(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物と反応させてエステル化セルロースエーテルを生成するためのプロセスであって、
ａ）前記セルロースエーテル、前記ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物を調製し、前記反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、前記反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、
ｂ）前記脂肪族モノカルボン酸無水物をステップａ）の前記反応混合物に連続した添加によりまたは少なくとも３回に分けて添加し、前記反応を完了させることにより、前記エステル化セルロースエーテルを生成するステップと、を含み、
前記脂肪族モノカルボン酸無水物と前記セルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、０．１／１〜１０／１であり、
前記生成されたエステル化セルロースエーテルが、１００，０００〜５００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する、プロセス。
【請求項２】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記セルロースエーテルが、（ｉ）無水コハク酸または無水フタル酸、ならびに（ｉｉ）無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸からなる群から選択される脂肪族モノカルボン酸無水物でエステル化される、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記脂肪族モノカルボン酸無水物と前記セルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、０．３／１〜８／１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記脂肪族モノカルボン酸無水物と前記セルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比が、０．３／１〜４／１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記ジカルボン酸無水物と前記セルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比が、０．０４／１〜１．５／１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記反応希釈剤が、脂肪族カルボン酸である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップａ）で調製された前記反応混合物が、エステル化触媒を追加で含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物と反応させるためのプロセスにおいて、下記のステップａ）およびｂ）を含まない場合と比較して増加した重量平均分子量のエステル化セルロースエーテルを生成する方法であって、前記プロセスが、
ａ）前記セルロースエーテル、前記ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物を調製し、前記反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、前記反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、
ｂ）前記脂肪族モノカルボン酸無水物をステップａ）の前記反応混合物に連続した添加によりまたは少なくとも３回に分けて添加し、反応を完了させることにより、前記増加した重量平均分子量のエステル化セルロースエーテルを生成するステップと、を含み、
前記脂肪族モノカルボン酸無水物と前記セルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、０．１／１〜１０／１であり、
前記生成されたエステル化セルロースエーテルが、１００，０００〜５００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エステル化セルロースエーテルの改善されたプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスが、当該技術分野において一般的に知られている。既知のセルロースエーテル−エステルの生成方法は、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号及び同第４，３６５，０６０号に記載されるように、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物またはジ−もしくはトリカルボン酸無水物、あるいはこれらの組み合わせと反応させることを含む。
【０００３】
セルロースエーテルの様々な既知のエステルは、フタル酸メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸メチルセルロース、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）など、医薬剤形用の腸溶性ポリマーとして有用である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境における溶解に耐性であるポリマーである。かかるポリマーでコーティングされた剤形は、酸性環境において薬物を不活性化もしくは分解から保護するか、または薬物による胃の刺激を阻止する。米国特許第４，３６５，０６０号は、優れた腸溶挙動を有すると言われる腸溶カプセルを開示する。
【０００４】
欧州特許出願第ＥＰ０２１９４２６号は、（ａ）エーテル形成基としてヒドロキシプロポキシル基を有するセルロースエーテル（そのうち２重量％の水溶液が２０℃で少なくとも５センチポアズの粘度を有する）を、（ｃ）アルカリ金属酢酸塩及び酢酸の組み合わせの存在下で、（ｂ）ジカルボン酸無水物、または脂肪族モノカルボン酸の無水物とのそれの混合物と反応させる、セルロースエーテルの腸溶性酸性ジカルボン酸エステルを生成するためのプロセスを開示する。ＥＰ０２１９４２６は、少なくとも６センチポアズの粘度を有するセルロースエーテルから生成された酸性のジカルボン酸エステルが、人工胃液に対して耐性を有した錠剤上の腸溶性フィルムコーティング材料をもたらしたことを示す。比較の酸性のジカルボン酸エステルが、わずか３センチポアズの粘度を有するセルロースエーテルから生成された際、相当な数の錠剤が人工胃液中で崩壊した。高粘度のセルロースエーテルから生成された酸性のジカルボン酸エステルは、酸性のジカルボン酸エステルを生成するための比較可能なプロセス及びレシピパラメータが適用される場合、低粘度のセルロースエーテルから生成された分子量よりも高い分子量を有する。
