(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥医薬組成物を調製する方法であって、溶液を生成するために式（１）の化合物：
【化８】
0006768722.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む溶媒に溶解させるステップを含み、次いで前記溶媒をフリーズドライプロセスによって除去して、凍結乾燥製品を得、前記フリーズドライプロセスが、
（ｉ）前記溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げることによって前記溶液を凍結させる第１の凍結段階と、
（ｉｉ）凍結した前記溶液の温度を、前記溶液を凍結したままに保つ約−１５℃〜約５℃の範囲の温度に上昇させる第１の加温段階と、
（ｉｉｉ）前記溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げる第２の凍結段階と、
（ｉｖ）減圧下で、凍結状態の前記溶液から前記ＤＭＳＯを昇華によって除去して、部分的に乾燥した製品を得る昇華ステップを含む一次乾燥段階と、
（ｖ）減圧下で、非凍結状態の前記部分的に乾燥した製品から前記ＤＭＳＯを蒸発によって除去して、前記凍結乾燥製品を得る二次乾燥段階と
を含む、方法。
【請求項２】
前記式（１）の化合物がナトリウム塩の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が非水性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記凍結乾燥医薬組成物が、周囲温度で、機械化された撹拌の助力なしで、６５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコール、２５％（ｖ／ｖ）のグリセリン、および１０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する非水性溶媒中で、約２０分以下の溶解時間を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１グラムの前記溶液から得られた前記凍結乾燥医薬組成物の量中、残留ＤＭＳＯ含有量が約２０ｍｇ以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記凍結乾燥医薬組成物中に存在する全ての残留ＤＭＳＯが、前記式（１）の化合物の遊離塩基１００ｍｇ当量あたり３５ｍｇ以下に相当する量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記凍結乾燥医薬を密閉された医薬品容器に詰めるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
注射用液体組成物を生成するために前記凍結乾燥医薬組成物を溶媒に溶解させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が非水性溶媒である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶液が共溶媒をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する液体製剤を得るために前記凍結乾燥医薬組成物を薬学的に許容される溶媒中に再構成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記一次乾燥段階における前記減圧が約５μＢａｒ〜約４０μＢａｒである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記一次乾燥段階における温度が約−３℃〜約−９℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記二次乾燥段階における温度が約３０℃〜約６５℃である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２０１５年７月２日に出願された米国仮出願番号第第６２／１８８，０２５号の利益を主張しており、この仮出願は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
ＤＮＡメチル化は、ＤＮＡの複製後化学修飾である。異なるがんを、その異常なＤＮＡメチル化プロファイル（全体的または特異的なＤＮＡメチル化の度合い）によって層別化することができ、特定の遺伝子の過剰メチル化は、胃、肺、食道、膵臓、および結腸がんの予後と関連付けることができる。ＤＮＡメチル化パターンを使用して、神経膠腫および黒色腫における療法への応答または抵抗性を予測することもできる。アザシチジンおよびデシタビンは、ＤＮＡメチル化レベルを抑制することによりその治療効果を発揮する、ＦＤＡによって承認されている２種の脱メチル化剤（ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ：ＨＭＡ）である。
【０００３】
同様の適応症の療法を開発するためにデシタビンから派生するジヌクレオチド化合物が、米国特許第７，７００，５６７号およびその同等特許ＷＯ２００７０４１０７１に記載されている。ＷＯ２００７０４１０７１に記載されている種類のジヌクレオチド化合物を含有する薬物製剤は、ＷＯ２０１３０３３１７６に開示されている。ＵＳ７，７００，５６７、ＷＯ２００７０４１０７１、およびＷＯ２０１３０３３１７６のそれぞれにおける開示は、その全体が参照により援用される。
【０００４】
凍結乾燥は、しばしばフリーズドライとも呼ばれるが、溶媒を含有する基質を凍結させ、次いで減圧に曝す結果、昇華、すなわち、固体の凍結状態から気体の状態への直接の変換によって溶媒が除去される脱水の方法である。
参照による援用
本出願において引用される各特許、刊行物、および非特許文献は、それぞれが個々に参照により援用されたのと同等にその全体が参照により本明細書に援用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，７００，５６７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０４１０７１号
【特許文献３】国際公開第２０１３／０３３１７６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
一部の実施形態では、本発明は、凍結乾燥医薬組成物を調製する方法であって、溶液を生成するために式（１）の化合物：
【化１】
0006768722.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む溶媒に溶解させる工程を含み、次いで溶媒をフリーズドライプロセスによって除去して、凍結乾燥製品を得、フリーズドライプロセスは、（ｉ）溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げることによって溶液を凍結させる第１の凍結段階と、（ｉｉ）凍結した溶液の温度を、溶液を凍結したままに保つ約−１５℃〜約５℃の範囲の温度に上昇させる第１の加温段階と、（ｉｉｉ）溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げる第２の凍結段階と、（ｉｖ）減圧下で、凍結状態の溶液からＤＭＳＯを昇華によって除去して、部分的に乾燥した製品を得る昇華ステップを含む一次乾燥段階と、（ｖ）減圧下で、非凍結状態の部分的に乾燥した製品からＤＭＳＯを蒸発によって除去して、凍結乾燥製品を得る二次乾燥段階とを含む、方法を提供する。
【０００７】
一部の実施形態では、本発明は、溶液を生成するために式（１）の化合物：
【化２】
0006768722.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む溶媒に溶解させる工程のステップを含むプロセスによって調製される医薬組成物であって、次いで溶媒をフリーズドライプロセスによって除去して、凍結乾燥製品を得、フリーズドライプロセスは、（ｉ）溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げることによって溶液を凍結させる第１の凍結段階と、（ｉｉ）凍結した溶液の温度を、溶液を凍結したままに保つ約−１５℃〜約５℃の範囲の温度に上昇させる第１の加温段階と、（ｉｉｉ）溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げる第２の凍結段階と、（ｉｖ）減圧下で、凍結状態の溶液からＤＭＳＯを昇華によって除去して、部分的に乾燥した製品を得る昇華ステップを含む一次乾燥段階と、（ｖ）減圧下で、非凍結状態の部分的に乾燥した製品からＤＭＳＯを蒸発によって除去して、凍結乾燥製品を得る二次乾燥段階とを含む、医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本発明の凍結乾燥プロセスの進行に伴う経時的なＤＭＳＯ除去のプロットの図である。異なる濃度の４種の製剤Ａ、Ｂ、ＣおよびＤについてＤＭＳＯ除去プロファイルが図１に示されている。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な説明
本出願は、デシタビンから派生するジヌクレオチドを含有する凍結乾燥医薬組成物、ならびにデシタビンから派生するジヌクレオチド組成物の調製および使用のための方法に関する。
【００１０】
本発明は、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する改良された凍結乾燥組成物、およびフリーズドライプロセスを使用する改良された凍結乾燥医薬組成物を調製する方法に関する。本発明は、凍結乾燥医薬組成物の医学における使用、詳細には、がんの治療におけるその使用も提供する。
【００１１】
本開示は、非水性溶媒、例えばＤＭＳＯと、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む基材の凍結乾燥のための改良された方法を提供する。一般に、本方法は、２つの凍結段階を含み、２つの凍結段階の間に中間加温段階（アニーリング段階）が設けられている。本方法は、基材から非水性溶媒を除去するのに使用することができる。一部の特定の実施形態では、基材内の化合物は、式（１）の化合物：
【化３】
0006768722.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩である。本開示は、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥組成物も提供する。加えて、本開示は、医学、詳細にはがんの治療における凍結乾燥医薬組成物の使用を提供する。
【００１２】
２つの凍結段階および２つの凍結段階の間の中間加温段階（アニーリング段階）を使用することにより、後続の一次乾燥段階の間にＤＭＳＯをはるかに急速に除去することができ、しかもその結果として、二次乾燥段階の長さを有意に短縮できることが見出された。いかなる論理にも縛られるつもりはないが、中間加温段階によって、多孔度の増大が実現され、それによって、ＤＭＳＯがより容易に昇華することを可能にすることができると考えられる。したがって、一次乾燥段階の間に、はるかに多くのＤＭＳＯが除去される。
【００１３】
製剤に関するフリーズドライ顕微鏡（ＦＤＭ）研究では、−３０℃未満の温度でさえ、時に、多少の残留する非凍結溶媒または共溶媒が存在することがあることが示された。したがって、本明細書で使用する用語「凍結」は、溶媒および／または共溶媒分子から形成された固体構造が存在するが、凍結していないまたは液体の形態である多少の溶媒および／または共溶媒も存在し得る状態を包含する。
【００１４】
凍結乾燥医薬組成物を調製するための方法
本明細書で提供する方法には、化合物、例えば、式（１））の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥医薬組成物を調製する方法であって、溶液を生成するために式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ジメチルスルホキシドと、任意選択で１種または複数の共溶媒とを含む非水性溶媒に溶解させるステップと、次いで、凍結乾燥製品を得るために溶媒および任意の共溶媒をフリーズドライプロセスによって除去するステップとを含み、フリーズドライプロセスは、以下の段階：（ｉ）溶液の温度を−２０℃以下の温度に下げることによって溶液を凍結させる第１の凍結段階、（ｉｉ）凍結した溶液の温度を、溶液を凍結したままに保つ−１５℃〜５℃の範囲の温度に上昇させる第１の加温段階、（ｉｉｉ）第１の加温段階後に行われ、凍結状態の溶液の温度を−２０℃以下の温度に下げる、第２の凍結段階、（ｉｖ）減圧下で、凍結状態の溶液から、ジメチルスルホキシド、および存在するときは１種または複数の共溶媒を昇華によって除去して、部分的に乾燥した製品を得る昇華ステップを含む一次乾燥段階、ならびに（ｖ）減圧下で、非凍結状態の部分的に乾燥した製品から、ジメチルスルホキシド、および存在するときは１種または複数の共溶媒を蒸発によって除去して、凍結乾燥製品を得る二次乾燥段階の１つまたは複数を含む、方法が含まれる。
【００１５】
凍結および中間加温段階（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のシークエンスは、一次乾燥段階（ｉｖ）に進む前に１または複数回繰り返すことができる。例えば、段階（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の最初のシークエンスの後、一次乾燥段階（ｉｖ）に進む前に、段階（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の２番目のシークエンス、ならびに任意選択で、段階（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の３番目および４番目のシークエンスが続いてもよい。
【００１６】
本発明の方法によって、例えば、フリーズドライプロセスの全体としての時間を、少なくとも１日、本発明の一部の実施形態では最高で２日、短縮することができる。本発明の方法では、さらに、中間加温段階を省く方法を使用して調製された組成物より容易に、溶液の再構成を可能にすることができる。例えば、本明細書に規定された通りの本発明の一部の実施形態では、組成物の再構成時間を、３０分を超える時間から２０分未満の時間に、および一部の実施形態では１０分未満の時間に短縮することができる。
【００１７】
フリーズドライ手順は、凍結乾燥装置において実施することができる。凍結乾燥装置は、溶液を含有する凍結乾燥容器（例えば、凍結乾燥バイアル）を、フリーズドライするために置くことのできるチャンバーを備え得る。チャンバーは、チャンバー内の圧力低下を可能にするために、減圧源（例えば、減圧ポンプ）に接続されていてよい。装置は、チャンバーの中身を凍結させるまたは加熱するための構成要素を備える場合もある。フリーズドライする前に、ＤＭＳＯ、および任意選択で１種または複数の共溶媒中の式（１）の化合物のバルク溶液を調製し、フィルター（例えば、滅菌フィルター）で濾過した後、一定分量（アリコート）を凍結乾燥容器（例えば、凍結乾燥バイアル）に充填し、凍結乾燥装置に移すことができる。凍結乾燥装置に移す前に、容器は、汚染を防ぎながらもフリーズドライプロセスの間に溶媒を逃がすことが可能になるように、部分的に栓がされていてよい。
【００１８】
以下の段落では、フリーズドライプロセスのパラメーターを、各パラメーターについて、特定の実施形態、集合、部分集合、範囲、および個々の値に関してより詳細に述べる。疑義を避けるために、フリーズドライプロセスのあるパラメーターに関連して規定された各実施形態、集合、部分集合、範囲、および個々の値は、フリーズドライプロセスの他のいずれかのパラメーターに関連して規定された各実施形態、集合、部分集合、範囲、および個々の値と組み合わせることができる。したがって、本出願は、フリーズドライプロセスの各パラメーターについての実施形態、集合、部分集合、範囲、および個々の値の全ての組合せを開示する。
【００１９】
凍結乾燥工程のパラメーターに関連して上文および本明細書における他の場所で言及する温度は、凍結乾燥装置の棚の温度である。棚は、通常、冷却液によって冷却され、その温度は、モニターされ、棚温度を求める方法を実現する。冷却液から得られる温度測定値は、選択した凍結乾燥容器に温度プローブを挿入することにより凍結乾燥容器中の製品から直接得られる温度に対してクロスチェックすることができる。
【００２０】
