(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも９０％のトリアシル脂質を含み、かつ、０、１又は２つの不飽和を有するＣ１６〜Ｃ２０アシル基を含むトリアシル脂質を少なくとも５０重量％含む脂質制御放出マトリックスと、
ｂ）少なくとも１つのアミド溶媒及び／又は少なくとも１つのスルホキシド溶媒を含む、少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
ｃ）ブプレノルフィン遊離塩基として計算した、１６〜６０重量％の、ブプレノルフィンとその塩とから選択される少なくとも１つの活性剤と、
を含む注射用液体製剤。
【請求項２】
対象の身体への投与後、制御放出組成物を形成する、請求項１に記載の注射用液体製剤。
【請求項３】
ブプレノルフィンとその塩とから選択される少なくとも１つの活性剤は、ブプレノルフィン（ブプレノルフィン遊離塩基として計算）が２１重量％超（例えば、３１〜５０重量％など、３０重量％超）の濃度で存在する、請求項１または２に記載の注射用液体製剤。
【請求項４】
成分ａ）が、全注射用液体製剤の１０％〜６０％を成す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項５】
成分ａ）が、少なくとも５０％のトリグリセリド、好ましくは少なくとも８０％のトリグリセリドを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項６】
前記脂質制御放出マトリックスが更に、
ｉ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質、
ｉｉ）少なくとも１つのトコフェロール、及び／又は
ｉｉｉ）少なくとも１つのリン脂質
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項７】
成分ａ）が、Ｃ１６：０、Ｃ１６：１、Ｃ１８：０、Ｃ１８：１、Ｃ１８：２、Ｃ１８：３及び／又はＣ２０：１アシル基を含むトリアシル脂質を少なくとも５０重量％含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項８】
成分ａ）が、少なくとも６０％のトリグリセリドを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項９】
成分ａ）が、０、１又は２つの不飽和を有するＣ１６〜Ｃ１８アシル基を含むトリアシル脂質を少なくとも６０％含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項１０】
成分ｂ）が、前記注射用液体製剤の１５〜５０重量％、好ましくは２５〜４０重量％存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項１１】
成分ｂ）が、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ又はそれらの混合物を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項１２】
２８日に１回以下、例えば、２８日〜３２日に１回、５６日〜６２日に１回又は８２日〜９５日に１回などの頻度で投与するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項１３】
ブプレノルフィン（遊離塩基として計算）の用量が、２０〜６００ｍｇ、特に３０〜３００ｍｇ、より好ましくは４０〜１４０ｍｇの範囲である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項１４】
ブプレノルフィン（遊離塩基として計算）の用量が、１カ月の放出期間あたり２０〜２４０ｍｇの範囲であり、放出期間が１〜４カ月である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、直ちに投与できる形態である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項１６】
粘度が、２０℃で２０〜６００ｍＰａｓ、好ましくは２０℃で５０〜４００ｍＰａｓ、最も好ましくは２０℃で６０〜３００ｍＰａｓである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項１７】
前記製剤が、直ちに投与できる形態で安定して保管できる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項１８】
前記脂質制御放出マトリックスａ）におけるトリアシル脂質（複数も可）：リン脂質（複数も可）（ｗ／ｗ）の割合が、９０：１０〜１００：０の範囲内、好ましくは９５：５〜１００：０の範囲内である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項１９】
全体として製剤におけるリン脂質の濃度が、８重量％未満、例えば、６重量％以下又は４重量％以下などである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項２０】
ヒト又は非ヒト動物の身体にブプレノルフィンを徐放送達するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項２１】
ｉｎ  ｖｉｖｏで水性流体に暴露することにより制御放出組成物を形成するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【請求項２２】
痛みの治療を目的とする、
オピオイド維持治療を目的とする又は
解毒及び／若しくは維持によるオピオイド依存症の治療を目的とする、或いは
オピオイド離脱症状及び／若しくはコカイン離脱症状の治療又は予防を目的とする、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の注射用液体製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブプレノルフィンなどのオピオイドアゴニストの注射用製剤に関する。特に、本発明は、注射後、制御放出組成物を形成し得る注射用脂質製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医薬品有効成分およびその他の生物活性剤は、活性剤の血漿中濃度が特定範囲内であることにより所望の効果を奏する、ｉｎ  ｖｉｖｏでの機能濃度範囲（functional concentration window）を呈する。機能範囲未満の濃度では、典型的には、不活性であるか又は効果が低く、機能範囲を超える濃度では、重篤な副作用を引き起こす可能性がある。