【０００５】
先行技術、例えば、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号に公開されるように、ＨＰＭＣＡＳは、難水溶性薬物の生物学的利用能を増加させるのにも有用であることが知られている。これは、７０％近くの新薬候補が低水溶性化合物であるため、非常に重要なものである。一般的規則として、難水溶性薬物は、低生物学的利用能を有する。ＨＰＭＣＡＳは、薬物の結晶性を低減し、それにより薬物の溶解に必要な活性化エネルギーを最小に抑え、加えて薬物分子の周囲に親水性状態を確立し、それにより薬物自体の溶解度を改善してその生物学的利用能、すなわち、摂取時の個人によるそのインビボ吸収を増加させることを目的とする。ＨＰＭＣＡＳの大きな有用性を鑑みて、多大な研究がＨＰＭＣＡＳの修飾及びそれらを調製するためのプロセスに費やされた。
【０００６】
国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号及び同第ＷＯ２０１１／１５９６２６号は、置換レベルの特定の組み合わせを有するＨＰＭＣＡＳポリマーを開示する。
【０００７】
国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３３８８５号は、スクシノイル基及びアセチル基の特定の置換パターンのＨＰＭＣＡＳを開示する。ＨＰＭＣＡＳは、酢酸及びコハク酸を別個のステップでヒドロキシプロピルメチルセルロースと反応させることにより生成される。
【０００８】
ＨＰＭＣＡＳの置換レベル及び置換パターンが難水溶性薬物の生物学的利用能を増加させるその能力に対して影響を与えることは、当該技術分野において認識されている。ＨＰＭＣＡＳのようなエステル化セルロースエーテルの分子量も難水溶性薬物の生物学的利用能を増加させるその能力に対して重要な影響を与えると考えられている。Ｅｄｇａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（２００７），１４：４９−６４は、分子量のみが実質的に異なる、類似する組成の２つのＣＡＢ（酢酸酪酸セルロース）を用いたテオフィリンの微粒子形成に対する研究について述べている。テオフィリンの放出は、高ポリマー分子量により劇的に緩徐され、小さい粒径により劇的に加速され、高粘度溶液からの粒子形成により実質的低減された。
【０００９】
国際特許出願第ＷＯ２０１４／０３１４４７号及び同第ＷＯ２０１４／０３１４４８号は、ＨＰＭＣＡＳの分子量の制御方法を開示する。ＷＯ２０１４／０３１４４７は、ＨＰＭＣＡＳの分子量がモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］の減少と共に増加することを開示する。ＷＯ２０１４／０３１４４８は、ＨＰＭＣＡＳの分子量がモル比［アルカリ金属カルボキシレート／セルロースエーテルの無水グルコース単位］の増加と共に増加することを開示する。脂肪族カルボン酸及びアルカリ金属カルボキシレートは、それぞれ、反応希釈剤及び反応触媒として使用される。
【００１０】
ＨＰＭＣＡＳのようなエステル化セルロースエーテルの大きな利用性及び重要性を鑑みて、当該技術分野を強化し、エステル化セルロースエーテルの新しい生成方法を見出すことが本発明の目的である。高分子量エステル化セルロースエーテルの新しい生成方法を見出すことが本発明の好ましい目的である。
【発明の概要】
【００１１】
意外にも、反応物、すなわち、セルロースエーテル及びエステル化剤の種類及び量、ならびに希釈剤及び反応触媒などの他の成分の種類及び量が既知のプロセスと同じであるときでさえ、セルロースエーテルのエステルの重量平均分子量がセルロースエーテルをエステル化するためのプロセスにおいてある特定のプロセスパラメータを変更することにより増加され得ることが見出された。
【００１２】
本発明の一態様は、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物と反応させるためのプロセスであり、本プロセスは、
ａ）セルロースエーテル、ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物を調製し、反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、
ｂ）モノカルボン酸無水物をステップａ）の反応混合物に連続してまたは少なくとも３回に分けて添加し、反応を完了させるステップと、を含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物と反応させるためのプロセスにおいて、増加した重量平均分子量のエステル化セルロースエーテルを生成する方法であり、本プロセスは、
ａ）セルロースエーテル、ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物を調製し、反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、
ｂ）モノカルボン酸無水物をステップａ）の反応混合物に連続してまたは少なくとも３回に分けて添加し、反応を完了させることにより、増加した重量平均分子量のエステル化セルロースエーテルを生成するステップと、を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のプロセスにおいて出発材料として使用されるセルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース繰り返し単位を有するセルロース骨格を有する。セルロースエーテルは、好ましくは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明のプロセスにおいて利用されるセルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、ヒドロキシアルコキシル基の１種または２種がセルロースエーテルに存在する。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。
