(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）の化合物を製造する方法であって、
【化１】
0006737967.tif 000007
工程ＳＴＥＰ１を含み、ＳＴＥＰ１は反応ＲＥＡＣ１を含み、ＲＥＡＣ１において、式（１）
【化２】
0006737967.tif 000008
の化合物は、濃硫酸、発煙硫酸および発煙硝酸の混合物ＭＩＸの作用によって式（２）の化合物に変換される、前記方法。
【請求項２】
濃硫酸は、９４〜１００ｗｔ％のＨ2ＳＯ4の含有率を有し；
ｗｔ％は濃硫酸の重量に基づくものとする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
発煙硫酸は５０〜７０ｗｔ％のＳＯ3を含む、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
発煙硝酸は、９５〜１００ｗｔ％のＨＮＯ3の含有率を有する、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ＭＩＸは、
式（１）の化合物に対してＨ2ＳＯ4のモル当量の４〜１２倍量の濃硫酸、
式（１）の化合物に対してＨ2ＳＯ4のモル当量の１〜４倍量の発煙硫酸、
式（１）の化合物に対してＨＮＯ3のモル当量の１〜２倍量の発煙硝酸を含む、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＭＩＸ中の濃硫酸、発煙硫酸および発煙硝酸の量は、合計で９５〜１００ｗｔ％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ＲＥＡＣ１の反応温度ＴＥＭＰ１は−１０〜３０℃である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ＲＥＡＣ１の反応時間ＴＩＭＥ１は１秒〜２時間である、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＲＥＡＣ１は連続的方式で行われる、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式（６）の化合物を製造する方法であって、
【化３】
0006737967.tif 000009
ＳＴＥＰ１および第２の工程ＳＴＥＰ２を含み；
ＳＴＥＰ２は反応ＲＥＡＣ２を含み、ＲＥＡＣ２において、ＳＴＥＰ１のＲＥＡＣ１によって得られる式（２）の化合物をメタノールと反応させて式（６）の化合物を生じる；
ＳＴＥＰ１は請求項１で定義されるものである、前記方法。
【請求項１１】
ＲＥＡＣ２は酸ＡＣＩＤ２の存在下で行われ、ＡＣＩＤ２はＨ2ＳＯ4である、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＲＥＡＣ１とＲＥＡＣ２はともに連続的方式で行われ、式（２）の化合物の単離を伴わないで連続的に行われる、
請求項１０または１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、発煙硝酸および発煙硫酸を用いる５−フルオロ−２−メチル安息香酸の変換、ならびにその後のメタノールを用いる変換によって、５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸およびそのメチルエステルを製造する方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
ルカパリブは、ＣＯ−３３８としても知られており、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤の阻害剤である。
【０００３】
【化１】
0006737967.tif 000002
【０００４】
ルカパリブは、ＰＡＲＰ阻害剤感受性に対して予備処置を受けた癌患者の治療のために開発されている。
【０００５】
非特許文献１は、ルカパリブを製造するための５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルの使用を開示している。濃硫酸および濃硝酸を用いるニトロ化、続いてその後のエステル化による、５−フルオロ−２−メチル安息香酸の５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルへの２段階変換について、褐色固体の５２％の収率が報告されている。
【０００６】
特許文献１は、発煙ＨＮＯ３および濃Ｈ２ＳＯ４を用いる、５−フルオロ−２−メチル安息香酸のニトロ化を開示している。５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸は黄色固体として得られる。
