(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006693878.tif 000012
式（Ｉ）
を有する化合物。
【請求項２】
薬剤としての使用のための、式（Ｉ）：
【化２】
0006693878.tif 000013
式（Ｉ）
を有する化合物
または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項３】
熱傷および／または化学火傷または熱湯傷および／または脱毛症からヒト皮膚を予防するかまたはこれを処置することにおける使用のための、式（Ｉ）：
【化３】
0006693878.tif 000014
式（Ｉ）
を有する化合物
または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項４】
少なくともある許容可能なビヒクルと、有効量の式（Ｉ）
【化４】
0006693878.tif 000015
式（Ｉ）
の化合物と、を含む組成物。
【請求項５】
０．００１重量％から９９．９重量％の式（Ｉ）の有効な化合物を含有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記許容可能なビヒクルが、パルミチン酸、パルミトレイン酸、エルカ酸、エイコセン酸、ドコセン酸、オレイン酸およびリノール酸からなる群から選択される、請求項４または５の何れかに記載の組成物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が、少なくとも以下の老化防止成分のカテゴリー：プロコラーゲン：の活性形態に含まれると定義される、ヒト皮膚、毛髪および爪への適用のための局所老化防止化合物である、請求項４から６の何れかに記載の組成物。
【請求項８】
−式（Ｉ）の化合物：０．１重量％から９９．９重量％と、
−許容可能なビヒクル：０重量％から９９．９重量％と、
−水：０重量％から９９．９重量％と、
−乳化剤：０重量％から５０重量％と、
−プロピレングリコール：０重量％から９９．９重量％と、
を含む、請求項４から７の何れかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、許容可能なビヒクルと、皮膚科学的有効量の式（Ｉ）：
【化１】
0006693878.tif 000002
式（Ｉ）（ＪＲ１０１）
を有する二環式化合物と、を含む美容および治療組成物に関する。
【０００２】
本発明はまた、請求項１に記載の化学的化合物、請求項２および３に記載の使用のための医薬化合物、請求項４に記載の局所組成物、請求項９に記載の皮膚におけるコラーゲンおよびエラスチンのレベルを向上させるための請求項４に記載の組成物の使用、請求項１０から１２に記載の毛髪および／または爪の成長および皮膚若返りならびに皮膚および／または爪修復のための請求項４に記載の組成物の使用、請求項１３に記載のクリームにも関する。
【背景技術】
【０００３】
先行技術の参考文献は次のとおりである：
【０００４】
Ｇｅｒｔ  Ｋｏｂｒｉｃｈｌ（文献Ｄ１）はブレット化合物およびブレット則に関する。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄｉｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．Ｌａｐ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｆ．Ａ．Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ，１９７０年１月１日，７１−２７４４頁。
【０００５】
Ｗｉｌｈｅｌｍ  Ｆ．Ｍａｉｅｒら（文献Ｄ２）は、橋頭オレフィンの安定性の評価および予想に関する。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１０３巻，８号，１９８１年４月１日，１８９１−１９００頁。
【０００６】
Ｅｒｍｅｒら（文献Ｄ３）は、橋頭オレフィンの構造、エネルギーおよび反応性を開示する。Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｒ  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｔｅｉｌ  Ｂ，Ａｎｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  ｃｈｅｍｉｅ，Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  ｃｈｅｍｉｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ，ｖｏｌ．３２Ｂ，ｎｏ  ７，Ｊａｎｕａｒｙ  １，１９７７，８３７−８３９頁。
【０００７】
Ｄｅｒｅｋ  Ｌ．Ｒａｎｓｌｅｙ（文献Ｄ４）は、１，２−ジクロロアルカンでのベンゼンのアルキル化に関する。Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１巻，１１号，１９６６年１１月１日，３５９５−３５９９頁。
【０００８】
Ｓｈｉｎｊｉ  Ｍａｓｕｄａら（文献Ｄ５）は、立体特異的なフリーデル・クラフツアルキル化におけるハロゲン原子の関与効果を記載する。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｏｃｉｅｔｙ，ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３号，１９８０年１月１日，８６頁。
【０００９】
ＤＤ２８５０９２（文献Ｄ６）は、１，２−ジハロゲンアルカンでのアロメート（ａｒｏｍａｔｅ）のフリーデル・クラフツアルキル化の選択を促進するための過程に関する。
【００１０】
コラーゲンは、人間の皮膚にその構造を与え、皮膚の外観を滑らかで若々しくするタンパク質である。これは、一緒に巻き付いて強固な三重らせんとなる３本のタンパク質鎖から構成され、皮膚細胞をまとめる網のように働く。コラーゲンは身体で持続的に産生されるが、年齢を重ねるにつれて産生が鈍化し始める。産生が遅くなり、コラーゲンのネットが壊れ始めるとき、皮膚は、皺および他の加齢の兆候により、コラーゲン破壊に気付く最初の領域の１つである。コラーゲンは、我々の皮膚のおよそ７５パーセントを構成する。したがって、若く健康な皮膚の滑らかな外観は、殆どが健常なコラーゲンレベルの存在によるものである。このため、世界中で美を追求する者は、コラーゲンレベルを増大させ、過去のコラーゲンダメージを修復するための新たな方法を模索しており、一部は、皺を伸ばし、唇のボリュームを付加するためにコラーゲンタンパク質を皮膚に注入することまでも行う。しかし、コラーゲンを刺激するための多くの試みは不調であったかまたは効果が僅かしかない。また、動物コラーゲンを美容クリームに入れることは、健康に有害な副作用につながり得る（例えばＣｕｒｃｉｏ  ＆  Ｐａｒｉｓｈ，２００９）。
【００１１】
エラスチンは、皮膚および身体組織で見られる別のタンパク質である。これは、皮膚を柔軟であるが張りがある状態に維持するのに役立ち、皮膚を引っ張ると跳ね返る反応をもたらす。皮膚のエラスチンが十分であることは、皮膚が引っ張りの後にその正常な形態に戻るということを意味する。これもまた、筋肉を屈伸させるかまたは話すかもしくは食べるために口を開閉するような通常の活動に対応するために伸びる際に、皮膚の滑らかさを維持するのに役立つ。人間の加齢とともに、エラスチンは一般的に激減し、その結果、皮膚に皺ができるかまたは引き延ばされる。エラスチンは「アンチエイジング」のスキンケア製品中の成分としても使用される。しかし、これらのタンパク質はヒト由来ではなく；一般にはウシまたは鳥類の何れかから得られ、理論的にはより良好な皮膚の弾力性を促進するはずである。しかし、これらのスキン製品は、皮膚の弾力性に対してあまり効果がないことが示されている。これは、皮膚のより良好な水分保持に役立つ皮膚上のコーティングを形成し得るが、より良好な柔軟性を提供しない。スキンケア製品において、このタンパク質は、皮膚の弾力性を高めるために必要とされる皮膚層への浸透がない。
【００１２】
したがって、インビボで皮膚コラーゲンおよび／またはエラスチンを保護するかまたは刺激することは、皮膚の外観、その柔軟性および若さを守るかまたは復元することにつながり、脱毛を防ぐかまたは処置し得る。ＷＯ２００１０８７２９２は、コラーゲンおよびエラスチンを保つためのオボトランスフェリンの使用を開示し、一方でＷＯ２０１３０２８２６６は、コラーゲンおよびエラスチンの産生を刺激するためのジュスティシア・ベントリコーサ（Ｊｕｓｔｉｃｉａ  ｖｅｎｔｒｉｃｏｓａ）、アルキデンドロン・クリぺアリア（Ａｒｃｈｉｄｅｎｄｒｏｎ  ｃｌｙｐｅａｒｉａ）、アルブス・フルチクロサス（Ａｂｒｕｓ  ｆｒｕｔｉｃｕｌｏｓｕｓ）抽出物の使用を開示し、ＷＯ１９９７０１８２２３Ａ１は二環式化合物の使用を開示する。
【００１３】
二環式化合物は、２個の原子間の結合を横切る（例えば、２個のシクロヘキサン環の間で共有されるＣ−Ｃ結合を有するデカリン）かまたは原子（橋頭）の配列を横切るかまたは１個の原子（スピロ環、スピロ化合物を形成するもの）での何れかで連結され得る２個の環を含む周知の化合物である。
【００１４】
「ブレット化合物」は、橋頭として知られる炭素架橋（図１のＡおよびＢ）の架橋点が炭素二重結合に含まれ得ないカンフェンおよびピナンシリーズにおける周知の二環式化合物である。この経験則は、「Ｔｈｅｓｉｓ：Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｔｏｗａｒｄｓ  Ａｎｔｉ−Ｂｒｅｄｔ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ，Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ，２００２年８月」においてＵｌｆ  Ｐｅｔｅｒｓで、「Ｂｒｅｄｔ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｂｒｅｄｔ  Ｒｕｌｅ」、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄｉｔ  Ｖｏｌ  １２（１９７３）Ｎ°６においてＧｅｒｔ  Ｋｏｂｒｉｃｈにより、およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ，１９７０年１月１日，７１−２７４４頁においてＦ．Ａ．Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒにより論じられるように、ブレット則として知られている。
