(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
外用組成物において、(A)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種と共に、(B)ヘパリン類似物質を共存させることを特徴とする、アラントイン及び／又はその誘導体の安定化方法。
【請求項２】
外用組成物において、更に(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を共存させる、請求項１に記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性が向上しており、保存安定性に優れた外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アラントイン及びその誘導体には、抗炎症作用、細胞賦活作用、壊死組織の除去作用、新しい正常な皮膚組織の助長作用等があり、外用組成物に使用されている。しかしながら、アラントイン及びその誘導体は、外用組成物中で分解や析出が生じ易く、安定性が劣るという欠点がある（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
そこで、従来、外用組成物において、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性を向上させる製剤技術が種々検討されている。例えば、特許文献１には、(a)アラントイン、及び(b)実質的に親水性であり、水溶性である少なくとも１つの陰イオン性または非イオン性乳化剤を含む水中油型エマルジョンを含む組成物において、ｐＨを約３．０〜約６．０に設定することによって、アラントインの安定性を向上させ得ることが開示されている。また、特許文献２には、皮膚外用剤において、(i)アラントイン及び／又はその類縁物質、(ii)パンテノール及び／又はパンテノール類縁物質、並びに(iii)ジフェンヒドラミン又はその塩類を組み合わせて配合することによって、アラントイン及び／又はその類縁物質の安定性が向上することが開示されている。
【０００４】
しかしながら、アラントイン及び／又はその誘導体の安定化を図る従来の製剤技術では、処方に制約があるため、近年の多様化する外用組成物の処方に対応することができない。そこで、アラントイン及び／又はその誘導体の安定化を図る新たな製剤技術の開発が求められている。
【０００５】
一方、ヘパリン類似物質は、保湿作用や血流量増加作用等を有することが知られており、外用組成物に使用されている。また、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩についても、抗炎症作用や抗アレルギー作用等があり、外用組成物に使用されている。しかしながら、これらの薬剤が、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性に及ぼす影響については明らかにされていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】山本信也等、アラントインの安定性とその分解生成物の同定、薬学雑誌、１１３（７）、５１５−５２４、１９９３年
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００４−５１３０６８公報
【特許文献２】特開２００６−３３５６７６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性が向上しており、保存安定性に優れた外用組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、(A)アラントイン及び／又はその誘導体と、(B)ヘパリン類似物質とを併用することによって、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性が向上することを見出した。更に、本発明者は、(A)アラントイン及び／又はその誘導体、及び(B)ヘパリン類似物質に加えて、(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及び／又はそれらの塩を組み合わせて配合することによって、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性がより一層向上し得ることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１０】
即ち、本発明は、以下に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  (A)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに(B)ヘパリン類似物質を含有することを特徴とする、外用組成物。
項２．  更に、(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する、項１に記載の外用組成物。
項３．  前記(A)成分の含有量が０．０１〜５重量％である、項１又は２に記載の外用組成物。
項４．  前記(B)成分の含有量が０．０１〜５重量％である、項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
項５．  前記(C)成分の含有量が０．０１〜１０重量％である、項２〜４のいずれかに記載の外用組成物。
項６．  ｐＨが４〜７である、項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
項７．  外用組成物において、(A)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種と共に、(B)ヘパリン類似物質を共存させることを特徴とする、アラントイン及び／又はその誘導体の安定化方法。
項８．  外用組成物において、更に(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を共存させる、項７に記載の安定化方法。
項９．  アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する外用組成物を安定化させるために使用される安定化剤であって、
ヘパリン類似物質を含有することを特徴とする、安定化剤。
項１０．  アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する外用組成物を安定化させるために使用される安定化剤であって、
(B)ヘパリン類似物質、並びに(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする、安定化剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、(A)アラントイン及び／又はその誘導体と(B)ヘパリン類似物質とを併用することによって、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性が向上しているので、保存安定性を高め、保存後でも、アラントイン及び／又はその誘導体の薬効を効果的に発揮させることができる。更に、本発明によれば、(A)アラントイン及び／又はその誘導体、及び(B)ヘパリン類似物質に加えて、(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及び／又はそれらの塩を組み合わせて配合することによって、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性が飛躍的に向上するので、実用上極めて有用性の高い外用組成物を提供することが可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１．外用組成物
