(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
１−（３−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エタノン；
２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−３−（３−メチル−５−シアノ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール  ホルマート；
２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−３−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−３−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−３−ピリミジン−５−イル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
５−（２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−ニコチノニトリル
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療的有効量を含む薬学的組成物。
【請求項３】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、或いは請求項２に記載の薬学的組成物を含む、エストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療のための医薬であって、エストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態が、骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣がん、及び子宮がんから選択される、医薬。
【請求項５】
エストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態が乳がんである、請求項４に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載されるものは、化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグを含む）、そのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含む薬学的組成物、及びエストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態を治療、予防又は診断するためにそのような化合物を使用する方法である。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性のエストロゲンとの相互作用を通じて、様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性のエストロゲンは１７β−エストラジオール及びエストロンを含む。ＥＲは二つのアイソフォーム、即ちＥＲ−α及びＥＲ−βを有することが分かっている。
【０００３】
エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がんなどの複数の疾患又は状態、及びその他の疾患又は状態に関与している。
【０００４】
転移性疾患及び後天性抵抗性の設定に活性を有する新規のＥＲ−α標的化剤に対する需要が存在する（Jordan, V. （2003） J. Med. Chem. 46:883-908; Jordan, V. （2003） J. Med. Chem. 46:1081-1111; Riggs B. （2003） New Eng. J. Med. 348 （618-629））。クロメン型選択的エストロゲン受容体モジュレーターに関する記載がある（Jain et al （2009） J. Med. Chem. 52:7544-7569；国際公開第２０１１／１５６５１８号、米国特許第８７０３８１０号；国際公開第２０１３／０９０８２９号；国際公開第２０１３／０９０８３６号；国際公開第２０１４／０２５１３８号；国際公開第２０１４／２０５１３６号；米国特許出願公開第２００６／００２００１８号；米国特許第７３９９７６７号；国際公開第２００６／０７８８３４号；国際公開第２００６／０４２４０９号；国際公開第２００１／０５４６９９号；国際公開第２００１／０２６６５１号；国際公開第２００１／００１９６９号；国際公開第１９９９／０６３９７４号；国際公開第１９９６／０２６２０１号；米国特許第６０６０５０３号）。
【発明の概要】
【０００５】
一態様において、本明細書で提示されるものは、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり、これは、エストロゲン受容体によってエストロゲンの効果を減少させる及び／又はエストロゲン受容体の濃度を低下させることにより、エストロゲン及び／又はエストロゲン受容体の作用が疾患又は状態の病因又は病理に関与しているか、又は疾患又は状態の少なくとも一つの症状に寄与している疾患又は状態（エストロゲン及び／又はエストロゲン受容体のそのような作用は望ましくない）を治療又は予防するための薬剤として有用である。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物はエストロゲン受容体ディグレーダー化合物である。
【０００６】
一態様において、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、ＥＲ関連の疾患又は状態の治療に有用であり、この疾患又は状態は、がん（骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣及び子宮がん）、中枢神経系（ＣＮＳ）の欠陥（アルコール中毒、片頭痛）、心血管系の欠陥（大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系の欠陥（深部静脈血栓症）、免疫疾患及び炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、感染症（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）に対する感受性、代謝障害（骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症）、神経学的の欠陥（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい）、精神医学的欠陥（神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）、子宮疾患（例えば平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、子宮内膜症）、及び生殖の欠陥（初経年齢、子宮内膜症、不妊症）に関連したＥＲ−α機能不全を含むが、これらに限定されない。
【０００７】
一態様において、本明細書に記載されるものは式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物及びプロドラッグである。式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は、エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体アンタゴニスト、又はエストロゲン受容体ディグレーダーである。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストとエストロゲン受容体ディグレーダーであるか、又は最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を示すかまったく示さない。いくつかの実施態様では、がんの治療という文脈では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は、完全な若しくはより長く持続する腫瘍縮小、低い発生率若しくは速度の遅い治療耐性発生、及び／又は腫瘍侵襲性の低減を特徴とする、改善した治療活性を提供しうる。
【０００８】
本明細書を通して、基及びその置換基は、適切な部分及び化合物を提供するために当業者により選択されうる。
【０００９】
本発明の一態様は、治療的有効量の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む薬学的組成物である。
【００１０】
本発明の一態様は、哺乳動物のエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患又は状態を治療する方法であり、この方法は、哺乳動物に対し、治療的有効量の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患又は状態は、がん、中枢神経系（ＣＮＳ）の欠陥、心血管系の欠陥、血液系の欠陥、免疫疾患及び炎症性疾患、感染感受性、代謝障害、神経学的欠陥、精神障害、並びに生殖障害から選択される。エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患又は状態は、骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣がん、及び子宮がんから選択される。
【００１１】
本発明の一態様は、抗エストロゲン療法後に疾患が進行した閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳がんを治療する方法であり、この方法は、そのような女性に対し、式（Ｉ）〜（Ｘ）のエストロゲン受容体分解化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む。
【００１２】
本発明の一態様は、哺乳動物の乳房又は生殖器系のホルモン依存性良性又は悪性疾患を治療する方法であり、この方法は、哺乳動物に対し、有効量の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む。
【００１３】
本明細書に記載される化合物、方法及び組成物のその他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明により明らかになるであろう。しかしながら、この詳細な説明から本開示の精神及び範囲に含まれる様々な変更及び修正が当業者に明らかになるため、この詳細な記載及び特定の実施例は、特定の実施態様を示すが、例示のみを目的として与えられていることが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の特定の実施態様に関する言及がここで詳細になされ、その実施例が、付随する構造及び式において示される。本発明は、多数の実施態様と組み合わせて記載されるが、それら実施態様は本発明をそれらに限定することを意図したものではない。むしろ、本発明は、全ての代替例、変形例、等価物を網羅することが意図され、これらは特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に包含されうる。当業者は、本明細書に記載の方法及び材料と類似もしくは等価である多くの方法及び材料を認識するであろうし、それらは本発明の実施に使用可能であろう。本発明は、記載されている方法及び材料に決して限定されない。一又は複数の引用文献、特許及び類似材料が、限定されないが、本願の用語の定義、用法、説明されている技術などと相違又は矛盾する場合、本願が優先される。別途定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。本明細書に記載されているものと類似又は等価な方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を下記に記載する。本明細書で言及されたすべての刊行物、特許出願、特許、及びその他の参考文献は、その全体が参照により援用される。本出願に使用される命名法は、別途指示がない限りＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づいている。
【００１５】
定義
別途指定のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに矛盾しない限り複数形を含むことが留意されなければならない。別途指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法が用いられる。本明細書において、別途指定のない限り、「又は（ｏｒ）」又は「及び（ａｎｄ）」の使用は、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及びその他の形態、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定的ではない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのものであって、記載される内容を制限するものとして解釈されない。
【００１６】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は飽和している。「アルキル部分」は分枝鎖又は直鎖であってよい。「アルキル」基は、１から６個の炭素原子を有しうる（本明細書で使用される場合は常に、「１から６」などの数値範囲は、所与の範囲における各整数を指す；例えば「１から６個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大６個の炭素原子（６個を含む）からなりうるということを意味するが、本定義は数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の使用も包含する）。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルからなる群より選択される。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を含むが、決してこれらに限定されない。
【００１７】
用語「アルキレン」は、二価のアルキルラジカルを指す。上記一価のアルキル基のいずれかは、アルキルから第２の水素原子を除去することによりアルキレンとしてもよい。典型的なアルキレン基には、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれる。
【００１８】
「アルケニル」基は、二つの炭素原子間に少なくとも一つの二重結合が存在することを除き、上記に定義された分枝鎖又は直鎖アルキル基を指す。
【００１９】
「アルキニル」基は、二つの炭素原子間に少なくとも一つの三重結合が存在することを除き、上記に定義された分枝鎖又は直鎖アルキル基を指す。
【００２０】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは本明細書に定義される通りである。
【００２１】
用語「アルキルアミン」は−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここでｘ及びｙは、ｘ＝１、ｙ＝１とｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。
【００２２】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数）を含有する非局在化π電子系を有する平面環を指す。芳香族は置換されていてもよい。用語「芳香族」には、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）及び複素環式アリール（即ち「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方が含まれる。この用語は、単環式又は縮合環の多環式（即ち、炭素原子の隣接する対を共有する環）基を含む。
【００２３】
用語「炭素環式」又は「炭素環」は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である環又は環系を指す。したがって、この用語は、環の骨格が炭素とは異なる少なくとも一つの原子を含有する複素環式環から炭素環式環を区別する。
【００２４】
本明細書において使用される用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。アリール基は置換されていてもよい。一態様では、アリールはフェニル又はナフタレニルである。一態様では、アリールはフェニルである。一態様では、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造に応じて、アリール基はモノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）とすることができる。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の脂肪族、非芳香族ラジカルを指し、ここで環を形成する原子の各々（即ち骨格原子）は炭素原子である。シクロアルキルは、飽和していても、又は部分的に不飽和でもよい。シクロアルキルは、芳香族環に縮合していてもよく、結合点は芳香族環炭素原子ではない炭素上にある。シクロアルキル基は、３から１０の環原子を有する基を含む。いくつかの実施態様では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルの中から選択される。シクロアルキル基は、置換されても又は置換されなくてもよい。構造に応じて、シクロアルキル基はモノラジカル又はジラジカル（即ち、シクロアルキレン基、例えば、限定されないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイルなど）とすることができる。一態様では、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００２６】
用語「ハロ」或いは「ハロゲン」又は「ハロゲン化物」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する。
【００２７】
用語「フルオロアルキル」は、一又は複数の水素原子がフッ素原子により置き換えられているアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【００２８】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの一又は複数の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、又はこれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。一態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００２９】
用語「複素環」又は「複素環式」は、環内に一つから四つのヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られる）及びヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られる）を指し、ここで環内の各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、各複素環式基はその環系に４個から１０個の原子を有し、但しいずれの環も二つの隣接するＯ又はＳ原子を含まない。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、それらの環系に３個しか原子を有さない基を含むが、芳香族複素環式基は少なくとも５個の原子をその環系に有さなければならない。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。３員の複素環式基の一例はアジリジニルである。４員の複素環式基の一例はアゼチジニルである。５員の複素環式基の一例はチアゾリルである。６員の複素環式基の一例はピリジルであり、１０員の複素環式基の一例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）、チエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル（ｄｉｏｘａｎｙｌ）、１，３−ジオキソラニル（１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、ピラゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、ジチオラニル（ｄｉｔｈｉｏｌａｎｙｌ）、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、可能な場合は、Ｃ結合（即ちＣ結合型）又はＮ結合であってよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）又はピロール−３−イル（Ｃ結合）であってよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル（共にＮ結合）であるか、又はイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル若しくはイミダゾール−５−イル（すべてＣ結合）であってよい。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、一つ又は二つのオキソ（＝Ｏ）部分、例えばピロリジン−２−オンで置換されてもよい。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」又は代替的に、「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素及び硫黄から選択された一又は複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実施例は以下の部分を含む：
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など。単環式ヘテロアリールには、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルが含まれる。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールは環内に０〜３個のＮ原子を含む。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールは環内に１〜３個のＮ原子を含む。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールは環内に、０〜３個のＮ原子、０〜１個のＯ原子、及び０〜１個のＳ原子を含む。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールは単環式又は二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、単環式ヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、単環式ヘテロアリールは５員又は６員のヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、二環式ヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。構造に応じて、ヘテロアリール基はモノラジカル又はジラジカル（即ち、ヘテロアリーレン基）とすることができる。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。この基はアリール又はヘテロアリールと縮合していてもよい。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、及びインドリニルから選択される。ヘテロ脂環式という用語は、すべての環形態の糖（炭水化物）も含み、これには単糖類、二糖類及びオリゴ糖が含まれるが、これに限定されない。一態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは環内に０〜２個のＮ原子を含む。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、環内に０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子及び０〜１個のＳ原子を含む。
【００３２】
用語「結合」又は「単結合」は、結合によってつながる原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、二つの原子又は二つの部分間の化学結合を指す。一態様において、本明細書に記載される基が結合である場合、言及された基が存在しないことにより、残りの同定された基の間に結合の形成が可能になる。
【００３３】
用語「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分はしばしば、分子に組み込まれている又は付随している化学物質であると認識される。
【００３４】
用語「置換されていてもよい」又は「置換された」とは、言及された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、及び一及び二置換アミノ基を含むアミノ、並びにこれらの保護誘導体から個別に且つ独立して選択される一又は複数の追加の基で置換されうることを意味する。いくつかの実施態様では、任意選択的置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから独立して選択される。いくつかの実施態様では、任意選択的置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施態様では、置換基は、前述の基のうちの一つ又は二つで置換される。いくつかの実施態様では、脂肪族の炭素原子（非環式又は環式の、飽和又は不飽和炭素原子、芳香族炭素原子を除く）上の任意選択的置換基はオキソ（＝Ｏ）を含む。
【００３５】
特定の実施態様では、本明細書に提示される化合物は、一又は複数の立体中心を保持し、各中心は独立して、Ｒ又はＳ構成に存在する。本明細書に提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、光学異性体及びエピ体形態並びにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体は、必要に応じて、立体選択合成及び／又はキラルなクロマトグラフカラムによる立体異性体の分離といった方法により得られる。
【００３６】
本明細書に記載される方法及び製剤は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶性形態（多型としても知られる）、又は式（Ｉ）〜（Ｘ）の構造を有する化合物の薬学的に許容される塩、並びに同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。いくつかの場合において、化合物は互変異性体として存在しうる。全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲に含まれる。特定の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。その他の実施態様において、本明細書に記載される化合物は非溶媒和形態で存在する。
【００３７】
製剤、組成物又は成分に関して本明細書において使用される用語「許容される」とは、治療される対象の一般的な健康に対して持続的な悪影響を有さないことを意味する。
【００３８】
本明細書において使用される用語「調節する」とは、標的の活性を変える（標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、又は標的の活性を拡張することを含むが、これらは例に過ぎない）ように、標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味する。
【００３９】
本明細書において使用される用語「モジュレーター」とは、標的と直接的又は間接的に相互作用する分子を指す。相互作用は、アゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、モジュレーターはアンタゴニストである。いくつかの実施態様では、モジュレーターはディグレーダーである。
【００４０】
本明細書において使用される場合、「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」又は「ＳＥＲＭ」は、異なる組織におけるエストロゲン受容体の活性を別個に調節する分子を指す。例えば、いくつかの実施態様では、ＳＥＲＭは、いくつかの組織においてＥＲアンタゴニスト活性を、その他の組織においてＥＲアゴニスト活性を示す。いくつかの実施態様では、ＳＥＲＭは、いくつかの組織においてＥＲアンタゴニスト活性を示し、その他の組織において最小限のＥＲアゴニスト活性を示すか又は活性を示さない。いくつかの実施態様では、ＳＥＲＭは、乳房組織、卵巣組織、子宮内膜組織及び／又は子宮頸管組織においてＥＲアンタゴニスト活性を示すが、子宮組織においては最小限のＥＲアゴニスト活性を示すか又は活性を示さない。
【００４１】
本明細書において使用される用語「アンタゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて核ホルモン受容体の誘導転写活性を減少させる、小分子薬剤を指す。
【００４２】
本明細書において使用される用語「アゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて既知のアゴニストの非存在下において核ホルモン受容体の誘導転写活性を増加させる小分子薬剤を指す。
【００４３】
本明細書において使用される用語「逆アゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて既知のアゴニストの非存在下において存在する核ホルモン受容体の誘導転写活性の基礎レベルを減少させる小分子薬剤を指す。
【００４４】
本明細書において使用される用語「ディグレーダー」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて前記受容体の定常状態タンパク質レベルを低下させる小分子薬剤を指す。いくつかの実施態様では、本明細書に記載されるディグレーダーは、定常状態エストロゲン受容体レベルを、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％低下させる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載されるディグレーダーは、定常状態エストロゲン受容体レベルを少なくとも６５％低下させる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載されるディグレーダーは、定常状態エストロゲン受容体レベルを少なくとも８５％低下させる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載されるディグレーダーは、定常状態エストロゲン受容体レベルを少なくとも９５％低下させる。
【００４５】
本明細書において使用される用語「選択的エストロゲン受容体ディグレーダー」又は「ＳＥＲＤ」は、他の受容体に対しエストロゲン受容体に選択的に結合し、続いて定常状態エストロゲン受容体レベルを低下させる小分子薬剤を指す。
【００４６】
本明細書において使用される用語「ＥＲ依存性」は、エストロゲン受容体の非存在下では生じないか又は同程度には生じない疾患又は状態を指す。
【００４７】
本明細書において使用される用語「ＥＲ媒介性」は、エストロゲン受容体の非存在下では生じないが、エストロゲン受容体の存在下で生じうる疾患又は状態を指す。
【００４８】
本明細書において使用される用語「ＥＲ感受性」は、エストロゲンの非存在下では生じないか又は同程度には生じない疾患又は状態を指す。
【００４９】
本明細書において使用される用語「がん」は、制御されないで増殖する傾向があり、いくつかの場合においては転移する（広がる）傾向がある細胞の異常成長を指す。がんの種類は、転移を伴うか伴わないかに関わらず、疾患のあらゆる段階における、固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓又はその他内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ又は基底細胞がん）の腫瘍）又は血液系腫瘍（例えば白血病及びリンパ腫）を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
がんのさらなる非限定的な例は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ，ｓｔｏｍａｃｈ）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫（内分泌性膵臓）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、中枢神経系原発リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎性細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ，ｇａｓｔｒｉｃ）がん、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍を含む。
【００５１】
本明細書において使用される用語「共投与」などは、単一の患者に対する選択された治療剤の投与を包含することが意図され、薬剤が同一若しくは異なる投与経路により、又は同時若しくは異なる時点で投与される治療レジメンを含むことが意図される。
【００５２】
本明細書において使用される用語「有効量」又は「治療的有効量」は、治療されている疾患又は状態の一又は複数の症状をある程度軽減する、投与される薬剤又は化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の兆候、症状若しくは原因の低減及び／又は緩和、又は生物系のその他所望の改変でありうる。例えば、治療的使用のための「有効量」は、臨床的に有意な疾患症状の減少を提供するために必要とされる、本明細書に記載される化合物を含む組成物の量である。任意の個別の場合における適切な「有効」量は、用量漸増研究などの技術を使用して決定されてもよい。
【００５３】
本明細書において使用される用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」又は「増強（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」とは、力価又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるか又は延長することを意味する。したがって、治療剤の効果の増強に関して、用語「増強（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」とは、力価又は持続時間のいずれかにおいて、系のその他治療剤の効果を増加又は延長する能力を指す。本明細書において使用される場合、「増強有効量」は、所望の系における別の治療剤の効果を増強するのに適正な量を指す。
【００５４】
本明細書において使用される用語「組み合わせ医薬」とは、複数の活性成分の混合又は組み合わせから得られる生成物を意味し、活性成分の固定及び非固定両方の組み合わせを含む。用語「固定組み合わせ」とは、活性成分、例えば式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と共薬剤の両方が、単一物質又は投与量の形態で、患者に対して同時に投与されることを意味する。用語「非固定組み合わせ」とは、活性成分、例えば式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と共薬剤が、別個の物質として、同時に、共に、又は特定の中断時間を制限されずに逐次的に、患者に対して投与されることを意味し、そのような投与は、患者の体内における二つの化合物の有効レベルを提供する。後者はカクテル療法、例えば三つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【００５５】
用語「キット」及び「製品」は同義語として使用される。
【００５６】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成され化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書において使用される用語「代謝される」とは、特定の物質を生物体によって変化させる複数のプロセス（加水分解反応及び酵素により触媒される反応を含むがこれらに限定されない）の総和を言う。したがって、酵素は、化合物に対する特定の構造の改変を生成しうる。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化及び還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素は活性グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルヒドリル基への転換を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与及び宿主由来の組織試料の分析、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの肝細胞を用いた化合物のインキュベーション及び得られた化合物の分析のいずれかにより、任意選択的に同定される。
【００５７】
用語「対象」又は「患者」は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、哺乳綱の任意のメンバー：ヒト、チンパンジー及びその他類人猿及びサル種等の非ヒト霊長など；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの家庭動物、ラット、マウス及びモルモット等のげっ歯類を含む実験動物を含むがこれらに限定されない。一態様において、哺乳動物はヒトである。
【００５８】
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療の」又は「治療」とは、疾患又は状態の少なくとも一つの症状を緩和する、弱める又は改善すること、追加の症状を予防すること、疾患又は症状を阻害する（例えば疾患又は状態の進行を停止させる、疾患又は状態を軽減する、疾患又は状態の後退を引き起こす、疾患又は状態により引き起こされた状態を軽減する）じち、或いは疾患又は状態の症状を予防的及び／又は治療的に止めることを含む。
【００５９】
エストロゲン受容体
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−α; ＮＲ3A1）及びエストロゲン受容体ベータ（ＥＲ−b; ＮＲ3A2)は、ステロイド性ホルモン受容体であり、それらは大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。核内受容体は共通のモジュレーター構造を共有しており、これは、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を最小限に含んでいる。ステロイド性ホルモン受容体は、リガンド制御された転写因子として作用する、可溶型の細胞内タンパク質である。脊椎動物は、五つの密接に関連するステロイド性ホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体）を含み、これらは、広範囲の生殖活性、代謝活性及び発育活性を制御する。ＥＲの活性は、１７b−エストラジオール及びエストロンを含む内因性のエストロゲンの結合によって制御される。
【００６０】
ＥＲ−α遺伝子は、６ｑ２５．１にあり、５９５  ＡＡタンパク質をコード化する。ＥＲ−b遺伝子は、染色体１４ｑ２３．３上に存在し、５３０  ＡＡタンパク質を生成する。しかしながら、選択的スプライシング及び翻訳開始部位により、これら遺伝子のそれぞれは多くのアイソフォームを生じさせうる。ＤＮＡ結合ドメイン（Ｃドメインと呼ばれる）及びリガンド結合ドメイン（Ｅドメイン）に加えて、これらの受容体は、Ｎ−末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、ＣドメインとＥドメインを結合するヒンジ（Ｄ）ドメイン、及びＣ−末端拡張部（Ｆドメイン）を含む（Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995）。ＥＲ−α及びＥＲ−βのＣドメインとＥドメインはかなり保存されている（それぞれ９５％及び５５％ぼアミノ酸同一性）が、Ａ／Ｂ、Ｄ及びＦドメインはあまり保存されていない（３０％未満のアミノ酸同一性）。両方の受容体は、女性の生殖器の制御及び発達に関与するだけでなく、中枢神経系、心血管系及び骨代謝で様々な役割を果たす。
