(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006709786.tif 000038
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物；
ここで、
Ｇは、置換又は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、置換又は非置換１Ｈ−インダゾール−３−イル、置換又は非置換２Ｈ−インダゾール−３−イル、及び置換又は非置換ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、及び置換又は非置換４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、及びメチレンから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、及びシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同じか又は異なり、独立して、水素、ハロゲン、及びトリフルオロメチルから選択され；
但し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の全てが水素であり、Ｇが１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルであるとき；又は、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の全てが水素であり、Ｒ１がハロゲンであり、Ｇがピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルであるとき；Ｘは、酸素ではなく；
Ｒ５は、低級アルキル、置換されていてもよい３〜６員環のヘテロ環、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（低級アルキル）、及びＲ７Ｒ８Ｎ−（シクロアルキルアルキル）から選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じか又は異なり、独立して、水素、及び低級アルキルから選択され；
Ｒ６は、低級アルコキシ及び低級アルキルから選択される。
【請求項２】
Ｇは、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、及び２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換アゼチジニル、置換又は非置換ピロリジニル、置換又は非置換ピペリジニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝１〜５）、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）ｍ−（ｍ＝１〜３）であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じか又は異なり、独立して、水素及び低級アルキルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ５は、メチル、１−（ジメチルアミノ）−シクロプロピルメチル、３−（ジメチルアミノ）シクロブチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、及び１−メチルピペリジン−４−イル、及び２−ジメチルアミノ−エチルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２は、水素、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又は−ＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項７】
式ＩＩ：
【化２】
0006709786.tif 000039
の構造によって特徴付けられる、請求項１に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物；
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
Ｑは、Ｃ−Ｒ１０又はＮであり；
Ｒ９は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はＣＨ３であり；
但し、Ｒ９がＣＨ３であり、ＱがＣＨであるとき、Ｘは、Ｏではない。
【請求項８】
【化３】
0006709786.tif 000040
【化４】
0006709786.tif 000041
【化５】
0006709786.tif 000042
【化６】
0006709786.tif 000043
からなる群から選択される化合物、又は、その薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項９】
【化７】
0006709786.tif 000044
からなる群から選択される、請求項１又は８に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤、又は賦形剤と、を含む組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物、あるいは、請求項１０に記載の組成物の、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の１つ又は複数の突然変異と関連する疾患又は障害の治療のための薬剤の製造における使用。
【請求項１２】
前記ＥＧＦＲの１つ又は複数の突然変異体は、Ｌ８５８Ｒ活性化突然変異体Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０、Ｇ７１９Ｓ；エクソン１９欠失活性化突然変異体；及びＴ７９０Ｍ耐性変異体から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾患又は障害は、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、及び甲状腺腫瘍、並びに、それらの合併症から任意に選択される癌である、請求項１１又は１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、この出願は、２０１４年１２月１１日に出願された米国仮出願番号第６２／０９０，８６９号、及び２０１５年５月２７日に出願された第６２／１６６，８８３号に対して、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張するものであり、それらは全体として参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、種々の癌などの表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の変異型を介して媒介される疾患若しくは医学的症状の治療又は予防に有用な、置換２−アニリノピリミジン誘導体、並びに、その薬学的に許容される塩及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ１、ＥｒｂＢ１）は、４つの構造的に関連する細胞表面受容体のＥｒｂＢファミリーの主要メンバーであり、他のメンバーはＨｅｒ２（Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨｅｒ４（ＥｒｂＢ４）である。ＥＧＦＲは、その内因性触媒チロシンプロテインキナーゼ活性を介してその主要な細胞機能を発揮する。受容体は、触媒的に不活性なＥＧＦＲモノマーを触媒的に活性なホモ二量体及び異種二量体に変換する上皮増殖因子（ＥＧＦ）及びトランスフォーミング成長因子−α（ＴＧＦα）などの成長因子リガンドとの結合によって活性化される。これらの触媒的に活性な二量体は、細胞内チロシンキナーゼ活性を開始させ、特異的ＥＧＦＲチロシン残基の自己リン酸化をもたらし、シグナル伝達タンパク質の下流活性化を誘発する。続いて、シグナル伝達タンパク質は、最終的に細胞増殖、増殖、運動及び生存の必須生物学的プロセスを媒介する複数のシグナル伝達カスケード（ＭＡＰＫ、Ａｋｔ及びＪＮＫ）を開始する。
【０００４】
ＥＧＦＲは、多くのタイプの癌細胞の表面上で異常に高いレベルで見出され、ＥＧＦＲのレベルの上昇は、進行した疾患、癌の広がり、及び予後不良に関連している。ＥＧＦＲにおける突然変異は、受容体の過剰発現、永久的な活性化又は持続的な活動亢進をもたらし、制御されない細胞増殖、すなわち癌をもたらす可能性がある。結果として、ＥＧＦＲ突然変異は、転移性肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌及び膵臓癌を含むいくつかのタイプの悪性腫瘍において同定されている。肺癌では、突然変異は、キナーゼドメインのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）−結合ポケットをコードするエキソン１８〜２１において主に起こる。最も臨床的に関連する薬剤感受性ＥＧＦＲ突然変異は、エキソン２１における共通のアミノ酸モチーフ（ＬＲＥＡ）及び点突然変異を排除するエキソン１９の欠損であり、８５８位のロイシン（Ｌ８５８Ｒ）にアルギニンを置換する。これらの２つの突然変異はともに、肺癌で観察されるＥＧＦＲ突然変異のほぼ８５％を占める。両方の突然変異は永続的なチロシンキナーゼ活性を有し、結果として発癌性である。生化学的研究は、これらの突然変異したＥＧＦＲが、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に対するエルロチニブ及びゲフィチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬に優先的に結合することを実証した。
【０００５】
エルロチニブ及びゲフィチニブは、ＥＧＦＲにおいて活性化突然変異を有する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者のための第一選択療法である経口ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤である。これらの患者の約７０％は当初は反応するが、残念なことに１０−１６ヶ月の無増悪期間中央値で耐性を発達させる。これらの初期応答性患者の少なくとも５０％において、疾患の進行は、ＥＧＦＲのエキソン２０における二次突然変異Ｔ７９０Ｍ（ゲートキーパー突然変異と呼ばれる）の発生と関連する。さらなるＴ７９０Ｍ突然変異は、ＡＴＰに対するＥＧＦＲキナーゼドメインの親和性を増加させ、それによってゲフィチニブ及びエルロチニブのようなＡＴＰ競合阻害剤の阻害活性を低下させる。
【０００６】
最近、Ｔ７９０Ｍ二重突然変異体のキナーゼドメインを効果的に阻害する不可逆的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が開発され、その結果、臨床において可逆的阻害剤で観察された耐性が克服された。これらの阻害剤は、活性部位システインの求核性チオールと反応する反応性求電子性官能基を有する。高度に選択的な不可逆的阻害剤は、ＡＴＰ結合部位内の特定のシステイン残基の位置とともに、所与の骨格の固有の非共有結合選択性を利用することによって達成することができる。これらの阻害剤のアクリルアミド部分は両方ともＥＧＦＲＴ７９ＯＭのＡＴＰ結合部位においてＣｙｓ７９７とマイケル反応して共有結合を形成する。この共有結合機構は、Ｔ７９０Ｍ  ＥＧＲＦ二重変異体のＡＴＰ親和性の増加を克服し、有効な阻害を引き起こすと考えられる。しかしながら、これらの阻害剤は、様々な望ましくない毒性を引き起こす可能性がある。したがって、様々なＥＧＦＲ関連癌の治療のための新規阻害剤の開発は依然として高い需要がある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、様々な癌などの、多数のＥＧＦＲ関連疾患又は障害の治療又は予防に治療上有用なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としての新規化合物を提供する。
【０００８】
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
0006709786.tif 000002
【００１０】
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する；
ここで、
Ｇは、置換又は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、置換又は非置換１Ｈ−インダゾール−３−イル、置換又は非置換２Ｈ−インダゾール−３−イル、及び置換又は非置換ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、及び置換又は非置換４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、及びメチレンから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、及びシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同じか又は異なり、独立して、水素、ハロゲン、及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、置換されていてもよい３〜６員環のヘテロ環、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（低級アルキル）、及びＲ７Ｒ８Ｎ−（シクロアルキルアルキル）から選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じか又は異なり、独立して、水素、及び低級アルキルから選択され；
Ｒ６は、低級アルコキシ及び低級アルキルから選択される。
【００１１】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉにおいて、Ｇは式：
【００１２】
【化２】
0006709786.tif 000003
【００１３】
を有する１Ｈ−インドール−３−イル又は１Ｈ−インダゾール−３−イル部分であり；本発明は、式ＩＩの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する；
【００１４】
【化３】
0006709786.tif 000004
【００１５】
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
Ｑは、Ｃ−Ｒ１０又はＮであり；
Ｒ９は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はＣＨ３である。
【００１６】
いくつかの他の好ましい実施形態では、式Ｉにおいて、Ｇはピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルであり、本発明は式Ｖの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する；
