(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
療法有効量のアピリモド、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、
水和物、もしくは多型を含む組成物であって、メラノーマの処置の必要がある対象におい
てメラノーマの処置をする方法において使用するための、前記組成物。
【請求項２】
アピリモドがアピリモド・ジメシレートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
経口剤形または静脈内投与に適した剤形である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
メラノーマがＩＩＩ期またはＩＶ期メラノーマである、請求項１〜３のいずれか１項に
記載の組成物。
【請求項５】
前記方法が、少なくとも１種類の追加の有効薬剤を投与することをさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１種類の追加の有効薬剤が、プロテインキナーゼ阻害剤、白金ベースの抗新生物剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド代謝阻害剤、アルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合剤、およびその組合わせから選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１種類の追加の有効薬剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、Ｎａｂ−パクリタキセル、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、イピリムマブ、インターロイキン−２（ＩＬ−２，Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＥＤＩ４７３６、アダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、およびニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ならびにその組合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１種類の追加の有効薬剤がベムラフェニブである、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１種類の追加の有効薬剤が、
ａ）オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンおよびパロノセトロンからなる
群から選択されるか、又は
ａ）ピンドロールおよびリスペリドンからなる群から選択される、
請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
アピリモド・ジメシレートと、アルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合
剤、およびＢＲＡＦ阻害剤のうち１種類以上とを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の組成物であって、
ダカルバジン、テモゾロミド、Ｎａｂ−パクリタキセル、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、イピリムマブ、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＥＤＩ４７３６、インターロイキン−２（ＩＬ−２，Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標））、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、およびニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））のうち１種類以上を含む、前記組成物。
【請求項１２】
ベムラフェニブを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
癌が悪性または転移性メラノーマである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成
物。
【請求項１４】
アピリモドおよびベムラフェニブを含む併用療法で処置するためのヒトメラノーマ患者
を同定するための方法であって、対象の癌の生体試料をＶ６００Ｅ  ＢＲＡＦタンパク質
変異、Ｖ６００Ｋ  ＢＲＡＦタンパク質変異、またはその遺伝学的同等物のうち１以上に
ついてアッセイし、その際、これらの変異のいずれかを有する対象をアピリモドおよびベ
ムラフェニブを含む併用療法で処置するための患者と同定することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[01]  本出願は、U.S. Pat. App. Ser. No. 62/077,127, 2014年11月7日出願、U.S. Pat. App. Ser. No. 62/115,228, 2015年2月12日出願、およびU.S. Pat. App. Ser. No. 62/119,540, 2015年2月23日出願に基づく優先権を主張し、それらの内容を完全に本明細書に援用する。
【０００２】
発明の分野
[02]  本発明は、アピリモド(apilimod)を含む組成物、およびそれをメラノーマの処置に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[03]  メラノーマは、我々の皮膚の色を形成する細胞（メラニン細胞）に発現する重篤な形態の皮膚癌である。メラノーマは米国で６番目に最も多い癌であり、年間に診断されるメラノーマ症例数は他のいずれの癌より急速に増加している。推定で７３，８７０の新たな浸潤性メラノーマの症例が米国で２０１５年に診断されるであろう。推定で９，９４０人が２０１５年にメラノーマで死亡するであろう。メラノーマは皮膚癌の症例の２パーセント未満を占めるが、皮膚癌の死亡の大部分を占める。５０人の男女のうち１人が彼らの生涯で皮膚のメラノーマを伴うと診断されるであろう。
【０００４】
[04]  初期メラノーマは患部の外科処置によってしばしば完全に除去できる。しかしそれがいったん転移すると、処置ははるかに困難になる。大部分の場合、それがいったん転移すると、癌を完全に摘除または治癒することはできない。転移の場所および大きさに応じて、処置は化学療法、外科処置、遺伝子療法、免疫療法、放射線療法、およびこれらの組合わせを伴うであろう。メラノーマについて、より効果的でより毒性の少ない処置選択肢に対するニーズが依然としてある。
【発明の概要】
【０００５】
[05]  本発明は、一部は、メラノーマ細胞、特に他の療法に対して抵抗性であるメラノーマ細胞において、かつさらに特定の化学療法剤との併用において、アピリモドが細胞毒性の高い薬剤であるという予想外の知見に基づく。
【０００６】
[06]  一側面において、本開示は、処置の必要がある対象においてメラノーマを処置するための組成物であって、療法有効量のアピリモド、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む組成物を提供する。一態様において、アピリモドはアピリモド・ジメシレートである。複数の態様において、組成物は経口剤形または静脈内投与に適した剤形である。複数の態様において、メラノーマはＩＩＩ期もしくはＩＶ期メラノーマ、難治性であるメラノーマ、または悪性もしくは転移性であるメラノーマである。
【０００７】
[07]  複数の態様において、組成物はさらに少なくとも１種類の追加の有効薬剤を含む。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は療法剤もしくは非療法剤またはその組合わせである。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は療法剤である。複数の態様において、療法剤は、プロテインキナーゼ阻害剤、白金ベースの抗新生物剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド代謝阻害剤、アルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合剤、ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤、およびその組合わせから選択される。複数の態様において、療法剤は、ベムラフェニブ(vemurafenib)、ダカルバジン(dacarbazine)、テモゾロミド(temozolomide)、Ｎａｂ−パクリタキセル(Nab-paclitaxel)、カルムスチン(carmustine)、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、ビンブラスチン(vinblastine)、イピリムマブ(ipilimumab)、ペンブロリズマブ(pembrolizumab)（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、インターロイキン−２（ＩＬ−２，Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、ダブラフェニブ(dabrafenib)（Ｔａｆｉｎｌａｒ（商標））、ベムラフェニブ(vemurafenib)（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、トラメチニブ(trametinib)（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（商標））、ダサチニブ(dasatinib)（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、イマチニブ(imatinib)（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、およびニロチニブ(nilotinib)（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ならびにその組合わせからなる群から選択される。複数の態様において、療法剤はベムラフェニブである。複数の態様において、療法剤はＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤である。複数の態様において、ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤はペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、アベルマブ(avelumab)、アテゾリズマブ(atezolizumab)（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ(nivolumab)（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ(pidilizumab)（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＥＤＩ４７３６から選択される。
【０００８】
[08]  複数の態様において、組成物はさらにアピリモドの１以上の副作用を改善するために選択された非療法剤を含む。複数の態様において、非療法剤はオンダンセトロン(ondansetron)、グラニセトロン(granisetron)、ドラセトロン(dolasetron)およびパロノセトロン(palonosetron)からなる群から選択される。複数の態様において、非療法剤はピンドロール(pindolol)およびリスペリドン(risperidone)からなる群から選択される。
【０００９】
[09]  一側面において、本開示は、処置の必要がある対象においてメラノーマを処置するための方法であって、療法有効量のアピリモドを含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供し、その際、アピリモドはアピリモドそのもの（すなわち、アピリモド遊離塩基）、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体である。一態様において、アピリモドはアピリモド・ジメシレートである。
【００１０】
[10]  複数の態様において、本方法はさらに、少なくとも１種類の追加の有効薬剤を対象に投与することを含む。少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、療法剤もしくは非療法剤またはその組合わせであってもよい。少なくとも１種類の追加の有効薬剤をアピリモドとの単一剤形で、または別個の剤形で投与することができる。
【００１１】
[11]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。複数の態様において、チロシンキナーゼ阻害剤はＢ−Ｒａｆ酵素阻害剤である。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤はベムラフェニブである。一態様において、本方法は、メラノーマの処置のための併用療法計画でアピリモドとベムラフェニブを一緒に投与することを含む。一態様において、メラノーマは後期メラノーマである。一態様において、後期メラノーマはベムラフェニブ単独に対して耐性である。
【００１２】