本発明の外用組成物は、アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種（以下、(A)成分と表記することもある）、並びにヘパリン類似物質（以下、(B)成分と表記することもある）を含有することを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。
【００１３】
(A)成分
本発明の外用組成物は、(A)成分として、アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する。アラントイン及び／又はその誘導体には、安定性が劣るという欠点があるが、本発明によれば、後述する(B)成分を配合することによって、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性の向上を図ることができる。
【００１４】
アラントインは、５−ウレイドヒダントインとも称される化合物であり、抗炎症作用や鎮痒作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
【００１５】
アラントインの誘導体としては、薬学的に許容できることを限度として特に制限されないが、具体的には、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインヒドロキシアルミニウム等が挙げられる。これらのアラントインの誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１６】
本発明の外用組成物において、(A)成分として、アラントイン及びその誘導体の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの(A)成分の中でも、より一層効果的に安定性を向上させるという観点から、好ましくはアラントインが挙げられる。
【００１７】
本発明の外用組成物において、(A)成分の含有量については、当該外用組成物に備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、更に好ましくは０．０５〜２重量％、より一層好ましくは０．１〜２重量％が挙げられる。
【００１８】
(B)成分
本発明の外用組成物は、(B)成分としてヘパリン類似物質を含有する。このように、アラントイン及び／又はその誘導体とヘパリン類似物質を組み合わせて使用することによって、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性を向上させ、優れた保存安定性を備えさせることが可能になる。
【００１９】
ヘパリン類似物質とは、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖であり、保湿作用や血流量増加作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
【００２０】
本発明で使用されるヘパリン類似物質の由来については、特に制限されないが、例えば、ムコ多糖類を多硫酸化することにより得られたもの、食用獣の組織（例えば、ウシやブタ等の気管軟骨を含む肺臓）から抽出したもの等が挙げられる。本発明の外用組成物では、ヘパリン類似物質として、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているヘパリン類似物質が好適に使用される。
【００２１】
本発明の外用組成物において、(B)成分の含有量については、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性を向上させ得る範囲で適宜設定すればよいが、具体的には、０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、更に好ましくは０．１〜１重量％が挙げられる。
【００２２】
また、本発明の外用組成物において、(A)成分と(B)成分の比率については、前述する含有量を充足する範囲で適宜設定すればよいが、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が０．３〜１００００重量部、好ましくは２．５〜６０００重量部、更に好ましくは５〜１０００重量部が挙げられる。
【００２３】
(C)成分
本発明の外用組成物は、前記(A)及び(B)成分に加えて、更に、(C)成分としてグリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及び／又はそれらの塩を含有してもよい。このように、更に(C)成分を含有することによって、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性をより一層向上させ、その保存安定性を飛躍的に高めることが可能になる。
【００２４】
グリチルリチン酸は、抗炎症作用や抗アレルギー作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
【００２５】
グリチルリチン酸の誘導体としては、薬学的に許容できることを限度として特に制限されないが、具体的には、グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル等が挙げられる。これらのグリチルリチン酸の誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２６】
グリチルリチン酸及びその誘導体の塩としては、薬理学上許容されるものである限り特に制限されないが、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、二カリウム塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。これらのグリチルリチン酸及びその誘導体の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２７】
グリチルレチン酸は、抗炎症作用や抗アレルギー作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
【００２８】
グリチルレチン酸の誘導体としては、薬学的に許容できることを限度として特に制限されないが、具体的には、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸モノグルクロニド等が挙げられる。これらのグリチルレチン酸の誘導体は、1種単独で使用しでもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２９】
本発明の外用組成物において、(C)成分として、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの(C)成分の中でも、より一層効果的にアラントイン及び／又はその誘導体の安定性を向上させるという観点から、好ましくはグリチルリチン酸、及びその塩、更に好ましくはグリチルリチン酸の塩、特に好ましくはグリチルリチン酸のアルカリ金属塩が挙げられる。
【００３０】
本発明の外用組成物において、(C)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、更に好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜３重量％が挙げられる。
