(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物と、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチドと、有機溶媒とを含有する医薬組成物であって、
前記有機溶媒が、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリコフロール及びＮ−メチルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の有機溶媒である、医薬組成物。
【請求項２】
さらに、水を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記有機溶媒と水の体積比が９９：１〜６０：４０である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記有機溶媒がポリエチレングリコールであり、該ポリエチレングリコールの平均分子量が９０から２２００の範囲内である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記有機溶媒がポリエチレングリコールであり、該ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記薬物の含有量が、０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチドの含有量が、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記有機溶媒の含有量が７０〜９９．９９％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
薬物、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチド、ポリエチレングリコール、及び水のみから実質的になる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬物、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチド、及びジメチルスルホキシドのみから実質的になる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
薬物が、式（１）：
0006709088.tif 000012
［式中、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルコキシ基を示し、；
Ｒ2は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ1-6アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
薬物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド又はその塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
眼疾患を予防又は治療するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
硝子体内又は前房内投与用である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
薬物徐放用である、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチドと、有機溶媒とを含有する薬物用徐放性付与剤であって、前記有機溶媒が、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリコフロール及びＮ−メチルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の有機溶媒である、徐放性付与剤。
【請求項１７】
薬物に、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチド及び有機溶媒を添加する工程を含む、薬物に徐放性を付与する方法であって、前記有機溶媒が、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリコフロール及びＮ−メチルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の有機溶媒である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物と、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチドと、特定の有機溶媒とを含有する医薬組成物、当該ポリペプチドと特定の有機溶媒とを含有する薬物用徐放性付与剤、並びに薬物に徐放性を付与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、硝子体内注射剤のような侵襲性の薬剤は、患者の薬剤投与負担等の観点から、薬物が体内に投与された後、投与された部位から薬物が徐放され、長期にわたり薬効を発揮する薬剤であることが望ましい。これを実現する手段として、自己組織化ペプチドを利用したハイドロゲル製剤が報告されている。
特許文献１及び非特許文献１には、自己組織化ペプチドとしてＡｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＣＯＮＨ2（配列番号１）で表されるポリペプチドを使用した水溶性薬剤であるインスリンの徐放製剤が開示されている。また、非特許文献２には、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＣＯＮＨ2で表されるポリペプチドを用い、薬物としてピンドロール、キニン及びマレイン酸チモロールを包含した徐放製剤が開示されている。ここで、上記文献中、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＣＯＮＨ2で表されるポリペプチドは、ＰｕｒａＭａｔｒｉｘ（登録商標）であるが、ＰｕｒａＭａｔｒｉｘ（登録商標）は、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2とも表されることから、本明細書では、ＰｕｒａＭａｔｒｉｘ（登録商標）をＡｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2と記載する（配列番号１）。
