(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
e）1種または複数の触媒
の存在下、
a）10〜40質量％の含量を有する1，6−ヘキサメチレンジイソシアネート、
b）25〜65質量％の含量を有する800〜2500g／molの間の数平均分子量を有する少なくとも1種のポリカーボネートジオール、
c）鎖延長剤としての1，6−ヘキサンジオール、1，8−オクタンジオール、10デカンジオールおよび／または1，12−ドデカンジオール、
d）場合により、連鎖停止剤としての一官能性アルコール、
で調製された熱可塑性ポリウレタンエラストマーであって、
f）成分a）〜d）で調製された熱可塑性ポリウレタンの質量基準で0〜35質量％の範囲の無機充填剤、
g）0．05〜2．0質量％の範囲の抗酸化剤、
h）場合により、さらなる添加剤および／または補助物質
が追加されており、但し、
a）のイソシアネート基と、b）、c）および場合によりd）のイソシアネート反応性基の比は0．9：1〜1．1：1であり、
熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、無機充填剤を含まない場合90MPa超の曲げ弾性率を有し、無機充填剤を含有する場合100MPa超の曲げ弾性率を有する、
熱可塑性ポリウレタンエラストマー。
【請求項２】
前記触媒が、ビスマス触媒またはチタン触媒である、請求項1に記載の熱可塑性ポリウレタンエラストマー。
【請求項３】
前記ポリカーボネートジオールが1000〜2100g／molの数平均分子量を有する、請求項1または2に記載の熱可塑性ポリウレタンエラストマー。
【請求項４】
前記鎖延長剤が1，8−オクタンジオール、1，10−デカンジオールおよび／または1，12−ドデカンジオールである、請求項1から3のいずれか一項に記載の熱可塑性ポリウレタンエラストマー。
【請求項５】
硫酸バリウムが無機充填剤として使用される、請求項1または2に記載の熱可塑性ポリウレタンエラストマー。
【請求項６】
離型剤および／または抗酸化剤が添加剤または補助物質として使用される、請求項1から5のいずれか一項に記載の熱可塑性ポリウレタンエラストマー。
【請求項７】
e）TIPT触媒
の存在下、
a）19．5〜21．5質量％の含量を有する1，6−ヘキサメチレンジイソシアネート、
b）60．0〜62．0質量％の含量を有する1900〜2100g／molの間の数平均分子量を有する1，6−ヘキサンジオールに基づくポリカーボネートジオール、
c）16．5〜18．5質量％の含量を有する1，12−ドデカンジオール、
で調製されており、
f）成分a）〜c）で調製された熱可塑性ポリウレタンの質量基準で0〜35質量％のBaSO4、
g）ペンタエリスリトールテトラキス（3−（3，5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル）プロピオネート）、
h）場合により、さらなる添加剤および／または補助物質
が追加されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の熱可塑性ポリウレタンエラストマー。
【請求項８】
e）TIPT触媒
の存在下、
a）19〜21質量％の含量を有する1，6−ヘキサメチレンジイソシアネート、
b）58〜60質量％の含量を有する1900〜2100g／molの間の数平均分子量を有する1，4−ブタンジオールと1，6−ヘキサンジオールの混合物に基づくポリカーボネートジオール、
c）18．8〜20．8質量％の含量を有する1，12−ドデカンジオール、
で調製されており、
f）成分a）〜c）で調製された熱可塑性ポリウレタンの質量基準で0〜35質量％のBaSO4、
g）ペンタエリスリトールテトラキス（3−（3，5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル）プロピオネート）、
h）場合により、さらなる添加剤および／または補助物質
が追加されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の熱可塑性ポリウレタンエラストマー。
【請求項９】
請求項1から8のいずれか一項に記載の熱可塑性ポリウレタンエラストマーで形成されていることを特徴とする、子宮内システム用T型フレーム。
【請求項１０】
活性化合物を含むカプセルを保持するために垂直軸上に係止部品を含むことを特徴とする、請求項9に記載の子宮内システム用T型フレーム。
【請求項１１】
超音波視認性を高めるための金属リングを含有することを特徴とする、請求項9または10に記載の子宮内システム用T型フレーム。
【請求項１２】
子宮内システム用T型フレームを製造するための請求項1から8のいずれか一項に記載の熱可塑性ポリウレタンエラストマーの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎖延長剤として1，8オクタンジオール、1，10デカンジオールまたは1，12ドデカンジオールを含有する新規な熱可塑性ポリウレタン、子宮内システム用T型フレームを調製するためのこれらの材料の使用およびこの材料から作られたT型フレームに関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内器具（IUD）の歴史は1900年代初期にまでさかのぼる。最初のIUDはドイツの医師WaldenburgのRichter博士によって開発された。彼の装置は天蚕糸で作られ、広くは使用されなかった1。
【０００３】
別のドイツの医師であるErnst Grafenberg博士は、最初のリングIUD、銀フィラメントでできたGrafenbergのリングを作製した。
【０００４】
Jack Lippes博士は、1950年代後半に米国でIUD使用の増加を開始するのを助けた。このとき、挿入のために曲がり、元の形状を保持することができる熱可塑性プラスチックが第1世代のIUDに使用される材料となった。Lippesはまた、IUD除去を容易にするモノフィラメントナイロン糸の付加を考案した。彼の台形形状のLippes Loop IUDは、最も人気のある第1世代のIUDの1つとなった。
【０００５】
翌年以降、Dalkon Shield（その設計は細菌感染を引き起こし、何千もの訴訟を起こした）を含む多くの異なる形状のプラスチックIUDが発明され、販売された。Dalkon shieldは市場から除去されたが、米国でIUDの使用に持続的なマイナスの影響を与えた1。