[12]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、プロテインキナーゼ阻害剤、白金ベースの抗新生物剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド代謝阻害剤、アルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合剤、ＢＲＡＦ阻害剤、およびその組合わせから選択される療法剤である。複数の態様において、療法剤はプロテインキナーゼ阻害剤、アルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合剤、およびその組合わせである。複数の態様において、療法剤は、ベムラフェニブ、イブルチニブ(ibrutinib)、リツキシマブ(rituximab)、ドキソルビシン(doxorubicin)、ビンクリスチン(vincristine)、ベルケード(velcade)、およびエベロリムス(everolimus)、ならびにその組合わせからなる群から選択される。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、ベムラフェニブ、ダカルバジン、テモゾロミド、Ｎａｂ−パクリタキセル、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、イピリムマブ、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、インターロイキン−２（ＩＬ−２，Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、およびニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ならびにその組合わせから選択される療法剤である。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤はＢｃｌ−２阻害剤である。一態様において、Ｂｃｌ−２阻害剤はＡＢＴ−１９９またはナビトクラックス(navitoclax)である。
【００１３】
[13]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤はアピリモドの１以上の副作用を改善するために選択された非療法剤である。一態様において、非療法剤はオンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンおよびパロノセトロンからなる群から選択される。複数の態様において、非療法剤はピンドロールおよびリスペリドンからなる群から選択される。
【００１４】
[14]  複数の態様において、組成物は経口剤形である。他の態様において、組成物は静脈内投与に適した剤形である。一態様において、剤形が静脈内投与に適する場合、投与は単回注射または点滴バッグによる。他の態様において、組成物はクリーム剤、ローション剤またはゲル剤による局所適用に適した剤形である。
【００１５】
[15]  本明細書に記載する方法の複数の態様において、対象はヒトメラノーマ患者である。複数の態様において、処置を必要とするヒトメラノーマ患者は後期、悪性または転移性メラノーマを伴なう者である。複数の態様において、処置を必要とするヒトメラノーマ患者は、その癌が標準化学療法計画に対して抵抗性である者である。複数の態様において、処置を必要とするヒトメラノーマ患者は、そのメラノーマが標準化学療法計画による処置の後に再発した者である。
【００１６】
[16]  複数の態様において、メラノーマは表在拡大型メラノーマ(superficial spreading melanoma)、悪性黒子(lentigo maligna)、肢端黒子型メラノーマ(acral lentiginous melanoma)、および結節型メラノーマ(nodular melanoma)から選択される。一態様において、標準化学療法計画は、ダカルバジン、テモゾロミド、Ｎａｂ−パクリタキセル、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびビンブラスチンからなる群から選択される１種類以上の療法剤を含む。一態様において、免疫療法計画は、抗−ＣＴＬＡ４抗体（たとえば、イピリムマブ）；ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤、たとえばペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＥＤＩ４７３６；ＡＭＰ−２２４、ならびにインターロイキン−２（ＩＬ−２，アルデスロイキン(aldesleukin)，Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）からなる群から選択される１種類以上の療法剤を含む。一態様において、標的療法計画は、ＢＲＡＦ阻害剤（たとえば、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ）およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）、ＭＥＫ阻害剤（たとえば、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ））、およびＫＩＴ阻害剤（たとえば、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、およびニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ））からなる群から選択される１種類以上の療法剤を含む。
【００１７】
[17]  複数の態様において、本方法は、アピリモドおよびメラノーマの処置のための化学療法計画を含む併用療法を用いてメラノーマを処置する方法である。一態様において、アピリモドを化学療法計画に対する補助療法として投与する。複数の態様において、化学療法計画は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＥＤＩ４７３６から選択される１種類以上のＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤を含む。複数の態様において、化学療法計画は、悪性または転移性メラノーマの処置のためのダカルバジン、テモゾロミド、Ｎａｂ−パクリタキセル、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびビンブラスチンのうち１種類以上を含む。複数の態様において、化学療法計画は、転移性メラノーマのためのベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびトラメチニブのうち１種類以上を含む。一態様において、化学療法計画は高用量インターロイキン−２およびイピリムマブのうち１種類以上を含む。
【００１８】
[18]  複数の態様において、本開示はメラノーマ細胞においてオートファジーまたはアポトーシスを誘発または増強するための方法を提供する。この態様によれば、メラノーマ細胞はインビトロまたはインビボにあってよい。一態様において、メラノーマ細胞はインビトロにあり、Ｙｕｌａｃ６１４、ＲＰＭ１９９５１、ＭＥＬ−ＪＵＳＯ、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−３１、Ａ１０１Ｄ、およびＡ２０５８細胞に由来する。一態様において、メラノーマ細胞は哺乳動物対象において皮膚以外の部位のインビボにある。一態様において、メラノーマ細胞は後期メラノーマである。一態様において、メラノーマ細胞は転移性細胞または転移した細胞である。
【００１９】
[19]  本開示はまた、アピリモドおよびベムラフェニブを含む併用療法で処置するためのヒトメラノーマ患者を同定するための方法であって、対象の癌の生体試料をＶ６００Ｅ  ＢＲＡＦタンパク質変異、Ｖ６００Ｋ  ＢＲＡＦタンパク質変異、またはその遺伝学的同等物のうち１以上についてアッセイし、その際、これらの変異のいずれかを有する対象をアピリモドおよびベムラフェニブを含む併用療法で処置するための患者と同定することを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】[20]  図１：Ｙｕｌａｃ６１４メラノーマ細胞を、ベムラフェニブ（６μＭ）を含むかまたは含まない５００種類の未承認薬物のライブラリーでスクリーニングすることにより、ベムラフェニブと併用した場合に相乗活性を発揮する薬物としてアピリモドが同定された。
【図２】[21]  図２：ベムラフェニブ（５８．６〜３０，０００ｎＭ）単独（黒色の線）またはアピリモド（５００ｎＭ）を含むもの（灰色の線）の１０ポイント濃度応答曲線。
【図３】[22]  図３：ベムラフェニブ単独（灰色の棒）またはベムラフェニブとアピリモドの組合わせ（黒色の棒）で処理したベムラフェニブ耐性細胞系におけるＩＣ５０値。
【図４】[23]  図４：ベムラフェニブ単独（灰色の棒）またはベムラフェニブとアピリモドの組合わせ（黒色の棒）で処理したベムラフェニブ耐性細胞系におけるＩＣ５０値。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
[24]  本開示は、下記のような処置を必要とする対象、好ましくはヒト対象において、メラノーマを処置するためのアピリモドの使用に関連する組成物および方法を提供する。本開示は、一般に、ある範囲の癌細胞、たとえばメラノーマに対するアピリモドの予想外の細胞毒性の知見に基づく、アピリモドの新規使用に関する。さらに、本発明は、アピリモドおよび少なくとも１種類の追加の療法剤を用いる併用療法に基づく、メラノーマ処置に対する新規療法を提供する。本明細書に記載する併用療法は、たとえば抗癌剤を含めた他の療法剤と併用した場合に相乗効果をもたらすことができるアピリモドの特異な細胞毒性を利用する。
【００２２】
[25]  本明細書中で用いる用語“アピリモド”は、アピリモドそのもの（すなわち、アピリモド遊離塩基）を表わすことができ、あるいは後記のようにアピリモドの医薬的に許容できる塩類、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、プロドラッグ、アナログまたは誘導体を含むことができる。複数の態様において、アピリモドはアピリモド・ジメシレートである。アピリモドの構造を式Ｉに示す。
【００２３】
【化１】
0006768682.tif 000002
【００２４】
[26]  アピリモドのＩＵＰＡＣ名は、（Ｅ）−４−（６−（２−（３−メチルベンジリデン）ヒドラジニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）モルホリン）であり、ＣＡＳ番号は５４１５５０−１９−０である。
【００２５】
[27]  アピリモドは、たとえばU.S. Patent No. 7,923,557および7,863,270、ならびにWO 2006/128129に記載された方法に従って製造できる。
[28]  本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる塩”は、たとえばアピリモド組成物の酸性基および塩基性基から形成される塩である。具体的な塩類には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（たとえば、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））。好ましい態様において、アピリモドの塩はメタンスルホン酸塩を含む。
【００２６】
[29]  用語“医薬的に許容できる塩”は、酸性官能基、たとえばカルボン酸官能基をもつアピリモド組成物と医薬的に許容できる無機塩基または有機塩基から製造される塩をも表わす。
【００２７】
[30]  用語“医薬的に許容できる塩”は、塩基性官能基、たとえばアミノ官能基をもつアピリモド組成物と医薬的に許容できる無機酸または有機酸から製造される塩をも表わす。
【００２８】
[31]  本明細書に記載する化合物の塩類は、親化合物から、一般的な化学的方法、たとえば下記に記載された方法により合成できる：Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Hemrich Stalil (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, August 2002。一般に、そのような塩類は、親化合物と適宜な酸を水中もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で反応させることにより製造できる。
【００２９】
[32]  本明細書に記載する化合物のある塩形を、当業者に周知の方法により遊離塩基に、また所望により他の塩形に変換できる。たとえば、遊離塩基はアミン固定相を収容したカラム（たとえば、Ｓｔｒａｔａ−ＮＨ２カラム）に塩溶液を通すことにより形成できる。あるいは、水中の塩溶液を炭酸水素ナトリウムで処理して塩を分解し、遊離塩基を析出させることができる。次いでその遊離塩基を常法により他の酸と結合させることができる。
【００３０】
[33]  本明細書中で用いる用語“多型”は、本発明化合物（たとえば、アピリモド）またはその複合体の固体結晶形態を意味する。同一化合物の異なる多型は異なる物理的、化学的および／または分光分析特性を示す可能性がある。異なる物理的特性には、安定性（たとえば、熱または光に対するもの）、圧縮適性および密度（配合および製品製造において重要）、および溶解速度（それは生物学的利用能に影響を及ぼす可能性がある）が含まれるが、これらに限定されない。安定性の相異は下記の変化から生じる可能性がある：化学反応性（たとえば、酸化較差；それによって、剤形はある多型から構成される場合に他の多型から構成される場合より急速に変色する）もしくは機械的特性（たとえば、動態力学的に好ましい多型がより熱力学的に安定な多型に変換するのに伴なって、錠剤は貯蔵に際して崩壊する）または両者（たとえば、ある多型の錠剤は高湿度ではより分解しやすい）。多型の異なる物理的特性は、それらの加工に影響を及ぼす可能性がある。たとえば、ある多型は、たとえばそれの粒子の形状または粒度分布のため、他の多型より溶媒和物を形成する傾向がより大きく、あるいは濾過または洗浄して不純物を除くのがより困難である可能性がある。