【００６１】
ステロイド性ホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合ドメイン内に深く埋められている。結合すると、リガンドはこのドメインの疎水性コアの一部になる。結果として、ほとんどのステロイド性ホルモン受容体はホルモンの非存在下では不安定であり、ホルモン結合能力を維持するためにＨｓｐ９０などのシャペロンからの援助を必要とする。Ｈｓｐ９０との相互作用はまた、これら受容体の核トランスロケーションを制御する。リガンド結合は受容体を安定させて連続的な構造変化を開始させ、この変化は、シャペロンを放出し、様々な受容体ドメイン間の相互作用を変化させ、これら受容体を核に移動させ、ＤＮＡに結合させ、クロマチン再構築複合体と転写機構との相互作用に関与させるタンパク質相互作用表面を再構築する。ＥＲはＨｓｐ９０と相互作用しうるが、この相互作用はホルモン結合に必要ではなく、細胞の文脈に依存して、ａｐｏ−ＥＲは細胞質でも核でもありうる。生物物理学研究は、リガンド結合よりもＤＮＡ結合の方が受容体の安定性に寄与することを示している（Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646-6652, 2001）。
【００６２】
ＥＲは、エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）（古典経路）と呼ばれる特異的なＤＮＡ配列モチーフに直接結合することによって、或いは、タンパク質間相互作用（非古典経路）を介して間接的に結合することによって、ＤＮＡと相互作用しうる（Welboren et al., Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009）。非古典経路において、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１及びＮＦ−kＢを含む他の転写因子に繋ぎ止められることが示されている。これらの相互作用は、細胞増殖及び分化を制御するＥＲの能力において、重大な役割を果たしているように見受けられる。
【００６３】
両方のタイプのＥＲ  ＤＮＡ相互作用は、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体によって補充される転写共調節因子に依存して、遺伝子の活性化又は抑制をもたらしうる（Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000）。共調節因子の動員は、主に二つのタンパク質相互作用表面、ＡＦ２及びＡＦ１によって媒介される。ＡＦ２はＥＲ  Ｅ−ドメインにあり、その立体構造はリガンドによって直接制御される（Brzozowski et al., Nature 389: 753-758, 1997）。完全なアゴニストは、共活性因子の動員を促進するように見受けられるが、弱いアゴニスト及びアンタゴニストは、コリプレッサーの結合を円滑にする。ＡＦ１でのタンパク質の制御はあまりよく理解されていないが、セリンリン酸化によって制御されうる（Ward and Weigel, Biofactors 35: 528-536, 2009）。関与するリン酸化部位（Ｓ１１８）の一つは、乳がんの治療において重要な役割を果たすタモキシフェンなどのアンタゴニストの存在下で、ＥＲの転写活性を制御するように見受けられる。完全アゴニストは特定の立体構造においてＥＲを停止させるように見受けられるが、弱いアゴニストは様々な立体構造間でＥＲを平衡に維持する傾向があり、共調節因子レパートリー中の細胞に依存した差が、細胞に依存してＥＲの活性を調節することを可能にしている（Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003）。ＤＮＡとのＥＲの相互作用は動的であり、限定されないが、プロテアソームによるＥＲの分解を含む（Reid et al., Mol Cell 11: 695-707, 2003）。リガンドでのＥＲの分解は、エストロゲン感受性及び／又は利用可能な抗ホルモン治療に耐性のある疾患又は状態に魅力的な治療戦略を提供する。
【００６４】
ＥＲシグナル伝達は、乳房を含む女性生殖器の発達及び維持、排卵並びに子宮内膜の肥厚に必要不可欠である。ＥＲシグナル伝達は、骨量、脂質代謝、がんなどにおいても一定の役割を果たしている。乳がんの７０％はＥＲ−αを発現し（ＥＲ−α陽性）、成長と存在に関してエストロゲンに依存する。例えば卵巣がんや子宮内膜がんなどのその他のがんも、成長及び生存に関してＥＲ−αシグナル伝達に依存していると考えられている。ＥＲ−αアンタゴニストであるタモキシフェンは、閉経前及び後両方の女性の初期及び進行したＥＲ−α陽性乳がんを治療するために使用されている。ステロイドベースのＥＲアンタゴニストであるフルベストラント（ＦａｓｌｏｄｅｘＴＭ）は、タモキシフェンでの治療にも関わらず進行した女性の乳がんを治療するために使用される。ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤もヒトにおけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様では、ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性のアンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの生成をブロックし、したがってがんにおけるＥＲ依存の成長をブロックする。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性のＥＲ陽性乳がんは、場合によっては、例えばアントラサイクリン、プラチン、タキサンなどの他の様々な化学療法を用いて治療される。いくつかの場合において、ＥＲＢ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を有するＥＲ陽性乳がんは、モノクローナル抗体トラスツズマブ（ハーセプチンＴＭ）又は小分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブで治療される。一連の抗ホルモン、化学療法並びに小分子及び抗体ベースの標的治療にも関わらず、ＥＲ−α陽性の乳房を有する多くの女性は進行性の転移性疾患を発症し、新しい治療を必要としている。重要なことに、既存の抗ホルモン療法及びその他の治療で進行するＥＲ陽性の腫瘍のほとんどは、成長及び生存に関してＥＲ−αに依存したままであると考えられている。したがって、転移性疾患及び獲得された耐性の設定に活性を有する新しいＥＲ−α標的薬剤が必要とされている。一態様において、本明細書に記載されるのは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＷＥＲＭ）である化合物である。特定の実施態様において、本明細書に記載されるＳＥＲＭは選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）である。いくつかの実施態様では、細胞ベースのアッセイにおいて、本明細書に記載される化合物は、定常状態のＥＲ−αレベルの減少（即ち、ＥＲ分解）をもたらし、エストロゲン感受性の疾患又は状態及び／又は抗ホルモン治療耐性を生じた疾患又は状態の治療に有用である。
【００６５】
乳がんの発生及び進行におけるＥＲ−αの中心的な役割を考慮すると、本明細書に開示される化合物は、単独で、又は乳がんにおけるその他の決定経路を調節しうるその他の薬剤（例えばＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｅｒＢ−Ｂ２及び３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ又はヒストンデアセチラーゼを標的とする薬剤を含むがこれらに限定されない）との組み合わせで、乳がんの治療に有用である。
【００６６】
乳がんの発生及び進行におけるＥＲ−αの中心的な役割を考慮すると、本明細書に開示される化合物は、単独で、又は乳がんを治療するために使用されるアロマターゼ阻害剤（アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含むがこれらに限定されない）その他の薬剤との組み合わせで、乳がんの治療に有用である。乳がんを治療するために使用される例示的な薬剤は、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、イキサベピロン、及び本明細書に記載されるその他のものを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
ＥＲ関連の疾患又は状態は、がん（骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣及び子宮がん）、中枢神経系（ＣＮＳ）の欠陥（アルコール中毒、片頭痛）、心血管系の欠陥（大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系の欠陥（深部静脈血栓症）、免疫疾患及び炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、感染症（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）に対する感受性、代謝障害（骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症）、神経学的欠陥（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、めまい）、精神医学的欠陥（神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）、及び生殖系欠陥（初経年齢、子宮内膜症、不妊症）に関連したＥＲ−α機能不全を含む。
【００６８】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療に使用される。
【００６９】
いくつかの実施態様では、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、がん、中枢神経系（ＣＮＳ）の欠陥、心血管系の欠陥、血液系の欠陥、免疫疾患及び炎症疾患、感染症に対する感受性、代謝障害、神経学的欠陥、精神医学的欠陥及び生殖系欠陥から選択される。
【００７０】
いくつかの実施態様では、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、アルコール中毒、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、めまい、神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜症及び不妊症から選択される。
【００７１】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様では、がんは乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様では、がんは乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様では、がんは乳がんである。いくつかの実施態様では、がんはホルモン依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんはエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんはエストロゲン感受性のがんである。いくつかの実施態様では、がんは抗ホルモン治療に耐性がある。いくつかの実施態様では、がんはエストロゲン感受性のがん又は抗ホルモン治療に耐性のあるエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんはホルモン感受性のがん又は抗ホルモン治療に耐性のあるホルモン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも一つの薬剤での治療を含む。
【００７２】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、抗エストロゲン治療後の疾患進行を有する閉経後の女性における、ホルモン受容体陽性の転移性乳がんを治療するために使用される。
【００７３】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における乳房又は生殖器官のホルモン依存性の良性又は悪性疾患を治療するために使用される。いくつかの実施態様では、良性又は悪性疾患は乳がんである。
【００７４】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される方法のいずれかにおいて使用される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーであるか；エストロゲン受容体アンタゴニストであるか；最小限若しくはごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有するか；又はそれらの組み合わせである。
【００７５】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物での治療の方法は、哺乳動物に放射線療法を施すことを含む治療レジメンを含む。
【００７６】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物での治療の方法は、手術の前又は後に化合物を投与することを含む。
【００７７】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物での治療の方法は、少なくとも一つの追加の抗がん剤を哺乳動物に投与することを含む。
【００７８】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、化学療法を受けていない哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。
【００７９】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物におけるがんの治療に使用される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、少なくとも一つの抗がん剤を用いたがんの治療を受けている哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。一実施態様において、がんは耐ホルモン性がんである。
【００８０】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における子宮の疾患又は状態の治療又は予防に使用される。いくつかの実施態様では、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症又は子宮内膜症である。いくつかの実施態様では、子宮の疾患又は状態は、子宮のがん性疾患又は状態である。他のいくつかの実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の非がん性疾患又は状態である。
【００８１】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の治療に使用される。
【００８２】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の治療に使用される。いくつかの実施態様では、平滑筋腫は子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫又は小腸平滑筋腫である。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における類線維腫の治療に使用される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における子宮類線維腫の治療に使用される。
【００８３】
複素環式エストロゲン受容体化合物
一態様において、本明細書に記載されるものは式（Ｉ）：
0006768711.tif 000003
式（Ｉ）；
［上式中：
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ１３−（Ｒ１３はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、又は置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
環Ａは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｔは、縮合フェニル、縮合単環式ヘテロアリール、又は縮合二環式ヘテロアリールであり；
ここで、環Ａ、環Ｂ又は環Ｔのうちの少なくとも一つはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ及びＲ１０から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、及びＲ１０から選択される；
或いは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合するＮ原子と一緒に、置換若しくは未置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換の二環式ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
各Ｒ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、又は置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のアリール）、及び−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のヘテロアリール）から選択される；又は
各Ｒ１０は独立して、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のアリール）、及び−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のヘテロアリール）から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；且つ
ｐは、０、１、２、３又は４である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物若しくはプロドラッグである。
【００８４】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、環Ｔが縮合ピロリル、縮合イミダゾリル、縮合ピラゾリル、縮合トリアゾリル、縮合オキサゾリル、縮合チアゾリル、縮合チオフェニル、又は縮合フラニルである場合を含む。
【００８５】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、化合物が式（ＩＩ）：
0006768711.tif 000004
式（ＩＩ）
［上式中：
環Ａは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり；
ここで、環Ａ又は環Ｂのうちの少なくとも一つがヘテロアリールである］
の構造を有する場合を含む。
【００８６】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、化合物が、式（ＩＩＩ）：
0006768711.tif 000005
式（ＩＩＩ）
［上式中：
環Ａは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり；
ここで、環Ａ又は環Ｂのうちの少なくとも一つがヘテロアリールであり；且つ
ｎは、０、１、２、又は３である］
の構造を有する場合を含む。
【００８７】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、化合物が、式（ＩＶ）：
0006768711.tif 000006
式（ＩＶ）；
［上式中：
環Ａは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり；且つ
環Ｂは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり；
ここで、環Ａ又は環Ｂのうちの少なくとも一つがヘテロアリールであり；且つ
ｎは、０、１、２、３又は４である］
の構造を有する場合を含む。
【００８８】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、化合物が式（Ｖ）：
0006768711.tif 000007
式（Ｖ）；
［上式中：
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々は独立して、ＣＨ、ＣＲ５又はＮであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択される；又は
隣接する炭素原子上の二つのＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換又は未置換の５又は６員のヘテロアリールを形成し；
環Ａは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり；且つ
環Ｂは、フェニル又は単環式ヘテロアリールである］
の構造を有する場合を含む。
【００８９】
式Ｖの化合物の例示的実施態様は、Ａ１がＮであり；Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々がＣＨ又はＣＲ５であるか；
Ａ２がＮであり；Ａ１、Ａ３、Ａ４の各々がＣＨ又はＣＲ５であるか；
Ａ３がＮであり；Ａ１、Ａ２、Ａ４の各々がＣＨ又はＣＲ５であるか；
Ａ４がＮであり；Ａ１、Ａ２、Ａ３の各々がＣＨ又はＣＲ５であるか；
Ａ１及びＡ４がＮであり；Ａ２及びＡ３の各々がＣＨ又はＣＲ５であるか；或いは
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々がＣＨ又はＣＲ５である
場合を含む。
【００９０】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、化合物が式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、又は式（ＶＩｃ）：
0006768711.tif 000008
式（ＶＩａ）；
［上式中：
Ａ１及びＡ４の各々は独立して、ＣＨ、ＣＲ５又はＮであり；且つ
環Ｃは、縮合した置換又は未置換の５又は６員のヘテロアリールである］；
0006768711.tif 000009
式（ＶＩｂ）；
［上式中：
Ａ１及びＡ２の各々は独立して、ＣＨ、ＣＲ５又はＮであり；且つ
環Ｃは、縮合した置換又は未置換の５又は６員のヘテロアリールである］；又は
0006768711.tif 000010
式（ＶＩｃ）；
［上式中：
Ａ３及びＡ４の各々は独立して、ＣＨ、ＣＲ５又はＮであり；且つ
環Ｃは、縮合した置換又は未置換の５又は６員のヘテロアリールであるか、又は環Ｃは、縮合ピロリル、縮合イミダゾリル、縮合ピラゾリル、又は縮合トリアゾリルである；
或いはＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の各々はＣＨ又はＣＲ５である］
の構造を有する場合を含む。
【００９１】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000011
である場合を含む。
【００９２】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000012
である場合を含む。
【００９３】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000013
である場合を含む。
【００９４】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000014
場合を含む。
【００９５】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、ここで、環Ａは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルである。
【００９６】
Ｉの化合物の例示的実施態様は、環Ａが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、又はベンゾオキサゾリルである場合を含む。
【００９７】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、
0006768711.tif 000015
である場合を含む。
【００９８】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、
0006768711.tif 000016
である場合を含む。
【００９９】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、
0006768711.tif 000017
である場合を含む。
【０１００】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、
0006768711.tif 000018
である場合を含む。
【０１０１】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、
0006768711.tif 000019
である場合を含む。
【０１０２】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、
0006768711.tif 000020
である場合を含む。
【０１０３】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、環Ａがフェニルであり；且つ
0006768711.tif 000021
である場合を含む。
【０１０４】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、環Ａが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、又はベンゾオキサゾリルであり；且つ
0006768711.tif 000022
場合を含む。
【０１０５】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、環Ａがフェニルであり；且つ
0006768711.tif 000023
場合を含む。
【０１０６】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するＮ原子と一緒に、置換若しくは未置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換の二環式ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ４が独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
各Ｒ６が独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＦ３であり；
Ｒ１２がＨであり；且つ
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＮ−Ｒ１３である
場合を含む。
【０１０７】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＦ３であり；
Ｒ１２がＨであり；
Ｙが、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；且つ
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−である
場合を含む。
【０１０８】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するＮ原子と一緒に、置換若しくは未置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の二環式Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換の二環式Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する；或いは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するＮ原子と一緒に、置換若しくは未置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の二環式ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは未置換の単環式ヘテロアリールを形成する
場合を含む。
【０１０９】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するＮ原子と一緒に、置換若しくは未置換の単環式ヘテロシクロアルキルを形成する；又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するＮ原子と一緒に、置換若しくは未置換のアゼチジニル、置換若しくは未置換のピロリジニル、置換若しくは未置換のピペリジニル、置換若しくは未置換のアゼパニル、置換若しくは未置換のモルホリニル、置換若しくは未置換のピペラジニル、置換若しくは未置換の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、置換若しくは未置換の３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、置換若しくは未置換のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、置換若しくは未置換のオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、置換若しくは未置換のイソインドリニル、置換若しくは未置換のピラゾリル、置換若しくは未置換のトリアゾリル、置換若しくは未置換のピロリル、置換若しくは未置換のイミダゾリル、又は置換若しくは未置換のイソインドリルを形成する
場合を含む。
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するＮ原子と一緒に、置換若しくは未置換のアゼチジニル、置換若しくは未置換のピロリジニル、置換若しくは未置換のピペリジニル、又は置換若しくは未置換のアゼパニルを形成する場合を含む。
【０１１０】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
Ｒ１が、Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するＮ原子と一緒に、置換若しくは未置換のアゼチジニル又は置換若しくは未置換のピロリジニルを形成し；
Ｒ７が−ＣＨ３であり；且つ
Ｒ１２がＨである
場合を含む。
【０１１１】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
Ｒ１が、Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するＮ原子と一緒に、
0006768711.tif 000024
0006768711.tif 000025
を形成し；
Ｒ７が、−ＣＨ３又は−ＣＦ３であり；且つ
Ｒ１２がＨである
場合を含む。
【０１１２】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
Ｙが、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；且つ
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−である
場合を含む。
【０１１３】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
Ｙが−Ｏ−である場合を含む。
【０１１４】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
Ｘが−Ｏ−である場合を含む。
【０１１５】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は：
Ｙが−Ｏ−であり；且つ
Ｘが−Ｏ−である
場合を含む。
【０１１６】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式（Ｉ）の化合物が、式（ＶＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の構造：
0006768711.tif 000026
式（ＶＩＩ）；
［上式中：
0006768711.tif 000027
は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
各Ｒ８は独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択される；
或いは、Ｒ８は、Ｒ１と共に、Ｒ８をＲ１に接合する介在原子と一緒になって、５、６、又は７員の環を形成し；且つ
ｓは、０、１、２、３又は４である］
を有する場合を含む。
【０１１７】
式（ＶＩＩ）の化合物の例示的実施態様は、化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
0006768711.tif 000028
式（ＶＩＩＩ）
の構造を有する場合を含む。
【０１１８】
式（ＶＩＩ）の化合物の例示的実施態様は：
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
環Ａが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、フェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、又はベンゾオキサゾリルであり；
0006768711.tif 000029
各Ｒ４が独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
各Ｒ６が独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；且つ
ｐが、０、１、又は２である
場合を含む。
【０１１９】
式（ＶＩＩ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000030
が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、又はイソインドリルであり；且つ
各Ｒ８が独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される
場合を含む。
【０１２０】
式（ＶＩＩ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000031
である場合を含む。
【０１２１】
式（ＶＩＩ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000032
である場合を含む。
【０１２２】
式（ＶＩＩ）の化合物の例示的実施態様は、各Ｒ８が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＯＨから選択される場合を含む。
【０１２３】
式（ＶＩＩ）の化合物の例示的実施態様は、各Ｒ８が独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２Ｆから選択される場合を含む。
【０１２４】
式（ＶＩＩ）の化合物の例示的実施態様は、各Ｒ８が独立して、Ｆ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２Ｆから選択される場合を含む。
【０１２５】
式（ＶＩＩ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000033
0006768711.tif 000034
である場合を含む。
【０１２６】
式（ＶＩＩ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000035
である場合を含む。
【０１２７】
式（ＶＩＩ）の化合物の例示的実施態様は：
Ｒ１が、Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ７が、−ＣＨ３又は−ＣＦ３であり；
Ｒ１２がＨであり；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；且つ
ｐが、０、１、又は２である
場合を含む。
【０１２８】
一態様では、本明細書において提供されるものは、式（ＩＸ）：
0006768711.tif 000036
式（ＩＸ）；
［上式中：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
Ａは、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、又は置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
環Ｂは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｔは、縮合フェニル、縮合単環式ヘテロアリール、又は縮合二環式ヘテロアリールであり；
0006768711.tif 000037
はヘテロシクロアルキル環であり；
各Ｒ８は独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択されるか；
或いは、Ｒ８は、Ｒ１と共に、Ｒ８をＲ１に接合する介在原子と一緒になって、５、６、又は７員の環を形成し；
ｓは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
各Ｒ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、又は置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のアリール）、及び−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のヘテロアリール）から選択される；又は
各Ｒ１０は独立して、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のアリール）、及び−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のヘテロアリール）から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；且つ
ｐは、０、１、２、３又は４である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１２９】
式（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、Ａが、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルである場合を含む。
【０１３０】
式（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000038
である場合を含む。
【０１３１】
式（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000039
である場合を含む。
【０１３２】
式（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000040
である場合を含む。
【０１３３】
式（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000041
である場合を含む。
【０１３４】
一態様では、本明細書において提供されるものは、式（Ｘ）：
0006768711.tif 000042
式（Ｘ）；
［上式中：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
環Ａは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
環Ｂは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり；
環Ｔは、縮合フェニル、縮合単環式ヘテロアリール、又は縮合二環式ヘテロアリールであり；
0006768711.tif 000043
はヘテロシクロアルキル環であり；