【０００６】
1960年代の銅IUDの発明は、ほとんどの現代のIUDによって使用される大文字のT字型の設計をもたらした。米国の医師であるHoward Tatum博士は、T字型が、収縮したときにTを形成する子宮の形状でより良く働くと判断した。彼はこれがIUDの脱落率を低下させると予測した1。
【０００７】
合わせて、Tatumとチリ人医師Jaime Zipperは、銅が有効な殺精子剤となり得ることを発見し、最初の銅IUD、TCu200を開発した。Tatum博士による改良により、現在好まれている銅IUDであるTCu380A（ParaGard）が作製された1。
【０００８】
ホルモンIUD（それぞれ、子宮内システム、IUS）も1960年代と1970年代に発明された。当初の目標は、銅および不活性IUDに関連する月経出血の増加を緩和することであった。最初のモデル、ProgestasertはAntonio Scommengna博士によって考えられ、Tapani J．V．Luukkainen博士によって作製されたが、この装置は1年間の使用しか続かなかった2。Progestasertは2001年まで製造された3。
【０００９】
3つの商業的なホルモンIUSが現在市場で入手可能である：Luukkainen博士によって開発され、1976年にリリースされたMirena（登録商標）、2013年から市場に出ているJaydess（登録商標）、および2014年から重度月経出血の適応症においてベルギーで販売されているLevosert（登録商標）。
【００１０】
全ての市場製品は、カプセルから放出される活性化合物がレボノルゲストレルであり、カプセルが取り付けられるフレームがT字型であるという点で共通している。
【００１１】
安全性および避妊有効性の点で、今日の子宮内システムは、非常に高い水準に達している。
【００１２】
現代のIUSの使用は基本的に安全で効率的であると考えることができるが、まれに以下の副作用が報告されている：
−腹痛、
−感染症、
−不規則な出血、
−ホルモン副作用、
−子宮穿孔（通常は挿入処置中）、
−子宮頸管裂傷、
−敗血性流産、
−子宮外妊娠、
−まれに、フレームの破損、
−装置の挿入および／または除去における痛みおよび困難、および
−IUSの脱落。
【００１３】
本発明は、本質的に、フレームの機械的特性、すなわち、脱落率の改善、フレーム破損の回避、良好な着用の快適性およびより容易な（痛みの少ない）除去処置に関連する、a．m．副作用の最後の3つに関連する。
【００１４】
脱落率（着用期間の初期の不規則な出血以外に、挿入中の感染および子宮穿孔）が最も一般的な副作用である。文献では、1年目から10年目までの使用者の2．2％〜11．4％の範囲が報告されている4。
【００１５】
脱落率を改善するために、種々のアプローチが行われてきた。これらのほとんどは、フレームの寸法および設計に関連している。例えば、多くのアプローチは、フレームの形状を変えることによって、脱落の課題を克服しようとしている。本質的に連続したリング状のフレームを含む多数のシステムが文献に記載されている。例えば、米国特許第3431906号明細書は菱形フレームを開示しており、米国特許第3516403号明細書は二等辺三角形型を開示している。
【００１６】
種々のリング形状フレームも、米国特許第4200091号明細書および薬物含有リザーバがフレームの内部表面と接続している多角形形状の閉じた連続フレームを有する子宮内送達システムを開示しているBayer Schering Oyの国際特許出願である国際公開第2009／122016号パンフレットに開示されている。
【００１７】
脱落率を改善するためにボール形状フレームさえも提案されている。例えば、国際公開第2010／082197号パンフレットは、フレームが、インサータチューブから解放されると元のボール形状に戻るメモリ形状ニッケル−チタン合金（NiTiNol（登録商標））ワイヤでできた銅ベースのIUDを開示している。
【００１８】
米国特許第4721105号明細書（Wildermesch）は、特に分娩直後期の女性の脱落を回避するために、IUSを糸で子宮筋に固定することを提案している。
【００１９】
他のアプローチは、支持手段をフレームに組み込むことによって、フレームを補強するならびに／あるいはフレームに追加の可撓性および／または強度を与えることを提案している。例えば、Bayer Schering Oyの特許出願である国際公開第2009／122016号パンフレットは、支持手段をコア、繊維またはワイヤの形態でフレームに追加することを提案している。これらの支持手段は、それが十分な強度および弾性を有し、子宮に存続している状態で十分な期間変化しないままである限り、不活性で生物学的に適合性である任意の材料でできていてもよい。
【００２０】
寸法および設計特性に加えて、フレーム材料特性が理想的な子宮内システムにとって重要である。支持手段をフレームに組み込まない場合、ポリマー材料自体が既に必要な特性を示すことが重要である。ここで、破断荷重（引張強度）およびメモリ（挿入チューブから解放された後に元の形状に戻るT型フレームの能力）以外に、フレームの可撓性／剛性がさらに重要なパラメータとなる。
【００２１】
フレームの可撓性／剛性は、着用の快適性を向上させるため、または子宮内システムの除去中の痛みを軽減するために特に重要である。フレーム設計と組み合わせて、メモリ効果および可撓性は、脱落に関しても関連し得る。
【００２２】
残念なことに、ある程度まで、a．mパラメータが反対方向に振る舞う、換言すれば、高い剛性を有する材料は十分に可撓性でなく、高い可撓性を有する材料は要求される剛性を示さない。
【００２３】
さらに、材料が最高5年の着用期間にわたってインビボでその機械的特性を維持することが重要である。例えば、高温（37℃）および多湿環境での膨潤（体／子宮における軟化効果）により、いくつかの材料は体でその剛性を失う。また、材料の破断荷重は、酸化的または加水分解的な分解のために着用時間にわたって変化し得る本発明の文脈において、材料の生体安定性は、ISO 10993パート13の試験方法にしたがって試験した。
【００２４】
最後に、インビボ適用のために、生体適合性をさらなる重要な因子とみなさなければならない。多くのポリマーは耐容性がよく、インビボで高い安定性を示すが、例えば、いくつかのポリウレタンは、動物試験で遺伝毒性効果を示している。