第１の凍結段階（ｉ）では、溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げることにより溶液を凍結させることができ、例えば、約−３０℃以下（または約−３５℃以下、または約−４０℃以下、または約−４１℃以下、または約−４２℃以下、または約−４３℃以下、または約−４４℃以下）の値に温度を下げる場合がある。例えば、溶液は、約−４０℃〜約−５０℃、または約−４２℃〜約−４８℃、または約−４３℃〜約−４７℃、または約−４４℃〜約−４６℃の範囲にある値、例えば約−４５℃に温度を下げることにより凍結させることができる。
【００２１】
第１の凍結段階は、第１の時間にわたり、例えば、約２時間まで、または約１．５時間まで、または１．２５時間までの期間、例えば約１時間にわたり、初期（例えば周囲）温度から目標温度に温度を下げる温度傾斜ステップを含む場合がある。
【００２２】
目標温度に達したなら、凍結した溶液を、第２の時間、例えば、約３時間まで、または約２．５時間まで、または約２時間までの間、例えば、約１．５時間、目標温度に保つことができる。
【００２３】
第１の凍結段階に続いて、溶液は、凍結した溶液の温度を、溶液を凍結状態したままに保つ−１５℃〜４℃の範囲の温度に上昇させる第１の加温段階に曝すことができる。例えば、凍結した溶液を、約−５℃〜約５℃、または約−３℃〜約３℃、または約−２℃〜約２℃、または約−１℃〜約１℃の範囲にある温度、例えば、約０℃に加温する場合がある。
【００２４】
第１の加温段階は、凍結した溶液を目標温度に加温する第１の時間、および凍結した溶質を目標温度に保つ第２の時間を含む場合がある。例えば、凍結した溶液を目標温度に加温する第１の時間は、約２時間まで、または約１．７５時間まで、または約１．５時間まで、例えば、約１．３時間であり得る。
【００２５】
第１の加温段階に続いて、依然として凍結している溶液を、凍結状態の溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げる第２の凍結段階に曝すことができる。温度は、約−３０℃以下（または約−３５℃以下、または約−４０℃以下、または約−４１℃以下、または約−４２℃以下、または約−４３℃以下、または約４４℃以下）の値に下げることができる。例えば、凍結した溶液の温度を、約−４０℃〜約−５０℃、または約−４２℃〜約−４８℃、または約−４３℃〜約−４７℃、または約−４４℃〜約−４６℃の範囲にある値、例えば、約−４５℃に下げることができる。
【００２６】
第２の凍結段階の後、凍結した溶液は、減圧下で、凍結状態の溶液から、ジメチルスルホキシド、および存在するときは１種または複数の共溶媒を昇華によって除去して、部分的に乾燥した製品を得る昇華ステップを含む一次乾燥段階に曝すことができる。一次乾燥段階では、凍結した溶液を加温して、溶液を凍結状態に保ちながら、ＤＭＳＯのより早い昇華を促進することができる。例えば、凍結した溶液を、−２５℃〜０℃、または−２２℃〜−２℃、例えば、約−２０℃〜約−５℃の範囲にある温度に加温する場合がある。
【００２７】
一次乾燥段階では、凍結した溶液を段階的に加温することができる。例えば、第１の加温ステップでは、温度を約−３０℃以下の温度から約−２５℃〜約−１９℃の範囲にある温度（例えば、約−２０℃）に上昇させ、次いで、定められた保持期間の間その温度に保つことができる。この温度で、残留する非凍結溶媒および／または共溶媒を、蒸発によって除去することができる。
【００２８】
第２の加温ステップでは、温度を約−２５℃〜約−１９℃の範囲にある温度（例えば、約−２０℃）から、約−１０℃〜約０℃の範囲にある温度（例えば、約−５℃）に上昇させ、次いで、さらなる定められた保持期間の間その温度に保つことができる。第１および第２の加温段階には、さらなる中間加温段階および保持期間を追加してもよいと理解される。凍結した溶液を段階的に加温する代わりとして、加温は、必要となる目標温度に達するまで、継続的に行ってもよい。
【００２９】
一次乾燥期間の開始時に、凍結した溶液を含有する容器の圧力は、（通常は大気圧から）ＤＭＳＯ、および任意選択で他の共溶媒の除去が起こり得る圧力に下げることができる。圧力は、１ｍＢａｒ未満、例えば、５００μＢａｒ未満、または１００μＢａｒ未満、または５０μＢａｒ未満の圧力に下げることができる。例えば、圧力は、２０μＢａｒ未満、または１０μＢａｒ未満、または１〜１０μＢａｒ、または４〜８μＢａｒ、例えば、約６μＢａｒの圧力に下げることができる。
【００３０】
一次乾燥段階は、温度を一定に保ち、圧力を目標の値に下げた後、凍結した溶液を上で規定した通りに加温する、初期減圧段階を含む場合がある。別法として、減圧および凍結した溶液の加温を同時に実施してもよい。
【００３１】
一次乾燥段階には、約２０〜約６０時間、例えば、約３０〜約５０時間かかる場合がある。
【００３２】
一次乾燥段階の進行は、凍結乾燥装置の凍結乾燥チャンバーに存在する１つまたは複数のセンサーまたは計器によってモニターすることができる。センサーまたは計器（Ｐｉｒａｎｉ計器など）を使用して、チャンバー内で１つまたは複数のパラメーターを測定することができ、それによって１つまたは複数のパラメーターの定められた変化は、一次乾燥の進行を示し、ＤＭＳＯ、および任意選択でいずれかの共溶媒の昇華が完了した時点を特定する手段を提供することができる。例えば、センサーまたは計器によって、チャンバー内の圧力またはチャンバーにおける気体の伝導率を測定することができる。
【００３３】
昇華工程の間、温度は、製品が凍結したままとなるように、製品の臨界温度および圧力未満でなければならない。昇華は、固体から気体ＤＭＳＯへの直接の相転移である。条件が臨界温度および圧力を上回れば、製品は、凍結せず、その代わりに液体となり、ＤＭＳＯは、液体から気体へと変化し得る（沸騰）。ＤＭＳＯが昇華する代わりに沸騰することは不利である。
【００３４】
一次乾燥段階は、約５μＢａｒ〜約４０μＢａｒの圧力下で実施することができる。これらの圧力での製品の凍結温度は、約−２℃〜約−４℃である。一次乾燥段階は、約−３℃〜約−９℃の温度で実施することができる。この温度範囲では、蒸気圧がすばやい昇華に十分であり、これにより、より良好な製品がもたらされる。一部の実施形態では、圧力は、約２０μＢａｒである。一部の実施形態では、温度は、約−６℃である。
【００３５】
ＤＭＳＯの昇華が止んだなら、またはある特定のレベル未満になったなら、二次乾燥段階が開始される。二次乾燥段階では、減圧下で、非凍結状態の部分的に乾燥した製品から、ジメチルスルホキシド、および存在するときは１種または複数の共溶媒を蒸発によって除去して、凍結乾燥製品を得る。したがって、二次乾燥段階では、減圧環境が維持され、部分的に乾燥した製品は、もはや凍結しない温度に加熱される。ＤＭＳＯの沸点は約１８９℃であるので、部分的に乾燥した製品は、少なくとも約４０℃、より普通には、少なくとも約４５℃、例えば、少なくとも約５０℃、または少なくとも約５５℃の温度に加熱することができる。一部の実施形態では、部分的に乾燥した製品は、約５５℃〜約７０℃の範囲にある温度、例えば、約６５℃に加熱される。
【００３６】
二次乾燥段階は、部分的に乾燥した製品を目標温度に加熱する１つまたは複数の温度傾斜ステップを含む場合があり、各温度傾斜ステップの後には、温度保持ステップが続く。一実施形態では、単一の温度傾斜ステップの後に、単一の温度保持ステップが続く。
【００３７】
二次乾燥段階の間に、非凍結溶媒分子が除去されて、低レベルの残留ＤＭＳＯしか含有しない凍結乾燥製品が得られる。
【００３８】
二次乾燥段階は、約３０℃〜約６５℃の温度、例えば、約４０℃で実施することが有利である。
【００３９】
二次乾燥段階の終わりに、凍結乾燥チャンバーに窒素などの不活性気体を入れ、不活性気体下で、凍結乾燥製品を含有する容器（例えば、バイアル）を（例えば、栓によって、任意選択でキャップによっても）完全に密閉する。
【００４０】
フリーズドライ手順は、ジメチルスルホキシドと、任意選択で１種または複数の共溶媒とを含む非水性溶媒中の式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩の溶液に対して実施することができる。
【００４１】
一部の実施形態では、任意の段階で水分混入が回避される。論理に縛られるつもりはないが、水和物生成によって、製品の構造は著しく崩壊し、容易な再構成に資さなくなると考えられる。
【００４２】
本発明の一部の実施形態では、共溶媒が実質的に存在しない、すなわち、溶媒は、ＤＭＳＯから本質的になる。
【００４３】
本発明の他の実施形態では、他の非水性共溶媒の１種または複数が存在してよい。共溶媒が存在する場合では、共溶媒の合計体積は、通常、全溶媒の約２５％（ｖ／ｖ）以下を構成し得る。より普通には、存在するとき、共溶媒の合計体積は、溶媒の合計体積の約２０体積％以下、または約１５体積％以下、または約１０体積％以下、または約５体積％以下を構成する。例えば、共溶媒の合計体積は、溶媒の合計体積の約０％（ｖ／ｖ）〜約５％（ｖ／ｖ）を構成する場合がある。
【００４４】
凍結乾燥される溶液は、約５ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌの範囲、例えば、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌの範囲にある量の式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有し得る。例えば、溶液は、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌ、または約２２ｍｇ／ｍｌ〜約１１０ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ〜約１０５ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する場合がある。
【００４５】
一部の実施形態では、溶液は、約４０ｍｇ／ｍｌ〜約１１０ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１０５ｍｇ／ｍｌの式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００４６】
本発明の特定の実施形態では、溶液は、７５ｍｇ／ｍｌまたは１００ｍｇ／ｍｌのいずれかの式（１）の化合物のナトリウム塩を含有する。
【００４７】
本発明の方法の間に使用することのできる圧力の非限定的な例としては、約１μＢａｒ、約２μＢａｒ、約３μＢａｒ、約４μＢａｒ、約５μＢａｒ、約６μＢａｒ、約７μＢａｒ、約８μＢａｒ、約９μＢａｒ、約１０μＢａｒ、約１５μＢａｒ、約２０μＢａｒ、約２５μＢａｒ、約３０μＢａｒ、約３５μＢａｒ、約４０μＢａｒ、約４５μＢａｒ、約５０μＢａｒ、約５５μＢａｒ、約６０μＢａｒ、約６５μＢａｒ、約７０μＢａｒ、約８０μＢａｒ、約９０μＢａｒ、および約１００μＢａｒが挙げられる。
【００４８】
凍結乾燥医薬組成物
本発明は、本明細書に記載の通りのフリーズドライプロセスによって調製可能である（または調製される）凍結乾燥医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明の凍結乾燥医薬組成物は、式（１）の化合物およびその塩の公知の凍結乾燥製剤に比べて向上した溶解性を特徴とする。したがって、別の実施形態では、本発明は、本明細書に規定された通りのフリーズドライプロセスによって取得可能であり、周囲温度で、機械化された撹拌の助力なしで、６５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコール、２５％（ｖ／ｖ）のグリセリン、および１０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する非水性溶媒中で、２０分以下の溶解時間を有する、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥医薬組成物を提供する。
【００５０】
一部の実施形態では、凍結乾燥医薬組成物は、非水性溶媒への溶解時間が、１５分以下、または１２分以下である。
【００５１】
特定の実施形態では、凍結乾燥医薬組成物は、非水性溶媒への溶解時間が１０分以下である。
【００５２】
本発明の凍結乾燥医薬組成物は、残留ＤＭＳＯ溶媒のレベルが低減していることも特徴とする。したがって、別の実施形態では、本発明は、本明細書に規定された通りのフリーズドライプロセスによって取得可能であり、１グラムの溶液から得られた凍結乾燥組成物の量中、残留ＤＭＳＯ含有量が２０ｍｇ以下、または１９ｍｇ以下である、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥医薬組成物を提供する。「溶液」への言及は、ジメチルスルホキシドと、任意選択で１種または複数の共溶媒とを含む溶媒中の薬学的に許容されるその塩の溶液を意味すると理解される。溶媒は、非水性、無水、または実質的に無水の場合がある。
【００５３】
別の実施形態では、本明細書に規定された通りのフリーズドライプロセスによって取得可能であり、組成物中に存在する全ての残留ＤＭＳＯが、式（１）の化合物の遊離塩基１００ｍｇ当量あたり３５ｍｇ以下に相当する量で存在する、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥医薬組成物が提供される。
【００５４】
用語「１００ｍｇ遊離塩基当量」とは、存在し得る遊離塩基の重量による量、または、式（１）の化合物が塩の形態であるとき、塩内に含まれる遊離塩基の重量による量を指す。例えば、遊離塩基１００ｍｇ当量当たりの残留ＤＭＳＯの量は、約３２ｍｇ以下、または約３１ｍｇ以下、例えば、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約３２ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲である。
【００５５】
別の実施形態では、本明細書に規定された通りのフリーズドライプロセスによって取得可能であり、周囲温度で、機械化された撹拌の助力なしで、（ａ）６５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコール、２５％（ｖ／ｖ）のグリセリン、および１０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する溶媒中で、２０分以下（または１５、１２、もしくは１０分以下）の溶解時間を有し、（ｂ）１グラムの溶液から得られた凍結乾燥組成物の量中、残留ＤＭＳＯ含有量が２０ｍｇ以下、または１９ｍｇ以下となるような残留ＤＭＳＯ含有量を有する、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥医薬組成物が提供される。溶媒は、非水性、無水、または実質的に無水の場合がある。
【００５６】
本発明の凍結乾燥医薬組成物、すなわち、本明細書に規定された通りのフリーズドライプロセスによって取得可能な組成物は、公知の組成物に比べて、多孔度が高められ、比表面積が増大していることに関して、特徴付けることもできる。比表面積は、ブルナウアー−エメット−テラー（Ｂｒｕｎａｕｅｒ−Ｅｍｍｅｔｔ−Ｔｅｌｌｅｒ：ＢＥＴ）吸着法などの公知の技術を使用して測定することができる。
【００５７】
本発明の凍結乾燥医薬組成物は、窒素またはアルゴンなどの不活性気体の保護雰囲気を任意選択で含有する、バイアル（例えば、ガラスバイアル）などの密閉容器に入れて提供することができる。密閉容器は、必要なときに開け、中身は、非水性、無水、または実質的に無水の溶媒などの再構成溶媒に溶解させることにより、患者への投与前に再構成することができる。本発明の凍結乾燥医薬組成物が再構成され得る溶媒の例は、ＷＯ２０１３０３３１７６に開示されている。
【００５８】
したがって、さらなる態様では、本発明は、本明細書に規定された通りの凍結乾燥医薬組成物を含有する密閉された医薬品容器を提供する。密閉された医薬品容器は、例えば、栓、および任意選択で、栓を定位置に保持するための追加の構成要素（カラーなど）が取り付けられたバイアルでよい。密閉容器は、窒素またはアルゴンなどの不活性気体の保護雰囲気を任意選択で含有してもよい。
【００５９】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に規定された通りの凍結乾燥医薬組成物を含有する密閉された医薬品容器であって、組成物は、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、式（１）の化合物の遊離塩基およそ１００ｍｇ当量に相当する量で含有し、組成物中には３５ｍｇ以下の残留ＤＭＳＯしか存在しない、医薬品容器を提供する。