各Ｒ８は独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択されるか；
或いは、Ｒ８は、Ｒ１と共に、Ｒ８をＲ１に接合する介在原子と一緒になって、５、６、又は７員の環を形成し；
ｓは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
各Ｒ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、又は置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
各Ｒ９は独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のアリール）、及び−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のヘテロアリール）から選択される；又は
各Ｒ１０は独立して、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のアリール）、及び−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換若しくは未置換のヘテロアリール）から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；且つ
ｐは、０、１、２、３又は４である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３５】
式（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000044
である場合を含む。
【０１３６】
式（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000045
である場合を含む。
【０１３７】
式（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000046
である場合を含む。
【０１３８】
式（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、化合物が、式（Ｘａ）：
0006768711.tif 000047
式（Ｘａ）
の構造を有する場合を含む。
【０１３９】
式（Ｘ）の化合物の例示的実施態様は、化合物が、式（Ｘｂ）：
0006768711.tif 000048
式（Ｘｂ）；
［上式中、ｎは０、１、２、又は３である］
の構造を有する場合を含む。
【０１４０】
式（Ｘ）の化合物例示的実施態様は、化合物が、式（Ｘｃ）：
0006768711.tif 000049
式（Ｘｃ）；
［上式中、ｎは０、１、２、又は３である］
の構造を有する場合を含む。
【０１４１】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、環Ａがシクロアルキルである場合を含む。
【０１４２】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000050
である場合を含む。
【０１４３】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、
0006768711.tif 000051
である場合を含む。
【０１４４】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、環Ａがヘテロシクロアルキルである場合を含む。
【０１４５】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、
0006768711.tif 000052
である場合を含む。
【０１４６】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、
0006768711.tif 000053
である場合を含む。
【０１４７】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、
0006768711.tif 000054
である場合を含む。
【０１４８】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、
0006768711.tif 000055
である場合を含む。
【０１４９】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000056
である場合を含む。
【０１５０】
式（ＩＸ及びＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、
0006768711.tif 000057
である場合を含む。
【０１５１】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000058
である場合を含む。
【０１５２】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000059
である場合を含む。
【０１５３】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
各Ｒ８が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＯＨから選択される場合を含む。
【０１５４】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
0006768711.tif 000060
である場合を含む。
【０１５５】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ４が独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
各Ｒ６が独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＦ３であり；且つ
Ｒ１２がＨである
場合を含む。
【０１５６】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は：
Ｒ１が、Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ７が、Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ１２がＨであり；且つ
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−である
場合を含む。
【０１５７】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、Ｒ１がＨである場合を含む。
【０１５８】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、Ｒ７が−ＣＨ３である場合を含む。
【０１５９】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、Ｒ１２がＨである場合を含む。
【０１６０】
式（ＩＸ）及び（ＩＸ）の化合物の例示的実施態様は、ＸがＯである場合を含む。
【０１６１】
様々な変項についての上述の群の任意の組み合わせが本明細書において考慮される。本明細書を通して、基及びその置換基は当業者により選択され、適切な部分及び化合物を提供する。
【０１６２】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は、以下の構造のうちの一つを有する：
0006768711.tif 000061
0006768711.tif 000062
0006768711.tif 000063
0006768711.tif 000064
【０１６３】
表１  式（Ｉ）〜（Ｘ）の例示的化合物
0006768711.tif 000065
0006768711.tif 000066
0006768711.tif 000067
0006768711.tif 000068
0006768711.tif 000069
0006768711.tif 000070
0006768711.tif 000071
0006768711.tif 000072
0006768711.tif 000073
0006768711.tif 000074
【０１６４】
化合物の合成
本明細書に記載される式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は、標準的な合成技術を使用して又は本明細書に記載される方法と組み合わせて当技術分野で公知の方法を使用して合成される。加えて、本明細書で提示される溶媒、温度及びその他反応条件は様々である。
【０１６５】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物の合成に使用される出発物質は、合成されるか又はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ，Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒなどを含むがこれらに限定されない商業的供給源から入手される。本明細書に記載される化合物及び異なる置換基を有するその他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術及び材料又はMarch, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., （Wiley 1992）; Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B （Plenum 2000, 2001）, and Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., （Wiley 1999）で見られるものを含むその他の既知の技術及び材料を使用して合成される。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書において提供される式に見られる様々な部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により修正されうる。
【０１６６】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は、以下のいずれか一つに記載される技術及び手順と、上記の技術及び手順との組み合わせを用いて調製される：米国特許第８７０３８１０号、米国特許出願公開第２０１３−０１３７７４６号、米国特許出願公開第２０１３−０２３１３３３号、国際公開第２０１３／０９０８２９号、国際公開第２０１３／１４２２６６号、国際公開第２０１３／０９０８３６号。
【０１６７】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物は、実施例に記載されるように調製される。
【０１６８】
一態様において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物として、又は鏡像異性的に富化されたか若しくは鏡像異性的に純粋な形態で存在する。特定の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物と任意選択的に活性な分割剤とを反応させてジアステレオマー化合物／塩の対を形成すること、ジアステレオマーを分離させること及び任意選択的に純粋な光学異性体を回収することにより、その個別の立体異性体として調製される。いくつかの実施態様では、光学異性体の分解は本明細書に記載される化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して行われる。別の実施態様において、ジアステレオマーは溶解度の差異に基づく分離／分解技術により分離される。特定の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、酵素分解により、その個別の立体異性体として調製される。いくつかの実施態様では、個別の立体異性体の分解はリパーゼ又はエステラーゼを使用して行われる。いくつかの実施態様では、個別の立体異性体の分解はリパーゼ又はエステラーゼ触媒不斉脱アシル化により行われる。その他実施態様において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィー又は再結晶化若しくはクロマトグラフィーによるジアステレオマー塩の形成及び分離、又はそれらの組み合わせにより実施される。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981。いくつかの実施態様では、立体異性体は立体選択的合成により得られる。
【０１６９】
化合物又は化合物を含む組成物の使用への言及は、組成物中の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物の任意の光学純度に言及し、これには光学的に純粋な化合物が含まれるがこれに限定されない。
【０１７０】
本明細書に記載される方法及び組成物は、非晶質形態及び結晶性形態（多形としても知られる）を含む。一態様において、本明細書に記載される化合物は薬学的に許容される塩の形態である。また、同種の活性を有するこれら化合物の活性代謝産物は、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する非溶媒和及び溶媒和形態で存在しうる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるものと考慮される。
【０１７１】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで親薬剤に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親薬剤よりも容易に投与されうるため、しばしば有用である。例えば、それらが経口投与に生体利用可能であるのに対し、親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤に対し、薬学的組成物において改善した溶解度を有する。いくつかの実施態様では、プロドラッグの設計は、効果的な水溶解度を上昇させる。限定しないが、プロドラッグの一例は本明細書に記載される化合物であり、それはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝的に加水分解され、活性物質を提供する。いくつかの実施態様では、活性物質は本明細書に記載されるフェノール化合物（例えば式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物）である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝され活性部分を示す酸性基に結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）でありうる。特定の実施態様において、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与の際、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に又は治療的に活性な形態に化学的に変換される。特定の実施態様において、プロドラッグは、一又は複数の工程又はプロセスにより、化合物の生物学的に、薬学的に又は治療的に活性な形態に酵素的に代謝される。
【０１７２】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定しないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３級アミンの第４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルを含む。例えば、Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. “Design and Application of Prodrugs” in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; and Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38を参照されたい。これら文献の各々は、参照により本明細書に包含される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために使用され、このヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに包含される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物中の一方又は両方のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために使用され、このヒドロキシル基（複数可）はアルキルエステルに包含される。
【０１７３】
プロドラッグがｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて本明細書に規定される式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物を生成する本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲に含まれる。いくつかの場合において、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグであってよい。
【０１７４】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物の芳香族環部分の部位は様々な代謝反応を受けやすい。芳香族環構造上の適切な置換基の包含は、この代謝経路を低減し、縮小し、又は削減するであろう。特定の実施態様において、芳香族環の代謝反応に対する感受性を減少させる又は排除する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素又はアルキル基である。
【０１７５】
別の実施態様において、本明細書に記載される化合物は同位体で（例えば、放射性同位体で）標識されるか又は、発色団若しくは蛍光性部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない別の手段で標識される。
【０１７６】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に提示される様々な式及び構造において引用されるものと同一であるが、但し一又は複数の原子が、自然界に通常みられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている、同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に包含されうる同位体の例は、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌといった水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体を含む。一態様において、例えば３Ｈ及び１４Ｃといった放射性同位体が包含される、本明細書に記載される同位体で標識された化合物は、薬物及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。一態様において、重水素などの同位体での置換は、より大きな代謝安定性により生じる特定の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は投与要件の低減を提供する。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物中に存在する一又は複数の水素原子は、一又は複数の重水素原子で置き換えられる。
【０１７７】
加の又はさらなる実施態様において、本明細書に記載される化合物は、必要性のある生物体に対する投与に際して代謝されて代謝産物を生成し、次いでそれは、所望の治療効果を含む所望の効果を生成するために使用される。
【０１７８】
本明細書において使用される「薬学的に許容される」とは、担体又は希釈剤などの物質を指し、化合物の生物活性又は特性を排除せず、比較的非毒性である、即ち、これら物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こす又はそれが含まれる組成物のいずれかの成分と有害な方法で相互作用することなく、個体に投与されうる。
【０１７９】
用語「薬学的に許容される塩」は、投与される生物体に対して有意な刺激を引き起こさず、化合物の生物活性及び特性を排除しない化合物の製剤を指す。いくつかの実施態様では、薬学的に許容される塩は式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物を酸と反応させることにより得られる。薬学的に許容される塩は、塩を形成するために、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物を塩基と反応させることによっても得られる。
【０１８０】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩として形成及び／又は使用されうる。薬学的に許容される塩の種類には、限定されないが：（１）化合物の遊離塩基形態と、薬学的に許容される：無機酸と反応させて塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩などを；又は有機酸と反応させて塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、バルプロ酸塩などを形成することにより形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム又はカルシウム）、又はアルミニウムイオン（例えばアルミニウム塩）により置き換えられるときに形成される塩が含まれる。いくつかの場合において、本明細書に記載される化合物は塩酸塩として調製される。その他いくつかの場合において、本明細書に記載される化合物はマンデル酸塩として調製される。いくつかの場合において、本明細書に記載される化合物は有機塩基と調整して塩、例えば限定しないが、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩を形成しうる。その他の場合、本明細書に記載される化合物はアミノ酸、例えば限定しないが、アルギニン塩、リジン塩などと塩を形成しうる。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定しないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
【０１８１】
薬学的に許容される塩についての言及は、溶媒付加形態を含む。溶媒和物は化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒での結晶化のプロセス中に形成されうる。溶媒が水の場合水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合アルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、簡便に調製されうるか又は本明細書に記載されるプロセス中に形成されうる。加えて、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和及び溶媒和形態で存在しうる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物は水和物として調製される。
【０１８２】
投与経路
適切な投与経路は、口腔内、静脈内、直腸内、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、経腟、耳内、鼻腔及び局所投与を含むがこれらに限定されない。加えて、非経口送達は筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射並びに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内及び鼻腔内注射を例として含む。
【０１８３】
特定の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、全身投与ではなく、例えば器官への化合物の直接的な注射を介して、しばしば持効性製剤又は徐放性製剤で、局所的に投与される。特定の実施態様において、長時間作用型の製剤は、注入（例えば、皮下若しくは筋肉内）により、又は筋肉内注射により投与される。さらに、他の実施態様において、薬物は標的とされる薬物送達システムで、例えば器官特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。そのような実施態様において、リポソームは標的にされ、器官により選択的に取り込まれる。さらに他の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、速放性製剤の形態、徐放性製剤の形態、又は中速放出性製剤の形態で提供される。さらに他の実施態様において、本明細書に記載される化合物は局所的に投与される。
【０１８４】
薬学的組成物／製剤
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物は薬学的組成物に製剤化される。薬学的組成物は、薬学的に使用可能な調製物への活性化合物の処理を容易にする、一又は複数の薬学的に許容される不活性な成分を使用する従来の方法で製剤化される。適当な製剤は、選択される投与経路によって決定する。本明細書に記載される薬学的組成物の要約は、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy、Nineteenth Ed(Easton、Pa.:Mack Publishing Company、1995);Hoover、John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania 1975;Liberman、H.A. and Lachman、L.、Eds.、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)において見られ、そのような開示は参照により本明細書に援用される。
【０１８５】
本明細書において提供されるものは、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも一つの薬学的に許容される不活性成分を含む薬学的組成物である。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物は、併用療法のように、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩がその他の活性成分と混合されている薬学的組成物として投与される。その他の実施態様において、薬学的組成物はその他の医薬品又は薬剤、担体、アジュバント、保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を制御するための塩及び／又はバッファーを含む。さらに他の実施態様において、薬学的組成物はその他の治療的に価値のある物質を含む。
【０１８６】
本明細書において使用される場合、薬学的組成物は、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、その他の化学的成分（即ち薬学的に許容される不活性成分）、例えば担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、又はそれらの一又は複数の組み合わせとの混合物を指す。薬学的組成物は哺乳動物に対する化合物の投与を容易にする。
【０１８７】
治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の力価及びその他の要因に応じて大きく異なりうる。化合物は単独で、又は混合物の成分としての一又は複数の治療剤と組み合わせて使用されうる。
【０１８８】
本明細書に記載される薬学的製剤は、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸内又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない適切な投与経路により対象に投与される。本明細書に記載される薬学的製剤は、水性液体分散体、自己乳化分散体、固体溶液、リポソーム分散体、エアロゾル、固体投与形態、粉末、即放性製剤、制御放出製剤、即時融解製剤、錠剤、カプセル、丸薬、緩効性製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤並びに速放性及び制御放出混合型製剤を含むがこれらに限定されない。
【０１８９】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスといった従来の方法で製造される。
【０１９０】
薬学的組成物は、少なくとも一つの式（Ｉ）−Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、遊離酸若しくは遊離塩基の形態で、又は薬学的に許容される塩の形態で、活性成分として含む。加えて、本明細書に記載される方法及び薬学的組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶性形態、非晶相並びに同種の活性を有するこれら化合物の代謝産物の使用を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する非溶媒和形態又は溶媒和形態で存在する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書で開示されるものと考慮される。
【０１９１】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載される薬学的組成物は、水性経口分散体、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、固体経口投与形態、制御放出製剤、即時融解製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸薬、ドラジェ、カプセル、緩効性製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤並びに速放性及び制御放出混合型製剤を含むがこれらに限定されない任意の適切な投与形態に製剤化される。
【０１９２】
経口投与される薬学的調製物は、ゼラチンでできた押し込み型カプセル、並びにゼラチンでできた軟質の密封カプセル及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプン等の結合剤及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意で安定剤を含む混和剤中に活性成分を含む。いくつかの実施態様では、押し込み型カプセルは、カプセル殻及び活性成分以外のその他成分を含まない。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又はポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解又は懸濁している。いくつかの実施態様では、安定剤が添加される。
【０１９３】
経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した投薬量である。
【０１９４】
一態様において、固体経口投与形態は、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、抗酸化剤、香味剤、並びに結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、溶解剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤及び希釈剤といった担体物質のうちの一又は複数と混合することにより調製される。
【０１９５】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される固体投与形態は、錠剤（懸濁錠剤、即時融解錠剤、噛砕き崩壊剤、速崩壊性錠剤、発泡性錠剤又はカプレットを含む）、丸薬、粉末、カプセル、固体分散体、固体溶液、生体内分解性投与形態、制御放出製剤、パルス放出投与形態、多粒子投与形態、ビーズ、ペレット、顆粒の形態である。その他の実施態様において、薬学的製剤は粉末の形態である。その他の実施態様において、薬学的製剤は錠剤の形態である。その他の実施態様において、薬学的製剤はカプセルの形態である。
【０１９６】
いくつかの実施態様では、固体投与形態、例えば錠剤、発泡性錠剤及びカプセルは、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の粒子を、一又は複数の薬学的賦形剤と混合し、バルクブレンド組成物を形成することにより調製される。バルクブレンドは、錠剤、丸薬及びカプセルといった等しく有効な単位投与形態へと容易に細分化される。いくつかの実施態様では、個別の単位投与はフィルムコーティングを含む。これら製剤は、従来の製剤技術により製造される。
【０１９７】
従来の製剤技術は、例えば以下の方法の一つ又は組み合わせを含む：（１）乾燥混合，（２）直接圧縮，（３）圧延，（４）乾燥又は非水性造粒，（５）湿式造粒又は（６）融合。その他の方法は、例えば噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えばウルスターコーティング）、接線コーティング、上部噴霧、錠剤化、押出しなどを含む。
【０１９８】
いくつかの実施態様では、錠剤は最終圧縮錠剤の周りのフィルムを含むであろう。いくつかの実施態様では、フィルムコーティングは、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は又はその薬学的に許容される塩の、製剤からの遅延放出を提供しうる。その他の実施態様において、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを補助する（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には錠剤重量の約１％から約３％の範囲である。
【０１９９】
カプセルは、例えば上記の化合物のバルクブレンド製剤をカプセル内に入れることにより調製されうる。いくつかの実施態様では、製剤（非水性懸濁液及び溶液）は軟質ゼラチン内に入れられる。その他の実施態様において、製剤は標準的なゼラチンカプセル又はＨＰＭＣを含むカプセルなどの非ゼラチンカプセル内に入れられる。その他の実施態様において、製剤は粉カプセル内に入れられ、カプセルは、丸飲みされるか又は開けられて内容物が食前に食物に振り掛けられる。
【０２００】
様々な実施態様において、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の粒子と、一又は複数の賦形剤は乾式混合され、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満又は約６０分未満内に実質的に崩壊し、製剤を胃腸液に放出する薬学的組成物を提供するのに十分な硬さを有する塊、例えば錠剤へと圧縮される。
【０２０１】
その他の実施態様において、発泡性粉末も調製される。発泡性の塩は、経口投与のために水中に医薬を分散させるために使用される。
【０２０２】
いくつかの実施態様では、薬学的固体経口投与形態は、活性化合物の制御放出を提供するように製剤化される。制御放出は、長期間にわたる所望のプロファイルに従った、それが包含される投与形態からの活性化合物の放出を指す。制御放出プロファイルは、例えば、徐放、持続放出、パルス放出及び遅延放出プロファイルを含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、所定のプロファイルに従った長期間にわたる対象への薬剤の送達を可能にする。このような放出速度は、長時間にわたり治療的に有効なレベルの薬剤を提供し、したがって従来の速放性投与形態と比較して副作用を最小限にしながら、薬理的反応時間を延長しうる。そのようなより長時間の反応は、対応する短時間作用の即時放出調製物では達成されない、多くの固有の効果を提供する。
【０２０３】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される固体投与形態は、腸溶性の遅延放出経口投与形態として、即ち、腸溶コーティングを使用して小腸又は大腸での放出に作用する、本明細書に記載される薬学的組成物の経口投与形態として製剤化される。一態様において、腸溶性の投与形態は、圧縮、成形、又は押出成形された（コーティングされているか又はされていない）錠剤／型であり、活性成分及び／又はその他の組成物の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ又は粒子（それら自体がコーティングされているか又はされていない）含む。一態様において、腸溶性の経口投与形態は、ペレット、ビーズ又は顆粒を含むカプセルの形態である。
【０２０４】
噴霧又はパンコーティングといった従来のコーティング技術は、コーティングを適用するために用いられる。塗り厚は、腸管での局所送達の所望の部位に達するまで、経口投与形態がそのままの状態であることが確実であるように、十分でなければならない。
【０２０５】
他の実施態様では、本明細書に記載される製剤は、パルス投与形態を使用して送達される。パルス投与形態は、制御された時間差の後に所定の時点で、又は特定の部位で、一又は複数の即時放出パルスを提供することができる。例示的なパルス投与形態とそれらの製造方法が開示されている（米国特許第５０１１６９２号；米国特許第５０１７３８１号；米国特許第５２２９１３５号；米国特許第５４０３２９号；米国特許第５８３７２８４号）。一実施態様において、パルス投与形態は、それぞれが本明細書に記載される製剤を含む、少なくとも二つのグループの粒子を含む（即ち多粒子）。第一のグループの粒子は、哺乳動物による摂取の際に活性化合物の実質的な即時投与を提供する。第一のグループの粒子は、コーティングされていないか、或いはコーティング及び／又は封止剤を含みうる。一態様において、第二のグループの粒子は、コーティングされた粒子を含む。第二のグループの粒子上のコーティングは、二回目の用量の放出前の摂取に続いて、約２時間から約７時間の遅延を提供する。薬学的組成物のための適切なコーティングは、本明細書又は当技術分野で記載されている。
【０２０６】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の粒子と、対象への経口投与のための少なくとも一つの分散剤又は懸濁剤とを含む薬学的製剤が提供される。製剤は懸濁のための粉末及び／又は顆粒であってもよく、水と混和すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０２０７】
一態様において、経口投与のための液体製剤投与形態は、薬学的に許容される水性経口分散体、乳液、溶液、エリキシル、ゲル及びシロップを含むがこれらに限定されない群より選択される水性懸濁液の形態である。例えば、Singh et al.., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 （2002）を参照のこと。式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物の粒子、又はその薬学的に許容される塩に加えて、液体投与形態は、添加剤例えば（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも一つの保存剤，（ｅ）粘度増強剤，（ｆ）少なくとも一つの甘味剤、及び（ｇ）少なくとも一つの香味料を含む。いくつかの実施態様では、水性分散体は結晶性阻害剤をさらに含みうる。
【０２０８】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む頬部製剤は当技術分野において既知の様々な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤には、限定されないが、米国特許第４２２９４４７号、米国特許第４５９６７９５号；米国特許第４７５５３８６号；米国特許第５７３９１３６号が含まれる。加えて、本明細書に記載される頬側投与形態は、投与形態を頬粘膜に付着させるようにも機能する生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体をさらに含みうる。頬側又は舌下投与に関し、組成物は従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ又はゲルの形態を取ってもよい。