【０００３】
オピオイドアゴニストは、患者によって、また、時間と共に著しく変化し得る有効機能範囲の順守を非常に重要とする医薬品の典型例である。オピオイド依存症における治療や維持のための種々形態において、また、痛みの治療を含め、多くの症状においてオピオイドが必要とされる。不十分な投与量は、特に、オピオイドに慣れている対象においては、衰弱させる不快な離脱症状を引き起こし得る一方で、過剰な投与量は、多幸症、依存の増強、そして究極的には死に至る可能性のある呼吸抑制を引き起こす。
【０００４】
オピオイド薬に適用できる可能性のある多くの制御放出製剤が提案されている。従来、これらの殆どは、ポリラクテート、ポリグリコレート及びこれらの部分のコポリマーなどの生分解性ポリマーに依存してきた。ここ最近では、幾つかの非常に効果的な脂質ベースのデポー製剤が提案されており、例えば、国際公開第２００５／１１７８３０号（特許文献１）に開示されているジアシルグリセロール及びリン脂質製剤などが挙げられる。このような脂質製剤は、非常に効果的である。しかしながら、長時間にわたってオピオイド活性剤を効果的に送達できる簡便な代替系に対する需要が依然として存在する。これらを個別の成分数を少なくして提供できる場合、特に、これらの生体適合性及び生体許容性が高い場合、有益である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／１１７８３０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、特定のオピオイド、特にブプレノルフィン並びにその塩及び誘導体は、高濃度の活性剤を使用した場合、簡便な脂質溶媒の徐放性注射剤として送達できることを立証している。このような製剤は、ブプレノルフィンが低濃度である場合、非効果的又は非効率的であり得るが、ブプレノルフィン濃度がおよそ１６重量％より高く保たれる場合、遥かに望ましい放出プロファイルを呈する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明は、第１の態様において、
ａ）少なくとも５０％のトリアシル脂質を含む脂質制御放出マトリックスと、
ｂ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
ｃ）ブプレノルフィン遊離塩基として計算した、少なくとも１６重量％の、ブプレノルフィンとその塩とから選択される少なくとも１つの活性剤と、
を含む注射用液体製剤を提供する。
【０００８】
本発明の全ての態様及び実施形態において好ましいトリアシル脂質は、トリアシルグリセロール（トリグリセリド）である。
【０００９】
本明細書において本発明の全ての態様及び実施形態に記載の注射用液体製剤は、典型的には、対象の身体への投与後、制御放出組成物を形成する。当該対象は、本明細書に記載のいずれかのようなヒト又は動物対象であり得る。
【００１０】
本明細書において本発明の全ての態様及び実施形態に記載の注射用液体製剤は、典型的には、ブプレノルフィンが２１重量％超（例えば、３１〜５０重量％など、３０重量％超）の濃度で存在するブプレノルフィンとその塩とから選択される少なくとも１つの活性剤を有する。本明細書全体にわたって、ブプレノルフィンのパーセンテージは全て、特に指定のない限り、製剤全体におけるブプレノルフィン遊離塩基の重量パーセントとして計算されている。
【００１１】
本発明の注射用液体製剤は、適した対象、特に、哺乳類対象に投与することにより制御放出製剤を形成するものであってもよい。従って、本発明は、第２の態様において、本明細書において開示している態様又は実施形態のいずれかに記載の注射用液体製剤を（好ましくはヒト）対象に投与することにより形成される制御放出組成物を提供する。本発明の好ましい製剤が、好ましい制御放出組成物となることは明白である。
【００１２】
本発明の制御放出組成物は、特に、ブプレノルフィンの血漿濃度を機能範囲内に長時間維持する点で、有利な放出プロファイルを呈する。つまり、少なくとも６カ月間にわたり月に一回（本明細書における実施形態のいずれかに記載の）注射用液体を前記対象に投与した後の定常状態での最低血中濃度（Ｃｍｉｎ）及び最高血中濃度（Ｃｍａｘ）（特に、典型的には少なくとも１０対象以上の対象集団における各平均）は、いずれも０．２ｎｇ／ｍＬ〜１２ｎｇ／ｍＬ、好ましくは０．４ｎｇ／ｍＬ〜１５ｎｇ／ｍＬの範囲内である。
【００１３】
本発明はまた、更なる態様において、ヒト又は非ヒト動物の身体にブプレノルフィンを徐放送達する方法であって、前記方法が、
ａ）少なくとも５０％のトリアシル脂質を含む脂質制御放出マトリックスと、
ｂ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
ｃ）ブプレノルフィン遊離塩基として計算した、少なくとも１６重量％の、ブプレノルフィンとその塩とから選択される少なくとも１つの活性剤と、
を含む注射用液体製剤を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明の前記製剤および組成物は、ブプレノルフィンの長期投与が適切である任意の徴候の治療に使用できる。よって、本発明は、対応する更なる態様において、本発明の態様又は実施形態のいずれかに記載の注射用液体製剤を投与することを含む、ヒト又は非ヒト動物対象の治療又は予防方法を提供する。当該方法は、任意の適した症状の治療又は予防を目的とするものであってもよく、痛みの治療を目的とするもの、オピオイド維持治療を目的とするもの又は解毒及び／若しくは維持によるオピオイド依存症の治療を目的とするもの、或いはオピオイド離脱症状及び／若しくはコカイン離脱症状の治療又は予防を目的とするものなどが挙げられる。
【００１５】
