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記環Ａが、
【化５】
0006680766.tif 000198
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記環Ａが、
【化６】
0006680766.tif 000199
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記環Ｂが、フェニル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、またはシクロヘキサジエンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記環Ｂが、
【化７】
0006680766.tif 000200
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記環Ｃが、
【化８】
0006680766.tif 000201
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩ
【化９】
0006680766.tif 000202
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＩ
【化１０】
0006680766.tif 000203
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｖ
【化１１】
0006680766.tif 000204
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
下表の化合物：
【表１−１】
0006680766.tif 000205
【表１−２】
0006680766.tif 000206
【表１−３】
0006680766.tif 000207
【表１−４】
0006680766.tif 000208
【表１−５】
0006680766.tif 000209
【表１−６】
0006680766.tif 000210
【表１−７】
0006680766.tif 000211
【表１−８】
0006680766.tif 000212
【表１−９】
0006680766.tif 000213
【表１−１０】
0006680766.tif 000214
【表１−１１】
0006680766.tif 000215
【表１−１２】
0006680766.tif 000216
【表１−１３】
0006680766.tif 000217
【表１−１４】
0006680766.tif 000218
【表１−１５】
0006680766.tif 000219
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物、ならびに医薬的に許容されるアジュバント、担体、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、ＩＤＯにより媒介される疾患または障害を処置するための組成物。
【請求項１９】
前記疾患または障害が、癌、増殖性疾患、ウイルス病、敗血症、肺炎、菌血症、外傷性傷害、ツベルクロシス、寄生虫病、神経炎症、統合失調症、うつ病、神経変性疾病、および疼痛から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または生理学的に許容されるその塩を含む、癌を処置するための組成物。
【請求項２１】
前記癌の処置が、ＰＤ−１剤、ＰＤ−Ｌ１剤、ＣＴＬＡ４剤、ＧＩＴＲ剤、ワクチン、およびＳＯＣ剤から選択される１または複数の追加の治療剤の投与を更に含む、請求項２０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国仮出願第６２／０４６，２４２号（２０１４年９月５日出願）および同第６２／１５１，０１１号（２２０１５年４月２２日出願）に対する優先権を主張する。前述の出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野
【０００２】
本発明は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の拮抗薬として有用なインダゾリン化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬的に許容される組成物、および前記組成物を様々な障害の処置において使用する方法を含む。
【背景技術】
【０００３】
オキシゲナーゼインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、Ｎ−ホルミル−キヌレニンへのＴｒｐの肝臓外変換に、Ｔｒｐ代謝の律速第一段階として関与している。Ｎ−ホルミル−キヌレニンは、免疫調節特性を有するキヌレニンと称される様々な生物活性分子の前駆体である（Ｓｃｈｗａｒｃｚら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１２年；１３巻（７号）：４６５〜７７頁）。
【０００４】
ＩＤＯは免疫細胞モジュレーションにおいて主要な役割を有する誘導酵素である。Ｔｒｐレベルの低下およびキヌレニンのプールの増大は、調節性Ｔ細胞の誘導および維持によって、エフェクター免疫細胞の阻害を引き起こし、適応免疫抑制を促進する（Ｔｒｅｇｓ；Ｍｕｎｎ、Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ． ２０１２年；４巻：７３４〜４５頁）。
【０００５】
ＩＤＯによるキヌレニンへのＴｒｐのターンオーバーの増大が、免疫系の活性化に関係したいくつかの障害、例えば感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患、外傷およびＡＩＤＳにおいて観察されている（ＪｏｈｎｓｏｎおよびＭｕｎｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１２年；４１巻（６〜７号）：７６５〜９７頁）。これらの適応症における更なる研究によって、ＩＤＯの誘導が、Ｔ細胞応答の抑制および耐性の促進をもたらすことが示されている。例えば癌において、ＩＤＯ上方調節は、免疫学的モニタリングを免れるための、腫瘍細胞における機序として役目を果たすことを、膨大な証拠が示唆している。ＩＤＯは、固形腫瘍において広範に発現し（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら、Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２００３年；１０巻：１２６９〜７４頁）、原発性癌細胞と転移性癌細胞の両方において観察されている。ＩＤＯは、浸潤性リンパ球（ＴｎａｎｉおよびＢａｙａｒｄ、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ． １９９９年；１４５１巻（１号）：５９〜７２頁；ＭｅｌｌｏｒおよびＭｕｎｎ、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００４年；４巻（１０号）：７６２〜７４頁；Ｍｕｎｎ、Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ． ２０１２年；４巻：７３４〜４５頁）およびＴＧＦ−β（Ｐａｌｌｏｔｔａら、Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１１年；１２巻（９号）：８７０〜８頁）によって産生されるＩ型およびＩＩ型インターフェロンを含む炎症性サイトカインによって、腫瘍中に誘導される。ある特定の発癌変異は、ＩＤＯ発現の増大、例えば腫瘍サプレッサーＢｉｎ１の損失（Ｍｕｌｌｅｒら、Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２００５年；１１巻（３号）：３１２〜９頁）またはＫＩＴにおける活性化変異（Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎら、Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２０１１年；１７巻（９号）：１０９４〜１１００頁）をもたらす可能性もある。ＩＤＯ発現は、いくつかの腫瘍における免疫アネルギーとも相互に関連しており（例えば、Ｉｎｏら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００８年４月１５日；１４巻（８号）：２３１０〜７頁；Ｂｒａｎｄａｃｈｅｒら、Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００６年２月１５日；１２巻（４号）：１１４４〜５１頁）、最近の報告では、ヒト胃腸腫瘍におけるＩＤＯ発現の低下は、エフェクターＴ細胞による腫瘍の浸潤の増大と一緒に起こることが示されている（Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎら、Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２０１１年；１７巻（９号）：１０９４〜１１００頁）。
【０００６】
抗腫瘍免疫応答におけるＩＤＯの役割をさらに立証するかなりの量の前臨床データが公開されている。例えば、癌細胞における強制的ＩＤＯ誘導は、生存優位性を与えることが示されている（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら、Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２００３年；１０巻：１２６９〜７４頁）。他のインビボでの研究により、ＩＤＯ阻害剤は、キヌレニンレベルを低下させることによって腫瘍成長におけるリンパ球依存性の低下を引き起こすことが示されている（Ｌｉｕら、Ｂｌｏｏｄ． ２０１０年；１１５巻（１７号）：３５２０〜３０頁）。前臨床試験は、放射線治療、化学療法またはワクチンのような腫瘍抗原性を促進する手段と併用して相乗的に働くＩＤＯ阻害剤の範囲も明らかにしている（Ｋｏｂｌｉｓｈら、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１０年；９巻（２号）：４８９〜９８頁、Ｈｏｕら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００７年；６７巻（２号）：７９２〜８０１頁；Ｓｈａｒｍａら、Ｂｌｏｏｄ． ２００９年；１１３巻（２４号）：６１０２〜１１頁）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の化合物およびその医薬的に許容される組成物は、１つまたは１つより多くのＩＤＯの拮抗薬として有効であることが、現在見出されている。斯かる化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
0006680766.tif 000002
またはその医薬的に許容される塩を有し、ここで環Ａ，環Ｂ、環Ｃ、Ｙ、Ｙ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐ、およびｒの各々は、上記式に関して、本明細書中の実施形態で定義および記載されるとおりである。
【０００８】
本発明の化合物およびその医薬的に許容される組成物は、ＩＤＯ活性に付随する様々な疾患、障害または疾病状態を処置するのに有用である。斯かる疾患、障害または疾病状態には本明細書で説明するものが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般的な説明
特定の実施形態において、本発明は、ＩＤＯの拮抗薬を提供する。いくつかの実施形態において、斯かる化合物としては、本明細書中に記載される式の化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられ、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
２．化合物および定義
【００１０】
本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示する部類、下位部類および種類でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ Ｅｄの元素周期表、ＣＡＳ版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ Ｅｄ．、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ． Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【００１１】
本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含む直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも称する）を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式Ｃ3-Ｃ7炭化水素を指す。例示的な脂肪族基は、直鎖状もしくは分岐状の置換または非置換Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ2-Ｃ8アルキニル基およびその組み合わせ、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルである。
【００１２】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ1-4直鎖状または分岐状アルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１３】
「低級ハロアルキル」という用語は、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されているＣ1-4直鎖状または分岐状アルキル基を指す。
【００１４】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、またはリン（窒素、硫黄、またはリンの任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または、複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどの）を含む）の１つまたは複数を意味する。
【００１５】
本明細書で用いる「不飽和」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００１６】
本明細書で用いる「二価のＣ1-8（またはＣ1-6）の飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義するような直鎖状または分岐状の二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
【００１７】
「アルキレン」という用語は二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である）である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。
【００１８】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、その１つまたは複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。「アルキニレン」という用語は、二価のアルキニル基を指す。置換されたアルキニレン鎖は、１または複数の水素原子が置換基に置換されている少なくとも１つの三重結合を含む基である。好適な置換基としては、置換された脂肪族基について以下で記載したものが挙げられる。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２０】
単独か、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計５〜１４の環員を有しており、その環系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、環系中の各環が３〜７環員を含む単環式および二環式の環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に用いられる。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、芳香環系を指す。例示的なアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルであり、必要に応じて、１つまたは複数の置換基を含む。本明細書で用いるような、芳香環が、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの１つまたは複数の非芳香環と縮合している基も、やはり「アリール」という用語の範囲に含まれる。
【００２１】
「ヘテロアリール」、および単独か、またはより大きな部分の一部として用いる「ヘテロアル−」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有し；かつ環状配列中に共有された６、１０または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。本明細書で用いる「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、複素芳香環が１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環と縮合しており、そのラジカルまたは結合点が複素芳香環上にある基も含む。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Η）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、必要に応じて、単環式または二環式である。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語（これらの用語のいずれも、必要に応じて置換された環を含む）と互換的に用いられる。「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキルおよびヘテロアリール部が独立に必要に応じて置換されている、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指す。
【００２２】
本明細書で用いる「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素環」という用語は、互換的に用いられ、飽和しているかまたは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて１個もしくは複数、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な５〜７員単環式または７〜１０員の二環式複素環部分を指す。複素環の環原子の関連で用いられる場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例としては、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和しているかまたは部分的に不飽和の環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）または+ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなどの）である。
【００２３】
複素環は、安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子でのそのペンダント基と結合していてよく、その環原子のいずれかは必要に応じて置換されていてよい。斯かる飽和かまたは部分的不飽和の複素環ラジカルの例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、モルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、ヘテロシクリル環が、そのラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの１つまたは複数のアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は、必要に応じて、単環式または二環式である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、そのアルキルおよびヘテロシクリル部が独立に必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指す。
【００２４】
本明細書で用いる「部分的に不飽和（の）」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和（の）」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書で定義するアリールまたはヘテロアリール部分は含まないものとする。
【００２５】
本明細書で記載するように、本発明の特定の化合物は「必要に応じて置換された」部分を含む。一般に、「置換（された）」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行してもしなくても、指定された部分の１つまたは複数の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換（された）」は、その構造から明白であるか明白ではないかのいずれかである、１個または複数の水素に適用される。
【化２】
0006680766.tif 000003
別段の表示のない限り、「必要に応じて置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有し、所与の任意の構造において２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換される場合、その置換基はその位置毎に同じであるかまたは異なる。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で用いる「安定な」という用語は、その製造、検出、特定の実施形態において、回収、精製および本明細書で開示する目的の１つまたは複数での使用のための条件にかけても、実質的に変化しない化合物を指す。
【００２６】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン；重水素；−（ＣＨ2）0-4Ｒo；−（ＣＨ2）0-4ＯＲo；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒo、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲo；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲo）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲo；Ｒoで必要に応じて置換された−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ；Ｒoで必要に応じて置換された−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ；Ｒoで必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒoで必要に応じて置換された−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒo）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）Ｒo；−Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｓ）Ｒo；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）ＮＲo2；−Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｓ）ＮＲo2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）ＯＲo；−Ｎ（Ｒo）Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）Ｒo；−Ｎ（Ｒo）Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）ＮＲo2；−Ｎ（Ｒo）Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）ＯＲo；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒo；−Ｃ（Ｓ）Ｒo；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲo；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲo；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲo3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒo；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲo、ＳＣ（Ｓ）ＳＲo；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒo；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲo2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲo2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲo；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲo、−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲo2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲo）Ｒo；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒo；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒo；−Ｃ（ＮＯＲo）Ｒo；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲo；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒo；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲo；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒo；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲo2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒo；−Ｎ（Ｒo）Ｓ（Ｏ）2ＮＲo2；−Ｎ（Ｒo）Ｓ（Ｏ）2Ｒo；−Ｎ（ＯＲo）Ｒo；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲo2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒo；−Ｐ（Ｏ）Ｒo2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒo2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲo）2；ＳｉＲo3；−（Ｃ1-4直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒo）2；または−（Ｃ1-4直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒo）2であり、各Ｒoは、以下に定義するように必要に応じて置換され、それは独立に、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＮＨ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現するＲoはそれらの介在原子と一緒になって、以下に定義するように必要に応じて置換された窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。
【００２７】
Ｒo（または、２つの独立に出現するＲoがそれらの介在原子と一緒になって、形成された環）上の適切な一価置換基は独立に、重水素、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1-4直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から独立して選択される。Ｒoの飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００２８】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、以下の：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ*は、水素、以下に定義するように置換されたＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基の隣接する置換可能な炭素と結合している適切な二価の置換基には：−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ*は、水素、以下に定義するように置換されたＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。
【００２９】
Ｒ*の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2または−ＮＯ2が含まれ、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環である。
【００３０】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が含まれ；各Ｒ†は独立に、水素、以下に定義するように必要に応じて置換されたＣ1-6脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現するＲ†はそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員の飽和、部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。
【００３１】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2または−ＮＯ2であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環である。
【００３２】
特定の実施形態において、用語「必要に応じて置換された」、「必要に応じて置換されたアルキル」、「必要に応じて置換された「必要に応じて置換されたアルケニル」、「必要に応じて置換されたアルキニル」、「必要に応じて置換された炭素環」、「必要に応じて置換されたアリール」、「必要に応じて置換されたヘテロアリール」、「必要に応じて置換された複素環」および任意の他の必要に応じて置換された基は、本明細書で使用する場合、環上の水素原子の1つ、2つまたは3つ以上の、典型的な置換基での独立した置き換えにより置換されたかまたは非置換の基をいい、該典型的な置換基としては、限定されないが、以下：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ2、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ3、
−ＮＨ2、保護アミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ2−アルキル、−ＯＣＯ2−アルケニル、−ＯＣＯ2−アルキニル、−ＯＣＯ2−カルボシクリル、−ＯＣＯ2−アリール、−ＯＣＯ2−ヘテロアリール、−ＯＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ2−アルキル、−ＮＨＣＯ2−アルケニル、−ＮＨＣＯ2−アルキニル、−ＮＨＣＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ2−アリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ2ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ2ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ2ＮＨ−アリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ2−アルキル、−ＮＨＳＯ2−アルケニル、−ＮＨＳＯ2−アルキニル、−ＮＨＳＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ2−アリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、
−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、
−モノ−、ジ−またはトリ−アルキルシリル、
、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、またはメチルチオメチルが挙げられる。
【００３３】
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。医薬的に許容される塩は当業界で周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において医薬的に許容される塩を詳細に記載している。これを参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。医薬的に許容される非毒性付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当業界で用いられている他の方法によるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００３４】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ+（Ｃ1-4アルキル）4塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。他の医薬的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートならびにアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００３５】
別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型配置、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的）混合物は本発明の範囲内である。別段の言及のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。
【００３６】
さらに、別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体が富化された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えていること、あるいは、炭素を13Ｃ−または14Ｃ−富化炭素で置き換えていることを含み、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。いくつかの実施形態において、基は、１個または複数の重水素原子を含む。
【００３７】
さらに、式Ｉで表される化合物がその同位体で標識されたその形態を含むことが意図される。式Ｉで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の１個または２個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Ｉで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌを含む。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種または２種以上を含む式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩が、本発明の一部であることが意図される。式Ｉで表される同位体標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。例えば、放射性同位体、例えば3Ｈまたは14Ｃなどが包含された式Ｉで表される同位体標識化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（3Ｈ）および炭素１４（14Ｃ）は、単純な調製および優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（2Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増加したｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期またはより低い投与量へと直接的に転換され、これは、ほとんどの状況下での本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体標識化合物は、本文中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに製造の部に開示した手順を、容易に利用可能な同位体標識反応体により非同位体方式反応体を置き換えて実行することによって、製造することができる。本発明の化合物は、ＰＥＴ造影剤として使用するための18Ｆによって置き換えられてもよい。
【００３８】
重水素（２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を一次的な速度論的同位体効果によって操作するための目的で、式Ｉで表される化合物に包含させることができる。一次的な速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応のための速度の変化であり、それは次に、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊の速度の低下が生じる。結合破壊が多重生成物反応の配位に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、ｋM／ｋD＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物に成功に適用する場合には、ｉｎ−ｖｉｖｏでこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００３９】
治療剤を発見し、開発する場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のｉｎ−ｖｉｔｒｏ特性を保持することが可能である。乏しい薬物動態学的プロフィールを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいことを推測することが、合理的である。現在利用可能なｉｎ−ｖｉｔｒｏでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式Ｉで表される重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が、それによって得られ、ｉｎ−ｖｉｖｏ半減期（ｔ／２）、最大の治療効果における濃度（Ｃmax）、用量反応曲線およびＦの下の面積（ＡＵＣ）の増加の点において；ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。
【００４０】
以下は、上記のものを例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果１００％までによって延長することができることが決定される。
【００４１】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換をまた使用して、所望されない有毒な代謝産物を減少させるかまたは消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成することができる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても所望されない代謝産物の産生を大幅に減少させるかまたは消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての最先端技術に関するさらなる情報は、例えばＨａｎｚｌｉｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，３９９２〜３９９７頁，１９９０年、Ｒｅｉｄｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，３３２６〜３３３４頁，１９８７年、Ｆｏｓｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１４，１〜４０頁，１９８５年、Ｇｉｌｌｅｔｔｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１０） ２９２７〜２９３７頁，１９９４年およびＪａｒｍａｎらＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ １６（４），６８３〜６８８頁，１９９３年に見出され得る。
【００４２】
本明細書で用いる「モジュレーター」という用語は、測定可能な親和力で標的プロテインキナーゼと結合する、かつ／またはそれを阻害する化合物と定義される。特定の実施形態において、モジュレーターは、約５０μＭより少ないＩＣ50および／または結合定数を有する。特定の実施形態において、モジュレーターは、約５μＭ未満のＩＣ50および／または結合定数を有する。特定の実施形態において、モジュレーターは、約１〜約５μＭのＩＣ50および／または結合定数を有する。特定の実施形態において、モジュレーターは、約１μＭ未満のＩＣ50および／または結合定数を有する。特定の実施形態において、モジュレーターは約５００〜約１０００ｎＭのＩＣ50および／または結合定数を有する。特定の実施形態において、モジュレーターは、約５００ｎＭ未満のＩＣ50および／または結合定数を有する。特定の実施形態において、モジュレーターは、約１００〜約５００ｎＭのＩＣ50および／または結合定数を有する。特定の実施形態において、モジュレーターは、約１００ｎＭ未満のＩＣ50および／または結合定数を有する。特定の実施形態において、モジュレーターは、約１０〜約１００ｎＭのＩＣ50および／または結合定数を有する。特定の実施形態において、モジュレーターは、約１０未満ｎＭのＩＣ50および／または結合定数を有する。
【００４３】
本明細書で用いる「測定可能な親和力」および「測定可能な程度に阻害する（measurably inhibit）」という用語は、本発明の化合物またはその組成物、およびＩＤＯを含むサンプルと、前記化合物およびその組成物の非存在下でＩＤＯを含む対応するサンプルとの間のＩＤＯの活性の測定可能な変化を意味する。
【００４４】
本発明により想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、製造を可能にするために充分な安定性を有し、そして本明細書中に詳述される目的（例えば、被験体への治療用投与もしくは予防用投与）のために有用であるために充分な期間にわたってその化合物の一体性を維持する、化合物をいう。
【００４５】
本明細書中の可変物の任意の定義における化学基の列挙の記載は、列挙される基の任意の単一の基または組み合わせとしての、その可変物の定義を含む。本明細書中の可変物についてのある実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、または他の任意の実施形態またはその一部との組み合わせとしての、その実施形態を包含する。
３．例示的な化合物の説明
【００４６】
１つの態様によれば、本発明は、式Ｉ
【化３】
0006680766.tif 000004
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中：
Ｙは、ＣＲまたはＮであり；
Ｙ1は、−Ｃ、−ＣＲ、またはＮであり；ここで、ＹまたはＹ1の一方がＮであり；
Ｒ1aは、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2であり；
Ｒ1bは、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2であるか；または
Ｒ1aおよびＲ1bは、各々が結合している原子と一緒に、Ｃ5-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される縮合環またはスピロ環を形成してもよく；その各々は、必要に応じて置換されており；
環Ａは、Ｃ5-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；
各Ｒ2は、独立して−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2；であり；
環Ｂは、Ｃ5-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から選択される、独立してＸ1、Ｘ2、またはＸ3から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、またはその各々が窒素、酸素、または硫黄から選択される、独立してＸ1、Ｘ2、またはＸ3から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；
各Ｒ3は、独立して−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2であり；
Ｃ環は、Ｃ5-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から選択される、独立してＺ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、またはＺ4から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、またはその各々が窒素、酸素、または硫黄から選択される、独立してＺ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、またはＺ4から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；
各Ｒは、独立して、水素、−Ｃ1-6脂肪族、−Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であって；その各々が必要に応じて置換されているか；または
同じ原子上の２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々が必要に応じて置換されており；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；そして
ｒは、０または１であり；
ここで、環Ａが非フルオロ置換シクロヘキシルであり、環Ｂがベンゾであり、環Ｃが
【化４】
0006680766.tif 000005
であり、かつＲ1aがＨである場合には、Ｒ1bはＯＨであってはならない。
【００４７】
特定の実施形態において、ＹはＣＲである。特定の実施形態において、ＹはＣＨである。特定の実施形態において、ＹはＮである。
【００４８】
特定の実施形態において、Ｙ1はＣＲである。特定の実施形態において、Ｙ1はＣＨである。特定の実施形態において、Ｙ1はＣである。特定の実施形態において、Ｙ1はＮである。
【００４９】
特定の実施形態において、Ｒ1aは−Ｒである。
【００５０】
特定の実施形態において、Ｒ1aは−Ｈである。
【００５１】
特定の実施形態において、Ｒ1aは、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2である。
【００５２】
特定の実施形態において、Ｒ1aは、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2である。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｒ1aは、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2である。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｒ1aは、
【化５】
0006680766.tif 000006
である。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒ1bは−Ｒである。
【００５６】
特定の実施形態において、Ｒ1bは−Ｈである。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｒ1bは、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2である。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｒ1bは、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2である。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ1bは、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2である。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ1bは、
【化６】
0006680766.tif 000007
である。
【００６１】
特定の実施形態において、各Ｒ2は独立して−Ｒである。
【００６２】
特定の実施形態において、各Ｒ2は独立して−Ｈである。
【００６３】
特定の実施形態において、各Ｒ2は独立してアルキルである。
【００６４】
特定の実施形態において、各Ｒ2は、独立してメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、または直鎖もしくは分岐鎖ヘキシルである。
【００６５】
特定の実施形態において、各Ｒ2は、独立してハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2である。
【００６６】
特定の実施形態において、各Ｒ2は、独立してハロゲンまたは−ＯＲである。
【００６７】
特定の実施形態において、各Ｒ2は、独立して−Ｆまたは−ＯＨである。
【００６８】
特定の実施形態において、２つのＲ2基はＲであり、そして、同じ原子上の各Ｒ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々が必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。特定の実施形態において、環はシクロプロピルである。
【００６９】
特定の実施形態において、環ＡはＣ5-10アリールである。特定の実施形態において、環Ａは、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【００７０】
特定の実施形態において、環Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである。
【００７１】
特定の実施形態において、環ＡはＣ5-10アリールである。特定の実施形態において、環Ａは、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。
【００７２】
特定の実施形態において、環Ａは、フェニル、ピペリジニル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、環Ａは、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、またはシクロヘキシルである。
【００７３】
特定の実施形態において、環Ａは、
【化７】
0006680766.tif 000008
である。
【００７４】
特定の実施形態において、環Ａは、
【化８】
0006680766.tif 000009
である。
【００７５】
特定の実施形態において、環ＢはＣ5-10アリールである。特定の実施形態において、環Ｂは、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、環Ｂは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、環Ｂは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【００７６】
特定の実施形態において、環Ｂは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである。
【００７７】
特定の実施形態において、環Ｂは、
【化９】
0006680766.tif 000010
である。
【００７８】
特定の実施形態において、環Ｂは、フェニル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキサジエン、ピリジニル、ピリミジニルである。
【００７９】
特定の実施形態において、環Ｂは、
【化１０】
0006680766.tif 000011
である。
【００８０】
特定の実施形態において、環ＣはＣ5-10アリールである。特定の実施形態において、環Ｃは、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、環Ｃは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、環Ｃは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【００８１】
特定の実施形態において、環Ｃは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである。
【００８２】
特定の実施形態において、環Ｃは、
【化１１】
0006680766.tif 000012
である。
【００８３】
特定の実施形態において、環Ｃは、フェニル、イミダゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、またはジヒドロピリダジンである。
【００８４】
特定の実施形態において、環Ｃは、
【化１２】
0006680766.tif 000013
である。
【００８５】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ
【化１３】
0006680766.tif 000014
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ、Ｒ、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、先に規定され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【００８６】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ
【化１４】
0006680766.tif 000015
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｒ、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、先に規定され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【００８７】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶ
【化１５】
0006680766.tif 000016
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｚ1では、Ｚ2（Ｚ3、Ｚ4、Ｒ、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、先に規定され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【００８８】
特定の実施形態において、本発明は、以下に提示された式のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｒ、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、先に規定され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【表１−１】
0006680766.tif 000017
【表１−２】
0006680766.tif 000018
【００８９】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｖ、
【化１６】
0006680766.tif 000019
【００９０】
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、先に規定され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【００９１】
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩ
【化１７】
0006680766.tif 000020
【００９２】
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ2およびＲ3の各々は、単独でかまたは組み合わせで、先に規定され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【００９３】
特定の実施形態において、本発明によって例示された化合物には、＊のラセミ体が含まれる。特定の実施形態において、本発明によって例示された化合物には、＊の（Ｒ）エナンチオマーが含まれる。特定の実施形態において、本発明によって例示された化合物には、＊の（Ｓ）エナンチオマーが含まれる。特定の実施形態において、各エナンチオマーは５０％超エナンチオピュアなものである。特定の実施形態において、各エナンチオマーは７５％超エナンチオピュアなものである。特定の実施形態において、各エナンチオマーは９０％超エナンチオピュアなものである。特定の実施形態において、各エナンチオマーは５０％超エナンチオピュアなものである。特定の実施形態において、各エナンチオマーは９５％超エナンチオピュアなものである。特定の実施形態において、各エナンチオマーは９７％超エナンチオピュアなものである。特定の実施形態において、各エナンチオマーは９９％超エナンチオピュアなものである。
【００９４】
特定の実施形態において、化合物に２つの立体中心が存在するとき、本発明には、各ジアステレオマーおよび各ジアステレオマーの各エナンチオマー（例えば、（Ｒ）（Ｒ）、（Ｒ）（Ｓ）、（Ｓ）（Ｒ）、および（Ｓ）（Ｓ））が含まれる。
【００９５】
特定の実施形態において、化合物に３つの立体中心が存在するとき、本発明には、各ジアステレオマーおよび各ジアステレオマーの各エナンチオマー（例えば、（Ｒ）（Ｒ）（Ｒ）、（Ｒ）（Ｓ）（Ｒ）、（Ｒ）（Ｒ）（Ｓ）、（Ｓ）（Ｒ）（Ｒ）、（Ｓ）（Ｒ）（Ｓ）、（Ｒ）（Ｓ）（Ｓ）、（Ｓ）（Ｓ）（Ｒ）、および（Ｓ）（Ｓ）（Ｓ））が含まれる。
【００９６】
特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に提示した式のいずれかの化合物を提供し、式中、環Ａ，環Ｂ、環Ｃ、Ｙ、Ｙ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｒ、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、先に規定され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されているとおりである。
【００９７】
特定の実施形態において、本発明は、表１から選択される化合物を提供する：
表１
【表２−１】
0006680766.tif 000021
【表２−２】
0006680766.tif 000022
【表２−３】
0006680766.tif 000023
【表２−４】
0006680766.tif 000024
【表２−５】
0006680766.tif 000025
【表２−６】
0006680766.tif 000026
【表２−７】
0006680766.tif 000027
【表２−８】
0006680766.tif 000028
【表２−９】
0006680766.tif 000029
【表２−１０】
0006680766.tif 000030
【表２−１１】
0006680766.tif 000031
【表２−１２】
0006680766.tif 000032
【表２−１３】
0006680766.tif 000033
【表２−１４】
0006680766.tif 000034
【表２−１５】
0006680766.tif 000035
【表２−１６】
0006680766.tif 000036
【表２−１７】
0006680766.tif 000037
【表２−１８】
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【表２−１９】
0006680766.tif 000039
【表２−２０】
0006680766.tif 000040
【表２−２１】
0006680766.tif 000041
【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
0006680766.tif 000048
【表２−２９】
0006680766.tif 000049
【００９８】
いくつかの実施形態において、本発明は、先に記載された化合物から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００９９】
様々な構造的描写では、結合している基、ラジカル、荷電、または対イオンのないヘテロ原子を示し得る。当業者は、斯かる描写が、ヘテロ原子が水素に結合していることを示す意味であることを認識している
【化１８】
0006680766.tif 000050
【０１００】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下のスキームに従って合成された。該スキームを利用して作製された化合物のより具体的な例を、以下の実施例で提示する。
４．使用、製剤化および投与
医薬的に許容される組成物
【０１０１】
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体および医薬的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＩＤＯを、測定可能な程度に調節するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＩＤＯを、測定可能な程度に調節するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物を、斯かる組成物を必要とする患者に投与するために製剤化する。
【０１０２】
本明細書で用いる「患者」または「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１０３】
「医薬的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクル」という用語は、それを用いて製剤化される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性キャリア、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物で使用される医薬的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０１０４】
「医薬的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与して、直接的かまたは間接的に、本発明の化合物あるいは阻害剤として活性な代謝産物またはその残基を提供できる本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０１０５】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与される。本明細書で用いる「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁液を含む。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当業界で公知の技術に従って製剤化される。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤である。使用される許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。
【０１０６】
この目的で、使用される任意の滅菌固定油としては、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容される油（特にそのポリオキシエチル化されたタイプのもの）も同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む医薬的に許容される剤形の調製で通常用いられる同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含む。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなどの他の通常使用される界面活性剤、および、医薬的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤または生物学的利用能増進剤が、製剤化のために使用される。
【０１０７】
本発明の医薬的に許容される組成物は、経口的に許容される任意の剤形で経口投与される。例示的な経口剤形は、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤または液剤である。経口使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアには、ラクトースやトウモロコシでんぷんが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も通常添加される。カプセルの形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースや乾燥トウモロコシでんぷんが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むなら、特定の甘味剤、香味剤または着色剤が、必要に応じて加えられる。
【０１０８】
あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。斯かる材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０９】
本発明の医薬的に許容される組成物は、特に、処置の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所で投与される。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれを目的として容易に調製される。
【０１１０】
下部腸管のための局所使用は、直腸坐剤製剤化（上記参照）または適切なかん腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチも使用される。
【０１１１】
局所使用のために、提供される医薬的に許容される組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏剤で製剤化される。これの化合物の局所投与のための例示的なキャリアは、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水である。あるいは、提供される医薬的に許容される組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容されるキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切なローション剤またはクリーム剤で製剤化することができる。適切なキャリアには、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１１２】
本発明の医薬的に許容される組成物は必要に応じて、鼻エアロゾルまたは吸入により投与される。斯かる組成物は、製剤化技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を促進させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製される。
【０１１３】
本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化することが最も好ましい。斯かる製剤は、食物と一緒に投与されても、食物と一緒に投与されなくてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食物と一緒に投与される。
【０１１４】