【００１５】
「ブレット則」は一般に、本来なら橋頭π結合がある二環系の形成につながる、ある種のタイプの化学反応を実施することができないことの正当性を説明するために使用される。例えばブレット則は、一部の無水物形成およびハロゲン化水素（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｄｅ）除去ができないことを説明する（図２および３の化合物参照）。
【００１６】
しかし、Ｌｅａｓｅ，Ｔ．Ｇ．ら、「Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｔｒａｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ  Ｏｌｅｆｉｎｓ」Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １９９３により開示されるように、二重結合が橋頭位置から離れた場所に置かれるか（ブレット−アルケン）または二重結合が橋頭にあるか（アンチブレットアルケン）の何れかである二環式シクロアルケンが得られ得るので、さらに、天然のアンチブレット環系が、タキソールなど、天然産物中で生じ（図１）、そこからの合成が１９４０年にＰｒｅｌｏｇおよび共同研究者により達成され、橋頭位置にオレフィンがある［５．３．１］二環式化合物型（図７）として単離されたので、ブレット則は図４で示される化合物の同族体に対しては当てはまらないと思われる。
【００１７】
別の周知の規則は、ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルケンに対して、「Ｓ」（架橋原子の数の合計Ｓ＝ｘ＋ｙ＋ｚ、これは例えば図２で表される化合物に対しては９に等しく、ｘ＝５、ｙ＝３、ｚ＝１）が９より小さいことはないことを述べる、「Ｆａｗｃｅｔｔ則」（Ｆ．Ｓ  Ｆａｗｃｅｔｔ，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ，４７，２１９（１９５０）参照）であり、これはしたがって、図８の化合物の構造Ｂの生成が不調に終わり、構造Ａが有利であることを説明する。）。しかし、Ｊ．Ｒ  Ｗｉｓｅｍａｎ，Ｊ  Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  ８９，５９６６（１９６７）およびＪ  Ａｍｅｒ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ９２，９５６（１９７０）により開示されるように、ビシクロ［３．３．１］ノン−１−エン（図９）、Ｓ＝７である構造が合成され得る。
【００１８】
二環式環における歪みをトランス−シクロアルケンの歪みと比較することによって、Ｗｉｓｅｍａｎらにより、Ｆａｗｃｅｔｔ則との明らかな不適合が説明された。図３において、例えば二重結合は、環ａｂに対して環外にあるが、環ａｃおよびｂｃに対して環内にある。言い換えると、二重結合は、環ａｃに対してトランスとして見られ得、環ｂｃではシスに見られ得る（図１０）。これらの知見に基づき、Ｗｉｓｅｍａｎは、二重結合が環内にある２個の環の大きい方においてそれがトランスとなるように、橋頭で二重結合が形成されると主張する。全ての分離可能な橋頭オレフィンは、少なくとも８個の炭素原子があるトランスシクロアルケン単位に含有される。トランスアルケン含有環が７または６員である場合、橋頭オレフィンは、室温では観測できないと予想される。残念ながら、このトランスオレフィン則は、異性体化合物を識別しない。現在のところ、Ｗｉｓｅｍａｎの前提条件は、二環系中の二重結合がどこで生じるかを予想するための、一般に認められた参考事項である。
【００１９】
ブレット化合物は、不安定な化合物であるものとして与えられる。例えばＧｅｒｔ  Ｋｏｂｒｉｃｈは、橋頭化合物が、不安定であるため、橋原子の合計数Ｓが７未満であると述べているが、この結論は、これらの化合物が中間体として特定の化学反応において反応できないことから生じた。
【００２０】
しかし、橋頭化合物安定性は、Ｗｉｌｈｅｌｍ  Ｆ．Ｍａｉｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１０３巻，８号，１９８１年４月１日，１８９１−１９００頁により開示されるようにオレフィン歪み（ＯＳ）エネルギーを計算することによって予想し得、Ｅｒｍｅｒら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｅｎｅｒｇｉｅｓ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ  ｏｌｅｆｉｎｓ」、Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｒ  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｔｅｉｌ  Ｂ，Ａｎｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  ｃｈｅｍｉｅ，Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  ｃｈｅｍｉｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ，３２Ｂ巻，７号，１９７７年１月１日，８３７−８３９頁により開示されるように、橋頭化合物の反応性を評価し得る。
【００２１】
したがって、安定な橋頭化合物を得ることは、特に芳香族ベースの二環式化合物に対して、化学反応条件で正しい状態を使用する必要性を強調する論点であり得、１，２−ジクロロアルカンとのベンゼンの反応によりにいくつかの生成物が得られること（Ｄｅｒｅｋ  Ｌ．Ｒａｎｓｌｅｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１巻，１１号，１９６６年１１月１日，３５９５−３５９９頁）、立体特異的なフリーデル・クラフツアルキル化におけるハロゲン原子の関与効果（Ｓｈｉｎｊｉ  Ｍａｓｕｄａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｏｃｉｅｔｙ，ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３号，１９８０年１月１日，８６頁）および１，２−ジハロゲンアルカン（ＤＤ２８５０９２）での芳香族化合物のフリーデル・クラフツアルキル化における選択促進が知られている。
【００２２】
化合物の調製方式に関して、文献Ｄ４、Ｄ５およびＤ６から、これらの反応条件下で１．２−ジクロロプロパンをトルエンと反応させる場合、橋が形成されないが、ジアルキル化生成物が形成されるので、このような反応により得られる化合物が本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物と異なるということは明らかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】国際公開第２００１／０８７２９２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１３／０２８２６６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第１９９７／０１８２２３Ａ１号パンフレット
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Ｇｅｒｔ  Ｋｏｂｒｉｃｈｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄｉｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．Ｌａｐ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｆ．Ａ．Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ，１９７０年１月１日，７１−２７４４頁
【非特許文献２】Ｗｉｌｈｅｌｍ  Ｆ．Ｍａｉｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１０３巻，８号，１９８１年４月１日，１８９１−１９００頁
【非特許文献３】Ｅｒｍｅｒら、Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｒ  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｔｅｉｌ  Ｂ，Ａｎｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  ｃｈｅｍｉｅ，Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  ｃｈｅｍｉｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ，３２Ｂ巻，７号，１９７７年１月１日，８３７−８３９頁
【非特許文献４】Ｄｅｒｅｋ  Ｌ．Ｒａｎｓｌｅｙ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１巻，１１号，１９６６年１１月１日，３５９５−３５９９頁
【非特許文献５】Ｓｈｉｎｊｉ  Ｍａｓｕｄａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｏｃｉｅｔｙ，ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３号，１９８０年１月１日，８６頁
【非特許文献６】Ｃｕｒｃｉｏ，Ｎ．Ｍ．＆Ｐａｒｉｓｈ，Ｌ．Ｃ．（２００９）．Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｉｌｌｅｒｓ：Ａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｇｉｏｒｎａｌｅ  Ｉｔａｌｉａｎｏ  ｄｉ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉａ  ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉａ，３，２７１−２７９頁
