(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006679621.tif 000060
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ４は、ＦまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈであるか、または０個、１個、２個もしくは３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｎは、０、１、２または３である）。
【請求項２】
ｎは０または１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化２】
0006679621.tif 000061
の化合物である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩｄ、式ＩＩｅおよび式ＩＩｆ：
【化３】
0006679621.tif 000062
の化合物からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化４】
0006679621.tif 000063
の化合物である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＩＩｄおよび式ＩＩＩｅ：
【化５】
0006679621.tif 000064
の化合物からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４はＦである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５はＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
（−）−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
（＋）−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
（−）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
（＋）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，６−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−メチルアゼチジ  ン、
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−エチルアゼチジン、
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−メチルアゼチジン、
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−エチルアゼチジン、
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−メチルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロルフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（ペンタフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］−１−メチルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］−アゼチジン、および
３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジンである、請求項１に記載の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
（−）−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジンである、請求項１に記載の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
（−）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジンである、請求項１に記載の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
（−）−３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジンである、請求項１に記載の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式Ｉの化合物は（−）−エナンチオマーである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
化合物が、重水素、トリチウム、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、１７Ｏ、１９Ｆおよび１８Ｆからなる群から選択される同位体で標識化される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１６】
医薬としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
大脳皮質におけるモノアミンのモジュレーションに応答性を有する疾患、障害および／または状態の処置および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、前記疾患、障害および／または状態は、認知症、年齢関連性認知機能欠損、神経変性障害および／または神経変性疾患に関連する認知機能欠損、自閉症スペクトラム障害、感情障害、統合失調症、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）ならびに動作障害からなる群から選択される、前記使用。
【請求項１８】
前記疾患、障害および／または状態は、認知症、年齢関連性認知機能欠損および統合失調症からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、哺乳動物の脳の大脳皮質領域において、およびより具体的には中枢神経系障害の処置のための、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンなどのモノアミンのレベルをモジュレートするのに有用な新規な３−ベンジル−アゼチジン誘導体に関する。本開示は、治療のための方法におけるこれらの化合物の使用、および本開示の化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
大脳皮質は、思考、感情、記憶および計画など、より高い機能に関与するいくつかの主領域を包含する。ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンなどのモノアミンは、哺乳動物皮質機能に関する神経伝達物質として重要である。上行性セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性経路は、大脳皮質を含む脳の実質的に全ての領域を神経支配する。ＣＮＳのドーパミン作動性ニューロンは、多数の特定の皮質下経路に加えて、前頭皮質を主に神経支配する中脳皮質経路を含むより明瞭な突起を有する。大脳皮質を神経支配するモノアミン経路の活性における一次または二次機能不全は、皮質ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン受容体での活性の異常を引き起こし、引き続いて精神症状および神経症状の徴候を引き起こす。
【０００３】
皮質のモノアミンは、情緒、不安、意欲、認知、注意、覚醒および覚醒状態を制御する皮質機能のいくつかの態様をモジュレートする。したがって、カテコールアミンのドーパミンおよびノルエピネフリンは、例えば注意、行動計画および衝動制御に関連するいわゆる実行認知機能に統合が必須である前頭皮質領に強い影響を及ぼす。ノルエピネフリンは、不安および恐怖を調節する回路網において主要な部分であり、したがって、パニック障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）および特定恐怖症などの不安障害において調節不全にされていると思われる。気分機能および感情機能に関して、うつ病および不安の処置において特にノルエピネフリンおよびセロトニン神経伝達を容易にする化合物の有用性は、これらの神経伝達物質が両方ともに感情機能の調節に関与するという広く受け入れられている概念に強く寄与してきた。
【０００４】
非特許文献１には、モノアミン、より正確にはノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの伝達に特異的に影響する化合物が、例えばうつ病、不安および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を患う患者における感情、認知または注意の症状を軽減するために首尾よく使用されることが開示されている。加えて、非特許文献２には、ＡＤＨＤのための全ての現在の薬理的処置がカテコールアミン伝達を容易にすることが開示されている。さらに、非特許文献３には、モノアミン作動性伝達のモジュレーションが、自閉症スペクトラム障害の処置についての有望な原理として示唆されてきたことが開示されている。
【０００５】
非特許文献４には、アルツハイマー病において、上行性モノアミン系の進行性変性が認知ならびに非認知症状に関連づけられたこと、ならびにモノアミン伝達の増強に至る薬理学的介入がアルツハイマー病の症候性および疾患修飾性処置の両方のための戦略として示唆されたことが開示されている。
【０００６】
さらに、皮質におけるモノアミン系は、統合失調症の中核症状に直接的または間接的に関与することが知られている。この障害は、様々な病理の原因が、統合失調症の症状として臨床的に顕在化される皮質微小回路網の調節不全に至る皮質シナプスプロセスに集中すると現れることが提案された（非特許文献５）。この皮質微小回路網は、グルタメート、ＧＡＢＡおよびドーパミンを含むいくつかの神経伝達物質によって調節される。皮質ドーパミン伝達の薬理学的増強は、この微小回路網の機能を回復することができ、統合失調症の処置の改善のための有用な戦略を提供することが、さらに提案された（非特許文献６）。
【０００７】
特許文献１には、アザ環誘導体、およびモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用が開示されている。特許文献２には、アゼチジン誘導体、およびモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ  ２００４／１１３２９７
【特許文献２】ＥＰ  ２７５４６５３
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈａｍｏｎら（Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ  ＆  Ｂｉｏ  Ｐｓｙｃｈ、２０１３、４５、５４〜６３頁）
【非特許文献２】Ａｒｎｓｔｅｎ（Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈ、２０１１、６９（１２）；８９〜９９頁）
【非特許文献３】Ｗａｎｇ（Ｆｒｏｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２０１５、９；１〜２３頁）
【非特許文献４】Ｔｒｉｌｌｏら（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ＆  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ、２０１３、３７；１３６３〜７９頁）
【非特許文献５】Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈ、２００５、１０；４０〜６８頁
【非特許文献６】Ａｂｉ−Ｄａｒｇｈａｍら、Ｅｕｒ  Ｐｓｙｃｈ、２００５、２０；１５〜２７頁）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本開示の目的は、中枢神経系における障害の処置に殊に有用な新規な治療的に活性な化合物を提供することである。さらなる目的は、ヒト脳などの哺乳動物の脳におけるドーパミンおよびノルエピネフリン神経伝達のモジュレーションのための化合物の提供である。またさらなる目的は、皮質エンハンサープロファイルを有する新規な化合物の提供である。さらなる目的は、経口投与後の治療効果を有する化合物を提供することである。またさらなる目的は、例えば血漿半減期、生物学的利用能、可溶性ならびにインビトロおよびインビボでの効能など、より最適な薬力学的および薬物動態学的特性を有する化合物の提供である。さらなる目的は、効能および／または副作用の点から、ＣＮＳの機能不全に関連するいくつかの障害の処置において現在知られている化合物よりも優れている化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示は、大脳皮質におけるモノアミンに対してある特定の効果を呈する本明細書において開示されている通りの化合物、およびある特定のＣＮＳ障害のための処置におけるこれらの化合物の使用に関する。予想外にも、本開示の化合物は、前頭皮質におけるカテコールアミンレベルの領域特異的増加だけでなく、前頭皮質を含めた脳領域上でのセロトニンレベルの増加も生成することが見出された。認知、注意および情緒に関連する皮質機能に対するモノアミンの特定のモジュレート効果により、本明細書において開示されている通りの化合物は、こうした機能の欠損を特徴とする障害の処置において使用することができる。したがって、本明細書において開示されている通りの化合物は、認知障害、感情障害および不安障害の処置において使用することができる。本化合物は、認知機能欠損および精神病において顕在化される大脳皮質の機能不全を特徴とする統合失調症の症状を処置するために使用することもできる。
【００１２】
本開示は、そのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物またはその薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物
【化１】
0006679621.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｆであり、
Ｒ２は、Ｆであり、
Ｒ３は、Ｆであり、
Ｒ４は、ＦまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈであるか、または０個、１個、２個もしくは３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｎは、０、１、２または３である）
を提供する。
【００１３】
本開示は、そのエナンチオマーのいずれかもしくはそのエナンチオマーの任意の混合物またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の式Ｉの化合物の治療有効量を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む医薬組成物も提供する。
【００１４】
さらに、医薬としての使用のための、そのエナンチオマーのいずれかもしくはそのエナンチオマーの任意の混合物またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の式Ｉの化合物も提供される。医薬は、大脳皮質におけるモノアミンのモジュレーションに応答性を有する疾患、障害および／または状態の処置および／または予防のための医薬であり得る。
【００１５】
大脳皮質におけるモノアミンのモジュレーションに応答性を有する疾患、障害および／または状態の処置および／または予防における使用のための、そのエナンチオマーのいずれかもしくはそのエナンチオマーの任意の混合物またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書に記載されている通りの式Ｉの化合物も提供される。
【００１６】
大脳皮質におけるモノアミンのモジュレーションに応答性を有する疾患、障害および／または状態の処置および／または予防における使用のための医薬の製造のための、そのエナンチオマーのいずれかもしくはそのエナンチオマーの任意の混合物またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書に記載されている通りの式Ｉの化合物の使用も提供される。
【００１７】
大脳皮質におけるモノアミンのモジュレーションに応答性を有するヒトの疾患、障害および／または状態の処置および／または予防または軽減のための方法も提供され、この方法は、そのエナンチオマーのいずれかもしくはそのエナンチオマーの任意の混合物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む本開示の式Ｉの化合物、または本明細書において開示されている通りの化合物の治療的に活性な代謝物の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む。
【００１８】
本開示の他の態様は、以下の詳細な記載および実施例から当業者に明らかになると予想される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下の略語が本開示において使用される：
ＮＡ：ノルエピネフリン、ＮＭ：ノルメタネフリン；ＤＡ：ドーパミン、ＤＯＰＡＣ：３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸；３−ＭＴ：３−メトキシチラミン；５−ＨＴ：セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）、ＴＥＡ：トリエチルアミン。
【００２０】
本開示は、そのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物またはその薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物：
【化２】
0006679621.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｆであり、
Ｒ２は、Ｆであり、
Ｒ３は、Ｆであり、
Ｒ４は、ＦまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈであるか、または０個、１個、２個もしくは３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｎは、０、１、２または３である）
を提供する。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全てＦなので、式Ｉの化合物は：
【化３】
0006679621.tif 000004
と図示することもできる。
【００２２】
式Ｉにおいて、ｎは、０または１という値を有することができる。
【００２３】
ｎが０である式Ｉの化合物は、フェニル環上にて２個のＦで置換された化合物である。したがって、そのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物またはその薬学的に許容される塩を含む式ＩＩの化合物：
【化４】
0006679621.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について示された値を有していてもよい）
が提供される。Ｒ１およびＲ２がＦであるので、式ＩＩの化合物は：
【化５】
0006679621.tif 000006
と図示することもできる。
【００２４】
式ＩＩの化合物は、そのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物および／またはその薬学的に許容される塩を含む式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩｄ、式ＩＩｅおよび式ＩＩｆの化合物：
【化６】
0006679621.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について示された値を有していて
もよい）
からなる群から選択することができる。
【００２５】
Ｒ１およびＲ２が両方ともＦなので、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩｄ、式ＩＩｅおよび式ＩＩｆの化合物は：
【化７】
0006679621.tif 000008
と図示することもできる。
【００２６】
例において、Ｒ４はＦであってよく、Ｒ５はＨであってよく、それによって、式ＩＩ’の化合物：
【化８】
0006679621.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は両方ともＦである）
を提供する。
【００２７】
Ｒ１およびＲ２が両方ともＦであるので、式ＩＩ’の化合物は：
【化９】
0006679621.tif 000010
と図示することもできる。
【００２８】
式ＩＩ’の化合物は、そのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物および／またはその薬学的に許容される塩を含む式ＩＩ’ａ、式ＩＩ’ｂ、式ＩＩ’ｃ、式ＩＩ’ｄ、式ＩＩ’ｅおよび式ＩＩ’ｆの化合物：
【化１０】
0006679621.tif 000011
からなる群から選択することができる。
【００２９】
ｎが１である式Ｉの化合物は、フェニル環上にて３個のＦで置換された化合物である。したがって、そのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物またはその薬学的に許容される塩を含む式ＩＩＩの化合物：
【化１１】
0006679621.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について示された値を有していてもよい）
が提供される。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全てＦであるので、式ＩＩＩの化合物は：
【化１２】
0006679621.tif 000013
と図示することもできる。
【００３０】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＩＩｄおよび式ＩＩＩｅの化合物、そのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択することができ：
【化１３】
0006679621.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について示された値を有していてもよい。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全てＦであるので、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＩＩｄおよび式ＩＩＩｅの化合物は：
【化１４】
0006679621.tif 000015
と図示することもできる。
【００３２】
式Ｉの化合物において、ｎは、２または３という値を有することができる。
【００３３】
ｎが２である式Ｉの化合物は、フェニル環上にて４個のＦで置換された化合物である。したがって、そのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物またはその薬学的に許容される塩を含む式ＩＶａ、式ＩＶｂまたは式ＩＶｃの化合物：