【００１７】
【化４】
0006709786.tif 000005
【００１８】
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２である。
【００１９】
他の態様において、本発明は、いずれかの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物を提供する。
【００２０】
本発明の化合物及び組成物は、１つ又は複数のＥＧＦＲ突然変異に関連する疾患、障害、又は症状を治療するために有用である。このような疾患、障害、又は症状には、本明細書に記載のもの、例えば様々な癌が含まれる。
【００２１】
したがって、他の態様において、本発明は、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患又は障害、例えば１つ又は複数のＥＧＦＲ突然変異に関連する様々な癌、の治療方法、あるいは、これらの疾患又は障害の治療のための薬剤の製造における化合物又は組成物の使用を提供する。
【００２２】
他の態様において、本発明の化合物は、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼの研究に有用である。そのようなキナーゼによって媒介される形質導入経路の研究；新しいキナーゼ阻害剤の比較評価を含む。
【００２３】
他の態様において、本発明は、本明細書中に開示される化合物を合成する方法を提供する。
【００２４】
本発明の他の態様又は利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲を考慮して、よりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、マウスにおける実施例１のＨ１９７５腫瘍増殖阻害アッセイ結果を示す。
【図２】図２は、マウスにおける実施例２のＨ１９７５腫瘍増殖阻害アッセイ結果を示す。
【図３】図３は、マウスにおける実施例１のＨＣＣ８２７腫瘍増殖阻害アッセイ結果を示す。
【図４】図４は、ＨＣＣ８２７マウス異種移植片モデルにおいて２５ｍｇ／ｋｇ用量の経口投与後のマウスにおける血漿、脳及び腫瘍組織における実施例１の平均濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する。
【００２７】
【化５】
0006709786.tif 000006
【００２８】
ここで、
Ｇは、置換又は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、置換又は非置換１Ｈ−インダゾール−３−イル、置換又は非置換２Ｈ−インダゾール−３−イル、置換又は非置換ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、及び置換又は非置換４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、又はメチレンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシアノであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同じか又は異なり、独立して、水素、ハロゲン、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、置換されていてもよい３〜６員環のヘテロ環、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（低級アルキル）、及びＲ７Ｒ８Ｎ−（シクロアルキルアルキル）からなる群から選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じか又は異なり、それぞれ独立して、水素及び低級アルキルから選択され；
Ｒ６は、低級アルコキシ又は低級アルキルである。
【００２９】
本態様の一実施形態において、Ｇは、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、及び２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルからなる群から選択される。
【００３０】
好ましい実施形態において、Ｇは、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、及び１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルからなる群から選択される。
【００３１】
より好ましい実施形態において、Ｇは、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、又は１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルであり、より好ましくは１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルである。
【００３２】
他のより好ましい実施形態において、Ｇは、ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イルである。
【００３３】
他のより好ましい実施形態において、Ｇは、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルである。
【００３４】
本態様の他の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換アゼチジニル、置換又は非置換ピロリジニル、置換又は非置換ピペリジニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１〜５から選択される整数である）、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）ｍ−（ｍ＝１，２，３）からなる群から選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、同じか又は異なり、独立して、水素及び低級アルキルから選択される。
【００３５】
本態様の好ましい実施形態において、Ｒ５は、メチル、１−（ジメチルアミノ）−シクロプロピルメチル、３−（ジメチルアミノ）シクロブチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、及び１−メチルピペリジン−４−イル、及び２−ジメチルアミノ−エチルからなる群から選択される。
【００３６】
より好ましい実施形態において、Ｒ５は、２−ジメチルアミノ−エチル［すなわち、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２−］である。
【００３７】
本態様の他の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
【００３８】
本態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【００３９】
本態様の他の実施形態において、Ｒ２は、水素又はハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、好ましくは、Ｆ又はＣｌである。
【００４０】
本態様の他の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又は−ＣＦ３である。
【００４１】
本態様の他の実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【００４２】
本態様の他の実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｆ、又はＣｌであり；Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又は−ＣＦ３であり；Ｒ４は、水素である。
【００４３】
本態様の好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、全て水素である。
【００４４】
本態様の好ましい実施形態において、Ｒ６は、低級アルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシである。
【００４５】
より好ましい実施形態において、Ｒ６は、メトキシである。
【００４６】
本態様の他の実施形態において、時に好ましくは、Ｘは、酸素である。
【００４７】
本態様の他の実施形態において、時に好ましくは、Ｘは、硫黄である。
【００４８】
本態様の他の実施形態において、時に好ましくは、Ｘは、−ＣＨ２−である。
【００４９】
当業者に理解されるように、本明細書に開示されたすべての実施形態又は好ましい実施形態の、任意の妥当な構造的に許容される組合せが包含され、これにより本発明に具体的に含まれる。
【００５０】
例えば、本態様のいくつかの実施形態において、Ｇは、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、及び２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルからなる群から選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、及びメチレンからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同じか又は異なり、独立して、水素、ハロゲン、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、１−（ジメチルアミノ）−シクロプロピルメチル、３−（ジメチルアミノ）シクロブチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、及び１−メチルピペリジン−４−イル、及び２−ジメチルアミノ−エチルからなる群から選択され；
Ｒ６は、低級アルコキシである。
【００５１】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｇは、式：
【００５２】
【化６】
0006709786.tif 000007
【００５３】
を有する１Ｈ−インドール−３−イル又は１Ｈ−インダゾール−３−イル部分であり；本発明は、式ＩＩの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する；
【００５４】
【化７】
0006709786.tif 000008
【００５５】
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
Ｑは、Ｃ−Ｒ１０又はＮであり；
Ｒ９は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はＣＨ３である。
【００５６】
好ましい一実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｑは、Ｃ−Ｒ１０であり、本発明は式ＩＩＩの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する：
【００５７】
【化８】
0006709786.tif 000009
【００５８】
ここで、Ｒ９は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２Ｆであり、Ｒ１０は、Ｈ又はＣＨ３である。
【００５９】
他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ９は、ＣＨ３であり、Ｒ１０は、Ｈである。
【００６０】
他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ９は、ＣＨ３であり、Ｒ１０は、ＣＨ３である。
【００６１】
他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ９は、２−フルオロエチル（ＦＣＨ２ＣＨ２−）であり、Ｒ１０はＨである。
【００６２】
他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ９は、ＣＨ３であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、当該化合物は式１の構造を有する。
【００６３】
【化９】
0006709786.tif 000010
【００６４】
他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ９は、ＣＨ３であり、Ｒ１０は、ＣＨ３であり、Ｘは、Ｏであり、当該化合物は式８の構造を有する。
【００６５】
【化１０】
0006709786.tif 000011
【００６６】
他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ９は、ＣＨ３であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｘは、Ｓであり、当該化合物は式２の構造を有する。
【００６７】
【化１１】
0006709786.tif 000012
【００６８】
他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ９は、ＣＨ３であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｘは、ＣＨ２であり、当該化合物は式４の構造を有する。
【００６９】
【化１２】
0006709786.tif 000013
【００７０】
他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆであり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、当該化合物は式１１の構造を有する。
【００７１】
【化１３】
0006709786.tif 000014
【００７２】
好ましい一実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｑは、Ｎであり、本発明は式ＩＶの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する：
【００７３】
【化１４】
0006709786.tif 000015
【００７４】
ここで、Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２である。
【００７５】
より好ましい実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｘは、Ｏであり、当該化合物は式１０の構造を有する。
【００７６】
【化１５】
0006709786.tif 000016
【００７７】
いくつかの他の好ましい実施形態では、式Ｉにおいて、Ｇは、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルであり、本発明は式Ｖの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する：