【非特許文献７】Ｕｌｆ  Ｐｅｔｅｒｓ：Ｔｈｅｓｉｓ：Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｔｏｗａｒｄｓ  Ａｎｔｉ−Ｂｒｅｄｔ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ，Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ，２００２年８月
【非特許文献８】Ｇｅｒｔ  Ｋｏｂｒｉｃｈｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄｉｔ  １２巻（１９７３）Ｎ°６
【非特許文献９】Ｆ．Ａ．Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ，１９７０年１月１日，７１−２７４４頁
【非特許文献１０】Ｌｅａｓｅ，Ｔ．Ｇ．ら、「Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｔｒａｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ  Ｏｌｅｆｉｎｓ」、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １９９３
【非特許文献１１】Ｆ．Ｓ  Ｆａｗｃｅｔｔ，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ，４７，２１９（１９５０）
【非特許文献１２】Ｊ．Ｒ  Ｗｉｓｅｍａｎ，Ｊ  Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  ８９，５９６６（１９６７）
【非特許文献１３】Ｊ．Ｒ  Ｗｉｓｅｍａｎ，Ｊ  Ａｍｅｒ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ９２，９５６（１９７０）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の化学化合物は請求項１で定められ、使用のための医薬化合物は請求項２および３で定められ、局所組成物は請求項４で定められ、皮膚でのコラーゲンおよびエラスチンのレベルを向上させるための組成物の使用は請求項９で定められ、毛髪および／または爪の成長および皮膚若返りおよび皮膚および／または爪の修復のための組成物の使用は、請求項１０から１２で定められ、クリーム（局所組成物）は請求項１３で定められる。
【００２６】
本発明は、先行技術の欠点を与えない溶液を提供する。
【００２７】
本発明は、熱傷および／または化学火傷または熱湯傷および／または脱毛症からヒト皮膚を保護するかまたはこれを処置するための溶液を提供する。
【００２８】
本発明は、熱傷および／または化学火傷または熱湯傷および／または脱毛症からヒト皮膚を保護するかまたはこれを処置するための化粧品としてまたは治療剤としての使用のための代替化合物を提供する。
【００２９】
本発明は、活性化合物としての新規の二環式化合物および、ヒトまたは動物皮膚においてコラーゲンおよびエラスチンを保護または刺激するためのこのような活性成分を含む組成物を提供する。
【００３０】
本発明の式Ｉの美容活性化合物（ＪＲ１０１）は、それが天然ベースで人間それ自身のコラーゲンおよびエラスチンレベルを刺激するという点で独特である。さらに、これは、加齢皮膚において、短期間で、その元の最大１００％、若年者の値までコラーゲンレベルを回復させるように設計される。この美容処方物を使用して、本出願人は、５０から７０歳の者に対して６から１０週間でスタートして、顔面皮膚のエラスチンおよびコラーゲンレベルをその元の値の最大１００％まで上昇させるように設計された美容クリームを作り上げた。
【００３１】
本発明の技術的効果は、皮膚においてコラーゲンおよびエラスチンのレベルを増加させるための新規の局所組成物を提供することである。式（Ｉ）の化合物の効果は、皮膚におけるコラーゲンおよびエラスチンのレベルを向上させることである。式（Ｉ）の化合物の視覚的効果は、毛髪成長を促進し、皮膚を若返らせ、皮膚、特に皮膚の熱傷および化学火傷または皮膚の熱湯傷を修復することでもある。皮膚および毛髪は相互関連があるので、頭皮でのコラーゲンおよびエラスチンの増加は、毛髪成長を促進することも証明された。
【００３２】
美容組成物中で式（Ｉ）の化合物を使用する妥当な先行技術は見付かっていない。
【００３３】
本発明の組成物の適用は、美容用途に永続的に連結される予防効果ゆえに、化粧品としてだけでなく、治療態様を含むヒト身体の治療処置としても考慮されるべきである。
【００３４】
本発明により解決しようとする課題は、化粧品としてまたは局所組成物中の治療剤（薬剤）としての使用のための、既存のものに代わる、室温で安定な化合物の提供とみなされ得る。
【００３５】
この問題に対する解決策は、室温で安定であり、先行技術の欠点を提示しない式（Ｉ）の化合物を使用することである。
【００３６】
先行技術は、少なくとも５回の一連の温置を使用することを示唆しておらず、ある１つの順序は、３０分間の温置で４℃から−８０℃の温度変化、３０分間の温置で−８０℃から４０℃の温度および再び３０分間の温置で４０℃から−８０℃の温度変化である。
【００３７】
本発明は、添付の図面を用いてより詳細に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、乱れたコラーゲンが真皮上層において暗い領域として見られる、光老化が起こっている皮膚構造の高分解能超音波スキャナー画像を与える。
【図２】図２は、本発明による化合物により処置した皮膚の高分解能超音波スキャナーを示し、ここでコラーゲンマトリクスは強度が向上しており、皮膚の表面がより滑らかになっている。
【図３】図３は、時間および年齢群という変数の関数としての平均コラーゲンスコアを与える。
【図４】図４は、文献Ｄ１のカンファンおよびピナン環系を与える。
【図５】図５は、文献Ｄ１のブレット則の第一の実例を与える。
【図６】図６は、文献Ｄ１のブレット則の第二の実例を与える。
【図７】図７は、タキソール分子および文献Ｄ１の［５．３．１］型の二環式化合物を与える。
【図８】図８は、ｂ−ケト酸脱炭酸（文献Ｄ１）を与える。
【図９】図９は、ビシクロ［３．３．１］ノン−１−エンを形成するための反応スキームを与える。
【図１０】図１０は、包括的なシクロアルケン（Ａ）およびビシクロ［３．３．１］ノン−１−エン（Ｂ）を与える。
【図１１】図１１は、３，６，６−トリメチル−５−（プロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−１，３−ジエン（本発明の式（Ｉ）の化合物）のモデル化を与える。
【図１２】図１２は、局所組成物に組み込まれるかまたは組み込まれないＪＲ１０１ｓの安定性の図表である。赤色の曲線は、４、８、１２、１６、２０、２４および２８℃でのＪＲ１０１ｓのＨＰＧＣプロファイルを示す。緑色の曲線は、４、８、１２、１６、２０、２４および２８℃でのクリーム（ＪＲ１０１ｓ入り）ＨＰＧＣプロファイルを示す。青色の曲線は、４、８、１２、１６、２０、２４および２８℃でのクリーム（ＪＲ１０１ｓなし）ＨＰＧＣプロファイルを示す。
【図１３】図１３は、第０日での脱毛症を示す（頭頂部をクローズアップ−外傷後に全身の脱毛が起こった女性対象）。
【図１４】図１４は、本発明の式（Ｉ）の化合物での処置後の図１３と同じ対象の４カ月後の脱毛症を示す（毛髪成長が明らかとなっている。）。
【図１５】図１５は、本発明の式（Ｉ）の化合物での処置後の図１３と同じ対象の４カ月後の脱毛症（新しい毛髪を手作業で染色）を示す（毛髪成長が明らかとなっている。）。
【図１６】図１６は、第０日の禿髪男性を示す（完全禿髪部および非常に細い（ｖｅｒｙ  ｔｈｉｎｇ）灰色の毛髪）。
【図１７】図１７は、本発明の式（Ｉ）の化合物での処置６カ月後の図１６と同じ対象を示す（毛髪成長が明らかとなっている。）。
【図１８】図１８は、第０日の禿髪男性を示す。
【図１９】図１９は、本発明の式（Ｉ）の化合物での処置６カ月後の図１８と同じ対象を示す。
【図２０】図２０は、トルエンの代表的なクロマトグラムを示す。黒矢印は、カラムからのトルエンの流出に対応する。トルエンのピーク後の他のピークは夾雑物に対応する。
【図２１】図２１は、トルエンの代表的な質量分析を示す。
【図２２】図２２は、トルエンおよびベンゼンの代表的なクロマトグラムを示す。この経験から、ＪＲ１０１ｓ生成で使用されるトルエンの純度％が確認される。本発明者らは、ベンゼンおよび他の夾雑物を検出した（夾雑物の量は１％未満）。
【図２３】図２３は、反応物（１，２ジクロロ−プロパンおよびトルエン）および本発明の化合物（ＪＲ１０１ｓ）の第一の代表的なクロマトグラムを示す。
【図２４】図２４は、本発明の化合物（ＪＲ１０１ｓ）の第二の代表的なクロマトグラムを示す。
【図２５】図２５は、本発明の化合物（ＪＲ１０１ｓ）の質量分析を示す。
【図２６】図２６は、数カ月間の毛髪成長を示す図表を提示する（例えば本発明のクリームを用いた患者の４７％が１カ月後に新しい毛髪成長に気付いた。）。
【図２７】図２７は、数カ月間の脱毛を示す図表を示す。
【図２８】図２８は、数カ月間の毛髪の健全性を示す図表を示す。
【図２９】図２９は、数カ月間の毛色が濃くなることを示す図表を示す。
【図３０】図３０は、数カ月間の、禿髪患者における毛髪成長を示す図表を示す。
【図３１】図３１は、数カ月間の、禿髪患者における毛髪成長を示す図表を示す。
【図３２】図３２は、数カ月間の毛髪の太さを示す図表を示す。
【図３３】図３３は、数カ月間の毛色再生を示す図表を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の３，６，６−トリメチル−５−（プロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−１，３−ジエン（ＪＲ１０１ｓ）である。
【００４０】
本発明による化合物は、化学反応により得ることが可能であり、室温で安定であると思われるアンチブレット化合物である。
【００４１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
0006693878.tif 000003
式（Ｉ）（ＪＲ１０１ｓ）
を有する、化学的化合物、医薬化合物または医薬的に許容可能なその塩および美容化合物に関する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、熱傷および化学火傷または熱湯傷に対して患者の皮膚を処置することにおいて使用される（エクスビボ）。
【００４３】