しかしながら、これら文献に記載の徐放製剤は、水のみが溶媒として使用されており、いずれの文献にも、薬物及びＡｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチドを含有する医薬組成物の溶媒として、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリコフロール及びＮ−メチルピロリドンからなる群より選択される有機溶媒を使用することは記載されておらず、該医薬組成物が薬物の徐放製剤として有用であることも一切記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／０２８９４６２号明細書
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，４５，２０１２，１−７
【非特許文献２】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，４７４，２０１４，１０３−１１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、体内に投与された後に薬物を長期間にわたり徐放する医薬組成物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決するために、ハイドロゲルを形成させるためのゲル化剤や薬物を溶解させる溶媒等について鋭意研究を行った結果、薬物及びＡｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチドを、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリコフロール及びＮ−メチルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の有機溶媒とともに混合した医薬組成物が、薬物を徐放することを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下に関する。
〔１〕薬物と、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチドと、有機溶媒とを含有する医薬組成物であって、
前記有機溶媒が、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリコフロール及びＮ−メチルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の有機溶媒である、医薬組成物。
〔２〕さらに、水を含有する、前記〔１〕記載の医薬組成物。
〔３〕前記有機溶媒と水の体積比が９９：１〜６０：４０である、前記〔２〕記載の医薬組成物。
〔４〕前記有機溶媒がポリエチレングリコールであり、該ポリエチレングリコールの平均分子量が９０から２２００の範囲内である、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔５〕前記有機溶媒がポリエチレングリコールであり、該ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔６〕前記薬物の含有量が、０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）である、前記〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔７〕前記Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチドの含有量が、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）である、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔８〕前記有機溶媒の含有量が７０〜９９．９９％（ｗ／ｗ）である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔９〕薬物、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチド、ポリエチレングリコール、及び水のみから実質的になる、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１０〕薬物、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチド、及びジメチルスルホキシドのみから実質的になる、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１１〕薬物が、式（１）：
0006709088.tif 000002
［式中、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルコキシ基を示し、；
Ｒ2は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ1-6アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩である、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１２〕薬物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド又はその塩である、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１３〕眼疾患を予防又は治療するための、前記〔１〕〜〔１２〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１４〕硝子体内又は前房内投与用である、前記〔１３〕に記載の医薬組成物。
〔１５〕薬物徐放用である、前記〔１３〕又は〔１４〕に記載の医薬組成物。
〔１６〕Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチドと、有機溶媒とを含有する薬物用徐放性付与剤であって、前記有機溶媒が、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリコフロール及びＮ−メチルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の有機溶媒である、徐放性付与剤。
