(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物であって、
【化１６１】
0006789578.tif 000184
式中、
Ｒ１は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は各々Ｈであり；あるいはＲ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＣ（Ｒ４Ｒ５）であり；
Ｙは、ＯまたはＣ（Ｒ６Ｒ７）であり；
ＸがＯである場合、Ｙは（ＣＲ６Ｒ７）であり；
Ｒ４およびＲ５は各々Ｈであり；あるいはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
あるいはＲ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成し；
あるいはＲ４およびＲ５が、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する場合、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいはＲ２およびＲ３が、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する場合、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；そして
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり；
ただし、Ｒ２およびＲ３、Ｒ４およびＲ５、およびＲ６およびＲ７のいずれも、それらを連結する炭素と一緒になって３〜６員のスピロ環式炭素環を形成することがない場合には、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成する、
化合物。
【請求項２】
式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物であって、
【化１６２】
0006789578.tif 000185
式中、
Ｒ１は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は各々Ｈであり；あるいはＲ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は各々Ｈであり；あるいはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
あるいはＲ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；そして
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、またはシクロプロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が、それらを連結する炭素と一緒になって３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する場合に、Ｒ２およびＲ３が各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が各々Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３が各々メチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、それらを連結する炭素と一緒になって、３員のスピロ環式炭素環を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が各々独立して、Ｈ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が各々メチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５が、それらを連結する炭素と一緒になって、３員のスピロ環式炭素環を形成する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ２およびＲ５が各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ２およびＲ５が各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、それらを連結する炭素と一緒になって、５員の炭素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＹがＣＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が各々Ｈである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＹがＣＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８およびＲ９が各々独立して、Ｈまたはハロゲンである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８およびＲ９が各々Ｈである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化１６３】
0006789578.tif 000186
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉａ−ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物：
【化１７２】
0006789578.tif 000187
から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉａ−ｉｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物：
【化１６５】
0006789578.tif 000188
から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化１６６】
0006789578.tif 000189
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
ｎは、１、２、３、または４である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項２５】
前記式Ｉｂの化合物が、式Ｉｂ−ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物：
【化１７３】
0006789578.tif 000190
から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記式Ｉｂの化合物が、式Ｉｂ−ｉｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物：
【化１６８】
0006789578.tif 000191
から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｃの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化１６９】
0006789578.tif 000192
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
各Ｒ２は同じであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項２８】
前記式Ｉｃの化合物が、式Ｉｃ−ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物：
【化１７０】
0006789578.tif 000193
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記式Ｉｃの化合物が、式Ｉｃ−ｉｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物：
【化１７１】
0006789578.tif 000194
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、またはシクロプロピルである、請求項２１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４およびＲ５が同じであり、各々Ｈである、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４およびＲ５が同じであり、各々メチルである、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４およびＲ５が、それらを連結する炭素と一緒になって、３員のスピロ環式炭素環を形成する、請求項２１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが１である、請求項２４、２５、または２６に記載の化合物。
【請求項３５】
各Ｒ２が同じであり、メチルである、請求項２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項３６】
ＸがＯであり、ＹがＣ（Ｒ６Ｒ７）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
８’−エチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１０１）；
６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１０２）；
（Ｓ）−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１０３）；
（Ｒ）−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１０４）；
８’−フルオロ−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１０５）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１０８）；
（Ｒ）−７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１１２）；
（Ｒ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１１３）；
（Ｓ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１１４）；
（Ｓ）−７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１１５）；
８’−メチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン（化合物１１６）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１１７）；
（７ａＲ）−５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１１８）；
８’−フルオロ−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１１９）；
７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２１）；
（Ｓ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２３）；
（Ｓ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２４）；
（Ｒ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２５）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２８）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１２９）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１３０）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１３１）；
（７ａＳ）−５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１３２）；
（Ｒ）−８’−フルオロ−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１３３）；
（Ｓ）−８’−フルオロ−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１３４）；
（Ｒ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１３６）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１３７）；および
５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１４０）；
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物からなる群から選択される、化合物。
【請求項３８】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項３９】
食物摂取を減少させることを必要とする個体において食物摂取を減少させるための、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
満腹を誘発することを必要とする個体において満腹を誘発するための、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
肥満の処置を必要とする個体における肥満の処置のための、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
体重管理を必要とする個体における体重管理のための、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
前記個体が、初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記個体が、少なくとも１つの体重関連の併発状態の存在下で、初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重患者である、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記体重関連の併発状態が、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害および睡眠時無呼吸から選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
２型糖尿病の処置を必要とする個体における２型糖尿病の処置のための、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項３８に記載の組成物。
【請求項４７】
薬物およびアルコール嗜癖の処置を必要とする個体における薬物およびアルコール嗜癖の処置のための、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項３８に記載の組成物。
【請求項４８】
発作性疾患の処置を必要とする個体における発作性疾患の処置のための、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項３８に記載の組成物であって、前記発作性疾患が、てんかんまたはドラベ症候群である、組成物。
【請求項４９】
療法によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項３８に記載の組成物。
【請求項５０】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを混和することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
肥満は、ＩＩ型糖尿病、高血圧、脳卒中、がん、および胆嚢疾患などの合併症から病的状態および死亡の生じる危険性が増加する、命に関わる障害である。
【背景技術】
【０００２】
肥満は現在、西欧諸国において、および一部の第三世界諸国において、ますます大きな保健医療問題となっている。肥満の人々の数の増加は、主として高脂肪含有量食物に対する好みが増加したことによるものであるが、大部分の人々の生活において活動が減少したことにもよる。現在米国の人口の約３０％が現在肥満と考えられている。
【０００３】
人が過体重または肥満として分類されるかどうかは、体重（ｋｇ）を身長の２乗（ｍ２）で割ることによって計算される、その人のボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて一般的に決定される。したがって、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、生涯の各１０年における最低死亡率と関連付けられるＢＭＩの範囲を計算することが可能である。過体重は２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩと定義され、肥満は３０ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩと定義される（以下の表を参照されたい）。
【表１】
0006789578.tif 000002
【０００４】
ＢＭＩが増加するにつれて、他のリスクファクターに関係ない様々な原因により死亡危険性が増加する。肥満と関連付けられる最も一般的な病気は心血管疾患（特に高血圧）、糖尿病（肥満が糖尿病の発症を悪化させる）、胆嚢疾患（特にがん）および生殖の疾患である。肥満と具体的な状態との間の関連強度は変動する。最も強いものの１つが２型糖尿病との関連である。男性の糖尿病症例の６４％および女性の症例の７７％は、過剰の体脂肪が根底にある（Ｓｅｉｄｅｌｌ、Ｓｅｍｉｎ  Ｖａｓｃ  Ｍｅｄ、５巻：３〜１４頁（２００５年））。体重の低減は穏やかなものであっても、冠動脈心疾患を発症する危険性における有意な低減に相当し得ることが研究で示されている。
【０００５】
しかしながら、脂肪（脂肪組織）との関連で、筋肉であるボディマスの割合を考慮に入れないという点においてＢＭＩの定義には問題がある。これを考慮に入れるために、肥満は体脂肪含有量：男性では２５％超、女性では３０％超に基づき定義することもできる。
【０００６】
肥満は、心血管疾患を発症する危険性もかなり増加させる。冠状動脈不全、アテローム性疾患、および心不全は肥満により誘発される心血管合併症の最前部に位置する。全人口が理想的体重を有していた場合、冠状動脈不全の危険性は２５％減少し、心不全のおよび脳の血管系アクシデントの危険性は３５％減少すると予測されている。冠疾患の発症率は、３０％過体重である年齢５０才未満の被験体では２倍となる。糖尿病患者は寿命の３０％低減に直面する。年齢４５才を過ぎると、糖尿病に罹っている人々は、糖尿病に罹っていない人々に比べて、重大な心疾患に罹る可能性が約３倍高くなり、脳卒中に罹る可能性が５倍まで高くなる。これらの知見は、糖尿病および冠動脈心疾患に対する危険因子と、肥満の予防に基づくこれらの状態の予防に対する総合的アプローチの潜在的価値との間の相互関係を強調している（Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら、ＢＭＪ  ３１０、５６０〜５６４頁（１９９５年））。
【０００７】
糖尿病はまた、腎臓疾患、眼疾患および神経系問題の発症に関わっている。腎症とも呼ばれている腎臓疾患は、腎臓の「フィルター機序」がダメージを受け、タンパク質が過剰な量で尿に漏出し、最終的には腎臓が不具合を起こす場合に生じる。糖尿病はまた、眼の後方の網膜損傷の主要な原因であり、白内障および緑内障の危険性を増加させる。最後に、糖尿病は、特に脚および足の神経損傷と関連付けられ、これによって、疼痛を感知する能力が妨げられ、重篤な感染症の原因となる。これらを一緒にすると、糖尿病合併症は米国の主要死亡原因の１つである。
【０００８】
最初に行われる処置は、患者の食事の脂肪含有量を低減させ、患者の肉体的活動を増加させることなど、患者に食生活およびライフスタイルのアドバイスを提供することである。しかし、多くの患者はこれが困難であることが分かり、これらの努力による成果を維持するために、薬物治療からの追加の助けを必要とする。
【０００９】
現在最も市販されている製品は、効力の欠如または許容不可能な副作用プロファイルのため、肥満に対する処置として成功していない。今までのところ最も成功した薬物は、間接的に作用する５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストｄ−フェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ（商標））であり、患者の３分の１までが心臓弁欠陥を報告したことから、１９９８年にＦＤＡにより回収がなされた。
【００１０】
加えて、２種の薬物が米国および欧州で発売されてきた：オーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（商標））、すなわち、膵臓リパーゼの阻害により脂肪吸収を阻止する薬物、およびシブトラミン（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（商標））、５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である。しかし、これらの製品と関連付けられる副作用は、これらの長期的実用性を制限する可能性がある。Ｘｅｎｉｃａｌでの処置は、一部の患者で胃腸障害を誘発することが報告され、一部の患者では、シブトラミンが血圧の上昇と関連付けられている。
【００１１】
セロトニン（５−ＨＴ）神経伝達は、肉体的障害と精神医学的障害の両方において、多くの生理学的プロセスの中で重要な役割を果たす。５−ＨＴは摂食行動の規制に関わっている。５−ＨＴは、５−ＨＴが増強した被験体が早期に摂食を止め、摂取カロリーが少なくなるよう、満腹という気持ちを誘発させることによって働くと考えられている。５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する５−ＨＴの刺激性作用が、摂食の制御、およびｄ−フェンフルラミンの抗肥満効果において重要な役割を果たすことが示されている。５−ＨＴ２Ｃ受容体は、脳内において（とりわけ、辺縁構造、錐体外路の経路、視床および視床下部、すなわち視床下部室傍核および視床下部背内側核、および主に脈絡叢）高密度に発現し、末梢組織では低密度に発現するかまたは非存在であるため、本明細書に提供されている化合物はより有効で、安全な抗肥満薬剤であることができる。また、５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスは過体重であり、認知障害があり、発作を起こしやすい。
【００１２】
５−ＨＴ２Ｃ受容体は、うつ病、およびてんかんの一部の形態である強迫性障害においてある役割を果たし得ると考えられている。したがって、アゴニストは抗パニック特性、および性機能不全の処置に対して有用な特性を有することができる。
【００１３】
要するに、５−ＨＴ２Ｃ受容体は、肥満および精神医学的障害の処置のための目標の受容体であり、食物摂取および体重を安全に減少させる５−ＨＴ２Ｃアゴニストに対する必要性が存在することが見て取れる。
【００１４】
５−ＨＴ２Ｃ受容体は、１４種の異なるセロトニン受容体サブタイプのうちの１種である。５−ＨＴ２Ｃ受容体に密接に関連する２種の受容体は５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｂ受容体であり、これらは相当の配列相同性を共有している。中枢性５−ＨＴ２Ａ受容体の活性化は、認知および幻覚における変化を含めた、非選択性セロトニン作動性薬物のいくつかの有害な中枢神経系作用の原因であると考えられている。心血管系に位置する５−ＨＴ２Ｂ受容体の活性化は、セロトニン作動性機序を介して作用するフェンフルラミンおよびいくつかの他の薬物の使用と関連付けられる心臓弁疾患および肺高血圧をもたらすと仮定されている。
【００１５】
ロルカセリン（ＰＣＴ特許公開ＷＯ２００３／０８６３０３において開示）は５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストであり、動物モデルおよびヒトにおいて肥満を低減させる有効性を示す。２００９年１２月、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ロルカセリンに対する新薬承認申請（Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、すなわちＮＤＡを米国食品医薬品局（ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＦＤＡ）に提出した。ＮＤＡの提出は、合計８，５７６名の患者にのぼる１８の治験を含むロルカセリンの臨床開発プログラムからの大規模なデータパッケージに基づく。重要な第３相治験プログラムは、最長２年間処置したおよそ７，２００名の患者を評価し、ロルカセリンが、優れた耐容性で、有意な減量を一貫してもたらしたことを示した。患者の約３分の２は、少なくとも５％の減量を達成し、３分の１強は少なくとも１０％の減量を達成した。平均して、患者は、１７〜１８ポンド、または患者の体重の約８％を減量した。身体組成、脂質、心血管リスクファクターおよび血糖パラメーターを含む副次的評価項目はプラセボと比較して改善した。加えて、心拍数および血圧は下がった。ロルカセリンは、心臓弁膜症の危険性を増加させなかった。ロルカセリンは生活の質を改善し、うつ病または自殺念慮の前兆はなかった。プラセボの率を５％上回った唯一の有害事象は、全般的に軽度または中程度の、一時的な頭痛であった。２５の正常ＢＭＩに基づき、最初の第３相試験の患者は、患者らの過剰体重の約３分の１を減らした。２番目の第３相試験において、患者の上位４分位に対する平均減量は３５ポンドまたは体重の１６％であった。
【００１６】
第３相治験プログラムの一部として、経口の高血糖症剤（「ＢＬＯＯＭ−ＤＭ」）で処置した、十分に制御されていない２型糖尿病を有する６０４名の成人の、無作為抽出、プラセボ対照、多施設、二重盲検試験においてロルカセリンを評価した。全体的試験結果の分析はロルカセリンを用いた有意な減量を示したが、これは、１年の時点で≧５％または≧１０％の減量を達成した患者の割合として、または平均の体重変化として測定したものであった（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６０、Ｓｕｐｐｌ  １、２０１１年）。ロルカセリンは、全体的な患者集団において血糖の制御を有意に改善した。したがって、体重管理に対して有用であることに加えて、ロルカセリンは２型糖尿病の処置に対しても有用である。
【００１７】
２０１２年６月２７日、ＦＤＡは、少なくとも１つの体重に関連する併発状態（例えば、高血圧、脂質異常症、２型糖尿病）の存在下、３０ｋｇ／ｍ２またはそれを超える初期ボディマス指数（ＢＭＩ）（肥満）、または２７ｋｇ／ｍ２またはそれを超える初期ボディマス指数（ＢＭＩ）（過体重）を有する成人患者において、長期の体重管理のための低カロリーダイエットおよび増大した肉体的活動に対する補助として、米国麻薬取締局（Ｄｒｕｇ  Ｅｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＤＥＡ）による最終スケジューリングの決定を条件に、ロルカセリン（ＢＥＬＶＩＱ（登録商標））を暫定的に承認した。２０１２年１２月１９日、ＤＥＡは、ロルカセリンが、乱用に対する低リスクを有するスケジュール４薬物として分類されるべきであると推奨した。連邦官報部（Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｅｒ）は、ＢＥＬＶＩＱを規制物質法（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  Ａｃｔ）のスケジュール４に配置するＤＥＡの最終規則について公的閲覧のために提出した。スケジューリング指定は有効であり、ＢＥＬＶＩＱは連邦公報におけるＤＥＡの最終規則の公開から３０日後、２０１３年６月７日に米国内で発売された。
【００１８】
タバコの使用は、地球全域にわたって予防可能な疾患および早期死亡の主要原因である。世界保健機関ファクトシート（２０１３年７月）によると、全ての喫煙者の５０％はタバコに関係する疾患により死亡している。これは年間約６００万人に達する。１年当たり５００万人超の死亡は直接的なタバコの使用に起因し、残りの死亡は受動喫煙への曝露から生じることが推定される（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｗｅｂｓｉｔｅ．Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ  Ｎｏ  ３３９：Ｔｏｂａｃｃｏ．ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３３９／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ．、２０１３年７月更新。２０１３年９月１０日にアクセス）。米国疾病管理予防センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、ＣＤＣ）によると、米国（Ｕ．Ｓ．）内の約４３８０万人の成人が喫煙者である。米国では、毎年５件の死亡のうちの１件はタバコの使用が原因である（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｗｅｂｓｉｔｅ．Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ  Ｎｏ  ３３９：Ｔｏｂａｃｃｏ．ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３３９／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ．、２０１３年７月更新。２０１３年９月１０日にアクセス）。タバコの使用は、心血管疾患、肺および他のがん、慢性下部呼吸器疾患に直接関係する（慢性気管支炎、肺気腫、喘息、および他の慢性下部呼吸器疾患）（Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  Ｓｍｏｋｉｎｇ．Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｗｅｂｓｉｔｅ．ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｔｏｂａｃｃｏ／ｄａｔａ＿ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ／ｆａｃｔ＿ｓｈｅｅｔｓ／ｈｅａｌｔｈ＿ｅｆｆｅｃｔｓ／ｅｆｆｅｃｔｓ＿ｃｉｇ＿ｓｍｏｋｉｎｇ／、２０１３年９月１０日にアクセス）。これらの疾患は、慢性下部呼吸器疾患が脳血管疾患（これもまたタバコの使用と直接と関連付けられる）に取って代わった２００８年以来、米国におけるトップ３の主要な死因としての位置を保持している（Ｍｏｌｇａａｒｄ  ＣＡ、Ｂａｒｔｏｋ  Ａ、Ｐｅｄｄｅｃｏｒｄ  ＫＭ、Ｒｏｔｈｒｏｃｋ  Ｊ．Ｔｈｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｍｏｋｉｎｇ：ａ  ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ、１９８６年；５巻（２号）：８８〜９４頁）。
【００１９】
２００２年から開始して８年間にわたり、２１３８名の米国喫煙者の喫煙挙動を調査した研究では、被験体の約３分の１が前年に禁煙の試みを行ったと報告し、元のコホートの約８５％は調査期間にわたり禁煙の試みを少なくとも１回行い、残ったコホートに対する平均禁煙率は３．８％であったことが判明した。したがって、喫煙者の大部分は禁煙の試みは行うが、禁欲の継続は達成するのが依然として困難である（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ＫＭ、Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ  ＭＥ、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ＭＪら、Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｏｗ  Ｍａｎｙ  Ｓｍｏｋｅｒｓ  Ｈａｖｅ  Ｔｒｉｅｄ  ｔｏ  Ｑｕｉｔ？  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔｏｂａｃｃｏ．Ｐｏｓｔｅｒ  Ｓｅｓｓｉｏｎ  ２．、２０１３年３月、ＰＯＳ２〜６５）。
【００２０】
喫煙中止の既存処置は、ＣＨＡＮＴＩＸ（バレニクリン）およびＺＹＢＡＮ（ブプロピオンＳＲ）を含む。しかし、ＣＨＡＮＴＩＸとＺＹＢＡＮの両方についての処方情報は黒枠警告を含む。ＣＨＡＮＴＩＸ処方情報は、患者にとって典型的ではない、激越、敵意、うつ状態の気分の変化、挙動または思考の症状、ならびに自殺念慮または自殺の挙動を含む、重篤な神経精神医学的な事象に対する警告を有する（ＣＨＡＮＴＩＸ（バレニクリン）（添付文書）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ：Ｐｆｉｚｅｒ  Ｌａｂｓ、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．；２０１２年）。加えて、警告には、メタ分析により、心血管事象は低頻度であると判明したが、一部の心血管事象は、ＣＨＡＮＴＩＸで処置した個体においてより頻繁に報告された；この相違点は統計学的に有意ではないと記載されている（ＣＨＡＮＴＩＸ（バレニクリン）（添付文書）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ：Ｐｆｉｚｅｒ  Ｌａｂｓ、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．；２０１２年）。ＺＹＢＡＮ処方情報は、処置中ならびに処置の中止後の重篤な神経精神医学的事象に対する同様の黒枠警告を含む（ＺＹＢＡＮ（塩酸ブプロピオン）（添付文書）、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ：  ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；２０１２年）。小児、青年および若年成人における自殺の思考および挙動、ならびに他の精神医学的障害の危険性が増加するので、追加の警告は抗うつ剤を使用している個体のモニタリングを含んでいる（ＺＹＢＡＮ（塩酸ブプロピオン）（添付文書）、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；２０１２年）。
【００２１】
さらに、体重増加は禁煙の副作用であると十分に認識されている。喫煙中止は喫煙者の約８０％において体重増加をもたらす。禁煙後の最初の年の平均体重増加は４〜５ｋｇであり、このうちの大部分が最初の３カ月の間に増量している。この体重の量は通常、喫煙中止の健康上の利益と比較してわずかな不都合として見られているが、禁煙者の１０〜２０％は１０ｋｇより多く増量している。さらに、全ての被験体の３分の１は、彼らは喫煙再開後、過剰の体重を減らすことができないと述べ、複数回の禁煙を試みることによって、累積的な体重増加が生じるという仮説の支持につながった（Ｖｅｌｄｈｅｅｒ  Ｓ、Ｙｉｎｇｓｔ  Ｊ、Ｆｏｕｌｄｓ  Ｇ、Ｈｒａｂｏｖｓｋｙ  Ｓ、Ｂｅｒｇ  Ａ、Ｓｃｉａｍａｎｎａ  Ｃ、Ｆｏｕｌｄｓ  Ｊ．Ｏｎｃｅ  ｂｉｔｔｅｎ，  ｔｗｉｃｅ  ｓｈｙ：ｃｏｎｃｅｒｎ  ａｂｏｕｔ  ｇａｉｎｉｎｇ  ｗｅｉｇｈｔ  ａｆｔｅｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．（２０１４年）６８巻：３８８〜３９５頁）。
【００２２】
これらの統計を考慮すると、女性喫煙者の５０％および男性喫煙者の２５％が、禁煙に対する大きなバリアとして中止後の体重増加（ＰＣＷＧ）の不安について言及しており、ほぼ同じ割合が以前の禁煙の試みにおける再発の原因として体重増加について言及していることもおそらく驚きではない（Ｍｅｙｅｒｓ  ＡＷ、Ｋｌｅｓｇｅｓ  ＲＣ、Ｗｉｎｄｅｒｓ  ＳＥ、Ｗａｒｄ  ＫＤ、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＢＡ、Ｅｃｋ  ＬＨ．Ａｒｅ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ？  Ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ  Ｃｏｎｓｕｌｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌ．（１９９７年）６５巻：４４８〜４５２頁；Ｃｌａｒｋ  ＭＭ、Ｄｅｃｋｅｒ  ＰＡ、Ｏｆｆｏｒｄ  ＫＰ、Ｐａｔｔｅｎ  ＣＡ、Ｖｉｃｋｅｒｓ  ＫＳ、Ｃｒｏｇｈａｎ  ＩＴ、Ｈａｙｓ  ＪＴ、Ｈｕｒｔ  ＲＤ、Ｄａｌｅ  ＬＣ．Ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｍｏｎｇ  ｍａｌｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ．Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｅｈａｖ．（２００４年）２９巻：１６３７〜１６４１頁；Ｃｌａｒｋ  ＭＭ、Ｈｕｒｔ  ＲＤ、Ｃｒｏｇｈａｎ  ＩＴ、Ｐａｔｔｅｎ  ＣＡ、Ｎｏｖｏｔｎｙ  Ｐ、Ｓｌｏａｎ  ＪＡ、Ｄａｋｈｉｌ  ＳＲ、Ｃｒｏｇｈａｎ  ＧＡ、Ｗｏｓ  ＥＪ、Ｒｏｗｌａｎｄ  ＫＭ、Ｂｅｒｎａｔｈ  Ａ、Ｍｏｒｔｏｎ  ＲＦ、Ｔｈｏｍａｓ  ＳＰ、Ｔｓｃｈｅｔｔｅｒ  ＬＫ、Ｇａｒｎｅａｕ  Ｓ、Ｓｔｅｌｌａ  ＰＪ、Ｅｂｂｅｒｔ  ＬＰ、Ｗｅｎｄｅｒ  ＤＢ、Ｌｏｐｒｉｎｚｉ  ＣＬ．Ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ｉｎ  ａ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｅｈａｖ．（２００６年）３１巻：１１４４〜１１５２頁；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ、Ｋｕｒｔｈ  ＣＬ．Ｗｉｌｌｉｎｇｎｅｓｓ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｔｏ  ｔｏｌｅｒａｔｅ  ｐｏｓｔｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ．Ｊ  Ｓｕｂｓｔ  Ａｂｕｓｅ．（１９９６年）８巻：３７１〜３７８頁；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ、Ｚｕｃｋｅｒ  ＡＮ、Ｓｔｅｗａｒｔ  ＡＪ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｂｏｕｔ  ｐｏｓｔ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｗｏｍｅｎ  ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏｂ  Ｒｅｓ．（２００１年）３巻：５１〜６０頁）。女性は、特に、禁煙している間に体重が増加するのを嫌がる。約４０％は、女性は少しでも体重の増加があれば喫煙を再開すると述べている（Ｖｅｌｄｈｅｅｒ  Ｓ、Ｙｉｎｇｓｔ  Ｊ、Ｆｏｕｌｄｓ  Ｇ、Ｈｒａｂｏｖｓｋｙ  Ｓ、Ｂｅｒｇ  Ａ、Ｓｃｉａｍａｎｎａ  Ｃ、Ｆｏｕｌｄｓ  Ｊ．Ｏｎｃｅ  ｂｉｔｔｅｎ，ｔｗｉｃｅ  ｓｈｙ：ｃｏｎｃｅｒｎ  ａｂｏｕｔ  ｇａｉｎｉｎｇ  ｗｅｉｇｈｔ  ａｆｔｅｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．（２０１４年）６８巻：３８８〜３９５頁；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ、Ｋｕｒｔｈ  ＣＬ．Ｗｉｌｌｉｎｇｎｅｓｓ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｔｏ  ｔｏｌｅｒａｔｅ  ｐｏｓｔｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ．Ｊ  Ｓｕｂｓｔ  Ａｂｕｓｅ（１９９６年）８巻：３７１〜３７８頁；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ、Ｚｕｃｋｅｒ  ＡＮ、Ｓｔｅｗａｒｔ  ＡＪ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｂｏｕｔ  ｐｏｓｔ−ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｗｏｍｅｎ  ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏｂ  Ｒｅｓ．（２００１年）３巻：５１〜６０頁；Ｔｏｎｎｅｓｅｎ  Ｐ、Ｐａｏｌｅｔｔｉ  Ｐ、Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎ  Ｇ、Ｒｕｓｓｅｌｌ  ＭＡ、Ｓａｒａｃｃｉ  Ｒ、Ｇｕｌｓｖｉｋ  Ａ、Ｒｉｊｃｋｅｎ  Ｂ、Ｓａｗｅ  Ｕ．Ｈｉｇｈｅｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｐａｔｃｈｅｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｒａｔｅｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ＣＥＡＳＥ  ｔｒｉａｌ．Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｎｔｉ−Ｓｍｏｋｉｎｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．（１９９９年）１３巻：２３８〜２４６頁）。
【００２３】
軽度および中程度の喫煙者は一般的に、重度の喫煙者よりも禁煙に対して意欲的であると考えられ、喫煙を中止する可能性が低い「ハードコア」喫煙者の割合がますます高くなってしまう（Ｈｕｇｈｅｓ  ＪＲ．  Ｔｈｅ  ｈａｒｄｅｎｉｎｇ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ：ｉｓ  ｔｈｅ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｑｕｉｔ  ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ？  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ．Ｄｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄ．（２０１１年）１１７巻：１１１〜１１７頁）。体重増加への関心（ＷＧＣ）と一般的に関連付けられる因子の１つは高いニコチン依存である。したがって、ニコチン依存が極めて高く、体重への関心もある喫煙者にとって、禁煙の見込みはさらにより困難となり得る。さらに、いくらか逆説的に、重度の喫煙者は軽度の喫煙者よりも体重が重く、肥満である可能性が高い傾向にあり、これは、体重と喫煙の間のより複雑な関係を示唆している（Ｃｈｉｏｌｅｒｏ  Ａ、Ｊａｃｏｔ−Ｓａｄｏｗｓｋｉ  Ｉ、Ｆａｅｈ  Ｄ，Ｐａｃｃａｕｄ  Ｆ、Ｃｏｒｎｕｚ  Ｊ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ  ｓｍｏｋｅｄ  ｄａｉｌｙ  ｗｉｔｈ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ａｄｕｌｔ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ）（２００７年）１５巻：１３１１〜１３１８頁；Ｊｏｈｎ  Ｕ、Ｈａｎｋｅ  Ｍ、Ｒｕｍｐｆ  ＨＪ、Ｔｈｙｒｉａｎ  ＪＲ．Ｓｍｏｋｉｎｇ  ｓｔａｔｕｓ，ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ  ｐｅｒ  ｄａｙ，ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｍｏｎｇ  ｆｏｒｍｅｒ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｉｎ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｄｕｌｔ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓａｍｐｌｅ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）．（２００５年）２９巻：１２８９〜１２９４頁）。いくつかの研究では、過体重および肥満の喫煙者は、標準体重の喫煙者よりも、喫煙に関係する体重増加への関心のレベルが高いことが認められた（Ａｕｂｉｎ  Ｈ−Ｊ、Ｂｅｒｌｉｎ  Ｉ、Ｓｍａｄｊａ  Ｅ、Ｗｅｓｔ  Ｒ．  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈｅｒ  ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ，ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎ，ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ  ｉｎ  ａ  ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｉｎｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｑｕｉｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｒｅｓ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ．  （２００９年）６巻：９４３〜９５７頁；Ｌｅｖｉｎｅ  ＭＤ、Ｂｕｓｈ  Ｔ、Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ  Ｂ、Ｃｈｅｎｇ，Ｙ、Ｃｈｅｎ  Ｘ．Ｓｍｏｋｉｎｇ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｍｏｎｇ  ｎｏｒｍａｌ  ｗｅｉｇｈｔ，ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ，ａｎｄ  ｏｂｅｓｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ  ｔｏｂａｃｃｏ  ｑｕｉｔｌｉｎｅ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏｂ  Ｒｅｓ．（２０１３年）１５巻：１１３６〜１１４０頁）。肥満の喫煙者に、高いニコチン依存および体重増加への大きな関心が集中していることを考慮すると、中止後の体重増加に取り組む喫煙中止の介入は、この亜集団に対して特に有益となり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０８６３０３号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｓｅｉｄｅｌｌ、Ｓｅｍｉｎ  Ｖａｓｃ  Ｍｅｄ、５巻：３〜１４頁（２００５年）
【非特許文献２】Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら、ＢＭＪ  ３１０、５６０〜５６４頁（１９９５年）
【非特許文献３】Ｍｏｌｇａａｒｄ  ＣＡ、Ｂａｒｔｏｋ  Ａ、Ｐｅｄｄｅｃｏｒｄ  ＫＭ、Ｒｏｔｈｒｏｃｋ  Ｊ．Ｔｈｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｍｏｋｉｎｇ：ａ  ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ、１９８６年；５巻（２号）：８８〜９４頁
【非特許文献４】Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ＫＭ、Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ  ＭＥ、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ＭＪら、Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｏｗ  Ｍａｎｙ  Ｓｍｏｋｅｒｓ  Ｈａｖｅ  Ｔｒｉｅｄ  ｔｏ  Ｑｕｉｔ？  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔｏｂａｃｃｏ．Ｐｏｓｔｅｒ  Ｓｅｓｓｉｏｎ  ２．、２０１３年３月、ＰＯＳ２〜６５
【非特許文献５】Ｖｅｌｄｈｅｅｒ  Ｓ、Ｙｉｎｇｓｔ  Ｊ、Ｆｏｕｌｄｓ  Ｇ、Ｈｒａｂｏｖｓｋｙ  Ｓ、Ｂｅｒｇ  Ａ、Ｓｃｉａｍａｎｎａ  Ｃ、Ｆｏｕｌｄｓ  Ｊ．Ｏｎｃｅ  ｂｉｔｔｅｎ，  ｔｗｉｃｅ  ｓｈｙ：ｃｏｎｃｅｒｎ  ａｂｏｕｔ  ｇａｉｎｉｎｇ  ｗｅｉｇｈｔ  ａｆｔｅｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．（２０１４年）６８巻：３８８〜３９５頁
【非特許文献６】Ｍｅｙｅｒｓ  ＡＷ、Ｋｌｅｓｇｅｓ  ＲＣ、Ｗｉｎｄｅｒｓ  ＳＥ、Ｗａｒｄ  ＫＤ、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＢＡ、Ｅｃｋ  ＬＨ．Ａｒｅ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ？  Ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ  Ｃｏｎｓｕｌｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌ．（１９９７年）６５巻：４４８〜４５２頁
【非特許文献７】Ｃｌａｒｋ  ＭＭ、Ｄｅｃｋｅｒ  ＰＡ、Ｏｆｆｏｒｄ  ＫＰ、Ｐａｔｔｅｎ  ＣＡ、Ｖｉｃｋｅｒｓ  ＫＳ、Ｃｒｏｇｈａｎ  ＩＴ、Ｈａｙｓ  ＪＴ、Ｈｕｒｔ  ＲＤ、Ｄａｌｅ  ＬＣ．Ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｍｏｎｇ  ｍａｌｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ．Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｅｈａｖ．（２００４年）２９巻：１６３７〜１６４１頁
【非特許文献８】Ｃｌａｒｋ  ＭＭ、Ｈｕｒｔ  ＲＤ、Ｃｒｏｇｈａｎ  ＩＴ、Ｐａｔｔｅｎ  ＣＡ、Ｎｏｖｏｔｎｙ  Ｐ、Ｓｌｏａｎ  ＪＡ、Ｄａｋｈｉｌ  ＳＲ、Ｃｒｏｇｈａｎ  ＧＡ、Ｗｏｓ  ＥＪ、Ｒｏｗｌａｎｄ  ＫＭ、Ｂｅｒｎａｔｈ  Ａ、Ｍｏｒｔｏｎ  ＲＦ、Ｔｈｏｍａｓ  ＳＰ、Ｔｓｃｈｅｔｔｅｒ  ＬＫ、Ｇａｒｎｅａｕ  Ｓ、Ｓｔｅｌｌａ  ＰＪ、Ｅｂｂｅｒｔ  ＬＰ、Ｗｅｎｄｅｒ  ＤＢ、Ｌｏｐｒｉｎｚｉ  ＣＬ．Ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ｉｎ  ａ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｅｈａｖ．（２００６年）３１巻：１１４４〜１１５２頁
【非特許文献９】Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ、Ｋｕｒｔｈ  ＣＬ．Ｗｉｌｌｉｎｇｎｅｓｓ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｔｏ  ｔｏｌｅｒａｔｅ  ｐｏｓｔｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ．Ｊ  Ｓｕｂｓｔ  Ａｂｕｓｅ．（１９９６年）８巻：３７１〜３７８頁
【非特許文献１０】Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ、Ｚｕｃｋｅｒ  ＡＮ、Ｓｔｅｗａｒｔ  ＡＪ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｂｏｕｔ  ｐｏｓｔ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｗｏｍｅｎ  ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏｂ  Ｒｅｓ．（２００１年）３巻：５１〜６０頁
【非特許文献１１】Ｖｅｌｄｈｅｅｒ  Ｓ、Ｙｉｎｇｓｔ  Ｊ、Ｆｏｕｌｄｓ  Ｇ、Ｈｒａｂｏｖｓｋｙ  Ｓ、Ｂｅｒｇ  Ａ、Ｓｃｉａｍａｎｎａ  Ｃ、Ｆｏｕｌｄｓ  Ｊ．Ｏｎｃｅ  ｂｉｔｔｅｎ，ｔｗｉｃｅ  ｓｈｙ：ｃｏｎｃｅｒｎ  ａｂｏｕｔ  ｇａｉｎｉｎｇ  ｗｅｉｇｈｔ  ａｆｔｅｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．（２０１４年）６８巻：３８８〜３９５頁
【非特許文献１２】Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ、Ｋｕｒｔｈ  ＣＬ．Ｗｉｌｌｉｎｇｎｅｓｓ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｔｏ  ｔｏｌｅｒａｔｅ  ｐｏｓｔｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ．Ｊ  Ｓｕｂｓｔ  Ａｂｕｓｅ（１９９６年）８巻：３７１〜３７８頁
【非特許文献１３】Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ＣＳ、Ｚｕｃｋｅｒ  ＡＮ、Ｓｔｅｗａｒｔ  ＡＪ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｂｏｕｔ  ｐｏｓｔ−ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｗｏｍｅｎ  ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏｂ  Ｒｅｓ．（２００１年）３巻：５１〜６０頁
【非特許文献１４】Ｔｏｎｎｅｓｅｎ  Ｐ、Ｐａｏｌｅｔｔｉ  Ｐ、Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎ  Ｇ、Ｒｕｓｓｅｌｌ  ＭＡ、Ｓａｒａｃｃｉ  Ｒ、Ｇｕｌｓｖｉｋ  Ａ、Ｒｉｊｃｋｅｎ  Ｂ、Ｓａｗｅ  Ｕ．Ｈｉｇｈｅｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｐａｔｃｈｅｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｒａｔｅｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ＣＥＡＳＥ  ｔｒｉａｌ．Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｎｔｉ−Ｓｍｏｋｉｎｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．（１９９９年）１３巻：２３８〜２４６頁
【非特許文献１５】Ｈｕｇｈｅｓ  ＪＲ．  Ｔｈｅ  ｈａｒｄｅｎｉｎｇ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ：ｉｓ  ｔｈｅ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｑｕｉｔ  ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ？  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ．Ｄｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄ．（２０１１年）１１７巻：１１１〜１１７頁
【非特許文献１６】Ｃｈｉｏｌｅｒｏ  Ａ、Ｊａｃｏｔ−Ｓａｄｏｗｓｋｉ  Ｉ、Ｆａｅｈ  Ｄ，Ｐａｃｃａｕｄ  Ｆ、Ｃｏｒｎｕｚ  Ｊ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ  ｓｍｏｋｅｄ  ｄａｉｌｙ  ｗｉｔｈ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ａｄｕｌｔ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ）（２００７年）１５巻：１３１１〜１３１８頁
【非特許文献１７】Ｊｏｈｎ  Ｕ、Ｈａｎｋｅ  Ｍ、Ｒｕｍｐｆ  ＨＪ、Ｔｈｙｒｉａｎ  ＪＲ．Ｓｍｏｋｉｎｇ  ｓｔａｔｕｓ，ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ  ｐｅｒ  ｄａｙ，ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｍｏｎｇ  ｆｏｒｍｅｒ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｉｎ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｄｕｌｔ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓａｍｐｌｅ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）．（２００５年）２９巻：１２８９〜１２９４頁
【非特許文献１８】Ａｕｂｉｎ  Ｈ−Ｊ、Ｂｅｒｌｉｎ  Ｉ、Ｓｍａｄｊａ  Ｅ、Ｗｅｓｔ  Ｒ．  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈｅｒ  ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ，ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎ，ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ  ｉｎ  ａ  ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｉｎｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｑｕｉｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｒｅｓ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ．  （２００９年）６巻：９４３〜９５７頁
【非特許文献１９】Ｌｅｖｉｎｅ  ＭＤ、Ｂｕｓｈ  Ｔ、Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ  Ｂ、Ｃｈｅｎｇ，Ｙ、Ｃｈｅｎ  Ｘ．Ｓｍｏｋｉｎｇ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｍｏｎｇ  ｎｏｒｍａｌ  ｗｅｉｇｈｔ，ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ，ａｎｄ  ｏｂｅｓｅ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ  ｔｏｂａｃｃｏ  ｑｕｉｔｌｉｎｅ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏｂ  Ｒｅｓ．（２０１３年）１５巻：１１３６〜１１４０頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