本発明はまた、美容的に／医薬的に許容可能なビヒクルおよび皮膚科学的に有効量の化学式（Ｉ）：
【化３】
0006693878.tif 000004
式（Ｉ）
を有する化合物を含む局所的美容／医薬組成物（例えばクリーム）にも関する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、身体においてもコラーゲンレベルを向上させる（老化防止効果）ので、これは薬剤としても使用し得る。
【００４５】
本発明は、薬剤としての使用のための医薬的に有効な濃度の式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
【００４６】
本発明は、熱傷（火傷）および化学物質（酸）火傷または熱湯傷（加熱液体による火傷）の治癒および処置における使用のための医薬的に有効な濃度の式（Ｉ）の化合物を含む組成物にも関する。
【００４７】
本発明は、医薬品（薬剤として）における使用のための、すなわち、皮膚損傷、すなわち皮膚熱傷および化学火傷または熱湯傷に対する処置における使用のための、式（Ｉ）を有する化合物に関する。
【００４８】
本発明は、毛髪成長に対する美容用途のための式（Ｉ）を有する化合物にも関する。
【００４９】
本発明は、少なくとも皮膚科学的に有効量の式（Ｉ）の化合物と、許容可能なビヒクル（例えばオリーブ油またはホホバ油）と、を含有する組成物に関する。本発明はオリーブ油およびホホバ油に限定されない。
【００５０】
特定の実施形態によれば、本発明の組成物は、１または次の特徴のうち何れかの適切な組み合わせを含む：
【００５１】
本発明の組成物は、０．１重量％から２０重量％、０．２重量％から１９重量％、０．３重量％から１７重量％、０．４重量％から１６重量％、０．５重量％から１５重量％、０．６重量％から１４重量％、０．７重量％から１３重量％、０．８重量％から１２重量％、０．９重量％から１１重量％、１重量％から２０重量％、２重量％から１９重量％、３重量％から１７重量％、４重量％から１６重量％、５重量％から１５重量％、６重量％から１４重量％、７重量％から１３重量％、８重量％から１２重量％、９重量％から１１重量％、９重量％から１０重量％、１０重量％から１１重量％、１２重量％から１４重量％、０．１重量％から３０重量％、０．１重量％から４０重量％、０．１重量％から５０重量％、０．１重量％から６０重量％、０．１重量％から７０重量％、０．１重量％から８０重量％、０．１重量％から９０重量％、０．１重量％から９９重量％、１重量％から２０重量％、１重量％から３０重量％、１重量％から４０重量％、１重量％から５０重量％、１重量％から６０重量％、１重量％から７０重量％、１重量％から８０重量％、１重量％から９０重量％、１重量％から９９重量％、１０重量％から２０重量％、１０重量％から３０重量％、１０重量％から４０重量％、１０重量％から５０重量％、１０重量％から６０重量％、１０重量％から７０重量％、１０重量％から８０重量％、１０重量％から９０重量％、１０重量％から９９重量％の式（Ｉ）の皮膚科学的に有効な化合物（ＪＲ１０１ｓ）を含み得る／含有し得る。
【００５２】
他の適切な範囲は、次のとおりでもあり得る：
０．００１重量％から０．０１重量％、０．００１重量％から０．０２重量％，０．００１重量％から０．０３重量％、０．００１重量％から０．０４重量％、０．００１重量％から０．０５重量％、０．００１重量％から０．０６重量％、０．００１重量％から０．０７重量％、０．００１重量％から０．０８重量％、０．００１重量％から０．０９重量％、０．００１重量％から０．１重量％、０．００１重量％から０．２重量％、０．００１重量％から０．３重量％、０．００１重量％から０．４重量％、０．００１重量％から０．５重量％、０．００１重量％から０．６重量％、０．００１重量％から０．７重量％、０．００１重量％から０．８重量％、０．００１重量％から０．９重量％、０．００１重量％から１重量％、０．００１重量％から２重量％、０．００１重量％から３重量％、０．００１重量％から４重量％、０．００１重量％から５重量％、０．００１重量％から６重量％、０．００１重量％から７重量％、０．００１重量％から８重量％、０．００１重量％から９重量％、０．００１重量％から１０重量％、０．００１重量％から１１重量％、０．００１重量％から１２重量％、０．００１重量％から１３重量％、０．００１重量％から１３重量％、０．００１重量％から１４重量％、０．００１重量％から１５重量％、０．００１重量％から１６重量％、０．００１重量％から１７重量％、０．００１重量％から１８重量％、０．００１重量％から１９重量％、０．００１重量％から２０重量％の式（Ｉ）の有効な化合物。
【００５３】
本発明の組成物は、０．００１重量％から９９．９重量％、好ましくは０．１重量％から９９．９重量％、より好ましくは０．１重量％から５０重量％、最も好ましくは０．１重量％から２０重量％、さらにより好ましくは０．１％から１５％の式（Ｉ）の有効な化合物を含む／含有する。
【００５４】
新しい範囲を形成させるために、本発明で言及される何らかの範囲の値を何らかの他の言及される範囲と組み合わせ得る。
【００５５】
本発明の組成物の許容可能なビヒクルは、パルミチン酸、パルミトレイン酸、エルカ酸、エイコセン酸、ドコセン酸、オレイン酸およびリノール酸からなる群から選択される。
【００５６】
本発明の組成物は、少なくとも次のカテゴリーの老化防止成分：ＤＮＡ修復、細胞修復、抗皺、抗発赤、抗着色、抗ＵＶ損傷、抗酸化、バリア修復、皮膚軟化／保湿特性、プロコラーゲン、抗異常皮膚病変およびＵＶ損傷改善の活性形態で含まれるものと定義されるヒト皮膚への適用のための局所的老化防止化合物である。
【００５７】
本発明の組成物は、次のものを含む：
−生成物Ａ：式（Ｉ）の化合物：０．１重量％から９９．９重量％
−許容可能なビヒクル（基油＝例えばホホバ油またはオリーブ油）：０から９９．９重量％
−水：０から９９．９重量％
−乳化剤（ｔｅｆｏｓｅ（登録商標）２０００）：０から５０重量％
−プロピレングリコール：０から９９．９重量％。
【００５８】
本発明の好ましい組成物は、次のものを含む：
−生成物Ａ：式（Ｉ）の化合物（１００倍希釈）：１３重量％
−許容可能なビヒクル（基油＝例えばホホバ油またはオリーブ油）：７重量％
−水：５７重量％
−乳化剤（ｔｅｆｏｓｅ（登録商標）２０００）：３重量％
−プロピレングリコール：２０重量％。
【００５９】
皮膚でのコラーゲンおよびエラスチンのレベルを向上させるために本発明の組成物を使用し得る。
【００６０】
本発明の美容組成物を毛髪成長のために美容目的で使用し得る。皮膚若返りおよび皮膚修復のために本発明の治療組成物を使用し得る。
【００６１】
爪の若返りおよび修復のために本発明の組成物を美容目的で／治療的に使用し得る。
【００６２】
本発明の組成物は、爪真菌によりできた爪の損傷を修復し得、また真菌の破壊により爪を治療的に処置し得る。
【００６３】
美容および／または治療用途のために使用されるクリームとして本発明の組成物を使用し得る。
【００６４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する治療用／美容クリームに関する。
【００６５】
本発明の組成物の適用は、美容適用／用途（毛髪および爪成長）としてだけでなく、美容用途に永続的に連結される予防効果ゆえに、治療態様を含むヒト身体の治療的処置（皮膚および爪若返りおよび真菌損傷を含む皮膚および爪修復）としても考慮されるべきである。
【００６６】
本発明は、ヒトまたは動物患者において熱傷および化学火傷または熱湯傷のような皮膚損傷疾患を治療的に予防または処置するための方法にも関し、この方法は、熱傷および化学火傷または熱湯傷のような皮膚損傷疾患を治療的に予防または処置することを必要とする患者に、０．１重量％から９９．９重量％の式（Ｉ）の化合物と、０から９９．９重量％の基油（例えばホホバ油またはオリーブ油）と、０から９９．９重量％の水と、０から５０重量％のｔｅｆｏｓｅ（登録商標）２０００（乳化剤）と、０から９９．９重量％のプロピレングリコールと、を含む組成物を投与することを含む。
【００６７】
請求項１に記載の化合物の合成：
当業者は、次の情報により、本発明の化合物を製造する方法が分かる。
【００６８】
続く実験的製造例は実例であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【化４】
0006693878.tif 000005
【００６９】
不可逆的に反応する十分にエネルギーに富む前駆体により、および利用可能な唯一の方向で、高度に歪んだ化合物が形成され得、続く反応が起こらない場合、その単離が成功し得ると思われる。
【００７０】
フリーデル・クラフツアルキル化中に起こる化学反応の推定反応機序を次のスキームのように描き得る。
【化５】
0006693878.tif 000006
【００７１】
ベンゼン部分との１，２−ジクロロアルカンの反応は、２個のカルボカチオン（１）および（２）につながり、（１）が最も安定であるので、得られる主要な１−クロロフェニルアルカンは、スキーム２で示されるものである。
【００７２】
使用される反応条件、特に本発明の化合物の合成で言及されるようないくつかの（少なくとも５種類の）様々な反応温度および時間のサイクル（合成の必須特性を参照）によって、本発明による式（Ｉ）の化合物を形成することが可能になると思われる。
【００７３】
したがって、有機疎水性溶媒、例えば：ヘキサンおよびトルエンなど、質量分析での参照物質としても使用される溶媒中で化合物を希釈することによる質量分析によって、得られた化合物の特徴を評価した。例えば、図２０は、トルエンに対して得られるクロマトグラムを表し、矢印は、カラムからのトルエンの溶出に対応し、他のピークは、夾雑物に対応し、図２１はトルエンの質量スペクトルを表す。
【００７４】
図２２から２５は、本発明による化合物のクロマトグラムおよび質量スペクトルを表す。
【００７５】
反応完了に従い、化合物を定量し、試験した各化合物の面積および高さによる結果を表１で与えるが、ここでインデックス３（３）は、１，２−ジクロロプロパンに対応し、インデックス５（５）はトルエンに対応し、インデックス６（６）およびインデックス７（７）は反応の生成物に対応する。
【００７６】
質量分析スペクトル：
本発明の化合物（すなわち式（Ｉ）のＪＲ１０１ｓ化合物）の化学的特徴評価を行うために、ヘキサンおよびトルエンなどの有機疎水性溶媒を用いて質量分析を行った。また、質量分析研究において溶媒を参照物質として使用した。
【００７７】
試料調製：本発明の化合物（ＪＲ１０１ｓ）を疎水性溶媒中で希釈し、図２０で示し、トルエン化合物に対してクロマトグラムおよびスペクトルを得た。
