(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、又は溶媒和物であって、
【化１】
0006732906.tif 000111
Ｒ1 は、
【化２】
0006732906.tif 000112
であり、
Ｒ2 は、Ｃ1-6 アルコキシ基、又はハロゲン置換のＣ1-6 アルコキシ基であり、
Ｒ3 は、
【化３】
0006732906.tif 000113
【化４】
0006732906.tif 000114
から選択されるいずれか一つであり、
Ｒ4 は、水素、又はＣ1-6 アルキル基であり、
Ｒ5 は、ハロゲン置換のＣ1-6 アルコキシ基である化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ2 は、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はジフルオロメトキシ基から選択されるいずれか一つであり、
Ｒ4 は、水素、又はメチル基であり、
Ｒ5 は、ジフルオロメトキシ基である請求項１に記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項３】
化合物は、
【化５】
0006732906.tif 000115
【化６】
0006732906.tif 000116
【化７】
0006732906.tif 000117
【化８】
0006732906.tif 000118
【化９】
0006732906.tif 000119
から選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項４】
化合物は、
【化１０】
0006732906.tif 000120

である請求項１に記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項５】
化合物は、
【化１１】
0006732906.tif 000121
である請求項１に記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項６】
化合物は、
【化１２】
0006732906.tif 000122
である請求項１に記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項７】
化合物は、
【化１３】
0006732906.tif 000123
である請求項１に記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項８】
化合物は、
【化１４】
0006732906.tif 000124
である請求項１に記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を備える医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から請求項８までのいずれか一項に記載の化合物とは異なる第２の治療剤をさらに含み、前記第２の治療剤は、未分化型リンパ腫キナーゼの阻害、癌の治療又は予防、又は癌細胞の増殖の抑制に使用されることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、希釈剤、補助剤、媒介物、またはそれらの組み合わせを更に備えることを特徴とする請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、注射剤、粉末注射剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液またはエアロゾルの形態であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の阻害、ＡＬＫの活性に関連する癌の治療若しくは予防、又は癌細胞の増殖の抑制に使用する請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１４】
前記癌が肺癌又は未分化大細胞非ホジキンリンパ腫であることを特徴とする請求項１３に記載の使用のための化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１５】
前記肺癌が非小細胞肺癌であることを特徴とする請求項１４に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本開示は、生物学的医薬品の分野、特にピリミジン誘導体及びその使用、より詳細には、ピリミジン誘導体、その準備方法及び薬品の準備における使用に関する。
に関する。
【０００２】
扁平上皮癌、腺癌及び大細胞癌を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（非小細胞癌の類語）は、小細胞癌よりも遅い細胞分裂、遅い広がり及び転移に特徴づけられ、全肺癌の約８０〜８５％に相当する。我が国（中国）の肺癌の現在の羅患率は毎年２６．９％上昇し、２０００年から２００５年までの肺がんと新しく診断された患者数は１２万人まで増加し、男性の患者数は２６万人から３３万人まで増加し、女性の患者数は１２万人から１７万人まで増加したことをデータが示している。更に、肺癌は、中国のほとんどの地域で、全ての癌の中で一番一般的にもなっている。例えば、北京では、肺癌の羅患率は、２００１年から２０１０年までに５６％まで上昇し、その期間においては、新しく癌と診断された５人中１人は、肺癌に羅患した患者である。別の例として、浙江省において、浙江癌病院により２０１１年に発行された「キャンサースペクトラム」において、肺癌は未だ頂点に位置する。なお、別の例として、広東省において、肺癌の羅患率は、３０年前に対して７倍以上である。
【０００３】
分子医学の進歩及び標的薬の発展とともに、進行したＮＳＣＬＣの患者は個別の療法で治療されている。現時点の臨床応用において、ＮＳＣＬＣを標的にする個別の療法は、主に、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異と、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）融合遺伝子に狙いを定めており、これら両方は、標的分析技術及び商業目的の薬に対応して、明らかに改善された臨床的有効性とともに、明確な分子標的を有する。
【０００４】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、受容体型チロシンキナーゼであり、これは、元来未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）の亜型中で見つかり、これにより未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）と命名された（サイエンス，1994，263，1281-1284，オンコジーン，1994，9，1567-1574）。ＡＬＫ融合遺伝子は、ＮＳＣＬＣ駆動型遺伝子の一つとして、最も一般的なものとしての棘皮動物微小管結合タンパク質4（ＥＭＬ４−ＡＬＫ）とともに、新たに発見された強力な発癌性遺伝子である。ＡＬＫ遺伝子における転座、点突然変異、遺伝子増幅のような異常は、発癌性に関与する他の遺伝子に融合した異常なキナーゼをもたらす。ＡＬＫ融合遺伝子は、一般的に、非喫煙又は少し喫煙する程度の肺腺癌の患者において見つかる。ＡＬＫ陽性非小細胞性肺癌は、２００７年に新たに発見された肺癌の亜型であり、ＮＳＣＬＣ全体の３％から５％に相当する。
【０００５】
タンパク質キナーゼに対して阻害活性を有する多くの化合物が研究され、クリゾチニブのようないくつかのタンパク質キナーゼ阻害剤がＮＳＣＬＣ治療に商業的に利用されているが、例えば薬剤耐性のような多くの欠点が未だ残っている。癌治療の新しい狙いどころであるＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子は、第１世代ＡＬＫ阻害剤として認められており、クリゾチニブ（ファイザー社から）は、約６０％の奏効率という、臨床試験における良い効能の呈示と、癌の進行がない約１０ヶ月の生存に基づいて、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ治療のための第１選択薬の最初の一つとしてＦＤＡにより２０１１年１１月に速やかに承認されている。しかしながら、そのような治療下の患者は、９から１２ヶ月後に耐性を持つことが分かっている。現在、二次耐性は、少なくとも、クリニックにおいて高い頻度で検出されるL1196M，G1269A，S1206Y，G1202R，1151Tins，並びにL1196M及びG1269Aとともに検出されるL11152R及びC1156Yを含むＡＬＫキナーゼの自己の二次変異が原因であると考えられている。研究者によって、ＡＬＫキナーゼの二次変異は、クリゾチニブ耐性の患者の約３分の１において発見されており、クリゾチニブによる治療の継続下の約４０％のＡＬＫ陽性患者において明らかな進行が観察されないことが明らかにされている。更に、クリゾチニブにおける２つの臨床試験から、最も一般的な副作用は、視力障害、吐き気、下痢、嘔吐、浮腫及び便秘であり、２５％を超える確率で起こることも観察されている。
【０００６】
ノバルティスにより開発された次世代ＡＬＫ阻害剤のように、初期臨床試験において、ＬＤＫ３７８は、クリゾチニブによる治療を受けているＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣの８８人の患者において、８０％の奏効率が未だ示されており、これにより、ＬＤＫ３７８は、２０１３年３月にＦＤＡにより「ブレークスルーセラピー」として認定され、ＬＤＫ３７８によるクリゾチニブ耐性変異の阻害に基づいて、クリゾチニブに耐性を有するＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣの患者を治療するために、２０１４年４月にＦＤＡによりセリチニブ（商標名：ジカディア）として承認された。ＬＤＫ３７８は、G1202R，F1174Cを一定の制限を示すように除外してL1196M，G1269A，I1171T，及びS1206Yを含めて、クリゾチニブ耐性変異を阻害することが研究により明らかにされている。更に、セリチニブの臨床投与量は多く、経口投与１日１回約７５０ｍｇである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それゆえ、全ての有名な製薬会社は、莫大な社会的価値及び経済的利益をもたらす最新のより安全でより効果的なＡＬＫ阻害剤の開発に焦点を合わせている。改善された耐性及びドラッガビリティを有する最新のＡＬＫ阻害剤は、候補の化合物の構造を変更することにより開発され得る。それゆえ、クリニックにおいて、ＡＬＫ変異により引き起こされる病気において非常に重要である生物活性及び生物学的利用能が改善される。これにより、ＡＬＫ阻害剤を改善する必要が未だある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示の実施形態は、本技術分野で少なくともある程度存在する少なくとも一つの問題を解決し、少なくとも有用な商業的代替物を提供することを目的とする。この目的において、本開示は、癌を治療する実施形態において医薬組成物を提供する。
【０００９】
第１の態様において、本開示は、実施形態において化合物を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉの化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物、代謝物又はプロドラッグであり、
【化１】
0006732906.tif 000002
Ｒ1 は、５−又は６−員環のシクロアルキル基、５−又は６−員環のヘテロシクリル基、５−又は６−員環のアリール基、５−又は６−員環のヘテロアリール基から選択され、前記５−又は６−員環のシクロアルキル基、５−又は６−員環のヘテロシクリル基、５−又は６−員環のアリール基、及び５−又は６−員環のヘテロアリール基は夫々任意で、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-8 アルキル基、Ｃ2-8 アルケニル基、Ｃ2-8 アルキニル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基、３−から８−員環ヘテロシクリル基、Ｃ5-10アリール基、５−から１０−員環ヘテロアリール基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ3-8 シクロアルコキシ基、S(O)pR6基、C(O)R6基、C(O)OR6基、NR7R8基、又はC(O)NR8基から選ばれる１以上の置換基により置換され、R6、R7、R8は夫々、独立して、水素、又はＣ1-4 アルキル基であり、pは０，１，又は２である。
【００１０】
Ｒ2 は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ハロゲン置換のＣ1-6 アルキル基、又はハロゲン置換のＣ1-6 アルコキシ基から選択される。
Ｒ3 は、任意で置換されたピペラジニル基、任意で置換されたモルホリニル基、任意で置換されたピペリジル基、任意で置換されたシクロヘキシルアミニル基、任意で置換されたＣ1-2 アルキル基、任意で置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基から選択され、置換されたＣ1-2 アルキル基における置換基は任意で置換されたピペリジル基である。
Ｒ4 は、水素、又はＣ1-6 アルキル基である。
そして、Ｒ5 は、水素、塩素、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、又はハロゲン置換のＣ1-6 アルコキシ基から選択される。
本開示の実施形態において、Ｒ1 は、５−又は６−員環のヘテロシクリル基、５−又は６−員環のアリール基、又は１以上のS(O)pR6基で置換された５−又は６−員環のヘテロアリール基から選択される。
本開示の実施形態において、Ｒ2 は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、又はハロゲン置換のＣ1-6 アルコキシ基から選択される。
本開示の実施形態において、Ｒ3 は、任意で置換されたピペラジニル基、任意で置換されたモルホリニル基、任意で置換されたピペリジル基、任意で置換されたメチル基、任意で置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基から選択され、任意で置換されたメチル基における置換基は任意で置換されたピペリジル基であり、前記任意で置換されたピペラジニル基、前記任意で置換されたモルホリニル基、前記任意で置換されたピペリジル基、又は前記任意で置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基は、Ｃ1-6 アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルキルアミノ基、Ｃ1-6 アルコキシ基、オキソ基（＝Ｏ）、Ｃ1-6 アシル基、モルホリニル基、Ｃ1-6 アルキルモルホリニル基、ピペラジニル基、Ｃ1-6 アルキルピペラジニル基、Ｃ1-6 アシルピペラジニル基、ヒドロキシルＣ1-6 アルキルピペラジニル基、ピペリジル基又はＣ1-6 アルキルアミノピペリジル基から選択される１以上の置換基で任意で置換される。
本開示の実施形態において、Ｒ4 は、水素、又はＣ1-6 アルキル基である。
本開示の実施形態において、Ｒ5 は、塩素、又はハロゲン置換のＣ1-6 アルコキシ基である。
本開示の実施形態において、Ｒ6 は、Ｃ1-4 アルキル基である。
本開示の実施形態において、pは２である。
【００１１】
本開示の実施形態において、Ｒ1 は、
【化２】
0006732906.tif 000003
のいずれか一つである。
【００１２】
本開示の実施形態において、Ｒ2 は、水素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はジフルオロメトキシ基から選択される。
本開示の実施形態において、Ｒ3 は、
【化３】
0006732906.tif 000004
から選択されるいずれか一つである。
【００１３】
本開示の実施形態において、Ｒ1 が
【化４】
0006732906.tif 000005
である場合、
Ｒ3 は、
【化５】
0006732906.tif 000006
から選択されるいずれか一つから選択され得る。
【００１４】
本開示の実施形態において、Ｒ4 は、水素、又はメチル基である。
【００１５】
本開示の実施形態において、Ｒ5 は、塩素、又はジフルオロメトキシ基である。
【００１６】
当業者により、ここでの化学構造における
【００１７】
【化６】
0006732906.tif 000007
は、その一部又は置換基がコア構造又は主鎖構造に結合されている化学結合に言及するために使用されることが理解される。
【００１８】
本明細書を通して、実施例中の式Ｉで示される安定的な化合物、製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、代謝物又はプロドラッグを提供するように、当業者により式Ｉ中の化合物の中のＲ1 〜Ｒ5 、置換基及びp が選択により形成され得る。
【００１９】
本開示の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【００２０】
【化７−１】
0006732906.tif 000008
【００２１】
【化７−２】
0006732906.tif 000009
【００２２】
【化７−３】
0006732906.tif 000010
【００２３】
【化７−４】
0006732906.tif 000011
【００２４】
から選択されるいずれか一つ、製薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物、代謝物又はプロドラッグである。
【００２５】
ここで使用されるように、Ｃ1-6 は、Ｃ1 ，Ｃ2 ，Ｃ3 ，Ｃ4 ，Ｃ5 及びＣ6 から選択され、Ｃ1-8 は、Ｃ1 ，Ｃ2 ，Ｃ3 ，Ｃ4 ，Ｃ5 ，Ｃ6 ，Ｃ7 及びＣ8 から選択され、Ｃ2-8 は、Ｃ2 ，Ｃ3 ，Ｃ4 ，Ｃ5 ，Ｃ6 ，Ｃ7 及びＣ8 から選択され、Ｃ3-8 は、Ｃ3 ，Ｃ4 ，Ｃ5 ，Ｃ6 ，Ｃ7 及びＣ8 から選択され、Ｃ5-10は、Ｃ5 ，Ｃ6 ，Ｃ7 ，Ｃ8 ，Ｃ9 及びＣ10から選択される。ここで、使用されるように、「製薬上許容される」とは、本開示の化合物、材料、合成物及び／又は投薬量の形態が、ヒト及び動物の組織に接触する使用において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題あるいは合併症がなく、これによりこれらのリスクに匹敵する妥当な利益を有するという信頼できる医学的判断の範囲内で適切であることを意味する。
【００２６】
「製薬上許容される塩」という用語は、比較的無害の酸又は塩基を有する１以上の指定の置換基を含む化合物に接触することにより合成した本開示の化合物の塩を指す。例えば、化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、その塩基付加塩は、純粋溶液又は適切な不活性触媒中において適量の塩基とともにこれらの化合物の中性型を接触させることにより、得ることができる。当該製薬上許容される塩基付加塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ酸塩、マグネシウム塩又は他の同様の塩を含む。また、化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、その酸付加塩は、純粋溶液又は適切な不活性触媒中において適量の酸とともにこれらの化合物の中性型を接触させることにより、得ることができる。当該製薬上許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素塩、ヨウ化水素、亜リン酸等を含む無機酸塩と、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等を含む有機酸塩と、アミノ酸（アルギニンのような）、グルクロン酸等の塩等の有機酸の塩（バージュ他，「薬剤塩」，「ジャーナルオブファーマスーティカルサイエンス」 66: 1-19 (1977) 参照）とを含む。本開示のある実施形態においては、化合物は、塩基性塩又は酸性塩の何れかに変換できるように、塩基性官能基及び酸性官能基両方を含む。
【００２７】
例えば、化合物の中性型は、従来の方法を使用して、その塩を塩基又は酸に接触させ、極性溶媒への溶解性等のいくつかの物理的性質においてその塩の他の型と異なる、得られた親化合物を分離することにより再生され得る。
【００２８】
ここで使用されるように、「製薬上許容される塩」とは、親化合物を酸又は塩基に接触させることにより形成された本開示の化合物の誘導体である。「製薬上許容される塩」は、限定的でないが、塩基性基（アミノ基等）の無機酸塩又は有機酸塩、酸性基（カルボン酸等）のアルカリ金属塩又は有機塩等を含む。「製薬上許容される塩」は、典型的には、非毒性の無機酸又は有機酸を用いて形成された親化合物又は塩の第４級アンモニウム塩のように、非毒性である。非毒性の塩は、限定的でなく、通常、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ酸、ヒドロキシナフタレン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトース酸、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトアルデヒド酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、葉酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸で構成されるグループから選択される無機酸及び有機酸から生成された塩を含む。
【００２９】
本開示の「製薬上許容される塩」は、従来の化学的手法を使用して、酸性基又は塩基性基を含む親化合物から合成され得るものであり、典型的には、接触させることにより、遊離酸性型又は遊離塩基性型の化合物をある化学量の適当な量の酸又は塩基に、水又は有機溶媒あるいは両方、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルのような非水性媒体の中で接触させることにより合成される。
【００３０】
その製薬上許容される塩に加えて、本開示の化合物は、そのプロドラッグとしても存在することができ、プロドラッグは、生理的状態下の化学反応により容易に本化合物に変換される。生物活性を提供するように式Ｉの本化合物にインビボで変換され得るいかなる化合物も本開示の範囲内である。例えば、カルボキシル基を含む化合物は、物理的に加水分解可能なエステルを形成し、該エステルは、式Ｉの本化合物を与えるように、生理的状態下においてインビボで加水分解され得るプロドラッグとして機能する。例えば、前記プロドラッグは、主に消化酵素により加水分解されるので、経口投与される。エステル型のポロドラッグは、血液中で活性であるか加水分解される場合、非経口的にも投与され得る。更に、プロドラッグは、化学的又は生化学的手法により、インビボで本開示の化合物に変換され得る。
【００３１】
本開示の化合物は、非溶媒又は溶媒和物（水和物を含む）として存在することができ、一般的に言えば、これらの両方が本開示において比較的に含まれている。本開示の化合物は、多結晶又はアモルファスの形態でも存在し得る。
【００３２】
本開示の化合物は、不斉炭素原子（光学中心である）又は二重結合を含み得る。また、ジアステレオマー、幾何異性体、及びその個々の異性体の全てが本開示の範囲に含まれ得る。
【００３３】
ここで使用されるラセミック、アンビスカレミック、スケールミック又は鏡像異性的な純粋な化合物のグラフィック表現は、マハー著、ジャーナル・オブ・ケミカル・エデュケーション，1985，62:114-120から得られる。オレフィン二重結合又は幾何学的非対称中心を含む場合、ここに記載される化合物は、特に明記しない限り、Ｅ，Ｚ幾何異性体を含み、その全ての互変異性体が本開示の範囲に含まれ得る。
【００３４】
本開示の化合物は、１以上の指定された幾何異性体又は立体異性体を含むことができ、これらの全ては、出願人により企図され、シス異性体、トランス異性体、（−）鏡像異性体、（＋）鏡像異性体、（Ｒ）鏡像異性体、（Ｓ）鏡像異性体、ジアステレオ異性体、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、及びそのラセミ混合物又は、鏡像異性体若しくはジアステレオマー濃縮混合物のような他の混合物を含み、その混合物の全てが本開示の範囲に含まれる。他の不斉炭素原子は、アルキル基等の置換基の中に存在でき、異性体及びその混合物の全てもまた、本開示の範囲に含まれる。
【００３５】
光学活性の（Ｒ）異性体及び／又は（Ｓ）異性体は、キラルシントン、又はキラル試薬を使用することにより、あるいは、他の従来の技術を使用することにより合成され、そのため、本開示の望ましい化合物の鏡像異性体は、不斉合成、又は、具体的にジアステレオマー性混合物から得られた鏡像異性体を分離するステップと、その後、望まれる純粋な鏡像異性体を提供するように、鏡像異性体中の補助基を切断するステップとを含むキラル補助剤を用いた誘導体化により合成される。あるいは、化合物が塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、化合物の鏡像異性体は、ジアステレオマー性の塩を形成するように適量の光学活性の酸又は塩基に化合物を接触させ、ジアステレオ異性体から鏡像異性体を分離し、分離した純粋の鏡像異性体を回収するように、分別結晶又はクロマトグラフィー等の本分野で公知の手法によりジアステレオ異性体の混合物を分解することにより合成され得る。一般的に、ジアステレオ異性体からの鏡像異性体の分離は、通常キラル固定相でのクロマトグラフィーにより、任意で化学的誘導体化の手法（例えば、カルバメートをアミンにより生成する）を組み合わせて達成される。
【００３６】
本開示において、本化合物を構成する１以上の原子は、非天然含量の原子同位体で処理してもよく、例えば、化合物は、三重水素（ 3Ｈ）、ヨウ素１２５（ 125Ｉ）、Ｃ１４（14Ｃ）のような放射性同位体でラベル付けされ得る。化合物中におけるすべての同位体の組み合わせは、本開示の範囲に含まれ、同位体は、放射性であるか否かのいずれであってもよい。