【００２５】
したがって、適当な材料の選択はとても容易な作業である。原則として、多数のフレーム材料が文献に記載されており、例えば国際特許出願である国際公開第2004／26196号パンフレットには、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）、フルオロエチレンプロピレン（PEP）、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）、ポリビニルアセテート、ポリスチレン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、塩化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、ポリ（メタクリレート）、ポリメチル（メタ）アクリレート、ポリ（ビニリデン）クロリド、ポリ（ビニリデン）エチレン、ポリ（ビニリデン）プロピレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（アルキル2−シアノアクリレート）、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー；エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸とメタクリル酸エステルの親水性ヒドロゲル、修飾コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル、シリコーンエラストマー、特に医療用ポリジメチルシロキサン、ポリビニルメチルシロキサン、他のオルガノポリシロキサン、ポリシロキサン、ネオブレンゴム、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、硬化触媒の存在下、架橋剤を添加した後室温でエラストマーに硬化する室温加硫型のヒドロキシル末端オルガノポリシロキサン、室温または高温で白金触媒され、付加架橋することができる二成分ジメチルポリシロキサン組成物ならびにこれらの混合物が適当なフレーム材料として開示されている。
【００２６】
国際公開第2011／039418号パンフレット（Bayer Schering Pharma Oy）は、熱可塑性ポリウレタンエラストマーでできたリング形状フレームを開示している。多数のポリウレタン系ポリマーがこの出願に開示されている。これらのポリマーは、ポリカーボネートポリオールまたはポリカーボネートポリオールとポリエーテルおよび／またはポリエステルポリオール、1，6−ヘキサメチレンジイソシアネートおよび場合により追加の（環状）脂肪族ジイソシアネートおよび少なくとも1つの二官能性鎖延長剤の混合物から得ることができる。連鎖延長剤として、1，6−ヘキサンジオールとε−カプロラクトンから調製された直鎖オリゴマーとヒドロキノンビス（2−ヒドロキシエチル）−エーテルの混合物が開示されている。好ましい鎖延長剤は、長鎖脂肪族ジオール、例えば1，10−デカンジオールまたは1，12−ドデカンジオールである。
【００２７】
鎖延長剤の選択は、材料特性だけでなく、特にTPUポリマーの調製に使用される異なる化合物の量／比に影響を及ぼすことに留意すべきである。こうして、驚くべきことに、異なる化合物の比が、インビボで使用される場合に材料特性を変化させない材料を達成するための重要な要素となることが見出された。
【００２８】
a．m．出願（国際公開第2011／039418号パンフレット）に開示されている広範囲のポリマーは、リング形状フレームに適している。しかしながら、以下により詳細に記載されるように、これらのポリマーのわずかな選択のみがT型フレームに適している。例えば、一般に、リング形状フレームは、T型フレームの開放型構造と比較して、閉じた構造のために高い剛性を示す。そのため、剛性はリング形状フレームであまり重要ではない。
【００２９】
a．m．ポリマーに加えて、生分解性ポリマーも文献、例えば、欧州特許第0873751号明細書（Takeda Chemical Industries）で提案されている。この特許出願は、所定の形状のリングに成形された生分解性ポリマー中に活性剤が分散されている生分解性IUDを開示している。前記IUDは、別個のフレームおよびリザーバ構造を含んでいない。
【００３０】
しかしながら、生分解性ポリマーは、現代の支持手段のためにのみ使用することができるので、避妊のためよりむしろ治療適応症のために使用される。
【００３１】
また、例えば、フレーム材料としてメモリ形状ニッケル−チタン合金ワイヤを開示している国際出願であるa．m．国際公開第2010／082197号パンフレットに記載されているように、金属系フレームも知られている。
【００３２】
現在、最も一般的なT型フレーム材料はポリエチレン（PE）であり、そのままで全ての関連するパラメータ（可撓性；剛性；メモリ効果／跳ね返り；破断荷重）の間の良好な妥協を提供し、着用期間全体にわたってインビボ環境（湿度および体温）中で特性を本質的に維持する。したがって、現在の市場製品であるMirena（登録商標）およびJaydess（登録商標）がポリエチレン系フレームを使用することは驚くことではない。通常、硫酸バリウムをポリマーに添加して、X線視認性を高める。
【００３３】
しかしながら、公知の使用されている材料（PEを含む）は強さと弱さを有するので、最適なポリマーの探索は、進行中の未解決の課題である。
【００３４】
a．m．Bayer Schering Pharma Oyの特許出願である国際公開第2011／039418号パンフレットは、熱可塑性ポリウレタンエラストマー（TPU）を含む可撓性の弾性連続フレームと、フレームに接続された活性物質を有するリザーバとを含む子宮内システムを開示している。開示されているTPUエラストマーは、一般的に使用されるポリエチレン（PE）と同様の特性を示すが、PEよりも2倍可撓性である（柔らかい）。特に、TPUエラストマーは、種々の比較試験で証明され得るように、はるかに高い引張強度（使用中の破損が少ない）を示す。
【００３５】
温度と湿度の影響に関しても、TPUは本発明者らの比較で示され得るように有利である（図3／8参照）。 この実験では、身体条件＋37℃／湿潤での材料挙動を、試料をリンゲル生理溶液に7日間および21日間浸漬して模倣し、次いで、直ちにDMA（動的機械分析）によって弾性率を測定した。