【００１５】
上記で定義されたセルロースエーテルの例は、メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロースなどのアルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ならびにヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものが挙げられる。最も好ましくは、セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルメチルセルロースである。
【００１６】
ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、すなわちＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表示される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間に、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤、及び／またはヒドロキシアルキル化剤によって更にエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数のその後のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は側鎖を生み出し、その場合、複数のヒドロキシアルコキシル基がエーテル結合によって互いに共有結合しており、各側鎖は全体としてセルロース骨格にヒドロキシアルコキシル置換基を形成している。
【００１７】
故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、上に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。本発明のプロセスに利用されるセルロースエーテルは、一般に、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．９０、より好ましくは０．１２〜０．７０、最も好ましくは０．１５〜０．６０、特に０．２０〜０．４０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。
【００１８】
無水グルコース１単位当たりの、メトキシル基等のアルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、すなわち、ＤＳ（アルコキシル）と称される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」という用語は、本発明内では、セルロース骨格の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も包含するものとして解釈されるべきである。本発明のプロセスに利用されるセルロースエーテルは、一般に、１．０〜２．５、好ましくは１．１〜２．４、より好ましくは１．２〜２．２、最も好ましくは１．６〜２．０５、特に１．７〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。
【００１９】
アルコキシル基の置換度及びヒドロキシアルコキシル基のモル置換は、ヨウ化水素によるセルロースエーテルのツアイゼル開裂（Ｚｅｉｓｅｌ  ｃｌｅａｖａｇｅ）及び後続の量的ガスクロマトグラフィー分析によって決定され得る（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６（１９７７）１６１−１９０）。最も好ましくは、本発明のプロセスに利用されるセルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上に示した範囲内のＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上に示した範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２０】
本発明のプロセスにおいて出発材料として使用されるセルロースエーテルは、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認２００６）に従って２０℃において２重量％の水溶液として測定して、一般に、２００ｍＰａ・ｓまで、好ましくは１００ｍＰａ・ｓまで、より好ましくは５０ｍＰａ・ｓまで、最も好ましくは５ｍＰａ・ｓまでの粘度を有する。一般に、それらの粘度は、２０℃において２重量％の水溶液として測定して、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、更により典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、最も典型的には少なくとも２．８ｍＰａ・ｓである。かかる粘度のセルロースエーテルは、高粘度のセルロースエーテルを部分的解重合プロセスに供することにより得ることができる。部分的解重合プロセスは、当該技術分野において周知であり、例えば、欧州特許出願第ＥＰ１１４１０２９号、同第ＥＰ０２１０９１７号、同第ＥＰ１４２３４３３号、及び米国特許第４，３１６，９８２号に記載されている。あるいは、部分的解重合は、セルロースエーテルの生成の間に、例えば酸素または酸化剤の存在によって達成することができる。
【００２１】
本発明のプロセスにおいて利用されるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）からの置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することにより、出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量から決定することができる。
【００２２】
本発明のプロセスのステップａ）において、セルロースエーテル、ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物が調製される。好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸、または無水フタル酸である。無水コハク酸または無水フタル酸がより好ましい。無水コハク酸が最も好ましいジカルボン酸無水物である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、一般に、少なくとも０．０１／１、好ましくは少なくとも０．０４／１、より好ましくは少なくとも０．２／１である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、一般に、２．５／１まで、好ましくは１．５／１まで、より好ましくは１／１までである。
