(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)ヒアルロン酸及び／又はその塩と、(B)シクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテルと、(C)不飽和型ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩とを含有する、外用組成物。
【請求項２】
(B)シクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテルが、シクロヘキサンジカルボン酸ビスエトキシジグリコールである、請求項１記載の外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒアルロン酸を含有する外用組成物に関する。より具体的には、本発明は、ヒアルロン酸を含んでいながら、ヒアルロン酸が本来備える保湿感を損なうことなく、べたつき感を抑え、肌馴染みに優れた外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒアルロン酸及びその塩は、皮膚に保湿感や重厚な塗布感を付与できるため、化粧料等の外用組成物の分野で広く使用されている。また、近年、外用組成物の機能性の向上に対する要求は益々高まっており、ヒアルロン酸及びその塩を高濃度で含有させることにより、ヒアルロン酸による保湿感をより一層効果的に付与できる外用組成物が要望されている。
【０００３】
一方、ヒアルロン酸及びその塩には、べたつきが生じる、肌馴染みが悪い等の欠点がある。従来、このようなヒアルロン酸及びその塩の欠点を解消する処方について種々検討されている。例えば、特許文献１には、ヒアルロン酸と共に、ガム質、特定の四級アンモニウム塩を配合することによって、べたつき感を抑制して使用感を向上できることが報告されている。また、特許文献２には、ヒアルロン酸と、１，２−ペンタンジオール、ポリグリセリン、及び／又はポリオキシプロピレンジグリセリルエーテルとを併用することによっても、べたつき感を抑制して使用感を向上できることが報告されている。
【０００４】
しかしながら、特許文献１及び２の技術では、ヒアルロン酸及びその塩が本来備える保湿感が損なわれてしまうという欠点がある。そのため、従来の処方で高濃度のヒアルロン酸を配合しても、ヒアルロン酸及びその塩が本来備える保湿感を損なうことなく、べたつき抑制し、かつ肌馴染みの向上を図ることができないことから、消費者の要求を満たす使用感を備えさせることができなかった。
【０００５】
また、ヒアルロン酸及びその塩は、水への溶解性が悪く、水に溶解させる際にダマ（塊状）になり易いため、高濃度のヒアルロン酸を含む外用組成物を製造する際にヒアルロン酸の溶解に長時間を要し、製造コストが上昇するという問題がある。そのため、高濃度のヒアルロン酸及び／又はその塩を含む外用組成物の開発には、ヒアルロン酸及び／又はその塩の溶解性を向上させて溶解時間を短縮させる技術の確立も求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平９−９５４３２号公報
【特許文献２】特開２０００−３４４６５６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ヒアルロン酸及び／又はその塩を含む外用組成物において、ヒアルロン酸が本来備える保湿感を損なうことなく、べたつき感を抑え、肌馴染みに優れた外用組成物を提供することである。また、本発明の目的は、ヒアルロン酸及び／又はその塩の溶解性を向上させ、短時間でヒアルロン酸及び／又はその塩を水に溶解させる技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ヒアルロン酸及び／又はその塩を含む外用組成物に、シクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテルを配合することによって、ヒアルロン酸及び／又はその塩が本来備える保湿感を維持しつつ、べたつき感を抑制し、かつ優れた肌馴染みを備えさせ得ることを見出した。更に、本発明者は、ヒアルロン酸及び／又はその塩と共に、シクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテルを水に添加することによって、ヒアルロン酸及び／又はその塩の溶解性が向上し、短時間でヒアルロン酸及び／又はその塩の水への溶解が可能になることを見出した。
【０００９】
本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  (A)ヒアルロン酸及び／又はその塩と、(B)シクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテルを含有する、外用組成物。
項２．  更に、(C)ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩を含有する、項１記載の外用組成物。
項３．  (B)シクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテルが、シクロヘキサンジカルボン酸ビスエトキシジグリコールである、項１又は２記載の外用組成物。
