(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
0006680774.tif 000075
ただし、
Ｅは、Ｃ１−６のアルキル基、および３〜１０員のアリール基、３〜１０員のシクロアルキル基、及び３〜１０員のヘテロアリール基からなる群（これらの基は、任意に１個、２個または３個のＲ３で置換されてもよい）より選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、及びＣ１−１０アルキルアミノ基からなる群より選ばれ、前記３〜１０員のヘテロアリール基は、それぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、
ＬおよびＱのうちの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群より選ばれ、その他方は、単結合および−ＣＨ２−から選ばれ、
Ａは、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、ＣＨであり、
ｍ１は、１であり、
Ｒ１−２のうちの１個は、
【化２】
0006680774.tif 000076
であり、その他は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−１０アルキル基、及びＣ１−１０アルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｄ１は、単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、及び−Ｓ−からなる群より選ばれ、
Ｄ２は、−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−であり、
Ｒｄ１及びＲｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＣ１−１０アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｄ３は、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｎ（Ｒｄ４）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｄ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ４）ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｄ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−からなる群より選ばれ、
Ｒｄ４、Ｒｄ６及びＲｄ７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＲ０２からなる群より選ばれ、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基及びＣ１−１０アルコキシ基からなる群より選ばれ、Ｒ４における前記Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基及びＣ１−１０アルコキシ基は、任意にＲ０１に置換されていてもよく、
ｎは、１、２、３、又は４であるか、又は、
Ｒ４と１個のＤ２の間に、またはＲ４とＤ３の間に、同じ炭素原子またはヘテロ原子とが共通連結されて１個の３員、４員、５員、または６員の炭素環または３員、４員、５員又は６員のヘテロ環を形成し、Ｒ４と１個のＤ２の間に、またはＲ４とＤ３の間に形成された環は、
【化３】
0006680774.tif 000077
からなる群（これらの基は、任意に１個、２個または３個のハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル基、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）２、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ１−３アルキル基Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−３アルキル基Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ１−３アルキル基Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−３アルキル基Ｓ（＝Ｏ）２、もしくはＣ１−３アルキル基Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨで置換されていてもよい）より選ばれ、
Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、及びＲ０２からなる群より選ばれ、
Ｒ０２は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルカノイル基、及びＣ１−１０アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、Ｒ０２は、任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２及びメトキシ基からなる群より選ばれるＲ００１に置換されていてもよく、
前記のいずれのケースにおいても、Ｒ０１、Ｒ００１の数はそれぞれ独立して０、１、２、および３から選ばれることを特徴とする
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｅは、Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
あるいは、Ｅは、
【化４】
0006680774.tif 000078
からなる群より選ばれ、
ただし、
Ｇ１〜５はＣ（Ｒ３）であり、
Ｇ６は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、及び−Ｓ−からなる群より選ばれ、
Ｇ７〜９のうちの０個又は１個はＮであり、その他はＣ（Ｒ３）であり、
その他の変数は、請求項１で定義されたとおりであることを特徴とする
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｅは、メチル基、エチル基、プロピル基、
【化５】
0006680774.tif 000079
からなる群（これらの基は、任意に１個、２個または３個のＲ３で置換されてもよい）より選ばれることを特徴とする
請求項２に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｅは、
【化６】
0006680774.tif 000080
およびメチル基からなる群（これらの基は、任意に１個、２個または３個のハロゲン、ＮＨ２、及びＣ１−３アルキル基で置換されてもよい）からなる群よりより選ばれる、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｅは、
【化７】
0006680774.tif 000081
からなる群より選ばれることを特徴とする
請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４と１個のＤ２の間に、またはＲ４とＤ３の間に形成された環は、
【化８】
0006680774.tif 000082
からなる群（これらの基は、任意に１個又は２個のハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又はＣ１−３アルキル基Ｃ（＝Ｏ）で置換されてもよい）より選ばれる、
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４と１個のＤ２の間に、またはＲ４とＤ３の間に形成された環は、
【化９】
0006680774.tif 000083
からなる群より選ばれることを特徴とする
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２のうちの１個は、
【化１０】
0006680774.tif 000084
から選ばれ、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＣ１−３アルキル基からなる群より選ばれることを特徴とする
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１−２のうちの１個は、
【化１１】
0006680774.tif 000085
0006680774.tif 000086
からなる群より選ばれ、その他は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、メトキシ基、エトキシ基、及びプロポキシ基からなる群より選ばれる請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化１２】
0006680774.tif 000087
0006680774.tif 000088
0006680774.tif 000089
0006680774.tif 000090
0006680774.tif 000091
0006680774.tif 000092
0006680774.tif 000093
0006680774.tif 000094
0006680774.tif 000095
からなる群より選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩。    
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載される化合物を含む、ＰＩ３Ｋ媒介疾患の治療に使用される医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＰＩ３Ｋ媒介疾患は腫瘍である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記腫瘍は、結腸癌又は胃癌である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤としてのピリド［１，２−ａ］ピリミドン類似体に関し、具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３Ｋ経路は、ヒト癌細胞における変異が最も多く発生する場所であるため、細胞の増殖、活性化、信号の増幅につながることができる。
【０００３】
ＰＩ３Ｋキナーゼ（ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ：ＰＩ３Ｋｓ）は、脂質キナーゼファミリーに属する。ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３’−ＯＨ端をリン酸化することができる。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）は、調節サブユニットｐ８５またはｐ１０１と触媒サブユニットｐ１１０から組み合わせる脂質キナーゼであり、ホスファチジルイノシトール４、５−二リン酸のリン酸化を触媒してホスファチジルイノシトール３、４、５−三リン酸に形成することにより、下流のＡｋｔ等を活性化して細胞の増殖、生存と代謝等に重要な役割を奏する。したがって、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼを阻害するため、ＰＩ３Ｋ経路を影響することができる。そのため、癌細胞の増殖および活性化を阻害する。
【０００４】
腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｏｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ｄｅｌｅｔｅｄ  ｏｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ｔｅｎ）は、ＰＩＰ３を脱リン酸化させてＰＩＰ２に生成することにより、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号経路の負調節を達成し、細胞の増殖を阻害し、細胞のアポトーシスを促進する。癌の疾患において、ＰＩ３Ｋ遺伝子突然変異および増幅の頻発や、ＰＴＥＮの欠失等は、ＰＩ３Ｋと腫瘍発生との密接な関係が示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
0006680774.tif 000002
式中、
構成単位
【化２】
0006680774.tif 000003
に取り替えることができ、
Ｅは、Ｃ１−６のアルキル基、および３〜１０員の環式炭化水素基またはヘテロ環式炭化水素基（これらの基は、任意に１個、２個または３個のＲ３で置換されてもよい）からなる群より選ばれ、
ＬおよびＱのうちの一方は、−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒｄ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ９）−からなる群より選ばれ、その他方は、単結合および−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−から選ばれ、
Ａ、Ｔは、それぞれ独立してＮおよびＣ（Ｒｔ）からなる群より選ばれ、
Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの０個または１個はＮであり、その他はＣ（Ｒｔ）から選ばれ、
Ｂは、−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒｄ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ９）−からなる群より選ばれ、
ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、それぞれ独立して−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒｄ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ９）−からなる群より選ばれ、
ｍ１は、それぞれ独立して０、１、２、および３から選ばれ、
Ｒ１−３のうちの１個は、
【化３】
0006680774.tif 000004
から選ばれ、その他は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨからなる群より選ばれ、あるいは、Ｃ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、３〜１０員の環式炭化水素基またはヘテロ環式炭化水素基、３〜１０員の環式炭化水素基またはヘテロ環式炭化水素基で置換されたＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、３〜１０員の環式炭化水素基−Ｏ−またはヘテロ環式炭化水素基−Ｏ−、３〜１０員の環式炭化水素基−アミノ基またはヘテロ環式炭化水素基−アミノ基（これらの基は、任意にＲ０１で置換されてもよい）からなる群より選ばれ、
Ｄ１は、単結合、−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒｄ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ９）−からなる群より選ばれ、
Ｄ２は、−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−から選ばれ、
Ｄ３は、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｎ（Ｒｄ４）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｄ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ４）ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｄ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−からなる群より選ばれ、
Ｒ４は、Ｈであり、あるいは、Ｃ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、３〜１０員の環式炭化水素基またはヘテロ環式炭化水素基、３〜１０員の環式炭化水素基またはヘテロ環式炭化水素基で置換されたＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基（これらの基は、任意にＲ０１で置換されてもよい）からなる群より選ばれ、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
必要に応じて、任意の２個のＲ１の間に、同じＤ２におけるＲｄ１とＲｄ２の間に、２個のＤ２の間に、Ｒ４と１個のＤ２の間に、またはＲ４とＤ３の間に同じ炭素原子またはヘテロ原子に共通連結されて１個または２個の３員、４員、５員、または６員の炭素環またはヘテロ環を形成し、
Ｒｔ、Ｒｄ１、およびＲｄ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選ばれ、あるいは、それぞれ独立してＣ１−１０のアルキル基またはヘテロアルキル基、３〜１０員の環式炭化水素基またはヘテロ環式炭化水素基、３〜１０員の環式炭化水素基またはヘテロ環式炭化水素基で置換されたＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基（これらの基は、任意にＲ０１で置換されてもよい）からなる群より選ばれ、
Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｒ０２からなる群より選ばれ、
Ｒ０２は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルカノイル基、Ｃ１−１０アコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基、５〜６員の不飽和ヘテロ環基、６〜１２員のアリール基またはヘテロアリール基からなる群より選ばれ、
ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、それぞれ独立して−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒｄ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ９）−からなる群より選ばれ、
Ｒｄ３−ｄ９は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｒ０２からなる群より選ばれ、
Ｒ０２は、任意にＲ００１で置換されてもよく、
Ｒ００１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、およびメチルスルフィニル基からなる群より選ばれ、
上記のいずれのケースにおいて、Ｒ０１、Ｒ００１の数は、それぞれ独立して０、１、２、および３から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して１、２、および３から選ばれる。
本発明の一実施形態において、上記のＥは、Ｒ３で置換されたＣ１−６アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ３の数は０、１、２、および３から選ばれ、
あるいは、Ｅは、
【化４】
0006680774.tif 000005
からなる群より選ばれる。
ただし、
Ｇ１〜５のうちの０個、１個、２個または３個はＮであり、その他はＣ（Ｒ３）から選ばれ、
Ｇ６は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３ａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−からなる群より選ばれ、
Ｇ７〜９のうちの０個、１個または２個はＮであり、その他はＣ（Ｒ３）から選ばれ、
Ｇ１０〜１６のうちの０個、１個、２個、３個または４個はＮであり、その他はＣ（Ｒ３）から選ばれ、
Ｇ１７は、ＮおよびＣ（Ｒ３）からなる群より選ばれ、
Ｇ１８〜２２のうちの０個、１個、２個または３個は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３ａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２  Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−からなる群より選ばれ、その他は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３）−から選ばれ、
Ｒ３ａは、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアシル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基、５〜６員の不飽和ヘテロ環基、６〜１０員のアリール基、およびヘテロアリール基からなる群より選ばれる。
【０００６】
本発明の一実施形態において、上記のＥは、メチル基、エチル基、プロピル基、
【化５】
0006680774.tif 000006
（これらの基は、任意に１個、２個または３個のＲ３で置換されてもよい）からなる群より選ばれる。
【０００７】
本発明の一実施形態において、上記のＥは、
【化６】
0006680774.tif 000007
およびＣ１−３アルキル基（これらの基は、任意に１個、２個または３個のハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル基、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）２、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ１−３アルキル基Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−３アルキル基Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ１−３アルキル基Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−３アルキル基Ｓ（＝Ｏ）２、もしくはＣ１−３アルキル基Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨで置換されてもよい）からなる群より選ばれる。
【０００８】
本発明の一実施形態において、上記のＥは、
【化７】
0006680774.tif 000008
0006680774.tif 000009
からなる群より選ばれる。
【０００９】
本発明の一実施形態において、上記のＬおよびＱのうちの一方は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群より選ばれ、その他方は単結合、および−ＣＨ２−からなる群より選ばれる。
【００１０】
本発明の一実施形態において、上記のＸ、Ｙ、およびＺのうちの０個または１個はＮであり、その他はＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＦ３）、ＣＣｌ、およびＣＦからなる群より選ばれる。
【００１１】
本発明の一実施形態において、上記のＡ、Ｔは、それぞれ独立してＮ、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＦ３）、ＣＣｌ、およびＣＦからなる群より選ばれ、あるいは、Ｂは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＦ３）からなる群より選ばれる。
【００１２】
本発明の一実施形態において、任意の２個のＲ１の間に、同じＤ２におけるＲｄ１とＲｄ２の間に、２個のＤ２の間に、Ｒ４と１個のＤ２の間、またはＲ４とＤ３の間に形成された環は、
【化８】
0006680774.tif 000010
（これらの基は、任意に１個、２個または３個のハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル基、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）２、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ１−３アルキル基Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−３アルキル基Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ１−３アルキル基Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−３アルキル基Ｓ（＝Ｏ）２、もしくはＣ１−３アルキル基Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨで置換されてもよい）からなる群より選ばれる。
【００１３】
本発明の一実施形態において、任意の２個のＲ１の間に、同じＤ２におけるＲｄ１とＲｄ２の間に、２個のＤ２の間に、Ｒ４と１個のＤ２の間、またはＲ４とＤ３の間に形成された環は、
【化９】
0006680774.tif 000011
からなる群より選ばれる。
【００１４】
本発明の一実施形態において、上記Ｒ１−３のうちの１個は、
【化１０】
0006680774.tif 000012
から選ばれ、その他は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｃ１−３アルキル基、およびシクロプロピル基（前記Ｃ１−３アルキル基またはシクロプロピル基は、任意にＲｄで置換されてもよい）からなる群より選ばれ、
Ｄ１は、単結合、−Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｅ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−からなる群より選ばれ、
Ｄ２は、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−から選ばれ、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、およびＣ３−６シクロアルキル基（前記Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基は、任意にＲｄで置換されてもよい）からなる群より選ばれ、
Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基またはアルコキシ基、およびＣ３−６シクロアルキル基またはシクロアルコキシ基（前記Ｃ１−６アルキル基またはアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはシクロアルコキシ基は、任意にＲｄで置換されてもよい）からなる群より選ばれ、
Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、およびＣＨ３ＣＨ２Ｏからなる群より選ばれ、Ｒｄの数は０、１、２、および３から選ばれ、
必要に応じて、任意の２個のＲ１の間に、同じＤ２におけるＲａとＲａの間に、２個のＤ２の間に、Ｒａと１個のＤ２の間に同じ炭素原子または酸素原子に共通連結されて１個または２個の３員、４員、５員もしくは６員の炭素環または酸素ヘテロ環を形成し、ただし、酸素原子の数は、１または２である。
【００１５】
本発明の一実施形態において、上記任意の２個のＲ１の間に、同じＤ２におけるＲａとＲａの間に、２個のＤ２の間に、Ｒａと１個のＤ２の間にに形成された環は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、および１，３−ジオキソラニル基からなる群より選ばれる。
【００１６】
本発明の一実施形態において、上記Ｒ１−３のうちの１個は、
【化１１】
0006680774.tif 000013
0006680774.tif 000014
からなる群より選ばれ、その他は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ハロメチル基、ハロエチル基、ハロプロピル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、およびシクロプロピル基からなる群より選ばれる。
【００１７】
本発明の一実施形態において、上記化合物およびその薬学的に許容される塩は、化合物１〜２５、化合物２７〜９９からなる群より選ばれる。
【００１８】
関連定義：
特に断らない限り、本発明における下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある１つの特定の用語やフレーズは、特に定義されない場合、不確定または不明確とが認定されておらず、一般的な意味とが理解されるべきである。本明細書に商品名が現れた場合、その対応の商品またはその活性成分を示すことである。
【００１９】
Ｃ１−１０は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０からなる群より選ばれ、Ｃ３−１０は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０からなる群より選ばれる。
【００２０】
Ｃ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０環式炭化水素またはヘテロ環式炭化水素基、Ｃ３−１０環式炭化水素基またはヘテロ環式炭化水素基で置換されたＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基は、
Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルカノイル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基、
【００２１】
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ）、シクロプロピル基、シクロブチル基、プロピルメチレン基、シクロプロピオニル基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エトキシ基、アセチル基、エタンスルホニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジエチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、
【００２２】
Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
【化１２】
0006680774.tif 000015
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
【化１３】
0006680774.tif 000016
0006680774.tif 000017
0006680774.tif 000018
【００２３】
フェニル基、チアゾリル基、ビフェニル基、ナフチル基、シクロペンチル基、フリル基、３−ピロリニル基、ピロリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピラゾリル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，３−アゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、４Ｈ−ピラニル基、ピリジル基、ピペリジル基、１，４−ジオキサニル基、モルホリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、１，３，５−トリチアニル（ｔｒｉｔｈｉａｎｙｌ）基、１，３，５−トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、
メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ハロメチル基、ハロエチル基、ハロプロピル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、シクロプロピル基、および
【００２４】
【化１４】
0006680774.tif 000019
を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
ここで採用されている用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対し、信頼性を有する医学的判断の範囲においてヒトおよび動物の組織とを接触して使用することに適用するが、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性の反応、または他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスクの割合とをバランスすることを意味する。
【００２６】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を意味し、本発明に発見された、特定の置換基を有する化合物と相対的に無毒の酸またはアルカリとによって調製されるものである。本発明における化合物に、比較的酸性官能基を含む場合、純粋な溶媒または適当な不活性溶媒に、十分な塩基量でこれらの化合物の中性形態とを接触する方式で塩基付加塩を取得する。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアもしくはマグネシウム塩、または類似の塩を含む。比較的塩基性官能基を含む場合、純粋な溶媒または適当な不活性溶媒に十分な酸量でこれらの化合物の中性形態とを接触する方式で酸付加塩を取得する。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸塩および有機酸塩を含み、前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素基（炭酸水素イオン）、リン酸、リン酸水素基（リン酸水素イオン）、リン酸二水素基（リン酸二水素イオン）、硫酸、硫酸水素基（硫酸水素イオン）、ヨウ化水素酸、亜リン酸等が挙げられ、前記有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソブタン酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、琥珀酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の類似の酸が挙げられ、さらにアミノ酸（例えば、アルギニン等）の塩、およびクルクロン酸等の有機酸の塩を含む（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：  １−１９  （１９７７）を参照する）。本発明における幾つか特定の化合物は、塩基性の官能基と酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に変換されることができる。
【００２７】
好ましくは、通常な方式で塩と塩基または酸とを接触させ、さらに親化合物を分離することにより、化合物の中性形態を再生する。化合物の親形態とその各塩の形態との相違点は、例えば、極性溶媒への溶解度が異なることなど幾つかの物理的性質にある。
【００２８】
本明細書で採用されている「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、ただし、酸と塩化したり、塩基と塩化したりする方式により前記親化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の例としては、塩基（例えば、アミン）の無機酸塩または有機酸塩、酸基（例えば、カルボン酸）のアルカリ金属塩または有機塩等を含むが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または親化合物の第４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成された塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導された塩を含むが、これに限定されるものではない。前記無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素基、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、琥珀酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる。
【００２９】
薬学的に許容される塩は、酸基または塩基含有親化合物から通常の化学方法により合成される可能性がある。一般的には、このような塩の調製方法は、水や有機溶媒または両者の混合物に、遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物と適当の化学量論の塩基または酸とを反応させて調製することである。通常、好ましくは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水媒体である。
【００３０】
塩形態の以外、本発明により提供された化合物には、プロドラッグ形態も存在する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を発生し、本発明の化合物に変換しやすい。また、プロドラッグは、体内環境に化学方法または生化学方法で本発明の化合物に変換されることができる。
【００３１】
本発明における幾つかの化合物は、水和物形態を含む、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在することができる。一般的に言えば、溶媒和形態と非溶媒和形態とが相当し、本発明の範囲に含まれる。本発明における幾つかの化合物は、多結晶形態または非結晶形態で存在することができる。
【００３２】
本発明における幾つかの化合物は、不斉炭素原子（光心）または二重結合を有することができる。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、および単一の異性体のいずれも本発明の範囲に含まれる。
【００３３】
本明細書で用いるラセミ体、アンビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）または鏡像異性体として純粋な化合物の図式的表示法は、Ｍａｅｈｒ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｄ．  １９８５，  ６２：  １１４−１２０からとったものである。特に断らない限り、１つの立体中心の絶対立体配置は、楔形結合および点線結合で表される。本明細書に記載の前記化合物にオレフィン二重結合または他の幾不斉中心を含む場合、特に断らない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様的に、全ての互変異性形態は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００３４】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在する可能である。本発明に想定された全ての化合物は、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体と、それらのラセミ体混合物および他の混合物とを含み、例えば、鏡像異性体またはジアステレオマーに富む混合物である。これらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。アルキル基等の置換基において、他の不斉炭素原子も存在することができる。これらの異性体の全ておよびそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００３５】
キラル合成またはキラル試薬、あるいは他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体、並びにＤおよびＬ異性体を調製することができる。本発明のある化合物の１種の鏡像異性体を取得しようとする場合、不斉合成、またはキラル補助剤を有する誘導作用により調製することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断させて所望の純粋な鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基によりジアステレオマー塩を形成し、次に本分野に周知の分別結晶法またはクロマトグラフィーによりジアステレオマーを分割し、その後、回収して純粋な鏡像異性体を得る。なお、鏡像異性体とジアステレオマーとの分離は、通常、クロマトグラフィーにより完成され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用し、且つ必要に応じて化学誘導体化法とを組み合わせる（例えば、アミンによりカルバミン酸塩を生成する）。
【００３６】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する１個以上の原子の上に、不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、放射性同位体で化合物を標識することができ、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）が挙げられる。本発明に係る化合物の全ての同位体構成の変更は、放射性であるか否やかを問わず、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
用語「薬学的に許容されるキャリア」は、本発明の有効量の活性物質を配送でき、活性物質の生物活性を干渉せず、且つ宿主（ホスト）または患者に対する毒性・副作用を持たない任意の製剤またはキャリア媒体を意味する。典型的なキャリアは、水、油、野菜、および鉱物質、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベース等を含む。これらのベースは、懸濁剤、粘着付与剤、経皮吸収促進剤等を含む。これらの製剤は、化粧品の分野または一部の医薬品分野の当業者にとって周知である。キャリアの他の情報は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２００５）」を参考することができ、当該文献の内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
【００３８】
用語「賦形剤」は、有効な薬物組成物の調製に必要なキャリア、希釈剤、および／または媒体を意味する。
【００３９】
薬物または薬理活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」は、無毒なのに望ましい効果を達成可能な薬物・薬剤の十分な投与量を意味する。本発明に係る経口剤形について、組成物における１種の活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるその他の活性物質と併用する際に望ましい効果を達成するために必要な投与量を意味する。有効量の決定は、個人差があり、受験者の年齢および一般的な状況に依存し、具体的な活性物質にも依存して変化し、個別のケースに適合な有効量は、当業者により通常の実験に基づいて決定される。
【００４０】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」は、標的の不調（障害）、病気または病症を効果的に治療可能な化学実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）を意味する。
【００４１】
用語「置換された」とは、特定原子の電子価状態が正常であり且つ置換された化合物が安定的なものであれば、特定原子における任意の１個以上の、重水素および水素の変異体を含む水素原子が置換基で置換されたことを意味する。置換基がケトン基（即ち、＝Ｏ）の場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。芳香基には、ケトン基の置換が発生しない。用語「任意に置換された（任意に〜置換されてもよい）」とは、置換されたとしてもよく、置換されていなくてもよく、特に断らない限り、化学的に達成できるとい前提の下で、置換基の種類や数が任意であってもよいことを意味する。
【００４２】
そのうちの１個の変数が単結合であれば、接続された２個の基が直接に接続することを示しており、例えば、Ａ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、当該構成は、実際にＡ−Ｚである。
【００４３】
任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成や構成に１回以上出現する場合、各状況における定義は、それぞれ独立している。そのため、例えば、１個の官能基は０〜２個のＲに置換される場合、前記官能基は、必要に応じて多くとも２個のＲに置換されてもよく、且つ各状況におけるＲは、いずれも独立して選択肢を持っている。また、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許可される。例えば、構成単位
【化１５】
0006680774.tif 000020
は、シクロヘキシル基、シクロヘキサジエン基における任意の位置で置換されてもよいことを示す。
【００４４】
ある置換基の結合が１つの環における２個の原子に交差接続する場合、当該置換基とこの環における任意の原子とを結合することができる。例示された置換基について、化学構造式に含まれるが具体的に記載されていない化合物に、どの原子を介して接続されていることを指定していない場合、このような置換基がその任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／またはその変異体の組み合わせは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許可される。
【００４５】
アルキル基およびヘテロアルキル基原子団（通常、アルキレン基、アルケニル基、ヘテロアルキレン基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、およびヘテロシクロアルケニル基と呼ばれる官能基を含む）の置換基は、一般的に「アルキル置換基」と呼ばれる。それらは、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、ＮＲ””Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、-ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、およびフッ化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基からなる群より選ばれる１個以上の官能基であるが、これらに限定されるものではない。その中で、置換基の数は、０〜（２ｍ’＋１）であり、そのｍ’は、この種類の原子団における炭素原子の合計数である。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’は、それぞれ独立して水素、置換もしくは無置換のヘテロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール基）、置換もしくは無置換のアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、およびアリールアルキル基からなる群より選ばれることが好ましい。本発明の化合物は、１個以上のＲ基を含む場合、例えば、１個以上のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’基のそれぞれが存在する場合のように、各Ｒ基は、独立的に選ばれることである。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に付着する際に、それらは、当該窒素原子と結合して５−、６−、または７−員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリニル基および４−モルホリニル基を含むが、これらに限定されるものではない。上記の置換基の説明に基づき、用語「アルキル基」の意味が、炭素原子を非水素基に結合することにより構成された基、例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を含むことを、当業者にとって理解すべきである。
【００４６】
アルキル基原子団について記載した置換基と類似し、アリール基およびヘテロアリール基は、一般的に「アリール置換基」と呼ばれる。例えば、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン，−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、ＮＲ””Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、-ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フッ化（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、およびフッ化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基などからなる群より選ばれ、その中で、置換基の数は、０〜芳香環における開放原子価の合計数である。その中で、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””およびＲ””’は、独立して水素、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれることが好ましい。本発明の化合物は、１個以上のＲ基を含む場合、例えば、１個以上のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ’’’’和Ｒ’’’’’基のそれぞれの基が存在する場合のように、各Ｒ基は、独立的に選ばれることである。
【００４７】
アリール基またはヘテロアリール環の隣接の原子における２つの置換基は、必要に応じて一般式の-Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基に置換されてもよい。その中で、ＴおよびＵは、それぞれ独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＲＲ’−、または単結合からなる群より選ばれ、ｑは０〜３の整数である。あるいは、その代わりに、アリール基またはヘテロアリール環の隣接の原子における２つの置換基は、必要に応じて一般式の-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ−の置換基に置換されてもよい。その中で、ＡおよびＢは、それぞれ独立して-ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、および単結合からなる群より選ばれ、ｒは１〜４の整数である。必要に応じて、このように形成された新たな環における１つの単結合は、二重結合に取り替えられてもよい。あるいは、その代わりに、アリール基またはヘテロアリール環の隣接の原子における２つの置換基は、必要に応じて一般式の-Ａ（ＣＨ２）ｒ  Ｂ−の置換基に置換されてもよい。その中で、ｓおよびｄは、それぞれ独立して０〜３の整数から選ばれる。Ｘは、-Ｏ−、−ＮＲ’、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”とＲ”’は、それぞれ独立して水素、および置換もしくは無置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群より選ばれることが好ましい。
【００４８】
特に断らない限り、用語「ハロ」（「ハロゲン化」）や「ハロゲン」とは、それらの自体またはその他の１つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基およびポリハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピル等を含むが、これらに限定されるものではないことを意味する。
【００４９】
ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されるものではない。「アルコキシ基」とは、酸素橋で接続された特定数の炭素原子を有する上記アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基とＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されるものではない。「シクロアルキル基」には、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基のような飽和アルキル基を含む。３〜７員のシクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、直鎖または分岐鎖構成の炭化水素鎖を含み、その中で、当該鎖における任意の安定サイトに１個以上の炭素−炭素二重結合が存在し、例えば、ビニル基およびプロペニル基が挙げられる。
【００５０】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００５１】