【００２３】
反応希釈剤は、酢酸、プロピオン酸、または酪酸などの脂肪族カルボン酸である。反応希釈剤は、ジクロロメタンまたはジクロロメチルエーテルなどのハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体などの、室温で液体でありかつセルロースエーテルと反応しない他の溶媒または希釈剤を少量含むことができるが、脂肪族カルボン酸の量は、反応希釈剤の総重量を基準として、一般に、５０パーセントを超え、好ましくは少なくとも７５パーセント、より好ましくは少なくとも９０パーセントである。最も好ましくは、反応希釈剤は、本質的に脂肪族カルボン酸からなる。ステップａ）における反応混合物は、一般に、セルロースエーテルの１００重量部当たり１００〜２，０００重量部、好ましくは１００〜１，０００重量部、より好ましくは１００〜２５０重量部の反応希釈剤を含む。
【００２４】
加えて、本発明のプロセスのステップａ）における反応混合物は、典型的には、エステル化触媒、好ましくは酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボキシレートを含む。アルカリ金属カルボキシレートの量は、好ましくはセルロースエーテルの１００重量部当たり２０〜２００重量部のアルカリ金属カルボキシレートである。
【００２５】
本発明のプロセスのステップａ）における反応混合物は、反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、６０℃〜１１０℃、好ましくは７０℃〜１００℃の温度に加熱される。好ましい実施形態では、セルロースエーテル、反応希釈剤、及び典型的にはエステル化触媒が攪拌下で最初に言及される温度範囲に加熱され、その温度範囲で１５〜１２０分間、好ましくは３０〜９０分間維持され、続いてジカルボン酸の無水物が添加される。
【００２６】
本発明のプロセスのステップｂ）において、脂肪族モノカルボン酸無水物が連続してまたは少なくとも３回に分けて、好ましくは少なくとも４回に分けて、より好ましくは少なくとも５回に分けて、最も好ましくは少なくとも６回に分けてステップａ）の反応混合物に添加され、反応が完了する。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸である。好ましくは、脂肪族モノカルボン酸無水物は、連続してまたは４〜４０回に分けて、より好ましくは５〜２０回に分けて、更により好ましくは６〜１５回に分けて、最も好ましくは７〜１０回に分けて添加される。好ましくは、脂肪族モノカルボン酸無水物の１回の量はほぼ同量のものである。脂肪族モノカルボン酸無水物は、好ましくは、３０分〜１２時間の時間期間にわたって、より好ましくは４〜１０時間、最も好ましくは５〜８時間の時間期間にわたって添加される。脂肪族モノカルボン酸の無水物の総量とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、一般に、０．１／１以上、好ましくは０．３／１以上、より好ましくは０．５／１以上、最も好ましくは１．０／１以上、特に２．０／１以上である。脂肪族モノカルボン酸無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、一般に、１０／１以下、好ましくは８／１以下、より好ましくは６／１以下、最も好ましくは４／１以下、特に３．５／１以下である。最後の量の脂肪族モノカルボン酸無水物を添加した後、反応混合物を、更に１０分〜１２時間、好ましくは３０分〜３時間、６０℃〜１１０℃、好ましくは７０℃〜１００℃の範囲に維持する。
【００２７】
より好ましくは、セルロースエーテルは、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸からなる群から選択される脂肪族モノカルボン酸無水物と組み合わせて無水コハク酸または無水フタル酸でエステル化される。より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、無水コハク酸及び無水酢酸と反応して、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成する。
【００２８】
エステル化反応の完了後、反応生成物を、既知の手法で、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、または欧州特許出願第ＥＰ０２１９４２６号などに記載される、反応混合物を大量の水と接触させることにより、反応混合物から沈殿させることができる。本発明の好ましい実施形態では、反応生成物を、ＷＯ２０１３／１４８１５４として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１３／０３０３９４号に記載されるように、反応混合物から沈殿させて、エステル化セルロースエーテルを粉末形態で生成する。
【００２９】
本発明のプロセスにより、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ（式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨなどの二価の脂肪族または芳香族炭化水素基、及びアセチル、プロピオニル、またはｎ−ブチリルもしくはｉ−ブチリルなどのブチリルなどの一価のアシル基である）の基を含む、好ましいエステル化セルロースエーテルが生成される。エステル化セルロースエーテルの具体的な例は、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＭ）、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣＰｒＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；または酢酸コハク酸メチルセルロース（ＭＣＡＳ）である。酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）が最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００３０】