【０００７】
特許文献２は、発煙硝酸と濃硫酸の混合物を用いる、５−フルオロ−２−メチル安息香酸のニトロ化を開示している。その収率は、４５．１％の様々な位置異性体および副生物の混合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００９／１１２８３２号（実施例５）
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２７２８２３号（段落［４９５］）
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｇｉｌｌｍｏｒｅら、Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．、２０１２、１６、１８９７〜１９０４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
より高い収率および高純度を有するプロセスが必要であった。
【００１１】
発煙硫酸と発煙硝酸を使用すると収率が増すことが見いだされた。さらに、無色の生成物が得られる。また、望ましくないジニトロ誘導体の含有量は低くなる。
【００１２】
他に明示されない限り、次の略記が使用される。
ｅｑ  当量
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ｗｔ％  重量パーセント
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の主題は、式（２）の化合物を製造する方法であって、
【化２】
0006737967.tif 000003
工程ＳＴＥＰ１を含み、ＳＴＥＰ１は反応ＲＥＡＣ１を含み、ＲＥＡＣ１において、式（１）
【化３】
0006737967.tif 000004
の化合物は、濃硫酸、発煙硫酸および発煙硝酸の混合物ＭＩＸの作用によって式（２）の化合物に変換される、前記方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
好ましくは、濃硫酸は、通常の濃硫酸であり；
より好ましくは、濃硫酸は、９４〜１００ｗｔ％のＨ２ＳＯ４；
さらにより好ましくは９５〜１００ｗｔ％のＨ２ＳＯ４；
特に９６〜１００ｗｔ％のＨ２ＳＯ４の含有率を有し、
ｗｔ％は濃硫酸の重量に基づくものとする。
【００１５】
好ましくは、発煙硫酸は通常の発煙硫酸であり；
より好ましくは、発煙硫酸は５０〜７０ｗｔ％のＳＯ３を含み；
さらにより好ましくは、発煙硫酸は６０〜７０ｗｔ％のＳＯ３を含む。
【００１６】
好ましくは、発煙硝酸は通常の発煙硝酸であり；
好ましくは、発煙硝酸は、９５〜１００ｗｔ％のＨＮＯ３；
より好ましくは９８〜１００ｗｔ％のＨＮＯ３の含有率を有する。
【００１７】
好ましくは、ＭＩＸは、
式（１）の化合物に対してＨ２ＳＯ４のモル当量の４〜１２倍量の濃硫酸、
式（１）の化合物に対してＨ２ＳＯ４のモル当量の１〜４倍量の発煙硫酸、
式（１）の化合物に対してＨＮＯ３のモル当量の１〜２倍量の発煙硝酸を含み；
より好ましくは、ＭＩＸは、
式（１）の化合物に対してＨ２ＳＯ４のモル当量の４〜６倍量の濃硫酸、
式（１）の化合物に対してＨ２ＳＯ４のモル当量の２〜４倍量の発煙硫酸、
式（１）の化合物に対してＨＮＯ３のモル当量の１．５〜２倍量の発煙硝酸；
好ましくは、ＭＩＸ中の濃硫酸、発煙硫酸および発煙硝酸の量は、合計で９５〜１００ｗｔ％、より好ましくは９８〜１００ｗｔ％とし、ｗｔ％はＭＩＸの全重量に基づくものとし；さらにより好ましくは、ＭＩＸは、濃硫酸、発煙硫酸および発煙硝酸からなる。
【００１８】
ＲＥＡＣ１は、バッチ式または連続的方式で行うことができる。
【００１９】
好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応温度ＴＥＭＰ１は、−１０〜３０℃、より好ましくは−５〜２５℃である。
【００２０】
好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応時間ＴＩＭＥ１は、１秒〜２時間、より好ましくは１０分〜１．５時間である。
【００２１】
ＲＥＡＣ１がバッチ式で行われる場合、
好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応温度ＴＥＭＰ１は、−１０〜２０℃、より好ましくは−５〜５℃である。
【００２２】
ＲＥＡＣ１が連続的方式で行われる場合、