【化１５】
0006679621.tif 000016
（式中、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について示された値を有していてもよい）
が提供される。
【００３４】
ｎが３である式Ｉの化合物は、フェニル環上にて５個のＦで置換された化合物である。したがって、そのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物またはその薬学的に許容される塩を含む式Ｖの化合物：
【化１６】
0006679621.tif 000017
が提供される。
【００３５】
Ｒ４がＦである本明細書において開示されている通りの化合物も提供される。代替としてまたは追加として、Ｒ４がＣＨ３である本明細書において開示されている通りの化合物が提供される。これらのＲ４値の各々について、Ｒ５は、Ｈであるか、または０個、１個、２個もしくは３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり得る。例において、０個、１個、２個または３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルからなる群から選択することができる。さらなる例において、０個、１個、２個または３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、プロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択することができる。Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルからなる群から選択することもできる。さらに、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択することができる。
【００３６】
さらに、そのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物または薬学的に許容される塩を含む本明細書において開示されている通りの化合物であって、式Ｉの
【化１７】
0006679621.tif 000018
が、
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］、
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］、
３−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］、
３−［（２，６−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］、
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］、
３−［フルオロ（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］、
３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］、
３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］、
３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロルフェニル）メチル］、および
３−［フルオロ（ペンタフルオロフェニル）メチル］からなる群から選択され、
Ｒ５が、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択される、化合物も提供される。
【００３７】
本明細書で使用される場合、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式Ｖおよび式ＶＩの化合物などの式Ｉの化合物への全ての言及は、その全ての可能な薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、多形体、立体異性体および互変異性異性体が含まれると意図されることが理解される。
【００３８】
加えて、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式Ｖおよび式ＶＩの化合物などの式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、それ自体薬理活性をほとんどまたは全く有することがない化合物であるが、こうした化合物が患者の身体の中または上に投与されると、それは、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換される。様々なプロドラッグが当技術分野内で知られている（例えば、Ｒａｕｔｉｏら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、２００８、７（３）；２５５〜７０頁）。
【００３９】
その上、式Ｉの化合物のインビボ投与で形成される化合物である、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式Ｖおよび式ＶＩの化合物などの式Ｉの化合物の代謝物が本開示の範囲内に含まれる。
【００４０】
本開示は：
（−）−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
（＋）−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
（−）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
（＋）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，６−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−エチルアゼチジン、３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−メチルアゼチジン、３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−エチルアゼチジン、３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−メチルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロルフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（ペンタフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］−１−メチルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］−アゼチジン、および
３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジンから選択される化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。
【００４１】
本開示は：
（−）−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
（＋）−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
（−）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
（＋）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，６−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロルフェニル）メチル］アゼチジン、および
３−［フルオロ（ペンタフルオロフェニル）メチル］アゼチジンから選択される化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。
【００４２】
さらなる例において：
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−メチルアゼチジン、３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−エチルアゼチジン、３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−メチルアゼチジン、３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−エチルアゼチジン、３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−メチルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］−１−メチルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］−アゼチジン、および
３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジンから選択される化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
【００４３】
その上：
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−メチルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン、
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン、
３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン、および
３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジンから選択される化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
【００４４】
式ＩＩ’に従った特定の化合物の例は：
（±）−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン；
（±）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン；
（±）−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン；
または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。
【００４５】
さらに、式ＩＩ’に従った特定の化合物の例は：
（＋）−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン；
（−）−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン；
（＋）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン；
（−）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン；
（＋）−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン；
（−）−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン；
または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。
【００４６】
（＋）−エナンチオマーの形態における本明細書において開示されている通りの化合物も提供される。さらに、（−）−エナンチオマーの形態における本明細書において開示されている通りの化合物が提供される。
【００４７】
本開示の化合物は、特にその経口投与で満足な生物学的利用能を提供するための、毒物学的プロファイル、代謝および薬物動態学的特性、可溶性および透過性など満足な薬理学的プロファイルおよび有望なバイオ医薬品特性を有すると思われる。
【００４８】
本開示の化合物は、効力の増強および／または選択性の増強など、従来技術の化合物と比較して有利な特性を有することができる。こうした利点は、実際に、対応する有用な特性を提供することができる。例えば、医薬として使用される場合、式Ｉの化合物は、従来技術の化合物と比較して、より低い１日臨床用量、より長い作用の持続時間および／または改善された副作用プロファイルを有することができる。
【００４９】
一置換化合物
本開示は、Ｒ１がＨである化合物、即ち、フェニル環だけが１個の置換基を保有する化合物も包含する。したがって、そのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物または薬学的に許容される塩を含む式ＶＩの化合物：
【化１８】
0006679621.tif 000019
（式中、Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｆであり、
Ｒ４は、ＦまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈであるか、または０個、１個、２個もしくは３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである）
が提供される。
【００５０】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであるので、式ＶＩの化合物は：
【化１９】
0006679621.tif 000020
と図示することができる。
【００５１】
例えば、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨである場合、式ＶＩ’の化合物が提供される：
【化２０】
0006679621.tif 000021
【００５２】
式ＶＩ’の化合物は：
【化２１】
0006679621.tif 000022
と図示することもできる。
【００５３】
式ＶＩの化合物は、式ＶＩａ、式ＶＩｂおよび式ＶＩｃの化合物：
【化２２】
0006679621.tif 000023
（式中、
Ｒ４は、ＦまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈであるか、または０個、１個、２個もしくは３個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである）
からなる群から選択することができる。
【００５４】
例において、式ＶＩａ、式ＶＩｂおよび／または式ＶＩｃの化合物についてＲ４はＦであってよく、Ｒ５はＨであってよい。特別な例において、式ＶＩｂの化合物についてＲ４はＦであってよく、Ｒ５はＨであってよい。
【００５５】
薬学的に許容される塩
本開示の化合物は、意図される投与に適当な任意の形態で提供することができる。適当な形態としては、本明細書において開示されている通りの化合物の薬学的に（即ち生理学的に）許容される塩が挙げられる（Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ  ＧＳら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２００７、５０；６６６５〜７２頁およびＢｅｒｇｅ  ＳＭら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、１９７７、６６；１〜１９頁）。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」には、こうした塩が可能な場合、薬学的に許容される非毒性酸から調製される塩、即ち、薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。
【００５６】
薬学的に許容される塩の例としては、限定せずに、塩酸塩、臭化水素酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホネート、フタル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およびトルエン−ｐ−スルホネートなど、非毒性の無機酸および有機酸付加塩が挙げられる。酸の半塩、例えば、ヘミ硫酸塩も形成することができる。こうした塩は、当技術においてよく知られており、記載されている手順によって形成することができる。
【００５７】
薬学的に許容されると考えることができないシュウ酸などの他の酸は、本開示の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
【００５８】
共結晶
塩において、プロトン移動は、医薬活性成分と塩の対イオンとの間で発生し得る。しかしながら、一部の場合において、プロトン移動は全くないまたは部分的なプロトン移動だけがあり、固体はそのため本当の塩ではない。プロトン移動は実際に連続体であり、温度で変化することがあり、そのため、塩が「共結晶」としてより良く記載されているポイントは主観的であり得ることが認められる。「共結晶」という用語は、本明細書で使用される場合、ホスト分子（複数可）（医薬活性成分）およびゲスト（または共形成物）分子（複数可）が存在する多構成成分系を指す。ゲスト分子または共形成物分子は、共結晶を溶媒和物と区別するために、室温にて固体で存在すると定義されている。しかしながら、共結晶はそれ自体溶媒和物を形成し得る。共結晶において、水素結合などの非イオン力を介する相互作用が一般に優勢である。
【００５９】
溶媒和物
本開示のある特定の化合物は、遊離化合物の溶媒和物または本化合物の塩の溶媒和物を含む溶媒和形態で、ならびに非溶媒和形態で存在することができることも理解されるべきである。「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物および１個またはそれ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために、本明細書において使用されている。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。したがって、溶媒和形態は、一水和物、二水和物、半水化物、三水和物および四水和物などの水和化形態を含み得る。
【００６０】
多形体
本開示の化合物は、完全非晶質から完全結晶性を範囲とする固体状態の連続体で存在することができる。したがって、異なる多形体の混合物など全ての多形体は、請求されている化合物の範囲内に含まれると理解されるべきである。
【００６１】
異性体
本明細書において開示されている化合物は、異なるエナンチオマー形態で存在することができることは、当業者によって認識されよう。本開示の化合物には、全てのこうしたエナンチオマー、そのラセミ混合物、ならびに別々のエナンチオマーの異なる割合における混合物が含まれる。
【００６２】
ラセミ体形態は、公知の方法および技法によって光学対掌体に分解することができる。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体など）を分割させる１つのやり方は、化合物がキラル塩基である場合において、光学的に活性な酸の使用によってであり、エナンチオマー分割塩を遊離させるのは、塩基を用いる処理によってである。ラセミ体を光学対掌体に分割するための別の方法は、光学的に活性なマトリックス上のクロマトグラフィーに基づく。本開示のラセミ化合物は、したがって、それらの光学対掌体に、例えばＤ−もしくはＬ−タータレート、マンデレート、または樟脳−スルホネート塩の例えば分別晶出によって分割することができる。
【００６３】
本明細書において開示されている化合物は、本開示の化学的化合物と、（＋）もしくは（−）フェニルアラニン、（＋）もしくは（−）フェニルグリシン、（＋）もしくは（−）カンファン酸から誘導されるものなど光学的に活性な活性化カルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成によって、または本開示の化合物と光学的に活性なクロロホルメートなどとの反応によるジアステレオマーカルバメートの形成によって、分割することもできる。
【００６４】
標識化合物
本開示の化合物は、それらの標識形態または非標識形態で使用することができる。この本開示の文脈において、標識化合物は、自然界に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる１個またはそれ以上の原子を有する。標識化は、前記化合物の簡便な定量的検出を可能にする。
【００６５】
本開示の標識化合物は、様々な診断法における診断用ツール、放射性トレーサーまたはモニター剤として、およびインビボでの受容体イメージングに有用であり得る。
【００６６】
本開示の標識化合物は、標識として少なくとも１つの放射性核種を含有することができる。ポジトロン放出放射性核種は全て、利用のための候補である。この本開示の文脈において、放射性核種は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、１７Ｏ、１９Ｆおよび１８Ｆなど、水素、炭素、窒素、フッ素および酸素の同位体から選択することができる。重水素（２Ｈ）での１個またはそれ以上の水素原子の置換など、より重い同位体での置換は、代謝安定性の増加など、一部の例において薬理学的利点を提供し得ることが知られている。
【００６７】
本開示の標識化合物を検出するための物理的方法は、ポジション放射断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子画像コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、およびコンピューター機軸Ｘ線断層撮影法（ＣＡＴ）、またはその組合せから選択することができる。
【００６８】
製造の方法
本開示の化合物は、化学合成のための従来の方法、例えば実施例に記載されているものによって製造することができる。本出願に記載されているプロセスのための出発材料は知られているか、または市販されている化学薬品から従来の方法によって容易に製造することができる。
【００６９】
その上、本開示の１種の化合物は、従来の方法を使用して本開示の別の化合物に変換することができる。
【００７０】
本明細書に記載されている反応物の最終生成物は、従来技術によって、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離することができる。
【００７１】
当業者は、代替の方式、および一部の場合においては、より好都合な方式で本開示の化合物を得るために、本明細書において前に記述されている個々のプロセス工程は異なる順序で行うことができ、および／または個々の反応は全体経路における異なる段階で行うことができる（即ち、化学的転換は、前文で特別な反応に関連するものへの異なる中間体で行うことができる）ことを認識されよう。
【００７２】
使用される動物モデルの記載
哺乳動物の脳の上行性ドーパミン作動性突起の末端域におけるドーパミンの代謝回転の変化は、脳における生化学的指標の変化、例えば線条体および前頭皮質における３，４−ジヒドロキシフェニル−酢酸（ＤＯＰＡＣ）などのドーパミン代謝物の濃度の変化を測定することによって例示することができる。
【００７３】