〔１７〕薬物に、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチド及び有機溶媒を添加する工程を含む、薬物に徐放性を付与する方法であって、前記有機溶媒が、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリコフロール及びＮ−メチルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の有機溶媒である、方法。
【０００８】
なお、前記〔１〕から〔１７〕の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の医薬組成物は、薬物が溶解され、体内に投与された後にデポ化して薬物を徐放する。さらに、本発明の医薬組成物は、医薬品として十分な安全性を有するものである。
本発明の徐放性付与剤は、薬物に良好な徐放性を付与するのに適している。
本発明の薬物に徐放性を付与する方法は、薬物に良好な徐放性を付与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に、本発明について詳細に説明する。
＜ポリペプチド＞
本発明におけるポリペプチドは、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2（配列番号１）で表されるポリペプチド（以下、ポリペプチドＡともいう）は、ＰｕｒａＭａｔｒｉｘ（登録商標）として株式会社スリー・ディー・マトリックスより販売されている。Ｃ末端のカルボキシル基（ＣＯＯＨ）はアミド化（ＣＯＮＨ2）されている。
当該ポリペプチドＡの含有量は、特に制限はないが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５〜１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、ポリペプチドＡ）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
【００１１】
＜薬物＞
本発明における薬物に特に制限はないが、疎水性薬物であることが好ましい。疎水性薬物とは、水に溶解しにくい薬物のことであり、疎水性の程度は分配係数ＣＬｏｇＰ等を指標にして表される。ＣＬｏｇＰとは、化学物質の１−オクタノール／水系の分配係数の対数を計算により求めた値であり、その詳細は特開２００９−２９８８７８号公報などに記載されている。本発明における薬物として、分配係数ＣＬｏｇＰが０．５以上で規定される疎水性薬物が好ましく、ＣＬｏｇＰが１以上２０以下の薬物がより好ましく、１．５以上１５以下の薬物がさらに好ましく、２以上１２以下の薬物さらに好ましく、２．２以上９以下の化合物が特に好ましく、２．５以上８以下の化合物が最も好ましい。本発明における薬物の具体例としては、Tafetinib、SIM-817378、ACTB-1003、Chiauranib、CT-53608、Cinnamon、chim4G8-SDIE、CEP-5214、IMC-1C11、CEP-7055、3-[5-[2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy]-1H-indol-2-yl]quinolin-2(1H)-one、hF4-3C5、ZK-CDK、IMC-EB10、LS-104、CYC-116、OSI-930、PF-337210、JNJ-26483327、SSR-106462、R-1530、PRS-050、TG-02、SC-71710、SB-1578、AMG-191、AMG-820、Sulfatinib、Lucitanib hydrochloride、JNJ-28312141、Ilorasertib、PLX-5622、ARRY-382、TAS-115、Tanibirumab、Henatinib、LY-2457546、PLX-7486、FPA-008、NVP-AEE-788、cgi-1842、RAF-265、MK-2461、SG-00529、Rebastinib、Golvatinib、Roniciclib、BVT-II、X-82、XV-615、KD-020、Lestaurtinib、Delphinidin、Semaxanib、Vatalanib、OSI-632、Telatinib、Alacizumab pegol、ATN-224、Tivozanib、XL-999、Icrucumab、Foretinib、Crenolanib besylate、R-406、Brivanib、Pegdinetanib、TG-100572、Olaratumab、Fostamatinib disodium、BMS-690514、AT-9283、MGCD-265、Quizartinib、ENMD-981693、Famitinib、Anlotinib、Tovetumab、PLX-3397、Fruquintinib、(-)-Epigallocatechin、Midostaurin、NSC-706456、Orantinib、Cediranib、Dovitinib、XL-647、Motesanib、Linifanib、Brivanib、Cediranib、Apatinib、Fedratinib、Pacritinib、Ramucirumab、Intedanib、Masitinib、Elemene、Dihydroartemisinin、WS-1442、Itranazole、Leflunomide、Dihydroartemisinin、Imatinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Pazopanib、Vandetanib、Axitinib、Regorafenib、Cabozantinib及びPonatinib等のチロシンキナーゼ阻害剤、ハイドロコルチゾン、トリアムシノロン、フルオシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等のステロイド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト等のプロスタグランジン誘導体、シクロスポリン、シロリムス、ＦＫ５０６等の免疫抑制剤、アゼラスチン等の抗アレルギー剤、インドメタシン、ブロムフェナク、ジクロフェナク等の非ステロイド性抗炎症剤、パゾパニブ、ＳＵ５４１６、バラチニブ、ラニビズマブ、ベバシズマブなどの血管新生阻害薬、ニカルジピン、ニトレンジピン等の循環改善薬、ビタミンＥなどの抗酸化剤、アセタゾラミド、ブリンゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤、チモロール、カルテオロール等のβ受容体遮断薬、ビタミンＡ誘導体等のビジュアルサイクルモジュレーター、毛様体栄養因子（ＣＮＴＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）等の栄養因子や神経