特に断らない限り、「ヘテロ」は、ヘテロ原子、またはヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子含有原子団である）を示し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子並びにそれらのヘテロ原子含有原子団、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００５２】
特に断らない限り、「シクロ」は、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基を示す。いわゆる環は、単環、連結環（ｌｉｎｋｅｄ  ｒｉｎｇ（環と環が直接つながっているもの））、スピロ環、縮合環、または架橋環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数として定義され、例えば、「５〜７員の環」は、５〜７個の原子を環状に配列することを意味する。特に断らない限り、当該環は、必要に応じて１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員の環」には、例えばフェニル基、ピリジニル基、およびピぺリジニル基を含む。一方、用語「５〜７員のヘテロシクロアルキル環」には、ピリジニル基およびピぺリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」にも、少なくとも１つの環を有する環系を含み、そのうちの「環」のいずれも独立して上記定義に合致する。
【００５３】
特に断らない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは、安定的なヘテロ原子またはヘテロ原子団を有する単環、二環または三環を意味する。それらは、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものである。それらは、炭素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれるシクロヘテロ原子１、２、３および４個とを含む。ただし、前記任意のヘテロ環は、１つのベンゼン環に縮環されて二環を形成してもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてもよい（即ち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は、置換または無置換のもの（即ち、ＮまたはＮＲ、その中で、Ｒは、Ｈまたは本明細書に既に定義された他の置換基である）であってもよい。当該ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子の側基に付着されて安定的な構成になってもよい。このように産生した化合物が安定的なものであれば、本明細書におけるヘテロ環は、炭素サイトまたは窒素サイトでの置換を発生することができる。ヘテロ環における窒素原子は、必要に応じて４級化される。１つの好ましい形態において、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子同士が隣接していない。また、もう１つの好ましい形態において、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数が１を超えない。本明細書に記載のように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定的な５、６、７員の単環基や二環基、または７、８、９もしくは１０員のビシクロヘテロ環基含有芳香環を意味し、その中で、炭素原子と、１、２、３および４個の独立してＮ、ＯおよびＳから選ばれるシクロヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換もしくは無置換のもの（即ち、ＮおよびＮＲ、その中で、ＲはＨ、または本明細書に既に定義された他の置換基である）であってもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてもよい（即ち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。芳香族ヘテロ環におけるＳ原子とＯ原子との合計数が１を超えないように注意すべきである。架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。１個以上の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接していない炭素原子または窒素原子とを接続する際に、架橋環を形成する。架橋環には、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および１つの炭素−窒素基を含むが好ましいが、これに限定されるものではない。架橋が常に単環を三環に変換することは注目に値する。架橋環において、環における置換基も架橋上に位置してもよい。
【００５４】
ヘテロ環基（ヘテロ環化合物）の例としては、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾメルカプトフラニル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメン、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル基、フラニル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドレニル基（インドールアルケニル基）、インドリニル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インダゾリル基、ｉｓａｔｉｎｏ基、イソベンゾフラニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピぺリジニル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５トリアゾリル基−１，３，４−トリアゾリル基、およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されるものではない。さらに、縮合環化合物およびスピロ化合物を含む。
【００５５】
特に断らない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）自体、あるいは他の置換基の一部として表される直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせは、完全飽和のものであっても、一価または多価不飽和のものであってもよく、一置換、二置換または多置換のものであってもよく、二価または多価の原子団を含んでもよく、指定数の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を表す）を持っている。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されるものではない。前記脂肪族炭化水素基は、鎖状および環状を含み、具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されるものではない。前記芳香族炭化水素基は、６〜１２員の芳香族炭化水素基、例えばフェニル基（ベンゼン）、ナフチル基（ナフタレン）等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖や分岐鎖の原子団、またはそれらの組み合わせを示し、完全飽和のものであっても、一価または多価不飽和のものでもよく、二価および多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素の原子団の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の原子団の同族体や異性体を含むが、これらに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、１個以上の二重結合または三重結合を有し、その例として、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−ブタジエニル基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル基）、エチニル基、１−プロピニル基および３−プロピニル基、３−ブチニル基、並びに、より高次の同族体および異性体を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
特に断らない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロフェニル基等）自体、あるいは他の用語と併用して表される安定的な直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素の原子団その組み合わせは、一定数の炭素原子と、少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」その自体、あるいは他の用語と併用して表される安定的な直鎖、分岐鎖の炭化水素の原子団その組成物は、一定数の炭素原子と、少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。１つの典型的な実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選ばれ、その中で、必要に応じて、窒素および硫黄原子は酸化され、窒素ヘテロ原子は４級化される。ヘテロ原子のＢ、Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロ炭化水素基における任意位置（当該炭化水素基が分子の他の部分に付着する位置を含む）にあってもい。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されるものではない。多くとも２個のヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、連続的なものであってもよい。
【００５７】
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」、「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は、慣用表現に属し、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の他の部分に接続されるそれらのアルキル基であることを意味する。
【００５８】
特に断らない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「ヘテロシクロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基等）自体、あるいは他の用語と併用してそれぞれ環化の「炭化水素」、「ヘテロ炭化水素」を示す。また、ヘテロ炭化水素またはヘテロシクロ炭化水素（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環が分子の残り部分に付着する位置を占めることができる。シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。ヘテロ環基の非制限的例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル基）、１−ピぺリジニル基、２−ピぺリジニル基、３−ピぺリジニル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラニルインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル基、および２−ピペラジニル基を含む。
【００５９】
特に断らない限り、用語「アリール基」は、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表す。一置換、二置換または多置換のものであってもよく、単環または多環（好ましくは、１〜３個の環）であってもよく、それらは一緒に縮環されたり共有結合されたりする。用語「ヘテロアリール基」は、１〜４個のヘテロ原子のアリール基（または環）を意味する。一実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ、その中で、必要に応じて、窒素原子および硫黄原子は酸化され、窒素原子は４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に接続されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル基−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フラニル基、３−フラニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾチアゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリニル基、５−イソキノリニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリニル基、および６−キノリニル基を含む。上記のいずれの１つのアリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基は、後述の許容される置換基からなる群より選ばれる。
【００６０】
簡単にするために、アリール基と他の用語と一緒に使われる（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）際に、上記に定義されたアリール基およびヘテロアリール基の環（アリール環およびヘテロアリール環）を含む。そのため、用語「アラルキル基」は、アリール基をアルキル基に付着してなる原子団（例えば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基等）を含むことを意味し、そのうちの炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子に替えられたアルキル基を含み、例えば、フェノキシメチル基、ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ基）プロピル基である。
【００６１】
用語「脱離基」は、置換反応（例えば、求核置換反応）によって他の種類の官能基または原子に置換され得る官能基または原子を意味する。例えば、典型的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステルと、塩素、臭素、ヨウ素と、メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等のようなスルホン酸エステル基と、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基等のようなアシルオキシ基などの基を含む。
【００６２】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシル保護基」、「チオール保護基」を含むが、これらに限定されるものではない。用語「アミノ基保護基」は、アミノ基の窒素位置での副反応の発生を阻止することに好適に用いられる保護基を意味する。典型的なアミノ保護基は、ホルミル基と、アルカノイル基（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基、またはトリフルオロアセチル基）のようなアシル基と、ｔ−ブトキシぎ酸無水物（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基と、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基と、ベンジル基（Ｂｎ）、トリチル基（Ｔｒ）、１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基と、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）およびｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）のようなシリル等とを含むが、これらに限定されるものではない。用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基の副反応の発生を阻止することに好適に用いられる保護基を意味する。典型的なヒドロキシル保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基と、アルカノイル基（例えば、アセチル基）のようなアシル基と、ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル基（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ：ＤＰＭ）のようなアリールメチル基と、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等とを含むが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
本発明の化合物は、下記に記載の具体的な実施形態およびその他の化学合成方法との組合せてなった実施形態、並びに当業者にとってよく知られた均等な形態を含む、当業者にとってよく知られている多種類の合成方法により調製することができる。好ましい実施形態には本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
本発明に使用された全ての溶媒は、市販品でありさらなる精製の必要がないままで使用することができる。反応は、通常、不活性の窒素ガスの条件下で無水溶媒の中に行われる。プロトン核磁気共鳴データは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００（４００ｍＨｚ）分光器に記録され、化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場側のδ（ｐｐｍ）で示される。マススペクトルは、キーサイト１２００シリーズ  プラス６１１０（＆１９５６Ａ）で検出される。ＬＣ／ＭＳまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＭＳは、１つのＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（ＬＣ）およびＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ２０２０検出器を含む。質量分析計は、正または負のパターンで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備える。
【００６５】
本発明では、下記の略語が用いられており、すなわち、水をａｑで示し、Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートをＨＡＴＵで示し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩をＥＤＣで示し、３−クロロ過安息香酸をｍ−ＣＰＢＡで示し、当量、等量をｅｑで示し、カルボニルジイミダゾールをＣＤＩで示し、ジクロロメタンをＤＣＭで示し、石油エーテルをＰＥで示し、アゾジカルボン酸ジイソプロピルをＤＩＡＤで示し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＤＭＦで示し、ジメチルスルホキシドをＤＭＳＯとし、酢酸エチルをＥｔＯＡｃとし、エタノールをＥｔＯＨで示し、メタノールをＭｅＯＨで示し、アミノ保護基の一種であるベンジルオキシカルボニルをＣＢｚで示し、アミノ保護基の一種であるｔ−ブトキシカルボニル基をＢＯＣで示し、酢酸をＨＯＡｃで示し、シアノ水素化ホウ素ナトリウムをＮａＣＮＢＨ３で示し、室温をｒ．ｔ．で示し、一晩放置することをＯ／Ｎで示し、テトラヒドロフランをＴＨＦで示し、二炭酸ジ−ｔ−ブチルをＢｏｃ２Ｏで示し、トリフルオロ酢酸をＴＦＡで示し、ジイソプロピルエチルアミンをＤＩＰＥＡで示し、チオニルクロリドをＳＯＣｌ２で示し、二硫化炭素をＣＳ２で示し、ｐ−トルエンスルホン酸をＴｓＯＨで示し、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドをＮＦＳＩで示し、１−クロロピロリジン−２，５−ジオンをＮＣＳで示し、フッ化テトラブチルアンモニウムをｎ−Ｂｕ４ＮＦで示し、２−プロパノールをｉＰｒＯＨで示し、融点をｍｐで示す。
【００６６】
化合物は、人工的に命名されたり、ＣｈｅｍＤｒａｗ(登録商標)ソフトウェアで命名されたりし、市販の化合物は、販売元のカタログ名称が用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１−１】ヒト由来の結腸癌ＣＯ−０４−００３２皮下異種移植腫瘍モデルに対する被験薬の体内薬力学研究実験１の実験結果を示す図であり、その中で、（１）各群のマウスの数は５匹であり、（２）投与容積：マウス体重に応じて１０μｌ／ｇにし、体重の低下が１５％を超える場合、投与方案も相応して調整し、（３）ＢＫＭ１２０溶媒は、１０％ＮＭＰ＋９０％ＰＥＧ３００、ＰＯ、ＱＤ×５週であり、（４）化合物１１溶媒は、水、ＰＯ、ＱＤ×５週である。
【図１−２ａ】ヒト由来の結腸癌ＣＯ−０４−００３２皮下異種移植腫瘍モデルに対する被験薬の体内薬力学研究実験２の実験結果を示す図であり、その中で、（１）各群のマウスの数は６匹であり、（２）投与容積：マウス体重に応じて１０μｌ／ｇにし、体重の低下が１５％を超える場合、投与方案も相応して調整し、（３）ＢＫＭ１２０溶媒は、１０％ＮＭＰ＋９０％ＰＥＧ３００、ＰＯ、ＱＤ×４週であり、（４）化合物１１溶媒は、水、ＰＯ、ＱＤ×４週であり、（５）化合物２５、２７、３２溶媒は、５％ＤＭＳＯ＋６０％ＰＥＧ４００＋３５％水である。
【図１−２ｂ】ヒト由来の結腸癌ＣＯ−０４−００３２皮下異種移植腫瘍モデルに対する被験薬の体内薬力学研究実験２の実験結果を示す図であり、その中で、（１）各群のマウスの数は６匹であり、（２）投与容積：マウス体重に応じて１０μｌ／ｇにし、体重の低下が１５％を超える場合、投与方案も相応して調整し、（３）ＢＫＭ１２０溶媒は、１０％ＮＭＰ＋９０％ＰＥＧ３００、ＰＯ、ＱＤ×４週であり、（４）化合物１１溶媒は、水、ＰＯ、ＱＤ×４週であり、（５）化合物２５、２７、３２溶媒は、５％ＤＭＳＯ＋６０％ＰＥＧ４００＋３５％水である。
【図２−１】ヒト胃癌ＳＴ−０２−００１３皮下異種移植腫瘍モデルに対する被験薬の体内薬力学研究実験１の実験結果を示す図であり、その中で、（１）各群のマウスの数は５匹であり、（２）投与容積：マウス体重に応じて１０μｌ／ｇにし、体重の低下が１５％を超える場合、投与方案も相応して調整し、（３）ＢＫＭ１２０溶媒は、１０％ＮＭＰ＋９０％ＰＥＧ３００、ＰＯ、ＱＤ×１８日であり、（４）化合物１１溶媒は、水、ＰＯ、ＱＤ×１８日であり、（５）化合物１５溶媒は、１％ＭＣ、ＰＯ、ＱＤ×１８日である。
【図２−２】ヒト胃癌ＳＴ−０２−００１３皮下異種移植腫瘍モデルに対する被験薬の体内薬力学研究実験２の実験結果を示す図であり、その中で、（１）各群のマウスの数は８匹であり、（２）投与容積：マウス体重に応じて１０μｌ／ｇにし、体重の低下が１５％を超える場合、投与方案も相応して調整し、（３）化合物２５、２７、３２溶媒は、５％ＤＭＳＯ＋６０％ＰＥＧ４００＋３５％水である。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
本発明を詳しく説明するために以下の実施例を挙げたが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
【００６９】
【化１６】
0006680774.tif 000021
【００７０】
反応条件：  （ａ）  ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、１ヒドロ−１−イミダゾール、（ｂ）  １−ｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン、加熱、（ｃ）  ２−アミノ−５−ブロモピリジン、酢酸、加熱、（ｄ）  酢酸、マイクロ波、（ｅ）  炭酸カリウム、ＤＭＦ、加熱、（ｆ）  Ｒホウ酸エステル（ホウ酸）、塩化１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム、炭酸カリウム、ジオキサン、水、加熱、（ｇ）  メチルスルホニルクロリド、トリエチルアミン、ジクロロメタン、０℃、（ｈ）  ４，４−ジフルオロピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、アセトニトリル、加熱。
【００７１】
実施例１
Ｎ−（５−（３−（２−（４，４−ジフルオロ−１−ピぺリジニル）エトキシ）−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシピリジン−３−イル］−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド
【化１７】
0006680774.tif 000022
【００７２】
（ａ）  ２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）酢酸エチル
グリコール酸エチル（１００ｇ、９６１ｍｍｏｌ）と１ヒドロ−１−イミダゾール（１３０ｇ、１．９ｍｏｌ）とを、ジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、三口丸底フラスコに入れ、０℃でｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１５８ｇ、１ｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で８時間撹拌し、水で洗浄し（１Ｌ＊３）、無水硫酸ナトリウムで濃縮させて黄色油状の表題化合物（１９５ｇ、９３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ  ４．１４−４．０９  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．２０−１．１６  （ｔ，  ３  Ｈ），  ０．８３  （ｓ，  ９  Ｈ），  ０．０１  （ｓ，  ６  Ｈ）。
【００７３】
（ｂ）  （Ｚ）−エチル２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エステル