【００３６】
有用な熱可塑性ポリウレタンおよび熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、国際公開第2009／122016号パンフレット（Bayer Schering Pharma Oy出願）にも開示されている。 このような材料は、市販されており、ポリエーテル系、ポリエステル系、ポリカーボネート系、脂肪族系、芳香族系およびこれらの混合物であるブロックおよびランダムコポリマーなどのポリウレタンコポリマーを含む。このようなポリマーの例は、商品名Carbothane（登録商標）、Tecoflex（登録商標）、Tecothane（登録商標）、Tecophilic（登録商標）、Tecoplast（登録商標）、Pellethane（登録商標）、Chronothane（登録商標）およびChronoflex（登録商標）で知られている。
【００３７】
結論として、TPUはPEの優れた代替物であるように思われる。しかしながら、上述のように、文献で公知の多種多様なTPU材料の選択のみを、T型フレームの製造に使用することができる。例えば、国際公開第2011／039418号パンフレットに開示されているTPUの大部分は残念ながら、インビボ条件下で機械的特性を変化させる。特に剛性に対する温度効果が重要である。例えば、軟化は、約37℃の温度でインビボおよび子宮の湿潤環境で起こる。
【００３８】
これらのフレームはその閉じた設計のためにそれぞれ一定の安定性、剛性を示す連続的な閉じたリング形状を有するので、このことは上記の国際特許出願に開示され、請求されているフレームにとってあまり重要でない。しかしながら、開放T型フレーム設計では、公知の熱可塑性ポリウレタンは、材料の剛性が体温では不十分であるため、あまり適していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３９】
【特許文献１】米国特許第3431906号明細書
【特許文献２】米国特許第3516403号明細書
【特許文献３】米国特許第4200091号明細書
【特許文献４】国際公開第2009／122016号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2010／082197号パンフレット
【特許文献６】米国特許第4721105号明細書
【特許文献７】国際公開第2004／26196号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2011／039418号パンフレット
【特許文献９】欧州特許第0873751号明細書
【非特許文献】
【００４０】
【非特許文献１】Thiery， Michel （March 1997）. "Pioneers of the intrauterine device"． European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2 （1）： 15−23．
【非特許文献２】Thiery M（June 2000），“Intrauterine contraception： from silver ring to intrauterine contraceptive implant”，Eur． J． Obstet．Gynecol．Reprod．Biol．90（2）：145−52
【非特許文献３】Smith（pseudonym），Sydney（March 8，2003）．“Contraceptive Concerns”．medpundit：Commen−tary on medical news by a practicing physician．Retrieved 2014−01−16
【非特許文献４】Kaneshiro B，Aeby T （2010）．“Long−term safety， efficacy，and patient acceptability of the intrauterine Copper T−380A contraceptive device”．International Journal of Women’s Health 2：211−220
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４１】
そのため、本発明の目的は、特にインビボ条件で存在する温度および湿気に暴露した後に、改善された可撓性および剛性を有するTPUを選択することである。
【００４２】
特に、材料の剛性に対する温度効果が観察されないまたは無視できるほどしか観察されず、よって、PEより優れているTPUを見出すことが本発明の目的である。
【００４３】
本発明のさらなる目的は、T型フレームを製造するためのこのようなTPU材料の使用である。
【００４４】
本発明のさらなる目的は、このようなTPUでできた子宮内システム用T型フレームである。
【００４５】
適当なTPUは、特にインビボ条件下で、加水分解に対する高い耐性をさらに示すべきである。これらは、ポリマーの表面にオリゴマーを示すべきでない。この効果は、1，4−ブタンジオールなどの短鎖ジオールを使用すると、これらのジオールがヘキサメチレンジイソシアネートと反応してポリマー材料の表面に移動することができるリング形状ウレタンを形成することができるので、観察される。
【００４６】
さらに、芳香族ジイソシアネートに基づくTPUの使用は、このような芳香族ジイソシアネート系TPUが湿気で部分的に分解して、有毒であることが知られている芳香族ジアミンになり得るので、回避すべきである。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
本発明は、
e）1種または複数の触媒
の存在下、
a）10〜40質量％の含量を有する1，6−ヘキサメチレンジイソシアネート、
b）25〜65質量％の含量を有する800〜2500g／molの間の数平均分子量を有する少なくとも1種のポリカーボネートジオール、
c）鎖延長剤としての1，6−ヘキサンジオール、1，8−オクタンジオール、10デカンジオールおよび／または1，12−ドデカンジオール、
d）場合により、連鎖停止剤としての一官能性アルコール、
で調製された熱可塑性ポリウレタンエラストマーであって、
f）成分a）〜d）で調製された熱可塑性ポリウレタンの質量基準で0〜35質量％の範囲の無機充填剤、