【００７８】
質量分析によってトルエンの特徴評価を行い、結果を図２１で示す。図２２において、ＪＲ１０１ｓ合成中に含まれる生成物反応の特徴評価を示す。
【００７９】
このようにして、ベンゼン（約９９％純度）ＪＲ１０１ｓ生成を行い、ＪＲ１０１ｓの生成における反応物および生成物のスペクトルを図２３で示す。
【００８０】
反応完了により「反応の生成物」を定量し、表１は、試験した各化合物の面積および高さによる結果を示す。
【表１】
0006693878.tif 000007
表１：代表的なＪＲ１０１ｓ生成の％
インデックス３（３）は１，２−ジクロロプロパンに対応する。
インデックス５（５）はトルエンに対応する。
インデックス６（６）およびインデックス７（７）は反応の生成物に対応する。
単位（最後のカラム）は各反応物および生成物の分子量の％に対応する。
【００８１】
本発明者らは、ＪＲ１０１ｓの形成を質量クロマトグラフィーによって確認した（図２４および２５を参照）。
【００８２】
したがって、本発明による化合物を同定し、定量することができた。
【００８３】
本発明による化合物の安定性を計算によって確認した。Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｌ．Ｍａｙｏら、「ＤＲＥＩＤＩＮＧ：Ａ  Ｇｅｎｅｒｉｃ  Ｆｏｒｃｅ  Ｆｉｅｌｄ  ｆｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ．」Ｊ．Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ．１９９０，９４，８８９７−８９０９頁により開示されるようなドレイディング（ＤＲＥＩＤＩＮＧ）法を用いて、化合物３，６，６−トリメチル−５−（プロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−１，３−ジエンの最も安定な異性体のエネルギーの計算を行った。
【００８４】
経験的力場計算は、より大きい分子の全ての立体配座異性体の全体最適化を可能にする唯一の計算法である。これらはまた、一般に、実験との比較をなし得る信頼できる配置およびエネルギーを与える。さらに、このような計算はまた、現在は未知で利用不可能であり、到達不可能であるかまたは実験的に不可能な系の即時試験も可能とする。経験的力場計算は基底状態を指し、熱力学的安定性のみを反映する。
【００８５】
計算されたオレフィン歪み、ＯＳ、値によれば、［４］の表ＩＩの二環式［１．１．１］ペント−１−エン（２）は、（１０）が観測可能でないかもしれない一方で、観測可能であると予想される。Ｗｉｓｅｍａｎ則「トランスアルケン含有環が７または６員である場合、橋頭オレフィンは、室温で観測可能ではないと予想される。」に関して、（２）はこの規則に反した。これは、「これらの規則が他のタイプの歪みがあるオレフィンに適用可能であるか。残念ながら必ずしもそうではない［４］」という疑問につながる。本発明者らの発明において、（１０）は、化合物３，６，６−トリメチル−５−（プロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−１，３−ジエンの同族体であるが、同様ではなく、これらは絶対的に同じ規則に従い得るわけではない。この主張を裏付けるために、本発明者らは、ウェブサイトｃｈｅｍｉｃａｌｉｚｅ．ｏｒｇ．において化合物３，６，６−トリメチル−５−（プロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−１，３−ジエンの分析を行った。
【００８６】
このサイトは、下記で挙げられるような化合物３，６，６−トリメチル−５−（プロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−１，３−ジエンの特性を与える。
【００８７】
ｃｈｅｍｉｃａｌｉｚｅ．ｏｒｇ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｉｃａｌｉｚｅ．ｏｒｇ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／＃！ｍｏｌ＝Ｃ１Ｃ％２８Ｃ％３ＤＣ％２８Ｃ２％２９Ｃ％２９％２８Ｃ％２８Ｃ％２９Ｃ％２９Ｃ％２８Ｃ１％３Ｄ２％２９％２８Ｃ％２９Ｃ＆ｓｏｕｒｃｅ＝ｃａｌｃｕｌａｔｅ）のウェブサイトにより提供されるモデリングツールを用いて、３，６，６−トリメチル−５−（プロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−１，３−ジエンの特性を試験したが、これによりその安定性エネルギー（１８７．５９ｋｃａｌ／ｍｉｌ）が与えられ、また分子の幾何学的表示も与えられる（図１１を参照）。このモデリングはまた、オレフィンがより歪んだ状態になるほど橋頭炭素がより電子欠乏状態になると予想され得るので、分子が二重結合での歪みゆえに橋頭分子で一般に観察される電子の非対称性の分布を持たず、一方で環外炭素が電子密度を得て、このようにして結合を極性化することも示す。Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔら、「Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｂｉｓｉｎｄｏｌｙｌｍａｌｅｉｍｉｄｅ  ｃｙｃｌｏｐｈａｎｅｓ：ｆｒｏｍ  ｃｏｎｆｏｒｍｅｒｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｔａｂｌｅ，ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｂｉｓｉｎｄｏｌｙｌｍａｌｅｉｍｉｄｅｓ」．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００５  Ｏｃｔ  ２１；１１（２１）：６２７７−８５頁およびＬｉ  Ｃら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｔｅｎｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ  ａｌｋａｎｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ」．Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ｂ．２００６年４月６日；１１０（１３）：６８６４−７０頁およびＣｕｒｃｉｏ，Ｎ．Ｍ．ら、「Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｉｌｌｅｒｓ：Ａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ」．Ｇｉｏｒｎａｌｅ  Ｉｔａｌｉａｎｏ  ｄｉ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉａ  ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉａ，３，２７１−２７９頁（２００９）によって開示されるように、化合物の表面張力が、低分子量の分子に付随するエントロピー変化の減少に関連してアルキル基によって低下させられることに気付かなければならない。ガンマ＝（偏微分Ｕ／偏微分シグマ）ｎ、Ｖ、Ｓの定義に基づき開発された新たに提案される分子力学（ＭＤ）シミュレーションストラテジーを用いて、低分子量のアルキル基を含む３，６，６−トリメチル−５−（プロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−１，３−ジエン（ＪＲ１０１ｓ）直鎖アルカンの表面張力（ガンマ）を計算した。
【００８８】
また、３，６，６−トリメチル−５−（プロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−１，３−ジエン（ＪＲ１０１ｓ）立体効果は、立体配置の安定性の大きな相違につながっている。シクロヘキサンに対するアルキル基の配向性は、安定な３Ｄ立体配座を得ることにつながる。
【００８９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の合成スキームで言及される変動、温度および時間条件下で高速ガスクロマトグラフィー（ＨＰＧＣ）を用いて、単独での、または局所調製物中に組み込まれる、本発明による化合物の安定性が評価されており（図１１）、その結果から、本化合物が室温で長時間にわたり安定であることが示される。
【００９０】
結論として、化合物３，６，６−トリメチル−５−（プロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−１，３−ジエンの最も安定な異性体のドリーディング（Ｄｒｉｅｄｉｎｇ）エネルギーを計算する場合、本発明の化合物が室温で安定なままであることが明らかになる。したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物、組成物およびクリームは室温で安定である。
【実施例】
【００９１】
（実施例１）
Ｓｅｍｐｅｒｖｉｖｕｍという名称の医療美容会社（ｍｅｄｉｃａｌ  ｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ）により行われた臨床試験によって本発明による美容組成物の効果が評価された。
【００９２】
２４名のボランティア（女性２２名、男性２名）がこの試験に参加した。参加者の平均年齢は５９歳であった（平均（Ｍ）＝５９歳、標準偏差（ＳＤ）＝１２歳）。明確にするために、（Ｍ）は平均（全年齢を加算し、参加者数で除する。）を表し、（ＳＤ）は標準偏差（変動の平方根）を意味する。スコア／年齢が与えられる場合、科学論文において常にこれに言及する。今回の場合、参加者の年齢は、５９歳で平均偏差が１２歳である。
【００９３】
参加者は、美容外科手術歴がなく、摂食および睡眠パターンが正常であると述べた。
【００９４】
皮膚の皮膚エラスチンおよびコラーゲンレベルを科学的に評価するために、ＤｅｒｍａＬａｂ  Ｃｏｍｂｏを使用した（Ｃｏｒｔｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄｅｎｍａｒｋ  ２０１０）。ＤｅｒｍａＬａｂ  Ｃｏｍｂｏは、皮膚の全てのその測定パラメーターに対して高い精密性および再現性を示すので、長期にわたる比較に理想的である。組み込み型のクライアントデータベースによって、以前の記録を呼び出し、新しい測定と比較することが容易になる。ＤｅｒｍａＬａｂ  ｃｏｍｂｏは、皮膚の弾力性およびコラーゲン繊維を測定するための個別のプローブを有する。さらに、これは世界で同様の製品ラインで例を見ない正確なコラーゲン測定を可能にする唯一の超音波装置である。