２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）酢酸エチル（９６ｇ、０．４４ｍｏｌ）と１−ｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（９１．９ｇ、０．５３ｍｏｌ）とを、還流状態下で２４時間撹拌した。混合物を濃縮させ、シリカゲルカラムで残液を精製して黄色油状の表題化合物（８０ｇ、６６．６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ  ６．６８  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．１３−４．１１  （ｑ，  ２  Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ６  Ｈ），  １．２８−１．２４  （ｔ，  ３  Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ９  Ｈ），  ０．１４  （ｓ，  ６  Ｈ）。
【００７４】
（ｃ）  （Ｚ）−エチル３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アクリル酸エステル
（Ｚ）−エチル３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アクリル酸エステル（８０ｇ、２９３ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−５−ブロモピリジン（５０．６ｇ、２９３ｍｍｏｌ）とを、酢酸（８００ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮させ、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）および飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮し、そして得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油状の表題化合物（７４ｇ、６３．０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ  ８．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７５−７．７２  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．６３−７．６０  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７５−６．７２  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．５７−６．５４  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．２５−４．２０  （ｑ，  ２  Ｈ），  １．３４−１．３０  （ｔ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ９  Ｈ），  ０．２２  （ｓ，  ６  Ｈ）。
【００７５】
（ｄ）  ７−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
（Ｚ）−エチル３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アクリル酸エステル（２ｇ＊３４、１６９ｍｍｏｌ）を酢酸（１３ｍＬ＊３４）に溶解し、マイクロ波１４０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮させ、残渣をエタノール（５０ｍＬ＊３４）に溶解し、ろ過して表題化合物（２０．４ｇ、５０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ  ８．９８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．００−７．９８  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７９−７．７７  （ｄ，  １  Ｈ）。
【００７６】
（ｅ）  ７−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２−ブロモエタノール（９３３ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下、１１０℃で撹拌しながら１時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応完了を示した。反応液を濃縮させて粗製品が得られた。その粗製品は次のステップに用いられた。
【００７７】
（ｆ）  Ｎ−（５−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド
７−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７０４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド（１．０６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８７ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、および塩化１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（５０ｍｇ）を加えた。反応液を１００℃で撹拌しながら３時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応完了を示した。反応液を濃縮させて粗製品が得られた。その粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して白い固形状の表題化合物（５００ｍｇ、４０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ  ９．０９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １  Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．８０−７．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２８−４．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０１−３．９２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【００７８】
（ｇ）  ２−（（７−（５−（２，４−ジメチルチアゾール２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）オキシ）エチルメタンスルホン酸エステル
Ｎ−（５−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド（５０．００ｍｇ、９９．３０μｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２０．１０ｍｇ、１９８．６０μｍｏｌ）とをジクロロメタンに溶解し、０℃で塩化メチルスルホニル（１３．６５ｍｇ、１１９．１６μｍｏｌ）を加えた。０℃で撹拌しながら１時間反応させた。ＴＬＣにより反応完了を示した。反応液にジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（８ｍＬ）とを加えた。飽和食塩水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮させて粗製品が得られた。前記粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固形状の表題化合物（５５ｍｇ、９５．２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ      ９．０８  （ｄ，  Ｊ＝１．１０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ＝２．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６７−７．７９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．５８−４．６６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４３−４．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【００７９】
（ｈ）  Ｎ−（５−（３−（２−（４，４−ジフルオロ−１−ピぺリジニル）エトキシ）−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシピリジン−３−イル］−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド
２−（（７−（５−（２，４−ジメチルチアゾール２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）オキシ）エチルメタンスルホン酸エステル（５０．００ｍｇ、８５．９６μｍｏｌ）と４，４−ジフルオロピペリジン（１２．５０ｍｇ、１０３．１６μｍｏｌ）とをアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２２．２２ｍｇ、１７１．９３μｍｏｌ）を加えた。５０℃で撹拌して１２時間反応させた。液体質量分析により反応完了を示した。反応液をろ過して濃縮させて粗製品が得られた。前記粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固形状の表題化合物（１５．００ｍｇ、２８．７７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ｐｐｍ      ９．１１  （ｄ，  Ｊ＝１．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ＝２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０１−８．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝９．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ＝５．４０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９４−２．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７８  （ｄ，  Ｊ＝５．０２  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．９８−２．０５  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【００８０】
化合物１の調製方法を参照して下記の５個の化合物を合成した。
【表１】
0006680774.tif 000023
【００８１】
【化１８】
0006680774.tif 000024
【００８２】
反応条件：  （ａ）  ２−モルホリンエタノール、二臭化トリフェニルホスフィン、ジクロロメタン、（ｂ）  ７−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、（ｃ）  ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン）−３−アミン、塩化１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム、炭酸カリウム、ジオキサン、水、加熱、（ｄ）  Ｒ基クロロスルホニル、ピリジン。
【００８３】
実施例７
２，４−ジメチル−Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（２−モルフォリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１９】
0006680774.tif 000025
【００８４】
（ａ）  ４−（２−ブロモエチル）モルフォリン臭化水素酸塩
窒素ガスの保護下で０℃で２−モルホリンエタノール（４ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、二臭化トリフェニルホスフィン（１５．４５ｇ、３６．５９ｍｍｏｌ）をバッチに加えた。混合液を１５℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ジクロロメタンでフィルターケーキを洗浄した後に、減圧、乾燥してオフホワイトの固形物（５．１ｇ、６０．８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ  ４．０６  （ｄ，  Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７１−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【００８５】
（ｂ）  ７−ブロモ−３−（２−モルホリノエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
窒素ガスの保護下で、７−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）と、４−（２−ブロモエチル）モルフォリン臭化水素酸塩（１．１４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に入れ、且つ１２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。濃縮液にジクロロメタンを加えてろ過した。ろ液を濃縮して茶色の固形物製品（１．３ｇ、８８．４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ  ９．０３  （ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．４７  （ｍ，  ４Ｈ）。
【００８６】
（ｃ）  ７−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−モルホリノエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
窒素ガスの保護下で、７−ブロモ−３−（２−モルホリノエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン）−３−アミノ（４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とを溶解したジオキサン（５ｍＬ）の混合液に、塩化１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。前記混合液を９０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して濃縮させた。得られた粗製品は、分取用薄層クロマトグラフィーおよび分取用液体クロマトグラフィーにより精製してオフホワイトの固形物（２３．８２ｍｇ、２２．０６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ  ９．１３  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２−３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８７  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ）。
【００８７】
（ｄ）  ２，４−ジメチル−Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（２−モルフォリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
７−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−モルホリノエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１００．００ｍｇ、２５１．６２μｍｏｌ）を溶解したピリジン（３ｍＬ）溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（６１．８ｍｇ、３０１．９４μｍｏｌ）を滴下した。反応液を１８℃で１８時間撹拌した。反応終了後、ピリジンを減圧留去した。残渣をジクロロメタンに溶解して水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して濃縮させて粗製品が得られた。前記粗製品を液体クロマトグラフィーにより精製して黄色の固形物製品（２３．１６ｍｇ、１６．１１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝１．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２−３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８６  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【００８８】
化合物７の調製方法を参照して下記の１３個の化合物を合成した。
【表２】
0006680774.tif 000026
0006680774.tif 000027
【００８９】
【化２０】
0006680774.tif 000028
【００９０】
反応条件：  （ａ）  塩化メチルスルホニル、トリエチルアミン、ジクロロメタン、（ｂ）  炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、（ｃ）  Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド、パラジウム、炭酸カリウム、ジオキサン、水、加熱。
【００９１】
実施例２１
Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−オキソ−３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド
【化２１】
0006680774.tif 000029
【００９２】
（ａ）  ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルメタンスルホン酸エステル
０℃で、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（５００．００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．１７ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）とを溶解したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化メチルスルホニル（５３１．９７ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌した。反応終了後、水および塩水で反応液を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して濃縮させた。黄色い油状の粗製品（４７０．００ｍｇ、５８．６０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ４．３５  （ｔ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【００９３】
（ｂ）  ７−ブロモ−３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
窒素ガスの保護下で、７−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１００．００ｍｇ、４１４．８７μｍｏｌ）と、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルメタンスルホン酸エステル（２５７．９４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２２９．３６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）とを加えたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合液を１２０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮させた。濃縮物をシリカクロマトグラフィーカラムにより精製した後に、黄色い油状の粗製品（２１０．００ｍｇ、７９．０５％、純度：５５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０２  （ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【００９４】
（ｃ）  Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−オキソ−３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド
窒素ガスの保護下で、７−ブロモ−３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１０．００ｍｇ、３２７．９６μｍｏｌ）と、Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド（１４５．１９ｍｇ、３２７．９６μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１３５．９８ｍｇ、９８３．８７μｍｏｌ）とを加えたジオキサン（５ｍＬ）の混合液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２．４０ｍｇ、３．２８μｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。窒素ガスの保護下で混合液を９０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮させた。濃縮残渣を分取用薄相クロマトグラフィーにより精製して黄色い固形状の目標化合物（６０．０７ｍｇ、３０．４１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝１．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４−３．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【００９５】
化合物２１の調製方法を参照して下記の１５個の化合物を合成した。
【表３】
0006680774.tif 000030
0006680774.tif 000031
0006680774.tif 000032
【００９６】
【化２２】
0006680774.tif 000033
【００９７】
反応条件：  （ａ）  １，２−ジブロモエタン、炭酸カリウム、ＤＭＦ、加熱、（ｂ）  ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、炭酸カリウム、ジオキサン、水、加熱、（ｃ）  １Ｈ−ピラゾール、炭酸セシウム、アセトニトリル、加熱。
【００９８】
実施例３７
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−オキソ−３−（２−ピラゾール−１−イル−エトキシ）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
0006680774.tif 000034
【００９９】
（ａ）  ７−ブロモ−３−（２−（２−ブロモエトキシ）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６００．００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（１．４０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌しながら反応させた。ＴＬＣにより反応完了を示した。反応液を室温まで冷却させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して茶色の固形状の表題化合物（５５０．００ｍｇ、６３．５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ    ９．１０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５４，  １．７１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝９．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４９  （ｔ，  Ｊ＝６．３６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  Ｊ＝６．３６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０１００】
（ｂ）  Ｎ−（５−（３−（２−ブロモエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
７−ブロモ−３−（２−（２−ブロモエトキシ）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５５０．００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で、２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（６７３．６７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３６．７４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１１７．２０ｍｇ、１５８．００μｍｏｌ）を加えた。９０℃で撹拌して１．５時間反応させた。液体質量分析により反応完了を示した。反応液をろ過して濃縮させて粗製品が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固形状の表題化合物（２５０．００ｍｇ、２７．８９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ      ９．０３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８９  −  ７．９８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６８  −  ７．７６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３２  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ６．９９  −  ７．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９０  −  ６．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５２  （ｔ，  Ｊ＝６．２４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６９  （ｔ，  Ｊ＝６．３６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０１０１】