g）0．05〜2．0質量％の範囲の抗酸化剤、
h）場合により、さらなる添加剤および／または補助物質
が追加されており、但し、
a）のイソシアネート基と、b）、c）および場合によりd）のイソシアネート反応性基の比は0．9：1〜1．1：1であり、
熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、無機充填剤を含まない場合90MPa超の曲げ弾性率を有し、無機充填剤を含有する場合100MPa超の曲げ弾性率を有する、
熱可塑性ポリウレタンエラストマー
により、上記課題を解決する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１（表１）は、本発明による実施例1〜10の熱可塑性ポリウレタン（TPU）材料の機械的特性を示す図である。MRVデータを除いて、全てデータを室温［RT］で測定した。MRV値は200℃で測定した。
【図２】図２（表２）は、国際公開第2011／039418号パンフレットによる比較実施例2および3の熱可塑性ポリウレタン（TPU）材料の室温での機械的特性を示す図である。
【図３】図３は、湿気への暴露（0日対7日間および21日間の湿気暴露）に依存する38℃での異なるフレーム材料の材料剛性5を比較する図である。
【図４】図４は、異なる材料の「メモリ効果」、開離力および「力」および「破断荷重」を比較する図である。「点付き」バーはポリエチレンについての値、「帯化した」バーはCarbothane（登録商標）についての値を示す。「白色」および「黒色」バーは、本発明によるTPUのデータを示す（実施例8および9）。
【図５】図５は、発明によるTPU（実施例8および9）と比較した、PEについての「メモリ効果」、可撓性および「破断荷重」を比較する図である。
【図６】図６は、材料の弾性率に対する温度の効果を示す図である。
【図７】図７は、ISO 10993パート13の方法から適合させた生物学的安定性試験の結果を示す図である。
【図８】図８は、ISO 10993パート13の方法から適合させた生物学的安定性試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
フレーム／材料の機械的試験
子宮内システム、特にフレームの機械的特性は、最適な子宮適合性および使用者の認容性を保証しなければならない。剛性および機械的強度が低すぎる場合、システムは子宮から脱落される、または破裂し易くなるだろう。剛性および機械的強度が高すぎる場合、装置の不撓性が、子宮組織の刺激または潰瘍を引き起こし得る。そのため、機械的特性（破断荷重、剛性／可撓性および材料のメモリ／跳ね返り）を、文献に記載されている標準的な圧縮方法を用いて評価した。
【００５０】
これらの物理的パラメータを、脱落、着用の快適性、ならびに装置の挿入および除去中の快適性／痛み、挿入チューブから解放された後に元の形状に戻るためのT型フレームの能力および速度、ならびに使用中の破損のリスクの低減に関する代替パラメータとみなすことができる。
【００５１】
急激な圧縮後にその形状を回復するフレームの能力を特徴付けるためにメモリが測定される。
【００５２】
低および中程度の短期間の変形に抵抗するフレームの特性を特徴付けるために剛性／可撓性が試験される。例えば、可撓性（「柔軟性」ともいう）は、着用の快適性および使用／除去中の快適性と相関し得る。フレームの形状に関連する可撓性は、脱落のリスクとさらに相関する。
【００５３】
破断荷重／引張強度は、装置が使用されているときに破損するリスクを伴う。
【００５４】
以下の命名法が本発明の文脈において使用されている。それぞれの物理的インビトロパラメータは、臨床効果と相関している。
【００５５】
定義：
【００５６】
【表１】
0006753863.tif 000002
【００５７】
試験モデルの説明：
TPUの機械的特性を決定するための試験モデル
以下の材料試験モデルを使用して、実施例1〜10によりTPU材料の機械的特性を測定した（図1／8、表1参照）：
・メルトボリュームレート（MVR）：DIN ISO 1133による
・硬度：DIN 53505による
・10％−、20％−、50％−、100％−および300％引張、引張強度および破断伸びに関する引張試験：DIN 53504による
・曲げ弾性率：DIN ISO 178による
・ISO 10993パート13の方法を適合させて、材料の生体安定性を調査した。
【００５８】
T型フレームの機械的特性を決定するための試験モデル
以下の試験モデルを使用して、実施例1〜10によりTPU材料から調製したT型フレームの機械的特性を測定した：
・T型フレームの可撓性／剛性
を、T形状フレームの設計に調整された曲げ弾性率試験の一般原則に基づく試験モデルで測定した。
【００５９】
本発明者らの試験モデルでは、T体の水平アームを50グラムの質量に達するまで曲げ、50グラムの力を達成するのに必要な移動を可撓性［mm／50g］として報告している。フレームの剛性が高いほど、腕が動いて限界質量を達成することが少なくなる。
【００６０】
・フレームの破断荷重／引張強度
を、フレームが破損するまでフレームを伸展することによってCu−IUD（ISO 7439）について確立された方法と同様に測定した。最大力をNで示す。
【００６１】
・メモリ効果
メモリ効果を、銅IUD（ISO 7439）で確立されているように試験と同様に試験した。
【００６２】
当業者には知られているが、T形状フレームについて測定された試験パラメータは、材料特性だけでなく試料の形状にも依存することに注意すべきである。
【００６３】
したがって、（図5／8に示される）「フレームパラメータ」を比較する場合、同一形状のフレームを比較することを保証しなければならない。 絶対値がそのフレーム形状に依存して異なる場合でさえ、相対値は比較可能であり、T型フレームへの意図した使用についての材料の適合性を評価するために使用することができる。
【００６４】
・開離力は
一定時間崩壊したときのフレームの開離エネルギー／容量を記載している。膨張力を決定し、これは特に材料に依存するが、フレーム設計にも依存する。
図１（表１）は、本発明による実施例1〜10の熱可塑性ポリウレタン（TPU）材料の機械的特性を示す図である。MRVデータを除いて、全てデータを室温［RT］で測定した。MRV値は200℃で測定した。
【００６５】