【００３１】
[34]  本明細書中で用いる用語“水和物”は、本発明化合物（たとえば、アピリモド）またはその塩が、さらに非共有結合分子間力により結合した化学量論的量または非−化学量論的量の水を含むものを意味する。
【００３２】
[35]  本明細書中で用いる用語“包接化合物”は、空間（たとえば、チャネル）を含む結晶格子の形態の本発明化合物（たとえば、アピリモド）またはその塩が、内部にトラップされたゲスト分子（たとえば、溶媒または水）をもつものを意味する。
【００３３】
[36]  本明細書中で用いる用語“プロドラッグ”は、本明細書に記載する化合物（たとえば、アピリモド）の誘導体であって、生物学的条件下で（インビトロまたはインビボで）加水分解、酸化または他の様式で反応して本発明の化合物を供給できるものを意味する。プロドラッグは生物学的条件下でのそのような反応に際して初めて活性になる場合があり、あるいはそれらはそれらの未反応形態で活性をもつ場合がある。本発明において考慮されるプロドラッグの例には、本明細書に記載する化合物（たとえば、アピリモド）のアナログまたは誘導体であって、生加水分解性(biohydrolyzable)部分、たとえば生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスフェートアナログが含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、本明細書に開示するいずれかの式の化合物の誘導体であって、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含むものが含まれる。プロドラッグは、一般に、周知の方法、たとえばBurger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)に記載されたものを用いて製造できる。
【００３４】
[37]  本明細書中で用いる用語“溶媒和物”または“医薬的に許容できる溶媒和物”は、本明細書に記載する化合物の１つ（たとえば、アピリモド）への１個以上の溶媒分子の会合から形成された溶媒和物である。溶媒和物という用語には、水和物（たとえば、半−水和物、１水和物、２水和物、３水和物、４水和物など）が含まれる。
【００３５】
[38]  本明細書中で用いる用語“アナログ”は、構造的には他と類似するけれども組成においてわずかに異なる化学物質を表わす（１個の原子が異なる元素の原子により置き換えられた場合、または特定の官能基が存在する場合、または１つの官能基が他の官能基により置き換えられた場合のように）。よって、アナログは、機能および外観においては基準化合物と類似または同等であるけれども構造または由来においてはそうでない化合物である。本明細書中で用いる用語“誘導体”は、共通のコア構造をもち、本明細書に記載する種々の基で置換された化合物を表わす。
【００３６】
メラノーマ
[39]  メラノーマは、皮膚の表皮にみられるメラニン細胞（皮膚の色素含有細胞）から生じるタイプの皮膚癌である。表皮は皮膚を構成する２つの主要な細胞層のうちの上層または外層であり、基底膜によって皮膚のより深部の層から分離されている。メラノーマなどの皮膚癌がより進行すると、それは一般に表皮を貫通し、基底膜を通過して皮膚のより深部の層内へ増殖して血液供給部に到達し、それによって腫瘍は転移可能となる。
【００３７】
[40]  ４つの基本タイプのメラノーマがある。それらのうち３つはインサイチューで開始する−それは、それらが皮膚の上層のみを占め、時に浸潤性になることを意味する；４つ目は最初から浸潤性である。浸潤性メラノーマは皮膚内へより深く透過しており、身体の他の領域へ拡散している可能性があるので、より重篤である。
【００３８】
[41]  表在拡大型メラノーマ(superficial spreading melanoma)は、明らかに最も一般的なタイプであり、全症例の約７０パーセントを占める。これは若者に最も多くみられるものである。その名称が示唆するように、このメラノーマはより深部へ透過する前のかなり長時間、皮膚の上層に沿って増殖する。
【００３９】
[42]  悪性黒子(lentigo maligna)は、同様にしばらく皮膚の表面近くに留まり、通常は平坦またはわずかに隆起した、まだらな淡褐色、褐色または暗褐色の変色として見えるので、表在拡大型に類似する。このタイプのインサイチューメラノーマは高齢者に最も多くみられ、慢性的に太陽に曝されて損傷を受けた顔、耳、腕および上体幹の皮膚に生じる。この癌が浸潤性になると、悪性黒子型メラノーマ(lentigo maligna melanoma)と呼ばれる。
【００４０】
[43]  肢端黒子型メラノーマ(acral lentiginous melanoma)も、より深部へ透過する前に表在拡散する。ただし、それは通常は爪の下または足底または手のひらに黒色または褐色の変色としてみえるので、他とかなり異なる。このタイプのメラノーマは時に肌の黒い人々にみられ、表在拡大型メラノーマおよび悪性黒子よりしばしば急速に進行する可能性がある。それはアフリカ系米国人およびアジア人に最も一般的なメラノーマであり、白人には最も少ない。
【００４１】
[44]  結節型メラノーマ(nodular melanoma)は、通常は最初に診断された時点で浸潤性である。それが突起になった時、悪性が認識される。それは通常は黒色であるが、場合によっては青色、灰色、白色、褐色、淡褐色、赤色、または皮膚の色調である。
【００４２】
処置方法
[45]  本開示は、療法有効量のアピリモド、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体を対象に投与することにより、処置の必要がある対象においてメラノーマを処置するための方法を提供する。複数の態様において、アピリモドはアピリモド・ジメシレートである。本開示はさらに、メラノーマの処置のための医薬の調製におけるアピリモドの使用を提供する。
【００４３】
[46]  本明細書に記載する方法に関して、対象に投与するアピリモドの量は療法有効量である。用語“療法有効量”は、処置される対象においてメラノーマを処置し、その症状を軽減し、重症度を低減し、または安定化し、または退縮させ、あるいは他の療法、たとえばベムラフェニブの療法効果を増強または改善するのに十分な量を表わす。
【００４４】
[47]  本明細書に記載する方法によれば、“処置の必要がある対象”はメラノーマを伴う対象である。一側面において、対象は悪性メラノーマまたは後期メラノーマを伴うヒト患者である。これに関して、“期”は癌の臨床病期を表わす。たとえば、０〜２期メラノーマまたは３期もしくは４期メラノーマ。一態様において、対象は３期または４期メラノーマを伴うヒト患者である。処置の必要がある対象は、現在利用できる療法に対して“不応性”または“難治性”の対象である可能性がある；たとえば、その対象の癌はベムラフェニブによる処置に対して抵抗性または難治性の可能性がある。これに関して、用語“不応性”および“難治性”は、標準医療における臨床応答に関する定義によれば、療法に対する対象の応答が臨床的に有意でないことを表わす。
【００４５】
併用療法
[48]  本開示はまた、アピリモドとの併用療法を含む方法を提供する。本明細書中で用いる“併用療法(combination therapy)”または“共療法(co-therapy)”は、主療法と追加の療法剤との共作用からの有益な効果を得ることを意図した特定の処置計画の一部として、療法有効量の主療法（たとえば、アピリモド）を少なくとも１種類の追加の療法剤と共に投与することを含む。“併用療法”は、意図または予測しなかった有益な効果を偶発的または恣意的に生じる２種類以上の療法化合物を別個の単剤療法計画の一部として投与することを含まないものとする。
【００４６】
[49]  一態様において、本方法は、アピリモドおよびメラノーマを処置するための化学療法計画を含む併用療法を用いてメラノーマを処置する方法である。一態様において、化学療法計画はダカルバジン、テモゾロミド、Ｎａｂ−パクリタキセル、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、およびその組合わせから選択される。
【００４７】
[50]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、療法剤、たとえば抗癌剤もしくは癌化学療法剤、または非療法剤、およびその組合わせであってもよい。療法剤に関して、組合わせの有益な効果には療法有効化合物の組合わせから生じる薬物動態的または薬力学的な共作用が含まれるが、これらに限定されない。非療法剤に関して、組合わせの有益な効果は組合わせ中の療法有効化合物に関連する毒性、副作用、または有害事象の緩和に関係する可能性がある。
【００４８】
[51]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加薬剤は、アピリモドの１以上の副作用、すなわち吐き気、嘔吐、頭痛、めまい(dizziness)、立ちくらみ(lightheadedness)、眠気(drowsiness)およびストレスのいずれかから選択される１以上の副作用を緩和する非療法剤である。この態様の一側面において、非療法剤はセロトニン受容体（５−ヒドロキシトリプタミン受容体または５−ＨＴ受容体としても知られる）のアンタゴニストである。一側面において、非療法剤は５−ＨＴ３または５−ＨＴ１ａ受容体のアンタゴニストである。一側面において、非療法剤はオンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンおよびパロノセトロンからなる群から選択される。他の側面において、非療法剤はピンドロールおよびリスペリドンからなる群から選択される。
【００４９】
[52]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加薬剤は療法剤である。一態様において、療法剤は抗癌剤である。複数の態様において、抗癌剤はベムラフェニブである。一態様において、アピリモドをベムラフェニブと一緒に単一剤形で、または別個の剤形で投与する。一態様において、剤形は経口剤形である。他の態様において、剤形は静脈内投与に適している。
【００５０】
[53]  複数の態様において、抗癌剤はメラノーマの処置に使用するために承認された薬物である。そのような薬物の限定ではない例には、アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ(ダカルバジン)、ｉｎｔｒｏｎＡ（組換えインターフェロン  アルファ−２ｂ）、イピリムマブ、ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペンブロリズマブ）、ｍｅｋｉｎｉｓｔ（トラメチニブ）、ニボルマブ、ペグインターフェロン  アルファ−２ｂ、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（ペグインターフェロン  アルファ−２ｂ）、ペンブロリズマブ、ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（アルデスロイキン）、組換えインターフェロン  アルファ−２ｂ、ｓｙｌａｔｒｏｎ（ペグインターフェロン  アルファ−２ｂ）、ｔａｆｉｎｌａｒ（ダブラフェニブ）、トラメチニブ、ベムラフェニブ、ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、ｚｅｌｂｏｒａｆ（ベムラフェニブ）が含まれる。
【００５１】
[54]  複数の態様において、抗癌剤はＥＺＨ２の阻害剤、たとえばＥＰＺ−６４３８から選択される。一態様において、抗癌剤はタキソール(taxol)、ビンクリスチン、ドキソルビシン、テムシロリムス(temsirolimus)、カルボプラチン、オファツムマブ(ofatumumab)、リツキシマブ、およびその組合わせから選択される。
【００５２】
[55]  複数の態様において、抗癌剤はＢｃｌ−２阻害剤である。一態様において、Ｂｃｌ−２阻害剤はＡＢＴ−１９またはナビトクラックスである。
[56]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加薬剤は、クロラムブシル(chlorambucil)、イホスファミド(ifosphamide)、ドキソルビシン、メサラジン(mesalazine)、サリドマイド(thalidomide)、レナリドミド(lenalidomide)、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン(fludarabine)、フォスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセル、ドセタキセル(docetaxel)、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン(dexamethasone)、プレゾニゾン(prednisone)、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ(ibritumomab)、トシツモマブ(tositumomab)、ボルテゾミブ(bortezomib)、ペントスタチン(pentostatin)、エンドスタチン(endostatin)、またはその組合わせから選択される。
【００５３】