喫煙中止に対していくつかの治療法が存在するにもかかわらず、長期的成功率は低く、禁煙に対する大きなバリアが残存する。これらのバリアに取り組む安全および有効な治療法に対する、重大な、未だ対処されていない必要性が存在する。５−ＨＴ２Ｃ受容体に関係した疾患および障害の処置のための代替の化合物に対する必要性も依然として存在する。本明細書に記載されている化合物は、この必要性を満たし、関連する利点も提供する５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストである。本発明の開示は、この必要性を満たし、関連する利点もまた提供する。
【００２７】
一部の実施形態では、本明細書に定義されている式Ａの化合物が提供される。一部の実施形態では、体重管理のための、満腹を誘発するための、および食物摂取を減少させるための、ならびに肥満、抗精神病剤誘発性体重増加、２型糖尿病、プラダーウィリ症候群、タバコ／ニコチン依存、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、病的賭博、報酬欠乏症候群、およびセックス嗜癖、強迫スペクトラム障害および衝動制御障害（爪かみおよび爪咬癖を含む）、睡眠障害（不眠症、分裂した睡眠構築、および徐波睡眠の妨害を含む）、尿失禁、精神医学的障害（統合失調症、拒食症、および神経性大食症を含む）、アルツハイマー病、性機能不全、勃起不全、てんかん、運動障害（パーキンソニズムおよび抗精神病剤誘発性運動障害を含む）、高血圧、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患、肥満関連の腎疾患、および睡眠時無呼吸を予防および処置するための方法もまた提供される。一部の実施形態では、任意に補助的薬剤と組み合わせた本明細書の化合物を含む組成物、ならびにタバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる；タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する；喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する；タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する；タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる；ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する；またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、任意に補助的薬剤と組み合わせて本明細書の化合物を投与することを含む方法もまた提供される。
【００２８】
一実施形態では、式Ａの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が本明細書に提供され、
【化１】
0006789578.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＣ（Ｒ４Ｒ５）であり；
Ｙは、ＯまたはＣ（Ｒ６Ｒ７）であり；
ＸがＯである場合、Ｙは（ＣＲ６Ｒ７）であり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；あるいは
Ｒ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンである。
【００２９】
一実施形態では、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が本明細書に提供され、
【化２】
0006789578.tif 000004
式中、
Ｒ１は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；あるいは
Ｒ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンである。
【００３０】
本明細書に提供されている化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物もまた提供される。
【００３１】
本明細書に提供されている化合物および薬学的に許容されるキャリアを混和することを含む、組成物を調製するためのプロセスもまた提供される。
【００３２】
本明細書に提供されている化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物もまた提供される。
【００３３】
本明細書に提供されている化合物および薬学的に許容されるキャリアを混和することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスもまた提供される。
【００３４】
食物摂取を減少させることを必要とする個体において食物摂取を減少させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【００３５】
満腹を誘発することを必要とする個体において満腹を誘発するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【００３６】
肥満の処置を必要とする個体における肥満の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【００３７】
肥満の予防を必要とする個体における肥満の予防のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【００３８】
体重管理を必要とする個体における体重管理のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【００３９】
食物摂取を減少させるための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【００４０】
満腹を誘発するための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【００４１】
肥満の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【００４２】
肥満の予防のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【００４３】
体重管理のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【００４４】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【００４５】
食物摂取を減少させるための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【００４６】
満腹を誘発するための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【００４７】
肥満の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【００４８】
肥満の予防のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【００４９】
体重管理における使用のための化合物もまた提供される。
【００５０】
タバコの喫煙頻度を低減させるようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法が提供される。
【００５１】
タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
【００５２】
喫煙を中止し、体重増加を予防しようと試みている個体において、喫煙を中止することおよび関連する体重増加の予防を補助するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
【００５３】
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
【００５４】
ニコチン依存、嗜癖および／または離脱を処置しようと試みている個体における、ニコチン依存、嗜癖および／または離脱に対する処置の方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
【００５５】
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用を再発する可能性を低減させる方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
【００５６】
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
【００５７】
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
初期ＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体を選択することと、
本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与することと
を含む方法もまた提供される。
【００５８】
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
本明細書に提供されている化合物を投与することと、
前記投与中、ＢＭＩについて個体をモニタリングすることと、
前記投与中、個体のＢＭＩが＜１８．５ｋｇ／ｍ２となった場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
【００５９】
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
本明細書に提供されている化合物から選択される化合物を、初期ＢＭＩ≦２５ｋｇ／ｍ２を有する個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
前記投与中、個体の体重が約１％より多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
【００６０】
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
本明細書に提供されている化合物を個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
前記投与中、個体の体重が約１ｋｇより多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
【００６１】
本明細書に提供されている化合物および少なくとも１つの補助的薬剤を含む組成物もまた提供される。
【００６２】
補助的薬剤と組み合わせて使用するための、本明細書に提供されている化合物もまた提供される。
【００６３】
本明細書に提供されている化合物と組み合わせて使用するための、ニコチン置換療法から選択される補助的薬剤もまた提供される。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに投与したビヒクルおよび実施例１．１において２番目に溶出するエナンチオマーに対する（白色の棒：ビヒクル；灰色の棒：２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇの、実施例１．１において２番目に溶出するエナンチオマー）、時間の経過による（投与後の時間）累積的な食物摂取（ｇ）のプロットを示している。
【００６５】
【図２】図２は、Ｒ１が、例えば、ＦまたはＨであり、Ｒ１０が、例えば、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたベンジル、例えば、３，４−ジクロロベンジルである式Ｉの化合物を調製するための合成スキームの一例を示している。
【００６６】
【図３】図３は、Ｒ１が、例えばＨであり、Ｒ１０が、例えば、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたベンジル、例えば、３，４−ジクロロベンジルである式Ｉの化合物を調製するための合成スキームの一例を示している。
【００６７】
【図４】図４は、Ｒ１が、例えば、メチルまたはエチルであり、Ｒ１０が、例えば、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたベンジル、例えば、３，４−ジクロロベンジルである式Ｉの化合物を調製するための合成スキームの一例を示している。
【００６８】
【図５】図５は、Ｒ１が、例えばＨであり、Ｒ１０が、例えば、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたベンジル、例えば、３，４−ジクロロベンジルである式Ｉの化合物を調製するための合成スキームの一例を示している。
【００６９】
【図６Ａ】図６Ａおよび６Ｂは、Ｒ１が、例えばＨであり；Ｒ１１が、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルであり；Ｒ１０が、例えば、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたベンジル、例えば、３，４−ジクロロベンジルである式Ｉの化合物を調製するための合成スキームの一例を示している。
【００７０】
【図６Ｂ】図６Ａおよび６Ｂは、Ｒ１が、例えばＨであり；Ｒ１１が、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルであり；Ｒ１０が、例えば、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたベンジル、例えば、３，４−ジクロロベンジルである式Ｉの化合物を調製するための合成スキームの一例を示している。
【００７１】
【図７】図７は、Ｒ１が、例えばＨであり、Ｒ１０が、例えば、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたベンジル、例えば、３，４−ジクロロベンジルである式Ｉの化合物を調製するための合成スキームの一例を示している。
【００７２】
【図８】図８は、Ｒ１０が、例えば、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたベンジル、例えば、３，４−ジクロロベンジルである式Ｉの化合物を調製するための合成スキームの一例を示している。
【００７３】
【図９Ａ】図９Ａおよび９Ｂは、式Ｉの化合物を調製するための合成スキームの例を示している。
【００７４】
【図９Ｂ】図９Ａおよび９Ｂは、式Ｉの化合物を調製するための合成スキームの例を示している。
【００７５】
【図１０】図１０は、ＸがＯであり、Ｒ１０が、例えば、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたベンジル、例えば、３，４−ジクロロベンジルである式Ａの化合物を調製するための合成スキームの一例を示している。
【００７６】
【図１１】図１１は、ＹがＯである式Ａの化合物を調製するための合成スキームの一例を示している。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
本明細書で使用する場合、以下の単語および句は、それらが使用される文脈が他を示す場合を除き、以下に示される意味を有することを一般に意図する。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「アゴニスト」という用語は、５−ＨＴ２Ｃセロトニン受容体などの受容体と相互作用し、これを活性化し、その受容体に特有の生理学的または薬理学的応答を開始させる部分を指す。
【００７９】
「組成物」という用語は、少なくとも１つの追加の構成成分と組み合わせた、これらに限定されないが、本明細書で提供される化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含む化合物を指す。
【００８０】
「薬学的組成物」という句は、少なくとも１種の有効成分、例えば、これらに限定されないが、本明細書で提供される化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含めた本明細書で提供される化合物などを含む組成物を指し、この組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないがヒト）における特定の有効な結果についての調査に適している。当業者であれば、当業者の必要性に基づき、有効成分が所望の有効な成果を有するかどうか決定するのに適した技術を理解および認識している。
【００８１】
「個体」という用語はヒトを指す。個体は成人または思春期前の（小児）であることができ、いずれの性別であってもよい。個体は患者または処置を求める他の個体であることができる。本明細書で開示されている方法はまた、ヒト以外の哺乳動物、例えば、家畜またはペットなどに適用することもできる。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「複数の個体」とは１人より多くの個体を意味する。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、化合物、または他の治療、療法、もしくは処置を提供することを意味する。例えば、ヘルスケア実務者は、サンプルの形態で個体に化合物を直接提供することができるか、または口頭もしくは書面での化合物の処方箋を提供することによって個体に化合物を間接的に提供することができる。また、例えば、個体は、ヘルスケア実務者の関与なく、自身で化合物を得ることができる。化合物の投与は、実際に化合物を取り込む個体を含んでも、含まなくてもよい。個体が化合物を取り込む場合、身体はある方法で化合物によって変えられる。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「処方すること」は、薬物の使用、または他の治療、療法、もしくは処置を指図、認可、または推奨することを意味する。一部の実施形態では、ヘルスケア実務者は、個体に化合物の使用、投与量レジメン、または他の処置を口頭で助言、推奨、または認可することができる。この場合、ヘルスケア実務者は、化合物、投与量レジメン、または処置の処方箋を提供しても、しなくてもよい。さらに、ヘルスケア実務者は、推奨した化合物または処置を提供しても、しなくてもよい。例えば、ヘルスケア実務者は、化合物を提供することなく、個体にどこで化合物を得るかを助言することができる。一部の実施形態では、ヘルスケア実務者は、個体に化合物、投与量レジメン、または処置の処方箋を提供することができる。例えば、ヘルスケア実務者は、個体に書面または口頭の処方箋を与えることができる。処方箋は、紙上、またはコンピュータファイルなどの電子媒体上、例えば携帯用コンピュータデバイス上に記載することができる。例えば、ヘルスケア実務者は、化合物、投与量レジメン、または処置の処方箋を含む１片の紙または電子媒体を変換することができる。加えて、処方箋は、薬局または調剤薬局に電話で伝える（口頭）またはファックスで送る（文書による）ことができる。一部の実施形態では、化合物の試料または処置は個体に付与することができる。本明細書で使用される場合、化合物の試料を付与することは、化合物に対する暗黙の処方に相当する。世界中の異なるヘルスケアシステムは、化合物または処置を処方および投与するための異なる方法を使用し、これらの方法は本開示により包含される。
【００８５】
処方箋は、例えば個体の名前、および／または誕生日などの識別情報を含むことができる。加えて、例えば、処方箋は、薬物名称、薬物強度、用量、投与頻度、投与経路、分配される数または量、補充数、医師の名前および／または医師の署名を含むことができる。さらに、例えば、処方箋は、ＤＥＡ番号または州番号（ｓｔａｔｅ  ｎｕｍｂｅｒ）を含むことができる。
【００８６】
ヘルスケア実務者は、体重管理のために化合物（薬物）を処方または投与し、食物摂取を減少させ、満腹を誘発させ、肥満を処置または予防することができる、例えば、医師、看護師、ナースプラクティショナー、医師助手、臨床医、または他の関連するヘルスケア専門家などを含むことができる。加えて、ヘルスケア実務者は、化合物または薬物を推奨、処方、投与し、または個体がそれを受容することを阻止することができるあらゆる人物を含むことができ、これには、例えば、保険業者が含まれる。
【００８７】
肥満の予防などの「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、特定の障害と関連付けられる１つもしくは複数の症状の発生もしくは開始の予防を指し、障害の完全な予防を必ずしも意味しない。例えば、個体の体重がいくらかの量増えるとしても、体重増加は予防することができる。例えば、「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患または状態の少なくとも１つの症状を最終的には示す場合があるが、まだ示していない個体への、予防的または予防基準での治療の投与を指す。そのような個体は、上記疾患の続く発生と相関することが公知の危険因子に基づいて特定することができる。あるいは、予防療法は、予防的手段として、危険因子の事前特定なしに、投与することができる。また、少なくとも１つの症状の開始を遅延させることは、予防または予防法と考えることができる。
【００８８】
例えば、「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、喫煙中止と関連付けられる体重増加の予防を指すことができる。
【００８９】
本明細書に記載されている化合物について言及する場合、「薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物」という句または「薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物」という句が使用されるとき、これは、化合物の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物、化合物の薬学的に許容される塩、ならびに化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することが理解される。また、塩である本明細書に記載されている化合物について言及する場合、「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」という句または「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」という句が使用されるとき、これは、そのような塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することが理解される。また、水和物は溶媒和物の亜属であることは当業者には理解されている。
【００９０】
「プロドラッグ」という用語は、代謝産物または親薬物がその後所望の薬理学的応答を示すことができるように、投与後、活性薬物または親薬物への化学的または酵素的変換を受けなければならない薬剤を指す。
【００９１】
「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を既に示すか、または疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を以前に示した個体への治療の投与を含む。例えば、「処置すること」は、疾患もしくは状態症状を緩和、軽減もしくは改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある代謝的原因を改善もしくは予防すること、疾患もしくは状態を抑制すること、例えば疾患もしくは状態の発展を阻止すること、疾患もしくは状態を和らげること、疾患もしくは状態の後退を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を和らげること、または疾患もしくは状態の症状を予防的および／もしくは治療的に停止させることを含むことができる。例えば、障害に関連する「処置する」という用語は、特定の障害と関連付けられる１つまたは複数の症状の重症度における低減を意味することができる。したがって、障害を処置することは、障害と関連付けられる全ての症状の重症度における低減を必ずしも意味せず、障害と関連付けられる１つまたは複数の症状の重症度における完全な低減を必ずしも意味しない。例えば、肥満の処置のための方法は減量をもたらすことができる。しかし、減量は、個体がもはや肥満でない程度まで十分である必要はない。体重もしくは関連するパラメーター、例えば、ＢＭＩ、ウエスト回りおよび体脂肪パーセントなどにおけるわずかな減少でも、健康の改善、例えば、血圧低下、血液脂質プロファイルの改善、または睡眠時無呼吸の低減をもたらすことができることが示されている。別の例として、嗜癖の処置のための方法は、欲求、探索行動、もしくは再発の数、頻度、または重症度における低減をもたらすことができ、またはこの方法は節制をもたらすことができる。
【００９２】
一部の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、疾患、障害、状態、依存、または挙動の少なくとも１つの症状、例えば、疾患または状態の少なくとも１つの症状などを既に示している、または以前に示した個体への治療の投与を指す。例えば、「処置すること」は、疾患、障害、状態、依存、または挙動に関する以下のいずれかを含むことができる：緩和する、軽減する、改善する、抑制する（例えば、発症を阻止する）、和らげる、または後退を引き起こす。また、「処置すること」は、症状を処置すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある生理学的原因を予防すること、または疾患、障害、状態、依存、もしくは挙動の症状、例えば、疾患または状態の症状などを停止すること（予防的および／または治療的）を含むことができる。
【００９３】
「体重管理」という句は体重を制御することを指し、本発明の開示の文脈では、減量および減量の維持に向けられる（本明細書では体重維持とも呼ばれている）。体重を制御することに加えて、体重管理は、体重に関係する制御パラメーター、例えば、ＢＭＩ、体脂肪パーセントおよびウエスト回りを含む。例えば、過体重または肥満である個体に対する体重管理は、体重をより健康な範囲に保つことを目標として、減量することを意味し得る。また、例えば、過体重または肥満である個体に対する体重管理は、減量と共に、または減量なしで、体脂肪またはウエスト回りを落とすことを含むことができる。減量の維持（体重維持）は、減量後の体重増加を予防、低減または制御することを含む。体重増加は、多くの場合、減量後に生じることが周知である。減量は、例えば、食事、運動、疾患、薬物治療、手術またはこれらの方法の任意の組合せから生じることができるが、多くの場合、減量した個体は、失った体重のいくらかまたは全てを取り戻すことになる。したがって、減量した個体における体重維持は減量後の体重増加を予防すること、減量後の体重増加量を低減させること、減量後の体重増加を制御すること、または減量後の体重増加速度を遅らせることを含むことができる。本明細書で使用される場合、「体重管理を必要とする個体における体重管理」とは、個体が体重管理の処置を必要とするか、または体重管理の処置から恩恵を受けるというヘルスケア実務者により下される判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本明細書で開示されている方法により処置可能である状態を有するという知識を含む。
【００９４】
「体重管理」はまた、体重増加を予防すること、体重増加を制御すること、体重増加を低減すること、体重を維持すること、または減量を誘発することを含む。また、体重管理は、体重を制御すること（体重制御とも呼ばれる）および／または体重に関係するパラメーター、例えば、ＢＭＩ、体脂肪パーセントおよび／またはウエスト回りなどを制御することを指す。加えて、体重管理はまた、ＢＭＩの増加を予防すること、ＢＭＩの増加を低減すること、ＢＭＩを維持すること、またはＢＭＩを低減すること、体脂肪パーセントの増加を予防すること、体脂肪パーセントの増加を低減すること、体脂肪パーセントを維持すること、または体脂肪パーセントを低減すること、およびウエスト回りの増加を予防すること、ウエスト回りの増加を低減すること、ウエスト回りを維持すること、またはウエスト回りを低減することを含む。
【００９５】
「食物摂取を減少させることを必要とする個体において食物摂取を減少させる」という句は、個体が、食物摂取を減少させることを必要とするまたは食物摂取を減少させることから恩恵を受けるという、ヘルスケア実務者によって下される判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本明細書で開示されている方法により処置可能である、例えば、肥満などの状態を有するという知識を含む。一部の実施形態では、食物摂取を減少させることが必要である個体は過体重の個体である。一部の実施形態では、食物摂取を減少させることが必要である個体は肥満の個体である。
【００９６】
「満腹」という用語は、食事が与えられた、または許容量を満たしているまたは超えているという質もしくは状態を指す。満腹は個体が有する感情であるので、これは、多くの場合、食事中に指定された時間間隔で、個体が満腹である、十分である、または満足していると感じるかどうか、個体に口頭または書面で尋ねることにより決定される。例えば、十分であると感じる個体は、満腹を感じる、空腹感が減少するかもしくはないと感じる、食欲が減少するかもしくはないと感じる、または食べる意欲がないと感じることを報告し得る。膨満感は肉体的な感覚であるが、満腹は精神的な感情である。満腹である、十分である、または満足していると感じる個体は、食べるのを中止する可能性が高く、したがって満腹を誘発することは、個体において食物摂取の減少をもたらすことができる。本明細書で使用される場合、「満腹を誘発することを必要とする個体において満腹を誘発する」とは、個体が、満腹を誘発することを必要とするまたは満腹を誘発することから恩恵を受けると、ヘルスケア実務者により下された判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本開示の方法により処置可能である状態、例えば、肥満を有するという知識を含む。
【００９７】
「肥満の処置を必要とする個体における肥満の処置」という句は、個体が、肥満の処置を必要とするまたは肥満の処置から恩恵を受けるとヘルスケア実務者により下された判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本開示の方法により処置可能である状態を有するという知識を含む。個体が肥満であるかどうか判定するためには、個体の体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、ウエスト回りまたは体脂肪パーセンテージを決定して、この個体が体重閾値、ＢＭＩ閾値、ウエスト回り閾値または体脂肪パーセンテージ閾値を満たしているかどうか決定することができる。
【００９８】
「肥満の予防を必要とする個体における肥満の予防」という句は、個体が肥満の予防を必要とするまたは肥満の予防から恩恵を受けるとヘルスケア実務者により下された判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本明細書で開示されている方法により処置可能である状態を有するという知識を含む。一部の実施形態では、肥満の予防を必要とする個体は過体重の個体（肥満予備軍とも呼ばれる）である。一部の実施形態では、肥満の予防を必要とする個体は肥満の家族歴がある個体である。個体が過体重であるかどうか判定するためには、個体の体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、ウエスト回りまたは体脂肪パーセンテージを決定して、この個体が体重閾値、ＢＭＩ閾値、ウエスト回り閾値または体脂肪パーセンテージ閾値を満たしているかどうか決定することができる。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「有害事象」または「有毒性事象」とは、処置中にそれ自体が表れ得る任意の有害な医学的発生である。処置と関連付けられる有害事象として、例えば、頭痛、悪心、かすみ目、錯感覚、便秘、疲労、ドライマウス、めまい、異常な夢、不眠症、鼻咽頭炎、歯痛、副鼻腔炎、背痛、傾眠、ウイルス性胃腸炎、季節性アレルギー、または四肢の疼痛を挙げることができる。追加の起こり得る有害作用として、例えば、消化管障害、（例えば、便秘、腹部膨満、および下痢）、無力症、胸痛、疲労、薬物過敏症、線維筋痛症、顎関節症候群、頭痛、めまい、片頭痛、不安、うつ状態の気分、過敏性、自殺念慮、双極性障害、うつ病、薬物乱用、および呼吸困難が挙げられる。本明細書で開示されている方法では、「有害事象」という用語は、他のより一般的用語、例えば、「毒性」などで置き換えることができる。有害事象の「危険性を低減する」という用語は、有害事象または有毒性事象が生じ得る確率を低減することを意味する。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、受容体、例えば、５−ＨＴ２Ｃセロトニン受容体などと相互作用し、かつそれを活性化し、その受容体に特有の生理学的または薬理学的な応答を開始する部分を指す。
【０１０１】
「即時放出剤形」という句は、ヒトまたは他の動物への経口投与により急速に分解して、製剤から活性医薬成分（ＡＰＩ）を放出する製剤を指す。一部の実施形態では、即時放出剤形のＴ８０％は３時間未満である。一部の実施形態では、即時放出剤形のＴ８０％は１時間未満である。一部の実施形態では、即時放出剤形のＴ８０％は３０分間未満である。一部の実施形態では、即時放出剤形のＴ８０％は１０分間未満である。
【０１０２】
「Ｔ８０％」という用語は、ＡＰＩを含む特定の製剤からのＡＰＩの８０％累積放出を達成するのに必要とされる時間を指す。
【０１０３】
「修飾放出剤形」という句は、ヒトまたは他の動物への経口投与により、所与の時間後にＡＰＩを放出する（すなわち、遅延放出）または長時間かけて放出する（持続放出）、例えば、ＡＰＩの即時放出剤形と比較して長時間の間よりゆっくりとした速度で放出する（例えば、徐放）任意の製剤を指す。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「ニコチン置換療法」（一般的にＮＲＴと略記する）は、タバコ製品以外の手段で、身体にニコチンの治療的投与を行うことを指す。ニコチン置換療法の例として、例えば、米国特許第４，５９７，９６１号、第５，００４，６１０号、第４，９４６，８５３号、および第４，９２０，９８９号において当技術分野で記載されているパッチおよび他のシステムを含む、経皮的ニコチンデリバリーシステムを挙げることができる。ニコチンの吸入（例えば、肺経路を介したニコチンの送達）もまた公知である。経粘膜的投与（例えば、経口薬物剤形を介した全身循環へのニコチン送達）もまた公知である。経口薬物剤形（例えば、ロゼンジ剤、カプセル剤、ガム、錠剤、坐剤、軟膏剤、ゲル、ペッサリー、膜、および粉末）は通常粘膜との接触が保持され、急速に分解および／または溶解して、即時の体内吸収を可能にする。複数の異なる処置および投与手段を使用して、単一の個体を処置することができることは当業者により理解されている。例えば、個体は経皮的投与によるニコチンおよび粘膜に投与されるニコチンにより同時に処置することができる。一部の実施形態では、ニコチン置換療法は、ニコチンガム（例えば、ＮＩＣＯＲＥＴＴＥ）、ニコチンの経皮的システム、例えば、ニコチンパッチ（例えば、ＨＡＢＩＴＲＯＬおよびＮＩＣＯＤＥＲＭ）、ニコチンロゼンジ剤（例えば、ＣＯＭＭＩＴ）、ニコチンミクロタブ（例えば、ＮＩＣＯＲＥＴＴＥ  Ｍｉｃｒｏｔａｂｓ）、ニコチンスプレーまたは吸入器（例えば、ＮＩＣＯＴＲＯＬ）、および当技術分野で公知の他のニコチン置換療法から選択される。一部の実施形態では、ニコチン置換療法として、電子たばこ、パーソナル気化器、および電子的ニコチンデリバリーシステムが挙げられる。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「組合せ」は、薬物併用および／または選択的５−ＨＴ２Ｃアゴニストと、少なくとも１つの補助的薬剤との組合せに関連して使用される場合、以下を指す：（１）物理的に、化学的に、または他のやり方で単一の実体として組み合わせたもしくは混合した、および生成された、２つもしくはそれより多い構成成分で構成される製品、すなわち、薬物／デバイス、生物製剤／デバイス、薬物／生物製剤、もしくは薬物／デバイス／生物製剤、（２）単一のパッケージもしくは単位として一緒にパッケージされ、薬物およびデバイス製品、デバイスおよび生物学的製品、もしくは生物学的製品および薬物製品で構成される２つもしくはそれより多い別個の製品、（３）その研究用計画もしくは提案されたラベリングに従い、承認された個々に特定された薬物、デバイス、もしくは生物学的製品と共に使用することのみを目的とする別個にパッケージされた薬物、デバイス、または生物学的製品（この場合、これらは、意図した使用、適応症、または作用を達成するのに両方とも必要とされ、提案された製品の承認の際には、例えば、意図した使用、剤形、強度、投与経路の変更、または用量における重大な変更を反映させるように、承認された製品のラベリングを変える必要がある）、または（４）その提案されたラベリングに従い、意図した使用、適応症、もしくは作用を達成するために両方とも必要とされる、別の個々に特定された被験薬、デバイス、もしくは生物学的な製品と共にのみ使用される、別個にパッケージされた任意の被験薬、デバイス、もしくは生物学的な製品。組合せとして、限定ではないものの、２つまたはそれより多い別個の薬物構成成分が単一剤形内で組み合わせられた固定用量の組合せ製品（ＦＤＣ）、組合せ使用を支持する適当な標識と一緒にパッケージされている、２つまたはそれより多い別個の薬物製品をこれらの最終剤形内で含む、共同にパッケージされた製品、および主要な処置と一緒に使用する（すなわち、補助として）第２の薬物製品について、患者により維持される補助的治療（ただし、相対的用量は固定しておらず、薬物または生物製剤は必ずしも同時に付与されない）が挙げられる。補助的治療製品は共にパッケージされてもよいし、同時使用に対して表示されていても、いなくてもよい。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「応答者」とは、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの特定された投与期間中、タバコの使用の連続的な抑制を経験する個体を指す。一部の実施形態では、「応答者」とは、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの９週から１２週の投与により、喫煙または他のニコチンの不使用を報告し、呼気終末の呼気一酸化炭素の確認された測定値が≦１０ｐｐｍを示す個体を指す。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「タバコ製品」とは、タバコを組み込んでいる製品、すなわち、タバコ（Nicotiana）属の植物の葉の農業製品を指す。タバコ製品は一般的に２つのタイプに分割することができる：喫煙タバコ、限定ではないものの、パイプタバコ、紙巻きたばこ（電子たばこを含む）および葉巻、ならびにＭｕ’ａｓｓｅｌ、ドーハ、シーシャタバコ、フーカータバコ、または単にシーシャを含む、ならびに無煙タバコ、限定ではないものの、咀嚼タバコ、浸漬タバコ、ディップとしても公知であり、湿った嗅ぎタバコ（または嗅ぎタバコ）、アメリカ式湿った嗅ぎタバコ、スヌース、Ｉｑｍｉｋ、Ｎａｓｗａｒ、Ｇｕｔｋａ、Ｔｏｏｍｂａｋ、ｓｈａｍｍａｈ、タバコ水、スピットタバコ、クリーミースナフまたはタバコペースト、溶解可能なタバコ、およびタバコガムを含む。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「ファガストローム試験」とは、ニコチン嗜癖の強度を評価するための試験である、ニコチン依存に対する標準的試験を指す。Heatherton,  T.  F.、Kozlowski,  L.  T.、Frecker,  R.  C.、Fagerstrom,  K.  O.  The  Fagerstrom  test  for  Nicotine  Dependence:  A  revision  of  the  Fagerstrom  Tolerance  Questionnaire.  Br  J  Addict  １９９１年；８６巻：１１１９〜２７頁を参照されたい。試験は、０〜１０のスケール（依存の最も高いレベルが１０である）でニコチン依存を測定する短い、自己申告制調査からなる。０〜２のスコアは非常に低い依存に相当する。３〜４のスコアは低い依存に対応する。５のスコアは中程度の依存に相当する。６〜７のスコアは高い依存に相当する。８〜１０のスコアは非常に高い依存に相当する。
【０１０９】
これらに限定されないが、精神疾患の診断用および統計的マニュアル、第３改訂版（ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ）で特定されたニコチン欲求試験を含めた他の方法をニコチンに対する欲求を評価するために利用することができる。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「気分と身体症状の評価尺度」（ＭＰＳＳ）は、紙巻きたばこの離脱症状を評価するために使用するスケールを指す（West  R、Hajek  P:  Evaluation  of  the  mood  and  physical  symptoms  scale  (MPSS)  to  assess  cigarette  withdrawal.  Psychopharmacology  2004、１７７巻（１〜２号）：１９５〜１９９頁）。ＭＰＳＳの中心要素は、うつ状態の気分、過敏性、不穏状態、集中することが困難であること、および空腹感の５点評定ならびに喫煙衝動の強度およびこれらの衝動と共に費やした時間の６点評定を含む。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、ロルカセリンとは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを指す。同様に、ロルカセリン塩酸塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの塩酸塩を指す（ロルカセリン塩酸塩に対してＵＳＡＮ  Ｃｏｕｎｃｉｌにより採用された一般名称についての記述を参照されたい）。
【０１１２】
「フェンテルミン」という用語は、フェンテルミン誘導体および薬学的に許容されるその塩を含む１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミン、例えば、これらに限定されないが、クロルフェンテルミン（２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン）などを指す。一実施形態では、フェンテルミンは１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミンのＨＣｌ塩形態である。
【０１１３】
「アンフェタミン」という用語は、１−フェニルプロパン−２−アミンならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１１４】
「置換アンフェタミン」という句は、追加の置換を有するアンフェタミンに基づく化学物質の種類を指す。置換アンフェタミンの例として、これらに限定されないが：メタンフェタミン（Ｎ−メチル−１−フェニルプロパン−２−アミン）、エフェドリン（２−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール）、カチノン（２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノン）、ＭＤＭＡ（３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン）、およびＤＯＭ（２，５−ジメトキシ−４−メチルアンフェタミン）、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が挙げられる。
【０１１５】
「ベンゾジアゼピン」という用語は、これらに限定されないが、アルプラゾラム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、シノラゼパム、クロナゼパム、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、シクロベンザプリン、デロラゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、ロフラゼプ酸エチル、フルニトラゼパム、５−（２−ブロモフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン、フルラゼパム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、フェナゼパム、ピナゼパム、プラゼパム、プレマゼパム、ピラゾラム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、およびトリアゾラムならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０１１６】
「非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド」という句は、これらに限定されないが、クロバザム、ＤＭＣＭ、フルマゼニル、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロンならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０１１７】
「マリファナ」という用語は、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、カンナビノール、およびテトラヒドロカンナビバリンから選択される１つまたは複数の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む組成物を指す。
【０１１８】
「コカイン」という用語は、ベンゾイルメチルエクゴニンならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１１９】
「デキストロメトルファン」という用語は、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｓ）−３−メトキシ−１１−メチル−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレンならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１２０】
「エスゾピクロン」という用語は、（Ｓ）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１２１】
「ＧＨＢ」という用語は、４−ヒドロキシブタン酸ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１２２】
「ＬＳＤ」という用語は、リゼルギン酸ジエチルアミドならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１２３】
「ケタミン」という用語は、２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノンならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１２４】
「モノアミン再取り込み阻害剤」という句は、それぞれのモノアミントランスポーターの１つまたは複数の作用を遮断することによって、３つの主要なモノアミン神経伝達物質セロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンのうちの１つまたは複数の再取り込み阻害剤として作用する薬物を指す。モノアミン再取り込み阻害剤の例として、アラプロクラート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、インダルピン、オミロキセチン、パヌラミン、パロキセチン、ピランダミン、ＲＴＩ−３５３、セルトラリン、ジメリジン、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、ジデスメチルシタロプラム、セプロキセチン、シアノプラミン、リトキセチン、ルバゾドン、ＳＢ−６４９，９１５、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デキストロメトルファン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、メピラミン、ピリラミン、メサドン、プロポキシフェン、メセンブリン、ロキシンドール、アメダリン、トモキセチン、ＣＰ−３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、マジンドール、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、シクラジンドール、マニファキシン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、イチョウ、アルトロパン、アンホネル酸、ベンゾチオフェニルシクロヘキシルピペリジン、ＤＢＬ−５８３、ジフルオロピン、１−（２−（ジフェニルメトキシ）エチル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、４−｛１３−メチル−４，６−ジオキサ−１１，１２−ジアザトリシクロ［７．５．０．０］テトラデカ−１，３（７），８，１０−テトラエン−１０−イル｝アニリン、イオメトパン、［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］−ピロリジン−１−イルメタノン、バノキセリン、メジホキサミン、ボケ（Chaenomeles  speciosa）、ハイパフォリン、アドハイパーフォリン、ブプロピオン、プラミペキソール、カベルゴリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ビシファジン、４−インドリルアリールアルキルアミン、１−ナフチルアリールアルキルアミン、アミネプチン、デスオキシピプラドロール、デクスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、ジフェニルプロリノール、エチルフェニデート、フェンカンファミン、フェンカミン、レフェタミン、メソカルブ、メチレンジオキシピロバレロン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、メチル２−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテート、オキソリン酸、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、タメトラリン、１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサン−１−オール、ネフォパム、アミチファジン、ＥＢ−１０２０、テソフェンシン、ＮＳＤ−７８８、テダチオキセチン、ＲＧ７１６６、Ｌｕ−ＡＡ３７０９６、Ｌｕ−ＡＡ３４８９３、ＮＳ−２３６０、ビシファジン、ＳＥＰ−２２７１６２、ＳＥＰ−２２５２８９、ＤＯＶ−２１６，３０３、ブラソフェンシン、ＮＳ−２３５９、ジクロフェンシン、ＥＸＰ−５６１、タクシル、ナフィロン、５−ＡＰＢ、６−ＡＰＢ、およびハイパフォリン、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が挙げられる。
【０１２５】
「ニコチン」という用語は、３−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジンを指す。
【０１２６】
「オピエート」という用語は、これらに限定されないが、以下の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む：アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロプロポキシフェン、カーフェンタニル、コデイン、ジアモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、けしがら、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、エトルフィン塩酸塩、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメサドン、レボ−アルファセチルメタドール、レボメトルファン、レボルファノール、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘン、オリパビン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、およびテバイン。
【０１２７】
例えば、この用語は以下の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む：アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、デキストロプロポキシフェン、カーフェンタニル、コデイン、けしがら、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、エトルフィン塩酸塩、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメサドン、レボ−アルファセチルメタドール、レボメトルファン、レボルファノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、アヘン、オリパビン、オキシコドン、オキシモルホン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、およびテバイン。
【０１２８】
「ＰＣＰ」という用語は、１−（１−フェニルシクロヘキシル）ピペリジンならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１２９】
「置換フェネチルアミン」という句は、これらに限定されないが、以下の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む：２−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］エタンアミン、２−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］エタンアミン、２−（４−ヨード−２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］エタンアミン、４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェネチルアミン、１−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノエタン、１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノエタン、１−（２，５−ジメトキシ−４−エチルフェニル）−２−アミノエタン、４−フルオロ−２，５−ジメトキシフェネチルアミン、２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェネチルアミン、２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェネチルアミン、２−（２，５−ジメトキシ−４−プロピルフェニル）エタンアミン、２，５−ジメトキシ−４−エチルチオフェネチルアミン、２−［２，５−ジメトキシ−４−（２−フルオロエチルチオ）フェニル］エタンアミン、２，５−ジメトキシ−４−イソプロピルチオフェネチルアミン、２，５−ジメトキシ−４−ｎ−プロピルチオフェネチルアミン、２−［４−［（シクロプロピルメチル）チオ］−２，５−ジメトキシフェニル］エタンアミン、２−［４−（ブチルチオ）−２，５−ジメトキシフェニル］エタンアミン、６−ヒドロキシドーパミン、ドーパミン、エピネフリン、メスカリン、メタ−オクトパミン、メタ−チラミン、メチルフェニデート、Ｎ−メチルフェネチルアミン、ノルエピネフリン、パラ−オクトパミン、パラ−チラミン、フェンテルミン、フェニレフリン、サルブタモール、およびβ−メチルフェネチルアミン、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物。
【０１３０】
「シロシビン」という用語は、［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］リン酸二水素塩、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
【０１３１】
「アナボリックステロイド」という句は、これらに限定されないが、以下の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む：１−アンドロステンジオール、アンドロステンジオール、１−アンドロステンジオン、アンドロステンジオン、ボランジオール、ボラステロン、ボルデノン、ボルジオン、カルステロン、クロステボル、ダナゾール、デヒドロクロロメチルテストステロン、デスオキシメチルテストステロン、ジヒドロテストステロン、ドロスタノロン、エチルエストレノール、フルオキシメステロン、ホルメボロン、フラザボール、ゲストリノン、４−ヒドロキシテストステロン、メスタノロン、メステロロン、メテノロン、メタンジエノン、メタンドリオール、メタステロン、メチルジエノロン、メチル−１−テストステロン、メチルノルテストステロン、メチルテストステロン、メトリボロン、ミボレロン、ナンドロロン、１９−ノルアンドロステンジオン、ノルボレトン、ノルクロステボール、ノルエタンドロロン、オキサボロン、オキサンドロロン、オキシメステロン、オキシメトロン、プラステロン、プロスタノゾール、キンボロン、スタノゾロール、ステンボロン、１−テストステロン、テストステロン、テトラヒドロゲストリノン、およびトレンボロン。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「超」という用語は、記号＞と交換可能なように使用され、「未満」という用語は、記号＜と交換可能なように使用される。同様に、未満または等しいという用語は、記号≦と交換可能なように使用され、超または等しいという用語は、記号≧と交換可能なように使用される。
【０１３３】
整数が本明細書で開示されている方法で使用される場合、「約」という用語を整数の前に挿入することができる。例えば、「２９ｋｇ／ｍ２超」という用語は「約２９ｋｇ／ｍ２超」で置換され得る。
【０１３４】
本発明の明細書において使用する場合、以下の略語は、それらが使用される文脈によって別段に示される場合を除き、以下に記載されているような意味を有することを一般的に意図する。
【表２】
0006789578.tif 000005
【０１３５】
本明細書全体を通して、文脈が別に要しない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、示されるステップもしくは要素もしくは整数、またはステップもしくは要素もしくは整数の群の包含を示すが、任意の他のステップもしくは要素もしくは整数、または要素もしくは整数の群の排除を示さないと理解される。
【０１３６】
本明細書全体を通して、特に別に示されない限り、または文脈が別に要しない限り、単一のステップ、物質の組成物、ステップの群、または物質の組成物の群についての参照は、それらのステップ、物質の組成物、ステップの群、または物質の組成物の群のうちの１つまたは多数（すなわち、１つまたは複数）を包含すると理解されるべきである。
【０１３７】
本明細書に記載されている各実施形態は、特に別に示されない限り、各他の実施形態および他の実施形態毎に準用して適用されるべきである。
【０１３８】