成長因子（ＮＧＦ）、幹細胞増殖因子（ＨＧＦ）等の成長因子、ペガプタニブのようなアプタマー、各種アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡのような核酸医薬、ルセンティス、ＩｇＧなどの抗体・ペプチド製剤、特開２００６−９６７３９、特開２０１１−３７８４４、特開２００５−２３２１４９、特開２００６−２７３８５１、特開２００６−��０６８６１、特開２００８−２６６２９４などに記載のＶＥＧＦ阻害剤、特開２００７−２３０９９３、特開２００８−０７４８２９、特開２００８−１４３８８９、特開２００８−１４３８９０、特開２００８−１４３８９１、特開２００９−００７３４４、特開２００９−０８４２７４などに記載のグルココルチコイド受容体結合活性を有する化合物、ＲＵ２４８５８などの選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト、フルオロウラシルなどの抗癌剤、トファシチニブなどのヤヌスキナーゼ阻害剤、ルボキシスタウリンメシレートなどのプロテインキナーゼ阻害剤、等が挙げられる。
【００１２】
特に、本発明における薬物として式（１）：
0006709088.tif 000003
［式中、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルコキシ基を示し、；
Ｒ2は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ1-6アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を使用することが好適である。より好ましくは、Ｒ1が、Ｃ1-6アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルコキシ基を示し、Ｒ2がＣ1-6アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ1-6アルキルカルボニル基を示す上記式（１）の化合物またはその塩であり、さらに好ましくは、Ｒ1が、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルコキシ基を示し、Ｒ2が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ1-6アルキルカルボニル基を示す上記式（１）の化合物またはその塩である。
【００１３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示し、炭素原子数が１〜４個の直鎖又は分枝のアルキル基が好ましい。具体例としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基などが挙げられる。
【００１４】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、ヒドロキシル基の水素原子が前記Ｃ1-6アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基などが挙げられる。
【００１５】
「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が前記Ｃ1-6アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、ｎ−ヘキシルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基などが挙げられる。
【００１６】
「１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換された」とは、前記Ｃ1-6アルキル基が、１個以上、置換可能な数以下の個数のハロゲン原子で置換されていることを示す。夫々のハロゲン原子は同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子の個数は２又は３個の場合が好ましく、３個の場合が特に好ましい。
「１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換された」とは、前記Ｃ1-6アルキル基が、１個以上、置換可能な数以下の個数のヒドロキシル基で置換されていることを示す。ヒドロキシル基の個数は１又は２個の場合が好ましく、１個の場合が特に好ましい。
【００１７】
本発明における薬物の特に好ましい具体例は、式（２）：
0006709088.tif 000004
で表される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド又はその塩である。米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書には、式（２）で表される化合物などが、ＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた試験系において細胞増殖阻害作用を示すこと、マウス担癌モデルを用いた試験系において腫瘍増殖抑制作用を示すこと、ラットアジュバント関節炎モデルを用いた試験系において足浮腫抑制作用を示すこと、ラット脈絡膜血管新生モデルを用いた試験系において脈絡膜血管新生阻害作用を示すことが記載されている。さらに、それらの薬理作用から式（２）で表される化合物は、医薬として有用であり、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの疾患の予防または治療剤として期待されることが記載されている。
また、米国特許出願公開第２０１２／０１１６０８８号明細書には、式（２）で表される化合物のベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法が記載されており、式（２）で表される化合物のベンゼンスルホン酸塩は、保存安定性に優れ、反復経口投与を行っても胃に鉱質沈着が認められないことが記載されている。
【００１８】
本発明の医薬組成物に含有される、式（２）で表される化合物又はその塩は、米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書に記載の方法等、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
【００１９】
本発明における薬物は、エステル、アミドなどの誘導体も包含する。エステルの具体例としては、薬物中のヒドロキシル基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したエステルが例示される。アミドの具体例としては、薬物中のアミノ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したアミドが例示される。
