(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物、
【化１】
0006769000.tif 000055
或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
【請求項２】
活性成分としての請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、又は同等の薬学的に許容される媒体とを含む、医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が、請求項１に記載の化合物を、０．１〜１０００ｍｇの範囲の単位用量で含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が、請求項１に記載の化合物を、１〜８００ｍｇの範囲の単位用量で含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、請求項１に記載の化合物を、１０〜６００ｍｇの範囲の単位用量で含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、請求項１に記載の化合物を、５０〜４５０ｍｇの範囲の単位用量で含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、請求項１に記載の化合物を、１００〜３００ｍｇの範囲の単位用量で含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
固体、半固体、液体、又は気体調製物の形態である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
経口投与に適する剤形である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、単回用量単位又は複数回用量単位の形態であり、各用量単位は、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物の適切な量を含む、請求項２〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における異常な細胞増殖性疾患の予防又は治療における使用のための、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記異常な細胞増殖性疾患が、がん及び／又は腫瘍、並びにその関連疾患である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
追加の抗腫瘍剤を更に含む、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記がん及び／又は腫瘍、並びにその関連疾患が、食道、胃、腸、直腸、口、咽頭、喉頭、肺、結腸、胸、子宮、子宮内膜、卵巣、前立腺、睾丸、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織、皮膚、眼、脳、及び中枢神経系におけるがん、並びに甲状腺がん、白血病、ホジキン病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規な４’−チオヌクレオシド化合物、その調製方法、化合物を含む医薬組成物、及びその使用に関する。具体的には、本発明は、４’−チオヌクレオシドのホスファミド誘導体、その調製方法、誘導体を含む医薬組成物、及び異常な細胞増殖性疾患（例えば、腫瘍、がん、及び関連疾患）又はウイルス感染症の予防又は治療のためのその使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
天然のヌクレオシドは、リボース又はデオキシリボースと、塩基（例えばアデニン、チミン、グアニン、シトシン又はウラシル）とを含むグリコシドであり、ＤＮＡ及びＲＮＡの重要な成分である。人工的に合成されたヌクレオシド類似体は、腫瘍に対する化学療法薬物の重要なクラスであり、代謝拮抗物質と呼ばれている。その効果は主として、腫瘍細胞の酵素系に影響を与え、ＤＮＡ及びＲＮＡの合成を阻害することにより、達成される。ＷＨＯの統計によると、がんは、世界的に主な死因の一つである。その上、がん細胞における薬物耐性は遍在的であることから、ヒトの健康のために、新しい抗がん剤を開発することが急務である。同様に、様々な観点から、安全で信頼性の高い抗がん剤の開発は、医薬産業における困難な課題である。臓器特異的なヌクレオシドプロドラッグを採用した治療は、非常に有望な治療法の一つを代表している。
【０００３】
ヌクレオシド薬物、例えばゲムシタビン、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、フルダラビン、クラドリビン、６−アザウリジン、チアゾフリン、及びアトロミドなどは、様々ながんの治療に広く使用されてきた。多くのヌクレオシド薬物が臨床開発の様々な段階にある。
【０００４】
ゲムシタビンは、米国のＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙが開発したピリミジンヌクレオシド類似体であり、進行した膵臓がん、進行した非小細胞肺がん、限局性又は転移性膀胱がん、及び転移性乳がんの第一選択治療剤として重要なヌクレオシドベースの抗がん剤である。これは、広範囲の抗腫瘍活性があり、他の様々な固形腫瘍にも効果がある。ゲムシタビンは一般に、パクリタキセル、シスプラチン、及び／又はカルボプラチンと組み合わせて投与する必要がある。ゲムシタビンは、細胞透過性が乏しく、生物学的利用能が低く、細胞中での半減期が短い（３２〜９４分）ため、その有効血中薬物濃度及びがん細胞に対する毒性を維持するには、高用量（推奨用量１０００ｍｇ／ｍ２）で連続して静脈内投与する必要がある。採用した高用量のゲムシタビンにより誘発される用量制限毒性は、臨床的有効性に影響し、一連の副作用及び安全性の問題、例えば白血球減少、トランスアミナーゼ異常、タンパク尿、並びに悪心及び嘔吐などを引き起こす。加えて、ゲムシタビンは、高い全身性毒作用につながる組織特異性の欠如；急速な代謝及び短い血漿中半減期；腫瘍内での薬物耐性；経口投与で得られる効果の低さ、静脈内注射で投与する場合の一般的要件、高用量及び重度の副作用；単独で投与した場合に得られる有効性の低さ、並びに別の抗がん剤との同時投与が必要であること、などを含む数多くの欠点がある。
【０００５】
ゲムシタビンは、経口生物学的利用能が低く、そのため一般に、静脈内注射によって投与する必要がある。経口生物学的利用能の低さは、初回通過代謝の結果である（Ｓｈｉｐｌｅｙ  ＬＡ．ら、「Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ，ａｎｄ  ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ  ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ  ａｎａｌｏｇ，ｉｎ  ｍｉｃｅ，ｒａｔｓ，ａｎｄ  ｄｏｇｓ．」Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ＆Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ．２０（６）：８４９〜５５、１９９２参照）。加えて、経口投薬した場合、ゲムシタビンは、１６７、３３３、又は５００ｍｇ／ｋｇの単回経口（強制）ゲムシタビン投与を受けたマウスでは、腸管の全長にわたる中程度から著しい粘膜上皮の減少（萎縮性腸症）を特徴とする、用量制限につながる重篤な腸の病変の誘因に関与する（Ｈｏｒｔｏｎ  ＮＤら、「Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｉｎｇｌｅ−ｄｏｓｅ  ｏｒａｌ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｐｏｓｔｅｒ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ、Ｏｒｌａｎｄｏ、ＦＬ、２００４年３月２７〜３１日参照）。マウスに対して実施された過去の研究においては、大用量を静脈内投与した場合の死又は胃腸毒性は観察されていない。
【０００６】
その上、ゲムシタビンは、他のヌクレオシド薬物と同様、親水性化合物であり、そのため、受動拡散によって細胞膜を通過して細胞に入ることはできず、腫瘍細胞に送達される特定の輸送タンパク質を必要とする。ヌクレオシド輸送活性の変化は、ゲムシタビンに対する耐性の重要な要因であると考えられてきた。ヒト受動拡散型ヌクレオシド輸送体１（ｈＥＮＴ１）は、現在同定されているゲムシタビンを腫瘍細胞に輸送するための重要な輸送タンパク質である。細胞内の薬物蓄積の低下は、ゲムシタビンに対する感受性の低下につながりやすいため、Ｃｌａｖｉｓ  Ｐｈａｒｍａ、Ｎｏｒｗａｙの科学者は、ゲムシタビンの５’−エライジン酸エステル誘導体ＣＰ−４１２６を合成しており、これは、ゲムシタビンよりも有意に親油性が向上している。研究では、ＣＰ−４１２６は、ｈＥＮＴ１輸送体とは無関係に腫瘍細胞に入り込むことができることが示されており、従って、腫瘍患者において、ｈＥＮＴ１の発現が低い状態でより良好な抗腫瘍効果を発揮することが期待されている。
【０００７】
４’−チオヌクレオシドは、フラノース環の酸素原子が硫黄原子で置き換えられたヌクレオシド類似体を意味する。４’−チオヌクレオシドの合成経路は長く複雑であり、そのような化合物の研究を大きく制限することとなっている。米国特許第６，１４７，０５８号は、ヌードマウスの結腸がんモデルで阻害活性を発揮する４’−チオヌクレオシド化合物を開示している。この化合物は、ゲムシタビンよりも良好な腫瘍増殖阻害効果を有することが示されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔ．１９９９、１４４、１７７〜１８２；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２００５、１１４、１００２〜１００９）。米国特許第５，１２８，４５８号は、ウイルス感染症（例えばＨＩＶ、Ｂ型又はＣ型肝炎）及び異常な細胞増殖性疾患の両方の治療に良好な効果を示す２’，３’−ジデオキシ−４’−チオリボヌクレオチドを開示している。
【０００８】
４’−チオヌクレオシド化合物は、より良好な腫瘍増殖阻害効果を有するものの、ゲムシタビンと同様の短所、例えば、経口生物学的利用能の低さ、急速な代謝、数多くの副作用、及び薬物耐性なども有している。
【０００９】
４’−チオヌクレオシド薬物に対する耐性が、患者の生存期間が短いことの主な理由である。耐性が発現する主な原因は、１）腫瘍細胞の表面に対応する輸送体タンパク質がなく、そのため、ヌクレオシド薬物の効率的な細胞膜通過が妨げられること；２）薬物から三リン酸塩としての活性種への変換効率が低いこと；及び３）酵素の存在下での薬物から不活性種への代謝である。
【００１０】
４’−チオヌクレオシド薬物は、急速に不活性種に代謝されて活性を失うため、現在までがん、例えば肝臓がんの治療に利用可能となった４’−チオヌクレオシド薬物は存在しない。
【００１１】
これまでのところ、４’−チオヌクレオシド薬物の開発において直面した問題が、当局によるその承認を困難なものとしている。そのような問題を克服するため、プロドラッグのアプローチが採用されてきた。現在、多くの製薬会社がなお、他のプロドラッグを使用することによるがんの治療方法の開発に携わっている（Ｇ．Ｘｕ、Ｈ．Ｌ．ＭｃＬｅｏｄ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１、７、３３１４〜３３２４；Ｍ．Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ、Ｊ．Ｎ．Ｍ．Ｃｏｍｍａｎｄｅｕｒ、Ｎ．Ｐ．Ｅ．Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、２００４、５６、５３〜１０２；Ｗ．Ｄ．Ｗｕ、Ｊ．Ｓｉｇｍｏｎｄ、Ｇ．Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓ、Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、５０、３７４３〜３７４６参照）。
【００１２】
体内に入ると、ヌクレオシド薬物はまず、対応するキナーゼの触媒作用によってリン酸化され、活性代謝物である一リン酸塩を形成し、次いで、一リン酸塩は、三リン酸塩へと変換される。ヌクレオシド薬物の一リン酸化反応は多くの場合、薬物の代謝における律速段階である。ヒトの体内においてヌクレオシドの一リン酸化反応に触媒作用を及ぼすキナーゼ（チミジンキナーゼ（ＴＫ）、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）、デオキシグアノシンキナーゼ（ｄＧＫ）、及びアデノシンキナーゼ（ＡＫ））は、ヌクレオシドに対する親和性に限界があり、キナーゼ活性は、ヌクレオチド一リン酸塩（ＮＡ−ＭＰ）によって阻害されやすい。これらがいずれもヌクレオシド薬物のｉｎ  ｖｉｖｏでの活性化を制限し、薬物活性の発揮に影響する。この問題に対処するため、研究者は、対応するリン酸塩又はホスファミドを得るために、リン酸化反応によってヌクレオシド薬物を修飾することを試みてきた（ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ、２００９、４、１７７９〜１７９１）。
【００１３】
しかし、修飾による薬物の開発においては、親薬物は場合ごとに異なり、修飾された薬物は有効性が低いか全くないことが多く、或いは新たな副作用をもたらすことから、体内に入った後に、修飾された薬物が親薬物をうまく放出できるかどうかを判定することは困難である。従って、何年も研究されているが、現在利用可能な４’−チオヌクレオシド化合物でもドラッガビリティの問題があり、これは克服するのが難しい。今日、ゲムシタビンが市場に出てから何年にもなるが、臨床応用が承認された４’−チオヌクレオシド化合物は未だに存在しない。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の一態様によれば、式（Ｉ）で表される４’−チオ−２’−フルオロヌクレオシドホスファミド化合物、
【化１】
0006769000.tif 000002
（式中：
Ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｎ３、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨであり；
Ｙは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２及びＲ６は、結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有してもよい３〜８員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく；
Ｒ３は、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、及び任意選択で置換されたＣ１〜１０アシルからなる群から選択され；
Ｑは、以下の構造
【化２】
0006769000.tif 000003
を有するピリミジン塩基又はプリン塩基であり；
Ｒ５は、出現ごとに、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、及び任意選択で置換されたシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル又はハロゲンであり；
上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、及びカルボキシラートからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることを意味し；置換基は、互いに結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる）