当業者であれば、本明細書に記載されている本発明（複数可）は、特に記載されている変形および変更以外の変形および変更を受けやすいことを理解する。本発明（複数可）は、全てのそのような変形および変更を含むと理解されるべきである。また、本発明（複数可）は、特に別に示されない限り、個々にまたは集合的に、本明細書で言及または示唆するステップ、特徴、組成物、および化合物の全て、ならびに前記ステップまたは特徴の任意および全ての組合せまたは任意の２つもしくはそれより多くを含む。
【０１３９】
本発明（複数可）は、本明細書に記載されている特定の実施形態によって範囲を限定されるべきでなく、特定の実施形態は例示の目的のみに意図される。機能的に同等な生成物、組成物、および方法は、本明細書に記載されているように、明らかに本発明（複数可）の範囲内である。
【０１４０】
別個の実施形態の文脈に記載されている（分かりやすくするために）本発明（複数可）のある特定の特色はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできることが認識されている。逆に、単一の実施形態の文脈に記載されている（簡潔にするため）本発明（複数可）の様々な特色もまた、別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションにおいて提供することができる。例えば、本明細書に提供されている化合物を処方または投与することを列挙している方法は、２つの方法に分離することができる。一方は、本明細書に提供されている化合物を処方することを列挙し、他方は本明細書に提供されている化合物を投与することを列挙している。加えて、例えば、本明細書に提供されている化合物を処方することを列挙している方法および本明細書に提供されている化合物を投与することを列挙している別個の方法は、本明細書に提供されている化合物を処方および／または投与することを列挙している単一の方法に合わせることができる。加えて、例えば、本明細書に提供されている化合物を処方または投与することを列挙している方法は、２つの方法に分離することができる。すなわち、一方が本明細書に提供されている化合物を処方することを列挙し、他方が本明細書に提供されている化合物を投与することを列挙する。加えて、例えば、本明細書に提供されている化合物を処方することを列挙している一つの方法および本明細書に提供されている化合物を投与することを列挙している本発明の別個の方法は、本明細書に提供されている化合物を処方および／または投与することを列挙している単一の方法に合わせることができる。
【０１４１】
化学基、部分またはラジカル
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したＣ１〜Ｃ６アルキル基を含むラジカルを指し、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書に見出されるものと同じ定義を有する。一部の実施形態は、１〜５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１〜４個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１〜３個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１〜２個の炭素を含有する。例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシが挙げられる。
【０１４２】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素を含有する直鎖または分岐鎖の炭素ラジカルを指す。一部の実施形態は、１〜５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１〜４個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１〜３個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１〜２個の炭素を含有する。アルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル［即ち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［即ち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【０１４３】
「炭素環」という用語は、３〜７個の炭素を含有する飽和環を指す。一部の実施形態は、３個の炭素を含有する。一部の実施形態は、５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、４個の炭素を含有する。一部の実施形態は、６個の炭素を含有する。
【０１４４】
「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素を含有する飽和環ラジカルを指す。一部の実施形態は、３個の炭素を含有する。一部の実施形態は、５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、４個の炭素を含有する。一部の実施形態は、６個の炭素を含有する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１４５】
「複素環」という用語は、３〜７個の原子を含有し、それらのうち１つまたは複数がヘテロ原子である飽和環を指す。一部の実施形態では、環原子のうち１つ、２つまたは３つがヘテロ原子である。一部の実施形態では、環原子のうち１つ、２つまたは３つがヘテロ原子であり、その各々は独立して、Ｏ、ＮまたはＳである。
【０１４６】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。基について言及する場合、「フルオロ」および「フッ素」は交換可能なように使用され得；「クロロ」および「塩素」は交換可能なように使用され得；「ブロモ」および「臭素」は交換可能なように使用され得；「ヨード」および「ヨウ素」は交換可能なように使用され得る。
【０１４７】
化合物中の所与の置換基の存在の数は、下付き文字（例えば、「ｎ」など）によって特定され得る。下付き文字は、特記しない限り、正の整数であり得、または０であり得る。下付き文字について０の値は、置換基が存在しないことを示す意図である。
【０１４８】
化合物
一実施形態では、式Ａの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が本明細書に提供され、
【化３】
0006789578.tif 000006
式中、
Ｒ１は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＣ（Ｒ４Ｒ５）であり；
Ｙは、ＯまたはＣ（Ｒ６Ｒ７）であり；
ＸがＯである場合、Ｙは（ＣＲ６Ｒ７）であり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；あるいは
Ｒ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンである。
【０１４９】
一実施形態では、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が本明細書に提供され、
【化４】
0006789578.tif 000007
式中、
Ｒ１は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；あるいは
Ｒ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンである。
【０１５０】
本明細書に記載されている一般的化学式、例えば、式Ａ、Ｉなどの内に含有される変数（例えば、Ｘ、Ｒ１など）によって示される化学基に関する実施形態の全ての組合せは、そのような組合せが、安定な化合物（即ち、単離され得、特徴付けられ得、生物学的活性について試験され得る化合物）を生じる化合物を包含する限りにおいて、ありとあらゆる組合せが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本発明（複数可）によって具体的に包含される。加えて、そのような変数を記載する実施形態に列挙された化学基の全てのサブコンビネーション、ならびに本明細書に記載されている使用および医学的適応の全てのサブコンビネーションもまた、化学基のありとあらゆるサブコンビネーションならびに使用および医学的適応のありとあらゆるサブコンビネーションが本明細書に個々におよび明示的に列挙されているかのように、本発明（複数可）によって具体的に包含される。
【０１５１】
加えて、一部の実施形態は、本明細書に記載されている変数および一般的化学式によって示される化学基に関する１つもしくは複数の実施形態の全ての組合せ、または本明細書に開示されている１つもしくは複数の化合物の全ての組合せを、ナトリウム／グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、リパーゼ阻害剤、モノアミン再取り込み阻害剤、抗痙攣剤、グルコース増感剤、インクレチン模倣剤、アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体、Ｙ受容体ペプチド、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、食欲抑制剤、食欲減退剤、およびホルモンなどから選択される１つまたは複数の減量薬の全ての組合せと一緒に／組み合わせて含み、これらの減量薬は具体的に本明細書で開示されているか、またはありとあらゆる組合せが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書で列挙されている任意の参考文献において具体的に開示されている。一部の実施形態では、減量薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、オーリスタット、セチリスタット、アラプロクラート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、インダルピン、オミロキセチン、パヌラミン、パロキセチン、ピランダミン、セルトラリン、ジメリジン、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、ジデスメチルシタロプラム、セプロキセチン、シアノプラミン、リトキセチン、ルバゾドン、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デキストロメトルファン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、メピラミン、ピリラミン、メサドン、プロポキシフェン、メセンブリン、ロキシンドール、アメダリン、トモキセチン、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、マジンドール、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、シクラジンドール、マニファキシン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、イチョウ、アルトロパン、ジフルオロピン、イオメトパン、バノキセリン、メジホキサミン、ボケ（Ｃｈａｅｎｏｍｅｌｅｓ  ｓｐｅｃｉｏｓａ）、ハイパフォリン、アドハイパーフォリン、ブプロピオン、プラミペキソール、カベルゴリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ビシファジン、アミネプチン、デスオキシピプラドロール、デクスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、ジフェニルプロリノール、エチルフェニデート、フェンカンファミン、フェンカミン、レフェタミン、メソカルブ、メチレンジオキシピロバレロン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、オキソリン酸、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、タメトラリン、ネフォパム、アミチファジン、テソフェンシン、テダチオキセチン、ビシファジン、ブラソフェンシン、ジクロフェンシン、タクシル、ナフィロン、ハイパフォリン、トピラメート、ゾニサミド、メトホルミン、アカルボース、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、エキセナチド���リラグルチド、タスポグルチド、オビネピチド、プラムリンチド、ペプチドＹＹ、バビカセリン、ナルトレキソン、ナロキソン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、オキシメタゾリン、ベンフルオレックス、ブテノライド、カチン、フェンメトラジン、フェニルプロパノールアミン、ピログルタミル−ヒスチジル−グリシン、アンフェタミン、ベンズフェタミン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メチレンジオキシピロバレロン、グルカゴン、リスデキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、カフェイン、ブロモクリプチン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、リモナバント、スリナバン、ミルタザピン、Ｄｉｅｔｅｘ（登録商標）、ＭＧ  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（商標）、インスリン、およびレプチンならびに薬学的に許容されるその塩および組合せから選択される。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「置換された」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が、非水素置換基または基で置き換えられていることを示し、この非水素置換基または基は、一価または二価であり得る。置換基または基が二価である場合、この基は、別の置換基または基でさらに置換されると理解される。本明細書の化学基が「置換され」ている場合、これは、最大で限度いっぱいの価数の置換を有し得る；例えば、メチル基は、１、２、または３個の置換基によって置換され得、メチレン基は、１〜４個の置換基によって置換され得、フェニル基は、１、２、３、４、または５個の置換基によって置換され得、ナフチル基は、１、２、３、４、５、６、または７個の置換基によって置換され得る、など。同様に、「１つまたは複数の置換基で置換された」は、１つの置換基から、最大で、その基によって物理的に許容される置換基の総数までの置換基による、基の置換を指す。さらに、基が１つよりも多い基で置換される場合、これらは、同一であり得、または異なり得る。
【０１５３】
本明細書に提供されている化合物はまた、互変異性形態、例えば、ケト−エノール互変異性体などを含むことができる。互変異性形態は、適当な置換により平衡状態にあるか、または１つの形態へと立体的に固定された状態にあることができる。様々な互変異性形態が本明細書に提供されている化合物の範囲内であることが理解されている。
【０１５４】
本開示を通じて使用される式Ａ、Ｉまたは他の式の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有し得、従って、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体として存在し得ることが、理解および認識される。本発明（複数可）は、これに限定されないがラセミ体が挙げられる、全てのそのようなエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物に及び、それらを包含すると理解される。本開示を通じて使用される式Ａ、Ｉまたは他の式の化合物は、特に述べも示しもしない限り、全ての個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物を示すと理解される。
【０１５５】
基Ｒ１
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。
【０１５６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１５７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、またはシクロプロピルである。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はエチルである。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６１】
一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１はフッ素である。一部の実施形態では、Ｒ１は塩素である。一部の実施形態では、Ｒ１は臭素である。一部の実施形態では、Ｒ１はヨウ素である。
【０１６２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はメトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１はエトキシである。
【０１６３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数のハロゲンで置換されたＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロオクチルである。
【０１６５】
基Ｒ２およびＲ３
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；あるいは
Ｒ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成する。
【０１６６】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１６７】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は各々、Ｈである。
【０１６８】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は各々、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は各々、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は各々、エチルである。
【０１６９】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は各々、１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７０】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は各々、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は各々、シクロプロピルである。
【０１７１】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうち一方はＨであり、他方はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうち一方はＨであり、他方はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうち一方はＨであり、他方はエチルである。
【０１７２】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうち一方はＨであり、他方はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうち一方はＨであり、他方はシクロプロピルである。
【０１７３】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、３員のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、４員のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、５員のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、６員のスピロ環式炭素環を形成する。
【０１７４】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、５員の炭素環を形成する。
【０１７５】
基ＸおよびＹ
一部の実施形態では、Ｘは、ＯまたはＣ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｙは、ＯまたはＣ（Ｒ６Ｒ７）であり；ＸがＯである場合、Ｙは（ＣＲ６Ｒ７）である。
【０１７６】
一部の実施形態では、Ｘは、ＯまたはＣ（Ｒ４Ｒ５）であり、Ｙは、ＯまたはＣ（Ｒ６Ｒ７）であり、ただし、ＸおよびＹが共にＯであることはない。
一部の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＣ（Ｒ６Ｒ７）である；
一部の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ４Ｒ５）であり、ＹはＯである。
【０１７７】
一部の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ４Ｒ５）であり、ＹはＣ（Ｒ６Ｒ７）である。
【０１７８】
基Ｒ４およびＲ５
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；あるいは
Ｒ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成する。
【０１７９】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１８０】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は各々、Ｈである。
【０１８１】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は各々、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は各々、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は各々、エチルである。
【０１８２】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は各々、１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１８３】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は各々、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は各々、シクロプロピルである。
【０１８４】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のうち一方はＨであり、他方はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のうち一方はＨであり、他方はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のうち一方はＨであり、他方はエチルである。
【０１８５】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のうち一方はＨであり、他方はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のうち一方はＨであり、他方はシクロプロピルである。
【０１８６】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３員のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、４員のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、５員のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、６員のスピロ環式炭素環を形成する。
【０１８７】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、５員の炭素環を形成する。
【０１８８】
基Ｒ６およびＲ７
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する。
【０１８９】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１９０】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０１９１】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々、エチルである。
【０１９２】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々、１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１９３】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々、シクロプロピルである。
【０１９４】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７のうち一方はＨであり、他方はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７のうち一方はＨであり、他方はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７のうち一方はＨであり、他方はエチルである。
【０１９５】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７のうち一方はＨであり、他方はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７のうち一方はＨであり、他方はシクロプロピルである。
【０１９６】
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、３員のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、４員のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、５員のスピロ環式炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、６員のスピロ環式炭素環を形成する。
【０１９７】
基Ｒ８およびＲ９
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンである。
【０１９８】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈまたはハロゲンである。
【０１９９】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は各々、Ｈである。
【０２００】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は各々、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は各々、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は各々、エチルである。
【０２０１】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は各々、１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２０２】
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は各々、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は各々、フッ素である。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は各々、塩素である。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は各々、臭素である。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は各々、ヨウ素である。
【０２０３】
一部の実施形態では、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はフッ素である。一部の実施形態では、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は塩素である。一部の実施形態では、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は臭素である。一部の実施形態では、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はヨウ素である。
【０２０４】
一部の実施形態では、Ｒ９は水素であり、Ｒ８はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ９は水素であり、Ｒ８はフッ素である。一部の実施形態では、Ｒ９は水素であり、Ｒ８は塩素である。一部の実施形態では、Ｒ９は水素であり、Ｒ８は臭素である。一部の実施形態では、Ｒ９は水素であり、Ｒ８はヨウ素である。
【０２０５】
一部の実施形態では、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はエチルである。
【０２０６】
一部の実施形態では、Ｒ９は水素であり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ９は水素であり、Ｒ８はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ９は水素であり、Ｒ８はエチルである。
【０２０７】
式Ｉの実施形態
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化５】
0006789578.tif 000008
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する。
【０２０８】
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、式Ｉａ−ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化６】
0006789578.tif 000009
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する。
【０２０９】
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、式Ｉａ−ｉｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化７】
0006789578.tif 000010
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する。
【０２１０】
式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０２１１】
式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はメチルである。式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はエチルである。
【０２１２】
式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はフッ素である。式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１は塩素である。式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１は臭素である。式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はヨウ素である。
【０２１３】
式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はメトキシである。式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はエトキシである。
【０２１４】
式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０２１５】
式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々Ｈである。
【０２１６】
式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々メチルである。
【０２１７】
式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３員のスピロ環式炭素環を形成する。式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、４員のスピロ環式炭素環を形成する。式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、５員のスピロ環式炭素環を形成する。式Ｉａ、式Ｉａ−ｉ、または式Ｉａ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、６員のスピロ環式炭素環を形成する。
【０２１８】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化８】
0006789578.tif 000011
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
ｎは、１、２、３、または４である。
【０２１９】
一部の実施形態では、式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ−ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化９】
0006789578.tif 000012
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
ｎは、１、２、３、または４である。
【０２２０】
一部の実施形態では、式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ−ｉｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化１０】
0006789578.tif 000013
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
ｎは、１、２、３、または４である。
【０２２１】
式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０２２２】
式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はメチルである。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はエチルである。
【０２２３】
式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はフッ素である。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１は塩素である。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１は臭素である。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はヨウ素である。
【０２２４】
式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はメトキシである。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はエトキシである。
【０２２５】
式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０２２６】
式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々Ｈである。
【０２２７】
式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々メチルである。
【０２２８】
式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３員のスピロ環式炭素環を形成する。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、４員のスピロ環式炭素環を形成する。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、５員のスピロ環式炭素環を形成する。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、６員のスピロ環式炭素環を形成する。
【０２２９】
式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、ｎは１である。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、ｎは２である。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、ｎは３である。式Ｉｂ、式Ｉｂ−ｉ、または式Ｉｂ−ｉｉの一部の実施形態では、ｎは４である。
【０２３０】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化１１】
0006789578.tif 000014
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
各Ｒ２は同じであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する。
【０２３１】
一部の実施形態では、式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ−ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化１２】
0006789578.tif 000015
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
各Ｒ２は同じであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する。
【０２３２】
一部の実施形態では、式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ−ｉｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化１３】
0006789578.tif 000016
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
各Ｒ２は同じであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する。
【０２３３】
式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０２３４】
式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はメチルである。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はエチルである。
【０２３５】
式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はフッ素である。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１は塩素である。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１は臭素である。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はヨウ素である。
【０２３６】
式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はメトキシである。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はエトキシである。
【０２３７】
式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０２３８】
式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、各Ｒ２は同じであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、各Ｒ２は同じであり、メチルである。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、各Ｒ２は同じであり、エチルである。
【０２３９】
式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々Ｈである。
【０２４０】
式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々メチルである。
【０２４１】
式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３員のスピロ環式炭素環を形成する。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、４員のスピロ環式炭素環を形成する。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、５員のスピロ環式炭素環を形成する。式Ｉｃ、式Ｉｃ−ｉ、または式Ｉｃ−ｉｉの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、６員のスピロ環式炭素環を形成する。
【０２４２】
式Ａの一部の実施形態は、表Ａに示される以下の群から選択される、１つまたは複数の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物の全ての組合せを含む。
【表Ａ−１】
0006789578.tif 000017
【表Ａ−２】
0006789578.tif 000018
【表Ａ−３】
0006789578.tif 000019
【表Ａ−４】
0006789578.tif 000020
【表Ａ−５】
0006789578.tif 000021
【表Ａ−６】
0006789578.tif 000022
【０２４３】
一部の実施形態では、図２〜１１に開示される中間体が本明細書に提供され、図中の変数は、本明細書に記載されている定義と同じ定義を有する。
【０２４４】
式ＡまたはＩの化合物は、例えば、本明細書の図２〜１１の合成スキームに開示されるように調製され得る。そのようなスキームは、例示的であることを意図し、限定することを意図するわけではない。当業者は、これらのスキームが、式ＡまたはＩの同じまたは異なる化合物に到達するために当技術分野で公知の方法で修飾され得ることを、容易に理解および認識できる。非限定的な例として、図２〜１０に示される式ＡまたはＩの化合物のスルホンアミド前駆体は、任意に、（ＢＯＣ）２Ｏなどの保護剤の存在下で反応を行うことによって、式ＡまたはＩのＮ−ＢＯＣ保護された化合物に変換され得る。次いで、Ｎ−ＢＯＣ保護された化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式ＡまたはＩの化合物を提供するために脱保護され得る。
【０２４５】
加えて、その異性体、ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含めた、本明細書に提供されている個々の化合物および化学的属は、全ての薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物を包含する。さらに、本明細書に提供されている個々の化合物および化学的属のメソ異性体は、全ての薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および特に水和物を包含する。
【０２４６】
本明細書に提供されている化合物は、当業者により使用されている関連する公開された文献手順に従い調製することができる。これらの反応に対する例示的試薬および手順は、本明細書中のこれより以下の実施例に現れる。保護および脱保護は、当技術分野において一般的に公知の手順で行うことができる（例えば、Greene,  T.  W.およびWuts,  P.  G.  M.、Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis、３版、１９９９年［Wiley］を参照されたい）。
【０２４７】
本発明（複数可）は、各化合物の各異性体、各ジアステレオ異性体、各エナンチオマーおよびその混合物ならびに本明細書で開示されている一般的処方を、これらがまるで各キラル炭素に対して特定の立体化学表記を用いてそれぞれ個々に開示されているかのように包含することが理解されている。個々の異性体およびエナンチオマーの分離（例えば、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオ異性体混合物の再結晶化などによる）または個々の異性体の選択的合成（例えば、エナンチオマーの選択的合成などによる）は、当技術分野において実務者には周知である様々な方法の適用により達成することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、他の立体異性体を実質的に含まない立体異性体として存在し得る。「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、本明細書で使用される場合、１０％未満の他の立体異性体、例えば、５％未満の他の立体異性体、例えば、２％未満の他の立体異性体、例えば、２％未満の他の立体異性体が存在することを意味する。
【０２４８】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０２４９】
食物摂取を減少させるための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０２５０】
満腹を誘発するための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０２５１】
肥満の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０２５２】
肥満の予防のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０２５３】
体重管理における使用のための化合物もまた提供される。
【０２５４】
一部の実施形態では、体重管理は、外科的減量手技をさらに含む。
【０２５５】
一部の実施形態では、体重管理は減量を含む。
【０２５６】
一部の実施形態では、体重管理は減量の維持を含む。
【０２５７】
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットをさらに含む。
【０２５８】
一部の実施形態では、体重管理は定期的な運動プログラムをさらに含む。
【０２５９】
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットと定期的な運動プログラムの両方をさらに含む。
【０２６０】
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
【０２６１】
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連の併発状態の存在下で、初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重患者である。
【０２６２】
一部の実施形態では、体重関連の併発状態は、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害、および睡眠時無呼吸から選択される。
【０２６３】
抗精神病剤誘発性体重増加の処置における使用のための化合物もまた提供される。
【０２６４】
２型糖尿病の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０２６５】
１つまたは複数の２型糖尿病薬物療法と組み合わせた、２型糖尿病の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０２６６】
一部の実施形態では、１つまたは複数の２型糖尿病処置に対する必要性が低減する。
【０２６７】
一部の実施形態では、１つまたは複数の２型糖尿病処置に対する必要性が排除される。
【０２６８】
２型糖尿病の予防のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０２６９】
一部の実施形態では、他の２型糖尿病処置に対する必要性が低減する。
【０２７０】
一部の実施形態では、他の２型糖尿病処置に対する必要性が排除される。
【０２７１】
プラダーウィリ症候群の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０２７２】
嗜癖の処置のための化合物もまた提供される。
【０２７３】
薬物およびアルコール嗜癖の処置のための化合物もまた提供される。
【０２７４】
アルコール嗜癖の処置のための化合物もまた提供される。
【０２７５】
薬物嗜癖の処置のための化合物もまた提供される。
【０２７６】
一部の実施形態では、薬物は、アンフェタミン、置換アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド、マリファナ、コカイン、デキストロメトルファン、ＧＨＢ、ＬＳＤ、ケタミン、モノアミン再取り込み阻害剤、ニコチン、オピエート、ＰＣＰ、置換フェネチルアミン、シロシビン、およびアナボリックステロイドから選択される。
【０２７７】
一部の実施形態では、薬物はニコチンである。
【０２７８】
一部の実施形態では、薬物はアンフェタミンである。
【０２７９】
一部の実施形態では、薬物は置換アンフェタミンである。
【０２８０】
一部の実施形態では、薬物はメタンフェタミンである。
【０２８１】
一部の実施形態では、薬物はベンゾジアゼピンである。
【０２８２】
一部の実施形態では、薬物は非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンドである。
【０２８３】
一部の実施形態では、薬物はマリファナである。
【０２８４】
一部の実施形態では、薬物はコカインである。
【０２８５】
一部の実施形態では、薬物はデキストロメトルファンである。
【０２８６】
一部の実施形態では、薬物はＧＨＢである。
【０２８７】
一部の実施形態では、薬物はＬＳＤである。
【０２８８】
一部の実施形態では、薬物はケタミンである。
【０２８９】
一部の実施形態では、薬物はモノアミン再取り込み阻害剤である。
【０２９０】
一部の実施形態では、薬物はオピエートである。
【０２９１】
一部の実施形態では、薬物はＰＣＰである。
【０２９２】
一部の実施形態では、薬物は置換フェネチルアミンである。
【０２９３】
一部の実施形態では、薬物はシロシビンである。
【０２９４】
一部の実施形態では、薬物はアナボリックステロイドである。
【０２９５】
喫煙中止を補助するための化合物もまた提供される。
【０２９６】
タバコ依存の処置のための化合物もまた提供される。
【０２９７】
ニコチン依存の処置のための化合物もまた提供される。
【０２９８】
アルコール症の処置のための化合物もまた提供される。
【０２９９】
病的賭博の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３００】
報酬欠乏症候群の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３０１】
セックス嗜癖の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３０２】
強迫スペクトラム障害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３０３】
衝動制御障害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３０４】
爪かみの処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３０５】
爪咬癖の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３０６】
睡眠障害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３０７】
不眠症の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３０８】
分裂した睡眠構築の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３０９】
徐波睡眠妨害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３１０】
尿失禁の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３１１】
精神医学的障害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３１２】
統合失調症の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３１３】
神経性食欲不振の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３１４】
神経性大食症の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３１５】
アルツハイマー病の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３１６】
性機能不全の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３１７】
勃起不全の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３１８】
てんかんの処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３１９】
運動障害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３２０】
パーキンソニズムの処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３２１】
抗精神病剤誘発性運動障害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３２２】
高血圧の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３２３】
脂質異常症の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３２４】
非アルコール性脂肪肝疾患の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３２５】
肥満関連の腎疾患の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３２６】
睡眠時無呼吸の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
【０３２７】
適応症
体重管理
減量に対してＦＤＡ承認を受けたＢＥＬＶＩＱは、少なくとも１つの体重関連の医学的状態（例えば、高血圧、高いコレステロール、または２型糖尿病）を有する肥満（３０ｋｇ／ｍ２またはそれを超えるＢＭＩ）、または過体重（２７ｋｇ／ｍ２またはそれを超えるＢＭＩ）の成人において、習慣的体重管理のために、低カロリーダイエットおよび増加させた肉体的活動と共に使用する（ｗｗｗ．ｂｅｌｖｉｑ．ｃｏｍ）。
【０３２８】
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体とは過体重の個体である。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体とは、過剰の内臓肥満を有する個体である。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体とは肥満の個体である。個体が過体重または肥満であるかどうか判定するためには、その個体の体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、ウエスト回りまたは体脂肪パーセンテージを決定することによって、個体が体重閾値、ＢＭＩ閾値、ウエスト回り閾値または体脂肪パーセンテージ閾値を満たしているかどうか判定することができる。
【０３２９】
体重の決定は、体重の目測の使用、体重測定デバイス、例えば、電子体重計またはメカニカルビームスケールなどの使用を介することができる。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約９０ｋｇ超、約１００ｋｇ超、または約１１０ｋｇ超の体重を有する成人男性である。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は約８０ｋｇ超、約９０ｋｇ超、または約１００ｋｇ超の体重を有する成人女性である。一部の実施形態では、個体は思春期前であり、約３０ｋｇ超、約４０ｋｇ超、または約５０ｋｇ超の体重を有する。
【０３３０】
個体が過体重または肥満であるかどうかは、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ２）で割ることによって計算する個体のボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて判定することができる。したがって、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、生涯の各１０年における最低死亡率と関連付けられるＢＭＩ範囲を計算することが可能である。世界保健機関（Ｗ．Ｈ．Ｏ．）による分類によると、過体重は２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩとして定義され、肥満は３０ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩとして定義される（詳細なＷ．Ｈ．Ｏ．ＢＭＩ分類については以下を参照されたい）。
【表３】
0006789578.tif 000023
【０３３１】
ＢＭＩの健康の範囲、およびある人が過体重または肥満であるかどうかの他の尺度は、遺伝的または人種の相違点にも依存し得る。例えば、アジア人の集団は白人よりも低いＢＭＩで負の健康結果を生み出すので、一部の国ではこれらの集団に対する肥満を再定義している。例えば、日本では２５超のいずれのＢＭＩも肥満と定義され、中国では２８超のいずれのＢＭＩも肥満と定義されている。同様に、体重、ウエスト回りまたは体脂肪パーセンテージに対する異なる閾値を個体の異なる集団に対して使用することができる。上記の表に含まれている追加のカットオフポイント（例えば、２３、２７．５、３２．５および３７．５）は公衆衛生活動に対する点として加えられている。ＷＨＯは、国際比較を促進する観点から、国が報告目的のために全てのカテゴリーを使用することを推奨している。