【００７８】
【化１６】
0006709786.tif 000017
【００７９】
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２である。
【００８０】
より好ましい実施形態では、式Ｖにおいて、Ｘは、Ｏであり、当該化合物は式９の構造を有する。
【００８１】
【化１７】
0006709786.tif 000018
【００８２】
いくつかの他の好ましい実施形態において、本発明は、列挙された実施例からなる群から選択される化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する。
【００８３】
より好ましい化合物を以下に列挙する：
【００８４】
【化１８】
0006709786.tif 000019
【００８５】
他の態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤、及び／又は賦形剤と、を含む薬学的組成物を提供する。
【００８６】
本態様の態様の一実施形態において、組成物は、第２の治療剤をさらに含む。
【００８７】
本態様の他の実施形態において、第２の治療剤は、異なるＥＧＦＲモジュレーターである。
【００８８】
本態様の他の実施形態において、第２の治療剤は、化学療法剤である。
【００８９】
他の態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶのいずれか１つに係る化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、あるいは、その組成物を、治療を必要とする患者に治療的に有効な量投与することを含む、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患又は障害の治療方法を提供する。
【００９０】
本態様の一実施形態において、疾患又は障害は、ＥＧＦＲの１つ又は複数の突然変異体と関連する。
【００９１】
本態様の他の実施形態において、ＥＧＦＲの１つ又は複数の突然変異体は、Ｌ８５８Ｒ活性化突然変異体Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０、Ｇ７１９Ｓ；エクソン１９欠失活性化突然変異体；及びＴ７９０Ｍ耐性変異体から選択される。
【００９２】
本態様の他の実施形態において、疾患又は障害は、癌である。
【００９３】
本態様の他の実施形態において、癌は、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、及び甲状腺腫瘍、並びに、それらの合併症から選択される。
【００９４】
本態様の他の実施形態において、本方法は、患者に第２の治療剤を投与することと併用される。
【００９５】
本態様の他の実施形態において、第２の治療剤は、化学療法剤である。
【００９６】
本態様の他の実施形態において、第２の治療剤は、異なるＥＧＦＲモジュレーターである。
【００９７】
他の態様において、本発明は、対象者の生物学的サンプルを、本明細書で開示される任意の実施形態に係る式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶのいずれか１つの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグと接触させることを含む、対象者におけるＥＧＦＲの変異体を阻害する方法を提供する。そのような阻害は、インビトロ又はインビボであり得る。インビボであれば、本方法は、本明細書で開示される任意の実施形態に係る式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、前記対象者に投与することを含み得る。インビトロであれば、そのような阻害は、当業者に知られている任意の容器中の培地中で行われうる。
【００９８】
他の態様において、本発明は、本明細書で開示される任意の実施形態に係る式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶのいずれか１つの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、あるいは、本明細書で開示される任意の実施形態に係る式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶのいずれか１つの化合物の組成物の、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。
【００９９】
本態様の一実施形態において、疾患又は障害は、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、及び甲状腺腫瘍、並びに、それらの合併症からなる群から選択される。好ましい実施形態において、癌は、脳腫瘍又は肺癌である。肺癌には、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
本出願における用語は、特に定義されなければ、当業者に理解されるような通常の意味に解する。
【０１０１】
本明細書で使用される、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを指す。
【０１０２】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜２個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖のアルキル基を指す。
【０１０３】
用語「低級アルコキシ」は、１〜７個、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基（−ＯＲ）を指す。
【０１０４】
用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【０１０５】
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、又は合理的な利益／リスク比に見合った他の問題若しくは合併症を伴わずに、患者の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ、意図された使用に有効な、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【０１０６】
本明細書中で使用される、用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ、合理的な利益／リスク比に見合った、塩を指す。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機及び有機の酸並びに塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸などの有機酸と共に形成されるアミノ基の塩、あるいは、イオン交換のような当技術分野において使用される他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【０１０７】
本明細書で使用される、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、化学量論量又は非化学量論量の溶媒分子との物理的会合を意味する。例えば、１分子の化合物は、１つ又は複数、好ましくは１〜３つの溶媒分子と会合する。複数（例えば、２つ）分子の化合物が１つの溶媒分子を共有することも可能である。この物理的会合には、水素結合が含まれうる。場合によっては、溶媒和物は結晶性固体として単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列及び／又は非規則的な配列で存在しうる。例示的な溶媒和物としては、水和物、エタノラート、メタノラート、及びイソプロパノラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、当技術分野で一般的に知られている。
【０１０８】
本明細書中で使用される、用語「プロドラッグ」は、例えば、血中での加水分解によって、インビボで変換されて親化合物を得ることができる化合物の誘導体を指す。一般的な例としては、活性カルボン酸化合物のエステル及びアミド形態；又はその逆で、活性アルコール化合物のエステル形態又は活性アミン化合物のアミド形態が挙げられるが、これらに限定されない。そのようなアミド又はエステルのプロドラッグ化合物は、当技術分野における公知の従来法に従って調製されうる。例えば、本発明の式ＩＩの化合物のプロドラッグは、以下の式ＶＩの形態であり得る。
【０１０９】
【化１９】
0006709786.tif 000020
【０１１０】
式中、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒであり、ここで、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、より好ましくはメチルである。本発明の他のプロドラッグは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶのいずれかから同様に調製することができる。
【０１１１】
治療において使用するために、治療的に有効な量の、本発明の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、原化学物質（raw chemical）として投与することが可能である場合、活性成分を医薬組成物として提供することが可能である。したがって、本開示は、本発明の任意の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、１つ又は複数、好ましくは１〜３つの、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は他の賦形剤と、を含む医薬組成物をさらに提供する。担体、希釈剤、又は他の賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、治療される対象者に有害ではないという意味において許容可能でなければならない。
【０１１２】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含む単位用量形態で提供されうる。典型的には、本開示の医薬組成物は、１日当たり約１〜５回、あるいは連続注入として投与される。そのような投与は、慢性又は急性の治療として使用することができる。単一の剤形を製造するために担体材料と組合せることができる活性成分の量は、治療される症状、症状の重症度、投与時間、投与経路、使用される化合物の排泄速度、治療期間、並びに患者の年齢、性別、体重、及び症状に依存する。好ましい単位用量製剤は、本明細書で上記したような、活性成分の１日用量又は副用量、又はその適切な分数（fraction）を含むものである。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも実質的に少ない少量で開始される。その後、状況下での最適効果に達するまで、用量を少しずつ増加させる。一般に、化合物は、実質的に害を及ぼす、又は、有害な副作用を引き起こすことなく、有効な結果を一般にもたらす濃度レベルで投与することが最も望ましい。
【０１１３】
本開示の組成物が、本開示の化合物と、１つ又は複数、好ましくは１つ又は２つの追加の治療剤又は予防剤との組合せを含む場合、化合物及び追加の薬剤の両方は、通常、単独療法の投薬計画で通常投与される容量の、約１０〜１５０％、より好ましくは約１０〜８０％の用量レベルで存在する。
【０１１４】
医薬製剤は、任意の適切な経路による投与に適合させることができ、例えば、経口（頬又は舌下を含む）、直腸、鼻、局所（頬側、舌下、又は経皮を含む）、膣内、又は非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内、又は皮内注射若しくは注入を含む）経路が挙げられる。そのような製剤は、例えば、活性成分を担体又は賦形剤と会合させることによって、薬学分野で公知の任意の方法によって調製することができる。経口投与又は注射による投与が好ましい。
【０１１５】
経口投与に適合した医薬製剤は、カプセル又は錠剤；粉末又は顆粒；水性若しくは非水性液体中の、溶液又は懸濁液；食用の泡又はホイップ；又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型エマルジョンのような別個の単位として提供されうる。
【０１１６】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与のために、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などのような経口の非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組合せることができる。粉剤は、化合物を適切な微細なサイズに微粉砕し、同様に粉砕された食用炭水化物（例えば、デンプン又はマンニトール）のような医薬担体と混合することによって調製される。香味料、防腐剤、分散剤、及び着色剤が存在してもよい。
【０１１７】
カプセルは、上記のように、粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンシース（sheaths）に充填することによって製造される。充填操作の前に、コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤及び潤滑剤を粉体混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、若しくは炭酸ナトリウムのような崩壊剤又は可溶化剤を添加して、カプセルが摂取されたときの薬剤の効能を改善することもできる。
【０１１８】
さらに、所望する場合又は必要な場合には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト（betonite）、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラッギングし（slugging）、潤滑剤及び崩壊剤を添加し、そして錠剤へと圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を上記の希釈剤又は基剤と、場合により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩（aliginate）、ゲル化剤、又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、四級塩などの吸収促進剤、及び／又はベントナイト（betonite）、カオリン、又はリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液、又はセルロース材料若しくはポリマー材料の溶液などの結合剤で濡らし、強制的にスクリーンを通すことにより造粒することができる。造粒の代わりに、粉末混合物を打錠機に通してもよく、その結果、不完全に形成されたスラグが顆粒に粉砕される。顆粒は、錠剤を形成するダイへの粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又は鉱油を添加することによって、潤滑されうる。次いで、潤滑化された混合物を圧縮して錠剤にする。本開示の化合物は、自由流動性のある不活性担体と組合せて、造粒工程又はスラッギング工程を経ることなく、直接、錠剤に圧縮されてもよい。セラック（shellac）のシーリングコート、糖又はポリマー材料のコーティング、及びワックスのポリッシュコーティングからなる透明又は不透明の保護コーティングを提供することができる。異なる単位用量を区別するために、これらのコーティングに染料を加えてもよい。