項４．  (B)シクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテルの存在下で、(A)ヒアルロン酸及び／又はその塩を水に溶解させることを特徴とする、ヒアルロン酸及び／又はその塩の溶解方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ヒアルロン酸及び／又はその塩を含む外用組成物において、ヒアルロン酸及び／又はその塩が本来備える保湿感を維持しつつ、べたつきが抑制され、しかも優れた肌馴染みを与えるという特性を備えさせることができる。そのため、本発明によれば、高い機能性と良好な使用感を兼ね備えた外用組成物の提供が可能になる。
【００１１】
また、本発明によれば、ヒアルロン酸及び／又はその塩の水への溶解性を向上させることができるので、高濃度のヒアルロン酸及び／又はその塩を含む外用組成物を製造する場合であっても、短時間でヒアルロン酸及び／又はその塩を水に溶解させることができ、リードタイムの短縮化や製造コストの低減が可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１．外用組成物
本発明の外用組成物は、(A)ヒアルロン酸及び／又はその塩と、(B)シクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテルを含有することを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。
【００１３】
(A)ヒアルロン酸及び／又はその塩
本発明の外用組成物は保湿感を備えさせるために、ヒアルロン酸（所謂、高分子ヒアルロン酸）及び／又はその塩（(A)成分と表記することもある）を含有する。
【００１４】
ヒアルロン酸は、グルクロン酸の１位の炭素原子とＮ−アセチルグルコサミンの３位の炭素原子がグリコシド結合により結合した２糖を繰り返し単位として含む多糖である。
【００１５】
本発明で使用されるヒアルロン酸の塩については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリ（ｎ−ブチル）アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、アミノ酸塩等のアミン塩等が挙げられる。これらのヒアルロン酸の塩の中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのヒアルロン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１６】
本発明で使用されるヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量については、特に制限されないが、例えば５０万以上、好ましくは５０万〜３００万が挙げられる。特に、保湿感、伸ばし易さ、べたつき抑制作用及び浸透感をより一層効果的に向上させるという観点から、ヒアルロン酸の平均分子量として、好ましくは８０万〜２５０万、更に好ましくは１００万〜２５０万が挙げられる。本発明において、ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量は、ゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法によって、プルランを標準物質として使用して求められる重量平均分子量である。
【００１７】
本発明で使用されるヒアルロン酸及び／又はその塩の由来については、特に制限されず、鶏冠、臍帯、皮膚、関節液等の生体組織から得られた天然由来であってもよく、また、酵素反応、化学合成、微生物培養等によって生成させたものであってもよい。
【００１８】
ヒアルロン酸及び／又はその塩は市販されており、本発明では、市販品を使用してもよい。ヒアルロン酸及び／又はその塩の市販品としては、具体的には、商品名「ヒアルロンサン  ＨＡ−ＬＱＨ」（平均分子量１２０〜２２０万；キユーピー株式会社）、商品名「ヒアルロンサン  ＨＡ−ＬＱ」（平均分子量８５〜１６０万；キユーピー株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−２００」（平均分子量１８０〜２２０万；キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１５０」（平均分子量１４０〜１８０万；キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１２０」（平均分子量１００〜１４０万；キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「バイオヒアルロン酸ナトリウム  ＨＡ９」（平均分子量８０〜１２０万；株式会社 資生堂）、商品名「バイオヒアルロン酸ナトリウム  ＨＡ１２」（平均分子量１１０〜１６０万；株式会社 資生堂）、商品名「バイオヒアルロン酸ナトリウム  ＨＡ２０」（平均分子量１９０〜２７０万；株式会社 資生堂）等が挙げられる。
【００１９】
本発明の外用組成物において、(A)成分として、ヒアルロン酸又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。
【００２０】