【００３７】
「賦形剤」という用語は、一般的に、効果的な医薬組成物を処方するために要求される媒介物、希釈剤及び／又は媒体を指す。
【００３８】
任意の薬又は薬理活性剤において、「有効量」又は「治療有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の効果を達成可能であるのに十分な薬又は薬剤の量を指す。ここで、記載されている経口投与の処方において、処方における活性物質の「有効量」は、１以上の他の活性物質と併せて使用される場合に、所望の効果を達成するのに要求される量を指す。有効量は人によって異なり、患者の年齢及び全身状態並びに指定された活性物質に依存する。個々の場合の適切な有効量は、定期試験に従って本分野の当業者により決定され得る。
【００３９】
「有効成分」「治療薬」「活性物質」又は「活性剤」という用語は、標的の疾病、病気又は症状の治療において有効である化学物質を指す。
【００４０】
「置換された」という用語は、指定された原子の通常の原子価を越えず、置換された構造が安定的であるという条件で、指定された原子上の少なくとも一つの水素が、重水素及び水素の変異体を含む１以上の置換基で置き換えられていることを意味する。置換基がケトン基である場合（つまり＝Ｏ）、原子上の二つの水素が置換されるが、芳香族基の水素は、ケトン基によっては置き換えられない。「任意で置換された」という用語は、特に指定しない限り、指定された原子上の水素が１以上の置換基で置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよいことを意味する。置換基の種類及び数は、置換の発生において、特に制限されない。
【００４１】
任意の変量（例えば、Ｒ）が、本化合物の任意の組成又は構造において、一度以上発生した場合、その定義は、各発生において独立している。例えば、基が０から２のＲで置換された場合、二つ以下のＲで任意に置換されてよく、Ｒは各発生において異なる基であり得る。更に、置換基及び／又は変量の組み合わせは、生産された化合物が安定であることを条件に許される。変量の一つが単結合である場合、取り付けられる二つの基が直接接続されることを示す。例えば、Ｌが、Ａ−Ｌ−Ｚにおいて、単結合を表す場合、Ａ−Ｌ−Ｚは実際にＡ−Ｚを意味する。
【００４２】
本開示の文脈において、「アルキル」「アルカン」又は「アルキル基」という用語は、ここに記載されている１以上の置換基で任意に置換されたアルキルも併せて、互換性がある。本開示のいくつかの実施形態において、アルキル基は１〜８の炭素原子を含む。他の実施形態においては、アルキル基は１〜６の炭素原子を含む。更に、他の実施形態においては、アルキル基は１〜４の炭素原子を含む。アルキル基の例は、限定的ではないが、メチル基(Me, -CH3)、エチル基(Et, -CH2CH3)、ｎ−プロピル基(n-Pr, -CH2CH2CH3)、イソプロピル基(i-Pr, -CH(CH3)2)、ｎ−ブチル基(n-Bu, -CH2CH2CH2CH3)、イソブチル基(i-Bu, -CH2CH(CH3)2)、ｓｅｃ−ブチル基(s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3)、ｔｅｒｔ−ブチル基(t-Bu, -C(CH3)3)、ｎ−ペンチル基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、２−ペンチル基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、３−ペンチル基(-CH(CH2CH3)2)、２−メチル−２−ブチル基(-C(CH3)2CH2CH3) 、３−メチル−２−ブチル基(-CH(CH3)CH(CH3)2) 、３−メチル−１−ブチル基(-CH2CH2CH(CH3)2) 、２−メチル−１−ブチル基(-CH2CH(CH3)CH2CH3) 、ｎ−ヘキシル基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) 、２−ヘキシル基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) 、３−ヘキシル基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)) 、２−メチル−２−ペンチル基(-C(CH3)2CH2CH2CH3) 、３−メチル−２−ペンチル基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) 、４−メチル−２−ペンチル基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2) 、３−メチル−３−ペンチル基(-C(CH3)(CH2CH3)2) 、２−メチル−３−ペンチル基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2) 、２，３−ジメチル−３−ブチル基(-C(CH3)2CH(CH3)2) 、３，３−ジメチル−２−ブチル基(-CH(CH3)C(CH3)3)、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を含む。
【００４３】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残りの部分に取り付けられるアルキル基（前述のように定義した）を指す。特記の無い限り、アルコキシ基は、１〜６の炭素原子を含む。アルコキシ基の例は、限定的でないが、メトキシ基 (MeO, -OCH3)、エトキシ基 (EtO, -OCH2CH3)、プロポキシ基 (n-PrO, n-propoxy, -OCH2CH2CH3)、イソプロポキシ基(i-PrO, i-プロポキシ, -OCH(CH3)2)、ｎ−ブトキシ基 (n-BuO, n-ブトキシ, -OCH2CH2CH2CH3)、１−メチルプロポキシ (s-BuO, s-ブトキシ, -OCH(CH3)CH2CH3)、２−メチル−１−プロポキシ(i-BuO, i-ブトキシ, -OCH2CH(CH3)2)、ｔｅｒｔ−ブトキシ (t-BuO, t-ブトキシ, -OC(CH3)3)、ｎ−ペンチルオキシ (n-ペンチルオキシ, -OCH2CH2CH2CH2CH3) 、２−ペンチルオキシ (-OCH(CH3)CH2CH2CH3) 、３−ペンチルオキシ (-OCH(CH2CH3)2) 、２−メチル−２−ブトキシ(-OC(CH3)2CH2CH3) 、３−メチル−２−ブトキシ (-OCH(CH3)CH(CH3)2) 、３−メチル−１−ブトキシ (-OCH2CH2CH(CH3)2) 、２−メチル−１−ブトキシ (-OCH2CH(CH3)CH2CH3)、ｎ−ヘキシルオキシ(n-ヘキシルオキシ, -OCH2CH2CH2CH2CH2CH3) 等を含む。
【００４４】
「シクロアルキル」という用語は、３〜８の炭素原子を含む１価又は多価の飽和の単環系、二環系、又は三環系を指す。シクロアルキル基は、ここで記載されている１以上の置換基で任意で置換され得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、限定的ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含む。
【００４５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）を指す。
【００４６】
「アルキルアミノ」という用語は、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を含み、各アミノ基は、前述で定義したように１又は２のアルキル基で独立的に置換される。適切なアルキルアミノ基は、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基であり得る。アルキルアミノ基の例は、限定的ではないが、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、１−メチルプロピルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基等を含む。
【００４７】
「Ｃ1-6 アシル基」という用語は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を指し、Ｒは、前述で定義したように「Ｃ1-6 アルキル基」である。
【００４８】
「アルキルモルホリニル」という用語は、１以上のアルキル基で置換されたモルホリニルを指す。
【００４９】
「Ｃ1-6 アシルピペラジニル基」という用語は、１以上のＣ1-6 アシル基で置換されたピペラジニル基を指す。
【００５０】
「ヒドロキシルＣ1-6 アルキルピペラジニル基」という用語は、１以上のヒドロキシル基で置換された、Ｃ1-6 アルキル置換ピペラジニル基を指す。
【００５１】
「アルキルアミノピペリジル基」という用語は、１以上のアルキル基で置換されたアミノ置換ピペリジル基を指す。
【００５２】
「備える」「備え」「含む」「含み」等の語句は、包括的な意味で解釈される。即ち、本開示で詳述された全ての内容が含まれるが、他の態様における内容を排除することを意図するものでない。
【００５３】
本開示の反応の各ステップにて使用される全ての反応溶媒は、特に限定されず、ある程度出発物質を溶解でき、反応を阻害しない任意の溶媒が含まれる。更に、ここで記載した溶媒の類似の変更溶媒、変形溶媒又は同等溶媒、溶媒の組み合わせ、その割合もまた、本開示の範囲に属する。
【００５４】
第２の態様において、本開示は、実施形態で、式Ｉで表される化合物を合成する方法を提供する。該化合物を合成する一般的な方法は、親ピリミジン化合物を合成し、その後、炭素鎖を介して、窒素を含む化合物を連結することを含む。
【００５５】
本開示のいくつかの実施形態において、本開示は式Ｉで表される化合物を合成する方法を提供する。前記方法は、式５Ａの化合物及び式４Ａの化合物の間の置換反応のステップと、その後、異なる置換基又は使用された保護基を伴う式Ｉの対応する化合物に変換することにより、式Ｉの化合物を与えるステップとを有し、
【００５６】
【化８】
0006732906.tif 000012
【００５７】
Ｒ1 は、５−又は６−員環のシクロアルキル基、５−又は６−員環のヘテロシクリル基、５−又は６−員環のアリール基、５−又は６−員環のヘテロアリール基から選択され、前記５−又は６−員環のシクロアルキル基、５−又は６−員環のヘテロシクリル基、５−又は６−員環のアリール基、及び５−又は６−員環のヘテロアリール基は夫々任意で、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-8 アルキル基、Ｃ2-8 アルケニル基、Ｃ2-8 アルキニル基、Ｃ3-8 シクロアルキル基、３−から８−員環ヘテロシクリル基、Ｃ5-10アリール基、５−から１０−員環ヘテロアリール基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ3-8 シクロアルコキシ基、S(O)pR6基、C(O)R6基、C(O)OR6基、NR7R8基、又はC(O)NR8基から選ばれる１以上の置換基により置換され、R6、R7、R8は夫々、独立して、水素、又はＣ1-4 アルキル基であり、pは０，１，又は２である。
Ｒ2 は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ハロゲン置換のＣ1-6 アルキル基、又はハロゲン置換のＣ1-6 アルコキシ基から選択される。
Ｒ3 は、任意で置換されたピペラジニル基、任意で置換されたモルホリニル基、任意で置換されたピペリジル基、任意で置換されたシクロヘキシルアミニル基、任意で置換されたＣ1-2 アルキル基、任意で置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基から選択され、置換されたＣ1-2 アルキル基における置換基は任意で置換されたピペリジル基である。
Ｒ4 は、水素、又はＣ1-6 アルキル基である。
そして、Ｒ5 は、水素、塩素、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、又はハロゲン置換のＣ1-6 アルコキシ基から選択される。
本開示の実施形態において、Ｒ1 は、５−又は６−員環のヘテロシクリル基、５−又は６−員環のアリール基、又は１以上のS(O)pR6基で置換された５−又は６−員環のヘテロアリール基から選択される。
本開示の実施形態において、Ｒ2 は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、又はハロゲン置換のＣ1-6 アルコキシ基から選択される。
本開示の実施形態において、Ｒ3 は、任意で置換されたピペラジニル基、任意で置換されたモルホリニル基、任意で置換されたピペリジル基、任意で置換されたメチル基、任意で置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基から選択され、任意で置換されたメチル基における置換基は任意で置換されたピペリジル基であり、前記任意で置換されたピペラジニル基、前記任意で置換されたモルホリニル基、前記任意で置換されたピペリジル基、前記任意で置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基は、Ｃ1-6 アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルキルアミノ基、Ｃ1-6 アルコキシ基、オキソ基（＝Ｏ）、Ｃ1-6 アシル基、モルホリニル基、Ｃ1-6 アルキルモリホリニル基、ピペラジニル基、Ｃ1-6 アルキルピペラジニル基、Ｃ1-6 アシルピペラジニル基、ヒドロキシルＣ1-6 アルキルピペラジニル基、ピペリジル基又はＣ1-6 アルキルアミノピペリジル基から選択される１以上の置換基で任意で置換される。
本開示の実施形態において、Ｒ4 は、水素、又はＣ1-6 アルキル基である。
本開示の実施形態において、Ｒ5 は、塩素、又はハロゲン置換のＣ1-6 アルコキシ基である。
本開示の実施形態において、Ｒ6 は、Ｃ1-4 アルキル基である。
本開示の実施形態において、pは２である。
【００５８】
本開示の実施形態において、Ｒ1 は、
【化９】
0006732906.tif 000013
のいずれか一つである。
本開示の実施形態において、Ｒ2 は、水素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はジフルオロメトキシ基から選択される。
【００５９】
本開示の実施形態において、Ｒ3 は、
【化１０】
0006732906.tif 000014
から選択されるいずれか一つである。
【００６０】
本開示の実施形態において、Ｒ1 が
【化１１】
0006732906.tif 000015
である場合、
Ｒ3 は、
【化１２】
0006732906.tif 000016
のいずれか一つである。
【００６１】
本開示のいくつかの実施形態において、Ｒ4 は、水素、又はメチル基である。
【００６２】
本開示のいくつかの実施形態において、Ｒ5 は、塩素、又はジフルオロメトキシ基である。
【００６３】
本開示のいくつかの実施形態において、式Ｉの本化合物は、以下のスキームにより合成される。
【化１３】
0006732906.tif 000017
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5は、本開示に記載されているように定義される。
【００６４】
本開示のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物の間の置換反応により合成され、該置換反応は、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下にて、有機溶媒中で、これら二つの化合物を接触させることにより実行される。本開示のいくつかの実施形態において、有機溶媒は、ｎ−ブタノールであってもよく、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物に対して適用可能な反応条件を提供し、これにより、副反応物を低減して、標的生成物の収率、反応効率を改善することに貢献する。
【００６５】
本開示のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は以下のスキームにより合成される。
【００６６】
【化１４】
0006732906.tif 000018
【００６７】
本開示のいくつかの実施形態において、式Ｉ−２３の化合物は以下のスキームにより合成される。
【００６８】
【化１５】
0006732906.tif 000019
【００６９】
本開示のいくつかの実施形態において、式Ｉ−９０の化合物は以下のスキームにより合成される。
【００７０】
【化１６】
0006732906.tif 000020
【００７１】
本開示のいくつかの実施形態において、式Ｉ−８９の化合物は以下のスキームにより合成される。
【００７２】
【化１７】
0006732906.tif 000021
【００７３】
本発明者らにより、式Ｉの化合物は本開示の方法により、素早く効果的に合成され、高い収率及び純度で目的生成物をもたらすことができることが発見されている。本方法は、入手しやすい原材料、単純な機構及び後処理のため、産業化に有益であり、また環境に優しい。
【００７４】
第３の態様において、本開示は、実施形態で、第１の態様で記載された治療有効量の化合物を含む化合物医薬組成物を提供する。
【００７５】
ここで、使用される医薬組成物という用語は、本開示の１以上の化合物を含み、生理学的／薬学的に受け入れ可能な塩、又は、生理学的／薬学的に受け入れ可能な媒介物あるいは賦形剤のような他の化学成分と組み合わせたそのプロドラッグを含む。医薬組成物は、有効成分の吸収の増加及びそれらの生物活性を改善するので、対象の投与に有用である。
【００７６】
本開示のいくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、上記の式Ｉの化合物を含む。本開示のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、未分化リンパ腫キナーゼのようなキナーゼを阻害し、癌の治療若しくは予防、及び／又は癌細胞の増殖を抑制するものである。癌は、肺癌又は未分化大細胞非ホジキンリンパ腫であり、例えば、癌細胞は非小細胞肺癌である。
【００７７】
本開示のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、更に、第２治療薬を含み、前記第２治療薬は未分化リンパ腫キナーゼのようなキナーゼを阻害し、癌の治療若しくは予防、又は癌細胞の増殖を抑制することにおいて有用である。本開示のいくつかの実施形態において、第２治療薬は上記の化合物と組み合わせて投与され、これにより、前記第２治療薬は未分化リンパ腫キナーゼのようなキナーゼを阻害し、癌の治療若しくは予防、又は癌細胞の増殖を抑制することにおいてより有用である。
【００７８】
いくつかの特定の実施形態において、医薬組成物は、更に薬学的に受け入れ可能な媒介物、賦形剤、希釈剤、補助剤、媒介剤、又はその組み合わせを含む。
【００７９】
いくつかの特定の実施形態において、医薬組成物は、タブレット、カプセル、注射、粉末注射、粉末、シロップ、溶液、懸濁液、又はエアロゾルの形態であり、これにより、医薬組成物の適用性を大幅に改善する。更に、上記の実施形態で記載した医薬組成物は、適当な固体若しくは液体の媒介物又は、希釈剤、あるいは、注射又は点滴で使用される適当な消毒薬中に存在し得る。
【００８０】
本医薬組成物の様々な剤形は、医療分野で一般的な方法により作成され得る。本化合物又は本医薬組成物は、ヒト及び動物を含む哺乳類に、口、鼻、肌、肺又は消化管等のような様々な投与ルートを介して臨床的に適用され得る。化合物又は医薬組成物がどのように投与されたとしても、個々の最も良い投薬は、特定の治療に依存する。一般に、投薬量は、低用量から始め、最も適した投与量に至るまで徐々に増加する。例えば、化合物又は医薬組成物は、経口投与される。
【００８１】
第４の態様において、本開示は、実施形態で、第１の態様の化合物、第２の態様の方法により合成された化合物、又は医薬品の作成における第３の態様の医薬組成物の使用を提供する。
【００８２】
いくつかの特定の実施形態において、医薬品は、未分化リンパ腫キナーゼのようなキナーゼを阻害し、癌の治療若しくは予防、又は癌細胞の増殖を抑制するためのものである。
【００８３】
いくつかの特定の実施形態において、式Ｉの本化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、特にＡＬＫＬ１１９６Ｍキナーゼを大幅に阻害し、Ｋａｒｐａｓ２９９細胞の増殖を強く抑制する。
【００８４】
いくつかの特定の実施形態において、式Ｉの本化合物は、また、Ｂａ／Ｆ３ ＥＭＬ４−ＡＬＫ細胞の増殖を強く抑制する。
【００８５】
いくつかの特定の実施形態において、陽性対照化合物のクリゾチニブ及びセリチニブ（ＬＤＫ３７８）と比較して、本化合物は、動力学的溶解度試験に従った水溶性が優れている。
【００８６】
いくつかの特定の実施形態において、本化合物は、インビトロでの代謝安定性試験にしたがって優れた代謝安定性を示し、これにより、前臨床試験を大きく支持する。
【００８７】
いくつかの特定の実施形態において、本化合物は、Ｃａｃｏ−２実験における対照化合物よりも良い膜透過性を有し、これにより、本化合物は、対照化合物よりも高い生物学的利用能を有し、腸管においてより容易に吸収される。
【００８８】
本化合物は、未分化リンパ腫キナーゼを阻害する抗腫瘍薬の合成において、ＡＬＫ阻害剤として使用され得る。
【００８９】
いくつかの特定の実施形態において、式Ｉの本化合物は、癌を治療するための医薬品の合成において使用され、癌は、肺癌又は未分化大細胞非ホジキンリンパ腫であり、例えば、癌は非小細胞肺癌である。
【００９０】
これにより、本開示の実施形態に従って合成された医薬品は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の働きに関する１以上の腫瘍の治療において、ＡＬＫ阻害剤として使用することができ、前記腫瘍は、限定でないが、肺癌を含む。ここで開示された式Ｉで表されるピリミジン誘導体は、ＡＬＫ阻害剤として、有望な臨床的及び医療的な適用となり得る。
【００９１】
第５の態様において、本開示は、実施形態で、上記の化合物及び医薬組成品が未分化リンパ腫キナーゼのようなキナーゼを阻害し、癌の治療若しくは予防、又は癌細胞の増殖を抑制することを提供する。
【００９２】
第６の態様において、本開示は、実施形態において、未分化リンパ腫キナーゼのようなキナーゼを阻害し、癌の治療若しくは予防、又は癌細胞の増殖を抑制する方法を提供する。本開示のいくつかの実施形態において、前記方法は、治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。
【００９３】
第７の態様において、本開示は、実施形態において、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の働きに関する腫瘍を治療する方法を提供する。本開示のいくつかの実施形態において、前記方法は、治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。
【００９４】
本開示の更なる態様及び利点は、詳細な説明において部分的に記述され、本開示の一部は、これらの詳細な説明又は本開示の実施により明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００９５】
本開示の実施形態を、以下の実施例を参照して説明する。以下の実施例は、単なる例示であり、本開示の範囲を限定するように構成するべきでないことが当業者によって理解される。実施例において、特に指定しない技術又は反応条件は、文献中に記載されたものに従って、又は、製品仕様書に従って実行される。試薬又は器具は、メーカ情報は記載していないが、商業的に入手可能な製品である。
【００９６】
本開示の実施例において提示される化合物は、式Ｉの化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物、代謝物又はプロドラッグであり、その合成方法、それらを含む中間体若しくは医薬組成物、又は医薬品の合成における化合物又は医薬組成物の使用を提供する。
【００９７】
【化１８】
0006732906.tif 000022
【００９８】
実施例Ｉ  化合物１−１７の合成スキーム
【００９９】
【化１９】
0006732906.tif 000023
【０１００】
ステップ１化合物３Ａ−１の合成
無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を、化合物１Ａ−１（０．５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、化合物２Ａ−１（０．５ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８０７ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を８０℃まで加熱し、５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）が反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３度洗浄した後相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物３Ａ−１（０．８ｇ、収率７８．４％）を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
【０１０１】
ステップ２  化合物４Ａ−１の合成
化合物３Ａ−１（０．８ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌して、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１：１，総量２０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末（１．６ｇ）をひとまとまりで加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、減圧下で濾過及び濃縮し、反応混合物を粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して化合物４Ａ−１（６００ｍｇ，収率８２．３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．０７９分，２９２．３（Ｍ＋Ｈ+ ）