ＤＯＰＡＣの組織含量の測定は、研究調査の分野で１９６０年代以来よく確立されている。要するに、雄性スプラーグドーリーラットは、断頭より６０分前に試験化合物を投与される。脳は速やかに摘出および解剖される。線条体は速やかに凍結され、引き続いて、ＨＰＬＣおよび電気化学的検出の手段によってＤＯＰＡＣのその含有量に関して定量的に分析される。各試験化合物／ビヒクルのために使用される動物の数は５／群である。
【００７４】
微小透析技術（例えば、ＣｏｌｌｉｎおよびＵｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ：  ｕｓｅｒ’ｓ  ｇｕｉｄｅ，Ｃａｒｎｅｇｉｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎ、Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ、１９８８を参照されたい）は、神経伝達物質の細胞外レベルを測定するためのよく確立された技法である（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ｊ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ、１９９１、２３０；３６５〜７３頁）。微小透析技術を使用して、意識のある自由に動くラットにおける線条体および前頭皮質中でのモノアミン伝達物質（ＮＡ、ＤＡおよび５−ＨＴ）の流出に対する本明細書において開示されている化合物の効果を測定した。
【００７５】
Ｓｅｓａｃｋら（Ａｎａｔｏｍ  Ｓｕｂｓｔｒ  Ｇｌｕｔ−Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｉｎｔｅｒ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ＮＹ  ＡｃａｄＳｃｉ、２００３、１００３；３６〜５２頁）は、脳のドーパミン作動系が中枢グルタメート神経伝達と強く相互作用することを開示している。皮質および線条体ＮＭＤＡ型グルタメート受容体関連のシナプス型シグナル伝達に対する本明細書において開示されている通りの化合物の電位効果を調査するため、Ａｒｃ  ｍＲＮＡ誘発を急性投与で判定した。Ａｒｃ（Ａｒｃ／Ａｒｇ３．１−活性調節細胞骨格関連タンパク質／活性調節遺伝子３．１；（Ｌｉｎｋ  Ｗら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、ＵＳＡ、１９９５、９２；５７３４〜８頁およびＬｙｆｏｒｄ  ＧＬら、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９５、１４；４３３〜４５頁））は、シナプス部位での発現および局在化がＮＭＤＡ受容体活性化によって特異的にトリガーされるとともに神経可塑性に強く関連するシナプス活性によって誘発される前初期遺伝子（ＩＥＧ）である（ＳｔｅｗａｒｄおよびＷｏｒｌｅｙ、Ｎｅｕｒｏｎ、２００１、３０；２２７〜４０頁、Ｋａｗａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ、２００９、１０６（１）；３１６〜２１頁およびＢｒａｍｈａｍら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、２０１０、２００；１２５〜４０頁）。
【００７６】
薬物未処置ラットにおける自発運動活性に対する本開示における化合物の効果も調査した。動物を薬物投与直後に運動計測器の中に置き、自発運動活性を６０分間記録した（カウント数／６０分±ＳＥＭ）。結果は、対照のパーセントとして表される。
【００７７】
生物学的活性
本明細書において開示されている通りの化合物は、大脳皮質におけるモノアミンに対するモジュレート効果を有し、それらおよびそれらの医薬組成物の両方は、精神性障害など多数の中枢神経系障害を処置する際に有用である。特に、本明細書において開示されている通りの化合物およびそれらの医薬組成物は、皮質モノアミン作動性系が直接的または間接的原因により機能不全性であるＣＮＳ障害の処置において有用である。本開示による化合物は、神経変性および神経発達性の障害および／または疾患など感情障害および認知障害を処置するために使用することができる。その上、ドーパミン作動系に対してモジュレート効果を有する化合物は、動作障害を患う患者における運動機能を改善するために使用することができる。
【００７８】
大脳皮質におけるモノアミンに対するモジュレート効果を有する化合物は、運動機能および認知機能を改善するため、ならびに加齢に関連する情緒障害、神経変性障害および／または神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、前頭側頭型認知症、年齢関連性認知機能欠損および血管性認知症）および発達障害（自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群など）、ならびに脳損傷後の処置において使用することができる。こうした脳損傷は、外傷性、炎症性、感染性、新生物性、血管、低酸素性もしくは代謝性の原因によって、または乱用物質からなる群から選択される外因性化学物質に対する毒性反応によって誘発されることがあり、本開示による医薬化合物、環境化合物および医薬組成物は、乳児期、幼児期または青年期に通常最初に診断された行動障害において、ならびに衝動制御障害において使用することもできる。
【００７９】
気分障害および不安障害、うつ病ならびに強迫疾患は、本開示による化合物および組成物で処置することもできる。
【００８０】
本開示の化合物は、物質乱用障害、ならびに食物の誤用を特徴とする障害を処置するために使用することができる。本開示の化合物は、睡眠障害、性的障害、摂食障害、肥満、ならびに筋緊張の増加を特徴とする状態における頭痛および他の疼痛からなる群から選択される状態の処置にさらに有用である。
【００８１】
神経学的適応症には、パーキンソン病におけるならびに関連パーキンソン症候群、ジスキネジー（Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジーなど）およびジストニアにおける精神機能および運動機能を改善するための、本明細書において開示されている化合物およびそれらの医薬組成物の使用が含まれる。本明細書において開示されている化合物は、異なる起源のチックおよび振戦を寛解させるために使用することもできる。さらに、本明細書において開示されている化合物は、筋緊張の増加を特徴とする状態における疼痛を緩和するために使用することができる。
【００８２】
本明細書において開示されている化合物は、ハンチントン病および他の動作障害ならびに薬物によって誘発される動作障害の処置において使用することもできる。下肢静止不能および関連障害ならびにナルコレプシーも、本開示による化合物で処置することができる。
【００８３】
本明細書において開示されている化合物は、統合失調症および統合失調症様障害および双極性障害ならびに薬物誘発精神病性障害などの精神病の全形態の処置および／または予防に有用と考えられる。医原性および非医原性精神病ならびに幻覚症も処置することができる。
【００８４】
医薬組成物
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も提供される。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、化合物が投与される患者における所望の治療効果を誘発するのに充分である、本明細書において開示されている通りの化合物の量を意味する。
【００８６】
本開示は、本発明の化合物を含む医薬組成物、およびＣＮＳ障害を処置する際のその使用に関する。有機酸および無機酸の両方が、本開示による化合物の非毒性の薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられる。本開示の化合物の適当な酸付加塩としては、上に記述されているものなど薬学的に許容される塩を用いて形成されるものが挙げられる。本開示による化合物を含む医薬組成物は、医薬調製物の生成または調製物の投与を容易にするために使用される賦形剤も含むことができる。こうした賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、担体および保存料であってよい。
【００８７】
臨床診療において、本開示による化合物は、通常、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤との会合において、酸付加塩、例えば塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩またはスルファメート塩など遊離塩基としてまたは薬学的に許容される非毒性塩としてのいずれかで活性成分を含む医薬調製物の形態で、経口的に、直腸的に、経鼻的にまたは注入によって投与される。担体、賦形剤または希釈剤は、固体、半固体または液体調製物であってよい。通常、活性物質は、調製物の０．１重量％から９９重量％の間、より具体的には、注入が意図される調製物について０．５重量％から２０重量％の間、および経口投与に適当な調製物について０．２重量％から５０重量％の間を占める。
【００８８】
経口適用のための投与単位の形態で本開示による化合物を含有する医薬調製物を生成するため、選択化合物は、固体賦形剤、例えばラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、バレイショデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチンなどのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチンまたはポリビニル−ピロリジンなどのバインダー、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックスおよびパラフィンなどの滑沢剤と混合し、次いで、錠剤に圧縮することができる。コーティング錠剤が必要とされるならば、コア（上に記載されている通りに調製される）は、例えばアラビアガム、ゼラチン、タルカムおよび二酸化チタンなどを含有することができる濃縮糖溶液でコーティングすることができる。代替として、錠剤は、易揮発性有機溶媒または有機溶媒の混合物中に溶解させた、当業者に知られているポリマーでコーティングすることができる。染料がこれらのコーティングに添加されることで、活性化合物の異なる活性物質または異なる量を含有する錠剤を容易に区別することができる。
【００８９】
軟ゼラチンカプセルの調製のため、本化合物は、例えば植物油またはポリエチレングリコールと添加混合することができる。硬ゼラチンカプセルは、錠剤のための記述されている賦形剤、例えばラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えばバレイショデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンのいずれかを使用して、活性物質の顆粒を含有することができる。その上、薬物の液体または半固体は硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００９０】
経口投与に適当な即時放出錠剤およびカプセル製剤の例を下記に示す：
錠剤Ｉ                                                ｍｇ／錠剤
化合物                                                １００
ラクトース  欧州薬局方                                １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム                          ２．０
とうもろこしデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）    ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                              ３．０
錠剤ＩＩ                                              ｍｇ／錠剤
化合物                                                ５０
ラクトース  欧州薬局方                                ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム                          ６．０
とうもろこしデンプン                                  １５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）            ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                              ３．０
錠剤ＩＩＩ                                            ｍｇ／錠剤
化合物                                                １．０
ラクトース  欧州薬局方                                ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム                          ４．０
とうもろこしデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）    ０．７５
ステアリン酸マグネシウム                              １．０
カプセル                                  ｍｇ／カプセル
化合物                                    １０
ラクトース  欧州薬局方                    ４８８．５
マグネシウム                              １．５
【００９１】
直腸適用のための投与単位は、溶液もしくは懸濁液であり得るか、または中性脂肪塩基との混合物中に活性物質を含む坐剤、または植物油もしくはパラフィン油との添加混合物中に活性物質を含むゼラチン直腸カプセルの形態で調製することができる。経口適用のための液体調製物は、シロップまたは懸濁液、例えば、本明細書において記載されている活性物質約０．２％重量％から約２０重量％を含有し、その他残りが糖ならびにエタノール、水、グリセリンおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であってよい。場合により、こうした液体調製物は、着色剤、香味剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースを増粘化剤として、または当技術者に知られている他の賦形剤を含有することができる。
【００９２】
注入による非経口適用のための溶液は、活性物質の水溶性の薬学的に許容される塩の水溶液中にて、好ましくは０．５重量％から約１０重量％の濃度で調製することができる。これらの溶液は安定化剤および／または緩衝剤を含有することもでき、好都合には、様々な投与単位アンプルで提供することができる。処置されるべき患者への使用および投与は、当技術分野における通常の技術者に容易に明らかである。
【００９３】
鼻腔内投与または吸入による投与のため、本発明の化合物は溶液、乾燥粉末または懸濁液の形態で送達することができる。投与は、患者によって圧迫もしくはポンピングされるポンプスプレー容器を介して、または適当な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適当なガスの使用を伴う加圧容器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレープレゼンテーションを介して行うことができる。本発明の化合物は、担体物質（例えば、多糖類）との組合せにおける微粉散剤として、または微小球としてのいずれかで、乾燥粉末吸入器を介して投与することもできる。吸入器、ポンプスプレーまたはエアゾールスプレーは単回用量または多回用量であってよい。投与量は、一定量の活性化合物を送達するバルブを介して制御することができる。
【００９４】
本開示の化合物は、制御放出製剤で投与することもできる。本化合物は次いで、望ましい時間期間の間、一定の薬理活性を維持するための所要速度で放出される。こうした剤形は、所定の時間期間中での身体への薬物の供給を提供し、したがって、従来の非制御製剤よりも長い時間期間の間、治療的範囲で薬物レベルを維持する。本化合物は、活性化合物の放出が標的化される制御放出製剤で製剤化することもできる。例えば、本化合物の放出は、製剤に対するｐＨ感受性を介して消化器系の特異的領域に限定することができる。こうした製剤は当業者によく知られている。
【００９５】
処置されるべき障害および患者ならびに投与の経路に依存して、本組成物は、変動する用量で投与することができる。投薬は、効力と吸収性との関連ならびに投与の頻度および経路にも依存する。こうした用量は、１日１回、２回または３回以上投与することができる。この発明の化合物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇを範囲とする用量で対象に投与することができるが、変動は、処置されている対象の重量、性別および状態、処置されている疾患状態、ならびに選択された投与の特別な経路に依存して必然的に発生する。しかしながら、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲における単一投与量または分割投与量である投与量レベルは、最も望ましくは疾患の処置のためにヒトに用いられる。代替として、投与量レベルは、本化合物０．１ｎＭから１０μＭの間の血清濃度が得られるようなレベルである。
【００９６】
さらに、大脳皮質におけるモノアミンのモジュレーションに応答性を有する疾患、障害および／または状態の処置および／または予防における使用のための、本明細書において開示されている通りの化合物および／もしくは本明細書において例証されている通りの特定の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００９７】
大脳皮質におけるモノアミンのモジュレーションに応答性を有する疾患、障害および／または状態の処置および／または予防のための医薬の製造のための、本明細書において開示されている化合物および／もしくは本明細書において例証されている通りの特定の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。代替としてまたは追加として、疾患、障害および／または状態は、この文書の他所で記載されている通りであり得る。
【００９８】
大脳皮質におけるモノアミンのモジュレーションに応答性を有する疾患、障害および／または状態の処置および／または予防のための方法も提供され、この方法は、本明細書において開示されている通りの化合物および／もしくは本明細書において例証されている通りの特定の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む。代替としてまたは追加として、疾患、障害および／または状態は、この文書の他所で記載されている通りであり得る。
【００９９】
認知症、年齢関連性認知機能欠損、神経変性関連の認知障害および／または認知疾患、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、感情障害、うつ病、統合失調症、不安障害、ならびにパニック障害からなる群から選択することができる疾患、障害および／または状態の処置および／または予防のための医薬の製造のための、本明細書において例証されている通りの化合物および／もしくは特定の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。代替としてまたは追加として、疾患、障害および／または状態は、この文書の他所で記載されている通りであり得る。
【０１００】
例えば、疾患、障害および／または状態は、認知症、年齢関連性認知機能欠損、神経変性障害および／または神経変性疾患に関連する認知機能欠損、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、感情障害、統合失調症、不安障害、ならびに動作障害からなる群から選択することができる。認知症の例としては、アルツハイマー疾患および前頭側頭型認知症が挙げられる。自閉症スペクトラム障害の例としては、自閉症およびアスペルガー症候群が挙げられる。感情障害の例としては、大うつ病障害、双極性障害およびうつ病が挙げられる。不安障害の例としては、パニック障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）および社会恐怖症が挙げられる。動作障害の例としては、パーキンソン疾患およびハンチントン疾患が挙げられる。代替としてまたは追加として、疾患、障害および／または状態は、この文書の他所で記載されている通りであり得る。
【０１０１】
さらなる例において、疾患、障害および／または状態は、認知症、年齢関連性認知機能欠損、神経変性障害および／または神経変性疾患に関連する認知機能欠損、自閉症スペクトラム障害、感情障害、統合失調症、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）ならびに動作障害からなる群から選択することができる。またさらなる例において、疾患、障害および／または状態は、認知症、年齢関連性認知機能欠損および統合失調症からなる群から選択することができる。
【０１０２】
この文書において、疾患、障害および／または状態の処置および／または予防は、前記疾患、障害および／または状態に関連する症状の軽減を伴うことがある。例えば、症状の軽減は、症状の低減または症状を困難でなくすることであり得る。
【０１０３】
組合せ治療
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物など、本明細書において開示されている通りの１種またはそれ以上の化合物は、少なくとも１種の他の治療的に活性な薬剤と組み合わせることができ、前記治療的に活性な薬剤は、大脳皮質におけるモノアミンのモジュレーションに応答性を有する疾患、障害および／または状態の処置および／または予防において有用である。例えば、疾患、障害または状態は、認知症、年齢関連性認知機能欠損、神経変性関連の認知障害および／または認知疾患、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、感情障害、うつ病、統合失調症、不安障害、ならびにパニック障害からなる群から選択することができる。代替としてまたは追加として、疾患、障害および／または状態は、この文書の他所で記載されている通りであり得る。
【０１０４】
本明細書において開示されている通りの１種またはそれ以上の化合物と少なくとも１種の他の治療的に活性な薬剤との組合せは、単一の組成物として提供することができる。代替として、この組合せは、部品キットとして提供することができる。
【０１０５】
したがって、以下を含むまたは以下からなる部品キットが提供される：
（ｉ）本明細書において開示されている通りの化合物、および
（ｉｉ）大脳皮質におけるモノアミンのモジュレーションに応答性を有する疾患または障害または状態の処置、予防または軽減において有用である治療的に活性な薬剤。
【０１０６】