【０１１９】
溶液、シロップ、及びエリキシル剤のような経口液剤は、所与の量が予め定められた量の化合物を含むように用量単位形態で調製することができる。シロップは、適切に風味付けされた水溶液に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、無毒性賦形剤を用いて調製される。エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存料、ペパーミント油又は天然甘味料などの香味用添加剤、又はサッカリン若しくは他の人工甘味料なども添加することができる。
【０１２０】
適切な場合には、経口投与のための用量単位製剤をマイクロカプセル化することができる。製剤は、放出を延長又は持続させるために、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒状材料を被覆する又は埋め込むことによって、調製することもできる。
【０１２１】
上記で特に言及した成分に加えて、製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して当技術分野において慣用される他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよいことを理解されたい。
【０１２２】
用語「患者」又は「対象者」は、ヒト及び他の哺乳類の両方を含む。
【０１２３】
用語「哺乳類」又は「哺乳動物」は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ及びマウスを含むが、これらに限定されない。好ましい哺乳類は、ヒトである。
【０１２４】
用語「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために対象者に投与される際、その疾患を治療するのに十分な化合物又は組成物の量を指す。「治療的に有効な量」は、とりわけ、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される対象者の年齢、体重、又は他の因子に依存して変化しうる。単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、この用語は、その成分のみを指す。組合せに適用される場合、当該用語は、組合せて、連続して、又は同時に投与されるかに関わらず、治療効果をもたらす活性成分の総量を指す。
【０１２５】
用語「治療する」又は「治療」は、（ｉ）疾患、障害、又は症状を阻害すること、すなわちその発症を阻止すること；（ｉｉ）疾患、障害、又は症状を緩和すること、すなわち疾患、障害及び／又は症状の退行を引き起こすこと；又は（ｉｉｉ）疾患、障害及び／又は症状に罹り易いが、まだそれを有すると診断されていない対象者において、疾患、障害、又は症状が発生するのを予防することを指す。したがって、一実施形態において、「治療する」又は「治療」は、１つ又は複数の物理的パラメータを改善することを含みうる、疾患又は障害を改善することを指す。他の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）又は生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、又はその両方で疾患又は障害を調節することを含む。さらに他の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを含む。
【０１２６】
用語「約」を、量、温度、時間などのパラメータに適用する場合、当該パラメータは、通常±１０％まで、好ましくは±５％以内、より好ましくは±２％以内で変動しうることが示される。当業者に理解されるように、パラメータが臨界的でない場合、実施例において示された数は、限定するためではなく、説明目的のために与えられることが多い。
【０１２７】
本明細書で使用される、用語「ａ」、「ａｎ」、又は「ｔｈｅ」は、単数形及び複数形の両方を表す。一般に、名詞の単数形又は複数形のいずれかが使用されるとき、それは名詞の単数形及び複数形の両方を意味する。
【０１２８】
以下の非限定的な実施例は、本発明の特定の態様をさらに説明する。
【実施例】
【０１２９】
化学合成
本発明の化合物は、以下に記載される例示的で非限定的な実施例において、一般的に合成スキーム１〜８に従って調製される。
【０１３０】
略語
以下の略語が使用されうる：
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ｃｏｎｃ．＝濃縮
ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ｓａｔ．＝飽和水溶液；
ＦＣＣ＝シリカを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ｒ．ｔ．＝室温；
ＤＩ＝脱イオン；
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＨＡＴＵ＝ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ｈ＝時間；
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３＝トリ（ｏ−トリル）ホスフィン。
【０１３１】
実施例１
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（１）
【０１３２】
【化２０】
0006709786.tif 000021
【０１３３】
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキーム１、中間体Ｂ）。ＮａＨ（３０ｍｍｏｌ、ヘキサンで予め洗浄した６０％油性分散液）及び５０ｍＬの１，４−ジオキサンのスラリーに、Ｎ２下で攪拌しながら２−ジメチルアミノエタノール（２７ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）を滴下した。１時間攪拌した後、５０ｍＬの１，４−ジオキサン中のＡ（５．４ｍｍｏｌ）のスラリーを、Ｎ２気流下で１５分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を一晩攪拌し、次いで水に注ぎ、固体を集め、水ですすぎ、真空下で乾燥させて、２．６ｇの生成物を黄色固体として得た。クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨグラジエント）より精製サンプルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．２６（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．００−７．５３（ｍ，５Ｈ），８．１８−８．７８（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ４  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４６３。
【０１３４】
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−Ｎ１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（スキーム１、中間体Ｃ）。２．６ｇの中間体Ｂ、１．６ｇのＦｅ０、３０ｍＬのエタノール、１５ｍＬの水、及び２０ｍＬの濃塩酸の懸濁液を、７８℃で３時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、１０％ＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ１０に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物をダイカライトで濾過し、濾液層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨグラジエント）により、１．２ｇの中間体Ｃを固体として得た。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４３３。
【０１３５】
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（１）。５０ｍＬのＴＨＦ及び１０ｍＬの水中の、中間体Ｃ（２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら３−クロロプロピオン酸クロライド（２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。５時間攪拌した後、ＮａＯＨ（２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、ＴＨＦを減圧下で一部除去し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）により、０．５８３ｇの実施例１をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．２８（ｓ，６Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．７３−５．７７（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２７（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．５３（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．３０（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，３Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４８７。
【０１３６】
実施例２
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（２）
【０１３７】
【化２１】
0006709786.tif 000022
【０１３８】
Ｎ−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキーム２、中間体Ｄ）。ＮａＨ（５４ｍｍｏｌ、ヘキサンで予め洗浄した６０％油性分散液）及び２５ｍＬのＤＭＦのスラリーに、Ｎ２気流下で２５ｍＬのＤＭＦ中の２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩（２７ｍｍｏｌ）のスラリーを添加した。４５分間攪拌した後、２５ｍＬのＤＭＦ中のＡ（５．４ｍｍｏｌ）のスラリーを、Ｎ２気流下で混合物に１５分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を一晩攪拌し、次いで水に注ぎ、固体を回収し、水で繰り返しすすぎ、真空下で乾燥させて、２．５ｇの生成物を黄色固体として得た。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４７９。
【０１３９】
４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−６−メトキシ−Ｎ１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（スキーム２、中間体Ｅ）。２．５ｇの中間体Ｄ、３．０ｇのＦｅ０、５０ｍＬのエタノール、２０ｍＬの水、及び７ｍＬの濃塩酸の懸濁液を、７８℃で３時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、１０％ＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ１０に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物をダイカライトで濾過し、濾液層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨグラジエント）により、１．２ｇの中間体Ｅを固体として得た。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６ＯＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４４９。
【０１４０】
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（２）。５０ｍＬのＴＨＦ及び１０ｍＬの水中の、中間体Ｅ（２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら３−クロロプロピオン酸クロライド（４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間攪拌した後、ＮａＯＨ（２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、ＴＨＦを減圧下で一部除去し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨグラジエント）により、０．６２２ｇの実施例２をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．１９（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．５０−６．５７（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，３Ｈ），７．１２−９．８８（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，１０Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ５０３。
【０１４１】
実施例３
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−フェニル）アクリルアミド（３）
【０１４２】
【化２２】
0006709786.tif 000023
【０１４３】