【０１０２】
ステップ３化合物Ｉ−１７の合成
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−１（４２ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−１（４５ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２３ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、減圧下で濃縮し、反応混合物を粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して白色の固体生成物の化合物Ｉ−１７（３０ｍｇ，収率４１．１％）を得た。
【０１０３】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.51 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=16.9, 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.73 (dd, J=22.8, 11.1 Hz, 2H), 2.30-2.14 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.85-1.52 (m, 4H), 1.22 (dd, J=12.8, 6.5 Hz, 12H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．７３０分，６２９．３（Ｍ），６３０．３（Ｍ＋１）。
【０１０４】
実施例２  化合物Ｉ−１２の合成スキーム
【０１０５】
【化２０】
0006732906.tif 000024
【０１０６】
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−１（４１．８５ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−２（４５．４８ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２３ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、減圧下で濃縮し、反応混合物を粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−１２（３５ｍｇ，収率４２．４％）を得た。
【０１０７】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=4.4, 1.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (dd, J=12.8, 6.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.86-3.79 (m, 3H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J=11.5 Hz, 2H), 2.37 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.94 (t, J=10.9 Hz, 2H), 1.66 (ddd, J=24.2, 12.2, 3.8 Hz, 3H), 1.30 (t, J=4.8 Hz, 6H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．７１８分，６３０．３（Ｍ）。
【０１０８】
実施例３  化合物Ｉ−４の合成スキーム
【０１０９】
【化２１】
0006732906.tif 000025
【０１１０】
ステップ１  化合物３Ａ−２の合成
無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、化合物１Ａ−１（０．５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、化合物２Ａ−２（２５４．５ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃まで加熱し、５時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物３Ａ−２（５６６ｍｇ、収率８１．３％）を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
【０１１１】
ステップ２  化合物４Ａ−２の合成
化合物３Ａ−２（０．５４ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌して、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１：１，全部で２０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末（１．６ｇ）をひとまとまりで加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して化合物４Ａ−２（４２０ｍｇ，収率８８．９７％）を得た。
【０１１２】
ステップ３  化合物Ｉ−４の合成
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−２（３０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−２（５０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２４ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離してオフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−４（２７ｍｇ，収率３６．１％）を得た。
【０１１３】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=4.4, 1.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=8.7, 3.9 Hz, 4H), 3.83-3.74 (m, 4H), 3.16 (s, 4H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．９２７分，５１８．１５（Ｍ），５１９．２（Ｍ＋１）。
【０１１４】
実施例４  化合物Ｉ−１の合成スキーム
【０１１５】
【化２２】
0006732906.tif 000026
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−２（３０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−３（５０．７ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２４．８ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−１（２５ｍｇ，収率３３．１％）を得た。
【０１１６】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=13.1, 8.4 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.20-3.08 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.8 Hz, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．７９９分，５２３．１（Ｍ），５２４．２（Ｍ＋１）。
【０１１７】
実施例５化合物Ｉ−５の合成スキーム
【０１１８】
【化２３】
0006732906.tif 000027
【０１１９】
ステップ１  化合物３Ａ−３の合成
無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、化合物１Ａ−１（０．５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、化合物２Ａ−３（０．３ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃まで加熱し、５時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物３Ａ−３（０．６１ｇ、収率８３．３％）を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
【０１２０】
ステップ２  化合物４Ａ−３の合成
化合物３Ａ−３（０．５７ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌して、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１：１，総量２０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末（１．６ｇ）をひとまとまりで加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を粗生成物を与えるように減圧下で濾過及び濃縮し、更に、化合物４Ａ−３（４０６ｍｇ，収率８０．８％）を得るように、カラムクロマトグラフィにより分離した。
【０１２１】
ステップ３  化合物Ｉ−５の合成
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−３（３０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−２（４７ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２３．３ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−５（５９ｍｇ，収率８１．８％）を得た。
【０１２２】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=4.3, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 4.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.89-3.73 (m, 4H), 3.27 (dd, J=9.3, 4.9 Hz, 4H), 2.89-2.73 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．６６２分，５３２．３（Ｍ），５３４．３（Ｍ＋１）。
【０１２３】
実施例６  化合物Ｉ−１３の合成スキーム
【０１２４】
【化２４】
0006732906.tif 000028
【０１２５】
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−３（３０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−１（４７ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２３．３ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−１３（５６ｍｇ，収率７７．８％）を得た。
【０１２６】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=11.5, 4.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.49 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.29-3.20 (m, 4H), 2.97-2.80 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．６８５分，５３１．３（Ｍ），５３２．３（Ｍ＋１）。
【０１２７】
実施例７  化合物Ｉ−２の合成スキーム
【０１２８】
【化２５】
0006732906.tif 000029
【０１２９】
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−３（３０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−３（４８ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２３ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−２（２５ｍｇ，収率３４．３％）を得た。
【０１３０】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.29 (s, 4H), 2.89 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.7 Hz, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．６９０分，５３７．２（Ｍ），５３８．２（Ｍ＋１）。
【０１３１】
実施例８  化合物Ｉ−８の合成スキーム
【０１３２】
【化２６】
0006732906.tif 000030
【０１３３】
ステップ１  化合物３Ａ−４の合成
無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、化合物１Ａ−１（０．５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、化合物２Ａ−４（０．４９７ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃まで加熱し、５時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ように減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物３Ａ−４（０．７５６ｇ、収率８０．５％）を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
【０１３４】
ステップ２  化合物４Ａ−４の合成
化合物３Ａ−４（０．７３ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌して、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１：１，総量２０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末（１．６ｇ）をひとまとまりで加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、化合物４Ａ−４（５３６ｍｇ，収率８０．９８％）を得た。
【０１３５】
ステップ３  化合物Ｉ−８の合成
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−４（４０ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−３（４８ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２４ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−８（２５ｍｇ，収率３０％）を得た。
【０１３６】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J=13.3 Hz, 2H), 3.97 (t, J=12.4 Hz, 2H), 3.94-3.81 (m, 5H), 3.60 (d, J=11.9 Hz, 3H), 3.45 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.43 (d, J=12.7 Hz, 2H), 2.17 (d, J=11.8 Hz, 2H), 1.30 (dd, J=15.3, 5.5 Hz, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．６９３分，６０７．３（Ｍ），６０８．３（Ｍ＋１），６０９．３  （Ｍ＋２）。
【０１３７】
実施例９  化合物Ｉ−７の合成スキーム
【０１３８】
【化２７】
0006732906.tif 000031
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−４（４０ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−２（４７ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２４ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−７（２３ｍｇ，収率２７．８％）を得た。
【０１３９】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (dd, J=12.8, 6.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.75 (dd, J=13.4, 9.0 Hz, 6H), 2.83-2.60 (m, 6H), 2.42 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.66 (ddd, J=24.2, 12.4, 4.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．６８２分，６０２．２（Ｍ），６０３．２（Ｍ＋１）。
【０１４０】
実施例１０  化合物Ｉ−６の合成スキーム
【０１４１】
【化２８】
0006732906.tif 000032
【０１４２】
ステップ１  化合物３Ａ−５の合成
無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、化合物１Ａ−１（０．５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、化合物２Ａ−５（０．３７５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃まで加熱し、５時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物３Ａ−５（０．６８４ｇ、収率８３．８％）を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
【０１４３】
ステップ２  化合物４Ａ−５の合成
化合物３Ａ−５（０．６４ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌して、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１：１，総量２０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末（１．６ｇ）をひとまとまりで加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、化合物４Ａ−５（４５０ｍｇ，収率７８．７％）を得た。
【０１４４】
ステップ３  化合物Ｉ−６の合成
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−５（５０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−２（７０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（３５ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−６（７８ｍｇ，収率６９．４％）を得た。
【０１４５】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.11 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 8.09 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 6.67 (t, J=2.8 Hz, 1H), 6.57-6.50 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 6H), 3.40-3.31 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.79 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.29 (t, J=6.6 Hz, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．８０７分，５５９．２（Ｍ），５６０．２（Ｍ＋１）
【０１４６】
実施例１１  化合物Ｉ−１４の合成スキーム
【０１４７】
【化２９】
0006732906.tif 000033
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−５（５０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−１（６９ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（３５ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−１４（５８ｍｇ，収率５１．７％）を得た。
【０１４８】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 5H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.78-2.72 (m, 3H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．６９２分，５５９．３（Ｍ）。
【０１４９】
実施例１２  化合物Ｉ−３の合成スキーム
【０１５０】
【化３０】
0006732906.tif 000034
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−５（３０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−３（４２ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２１ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−３（２０ｍｇ，収率２９．４％）を得た。
【０１５１】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J=10.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.59-7.41 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 5H), 3.74-3.54 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 2.95 (s, 6H), 2.53-2.29 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.31 (t, J=10.4 Hz, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．６８９分，５６５．３（Ｍ），５６６．３（Ｍ＋１）。
【０１５２】
実施例１３  化合物Ｉ−９の合成スキーム
【０１５３】
【化３１】
0006732906.tif 000035
【０１５４】
ステップ１  化合物３Ａ−６の合成
無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、化合物１Ａ−１（０．５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、化合物２Ａ−６（０．２９５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃まで加熱し、５時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物３Ａ−６（０．６ｇ、収率８１．４％）を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
【０１５５】
ステップ２  化合物４Ａ−６の合成
化合物３Ａ−６（０．５８ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌して、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１：１，総量２０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末（１．６ｇ）をひとまとまりで加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、化合物４Ａ−６（４１１ｍｇ，収率８０．４％）を得た。
【０１５６】
ステップ３  化合物Ｉ−９の合成
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−６（３０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−２（４７ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２４ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−９（４１ｍｇ，収率５７％）を得た。