本発明に記載されている全てのTPU材料（実施例1〜7）は、90MPa超の曲げ弾性率を有する。実施例8〜10（20％BaSO4と混合したTPUは102MPa超の曲げ弾性率を有する）。
【００６６】
無機充填剤BaSO4は、X線視認性を高めるために添加されるが、ポリマー材料の剛性を高めることも知られている。
【００６７】
硫酸バリウムを含有する実施例8は、実施例3）により調製したTPUに基づき、硫酸バリウムを含有する実施例9）は実施例4のTPUに基づく。
【００６８】
上で説明されるように、曲げ弾性率値を、フレーム剛性／可撓性についての具体的な特徴（代替パラメータ）とみなすことができる。本発明によると、室温で90MPa（N／mm2）を超える曲げ弾性率値を有するTPU材料がT型フレームに適しており、この値は添加剤としてBaSO4を含まない基本的（純粋な）TPUを指すものである。
20％以上の硫酸バリウムを配合したT型フレームに適したTPUでは、弾性率値は室温で102MPa超でなければならない。
【００６９】
図２（表２）は、国際公開第2011／039418号パンフレットによる比較実施例2および3の熱可塑性ポリウレタン（TPU）材料の室温での機械的特性を示す図である。
【００７０】
比較例2により調製された未ブレンドTPUについては、90MPa未満の値、すなわち88MPaが測定された。
【００７１】
国際公開第2011／039418号パンフレットの比較実施例3は、TPUと（20％）BaSO4のブレンドを指す。この組成物については、100MPaの値が測定された。
【００７２】
比較実施例3で使用される未ブレンドTPUは、国際公開第2011／039418号パンフレットの実施例1に記載されているように調製したことに注意すべきである。 これ（実施例1）については、66MPaの値が測定された。
【００７３】
図３は、湿気への暴露（0日対7日間および21日間の湿気暴露）に依存する38℃での異なるフレーム材料の材料剛性を比較する図である。本発明の文脈における、および図3／8に使用される「乾燥」とは、空気に暴露された後のTPU材料を意味することに注意すべきである。この材料は約1％の水を含有している。なお、剛性は可撓性と相対的である。材料が可撓性ではない場合、剛性であり、逆も同様である。
【００７４】
この比較実験では、本発明によるTPUフレーム（TPU1およびTPU2）、国際公開第2011／039418号パンフレットに開示されているTPUフレーム、Carbothane（登録商標）およびポリエチレン／BaSO4フレームを、剛性／可撓性に関して比較した。 全ての試験材料を約20％のBaSO4と配合したことに注意すべきである。
【００７５】
淡青色の「星型」曲線はPE／BaSO4材料を指し、青色「菱形」曲線（「旧TPU」と命名）は国際公開第2011／039418号パンフレットに記載されるTPU（実施例3と同様）を指し、赤色「正方形」曲線（脱落TPUと命名）は、20％BaSO4（Carbothane PC−3595A−BA20）を含有する脂肪族Carbothane（登録商標）を指す。
【００７６】
緑色「三角形」曲線（TPU1と命名）および紫色「×形」曲線（TPU2と命名）は、本発明による新たなTPUを指す［TPU1＝実施例8；TPU2＝実施例9）。
【００７７】
データが示すように、TPUは一般的に、PEと比較して湿気に対して相対的に感受性が低い。
【００７８】
しかしながら、TPU材料に対する湿気の影響は無視できるものの、旧TPUならびにCarbothane（登録商標）は、T型フレームに使用するには低すぎるインビボ条件下での剛性を示す。
【００７９】
これとは対照的に、本発明による新たなTPU（実施例8および9）は、国際公開第2011／039418号パンフレットに開示されるTPUと比較して48％の増加であり、Carbothane（登録商標）PC−3595A−BA20と比較して100％の増加である、湿潤媒体中＋38℃で98MPaの弾性率を示す。
【００８０】
図４は、異なる材料の「メモリ効果」、開離力および「力」および「破断荷重」を比較する図である。「点付き」バーはポリエチレンについての値、「帯化した」バーはCarbothane（登録商標）についての値を示す。「白色」および「黒色」バーは、本発明によるTPUのデータを示す（実施例8および9）。
【００８１】
TPUの、特にCarbothane（登録商標）の破断荷重は、PE（14）と比較して増加した値（23）を示す。
【００８２】
また、TPU材料のメモリ効果は、PE（5、8）と比較して同等またはそれ以上である。
【００８３】
しかしながら、この比較実験では、五角形の閉じたフレームを調査しているので、メモリ効果について測定されたデータは試験的特性しか有さず、図5／8の結果が示すようにT型フレームに直接移すことができない。
【００８４】
メモリ効果は、フレームが挿入チューブから解放された後、古い形状に戻るフレームの能力を反映する。
【００８５】
本発明によるTPUの開離力を、PE／BaSO4、Carbothane（登録商標）とそれぞれ比較する。開離力は、フレームがスロット（挿入チューブ／子宮頸部）中で潰れた際に開いて元の形状に戻ろうとする力である。そのため、開離力は重要なパラメータである。
【００８６】
換言すれば、フレームが優れたメモリを有していても、フレームが子宮腔内の優れたメモリを「利用する」開離力を有していない場合、その効果は失われる。
【００８７】
このパラメータ（開離力）は、子宮内システムを着用時間の最後に子宮頸部経路を通して子宮から除去する際に、この力が子宮頸部チャネルに作用するので、臨床的に関連する。力が弱いと痛みは少なくなるが、IUSの着用時に脱落のリスクも高くなる。
【００８８】
五角形のフレームについて開離力およびメモリを測定しているので、絶対値をT型フレームに直接移すことができない。しかしながら、異なる材料の値の間の比は、本質的に変化しないままであるので、T型フレームの場合、PEと比較して低い開離力および類似のメモリが予見され得る。
【００８９】
IUSの除去中に痛みを引き起こし得る、相対的に高い開離力がPE（0．52N）（図4／8の「点付き」バー）で必要とされる。
【００９０】
Carbothane（登録商標）（「帯化した」バー）はわずか0．1Nの値を示し、これはIUSが除去される場合には好ましいが、IUSを子宮内で安定して固定することを保証するにはあまりにも低い。よって、この材料では高い脱落率が予想され得る。
【００９１】