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキーム３、中間体Ｆ）。メタノール（４０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシド２５重量％溶液を、攪拌した周囲温度の、メタノール（１２５ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキーム１、中間体Ａ；５．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加え、窒素ブランケット下で４日間加熱還流し、この間、固体は溶解しなかった。反応を冷却し、生成物の沈殿物を濾過により単離し、冷メタノールで洗浄し、乾燥して、Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｆ）を黄色粉末として得た。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０６。
【０１４４】
４，６−ジメトキシ−Ｎ１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（スキーム３、中間体Ｇ）。攪拌された周囲温度の、酢酸エチル（２００ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｆ；３．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化第一スズ二水和物（８．９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ブランケット下で３時間還流加熱した。反応を冷却させ、次いで脱イオン水（４００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウムの５％（ｗ／ｖ）溶液に注ぎ、１時間攪拌した。次いで、多相混合物を密に詰めたセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、液相を分離した。生成物の残留酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸カルシウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させて、１．６ｇの粗生成物を得た。グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜７０％ヘキサン／酢酸エチル、２０分間）により精製して、０．９ｇの４，６−ジメトキシ−Ｎ１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体Ｇ）を黄色泡状物として得た。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３７６。
【０１４５】
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（３）。素早く攪拌した、周囲温度、窒素雰囲気の酢酸エチル（９．４ｍＬ）中の４，６−ジメトキシ−Ｎ１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体Ｇ；３５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、塩化３−クロロプロピオニル（９０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、沈殿が直ちに形成され、反応を４０分間進行させ、蒸発乾固させ、１０％（ｖ／ｖ）脱イオン水／テトラヒドロフラン中にに溶解した。固体水酸化ナトリウム（３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌混合物を５０℃で１７時間加熱した。反応溶液を冷却し、ブラインと酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル相を無水硫酸カルシウムで乾燥させ、濾過し、次いで氷浴中で攪拌しながらゆっくりとヘキサンで希釈しながら冷却し、生成物を沈殿させた。この物質を濾過により単離し、乾燥させて１８９ｍｇの実施例３を微黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１５，１．９２Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９５，２．０３Ｈｚ），６．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３３．４，５６．５，５６．７，９７．３，１０７．１，１１０．８，１１３．０，１１８．５，１１９．５，１２１．３，１２１．５，１２２．３，１２２．５，１２５．９，１２６．４，１３２．８，１３３．８，１３８．１，１４７．３，１４８．３，１５７．８，１６０．８，１６２．３，１６３．５ｐｐｍ。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ３  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４３０。
【０１４６】
実施例４
Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（４）
【０１４７】
【化２３】
0006709786.tif 000024
【０１４８】
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキーム４、中間体Ｈ）。１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の３−ジメチルアミノ−１−プロピン（１．３７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。得られた反応混合物（白色スラリーとして現れた）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ａ；１．００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）で一度に処理し、窒素下で５時間激しく攪拌しながら８０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０ｍＬの水の添加によりクエンチし、続いて減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とに分配した。塩基性の水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１．０ｇの粗生成物を暗赤褐色の固体として得た。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％メタノール（２％ＮＨ４ＯＨを含有する）で溶離するＳｉＯ２上のグラジエントフラッシュクロマトグラフィーにより６０分間かけて精製して、９８ｍｇのＮ−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｈ）を橙色固体として得た。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４５７。
【０１４９】
４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−６−メトキシ−Ｎ１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（スキーム４、中間体Ｉ）。１０ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）中のＮ−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｈ；５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を、窒素雰囲気下で添加した。水素充填バルーンを反応容器に接続し、反応物を室温で水素雰囲気下で６時間攪拌した。反応混合物をセライト５４５で濾過し、減圧濃縮して５０ｍｇの粗生成物を得た。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％メタノール（２％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離するＳｉＯ２上のグラジエントフラッシュクロマトグラフィーにより５０分間かけて精製して、３４ｍｇの４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−６−メトキシ−Ｎ１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体Ｉ）を泡状物として得た。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４３１。
【０１５０】
Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（４）。３．２ｍＬのＴＨＦ／水（９：１）中の４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−６−メトキシ−Ｎ１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体Ｉ；３４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロプロパノイルクロライド（１８．２μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で攪拌しながら、素早く加えた。３時間後、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、得られた明灰色の沈殿物を濾過により単離し、３１ｍｇの粗生成物を得た。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％メタノール（２％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離するＳｉＯ２上のグラジエントフラッシュクロマトグラフィーにより３５分間かけて精製して、２２ｍｇの実施例４をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８１−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），５．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２２−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４８５。
【０１５１】
実施例５、６、及び７
【０１５２】
【化２４】
0006709786.tif 000025
【０１５３】
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（５）
【０１５４】
【化２５】
0006709786.tif 000026
【０１５５】
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（６）
【０１５６】
【化２６】
0006709786.tif 000027
【０１５７】
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−（（４−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（７）
【０１５８】
【化２７】
0006709786.tif 000028
【０１５９】
Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｊ）の合成をスキーム５に示す。実施例５、６、及び７は、それぞれスキーム１、２、及び３のように、これらのスキームのそれぞれの中間体Ａを中間体Ｊに置き換えることによって調製される。
【０１６０】
実施例８
Ｎ−（５−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（８）
【０１６１】
【化２８】
0006709786.tif 000029
【０１６２】
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール（スキーム６、中間体Ｋ）。無水１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中に、溶解１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール（４．９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（５．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を溶解し、脱気した透明な黄色溶液に、塩化第二鉄（５．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で攪拌しながら、素早く加えた。得られた黒色不透明溶液を、周囲温度で乾燥窒素雰囲気下で３時間攪拌し、次いで素早く攪拌した５％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。粗生成物を濾過により単離し、フィルター上で脱イオン水で洗浄した。沈殿物をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、蒸発乾固して過剰の水を除去し、次いで熱アセトニトリル中で粉砕し、冷却し、濾過して、６．２ｇの３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール（中間体Ｋ）を褐色の粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｑｕｉｎ，２Ｈ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ），７．７２，（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８，３０．３，１０８．８，１１０．８，１１７．５，１２０．０，１２１．８，１２２．５，１２５．８，１３７．４，１４２．６，１５９．８，１６０．４，１６５．２ｐｐｍ。Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５８。
【０１６３】