好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応温度ＴＥＭＰ１は、１０〜３０℃、より好ましくは１５〜２５℃である。
【００２３】
ＲＥＡＣ１がバッチ式で行われる場合、
好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応時間ＴＩＭＥ１は、３０分〜２時間、より好ましくは４５分〜１．５時間である。
【００２４】
ＲＥＡＣ１が連続的方式で行われる場合、
好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応時間ＴＩＭＥ１は、１秒〜３０分、より好ましくは１０秒〜２５分、さらにより好ましくは１０秒〜１０分、特に１０秒〜５分、とりわけ１０秒〜１分である。
【００２５】
ＲＥＡＣ１がバッチ式で行われる場合、好ましくは、式（１）の化合物は、濃硫酸と発煙硫酸の混合物に溶解させて溶液を形成し；次いで、この溶液は、発煙硝酸と混合して、ＲＥＡＣ１に用い；より好ましくは、発煙硝酸は、前記溶液に添加して、ＲＥＡＣ１に用いる。
【００２６】
ＲＥＡＣ１が連続的方式で行われる場合、好ましくは、式（１）の化合物は、濃硫酸と発煙硫酸の混合物に溶解させて溶液ＳＯＬ１を形成し；次いで、この溶液は、濃硫酸、発煙硫酸および発煙硝酸の混合物ＭＩＸ１と連続的に混合して、ＲＥＡＣ１に用いる。
【００２７】
好ましくは、ＳＯＬ１は、
式（１）の化合物に対してＨ２ＳＯ４のモル当量の２〜１０倍量、より好ましくは２〜７．５倍量、さらにより好ましくは３．５〜５倍量の濃硫酸、
式（１）の化合物に対してＨ２ＳＯ４のモル当量の１〜１０倍量、より好ましくは１．２〜６倍量、さらにより好ましくは１．８〜３．６倍量の発煙硫酸を含む。
【００２８】
好ましくは、ＭＩＸ１は、
式（１）の化合物に対してＨ２ＳＯ４のモル当量の０．５〜１０倍量、より好ましくは０．５〜５倍量、さらにより好ましくは０．５〜２．５倍量、とりわけ０．５〜１倍量の濃硫酸、
式（１）の化合物に対してＨ２ＳＯ４のモル当量の０．１〜１０倍量、より好ましくは０．１〜５倍量、さらにより好ましくは０．１〜２倍量、特に０．１〜１倍量、とりわけ０．２〜０．４倍量の発煙硫酸、
式（１）の化合物に対してＨＮＯ３のモル当量の１．０〜５倍量、より好ましくは１．２〜３．５倍量、さらにより好ましくは１．５〜２倍量の発煙硝酸を含む。
【００２９】
ＲＥＡＣ１が連続的方式で行われる場合、好ましくは、ＲＥＡＣ１は、式（１）の化合物を含有する原料ＦＥＥＤ１が、発煙硝酸を含有する原料ＦＥＥＤ２と混合される混合装置ＭＩＸＤＥＶで行われ、混合した結果が、反応混合物である。好ましくは、ＦＥＥＤ１はＳＯＬ１であり、ＦＥＥＤ２はＭＩＸ１である。
【００３０】
ＭＩＸＤＥＶは、２種の流体の混合に使用することができ、かつ共通の分岐接合、例えば、Ｔ型またはＹ型部品、静的混合装置またはマイクロリアクターなどの、現況技術で知られている任意の適切な設備であってよく、好ましくは、それは静的混合装置またはマイクロリアクターである。
【００３１】
静的混合装置、例えば、スタティックミキサーは十分に確立され、化学プロセス技術のすべての分野において広く普及している。静的混合装置の特徴として、動的混合装置とは対照的に、混合される媒体のみが動く。液体または気体はポンプエネルギーのみによって混合される一方で、静的混合装置中の幾何学的にしっかりと画定されたミキシングエレメントは、その位置に留まる。Ｆｌｕｉｔｅｃ，  Ｓｅｕｚａｃｈｓｔｒａｓｓｅ，  ８４１３  Ｎｅｆｔｅｎｂａｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、または、Ｓｕｌｚｅｒ  Ｌｔｄ，  Ｎｅｕｗｉｅｓｅｎｓｔｒａｓｓｅ  １５，  ８４０１  Ｗｉｎｔｅｒｔｈｕｒ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄなどの会社は、この種の静的混合装置の中でも特によく知られている供給業者である。
【００３２】
マイクロリアクターはまた、微小構造化リアクターとも呼ばれ、１ｍｍ未満の典型的な横寸法を有する閉鎖系内で化学反応が起こる装置であり、そのような閉鎖系の最も典型的な形はマイクロチャネルである。マイクロリアクターは連続的なフローリアクターである。それらは、実験室、試験用および生産用の規模で成功裡に適用されている。例えば、ｔｈｅ  Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＣＴ，  Ｊｏｓｅｐｈ−ｖｏｎ−Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ  Ｓｔｒａｓｓｅ  ７，  ７６３２７  Ｐｆｉｎｚｔａｌ，  Ｇｅｒｍａｎｙは、そのようなマイクロリアクターを開発し提示している。