【０２０９】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は経皮投与形態として調製される。一実施態様では、本明細書に記載される経皮製剤には、少なくとも三つの成分、即ち：（１）式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の製剤；（２）透過エンハンサー；及び（３）水性アジュバントが含まれる。いくつかの実施態様では、経皮製剤は、例えばゲル化剤、クリーム及び軟膏基剤を含むがこれらに限定されない追加の成分を含む。いくつかの実施態様では、経皮製剤は、織布又は不織布の裏地材料をさらに含んで吸収を増強し、皮膚からの経皮製剤の除去を予防する。他の実施態様では、本明細書に記載される経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために飽和又は過飽和の状態を維持することができる。
【０２１０】
一態様において、本明細書に記載される化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを用い、親油性の乳液であるか、バッファリングされているか、水溶液であるか、ポリマー又は粘着剤に溶解及び／又は分散されている。一態様において、そのようなパッチは、薬剤の継続送達、パルス送達又は需要に基づく送達のためにて構成される。さらに、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどにより達成されうる。一態様において、経皮パッチは活性化合物の制御送達を提供する。一態様において、経皮デバイスは、裏当て材を含む包帯、任意選択的に担体を伴って化合物を含むリザーバー、任意選択的に長期間にわたり制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達させるための律速バリア、並びに皮膚に対してデバイスを固定する手段の形態である。
【０２１１】
一態様において、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、筋肉内、皮下又は静脈内注射に適した薬学的組成物に製剤化される。一態様において、筋肉内、皮下又は静脈内注射に適した製剤は、生理学的に許容される滅菌水性若しくは非水性溶液、分散体、懸濁液又は乳液、及び滅菌注射用溶液又は分散体への再構成のための滅菌粉末を含む。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなど）、植物油及びオレイン酸エチルなどの有機エステルを含む。いくつかの実施態様では、皮下注射に適した製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの添加剤を含む。注射用薬学形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンといった吸収を遅らせる薬剤の使用によってもたらされうる。
【０２１２】
静脈内注射の場合、本明細書に記載される化合物は水溶液、好ましくは、ハンクス溶液、リンガー溶液又は生理食塩バッファーなどの生理学的に適合するバッファー中において製剤化される。
【０２１３】
経粘膜投与の場合、透過されるバリアに適した浸透剤は製剤に使用される。そのような浸透剤は、当技術分野において一般的に既知である。その他の非経口注射の場合、適切な製剤は、好ましくは生理学的に適合するバッファー又は賦形剤を含む水性又は非水性溶液を含む。そのような賦形剤は既知である。
【０２１４】
非経口注射はボーラス注射又は連続的注入を含みうる。注射のための製剤は、添加された保存剤と共に、例えばアンプル又は複数回投与容器内に単位投与形態で提示されうる。本明細書に記載される薬学的組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液又は乳液のような非経口注射に適した形態であってもよく、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の調合剤を含んでもよい。一態様において、活性成分は、使用前は、適切なビヒクル、例えば滅菌ピロゲンを含まない水を用いた組成に適した粉末形態であってもよい。
【０２１５】
特定の実施態様において、例えばリポソーム及び乳液といった薬学的化合物のための送達システムが用いられてもよい。特定の実施態様において、本明細書において提供される組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレート共重合体、アルギン酸ナトリウム及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含みうる。
【０２１６】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物は局所投与されてもよく、様々な局所投与可能な組成物、例えば溶液、懸濁液、水薬、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム又は軟膏に製剤化されうる。そのような薬学的化合物は溶解剤、安定剤、等張強化剤、バッファー及び保存剤を含みうる。
【０２１７】
本明細書に開示される化合物はエストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物はエストロゲン受容体に対する高い特異性を有し、望ましい、組織選択的な薬理的活性を有する。望ましい、組織選択的な薬理的活性は、乳房細胞におけるＥＲアンタゴニスト活性及び子宮細胞における非ＥＲアゴニスト活性を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物は、ごくわずかな若しくは最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性と共に完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を示すエストロゲン受容体ディグレーダーである。
【０２１８】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物は、最小限又はごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する。
【０２１９】
いくつかの実施態様では、本明細書に提示されるものは、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物の活性代謝産物、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグから選択される化合物である。
【０２２０】
また、治療的有効量の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物を含む薬学的組成物が記載される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容される不活性成分も含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与又は局所投与のために製剤化される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、懸濁液、溶液、乳液、軟膏又は水薬である。
【０２２１】
いくつかの実施態様では、薬学的組成物はさらに、コルチコステロイド、制吐薬、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される、一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は一又は複数の抗がん剤を含む。
【０２２２】
いくつかの実施態様では、本明細書において提供されるものは、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体媒介性又はエストロゲン受容体依存性である疾患又は状態を有するヒトに、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法である。いくつかの実施態様では、ヒトは既に式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ以外の一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤を投与されている。いくつかの実施態様では、方法は、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ以外の一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤を投与することをさらに含む。
【０２２３】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ以外の一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される。
【０２２４】
いくつかの実施態様では、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、がん、中枢神経系（ＣＮＳ）の欠陥、心血管系の欠陥、血液系の欠陥、免疫疾患及び炎症疾患、感染症に対する感受性、代謝障害、神経学的欠陥、精神医学的欠陥及び生殖系欠陥から選択される。いくつかの実施態様では、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、アルコール中毒、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、めまい、神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜症又は不妊症である。
【０２２５】
本明細書において提供されるいくつかの実施態様は、哺乳動物におけるがんの治療法を記載し、この方法は、哺乳動物に対し、治療的有効量の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施態様では、がんは乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様では、がんは乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様では、がんは乳がんである。いくつかの実施態様では、がんはホルモン依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんはエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんはエストロゲン感受性のがんである。いくつかの実施態様では、がんは抗ホルモン治療に耐性がある。いくつかの実施態様では、がんはエストロゲン感受性のがん又は抗ホルモン治療に耐性のあるエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも一つの薬剤での治療を含む。
【０２２６】
また本明細書では、いくつかの実施態様において、抗エストロゲン療法後に疾患が進行した閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳がんの治療法が記載され、この方法は、女性に対し、式（Ｉ）〜（Ｘ）のエストロゲン受容体分解化合物を投与することを含む。いくつかの実施態様では、化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーであるか；エストロゲン受容体アンタゴニストであるか；最小の若しくは無視できるエストロゲン受容体アゴニスト活性を有するか、又はこれらの組み合わせである。
【０２２７】
本明細書において提供されるいくつかの実施態様は、哺乳動物における乳房又は生殖器系のホルモン依存性良性又は悪性疾患の治療法について記載し、この方法は、哺乳動物に対し、有効量の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物を投与することを含む。いくつかの実施態様では、良性又は悪性疾患は乳がんである。いくつかの実施態様では、方法はさらに、哺乳動物に放射線療法を施すことを含む。いくつかの実施態様では、化合物は外科手術の前に又は後で投与される。いくつかの実施態様では、方法はさらに、哺乳動物に対して少なくとも一つの追加的抗がん剤を投与することを含む。
【０２２８】
本明細書において提供されるいくつかの実施態様は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物について記載する。
【０２２９】
本明細書において提供されるいくつかの実施態様は、エストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療における使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は本明細書に記載される薬学的組成物について記載する。
【０２３０】
本明細書において提供されるいくつかの実施態様は、エストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療のための、本明細書に記載される式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用について記載する。
【０２３１】
本明細書において提供されるいくつかの実施態様は、エストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療に有用な医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用について記載する。
【０２３２】
一実施態様では、エストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣がん、及び子宮がんから選択される。
【０２３３】
一実施態様では、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、乳がんである。
【０２３４】
一実施態様では、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患は、ホルモン依存性がんである。
【０２３５】
一実施態様では、がんはエストロゲン感受性のがんである。
【０２３６】
いくつかの実施態様では、がんは抗ホルモン治療に耐性がある。
【０２３７】
一実施態様では、がんは抗ホルモン治療に耐性があり、この抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも一つの薬剤での治療を含む。
【０２３８】
本明細書に記載される薬学的製剤は、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内）、頬側、局所又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない様々な方法で哺乳動物に投与される。本明細書に記載される薬学的製剤は、水性液体分散体、自己乳化分散体、固体溶液、リポソーム分散体、固体投与形態、粉末、即放性製剤、制御放出製剤、即時融解製剤、錠剤、カプセル、丸薬、緩効性製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤並びに速放性及び制御放出混合型製剤を含むがこれらに限定されない。
【０２３９】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、経口投与、全身投与、静脈内投与、皮下投与、又は局所投与される。
【０２４０】
別の態様は、エストロゲン受容体の活性が病理学に寄与する疾患、障害若しくは状態及び／又はそれら疾患又は状態の症状を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用である。一態様において、疾患又は状態は、本明細書に明記される疾患又は状態のいずれかである。
【０２４１】
上記態様のいずれかにおいて、さらなる実施態様では、有効量の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは：（ａ）哺乳動物に全身投与される；及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口投与される；及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される；及び／又は（ｄ）哺乳動物に注射により投与される；及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所投与される；及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身的に若しくは局所的に投与される。
【０２４２】
上記態様のいずれかにおいて、化合物の有効量の単回投与を含むさらなる実施態様は、（ｉ）化合物が一回投与される；（ｉｉ）化合物が哺乳動物に一日の間に複数回投与される；（ｉｉｉ）継続的に投与される；又は（ｉｖ）連続して投与されるさらなる実施態様を含む。
【０２４３】
上記態様のいずれかにおいて、化合物の有効量の複数回投与を含むさらなる実施態様は、（ｉ）化合物が連続して若しくは単回投与のように断続的に投与される；（ｉｉ）複数回投与間の時間が６時間毎である；（ｉｉｉ）化合物が哺乳動物に８時間毎に投与される；（ｉｖ）化合物が哺乳動物に１２時間毎に投与される；（ｖ）化合物が哺乳動物に２４時間毎に投与されるさらなる実施態様を含む。さらなる又は代替的な実施態様において、方法は、化合物の投与が一時的に停止されるか又は投与されている化合物の用量が一時的に減らされる休薬期間を含み、休薬期間の最後に化合物の投与が再開される。一実施態様において、休薬期間の長さは２日から１年まで様々である。
【０２４４】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の構造を有する少なくとも一つの化合物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物におけるＥＲ活性化を低減する方法も提供される。いくつかの実施態様では、方法は、哺乳動物の乳房細胞、肺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞又は子宮細胞におけるＥＲ活性化を低減することを含む。いくつかの実施態様では、哺乳動物におけるＥＲ活性化を低減する方法は、哺乳動物においてエストロゲンがエストロゲン受容体に結合することを低減することを含む。いくつかの実施態様では、哺乳動物におけるＥＲ活性化を低減する方法は、哺乳動物においてＥＲ濃度を低減することを含む。
【０２４５】
一態様は、哺乳動物の子宮の疾患又は状態の治療又は予防における式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。いくつかの実施態様では、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症又は子宮内膜症である。いくつかの実施態様では、子宮の疾患又は状態は、子宮のがん性疾患又は状態である。いくつかのその他実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の非がん性疾患又は状態である。
【０２４６】
一態様は、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用である。いくつかの実施態様では、疾患又は状態は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様では、疾患又は状態は本明細書に記載される。
【０２４７】
いくつかの場合において、本明細書に開示されるのは、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療又は予防における式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。いくつかの実施態様では、疾患又は症状は本明細書に記載される。
【０２４８】
本明細書に開示される実施態様のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【０２４９】
いくつかの実施態様では、本明細書において提供される化合物は、エストロゲン受容体の活性を低下させ、低減させ、又は削減するために使用される。
【０２５０】
包装材料；包装材料内の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ若しくはその薬学的に許容される溶媒和物又はその組成物；及び化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ若しくはその薬学的に許容される溶媒和物又はその組成物又はその組成物を示すラベルを含む製品が、エストロゲン受容体の効果を低減し、低下させ又は削減するために使用される、或いは、エストロゲン受容体活性の低減又は削減の恩恵を受ける疾患又は状態の一又は複数の症状の治療、予防、改善のために提供される。
【０２５１】
投与方法及び治療レジメン
一実施態様において、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、エストロゲン受容体活性の低減の恩恵を受ける哺乳動物における疾患又は状態の治療のための医薬の調製に使用される。本明細書に記載される疾患又は状態の治療を必要とする哺乳動物におけるそのような疾患又は状態のいずれかを治療するための方法は、前記哺乳動物への治療的有効量での少なくとも一つの式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ、又はその薬学的に許容される溶媒和物を含む薬学的組成物の投与を含む。
【０２５２】
特定の実施態様において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。特定の治療的適用において、組成物は、既に疾患又は状態に罹患している患者に対し、それら疾患又は状態の少なくとも一つの症状を治療するか又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、投与される。このような使用の有効量は、疾患又は状態の重症度及び経過、既に行われた治療、患者の健康状態、体重及び薬物に対する反応、並びに治療する医師の判断に基づく。治療的有効量は、用量漸増臨床治験を含むがこれらに限定されない方法により、任意選択的に決定される。
【０２５３】
予防的適用において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害又は状態の影響を受けやすいか、又はそうでなければその危険がある患者に対して投与される。そのような量は、「予防的有効量又は用量」と定義される。この使用において、正確な量も患者の健康状態、体重などに基づく。患者に使用される場合、この用途の有効量は、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、既に行われた治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、並びに治療する医師の判断に基づく。一態様において、予防処置は、疾患又は状態の症状の再発を防ぐために、治療されている疾患の少なくとも一つの症状を既に経験しており現在は寛解している哺乳動物に対し、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０２５４】
患者の状態が改善しない特定の実施態様において、医師の裁量で、化合物は慢性的に、つまり、患者の寿命全体を含む長期間にわたり、患者の疾患又は状態の症状を改善する、制御する又は限定するために投与される。
【０２５５】
患者の状態が改善する特定の実施態様において、投与される薬物の用量は、特定の期間（即ち、休薬期間）にわたり一時的に低減されるか又は一時的に停止されてもよい。特定の実施態様において、休薬期間の長さは２日間から１年間、一例としては２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間又は２８日間以上である。休薬期間中の用量低減は、一例として１０％〜１００％であり、例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％を含む。
【０２５６】
一度患者の状態の改善が生じると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、特定の実施態様において、投与量若しくは投与頻度又はその両方は、症状の変化に応じて、改善した疾患、障害又は状態が保たれるレベルに低減される。しかしながら、特定の実施態様において、患者は症状の再発に際して長期ベースの間欠的治療を要する。
【０２５７】
そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、病状及びその重症度、治療を必要とする対象又は宿主の特性（例えば体重、性別）などの要因により様々であるが、例えば投与されている特定の薬剤、投与経路、治療されている状態及び治療されている対象又は宿主を含む、事例を取り巻く特定の状況に従って決定されうる。
【０２５８】
しかしながら、一般には、成人の治療に用いられる用量は、典型的には１日当たり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。一態様において、成人の治療に用いられる用量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇである。一実施態様において、所望の用量は、単回投与、或いは、同時に又は適切な間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上の回数で投与される分割投与において、簡便に提示される。
【０２５９】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適した１日投与量は、１日１回、１日２回又は１日３回投与される。
【０２６０】
一実施態様において、本明細書に記載される式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適した１日投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１０ｍｇである。いくつかの実施態様では、１日投与量又は投与形態中の活性物の量は、個別の治療レジメンに関する多くの変動要因に基づき、本明細書に示される範囲よりも小さい又は大きい。様々な実施態様において、１日投与量及び単位投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患又は状態、投与様式、個別の対象の要件、治療される疾患又は状態の重症度、及び医師の判断を含むがこれらに限定されない多くの変動要因に基づいて変更される。
【０２６１】
そのような治療レジメンの毒性及び治療的有効性は、ＬＤ５０及びＥＤ５０の決定を含むがこれらに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順により決定される。毒性と治療効果との用量比が治療指数であり、ＬＤ５０及びＥＤ５０間の比と表現される。特定の実施態様では、細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータが、ヒトを含む哺乳動物に置ける使用のための、治療的に有効な１日投与量範囲及び／又は治療的に有効な単位投与量の製剤化に使用される。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物の１日投与量は、最小限の毒性でＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施態様において、１日投与量範囲及び／又は単位投与量は、用いられる投与形態及び利用される投与経路に基づき、この範囲内で変化する。
【０２６２】
いくつかの実施態様では、ＣＡ−１２５血液レベルが、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される（又はそれらを用いた治療の候補として考慮される）ヒトにおいてモニターされる。ＣＡ−１２５（ムチン−１６としても知られる）は、ヒトにおける糖タンパク質である。いくつかの実施態様では、ＣＡ−１２５レベルは、特定の種類のがんを有する患者の血液中で上昇する。いくつかの実施態様では、ＣＡ−１２５は特定の種類のがんを有する患者における血清バイオマーカーとして使用される。いくつかの実施態様では、特定の種類のがんは、乳がん、卵巣がん、子宮内膜（子宮）がん、前立腺がん及び肺がんを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様では、血液中のＣＡ−１２５レベルのモニタリングは、ヒトにおける腫瘍負荷を決定するために使用される。いくつかの実施態様では、血液中のＣＡ−１２５レベルのモニタリングは、抗がん治療（例えば式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）をヒトに与える時期を決定するために使用される。いくつかの実施態様では、血液中のＣＡ−１２５レベルのモニタリングは、ヒトが抗がん治療（例えば式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）にどのように反応するかを決定するために使用される。いくつかの実施態様では、ＣＡ−１２５は卵巣がんの診断及び管理のためのバイオマーカーとして使用される。検出可能な転移を伴わない、放射線療法又は手術後のＣＡ−１２５レベルの上昇は、卵巣がんの再発及び抗がん治療の開始の必要性を示しうる。
【０２６３】
併用治療
場合によっては、少なくとも一つの式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、一又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。
【０２６４】
一実施態様において、本明細書に記載される化合物の一つの治療効率は、アジュバントの投与により増強される（即ち、アジュバントはそれ自体の治療効果は最小限でありうるが、別の治療剤と組み合わせると患者に対する全体的な治療効果が増強される）。又は、いくつかの実施態様では、患者が経験する効果は、本明細書に記載される化合物の一つを、やはり治療効果を有する別の治療剤（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増加する。
【０２６５】
特定の一実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、第二の治療剤と共投与され、ここで式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は又はその薬学的に許容される塩及び第二の治療剤は、治療されている疾患、障害又は状態の異なる側面を調節し、それによりいずれかの治療剤が単独で投与される場合よりも優れた全体的な効果を提供する。
【０２６６】
いかなる場合にも、治療されている疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体的な効果は、単に二つの治療剤の付加でありうるか、又は患者は相乗的な効果を経験しうる。
【０２６７】
特定の実施態様において、本明細書に開示される化合物の異なる治療的に有効な投与量は、本明細書に記載される化合物が追加の治療的有効薬物、アジュバントなどの一又は複数の追加の薬剤と組み合わせて投与されるとき、薬学的組成物の製剤化及び／又は治療レジメンに利用されるであろう。併用治療レジメンにおける使用のための薬物及びその他薬剤の治療的に有効な投与量は、活性物質自体について上に明記されたものと同様の手段により決定されうる。さらに、本明細書に記載される予防／治療の方法は、メトロノミック投与の使用、即ち、毒性の副作用を最小限にするために用量を減らし投与の頻度を高めて提供することを包含する。いくつかの実施態様では、併用治療レジメンは、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与が、本明細書に記載される第二の薬剤での治療の前、最中又は後に開始され、第二の薬剤での治療中のいずれかの時点まで又は第二の薬剤での治療の終了後まで継続する治療レジメンを包含する。それは、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び組み合わせで使用される第二の薬剤が、同時に又は異なる時点で及び／又は治療期間中の減少した若しくは増加した間隔で投与される治療も含む。併用治療は、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始及び停止される定期的な治療をさらに含む。
【０２６８】
救援が求められている状態を治療、予防又は軽減するための投与レジメンは、様々な要因（例えば対象が罹患する疾患、障害又は状態；対象の年齢、体重、性別、食習慣及び医学的状態）に従って調節される。したがって、場合によっては、実際に用いられる投与レジメンは様々であり、いくつかの実施態様においては、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０２６９】
本明細書に記載される併用療法に関して、共投与される化合物の投与量は、用いられる共薬物の種類、用いられる特定の薬物、治療されている疾患又は状態などに応じて様々である。追加の実施態様において、一又は複数のその他の治療剤と共投与されるとき、本明細書において提供される化合物は、一又は複数のその他の治療剤と同時に又は連続して投与される。
【０２７０】
併用療法において、複数の治療剤（その一つは本明細書に記載される化合物の一つである）はあらゆる順序で又は場合によっては同時に投与される。投与が同時の場合、複数の治療剤は、一例として、単一の統一した形態又は複数の形態（例えば単一の丸薬又は二つの別個の丸薬として）で提供される。
【０２７１】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び併用療法は、疾患又は状態の発生前、最中又は後に投与され、化合物を含む組成物の投与のタイミングは様々である。したがって、一実施態様において、本明細書に記載される化合物は予防薬として使用され、疾患又は状態の発生を予防するために、状態又は疾患を発症させる傾向を有する対象に対して継続的に投与される。別の実施態様において、化合物及び組成物は、症状の発症中又は発症後可能な限り速やかに対象に投与される。特定の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、疾患又は状態の発症が検出されたか又は疑われた後可能な限り速やかに、疾患の治療に必要な期間投与される。いくつかの実施態様では、治療に要する期間は様々であり、治療期間は各対象の特定の必要性を満たすように調整される。例えば、特定の実施態様において、本明細書に記載される化合物又は化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０２７２】
併用療法における使用のための例示的な薬剤
いくつかの実施態様では、がんを含む増殖性疾患などのエストロゲン受容体依存性若しくはエストロゲン受容体媒介性の状態又は疾患の治療のための方法は、少なくとも一つの追加の治療剤と組み合わせた、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の哺乳動物への投与を含む。
【０２７３】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫系のモジュレーター、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤及びアロマターゼ阻害剤から選択される一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤と組み合わせて使用される。
【０２７４】
場合によっては、少なくとも一つの式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、一又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。特定の実施態様において、一又は複数のその他の治療剤は抗がん剤である。
【０２７５】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法又はそれらの任意の組み合わせと組み合わせて使用される。
【０２７６】
いくつかの実施態様では、ホルモンブロック療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体又はそれらの組み合わせと組み合わせた式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２７７】
ホルモンブロック療法は、エストロゲンの生成をブロックする又はエストロゲン受容体をブロックする薬剤の使用を含む。いくつかの実施態様では、ホルモンブロック療法は、エストロゲン受容体モジュレーター及び／アロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体モジュレーターは、トリフェニルエチレン誘導体（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体）及びＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えばラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）及びＬＹ３５７４８９）；ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えばＩＣＩ−１８２，７８０）を含む。アロマターゼ阻害剤はステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤はエキセメスタンを含むがこれに限定されない。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤はアナストロゾ−ル及びレトロゾールを含むがこれらに限定されない。
【０２７８】
化学療法は抗がん剤の使用を含む。
【０２７９】
モノクローナル抗体はトラスツズマブ（ハーセプチン）を含むがこれに限定されない。