【００９５】
ＤｅｒｍａＬａｂ（登録商標）のコラーゲンプローブは、皮膚適用専用の高分解能超音波スキャナーである。これは、真皮の断面像を提供し（図１参照）、これにより光老化の結果としてのコラーゲン繊維マトリクスの変化が明らかに示され、天然コラーゲンの産生を刺激することによってどのようにこの過程が逆転され得るかを明らかにし得る。コラーゲンプローブを皮膚に投与する場合、皮膚の超音波像を撮影し、この像での光反射に基づいて、皮膚のその部分におけるコラーゲンの総量の推定が強度スコアとして与えられる。超音波皮膚イメージングは、音響パルスが皮膚に送られる際の、皮膚からの音響応答を測定することに基づく。音響パルスのエネルギーは非常に低く、皮膚に何ら影響を与えない。送信された音響パルスが皮膚の構造において異なる境界にヒットする場合、送信されたパルスの一部が反射され、シグナルが戻り、超音波プローブにより拾い上げられる。皮膚上の同じ位置におけるＤｅｒｍａＬａｂ（登録商標）でのコラーゲンスコア測定の精密性は５％以内である。断面像は、これらの返されたシグナルの強度（振幅）分析を表す。受信されたシグナルの強度はカラースケールを参照し、暗い色は、低反射の（すなわち皮膚の構造間で密度変化がないかまたは小さい。）皮膚の領域を表し、明るい色は、強反射がある（すなわち構造間の密度の変化が顕著である。）領域を表す。一般的には表皮は高い強度（白色／黄色っぽい）を与え、真皮は多くの色が混じり合っている。真皮領域内側（またはあるいは赤色格子左／右カーソルにより定められる「赤色格子」領域の内側）の受信超音波シグナルからの平均強度（＝修正振幅）としてコラーゲンスコアを計算する。この測定は、コラーゲンレベルに対する超音波皮膚イメージング関連の大きな一連の研究に基づく（Ｄｅ  Ｒｉｇａｌら、１９８９  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ  ｂｙ  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．９３，６２１−６２５）。ＤｅｒｍａＬａｂ（登録商標）測定における強度は０から２５５の範囲を有し、真皮はこのような強い反応を与え得ない（これは全て明るい画像である。）ので、実際には１５０を超えるレベルに到達することはない。したがってコラーゲンスコアを１．５で除し、１００で切り捨てる。典型的なスコアは５から６５ポイントの範囲である。美容製品の結果としての１０ポイントの強度スコアの増加は、大きな治療効果と考えられる。
【００９６】
ＤｅｒｍａＬａｂ（登録商標）のエラスチンプローブは吸着カップ弾力性プローブである。偏りのない読み取りを確実にするために、ＤｅｒｍａＬａｂ（登録商標）は、二重粘着ステッカーを用いて皮膚に張り付けた場合にプローブを保持することによる運動アーチファクトを排除する軽量プローブを特徴とする。このユニットによって、測定部位および実際の皮膚状態に従い気流を調整することが可能となる。適所でのプローブを用いて、陰圧が皮膚を持ち上げ、皮膚を所定の距離に持ち上げるために必要とされる異なる陰圧が、ヤング係数（Ｅ）を計算するためにインプットとして使用される。皮膚弾力性を説明するために、２つのさらなるパラメーター：収縮時間（Ｒ）および粘弾性（ＶＥ）を与え、１つのパラメーターが１つの数で上昇相および後退相の両方を兼ね備える。（ＶＥ）−スコアおよび（Ｅ）−スコアの両方とも、皮膚の弾力性に対する機能パラメーターである。
【００９７】
次のプロトコールに従い、本発明による化合物を含む局所組成物を調製した。４０ｍＬのＪＲ１０１ｓを４リットルの油（ホホバまたはオリーブ油）に添加し、「生成物Ａ」を得る。生成物Ａは、ＪＲ１０１ｓの１／１００希釈液であり、２から３週間マセレーション処理（任意）下にある。（混合物を毎日撹拌５分間）。マセレーション処理後の生成物Ａは２相（油＋水性）を含み、油相を回収した。分析後、合成された総ＪＲ１０１ｓの９０％が油相に存在すると思われる。
【００９８】
局所調製物の組成を表２で与える。
【００９９】
美容製品をどのように適用するかを参加者に説明した。各参加者は、１日２回その製品を適用し、中性ローション以外、試験期間中に他の美容製品を何ら使用しない。各参加者の顔の正面の写真を１枚と横顔の写真を２枚（左右）撮影した。次いで、ＤｅｒｍａＬａｂ（登録商標）Ｃｏｍｂｏによってコラーゲンおよびエラスチンレベルを測定した。１カ月間に十分な供給量である美容組成物（５０ｍｌ）の広口瓶を参加者に与えた。各月後、参加者は顔写真のさらなるセットならびにエラスチンおよびコラーゲンレベルの測定のために、およびさらなるクリームを受け取るために再び来所する必要があった。
【０１００】
測定は常に、コラーゲンレベルを試験するための超音波プローブで開始した。皮膚の異なる３カ所でコラーゲンレベルを試験し、１カ所は前額部、１カ所は頬部、１カ所は下顎部であった。皮膚の特定の部分にプローブを置き、超音波像を撮影した。得られた皮膚像ならびにコラーゲン強度スコアを機器上で保存した。その後、弾力性プローブを用いて、皮膚の２カ所、すなわち頬部および下顎部でエラスチンレベルを測定した。吸着カップを皮膚に取り付け、ＤｅｒｍａＬａｂ（登録商標）のポンピング機構によって拡大させた。異なる弾力性スコアを機器上で保存した。データ分析のためにこれらの測定を使用した。
【０１０１】
（実施例２）
分析的理由のために、参加者を４つの異なる年齢群に分けた。第一の群では、参加者は５５歳より若く；第二の群では５５歳から６４歳の参加者が含まれた。第三の群では、参加者は６５歳から７４歳の間であり、第四の群では参加者は７５歳超であった。
【０１０２】
コラーゲンレベルを評価するために、従属変数としてコラーゲンスコアを用いた測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて反復して、皮膚の３カ所（測定領域：前額部、頬部、下顎部）で５回（測定時間：開始、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月）の測定を行った。重要なこととして、Ｆ−検定、Ｆ（４，９２）＝８．９１、ｐ＜０．００１で時間の有意な主効果があった。より具体的には、有意な線形的傾向があった、Ｆ（１，２３）＝５５．９１、ｐ＜０．００１。実際に、統計学的分析においては特定の検定を行わなければならず、一般に主効果を分析するためにＦ−検定を使用した。これは、ある特定の群における平均スコア（この場合、開始時のスコア）およびこれらがいかに別の群と異なるかを分析する。いくつかの群に対してこれを行うことによって（この場合、第１カ月、第２カ月の始めなどのスコア）、特定の値を返すＦ−検定を使用する。
【０１０３】
値が０である場合、効果はない。値４および９２は、検定それ自身の変動度を示す。ｐ−値がある種の確率スコアであることを知ることは重要である。Ｆ−検定を用いて行われることは、改善がない場合、これらのスコアを得るための確率がいかに大きいかを見ることである。０．０５のｐ−値は、測定１の時間と測定２の時間との間の参加者のスコアが異なるであろう機会が９６％であることを意味する。
【０１０４】
一般に、ｐ−値が０．０５より小さい場合、効果が有意であることが受け入れられる。ｐ＜０．００１は、本発明者らが、その後の測定（前回の測定の後）でスコアがより高いという、９９．９％の機会を有することを意味する。これらは全て、明確に本発明において当てはまる。
【０１０５】
参加者のコラーゲンスコアは、試験開始時（平均弾力性スコア（Ｍｅｓ）＝２８．１、標準偏差（ＳＤ）＝１．６）よりも、クリーム適用の４カ月後（平均弾力性スコア（Ｍｅｓ）＝４１．９、標準偏差（ＳＤ）＝３．６）に有意に高かった。明確にするために、（Ｍｅｓ）は平均コラーゲン強度スコアであり、（ＳＤ）はその平均偏差である。調べる領域全てにわたり平均した平均コラーゲンスコアは、クリーム使用の１カ月後に４ポイント、２カ月後には８ポイント、３カ月後には１４ポイント、４カ月後には１５ポイント上昇した。
【０１０６】
測定領域の主効果も有意性に到達した、Ｆ（２，４６）＝１８．９５、ｐ＜０．００１。コラーゲンスコアは、前額部または頬部（前額部：平均弾力性スコア（Ｍｅｓ）＝２９．６、標準偏差（ＳＤ）＝１．３；頬部：平均弾力性スコア（Ｍｅｓ）＝３３．９、標準偏差（ＳＤ）＝１．８）よりも下顎領域（平均弾力性スコア（Ｍｅｓ）＝４５．３、標準偏差（ＳＤ）＝２．８）で高かった。しかし、時間ｘ場所の相互作用効果は有意でなく、Ｆ（８，１８４）＝０．９７、ｐ＝０．４６、顔面の全ての場所で同じ方向性でクリームが効果を有したという証拠を提供する。異なる領域に対する平均スコアを表２で見ることができる。
【０１０７】
表２：
表２において、異なる測定領域に対して、試験の開始時および１、２、３および４カ月後の平均コラーゲンスコア（および標準偏差）を与える。
「Ｍｅｓ」は「平均弾力性スコア」を表す。
「ＳＤ」は「標準偏差」を表す。
【表２】
0006693878.tif 000008
【０１０８】
その後、本発明者らは、対象間因子として含まれた年齢群変数を含んだＡＮＯＶＡを行った。時間の効果は有意なままであった、Ｆ（４，８０）＝６．７１、ｐ＜０．００１。しかし、年齢群の主効果はなかった、Ｆ（３，２０）＝０．１９、ｐ＝０．９０。参加者は、それらの年齢に依存して、有意により低いコラーゲンスコアを有することはなかった。これは、参加者数が少ないことおよび試料の不均一性によるものであり得る。時間ｘ年齢群の相互作用効果がなく（図３参照）、何らかの他の有意な相互作用効果もなかった（Ｆｓ＜１、ｐｓ＞０．５０）。しかし、時間効果は、４つの年齢群全てにおいて有意であり、これにより、スコアの差は僅かであったものの、全ての試料に対して治療が有効であったことが示された。
【０１０９】
皮膚弾力性を評価するために、弾力性スコアに対する反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、皮膚の２カ所（測定領域：下顎部、頬部）で２回繰り返して（スコア：Ｅ、ＶＥ）、５回（時間：開始、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月）の測定を行った。重要なこととして、時間の有意な主効果があった、Ｆ（４，９６）＝８．０２、ｐ＜０．００１。再び、有意な線形的傾向が観察された、Ｆ（１，２４）＝２７．８７、ｐ＜０．００１。弾力性スコアは、治験開始時（平均弾力性スコア（Ｍｅｓ）＝２．７５、標準偏差ＳＤ＝０．３）よりも局所調製物（クリーム）の適用４カ月後（平均弾力性スコア（Ｍｅｓ）＝３．５５、標準偏差ＳＤ＝０．３）に有意に高かった。調べる領域両方にわたり平均した平均弾力性スコアは、局所調製物（クリーム）使用の１カ月後に０．３ポイント、２カ月後に０．７ポイント、３カ月後に０．７ポイントおよび４カ月後に０．８ポイント上昇した。