従って、本発明は、更なる態様において、治療に使用することを目的とした、本明細書に記載の注射用液体製剤又は制御放出組成物を提供する。当該治療は、任意の適した症状の治療又は予防を目的とするものであってもよく、痛みの治療を目的とするもの、オピオイド維持治療を目的とするもの又は解毒及び／若しくは維持によるオピオイド依存症の治療を目的とするもの、或いはオピオイド離脱症状及び／若しくはコカイン離脱症状の治療又は予防を目的とするものなどが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、製剤Ａ１及びＣ１（それぞれ実施例１及び３から得た）をラットに皮下投与した後の投与量補正後血漿中ブプレノルフィン（ＢＵＰ）濃度を示す。データ点は平均値を表し、エラーバーは標準偏差を表す（Ｎ＝６）。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
ここ数年にわたって、非常に効果的な脂質ベースの制御放出製剤が開示されており、例えば、投与後に相変化を起こす製剤を生成するように適した混合物中にジアシル脂質およびリン脂質を含む国際公開第２００５／１１７８３０号（特許文献１）のものなどの製剤が挙げられる。これにより、低粘度製剤を注射し、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、活性剤を捕捉し徐放性効果を呈する高粘度デポー組成物を生成することが可能となる。このような組成物は、さまざまな活性剤に効果的であり、主として脂質マトリックスにより活性剤の放出を制御する。
【００１８】
本発明者らは、脂質ベースの制御放出製剤の研究中、一般に、上述の脂質混合物と注射後の相変化とが、ほとんどの活性剤の制御放出に通常必要であることを見出した。しかしながら、治療濃度域（すなわち、治療効果が得られ且つ副作用が許容範囲内である血漿濃度域）によって、より簡便な脂質製剤の使用に適し得る特定の生物活性剤がある。より簡便な系の使用は、医学分野において常に有益である。というのも、これにより、厳密な材料調達や品質管理手順を確立しなければならない成分の数が少なくなるからである。より簡便な系はまた、特に、残留賦形剤が一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）又は製薬における使用（例えば、登録済み注射剤において既に使用されていることなど）の実証記録を有する場合、毒性評価や規制当局による承認プロセスを簡素化する。
【００１９】
ある一定のオピオイド活性剤、特にブプレノルフィンや関連化合物（例えば、それらの塩及び構造類似体）は、ブプレノルフィン化合物の濃度（本明細書において使用される「ブプレノルフィン」は、状況に応じて、適切な塩および構造類似体を全て包含する）が、ある一定の閾値を超えている場合において、トリアシル脂質含有製剤から制御しながら放出できることが本発明者らにより立証されている。
【００２０】
制御放出製剤における薬物放出は、一般に、担体マトリックスにより制御されるため、ブプレノルフィンが高濃度である必要性自体、予想外のことである。活性剤は、生物学的作用においては、活発な役割を果たすが、典型的には、制御放出におけるその役割は不活発である。また、高濃度の活性剤は一般に、制御放出マトリックスの機能を妨げるため、活性剤の濃度は、当該活性剤が制御放出に及ぼす悪影響により制限されることが多い。本件は、確立されている標準の正反対であり、少なくとも１６％のブプレノルフィンを含む製剤が、活性剤含有量の少ない同様の製剤に比べ、より効果的な放出を実現することが分かっている。
【００２１】
本発明は、
ａ）少なくとも５０％のトリアシル脂質を含む脂質制御放出マトリックスと、
ｂ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
ｃ）ブプレノルフィン遊離塩基として計算した、少なくとも１６重量％の、ブプレノルフィンとその塩とから選択される少なくとも１つの活性剤と、
を含む注射用液体製剤を提供する。
【００２２】
ブプレノルフィン成分がこの系の制御放出作用に及ぼすプラス効果の点から、本発明の全ての態様及び実施形態において、活性剤（一般に、ブプレノルフィン、その構造類似体及びそれらの塩から選択される）は、１６％を超える濃度で存在する。これは、好ましくはブプレノルフィンが２１重量％を超える（例えば、３１〜５０重量％など、３０重量％を超える）（全て、ブプレノルフィン遊離塩基として計算）。６０％以下の濃度のブプレノルフィンを使用してもよいが、好ましくは５０％以下、例えば、４５％以下のものが使用される。
【００２３】
高ブプレノルフィン濃度の利点は、添付の図１で説明している。この図は、３３．８％製剤（Ａ１）及び１．０６％製剤（Ｃ１）のラットへの投与後の投与量補正後ブプレノルフィン血漿濃度を示す。製剤Ａ１は、実験期間の１４日間にわたって濃度が有意に変化していないため、はるかに持続的で安定してブプレノルフィンを血漿中に放出させ、且つはるかに長期間放出させる可能性のあることが図１から明白である。
【００２４】
本発明の液体製剤及び制御放出組成物における他の必須成分は、脂質マトリックス成分ａ）である。本発明の全ての実施形態の注射用液体製剤において、成分ａ）は、典型的には、前駆体製剤全体の１０％〜７０％を成す。これは、１５重量％〜６４重量％又は２０〜５０重量％であってもよい。
【００２５】
脂質成分ａ）において、脂質の少なくとも５０％は、トリアシル脂質から形成される。よって、一般に、前記脂質制御放出マトリックス（成分ｂ）の５０％〜１００％（例えば、少なくとも８０％など）、好ましくは６０〜９０％又は６０％〜９５％、より好ましくは７０〜９０％が、トリアシル脂質から形成される。成分ａ）は、本質的にはトリアシル脂質から形成されてもよい（例えば、トリアシル脂質が９５％以上であってもよい）。
【００２６】
成分ａ）の一部又は全体を形成するトリアシル脂質は、任意の適切なトリアシル脂質であってもよく、通常、１つの極性「頭部」基と３つの非極性「尾部」基を有する。典型的には、これらはエステル部分により結合されるが、炭素‐炭素結合、エーテル、アミド等を使用してもよい。通常、（トリアシル成分及び存在する任意の他の脂質に）適した極性頭部基は、非イオン性であり、グリセロール、ジグリセロール（及びジグリセロール〜デカグリセロールなどのオリゴ／ポリグリセロール）などのポリオール及び糖部分又は炭水化物部分（例えば、ソルビタン部分、ソルビトール部分、トレハロース部分、イノシトール部分、グルコース部分、マルトース部分及びスクロース部分を含む単糖、二糖及び三糖並びにそれらの誘導体など）及び酢酸エステル又はコハク酸エステルなどのポリオールのエステルが挙げられる。好ましい極性基は、グリセロール及びジグリセロール、特にグリセロールである。
【００２７】