【０３３２】
ＢＭＩの判定は、ＢＭＩの目測の使用、身長測定デバイス、例えば、スタジオメーターまたは身長測定器などの使用および体重測定デバイス、例えば、電子体重計または機械的ビームスケールの使用を介することができる。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約２５ｋｇ／ｍ２超、約２６ｋｇ／ｍ２超、約２７ｋｇ／ｍ２超、約２８ｋｇ／ｍ２超、約２９ｋｇ／ｍ２超、約３０ｋｇ／ｍ２超、約３１ｋｇ／ｍ２超、約３２ｋｇ／ｍ２超、約３３ｋｇ／ｍ２超、約３４ｋｇ／ｍ２超、約３５ｋｇ／ｍ２超、約３６ｋｇ／ｍ２超、約３７ｋｇ／ｍ２超、約３８ｋｇ／ｍ２超、約３９ｋｇ／ｍ２超または約４０ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩを有する成人である。一部の実施形態では、個体は、約２０ｋｇ／ｍ２超、約２１ｋｇ／ｍ２超、約２２ｋｇ／ｍ２超、約２３ｋｇ／ｍ２超、約２４ｋｇ／ｍ２超、約２５ｋｇ／ｍ２超、約２６ｋｇ／ｍ２超、約２７ｋｇ／ｍ２超、約２８ｋｇ／ｍ２超、約２９ｋｇ／ｍ２超、約３０ｋｇ／ｍ２超、約３１ｋｇ／ｍ２超、約３２ｋｇ／ｍ２超、約３３ｋｇ／ｍ２超、約３４ｋｇ／ｍ２超または約３５ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩを有する思春期前の個体である。
【０３３３】
ウエスト回りの判定は、ウエスト回りの目測の使用またはウエスト回り測定デバイス、例えば、テープメジャーなどの使用を介することができる。
【０３３４】
個体におけるウエスト回りおよび体脂肪パーセンテージの健康な範囲の判定は性別に依存する。例えば、女性は通常男性より細いウエスト回りを有するので、過体重または肥満に対するウエスト回り閾値は女性に対してより低い。加えて、女性は通常男性よりも大きなパーセンテージの体脂肪を有するので、女性に対する過体重または肥満に対する体脂肪パーセンテージの閾値は男性に対するものより高い。さらに、健康のＢＭＩ範囲および人が過体重または肥満であるかどうかの他の尺度は年齢に依存し得る。例えば、人が過体重または肥満であるかどうかを考慮するための体重閾値は、成人よりも小児（思春期前の個体）に対してより低い。
【０３３５】
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約１００ｃｍ超、約１１０ｃｍ超、約１２０ｃｍ超、約１１０ｃｍ超のウエスト回りを有する成人男性、または約８０ｃｍ超、約９０ｃｍ超、または約１００ｃｍ超のウエスト回りを有する成人女性である。一部の実施形態では、個体は、約６０ｃｍ超、約７０ｃｍ超、または約８０ｃｍ超のウエスト回りを有する思春期前の個体である。
【０３３６】
体脂肪パーセンテージの判定は、体脂肪パーセンテージの目測の使用もしくは体脂肪パーセンテージ測定デバイス、例えば、生体電気インピーダンス、コンピュータートモグラフィー、核磁気共鳴画像法、近赤外線相互作用、二重エネルギーＸ線吸収測定法などの使用、超音波の使用、体平均密度測定法の使用、皮下脂肪法の使用、または身長および外周の方法の使用を介することができる。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約２５％超、約３０％超、もしくは約３５％超の体脂肪パーセンテージを有する成人男性、または約３０％超、約３５％超、もしくは約４０％超の体脂肪パーセンテージを有する成人女性である。一部の実施形態では、個体は、約３０％超、約３５％超、または約４０％超の体脂肪パーセンテージを有する思春期前の個体である。
【０３３７】
一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物の投与を修正することは、本明細書に提供されている化合物と組み合わせて使用される減量薬または手技を個体に処方または施すことを含む。
【０３３８】
抗精神病剤誘発性体重増加
抗精神病剤誘発性体重増加は、患者において病的状態、死亡率、および非コンプライアンスの増加をもたらす可能性のある抗精神病剤薬物療法の重篤な副作用である。抗精神病剤薬物によりもたらされる体重増加の根底にある機序は完全に理解されていないが、ただし、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニズムが原因である可能性がある。動物実験は、体重増加を引き起こす可能性が最も高い薬物である、クロザピンおよびオランザピンは、視床下部のニューロペプチドＹを含有するニューロンへの直接的作用を有することを示している。これらのニューロンは、循環している食欲抑制ホルモンレプチンの食物摂取の制御に対する作用を媒介する（Association  Between  Early  and  Rapid  Weight  Gain  and  Change  in  Weight  Over  One  Year  of  Olanzapine  Therapy  in  Patients  with  Schizophrenia  and  Related  Disorders；Kinon,  B.  J.ら、Journal  of  Clinical  Psychopharmacology  （２００５年）、２５巻（３号）、２５５〜２５８頁）。さ
らに、有意な全体的体重増加が、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アンタゴニスト、オランザピンを用いた治療を受けている統合失調症または関連する障害の患者に発見されている（The  5-HT2C  Receptor  and  Antipsychotic-Induced  Weight  Gain  -  Mechanisms  and  Genetics；Reynolds  G.  P.  ら；Journal  of  Psychopharmacology  （２００６年）、２０巻（追補４）、１５〜８頁）。したがって、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、抗精神病剤誘発性体重増加を処置するのに有用である。
【０３３９】
糖尿病
５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニストは、肥満および２型糖尿病のネズミモデルにおいて、食物摂取挙動、エネルギー消費、自発運動活性、体重、または脂肪質量に対して作用しないアゴニスト濃度で、グルコース耐性を有意に改善し、プラズマインスリンを低減させることが公知である（Serotonin  2C  Receptor  Agonists  Improve  Type  2  Diabetes  via  Melanocortin-4  Receptor  Signaling  Pathways；Ligang,  Z.ら、Cell  Metab.  ２００７年１１月７日；６巻（５号）：３９８〜４０５頁）。
【０３４０】
第３相治験プログラムの一部として、経口の高血糖症剤で処置した、十分に制御されていない２型糖尿病を有する６０４名の成人の無作為抽出の、プラセボを対照とした、多施設、二重盲検試験でＢＥＬＶＩＱを評価した（「ＢＬＯＯＭ−ＤＭ」）。血糖、脂質および血圧のファミリー内で、ＢＥＬＶＩＱ群の患者は、プラセボと比較して、ＨｂＡ１ｃおよび空腹時グルコースにおいて統計学的に有意な改善を達成した。ＢＥＬＶＩＱ（１０ｍｇ  ＢＩＤ）患者は、ＨｂＡ１ｃにおいて、プラセボ群の０．４％低減と比較して、０．９％低減を達成し（ｐ＜０．０００１）、空腹時グルコースにおいて、プラセボ群の１１．９％低減と比較して、２７．４％低減を達成した（ｐ＜０．００１）。２型糖尿病を有する患者の間では、ＢＥＬＶＩＱを同時に服用する患者において糖尿病を処置するための薬物療法の使用が減少し、血糖の制御において平均の改善があった。特に、スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンの平均１日用量はＢＥＬＶＩＱ群では１６〜２４％減少し、プラセボ群では増加した（Effect  of  Lorcaserin  on  the  Use  of  Concomitant  Medications  for  Dyslipidemia,  Hypertension  and  Type  2  Diabetes  during  Phase  3  Clinical  Trials  Assessing  Weight  Loss  in  Patients  with  Type  2  Diabetes；Vargas,  E.ら；Abstracts  of  Papers、Obesity  Society  30th  Annual  Scientific  Meeting、San  Antonio、Texas、Sept.  20-24  2012、（２０１２年）、４７１−Ｐ）。糖尿病患者を除外した研究では、集団はインスリン抵抗性であり、すなわち、ベースラインの、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）値が１．５超であることにより示される通りであった。平均の空腹時グルコースは、プラセボ（＋０．６ｍｇ／ｄＬ）と比較して、ＢＥＬＶＩＱにより統計学的に有意に減少し（−０．２ｍｇ／ｄＬ）、ＢＥＬＶＩＱは、ＨｂＡ１ｃにおいて、わずかではあるが、統計学的に有意な減少を引き起こした。１つの研究では、空腹時インスリンは、プラセボ（−１．３μＩＵ／ｍＬ）と比較して、ＢＥＬＶＩＱ群（−３．３μＩＵ／ｍＬ）において有意に減少し、プラセボ（−０．２）と比較して、ＢＥＬＶＩＱ群（−０．４）においてインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲで示された）の有意な改善をもたらした。したがって本明細書に提供されている化合物は、２型糖尿病の予防および処置に対して有用である。
【０３４１】
プラダーウィリ症候群
プラダーウィリ症候群（ＰＷＳ）は、染色体１５ｑ１１−１３上の父方の遺伝子発現の喪失から生じる、母方からインプリントされたヒトの障害であり、認知障害、乳児緊張低下および成長不全、低身長、性腺機能低下症ならびに病的肥満をもたらし得る多食症を含む複雑な表現型により特徴付けられる（Goldstone、２００４年；Nicholls  and  Knepper、２００１年）。ＰＷＳを処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する（Mice  with  altered  serotonin  2C  receptor  RNA  editing  display  characteristics  of  Prader-Willi  syndrome.  Morabito,  M.V.ら、Neurobiology  of  Disease  39  2010)１６９〜１８０頁；およびSelf-injurious  behavior  and  serotonin  in  Prader-Willi  syndrome.    Hellings,  J.  A.およびWarnock,  J.  K.  Psychopharmacology  bulletin（１９９４年）、３０巻（２号）、２４５〜５０頁）。
【０３４２】
物質乱用および他の嗜癖
嗜癖は脳の報酬、モチベーション、記憶、および関連する回路の主要な、慢性疾患である。これらの回路における機能障害は特徴的な生物学的、心理学的、社会的、および精神的な症状発現をもたらす。これは、物質の使用および他の挙動により、報酬および／または救援を病理学的に求める個体において反映される。嗜癖は、常に控えることができないこと、挙動の制御における機能障害、欲求、人の挙動および対人関係における重大な問題の認識の減弱、ならびに機能障害性感情応答により特徴付けられる。他の慢性疾患と同様に、嗜癖は多くの場合、再発と寛解のサイクルを含む。処置または回復活動への関わりなしには、嗜癖は進行し、能力障害または早期の死亡をもたらし得る。
【０３４３】
欲求および薬物使用を引き起こす、ならびに潜在的に常習性のある他の挙動への関わりの頻度を増加させる外的刺激のパワーもまた嗜癖に特有であり、海馬は以前の陶酔経験または不快な経験の記憶において重要であり、扁桃体は、これらの過去の経験と関連付けられる挙動を選択することにモチベーションを集中させることにおいて重要である。嗜癖を有する者と、有さない者との間の相違点は、アルコール／薬物使用の量または頻度、常習性の挙動への関わり（例えば、賭博または出費など）、または他の外部報酬への曝露（例えば、食物またはセックスなど）であると考える人もいるが、嗜癖の特徴的局面は、個体がこのような曝露、ストレッサーおよび環境的刺激に応答する定性的状態である。嗜癖を有する人間が物質の使用または外部報酬を探究する方式の特に病理学的局面は、有害な結果が蓄積されているにもかかわらず、報酬（例えば、アルコールおよび他の薬物使用）への拘泥、執着および／または探究が持続することである。これらの症状発現は、損なわれた制御の反射として、強迫的または衝動的に生じ得る。
【０３４４】
５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、物質乱用、嗜癖および再発のげっ歯類モデルにおいて有効であり、このようなアゴニストはドーパミン機能の調節を介して作用するという強い支持が文献に存在する。
【０３４５】
１．喫煙およびタバコの使用
タバコの使用は、タバコ／ニコチン依存および重篤な健康問題をもたらし得る。中止することによって、喫煙に関連する疾患に罹る危険性を有意に低減させることができる。タバコ／ニコチン依存は、多くの場合、治療介入を繰り返し必要とする習慣的状態である。
【０３４６】
２．薬物嗜癖
薬物嗜癖を処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する（Novel  Pharmacotherapeutic  Approaches  for  the  Treatment  of  Drug  Addiction  and  Craving；Heidbrederら、Current  Opinion  in  Pharmacology（２００５年）、５巻（１号）、１０７〜１１８頁）。
【０３４７】
３．アルコール症
アルコール症を処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する（An  Investigation  of  the  Role  of  5-HT2C  Receptors  in  Modifying  Ethanol  Self-Administration  Behaviour；Tomkinsら、Pharmacology,  biochemistry,  and  behavior（２００２年）、７１巻（４号）、７３５〜４４頁）。
【０３４８】
４．病的賭博
病的賭博を処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する。Marazziti,  D.らは、病的賭博患者の血小板５−ＨＴトランスポーターの最大結合能（the  maximum  binding  capacity  of  the  platelet  5-HT  transporter  pathological  gambling  patients）は、健康な被験体のものより有意に低いことを発見した。病的賭博患者は、この状態における５−ＨＴ系の関与を示唆する血小板５−ＨＴトランスポーターのレベルで機能障害を示した。（Decreased  Density  of  the  Platelet  Serotonin  Transporter  in  Pathological  Gamblers；Marazziti,  D.ら、Neuropsychobiology  （２００８年）、５７巻（１〜２号）、３８〜４３頁）
【０３４９】
５．報酬欠乏症候群；セックス嗜癖
ドーパミン作動系、特にドーパミンＤ２受容体は報酬機序に関わっている。中脳辺縁の脳領域における神経伝達物質相互作用の正味の効果は、ドーパミン（ＤＡ）が側坐核においてニューロンから放出され、ドーパミンＤ２受容体と相互作用する際に「報酬」を誘発する。「報酬カスケード」は、セロトニンの放出を含み、この放出が次に視床下部においてエンケファリンを刺激し、この刺激が、次に黒質においてＧＡＢＡを阻害し、この阻害が次に側坐核または「報酬サイト」で放出されるＤＡの量を微調整する。報酬サイト内の正常な状態下で、ＤＡが作動して我々の標準的活力を維持することは周知である。実際に、ＤＡは「快楽分子」および／または「抗ストレス分子」として公知となっている。ＤＡがシナプスに放出された場合、それはいくつかのＤＡ受容体（Ｄ１−Ｄ５）を刺激し、これが幸福という感情の増加およびストレス軽減をもたらす。文献のコンセンサスは、脳の報酬カスケード内に機能障害があり（これは、特にＤＡ系におけるある特定の遺伝的変形（多遺伝子性の）により引き起こされる可能性がある）、低ドーパミン作動性形質を引き起こしている場合、その人間の脳は、良い気分を感じるためにＤＡの修復を必要とすることを示唆している。この形質は複数の薬物探索の挙動をもたらす。こうなるのは、アルコール、コカイン、ヘロイン、マリファナ、ニコチン、およびグルコースが、全て脳ＤＡの活性化およびニューロン放出を引き起こし、これによって異常な欲求を癒すことができるからである。確かに１０年の研究後、本発明者らは、ＤＡＤ２受容体Ａ１アレルのキャリアがＤ２受容体を傷つけてきたと自信を持って述べることができる。したがって、Ｄ２受容体の欠如は、個体に、複数の常習性、衝動性および強迫性の挙動傾向、例えば、重症アルコール症、コカイン、ヘロイン、マリファナおよびニコチン使用、グルコースの過食、病的賭博、セックス嗜癖、ＡＤＨＤ、トゥレット症候群、自閉症、習慣的暴力、心的外傷後ストレス障害、分裂病質／回避性集団、行為障害および反社会性挙動などに対するハイリスクを負わせる。複数の遺伝子と環境刺激（多面発現）の両方による報酬カスケードの破綻および結果として生じる異常な挙動を説明するために、Ｂｌｕｍは、この低ドーパミン作動性形質を報酬欠乏症候群という標題下で一体化した（Reward  Deficiency  Syndrome:  a  Biogenetic  Model  for  the  Diagnosis  and  Treatment  of  Impulsive,  Addictive,  and  Compulsive  Behaviors；Blum  K.ら；Journal  of  psychoactive  drugs  （２０００年）、追補３２、ｉ〜ｉｖ、１〜１１２頁）。したがって、本明細書に提供されている化合物は、報酬欠乏症候群、複数の常習性、衝動性および強迫性の挙動傾向、例えば、重症アルコール症、コカイン、ヘロイン、マリファナおよびニコチンの使用、グルコースの過食、病的賭博、セックス嗜癖、ＡＤＨＤ、トゥレット症候群、自閉症、習慣的暴力、心的外傷後ストレス障害、分裂病質／回避性集団、行為障害および反社会性挙動などの処置に対して有用である。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物はセックス嗜癖の処置に対して有用である。
【０３５０】
強迫スペクトラム障害；衝動制御障害；爪咬癖
現象論的および病因学的類似点による強迫性障害（ＯＣＤ）に関係した症状群である強迫スペクトラム障害（ＯＣＳＤ）の病的状態がさらに認識されつつある。セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）は、身体醜形障害、心気症、爪咬癖、および心因性擦過創に対する短期的な一次処置としての有益性と共に、抜毛癖、病的賭博、および衝動買いにおけるいくつかの有益性が示されている。（Obsessive-Compulsive  Spectrum  Disorders：a  Review  of  the  Evidence-Based  Treatments.  Ravindran  A.  V.ら、Canadian  journal  of  psychiatry、（２００９年）、５４巻（５号）、３３１〜４３頁）。さらに、衝動制御障害、例えば、抜毛癖（毛髪の引き抜き）、病的賭博、放火癖、窃盗癖、および間欠性爆発性障害、ならびに爪咬癖（爪かみ）などは、セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、クロミプラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、ジメリジン、およびセルトラリンまたはこれらの塩などを投与することにより処置される。５週間の試験においてクロミプラミンを用いて有意な改善が記述された（Method  of  Treating  Trichotillomania  and  Onychophagia、Swedo,  S.  E.ら、PCT  Int.  Appl.  （１９９２年）、ＷＯ９２１８００５Ａ１  １９９２１０２９）。したがって、本明細書に提供されている化合物は、身体醜形障害、心気症、爪咬癖、心因性擦過創、抜毛癖、病的賭博、衝動買い、放火癖、窃盗癖、および間欠性爆発性障害の処置に対して有用である。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物は爪咬癖の処置に対して有用である。
【０３５１】
睡眠
不眠症を処置するため、徐波睡眠を増加させるため、睡眠の定着のため、および分裂した睡眠構築を処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する。（The  Role  of  Dorsal  Raphe  Nucleus  Serotonergic  and  Non-Serotonergic  Neurons,  and  of  their  Receptors,  in  Regulating  Waking  and  Rapid  Eye  Movement  (REM)  Sleep；Monti,  J.  M.；Sleep  medicine  reviews  （２０１０年）、１４巻（５号）、３１９〜２７頁）。さらに、５−ＨＴ２Ｃ−受容体ノックアウトマウスは、野生型と比べて、より多くの覚醒およびより少ない徐波睡眠を示す（Serotonin  1B  and  2C  Receptor  Interactions  in  the  Modulation  of  Feeding  Behaviour  in  the  Mouse；Dalton,  G.  L.ら、Psychopharmacology  （２００６年）、１８５巻（１号）、４５〜５７頁）。しかし、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、ｍ−クロロフェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）は、ヒトにおいて徐波睡眠を減少させることが示されている（Decreased  Tryptophan  Availability  but  Normal  Post-Synaptic  5-HT2C  Receptor  Sensitivity  in  Chronic  Fatigue  Syndrome；Vassallo,  C.  M.ら、Psychological  medicine  （２００１年）、３１巻（４号）、５８５〜９１頁）。
【０３５２】
尿失禁
セロトニン作動系は膀胱機能の制御に広く関わっている。５−ＨＴ３受容体および５−ＨＴ４受容体を発現する節前線維および神経節セロトニン作動性ニューロン（ganglionic  serotoninergic  neurons）、および５−ＨＴ１受容体および５−ＨＴ２受容体を発現するエフェクター平滑筋細胞は、ウサギの膀胱収縮活動の調節に活発に関与していることが実証された（Role  of  Serotonin  Receptors  in  Regulation  of  Contractile  Activity  of  Urinary  Bladder  in  Rabbits；Lychkova,  A.  E.およびPavone,  L.  M.、Urology、２０１３年３月；８１巻（３号）：６９６頁）。さらに、尿失禁を処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する（Discovery  of  a  Novel  Azepine  Series  of  Potent  and  Selective  5-HT2C  Agonists  as  Potential  Treatments  for  Urinary  Incontinence；Brennanら；Bioorganic  &  medicinal  chemistry  letters  （２００９年）、１９巻（１７号）、４９９９〜５００３頁）。
【０３５３】
精神医学的障害
精神医学的障害を処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物およびそのプロドラッグなどの使用に対する支持が文献に存在する（5-HT2C  Receptor  Agonists  as  an  Innovative  Approach  for  Psychiatric  Disorders；Rosenzweig-Lipsonら、Drug  news  &  perspectives（２００７年）、２０巻（９号）、５６５〜７１頁；およびNaughtonら、Human  Psychopharmacology  （２０００年）、１５巻（６号）、３９７〜４１５頁）。
【０３５４】
１．統合失調症
５−ＨＴ２Ｃ受容体は、脳全体にわたり広く分布している、極めて複雑な、高度に調節された受容体である。５−ＨＴ２Ｃ受容体は、いくつかの細胞内シグナル伝達分子の係合をもたらす複数のシグナル伝達経路にカップリングする。さらに、５−ＨＴ２Ｃ受容体の複数の対立遺伝子の変形が存在し、受容体はコーディング領域内でのＲＮＡエディティングの対象となる。この受容体の複雑性は、統合失調症の処置におけるアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかの有用性を示唆する研究によりさらに強調される。神経化学的、電気生理学的、および挙動の観点からの５−ＨＴ２Ｃアゴニストの前臨床プロファイルは、錐体外路性症状または体重増加なしで、抗精神病剤様の効力を示す。最近では、選択的５−ＨＴ２Ｃアゴニストバビカセリンは、統合失調症患者において、第ＩＩ相試験で臨床効果を実証したが、体重増加はなく、錐体外路副作用の易罹病性は低かった。これらのデータは極めて有望であり、本明細書に提供されている化合物が、精神医学的障害、例えば、統合失調症などの処置に対して有用であることを示唆している（5-HT2C  Agonists  as  Therapeutics  for  the  Treatment  of  Schizophrenia.  Rosenzweig-Lipson,  S.ら、Handbook  of  Experimental  Pharmacology  （２０１２年）、２１３巻(Novel  Antischizophrenia  Treatments)、１４７〜１６５頁）。
【０３５５】
２．摂食障害
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、摂食障害、例えば、これらに限定されないが、神経性食欲不振および神経性大食症などを有する個体における精神医学的症状および挙動の処置に対して有用である。神経性食欲不振を有する個体は、多くの場合、社会的隔離を示す。食欲不振の個体は、多くの場合、うつ状態、不安、妄想、完璧主義的形質、および固定の認知様式ならびに性的無関心という症状を示す。他の摂食障害として、神経性食欲不振、神経性大食症、過食症障害（強迫性摂食）およびＥＤ−ＮＯＳ（すなわち、他に特定されていない摂食障害−正式な診断として特定されていないもの）が挙げられる。ＥＤ−ＮＯＳと診断された個体は、非定型の摂食障害（個体が、特定の診断について、いくつかの判断基準を除いた全てを満たす状況を含む）を保有する。食物および体重に関する個体の行動は、正常でも健康的でもない。
【０３５６】
アルツハイマー病
５−ＨＴ２Ｃ受容体はアルツハイマー病（ＡＤ）においてある役割を果たしている。現在ＡＤに処方される治療剤は、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害することによって作用するコリン模倣剤である。結果として得られる作用は、アセチルコリンレベルの増加であり、これは、ＡＤの患者においてニューロン機能および認知を穏やかに改善する。コリン作動性脳ニューロンの機能障害が、ＡＤの早期の症状発現であるが、これらの薬剤を用いて疾患の進行を遅延させる試みは、ささやかな成功しか収めていない。これは、おそらく投与できる用量が、末梢性コリン作動性の副作用、例えば、振戦、悪心、嘔吐、およびドライマウスなどによって制限されるからであろう。加えて、ＡＤが進行するにつれて、これらの薬剤は、継続したコリン作動性ニューロンの喪失によりこれらの有効性を失う傾向にある。
【０３５７】
したがって、特に、現在の治療法で観察される副作用を伴わずに認知を改善すること、および疾患進行を遅らせるまたは阻害することによって症状を緩和することにおいて、ＡＤに有益な作用を有する薬剤に対する必要性が存在する。したがって、脳内に独占的に発現されるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、興味深い標的であり、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、ＡＤの処置に対して有用である。
【０３５８】
性機能不全；勃起不全
５−ＨＴ２Ｃ受容体の機能と関連付けることができる別の疾患、障害または状態は、勃起不全（ＥＤ）である。勃起不全は、性交渉、射精、またはこの両方のための十分な硬さの勃起を達成または維持することができないことである。米国内の推定２千万人〜３千万人の男性が生涯のある時期にこの状態を有する。この状態の有病率は年齢と共に増加する。年齢４０才の男性の５パーセントがＥＤであると報告している。この比率は、年齢６５才までに１５％〜２５％の間に増加し、年齢７５才を超える男性は５５％に増加する。
【０３５９】
勃起不全は、いくつかの異なる問題に起因し得る。これらの問題として、欲望または性欲の喪失、勃起の維持ができないこと、早漏、射出の欠如、およびオルガズムに達することができないことが挙げられる。これらの問題の１つより多くは、これら自体が頻繁に同時に現れる。この状態は、他の病態（通常、慢性状態）に続発し得、泌尿生殖器系または内分泌系の特定の障害の結果であり得、薬理作用のある物質（例えば、抗高血圧薬、抗うつ薬、抗精神病薬など）を用いた処置に続発し得、または精神医学的問題の結果であり得る。勃起不全は、器質的な場合、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、および高血圧と関連付けられる血管の不規則性が主に原因である。
【０３６０】
男性および女性の性機能不全の処置のための、セロトニン５−ＨＴ２Ｃアゴニストの使用に対する証拠が存在する。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、知覚情報、中枢性モノアミン作動系の調節、および神経内分泌応答の調節、不安、摂食行動、および脳脊髄液生成のプロセシングおよび統合に関与している（Tecott,  L.  H.ら、Nature、３７４巻：５４２〜５４６頁（１９９５年））。加えて、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、ラット、サル、およびヒトにおける陰茎勃起の媒介に関わっている。したがって、本明細書に提供されている化合物は、性機能不全および勃起不全の処置に対して有用である。
【０３６１】
発作性疾患
証拠は、発作性疾患の病態生理におけるモノアミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンに対するある役割を示唆している（Electrophysiological  Assessment  of  Monoamine  Synaptic  Function  in  Neuronal  Circuits  of  Seizure  Susceptible  Brains；Waterhouse,  B.  D.；Life  Sciences  （１９８６年）、３９巻（９号）、８０７〜１８頁）。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、発作性疾患の処置に対して有用である。
【０３６２】
てんかんは、再発性の予測不可能な、自発的発作により特徴付けられる偶発性の脳機能障害の症候群である。小脳の機能障害は、側頭葉てんかんの認識された合併症であり、これは、発作の発生、運動障害および記憶障害と関連付けられる。セロトニンが、５−ＨＴ２Ｃ受容体を介して小脳機能に調節作用を発揮することは公知である。（Down-regulation  of  Cerebellar  5-HT2C  Receptors  in  Pilocarpine-Induced  Epilepsy  in  Rats:  Therapeutic  Role  of  Bacopa  monnieri  Extract；Krishnakumar,  A.ら、Journal  of  the  Neurological  Sciences  （２００９年）、２８４巻（１〜２号）、１２４〜１２８頁）。機能的５−ＨＴ２Ｃ−受容体を欠いている変異体マウスはまた、発作による自然な死亡を起こす傾向がある（Eating  Disorder  and  Epilepsy  in  Mice  Lacking  5-HT2C  Serotonin  Receptors；Tecott,  L.  H.ら、Nature.  １９９５年４月６日；３７４巻（６５２２号）：５４２〜６頁）。さらに、てんかんが十分に制御されていない、非うつ状態の患者における処置に対する追加としての、選択的セロトニン再取り込み阻害剤シタロプラムの予備試験において、発作頻度中央値は５５．６％低下した（The  Anticonvulsant  Effect  of  Citalopram  as  an  Indirect  Evidence  of  Serotonergic  Impairment  in  Human  Epileptogenesis；Favale,  E.ら、Seizure.２００３年７月；１２巻（５号）：３１６〜８頁）。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、てんかんの処置に対して有用である。例えば、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、全身性非痙攣性てんかん、全身性痙攣性てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識の機能障害有りもしくは無しの部分的てんかん、点頭てんかん、または持続性部分てんかんの処置に対して有用である。
【０３６３】
乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）としても公知のドラベ症候群は、小児期てんかんの最悪の形態であり、小児は標準的な抗てんかん薬物に無反応である。死亡の平均年齢は４〜６才である。患者がこの年齢を超えて生存した場合には、おそらく知的障害がある。２０年の症例研究からのデータは、間接的に作用するセロトニンアゴニストフェンフルラミンの低用量を投与することで、患者のドラベ症候群の適合を停止させることを実証している。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、ドラベ症候群の処置に対して有用である。
【０３６４】
運動障害
基底核は、運動の制御だけでなく、一部の認識機能および行動機能においても決定的役割を果たす、脊椎動物の脳の中の皮質下の核の高度に相互接続されたグループである。いくつかの最近の研究は、中枢神経系（ＣＮＳ）内のセロトニン作動性経路が基底核の調節およびヒト不随意運動障害の病態生理に密に関与していることを強調している。これらの観察は、基底核の大きなセロトニン作動性神経支配を実証している解剖学的証拠により支持されている。実際に、セロトニン作動性末端は、線条体、淡蒼球、視床腹部および黒質において、ドーパミン（ＤＡ）含有ニューロンおよびγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）含有ニューロンとシナプス接合を生じることが報告されている。これらの脳の範囲は最も高い濃度のセロトニン（５−ＨＴ）を含有し、黒質網様部が最も大きなインプットを受け取っている。さらに、これらの構造において、５−ＨＴの異なる受容体サブタイプの高い発現が示されている（Serotonin  Involvement  in  the  Basal  Ganglia  Pathophysiology:  Could  the  5-HT2C  Receptor  be  a  New  Target  for  Therapeutic  Strategies?  Di  Giovanni,  G.ら、Current  medicinal  Chemistry  （２００６年）、１３巻（２５号）、３０６９〜８１頁）。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、運動障害の処置に対して有用である。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物はパーキンソニズム（parkisonism）の処置に対して有用である。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物は、抗精神病剤薬物の使用と関連付けられる運動障害の処置に対して有用である。
【０３６５】
高血圧
治験では、２型糖尿病に罹っていない患者において、ＢＥＬＶＩＱを投与した患者の２．２％およびプラセボを投与した患者の１．７％は、抗高血圧薬物療法の総１日用量が減少した一方で、それぞれ２．２％および３．０％は総１日用量が増加した。２型糖尿病に罹っていない患者において、プラセボで処置した患者は、ＢＥＬＶＩＱで処置した患者と比較して、数値的により多くの患者が脂質異常症および高血圧治療を開始した。２型糖尿病に罹っている患者では、ＢＥＬＶＩＱを投与した患者の８．２％およびプラセボを投与した患者の６．０％は、抗高血圧の薬物療法の総１日用量が減少した一方で、それぞれ６．６％および６．３％は総１日用量が増加した（Effect  of  Lorcaserin  on  the  Use  of  Concomitant  Medications  for  Dyslipidemia,  Hypertension  and  Type  2  Diabetes  during  Phase  3  Clinical  Trials  Assessing  Weight  Loss  in  Patients  with  Type  2  Diabetes；Vargas,  E.ら；Abstracts  of  Papers、Obesity  Society  30th  Annual  Scientific  Meeting、San  Antonio、Texas、Sept.  20-24  2012、（２０１２年）、４７１−Ｐ）。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、高血圧の処置に対して有用である。
【０３６６】
脂質異常症
治験では、２型糖尿病に罹っていない患者において、ＢＥＬＶＩＱを投与した患者の１．３％およびプラセボを投与した患者の０．７％は、脂質異常症の処置のために使用している薬物療法の総１日用量が減少した。それぞれ２．６％および３．４％は、試験中のこれらの薬物療法の使用が増加した。２型糖尿病に罹っていない患者では、プラセボで処置した患者は、ＢＥＬＶＩＱで処置した患者と比較して、数値的により多くの患者が脂質異常症および高血圧治療を開始した。２型糖尿病に罹っている患者では、ＢＥＬＶＩＱ  ＢＩＤ投与した患者の５．５％およびプラセボを投与した患者の２．４％は、脂質異常症の処置のために使用される薬物療法の総１日用量が減少した。それぞれ３．１％および６．７％は、試験中のこれらの薬物療法の使用が増加した。（Effect  of  Lorcaserin  on  the  Use  of  Concomitant  Medications  for  Dyslipidemia,  Hypertension  and  Type  2  Diabetes  during  Phase  3  Clinical  Trials  Assessing  Weight  Loss  in  Patients  with  Type  2  Diabetes；Vargas,  E.ら；Abstracts  of  Papers、Obesity  Society  30th  Annual  Scientific  Meeting、San  Antonio、Texas、Sept.  20-24  2012、（２０１２年）、４７１−Ｐ）。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、脂質異常症の処置に対して有用である。
【０３６７】
非アルコール性脂肪肝疾患
非アルコール性脂肪肝疾患はある範囲の肝疾患を包含する。単純脂肪症、または脂肪肝は現在、成人の最大３１％および小児の１６％において発見されている。脂肪症に罹っている人のうち、約５％は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を発症することになり、脂肪症は炎症および線維症を伴う。ＮＡＳＨ患者の最大２５％は肝硬変症へと進行する。ＮＡＳＨは米国において肝移植に対して３番目に多い適応症であり、現在の傾向が継続するならば、最も多くなる。したがって、その病因および処置を理解することが最も重要である。カロリー摂取の低減および肉体的活動の増加を介した、全体的な体重の低減がＮＡＳＨ処置の現在の大黒柱である（Dietary  Treatment  of  Nonalcoholic  Steatohepatitis；Perito,  E.  R.ら；Disclosures  Curr  Opin  Gastroenterol、２０１３年；２９巻（２号）：１７０〜１７６頁）。したがって、食物摂取を減少させ、満腹を誘発するこれらの能力によって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、非アルコール性脂肪肝疾患の処置に対して有用である。
【０３６８】
肥満に関連する腎疾患
肥満は、これらの全てが慢性腎臓疾患を促進し得る、真性糖尿病、高血圧、および心血管疾患の増加の重要な誘因として確立された。最近では、これらの危険性が非存在でも、肥満それ自体が慢性腎臓疾患を有意に増加させ、その進行を促進するという増大する理解が存在する。（Scope  and  mechanisms  of  obesity-related  renal  disease；Hunley,  T.    E.ら；Current  Opinion  in  Nephrology  &  Hypertension  （２０１０年）、１９巻（３号）、２２７〜２３４頁）。したがって、肥満を処置するこれらの能力により、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、肥満に関連する腎臓疾患の処置に対して有用である。
【０３６９】
カテコールアミンの抑制
本明細書に提供されている化合物を個体に投与すると、減量に関わりなく個体のノルエピネフリンレベルを低減させる。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、個体のノルエピネフリンレベルの低減により回復される障害の処置に対して有用であり、前記障害として、これらに限定されないが、ハイパーノルエピネフリネミア、心筋症、心肥大、心筋梗塞後リモデリングにおける心筋細胞肥厚、心拍数の上昇、血管収縮、急性肺血管収縮、高血圧、心不全、脳卒中後の心臓機能障害、心不整脈、メタボリックシンドローム、異常な脂質代謝、高熱、クッシング症候群、褐色細胞腫、てんかん、閉塞性睡眠時無呼吸、不眠症、緑内障、骨関節炎、関節リウマチ、および喘息が挙げられる。
【０３７０】
タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、タバコ製品の使用の中止を補助することは、喫煙中止を補助することであり、タバコ製品の使用を中止しようと試みている個体は、喫煙中止を試みている個体である。
【０３７１】
タバコ製品の使用の中止および関連する体重増加の予防を補助するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を、タバコ製品の使用を中止しようと試みている個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、タバコ製品の使用の中止を補助することは、喫煙中止を補助することであり、タバコ製品の使用を中止しようと試みている個体は、喫煙を中止しようと試みている個体である。
【０３７２】
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３７３】
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３７４】
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３７５】
ニコチン依存、嗜癖および／または離脱を処置しようと試みている個体における、ニコチン依存、嗜癖および／または離脱に対する処置の方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３７６】
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用を再発する可能性を低減させる方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０３７７】
ニコチン嗜癖および喫煙中止に関係する方法
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
初期ＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体を選択することと、
本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物の有効量を個体に少なくとも１年の間処方および／または投与することと
を含む方法もまた提供される。
【０３７８】
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
本明細書に提供されている化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を個体に投与することと、
前記投与中、ＢＭＩについて個体をモニタリングすることと、
前記投与中、個体のＢＭＩが＜１８．５ｋｇ／ｍ２となった場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
【０３７９】
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
本明細書に提供されている化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を、初期ＢＭＩ≦２５ｋｇ／ｍ２を有する個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
個体の体重が前記投与中に約１％より多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
【０３８０】
一部の実施形態では、個体の体重が前記投与中に約２％より多く減少した場合、投与を中断する。一部の実施形態では、個体の体重が前記投与中に約３％より多く減少した場合、投与を中断する。一部の実施形態では、個体の体重が前記投与中に約４％より多く減少した場合、投与を中断する。一部の実施形態では、個体の体重が前記投与中に約５％より多く減少した場合、投与を中断する。
【０３８１】
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体においてタバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体においてタバコ製品の使用の中止または軽減を補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
個体の体重が前記投与中に約１ｋｇより多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
【０３８２】
一部の実施形態では、化合物は喫煙中止処置の補助として使用するためのものである。一部の実施形態では、化合物は紙巻きたばこの喫煙中止の補助として使用するためのものである。一部の実施形態では、化合物は喫煙中止の処置および関連する体重増加の予防の補助として使用するためのものである。一部の実施形態では、化合物は喫煙中止に対する体重変化のない治療介入として使用するためのものである。一部の実施形態では、体重増加は喫煙中止の間に生じる。一部の実施形態では、体重増加は喫煙中止後に生じる。
【０３８３】
喫煙中止またはタバコ製品の使用の中止もしくは軽減を対象とする本発明のいずれかの実施形態は、タバコ製品（またはその具体例）、タバコ置換療法（またはその具体例）、および／または任意の電子的ニコチンデリバリーシステム（例えば、電子たばこまたはパーソナル気化器）を含む、任意のおよび全ての供給源または任意の個々の供給源からのニコチン投与の使用を中止または軽減するように適合させることができる。本発明は全てのこのような実施形態を具体的に包含する。
【０３８４】
一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与前、個体は１日当たり≧１０本の紙巻きたばこを吸っている。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与前、個体は１日当たり１１〜２０本の紙巻きたばこを吸っている。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与前、個体は１日当たり２１〜３０本の紙巻きたばこを吸っている。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与前、個体は１日当たり≧３１本の紙巻きたばこを吸っている。
【０３８５】
一部の実施形態では、個体は、以下のうちの１つから選択される初期ＢＭＩを有する：≧２４ｋｇ／ｍ２、≧２３ｋｇ／ｍ２、≧２２．５ｋｇ／ｍ２、≧２２ｋｇ／ｍ２、≧２１ｋｇ／ｍ２、≧２０ｋｇ／ｍ２、≧１９ｋｇ／ｍ２、または≧１８．５ｋｇ／ｍ２。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ＢＭＩ≧２３ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ＢＭＩ≧２２．５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ＢＭＩ≧２２ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ＢＭＩ≧１８．５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ＢＭＩ≧１８ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ＢＭＩ≧１７．５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２および少なくとも１種の体重に関連する併発状態を有する。
【０３８６】
一部の実施形態では、投与前、個体は初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２および少なくとも１種の体重に関連する併発状態を有する。
【０３８７】
一部の実施形態では、体重に関連する併発状態は、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害および睡眠時無呼吸から選択される。一部の実施形態では、体重に関連する併発状態は高血圧、脂質異常症、および２型糖尿病から選択される。
【０３８８】
一部の実施形態では、投与前、個体は初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３８９】
一部の実施形態では、投与前の個体の初期ＢＭＩは１８．５〜２５ｋｇ／ｍ２である。
【０３９０】
一部の実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が投与される前、うつ病を患っている。
【０３９１】
一部の実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が投与される前、以前から存在する精神疾患を患っている。
【０３９２】
一部の実施形態では、以前から存在する精神疾患は、統合失調症、双極性障害、または大うつ病性障害から選択される。
【０３９３】
一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコアに基づくニコチン依存について評価される。一部の実施形態では、個体はスコア０、１、または２を有する。一部の実施形態では、個体はスコア３または４を有する。一部の実施形態では、個体はスコア５を有する。一部の実施形態では、個体はスコア６または７を有する。一部の実施形態では、個体はスコア８、９、または１０を有する。一部の実施形態では、個体はスコア≧３を有する。一部の実施形態では、個体はスコア≧５を有する。一部の実施形態では、個体はスコア≧６を有する。一部の実施形態では、個体はスコア≧８を有する。
【０３９４】
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア０、１、または２およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア０、１、または２ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア０、１、または２およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９５】
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア３または４およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア３または４ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア３または４およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９６】
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア５およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア５ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア５およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９７】
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア６または７およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア６または７ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア６または７およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９８】
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア８、９、または１０およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア８、９、または１０ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア８、９、または１０およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９９】
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧３およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア≧３ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧３およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４００】
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧５およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア≧５ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧５およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０１】
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧６およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア≧６ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧６およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０２】
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧８およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア≧８ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧８およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０３】
一部の実施形態では、アンケートを使用して、禁煙中経験した症状、例えば、喫煙欲求、離脱、または補強効果などを評価する。一部の実施形態では、アンケートは、ミネソタ式ニコチン禁断症状調査票（ＭＮＷＳ）、喫煙欲求のブリーフアンケート（ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆ）、ＭｃＮｅｔｔ喫煙の影響に関する質問票（ｍＣＥＱ）、３因子摂食アンケート（ＴＦＥＱ）、および食物渇望インベントリー（ＦＣＩ）から選択される。
【０４０４】
一部の実施形態では、ニコチン依存、嗜癖および／または離脱はタバコ製品の使用から生じる。一部の実施形態では、ニコチン依存、嗜癖、および／または離脱は紙巻きたばこの喫煙から生じる。
【０４０５】
一部の実施形態では、ニコチン依存、嗜癖および／または離脱はニコチン置換療法の使用から生じる。
【０４０６】
一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日に、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が最初に投与される。一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５日前に化合物が投与される。一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日の少なくとも７日前に化合物が投与される。一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日の約７〜約３５日前に化合物が投与される。一部の実施形態では，個体は、目標禁煙日の少なくとも１４日前に化合物が投与される。一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日の約１４〜約３５日前に化合物が投与される。
【０４０７】