【００３１】
また、本発明の外用組成物において、(A)成分と(C)成分の比率については、前述する含有量を充足する範囲で適宜設定すればよいが、(A)成分１００重量部当たり、(C)成分が０．２〜１０００００重量部、好ましくは１．７〜１００００重量部、更に好ましくは２．５〜６０００重量部、特に好ましくは５〜３０００が挙げられる。
【００３２】
水
本発明の外用組成物は、所望の製剤形態に調製するために、水を含んでいてもよい。アラントイン及び／又はその誘導体は、水との共存下で安定性が低下する傾向を示すが、本発明の外用組成物によれば、水との共存下で引き起こされるアラントイン及び／又はその誘導体の安定性の低下を効果的に抑制することができる。
【００３３】
本発明の外用組成物において、水の含有量については、その製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、０．５〜９９重量％、好ましくは１０〜９０重量％、更に好ましくは３０〜９０重量％、特に好ましくは５０〜８５重量％が挙げられる。
【００３４】
その他の成分
本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、他の薬理成分を含有していてもよい。このような薬理成分としては、外用組成物に使用できるものであることを限度として特に制限されないが、例えば、抗ヒスタミン剤（マレイン酸クロルフェニラミン等）、局所麻酔剤（リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進成分（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、清涼化剤（メントール、カンフル等）、ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＥ等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン等）等が挙げられる。
【００３５】
また、本発明の外用組成物は、所望の製剤形態にするために、必要に応じて、前述する成分に加えて、基材や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）等の水性基剤；動植物油（オリーブ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ラード、スクワラン、魚油等）、鉱物油（流動パラフィン、パラフィン、ゲル化炭化水素、ワセリン等）、ワックス類・ロウ類（ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、セレシン、ライスワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、リノール酸、ラノリン等）、脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、オレイン酸エチル等）、高級アルコール（ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール等）、コレステロール、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸セチル、シリコーンオイル（ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等）等の油性基剤；ＰＯＥ（１０〜５０モル）フィトステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ジヒドロコレステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）オレイルエーテル、ＰＯＥ（２〜５０モル）セチルエーテル、ＰＯＥ（５〜５０モル）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（５〜３０モル）ポリオキシプロピレン（５〜３０モル）２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ポリオキシプロピレン（２〜３０モル）セチルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、これらのリン酸・リン酸塩（ＰＯＥセチルエーテルリン酸ナトリウムなど）、ＰＯＥ（２０〜６０モル）ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ（１０〜６０モル）ソルビタンモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜８０モル）グリセリルモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜３０モル）グリセリルモノステアレート、ＰＯＥ（２０〜１００モル）・ポリオキシプロピレン変性シリコーン、ＰＯＥ・アルキル変性シリコーン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５〜１００）、ポリソルベート（２０〜８５）、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン等）、水素添加大豆リン脂質、水素添加ラノリンアルコール等の界面活性剤；清涼化剤（メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ水、ハッカ油等）、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８−シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、粘稠剤（カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ−ソルビトール液、マクロゴール、グリセリン等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。
【００３６】
ｐＨ
本発明の外用組成物のｐＨについては、経皮適用可能な範囲であればよいが、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性をより一層効果的に向上させるという観点から、通常３〜９、好ましくは４〜８、更に好ましくは４〜７、特に好ましくは４〜６が挙げられる。
【００３７】
製剤形態
本発明の外用組成物の剤型は、経皮適用できることを限度として、特に制限されず、液状、固形状、半固形状（ゲル状、軟膏状、ペースト状）等のいずれであってもよい。
【００３８】
また、本発明の外用組成物の製剤形態は、皮膚外用医薬品、化粧料、皮膚洗浄料等のいずれの製剤形態であってもよい。本発明の外用組成物の製剤形態として、具体的には、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤、液剤、貼付剤、エアゾール剤、軟膏剤、パック剤等の皮膚外用医薬品；軟膏、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック、ゲル等の化粧料；ボディーシャンプー、ヘアシャンプー、リンス等の皮膚洗浄料等が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、好ましくは皮膚外用医薬品、更に好ましくはクリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤、パック剤、特に好ましくはクリーム剤、乳液剤が挙げられる。
【００３９】
