(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓ハーネスであることを特徴とする、医療デバイスであって、
少なくとも心臓の梗塞部位を覆うためのネット状に展開したデバイス本体、および、デバイス本体の内側に心筋へ到達する長さを有する複数の中空のニードル構造を有し、
デバイス本体が、心臓に好適な作用をもたらすサイトカインを産生する細胞を充填するための中空構造を有し、ニードルの中空が、前記デバイス本体の中空構造と連通可能に配置され、中空構造体で産生された前記サイトカインを心膜内へ放出するための孔を最尖端部に備える、前記医療デバイス。
【請求項２】
中空構造体が、中空糸である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項３】
充填する細胞が、ヒト骨格筋芽細胞である、請求項１または２に記載の医療デバイス。
【請求項４】
ニードル構造が、５〜１０ｍｍの長さを有する中空のニードルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療デバイス。
【請求項５】
中空構造体が、生体適合性のポリマーである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞を充填した中空構造体より構成される心臓ハーネスである医療デバイス、該デバイスを利用した心不全の治療方法などに関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞を連続的かつ効率的に大量培養する方法として、中空糸膜を利用した培養法が知られている（例えば非特許文献１、特許文献１および２など）。中空糸膜を利用した培養は、連続的に培養培地を還流させることにより、常にフレッシュな培地を供給することが可能であり、また中空糸膜を通して、細胞により産生されたタンパク質や老廃物などを中空糸膜外に排出することにより、不純物による細胞へのダメージ等を防ぐことが可能である。このような培養方法に用いる中空糸モジュール細胞培養装置は市販されている。中空糸膜を利用して培養された細胞は、通常は培養完了の後、中空糸膜から剥離されて回収される。
【０００３】
心臓疾患に用いられる医療デバイスとして、心臓に装着する心臓矯正ネット（心臓ハーネス）が知られている（例えば特許文献３など）。これは、心臓の外部に装着することにより、心不全患者における心肥大を物理的に抑え込んで心不全の悪化を防ごうとするものである。したがってあくまで対症療法的に用いられる医療デバイスである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２０１０−５２３１１８号公報
【特許文献２】特表２００９−５４０８６５号公報
【特許文献３】特開２０１３−１８３９９４号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ye et al., Biomaterials 27 (2006) 1955-1962
【非特許文献２】Haraguchi et al., Stem Cells Transl Med. 2012 Feb;1(2):136-41
【非特許文献３】Nakagami et al., J Atheroscler Thromb. 2006 Apr;13(2):77-81
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、心不全に対して原因療法的に用いることが可能な新たな医療デバイスを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
近年、損傷した組織等の修復のために、種々の細胞を移植する試みが行われており、例えば、狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患により損傷した心筋組織の修復のために、胎児心筋細胞、骨格筋芽細胞、間葉系幹細胞、心臓幹細胞、ＥＳ細胞等の利用が試みられている（例えば非特許文献２など）。かかる試みの中で、移植細胞そのものの生着、組織への分化もさることながら、移植細胞が分泌するサイトカインが組織の再生に有用なことが知られてきた（例えば非特許文献３など）。しかしながらサイトカインを心臓疾患部位に持続的に供給することが可能な医療デバイスは現在のところ知られておらず、シート状細胞培養物などの移植によりサイトカインの供給が行われている。
【０００８】
この現状に鑑み、本発明者は、サイトカインを心臓疾患部位に持続的に供給することかが可能な医療デバイスについて鋭意研究し、現在知られている心臓に装着するデバイスを、サイトカインの持続的放出が可能となるように改良することで上記課題が解決されることを見出し、さらに検討を重ねた結果本発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち、本発明に下記に掲げるものに関する：