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−２−アミン（スキーム６、中間体Ｌ）。還流冷却器及びブランケット窒素入口を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに入れた、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール（１．４７ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１．０６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、試薬グレードの１，４−ジオキサン（５７ｍＬ）を入れた。マグネチックスターラーで攪拌した懸濁液を、窒素ブランケット下で加熱還流した。還流温度に近づく間に、懸濁した固体は溶解した。還流を一晩続けた後、反応物を冷却し、素早く攪拌している脱イオン水（２５０ｍＬ）に注ぎ、生成物を沈殿させた。粗生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、沸騰する２−プロパノールから再結晶化させて、２．０６ｇの４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−２−アミン（中間体Ｌ）を微黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．７１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ），８．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）。Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０８。
【０１６４】
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（スキーム６、中間体Ｍ）。無水１，４−ジオキサン中の６０重量％ナトリウム（１７３ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、２−ジメチルアミノエタノール（０．４３ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を、室温で、シリンジで５分間かけて添加した。ガスの発生が容易に観察された。１０分後、それ以上観測可能なガスの発生はなくなり、４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−２−アミン（中間体Ｊ）（３５１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、素早く攪拌したポットに、一気に（as one bolus）無溶媒で(neat)加えた。反応懸濁液は直ちに濁った赤茶色に変化した。５分後、反応の一部を取り出し、脱イオン水中でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。ＵＨＰＬＣ−ＭＳによるこの抽出物の分析は、反応が完了することを明らかにした。次いで、ポットの内容物を脱イオン水（１５０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（０．２３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に注ぎ、生成物を沈殿させた。黄色の沈殿物を濾過により単離し、脱イオン水で洗浄し、乾燥させて、３８６ｍｇの４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｍ）を得た。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ４  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝４７７。
【０１６５】
Ｎ１−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（２−（ジメチルアミノ）−エトキシ）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（スキーム６、中間体Ｎ）。酢酸エチル（４０ｍＬ）中の４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチル−アミノ）エトキシ）２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｍ；３８６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、塩化第一スズ二水和物（１．７３ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、混合物を窒素ブランケット下で１７時間加熱還流した。反応物を冷却し、次いで脱イオン水（２００ｍＬ）中の水酸化ナトリウムの１％（ｗ／ｖ）溶液に注ぎ、１時間攪拌した。多相混合物を密に詰めたセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、液相を分離した。生成物の残留酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸カルシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色固体フォームを得、これをグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／酢酸エチル中２％ＮＨ４ＯＨ、４０分間）により精製して、１８１ｍｇのＮ１−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（２−（ジメチルアミノ）−エトキシ）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体Ｎ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．３４（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３４Ｈｚ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ），７．１７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６，１．７７Ｈｚ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ２  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝４４７。
【０１６６】
Ｎ−（５−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（８）。Ｎ１−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（スキーム６、中間体Ｎ）を、実施例１の調製に記載の手順を用いて、３−クロロプロピオニルクロライドと反応させ、続いてＮａＯＨで処理することにより、実施例８に変換する。
【０１６７】
実施例９
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（９）
【０１６８】
【化２９】
0006709786.tif 000030
【０１６９】
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキーム７、中間体Ｐ）。ＮａＨ（２１ｍｍｏｌ、ヘキサンで予め洗浄した６０％油性分散液）及び２０ｍＬの１，４−ジオキサンのスラリーに、Ｎ２下で攪拌しながら２−ジメチルアミノエタノール（２０ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ）を滴下した。４５分間攪拌した後、化合物Ｏ（７．９ｍｍｏｌ）のスラリーを攪拌しながらＮ２気流下で少しずつ添加した。得られた混合物を一晩攪拌し、次いで水に注ぎ、固体を回収し、水ですすぎ、真空下で乾燥させて、１．７ｇの中間体Ｐを黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ４  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４５０。
【０１７０】
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−Ｎ１−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゼン）−１，３−ジアミン（スキーム９、中間体Ｑ）。０．７ｇの中間体Ｐ、０．９ｇのＦｅ０、７ｍＬのエタノール、３ｍＬの水、及び２ｍＬの氷酢酸の懸濁液を７８℃で１時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ダイカライトで濾過し、１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ１０に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。濾液層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨグラジエント）により、０．２８ｇの中間体Ｑを黄褐色の固体として得た。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ２  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４２０。
【０１７１】
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゼン）−アクリルアミド（９）
１０ｍＬのＴＨＦ及び４ｍＬの水中の、中間体Ｑ（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら３−クロロプロピオン酸クロライド（０．１５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。２２時間攪拌した後、ＮａＯＨ（０．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、ＴＨＦを減圧下で除去し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）により、０．２９４ｇの実施例９をベージュ色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ７Ｏ３  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４７４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．２８（ｓ，６Ｈ），２．６１−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．２２（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．７３（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．２２（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．５９（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，４Ｈ），８．７２−８．９６（ｍ，２Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７２】
実施例１０
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（１０）
Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキーム８、中間体Ｒ）。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコの中に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、８４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、Ｉ２（２１．５ｇ、８４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。これに続いて、ＫＯＨ（１９ｇ、３３８．６２ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で数回のバッチで添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、２００ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えて反応を停止させた。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン３×５００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた混合物を１×１００ｍＬのヘキサンで洗浄した。これにより、１４ｇ（６８％）の３−ヨード−１Ｈ−インダゾールが白色固体として得られた。
【０１７３】
【化３０】
0006709786.tif 000031
【０１７４】
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１４ｇ、５７．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、ＮａＨ（６５％）（２．５ｇ、１．２０当量）を０℃で数回のバッチで添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。これに０℃で攪拌しながらヨードメタン（９．７ｇ、６８．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、水／氷３００ｍＬを加えて反応を停止させた。得られた溶液を２×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン１×３００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムにかけた。これにより、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール８ｇ（５４％）が黄色固体として得られた。
【０１７５】
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ヘキサメチルジスタンナン（１２ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（２．２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を水／氷浴で室温まで冷却した。次いで、攪拌しながら３０ｍＬのＫＦ（１Ｎ）水溶液を滴下して反応を停止させた。得られた溶液を室温で０．５時間攪拌した。得られた溶液を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×２００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムにかけた。これにより、１−メチル−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール３．９ｇ（６８％）が黄色の液体として得られた。