【００２０】
また、本発明における薬物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
本発明における薬物に幾何異性体、互変異性又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
さらに本発明における薬物に結晶多形が存在する場合は、結晶多形体も本発明の範囲に含まれる。
【００２１】
本発明における薬物は、塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。
【００２２】
本発明における薬物の含有量は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば特に制限されないが、０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜２５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜２０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１〜１５％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１〜１２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）、８％（ｗ／ｖ）、９％（ｗ／ｖ）、１０％（ｗ／ｖ）、１１％（ｗ／ｖ）又は１２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００２３】
＜有機溶媒＞
本発明における有機溶媒は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジメチルスルホキシド、グリコフロール及びＮ−メチルピロリドンからなる群より選択される。
上記有機溶媒としてのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、エチレングリコールが重合したポリエーテルであり、化学式ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＨで表され、ｎは重合数である。
【００２４】
上記有機溶媒としてのポリエチレングリコールの平均分子量は、９０〜２２００が好ましく、１００〜２０００がより好ましく、１００〜１５００がさらに好ましく、１００〜１０００がもっと好ましく、２００〜８００がことさら好ましく、３００〜６６０がずっと好ましく、４００〜６００がさらにより好ましく、４００及び６００が特に好ましく、４００が最も好ましい。ポリエチレングリコールの具体例として、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００等が挙げられる。
上記有機溶媒としてのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、化学式ＣＨ3ＳＯＣＨ3で表される化合物である。
【００２５】
上記有機溶媒としてのグリコフロールは、テトラヒドロフランとポリエチレングリコールからなる下記式（３）で表される化合物である。式（３）中のｎは重合数であり、１〜２０が好ましく、１〜１０がより好ましく、１〜６がさらに好ましく、１〜４が特に好ましく、１〜２が最も好ましい。
0006709088.tif 000005
上記有機溶媒としてのＮ−メチルピロリドンは、テトラヒドロフランとポリエチレングリコールからなる下記式（４）で表される化合物である。
0006709088.tif 000006
上記ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリコフロール及びＮ−メチルピロリドンからなる群より選択される有機溶媒のほか、さらに、水、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の医薬品の添加物として使用可能な溶媒を含有することができる。特に、ポリペプチドＡを溶解する観点から、水を含有することが好ましい。
【００２６】
本発明における医薬組成物が、水を含有する場合、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリコフロール及びＮ−メチルピロリドンからなる群より選択される有機溶媒（特に好ましくはポリエチレングリコール）と水の体積比に特に制限はないが、９９：１〜６０：４０が好ましく、９７：３〜７０：３０がより好ましく、９５：５〜７５：２５がさらに好ましく、９０：１０〜８０：２０が最も好ましい。
【００２７】
本発明における医薬組成物の、溶媒の総含有量に、特に制限はないが、本発明の医薬組成物を１００質量％とした場合の溶媒の質量％の値として、７０〜９９．９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、８０〜９９．９５％（ｗ／ｗ）がより好ましく、８５〜９９．９％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、９０〜９９．５％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、９２〜９９％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００２８】
＜添加剤＞
本発明における医薬組成物は、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、界面活性剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体等を加えることができる。
【００２９】
上記添加物として使用可能な界面活性剤としては、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を配合することができる。アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アシルアミノアルキル型アンモニウム塩、アシルアミノアルキルピリジニウム塩、ジアシロキシエチルアンモニウム塩、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル‐２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩としては、ベンザルコニウム塩化物、セタルコニウム塩化物等が挙げられる。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル、CAS 9002-96-4）等が挙げられる。