凍結乾燥医薬組成物から調製される再構成された製剤
【００６０】
本発明の凍結乾燥医薬組成物は、非水性、無水、または実質的に無水の溶媒などの溶媒中に再構成すると、対象への投与のための注射用液体組成物を得ることができる。液体組成物は、皮下注射による投与用にすることができる。したがって、さらなる態様では、本発明は、本明細書に規定された通りの凍結乾燥医薬組成物を、溶媒、特に非水性溶媒に溶解させるステップを含む、注射用液体組成物を調製するための方法を提供する。
【００６１】
適切な溶媒の非限定的な例としては、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、および前述のもののいずれかの組合せが挙げられる。製剤は、非水性製剤として調製することができる。製剤は、無水または実質的に無水であり得る。
【００６２】
溶媒の混合物は、質量または体積ベースの百分率のプロピレングリコールを含有してよい。一部の実施形態では、プロピレングリコールの百分率は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％でよい。一部の実施形態では、プロピレングリコールの百分率は、多くとも９０％、多くとも８０％、多くとも７０％、多くとも６０％、多くとも約９０％、多くとも約８０％、多くとも約７０％、または多くとも約６０％でよい。一部の実施形態では、プロピレングリコールの百分率は、約３０％〜約９０％、約４５％〜約８５％、約５５％〜約７５％、約６０％〜約７０％、約３０％〜約９０％、約４５％〜約８５％、約５５％〜約７５％、または約６０％〜約７０％でよい。一部の実施形態では、プロピレングリコールの百分率は、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％でよい。
【００６３】
溶媒の混合物は、質量または体積ベースの百分率のグリセリンを含有してよい。一部の実施形態では、グリセリンの百分率は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％でよい。一部の実施形態では、グリセリンの百分率は、多くとも７０％、多くとも６０％、多くとも５０％、多くとも４０％、多くとも３０％、多くとも約７０％、多くとも約６０％、多くとも約５０％、多くとも約４０％、または多くとも約３０％でよい。一部の実施形態では、グリセリンの百分率は、０％〜５０％、５％〜４５％、１５％〜３５％、２０％〜３０％、０％〜約５０％、約５％〜約４５％、約１５％〜約３５％、または約２０％〜約３０％でよい。一部の実施形態では、グリセリンの百分率は、０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％でよい。
【００６４】
溶媒の混合物は、質量または体積ベースの百分率のエタノールを含有してよい。一部の実施形態では、エタノールの百分率は、少なくとも１％、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、または少なくとも約１５％でよい。一部の実施形態では、エタノールの百分率は、多くとも３０％、多くとも２５％、多くとも２０％、多くとも１５％、多くとも１０％、多くとも約３０％、多くとも約２５％、多くとも約２０％、多くとも約１５％、または多くとも約１０％でよい。一部の実施形態では、エタノールの百分率は、０％〜３０％、０％〜２５％、０％〜２０％、５％〜１５％、０％〜約３０％、０％〜約２５％、０％〜約２０％、または約５％〜約１５％でよい。一部の実施形態では、エタノールの百分率は、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％でよい。
【００６５】
一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、４５％〜８５％のプロピレングリコール、５％〜４５％のグリセリン、および０％〜３０％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約４５％〜約８５％のプロピレングリコール、約５％〜約４５％のグリセリン、および０％〜約３０％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、４５％〜８５％のプロピレングリコール、５％〜４５％のグリセリン、および０％〜３０％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約４５％〜約８５％のプロピレングリコール、約５％〜約４５％のグリセリン、および０％〜約３０％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、４５％〜８５％のプロピレングリコール、５％〜４５％のグリセリン、および０％〜３０％のエタノールである。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約４５％〜約８５％のプロピレングリコール、約５％〜約４５％のグリセリン、および０％〜約３０％のエタノールである。
【００６６】
一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、５５％〜７５％のプロピレングリコール、１５％〜３５％のグリセリン、および０％〜２０％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約５５％〜約７５％のプロピレングリコール、約１５％〜約３５％のグリセリン、および０％〜約２０％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、５５％〜７５％のプロピレングリコール、１５％〜３５％のグリセリン、および０％〜２０％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約５５％〜約７５％のプロピレングリコール、約１５％〜約３５％のグリセリン、および０％〜約２０％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、５５％〜７５％のプロピレングリコール、１５％〜３５％のグリセリン、および０％〜２０％のエタノールである。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約５５％〜約７５％のプロピレングリコール、約１５％〜約３５％のグリセリン、および０％〜約２０％のエタノールである。
【００６７】
一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、６０％〜７０％のプロピレングリコール、２０％〜３０％のグリセリン、および５％〜１５％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約６０％〜約７０％のプロピレングリコール、約２０％〜約３０％のグリセリン、および約５％〜約１５％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、６０％〜７０％のプロピレングリコール、２０％〜３０％のグリセリン、および５％〜１５％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約６０％〜約７０％のプロピレングリコール、約２０％〜約３０％のグリセリン、および約５％〜約１５％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、６０％〜７０％のプロピレングリコール、２０％〜３０％のグリセリン、および５％〜１５％のエタノールである。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約６０％〜約７０％のプロピレングリコール、約２０％〜約３０％のグリセリン、および約５％〜約１５％のエタノールである。
【００６８】
一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、６５％のプロピレングリコール、２５％のグリセリン、および１０％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約６５％のプロピレングリコール、約２５％のグリセリン、および約１０％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、６５％のプロピレングリコール、２５％のグリセリン、および１０％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約６５％のプロピレングリコール、約２５％のグリセリン、および約１０％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、６５％のプロピレングリコール、２５％のグリセリン、および１０％のエタノールである。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約６５％のプロピレングリコール、約２５％のグリセリン、および約１０％のエタノールである。
【００６９】
賦形剤
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの医薬化合物の、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との組合せでよい。医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼内、経肺、経皮、経膣、耳内、鼻内、および局所投与を始めとする種々の形態および経路によって、医薬組成物としての治療有効量で投与することができる。
【００７０】
医薬組成物は、例えば、任意選択で、デポーまたは持続放出製剤として、化合物の直接の臓器への注射によって、局所的または全身的に投与することができる。医薬組成物は、急速放出製剤の形態、長期放出製剤の形態、または中期放出製剤の形態で提供することができる。急速放出形態は、即時放出を実現することができる。長期放出製剤は、制御放出または持続遅延放出を実現することができる。
【００７１】
経口投与については、活性化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と合わせることにより、医薬組成物を容易に製剤化することができる。そのような担体を使用して、錠剤、粉末、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、および懸濁液を、対象による経口摂取用に製剤化することができる。
【００７２】
経口使用のための医薬調製物は、１種または複数の固体賦形剤を本明細書に記載の化合物の１種または複数と混合し、任意選択で、得られる混合物を粉砕し、所望であれば適切な補助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣丸コアを得ることにより取得することができる。コアには、適切なコーティングを施すことができる。この目的のために、濃縮された糖溶液を使用することができ、この溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンなどの賦形剤、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してよい。錠剤または糖衣丸コーティングには、例えば、識別のため、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、色素または顔料を加えることができる。
【００７３】
経口的に使用することのできる医薬調製物には、ゼラチンでできた押し込み式のカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密閉された軟カプセル剤が含まれる。一部の実施形態では、カプセル剤は、医薬用ウシおよび植物ゼラチンの１種または複数を含む硬ゼラチンカプセル剤を含む。ゼラチンは、アルカリ処理されていてもよい。押し込み式のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および安定剤が混合された活性成分を含有し得る。軟カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。安定剤が加えられる場合がある。経口投与用の製剤は全て、そのような投与に適する投薬量で提供される。
【００７４】
頬側または舌下投与については、組成物を、錠剤、口中錠、またはゲルにすることができる。
【００７５】
非経口注射剤は、ボーラス注射または継続的な注入用に製剤化することができる。医薬組成物は、油性または水性媒体中の滅菌懸濁液、溶液、または乳濁液として、非経口注射に適する形態にすることができ、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤用薬剤を含有し得る。非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。活性化合物の懸濁液を、油性の注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒または媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有してよい。懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解性を増大させて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、適切な媒体、例えば、滅菌脱パイロジェン水、０．９％食塩水、または水中５％デキストロースで使用前に構成される粉末形態にすることができる。
【００７６】
活性化合物は、局所投与することができ、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、泥膏、薬用スティック、香膏、クリーム、および軟膏などの、様々な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張性強化剤（tonicity  enhancing  agent）、緩衝剤、および保存剤を含有する場合がある。
【００７７】
活性化合物の経皮投与に適する製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用いる場合があり、親油性乳濁液または緩衝水溶液をポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散させたものでよい。そのようなパッチは、医薬化合物の継続送達、拍動性送達、またはオンデマンド送達用に構築することができる。経皮送達は、イオン導入パッチによって実現することができる。加えて、経皮パッチによって、制御された送達を実現することができる。吸収の速度は、速度制御膜を使用することにより、または化合物をポリマー素地もしくはゲル内に閉じ込めることにより、遅くすることができる。逆に、吸収促進剤を使用して、吸収を増進することができる。吸収促進剤または担体に、薬学的に許容される被吸収性溶媒を含めて、皮膚を介した通過を支援してもよい。例えば、経皮的デバイスは、裏張り部材と、化合物および担体を含有する貯蔵所と、化合物を対象の皮膚に、制御され予め決められた速度で長期間にわたって送達するための速度制御障壁と、デバイスを皮膚または眼に固定するための接着剤とを含む絆創膏の形態にすることができる。
【００７８】
吸入による投与については、活性化合物をエアロゾル、ミスト、または粉末の形態にすることができる。医薬組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体が使用された、加圧されたパックまたはネブライザーから、エアロゾルスプレー体裁の形態で好都合に送達される。加圧されたエアロゾルの場合では、計量された量を送達する弁を設けることにより、投薬量単位を決定することができる。吸入器または注入器に入れて使用するための、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有する、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。
【００７９】