[57]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加薬剤は、モノクローナル抗体、たとえばアレムツヅマブ(alemtuzumab)、ベバシズマブ(bevacizumab)、カツマキソマブ(catumaxomab)、セツキシマブ(cetuximab)、エドレコロマブ(edrecolomab)、ゲムツヅマブ(gemtuzumab)、オファツムマブ、パニツムマブ(panitumumab),リツキシマブ、トラスツヅマブ(trastuzumab)、エクリズマブ(eculizumab)、エファリズマブ(efalizumab)、ｍｕｒｏｍａｂ−ＣＤ３、ナタリズマブ(natalizumab)、アダリムマブ(adalimumab)、アフェリモマブ(afelimomab)、セルトリズマブ  ペゴル(certolizumab pegol)、ゴリムマブ(golimumab)、インフリキシマブ(infliximab)、バシリキシマブ(basiliximab)、カナキヌマブ(canakinumab)、ダクリズマブ(daclizumab)、メポリズマブ(mepolizumab)、トシリズマブ(tocilizumab)、ウステキヌマブ(ustekinumab)、イブリツモマブ  チウキセタン(ibritumomab tiuxetan)、トシツモマブ、アバゴボマブ(abagovomab)、アデカツムマブ(adecatumumab)、アレムツヅマブ、抗−ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗−ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ(apolizumab)、アポマブ(apomab)、アルシツモマブ(arcitumomab)、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ(blinatumomab)、ブレンツキシマブ  ベドチン(brentuximab vedotin)、カプロマブ  ペンデチド(capromab pendetide)、シクスツムマブ(cixutumumab)、クラウディキシマブ(claudiximab)、コナツムマブ(conatumumab)、ダセツズマブ(dacetuzumab)、デノスマブ(denosumab)、エクリズマブ、エプラツヅマブ(epratuzumab)、エルツマキソマブ(ertumaxomab)、エトラシズマブ(etaracizumab)、フィギツムマブ(figitumumab)、フレソリムマブ(fresolimumab)、ガリキシマブ(galiximab)、ガニツマブ(ganitumab)、ゲムツヅマブ  オゾガマイシン(gemtuzumab ozogamicin)、グレムバツムマブ(glembatumumab)、イブリツモマブ、イノツズマブ  オゾガマイシン(inotuzumab ozogamicin)、イピリムマブ、レキサツムマブ(lexatumumab)、リンツズマブ(lintuzumab)、リンツズマブ、ルカツムマブ(lucatumumab)、マパツムマブ(mapatumumab)、マツズマブ(matuzumab)、ミラツズマブ(milatuzumab)、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ(necitumumab)、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オファツムマブ、オレゴボマブ(oregovomab)、ペルツズマブ(pertuzumab)、ラマクリマブ(ramacurimab)、ラニビズマブ(ranibizumab)、シプリズマブ(siplizumab)、ソネプシズマブ(sonepcizumab)、タネズマブ(tanezumab)、トシツモマブ、トラスツヅマブ、トレメリムマブ(tremelimumab)、ツコツズマブ  セルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ベルツズマブ(veltuzumab)、ビシリズマブ(visilizumab)、ボロシキシマブ(volociximab)、およびザルツムマブ(zalutumumab)である。
【００５４】
[58]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加阻害剤はＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤またはチェックポイント阻害剤である。
[59]  複数の態様において、ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤はペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＥＤＩ４７３６から選択される。
【００５５】
[60]  併用療法に関して、アピリモドの投与は１種類以上の追加の有効薬剤と同時またはそれの投与後であってもよい。複数の態様において、併用療法の異なる成分の投与は異なる頻度であってもよい。１種類以上の追加薬剤を、本発明化合物の投与の前（たとえば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前）、それと同時、またはその後（たとえば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後）に投与することができる。
【００５６】
[61]  より詳細に本明細書に記載するように、１種類以上の追加の有効薬剤をアピリモドとの共投与のために単一剤形中に配合することができる。１種類以上の追加の有効薬剤を、アピリモドを含む剤形とは別個に投与することができる。アピリモドを含む剤形とは別個に追加の有効薬剤を投与する場合、それはアピリモドと同一または異なる投与経路によるものであってよい。
【００５７】
[62]  好ましくは、アピリモドを１種類以上の追加薬剤と組み合わせて投与することにより、処置される対象において相乗的応答が得られる。これに関して、用語“相乗的”は、組合わせの有効性がいずれかの単剤療法のみの相加効果より有効であることを表わす。併用療法の相乗効果によって、組合わせ中の少なくとも１種類の薬剤を、その組合わせ以外のそれの用量および／または頻度と比較してより低い投与量および／またはより少ない投与頻度で使用できる。組合わせのさらに他の有益な効果は、組合わせ中のいずれかの療法を単独で使用すること（単剤療法とも呼ばれる）に関連する有害または目的外の副作用が回避または低減されることに現われる可能性がある。
【００５８】
[63]  “併用療法”は、療法用化合物を１以上の非薬物療法（たとえば、外科処置または放射線処置）との組合わせで投与することをも含む。併用療法がさらに非薬物処置を含む場合、療法用化合物と非薬物処置の組合わせの共作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物処置はいずれか適切な時点で実施できる。たとえば、適切な場合、療法用化合物の投与から非薬物処置を時間的におそらく数日または数週間すら離した場合にもなお、有益な効果が達成される。
【００５９】
[64]  本明細書に記載するいずれかの方法によれば、アピリモドの療法有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇまでの範囲；または範囲の下限が０．００１ｍｇ／ｋｇ〜９００ｍｇ／ｋｇのいずれかの量であり、範囲の上限が０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇのいずれかの量であるいずれかの範囲であってもよい（たとえば、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ）。当業者に認識されるように、有効量は処置される疾患、投与経路、賦形剤の使用、および他の療法処置との共使用、たとえば他の薬剤の使用の可能性によっても変動するであろう。たとえば、U.S. Patent No. 7,863,270を参照；本明細書に援用する。
【００６０】
[65]  複数の態様において、アピリモドを３０〜１０００ｍｇ／日（たとえば、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、または３００ｍｇ／日）、少なくとも１週間（たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、３６、４８、またはそれ以上の週間）の投与計画で投与する。好ましくは、アピリモドを１００〜１０００ｍｇ／日、４または１６週間の投与計画で投与する。あるいは、または続いて、アピリモドを１００ｍｇ〜３００ｍｇ、１日２回、８週間または所望により５２週間の投与計画で投与する。あるいは、または続いて、アピリモドを５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１日２回、８週間または所望により５２週間の投与計画で投与する。
【００６１】
[66]  療法有効量のアピリモドを、１日１回、１日２〜５回、最大で１日２回、または最大で１日３回、または最大で１日８回、投与することができる。複数の態様において、アピリモドを、１日３回、１日２回、１日１回、１４日間のオン（投薬）（１日４回、１日３回、または１日２回、または１日１回）と７日間のオフ（休薬）で３週間のサイクル、最大で５または７日間のオン（１日４回、１日３回、または１日２回、または１日１回）と１４〜１６日間のオフで３週間のサイクル、あるいは２日に１回、または１週間に１回、または２週間に１回、または３週間に１回、投与する。
【００６２】
[67]  本明細書に記載する方法に関して用いる“対象(subject)”は、好ましくはヒト対象であるが、他の哺乳類を含むこともできる。哺乳類は、たとえばいずれかの哺乳類、たとえばヒト、霊長類、脊椎動物、鳥類、マウス、ラット、ニワトリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであってもよい。用語“患者”はヒト対象を表わす。
【００６３】
[68]  本開示は、アピリモドを用いるメラノーマの処置のための単剤療法をも提供する。本明細書中で用いる“単剤療法”は、単一の有効化合物または療法用化合物、すなわちアピリモドを、投与の必要がある対象に投与することを表わす。
【００６４】
[69]  本明細書中で用いる“処置(treatment)”、“処置すること(treating)”または“処置する(treat)”は、疾患、状態または障害に対処する目的のための患者の管理およびケアを表わし、疾患、状態または障害の症状または合併症を軽減するために、あるいは疾患、状態または障害を排除するために、アピリモド組成物を投与することを含む。
【００６５】
[70]  複数の態様において、アピリモドの投与は処置されるメラノーマの症状または合併症の排除をもたらすが、排除は要求されない。一態様において、症状の重症度が低減する。癌に関して、そのような症状には重症度または進行の臨床マーカーを含めることができ、それには腫瘍が増殖因子を分泌する、細胞外マトリックスを分解する、血管形成する、近位組織への接着を喪失する、または転移する程度、ならびに転移の数が含まれる。
【００６６】
[71]  本明細書に記載する方法に従ったメラノーマの処置は、腫瘍のサイズの低減を生じることができる。腫瘍サイズの低減は“腫瘍退縮”とも呼ぶことができる。好ましくは、処置後に腫瘍サイズが処置前のそれのサイズと比較して５％以上、低減する；より好ましくは、腫瘍サイズが１０％以上、低減する；より好ましくは、２０％以上、低減する；より好ましくは、３０％以上、低減する；より好ましくは、４０％以上、低減する；よりさらに好ましくは、５０％以上、低減する；最も好ましくは、７５％以上またはそれ以上、低減する。腫瘍のサイズはいずれか再現性のある測定手段で測定できる。腫瘍のサイズは腫瘍の直径として測定できる。
【００６７】
[72]  本明細書に記載する方法に従ったメラノーマの処置は、腫瘍体積の低減を生じることができる。好ましくは、処置後に腫瘍体積が処置前のそれのサイズと比較して５％以上、低減する；より好ましくは、腫瘍体積が１０％以上、低減する；より好ましくは、２０％以上、低減する；より好ましくは、３０％以上、低減する；より好ましくは、４０％以上、低減する；よりさらに好ましくは、５０％以上、低減する；最も好ましくは、７５％以上またはそれ以上、低減する。腫瘍体積はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。
【００６８】
[73]  本明細書に記載する方法に従ったメラノーマの処置は、腫瘍の数の低減を生じることができる。好ましくは、処置後に腫瘍数が処置前の数と比較して５％以上、低減する；より好ましくは、腫瘍数が１０％以上、低減する；より好ましくは、２０％以上、低減する；より好ましくは、３０％以上、低減する；より好ましくは、４０％以上、低減する；よりさらに好ましくは、５０％以上、低減する；最も好ましくは、７５％以上またはそれ以上、低減する。腫瘍の数はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。腫瘍の数は肉眼または特定倍率で見える腫瘍を計数することにより測定できる。好ましくは、特定倍率は２×、３×、４×、５×、１０×、または５０×である。
【００６９】
[74]  本明細書に記載する方法に従ったメラノーマの処置は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または臓器における転移病巣の数の低減を生じることができる。好ましくは、処置後に転移病巣の数が処置前の数と比較して５％以上、低減する；より好ましくは、転移病巣の数が１０％以上、低減する；より好ましくは、２０％以上、低減する；より好ましくは、３０％以上、低減する；より好ましくは、４０％以上、低減する；よりさらに好ましくは、５０％以上、低減する；最も好ましくは、７５％以上またはそれ以上、低減する。転移病巣の数はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。転移病巣の数は肉眼または特定倍率で見える転移病巣を計数することにより測定できる。好ましくは、特定倍率は２×、３×、４×、５×、１０×、または５０×である。
【００７０】