（ｃ）  ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−オキソ−３−（２−ピラゾール−１−イル−エトキシ）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−（３−（２−ブロモエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５０．００ｍｇ、８８．１３μｍｏｌ）と１Ｈ−ピラゾール（９．００ｍｇ、１３２．２０μｍｏｌ）とをアセトニトリ（０．５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５７．４３ｍｇ、１７６．２６μｍｏｌ）を加えた。７０℃で撹拌しながら２時間反応させた。液体質量分析により反応完了を示した。反応液をろ過して濃縮させて粗製品が得られた。分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製して黄色い固形状の表題化合物（１５．００ｍｇ、３０．６９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ      ９．００  （ｄ，  Ｊ＝０．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ，  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８７  −  ７．９９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．６１  −  ７．７３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４９  −  ７．５７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ６．９８  −  ７．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９０  −  ６．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．２６  （ｔ，  Ｊ＝１．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．８８，  ４．２８  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【０１０２】
化合物３７の調製方法を参照して下記の３個の化合物を合成した。
【表４】
0006680774.tif 000035
【０１０３】
【化２４】
0006680774.tif 000036
【０１０４】
反応条件：  （ａ）  塩化メチルスルホニル、トリエチルアミン、ジクロロメタン、０℃〜室温、（ｂ）  炭酸カリウム、ＤＭＦ、加熱、（ｃ）  ホウ酸エステル（ホウ酸）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、炭酸カリウム、ジオキサン、水、加熱、（ｄ）  塩酸−酢酸エチル、酢酸エチル、室温。
【０１０５】
実施例４１
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−オキソ−３−（ピペリジン−４−オキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
0006680774.tif 000037
【０１０６】
（ａ）  ｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エステル
ｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化メチルスルホニル（１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応液の温度を室温まで上昇し、撹拌しながら２時間反応させた。氷水で反応液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮させて赤い固形状の表題化合物（１．６ｇ、粗製品）が得られた。
【０１０７】
（ｂ）  ｔ−ブチル４−（（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エステル
ｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、７−ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で、１２０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮させて粗製品が得られた。前記粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して赤い固形状の表題化合物（１７０ｍｇ、８４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  ９．１４−９．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６５−７．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５３−７．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９０−４．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７１−３．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９  Ｈ）。
【０１０８】
（ｃ）  ｔ−ブチル４−（（７−（５−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エステル
ｔ−ブチル４−（（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６１μｍｏｌ）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とをジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶解した。窒素ガスの保護下、マイクロ波の条件で、反応液を１００℃で２時間撹拌しながら反応させた。前記粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して赤い油状の表題化合物（８０ｍｇ、３０％）が得られた。
【０１０９】
（ｄ）  ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−オキソ−３−（ピペリジン−４−オキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ｔ−ブチル４−（（７−（５−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えた。室温で反応液を撹拌しながら１時間反応させた。反応液をろ過し、固形物をよく回転乾燥した後に、茶色の固形状の標題製品（７．４ｍｇ、２９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ｐｐｍ  ９．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４７−８．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９７−７．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２６−７．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１２−７．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．８５−４．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．５５−３．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３１−３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ４  Ｈ）。
【０１１０】
化合物４１の調製方法を参照して下記の３個の化合物を合成した。
【表５】
0006680774.tif 000038
【０１１１】
【化２６】
0006680774.tif 000039
【０１１２】
反応条件：  （ａ）  ５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン、Ｒアルコール、水酸化カリウム、炭酸カリウム、２−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］エチルアミン、トルエン、（ｂ）  ４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、炭酸カリウム、ジオキサン、加熱、（ｃ）  Ｐｄ／Ｃ、メタノール、（ｄ）  ７−ブロモ−３−クロロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、炭酸カリウム、ジオキサン、水、加熱、（ｅ）  ２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、ピリジン、（ｆ）  塩酸／ジオキサン、ジオキサン。
【０１１３】
実施例４５
Ｎ−［５−（３−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
0006680774.tif 000040
【０１１４】
（ａ）  （３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
水酸化カリウム（７２３ｍｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）とを加えたトルエン（３０ｍＬ）混合液に、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．８ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）と（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．７２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）と２−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］エチルアミン（２４５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）とを加えた。窒素ガスの保護下で混合液を１５℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、濾液を濃縮させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１−４：１）して黄色い油状の目標化合物（１．５ｇ、５０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ８．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１１５】
（ｂ）  メチル（３−（（３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
窒素ガスの保護下で（３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロピル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１．１３ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）とを加えたジオキサン（３０ｍＬ）の混合液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（９７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で該混合液を８０℃で１８時間撹拌した。測定により反応終了後、反応液をろ過し、濾液を濃縮させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色い油状の粗製品（０．９ｇ、５３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０１１６】
（ｃ）  （３−（（３−アミノ−５−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
メチル（３−（（３−ニトロ−５−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９０．００ｍｇ）を加えた。水素ガス雰囲気下、混合液を１５℃で４時間撹拌した。測定により反応終了後、反応液をろ過し、濾液を濃縮させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色い油状の粗製品（８７０ｍｇ、９５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ２．００  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．４１  （ｂｒ．  ｓ．，  ９Ｈ），  １．３１  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０１１７】
（ｄ）  （３−（（３−アミノ−５−（３−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
窒素ガスの保護下、室温で７−ブロモ−３−クロロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５０３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と、（３−（（３−アミノ−５−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１Ｍ、４．８５ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）とを加えたジオキサン（１０ｍＬ）の混合液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で該混合液を８０℃で１８時間撹拌した。測定により反応終了後、反応液をろ過し、無水硫酸ナトリウムで濾液を乾燥して減圧濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色い固形状の目標化合物（６００ｍｇ、６７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１８  （ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１１８】
（ｅ）  （３−（（５−（３−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（３−（（３−アミノ−５−（３−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えたピリジン（５ｍＬ）の混合液に、２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３３３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１５℃で１８時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮させた。残渣をジオキサンに溶解し、水、塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して濃縮させた。得られたものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色い固形状の目標化合物（４０４ｍｇ、４８％）が得られた。
【０１１９】
（ｆ）  Ｎ−［５−（３−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
（３−（（５−（３−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えた。混合液を１５℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮させた。濃縮残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。沈殿物を濾別して吸引乾燥させ、ジオキサンで洗浄して淡黄色の固形状の目標製品（１７５．５６ｍｇ、７５．９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１２０】
化合物４５の調製方法を参照して下記の５個の化合物を合成した。
【表６】
0006680774.tif 000041
【０１２１】
【化２８】
0006680774.tif 000042
【０１２２】
反応条件：  （ａ）  エトキシメチレンマロン酸ジエチル、エタノール、加熱、（ｂ）  トリブロモホスフィンオキシド、加熱、（ｃ）  ＤＩＢＡＬ−Ｈ、テトラヒドロフラン、−５〜０℃、（ｄ）  二酸化マンガン、ジオキサン、加熱、（ｅ）  モルホリン、酢酸水素化カルシウム、酢酸、メタノール、加熱、（ｆ）  Ｎ−［２−メトキシ−５−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−５−スルホンアミド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、炭酸カリウム、ジオキサン、水、加熱。
【０１２３】
実施例５１
Ｎ−［２−メトキシ−５−（３−（モルフォリノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド
【化２９】
0006680774.tif 000043
【０１２４】
（ａ）  ２−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．７２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）と、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（４．５１ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ）とを丸底フラスコに入れ、１３０℃で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣにより反応完了を示した。混合物を２５℃まで冷却させてろ過した。フィルターケーキを石油エーテル（２０ｍＬ＊３）でシャワー洗浄して白い固形状の表題化合物（３．１４ｇ、９２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ      １１．１０  （ｄ，  Ｊ＝１２．４７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．０６  （ｄ，  Ｊ＝１２．７２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝２．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５６，  ２．４５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．５６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２１−４．３４  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．３５  （ｄｔ，  Ｊ＝１６．０２，  ７．１５  Ｈｚ，  ６  Ｈ）。
【０１２５】
（ｂ）  ７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル
２−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（２１．７６ｇ、６３．４１ｍｍｏｌ）と、トリブロモホスフィンオキシド（５４．５４ｇ、１９０．２３ｍｍｏｌ）とを丸底フラスコに入れ、８０℃で撹拌して４時間反応させた。ＴＬＣにより反応完了を示した。混合物を２５℃まで冷却し、氷水にゆっくりと加えた。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ８程度に調整した。ジオキサン（３００ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水（２００ｍＬ＊２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白い固形状の表題化合物（１８．８ｇ、９９．８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ      ９．３６  （ｄ，  Ｊ＝１．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２６，  １．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝９．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ＝７．０６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ＝７．０６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【０１２６】
（ｃ）  ７−ブロモ−３−（メチロール）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解して三口丸底フラスコに入れ、−５℃で上記混合物にＤＩＢＡＬ−Ｈ（５０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を示した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えた。酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水（２００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮させて粗製品が得られた。前記粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して赤レンガ色の固形状の表題化合物（１．１ｇ、２５．６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ      ９．１５  （ｄ，  Ｊ＝１．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５４，  ２．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝９．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２  Ｈ）。
【０１２７】
（ｄ）  ７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアルデヒド
７−ブロモ−３−（メチロール）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解して５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、二酸化マンガン（２．３９ｇ、２７．４４ｍｍｏｌ）に加える。反応液を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を示した。反応液を室温まで冷却した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）で反応液を希釈、ろ過した。濾液を濃縮させて黄色い固形状の表題化合物（０．６ｇ、８６．５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ      １０．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．３９  （ｄ，  Ｊ＝２．２１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２６，  ２．２１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝９．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０１２８】
（ｅ）  ７−ブロモ−３−（モルホリノメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアルデヒド（８８．００ｍｇ、３４７．７５μｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、１０ｍＬの親指瓶（ｔｈｕｍｂ  ｂｏｔｔｌｅ）に入れ、モルホリン（４５．４４ｍｇ、５２１．６３μｍｏｌ）とＡｃＯＨ（４１．７７ｍｇ、６９５．５１μｍｏｌ）とを加えた。５０℃で２時間撹拌した。上記反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２９４．８１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間撹拌を続けた。ＴＬＣにより反応完了を示した。反応液を室温まで冷却した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色い固形状の表題化合物（４５ｍｇ、４０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ      ９．１３  （ｄ，  Ｊ＝１．７１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．４１，  ２．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝９．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６８−３．７３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．５７  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）。