一部の実施形態では、個体は、処置の８〜３５日目の間に禁煙する。一部の実施形態では、個体は、処置の１５〜３５日目の間に禁煙する。一部の実施形態では、個体は、処置の２２〜３５日目の間に禁煙する。一部の実施形態では、個体は、処置の８日目に禁煙する。一部の実施形態では、個体は処置の１５日目に禁煙する。一部の実施形態では、個体は処置の２２日目に禁煙する。
【０４０８】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を投与する前、本方法は、個体にタバコの喫煙を中止する期日を設定するよう指示するステップをさらに含む。一部の実施形態では、化合物の投与は、タバコの喫煙を中止するように設定した期日の約７日前に開始する。
【０４０９】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を投与した後、本方法は、個体にタバコの喫煙を中止する期日を設定することを指示するステップをさらに含む。一部の実施形態では、タバコの喫煙を中止するように設定した期日は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物の投与から少なくとも７日後である。一部の実施形態では、タバコの喫煙を中止するように設定した期日は、化合物の投与の３５日前である。
【０４１０】
一部の実施形態では、個体は、以前タバコの喫煙を中止するよう試みたが、タバコの喫煙中止に成功しなかった。一部の実施形態では、個体は以前タバコの喫煙を中止するよう試みたが、その後再発し、タバコの喫煙を再開した。
【０４１１】
一部の実施形態では、投与は、ＭＰＳＳ試験からのデータ分析で測定した場合、喫煙中止に耐える能力において統計学的に有意な改善をもたらす。
【０４１２】
一部の実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を処方および／または投与する前、１２週間ニコチン使用を控えてきた。
【０４１３】
一部の実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を処方および／または投与する前、２４週間ニコチン使用を控えてきた。
【０４１４】
一部の実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を処方および／または投与する前、９カ月間ニコチン使用を控えてきた。
【０４１５】
一部の実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を処方および／または投与する前、５２週間ニコチン使用を控えてきた。
【０４１６】
一部の実施形態では、抑制は自己申告される。一部の実施形態では、自己申告はアンケートへの回答に基づく。一部の実施形態では、基づくアンケートはニコチン使用インベントリーである。一部の実施形態では、個体はいかなる紙巻きたばこも喫煙していない（ひと吹きでも）ものとして自己申告する。一部の実施形態では、個体は、いかなる他のニコチン含有製品も使用していないものとして自己申告する。一部の実施形態では、個体は、いかなる紙巻きたばこも喫煙しておらず（ひと吹きでも）および他のいかなるニコチン含有製品も使用していないものとして自己申告する。
【０４１７】
一部の実施形態では、治療期間は１２週間、６カ月、９カ月、１年、１８カ月、２年、３年、４年、および５年から選択される。
【０４１８】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物は、少なくとも約２週間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約４週間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約８週間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約１２週間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約６カ月間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約１年間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約２年間投与される。一部の実施形態では、化合物は約７週〜約１２週間の間にわたり投与される。一部の実施形態では、化合物は約１２週〜約５２週間の間にわたり投与される。一部の実施形態では、化合物は約６カ月〜約１年間の間にわたり投与される。
【０４１９】
一部の実施形態では、個体は最初の処置期間の間処置を受ける。一部の実施形態では、個体は、例えば、長期的抑制の可能性を増加させるために追加の処置期間の間処置を受ける。一部の実施形態では、最初の処置期間で失敗した個体には、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が、任意に補助的薬剤と組み合わせて、第２の処置期間の間投与される。一部の実施形態では、最初の処置中に再発した個体には、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が、任意に補助的薬剤と組み合わせて、第２の処置期間の間投与される。一部の実施形態では、最初の処置後に再発した個体には、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が、任意に補助的薬剤と組み合わせて、第２の処置期間の間投与される。一部の実施形態では、最初の処置期間は１２週間である。一部の実施形態では、第２の処置期間は１２週間またはそれ未満である。一部の実施形態では、第２の処置期間は１２週間である。一部の実施形態では、第２の処置期間は１２週間より長い。一部の実施形態では、最初の処置期間は１年である。一部の実施形態では、第２の処置期間は１年またはそれ未満である。一部の実施形態では、第２の処置期間は１年である。一部の実施形態では、最初の処置期間は第２の処置期間より長い。一部の実施形態では、最初の処置期間は第２の処置期間より短い。一部の実施形態では、最初の処置期間および第２の期間は同じ長さである。
【０４２０】
一部の実施形態では、体重増加の予防もしくは低減、または減量の誘発は、個体が喫煙中止を試みる際に通常経験する体重増加または減量の量と比較して測定される。一部の実施形態では、体重増加の予防もしくは低減、または減量の誘発は、個体が別の薬物で喫煙中止を試みる際に通常経験する体重増加または減量の量と比較して測定される。
【０４２１】
一部の実施形態では、体重増加を制御することは体重増加を予防することを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することは減量を誘発することを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することは、少なくとも約０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％の減量を誘発することを含む。一部の実施形態では、減量は少なくとも１％である。一部の実施形態では、減量は少なくとも１．５％である。一部の実施形態では、減量は少なくとも約２％である。一部の実施形態では、減量は少なくとも３％である。一部の実施形態では、減量は少なくとも４％である。一部の実施形態では、減量は少なくとも５％である。一部の実施形態では、体重増加を制御することはＢＭＩを減少させることを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することは体脂肪パーセントを減少させることを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することはウエスト回りを減少させることを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することは、ＢＭＩを少なくとも約０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０ｋｇ／ｍ２減少させることを含む。一部の実施形態では、ＢＭＩは少なくとも１ｋｇ／ｍ２減少する。一部の実施形態では、ＢＭＩは少なくとも１．５ｋｇ／ｍ２減少する。一部の実施形態では、ＢＭＩは少なくとも２ｋｇ／ｍ２減少する。一部の実施形態では、ＢＭＩは少なくとも２．５ｋｇ／ｍ２減少する。一部の実施形態では、ＢＭＩは少なくとも５ｋｇ／ｍ２減少する。一部の実施形態では、ＢＭＩは少なくとも１０ｋｇ／ｍ２減少する。一部の実施形態では、体重増加を制御することは体脂肪パーセントを少なくとも約０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％減少させることを含む。一部の実施形態では、体脂肪パーセントの減少は少なくとも１％である。一部の実施形態では、体脂肪パーセントの減少は少なくとも２．５％である。一部の実施形態では、体脂肪パーセントの減少は少なくとも５％である。一部の実施形態では、体重増加を制御することは、ウエスト回りを少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０ｃｍ減少させることを含む。一部の実施形態では、ウエスト回りの減少は少なくとも１ｃｍである。一部の実施形態では、ウエスト回りの減少は少なくとも２．５ｃｍである。一部の実施形態では、ウエスト回りの減少は少なくとも５ｃｍである。一部の実施形態では、体重増加を制御することは、体重を少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０ｋｇ減少させることを含む。一部の実施形態では、体重の減少は少なくとも１ｋｇである。一部の実施形態では、体重の減少は少なくとも２．５ｋｇである。一部の実施形態では、体重の減少は少なくとも５ｋｇである。
【０４２２】
一部の実施形態では、個体のＢＭＩは、以下のうちの１つから選択されるＢＭＩとなる：≧１８ｋｇ／ｍ２、≧１７．５ｋｇ／ｍ２、≧１７ｋｇ／ｍ２、≧１６ｋｇ／ｍ２、および≧１５ｋｇ／ｍ２。
【０４２３】
一部の実施形態では、体重の減少は以下のうちの１つから選択される：約１．５％より多い、約２％より多い、約２．５％より多い、約３％より多い、約３．５％より多い、約４％より多い、約４．５％より多い、および約５％より多い。
【０４２４】
一部の実施形態では、体重の減少は以下のうちの１つから選択される：約１．５ｋｇより多い、約２ｋｇより多い、約２．５ｋｇより多い、約３ｋｇより多い、約３．５ｋｇより多い、約４ｋｇより多い、約４．５ｋｇより多い、および約５ｋｇより多い。
【０４２５】
一部の実施形態では、処置を必要とする個体は、≧２５ｋｇ／ｍ２、≧２４ｋｇ／ｍ２、≧２３ｋｇ／ｍ２、≧２２ｋｇ／ｍ２、≧２１ｋｇ／ｍ２、≧２０ｋｇ／ｍ２、≧１９ｋｇ／ｍ２、および≧１８．５ｋｇ／ｍ２から選択されるＢＭＩを有する。一部の実施形態では、ＢＭＩは、約０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、ＢＭＩは１ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、ＢＭＩは１．５ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、ＢＭＩは２ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、ＢＭＩは２．５ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、ＢＭＩは５ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、ＢＭＩは１０ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、体脂肪パーセントは約０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％より多く減少しない。一部の実施形態では、体脂肪パーセントは１％より多く減少しない。一部の実施形態では、体脂肪パーセントは２．５％より多く減少しない。一部の実施形態では、体脂肪パーセントは５％より多く減少しない。一部の実施形態では、ウエスト回りは約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０ｃｍより多く減少しない。一部の実施形態では、ウエスト回りは１ｃｍより多く減少しない。一部の実施形態では、ウエスト回りは２．５ｃｍより多く減少しない。一部の実施形態では、ウエスト回りは５ｃｍより多く減少しない。一部の実施形態では、体重は約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０ｋｇより多く減少しない。一部の実施形態では、体重の減少は１ｋｇ以下である。一部の実施形態では、体重の減少は２．５ｋｇ以下である。一部の実施形態では、体重の減少は５ｋｇ以下である。
【０４２６】
一部の実施形態では、体重増加を制御することは、少なくとも約１２週間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８カ月間、または少なくとも約２年間の間少なくとも一部の減量を維持することを含む。例えば、一部の実施形態では、個体は、最初の処置の間５ｋｇ減量し、第２の処置の間その減量の少なくとも１ｋｇを維持する。一部の実施形態では、個体は処置の最初の１２週間で３ｋｇ減量し、１年間の処置後合計５ｋｇ減量する。
【０４２７】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物の使用は中断される。例えば、一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物の使用は、個体のＢＭＩが≦約１５ｋｇ／ｍ２、≦約１５．５ｋｇ／ｍ２、≦約１６ｋｇ／ｍ２、≦約１６．５ｋｇ／ｍ２、≦約１７ｋｇ／ｍ２、≦約１７．５ｋｇ／ｍ２、≦約１８ｋｇ／ｍ２、≦約１８．５ｋｇ／ｍ２、≦約１９ｋｇ／ｍ２、≦約１９．５ｋｇ／ｍ２、≦約２０ｋｇ／ｍ２、≦約２０．５ｋｇ／ｍ２、≦約２１ｋｇ／ｍ２、≦約２１．５ｋｇ／ｍ２、≦約２２ｋｇ／ｍ２、≦約２２．５ｋｇ／ｍ２、または≦約２３ｋｇ／ｍ２となったら中断する。
【０４２８】
一部の実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を、任意に本明細書中に記載されているような少なくとも１種の補助的薬剤と組み合わせて投与した結果、１つまたは複数の追加の有益な作用を経験する。
【０４２９】
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は、体重の評価における減少、心血管徴候の改善、および／または血糖症の改善から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は、体重の評価における減少、心血管徴候の改善、および／または脂質血症の改善から選択される。
【０４３０】
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は、体重の評価における減少を含む。一部の実施形態では、体重の評価における減少は減量を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の有益な作用は、空腹の減少、食物への渇望の減少、または食事間の間隔の増加を含む。
【０４３１】
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の有益な作用は１つまたは複数の心血管徴候の改善を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の心血管徴候の改善は、１つまたは複数の収縮期および拡張期血圧（それぞれ、ＳＢＰおよびＤＢＰ）の低減、心拍数の減少、総コレステロールの減少、ＬＤＬコレステロールの減少、ＨＤＬコレステロールの減少、および／またはトリグリセリドレベルの減少を含む。
【０４３２】
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は、ＳＢＰの低減を含む。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＳＢＰの低減は少なくとも約２ｍｍＨｇである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＳＢＰの低減は２〜５ｍｍＨｇの間である。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＳＢＰの低減は少なくとも約２ｍｍＨｇである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＳＢＰの低減は約２〜５ｍｍＨｇの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体においてＳＢＰの低減は少なくとも約１ｍｍＨｇである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体においてＳＢＰの低減は約１〜５ｍｍＨｇの間である。
【０４３３】
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は、ＤＢＰの低減を含む。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＤＢＰの低減は少なくとも約１ｍｍＨｇである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＤＢＰの低減は少なくとも約１〜５ｍｍＨｇの間である。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＤＢＰの低減は少なくとも約１ｍｍＨｇである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＤＢＰの低減は約１〜５ｍｍＨｇの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるＤＢＰの低減は少なくとも約１ｍｍＨｇである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるＤＢＰの低減は約１〜５ｍｍＨｇの間である。
【０４３４】
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は心拍数の低減を含む。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体における心拍数の低減は少なくとも約２ＢＰＭである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体における心拍数の低減は約２〜５ＢＰＭの間である。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体における心拍数の低減は少なくとも約２ＢＰＭである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体における心拍数の低減は約２〜５ＢＰＭの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体における心拍数の低減は少なくとも約２ＢＰＭである。一部の実施形態では，ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体における心拍数の低減は約２〜５ＢＰＭの間である。
【０４３５】
一部の実施形態では、脂質血症の改善は、総コレステロールレベルの減少を含む。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体における総コレステロールレベルの減少は少なくとも約１ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体における総コレステロールレベルの減少は約１．５〜２ｍｇ／ｄＬの間である。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体における総コレステロールレベルの減少は少なくとも約０．５ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体における総コレステロールレベルの減少は約０．５〜１ｍｇ／ｄＬの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体における総コレステロールレベルの減少は少なくとも約２ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体における総コレステロールレベルの減少は約２〜３ｍｇ／ｄＬの間である。
【０４３６】
一部の実施形態では、脂質血症の改善は、ＬＤＬコレステロールレベルの減少を含む。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの減少は少なくとも約１ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの減少は約１〜２ｍｇ／ｄＬの間である。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの減少は少なくとも約１ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの減少は約１〜１．５ｍｇ／ｄＬの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの減少は少なくとも約２ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの減少は約２〜３ｍｇ／ｄＬの間である。
【０４３７】
一部の実施形態では、脂質血症の改善はＨＤＬコレステロールレベルの減少を含む。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの減少は少なくとも約４ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの減少は約３〜６ｍｇ／ｄＬの間である。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの減少は少なくとも約５ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの減少は約７〜１０ｍｇ／ｄＬの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの減少は少なくとも約２ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの減少は約２〜３ｍｇ／ｄＬの間である。
【０４３８】
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は、血糖症の改善を含む。一部の実施形態では、血糖症の改善は空腹時血糖値の低減および／または糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低減を含む。一部の実施形態では、血糖症の改善は空腹時血糖値の低減を含む。一部の実施形態では、血糖症の改善は糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低減を含む。一部の実施形態では、血糖症の改善はトリグリセリドレベルの減少を含む。
【０４３９】
本明細書に提供されている化合物は、多種多様な剤形で投与することができる。
【０４４０】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物は経口投与に対して適切な錠剤で投与される。
【０４４１】
一部の実施形態では、有効成分は、例えば、当技術分野で公知の技術を使用して、即時放出剤形として製剤化される。一部の実施形態では、有効成分は、例えば、当技術分野で公知の技術を使用して、修飾放出剤形として製剤化される。一部の実施形態では、有効成分は、例えば、当技術分野で公知の技術を使用して、徐放剤形として製剤化される。一部の実施形態では、有効成分は、例えば、当技術分野で公知の技術を使用して、遅延放出剤形として製剤化される。
【０４４２】
一部の実施形態では、本方法は、任意の２つの連続的投与間の平均間隔が少なくとも約２４時間、または約２４時間である頻度での、修飾放出剤形の複数の投与を含む。
【０４４３】
一部の実施形態では、本方法は修飾放出剤形の複数の投与を含み、修飾放出剤形は１日１回投与される。
【０４４４】
一部の実施形態では、複数の投与は、少なくとも約３０回、少なくとも約１８０回、少なくとも約３６５回、または少なくとも約７３０回である。
【０４４５】
併用療法
化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物は、単独の活性医薬品として（すなわち、単独療法）投与することもできるし、またはこれを、一緒にもしくは別個に投与される１つもしくは複数の減量薬と組み合わせて使用することもできる。体重管理、満腹を誘発させる、食物摂取を減少させる、喫煙中止を補助するための、ならびに肥満、抗精神病剤誘発性体重増加、２型糖尿病、プラダーウィリ症候群、タバコ依存、ニコチン依存、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、病的賭博、報酬欠乏症候群、セックス嗜癖、強迫スペクトラム障害、衝動制御障害、爪かみ、爪咬癖、睡眠障害、不眠症、分裂した睡眠構築、徐波睡眠の妨害、尿失禁、精神医学的障害、統合失調症、神経性食欲不振、神経性大食症、アルツハイマー病、性機能不全、勃起不全、てんかん、運動障害、パーキンソニズム、抗精神病剤誘発性運動障害、高血圧、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患、肥満に関係する腎疾患、および睡眠時無呼吸を予防および処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、それを必要とする個体に投与することを含む方法が提供される。
【０４４６】
食物摂取を減少させることを必要とする個体において食物摂取を減少させる方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４４７】
満腹を誘発することを必要とする個体において満腹を誘発するための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４４８】
肥満の処置を必要とする個体における肥満の処置のための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４４９】
肥満の予防を必要とする個体における肥満の予防のための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４５０】
体重管理を必要とする個体における体重管理のための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４５１】
２型糖尿病を予防することを必要とする個体において２型糖尿病を予防するための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４５２】
本明細書で開示されている化合物が減量薬と共に併用療法として投与される場合、化合物および減量薬は、同時にもしくは異なる時点で付与される別個の薬学的組成物として製剤化することもできるし、または本明細書で開示されている化合物および医薬品は単一の単位投与量として一緒に製剤化することもできる。
【０４５３】
ヒトまたは動物の身体の療法による処置の方法において使用するために、減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物が提供される。
【０４５４】
体重管理、満腹を誘発させる、食物摂取を減少させる、喫煙中止を補助するための、ならびに肥満、抗精神病剤誘発性体重増加、２型糖尿病、プラダーウィリ症候群、嗜癖、タバコ依存、ニコチン依存、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、病的賭博、報酬欠乏症候群、セックス嗜癖、強迫スペクトラム障害、衝動制御障害、爪かみ、爪咬癖、睡眠障害、不眠症、分裂した睡眠構築、徐波睡眠の妨害、尿失禁、精神医学的障害、統合失調症、神経性食欲不振、神経性大食症、アルツハイマー病、性機能不全、勃起不全、てんかん、運動障害、パーキンソニズム、抗精神病剤誘発性運動障害、高血圧、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患、肥満に関係する腎疾患、および睡眠時無呼吸を予防および処置するための、減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、それを必要とする個体に投与することを含む。
【０４５５】
食物摂取を減少させることを必要とする個体において、食物摂取を減少させるための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
【０４５６】
満腹を誘発させることを必要とする個体において満腹を誘発させるための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
【０４５７】
肥満を処置することを必要とする個体において肥満を処置するための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
【０４５８】
肥満を予防することを必要とする個体において肥満を予防するための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
【０４５９】
体重管理を必要とする個体において体重管理のための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
【０４６０】
２型糖尿病を処置することを必要とする個体において２型糖尿病を処置するための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
【０４６１】
２型糖尿病を予防することを必要とする個体において２型糖尿病を予防するための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
【０４６２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物および減量薬は同時に投与される。
【０４６３】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物および減量薬は別個に投与される。
【０４６４】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物および減量薬は順次投与される。
【０４６５】
一部の実施形態では、減量薬は、ナトリウム／グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、リパーゼ阻害剤、モノアミン再取り込み阻害剤、抗痙攣剤、グルコース増感剤、インクレチン模倣剤、アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体、Ｙ受容体ペプチド、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、食欲抑制剤、食欲減退剤、およびホルモンなどから選択され、これらは、具体的に本明細書で開示されているか、またはありとあらゆる組合せが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書で列挙されている任意の参考文献において具体的に開示されている。一部の実施形態では、減量薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、オーリスタット、セチリスタット、アラプロクラート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、インダルピン、オミロキセチン、パヌラミン、パロキセチン、ピランダミン、セルトラリン、ジメリジン、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、ジデスメチルシタロプラム、セプロキセチン、シアノプラミン、リトキセチン、ルバゾドン、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デキストロメトルファン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、メピラミン、ピリラミン、メサドン、プロポキシフェン、メセンブリン、ロキシンドール、アメダリン、トモキセチン、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、マジンドール、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、シクラジンドール、マニファキシン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、イチョウ、アルトロパン、ジフルオロピン、イオメトパン、バノキセリン、メジホキサミン、ボケ、ハイパフォリン、アドハイパーフォリン、ブプロピオン、プラミペキソール、カベルゴリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ビシファジン、アミネプチン、デスオキシピプラドロール、デクスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、ジフェニルプロリノール、エチルフェニデート、フェンカンファミン、フェンカミン、レフェタミン、メソカルブ、メチレンジオキシピロバレロン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、オキソリン酸、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、タメトラリン、ネフォパム、アミチファジン、テソフェンシン、テダチオキセチン、ビシファジン、ブラソフェンシン、ジクロフェンシン、タクシル、ナフィロン、ハイパフォリン、トピラメート、ゾニサミド、メトホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、オビネピチド、プラムリンチド、ペプチドＹＹ、バビカセリン、ナルトレキソン、ナロキソン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、オキシメタゾリン、ベンフルオレックス、ブテノライド、カチン、フェンメトラジン、フェニルプロパノールアミン、ピログルタミル−ヒスチジル−グリシン、アンフェタミン、ベンズフェタミン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メチレンジオキシピロバレロン、グルカゴン、リスデキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、カフェイン、ブロモクリプチン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、リモナバン、スリナバン、ミルタザピン、Ｄｉｅｔｅｘ（登録商標）、ＭＧ  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（商標）、インスリン、およびレプチンならびに薬学的に許容されるその塩および組合せから選択される。一部の実施形態では、減量薬はフェンテルミンである。
【０４６６】
一部の実施形態では、体重管理は外科的減量手技をさらに含む。
【０４６７】
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットをさらに含む。
【０４６８】
一部の実施形態では、体重管理は定期的な運動プログラムをさらに含む。
【０４６９】
一部の実施形態では、個体は初期ボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４７０】
一部の実施形態では、個体は初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４７１】
一部の実施形態では、個体は少なくとも１種の体重に関連する併発状態を有する。
【０４７２】
一部の実施形態では、体重に関連する併発状態は高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害および睡眠時無呼吸から選択される。
【０４７３】
一部の実施形態では、体重に関連する併発状態は高血圧、脂質異常症、および２型糖尿病から選択される。
【０４７４】
一部の実施形態では、個体は初期のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４７５】
２型糖尿病を処置することを必要とする個体において２型糖尿病を処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４７６】
代表的方法
食物摂取を減少させることを必要とする個体において食物摂取を減少させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法が提供される。
【０４７７】
満腹を誘発することを必要とする個体において満腹を誘発するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４７８】
肥満の処置を必要とする個体における肥満の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４７９】
肥満の予防を必要とする個体における肥満の予防のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４８０】
体重管理を必要とする個体における体重管理のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４８１】
一部の実施形態では、体重管理は、外科的減量手技をさらに含む。
【０４８２】
一部の実施形態では、体重管理は、外科的減量手技をさらに含む。
【０４８３】
一部の実施形態では、体重管理は減量を含む。
【０４８４】
一部の実施形態では、体重管理は減量の維持を含む。
【０４８５】
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットをさらに含む。
【０４８６】
一部の実施形態では、体重管理は定期的な運動プログラムをさらに含む。
【０４８７】
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットと定期的な運動プログラムの両方をさらに含む。
【０４８８】
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
【０４８９】
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連の併発状態の存在下で、初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重患者である。
【０４９０】
一部の実施形態では、体重関連の併発状態は、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害、および睡眠時無呼吸から選択される。
【０４９１】
抗精神病剤誘発性体重増加の処置を必要とする個体における抗精神病剤誘発性体重増加の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４９２】
２型糖尿病の処置を必要とする個体における２型糖尿病の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４９３】
２型糖尿病の処置を必要とする個体における２型糖尿病の処置のための方法であって、１つまたは複数の２型糖尿病薬物療法と組み合わせて、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４９４】
一部の実施形態では、１つまたは複数の２型糖尿病の処置に対する必要性は低減する。
【０４９５】
一部の実施形態では、１つまたは複数の２型糖尿病の処置に対する必要性は排除される。
【０４９６】
２型糖尿病の予防を必要とする個体における２型糖尿病の予防のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４９７】
プラダーウィリ症候群の処置を必要とする個体におけるプラダーウィリ症候群の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４９８】
嗜癖の処置を必要とする個体における嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０４９９】
薬物およびアルコール嗜癖の処置を必要とする個体における薬物およびアルコール嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５００】
アルコール嗜癖の処置を必要とする個体におけるアルコール嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５０１】
薬物嗜癖の処置を必要とする個体における薬物嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５０２】
一部の実施形態では、薬物は、アンフェタミン、置換アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド、マリファナ、コカイン、デキストロメトルファン、ＧＨＢ、ＬＳＤ、ケタミン、モノアミン再取り込み阻害剤、ニコチン、オピエート、ＰＣＰ、置換フェネチルアミン、シロシビン、およびアナボリックステロイドから選択される。
【０５０３】
一部の実施形態では、薬物はニコチンである。
【０５０４】
一部の実施形態では、薬物はアンフェタミンである。
【０５０５】
一部の実施形態では、薬物は置換アンフェタミンである。
【０５０６】
一部の実施形態では、薬物はメタンフェタミンである。
【０５０７】
一部の実施形態では、薬物はベンゾジアゼピンである。
【０５０８】
一部の実施形態では、薬物は非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンドである。
【０５０９】
一部の実施形態では、薬物はマリファナである。
【０５１０】
一部の実施形態では、薬物はコカインである。
【０５１１】
一部の実施形態では、薬物はデキストロメトルファンである。
【０５１２】
一部の実施形態では、薬物はエスゾピクロンである。
【０５１３】
一部の実施形態では、薬物はＧＨＢである。
【０５１４】
一部の実施形態では、薬物はＬＳＤである。
【０５１５】
一部の実施形態では、薬物はケタミンである。
【０５１６】
一部の実施形態では、薬物はモノアミン再取り込み阻害剤である。
【０５１７】
一部の実施形態では、薬物はオピエートである。
【０５１８】
一部の実施形態では、薬物はＰＣＰである。
【０５１９】
一部の実施形態では、薬物は置換フェネチルアミンである。
【０５２０】
一部の実施形態では、薬物はシロシビンである。
【０５２１】
一部の実施形態では、薬物はアナボリックステロイドである。
【０５２２】
一部の実施形態では、薬物はゾルピデムである。
【０５２３】
喫煙中止を補助することを必要とする個体において喫煙中止を補助するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５２４】
タバコ依存の処置を必要とする個体におけるタバコ依存の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５２５】
ニコチン依存の処置を必要とする個体におけるニコチン依存の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５２６】
アルコール症の処置を必要とする個体におけるアルコール症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５２７】
病的賭博の処置を必要とする個体における病的賭博の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５２８】
報酬欠乏症候群の処置を必要とする個体における報酬欠乏症候群の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５２９】
セックス嗜癖の処置を必要とする個体におけるセックス嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５３０】
強迫スペクトラム障害の処置を必要とする個体における強迫スペクトラム障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５３１】
衝動制御障害の処置を必要とする個体における衝動制御障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５３２】
爪かみの処置を必要とする個体における爪かみの処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５３３】
爪咬癖の処置を必要とする個体における爪咬癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５３４】
睡眠障害の処置を必要とする個体における睡眠障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５３５】
不眠症の処置を必要とする個体における不眠症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５３６】
分裂した睡眠構築の処置を必要とする個体における分裂した睡眠構築の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５３７】
徐波睡眠妨害の処置を必要とする個体における徐波睡眠妨害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５３８】
尿失禁の処置を必要とする個体における尿失禁の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５３９】
精神医学的障害の処置を必要とする個体における精神医学的障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５４０】
統合失調症の処置を必要とする個体における統合失調症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５４１】
神経性食欲不振の処置を必要とする個体における神経性食欲不振の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５４２】
神経性大食症の処置を必要とする個体における神経性大食症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５４３】
アルツハイマー病の処置を必要とする個体におけるアルツハイマー病の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５４４】
性機能不全の処置を必要とする個体における性機能不全の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５４５】
勃起不全の処置を必要とする個体における勃起不全の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５４６】
発作性疾患の処置を必要とする個体における発作性疾患の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５４７】
てんかんの処置を必要とする個体におけるてんかんの処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５４８】
ドラベ症候群の処置を必要とする個体におけるドラベ症候群の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５４９】
運動障害の処置を必要とする個体における運動障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５５０】
パーキンソニズムの処置を必要とする個体におけるパーキンソニズムの処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５５１】
抗精神病剤誘発性運動障害の処置を必要とする個体における抗精神病剤誘発性運動障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５５２】
高血圧の処置を必要とする個体における高血圧の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５５３】
脂質異常症の処置を必要とする個体における脂質異常症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５５４】
非アルコール性脂肪肝疾患の処置を必要とする個体における非アルコール性脂肪肝疾患の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５５５】
肥満関連の腎疾患の処置を必要とする個体における肥満関連の腎疾患の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５５６】
睡眠時無呼吸の処置を必要とする個体における睡眠時無呼吸の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
【０５５７】
食物摂取を減少させるための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５５８】
本明細書に提供されている化合物の満腹を誘発するための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５５９】
肥満の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５６０】
肥満の予防のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５６１】
体重管理のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５６２】
一部の実施形態では、体重管理は、外科的減量手技をさらに含む。
【０５６３】
一部の実施形態では、体重管理は減量を含む。
【０５６４】
一部の実施形態では、体重管理は減量の維持を含む。
【０５６５】
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットをさらに含む。
【０５６６】
一部の実施形態では、体重管理は定期的な運動プログラムをさらに含む。
【０５６７】
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットと定期的な運動プログラムの両方をさらに含む。
【０５６８】
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
【０５６９】
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連の併発状態の存在下で、初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重患者である。
【０５７０】
一部の実施形態では、体重関連の併発状態は、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害、および睡眠時無呼吸から選択される。
【０５７１】
抗精神病剤誘発性体重増加の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５７２】
２型糖尿病の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５７３】
１つまたは複数の２型糖尿病薬物療法と組み合わせた、２型糖尿病の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５７４】
一部の実施形態では、１つまたは複数の２型糖尿病の処置に対する必要性が低減する。
【０５７５】
一部の実施形態では、１つまたは複数の２型糖尿病の処置に対する必要性が排除される。
【０５７６】
２型糖尿病の予防のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５７７】
プラダーウィリ症候群の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５７８】
嗜癖の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５７９】
薬物およびアルコール嗜癖の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５８０】
アルコール嗜癖の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５８１】
薬物嗜癖の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０５８２】
一部の実施形態では、薬物は、アンフェタミン、置換アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド、マリファナ、コカイン、デキストロメトルファン、ＧＨＢ、ＬＳＤ、ケタミン、モノアミン再取り込み阻害剤、ニコチン、オピエート、ＰＣＰ、置換フェネチルアミン、シロシビン、およびアナボリックステロイドから選択される。
【０５８３】
一部の実施形態では、薬物はニコチンである。
【０５８４】
一部の実施形態では、薬物はアンフェタミンである。
【０５８５】
一部の実施形態では、薬物は置換アンフェタミンである。
【０５８６】
一部の実施形態では、薬物はメタンフェタミンである。
【０５８７】
一部の実施形態では、薬物はベンゾジアゼピンである。
【０５８８】
一部の実施形態では、薬物は非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンドである。
【０５８９】
一部の実施形態では、薬物はマリファナである。
【０５９０】
一部の実施形態では、薬物はコカインである。
【０５９１】
一部の実施形態では、薬物はデキストロメトルファンである。
【０５９２】
一部の実施形態では、薬物はエスゾピクロンである。
【０５９３】
一部の実施形態では、薬物はＧＨＢである。
【０５９４】
一部の実施形態では、薬物はＬＳＤである。
【０５９５】
一部の実施形態では、薬物はケタミンである。
【０５９６】
一部の実施形態では、薬物はモノアミン再取り込み阻害剤である。
【０５９７】
一部の実施形態では、薬物はオピエートである。
【０５９８】
一部の実施形態では、薬物はＰＣＰである。
【０５９９】
一部の実施形態では、薬物は置換フェネチルアミンである。
【０６００】
一部の実施形態では、薬物はシロシビンである。
【０６０１】
一部の実施形態では、薬物はアナボリックステロイドである。
【０６０２】
一部の実施形態では、薬物はゾルピデムである。
【０６０３】
喫煙中止を補助するための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６０４】
タバコ依存の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６０５】
ニコチン依存の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６０６】
アルコール症の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６０７】
病的賭博の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６０８】
報酬欠乏症候群の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６０９】
セックス嗜癖の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６１０】
強迫スペクトラム障害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６１１】
衝動制御障害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６１２】
爪かみの処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６１３】
爪咬癖の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６１４】
睡眠障害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６１５】
不眠症の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６１６】
分裂した睡眠構築の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６１７】
徐波睡眠妨害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６１８】
尿失禁の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６１９】
精神医学的障害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６２０】
統合失調症の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６２１】
神経性食欲不振の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６２２】
神経性大食症の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６２３】
アルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６２４】
性機能不全の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６２５】
勃起不全の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６２６】
発作性疾患の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６２７】
てんかんの処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６２８】
ドラベ症候群の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６２９】
運動障害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６３０】
パーキンソニズムの処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６３１】
抗精神病剤誘発性運動障害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６３２】
高血圧の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６３３】
脂質異常症の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６３４】
非アルコール性脂肪肝疾患の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６３５】
肥満関連の腎疾患の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６３６】
睡眠時無呼吸の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
【０６３７】
一部の実施形態では、個体にはまた補助的薬剤も処方および／または投与される。
【０６３８】
本明細書に提供されている化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物と、少なくとも１つの補助的薬剤とを含む組成物もまた提供される。
【０６３９】