典型的には、（トリアシル成分及び存在する任意の他の脂質に）適した非極性「尾部」基は、Ｃ８〜Ｃ２０アシル基であり、これらは、炭素鎖に１つ又は複数の不飽和を有し得る。好ましい一実施形態において、成分ａ）は、Ｃ８〜Ｃ１２アシル鎖（特に、０、１又は２つの不飽和を有するもの）などの「中鎖」脂肪アシル成分を有する脂質（特に、トリアシル脂質）を含んでいてもよい。そのような成分は、例えば、トリアシル脂質成分を１〜１００％（例えば、１〜７０％又は１０〜５０％など）など、トリアシル脂質成分の一部または全てを含んでいてもよい。そのような成分は、５０％未満のトリアシル脂質を含むのが好ましい。別のより好ましい実施形態において、トリアシル脂質及び存在する任意の他の脂質は、１２〜２２個の炭素を有する脂肪アシル鎖、特に、Ｃ１６〜Ｃ２０脂肪アシル鎖、とりわけ、０、１又は２つの不飽和を有するものを含む。
【００２８】
一実施形態において、本発明の態様のいずれかの注射用液体製剤において、成分ａ）は、少なくとも５０重量％のトリアシル脂質を含み、当該トリアシル脂質は、０、１又は２つの不飽和を有するＣ１６〜Ｃ２０アシル基を含む。中でも、特に好ましい基としては、Ｃ１６：０、Ｃ１６：１、Ｃ１８：０、Ｃ１８：１、Ｃ１８：２、Ｃ１８：３及び／又はＣ２０：１アシル基が挙げられる。
【００２９】
更なる実施形態において、本発明の成分ａ）のトリアシル脂質は、２５％以下のＣ１２未満のアシル基を含む。すなわち、トリアシル成分のアシル基の少なくとも７５％は、Ｃ１２以上である（典型的には、０、１又は２つの不飽和を有する又はそれらの混合物）。これは、少なくとも８５％のアシル基がＣ１２以上又は少なくとも９０％のアシル基がＣ１２以上であってもよい。
【００３０】
更なる実施形態において、成分ａ）のトリアシル脂質は、アシル基を含んでいてもよく、当該アシル基の少なくとも２５％は、不飽和である（例えば、アシル鎖に１つ、２つ又は３つの不飽和、好ましくは１つ又は２つの不飽和を有する）。これは、好ましくは、トリアシル成分（例えば、トリアシルグリセロール又は本明細書に記載の他のもの）中、少なくとも５０％（例えば、５０〜１００％又は５０〜９５％）が不飽和アシル部分、より好ましくは、少なくとも７５％が不飽和部分である。同様の実施形態において、成分ａ）中の少なくとも５０重量％のトリアシル脂質は、少なくとも１つの不飽和アシル部分（例えば、アシル鎖に１２個以上の炭素及び１つ又は２つの不飽和を有する少なくとも１つのアシル部分）を含んでいてもよい。
【００３１】
本発明の種々実施形態における使用に適した非極性基のいくつかの例としては、カプロイル（Ｃ６：０）基、カプリロイル（Ｃ８：０）基、カプリル（Ｃ１０：０）基、ラウロイル（Ｃ１２：０）基、ミリストイル（Ｃ１４：０）基、パルミトイル（Ｃ１６：０）基、フィタノリ（phytanoly）（Ｃ１６：０）基、パルミトレオイル（Ｃ１６：ｌ）基、ステアロイル（Ｃ１８：０）基、オレオイル（Ｃ１８：ｌ）基、エライドイル（Ｃ１８：ｌ）基、リシノレオイル（ricinoleoyl）（Ｃ１８：１）基、リノレオイル（Ｃ１８：２）基、リノレノイル（Ｃ１８：３）基、アラキドノイル（Ｃ２０：４）基、ベヘノイル（Ｃ２２：０）基及びリグノセロイル（Ｃ２４：９）基が挙げられる。従って、典型的な非極性鎖は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、フィタン酸、パルミトール酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸若しくはリグノセリン酸を含めた天然エステル脂質の脂肪酸又は対応するアルコールをベースとする。好ましい非極性鎖としては、パルミチン酸、ステアリン酸、リシノール酸、オレイン酸及びリノール酸、特にオレイン酸が挙げられる。
【００３２】
更に好ましい実施形態において、本発明の態様のいずれかの注射用液体製剤は、０、１又は２つの不飽和を有するＣ１６〜Ｃ１８アシル基を有するトリアシル脂質を少なくとも６０％含んでいてもよい。すなわち、存在するトリアシル脂質のうち、非極性基の少なくとも６０％が、Ｃ１６〜Ｃ１８であり、好ましくは、０、１又は２つの不飽和を有するものである。存在する全トリアシル脂質（例えば、トリアシルグリセロール）成分は、本明細書における実施形態のいずれかに記載の通りである。
【００３３】
トリアシルグリセロールなどのトリアシル脂質は、合成であってもよいが、典型的には、天然源から誘導される。多くの天然物油は、トリアシル脂質を多く含み、これらは、抽出形態又は部分若しくは完全精製形態のいずれかで使用してもよい。動物油又は好ましくは植物油は、非常に適したトリアシル脂質（特に、トリアシルグリセロール）源であり、オリーブ油、コーン油、サンフラワー油、ナタネ（キャノーラ）油、パーム油、ダイズ油、ゴマ油、ヒマシ油およびそれらの混合物が挙げられる。ゴマ油、ダイズ油、ヒマシ油及びそれらの混合物が好ましい。
【００３４】
一実施形態において、脂質マトリックス成分ａ）は、５０％以下のトリアシル脂質以外の脂質を含む。当該脂質は、モノグリセリド及びジグリセリド、リン脂質（ジアシル及び／又は「リゾ」モノアシル）、コレステロール、トコフェロールなどを含む任意の適切な成分であってもよい。好ましい一実施形態は、
ｉ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質、
ｉｉ）少なくとも１つのトコフェロール、及び／又は
ｉｉｉ）少なくとも１つのリン脂質
を含む非トリアシル脂質を提供する。
【００３５】
トリアシル脂質以外の脂質が、トリアシル脂質により構成されない成分ａ）の部分を含むことは明らかであり、よって、非トリアシル脂質の量は、例えば、１〜４０％又は３〜３０％など、０〜４９％であり得る。一実施形態において、成分ａ）の１０％未満（例えば、０．５〜１０％）は、非トリアシル脂質であり、例えば、上記ｉ）〜ｉｉｉ）又はそれらの混合物などである。
【００３６】
上記成分ｉ）は、任意の中性ジアシル脂質であってもよく、典型的には、本明細書に記載のアシル基などの２つの非極性「尾部」基に（例えば、エステル、エーテル、Ｃ−Ｃ結合又はアミドにより）結合された上述の非イオン性極性「頭部」基を含む。本明細書における上述の好ましい極性頭部基及び非極性尾部基は、ジアシル脂質成分（及び同様に、存在し得る任意のモノアシル脂質）にも当てはまる。
【００３７】