【００３３】
好ましくは、静的混合装置は、反応混合物の流動を妨げ、それによって成分の混合を達成する手段を備える、チューブまたはプレートの形を有する。
【００３４】
好ましくは、マイクロリアクターは、混合を達成するような方式で配置されたマイクロチャネルを備えている。
【００３５】
ＲＥＡＣ１の後、式（２）の化合物は当業者に公知の従来の方法によって分離し精製することができる。これらの従来の方法は、ＲＥＡＣ１からの反応混合物を水でクエンチすること、抽出、減圧下で行うことができる、蒸留、好ましくは分別蒸留、結晶化、クロマトグラフィ、濾過、洗浄またはこれらの方法の任意の組合せを含む。
【００３６】
本発明のさらなる主題は、式（６）の化合物を製造する方法であって、
【化４】
0006737967.tif 000005
ＳＴＥＰ１および第２の工程ＳＴＥＰ２を含み、
ＳＴＥＰ２は反応ＲＥＡＣ２を含み、ＲＥＡＣ２において、ＳＴＥＰ１のＲＥＡＣ１に  よって得られる式（２）の化合物は、上で定義されるＳＴＥＰ１を用いて、またそのすべての実施形態を用いてメタノールと反応させて式（６）の化合物を生じる、前記方法である。
【００３７】
好ましくは、ＲＥＡＣ２中のメタノールのモル量は、式（２）の化合物のモル量の１〜５０倍、より好ましくは５〜２０倍、さらにより好ましくは７．５〜１５倍である。
【００３８】
好ましくは、ＲＥＡＣ２は酸ＡＣＩＤ２の存在下で行われ、ＡＣＩＤ２は、好ましくはＨ２ＳＯ４である。
【００３９】
好ましくは、ＡＣＩＤ２のモル量は、式（２）の化合物のモル量の１〜５０倍、好ましくは１〜４０倍、より好ましくは１〜３０倍、より好ましくは５〜２０倍である。
【００４０】
ＲＥＡＣ２は、バッチ式または連続的方式で行うことができる。
【００４１】
好ましくは、ＲＥＡＣ２の反応温度ＴＥＭＰ２は、８０〜１２０℃、より好ましくは９０〜１１０℃である。
【００４２】
ＲＥＡＣ２の反応時間ＴＩＭＥ２は、好ましくは１０秒〜２４時間、より好ましくは１分〜１２時間である。
【００４３】
ＲＥＡＣ２がバッチ式で行われる場合、
好ましくは、ＲＥＡＣ２の反応時間ＴＩＭＥ２は、３０分〜２４時間、より好ましくは１時間〜１２時間である。
【００４４】
ＲＥＡＣ２が連続的な方法で行われる場合、
好ましくは、ＲＥＡＣ２の反応時間ＴＩＭＥ２は、１０秒〜３０分、より好ましくは１分〜１５分である。
【００４５】
好ましくは、ＲＥＡＣ１とＲＥＡＣ２はともに連続的方式で行われ、好ましくは式（２）の化合物の単離を伴わないで連続的に行われ、好ましくは、ＲＥＡＣ１からの反応混合物は、ＲＥＡＣ２向け基質原料として、好ましくは原料の流動の中断を伴わないで使用される。
【００４６】
ＲＥＡＣ２の後、式（６）の化合物は、当業者に公知の従来の方法によって、分離し精製することができる。これらの従来の方法は、ＲＥＡＣ１からの反応混合物を水でクエンチすること、抽出、減圧下で行うことができる、蒸留、好ましくは分別蒸留、結晶化、クロマトグラフィ、濾過、洗浄またはこれらの方法の任意の組合せを含む。
【００４７】
〔実施例〕
ＨＰＬＣ手順
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ−１８  １００ｘ４．６ｍｍ、２．６マイクロメートル
温度：２５℃
溶媒Ａ：アセトニトリル
溶媒Ｂ：０．０５％（ｖ／ｖ）の水性ＴＦＡ
流動：１．３ｍｌ／分
勾配（ｖ／ｖ）：
・  ３０分以内に：溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ５％：９５％〜９５％：５％
・  １分以内に：溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ９５％：５％〜５％：９５％
・  ４分間：溶媒Ａ：溶媒Ｂ  ５％：９５％
【００４８】
【化５】
0006737967.tif 000006
【００４９】
比較例１−濃硫酸、および６５ｗｔ％の水性硝酸を用いる
式（１）の化合物１０．０ｇ（０．０６５ｍｏｌ、１当量）を濃硫酸６７．４ｇ（０．６８８ｍｏｌ、１０．６当量）に溶かした。０℃に溶液を冷却し、硝酸７．５ｇ（６５ｗｔ％の水溶液、０．０７８ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＨＰＬＣクロマトグラムは、８０％の変換を示し、４５％のジニトロ誘導体、式（４）の化合物を示した。
【００５０】
比較例２  −濃硫酸および発煙硝酸を用いる