キャリア材料と必要に応じて混合して単一剤形の組成物を与える本発明の化合物の量は、処置を受ける宿主、具体的な投与方式によって変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の阻害剤の投薬量が、これらの組成物を受け入れる患者に投与されるように製剤化すべきである。
【０１１５】
特定の任意の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに担当医の判断および処置を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の具体的な化合物にも依存する。
化合物および医薬的に許容される組成物の使用
【０１１６】
特定の実施形態において、本発明は、患者または生物学的サンプルにおいて、前向きな形でＩＤＯに拮抗する方法を提供し、この方法は、本発明による化合物を、この患者に投与する工程、またはこの生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。
【０１１７】
特定の実施形態において、本発明は、ＩＤＯを拮抗阻害するための本発明の化合物および／または生理学的に許容されるその塩の使用に向けられる。該化合物はＩＤＯに対する斯かる高親和性を特徴とし、そしてそれが、ＩＤＯの確かな結合、そして好ましくは拮抗を確実にする。特定の実施形態において、該物質は、ただ一つのＩＤＯ標的の排他的かつ指向的認識を保証するために単一特異的である。本発明との関連において、「認識」という用語は、−これだけに限定されるものではないが−特定の化合物と標的の間のあらゆるタイプの相互作用、特に共有結合的、非共有結合的結合または関係、例えば共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファン・デル・ワールス力、イオン対、水素結合、リガンド−受容体相互作用などに関する。斯かる関係はまた、例えばペプチド、タンパク質またはヌクレオチド配列などの他の分子の存在を包含してもよい。処置した対象に対する不健康かつ有害な影響を除くために、該受容体／リガンド相互作用は、高親和性、高選択性、および他の標的分子に対する最小限の交差反応性あるいは交差反応性の喪失を特徴とする。
【０１１８】
特定の実施形態において、本発明は、前記ＩＤＯ受容体が拮抗されるような条件下で、本発明による式Ｉの少なくとも１つの化合物および／または生理学的に許容されるその塩を用いたＩＤＯに拮抗する方法に関する。特定の実施形態において、システムは細胞系である。他の実施形態において、システムは、生細胞を用いないタンパク質合成に基づくｉｎ−ｖｉｔｒｏ翻訳である。細胞系とは、その対象が細胞を含むことを条件としたあらゆる対象であると定義される。したがって、細胞系は、単独の細胞、細胞培養物、組織、臓器、および動物から成る群から選択される。特定の実施形態において、ＩＤＯに拮抗するための方法はｉｎ−ｖｉｔｒｏで行われる。あらゆるその実施形態を含めた、式Ｉの化合物に関する当該明細書のこれまでの教示は、ＩＤＯに拮抗するための方法で使用される場合、式Ｉによる化合物およびその塩に限定されることなく有効かつ適切である。あらゆるその実施形態を含めた、式Ｉの化合物に関する当該明細書のこれまでの教示は、ＩＤＯに拮抗するための方法で使用される場合、式Ｉによる化合物およびその塩に限定されることなく有効かつ適切である。
【０１１９】
特定の実施形態において、本発明による化合物は有利な生物学的活性を呈し、そしてそれは、（例えば、ＷＯ２００２／０９７０６を参照し、そしてそれを本明細書中に援用する）。生物学的活性は、細胞培養ベースのアッセイ、例えば本明細書中に記載のアッセイまたは従来技術で容易に実証される。斯かるアッセイで、本発明による化合物は、アゴニスト作用を呈するおよび引き起こすのが好ましい。
【０１２０】
特定の実施形態において、本発明は、ＩＤＯ受容体の異常な活性が原因として関係している対象の疾患、障害、または疾病状態を予防するか、処置するか、または改善する方法であって、該対象に治療上有効な量の本明細書中のいずれかの式の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、疾患または障害とは、自己免疫性、炎症性または心血管系の疾患または障害である。
【０１２１】
本発明の一つの態様は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤またはその医薬的に許容される塩であり、したがって、患者において、ＩＤＯが関与する疾患、疾病状態または障害を処置するかあるいはその重症度を低減させるのに有用な化合物もしくは組成物を提供する。「疾患」、「障害」および「疾病状態」という用語は、本明細書では互換的に使用して、ＩＤＯにより媒介される医学的または病理学的状態を指すことができる。本明細書で用いる「ＩＤＯにより媒介される疾病状態」という用語は、ＩＤＯが役割を果たすことが公知である任意の病態または他の有害な疾病状態を意味する。「ＩＤＯにより媒介される疾病状態」または「疾患」という用語は、ＩＤＯ阻害剤での処置によって軽減される疾患または疾病状態も意味する。そうした疾病状態には癌および敗血症が含まれる。本明細書で用いる「対象」および「患者」という用語は互換的に使用される。「対象」および「患者」という用語は動物、より具体的にはヒトを指す。一実施形態において、対象はラットまたはイヌなどの非ヒト動物である。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【０１２２】
一態様において、本発明は、ＩＤＯが病状に関係する疾患、疾病状態、または障害の重症度を処置するかまたは低減する方法を提供する。別の態様において、本発明は、酵素活性の阻害が疾患の処置に関係するＩＤＯにより媒介される疾患、疾病状態、または障害の重症度を処置するかまたは低減する方法を提供する。別の態様において、本願発明は、ＩＤＯへの結合によって酵素活性を阻害する化合物を用いた疾患、疾病状態、または障害の重症度を処置するかまたは低減する方法を提供する。別の態様は、ＩＤＯ阻害剤でＩＤＯの酵素活性を阻害することによってＩＤＯにより媒介される疾患、疾病状態、または障害の重症度を処置するかまたは低減する方法を提供する。
【０１２３】
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物または組成物を患者に投与することを含む患者のＩＤＯ活性を阻害する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物または組成物を投与することを含む生物学的サンプルのＩＤＯ活性を阻害する方法を提供する。
【０１２４】
特定の実施形態において、方法は、増殖性または過剰増殖性疾患、例えば癌から選択される疾病状態を処置するか、または予防するのに使用される。別の実施形態において、方法は、敗血症を処置するか、または予防するのに使用される。
【０１２５】
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物または組成物を投与することによって、癌、増殖性疾患、ウイルス病、敗血症、肺炎、菌血症、外傷性傷害、ツベルクロシス、寄生虫病、神経炎症、統合失調症、うつ病、神経変性疾病、および疼痛から選択される患者の疾患または疾病状態の重症度を処置するか、予防するか、または軽減する方法を提供する。
【０１２６】
特定の実施形態において、本発明は、疾患、障害および疾病状態、例えばウイルス性疾患、肺炎、菌血症、外傷、結核、寄生虫性疾患、神経炎症、統合失調症、うつ病、神経変性疾患および疼痛の処置に有用な化合物を提供する。
【０１２７】
特定の実施形態において、神経変性疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、多発性硬化症およびハンチントン病から選択される。
【０１２８】
特定の実施形態において、ウイルス病は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ〜Ｄ型肝炎、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、およびＩ型およびＩＩ型単純ヘルペスを含むヘルペスならびにエプスタイン・バー・ウイルスから選択される。
【０１２９】
特定の実施形態において、疾患とは敗血症である。
【０１３０】
特定の実施形態において、本発明は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害および疾病状態の処置に有用な化合物を提供する。そうした疾患には、増殖性または過剰増殖性疾患が含まれる。増殖性または過剰増殖性疾患の例には、癌および骨髄増殖性障害が含まれる。
【０１３１】
特定の実施形態において、「癌」という用語には、以下に限定されないが、以下の癌が含まれる。口部：口腔、唇、舌、口、咽頭を含む頭頸部；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：腺癌腫（腺房状、細気管支肺胞上皮癌腫［粘液非産生性、粘液産生性、混合型］、乳頭、充実型腺癌腫（solid adenocarcionoma）、明細胞、粘液産生性［コロイド］腺癌腫、粘液産生性嚢胞腺癌腫、印環、高分化胎児）、気管支肺胞上皮、扁平上皮細胞癌腫（類基底、明細胞、乳頭、小細胞）、大型細胞（未分化型）癌腫（巨細胞、類基底、明細胞、大型細胞［類横紋筋形質表現型を有する］、大型細胞神経内分泌癌腫［ＬＣＮＥＣ］、混合型ＬＣＮＥＣ）を含む非小細胞肺癌腫；小細胞（燕麦細胞）癌腫、混合型小細胞を含む小細胞肺癌；腺様嚢胞癌腫；過誤腫；リンパ腫；神経内分泌／カルチノイド；肉腫。胃腸：食道（扁平上皮細胞癌腫、喉頭、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（small bowelまたsmall intestines）（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（large bowelまたはlarge intestines）（腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌腫、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行細胞癌腫、腺癌腫）、前立腺（腺癌腫、肉腫）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌腫）、胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、オステオクロンフロマ（骨軟骨性外骨腫（osteocartilaginous exostoses））、良軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；女性／婦人科：子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頸部（子宮頸部癌腫、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌腫、粘液産生性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）、胸部；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］毛様細��；リンパ球障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌腫、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型（multiple endocrine neoplasia type 2A）、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫；および副腎：神経芽細胞腫。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、その癌は、頭頸部癌、卵巣癌、黒色腫、子宮頸癌、子宮内膜癌、食道癌または乳癌から選択される。
【０１３３】
「骨髄増殖性障害」という用語には、真性赤血球増加、血小板血症、骨髄線維症での骨髄様化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性肥満細胞疾患および造血障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）などの障害が含まれる。
併用療法
【０１３４】
本明細書で用いる「組み合わせて」または「同時投与」という用語は互換的に使用されて、一つより多くの治療法（例えば、一つまたは複数の治療剤）の使用を指すことができる。この用語の使用は、治療法（例えば、治療剤）が対象に施される順番を限定するものではない。
【０１３５】
特定の実施形態において、本発明は、先に記載方法であって、化学療法剤または抗増殖性剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための剤、破壊的な骨障害を処置するための剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための剤から選択される追加の治療剤を前記の患者に投与する追加ステップをさらに含み、ここで、前記追加の治療剤が処置される疾患にとって適切である方法を提供する。
【０１３６】
特定の実施形態において、追加の治療剤は、一つの剤形として式Ｉの化合物／組成物と一緒に投与される。特定の実施形態において、追加の治療剤は、複数の剤形の一部として式Ｉの化合物／組成物とは別個に投与される。
【０１３７】
特定の実施形態において、本発明は、それを必要としている対象の癌を処置する方法であって、式Ｉの化合物／組成物またはその医薬的に許容される塩、および追加の治療剤を投与することを含む方法に向けられる。特定の実施形態において、追加の治療剤は、一つの剤形として式Ｉの化合物／組成物と一緒に投与される。特定の実施形態において、追加の治療剤は、複数の剤形の一部として式Ｉの化合物／組成物とは別個に投与される。
【０１３８】
特定の実施形態において、追加の治療剤は、抗癌剤、抗増殖性剤、または化学療法薬である。
【０１３９】
特定の実施形態において、追加の治療剤は、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標）、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））から選択される。
【０１４０】
他の実施形態において、追加の治療剤は、以下に限定されないが、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、トレメリムマブを含む抗癌抗体または免疫グロブリン療法または剤、プログラム死受容体１［ＰＤ−１］またはプログラム死リガンド１［ＰＤ−Ｌ１］を標的とする抗体または剤、例えばＣＴ−０１１（Curetech）、ＢＭＳ−９３６５５８（Bristol-Myers Squibb）、ＢＭＳ−９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）、ＡＭＰ−２２４（Amplimmune/Glaxo-Smithkline）、ペムブロリズマブ（Merck & Co.）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Roche）、ＭＧＡ−２７１（Macrogenics）、ダカルバジン、ラムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（MerckSerono）、またはＭＥＤＩ−４７３６（MedImmune）から選択される。
【０１４１】
他の実施形態において、追加の治療剤は、ＣＴＬＡ４剤（例えば、イピリムバブ（BMS））；ＧＩＴＲ剤（例えば、ＭＫ−４１６６（MSD））；ワクチン（例えば、ナノバック（MerckSerono）、スティムバックス（MerckSerono）、シプリューセル−Ｔ（Dendreon）；またはＳＯＣ剤（例えば、放射線、ドセタキセル、テモゾロミデ（ＭＳＤ）、ゲムシチビン、またはパクリタキセル）から選択される。他の実施形態において、上記追加の治療剤は、免疫増強剤、例えばワクチン、免疫刺激抗体、免疫グロブリン、以下に限定されないが、シプロイセル−ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＢＭＳ−６６３５１３（Bristol-Myers Squibb）、ＣＰ−８７０８９３（Pfizer/VLST）、抗ＯＸ４０（AgonOX）またはＣＤＸ−１１２７（CellDex）を含む剤またはアジュバントである。
【０１４２】
特定の実施形態において、追加の治療剤は、抗ＰＤ−１剤または抗ＰＤ−Ｌ１剤であり、かつ一つの剤形として式Ｉの化合物／組成物と一緒に投与される。特定の実施形態において、追加の治療剤は、抗ＰＤ−１剤または抗ＰＤ−Ｌ１剤であり、かつ複数の剤形の一部として式Ｉの化合物／組成物とは別個に投与される。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１剤または抗ＰＤ−Ｌ１剤は、静脈内注入として投与される。
【０１４３】
特定の実施形態において、２つ以上の追加の治療剤が使用され、かつ一つの剤形として式Ｉの化合物／組成物と一緒に投与される。特定の実施形態において、２つ以上の追加の治療剤が使用され、かつ複数の剤形の一部として式Ｉの化合物／組成物とは別個に投与される。特定の実施形態において、２つ以上の追加の治療剤は、抗ＰＤ−１剤または抗ＰＤ−Ｌ１剤である。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１剤または抗ＰＤ−Ｌ１剤は静脈内注入として投与される。
【０１４４】
本発明の剤と併用できる他の癌治療法または抗癌剤には、外科手術、放射線療法（例えば、γ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、小線源療法、低線量放射線療法および全身放射性同位体療法）、免疫応答モディファイヤー、例えばケモカイン受容体アンタゴニスト、ケモカインおよびサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびＧＭ−ＣＳＦ））、温熱療法および凍結療法、副作用を弱める剤（例えば、抗嘔吐剤（antimetics）、ステロイド、抗炎症剤）ならびに他の認可された化学療法薬が含まれる。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、標準的治療に従って、以下の治療剤、すなわち、アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；静脈内用ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口用ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロサン２０インプラントによるカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキ��ルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェン・マスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌ��ｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペグアスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシル・マスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））のうちのいずれかと組み合わせてまたはそれに加えて癌を処置するのに有用であり得る。
【０１４６】
最新の癌治療法の網羅的な考察については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍでのＦＤＡに認可された癌治療薬（oncology drugs）のリスト、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年を参照されたい。これらの全内容が参考として本明細書に援用される。
【０１４７】
特定の実施形態において、追加の治療剤は、抗生物質、昇圧剤、ステロイド、変力物質（inotrope）、抗血栓剤、鎮静剤、オピオイドまたは麻酔剤から選択される。
【０１４８】
特定の実施形態において、追加の治療剤は、セファロスポリン、マクロライド、ペナム、βラクタマーゼ阻害剤、アミノグリコシド抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、グリコペプチド抗生物質、ペネム、モノバクタム、カルバペネム（carbapenmem）、ニトロイミダゾール抗生物質、リンコサミド抗生物質、昇圧剤、陽性変力剤、ステロイド、ベンゾジアゼピン、フェノール、α２アドレナリン受容体アゴニスト、ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、抗血栓剤、麻酔剤またはオピオイドから選択される。
【０１４９】
特定の実施形態において、追加の治療剤は、アラトロフロキサシン、アミフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プルリフロキサシン、ルフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、デカプラニン、アザニダゾール、ジメトリダゾール、メトロニダゾール、ニモラゾール、オルニダゾール、プロペニダゾール、セクニダゾール、チニダゾール、リノマイシン（Linomycin）、クリンダマイシン、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン（Cefaoltin）、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール）、カルバセフェム（ロラカルベフ）、セフィキシム、セフトリアクソン（Ceftriaxome）、セフタジジム、セフォペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト（Cafatamet）、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、オキサセフェム、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリンフォサミル、アモキシシリン、アンピシリン、エピシリン、カルベニシリン、例えばカリンダシリン、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Benylpenicillin）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン（benylpenecillin）、プロカインベンジルペニシリン（benylpenecillin）、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Phenoxymethylpenecillin）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン（Benzathine phenoxymthylpenecillin）、フェネチシリン、クロキサシリン、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、ノカルディシンＡ、ビアペネム、エルタペネム、抗シュードモナス（Antipseudomonal）、パニペネム、ペナム、クラバム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、アンサマイシン、カルボマイシン、セスロマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロ��イシン、スピラマイシン、テリスロマイシン、タイロシン、アミカシン、アルベカシン（Arbekcacin）、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシン、ノルエピネフリン、エピネフリン、フェニルエピネフリン、ドーパミン、バソプレシン、ベルベリン、カルシウム、オメカムチブ、ドブタミン、ドペキサミン、イソプレナリン、フェニルエピネフリン、ジコキシン（Dogoxin）、プロスタグランジン、エノキシモン、ミルリノン、アムリノン、テオフィリン、ジギタリス、グルカゴン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、フルオロコルチゾン、ヘパリン、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、プロポフォール、デクスメデトミジン、エトミデート、フェンタニル、ヒドロモルフォン、モルヒネ、メペリジン、レミフェンタニルまたはケタミンである。
【０１５０】
他の実施形態において、本発明は、特に前述の疾病状態および疾患の処置または予防において医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。前述の疾病状態および疾患のうちの１つの処置または予防のための治療剤の製造における本発明の化合物の使用もまた、本明細書中に提供される。本発明はまた、ＩＤＯ受容体により媒介される疾病状態または疾患から選択される疾病状態または疾患の処置のための治療剤の製造のための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【０１５１】
ＩＤＯ関連疾患／障害の発症を予防するために使用するとき、本願発明の化合物を、先に記載した投与量レベルにて、一般的に医師のアドバイスに従い、および監督下で、疾病状態を発症する危険性がある患者に投与する。一般的に、特定の疾病状態を発症する危険性が高い患者としては、疾病状態の家族歴を有する者、または疾病状態を特に発症しやすいことが遺伝子検査によって同定されたもしくはスクリーニングされた者が挙げられる。
【０１５２】
本発明はさらに、列挙した疾病状態のうちの１つ以上の処置のために、本発明の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、並行してまたは連続して投与するか、あるいは（単数若しくは複数の）別の治療剤を伴った混合調製物を投与する併用療法に関する。
【０１５３】
本発明の方法は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏで行われても、またはｉｎ−ｖｉｖｏで行われてもよい。本発明による化合物を用いた処置に対する特定の細胞の感受性は、研究または臨床適用のいずれの過程であっても、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験によって特に測定され得る。一般的に、細胞の培養物が、活性剤がＩＤＯ活性に拮抗するのに十分な時間、通常１時間〜１週間の期間にわたり、様々な濃度にて本発明による化合物と組み合わせる。ｉｎ−ｖｉｔｒｏにおける処置は、生検サンプルまたは細胞株由来の培養細胞株を使用して実施されてもよい。
【０１５４】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する実験的調査にとって興味深い。
【０１５５】
シグナル伝達経路の識別、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデルおよび遺伝子導入動物のモデルを開発した。シグナル伝達カスケードにおけるある段階の決定のために、相互作用する化合物を、シグナルを変調させるために利用することができる。本発明の化合物をまた、動物および／もしくは細胞培養モデルにおけるＩＤＯ依存性シグナル伝達経路を試験するための、または本出願において述べた臨床的疾患における試薬として使用することができる。
【０１５６】
明細書の前段落による使用は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ−ｖｉｖｏモデルのいずれかで実施され得る。調節は、本明細書中に記載の技術によって観察されてもよい。特定の実施形態において、ｉｎ−ｖｉｔｒｏでの使用は、ＩＤＯ関連疾患に罹患しているヒトのサンプルに対して適用されるのが好ましい。いくつかの特定の化合物および／またはその誘導体の試験は、ヒト対象の処置に最も合っている可能性がある有効成分を選択させる。有利なことには、選ばれた誘導体のｉｎ−ｖｉｖｏにおける用量率は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏデータに関する各々の対象のＩＤＯ感受性および／または疾患の重症度に対してあらかじめ調整される。そのため、処置効率は著しく高められる。そのうえ、予防もしくは処置療法、および／またはモニタリングのための薬物の製造のための式Ｉによる化合物およびその誘導体の使用に関する本明細書の次の教示は、好都合であれば、ＩＤＯ活性の拮抗のための化合物の使用に制限されることなく有効かつ適切であるとみなされる。
【０１５７】
本発明はまた、ＩＤＯ活性に原因である、媒介される、および／または伝播される疾患の予防もしくは処置療法、および／またはモニタリングのための式Ｉによる化合物、および／または生理学的に許容されるその塩の使用に関する。さらに、本発明は、ＩＤＯ活性に原因がある、媒介される、および／または伝播される疾患の予防もしくは処置療法、および／またはモニタリングのための薬物の製造のための式Ｉによる化合物、および／または生理学的に許容されるその塩の使用に関する。特定の実施形態において、本発明は、ＩＤＯにより媒介される疾患の予防または処置療法のための薬物の製造のための式Ｉによる化合物または生理学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１５８】
さらに、式Ｉの化合物、および／または生理学的に許容されるその塩は、更なる薬物有効成分の調製のための中間体として利用されてもよい。薬物は、適当な剤形で、例えば、少なくとも１つの固形、液状、および／または半液状担体または賦形剤、そして必要に応じて単独のもしくは複数の他の有効成分と組み合わせることによって非化学的様式で好ましくは調製される。
【０１５９】
本発明による式Ｉの化合物は、発症前または発症後に１回または複数回投与され、治療法として機能し得る。前述の化合物および医療用品の本発明による使用は、療法処置のために特に使用される。処置に関連する効果は、障害の１または複数の症状をある程度取り除くか、あるいは疾患または病理学的状態に関連するかまたはその原因となる１または複数の生理学的または生化学的なパラメーターを部分的にまたは完全に正常に戻す。モニタリングは、化合物が異なった間隔で投与されるのであれば、例えば、応答を賦活する、および疾患の原因および／または症状を徹底的に根絶する一種の処置とみなされる。同一の化合物または異なった化合物のどちらかが適用され得る。本発明の方法はまた、前もってＩＤＯ活性に関連する障害の開始を阻止する疾患または事象が発生する可能性を低減するため、または症状が発症するもしくは継続するのを処置するために使用されてもよい。
【０１６０】
本発明の意味において、予防的処置は、対象が、例えば家族性素因、遺伝的欠損、または以前にあった疾患などの前述の生理学的または病理学的状態の何らかの前提条件があった場合には、適切である。
【０１６１】
さらに、本発明は、少なくとも１つの本発明による化合物および／または医薬的に使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体を、あらゆる比のその混合物も含めて含む薬物に関する。特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明による化合物、および／または生理学的に許容されるその塩を含む薬物に関する。
【０１６２】
本発明の意味における「薬物」は、医学分野における任意の剤であり、そしてそれには、１または複数の式Ｉの化合物またはその調製物（例えば、医薬組成物または医薬製剤）が含まれ、かつそれらの全体的な疾病状態または生物体の特定領域の疾病状態の病因緩和が少なくとも一時的に確立し得るような方法で、ＩＤＯ活性に関連している疾患を患っている患者の予防、治療、経過観察またはアフターケアで使用される。
【０１６３】
別の態様において、本発明は、有効量の本発明による化合物および／または医薬的に許容され得るその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにあらゆる比のその混合物、そして、必要に応じて有効量の更なる有効成分の別々のパックから成るキットを提供する。キットは、好適な容器、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどを含む。キットは、例えば、それぞれが、有効量の本発明による化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比のそれらの混合物、ならびに、溶解されたか、または凍結乾燥された形態での有効量のさらなる活性材料を含む、小分けされたアンプルを含む。
【０１６４】
本明細書で用いる「処置（treatment）」、「処置する（treat）」および「処置する（treating）」という用語は、本明細書で説明するような疾患または障害あるいは１つまたは複数のその症状の発症を逆転、緩和、遅延させるか、あるいはその進行を阻止することを指す。いくつかの実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施される。他の実施形態では、処置は、症状がまだ無いうちに施される。例えば、処置は、症状の発症前にその病気にかかりやすい個体に（例えば、病歴に照らして、かつ／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）施される。例えばその再発を防止するまたは遅延させるために、症状が解消した後も処置が続行される。
【０１６５】
本発明の方法による化合物および組成物は、上に与えられた障害を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重篤度、具体的な薬剤、その投与方式などによって対象毎に変わることになる。発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にする投薬単位形態で製剤化する。本明細書で用いる「投薬単位形態」という表現は、治療を受ける患者に適した物理的に離散した薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって判断されることになることを理解されよう。特定の任意の患者または生命体のための具体的な有効量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重篤度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の期間；使用する具体的な化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む様々な因子、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存することになる。
【０１６６】
本発明の医薬的に許容される組成物は、治療を受ける感染症の重篤度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤または滴下剤（ｄｒｏｐ））、頬側で、また、経口または経鼻スプレーなどでヒトや他の動物に投与される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、日に１回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
【０１６７】
経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、医薬的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの可溶化剤および乳化剤などを必要に応じて含む。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０１６８】
注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野の公知の技術によって製剤化される。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用の液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤である。使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。そのために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の製剤で使用される。
【０１６９】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、あるいは、使用前に滅菌水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
【０１７０】
本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の懸濁液を使用することによって実現される。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存する。したがってその速度は結晶サイズや結晶形態に依存する。あるいは、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、それを油性媒体に溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【０１７１】
経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる。
【０１７２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒剤が含まれる。斯かる固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの医薬的に許容される不活性な賦形剤またはキャリア、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または、ａ）フィラーすなわち増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を必要に応じて含む。
【０１７３】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用られる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、必要に応じて乳白剤を含み、また、必要に応じて遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用られる。
【０１７４】
活性化合物は、上記したような１つまたは複数の賦形剤でマイクロカプセル化した形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。斯かる固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。斯かる剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑剤および他の錠剤化用助剤も含む。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を必要に応じて含む。それらは必要に応じて乳白剤を含み、また、必要に応じて遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけを放出するか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０１７５】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、医薬的に許容されるキャリア、必要に応じて任意の所要保存剤または緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も考えられ、これらも本発明の範囲内である。さらに、本発明は、身体に化合物を制御放出するという追加的な利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。斯かる剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物のフラックスを増大させることもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１７６】
本発明の化合物はまた、様々な医療研究用途および診断的用途のための商業的な調査試薬として利用されてもよい。斯かる用途としては、これだけに限定されるものではないが：さまざまな機能アッセイにおける候補ＩＤＯ拮抗薬の活性を定量化するためのキャリブレーション基準としての使用；無作為な化合物スクリーニングにおけるブロッキング試薬としての使用、すなわち、ＩＤＯ受容体リガンドの新ファミリーを探す際に、該化合物は、現在主張されているＩＤＯ化合物の回収をブロックするのに使用できる；ＩＤＯ受容体との共結晶化における使用、すなわち、本発明の化合物は、ＩＤＯに結合した化合物の結晶形成を可能にして、Ｘ線結晶解析による受容体／化合物構造の決定を可能にする；他の研究および診断応用など；細胞表面におけるＩＤＯの発現を測定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；ならびにＩＤＯ結合性リガンドと同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発、が挙げられる。
【０１７７】
式Ｉの化合物、その塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー型、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ、および／または代謝産物は、高い特異性および安定性、低い製造コスト、および簡便な取り扱いを特徴とする。これらの特徴は、それには交差反応性の欠如が含まれる再現性のよい作用、および標的構造との確実かつ安全な相互作用の基礎を形成する。
【０１７８】
本明細書で用いる「生物学的サンプル」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含む。
【０１７９】
生物学的サンプルにおけるＩＤＯ活性の拮抗は、当業者に公知の様々な目的に有用である。斯かる目的の例は、これらに限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的サンプルの保管および生物学的アッセイを含む。
例示
【０１８０】
以下の実施例に示すように、特定の例示的実施形態では、化合物を以下の基本手順に従って調製する。この基本的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の基本的方法および当業者に公知の他の方法は、本明細書で説明するすべての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれの下位の部類および種に適用できることを理解されよう。
【０１８１】
以下の実施例において利用される化合物番号は、先に記載した化合物番号に対応する。
一般的な条件および解析法
【０１８２】
使用した溶媒のすべてが市販のものであり、更なる精製なしに使用した。通常、反応は、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して実行した。
【０１８３】
すべてのＮＭＲ実験は、プロトンＮＭＲ用の４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ ４００ ＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｐｌｕｓ ４００ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｍｅｒｃｕｒｙに記録された。通常、すべての重水素化溶媒は、０．０３％〜０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランを含有しており、そしてそれを、基準シグナルとして使用した（1Ｈおよび13Ｃの両方でδ０．００にセットする）。
【０１８４】
ＬＣ−ＭＳ分析法を、ＵＦＬＣ ＡＤ−２０システムおよびＬＣＭＳ ２０２０ ＭＳ検出装置から構成されたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−ＭＳ装置により実施した。使用するカラムは、ＳｈｉｍパックＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍであった。９５％のＡ（水中にＡ：０．０５％のＴＦＡ）で始まり、２．２分かけて１００％のＢ（アセトニトリル中にＢ：０．０５％のＴＦＡ）で終わる、３．６分の総実行時間を有する線形勾配を適用した。カラム温度は、１．０ｍＬ／分の流速を用いて４０℃であった。Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒは２００〜４００ｎｍをスキャンした。質量分析計は、陽性または陰性モードで運転されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。質量分析計は、０．６秒間のスキャンタイムでｍ／ｚ ９０〜９００をスキャンした。
【０１８５】
ヒトＩＤＯ−１阻害の計測を、Ｂｒｉｄｇｅ−ＩＴ（登録商標）トリプトファンＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ａｓｓａｙ（Mediomics, LLC, St. Louis, Missouri, U.S.A.）を使用して３８４ウェル形式で実施する。アッセイを、公開されているプロトコール；Meininger et al., Biochimica et Biophysica Acta 2011から改変した。
【０１８６】
アッセイバッファー（５０ｍＭのリン酸カリウムバッファー ｐＨ６．５、２０ｍＭのアスコルビン酸（Sigma）、１０ｍＭのメチレンブルー（Sigma）および０．１μｇ／ｍｌのカタラーゼ（Sigma））中の組み換えヒトＩＤＯを、ＤＭＳＯ中に前もって逐次希釈した化合物濃度の範囲（１０μＭから３８ｐＭの濃度範囲）または対照（１％のＤＭＳＯ）に追加した。すべての反応ウェル内の酵素濃度は７．５ｎＭであった。反応を、アッセイバッファー中に１００μＭの終濃度でＬ−トリプトファン（Sigma）を添加することによって開始させる。３７℃にて９０分のインキュベーション後に、９μｌのＢｒｉｄｇｅ−ＩＴアッセイ溶液Ａに１μｌの反応混合物を移すことによって、反応を止める。３０℃にて３０分のインキュベーション後に、蛍光強度を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒを使用してλex＝４８５ｎｍおよびλem＝６６５ｎｍを使用して計測した。
中間体Ａ：４−（トリブチルスタンニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【化１９】
0006680766.tif 000051
【０１８７】
４−ヨード−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール：
０℃にて、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．１３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃にてさらに１０分間撹拌した後に、反応混合物をＴｒｔＣｌ（７．１７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）に加えた。次に、得られた溶液を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｌの水中に注ぎ込む。白色固体が析出し、それを濾過で回収した。固形物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ×２）およびＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ×３）ですすぎ、次に真空中で乾燥させて、白色固体として４−ヨード−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールを得た（１０．４ｇ、９２％）。
【０１８８】
４−（トリブチルスタンニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール：
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の４−ヨード−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてｉＰｒＭｇＢｒ溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、１７．２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。さらに１時間撹拌した後に、反応混合物をＢｕ3ＳｎＣｌ（４．４９ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。次に、得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を、慎重に水（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、薄黄色の固形物として４−（トリブチルスタンニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールを得（６．６ｇ、９６％の未精製収率）、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z=601.3[M+H]+.
中間体Ｂ：ジメチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−オキソエチルホスホナート
【化２０】
0006680766.tif 000052
【０１８９】
エチル４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシラート：
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のエチル４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１０ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてトリエチルアミン（１３ｇ、１２８．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。さらに２０分撹拌した後に、ＴＢＤＭＳＣｌ（２４．９ｇ、８７．０９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、得られた反応混合物を室温にて４０時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（１％から１０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色のオイルとしてエチル４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを得た（７．５ｇ、４５％）。
【０１９０】
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−オキソエチルホスホナート：
−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＰ（Ｏ）（ＯＭｅ）2（４．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１６．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にてさらに３０分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（５．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。得られた反応混合物を、−７８℃にて３０分撹拌し続け、次に、１時間で０℃までゆっくり加温した。反応混合物を、慎重に水（８０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、そして、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（５０％から１００％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色オイルとして２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−オキソエチルホスホナートを得た（５．６８ｇ、７８％）。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 22.91 (s).
中間体Ｃ：ジメチル２−シクロヘキシル−２−オキソエチルホスホナート
【化２１】
0006680766.tif 000053
【０１９１】
ジメチル２−シクロヘキシル−２−オキソエチルホスホナート：
−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＰ（Ｏ）（ＯＭｅ）2（４．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中に２．５Ｍ、１６．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にてさらに３０分撹拌した後に、混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチルシクロヘキサンカルボキシラート（３．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。得られた反応混合物を、−７８℃にて３０分撹拌し続け、次に、１時間で０℃までゆっくり加温した。反応、慎重に水（８０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ジクロロメタン中のメタノール（１％から８％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、透明なオイルとしてジメチル２−シクロヘキシル−２−オキソエチルホスホナートを得た（３．８９ｇ、８３％）。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 23.18 (s).
中間体Ｄ：ジメチル［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナート
【化２２】
0006680766.tif 000054
【０１９２】
ジメチル［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナート：
−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＰ（Ｏ）（ＯＭｅ）2（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中に２．５Ｍ、１６．９ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にてさらに３０分撹拌した後に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３．８８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加えた。得られた反応混合物を、−７８℃にて３０分撹拌し続け、次に、１時間で０℃までゆっくり加温した。反応混合物を、慎重に水（８０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ジクロロメタン中のメタノール（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、透明なオイルとしてジメチル［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートを得た（４ｇ、７３％）。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 22.28 (s).
中間体Ｅ：ジメチル［２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナート
【化２３】
0006680766.tif 000055
【０１９３】
４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボニトリル：
０℃にて、ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−オン（６．４ｇ、５０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１１．４ｇ、１０１．４２ｍｍｏｌ）および１−（イソシアノメタン）スルホニル−４−メチルベンゼン（９．９ｇ、５０．７１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。次に、得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、不溶性の固体を取り出し、そしてそれをＤＭＥ（４０ｍＬ×３）ですすいだ。減圧下で溶媒を取り除き、そして、１００％の石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、透明なオイルとして４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボニトリルを得た（４ｇ、５７％）。
【０１９４】
４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸：
水酸化カリウム水溶液（５Ｍ、３０ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボニトリル（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて２４時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ×２）によって反応混合物を洗浄し、そして、水相を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で慎重に中和した。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×４）で抽出し、そして、合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸を得（５００ｍｇ、４４％の未精製収率）、次のステップで更なる精製なしで使用した。
【０１９５】
エチル４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキシラート：
エタノール（４０ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて触媒量のＨ2ＳＯ4を慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を７０℃にて２時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、黄色のオイルとしてエチル４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（８００ｍｇ、６８％の未精製収率）を得、次のステップで更なる精製なしで使用した。
【０１９６】
ジメチル［２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナート：
−７８℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭｅＰ（Ｏ）（ＯＭｅ）2（９４２ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中で２．５Ｍ、３．２ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にてさらに３０分撹拌した後に、反応混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（７００ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、−７８℃にて３０分撹拌し続け、次に、１時間でゆっくり０℃まで加温した。反応を、慎重に水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（５：１から２：１へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色オイルとしてジメチル［２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートを得た（７００ｍｇ、７０％）。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 23.15 (s).
中間体Ｆ：中間体６：ジメチル（３−シクロヘキシル−２−オキソプロピル）ホスホナートの合成
【化２４】
0006680766.tif 000056
【０１９７】
ジメチル（３−シクロヘキシル−２−オキソプロピル）ホスホナート：
−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホナート（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中に２．５Ｍ、１６．９ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にて３０分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−シクロヘキシルアセタート（３．１５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。得られた反応混合物を、−７８℃にて３０分撹拌し続け、次に、１時間にわたり０℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水（８０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中の酢酸エチル（２０％から１００％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてジメチル（３−シクロヘキシル−２−オキソプロピル）ホスホナートを得た（３．１５ｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 3.78 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 22.8 Hz, 2 H), 2.47 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.86-1.79 (m, 1 H), 1.68-1.59 (m, 5 H), 1.31-1.04 (m, 3 H), 0.96-0.87 (m, 2 H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3, ppm) δ = 22.75 (s).
中間体Ｇ：ジメチル［２−（オキサン−４−イル）−２−オキソエチル］ホスホナートの合成
【化２５】
0006680766.tif 000057
【０１９８】
ジメチル［２−（オキサン−４−イル）−２−オキソエチル］ホスホナート：
−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホナート（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中に２．５Ｍ、１６．９ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にて３０分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（３．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、−７８℃にて３０分撹拌し続け、次に、１時間にわたり０℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水（８０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中の酢酸エチル（２０％から１００％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色オイルとしてジメチル［２−（オキサン−４−イル）−２−オキソエチル］ホスホナートを得た（３．７３ｇ、７８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 4.02-3.97 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.46-3.39 (m, 2 H), 3.15 (d, J = 22.5 Hz, 2 H), 2.83-2.76 (m, 1 H), 1.82-1.61 (m, 4 H).
中間体Ｈ：ジメチル（２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−２−オキソエチル）ホスホナートの合成
【化２６】
0006680766.tif 000058
【０１９９】
ジメチル（２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−２−オキソエチル）ホスホナート：
−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホナート（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中に２．５Ｍ、１６．９ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にて３０分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（４．３３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、−７８℃にて３０分撹拌し続け、次に、１時間の期間で０℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水（８０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中の酢酸エチル（２０％から１００％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてジメチル（２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−２−オキソエチル）ホスホナートを得た（３．８５ｇ、６２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ = 3.93-3.90 (m, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.13 (d, J = 22.8 Hz, 2 H), 2.60-2.55 (m, 1 H), 1.92-1.87 (m, 2 H), 1.80-1.63 (m, 4 H), 1.58-1.47 (m, 2 H).
中間体Ｉ：メチル４−［２−（ジメトキシホスホリル）アセチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートの合成
【化２７】
0006680766.tif 000059
【０２００】
メチル４−［２−（ジメトキシホスホリル）アセチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート：
−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホナート（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中に２．５Ｍ、１６．９ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にて３０分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，４−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキシラート（４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、−７８℃にて３０分撹拌し続け、次に、１時間の期間に０℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水（８０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中の酢酸エチル（２０％から１００％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてメチル４−［２−（ジメトキシホスホリル）アセチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを得た（３．７６ｇ、６８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 3.81 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.13 (d, J = 22.4 Hz, 2 H), 2.69-2.53 (m, 2 H), 2.28-1.98 (m, 3 H), 1.74-1.61 (m, 3 H), 1.52-1.24 (m, 2 H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3, ppm) δ = 22.97 & 22.74 (s). MS: m/z = 314.95 [M+Na]+.