【０１２９】
（ｆ）  Ｎ−［２−メトキシ−５−（３−（モルフォリノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド
７−ブロモ−３−（モルホリノメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６０．００ｍｇ、１８５．０９μｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下でＮ−［２−メトキシ−５−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド（８６．６０ｍｇ、２０３．６０μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５１．１６ｍｇ、３７０．１８μｍｏｌ）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１３．５４ｍｇ、１８．５１μｍｏｌ）とを加えた。８０℃で撹拌しながら２時間反応させた。液体質量分析により反応完了を示した。反応液をろ過して濃縮させて粗製品が得られた。前記粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して黄色い固形状の標題製品（５０．００ｍｇ、５０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ    ９．２３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０４，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝９．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  Ｊ＝４．４１  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ７  Ｈ）。
【０１３０】
化合物５１の調製方法を参照して下記の１個の化合物を合成した。
【表７】
0006680774.tif 000044
【０１３１】
【化３０】
0006680774.tif 000045
【０１３２】
反応条件：  （ａ）  マロニルクロリド、ジクロロメタン、室温、（ｂ）  オキシ塩化リン、還流、（ｃ）  Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）モルホリン、水素化ナトリウム、テトラヒドロフラン、０℃〜室温、（ｄ）  ホウ酸エステル（ホウ酸）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、ジオキサン、水、加熱。
【０１３３】
実施例５３
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（２−（２−（モルフォリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
0006680774.tif 000046
【０１３４】
（ａ）  ７−ブロモ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、０℃でオキシ塩化リン（９７７ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応液を１５℃まで上昇し、１５℃で撹拌して４８時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応完了を示した。反応液をろ過し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）でフィルターケーキをシャワー洗浄して黄色い固形状の表題化合物（１．４ｇ、１００％）が得られた。
【０１３５】
（ｂ）  ７−ブロモ−２−クロロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７−ブロモ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（８ｍＬ）に溶解して５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、１１０℃で撹拌して１８時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応完了を示した。反応液を室温まで冷却させ、ゆっくりと常温の水（５０ｍＬ）に注ぎ込んでクエンチした。酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮させて粗製品が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色い固形状の表題化合物（３００ｍｇ、３１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ      ８．９９  （ｄ，  １  Ｈ），  ８．２１  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０１３６】
（ｃ）  ７−ブロモ−２−（２−モルフォリノエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）モルホリン（４０４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、０℃で水素化ナトリウム（３０８ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、６０％純度）を加え、０℃で撹拌しながら３０分間反応させ、７−ブロモ−２−（２−モルフォリノエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２００ｍｇ、７７０μｍｏｌ）を滴下した。反応液を１５℃まで上昇し、撹拌しながら３時間反応させた。ＴＬＣにより反応完了を示した。反応液をゆっくりと氷水（５０ｍＬ）に入れてクエンチした。酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮させて粗製品が得られた。粗製品を分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して表題化合物（４０ｍｇ、１４％）が得られた。
【０１３７】
（ｄ）  ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（２−（２−（モルフォリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
７−ブロモ−２−（２−モルフォリノエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７０ｍｇ、１９７μｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イルベンゼンスルホンアミド（８７ｍｇ、１９７μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５４ｍｇ、３９５μｍｏｌ）と１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジ塩化パラジウム（７ｍｇ）を加えた。窒素ガスの保護下で１００℃で撹拌しながら３時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応完了を示した。反応液を濃縮させて粗製品が得られた。前記粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して白い固形状の表題化合物（５０ｍｇ、４２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ      ９．０８  （ｄ，  １  Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．１９−７．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８−４．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７６  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ），  ２．８５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ），  ２．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）。
【０１３８】
【化３２】
0006680774.tif 000047
【０１３９】
反応条件：  （ａ）  トリホスゲン、トリエチルアミン、２，４−ジメチル−５−アミノチアゾール、０℃、無水ジクロロメタン、室温、（ｂ）  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、酢酸カリウム、ビス（ピナコラト）ジボロン、無水ジオキサン、加熱、（ｃ）  １−（２−メトキシ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ウレア、１，１’−ビス（ジｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド、リン酸カリウム三水和物、テトラヒドロフラン、水、加熱。
【０１４０】
実施例５４
１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−３−（２−メトキシ−５−（３−（２−モルホリノエチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ウレア
【化３３】
0006680774.tif 000048
【０１４１】
（ａ）  １−（２−メトキシ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ウレア
２−メトキシ−３−アミノ−５−ブロモピリジン（１００．００ｍｇ、４９２．５２μｍｏｌ）と、トリエチルアミン（４９８．３８ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン（５ｍＬ）とを１０ｍＬの三口丸底フラスコに入れ、０℃で窒素ガスの保護下でトリホスゲン（４３８．４７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を滴下し、室温で撹拌しながら２時間反応させた。０℃で窒素ガスの保護下で２，４−ジメチル−５−アミノチアゾール（１６２．２０ｍｇ、９８５．０４μｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながら一晩反応させた。液体質量分析により反応完了を示した。混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し濃縮させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって表題化合物（８５．００ｍｇ、４８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ｐｐｍ  δ  ８．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１４２】
（ｂ）  （３−（２−モルホリノエチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ホウ酸
７−ブロモ−３−（２−モルホリノエチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２００．００ｍｇ、５６４．６５μｍｏｌ）を１０ｍＬの長首丸底フラスコに入れ、室温でジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下でビス（ピナコラト）ジボロン（４３０．１６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２２１．５７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）と、１，１’−ビス（ジｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４１．３２ｍｇ、５６．４７μｍｏｌ）とを加えた。混合物を１００℃で２時間反応させた。液体質量分析により反応完了を示した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で反応液を希釈し、水（２０ｍＬ＊３）で抽出し、水相を合併し、濃縮して表題化合物（１２０．００ｍｇ、粗製品）が得られた。粗製品は、精製せずに次の反応に用いられた。
【０１４３】
（ｃ）  １−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−３−（２−メトキシ−５−（３−（２−モルホリノエチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ウレア
３−（２−モルホリノエチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ホウ酸（１２０．００ｍｇ、粗製品）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、１−（２−メトキシ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ウレア（３０．００ｍｇ、８３．９８μｍｏｌ）と、リン酸カリウム三水和物（３８．６８ｍｇ、１６７．９６μｍｏｌ）と、１，１’−ビス（ジｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５．４７ｍｇ、８．４０μｍｏｌ）とを加えた。混合物を８０℃で５時間反応させた。液体質量分析により反応完了を示した。反応液をろ過して濃縮させて粗製品が得られた。前記粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製して標題製品（２４．００ｍｇ、５２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  δ  ８．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０１-８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１９-４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４-３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６７-２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５-２．４９  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１４４】
化合物５４の調製方法を参照して下記の１個の化合物を合成した。
【表８】
0006680774.tif 000049
【０１４５】
【化３４】
0006680774.tif 000050
【０１４６】
反応条件：  （ａ）  チオニルクロリド、ジクロロメタン、室温、（ｂ）  ７−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−モルホリノエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、ＤＭＦ、加熱。
【０１４７】
実施例５６
Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（２−モルホリノエチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−ホルムアミド
【化３５】
0006680774.tif 000051
【０１４８】
（ａ）  ２，４−ジメチルチアゾール−５−ホルミルクロリド
２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（２ｍＬ）とを１０ｍＬの丸底フラスコに入れ、０℃でチオニルクロリド（３７８．４３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら１時間反応させた。ＴＬＣにより反応完了を示した。混合物を濃縮して黒い固形状の表題化合物を得、精製せずに直接に次の反応に用いる。
【０１４９】
（ｂ）  Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−ホルムアミド
２，４−ジメチルチアゾール−５−ホルミルクロリド（５０．０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）と、７−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−モルホリノエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１３．１ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）とを、１０ｍＬの丸底フラスコに入れ、６０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。ＴＬＣにより反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、分取用薄層クロマトグラフィー板により精製して表題化合物（１０ｇ、８０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ｐｐｍ  δ  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３５−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５０−４．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．７３  （ｄ，  １  Ｈ）
【０１５０】
化合物５６の調製方法を参照して下記の１個の化合物を合成した。
【表９】
0006680774.tif 000052
【０１５１】
【化３６】
0006680774.tif 000053
【０１５２】
反応条件：  （ａ）  トリエチルアミン、ジフェニルリン酸アジド、ｔ−ブタノール、加熱、（ｂ）  塩酸−酢酸エチル、室温、（ｃ）  塩化スルホン酸、加熱、（ｄ）  ピリジン、２，４−ジメチル−５−アミノチアゾール、ジオキサン、加熱、（ｅ）  亜硝酸ナトリウム、濃塩酸、氷浴、（ｆ）ナトリムメチラート、メタノール、加熱、（ｇ）  ビス（ピナコラト）ジボロン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、酢酸カリウム、ジオキサン、加熱、（ｈ）  （３−（２−モルホリノエチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ホウ酸、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、炭酸カリウム、ジオキサン、水、加熱。
【０１５３】
実施例５８
Ｎ−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メトキシ−５−（３−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化３７】
0006680774.tif 000054
【０１５４】
（ａ）  ｔ−ブチル（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ウレタン
２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（７００．００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）と、ジフェニルリン酸アジド（１．６５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．１３ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）とｔ−ブタノール（３５ｍＬ）とを１００ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、８５℃で撹拌しながら４時間反応させた。ＴＬＣにより反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、その中に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、よく回転乾燥し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（９００．００ｍｇ、８８．５４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１５５】
（ｂ）  ２，４−ジメチル−５−アミノチアゾール塩酸塩
ｔ−ブチル（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ウレタンを塩酸−酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌してよく回転乾燥した。得られた粗製品を酢酸エチルで叩解して表題化合物（７００ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１５６】
（ｃ）  ２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド
塩化スルホン酸（１３６．１８ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの三口丸底フラスコに入れ、−１５℃まで冷却し、窒素ガスの保護下で、その中に２−アミノ−５−ブロモピリジン（１０．００ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、油浴でゆっくりと１６０℃まで昇温して加熱しながら５時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却させ、ゆっくりと氷に注ぎ込み、氷が融解した後、析出の固形物をろ過し、氷水で洗浄して表題化合物（１０．００ｇ、６３．７２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１５７】
（ｄ）  ２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（１６４．９０ｍｇ、６０７．３３ｍｍｏｌ）含有ジオキサン（３ｍＬ）溶液を、５０ｍＬの三口丸底フラスコに入れ、０℃まで冷却し、その中にピリジン（１９６．００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と、２，４−ジメチル−５−アミノチアゾール塩酸塩（１００．００ｍｇ、６０７．３３ｍｍｏｌ）とを加えた。反応溶液をゆっくりと室温まで上昇して２時間撹拌し、その後５０℃まで加熱して１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却してジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に溶解し、３０分間撹拌してろ過した。得られた濾液をよく回転乾燥し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（６０．００ｍｇ、２７．２０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１５８】
（ｅ）  ２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１００．００ｍｇ、２７５．２９μｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコに入れ、０℃まで冷却し、濃塩酸（７ｍＬ）を加えた。０℃の条件で亜硝酸ナトリウムの水溶液（８５５．００ｍｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を滴下した。滴下完了後、それを室温まで昇温して１時間撹拌し、ろ過して飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で濾液のｐＨ値を８まで調整した。得られた濾液をよく回転乾燥した後に、ジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に溶解し、３０分間撹拌した後、ろ過し、得られた濾液をよく回転乾燥し、得られた粗製品を薄層クロマトグラフィーにおより精製して表題化合物（３０．００ｍｇ、２８．４８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１５９】
（ｆ）  ２−メトキシ−５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（３０．００ｍｇ、７８．３９μｍｏｌ）と、ナトリムメチラート（１０．００ｍｇ、１８５．１９μｍｏｌ）とを含有するメタノール溶液を、閉鎖のマイクロ波管に入れ、１１０℃まで加熱して３時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、その中に飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、よく回転乾燥して表題化合物（２０．００ｍｇ、６７．４５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１６０】
（ｇ）  （３−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）  ホウ酸