本発明による材料は、それぞれ0．3N（「白色」バー；実施例8）、0．26N（「黒色」バー；実施例9）の値を示し、これは除去中の快適性と脱落の回避との間の良好な妥協である。
【００９２】
本発明による新たなTPUのメモリ効果は、PEと比較して低いが、まだ許容範囲内である。
【００９３】
図５は、本発明によるTPU（実施例8および9）と比較した、PEについての「メモリ効果」、可撓性および「破断荷重」を比較する図である。 調査をT型フレームで行った。結果は、閉じた五角形形状設計を有するフレームについて測定した図4／8に示される結果と本質的に一致する。全てのTPU材料は、市場製品Mirena（登録商標）およびJaydess（登録商標）に使用されているPEと比較して、可撓性および破断荷重の点で改善された値を示す。TPUのメモリ効果はポリエチレン（PE）と比較してわずかに悪い。しかしながら、メモリ効果は、可撓性または開離力よりも臨床的関連性が低いので、このわずかな欠点は無視できる。
【００９４】
図６は、材料の弾性率に対する温度の効果を示す図である。室温（26℃）および体温（38℃）での可撓性／剛性を調査した。それによると温度効果が有意であり、PEおよびCarbothane（登録商標）を見ると、本発明による新たなTPU材料については無視できる効果が観察される。剛性はPEに関する限り低いが、材料をT型フレームにとって適当にする範囲にまだある。本発明によるTPUの低い剛性は、IUSの除去中の良好な着用快適性および少ない痛みをもたらす。
【００９５】
図７は、ISO 10993パート13の方法から適合させた生物学的安定性試験の結果を示す図である。
【００９６】
図８は、ISO 10993パート13の方法から適合させた生物学的安定性試験の結果を示す図である。物理的特性［すなわち、溶液粘度（図7／8）および機械的特性（図8／8）］を、酸化的条件（3％H2O2−水溶液）および体温で12ヶ月間、時間の関数として追跡した。このストレス条件は、新たな材料が生体安定性であることを示した。
【実施例】
【００９７】
以下の実施例は、本発明を説明するのに役立つ。
【００９８】
略語（実施例で使用）：
ポリカーボネートジオール
・DE C 2201：Desmophen（登録商標）C 2201；56mg KOH／gのヒドロキシル価を有する1，6−ヘキサンジオールに基づくポリカーボネートジオール；Bayer MaterialScience AGの製品
・DE C XP 2613：Desmophen（登録商標）C XP 2613；56mg KOH／gのヒドロキシル価を有する1，4−ブタンジオールおよび1，6−ヘキサンジオールに基づくポリカーボネートジオール；Bayer MaterialScience AGの製品
イソシアネート
・HDI：1，6ヘキサメチレンジイソシアネート
鎖延長剤
・HDO：1，6−ヘキサンジオール
・DDO：1，12−ドデカンジオール
抗酸化剤
・ペンタエリスリトールテトラキス（3−（3，5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル）プロピオネート）（商品名Irganox（登録商標）1010；BASF SE製の抗酸化剤）
・2’，3’−ビス［［3−［3，5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル］プロピオニル］］プロピオノヒドラジド（商品名：Irganox（登録商標）MD 1024；BASF SE製の金属不活性化剤および1級フェノール系抗酸化剤）
触媒
・K−KAT（登録商標）348：King Industries Inc．製のBismut触媒
・TIPT：テトライソプロピルチタネート
添加剤
・Licowax（登録商標）E：Clariant GmbH製の離型剤
無機充填剤
・BaSO4：硫酸バリウム
連鎖停止剤（場合により）
・1−ヘキサノール、1−オクタノールまたは1−デカノール
【００９９】
実施例1
1001．79gのDE C 2201、254．19gのHDO、5．11gのIrganox 1010および1．00gのK−Kat 348の混合物を、500毎分回転数（rpm）の速度でブレード攪拌機で撹拌しながら110℃に加熱した。この後、441．86gのHDIを添加した。次いで、混合物を粘度の最大の可能な増加が得られるまで撹拌し、次いで、TPUを注ぎ出した。材料を80℃で30分間熱的に後処理し、次いで、室温に冷却した後、顆粒化した。
【０１００】
実施例2
1001．79gのDE C 2201、271．93gのHDO、5．24gのIrganox 1010および1．00gのK−Kat 348の混合物を、500毎分回転数（rpm）の速度でブレード攪拌機で撹拌しながら110℃に加熱した。この後、466．87gのHDIを添加した。次いで、混合物を粘度の最大の可能な増加が得られるまで撹拌し、次いで、TPUを注ぎ出した。材料を80℃で30分間熱的に後処理し、次いで、室温に冷却した後、顆粒化した。
【０１０１】
実施例3
1001．79gのDE C 2201、303．79gのDDO、4．94gのIrganox 1010および0．70gのTIPTの混合物を、500毎分回転数（rpm）の速度でブレード攪拌機で撹拌しながら125℃に加熱した。この後、336．00gのHDIを添加した。次いで、混合物を粘度の最大の可能な増加が得られるまで撹拌し、次いで、TPUを注ぎ出した。材料を80℃で30分間熱的に後処理し、次いで、室温に冷却した後、顆粒化した。この材料を実施例8の基礎材料として使用した。
【０１０２】
実施例4
1056．50gのDE C XP 2613、354．42gのDDO、5．38gのIrganox 1010および0．74gのTIPTの混合物を、500毎分回転数（rpm）の速度でブレード攪拌機で撹拌しながら125℃に加熱した。この後、378．0gのHDIを添加した。次いで、混合物を粘度の最大の可能な増加が得られるまで撹拌し、次いで、TPUを注ぎ出した。材料を80℃で30分間熱的に後処理し、次いで、室温に冷却した後、顆粒化した。この材料を実施例9の基礎材料として使用した。
【０１０３】
実施例5
1001．79gのDE C 2201、435．43gのDDO、5．66gのIrganox 1010および1．00gのK−Kat 348の混合物を、500毎分回転数（rpm）の速度でブレード攪拌機で撹拌しながら125℃に加熱した。この後、442．97gのHDIを添加した。次いで、混合物を粘度の最大の可能な増加が得られるまで撹拌し、次いで、TPUを注ぎ出した。材料を80℃で30分間熱的に後処理し、次いで、室温に冷却した後、顆粒化した。この材料を実施例10の基礎材料として使用した。