或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物が提供される。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、医薬組成物又は医薬製剤が提供され、医薬組成物又は医薬製剤は、活性成分としての式（Ｉ）で表される上記４’−チオ−２’−フルオロヌクレオシドホスファミド化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、その任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、その代謝物、又はそれらの混合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤又は同等の薬学的に許容される媒体とを含む。医薬組成物又は医薬製剤は、固体調製物、半固体調製物、液体調製物、及び気体調製物などを含む、哺乳動物への投与に適する形態とすることができる。
【００１６】
本発明の更なる態様によれば、哺乳動物における異常な細胞増殖性疾患又はウイルス感染症の予防又は治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）で表される上記４’−チオ−２’−フルオロヌクレオシドホスファミド化合物の使用が提供される。哺乳動物における異常な細胞増殖性疾患は、例えば、がん及び／又は腫瘍、並びにその関連疾患である。任意選択で、薬剤は、追加の抗腫瘍剤を更に含む。
【００１７】
本発明の更なる態様によれば、哺乳動物における異常な細胞増殖性疾患及び／又はウイルス感染症の予防又は治療のための方法が提供され、方法は、式（Ｉ）で表される上記４’−チオ−２’−フルオロヌクレオシドホスファミド化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、その任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、その代謝物、又はそれらの混合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む。哺乳動物における異常な細胞増殖性疾患は、例えば、哺乳動物におけるがん及び／又は腫瘍、並びにその関連疾患である。
【００１８】
本発明の更なる態様によれば、哺乳動物における異常な細胞増殖性疾患及び／又はウイルス感染症の予防又は治療のための式（Ｉ）で表される上記４’−チオ−２’−フルオロヌクレオシドホスファミド化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、その任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、その代謝物、又はそれらの混合物が提供される。哺乳動物における異常な細胞増殖性疾患は、例えば、哺乳動物におけるがん及び／又は腫瘍、並びにその関連疾患である。
【００１９】
本発明の更なる態様によれば、式（Ｉ）で表される上記化合物を調製するための方法が提供され、方法は、以下のステップ
【化３】
0006769000.tif 000004
（式中、基のそれぞれは上記に定義した通りであり、
ステップ１は、好ましくはＰＯＣｌ３の存在下で実施される）
を含む。
添付図面を参照して本発明をより詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】４種の異なる腫瘍細胞に対する実施例８の化合物（Ｃ８）の様々な濃度での効果を示す。
【発明の詳細な説明】
【００２１】
化合物
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、
【化４】
0006769000.tif 000005
（式中：
Ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｎ３、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨであり；
Ｙは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２及びＲ６は、結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有してもよい３〜８員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく；
Ｒ３は、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、及び任意選択で置換されたＣ１〜１０アシルからなる群から選択され；
Ｑは、以下の構造
【化５】
0006769000.tif 000006
を有するピリミジン塩基又はプリン塩基であり；
Ｒ５は、出現ごとに、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、及び任意選択で置換されたシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル又はハロゲンであり；
上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、及びカルボキシラートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることを意味し；置換基は、互いに結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる）
或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、
Ｑが、以下の構造
【化６】
0006769000.tif 000007
を有するピリミジン塩基であり：
Ｚが、水素、メチル、又はハロゲンである、
式（Ｉ）の上記化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
【００２３】
本発明の更なる実施形態は、
Ｑが、以下に示す構造
【化７】
0006769000.tif 000008
を有するピリミジン塩基であり；
Ｚが、水素、メチル、又はハロゲンである、
式（Ｉ）の上記化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
【００２４】
本発明の更なる実施形態は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７が、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、及び任意選択で置換されたアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２及びＲ６は、結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有してもよい３〜８員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく；
Ｑが、以下の構造式
【化８】
0006769000.tif 000009
を有するシトシンである、
式（Ｉ）の上記化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
【００２５】
本発明の更なる実施形態は、
Ｑが、
【化９】
0006769000.tif 000010
から選択される、
式（Ｉ）の上記化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
【００２６】
本発明の更なる実施形態は、Ｘが、水素又はハロゲンであり、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である、式（Ｉ）の上記化合物を提供する。
【００２７】
本発明の更なる実施形態は、Ｙが、酸素である、式（Ｉ）の上記化合物を提供する。
【００２８】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７が、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、及び任意選択で置換されたアリール（好ましくは、任意選択で置換されたＣ６〜１４アリール）からなる群からそれぞれ独立して選択され、上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ６〜１４アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることを意味する、式（Ｉ）の上記化合物を提供する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、及び４−フルオロベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択されることが最も好ましい。
【００２９】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３が、任意選択で置換されたアリール、好ましくは任意選択で置換されたＣ６〜１４アリール、より好ましくは任意選択で置換されたフェニルからなる群から選択され、上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることを意味し、置換基は、互いに結合して０〜３個（例えば、１、２、又は３個）のＯを含有する３〜８員飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる、式（Ｉ）の上記化合物を提供する。Ｒ３は、以下に示す構造
【化１０】
0006769000.tif 000011
を有することが最も好ましい。
【００３０】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、水素である式（Ｉ）の上記化合物を提供する。
【００３１】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ５が、出現ごとに、水素、及び任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル（例えば、ヘプタ−４−イル）からなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の上記化合物を提供する。
【００３２】
本発明の更なる実施形態は、Ｚが、水素、メチル、フッ素又は塩素である、式（Ｉ）の上記化合物を提供する。
【００３３】
本発明は、上に記載した様々な実施形態の定義における基の任意の組合せによって得られる式（Ｉ）の上記化合物を包含し、個々の実施形態に制約されるものではない。
【００３４】
本発明の更なる実施形態は、
Ｑが、
【化１１】
0006769000.tif 000012
であり、
Ｘが、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｎ３、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨであり；
Ｙが、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７が、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２及びＲ６は、結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有してもよい３〜８員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく；
Ｒ３が、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、及び任意選択で置換されたＣ１〜１０アシルからなる群から選択され；
Ｒ５が、出現ごとに、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、及び任意選択で置換されたシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、水素、メチル又はハロゲンであり；
上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、及びカルボキシラートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることを意味し；置換基は、互いに独立しているか、互いに結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる、
式（Ｉ）の上記化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
【００３５】
本発明の更なる実施形態は、
Ｑが、以下の構造式
【化１２】
0006769000.tif 000013
を有するシトシンであり；
Ｘが、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｎ３、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨであり；
Ｙが、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７が、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、及び任意選択で置換されたアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２及びＲ６は、結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有してもよい３〜８員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく；
Ｒ３が、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、及び任意選択で置換されたＣ１〜１０アシルからなる群から選択され；
Ｒ５が、出現ごとに、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、及び任意選択で置換されたシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｚが、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル又はハロゲンであり；
上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、及びカルボキシラートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることを意味し；置換基は、互いに結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる、
式（Ｉ）の上記化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
【００３６】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の上記化合物、
【化１３】
0006769000.tif 000014
（式中：
Ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｎ３、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨであり；
Ｙは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、及び任意選択で置換されたアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２及びＲ６は、結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有してもよい３〜８員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく；