[75]  本明細書に記載する方法に従ったメラノーマの処置は、キャリヤーのみを投与された集団と比較して処置した対象集団の平均生存時間の拡大を生じることができる。好ましくは、平均生存時間は３０日より多く；より好ましくは６０日より多く；より好ましくは９０日より多く；最も好ましくは１２０日より多く、拡大する。ある集団の平均生存時間の拡大はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。ある集団の平均生存時間の拡大は、たとえばある集団について有効化合物による処置の開始後の平均生存長さを計算することにより測定できる。ある集団の平均生存時間の拡大は、たとえばある集団について有効化合物による第１ラウンドの処置の完了後の平均生存長さを計算することによっても測定できる。
【００７１】
[76]  本明細書に記載する方法に従ったメラノーマの処置は、アピリモドではない薬物による単剤療法を受けた集団と比較して処置した対象集団の平均生存時間の拡大を生じることができる。好ましくは、平均生存時間は３０日より多く；より好ましくは６０日より多く；より好ましくは９０日より多く；最も好ましくは１２０日より多く、拡大する。ある集団の平均生存時間の拡大はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。ある集団の平均生存時間の拡大は、たとえばある集団について有効化合物による処置の開始後の平均生存長さを計算することにより測定できる。ある集団の平均生存時間の拡大は、たとえばある集団について有効化合物による第１ラウンドの処置の完了後の平均生存長さを計算することによっても測定できる。
【００７２】
[77]  本明細書に記載する方法に従ったメラノーマの処置は、キャリヤーのみを投与された集団と比較して処置した対象集団の死亡率の低減を生じることができる。好ましくは、本明細書に記載する方法に従ったメラノーマの処置は、非処置集団と比較して処置した対象集団の死亡率の低減を生じることができる。本明細書に記載する方法に従ったメラノーマの処置は、アピリモドではない薬物による単剤療法を受けた集団と比較して処置した対象集団の死亡率の低減を生じることができる。好ましくは、死亡率は２％より大きく；より好ましくは５％より大きく；より好ましくは１０％より大きく；最も好ましくは２５％より大きく、低減する。処置した対象の集団の死亡率の低減はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。ある集団の死亡率の低減は、たとえばある集団について有効化合物による処置の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することにより測定できる。ある集団の死亡率の低減は、たとえばある集団について有効化合物による第１ラウンドの処置の完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによっても測定できる。
【００７３】
[78]  本明細書に記載する方法に従ったメラノーマの処置は、腫瘍増殖速度の低減を生じることができる。好ましくは、処置後に腫瘍増殖速度が処置前の数と比較して少なくとも５％低減する；より好ましくは、腫瘍増殖速度が少なくとも１０％低減する；より好ましくは、少なくとも２０％低減する；より好ましくは、少なくとも３０％低減する；より好ましくは、少なくとも４０％低減する；より好ましくは、少なくとも５０％低減する；よりさらに好ましくは、少なくとも５０％低減する；最も好ましくは、少なくとも７５％低減する。腫瘍増殖速度はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。腫瘍増殖速度は単位時間当たりの腫瘍直径の変化により測定できる。一態様において、処置後に腫瘍増殖速度はほぼゼロの可能性があり、同じサイズを維持している、たとえば増殖が停止したと判定される。
【００７４】
[79]  本明細書に記載する方法に従ったメラノーマの処置は、腫瘍の再増殖の低減を生じることができる。好ましくは、処置後に腫瘍の再増殖は５％未満である；より好ましくは、腫瘍の再増殖は１０％未満；より好ましくは２０％未満；より好ましくは３０％未満；より好ましくは４０％未満；より好ましくは５０％未満；よりさらに好ましくは５０％未満；最も好ましくは７５％未満である。腫瘍の再増殖はいずれか再現性のある測定手段で測定できる。腫瘍の再増殖は、たとえば処置に伴って生じた、それ以前の腫瘍縮小の後の腫瘍直径の増大を測定することにより測定される。腫瘍の再増殖の低減は、処置を停止した後に腫瘍が再発しないことが指標となる。
【００７５】
[80]  本明細書中で用いる用語“選択的に”は、ある集団において他の集団より高い頻度で起きる傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団であってもよい。好ましくは、アピリモドは正常細胞と比較して過剰に増殖している細胞または異常に増殖している細胞に選択的に作用する。本明細書中で用いる“正常細胞”は、“細胞増殖性障害”の一部として分類できない細胞である。正常細胞は、不都合な状態または疾患の発現をもたらす可能性のある、無制御な増殖もしくは異常な増殖または両者を示さない。好ましくは、正常細胞は正常に機能している細胞周期チェックポイント制御機序を備えている。好ましくは、アピリモドは、ある分子ターゲット（たとえば、ターゲットキナーゼ）を調節するけれども他の分子ターゲット（たとえば、非ターゲットキナーゼ）を有意には調節しないように選択的に作用する。本開示はまた、酵素、たとえばキナーゼの活性を選択的に阻害する方法を提供する。好ましくは、ある事象が集団Ｂと比較して集団Ａにおいて２倍より多い頻度で起きれば、それは集団Ｂと対比して集団Ａにおいて選択的に起きる。ある事象が集団Ａにおいて５倍より多い頻度で起きれば、それは選択的に起きる。ある事象が集団Ｂと比較して集団Ａにおいて１０倍より多い頻度；より好ましくは５０倍より多い頻度；よりさらに好ましくは１００倍より多い頻度；最も好ましくは１０００倍より多い頻度で起きれば、それは集団Ａにおいて選択的に起きる。たとえば、罹患している細胞または過剰に増殖している細胞において正常細胞と比較して２倍より多い頻度で細胞死が起きれば、それは罹患している細胞または過剰に増殖している細胞において選択的に起きると言われるであろう。
【００７６】
医薬組成物および配合物
[81]  本開示は、哺乳類、好ましくはヒトに使用するのに適した医薬的に許容できる医薬組成物である、アピリモドを含む組成物を提供する。これに関して、組成物はさらに少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーを含むことができ、その量はメラノーマの処置のために有効である。複数の態様において、アピリモドはアピリモド・ジメシレートである。
【００７７】
[82]  複数の態様において、アピリモドを少なくとも１種類の追加の有効薬剤と単一剤形中で組み合わせる。一態様において、組成物はさらに抗酸化剤を含む。
[83]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、プロテインキナーゼ阻害剤、白金ベースの抗新生物剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド代謝阻害剤、アルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合剤、ＢＲＡＦ阻害剤、およびその組合わせからなる群から選択される療法剤である。複数の態様において、療法剤はプロテインキナーゼ阻害剤、アルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合剤、コルチコステロイド、およびその組合わせである。複数の態様において、療法剤はベムラフェニブ、イブルチニブ、リツキシマブ、ドキソルビシン、プレドニゾロン、ビンクリスチン、ベルケード、およびエベロリムス、ならびにその組合わせからなる群から選択される。
【００７８】
[84]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤、またはチェックポイント阻害剤である。
[85]  複数の態様において、ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路阻害剤はペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＥＤＩ４７３６から選択される。
【００７９】
[86]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、ダカルバジン、テモゾロミド、Ｎａｂ−パクリタキセル、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、イピリムマブ、インターロイキン−２（ＩＬ−２，Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ）、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、およびニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）、ならびにその組合わせからなる群から選択される療法剤である。
【００８０】
[87]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤はアピリモドの１以上の副作用を改善するために選択された非療法剤である。複数の態様において、非療法剤はオンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンおよびパロノセトロンからなる群から選択される。複数の態様において、非療法剤はピンドロールおよびリスペリドンからなる群から選択される。
【００８１】
[88]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、ＢＲＡＦの阻害剤、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の阻害剤、ｍＴＯＲ経路の阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ヤヌスキナーゼ(Janus kinase)（ＪＡＫ）阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ｅｒｋ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗−有糸分裂剤、多剤耐性排出阻害剤(multi-drug resistance efflux inhibitor)、抗生物質、および療法用抗体から選択される。一態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（たとえば、ティピファルニブ(tipifarnib))、抗−有糸分裂剤（たとえば、ドセタキセル）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（たとえば、ボリノスタット(vorinostat))、および多剤耐性排出阻害剤から選択される。
【００８２】
[89]  複数の態様において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン(rapamycin)(シロリムス(sirolimus)とも呼ばれる）、エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス(ridaforolimus)、ウミロリムス(umirolimus)、ゾタロリムス(zotarolimus)、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８、ＷＹＥ−１３２、Ｔｏｒｉｎ−１、ピラゾロピリミジンアナログＰＰ２４２、ＰＰ３０、ＰＰ４８７、ＰＰ１２１、ＫＵ００６３７９４、ＫＵ−ＢＭＣＬ−２００９０８０６９−１、Ｗｙｅｔｈ−ＢＭＣＬ−２００９１００７５−９ｂ、ＩＮＫ−１２８、ＸＬ３８８、ＡＺＤ８０５５、Ｐ２２８１、およびＰ５２９からなる群から選択される。たとえば、Liu et al. Drug Disc. Today Ther. Strateg., 6(2): 47-55 (2009)を参照。
【００８３】
[90]  複数の態様において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｔｒａｎｓ−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサンカルボン酸（ＯＳＩ−０２７としても知られる）、ならびにそのいずれかの塩類、溶媒和物、水和物、および他の物理的形態（結晶質または非晶質）である。参照：US 2007/0112005。ＯＳＩ−０２７はUS 2007/0112005に従って製造でき、それを本明細書に援用する。一態様において、ｍＴＯＲ阻害剤はＯＸＡ−０１である。たとえば、WO 2013152342 A1を参照。
【００８４】
[91]  複数の態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＧＳ−１１０１(イデラリシブ(Idelalisib))、ＧＤＣ０９４１(ピクチリシブ(Pictilisib))、ＬＹ２９４００２、ＢＫＭ１２０(ブパルリシブ(Buparlisib）)、ＰＩ−１０３、ＴＧＸ−２２１、ＩＣ−８７１１４、ＸＬ  １４７、ＺＳＴＫ４７４、ＢＹＬ７１９、ＡＳ−６０５２４０、ＰＩＫ−７５、３−メチルアデニン、Ａ６６、ＰＩＫ−９３、ＰＩＫ−９０、ＡＺＤ６４８２、ＩＰＩ−１４５(ドゥベリシブ(Duvelisib))、ＴＧ１００−１１５、ＡＳ−２５２４２４、ＰＩＫ２９４、ＡＳ−６０４８５０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ  ８０−６９４６(コパンリシブ(Copanlisib))、ＣＨ５１３２７９９、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ−２９３、ＴＧ１００７１３、ＣＺＣ２４８３２およびＨＳ−１７３からなる群から選択される。
【００８５】