本発明の外用組成物において、(A)成分の濃度については、特に限定されないが、例えば、０．０５重量％以上という濃度に設定することによって、ヒアルロン酸及び／又はその塩特有の保湿感が効果的に発揮することが可能になる。また、従来技術では、このような濃度で(A)成分を含有させると、べたつきが生じたり、肌馴染みが悪くなったりするが、本発明の外用組成物では、後述するシクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテルを含有することにより、ヒアルロン酸及び／又はその塩が本来備える保湿感を損なうことなく、べたつき抑制し、かつ肌馴染みが向上した外用組成物とすることができるという観点から、(A)成分の濃度として、好ましくは０．０５〜２重量％、更に好ましくは０．０５〜１重量％が挙げられる。
【００２１】
(B)シクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテル
本発明の外用組成物はシクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテル（(B)成分と表記することもある）を含有する。
【００２２】
シクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテルとは、シクロヘキサンジカルボン酸とポリオキシエチレンモノアルキルエーテルのジエステルである。
【００２３】
シクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテル（以下、ジエステルと略記することもある）を構成するシクロヘキサンジカルボン酸において、カルボキシル基の結合部位については、特に制限されず、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、又は１，４−シクロヘキサンジカルボン酸のいずれであってもよい。これらの中でも、好ましくは１，４−シクロヘキサンジカルボン酸が挙げられる。
【００２４】
また、ジエステルを構成するポリオキシエチレンモノアルキルエーテルにおいて、アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状のいずれであってもよい。また、当該アルキル基の炭素数については、特に制限されないが、例えば、１〜１２、好ましくは１〜５、更に好ましくは１〜３、特に好ましくは１又は２が挙げられる。当該アルキル基として、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。これらのアルキル基の中でも、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基；更に好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基；特に好ましくはメチル基、エチル基が挙げられる。
【００２５】
また、ジエステルを構成するポリオキシエチレンモノアルキルエーテルにおいて、オキシエチレン基（−ＯＣＨ２ＣＨ２−）の付加モル数については、特に制限されないが、例えば２〜１１、好ましくは２〜５、更に好ましくは２又は３、特に好ましくは２が挙げられる。
【００２６】
ジエステルを構成するポリオキシエチレンモノアルキルエーテルの具体例として、好ましくは、エトキシジグリコール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、更に好ましくはエトキシジグリコールが挙げられる。
【００２７】
本発明で使用されるシクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテルの好適な例として、シクロヘキサンジカルボン酸ビスエトキシジグリコールが挙げられる。シクロヘキサンジカルボン酸ビスエトキシジグリコールは、エトキシジグリコールとシクロヘキサンジカルボン酸のジエステルであり、市販品としては、具体的には、商品名「Ｎｅｏｓｏｌｕｅ−Ａｑｕｌｉｏ」（日本精化株式会社）等が挙げられる。
【００２８】
本発明の外用組成物において、(B)成分の濃度は、特に限定されないが、ヒアルロン酸及び／又はその塩が本来備える保湿感を損なうことなく、べたつき抑制し、かつ肌馴染みが向上した外用組成物とすることができるため、(B)成分の濃度として、好ましくは０．１重量％以上、更に好ましくは、０．１〜５．０重量％、より好ましくは０．１〜３．０重量％が挙げられる。
【００２９】
また、本発明の外用組成物において、(A)成分と(B)成分の比率については、特に制限されないが、保湿感、べたつき抑制及び肌馴染みをより一層効果的に向上させるという観点から、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が、好ましくは１０重量部以上、更に好ましくは１０〜５０００重量部、より好ましくは１０〜３０００重量部、特に好ましくは１００〜３０００重量部が挙げられる。
【００３０】
(C)ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩
本発明の外用組成物は、前記(A)成分及び(B)成分に加えて、更に、ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩（(C)成分と表記することもある）を含有することが好ましい。ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩を含有することにより、(A)成分が本来備える保湿感を維持しつつ、べたつき感の抑制効果及び肌馴染みをより一層向上させることが可能になる。また、ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩を使用することにより、(A)成分の水への溶解性を更に向上させ、(A)成分の溶解に要する時間をより短縮することも可能になる。
【００３１】
ヒアルロン酸オリゴ糖は、グルクロン酸の１位の炭素原子とＮ−アセチルグルコサミンの３位の炭素原子がグリコシド結合により結合した２糖を繰り返し単位として、当該繰り返し単位を１個以上含むオリゴ糖である。
【００３２】
本発明で使用されるヒアルロン酸オリゴ糖の塩については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリ（ｎ−ブチル）アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、アミノ酸塩等のアミン塩等が挙げられる。これらのヒアルロン酸オリゴ糖の塩の中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのヒアルロン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３３】
ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩の構成単糖の数については、特に制限されないが、例えば、２〜１６糖程度が挙げられる。保湿感、べたつき抑制及び肌馴染みをより一層効果的に向上させるという観点から、ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩の構成単糖の数として、好ましくは２〜１２糖、更に好ましくは２〜１０糖、特に好ましくは２〜８糖が挙げられる。
【００３４】
本発明で使用されるヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩は、飽和型又は不飽和型いずれか一方を単独で使用してもよく、飽和型及び不飽和型を組み合わせて使用してもよい。保湿感、べたつき抑制及び肌馴染みをより一層効果的に向上させるという観点から、好ましくは不飽和型ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩が挙げられる。本発明において、飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩とは、全ての構成単糖におけるピラノース骨格が単結合で形成されているヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩である。不飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩とは、少なくとも１つの構成単糖におけるピラノース骨格に二重結合が含まれているヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩である。不飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩として、具体的には、非還元末端に位置するグルクロン酸の４位の炭素原子に結合している水酸基が除去され、４位の炭素原子と５位の炭素原子が二重結合で結合しているヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩が挙げられる。
【００３５】
ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩は、ヒアルロン酸を加水分解することによって製造することができ、また、酵素反応、化学合成、微生物培養等によって製造することもできる。ヒアルロン酸を加水分解してヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩を製造する方法としては、例えば、酵素分解法、アルカリ分解法、加熱処理法、超音波処理法等の公知の方法が挙げられる。具体的には、酵素分解法としては、ヒアルロン酸分解酵素（ヒアルロニダーゼ（睾丸由来）、ヒアルロニダーゼ（Streptomyces由来）、ヒアルロニダーゼＳＤなど）等のヒアルロン酸加水分解酵素で、ヒアルロン酸を分解する方法が挙げられる。また、アルカリ分解法としては、具体的には、ヒアルロン酸を含む水溶液に１Ｎ程度の水酸化ナトリウム等の塩基を加え、数時間加温して、低分子化させる方法等が挙げられる。更に、微生物培養によって製造する方法としては、例えば、ヒアルロン酸及び／又はその塩の水溶液中で、ヒアルロン酸及び／又はその塩の分解能を有する微生物（例えば、Streptomyces、Streptococcus、Peptococcus、Arthrobacter、Proteus、Flavobacterium等）を培養する方法が挙げられる。
【００３６】
ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩は市販されており、本発明では、市販品を使用してもよい。ヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩の市販品としては、具体的には、飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩としては、商品名「ヒアルロン酸オリゴ糖６糖」（株式会社糖質科学研究所）、商品名「ヒアルロン酸オリゴ糖８糖」（株式会社糖質科学研究所）、商品名「ヒアルロン酸オリゴ糖１０糖」（株式会社糖質科学研究所）、商品名「ヒアルロン酸オリゴ糖１２糖」（株式会社糖質科学研究所）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ」（２糖と４糖の混合物、ＡｄｉｐｏＧｅｎ社製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ」（４〜８糖の混合物、ＡｄｉｐｏＧｅｎ社製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（＜１．５ｋＤａ）」（２糖と４糖の混合物、ＡｄｉｐｏＧｅｎ社製）、商品名「マイクロヒアルロン酸ＦＣＨ」（（１２〜１４糖の混合物、キッコーマンバイオケミファ社製）等が挙げられる。また、不飽和型のヒアルロン酸オリゴ糖及び／又はその塩としては、具体的には、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ２」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ４」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ６」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ８」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ１０」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ１２」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ１４」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ１８」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）、商品名「Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｄｐ２０」（Ｉｄｕｒｏｎ  Ｌｔｄ製）等が挙げられる。
【００３７】
本発明の外用組成物において、(C)成分として、ヒアルロン酸オリゴ糖又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。
【００３８】
本発明の外用組成物において、(C)成分の濃度については、特に制限されないが、例えば０．０００１〜１．５重量％が挙げられる。保湿感、べたつき抑制及び肌馴染みをより一層効果的に向上させるという観点から、(C)成分の濃度として、好ましくは０．０００１〜１重量％、更に好ましくは０．０００２５〜１重量％、特に好ましくは０．００１〜１重量％が挙げられる。
【００３９】
また、本発明の外用組成物において、(A)成分と(C)成分の比率については、特に制限されないが、保湿感、べたつき抑制及び肌馴染みをより一層効果的に向上させるという観点から、(A)成分１００重量部当たり、(C)成分が、好ましくは０．１重量部以上、更に好ましくは０．１〜３００重量部が挙げられる。また、(A)成分が、(C)成分の同量以上、即ち、(A)成分１００重量部当たり、(C)成分が１００重量部以下、好ましくは０．１〜１００重量部、更に好ましくは０．１〜８０重量部、特に好ましくは０．１〜５０重量部を充足する場合には、(A)成分の溶解性がより一層向上する傾向が見られると共に、格段に優れた保湿感、べたつき抑制及び肌馴染みを備えさせることが可能になる。
【００４０】
(D)低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩
本発明の外用組成物は、前記(A)及び(B)成分に加えて、低分子化ヒアルロン酸及び／又はその塩（(D)成分と表記することもある)を含んでいてもよい。このような低分子化ヒアルロン酸及び／又はその塩を配合することによって、保湿感、べたつき抑制及び肌馴染みをより一層向上させることに加え、特に重厚な塗布感を効果的に向上させることが可能になる。
【００４１】
本発明で使用される低分子ヒアルロン酸の塩については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリ（ｎ−ブチル）アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、アミノ酸塩等のアミン塩等が挙げられる。これらの低分子ヒアルロン酸の塩の中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらの低分子ヒアルロン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４２】