本発明のプロセスに従って生成されたエステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．２５の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基などの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、１．５まで、好ましくは１．０まで、より好ましくは０．６までの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０１、好ましくは少なくとも０．０５、より好ましくは少なくとも０．１０の、スクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、１．３まで、好ましくは０．８まで、より好ましくは０．５までの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。
【００３１】
総エステル置換度は、一般に、少なくとも０．０６、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．２０、最も好ましくは少なくとも０．２５である。総エステル置換度は、一般に、１．５以下、好ましくは１．２以下、より好ましくは０．９０以下、最も好ましくは０．７０以下である。
【００３２】
アセテート及びスクシネートエステル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って決定される。報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」に記載されているように決定される）。本方法は、プロピオニル、ブチリル、フタリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために類似の手法で使用してよい。エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されているものと同じ手法で決定される。上記の分析によって得られたエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。その式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために類似の手法で使用してよい。
【００３３】
【化１】
0006737810.tif 000002
【００３４】
慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量を基準とする平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基の質量（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量を基準として報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）などのヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量を基準として報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）などの一価脂肪族基である）の質量を基準として報告される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、例えばスクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量を基準として報告される。
【００３５】
驚くべき高重量平均分子量Ｍｗを有するエステル化セルロースエーテルは、本発明のプロセスにより生成される。典型的には、５００，０００ダルトンまで、より典型的には４５０，０００ダルトンまで、最も典型的には４００，０００ダルトンまでのエステル化セルロースエーテルが本発明のプロセスにより生成される。一般に、それらは、少なくとも１００，０００ダルトン、好ましくは少なくとも１５０，０００ダルトン、より好ましくは少なくとも２００，０００ダルトン、更により好ましくは少なくとも２５０，０００ダルトン、最も好ましくは少なくとも３００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。意外にも、反応混合物に、ｉ）ジカルボン酸無水物または脂肪族モノカルボン酸無水物のいずれも連続してもしくは少しずつ添加されない、またはｉｉ）ジカルボン酸無水物は連続してもしくは少しずつ添加されるが、脂肪族モノカルボン酸無水物はそうではない、またはｉｉｉ）ジカルボン酸無水物及び脂肪族モノカルボン酸無水物の両方が連続してもしくは少しずつ添加される比較プロセスよりもかなり高い重量平均分子量Ｍｗを有するエステル化セルロースエーテルが本発明のプロセスにより生成されることが分かった。
【００３６】
Ｍｗ及びＭｎは、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物を移動相として使用して、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は８．０のｐＨに調整される。Ｍｗ及びＭｎ  Ｍｚの測定は、実施例においてより詳細に記載される。
【００３７】
これより本発明のいくつかの実施形態を以下の実施例において詳細に記載する。
【実施例】
【００３８】
特に明記しない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例では、以下の試験手順が使用される。
【００３９】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）のエーテル及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されているものと同じ手法で決定された。
【００４０】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換及びスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って決定された。エステル置換について報告された値は、揮発性物質について補正された（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」に記載されているように決定される）。
【００４１】
ＨＰＭＣＡＳのＭｗ及びＭｎの決定