［１］多孔質の中空構造体により構成される心臓ハーネスであることを特徴とする、医療デバイス。
［２］中空構造体が、細胞を充填するためのものである、［１］の医療デバイス。
［３］中空構造体が、中空糸である、［１］または［２］の医療デバイス。
［４］中空糸が、中空糸細胞培養によって細胞が充填されたものである、［３］の医療デバイス。
［５］細胞が、サイトカイン産生細胞である、［２］〜［４］の医療デバイス。
［６］細胞が、骨格筋芽細胞である、［２］〜［５］に記載の医療デバイス。
［７］デバイスの内側にニードル構造を有している、［１］〜［６］に記載の医療デバイス。
［８］ニードル構造が、５〜１０ｍｍの長さを有する中空のニードルである、［７］の医療デバイス。
［９］中空構造体が、伸縮性の高分子化合物からなる、［１］〜［８］の医療デバイス。
［１０］高分子化合物が、生体適合性のポリマーである、［９］の医療デバイス。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のデバイスは、心臓用のハーネスとして用いることで心肥大（心臓リモデリング）に対する対症的な処置を行うことができるのみならず、その部材としてサイトカイン等を発現する細胞を充填した多孔質の中空構造体を用いることにより、装着している間持続的にサイトカインの供給を行うことが可能となり、その結果心臓組織の再生を促すことが可能となる。さらには直接細胞を移植するものではないため、拒絶反応などを気にすることなく必要な細胞を用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本発明の医療デバイスの一態様である、ネット上の心臓ハーネスを心臓に適用した様子を表す模式図である。
【図２】図２は、内側にニードル構造を有する態様のデバイスを心臓に適用した様子を表す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において別様に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は、当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書中で参照する全ての特許、出願、公開された出願および他の出版物は、その全体を参照により本明細書に援用する。また本明細書において参照された出版物と本明細書の記載に矛盾が生じた場合は、本明細書の記載が優先されるものとする。
【００１３】
本発明の一側面は、多孔質の中空構造体により構成される心臓ハーネスである医療デバイスに関する。
【００１４】
本発明において「心臓ハーネス」とは、患者の心臓に装着して、心不全の悪化を予防するためのデバイスをいう。心臓は、負荷がかかった場合にその変化に対応するために構造を変化させる性質を有しており、これを心臓のリモデリングという。心不全の患者においては、心筋のポンプとしての機能が低下しているため、これを補うためにリモデリングの結果心筋、特に全身に血流を送り出すために心壁が肥大することが知られている。その結果心臓の寿命を縮めてしまうことになるため、この心肥大を極力抑えることが重要となる。心臓ハーネスは、このリモデリングによる心肥大の進行を物理的に抑制することにより、心不全を対症的に処置する（悪化しないようにする）ためのデバイスである。
【００１５】
本発明において「多孔質」とは、ある程度の大きさの分子は通過できるが、一定以上の大きさの粒子は通過できない孔をたくさん有することを意味する。具体的には、例えば細胞そのものは通過できないが、細胞が産生するタンパク質は通過できるような孔を有することであり、典型的には０．２μｍ程度の孔径の孔を有する。
【００１６】
本発明の医療デバイスは、多孔質の中空構造体により構築された心臓ハーネスであることを特徴とする。これにより、中空構造体内で産生された有効成分を中空構造体外に排出、すなわち心臓に提供することが可能となる。
本発明のデバイスの形状は、心臓ハーネスとして知られた任意の形状とすることができ、例えばネット状やばね状であってもよいが、好ましくはネット状である。典型的には例えば、中空糸をネット状に編みこんだ形状をしている。
【００１７】
本発明の一態様において、中空構造体、例えば中空糸は、その中空構造に細胞を充填して用いる。これにより細胞が産生する生理活性物質を中空構造体外に排出して心臓に提供することができる。したがって好ましい一態様において、本発明は、細胞が充填された多孔質の中空構造体により構成される心臓ハーネスを提供するものである。