本発明で使用される低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量は、通常８千〜１２万程度であればよいが、好ましくは５万〜１２万が挙げられる。本発明において、低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量は、ゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法によって、プルランを標準物質として使用して求められる重量平均分子量である。
【００４３】
低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩は、ヒアルロン酸を加水分解することによって製造することができ、また、酵素反応、化学合成、微生物培養等によって製造することもできる。
【００４４】
低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩は市販されており、本発明では、市販されているものを使用してもよい。低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩の市販品としては、具体的には、商品名「ヒアロオリゴ」（平均分子量１万以下、キユーピー株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−ＳＵ」（平均分子量５〜１１万、キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「ヒアルロン酸（Ｌ）」（平均分子量５万以下、株式会社ＦＡＰジャパン）、商品名「ヒアルロン酸（ＳＬ）」（平均分子量１万以下、株式会社ＦＡＰジャパン）等が挙げられる。
【００４５】
本発明の外用組成物において、(D)成分として、低分子ヒアルロン酸又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。
【００４６】
本発明の外用組成物において、低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩の濃度については、特に制限されないが、例えば０．００１〜３重量％が挙げられる。保湿感、べたつき抑制及び肌馴染みに加え、特に濃厚な塗布感をより一層効果的に向上させるという観点から、低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩の濃度として、好ましくは０．００２〜２重量％、更に好ましくは０．００２〜１重量％が挙げられる。
【００４７】
また、本発明の外用組成物において、ヒアルロン酸及び／又はその塩と低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩との比率については、特に制限されないが、保湿感、べたつき抑制及び肌馴染みに加え、特に濃厚な塗布感を効果的に向上させるという観点から、ヒアルロン酸及び／又はその塩の総量１００重量部当たり、低分子ヒアルロン酸及び／又はその塩の総量が、好ましくは０．１〜３００重量部、更に好ましくは０．２〜２００重量部、更に好ましくは０．５〜１５０重量部、特に好ましくは１〜１００重量部が挙げられる。
【００４８】
水
本発明の外用組成物は、水を基剤として用いて所望の剤型に調製される。本発明の外用組成物において、水の濃度については、外用組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよいが、例えば２０〜９５重量％、好ましくは３０〜９５重量％、更に好ましくは３５〜９５重量％が挙げられる。
【００４９】
その他の成分
本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、生理学的に有用な機能性を示す機能性成分が含まれていてもよい。このような機能性成分としては、化粧料や外用医薬品等に配合可能なものであることを限度として特に制限されないが、例えば、水溶性のビタミン類、油溶性のビタミン類、酵素、ペプチド、アミノ酸、ホルモン、各種サイトカイン、各種動植物抽出物、ステロイド剤、保湿剤、美白剤、生薬、抗ヒスタミン剤、収斂剤、細胞賦活剤、角質軟化剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、酸化防止剤、抗菌剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、血行促進剤、ステロール類等が挙げられる。
【００５０】
また、本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、所望の剤型に調製するために、他の基剤や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤としては、化粧料や外用医薬品等に配合可能でものであることを限度として特に制限されないが、例えば、油性成分、低級アルコール、界面活性剤、防腐剤、増粘剤、香料、顔料、緩衝剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
【００５１】
製造方法
本発明の外用組成物は、前記(A)及び(B)と共に、必要に応じて添加される(C)成分や(D)成分、他の機能性成分、基剤、添加剤等を混合し、所望の製剤形態に調製することによって得ることができる。