式（１）の化合物１０．０ｇ（０．０６５ｍｏｌ、１当量）を濃硫酸６７．４ｇ（０．６８８ｍｏｌ、１０．６当量）に溶かした。０℃に溶液を冷却し、発煙硝酸５．０ｇ（９９ｗｔ％、０．０７８ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＨＰＬＣクロマトグラムは、８０％の変換を示し、４２％のジニトロ誘導体、式（４）の化合物を示した。
【実施例１】
【００５１】
−発煙硫酸および発煙硝酸を用いる
式（１）の化合物１０．０ｇ（０．０６５ｍｏｌ、１当量）を濃硫酸６７．４ｇ（０．６８８ｍｏｌ、１０．６当量、９６〜１００ｗｔ％）、および発煙硫酸９．６ｇの（６５％のＳＯ３、０．０７８ｍｏｌ、１．２当量）に溶かした。０℃に溶液を冷却し、発煙硝酸７．５ｇ（９９ｗｔ％、０．０７８ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＨＰＬＣクロマトグラムは、完全な変換を示し、０．５％未満のジニトロ誘導体、式（４）の化合物を示した。
【実施例２】
【００５２】
−発煙硫酸および発煙硝酸を用いる連続的な流動ニトロ化、続いてエステル化
ニトロ化工程
連続的流動ニトロ化のための２種の原料、Ｆｅｅｄ１およびＦｅｅｄ２を製造した。
Ｆｅｅｄ１：発煙硝酸（９９ｗｔ％、１．９８ｍｏｌ）１２５ｇ、濃硫酸９４．５４ｇ（０．９０ｍｏｌ、９６〜１００ｗｔ％）および発煙硫酸３１．４６ｇ（０．３２ｍｏｌ）
Ｆｅｅｄ２：式（１）の化合物１７７．５５ｇ（１．１２ｍｏｌ）、濃硫酸５２２．４５ｇ（５．０６ｍｏｌ、９６〜１００ｗｔ％）および発煙硫酸３００ｇ（３．０５ｍｏｌ）
別個のポンプを各原料に使用して、Ｆｅｅｄ１およびＦｅｅｄ２をポンプ注入した。Ｆｅｅｄ１を９．１３９ｇ／分でポンプ注入し、Ｆｅｅｄ２を５５．８６１ｇ／分でポンプ注入した。
【００５３】
最初に２枚のプレート、内容積１９．５ｍＬのＦｅｅｄ１用のプレート、および内容積２５．７７ｍＬのＦｅｅｄ２用のプレートを使用して、２種の原料を２０℃に予備冷却した。２０℃に前記冷却した後、リアクター（ＦｌｏｗＰｌａｔｅ（登録商標）Ａ５  ｍｉｋｒｏｒｅａｃｔｏｒ、プロセスプレートＬＬ、Ｅｈｒｆｅｌｄ  Ｍｉｋｒｏｔｅｃｈｎｉｋ  ＢＴＳ  ＧｍｂＨ、Ｄ−５５２３４  Ｗｅｎｄｅｌｓｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中で１０．２８ｍＬの容積、２０℃および１７秒の滞留時間を用いて原料を混合した。リアクターを出る式（２）の化合物の粗製生成物溶液は、第３の原料、Ｆｅｅｄ３を構成した。Ｆｅｅｄ３の試料のＨＰＬＣクロマトグラムは、完全な変換を示し、０．５％未満のジニトロ誘導体、式（４）の化合物を示した。６０分後、ジクロロメタンを用いて系をパージした。Ｆｅｅｄ３を直ちに、次の工程、エステル化で使用した。
【００５４】
エステル化工程
Ｆｅｅｄ３を９．８３４ｇ／分でポンプ注入し、第４の原料、Ｆｅｅｄ４は、メタノールであったが、８．７９２ｇ／分（１１当量）の流量でポンプ注入した。
【００５５】
最初に、２枚のプレート、内容積５．１３ｍＬのＦｅｅｄ３用のプレート、および内容積１１．９７ｍＬのＦｅｅｄ４用のプレートを使用して、２種の原料を１００℃に予備加熱した。１００℃に前記加熱した後、リアクター（ＦｌｏｗＰｌａｔｅ（登録商標）Ａ５  ｍｉｋｒｏｒｅａｃｔｏｒ、プロセスプレートＬＬ、Ｅｈｒｆｅｌｄ  Ｍｉｋｒｏｔｅｃｈｎｉｋ  ＢＴＳ  ＧｍｂＨ、Ｄ−５５２３４  Ｗｅｎｄｅｌｓｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中で  ２．０５ｍＬの容積を用いて原料を混合し、１００℃で滞留時間は６分であった。次いで、リアクターを出る反応溶液を、６分の滞留時間を与える１００℃に熱したコイルに通した。コイルを出る式（６）の化合物の粗製生成物溶液の試料のＨＰＬＣクロマトグラムは、完全な変換および０．５％未満の出発物質、式（２）の化合物を示した。２０分後、メタノールを用いて系をパージした。２０℃に粗製生成物溶液を冷却し、それによって、式（６）の化合物は沈降し、濾過によって固体を分離し、真空（４０℃、２０ミリバール、１０時間）下で乾燥した。式（６）の化合物２２１ｇが無色の固体として得られた（収率：９０％、純度：９９．２％）。
【要約】
本発明は、５−フルオロ−２−メチル安息香酸の、発煙硝酸および発煙硫酸を用いる変換、ならびにその後のメタノールを用いる変換によって、５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸およびそのメチルエステルを製造する方法を開示する。