【００３０】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
【００３１】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６５、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート等が挙げられる。
【００３２】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
【００３３】
ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。
【００３４】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
【００３５】
本発明の医薬組成物に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３６】
上記添加物として使用可能な緩衝剤としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。
【００３７】
本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３８】
上記添加物として使用可能な等張化剤としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、グルコース等が挙げられる。
【００３９】
本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４０】
上記添加物として使用可能な安定化剤としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００４１】
本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４２】
上記添加物として使用可能な防腐剤としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
【００４３】
本発明の医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４４】
上記添加物として使用可能な抗酸化剤としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート等のアスコルビン酸誘導体、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００４５】
本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４６】
上記添加物として使用可能な高分子量重合体としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。
【００４７】
本発明の医薬組成物に高分子量重合体を配合する場合の高分子量重合体の含有量は、高分子量重合体の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４８】
上記添加物として使用可能な添加剤の含有量は、添加剤の種類などにより適宜調整することができるが、その総量としては０．０００１〜３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜２５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１〜１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４９】
本発明における医薬組成物の、好ましい具体的な態様は、実質的に、薬物、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチド、ポリエチレングリコール、及び、水のみからなる医薬組成物である。
本発明における医薬組成物の、好ましい具体的な態様は、実質的に、式（１）で表される化合物又はその塩、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチド、ポリエチレングリコール、及び、水のみからなる医薬組成物である。
本発明における医薬組成物の、好ましい具体的な態様は、実質的に、式（２）で表される化合物又はその塩、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチド、ポリエチレングリコール、及び、水のみからなる医薬組成物である。
本発明における医薬組成物の、好ましい具体的な態様は、実質的に、薬物、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチド、及び、ジメチルスルホキシドのみからなる医薬組成物である。
本発明における医薬組成物の、好ましい具体的な態様は、実質的に、式（１）で表される化合物又はその塩、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチド、及び、ジメチルスルホキシドのみからなる医薬組成物である。
本発明における医薬組成物の、好ましい具体的な態様は、実質的に、式（２）で表される化合物又はその塩、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチド、及び、ジメチルスルホキシドのみからなる医薬組成物である。
【００５０】
本発明における医薬組成物は、経口でも、非経口でも投与することができる。本発明における医薬組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されない。剤形としては、例えば、経口剤であれば、液剤が挙げられ、非経口剤であれば、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤、点眼剤等が挙げられる。好ましくは、眼科用注射剤、点眼剤が挙げられ、より好ましくは眼科用注射剤が挙げられ、最も好ましくは硝子体内、前房内投与又は結膜下投与用注射剤が挙げられる。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
【００５１】