【０１１０】
また、スコアの有意な主効果もあり、ＶＥ−スコアはＥ−スコアよりも低い。しかし、場所の主効果はなかった。より重要なこととして、時間ｘ場所の相互作用効果は有意でなく、三元相互作用効果もなかった、ｐｓ＞０．５０。様々な領域に対する平均スコアは表３で見ることができる。
【０１１１】
表３．
表３において、様々な測定領域に対する試験開始時および１カ月および２カ月後の平均弾力性スコアおよび標準偏差を与える。
「Ｍｅｓ」は「平均弾力性スコア」を表す。
「ＳＤ」は「標準偏差」を表す。
（Ｅ）はヤング係数である。（ＶＥ）は粘弾性である。
【表３】
0006693878.tif 000009
【０１１２】
コラーゲンスコアの分析に従い、本発明者らは、年齢群変数を対象内因子として使用してＡＮＯＶＡを行った。時間の効果が再び有意となった、Ｆ（４，８４）＝８．５６、ｐ＜０．００１。年齢群の主効果はなかった、Ｆ（３，２１）＝１．７８、ｐ＝０．１８。参加者は、その年齢に依存して、有意により低いエラスチンスコアとなることはなかった。これは、参加者数が少ないことおよび試料の不均一性によるものであり得る。重要なこととして、時間ｘ年齢群の相互作用効果はなかった、Ｆ（１２，８４）＝０．８７、ｐ＝０．５８。治療介入は、参加者の年齢に関連する差動効果がなかった。
【０１１３】
皮膚コラーゲンの像を図１および図２で示す。データと一致して、処置後の画像は、顕著な強度上昇を示す。より相互接続したコラーゲン繊維が皮膚の真皮に存在すると思われる。また、コラーゲンを表すスポットは、表皮層に対してより連結され、より近いと思われる。
【０１１４】
顔面の皺の減少が予想されるが、参加者の顔面像において使用して正確に評価することができなかった。より多くの試験を行うべきである。
【０１１５】
脱毛があり、毛髪が菲薄化した８５歳の参加者に対して毛髪成長も評価した。その対象者は、前額部の頭皮の基部に６カ月にわたり局所調製物（クリーム）を適用した。その後の分析から、既に３カ月後に健康で太い毛髪の回復が示された。
【０１１６】
毛髪菲薄化によりＤＨＴが起こった男性が、頭皮の後ろ側の菲薄領域に本発明の組成物（ＪＲ１０１）のスプレーを２カ月間適用した。毛髪が太くなりはじめ、２カ月後にはより豊富になった。
【０１１７】
両手を火傷した実験室技術者において皮膚火傷を評価した。一方の手を本発明の組成物（ＪＲ１０１）で１カ月間処置し、他方は処置しなかった。１カ月後、ＪＲ１０１で処置した手では新しい滑らかな皮膚が成長していた。他方の処置しなかった手は代わりに硬く肥厚していた。
【０１１８】
考察
４カ月の試験において、皮膚におけるコラーゲンおよびエラスチンレベルを、これらのレベルに対する局所組成物（クリーム）中の本発明の化合物（ＪＲ１０１）の有効性と一緒に調べた。結果から、顔面の異なる数カ所の皮膚におけるコラーゲンおよびエラスチンレベルを刺激することにおいて、局所組成物が非常に有効であることが示唆される。皮膚における効果は、少なくとも最初の２カ月間にわたって持続すると思われ、全ての様々な年齢群に対して観察されると思われる。２カ月後のコラーゲンレベルにおける効果は、８強度ポイントのオーダーであり、ベースラインと比較してコラーゲンが３０％増加している。４カ月後、増加は、最大１５ポイントであるかまたはベースラインと比較してコラーゲンが５５％増加した。２カ月後のエラスチンレベルに対する効果は、０．７弾力性ポイントのオーダーであり、ベースラインと比較してエラスチンが２５％増加している。４カ月後、ベースラインと比較してエラスチンレベルが２８％上昇した。
【０１１９】
皺の減少に対する局所組成物の効果は、このエラスチンおよびコラーゲンレベルの上昇に続いて起こるはずである。これは、処置を開始したときにすぐに開始するはずであるが、コラーゲン繊維が皮膚で蓄積するので、これらの繊維が皮膚の表面に連結し、到達するために幾分かの時間を要する。皮膚に対する大きな効果は、およそ３から４カ月後に明らかになるはずである。
【０１２０】
（実施例３）
２０名のボランティア（８名の女性）がこの試験に参加した。参加者の平均年齢は５４歳（ＳＤ＝１１歳）であった。参加者は毛髪移植歴がなく、摂食および睡眠パターンは正常であった。
【０１２１】
参加者は最初にインフォームドコンセントの用紙を読み、署名し、ここで参加者は毛髪再生製品に関する情報を得た。参加者は、この製品ＪＲ１０１ｓが、毛髪成長を促進するために設計され、これが天然化合物に基づいたものであり、この製品の使用が有害効果につながらないという情報を得た。参加者は製品の使用法について明確な指示を受け、参加者に対して、この製品を頭皮に少なくとも１日１回適用し、この試験期間中に他の毛髪成長または再生製品を使用しないよう求めた。
【０１２２】
毛成長、毛髪の太さおよび色の再生を測定するために、参加者はそれらの進行をスクリーニングするために月１回の面談を行った。この面談において、実際の毛髪増加を測定し、カウントするために写真を撮影し、質問表に記入させて製品使用の効果について調べた。
【０１２３】
質問表には、Ｂａｒｂｅｒ（１９９８）の毛髪成長質問表に基づく１４個の質問を含めた。参加者は、各質問に対して、「はい」または「いいえ」を示すことにより回答した。最初の２問は、「過去数カ月間に新しい毛髪成長に気付いたか。」および「処置を開始してから新しい毛髪成長に気付いたか。」であった。次の２問では脱毛について同じ質問を行い：「過去数カ月間に／処置を開始してから、新しい脱毛に気付いたか。」であった。第６問は、「処置を開始してから、以前よりも多くの脱毛があると感じたか。」であった。次に、参加者が、「過去数カ月間／処置の開始から、毛髪がより太くなったと感じたか。」および「過去数カ月間／処置の開始から、毛髪がより健康になったと感じたか。」という質問に回答した。第１０問および第１１問は、過去数カ月間／処置の開始から、毛髪が脆弱でなくなってきたと感じたか。」であった。最後は、過去数カ月間／処置の開始から、毛髪の色が濃くなったと感じたか否かおよび灰色／白色が少なくなったと感じたか否かを尋ねる質問であった。
【０１２４】
質問は多くの問題を取り扱い、前月中および処置開始からの両方において注目に値する差異を探ることを目的とした。最初に、毛髪成長および脱毛について結果を考察した。毛髪の健全性および強度および太さを扱う知見を考察した。最後に、色の変化に対する証拠を考察した。
【０１２５】
２問の異なる質問を用いて毛髪成長を調べた。図２６において、前月中および処置開始からの毛髪成長の両方について、注目に値する毛髪成長に対するデータを与える。処置１カ月後、参加者の４７％が新しい毛髪成長に気付いた。処置６カ月後、参加者の９４％が新しい毛髪成長に気付いた。
【０１２６】
脱毛について探る質問では、参加者が何らかの新しい毛髪の抜け落ちに気付いたか否かおよび処置の開始から脱毛が増加したか否かを尋ねた。処置の全コースにわたり、参加者の１４％が幾分かの新しい毛髪が抜け落ちたことに気付いた。参加者の２０％が、処置中のいくつかのポイントで、処置以来、脱毛が増加したことに気付いたことを示す。さらなる質問から、参加者が、この脱毛がより健康な毛髪が古い脆弱な毛髪と取って代わるためであると感じたことが示された。
【０１２７】
図２７は、前月中の新しい脱毛および処置開始からのより多くの脱毛について調べる質問に対する回答を示す。２名の脱毛症患者のデータは、これらの質問に対しても、何れの続く質問に対しても取り上げられなかったことに留意されたい。
【０１２８】
毛髪の健全性、太さおよび脆弱性に対する質問は全参加者に対して同様の回答を導き、このことから毛髪がより健康で、より太く、脆弱性が低下したと感じたことが示唆される。
【０１２９】
参加者のおよそ８５から９２％が、処置中、健康な毛髪が増加し、毛髪がより太くなり、毛髪の脆弱性が低下したことに気付いた（図２８）。
【０１３０】
最後の質問では、参加者に、参加者の毛色がより濃くなった（例えば白色／灰色の毛髪が少なくなった）ことに気付いたか否かを尋ねた。これらの質問に対する回答の分析に対して、本発明者らは、処置の開始前に白色／灰色毛髪があった参加者のデータのみを含めた。結果から、白色／灰色毛髪がある全参加者が、一連の処置中に色が顕著に濃くなったことに気付いたことが示される（図２９）。
【０１３１】
各参加者に対して、毛髪成長分析のためにある特定の場所を選択した。一般的には、これは、禿髪スポットまたは毛髪菲薄化があるスポットであった。デジタル分析写真に基づき、特定のスポットでの太い／細い毛髪の総量をカウントし、見積もることによって、毛髪成長を測定した。
【０１３２】
第一の分析は、脱毛症患者データを含め、禿髪の参加者のデータにおけるものであった。平均で、このデータから、調べた場所で毛髪がなかった参加者に対して、細い毛髪およびより太い毛髪の両方が急激に成長し始めたという明確な証拠が提供される（図３０）。
【０１３３】
禿髪の参加者に対して、本発明者らは、総毛髪の％増加を調べた。これらのデータから、毛髪成長の顕著な促進が明らかに示される。６カ月後、長く細いおよび太い毛髪の両方の３から４倍の全体的増加があった（図３１）。
【０１３４】
細いおよび太い毛髪に関するデータの分析から、毛髪が細い参加者において太い毛髪の量が顕著に増加することが明らかに示される（図３２）。
【０１３５】
質問表の結果に従い、白色／灰色毛髪の参加者からのデータから、参加者の毛髪の色が濃くなる証拠が明らかに示される（図３３）。
【０１３６】
質問表および写真分析を介して得られたデータから、本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する組成物が毛髪成長を再生させることにおいて非常に有効であるという明らかな証拠が提供される。データから、調べた場所で毛髪がなかった参加者においてでさえも、および完全脱毛症の臨床状態を有する参加者においても、本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する組成物の頭皮への適用が毛髪の総量の顕著な増加につながるということが示唆される。さらに、結果から、毛髪を回復させることにおいて本処方物が強力であり、より太く、より健康な毛髪ならびに元の毛色の毛髪に導くことが示唆される。全体的なこれらの結果から、毛髪および細胞の再生が毛髪成長サイクルに関連することが示唆される。