７−ブロモ−（３−（２−モルホリノエトキシ）−４Ｈ−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン（８０．００ｍｇ、２２５．８６μｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７２．０６ｍｇ、６７７．５８μｍｏｌ）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（４９．５８ｍｇ、６７．７６μｍｏｌ）と、酢酸カリウム（６６．５０ｍｇ、６７７．５８μｍｏｌ）とを含有するジオキサン（３ｍＬ）溶液を、５０ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、窒素ガスの保護下で、８０℃まで加熱して１時間撹拌した。反応終了後、その中に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水相をよく回転乾燥し、得られた粗製品をジオキサンとメタノールとの混合溶液（ジオキサン：メタノール＝２０：１）で叩解し、ろ過して表題化合物（６０．００ｍｇ、８３．２４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．００  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ２．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０１６１】
（ｈ）  Ｎ−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メトキシ−５−（３−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
２−メトキシ−５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２０．００ｍｇ、５２．８７μｍｏｌ）と、（３−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ホウ酸（６０．００ｍｇ、１８８．０２μｍｏｌ）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（３．８７ｍｇ、５．２９μｍｏｌ）と炭酸カリウム（２１．９２ｍｇ、１５８．６１μｍｏｌ）とを、ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で、反応液を８０℃まで加熱して１時間撹拌した。反応終了後、溶液をよく回転乾燥し、得られた粗製品を分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５．００ｍｇ、１６．５１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝１１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６−３．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
【化３８】
0006680774.tif 000055
【０１６３】
反応条件：  （ａ）  カルボニルジイミダゾール、アセトニトリル、加熱、（ｂ）  ４−（２−クロロエチル）モルホリン、炭酸セシウム、ジメチルスルホキシド、加熱、（ｃ）  ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド、炭酸カリウム、ジオキサン、水、加熱。
【０１６４】
実施例５９
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（２−（２−モルホリノエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
0006680774.tif 000056
【０１６５】
（ａ）  ６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
５−ブロモ−２−ヒドラゾノ−１，  ２−ジヒドロピリジン（５．００ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１００ｍＬ）とを、２５０ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、窒素ガスの保護下で、カルボニルジイミダゾール（４．７５ｇ、２９．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で２時間反応させた。ろ過して固形物を析出し、アセトニトリル（２０ｍＬ）を入れ、叩解して精製し、ろ過して表題化合物（３．９０ｇ、６８．５３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１６６】
（ｂ）  ６−ブロモ−２−（２−モルホリノエチル）−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３．８０ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）と４−（２−クロロエチル）モルホリン（１．４０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）とを加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、濾液に水（１０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、よく回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製して表題化合物（５００．００ｍｇ、３２．７２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ）。
【０１６７】
（ｃ）  ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（２−（２−モルホリノエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
６−ブロモ−２−（２−モルホリノエチル）−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１００．００ｍｇ、３０５．６４μｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３０．２８ｍｇ、３０５．６４μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（４２．２４ｍｇ、３０５．６４μｍｏｌ）と、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（２２３．６４ｍｇ、３０５．６４μｍｏｌ）とを、ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解した。窒素ガスの保護下で、上記反応液を８０℃で２時間反応させた。反応終了後、よく回転乾燥し、分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５０．００ｍｇ、２９．９３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９９−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８８−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ）。
【０１６８】
【化４０】
0006680774.tif 000057
【０１６９】
反応条件：  （ａ）  ギ酸エチル、水素化ナトリウム、ジメトキシエタン、加熱、（ｂ）  ５−ブロモピリジン−２−アミン、酢酸アンモニウム、加熱、（ｃ）  トリブロモホスフィンオキシド、加熱、（ｄ）  炭酸セシウム、アセトニトリル、加熱、（ｅ）  Ｒホウ酸（ホウ酸エステル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、炭酸カリウム、ジオキサン、水、加熱。
【０１７０】
実施例６０
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（２−エチルモルホリニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
0006680774.tif 000058
【０１７１】
（ａ）  （Ｅ）−（２−オキソジヒドロフラン−３（２Ｈ）−メチリデン）ナトリムメチラート
ジメトキシエタン（９６ｍＬ）を入れた５００ｍＬの丸底フラスコに、水素化ナトリウム（０．９３ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくりと加えた。上記混合物に、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）とギ酸エチル（１．７２ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）とのジメトキシエタン（１２ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴下し、さらにエタノール（０．１５ｍＬ）を加えた。反応液を６０℃で撹拌しながら１６時間反応させた。混合物を２５℃まで冷却させてろ過した。酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）でフィルターケーキをシャワー洗浄して黄緑色の固形状の表題化合物（２．１ｇ、６６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  ｐｐｍ  δ  ８．４５  −  ８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  ２Ｈ）。
【０１７２】
（ｂ）  （Ｅ）−３−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）メチリデン）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
（Ｅ）−（２−オキソジヒドロフラン−３（２Ｈ）−メチリデン）ナトリムメチラート（１．４２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と、５−ブロモピリジン−２−アミン（１．２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）と、酢酸アンモニウム（２．６７ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）とを、５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、１２０℃で撹拌しながら１時間反応させた。液体質量分析により反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、氷水にゆっくりと注ぎ込み、固形物を析出させてろ過した。水（２０ｍＬ＊３）でフィルターケーキをシャワー洗浄して固形物の表題化合物の粗製品が得られ、さらに石油エーテル（３０ｍＬ）で叩解して灰色の表題化合物（１．４ｇ、７５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｄｔ，  ２Ｈ）。
【０１７３】
（ｃ）  ７−ブロモ−３−（２−ブロモエチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
（Ｅ）−３−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）メチリデン）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と、トリブロモホスフィンオキシド（６．９８ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）とを、５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、８０℃で撹拌しながら１．５時間反応させた。液体質量分析により反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、氷水にゆっくりと注ぎ込み、ｐＨ値を８まで調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色い固形状の表題化合物（１．２ｇ、６９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ  ９．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  ２Ｈ）。
【０１７４】
（ｄ）  ７−ブロモ−３−（２−エチルモルホリニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７−ブロモ−３−（２−ブロモエチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）と、モルホリン（７８．７３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．５９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）とを、５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、７０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。液体質量分析により反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状の表題化合物の粗製品が得られ、直接に次の反応に用いられる。
【０１７５】
（ｅ）  ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（２−エチルモルホリニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
７−ブロモ−３−（２−エチルモルホリニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．５９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．５９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．１８ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２２ｍｇ）とを加えた。マイクロ波、１００℃の反応条件下で混合物を１時間反応させた。液体質量分析により反応完了を示した。反応液をろ過して濃縮させて粗製品が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製して標題製品が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  δ  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７−８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８５−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）。
【０１７６】
化合物１の調製方法を参照して下記の１個の化合物を合成した。
【表１０】
0006680774.tif 000059
【０１７７】
化合物７の調製方法を参照して下記の３個の化合物を合成した。
【表１１】
0006680774.tif 000060
【０１７８】
化合物２１の調製方法を参照して下記の３１個の化合物を合成した。
【表１２】
0006680774.tif 000061
0006680774.tif 000062
0006680774.tif 000063
0006680774.tif 000064
0006680774.tif 000065
【０１７９】
化合物４５の調製方法を参照して下記の２個の化合物を合成した。
【表１３】
0006680774.tif 000066
【０１８０】
【化４２】
0006680774.tif 000067
【０１８１】
反応条件：  （ａ）  ２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン、炭酸カリウム、加熱、（ｂ）  濃塩酸、加熱、（ｃ）  オルトギ酸トリエチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、加熱、ＥｔＯＨ、加熱、（ｄ）  ジフェニルエーテル、還流、（ｅ）  濃硫酸、硝酸、（ｆ）  Ｆｅ粉、塩化アンモニウム、エタノール、水、加熱、（ｇ）  ３−アミノ−７−ブロモ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、ジクロロメタン、４Ａ粉末状のモレキュラーシーブ、酢酸、酢酸水素化ホウ素リチウム、（ｈ）  ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、ジオキサン、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド、炭酸カリウム、水、加熱。
【０１８２】
実施例９８
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
0006680774.tif 000068
（ａ）  ４−（２，２−ジエトキシエチル）モルホリン
モルホリン（２．２１ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）と、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（５．００ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）とを三口丸底フラスコに入れ、炭酸カリウム（７．０１ｇ、５０．７３ｍｍｏｌ、２．００Ｅｑ）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水２０ｍＬを加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色い油状の表題化合物（３．５０ｇ、６７．８７％）が得られた。粗製品は直接に次の反応に用いられる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．６２−４．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ３．４５−３．５９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  １．１９−１．２２  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ２  Ｈ）。
【０１８３】
（ｂ）  ２−モルホリノアセトアルデヒド
４−（２，２−ジエトキシエチル）モルホリン（８００．００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．００Ｅｑ）を濃塩酸（４ｍＬ）に溶解し、三口丸底フラスコに入れる。８０℃で混合物を３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液でｐＨを１０に調整した後に、ジクロロメタン（ＤＣＭ（５０ｍＬ×３））で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して無色油状の表題化合物（３５０．００ｍｇ、６７．８７％）が得られた。その粗製品は直接に次の反応に用いられる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．６２  −  ３．６７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．５４  −  ２．６０  （ｍ，  ４  Ｈ）
【０１８４】
（ｃ）  （Ｅ）−５−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）イミノ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
オルトギ酸トリエチル（２５．８ｇ、０．１７４ｍｏｌ）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２５．１ｇ、０．１７４ｍｏｌ）とを三口丸底フラスコに入れ、混合物を６０℃で２時間撹拌しながら反応させた。上記混合物に２−アミノ−５−ブロモピリジン（３０ｇ、０．１７４ｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を６０℃で撹拌しながら２時間反応させた。混合物を２５℃まで冷却させてろ過し、エタノール（２００ｍＬ＊３）でフィルターケーキをシャワー洗浄して白い固形状の表題化合物（４０ｇ、７０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７７  （ｓ，  ６  Ｈ）  ，  ６．９３−７．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．４４−８．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８５−７．９１  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ９．３１−９．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  １１．２８−１１．４０  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０１８５】
（ｄ）  ７−ブロモ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
（Ｅ）−５−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）イミノ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１８ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）と、ジフェニルエーテル（１８０ｍＬ）とを２５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、２２０℃で撹拌しながら１時間反応させた。ＴＬＣにより反応完了を示した。反応液を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１０ｇ、８０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４６  （ｄ，  １  Ｈ）  ，  ７．５３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  １  Ｈ）  ，  ８．２７  （ｄ，  １  Ｈ），  ９．１９  （ｄ，  １  Ｈ）。
【０１８６】
（ｅ）  ７−ブロモ−３−ニトロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７−ブロモ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を三口丸底フラスコに入れ、濃硫酸（１１．２ｍＬ）を加え、５〜１０℃で硝酸（５．２ｍＬ）を滴下した。２０℃で混合物を３時間反応させた。反応液をゆっくりと氷水に注ぎ込み、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ値を８に調整し、ろ過してフィルターケーキを収集し、減圧でよく回転乾燥して黄色い標題製品（４．０ｇ、６６．７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  １Ｈ）。
【０１８７】
（ｆ）  ３−アミノ−７−ブロモ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７−ブロモ−３−ニトロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と、塩化アンモニウム（１１．８ｇ、２２０．５４ｍｍｏｌ、１５．０ｅｑ）とを２５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、エタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。室温で鉄粉（１．３２ｇ、２２０．５４ｍｍｏｌ、１５．０ｅｑ）をバッチで加えた。混合物を７０℃の油浴に置き、撹拌して１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却させてろ過した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）でフィルターケーキをシャワー洗浄した。有機相を合併し、水（３０ｍＬ＊２）、飽和食塩水（３０ｍＬ＊２）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させた。ろ過し、濾液を減圧濃縮して黄色い固形物の粗製品（３．２９ｇ、９３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１３  （ｂｒ．  ｓ，  ２  Ｈ）  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝０．９８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．９６  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．００  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０１８８】
（ｇ）  ７−ブロモ−３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２−モルホリノアセトアルデヒド（８０．７０ｍｇ、６２４．８４μｍｏｌ、３．００Ｅｑ）と３−アミノ−７−ブロモ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５０．００ｍｇ、２０８．２８μｍｏｌ、１．００Ｅｑ）とをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、三口丸底フラスコに入れ、４Ａ粉末状のモレキュラーシーブを加え、２５℃で混合物を撹拌しながら１時間反応させた。酢酸（１５．０１ｍｇ、２４９．９４μｍｏｌ、１．２０Ｅｑ）と酢酸水素化ホウ素リチウム（５２．９７ｍｇ、２４９．９４μｍｏｌ、１．２０Ｅｑ）とを加え、２５℃で１時間撹拌した。反応液は、黄色いから赤色となった。メタノール０．５ｍＬで反応をクエンチし、ろ過した。ジクロロメタン１０ｍＬでフィルターケーキを洗浄し、濾液を濃縮させて分取用シリカゲルクロマトグラフィー板により精製して茶色の固形状の表題化合物（３２．００ｍｇ、４３．５０％）が得られた。