【０１０４】
実施例6
1001．79gのDE C 2201、465．81gのDDO、5．83gのIrganox 1010および1．00gのK−Kat 348の混合物を、500毎分回転数（rpm）の速度でブレード攪拌機で撹拌しながら125℃に加熱した。この後、468．05のHDIを添加した。次いで、混合物を粘度の最大の可能な増加が得られるまで撹拌し、次いで、TPUを注ぎ出した。材料を80℃で30分間熱的に後処理し、次いで、室温に冷却した後、顆粒化した。
【０１０５】
実施例7
1001．79gのDE C 2201、658．21gのDDO、6．88gのIrganox 1010および1．00gのK−Kat 348の混合物を、500毎分回転数（rpm）の速度でブレード攪拌機で撹拌しながら125℃に加熱した。この後、625．28のHDIを添加した。次いで、混合物を粘度の最大の可能な増加が得られるまで撹拌し、次いで、TPUを注ぎ出した。材料を80℃で30分間熱的に後処理し、次いで、室温に冷却した後、顆粒化した。
【０１０６】
実施例8
BaSO4 426．40g、Licowax E 5．81gおよびIrganox MD 1024 5．81gを実施例3により調製したTPU顆粒1500gに添加した。混合物を、以下の構造を有するDSE 25／4Z、360Nm型の押出機で押出した：
1．コンベヤ要素を有する冷取り入れゾーン
2．第1の加熱ゾーン（210℃）と第1の混練ゾーン
3．第2の加熱ゾーン（225℃）とコンベア要素および第2の混練ゾーン
4．第3の加熱ゾーン（225℃）と混練ゾーン、コンベア要素および減圧脱気
5．送達速度4．8kg／hおよび速度30〜40rpmの偏向ヘッド（220℃）およびダイ（220℃）。
次いで、押出物を押出造粒機によって顆粒に加工し、射出成形機によって射出成形シートに成形した。
【０１０７】
実施例9
BaSO4 426．40g、Licowax E 5．81gおよびIrganox MD 1024 5．81gを実施例4により調製したTPU顆粒1500gに添加した。混合物を、以下の構造を有するDSE 25／4Z、360Nm型の押出機で押出した：
1．コンベヤ要素を有する冷取り入れゾーン
2．第1の加熱ゾーン（210℃）と第1の混練ゾーン
3．第2の加熱ゾーン（225℃）とコンベア要素および第2の混練ゾーン
4．第3の加熱ゾーン（225℃）と混練ゾーン、コンベア要素および減圧脱気
5．送達速度4．8kg／hおよび速度30〜40rpmの偏向ヘッド（220℃）およびダイ（220℃）。
次いで、押出物を押出造粒機によって顆粒に加工し、射出成形機によって射出成形シートに成形した。
【０１０８】
実施例10
BaSO4 426．40g、Licowax E 5．81gおよびIrganox MD 1024 5．81gを実施例5により調製したTPU顆粒1500gに添加した。混合物を、以下の構造を有するDSE 25／4Z、360Nm型の押出機で押出した：
1．コンベヤ要素を有する冷取り入れゾーン
2．第1の加熱ゾーン（210℃）と第1の混練ゾーン
3．第2の加熱ゾーン（225℃）とコンベア要素および第2の混練ゾーン
4．第3の加熱ゾーン（225℃）と混練ゾーン、コンベア要素および減圧脱気
5．送達速度4．8kg／hおよび速度30〜40rpmの偏向ヘッド（220℃）およびダイ（220℃）。
次いで、押出物を押出造粒機によって顆粒に加工し、射出成形機によって射出成形シートに成形した。
【０１０９】
実施例1〜10の熱可塑性ポリウレタン（TPU）材料の機械的特性を図1／8に示す。
【０１１０】
国際公開第2011／039418号パンフレットに開示される比較実施例
【０１１１】
比較実施例1
722．3gのDE C 2201、222．0gのHQEE、174gのCap−HDO、4．5gのIrganox 1010および0．7gのK−Kat 348の混合物を、500毎分回転数（rpm）の速度でブレード攪拌機で撹拌しながら110℃に加熱した。この後、376．4gのHDIを添加した。次いで、混合物を粘度の最大の可能な増加が得られるまで撹拌し、次いで、TPUを注ぎ出した。材料を80℃で30分間熱的に後処理し、次いで、室温に冷却した後、顆粒化した。この材料を比較実施例3の基礎材料として使用した。
【０１１２】
比較実施例2
954．6gのDE C 2201、249．8gのDDO、4．5gのIrganox 1010および1．0gのK−Kat 348の混合物を、500毎分回転数（rpm）の速度でブレード攪拌機で撹拌しながら125℃に加熱した。この後、290．1gのHDIを添加した。次いで、混合物を粘度の最大の可能な増加が得られるまで撹拌し、次いで、TPUを注ぎ出した。材料を80℃で30分間熱的に後処理し、次いで、室温に冷却した後、顆粒化した。
【０１１３】
比較実施例3
BaSO4 385g、Licowax E 5．25gおよびIrganox MD 1024 5．25gを実施例1により調製したTPU顆粒1355に添加した。混合物を、以下の構造を有するDSE 25／4Z、360Nm型の押出機で押出した：
1．コンベヤ要素を有する冷取り入れゾーン
2．第1の加熱ゾーン（210℃）と第1の混練ゾーン
3．第2の加熱ゾーン（225℃）とコンベア要素および第2の混練ゾーン
4．第3の加熱ゾーン（225℃）と混練ゾーン、コンベア要素および減圧脱気
5．送達速度4．8kg／hおよび速度30〜40rpmの偏向ヘッド（220℃）およびダイ（220℃）。
次いで、押出物を押出造粒機によって顆粒に加工し、射出成形機によって射出成形シートに成形した。
【０１１４】
比較実施例2および3の熱可塑性ポリウレタン（TPU）材料の機械的特性を図2／8（表2）に示す。
【図１】
0006753863.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
0006753863.tif 000007
【図６】
0006753863.tif 000008
【図７】
0006753863.tif 000009
【図８】
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