【０２８０】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アビラテロン；アバレリクス；アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾ−ル；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；ＡＺＤ６２４４；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；塩酸ベンダムスチン；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ボスチニブ；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カボザンチニブ；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；カペシタビン；セデフィンゴール；セツキシマブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；塩酸ダウノルビシン；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ；デシタビン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；ジナシクリブ；デキソルマプラチン；塩酸デクスラゾキサン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エルトロンボパグオラミン；エンロプラチン；ＥＮＭＤ−２０７６；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エポエチンアルファ；エルブロゾール；塩酸エルロチニブ；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォレチニブ；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ゲムシタビン-シスプラチン；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ＧＳＫ１１２０２１２；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；イマチニブメシラート；イミキモド；インターロイキンＩｌ（組換えインターロイキンＩＩ又はｒｌＬ２を含む），インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌａ；インターフェロンガンマ−ｌｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；イキサベピ��ン；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；ロイコボリンカルシウム；酢酸ロイプロリド；レバミソール；リポソーマルシタラビン；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；ミトギリン；マイトマルシン；マイトマイシンＣ；マイトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ＭＭ−１２１；ミコフェノール酸；ナンドロロンフェンプロピオネート；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）；ノフェツモマブ；ノガラマイシン；オファツムマブ；オナルツズマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキスラン；パクリタキセル；パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）；パリフェルミン；塩酸パロノセトロン；パミドロナート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；塩酸パゾパニブ；ペメトレキセド二ナトリウム；プレリキサフォル；プララトレキサート；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；キナクリン；塩酸ラロキシフェン；ラスブリカーゼ；組換えＨＰＶ２価ワクチン；組換えＨＰＶ４価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；サラカチニブ；サルグラモスチム；セリシクリブ；セムスチン；シムトラゼン；シプロイセル−Ｔ；ソラフェニブ；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；リンゴ酸スニチニブ塩；タリソマイシン；クエン酸タモキシフェン；テコガランナトリウム；ＴＡＫ−７３３；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモゾロミド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；サリドマイド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ及びＩ  １３１ヨウ素トシツモマブ；トラスツズマブ；酢酸トレストロン；トレチノイン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；Ｕ３−１２８７；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルビシン；バプレオチド；バルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾレドロニン酸；又は塩酸ゾルビシンから選択される少なくとも一つの追加の治療剤と組み合わせて使用される。
【０２８１】
いくつかの実施態様では、少なくとも一つの追加の化学療法剤は一例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化された又はペグ化されていない）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金ベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又はホルモンアナログを放出するゴナドトロピン）、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファン若しくはメルファラン若しくはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカン若しくはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブ若しくはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、又はそのような治療により誘導される兆候若しくは症状を治療するための薬剤（アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む）から選択される。
【０２８２】
一態様において、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は又はその薬学的に許容される塩は、一又は複数の抗がん剤と組み合わせて投与又は製剤化される。いくつかの実施態様では、抗がん剤の一又は複数はプロアポトーシス薬剤である。抗がん剤の例は、以下のいずれかを含むがこれらに限定されない：ゴシポール、ジェナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２又はＰＤ１８４３５２、パクリタキセル、及びパクリタキセルの類似体。共通構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物は、安定化した微小管に起因してＧ２−Ｍ期の細胞を停止させる能力を有することも示されており、本明細書に記載される化合物を組み合わせたがんの治療に有用でありうる。
【０２８３】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のための抗がん剤のさらなる例は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマニン又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えばリツキサン）を含む。
【０２８４】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のための抗がん剤のさらなる例は、アロマターゼ阻害剤を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタンを含むがこれに限定されない。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾ−ル及びレトロゾールを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾ−ル、レトロゾール又はエキセメスタンである。
【０２８５】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）、ＬＥＥ０１１又はＬＹ２８３５１９である。いくつかの実施態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＬＥＥ０１１である。いくつかの実施態様では、ＬＥＥ０１１は、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＬＥＥ０１１は、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約５００ｍｇ又は１日当たり約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＬＥＥ０１１の１日投与量は、経口投与される。いくつかの実施態様では、ＬＥＥ０１１の１日投与量は、１日１回、３週間投与され、ＬＥＥ０１１が投与されない休薬期間が１週間続く。
【０２８６】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、エベロリムス、テムシロリムス、ＢＥＺ２３５、ＢＹＬ７１９、ＧＤＣ００３２、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＩＮＫ１２８（ＭＬＮ０１２８）、ＩＮＫ１１１７、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵ−９０６、ＡＺＤ−２０１４又はＣＵＤＣ−９０７である。いくつかの実施態様では、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤はエベロリムスである。いくつかの実施態様では、エベロリムスは１日当たり約１ｍｇから１日当たり約２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、エベロリムスは１日当たり約２．５ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ又は１日当たり約１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、エベロリムスの１日投与量は１日１回投与される。いくつかの実施態様では、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤はＢＫＭ１２０である。いくつかの実施態様では、ＢＫＭ１２０は１日当たり約５ｍｇから１日当たり約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＢＫＭ１２０は１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＢＫＭ１２０は１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＢＫＭ１２０の１日投与量は１日１回投与される。いくつかの実施態様では、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤はＢＹＬ７１９である。いくつかの実施態様では、ＢＹＬ７１９は１日当たり約２５ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＢＹＬ７１９は１日当たり約２５０ｍｇ又は１日当たり約３５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、ＢＹＬ７１９の１日投与量は１日１回投与される。
【０２８７】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤は、エンチノスタット、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット又はモセチノスタットである。いくつかの実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤はエンチノスタットである。いくつかの実施態様では、エンチノスタットは１日当たり約０．１ｍｇから１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、エンチノスタットは１日当たり約４ｍｇから１日当たり約１５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様では、エンチノスタットは２８日サイクルの第１日及び第１５日に経口投与される。いくつかの実施態様では、エンチノスタットは、４週サイクルで週に１回、３週間経口投与され、１週間の休止が続く。いくつかの実施態様では、エンチノスタットは２８日サイクルの第３日及び第１０日に経口投与される。いくつかの実施態様では、エンチノスタットは第１日、第８日、第１５日、第２２日及び第２９日に１日１回投与される。いくつかの実施態様では、１０ｍｇ又は１５ｍｇのエンチノスタットが隔週投与されるか、又は２８日毎に１５ｍｇが第１日、第８日又は第１５日に投与される。いくつかの実施態様では、エンチノスタットは第１日及び第８日に４ｍｇから８ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施態様では、５ｍｇのエンチノスタットが週に１回経口投与される。
【０２８８】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＨＥＲ−２阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ＨＥＲ−２阻害剤は、トラスツズマブ、ペルツズマブ又はＴＤＭ−１である。
【０２８９】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ＯＳＩ−６３２、バンデタニブ、アファチニブ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、ネラチニブ、ＸＬ−６４７、ダコミチニブ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３、ＭＥＨＤ７９４５Ａ又はＣＯ−１６８６である。
【０２９０】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、抗血管新生剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、抗血管新生剤はＶＥＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施態様では、抗血管新生剤は複数キナーゼ標的剤である。いくつかの実施態様では、抗血管新生剤は、ベバシズマブ、ＡＢＲ−２１５０５０（タスキニモド）、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）、ＲＯ−４９２９０９７、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（セジラニブ）、ソラフェニブ、アフリベルセプト、エンザスタウリン、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）、ＧＳＫ−７８６０３４（パゾパニブ）、ＡＰ−２３５７３又はスニチニブである。
【０２９１】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、抗ＰＤ−１剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ−１剤はＭＫ−３４７５、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ又はＭＥＤＩ４７３６である。
【０２９２】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＡＫＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ＡＫＴ阻害剤は、ＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、ＡＺＤ５３６３又はＧＳＫ６９０６９３である。
【０２９３】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＩＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ＩＧＦＲ阻害剤は、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ＢＭＳ−７５４８０７又はＭＥＤＩ−５７３である。
【０２９４】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ＦＧＦＲ阻害剤はＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、Ｅ−３８１０又はＡＺＤ４５４７である。
【０２９５】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ドキソルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、ビノレルビン、パクリタキセルドキセタキセル又はシスプラチンと組み合わせて投与される。
【０２９６】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のためのさらに他の抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物又はホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソウレア類（例えばカルムスチン、ロムスチンなど）又はトリアゼン（デカルバジンなど）を含む。代謝拮抗剤の例は、養蚕類似体（例えばメトトレキサート）又はピリミジン類似体（例えばシタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むがこれらに限定されない。
【０２９７】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のための天然産物の例は、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）又は生物学的応答修飾剤（例えばインターフェロンアルファ）を含むがこれらに限定されない。
【０２９８】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のためのアルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソウレア類（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）又はトリアゼン（デカルバジンなど）を含むがこれらに限定されない。
【０２９９】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、第二の抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、ＪＮＪ５６０２１９２７／ＡＲＮ−５０９）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えばロイプロリド）と組み合わせて、がんの治療に使用される。
【０３００】
がんの治療又は予防のために本明細書に記載される方法及び組成物で使用されうるその他の薬剤は、白金配位複合体（例えばシスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換尿素（例えばヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えばミトタン、アミノグルテチミド）を含む。
【０３０１】
安定化した微小管に起因してＧ２−Ｍ期の細胞を停止させることにより作用する抗がん剤の例は、以下の市販の薬物及び開発中の薬物を含むがこれらに限定されない：エルブロゾール、ドラスタチン１０、イセチオン酸ミボブリン、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ジスコデルモライド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣなど）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８及びスポンジスタチン９など）、塩酸セマドチン、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ、２１−ヒドロキシエポチロンＤ、２６−フルオロエポチロンなど）、アウリスタチンＰＥ、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンＡ１フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシンエリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアエチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ及びＺ−エリュテロビンなど）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリドＡ、ジオゾスタチン，（−）−フェニルアヒスチン、ミオセベリンＢ、レスベラスタチンリン酸ナトリウム。
【０３０２】
一態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、血栓溶解剤（例えばアルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ又は組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えばダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えばフォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７又はＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン又はＢＩＢＲ  １０４８と共投与される。
【０３０３】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吐き気又は嘔吐を治療するために制吐剤と組み合わせて使用され、その治療は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、若しくは（Ｘｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、抗がん剤及び／又は放射線療法の使用によりもたらされうる。
【０３０４】
制吐剤は以下を含むがこれらに限定されない：ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン及びザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン他など）、ドーパミンアンタゴニスト（限定されないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、抗ヒスタミン（Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト、限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなど）、カンナビノイド（限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど）、その他（限定されないが、トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール、プロポフォールなど）。
【０３０５】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は貧血の治療に有用な薬剤と組み合わせて使用される。そのような貧血治療剤は、例えば、持続性エリスロポエチン受容体活性化剤（エポエチン−αなど）である。
【０３０６】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は好中球減少症の治療に有用な薬剤と組み合わせて投与される。好中球減少症の治療に有用な薬剤の例は、好中球の生成及び機能を制御する造血成長因子、例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を含むがこれに限定されない。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムを含む。
【０３０７】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、コルチコステロイドと共に投与される。コルチコステロイドは以下を含むがこれらに限定されない：ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アミシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、アセトニド、フルシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコルタル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン及びウロベタゾール。
【０３０８】
一実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて哺乳動物に投与される。ＮＳＡＩＤは以下を含むがこれらに限定されない：アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、コリンマグネシウムサリチル酸、サリチル酸コリン、コリンマグネシウムサリチル酸、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナック、エトドラック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８など）。
【０３０９】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、鎮痛剤と同時投与される。
【０３１０】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線治療（放射線療法）と組み合わせて使用される。放射線療法は電離放射線を用いたがん及びその他の疾患の治療である。放射線療法は、限局性固形腫瘍、例えば皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮及び／又は子宮頸部のがんを治療するために使用されうる。放射線療法はまた、白血病及びリンパ腫（それぞれ血液形成細胞及びリンパ系のがん）を治療するのにも使用されうる。
【０３１１】
がん細胞へ放射線を送達するための技術は、腫瘍又は体腔内に放射性挿入管を直接埋植することである。これは、内部放射線療法と呼ばれる（近接照射療法、組織内照射及び腔内照射は内部放射線療法の種類である）。内部放射線療法を使用して、放射線量は狭い面積に濃縮され、患者は数日間の入院ですむ。内部放射線療法は、舌、子宮、前立腺、結腸及び子宮頸部のがんにしばしば使用される。
【０３１２】
用語「放射線療法」又は「電離放射線」は、α、β及びγ放射線並びに紫外線光を含むがこれらに限定されない、放射線の全ての形態を含む。
【０３１３】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、乳がんのための少なくとも一つの追加の治療選択肢と組み合わせて、乳がんの治療に使用される。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は乳がんを治療するために使用される、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタード、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシド類似体、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｐｄ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤及びＨＳＰ９０阻害剤を含むがこれらに限定されないその他の薬剤と組み合わせて、使用される。乳がんを治療するために使用される例示的な薬剤は、フルベストラント、タモキシフェン、アナストロゾ−ル、レトロゾール、エキセメスタン、ＧＤＣ００３２、ゴセレリン、ロイプロリド、ラロキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、バゼドキシフェン、シスプラチン、カルボプラチン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フィルグラスチム、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イキサベピロン、ＬＥＥ０１１、ＬＹ２８３５２１９、ミトキサントロン、メトトレキサート、パクリタキセル、パミドロネート、ビノレルビン、ペグフィルグラスチム、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ラパチニブ、エベロリムス、ベバシズマブ、テムシロリムス及びそれらの組み合わせ、並びに本明細書に記載されるその他を含むがこれらに限定されない。乳がんの治療のための追加の非限定的な例示的薬剤は、本明細書中の他の部分で提供される。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は乳がん手術と組み合わせて、使用される。いくつかの実施態様では、乳がん手術は腫瘍摘出手術、乳房切除術、センチネルリンパ節生検又は腋窩リンパ節郭清を含む。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は放射線療法と組み合わせて、使用される。いくつかの実施態様では、照射は外照射又は近接照射療法を含む。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又はホルモン治療（即ちホルモンブロック治療）と組み合わせて、使用される。いくつかの実施態様では、ホルモン治療は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えばタモキシフェン）、アロマターゼ阻害剤又はフルベストラントの使用を含む。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は卵巣を除去する手術若しくは卵巣がエストロゲンを産生するのを止める医薬と組み合わせて、使用される。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又はトラスツズマブ、ラパチニブ若しくはベバシズマブと組み合わせて、使用される。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容���れる塩は、単独で、又は乳がんの再発を予防する骨を作る薬剤（例えばゾレドロン酸（Ｒｅｃｌａｓｔ，Ｚｏｍｅｔａ））と組み合わせて、使用される。
【０３１４】
キット／製造品
本明細書に記載される治療的用途における使用に関して、キット及び製品も本明細書に記載される。そのようなキットは、担体、包装、又はバイアル、管などの一又は複数の容器を受けるように区分された容器を含み、容器のそれぞれは、本明細書に記載される方法において使用される別個の要素の一つを含む。適切な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ及び試験管を含む。容器は例えばガラス又はプラスチックを含む任意の許容される物質で形成される。
【０３１５】
例えば、容器は、任意選択的に組成物中に、又は本明細書に記載される別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される一又は複数の化合物を含む。容器は、任意選択的に滅菌アクセスポートを有する（例えば、容器は静脈内溶液バッグ又は皮下注射針により穿刺可能なストッパーを有するバイアルでありうる）。このようなキットは、任意選択的に、本明細書に記載される方法におけるその使用に関する同定する記載、ラベル又は説明書と共に化合物を含む。
【０３１６】
キットは、一般に一又は複数の追加の容器を含み、それぞれの容器は、本明細書に記載される化合物の使用に関して、商業的及び使用者の立場から望ましい一又は複数の様々な物質（任意選択的に濃縮形態の試薬及び／又はデバイスなど）を含むであろう。このような物質の非限定的な例は、バッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；担体、包装、容器、バイアル及び／又は内容物を記載する管のラベル及び／又は使用説明書、並びに使用説明書を含む添付文書を含むがこれらに限定されない。一連の説明書も一般に含まれるであろう。
【０３１７】
ラベルは容器に付されるか又は容器に付随しうる。ラベルを形成する文字、数字又はその他の符号が容器自体に貼付、成形又はエッチングされる場合、ラベルは、容器上に位置させることができ；ラベルは、レセプタクル又は容器も保持するキャリア内に存在する場合、例えば添付文書として容器に付属させることができる。ラベルは、内容物が特定の治療的用途に使用されることを示すために使用することができる。ラベルはまた、例えば本明細書に記載される方法における、内容物の使用に関する指示も示しうる。
【実施例】
【０３１８】
これら実施例は説明のみを目的として提供されており、本願の特許請求の範囲を限定するものではない。
【０３１９】
中間体１
１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
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【０３２０】
工程１：２−（３−メトキシフェニル）アセチルクロリド
0006768711.tif 000076
塩化チオニル（１Ｌ、１３．７ｍｏｌ）を、氷浴中３０分にわたり、２−（３−メトキシフェニル）酢酸（５３０ｇ、３．１９ｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（３Ｌ）の懸濁液に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を１０分にわたり滴下し、内部温度を２０℃未満に保った。氷浴を取り除き、ガス放散が止まるまで反応混合物を撹拌した。混合物を３時間加熱還流し（〜５０℃）、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して黄色の油を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０３２１】
工程２：１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン
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１，４−ジメトキシベンゼン（４００ｇ、３．１９ｍｏｌ）を、氷／ドライアイス浴中でＡｌＣｌ３（４００ｇ、３．５ｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（１０Ｌ）の懸濁液に添加した。ジクロロメタン（１Ｌ）中、２−（３−メトキシフェニル）塩化アセチル（６０６ｇ、３．１９ｍｏｌ）の溶液を３時間にわたり滴下し、内部温度を０℃未満に保った。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、３０分にわたり氷水（５Ｌ）に撹拌しながら注ぎ（発熱）、次いでジクロロメタン（５Ｌ×２）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、１Ｎの水性ＨＣｌ（２Ｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）、次いでブライン（２Ｌ）で洗浄した。その結果得られた溶液を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し［石油エーテル（ｂｐ：６０−９０℃）／酢酸エチル−５：１］、標題化合物（５００ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
【０３２２】
工程３：１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン
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三臭化ホウ素（３３２ｍＬ、３．５ｍｏｌ）を、−７８℃の乾燥ジクロロメタン（１Ｌ）中、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン（２６４ｇ、０．９２ｍｏｌ）の溶液に滴下した（内部温度＜−６０℃）。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、３０分かけて０℃に温め、次いで０℃でさらに１時間撹拌した。メタノール（１００ｍＬ）、次いで水（１００ｍＬ）を、内部温度を２０℃未満に保ちながら滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。その結果得られた沈殿物を、濾過により収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて標題化合物（１２５ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）．
【０３２３】
工程４：１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
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ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５３．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を、１時間にわたり１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（２８０ｇ、１．０６ｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６２８ｇ、７．４８ｍｏｌ）及びジクロロメタン（２．５Ｌ）の溶液に５−８℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル（ｂｐ：６０−９０℃）／ＥｔＯＡｃ−１０：１］により精製し、標題化合物（３０５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．８８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５−２．０７（ｍ，１２Ｈ）．
【０３２４】
中間体２
２−（３，４−ジフルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
0006768711.tif 000080
【０３２５】
工程１：２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン
0006768711.tif 000081
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（５６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３ｘ）により脱気した。テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−メトキシベンゼン（５．５０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、及び１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン（５．４０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。反応混合物を、７０℃で一晩加熱し、室温に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈し、次いでエーテル（２ｘ）で抽出した。有機相を、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムで精製し、白色の固体として標題化合物（２．６９ｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１６−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
【０３２６】
工程２：２−（３，４−ジフルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
0006768711.tif 000082
標題化合物を、中間体１（工程３−４）の合成において記載されるようにして、出発物質として２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６０〜３．４９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．４５（ｍ，６Ｈ）．
【０３２７】
中間体３
１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
0006768711.tif 000083
標題化合物を、中間体２の合成において記載されるようにして、出発物質として１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン及び１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０〜３．５０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７０〜１．４５（ｍ，６Ｈ）．
【０３２８】
中間体４
２−（３−フルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
0006768711.tif 000084
【０３２９】
工程１：１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン
0006768711.tif 000085