【０１８９】
（ｈ）  ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
７−ブロモ−３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）アミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４０．００ｍｇ、９０．６０μｍｏｌ、１．００Ｅｑ）と２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（４８．１３ｍｇ、１０８．７２μｍｏｌ、１．２０Ｅｑ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、三口丸底フラスコに入れ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（３．３１ｍｇ、４．５３μｍｏｌ、０．０５Ｅｑ）と、炭酸カリウム（３７．５６ｍｇ、２７１．７９μｍｏｌ、３．００Ｅｑ）と水（１ｍＬ）とを加えた。窒素ガスの保護下で８０℃で２時間撹拌した。液体質量分析により反応完了を示した。反応液をろ過して濃縮させて粗製品が得られた。分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製して白い固形物の標題製品（５．７０ｍｇ、１０．２５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０６−８．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．４，  １．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０９−７．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．１７  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）。
【０１９０】
【化４４】
0006680774.tif 000069
【０１９１】
反応条件：  （ａ）  ラネーニッケル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブトキシぎ酸無水物、水素ガス、加熱、（ｂ）  ７−ブロモ−３−（２−モルホリノエトキシ）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、ジオキサン、炭酸カリウム、水、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド、加熱、（ｃ）  ジクロロメタン、塩化水素のジオキサン溶液、（ｄ）  ２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド、ピリジン。
【０１９２】
実施例９９
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシ−５−（３−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
0006680774.tif 000070
【０１９３】
（ａ）  ｔ−ブチル（（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ホルムアミド
ラネーニッケル（９．８８ｍｇ、１１５．３４μｍｏｌ）を、窒素ガスが充満された一口丸底フラスコに入れ、テトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）を加え、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−シアノ（１５０．００ｍｇ、５７６．７０μｍｏｌ）とｔ−ブトキシぎ酸無水物（１５１．０４ｍｇ、６９２．０４μｍｏｌ）を加えた。４０ｐｓｉの水素ガスにおいて８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応完了を示した。珪藻土で反応液をろ過し、濾液をよく回転乾燥して黄色い表題化合物（２００．００ｍｇ、６９．５０％）が得られ、次の反応に直接に用いられる。
【０１９４】
（ｂ）  ｔ−ブチル（（２−メトキシ−５−（３−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ホルムアミド
ｔ−ブチル（（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ホルムアミド（２００．００ｍｇ、４００．８３μｍｏｌ）と、７−ブロモ−３−（（２−モルホリノエトキシ）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４１．９８ｍｇ、４００．８３μｍｏｌ）とをジオキサン（１０．００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１０．８０ｍｇ、８０１．６７μｍｏｌ）の水（３．００ｍＬ）溶液を加え、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（１４．６６ｍｇ、２０．０４μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応完了を示した。反応液を濃縮し、水５ｍＬで洗浄した。ｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して黄色い表題化合物（１００．００ｍｇ、４６．３３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７４−７．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６４−７．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７３−３．７６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．８５−２．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９  Ｈ）。
【０１９５】
（ｃ）  ７−（５−（アミノメチル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ｔ−ブチル（（２−メトキシ−５−（３−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ホルムアミド（８０．００ｍｇ、１４８．５６μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０．００ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、２．００ｍＬ）を滴下した。室温（２５℃）まで昇温し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応完了を示した。炭酸カリウム（１．１２ｇ）を加え、３０分間撹拌し、ろ過し、ジクロロメタン（１０．００ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄し、濾液をよく回転乾燥して黄色い表題化合物の粗製品（７０．００ｍｇ）が得られ、直接に次の反応に用いられる。
【０１９６】
（ｄ）  ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシ−５−（３−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
７−（５−（アミノメチル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７０．００ｍｇ、１１９．０９μｍｏｌ）をピリジン（３．００ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３０．０１ｍｇ、１３１．００μｍｏｌ）を滴下した。２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応完了を示した。反応液を濃縮し、ｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、メタノール（３ｍＬ）で再結晶し、白い固形状の表題化合物（２６．００ｍｇ、３６．１４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ５．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６２−７．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０１−７．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．８７  （ｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７５  （ｔ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）。
【０１９７】
実験例１  体外（インビトロ）酵素活性測定
本発明における全ての実施例には、以下の２つの測定方法によりＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α）キナーゼ活性を測定する。
【０１９８】
方法１：
反応緩衝液：ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ  （ｐＨ７．０）、  ＮａＮ３  ０．０２％、  ＢＳＡ  ０．０１％、  Ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ  ０．１ｍＭ、  １％  ＤＭＳＯ
【０１９９】
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ：  ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ  （ｐＨ７．０）、  ＢＳＡ  ０．０２％、  ＫＦ  ０．１６Ｍ、  ＥＤＴＡ  ４ｍＭ
【０２００】
反応用酵素：昆虫細胞で発見されるＮ−末端にＨｉｓ標識含有ヒト組み換え、全長ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０αサブユニット（分子量＝１２８．４ｋＤａ）、および非標識のｐ８５αサブユニット（分子量＝８３．６ｋＤａ）
反応用基質：１０μＭ  ＰＩＰ２基質（ＰＩ（４，５）Ｐ２）
反応条件：１０μＭ  ＰＩ（４，５）Ｐ２、および１０μＭ  ＡＴＰ
【０２０１】
反応ステップ：
１．新たに配置された反応液に基質を準備する。
２．キナーゼを基質反応液に加え、軽く混合する。
３．Ａｃｏｕｓｔｉｃ技術（Ｅｃｈｏ５５０、ｎａｎｏｌｉｔｅｒ  ｒａｎｇ）により、１００％  ＤＭＳＯに溶解した化合物を、キナーゼ反応液に移入し、室温で１０分間インキュベートする。
４．反応体系に適合な濃度のＡＴＰを加える。
５．３０℃で３０分間インキュベートする。
６．終了液を加え、反応を終了させる。
７．被検混合物を加え、且つ一晩インキュベートする。
８．均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）の方法により検出する。（励起波長が３２０ｎｍであり、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの発光波長の数の割合を検出する）。
【０２０２】
方法２：
ＡＤＰ−Ｇｌｏ実験方法
化合物の希釈：
被検化合物を３倍段階希釈し、合計１０つの濃度点（１００００ｎＭ〜０．５ｎＭ）。
【０２０３】
実験方法：
５０ｎＬ化合物を反応板（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＃６００７２９９）に移入し、酵素／基質混合物（０．３３ｎＭ  ＰＩ３Ｋａｌｐｈａ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃１４−６０２−Ｋ／１６６．５μＭ  ＰＩＰ２）３μＬを加え、２０分間インキュベートした後、ＡＴＰ溶液（１００μＭ）２μＬを加え、反応を開始し、室温で２時間反応させた後、ＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬５μＬを加え、キナーゼ反応を終了させる。室温で６０分間インキュベートして残りの未反応のＡＴＰを完全に消化し、キナーゼ測定試薬１０μＬを加え、室温で４０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎから蛍光を読み取る。ＰＩＰ２、ＡＴＰ、ＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬、およびキナーゼ測定試薬のいずれも、ＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼ測定試薬キット（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｖ１７９２）に由来する。
【０２０４】
データ分析：
標準４パラメーターフィッティング法によりＩＣ５０を算出する（Ｍｏｄｅｌ２０５、ＸＬ−ｆｉｔ、ｉＤＢＳ）。
本発明における全ての実施例には、ｍＴＯＲキナーゼ活性に対して以下の測定方法により測定する。
【０２０５】
反応緩衝液：  ２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５）、  １０ｍＭｍｇＣｌ２、  ２ｍＭｍｎＣｌ２、  １ｍＭ  ＥＧＴＡ、  ０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、  ０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、  ０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、  ２ｍＭ  ＤＴＴ、  ２％  ＤＭＳＯ。
【０２０６】
反応用酵素：昆虫細胞で発見されるＮ−末端にＧＳＴ標識を有するヒト組み換えｍＴＯＲ断片（アミノ酸１３６０−２５４９、分子量＝１６３．９ｋＤａ）
【０２０７】
反応用基質：細菌で発見されるＮ−末端にＨｉｓ標識を有するヒト組み換え、全長４ＥＢＰ１、（分子量＝１３．６  ｋＤａ）
【０２０８】
反応条件：３μＭ  ４ＥＢＰ１、および１０μＭ  ＡＴＰ
１．新たに調製された反応緩衝液に反応用基質と他の反応因子とを加える。
２．キナーゼを基質反応液に加え、軽く混合する。
３．Ａｃｏｕｓｔｉｃ技術（Ｅｃｈｏ５５０、ｎａｎｏｌｉｔｅｒ  ｒａｎｇ）により、１００％  ＤＭＳＯに溶解した化合物を、基質反応液に移入し、室温で２０分間インキュベートする。
４．反応体系に適合な濃度の３２Ｐ−ＡＴＰを加える。
５．室温で２時間インキュベートする。
６．Ｐ８１  ｆｉｌｔｅｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ法によりキナーゼ活性を検出する。
【０２０９】
実験結果を表３に示す。
【０２１０】
【表１４】
0006680774.tif 000071
0006680774.tif 000072
注：Ａ≦１ｎＭ、１ｎＭ  ＜Ｂ≦５０ｎＭ、５０ｎＭ  ＜Ｃ≦２００ｎＭ、２００ｎＭ＜Ｄ、ＮＴは未測定を示す。
【０２１１】
実験例２  体外酵素活性測定
実験ステップおよび方法：
１．各ウェルに２．５×１０４個のＭＣＦ−７細胞の密度で９６ウェルプレートに接種する（用いられた培養液は１０％ＦＢＳ含有完全培養液である必要となる）
２．翌日は、ウェルの中における培養液を引き出し、ある濃度（初期のスクリーニング）または一連の濃度（ＩＣ５０測定）の化合物を、血清の含有しない培養液に溶解し、９６ウェルプレートに加え、細胞を２時間培養する。
３．血清の含有しない培養液にインスリンを溶解し、細胞を加えて３０分間培養し、インスリンの最終濃度は１０ｍｇ／ｍＬである。
４．反応を待ちながら、以下の方法によって分解液を準備する。
（ａ）  増強液（Ｅｎｈａｎｃｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、予め冷蔵庫から取り出して融解させる必要がある。
（ｂ）  ５×の分解緩衝液で増強液（Ｅｎｈａｎｃｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を１０倍に希釈し、濃縮の分解液を調製する。
（ｃ）  再蒸留水で濃縮分解液を５倍に希釈し、分解液を調製する。
５．ウェルにおける培養液を完全に吸引し、ＰＢＳで急速に１回リンスする。
６．新たに調製した分解液１５０ｍＬを各ウェルに加え、室温で１０分間震動する。
７．全ての細胞が既に脱落したことを確認した後、分解液と細胞断片とを１．５ｍＬ管に移入する。
８．ボルテックスで数回混合し、分解液と細胞とを完全に混合させ、混合物を４℃、１２０００ｇで１０分間遠心する。
９．必要とするＥＬＩＳＡ−ｏｎｅマイクロプレートの数を算出する。余分のマイクロプレートを枠体から取り下がり、貯蔵バッグに置いてよく封止する。マイクロプレートを使用する前に、再蒸留水２００ｍＬでリンスして各ウェルにおける防腐剤を除去する。
１０．各ウェルに抗体混合液５０ｍＬを加える。（抗体混合液は、媒介抗体試薬と酵素標識抗体試薬とを等割合に混合してなる抗体混合液であり、抗体混合液を調製する場合、ボルテックスしないように注意すべきである。）
１１．ＥＬＩＳＡ−ｏｎｅマイクロプレートの各ウェルに２５ｍＬ細胞分解生成物を加える。接着シールでマイクロプレートをカバーし、室温でマイクロプレート震動機で１時間インキュベートする。
１２．１×洗浄緩衝液１５０ｍＬで各ウェルを３回洗浄し、最後１回の洗浄をした後、ウェルにおける洗浄緩衝液を完全に吸引する。必要に応じて、時間を空けて基質混合液を準備するように、マイクロプレートに１×洗浄緩衝液を長くとも３０分間まで停留することができる。
１３．基質混合液は、使用しようとする際に随時に調製すべきである。各ウェルに基質混合液１００ｍＬを加え、錫箔でマイクロプレートを封止し、室温でマイクロプレート震動機で１０分間インキュベートする。
１４．各ウェルに１０ｍＬ終了液に、マイクロプレート震動機ですこし（５〜１０秒）混合する。
１５．相応のＥＬＩＳＡ−Ｏｎｅフィルターセットをよく取り付け、蛍光信号の強さを読み取る。
【０２１２】
実験結果を表４に示す。
【０２１３】
【表１５】
0006680774.tif 000073
0006680774.tif 000074
備考：Ａ≦５０ｎＭ、  ５０ｎＭ＜Ｂ≦１００ｎＭ、１００ｎＭ＜Ｃ≦２５０ｎＭ、Ｄ＞２５０ｎＭ。
結論：本発明化合物は、ＰＩ３Ｋに対する阻害効果が顕著であるが、ｍＴＯＲに対する阻害効果が比較的弱い。
【０２１４】
体内（インビボ）薬効実験部分：
ヒト由来の結腸癌ＣＯ−０４−００３２動物モデル、および胃癌ＳＴ−０２−００１３動物モデルに対する被験薬物の体内薬効を備えるか否やかについて研究する。相関実験における動物飼育、飼料成分、実験観察、実験指標、実験終了およびデータ分析を次のように説明する。
【０２１５】
■     動物飼育：動物を入手した後、実験環境で３〜７日間飼育してから始めて実験を開始することができる。ＳＰＦ級動物室にＩＶＣ（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ：独立換気システム）ケージで（各ケージに５匹ずつ）飼育する。全てのケージ、敷材および飲用水を使用する前に、滅菌が必要となる。滅菌消毒記録は、添付ファイルを参照する。動物室に操作する時に、全ての実験者は、防護服およびラテックス手袋を着用する必要がある。各ケージの動物情報カードに、ケージ内の動物の数、性別、品種、受け取り日付、投与方案、実験番号、群別および実験開始の日付を記入する。ケージ、飼料および飲用水は、毎週２回更新する。飼育環境および光照射の状況は、以下のように示す：
・        温度：２０〜２６℃
・        湿度：４０〜７０％
・        光照射周期：１２時間光照射し、１２時間光照射しない
■     飼料成分：飼料は、実験動物食物の同定標準に合致するものである。汚染物の最高含有量を制御可能の範囲に含まれ、且つ製造メーカーにより定期検出を行う。飲用水は、高圧滅菌の飲用水を採用する。
■     動物の群分け：投与前、動物の重量を秤量し、癌の体積を量る。癌の体積によってランダムに群分ける（乱塊法）。
■     観察：上海薬明康徳実験動物倫理委員会（ＩＡＣＵＣ）によって評価、承認された限り、本実験方案の立案およびいずれの修正を実行することができる。実験動物の使用および福祉は、国際実験動物管理公認協会（ＡＡＡＬＡＣ）のルールを基準として実行する。動物の健康状況および死亡状況を、毎日モニターする。腫瘍の成長および薬物の治療により動物の日常行為の表現、例えば摂食摂水量、体重変化（体重を週に２回測定する）、外見徴候または他の異常な状況等に対する影響を定例によって検査する。各群の動物数に基づいて群内の動物の死亡数および副作用を記録し、関連記録は添付ファイルを参照する。
■     実験指標：実験指標は、腫瘍の成長を阻害、遅延または治癒するか否やかを考察する指標である。ノギスで腫瘍の直径を週に２回測定する。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２、ａおよびｂは、それぞれに腫瘍の長径および短径を示す。化合物の腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）は、Ｔ−Ｃ（日）およびＴ／Ｃ（％）で評価する。Ｔ−Ｃ（日）は、腫瘍成長遅延指標を反映し、Ｔは、投薬群における腫瘍が所定体積まで達成する平均経過日数であり、Ｃは、対照群における腫瘍が同じ体積まで達成する平均経過日数である。Ｔ／Ｃ（％）のパーセンテージ値は、腫瘍成長阻害率を反映する。ＴおよびＣは、それぞれある日に投薬群および対照群の腫瘍重量（腫瘍体積）を示す。
腫瘍成長阻害率は、次のような式：ＴＧＩ（％）＝［１−（Ｔｉ−Ｔ０）／（Ｖｉ−Ｖ０）］×１００で算出し、その中で、Ｔｉは、ある日のある投薬群の平均腫瘍体積であり、Ｔ０は、投薬開始時の該投薬群の平均腫瘍体積であり、Ｖｉは、ある日（Ｔｉと同じ日）溶液対照群の平均腫瘍体積であり、Ｖ０は、投薬開始時の溶液対照群の平均腫瘍体積である。実験終了後、腫瘍の重量を検出し、且つＴ／Ｃパーセンテージを算出し、ＴおよびＣは、投薬群および対照群の腫瘍重量（腫瘍体積）を示す。
■     実験終了：動物の健康状況が悪化を続け、または腫瘍体積が２，０００ｍｍ３を超え、あるいは深刻な疾患や痛みを有する場合、安楽死を行う必要がある。以下の状況が発生する場合、獣医を知らせて安楽死を行う。
・        明らかに痩せており、体重の低下が２０％を超える
・        摂食および飲水を自由にすることができない
・        対照群の腫瘍体積の平均値が２，０００ｍｍ３に達し、実験が終了する
・        以下の臨床表現を出現し、且つ悪化を続けており、
○立毛
○背を曲げる
○耳、鼻、目または足の色が白くなる
○息切れ
○痙攣
○継続的に下痢する
○脱水する
○行動が緩い
○発音する
■     データ分析：３つの群または複数の群の間の比較は、ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡを使用する。Ｆ値が有意差を有する場合、ＡＮＯＶＡで分析した後、さらに多重比較を行う必要がある。ＳＰＳＳ  １７．０で全てのデータを分析する。ｐ＜０．０５は、有意差を有すると認定される。
【０２１６】
ヒト由来の結腸癌ＣＯ−０４−００３２の皮下異種移植腫瘍モデルに対する被験薬の体内薬力学研究
実験設計：
■     ヒト移植腫瘍モデルの確立：ヒト由来の結腸癌ＣＯ−０４−００３２モデルは、最初に臨床外科手術において切除された腫瘍サンプルに由来するものであり、患者のインフォームドコンセントを含む国家・病院および会社の関連論理的な法律および規則に厳しくしたがってサンプルを採取・使用する。モデル構築のプロセスは、会社内部のＳＯＰに厳しく従ったものである。継代命名のルールは、腫瘍サンプルをヌードマウスに接種したものをＰ０世代とし、継代してＰ１世代とし、これに準じて類推し、蘇生サンプルのをＦＰとすることである。本実験における腫瘍組織は、ＦＰ４世代である。
■     動物：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、雌、６〜８週齢、体重１８〜２０ｇ。上海西普爾−必凱実験動物有限公司（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｉｐｐｒ／ＢＫ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）により提供される。
■     腫瘍接種：体積約３０ｍｍ３  ＣＯ−０４−００３２腫瘍塊を各マウスの背中右側に皮下接種し、腫瘍平均体積が約１００〜２００ｍｍ３に達した場合、始めて群分けに投薬する。
薬効実験結果：図１−１、図１−２ａ、および図１−２ｂを参照する。
【０２１７】
ヒト胃癌ＳＴ−０２−００１３の皮下異種移植腫瘍マウスモデルに対する被験薬の体内薬力学研究
実験設計：
■     ヒト移植腫瘍モデルの確立：ＳＴ−０２−００１３のＰＤＸモデルは、最初に臨床外科手術において切除された腫瘍サンプルに由来するものであり、腫瘍サンプルをヌードマウスに接種するものをＰ０世代とし、Ｐ０世代の腫瘍を移植したものをＰ１世代とし、また、このようにマウスの体内に移植して継代しつつであり、これに準じて類推する。ＦＰ２世代の腫瘍を蘇生してＦＰ３世代の腫瘍を得る。ＦＰ３世代の腫瘍を継代してＦＰ４世代の腫瘍を得る。ＦＰ４世代の腫瘍を本研究に用いる。
■     動物：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、雌、６〜８週齢、体重１８〜２０ｇ。上海霊暢生物科技有限公司（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌｉｎｇ  Ｃｈａｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）により提供される。
■     腫瘍接種：体積約３０ｍｍ３  ＳＴ−０２−００１３  ＦＰ４世代の腫瘍組織を各マウスの背中右側に皮下接種し、腫瘍平均体積は、約１００〜２００ｍｍ３に達した場合、始めて群分けに投薬する。
薬効実験結果：図２−１および図２−２を参照する。
【図１−１】
0006680774.tif 000096
【図１−２ａ】
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【図１−２ｂ】
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【図２−１】
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【図２−２】
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