化合物は、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなどの合成ポリマーを含有する、浣腸、直腸用ゲル、直腸用フォーム、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸などの直腸用組成物にも製剤化することができる。坐剤形態の組成物には、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点蝋またはカカオ脂を使用することができる。
【００８０】
本明細書で提供する治療または使用の方法を実践する際には、本明細書に記載の化合物の治療有効量が、治療すべき疾患または状態を有する対象に医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力、ならびに他の要素に応じて大きく異なる場合がある。化合物は、単独で、または混合物の成分としての１種または複数の治療剤と組み合わせて使用される場合がある。
【００８１】
医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することのできる調製物に加工処理するのを容易にする、賦形剤および補助剤を含む、１種または複数の生理学的に許容される担体を使用して製剤化することができる。製剤は、選択された投与経路に応じて変更することができる。本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣丸生成、湿式粉砕（levigating）、乳化、カプセル封入、閉じ込め（entrapping）、または圧縮行程によって製造することができる。
【００８２】
医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態としての本明細書に記載の化合物とを含み得る。本明細書に記載の方法および医薬組成物は、これらの化合物の、同じタイプの活性を有する（多形体としても知られる）結晶質形態および活性代謝産物の使用を包含する。
【００８３】
本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、化合物を、１種または複数の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体と共に製剤化して、固体、半固体、または液体組成物を生成するステップを含む。固体組成物としては、例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。液体組成物としては、例えば、本明細書に開示の通りの化合物が溶解している溶液、化合物を含む乳濁液、または化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、例えば、ゲル、懸濁液、およびクリームが挙げられる。組成物は、液体の溶液もしくは懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁させるのに適する固体形態、または乳濁液であり得る。これらの組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許容される添加剤も含有してよい。
【００８４】
本発明における使用に適する剤形の非限定的な例としては、飼料、食品、ペレット、口中錠、液体、エリキシル、エアロゾル、吸入剤、スプレー、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル、ゲルタブ、ナノ懸濁液、ナノ粒子、ミクロゲル、坐剤  トローチ剤、水性または油性懸濁液、軟膏、パッチ、ローション、歯磨剤、乳濁液、クリーム、滴剤、分散性粉末または顆粒、硬または軟ゲルカプセルに入った乳濁液、シロップ、植物性医薬（phytoceutical）、栄養補助食品、およびこれらのいずれかの組合せが挙げられる。
【００８５】
本発明における使用に適する薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、粘着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、酸化防止剤、ゴム、コーティング剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗微生物剤、植物セルロース系材料、および球形化剤（spheronization  agent）、ならびにこれらのいずれかの組合せが挙げられる。
【００８６】
本発明の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物の急速な働きを可能にするように製剤化することができる。即時放出製剤の非限定的な例としては、容易に溶解し得る製剤が挙げられる。制御放出製剤は、薬物放出速度および薬物放出プロファイルが生理学的および時間治療学的要件に合致し得るように適合している、または別法として、薬物の放出がプログラムされた速度でなされるように製剤化されている医薬製剤でよい。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒、遅延放出顆粒、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源のもの）、他のゲル化剤（例えば、ゲルを形成する食物繊維）、素地をベースとする製剤（例えば、少なくとも１種の活性成分が満遍なく分散しているポリマー材料を含む製剤）、素地内の顆粒、ポリマー混合物、および顆粒塊が挙げられる。
【００８７】
開示する組成物は、約０．００１重量／体積％〜約０．００５重量／体積％の薬学的に許容される保存剤を任意選択で含んでよい。適切な保存剤の非限定的な一例は、ベンジルアルコールである。
【００８８】
一部では、制御放出製剤は、遅延放出形態である。遅延放出形態は、化合物の働きを、長期間にわたって遅延させるように製剤化することができる。遅延放出形態は、有効用量の１種または複数の化合物の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間遅延させるように製剤化することができる。
【００８９】
制御放出製剤は、持続放出形態であり得る。持続放出形態は、例えば、化合物の働きを、長期間にわたって持続させるように製剤化することができる。持続放出形態は、本明細書に記載のいずれかの化合物の有効用量を約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間かけて提供する（例えば、生理学的に有効な血液プロファイルが得られる）ように製剤化することができる。
【００９０】
薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、例えば、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第１９版（Easton、Pa.:  Mack  Publishing  Company、１９９５年）；Hoover,  John  E.、Remington's  Pharmaceutical  Sciences、Mack  Publishing  Co.、Easton、Pennsylvania  １９７５年；Liberman,  H.A.およびLachman,L.編、Pharmaceutical  Dosage  Forms、Marcel  Decker、New  York、N.Y.、１９８０年；およびPharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems、第７版（Lippincott  Williams  &  Wilkins  １９９９年）において見出すことができ、これらはそれぞれ、その全体が参照により援用される。
【００９１】
開示する方法は、デシタビン誘導体ジヌクレオチドまたは薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与するステップを含む。担体は、活性成分の分解を最小限に抑え、対象における副作用を最小限に抑えるように選択することができる。
【００９２】
本明細書における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１種または複数の薬学的に許容される担体で構成された医薬組成物に好都合に製剤化することができる。例えば、本明細書に記載の化合物の製剤の調製と併せて使用することのできる、典型的な担体および医薬組成物を調製する従来の方法を開示しており、参照により本明細書に援用される、E.W.  MartinによるRemington's  Pharmaceutical  Sciences、最新版、Mack  Pub.  Co.、Easton、PAを参照されたい。食塩水および生理的ｐＨの緩衝溶液などの溶液を含めて、このような医薬は、ヒトおよび非ヒトへの組成物の投与のための標準の担体であり得る。他の組成物は、標準手順に従って投与することができる。例えば、医薬組成物は、抗微生物剤、抗炎症剤、および麻酔薬などの１種または複数の追加活性成分も含んでよい。
【００９３】
薬学的に許容される担体の非限定的な例としては、限定されないが、食塩水、リンガー液、およびデキストロース溶液が挙げられる。溶液のｐＨは、約５〜約８でよく、約７〜約７．５でよい。さらなる担体として、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性素地などの持続放出調製物が挙げられ、素地は、造形品、例えば、フィルム、リポソーム、微小粒子、またはマイクロカプセルの形態である。
【００９４】
開示する方法は、医薬組成物の一部としての式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与に関する。種々の実施形態では、本発明の組成物は、溶液中、懸濁液中、または両方に活性薬剤を含む液体を含んでよい。液体組成物は、ゲルを包含し得る。一実施形態では、液体組成物は、水性である。別法として、組成物は、軟膏の形態をとってもよい。別の実施形態では、組成物は、その場でゲル化可能な水性組成物である。一部の実施形態では、組成物は、その場でゲル化可能な水溶液である。
【００９５】
医薬製剤は、本明細書で開示する化合物に加えて、追加の担体、ならびに増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤、および界面活性剤を含んでよい。医薬製剤は、抗微生物剤、抗炎症剤、および麻酔薬などの１種または複数の追加活性成分も含んでよい。
【００９６】
賦形剤は、不活性充填剤であるような単純かつ直接的な役割を果たす場合もあり、または本明細書で使用するような賦形剤は、成分の胃への安全な送達を確実にするために、ｐＨを安定させる系またはコーティングの一部となる場合もある。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、活性治療剤を鼻、喉、気管支路などの身体の腔にエアロゾル形態で送達するための液体、乳濁液、または懸濁液中に存在してもよい。これらの調製物中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の他の配合剤に対する比率は、剤形の必要条件に応じて様々であり得る。
【００９８】
開示する方法の一部として投与される医薬組成物は、目的の投与方式に応じて、例えば、正確な投薬量の単回投与に適する単位剤形の、固体、半固体、または液体剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、粉末、液体、懸濁液、ローション、クリーム、ゲルなどの形態にすることができる。組成物は、上で指摘した通り、薬学的に許容される担体と組み合わされた、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有してよく、加えて、他の薬用剤、医薬品、担体、佐剤、希釈剤などを含む場合がある。
【００９９】
固体組成物については、非毒性固体担体として、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムが挙げられる。
【０１００】
薬学的に許容される塩
式（１）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、ＷＯ２０１３０３３１７６に記載の方法によって、また以下で実施例に記載する通りに調製することができる。
【０１０１】
前述の本発明の態様および実施形態のそれぞれにおいて、式（１）の化合物は、塩形態または非塩形態で使用することができる。
【０１０２】
薬学的に許容される塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。化合物に付加されて酸付加塩を形成する酸は、有機酸または無機酸である場合がある。化合物に付加されて塩基付加塩を形成する塩基は、有機塩基または無機塩基である場合がある。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、金属塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩である。
【０１０３】
酸付加塩は、本明細書に記載の化合物に酸が付加されて生じ得る。一部の実施形態では、酸は、有機である。一部の実施形態では、酸は、無機である。適切な酸の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸（gentisinic  acid）、グルコン酸、グルクロン酸（glucaronic  acid）、糖酸（saccaric  acid）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、グリコール酸、リンゴ酸、ケイ皮酸、マンデル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、フェニル酢酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、２−ホスホグリセリン酸、３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、およびアミノ酸が挙げられる。
【０１０４】
適切な酸付加塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（glucaronate  salt）、糖酸塩（saccarate  salt）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、エンボン酸塩、フェニル酢酸塩、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、２−ホスホグリセリン酸塩、３−ホスホグリセリン酸塩、グルコース−６−リン酸塩、およびアミノ酸塩が挙げられる。
【０１０５】
金属塩は、本明細書に記載の化合物に無機塩基が付加されて生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸、炭酸水素、またはリン酸などの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属でよい。適切な金属の非限定的な例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、および亜鉛が挙げられる。
【０１０６】
適切な金属塩の非限定的な例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【０１０７】
アンモニウム塩は、本明細書に記載の化合物にアンモニアまたは有機アミンが付加されて生じ得る。適切な有機アミンの非限定的な例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（pipyrrazole）、イミダゾール、ピラジン、ピピラジン（pipyrazine）、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン、クロロプロカイン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ−メチルグルカミンが挙げられる。
【０１０８】
適切なアンモニウム塩の非限定的な例としては、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、ピピラジン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、プロカイン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ−メチルグルカミン塩が挙げられる。
【０１０９】
式（１）の化合物の塩の特定の一例は、ナトリウム塩である。
【０１１０】
治療的使用