Ｒ３は、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、及び任意選択で置換されたＣ１〜１０アシルからなる群から選択され；
Ｑは、以下の構造
【化１４】
0006769000.tif 000015
を有するプリン塩基であり：
Ｒ５は、出現ごとに、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、及び任意選択で置換されたシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、水素、メチル又はハロゲンであり；
上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、及びカルボキシラートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることを意味し；置換基は、互いに独立しているか、互いに結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる）
或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
【００３７】
本発明の更なる実施形態は、化合物が、４’−チオ−２，２−ジフルオロヌクレオシドホスファミド化合物（即ち、式（Ｉ）中のＸはＦ）であり、Ｑが、その定義においてピリミジン基であり、残りの置換基はそれぞれ上記に定義した通りである、式（Ｉ）の上記化合物を提供する。
【００３８】
本発明の更なる実施形態は、化合物が、４’−チオ−２，２−ジフルオロヌクレオシドホスファミド化合物（即ち、式（Ｉ）中のＸはＦ）であり、Ｑが、その定義においてシトシン基であり、残りの置換基はそれぞれ上記に定義した通りである、式（Ｉ）の上記化合物を提供する。
【００３９】
本発明の好適な化合物は以下の通り、
【化１５】
0006769000.tif 000016
或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物である。
【００４０】
広範な研究において、構造修飾と活性スクリーニングが本出願における４’−チオ−２’−フルオロヌクレオシド化合物に対してなされ、本発明の５の位置に特定のホスファミド置換基を有する化合物が得られている。本発明の化合物は、抗腫瘍／抗がん作用及びウイルス感染症に対する効果、並びに高い脂溶性、向上した生物学的利用能、低刺激、及び向上した吸収性を含む優れた医薬的有効性を有する。既存の薬物に存在する代謝率の問題が検討され、毒性が大幅に低下して安全性プロファイルが向上している。様々な投与経路で薬理学的効果が得られる。
【００４１】
本発明において記載される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）が網羅する化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物全てを意味する。
【００４２】
本発明の更なる実施形態は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、又は同等の薬学的に許容される媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜８００ｍｇ、より好ましくは１０〜６００ｍｇ、特に好ましくは５０〜４５０ｍｇ、最も好ましくは１００〜３００ｍｇの範囲の単位用量で含んでもよい。
【００４４】
医薬組成物は、例えば、固体、半固体、液体、又は気体調製物の形態であってもよい。特に、固体調製物は、例えば、タブレット、カプセル、粉末、顆粒、又は坐薬などであり；液体調製物は、例えば、溶液、懸濁液、又は注射液である。組成物は更に、リポソーム、及び微小球などの調製物とすることができる。特に、医薬組成物は、経口投与に適する剤形である。
【００４５】
医薬組成物は、単回用量単位又は複数回用量単位の形態とすることができ、用量単位のそれぞれは、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物の適切な量を含む。
【００４６】
本発明の更なる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞増殖性疾患又はウイルス感染症の予防又は治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、その任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、その代謝物、又はそれらの混合物の活性成分としての使用を提供する。薬剤は、式（Ｉ）の化合物を、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜８００ｍｇ、より好ましくは１０〜６００ｍｇ、特に好ましくは５０〜４５０ｍｇ、最も好ましくは１００〜３００ｍｇの範囲の単位用量で含んでもよい。
【００４７】
本発明の更なる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞増殖性疾患又はウイルス感染症の治療又は予防のための方法を提供し、方法は、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、その任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、その代謝物、又はそれらの混合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む。
【００４８】
本発明の更なる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞増殖性疾患又はウイルス感染症の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、その任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、その代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
【００４９】
異常な細胞増殖性疾患又はウイルス感染症は、例えば、がん及び／又は腫瘍、並びにその関連疾患である。がん及び／又は腫瘍は、食道、胃、腸、直腸、口、咽頭、喉頭、肺、結腸、胸、子宮、子宮内膜、卵巣、前立腺、睾丸、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織、皮膚、眼、脳、及び中枢神経系における腫瘍及び／又はがん、並びに関連疾患、更に甲状腺がん、白血病、ホジキン病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、その任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、その代謝物、又はそれらの混合物は、哺乳動物における異常な細胞増殖性疾患（例えばがん及び／又は腫瘍、並びにその関連疾患）の予防又は治療のための追加の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することができる。追加の抗腫瘍剤は、腫瘍／がん及びその関連疾患に対して活性を有する物質を意味し、エルロチニブ又はシスプラチンを含むが、これに限定されない。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、その任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、その代謝物、又はそれらの混合物は、ウイルス感染症の予防又は治療のための追加の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することができる。追加の抗ウイルス剤は、ラミブジン、エンテカビル、ネビラピン又はスタブジンを含むが、これに限定されない。
【００５２】
「組み合わせて投与する」という表現は、２種以上の薬物を同時に、連続的に、又は交互に投与することを包含し、特に、組み合わせて投与することに適する医薬製品を得るために、必要とする哺乳動物に投与される２種以上の薬物を１つ又は複数の用量単位に調製することを包含する。
【００５３】
本発明の更なる実施形態は、以下のステップ
【化１６】
0006769000.tif 000017
（式中、基のそれぞれは上記に定義した通りであり、
ステップ１は、好ましくはＰＯＣｌ３の存在下で実施される）
を含む、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【００５４】
文脈において他様に定義しない限り、本明細書において使用する技術的及び科学的用語は全て、当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有することが意図されている。本明細書において採用される技法への言及は、当業者には明らかなそれらの技法の変形又は同等の技法の代替法を含む、本技術分野で一般的に理解される技法を意味することが意図されている。以下の用語のほとんどは、当業者によって容易に理解されると考えられるが、本発明をより十分に説明するため、以下の定義を提示する。
【００５５】
「上記に定義した」という表現は、本出願及び文脈に適する状況において提供される第一義及び／又は最も広い定義を意味する。
【００５６】
本明細書において使用される「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、又は「に関する」という用語、及び他の変形は、包括的又はオープンエンドなものであり、その他の引用されていない要素又は方法ステップを排除するものではない。
【００５７】
本明細書において使用される、「本発明の化合物」という用語は一般に、上記式（Ｉ）で定義される範囲の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、その任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、その代謝物、又はそれらの混合物を意味する。
【００５８】
本明細書において使用される、「代謝物」という用語は、薬物をそれが必要な対象者に適用した後にｉｎ  ｖｉｖｏで生成される化合物を意味する。
【００５９】
本明細書において使用される、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的効果及び特性を保ち、以下の様式で調製可能な塩を意味する：プロトン受容部分の部分的プロトン化、及び／又はプロトン供与部分の部分的脱プロトン化。なお、プロトン受容部分の部分的プロトン化はカチオン種を生じ、その電荷は生理学的アニオンの存在によりバランスが取られるのに対し、プロトン供与部分の部分的な脱プロトン化はアニオン種を生じ、その電荷は生理学的カチオンの存在によりバランスが取られる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、その酸付加塩及び塩基添加塩を含む。
【００６１】
適切な酸付加塩は、毒性のない塩を形成する酸から形成され、無機酸及び有機酸を含む。本発明において、適切な無機酸は、化学分野において定義された酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸などである。適切な有機酸としては、有機スルホン酸、有機カルボン酸、又はアミノ酸などが挙げられる。適切な有機スルホン酸は、例えば、Ｃ６〜１６アリールスルホン酸、Ｃ６〜１６ヘテロアリールスルホン酸、又はＣ１〜１６アルキルスルホン酸であり、適切な有機カルボン酸は、例えば、Ｃ１〜１６アルキルカルボン酸、Ｃ６〜１６アリールカルボン酸、及びＣ４〜１６ヘテロアリールカルボン酸を含むモノカルボン酸、又はポリカルボン酸である。有機カルボン酸は、例えば、アミノ酸とすることもでき、様々な種類のアミノ酸、特にタンパク質の成分として見いだされる天然のアミノ酸が適切である。上記酸から形成される塩の具体例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩が挙げられる。
【００６２】
適切な塩基添加塩は、毒性のない塩を形成する塩基から形成され、無機塩基及び有機塩基を含む。具体例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が挙げられる。
【００６３】
適切な塩に関する総説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）参照。本発明の化合物の薬学的に許容される塩を調製する方法は、当業者には公知である。
【００６４】
本明細書において使用される、「異性体」という用語は、同じ分子式を持つ異なる化合物を意味し、立体異性体を含む。「立体異性体」という用語は、空間における原子配列のみが異なる異性体である。α−及びβ−は、図示した化学構造中の不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学的配置を示す。
【００６５】
本発明の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を有してもよく、従って、様々な立体異性配置で存在してもよい。これらのキラル中心の存在のため、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物であるラセミ化合物、並びに各エナンチオマーとジアステレオマーの混合物、及びジアステレオマーの混合物として存在することができる。このようなラセミ化合物、エナンチオマー、及びジアステレオマーは全て、「本発明の化合物」の範囲内である。「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、有機化学において、キラル中心の特定の配置を表すために使用される。
【００６６】
本発明の化合物は、水和物として、又は溶媒和物として存在することができ、その場合、本発明の化合物は、例えば化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に、水、メタノール又はエタノールを含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論又は非化学量論比で存在してもよい。
【００６７】
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態、又は多形体を、単一の多形体若しくは２種以上の多形体の混合物として、任意の比で含む。
【００６８】
「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、対応する状況又は条件において、要素が存在してもよいが、必ずしも存在しなくてもよいことを意味する。用語は、置換基が存在する、又は存在しない例を含み、１つ又は複数の置換基で置換されている例を更に含む。「置換された」という用語は、指定された原子上の１個又は複数個（例えば、１個、２個、３個、又は４個）の水素が、示された群からの選択肢で置き換えられていることを意味する。ただし、既存の状況下では指定された原子の通常の価数は過剰ではなく、置換は安定した化合物をもたらす。置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せが安定した化合物をもたらす場合に限り許容される。本発明の式（Ｉ）の化合物において、「任意選択で置換された」という表現は、化合物が１つ又は複数の置換基で置換されている状況を網羅し、「任意選択で置換された」という表現が複数の置換基で化合物が置換されている状況を意味する場合、置換基は、適切に互いに結合して酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和又は芳香環を形成してもよく、そのような飽和、不飽和又は芳香環は、置換された基と共に更に環を形成してもよい。例えば、「任意選択で置換されたアリール」という用語の具体例としては、ジヒドロベンゾチオフェニル、及び以下の構造