１，４−ジメトキシベンゼン（１３．５ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）及び２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を、７５℃でポリリン酸（５５ｍＬ）に加えた。反応物を、均一になるまでスパチュラで完全に混合し、７５℃で５時間加熱し、５０℃に冷却し、次いでスパチュラで撹拌しながら少しずつ水（５５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を、０℃に冷却し、水（５５ｍＬ）で希釈し、次いでエーテル（３ｘ）で抽出した。合成された有機抽出物を、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％の酢酸エチル）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（９．２８ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
【０３３０】
工程２：２−（３−フルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
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標題化合物を、中間体１（工程３〜４）の合成において記載されるようにして、出発物質として１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．４４（ｍ，６Ｈ）．
【０３３１】
中間体５
２−（２−フルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
0006768711.tif 000087
標題化合物を、中間体４の合成において記載されるようにして、出発物質として２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸及び１，４−ジメトキシベンゼンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５１−５．４８（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０〜３．５１（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，６Ｈ）．
【０３３２】
中間体６
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
0006768711.tif 000088
【０３３３】
工程１：（Ｒ）−２−メチルブタン−１，４−ジイル  ジメタンスルホナート
0006768711.tif 000089
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中、（Ｒ）−２−メチルブタン−１，４−ジオール（３０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に対し、トリエチルアミン（１００ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）を加えた。この溶液を−２０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（４９ｍＬ、０．６３ｍｏｌ）を３０分かけて激しく撹拌しながら滴下した。温度を−２０から−１５℃の間に維持しながら、得られた混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を０℃に温め、次いで冷たい１ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水性相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた生成物（７５．９ｇ、等量）を次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３３４】
工程２：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
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（Ｒ）−２−メチルブタン−１，４−ジイル  ジメタンスルホナート（３７．５ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を、ニートの（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（５４．８ｇ、０．７３０ｍｏｌ）に加えた。混合物を室温の浴槽で撹拌し、発熱を最小限に抑えた。２４時間後、反応物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）、飽和炭酸カリウム溶液（１５０ｍＬ）、及び必要十分な水（６０ｍＬ）で希釈し、結果として生じた沈殿物を溶解した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、合成し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：７；酢酸エチル：ヘキサン→１０：７：２：１；酢酸エチル：ヘキサン：メタノール：トリエチルアミン）により精製して、淡黄色のオイルとして標題化合物（１７．９ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６、６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６４．５，６０．１，５８．８，５０．４，３２．０，２０．３，１２．２；ＬＣＭＳ：１４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３５】
中間体７
６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ニコチンアルデヒド
0006768711.tif 000091
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（７５０ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（８０３ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、６−クロロニコチンアルデヒド（１．０３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間室温で撹拌した後、反応物を、飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）を用いて０℃でクエンチした。反応物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２ｘ５０ｍＬのＨ２Ｏ、５０ｍＬのブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムで精製し、所望の化合物（３０６ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．
【０３３６】
中間体８
６−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ニコチンアルデヒド
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標題化合物を、中間体７の合成において記載されるようにして、出発物質として６−クロロニコチンアルデヒド及び中間体６を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３３７】
中間体９
５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピラジン−２−カルバルデヒド
0006768711.tif 000093
【０３３８】
工程１：５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピラジン−２−カルボニトリル
0006768711.tif 000094
トルエン（２７ｍＬ）中、５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、中間体６（１．５５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ），［１，１’−ビナフタレン］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．６４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、三回の真空／窒素サイクルにより脱気した。得られた混合物を、１１０℃で一晩加熱し、室温に冷まし、次いでブライン（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機物を、水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール）で精製し、淡黄色のゴムとして標題化合物（０．５５ｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３４−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３３９】
工程２：５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピラジン−２−カルバルデヒド
0006768711.tif 000095
−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピラジン−２−カルボニトリル（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４ｍＬ、トルエン中１Ｍ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で２時間撹拌し、次いで塩酸（２ｍＬ、２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ）でクエンチした。混合物を２０分間−７８℃で撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温に温め、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を、水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して残留物を得た。この残留物を、シリカゲルのパッド（ジクロロメタン中１０％のメタノール）に通し、淡黄色のゴムとして標題化合物（０．４１ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：２５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４０】
中間体１０
５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−カルバルデヒド
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標題化合物を、中間体９の合成において記載されるようにして、出発物質として５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル及び２−（ピロリジン−１−イル）エタノールを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．３７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０３４１】
中間体１１
５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピコリンアルデヒド
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ｍ−キシレン（５ｍＬ）中、５−ヨードピコリンアルデヒド（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、中間体６（８８０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、真空／窒素サイクル（３ｘ）により脱気した。混合物を、１３０℃で２日間加熱し、室温に冷まし、次いで酢酸エチルで希釈した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、セライトを追加の酢酸エチルで洗浄した。濾液を、洗浄し（Ｈ２Ｏ、次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムで生成し、褐色のオイルとして標題化合物（２１８ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４２】
中間体１２
６−（２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
0006768711.tif 000098
【０３４３】
工程１：６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
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磁気撹拌棒、ゴム隔膜、及び窒素入口を備えた２５０−ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（１０２ｍＬ）．を充填した。この溶液に対し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２３ｍＬ、２５３．８ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた後、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（又はＬＣＭＳ）による完了時、反応混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチル）により精製し、淡黄色のオイルとして標題化合物（１２．７ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．４７（ｍ，２Ｈ）．
【０３４４】
工程２：１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノン
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トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、バイナップ（２０１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３ｘ）により脱気した。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．５１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、２０ｍＬのＴＨＦに溶解）、及び１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン（１．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。反応混合物を、７０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで混合物を、洗浄し（２ｘ５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、５０ｍＬのブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物（２．４９ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２９７．１［（Ｍ−ＴＨＰ）＋Ｈ］＋．
【０３４５】
工程３：１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノン
0006768711.tif 000101
メタノール（４０ｍＬ）中、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノン（２．１６ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（４．０ｍＬ、２Ｎのジエチルエーテル、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１．５時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗油状物を、酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を洗浄し（１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、５０ｍＬのブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製して標題化合物（１．５５ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４６】
工程４：１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノン
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−７８℃のＤＣＭ（１１０ｍＬ）中、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノン（１．５５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、三臭化ホウ素（４．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、室温に温め、一晩撹拌し、−７８℃に再度冷却し、次いでメタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を、洗浄し（１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、１００ｍＬのブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（１．３９ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．００（ｂｒ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４７】
工程５：６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（４−ヨードフェニル）クロマン−４−オン
0006768711.tif 000103
ｓ−ブタノール（８ｍＬ）中、１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノン（１．０１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（９２２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１２５ｕＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１８５ｕＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で加熱した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、溶媒の半量（４ｍＬ）を４５分にわたり収集し、さらなる濃縮をせずに反応物をさらに４．５時間還流で保持した。反応混合物を９０℃に冷却し、ｉ−プロパノール（８ｍＬ）を添加し、反応物を室温に冷まし、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムで精製し、シス／トランス異性体の１：２．５の混合物として標題化合物（１．６１ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４８】
工程６：２−（４−ヨードフェニル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オン
0006768711.tif 000104
ピリジニウムｐ−トルエン  スルホネート（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．３ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を、６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（４−ヨードフェニル）クロマン−４−オン（１．５１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に加えた。一晩の撹拌後、反応物を、洗浄し（２ｘ５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、５０ｍＬのブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムで精製し、シス／トランスクロマノン及びＮ１／Ｎ２−ＴＨＰ−インダゾール位置異性体の混合物として標題化合物（１．５５ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ：６５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４９】
工程７：３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000105
氷浴で冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（４−ヨードフェニル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オン（１．５５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＣＨ３ＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ、２．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を、０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温に温め、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、８０％の酢酸／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を、９０℃で２日間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）中で溶解し、洗浄し（２ｘ５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、５０ｍＬのブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムで精製して所望の化合物（５５０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５０】
工程８：６−（２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
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ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（５５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５３ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を、洗浄し（５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、５０ｍＬのブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの泡として標題化合物（７００ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．８８−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．０９  ＆  ２．０７（２ｓ，３Ｈ），１．９８−１．３７（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５６５．０［（Ｍ−ＴＨＰ）＋Ｈ］＋．
【０３５１】
中間体１３
５−（２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
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標題化合物を中間体１２の合成において記載されるようにして、出発物質として５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．８６−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．４６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５６５．０［（Ｍ−ＴＨＰ）＋Ｈ］＋．
【０３５２】
中間体１４
４−（２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
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標題化合物を中間体１２の合成において記載されるようにして、出発物質として４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．８９−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．４０（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５６５．０［（Ｍ−ＴＨＰ）＋Ｈ］＋．
【０３５３】
中間体１５
７−（４−ヨードフェニル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−８−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−３，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］インダゾール
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【０３５４】
工程１：４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−オール
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Ｎ−ブロモスクシンアミド（１２．０ｇ．６７．２ｍｍｏｌ）を、０℃の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、１Ｈ−インダゾール−５−オール（１０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物を、この温度で２．５時間撹拌し、ＮａＨＳＯ３（６．０ｇ）を含む氷水（３００ｍｌ）に注いだ。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、赤褐色の固体として標題化合物（１４．１ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１３（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３５５】
工程２：４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール
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ピリジニウムｐ−トルエン  スルホネート及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−オール（１４．１ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（０．５Ｌ）を加えた。層を分離した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、黄色の固体として標題化合物（２１．４ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，６Ｈ）．
【０３５６】
工程３：２−（３−メトキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）エタノール
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ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（１４．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃）に対し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３４．０ｍｌ）及びＴＭＥＤＡ（１０．３ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ＴＨＦ中の２−（３−メトキシフェニル）アセトアルデヒド（１０．０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、室温に温め、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、混合有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６：１）により精製し、黄色のオイルとして標題化合物（５．９ｇ、３９％）を得た。
【０３５７】
工程４：２−（３−メトキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）エタノール
0006768711.tif 000113
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中２−（３−メトキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）エタノール（５．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、室温で４時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、次いでＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、洗浄し（１０％ＮａＯＨ），乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１２：１）により精製し、黄色のオイルとして標題化合物（３ｇ、５３％）を得た。
【０３５８】
工程５：１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン
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ＭｅＯＨ：ＨＣｌ（１０：１、６６ｍＬ）中、２−（３−メトキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）エタノール（３ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間室温で撹拌した。反応物を、飽和炭酸カリウムでクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により精製し、黄色の固体として標題化合物（１．３ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＯＨ共鳴は観察されなかった；δ  １３．４４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
【０３５９】
工程６：１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン
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ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ゆっくりと三臭化ホウ素（１８．４ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いで酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗物質を次の工程に直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：ＯＨ及びＮＨ共鳴は観察されなかった；δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．５４（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ）．
【０３６０】
工程７：８−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ヨードフェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］インダゾール−９（３Ｈ）−オン
0006768711.tif 000116
メタノール（８０ｍＬ）中、１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．３２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（１．２５ｇ、５．５ｍｏｌ）、及びピペリジン（３８６ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、得られた沈殿物を濾過ににより収集して黄色の固体として標題化合物（１．３ｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．５４（ｍ，３Ｈ），５．９８−５．９０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３６１】
工程８：８−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ヨードフェニル）−９−メチル−３，７，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］インダゾール−９−オール
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氷浴で冷却した乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、８−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ヨードフェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］インダゾール−９（３Ｈ）−オン（８３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１時間かけてＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１２ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を３０分かけて加えた。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、黄色の固体として標題化合物（８３０ｍｇ、９９％）を得た。
【０３６２】
工程９：３−（７−（４−ヨードフェニル）−９−メチル−３，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］インダゾール−８−イル）フェノール
0006768711.tif 000118
８−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ヨードフェニル）−９−メチル−３，７，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］インダゾール−９−オール（８５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、洗浄し（１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、１００ｍＬのブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：酢酸エチル＝３：１）により精製し、黄色の固体として標題化合物（７００ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１２（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．７０（ｍ，４Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
【０３６３】
工程１０：７−（４−ヨードフェニル）−９−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−８−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−３，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］インダゾール
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ＤＣＥ（５ｍＬ）中、３−（７−（４−ヨードフェニル）−９−メチル−３，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］インダゾール−８−イル）フェノール（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を、７５℃で１６時間加熱し、０℃に冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）真空中で濃縮して、褐色のオイルとして標題化合物（１８０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：６４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６４】
中間体１６
２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２，７−ジヒドロピラノ［２，３−ｅ］インダゾール
0006768711.tif 000120
標題化合物を、中間体１５（工程２−１０）の合成において記載されるようにして、出発物質として５−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾールを用いて合成した。ＬＣＭＳ：６４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６５】
実施例１
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000121
【０３６６】
工程１：２−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン
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ｓ−ブタノール（６ｍＬ）中、中間体１（５２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、中間体７（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、還流で加熱した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて、溶媒の半分（３ｍＬ）を１時間かけて収集し、さらなる濃縮をせずに反応物をさらに４時間還流で保持した。溶液を９０℃に冷却し、ｉ−プロパノール（６ｍＬ）を添加し、反応物を室温に冷まし、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を、洗浄し（２ｘ５０ｍＬのＨ２Ｏ、５０ｍＬのブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムで精製し、黄色の泡として標題化合物（５３５ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，４Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．４０〜３．８０（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），１．４０〜１．９０（ｍ，１６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６１５．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６７】