部品キットの構成成分（ｉ）の化合物は、薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤と一緒に提供することができる。さらに、部品キットの構成成分（ｉｉ）の治療的に活性な薬剤は、薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤と一緒に提供することができる。
【０１０７】
部品キットは、部品キットの構成成分（ｉ）の化合物および構成成分（ｉｉ）の治療的に活性な薬剤の同時、逐次または別々の投与についての指示など、使用についての指示をさらに含むことができる。
【０１０８】
医薬としての使用のための、本明細書において開示されている通りの単一の組成物または部品キットなどの組合せも提供される。
【０１０９】
さらに、大脳皮質におけるモノアミンのモジュレーションに応答性を有する疾患、障害または状態の処置および／または予防における使用のための、本明細書において開示されている通りの単一の組成物または部品キットなどの組合せが提供される。
【０１１０】
さらに、大脳皮質におけるモノアミンのモジュレーションに応答性を有する疾患、障害および／または状態の処置のための医薬の製造における使用のための、本明細書において開示されている通りの単一の組成物または部品キットなどの組合せが提供される。
【０１１１】
さらに、大脳皮質におけるモノアミンのモジュレーションに応答性を有する疾患、障害および／または状態の処置の方法が提供され、前記方法は、単一の組成物または本明細書において開示されている通りの部品キットの構成成分などの有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０１１２】
本明細書において開示されている部品キットの構成成分（ｉ）の化合物および構成成分（ｉｉ）の治療的薬剤は、同時に、逐次にまたは別々に投与することができることが認識されよう。
【０１１３】
さらに、本明細書において開示されている単一の組成物または部品キットなどの組合せの文脈において、疾患、障害および／または状態は、認知症、年齢関連性認知機能欠損、神経変性関連の認知障害および／または認知疾患、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、感情障害、うつ病、統合失調症、不安障害ならびにパニック障害からなる群から選択することができることが認識されよう。代替としてまたは追加として、疾患、障害または状態は、この文書の他所で記載されている通りであり得る。
【０１１４】
実施例
本発明をさらに、下記の実施例においておよび下記で概説されている通りに例示するが、これらは本発明の範囲を限定すると決して意図されない。
【０１１５】
以下の一般の実験手順を使用した：
（ｉ）７０ｅＶのイオン化電位で作動するＨＰ  ５９７０Ａ機器上で、低分解能質量スペクトルを記録した。Ｈｅガス流４０ｃｍ／ｓを用いるＨＰ−５ＭＳ  ＵＩ  ＧＣカラム（１５ｍ、０．２５ｍｍ、０．２５μｍ）が備えられているＨＰ５７００ガスクロマトグラフと、質量検出器を連動させた。
（ｉｉ）ＮＭＲ実験を、Ｏｘｆｏｒｄ  ８００磁石、４チャネルを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ分光計、５ｍｍのＴＸＯ冷プローブおよびＡＳＴＭ  １３Ｃ  Ｓ／Ｎ  ３３００で実行した。＊フマル酸対イオンからのプロトン。
（ｉｉｉ）融点をＢｕｃｈｉ  Ｂ−５４５によって決定しており、補正していない。
（ｉｖ）フラッシュクロマトグラフィーのため、ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ、イソオクタン／酢酸エチル／メタノールの移動相勾配混合物を用いるＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｖｅｒｓ  １．２を使用した。
（ｖ）移動相（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９８：２：０．１）を用いるＫｒｏｍａｓｉｌ  １０−Ｃｅｌｌｕｃｏａｔを使用して、エナンチオマーの分離を行い、Ｎｏｖａ  Ｐｒｅｐ  ２００機器上のＭｅｒｃｋ  ＨＩＴＡＣＨＩ  ＵＶ検出器ｌ−７４００（単一の波長）で測定された２５５〜２６５ｎｍでサンプリングした。Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ５−ｃｅｌｌｕｃｏａｔ  ＣＴ８０３１カラム（４．６＊２５０ｍｍ）によって、Ｇｙｎｏｔｅｋ単一の波長ＵＶ検出器を使用して、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ  ｖ．６．８ソフトウェアを用いて、エナンチオマー純度の分析を定量化した。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２４１  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ上で、Ｎａ５８９ランプ（６０〜８０μＡｍｐ／５ｓｅｃ積分）を使用して、旋光度を測定した。
（ｖｉ）Ｖａｒｉｏ  ＰＣ２００１真空ポンプに接続されたＬａｂｏｒｏｔａ  ４０００を使用して、溶媒の蒸発を行った。
【０１１６】
本明細書において開示されている通りの化合物の名称付けは、ソフトウェアパッケージＪＣｈｅｍ  ｆｏｒ  Ｅｘｃｅｌ、ｖｅｒ．１４．８．２６００．７５３を使用して行った。文書において、化学名および化学構造が一貫していないならば、化学構造が正しいと考えられるべきである。
【実施例１】
【０１１７】
（−）−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン塩酸塩
【化２３】
0006679621.tif 000024
の（−）−エナンチオマー
（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｅ１）（１．３０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加し、その後、混合物を周囲温度で１５時間の間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＳＣＸ−３  ＳＰＥ−カラムに添加し、メタノールで洗浄し、４：１比のメタノール／ＴＥＡで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（０．５５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール中の塩酸（１．２５Ｍ、３．５ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、未精製の塩（標題化合物）を２−プロパノールから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１４９〜１５０℃（ＨＣｌ）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 201 (M+, 3), 171 (43), 153 (bp), 151 (44), 145 (38). 1H NMR (800 MHz, MeOD) δ ppm 3.45 - 3.56 (m, 1 H) 4.00 - 4.11 (m, 2 H) 4.11 - 4.19 (m, 1 H) 4.14 (dd, J=17.12, 10.27 Hz, 1 H) 5.95 - 6.10 (m, 1 H) 7.26 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H). [α]D= -28.1°(濃度10mg/mlの塩基について測定).
【実施例２】
【０１１８】
（＋）−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン塩酸塩
【化２４】
0006679621.tif 000025
の（＋）−エナンチオマー
（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｅ２）（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加し、その後、混合物を周囲温度で１５時間の間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＳＣＸ−３  ＳＰＥ−カラムに添加し、メタノールで洗浄し、４：１比のメタノール／ＴＥＡで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（０．５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（１．２５Ｍ、２．０ｍｌ）中のヒドロクロリド酸を添加した。溶媒を蒸発させ、未精製の塩（標題化合物）を２−プロパノールから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１５３〜１５４℃（ＨＣｌ）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 201 (M+, 3), 171 (43), 153 (bp), 151 (44), 145 (38). 1H NMR (800 MHz, MeOD) δ ppm 3.45 - 3.58 (m, 1 H) 4.07 - 4.16 (m, 2 H) 4.11 (dd, J=11.25, 4.89 Hz, 1 H) 4.16 - 4.22 (m, 2 H) 5.97 - 6.11 (m, 1 H) 7.26 (d, J=3.42 Hz, 2 H) 7.33 (td, J=10.27, 7.34 Hz, 1 H). [α]D= +18.4°(濃度10mg/mlの塩基について測定).
【実施例３】
【０１１９】
（−）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジンフマレート塩
【化２５】
0006679621.tif 000026
の（−）−エナンチオマー
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｅ１）（０．３８、１．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加し、その後、混合物を周囲温度で１５時間の間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＳＣＸ−３  ＳＰＥ−カラムに添加し、メタノールで洗浄し、４：１比のメタノール／ＴＥＡで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、フマル酸（０．１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１４６〜１４７℃（フマル酸塩）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 201 (M+, 3), 171 (64), 153 (bp), 151 (63), 145 (43). 1H NMR (800 MHz, MeOD) δ ppm 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 4.04 (t, J=10.03 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=13.20, 7.34 Hz, 2 H) 4.17 (t, J=10.03 Hz, 1 H) 5.72 - 5.86 (m, 1 H) 6.67* (s, 1.5 H) 6.92 - 6.99 (m, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 2 H). [α]D= -34.4°(濃度10mg/mlの塩基について測定).
【実施例４】
【０１２０】
（＋）−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジンフマレート塩
【化２６】
0006679621.tif 000027
の（＋）−エナンチオマー
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｅ２）（０．４１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加し、その後、混合物を周囲温度で１５時間の間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＳＣＸ−３  ＳＰＥ−カラムに添加し、メタノールで洗浄し、４：１比のメタノール／ＴＥＡで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（０．２５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、フマル酸（０．１６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１５５〜１５６℃（フマル酸塩）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 201 (M+, 3), 171 (64), 153 (bp), 151 (63), 145 (43). 1H NMR (800 MHz, MeOD) δ ppm 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 4.04 (t, J=9.78 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=16.14, 7.34 Hz, 2 H) 4.17 (t, J=10.03 Hz, 1 H) 5.71 - 5.86 (m, 1 H) 6.67* (s, 1.5 H) 6.94 - 6.98 (m, 1 H) 7.00 - 7.04 (m, 2 H). [α]D= +28.5°(濃度10mg/mlの塩基について測定).
【実施例５】
【０１２１】
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン塩酸塩
【化２７】
0006679621.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．６６、２．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加し、その後、混合物を周囲温度で１５時間の間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＳＣＸ−３  ＳＰＥ−カラムに添加し、メタノールで洗浄し、４：１比のメタノール／ＴＥＡで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（０．４１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール中の塩酸（１．２５Ｍ、３．１ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１０９〜１１０℃（ＨＣｌ）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 201 (M+, 2), 171 (42), 153 (bp), 151 (36), 145 (36). 1H NMR (800 MHz, MeOD) δ ppm 3.47 (dddd, J=18.65, 16.57, 9.05, 4.65 Hz, 1 H) 4.06 - 4.11 (m, 2 H) 4.11 - 4.19 (m, 2 H) 5.70 - 5.88 (m, 1 H) 7.21 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H).
【実施例６】
【０１２２】
３−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジンオキサレート塩
【化２８】
0006679621.tif 000029
３−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（１．２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。クロロギ酸１−クロロエチル（０．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ））を添加し、その後、混合物を０℃で１８時間の間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をメタノール（２０ｍｌ）中に再溶解させ、周囲温度で３時間の間撹拌した。メタノール溶液をＳＣＸ−３  ＳＰＥ−カラムに添加し、メタノールで洗浄し、４：１比のメタノール／トリエチルアミンで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（０．７７ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、１：０から１：１）上でさらに精製することで、標題化合物（０．２８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を得た。標題化合物を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（０．１７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１４９℃（シュウ酸塩）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 201 (M+, 2), 171 (54), 153 (bp), 151 (46), 145 (48). 1H NMR (800 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.43 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H) 4.01 - 4.09 (m, 3 H), 6.03-6.1 (m, 1 H), 7.31-7.38 (m, 3 H).
【実施例７】
【０１２３】
３−［（２，６−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジンオキサレート塩
【化２９】
0006679621.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２，６−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間の間撹拌した。混合物を次いで蒸発させ、粗生成物をＳＣＸ−３  ＳＰＥ−カラムに添加し、メタノールで洗浄し、４：１比のメタノール／トリエチルアミンで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（０．８２ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、１：０から１：１）上でさらに精製することで、標題化合物（０．７４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を得た。標題化合物を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（０．４６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１６９．４℃（シュウ酸塩）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 201 (M+, 2), 171 (42), 153 (bp), 151 (31), 145 (48). 1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ ppm 3.6 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H) 4.17 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.5 (m, 1 H), 6.06-6.22 (dd, 1 H), 7.05 (m, 2H), 7.48 (m, 1 H).
【実施例８】
【０１２４】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジンオキサレート塩
【化３０】
0006679621.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間の間撹拌した。混合物を次いで蒸発させ、粗生成物をＳＣＸ−３  ＳＰＥ−カラムに添加し、メタノールで洗浄し、４：１比のメタノール／トリエチルアミンで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（０．３４ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（０．２１６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１５２．５℃（シュウ酸塩）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 201 (M+, 1), 171 (41), 153 (bp), 151 (34), 145 (47). 1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ ppm 3.5 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 4.19 (m, 2 H), 5.94/5.99 (dd, 1 H), 7.03 (m, 2H), 7.48 (m, 1 H).
【実施例９】
【０１２５】
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジンオキサレート塩
【化３１】
0006679621.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．６２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間の間撹拌した。混合物を次いで蒸発させ、粗生成物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３中に再溶解させ、水性相を酢酸エチルで抽出し、プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた（収量１．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）。粗生成物を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（０．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１３８．２℃（シュウ酸塩）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 219 (M+, 5), 189 (33), 171 (bp), 169 (40), 163 (43). 1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ ppm 3.5 (m, 1 H), 4.1 (m, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 6.01/6.07 (dd, 1 H), 7.09 (m, 1H), 7.23 (m, 1 H).