本発明による凍結乾燥医薬組成物は、本明細書に記載のものを含めて、デシタビンによる処置に感受性である多種多様な疾患を処置するために使用することができる。
【０１１１】
したがって、他の態様では、本発明は、（ｉ）薬に使用するための、本明細書に規定の凍結乾燥医薬組成物、（ｉｉ）本明細書に規定の疾患の処置に使用するための、本明細書に規定の凍結乾燥医薬組成物、（ｉｉｉ）本明細書に規定の疾患の処置方法であって、本明細書に規定された通りの凍結乾燥医薬組成物を薬学的に許容される溶媒と混合するステップおよび混合物の有効量をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法、（ｉｖ）本明細書に規定された通りの疾患の処置のための医薬の製造向けの本明細書に規定された通りの凍結乾燥医薬組成物の使用、（ｖ）それを必要とする患者のがんの処置方法であって、薬学的に許容される溶媒中で本明細書に規定された通りの凍結乾燥医薬組成物を再構成させて、式（１）の化合物またはそれの薬学的に許容される塩を含有する液体製剤を得るステップ、および液体製剤の治療有効量を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１２】
本発明の凍結乾燥医薬組成物を使用して処置することができる疾患の例としては、望ましくないまたは無制御な細胞増殖を伴うものが挙げられる。そのような適応症としては、良性腫瘍、原発性腫瘍および腫瘍転移といった種々の種類のがん、再狭窄（例えば、冠動脈病変、頸動脈病変、および大脳病変）、血液障害、内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）、手術による身体組織への損傷、創傷治癒異常、異常な血管新生、組織の線維症を発生する疾患、反復運動障害、高度に血管が発達していない組織の障害、ならびに臓器移植に伴う増殖応答が挙げられる。
【０１１３】
一般に、良性腫瘍の細胞は、それらの分化した特徴を保持し、完全に無制御な様式では分裂することはない。良性腫瘍は、通常、局在化されかつ非転移性である。本発明を使用して処置することができる特定の種類の良性腫瘍としては、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫瘍、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫が挙げられる。
【０１１４】
悪性腫瘍では、分化しなくなった細胞は、体の成長制御シグナルに応答せず、無制御な様式で増大する。悪性腫瘍は侵襲性であり、遠隔部位に広がる可能性がある（転移）。悪性腫瘍は、２つのカテゴリー、すなわち原発性および続発性に全体として分割される。原発性腫瘍は、それが見出される組織に直接起因する。続発性腫瘍、または転移癌は、体の他の部位に由来するがこの場合遠隔臓器に広がっている腫瘍である。転移癌の普通の経路は、隣接する構造体内への直接成長であり、血管系またはリンパ系を介する展開であり、および組織平面および体の空間（腹水、脳脊髄液など）に沿ってたどることである。
【０１１５】
がんの例は、癌腫、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、消化管系、もしくは皮膚の癌腫、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、もしくはバーケットのリンパ腫などの造血器腫瘍；骨髄系列の造血器腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、もしくは前骨髄球性白血病；甲状腺濾胞がん；間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫もしくは横紋筋肉腫；中枢神経系もしくは末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；セミノーマ；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫（keratoctanthoma）；甲状腺濾胞がん；またはカポジ肉腫である。
【０１１６】
本発明を使用して処置することができる、原発性または続発性のいずれかのがんまたは悪性腫瘍の特定種としては、膀胱がん、乳がん、卵巣がん、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、脳がん、咽頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支、腎臓のがん、基底細胞癌、潰瘍性および乳頭状の両方のタイプの扁平上皮細胞癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、膵島腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球性および顆粒球性腫瘍、有毛細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節細胞腫、過形成角膜神経腫、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頸部形成異常および上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、真菌病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌腫および肉腫が挙げられる。
【０１１７】
一実施形態では、がんは骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、卵巣がん、肝臓がん、および大腸がんから選択される。
【０１１８】
血液障害としては、血液細胞における異形成変化、および種々の白血病などの血液悪性腫瘍を起こす可能性のある血液細胞の異常増殖が挙げられる。血液障害の例としては、限定されないが、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血が挙げられる。
【０１１９】
手術中の身体組織への損傷による異常な細胞増殖の処置が、関節手術、腸手術、およびケロイド瘢痕を含めて、様々な外科手技向けに可能となる。線維性組織を発生する疾患としては、肺気腫が挙げられる。
【０１２０】
本発明を使用して処置することができる反復性運動障害としては手根管症候群が挙げられる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖障害の例は骨腫瘍である。
【０１２１】
本発明を使用して処置することができる臓器移植に伴う増殖応答としては、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症の一因である増殖応答が挙げられる。具体的には、このような増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の体臓器または臓器系の移植中に生じる可能性がある。
【０１２２】
本発明を使用して処置することができる異常な血管新生としては、関節リウマチ、虚血性再灌流が関連した脳浮腫および脳傷、皮質虚血、卵巣の過形成および血管過多（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、および未熟児網膜症（水晶体後方線維形成性）などの他の眼球血管新生疾患、筋肉変性、角膜移植後拒絶反応、神経血管緑内障ならびにオスラー・ウェーバー症候群に伴う異常な血管新生が挙げられる。
【０１２３】
異常な血管新生に伴う疾患は血管成長を必要とするかまたは誘発する。例えば、角膜の血管新生には、前血管の潜伏期間、活発な新生血管形成、ならびに血管の成熟および退縮の３つの期が関係している。炎症応答の要素、例えば、白血球、血小板、サイトカイン、およびエイコサノイド、または未同定の血漿成分を含めて、種々の血管新生因子の正体および機序は現段階では明らかになっていない。
【０１２４】
一部の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、望ましくないまたは異常な血管新生に伴う疾患を処置するために使用することができる。本発明の方法は、望ましくないまたは異常な血管新生に罹患している患者に本発明の医薬製剤を、単独で投与するステップ、またはｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍剤としてのその活性に対して高レベルのＤＮＡメチル化によって悪影響を受けている、抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む。血管新生および／または血管新生疾患を阻害するのに必要とされるこれら薬剤の具体的な投薬量は、状態の重症度、投与経路、および担当医が決定し得る関連因子によって異なることができる。一般的に、許容される有効な１日用量は、血管新生および／または血管新生疾患を有効に阻害するのに十分な量である。
【０１２５】
本発明の凍結乾燥医薬組成物は、網膜／脈絡膜新生血管形成（neuvascularization）および角膜新生血管形成などの望ましくない血管新生に伴う様々な疾患を処置するために使用することができる。網膜／脈絡膜新生血管形成の例としては、限定されないが、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頸動脈閉塞性疾患（pseudoxanthoma  elasticum  carotid  abostructive  diseases）、慢性ぶどう膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎の原因となる感染症、推定眼ヒストプラスマ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー照射後の合併症、ルベオーシス（rubesis）（隅角の新生血管形成）に伴う疾患、ならびにあらゆる形態の増殖性硝子体網膜症を含む血管結合組織または線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患が挙げられる。角膜の新生血管形成の例としては、限定されないが、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズ疲労、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン、酒さ性ざ瘡、フリクテン症（phylectenulosis）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植後拒絶反応、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性、辺縁角質溶解、多発動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、類天疱瘡、放射状角膜切開、血管新生緑内障および後水晶体線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、およびカポジ肉腫が挙げられる。
【０１２６】
一部の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、異常な血管新生に伴う慢性炎症性疾患を処置するために使用することができる。本発明の方法は、異常な血管新生に伴う慢性炎症性疾患に罹患している患者に本発明の医薬製剤を、単独で投与するステップ、またはｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍剤としてのその活性に対して高レベルのＤＮＡメチル化によって悪影響を受けている、抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持するための毛細血管芽の連続形成に左右される。炎症細胞の流入および存在によって肉芽腫が発生し、したがって慢性炎症性状態が維持される。本発明の医薬製剤を使用する血管新生の阻害によって、肉芽腫の形成を防止して、それによって疾患を緩和することが可能である。慢性炎症性疾患の例としては、限定されないが、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシス、ならびに関節リウマチが挙げられる。
【０１２７】
クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患は、消化管の種々の部位における慢性炎症および血管新生によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、遠位の回腸および結腸を最も通常に侵す慢性の貫壁性炎症疾患として生じるが、口から肛門および肛門周辺部までの消化管の任意の部分にも生じ得る。クローン病の患者は、一般に、腹痛に伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎もまた、結腸粘膜で発生する慢性、非特異的、炎症性および潰瘍性の疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。このような炎症性腸疾患は、円筒状の炎症細胞により包囲された新規の毛細血管芽を伴う、消化管全体にわたる慢性肉芽腫性炎症によって一般に引き起こされる。本発明の医薬製剤での血管新生の阻害によって、血管芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止されることになる。炎症性腸疾患は、腸外症状（manifectation）、例えば、皮膚病変も示す。このような病変は、炎症および血管新生によって特徴付けられ、消化管以外の多くの部位で生じる可能性がある。本発明の凍結乾燥医薬組成物での血管新生の阻害によって、炎症細胞の流入が低下し、病変の形成が防止されることになる。
【０１２８】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多系肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は体内の任意の場所で形成することができ、それゆえ、その症状は肉芽腫の部位および疾患が活動的であるかどうかに左右される。血管新生性の毛細血管芽が炎症細胞の一定の供給を行うことによって肉芽腫は生み出される。血管新生（angionesis）を阻害するために本発明の凍結乾燥医薬組成物を使用することで、このような肉芽腫形成を阻害することができる。同じく慢性かつ再発性の炎症性疾患である乾癬は、種々の大きさの丘疹および斑によって特徴付けられる。本発明の医薬製剤を使用する処置によって、特徴的病変を維持するのに必要な新しい血管の形成の可能性が低減し、かつ患者に症状の緩和をもたらすことができる。
【０１２９】
関節リウマチ（ＲＡ）も、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層における血管が血管新生を経ていると考えられる。新しい血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌスの成長と軟骨の破壊とをもたらす因子および反応性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は、関節リウマチの慢性炎症状態に活発に寄与し、かつこれを維持する助けとなり得る。単独でまたは他の抗ＲＡ剤と併せて本発明の医薬製剤を使用する処置によって、慢性炎症を維持するのに必要な新しい血管の形成の可能性が低減し、かつＲＡ患者に症状の緩和をもたらすことができる。
【０１３０】
一部の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、異常なヘモグロビン合成に伴う疾患を処置するために使用することができる。本発明の方法は、異常なヘモグロビン合成に伴う疾患に罹患している患者に本発明の医薬製剤を投与するステップを含む。デシタビン含有製剤は胎児ヘモグロビン合成を刺激するが、なぜなら、ＤＮＡへの組み込みの機構がＤＮＡ低メチル化に関わっているからである。異常なヘモグロビン合成に伴う疾患の例としては、限定されないが、鎌状赤血球貧血およびβ−サラセミアが挙げられる。
【０１３１】
一部の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、細胞内遺伝子発現を制御するために使用することができる。本発明の方法は、異常なレベルの遺伝子発現に伴う疾患に罹患している患者に本発明の医薬製剤を投与するステップを含む。ＤＮＡメチル化は、遺伝子発現の制御に関わっている。具体的には、プロモーター中またはプロモーター付近のメチル化によって転写が阻害される一方で、脱メチル化によって発現が修復される。記載されている機構の可能な適用の例としては、限定されないが、治療的に調節された成長阻害、アポトーシスの誘導、および細胞分化が挙げられる。