工程２：３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000123
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中、２−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（３７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、０．６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。（注＃１）溶液を０℃で１時間撹拌し、室温に温めた。室温で一晩撹拌した後、反応物を、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）でクエンチし、次いで室温に温めた。反応物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２ｘ２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、２５ｍＬのブライン）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を８０％の酢酸／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中において９０℃で一晩加熱した。溶液を、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ）により精製し、ＴＦＡ塩として所望の化合物を得た。化合物を、重炭酸ナトリウムで遊離塩基とし、酢酸エチルで抽出し、標題化合物（１２０ｍｇ、４４％）を得た。（注＃２）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ  ９．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４５．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６８】
注１：有機セリウム試薬で塩化メチルマグネシウムを置き換え、一般手順に続いて対応する三級アルコールを合成することができる：塩化メチルマグネシウム（１．５等量、ＴＨＦ中３Ｍ）を、０℃のＴＨＦ中、塩化セリウム（ＩＩＩ）（１．５等量）の懸濁液に加えた。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌し、ＴＨＦ中、対応するケトン（１等量）の溶液を加えた。反応物を０℃でさらに２時間撹拌し、メタノールでクエンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、所望の三級アルコールを得た。
注２：化合物は、一般的方法に従って塩酸塩に変換することができる：化合物をジエチルエーテルに懸濁し、溶液が透明になるまでメタノールを加えた。ジエチルエーテル（２Ｎ）中の塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。
【０３６９】
実施例２
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（６−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000124
標題化合物を、実施例１の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体１及び中間体８を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ  ９．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３１（２ｄ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７０】
実施例３
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000125
標題化合物を、実施例１の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体１及び中間体９を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ、ＴＦＡ塩）：ＯＨ共鳴は観察されなかった；δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６８（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４７（２ｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７４．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７１】
実施例４
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000126
標題化合物を、実施例１の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体１及び中間体１０を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：ＯＨ共鳴は観察されなかった；δ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．６４（ｍ，４Ｈ），６．５９−６．５４（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．７０〜３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：４４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７２】
実施例５
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
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標題化合物を、実施例１の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体１及び中間体１１を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ、ＴＦＡ塩）：ＯＨ共鳴は観察されなかった；δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．５４（ｍ，５Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．５０（２ｄ，Ｊ＝６．７、６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７３】
実施例６
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000128
【０３７４】
工程１：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン
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ｓ−ブタノール（６ｍＬ）中、中間体１（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモピコリンアルデヒド（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、還流で加熱した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて、溶媒の半分（３ｍＬ）を１時間かけて収集し、さらなる濃縮をせずに反応物をさらに３時間還流で保持した。溶液を９０℃に冷却し、ｉ−プロパノール（６ｍＬ）を添加し、反応物を室温に冷まし、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。溶液を、洗浄し（水及びブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムで精製し、オフホワイトの泡として標題化合物（５６０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７５】
工程２：５−ブロモ−２−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）ピリジン
0006768711.tif 000130
ＣＨ３ＭｇＣｌの溶液（ＴＨＦ中３Ｍ、０．８１ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を、０℃の乾燥ＴＨＦ（５．２ｍＬ）中、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を、室温に温めて３０分間撹拌した。反応混合物を、０℃に再び冷却し、ブラインでクエンチし、次いで酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、洗浄し（水、次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、クルードな２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オールを得た。この化合物（５１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、水（１７ｍＬ）中の８０％の酢酸に懸濁し、９０℃で一晩加熱した。ＴＬＣによる完了時、反応混合物を、室温に冷まし、真空中で濃縮して残留物を得た。この残留物を、酢酸エチルに溶解し、洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３、水、次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オールを得た。ピリジニウムｐ−トルエン  スルホネート（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．９ｍＬ）中、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いで酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を、洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（１５０ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：５７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７６】
工程３：３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
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トルエン（０．８ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）ピリジン（４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．２ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ），［１，１’−ビナフタレン］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、３サイクルの窒素／真空で脱気した。混合物を１１０℃で一晩加熱し、室温に冷まし、ブラインでクエンチし、次いで酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を、洗浄し（水、次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、水（１．５ｍＬ）中８０％の酢酸に懸濁し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、次いで逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ）により精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物（２ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ、ＴＦＡ塩）：ＯＨ共鳴は観察されなかった；δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．５４（ｍ，５Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７７】
実施例７
３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000132
標題化合物を、実施例１の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体２及び中間体１１を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ  １０．８６（ｂｒ，１Ｈ），１０．５４（ｂｒ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７８】
実施例８
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000133
標題化合物を、実施例１の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体３及び中間体１１を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：ＯＨ共鳴は観察されなかった；δ  １０．６７（ｂｒ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ  Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５０−６．４５（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７９】
実施例９
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000134
標題化合物を、実施例１の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体４及び中間体１１を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、ＨＣｌ塩）δ  １０．６８（ｂｒ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４７（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８０】
実施例１０
３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000135
標題化合物を、実施例１の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体５及び中間体１１を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、ＨＣｌ塩）δ  １０．８３（ｂｒ，１Ｈ），１０．０６（ｂｒ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５０（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８１】
実施例１１
３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
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ブチロニトリル（０．６ｍＬ）中、中間体１２（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、中間体６（９５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を１５分間バブリングすることにより脱気した。反応混合物を、１２５℃で３日間加熱し、室温に冷まし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、洗浄し（２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、２５ｍＬのブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムで精製し、白色の泡として６−（４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１４０ｍｇ）を得た。この白色の泡を、メタノール（３ｍＬ）及びＨＣｌ（エーテル中２Ｎ、０．３ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ）により精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物（７０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ  １２．９３（ｂｒ，１Ｈ），９．８９（ｂｒ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６０〜１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３２（２ｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（２ｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８２】
実施例１２
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000137
標題化合物を、実施例１１の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体１３及び中間体６を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ  １３．１０（ｂｒ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．４６（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．００（ｂｒ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３３（２ｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（２ｄ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８３】
実施例１３
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000138
標題化合物を、実施例１１の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体１４及び中間体６を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５２−６．４９（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８４】
実施例１４
３−（９−メチル−７−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］インダゾール−８−イル）フェノール
0006768711.tif 000139
標題化合物を、実施例１１の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体１５及び中間体６を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ  １３．１０（ｂｒ，１Ｈ），１０．５２（ｂｒ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７０〜３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３１（２ｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（２ｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８５】
実施例１５
３−（４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２，７−ジヒドロピラノ［２，３−ｅ］インダゾール−３−イル）フェノール
0006768711.tif 000140
標題化合物を、実施例１１の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体１６及び中間体６を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８６】
実施例１６
２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−３−（２−メチルプロプ−１−エニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000141
【０３８７】
工程１：３−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
0006768711.tif 000142
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中、６−メトキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（１００ｇ、０．５３ｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（８．１ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物に対し、氷浴においてＮＢＳ（１４０ｇ、０．７９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、ＤＣＭ（４００ｍＬｘ２）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、メチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、黄色の固体として標題化合物（１０５ｇ、７４％）を得た。
【０３８８】
工程２：３−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
0006768711.tif 000143
−  ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中、３−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（１０５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、−７８℃のＢＢｒ３（７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。次いで反応混合物を、室温に温め、２０℃で２時間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、明黄色の固体として標題化合物（８０ｇ、８０％）を得て、それ以上精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０３８９】
工程３：３−ブロモ−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
0006768711.tif 000144
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、３−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（４０ｇ、１５６．８ｍｍｏｌ）、ピリジニウム４−トルエンスルホネート（１９．７ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）及びジヒドロピラン（７２ｍＬ、７８４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬｘ２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色の固体として標題化合物（２１ｇ、４０％）を得た。
【０３９０】
工程４：３−ブロモ−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オール
0006768711.tif 000145
トルエン（２００ｍＬ）中、クルードな３−ブロモ−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１３ｇ、３８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌した。反応物を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、セライト（登録商標）の短パッドで濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬｘ２）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として標題化合物（９．５ｇ、７３％）を得た。
【０３９１】
工程５：２−（３−ブロモ−４−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシブタ−２−エン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノール
0006768711.tif 000146
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−３−（フルオロメチル）アゼチジン（２１ｇ、７３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、−７８℃のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３３ｍＬ、８３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中３−ブロモ−４−メチル−６−テトラヒドロピラン−２−イルｏｘｙ−２Ｈ−クロメン−２−オール（８．９ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、さらに２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）でクエンチした。粗混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色のオイルとして標題化合物（２６ｇ）を得て、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０３９２】
工程６：３−ブロモ−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000147
トルエン（５００ｍＬ）中、２−（３−ブロモ−４−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシブタ−２−エン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノール（２６ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃の濃縮ＨＣｌ（２６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。有機層を分離した。水層に対し、ＮａＯＨ（１Ｎ）水溶液をｐＨ＝１４になるまで加えた。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製し、青色の固体として標題化合物（７．７ｇ、二工程で６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４７（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９３】
工程７：２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−３−（２−メチルプロプ−１−エニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000148
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中、３−ブロモ−２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルエチルボロン酸ピナコールエステル（６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル２８−５８／０．２２５％のギ酸）により精製し、黄色の固体として標題化合物（５２ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．３８（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．０８（ｍ，４Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９４】
実施例１７
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−イソブチル−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000149
２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−３−（２−メチルプロプ−１−エニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び１０％のパラジウム炭素（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１６時間水素ガスのバルーン下において撹拌した。次いで反応混合物を、濾過及び濃縮した。残留物を凍結乾燥させ、黄色の固体として標題化合物（６５ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．６７（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：４４８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０３９５】
実施例１８
３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000150
【０３９６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
0006768711.tif 000151
ＤＭＦ（２．３ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中、３−ブロモ−２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（２３７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中において０〜５％のＭｅＯＨで溶出したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、明黄色の固体として標題化合物（３００ｍｇ、８４％）を得た。
【０３９７】
工程２：３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
0006768711.tif 000152
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル］−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１５℃のＴＦＡ（０．４２ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。減圧下での濃縮後、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中、アセトニトリル２−３２／０．２％ＦＡ）により精製し、明黄色の固体として標題化合物（３１ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４７．２、４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−３．９２（ｍ，１０Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９８】
実施例１９
１−（３−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
0006768711.tif 000153
【０３９９】
工程１：３−（１−アセチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−イル  アセテート
0006768711.tif 000154
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（１６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ピリジン（０．２４ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、続いて１５℃の無水酢酸（０．１１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間撹拌した後濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨで溶出し、明黄色の固体として標題化合物（１２０ｍｇ、６２％）を得た。
【０４００】
工程２：３−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−イル  アセテート
0006768711.tif 000155
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、［３−（１−アセチル−２，５−ジヒドロピロール−３−イル）−２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−イル］アセテート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１０％のパラジウム炭素（７２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１０℃で１６時間水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して明黄色の固体として粗生成物（７０ｍｇ）を得た。
【０４０１】
工程３：１−（３−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
0006768711.tif 000156
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、［３−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−イル］アセテート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル１０−４０％／０．２％ギ酸）により精製し、明黄色の固体として標題化合物（２８．６ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３８，６．３６（２ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１４−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０６（ｍ，５Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０２】
実施例２０
１−（３−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エタノン
0006768711.tif 000157
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、［３−（１−アセチル−２，５−ジヒドロピロール−３−イル）−２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−イル］アセテート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣ（水中、アセトニトリル２１−５１％／０．２％ギ酸）により精製し、緑色の固体として標題化合物（５ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４０（ｍ，２Ｈ），５．８４−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝４７．６、３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．０７（ｍ，８Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０３、３．０２（２ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０３】
実施例２１
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
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【０４０４】
工程１：４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）シクロヘキサ−３−エノン
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ＤＣＭ（３ｍＬ）中、３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃未満のＴＦＡ（１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、固体のＮａＨＣＯ３によりクエンチし、次いでＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）により抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、暗色の固体としてクルードな標題化合物（９０ｍｇ）を得て、次の工程に直接使用した。
【０４０５】
工程２：２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
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ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中、４−［２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−オン（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＢＨ４（７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣ（水中、アセトニトリル２８−５８％／０．１％ギ酸）により精製し、白色の固体（ギ酸塩）として標題化合物（１６ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．４２（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．２４−１．８０（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０６】