[92]  複数の態様において、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤は、ＧＤＣ−０９４、ＷＡＹ−００１、ＷＹＥ−３５４、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−６８７、Ｗｙｅｔｈ−ＢＭＣＬ−２００９１００７５−１６ｂ、Ｗｙｅｔｈ−ＢＭＣＬ−２００９１００９６−２７、ＫＵ００６３７９４およびＫＵＢＭＣＬ−２００９０８０６９−５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＸＬ−７６５、ＰＦ−０４６９１５０２、ＧＤＣ−０９８０（アピトリシブ(Apitolisib)）、ＧＳＫ１０５９６１５、ＰＦ−０５２１２３８４、ＢＧＴ２２６、ＰＫＩ−４０２、ＶＳ−５５８ならびにＧＳＫ２１２６４５８からなる群から選択される。たとえば、Liu et al. Drug Disc. Today Ther. Strateg., 6(2): 47-55 (2009)を参照, 本明細書に援用する。
【００８６】
[93]  複数の態様において、ｍＴＯＲ経路阻害剤は、ｍＴＯＲ経路のタンパク質（またはタンパク質をコードする核酸）に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ロックト核酸、またはアプタマー）である。たとえば、そのポリペプチドまたは核酸は下記のものを阻害する：ｍＴＯＲ複合体１(mTOR Complex 1）（ｍＴＯＲＣ１）、ｍＴＯＲの調節関連タンパク質(regulatory-associated protein of mTOR）（Ｒａｐｔｏｒ）、哺乳類致死性ＳＥＣ１３タンパク質８(mammalian lethal with SEC13 protein 8）（ＭＬＳＴ８）、４０ｋＤａのプロリンリッチＡｋｔ基質(proline-rich Akt substrate of 40 kDa)（ＰＲＡＳ４０）、ＤＥＰドメイン含有ｍＴＯＲ相互作用タンパク質(DEP domain-containing mTOR-interacting protein）（ＤＥＰＴＯＲ）、ｍＴＯＲ複合体２(mTOR Complex 2）（ｍＴＯＲＣ２）、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン(rapamycin-insensitive companion of mTOR）（ＲＩＣＴＯＲ）、Ｇタンパク質ベータサブユニット様(G protein beta subunit-like）（ＧβＬ）、哺乳類ストレス活性化プロテインキナーゼ相互作用タンパク質１(mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1）（ｍＳＩＮ１）、パキシリン(paxillin)、ＲｈｏＡ、Ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1）（Ｒａｃ１）、細胞分裂制御タンパク質４２ホモログ(Cell division control protein 42 homolog）（Ｃｄｃ４２）、プロテインキナーゼＣα(protein kinase C α）（ＰＫＣα）、セリン／トレオニンプロテインキナーゼＡｋｔ、ホスホイノシチド３−キナーゼ（phosphoinositide 3-kinase）（ＰＩ３Ｋ）、ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ｒａｓ、および／または真核細胞翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）−結合タンパク質(eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E)-binding proteins）（４ＥＢＰ類）、あるいはこれらのタンパク質のうちの１つをコードする核酸。
【００８７】
[94]  複数の態様において、ＳＲＣ阻害剤は、ボスチニブ(bosutinib)、サラカチニブ(saracatinib)、ダサチニブ、ポナチニブ(ponatinib)、ＫＸ２−３９１、ＸＬ−２２８、ＴＧ１００４３５／ＴＧ１００８５５、およびＤＣＣ２０３６からなる群から選択される。たとえば、Puls et al. Oncologist. 2011 May; 16(5): 566-578を参照。一態様において、ＳＲＣ阻害剤は、ＳＲＣタンパク質またはＳＲＣタンパク質をコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ロックト核酸、またはアプタマー）である。
【００８８】
[95]  複数の態様において、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブ、スニチニブ(sunitinib)、パゾパニブ(pazopanib)、アキシチニブ(axitinib)、ソラフェニブ(sorafenib)、レゴラフェニブ(regorafenib)、レンバチニブ(lenvatinib)、およびモテサニブ(motesanib)から選択される。一態様において、ＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦタンパク質、ＶＥＧＦ受容体タンパク質、またはこれらのタンパク質のうちの１つをコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モルホリノ(morpholino)、ロックト核酸、またはアプタマー）である。たとえば、ＶＥＧＦ阻害剤は可溶性ＶＥＧＦ受容体（たとえば、可溶性ＶＥＧＦ−Ｃ／Ｄ受容体（ｓＶＥＧＦＲ−３））である。
【００８９】
[96]  複数の態様において、ＪＡＫ阻害剤は、ファシチニブ(facitinib)、ルキソリチニブ(ruxolitinib)、バリシチニブ(baricitinib)、ＣＹＴ３８７（ＣＡＳ番号１０５６６３４−６８−４）、レスタウルチニブ(lestaurtinib)、パクリチニブ(pacritinib)、およびＴＧ１０１３４８（ＣＡＳ番号９３６０９１−２６−８）から選択される。一態様において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ（たとえば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２）またはＪＡＫタンパク質をコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロックト核酸、またはアプタマー）である。
【００９０】
[97]  複数の態様において、Ｒａｆ阻害剤は、ＰＬＸ４０３２（ベムラフェニブ）、ソラフェニブ、ＰＬＸ−４７２０、ＧＳＫ２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＤＣ−０８７９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ  ６２８、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＳＢ９０８８５、ＺＭ  ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ−６３２、ＣＥＰ−３２４９６およびＬＧＸ８１８(エンコラフェニブ(Encorafenib))から選択される。一態様において、Ｒａｆ阻害剤は、Ｒａｆ（たとえば、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ）またはＲａｆタンパク質をコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロックト核酸、またはアプタマー）である。一態様において、ＭＥＫ阻害剤は、ＡＺＤ６２４４(セルメチニブ(Selumetinib))、ＰＤ０３２５９０１、ＧＳＫ１１２０２１２（トラメチニブ(Trametinib))、Ｕ０１２６−ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２、ＲＤＥＡ１１９(ラファメチニブ(Rafametinib))、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ  ０２１８９、ＭＥＫ１６２(ビニメチニブ(Binimetinib))、ＡＳ−７０３０２６(ピマセルチブ(Pimasertib))、ＳＬ−３２７、ＢＩＸ０２１８８、ＡＺＤ８３３０、ＴＡＫ−７３３およびＰＤ３１８０８８から選択される。一態様において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ（たとえば、ＭＥＫ−１、ＭＥＫ−２）またはＭＥＫタンパク質をコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロックト核酸、またはアプタマー）である。
【００９１】
[98]  複数の態様において、Ａｋｔ阻害剤は、ＭＫ−２２０６、ＫＲＸ−０４０１(ペリホシン(perifosine))、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＤＣ−００６８(イパタセルチブ(Ipatasertib))、ＡＺＤ５３６３、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ−６７４５６３、ＰＨＴ−４２７から選択される。一態様において、Ａｋｔ阻害剤は、Ａｋｔ（たとえば、Ａｋｔ−１、Ａｋｔ−２、Ａｋｔ−３）またはＡｋｔタンパク質をコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロックト核酸、またはアプタマー）である。
【００９２】
[99]  複数の態様において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ＬＢ４２７０８またはティピファルニブから選択される。一態様において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼまたはファルネシルトランスフェラーゼタンパク質をコードする核酸に結合してその発現レベルまたは活性を阻害するポリペプチド（たとえば、抗体またはそのフラグメント）または核酸（たとえば、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モルホリノ、ロックト核酸、またはアプタマー）である。一態様において、ヒストン調節型阻害剤(histone modulating inhibitor)は、アナカルジン酸(anacardic acid)、Ｃ６４６、ＭＧ１４９（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ）、ＧＳＫ  Ｊ４  Ｈｃｌ（ヒストンデメチラーゼ）、ＧＳＫ３４３（ＥＺＨ２に対して活性）、ＢＩＸ  ０１２９４（ヒストンメチルトランスフェラーゼ）、ＭＫ０６８３（ボリノスタット(Vorinostat))、ＭＳ２７５（エンチノスタット(Entinostat))、ＬＢＨ５８９（パノビノスタット(Panobinostat))、トリコスタチン(Trichostatin)Ａ、ＭＧＣＤ０１０３（モセチノスタット(Mocetinostat))、タスキニモド(Tasquinimod)、ＴＭＰ２６９、ネクスチュラスタット(Nexturastat)Ａ、ＲＧ２８３３、ＰＤＸ１０１（ベリノスタット(Belinostat))から選択される。
【００９３】
[100]  複数の態様において、抗−有糸分裂剤は、グリセオフルビン(Griseofulvin)、酒石酸ビノレルビン(vinorelbine tartrate)、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エポチロン(Epothilone)Ａ、エポチロンＢ、ＡＢＴ−７５１、ＣＹＴ９９７(レキシブリン(Lexibulin))、酒石酸ビンフルニン(vinflunine tartrate)、フォスブレタブリン(Fosbretabulin)、ＧＳＫ４６１３６４、ＯＮ−０１９１０(リゴセルチブ(Rigosertib))、Ｒｏ３２８０、ＢＩ２５３６、ＮＭＳ−Ｐ９３７、ＢＩ  ６７２７(ボラセルチブ(Volasertib))、ＨＭＮ−２１４およびＭＬＮ０９０５から選択される。
【００９４】
[101]  複数の態様において、ポリエーテル系抗生物質は、モネンシンナトリウム(sodium monensin)、ニゲリシン(nigericin)、バリノマイシン(valinomycin)、サリノマイシン(salinomycin)から選択される。
【００９５】
[102]  “医薬組成物”は、本明細書に記載する化合物を、対象に投与するのに適した医薬的に許容できる形態で含有する配合物である。本明細書中で用いる句“医薬的に許容できる”は、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当なリスク・ベネフィット比に相応して、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、物質、組成物、キャリヤー、および／または剤形を表わす。
【００９６】
[103]  “医薬的に許容できる賦形剤”は、医薬組成物を調製するのに有用な、一般的に安全、無毒性であり、かつ生物学的にも他の点でも不都合でない賦形剤を意味し、動物医療用にもヒトの医療用にも許容できる賦形剤を含む。医薬的に許容できる賦形剤の例には、限定ではなく、無菌の液体である水、緩衝塩類、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、油類、界面活性剤、懸濁化剤、炭水化物（たとえば、グルコース、ラクトース、スクロースまたはデキストラン）、抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸またはグルタチオン）、キレート化剤、低分子量タンパク質、またはその適切な混合物が含まれる。
【００９７】