【０１５７】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.65 (dd, J=5.4, 4.3 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.39-2.23 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．６７９分，５３３．２（Ｍ），５３４．３（Ｍ＋１）。
【０１５８】
実施例１４  化合物Ｉ−１６の合成スキーム
【０１５９】
【化３２】
0006732906.tif 000036
【０１６０】
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−６（３０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−３（４７ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２４ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−１６（２８ｍｇ，収率３８．５％）を得た。
【０１６１】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.35 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.98-2.83 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6H)
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．７３４分，５３８．２（Ｍ），５３９．２（Ｍ＋１）。
【０１６２】
実施例１５  化合物Ｉ−１０の合成スキーム
【０１６３】
【化３３】
0006732906.tif 000037
【０１６４】
ステップ１  化合物３Ａ−７の合成
無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、化合物１Ａ−１（０．５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、化合物２Ａ−７（０．５３ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃まで加熱し、５時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物３Ａ−７（０．８２６ｇ、収率８４．５％）を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
【０１６５】
ステップ２  化合物４Ａ−７の合成
化合物３Ａ−７（０．７６ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌して、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１：１，総量２０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末（１．６ｇ）をひとまとまりで加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、化合物４Ａ−７（５６６ｍｇ，収率８１．８％）を得た。
【０１６６】
ステップ３  化合物Ｉ−１０の合成
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−７（４０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−２（４５．６ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２３ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−１０（３０ｍｇ，収率３７．１１％）を得た。
【０１６７】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.57-7.41 (m, 2H), 6.66 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.92-3.62 (m, 6H), 3.21-2.81 (m, 7H), 2.73 (dd, J=24.5, 12.5 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.04 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.71 (dt, J=11.7, 8.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J=6.8 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．６６５分，６１５．３（Ｍ），６１６．２（Ｍ＋１）。
【０１６８】
実施例１６  化合物Ｉ−１１の合成スキーム
【０１６９】
【化３４】
0006732906.tif 000038
【０１７０】
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−７（４０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−３（４６ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２３ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−１１（１８ｍｇ，収率２２％）を得た。
【０１７１】
実施例１７  化合物Ｉ−１５の合成スキーム
【０１７２】
【化３５】
0006732906.tif 000039
【０１７３】
ステップ１  化合物３Ａ−８の合成
無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、化合物１Ａ−１（０．５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、化合物２Ａ−８（０．６１７ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃まで加熱し、５時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物３Ａ−８（０．８５６ｇ、収率８０．８％）を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
【０１７４】
ステップ２  化合物４Ａ−８の合成
化合物３Ａ−８（０．８３ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌して、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１：１，全部で２０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末（１．６ｇ）をひとまとまりで加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、減圧下で濾過及び濃縮し、反応混合物を粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、化合物４Ａ−８（６５０ｍｇ，収率８５．４％）を得た。
【０１７５】
ステップ３  化合物Ｉ−１５の合成
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−８（４０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−２（４２ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２１ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−１５（２０ｍｇ，収率２５．８％）を得た。
【０１７６】
実施例１８  化合物Ｉ−１８の合成スキーム
【０１７７】
【化３６】
0006732906.tif 000040
【０１７８】
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）に化合物４Ａ−８（４０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ−３（４２ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、その後攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（２１ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−１８（１６ｍｇ，収率２０．５％）を得た。
【０１７９】
実施例１９  ５−クロロ−Ｎ2 −（４−（４−イソプロピルピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ4 （２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−２３）の合成
合成スキーム
【０１８０】
【化３７】
0006732906.tif 000041
【０１８１】
ｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ，２．５ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８３ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）、４−（４−イソプロピルピラジン−１−イル）−２−メトキシアニリン（１３１ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を加え、ｐ−トルエンスルホン酸（９１ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、その後酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、黄色の固体生成物の化合物Ｉ−２３（１５９ｍｇ，収率５３．８％）を得た。
【０１８２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.06 (s, 1H), 9.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.23 (s, 4H), 2.76 (s, 5H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.14 (d, J=4.4 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．１７分，５６０．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０１８３】
化合物Ｉ−２３の合成の間、式１で表される前記４−（４−イソプロピルピラジン−１−イル）−２−メトキシアニリンは、以下のルートで合成された。
【０１８４】
【化３８】
0006732906.tif 000042
【０１８５】
ステップ１  ４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートの合成
【０１８６】
【化３９】
0006732906.tif 000043
【０１８７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に、化合物４−フルオロ２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（３ｇ，１７．５３ｍｍｏｌ）を溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．５９ｇ，１９．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７．１４ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。その混合物を８０℃まで加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機相は、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去するように濾過及び留去し、これにより、黄色の油状生成物（５．４ｇ、収率９１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．８８分，２８２．０（Ｍ−５５）。
【０１８８】
ステップ２  １−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成
【０１８９】
【化４０】
0006732906.tif 000044
【０１９０】
４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（５．４ｇ，１６．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。混合物に、トリフルオロ酢酸塩（５ｍＬ）を室温で攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を除去するように回転させて留去し、これにより、黒色の油状生成物を得た（３．８ｇ、収率１００％）。
【０１９１】
ステップ３  １−イソプロピル−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成
【０１９２】
【化４１】
0006732906.tif 000045
【０１９３】
化合物１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩（３．８ｇ，１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）で溶解し、攪拌しながら、炭酸カリウム（６．６４ｍｇ，４８．０ｍｍｏｌ）及び臭化イソプロピル（４．５３ｍｌ，３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで加熱し、４時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び留去し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、緑色の油状生成物（４．２ｍｇ，収率５２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝１．５７分，２８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
ステップ４  ４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシアニリンの合成
【０１９５】
【化４２】
0006732906.tif 000046
【０１９６】
化合物１−イソプロピル−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（４．２ｇ，１１．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）で溶解し、窒素でパージし、その後、パラジウム炭素（１２５ｍｇ）を追加した。窒素を水素で置換した後、反応混合物を室温、水素雰囲気下で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、濾過により炭素パラジウムを除去し、混合物を減圧下で濃縮して、黒色の油状生成物（０．４ｇ，収率１３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．４３分，２５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
実施例２０  ５−クロロ−Ｎ2 −（４−（４−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ4 （２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−９１）の合成
合成スキーム：
【０１９８】
【化４３】
0006732906.tif 000047
【０１９９】
ｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ，Ｎジメチルピペリジン−４−アミン（化合物９）（１２０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（７４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１５℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去するように減圧下で留去し、ジクロロヘキサンで溶解した。得られた粗生成物を、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離及び精製して、薄緑色の固体生成物の化合物Ｉ−９１（１００ｍｇ，収率３９．４％）を得た。
【０２００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.04 (s, 1H), 9.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.75-4.44 (m, 2H), 3.69 (d, J=12.0 Hz, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.26 (d, J=9.6 Hz, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.37 (t, J=5.6 Hz, 12H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．３９分，５８８．２（Ｍ＋Ｈ＋），２９４．７（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０２０１】
化合物Ｉ−９１の合成の間、前記１−（４−アミノ−３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ，Ｎジメチルピペリジン−４−アミン（化合物９）は以下のルートで合成された。
【０２０２】
【化４４】
0006732906.tif 000048
【０２０３】
イソプロパノール（６０ｍＬ）に、化合物２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（５．０ｇ，３１．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３０．６４ｇ，９４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。結合した有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去するように濾過及び留去し、これにより、粗生成物を得て、更にカラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、白色の固体（５．２ｇ，収率８３％）を得た。
【０２０４】
ステップ２  １−（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎジメチルピペリジン−４−アミンの合成
【０２０５】
【化４５】
0006732906.tif 000049
【０２０６】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）に、化合物４−フルオロ−２−イソプロポキシ−１−ニトロベンゼン（５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎジメチルピペリジン−４−アミン塩酸塩（３．５４ｇ，２７．６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．４１ｇ，７５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８２℃まで加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相は、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び留去して、白色の生成物（６．２ｇ、収率８０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝２．４７６分，３０８．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０２０７】
ステップ３  １−（４−アミノ−３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ，Ｎジメチルピペリジン−４−アミンの合成
【０２０８】
【化４６】
0006732906.tif 000050
【０２０９】
１５ｍＬのメタノールに化合物１−（３−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎジメチルピペリジン−４−アミン（１．７ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（５８０ｍｇ）を追加した。水素でガス置換した後、混合物を室温、水素雰囲気下で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、濾過及び留去し、メタノールを除去して、これにより、黒色の油状生成物（１．４５ｇ，収率９０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．４３分，２７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
実施例２１  ５−クロロ−Ｎ2 −（４−（４−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−エトキシフェニル）−Ｎ4 （２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−９２）の合成
合成スキーム：
【０２１１】
【化４７】
0006732906.tif 000051
【０２１２】
ｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（化合物８）（１１４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（７４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１５℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去するように減圧下で留去し、その後、ジクロロヘキサンで溶解した。得られた粗生成物を、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離及び精製して、薄緑色の固体生成物の化合物Ｉ−９２（９０ｍｇ，収率３６．３％）を得た。
【０２１３】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=13.9, 6.9 Hz, 2H), 3.81 (dd, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.78 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 6H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．３７分，５７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１４】
化合物Ｉ−９２の合成の間、前記１−（４−アミノ−３−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（化合物８）は、以下のルートで合成された。
【０２１５】
【化４８】
0006732906.tif 000052
【０２１６】
ステップ１  ２−エトキシ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンの合成
【０２１７】
【化４９】
0006732906.tif 000053
【０２１８】
エタノール（７０ｍＬ）に、化合物２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（５．０ｇ，３１．４４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３０．６６ｇ，９４．３４ｍｍｏｌ）に加えた。その混合物を加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を蒸発乾固させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。結合した有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び留去して溶媒を除去し、これにより、粗生成物を得た。更に、粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、白色の固体物（５．５ｇ，収率９５％）を得た。
【０２１９】
ステップ２  １−（３−エトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成
【０２２０】
【化５０】
0006732906.tif 000054