【０１３２】
一部の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、腫瘍高メチル化に伴う遺伝子変異を有する患者、例えば、非ＫＩＴ変異消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を有する患者が含まれる、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）変異または欠損を含む腫瘍種を有する患者の処置で使用することができる。
【０１３３】
本発明の凍結乾燥医薬組成物によって促進される遺伝子の活性化により、治療目的で細胞の分化を誘導することができる。細胞分化は、低メチル化の機構を介して誘導される。形態学的および機能的分化の例としては、限定されないが、筋肉細胞、筋管、赤血球系列の細胞およびリンパ系列の細胞の形成に向けた分化が挙げられる。
【０１３４】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、骨髄系、赤血球系、および巨核球系の異形成変化を含めて、造血系列のうち１つまたは複数の異形成変化の存在に伴う異種クローン性造血幹細胞障害である。  これらの変化により、３つの系列のうちの１つまたは複数に血球減少が起こる。ＭＤＳに罹っている対象は、貧血、好中球減少症（感染）、または血小板減少症（出血）に関連した合併症を典型的には発症する。一般に、ＭＤＳを有する対象の約１０％から約７０％までが急性白血病を発症する。代表的な骨髄異形成症候群としては、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、および慢性骨髄性白血病が挙げられる。
【０１３５】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、成人における急性白血病の最も普通な型である。いくつかの先天的な遺伝的障害および免疫不全状態が、ＡＭＬのリスクの増加に関連付けられる。これには、ＤＮＡ安定性の欠陥によって無作為な染色体破壊がもたらされる障害、例えば、ブルーム症候群、ファンコニー貧血、リーフラウメニ症候群の家系、毛細血管拡張性運動失調症、およびＸ連鎖無ガンマグロブリン血症が挙げられる。
【０１３６】
急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）は、ＡＭＬの識別可能な亜群を表す。このサブタイプは、１５；１７染色体転座を含む前骨髄球性芽球によって特徴付けられる。この転座により、レチノイン酸受容体配列および前骨髄球性白血病配列を含む融合転写物の産生がもたらされる。
【０１３７】
急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）は、種々のサブタイプによって示される識別可能な臨床的特徴を有する異質性疾患（heterogenerous  disease）である。再発性の細胞遺伝学的異常がＡＬＬにおいて実証されている。最も普通の関連する細胞遺伝学的異常は、フィラデルフィア染色体の発達をもたらす９；２２転座である。
【０１３８】
特定の一実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物はＭＤＳ、例えばＡＭＬ、ＡＰＭＬおよびＡＬＬから選択されるＭＤＳを処置するために使用することができる。
【０１３９】
前述の治療的使用のそれぞれにおいて、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、通常は、本明細書に規定された通りの好適な溶媒中で再構成された後、対象に、例えばヒト患者といった哺乳動物対象に、投与されることが理解されよう。
【０１４０】
投薬および投与
本発明の凍結乾燥医薬組成物の用量は、本明細書に規定された通りの薬学的に許容される溶媒または溶媒混合物で適宜再構成するかまたはこれと混合して、当技術分野で公知の方法により対象に投与することができる。投与方法の非限定的な例としては、皮下注射、静脈内注射、および点滴が挙げられる。
【０１４１】
製剤の一用量は疾患を処置するのに治療有効である量を含有している。本発明の化合物の治療有効量は、対象の体質量１ｋｇあたりの化合物のｍｇとして表現することができる。一部の実施形態では、治療有効量は、１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、１〜５００ｍｇ／ｋｇ、１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、１〜２５ｍｇ／ｋｇ、または１〜１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、治療有効量は、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。
【０１４２】
本明細書に記載の化合物は、約１ｍｇから約５ｍｇまでの、約５ｍｇから約１０ｍｇまでの、約１０ｍｇから約１５ｍｇまでの、約１５ｍｇから約２０ｍｇまでの、約２０ｍｇから約２５ｍｇまでの、約２５ｍｇから約３０ｍｇまでの、約３０ｍｇから約３５ｍｇまでの、約３５ｍｇから約４０ｍｇまでの、約４０ｍｇから約４５ｍｇまでの、約４５ｍｇから約５０ｍｇまでの、約５０ｍｇから約５５ｍｇまでの、約５５ｍｇから約６０ｍｇまでの、約６０ｍｇから約６５ｍｇまでの、約６５ｍｇから約７０ｍｇまでの、約７０ｍｇから約７５ｍｇまでの、約７５ｍｇから約８０ｍｇまでの、約８０ｍｇから約８５ｍｇまでの、約８５ｍｇから約９０ｍｇまでの、約９０ｍｇから約９５ｍｇまでの、約９５ｍｇから約１００ｍｇまでの、約１００ｍｇから約１２５ｍｇまでの、約１２５ｍｇから約１５０ｍｇまでの、約１５０ｍｇから約１７５ｍｇまでの、約１７５ｍｇから約２００ｍｇまでの、約２００ｍｇから約２２５ｍｇまでの、約２２５ｍｇから約２５０ｍｇまでの、または約２５０ｍｇから約３００ｍｇまでの範囲で組成物中に存在することができる。
【０１４３】
本明細書に記載の化合物は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの量で組成物中に存在することができる。
【０１４４】
一部の実施形態では、治療有効量は、１週間当たり１〜３５回、１週間当たり１〜１４回、または１週間当たり１〜７回投与することができる。一部の実施形態では、治療有効量は、一日当たり１〜１０回、一日当たり１〜５回、一日当たり１回、２回、または３回投与することができる。
【０１４５】
本発明の凍結乾燥医薬組成物は、単独であるいは増殖性の病態もしくは状態の範囲の予防または処置において他の化学療法剤または放射線療法との組合せ治療でのいずれかで、有用となることが想像される。そのような病態および状態の例は上に示されている。
【０１４６】
本発明の凍結乾燥医薬組成物は、単独で投与するにしろまたは抗がん剤および放射線療法などの治療と組み合わせて投与するにしろ、そのような投与を必要とする対象に、例えばヒト患者または動物患畜に、好ましくはヒトに一般には投与される。
【０１４７】
本明細書に規定された通りの本発明の凍結乾燥医薬組成物と同時投与することができる化学療法剤の例としては、限定されないが、トポイソメラーゼＩ阻害剤；他の代謝拮抗物質；チューブリン標的薬剤；ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；アルキル化剤、モノクローナル抗体；抗ホルモン；シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；サイトカイン；インターフェロン；インターロイキン；レチノイド；クロマチン標的療法、例えばＨＤＡＣまたはＨＡＴモジュレーター；免疫調節抗体を含めて、Ｔ細胞活性化剤；がんワクチン；ホルモン剤；植物由来の薬剤；生物学的薬剤；免疫調節剤；放射線療法；他の治療剤または予防剤；例えば、化学療法に伴う副作用の一部を軽減または緩和する薬剤；例えば、抗嘔吐剤ならびに化学療法関連の好中球減少の期間を予防または短くする薬剤および赤血球または白血球のレベルの低下に起因する合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。
【０１４８】
一実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、相乗作用的に遺伝子の転写をさらに調節するために、例えば、ヒストンの高メチル化およびアセチル化によってサイレンシングされた遺伝子の転写を再確立するために、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤と組み合わせて（またはさらにこれを含む）使用される。
【０１４９】
ＨＤＡＣ阻害剤としては、限定されないが、以下の構造種が挙げられる：１）ヒドロキサム酸、２）環状ペプチド、３）ベンズアミド、および４）短鎖脂肪酸。ヒドロキサム酸およびヒドロキサム酸誘導体の例としては、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、オキサムフラチン、スベリン酸ビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）、ｍ−カルボキシ−桂皮酸ビスヒドロキサム酸（ＣＢＨＡ）、およびピロキサミドが挙げられる。ＴＳＡは抗真菌抗生物質として単離され（Tsujiら（１９７６年）J.  Antibiot（東京）２９巻：１〜６頁）、哺乳動物ＨＤＡＣの強力な阻害剤であることが判明した（Yoshidaら（１９９０年）J.  Biol.  Chem.２６５巻：１７１７４〜１７１７９頁）。ＴＳＡ耐性細胞株が改変されたＨＤＡＣを有するという発見は、この酵素はＴＳＡにとって重要な標的であることを証明する。その他のヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤、ＳＡＨＡ、ＳＢＨＡおよびＣＢＨＡは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、マイクロモル濃度でまたはそれより低い濃度でＨＤＡＣを阻害することができる合成化合物である。Glickら（１９９９年）Cancer  Res.５９巻：４３９２〜４３９９頁。このようなヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤は全て不可欠な構造的特徴を有する：末端疎水性部分（例えば、ベンゼン環）に結合している別の極性部位に、疎水性メチレンスペーサー（例えば、６炭素長）を介してリンクしている極性ヒドロキサム末端を有する。
【０１５０】
ＨＤＡＣ阻害剤として使用される環状ペプチドは、主に環状テトラペプチドである。環状ペプチドの例としては、限定されないが、トラポキシンＡ、アピシジン、およびＦＲ９０１２２８が挙げられる。トラポキシンＡは、２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル（ＡＯＥ）部分を含有する環状テトラペプチドである。Kijimaら（１９９３年）J.  Biol.  Chem.２６８巻：２２４２９〜２２４３５頁。アピシジンは、強力で広範な抗原虫活性を示し、ナノモル濃度でＨＤＡＣ活性を阻害する真菌代謝産物である。Darkin-Rattrayら（１９９６年）Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA.９３巻；１３１４３〜１３１４７頁。ＦＲ９０１２２８は、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍから単離され、マイクロモル濃度でＨＤＡＣ活性を阻害することが示されているデプシペプチドである。
【０１５１】
ベンズアミドの例としては、限定されないが、ＭＳ−２７−２７５が挙げられる。Saitoら（１９９０年）Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA.９６巻：４５９２〜４５９７頁。短鎖脂肪酸の例としては、限定されないが、ブチレート（例えば、酪酸、アルギニンブチレート、およびフェニルブチレート（ＰＢ））が挙げられる。Newmarkら（１９９４年）Cancer  Lett.７８巻：１〜５頁およびCarducciら（１９９７年）Anticancer  Res.１７巻：３９７２〜３９７３頁。さらに、マイクロモル濃度でＨＤＡＣを阻害することが示されたデプデシン（depudecin）（Kwonら（１９９８年）Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA.９５巻：３３５６〜３３６１頁）も、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の範囲に包含される。
【０１５２】
一実施形態では、アルキル化剤を本発明の凍結乾燥医薬組成物と組み合わせて使用する。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコンスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）、プラチナ化合物（カルボプラチン（carboplastin）およびシスプラチン）が挙げられる。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物はシスプラチンまたはカルボプラチンなどのプラチナ化合物と組み合わせて使用される。
【０１５４】
別の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、オール−ｔｒａｎｓ−レチノール、オール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸（トレチノイン）、１３−ｃｉｓレチノイン酸（イソトレチノイン）、および９−ｃｉｓ−レチノイン酸などのレチノイドスーパーファミリーのメンバーと組み合わせて使用される。
【０１５５】
さらなる実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、ホルモン剤と、例えば、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチベストロール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロールおよびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびテトラゾール）、ケトコナゾール、ゴセレリンアセテート、ロイプロリド、メゲストロールアセテートおよびミフェプリストンと組み合わせて使用される。
【０１５６】
さらに別の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、植物由来作用因子と、例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン（vinzolidine）、およびビノレルビン）、カンプトセシン（２０（Ｓ）−カンプトセシン、９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトセシン、および９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトセシン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、およびタキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）と組み合わせて使用される。
【０１５７】
特定の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサンと組み合わせて使用される。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、ダウノルビシンまたはイダルビシンなどのアントラシクリンと組み合わせて使用される。
【０１５９】
さらなる一実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、免疫調節タンパク質（例えばサイトカイン）、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子またはがんワクチンなどの生物学的製剤と組み合わせて使用される。
【０１６０】