特に明記しない限り、Ｍｗ及びＭｎは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３に従って測定された。移動相は、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物であった。移動相を８．０のｐＨに調整した。セルロースエーテルエステルの溶液を、０．４５μｍの孔径のシリンジフィルターを通してＨＰＬＣバイアルに濾過した。
【００４２】
より具体的には、利用された化学物質及び溶媒は以下の通りであった。
ポリエチレンオキシド標準物（ＰＥＯＸ  ２０  Ｋ及びＰＥＯＸ  ３０  Ｋと略記される）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ、カタログ番号ＰＬ２０８３−１００５及びＰＬ２０８３−２００５から購入した。
【００４３】
アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード≧９９．９％、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬ  ｐｌｕｓ）、カタログ番号３４９９８、水酸化ナトリウム（半導体グレード、９９．９９％、微量の金属塩基）、カタログ番号３０６５７６、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ  Ｐｌｕｓ）カタログ番号３４８７７、及び硝酸ナトリウム（９９．９９５％、微量の金属塩基）カタログ番号２２９９３８は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００４４】
リン酸二水素ナトリウム（≧９９．９９９％  ＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）、カタログ番号７１４９２は、ＦＬＵＫＡ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００４５】
５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ２０  Ｋの正規化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ３０  Ｋの標準溶液、及び２ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳのサンプル溶液は、計量したポリマー量をバイアルに添加し、それを測定した移動相容積で溶解することにより調製された。全ての溶液は、ＰＴＦＥコーティングされた磁気攪拌棒を使用して攪拌しながら、蓋付きバイアル中で２４時間、室温で溶解させた。
【００４６】
正規化溶液（ＰＥＯＸ  ２０ｋ、単一調製、Ｎ）及び標準溶液（ＰＥＯＸ３０  Ｋ、２重調製、Ｓ１及びＳ２）を、０．０２μｍの孔径及び２５ｍｍの直径のシリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  Ａｎａｔｏｐ  ２５、カタログ番号６８０９−２００２）、Ｗｈａｔｍａｎを通してＨＰＬＣバイアルに濾過した。
【００４７】
試験サンプル溶液（ＨＰＭＣＡＳ、２つ組で調製、Ｔ１、Ｔ２）及び実験室標準品（ＨＰＭＣＡＳ、単一調製、ＬＳ）を、０．４５μｍの孔径のシリンジフィルター（ナイロン、例えば、Ａｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍ  ＶＷＲ  カタログ番号５１４−４０１０）を通してＨＰＬＣバイアルに濾過した。
【００４８】
クロマトグラフィー条件及び実行シーケンスは、Ｃｈｅｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３−  ７４８）に記載されるように行われた。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ機器の設定には、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡからのＨＰ１１００  ＨＰＬＣシステム、ＤＡＷＮ  Ｈｅｌｅｏｓ  ＩＩ  １８角度レーザー光散乱検出器、及びＯＰＴＩＬＡＢ  ｒｅｘ示差屈折率検出器（両方ともＷｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）が含まれた。分析用サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標）ＧＭＰＷＸＬ、３００×７．８ｍｍ）は、Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方とも３５℃で操作された。分析用ＳＥＣカラムは室温（２４±５℃）で操作された。移動相は、以下のように調製されたアセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物であった。
【００４９】
水性緩衝液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウム及び１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、溶解するまで攪拌下で清潔な２Ｌのガラス瓶中の１．２Ｌの精製水に添加した。
【００５０】
移動相：８００ｍＬのアセトニトリルを、上で調製した１．２Ｌの水性緩衝液に添加し、良好な混合物が得られるまで攪拌し、温度を周囲温度に平衡化した。
【００５１】
１０ＭのＮａＯＨで移動相を８．０にｐＨ調整し、０．２ｍのナイロン膜フィルターを通して濾過した。流速は０．５ｍＬ／分で、インライン脱気した。注入量は１００μＬであり、分析時間は３５分であった。
【００５２】
ＨＰＭＣＡＳに０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率増分）を使用して、ＭＡＬＬＳデータを収集し、Ｗｙａｔｔ  ＡＳＴＲＡソフトウェア（バージョン５．３．４．２０）で処理した。検出器番号１−４、１７、及び１８の光散乱シグナルは分子量計算に使用されなかった。代表的なクロマトグラフィー実行シーケンスを以下に示す：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５ｘ）、Ｓ２、Ｔ１（２ｘ）、Ｔ２（２ｘ）、Ｔ３（２ｘ）、Ｔ４（２ｘ）、Ｓ２、Ｔ５（２ｘ）等、Ｓ２、ＬＳ、Ｗ、ここで、Ｂは移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は正規化溶液を表し、ＬＳは実験標準ＨＰＭＣＡＳを表し、Ｓ１及びＳ２は、それぞれ、標準溶液１及び２を表し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５は試験サンプル溶液を表し、Ｗは水の注入を表す。（２ｘ）及び（５ｘ）は、同じ溶液の注入数を示す。