中間体Ｊ：ジメチル［２−（１−フルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートの合成
【化２８】
0006680766.tif 000060
【０２０１】
ジメチル［２−（１−フルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナート：
−７８℃にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホナート（２．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中に２．５Ｍ、８．５ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にて３０分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル１−フルオロシクロヘキサンカルボキシラート（１．７６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、−７８℃にて３０分撹拌し続け、次に、１時間の期間に０℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（２０％から１００％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、透明なオイルとしてジメチル［２−（１−フルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートを得た（１．２８ｇ、５７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 3.81 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.32 (d, J = 22.0 Hz, 2 H), 1.89-1.84 (m, 2 H), 1.75-1.53 (m, 7 H), 1.32-1.23 (m, 1 H).
中間体Ｋ：ジメチル（２−オキソ−２−［スピロ［２．５］オクタン−６−イル］エチル）ホスホナートの合成
【化２９】
0006680766.tif 000061
【０２０２】
エチルスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート：
０℃にて、トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（ヘキサンの中の１Ｍ、３３ｍＬ）の溶液に滴下して加えた。混合物を０℃にて１時間撹拌し、次に、ジヨードメタン（２．６４ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。得られた混合物を、０℃にてさらに４０分撹拌し、次に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル４−メチリデンシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２．２０ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃にて２時間撹拌し続けた。次に、反応を、水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（１％から８％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてエチルスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラートを得た（２ｇ、８４％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.32-2.24 (m, 1 H), 1.87-1.83 (m, 2 H), 1.69-1.52 (m, 4 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.97-0.93 (m, 2 H), 0.26-0.15 (m, 4 H).
【０２０３】
ジメチル（２−オキソ−２−［スピロ［２．５］オクタン−６−イル］エチル）ホスホナート：
−７８℃にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホナート（２．７２ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中に２．５Ｍ、８．８ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にて３０分撹拌した後に、混合物を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチルスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート（２ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、−７８℃にて３０分撹拌し続け、次に、１時間の期間に０℃までゆっくり加温した。次に、反応を、水（６０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（２０％から１００％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてジメチル（２−オキソ−２−［スピロ［２．５］オクタン−６−イル］エチル）ホスホナートを得た（２．２ｇ、７７％）。31P NMR (162 MHz, CDCl3, ppm) δ = 23.12 (s).
中間体Ｌ：ジメチル［２−オキソ−２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エチル］ホスホナートの合成
【化３０】
0006680766.tif 000062
【０２０４】
エチル１，４，４−トリフルオロシクロヘキサン−１−カルボキシラート：
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のエチル４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキシラート（３．５ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にてＬＤＡ（ＴＨＦ中に２Ｍ、１３．７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にて１時間撹拌した後に、混合物を、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−Ｓ−フェニルフルオランスルホンアミド（６．８９ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。得られた混合物を、室温まで加温し、そして、１６時間撹拌した。次に、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によって慎重にクエンチし、そして、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０％から３％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてエチル１，４，４−トリフルオロシクロヘキサン−１−カルボキシラート（５８０ｍｇ、１６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.32-2.24 (m, 1 H), 1.87-1.83 (m, 2 H), 1.69-1.52 (m, 4 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.97-0.93 (m, 2 H), 0.26-0.15 (m, 4 H).
【０２０５】
ジメチル［２−オキソ−２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エチル］ホスホナート：
−７８℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホナート（６８０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中に２．５Ｍ、２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にて３０分撹拌した後に、混合物を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル１，４，４−トリフルオロシクロヘキサン−１−カルボキシラート（５８０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、−７８℃にて３０分撹拌し続け、次に、１時間の期間に０℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（２０％から１００％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてジメチル［２−オキソ−２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エチル］ホスホナートを得た（４４５ｍｇ、５６％）。
中間体Ｍ：ジメチル［２−（４−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］シクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートの合成
【化３１】
0006680766.tif 000063
【０２０６】
エチル４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート：
エタノール（５０ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（５ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて硫酸（０．２５ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、透明なオイルとしてエチル４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラートを得（５．２ｇ、９３％）、そしてそれを、次のステップにさらなる精製なしで使用した。
【０２０７】
エチル４−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート：
室温にて、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のエチル４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（５．２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３．８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５．４５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に、反応を、水（１５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（１％から１０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてエチル４−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートを得た（７．５ｇ、８９％）。
【０２０８】
ジメチル［２−（４−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］シクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナート：
−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホナート（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中に２．５Ｍ、１６．９ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にて３０分撹拌した後に、混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル４−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（６．１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃にて３０分撹拌し続け、次に、１時間の期間に０℃までゆっくり加温した。次に、反応を、慎重に水（８０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次に、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（２０％から１００％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとしてジメチル［２−（４−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］シクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートを得た（５．７６ｇ、７５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 3.77 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.10 (d, J = 22.5 Hz, 2 H), 2.71-2.42 (m, 1 H), 1.95-1.80 (m, 3 H), 1.62-1.50 (m, 3 H), 1.34-1.20 (m, 2 H), 1.02-0.90 (m, 1 H), 0.85 (s, 9 H), -0.01 (s, 6 H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3, ppm) δ = 23.29 (s).
【実施例】
【０２０９】
実施例１：５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドールの合成（１ａおよび１ｂ）
【化３２】
0006680766.tif 000064
２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアルデヒド：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の４−ヨード−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ、４．３６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、（２−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．６５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＫ3ＰＯ4（４．２５ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2雰囲気の下で１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（１％から２５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。MS: m/z = 415.1 [M+H]+.
【０２１０】
１−シクロヘキシル−３−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オン：
０℃にて、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、３４８ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナート（１．８７ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃にてさらに１５分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒド（３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次に、得られた混合物を室温にて２．５時間撹拌した。次に、反応を、水（１００ｍＬ）によってクエンチし、そして、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）によっては抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、薄黄色の固形物として１−シクロヘキシル−３−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オンを得（３．５ｇ、９３％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 523.2 [M+H]+.
【０２１１】
１−シクロヘキシル−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタノン：
メタノール（３０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−［２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］プロプ−２−エン−１−オン（３．５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にて酢酸（１０ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、９０℃にて２時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。希釈溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、ジクロロメタン中のメタノール（１％から６％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オンを得た（１．６ｇ、７８．８％（２つのステップを通して））。MS: m/z = 281.0 [M+H]+.
【０２１２】
１−シクロヘキシル−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタノール：
０℃にて、メタノール（５ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［５Ｈ−イミダゾ「４，３−ａ」イソインドール−５−イル］エタン−１−オン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し続けた。次に、水（３０ｍＬ）によって反応混合物をクエンチし、そして、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、ジクロロメタン中のメタノール（１％から６％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、透明なオイルとして１−シクロヘキシル−２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エタノールを得た（２５０ｍｇ、８３％）。MS: m/z = 283.1 [M+H]+.
【０２１３】
５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（Ｅｎｔ１ａおよび１ｂ）：
０℃にて、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（１４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オール（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液、およびトリエチルアミン−フッ化水素（１０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。次に、反応混合物を水（３０ｍＬ）によってクエンチし、そして、混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、最初に、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のアセトニトリル（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有）、２０分で１５％から４０％へのグラジエント。次に、２つのエナンチオマーを以下の条件下でキラル前処理ＨＰＬＣによって分離した：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、２×２５ｃｍ；移動相、ヘキサン中のエタノール；５％のイソクラティックで２９分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０２１４】
化合物１ａ：（１つの立体異性体を含む、２０ｍｇ、１６．７％、薄黄色のオイル）
ＨＰＬＣ：９２．７％の純度、ＲＴ＝１．７０分。MS: m/z = 285.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.78 (s, 1 H), 7.59-7.50 (m, 1 H), 7.42-7.18 (m, 4 H), 5.32-5.21 (t, J = 5.1Hz, 1H), 2.34-2.24 (m, 1 H), 2.18-2.04 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.60-1.10 (m, 10 H);
【０２１５】
化合物１ｂ（１つの立体異性体を含む、２１ｍｇ、１７．５％、薄黄色のオイル）ＨＰＬＣ：９５．７％の純度、ＲＴ＝２．７６分。MS: m/z = 285.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.78 (s, 1 H), 7.58-7.51 (m, 1 H), 7.42-7.18 (m, 4 H), 5.32-5.21 (t, J=5.1Hz, 1H), 2.38-2.24 (m, 1 H), 2 .18-2.08 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.60-1.10 (m, 10 H).
実施例２：１−シクロヘキシル−２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（２ａおよび２ｂ）
【化３３】
0006680766.tif 000065
【０２１６】
２−フルオロ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド：
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−カルバルデヒド（１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ、４５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＡＭＰＨＯＳ（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2雰囲気下で１００℃にて５時間撹拌した。次に、反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ヘキサン中の酢酸エチル（１０％から３０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとして２−フルオロ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド（７０ｍｇ、３３％）を得た。
【０２１７】
１−シクロヘキシル−３−［２−フルオロ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン−１−オン：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、２９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナート（中間体Ｃ、１５５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてゆっくり加えた。０℃にてさらに１５分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド（２６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）によってクエンチし、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−３−［２−フルオロ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン−１−オンを得（２６０ｍｇ、８０％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 542.2 [M+H]+.
【０２１８】
１−シクロヘキシル−２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９、１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン：
メタノール（６ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−［２−フルオロ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン−１−オン（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて酢酸（２ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、９０℃にて１時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）中に溶解した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣をジクロロメタン中のメタノール（１％から１０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オンを得た（１３０ｍｇ、７２％（２つのステップを通して））。
【０２１９】
１−シクロヘキシル−２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９、１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
メタノール（８ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（３０．４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し続けた。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１２分で１５％から４３％へのグラジエント。
【０２２０】
化合物２ａ：（２つの立体異性体を含む、３５ｍｇ、２９％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：１００％の純度、ＲＴ＝１．４６分。MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.13-8.03 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.48-7.39 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.53-5.49 (m, 1 H), 3.22-3.17 (m, 1 H), 2.43-2.32 (m, 1 H), 2.08-1.93 (m, 1 H), 1.70-1.52 (m, 5 H), 1.20-0.82 (m, 7 H);
【０２２１】
化合物２ｂ：（２つの立体異性体を含む、１８ｍｇ、１５％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝２．４７分。MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.18-8.13 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.50-7.42 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.69-5.62 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1 H), 2.38-2.25 (m, 1 H), 1.85-1.52 (m, 6 H), 1.30-0.82 (m, 6 H).
実施例３：１−シクロヘキシル−２−［９−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（３ａおよび３ｂ）
【化３４】
0006680766.tif 000066
【０２２２】
３−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド：
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルバルデヒド（４０６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ、１．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＡＭＰＨＯＳ（１４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2雰囲気下で１００℃にて４時間撹拌した。次に、反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ヘキサン中の酢酸エチル（１０％から３０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとして３−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド（６１０ｍｇ、７１％）を得た。
【０２２３】
１−シクロヘキシル−３−［３−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］プロプ−２−エン−１−オン：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（オイル中に６０％、２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナート（中間体Ｃ、１０７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にてゆっくり加えた。０℃にてさらに１５分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、慎重に水（２５ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−３−［３−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］プロプ−２−エン−１−オンを得（１８０ｍｇ、８０％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップに更なる精製なしに使用した。
【０２２４】
１−シクロヘキシル−２−［９−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン：
メタノール（６ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−［３−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］プロプ−２−エン−１−オン（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて酢酸（２ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、９０℃にて１時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に溶解した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から１０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物ＭＳとして１−シクロヘキシル−２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オンを得た（５０ｍｇ、４０％（２つのステップを通して））。MS: m/z = 300.0 [M+H]+.
【０２２５】
１−シクロヘキシル−２−［９−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
メタノール（８ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（３０．４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌し続けた。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、２８％のイソクラティックで２０分以内。
【０２２６】
化合物３ａ：（２つの立体異性体を含む、３１ｍｇ、２５．８％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．１％の純度、ＲＴ＝０．７９分。MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.69 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.33(s, 1 H), 5.75 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 2.58-2.47 (m, 1 H), 2.22-2.18 (m, 1 H), 1.81-1.60 (m, 5 H), 1.31-0.92 (m, 6 H).
【０２２７】
化合物３ｂ：（２つの立体異性体を含む、１４ｍｇ、１１．７％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．１％の純度、ＲＴ＝０．８１分。MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.61 (s, 1 H), 8.29(s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 5.72-5.68 (m, 1 H), 3.51-3.42 (m, 1 H), 2.38-2.27 (m, 1 H), 1.85-1.50 (m, 6 H), 1.33-0.82 (m, 6 H).
実施例４：４−（２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキサン−１−オール（４ａおよび４ｂ）
【化３５】
0006680766.tif 000067
【０２２８】
１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−３−［２−フルオロ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン−１−オン：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジメチル（２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−オキソエチル）ホスホナート（中間体Ｂ、３３３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃にてさらに１５分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド（３６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、得られた混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、水（４０ｍＬ）によってクエンチし、そして、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−３−［２−フルオロ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン−１−オンを得（４３０ｍｇ、７７％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 672.4 [M+H]+.
【０２２９】
１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン：
メタノール（６ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−３−［２−フルオロ−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて酢酸（２ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、９０℃にて１時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に溶解した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ジクロロメタン中のメタノール（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色のオイルとして１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オンを得た（２５３ｍｇ、７１％（２つのステップを通して））。MS: m/z = 430.2 [M+H]+.
【０２３０】
２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エタン−１−オン：
メタノール（６ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（水中に６Ｍ、２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、５０℃にて２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、次に、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ジクロロメタン中のメタノール（１％から８％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色のオイルとして２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エタン−１−オンを得た（１００ｍｇ、５４％）。MS: m/z = 316.0 [M+H]+.
【０２３１】
４−（２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキサン−１−オール：
メタノール（５ｍＬ）中の２−［９−フルオロ−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を、０℃にて３０分間撹拌し続けた。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次に、混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。次に、減圧下で溶媒を取り除き、残渣を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製して、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ立体配置異性体を分離した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含有）、１０分で３％から１０％へのグラジエント。
【０２３２】
化合物４ａ：（４つの立体異性体を含む、１９ｍｇ、１９％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：各々のエナンチオマー生成物の各組について７０．９％および２６．２％の純度、ＲＴ＝１．２８および１．３０分。MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.32-9.22 (m, 1 H), 8.39-8.35 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.78-7.74 (m, 1 H), 5.98-5.96 (m, 1 H), 3.58-3.30 (m, 2 H), 2.59-2.52 (m, 1 H), 2.14-1.68 (m, 5 H), 1.52-1.06 (m, 5 H);
【０２３３】
化合物４ｂ：（４つの立体異性体を含む、１７ｍｇ、１７％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．３％の純度、ＲＴ＝１．１７分。MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.28-9.12 (m, 1 H), 8.37-8.32 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.79-7.73 (m, 1 H), 6.08-5.95 (m, 1 H), 3.90 ( br s s, 1 H), 3.59-3.27 (m, 1 H), 2.65-2.50 (m, 1 H), 2.28-2.04 (m, 1 H), 1.80-1.65 (m, 2 H), 1.58-1.30 (m, 7 H).
実施例５：１−シクロヘキシル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（５ａおよび５ｂ）
【化３６】
0006680766.tif 000068
【０２３４】
３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒド：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（９３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ、３６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＡＭＰＨＯＳ（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2雰囲気下で１００℃にて４時間撹拌した。得られた反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４５ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ヘキサン中の酢酸エチル（１０％から６０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色のオイルとして３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドを得た（１５０ｍｇ、７２％）。MS: m/z = 416.0 [M+H]+.
【０２３５】
１−シクロヘキシル−３−［３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オン：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（オイル中に６０％、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナート（中間体Ｃ、８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。０℃にてさらに１５分撹拌した後に、反応混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）で３−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒド（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。次に、得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。反応を、水（２５ｍＬ）によってクエンチし、そして、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−３−［３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オンを得（１５０ｍｇ、９２％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 524.2 [M+H]+.
【０２３６】
１−シクロヘキシル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン：
メタノール（３ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−［３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて酢酸（１ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を９０℃にて１時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）中に溶解した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ジクロロメタン中のメタノール（１％から１０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オンを得た（７０ｍｇ、７３％（２つのステップを通して））。MS: m/z = 282.1 [M+H]+.
【０２３７】
１−シクロヘキシル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
メタノール（８ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、０℃にて３０分間撹拌し続けた。次に、反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、そして、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のアセトニトリル（０．０５％のＴＦＡを含有）、８分で３０％から８０％へのグラジエント。
【０２３８】
化合物５ａ：（２つの立体異性体を含む、２５ｍｇ、２０．８％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９０．５％の純度、ＲＴ＝１．２９分。MS: m/z = 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.29 (m, 1 H), 7.98-7.88 (m, 2 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 5.39-5.25 (m, 1 H), 3.59-3.53 (m, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1 H), 1.83-1.56 (m, 6 H), 1.30-1.08 (m, 4 H), 1.01-0.80 (m, 2 H);
【０２３９】
化合物５ｂ：（２つの立体異性体を含む、１２ｍｇ、１０％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９２．３％の純度、ＲＴ＝１．４２分。MS: m/z = 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.29 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.92-7.89 (m, 1 H), 7.32-7.29 (m, 1 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 5.27-5.23 (m, 1 H), 3.74-3.71 (m, 1 H), 2.31-2.24 (m, 1 H), 2.00-1.90 (m, 1 H), 1.79-1.59 (m, 5 H), 1.29-1.09 (m, 4 H), 1.04-0.89 (m, 2 H).
実施例６：４−［１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］シクロヘキサン−１−オール（６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ）
【化３７】
0006680766.tif 000069
【０２４０】
１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−３−［３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オン：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジメチル（２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−オキソエチル）ホスホナート（中間体Ｂ、５３１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃にてさらに１５分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒド（５５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）によってクエンチし、次に、混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−３−［３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オンを得（７９３ｍｇ、９２％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。m/z = 654.2 [M+H]+.
【０２４１】
１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン：
メタノール（６ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−３−［３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オン（７９３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて酢酸（２ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を９０℃にて１．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、そして、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から７％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オンを得た（３７０ｍｇ、６８％（２つのステップを通して））。MS: m/z = 412.2 [M+H]+.
【０２４２】
１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン：
メタノール（６ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（３７０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（水中に６Ｍ、２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、５０℃にて２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、そして、得られた残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）中に溶解した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、そして、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から８％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オンを得た（２２０ｍｇ、８０％）。MS: m/z = 298.0 [M+H]+.
【０２４３】
４−［１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］シクロヘキサン−１−オール：
メタノール（８ｍＬ）中の１−［４−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し続けた。次に、反応混合物を慎重に水（１５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次に、酢酸エチル（４０ｍＬ×５）で混合物を抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のアセトニトリル（０．０５％のＴＦＡを含有）、１０分で５％から２５％へのグラジエント。
【０２４４】
化合物６ａ：（２つの立体異性体を含む、１３ｍｇ、８．７％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：７６．４％の純度、ＲＴ＝３．６１分。MS: m/z = 300.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.11 (s, 1 H), 8.60-8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.24-8.19 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.54-7.51 (m, 1 H), 5.76-5.63 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 2 H), 2.59-2.50 (m, 1 H), 2.21-2.06 (m, 1 H), 1.94-1.87 (m, 3 H), 1.72-1.59 (m, 1 H), 1.41-0.97 (m, 5 H);
【０２４５】
化合物６ｂ：（２つの立体異性体を含む、１３ｍｇ、８．７％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：８３．６％の純度、ＲＴ＝４．３２分。MS: m/z = 300.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.18 (s, 1 H), 8.61-8.58 (m, 1 H), 8.22-8.19 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.54-7.49 (m, 1 H), 5.65-5.61 (m, 1 H), 3.94-3.90 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 2.56-2.48 (m, 1 H), 2.05-1.88 (m, 4 H), 1.75-1.72 (m, 1 H), 1.32-1.10 (m, 5H);
【０２４６】
化合物６ｃ：（２つの立体異性体を含む、８ｍｇ、５．３％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：８２．７％の純度、ＲＴ＝３．９６分。MS: m/z = 300.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.18 (s, 1 H), 8.66-8.65 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.29-8.25 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.60-7.56 (m, 1 H), 5.83-5.69 (m, 1 H), 3.94 (br s, 1 H), 3.49-3.32 (m, 1 H), 2.64-2.54 (m, 1 H), 2.31-2.10 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 2 H), 1.62-1.31 (m, 7 H);
【０２４７】
化合物６ｄ：（２つの立体異性体を含む、１２ｍｇ、８％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：４９．０％の純度、ＲＴ＝０．４５分。MS: m/z = 300.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.20 (s, 0.5 H), 9.13 (s, 0.5 H), 8.61-8.59 (m, 1 H), 8.24-8.20 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.55-7.49 (m, 1 H), 5.80-5.77(m, 0.5H),5.67-5.63 (m, 0.5H), 4.85-3.90 (m, 1.5 H), 3.41-3.38 (m, 0.5 H), 2.60-2.49 (m, 1 H), 2.26-2.20 (m, 0.5 H), 2.07-2.00 (m, 0.5 H), 1.99-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.26 (m, 7 H).
【０２４８】
実施例７：４−フルオロ−４−（２−｛４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル｝エチル）シクロヘキサン−１−オール（７ａおよび７ｂ）の合成
【化３８】
0006680766.tif 000070
【０２４９】
１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
メタノール（１０ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（前記実施例６を参照のこと、０．９０ｍｍｏｌ、３７０ｍｇ）の溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌し続けた。次に、反応混合物を、慎重に水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって反応混合物を抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣をジクロロメタン中のメタノール（１％から７％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色のフォームとして１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを得た（３００ｍｇ、８１％）。MS: m/z = 414.1 [M+H]+.
【０２５０】
７−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロシクロヘキシル｝エチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン
−１０℃にて、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（２４９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を−１０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）によってクエンチし、そして、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）によって反応混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色のオイルとして７−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロシクロヘキシル｝エチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン、７−（２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−フルオロエチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを得た（２１０ｍｇ、７０％）。MS: m/z = 416.3 [M+H]+.
【０２５１】
４−フルオロ−４−（２−｛４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル｝エチル）シクロヘキサン−１−オール
４−（１−フルオロ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オール：
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロシクロヘキシル｝エチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＰｙ．ＨＦ（０．５ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、そして、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製して、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を分離した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１０分で５％から３０％へのグラジエント。
【０２５２】
化合物７ａ：（２つの立体異性体を含む、４６ｍｇ、３５％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：９９．２％の純度、ＲＴ＝０．９６分。MS: m/z = 302.2 [M+H]+.  1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.37-8.00 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.83-1.68 (m, 4 H), 1.59-1.21 (m, 6 H);
【０２５３】
化合物７ｂ：（２つの立体異性体を含む、３９ｍｇ、３０％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：９９．０％の純度、ＲＴ＝２．２７分。MS: m/z = 302.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.01-7.98 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 2.44-2.43 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.80-1.21 (m, 10 H).
実施例８：４−［１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］シクロヘキサン−１−オール（８ａおよび８ｂ）
【化３９】
0006680766.tif 000071
【０２５４】
化合物７ａを、キラルＳＦＣ精製Ｗｈｅｌｋ０１カラム、４５％のエタノール／０．５％のジエチルアミン、８ｍＬ／分にかけ、単独のエナンチオマー化合物７ａおよび化合物７ｂを提供した。
【０２５５】
化合物８ａ：保持時間３．９８分。MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.37-8.00 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.83-1.19 (m, 9 H);
【０２５６】
化合物８ｂ：キラル精製での保持時間４．２６分。MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.37-8.00 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.83-1.19 (m, 9 H);
実施例９：１−シクロヘキシル−２−［４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（９ａおよび９ｂ）
【化４０】
0006680766.tif 000072
【０２５７】
４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド：
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−３−カルバルデヒドヒドロクロリド（３３１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ、１０８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＡＭＰＨＯＳ（１０６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2雰囲気下で１００℃にて８時間撹拌した。得られた反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド（２４０ｍｇ、３９％）を得た。MS: m/z = 416.0 [M+H]+.
【０２５８】
１−シクロヘキシル−３−［４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン−１−オン：
０℃にて、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナート（中間体Ｃ、１４９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃にてさらに１５分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、慎重に水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−３−［４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン−１−オンを得（２１０ｍｇ、６９％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 524.3 [M+H]+.
【０２５９】
１−シクロヘキシル−２−［４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン：
メタノール（６ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−［４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン−１−オン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、９０℃にて１時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、そして、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−２−［４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（１００ｍｇ、６４％（２つのステップを通して））を得た。MS: m/z = 282.0 [M+H]+.
【０２６０】
１−シクロヘキシル−２−［４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
メタノール（８ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を、０℃にて３０分間撹拌し続けた。次に、反応を、慎重に水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）によって反応混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｏｌｕｍｎ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ（０．１％のＤＥＡを含有）；２０％ ｉＰｒＯＨのイソクラティックで３３分以内、によって精製した。
【０２６１】
化合物９ａ：（２つの立体異性体を含む、２５ｍｇ、２０．８％、黄色の固形物）
ＨＰＬＣ：９６．７％の純度、ＲＴ＝１．３４分。MS: m/z = 284.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.72 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 5.57 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.83-1.58 (m, 6 H), 1.32-0.93 (m, 5 H);
【０２６２】
化合物９ｂ：（２つの立体異性体を含む、１２ｍｇ、１０％、黄色の固形物）
ＨＰＬＣ：９８．４％の純度、ＲＴ＝０．６４分。MS: m/z = 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.72 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 5.52 (m, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.83-1.58 (m, 6 H), 1.32-0.93 (m, 5 H).
実施例１０：７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（１０ａおよび１０ｂ）の合成
【化４１】
0006680766.tif 000073
【０２６３】
７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
−１０℃にて、
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（１４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［４と、６と、１０−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（化合物９ａ、１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミンフッ化水素（１０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた溶液を−１０℃にて２時間撹拌した。次に、反応混合物を。慎重に水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして、反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、最初に、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって残渣を精製した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のアセトニトリル（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、３０％ アセトニトリルのイソクラティックで１５分以内。次に、２つのエナンチオマーを、以下の条件下、キラル前処理ＨＰＬＣによって分離した：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のエタノール；３０％ エタノールのイソクラティックで２５分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
化合物１０ａ：（１つの立体異性体を含む、２８ｍｇ、２３．３％、黄色のオイル）
ＨＰＬＣ：１００％の純度、ＲＴ＝１．９１分。MS: m/z = 286.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.59 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.49 (m, 1 H), 2.30-2.28 (m, 1 H), 2.16-2.09 (m, 1 H), 1.69-1.60 (m, 2 H), 1.50-1.10 (m, 10 H);
化合物１０ｂ：（１つの立体異性体を含む、３３ｍｇ、２７．５％、黄色のオイル）
ＨＰＬＣ：１００％の純度、ＲＴ＝１．２４分。MS: m/z = 286.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.55 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 2.33-2.25 (m, 1 H), 2.17-2.09 (m, 1 H), 1.69-1.60 (m, 2 H), 1.50-1.10 (m, 10 H).
実施例１１：１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（１１ａおよび１１ｂ）
【化４２】
0006680766.tif 000074
【０２６４】
２−メトキシ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−カルバルデヒド（４３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ、１８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＡＭＰＨＯＳ（１４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2雰囲気下で１００℃にて８時間撹拌した。得られた反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（７：３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として２−メトキシ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒドを得た（６３０ｍｇ、７１％）。MS: m/z = 446.0 [M+H]+.
【０２６５】
１−シクロヘキシル−３−［２−メトキシ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］プロプ−２−エン−１−オン：
０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（６０％、４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナート（２２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃にてさらに１５分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−メトキシ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド（３９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、得られた溶液を、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−３−［２−メトキシ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］プロプ−２−エン−１−オンを得（４１０ｍｇ、８５％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 554.2 [M+H]+.
【０２６６】
１−シクロヘキシル］−２−［１０−メトキシ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン：
メタノール（６ｍＬ）の１−シクロヘキシル−３−［２−メトキシ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて酢酸（２ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、９０℃にて１時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から７％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として、１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（１７０ｍｇ、６５％（２つのステップを通して））を得た。MS: m/z = 312.0 [M+H]+.
【０２６７】
１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
０℃にて、メタノール（１０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４０．８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を、０℃にて３０分間撹拌し続けた。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｏｌｕｍｎ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、２０％ ｉＰｒＯＨのイソクラティックで４３分以内、によって精製した。
【０２６８】
化合物１１ａ：（２つの立体異性体を含む、１９ｍｇ、１１．２％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９３．９％の純度、ＲＴ＝０．８９分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.40 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 4.98 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.58 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 1.86-1.51 (m, 6 H), 1.31-0.95 (m, 6 H);
【０２６９】
化合物１１ｂ：（２つの立体異性体を含む、８３ｍｇ、４８．８％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９５．１％の純度、ＲＴ＝０．８７分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.40 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 4.81 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.51 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.78-1.54 (m, 6 H), 1.29-0.91 (m, 6H).
実施例１２：１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（１２ａおよび１２ｂ）
【化４３】
0006680766.tif 000075
【０２７０】
１−フェニル−３−［３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オン：
室温にて、メタノール（１５ｍＬ）中の３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒド（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１−フェニルエタン−１−オン（７６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（６７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。次に、反応混合物を６５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を、慎重に水（４５ｍＬ）を加えることによってクエンチし、得られた混合物を、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして１−フェニル−３−［３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オンを得（２３４ｍｇ、７８％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 518.1 [M+H]+.
【０２７１】
１−フェニル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン：
メタノール（６ｍＬ）中の１−フェニル−３−［３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オン（２３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて酢酸（２ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、９０℃にて１時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、そして次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、ジクロロメタン中のメタノール（１％から８％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固形物として１−フェニル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（１２０ｍｇ、７５％（２つのステップを通して））を得た。MS: m/z = 276.0 [M+H]+.
【０２７２】
１−フェニル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
メタノール（１０ｍＬ）中の１−フェニル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を、０℃にて３０分間、撹拌し続けた。次に、反応を、慎重に水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）によって混合物を抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２μｍ；水中のアセトニトリル（０．０５％のＴＦＡを含有）、３．６分で５％から１００％へのグラジエント。
【０２７３】
化合物１２ａ：（２つの立体異性体を含む、４８ｍｇ、４０％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．３７分。MS: m/z = 278.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.01-7.96 (m, 2 H), 7.43-7.22 (m, 7 H), 5.64-5.62 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.34-5.32 (m, 1 H), 5.18-5.12 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H);
【０２７４】
化合物１２ｂ：（２つの立体異性体を含む、２９ｍｇ、２４％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝１．２１分。MS: m/z = 278.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.02-7.98 (m, 2 H), 7.43-7.23 (m, 7 H), 5.81 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.41-5.38 (m, 1 H), 5.08-5.03 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H).
実施例１３：４−（２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）−４−フルオロシクロヘキサノール（１３ａおよび１３ｂ）の合成
【化４４】
0006680766.tif 000076
【０２７５】
１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−３−［２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］プロプ−２−エン−１−オン：
０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（オイル中に６０％、２．９０ｍｍｏｌ１１６ｍｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジメチル（２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−オキソエチル）ホスホナート（中間体Ｂ、９６７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃にてさらに１５分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒド（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて２時間撹拌した。反応を、慎重に水（４０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−３−［２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］プロプ−２−エン−１−オンを得（１．４ｇ、８９％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 653.3 [M+H]+.
【０２７６】
１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オン：
メタノール（１２ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル−３−［２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］プロプ−２−エン−１−オン（１．４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にて酢酸（４ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、９０℃にて２時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、そして、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（２％から８％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル−２−［５Ｈ−イミダゾ［４、３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オンを得た（４１０ｍｇ、３４％（２つのステップを通して））。MS: m/z = 411.0 [M+H]+.
【０２７７】
１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オール：
メタノール（１５ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オン（５４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃にて３０分間撹拌するのは続けた。次に、反応を、慎重に水を加えることによってクエンチし（４５ｍＬ）、そして、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）によって混合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オールを得た（４６５ｍｇ、８６％）。MS: m/z = 413.2 [M+H]+.
【０２７８】
５−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロシクロヘキシル｝エチル）５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
−１０℃にて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（４４５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オール（５３５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を、−１０℃にて１時間撹拌した。次に、反応を、慎重に水（３５ｍＬ）を加えることによってクエンチし、得られた反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして５−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロシクロヘキシル｝エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールを得た（３００ｍｇ、５６％）。MS: m/z = 415.1 [M+H]+.
【０２７９】
４−（２−（５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）−４−フルオロシクロヘキサノール：
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロシクロヘキシル｝エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＰｙ．ＨＦ（１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて２時間で撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、そして、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のアセトニトリル（０．０５％のＴＦＡを含有）、１１分で１５％から１９％へのグラジエント。
【０２８０】
化合物１３ａ：（２つの立体異性体を含む、２６ｍｇ、１８％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：９８．０％の純度、ＲＴ＝１．１５分。MS: m/z = 301.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.19 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 4.2, 3.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2 H), 5.78 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 1.85-1.68 (m, 4 H), 1.56-1.25 (m, 6 H);
【０２８１】
化合物１３ｂ：（２つの立体異性体を含む、２２ｍｇ、１５％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：９８．４％の純度、ＲＴ＝１．５０分。MS: m/z = 301.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.21 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.55-7.52 (m, 2 H), 5.79 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.78-1.25 (m, 10 H).
実施例１４：（１Ｒ，４ｓ）−４−（２−（（Ｒ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）−４−フルオロシクロヘキサン−１−オール（１４ａ）および（１Ｓ，４ｓ）−４−（２−（（Ｓ）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）−４−フルオロシクロヘキサン−１−オール（１４ｂ）
【化４５】
0006680766.tif 000077
【０２８２】
化合物１３ａを、以下の条件下、ＩＦ／Ｓ４キラル前処理ＳＦＣ、０．１％のジメチルアミンを含有する４５％ エタノールのイソクラティック、８ｍＬ／分、キラルＳＦＣにかけて、２個の生成物を得た。
【０２８３】
化合物１４ａ：保持時間４．２分。MS: m/z = 301.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.21 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.55-7.52 (m, 2 H), 5.79 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.78-1.25 (m, 9 H).
【０２８４】
化合物１４ｂ：保持時間４．６分。MS: m/z = 301.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.21 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.55-7.52 (m, 2 H), 5.79 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.78-1.25 (m, 9 H).
実施例１５：７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−１０−メトキシ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（１５ａおよび１５ｂ）の合成
【化４６】
0006680766.tif 000078
【０２８５】
７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−１０−メトキシ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン−：
−１０℃にて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（３３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（化合物１１ａ、３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミンフッ化水素（２４４ｍｇ、ｍｍｏｌ１）を連続して加えた。得られた混合物を、−１０℃にて２時間撹拌した。次に、反応を、慎重に水（４０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、８分で４２％から４７％へ。生成物を、以下の条件下でキラル前処理ＨＰＬＣによって分離した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ（０．１％のＤＥＡを含有）、３０％のイソクラティックで２６分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０２８６】
化合物１５ａ：（１つの立体異性体を含む、４５ｍｇ、１５％、黄色のオイル）
ＨＰＬＣ：９２．５％の純度、ＲＴ＝２．７７分。MS: m/z = 316.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.32 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.27 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.29 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.62-1.18 (m, 10 H);
【０２８７】
化合物１５ｂ：（１つの立体異性体を含む、４４ｍｇ、１４．７％、黄色のオイル）
ＨＰＬＣ：９１．６％の純度、ＲＴ＝２．７９分。MS: m/z = 316.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.32 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.26 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.29 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.62-1.18 (m, 10 H).