【００５２】
また、前記(A)成分は、(B)成分によって水への溶解性が向上するので、本発明の外用組成物の製造において、(A)成分を水に溶解させる際に、(B)成分を共存させることが好ましい。(A)成分を水に溶解させる際に(B)成分を共存させる方法としては、例えば、(A)及び(B)成分を同時に水に添加する方法；水に(A)成分を添加し、(A)成分が溶解するまでに(B)成分を添加する方法；水に(B)成分を添加した後に(A)成分を添加する方法が挙げられる。
【００５３】
剤型及び製剤形態
本発明の外用組成物は、液状、固形状、クリーム状、ジェル状等のいずれの剤型であってもよい。これらの剤型の中でも、液状の外用組成物は、重厚な塗布感、保湿感、伸ばし易さ、及びべたつき抑制等の効果を実感し易いため、本発明の外用組成物の剤型として好適である。
【００５４】
本発明の外用組成物は、化粧料、外用医薬品（医薬部外品を含む）等の皮膚外用剤の製剤形態で使用される。本発明の外用組成物の製剤形態については、特に制限されないが、例えば、クリーム、化粧水、美容液、乳液、ジェル、口紅、ファンデーション等の化粧料；液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、ジェル剤、貼付剤等の外用医薬品が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、保湿感、べたつき抑制及び肌馴染み等の効果を実感させ易くするという観点から、好ましくは化粧料、更に好ましくは化粧水、美容液及び乳液が挙げられる。
【００５５】
２．ヒアルロン酸及び／又はその塩の溶解方法
前述するように、シクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテルには、ヒアルロン酸及び／又はその塩の水への溶解性を向上させる作用がある。従って、本発明は、更に、シクロヘキサンジカルボン酸ポリオキシエチレンアルキルエーテル（(B)成分）の存在下で、ヒアルロン酸及び／又はその塩（(A)成分）を水に溶解させることを特徴とする、ヒアルロン酸及び／又はその塩の溶解方法を提供する。
【００５６】
本発明の溶解方法において、使用する(A)成分の種類、(B)成分の種類等については、前記「１．外用組成物」の欄に記載の通りである。
【００５７】
本発明の溶解方法において、水に溶解させる(A)成分の最終濃度については、特に制限されず、例えば、０．０１重量％以上、好ましくは０．０３〜２重量％が挙げられる。特に、(A)成分の最終濃度を０．０５重量％以上という高濃度にする場合には、ヒアルロン酸及び／又はその塩の添加量が多くなるため、従来技術では、溶解時に大きなダマが生じて溶解時間が長期化するという欠点がある。これに対して、本発明の溶解方法では、このような高濃度の(A)成分を溶解させる場合であっても、(A)成分の溶解性を向上させて溶解時間を短縮することができる。このような本発明の効果を鑑みれば、水に溶解させる(A)成分の最終濃度として、好ましくは０．０５重量％以上、更に好ましくは０．０５〜２重量％、特に好ましくは０．０５〜１重量％が挙げられる。
【００５８】
また、本発明の溶解方法において、(B)成分の使用量については、特に制限されないが、水中での(B)成分の最終濃度として、好ましくは０．１重量％以上、更に好ましくは、０．１〜５．０重量％、より好ましくは０．１〜３．０重量％が挙げられる。
【００５９】
本発明の溶解方法において、(A)成分と(B)成分の比率については、特に制限されないが、例えば、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が、好ましくは１０重量部以上、更に好ましくは１０〜５０００重量部、より好ましくは１０〜３０００重量部、特に好ましくは１００〜３０００重量部が挙げられる。
【００６０】
また、(A)成分の溶解性をより一層向上させるという観点から、更に(C)成分の存在下で、(A)成分を溶解させることが好ましい。ここで、(A)成分の溶解性がより一層向上する傾向が見られることから、(A)成分が、(C)成分の同量以上、即ち、(A)成分１００重量部当たり、(C)成分が１００重量部以下であることが好ましく、０．１〜１００重量部であることが更に好ましく、０．１〜８０重量部であることがより好ましく、０．１〜５０重量部であることが特に好ましい。
【００６１】
本発明の溶解方法において、(B)成分の存在下で(A)成分を水に溶解させる手法としては、具体的には、(A)及び(B)成分を同時に水に添加する方法；水に(A)成分を添加し、(A)成分が溶解するまでに(B)成分を添加する方法；水に(B)成分を添加した後に(A)成分を添加する方法が挙げられる。
【００６２】
本発明の溶解方法は、化粧料、医薬品、食品等のあらゆる分野において、(A)成分を水に溶解させた製品や原料を製造する際の(A)成分の溶解工程に用いることができる。特に、化粧料や外用医薬品等の外用組成物の製造時の(A)成分の溶解工程、とりわけ前記「１．外用組成物」の欄に示す外用組成物の製造時の(A)成分の溶解工程において、好適に用いられる。
【００６３】
本発明の溶解方法において、(A)成分を溶解させる水には、(B)成分以外の成分が含まれていてもよい。例えば、本発明の溶解方法を、前記「１．外用組成物」の欄に示す外用組成物の製造時の(A)成分の溶解工程に用いる場合であれば、(A)成分を溶解させる水には、前記「１．外用組成物」の欄に記載の(C)成分や(D)成分、他の機能性成分、基剤、添加剤等が含まれていてもよい。