[104]  医薬組成物はバルクまたは単位剤形で供給できる。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、医薬組成物を単位剤形で配合することが特に有利である。本明細書中で用いる用語“単位剤形”は、処置される対象のための単位投与量として適した物理的に分離した単位を表わす；各単位は、目的とする療法効果を生じるように計算された前決定量の有効化合物を必要な医薬用キャリヤーと共に含有する。本発明の単位剤形についての詳細は、有効化合物の独自の特性および達成すべき特定の療法効果によって支配され、それらに直接依存する。単位剤形は、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣丸、錠剤、カプセル剤、ＩＶバッグ、またはエアゾールインヘラーにおける１回の圧出であってもよい。
【００９８】
[105]  療法適用に際して、投与量は、選択した投与量に影響を及ぼす他の要因のうち、特に薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床状態、ならびにその療法を施す臨床医または専門医の経験および判断に応じて変動する。一般に、用量は療法有効量であるべきである。投与量はｍｇ／ｋｇ／日の測定単位で提示できる（その用量は患者の体重ｋｇ、体表面積ｍ２、および年齢に合わせることができる）。医薬組成物の有効量は、臨床医または資格をもつ他の観察者が認めるような客観的に同定できる改善をもたらすものである。たとえば、障害、疾患または状態の症状の軽減。本明細書中で用いる用語“有効投与量”は、対象または細胞において目的とする生物学的効果を生じる医薬組成物の量を表わす。
【００９９】
[106]  たとえば、単位剤形は１ナノグラム〜２ミリグラム、もしくは０．１ミリグラム〜２グラム；または１０ミリグラムから１グラムまで、または５０ミリグラムから５００ミリグラムまで、または１マイクログラムから２０ミリグラムまで；または１マイクログラムから１０ミリグラムまで；または０．１ミリグラムから２ミリグラムまでを含むことができる。
【０１００】
[107]  医薬組成物は、いずれか希望する経路（たとえば、肺、吸入、鼻内、経口、口腔、舌下、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸膜腔内、クモ膜下、経皮、経粘膜、直腸など）による投与のためのいずれか適切な形態をとることができる（たとえば、液体、エアゾール剤、液剤、吸入剤、ミスト剤(mist)、スプレー剤；または固体、散剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、パッチ剤など）。たとえば、本発明の医薬組成物は、吸入または吹入によるエアゾール投与（口または鼻を通した）のための水溶液または粉末の形態；経口投与のための錠剤またはカプセル剤の形態；直接注射によるかまたは静脈内注入用の無菌注入液への添加による投与に適した無菌水性液剤または分散液剤の形態；あるいは経皮または経粘膜投与のためのローション剤、クリーム剤、発泡製剤、パッチ剤、懸濁液剤、液剤、または坐剤の形態であってもよい。
【０１０１】
[108]  医薬組成物は経口用として許容できる剤形の形態であってもよく、それにはカプセル剤、錠剤、口腔剤形、トローチ剤、ロゼンジ、および乳剤、水性懸濁液剤、分散液剤または液剤の形態の経口液体が含まれるが、これらに限定されない。カプセル剤は、本発明の化合物と、不活性な増量剤および／または希釈剤、たとえば医薬的に許容できるデンプン（たとえば、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカのデンプン）、糖類、人工甘味料、粉末状のセルロース、たとえば結晶質および微結晶質セルロース、穀粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を収容することができる。経口用錠剤の場合、慣用されるキャリヤーには、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムも添加できる。カプセル剤の形態での経口投与のために、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤および／また乳剤を経口投与する場合、乳化剤および／または懸濁化剤と混和した油相に本発明化合物を懸濁または溶解することができる。所望により、ある甘味料および／または矯味矯臭剤および／または着色剤を添加してもよい。
【０１０２】
[109]  医薬組成物は錠剤の形態であってもよい。錠剤は、単位量の本発明化合物を、不活性な希釈剤またはキャリヤー、たとえば糖または糖アルコール、たとえばラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトールと一緒に含むことができる。錠剤はさらに非糖由来の希釈剤、たとえば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、たとえばトウモロコシデンプンを含むことができる。錠剤はさらに、結合剤および造粒剤、たとえばポリビニルピロリドン、崩壊剤（たとえば膨潤性の架橋ポリマー、たとえば架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（たとえば、ステアレート）、保存剤（たとえば、パラベン類）、抗酸化剤（たとえば、ＢＨＴ）、緩衝剤（たとえば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、たとえばシトレート／バイカーボネート混合物を含むことができる。
【０１０３】
[110]  錠剤はコーティング錠であってもよい。コーティングは、保護膜コーティング（たとえば、ろうまたはワニス）、または有効薬剤の放出を制御するためにデザインされた、たとえば遅延放出（摂取後の前決定した遅滞時間後に有効薬剤を放出）もしくは胃腸管内の特定位置での放出のためのコーティングであってもよい。後者は、たとえば腸溶膜コーティング、たとえば商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で販売されているものを用いて達成できる。
【０１０４】
[111]  錠剤配合物は一般的な圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法により調製でき、医薬的に許容できる希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定剤を使用し、それにはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉末糖が含まれるが、これらに限定されない。好ましい表面改質剤には、非イオンおよびアニオン表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表例には、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール(cetomacrogol)系乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
[112]  医薬組成物はハードまたはソフトゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。この配合によれば、本発明の化合物は固体、半固体または液体の形態であってもよい。
[113]  医薬組成物は、非経口投与に適した無菌の水性液剤または分散液剤であってもよい。本明細書中で用いる非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下、病巣内および頭蓋内への注射法または注入法を含む。
【０１０６】
[114]  医薬組成物は、直接注射による、または静脈内注入用の無菌注入液への添加による投与のいずれかに適した、無菌の水性液剤または分散液剤の形態であってもよく、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、または１種類以上の植物油を含有する溶媒または分散媒を含む。遊離塩基または医薬的に許容できる塩としての本発明化合物の液剤または懸濁液剤は、適切に界面活性剤と混合した水中に調製できる。適切な界面活性剤の例を後記に挙げる。分散液剤も、たとえばグリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中におけるそれの混合物中に調製できる。
【０１０７】
[115]  本発明の方法に使用するための医薬組成物は、配合物中に存在するいずれかのキャリヤーまたは希釈剤（たとえば、ラクトースまたはマンニトール）のほかに、さらに１種類以上の添加剤を含むことができる。この１種類以上の添加剤は、１種類以上の界面活性剤を含むかまたはそれからなることができる。界面活性剤は一般に１以上の長い脂肪族鎖、たとえば脂肪酸をもち、それによりそれらは細胞の脂質構造中へ直接挿入されて薬物の透過および吸収を増強することができる。界面活性剤の相対的な親水性および疎水性を特徴づけるために一般に用いられる経験的パラメーターは、親水性−疎水性バランス（“ＨＬＢ”値）である。より低いＨＬＢ値をもつ界面活性剤はより疎水性であって油中においてより大きな溶解度をもち、一方、より高いＨＬＢ値をもつ界面活性剤はより親水性であって水溶液中においてより大きな溶解度をもつ。よって、親水性界面活性剤は一般に約１０より大きいＨＬＢ値をもつ化合物であるとみなされ、疎水性界面活性剤は一般に約１０より小さいＨＬＢ値をもつものである。しかし、多くの界面活性剤についてＨＬＢ値はＨＬＢ値を決定するために選択する経験的方法に応じて約８ＨＬＢ単位も異なる可能性があるので、これらのＨＬＢ値は指標にすぎない。
【０１０８】
[116]  本発明の組成物中に使用する界面活性剤には、下記のものが含まれる：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−脂肪酸ならびにＰＥＧ−脂肪酸モノおよびジエステル、ＰＥＧグリセロールエステル、アルコール−油エステル交換生成物、ポリグリセリル脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖およびそれの誘導体、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（ＰＯＥ−ＰＯＰ）ブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、脂溶性ビタミンおよびそれらの塩類、水溶性ビタミンおよびそれらの両親媒性誘導体、アミノ酸およびそれらの塩類、ならびに有機酸およびそれらのエステルおよび無水物。
【０１０９】
[117]  本開示はまた、本明細書に記載する方法に使用するための医薬組成物を含むパッケージングおよびキットを提供する。キットは、ボトル、バイアル、アンプル、ブリスターパック、および注射器からなる群から選択される１以上の容器を含むことができる。キットはさらに、本発明の疾患、状態または障害を治療および／または防止する際に使用するための１以上の指示、１以上の注射器、１以上のアプリケーター、または本発明の医薬組成物を再構成するのに適した無菌溶液を含むことができる。
【０１１０】
[118]  本明細書中で用いるすべてのパーセントおよび比率は、別に指示しない限り、重量による。本発明の他の特徴および利点は種々の例から明らかである。提示した例は、本発明を実施するのに有用な種々の成分および方法を示す。それらの例は特許請求の範囲に示す発明を限定しない。本開示に基づいて、当業者は本発明を実施するのに有用な他の成分および方法を同定および利用できる。
【実施例】
【０１１１】
実施例１：アピリモドとベムラフェニブの相乗活性
[119]  Ｙｕｌａｃ６１４（ベムラフェニブに対して耐性，参照：Choi et al. 2014)細胞を用いて、相乗的薬物対を同定するための薬物組合わせ試験を実施した。５００種類の未承認薬物のライブラリーを用いてベムラフェニブ（ＩＣ２０＝６μＭ）の存在下または非存在下で薬物スクリーニングを実施した。薬物ライブラリーを１０ｍＭ原液から副原液５、０．５および０．０５ｍＭ（最終濃度の１０００×）に希釈して、５、０．５および０．０５μＭの最終スクリーニング濃度を得た。
【０１１２】
[120]  ３０ｎＬのライブラリー薬物（１０００×の濃度）を３８４黒壁プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３７１２）の適宜なウェルにスポットした。二重の薬物スポットしたプレートを用意し、それらにＤＭＳＯ（最終０．０１％）またはベムラフェニブ（最終６μＭ）のいずれかで前処理したＹｕｌａｃ６１４細胞を添加した。Ｙｕｌａｃ６１４細胞を、５％  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆ２４４２−５００ＭＬ，ロット１２Ｄ３７０）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１００×）（ＣｅｌｌＧｒｏ  Ｒｅｆ  ３０−００２）を含有するＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で増殖させた。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてウェル当たり３０μＬの細胞を分注して、ウェル当たり２，０００個の最終細胞密度を得た。
【０１１３】
[121]  プレートを３７℃で７２時間、５％  ＣＯ２の雰囲気下に加湿インキュベーター内でインキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で製造業者の指示に従って細胞生存率を決定した。生存率を対照（ＤＭＳＯ）細胞に対するパーセントとして表わした。ライブラリー薬物単独の生存率をライブラリー薬物＋ベムラフェニブと比較し、有意の組合わせを同定した。
【０１１４】
[122]  アピリモドはベムラフェニブとの組合わせで、いずれかの薬物単独と比較して有意にＹｕｌａｃ６１４細胞生存率を低減した未承認薬物として同定された。参照：図１。
【０１１５】