上記成分ｉｉ）は、「トコフェロール」であり、本明細書における適合する態様又は実施形態のいずれかにおいて、成分ａ）の一部として使用し得るクラスの化合物である。本明細書において使用する用語「トコフェロール」は、ビタミンＥとしてよく知られている非イオン性脂質トコフェロール並びに／又はそれらの任意の適切な塩及び／若しくは構造類似体を示すべく使用されている。適切な類自体は、トコフェロール自体と同等の又は非常に類似した物性、毒性の欠如及び構造を呈するものである。そのような類自体は、通常、水中で純粋な化合物としての液晶相構造を形成しない。トコフェロールの最も好ましいものは、下記構造を有するトコフェロール自体である。特に天然源からトコフェロールを精製する場合、ごく一部の非トコフェロール「混入物」が含まれ得ることは明白であるが、これは、有益な物性又は毒性の欠如を変化させるほど十分な量ではない。典型的には、トコフェロールは、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、最も好ましくは２重量％以下の非トコフェロール類自体化合物を含む。
【００３８】
【化１】
0006768648.tif 000002
【００３９】
上記成分ｉｉｉ）は、少なくとも１つのリン脂質である。トリアシル脂質及びジアシル脂質と同様に、この成分は、極性頭部基、非極性尾部基（複数も可）を含む。リン脂質の重要な特徴は、主として極性基にある。従って、非極性部分は、トリアシル脂質（例えば、０個〜２個の不飽和を有するＣ１６〜Ｃ２２アシル基から独立して選択される）に関して既に検討した脂肪酸又は対応するアルコールから適切に誘導してもよい。典型的には、リン脂質は２つの非極性基を含むが、この成分の１つ又は複数の構成物質は、１つの非極性部分を有し得る。２つ以上の非極性基が存在する場合、これらは同一のものであっても異なるものであってもよい。
【００４０】
好ましいリン脂質極性「頭部」基としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールが挙げられる。好ましいリン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）である。最も好ましくは、ホスファチジルコリン（ＰＣ）である。
【００４１】
リン脂質部分は、トリアシル脂質及び任意のジアシル脂質部分と同様に、天然源から誘導してもよい。リン脂質の適切な供給源としては、卵、心臓（例えば、ウシ）、脳、肝臓（例えば、ウシ）並びに大豆、トウゴマの種子及びゴマ種子を含めた植物源が挙げられる。このような供給源は、成分ｉｉｉ）の１つ又は複数の構成物質を供給するものであってもよく、リン脂質の任意の混合物を含むものであってもよい。
【００４２】
１つ又は複数のリン脂質が、本発明の注射用製剤中に存在する場合には、脂質制御放出マトリックスａ）におけるトリアシル脂質（複数も可）：リン脂質（複数も可）（ｗ／ｗ）の割合は、５０：５０〜１００：０、好ましくは８０：２０〜１００：０、特に９０：１０〜１００：０、例えば、９３：７〜１００：０、９５：５〜１００：０又は９７：３〜１００：０などの範囲内であることが好ましい。
【００４３】
総じて、注射用製剤中に存在するリン脂質（複数も可）の総量は、製剤の８重量％未満、６重量％以下、４重量％以下又は２重量％以下であってもよい。特に、製剤中のリン脂質の量は、製剤全体の（例えば、成分ａ）〜ｃ）の合計の）５重量％未満、例えば４．５重量％未満（例えば、０％〜４．４％）など、又は４．２重量％未満であってもよい。
【００４４】
更なる実施形態において、製剤の成分ａ）中のトリアシル脂質の量は、９０重量％以上であってもよい。これは、９５％以上（例えば、９６〜１００％）又は９５．５％以上であってもよい。好ましいトリアシル脂質としては、トリアシルグリセロール及びトリアシルジグリセロールを含め、本明細書に記載のものが挙げられる。対応する一実施形態において、成分ａ）中のリン脂質の量は、成分ａ）の５重量％未満、例えば、４．５重量％未満（例えば、０〜４．４重量％）など、又は４．２重量％未満であってもよい。成分ｂ）及びｃ）が、通常いかなるリン脂質成分も含まないことは明白である。
【００４５】
本発明の製剤は、活性剤を制御放出するために対象に投与されることから、成分ａ及びｂは、成分ｉ）〜ｉｉｉ）が存在する場合はこれらも含め、生体適合性であることが好ましい。この点で、モノ−アシル（リゾ）化合物ではなく、例えば、ジアシルリン脂質を使用するのが好ましい。これに対する明らかな例外は、上述の如く、トコフェロールである。これは、アルキル鎖を１つしか持たないが、従来の意味での「リゾ」脂質ではない。十分に耐容性のある必須ビタミンとしてのトコフェロールの性質から、トコフェロールが生体適合性の高いものとなっていることは明らかである。
【００４６】
一実施形態において、本発明の製剤は、成分ａ）として単一の抽出物又は成分のみを含む。すなわち、成分ａ）は、単一の天然由来混合物又は単一の天然物から単離された単一の混合物であってもよい。従って、成分ａ）は、単一の植物油から成っていても又は本質的に成っていてもよい。適切な例としては、ヒマシ油又はゴマ油が挙げられる。当該実施形態において、組成物は、品質管理や規制当局の承認などの作業の検証及び調製が比較的簡易である。これにより、それら組成物は、脂質成分の混合物を含有する同等の組成物と比べ、製造がより簡易及び／又はより経済的になる可能性がある。
【００４７】
本発明の種々態様の成分ｂ）は、少なくとも１つの酸素含有有機溶剤である。有機溶剤は、少なくとも１個の炭素と、通常少なくとも１つの炭素‐水素結合を有し、成分ｂ）の場合、それらの構造内に少なくとも１つの酸素を含む。このような溶剤はまた、窒素、硫黄又はハロゲン化物（塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物）などの少なくとも１つの他の「ヘテロ原子」も含んでいてもよい。成分ｂ）は、少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも９５％のハロゲン非含有溶剤から成るのが好ましい。逆に、成分ｂ）は、少なくとも１つの窒素及び／又は硫黄原子をそれらの構造内に有する溶媒を少なくとも５０％含むのが好ましい。好ましい成分ｂ）は、これらの溶媒を、少なくとも７５％、好ましくは少なくとも９０％含む。
【００４８】
好ましい溶剤は、典型的には、モル質量でおよそ４５〜５００ｇ／ｍｏｌ、より典型的には、およそ５０〜２００ｇ／ｍｏｌである。好ましい溶剤としては、アルコール、ラクタムを含めたアミド及びスルホキシドが挙げられる。従って、一実施形態において、成分ｂ）は、アミド、スルホキシド又はそれらの混合物を含んでいてもよいし、それらから本質的に成っていてもよいし、又はそれらから成っていてもよい。