【化１７】
0006769000.tif 000018
を有する基が挙げられる。
【００６９】
本明細書において使用される、「アルキル」という用語は、非分岐又は分岐、鎖状又は環状の、飽和一価炭化水素残渣を意味し、好ましくは１〜１４個の炭素原子を含有し（Ｃ１〜１４アルキル）、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を含有し（Ｃ１〜１０アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含有し（Ｃ１〜６アルキル）、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する（Ｃ１〜４アルキル）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル（例えば、ヘプタ−４−イル）、及びオクチルを含む低級アルキル基が挙げられるが、これに限定されない。
【００７０】
本明細書において使用される、「シクロアルキル」という用語は、飽和非芳香族単環式又は多環式（例えば二環式）炭化水素環を意味する。シクロアルキルが２つ以上の環を含む場合、環は縮合することができる。シクロアルキル基は、その環の中に、３〜１０個の原子（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、好ましくは、３〜８個の環原子（Ｃ３〜８シクロアルキル）、より好ましくは３〜６個の環原子（Ｃ３〜６シクロアルキル）、特に好ましくは３〜４個の環原子（Ｃ３〜４シクロアルキル）を含有してもよい。シクロアルキル基としては、任意選択で１つ又は複数（例えば１〜３つ）の適切な置換基で置換された、単環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はスピロ、縮合若しくは架橋系を含む二環（例えばビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、又はビシクロ［５．２．０］ノナニル、デカヒドロナフタレニルなど）が挙げられるが、これに限定されない。
【００７１】
別段の指示がない限り、本明細書において使用される、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、１つ又は２つのオレフィン二重結合を有する炭化水素残渣を意味し、好ましくは２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜８アルケニル）を含有し、より好ましくは２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６アルケニル）を含有し、特に好ましくは２〜４個の炭素原子（Ｃ２〜４アルケニル）を含有する。アルケニル基の例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、又は２−ブテニルなどが挙げられる。
【００７２】
別段の指示がない限り、本明細書において使用される、「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子（Ｃ２〜１０アルキニル）を有し、１つ又は２つの三重結合を有する非分岐又は分岐炭化水素鎖基を意味し、好ましくは２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜８アルキニル）を含有し、より好ましくは２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６アルキニル）を含有し、特に好ましくは２〜４個の炭素原子（Ｃ２〜４アルキニル）を含有する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、又は３−ブチニルである。
【００７３】
本明細書において使用される、用語「アミノ」は、−ＮＨ２を表し、アルキルアミノは、−ＮＲ’Ｒ”を表し、ここで、Ｒ’及びＲ”は同じであるか異なっており、Ｈ、又は上記に定義したアルキル若しくはシクロアルキル基である。
【００７４】
本明細書において使用される、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルを表し、ただし、アルキルは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなど、上記に定義した通りのもの（例えば、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜４アルキル）、及びその異性体である。
【００７５】
本明細書において使用される、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００７６】
本明細書において使用される、「ハロアルキル」という用語は、上記に定義したアルキル基であって、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられているものを意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００７７】
本明細書において使用される、「ハロアルコキシ」という用語は、上記に定義したアルコキシ基であって、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられているものを意味する。
【００７８】
本明細書において使用される、「アシル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表し、ここで、Ｒは水素又は上記に定義したアルキル基（例えば、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜４アルキル）である。
【００７９】
本明細書において使用される、「アルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表し、ここで、Ｒは上記に定義したアルキル基（例えば、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜４アルキル）である。
【００８０】
本明細書において使用される、「アミド」という用語は、式−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ’Ｒ”の基を表し、ここで、Ｒ’及びＲ”は同じであるか異なっており、水素、又は上記に定義したアルキル基（例えば、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜４アルキル）である。
【００８１】
本明細書において使用される、「ヒドロキシアルキル」という用語は、式−Ｒ−ＯＨの基を表し、ここで、Ｒはアルキレン基である。別段の指示がない限り、本明細書において使用される、「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子（Ｃ１〜１０アルキレン）、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６アルキレン）、特に好ましくは１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜４アルキレン）を含有する二価の飽和直鎖炭化水素基、又は、３〜１０個の炭素原子（Ｃ３〜１０アルキレン）、より好ましくは３〜８個の炭素原子（Ｃ３〜８アルキレン）、特に好ましくは３〜５個の炭素原子（Ｃ３〜５アルキレン）を含有する分岐飽和二価炭化水素基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、及び２−エチルブチレンなどが挙げられるが、これに限定されない。
【００８２】
本明細書において使用される、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する、即ち、共役π−電子系を有する基を意味し、単環式アリール基、及び二環式アリール基を含む。これは、６〜１４個の炭素原子（Ｃ６〜１４アリール）、例えばフェニル及びナフチルなどを含有する。任意選択で置換されたアリールとしては、複数の置換基で置換されたアリール基が挙げられ、置換基は、適切に互いに結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる。アリール基には、好ましくは、以下の基
【化１８】
0006769000.tif 000019
を含む。
【００８３】
本明細書において使用される、「アラルキル」という用語は、Ｒ’Ｒ”−基を表し、式中、Ｒ’は本明細書において定義されたアリール基であり、Ｒ”は本明細書において定義されたアルキレン基である。当然のことながら、アラルキル部分の付着点は、アルキレン基のところである。通常、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を含有してもよく、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有してもよい。典型的なアラルキルとしては、ベンジル、４−フルオロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、及びフェニルブチルが挙げられるが、これに限定されない。
【００８４】
本明細書において使用される、「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒを表し、Ｒは上記に定義したアリール基である。
【００８５】
本明細書において使用される、「アリールカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒの基を表し、ここで、Ａｒは上記に定義したアリール基である。
【００８６】
本明細書において使用される、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１〜４個（例えば、１個、２個、３個、又は４個）のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素原子である３〜１６員飽和又は不飽和環を意味する。特に、３〜１０員ヘテロシクリルは、３〜１０個の炭素原子を有し、更にその環にヘテロ原子を有する基であり、例えば、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニルテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、又はトリチアニルであるが、これに限定されない。
【００８７】
本明細書において使用される、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を環原子として有し、残りの環原子が炭素原子である環状芳香族基であって、環が４〜１６員単環若しくは縮合環、好ましくは５〜１２員単環若しくは縮合環、又は５〜８員単環若しくは縮合環である環状芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリダジニル、フタラジニル、フタラジン−１−（２Ｈ）−１−イル、ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−８−イル、トリアジニルなど、及びそのベンゾ誘導体が挙げられるが、これに限定されない。
【００８８】
本明細書において使用される、「ヘテロアリールカルボニル」という用語は、「アリールカルボニル基」の定義と同様に定義され、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表し、ここで、Ｒは上記に定義したヘテロアリール基である。
【００８９】
本明細書において使用される、「ヘテロアリールオキシ」という用語は、式ヘテロアリール−Ｏ−の基を表し、ただし、ヘテロアリール基は上記に定義した通りである。
【００９０】
本明細書において使用される、「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”の基を表し、ここで、Ｒ’及びＲ”は同じであるか異なっており、それぞれ独立して水素、又は上記に定義したアルキル若しくはシクロアルキル基である。
【００９１】
本明細書において使用される、「カルボキシル」という用語は、式−ＣＯＯＨの基を表し、「カルボキシラート」という用語は、−ＣＯＯＲを表し、ここで、Ｒはそれぞれ独立して上記に定義したアルキル基を表す。
【００９２】
本発明の一般式又は本発明の特定の化合物において、基、又は原子、又はラジカルはそれぞれ、同位体で置換された基、又は原子、又はラジカルを含み、例えば、「水素」は、Ｈ、２Ｈ（重水素）、又は３Ｈ（トリチウム）を含み、Ｃ１〜１４アルキル基は、１つ若しくは複数、又は全ての炭素原子が１２Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃであるアルキル基を含み、更なる典型的な例は、Ｎ、Ｐ、又はＯの同位体を含む。
【００９３】
本明細書において使用される、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物又は医薬調製物中の、顕著な刺激の原因とならず、生命体に適用した生物学的活性化合物の性質を妨げない不活性成分を意味し、治療剤と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は同等の薬学的に許容される媒体を含む。
【００９４】
本明細書において使用される、「賦形剤」という用語は、医薬組成物の調製のための物質を意味し、一般に安全で毒性がなく、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、獣医学的使用及びヒトへの医薬的使用に適する様々な賦形剤を含む。
【００９５】
本発明の医薬組成物に採用することが可能な薬学的に許容される担体としては、滅菌した液体、例えば水、及び石油、動物、植物又は合成起源の油を含む油、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが挙げられるが、これに限定されない。水は、医薬組成物を静脈内投与する場合の典型的な担体である。生理食塩水、並びにデキストロース及びグリセロール水溶液も、特に注射可能溶液のための液体担体として採用することができる。適する医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物は、必要に応じ、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を更に含有することができる。経口製剤は、標準的な担体、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。適切な医薬担体の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載されている。
【００９６】
本明細書において使用される、「製剤」又は「剤形」という用語は、固体、半固体、液体、又は気体製剤を含むものとする。製剤又は剤形は、タブレット、カプセル、舐剤、硬質キャンディー、粉末、噴霧剤、クリーム、膏薬、坐薬、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射可能溶液、エリキシル剤、シロップなどを含むが、これに限定されない。当業者は、所望の用量及び薬物動態学的パラメータに応じ、本発明の化合物を様々な製剤として調製し得ることを理解する。
【００９７】
本発明の化合物の単位用量範囲は、０．１〜１０００ｍｇであり、好適な単位用量範囲は、１〜８００ｍｇ、より好適な単位用量範囲は１０〜６００ｍｇ、特に好適な単位用量範囲は５０〜４５０ｍｇ、最も好適な単位用量範囲は１００〜３００ｍｇである。本発明の製剤又は剤形は、本発明の化合物の単回単位用量又は複数回単位用量を含有してもよい。
【００９８】