実施例１６：４−フルオロ−４−（２−（６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）シクロヘキサノール（１６ａおよび１６ｂ）の合成
【化４７】
0006680766.tif 000079
【０２８８】
１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オール：
メタノール（１０ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オン（３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、０℃にて３０分間撹拌し続けた。次に、反応混合物を、慎重に水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（２％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オールを得た（２９０ｍｇ、９３％）。MS: m/z = 431.2 [M+H]+.
【０２８９】
５−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロシクロヘキシル｝エチル）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
０℃にて、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（２３２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オール（２９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、室温にて１０時間撹拌した。次に、反応混合物を水（２５ｍＬ）によってクエンチし、そして、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（２％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして５−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロシクロヘキシル｝エチル）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール５を得た（６８ｍｇ、２３％）。MS: m/z = 433.2 [M+H]+.
【０２９０】
４−フルオロ−４−（２−（６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）シクロヘキサノール：
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロシクロヘキシル｝エチル）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＰｙ．ＨＦ（１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて２時間撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のアセトニトリル（０．０５％のＴＦＡを含有）、９分で１８％から２８％へのグラジエント。
【０２９１】
化合物１６ａ：（２つの立体異性体を含む、１２ｍｇ、７．８％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：９６．１％の純度、ＲＴ＝１．７７分。MS: m/z = 319.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.14 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.66-7.55 (m, 2 H), 7.29-7.23 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.97 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 1.86-1.69 (m, 3 H), 1.60-1.40 (m, 3 H), 1.35-1.21 (m, 4 H).
【０２９２】
化合物１６ｂ：（２つの立体異性体を含む、１８ｍｇ、１１．７％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：９６．０％の純度、ＲＴ＝１．５５分。MS: m/z = 319.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.19 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.67-7.55 (m, 2 H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.01 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 1.80-1.45 (m, 8 H), 1.39-1.22 (m, 2 H).
実施例１７：１０−フルオロ−７［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンの合成
【化４８】
0006680766.tif 000080
【０２９３】
メチル３−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−カルボキシラート：
０℃にて、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のＮＯＢＦ4（２．２８ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のメチル６−アミノ−３−ブロモピリジン−２−カルボキシラート（３．４５ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を室温にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、水（１００ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（１２０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１から７：３へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとしてメチル３−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−カルボキシラートを得た（２．４ｇ、６９％）。MS: m/z = 233.8 [M+H]+.
【０２９４】
（３−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メタノール：
０℃にて、メタノール（４０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−カルボキシラート（２．４ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９５ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温にて５時間撹拌した。次に、反応混合物を、慎重に水（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１から４：１へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として（３−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メタノールを得た（１．７ｇ、８０％）。MS: m/z = 205.8 [M+H]+.
【０２９５】
３−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド：
クロロホルム（６０ｍＬ）中の（３−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＭｎＯ2（８．５ｇ、９７．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、６５℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、固形物をクロロホルム（３０ｍＬ×３）ですすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、薄黄色の固形物として３−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−カルバルデヒドを得（１．８ｇ、９１％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。
【０２９６】
６−フルオロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒド：
トルエン（１２ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（４０６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ、１．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2雰囲気下で１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１から７：３へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として６−フルオロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドを得た（４９０ｍｇ、５７％）。MS: m/z = 434.1 [M+H]+.
【０２９７】
１−シクロヘキシル−３−［６−フルオロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オン：
０℃にて、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、５６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナート（中間体Ｃ、３０３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃にてさらに１５分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−フルオロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒド（５１０ｍｇ、ｍｍｏｌ１）の溶液に慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応を、慎重に水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして、混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−３−［６−フルオロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オンを得（５４０ｍｇ、８５％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 542.3 [M+H]+.
【０２９８】
１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン：
メタノール（９ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−［６−フルオロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オン（５４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて酢酸（３ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を９０℃にて２時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、得られた残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（５０：１から９５：５へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オンを得た（２２０ｍｇ、７３％（２つのステップを通して））。MS: m/z = 300.0 [M+H]+.
【０２９９】
１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
メタノール（８ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し続けた。次に、反応を、慎重に水（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（５０：１から９３：７へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを得た（９０ｍｇ、８２％）。MS: m/z = 302.0 [M+H]+.
【０３００】
１０−フルオロ−７［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
０℃にて、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（１０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＥＡ．３ＨＦ（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた反応混合物を、０℃にて１時間撹拌した。次に、反応を、慎重に水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含有）、１０分で５％から３０％。７−［２−シクロヘキシル−２−フルオロエチル］−１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（１７）、２つの立体異性体を含む、５４１ｎＭ、２８ｍｇ、３１％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：８６．６％の純度、ＲＴ＝２．２７分。MS: m/z = 304.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.22 (s, 1 H), 8.35 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.62 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.47-2.32 (m, 2 H), 1.88-1.67 (m, 2 H), 1.58-1.19(m, 10 H).
実施例１８：７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（１８ａおよび１８ｂ）の合成
【化４９】
0006680766.tif 000081
【０３０１】
７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
０℃にて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（４４９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（１２），２，４，８，１０−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（実施例５を参照のこと、３７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＥＡ．３ＨＦ（３１６ｍｇ、ｍｍｏｌ１）を連続して加えた。得られた反応混合物を、０℃にて１時間撹拌した。次に、反応を、慎重に水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄した、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１０分で２５％から６３％。次に、２つのエナンチオマーを、以下の条件下でキラル前処理ＨＰＬＣオイルによって分離した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、３０％のイソクラティックで２５分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３０２】
化合物１８ａ：（１つの立体異性体を含む、４６ｍｇ、１２．４％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：９７．８％の純度、ＲＴ＝０．９５分。MS: m/z = 286.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.41 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.82-7.79 (m, 2 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 5.20 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.85-1.75 (m, 2 H), 1.61-1.17 (m, 10 H).
【０３０３】
化合物１８ｂ（１つの立体異性体を含む、４４ｍｇ、１１．９％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：９７．７％の純度、ＲＴ＝０．９６分。MS: m/z = 286.0 [M+H]+.  1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.41 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.82-7.79 (m, 2 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 5.20 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.85-1.75 (m, 2 H), 1.61-1.17 (m, 10 H).
実施例１９：６−フルオロ−５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（１９ａおよび１９ｂ）の合成
【化５０】
0006680766.tif 000082
【０３０４】
１−シクロヘキシル−３−［２−フルオロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］プロプ−２−エン−１−オン：
０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナート（中間体Ｃ、１７９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃にてさらに１５分撹拌した後に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−フルオロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、慎重に水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、真空中で乾燥させて、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−３−［２−フルオロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］プロプ−２−エン−１−オンを得（３５０ｍｇ、９３％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 541.3 [M+H]+.
【０３０５】
１−シクロヘキシル−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オン：
メタノール（９ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−［２−フルオロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］プロプ−２−エン−１−オン（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて酢酸（３ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、９０℃にて１時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、そして、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（２％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４、３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オンを得た（１５０ｍｇ、７３％（２つのステップを通して））。MS: m/z = 299.0 [M+H]+.
【０３０６】
１−シクロヘキシル−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オール：
０℃にて、メタノール（８ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、０℃にて３０分間撹拌し続けた。次に、反応混合物を、慎重に水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（２％から６％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オールを得た（１８０ｍｇ、８９％）。MS: m/z = 301.0 [M+H]+.
【０３０７】
６−フルオロ−５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール：
−１０℃にて、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（１７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オール（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＥＡ．３ＨＦ（１２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた反応混合物を、−１０℃にて１時間撹拌した。次に、反応混合物を水（２５ｍＬ）によってクエンチし、そして、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のアセトニトリル（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１０分で４６％から５８％。次に、２つの生成物を、以下の条件下でキラル前処理ＨＰＬＣによって分離した：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、３０％のイソクラティックで１１分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３０８】
化合物１９ａ（１つの立体異性体を含む、３３ｍｇ、２２％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．１７分。MS: m/z = 303.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 5.62 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.70-1.61 (m, 2 H), 1.56-1.37 (m, 6 H), 1.30-1.09 (m, 4 H).
【０３０９】
化合物１９ｂ：（１つの立体異性体を含む、３１ｍｇ、２０．７％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．１６分。MS: m/z = 303.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 5.62 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 1.70-1.61 (m, 2 H), 1.56-1.37 (m, 6 H), 1.30-1.09 (m, 4 H).
実施例２０：１−シクロヘキシル−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−アミン（２０ａおよび２０ｂ）
【化５１】
0006680766.tif 000083
【０３１０】
１−シクロヘキシル−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−アミン：
メタノール（１０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オン（３１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて酢酸アンモニウム（８６７ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた反応混合物を、封管内で６０℃にて３日間撹拌した。次に、反応混合物を、慎重に水（１５ｍＬ）を加えることによってクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×５）によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含有）、１０分で５％から２８％へのグラジエント。
【０３１１】
化合物２０ａ：（２つの立体異性体を含む、２８ｍｇ、８．８％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９５．０％の純度、ＲＴ＝４．２４分。MS: m/z = 282.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.10 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52-7.44 (m, 2 H), 5.76 (br s, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.76-1.53 (m, 5 H), 1.41 (m, 1 H), 1.17-0.93 (m, 5 H);
【０３１２】
化合物２０ｂ：（２つの立体異性体を含む、２５ｍｇ、７．８％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９８．４％の純度、ＲＴ＝２．３７分。MS: m/z = 282.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.68-7.55 (m, 3 H), 5.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 1.80-1.55 (m, 6 H), 1.29-1.06 (m, 5 H).
実施例２１：１−シクロヘキシル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−アミン（２１ａ、２１ｂ、２１ｃ、２１ｄ）
【化５２】
0006680766.tif 000084
【０３１３】
１−シクロヘキシル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−アミン：
メタノール（８ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（２０１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて酢酸アンモニウム（５５５ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた反応混合物を、封管内で６０℃にて３日間撹拌した。次に、反応を、慎重に水（１５ｍＬ）を加えることによってクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×５）によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下でキラル前処理ＨＰＬＣによって精製した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のエタノール（０．２％のジエチルアミンを含有）、３０％のイソクラティックで１７分以内。
【０３１４】
化合物２１ａ：（２つの立体異性体を含む、６ｍｇ、３％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：８３．７％の純度、ＲＴ＝０．８３分。MS: m/z = 283.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.42 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.00 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.22-2.13 (m, 2 H), 1.78-1.63 (m, 4 H), 1.33-1.02 (m, 7 H);
【０３１５】
化合物２１ｂ：（２つの立体異性体を含む、７ｍｇ、３．５％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：８６．７％の純度、ＲＴ＝０．７８分。MS: m/z = 283.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.42 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.77-1.68 (m, 5 H), 1.37-1.04 (m, 6 H);
【０３１６】
化合物２１ｃ：（２つの立体異性体を含む、６ｍｇ、３％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：８９．５％の純度、ＲＴ＝０．７８分。MS: m/z = 283.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.42 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.77-1.68 (m, 5 H), 1.36-1.05 (m, 6 H);
【０３１７】
化合物２１ｄ：（２つの立体異性体を含む、６ｍｇ、３％、透明なオイル）
ＨＰＬＣ：８３．３％の純度、ＲＴ＝０．８３分。MS: m/z = 283.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.42 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.02 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.22-2.13 (m, 2 H), 1.78-1.63 (m, 4 H), 1.34-1.03 (m, 7 H).
実施例２２：１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（２２ａ、２２ｂ、２２ｃ、２２ｄ）
【化５３】
0006680766.tif 000085
【０３１８】
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オン：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、１１６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジメチル［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナート（中間体Ｄ、７１５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃にてさらに１５分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒド（１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オンを得（１．３ｇ、９７％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製Ｍなしで使用した。MS: m/z =318.0 [M+H]+.
【０３１９】
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン：
メタノール（１５ｍＬ）中の１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１．３０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（５ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を９０℃にて２時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オンを得た（４００ｍｇ、５３％（２つのステップを通して））。MS: m/z = 318.0 [M+H]+.
【０３２０】
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
メタノール（５ｍＬ）中の１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、０℃にて３０分間撹拌し続けた。次に、慎重に水（３０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下でキラル前処理ＨＰＬＣによって精製した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ、３０％のイソクラティックで２７分以内。
【０３２１】
化合物２２ａ：（１５ｍｇ、１５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．１％の純度、ＲＴ＝０．８０分。MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (m, 2 H), 5.36 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.81 (br s, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.16-2.01 (m, 4 H), 1.77-1.36 (m, 6 H);
【０３２２】
化合物２２ｂ：（９ｍｇ、９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９５．６％の純度、ＲＴ＝１．５２分。MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.96 (br s, 1 H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 2 H), 5.32 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.12 (br s, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 2.21-2.16 (m, 4 H), 1.96 (m, 1 H), 1.78-1.54 (m, 6 H);
【０３２３】
化合物２２ｃ：（９ｍｇ、９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．１％の純度、ＲＴ＝０．７９分。MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 2 H), 5.31 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.12 (br s, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 2.20-2.17 (m, 4 H), 1.96 (m, 1 H), 1.81-1.54 (m, 6 H);
【０３２４】
化合物２２ｄ：（１７ｍｇ、１７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝０．８１分。MS: m/z = 312.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (m, 2 H), 5.37 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.87 (br s, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.16-2.01 (m, 4 H), 1.77-1.36 (m, 6 H).
実施例２３：６−フルオロ−５−（２−（１−フルオロ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（２３ａおよび２３ｂ）の合成
【化５４】
0006680766.tif 000086
【０３２５】
１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−［２−フルオロ−６−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］プロプ−２−エン−１−オン：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、１１０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジメチル２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナート（中間体Ｅ、６６８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃にてさらに１５分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−フルオロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒド（１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−［２−フルオロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］プロプ−２−エン−１−オンを得（１．２ｇ、９１％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 569.3 [M+H]+.
【０３２６】
１−（４−ジメチルシクロヘキシル，４）−２−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オン：
メタノール（１５ｍＬ）中の１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−［２−フルオロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］プロプ−２−エン−１−オン（１．２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（５ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、９０℃にて２時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４、３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オンを得た（３００ｍｇ、４０％（２つのステップを通して））。MS: m/z = 327.3[M+H]+.
【０３２７】
１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オール：
メタノール（８ｍＬ）中の１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オン（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、０℃にて３０分間撹拌し続けた。次に、反応を、慎重に水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から７％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オールを得た（３５０ｍｇ、８３％）。MS: m/z = 329.1 [M+H]+.
【０３２８】
６−フルオロ−５−（２−（１−フルオロ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール：
０℃にて、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オール（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１４７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ．３ＨＦ（１４７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた反応混合物を０℃にて３時間撹拌し続けた。次に、慎重に水（２０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、そして、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下でキラル前処理ＨＰＬＣによって精製した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のアセトニトリル（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１０分で１０％から５０％へのグラジエント。次に、２個の生成物を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって分離した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ；２０％のイソクラティックで１５分以内、検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３２９】
化合物２３ａ：（２５ｍｇ、１２．５％、薄黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．０％の純度、ＲＴ＝１．８５分。MS: m/z = 331.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.75 (s, 1 H), 7.39-7.31 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 5.46 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.69-1.65 (m, 2 H), 1.53-1.14 (m, 8 H), 0.92 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H);
【０３３０】
化合物２３ｂ：（２６ｍｇ、１３％、薄黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．５％の純度、ＲＴ＝３．５５分。MS: m/z = 331.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.74 (s, 1 H), 7.38-7.31 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 5.46 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.69-1.65 (m, 2 H), 1.53-1.14 (m, 8 H), 0.92 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H).
実施例２４：１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（２４ａ、２４ｂ、２４ｃ、２４ｄ）の合成
【化５５】
0006680766.tif 000087
【０３３１】
メチル５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−カルボキシラート：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮＯＢＦ4（１．３ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてメチル２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−カルボキシラート（２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を、室温にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、慎重に水（６０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、そして、得られた残渣を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（１０％から３０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとしてメチル５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−カルボキシラートを得た（１．３ｇ、６４％）。MS: m/z = 233.9 [M+H]+.
【０３３２】
方法Ａ：
メチル２−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボキシラート：
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−カルボキシラート（２．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ、８．９ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＡＭＰＨＯＳ（７０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（１０％から３０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物としてメチル２−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボキシラートを得た（３．１ｇ、６７％）。
【０３３３】
［２−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］メタノール：
０℃にてＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル２−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルボキシラート（２．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８２０ｍｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）を分割して加えた。次に、得られた混合物を、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を、慎重に水（８０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、
石油エーテル中の（ＥｔＯＡｃ１０％から５０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として［２−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］メタノールを得た（１．１６ｇ、６２％）。
【０３３４】
２−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド：
クロロホルム（１０ｍＬ）中の［２−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］メタノール（６２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マンガン（１．２ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、得られた反応混合物を、６０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、セライトパッドを通して濾過し、そして、クロロホルム（７０ｍＬ×３）ですすいだ。濾液を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（１０％から２５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして２−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒドを得た（２７２ｍｇ、４４％）。
方法Ｂ：
【０３３５】
１−シクロヘキシル−３−［２−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］プロプ−２−エン−１−オン：
０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（オイル中に６０％、１．３８ｍｍｏｌ５５ｍｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジメチルシクロヘキサンカルボニルホスホナート（中間体Ｃ、２７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり加えた。０℃にて１５分撹拌した後に、反応混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒド（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に慎重に加えた。次に、得られた反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−３−［２−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］プロプ−２−エン−１−オンを得（５９０ｍｇ、９３％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。
方法Ｃ：
【０３３６】
１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン：
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−［２−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル］プロプ−２−エン−１−オン（５９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を９０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％から６％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９、１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オンを得た（２２０ｍｇ、６４％（２つのステップを通して））。MS: m/z = 300.2 [M+H]+.
方法Ｄ：
【０３３７】
１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し続けた。次に、慎重に水（３０ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、以下の条件下でキラル前処理ＨＰＬＣによって精製して、４つのエナンチオマーを得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のｉＰｒＯＨ（０．２％のＤＥＡ）、１５％のイソクラティックで２１分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３３８】
化合物２４ａ：（１９ｍｇ、１９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝０．７３分。MS: m/z = 301.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29-7.27 (m, 2 H), 5.63 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.71-3.65 (m, 1 H), 2.32-2.21 (m, 1 H), 1.97-1.68 (m, 6 H), 1.47-1.01 (m, 6 H);
【０３３９】
化合物２４ｂ：（９ｍｇ、９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．２％の純度、ＲＴ＝０．７３分。MS: m/z = 302.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.49-3.42 (m, 1 H), 2.18-2.16 (m, 2 H), 1.82-1.61 (m, 5 H), 1.31-0.97 (m, 6 H);
【０３４０】
化合物２４ｃ：（１７ｍｇ、１７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．７％の純度、ＲＴ＝０．７４分。MS: m/z = 302.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.25-7.23 (m, 2 H), 5.58 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.66-3.59 (m, 1 H), 2.29-2.19 (m, 1 H), 1.90-1.63 (m, 6 H), 1.37-0.98 (m, 6 H);
【０３４１】
化合物２４ｄ：（８ｍｇ、８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．１４分。MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.49-3.42 (m, 1 H), 2.18-2.16 (m, 2 H), 1.82-1.61 (m, 5 H), 1.31-0.95 (m, 6 H).
実施例２５：１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（２５ａ、２５ｂ、２５ｃ、２５ｄ）の合成
【化５６】
0006680766.tif 000088
該化合物を、先に記載した方法に従って調製した。
【０３４２】
１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して６−フルオロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル［２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ（０．２％のＤＥＡ）、１０％のイソクラティックで４０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３４３】
化合物２５ａ：（１５ｍｇ、３つのステップに関して８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．９％の純度、ＲＴ＝３．１７分。MS: m/z = 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.13-8.08 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.40 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 2.42-2.33 (m, 1 H), 1.78-1.69 (m, 2 H), 1.44-1.12 (m, 8 H), 0.87 (s, 6 H);
【０３４４】
化合物２５ｂ：（９ｍｇ、３つのステップに関して４．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：８９．９％の純度、ＲＴ＝３．２６分。MS: m/z = 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11-8.05 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.30 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.80-3.76 (m, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 1 H), 1.64-1.61 (m, 1 H), 1.46-1.14 (m, 8 H), 0.86 (s, 6 H);
【０３４５】
化合物２５ｃ：（１７ｍｇ、３つのステップに関して９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９６．６％の純度、ＲＴ＝３．１６分。MS: m/z = 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.14-8.08 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.06-7.03 (m, 1 H), 5.41 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 2.42-2.33 (m, 1 H), 1.79-1.69 (m, 2 H), 1.44-1.14 (m, 8 H), 0.87 (s, 6 H);
【０３４６】
化合物２５ｄ：（９ｍｇ、３つのステップに関して４．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：１００％の純度、ＲＴ＝１．７３分。MS: m/z = 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11-8.05 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.30 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.80-3.76 (m, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 1 H), 1.64-1.61 (m, 1 H), 1.46-1.14 (m, 8 H), 0.86 (s, 6 H).
実施例２６：１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（２６ａおよび２６ｂ）の合成
【化５７】
0006680766.tif 000089
以下の化合物を、先に記載した手順に従って調製した。
【０３４７】
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、６−フルオロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；  ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、２０％のイソクラティックで１８分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３４８】
化合物２６ａ：（２つの立体異性体を含む、２８ｍｇ、３つのステップに関して１５％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９２．０％の純度、ＲＴ＝０．７４分。MS: m/z = 338.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.12 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.41 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1 H), 3.73-3.68 (m, 1 H), 2.44-2.35 (m, 1 H), 2.06-1.95 (m, 3 H), 1.78-1.64 (m, 4 H), 1.43-1.26 (m, 3 H);
【０３４９】
化合物２６ｂ：（２つの立体異性体を含む、１６ｍｇ、３つのステップに関して８．６％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９５．２％の純度、ＲＴ＝０．７２分。MS: m/z = 338.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.07 (s, 1 H), 8.34-8.29 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1 H), 5.61 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.97-3.91 (m, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.16-1.99 (m, 3 H), 1.90-1.65 (m, 4 H), 1.45-1.35 (m, 3 H).
実施例２７：１０−フルオロ−７［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（２７ａおよび２７ｂ）の合成
【化５８】
0006680766.tif 000090
方法Ｅ：
【０３５０】
１０−フルオロ−７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
０℃にて、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（１８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ．３ＨＦ（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を連続して加えた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。次に、慎重に水（３０ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、得られた残渣を、以下の条件下でキラル前処理ＨＰＬＣによって精製して、２個のエナンチオマー生成物を得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、３０％のイソクラティックで２１分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３５１】
化合物２７ａ：（２２ｍｇ、１３．８％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．５８分。
MS: m/z = 304.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.47 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.304-7.297 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.50-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.79-1.72 (m, 2 H), 1.60-1.21 (m, 10 H);
【０３５２】
化合物２７ｂ：（２０ｍｇ、１２．５％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．５６分。MS: m/z = 304.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.47 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.303-7.297 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.50-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.79-1.72 (m, 2 H), 1.60-1.21 (m, 10 H).
実施例２８：４−［２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサン−１−オール（２８ａ、２８ｂ、２８ｃ、２８ｄ）の合成
【化５９】
0006680766.tif 000091
【０３５３】
１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
該化合物を、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、２−フルオロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−カルバルデヒドおよびジメチル（２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。化合物を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から６％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを得た（３つのステップに関して５６％）。MS: m/z = 432.1 [M+H]+.
方法Ｆ：
【０３５４】
４−［２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサン−１−オール：
メタノール（６ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（水中に６Ｍ、２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を５０℃にて２０分間撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、そして、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製して、４組のエナンチオマー生成物を得た：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１０分で２０％から３０％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３５５】
化合物２８ａ：（２つの立体異性体を含む、２２ｍｇ、１５％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．０６分。MS: m/z = 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.30-7.29 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.55-3.42 (m, 2 H), 2.25-2.17 (m, 2 H), 1.98-1.86 (m, 3 H), 1.72-1.68 (m, 1 H), 1.30-1.05 (m, 5 H);
【０３５６】
化合物２８ｂ：（２つの立体異性体を含む、１２ｍｇ、８．２％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９５．０％の純度、ＲＴ＝０．５９分。MS: m/z = 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 5.63 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.71-3.65 (m, 1 H), 3.47-3.43 (m, 1 H), 2.34-2.24 (m, 1 H), 2.04-1.95 (m, 3 H), 1.87-1.69 (m, 2 H), 1.36-1.12 (m, 5 H);
【０３５７】
化合物２８ｃ：（２つの立体異性体を含む、２０ｍｇ、１３．６％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９８．７％の純度、ＲＴ＝１．１４分。MS: m/z = 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.31-7.30 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.59 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.93 (br s, 1 H), 3.59-3.53 (m, 1 H), 2.26-2.21 (m, 2 H), 1.78-1.74 (m, 2 H), 1.58-1.47 (m, 7 H);
【０３５８】
化合物２８ｄ：（２つの立体異性体を含む、１３ｍｇ、８．９％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：１００％の純度、ＲＴ＝１．００分。MS: m/z = 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.46 (s, 1 H), 8.03 (br s, 1 H), 7.29 (br s, 2 H), 5.66-5.63 (m, 1 H), 3.94 (br s, 1 H), 3.74-3.70 (m, 1 H), 2.33-2.24 (m, 1 H), 1.88-1.65 (m, 3 H), 1.58-1.45 (m, 7 H).
実施例２９：１−［スピロ［２．５］オクタン−６−イル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（２９ａ、２９ｂ、２９ｃ、２９ｄ）の合成
【化６０】
0006680766.tif 000092
【０３５９】
１−［スピロ［２．５］オクタン−６−イル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−［スピロ［２．５］オクタン−６−イル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル（２−オキソ−２−［スピロ［２．５］オクタン−６−イル］エチル）ホスホナートから調製した。未精製の生成物を、最初に以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製して、２組のエナンチオマー生成物を得た：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを含有した水中のＭｅＣＮ；１２分で５％から３０％へのＭｅＣＮグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、２×２５ｃｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ（０．２％のＴＥＡ）、１０％のイソクラティックで１７分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３６０】
化合物２９ａ：（１７ｍｇ、３つのステップに関して８．３％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．９％の純度、ＲＴ＝２．４２分。MS: m/z = 310.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1 H), 8.05-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.49 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1 H), 3.76-3.72 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 1.90-1.64 (m, 5 H), 1.47-1.21 (m, 3 H), 0.96-0.88 (m, 2 H), 0.28-0.18 (m, 4H);
【０３６１】
化合物２９ｂ：（１０ｍｇ、３つのステップに関して４．９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．１％の純度、ＲＴ＝１．５９分。MS: m/z = 310.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 1 H), 1.86-1.65 (m, 4 H), 1.41-1.21 (m, 3 H), 0.95-0.90 (m, 2 H), 0.28-0.18 (m, 4 H);
【０３６２】
化合物２９ｃ：（９ｍｇ、３つのステップに関して４．４％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．７％の純度、ＲＴ＝１．６０分。MS: m/z = 310.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 1 H), 1.86-1.65 (m, 4 H), 1.41-1.21 (m, 3 H), 0.95-0.90 (m, 2 H), 0.28-0.18 (m, 4 H);
【０３６３】
化合物２９ｄ：（１５ｍｇ、３つのステップに関して７．３％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９６．４％の純度、ＲＴ＝２．６３分。MS: m/z = 310.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1 H), 8.05-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.49 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1 H), 3.76-3.72 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 1.90-1.64 (m, 5 H), 1.47-1.21 (m, 3 H), 0.96-0.88 (m, 2 H), 0.28-0.18 (m, 4H).
実施例３０：７−（２−｛６−フルオロスピロ［２．５］オクタン−６−イル｝エチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（３０ａおよび３０ｂ）の合成
【化６１】
0006680766.tif 000093
【０３６４】
７−（２−｛６−フルオロスピロ［２．５］オクタン−６−イル｝エチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
７−（２−｛６−フルオロスピロ［２．５］オクタン−６−イル｝エチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを、方法Ｅを使用して、１−［スピロ［２．５］オクタン−６−イル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ（０．２％のＩＰＡを含有）、３０％のイソクラティックで３０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３６５】
化合物３０ａ：（１６ｍｇ、１５％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．０％の純度、ＲＴ＝１．６４分。MS: m/z = 312.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44-8.43 (m, 1 H), 8.05-8.03 (m, 2 H), 7.45-7.42 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.51-2.45 (m, 1 H), 2.31-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.75 (m, 4 H), 1.59-1.29 (m, 4 H), 1.86-1.81 (m, 2 H), 0.29-0.18 (m, 4 H);
【０３６６】
化合物３０ｂ：（１５ｍｇ、１４％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．２％の純度、ＲＴ＝１．６４分。MS: m/z = 312.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44-8.43 (m, 1 H), 8.05-8.03 (m, 2 H), 7.45-7.42 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.51-2.45 (m, 1 H), 2.31-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.75 (m, 4 H), 1.59-1.29 (m, 4 H), 1.86-1.81 (m, 2 H), 0.29-0.18 (m, 4 H).
実施例３１：１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（３１ａおよび３１ｂ）の合成
【化６２】
0006680766.tif 000094
【０３６７】
１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−シクロヘキシル−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、
６−フルオロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含有）；１０分で１５％から３０％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３６８】
化合物３１ａ：（２つの立体異性体を含む、１８ｍｇ、３つのステップに関して１５％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９３．１％の純度、ＲＴ＝２．６７分。MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1 H), 5.52 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), 3.55-3.50 (m, 1 H), 2.46-2.37 (m, 1 H), 1.93-1.84 (m, 2 H), 1.73-1.64 (m, 4 H), 1.39-0.98 (m, 6 H);
【０３６９】
化合物３１ｂ：（２つの立体異性体を含む、１２ｍｇ、３つのステップに関して１０％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９４．３％の純度、ＲＴ＝２．７２分。MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.61 (s, 1 H), 8.21 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.46 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.80-3.77 (m, 1 H), 2.41-2.34 (m, 1 H), 2.10-2.04 (m, 1 H), 1.80-1.67 (m, 5 H), 1.34-1.01 (m, 6 H).
実施例３２：７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（３２ａおよび３２ｂ）の合成
【化６３】
0006680766.tif 000095
【０３７０】
７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを、方法Ｅを使用して、
１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ（０．２％のＤＥＡを含有）；２０％のイソクラティックで６分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３７１】
化合物３２ａ：（１７ｍｇ、１５％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９４．１％の純度、ＲＴ＝２．６６分。MS: m/z = 316.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.07 (br s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.42-2.22 (m, 2 H), 1.75 (br s, 2 H), 1.57-1.25 (m, 10 H);
【０３７２】
化合物３２ｂ：（１５ｍｇ、１３％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９１．２％の純度、ＲＴ＝１．８５分。MS: m/z = 316.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.08 (br s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.42-2.22 (m, 2 H), 1.75 (br s, 2 H), 1.57-1.25 (m, 10 H).
実施例３３：１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（３３ａおよび３３ｂ）の合成
【化６４】
0006680766.tif 000096
【０３７３】
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、６−メトキシ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］（メチリデン）ホスホナイトから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ；２０％のイソクラティックで１５分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３７４】
化合物３３ａ：（２つの立体異性体を含む、２６ｍｇ、３つのステップに関して１８％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９６．４％の純度、ＲＴ＝２．６８分。MS: m/z = 350.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.15-4.12 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.29-1.92 (m, 5 H), 1.80-1.63 (m, 3 H), 1.49-1.41 (m, 3 H);
【０３７５】
化合物３３ｂ：（２つの立体異性体を含む、１０ｍｇ、３つのステップに関して６．９％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．３％の純度、ＲＴ＝１．５６分。MS: m/z = 350.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J = 5.7, 4.2 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.82-3.76 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.10-1.98 (m, 3 H), 1.88-1.63 (m, 4 H), 1.50-1.38 (m, 3 H).
実施例３４：１０−メトキシ−７−［２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（３４ａおよび３４ｂ）の合成
【化６５】
0006680766.tif 000097
【０３７６】
１０−メトキシ−７−［２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
１０−メトキシ−７−［２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを、方法Ｅを使用して、１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。未精製の生成物を、最初に以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含有）；１０分で１０％から２５％へのグラジエント。２個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ；３０％のイソクラティックで３３分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３７７】
化合物３４ａ：（１７ｍｇ、１２％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝１．６６分。MS: m/z = 352.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.24 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.42-2.24 (m, 2 H), 2.10-1.92 (m, 6 H), 1.78-1.42 (m, 4 H);
【０３７８】
化合物３４ｂ：（１５ｍｇ、１０．６％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．１％の純度、ＲＴ＝１．６７分。MS: m/z = 352.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.25 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.42-2.24 (m, 2 H), 2.10-1.92 (m, 6 H), 1.78-1.42 (m, 4 H).
実施例３５：４−フルオロ−４−（２−（９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）シクロヘキサノール（３５ａ、３５ｂ、３５ｃ、３５ｄ）の合成
【化６６】
0006680766.tif 000098
【０３７９】
４−フルオロ−４−（２−（９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）シクロヘキサノール：
４−フルオロ−４−（２−（９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）シクロヘキサノールを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＨを使用して、３−フルオロ−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル（２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。４個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ、２０％のイソクラティックで３９分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３８０】
化合物３５ａ：（１８ｍｇ、５つのステップに関して６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．２％の純度、ＲＴ＝１．０１分。MS: m/z = 319.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.53 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.89 (br s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 1.80-1.47 (m, 6 H), 1.35-1.21 (m, 4 H);
【０３８１】
化合物３５ｂ：（１７ｍｇ、５つのステップに関して５．７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝１．００分。MS: m/z = 319.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.53 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.89 (br s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 1.80-1.47 (m, 6 H), 1.35-1.21 (m, 4 H);
【０３８２】
化合物３５ｃ：（９ｍｇ、５つのステップに関して３％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝０．９３分。MS: m/z = 319.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.52 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.27-2.16 (m, 1 H), 1.86-1.73 (m, 4 H), 1.59-1.41 (m, 3 H), 1.38-1.20 (m, 3 H);
【０３８３】
化合物３５ｄ：（９ｍｇ、５つのステップに関して３％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．５％の純度、ＲＴ＝０．９４分。MS: m/z = 319.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.52 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.27-2.16 (m, 1 H), 1.86-1.73 (m, 4 H), 1.59-1.41 (m, 3 H), 1.38-1.20 (m, 3 H).
実施例３６：９−フルオロ−５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（３６ａおよび３６ｂ）の合成
【化６７】
0006680766.tif 000099
【０３８４】
９−フルオロ−５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール：
９−フルオロ−５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドールを、方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して、２−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、およびジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ（０．２％のＩＰＡを含有）、５％ ＥｔＯＨのイソクラティックで３０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３８５】
化合物３６ａ：（１８ｍｇ、５つのステップに関して８．３％、薄黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９５．３％の純度、ＲＴ＝１．３１分。MS: m/z = 303.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.40-7.31 (m, 2 H), 7.21-7.17 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.51 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.45-2.37 (m, 1 H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 1.77-1.67 (m, 2 H), 1.58-1.41 (m, 6 H), 1.37-1.16 (m, 4 H);
【０３８６】
化合物３６ｂ：（１７ｍｇ、５つのステップに関して７．８％、薄黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９１．８％の純度、ＲＴ＝１．８６分。MS: m/z = 303.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.40-7.31 (m, 2 H), 7.21-7.17 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.51 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.45-2.37 (m, 1 H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 1.77-1.67 (m, 2 H), 1.58-1.41 (m, 6 H), 1.37-1.16 (m, 4 H).