【実施例１０】
【０１２６】
３−［フルオロ（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジンオキサレート塩
【化３２】
0006679621.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［フルオロ（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．９９５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間の間撹拌した。混合物を次いで蒸発させ、粗生成物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３中に再溶解させ、水性相を酢酸エチルで抽出し、プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた（収量０．６７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）。粗生成物を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（０．３８５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１４９．６℃（シュウ酸塩）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 219 (M+, 2), 171 (bp), 169 (24), 163 (56), 145 (25). 1H NMR (800 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.5 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 4.13 (m, 2 H), 6.12/6.17 (dd, 1 H), 7.31 (m, 2H).
【実施例１１】
【０１２７】
３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジンオキサレート塩
【化３３】
0006679621.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間の間撹拌した。混合物を次いで蒸発させ、粗生成物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３中に再溶解させ、水性相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた（０．６７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）。粗生成物を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（０．３８５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１５７．７℃（シュウ酸塩）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 219 (M+, 3), 189 (27), 171 (bp), 169 (29), 163 (41). 1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ ppm 3.5 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 5.96/6.12 (dd, 1 H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 1H).
【実施例１２】
【０１２８】
３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジンオキサレート塩
【化３４】
0006679621.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間の間撹拌した。混合物を次いで蒸発させ、粗生成物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３中に再溶解させ、水性相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた（収量０．６４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）。粗生成物を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（０．３７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１２３．２℃（シュウ酸塩）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 219 (M+, 2), 189 (24), 171 (bp), 169 (30), 163 (34). 1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ ppm 3.45 (m, 1 H), 4.04-4.13 (m, 3 H), 4.17 (m, 1 H), 5.73/5.78 (dd, 1 H), 7.20 (t, 2H).
【実施例１３】
【０１２９】
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン
【化３５】
0006679621.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間の間撹拌した。混合物を次いで蒸発させ、粗生成物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３中に再溶解させ、水性相を酢酸エチルで抽出し、プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた（０．５４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 201 (M+, 2), 171 (63), 153 (bp), 151 (52), 145 (40).
【実施例１４】
【０１３０】
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン
【化３６】
0006679621.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間の間撹拌した。混合物を次いで蒸発させ、粗生成物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３中に再溶解させ、水性相を酢酸エチルで抽出し、プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた（６６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 201 (M+, 2), 171 (41), 153 (bp), 151 (42), 145 (39).
【実施例１５】
【０１３１】
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−メチルアゼチジン
【化３７】
0006679621.tif 000038
３−［２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）中に溶解させ、パラホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．１７ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ添加した。最終混合物を周囲温度で２時間の間撹拌し、次いで水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた（５．１ｍｇ）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 215 (M+, bp), 171 (62), 151 (82), 145 (81), 57 (49).). 1H NMR (800 MHz, CDCl3) δ ppm 2.36 (s, 3H), 3.0 (m, 1 H), 3.1 (t, 1 H), 3.3 (t, 1 H) 3.43 (m, 2 H), 5.82/5.88 (dd, 1 H), 7.13 (m, 3H)
【実施例１６】
【０１３２】
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−エチルアゼチジン塩酸塩
【化３８】
0006679621.tif 000039
３−［２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）およびＮＥｔ３（０．５２ｍｌ、３．７３ｍｍｏｌ）中に溶解させ、ヨードエタン（０．１５ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間の間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗残留物を１０％  ＨＣｌ水溶液中に再溶解させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。水相を次いで１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化され、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、１００：０から７０：３０）上でさらに精製することで、標題化合物（１６５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を得た。粗生成物を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール中の塩酸（１．２５Ｍ、５ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１３０．８℃（ＨＣｌ）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 229 (M+, 35), 214 (bp), 151 (29), 145 (56), 57 (67). 1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (t, 3H), 3.33 (m, 3H), 3.53 (m, 1 H), 4.03-4.44 (m, 3 H), 6.09 (m, 1 H), 7.3 (m, 2H), 7.36 (m, 1H)
【実施例１７】
【０１３３】
３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−プロピルアゼチジンオキサレート塩
【化３９】
0006679621.tif 000040
３−［２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）およびＮＥｔ３（０．４２ｍｌ、２．９８ｍｍｏｌ）中に溶解させ、１−ヨードプロパン（０．１４ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間の間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗残留物を１０％  ＨＣｌ水溶液中に再溶解させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。水相を次いで１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、１００：０から８５：１５）上でさらに精製することで、標題化合物（１０１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。精製生成物を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（５２．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１３７．４℃（シュウ酸塩）MS m/z (相対強度, 70 eV) 243 (M+, 8), 215 (14), 214 (bp), 153 (11), 145 (25). 1H NMR (800 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 3.03 (t, 2 H), 3.41 (m, 1 H), 3.83 (t, 1H), 4.04-4.15 (m, 3 H), 6.09/6.15 (dd, 1 H), 7.29 (m, 2H), 7.51 (m, 1H)
【実施例１８】
【０１３４】
３−［３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−メチルアゼチジン
【化４０】
0006679621.tif 000041
３−［３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．５ｍｌ）中に溶解させ、パラホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．１９ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ添加した。最終混合物を周囲温度で２時間の間撹拌し、次いで水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、１００：０から７５：２５）上でさらに精製することで、標題化合物（５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 215 (M+, 76), 171 (67), 151 (bp), 145 (82), 57 (76).
【実施例１９】
【０１３５】
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−エチルアゼチジンオキサレート塩
【化４１】
0006679621.tif 000042
３−［３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（２８５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）およびＮＥｔ３（０．５９ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、ヨードエタン（０．１７ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間の間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗残留物を１０％  ＨＣｌ溶液中に再溶解させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。水相を次いで１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、１００：０から７０：３０）上でさらに精製することで、標題化合物（収量１１７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を得た。精製生成物を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（６４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１３７．３℃（シュウ酸塩）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 229 (M+, 44), 214 (bp), 151 (39), 145 (54), 57 (87). 1H NMR (800 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (t, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.33 (m, 1 H), 3.89 (m, 1H), 4.0-4.06 (m, 3 H), 5.85/5.91 (dd, 1 H), 7.17 (m, 2H), 7.28 (m, 1H)
【実施例２０】
【０１３６】
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−プロピルアゼチジンオキサレート塩
【化４２】
0006679621.tif 000043
３−［３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）およびＮＥｔ３（０．３１ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）中に溶解させ、１−ヨードプロパン（０．１１ｍｌ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間の間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗残留物を１０％  ＨＣｌ水溶液中に再溶解させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。水相を次いで１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、１００：０から９５：５）上でさらに精製することで、標題化合物（収量８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を得た。精製生成物（８０ｍｇ）を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（４１．５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１５６．９℃（シュウ酸塩）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 243 (M+, 8), 215 (14), 214 (bp), 145 (22), 70 (11). 1H NMR (800 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 3.0 (t, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 3.9 (t, 1H), 4.01-4.06 (m, 3 H), 5.84/5.90 (dd, 1 H), 7.17 (m, 2H), 7.28 (m, 1H)
【実施例２１】
【０１３７】
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−メチルアゼチジン
【化４３】
0006679621.tif 000044
３−［２，３，５−トリフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（１３５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）中に溶解させ、パラホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．２３ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７７．４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ添加した。最終混合物を周囲温度で２時間の間撹拌し、次いで水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、１００：０から９０：１０）上でさらに精製することで、標題化合物（０．７４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 233 (M+, bp), 171 (44), 169 (67), 163 (76), 57 (56). 1H NMR (800 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.10 (t, 1 H), 3.26 (t, 1 H), 3.40 (m, 2H), 5.81/5.87 (dd, 1 H), 6.87 -6.93 (m, 2H).
【実施例２２】
【０１３８】
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジンオキサレート塩
【化４４】
0006679621.tif 000045
３−［２，３，５−トリフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）およびＮＥｔ３（０．４８ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ）中に溶解させ、ヨードエタン（０．１４ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間の間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗残留物を中１０％  ＨＣｌ溶液に再溶解させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。水相を次いで１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、１００：０から８０：２０）上でさらに精製することで、標題化合物（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。精製生成物（７７ｍｇ）を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（３９．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１２７．１℃（シュウ酸塩）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 247 (M+, 26), 232 (87), 169 (29), 163 (61), 57 (bp). 1H NMR (800 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (t, 3H), 3.10 (q, 2H), 3.39 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.04-4.10 (m, 3 H), 6.10/6.16 (dd, 1 H), 7.25 (m, 1H), 7.64 (m, 1H)
【実施例２３】
【０１３９】
３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジンオキサレート塩
【化４５】
0006679621.tif 000046
３−［２，３，５−トリフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）およびＮＥｔ３（０．３８ｍｌ、２．７４ｍｍｏｌ）中に溶解させ、１−ヨードプロパン（０．１３ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間の間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗残留物を中１０％  ＨＣｌ水溶液に再溶解させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。水相を次いで１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、１００：０から９５：５）上でさらに精製することで、標題化合物（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。精製生成物（７５ｍｇ）を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（３６．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１５９℃（シュウ酸塩）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 261 (M+, 7), 233 (14), 232 (bp), 163 (22), 70 (9). 1H NMR (800 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 3.02 (t, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 3.83 (t, 1H), 4.05-4.13 (m, 3 H), 6.09/6.15 (dd, 1 H), 7.25 (m, 1H), 7.63 (m, 1H)
【実施例２４】
【０１４０】
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン
【化４６】
0006679621.tif 000047
３−［２，３，４−トリフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）およびアセトアルデヒド（０．０９０ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）中に溶解させ、酢酸（０．０７８ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ添加した。最終混合物を周囲温度で２０時間の間撹拌し、次いで１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた（０．３３ｇ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、１００：０から７０：３０）上でさらに精製することで、標題化合物（１４４ｍｇ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 247 (M+, 20), 232 (62), 163 (68), 71 (24), 57 (bp).
【実施例２５】
【０１４１】
３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン
【化４７】
0006679621.tif 000048
３−［２，３，４−トリフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）およびプロピオンアルデヒド（０．０３６ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）中に溶解させ、酢酸（０．０２４ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ添加した。最終混合物を周囲温度で２０時間の間撹拌し、次いで１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた（９５ｍｇ）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 261 (M+, 54), 189 (18), 171 (bp), 169 (22), 163 (38).
【実施例２６】
【０１４２】
１−エチル−３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジンオキサレート塩
【化４８】
0006679621.tif 000049
３−［３，４，５−トリフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（３５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）およびアセトアルデヒド（０．１０５ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）中に溶解させ、酢酸（０．０９２ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ添加した。最終混合物を周囲温度で２０時間の間撹拌し、次いで１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた（３５０ｍｇ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、１００：０から７５：２５）上でさらに精製することで、標題化合物（２０８ｍｇ）を得た。精製生成物（１９５ｍｇ）を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（９９．５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１２９．８℃MS m/z (相対強度, 70 eV) 247 (M+, 40), 232 (bp), 169 (29), 163 (58), 57 (82).
【実施例２７】
【０１４３】
３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン
【化４９】
0006679621.tif 000050
３−［３，４，５−トリフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）およびプロピオンアルデヒド（０．０７９ｍｌ、１．０９５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、酢酸（０．０５２ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ添加した。最終混合物を周囲温度で２０時間の間撹拌し、次いで１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた（１９３ｍｇ）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 261 (M+, 61), 189 (18), 171 (bp), 169 (22), 163 (31).
【実施例２８】
【０１４４】
３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］アゼチジンオキサレート塩
【化５０】
0006679621.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２．２７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間の間撹拌した。混合物を次いで蒸発させ、粗生成物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３中に再溶解させ、水性相を酢酸エチルで抽出し、プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた（収量１．３６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）。粗生成物（５５５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（２９５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）を温メタノールから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１８１．６℃。MS m/z (相対強度, 70 eV) 237 (M+, 5), 217 (41), 189 (bp), 181 (49), 169 (46).
【実施例２９】
【０１４５】
３−［フルオロ（ペンタフルオロフェニル）メチル］アゼチジン
【化５１】
0006679621.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間の間撹拌した。混合物を次いで蒸発させ、粗生成物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３中に再溶解させ、水性相を酢酸エチルで抽出し、プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた（収量２．１ｇ）。MS m/z (相対強度, 70 eV)
255 (M+, 3), 208 (24), 207 (bp), 199 (52), 187 (35).
【実施例３０】
【０１４６】
３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］−１−メチルアゼチジン
【化５２】
0006679621.tif 000053
３−［２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍｌ）およびパラホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０８ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）中に溶解させ、酢酸（０．０４１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２７．８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。最終混合物を周囲温度で１時間の間撹拌し、次いで１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた（６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 251 (M+, bp), 187 (38), 181 (66), 169 (35), 57 (60).
【実施例３１】
【０１４７】
１−エチル−３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］アゼチジンオキサレート塩
【化５３】
0006679621.tif 000054
３−［２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（３００ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）およびアセトアルデヒド（０．０９ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、酢酸（０．０７２ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ添加した。最終混合物を周囲温度で１６時間の間撹拌し、次いで１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた（３０６ｍｇ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、１００：０から８０：２０）上でさらに精製することで、標題化合物（１３３ｍｇ）を得た。精製生成物（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノール中に溶解させ、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させたシュウ酸二水和物（６１．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させ、未精製の塩（標題化合物）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させた：Ｍ．ｐ．１４５．９℃MS m/z (相対強度, 70 eV) 265 (M+, 30), 250 (bp), 181 (39), 163 (15), 57 (57)
【実施例３２】
【０１４８】
３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］−１−プロピルアゼチジン
【化５４】
0006679621.tif 000055
３−［２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）およびプロピオンアルデヒド（０．０９ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、酢酸（０．０４８ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ添加した。最終混合物を周囲温度で１６時間の間撹拌し、次いで１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた（２０４ｍｇ）。MS m/z (相対強度, 70 eV) 279 (M+, 94), 217 (27), 190 (29), 189 (bp), 181 (35)
【０１４９】
後文に記載されている通りの中間体を、上記の実施例において使用した。これらの中間体は、下に記載されている反応を使用して調製することができるが、他の手順および反応が当業者によって認識されるだけでなく使用することができる。
【０１５０】
調製１
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ジエチルエーテル（１２０ｍｌ）中の２，３−ジフルオロブロモベンゼン（１０．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下にて−７８℃で、ｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ、２２．５ｍｌ、５１．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を１０分間撹拌し、この後、乾燥ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１２．２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。結果として得られた混合物を−７８℃で０．５時間の間撹拌し、次いで周囲温度にし、１時間の間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル／イソオクタン、０：１から１：１）上で精製することで、標題化合物（６．５５ｇ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 299 (M+, 2), 244 (36), 225 (29), 153(99), 57 (bp).