【０１７６】
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１−メチル−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール（３．９ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、２，４−ジクロロピリミジン（２．０ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（１．５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた溶液を１０５℃で一晩攪拌した。反応混合物を水／氷浴で室温まで冷却した。次いで、２００ｍＬの水／氷を加えて反応を停止させた。固体を濾過により回収した。濾過ケーキを１×１００ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄した。これにより、２．１ｇ（６５％）の３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールが淡黄色固体として得られた。
【０１７７】
２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（２．９ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２．２ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−プロパノール（８０ｍＬ）、ＴｓＯＨ（２．４ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水／氷浴で室温まで冷却した。固体を濾過により回収した。濾過ケーキを１００ｍＬのＣＨ３ＣＮで洗浄した。固体をオーブン中で乾燥させた。これにより、１．０６ｇ（２３％）のＮ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｒ）を黄色固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，）δ８．９６（ｂｒ，１Ｈ），８．８７−８．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５６−８．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９−８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７８】
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキーム８、中間体Ｓ）。１０ｍＬの１，４−ジオキサン中のＮａＨ（３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で攪拌しながら２−ジメチルアミノエタノール（０．１６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間攪拌した後、中間体Ｒ（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０．５時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｓ）を得た：ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝４６４。
【０１７９】
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−Ｎ１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（スキーム８、中間体Ｔ）。Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（０．２３ｇ）の懸濁液、０．２８ｇのＦｅ０、１０ｍＬの７０％エタノール／Ｈ２Ｏ、及び０．５ｍＬの酢酸の混合物を還流下で２時間攪拌しながら加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで濾過した。濾液をｐＨ１０に調整し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２−１％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨグラジエント）により精製して、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−Ｎ１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体Ｔ）をオフホワイトの固体として得た：ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４３４。
【０１８０】
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（実施例１０）。４：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解した４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−Ｎ１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、３−クロロプロピオニルクロリド（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、ＮａＯＨ（１．４ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）を加え、混合物を還流下で５時間加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨグラジエント）で精製して、実施例１０を固体として得た：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ３：ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４８８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．２８（ｓ，６Ｈ），２．５１−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．４４（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，５Ｈ），５．６８−５．７６（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．１９（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，２Ｈ），７．６８−７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３９−８．４３（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，４Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８１】
実施例１１
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（（４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドリル−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（１１）
１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール（スキーム９）。０℃、透明、無色の、無水テトラヒドロフラン中のインドール（１０．１ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、油中６０重量％の水素化ナトリウム（２．３ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を、水素発生の制御を維持しながら速い速度で加えた。ガス発生が止まるまで、溶液を０℃でＮ２ブランケット下で攪拌し、反応は微細な白色懸濁液となった。次いで、無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ヨードエタン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジでゆっくり加え、氷浴を取り外し、ポットを一晩還流加熱した。反応混合物を冷却し、脱イオン水（３００ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４．６ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液で希釈し、分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＣａＳＯ４）、蒸発させて黄色の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン）して４．２ｇの黄色油状物を得て、ＬＣ−ＭＳによりインドールと所望の生成物との６０／４０の混合物であることを同定した。この不純な生成物をベンゼンスルホニルクロライドで処理して、混合物の溶出特性を改変して以下のように所望の生成物を単離できるようにした：上記で分離したインドールと所望の生成物との６０／４０の混合物の０℃溶液及び無水トルエン（１００ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムビサルフェート（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）に、脱イオン水（２５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２４．７ｇ、６１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで急速に攪拌した０℃の混合物に、塩化ベンゼンスルホニル（５．５ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を攪拌し、Ｎ２ブランケット下で一晩室温まで温めた。
【０１８２】
【化３１】
0006709786.tif 000032
【０１８３】
次いで、反応混合物を酢酸エチルと脱イオン水とに分配し、有機相を乾燥させ（ＣａＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％アセトン／ヘキサン）により１−フェニルスルホニルインドールを所望の生成物から完全に分離して１．３ｇの１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドールを透明で無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，０．８Ｈｚ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４６．４（ｄ，ＪＣＦ＝１９．５Ｈｚ），８３．３（ｄ，ＪＣＦ＝１６６．５Ｈｚ），１０１．４，１１０．３，１１９．６，１２０．９，１２１．６，１２８．６，１２９．３，１３６．４ｐｐｍ。Ｃ１０Ｈ１０ＮＦ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １６４。
【０１８４】
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール（スキーム９、中間体Ｕ）。無水１，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）に溶解した１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール及び２，４−ジクロロピリミジン（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の攪拌した、周囲温度の、脱気した、透明、無色の溶液に、塩化第二鉄（１．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黒色の不透明な溶液を乾燥窒素雰囲気下、６０℃で１７時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を乾燥させ（ＣａＳＯ４）、蒸発させて、２．３ｇの紫色の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜９０％酢酸エチル）により精製して、５５７．５ｍｇの３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール（Ｕ）を淡黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．４４（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４７．２（ｄ，ＪＣＦ＝１９．８Ｈｚ），８２．８（ｄ，ＪＣＦ＝１６７．７Ｈｚ），１１１．６，１１１．９，１１５．０，１２２．１，１２２．３，１２３．４，１２５．８，１３４．６，１３７．８，１５９．４，１６０．８，１６４．９ｐｐｍ。Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ３  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２７６。
【０１８５】
Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキーム９、中間体Ｖ）。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール（Ｕ）（５３５．３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（３６１．４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４４２．８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ブランケット下で加熱還流した。還流温度に近づくと、懸濁した固体は溶解した。還流を一晩続けた後、反応物を冷却し、脱イオン水（２００ｍＬ）中の急速に攪拌した炭酸水素ナトリウム５％（ｗ／ｖ）溶液中に注いで生成物を沈殿させた。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、９２１．４ｍｇのＮ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｖ）を得た。Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝４２６。
【０１８６】