実施例３７：６，９−ジフルオロ−５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（３７ａおよび３７ｂ）の合成
【化６８】
0006680766.tif 000100
【０３８７】
２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド：
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中に２Ｍ、２．９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にて１時間撹拌した後に、ＤＭＦ（０．４４１ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた反応混合物を−７８℃にてさらに３０分間撹拌した。反応を、慎重に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）によってクエンチし、そして、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、薄茶色の固形物として２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒドを得（１．０５ｇ、９２％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。
【０３８８】
６，９−ジフルオロ−５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール：
６，９−ジフルオロ−５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドールを、方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して、２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、およびジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ、１０％のイソクラティックで１７分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３８９】
化合物３７ａ：（１３ｍｇ、５つのステップに関して４．２％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９０．７％の純度、ＲＴ＝２．３９分。MS: m/z = 321.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.69 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 1.71-1.64 (m, 2 H), 1.55-1.36 (m, 6 H), 1.29-1.11 (m, 4 H);
【０３９０】
化合物３７ｂ：（１１ｍｇ、５つのステップに関して３．５％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．３％の純度、ＲＴ＝１．６８分。MS: m/z = 321.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.69 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 1.71-1.64 (m, 2 H), 1.55-1.36 (m, 6 H), 1.29-1.11 (m, 4 H).
実施例３８：４−（２−（６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）−４−フルオロシクロヘキサノール（３８ａ、３８ｂ、３８ｃ、３８ｄ）の合成
【化６９】
0006680766.tif 000101
【０３９１】
４−（２−（６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）−４−フルオロシクロヘキサノール：
４−（２−（６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）−４−フルオロシクロヘキサノールを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ、およびＩを使用して、３，６−ジフルオロ−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル（２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のｉＰｒＯＨ（０．２％のＤＥＡを含有）、４０％のイソクラティックで２０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０３９２】
化合物３８ａ：（１６ｍｇ、５つのステップに関して５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝０．８９分。MS: m/z = 337.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.23-7.16 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10-7.03 (m, 1 H), 5.71 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.86 (br s, 1 H), 2.52-2.43 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.78-1.67 (m, 3 H), 1.61-1.42 (m, 5 H), 1.30-1.11 (m, 2 H);
【０３９３】
化合物３８ｂ：（１５ｍｇ、５つのステップに関して４．７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝０．９０分。MS: m/z = 337.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.23-7.16 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10-7.03 (m, 1 H), 5.71 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.85 (br s, 1 H), 2.52-2.43 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.78-1.67 (m, 3 H), 1.61-1.42 (m, 5 H), 1.30-1.11 (m, 2 H);
【０３９４】
化合物３８ｃ：（１０ｍｇ、５つのステップに関して３．１％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．１％の純度、ＲＴ＝０．８６分。MS: m/z = 337.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.70 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.51-3.47 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 1.82-1.66 (m, 4 H), 1.54-1.36 (m, 3 H), 1.25-1.12 (m, 3 H);
【０３９５】
化合物３８ｄ：（１１ｍｇ、５つのステップに関して３．４％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．０％の純度、ＲＴ＝０．８３分。MS: m/z = 337.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.70 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.51-3.47 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 1.82-1.66 (m, 4 H), 1.54-1.36 (m, 3 H), 1.25-1.12 (m, 3 H).
実施例３９：１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（３９ａおよび３９ｂ）の合成
【化７０】
0006680766.tif 000102
【０３９６】
３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン １−オキシド：
クロロホルム（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン（５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ｍＣＰＢＡ（８．５２ｇ、４９．３７ｍｍｏｌ）を分割して加えた。得られた混合物を室温にて２日間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン １−オキシドを得た（２．８ｇ、５２％）。MS: m/z = 217.9 [M+H]+.
【０３９７】
（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチル：
無水酢酸（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン １−オキシド（２．８ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチルを得た（２．０３ｇ、６１％）。MS: m/z = 259.9 [M+H]+.
【０３９８】
（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール：
メタノール（３０ｍＬ）中の（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）酢酸メチル（３．１ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．４７ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色のオイルとして（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノールを得（２．３５ｇ、９０％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 217.8 [M+H]+.
【０３９９】
３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド：
クロロホルム（１５ｍＬ）中の（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マンガン（１．４ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を６５℃にて１６時間撹拌した。反応物を、セライトを通して濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×４）によって洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、黄色の固形物として３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒドを得（４６０ｍｇ、９３％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 215.8 [M+H]+.
【０４００】
１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ａ，Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、およびジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ；１０％のイソクラティックで２０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４０１】
化合物３９ａ：（２つの立体異性体を含む、２６ｍｇ、４つのステップに関して９．２％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９８．８％の純度、ＲＴ＝２．９３分。MS: m/z = 314.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.00 (br s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.26 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.07-4.03 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.27-2.21 (m, 1 H), 2.11-2.05 (m, 1 H), 1.91-1.88 (m, 1 H), 1.78-1.68 (m, 4 H), 1.41-1.07 (m, 6 H);
【０４０２】
化合物３９ｂ：（２つの立体異性体を含む、９ｍｇ、４つのステップに関して３．８％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９６．６％の純度、ＲＴ＝２．８８分。MS: m/z = 314.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.72-3.66 (m, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 1.95-1.90 (m, 1 H), 1.82-1.65 (m, 5 H), 1.42-1.01 (m, 6 H).
実施例４０：１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（４０ａおよび４０ｂ）の合成
【化７１】
0006680766.tif 000103
【０４０３】
１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，６，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、６−メトキシ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル［２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含有）；１５分で２５％から３５％へのグラジエント。
【０４０４】
化合物４０ａ：（２つの立体異性体を含む、１９ｍｇ、３つのステップに関して１１％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．６％の純度、ＲＴ＝１．７９分。MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.07 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.69-5.67 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.49-3.47 (m, 1 H), 2.59-2.53 (m, 1 H), 2.20-2.16 (m, 1 H), 1.73-1.71 (m, 1 H), 1.56-1.54 (m, 1 H), 1.47-1.43 (m, 2 H), 1.31-1.20 (m, 5 H), 0.91 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H);
【０４０５】
化合物４０ｂ：（２つの立体異性体を含む、１３ｍｇ、３つのステップに関して７．５％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９８．７％の純度、ＲＴ＝３．４７分。MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.12 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.59-5.56 (m, 1 H), 4.10-4.06 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.50-2.48 (m, 1 H), 2.12-2.04 (m, 1 H), 1.72-1.71 (m, 1 H), 1.57-1.55 (m, 1 H), 1.46-1.44 (m, 2 H), 1.38-1.31 (m, 3 H), 1.27-1.24 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H).
実施例４１：４−フルオロ−４−（２−（９−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）シクロヘキサノール（４１ａおよび４１ｂ）の合成
【化７２】
0006680766.tif 000104
【０４０６】
２−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド：
アセトン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、炭酸カリウム（２．０１ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（０．７ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。次に、得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色の固形物として２−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒドを得（１．５ｇ、９３％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 214.8 [M+H]+.
【０４０７】
４−フルオロ−４−（２−（９−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）シクロヘキサノール：
４−フルオロ−４−（２−（９−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）エチル）シクロヘキサノールを、方法Ａ，Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ、およびＩを使用して、２−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、およびジメチル（２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１０分で３０％から４５％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４０８】
化合物４１ａ：（２つの立体異性体を含む、１７ｍｇ、６つのステップに関して７．２％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．９５％の純度、ＲＴ＝１．２２分。MS: m/z = 331.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (s, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1 H), 7.04-6.98 (m, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.50-3.42 (m, 1 H), 2.38-2.29 (m, 1 H), 2.18-2.08 (m, 1 H), 1.82-1.66 (m, 4 H), 1.53-1.37 (m, 3 H), 1.31-1.12 (m, 3 H);
【０４０９】
化合物４１ｂ：（２つの立体異性体を含む、１０ｍｇ、６つのステップに関して４．２％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．２８分。MS: m/z = 331.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.85 (s, 1 H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 3 H), 5.39 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.84 (br s, 1 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.19-2.10 (m, 1 H), 1.77-1.63 (m, 4 H), 1.59-1.44 (m, 4 H), 1.30-1.13 (m, 2 H).
実施例４２：５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−９−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（４２ａおよび４２ｂ）の合成
【化７３】
0006680766.tif 000105
【０４１０】
５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−９−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール：
５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−９−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドールを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して、３−メトキシ−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ（０．２％のＤＥＡを含有）、１５％のイソクラティックで３２分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４１１】
化合物４２ａ：（１３ｍｇ、４つのステップに関して５．５％、灰色がかった白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．７％の純度、ＲＴ＝１．３６分。MS: m/z = 315.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (s, 1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 3 H), 5.39-5.37 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.16-2.08 (m, 1 H), 1.72-1.64 (m, 2 H), 1.57-1.33 (m, 6 H), 1.30-1.11 (m, 4 H);
【０４１２】
化合物４２ｂ：（１３ｍｇ、４つのステップに関して５．５％、灰色がかった白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝１．３７分。MS: m/z = 315.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (s, 1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 3 H), 5.39-5.37 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.16-2.08 (m, 1 H), 1.72-1.64 (m, 2 H), 1.57-1.33 (m, 6 H), 1.30-1.11 (m, 4 H).
実施例４３：５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−９オール（４３ａおよび４３ｂ）の合成
【化７４】
0006680766.tif 000106
【０４１３】
５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−９オール：
５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−９オールを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＪを使用して、３−（ベンジルオキシ）−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、１５％のイソクラティックで２５分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４１４】
化合物４３ａ：（１６ｍｇ、５つのステップに関して２．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．６５分。MS: m/z = 301.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.81 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.36-2.28 (m, 1 H), 2.15-2.07 (m, 1 H), 1.72-1.67 (m, 2 H), 1.53-1.38 (m, 6 H), 1.28-1.12 (m, 4 H);
【０４１５】
化合物４３ｂ：（１４ｍｇ、５つのステップに関して２．３％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．６３分。MS: m/z = 301.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.81 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.36-2.28 (m, 1 H), 2.15-2.07 (m, 1 H), 1.72-1.67 (m, 2 H), 1.53-1.38 (m, 6 H), 1.28-1.12 (m, 4 H).
実施例４４：５−（２−（１−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−９オール（４４ａおよび４４ｂ）の合成
【化７５】
0006680766.tif 000107
【０４１６】
３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンズアルデヒド：
アセトン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンジルブロミド（１．０２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。次に、得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（５％から１５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンズアルデヒドを得た（１．３ｇ、９０％）。
【０４１７】
９−（ベンジルオキシ）−５−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロシクロヘキシル｝エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
９−（ベンジルオキシ）−５−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロシクロヘキシル｝エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールを、方法Ａ，Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＨを使用して、３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンズアルデヒド、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、およびジメチル（２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。未精製の生成物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％から４％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして９−（ベンジルオキシ）−５−（２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−フルオロエチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールを得た（１．５ｇ、５つのステップに関して２３％）。MS: m/z = 521.4 [M+H]+.
【０４１８】
５−（２−（１−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−９オール：
加圧タンク内で、メタノール（３０ｍＬ）中の９−（ベンジルオキシ）−５−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロシクロヘキシル｝エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2雰囲気下で塩化パラジウム（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。加圧タンクを真空にし、Ｈ2でフラッシュした。次に、混合物を、Ｈ2雰囲気（４０ａｔｍ）下で８０℃にて３日間撹拌した。反応が終わったら、反応懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、そしてそれを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、最初にジクロロメタン中のメタノール（５％から１５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、次に、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−生成物混合物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５ｕ Ｃ１８、１１０Ａ、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１２分で２０％から４０％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４１９】
化合物４４ａ：（２つの立体異性体を含む、１５ｍｇ、６．２％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．１８分。MS: m/z = 317.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (br s, 1 H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.50-3.43 (m, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1 H), 2.18-2.09 (m, 1 H), 1.83-1.66 (m, 4 H), 1.55-1.38 (m, 3 H), 1.30-1.16 (m, 3 H);
【０４２０】
化合物４４ｂ：（２つの立体異性体を含む、１２ｍｇ、５％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝１．２７分。MS: m/z = 317.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.88 (br s, 1 H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.01 (br s, 1 H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.84 (br s, 1 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.18-2.09 (m, 1 H), 1.78-1.67 (m, 3 H), 1.60-1.44 (m, 5 H), 1.30-1.15 (m, 2 H).
実施例４５：６−フルオロ−５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）９−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール（４５ａおよび４５ｂ）の合成
【化７６】
0006680766.tif 000108
【０４２１】
２−ブロモ−６−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド：
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−メトキシベンゼン（４ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中に２Ｍ、１０．７ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。−７８℃にて１５分撹拌した後に、無水ＤＭＦ（４．５ｍＬ、５８．１５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下して加え、そして、得られた反応混合物を−２０℃にてさらに１時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）によって慎重にクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、薄黄色の固形物として２−ブロモ−６−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドを得（４．２７ｇ、９４％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。
【０４２２】
６−フルオロ−５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−９−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール：
６−フルオロ−５−（２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル）−９−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドールを、方法Ａ，Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して、２−ブロモ−６−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、およびジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ（０．２％のＤＥＡを含有）、１５％ ＥｔＯＨのイソクラティックで１６分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４２３】
化合物４５ａ：（１５ｍｇ、５つのステップに関して４．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．３％の純度、ＲＴ＝１．７２分。MS: m/z = 333.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.07-7.02 (m, 3 H), 5.66-5.65 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.48-2.38 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.74-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 6 H), 1.32-1.10 (m, 4 H);
【０４２４】
化合物４５ｂ：（１２ｍｇ、５つのステップに関して３．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９９％の純度、ＲＴ＝１．７３分。MS: m/z = 333.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.07-7.02 (m, 3 H), 5.65 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.48-2.38 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.74-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 6 H), 1.32-1.10 (m, 4 H).
実施例４６：１０−フルオロ−７［２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンの合成
【化７７】
0006680766.tif 000109
【０４２５】
１０−フルオロ−７−［２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エチル−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
１０−フルオロ−７−［２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エチル−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを、方法Ｅを使用して、１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。１組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５ｕ Ｃ１８、１１０Ａ、 ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含有）；１０分で１５％から４５％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４２６】
化合物４６：（２つの立体異性体を含む、１５ｍｇ、１８％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝１．７３分。MS: m/z = 340.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.21 (br s, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.63 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.46-2.32 (m, 2 H), 2.06-1.90 (m, 6 H), 1.79-1.56 (m, 4 H).
実施例４７：４−（２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オールの合成
【化７８】
0006680766.tif 000110
方法Ｌ：
【０４２７】
７−［２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］エテニル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（３６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＤＡＳＴ（２８１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。次に、反応を、水（４０ｍＬ）でクエンチし、そして、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として７−［２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］エテニル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを得た（１９０ｍｇ、５５％）。MS: m/z = 396.1 [M+H]+.
【０４２８】
次に、
４−（２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オール：
４−（２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オールを、方法Ｆ、およびＪを使用して、７−［２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］エテニル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンから調製した。ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−生成物混合物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；水中のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含有）；１０分で５％から３０％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４２９】
化合物４７：（２つの立体異性体を含む、１５ｍｇ、２つのステップに関して１０％の無色のオイル）
ＨＰＬＣ：９４．６％の純度、ＲＴ＝０．４８分。MS: m/z = 284.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.44-3.35 (m, 1 H), 2.39-2.31 (m, 1 H), 2.23-2.14 (m, 1 H), 1.87-1.85 (m, 2 H), 1.72-1.67 (m, 2 H), 1.22-1.05 (m, 3 H), 0.98-0.83 (m, 4 H);
実施例４８：７−［２−（１−フルオロ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（４８ａおよび４８ｂ）の合成
【化７９】
0006680766.tif 000111
【０４３０】
７−［２−（１−フルオロ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
７−［２−（１−フルオロ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを、方法ＤおよびＥを使用して、１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９、１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オンから調製した。未精製の生成物を、最初に以下の条件下で前処理ＨＰＬＣによって精製した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１５分で２０％から２５％へのグラジエント。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣでの分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、２０％のイソクラティックで１５分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４３１】
化合物４８ａ：（１７ｍｇ、２つのステップに関して８．５％、薄黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：１００％の純度、ＲＴ＝１．６５分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.83-7.81 (m, 2 H), 7.32-7.29 (m, 2 H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.25-2.17 (m, 1 H), 1.76-1.68 (m, 2 H), 1.60-1.40 (m, 6 H), 1.19-1.16 (m, 2 H), 0.93 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H);
【０４３２】
化合物４８ｂ：（１５ｍｇ、２つのステップに関して７．５％、薄黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．６６分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.83-7.81 (m, 2 H), 7.32-7.29 (m, 2 H), 5.21 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.23 (br s, 2 H), 1.76-1.68 (m, 2 H), 1.60-1.40 (m, 6 H), 1.19-1.16 (m, 2 H), 0.93 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H).
実施例４９：７−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（４９）の合成
【化８０】
0006680766.tif 000112
【０４３３】
７−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
７−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを、方法ＬおよびＪを使用して、１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。１組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含有）、１０分で２０％から４０％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４３４】
化合物４９：（２つの立体異性体を含む、２３ｍｇ、２つのステップに関して１３．５％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９７．４％の純度、ＲＴ＝１．５１分。MS: m/z = 303.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.92 (br s, 1 H), 8.65 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 5.43 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.41-2.24 (m, 2 H), 2.10-2.02 (m, 2 H), 1.77-1.58 (m, 4 H), 1.37-1.12 (m, 5 H).
実施例５０：７−（２−シクロヘキシルエチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（５０）の合成
【化８１】
0006680766.tif 000113
【０４３５】
７−（２−シクロヘキシルエチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
該化合物を、方法ＬおよびＪを使用して、１−シクロヘキシル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９、１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。１組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含有）、１５分で１８％から４０％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４３６】
化合物５０：（２つの立体異性体を含む、１８ｍｇ、２つのステップに関して１２％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９１．０％の純度、ＲＴ＝１．６４分。MS: m/z = 268.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.80 (br s, 1 H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 5.40 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.43-2.34 (m, 1 H), 2.23-2.17 (m, 1 H), 1.70-1.61 (m, 5 H), 1.28-1.09 (m, 6 H), 0.90-0.81 (m, 2 H).
実施例５１：７−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（５１）の合成
【化８２】
0006680766.tif 000114
【０４３７】
７−［２−（４，４）−ジメチルシクロヘキシルエチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン： 
化合物を、方法ＬおよびＪを使用して、１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。１組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含有）、１０分で１０％から３０％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４３８】
化合物５１：（２つの立体異性体を含む、２０ｍｇ、２つのステップに関して１４％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝１．７４分。MS: m/z = 296.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.84 (br s, 1 H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1 H), 5.41 (br s, 1 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.23-2.17 (m, 1 H), 1.49 (br s, 2 H), 1.36-1.32 (m, 2 H), 1.20-1.01 (m, 7 H), 0.87 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H).
実施例５２：２−［１０−クロロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オール（５２ａ、５２ｂ、および５２ｃ）の合成
【化８３】
0006680766.tif 000115
【０４３９】
メチル３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボキシラート：
メタノール（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴の濃Ｈ2ＳＯ4を加えた。次に、得られた混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（５％から３０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物としてメチル３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボキシラートを得た（８７０ｍｇ、８２％）。MS: m/z = 249.8 [M+H]+.
【０４４０】
（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メタノール：
０℃にて、メタノール（１５ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボキシラート（７００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５３４ｍｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。次に、得られた混合物を室温にて４時間撹拌した。反応を、水（８０ｍＬ）で慎重にクエンチし、そして、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（２５％から６０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メタノールを得た（３９５ｍｇ、６４％）。MS: m/z = 221.8 [M+H]+.
【０４４１】
３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルバルデヒド：
クロロホルム（２０ｍＬ）中の（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メタノール（６００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、酸化マンガン（２．３６ｇ、２７．１５ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。次に、得られた混合物を６５℃にて１６時間撹拌した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、そしてそれを、ジクロロメタン（３０ｍＬ×４）によってすすいだ。合わせた濾液を、減圧下で濃縮して、薄黄色の固形物として３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルバルデヒドを得（５１０ｍｇ、８６％の未精製収率）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。
【０４４２】
２−［１０−クロロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オール：
２−［１０−クロロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オールを、方法Ａ，Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルバルデヒド、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールおよびジメチル［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。１組のエナンチオマー生成物および２個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ（０．２％のＩＰＡを含有）、３０％のイソクラティックで１５分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４４３】
化合物５２ａ：（２０ｍｇ、４つのステップに関して６．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９２．４％の純度、ＲＴ＝２．６５分。MS: m/z = 353.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.06 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.07-4.03 (m, 1 H), 2.28-2.13 (m, 4 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.79-1.62 (m, 3 H), 1.56-1.40 (m, 3 H);
【０４４４】
化合物５２ｂ：（２つの立体異性体を含む、９ｍｇ、４つのステップに関して２．９％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９１．７％の純度、ＲＴ＝２．５７分。MS: m/z = 353.95 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ = 8.13-8.09 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.45 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.75-3.70 (m, 1 H), 2.28-2.20 (m, 1 H), 2.05-1.61 (m, 7 H), 1.45-1.23 (m, 3 H);
【０４４５】
化合物５２ｃ：（２０ｍｇ、４つのステップに関して６．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９２．４％の純度、ＲＴ＝２．６５分。MS: m/z = 354.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.13 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.08-4.03 (m, 1 H), 2.28-2.13 (m, 4 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.79-1.62 (m, 3 H), 1.56-1.40 (m, 3 H).
実施例５３：２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−［スピロ［２．５］オクタン−６−イル］エタン−１−オール（５３ａ、５３ｂ、５３ｃ）の合成
【化８４】
0006680766.tif 000116
【０４４６】
２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−スピロ［２．５］オクタン−６−イル］エタン−１−オール：
２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−スピロ［２．５］オクタン−６−イル］エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、６−メトキシ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル（２−オキソ−２−スピロ［２．５］オクタン−６−イル］エチル）ホスホナートから調製した。１組のエナンチオマー生成物および２個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ；２５％のイソクラティックで２３分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４４７】
化合物５３ａ：（２つの立体異性体を含む、１２ｍｇ、３つのステップに関して５．８％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９７．２％の純度、ＲＴ＝１．３５分。MS: m/z = 340.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.36 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.79-3.75 (m, 1 H), 2.46-2.38 (m, 1 H), 1.91-1.67 (m, 5 H), 1.47-1.41 (m, 1 H), 1.31-1.25 (m, 2 H), 0.96-0.89 (m, 2 H), 0.27-0.19 (m, 4 H);
【０４４８】
化合物５３ｂ：（１０ｍｇ、３つのステップに関して４．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９６．７％の純度、ＲＴ＝１．３４分。MS: m/z = 340.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.12-4.08 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.87-1.65 (m, 4 H), 1.42-1.25 (m, 3 H), 0.97-0.90 (m, 2 H), 0.29-0.18 (m, 4 H);
【０４４９】
化合物５３ｃ：（１４ｍｇ、３つのステップに関して６．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９４．０％の純度、ＲＴ＝１．７７分。MS: m/z = 340.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.28 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.12-4.08 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.86-1.83 (m, 1 H), 1.77-1.67 (m, 3 H), 1.42-1.25 (m, 3 H), 0.97-0.90 (m, 2 H), 0.29-0.18 (m, 4 H).
実施例５４：７−（２−｛６−フルオロスピロ［２．５］オクタン−６−イル｝エチル）−１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（５４ａおよび５４ｂ）の合成
【化８５】
0006680766.tif 000117
【０４５０】
７−（２−｛６−フルオロスピロ［２．５］オクタン−６−イル｝エチル）−１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
７−（２−｛６−フルオロスピロ［２．５］オクタン−６−イル｝エチル）−１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを、方法Ｅを使用して、２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−［スピロ［２．５］オクタン−６−イル］エタン−１−オールから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によってを得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、２０％のイソクラティックで１７分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４５１】
化合物５４ａ：（１８ｍｇ、１１％、無色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．８４分。MS: m/z = 342.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.26 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.42-2.25 (m, 2 H), 1.87-1.76 (m, 4 H), 1.61-1.36 (m, 4 H), 0.88-0.83 (m, 2 H), 0.31-0.20 (m, 4 H);
【０４５２】
化合物５４ｂ：（１６ｍｇ、９．８％、無色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．８３分。MS: m/z = 342.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.26 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.42-2.25 (m, 2 H), 1.87-1.76 (m, 4 H), 1.61-1.36 (m, 4 H), 0.88-0.83 (m, 2 H), 0.31-0.20 (m, 4 H).
実施例５５：２−［１０−クロロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−シクロヘキシルエタン−１−オール（５５ａ、５５ｂ、５５ｃ、および５５ｄ）の合成
【化８６】
0006680766.tif 000118
【０４５３】
２−［１０−クロロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−シクロヘキシルエタン−１−オール：
２−［１０−クロロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−シクロヘキシルエタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤ．を使用して、６−クロロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、２０％のイソクラティックで２５分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４５４】
化合物５５ａ：（２７ｍｇ、３つのステップに関して９．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．６％の純度、ＲＴ＝２．６４分。MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 2.38-2.31 (m, 1 H), 2.12-2.01 (m, 1 H), 1.88-1.65 (m, 5 H), 1.37-1.19 (m, 4 H), 1.17-1.04 (m, 2 H);
【０４５５】
化合物５５ｂ：（９ｍｇ、３つのステップに関して３．２％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．２％の純度、ＲＴ＝２．５８分。MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.02 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 3.68-3.61 (m, 1 H), 2.46-2.38 (m, 1 H), 1.95-1.88 (m, 1 H), 1.81-1.67 (m, 5 H), 1.40-1.32 (m, 1 H), 1.30-1.20 (m, 3 H), 1.12-1.05 (m, 2 H);
【０４５６】
化合物５５ｃ：（２５ｍｇ、３つのステップに関して８．９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝１．６５分。MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 2.38-2.31 (m, 1 H), 2.12-2.01 (m, 1 H), 1.88-1.65 (m, 5 H), 1.37-1.19 (m, 4 H), 1.17-1.04 (m, 2 H);
【０４５７】
化合物５５ｄ：（８ｍｇ、３つのステップに関して２．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．５％の純度、ＲＴ＝１．６３分。MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.02 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 3.68-3.61 (m, 1 H), 2.46-2.38 (m, 1 H), 1.95-1.88 (m, 1 H), 1.81-1.67 (m, 5 H), 1.40-1.32 (m, 1 H), 1.30-1.20 (m, 3 H), 1.12-1.05 (m, 2 H).
実施例５６：１−シクロヘキシル−２−［１０−シクロプロピル−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（５６ａ、５６ｂ、５６ｃ）の合成
【化８７】
0006680766.tif 000119
【０４５８】
３，６−ジブロモ−２−（ジブロモメチル）ピリジン：
四塩化炭素（１０ｍＬ）中の３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（４９８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ＮＢＳ（７１２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、連続してＡＩＢＮ（６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物中の不溶性固形物を、濾過で取り除き、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）によってすすいだ。合わせた濾液を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（５％から１５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして３，６−ジブロモ−２−（ジブロモメチル）ピリジンを得た（６１０ｍｇ、７５％）。MS: m/z = 409.6 [M+H]+.
【０４５９】
３，６−ジブロモピリジン−２−カルバルデヒド：
エタノール（７．５ｍＬ）中の３，６−ジブロモ−２−（ジブロモメチル）ピリジン（６１０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、硝酸銀（６４０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加えた。次に、得られた混合物を８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物中の不溶性固形物を、濾過によって取り除いた。濾液を、水（３０ｍＬ）で希釈し、そして、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（５％から２０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として３，６−ジブロモピリジン−２−カルバルデヒドを得た（３００ｍｇ、７６％）。MS: m/z = 263.8 [M+H]+.
【０４６０】
３，６−ジブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン：
トルエン（５０ｍＬ）中の３，６−ジブロモピリジン−２−カルバルデヒド（２．８ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、エタン−１，２−ジオール（１．６５ｇ、２６．５８ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（９１７ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を１１０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（１０％から２５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして３，６−ジブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンを得た（２．９ｇ、８９％）。MS: m/z = 307.9 [M+H]+.
【０４６１】
３−ブロモ−６−シクロプロピル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の塩化亜鉛（１Ｍ、４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（０．５Ｍ、１０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温にて３０分撹拌した後に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，６−ジブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（１３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を連続して加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌し続けた。次に、反応を、水（６０ｍＬ）でクエンチし、そして、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）によって混合物を抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（３％から１０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして３−ブロモ−６−シクロプロピル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンを得た（６００ｍｇ、６９％）。MS: m/z = 269.9 [M+H]+.
【０４６２】
３−ブロモ−６−シクロプロピル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン：
ＨＣｌ（６Ｍ、７ｍＬ）の水溶液中の３−ブロモ−６−シクロプロピル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（７００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で慎重に中和し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（５％から２０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として３−ブロモ−６−シクロプロピルピリジン−２−カルバルデヒドを得た（５５０ｍｇ、９４％）。
【０４６３】
１−シクロヘキシル−２−［１０−シクロプロピル−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−シクロヘキシル−２−［１０−シクロプロピル−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ａ，Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、３−ブロモ−６−シクロプロピルピリジン−２−カルバルデヒド、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、およびジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナートからを調製した。１組のエナンチオマー生成物および２個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、２０％のイソクラティックで３６分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４６４】
化合物５６ａ：（２つの立体異性体を含む、１２ｍｇ、４つのステップに関して５．６％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．７２分。MS: m/z = 324.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.03 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.21 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.95-3.89 (m, 1 H), 2.12-2.06 (m, 3 H), 1.89-1.67 (m, 5 H), 1.53-1.46 (m, 1 H), 1.31-1.11 (m, 4 H), 1.09-1.04 (m, 5 H);
【０４６５】
化合物５６ｂ：（９ｍｇ、４つのステップに関して４．２％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．１％の純度、ＲＴ＝１．７４分。MS: m/z = 324.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.88 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.82-3.78 (m, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.10-1.89 (m, 3 H), 1.80-1.66 (m, 4 H), 1.52-1.42 (m, 1 H), 1.31-1.14 (m, 3 H), 1.09-0.98 (m, 6 H);
【０４６６】
化合物５６ｃ：（９ｍｇ、４つのステップに関して４．２％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．７６分。MS: m/z = 324.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.86-3.79 (m, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.10-1.89 (m, 3 H), 1.80-1.66 (m, 4 H), 1.52-1.42 (m, 1 H), 1.31-1.14 (m, 3 H), 1.09-0.98 (m, 6 H).
実施例５７：２−［１０−シクロプロピル−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オール（５７ａ、５７ｂ、５７ｃ）の合成
【化８８】
0006680766.tif 000120
【０４６７】
２−［１０−シクロプロピル−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オール：
２−［１０−シクロプロピル−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、６−シクロプロピル−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。１組のエナンチオマー生成物および２個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ；２０％のイソクラティックで４０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４６８】
化合物５７ａ：（２つの立体異性体を含む、１５ｍｇ、３つのステップに関して６．４％、白色の固形物）
ＨＰＬＣ：９９．２％の純度、ＲＴ＝１．６８分。MS: m/z = 360.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.05 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.20 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1 H), 4.06-4.02 (m, 1 H), 2.25-1.93 (m, 6 H), 1.78-1.49 (m, 6 H), 1.07-1.04 (m, 4 H);
【０４６９】
化合物５７ｂ：（８ｍｇ、３つのステップに関して３．４％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．５％の純度、ＲＴ＝１．７０分。MS: m/z = 360.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.90-3.83 (m, 1 H), 2.49-2.40 (m, 1 H), 2.17-2.05 (m, 4 H), 1.91-1.84 (m, 1 H), 1.78-1.53 (m, 4 H), 1.47-1.38 (m, 2 H), 1.06-0.94 (m, 4 H);
【０４７０】
化合物５７ｃ：（９ｍｇ、３つのステップに関して３．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝１．７０分。MS: m/z = 360.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.83 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1 H), 3.88-3.82 (m, 1 H), 2.49-2.40 (m, 1 H), 2.17-2.05 (m, 4 H), 1.91-1.84 (m, 1 H), 1.78-1.53 (m, 4 H), 1.47-1.38 (m, 2 H), 1.06-0.94 (m, 4 H).
実施例５８：４−フルオロ−４−［２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］シクロヘキサン−１−オール（５８ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化８９】
0006680766.tif 000121
【０４７１】
４−フルオロ−４−［２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］シクロヘキサン−１−オール：
４−フルオロ−４−［２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］シクロヘキサン−１−オールを、方法ＨおよびＩを使用して、１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［１０−フルオロ−４，６，１１−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ、４０％のイソクラティックで２０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４７２】
化合物５８ａ：（１９ｍｇ、２つのステップに関して３．７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．７％の純度、ＲＴ＝１．１４分。MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.56 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.54-3.47 (m, 1 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 1.88-1.81 (m, 2 H), 1.75-1.69 (m, 2 H), 1.59-1.42 (m, 3 H), 1.38-1.23 (m, 3 H);
【０４７３】
化合物５８ｂ：（１４ｍｇ、２つのステップに関して２．７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９７％の純度、ＲＴ＝１．１４分。MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.56 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.54-3.47 (m, 1 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 1.88-1.81 (m, 2 H), 1.75-1.69 (m, 2 H), 1.59-1.42 (m, 3 H), 1.38-1.23 (m, 3 H);
【０４７４】
化合物５８ｃ：（１８．７ｍｇ、２つのステップに関して３．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．２３分。MS: m/z = 320.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 5.57 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.89 (br s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 3 H), 1.67-1.48 (m, 5 H), 1.40-1.26 (m, 2 H);
【０４７５】
化合物５８ｄ：（２１ｍｇ、２つのステップに関して４．１％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．２４分。MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 5.57 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.89 (br s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 3 H), 1.67-1.48 (m, 5 H), 1.40-1.26 (m, 2 H).
実施例５９：［４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］メタノール（化合物５９ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化９０】
0006680766.tif 000122
方法Ｎ：
【０４７６】
［４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］メタノール：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＬｉＡｌＨ4（８８．８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（２％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、４０％のイソクラティックで３０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４７７】
化合物５９ａ：（１４．８ｍｇ、３．９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．２４分。MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.34-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.32-3.31 (m, 2 H), 2.40-2.33 (m, 1 H), 2.19-2.12 (m, 1 H), 1.77-1.70 (m, 4 H), 1.58-1.49 (m, 3 H), 1.38-1.20 (m, 2 H), 0.98-0.89 (m, 2 H);
【０４７８】
化合物５９ｂ：（１１．１ｍｇ、２．９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．２３分。MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (br s, 1 H), 3.32-3.31 (m, 2 H), 2.40-2.35 (m, 1 H), 2.20-2.14 (m, 1 H), 1.83-1.79 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H), 1.40-1.16 (m, 7 H);
【０４７９】
化合物５９ｃ：（１３．３ｍｇ、３．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．２４分。MS: m/z = 320.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.34-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.32-3.31 (m, 2 H), 2.40-2.33 (m, 1 H), 2.19-2.12 (m, 1 H), 1.77-1.70 (m, 4 H), 1.58-1.49 (m, 3 H), 1.38-1.20 (m, 2 H), 0.98-0.89 (m, 2 H);
【０４８０】
化合物５９ｄ：（１７．３ｍｇ、４．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝１．２３分。MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (br s, 1 H), 3.32-3.31 (m, 2 H), 2.40-2.35 (m, 1 H), 2.20-2.14 (m, 1 H), 1.83-1.79 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H), 1.40-1.16 (m, 7 H).