本発明における医薬組成物は、その剤型に応じて適宜投与することができる。例えば、眼科用注射剤の場合は、硝子体内、後強膜近傍、眼窩周囲、強膜と結膜の間に投与することができる。眼科用注射剤を硝子体内又は前房内に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、１〜１００μＬが好ましく、５〜７０μＬがより好ましく、１０〜６０μＬがさらに好ましく、２０〜５０μＬが特に好ましく、１０μＬ、２０μＬ、２５μＬ、３０μＬ、３５μＬ、４０μＬ、４５μＬまたは５０μＬが最も好ましい。薬物の投与量では、０．００１〜３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましく、０．０１〜１０ｍｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．１〜５ｍｇ／ｅｙｅがさらに好ましく、０．２〜１．６ｍｇ／ｅｙｅが特に好ましく、０．２ｍｇ／ｅｙｅ、０．３ｍｇ／ｅｙｅ、０．４ｍｇ／ｅｙｅ、０．５ｍｇ／ｅｙｅ、０．６ｍｇ／ｅｙｅ、０．７ｍｇ／ｅｙｅ、０．８ｍｇ／ｅｙｅ、１ｍｇ／ｅｙｅ、１．２ｍｇ／ｅｙｅ、１．４ｍｇ／ｅｙｅまたは１．６ｍｇ／ｅｙｅが最も好ましい。
【００５２】
本発明における医薬組成物を硝子体内又は前房内に連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、１週間に１回〜３年に１回の間隔で投与されるのが好ましく、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、１年に１回、２年に１回又は３年に１回の間隔で投与されるのがより好ましく、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回又は１年に１回の間隔で投与されるのが最も好ましい。また、投与間隔は薬物の種類、薬物の徐放性、患者の症状等に応じて、適宜変更することができる。
【００５３】
本発明の組成物は医薬として有用であり、特に眼疾患を予防又は治療するために有用である。本発明の組成物によって予防及び治療され得る具体的な疾病としては、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（radiation retinopathy）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（PVR）、原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、plateau iris syndrome、高眼圧症等が挙げられる。疾病としてより好ましくは、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障、高眼圧症等が挙げられる。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、徐放性を有し、投与された本発明の薬物を体内において緩やかに放出する、いわゆる薬物の持続放出が可能である。徐放性は、例えば、薬物の放出率を経時的に測定することにより評価することができる。放出率は以下の式によって求めることができる。
放出率（％）＝［薬物の放出量(質量)］／[薬物の初期量(投与量)(質量)]×１００
放出率としては、例えば１日経過後の放出率が、６０％以下であることが好ましく、１〜５０％であることがより好ましく、１〜４５％であることがさらに好ましい。また、６日後の放出率が、９７％以下であることが好ましく、５〜９５％であることがより好ましく、１０〜９０％であることがさらに好ましい。
上記徐放性は、本発明の医薬組成物や後述する薬物用徐放性付与剤が体内に投与された場合、塊、いいかえると、いわゆる「デポ（ｄｅｐｏｔ）」を生じることにより、これら医薬組成物等に存在する薬物がデポからゆっくりと放出されることで達成される。
【００５５】
＜薬物用徐放性付与剤＞
本発明の薬物用徐放性付与剤は、薬物に徐放性を付与することができるものであり、Ａｃ−（Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ）4−ＮＨ2で表されるポリペプチドと、有機溶媒とを含有する。当該有機溶媒は、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリコフロール及びＮ−メチルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の有機溶媒である。各成分及び追加の添加剤等の詳細に関しては、上述した医薬組成物の記載をそのままこの徐放性付与剤に適用できる。例えば、ポリペプチド及び溶媒の詳細は、上述したとおりであり、上述した添加剤を加えることができる点も上記医薬組成物の説明と同様である。本発明の徐放性付与剤：薬物の割合が、例えば、質量比で、０．０１：９９．９９〜３０：７０、好ましくは、０．１：９９．９〜２５：７５、より好ましくは、０．５：９９．５〜２０：８０、さらに好ましくは、１：９９〜１５：８５、特に好ましくは、１：９９〜１２：８８であることが適当である。
【００５６】
以下に製剤例及び試験結果を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５７】
製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は組成物１００ｍＬ中の含量である。
【００５８】
製剤例１
薬物                                              ４ｇ
ポリペプチドＡ                                  ０．１ｇ
ＰＥＧ４００／水（体積比９／１）                  適量
【００５９】
製剤例２
薬物                                              ４ｇ
ポリペプチドＡ                                  ０．５ｇ
ＰＥＧ４００／水（体積比９／１）                  適量
【００６０】
製剤例３
薬物                                              ４ｇ
ポリペプチドＡ                                  ０．１ｇ
ＰＥＧ４００／水（体積比８／２）                  適量
【００６１】
製剤例４
薬物                                              ４ｇ
ポリペプチドＡ                                  ０．５ｇ
ＰＥＧ４００／水（体積比８／２）                  適量
【００６２】
製剤例５