【０１５１】
調製２
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５．５４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（５０％、８．２ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ）を１０分未満の滴下により添加し、結果として得られた混合物を−７８℃で０．５時間の間撹拌し、周囲温度に加温し、３時間の間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、有機相を回収した。水性相を塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出し、プールした有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル／イソオクタン，０：１から１：２）上で精製することで、標題化合物（２．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 301 (M+, 2), 246 (62), 153 (66), 145 (34), 57 (bp).
【０１５２】
調製３
（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートのエナンチオマー（２．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣによってＫｒｏｍａｓｉｌ  １０−Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９８：２：０．１）上で分離した。（−）−エナンチオマー（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）。［α］Ｄ＝−１４．６°（メタノール）。
【０１５３】
調製４
（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，３−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートのエナンチオマー（２．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣによってＫｒｏｍａｓｉｌ  １０−Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９８：２：０．１）上で分離した。（＋）−エナンチオマー（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）。［α］Ｄ＝＋２９．６°（メタノール）。
【０１５４】
調製５
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の３，５−ジフルオロブロモベンゼン（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、Ｍｇ（０．２６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および一粒のＩ２を添加し、発熱反応が開始まで混合物を穏やかに加熱した。混合物を２時間の間撹拌し、この後、乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。結果として得られた混合物を０．５時間の間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を添加し、有機相を回収した。水性相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル／イソオクタン、０：１から１：１）上で精製することで、標題化合物（１．９２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 299 (M+, 2), 244 (34), 153(54), 127 (23), 57 (bp).
【０１５５】
調製６
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．９２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。塩化メチレン（１０ｍｌ）を中に溶解させたジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．７２ｍｌ、１３．０２ｍｍｏｌ）を１０分未満の滴下により添加し、結果として得られた混合物を０℃で０．５時間の間撹拌し、周囲温度に加温し、０．５時間の間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、有機相を回収した。水性相を塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出し、プールした有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル／イソオクタン、０：１から１：３）上で精製することで、標題化合物（１．０４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 301 (M+, 1), 246 (56), 165 (31), 153 (40), 57 (bp).
【０１５６】
調製７
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート、Ｅ１
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートのエナンチオマー（１．０４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣによってＫｒｏｍａｓｉｌ  １０−Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９８：２：０．１）上で分離した。
【０１５７】
調製８
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート、Ｅ２
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートのエナンチオマー（１．０４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣによってＫｒｏｍａｓｉｌ  １０−Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ（ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン、９８：２：０．１）上で分離した。
【０１５８】
調製９
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の３，４−ジフルオロブロモベンゼン（４．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、Ｍｇ（０．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および一粒のＩ２を添加し、発熱反応が開始するまで混合物を穏やかに加熱した。混合物を１５分間撹拌し、この後、乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。結果として得られた混合物を１５分間撹拌し、水（５０ｍｌ）を添加し、有機相を回収した。水性相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル／イソオクタン、０：１から１：１）上で精製することで、標題化合物（４．１ｇ、１３．７ｍｍｏｌを得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 299 (M+, 1), 244 (24), 225 (27), 153 (72), 57 (bp).
【０１５９】
調製１０
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（４．１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１２０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。塩化メチレン（３０ｍｌ）中に溶解させたジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．３５ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を、１０分未満の滴下により添加し、結果として得られた混合物を０℃で１時間の間撹拌し、周囲温度に加温し、０．５時間の間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、有機相を回収した。水性相を塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出し、プールした有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル／イソオクタン、０：１から１：３）上で精製することで、標題化合物（１．０４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 301 (M+, 2), 246 (49), 153 (54), 145 (30), 57 (bp).
【０１６０】
調製１１
（２，５−ジフルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メタノール
テトラヒドロフラン（１．３Ｍ、１２．５ｍｌ、１６．３ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解させた１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下にて周囲温度で１．５時間の間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解させた１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−カルバルデヒド（４．１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、温度を０℃に上昇させ、混合物を２０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物（４．７６ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、７０：３０）上でさらに精製することで、標題化合物（１．５６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 365 (M+, 15), 288 (72), 167 (bp), 165(34), 152 (20)
【０１６１】
調製１２
３−［（２，５−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン
（２，５−ジフルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メタノール（１．５５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に窒素下で冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、１．０４ｍｌ、８．４８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに１時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、最終的に蒸発乾固させた。粗生成物（１．６６ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、８０：２０）上でさらに精製することで、標題化合物（１．２２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 367 (M+, 21), 291 (20), 290 (bp), 167(84), 165 (34)
【０１６２】
調製１３
ＴＥＲＴ−ブチル３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１．３Ｍ、８．４ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解させた１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下にて周囲温度で１時間の間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（２．１７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、温度を０℃に上昇させ、２０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物（２．２７ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル：メタノール、５０：５０）上でさらに精製することで、標題化合物（０．９３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 299 (M+, 2), 244 (17), 225 (36), 153(97), 57 (bp)
【０１６３】
調製１４
ＴＥＲＴ−ブチル３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．９２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に窒素下で冷却した。Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（テトラヒドロフラン中５０％、１．５９ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１時間の間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに２時間の間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水を滴下により添加することで、反応混合物をクエンチした。最終水溶液を酢酸エチルで抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、最終的に蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１：０から９：１）上でさらに精製することで、標題化合物（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 301 (M+, 2), 246 (47), 153 (73), 145 (33), 57 (bp)
【０１６４】
調製１５
ＴＥＲＴ−ブチル３−［（２，６−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１．３Ｍ、６．３ｍｌ、８．１６ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解させた１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン（１．５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下にて周囲温度で１時間の間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、温度を０℃に上昇させ、２０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物（２．４７ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から６５：３５）上でさらに精製することで、標題化合物（２．０５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 299 (M+, 2), 225 (37), 154 (21), 153(bp), 57 (76)
【０１６５】
調製１６
ＴＥＲＴ−ブチル３−［（２，６−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，６−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（１５ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に窒素下で冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、１．８ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに１時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、最終的に蒸発乾固させた。粗生成物（１．７４ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から８５：１５）上でさらに精製することで、標題化合物（１．２２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 301 (M+, 2), 246 (54), 153 (87), 145 (37), 57 (100)
【０１６６】
調製１７
ＴＥＲＴ−ブチル３−［ヒドロキシ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１．３Ｍ、５．６ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に溶解させた１−ブロモ−２，３，５−トリフルオロベンゼン（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下にて周囲温度で２．５時間の間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、温度を０℃に上昇させ、２０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物（２．５６ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から８０：２０）上でさらに精製することで、標題化合物（１．０２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 317 (M+, 2), 262 (33), 199 (14), 171 (60), 57 (bp)
【０１６７】
調製１８
ＴＥＲＴ−ブチル３−［フルオロ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（２５ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に窒素下で冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、１．２７ｍｌ、９．６４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに１時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、最終的に蒸発乾固させた。粗生成物（１．３９ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から８５：１５）上でさらに精製することで、標題化合物（０．９８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 319 (M+, 2), 264 (52), 171 (60), 163 (31), 57 (bp)
【０１６８】
調製１９
ＴＥＲＴ−ブチル３−［ヒドロキシ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１．３Ｍ、５．６８ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解させた１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンゼン（１．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下にて周囲温度で２．５時間の間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．４１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、温度を０℃に上昇させ、２０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物（２．４１ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から６５：３５）上でさらに精製することで、標題化合物（１．８９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 317 (M+, 2), 262 (29), 171 (52), 145 (16), 57 (bp)
【０１６９】
調製２０
ＴＥＲＴ−ブチル３−［フルオロ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５９ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（１５ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に窒素下で冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、１．３２ｍｌ、１０．０２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに１時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、最終的に蒸発乾固させた。粗生成物（１．６ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から８５：１５）上でさらに精製することで、標題化合物（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 319 (M+, 1), 264 (33), 171 (34), 163 (21), 57 (bp)
【０１７０】
調製２１
ＴＥＲＴ−ブチル３−［ヒドロキシ（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１．３Ｍ、５．７４ｍｌ、７．４６ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に溶解させた１−ブロモ−２，４，６−トリフルオロベンゼン（１．５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下にて周囲温度で３時間の間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．３８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、温度を０℃に上昇させ、２０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物（１．６ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から７５：２５）上でさらに精製することで、標題化合物（１．４６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 317 (M+, 2), 262 (20), 243 (28), 171 (bp), 57 (90)
【０１７１】
調製２２
ＴＥＲＴ−ブチル３−［フルオロ（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．４５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（１５ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に窒素下で冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、１．２１ｍｌ、９．１４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに１時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、最終的に蒸発乾固させた。粗生成物（１．３１ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から８５：１５）上でさらに精製することで、標題化合物（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 319 (M+, 1), 264 (41), 171 (76), 163 (36), 57 (bp)
【０１７２】
調製２３
ＴＥＲＴ−ブチル３−［ヒドロキシ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１．３Ｍ、５．６８ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解させた１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下にて周囲温度で２．５時間の間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．４１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、温度を０℃に上昇させ、２０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から７０：３０）上でさらに精製することで、標題化合物（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 317 (M+, 2), 262 (29), 243 (18), 171 (81), 57 (bp)
【０１７３】
調製２４
ＴＥＲＴ−ブチル３−［フルオロ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（２５ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に窒素下で冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、１．６６ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに１時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、最終的に蒸発乾固させた。粗生成物（１．５５ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から８５：１５）上でさらに精製することで、標題化合物（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 319 (M+, 2), 264 (45), 171 (55), 163 (27), 57 (bp).
【０１７４】
調製２５
ＴＥＲＴ−ブチル３−［ヒドロキシ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
１−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼン（１．５９ｍｌ、１２．７１ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中に、窒素雰囲気下で溶解させた。次いでマグネシウム（３５０ｍｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）および数粒のＩ２を添加した。１，２−ジブロモエタン（０．０１１ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、最終混合物を室温で１時間の間撹拌した。乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（２．５５ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）プラス乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌを滴下により添加し、最終混合物を１時間の間室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって、反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、最終的に蒸発乾固させた。粗生成物（４．５８ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から７０：３０）上でさらに精製することで、標題化合物（２．８ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 335 (M+, 1), 280 (36), 217 (17), 189 (67), 57 (bp).
【０１７５】
調製２６
ＴＥＲＴ−ブチル３−［フルオロ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２．７９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に窒素下で冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、２．２ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに１時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、最終的に蒸発乾固させた。粗生成物（２．７２ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から８５：１５）上でさらに精製することで、標題化合物（２．２８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 337 (M+, 1), 282 (44), 189 (35), 181 (23), 57 (bp).
【０１７６】
調製２７
ＴＥＲＴ−ブチル３−［ヒドロキシ（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
１−ブロモ−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼン（１．９８ｍｌ、１２．０３ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中に、窒素雰囲気下で溶解させた。次いでマグネシウム（３２１ｍｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）および数粒のＩ２を添加した。１，２−ジブロモエタン（０．０１０４ｍｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、最終混合物を室温で１時間の間撹拌した。乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（２．４１ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、最終混合物を１時間の間室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって、反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、最終的に蒸発乾固させた。粗生成物（４．１２ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から６５：３５）上でさらに精製することで、標題化合物（３．３８ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 353 (M+, 1), 298 (33), 235 (14), 207 (65), 57 (bp).
【０１７７】
調製２８
ＴＥＲＴ−ブチル３−［フルオロ（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３．３８ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に窒素下で冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、２．５２ｍｌ、１９．１４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度にし、さらに１時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。プールした有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、最終的に蒸発乾固させた。粗生成物（３．４８ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（イソオクタン：酢酸エチル、１００：０から８５：１５）上でさらに精製することで、標題化合物（３．０５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を得た。MS m/z (相対強度, 70 eV) 355 (M+, 1), 300 (37), 207 (33), 199 (24), 57 (bp).