本発明の凍結乾燥医薬と組み合わせて使用することができるインターロイキンの例としては、限定されないが、インターロイキン２（ＩＬ−２）およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられる。本発明の凍結乾燥医薬組成物と併せて使用することができるインターフェロンの例としては、限定されないが、インターフェロン［アルファ］、インターフェロン［ベータ］（線維芽細胞インターフェロン）およびインターフェロン［ガンマ］（線維芽細胞インターフェロン）が挙げられる。このようなサイトカインの例としては、限定されないが、エリスロポエチン（エポエチン）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられる。サイトカイン以外の免疫調節剤としては、限定されないが、カルメット−ゲラン桿菌、レバミソール、およびオクトレオチドが挙げられる。
【０１６１】
本発明の凍結乾燥医薬組成物と併せて使用することができる腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の例としては、限定されないが、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラストルツマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（抗ＣＤ３３）、およびＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（抗ＣＤ５２）が挙げられる。
【０１６２】
さらなる実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、がんワクチンと、例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−Ａ１、−Ａ２、−Ａ３、−Ａ４、−Ａ６、−Ａ１０、−Ａ１２、ＣＴ７、ＣＴ１０、ＧＡＧＥ１−６、ＧＡＧＥ  １−２、ＢＡＧＥ、ＳＳＸ１−５、ＳＳＸ  ２、ＨＡＧＥ、ＰＲＡＭＥ、ＲＡＧＥ−１、ＸＡＧＥ−１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ５ＢおよびＨＭＷ−ＭＡＡから選択されるＣＴＡ抗原に基づいたワクチンなどの、ＣＴＡがんワクチンから選択されるがんワクチンと、組み合わせて使用することができる。ＣＴＡワクチンの非限定的例としては、ＭＡＧＥ−Ａ３（例えばｒｅｃＭＡＧＥ−Ａ３）、ＮＹ−ＥＳＯ−１およびＰＲＡＭＥに基づいたものが挙げられる。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、Ｔ細胞活性化剤と、例えば（ａ）ＣＤ１３７アゴニスト；（ｂ）ＣＤ４０アゴニスト；（ｃ）ＯＸ４０アゴニスト；（ｄ）ＰＤ−１  ｍＡｂ；（ｅ）ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ；（ｆ）ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ；および（ｇ）（ａ）〜（ｆ）の組合せから選択される、例えば抗体（任意選択でｍＡｂ）であるＴ細胞活性化剤と、組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、補助治療成分は、トレメリムマブまたはイピリムマブである。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、プラチナ製剤抵抗性の再発卵巣がんを処置するためのカルボプラチンと組み合わせて使用することができる。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、肝細胞癌腫（例えば、ソラフェニブ失敗後）の処置において使用することができる。
【０１６６】
別の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、転移性結腸がんを処置するためのイリノテカンと組み合わせて使用することができる。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、転移性結腸がんを処置するための５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、オキサリプラチンと組み合わせて使用することができる。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、小児再発性／難治性ＡＭＬを処置するためのシタラビンおよびフルダラビンと組み合わせて使用することができる。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明の凍結乾燥医薬組成物は、骨髄増殖性腫瘍（myoproliferative  neoplasm）を処置するためのＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０１７０】
本発明の凍結乾燥医薬組成物および他の任意の治療剤は、医薬包装、キットまたは患者のパック中に別々に存在してもよく、一緒に存在してもよい。
【０１７１】
本発明の凍結乾燥医薬組成物および上に記載の他の治療剤または放射線療法との組合せは、有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与されてもよく、短期間のみ投与されてもよい。あるいは、それらはパルス様式で投与されてもよく、継続様式で投与されてもよい。
【０１７２】
本発明の凍結乾燥医薬組成物は有効量で、すなわち、単独で（単剤療法で）または１種または複数の化学療法剤もしくは放射線療法と組み合わせてのいずれかで、所望の治療効果をもたらすのに有効な量で、投与することができる。例えば、「有効量」とは、がんに罹患している対象に投与すると、腫瘍の成長を遅延させ、疾患の症状を寛解しおよび／または寿命を延ばす化合物の量とすることができる。
【０１７３】
対照に投与された本発明の凍結乾燥医薬組成物の量は、疾患または状態の種類および重症度によって、ならびに全身の健康状態、年齢、性別、体重、および薬物に対する耐性などの対象の特徴によって異なることができる。当業者であれば、これらや他の要因に応じて適切な投薬量を決定することができる。通常使用される抗がん薬および放射線療法向けの有効な投薬量は、当業者に周知である。
本発明の化合物の純度
【０１７４】
本明細書のどの化合物でも精製することができる。本明細書の化合物は、最小で１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋とすることができる。
【実施例】
【０１７５】
（実施例１）
式（１）の化合物のナトリウム塩の凍結乾燥製剤の調製
オーバーヘッドミキサーを使用して適正サイズのステンレススチール（ＳＳ）容器中で規定濃度でＤＭＳＯに式（１）の化合物のナトリウム塩を溶解させた。薬物がＤＭＳＯに完全に溶解したところで、バルク溶液試料についてインプロセス方法においてＵＶまたはＨＰＬＣを使用して試験して、式１の化合物のナトリウム塩の量は標的濃度の９５〜１０５％以内であると決定した。ＤＭＳＯ適合性の、一組の予め滅菌した２枚の０．２ミクロン滅菌フィルターを通してバルク溶液を濾過し、２ＬのＳＳサージ容器に収集した。サージ容器に充填するのに利用可能な量を目視によりモニタリングすることによって、継続的に濾過速度を調整した。次いで、５ｃｃの透明な脱パイロジェンガラスバイアルに、１グラム分量（ａｌｉｑｕａｔｅｓ）の濾過したバルク溶液を充填した。フッ素ポリマーをコーティングした滅菌済みのクロロブチルゴム製の凍結乾燥用の栓で、充填ライン上で各バイアルを自動的かつ部分的に塞栓した。凍結乾燥サイクルを開始するために、製品バイアルを無菌輸送条件下で凍結乾燥機に輸送した。パイロットスケール凍結乾燥機、Ｌｙｏｂｅｔａ  ３５、ＩＭＡ−Ｔｅｌｓｔａｒを使用凍結乾燥機とし、これは１．０２ｍ２のチャンバースペース、３５ｋｇのアイスキャパシティ、２２ｋｇ／２４ｈｒのコンデンサキャパシティを備える。
【０１７６】
当該溶液を含有するバイアルは下の表１に示されたサイクルパラメーターを使用して凍結乾燥した。
【表１】
0006768722.tif 000005
【０１７７】
凍結乾燥サイクルが完了したら、凍結乾燥機を窒素で充填し、バイアルを完全にかつ自動的に塞栓した。バイアルをアイソレーターに無菌的に輸送し、ここで各バイアルを青色アルミニウム製フリップオフキャップで自動的に蓋をした。バイアルを目視で検査し、その後、出荷試験のための試料採取、ならびに表示付けおよび包装作業に進んだ。準備ができるまでバイアルを２〜８℃に保持した。各バイアルをその内容物について標識した。
（実施例２）
比較試験
【０１７８】
Ｉ．本発明のプロセスによって製造された凍結乾燥製剤：
ＤＳＭＯ中に異なる４種の濃度で式（１）の化合物のナトリウム塩を含有するバルク溶液を製造し、生成する溶液（Ａ〜Ｄと示す）を凍結乾燥バイアルに充填し、実施例１で上に記載のプロトコールを使用して凍結乾燥に付した。ピラニーゲージおよびバラトロンゲージを使用して、一次乾燥（昇華）段階の終了を決定した。図１に一次および二次乾燥段階中における経時的なＤＭＳＯ含量の漸減を示す。
【０１７９】
凍結乾燥に続いて、凍結乾燥試料を純度（ＨＰＬＣによる％純度）、ＤＭＳＯ残留量、および残留水分について分析した。試料は、これを下の表２に記載の非水性溶媒系に溶解させることにより再構成し、再構成時間および再構成製剤の外観について分析した。
【表２】
0006768722.tif 000006
分析の結果は下の表３に示される。
４種の異なる濃度に対する結果、ｎ＝１
【表３】
0006768722.tif 000007
LOQ=定量限界
【０１８０】
ＩＩ．比較製剤：
濃度１００ｍｇ／ｍＬの式（１）の化合物のナトリウム塩のバルク溶液を上の実施例１に記載の装置を使用して、ただし、当該溶液の凍結中に第１の加温段階が含まれないが異なる凍結速度で製剤を凍結することが含まれる異なる温度プロファイルを使用して、凍結乾燥に付した。
このようにして調製した比較製剤の特徴が下の表４に示される。
【表４】
0006768722.tif 000008
【０１８１】
ＩＩＩ．ＩおよびＩＩに記載の製剤から得られた結果の比較
上のステップＩに示された結果により、本発明による一次乾燥の前に当該溶液の凍結中に中間の加温段階（「第１の加温段階」）を組み込むと、その結果、２０分未満内でおよび場合によっては１５分未満内で再構成が可能な凍結乾燥した乾燥製剤が得られることが、実証される。
【０１８２】
これに対して、中間加温段階を省略したプロセスにより製造した上のＩＩに記載の比較製剤ＦＰ１、ＦＰ２およびＦＰ３は、再構成するのにより長い時間（３０分超）を要した。いかなる論理にも縛られるつもりはないが、中間加温段階は、凍結乾燥製品の多孔性を高める効果および溶媒分子と接触するのに利用できる表面積を大きくする効果を有し、それによって製剤の溶解性が高まると考えられる。
【０１８３】
ＩＶ．ＷＯ２０１３／０３３１７６の実施例４との乾燥時間の比較
ＷＯ２０１３／０３３１７６の実施例４には、下の表５に示されているサイクルパラメーターを使用する式（１）の化合物のナトリウム塩の溶液の凍結乾燥が記載されている。
【表５】
0006768722.tif 000009
【０１８４】
ＷＯ２０１３／０３３１７６の実施例４に記載の製剤に対する合計凍結乾燥時間は１０９時間４７分である。これに対して、上のＩに記載の本発明の製剤に対する合計凍結乾燥時間は７６．８時間であり、すなわち、ＷＯ２０１３／０３３１７６の実施例４に対する合計凍結乾燥時間よりも３０時間超で短い。ＷＯ２０１３／０３３１７６の実施例４に記載のプロセスと比較して、本発明のプロセスの大幅に低減した二次乾燥段階が（５０．７８時間に対して２１時間）、この差のほとんどの原因である。本発明のプロセスでは、中間の（第１の）加温段階が、当該溶液がまずは凍結される２回の凍結段階の間に挟み込まれているが、これによってさらにより多孔性な構造がもたらされ、この構造からＤＭＳＯが一次乾燥段階中により容易に昇華し得る、と考えられる。それゆえ、より多くの割合のＤＭＳＯが一次乾燥段階中に除去され、その結果、さらに短期の二次乾燥段階を用いることができる。
【０１８５】
したがって、以上をまとめると、本発明のプロセスにより、おおいに改善された溶解特性を有する凍結乾燥製品を製造するのに必要とする時間を低減させることができる。
（実施例３）
７５ｍｇ／ｍｌおよび１００ｍｇ／ｍｌの製剤Ａと製剤Ｂとに関するより大規模な試験
【０１８６】
実施例２に記載の実験で得られた結果により、残留ＤＭＳＯの最低レベルは、濃度７５ｍｇ／ｍＬの活性化合物を含有するバルク溶液を凍結乾燥する、製剤Ｂで得られることが示された。したがって、式（１）の化合物のナトリウム塩の７５ｍｇ／ｍｌおよび１００ｍｇ／ｍｌ  ＤＭＳＯ溶液で検証的試験を実施した。凍結乾燥は１００バイアルスケールで実施し、分析は複数の試料で実施した。使用したプロトコールは実施例１に記載の通りとした。生成する凍結乾燥製品の特性は下の表６に示される通りであった。
【表６】
0006768722.tif 000010
*再構成時間には追加の10分ほどかかる場合がある気泡の消散は含まれていない。しかし、再構成は手作業で実施し、機械による混合装置を必要としなかった。
**この場合は見られなかったが、当該溶液は、わずかに濁っているか、および/または色調においてわずかに黄味がかった白色〜黄色である場合もあり得る。
【０１８７】
表６の結果により、本発明のプロセスは再構成時間が１０分未満（気泡を除くために要する時間を除く）である凍結乾燥製剤を調製するのに使用できること、および再構成は機械による混合器を必要とせず手作業で実施することができることが、実証される。
（実施例４）
式（１）の化合物のナトリウム塩の調製
【０１８８】
式（１）の化合物のナトリウム塩を、１ｓ（式中、Ｒ１＝カルバメート保護基）を、ホスホラミダイトのビルディングブロック１ｄとカップリングさせることにより、米国特許第７７００５６７号（参照により、その内容が本明細書に組み込まれる）に記載される通りに調製した。
【化４】
0006768722.tif 000011
【０１８９】
保護された２’−デオキシグアノシンがリンクしたＣＰＧ固体支持体１ｓ（式中、Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシアセチル）を、６０％の０．３Ｍベンジルチオテトラゾールアクチベーター（アセトニトリル中）の存在下、２〜２．５当量のフェノキシアセチルデシタビンホスホラミダイト（１ｄ、式中、Ｒ１＝フェノキシアセチル）と１０分間カップリングさせた。保護されたＤｐＧジヌクレオチドを含有するＣＰＧ固体支持体を、メタノール中５０ｍＭのＫ２ＣＯ３  ２０ｍＬで１時間２０分間処理した。カップリングした生成物を酸化し、保護基を除去し、得られた化合物を洗浄し、濾過し、ガードカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ、とともにＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８調製用カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ、を備えたＡＫＴＡ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  １００  ＨＰＬＣにより、ＭｉｌｌｉＱ水中の５０ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート（ｐＨ７）（移動相Ａ）およびＭｉｌｌｉＱ水中の８０％アセトニトリル（移動相Ｂ）を用いて、カラム容量の２％〜２０／２５％の移動相Ｂで精製した。
【０１９０】
ＤｐＧジヌクレオチド２ｂ：
【化５】
0006768722.tif 000012
（式中、Ｘ+＝トリエチルアンモニウム）のＥＳＩ−ＭＳ（−ｖｅ）（中性化合物Ｃ１８Ｈ２４Ｎ９Ｏ１０Ｐの計算精密質量は５５７．１４である）は、ｍ／ｚ  ５５６．１［Ｍ−Ｈ］−、および［２Ｍ−Ｈ］−では１１１３．１を示した（米国特許第７７００５６７号の図３１の質量スペクトルを参照のこと）。
【０１９１】
４ｍＬの水、０．２ｍＬの２Ｍ  ＮａＣｌＯ４の溶液にトリエチルアンモニウム塩を再溶解することにより、式（１）の化合物のナトリウム塩、すなわち、ＤｐＧジヌクレオチド２ｂ（式中、Ｘ+＝ナトリウム）を得た。３６ｍＬのアセトンを加えると、ジヌクレオチドが沈殿した。溶液を−２０℃で数時間保持し、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。上清を破棄し、固体を３０ｍＬのアセトンで洗浄し、その後、４０００ｒｐｍで２０分間さらに遠心分離した。水に溶解させフリーズドライした沈殿物は、ｍ／ｚ  ５５６．０［Ｍ−Ｈ］−を示した（米国特許第７７００５６７号の図３６の質量スペクトルを参照のこと）。