【００１８】
中空構造体中に細胞を充填する方法としては、当該技術分野において知られた方法を用いることができ、これに限定するものではないが、例えば構造体中に細胞を流し入れて充填する方法や、中空構造体中で細胞をコンフルエントまで培養する方法などが挙げられる。
【００１９】
充填する細胞はいかなる細胞であってもよいが、心臓に好適な作用をもたらすサイトカインを産生する細胞が好ましい。「心臓に好適な作用をもたらすサイトカイン」としては、これに限定するものではないが、例えば肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、ストロマ細胞由来因子1（ＳＤＦ−１）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）などが挙げられる。このようなサイトカインを産生する細胞としては、これに限定するものではないが、例えば骨格筋芽細胞、間葉系幹細胞、心筋幹細胞、骨髄幹細胞、繊維芽細胞などが挙げられる。また、これらの細胞は幹細胞から分化によって得られたものであってもよい。このような幹細胞としては、これに限定するものではないが、例えば間葉系幹細胞、ｉＰＳ細胞などが挙げられる。
【００２０】
本発明のデバイスは、細胞体そのものは通過できないが、タンパク質は通過可能な程度の大きさの孔を有する構造体により構成される。したがって構造体内の細胞は、移植対象において免疫による排除を受けにくいため、本発明のデバイスに充填される細胞としては、自家細胞であっても他家細胞であってもよい。しかしながら安全性の観点から、好ましくは自家細胞である。
【００２１】
本発明のデバイスは、好ましい一態様において中空構造体が中空糸である。中空糸膜を用いた細胞培養システムについては、当該技術分野において知られている。したがって中空糸内に細胞を充填する方法についても知られており、本態様の中空糸に細胞を充填する場合には、当該技術分野において知られた任意の方法を用いてよい。本発明の好ましい一態様において、細胞は中空糸培養によって充填される。
【００２２】
かかる態様において、中空糸はネット状に編みこまれており、編みこまれた状態で細胞培養に供されるか、細胞を充填される。作業の簡便さの観点から好ましくは細胞培養に供される。かかる態様における中空糸構造体は市販の中空糸モジュール細胞培養装置において用いることができる形態で製造することができる。
【００２３】
細胞を培養または充填した後、本発明の中空糸デバイスをネット状に展開し、対象の心臓に適用することができる。これにより、心臓ハーネスとして心臓のリモデリングによる心肥大を物理的に抑えながら、細胞から産生されるサイトカインを持続的に心臓に供給することが可能となる。
【００２４】
本発明の中空構造体の素材としては、多孔質膜を形成することができる素材であればいかなるものをも用いてもよく、これに限定するものではないが、例えばセルロース、セルロースエステル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリスチレン、ポリメタクリル酸メチル、などが挙げられる。好ましくは生体適合性のポリマーを用いる。
【００２５】
本発明のデバイスの好ましい態様において、中空構造体内側が細胞接着性処理を施されている。細胞接着性処理は、当該技術分野において知られたいかなる処理を用いてもよいが、例えば親水化処理、細胞接着性コーティングなどが挙げられる。これにより、中空構造体内側を足場として細胞が接着して培養することが可能となる。したがって中空構造体内側において細胞が単層シート状構造を形成するように接着することもできる。
【００２６】
上記細胞接着性処理に加え、さらに接着促進処理を施してもよい。接着促進処理としては、当該技術分野において知られた接着促進処理を用いることができ、これに限定するものではないが、例えばプラズマ処理、コロナ放電処理、ＵＶ照射処理、細胞接着性材料の塗布などが挙げられる。かかる接着促進処理は、部分的に行われてもよい。例えば、デバイスを心臓ハーネスとして心臓に適用した場合に、対象において梗塞が生じている部位に位置する箇所の中空構造体の内側において、接着促進処理を施すことができる。これにより、デバイスをハーネスとして適用した場合に梗塞部位に位置する箇所において、より多くの細胞を局在させることが可能となるため、サイトカインによる治療効果を高めることができる。すなわち、接着促進処理を行う箇所やその程度を調節することにより、中空構造体内の細胞の局在をコントロールすることが可能である。
【００２７】