【０１７８】
本明細書において開示されている通りの化合物の評価のため、以下の試験を使用した。
【０１７９】
インビボでの試験：行動
Ｏｍｎｉｔｅｃｈ  Ｄｉｇｉｓｃａｎ分析器に接続されている８つのＤｉｇｉｓｃａｎ動作モニター（ＲＸＹＺＭ（１６）ＴＡＯ、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ、ＵＳＡ）、およびデジタルインターフェースボード（ＮＢ  ＤＩＯ−２４、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）が備えられているＡｐｐｌｅ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈコンピューターを使用して、行動活性を測定した。各動作モニターは、光ビームセンサーが備えられている二次金属フレーム（Ｗ×Ｌ＝４０ｃｍ×４０ｃｍ）からなっていた。行動活性の測定中、ラットを透明なアクリルケージ（Ｗ×Ｌ×Ｈ、４０×４０×３０ｃｍ）に入れ、これを次に動作モニター内に置いた。各動作モニターには３列の赤外光ビームセンサーが備えられており、各列は１６個のセンサーからなっていた。２列は、ケージの床の正面および側面に沿って、９０°の角度で置かれており、第３の列は、垂直活動を測定するために床の１０ｃｍ上方に置かれていた。光ビームセンサーは２．５ｃｍの間隔であった。各動作モニターは、弱い家屋用の光および送風機を含有する同一の音および光減衰ボックス内に固定されていた。
【０１８０】
オブジェクト指向プログラミング（ＬａｂＶＩＥＷ（商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ、ＵＳＡ）を使用して、コンピューターソフトウェアを書き込んだ。
【０１８１】
各時間での動物の位置（水平重心および垂直活動）を表す各動作モニターからの行動データを、２５Ｈｚのサンプリング周波数で記録し、特注のＬａｂＶＩＥＷ（商標）アプリケーションを使用して収集した。各記録セッションからのデータを保存し、移動距離に関して分析した。各行動記録セッションは、試験化合物の注入のおよそ５分後に開始して、６０分続いた。
【０１８２】
本明細書において開示されている化合物を、非予備処置スプラーグドーリーラットにおける自発運動活性に対する効果について（投薬後０〜６０分移動した累積距離に基づく）、および最大３３μｍｏｌ／ｋｇ（ｓ．ｃ．）の用量を用いて試験した。
【０１８３】
有意な効果はなく、感覚運動能力に対する試験化合物の主要な効果を示さなかった（表１）
【０１８４】
【表１】
0006679621.tif 000056
【０１８５】
インビボでの試験：神経化学
行動活性セッション後、ラットを断頭し、それらの脳を速やかに摘出し、氷冷ペトリ皿状に置いた。脳を右部分および左部分に解剖し、このうちの右部分を神経化学についてＨＰＬＣを用いて分析し、左部分を遺伝子発現について分析した。各ラットの辺縁系前脳、線条体、前頭皮質、海馬および残りの半球部分を解剖し、凍結した。各脳部分を引き続いて、モノアミンおよびそれらの代謝物のその含有量に関して分析した。
【０１８６】
モノアミン伝達物質（ＮＡ（ノルアドレナリン）、ＤＡ（ドーパミン）、５−ＨＴ（セロトニン））ならびに１種の対応する酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸））を、脳組織ホモジネートにおいてＨＰＬＣ分離および電気化学的検出によって定量化した。
【０１８７】
分析方法は、アミンまたは酸専用の２つのクロマトグラフィー分離に基づいていた。２つのクロマトグラフィーシステムは、２つのシステム上での同時注入のための１０ポート弁および２つの試料ループを有する一般の自動注入器を共有していた。両システムには逆相カラム（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、ｄｐ  ３μｍ、５０＊２ｍｍ内径、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）が備えられており、電気化学的検出は、ガラス状炭素電極（ＭＦ−１０００、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）上の２つの電位で達成された。カラム溶出液は、検出細胞または廃棄物出口へのＴ接続を介して通過させた。これは、廃棄物出口または検出器出口のいずれかを遮断する２つのソレノイド弁によって達成された。クロマトグラフィーフロントが検出器に達するのを防止することによって、より良好な検出条件が達成された。酸系のための水性移動相（０．４ｍｌ／分）は、クエン酸１４ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、メタノール１５％（ｖ／ｖ）およびＥＤＴＡ  ０．１ｍＭを含有していた。Ａｇ／ＡｇＣｌ基準に対する検出電位は、０．４５Ｖおよび０．６０Ｖであった。アミン系のための水性イオン対移動相（０．５ｍｌ／分）は、クエン酸５ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、メタノール９％（ｖ／ｖ）、ＭｅＣＮ１０．５％ｖ／ｖ）、デカンスルホン酸０．４５ｍＭ、およびＥＤＴＡ  ０．１ｍＭを含有していた。Ａｇ／ＡｇＣｌ基準に対する検出電位は、０．４５Ｖおよび０．６５Ｖであった。
【０１８８】
本明細書において開示されている化合物は、前頭皮質に領域優先を有するＤＯＰＡＣレベルを増加させることが示された（表２）。
【０１８９】
【表２】
0006679621.tif 000057
【０１９０】
インビボでの試験：経口生物学的利用能
実験は、動脈カテーテルおよび静脈カテーテルの埋め込みの４８時間後に行った。ｎ＝１群当たり３で、試験化合物を経口的に１２．５μｍｏｌ／ｋｇで、または静脈カテーテルを使用して静脈内に５μｍｏｌ／ｋｇで投与した。動脈血液試料を次いで、試験化合物の投与後０分、３分、９分、２７分、６０分、１２０分、１８０分、２４０分、３００分および３６０分で６時間中に採取した。経口生物学的利用能を、各ラットについて静脈内投与後に得られたＡＵＣ（曲線下の面積）に対する経口投与後に得られたＡＵＣの比として算出した。パラメータＡＵＣを以下に従って算出した：
ＡＵＣ：ｌｏｇ／線形台形方法によって算出された時間ゼロから測定最終濃度（Ｃｌａｓｔ）までの血漿濃度対時間曲線下の面積。
【０１９１】
試験化合物のレベルを、液体クロマトグラフィー−質量分光分析法（ＬＣ−ＭＳ）（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００ＭＳＤ  Ｓｅｒｉｅｓ）の手段によって測定した。ＬＣ−ＭＳモジュールには、クォータナリポンプシステム、真空脱ガス装置、サーモスタット付きオートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、ダイオードアレイ検出器およびＡＰＩ−ＥＳスプレーチャンバーが含まれていた。データ取扱いは、ＨＰ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  ｒｅｖ．Ａ．０６．０３．システムを用いて行った。機器設定：ＭＳＤモード：選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）ＭＳＤ極性：正ガス温度：３５０℃乾燥ガス：１３，０ｌ／分ネブライザーガス：５０ｐｓｉｇキャピラリー電圧：５０００Ｖフラグメンター電圧：７０Ｖ。
【０１９２】
分析カラム：２０℃でＡＣＥ  ＥＸＣＥＬ  ３  Ｃ１８−ＰＦＰ（３．０＊１００ｍｍ、３．０μｍ）。移動相は、酢酸（０．０３％）（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）であった。移動相の流量は０．５ｍｌ／分であった。溶出は５％の溶媒Ｂで開始し、次いで７分かけて７０％に線形増加させた。
【０１９３】
抽出手順：
血漿試料１００μｌを、内部標準を含有する４００μｌのＡＣＮと混合した。混合した後、試料を１０分、４℃、１４０００ｒｐｍで遠心分離した。上澄みを他のチューブに移し、窒素流下で蒸発させた。残留物を次いで１５０μｌの０．１％  ＨＡｃ中に溶解させ、遠心分離し、ＬＣ−ＭＳ分析のために１００μｌガラスバイアルに移した（１０μｌ注入された）。選択的イオン（ＭＨ＋）をモニタリングした。適切な量の試験化合物をブランク血漿試料に添加することによって、１〜５００ｐｍｏｌの範囲にわたる標準曲線を作成した。
【０１９４】
インビトロでの試験：ラット肝臓ミクロソームにおける代謝安定性
プールした雄性ラット肝臓ミクロソーム（ＲＬＭ）（２０ｍｇ／ｍｌ）をＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した（＃４５２５０１）。
プールした雄性イヌ肝臓ミクロソーム（ＤＬＭ）（２０ｍｇ／ｍｌ）をＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した（＃４５２６０１）。
プールしたヒトの肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）（２０ｍｇ／ｍｌ）をＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した（＃４５２１６１）。
【０１９５】
水中に希釈された０．２ｍＭまたは１ｍＭの試験物質１μＬ、および２０ｍｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソーム１０μｌを、３７℃の緩衝液１  １４９μｌと混合し、反応を４．１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨ  ４０μＬの添加によって開始した。加熱ブロックにおける３７℃での１５分または６０分のインキュベーション後（ＬＡＢ−ＬＩＮＥ、ＭＵＬＴＩ−ＢＬＯＫ  Ｈｅａｔｅｒまたはｌａｂ４ｙｏｕ、ＴＳ−１００Ｔｈｅｒｍｏ振盪器、７００ｒｐｍで）、反応を純粋なアセトニトリル１００μｌの添加によって停止させた。４℃にて１０分間１０．０００ｇでの遠心分離後に（Ｈｅｒａｅｕｓ、Ｂｉｏｆｕｇｅ  ｆｒｅｓｃｏ）、ペレットを拒否することによって、タンパク質沈殿物を次いで除去した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００ＭＳＤ  Ｓｅｒｉｅｓ）を使用して、移動相として０．０３％ギ酸およびアセトニトリル（勾配）を使用するＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（２．１＊１５０ｍｍ、５μｍ）、または移動相として０．０３％酢酸およびアセトニトリル（勾配）を使用するＡＣＥ  ＥＸＣＥＬ  ３  Ｃ１８−ＰＦＰ（３．０＊１００ｍｍ、３．０μｍ）を用いて、試験化合物を分析した。１５分の代謝回転を、０分レベルのパーセントで表される１５分後に排除された試験化合物の画分として、即ち１００＊［０分での試験化合物濃度−１５分での濃度］／０分での濃度として算出した。肝臓ミクロソームを用いるインキュベーションのためのプロトコールは、Ｃｒｅｓｐｉ  ＣＬおよびＳｔｒｅｓｓｅｒ  ＤＭ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｏｘ  Ｍｅｔｈ、２０００、４４；３２５〜３１頁、ならびにＲｅｎｗｉｃｋ  ＡＢら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ、２００１、３１（４）；１８７〜２０４頁に言及されている。
【０１９６】
微小透析
実験にわたって、２８０〜３２０ｇの重さの雄性スプラーグドーリーラットを使用した。実験の前に、動物を、水および餌の入手が自由な各ケージに最大５匹の動物の群にして収容した。動物を実験における外科手術および使用より少なくとも１週間前に収容した。
【０１９７】
ＡＮ６９ポリアクリロニトリル／ナトリウムメチルスルホネートコポリマー（ＨＯＳＰＡＬ；ｏ．ｄ／内径３１０／２２０μｍ）：透析膜（Ｇａｍｂｒｏ、Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎ）を用いるＩ型プローブ（ＳａｎｔｉａｇｏおよびＷｅｓｔｅｒｉｎｋ、Ｎ−Ｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９０、３４２；４０７〜１４頁）の修飾バージョン（Ｗａｔｅｒｓら、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  Ｇｅｎ  Ｓｅｃｔ、１９９４、９８（１）；３９〜５５頁）を、微小透析実験において使用した。背側線条体において、透析膜３ｍｍの露出長さを用いるプローブを使用し、前頭前皮質において、対応する長さは２．５ｍｍであった。ラットをＫｏｐｆ定位固定機器に乗せている間にイソフルラン吸入麻酔下で手術した。ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６；図８および図１４）に従って、座標をブレグマに対して算出した；背側線条体ＡＰ＋１．０、ＭＬ±２．６、ＤＶ  ６．２；前頭前皮質、ＡＰ＋３．２、ＭＬ±１．２、ＤＶ−４，０８°。透析プローブを定位固定のガイダンス下でバーホールに配置し、ホスファチン歯科用セメント（ＤＡＢ  Ｄｅｎｔａｌ）で接合した。
【０１９８】
ラットを透析実験前に４８時間の間ケージに個々に収容し、ラットを外科手術から回復させ、以下の実験中での麻酔薬との薬物相互作用のリスクを最小化した。この期間中、ラットは、餌および水を自由に入手していた。実験当日、スイベルを介してマイクロ灌流ポンプにラットを接続し、ラットが自由にその拘束内で動くことができるケージに入れ替えた。灌流媒体は、（ｍｍｏｌ／ｌで）：ＮａＣｌ；１４０、ＣａＣｌ２；１．２、ＫＣｌ；３．０、ＭｇＣｌ２；１．０（ＭｏｇｈａｄｄａｍおよびＢｕｎｎｅｙ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９８９、５３；６５２〜４頁）を含有するリンゲル溶液であった。ポンプを２μｌ／分の灌流速度に設定し、試料体積４０μｌを２０分毎に回収した。