[123]  ベムラフェニブおよびアピリモドの所見を確証するために、Ｙｕｌａｃ６１４細胞を９６ウェル−プレートにウェル当たり５，０００個の密度で最終体積５０μＬ中において播種した。ベムラフェニブを、１０ポイント濃度応答曲線（５８．６〜３０，０００ｎＭ；２倍希釈）でアピリモド（ＩＣ２０＝５００ｎＭ）の存在下および非存在下に試験した。５０μＬの１０ポイント薬物希釈系列（２×濃度）を細胞に添加した。プレートを３７℃、５％  ＣＯ２の雰囲気下に、加湿インキュベーター内でインキュベートした。化合物添加後７２時間目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により製造業者の指示に従って相対細胞生存率を決定し、数値をビヒクル（ＤＭＳＯ）処理した対照細胞（１００％に設定）に対するパーセントとして表わした。図２は、ベムラフェニブ（５８．６〜３０，０００ｎＭ）単独（黒色の線）またはアピリモド（５００ｎＭ）を含むもの（灰色の線）の１０ポイント濃度応答曲線を示す。それらの結果は、ベムラフェニブと組み合わせたアピリモドがＹｕｌａｃ６１４細胞生存率の低減においてベムラフェニブ単独より有効であることを立証する。
【０１１６】
[124]  他の実験において、Ｙｕｌａｃ（親−ベムラフェニブに対して感受性）、Ｙｕｌａｃ  ６１４、Ｙｕｌａｃ  ６１６、Ｙｕｌａｃ  Ｔ−ＣＲＡＦ（すべてベムラフェニブに対して耐性），参照：Choi et al. 2014)を、５％  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆ２４４２−５００ＭＬ，ロット１２Ｄ３７０）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１００×）（ＣｅｌｌＧｒｏ  Ｒｅｆ  ３０−００２）を含有するＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で増殖させた。比較試験のために、細胞を９６ウェル−プレートにウェル当たり５０００個の密度で最終体積５０μＬ中において播種した。細胞をアピリモド単独（最終濃度１３．７〜３００００ｎＭ；３倍希釈および合計８種類の希釈液）、ベムラフェニブ単独（最終濃度１３．７〜３００００ｎＭ；３倍希釈および合計８種類の希釈液）、または各濃度のアピリモドと各濃度のベムラフェニブとの組合わせ（８×８のマトリックス）で処理した。細胞を７２時間処理した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）  （Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて増殖を査定した。相乗性の計算のために、ＣａｌｃｕＳｙｎ（バージョン２．１１，Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用いて、Chou et al. (Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul 1984; 22:27-55)が定義した組合わせ指数(combination index)（ＣＩ）を決定した。本発明者らは、臨床的に達成可能な濃度内にあって、かつフラクション効果(fraction effect)（Ｆａ）が０．７０より大きい（すなわち、薬物の組合わせによる細胞生存率の低減が７０％より大きい）ＣＩ値を査定するように解析を限定した。よって、ＣＩ値＞１を生じる薬物組合わせは拮抗的であり、ＣＩ＝１は相加的であり、ＣＩ＜１は相乗的である。この方法を用いて、アピリモドはこれらの細胞系それぞれにおいてベムラフェニブと相乗的に作用することが見出された（参照：表１）。アピリモドによるベムラフェニブに対する感受性の変化は、ＩＣ５０価を計算するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアを用いて決定された。図３に示すように、ベムラフェニブはベムラフェニブ単独と比較して３７０ｎＭのアピリモドとの組合わせでＩＣ５０を５．５〜２５倍、低減した。
【０１１７】
【表１】
0006768682.tif 000003
【０１１８】
[125]  これらの所見を拡張するために、ベムラフェニブに対して固有の耐性を示したメラノーマ細胞系のパネルをアピリモドとのさらなる試験のために選択した。Ａ１０１Ｄ、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−３１、ＲＰＭＩ７９５１、Ａ２０５８（１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ中で増殖させた）およびＭＥＬ−ＪＵＳＯ（１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ中で増殖させた）細胞を、ＡＴＣＣから入手した。細胞を最適密度で９６ウェル−プレートに最終体積５０μＬ中において播種した。細胞をアピリモド単独（最終７８．１〜１００００ｎＭ；２倍希釈および合計８種類の希釈液）、ベムラフェニブ単独（最終濃度２３４〜３００００ｎＭ；２倍希釈および合計８種類の希釈液）、または各濃度のアピリモドと各濃度のベムラフェニブの組合わせ（８×８のマトリックス）で処理した。細胞を７２時間処理した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）  （Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて増殖を査定した。相乗性の計算のために、ＣａｌｃｕＳｙｎ（バージョン２．１１，Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用い、前記に従って組合わせ指数（ＣＩ）を決定した。この方法を用いて、アピリモドはこれらの細胞系それぞれにおいてベムラフェニブと相乗的に作用することが見出された（参照：表２）。アピリモドによるベムラフェニブに対する感受性の変化は、ＩＣ５０価を計算するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアを用いて決定された。図４に示すように、ベムラフェニブはベムラフェニブ単独と比較して１８５ｎＭ（Ａ１０１Ｄ、ＲＰＭＩ７９５１、Ａ２０５８およびＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞）または３１２ｎＭ（ＳＫ−ＭＥＬ−２およびＳＫ−ＭＥＬ−３１）のアピリモドとの組合わせでＩＣ５０を４．５〜２５倍、低減した。
【０１１９】
【表２】
0006768682.tif 000004
【０１２０】
ベムラフェニブとアピリモドの組合わせで処理した指示するベムラフェニブ耐性細胞
系についての組合わせ指数（ＣＩ）値。ＣＩ値＞１は拮抗的であり、ＣＩ＝１は相加的で
あり、ＣＩ＜１は相乗的である。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］  処置の必要がある対象においてメラノーマを処置するための組成物であって、療法有効
量のアピリモド、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多
型、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体を含む、前記組成物。
［請求項２］
アピリモドがアピリモド・ジメシレートである、請求項１に記載の組成物。
［請求項３］
組成物が経口剤形または静脈内投与に適した剤形である、請求項１または２に記載の組
成物。
［請求項４］
メラノーマがＩＩＩ期またはＩＶ期メラノーマである、請求項１〜３のいずれか１項に
記載の組成物。
［請求項５］
さらに、少なくとも１種類の追加の有効薬剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記
載の組成物。
［請求項６］
少なくとも１種類の追加の有効薬剤が療法剤もしくは非療法剤またはその組合わせであ
る、請求項５に記載の組成物。
［請求項７］
少なくとも１種類の追加の有効薬剤が療法剤である、請求項６に記載の組成物。
［請求項８］
療法剤が、プロテインキナーゼ阻害剤、白金ベースの抗新生物剤、トポイソメラーゼ阻
害剤、ヌクレオシド代謝阻害剤、アルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合
剤、およびその組合わせから選択される、請求項７に記載の組成物。
［請求項９］
療法剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、Ｎａｂ−パクリタキセル、カルムスチン、シ
スプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、イピリムマブ、インターロイキン−２（
ＩＬ−２，Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標
））、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３
６５５８）、ピジリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＥＤＩ４７
３６、アダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒ
ａｆ（商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃ
ｅｌ（商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、およびニロチニブ（Ｔａｓｉ
ｇｎａ（商標））、ならびにその組合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の
組成物。
［請求項１０］
療法剤がベムラフェニブである、請求項９に記載の組成物。
［請求項１１］
組成物がさらに、アピリモドの１以上の副作用を改善するために選択された非療法剤を
含む、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１２］
少なくとも１種類の追加薬剤が、アピリモドの１以上の副作用を改善するために選択さ
れた非療法剤である、請求項５または６に記載の組成物。
［請求項１３］
非療法剤が、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンおよびパロノセトロン
からなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の組成物。
［請求項１４］
非療法剤が、ピンドロールおよびリスペリドンからなる群から選択される、請求項１１
または１２に記載の組成物。
［請求項１５］
対象においてメラノーマを処置するためのアピリモド組成物であって、アピリモド・ジ
メシレート、ならびにアルキル化剤、インターカレート剤、チューブリン結合剤、および
ＢＲＡＦ阻害剤のうち１種類以上を含む、前記組成物。
［請求項１６］
組成物が、ダカルバジン、テモゾロミド、Ｎａｂ−パクリタキセル、カルムスチン、シ
スプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、イピリムマブ、ペンブロリズマブ（Ｋｅ
ｙｔｒｕｄａ（商標））、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ニボル
マブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＭＳＢ００１０７１
８Ｃ、ＭＥＤＩ４７３６、インターロイキン−２（ＩＬ−２，Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標
））、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａ
ｆ（商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅ
ｌ（商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、およびニロチニブ（Ｔａｓｉｇ
ｎａ（商標））のうち１種類以上を含む、請求項１５に記載の組成物。
［請求項１７］
組成物がベムラフェニブを含む、請求項１６に記載の組成物。
［請求項１８］
組成物がさらに、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン
、ピンドロールおよびリスペリドンのうち１種類以上を含む、請求項１５〜１７のいずれ
か１項に記載の組成物。
［請求項１９］
癌が悪性または転移性メラノーマである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成
物。
［請求項２０］
アピリモドおよびベムラフェニブを含む併用療法で処置するためのヒトメラノーマ患者
を同定するための方法であって、対象の癌の生体試料をＶ６００Ｅ  ＢＲＡＦタンパク質
変異、Ｖ６００Ｋ  ＢＲＡＦタンパク質変異、またはその遺伝学的同等物のうち１以上に
ついてアッセイし、その際、これらの変異のいずれかを有する対象をアピリモドおよびベ
ムラフェニブを含む併用療法で処置するための患者と同定することを含む、前記方法。
［請求項２１］
処置の必要がある対象においてメラノーマを処置するための方法であって、療法有効量
のアピリモド、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型
、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体を対象に投与することを含む、前記方法。
［請求項２２］
アピリモドがアピリモド・ジメシレートである、請求項２１に記載の方法。
【図１】
0006768682.tif 000005
【図２】
0006768682.tif 000006
【図３】
0006768682.tif 000007
【図４】
0006768682.tif 000008