従来技術では、水中油型のクリーム剤及び水中油型の乳液剤、特に水中油型のクリーム剤では、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性が低下する傾向が顕著になるが、本発明の外用組成物によれば、このような製剤形態であっても、アラントイン及び／又はその誘導体を安定に維持させることが可能になる。このような本発明の効果に鑑みれば、本発明の外用組成物の製剤形態の好適な例として、水中油型のクリーム剤及び水中油型の乳液剤、特に好ましくは水中油型のクリーム剤が挙げられる。水中油型のクリーム剤及び水中油型の乳液剤は、前述する基剤や添加剤の中から、水、及び他の水性の成分等を含む水相と、油性基剤、他の油性の成分等を含む油相とを混合し、公知の乳化処理を行うことにより製造することができる。
【００４０】
用途
本発明の外用組成物は、前記(A)成分に基づく抗炎症作用や鎮痒作用、前記(B)成分に基づく保湿作用や血流量増加作用等を発揮できるので、抗炎症、鎮痒、保湿、血流量増加、ひじ・ひざ・かかと・くるぶしの角化症、手指の荒れ、手足のひび・あかぎれ、乾皮症、小児の乾燥性皮膚、しもやけ(ただれを除く)、打身・ねんざ後のはれ・筋肉痛・関節痛、かゆみを伴う乾燥性皮膚（老人・成人の乾皮症、小児の乾燥性皮膚）、青あざ等の目的で皮膚に適用することができる。
【００４１】
また、本発明の外用組成物が前記(C)成分を含有している場合には、前記(C)成分に基づく抗炎症作用や抗アレルギー作用に加えて、前記(A)〜(C)成分が一体となって肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療作用も発揮できるので、傷・火傷の後の皮膚の変色（赤み、くすみ）、引きつれ（つっぱり）、しこり、弾力の低下等の改善目的で使用することもできる。
【００４２】
２．アラントイン及び／又はその誘導体の安定化方法
本発明の安定化方法は、アラントイン及び／又はその誘導体を安定化させる方法であって、外用組成物において、(A)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種と共に、(B)ヘパリン類似物質を共存させることを特徴とする。また、本発明の安定化方法において、外用組成物中で、更に(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及び／又はそれらの塩を共存させることによって、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性をより一層向上させることが可能になる。
【００４３】
本発明の安定化方法において使用される(A)〜(C)成分の種類、含有量、これらの比率等については、前記「１．外用組成物」の欄に記載の通りである。また、本発明の安定化方法において、外用組成物に添加させる他の成分、外用組成物の製剤形態、外用組成物の用途等についても、前記、前記「１．外用組成物」の欄に記載の通りである。
【００４４】
３．アラントイン及び／又はその誘導体の安定化剤
本発明の安定化剤は、アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する外用組成物を安定化させるために使用される安定化剤であって、ヘパリン類似物質を含有することを特徴とする。更に、本発明の安定化剤は、アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する外用組成物を安定化させるために使用される安定化剤であって、(B)ヘパリン類似物質、並びに(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする。これらの安定化剤は、アラントイン及び／又はその誘導体を含む外用組成物において、アラントイン及び／又はその誘導体の安定性を向上させ、当該外用組成物の保存安定性を高めるための添加剤として使用される。
【００４５】
本発明の安定化剤において使用される、アラントイン及び／又はその誘導体の種類、(B)成分の種類、(C)成分の種類、これらの含有量、これらの比率等については、前記「１．外用組成物」の欄に記載の通りである。また、本発明の安定化剤において、外用組成物に添加させる他の成分、外用組成物の製剤形態、外用組成物の用途等についても、前記「１．外用組成物」の欄に記載の通りである。
【実施例】
【００４６】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４７】
試験例１：クリーム剤におけるアラントインの安定性の評価
表１に示す処方のクリーム剤（実施例１〜３及び比較例１）を調製した。具体的には、表１に示す所定量の水相成分を混合した水相、及び表１に示す所定量の油相成分を混合した油相をそれぞれ調製し、水相及び油相を加温した状態で混合し、乳化処理した後に冷却することによって、水中油型のクリーム剤を調製した。
【００４８】
得られたクリーム剤を容器（ガラス製）に収容し、５０℃の温度条件の遮光環境で７日間保存した。保存前及び保存後の各クリーム剤に含まれるアラントイン量をＨＰＬＣにて定量し、下記式に従って、保存後のアラントインの減量比を算出した。
【００４９】
【数１】
0006666068.tif 000002
【００５０】
得られた結果を表１に示す。この結果から、ヘパリン類似物質を含まない場合（比較例）、アラントインは、５０℃での７日間の保存によって減量比が７．２％にも達していたが、アラントインとヘパリン類似物質を併用することによって（実施例１〜３）、アラントインの減量比を効果的に低減できており、アラントインの安定性が向上していた。特に、アラントインと共に、ヘパリン類似物質及びグリチルリチン酸二カリウムを組み合わせて配合している場合（実施例２）では、アラントインの安定性が飛躍的に向上していた。
【００５１】
【表１】
0006666068.tif 000003
【００５２】
試験例２：乳液剤におけるアラントインの安定性の評価
表２に示す処方の乳液剤（実施例４）を調製した。具体的には、表２に示す所定量の水相成分を混合した水相、及び表２に示す所定量の油相成分を混合した油相をそれぞれ調製し、水相及び油相を加温した状態で混合し、乳化処理した後に冷却することによって、水中油型の乳液剤を調製した。
【００５３】
得られた乳液剤を容器に収容し、５０℃の温度条件の遮光環境で１１日間保存した。保存前及び保存後の各乳液剤に含まれるアラントイン量をＨＰＬＣにて定量し、試験例１に示す算出式に従って、保存後のアラントインの減量比を算出した。
【００５４】
得られた結果を表２に示す。この結果からも、アラントインと共に、ヘパリン類似物質及びグリチルリチン酸二カリウムを組み合わせることによって、アラントインの安定性を格段に向上できることが確認された。
【００５５】
【表２】
0006666068.tif 000004
【００５６】
製剤例
表３に示す組成の水中油型のクリーム剤（製剤例１〜１３）、表４に示す水中油型の乳液剤（製剤例１４〜２３）、表５に示すローション剤（製剤例２４〜３２）を調製した。これらの製剤は、いずれも、(B)ヘパリン類似物質、並びに(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含まない処方のものに比べ、アラントインの安定効果が発揮される。
【００５７】
【表３】
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【００５８】
【表４】
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【００５９】
【表５】
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