【０１９９】
サンプリングが始まる前に、ラットを少なくとも４０分間灌流した。各２０分の５つの画分を回収し、最後の３つをベースラインの確立のために使用した。ベースライン画分の回収後、透析実験に対する薬理学的課題が開始した。試験化合物を注入（ｓ．ｃ．）によって５ｍｌ／ｋｇの体積で、ビヒクルとして０．９％  ＮａＣｌ（生理食塩水）を用いて投与した。
【０２００】
分析方法は、アミンまたは酸専用の２つのクロマトグラフィー分離に基づいていた。２つのクロマトグラフィーシステムは、２つのシステムでの同時注入のための１０ポート弁および２つの試料ループを有する一般の自動注入器を共有していた。
【０２０１】
酸を逆相クロマトグラフィーによって分離し、他方アミンを、カラムスイッチング配置における逆相分離が先行する逆相イオン対合クロマトグラフィーによって分離した。異なる長さの３つの分離カラム（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、ｄｐ３μｍ、２ｍｍ内径、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用した。電気化学的検出をガラス状炭素電極（ＭＦ−１０００、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）上で達成した
【０２０２】
酸系のための水性移動相（０．６ｍｌ／分）は、クエン酸（４０ｍＭ、リン酸水素二カリウム１０ｍＭ、メタノール８〜１１％（ｖ／ｖ）およびＥＤＴＡ  ０．１ｍＭを含有していた。カラム長は３０ｍｍであり、Ａｇ／ＡｇＣｌ基準に対する検出電位は０．７４Ｖであった。
【０２０３】
アミン系のための水性イオン対移動相（０．４ｍｌ／分）は、クエン酸５ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、アセトン９％（ｖ／ｖ）、テトラヒドロフラン３％（ｖ／ｖ）、ドデカンスルホン酸０．０２５ｍＭ、およびＥＤＴＡ  ０．１ｍＭを含有していた。カラム長は５０ｍｍであり、先行カラムは２０ｍｍであった。Ａｇ／ＡｇＣｌに対する検出電位は、０．４５および０．６５Ｖであった。カップリングされた逆相分離のための水性移動相は、ドデカンスルホン酸を添加しないことを除いて、イオン対合移動相と同一であった。
【０２０４】
実験後、ラットを灌流ポンプから外し、動物用ペントバルビタールを用いて死亡させ、断頭した。ラット脳を速やかに摘出し、プローブ局在化の後続検査の前に約３０分間−２０℃で貯蔵した。Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｉｎ  Ｇｏｔｈｅｎｂｕｒｇ、Ｓｗｅｄｅｎは、これらの実験に適用した手順を承認した。
【０２０５】
データ分析：脳組織死後の視覚検査によって検証された通り、正しく配置された透析プローブを用いたラットからの結果だけを統計分析に含めた。各分析物および領域についての薬物前ベースライン値を、試験化合物の投与直前に回収された３つの連続した画分において測定されたレベルを平均することによって算出した。投薬した後の各時点でのモノアミン透析液含有量を次いでベースラインレベルの百分率として算出した。全てのラットからのデータを次いで各時点について平均した。本明細書に表されている表において、投薬した後に観察された最大増加、即ち、薬物前ベースラインの平均百分率の最大値を示す。各分析物および領域の平均百分率の算出のために使用されたラットの数も表に示す。
【０２０６】
インビボでの脳微小透析を使用して、本明細書において開示されている化合物は、線条体（Ｓｔｒｉ）よりも前頭皮質（ＦＣ）に対する領域優先でドーパミンおよびノルエピネフリンの細胞外レベルを増加させることが示された。一部の場合において、セロトニンも脳領域上で増加される（表３）。
【０２０７】
【表３】
0006679621.tif 000058
【０２０８】
ｍ−ＲＮＡ分析
動物を薬物の注入の６０分後に断頭によって死亡させ、脳を４つの異なる部域：辺縁系（側坐核、嗅結節の大部分、腹側淡蒼球を含有する）、線条体、前頭皮質、海馬および残りの皮質に解剖した。
【０２０９】
全ＲＮＡをグアニジンイソチオシアネート方法（Ｃｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉ  ＰおよびＳａｃｃｈｉ  Ｎ、Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９８７、１６２（１）；１５６〜９頁）によって調製した。ＲＮＡペレットをＲＮＡｓｅフリー水の中に溶解し、−８０℃で貯蔵した。試料濃度をＮａｎｏ  Ｄｒｏｐ  ＮＤ１０００（Ｓａｖｅｅｎ  Ｗｅｒｎｅｒ）によって分光光度的に決定した。ｒ−ＲＮＡ品質のインジケーターの数と完全体の数をＥｘｐｅｒｉｏｎ（Ｂｉｏ−ｒａｄ）で測定した。
【０２１０】
ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩＩキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用することによって、２工程逆転写を行った。２ＸＲＴ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘ  ５μｌ、ＲＴ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｍｉｘ  １μｌを用いて、ＤＥＰＣ処理水で１０μｌに調整された合計体積で、全ＲＮＡ  １μｇを逆転写した。大腸菌ＲＮａｓｅ  Ｈ  １Ｕを添加した。ｃ−ＤＮＡを４０倍に希釈し、−２０℃で貯蔵した。
【０２１１】
３種の配列（興味対象の１つの遺伝子および２つの参照遺伝子）を三重ＰＣＲ−反応において一緒に増幅させた。リアルタイムＰＣＲ測定のため：ＰｅｒｆｅＣｔａ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  ｑＰＣＲ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｑｕａｎｔａ、ＶＷＲ）１０μｌ、ＲＮＡｓｅフリー水３．５μｌ、各プライマー０．１５μＭおよび各プローブ０．１μＭを含有する反応混合物２０μｌ中で、ｃ−ＤＮＡ反応物５μｌを増幅させた。全ての遺伝子について、以下の設定：９５℃で３分の予備インキュベーション、続いて、９５℃で１５秒間の変性、アニーリング、６０℃で１分間の伸長のサイクルを４０回使用してＣＦＸ９６（Ｂｉｏ−ｒａｄ）上で、リアルタイムＰＣＲを測定した。
【０２１２】
参照遺伝子は、ＨＰＲＴおよびシクロフィリンであった。
【０２１３】
本明細書において開示されている化合物は、前頭皮質に対する領域優先でＡｒｃ  ｍＲＮＡレベルを増加させることが示された（表３）。
【０２１４】
【表４】
0006679621.tif 000059
【０２１５】
配列表
プライマー配列およびプローブ配列は、ａｒｃの測定について以下の通りである：
活性調節遺伝子（Ａｒｃ）（受託番号Ｕ１９８６６）
センス：５’−  ＧＧＡ  ＧＴＴ  ＣＡＡ  ＧＡＡ  ＧＧＡ  ＧＴＴ  ＴＣ−３’（配列番号：１）
アンチセンス５’−  ＣＣＡ  ＣＡＴ  ＡＣＡ  ＧＴＧ  ＴＣＴ  ＧＧＴ  Ａ  −３’（配列番号：２）
プローブ：ＣＣＧ  ＣＴＴ  ＡＣＧ  ＣＣＡ  ＧＡＧ  ＧＡＡ  ＣＴ（配列番号：３）
色素：５’ＦＡＭ    クエンチャー：３’ＢＨＱ１
生成物サイズ：１４９
ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）（受託番号ＡＦ００１２８２）
センス：５’−  ＡＧＧ  ＧＡＴ  ＴＴＧ  ＡＡＴ  ＣＡＴ  ＧＴＴ  ＴＧ  −３’（配列番号：４）
アンチセンス５’−  ＣＴＧ  ＣＴＡ  ＧＴＴ  ＣＴＴ  ＴＡＣ  ＴＧＧ  Ｃ  −３’（配列番号：５）
プローブ：ＴＧＴ  ＡＧＡ  ＴＴＣ  ＡＡＣ  ＴＴＧ  ＣＣＧ  ＣＴＧ  ＴＣ（配列番号：６）
色素：５’ＨＥＸ    クエンチャー：３’ＢＨＱ１
生成物サイズ：１２１
シクロフィリンＡ（ｃｙｃｌｏ）（受託番号Ｍ１９５３３）
センス：５’−  ＣＴＧ  ＧＡＣ  ＣＡＡ  ＡＣＡ  ＣＡＡ  ＡＴＧ−３’（配列番号：７）
アンチセンス５’−  ＡＴＧ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＴＴＣ  ＡＣＣ  ＴＴＣ  −３’（配列番号：８）
プローブ：ＴＴＧ  ＣＣＡ  ＴＣＣ  ＡＧＣ  ＣＡＣ  ＴＣＡ  ＧＴ（配列番号：９）
色素：５’Ｔｅｘａｓ  ｒｅｄ    クエンチャー：３’ＢＨＱ２
生成物サイズ：１００
プライマー配列およびプローブ配列は、ｂｄｎｆ、ｃｆｏｓ、ｇａｄ、ｇｌｕｄ、ｐｅｎｋの測定について以下の通りである：
脳由来神経栄養因子（ｂｄｎｆ）（受託番号ＮＭ＿０１２５１３）
センス：５’−  ＡＡＡ  ＴＴＡ  ＣＣＴ  ＧＧＡ  ＴＧＣ  ＣＧＣ  ＡＡＡ  Ｃ−３’（配列番号：１０）
アンチセンス５’−  ＴＧＴ  ＧＡＣ  ＣＣＡ  ＣＴＣ  ＧＣＴ  ＡＡＴ  ＡＣＴ  Ｇ−３’（配列番号：１１）
プローブ：ＣＡＣ  ＡＣＡ  ＣＧＣ  ＴＣＡ  ＧＣＴ  ＣＣＣ  ＣＡＣ  ＧＧ    （配列番号：１２）
色素：５’ＦＡＭ    クエンチャー：３’ＢＨＱ１
生成物サイズ：１０６
ドブネズミプロトオンコジーン（ｃ−ｆｏｓ）（受託番号ＤＱ０８９６９９）
センス：５’−  ＣＡＧ  ＡＧＣ  ＡＴＣ  ＧＧＣ  ＡＧＡ  ＡＧＧ−３’（参照Ｎ  Ｚｏｒｉｃ）（配列番号：１３）
アンチセンス５’−  ＡＧＴ  ＴＧＡ  ＴＣＴ  ＧＴＣ  ＴＣＣ  ＧＣＴ  ＴＧＧ−３’（配列番号：１４）
プローブ：ＴＣＴ  ＧＴＣ  ＡＧＣ  ＴＣＣ  ＣＴＣ  ＣＴＣ  ＣＧＡ  ＴＴＣ  ＣＧ（配列番号：１５）
色素：５’ＦＡＭ    クエンチャー：３’ＢＨＱ１
生成物サイズ：１５５
グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ  ６７）（受託番号３４４４５）
センス：５’−ＣＴＧ  ＴＴＴ  ＡＴＧ  ＧＡＧ  ＣＧＴ  ＴＴＧ  ＡＴＣ  Ｃ−３’（配列番号：１６）
アンチセンス：５’−ＧＡＣ  ＴＧＡ  ＧＡＣ  ＴＧＡ  ＣＣＴ  ＴＴＣ  ＴＡＴ  Ｇ−３’（配列番号：１７）
プローブ：ＧＡＣ  ＴＧＡ  ＡＴＴ  ＧＧＣ  ＣＣＴ  ＴＴＣ  ＴＡＴ  Ｇ（配列番号：１８）
色素：５’ＦＡＭ    クエンチャー：３’ＢＨＱ１
生成物サイズ：１５３
グルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ｇｌｕｄ）（受託番号ＮＭ＿０１２５７０）
センス：５’−ＡＧＣ  ＣＴＣ  ＴＣＣ  ＴＴＣ  ＣＣＣ  ＡＴＣ  Ｃ−３’（配列番号：１９）
アンチセンス５’−ＣＧＣ  ＣＴＴ  ＣＡＣ  ＣＴＣ  ＡＴＣ  ＣＡＣ  ＡＣ−３’（配列番号：２０）
プローブ：ＡＧＣ  ＡＣＡ  ＧＣＣ  ＡＧＣ  ＡＣＣ  ＧＣＡ  ＣＧＣ（配列番号：２１）
色素：５’ＦＡＭ    クエンチャー：３’ＢＨＱ１
生成物サイズ：１４１
プレプロエンケファリン（ｐｅｎｋ）（受託番号ＮＭ＿０１７１３９．１）
センス：５’−ＣＡＴ  ＧＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＴ  ＧＴＧ  ＣＴＧ  Ｔ−３’（配列番号：２２）
アンチセンス５’−ＣＡＧ  ＴＴＧ  ＧＧＴ  ＴＣＡ  ＣＧＧ  ＧＴＴ  Ｔ−３’（配列番号：２３）
プローブ：ＴＧＣ  ＣＣＴ  ＣＧＴ  ＧＧＴ  ＣＴＧ  ＧＡＴ  ＡＡＣ  ＴＧＣ（配列番号：２４）
色素：５’ＦＡＭ    クエンチャー：３’ＢＨＱ１
生成物サイズ：２２８
ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）（受託番号ＡＦ００１２８２）
センス：５’−ＧＧＣ  ＣＡＧ  ＡＣＴ  ＴＴＧ  ＴＴＧ  ＧＡＴ  ＴＴＧ−３’（配列番号：２５）
アンチセンス５’−ＣＣＧ  ＣＴＧ  ＴＣＴ  ＴＴＴ  ＡＧＧ  ＣＴＴ  ＴＧ−３’（配列番号：２６）
プローブ：ＴＴＴ  ＣＣＡ  ＣＴＴ  ＴＣＧ  ＣＴＧ  ＡＴＧ  ＡＣＡ  ＣＡＡ  ＡＣＡ
Ｔ（配列番号：２７）
色素：５’ＨＥＸ    クエンチャー：３’ＢＨＱ１
生成物サイズ：１４４
シクロフィリンＡ（ｃｙｃｌｏ）（受託番号Ｍ１９５３３）
センス：５’−ＧＴＣ  ＴＣＴ  ＴＴＴ  ＣＧＣ  ＣＧＣ  ＴＴＧ  ＣＴ−３’（配列番号：２８）
アンチセンス５’−ＴＣＴ  ＧＣＴ  ＧＴＣ  ＴＴＴ  ＧＧＡ  ＡＣＴ  ＴＴＧ  ＴＣＴ
Ｇ−３’（配列番号：２９）
プローブ：ＡＴＧ  ＧＴＣ  ＡＡＣ  ＣＣＣ  ＡＣＣ  ＧＴＧ  ＴＴＣ  ＴＴＣ  ＧＡＣ
Ａ（配列番号：３０）
色素：５’Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ    クエンチャー：３’ＢＨＱ２
生成物サイズ：１２７
【０２１６】
正しいＰＣＲ生成物は、アガロースゲル電気泳動（２％）によって確認される。ＰＣＲ生成物は、Ｑｉａｇｅｎ（Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ、ＵＳＡ）からのＰＣＲ精製キットで精製される。全ての遺伝子はＭＷＧ、Ｇｅｒｍａｎｙで配列決定される。興味対象の遺伝子の量は、方程式デルタ−デルタＣＴを用いて２つの参照遺伝子ＨＰＲＴおよびシクロフィリンＡで標準化される。
【配列表】
0006679621000001.app