本発明の化合物は、好ましくは、経口投与用である。様々な状況においては、他の投与経路、例えば経静脈、経動脈、皮下、腹腔内、筋肉内、若しくは経皮投与、又は口腔、鼻、経粘膜、局所経路を介した投与、眼科用製剤としての投与、又は吸入による投与を採用してもよく、その方が好適なこともある。経口医薬品の摂取を忘れがちな患者や、嫌う患者にとっては、経皮投与が非常に望ましいものとなり得る。本発明の化合物は、特殊な状況では、経皮、筋肉内、鼻腔内、又は直腸内経路によっても投与し得る。投与経路は、薬物の物理的性質、患者及び介護者の利便性、並びに他の関連条件に応じてどのように変えてもよい（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））。
【００９９】
別の態様において、本発明は、追加の治療剤（例えば追加の抗がん／抗腫瘍剤、又は追加の抗ウイルス剤）と組み合わせて同時、個別、又は逐次投与するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１００】
本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む生成物（例えば医薬組成物、医薬製剤、又は剤形）の用量範囲は、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇであり、好適な用量範囲は１日当たり１〜８００ｍｇ／体重ｋｇであり、好適な用量範囲は１日当たり１０〜６００ｍｇ／体重ｋｇであり、特に好適な用量範囲は１日当たり１００〜４００ｍｇ／体重ｋｇであり、最も好適な用量範囲は１日当たり１２０〜２５０ｍｇ／体重ｋｇである。患者の治療に必要な厳密な用量は、疾病の段階及び重症度、並びに患者の特定の必要性及び反応を考慮して医師が判定してもよい。
【０１０１】
別段の指示がない限り、本明細書において使用される、「治療する」という用語は、このような用語が適用される疾患若しくは病状、又はこのような疾患若しくは病状のうちの１つ若しくは複数の症状の進行を逆転させること、緩和させること、阻害すること、或いはこのような用語が適用される疾患若しくは病状、又はこのような疾患若しくは病状のうちの１つ若しくは複数の症状を予防することを意味する。
【０１０２】
本明細書において使用される、「哺乳動物」という用語には、ヒト又はヒト以外の動物を含む。典型的なヒト対象者は、疾病又は疾患（例えば本明細書において記載したもの）を有するヒト対象（患者と称される）、又は正常な対象を含む。本明細書において使用される、「ヒト以外の動物」という用語は、ヒト以外の霊長類、家畜、及び／又は飼育動物（例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）を含む。
【実施例】
【０１０３】
以下の実施例及び特定の実施形態を参照して、本発明を更に詳細に説明する。しかし、本発明の範囲が単に以下の実施例に限定されると解釈すべきではなく、本発明の内容に基づき達成される技術的解決手段は全て、本発明の範囲内である。
本明細書において使用する略語は、以下の意味を有する。
【０１０４】
【表１】
0006769000.tif 000020
【０１０５】
実施例１
（Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１）の調製
【０１０６】
（１）１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）シトシン（化合物Ａ、即ち、コア化合物）の調製
【化１９】
0006769000.tif 000021
【０１０７】
（ａ）ＳＯ２Ｃｌ２、イミダゾール、ＤＣＭ；（ｂ）ＫＦ、２−メトキシルエタノール、還流；（ｃ）２ＭＨＣｌ、ＴＨＦ；（ｄ）ＢｚＣｌ、ピリジン、ＤＣＭ；（ｅ）ＭｓＣｌ、ピリジン；（ｆ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；（ｇ）チオ尿素、ＭｅＯＨ、還流；（ｈ）ＡｃＯＫ、Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ、還流；（ｉ）９０％ＴＦＡ；（ｊ）ＮａＩＯ４、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ；（ｋ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、還流；（ｌ）ＢｚＣｌ、ピリジン；（ｍ）Ｈ２ＳＯ４、Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ；（ｎ）ＨＢｒ、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ；（ｏ）シリル化Ｎ−アセチルシトシン、８０℃；（ｐ）ａｑ．ＮＨ３、ＭｅＯＨ、ＨＰＬＣ分離
【０１０８】
本実施例において採用した１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）シトシン（化合物Ａ）を、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、７９１２〜７９２０）中の方法で調製した。
【０１０９】
（２）（Ｓ）−エチル２−（（（ペンタフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（化合物Ｂ１）の調製
オキシ塩化リン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、−６０℃に冷却した。フェノール（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと滴加した。室温にて一晩撹拌した後、反応液を０℃に冷却し、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−６０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴加し、反応液が室温まで温めた。ペンタフルオロフェノール（１．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を上記溶液に滴加し、次いで、溶液を−５℃にて２時間撹拌した。反応の完了後、反応液を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（化合物Ｂ１）を得た。
【０１１０】
（３）（Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１）の調製
化合物Ａ（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、空気をアルゴンで３回置き換えた。Ｔｅｒｔ−塩化ブチルマグネシウム（１．０モル／Ｌ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を−１０℃にて滴加した。反応混合物を２時間撹拌し、室温まで加温した後に０．５時間反応させた。中間体である化合物Ｂ１（０．５３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応を３０℃にて１５時間行い、次いで、メタノール（１０ｍＬ）の滴加によりクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｃ１を得た。
【化２０】
0006769000.tif 000022
【０１１１】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５１７．７（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９〜６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．１２（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【０１１２】
実施例２
（Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ２）の調製
実施例１の方法と同様の方法に従い、出発物質としてオキシ塩化リン、フェノール、Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノール、及び化合物Ａを用いて化合物Ｃ２を調製した。
【化２１】
0006769000.tif 000023
【０１１３】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５７９．６（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．１７（ｍ，１０Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９〜６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、５．０３〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１４】
実施例３
（Ｓ）−フェニル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ３）の調製
実施例１の方法と同様の方法に従い、出発物質としてオキシ塩化リン、フェノール、Ｌ−アラニンフェニルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノール、及び化合物Ａを用いて化合物Ｃ３を調製した。
【化２２】
0006769000.tif 000024
【０１１５】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５６５．１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．１７（ｍ，１０Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９〜６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１６】
実施例４
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ４）の調製
【０１１７】
（１）（Ｓ）−イソプロピル２−（（（ペンタフルオロフェノキシ）（４−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートの調製
オキシ塩化リン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、−６０℃に冷却した。４−フルオロフェノール（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと滴加した。室温にて一晩撹拌した後、反応液を０℃に冷却し、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−６０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴加し、反応液が室温まで温めた。ペンタフルオロフェノール（１．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を上記溶液に滴加し、次いで、溶液を−５℃にて２時間撹拌した。反応の完了後、反応液を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０１１８】
（２）（Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ４）の調製
化合物Ａ（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、空気をアルゴンで３回置き換えた。Ｔｅｒｔ−塩化ブチルマグネシウム（１．０モル／Ｌ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を−１０℃にて滴加した。反応混合物を２時間撹拌し、室温まで加温した後に０．５時間反応させた。（Ｓ）−イソプロピル２−（（（ペンタフルオロフェノキシ）（４−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（５６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応を３０℃にて１５時間行い、次いで、メタノール（１０ｍＬ）の滴加によりクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｃ４を得た。
【化２３】
0006769000.tif 000025
【０１１９】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５４９．３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５〜７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９〜６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２０】
実施例５
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ５）の調製
実施例１の方法と同様の方法に従い、出発物質としてオキシ塩化リン、４−クロロフェノール、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノール、及び化合物Ａを用いて化合物Ｃ５を調製した。
【化２４】
0006769000.tif 000026
【０１２１】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５６５．４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０〜７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９〜６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２２】
実施例６
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ブロモフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ６）の調製
実施例１の方法と同様の方法に従い、出発物質としてオキシ塩化リン、４−ブロモフェノール、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノール、及び化合物Ａを用いて化合物Ｃ６を調製した。
【化２５】
0006769000.tif 000027
【０１２３】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：６１１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８〜７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９〜６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２４】
実施例７
イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノアート（Ｃ７）の調製
【０１２５】
（１）イソプロピル２−メチル−２−（（（ペンタフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートの調製