本明細書で使用される場合、「補助的薬剤」とは、これが、タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための方法に関する場合、本明細書に記載されている５−ＨＴ２Ｃアゴニストの活性を補助する追加の治療剤を指す。一部の実施形態では、「補助的薬剤」はフェンテルミンではない。
【０６４０】
補助的薬剤は、ニコチン置換療法、抗うつ剤および抗不安剤、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンなどを含む。セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば、デュロキセチン、ベンラファキシンなどもまた使用し得る。ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、例えば、ブプロピオンなどもまた使用し得る。四環式抗うつ剤、例えば、ミルタザピンなど、組み合わせた再取り込み阻害剤および受容体遮断剤、例えば、トラゾドン、ネファゾドン、マプロチリン、三環系抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンおよびトリミプラミンなど、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、フェネルジン、トラニルシプロミン、イソカルボキサジド、セレギリンなど、ベンゾジアゼピン、例えば、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム、およびジアゼパムなど、セロトニン１Ａ受容体アゴニスト、例えば、ブスピロン、アリピプラゾール、クエチアピン、タンドスピロンおよびビフェプルノクスなど、ならびにベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、例えば、プロプラノロールなどもまた使用し得る。他の補助的薬剤として、他の薬理学的薬剤、例えば、ＵＴＰ、アミロリド、抗生剤、気管支拡張剤、抗炎症剤、および粘液溶解剤（例えば、ｎ−アセチル−システイン）などが挙げられる。
【０６４１】
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチン置換療法から選択される。一部の実施形態では、ニコチン置換療法はニコチンガム、ニコチン経皮系、ニコチンロゼンジ剤、ニコチンミクロタブ、およびニコチンスプレーまたは吸入器から選択される。一部の実施形態では、補助的薬剤は電子たばこである。
【０６４２】
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチンガムであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ニコチンガムとを含む組成物である。
【０６４３】
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチン経皮系であり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ニコチン経皮系とを含む組成物である。
【０６４４】
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチンロゼンジ剤であり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ニコチンロゼンジ剤とを含む組成物である。
【０６４５】
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチンミクロタブであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ニコチンミクロタブとを含む組成物である。
【０６４６】
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチンスプレーまたは吸入器であり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ニコチンスプレーまたは吸入器とを含む組成物である。
【０６４７】
一部の実施形態では、補助的薬剤は電子たばこであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、電子たばことを含む組成物である。
【０６４８】
一部の実施形態では、補助的薬剤は抗うつ剤から選択され、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、抗うつ剤から選択される補助的薬剤とを含む組成物である。
【０６４９】
一部の実施形態では、補助的薬剤は抗うつ剤であり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、抗うつ剤とを含む組成物である。
【０６５０】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、抗うつ剤とが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
【０６５１】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、抗うつ剤とが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
【０６５２】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、抗うつ剤とが、補助的治療用に製剤化される。
【０６５３】
一部の実施形態では、補助的薬剤はノルトリプチリンであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ノルトリプチリンとを含む組成物である。
【０６５４】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ノルトリプチリンとが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
【０６５５】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ノルトリプチリンとが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
【０６５６】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ノルトリプチリンとが、補助的治療用に製剤化される。
【０６５７】
一部の実施形態では、補助的薬剤はノルトリプチリンであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ブプロピオンとを含む組成物である。
【０６５８】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ブプロピオンとが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
【０６５９】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ブプロピオンとが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
【０６６０】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ブプロピオンとが、補助的治療用に製剤化される。
【０６６１】
一部の実施形態では、補助的薬剤はノルトリプチリンであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、クロニジンとを含む組成物である。
【０６６２】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、クロニジンとが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
【０６６３】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、クロニジンとが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
【０６６４】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、クロニジンとが、補助的治療用に製剤化される。
【０６６５】
一部の実施形態では、補助的薬剤はノルトリプチリンであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、バレニクリンとを含む組成物である。
【０６６６】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、バレニクリンとが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
【０６６７】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、バレニクリンとが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
【０６６８】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、バレニクリンとが、補助的治療用に製剤化される。
【０６６９】
一部の実施形態では、個体は、補助的薬剤を用いた処置を以前受けたことがある。一部の実施形態では、個体は、補助的薬剤を用いた以前の処置に不応であった。
【０６７０】
一部の実施形態では、個体は、ニコチン置換療法を用いた処置を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、個体は、ニコチン置換療法を用いた以前の処置に不応であった。
【０６７１】
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、
タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、
喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、
ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、または
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる
ための、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、少なくとも１種の補助的薬剤とを含む組成物もまた提供される。
【０６７２】
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、
タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、
喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、
ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、または
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる
ための医薬としての使用のための、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、少なくとも１つの補助的薬剤とを含む組成物もまた提供される。
【０６７３】
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための医薬の製造における、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、少なくとも１種の補助的薬剤とを含む組成物もまた提供される。
【０６７４】
本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、少なくとも１種の補助的薬剤とを含む組成物の単位剤形もまた提供される。
【０６７５】
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための、補助的薬剤と組み合わせて使用するための、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物もまた提供される。
【０６７６】
本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と組み合わせて使用するための、ニコチン置換療法から選択される補助的薬剤もまた提供される。
【０６７７】
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と組み合わせて使用するための補助的薬剤もまた提供される。
【０６７８】
一部の実施形態では、化合物は、即時放出性剤形として製剤化され、補助的薬剤もまた即時放出性剤形として製剤化される。一部の実施形態では、５−ＨＴＣアゴニストは即時放出性剤形として製剤化され、補助的薬剤は修飾放出剤形として製剤化される。一部の実施形態では、化合物は修飾放出剤形として製剤化され、補助的薬剤は即時放出性剤形として製剤化される。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物は修飾放出剤形として製剤化され、補助的薬剤もまた修飾放出剤形として製剤化される。
【０６７９】
本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物は、本明細書で同定された１つまたは複数の他の補助的薬剤と共に順次または同時に投与されてもよい。製剤および薬理学的薬剤の量は、例えば、どの種類の薬理学的薬剤（複数可）が使用されるか、ならびに投与のスケジューリングおよび経路に依存する。
【０６８０】
補助的薬剤は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と同時に送達されてもよいし、または独立して投与されてもよい。補助的薬剤送達は、経口、吸入、注射などを含む当技術分野で公知の任意の適切な方法を介してもよい。
【０６８１】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、教材および／またはカウンセリングを個体に提供するステップをさらに含む。一部の実施形態では、カウンセリングは喫煙中止に関する。一部の実施形態では、カウンセリングは、限定ではないものの、食事および運動に関するカウンセリングを含めた、体重管理に関する。一部の実施形態では、カウンセリングは、限定ではないものの、食事および運動に関するカウンセリングを含めた、喫煙中止と体重管理の両方に関する。
【０６８２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、生化学的フィードバック、鍼治療、催眠、挙動治療介入、サポートサービス、および／または心理社会的治療を個体に提供するステップをさらに含む。
【０６８３】
本明細書に記載されている剤形は、活性成分として、本明細書に記載の化合物、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物の溶媒和物もしくは水和物、または本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含んでもよいことは当業者には明らかである。さらに、本明細書に記載されている化合物ならびにそれらの塩の様々な水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造における中間体としての使用が見出される。本明細書中に述べられているものを除く、適切な水和物および溶媒和物を製造および同定するための典型的な手順は、当業者には周知であり；例えば、K.J.  Guillory、「Generation  of  Polymorphs,  Hydrates,  Solvates,  and  Amorphous  Solids」:  Polymorphism  in  Pharmaceutical  Solids、Harry  G.  Britain編、９５巻、Marcel  Dekker,  Inc.、New  York、１９９９年の２０２〜２０９頁を参照されたい。したがって、本開示の一態様は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ質量分析、ＴＧＡ赤外線分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折などのような当技術分野で公知の方法によって単離および特性決定することができる、本明細書に記載されている化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物を投与する方法に関する。溶媒和物および水和物を常套的なベースで同定するための迅速かつ有効なサービスを提供する数社の商業実体が存在する。これらのサービスを提供している会社の例には、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ）が挙げられる。
【０６８４】
擬似多形性
多形性は、結晶格子内に分子の異なる配置および／または構造を有する２つまたはそれより多い結晶相として存在するための物質の能力である。多形は液体状態または気体状態で同じ特性を示すが、固体状態では異なって挙動し得る。
【０６８５】
単一成分多形に加えて、薬物は、塩および他の多成分性結晶相としても存在することができる。例えば、溶媒和物および水和物はＡＰＩ宿主および溶媒または水分子のいずれかを、それぞれゲストとして含有することができる。同様に、ゲスト化合物が室温で固体である場合、生成される形態は多くの場合コクリスタルと呼ばれる。塩、溶媒和物、水和物、およびコクリスタルは多形性も示すことができる。同じＡＰＩ宿主を共有しているが、これらのゲストに関して異なる結晶相は、互いに擬似多形体と呼ぶことができる。
【０６８６】
溶媒和物は、明らかな結晶格子内に結晶化の溶媒分子を含有する。結晶化の溶媒が水である溶媒和物は水和物と呼ばれる。水は大気の成分であるため、薬物の水和物はむしろ簡単に形成され得る。
【０６８７】
最近になって、２４５種の化合物の多形スクリーニングから、これらの約９０％が複数の固体形態を示すことが明らかになった。全体的には、化合物の約半分が多形性であり、多くの場合１〜３つの形態を有する。化合物の約３分の１が水和物を形成し、約３分の１が溶媒和物を形成した。６４種の化合物のコクリスタルスクリーニングのデータは、６０％が水和物または溶媒和物以外のコクリスタルを形成したことを示した。（G.  P.  Stahly、Crystal  Growth  &  Design（２００７年）、７巻（６号）、１００７〜１０２６頁）
【０６８８】
同位体
本発明の開示は、本発明の塩およびその結晶形態で存在する原子の全ての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。本発明の一態様は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子で置換される、本発明の塩およびその結晶形態における１つまたは複数の原子のどの組合せも含む。１つのそのような例は、１つの本発明の塩およびその結晶形態で見られる最も天然に豊富な同位体である原子の、例えば、１Ｈまたは１２Ｃなどの、最も天然に豊富な同位体でない異なる原子、例えば、２Ｈもしくは３Ｈ（１Ｈを置換する）、または１１Ｃ、１３Ｃ、もしくは１４Ｃ（１２Ｃを置換する）での置換である。そのような置換が起こった塩は一般的に、同位体標識されたと称される。本発明の塩およびその結晶形態の同位体標識は、当業者に公知の様々な異なる合成方法の任意の１つを使用して達成することができ、当業者であれば、そのような同位体標識を行うために必要な合成方法および入手可能な試薬を容易に理解するはずである。一般的な例として、限定ではなく、水素の同位体は、２Ｈ（重水素）および３Ｈ（トリチウム）を含む。炭素の同位体は１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む。窒素の同位体は、１３Ｎおよび１５Ｎを含む。酸素の同位体は、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｃを含む。フッ素の同位体は１８Ｆを含む。硫黄の同位体は、３５Ｓを含む。塩素の同位体は３６Ｃｌを含む。臭素の同位体は、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒを含む。ヨウ素の同位体は、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉを含む。本発明の別の態様は、本発明の塩およびその結晶形態の１つまたは複数を含む組成物、例えば、合成、予備製剤化などの間に調製される組成物、および薬学的組成物、例えば、本明細書に記載されている障害の１つまたは複数の処置のために哺乳動物において使用することを意図して調製される薬学的組成物を含み、ここで、組成物中の同位体の天然発生の分布は摂動される。本発明の別の態様は、本明細書中に記載されているような塩およびその結晶形態を含む、組成物および薬学的組成物を含み、ここで、塩は、１つまたは複数の位置で最も天然に豊富な同位体以外の同位体が富化されている。そのような同位体摂動または富化を測定する方法、例えば質量分析法は、容易に使用可能であり、放射性同位体である同位体については、追加の方法、例えばＨＰＬＣまたはＧＣと接続して使用される放射線検出器が使用可能である。
【０６８９】
所望の薬理学的プロファイルを維持しながら吸収、分布、代謝、排出および毒性（ＡＤＭＥＴ）特性を改善することは創薬における重大なチャレンジである。ＡＤＭＥＴ特性を改善するための構造的変化は、多くの場合、リード化合物の薬理学を変化させる。ＡＤＭＥＴ特性に対する重水素置換の作用は予測不可能であるが、厳選したケースでは、重水素は、その薬理学における摂動を最小限に抑えながら、化合物のＡＤＭＥＴ特性を改善することができる。重水素が治療の実体において改善を可能にする２つの例がＣＴＰ−３４７およびＣＴＰ−３５４である。ＣＴＰ−３４７は、パロキセチンの重水素化バージョンであり、パロキセチンで臨床的に観察されるＣＹＰ２Ｄ６の機序ベースの不活化を起こす可能性が低減している。ＣＴＰ−３５４は弱い薬物動態学的（ＰＫ）特性により開発されなかった有望な前臨床ガンマ−アミノ酪酸Ａ受容体（ＧＡＢＡＡ）モジュレーター（Ｌ−８３８４１７）の重水素化されたバージョンである。どちらの場合も、重水素置換は、全水素化合物と対比して、生化学的有効性および選択性を有意に変えることなく、改善された安全性、効力、および／または耐性に対する可能性が得られる改善されたＡＤＭＥＴプロファイルをもたらした。対応する全水素化合物と対比して、改善されたＡＤＭＥＴプロファイルおよび実質的に同様の生化学的有効性および選択性を有する、重水素置換された本発明の化合物が提供される。
【０６９０】
他の有用性
ラジオイメージングだけではなく、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの両方のアッセイにおいても、ヒトを含む、組織試料内で５−ＨＴ２Ｃ受容体の位置をつきとめるおよびそれを定量するため、ならびに放射標識した化合物の抑制結合により５−ＨＴ２Ｃ受容体リガンドを同定するために有用な、本明細書に提供されている放射標識した化合物が提供される。このような放射標識した化合物を含む新規の５−ＨＴ２Ｃ受容体アッセイもまた提供される。
【０６９１】
本明細書に提供されているある特定の同位体標識された化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。一部の実施形態では、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体はこれらの研究において有用である。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）などでの置換は、より大きな代謝安定性からもたらされるある特定の治療的利点を生じさせることができ（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または必要投与量の低減）、したがって一部の状況では好ましいこともある。本明細書に提供されている同位体標識化合物は、一般的に、以下の図および実施例において開示されたものと類似の手順に従うことによって、非同位体標識した試薬を同位体標識した試薬で置換することにより調製することができる。有用な他の合成法は以下に考察されている。
【０６９２】
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本明細書に提供されている化合物に適切であり、当技術分野で周知である。これらの合成方法、例えば、トリチウムの活性レベルを標的分子に組み込むことは、以下を含む：
【０６９３】
Ａ．トリチウム気体での触媒還元：この手順は通常高い比活性度の生成物を生成し、ハロゲン化したまたは不飽和の前駆体を必要とする。
【０６９４】
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］での還元：この手順はむしろ安価であり、還元可能な官能基、例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどを含有する前駆体を必要とする。
【０６９５】
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］での還元：この手順はほとんど理論的な比活性度で生成物を提供する。また、これは還元可能な官能基、例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどを含有する前駆体を必要とする。
【０６９６】
Ｄ．トリチウム気体の曝露標識：この手順は、適切な触媒の存在下でトリチウム気体に交換可能なプロトンを含有する前駆体へ曝露することを含む。
【０６９７】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用したＮ−メチル化：この手順は通常、高い比活性度のヨウ化メチル（３Ｈ）で適当な前駆体を処理することによってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために利用される。この方法は一般的に、例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどのより高い比活性度を可能にする。
【０６９８】
１２５Ｉの活性レベルを標的分子に組み込むための合成方法は以下を含む：
【０６９９】
Ａ．ザントマイヤー様反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウム塩、例えば、ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩などに変換し、その後Ｎａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に変換する。示された手順はZhu,  G-D.および共同研究者、J.  Org.  Chem.、２００２年、６７巻、９４３〜９４８頁により報告された。
【０７００】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化：この手順は、Collier,  T.  L.および共同研究者、J.  Labelled  Compd.  Radiopharm.、１９９９年、４２巻、Ｓ２６４〜Ｓ２６６頁により報告された通り、フェノールのオルト位で１２５Ｉの組込みを可能にする。
【０７０１】
Ｃ．アリールおよび臭化ヘテロアリールと、１２５Ｉとの交換：この方法は一般的に２つのステップの工程である。第１ステップは、トリハロゲン化アルキルスズまたはヘキサアルキルジスズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下で、例えば、Ｐｄ触媒反応［例えばＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用した、またはアリールもしくはヘテロアリールリチウムを介した、アリールまたは臭化ヘテロアリールの対応するトリ−アルキルスズ中間体への変換である。代表的手順はLe  Bas,  M.-D.および共同研究者、J.  Labelled  Compd.  Radiopharm.、２００１年、４４巻、Ｓ２８０〜Ｓ２８２頁により報告された。
【０７０２】
本明細書で開示されている放射標識した化合物は、化合物を同定する／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。一般論として、新たに合成されたまたは同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、放射標識した化合物の５−ＨＴ２Ｃ受容体への結合を低減させるその能力について評価することができる。５−ＨＴ２Ｃ受容体への結合に対して、本明細書で開示されている放射標識した化合物と競合する試験化合物の能力はその結合親和性と直接的に相関する。
【０７０３】
本明細書に提供されているある特定の標識化合物は、ある特定の５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合する。一実施形態では、標識化合物は約５００μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は約０．０１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は約０．００５μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０７０４】
開示された受容体および方法の他の使用は、中でも、本開示の概説に基づき当業者に明らかとなろう。
【０７０５】
組成物および製剤
製剤は、任意の適切な方法、通常、活性化合物（複数可）を液体または微粉砕された固体キャリアと、またはこれら両方と、必要とされる割合で均一に混合し、次いで、必要に応じて、生成した混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
【０７０６】
結合剤、増量剤、許容される湿潤剤、錠剤成形滑沢剤および崩壊剤などの慣用の添加剤を、経口投与用の錠剤およびカプセル剤において使用することができる。経口投与用の液体調剤は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁液およびシロップ剤の形態であってよい。別法では、経口調剤は、使用前に水または他の適切な液体ビヒクルを用いて再構成することができる乾燥粉末の形態であってよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油など）、保存剤および香味剤および着色剤などの追加の添加物を液体調剤に添加することができる。非経口剤形は、本明細書に提供されている化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、溶液を濾過滅菌し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填および封止することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当技術分野で周知である多数の適当な方法のうちのほんの数例である。
【０７０７】
本明細書に提供されている化合物は、当業者に周知の技術を用いて薬学的組成物に製剤化することができる。本明細書中に記述のもの以外の適切な薬学的に許容されるキャリアも当技術分野で公知である。例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、２０版、２０００年、Lippincott  Williams  &  Wilkins、（Gennaroら編）を参照されたい。
【０７０８】
予防法または処置における使用のために、本明細書に提供されている化合物を、代替の使用において、生のまたは純粋な化学物質として投与し得ることは可能ではあるが、しかし、薬学的に許容されるキャリアをさらに含む薬学的製剤または組成物として化合物または有効成分を提供することが好ましい。
【０７０９】
薬学的製剤として、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下など）、膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内など）投与に適した製剤、または吸入、吹送によるか、もしくは経皮パッチ剤による投与に適した形態の製剤が挙げられる。経皮パッチ剤は、最小限の薬物分解で効率的な仕方で吸収されるように薬物を分配することによって制御された速度で薬物を投与する。典型的には、経皮パッチ剤は、不透過性の支持層、単一の圧感接着剤および剥離ライナーを備えた除去可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて所望の有効な経皮パッチ剤を製造するのに適した技術を理解し、認める。
【０７１０】
したがって、本明細書に提供されている化合物は、慣用のアジュバント、キャリア、または賦形剤と一緒に、薬学的製剤およびその単位投与量の形態にすることができ、そのような形態で、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤もしくはこれらが充填されたカプセル剤などの液体として、全て経口使用向けに使用することができるか、直腸投与のための坐剤の形態で使用することができるか、または非経口（皮下など）用の滅菌注射用液剤の形態で使用することができる。そのような薬学的組成物およびその単位剤形は、追加の活性化合物または成分（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ）と一緒に、またはそれら無しで、慣用の成分を慣用の割合で含むことができ、そのような単位剤形は、使用される所定の毎日の投与量範囲に相応した任意の適切な有効量の有効成分を含有してよい。
【０７１１】
経口投与では、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。薬学的組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含有する投与量単位の形態で製造される。そのような投与量単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはバレイショデンプンなどの慣用の添加物を含み；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤を含み；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤を含み；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含む、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。有効成分はまた、組成物として注射によって投与することもでき、ここで、例えば、食塩水、デキストロースまたは水を適切な薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。
【０７１２】
本明細書に提供されている化合物は、薬学的組成物中の有効成分として、具体的には５−ＨＴ２Ｃ受容体モジュレーターとして使用することができる。「薬学的組成物」の関連で定義される「有効成分」という用語は、主要な薬理効果を提供する薬学的組成物の成分を指し、これは薬学的有効性を提供しないものと一般的に認識されている「不活性成分」とは対照的である。
【０７１３】
本明細書に提供されている化合物を使用する場合、用量は、幅広い境界内で異なることができ、医師であれば慣習的であり、公知であるように、それぞれ個々の症例において個々の条件に合わせるものとする。これは、例えば、処置すべき疾患の性質および重症度、患者などの個体の状態、利用する化合物、急性もしくは慢性の疾患状態が処置されているか、または行われている予防法、または本明細書に提供されている化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されているかどうかに依存する。代表的な用量として、これらに限定されないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられる。特に比較的多い量、例えば２、３または４回の用量が必要とみなされた場合、複数回用量が１日の間に投与されてもよい。個体に応じておよび保健医療プロバイダーにより適当とみなされた場合、本明細書に記載されている用量から上向きにまたは下向きに外れることも必要となり得る。
【０７１４】
本明細書で開示されている全ての投薬量は、活性のある部分、すなわち、意図された薬理学的または生理学的作用を付与する分子またはイオンに関して計算される。
【０７１５】
処置における使用のために必要とされる有効成分、または活性のある塩またはその誘導体の量は、選択された特定の塩ばかりでなく、投与経路、処置している状態の性質ならびに個体の年齢および状態によっても異なることになり、最終的には担当医師または臨床医の裁量による。一般的には、当業者であれば、典型的には動物モデルなどのモデル系において得たｉｎ  ｖｉｖｏデータをヒトなどの別のモデルにどのように外挿するか理解している。いくつかの状況では、これらの外挿は単に、別のモデル、例えば哺乳動物、好ましくは、ヒトなどと比較した、動物モデルの体重に基づくものであってもよいがしかし、より多くの場合、これらの外挿は単に体重に基づくだけでなく、むしろ様々な因子を組み込んでいる。代表的な因子として、個体のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的検討材料、例えば、利用する特定の化合物の活性、効力、薬物動態学的および毒性学的プロファイルなど、ドラッグデリバリーシステムが利用されるかどうか、急性もしくは慢性疾患状態が処置されているか、または行われている予防法、または薬物併用の一部などとして、本明細書に提供されている化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかが挙げられる。本明細書に提供されている化合物および／または組成物を用いて病態を処置するための投与レジメンは、上記に言及されたような多様な因子に従い選択される。したがって、利用される実際の投与レジメンは広く異なってもよく、したがって好ましい投与レジメンから外れてもよく、当業者であれば、これらの典型的な範囲外の投与量および投与レジメンを試験することができ、適切な場合には、本明細書で開示されている方法で使用することができることを認識している。
【０７１６】
所望の用量は、単回用量または、適当な間隔、例えば、１日当たり、２、３、４回またはそれより多くの回数の副用量で投与される分割用量として好都合に提供され得る。部分用量それ自体は、例えば、いくつかの別個の、大まかに間隔をあけた投与にさらに分割されてもよい。１日用量は、特に比較的多い量が投与される場合、適当であるとみなされれば、いくつかの、例えば２、３または４つの部分の投与に分割することができる。それが適当であれば、個々の挙動に応じて、示された１日用量から上向きにまたは下向きに外れることが必要なこともある。
【０７１７】
本明細書に提供されている化合物は、多種多様な経口用および非経口用剤形で投与することができる。
【０７１８】
本明細書に提供されている化合物から薬学的組成物を調製するために、適切な薬学的に許容されるキャリアの選択は、固体、液体またはそれら両方の混合物のいずれかであってよい。固体形態の調剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、もしくはカプセル封入材料として働くこともある１種以上の物質であってよい。
【０７１９】
散剤では、キャリアは、微細の活性成分と混合されている微細固体である。
【０７２０】
錠剤では、活性成分を、必要な結合能を有するキャリアと適切な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
【０７２１】
散剤および錠剤は、様々な百分率量の活性化合物を含有してよい。散剤または錠剤における代表的量は、活性化合物の０．５から約９０パーセントを含有してもよい。しかしながら、当業者であれば、この範囲外の量が必要である場合を知っているであろう。散剤および錠剤に適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどがある。「調剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」という用語は、キャリアとしてカプセル封入材料を用いた活性化合物の製剤を指し、その場合活性成分が、キャリアと一緒に、またはキャリア無しで、キャリアによって囲まれるので、キャリアは活性成分と会合している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤を経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【０７２２】
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混和物またはカカオバターなどの低融点ワックスを初めに融解させ、活性成分を均一にその中に分散させる（例えば、撹拌することによって）。次に、融解した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。
【０７２３】
膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当分野で公知のキャリアを含有する膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提供することができる。
【０７２４】
液体形態の調剤には、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水または水−プロピレングリコール液剤が挙げられる。例えば、非経口注射液体調剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化することができる。注射用調剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調剤はまた、無毒の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち、使用することができるのは、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドなどの任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製で使用される。
【０７２５】
したがって、本明細書中で提供される化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）のために製剤化することができ、アンプル剤、充填済みシリンジ、少量注入液の単位用量形態で、または保存剤が添加された複数回用量容器で、提供することができる。薬学的組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁物、溶液または乳濁物などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有してよい。別法では、有効成分は、適切なビヒクル、例えば発熱物質不含の滅菌水を用いて使用前に構成するために、滅菌固体の無菌単離によって、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であってよい。
【０７２６】
経口使用に適した水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁させ、適切な着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を所望のとおりに添加することによって調製することができる。
【０７２７】
経口使用に適した水性懸濁剤は、天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠性材料または他の周知の懸濁化剤と共に、微細の活性成分を水に分散させることによって製造することができる。
【０７２８】
使用直前に経口投与用の液体形態の調剤に変換されることが意図される固体形態の調剤も含まれる。そのような液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの調剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してよい。
【０７２９】
表皮への局所投与では、本明細書中で提供される化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として、製剤化することができる。
【０７３０】
軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油性基剤を用いて、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。
【０７３１】
口内への局所投与に適した製剤には、香味をつけた基剤、通常はスクロースとアラビアゴムまたはトラガカントとの中に活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を含むロゼンジ剤；ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠；および適切な液体キャリア中に有効成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０７３２】
液剤または懸濁剤は、慣用の手段、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接塗布される。製剤は、単回または複数回用量の形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な予め決定された容量の液剤または懸濁剤を投与することによって達成することができる。スプレー剤の場合、これは、例えば、定量アトマイジングスプレーポンプによって達成することができる。
【０７３３】
気道への投与も、有効成分が適切な噴射剤と共に加圧パック中に提供されているエアゾール製剤によって達成することができる。本明細書に提供されている化合物またはそれらを含む薬学的組成物をエアゾール（例えば、経鼻エアゾールとして、または吸入によって）投与する場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入器械、定量吸入器またはドライパウダー吸入器を使用して実施することができる。本明細書に提供されている化合物をエアゾールとして投与するための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。例えば、これらの調製のために、水、水／アルコール混合物または適切な食塩溶液中の本明細書に提供されている化合物の溶液または分散物を、通例の添加物、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤など、生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤などを用いて使用することができ、適切な場合には、通例の噴射剤は、例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなどを含む。エアゾールは好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、定量バルブを備えつけることによって制御することができる。
【０７３４】
鼻腔内製剤など、気道に投与することが意図される製剤では、化合物は一般に、例えば１０ミクロン以下程度の小粒径を有する。そのような粒径は、当分野で公知の手段、例えば、微細化によって得ることができる。所望の場合には、有効成分を徐放するように適合された製剤を使用することができる。
【０７３５】
別法では、有効成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供することもできる。好都合には、粉末キャリアは、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパックの単位用量形態で提供することができる。
【０７３６】
薬学的調剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調剤を、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分する。単位剤形は、パッケージングされた調剤、パッケージングされた錠剤、カプセル剤および散剤などの別個の量の調剤をバイアルまたはアンプル中に含有するパッケージであってよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤自体であってよい、またはパッケージングされた形態の適切な数のこれらのいずれかであってよい。
【０７３７】
経口投与用の錠剤またはカプセル剤および静脈内投与用の液剤は好ましい組成物である。
【０７３８】
本明細書に提供されている化合物は、任意に、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製される薬学的に許容される酸付加塩を含む、薬学的に許容される塩として存在することができる。代表的な酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸（sulfiric）、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。カルボン酸官能基を含有する、本明細書に提供されているある化合物は、任意に、非毒性の、薬学的に許容される金属カチオンおよび有機塩基から誘導されたカチオンを含有する薬学的に許容される塩として存在し得る。代表的な金属として、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、薬学的に許容される金属はナトリウムである。代表的な有機塩基として、ベンザチン（Ｎ１，Ｎ２−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン）、クロロプロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−（クロロアミノ）安息香酸塩）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）、プロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−アミノ安息香酸）などが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の薬学的に許容される塩は、Bergeら、Journal  of  Pharmaceutical  Sciences、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）に列挙されている。
【０７３９】
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得ることができる。別法では、遊離塩基を適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解させることができ、その塩は、溶媒を蒸発させることによって、または別の方法で塩と溶媒とを分離させることによって単離することができる。本明細書に提供されている化合物は、当業者に公知の方法を使用して標準的な低分子量の溶媒と溶媒和物を形成してもよい。
【０７４０】
本明細書に提供されている化合物は「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当技術分野で公知の特定の化学基で修飾されている化合物を指し、個体に投与された場合、これらの基は生体内変換を受けて、親化合物を付与する。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を変化させるまたは排除する一時的方式で使用される１つまたは複数の特化した非毒性保護基を含有する、本明細書に提供されている化合物として見ることができる。１つの一般的な態様では、「プロドラッグ」手法は経口吸収を促進するために利用される。十分な考察が、T.  HiguchiおよびV.  Stella、Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems、A.C.S.  Symposium  Series、１４巻、およびBioreversible  Carriers  in  Drug  Design、Edward  B.  Roche編、American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press、１９８７年において提供されている。
【０７４１】
一部の実施形態は、本明細書で開示されている化合物実施形態のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を、本明細書に記載の少なくとも１種の公知の医薬品および薬学的に許容されるキャリアと混合する工程を含む、「併用療法」のための薬学的組成物を製造する方法を含む。
【０７４２】
５−ＨＴ２Ｃ受容体モジュレーターが薬学的組成物中の有効成分として利用される場合、これらは、ヒトにおいてだけでなく、他の非ヒト哺乳動物においても使用されることが意図されていることに留意されたい。動物健康管理の範囲における最近の進歩によって、コンパニオン動物（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウマ、ウシなど）における５−ＨＴ２Ｃ受容体関連疾患または障害を処置するために、５−ＨＴ２Ｃ受容体モジュレーターなどの活性薬剤を使用するよう考慮することが要求されている。当業者であれば、そのような状況におけるそのような化合物の有用性を容易に理解するはずである。
【０７４３】
認識されているように、本明細書に提供されている方法のステップは、任意の特定の回数または任意の特定の順序で実施する必要はない。本発明（複数可）の追加のオブジェクト、利点および新規の特色は、以下のその実施例を検査する際に当業者には明らかとなり、以下の実施例は例示的であることを意図し、限定することを意図するわけではない。
【実施例】
【０７４４】
本明細書で開示されている化合物およびそれらの合成は以下の実施例によりさらに例示される。しかし、以下の実施例は、本発明をこれらの実施例の特徴に限定することなく、本発明をさらに定義するために提供される。本明細書に、上記および下記に記載されている化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０．２．１０７６が化学名を生成しなかった表Ａ中の化合物１０１、１０５、１０８、１１３、１１４、１１６、１２９、１３０、１３３、および１３４を除いて、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０．２．１０７６に従い命名されている。ある特定の場合、一般的名称が使用され、これらの一般的名称は当業者により認識されていると理解されている。
【０７４５】
化学的性質：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ−４００に記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で付与され、残留溶媒の信号を基準として使用した。ＮＭＲ略語は以下の通り使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝広い一重線、ｓｘｔ＝六重線。Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用してマイクロ波照射を行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で実施し、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Å  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）上で分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）を実施し、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用してシリカゲルカラム上でカラムクロマトグラフィーを行った。Ｂｕｅｃｈｉ回転式エバポレーター上、減圧下で蒸発させた。パラジウムの濾過のために、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を使用した。
【０７４６】
ＬＣＭＳ仕様：ＨＰＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００；ポンプ：Ｇ１３１２Ａ；ＤＡＤ：Ｇ１３１５Ｂ；オートサンプラー：Ｇ１３６７Ｂ；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ−Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ａ；イオン化供給源：ＥＳＩ；Ｄｒｙｉｎｇ  Ｇａｓ  Ｆｌｏｗ：１０Ｌ／分；噴霧器の圧：４０  ｐｓｉｇ；乾燥用気体温度：３５０℃；Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  Ｖｏｌｔａｇｅ：２５００Ｖ）ソフトウエア：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｖ．Ｂ．０４．０３。
【０７４７】
（実施例１）
表Ａの化合物の合成
（実施例１．１）
８’−フルオロ−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１”−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１０５）の調製：
【０７４８】
ステップＡ：Ｎ−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドの調製
【化１４】
0006789578.tif 000024
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１０．６ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（１０．２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２０．４ｍＬ、１４６．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で酸性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。アミドをさらに精製せずに使用した。アセトン（９１８ｍＬ）中の得られたアミドおよび１．４８Ｍ水性硫酸マグネシウム（５７．１ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）を０℃で過マンガン酸カリウム（３４．３ｇ、２１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で２時間撹拌した。アセトンを除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）で精製して、Ｎ−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（１２．９ｇ、６４％）を得た。LCMS  m/z  =  204.2  [M+1]+;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.07-2.11  (m,  2H),  2.22  (s,  3H),  2.70  (t,  J  =  13.1  Hz,  2H),  2.97  (t,  J  =  12.2  Hz,  2H),  6.91-6.93  (m,  1H),  7.44  (t,  J  =  16.0  Hz,  1H),  8.60  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  12.1  (s,  1H).