実施形態
【０１９２】
以下の非限定的実施形態は本発明の実例を提供するものであって、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１９３】
（実施形態１）
凍結乾燥医薬組成物を調製する方法であって、溶液を生成するために式（１）の化合物：
【化６】
0006768722.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む溶媒に溶解させるステップを含み、次いで前記溶媒をフリーズドライプロセスによって除去して、凍結乾燥製品を得、前記フリーズドライプロセスが、
（ｉ）前記溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げることによって前記溶液を凍結させる第１の凍結段階と、
（ｉｉ）凍結した前記溶液の温度を、前記溶液を凍結したままに保つ約−１５℃〜約５℃の範囲の温度に上昇させる第１の加温段階と、
（ｉｉｉ）前記溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げる第２の凍結段階と、
（ｉｖ）減圧下で、凍結状態の前記溶液から前記ＤＭＳＯを昇華によって除去して、部分的に乾燥した製品を得る昇華ステップを含む一次乾燥段階と、
（ｖ）減圧下で、非凍結状態の前記部分的に乾燥した製品から前記ＤＭＳＯを蒸発によって除去して、前記凍結乾燥製品を得る二次乾燥段階と
を含む、方法。
【０１９４】
（実施形態２）
前記式（１）の化合物がナトリウム塩の形態である、実施形態１に記載の方法。
【０１９５】
（実施形態３）
前記溶媒が非水性である、実施形態１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【０１９６】
（実施形態４）
前記凍結乾燥医薬組成物が、周囲温度で、機械化された撹拌の助力なしで、６５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコール、２５％（ｖ／ｖ）のグリセリン、および１０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する非水性溶媒中で、約２０分以下の溶解時間を有する、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【０１９７】
（実施形態５）
１グラムの前記溶液から得られた前記凍結乾燥医薬組成物の量中、残留ＤＭＳＯ含有量が約２０ｍｇ以下である、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【０１９８】
（実施形態６）
前記凍結乾燥医薬組成物中に存在する全ての残留ＤＭＳＯが、前記式（１）の化合物の遊離塩基１００ｍｇ当量あたり３５ｍｇ以下に相当する量で存在する、実施形態１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【０１９９】
（実施形態７）
前記凍結乾燥医薬を密閉された医薬品容器に詰めるステップをさらに含む、実施形態１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【０２００】
（実施形態８）
注射用液体組成物を生成するために前記凍結乾燥医薬組成物を溶媒に溶解させるステップをさらに含む、実施形態１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【０２０１】
（実施形態９）
前記溶媒が非水性溶媒である、実施形態８に記載の方法。
【０２０２】
（実施形態１０）
前記溶液が共溶媒をさらに含む、実施形態１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【０２０３】
（実施形態１１）
式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する液体製剤を得るために前記凍結乾燥医薬組成物を薬学的に許容される溶媒中に再構成するステップをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
【０２０４】
（実施形態１２）
前記一次乾燥段階における前記減圧が約５μＢａｒ〜約４０μＢａｒである、実施形態１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【０２０５】
（実施形態１３）
前記一次乾燥段階における温度が約−３℃〜約−９℃である、実施形態１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【０２０６】
（実施形態１４）
前記二次乾燥段階における温度が約３０℃〜約６５℃である、実施形態１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【０２０７】
（実施形態１５）
溶液を生成するために式（１）の化合物：
【化７】
0006768722.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む溶媒に溶解させる工程のステップを含むプロセスによって調製される医薬組成物であって、次いで前記溶媒をフリーズドライプロセスによって除去して、凍結乾燥製品を得、前記フリーズドライプロセスが、
（ｉ）前記溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げることによって前記溶液を凍結させる第１の凍結段階と、
（ｉｉ）凍結した前記溶液の温度を、前記溶液を凍結したままに保つ約−１５℃〜約５℃の範囲の温度に上昇させる第１の加温段階と、
（ｉｉｉ）前記溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げる第２の凍結段階と、
（ｉｖ）減圧下で、凍結状態の前記溶液から前記ＤＭＳＯを昇華によって除去して、部分的に乾燥した製品を得る昇華ステップを含む一次乾燥段階と、
（ｖ）減圧下で、非凍結状態の前記部分的に乾燥した製品から前記ＤＭＳＯを蒸発によって除去して、前記凍結乾燥製品を得る二次乾燥段階と
を含む、医薬組成物。
【０２０８】
（実施形態１６）
前記式（１）の化合物がナトリウム塩の形態である、実施形態１５に記載の医薬組成物。
【０２０９】
（実施形態１７）
前記溶媒が非水性である、実施形態１５〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０２１０】
（実施形態１８）
前記凍結乾燥医薬組成物は、周囲温度で、機械化された撹拌の助力なしで、６５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコール、２５％（ｖ／ｖ）のグリセリン、および１０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する非水性溶媒中で、約２０分以下の溶解時間を有する、実施形態１５〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０２１１】
（実施形態１９）
１グラムの前記溶液から得られた前記凍結乾燥医薬組成物の量中、残留ＤＭＳＯ含有量が約２０ｍｇ以下である、実施形態１５〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０２１２】
（実施形態２０）
前記凍結乾燥医薬組成物中に存在する全ての残留ＤＭＳＯが、前記式（１）の化合物の遊離塩基１００ｍｇ当量あたり３５ｍｇ以下に相当する量で存在する、実施形態１５〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０２１３】
（実施形態２１）
前記プロセスが、前記凍結乾燥医薬を密閉された医薬品容器に詰めるステップをさらに含む、実施形態１５〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０２１４】
（実施形態２２）
前記プロセスが、注射用液体組成物を生成するために前記凍結乾燥医薬組成物を溶媒に溶解させるステップをさらに含む、実施形態１５〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０２１５】
（実施形態２３）
前記溶媒が非水性溶媒である、実施形態２２に記載の医薬組成物。
【０２１６】
（実施形態２４）
前記溶液が共溶媒をさらに含む、実施形態１５〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０２１７】
（実施形態２５）
前記プロセスが、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する液体製剤を得るために前記凍結乾燥医薬組成物を薬学的に許容される溶媒中に再構成するステップをさらに含む、実施形態１５に記載の医薬組成物。
【０２１８】
（実施形態２６）
前記一次乾燥段階における前記減圧が約５μＢａｒ〜約４０μＢａｒである、実施形態１５〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０２１９】
（実施形態２７）
前記一次乾燥段階における温度が約−３℃〜約−９℃である、実施形態１５〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０２２０】
（実施形態２８）
前記二次乾燥段階における温度が約３０℃〜約６５℃である、実施形態１５〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
凍結乾燥医薬組成物を調製する方法であって、溶液を生成するために式（１）の化合物：
【化８】
0006768722.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む溶媒に溶解させるステップを含み、次いで前記溶媒をフリーズドライプロセスによって除去して、凍結乾燥製品を得、前記フリーズドライプロセスが、
（ｉ）前記溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げることによって前記溶液を凍結させる第１の凍結段階と、
（ｉｉ）凍結した前記溶液の温度を、前記溶液を凍結したままに保つ約−１５℃〜約５℃の範囲の温度に上昇させる第１の加温段階と、
（ｉｉｉ）前記溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げる第２の凍結段階と、
（ｉｖ）減圧下で、凍結状態の前記溶液から前記ＤＭＳＯを昇華によって除去して、部分的に乾燥した製品を得る昇華ステップを含む一次乾燥段階と、
（ｖ）減圧下で、非凍結状態の前記部分的に乾燥した製品から前記ＤＭＳＯを蒸発によって除去して、前記凍結乾燥製品を得る二次乾燥段階と
を含む、方法。
（項２）
前記式（１）の化合物がナトリウム塩の形態である、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記溶媒が非水性である、上記項１に記載の方法。
（項４）
前記凍結乾燥医薬組成物が、周囲温度で、機械化された撹拌の助力なしで、６５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコール、２５％（ｖ／ｖ）のグリセリン、および１０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する非水性溶媒中で、約２０分以下の溶解時間を有する、上記項１に記載の方法。
（項５）
１グラムの前記溶液から得られた前記凍結乾燥医薬組成物の量中、残留ＤＭＳＯ含有量が約２０ｍｇ以下である、上記項１に記載の方法。
（項６）
前記凍結乾燥医薬組成物中に存在する全ての残留ＤＭＳＯが、前記式（１）の化合物の遊離塩基１００ｍｇ当量あたり３５ｍｇ以下に相当する量で存在する、上記項１に記載の方法。
（項７）
前記凍結乾燥医薬を密閉された医薬品容器に詰めるステップをさらに含む、上記項１に記載の方法。
（項８）
注射用液体組成物を生成するために前記凍結乾燥医薬組成物を溶媒に溶解させるステップをさらに含む、上記項１に記載の方法。
（項９）
前記溶媒が非水性溶媒である、上記項８に記載の方法。
（項１０）
前記溶液が共溶媒をさらに含む、上記項１に記載の方法。
（項１１）
式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する液体製剤を得るために前記凍結乾燥医薬組成物を薬学的に許容される溶媒中に再構成するステップをさらに含む、上記項１に記載の方法。
（項１２）
前記一次乾燥段階における前記減圧が約５μＢａｒ〜約４０μＢａｒである、上記項１に記載の方法。
（項１３）
前記一次乾燥段階における温度が約−３℃〜約−９℃である、上記項１に記載の方法。
（項１４）
前記二次乾燥段階における温度が約３０℃〜約６５℃である、上記項１に記載の方法。
（項１５）
溶液を生成するために式（１）の化合物：
【化９】
0006768722.tif 000016
または薬学的に許容されるその塩を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む溶媒に溶解させる工程のステップを含むプロセスによって調製される医薬組成物であって、次いで前記溶媒をフリーズドライプロセスによって除去して、凍結乾燥製品を得、前記フリーズドライプロセスが、
（ｉ）前記溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げることによって前記溶液を凍結させる第１の凍結段階と、
（ｉｉ）凍結した前記溶液の温度を、前記溶液を凍結したままに保つ約−１５℃〜約５℃の範囲の温度に上昇させる第１の加温段階と、
（ｉｉｉ）前記溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げる第２の凍結段階と、
（ｉｖ）減圧下で、凍結状態の前記溶液から前記ＤＭＳＯを昇華によって除去して、部分的に乾燥した製品を得る昇華ステップを含む一次乾燥段階と、
（ｖ）減圧下で、非凍結状態の前記部分的に乾燥した製品から前記ＤＭＳＯを蒸発によって除去して、前記凍結乾燥製品を得る二次乾燥段階と
を含む、医薬組成物。
（項１６）
前記式（１）の化合物がナトリウム塩の形態である、上記項１５に記載の医薬組成物。
（項１７）
前記溶媒が非水性である、上記項１５に記載の医薬組成物。
（項１８）
前記凍結乾燥医薬組成物は、周囲温度で、機械化された撹拌の助力なしで、６５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコール、２５％（ｖ／ｖ）のグリセリン、および１０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する非水性溶媒中で、約２０分以下の溶解時間を有する、上記項１５に記載の医薬組成物。
（項１９）
１グラムの前記溶液から得られた前記凍結乾燥医薬組成物の量中、残留ＤＭＳＯ含有量が約２０ｍｇ以下である、上記項１５に記載の医薬組成物。
（項２０）
前記凍結乾燥医薬組成物中に存在する全ての残留ＤＭＳＯが、前記式（１）の化合物の遊離塩基１００ｍｇ当量あたり３５ｍｇ以下に相当する量で存在する、上記項１５に記載の医薬組成物。
（項２１）
前記プロセスが、前記凍結乾燥医薬を密閉された医薬品容器に詰めるステップをさらに含む、上記項１５に記載の医薬組成物。
（項２２）
前記プロセスが、注射用液体組成物を生成するために前記凍結乾燥医薬組成物を溶媒に溶解させるステップをさらに含む、上記項１５に記載の医薬組成物。
（項２３）
前記溶媒が非水性溶媒である、上記項２２に記載の医薬組成物。
（項２４）
前記溶液が共溶媒をさらに含む、上記項１５に記載の医薬組成物。
（項２５）
前記プロセスが、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する液体製剤を得るために前記凍結乾燥医薬組成物を薬学的に許容される溶媒中に再構成するステップをさらに含む、上記項１５に記載の医薬組成物。
（項２６）
前記一次乾燥段階における前記減圧が約５μＢａｒ〜約４０μＢａｒである、上記項１５に記載の医薬組成物。
（項２７）
前記一次乾燥段階における温度が約−３℃〜約−９℃である、上記項１５に記載の医薬組成物。
（項２８）
前記二次乾燥段階における温度が約３０℃〜約６５℃である、上記項１５に記載の医薬組成物。
【図１】
0006768722.tif 000018