オキシ塩化リン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、−６０℃に冷却した。フェノール（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと滴加した。室温にて一晩撹拌した後、反応液を０℃に冷却し、２−メチル−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−６０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴加し、反応液が室温まで温めた。ペンタフルオロフェノール（１．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を上記溶液に滴加し、次いで、溶液を−５℃にて２時間撹拌した。反応の完了後、反応液を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０１２６】
（２）イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノアート（Ｃ７）の調製
化合物Ａ（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、空気をアルゴンで３回置き換えた。Ｔｅｒｔ−塩化ブチルマグネシウム（１．０モル／Ｌ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を−１０℃にて滴加した。反応混合物を２時間撹拌し、室温まで加温した後に０．５時間反応させた。イソプロピル２−メチル−２−（（（ペンタフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（５８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応を３０℃にて１５時間行い、次いで、メタノール（１０ｍＬ）の滴加によりクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｃ７を得た。
【化２６】
0006769000.tif 000028
【０１２７】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５４５．５（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９〜６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１２８】
実施例８
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ８）の調製
本発明において採用した（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートを、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１、７６、８３１１〜８３１９）中の方法で調製した。
実施例１の方法と同様の方法に従い、出発物質として（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、及び化合物Ａを用いて化合物Ｃ８を調製した。
【化２７】
0006769000.tif 000029
【０１２９】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５３１．１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９〜６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３０】
実施例９
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ９）の調製
本発明において採用した１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−５−フルオロシトシンを、文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、８、１５４５〜１５５８）中の方法で調製した。
実施例１の方法と同様の方法に従い、出発物質として（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、及び１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−５−フルオロシトシンを用いて化合物Ｃ９を調製した。
【化２８】
0006769000.tif 000030
【０１３１】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５４９．５（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２３〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５〜６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．０３〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３２】
実施例１０
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１０）の調製
本発明において採用した（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−オールを、文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、８、１５４５〜１５５８）中の方法で調製した。
実施例１の方法と同様の方法に従い、出発物質として（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−オールを用いて化合物Ｃ１０を調製した。
【化２９】
0006769000.tif 000031
【０１３３】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５８９．４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．１５（ｍ，８Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７〜６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３４】
実施例１１
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（２−プロピルペンタンアミド）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１１）の調製
化合物Ｃ８（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とエチルジイソプロピルアミン（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。２−プロピルペンタノイルクロリド（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｃ１１を得た。
【化３０】
0006769000.tif 000032
【０１３５】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：６５７．７（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９〜６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．２２（ｍ，１７Ｈ）、０．９４〜０．９１（ｍ，６Ｈ）。
【０１３６】
実施例１２
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１２）の調製
【０１３７】
（１）１−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）シトシンの調製
【化３１】
0006769000.tif 000033
【０１３８】
（ａ）ＢｎＢｒ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＴＨＦ；（ｂ）２ＭＨＣｌ、ＴＨＦ；（ｃ）ＮａＩＯ４、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ；（ｄ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；（ｅ）５％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ；（ｆ）ＭｓＣｌ、ピリジン；（ｇ）Ｎａ２Ｓ、ＤＭＦ、１００℃；（ｈ）４ＭＨＣｌ、ＴＨＦ；（ｉ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；（ｊ）ＴＢＤＰＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ；（ｋ）Ａｃ２Ｏ、ＤＭＳＯ；（ｌ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ；（ｍ）ＢＣｌ３、ＤＣＭ，−７８℃；（ｎ）Ｂｚ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ３ＣＮ；（ｏ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＤＣＭ、−７８℃；（ｐ）シリル化Ｎ−アセチルシトシン、ＴＭＳＯＴｆ、ＤＣＥ、０℃；（ｑ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；（ｒ）ａｑ．ＮＨ３、ＭｅＯＨ、ＨＰＬＣ分離。
【０１３９】
本発明において採用した１−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）シトシンを、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、３１４０〜３１５２）中の方法で調製した。
【０１４０】
（２）実施例１の方法と同様の方法に従い、出発物質として（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、及び１−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）シトシンを用いて化合物Ｃ１２を調製した。
【化３２】
0006769000.tif 000034
【０１４１】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５４９．５（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８〜５．９５（ｍ，２Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１７〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４２】
実施例１３及び１４
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１４）、及び（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１３）の調製
【０１４３】
（１）（Ｓ）−イソプロピル２−（（（ペンタフルオロフェノキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートの調製
オキシ塩化リン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、−６０℃に冷却した。セサモール（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと滴加した。室温にて一晩撹拌した後、反応液を０℃に冷却し、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−６０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴加し、反応液が室温まで温めた。ペンタフルオロフェノール（１．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を上記溶液に滴加し、次いで、溶液を−５℃にて２時間撹拌した。反応の完了後、反応液を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０１４４】
（２）（Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートの調製
化合物Ａ（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、空気をアルゴンで３回置き換えた。Ｔｅｒｔ−塩化ブチルマグネシウム（１．０モル／Ｌ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を−１０℃にて滴加した。反応混合物を２時間撹拌し、室温まで加温した後に０．５時間反応させた。（Ｓ）−イソプロピル２−（（（ペンタフルオロフェノキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（５９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応を３０℃にて１５時間行い、次いで、メタノール（１０ｍＬ）の滴加によりクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０１４５】
（３）（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１４）、及び（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１３）の調製
【化３３】
0006769000.tif 000035
【０１４６】
前のステップで得られたジアステレオマーの混合物を、以下の分離条件を用いて分取ＨＰＬＣにより分離した。オクタデシル結合シリカゲルを充填剤（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）として使用し、カラム温度を４０℃、流量を１０．０ｍＬ／分、検出波長を２２０ｎｍ、移動相Ａを水（中性）、移動相Ｂをメタノールとし、直線勾配溶出を実施した。第１のメインピークを収集し、凍結乾燥させて（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１３）、１７ｍｇを得；第２のメインピークを収集し、凍結乾燥させて（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１４）、３０ｍｇを得た。
【化３４】
0006769000.tif 000036
【０１４７】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５７５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｂｓ，１Ｈ）、７．４６（ｂｓ，１Ｈ）、６．８８〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．８６（ｍ，４Ｈ）、４．３１（ｂｓ，２Ｈ）、４．１３〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｂｓ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ４．５９。
【化３５】
0006769000.tif 000037
【０１４８】
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５７５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｂｓ，１Ｈ）、７．４６（ｂｓ，１Ｈ）、６．８８〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．８６（ｍ，４Ｈ）、４．３１（ｂｓ，２Ｈ）、４．１３〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｂｓ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ４．５０。