実施例６０：１−［４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］シクロプロパン−１−オール（６０ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化９１】
0006680766.tif 000123
方法Ｏ：
【０４８１】
１−［４−フルオロ−４−［２−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］シクロプロパン−１−オール：
０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4（１．２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いて、ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中に１Ｍ、８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を滴下しての加えた。次に、得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。次に、減圧下で溶媒を取り除き、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（２％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによって分離した：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１３分で４０％から４５％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる更なる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、４０％のイソクラティックで３０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４８２】
化合物６０ａ：（１０．７ｍｇ、４．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．９％の純度、ＲＴ＝１．０４分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45-7.33 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.46-2.35 (m, 1 H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 1.90-1.81 (m, 2 H), 1.70-1.57 (m, 4 H), 1.39-1.17 (m, 4 H), 0.98-0.86 (m, 1 H), 0.61-0.58 (m, 2 H), 0.42-0.38 (m, 2 H);
【０４８３】
化合物６０ｂ：（１２．６ｍｇ、５．３％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．９％の純度、ＲＴ＝１．０４分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.44-7.31 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.46-2.31 (m, 1 H), 2.24-2.12 (m, 1 H), 1.90-1.83 (m, 2 H), 1.71-1.67 (m, 2 H), 1.60-1.09 (m, 6 H), 0.99-0.91 (m, 1 H), 0.58-0.54 (m, 2 H), 0.37-0.34 (m, 2 H);
【０４８４】
化合物６０ｃ：（１３．１ｍｇ、５．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９６．２％の純度、ＲＴ＝１．００分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45-7.33 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.46-2.35 (m, 1 H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 1.90-1.81 (m, 2 H), 1.70-1.57 (m, 4 H), 1.39-1.17 (m, 4 H), 0.98-0.86 (m, 1 H), 0.61-0.58 (m, 2 H), 0.42-0.38 (m, 2 H);
【０４８５】
化合物６０ｄ：（１５．３ｍｇ、６．４％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．２％の純度、ＲＴ＝１．０４分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.44-7.31 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.46-2.31 (m, 1 H), 2.24-2.12 (m, 1 H), 1.90-1.83 (m, 2 H), 1.71-1.67 (m, 2 H), 1.60-1.09 (m, 6 H), 0.99-0.91 (m, 1 H), 0.58-0.54 (m, 2 H), 0.37-0.34 (m, 2 H).
実施例６１：２−［４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］プロパン−２−オール（６１ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化９２】
0006680766.tif 000124
方法Ｐ：
【０４８６】
２−［４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］プロパン−２−オール：
０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（３６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ3ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を、室温にて２時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、そして、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（２％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次に、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによって分離した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１４分で３１％から３４％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる更なる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、４０％のイソクラティックで３０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４８７】
化合物６１ａ：（１９．１ｍｇ、５．３％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．３４分。MS: m/z = 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.46 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 1.86-1.82 (m, 2 H), 1.74-1.71 (m, 2 H), 1.58-1.45 (m, 2 H), 1.36-1.17 (m, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 0.89-0.75 (m, 2 H);
【０４８８】
化合物６１ｂ：（１３．７ｍｇ、３．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝１．３５分。MS: m/z = 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.21-2.15 (m, 1 H), 1.87-1.82 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.38-1.15 (m, 7 H), 1.11 (s, 6 H);
【０４８９】
化合物６１ｃ：（１２．３ｍｇ、３．４％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．４％の純度、ＲＴ＝１．３６分。MS: m/z = 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.21-2.15 (m, 1 H), 1.87-1.82 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.38-1.15 (m, 7 H), 1.11 (s, 6 H);
【０４９０】
化合物６１ｄ：（２５．１ｍｇ、７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．３５分。MS: m/z = 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.46 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 1.86-1.82 (m, 2 H), 1.74-1.71 (m, 2 H), 1.58-1.45 (m, 2 H), 1.36-1.17 (m, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 0.89-0.75 (m, 2 H).
実施例６２：１−シクロヘキシル−３−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］プロパン−２−オール（６２ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化９３】
0006680766.tif 000125
【０４９１】
１−シクロヘキシル−３−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］プロパン−２−オール：
１−シクロヘキシル−３−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］プロパン−２−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル（３−シクロヘキシル−２−オキソプロピル）ホスホナートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、３０％のイソクラティックで３８分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４９２】
化合物６２ａ：（１３．３ｍｇ、３つのステップに関して８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．４１分。MS: m/z = 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.15-4.10 (m, 1 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 2.08-2.02 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.69-1.64 (m, 4 H), 1.51-1.39 (m, 2 H), 1.30-1.15 (m, 4 H), 0.99-0.82 (m, 2 H);
【０４９３】
化合物６２ｂ：（６ｍｇ、３つのステップに関して３．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．５％の純度、ＲＴ＝１．３７分。MS: m/z = 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.41 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.03-3.98 (m, 1 H), 2.39-2.31 (m, 1 H), 1.82-1.75 (m, 2 H), 1.69-1.63 (m, 4 H), 1.51-1.46 (m, 2 H), 1.30-1.15 (m, 4 H), 0.98-0.81 (m, 2 H);
【０４９４】
化合物６２ｃ：（９．４ｍｇ、３つのステップに関して５．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．１％の純度、ＲＴ＝１．４２分。MS: m/z = 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.15-4.10 (m, 1 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 2.08-2.02 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.69-1.64 (m, 4 H), 1.51-1.39 (m, 2 H), 1.30-1.15 (m, 4 H), 0.99-0.82 (m, 2 H);
【０４９５】
化合物６２ｄ：（４．１ｍｇ、３つのステップに関して２．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．６％の純度、ＲＴ＝１．３８分。MS: m/z = 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.41 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.03-3.98 (m, 1 H), 2.39-2.31 (m, 1 H), 1.82-1.75 (m, 2 H), 1.69-1.63 (m, 4 H), 1.51-1.46 (m, 2 H), 1.30-1.15 (m, 4 H), 0.98-0.81 (m, 2 H).
実施例６３：４−［１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド（６３ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化９４】
0006680766.tif 000126
【０４９６】
メチル４−（１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−はカルボキシラート：
メチル４−（１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（１．１ｇ、８１％）を、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびメチル４−［２−（ジメトキシホスホリル）アセチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートから調製した。MS: m/z = 342.1 [M+H]+.
方法Ｑ：
【０４９７】
４−（１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸：
室温にて、ＴＨＦ（２１ｍＬ）および水（７ｍＬ）中のメチル４−（１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（１．１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３１０ｍｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）によって中和し、次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（５％から１０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして４−（１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸を得た（９５０ｍｇ、９０％）。MS: m/z = 328.1 [M+H]+.
【０４９８】
４−［１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド：
室温にて、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−（１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（２９７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を、室温にて２時間撹拌し、次に、１バッチで酢酸アンモニウム（２８３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を室温にてさらに１６時間撹拌し続けた。次に、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（５％から１０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４組のエナンチオマーを、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１８％のイソクラティックで１４分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０４９９】
化合物６３ａ：（７．２ｍｇ、２．２％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９８．４％の純度、ＲＴ＝０．６６分。MS: m/z = 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40-8.39 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.85-3.82 (m, 1 H), 2.39-2.34 (m, 1 H), 2.18-2.02 (m, 2 H), 1.99-1.84 (m, 3 H), 1.80-1.76 (m, 1 H), 1.48-1.34 (m, 3 H), 1.22-1.13 (m, 2 H);
【０５００】
化合物６３ｂ：（１１．９ｍｇ、４％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．５％の純度、ＲＴ＝０．５８分。MS: m/z = 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41-8.40 (m, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.47 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1 H), 3.70-3.67(m, 1 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.03-1.98 (m, 1 H), 1.91-1.76 (m, 4 H), 1.49-1.38 (m, 3 H), 1.20-1.11 (s, 2 H);
【０５０１】
化合物６３ｃ：（１１．８ｍｇ、３．９％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９８．４％の純度、ＲＴ＝０．６６分。MS: m/z = 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40-8.39 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.06-4.01 (m, 1 H), 2.43-2.38 (m, 2 H), 2.04-1.88 (m, 3 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.69-1.48 (m, 7 H);
【０５０２】
化合物６３ｄ：（２２．６ｍｇ、７．５％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．５％の純度、ＲＴ＝０．９２分。MS: m/z = 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40-8.39 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.48 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.86-3.84 (m, 1 H), 2.43-2.34 (m, 2 H), 1.98-1.49 (m, 10 H).
実施例６４：５−（２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロエチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールの合成
【化９５】
0006680766.tif 000127
方法Ｒ：
【０５０３】
５−［（２−シクロヘキシル−１，３−ジチアン−２−イル）メチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
トルエン（１０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オン（３９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびプロパン−１，３−ジチオール（５９２ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ＢＦ3．Ｅｔ2Ｏ（７７５ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を、５０℃にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を（３０ｍＬ）水によってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％から４％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして５−［（２−シクロヘキシル−１，３−ジチアン−２−イル）メチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールを得た（２７０ｍｇ、７０％）。MS: m/z = 370.95 [M+H]+.
方法Ｓ：
【０５０４】
１，３−ジブロモ−５−（２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロエチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
−７８℃にて、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジエチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（６２５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＦ−ピリジン（８３６ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いてジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−［（２−シクロヘキシル−１，３−ジチアン−２−イル）メチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（２７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を、１時間かけて０℃までゆっくり加温しながら撹拌し続けた。次に、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（２５％から５０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして１，３−ジブロモ−５−（２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロエチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールを得た（１４１ｍｇ、４７％）。MS: m/z = 458.8 [M+H]+.
方法Ｔ：
【０５０５】
５−（２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロエチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
室温にて、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−（２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロエチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（１４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2雰囲気下でＲｈ／Ｃ（５％、５６ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５６ｍｇ）を加えた。反応フラスコを真空にし、水素でフラッシュし、次に、反応混合物を、水素バルーンを使用したＨ2雰囲気下で、室温にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてそれを、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）ですすいだ。合わせた濾液を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによって精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、８分で４５％から７５％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。１組のエナンチオマー生成物を得た。
【０５０６】
化合物６４：（１８ｍｇ、１９％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．６％の純度、ＲＴ＝１．２２分。MS: m/z = 303.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.86 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.61 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 2.83-2.67 (m, 1 H), 2.47-2.30 (m, 1 H), 1.95-1.85 (m, 5 H), 1.75-1.70 (m, 1 H), 1.38-1.20 (m, 5 H).
実施例６５：５−（２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールの合成
【化９６】
0006680766.tif 000128
【０５０７】
５−（２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
５−（２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールを、方法Ｒ、Ｓ、およびをＴ使用して、１−シクロヘキシル−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オンから調製した。１組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、８分で４５％から７５％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５０８】
化合物６５：（２４ｍｇ、１６％、薄黄色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．９６％の純度、ＲＴ＝１．２４分。MS: m/z = 321.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.88 (s, 1 H), 7.51-7.45 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.09-7.06 (m, 1 H), 5.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.02-2.90 (m, 1 H), 2.44-2.32 (m, 1 H), 1.93-1.83 (m, 5 H), 1.74-1.70 (m, 1 H), 1.37-1.21 (m, 5 H).
実施例６６：７−［２−（１−フルオロ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）エチル］−４，６，９，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（６６ａ、ｂ）の合成
【化９７】
0006680766.tif 000129
【０５０９】
７−［２−（１−フルオロ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）エチル］−４，６，９，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
７−［２−（１−フルオロ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して、５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリミジン−４−カルバルデヒドおよびジメチル［２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ、３０％のイソクラティックで１４分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５１０】
化合物６６ａ：（１５ｍｇ、８％、薄黄色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．６％の純度、ＲＴ＝１．４５分。MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.08 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 5.47 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 1.73-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 6 H), 1.21-1.18 (m, 2 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H);
【０５１１】
化合物６６ｂ：（１４．２ｍｇ、７．６％、薄黄色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝１．４５分。MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.08 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 5.47 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 1.73-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 6 H), 1.21-1.18 (m, 2 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H).
実施例６７：１−シクロヘキシル−２−［４，６，９，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（６７ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化９８】
0006680766.tif 000130
【０５１２】
４−クロロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリミジン：
８０℃にて、トルエン（１２０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨードピリミジン（５．２ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１９．４７ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（８２４．２ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（２０％から５０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として４−クロロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリミジン（６．６ｇ、７２％）を得た。MS: m/z = 370.95 [M+H]+.
【０５１３】
１−シクロヘキシル−２−［４，６，９，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−シクロヘキシル−２−［４，６，９，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ｍ、Ｇ、Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、４−クロロ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリミジンおよびジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ、１０％のイソクラティックで３２分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５１４】
化合物６７ａ：（２８．３ｍｇ、５つのステップに関して５．６％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物、エピマー化が生じた）
ＨＰＬＣ：９９．５％の純度、ＲＴ＝１．３３分。MS: m/z = 285.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.06-8.99 (m, 1 H), 8.15-8.10 (m, 2 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 5.59-5.46 (m, 1 H), 3.71-3.66 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.21-1.92 (m, 1 H), 1.83-1.67 (m, 5 H), 1.43-1.02 (m, 6 H);
【０５１５】
化合物６７ｂ：（３３．９ｍｇ、５つのステップに関して６．７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．５％の純度、ＲＴ＝１．３３分。MS: m/z = 285.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.06 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 5.58 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1 H), 3.70-3.66 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 1.95-1.91 (m, 1 H), 1.85-1.68 (m, 5 H), 1.47-1.38 (m, 1 H), 1.31-1.02 (m, 5 H);
【０５１６】
化合物６７ｃ：（５．９ｍｇ、５つのステップに関して１．２％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．５％の純度、ＲＴ＝１．３３分。MS: m/z = 285.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.04 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.70-3.67 (m, 1 H), 2.45-2.39 (m, 1 H), 2.23-2.14 (m, 1 H), 1.86-1.68 (m, 5 H), 1.36-1.03 (m, 6 H);
【０５１７】
化合物６７ｄ：（８．１ｍｇ、５つのステップに関して１．６％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物、エピマー化が生じた）
ＨＰＬＣ：９９．２％の純度、ＲＴ＝１．３３分。MS: m/z = 285.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.06-9.00 (m, 2 H), 8.15-8.10 (m, 1 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 5.59-5.48 (m, 1 H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 2.47-2.42 (m, 1 H), 2.22-1.91 (m, 1 H), 1.86-1.68 (m, 5 H), 1.43-1.02 (m, 6 H).
実施例６８：１−シクロヘキシル−２−［１０−シクロプロポキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（６８ａ、ｂ、ｃ）の合成
【化９９】
0006680766.tif 000131
６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール：
ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、６０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（５ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、ＮａＯＨで慎重に中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、赤色の固形物として６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オールを得（２．８ｇ、６０％）、そしてそれを、更なる精製なしに以下の反応に使用した。MS: m/z = 197.1 [M+Na]+.
【０５１８】
２−クロロ−３−ニトロ−６−［１−（フェニルスルファニル）シクロプロポキシ］ピリジン：
トルエン（４０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール（２．１ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）および［（１−ヨードシクロプロピル）スルファニル］ベンゼン（６．６４ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて炭酸銀（６．６４ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてそれを、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、そして、残渣を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（１％から４％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、赤色のオイルとして２−クロロ−３−ニトロ−６−［１−（フェニルスルファニル）シクロプロポキシ］ピリジンを得た（３．３６ｇ、８７％）。MS: m/z = 323.0 [M+H]+.
【０５１９】
６−［１−（ベンゼンスルホニル）シクロプロポキシ］−２−クロロ−３−ニトロピリジン：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロ−６−［１−（フェニルスルファニル）シクロプロポキシ］ピリジン（２．７６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ｍＣＰＢＡ（６．３３ｇ、３６．６８ｍｍｏｌ）を分割して加えた。得られた混合物を室温にて５時間撹拌した。次に、反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（５％から３０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として６−［１−（ベンゼンスルホニル）シクロプロポキシ］−２−クロロ−３−ニトロピリジンを得た（３ｇ、９９％）。
【０５２０】
６−［１−（ベンゼンスルホニル）シクロプロポキシ］−２−クロロピリジン−３−アミン：
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の６−［１−（ベンゼンスルホニル）シクロプロポキシ］−２−クロロ−３−ニトロピリジン（３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）を慎重に加えた。反応フラスコを真空にし、水素でフラッシュし、次に、水素バルーンを使用したＨ2雰囲気下、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、次に、残渣を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（１０％から４０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として６−［１−（ベンゼンスルホニル）シクロプロポキシ］−２−クロロピリジン−３−アミンを得た（１．３ｇ、４７％）。MS: m/z = 324.8 [M+H]+.
【０５２１】
６−［１−（ベンゼンスルホニル）シクロプロポキシ］−３−ブロモ−２−クロロピリジン：
０℃にて、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の６−［１−（ベンゼンスルホニル）シクロプロポキシ］−２−クロロピリジン−３−アミン（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ2（９８５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）および亜硝酸ペンチル（７０６ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を０℃にて１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（５％から１５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として６−［１−（ベンゼンスルホニル）シクロプロポキシ］−３−ブロモ−２−クロロピリジンを得た（９２３ｍｇ、５９％）。
【０５２２】
６−［１−（ベンゼンスルホニル）シクロプロポキシ］−２−クロロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン：
６−［１−（ベンゼンスルホニル）シクロプロポキシ］−２−クロロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン（９５７ｍｇ、６５％）を、方法Ａを使用して、６−［１−（ベンゼンスルホニル）シクロプロポキシ］−３−ブロモ−２−クロロピリジンおよび４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した。MS: m/z = 640.15 [M+Na]+.
【０５２３】
２−クロロ−６−シクロプロポキシ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン：
室温にて、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−［１−（ベンゼンスルホニル）シクロプロポキシ］−２−クロロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン（４７６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ2ＨＰＯ4（４３８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＮａ−Ｈｇ（１．４２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を室温にて１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油中のＥｔＯＡｃ（５％から２５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として２−クロロ−６−シクロプロポキシ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジンを得た（２１２ｍｇ、５８％）。MS: m/z = 478.1 [M+H]+.
【０５２４】
１−シクロヘキシル−２−［１０−シクロプロポキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−シクロヘキシル−２−［１０−シクロプロポキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ｍ、Ｇ、Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、６−［１−（ベンゼンスルホニル）シクロプロポキシ］−２−クロロ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジンおよびジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。３つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、の５０％イソクラティックで２３分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５２５】
化合物６８ａ：（２５．７ｍｇ、５つのステップに関して６．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝１．５７分。MS: m/z = 340.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.10 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.13-4.10 (m, 1 H), 3.93-3.88 (m, 1 H), 2.38-2.30 (m, 1 H), 2.08-1.98 (m, 2 H), 1.80-1.61 (m, 4 H), 1.49-1.42 (m, 1 H), 1.29-1.00 (m, 5 H), 0.86-0.73 (m, 4 H);
【０５２６】
化合物６８ｂ：（１３．９ｍｇ、５つのステップに関して３．７％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．１％の純度、ＲＴ＝２．２５分。MS: m/z = 340.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.54 (br s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.38 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.19-4.17 (m, 1 H), 3.87-3.84 (m, 1 H), 2.36-2.29 (m, 1 H), 2.06-2.01 (m, 1 H), 1.92-1.88 (m, 1 H), 1.80-1.61 (m, 4 H), 1.50-1.44 (m, 1 H), 1.28-1.07 (m, 5 H), 0.84-0.79 (m, 4 H);
【０５２７】
化合物６８ｃ：（２１．３ｍｇ、５つのステップに関して５．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．０％の純度、ＲＴ＝３．０１分。MS: m/z = 340.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.13 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.13-4.10 (m, 1 H), 3.93-3.88 (m, 1 H), 2.38-2.30 (m, 1 H), 2.08-1.98 (m, 2 H), 1.80-1.61 (m, 4 H), 1.49-1.42 (m, 1 H), 1.29-1.00 (m, 5 H), 0.86-0.73 (m, 4 H).
実施例６９：２−［１０−シクロプロポキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オール（６９ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１００】
0006680766.tif 000132
【０５２８】
２−［１０−シクロプロポキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オール：
２−［１０−シクロプロポキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、６−シクロプロプオキシ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ、３０％のイソクラティックで２０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５２９】
化合物６９ａ：（１８．７ｍｇ、３つのステップに関して１０．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．４６分。MS: m/z = 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1 H), 4.09-4.07 (m, 1 H), 3.99-3.96 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.17-2.12 (m, 3 H), 1.97-1.92 (m, 1 H), 2.79-2.62 (m, 3 H), 1.59-1.53 (m, 1 H), 0.89-0.73 (m, 4 H);
【０５３０】
化合物６９ｂ：（４．５ｍｇ、３つのステップに関して２．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．１％の純度、ＲＴ＝１．４５分。MS: m/z = 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.63 (br s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.38 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.19-4.15 (m, 1 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 2.19-1.97 (m, 4 H), 1.82-1.47 (m, 6 H), 0.84-0.78 (m, 4 H);
【０５３１】
化合物６９ｃ：（１７．２ｍｇ、３つのステップに関して９．９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９５％の純度、ＲＴ＝１．４７分。MS: m/z = 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1 H), 4.09-4.07 (m, 1 H), 3.99-3.96 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.17-2.12 (m, 3 H), 1.97-1.92 (m, 1 H), 2.79-2.62 (m, 3 H), 1.59-1.53 (m, 1 H), 0.89-0.73 (m, 4 H);
【０５３２】
化合物６９ｄ：（４．１ｍｇ、３つのステップに関して２．４％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝１．４５分。MS: m/z = 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.31 (br s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.29 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.17-4.13 (m, 1 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 2.24-1.95 (m, 5 H), 1.82-1.47 (m, 6 H), 0.84-0.78 (m, 4 H).
実施例７０：６−クロロ−５−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（７０ａおよび７０ｂ）の合成
【化１０１】
0006680766.tif 000133
【０５３３】
６−クロロ−５−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
６−クロロ−５−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールを、方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して、２−ブロモ−６−クロロベンズアルデヒド、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、およびジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、３０％のイソクラティックで１８分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５３４】
化合物７０ａ：（１８ｍｇ、５つのステップに関して４．８％、薄黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．５８分。MS: m/z = 319.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.59-2.48 (m, 2 H), 1.69 (br s, 2 H), 1.58-1.51 (m, 3 H), 1.47-1.22 (m, 5 H), 1.14-0.91 (m, 2 H);
【０５３５】
化合物７０ｂ：（２０．１ｍｇ、５つのステップに関して５．３％、薄黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９７％の純度、ＲＴ＝１．５８分。MS: m/z = 319.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.59-2.48 (m, 2 H), 1.69 (br s, 2 H), 1.58-1.51 (m, 3 H), 1.47-1.22 (m, 5 H), 1.14-0.91 (m, 2 H).
実施例７１：４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキサン−１−オール（７１ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１０２】
0006680766.tif 000134
【０５３６】
４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキサン−１−オール：
４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキサン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ、およびＩを使用して、２−クロロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル（２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ、３０％のイソクラティックで２０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５３７】
化合物７１ａ：（５．２ｍｇ、５つのステップに関して２．２％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９８％の純度、ＲＴ＝１．２８分。MS: m/z = 335.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.09 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.67 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.89-3.87 (m, 1 H), 2.61-2.50 (m, 2 H), 1.80-1.48 (m, 8 H), 1.20-0.98 (m, 2 H);
【０５３８】
化合物７１ｂ：（１６ｍｇ、５つのステップに関して６．７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．２９分。MS: m/z = 334.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.68 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.89-3.87 (m, 1 H), 2.61-2.50 (m, 2 H), 1.80-1.48 (m, 8 H), 1.20-0.98 (m, 2 H);
【０５３９】
化合物７１ｃ：（８．７ｍｇ、５つのステップに関して３．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９６．４％の純度、ＲＴ＝１．２１分。MS: m/z = 334.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.33 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40-7.38 (m, 2 H), 5.73 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.55-3.48 (m, 1 H), 2.62-2.51 (m, 2 H), 1.87-1.70 (m, 4 H), 1.58-1.28 (m, 4 H), 1.18-0.99 (m, 2 H);
【０５４０】
化合物７１ｄ：（４．６ｍｇ、５つのステップに関して１．９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．６％の純度、ＲＴ＝１．２１分。MS: m/z = 335.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.31 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40-7.38 (m, 2 H), 5.72 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.55-3.48 (m, 1 H), 2.62-2.51 (m, 2 H), 1.87-1.70 (m, 4 H), 1.58-1.28 (m, 4 H), 1.18-0.99 (m, 2 H).
実施例７２：６−クロロ−５−［２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（７２ａ、ｂ）の合成
【化１０３】
0006680766.tif 000135
【０５４１】
６−クロロ−５−［２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
６−クロロ−５−［２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して、２−クロロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ、２０％のイソクラティックで１２分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５４２】
化合物７２ａ：（１６ｍｇ、４つのステップに関して６．４％、薄黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９９％の純度、ＲＴ＝１．１６分。MS: m/z = 355.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.64 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.60-2.50 (m, 2 H), 2.08-1.88 (m, 6 H), 1.68-1.51 (m, 2 H), 1.23-1.02 (m, 2 H);
【０５４３】
化合物７２ｂ：（１２ｍｇ、４つのステップに関して４．８％、薄黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．１６分。MS: m/z = 355.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 5.63 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.60-2.50 (m, 2 H), 2.08-1.88 (m, 6 H), 1.68-1.51 (m, 2 H), 1.23-1.02 (m, 2 H).
実施例７３：１−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（７３ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１０４】
0006680766.tif 000136
【０５４４】
１−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して、３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル［２−（４−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］シクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。４つの組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ、４０％のイソクラティックで１３分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５４５】
化合物７３ａ（３０．８ｍｇ、４つのステップに関して５．６％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：８７．４％の純度、ＲＴ＝１．４９分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.37-3.35 (m, 2 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.10-2.03 (m, 1 H), 1.97-1.84 (m, 3 H), 1.78-1.75 (m, 1 H), 1.42-1.31 (m, 2 H), 1.20-1.07 (m, 2 H), 1.00-0.90 (m, 2 H);
【０５４６】
化合物７３ｂ：（２９．１ｍｇ、４つのステップに関して５．３％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９８．９％の純度、ＲＴ＝０．９８分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.86-3.83 (m, 1 H), 3.37-3.35 (m, 2 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.10-2.03 (m, 1 H), 1.97-1.84 (m, 3 H), 1.78-1.75 (m, 1 H), 1.43-1.30 (m, 2 H), 1.21-1.06 (m, 2 H), 0.99-0.90 (m, 2 H);
【０５４７】
化合物７３ｃ：（２１．８ｍｇ、４つのステップに関して４％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝０．９６分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.04 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.72-3.68 (m, 1 H), 3.37-3.35 (m, 2 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.90-1.73 (m, 4 H), 1.42-1.36 (m, 2 H), 1.18-1.07 (m, 2 H), 0.99-0.91 (m, 2 H);
【０５４８】
化合物７３ｄ：（１９．５ｍｇ、４つのステップに関して３．５％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝０．９６分。MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.72-3.68 (m, 1 H), 3.37-3.35 (m, 2 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.90-1.73 (m, 4 H), 1.42-1.36 (m, 2 H), 1.17-1.06 (m, 2 H), 0.98-0.90 (m, 2 H).
実施例７４：４−（１，１−ジフルオロ−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オール（７４ａ、ｂ）の合成
【化１０５】
0006680766.tif 000137
【０５４９】
１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オン：
１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オン（８２０ｍｇ、８３％）を、方法Ｆを使用して、１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オンから調製した。MS: m/z = 297.0 [M+H]+.
【０５５０】
４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］アセチル）シクロヘキシルアセタート：
室温にて、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オン（８２０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８４０ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４２４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に、反応を、水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）によって抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］アセチル）シクロヘキシルアセタートを得た（９００ｍｇ、９１％）。MS: m/z = 339.05 [M+H]+.
【０５５１】
４−（１，１−ジフルオロ−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシルアセタート：
４−（１，１−ジフルオロ−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシルアセタート（１２５ｍｇ、１３％）を、方法Ｒ、Ｓ、およびＴを使用して、４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］アセチル）シクロヘキシルアセタートから調製した。MS: m/z = 361.1 [M+H]+.
【０５５２】
４−（１，１−ジフルオロ−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オール：
室温にて、メタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の４−（１，１−ジフルオロ−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシルアセタート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１０分で２７％から３８％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５５３】
化合物７４ａ：（１８．６ｍｇ、２１％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝０．６７分。MS: m/z = 319.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.81 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.41-7.38 (m, 1 H), 7.36-7.27 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 5.56 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 3.51-3.41 (m, 1 H), 2.82-2.65 (m, 1 H), 2.45-2.25 (m, 1 H), 2.00-1.79 (m, 5 H), 1.39-1.17 (m, 4 H);
【０５５４】
化合物７４ｂ：（１５ｍｇ、１７％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝０．６９分。MS: m/z = 319.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.83 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38-7.36 (m, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 5.58-5.55 (m, 1 H), 3.96-3.94 (m, 1 H), 2.81-2.63 (m, 1 H), 2.42-2.23 (m, 1 H), 1.98-1.79 (m, 3 H), 1.74-1.42 (m, 6 H).
実施例７５：４−（１，１−ジフルオロ−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オール（７５ａ、ｂ）の合成
【化１０６】
0006680766.tif 000138
４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］アセチル）シクロヘキシルアセタート：
室温にて、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エタン−１−オン（６１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５８９ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２９７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を、室温にて１６時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のオイルとして４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］アセチル）シクロヘキシルアセタートを得た（６５０ｍｇ、９４％）。MS: m/z = 357.1 [M+H]+.
【０５５５】
４−（１，１−ジフルオロ−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシルアセタート：
４−（１，１−ジフルオロ−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシルアセタート（１００ｍｇ、１４％）を、方法Ｒ、Ｓ、およびＴを使用して、４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］アセチル）シクロヘキシルアセタートから調製した。MS: m/z = 379.05 [M+H]+.
【０５５６】
４−（１，１−ジフルオロ−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オール：
室温にて、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中の４−（１，１−ジフルオロ−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシルアセタート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる更なる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１０分で２０％から５０％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５５７】
化合物７５ａ：（２１．９ｍｇ、２４％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．２％の純度、ＲＴ＝０．８８分。MS: m/z = 337.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.83 (s, 1 H), 7.46-7.39 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.03-6.99 (m, 1 H), 5.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.49-3.39 (m, 1 H), 3.01-2.82 (m, 1 H), 2.44-2.23 (m, 1 H), 1.98-1.73 (m, 5 H), 1.35-1.13 (m, 4 H);
【０５５８】
化合物７５ｂ：（１２．７ｍｇ、１４％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．１％の純度、ＲＴ＝１．２６分。MS: m/z = 337.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 5.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.95-3.94 (m, 1 H), 3.05-2.84 (m, 1 H), 2.44-2.25 (m, 1 H), 1.95-1.80 (m, 3 H), 1.73-1.44 (m, 6 H).
実施例７６：７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−１０−（トリフルオロメチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（７６ａ、ｂ）の合成
【化１０７】
0006680766.tif 000139
【０５５９】
７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−１０−（トリフルオロメチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル−１０−（トリフルオロメチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを、方法Ｅを使用して、１−シクロヘキシル−２−［１０−（トリフルオロメチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、５０％のイソクラティックで１６分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５６０】
化合物７６ａ：（１９．９ｍｇ、６．８％、灰色がかった白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．２６分。MS: m/z = 354.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.46-2.21 (m, 2 H), 1.76-1.62 (m, 2 H), 1.56-1.20 (m, 10 H);
【０５６１】
化合物７６ｂ：（１８．７ｍｇ、６．４、灰色がかった白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．２４分。MS: m/z = 354.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.46-2.21 (m, 2 H), 1.76-1.62 (m, 2 H), 1.56-1.20 (m, 10 H).
実施例７７：１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−（トリフルオロメチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（７７ａ、ｂ）の合成
【化１０８】
0006680766.tif 000140
【０５６２】
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−（トリフルオロメチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−（トリフルオロメチル）−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、６−（トリフルオロメチル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ（０．２％のＤＥＡを含有）、３０％のイソクラティックで２０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５６３】
化合物７７ａ：（５．５ｍｇ、３つのステップに関して４．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．３％の純度、ＲＴ＝１．０９分。MS: m/z = 388.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.54 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), 3.72-3.67 (m, 1 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.08-1.59 (m, 7 H), 1.52-1.31 (m, 3 H);
【０５６４】
化合物７７ｂ：（８．３ｍｇ、３つのステップに関して７．２％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．６％の純度、ＲＴ＝１．１１分。MS: m/z = 388.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.14-8.13 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.99-3.97 (m, 1 H), 2.37-2.31 (m, 1 H), 2.17-1.98 (m, 3 H), 1.89-1.60 (m, 4 H), 1.45-1.32 (m, 3 H);
【０５６５】
化合物７７ｃ：（５．８ｍｇ、３つのステップに関して５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９６．８％の純度、ＲＴ＝１．２０分。MS: m/z = 388.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.54 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), 3.72-3.67 (m, 1 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.08-1.59 (m, 7 H), 1.52-1.31 (m, 3 H);
【０５６６】
化合物７７ｄ：（８ｍｇ、３つのステップに関して７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝１．２２分。MS: m/z = 388.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.14-8.13 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.99-3.97 (m, 1 H), 2.37-2.31 (m, 1 H), 2.17-1.98 (m, 3 H), 1.89-1.60 (m, 4 H), 1.45-1.32 (m, 3 H).
実施例７８：４−（２−［６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキサン−１−オール（７８ａ、ｂ）の合成
【化１０９】
0006680766.tif 000141
【０５６７】
２−［６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エタン−１−オン：
２−［６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エタン−１−オン（７５０ｍｇ、８３％）を、方法Ｆを使用して、１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オンから調製した。
【０５６８】
４−（２−［６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］アセチル）シクロヘキシルアセタート：
室温にて、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−［６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エタン−１−オン（６２０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５６７ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２８６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に、反応を水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として４−（２−［６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］アセチル）シクロヘキシルアセタートを得た（６３０ｍｇ、９０％）。MS: m/z = 375.1 [M+H]+.
【０５６９】
４−（２−［６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシルアセタート：
４−（２−［６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシルアセタート（１００ｍｇ、１５％）を、方法Ｒ、Ｓ、およびＴを使用して、４−（２−［６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］アセチル）シクロヘキシルアセタートから調製した。MS: m/z = 397.1 [M+H]+.
【０５７０】
４−（２−［６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキサン−１−オール：
室温にて、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中の４−（２−［６，９−ジフルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシルアセタート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で中和し、そして、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１０分で２０％から４０％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５７１】
化合物７８ａ：（１５ｍｇ、１９％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．５％の純度、ＲＴ＝０．８８分。MS: m/z = 355.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.88 (s, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.51-3.40 (m, 1 H), 3.02-2.83 (m, 1 H), 2.53-2.34 (m, 1 H), 2.00-1.77 (m, 5 H), 1.38-1.16 (m, 4 H);
【０５７２】
化合物７８ｂ：（１３ｍｇ、１６％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９７．０％の純度、ＲＴ＝０．９２分。MS: m/z = 355.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.08-7.02 (m, 1 H), 5.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.92 (br s, 1 H), 3.03-2.84 (m, 1 H), 2.52-2.31 (m, 1 H), 1.90-1.79 (m, 3 H), 1.71-1.44 (m, 6 H).