【０２２１】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）に、化合物４−フルオロ−２−エトキシ−１−ニトロベンゼン（５ｇ，２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎジメチルピペリジン−４−アミン塩酸塩（３．８１ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．２ｇ，７８１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８２℃まで加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２度抽出した。結合した有機相は、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び留去して溶媒を除去し、これにより、白色の生成物（６．２ｇ、収率７８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝２．６０２分，２９４．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０２２２】
ステップ３  １−（４−アミノ−３−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成
【０２２３】
【化５１】
0006732906.tif 000055
【０２２４】
１５ｍＬのメタノールに化合物１−（３−エトキシ−４−ニトロベンゼン）−Ｎ，Ｎジメチルピペリジン−４−アミン（２．２２ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（３００ｍｇ）を加えた。水素で３度ガス置換した後、混合物を室温、水素雰囲気下で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を濾過してパラジウム炭素を除去し、減圧下で濃縮し、黒色の油状生成物（１．５４ｇ，収率７５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．４３０分，２６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
実施例２２  ５−クロロ−Ｎ2 −（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（式Ｉ−９０）の合成
合成スキーム：
【０２２６】
【化５２】
0006732906.tif 000056
【０２２７】
ステップ１  ４−（４−（（５−クロロ−４ −（（２−（イソプロピルスルホニル）−ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートの合成
【０２２８】
マイクロ波管（１０ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．３７ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（０．４１ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０４ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2 （ｄｂａ）3 （４９．０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、キサントホス（６２．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、その後３ｍＬの１，４−ジオキサンを加えた。窒素で３度ガス置換した後、混合物を１３０℃まで加熱し、４０分間マイクロ波を介して反応させた。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２度抽出した。得られた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮して粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により分離及び精製して、白色の固体物（２６０ｍｇ，収率３７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝７．９７分，６５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
ステップ２  ５−クロロ−Ｎ2 −（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【０２３０】
塩酸／酢酸エチル（４Ｍ）に、４−（４−（（５−クロロ−４ −（（２−（イソプロピルスルホニル）−ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（２６０ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩静置した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、酢酸エチルでスラリー化して、式Ｉ−９０の薄黄色の固体生成物（１００ｍｇ，収率４３％）を得た。
【０２３１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.77 (s, 2H), 10.09 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.11-3.78 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.52-1.25 (m, 12H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．４４分，５５７．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０２３２】
化合物Ｉ−９０の合成の間、前記４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（化合物６）は以下のルートで合成された。
【０２３３】
【化５３】
0006732906.tif 000057
【０２３４】
ステップ１  ４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートの合成
【化５４】
0006732906.tif 000058
【０２３５】
５０ｍＬのフラスコに、化合物１−クロロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．４８１ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．８０５ｇ，１３．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2 （ｄｐｐｆ）に加えた。ＣＨ2 Ｃｌ2 （３５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、その後、１０ｍＬの１，４−ジオキサンを加えた。窒素によるガス置換の後、混合物を窒素雰囲気下で１２０℃まで加熱し、一晩攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相は、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び留去して溶媒を除去し、これにより、油状生成物（０．８１ｇ，収率４９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝４．８３分，３２１．１（Ｍ−５５）。
【０２３６】
ステップ２  ４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートの合成
【０２３７】
【化５５】
0006732906.tif 000059
【０２３８】
１５ｍＬのメタノールに化合物４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２−水素）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（０．８１ｇ，２．１５２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．１５１ｇ，２１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。亜鉛粉末（１．４０ｇ，２１．５３８ｍｍｏｌ）を室温でひとまとまりで加えた。混合物を加熱還流し、一晩攪拌し、室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、蒸発乾固し、ジクロロメタンに溶解して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。得られた粗生成物は更に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固体物（０．２６ｇ，収率９７％）を与えるように濾過及び濃縮した。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．９７分，３４７．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０２３９】
実施例２３
５−クロロ−Ｎ4 −（２−イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ2 −（２−メトキシ−５−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（式Ｉ−８９）の合成
合成スキーム：
【０２４０】
【化５６】
0006732906.tif 000060
【０２４１】
ステップ１  ４−（４−（（５−クロロ−４ −（（２−（イソプロピルスルホニル）−ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートの合成
【０２４２】
１０ｍＬマイクロ波管に化合物４−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（０．７２６ｇ，２．２８１ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．７２ｇ，２．０７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０２７ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2 （ｄｂａ）3 （０．０９５ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１２０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、その後１０ｍＬの１，４−ジオキサンを加えた。窒素でガス置換した後、混合物をマイクロ波を介して４０分間加熱し、その後、室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮して粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離及び精製して、白色の固体物（２００ｍｇ，収率１４％）を得た。
【０２４３】
ステップ２  ５−クロロ−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ2 −（２−メトキシ−５−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン−４−イル）フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【０２４４】
１ｍＬ酢酸エチルに、化合物４−（４−（（５−クロロ−４ −（（２−（イソプロピルスルホニル）−ピリジン−３−イル−アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（０．２ｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、室温でゆっくりと、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ）４ｍＬを加えた。混合物を一晩攪拌し、その後濃縮し、酢酸エチルでスラリー化し、更に、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーで分離して、化合物Ｉ−８９の薄黄色の固体生成物（１００ｍｇ，収率５１．６％）を得た。
【０２４５】
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.90-3.77 (m, 6H), 3.46 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63 (d, J=1.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．２９分，５３１．１（Ｍ＋Ｈ＋），２６５．２（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０２４６】
化合物Ｉ−８９の合成の間、前記４−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（化合物７）は以下のルートで合成された。
【０２４７】
【化５７】
0006732906.tif 000061
【０２４８】
ステップ１  １−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼンの合成
【０２４９】
【化５８】
0006732906.tif 000062
メタノール（２０ｍＬ）に化合物１，５−ジクロロ−２−メチルニトロベンゼン（２ｇ  、９．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９．４９ｇ，２９．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間反応させた。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。結合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び留去して溶媒を除去し、これにより、白色の生成物を得た（１．７６ｇ，収率９０％）。
【０２５０】
ステップ２  ４−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートの合成
【０２５１】
【化５９】
0006732906.tif 000063
【０２５２】
１００ｍＬのフラスコに、化合物１−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（３．５ｇ，１７．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５．９０ｇ，１９．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（７．２０ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ3 Ｐ）4 （１．００３ｇ，０．８６８ｍｍｏｌ）を加え、その後、２０ｍＬの１，４−ジオキサンを加えた。窒素によるガス置換の後、混合物を窒素雰囲気下で１２０℃まで加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を、回転させて留去して溶媒を除去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相は、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び蒸発乾固して粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、白色の固体生成物（３ｇ，収率４９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝４．５０７分，２９３．０（Ｍ−５５）。
【０２５３】
ステップ３  ４−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートの合成
【０２５４】
【化６０】
0006732906.tif 000064
【０２５５】
１０ｍＬのメタノールに化合物４−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２−Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（０．８ｇ，２．２９６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．６１４ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後、亜鉛粉末（０．７５１ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加えた。混合物を、２時間加熱還流した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、今混合物を、室温まで冷却し、蒸発乾固し、酢酸エチルで溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。得られた粗生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び蒸発乾固し、これにより、白色の生成物（０．７２ｇ，収率９８．６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．４８９分，３１９．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０２５６】
実施例２４  ５−クロロ−Ｎ2 −（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ4 （２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−１００）の合成
合成スキーム：
【０２５７】
【化６１】
0006732906.tif 000065
【０２５８】
ｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（化合物３）（１２３ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（７４ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１５℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で留去して溶媒を除去し、ジクロロヘキサンで溶解し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、更に、カラムクロマトグラフィにより分離及び精製して、茶色がかった赤色の固体生成物の化合物Ｉ−１００（１１０ｍｇ，収率４３％）を得た。
【０２５９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.11 (s, 1H), 9.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=4.4, 1.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.78 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (t, J=73.6 Hz, 1H), 3.90 (dq, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.67 (t, J=12.4 Hz, 2H), 2.75 (dd, J=1.8, 12.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.03 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．５０分，５９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
化合物Ｉ−１００の合成の間、前記１−（４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（化合物３）は、以下のルートで合成された。
【０２６１】
【化６２】
0006732906.tif 000066
【０２６２】
ステップ１  ４−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−１−ニトロベンゼンの合成
【０２６３】
【化６３】
0006732906.tif 000067
【０２６４】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）／Ｈ2 Ｏ（１０ｍＬ）に、化合物２−フルオロ−２−ニトロフェノール（４ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を溶解し、その後、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１１．６５ｇ，４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．５６ｇ，７６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素によるガス置換の後、混合物を窒素雰囲気下で１００℃まで加熱し、５時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相は、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び蒸発乾固し、更に、カラムクロマトグラフィ（石油エーテル）により分離して、黄色の油状生成物（２．５ｇ，収率４７％）を得た。      
【０２６５】
ステップ２  １−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成
【０２６６】
【化６４】
0006732906.tif 000068
【０２６７】
化合物２−（ジフルオロメトキシ）−４−クロロ−１−ニトロベンゼン（２．５ｇ，１２．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎジメチルピペリジン−４−アミン塩酸塩（２．４２８ｇ，１２．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．００ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。その混合物を８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相は、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、更に、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により分離して、黄色の油状生成物（１．４ｇ，収率３４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝２．６８分，３１６．０（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０２６８】
ステップ３  １−（４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成
【０２６９】
【化６５】
0006732906.tif 000069
【０２７０】
１０ｍＬのメタノールに化合物１−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（０．７ｇ，２．２２０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．１８８ｇ，２２．２０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。亜鉛粉末（１．４５１ｇ，２２．２０ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加え、混合物を３時間加熱還流した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過及び濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮して、茶色の油状生成物（０．５ｇ，収率７７％）、即ち本実施例の中間体３を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．４８分，２８６．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０２７１】
実施例２５
５−クロロ−Ｎ2 −（４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ4 −（２−イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−８０）の合成
合成スキーム：
【０２７２】
【化６６】
0006732906.tif 000070
【０２７３】
ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８３ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）、及び４−（１−イソプピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−メトキシ−５−メトキシアニリン（１３７ｍｇ，０．５２７ｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（９１ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、更に、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４０：１から２０：１まで））により分離して、黄色の固体生成物の化合物Ｉ−８０（１８６ｍｇ，収率６１．８％）を得た。