【００４９】
成分ｂ）に（単独で又は混合物として）含まれ得る２つの非常に好ましい溶剤は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。本発明の態様または適合する実施形態のいずれかに適用可能な好ましい一実施形態において、成分ｂ）は、ＮＭＰ及び／又はＤＭＳＯを少なくとも５０％含む。好ましくは、成分ｂ）は、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ又はそれらの混合物を、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％含む。一実施形態において、成分ｂ）は、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ又はそれらの混合物から成るか又はこれら成分から本質的に成る。
【００５０】
本明細書において使用する用語「実質的に」は、一般的に使用されるように、一態様又は成分が、実質上、指定した限定範囲により定義されるが、性質又は作用に何ら重大な影響を及ぼすことのないわずかな差異は容認することを示すべく使用している。このような差異とは、例えば、前記の量、状態又は作用の１０％又は好ましくは５％の差異であってもよい。同様に、いずれかの前述の成分「から本質的に成る」成分とは、本質的に、その成分から成るが、少量の、わずかな又は不可避の、意図的な添加剤（例えば、香味料、保存剤、トレーサーなど）などの他の成分又は前述の成分の本質的作用を変化させることのない混入物及び／若しくは不純物を含めた、容易に又は経済的に単離できない成分（例えば、ある鎖長分布を有する脂質など）を含んでいてもよい。前述の化合物又は混合物から「本質的に成る」成分は、当該化合物（複数も可）を、本質的作用を制御する任意の量で含んでいてもよいが、典型的には、９０％超（例えば、９０％〜１００％）、より好ましくは９５％超、最も好ましくは９８％超含んでいてもよい。用語「約」及び「およそ」は、「実質的に」又は「本質的に」と同等の意味を有する。
【００５１】
成分ｂは、注射（例えば、皮下注射）に適した製剤が得られる任意の量で存在してもよい。このような製剤は、注射用製剤に求められる無菌性、生体適合性などを有するが、更に、注射に適した粘度を有する。このような粘度は、本明細書において検討され、また、溶剤を選択し、任意のこのような粘度が得られる濃度で使用してもよい。この溶剤はまた、活性剤の溶解を促進し適切な制御放出を得るためにも必要とされる。このような特性は、本明細書における実施例および記述から最適化し得る。
【００５２】
典型的には、全ての態様において、本発明の製剤は、前駆体製剤の１０〜６０重量％、特に１５〜５０重量％の割合で存在する成分ｂ）を含む。これは、好ましくは２０〜４５重量％、最も好ましくは２５〜４０重量％である。
【００５３】
本発明の全ての態様及び実施形態の組成物及び製剤の成分ｃ）は、ブプレノルフィン遊離塩基として計算した、ブプレノルフィンおよびその塩から選択される少なくとも１つの活性剤である。これは、適切な活性及び生体許容性のある形態の、１つ又は複数のオピオイド受容体に対し作用（例えば、アゴニズム及び／又はアンタゴニズム）を有する任意のブプレノルフィン化合物であってもよい。ブプレノルフィン遊離塩基が、最も好ましいブプレノルフィン活性剤であり、本明細書において重量パーセントが明記される場合、特に指定がない限り、それらは等量のブプレノルフィン遊離塩基に換算したものである。適切な塩（それらの混合物を含む）を使用でき、これらの塩は、任意の生体適合性の塩であり得る。適切な塩としては、酢酸塩、クエン酸塩、パモ酸塩若しくはハロゲン化物塩（例えば、塩化物塩又は臭化物塩）又は当該技術分野で公知の多くの生体適合性の塩のいずれかが挙げられる。ブプレノルフィン遊離塩基の構造を下記に示す：
【００５４】
【化２】
0006768648.tif 000003
【００５５】
ブプレノルフィンは、アゴニスト特性とアンタゴニスト特性を併せ持つ（部分アゴニストとしても知られる）オピオイドであり、多くの国々でオピオイド依存症の治療に用いられてきた。ブプレノルフィンは、米国ではオピオイド依存症の治療用に食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されており、また臨床研究により、ブプレノルフィンは、オピオイド陽性尿を減少させる上で及びオピオイド依存症の外来患者維持治療において患者をつなぎ留める上で並びにオピオイド乱用者の解毒に効果的であることが分かっている。
【００５６】
ブプレノルフィンは、他のオピオイド治療を上回るいくつかの潜在的効力を示す特有の薬理学的プロファイルを有する：
１．乱用傾向を低下させ且つ優れた安全性プロファイルに寄与し得る、そのアゴニスト活性の上限。
２．オピオイド自己投与の抑制に寄与し得る生理学的且つ主観的効果の減弱。
３．持続期間を延長する緩徐な受容体解離。
【００５７】
ブプレノルフィン治療は、中止時における離脱症候群の強度が比較的低いことから、解毒治療用に特に有望であることは重要である。
【００５８】
ブプレノルフィンは、現在、舌下投与形態で市販されており、病院で又は「持ち帰り（take-home）」薬剤により、１〜２日毎に投与する必要がある。しかしながら、オピオイドは乱用される可能性があることから、いかなるオピオイドの「持ち帰り」も、持ち運びや法律の面で問題が発生する可能性がある。このことは、既存の舌下製剤のバイオアベイラビリティが低い、つまり「持ち帰り」の量がかなりの量となることから一層大きな問題となっている。
【００５９】
本発明の制御放出製剤には、オピオイド依存症の治療に使用する上でいくつかの利点があり、このような利点としては、速やかな作用発現や、ブプレノルフィン濃度が長時間に渡り比較的安定していることにより、数週間に渡り離脱症状を抑制し、体外から投与されたオピオイドの作用を阻害することが挙げられる。また、デポー剤ブプレノルフィンの緩徐な分解及び排出により、離脱症候群を最小限に抑えながら徐々にオピオイド解毒をもたらすことも可能である。よって、制御放出ブプレノルフィン注射剤は、効果的なオピオイド維持又は解毒治療を実施するための有望な方法を提供し得る。更に、最短で１カ月間隔での投与が可能な制御放出製剤は、低頻度の投与レジメンしか必要としないことから、来院の頻度及び必要となる病院のサポートも少なくなるため、患者のコンプライアンスの負担を最小限に抑えられると考えられる。最終的には、制御放出形態の定期的なブプレノルフィン注射剤では、持ち帰り薬剤の必要性がなくなる又は軽減されることにより、薬剤の乱用及び転用のリスクが軽減されると考えられる。