実施例７９：４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド（７９ａ、ｂ）の合成
【化１１０】
0006680766.tif 000142
【０５７３】
４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド：
室温にて、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（１３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２３７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて３０分撹拌し、次に、ＮＨ3−ＭｅＯＨ（７Ｍ、１．４ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温にてさらに１６時間撹拌し続けた。次に、反応混合物をＨ2Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。次に、減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（５％から１０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次に、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによって分離した：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１１分で３０％から３５％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４つのエナンチオマーを、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる更なる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ（０．１％のＤＥＡを含有）、４０％のイソクラティックで１８分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５７４】
化合物７９ａ：（９．９ｍｇ、２．７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：１００％の純度、ＲＴ＝１．１７分。MS: m/z = 328.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.20-2.10 (m, 2 H), 1.89-1.78 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 4 H), 1.41-1.10 (m, 4 H);
【０５７５】
化合物７９ｂ：（１４．２ｍｇ、３．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．２２分。MS: m/z = 328.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 5.42-5.38 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 2 H), 2.18-2.08 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 4 H), 1.62-1.25 (m, 6 H);
【０５７６】
化合物７９ｃ：（８．３ｍｇ、２．２％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．１７分。MS: m/z = 328.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.20-2.10 (m, 2 H), 1.89-1.78 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 4 H), 1.41-1.10 (m, 4 H);
【０５７７】
化合物７９ｄ：（９．７ｍｇ、２．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．２２分。MS: m/z = 328.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 5.42-5.38 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 2 H), 2.18-2.08 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 4 H), 1.62-1.25 (m, 6 H).
実施例８０：４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（８０ａ、ｂ）の合成
【化１１１】
0006680766.tif 000143
【０５７８】
４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸：
４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸を、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＱを使用して、２−フルオロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびメチル４−［２−（ジメトキシホスホリル）アセチルシクロヘキサン−１−カルボキシラートから調製した。２組のエナンチオマーを、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μ Ｃ１８、１１０Ａ、 ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、中の１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１２分で２０％から４０％へのグラジエント、検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５７９】
化合物８０ａ：（１６．７ｍｇ、５つのステップに関して５．１％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９８．１％の純度、ＲＴ＝１．７５分。MS: m/z = 347.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.50-2.39 (m, 1 H), 2.29-2.15 (m, 2 H), 1.83-1.58 (m, 6 H), 1.42-1.10 (m, 4 H);
【０５８０】
化合物８０ｂ：（１１．５ｍｇ、５つのステップに関して３．５％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９５．１％の純度、ＲＴ＝３．４９分。MS: m/z = 347.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.46-7.41 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.07-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.47-2.38 (m, 2 H), 2.28-2.18 (m, 1 H), 1.81-1.78 (m, 2 H), 1.69-1.57 (m, 6 H), 1.34-1.10 (m, 2 H).
実施例８１：４−フルオロ−４−［２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド（８１ａ、ｂ）の合成
【化１１２】
0006680766.tif 000144
【０５８１】
４−フルオロ−４−［２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキサン−１−カルボキサミド：
室温にて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１６４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて３０分撹拌し、次に、ＮＨ3−ＭｅＯＨ（７Ｍ、１ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温にてさらに１６時間撹拌し続けた。次に、反応混合物をＨ2Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。次に、減圧下で溶媒を取り除いて、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（５％から１０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次に、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによって分離した：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１
０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１０分で３１％から３９％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４つのエナンチオマーを、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる更なる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ（０．１％のＤＥＡを含有）、３０％のイソクラティックで１８分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５８２】
化合物８１ａ：（７．７ｍｇ、３．１％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．２１分。MS: m/z = 346.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.08 (m, 2 H), 1.86-1.79 (m, 2 H), 1.74-1.63 (m, 4 H), 1.41-1.10 (m, 4 H);
【０５８３】
化合物８１ｂ：（１６．３ｍｇ、６．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．２６分。MS: m/z = 346.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.49-2.39 (m, 1 H), 2.32-2.18 (m, 2 H), 1.81-1.73 (m, 4 H), 1.62-1.21 (m, 6 H);
【０５８４】
化合物８１ｃ：（８．６ｍｇ、３．４％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．５％の純度、ＲＴ＝１．２０分。MS: m/z = 346.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.08 (m, 2 H), 1.86-1.79 (m, 2 H), 1.74-1.63 (m, 4 H), 1.41-1.10 (m, 4 H);
【０５８５】
化合物８１ｄ：（１２．８ｍｇ、５．１％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９５．０％の純度、ＲＴ＝２．７４分。MS: m/z = 346.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.49-2.39 (m, 1 H), 2.32-2.18 (m, 2 H), 1.81-1.73 (m, 4 H), 1.62-1.21 (m, 6 H).
実施例８２：４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（８２ａ、ｂ）の合成
【化１１３】
0006680766.tif 000145
【０５８６】
４−フルオロ−４−（２−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸：
４−フルオロ−４−（２−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸を、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＱを使用して、
２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびメチル４−［２−（ジメトキシホスホリル）アセチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートから調製した。２組のエナンチオマーを、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、８分で４６％から５５％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５８７】
化合物８２ａ：（１２．５ｍｇ、５つのステップに関して３．５％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．６％の純度、ＲＴ＝０．８９分。MS: m/z = 329.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38-7.27 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.41-2.31 (m, 1 H), 2.20-2.12 (m, 2 H), 1.82-1.58 (m, 6 H), 1.42-1.14 (m, 4 H);
【０５８８】
化合物８２ｂ：（２３ｍｇ、５つのステップに関して６．４％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９０．０％の純度、ＲＴ＝３．３９分。MS: m/z = 329.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.68 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.50-7.41 (m, 3 H), 5.63 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.47-2.38 (m, 2 H), 2.29-2.20 (m, 1 H), 1.83-1.78 (m, 2 H), 1.69-1.57 (m, 6 H), 1.39-1.26 (m, 2 H).
実施例８３：２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−１−（１−フルオロシクロヘキシル）エタン−１−オール（８３ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１１４】
0006680766.tif 000146
【０５８９】
２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−１−（１−フルオロシクロヘキシル）エタン−１−オール：
２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］−１−（１−フルオロシクロヘキシル）エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、２−クロロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル［２−（１−フルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：（Ｒ，Ｒ）−ＷＨＥＬＫ−Ｏ１−Ｋｒｏｍａｓｉｌ、５０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、８％のイソクラティックで２６分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５９０】
化合物８３ａ：（９．９ｍｇ、３つのステップに関して５．７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９８％の純度、ＲＴ＝１．４６分。MS: m/z = 335.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.62 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 2.81-2.71 (m, 1 H), 1.82-1.71 (m, 3 H), 1.67-1.49 (m, 6 H), 1.39-1.12 (m, 2 H);
【０５９１】
化合物８３ｂ：（１５．７ｍｇ、３つのステップに関して９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９９％の純度、ＲＴ＝１．４６分。MS: m/z = 335.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.62 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 2.81-2.71 (m, 1 H), 1.82-1.71 (m, 3 H), 1.67-1.49 (m, 6 H), 1.39-1.12 (m, 2 H);
【０５９２】
化合物８３ｃ（１１．９ｍｇ、３つのステップに関して６．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．３％の純度、ＲＴ＝１．５２分。MS: m/z = 335.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.00 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.45 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 2.76-2.70 (m, 1 H), 2.02-1.93 (m, 1 H), 1.79-1.70 (m, 2 H), 1.62-1.50 (m, 6 H), 1.42-1.32 (m, 1 H), 1.28-1.13 (m, 1 H);
【０５９３】
化合物８３ｄ：（１５．５ｍｇ、３つのステップに関して８．９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．４９分。MS: m/z = 335.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 5.45 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 2.76-2.70 (m, 1 H), 2.02-1.93 (m, 1 H), 1.79-1.70 (m, 2 H), 1.62-1.50 (m, 6 H), 1.42-1.32 (m, 1 H), 1.28-1.13 (m, 1 H).
実施例８４：［４−フルオロ−４−［２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］メタノール（８４ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１１５】
0006680766.tif 000147
［４−フルオロ−４−［２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］メタノール：
［４−フルオロ−４−［２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］メタノールを、方法Ｎを使用して、メチル４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；ヘキサン中のＥｔＯＨ、３０％のイソクラティックで２０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５９４】
化合物８４ａ：（１０．７ｍｇ、７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝０．７１分。MS: m/z = 333.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.28-3.27 (m, 2 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.72-1.67 (m, 4 H), 1.56-1.43 (m, 3 H), 1.38-1.09 (m, 2 H), 0.92-0.85 (m, 2 H);
【０５９５】
化合物８４ｂ：（５．２ｍｇ、３．４％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝０．７１分。MS: m/z = 333.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.33-3.31 (m, 2 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.81-1.76 (m, 2 H), 1.60-1.56 (m, 2 H), 1.38-1.09 (m, 7 H);
【０５９６】
化合物８４ｃ：（９．９ｍｇ、６．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝０．７０分。MS: m/z = 333.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.28-3.27 (m, 2 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.72-1.67 (m, 4 H), 1.56-1.43 (m, 3 H), 1.38-1.09 (m, 2 H), 0.92-0.85 (m, 2 H);
【０５９７】
化合物８４ｄ：（４．２ｍｇ、２．７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝０．７１分。MS: m/z = 333.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.01 (br s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.23 (br s, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.33-3.31 (m, 2 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.81-1.76 (m, 2 H), 1.60-1.56 (m, 2 H), 1.38-1.09 (m, 7 H).
実施例８５：１−［４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシル］シクロプロパン−１−オール（８５ａ、ｂ）の合成
【化１１６】
0006680766.tif 000148
【０５９８】
１−［４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシル］シクロプロパン−１−オール：
１−［４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシル］シクロプロパン−１−オールを、方法Ｏを使用して、メチル４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラートから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１１分で４５％から７８％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０５９９】
化合物８５ａ：（１５．９ｍｇ、７．１％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．１％の純度、ＲＴ＝１．０２分。MS: m/z = 359.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.41-7.40 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 5.63 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.48-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 1.82-1.77 (m, 2 H), 1.61-1.53 (m, 4 H), 1.37-1.07 (m, 4 H), 0.90-0.83 (m, 1 H), 0.56-0.54 (m, 2 H), 0.38-0.35 (m, 2 H);
【０６００】
化合物８５ｂ：（２０．１ｍｇ、９％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝１．０５分。MS: m/z = 359.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 5.65 (br s, 1 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.30-2.19 (m, 1 H), 1.85-1.80 (m, 2 H), 1.67-1.63 (m, 2 H), 1.58-1.04 (m, 6 H), 0.93-0.88 (m, 1 H), 0.56-0.54 (m, 2 H), 0.32-0.29 (m, 2 H).
実施例８６：２−［４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシル］プロパン−２−オール（８６ａ、ｂ）の合成
【化１１７】
0006680766.tif 000149
【０６０１】
２−［４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシル］プロパン−２−オール：
２−［４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシル］プロパン−２−オールを、方法Ｐを使用して、メチル４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラートから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）、１３分で３６％から４１％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６０２】
化合物８６ａ：（２１ｍｇ、８．７％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．９６％の純度、ＲＴ＝１．３６分。MS: m/z = 361.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 5.67 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.82-1.78 (m, 2 H), 1.72-1.67 (m, 2 H), 1.56-1.41 (m, 2 H), 1.30-1.09 (m, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 0.85-0.72 (m, 2 H);
【０６０３】
化合物８６ｂ：（１４．２ｍｇ、５．９％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．３７分。MS: m/z = 361.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 5.63 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.81-1.77 (m, 2 H), 1.63-1.60 (m, 2 H), 1.35-1.10 (m, 7 H), 1.08 (s, 6 H).
実施例８７：２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オール（８７ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１１８】
0006680766.tif 000150
【０６０４】
２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オール：
２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］−１−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル［２−オキソ−２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）エチル］ホスホナートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、１５％のイソクラティックで２７分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６０５】
化合物８７ａ：（１２．５ｍｇ、３つのステップに関して５．４％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．２％の純度、ＲＴ＝１．２２分。MS: m/z = 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.12-4.06 (m, 1 H), 2.48-2.43 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.03-1.77 (m, 8 H);
【０６０６】
化合物８７ｂ：（７．２ｍｇ、３つのステップに関して３．１％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：８５．７％の純度、ＲＴ＝１．９８分。MS: m/z = 338.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.06-8.03 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1 H), 3.91-3.84 (m, 1 H), 2.57-2.51 (m, 1 H), 2.07-1.75 (m, 9 H);
【０６０７】
化合物８７ｃ：（７．６ｍｇ、３つのステップに関して３．３％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．５％の純度、ＲＴ＝１．２０分。MS: m/z = 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.06-8.03 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1 H), 3.91-3.84 (m, 1 H), 2.57-2.51 (m, 1 H), 2.07-1.75 (m, 9 H);
【０６０８】
化合物８７ｄ：（１６．９ｍｇ、３つのステップに関して７．３％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．０％の純度、ＲＴ＝１．６５分。MS: m/z = 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.12-4.06 (m, 1 H), 2.48-2.43 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.03-1.77 (m, 8 H).
実施例８８：１−［４−［１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（８８ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１１９】
0006680766.tif 000151
【０６０９】
１−（ピペリジン−４−イル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン：
１−（ピペリジン−４−イル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（４５０ｍｇ、７３％）を、方法Ｊを使用して、ベンジル４−（２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］アセチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから調製した。MS: m/z = 282.95 [M+H]+.
方法Ｕ：
【０６１０】
２，２−ジメチル−１−［４−（２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］アセチル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オン：
室温にて、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１−（ピペリジン−４−イル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチルプロパン酸（１１９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水（４０ｍＬ）によって希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（２％から８％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として２，２−ジメチル−１−［４−（２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］アセチル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オンを得た（２６０ｍｇ、６７％）。MS: m/z = 367.0 [M+H]+.
【０６１１】
１−［４−［１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン：
１−［４−［１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを、方法Ｄを使用して、２，２−ジメチル−１−［４−（２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］アセチル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オンから調製した。４つのエナンチオマー生産物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、３０％のイソクラティックで１６分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６１２】
化合物８８ａ：（１８ｍｇ、１０．４％、薄黄色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．１％の純度、ＲＴ＝１．１４分。MS: m/z = 369.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.37 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.34 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.45-4.40 (m, 2 H), 3.87-3.83 (m, 1 H), 2.81-2.73 (m, 2 H), 2.37-2.30 (m, 1 H), 2.11-2.01 (m, 1 H), 1.87-1.83 (m, 1 H), 1.68-1.58 (m, 2 H), 1.30-1.23 (m, 11 H);
【０６１３】
化合物８８ｂ：（７．４ｍｇ、４．３％、薄黄色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．４％の純度、ＲＴ＝２．０１分。MS: m/z = 369.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.51 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.52-4.44 (m, 2 H), 3.76-3.73 (m, 1 H), 2.83-2.78 (m, 2 H), 2.49-2.43 (m, 1 H), 1.98-1.84 (m, 2 H), 1.72-1.69 (m, 2 H), 1.31-1.28 (m, 11 H);
【０６１４】
化合物８８ｃ：（１６ｍｇ、９．２％、薄黄色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．１％の純度、ＲＴ＝１．４９分。MS: m/z = 369.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.50-4.47 (m, 2 H), 3.90-3.87 (m, 1 H), 2.82-2.78 (m, 2 H), 2.41-2.37 (m, 1 H), 2.13-2.07 (m, 1 H), 1.92-1.89 (m, 1 H), 1.70-1.63 (m, 2 H), 1.31-1.27 (m, 11 H);
【０６１５】
化合物８８ｄ：（８．１ｍｇ、４．７％、薄黄色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．８％の純度、ＲＴ＝１．１３分。MS: m/z = 369.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.37 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.02-8.00 (m, 2 H), 7.39 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1 H), 4.48-4.38 (m, 2 H), 3.70-3.67 (m, 1 H), 2.80-2.72 (m, 2 H), 2.46-2.37 (m, 1 H), 1.92-1.79 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.37-1.20 (m, 11 H).
実施例８９：（２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（８９ａ、ｂ）の合成
【化１２０】
0006680766.tif 000152
【０６１６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマート（１２５ｍｇ、６８％）を、方法Ｕを使用して、４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）ピペリジンおよび（Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチルブタン酸から調製した。MS: m/z = 485.25 [M+H]+.
【０６１７】
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン：
室温にて、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２Ｓ）−１−［４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（２％から８％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次に、２個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ（０．２％のＤＥＡを含有）、５０％のイソクラティックで２７分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６１８】
化合物８９ａ：（１２ｍｇ、１５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９６．５％の純度、ＲＴ＝２．３６分。MS: m/z = 385.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.36-7.33 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.47 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.40-4.29 (m, 1 H), 3.84-3.80 (m, 1 H), 3.63 (br s, 1 H), 3.36-3.32 (m, 1 H), 2.99-2.90 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.27-2.20 (m, 1 H), 1.88-1.80 (m, 3 H), 1.69-1.23 (m, 4 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3 H);
【０６１９】
化合物８９ｂ：（１０ｍｇ、１２％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９６．８％の純度、ＲＴ＝２．３５分。MS: m/z = 385.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.36-7.33 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.47 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.40-4.29 (m, 1 H), 3.84-3.80 (m, 1 H), 3.63 (br s, 1 H), 3.36-3.32 (m, 1 H), 2.99-2.90 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.27-2.20 (m, 1 H), 1.88-1.80 (m, 3 H), 1.69-1.23 (m, 4 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
実施例９０：（２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロ−４−［２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（９０ａ、ｂ）の合成
【化１２１】
0006680766.tif 000153
【０６２０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマート（１２０ｍｇ、６５％）を、方法Ｕを使用して、４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）ピペリジンおよび（Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチルブタン酸から調製した。
【０６２１】
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロ−４−［２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン：
室温にて、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−［４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（２％から８％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次に、２個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ（０．２％のＤＥＡを含有）、２０％のイソクラティックで３２分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６２２】
化合物９０ａ：（１０ｍｇ、１２．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９８％の純度、ＲＴ＝１．０６分。MS: m/z = 403.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.09-7.01 (s, 1 H), 5.67 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.38-4.29 (m, 1 H), 3.82-3.77 (m, 1 H), 3.63 (br s, 1 H), 3.38-3.30 (m, 1 H), 2.98-2.87 (m, 1 H), 2.55-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.79 (m, 3 H), 1.69-1.20 (m, 4 H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3 H);
【０６２３】
化合物９０ｂ：（９．３ｍｇ、１１．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．６％の純度、ＲＴ＝１．０７分。MS: m/z = 403.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.09-7.01 (s, 1 H), 5.67 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.38-4.29 (m, 1 H), 3.82-3.77 (m, 1 H), 3.63 (br s, 1 H), 3.38-3.30 (m, 1 H), 2.98-2.87 (m, 1 H), 2.55-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.79 (m, 3 H), 1.69-1.20 (m, 4 H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).
実施例９１：６−クロロ−５−（２−［６−フルオロスピロ［２．５］オクタン−６−イル］エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（９１ａ、ｂ）の合成
【化１２２】
0006680766.tif 000154
【０６２４】
６−クロロ−５−（２−［６−フルオロスピロ［２．５］オクタン−６−イル］エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
６−クロロ−５−（２−［６−フルオロスピロ［２．５］オクタン−６−イル］エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して、２−クロロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル（２−オキソ−２−［スピロ［２．５］オクタン−６−イル］エチル）ホスホナートから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、３０％のイソクラティックで１３分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６２５】
化合物９１ａ：（１３ｍｇ、４つのステップに関して７％、薄黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．６％の純度、ＲＴ＝１．３４分。MS: m/z = 345.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.63 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.60-2.49 (m, 2 H), 1.85-1.73 (m, 4 H), 1.56-1.41 (m, 2 H), 1.20-0.98 (m, 2 H), 0.82-0.79 (m, 2 H), 0.30-0.19 (m, 4 H);
【０６２６】
化合物９１ｂ：（１２ｍｇ、４つのステップに関して６．４％、薄黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．２％の純度、ＲＴ＝１．３１分。MS: m/z = 345.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.63 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.60-2.49 (m, 2 H), 1.85-1.73 (m, 4 H), 1.56-1.41 (m, 2 H), 1.20-0.98 (m, 2 H), 0.82-0.79 (m, 2 H), 0.30-0.19 (m, 4 H).
実施例９２：１−（オキサン−４−イル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（９２ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１２３】
0006680766.tif 000155
【０６２７】
１−（オキサン−４−イル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−（オキサン−４−イル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル［２−（オキサン−４−イル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、５０％のイソクラティックで２８分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６２８】
化合物９２ａ：（２０ｍｇ、３つのステップに関して１０％、薄黄色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝０．６２分。MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.97-3.89 (m, 2 H), 3.80-3.78 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 2.09-1.98 (m, 1 H), 1.73-1.70 (m, 1 H), 1.60-1.33 (m, 4 H);
【０６２９】
化合物９２ｂ：（２０．９ｍｇ、３つのステップに関して１０．５％、薄黄色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．６％の純度、ＲＴ＝０．６２分。MS: m/z = 286.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.97-3.89 (m, 2 H), 3.80-3.78 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 2.09-1.98 (m, 1 H), 1.73-1.70 (m, 1 H), 1.60-1.33 (m, 4 H);
【０６３０】
化合物９２ｃ：（６．４ｍｇ、３つのステップに関して３．２％、薄黄色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．０％の純度、ＲＴ＝０．８５分。MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.48 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1 H), 3.97-3.87 (m, 2 H), 3.65-3.61 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 1.87-1.74 (m, 2 H), 1.62-1.32 (m, 4 H);
【０６３１】
化合物９２ｄ：（６．４ｍｇ、３つのステップに関して３．２％、薄黄色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．２％の純度、ＲＴ＝０．６１分。MS: m/z = 286.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.48 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1 H), 3.97-3.87 (m, 2 H), 3.65-3.61 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 1.87-1.74 (m, 2 H), 1.62-1.32 (m, 4 H).
実施例９３：７−［２−（４−フルオロオキサン−４−イル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（９３ａ、ｂ）の合成
【化１２４】
0006680766.tif 000156
【０６３２】
７−［２−（４−フルオロオキサン−４−イル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
７−［２−（４−フルオロオキサン−４−イル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを、方法Ｅを使用して、１−（オキサン−４−イル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ（０．２％のＤＥＡを含有）、５０％のイソクラティックで４２分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６３３】
化合物９３ａ：（２０ｍｇ、８．５％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．３％の純度、ＲＴ＝０．７０分。MS: m/z = 288.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.71-3.60 (m, 4 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 1.69-1.55 (m, 4 H), 1.48-1.29 (m, 2 H);
【０６３４】
化合物９３ｂ：（２０．９ｍｇ、８．９％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．２％の純度、ＲＴ＝０．７１分。MS: m/z = 288.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.71-3.60 (m, 4 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 1.69-1.55 (m, 4 H), 1.48-1.29 (m, 2 H).
実施例９４：５−［２−（４−フルオロオキサン−４−イル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（９４ａ、ｂ）の合成
【化１２５】
0006680766.tif 000157
【０６３５】
５−［２−（４−フルオロオキサン−４−イル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
５−［２−（４−フルオロオキサン−４−イル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して、２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル［２−（オキサン−４−イル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ（０．１％のＩＰＡを含有）、３０％のイソクラティックで２４分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６３６】
化合物９４ａ：（２１ｍｇ、１０．５％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９７％の純度、ＲＴ＝１．２０分。MS: m/z = 287.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.71-3.60 (m, 4 H), 2.43-2.36 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 1.68-1.52 (m, 4 H), 1.37-1.20 (m, 2 H);
【０６３７】
化合物９４ｂ：（２０ｍｇ、１０％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．２１分。MS: m/z = 287.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7. 2 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.71-3.60 (m, 4 H), 2.43-2.36 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 1.68-1.52 (m, 4 H), 1.37-1.20 (m, 2 H).
実施例９５：６−フルオロ−５−［２−（４−フルオロオキサン−４−イル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（９５ａ、ｂ）の合成
【化１２６】
0006680766.tif 000158
【０６３８】
６−フルオロ−５−［２−（４−フルオロオキサン−４−イル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
６−フルオロ−５−［２−（４−フルオロオキサン−４−イル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して、２−フルオロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル［２−（オキサン−４−イル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、３０％のイソクラティックで２３分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６３９】
化合物９５ａ：（２８ｍｇ、６．４％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝０．７１分。MS: m/z = 305.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.70-3.59 (m, 4 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 1.66-1.51 (m, 4 H), 1.32-1.24 (m, 2 H);
【０６４０】
化合物９５ｂ：（２５ｍｇ、５．７％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝０．９０分。MS: m/z = 305.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.70-3.59 (m, 4 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 1.66-1.51 (m, 4 H), 1.32-1.24 (m, 2 H).
実施例９６：６−クロロ−５−［２−（４−フルオロオキサン−４−イル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（９６ａ、ｂ）の合成
【化１２７】
0006680766.tif 000159
【０６４１】
６-クロロ−５−［２−（４−フルオロオキサン−４−イル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
６-クロロ−５−［２−（４−フルオロオキサン−４−イル）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドールを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して、２−クロロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル［２−（オキサン−４−イル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。２つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、３０％のイソクラティックで１８分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６４２】
化合物９６ａ：（２７ｍｇ、１２％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝０．９６分。MS: m/z = 321.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.69-3.58 (m, 4 H), 2.53-2.49 (m, 2 H), 1.61-1.47 (m, 4 H), 1.19-0.98 (m, 2 H);
【０６４３】
化合物９６ｂ：（２５ｍｇ、１１．４％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝０．９５分。MS: m/z = 321.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.69-3.58 (m, 4 H), 2.53-2.49 (m, 2 H), 1.61-1.47 (m, 4 H), 1.19-0.98 (m, 2 H).
実施例９７：７−［２−シクロヘキシル−２−フルオロエチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（９７ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１２８】
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【０６４４】
７−［２−シクロヘキシル−２−フルオロエチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
−７８℃にて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１７１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃にて３０分撹拌し続けた。次に、反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ（０．１％のＤＥＡを含有）、２０％のイソクラティックで２６分以内、検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６４５】
化合物９７ａ：（３．７ｍｇ、１．９％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．５％の純度、ＲＴ＝２．０１分。MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.04-8.01 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.45 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.72-4.55 (m, 1 H), 2.61-2.47 (m, 1 H), 2.40-2.31 (m, 1 H), 1.88-1.85 (m, 1 H), 1.79-1.76 (m, 2 H), 1.70-1.67 (m, 2 H), 1.61-1.51 (m, 2 H), 1.31-1.06 (m, 5 H);
【０６４６】
化合物９７ｂ：（２．８ｍｇ、１．４％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝１．３９分。MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.53-4.37 (m, 1 H), 2.81-2.70 (m, 1 H), 2.17-2.02 (m, 1 H), 1.93-1.90 (m, 1 H), 1.79-1.75 (m, 2 H), 1.70-1.58 (m, 3 H), 1.31-1.04 (m, 5 H);
【０６４７】
化合物９７ｃ：（３．１ｍｇ、１．５％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．０％の純度、ＲＴ＝２．００分。MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.04-8.01 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.45 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.72-4.55 (m, 1 H), 2.61-2.47 (m, 1 H), 2.40-2.31 (m, 1 H), 1.88-1.85 (m, 1 H), 1.79-1.76 (m, 2 H), 1.70-1.67 (m, 2 H), 1.61-1.51 (m, 2 H), 1.31-1.06 (m, 5 H);
【０６４８】
化合物９７ｄ：（３．７ｍｇ、１．９％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．９７分。MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.53-4.37 (m, 1 H), 2.81-2.70 (m, 1 H), 2.17-2.02 (m, 1 H), 1.93-1.90 (m, 1 H), 1.79-1.75 (m, 2 H), 1.70-1.58 (m, 3 H), 1.31-1.04 (m, 5 H).
実施例９８：５−［２−シクロヘキシル−２−フルオロエチル］−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（９８ａ、ｂ）の合成
【化１２９】
0006680766.tif 000161
【０６４９】
５−［２−シクロヘキシル−２−フルオロエチル］−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
−７８℃にて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オール（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１９３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃にて３０分撹拌し続け。次に、反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、１０％のイソクラティックで２５分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６５０】
化合物９８ａ：（３．７ｍｇ、２．１％、黄色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝１．２３分。MS: m/z = 303.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 5.67 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1 H), 4.41-4.20 (m, 1 H), 2.73-2.60 (m, 1 H), 2.18-1.98 (m, 1 H), 1.83-1.79 (m, 1 H), 1.75-1.43 (m, 5 H), 1.31-0.97 (m, 5 H);
【０６５１】
化合物９８ｂ：（３．５ｍｇ、１．９％、黄色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．２４分。MS: m/z = 303.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 5.67 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1 H), 4.41-4.20 (m, 1 H), 2.73-2.60 (m, 1 H), 2.18-1.98 (m, 1 H), 1.83-1.79 (m, 1 H), 1.75-1.43 (m, 5 H), 1.31-0.97 (m, 5 H).
実施例９９：４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド（９９ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１３０】
0006680766.tif 000162
【０６５２】
４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸：
４−（２−［６-クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（４５０ｍｇ、８８％）を、方法Ｑを使用して、メチル４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボキシラートから調製した。MS: m/z = 363.0 [M+H]+.
【０６５３】
４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド：
室温にて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（７６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて３０分撹拌し、１バッチでＮＨ3−ＭｅＯＨ（７Ｍ、０．８ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し続けた。次に、反応混合物を、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そして、ＤＣＭ（４０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（５％から１０％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４ ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、５０％のイソクラティックで３２分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６５４】
化合物９９ａ：（５．４ｍｇ、２．７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．７０分。MS: m/z = 362.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 2.53-2.48 (m, 2 H), 2.34-2.28 (m, 1 H), 1.82-1.73 (m, 4 H), 1.65-1.41 (m, 4 H), 1.32-1.03 (m, 2 H);
【０６５５】
化合物９９ｂ：（６ｍｇ、３％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．２４分。MS: m/z = 362.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 2.53-2.48 (m, 2 H), 2.34-2.28 (m, 1 H), 1.82-1.73 (m, 4 H), 1.65-1.41 (m, 4 H), 1.32-1.03 (m, 2 H);
【０６５６】
化合物９９ｃ：（１４ｍｇ、７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．１９分。MS: m/z = 362.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.57-2.50 (m, 2 H), 2.18-2.11 (m, 1 H), 1.88-1.67 (m, 6 H), 1.41-1.19 (m, 2 H), 1.11-0.96 (m, 2 H);
【０６５７】
化合物９９ｄ：（１９ｍｇ、９．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．６％の純度、ＲＴ＝１．２３分。MS: m/z = 362.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.61 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.57-2.52 (m, 2 H), 2.17-2.12 (m, 1 H), 1.87-1.65 (m, 6 H), 1.38-1.22 (m, 2 H), 1.10-0.96 (m, 2 H).
実施例１００：７−［２−［１−フルオロ−４−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル］エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（１００ａ、ｂ）の合成
【化１３１】
0006680766.tif 000163
【０６５８】
７−［２−［１−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）カルボニルシクロヘキシルエチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
７−［２−［１−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）カルボニルシクロヘキシルエチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを、方法Ｕを使用して、４−フルオロ−４−（２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸およびピペリジンから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）；１５分で３０％から３４％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６５９】
化合物１００ａ：（１６ｍｇ、４．５％、黄色のオイル、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９８．２％の純度、ＲＴ＝１．２６分。MS: m/z = 397.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.52-3.49(m, 4 H), 2.63-2.59 (m, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.31-2.24 (m, 1 H), 1.88-1.64 (m, 6 H), 1.59-1.43 (m, 7 H), 1.40-1.23 (m, 3 H);
【０６６０】
化合物１００ｂ（３８ｍｇ、１０．７％、黄色のオイル、２つの立体異性体の混合物）ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．３３分。MS: m/z = 397.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.49-3.46(m, 4 H), 2.74-2.70 (m, 1 H), 2.49-2.41 (m, 1 H), 2.29-2.20 (m, 1 H), 1.91-1.82 (m, 2 H), 1.71-1.40 (m, 14 H).
実施例１０１：１−シクロヘキシル−２−［１２−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（１０１ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１３２】
0006680766.tif 000164
【０６６１】
２−クロロ−４−フルオロ−３−ヨードピリジン：
−７８℃にて、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロピリジン（５ｇ、３８．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中に２Ｍ、２８．５ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃にて３０分撹拌し、次に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＩ2（１４．６ｇ、５７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を−７８℃にて更に３０分間撹拌し続けた。次に、反応を飽和Ｎａ2ＳＯ3溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（１％から４％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として２−クロロ−４−フルオロ−３−ヨードピリジンを得た（７ｇ、７２％）。MS: m/z = 357.9 [M+H]+.
【０６６２】
１−シクロヘキシル−２−［１２−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−シクロヘキシル−２−［１２−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ａ、Ｍ、Ｇ、Ｂ、Ｃ、およびＤを使用して、２−クロロ−４−フルオロ−３−ヨードピリジン、４−（トリブチルスタンニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール、およびジメチル（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のｉＰｒＯＨ、１５％のイソクラティックで１５分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６６３】
化合物１０１ａ：（９．６ｍｇ、６つのステップに関して２．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝０．７１分。MS: m/z = 301.95 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.27-7.25 (m, 2 H), 5.45 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.76-3.71 (m, 1 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.13-2.05 (m, 1 H), 1.83-1.65 (m, 5 H), 1.38-1.02 (m, 6 H);
【０６６４】
化合物１０１ｂ：（７．１ｍｇ、６つのステップに関して１．９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．２％の純度、ＲＴ＝０．７１分。MS: m/z = 301.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.46 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 5.57 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.66-3.63 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 1.92-1.67 (m, 6 H), 1.43-1.38 (m, 1 H), 1.29-1.02 (m, 5 H);
【０６６５】
化合物１０１ｃ：（６．７ｍｇ、６つのステップに関して１．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝０．７１分。MS: m/z = 301.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.27-7.25 (m, 2 H), 5.46 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 2.43-2.38 (m, 1 H), 2.13-2.07 (m, 1 H), 1.86-1.68 (m, 5 H), 1.37-1.03 (m, 6 H);
【０６６６】
化合物１０１ｄ：（７ｍｇ、６つのステップに関して１．９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：７０％の純度、ＲＴ＝０．７３分。MS: m/z = 301.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.46 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 5.57 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.66-3.63 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 1.92-1.67 (m, 6 H), 1.43-1.38 (m, 1 H), 1.29-1.02 (m, 5 H).
実施例１０２：１２−フルオロ−７［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン（１０２ａ、ｂ）の合成
【化１３３】
0006680766.tif 000165
【０６６７】
１２−フルオロ−７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエン：
１２−フルオロ−７−［２−（１−フルオロシクロヘキシル）エチル］−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタエンを、方法Ｅを使用して、１−シクロヘキシル−２−［１２−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。２つのエナンチオマー生成物、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、３０％のイソクラティックで１６分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６６８】
化合物１０２ａ：（１１．８ｍｇ、７．８％、透明なオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．３％の純度、ＲＴ＝１．３５分。MS: m/z = 304.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.28-7.23 (m, 2 H), 5.43 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.73-1.68 (m, 2 H), 1.57-1.20 (m, 10 H);
【０６６９】
化合物１０２ｂ：（１０ｍｇ、６．６％、透明なオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．０％の純度、ＲＴ＝１．３５分。MS: m/z = 304.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.28-7.23 (m, 2 H), 5.43 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.73-1.68 (m, 2 H), 1.57-1.20 (m, 10 H).