本発明のデバイスは、好ましい一態様において、デバイスの内側にニードル構造を有している。ここで「デバイスの内側」とは、デバイスの心臓側のことを意味する。デバイスの内側にニードル構造を有していることにより、デバイスを心臓に固定することが可能である。さらに、ニードルを中空のニードルとすることにより、中空構造体内で産生されたサイトカインを、ニードル部分から心筋内へと送達することが可能となる。かかる態様においては、ニードルの少なくとも先端部分が、心膜を超えて少なくとも心膜腔、好ましくは心筋にまで到達していることが好ましい。したがってニードルの長さは、心膜の厚さよりも長いのが好ましい。心膜の厚さはおよそ３ｍｍ程度であるため、ニードルの長さとしては、３〜１０ｍｍ程度、好ましくは５ｍｍ〜１０ｍｍ程度である。
【００２８】
本発明の別の一態様において、デバイスの内側には、中空構造体と連結した毛細血管状のシート構造を有する。毛細血管上シート構造は、心膜内に埋め込むことができ、これにより中空構造体内で産生されたサイトカインを、心膜内に好適に送達することが可能となる。
また本発明の別の一態様において、デバイスは、中空構造体と連結した細胞充填ポッドを有する。細胞充填ポッドは、注入用の針などをポッドに刺して細胞を注入することにより、中空構造内に生細胞を再充填することができる。
【００２９】
本発明のデバイスは、主に心不全、とくに虚血性もしくは慢性の心筋梗塞、拡張型心筋症の処置に好適に用いることができる。したがって本発明の一側面は、本発明のデバイスを用いた、心疾患の処置方法を提供するものである。本発明のデバイスは、心臓ハーネスとして、対症療法的に心臓リモデリングを妨げることで疾患の進行を防ぎ、サイトカイン供給デバイスとして心臓疾患の原因療法的に処置することが可能である。
【００３０】
以下において本発明の具体的態様を例に挙げてさらに本願発明を詳細に説明する。以下に例示する具体的態様は本願発明の好適な態様ではあるが、かかる態様に限定解釈されるものではない。
【００３１】
図１は、中空糸でできた本発明の一態様における医療デバイスを心臓に適用した様子を示す模式図である。この態様においては、本発明のデバイスは袋状のネット形状をしているが、梗塞部位を物理的にカバーすることが可能であれば、帯状のネット形状であってもよい。また、中空糸の編み込み方を変えることにより、ハーネスの収縮力を変化させることができる。すなわち、中空糸を密に編み込むことにより、強い収縮力を得ることができる。
【００３２】
上記態様のデバイスにおいては、中空糸をネット状に編んだ後、該中空糸ネットを市販の中空糸モジュール細胞培養装置に取り付け、骨格筋芽細胞を当該装置で培養することで、本態様のデバイスの中空糸構造体内に骨格筋芽細胞を充填することができる。その後モジュールから中空糸ネットを取り外し、そのまま心臓に適用することができる。
骨格筋芽細胞で充填された本態様のデバイスを心臓に適用すると、心臓において骨格筋芽細胞から分泌されたＨＧＦ、ＶＥＧＦ、ＳＤＦ−１などのサイトカインが心臓に送達され、梗塞部位における血管新生などを起こすことにより心不全を処置することができる。
【００３３】
図２は、ニードル構造を有する態様の本発明の医療デバイスを心臓に適用した際の様子を示す模式図である。この態様において、ニードルの先端は心膜を貫通し、心筋にまで至る程度の長さを有する。したがってニードル長は好ましくは３ｍｍ以上、より好ましくは３〜１０ｍｍ程度、さらに好ましくは５〜１０ｍｍ程度となる。本発明の医療デバイス、すなわち心臓ハーネスは、中空糸を編み込んで製造されており、この中空糸で編んだネットを中空糸モジュール培養に供することにより、中空糸の内部には骨格筋芽細胞が充填されている。この心臓ハーネスを心臓に適用すると、ニードルが心膜を貫通して心筋にまで至り、ニードル部分からサイトカインが供給されるため、心筋の再生に有用なサイトカインを心筋に十分に供給可能である。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明により、心疾患、特に心不全を原因療法的に処置することができる医療デバイスが提供される。本発明のデバイスは、従来対症療法的にしか用いることができなかった心臓ハーネスによって、梗塞部位における心筋の再生までをも達成することができるという点で画期的なデバイスである。また、本発明のデバイスは、充填された細胞により産生される生理活性物質を心臓に持続的に、かつ好適に送達することが可能であるため、心筋再生医療におけるさらなる効果が期待される。
【符号の説明】
【００３５】
１      心臓ハーネス
１０    ニードル
１１    中空糸膜
１２    骨格筋芽細胞
２      心臓
２０    心膜
２０１  心嚢
２０２  心膜腔
２０３  心外膜
２１    心筋
２２    心内膜
【図１】
0006632924.tif 000002
【図２】
0006632924.tif 000003