【０１４９】
実施例１５
（２Ｓ）−４−フルオロベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１５）の調製
【化３６】
0006769000.tif 000038
【０１５０】
実施例１の方法と同様の方法に従い、出発物質としてオキシ塩化リン、フェノール、Ｌ−アラニン４−フルオロベンジルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノール、及び化合物Ａを用いて化合物Ｃ１５を調製した。
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５９７．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．１７  ｍ，１２Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１〜６．１５（ｍ，１Ｈ）、６．０７（ｂｓ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｂｓ，２Ｈ）、４．３１（ｂｓ，２Ｈ）、４．１２〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｂｓ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ４．０２。
【０１５１】
実施例１６
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）オキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１６）
【化３７】
0006769000.tif 000039
【０１５２】
実施例１の方法と同様の方法に従い、出発物質としてオキシ塩化リン、５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノール、及び化合物Ａを用いて化合物Ｃ１６を調製した。
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５８９．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｂｓ，１Ｈ）、７．２６（ｂｓ，１Ｈ）、６．９１〜６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．６１〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．１１〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、６．０１〜５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．８０〜５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．０４〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．１７（ｍ，７Ｈ）、３．８７〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｂｓ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ４．５８。
【０１５３】
実施例１７
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）オキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１７）
【化３８】
0006769000.tif 000040
【０１５４】
実施例１の方法と同様の方法に従い、出発物質としてオキシ塩化リン、４−ヒドロキシ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノール、及び化合物Ａを用いて化合物Ｃ１７を調製した。
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５９１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｂｓ，１Ｈ）、７．２９（ｂｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．６０〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．１５〜６．１０（ｍ，２Ｈ）、５．８１〜５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．１０〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．７２〜４．６１（ｍ，３Ｈ）、４．３６〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．２５〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．３８〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ４．６５。
【０１５５】
実施例１８
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１８）
【化３９】
0006769000.tif 000041
【０１５６】
実施例１の方法と同様の方法に従い、出発物質としてオキシ塩化リン、６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノール、及び化合物Ａを用いて化合物Ｃ１８を調製した。
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５７３．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｂｓ，１Ｈ）、７．２６（ｂｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．６６（ｍ，２Ｈ）、６．５９〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．０８〜６．０３（ｍ，１Ｈ）、５．８０〜５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、４．６０〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｂｓ，１Ｈ）、３．１７〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ４．２０。
【０１５７】
実施例１９
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ベンゾフラン−６−イル）オキシホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１９）
【化４０】
0006769000.tif 000042
【０１５８】
実施例１の方法と同様の方法に従い、出発物質としてオキシ塩化リン、６−ヒドロキシ−ベンゾフラン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノール、及び化合物Ａを用いて化合物Ｃ１９を調製した。
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：５７１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｂｓ，１Ｈ）、７．２６（ｂｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．６６（ｍ，３Ｈ）、６．５９〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．０８〜６．０３（ｍ，１Ｈ）、５．８０〜５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．６０〜４．５５（ｍ，３Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｂｓ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ４．３５。
【０１５９】
生物学的アッセイ
実験例１：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験
この実験例は、本発明の化合物がヒト胃がんＮＣＩ−Ｎ８７、大腸がんＨＣＴ−１１６、大腸がんＨＣＴ−１５、及び膵臓がんＢｘＰＣ−３細胞株の増殖を阻害する有効性を評価するために行った。
【０１６０】
１．実験用細胞
本実験において採用した腫瘍細胞株は、胃がん細胞ＮＣＩ−Ｎ８７（Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ  Ｊｅｎｎｉｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手）、大腸がん細胞ＨＣＴ−１１６（Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓから入手）、大腸がん細胞ＨＣＴ−１５、及び膵臓がん細胞ＢｘＰＣ−３（共にＡＴＣＣ、ＵＳから入手）である。
上記細胞株をｉｎ  ｖｉｔｒｏにて単層として培養し、培養条件は以下の通りである。細胞株のそれぞれを、加熱不活性化したウシ胎児血清（製造業者：Ｓｉｇｍａ）１０％を補充した対応する培養培地（ＲＰＭＩ−１６４０、ＩＭＤＭ及びＬ−１５培養培地（製造業者：Ｇｉｂｃｏ））に入れ、インキュベータにおいて、３７℃及び５％ＣＯ２にて培養した。細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡ消化での処理により継代培養した。
【０１６１】
２．サンプル調製
各タイプの腫瘍細胞について、ブランク群、ビヒクル群（１‰ＤＭＳＯを含有）、及び試験化合物濃度が５ｎＭ、１０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、１０００ｎＭ、５０００ｎＭ、及び１００００ｎＭの８群（各濃度につき３つのサンプル）を設定した。
適正量の試験化合物を計量し、ＤＭＳＯ（細胞培養グレード、Ｓｉｇｍａ）に溶解させ、所望の濃度に従い様々な濃度勾配の原液を調製した。インキュベーション中、必要に応じて原液を１０００倍に希釈し、様々な薬物濃度のインキュベーション溶液を調製した（化合物原液：２％ＦＢＳを含有する培地＝１：１０００）。
【０１６２】
３．実験方法
以下に記載するＣＣＫ−８方法に従い、実験を実施した。試験するがん細胞を５〜１０×１０４／ｍＬ（１００μＬ／ウェル）の濃度で９６ウェル培養プレートに播種し、続いて３７℃及び５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートした。培地を廃棄し、異なる薬物濃度（２００μＬ）のインキュベーション溶液をそれぞれ各ウェルに添加し、細胞を更に７２時間インキュベートした。インキュベーション後、ＣＣＫ−８溶液（２０μＬ／ウェル）を試験する各ウェルに添加し、インキュベータにおいてインキュベーションを４時間継続した。２つの波長（検出波長：４５０ｎｍ、及び参照波長：６５０ｎｍ）でのＯＤ値を多機能完全自動マイクロプレートリーダーで判定した。
腫瘍細胞増殖の阻害率を、以下の式に従い計算した。
阻害率＝［（ＯＤｖｅｈｉｃｌｅ−ＯＤｂｌａｎｋ）−（ＯＤｄｒｕｇ−ＯＤｂｌａｎｋ）］／（ＯＤｖｅｈｉｃｌｅ−ＯＤｂｌａｎｋ）＊１００％
阻害率に基づき、ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを用いて濃度−阻害率曲線を適合させ、ＩＣ５０を計算した。
図１は、実施例８の化合物（Ｃ８）が、上記８濃度で胃がん細胞ＮＣＩ−Ｎ８７、大腸がん細胞ＨＣＴ−１１６、大腸がん細胞ＨＣＴ−１５、及び膵臓がん細胞ＢｘＰＣ−３に対して強力な阻害効果を有することを示している。各タイプのがん細胞に対する本発明の実施例の化合物のＩＣ５０値を表１−１〜１−４に示す。
【０１６３】
【表２】
0006769000.tif 000043
【０１６４】
実験結果によると、本発明の化合物のＩＣ５０値は、胃がん細胞ＮＣＩ−Ｎ８７に対しては０．１〜１μＭの範囲、大腸がん細胞ＨＣＴ−１１６に対しては０．１〜１μＭの範囲、大腸がん細胞ＨＣＴ−１５に対しては０．５〜１０μＭの範囲、膵臓がん細胞ＢｘＰＣ−３に対しては０．１〜５μＭの範囲であった。従って、本発明の化合物は、腫瘍細胞に対する阻害活性を有する。
【０１６５】
本発明の実施例８の化合物（Ｃ８）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで強力な抗腫瘍効果を有し、胃がん細胞ＮＣＩ−Ｎ８７、大腸がん細胞ＨＣＴ−１１６、大腸がん細胞ＨＣＴ−１５、及び膵臓がん細胞ＢｘＰＣ−３に対して優れた阻害効果を有する。実施例２、１４及び１５の化合物は、胃がん細胞ＮＣＩ−Ｎ８７、大腸がん細胞ＨＣＴ−１５、及び膵臓がん細胞ＢｘＰＣ−３に対してそれぞれ優れた阻害効果を有する。実施例１６、１７及び１９の化合物は、胃がん細胞ＮＣＩ−Ｎ８７及び膵臓がん細胞ＢｘＰＣ−３に対して優れた阻害効果を有する。実施例１３の化合物は、胃がん細胞ＮＣＩ−Ｎ８７に対して優れた阻害効果を有し、実施例１８の化合物は、膵臓がん細胞ＢｘＰＣ−３に対して優れた阻害効果を有する。
【０１６６】
実験例２：Ｉｎ  ｖｉｖｏ活性試験
この実験例は、様々な経路を介して投与した本発明の化合物のヒト腫瘍細胞の皮下異種移植片増殖を阻害する有効性を評価するために行った。
例として、大腸がん細胞ＨＣＴ−１１６又は胃がん細胞ＮＣＩ−Ｎ８７の腫瘍を持つマウスに対する各試験サンプルの薬理学的な有効性及び毒性を判定するため、本実験例では、ヒト大腸がん細胞株ＨＣＴ−１１６及び胃がん細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７を皮下異種移植したマウスの、化合物Ｃ８を様々な経路を介して投与した後の腫瘍体積と体重の変化を調査した。
【０１６７】
１．試験用細胞株
胃がん細胞ＮＣＩ−Ｎ８７及び大腸がん細胞ＨＣＴ−１１６を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにて単層として培養し、加熱不活性化したウシ胎児血清１０％を補充したＲＰＭＩ−１６４０培養培地中、インキュベータにおいて、３７℃及び５％ＣＯ２にてインキュベートする培養条件とした。細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡ消化での処理により継代培養した。
【０１６８】
２．腫瘍細胞接種及び動物のグループ分け
腫瘍細胞を、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（ＳＰＦグレード、雌、マウス当たり１６〜１８ｇ、約６〜８週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）にそれぞれ接種した。
各ヌードマウスに対し、約２．５×１０６のＨＣＴ−１１６腫瘍細胞又は約３×１０６のＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞（０．１ｍｌのＰＢＳに浮遊させたもの）を右側腹の脇下に皮下接種した。接種した腫瘍が約１００〜２００ｍｍ３の範囲の大きさに達した後、小さすぎる（１００ｍｍ３未満）又は大きすぎる（２００ｍｍ３超）腫瘍を持つヌードマウスを試験から除外し、残りを無作為にグループ分けした。
【０１６９】
３．サンプル調製
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＥ−β−ＣＤ）を生理食塩水と調合して１０％溶液を形成し、次いで、後の使用に備えて０．２２μｍ細菌フィルターでろ過した。