実施例１０３：４−フルオロ−４−（２−［１２−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オール（１０３ａ、ｂ）の合成
【化１３４】
0006680766.tif 000166
【０６７０】
４−フルオロ−４−（２−［１２−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オール：
４−フルオロ−４−（２−［１２−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オールを、方法Ｈ、およびＩを使用して、１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル］−２−［１２−フルオロ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）；１１分で２３％から２７％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６７１】
化合物１０３ａ：（９．２ｍｇ、２つのステップに関して３．５％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９８．８％の純度、ＲＴ＝０．９５分。MS: m/z = 320.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 5.44 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.52-3.44 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.83-1.68 (m, 4 H), 1.53-1.22 (m, 6 H);
【０６７２】
化合物１０３ｂ：（１８．３ｍｇ、２つのステップに関して７％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．０４分。MS: m/z = 320.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.31-7.24 (m, 2 H), 5.46 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.83 (br s, 1 H), 1.75-1.69 (m, 3 H), 1.63-1.25 (m, 7 H).
実施例１０４：４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−アミン（１０４ａ、ｂ）の合成
【化１３５】
0006680766.tif 000167
【０６７３】
４−フルオロ−４−（２−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−アミン：
４−フルオロ−４−（２−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−アミンを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＪを使用して、２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびベンジルＮ−４−［２−（ジメトキシホスホリル）アセチル］シクロヘキシル］カルバマートから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％のＮＨ3．Ｈ2Ｏを含有）；１１分で１７％から３０％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６７４】
化合物１０４ａ：（３２．２ｍｇ、５つのステップに関して４．５％、黄色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９５．６％の純度、ＲＴ＝１．７１分。MS: m/z = 300.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.85-2.76 (m, 1 H), 2.44-2.33 (m, 1 H), 2.22-2.12 (m, 1 H), 1.87-1.72 (m, 4 H), 1.59-1.43 (m, 3 H), 1.40-1.17 (m, 3 H);
【０６７５】
化合物１０４ｂ：（６．７ｍｇ、５つのステップに関して０．９％、黄色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：８６．９％の純度、ＲＴ＝１．９５分。MS: m/z = 300.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.02-2.97 (m, 1 H), 2.41-2.32 (m, 1 H), 2.24-2.12 (m, 1 H), 1.88-1.60 (m, 6 H), 1.32-1.21 (m, 4 H).
実施例１０５：［４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキシル］メタノール（１０５ａ、ｂ、ｃ）の合成
【化１３６】
0006680766.tif 000168
【０６７６】
［４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキシル］メタノール：
［４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキシル］メタノールを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｎを使用して、２−クロロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびメチル４−［２−（ジメトキシホスホリル）アセチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラートから調製した。２つのエナンチオマーおよび１組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、３０％のイソクラティックで１８分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６７７】
化合物１０５ａ（１９ｍｇ、５つのステップに関して２．９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．２％の純度、ＲＴ＝１．３２分。MS: m/z = 349.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 5.59 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.28-3.24 (m, 2 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 1.70-1.62 (m, 4 H), 1.55-1.40 (m, 3 H), 1.26-0.79 (m, 4 H);
【０６７８】
化合物１０５ｂ（６．２ｍｇ、５つのステップに関して０．９％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．０％の純度、ＲＴ＝１．３２分。MS: m/z = 349.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.57 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.32-3.30 (m, 2 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.60-1.53 (m, 2 H), 1.39-0.89 (m, 7 H);
【０６７９】
化合物１０５ｃ（１７．５ｍｇ、５つのステップに関して２．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝０．７６分。MS: m/z = 349.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 5.59 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.28-3.24 (m, 2 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 1.70-1.62 (m, 4 H), 1.55-1.40 (m, 3 H), 1.26-0.79 (m, 4 H).
実施例１０６：１−［４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキシル］シクロプロパン−１−オール（１０６ａ、ｂ）の合成
【化１３７】
0006680766.tif 000169
【０６８０】
１−［４−［（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキシル］シクロプロパン−１−オール：
１−［４−［（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキシルシクロプロパン−１−オールを、方法Ｏを使用して、メチル４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボキシラートから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）；１４分で５０％から５１％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６８１】
化合物１０６ａ：（１１ｍｇ、５．１％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９８．６％の純度、ＲＴ＝２．０３分。MS: m/z = 375.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.57 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 1.81-1.72 (m, 2 H), 1.60-1.51 (m, 4 H), 1.33-0.82 (m, 5 H), 0.56-0.54 (m, 2 H), 0.37-0.35 (m, 2 H);
【０６８２】
化合物１０６ｂ：（２２．５ｍｇ、１０．４％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝１．４４分。MS: m/z = 375.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.60 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 1.86-1.73 (m, 2 H), 1.66-1.42 (m, 4 H), 1.36-0.85 (m, 5 H), 0.52-0.50 (m, 2 H), 0.31-0.29 (m, 2 H).
実施例１０７：２−［４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキシル］プロパン−２−オール（１０７ａ、ｂ）の合成
【化１３８】
0006680766.tif 000170
【０６８３】
２−［４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキシル］プロパン−２−オール：
２−［４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキシル］プロパン−２−オールを、方法Ｐを使用して、メチル４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボキシラートから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）；１５分で４１％から４３％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６８４】
化合物１０７ａ：（２２ｍｇ、１０．８％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．９６％の純度、ＲＴ＝１．４２分。MS: m/z = 377.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.65 (t, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.61-2.42 (m, 2 H), 1.88-1.70 (m, 4 H), 1.59-1.41 (m, 2 H), 1.31-1.04 (m, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 0.83-0.70 (m, 2 H);
【０６８５】
化合物１０７ｂ：（４．２ｍｇ、２．１％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９８．５％の純度、ＲＴ＝１．４３分。MS: m/z = 377.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.61 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 2.57-2.49 (m, 2 H), 1.86-1.60 (m, 4 H), 1.38-1.12 (m, 6 H), 1.10 (s, 6 H), 1.07-0.95 (m, 1 H).
実施例１０８：５−［２−シクロヘキシル−２−フルオロエチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（１０８ａ、ｂ）の合成
【化１３９】
0006680766.tif 000171
【０６８６】
５−［２−シクロヘキシル−２−フルオロエチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
−７８℃にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エタン−１−オール（４８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（４１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃にて３０分撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）；１４分で５３％から５６％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６８７】
化合物１０８ａ：（２１．４ｍｇ、４．５％、黄色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．９７％の純度、ＲＴ＝１．５７分。MS: m/z = 285.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.87 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 5.44 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1 H), 4.48-4.26 (m, 1 H), 2.60-2.47 (m, 1 H), 2.08-1.80 (m, 2 H), 1.74-1.45 (m, 5 H), 1.29-0.97 (m, 5 H);
【０６８８】
化合物１０８ｂ：（２．８ｍｇ、０．６％、黄色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝０．９６分。MS: m/z = 285.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (br s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.15 (br s, 1 H), 5.46 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.66-4.42 (m, 1 H), 2.40-2.19 (m, 2 H), 1.89-1.43 (m, 6 H), 1.31-1.03 (m, 5 H).
実施例１０９：１−（１−フルオロシクロヘキシル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール（１０９ａ、ｂ、ｃ）の合成
【化１４０】
0006680766.tif 000172
【０６８９】
１−（１−フルオロシクロヘキシル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オール：
１−（１−フルオロシクロヘキシル）−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールを、方法Ｂ、Ｃ、Ｄを使用して、３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよびジメチル［２−（１−フルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ホスホナートから調製した。２つのエナンチオマーおよび１組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、３０％のイソクラティックで１５分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６９０】
化合物１０９ａ：（２３．４ｍｇ、３つのステップに関して７％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．９％の純度、ＲＴ＝１．２５分。MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.37 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.00-3.89 (m, 1 H), 2.43-2.36 (m, 1 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 2 H), 1.64-1.36 (m, 7 H), 1.28-1.18 (m, 1 H);
【０６９１】
化合物１０９ｂ：（１３．３ｍｇ、３つのステップに関して４％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝１．２２分。MS: m/z = 302.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.51 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 2.59-2.51 (m, 1 H), 1.90-1.79 (m, 3 H), 1.69-1.42 (m, 7 H), 1.30-1.21 (m, 1 H);
【０６９２】
化合物１０９ｃ：（１９．７ｍｇ、３つのステップに関して５．９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．５％の純度、ＲＴ＝１．２６分。MS: m/z = 302.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.37 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.00-3.89 (m, 1 H), 2.43-2.36 (m, 1 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 2 H), 1.64-1.36 (m, 7 H), 1.28-1.18 (m, 1 H).
実施例１１０：１−［４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペリジン（１１０ａ、ｂ）の合成
【化１４１】
0006680766.tif 000173
【０６９３】
１−［４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペリジン：
１−［４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペリジンを、方法Ｕを使用して、４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸およびピペリジンから調製した。２組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）；１４分で４４％から４７％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６９４】
化合物１１０ａ：（１７ｍｇ、５．７％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９５．４％の純度、ＲＴ＝１．４１分。MS: m/z = 414.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.47-7.45 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.52 (br s, 4 H), 2.69-2.42 (m, 2 H), 2.36-2.22 (m, 1 H), 1.89-1.45 (m, 13 H), 1.38-1.12 (m, 3 H);
【０６９５】
化合物１１０ｂ：（２５ｍｇ、８．３％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．６％の純度、ＲＴ＝１．４９分。MS: m/z = 414.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.48-7.46 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.51-3.48 (m, 4 H), 2.78-2.70 (m, 1 H), 2.52-2.41 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.91-1.80 (m, 2 H), 1.76-1.25 (m, 14 H).
実施例１１１：４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１１１ａ、ｂ）の合成
【化１４２】
0006680766.tif 000174
【０６９６】
４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド：
４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを、方法Ｕを使用して、４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸およびＮＨＭｅ2．ＨＣｌから調製した。２組のエナンチオマー生成物、前処理ＨＰＬＣによる以下の条件下での分離によってを得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）；の３１％のイソクラティックで１０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０６９７】
化合物１１１ａ：（１１ｍｇ、２．２％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．０％の純度、ＲＴ＝１．２５分。MS: m/z = 374.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.47-7.45 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 2.68-2.60 (m, 1 H), 2.53-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.23 (m, 1 H), 1.89-1.67 (m, 4 H), 1.58-1.12 (m, 6 H);
【０６９８】
化合物１１１ｂ：（５０ｍｇ、１０％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：１００％の純度、ＲＴ＝１．３３分。MS: m/z = 374.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.48-7.45 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 2.78-2.72 (m, 1 H), 2.52-2.42 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.82-1.58 (m, 6 H), 1.48-1.24 (m, 4 H).
実施例１１２：２−［４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトアミド（１１２ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１４３】
0006680766.tif 000175
【０６９９】
５−（２−［８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
５−（２−［８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（１．７ｇ、３３％）を、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＨを使用して、２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル（２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。MS: m/z = 343.05 [M+H]+.
【０７００】
４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オン：
室温にて、
ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（２−［８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ４．５］デカン−８−イル］エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（１．７０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％から７％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オンを得た（１ｇ、７５％）。MS: m/z = 298.99 [M+H]+.
【０７０１】
２−［４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトアミド：
２−［４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトアミドを、方法Ｂ、Ｊ、Ｑ、およびＸを使用して、４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オンおよびエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、５０％のイソクラティックで２９分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０７０２】
化合物１１２ａ：（１７ｍｇ、４つのステップに関して３．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．３％の純度、ＲＴ＝１．１７分。MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.41-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.81-1.56 (m, 5 H), 1.40-1.17 (m, 6 H);
【０７０３】
化合物１１２ｂ：（１７ｍｇ、４つのステップに関して３．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．３％の純度、ＲＴ＝１．１７分。MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.41-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.81-1.56 (m, 5 H), 1.40-1.17 (m, 6 H);
【０７０４】
化合物１１２ｃ：（４ｍｇ、４つのステップに関して０．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．１８分。MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.45 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.40-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.87-1.55 (m, 7 H), 1.29-1.20 (m, 2 H), 1.02-0.91 (m, 2 H);
【０７０５】
化合物１１２ｄ：（３．８ｍｇ、４つのステップに関して０．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９５％の純度、ＲＴ＝１．１８分。MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.45 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.40-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.87-1.55 (m, 7 H), 1.29-1.20 (m, 2 H), 1.02-0.91 (m, 2 H).
実施例１１３：２−［４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキシル］アセトアミド（１１３ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１４４】
0006680766.tif 000176
【０７０６】
６−クロロ−５−（２−［８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
６−クロロ−５−（２−［８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（７００ｍｇ、４つのステップに関して２８％）を、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＨを使用して、２−クロロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル（２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。MS: m/z = 377.01 [M+H]+.
【０７０７】
４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキサン−１−オン：
室温にて、ＨＣｌ溶液（６Ｍ、１２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６−クロロ−５−（２−［８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４、３−ａ］イソインドール（７００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％から７％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキサン−１−オンを得た（５００ｍｇ、８１％）。MS: m/z = 332.97 [M+H]+.
【０７０８】
２−［４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキシル］アセトアミド：
２−［４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキシル］アセトアミドを、方法Ｂ、Ｊ、Ｑ、およびＸを使用して、４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキサン−１−オンおよびエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、５０％のイソクラティックで２５分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０７０９】
化合物１１３ａ：（１９．５ｍｇ、４つのステップに関して３．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．７％の純度、ＲＴ＝１．２８分。MS: m/z = 376.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.60 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.54-2.47 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.79-1.62 (m, 3 H), 1.60-1.54 (m, 2 H), 1.36-1.23 (m, 4 H), 1.11-0.90 (m, 2 H);
【０７１０】
化合物１１３ｂ：（１９ｍｇ、４つのステップに関して３．４％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．２９分。MS: m/z = 376.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.60 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.54-2.47 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.79-1.62 (m, 3 H), 1.60-1.54 (m, 2 H), 1.36-1.23 (m, 4 H), 1.11-0.90 (m, 2 H);
【０７１１】
化合物１１３ｃ：（６ｍｇ、４つのステップに関して１％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．２９分。MS: m/z = 376.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.59-2.44 (m, 2 H), 2.03 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87-1.81 (m, 1 H), 1.72-1.65 (m, 4 H), 1.62-1.52 (m, 2 H), 1.31-0.89 (m, 4 H);
【０７１２】
化合物１１３ｄ：（５ｍｇ、４つのステップに関して０．９％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．２９分。MS: m/z = 376.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.59-2.44 (m, 2 H), 2.03 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87-1.81 (m, 1 H), 1.72-1.65 (m, 4 H), 1.62-1.52 (m, 2 H), 1.31-0.89 (m, 4 H).
実施例１１４：４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１１４ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１４５】
0006680766.tif 000177
【０７１３】
４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド：
４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを、方法Ｕを使用して、４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸およびＮＨＭｅ2．ＨＣｌから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、５０％のイソクラティックで３０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０７１４】
化合物１１４ａ：（１３．５ｍｇ、４．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝１．３７分。MS: m/z = 390.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.62-2.46 (m, 3 H), 1.82-1.63 (m, 4 H), 1.53-1.48 (m, 2 H), 1.45-1.20 (m, 2 H), 1.12-0.88 (m, 2 H);
【０７１５】
化合物１１４ｂ：（１５ｍｇ、５．３％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．７％の純度、ＲＴ＝１．３６分。MS: m/z = 390.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.62-2.46 (m, 3 H), 1.82-1.63 (m, 4 H), 1.53-1.48 (m, 2 H), 1.45-1.20 (m, 2 H), 1.12-0.88 (m, 2 H);
【０７１６】
化合物１１４ｃ：（６ｍｇ、２．１％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９％の純度、ＲＴ＝１．４４分。MS: m/z = 390.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.50-2.44 (m, 2 H), 1.89-1.52 (m, 6 H), 1.40-1.00 (m, 4 H);
【０７１７】
化合物１１４ｄ：（７．３ｍｇ、２．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：８８％の純度、ＲＴ＝１．４５分。MS: m/z = 390.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.50-2.44 (m, 2 H), 1.89-1.52 (m, 6 H), 1.40-1.00 (m, 4 H).
実施例１１５：１−［４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキシル］カルボニル］ピペリジン（１１５ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１４６】
0006680766.tif 000178
【０７１８】
１−［４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキシル］カルボニル］ピペリジン：
１−［４−［２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］−４−フルオロシクロヘキシル］カルボニル］ピペリジンを、方法Ｕを使用して、４−（２−［６−クロロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）−４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸およびピペリジンから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、５０％のイソクラティックで３０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０７１９】
化合物１１５ａ：（２２ｍｇ、５．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．５９分。MS: m/z = 430.25 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.50-3.46 (m, 4 H), 2.60-2.46 (m, 3 H), 1.81-1.60 (m, 6 H), 1.52-1.44 (m, 6 H), 1.41-1.20 (m, 2 H), 1.13-0.91 (m, 2 H);
【０７２０】
化合物１１５ｂ：（２１ｍｇ、５．３％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝１．５９分。MS: m/z = 430.25 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.50-3.46 (m, 4 H), 2.60-2.46 (m, 3 H), 1.81-1.60 (m, 6 H), 1.52-1.44 (m, 6 H), 1.41-1.20 (m, 2 H), 1.13-0.91 (m, 2 H);
【０７２１】
化合物１１５ｃ：（７ｍｇ、１．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．４％の純度、ＲＴ＝１．６７分。MS: m/z = 430.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.46-3.43 (m, 4 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.51-2.44 (m, 2 H), 1.89-1.42 (m, 12 H), 1.39-1.00 (m, 4 H);
【０７２２】
化合物１１５ｄ：（１０．５ｍｇ、２．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：８０％の純度、ＲＴ＝１．６７分。MS: m/z = 430.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.46-3.43 (m, 4 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.51-2.44 (m, 2 H), 1.89-1.42 (m, 12 H), 1.39-1.00 (m, 4 H).
実施例１１６：２−［４−フルオロ−４−［２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトアミド（１１６ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１４７】
0006680766.tif 000179
６−フルオロ−５−（２−［８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール：
６−フルオロ−５−（２−［８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（９００ｍｇ、４つのステップに関して３１％）を、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＨを使用して、２−フルオロ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアルデヒドおよびジメチル（２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−２−オキソエチル）ホスホナートから調製した。MS: m/z = 361.05 [M+H]+.
【０７２３】
４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オン：
室温にて、ＨＣｌ溶液（６Ｍ、１２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６−フルオロ−５−（２−［８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール（９００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オンを得た（５２７ｍｇ、６７％）。MS: m/z = 317.0 [M+H]+.
【０７２４】
２−［４−フルオロ−４−［２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトアミド：
２−［４−フルオロ−４−［２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトアミドを、方法Ｂ、Ｊ、Ｑ、およびＸを使用して、４−フルオロ−４−（２−［６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オンおよびエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタートから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、５０％のイソクラティックで２５分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０７２５】
化合物１１６ａ：（９．２ｍｇ、４つのステップに関して１．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９５．１％の純度、ＲＴ＝１．１９分。MS: m/z = 360.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87-1.81 (m, 1 H), 1.75-1.65 (m, 4 H), 1.62-1.52 (m, 2 H), 1.35-1.23 (m, 2 H), 1.00-0.90 (m, 2 H);
【０７２６】
化合物１１６ｂ：（９．３ｍｇ、４つのステップに関して１．５％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．１％の純度、ＲＴ＝１．１９分。MS: m/z = 360.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87-1.81 (m, 1 H), 1.75-1.65 (m, 4 H), 1.62-1.52 (m, 2 H), 1.35-1.23 (m, 2 H), 1.00-0.90 (m, 2 H);
【０７２７】
化合物１１６ｃ：（２５ｍｇ、４つのステップに関して４．２％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９３．８％の純度、ＲＴ＝１．２０分。MS: m/z = 360.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 5.66 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.31-2.21 (m, 1 H), 2.08 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.81-1.62 (m, 3 H), 1.59-1.56 (m, 2 H), 1.40-1.08 (m, 6 H);
【０７２８】
化合物１１６ｄ：（２７．７ｍｇ、４つのステップに関して４．６％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．５％の純度、ＲＴ＝１．２１分。MS: m/z = 360.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 5.66 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.31-2.21 (m, 1 H), 2.08 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.81-1.62 (m, 3 H), 1.59-1.56 (m, 2 H), 1.40-1.08 (m, 6 H).
実施例１１７：１−［４−［１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］シクロヘキシル］シクロプロパン−１−オール（１１７ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１４８】
0006680766.tif 000180
【０７２９】
１−［４−［１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］シクロヘキシル］シクロプロパン−１−オール：
１−［４−［１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル］シクロヘキシル］シクロプロパン−１−オールを、方法Ｏを使用して、メチル４−（１−ヒドロキシ−２−［４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラートから調製した。４つの組のエナンチオマー生成物を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含有）；１２分で２７％から３７％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０７３０】
化合物１１７ａ：（６ｍｇ、１．５％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．８％の純度、ＲＴ＝１．１０分。MS: m/z = 340.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.04 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 2.04-2.00 (m, 1 H), 1.89-1.77 (m, 4 H), 1.41-1.29 (m, 3 H), 1.13-1.05 (m, 2 H), 0.92-0.88 (m, 1 H), 0.63-0.60 (m, 2 H), 0.44-0.41 (m, 2 H);
【０７３１】
化合物１１７ｂ：（８．８ｍｇ、２．２％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．３％の純度、ＲＴ＝１．１２分。MS: m/z = 340.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.86-3.83 (m, 1 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 1 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.86-1.78 (m, 3 H), 1.38-1.30 (m, 3 H), 1.19-1.03 (m, 2 H), 0.91-0.86 (m, 1 H), 0.63-0.60 (m, 2 H), 0.45-0.42 (m, 2 H);
【０７３２】
化合物１１７ｃ：（２３ｍｇ、５．７％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９９．５％の純度、ＲＴ＝１．１８分。MS: m/z = 340.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.35-4.30 (m, 1 H), 2.53-2.48 (m, 1 H), 2.21-2.17 (m, 1 H), 2.01-1.96 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.61-1.39 (m, 7 H), 1.10-1.06 (m, 1 H), 0.64-0.61 (m, 2 H), 0.48-0.45 (m, 2 H);
【０７３３】
化合物１１７ｄ：（２０ｍｇ、５％、白色の固形物、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：９８．６％の純度、ＲＴ＝１．１６分。MS: m/z = 340.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.54 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1 H), 4.14-4.09 (m, 1 H), 2.40-2.32 (m, 1 H), 2.27-2.22 (m, 1 H), 1.99-1.92 (m, 1 H), 1.76-1.58 (m, 4 H), 1.55-1.43 (m, 3 H), 1.31-1.21 (m, 1 H), 1.03-0.98 (m, 1 H), 0.63-0.59 (m, 2 H), 0.43-0.39 (m, 2 H).
実施例１１８：１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−アミン（１１８ａ、ｂ、ｃ）の合成
【化１４９】
0006680766.tif 000181
【０７３４】
１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−アミン：
１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−アミンを、方法Ｖ、Ｗ、およびＪを使用して、１−シクロヘキシル−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。１組のエナンチオマーおよび２個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、３０％のイソクラティックで２３分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０７３５】
化合物１１８ａ：（６ｍｇ、３つのステップに関して１．５％、黄色のオイル、２つの立体異性体の混合物）
ＨＰＬＣ：８９．３％の純度、ＲＴ＝１．０６分。MS: m/z = 313.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.37 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.05-3.01 (m, 1 H), 2.22-2.18 (m, 1 H), 2.02-1.96 (m, 1 H), 1.80-1.67 (m, 5 H), 1.38-1.07 (m, 6 H);
【０７３６】
化合物１１８ｂ：（８．８ｍｇ、３つのステップに関して２．２％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９１．７％の純度、ＲＴ＝１．１１分。MS: m/z = 313.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 2.19-2.05 (m, 2 H), 1.80-1.67 (m, 5 H), 1.39-1.04 (m, 6 H);
【０７３７】
化合物１１８ｃ：（２３ｍｇ、３つのステップに関して５．７％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９２．０％の純度、ＲＴ＝１．１０分。MS: m/z = 313.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 2.19-2.05 (m, 2 H), 1.80-1.67 (m, 5 H), 1.39-1.04 (m, 6 H).
実施例１１９：１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−アミン（１１９ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１５０】
0006680766.tif 000182
【０７３８】
１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−アミン：
１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−アミンを、方法Ｖ、Ｗ、およびＪを使用して、１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、２０％のイソクラティックで１５分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０７３９】
化合物１１９ａ：（７．８ｍｇ、３つのステップに関して１．８％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９８．６％の純度、ＲＴ＝０．９３分。MS: m/z = 341.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.24-3.21 (m, 1 H), 2.18-2.05 (m, 2 H), 1.57-1.38 (m, 4 H), 1.31-1.15 (m, 5 H), 0.88 (s, 6 H);
【０７４０】
化合物１１９ｂ：（１３．８ｍｇ、３つのステップに関して３．２％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．２％の純度、ＲＴ＝０．８８分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.07-3.05 (m, 1 H), 2.21-2.15 (m, 1 H), 2.04-1.98 (m, 1 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.52-1.39 (m, 3 H), 1.32-1.13 (m, 5 H), 0.88 (s, 6 H);
【０７４１】
化合物１１９ｃ：（１４．１ｍｇ、３つのステップに関して３．２％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９６．５％の純度、ＲＴ＝０．８８分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.07-3.05 (m, 1 H), 2.21-2.15 (m, 1 H), 2.04-1.98 (m, 1 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.52-1.39 (m, 3 H), 1.32-1.13 (m, 5 H), 0.88 (s, 6 H);
【０７４２】
化合物１１９ｄ：（１４．１ｍｇ、３つのステップに関して３．２％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９１．６％の純度、ＲＴ＝１．８８分。MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.24-3.21 (m, 1 H), 2.18-2.05 (m, 2 H), 1.57-1.38 (m, 4 H), 1.31-1.15 (m, 5 H), 0.88 (s, 6 H).
実施例１２０：１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−アミン（１２０ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１５１】
0006680766.tif 000183
【０７４３】
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−アミン：
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−アミンを、方法Ｖ、Ｗ、およびＪを使用して、１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１０−メトキシ−４，６，９−トリアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−１（８），２，４，９，１１−ペンタン−７−イル］エタン−１−オールから調製した。４つのエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる分離によって得た：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、２０％のイソクラティックで２１分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０７４４】
化合物１２０ａ：（１５ｍｇ、３つのステップに関して３．５％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９３．８％の純度、ＲＴ＝０．７８分。MS: m/z = 349.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.31-3.29 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 3 H), 1.81-1.64 (m, 4 H), 1.41-1.34 (m, 3 H);
【０７４５】
化合物１２０ｂ：（１４ｍｇ、３つのステップに関して３．３％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．３％の純度、ＲＴ＝０．７３分。MS: m/z = 349.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.36 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.10-3.06 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 1 H), 1.95-1.89 (m, 1 H), 1.84-1.61 (m, 4 H), 1.45-1.33 (m, 3 H);
【０７４６】
化合物１２０ｃ：（１５ｍｇ、３つのステップに関して３．５％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．２％の純度、ＲＴ＝０．７８分。MS: m/z = 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.31-3.29 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 3 H), 1.81-1.64 (m, 4 H), 1.41-1.34 (m, 3 H);
【０７４７】
化合物１２０ｄ：（１６ｍｇ、３つのステップに関して３．７％、黄色のオイル、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９５．４％の純度、ＲＴ＝０．７２分。MS: m/z = 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.36 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.10-3.06 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 1 H), 1.95-1.89 (m, 1 H), 1.84-1.61 (m, 4 H), 1.45-1.33 (m, 3 H).
実施例１２１：４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキサン−１−スルホンアミド（１２１ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の合成
【化１５２】
0006680766.tif 000184
【０７４８】
４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシルメタンスルホナート：
４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシルメタンスルホナート（１．６ｇ、８５％）を、方法Ｖを使用して、４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−オールから調製した。MS: m/z = 379.0 [M+H]+.
【０７４９】
１−［［４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシル］スルファニル］エタン−１−オン：
室温にて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシルメタンスルホナート（１．６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ポタシオスルファニル）エタン−１−オン（１．４５ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、７５℃にて４時間撹拌した。次に、反応混合物を水（８０ｍＬ）によって希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％から５％へのグラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色のオイルとして１−［［４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシル］スルファニル］エタン−１−オンを得た（１．４５ｇ、８１％）。MS: m/z = 359.05 [M+H]+.
【０７５０】
４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−スルホン酸：
０℃にて、ＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）中の１−［［４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキシル］スルファニル］エタン−１−オン（１．４５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ2（３０％、４ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、水中のＭｅＣＮ（５％から３０％へのグラジエント）で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−スルホン酸を得た（３００ｍｇ、２０％）。MS: m/z = 365.0 [M+H]+.
【０７５１】
４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−スルホニルクロリド：
０℃にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−スルホン酸（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）2（０．３５ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いて、１滴の無水ＤＭＦを加えた。次に、得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。反応が終わった後に、減圧下で反応混合物を濃縮して、薄黄色の固形物として４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−スルホニルクロリドを得（３１０ｍｇ、９８％）、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。MS: m/z = 383.0 [M+H]+.
【０７５２】
４−フルオロ−４−［２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル］シクロヘキサン−１−スルホンアミド：
−７８℃にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−４−（２−［５Ｈ−イミダゾ［４，３−ａ］イソインドール−５−イル］エチル）シクロヘキサン−１−スルホニルクロリド（３１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ3ガスをそれに通してバブリングしながら、５分間撹拌した。得られた混合物を２０分間かけて−４０℃までゆっくり加温しながら撹拌し続けた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣を、以下の条件下での前処理ＨＰＬＣによって精製して、２組のエナンチオマー生成物を得た：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含有）、２０分で６％から２０％へのグラジエント；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。次に、４個のエナンチオマー生成物を、以下の条件下でのキラル前処理ＨＰＬＣによる更なる分離によって得た：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン中のＥｔＯＨ、５０％のイソクラティックで６０分以内；検出装置、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。
【０７５３】
化合物１２１ａ：（２５ｍｇ、８．４％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．９５％の純度、ＲＴ＝０．８６分。MS: m/z = 364.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.89-2.79 (m, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.23-2.10 (m, 1 H), 2.02-1.87 (m, 4 H), 1.83-1.68 (m, 2 H), 1.50-1.15 (m, 4 H);
【０７５４】
化合物１２１ｂ：（２１ｍｇ、７．１％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９７．９％の純度、ＲＴ＝０．８８分。MS: m/z = 364.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.98-2.92 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 1 H), 2.21-1.86 (m, 5 H), 1.70-1.55 (m, 4 H), 1.40-1.23 (m, 2 H);
【０７５５】
化合物１２１ｃ：（２６ｍｇ、８．８％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．７％の純度、ＲＴ＝０．８５分。MS: m/z = 364.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.89-2.79 (m, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.23-2.10 (m, 1 H), 2.02-1.87 (m, 4 H), 1.83-1.68 (m, 2 H), 1.50-1.15 (m, 4 H);
【０７５６】
化合物１２１ｄ：（２２ｍｇ、７．４％、白色の固形物、単一の立体異性体）
ＨＰＬＣ：９９．０％の純度、ＲＴ＝１．６６分。MS: m/z = 364.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.98-2.92 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 1 H), 2.21-1.86 (m, 5 H), 1.70-1.55 (m, 4 H), 1.40-1.23 (m, 2 H).
実施例１２２：生物学的アッセイ
【０７５７】
ヒトＩＤＯ−１阻害の計測を、Ｂｒｉｄｇｅ−ＩＴ（登録商標）トリプトファンＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ａｓｓａｙ（Mediomics, LLC, St. Louis, Missouri, U.S.A.）を使用して３８４ウェル形式で実施した。アッセイを、公開されているプロトコール；Meininger et al., Biochimica et Biophysica Acta 2011から改変した。アッセイバッファー（５０ｍＭのリン酸カリウムバッファー ｐＨ６．５、２０ｍＭのアスコルビン酸（Sigma）、１０ｍＭのメチレンブルー（Sigma）および０．１μｇ／ｍｌのカタラーゼ（Sigma））中の組み換えヒトＩＤＯを、ＤＭＳＯ中に前もって逐次希釈した化合物濃度の範囲（１０μＭから３８ｐＭの濃度範囲）または対照（１％のＤＭＳＯ）に追加した。すべての反応ウェル内の酵素濃度は７．５ｎＭであった。２５℃にて３０分間のプレインキュベーション後に、反応を、アッセイバッファー中に５０μＭの終濃度でＬ−トリプトファン（Sigma）を添加することによって開始させる。２５℃にて６０分のインキュベーション後に、９μｌのＢｒｉｄｇｅ−ＩＴアッセイ溶液Ａに１μｌの反応混合物を移すことによって、反応を止める。３０℃にて３０分のインキュベーション後に、蛍光強度を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒを使用してλex＝４８５ｎｍおよびλem＝６６５ｎｍを使用して計測した。
【０７５８】
データを、以下に従って示す：
Ｃ  ＞１μｍ；
Ｂ  １００ｎｍ〜１μｍ；
Ａ  ＜１００ｎｍ。
【表３−１】
0006680766.tif 000185
【表３−２】
0006680766.tif 000186
【表３−３】
0006680766.tif 000187
【表３−４】
0006680766.tif 000188
【表３−５】
0006680766.tif 000189
【表３−６】
0006680766.tif 000190
【表３−７】
0006680766.tif 000191
【表３−８】
0006680766.tif 000192
【表３−９】
0006680766.tif 000193
【０７５９】
実施例１２２：医薬製剤
（Ａ）注射バイアル：本発明に係る活性成分１００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの３ｌの２回蒸留した水中の溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、無菌濾過し、注射バイアル中に移し、無菌状態で凍結乾燥し、そして無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
【０７６０】
（Ｂ）座薬：本発明に係る活性成分２０ｇを大豆レシチン１００ｇ及びココアバター１４００ｇとともに融解した混合物を鋳型内に注ぎ、そして冷ます。各座薬は活性成分２０ｍｇを含む。
【０７６１】
（Ｃ）溶液：２回蒸留した水９４０ｍｌ中で、本発明に係る活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇ及び塩化ベンザルコニウム、０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、そして溶液を１ｌとし、そして放射線照射により無菌化する。この溶液は点眼薬の形態で使用されうる。
【０７６２】
（Ｄ）軟膏剤：本発明に係る活性成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと無菌条件で混合する。
【０７６３】
（Ｅ）錠剤：本発明に係る活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ポテトデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物をプレスして各錠剤が活性成分１０ｍｇを含むように従来の様式で錠剤を提供する。
【０７６４】
（Ｆ）被覆錠剤：錠剤を例Ｅに類似的にプレスし、そして次いで、スクロース、ポテトデンプン、タルク、トラガンス及び染料のコーティングにより従来の様式でコーティングする。
【０７６５】
（Ｇ）カプセル剤：各カプセルが活性成分２０ｍｇを含むようにして、従来の様式で、本発明に係る活性成分２ｋｇを硬質ゼラチンカプセル中に導入する。
【０７６６】
（Ｈ）アンプル：２回蒸留した水６０ｌ中の本発明に係る活性成分１ｋｇの溶液を無菌濾過し、アンプル中に移し、無菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌条件下で密封する。各アンプルは活性成分１０ｍｇを含む。
【０７６７】
（Ｉ）吸入スプレイ：本発明に係る活性成分１４ｇを等張性ＮａＣｌ、１０ｌ中に溶解し、そして溶液を、ポンプ機構を含む市販スプレイ容器中に移す。溶液を口又は鼻の中にスプレイすることができる。１回スプレイショット（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に対応する。
【０７６８】
幾つかの本発明の実施形態を本明細書中に記載してきたが、基本的な実施例は本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するように変更されうることが明らかである。それゆえ、本発明の範囲は実施例により示された特定の実施形態によるのではなく、添付の特許請求の範囲により規定されるべきであることが理解されるであろう。