【００６０】
任意の特定対象の治療に必要とされるブプレノルフィンの量は、その特定対象の徴候及び耐薬性、並びに投与頻度及び投与後の放出速度により大きく左右される。一般に、疼痛治療は、オピオイド依存症関連治療に比べ、必要となる用量は少ない。
【００６１】
本明細書に記述しているように、ブプレノルフィンは、本発明の製剤中１６重量％以上含まれる。
【００６２】
本発明の態様および実施形態のいずれかにおける注射用液体製剤では、ブプレノルフィンの投与量は通常、１カ月の放出期間あたり、ブプレノルフィン（遊離塩基として計算）２０〜２４０ｍｇの範囲である。本明細書において使用する用語「放出期間」とは、完全に服薬順守の対象に対する注射から次の注射までの期間（典型的には、平均又は推奨期間）のことである。適切な期間については、本明細書において後述する。上述の如く、ブプレノルフィン含有量は、投与頻度に左右され、例えば、ブプレノルフィン（遊離塩基の当量で）１カ月当たり２０〜２００ｍｇ、好ましくは１カ月当たり２０〜１１４０ｍｇであってもよい。
【００６３】
存在するブプレノルフィン又はブプレノルフィン塩の総量は、上述の如く、放出速度及び投与頻度に左右される。典型的には、本発明の態様又は実施形態のいずれかにおける製剤は、ブプレノルフィンの１回の投与量（遊離塩基として計算）が２０〜８００ｍｇの範囲であり、例えば、５０〜６００ｍｇなど、特に６０〜３００ｍｇ、より好ましくは９０〜２００ｍｇである。
【００６４】
本発明の全ての態様及び実施形態において、投与は定期的に行われる。当該投与は、既存の舌下薬で採用されている１日〜２日に１回の投薬に比べ頻度が少ない。通常、この投与の頻度は、２８日に１回以下である。約１カ月〜４カ月に１回の投与が望ましい場合もあり、例えば、２８日〜１３６日又は２８日〜９６日に１回などである。これは、およそ１カ月、およそ２カ月又はおよそ３カ月の期間であってもよい。従って、投与は、２８日〜３２日に１回、５６日〜６２日に１回又は８２日〜９５日に１回であってもよい。当該期間は、投与推奨期間であってもよく、完全に服薬順守の対象に対する投与間隔期間（通常、平均期間）であってもよい。
【００６５】
本発明の全ての態様及び実施形態における製剤は、「注射用」である。よって、当該製剤は、注射用製剤に求められる無菌性及び生体適合性といった特性を有する。本明細書で用いる注射による投与とは、針、カテーテル又は無針注射器によるなど、製剤を皮膚又は他の体表面を通過させる任意の方法を意味する。従って、任意の適切な方法による皮下注射、腔内注射、硝子体内注射又は筋肉内注射が適しており、皮下注射又は筋肉内注射、特に皮下注射が好ましい。
【００６６】
更に、当該製剤は、注射できるものでなければならず、好ましくは、使い捨て注射器及び従来のゲージ（例えば、１８〜２８ゲージ）の皮下注射針など従来の装置を使用して手で注射できるものでなければならない。このことから、製剤は低粘度であることが求められる。本発明の全態様において、製剤は、好ましくは低粘度混合物である。本明細書において使用する用語「低粘度混合物」は、対象に容易に投与し得る混合物を意味する。これは、例えば、手で圧力を加えることにより、１ｍｌの使い捨て注射器から２２ゲージの針を介して、好ましくは１分未満内に投薬できることを意味し得る。特に好ましい実施形態において、この低粘度混合物は、０．２２μｍの注射器フィルターなどの標準的な滅菌濾過膜を通過できる混合物であるべきである。適切な粘度の典型的な範囲は、例えば、２０℃で２０〜６００ｍＰａｓ、好ましくは２０℃で５０〜４００ｍＰａｓ、最も好ましくは２０℃で８０〜３００ｍＰａｓである。
【００６７】
簡便且つ非常に効果的な制御放出製剤であるだけでなく、本発明の製剤は、投与に先立ち混合又は時間のかかる調製を必要としない形態で提供し得る点で有利である。従って、一実施形態において、本発明の製剤は、直ちに投与できる形態であってもよい。当該形態は、密封されたバイアル若しくは同様の容器又は充填済み注射器若しくはカートリッジなどの充填済み投与装置であってもよい。通常、このような装置は、単回投与量を含み、オプションとして、対象のニーズによって投与量を変える手段（例えば、容量目盛など）を備える。このような充填済み装置が、本発明の更なる態様と成ることは明白である。
【００６８】
本発明の注射用製剤は、一実施形態において、直ちに投与できる形態で安定して保管できるため、そのような直ちに投与できる形態で提供することができる。安定して保管できるとは、典型的には、本発明の製剤において、少なくとも１カ月間、好ましくは少なくとも６カ月間、より好ましくは少なくとも１２カ月間の保管後、そのブプレノルフィン含有量の２０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満しか失われないことを意味する。このような保管は、好ましくは２〜８℃、より好ましくは２５℃で行われる。
【００６９】
本発明の製剤は、対象に投与した際、本発明の制御放出組成物を形成するのが好ましい。これは、典型的には、体液と接触することによる。そのような対象は、動物対象であり、典型的には、哺乳類対象、最も好ましくはヒト対象である。
【００７０】
驚くべき事に、本発明の製剤の簡便さ及び投与後の相変化の本質的な必要性の欠如にもかかわらず、本発明の制御放出組成物は、ブプレノルフィンが少なくとも１６％存在する場合、非常に制御された形でブプレノルフィンを放出することが立証されている。この実例を下記図１に示す。
【００７１】
注射用液体製剤（本明細書における適切な実施形態のいずれかに記載）を月に１回、少なくとも６カ月間対象に投与した後、定常状態での（好ましくは少なくとも１０対象集団において）平均（中間）Ｃｍｉｎ及びＣｍａｘは、いずれも、０．３ｎｇ／ｍＬ〜１２ｎｇ／ｍＬ、好ましくは０．４ｎｇ／ｍＬ〜５ｎｇ／ｍＬの範囲内にある。これにより、ブプレノルフィンの治療濃度域を非常に効果的に維持することが可能となり、対象は有意に改善された体験をすることになる。
【００７２】
本発明の製剤は、投与後、溶剤成分ｂ）を失い且つ少なくとも少量の水を吸収し得る。よって、注射後のこのような組成物は、
ａ）少なくとも５０％のトリアシル脂質を含む脂質制御放出マトリックスと、
ｂ）任意に、少なくとも酸素含有有機溶剤と、