適正量の試験化合物を計量し、ＤＭＳＯに添加した。得られた溶液を、均一になるまでボルテックス撹拌し、所望の濃度に従いＳＥ−β−ＣＤの１０％溶液を添加した。溶液を均一になるまでボルテックス撹拌し、最終ＤＭＳＯ濃度を５％に調節した。ゲムシタビン注射剤（陽性対照）を生理食塩水で所望の濃度に直接希釈した。５％ＤＭＳＯを含有するＳＥ−β−ＣＤの１０％溶液をビヒクル対照として調製した。
【０１７０】
４．試験方法
体積が約１００〜２００ｍｍ３の腫瘍を持つマウスを選択し、無作為に５群（１群当たり８匹）にグループ分けした。投薬体積を１０ｍＬ／ｋｇとし、投与（静脈内投与（ｉ．ｖ．）又は経口投与（ｐ．ｏ．））を週２回、３週間実施した。投与後、腫瘍体積と体重を週２回測定し、動物の死亡率を毎日観察した。
【０１７１】
５．試験指標
５．１腫瘍体積
腫瘍の直径を測定し、腫瘍体積を以下の式に従って計算した：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径を表す）。腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）（％）によって抗腫瘍効果を評価した。
ＴＧＩ（％）＝［１−（ＶＴ−ｅｎｄ−ＶＴ−ｓｔａｒｔ）／（ＶＣ−ｅｎｄ−ＶＣ−ｓｔａｒｔ）］＊１００％
（式中：
ＶＴ−ｅｎｄ：試験終了時の治療群の腫瘍体積の平均値；
ＶＴ−ｓｔａｒｔ：試験開始時の治療群の腫瘍体積の平均値；
ＶＣ−ｅｎｄ：試験終了時のビヒクル群の腫瘍体積の平均値；及び
ＶＣ−ｓｔａｒｔ：試験開始時のビヒクル群の腫瘍体積の平均値である）。
５．２体重：動物の体重を週２回測定した。
【０１７２】
６．試験結果
６．１胃がん細胞ＮＣＩ−Ｎ８７に対する効果
６．１．１腫瘍退縮
ビヒクル対照群及び陽性対照（ゲムシタビン注射剤）群と比較して、Ｃ８サンプルで治療した群では、腫瘍増殖が有意に阻害され、Ｃ８の様々な投与経路が安全且つ忍容性良好であることが示された。
各群のＴＧＩ及び腫瘍退縮の結果を表２に示す。
【０１７３】
結果によると、Ｃ８で治療した群では、完全な腫瘍退縮が全ての動物で認められた一方、ゲムシタビン注射剤で治療した群では、２匹の動物で完全な腫瘍退縮が認められ、６匹の動物で部分的腫瘍退縮が認められた。
【０１７４】
【表３】
0006769000.tif 000044
【０１７５】
６．１．２動物の体重変化及び死亡率
観察（最終投与後１４日間継続した）の終了時に、全ての群で動物の体重は、投与開始時の重量と比較して増加しており、各群で動物の死は認められなかった。結果を表３に示す。
【０１７６】
【表４】
0006769000.tif 000045
【０１７７】
一方で、胃がん細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７の腫瘍を持つマウスに対する試験においては、ビヒクル対照群と比較して、ゲムシタビン注射剤で治療した群では、２匹の動物で完全な腫瘍退縮が認められ、６匹の動物で部分的腫瘍退縮が認められたのに対し、Ｃ８の静脈内投与及び経口投与で治療した群の動物全てで完全な腫瘍退縮が認められ、Ｃ８（ｉ．ｖ．及びｐ．ｏ．）で治療した群の動物における腫瘍増殖が有意に阻害されたことを示している。
他方、動物死は、いずれの治療群でも認められなかった。動物の体重は、投与開始時の体重と比較して、全ての群において増加したが、その程度は様々であった。驚くべきことに、化合物Ｃ８で治療した群における体重増加の割合は、ゲムシタビン注射剤で治療した群の２倍であることが判明した。本出願の試験化合物は、有意な薬理学的有効性、並びにより良好な安全性及び忍容性プロファイルを有し、これで治療した生命体はより容易に回復することが示された。
【０１７８】
６．２大腸がん細胞ＨＣＴ−１１６
６．２．１腫瘍退縮
ビヒクル対照群及び陽性対照（ゲムシタビン注射剤）群と比較して、化合物Ｃ８で治療した群では、腫瘍増殖が有意に阻害され、化合物Ｃ８が優れた安全性及び忍容性プロファイルを有することが示された。
各群のＴＧＩ及び腫瘍退縮の結果を表４に示す。
【０１７９】
結果（最終投与後１４日目の観察から得た）によると、化合物Ｃ８で治療（ｉ．ｖ．及びｐ．ｏ．）した群では、１匹の動物で完全な腫瘍退縮が認められ、７匹の動物で部分的腫瘍退縮が認められたのに対し、ゲムシタビン注射剤で治療した群では腫瘍退縮は認められなかった。
【０１８０】
【表５】
0006769000.tif 000046
【０１８１】
６．２．２動物の体重変化及び死亡率
観察（最終投与後１４日間継続した）の終了時に、投与開始時の体重と比較して、ゲムシタビン注射剤で治療した群では動物の体重が減少（２．４％）していたのに対し、残りの全ての群では動物の体重は増加していた。動物死は、いずれの群でも認められなかった。詳細な結果を表５に示す。
【０１８２】
【表６】
0006769000.tif 000047
【０１８３】
大腸がん細胞株ＨＣＴ−１１６の腫瘍を持つマウスに対する試験においては、ビヒクル対照群と比較して、ゲムシタビン注射剤で治療した群では腫瘍退縮は認められなかったのに対し、化合物Ｃ８で治療した（静脈内投与及び経口投与を含む）群では、１匹の動物で完全な腫瘍退縮が認められ、７匹の動物で部分的腫瘍退縮が認められた。従って、化合物Ｃ８は、ｉｎ  ｖｉｖｏで優れた抗腫瘍効果を有することが実証された。一方、化合物Ｃ８は、極性及び脂溶性が良好であり、代謝特性及び生物学的利用能が向上している。
【０１８４】
実験例３：ｉｎ  ｖｉｖｏ活性試験
【０１８５】
１．試験用細胞株、腫瘍細胞接種、及び動物のグループ分け
実験例２の第１〜２節の方法と同様の方法に従い、膵臓がん細胞ＢｘＰＣ−３をｉｎ  ｖｉｔｒｏにて単層として培養して接種し、動物を無作為にグループ分けした。
【０１８６】
２．サンプル調製
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＥ−β−ＣＤ）を生理食塩水と調合して１０％溶液を形成し、次いで、後の使用に備えて０．２２μｍ細菌フィルターでろ過した。適正量の試験化合物を計り分け、ＤＭＳＯに添加した。次いで、所望の濃度に従いＳＥ−β−ＣＤの１０％溶液を添加し、最終ＤＭＳＯ濃度を２．５％に調節した。ゲムシタビン注射剤（陽性対照）を生理食塩水で所望の濃度に希釈した。２．５％ＤＭＳＯを含有するＳＥ−β−ＣＤの１０％溶液をビヒクル対照として調製した。
【０１８７】
３．試験方法
体積が１００〜２００ｍｍ３の腫瘍を持つマウスを選択し、無作為に１４群（１群当たり７匹）にグループ分けした。投薬体積を２０ｍＬ／ｋｇとし、投与（静脈内投与（ｉ．ｖ．））を３日に１回、合計４回実施した。投与後、腫瘍体積と体重を週２回測定し、動物の死亡率を毎日観察した。
【０１８８】
４．試験指標
試験指標の統計的計算については、実験例２参照。
【０１８９】
５．試験結果
【０１９０】
【表７】
0006769000.tif 000048
【０１９１】
上記の表からわかるように、本発明の化合物Ｃ８は、ヌードマウスにおけるヒト膵臓がん細胞ＢｘＰＣ−３の皮下異種移植片の増殖を様々な用量で効果的に阻害することができ、化合物Ｃ８の薬理学的効果は、ゲムシタビン注射剤よりも有意に良好である。
【０１９２】
実験例４：Ｉｎ  ｖｉｖｏ活性試験
【０１９３】
１．試験用細胞株、腫瘍細胞接種、動物のグループ分け、及びサンプル調製
実験例２の第１〜３節の方法と同様の方法に従い、膵臓がん細胞ＢｘＰＣ−３をｉｎ  ｖｉｔｒｏにて単層として培養して接種し、動物を無作為にグループ分けし、サンプルを調製した。
【０１９４】
２．試験方法
体積が８０〜２５０ｍｍ３の腫瘍を持つマウスを選択し、無作為に６群（１群当たり８匹）にグループ分けした。投薬体積を１０ｍＬ／ｋｇとした。投与後、腫瘍体積と体重を週２回測定し、動物の死亡率を毎日観察した。
【０１９５】
３．試験指標
試験指標の統計的計算については、実験例２参照。
【０１９６】
４．試験結果
週２回合計３週間の投与により得られた試験結果を表７−１に示す。
【０１９７】
【表８】
0006769000.tif 000049
【０１９８】
週１回３週間の投与（静脈内投与（ｉ．ｖ．）又は経口投与（ｐ．ｏ．））により得られた試験結果を表７−２に示す。
【０１９９】
【表９】
0006769000.tif 000050
【０２００】
この試験において、本発明の化合物Ｃ８は、ヌードマウスにおけるヒト膵臓がん細胞ＢｘＰＣ−３の皮下異種移植片の増殖を様々な用量で効果的に阻害することができ、化合物Ｃ８の薬理学的効果は、ゲムシタビン注射剤よりも有意に良好である。その上、化合物Ｃ８は、優れた経口生物学的利用能を発揮する。経口投与は、患者により受け入れられやすい投与経路であり、本発明の化合物Ｃ８は、患者の忍容性が向上している。
【０２０１】
実験例５：ｉｎ  ｖｉｖｏ活性試験
１．試験用細胞株、腫瘍細胞接種、及び動物のグループ分け
実験例２の第１〜２節の方法と同様の方法に従い、膵臓がん細胞Ｃａｐａｎ−１をｉｎ  ｖｉｔｒｏにて単層として培養して接種し、動物を無作為にグループ分けした。
【０２０２】
２．サンプル調製
サンプルは、実験例２に記載するように調製した。
【０２０３】
３．試験方法
体積が１００〜２００ｍｍ３の腫瘍を持つマウスを選択し、無作為に７群（１群当たり７匹）にグループ分けした。投薬体積を２０ｍＬ／ｋｇとし、投与（静脈内投与（ｉ．ｖ．）又は経口投与（ｐ．ｏ．））を３日に１回、合計６回実施した。投与後、腫瘍体積と体重を週２回測定し、動物の死亡率を毎日観察した。
【０２０４】
４．試験指標
試験指標の統計的計算については、実験例２参照。
【０２０５】
５．試験結果
【０２０６】
【表１０】
0006769000.tif 000051
【０２０７】
上記の表からわかるように、本発明の化合物Ｃ８は、ヌードマウスにおけるヒト膵臓がん細胞Ｃａｐａｎ−１の皮下異種移植片の増殖を様々な用量で効果的に阻害することができ、化合物Ｃ８の薬理学的効果は、ゲムシタビン注射剤よりも有意に良好である。その上、化合物Ｃ８の経口及び静脈内投与によって得られる効果は、Ｃ８の用量の３倍の用量で投与したゲムシタビンによって得られる効果よりも良好である。
【０２０８】
実験例６：ｉｎ  ｖｉｖｏ活性試験
この試験は、実験例５に従って実施した。
体積が１００〜２００ｍｍ３の腫瘍を持つマウスを選択し、無作為に４群（１群当たり６匹）にグループ分けした。投薬体積を１０ｍＬ／ｋｇとし、投与（静脈内投与（ｉ．ｖ．）又は経口投与（ｐ．ｏ．））を３日に１回、合計６回実施した。投与後、腫瘍体積と体重を週２回測定し、動物の死亡率を毎日観察した。
【０２０９】
【表１１】
0006769000.tif 000052
【０２１０】
上記の表からわかるように、本発明の化合物Ｃ８は、ヌードマウスにおけるヒト膵臓がん細胞Ｃａｐａｎ−１の皮下異種移植片の増殖を様々な用量で効果的に阻害することができ、化合物Ｃ８の薬理学的効果は、ゲムシタビン注射剤よりも有意に良好である。
【０２１１】
実験例７：毒性試験
この実験例は、本発明の化合物の有意に向上した安全性プロファイルを実証するために使用される。
【０２１２】
１．マウスにおける経口毒性試験（７日間投与）
正常な雄及び雌の昆明マウス（ＳＰＦグレード、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｉｎ  Ｓｉｃｈｕａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅから入手）を体重によって無作為にグループ分けした。試験化合物及びビヒクル対照を実験例２に従って調合した。用量体積を１０ｍＬ／ｋｇとし、１日１回、７日間連続して強制経口投与を実施した。
この試験において観察された死亡率及び臨床症状を表１０に示す。
【０２１３】
【表１２】
0006769000.tif 000053
【０２１４】
上記の表によると、約７７μｍｏｌ／ｋｇの化合物Ａから生じる毒性反応が一部の動物を死に至らしめた一方で、化合物Ａの約７７μｍｏｌ／ｋｇの用量による死亡は、化合物Ｃ８を非常に高用量（〜１１５μｍｏｌ／ｋｇ）で投与した場合のみ認められた。その上、動物は、化合物Ｃ８の約７７μｍｏｌ／ｋｇの用量で生存しており、それは、この化合物のマウスへの経口投与によって生じる毒性効果は穏やかであることを示し、マウスは回復可能であり、従って、化合物Ｃ８のマウスへの経口投与によって生じる毒性が低いことが実証された。
【０２１５】
２．マウスにおける静脈内毒性試験（７日間投与）
この試験は、正常なＫＭマウスに化合物Ｃ８を７日間連続して静脈内投与した後の毒性反応を調査するために行った。
【０２１６】
試験方法
検疫管理を通過したＫＭマウスを、無作為に４群（３匹／性／群）にグループ分けした。実験例２に従って試験化合物及びビヒクル対照を調合した。用量体積を１０ｍＬ／ｋｇとし、具体的用量は表１１に示す通りとした。投与後、動物の死亡率、外見、挙動、精神状態、分泌、及び排泄物などを連続７日間毎日観察し、動物を８日目に解剖した。
【０２１７】
【表１３】
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【０２１８】
試験結果
生理食塩水群とビヒクル群との間に、指標の有意な差はなかった。
【０２１９】
化合物Ａで治療した群の動物には、８日目に背を丸めた姿勢及び体重減少などの症状が現れた一方、群３（化合物Ｃ８で治療した群）では、関連する異常は認められなかった。化合物Ａで処理した動物の体重は徐々に減少し、雌及び雄のマウスの体重は８日目にそれぞれ２０．２％及び１８．１％の減少であったのに対し、化合物Ｃ８で治療した群の動物の体重は徐々に増加し、雌及び雄のマウスの体重は８日目にそれぞれ１３．１％及び２６．７％の増加であった。８日目に解剖すると、ビヒクル群と比較して、化合物Ｃ８で治療した群の雌及び雄の動物の白血球数は、それぞれ４５％及び４９％減少しており、血小板数はそれぞれ４３％及び３９％減少していたのに対し、化合物Ａで治療した群からの雌及び雄の動物の白血球数はそれぞれ８３％及び８７％減少しており、血小板数はそれぞれ７１％及び７７％減少していた。
【０２２０】
実施例の化合物は全て、上記の方法に従って試験を行い、毒性実験において本発明の実施例の化合物は、ゲムシタビン注射剤及び化合物Ａよりも実質的に良好な安全性プロファイルを有することが見いだされた。
【０２２１】
上記のように実施例の化合物の試験を行うことにより、本発明において調製された化合物は、静脈内投与、経口投与いずれの場合も優れた抗腫瘍効果を達成することが見いだされ、腫瘍は完全な退縮又は部分的な退縮を示した。更に驚くべきことに、本発明の化合物を異なる２経路を介して投与することにより達成される薬理学的効果はいずれも、ゲムシタビン注射剤よりも良好であり（ゲムシタビン注射剤で治療した群では、腫瘍は退縮がより少ないか、全く退縮を示さなかった）、経口生物学的利用能が低いというゲムシタビンの欠点は、完全に克服された。
【０２２２】
予想外に、ゲムシタビン注射剤で治療した群の動物の体重は実験中に減少し、注射剤が試験動物に対し何らかの損傷を与えたことを示しているのに対し、本発明の実施例の化合物で治療した群の動物の体重は実験中に増加し、本発明の化合物が異なる群の動物においてより良好な忍容性及び安全性プロファイルを有していたことを示している。
【０２２３】
要約すると、本発明の４’−チオ−２’−フルオロヌクレオシド化合物は、優れた薬理学的効果を有する。親化合物（化合物Ａ）と比較して、本発明の化合物は、脂質溶解度が高く、生物学的利用能が向上しており、刺激が少なく、吸収性が改善されていて、代謝率の問題がない。本発明の化合物最も重要な前進は、有意な毒性低下、安全性プロファイルの向上、及び様々な投与経路（静脈内又は経口投与）により達成される有効性である。
【０２２４】
本発明を上記の特定の実施形態により更に説明した。しかし、本発明の範囲が単に上記の実施例に限定されると解釈すべきではなく、本発明の内容に基づき達成される技術的解決手段は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【図１】
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