【０２７４】
【化６７】
0006732906.tif 000071
【０２７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.08 (s, 1H), 9.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74-3.69 (m3H), 3.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.38 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．４２分，５７１．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０２７６】
実施例２６
５−クロロ−Ｎ2 −（４−（４−（ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル）−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）チオフェン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−８２）の合成
合成スキーム：
【０２７７】
【化６８】
0006732906.tif 000072
【０２７８】
ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８６ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）、及び中間体９（１４７ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（９１ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、更に、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４０：１から２０：１まで））により分離して、黄色の固体生成物（２２０ｍｇ，収率７０．２％）を得た。
【０２７９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.40 (s, 1H), 8.27 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.52 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.56 (dt, J=11.6, 6.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.32 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.73 (t, J=11.2 Hz, 3H), 2.58 (s, 6H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.37 (t, J=6.8 Hz, 12H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．３８分，５９３．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０２８０】
実施例２７
５−クロロ−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）−ピリジン−３−イル）−Ｎ2 −（２−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−８４）の合成
合成スキーム：
【０２８１】
【化６９】
0006732906.tif 000073
【０２８２】
ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８３ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）、及び２−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン−４−イル）アニリン（化合物４）（１１５ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（９１ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、更に、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４０：１から２０：１まで））により分離して、黄色の固体生成物の化合物Ｉ−８４（１１５ｍｇ，収率４１．２％）を得た。
【０２８３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.06 (s, 1H), 9.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.11 (dd, J=18.8, 6.0 Hz, 1H), 8.52-8.45 (m, 1H), 8.39 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.28-8.19 (m, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (d, J=2.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J=5.6 Hz, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (t, J=6.2 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．２５分，５２９．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０２８４】
化合物Ｉ−８４の合成の間、前記２−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン−４−イル）アニリン（化合物４）は以下のルートで合成された。
【０２８５】
【化７０】
0006732906.tif 000074
【０２８６】
ステップ１  ４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートの合成
【０２８７】
【化７１】
0006732906.tif 000075
【０２８８】
１００ｍＬのフラスコに、化合物４−ブロモ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１．５ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２．１９９ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．６８ｇ，１９．３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ3 Ｐ）4 （０．３７４ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、その後、１，４−ジオキサンを加えた。窒素によるガス置換の後、混合物を窒素雰囲気下で９０℃まで加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を、溶媒を除去するように留去し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に、カラムクロマトグラフィにより分離及び精製して、白色の固体生成物（１．７２ｇ，収率６５％）を与えた。
ＬＣＭＳ：ｔ＝４．３０分，２７９．０（Ｍ−５５）。
【０２８９】
ステップ２  ４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジントリフルオロ酢酸の合成
【０２９０】
【化７２】
0006732906.tif 000076
【０２９１】
１０ｍＬジクロロメタンに、化合物４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（１．７２ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で滴下して加えた。混合物を一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物をトリフルオロ酢酸を除去するように留去し、これにより、油状生成物（１．７９ｇ，収率１００％）を得た。
【０２９２】
ステップ３  ４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジンの合成
【０２９３】
【化７３】
0006732906.tif 000077
【０２９４】
１０ｍＬのメタノールに化合物４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジントリフルオロ酢酸（０．６ｇ，１．７２３ｍｍｏｌ）、を加え、その後、パラホルムアルデヒド（１５５ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３２５ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）をひとまとまりで加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び留去して溶媒を除去し、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、油状生成物（０．２ｇ，収率４７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝１．５７分，２４９．０（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０２９５】
ステップ４  ２−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン−４−イル）アニリンの合成
【０２９６】
【化７４】
0006732906.tif 000078
【０２９７】
１５ｍＬのメタノールに化合物４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン（０．２ｇ，０．８０６ｍｍｏｌ）を加え、その後、塩化アンモニウム（０．２１５ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。亜鉛粉末（０．２６３ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながらひとまとまりで加え、混合物を一晩加熱還流した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を減圧下で濾過し、溶媒を除去するように留去した。得られた粗生成物をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び留去して固体生成物（１５７ｍｇ，収率９０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．４５分，２１９．０（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０２９８】
実施例２８
５−クロロ−Ｎ2 −（４−（１−（イソプロピルー、２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−８５）の合成
合成スキーム：
【０２９９】
【化７５】
0006732906.tif 000079
【０３００】
ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８３ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）、及び４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン−４−イル）−２−メトキシアニリン（化合物１１）（１３０ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（９１ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、更に、カラムクロマトグラフィにより分離及び精製して、黄色の固体生成物の化合物Ｉ−８５（５２ｍｇ，収率１７．７％）を得た。
【０３０１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.06 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J=21.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.29-5.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.25-3.02 (m, 5H), 1.36 (t, J=39.6 Hz, 12H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．４３分，５５７．２（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３０２】
化合物Ｉ−８５の合成の間、前記４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン−４−イル）−２−メトキシアニリン（化合物１１）は以下のルートで合成された。
【０３０３】
【化７６】
0006732906.tif 000080
【０３０４】
ステップ１  １−イソプロピル−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジンの合成
【０３０５】
【化７７】
0006732906.tif 000081
【０３０６】
１５ｍＬのＤＭＦに、化合物４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジントリフルオロ酢酸（１．２ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、その後、炭酸カリウム（１．９０５ｇ，１３．７８ｍｍｏｌ）とともに臭化イソプロピル（０．６４２ｍｌ，６．８９ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び蒸発乾固し、更に、カラムクロマトグラフィにより分離及び精製して、油状生成物（０．３ｇ，収率２７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝２．４０分，２７７．０（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３０７】
ステップ２  ４−（１−イソプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジンー４−イル）−２−メトキシアニリンの合成
【０３０８】
【化７８】
0006732906.tif 000082
【０３０９】
１５ｍＬのメタノールに化合物１−イソプロピル−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン（０．３ｇ，１．０８６ｍｍｏｌ）を加え、その後、塩化アンモニウム（０．４１０ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。亜鉛粉末（１５．２１ｇ，２３３ｍｍｏｌ）を室温でひとまとまりで加え、混合物を３時間加熱還流した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過及び蒸発乾固した。得られた粗生成物をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色の油状生成物（０．２６ｇ，収率９７％）を与えるように濾過及び濃縮した。
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．５５分，２４７．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３１０】
実施例２９
５−クロロ−Ｎ2 −（４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）−チオフェン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−８６）の合成
合成スキーム：
【０３１１】
【化７９】
0006732906.tif 000083
【０３１２】
ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８５ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）、及び化合物１１（１３０ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（９１ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、更に、カラムクロマトグラフィにより分離及び精製して、黄色の固体生成物の化合物Ｉ−８６（６５ｍｇ，収率２２％）を得た。
【０３１３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1 H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.07-6.83 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.33-3.30 (m, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.58-1.27 (m, 6H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．６３分，５６２．１（Ｍ＋Ｈ+ ）
【０３１４】
実施例３０
５−クロロ−Ｎ2 −（４−（４−（イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−８８）の合成
合成スキーム：
【０３１５】
【化８０】
0006732906.tif 000084
【０３１６】
ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８３ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）、及び４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルアニリン（化合物１０）（１３９ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（９１ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、更に、カラムクロマトグラフィにより分離及び精製して、黄色の固体生成物の化合物Ｉ−８８（１７１ｍｇ，収率５６．５％）を得た。
【０３１７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.07 (s, 1H), 9.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.82 (s, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.20 (s, 6H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．３９分，５７４．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３１８】
化合物Ｉ−８８の合成の間、前記４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルアニリン（化合物１０）は以下のルートで合成された。
【０３１９】
【化８１】
0006732906.tif 000085
【０３２０】
ステップ１  ４−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートの合成
【０３２１】
【化８２】
0006732906.tif 000086
【０３２２】
１００ｍＬのフラスコに、化合物１−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（２ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（２．０３２ｇ，１０．９１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９．７０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2 （dba）3 （０．４５４ｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．５７４ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）を加え、その後、１，４−ジオキサンを加えた。窒素によるガス置換の後、混合物を窒素雰囲気下で１００℃まで加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、得られた混合物を、１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相は、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去するように濾過及び留去し、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、黄色の固体生成物（２ｇ，収率５７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝４．３６１分，２９６．０（Ｍ−５５）。
【０３２３】
ステップ２  １−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成
【０３２４】
【化８３】
0006732906.tif 000087
【０３２５】
１０ｍＬのジクロロメタンに、化合物４−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（２ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で滴下して加えた。混合物を４時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を留去して、黒色の油状生成物（１．９ｇ，収率１００％）を得た。
【０３２６】
ステップ３  １−イソプロピル−４−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成
【０３２７】
【化８４】
0006732906.tif 000088
【０３２８】
２０ｍＬのＤＭＦに化合物１−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．９ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）、を加え、その後、炭酸カリウム（２．３６ｇ，１７．０５ｍｍｏｌ）及び臭化イソプロピル（１．４ｇ，１１．３７ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び蒸発乾固し、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、黄色の油状生成物（０．６８ｇ，収率４１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝２．６７６分，２９４．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３２９】
ステップ４  ４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルアニリン合成
【０３３０】
【化８５】
0006732906.tif 000089
【０３３１】
１０ｍＬのメタノールに化合物１−イソプロピル−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン（０．６８ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を加え、その後、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えた。水素でのガス置換の後、混合物を水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を濾過し、濾過してパラジウム炭素を除去し、減圧下で濃縮して、固体生成物（０．４ｇ，収率６５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝４．３６分，２９６．１（Ｍ−５５）。
【０３３２】
実施例３１
５−クロロ−Ｎ2 −（２−ジフルオロメトキシ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−９５）の合成
合成スキーム：
【０３３３】
【化８６】
0006732906.tif 000090
【０３３４】
ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（１８０ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）、化合物３（１５０ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（９０ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、更に、カラムクロマトグラフィにより分離及び精製して、黄色の固体生成物の化合物Ｉ−９５（１１５ｍｇ，収率３７．２％）を得た。