実施例２２
２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−３−（３−メチル−５−シアノ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
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【０４０７】
工程１：２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
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ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中、３−ブロモ−２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、密封バイアルに入れたアルゴン下のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中、ビス（ピナコラート）ジボラン（７０３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６７１ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を常温に覚ました。固体を濾過により除去し、濾液を、０．１％のギ酸を含む水中１０〜９８％のアセトニトリルを用いて溶出する４５０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ  Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  Ｃ１８  ＨＰ  １５  ｕｍカートリッジを用いて精製した。適切な画分を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中２％のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、分離し、真空中で濃縮し、紫色のガラスとして標題化合物（３３０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ：４９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０８】
工程２：２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−３−（３−メチル−５−シアノ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−６−オール（８２．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メチル−５−シアノ−ピリジン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン下の密閉管内において９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、粗生成物を、メタノール中２Ｍのアンモニアで溶出した。溶出剤を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５  ｕｍ  ＯＢＤ、１９ｘ２５０ｍｍ、移動相：水中アセトニトリル勾配１０％〜９８％）により精製した。適切な画分を混合してエバポレートし、得られた残留物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｓｉ  ５ｕｍ、２１．４ｘ２５０ｍｍの鋼カラム、移動相：ジクロロメタン中メタノール溶液中２Ｍのアンモニア５％）により精製した。適切な画分を混合してエバポレートし、ベージュ色のガラスとして標題化合物（２６．８ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｏａｄ  ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｂｒｏａｄ  ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０９】
実施例２３−５２は、上述と類似の手順を用いて調製された。
【０４１０】
実施例５３
３ｘ  ＥＲＥ  ＭＣＦ−７レポーターアッセイ
ＭＣＦ７細胞を、１０％ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ  １６４０中で維持した。１００μＬの細胞を、２５０，０００細胞／ｍＬの密度で、１０％活性炭処理済血清を補充したＲＰＭＩ  １６４０中、９６ウェル細胞培養プレートに播種し、一晩付着させることにより転写アッセイを実施した。製造業者のプロトコールに従ってリポフェクチン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用し、細胞を一時的にトランスフェクトした。３００ｎｇの３Ｘ  ＥＲＥ−ＴＫ−Ｌｕｃ（レポーターベクター）、５０ｎｇのＣＭＶｐＲＬ（正規化ベクター）及び１３０ｎｇのｐＣＭＸ（充填剤ＤＮＡ）を使用して、３重トランスフェクションを実施した。トランスフェクトした細胞を一晩インキュベートし、次いでリガンドで処理した。ＥＲアゴニストアッセイの場合、化合物を順次希釈し、５０μＬの化合物と活性炭処理済血清を補充したＲＰＭＩ  １６４０を細胞に添加した。ＥＲアンタゴニストアッセイの場合、化合物を順次希釈し、５０μＬの化合物と活性炭処理済血清を補充したＲＰＭＩ  １６４０と１７β−エストラジオールを細胞に添加した。アンタゴニストアッセイに使用した最終１７β−エストラジオール濃度は０．１ｎＭであった。２４時間のインキュベーションに続いて、培地を除去し、細胞を４０μＬの溶解バッファー（２５ｍＭのリン酸トリス、２ｍＭのＣＤＴＡ、１０％のグリセロール、０．５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２ｍＭのＤＴＴ）中に溶解させた。４０μＬのルシフェラーゼバッファー（２０ｍＭのトリシン、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１．０７ｍＭの（ＭｇＣＯ３）４Ｍｇ（ＯＨ）２・５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭのＭｇＳＯ４、３３．３ｍＭのＤＴＴ、２７０μＭのコエンザイムＡ、４７０μＭのルシフェリン、５３０μＭのＡＴＰ）の添加の直後にホタルルシフェラーゼ活性を測定した。４０μＬのセレンテラジンバッファー（１．１ＭのＮａＣｌ、２．２ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、０．２２ＭのＫｘＰＯ４（ｐＨ５．１）、０．４４ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１．３ｍＭのＮａＮ３、１．４３μＭのセレンテラジン、最終ｐＨは５．０に調整）の添加後にウミシイタケルシフェラーゼを測定した。
【０４１１】
実施例５４
乳がん細胞生存率アッセイ
１０％のＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ中、１ｍＬ当たり４０，０００細胞の濃度にＭＣＦ−７細胞を調整した。１６マイクロリットルの細胞懸濁液（６４０細胞）を３８４ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートし、細胞を付着させた。翌日、１０ポイントの段階的１：５希釈の各化合物を、１０−０．０００００５μＭの範囲の最終濃度で１６μＬ中の細胞に添加した。５日間の化合物曝露の後、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を細胞に加え、各ウェルの相対発光ユニット（ＲＬＵ）を決定した。細胞を含まない３２μＬの培地に加えたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して、バックグラウンド値を得た。表２は、各試料のパーセント生存率が以下のように決定されたことを示す：（ＲＬＵ試料−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグラウンド）ｘ１００＝生存率％。
ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む追加のＥＲ＋乳がん細胞株における生存効果は、実施例５７と同様のアッセイにおいてプロファイルすることができる。
【０４１２】
表２  乳がん細胞生存率アッセイ
0006768711.tif 000164
【０４１３】
実施例５５：ＥＲ−αセル内ウェスタンアッセイ
ＭＣＦ７細胞をトリプシン処理し、５％活性炭デキストラン処理済血清、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ及びＮＥＡＡを含むフェノールレッド不含ＲＰＭＩ中で二回洗浄し、次いで同一の培地で１ｍＬ当たり２００，０００細胞の濃度に調整した。次に、１６mＬの細胞懸濁液（３２００細胞）を、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした３８４ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を３７℃で４日間インキュベートし、細胞を付着及び成長させた。第４日に、１０ポイントの段階的１：５希釈の各化合物を、フルベストラント１０−５Ｍから５．１２ｘ１０１２Ｍ又は１０−６Ｍから５．１２ｘ１０１３Ｍの範囲の最終濃度で１６μＬ中の細胞に加えた。化合物の添加後４時間で、１６μＬの３０％ホルマリンを３２μＬの細胞及び化合物（１０％ホルマリン最終濃度）に２０分かけて加えることにより、細胞を固定した。次いで、細胞をＰＢＳ  Ｔｗｅｅｎ０．１％で二回洗浄し、次いでＰＢＳ０．１％Ｔｒｉｔｏｎ（５０μｌ／ウェル）中でさらに１５分間透過処理した。ＰＢＳ０．１％トリトンをデカントし、細胞を洗浄した。ＬＩ−ＣＯＲブロッキングバッファー（５０μＬ／ウェル）を添加し、プレートを３０００ｒｐｍで回転させ、次いでブロッキングバッファーをデカントした。追加のＬＩ−ＣＯＲブロッキングバッファー（５０μＬ／ウェル）を添加し、細胞を４℃で一晩インキュベートした。ブロッキングバッファーをデカントし、ＬＩ−ＣＯＲブロッキングバッファー／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０中で１：１０００に希釈したＳＰ１（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）抗−ＥＲウサギモノクローナル抗体で細胞を４℃で一晩インキュベートした。Ｔｗｅｅｎとブロッキングバッファーで処理したが抗体を処理していないウェルをバックグラウンドコントロールとして使用した。ウェルをＰＢＳ  Ｔｗｅｅｎ０．１％で二回洗浄して遊離したＳＰ１抗体を除去し、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０及び０．０１％ＳＤＳを含むＬＩ−ＣＯＲブロッキングバッファー中で希釈したＬＩ−ＣＯＲヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅＴＭ  ８００ＣＷ（１：１０００）及びＤＲＡＱ５  ＤＮＡ染料（５ｍＭのストック溶液１：１００００）中で細胞を室温で６０〜９０分間インキュベートした。次いで、細胞を０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで三回洗浄した。プレートをＬＩ−ＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線撮像システム上でスキャンした。８００ｎｍチャネル及び７００ｎｍチャネル中の積分強度を測定し、ＥＲ−α及びＤＮＡのレベルをそれぞれ決定した。パーセントＥＲレベルは以下のように決定された：
（積分強度８００ｎＭ試料／積分強度７００ｎｍ試料）／（積分強度８００ｎｍ未処理細胞／積分強度７００ｎｍ未処理細胞）ｘ１００＝％ＥＲレベル。
ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む追加のＥＲ＋乳がん細胞株におけるＥＲ−αの定常状態レベルへの効果は、実施例５４と同様のアッセイでプロファイルすることができる。
【０４１４】
表３  ＥＲ−αセル内ウェスタンアッセイ
0006768711.tif 000165
【０４１５】
実施例５６
乳がん細胞ＥＲａ高含有量蛍光イメージングアッセイ
ＭＣＦ７乳がん細胞を、１日目に、５０ｕＬ／ウェルのＲＰＭＩ（フェノールレッド不含）、１０％のＦＢＳ（チャコール処理済み）、Ｌ−グルタミン含有において、３８４ウェルポリリジン被覆組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃Ｔ−３１０１−４）の１ウェル当たり１００００細胞の密度で播種した。２日目に、化合物を、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  Ｑｕａｌｉｆｉｅｄ３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｐ−０５５２５）において、濃度１００μＭから０．２ｎＭにわたるＤＭＳＯで段階希釈した。ＤＭＳＯ及び５ｕＭのフルベストラント（コントロール化合物）を指定のウェルに加えた。化合物及びコントロールを、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ音響ディスペンサーを用いて細胞培養プレートに分配し（各コントロール及び各化合物の最終的な分配体積は５０ｎｌであり、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％ｖ／ｖであった）、最終的に、段階希釈した化合物に１００ｎＭから０．２ｐＭの濃度を、コントロール化合物であるフルベストラントに５ｎＭの濃度を、それぞれ生成した。細胞プレートを３７℃で４時間インキュベートした。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレート洗浄器及びディスペンサーを用いて以下のように固定及び透過処理を行った。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６にぜん動ポンプ５ｕＬカセットを用いて、１６％のパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃１５７１０−Ｓ）１５ｕＬを各ウェル内５０ｕＬの細胞培地に直接加えることにより、細胞を固定した（ホルムアルデヒドの最終濃度は３．７％ｗ／ｖであった）。試料を３０分間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、０．５％ｗ／ｖのウシ血清アルブミン、０．５％ｖ／ｖのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）を含有する５０ｕＬ／ウェルのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を各ウェルに加えた。試料を３０分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、１００ｕＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。エストロゲン受容体アルファ（ＥＳＲ１）の免疫蛍光染色を、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレート洗浄器及びディスペンサーを用いて以下のように実行した。ｗｅｌｌの上清をウェルから吸引し、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ中において１：１０００に希釈した２５ｕＬ／ウェルの抗ＥＳＲ１  ｍＡｂ（Ｆ１０）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−８００２）を分配した。試料を２時間室温でインキュベートした。試料を１００ｕＬ／ウェルのＰＢＳで４回洗浄した。２５ｕＬ／ウェルの二次抗体溶液（１：１０００に希釈されたＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８コンジュゲート抗マウスＩｇＧ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃Ａ２１２０２）及びＡｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ中において希釈されたＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２  １ｕｇ／ｍｌ）を、各ウェルに分配した。試料を２時間室温でインキュベートした。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６を用いて試料を１００ｕＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。ＥＳＲ１の定量的蛍光イメージングを、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ  Ｖ（Ｔｈｅｒｍｏ）を用いて実行した。試料の蛍光画像（チャネル１：ＸＦ５３  Ｈｏｅｃｈｓｔ（ＤＮＡ染色）；チャ���ル２：ＸＦ５３  ＦＩＴＣ（ＥＳＲ１染色））は、両チャネルについて２５％標的飽和に設定された「ピーク標的百分位」設定の自動曝露式（ＤＭＳＯコントロールウェルに基づく）Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎの「コンパートメント解析」を使用するＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＶＴＩ  Ａｒｒａｙｓｃａｎを用いて取得された。チャネル１（ＤＮＡ染色）を使用して核領域（Ｃｉｒｃ）を画定した。「平均ＣｉｒｃＡｖｇＩｎｔＣｈ２」の測定値は、核領域内部のＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８蛍光強度（ＥＳＲ１）であり、細胞毎に測定され、全測定細胞について平均された。データ解析は、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて実施され、ＤＭＳＯ及び５ｎＭのフルベストラント処理試料がＥＳＲ１の０％及び１００％の変化を定義するために使用された。曲線の変曲点（ＥＣ５０）及び最大効果の平坦域（Ｓｉｎｆ）を定義するために「Ｒｏｂｕｓｔ  Ｆｉｔ」法が使用された。
【０４１６】
表４  ＥＲ−α  ＭＣＦ７アッセイ
0006768711.tif 000166
0006768711.tif 000167
【０４１７】
実施例５７
ＥＲａコアクチベーター  ペプチドアンタゴニストアッセイ
試験化合物を、ＤＭＳＯ中１ｍＭに調製し、３８４ウェルのクリアＶ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｃａｔ＃７８１２８０）においてＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて１２ポイント、１から３倍の滴定でで段階希釈した。３ｘの化合物中間体稀釈物を、化合物段階希釈の各濃度につき１ｍＬを、３２．３ｍＬのＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ４５４０）と混合することにより調製した。２ｍＬの３ｘ化合物中間体希釈物を、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて１５３６ウェル（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＭａＫＯ  １５３６  Ｂｌａｃｋ  Ｐｌａｔｅ，＃０００２８９０５）に移した。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｂｉｏｒａｐｔｒ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒを使用して：１ウェルあたり２ｍＬの「３ｘ  ＥＲａ溶液」：７．５ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有するＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｅ中、２２ｎＭのＥＲａ （ヒトエストロゲン受容体アルファ、野生型配列又は突然変異：Ｙ５３７Ｓ若しくはＤ５３８Ｇ含有の、残基Ｓ２８２−Ｖ５９５にわたるＧＳＴタグ付きＥＳＲ１リガンド結合ドメイン）；及び２ｍＬの３ｘＡｓｓａｙミックス（７５０ｎＭのフルオレセイン−ＰＧＣ１ａペプチド（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ４４２１）、１２ｎＭのエストラジオール、ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｅ中１５ｎＭの抗ＧＳＴ  Ｔｂ標識抗体（７．５ｍＭのＤＴＴを含む）を分配した。「受容体を含まない」コントロールウェルには、ＧＳＴ−ＥＲａタンパク質を含まないバッファーを入れた。プレートを、Ｖスピン遠心分離において１８００ｒｐｍで２０秒間遠心分離し、２時間室温でプレートに蓋をしてインキュベートした。測定は、ＴＲ−ＦＲＥＴ設定（上部ミラー：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｎｃｅ／ＤＥＬＦＩＡ  Ｄｕａｌ放出（ＰＥ  ＃２１００−４１６０）；励起フィルター：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＵＶ（ＴＦＲ）３４０ｎｍ（ＰＥ  ＃２１００−５０１０）；放出フィルター：クロマ４９５ｎｍ／１０ｎｍ及び５２０ｎｍ／２５ｎｍ（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ用のＣｈｒｏｍａ＃ＰＶ００３フィルター、ＥｎＶｉｓｉｏｎ用の２５ｍｍ径）励起光：１００％；遅延：１００ｕｓ；ウィンドウ時間：２００；連続ウィンドウの数：１；フラッシュ間の時間：２０００ｕｓ；フラッシュ数：１００；フラッシュ数（第２検出器）：１００）のＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅａｄｅｒを用いて行われた。パーセント阻害値は、化合物を含まない（ＤＭＳＯのみの）コントロール群及び「ＥＲａを含まないコントロール」に対して計算された。曲線適合及びＩＣ５０の計算は、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを用いて実施された。
【０４１８】
実施例５８：ＭＣＦ７増殖の阻害アッセイ
ＭＣＦ７細胞を、ＰＢＳで洗浄し、ポリリジン被覆３８４ウェル組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）において、２５０００細胞／ｍｌ；４０ｕｌ／ウェルで、ＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０３０［−フェノール＋グルタミン］）、及び１０％のチャコール処理済みＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １２６７６−０２９）に蒔き、一晩インキュベートした。化合物を、Ｂｉｏｍｅｋ−ＦＸを用いて最終的な所望濃度の５００倍にＤＭＳＯ中で段階希釈して調製し、ＲＰＭＩ  １６４０中で５０倍に稀釈した。コントロール化合物のフルベストラント及びネガティブコントロールのＤＭＳＯも同様に調製した。個別の化合物濃度及び各コントロール化合物それぞれ５ｕＬを細胞板に移した。コントロールウェルに対し、フルベストラントを最終濃度１００ｎＭで加えた。ＤＭＳＯをネガティブコントロールウェルに加えた（０．２％ｖ／ｖ）。１ｎＭのエストラジオール（フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０３０）中において）５ｕＬを、細胞板の各ウェルに（エストラジオールコントロールウェルを除く）加えた。細胞を７２時間インキュベートし、次いでＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７２）４０ｕＬ／ウェルを用いて溶解し、蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーで測定した。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを用いて、ＤＭＳＯ及びフルベストラント処理した試料を用いてデータを解析し、０％及び１００％阻害を定義し、及びロバスト法を用いた曲線適合を使用してＥＣ５０値を計算した。
【０４１９】
実施例５９：Ｉｓｈｉｋａｗａ子宮細胞アルカリホスファターゼアッセイ
Ｔ２２５中のサブ融合性のＩｓｈｉｋａｗａ細胞を、５％の活性炭デキストラン処理済ＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＤＭＥＭ：Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２  ５０：５０フェノールレッド不含基礎培地からなるエストロゲン不含基礎培地（ＥＦＢＭ）中で２４時間インキュベートする。翌日、細胞を、１ｍＬ当たり２．５ｘ１０５細胞、１ウェル当たり１６μＬ（１ウェル当たり４０００細胞）の濃度で、透明な３８４ウェルプレート中のＥＦＢＭに播種する。各化合物の１２ポイントの半対数希釈をＤＭＳＯ中で行い、続いてＥＦＢＭ中で希釈する。細胞を播種した直後にＥＦＢＭ中の等容積の化合物を加え、細胞を３日間インキュベートする。細胞を５％ホルマリンで固定し、ＰＢＳですすぐ。２ｍＭのＭｇＣｌ２、１Ｍのジエタノールアミンを含む溶液にアルカリホスファターゼ基質４−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物を加え（１ｍｇ／ｍＬの最終濃度）、ｐＨ９．０に調整する。基質溶液を細胞培養物（１ウェル当たり１６μＬ）に加え、１〜３０ｎＭの範囲の濃度の１７β−エストラジオールで処理した細胞の４０５ｎｍの波長での光学濃度が１．０〜１．２吸光度単位に達するとき、多層プレート分光光度計でＯＤ４０５を測定する。ＤＭＳＯのみで処理した細胞をバックグラウンドコントロールとして機能させる。バックグラウンド差引試料におけるパーセント活性は以下のように測定される：％活性＝ＯＤ４０５試料／１７β−エストラジオール処理した細胞のＯＤ４０５最大値ｘ１００。
【０４２０】
実施例６０：ＰＥＯ細胞生存率アッセイ
ＰＥＯ−１、ＰＥＯ−４及びＰＥＯ−６卵巣がん細胞株を、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ中、１ｍＬ当たり２０，０００細胞の濃度に調整した。１６マイクロリットルの細胞懸濁液（３２０細胞）を３８４ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートし、細胞を付着させた。翌日、１０ポイントの段階的１：５希釈の各化合物を、１〜０．００００００５μＭの範囲の最終濃度で１６μＬ中の細胞に加えた。７日間の化合物曝露の後、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を細胞に加え、各ウェルの相対発光ユニット（ＲＬＵ）を決定した。細胞を含まない３２μＬの培地に加えたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用してバックグラウンド値を得た。各試料のパーセント生存率を以下のように決定した：（ＲＬＵ試料−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグラウンド）ｘ  １００＝生存率％。
【０４２１】
実施例６１：ＰＥＯ  ＥＲウェスタン分析
細胞をＲＰＭＩ５％ＣＳＳ中に４８時間播種し、次いで化合物で４又は２４時間処理する。細胞を、Ｈａｌｔ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ＆  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｕｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ．Ｎｏ．７８４４２）を含む修飾された放射性免疫沈降バッファー中に溶解する（ｍＲＩＰＡ；１０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％（ｖ／ｖ）のＮＰ−４０、０．５％のデオキシコレート、０．１％のＳＤＳ、５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４））。浄化した溶解物の総タンパク質をローリーアッセイ（バイオラッドＤＣタンパク質アッセイ）により定量化する。ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ＬＤＳ試料バッファー及び試料還元剤を溶解物に添加し、１０分間７０℃に加熱する。１５ｕｇの全細胞タンパク質を、ＭＯＰＳ  ＳＤＳランニングバッファー中、ＮｕＰＡＧＥ  ４−１２％  Ｂｉｓ  Ｔｒｉｓ  Ｇｅｌ中での電気泳動により分離し、次いでＸＣｅｌｌ  Ｉブロットモジュールを使用して移動バッファー中のニトロセルロース膜に移す。膜をブロッキングバッファー（ＬＩ−ＣＯＲ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）中において室温で３０分間インキュベートし、続いてＥＲアルファ（ＳＰ−１、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＲＭ−９１０１）、ＥＲベータ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．５５１３）に対するウサギ抗体又はアルファチューブリン（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｔ６１９９）に対するマウス抗体で、６０分間インキュベートする。ＩＲＤｙｅ（登録商標）コンジュゲートヤギ抗マウス又は抗ウサギＩｇＧ（ＬＩ−ＣＯＲ）でのインキュベーション後、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）赤外線撮像システムを使用してタンパク質バンドを定量化する。ＥＲレベルを決定するためのデータのグラフ化は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）ソフトウェアを使用して実施される。％ＥＲレベルは以下のように計算される：
％ＥＲ＝（試料−バックグラウンドの蛍光ＥＲバンド／試料−バックグラウンドの蛍光チューブリンバンド）／
（未処理細胞−バックグラウンドの蛍光ＥＲバンド／未処理細胞−バックグラウンドの蛍光チューブリン）
【０４２２】
実施例６２：乳がんモデル；異種移植片アッセイ（ＭＣＦ−７）
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含む持続放出ペレットをｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植する。１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ中において、５％ＣＯ２、３７℃でＭＣＦ−７細胞を成長させる。細胞を遠心沈殿させ、５０％ＲＰＭＩ（血清不含）及び５０％マトリゲル中に１Ｘ１０７細胞／ｍＬで再懸濁する。ペレット移植の２〜３日後にＭＣＦ−７細胞を右脇腹に皮下注射する（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さｘ幅２／２）を週２回モニターする。腫瘍が〜２００ｍｍ３の平均体積に達したら、動物を無作為化し、治療を開始する。動物をビヒクル又は化合物で毎日４週間処理する。試験中、腫瘍体積及び体重を週２回モニターする。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料をそれぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析に供する。
【０４２３】
実施例６３：乳がんモデル；異種移植片アッセイ（ＭＣＦ−７誘導体）
ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）を持つ雌ｎｕ／ｎｕマウス（１７−βエストラジオールペレット；０．７２ｍｇ；６０日緩効性を補充）を強制経口投与によりタモキシフェン（シトレート）で処理する。腫瘍体積（長さｘ幅２／２）及び体重を週２回モニターする。腫瘍体積が変化しないままであった有意な抗腫瘍反応に続き、およそ１００日間の治療で明らかな腫瘍増殖が初めに観察される。治療の第１２０日にタモキシフェンの用量を増加させる。急速に成長する腫瘍をタモキシフェン耐性と見なし、新たな宿主動物へのｉｎ  ｖｉｖｏ継代培養のために選択する。タモキシフェン耐性腫瘍由来の腫瘍断片（〜１００ｍｍ３／動物）を、雌ｎｕ／ｎｕマウスの右脇腹に皮下移植する（１７−βエストラジオールペレット（０．７２ｍｇ；６０日緩効性））。継代培養した腫瘍を一定のタモキシフェン選択下に維持し、腫瘍体積（長さｘ幅２／２）を毎週モニターする。腫瘍体積が１５０〜２５０ｍｍ３に達したら、動物を治療グループ群に無作為化し（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）、タモキシフェン治療を終了させる（タモキシフェンコントロールアームを除く）。動物をビヒクル又は化合物で毎日４週間処理する。試験期間中、腫瘍体積及び体重を週２回モニターする。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料をそれぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析に供する。
【０４２４】
実施例６４：子宮内膜がんモデル；異種移植片アッセイ（ＥＣＣ−１）
１０％のＦＢＳ、１％の非必須アミノ酸及び１００単位のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ（フェノールレッド、４．５ｇ／Ｌのグルコース及びＬ−グルタミン）中において、ＥＣＣ−１細胞を１０％のＣＯ２、３７℃で成長させる。細胞を遠心沈殿させ、５０％のＤＭＥＭ（血清不含）及び５０％マトリゲル（ＢＤ、高濃度）中に５Ｘ１０７細胞／ｍＬで再懸濁する。持続放出ペレット（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日）を雌ｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植する。ペレット移植の２〜３日後にＥＣＣ−１細胞を右脇腹に皮下注射する（１００μＬ／動物）。腫瘍体積をモニターし、腫瘍が移植に適した大きさに達したら細胞を切除する。切除した細胞を小片に切り分け（〜１００ｍｍ３）、エストラジオールペレット（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日）を含む雌ｎｕ／ｎｕに２〜３日間連続して移植する（１０Ｇトロカール、右脇腹）。腫瘍体積（長さｘ幅×幅／２）をモニターし、触知可能な腫瘍が観察されたら、動物を無作為化し、治療を開始する。動物をビヒクル又は化合物で毎日４週間又は腫瘍体積が２０００ｍｍ３に達するまで（どちらか最初に生じる方）治療する。試験中、腫瘍体積及び体重を週２回モニターする。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料をそれぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析に供する。
【０４２５】
実施例６５：未成熟子宮の湿重量−アンタゴニストモード
雌の未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（生後２１日齢）を３日間処理した。３日間毎日動物に投薬した。ビヒクル又は試験化合物を強制経口投与し、続いて１５分後に０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオールを経口投与した。第４日目、投薬２４時間後に、薬物動態学的分析のために血漿を収集した。血漿収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮を除去して体重を測定した。
【０４２６】
実施例６６：未成熟子宮の湿重量−アゴニストモード
雌の未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（生後２１日齢）を３日間処理した。３日間毎日動物に投薬した。ビヒクル又は試験化合物を強制経口投与した。第４日目、投薬２４時間後に、薬物動態学的分析のために血漿を収集した。血漿収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮を除去して体重を測定した。
【０４２７】
実施例６７：非経口薬学的組成物
注射（皮下、静脈内）による投与に適した非経口薬学的組成物を調製するために、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物の１００ｍｇの水溶性塩を滅菌水に溶解させ、次いで１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合する。混合物は注射による投与に適した投与単位形態に包含される。
別の実施態様において、以下の成分を混合して注射可能な製剤を形成する：１．２ｇの式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、２．０ｍＬの酢酸ナトリウムバッファー溶液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）又はＮａＯＨ（１Ｍ）（適切なｐＨになるまで適量）、水（蒸留、滅菌）（２０ｍＬまでで適量）。水を除く上の成分のすべてを混ぜ合わせ、（必要に応じてわずかに加熱しながら）必要であれば撹拌する。次いで、十分な量の水を添加する。
【０４２８】
実施例６８：経口溶液
経口送達用の薬学的組成物を調製するために、２０％のプロピレングリコール水溶液を調製する。これに、十分な量の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を添加し、２０ｍｇ／ｍＬ溶液を得る。
【０４２９】
実施例６９：経口カプセル
経口送達用の薬学的組成物を調製するために、１００〜５００ｍｇの式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩がデンプンと混合される。混合物は、経口投与に適した硬質ゼラチンカプセルなどの経口投与単位に包含される。
別の実施態様において、１００〜５００ｍｇの式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、サイズ４のカプセル又はサイズ１のカプセル（ヒプロメロース又は硬質ゼラチン）に入れられ、カプセルは閉じられる。
【０４３０】
実施例７０：経口錠剤
錠剤は、４８重量％の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製される。錠剤は直接圧縮により調製される。圧縮された錠剤の総重量は２５０〜５００ｍｇに維持される。
【０４３１】
実施例７１：局所ゲル組成物
薬学的な局所ゲル組成物を調整するために、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩がヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル及び精製アルコールＵＳＰと混合される。得られたゲル混合物は、次いで局所投与に適した管などの容器に包含される。
【０４３２】
前述の発明は理解を明確にするために例示及び実施例によってある程度詳細に説明されているが、これら説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載される実施例及び実施態様は例示のみを目的としており、当業者には、様々な修正又は変更が本出願の精神及び範囲並びに特許請求の意範囲に含まれることが示唆される。本明細書において引用されるすべての特許文献及び科学文献の開示内容は、それらの全体が参照により明確に本明細書に包含される。