【０７４９】
ステップＢ：８−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製
【化１５】
0006789578.tif 000025
Ｎ−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（１２．９ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の６Ｍ  ＨＣｌ（４３７ｍＬ、２．６２ｍｏｌ）中混合物を、９０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ添加し、これに続いて、混合物がｐＨ８になるまで２Ｎ  ＮａＯＨを添加して中和した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して、８−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（９．１ｇ、８９％）を得た。LCMS  m/z  =  162.0  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.02-2.06  (m,  2H),  2.61-2.64  (m,  2H),  2.87  (t,  J  =  12.2  Hz,  2H),  6.44  (br  s,  2H),  6.44-6.48  (m,  2H),  7.13-7.16  (m,  1H).
【０７５０】
ステップＣ：８−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製
【化１６】
0006789578.tif 000026
８−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（９．１ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４１５ｍＬ）中溶液に、０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（１２．０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０４ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。反応を０℃で１時間激しく撹拌した。溶液をドライアイス槽中で冷却し、ペンタン（４１５ｍＬ）中に希釈し、１０分間撹拌した。かき混ぜを停止して固体を沈降させ、溶媒を除去した。この操作を１回反復し、固体を真空下で乾燥させた。固体をヘプタン中で１００℃で２時間加熱した。反応を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、８−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４．９２ｇ、５３％）を得た。LCMS  m/z  =  165.2  [M+1]+;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.09-2.13  (m,  2H),  2.64-2.67  (m,  2H),  2.97  (t,  J  =  12.2  Hz,  2H),  6.95-6.99  (m,  1H),  7.04  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.38-7.43  (m,  1H).
【０７５１】
ステップＤ：（２−クロロエチル）ジメチルスルホニウムヨージドの調製
【化１７】
0006789578.tif 000027
（２−クロロエチル）（メチル）スルファン（４．１ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（８．５ｍＬ、１３６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４．５日間撹拌した。暗褐色の残渣に、アセトン（約５０ｍＬ）を添加し、しばらく（約１時間）撹拌した。固体を濾別し、アセトン（３×）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として（２−クロロエチル）ジメチルスルホニウムヨージド（８．６３ｇ、７６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  2.97  (s,  6H),  3.79  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  4.13  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H).
【０７５２】
ステップＥ：８’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−オンの調製
【化１８】
0006789578.tif 000028
８−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．３４ｇ、７．７５４ｍｍｏｌ）の５５ｍＬ  ｔＢｕＯＨ中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（potassium  2-methylpropan-2-olate）（２５ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、（２−クロロエチル）ジメチルスルホニウムヨージド（２．２ｇ、８．７１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、黄色−オレンジ色の油として８’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン（１．００ｇ、６８％）を得、これは、しばらくしてから凝固した。LCMS  m/z  =  191.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.81-0.84  (m,  2H),  1.43-1.45  (m,  2H),  1.65  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.92  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  6.96-7.01  (m,  1H),  7.04-7.06  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.38-7.43  (m,  1H).
【０７５３】
ステップＦ：８’−フルオロ−１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］の調製
【化１９】
0006789578.tif 000029
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．６７ｇ、８．９５８ｍｍｏｌ）の３５ｍＬトルエン中懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１３．５ｍＬ、１３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃（油槽）で４０分間撹拌した後、８’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン（１．６６ｇ、８．７２７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬトルエン中溶液を添加した。混合物を１１０℃で１５分間撹拌し、氷／水槽中で冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）によって精製して、無色の液体として８’−フルオロ−１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］（１．４７ｇ、９０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.60-0.63  (m,  2H),  0.83-0.85  (m,  2H),  1.65  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.92  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  5.10  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  5.72  (s,  1H),  6.87-6.94  (m,  2H),  7.07-7.12  (m,  1H).
【０７５４】
ステップＧ：図２の化合物１４、Ｒ１＝Ｆの調製
【化２０】
0006789578.tif 000030
８’−フルオロ−１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］（１．４７ｇ、７．８０９ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（３．４ｍＬ、４６．８４ｍｍｏｌ）の５３ｍＬ  ＤＣＥ中氷冷溶液に、ヘキサン中１Ｍのジエチル亜鉛（３９ｍＬ、３９．００ｍｍｏｌ）を、約１０分間かけて添加した。０℃で２．５時間撹拌した後、懸濁液を、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物（１．４４ｇ、９１％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.20-0.23  (m,  2H),  0.34-0.36  (m,  2H),  0.48-0.51  (m,  2H),  1.37-1.39  (m,  2H),  1.67  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.94-2.97  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  6.71-6.76  (m,  1H),  6.89-6.91  (m,  1H),  6.96-7.01  (m,  1H).
【０７５５】
ステップＨ：図２の化合物１５、Ｒ１＝Ｆの調製
【化２１】
0006789578.tif 000031
ステップＧの生成物（１．４３ｇ、７．０７０ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３１２ｍｇ、３．７１４ｍｍｏｌ）、二ロジウムカプロラクタマート（Ｒｈ２（ｃａｐ）４）（９９．３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（８ｍＬ、４４．００ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃（油槽）で３時間撹拌した後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（９３ｍｇ）を添加した。週末中撹拌した後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（８９ｍｇ）およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（８ｍＬ）を添加した。４０℃でもう３時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物（８５％純粋、１．３４ｇ、７５％）を得た。LCMS  m/z  =  217.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.26-0.46  (m,  4H),  0.59-0.65  (m,  2H),  1.47-1.49  (m,  2H),  2.59  (s,  2H),  7.10  -7.15  (m,  1H),  7.19-7.24  (m,  1H),  7.89-7.91  (m,  1H).
【０７５６】
ステップＩ：図２の化合物１６、Ｒ１＝Ｆの調製
【化２２】
0006789578.tif 000032
６０％水素化ナトリウム分散物（８５％純粋、６６０ｍｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（２．９ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した（約５分間かけて）。室温で５分間撹拌した後、ステップＨの生成物（１．３４ｇ、５．２６７ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。６０℃（油槽）で１時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として、このステップについての表題化合物（１．１４ｇ、９１％）（Ｅ：Ｚ異性体＝５６：４４）を得た。LCMS  m/z  =  240.1  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.05-0.10  (m,  2H),  0.26-0.29  (m,  1H),  0.36-0.46  (m,  3H),  0.59-0.66  (m,  2H),  2.40  (d,  1.1H),  2.72  (s,  0.9H),  5.17  (s,  0.56H),  5.71  (s,  0.44H),  6.96-7.04  (m,  1H),  7.10-7.22  (m,  1H),  7.32-7.34  (m,  0.44H),  7.96-7.98  (m,  0.56H).
【０７５７】
ステップＪ：図２の化合物１７、Ｒ１＝Ｆの調製
【化２３】
0006789578.tif 000033
ステップＩの生成物（１．１３ｇ、４．７２２ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（３．４ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＭｅＯＨ中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３ｇ、７９ｍｍｏｌ）を７時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。相をセライトを通じて濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液の相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、最初にヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配、次いで、ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／７Ｍ  ＮＨ３、８０：１８：２）によって精製して、このステップについての表題化合物（８０％純粋、７２５ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４６．０［Ｍ＋１］＋。
【０７５８】
ステップＫ：図２の化合物１８、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ１０は３，４−ジクロロベンジルの調製
【化２４】
0006789578.tif 000034
ステップＪの生成物（８０％純粋、７２０ｍｇ、２．１４２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６６３ｍＬ、３．８０６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中氷冷溶液に、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（８４０ｍｇ、３．２３７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した（約１５分間かけて）。氷冷下で０．５時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、このステップについての表題化合物（９９５ｍｇ、９９％）を得た。LCMS  m/z  =  466.4  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.15-0.20  (m,  1H),  0.23-0.30  (m,  2H),  0.41-0.53  (m,  3H),  1.34-1.41  (m,  2H),  1.58-1.72  (m,  2H),  1.90-2.07  (m,  2H),  3.04-3.11  (m,  3H),  4.05-4.08  (m,  1H),  4.18  (s,  2H),  6.75-6.80  (m,  1H),  6.92-6.94  (m,  1H),  7.02-7.08  (m,  1H),  7.22-7.25  (m,  1H),  7.45-7.49  (m,  2H).
【０７５９】
ステップＬ：図２の化合物１９、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ１０は３，４−ジクロロベンジルの調製
【化２５】
0006789578.tif 000035
ステップＫの生成物（９９２ｍｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）の２２ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、無水酢酸（０．２００ｍＬ、２．１１８ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリオキサン（４０７ｍｇ、４．５１８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（０．８７ｍＬ、１３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、白色の固体として、このステップについての表題化合物（８８５ｍｇ、８７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  0.08-0.14  (m,  1H),  0.15-0.19  (m,  1H),  0.23-0.34  (m,  1H),  0.38-0.47  (m,  2H),  0.55-0.61  (m,  1H),  1.31-10.36  (m,  1H),  1.42-1.62  (m,  4H),  2.08-2.13  (m,  1H),  3.21-3.30  (m,  2H),  3.82-4.00  (m,  3H),  4.21-4.25  (m,  1H),  4.57-4.61  (m,  1H),  6.74-6.80  (m,  1H),  6.92-6.99  (m,  2H),  7.05-7.06  (m,  1H),  7.33-7.35  (m,  1H).
【０７６０】
ステップＭ：８’−フルオロ−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１”−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１０５）の調製
ステップＫの生成物（８８３ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬトルエン中溶液に、トルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（１０ｍＬ、３０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃（油槽）で２時間撹拌した後、混合物を、氷／水槽中で冷却し、２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌのゆっくりとした添加によってクエンチした。混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅ（ＳｉＯ２、最初にヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配、次いで、ＭｅＯＨ中のＡｃＯＥｔ／７Ｍ  ＮＨ３、１０：１）によって精製して、この実施例１．１についての表題化合物（９２％純粋、３２６ｍｇ、６３％）を得た。LCMS  m/z  =  258.2  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.145-0.24  (m,  2H),  0.33-0.52  (m,  4H),  1.36-1.40  (m,  1H),  1.45-1.50  (  m,  1H),  1.57-1.73  (m,  4H),  1.94-1.99  (m,  1H),  3.05-3.12  (m,  1H),  3.31-3.37  (m,  2H),  3.86  (d,  J  =  14.5  Hz,  1H),  3.97  (d,  J  =  14.5  Hz,  1H),  6.64-6.69  (m,  1H),  6.86-6.89  (m,  1H).
【０７６１】
ステップＮ：エナンチオマー１３４および１３３への化合物１０５の分割
化合物１０５を、以下の条件下での順相分取キラルＨＰＬＣによって分割して、２つのエナンチオマーを得た：
カラム：順相半分取ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦカラム、５μｍ（粒子サイズ）、２５０×２０ｍｍ（Ｌ×ＩＤ）
溶離液：０．１％トリエチルアミンを有するアセトニトリル
勾配：イソクラティック
流速：１０ｍＬ／分
検出器：ＵＶ  ２２５ｎｍ
保持時間：最初のエナンチオマー：２６．１分；２番目のエナンチオマー：２８．７分
単一のエナンチオマーを含有する画分を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）によって再精製して、対応するエナンチオマーをＴＦＡ塩として得た。LCMS  m/z  =  258.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.25-0.29  (m,  2H),  0.40-0.46  (m,  2H),  0.51-0.61  (m,  2H),  1.35-1.40  (m,  1H),  1.43-1.47  (m,  1H),  1.69-1.74  (m,  1H),  1.99-2.08  (m,  3H),  3.37-3.53  (m,  3H),  4.26  (dd,  J1  =  14.1  Hz,  J2  =  0.7  Hz,  1H),  4.43  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  6.83-6.89  (m,  1H),  7.17-7.20  (m,  1H).
【０７６２】
（実施例１．２）
６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１０２）の調製
【０７６３】
ステップＡ：２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製
【化２６】
0006789578.tif 000036
６０％水素化ナトリウム分散物（４ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の１８０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５．１ｇ、３４．８９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した。室温で１０分間撹拌した後、フラスコを氷／水槽中に配置し、ヨードメタン（６．５ｍＬ、１０４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をゆっくりと室温に温めた。一晩撹拌した後、混合物を、水のゆっくりした添加によってクエンチし、部分的に濃縮し、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５．５ｇ、９１％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.22  (s,  6H),  1.99  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.99  (t,  J  =  6.4,  2H),  7.20-7.23  (m,  1H),  7.28-7.32  (m,  1H),  7.43-7.47  (m,  1H),  8.04  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  1H).
【０７６４】
ステップＢ：２，２−ジメチル−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの調製
【化２７】
0006789578.tif 000037
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．１ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  トルエン中懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１７．２ｍＬ、１７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃（油槽）で４０分間撹拌した後、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．１ｇ、６．３１３ｍｍｏｌ）の３ｍＬトルエン中溶液を添加した。混合物を、１２０℃で１０分間撹拌し、室温に冷却し、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として２，２−ジメチル−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（９２７ｍｇ、８５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.22  (s,  6H),  1.68  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.86  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  5.07  (s,  1H),  5.44  (s,  1H),  7.08-7.19  (m,  3H),  7.58-7.60  (m,  1H).
【０７６５】
ステップＣ：２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］の調製
【化２８】
0006789578.tif 000038
２，２−ジメチル−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（８２２ｍｇ、４．７７２ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（２．１ｍＬ、２８．９３ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＤＣＥ中氷冷溶液に、ヘキサン中１Ｍのジエチル亜鉛（２４ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した（約５分間かけて）。混合物を室温に温めた。２時間後、懸濁液を、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌおよび氷のゆっくりとした添加によってクエンチし、水およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］（８４８ｍｇ、９５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.74-0.77  (m,  2H),  0.84  (s,  6H),  0.99-1.02  (m,  2H),  1.69  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  2.90  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  6.71  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.01-7.10  (m,  3H).
【０７６６】
ステップＤ：２’，２’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オンの調製
【化２９】
0006789578.tif 000039
２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］（８２２ｍｇ、４．４１２ｍｍｏｌ）の１６ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、Ｒｈ２（ｃａｐ）４（１８．８ｍｇ、４４．４２μｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１９０ｍｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）、およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（４ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃（油槽）で３時間撹拌した後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（１８．６ｍｇ）および５．５Ｍ  ２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（４ｍＬ）を添加した。４０℃で一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として２’，２’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（６４３ｍｇ、７３％）を得、これは、しばらくしてから凝固した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.92-0.95  (m,  8H),  1.18-1.21  (m,  2H),  2.63  (s,  2H),  6.88  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.22-7.26  (m,  1H),  7.44-7.49  (m,  1H),  8.01  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.4  Hz,  1H).
【０７６７】
ステップＥ：（Ｅ，Ｚ）−２−（２’，２’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化３０】
0006789578.tif 000040
６０％水素化ナトリウム分散物（２５５ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（１．１１ｇ、６．２６６ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した（約１０分間かけて）。反応フラスコを氷／水槽中に置き、２’，２’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（６３１ｍｇ、３．１５１ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ溶液を添加した。混合物を室温に温めた。２時間後、混合物を、６０℃（油槽）で撹拌し続けた。週末中撹拌した後、混合物を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮した。残渣を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として（Ｅ，Ｚ）−２−（２’，２’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（３９９ｍｇ、５７％）（Ｅ：Ｚ＝６４：３６）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.84-0.87  (m,  2H),  0.90  (s,  6H),  1.11-1.15  (m,  2H),  2.46  (d,  J  =  1.3  Hz,  0.72H),  2.78  (d,  J  =  1.2  Hz,  1.28H),  5.23-5.24  (m,  0.36H),  5.77-5.78  (m,  0.64),  6.75-6.80  (m,  1H),  7.13-7.17  (m,  0.64H),  7.20-7.24  (m,  0.36H),  7.30-7.36  (m,  1H),  7.52  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  0.64H),  8.28  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  0.36H).
【０７６８】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）カルバメートの調製
【化３１】
0006789578.tif 000041
２−（２’，２’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（３４２ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＭｅＯＨ中溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１．１ｇ、４．６２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２８９ｍｇ、７．６３９ｍｍｏｌ）を、約０．５時間かけて少量ずつ添加した（わずかに発熱性）。室温で２時間撹拌した後、追加の塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１．１ｇ）およびＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）を添加し、もう約２ｇのテトラヒドロホウ酸ナトリウムを、約５時間にわたって少量ずつ添加した。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６７０ｍｇ、３．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、粘性油としてｔｅｒｔ−ブチル（２−（２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）カルバメート（３３５ｍｇ、６６％）を得た。LCMS  m/z  =  330.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.48-0.52  (m,  1H),  0.74  (s,  3H),  0.86-0.91  (m,  4H),  0.99-1.04  (m,  2H),  1.40-1.55  (m,  11H),  1.70-1.81  (m,  2H),  2.11-2.20  (m,  1H),  2.99-3.07  (m,  1H),  3.20-3.26  (m,  1H),  4.48-4.53  (m,  1H),  6.74-6.76  (m,  1H),  7.07-7.10  (m,  2H),  7.23-7.26  (m,  1H).
【０７６９】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）カルバメートの調製
【化３２】
0006789578.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）カルバメート（３３３ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＤＣＭ中溶液に、ＴＦＡ（２．３４ｍＬ、３０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、黄褐色の固体として２−（２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３４７ｍｇ、１００％）を得た。LCMS  m/z  =  230.6  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.42-0.47  (m,  1H),  0.78  (s,  3H),  0.90-0.98  (m,  4H),  1.05-1.10  (m,  2H),  1.52-1.58  (m,  1H),  1.77-1.81  (m,  1H),  1.94-2.04  (m,  1H),  2.21-2.29  (m,  1H),  2.86-3.02  (m,  2H),  3.13-3.20  (m,  1H),  6.79-6.83  (m,  1H),  7.08-7.12  (m,  2H),  7.25-7.29  (m,  1H).
【０７７０】
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）カルバメートの調製
【化３３】
0006789578.tif 000043
（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（３９３ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６３ｍＬ、３．９８４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＤＣＭ中氷冷溶液に、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（３９３ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＤＣＭ中溶液をゆっくりと添加した（約１５分間かけて）。０．５時間後、溶液を室温に温めた。室温で３時間撹拌した後、追加のトリエチルアミン（０．１ｍＬ）および１ｍＬ  ＤＣＭ中に溶解させた（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（６０ｍｇ）を０℃で添加した。混合物をさらに１時間室温で撹拌し、次いで、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（２９７ｍｇ、６６％）を得た。LCMS  m/z  =  450.4  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.45-0.51  (m,  1H),  0.74  (s,  3H),  0.86-0.95  (m,  4H),  1.01-1.07  (m,  2H),  1.42-1.48  (m,  1H),  1.64-1.69  (m,  1H),  1.80-1.90  (m,  1H),  2.08-2.16  (m,  1H),  3.00-3.14  (m,  3H),  4.04-4.07  (m,  1H),  4.17  (s,  2H),  6.74-6.78  (m,  1H),  7.08-7.13  (m,  2H),  7.23  (dd,  J1  =  8.1  Hz,  J2  =  2.0  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H).
【０７７１】
ステップＩ：２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］の調製
【化３４】
0006789578.tif 000044
無水酢酸（２０．９μｌ、０．２２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（８９μｌ、１．３７１ｍｍｏｌ）、および１，３，５−トリオキサン（２９．２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の３ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（９１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＤＣＥ中溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、白色の固体として２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（２８．３ｍｇ、３０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.62-0.67  (m,  1H),  0.74  (s,  3H),  0.86  (s,  3H),  0.88-1.02  (m,  2H),  1.07-1.12  (m,  1H),  1.18-1.28  (m,  1H),  1.51-1.67  (m,  3H),  3.17-3.33  (m,  2H),  3.88-3.99  (m,  3H),  4.16  (d,  J  =  15.7  Hz,  1H),  4.64  (dd,  J1  =  15.4  Hz,  J2  =1.8  Hz,  1H),  6.75  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  1.1  Hz,  1H),  6.92  (dd,  J1  =  8.2  Hz,  J2  =  2.0  Hz,  1H),  7.01  (dd,  J1  =  7.2  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H),  7.07-7.11  (m,  2H),  7.30  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H).
【０７７２】
ステップＪ：６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１０２）の調製
２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（５２．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の２ｍＬトルエン中溶液に、トルエン中６０％のＲｅｄ−Ａｌ（１．１ｍＬ、３．３８２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、溶液を、氷の注意深い添加によってクエンチした。混合物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮを添加し、固体を濾別し、濾液を部分的に濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２０．１ｍｇ、５０％）を得た。LCMS  m/z  =  242.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.52-0.57  (m,  1H),  0.79  (s,  3H),  0.90  (s,  3H),  0.95-1.01  (m,  1H),  1.03-1.09  (m,  1H),  1.12-1.16  (m,  1H),  1.61-1.78  (m,  2H),  1.92-2.03  (m,  2H),  3.38-3.46  (m,  2H),  3.51-3.57  (m,  1H),  4.24-4.37  (m,  2H),  6.85-6.90  (m,  1H),  7.13-7.17  (m,  2H).
【０７７３】
ステップＫ：エナンチオマー１０３および１０４への、６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１０２）の分割
化合物１０２を、以下の条件下での順相分取キラルＨＰＬＣによって分割して、２つのエナンチオマーを得た：
カラム：順相半分取ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦカラム、５μｍ（粒子サイズ）、２５０×２０ｍｍ（Ｌ×ＩＤ）
溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＨ  １００：５＋０．１％トリエチルアミン
勾配：イソクラティック
流速：１０ｍＬ／分
検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ
保持時間：最初のエナンチオマー：３０．３分；２番目のエナンチオマー：３２．７分
【０７７４】
（実施例１．３）
１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１０７）の調製
【０７７５】
ステップＡ：２−（３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化３５】
0006789578.tif 000045
６０％水素化ナトリウム分散物（０．８３ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（３．６５ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した（約５分間かけて）。混合物を氷／水槽中に配置し、３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．１３ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を、水の滴下添加によってクエンチし、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として２−（３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（１．６３ｇ、６６％）（Ｅ：Ｚ＝７５：２５）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.92-2.00  (m,  2H),  2.59-2.62  (m,  0.5H),  2.86-2.92  (m,  3.5H),  5.27-5.28  (m,  0.25H),  5.73-5.74  (m,  0.75H),  7.18-7.36  (m,  3H),  7.56  (d,  J  =  8.0  Hz,  0.75H),  8.30  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  0.96  Hz,  0.25H).
【０７７６】
ステップＢ：２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エタンアミンの調製
【化３６】
0006789578.tif 000046
未決定の量のラネーニッケル（水中スラリー；ＭｅＯＨで３回洗浄した）に、２−（３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（１．６２ｇ、９．５７３ｍｍｏｌ）の約８０ｍＬ  ＭｅＯＨ中溶液およびＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（１５ｍＬ、１０５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、約６０ｐｓｉの水素圧力下でＰａｒｒ−シェーカーで週末中振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エタンアミン（８６％純粋、１．７１ｇ、８８％）を得た。LCMS  m/z  =  176.6  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.65-1.90  (m,  6H),  2.70-2.97  (m,  5H),  7.04-7.17  (m,  4H).
【０７７７】
ステップＣ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミドの調製
【化３７】
0006789578.tif 000047
２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エタンアミン（８６％純粋、１．６ｇ、７．８５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９１ｍＬ、１３．７２ｍｍｏｌ）の７０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２．４ｇ、９．２４７ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液を添加した（約５分間かけて）。室温で２時間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド（２．７ｇ、８６％）を得た。
LCMS  m/z  =  396.3  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.55-1.62  (m,  1H),  1.68-1.93  (m,  5H),  2.73-2.87  (m,  3H),  3.08-3.13  (m,  2H),  4.08-4.13  (m,  1H),  4.18  (s,  2H),  7.05-7.15  (m,  4H),  7.23  (dd,  J1  =  8.3  Hz,  J2  =  2.1  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H).
【０７７８】
ステップＤ：２−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピンの調製
【化３８】
0006789578.tif 000048
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１，３，５−トリオキサン（４２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２６．１μｌ、０．２７６ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（１１２μｌ、１．７２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、白色の固体として２−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（８６．１ｍｇ、７６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.08-1.18  (m,  1H),  1.49-1.55  (m,  1H),  1.59-1.72  (m,  3H),  1.91-1.99  (m,  1H),  2.70-2.86  (m,  2H),  3.05-3.11  (m,  1H),  3.26-3.33  (m,  1H),  3.77-3.84  (m,  2H),  3.92  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  4.29  (d,  J  =  15.3  Hz,  1H),  4.62  (dd,  J1  =  15.3  Hz,  J2  =  1.5  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.92  (dd,  J1  =  8.3  Hz,  J2  =  2.0  Hz,  1H),  7.07-7.13  (m,  3H),  7.31  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H).
【０７７９】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル３，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化３９】
0006789578.tif 000049
２−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（８３．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の４ｍＬトルエン中溶液に、トルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（２ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液を８０℃で撹拌し続けた。５．５時間後、バイアルを氷／水槽中に置き、約１ｍＬのＥｔＯＨのゆっくりとした添加によってクエンチした。氷冷下で１０分間撹拌した後、（ＢＯＣ）２Ｏ（１５０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を添加した。もう３０分間撹拌した後、混合物を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３０．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、５２％）を得た。LCMS  m/z  =  288.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.42  (s,  9H),  1.64-1.81  (m,  5H),  1.95-2.04  (m,  1H),  2.73-2.77  (m,  2H),  3.06-3.12  (m,  1H),  3.20-3.42  (m,  1H),  3.66-3.73  (m,  0.33H),  4.07-4.26  (m,  1.77H),  4.54-4.65  (m,  1H),  6.99-7.14  (m,  3H).
【０７８０】
ステップＦ：１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１０７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１０ｍｇ、３４．８０μｍｏｌ）の０．３５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ＴＦＡ（８０μｌ、１．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（９．５ｍｇ、９１％）を得た。LCMS  m/z  =  188.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.69-1.91  (m,  4H),  1.94-2.00  (m,  1H),  2.04-2.13  (m,  1H),  2.72-2.84  (m,  2H),  3.24-3.30  (m,  1H),  3.36-3.49  (m,  2H),  4.23  (dd,  J1  =  14.0  Hz,  J2  =  0.4  Hz,  1H),  4.42  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),7.11-7.19  (m,  3H).
【０７８１】
（実施例１．４）
８−ブロモ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１０６）の調製
【０７８２】
ステップＡ：２−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化４０】
0006789578.tif 000050
６０％水素化ナトリウム分散物（０．５ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（２．２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した。室温で５分間撹拌した後、５−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．０ｇ、８．８８６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を、ＡｃＯＥｔおよび水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、２−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（２．１８ｇ、９９％）（Ｅ：Ｚ＝６１：３９）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.96-2.05  (m,  2H),  2.53-2.56  (m,  0.61H),  2.84-2.92  (m,  3.39H),  5.32-5.33  (m,  0.39H),  5.71-5.72  (5,  0.61H),  7.08-7.18  (m,  1H),  7.50  (d,  J  =  8.0  Hz,  0.61H),  7.60-7.64  (m,  1H),  8.16-8.18  (m,  0.39H),
【０７８３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）カルバメートの調製
【化４１】
0006789578.tif 000051
２−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（１．０４ｇ、４．１９２ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（４．０９ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）の８０ｍＬ  ＭｅＯＨ中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２ｇ、５２．８６ｍｍｏｌ）を、約３時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、８．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）カルバメート（９３４ｍｇ、６３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.45  (s,  9H),  1.68-1.88  (m,  6H),  2.62-2.91  (m,  3H),  3.14-3.30  (m,  2H),  (br  s,  1H),  6.96-7.00  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.38  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.0  Hz,  1H).
【０７８４】
ステップＣ：Ｎ−（２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
【化４２】
0006789578.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）カルバメート（９２８ｍｇ、２．６１９ｍｍｏｌ）の２６ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ＴＦＡ（６．０５ｍＬ、７９．０１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．１３ｍｍｏｌ）中に溶解させた。次いで、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（７８０ｍｇ、３．００５ｍｍｏｌ）の６ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、Ｎ−（２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（６９０ｍｇ、５５％）を得た。LCMS  m/z  =  476.3  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.56-1.66  (m,  1H),  1.70-1.87  (m,  5H),  2.65-2.87  (m,  3H),  3.03-3.19  (m,  2H),  4.09-4.14  (m,  1H),  4.18-4.20  (m,  2H),  6.97-7.03  (m,  2H),  7.24  (dd,  J1  =  8.3  Hz,  J2  =  2.0  Hz,  1H),  7.40  (dd,  J1  =  7.0  Hz,  J2  =  2.0  Hz,  1H),  7.44-7.49  (m,  2H).
【０７８５】
ステップＤ：８−ブロモ−２−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピンの調製
【化４３】
0006789578.tif 000053
Ｎ−（２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（６１２ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）の１３ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１，３，５−トリオキサン（３４０ｍｇ、３．７７５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１２１ｍＬ、１．２８２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（５１５μｌ、７．９３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、溶液を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、白色の固体として８−ブロモ−２−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（４８４ｍｇ、７７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.17-1.28  (m,  1H),  1.52-1.59  (m,  1H),  1.62-1.70  (m,  2H),  1.73-1.81  (m,  1H),  1.84-1.90  (m,  1H),  2.61-2.69  (m,  1H),  2.84-2.91  (m,  1H),  3.06-3.12  (m,  1H),  3.25-3.32  (m,  1H),  3.73-3.79  (m,  1H),  3.86  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  3.88  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  4.24  (d,  J  =  15.3  Hz,  1H),  4.55  (dd,  J1  =  15.3  Hz,  J2  =  1.4  Hz,  1H),  6.91-6.94  (m,  2H),  6.99  (dd,  J1  =  8.3  Hz,  J2  =  2.1  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H).
【０７８６】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化４４】
0006789578.tif 000054
８−ブロモ−２−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（４２９ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、フェノール（１８１ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）、および水中４８％の臭化水素（１０ｍＬ、８８．４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＡｃＯＨ中混合物（高圧容器中）を、１２０℃（油槽）で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、７ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．８７７ｍｍｏｌ）中に溶解させ、（ＢＯＣ）２Ｏ（３８０ｍｇ、１．７４１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の粘性油としてｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２７１ｍｇ、８４％）を得た。LCMS  m/z  =  366.5  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.42  (s,  9H),  1.66-1.79  (m,  5H),  1.87-1.95  (m,  1H),  2.62-2.70  (m,  1H),  2.77-2.86  (m,  1H),  3.06-3.14  (m,  1H),  3.21-3.29  (m,  0.65H),  3.35-3.44  (m,  0.35H),  3.66-3.74  (m,  0.35H),  4.05-4.22  (m,  1.65H),  4.51-4.62  (m,  1H),  6.90-7.03  (m,  1H),  7.33-7.38  (m,  1H).
【０７８７】
ステップＦ：８−ブロモ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１０６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５ｍｇ、１３．６５μｍｏｌ）の０．２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ＴＦＡ（２９μｌ、０．３７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、８−ブロモ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５．２ｍｇ、１００％）を得た。LCMS  m/z  =  266.0  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.72-2.07  (m,  6H),  2.67-2.75  (m,  1H),  2.79-2.86  (m,  1H),  3.30-3.35  (m,  1H),  3.41-3.44  (m,  2H),  4.24  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  4.43  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H).
【０７８８】
（実施例１．５）
８−シクロプロピル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１２７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３６ｍｇ、９８．２８μｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、１９．５７μｍｏｌ）、およびＴＨＦ中０．５Ｍの臭化シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）（１ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃（油槽）で一晩撹拌した。混合物を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、１ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ＴＦＡ（２２６μｌ、２．９５１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、８−シクロプロピル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２９．３ｍｇ、８７％）を得た。LCMS  m/z  =  228.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.51-0.63  (m,  2H),  0.88-0.99  (m,  2H),  1.72-2.08  (m,  7H),  2.80-2.97  (m,  2H),  3.25-3.45  (m,  3H),  4.18  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  4.41  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H).
【０７８９】
（実施例１．６）
８−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１３８）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を、ドライアイス／アセトン槽中で冷却し、ヘキサン中２Ｍのブチルリチウム（０．１ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で０．５時間撹拌した後、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の０．２ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。混合物を室温に温めた。２時間撹拌した後、混合物を、水のゆっくりした添加によってクエンチし、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、所望のＢｏｃ−生成物および脱臭素化副生成物（主要）の分離できない混合物を得た。残渣を、１ｍＬ  ＤＣＭ中に溶解させ、ＴＦＡ（２５０μｌ、３．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、８−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（４．１ｍｇ、１２％）を得た。LCMS  m/z  =  206.9  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.72-2.10  (m,  6H),  2.64-2.79  (m,  2H),  3.25-3.49  (m,  3H),  4.25  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  4.42  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  6.91-6.95  (m,  1H),  7.21-7.24  (m,  1H).
【０７９０】
（実施例１．７）
８−クロロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１１１）の調製
ドライアイス／アセトン槽中の、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＴＨＦ中溶液に、ヘキサン中２Ｍのブチルリチウム（０．１ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ペルクロロエタン（５２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の０．２ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。混合物を室温に温めた。１時間後、混合物を水でクエンチし、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。Ｂｏｃ−生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、１ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３００μｌ、３．９１８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させて、８−クロロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３．３ｍｇ、１０％）を得た。
LCMS  m/z  =  222.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.29-1.39  (m,  1H),  1.72-2.07  (m,  6H),  2.69-2.88  (m,  2H),  3.39-3.47  (m,  2H),  4.25  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  4.45  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H).
【０７９１】
（実施例１．８）
７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１３５）の調製
【０７９２】
ステップＡ：２−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化４５】
0006789578.tif 000055
６０％水素化ナトリウム分散物（０．１８ｇ、４．５００ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（０．８ｇ、４．５１６ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した。室温で５分間撹拌した後、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５２５ｍｇ、３．０１３ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、ＡｃＯＥｔおよび水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、２−（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（４８０ｍｇ、８１％）（Ｅ：Ｚ＝６７：３３）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.31  (s,  1.98H),  1.32  (s,  4.02H),  1.79-1.84  (m,  2H),  2.60-2.63  (m,  0.66),  2.91-2.95  (m,  1.34  H),  5.26-5.27  (m,  0.33H),  5.68-5.69  (m,  0.67H),  7.18-7.22  (m,  0.67H),  7.24-7.29  (m,  0.33H),  7.36-7.42  (m,  2H),  7.49-7.51  (m,  0.67H),  8.15-8.17  (m,  0.33H).