【実施例】
【００６４】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６５】
製造例：「ヒアルロン酸オリゴ糖」の製造方法
以下に示す実施例及び比較例において、「不飽和型ヒアルロン酸オリゴ糖」は、特開２００８−３５８５８号公報に記載の方法に従って製造したものを使用した。具体的には、ヒアルロン酸ナトリウムの１重量％水溶液中で、アースロバクター アトロシアネウスJU-01（Arthrobacter atrocyaneus JU-01）株（独立行政法人製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター 受託番号：ＮＩＴＥ Ｐ−２４５）を２５℃で１２０時間静置培養した。その後、０．２２μｍのメンブレンフィルターで当該菌株を除去し、凍結乾燥することにより不飽和型ヒアルロン酸オリゴ糖を得た。得られたヒアルロン酸オリゴ糖は、２糖（構成単糖数が２）であり、非還元末端に位置するグルクロン酸の４位の炭素原子に結合している水酸基が除去され、４位の炭素原子と５位の炭素原子が二重結合で結合している構造を有していた。
【００６６】
試験例１：ヒアルロン酸の水への溶解性の評価
表１に示す組成に従い外用組成物を調製した。室温の水に成分を所定量添加し（容器内の内容物の合計量１００ｇ）、室温でプロペラ攪拌機にて５００ｒｐｍの速度で撹拌を開始した。撹拌開始からヒアルロン酸のダマがなくなり、ヒアルロン酸が完全に溶解するまでの時間（溶解時間）を計測した。
【００６７】
【表１】
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【００６８】
得られた結果を表１に示す。この結果から、ヒアルロン酸ナトリウムを単独で水に溶解させた場合、完全に溶解されるまでに８５分もの時間を要したが（比較例１）、シクロヘキサンジカルボン酸ビスエトキシジグリコールの存在下でヒアルロン酸ナトリウムを水に溶解させることによって、ヒアルロン酸ナトリウムの溶解に要する時間を大幅に短縮できることが確認された（実施例１〜３）。溶解時間については、更にヒアルロン酸オリゴ糖を含有させることでより短縮できることが確認された（実施例４〜６）。
【００６９】
試験例２：外用組成物の評価
表２に示す組成に従い外用組成物を調製した。具体的には、室温の水に成分を所定量添加し、室温でプロペラ攪拌機にて５００ｒｐｍの速度で撹拌することにより、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させた外用組成物を製造した。
【００７０】
使用感の評価
評価モニター１０名によって、各外用組成物約０．５ｇを腕に塗布し、塗布時の使用感（肌馴染み及びべたつき感のなさ）及び塗布後の使用感（保湿感）について評価した。評価は、以下に示す基準で１点〜１０点の間で評点化したＶｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ（以下、ＶＡＳと記載する）によるアンケートを実施することにより行った。アンケート結果を平均し、小数点第一位を四捨五入することにより、評価結果をまとめた。
＜保湿感＞
１点：塗布から１５秒後にしっとりとした感じがない
１０点：塗布から１５秒後にしっとりとした感じがある
＜肌馴染み＞
１点：塗布時に肌馴染みが悪い
１０点：塗布時に肌馴染みが良い
＜べたつき感のなさ＞
１点：塗布時にべたつく
１０点：塗布時にべたつかない
【００７１】
【表２】
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【００７２】
得られた結果を表２に示す。使用感について、ヒアルロン酸ナトリウムを単独で含有する場合、保湿感が高くなる傾向が見られるものの、肌馴染みが悪く、べたつき感を有した（比較例１）。これに対して、ヒアルロン酸ナトリウムとシクロヘキサンジカルボン酸ビスエトキシジグリコールを併用した場合には、ヒアルロン酸ナトリウムが有するべたつき感や肌馴染みの悪さが顕著に改善するとともに、保湿感に優れる組成物とすることができた（実施例１〜３）。更に、ヒアルロン酸オリゴ糖を含有する場合には、肌馴染みやべたつき感のなさがより一層改善し、極めて優れた使用感を実現できることが確認された（実施例４〜６）。
【００７３】
処方例１〜２０
表３及び４に示す組成物の化粧水を調製した。具体的には、溶液Ａ〜Ｃを以下のとおり調製した後、溶液Ｃに、溶液Ａ及び溶液Ｂを撹拌、混合することにより化粧水を得た。
溶液Ａ：（Ａ）欄の成分を撹拌して溶解した。
溶液Ｂ：（Ｂ）欄の成分をプロペラ撹拌機にて撹拌、溶解させた。
溶液Ｃ：（Ｃ）欄の成分を撹拌して溶解した。
得られた化粧水は、いずれも比較例１に比べてヒアルロン酸ナトリウムの溶解性に優れており、また、保湿感、べたつき感のなさ及び肌馴染みに優れていた。
【００７４】
【表３】
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【００７５】
【表４】
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