薬物                                              ４ｇ
ポリペプチドＡ                                  ０．１ｇ
ＤＭＳＯ                                          適量
【００６３】
製剤例６
薬物                                              ４ｇ
ポリペプチドＡ                                  ０．５ｇ
ＤＭＳＯ                                          適量
【００６４】
なお、前記製剤例１〜６における薬物、ポリペプチドＡ、溶媒の配合量を適宜調整し所望の組成物を得ることができる。
【００６５】
１．溶解性評価試験
各種溶液の薬物溶解能を検討した。
１−１．試験方法
0006709088.tif 000007
上記式（２）で表される化合物（２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、以下、薬物Ａともいう；米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書記載の方法に準じて調製した）をＤＭＳＯ（ＧＡＹＬＯＲＤ）、ＰＥＧ４００（ナカライテスク）又は水からなる各種溶媒（合計１ｍＬ）に加え、室温（２５℃）で終夜（８時間）撹拌したときの性状を目視にて確認した。
【００６６】
１−２．試験結果及び考察
試験結果を表１に示す。表１から分かるように、ＤＭＳＯ又はＰＥＧ４００を含有する溶液は、水に溶解しない薬物を溶解できる。
【表１】
0006709088.tif 000008
【００６７】
２．デポ形成評価試験（１）
各種ゲル化剤のデポ（塊）の形成を検討した。
２−１．試験方法
各種ゲル化剤を０．１％（ｗ／ｖ）となるようにＤＭＳＯ/水（体積比９：１）の溶媒に配合し（１００ｍＬのＤＭＳＯ/水に対してゲル化剤が０．１質量％含有）、組成物１〜６を調製した。ダルベッコリン酸緩衝液（−）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、製品番号Ｄ−５６５２）に塩化カルシウム二水和物及び塩化マグネシウム六水和物を溶解させてダルベッコリン酸緩衝液（＋）を調製した。各組成物０．００５ｍＬをダルベッコリン酸緩衝液（＋）１ｍＬに投与し、デポの形成を目視にて確認した。デポの形成は、塊ができていたらデポが形成されているものと評価した。
２−２．試験結果及び考察
試験結果を表２に示す。表２から分かるように、各種ゲル化剤のなかで、ポリペプチドＡのみが体積比でＤＭＳＯ/水（９：１）溶液でもデポを形成した。従って、本発明の徐放性付与剤は、薬物と共に体内に投与されるとデポを形成して、当該薬物を徐放し得ることが示された。
【００６８】
【表２】
0006709088.tif 000009
○；デポ化した。
×；デポ化しなかった。
【００６９】
３．デポ形成評価試験（２）
ポリペプチドＡの溶媒を検討した。
３−１．試験方法
各種溶媒０．０９ｍＬに１％（ｗ／ｖ）ポリペプチドＡ水溶液（水１００ｍＬに対してポリペプチドＡが１質量％含有）を０．０１ｍＬ加えて撹拌し、組成物２〜６及び比較例６〜７を調製した。そのうち０．００５ｍＬをダルベッコリン酸緩衝液（＋）１ｍＬに投与し、デポの形成を目視にて確認した。
３−２．試験結果及び考察
試験結果を表３に示す。表３から分かるように、ポリペプチドＡは、ＤＭＳＯ、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、グリコフロール（重合数が主に１〜４の混合物）及びＮ−メチルピロリドンを溶媒として用いた場合にデポを形成した。一方、エタノール及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを溶媒用いた場合には、デポを形成しなかった。従って、本発明の徐放性付与剤は、薬物と共に体内に投与されるとデポを形成して、当該薬物を徐放し得ることが示された。
【００７０】
【表３】
0006709088.tif 000010
○；デポ化した。
×；デポ化しなかった。
【００７１】
４．徐放性評価試験
デポからの薬物徐放性を検討した。
４−１．被験組成物の調製
薬物Ａ０．２５ｇをＰＥＧ４００（ナカライテスク）８ｍＬに加え、撹拌溶解し、組成物Ａを得た。
組成物Ａ１．６ｍＬに水０．４ｍＬを加え、撹拌溶解し、組成物Ｂを得た。
１％（ｗ／ｖ）のポリペプチドＡ水溶液（水１００ｍＬに対してポリペプチドＡが１質量％含有）１ｍＬを規格瓶に１ｍＬ採取し、−３５〜３０℃にて凍結乾燥して、組成物Ａ１．６ｍＬ及び水０．４ｍＬを加え、撹拌混合し、組成物Ｃを得た。
組成物Ｃ０．７ｍＬに組成物Ｂ０．７ｍＬを加え、撹拌混合し、組成物Ｄを得た。
組成物Ｃ０．２ｍＬに組成物Ｂ０．８ｍＬを加え、撹拌混合し、組成物Ｅを得た。
薬物Ａを２５ｍｇをＰＥＧ４００（ナカライテスク）１ｍＬに加え、撹拌溶解し、組成物Ｆを得た。
【００７２】
４−２．試験方法
１０ｇのステアリン酸ポリオキシル４０（日光ケミカルズ）とダルベッコリン酸緩衝液（シグマアルドリッチ）９．６ｇに水を加え、全量を１Ｌとした（放出溶媒）。
３７℃に加温した放出溶媒を２０ｍＬずつ規格瓶に投入し、組成物Ｃ〜Ｆ試験液を０．０１ｍＬずつ投入した後、３７℃、８６ｒｐｍで６日間撹拌した。放出溶媒中に放出された薬物Ａの量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、放出率（％）を算出した。放出率は、以下の式に基づいて算出した。
放出率（％）＝［薬物の放出量(質量)］／[薬物の初期量(投与量)(質量)]×１００
上記式において、例えば、各組成物の試験液を放出溶媒に投入した日を０日とし、１日（２４時間）経過後を１日後として放出率を算出する場合、[薬物の初期量(投与量)(質量)]は、薬物投入時（０日）の薬物の投入量であり、「薬物の放出量(質量)」は、１日経過後の薬物の放出量である。
【００７３】
４−３．試験結果及び考察
試験結果を表４に示す。表４から分かるように、組成物Ｃ〜Ｅは、放出溶媒に投入後、デポを形成し、１日〜６日間かけて薬物Ａを徐放した。
【００７４】
【表４】
0006709088.tif 000011
○；デポ化した。
×；デポ化しなかった。
【００７５】
以上により、本発明の医薬組成物は、薬物を溶解し、体内に投与されるとデポを形成して薬物を徐放することが示唆された。
【配列表フリーテキスト】
【００７６】
（配列番号１）ＰｕｒａＭａｔｒｉｘ（登録商標）として株式会社スリー・ディー・マトリックスより販売されている。
【配列表】
0006709088000001.app