【０３３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.60 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.48 (t, J=73.6 Hz, 2H), 3.65 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.72 (dd, J=24.4, 13.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.29 (t, J=6.8 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．７５分，５９５．１４（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３３６】
実施例３２
５−クロロ−Ｎ2 −（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−９８）の合成
合成スキーム：
【０３３７】
【化８７】
0006732906.tif 000091
【０３３８】
ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１８３ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（化合物２）（１３９ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（９１ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、更に、カラムクロマトグラフィにより分離及び精製して、白色の固体生成物の化合物Ｉ−９８（５０ｍｇ，収率１６．５％）を得た。
【０３３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.08 (s, 1H), 9.19 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.23 (t, J=12.2 Hz, 2H), 3.16 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.74 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.28 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．５２分，５７４．３（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３４０】
化合物Ｉ−９８の合成の間、前記１−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（化合物２）は以下のルートで合成された。
【０３４１】
【化８８】
0006732906.tif 000092
【０３４２】
ステップ１  １−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成
【０３４３】
【化８９】
0006732906.tif 000093
【０３４４】
１０ｍＬマイクロ波管に化合物１−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（２ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン塩酸塩（２．１９５ｇ，１０．９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．１６ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2 （ｄｂａ）3 （０．４５４ｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５７４ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。窒素で２時間通気した後、混合物をマイクロ波を介して１３０℃で４０分間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相は、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、更に、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ２０：１）により分離して、茶色の固体生成物（０．４５ｇ，収率１５．４６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝２．６９分，２９４．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３４５】
ステップ２  １−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
【０３４６】
【化９０】
0006732906.tif 000094
【０３４７】
１００ｍＬのフラスコに化合物１−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（０．４５ｇ，１．５３４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．４１０ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を加え，その後１０ｍＬのメタノールを加えた。亜鉛粉末（０．５０１ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）をひとまとまりで室温で攪拌しながら加え、混合物を３時間加熱還流した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濾過し、蒸発乾固し、更にＤＣＭで溶解した。得られた混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮して白色の生成物（０．３８ｇ，収率８０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．４３分，２６４．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３４８】
実施例３３
５−クロロ−Ｎ2 −（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−メチルフェニル）−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−１０２）の合成
合成スキーム：
【０３４９】
【化９１】
0006732906.tif 000095
【０３５０】
ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（１８３ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１５８ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（９１ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、その後、更に、カラムクロマトグラフィにより分離及び精製して、黄色の固体生成物の化合物Ｉ−１０２（８１ｍｇ，収率２５．２％）を得た。
【０３５１】
実施例３４  化合物Ｉ−１０２の合成
【０３５２】
【化９２】
0006732906.tif 000096
【０３５３】
ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に化合物ａ（２００ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）、及び化合物ｂ（１４０ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（９１ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、その後、更に、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４０：１から２０：１））により分離して、薄黄色の固体生成物の化合物Ｉ−１０３（１３６ｍｇ，収率４２．５％）を得た。
【０３５４】
実施例３５  化合物Ｉ−１０７の合成
【０３５５】
【化９３】
0006732906.tif 000097
【０３５６】
ｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）に化合物ｃ（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、及び化合物ｂ（１１４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（７４．４０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１５℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去するように減圧下で留去し、その後、ジクロロヘキサンに溶解した。得られた混合物を更に飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るように濾過及び濃縮し、更に、カラムクロマトグラフィにより分離及び精製して、薄緑色の固体生成物の化合物Ｉ−１０７（１０１ｍｇ，収率４１％）を得た。
【０３５７】
実施例３６  化合物Ｉ−１０９の合成
スキーム：
【０３５８】
【化９４】
0006732906.tif 000098
【０３５９】
ｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）に化合物ｄ（１３７ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）、及び化合物ｂ（１０５ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（６８ｍｇ，３９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、その後、更に、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４０：１から２０：１））により分離して、薄緑色の固体生成物の化合物Ｉ−１０９（８１ｍｇ，収率３５．６％）を得た。
【０３６０】
実施例３７
５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ2 −（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−１１１）の合成
合成スキーム：
【０３６１】
【化９５】
0006732906.tif 000099
【０３６２】
ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に２−クロロ−５−（２−フッ素メトキシ）−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（化合物１２）（２００ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（化合物５）（１３２ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（９１ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、その後、更に、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４０：１から２０：１））により分離して、薄黄色の固体生成物の化合物Ｉ−１１１（１２１ｍｇ，収率３８．３％）を得た。
【０３６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.87 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=144Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 6.50 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.22 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=12.0, 10.4 Hz, 2H), 2.36 (d, J=12.8 Hz, 7H), 1.99 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.72 (tt, J=12.0, 6.1 Hz, 2H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．０８分，５９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６４】
化合物Ｉ−１１１の合成の間、前記１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（化合物５）は以下のルートで合成される。
【０３６５】
【化９６】
0006732906.tif 000100
【０３６６】
ステップ１  １−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成
【０３６７】
【化９７】
0006732906.tif 000101
【０３６８】
１００ｍＬフラスコに化合物４−フッ素−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（５ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン塩酸塩（５．８８ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．１１ｇ，８８ｍｍｏｌ）を加え、その後６０ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２度抽出した。結合した有機相は、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に、濃縮して、溶媒を除去し、茶色の油状生成物（５ｇ，収率８０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．４８分，２８０．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３６９】
ステップ２  １−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
【０３７０】
【化９８】
0006732906.tif 000102
【０３７１】
メタノール（１０ｍＬ）に化合物１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（６．５ｇ，２３．２７ｍｍｏｌ）を加え、その後塩化アンモニウム（０．４１０ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。亜鉛粉末（１５．２１ｇ，２３３ｍｍｏｌ）をひとまとまりで室温で攪拌しながら加え、混合物を３時間加熱還流した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、蒸発乾固し、ＤＣＭに溶解した。得られた混合物を更に飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮して、茶色の油状生成物（５ｇ，収率８６％）を得た。
【０３７２】
1H NMR (400 MHz, dmso): δ 6.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (d, J=12.4 Hz, 4H), 2.16 (s, 6H), 2.08 (s, 1H), 1.78 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.45 (dd, J=11.6, 3.6 Hz, 2H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝０．４３分，２５０．１（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３７３】
化合物５の合成の間、前記２−クロロ−５−（２−フッ素メトキシ）−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（化合物１２）は、以下のルートで合成される。
【０３７４】
【化９９】
0006732906.tif 000103
【０３７５】
ステップ１  ２−クロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−５−メトキシピリミジン−４−アミンの合成
【０３７６】
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に２−イソプロピルスルホニルアニリン（２ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で０℃まで冷却した。窒素雰囲気下でＮａＨ（１．８０６ｇ，６０．２ｍｍｏｌ，８０％）をひとまとまりで加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、その間に２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（１０．７８ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温までゆっくりと温め、更に１０時間撹拌し、その後氷浴で再度０℃まで冷却した。混合物を氷水で急冷し、その後酢酸エチルで抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、その後更に、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ（１０：１から５：１））により分離及び精製して、白色の固体生成物（３．１８ｇ，収率９０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．８５分，３４２．０（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３７７】
ステップ２  ２−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−フェノールの合成
【０３７８】
無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に２−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−５−メトキシピリミジン−４−アミン（２．５ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で０℃まで冷却した。混合物に三臭化ホウ素（２．７８ｍＬ，２９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を更に５時間撹拌し、その後氷水で急冷し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、その後、更にカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＰＡ（Ｖ／Ｖ＝５：１から３：１））により分離及び精製して、白色の固体生成物（２．０６ｇ，収率７７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．６０分，３２８．０（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３７９】
ステップ３  ２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミンの合成
【０３８０】
ＤＭＦ／水（５ｍＬ／１．５ｍＬ）に２−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−フェノール（５００ｍｇ，１．３４２ｍｍｏｌ）を加え、その後２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（６１４ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）及びＫ2 ＣＯ3 （５５７ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で１２０℃まで加熱し、１５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、その後更にカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ＝５：１から２：１））により分離及び精製して、白色の固体生成物（２３５ｍｇ，収率４５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ＝４．００分，３７８．０（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３８１】
実施例３８
５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ2 −（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−１１２）の合成
合成スキーム：
【０３８２】
【化１００】
0006732906.tif 000104
【０３８３】
ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に中間体１２（２００ｍｇ，５２９ｍｍｏｌ）及び１−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（化合物２）（１３９ｍｇ，５２９ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（９１ｍｇ，５２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、その後、更に、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４０：１から２０：１））により分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物Ｉ−１１２（６４ｍｇ，収率２０％）を得た。
【０３８４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.56 (s, 1H), 8.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=12.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J=144 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 3H), 2.82-2.59 (m, 8H), 2.21 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (dd, J=21.2, 9.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 6H).
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．０５分，６０５．２（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３８５】
実施例３９
５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ2 −（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−１１３）の合成
合成スキーム：
【０３８６】
【化１０１】
0006732906.tif 000105
【０３８７】
ｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）に中間体１２（１５０ｍｇ，３９７ｍｍｏｌ）及び１−（４−アミノ−３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピペリジン−４−アミン（化合物９）（１１０ｍｇ，３９７ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（６８ｍｇ，３９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、その後、更に、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４０：１から２０：１））により分離して、薄緑色の固体生成物の化合物Ｉ−１１３（５４ｍｇ，収率２２％）を得た。
【０３８８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.57 (s, 1H), 8.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=72.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.75-4.40 (m, 2H), 3.66 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.21 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.73 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.18 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.87 (d, J=9.6 Hz, 2H), 1.37 (d, J=8.0 Hz, 6H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 6H)