【０１３７】
しかし、処置効果において幾分かの個々の変動があることは明らかである。すなわち、全参加者において同じ毛髪成長および健康な毛髪の増加が示されたわけではない。これは多数の様々な因子によるものであり得るが、ストレス因子および栄養因子が含まれるようである。
【０１３８】
結論として、本試験の目的は、式ＨＲＦ１に基づくローションの適用が毛髪成長を顕著に変化させるか否かを調べることであった。６カ月を超える期間にわたり得られた結果を分析した。結果から、本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する組成物が毛髪成長促進において非常に有効であることが示唆される。
【０１３９】
（実施例４）
菲薄爪であり、長期間持続する爪真菌疾患がある女性が、１カ月間にわたり１日２回足を処置した。爪は、より強く、よりつややかになり、爪先の真菌は徐々に消失した。１カ月後、爪先には完全に真菌がなくなった。
【０１４０】
実験データ：
クリーム調製物（美容および治療）：
次のプロトコールに従い、パイロット生産用の活性成分／生成物としてＪＲ１０１ｓ入りのクリームを作製した：油性調製物：
希釈１／１００の例：４０ｍＬ（ＪＲ１０１ｓ  不純）＋および４リットルの油（例えば：ホホバまたはオリーブ油）＝生成物Ａ
【０１４１】
ある調製方法は、両ＪＲ１０１ｓを基油と撹拌するかまたは激しく混合して、何らかのタイプの局所適用の基剤を形成させる油性生成物Ａを得るというものである。
【０１４２】
別の代替的調製方法は、基油と化合物ＪＲ１０１ｓをマセレーション処理するというものである。マセレーション処理は周知の工程である。マセレーション処理の好ましい方法は、上述の比率で化合物ＪＲ１０１ｓを基油とともに添加し、２から３週間にわたり室温で１日５分間撹拌するというものである。ＪＲ１０１ｓ化合物は、最適に基油と混合され、精製される。
【０１４３】
マセレーション処理工程後、当業者は、生成物Ａが２つの面を有することに気付くであろう（上相：油相＋下相：水性相）。次いで当業者は、マセレーション処理工程の精製部分である油面を採取する。マセレーション処理は、幾分か高度に精製された生成物を与えるが、皮膚に侵入する毒性要素がないので完成品の有効性に必須ではない。
【０１４４】
次のプロトコールは、基油と混合される純粋ＪＲ１０１ｓと、または基油と混合したマセレーション処理形態で、皮膚適用のための非常に油分の高いクリームから毛髪成長適用のためのより水性ベースのスプレーに及ぶ、ＪＲ１０１ｓに基づくクリームの可能性のある混合物の実例の一部である。
【０１４５】
表４：
【表４】
0006693878.tif 000010
（局所組成物（クリーム）＋ＪＲ１０１ｓおよびＪＲ１０１ｓ不含の局所組成物（クリーム）（プラセボ））間のコラーゲン回復の比較研究。
表５：
【表５】
0006693878.tif 000011
【０１４６】
（局所組成物＋ＪＲ１０１ｓおよびＪＲ１０１ｓ不含（プラセボ））間のコラーゲン回復の比較研究の結果を表５で与え、括弧中の最初の値は６カ月処置に対応し、第二の値は４８カ月処置に対応し、１００％コラーゲンまたは皮膚修復は、皮膚における総コラーゲンに対応し、１００％毛髪成長は２から６ｃｍ長の毛髪の存在に対応する。表５において、使用する基油はオリーブ油である。
【０１４７】
結論として、毛髪成長効果および皮膚修復は、コラーゲン回復と直接関与する。化合物ＪＲ１０１ｓは、コラーゲン回復の正の効果を有する。
【０１４８】
基油のみ（オリーブ油またはホホバ油）を用いた表５のプラセボ試験（対照）から、コラーゲンレベルの変動が示されるが、上昇傾向はないことが示され、コラーゲン回復におけるＪＲ１０１ｓ作用が確認される。プラセボ試験が幾分かのコラーゲン回復を示すことが明らかであるが、標準偏差（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）ゆえに、対象がコラーゲンを失ったことも示される。これは正常であるが、それはコラーゲンレベルが日光（ＵＶ）、ストレスおよび栄養などの外部要素における曝露によって上下するからである。標準＋−偏差は、それを反映するはずである。したがって、驚くべき効果（６から４８カ月の、コラーゲン回復の％および毛髪成長の％）は、本発明の式（Ｉ）の活性化合物、すなわちＪＲ１０１ｓによるもののみである。）。
【０１４９】
当業者は、表５で述べられる結果（基油とともにＪＲ１０１ｓを使用する場合）がスキンヘッド（ｓｋｉｎ  ｈｅａｄ）の単純なマッサージにより得られないであろうことを知っている。スキンヘッド（ｓｋｉｎ  ｈｅａｄ）の単純なマッサージにより得られる結果は、プラセボを用いた場合に得られるものと同様かまたはそれよりさらに低いであろう。
【０１５０】
本発明をその具体的な実施形態と組み合わせて説明してきたが、多くの代替物、改変物および変更物が当業者にとって明らかになろうことは明白である。したがって、添付の特許請求の範囲の技術的思想および広い範囲内に入る全てのこのような代替物、改変物および変更物を包含するものとする。
【０１５１】
参考文献：
[1] Ulf Peters: Thesis: Studies Towards Anti-Bredt Ring Systems of Natural Products, the University of Tennessee, Knoxville, August 2002 
[2] Gert Kobrich: Bredt Compounds and the Bredt Rule. Angew. Chem. Internat. Edit 1973 
[3] A study of the effects of Strain on the Structure and Reactivity of Bridgehead Olefins: Lease, T.G., et al J Am Chem Soc 1993 
[4] Wilhelm F. Maer and Paul von Rague Schleyer: Evaluation and Prediction of the stability of Bridgehead Olefins. J. Am Chem Soc 1981 , 103, 1891-1900 
[5] Stephen L. Mayo et al: DREIDING: A Generic Force Field for Molecular Simulation. J. Phys Chem. 1990, 94, 8897-8909. 
[6] Bartlett S, Bolt A, Ironmonger A, Joce C, Nelson A, Woodhall T. Configurational stability of bisindolylmaleimide cyclophanes: from conformers to the first configurationally stable, atropisomeric bisindolylmaleimides. Chemistry. 2005 Oct 21 ;1 1 (21 ):6277-85. 
[7] Li C1 , Choi P. Molecular dynamics study of the molecular weight dependence of surface tensions of normal alkanes and methyl methacrylate oligomers. J Phys Chem B. 2006 Apr 6;110(13):6864-70.Curcio, N.M. & Parish, L.C. (2009). Injectable fillers: An American perspective. Giomale Italiano di dermatologia venereologia, 3, 271- 279. 
DermaLab Combo (2010). Cortex Technology, Denmark. 
De Rigal, J., Escoffier, C, Querleux, B., Faivre, B, Agache, P, & Leveque, J.J. (1989). Assessment of aging of the human skin by In vivo ultrasonic imaging. J Invest Dermatol. 93, 621 -625. 
【図１】
0006693878.tif 000016
【図２】
0006693878.tif 000017
【図３】
0006693878.tif 000018
【図４】
0006693878.tif 000019
【図５】
0006693878.tif 000020
【図６】
0006693878.tif 000021
【図７】
0006693878.tif 000022
【図８】
0006693878.tif 000023
【図９】
0006693878.tif 000024
【図１０】
0006693878.tif 000025
【図１１】
0006693878.tif 000026
【図１２】
0006693878.tif 000027
【図１３】
0006693878.tif 000028
【図１４】
0006693878.tif 000029
【図１５】
0006693878.tif 000030
【図１６】
0006693878.tif 000031
【図１７】
0006693878.tif 000032
【図１８】
0006693878.tif 000033
【図１９】
0006693878.tif 000034
【図２０】
0006693878.tif 000035
【図２１】
0006693878.tif 000036
【図２２】
0006693878.tif 000037
【図２３】
0006693878.tif 000038
【図２４】
0006693878.tif 000039
【図２５】
0006693878.tif 000040
【図２６】
0006693878.tif 000041
【図２７】
0006693878.tif 000042
【図２８】
0006693878.tif 000043
【図２９】
0006693878.tif 000044
【図３０】
0006693878.tif 000045
【図３１】
0006693878.tif 000046
【図３２】
0006693878.tif 000047
【図３３】
0006693878.tif 000048