【００５３】
ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方は、製造業者の推奨手順及び頻度に従って、定期的に較正された。５ｍｇ／ｍＬのポリエチレンオキシド標準品（ＰＥＯＸ２０  Ｋ）の１００μＬの注入は、各実行シーケンスに関して、９０°検出器に対して全角度光散乱検出器を正規化するために採用された。
【００５４】
この単分散ポリマー標準品の使用は決定されるＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮとの間の容積遅延（ｖｏｌｕｍｅ  ｄｅｌａｙ）を可能にし、屈折率シグナルに対する光散乱シグナルの適切な整合を可能にする。これは、各データスライスに関する重量平均分子量（Ｍｗ）の計算に必要である。
【００５５】
実施例１のＨＰＭＣＡＳの生成
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、氷酢酸、及び酢酸ナトリウムを、以下の表１に列挙される量で、反応槽中に導入した。ＨＰＭＣの量は乾燥ベースで計算された。ＨＰＭＣは、以下の表２に列挙されるように、メトキシル置換（ＤＳＭ）及びヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）を有し、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認２００６）による２０℃において２重量％の水溶液として測定して、約３ｍＰａ・ｓの粘度を有していた。ＨＰＭＣは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして商業的に入手可能である。酢酸ナトリウム及びＨＰＭＣを、攪拌下で１時間、８５℃の酢酸に溶解した。その後、以下の表１に列挙されるように、無水コハク酸の全量を反応器に素早く添加した。その直後、３７．７８ｇの無水酢酸を反応器に添加した。２０分、４０分、６０分、８０分、及び１００分の各時間後に、追加の３７．７８ｇの無水酢酸を反応器に添加した。１２０分後、２６．８ｇの無水酢酸を反応器に添加した。８５℃での合計反応時間は５時間であり、無水酢酸の１回目分の添加から計算された。生成物を反応器から取り出し、１．８Ｌの水中で沈殿させ、５，２００ｒｐｍで稼働するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用して高剪断混合を適用することにより、２１℃の温度の水で洗浄した。高純度のＨＰＭＣＡＳを得るために、洗浄は、間に濾過ステップを置いて、数回に分けて行われた。最後の濾過ステップ後、生成物を一晩５０℃で乾燥させた。
【００５６】
比較例ＡのＨＰＭＣＡＳの生成
実施例１と同じＨＰＭＣ、氷酢酸、及び酢酸ナトリウムを、以下の表１に列挙される量で、反応槽中に導入した。酢酸ナトリウム及びＨＰＭＣを、攪拌下で１時間、８５℃の酢酸に溶解した。その後、以下の表１に列挙されるように、無水コハク酸及び無水酢酸の全量を反応器に素早く添加した。無水コハク酸及び無水酢酸の添加から計算して、反応混合物を８５℃で５時間反応させた後、撹拌下で１．８Ｌの水を反応器に添加して、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。沈殿生成物を反応器から取り出し、５，２００ｒｐｍで稼働するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用して高剪断混合を適用することにより、２１℃の温度の水で洗浄した。高純度のＨＰＭＣＡＳを得るために、洗浄は、間に濾過ステップを置いて、数回に分けて行われた。最後の濾過ステップ後、生成物を一晩５０℃で乾燥させた。
【００５７】
比較例ＢのＨＰＭＣＡＳの生成（ＷＯ２０１４／１３７７７７において比較例Ｄとして公開された）
氷酢酸、無水酢酸、実施例１と同じＨＰＭＣ、無水コハク酸、及び酢酸ナトリウム（無水）を、以下の表１に列挙される量で、十分な攪拌下で反応槽中に導入して、均質な反応混合物を生成した。３．５時間攪拌しながら混合物を８５℃で加熱して、エステル化をもたらした。撹拌下で１．８Ｌの水を反応器に添加して、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。沈殿生成物を反応器から取り出し、洗浄し、乾燥させた。
【００５８】
比較例ＣのＨＰＭＣＡＳの生成
実施例１と同じＨＰＭＣ、氷酢酸、及び酢酸ナトリウムを、以下の表１に列挙される量で、反応槽中に導入した。酢酸ナトリウム及びＨＰＭＣを、攪拌下で１時間、８５℃の酢酸に溶解した。その後、以下の表１に列挙されるように、無水酢酸の全量を反応器に素早く添加した。次に、８．２６ｇの無水コハク酸を反応器に添加した。２０分、４０分、６０分、８０分、及び１００分の各時間後に、追加の８．２６ｇの無水コハク酸を反応器に添加した。１２０分後、５．０ｇの無水コハク酸を反応器に添加した。８５℃での合計反応時間は５時間であり、無水コハク酸の１回目分の添加から計算された。撹拌下で１．８Ｌの水を反応器に添加して、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。沈殿生成物を反応器から取り出し、５，２００ｒｐｍで稼働するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用して高剪断混合を適用することにより、２１℃の温度の水で洗浄した。高純度のＨＰＭＣＡＳを得るために、洗浄は、間に濾過ステップを置いて、数回に分けて行われた。最後の濾過ステップ後、生成物を一晩５０℃で乾燥させた。
【００５９】
比較例ＤのＨＰＭＣＡＳの生成
実施例１と同じＨＰＭＣ、氷酢酸、及び酢酸ナトリウムを、以下の表１に列挙される量で、反応槽中に導入した。酢酸ナトリウム及びＨＰＭＣを、攪拌下で１時間、８５℃の酢酸に溶解した。次に、３７．７８ｇの無水酢酸及び８．２６ｇの無水コハク酸を反応器に添加した。２０分、４０分、６０分、８０分、及び１００分の各時間後に、３７．７８ｇの無水酢酸及び８．２６ｇの無水コハク酸を反応器に添加した。１２０分後、２６．８ｇの無水酢酸及び５．０ｇの無水コハク酸を反応器に添加した。８５℃での合計反応時間は５時間であり、無水酢酸及び無水コハク酸の１回目分の添加から計算された。撹拌下で１．８Ｌの水を反応器に添加して、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。沈殿生成物を反応器から取り出し、５，２００ｒｐｍで稼働するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用して高剪断混合を適用することにより、２１℃の温度の水で洗浄した。高純度のＨＰＭＣＡＳを得るために、洗浄は、間に濾過ステップを置いて、数回に分けて行われた。最後の濾過ステップ後、生成物を一晩５０℃で乾燥させた。