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．９４分，６１９．０（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３８９】
実施例４０
５−クロロ−Ｎ2 −（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ4 −（２−（イソプロポキシスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−１１４）の合成
合成スキーム：
【０３９０】
【化１０２】
0006732906.tif 000106
【０３９１】
ｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）に中間体１２（１５０ｍｇ，３９７ｍｍｏｌ）及び１−（４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（化合物３）（１１３ｍｇ，３９７ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（６８ｍｇ，３９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、その後、更に、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４０：１から２０：１））により分離して、白色の固体生成物の化合物Ｉ−１１４（６４ｍｇ，収率２５．７％）を得た。
【０３９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.63 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.77 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.58-6.31 (m, 2H), 6.54 (d, J=37.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J=39.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.20 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.73 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.03 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.71 (dd, J=20.8, 11.6 Hz, 2H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．６２分，６２７．２（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３９３】
実施例４１
５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ2 −（４−（４−（イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ4 −（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｉ−１１５）の合成
合成スキーム：
【０３９４】
【化１０３】
0006732906.tif 000107
【０３９５】
ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に化合物１２（１５０ｍｇ，３９７ｍｍｏｌ）及び４−（４−（イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルアニリン（化合物１０）（１０５ｍｇ，３９７ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（６８ｍｇ，３９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた粗生成物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、その後、更に、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４０：１から２０：１））により分離して、白色の固体生成物の化合物Ｉ−１１５（４２ｍｇ，収率１７．５％）を得た。
【０３９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.57 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.89 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 1H), 6.80-6.37 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.57-2.75 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．４２分，６０５．３（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【０３９７】
実施例４２
化合物Ｉ−１１０が実施例３６と同様の方法で合成された。
【０３９８】
実施例４３
化合物ＩのＡＬＫキナーゼ活性の阻害
上記の実施例により合成された全ての化合物が、ＡＬＫキナーゼ活性が５０％以下に抑制される濃度に対応するＩＣ50により示されるＡＬＫキナーゼ活性の阻害について下記に記載するように評価された。
【０３９９】
略語及び定義
Ｍｇ  ミリグラム
ｍＬ  ミリリットル
μｇ   マイクログラム
μｌ   マイクロリットル
ｍＭ  ミリモル毎リットル
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＳＤ  標準偏差
ＳＯＰ  標準操作手順
【０４００】
材料
ALK (Carna社, Cat.No 08-105, Lot. No. 08CBS-0112) 
ALK L1196M (Carna社, Cat.No 08-529, Lot. No. 11CBS-1134) 
Peptide FAM-P22 (GL Biochem社, Cat. No. 112393, Lot. No. P080401-XY112393) 
ATP (Sigma社, Cat. No. A7699-1G, CAS No. 987-65-5) 
DMSO (Sigma社, Cat. No. D2650, Lot. No. 474382) 
EDTA (Sigma社, Cat. No. E5134, CAS No. 60-00-4) 
96ウェルプレート(Corning社, Cat. No. 3365, Lot. No. 22008026) 
384ウェルプレート(Corning社, Cat. No. 3573, Lot. No. 12608008) 
スタウロスポリン (Sigma社, Cat. No. S4400-1MG, Lot. No. 046K4080)
【０４０１】
実験プロトコル
１．１×キナーゼバッファ及びストップバッファの合成
１）１×キナーゼバッファ
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５
０．００１５％  Ｂｒｉｊ−３５
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
２ｍＭ  ＤＴＴ
２）ストップバッファ
１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５
０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５
０．２％  コーティング試薬＃３
５０ｍＭ  ＥＤＴＡ
【０４０２】
２．試験される化合物溶液の作製
ステップ２．１  １００％ＤＭＳＯによる反応において最終的に望まれる最も高い阻害剤濃度の５０倍に化合物を希釈する。該化合物希釈液１００μｌを９６ウェルプレートのウェルに移す。例えば、望まれる最も高い阻害剤濃度が１μＭであれば、このステップで化合物のＤＭＳＯ溶液５０μＭを作成する。
ステップ２．２  更に前記化合物希釈液を系列的に３倍まで希釈し、これにより１０種類の濃度を得る。
ステップ２．３  同じ９６ウェルプレートにおいて、対照化合物及び対照酵素のない二つの空のウェルに１００％ＤＭＳＯ１００μｌを加える。本プレートをソースプレートとして印をつける。
ステップ２．４  中間プレートの準備
ソースプレートから各化合物１０μｌを中間プレートとしての新しい９６ウェルプレートに移す。
中間プレートの各ウェルに１×キナーゼバッファ９０μｌを加える。攪拌機により中間プレート中で１０分間化合物を混合する。
【０４０３】
３．アッセイプレートの準備
９６ウェル中間プレートから各ウェルの５μｌを３８４ウェルプレート２つに移す。例えば、９６ウェルプレートのＡ１が３８４ウェルプレートのＡ１及びＡ２に移される。９６ウェルプレートのＡ２は、３８４ウェルプレートのＡ３及びＡ４に移されるなどである。
【０４０４】
４．キナーゼ反応
４．１  ２．５×キナーゼ溶液の作製
１×キナーゼ塩基バッファ中にキナーゼを加え、これにより２．５×キナーゼ溶液を得る。
４．２  ２．５×ペプチド溶液の作製
ＦＡＭ標識ペプチド及びＡＴＰを１×キナーゼ塩基バッファに加え、これにより、２．５×基質溶液を得る。
４．３  ステップ３で得られたアッセイプレートの各ウェル中において、１０％ＤＭＳＯ中に化合物５μＬがあった。
４．４  ２．５×酵素溶液をアッセイプレートに移す。
４．５  １０分間室温で培養する。
４．６  ２．５×ペプチド溶液をアッセイプレートに移す。
４．７  キナーゼ反応及び停止
２８℃で２０分間培養する。
ストップバッファ２５μｌを停止反応のために加える。
５．キャリパー読み
キナーゼの変換率をキャリパーで読んだ。
６．曲線あてはめ
６．１  キャリパープログラムから変換データをコピー
６．２  以下の式で変換値を阻害値に変換する。
パーセント阻害値＝（最高変換率）／（最高−最低）* １００
「最高」は対照ＤＭＳＯを表し、「最低」はローコントロールを表す。
６．３  
ＸＬフィットＥｘｃｅｌアドインバージョン４．３．１でデータを適合し、以下の式に従ってＩＣ50値を得る。
Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０）^（（ＬｏｇＩＣ50−Ｘ） *ヒル勾配））
【０４０５】
本化合物の生化学活性は、上記の試験で決定され、ＩＣ50値は表１に記載した。
【０４０６】
注：ＡＬＫの阻害活性において、「Ａ」は化合物のＩＣ50値が１ｎＭ未満であることを意味し、「Ｂ」は、化合物のＩＣ50値が１ｎＭ以上１０ｎＭ以下であることを意味し、「Ｃ」は、化合物のＩＣ50値が１０ｎＭ超過ことを意味する。ＡＬＫＬ１１９６Ｍの阻害活性において、「ａ」は化合物のＩＣ50値が１ｎＭ未満であることを意味し、「ｂ」は、化合物のＩＣ50値が１ｎＭ以上１０ｎＭ以下であることを意味し、「ｃ」は、化合物のＩＣ50値１０ｎＭ以上超過であることを意味する。
【０４０７】
【表１】
0006732906.tif 000108
【０４０８】
この結果は、式Ｉで表される全ての化合物がＡＬＫキナーゼ及びＡＬＫＬ１１９６Ｍキナーゼを著しく阻害することを示し、本化合物全てが、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の活性に関連する腫瘍の治療のためのＡＬＫ阻害剤として使用されることができ、特に未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）を処置するための抗腫瘍薬の調製において使用され得ることを実証している。
【０４０９】
実施例４４  化合物ＩによるＫａｒｐａｓ２９９細胞の増殖の抑制
１．評価要綱
ＡＴＰの量は直接生存細胞の数を示すことができるので、培地中の生存細胞は、ＡＴＰレベルを決定することにより、定量化できる。我々の実験において、生存細胞を定量化する生存細胞試験キットを使用し、これは、呼吸のような生存細胞の代謝により生産されるＡＴＰの存在下で安定したグローシグナルを生成するためにＵｌｔｒａＧｌｏｗルシフェラーゼを利用する。
【０４１０】
具体的には、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬を培地に加え、発光強度はATPレベルに正比例し、生存細胞の数に正の相関があるので、その後、細胞の増殖の測定するために発光強度を決定した。試験プレートは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰＥ社）で試験された。
【０４１１】
２．材料
細胞培地：ＲＰＭＩ−１６４０培地、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、抗生物質（ペニシリン  −  ストレプトマイシン）
細胞株：Ｋａｒｐａｓ２９９
アッセイ試薬：細胞生存率アッセイキットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ
その他：９６ウェルプレート、３８４ウェルプレート、ＤＭＳＯ
【０４１２】
３．実験プロトコル
ステップ３．１  試験細胞の培養
Ｋａｒｐａｓ２９９細胞を、ウェル当たり４５μｌの細胞懸濁液中の２５００細胞とともに、黒色の３８４ウェルプレートに蒔いた。このプレートを二酸化炭素インキュベーターの中に一晩置いた。
工程３．２  試験される化合物の合成
ステップ３．２．１
試験する各化合物を原液としてＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解し、保存のため、窒素ガスタンクに置いた。
ステップ３．２．２
ストック溶液（１０ｍＭ）１０μＬを出発作業溶液として２．５ｍＭに希釈した後、５μＭから０．２５μＭまでの作業溶液の１０種類の濃度を、ＥＣＨＯで更に系列的に３倍希釈して二重に得た。
ステップ３．３  化合物と試験細胞との混合
新しい９６ウェルプレートの各ウェルに、４９μｌの培地及び１μｌの試験化合物を個々の作業濃度（合計１０種類の濃度）で添加した。振動後、９６ウェルプレートの各ウェル中の混合物５μｌを、ステップ３．１の３８４ウェルプレート中の対応するウェルに移した。３８４ウェルプレートを二酸化炭素インキュベーター内で３日間培養した。
【０４１３】
ステップ３．４  評価
３８４ウェルプレートの各ウェルに２５μｌの試薬Ｐｒｏｍｅｇａ社ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを加え、室温で１０分間培養して発光シグナルを安定化させた。結果は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーで読み取った。
表２は、本化合物がＫａｒｐａｓ２９９細胞の増殖を抑制することを示す。なお、表２の結果において、「Ｄ」は化合物のＩＣ50値が５０ｎＭ未満であることを意味し、「Ｅ」は化合物のＩＣ50値が５０ｎＭ以上１００ｎＭ以下であることを意味し、「Ｆ」は、化合物のＩＣ50値が５０ｎＭを超えることを意味する。
【０４１４】
【表２】
0006732906.tif 000109
【０４１５】
これは、式Ｉで表される全ての化合物がＡＬＫキナーゼを強く阻害し、Ｋａｒｐａｓ  ２９９細胞の増殖を強力に抑制することを示す。
【０４１６】
実施例４５：化合物ＩによるＢａ／Ｆ３ＥＭＬ４−ＡＬＫ細胞の増殖の抑制
１．材料
細胞培地：ＲＰＭＩ−１６４０培地、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、抗生物質（ペニシリン  −ストレプトマイシン）、ＩＬ−３、ピューロマイシン
細胞株：Ｂａ／Ｆ３ＥＭＬ４−ＡＬＫ
アッセイ試薬：細胞生存率アッセイキットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ
その他：９６ウェルプレート、３８４ウェルプレート、ＤＭＳＯ
【０４１７】
２．評価要綱
ＡＴＰの量は生存細胞の数を直接示すことができるので、培地中の生存細胞は、ＡＴＰレベルを決定することにより、定量化できる。我々の実験において、生存細胞を定量化する細胞生存率アッセイキットを使用し、これは、呼吸のような生存細胞の代謝により生産されるＡＴＰの存在下で安定したグローシグナルを生成するためにＵｌｔｒａＧｌｏｗルシフェラーゼを利用する。具体的には、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬を培地に加え、発光強度はＡＴＰレベルに正比例し、生存細胞の数に正の相関があるので、その後、細胞の増殖の測定するために発光強度を決定する。試験プレートは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰＥ社）で試験された。
【０４１８】
３．実験プロトコル
ステップ３．１  試験細胞の培養
Ｂａ／Ｆ３ＥＭＬ４−ＡＬＫ細胞を、ウェル当り略３００個の細胞で、３８４ウェルプレートに蒔いた。プレートを二酸化炭素インキュベータの中に一晩置いた。
ステップ３．２  試験される化合物の作製
作業溶液の１０種類の濃度が、ＢＲＡＶＯで３倍に系列的に希釈して二重に得られた。
ステップ３．３  試験される化合物と試験細胞との混合
個々の作業濃度で試験される化合物を、最初の作業濃度として５μＭで、ステップ３．１の３８４ウェルプレートの対応するウェルに移し、その後、３８４ウェルプレートを３日間二酸化炭素インキュベータ中で培養した。
【０４１９】
４．評価
３８４ウェルプレートの各ウェルに試薬Ｐｒｏｍｅｇａ社ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを加え、室温で１０分間培養して発光シグナルを安定化させた。結果はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーで読み取った。
表３は、本化合物がＢａ／Ｆ３  ＥＭＬ４−ＡＬＫ細胞の増殖を抑制することを示す。なお、表３の結果において、「ｄ」は化合物のＩＣ50値が２０ｎＭ未満であることを意味し、「ｅ」は化合物のＩＣ50値が２０ｎＭ〜１００ｎＭであることを意味し、「ｆ」は化合物のＩＣ50値が１００ｎＭを超えることを意味する。
【０４２０】
【表３】
0006732906.tif 000110
【０４２１】
これは、式Ｉで表される全ての化合物がＢａ／Ｆ３  ＥＭＬ４−ＡＬＫ２９９細胞の増殖を抑制することを示す。
【０４２２】
実施例４６：動的溶解度
医薬のスクリーニング段階では、候補化合物の動的溶解度をハイスループットスクリーニングにおいて評価し、より高い溶解性を示す結果は、インビトロおよびインビボでより信頼できる証拠を提供するのに役立つ。試験される水相のｐＨ値は、動的溶解度のｐＨ依存性のために、常にｐＨ７．４であることが指定され、体液のｐＨ値に等しかった。
【０４２３】
プロトコル：
定量化した化合物を最終濃度１０ｍＭとして、１００％ＤＭＳＯで溶解した。  １０μＬの試験化合物および対照化合物（ＤＭＳＯ中で１０ｍＭ）を９６ウェルプレートの個々のウェル（４９０μＬバッファ／ウェル）の中に夫々加えた。その後、９６ウェルプレートを２分間振動させ、温度２２±２℃で、２４時間オシレータ中で培養した。試験溶液２００μＬをポリカーボネート膜であるマルチスクリーンフィルタプレートに移し、ミリポア真空マニホールドで濾過して濾液を得て、更にＨＰＬＣ−ＵＶ検出器で測定した。  ３種類の濃度のＵＶ標準物質と試験化合物を同時に二重に検出し、その後、標準曲線から試験化合物の平均濃度を算出した。
それは、本発明の化合物が対照（クリゾチニブおよびセリチニブＬＤＫ３７８）よりも水溶性であることを示す。
【０４２４】
実施例４７  インビトロでの代謝安定性
インビトロでの代謝安定性評価において、第Ｉ相反応における化合物のクリアランス速度を評価し、クリアランス速度に基づいて、インビボでの肝細胞における内因的クリアランス速度を予測した。ヒトおよびラットの肝臓ミクロソームにおける本化合物の代謝安定性を、インビトロでの代謝安定性評価で評価した。対照は、クリゾチニブおよびセリチニブＬＤＫ３７８である。
【０４２５】
材料
１．試験される化合物
２．バッファ媒質：１００ｎＭリン酸カリウムバッファ，ｐＨ７．４，１０ｍＭのＭｇＣｌ2 
３．ストップバッファ：冷却したシアノメタン（ＣＡＮ）中の１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド及び１００ｎｇ／ｍＬのラベタロール（内部標準として）の溶液。
【０４２６】
プロトコル：
１．試験される希釈化合物
１．１中間溶液の作製
試験される化合物（１０ｍＭ）の５μＬ原液、又は対照の原液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）５μＬを４５μＬのＤＭＳＯで希釈し、その後、１：１メタノール／Ｈ2 Ｏ（濃度：１００μＭ，４５％メタノール）で更に希釈した。
１．２作業溶液の作製
ステップ１．１で得られた中間体溶液５０μＬをリン酸カリウムバッファ（１００ｍＭ）４５０μＬで希釈した（濃度：１０μＭ，４．５％メタノール）。
【０４２７】
２．試験
２．１  １０μＬの作業溶液（１０μＭ）を、液体プラットフォームとともに９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。
２．２  肝臓ミクロソーム溶液（０．６２５ｍｇ／ｍＬ）８０μＬを、ステップ２．１で得られた個々のウェルに、最終濃度０．５ｍｇ  ／  ｍＬで、液体プラットフォームとともに加えた。
２．３  化合物およびミクロソームを含む９６ウェルプレートを３７℃で１０分間予熱した。
２．４  ステップ２．３で得られたＮＡＤＰＨ補因子を含まない９６ウェルプレートに対して、各ウェルに１０μＬのリン酸カリウムバッファ（１００ｍＭ）を加え、その後６０分間静置した後、１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドを含むＣＡＮストップバッファ３００μＬを加え、対照試料を得た。
２．５  ステップ２．３で得られた他の９６ウェルプレートに対して、１ｍＭのＮＡＤＰ、１ｍＭ塩化マグネシウム、６．５ｍＭイソクエン酸および１単位／ｍＬイソクエン酸デヒドロゲナーゼを含むＮＡＤＰＨ補因子溶液１０μＬを各ウェルに加えて代謝反応を開始させた。０分後プレートにおいて、肝臓ミクロソーム溶液およびＮＡＤＰＨ補因子溶液を添加する前に、３００μＬのＣＡＮストップバッファを加え、これにより、代謝反応を経ていない実験結果を得た。
２．６  ５分後、１０分後、２０分後、３０分後及び６０分後のプレートにおいて、１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドを含有する３００μＬのＣＡＮストップバッファを、代謝反応を停止させるために５分、１０分、２０分、３０分及び６０分の時点で加えた。
２．７  プレートを十分に振動させた後、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。
２．８  １００μＬの上清を３００μＬの精製水と混合し、試験試料を得た。
２．９  ステップ２．８で得られた試験試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出器で分析した。
化合物の半減期、クリアランス速度および内因性クリアランス速度などのパラメータを、一次運動方程式により算出した。
本化合物が優れた代謝安定性を有し、これにより前臨床研究をしっかりと支持することを示す。
【０４２８】
実施例４８  Ｃａｃｏ−２細胞アッセイ
ヒト結腸癌細胞であるＣａｃｏ−２細胞は、小腸での吸収速度を研究するためにインビトロのモデルとして広く使用されている。Ｃａｃｏ−２細胞の単層は、腸の吸収の間の受動拡散および能動輸送を評価するために一般的に適用されてきた。我々の開示では、化合物の膜透過性を、糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）および乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）を含む流出輸送体の強力な阻害剤であるＧＦ１２０９１８Ａの存在下で、Ｃａｃｏ−２細胞単層モデルで評価し、小腸上の化合物の吸収が予測された。対照は、クリゾチニブおよびセリチニブ（ＬＤＫ３７８）である。
【０４２９】
プロトコル：
ＡＰ側からＢＬ側方向への評価のために、Ｃａｃｏ−２細胞単層モデルの先端側（ＡＰ側）に２μＭの化合物溶液（ＤＭＳＯ≦１％）を加え、輸送バッファＨＢＳＳ（ｐＨ７．４）を基底側（ＢＬ側）に加え、その後このモデルを３７℃および５％ＣＯ2 で２時間培養した。その後、先端側及び基底側から採取した試料を、内部標準を含む冷却したＣＡＮストップバッファと夫々混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により分析して、化合物の見かけの透過係数および流出速度を測定した。また、ＢＬ側からＡＰ側方向については、化合物溶液２μＭをＢＬ側に加え、輸送バッファＨＢＳＳをＡＰ側に加えたこと以外は上記と同じ操作であった。評価は二重に行った。
本発明の化合物は、対照よりも優れた膜透過性を有し、これにより、医薬組成物のバイオアベイラビリティが拡張することを示す。
【０４３０】
本明細書の記載において、「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「実施例」、「特定の実施例」または「いくつかの実施例」などの用語は、本開示の少なくとも1つの実施形態又は実施例に含まれる実施形態または実施例に関連して説明された特定の特徴、構造、材料又は特性の組み合わせを意図している。本明細書において、上記の用語の略式表現は、必ずしも同じ実施形態または実施例を指すものではない。更に、本明細書に記載された特定の特徴、構造、材料又は特性は、任意の適切な実施形態または実施例において任意の適切な手法で組み合わせられ得る。
【０４３１】
本開示の例示的な実施例を説明してきたが、上記の実施例は単なる例示であり、本開示の実施例に限定されるものではないと解釈すべきである。本発明の原理及び目的から逸脱することなく、本発明の範囲内の当業者によって、変更、修正、置換および変形が本実施例においてなされてもよい。