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキーム９、中間体Ｗ）。無水１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中の水素化ナトリウム、油中６０重量％（３０６．４ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．８ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。アニオン形成を０．５時間進行させ、次いでＮ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｖ）（６５２．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を一気に添加した。反応物はすぐに赤色に変わり、攪拌された。１０分後、ＬＣ−ＭＳは反応が完了すると報告した。脱イオン水（５ｍＬ）を添加してクエンチし、次いで混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ４）、蒸発させて黄色固体を得た。この固体を沸騰酢酸エチル／ヘプタンから再結晶し、冷却すると鮮黄色の結晶性粉末が析出した。この粉末を濾過により単離し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、５７２．０ｍｇのＮ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−（２−フルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｗ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．２７（ｓ，６Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，３Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４６．２，４７．０（ｄ，ＪＣＦ＝１９．５Ｈｚ），５７．３，５８．０，６９．０，８２．８（ｄ，ＪＣＦ＝１６６．６Ｈｚ），９９．２，１０８．２，１１１．１，１１３．４，１１９．２，１２１．４，１２２．４，１２２．６，１２２．８，１２６．０，１３１．３，１３２．８，１３７．６，１５０．６，１５６．２，１５７．７，１６０．５，１６２．５ｐｐｍ。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝４９５。
【０１８７】
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ１−（４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（スキーム９、中間体Ｘ）。酢酸エチル（３０ｍＬ）中のＮ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｗ）（３０３．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌した、周囲温度の黄色の懸濁液に、塩化第一スズ二水和物（７０８．３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ブランケット下で４時間還流加熱した。反応物を冷却させ、次いで脱イオン水（２００ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウムの５％（ｗ／ｖ）溶液に注ぎ、０．５時間攪拌した。次いで、多相混合物を密に詰めたセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、液相を分離した。生成物の残留酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＣａＳＯ４）、蒸発させて赤色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エチル中の２％ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）、０〜１０％）で精製して、Ｘを１６５．４ｍｇの赤色の油状物として単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ６Ｏ２  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝４６５。
【０１８８】
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（（４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（１１、スキーム９）。無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ１−（４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体Ｘ）の、すばやく攪拌した、０℃の、窒素ブランケットした溶液に、塩化３−クロロプロピオニル（３８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくり加えた。この添加により、沈殿物が直ちに形成された。懸濁液を０℃でさらに５分間攪拌し、氷浴を外した。３−クロロプロパンアミド中間体への完全な変換が確認されたら、脱イオン水（５．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７２６．０ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）溶液を反応懸濁液に加え、１時間加熱還流し、次いで冷却し、ブライン及び追加のテトラヒドロフランで分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ４）、蒸発させて、４４５．１ｍｇの橙色の泡状物を得、これをグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エチル中の２％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）、０〜１０％）によって精製し、酢酸エチル／ヘプタンから結晶化させて１３０ｍｇの実施例１１を淡黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．２８（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ），６．４８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４５．６，４６．９（ｄ，ＪＣＦ＝１９．９Ｈｚ），５６．６，５７．９，６０．２，６９．４，８２．９（ｄ，ＪＣＦ＝１６８．２Ｈｚ），１０１．６，１０７．５，１１１．１，１１３．６，１１６．９，１２１．４，１２２．３，１２２．６，１２３．２，１２６．０，１２６．６，１３２．６，１３３．２，１３７．６，１４５．３，１４７．８，１５８．０，１６０．７，１６２．１，１６３．２ｐｐｍ。Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ６Ｏ３  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝５１９。
【０１８９】
以下の非限定的な実施例は、上記一般的合成スキーム１〜９に従って調製される、本発明の特定の態様をさらに示す。
【０１９０】
【化３２】
0006709786.tif 000033
【０１９１】
【化３３】
0006709786.tif 000034
【０１９２】
【化３４】
0006709786.tif 000035
【０１９３】
【化３５】
0006709786.tif 000036
【０１９４】
生物学的アッセイ
新規なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物を、以下に記載の手順に従ってＥＧＦＲに対するそれらの活性について評価した。
【０１９５】
細胞培養
Ａ４３１（継代３）及びＮＣＩ−Ｈ１９７５（継代５）細胞（ＡＴＣＣ）を凍結ストックから開始し、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、及び０．２５％Ｄ−グルコース（増殖培地）を補充したＴ１７５フラスコ中のＲＰＭＩ１６４０培地で、加湿した３０℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で培養した。細胞単層を０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡ溶液（ライフテクノロジーズ）に５分間暴露することによって分散させ、溶液を新鮮な増殖培地で中和した。プールした細胞を遠心分離（２００×ｇ、８分）によりペレット化し、増殖培地に再懸濁し、自動細胞計数器（ロゴスバイオシステムズ）を用いて細胞計数のためにアリコートを取り出した。細胞は、研究の期間中、正常な形態及び成長特性を維持した。
【０１９６】
細胞増殖アッセイ
分散した細胞を遠心分離（２００×ｇ、８分）によってプールし、新鮮な培地に１．００Ｅ＋０４細胞／ｍｌの濃度に再懸濁した。２００μＬの細胞懸濁液を黒色壁９６ウェルプレートの各ウェルに添加し（２，０００細胞／ウェル）、細胞を通常の培養条件下で一晩付着させた。一晩培養した後、最終濃度が１０、３．３３、１．１１、０．３７０、０．１２４、０．０４１２、０．０１３７、０．００４６、及び０．００１５μＭになるように、１ウェルあたり１μＬの試験化合物（ｎ＝３、濃度当たり）を添加した。ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％ｖ／ｖであった。ビヒクル、未処理、及び無細胞ウェルもアッセイに含めた。細胞を通常の条件下で毎日目視検査して７２時間培養した。
【０１９７】
色素アラマーブルー（レサズリン）を用いて細胞増殖を測定した。レサズリンは細胞酵素によって還元され、蛍光（５４４ｎＭ励起、６１２ｎｍ発光）であるレゾルフィンになる。蛍光強度は細胞数に比例した。レサズリンストック溶液を、４４０μＭのストック濃度になるようにリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中で調製した。レザズリンストック溶液（各４０μＬ）を７２時間のインキュベーション時間の６７時間に各ウェルに加えた。プレートを通常の培養条件に戻し、Ｃｙｔａｔｉｏｎ３マルチモードプレートリーダー（バイオテック）を用いて７２時間で蛍光測定値を収集した。
【０１９８】
データ分析
蛍光測定値を無細胞（バックグラウンド）読み取り値に対して正規化し、ビヒクル対照ウェルの平均に対して７２時間にわたる総増殖を測定した。各条件（ｎ＝３）について平均及び標準偏差値を決定した。
【０１９９】
表１は、Ａ４３１（野生型）細胞よりもＨ１９７５（二重突然変異体）細胞の増殖を阻害する優れた選択性を示す、本発明の代表的な化合物の研究からの例示的なデータを含む。
【０２００】
【表１】
0006709786.tif 000037
【０２０１】
実施例１及び２のインビボ抗癌活性も図１〜４に示す。
【０２０２】
Ｈ１９７５マウス異種移植片モデルにおける実施例１の抗腫瘍活性
Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重突然変異を有する腫瘍に対する実施例１のインビボ抗癌活性を図１に示す。実施例１は、雌性ヌードマウスにおける皮下に移植されたＨ１９７５ヒト非小細胞肺癌の異種移植片において、６．２５、１２．５、及び２５ｍｇ／ｋｇで評価された。実施例１は、１日１回、１４日間（６〜１９日目）経口投与した。すべての用量で、実施例１は耐容性が良好であり、治療に関連する死亡はなかった。６．２５、１２．５、及び２５ｍｇ／ｋｇで１を用いた治療は、評価期間の中央値がそれぞれ２８．９、３１．６、及び３４．３日となり、それぞれ、１４、１６．７、及び１９．３日の統計学的に有意な（Ｐ＜０．０５）腫瘍増殖遅延をもたらした。２５ｍｇ／ｋｇでは、治療は１００％発生率で完全縮小をもたらし、マウスの１０％は無腫瘍生存者であった。
【０２０３】
Ｈ１９７５マウス異種移植片モデルにおける実施例２の抗腫瘍活性
Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重突然変異を有する腫瘍に対する実施例２のインビボ抗癌活性を図２に示す。実施例２は、雌性ヌードマウスにおける皮下に移植されたＨ１９７５ヒト非小細胞肺癌腫ゼノグラフにおいて、５０及び１００ｍｇ／ｋｇで評価された。実施例２には、１日１回、１４日間（７〜２０日目）経口投与した。１００ｍｇ／ｋｇの経口投与では、実施例２は耐容性が良好であり、それぞれ、１０、１４、及び１７日目の全身腫瘍組織量の中央値から計算した、１１０．５％、１１６．６％、及び１１６．６％の腫瘍成長阻害値（％ＴＧＩ）に基づいて有意（Ｐ＜０．０５）の抗癌活性を生じた評価期間（７５０ｍｍ３）は３９．６日であり、２２．２日の腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ）をもたらし、統計学的にも有意であった。治療は１００％発生率で完全な腫瘍の縮小をもたらし、研究の完了時にマウスの１２．５％は腫瘍が残っていなかった（ＴＦＳ）。
【０２０４】
ＨＣＣ８２７マウス異種移植片モデルにおける実施例１の抗腫瘍活性
ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０活性化突然変異を有する腫瘍に対する実施例１のインビボ抗癌活性を図３に示す。実施例１は、雌性ヌードマウスにおける皮下に移植されたＨＣＣ８２７ヒト非小細胞肺癌の異種移植片において、６．２５ｍｇ／ｋｇで評価された。実施例１は、１日１回、１４日間（１３〜２６日目）経口投与した。６．２５ｍｇ／ｋｇの経口投与では、１は耐容性が良好であり、治療に関連する死亡はなかった。１での治療は、評価期間の中央値が６１．５日となり、３３．２日の統計学的に有意な（Ｐ＜０．０５）腫瘍成長遅延をもたらした。治療は投薬の完了時に１００％発生率で完全な腫瘍の縮小をもたらした。図４は、このモデルにおける２５ｍｇ／ｋｇ経口投与後の血漿、脳、及び腫瘍組織における実施例１の平均濃度を示す。
【０２０５】
前述の実施例及び好ましい実施形態の説明は、特許請求の範囲によって規定される本発明を限定するものではなく、例示として解釈されるべきである。容易に理解されるように、特許請求の範囲に記載された本発明から逸脱することなく、前述した特徴の多くの変形及び組合せを利用することができる。
【図１】
0006709786.tif 000045
【図２】
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【図３】
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【図４】
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