【００６０】
実施例１及び比較例Ａ〜ＤのＨＰＭＣＡＳの性質は、以下の表２に列挙される。表２において、略語は以下の意味を有する。
ＤＳＭ＝ＤＳ（メトキシル）：メトキシル基での置換度、
ＭＳＨＰ＝ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）：ヒドロキシプロポキシル基でのモル置換、
ＤＳＡｃ：アセチル基での置換度、
ＤＳｓ：スクシノイル基での置換度、
ａｃ．ａｎｈ．：無水酢酸、
ｓｕｃｃ．ａｎｈ．：無水コハク酸
【００６１】
以下の表２の結果は、ｉ）無水酢酸または無水コハク酸のいずれも少しずつ添加されない（比較例Ａ及びＢにあるように）、またはｉｉ）無水コハク酸のみが少しずつ添加される（比較例Ｃにあるように）、またはｉｉｉ）無水酢酸及び無水コハク酸が少しずつ添加される（比較例Ｄにあるように）ときよりも、無水酢酸が少しずつ添加される実施例１において、非常に高い重量平均分子量Ｍｗの生成ＨＰＭＣＡＳが得られることを示す。
【００６２】
【表１】
0006737810.tif 000003
【００６３】
【表２】
0006737810.tif 000004
（態様）
（態様１）
セルロースエーテルを、脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物と反応させるためのプロセスであって、
ａ）前記セルロースエーテル、前記ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物を調製し、前記反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、前記反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、
ｂ）前記モノカルボン酸無水物を、ステップａ）の前記反応混合物に連続してまたは少なくとも３回に分けて添加し、前記反応を完了させるステップと、を含む、プロセス。
（態様２）
前記モノカルボン酸無水物が、ステップａ）の前記反応混合物に、異なる反応時間に少なくとも４回に分けて添加される、態様１に記載のプロセス。
（態様３）
前記セルロースエーテルが、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年に再承認）に従って、２０℃の２重量％の水溶液として測定して、１．２〜２００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、態様１または態様２に記載のプロセス。
（態様４）
前記セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、態様１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様５）
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、態様４に記載のプロセス。
（態様６）
前記セルロースエーテルが、（ｉ）無水コハク酸または無水フタル酸、ならびに（ｉｉ）無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸からなる群から選択される脂肪族モノカルボン酸無水物でエステル化される、態様１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様７）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化されて、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成する、態様６に記載のプロセス。
（態様８）
前記生成されたエステル化セルロースエーテルが、１００，０００〜５００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する、態様１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様９）
前記脂肪族モノカルボン酸の無水物と前記セルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比が、０．３／１〜４／１である、態様１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様１０）
前記ジカルボン酸の無水物と前記セルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比が、０．０４／１〜１．５／１である、態様１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様１１）
前記反応希釈剤が、脂肪族カルボン酸である、態様１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様１２）
ステップａ）で調製された前記反応混合物が、エステル化触媒を追加で含む、態様１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様１３）
セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物と反応させるためのプロセスにおいて、増加した重量平均分子量のエステル化セルロースエーテルを
生成する方法であって、前記プロセスが、
ａ）前記セルロースエーテル、前記ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物を調製し、前記反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、前記反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、
ｂ）前記モノカルボン酸無水物をステップａ）の前記反応混合物に連続してまたは少なくとも３回に分けて添加し、前記反応を完了させることにより、増加した重量平均分子量のエステル化セルロースエーテルを生成するステップと、を含む、方法。