ｃ）ブプレノルフィン遊離塩基として計算した、少なくとも１６重量％の、ブプレノルフィンとその塩とから選択される少なくとも１つの活性剤と、
ｄ）任意に、少なくとも１つの水性流体と
を含んでいてもよい。
【００７３】
成分ａ）〜ｃ）は全て、本発明のいずれかの態様又は実施形態に関して本明細書において記載しているもののいずれかに対応することは明白であろう。水性成分ｄ）は、存在する場合、典型的には、水性体液である。
【００７４】
本明細書に記載の注射用製剤は全て、治療に使用してもよい。このような治療は、ブプレノルフィンを、特に長期間にわたって必要とする任意の症状のためのものである。そのような症状としては、疼痛、特に、術後疼痛、癌性疼痛、及び関節炎などの変性疾患による疼痛を含めた慢性疼痛が挙げられる。最も大切なことは、そのような症状として、オピオイド依存症又は離脱症における治療又は維持が含まれることである。オピオイド依存症の治療は、典型的には、「導入」、「安定化」及び「維持」を含むいくつかの治療段階を有する。本発明の製剤は、そのような任意の段階で及び／又は望ましくは、段階的な投与量減量に使用してもよい。本発明の製剤及び組成物は、制御放出効果の持続時間が長いため、維持段階に非常に適している。従って、オピオイド依存症のため頻繁に注射（例えば、毎日注射）又は舌下ブプレノルフィンの投与を受けている対象は、治療の安定化及び／又は維持段階に向けて本発明の製剤に移行してもよい。
【００７５】
本発明のブプレノルフィン製剤は、オピオイド依存症における使用に加えて、コカインを含めた他の物質への依存症に関する治療に使用してもよい。
【００７６】
上記に鑑みて、本発明は更に、本明細書に記載の製剤のいずれかを投与することを含む、ヒト又は動物対象（例えば、本明細書に記載のものなど）の治療方法を提供する。当該方法は、典型的には、ブプレノルフィンを必要とする任意の症状の治療を目的とする。これらは、本明細書において本発明の態様又は実施形態のいずれかに記載の全ての症状および治療を含む。
【００７７】
以下、下記の非限定例及び添付の図を参照しながら、本発明を更に説明する。
［図面の簡単な説明］
図１は、製剤Ａ１及びＣ１（それぞれ実施例１及び３から得た）をラットに皮下投与した後の投与量補正後血漿中ブプレノルフィン（ＢＵＰ）濃度を示す。データ点は平均値を表し、エラーバーは標準偏差を表す（Ｎ＝６）。
【００７８】
［実施例］
［実施例１］
ブプレノルフィン塩基、ゴマ油及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含む組成物
１０ｍＬの注射ガラスバイアルに、ブプレノルフィン塩基２．０３ｇ、ＮＭＰ１．８０ｇ及びゴマ油２．１７ｇを秤量し、表１に記載の組成物を調製した。このバイアルは、Flurotec（登録商標）でコーティングされたゴム栓とアルミニウム製クリンプキャップで蓋をした後、液状で透明且つ均質な製剤が得られるまで周囲室温で転倒回転混合した。最後に、この製剤を、窒素圧下で０．２２μｍの滅菌Millex（登録商標）−ＧＶ膜（ミリポア）を介して濾過した。
【００７９】
【表１】
0006768648.tif 000004
【００８０】
［実施例２］
ブプレノルフィン塩基、トリグリセリド及び溶剤を含む組成物
４ｍＬの注射ガラスバイアルに、ブプレノルフィン塩基、トリグリセリド及び溶剤の必要量を秤量し、表２に記載の組成物を調製する。これらのバイアルは、Flurotec（登録商標）でコーティングされたゴム栓とアルミニウム製クリンプキャップで蓋をした後、周囲室温で転倒回転混合する。
【００８１】
【表２】
0006768648.tif 000005
【００８２】
［実施例３］
低薬物含有量のブプレノルフィン塩基、トリグリセリド及び溶剤を含む組成物
１０ｍＬの注射ガラスバイアルに、ブプレノルフィン塩基０．０４２４ｇ、エタノール０．４００ｇ及びヒマシ油３．５５８ｇを秤量し、表３に記載の組成物を調製した。このバイアルは、Flurotec（登録商標）でコーティングされたゴム栓とアルミニウム製クリンプキャップで蓋をした後、液状で透明且つ均質な製剤が得られるまで周囲室温で転倒回転混合した。最後に、この製剤を、窒素圧下で０．２２μｍの滅菌Millex（登録商標）−ＧＶ膜（ミリポア）を介して濾過した。
【００８３】
【表３】
0006768648.tif 000006
【００８４】
［実施例４］
ラットにおける、ブプレノルフィン塩基、トリグリセリド及び溶剤を含む製剤の薬物動態
製剤Ａ１（実施例１参照）及びＣ１（実施例３参照）それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇをラットに皮下投与した（Ｎ＝６（１グループあたり））。投与後１４日目まで血液サンプルを採取した。下記の如く血漿濃度を求めた。各投与量補正後の薬物動態プロファイルを図１に示す。図１から分かるように、製剤Ａ１では、ブプレノルフィン放出が速やかに開始され、その後安定したブプレノルフィン血漿濃度が得られる。一方、ブプレノルフィン含有量の少ない製剤Ｃ１では、血漿中ブプレノルフィン濃度が、初期ピーク後、より急速に低下している。つまり、製剤Ａ１では、研究期間全体にわたり安定した血漿濃度が得られているが、製剤Ｃ１では、同一期間中にブプレノルフィン濃度が約１桁低下している。
【００８５】
プロトコル：
製剤Ａ１及びＣ１を、それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇの用量で、ラット（雄性ＭＰＦスプラーグドーリーラット）に皮下投与し、血液サンプルを、投与前及び投与してから１時間後、６時間後、１日後、２日後、５日後、８日後、１４日後に採取した。ＥＤＴＡで処理した試験管（Capiject（登録商標）３Ｔ−ＭＱＫ、テルモ・メディカル・コーポレーション（Terumo Medical Corporation））に舌下出血により０．２５ｍＬの血液を採取した。血液サンプルは、採取直後に氷上に置き、３０分〜６０分以内に遠心分離した（約１５００×ｇ、５℃で１０分間）。血漿は、０．５ｍＬのプロピレン試験管（エッペンドルフ安全ロックチューブ（Eppendorf Safe lock tube）、フィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific））に移し、生物分析するまで−７０℃未満で保管した。ラットの血漿中ブプレノルフィンの分析に適した市販のＥＬＩＳＡキットを用いて血漿濃度を求めた。
【図１】
0006768648.tif 000007