【０７９３】
ステップＢ：２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エタンアミンの調製
【化４６】
0006789578.tif 000056
未決定の量のラネーニッケル（水中スラリー；ＭｅＯＨで３回洗浄した）に、２−（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（４７７ｍｇ、２．４１８ｍｍｏｌ）の約２０ｍＬ  ＭｅＯＨ中溶液およびＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（５ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、約６０ｐｓｉの水素圧力下でＰａｒｒ−シェーカーで一晩振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エタンアミン（８４％純粋、５０４ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２０４．４［Ｍ＋１］＋。
【０７９４】
ステップＣ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミドの調製
【化４７】
0006789578.tif 000057
２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エタンアミン（８４％純粋、５０１ｍｇ、２．０７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３７７ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（７８０ｍｇ、３．００５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド（７０％純粋、７１０ｍｇ、５６％）を得た。LCMS  m/z  =  424.3  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.21  (s,  3H),  1.24  (s,  3H),  1.53-1.62  (m,  2H),  1.68-1.95  (m,  4H),  2.77-2.83  (m,  1H),  3.09-3.14  (m,  2H),  4.09-4.19  (m,  3H),  7.01-7.04  (m,  1H),  7.08-7.25  (m,  4H),  7.45-7.50  (m,  2H).
【０７９５】
ステップＤ：２−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピンの調製
【化４８】
0006789578.tif 000058
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド（７０％純粋、７０５ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１，３，５−トリオキサン（１７７ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１１ｍＬ、１．１６４ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（０．５ｍＬ、７．７００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって再精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として２−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（３２５ｍｇ、６４％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.25  (s,  3H),  1.33  (s,  3H),  1.43-1.69  (m,  5H),  2.03-2.11  (m,  1H),  3.08-3.14  (m,  1H),  3.29-3.36  (m,  1H),  3.69-3.75  (m,  1H),  3.8-3.92  (m,  2H),  4.30  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  4.54  (dd,  J1  =  15.0  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  1H),  6.87  (dd,  J1  =  8.2  Hz,  J2  =  2.0  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J1  =  7.3  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H),  7.13-7.17  (m,  1H),  7.28  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.37  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H).
【０７９６】
ステップＥ：７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１３５）の調製
２−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（１９４ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、フェノール（８５ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、および水中４８％の臭化水素（４ｍＬ、３５．３６ｍｍｏｌ）の４ｍＬ酢酸中混合物を、１２０℃（油槽）で撹拌した。２２時間後、混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、５ｍＬ  ＤＣＭ中に溶解させ、トリエチルアミン（３１０μｌ、２．２２４ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（０．２ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（８３ｍｇ、５７％）を得た。LCMS  m/z  =  216.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.28  (s,  3H),  1.32  (s,  3H),  1.57-1.63  (m,  1H),  1.69-1.78  (m,  2H),  1.85-2.02  (m,  2H),  2.11-2.20  (m,  1H),  3.25-3.33  (m,  1H),  3.39-3.43  (m,  2H),  4.22  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  4.46  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  7.15-7.23  (m,  2H),  7.49  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.4  Hz,  1H).
【０７９７】
ステップＦ：エナンチオマー１１０および１２２への化合物１３５の分割
化合物１３５を、以下の条件下での順相分取キラルＨＰＬＣによって分割して、２つのエナンチオマーを得た：
カラム：順相半分取ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦカラム、５μｍ（粒子サイズ）、２５０×２０ｍｍ（Ｌ×ＩＤ）
溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＨ  １００：５＋０．１％トリエチルアミン
勾配：イソクラティック
流速：１０ｍＬ／分
検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ
保持時間：最初のエナンチオマー：２５．８分；２番目のエナンチオマー：３１．８分
【０７９８】
（実施例１．９）
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２８）の調製
【０７９９】
ステップＡ：１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの調製
【化４９】
0006789578.tif 000059
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．０３ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬトルエン中懸濁液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃（油槽）で４０分間撹拌した後、３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．０１ｇ、６．９０９ｍｍｏｌ）の３ｍＬトルエン中溶液を添加した。混合物を、１２０℃で１０分間撹拌し、室温に冷却し、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（９３１ｍｇ、９３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.85  (m,  2H),  2.52-2.56  (m,  2H),  2.84  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.93-4.95  (m,  1H),  5.46-5.48  (m,  1H),  7.08-7.18  (m,  3H),  7.62-7.66  (m,  1H).
【０８００】
ステップＢ：３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］の調製
【化５０】
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１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（９０４ｍｇ、６．２６９ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、クロロヨードメタン（５ｇ、２８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを氷／水槽中に配置し、ヘキサン中１Ｍのジエチル亜鉛（２５ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を、約５分間かけて添加した。氷冷下で１．５時間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌのゆっくりとした添加によってクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］（８９４ｍｇ、９０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.76-0.79  (m,  2H),  0.94-0.97  (m,  2H),  1.65-1.68  (m,  2H),  1.87-1.93  (m,  2H),  2.88  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  6.65  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.00-7.09  (m,  3H).
【０８０１】
ステップＣ：２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オンの調製
【化５１】
0006789578.tif 000061
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］（８６１ｍｇ、５．４４１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４６０ｍｇ、５．４７６ｍｍｏｌ）、およびＲｈ２（ｃａｐ）４（２９．６ｍｇ、６９．９４μｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＤＣＥ中混合物に、デカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（５ｍＬ、２７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃（油槽）で撹拌した。３時間後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（２５ｍｇ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（７１８ｍｇ、７７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.97-1.00  (m,  2H),  1.09-1.11  (m,  2H),  1.97-2.00  (m,  2H),  2.76-2.79  (m,  2H),  6.82  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  0.64  Hz,  1H),  7.23-7.27  (m,  1H),  7.43-7.47  (m,  1H),  8.03  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  1H).
【０８０２】
ステップＤ：２−（２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化５２】
0006789578.tif 000062
６０％水素化ナトリウム分散物（２７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（１．１ｇ、６．２１０ｍｍｏｌ）の６ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した。室温で５分間撹拌した後、２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（７１０ｍｇ、４．１２３ｍｍｏｌ）の６ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、ＡｃＯＥｔおよび水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、２−（２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（６２８ｍｇ、７８％）（Ｅ：Ｚ＝６８：３２）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.90-0.93  (m,  2H),  1.03-1.06  (m,  2H),  1.80-1.86  (m,  2H),  2.65-2.69  (m,  0.64H),  2.96-3.00  (m,  1.36  H),5.27-5.28  (m,  0.32H),  5.72-5.73  (m,  0.68H),  6.71-6.78  (m,  1H),  7.13-7.23  (m,  1H),  7.29-7.35  (m,  1H),  7.53  (dd,  J1=  8.0  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  0.68H),  8.21  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  0.32H).
【０８０３】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）カルバメートの調製
【化５３】
0006789578.tif 000063
２−（２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（６２６ｍｇ、３．２０６ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（３．０５ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）の６０ｍＬ  ＭｅＯＨ中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．５ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）を２時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、６．４１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）カルバメート（６４７ｍｇ、６７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.77-0.86  (m,  3H),  1.03.1.10  (m,  1H),  1.34-1.38  (m,  1H),  1.45  (s,  9H),  1.76-2.05  (m,  5  H),  2.90-2.95  (m,  1H),  3.17-3.33  (m,  2H),  4.52  (br  s,  1H),  6.64-6.66  (m,  1H),  7.04-7.12  (m,  3H).
【０８０４】
ステップＦ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミドの調製
【化５４】
0006789578.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）カルバメート（６４９ｍｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、１５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）中に溶解させた。混合物を、氷／水槽中で冷却し、５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（８３７ｍｇ、３．２２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと添加した。混合物を室温に温め、３０分後、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（６９４ｍｇ、７６％）を得た。LCMS  m/z  =  422.3  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.78-0.87  (m,  3H),  1.05-1.08  (m,  1H),  1.36-1.42  (m,  1H),  1.67-1.42  (m,  1H),  1.79-2.03  (m,  4H),  2.89-2.95  (m,  1H),  3.09-3.17  (m,  2H),  4.09-4.13  (m,  1H),  4.19  (s,  2H),  6.65-6.67  (m,  1H),  7.02-7.12  (m,  3H),  7.24  (dd,  J1  =  8.2  Hz,  J2  =  2.1  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H).
【０８０５】
ステップＧ：２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］の調製
【化５５】
0006789578.tif 000065
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（６７４ｍｇ、１．５８８ｍｍｏｌ）の１７ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、無水酢酸（０．１５２ｍＬ、１．６０８ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリオキサン（３５２ｍｇ、３．９０８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（０．６４ｍＬ、９．８５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、白色の固体として２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（３１０ｍｇ、４５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.79-0.92  (m,  3H),  1.19-1.32  (m,  3H),  1.50-1.56  (m,  1H),  1.70-1.76  (m,  1H),  1.84-1.91  (m,  1H),  2.06-2.15  (m,  1H),  3.17-3.23  (m,  1H),  3.29-3.36  (m,  1H),  3.75-3.83  (m,  2H),  3.92  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  4.35  (d,  J  =  15.3  Hz,  1H),  4.61  (dd,  J1  =  15.3  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H),  6.72-6.77  (m,  2H),  7.00-7.03  (m,  2H),  7.09-7.13  (m,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H).
【０８０６】
ステップＨ：２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２８）の調製
２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（２４９ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬトルエン中溶液に、トルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（５ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、溶液を、８０℃（油槽）で撹拌し続けた。８０℃で一晩撹拌した後、バイアルを氷−水槽中に置き、ＥｔＯＨのゆっくりとした添加によってクエンチした。氷冷下で１０分間撹拌した後、（ＢＯＣ）２Ｏ（０．５ｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温めた。１時間後、混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。ＢＯＣ保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、６ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ＴＦＡ（１．３ｍＬ、１６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１２５ｍｇ、６７％）を得た。LCMS  m/z  =  214.2  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.84-0.90  (m,  3H),  1.07-1.14  (m,  1H),  1.38-1.45  (m,  1H),  1.83-2.02  (m,  4H),  2.18-2.21  (m,  1H),  3.36-3.45  (m,  3H),  4.23  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  6.81-6.86  (m,  1H),  7.11-7.16  (m,  2H).
【０８０７】
ステップＩ：エナンチオマー１２３および１３６への化合物１２８の分割
化合物１２８を、以下の条件下での順相分取キラルＨＰＬＣによって分割して、２つのエナンチオマーを得た：
カラム：順相半分取ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦカラム、５μｍ（粒子サイズ）、２５０×２０ｍｍ（Ｌ×ＩＤ）
溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＨ  １００：５＋０．１％トリエチルアミン
勾配：イソクラティック
流速：１０ｍＬ／分
検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ
保持時間：最初のエナンチオマー：３２．９分；２番目のエナンチオマー：３８．７分
【０８０８】
（実施例１．１０）
８−ブロモ−７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１０９）の調製
【０８０９】
ステップＡ：８−ブロモ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化５６】
0006789578.tif 000066
６０％水素化ナトリウム分散物（０．４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の２５ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、８−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、４．４４３ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した（約５分間かけて）。室温で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．５６ｍＬ、８．９７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として８−ブロモ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（７９１ｍｇ、７０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.72  (s,  6H),  2.72-2.76  (m,  2H),  3.06  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  6.99  (m,  1H),  7.09-7.11  (m,  1H),  7.52-7.54  (m,  1H).
【０８１０】
ステップＢ：８−ブロモ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの調製
【化５７】
0006789578.tif 000067
８−ブロモ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（７８６ｍｇ、３．１０５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．７ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン（１．１９ｍＬ、３７．９１ｍｍｏｌ）の２５ｍＬエチレングリコール中混合物（高圧バイアル中）を、２０５℃（油槽）で撹拌した。２時間後、混合物を室温に冷却し、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として８−ブロモ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５７３ｍｇ、７７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.55  (s,  6H),  1.69-1.76  (m,  4H),  2.80  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  6.85-6.89  (m,  1H),  6.99-7.01  (m,  1H),  7.39-7.41  (m,  1H).
【０８１１】
ステップＣ：５−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製
【化５８】
0006789578.tif 000068
８−ブロモ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５６０ｍｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１０６ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）、およびＲｈ２（ｃａｐ）４（１６．４ｍｇ、３８．７５μｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＤＣＥ中混合物に、デカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（２．２ｍＬ、１２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃（油槽）で撹拌した。３時間後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（１１．４ｍｇ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として５−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４８８ｍｇ、８２％）を得た。LCMS  m/z  =  255.6  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.66  (s,  6H),  2.02-2.05  (m,  2H),  2.66-2.70  (m,  2H),  7.12-7.16  (m,  1H),  7.77  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.5  Hz,  1H),  8.06  (dd,  J1  =  7.7  Hz,  J2  =  1.6  Hz,  1H).
【０８１２】
ステップＤ：２−（５−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化５９】
0006789578.tif 000069
６０％水素化ナトリウム分散物（１２０ｍｇ、３．０００ｍｍｏｌ）の４ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、５−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４８２ｍｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）の８ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した。室温で５分間撹拌した後、５−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４８２ｍｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）の４ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を、ＡｃＯＥｔおよび水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、２−（５−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（４７３ｍｇ、９０％）（Ｅ：Ｚ＝５６：４４）を得た。LCMS  m/z  =  276.5  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.59  (s,  2.6H),  1.60  (s,  3.4H),  1.86-1.92  (m,  2H),  2.48-2.52  (m,  1H),  2.80-2.83  (m,  1H),  5.25-5.26  (m,  0.44H),  5.58-5.59  (m,  0.56H),  7.02-7.13  (m,  1H),  7.44  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.4  Hz,  0.56H),  7.65-7.69  (m,  1H),  8.02  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.4  Hz,  0.44H).
【０８１３】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）カルバメートの調製
【化６０】
0006789578.tif 000070
２−（５−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（５０２ｍｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１．７７ｇ、７．４３９ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＭｅＯＨ中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（９９０ｍｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）を、約３時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．５８２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）カルバメート（１７５ｍｇ、２５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.45  (s,  9H),  1.49  (s,  3H),  1.57-1.65  (m,  2H),  1.60  (s,  3H),  1.74-1.92  (m,  4H),  2.82-2.88  (m,  1H),  3.16-3.27  (m,  2H),  4.51  (br  s,  1H),  6.90-6.94  (m,  1H),  7.07  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.42  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.4  Hz,  1H).
【０８１４】
ステップＦ：Ｎ−（２−（５−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
【化６１】
0006789578.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）カルバメート（１７４ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ、１４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（３２０μｌ、２．２９９ｍｍｏｌ）中に溶解させた。混合物を、氷−水槽中で冷却し、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１７７ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液を添加した。混合物を室温に温めた。室温で１時間撹拌した後、追加の（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１００ｍｇ）を添加した。室温でもう１時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、Ｎ−（２−（５−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（１６８ｍｇ、７３％）を得た。LCMS  m/z  =  506.3  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.49  (s,  3H),  1.53-1.59  (m,  2H),  1.60  (s,  3H),  1.74-1.89  (m,  4H),  2.82-2.88  (m,  1H),  3.04-3.13  (m,  2H),  4.05-4.09  (m,  1H),  4.20  (s,  2H),  6.91-6.95  (m,  1H),  6.99-7.02  (m,  1H),  7.24-7.26  (m,  1H),  7.43-7.50  (m,  3H).
【０８１５】
ステップＧ：８−ブロモ−７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１０９）の調製
Ｎ−（２−（５−ブロモ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（４３．１ｍｇ、８５．３０μｍｏｌ）の１ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、無水酢酸（８．１μｌ、８５．６９μｍｏｌ）、１，３，５−トリオキサン（１９ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（３５μｌ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、８−ブロモ−２−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（純粋ではない）を得た。残渣を、０．５ｍＬ  ＡｃＯＨ中に溶解させ、フェノール（８．１ｍｇ、８６．０７μｍｏｌ）および４８％臭化水素（０．５ｍＬ、９．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で２時間撹拌し、次いで、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、８−ブロモ−７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１．５ｍｇ、４．３％）を得た。LCMS  m/z  =  296.2  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.54  (s,  3H),  1.62  (s,  3H),  1.63-2.11  (m,  6H),  3.30-3.46  (m,  3H),  4.23  (d,  J  =  14.1  H,  1H),  4.45  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H).
【０８１６】
（実施例１．１１）
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１３７）の調製
【０８１７】
ステップＡ：８’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］−２’−オンの調製
【化６２】
0006789578.tif 000072
６０％水素化ナトリウム分散物（３６５ｍｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、８−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（９３２ｍｇ、４．１４１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した（約５分間かけて）。室温で５分間撹拌した後、１，４−ジヨードブタン（０．５４５ｍＬ、４．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、オフホワイト色の固体として８’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］−２’−オン（８１０ｍｇ、７０％）を得た。LCMS  m/z  =  281.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.79-1.91  (m,  2H),  2.04-2.15  (m,  4H),  2.48-2.57  (m,  2H),  2.76-2.80  (m,  2H),  3.07  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  6.98-7.02  (m,  1H),  7.08-7.10  (m,  1H),  7.53-7.55  (m,  1H).
【０８１８】
ステップＢ：８−ブロモ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの調製
【化６３】
0006789578.tif 000073
８’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］−２’−オン（８００ｍｇ、２．８６６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．４５ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン（１．０８１ｍＬ、３４．４４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬエチレングリコール中混合物（高圧容器中）を、２０５℃（油槽）で撹拌した。２時間後、混合物を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、８’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］（３７０ｍｇ、４９％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.53-1.60  (m,  2H),  1.65-1.86  (m,  6H),  2.01-2.11  (m,  2H),  2.58-2.65  (m,  2H),  2.81  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  6.86-6.90  (m,  1H),  7.00-7.03  (m,  1H),  7.42-7.44  (m,  1H).
【０８１９】
ステップＣ：８’−ブロモ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オンの調製
【化６４】
0006789578.tif 000074
８’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］（３６５ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１３０ｍｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）、およびＲｈ２（ｃａｐ）４（１７．６ｍｇ、４１．５９μｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＤＣＥ中混合物に、デカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（１．４ｍＬ、７．７００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃（油槽）で撹拌した。３時間後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（１２．３ｍｇ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として８’−ブロモ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、７３％）を得た。LCMS  m/z  =  281.2  [M+1]+.  1H  NMR  (4  00  MHz,  CDCl3)  δ  1.73-1.92  (m,  4H),  2.04-2.19  (m,  4H),  2.60-2.67  (m,  4H),  7.11-7.15  (m,  1H),  7.79  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.5  Hz,  1H),  8.05  (dd,  J1  =  7.7  Hz,  J2  =  1.6  Hz,  1H).
【０８２０】
ステップＤ：２−（８’−ブロモ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化６５】
0006789578.tif 000075
６０％水素化ナトリウム分散物（６８ｍｇ、１．７００ｍｍｏｌ）の３ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（２８０ｍｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）の３ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した。室温で５分間撹拌した後、８’−ブロモ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（２８４ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）の４ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。室温で５時間撹拌した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、２−（８’−ブロモ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（２９５ｍｇ、９６％）（Ｅ：Ｚ＝６０：４０）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.57-1.66  (m,  2H),  1.79-1.95  (m,  4H),  2.05-2.17  (m,  2H),  2.43-2.47  (m,  1H),  2.60-2.70  (m,  2H),  2.75-2.78  (m,  1H),  5.25-5.26  (m,  0.4H),  5.60-5.61  (m,  0.6H),  7.01-7.12  (m,  1H),  7.44  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.4  H,  0.6H),  7.67-7.71  (m,  1H),  8.04  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.4  Hz,  0.4H).
【０８２１】
ステップＥ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミドの調製
【化６６】
0006789578.tif 000076
未決定の量のラネーニッケル（水中スラリー；ＭｅＯＨで３回洗浄した）に、２−（８’−ブロモ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（２９５ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）の約１０ｍＬ  ＭｅＯＨ中溶液ならびにＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（２ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、約６０ｐｓｉの水素圧力下でＰａｒｒ−シェーカーで一晩振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、７ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（０．２７２ｍＬ、１．９５４ｍｍｏｌ）中に溶解させ、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（３８０ｍｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）の３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、油として１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、４１％）を得た。LCMS  m/z  =  450.4  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.56-2.02  (m,  14H),  2.77-2.83  (m,  1H),  3.09-3.15  (m,  2H),  4.05-4.09  (m,  1H),  4.19  (s,  2H),  7.00-7.02  (m,  1H),  7.07-7.11  (m,  1H),  7.14-7.19  (m,  1H),  7.23-7.29  (m,  2H),  7.45-7.50  (m,  2H).
【０８２２】
ステップＦ：２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］の調製
【化６７】
0006789578.tif 000077
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（１７５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の４ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１，３，５−トリオキサン（１００ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３７μｌ、０．３９１ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（１６６μｌ、２．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。（大部分は純粋な）生成物を含有する画分を濃縮して、白色の固体として２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（１０８ｍｇ、６０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.34-1.44  (m,  1H),  1.56-1.44  (m,  4H),  1.68-1.90-  m,  7H),  1.97-2.11  (m,  2H),  3.06-3.11  (m,  1H),  3.28-3.35  (m,  1H),  3.70-3.75  (m,  1H),  3.85-3.93  (m,  2H),  4.31  (d,  J  =  15.1H,  1H),  4.57  (dd,  J1  =  15.1  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  1H),  6.76  (dd,  J1  =  8.2  H,  J2  =  2.0  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J1  =  7.5  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H),  7.14-7.18  (m,  1H),  7.25-7.33  (m,  3H).
【０８２３】
ステップＧ：２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１３７）の調製
２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（１０５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、フェノール（５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、および水中４８％の臭化水素（２ｍＬ、３６．８３ｍｍｏｌ）の２ｍＬ酢酸中混合物を、１２０℃（油槽）で撹拌した。１日後、混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、トリエチルアミン（１６０μｌ、１．１４８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５０．０ｍｇ、６２％）を得た。LCMS  m/z  =  242.2  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.65-2.15  (m,  14H),  3.24-3.33  (m,  1H),  3.39-3.44  (m,  2H),  4.23  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  4.46  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  7.14-7.24  (m,  2H),  7.41-7.43  (m,  1H).
【０８２４】
（実施例１．１２）
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１１７）の調製
【０８２５】
ステップＡ：３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］−２’−オンの調製
【化６８】
0006789578.tif 000078
６０％水素化ナトリウム分散物（１．２ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）の７０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した（約５分間かけて）。室温で１０分間撹拌した後、１，５−ジヨードペンタン（２．０４ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］−２’−オン（２．２４ｇ、７６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.27-1.39  (m,  1H),  1.62-1.79  (m,  7H),  2.10-2.17  (m,  2H),  2.70  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.19  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.12  (m,  2H),  7.22-7.27  (m,  1H),  7.38-7.40  (m,  1H).
【０８２６】
ステップＢ：３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレンの調製
【化６９】
0006789578.tif 000079
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］−２’−オン（１．０５ｇ、４．９００ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．５８ｇ、４５．９８ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン（１．８５ｍＬ、５８．９４ｍｍｏｌ）の５０ｍＬエチレングリコール中混合物（高圧容器中）を、２０５℃（油槽）で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］（５５５ｍｇ、５７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.26-1.35  (m,  1H),  1.48-1.84  (m,  13H),  2.75  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  7.02-7.08  (m,  2H),  7.14  (m,  1H),  7.41  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H).
【０８２７】
ステップＣ：２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オンの調製
【化７０】
0006789578.tif 000080
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］（５５０ｍｇ、２．７４６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２８３ｍｇ、３．３６９ｍｍｏｌ）、およびＲｈ２（ｃａｐ）４（２５．２ｍｇ、５９．５５μｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＤＣＥ中混合物に、デカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（０．２４７ｇ、２．７４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃（油槽）で撹拌した。３時間後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（２０ｍｇ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（４８５ｍｇ、８２％）を得た。LCMS  m/z  =  215.0  [M+1]+.  1H  NMR  (4  00  MHz,  CDCl3)  δ  1.24-1.83  (m,  10H),  2.16-2.19  (m,  2H),  2.63-2.67  (m,  2H),  7.27-7.31  (m,  1H),  7.52-7.57  (m,  2H),  8.01-8.04  (m,  1H).
【０８２８】
ステップＤ：２−（２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化７１】
0006789578.tif 000081
６０％水素化ナトリウム分散物（２．５００μｌ、６．２５１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、５ｍＬ  ＴＨＦ中の（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（６１０ｍｇ、３．４４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温で５分間撹拌した後、２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（４８４ｍｇ、２．２５８ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。室温で５時間撹拌した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、２−（２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（３７６ｍｇ、７０％）（Ｅ：Ｚ＝６３：３７）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.25-1.80  (m,  10H),  1.93-1.97  (m,  2H),  2.53-2.57  (m,  0.74),  2.84-2.88  (m,  1.26H),  5.25-5.26  (m,  0.37H),  5.65-5.66  (m,  0.63H),  7.19-7.29  (m,  1H),  7.38-7.44  (m,  1H),  7.47-7.50  (m,  1.63H),  8.11  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  0.37H).
【０８２９】
ステップＥ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミドの調製
【化７２】
0006789578.tif 000082
未決定の量のラネーニッケル（水中スラリー；ＭｅＯＨで３回洗浄した）に、２−（２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（３７４ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）の約２０ｍＬ  ＭｅＯＨ中溶液およびＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（３ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、約６０ｐｓｉの水素圧力下でＰａｒｒ−シェーカーで一晩振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（０．４４０ｍＬ、３．１６１ｍｍｏｌ）中に溶解させ、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（６４０ｍｇ、２．４６６ｍｍｏｌ）の６ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液をゆっくりと添加した。室温で０．５時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（２９４ｍｇ、４０．０％）を得た。LCMS  m/z  =  464.5  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.23-1.69  (m,  10H),  1.74-1.95  (m,  6H),  2.74-2.81  (m,  1H),  3.09-3.15  (m,  2H),  4.02-4.05  (m,  1H),  4.19  (s,  2H),  7.00-7.03  (m,  1H),  7.08-7.12  (m,  1H),  7.16-7.21  (m,  1H),  7.23-2.26  (m,  1H),  7.41-7.50  (m,  3H).
【０８３０】
ステップＦ：２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］の調製
【化７３】
0006789578.tif 000083
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（２９０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の６ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１，３，５−トリオキサン（１３８ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５９μｌ、０．６２４ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（２６５μｌ、４．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（２５１ｍｇ、８４％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.24-1.67  (m,  12H),  1.75-1.80  (m,  1H),  1.85-2.00  (m,  3H),  3.06-3.12  (m,  1H),  3.30-3.37  (m,  1H),  3.71-3.76  (m,  1H),  3.81  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  3.89  (d.  J  =  15.0  Hz,  1H),  4.32  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  4.54  (dd,  J1  =  15.0  Hz,  J2  =  1.1  Hz,  1H),  6.87  (dd,  J1  =  8.2  Hz,  J2  =  2.1  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J1  =  7.2  H,  J2  =  1.0  Hz,  1H),  7.15-7.19  (m,  1H),  7.28-7.32  (m,  2H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H).
【０８３１】
ステップＧ：２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１１７）の調製
２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（２４５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、フェノール（１０８ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）、および水中４８％の臭化水素（３ｍＬ、５５．２５ｍｍｏｌ）の３ｍＬ酢酸中混合物を、１２０℃（油槽）で撹拌した（閉鎖マイクロ波バイアル中）。１日後、混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８７０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（９８ｍｇ、５２％）を得た。LCMS  m/z  =  242.2  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.29-1.42  (m,  1H),  1.48-1.82  (m,  10H),  1.85-2.08  (m,  5H),  3.23-3.29  (m,  1H),  3.39-3.42  (m,  2H),  4.23  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  4.47  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  7.16  (dd,  J1  =  7.4  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  1H),  7.21-7.25  (m,  1H),  7.57  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  1.0  Hz,  1H).
【０８３２】
（実施例１．１３）
７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２１）の調製
【０８３３】
ステップＡ：１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化７４】
0006789578.tif 000084
６０％水素化ナトリウム分散物（６４０ｍｇ、１６．００ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１．０３ｇ、７．０４６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した（約５分間かけて）。室温で２０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．８８０ｍＬ、１４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５０分間撹拌した後、混合物を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（９９１ｍｇ、８１％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.44  (s,  6H),  2.67-2.71  (m,  2H),  3.10  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  7.15-7.22  (m,  2H),  7.24-7.29  (m,  1H),  7.33-7.36  (m,  1H).
【０８３４】
ステップＢ：１，１−ジメチル−２−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの調製
【化７５】
0006789578.tif 000085
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．６１ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬトルエン中懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１７ｍＬ、１７．００ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃（油槽）で４０分間撹拌した後、１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（９８４ｍｇ、５．６４７ｍｍｏｌ）の３ｍＬトルエン中溶液を添加した。混合物を、１２０℃で１０分間撹拌し、室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）によって精製して、無色の液体として１，１−ジメチル−２−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（８６７ｍｇ、８９％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.46  (s,  6H),  2.53  (dt,  J1  =  6.5  Hz,  J2  =  1.0  Hz,  2H),  2.85  (t,  J  =  6.5Hz,  2H),  4.85-4.86  (m,  1H),  4.91-4.92  (m,  1H),  7.03-7.10  (m,  2H),  7.16  (m,  1H),  7.36-7.38  (m,  1H).
【０８３５】
ステップＣ：１’，１’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］の調製
【化７６】
0006789578.tif 000086
１，１−ジメチル−２−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．０３ｇ、５．９７９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、クロロヨードメタン（２．７ｍＬ、３７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを氷／水槽中に配置し、ヘキサン中１Ｍのジエチル亜鉛（３０ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）を、約５分間かけて添加した。氷冷下で１時間撹拌した後、混合物を室温に温めた。もう２時間撹拌した後、混合物を氷／水槽中に配置し、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌのゆっくりとした添加によってクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）によって精製して、無色の油として１’，１’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］（８３％純粋、０．９８７ｇ、７４％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.23-0.25  (m,  2H),  0.62-0.65  (m,  2H),  1.14  (s,  6H),  1.60  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.82  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  7.05-7.18  (m,  3H),  7.32  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H).
【０８３６】
ステップＤ：１’，１’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オンの調製
【化７７】
0006789578.tif 000087
１’，１’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］（８３％純粋、９７７ｍｇ、４．３５３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、炭酸水素ナトリウム（２４０ｍｇ、２．８５７ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ｃａｐ）４（２７．１ｍｇ、４１．４１μｍｏｌ）、およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（５ｍＬ、２７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃（油槽）で３時間撹拌した後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（２３．２ｍｇ）を添加した。４０℃で一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、１’，１’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（６２６ｍｇ、７２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.30-0.33  (m,  2H),  0.71-0.74  (m,  2H),  1.25  (s,  6H),  2.56  (s,  2H),  7.29-7.33  (m,  1H),  7.43-7.46  (m,  1H),  7.51-7.55  (m,  1H),  8.02-8.04  (m,  1H).
【０８３７】
ステップＥ：２−（１’，１’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化７８】
0006789578.tif 000088
６０％水素化ナトリウム分散物（１９６ｍｇ、４．９００ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（８４３ｍｇ、４．７５９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した。室温で５分間撹拌した後、１’，１’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（６２２ｍｇ、３．１０６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。室温で週末中撹拌した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、２−（１’，１’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（２６５ｍｇ、３８％）（Ｅ：Ｚ＝６１：３９）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  0.28-0.31  (m,  1.22H),  0.37-0.39  (m,  0.78H),  0.68-0.73  (m,  2H),  1.17  (s,  3.7H),  1.18  (s,  2.3H),  2.32  (d,  J  =  0.8  Hz,  1.22H),  2.68  (d,  J  =  0.9Hz,  0.78H),  5.12-5.13  (m,  0.61H),  5.65-5.66  (m,  0.39H),  7.19-7.29  (m,  1H),  7.37-7.43  (m,  2H),  7.48-7.50  (m,  0.39H),  8.14-8.16  (m,  0.61H).
【０８３８】
ステップＦ：２−（１’，１’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−４’−イル）エタンアミンの調製
【化７９】
0006789578.tif 000089
２−（１’，１’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（２６２ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（６４７ｍｇ、２．７１９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＭｅＯＨ中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．０８ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）を約６時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ、２．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。Ｂｏｃ保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、８ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ＴＦＡ（２．７ｍＬ、３５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、２−（１’，１’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−４’−イル）エタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３０４ｍｇ、７６％）を得た。LCMS  m/z  =  230.6  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.21-0.27  (m,  1H),  0.36-0.41  (m,  1H),  0.58-0.62  (m,  1H),  0.78-0.81  (m,  1H),  1.09  (s,  3H),  1.18  (s,  3H),  1.60-1.65  (m,  1H),  1.70-1.74  (m,  1H),  2.01-2.16  (m,  2H),  2.95-3.03  (m,  3H),  7.09-7.19  (m,  3H),  7.38  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.6  Hz,  1H).
【０８３９】
ステップＧ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（１’，１’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミドの調製
【化８０】
0006789578.tif 000090
２−（１’，１’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−４’−イル）エタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２９６ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３０５ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（３６０ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）の４ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液をゆっくりと添加した。室温で０．５時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって再精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（１’，１’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（１９９ｍｇ、５１％）を得た。LCMS  m/z  =  450.1  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.16  (m,  1H),  0.29-0.33  (m,  1H),  0.54-0.59  (m,  1H),  0.71  (m,  1H),  1.07  (s,  3H),  1.17  (s,  3H),  1.51-1.62  (m,  2H),  1.87-2.03  (m,  2H),  2.89-2.96  (m,  1H),  3.03-3.12  (m,  2H),  4.03-4.06  (m,  1H),  4.18  (s,  2H),  7.08-7.21  (m,  3H),  7.22-7.25  (m,  1H),  7.35  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J1  =  1.5  Hz,  1H),  7.45-7.49  (m,  2H).
【０８４０】
ステップＨ：２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］の調製
【化８１】
0006789578.tif 000091
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（１’，１’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（１９６ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の４ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１，３，５−トリオキサン（１１１ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４１μｌ、０．４３４ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（１８５μｌ、２．８５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、白色の固体として２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（１４１ｍｇ、７０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  0.16-0.21  (m,  1H),  0.27-0.32  (m,  1H),  0.48-0.53  (m,  1H),  0.68-0.71  (m,  1H),  1.13  (s,  3H),  1.15  (s,  3H),  1.37-1.65  (m,  4H),  1.97-2.04  (m,  1H),  3.12-3.17  (m,  1H),  3.23-3.31  (m,  1H),  3.81-3.86  (m,  1H),  3.90  (s,  2H),  4.27  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  4.60  (dd,  J1  =  15.2  Hz,  J2  =  1.5  Hz,  1H),  6.82  (dd,  J1  =  8.3  Hz,  J2  =  2.1  Hz,  1H),  7.05  (dd,  J1  =  7.2  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  1H),  7.14-7.18  (m,  1H),  7.28-7.31  (m,  2H),  7.38  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H).
【０８４１】
ステップＩ：７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２１）の調製
２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（７０．７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の２ｍＬトルエン中溶液に、トルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（１．３ｍＬ、３．９９７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、溶液を、８０℃（油槽）で撹拌し続けた。一晩撹拌した後、混合物を、氷／水槽中で冷却し、水のゆっくりした添加によってクエンチし、濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３９．７ｍｇ、７３％）を得た。LCMS  m/z  =  242.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.25-0.29  (m,  1H),  0.38-0.43  (m,  1H),  0.54-0.58  (m,  1H),  0.72-0.77  (m,  1H),  1.15  (s,  3H),  1.16  (s,  3H),  1.55-1.60  (m,  1H),  1.91-2.08  (m,  3H),  3.30-3.43  (m,  2H),  3.47-3.51  (m,  1H),  4.25  (dd,  J1  =14.1  Hz,  J2  =  0.8  Hz,  1H),  4.43  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  7.17-7.24  (m,  2H),  7.50  (dd,  =  7.8  Hz,  J2  =  1.6  Hz,  1H).
【０８４２】
ステップＪ：エナンチオマー１１５および１１２への化合物１２１の分割
化合物１２１を、以下の条件下での順相分取キラルＨＰＬＣによって分割して、２つのエナンチオマーを得た：
カラム：順相半分取ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦカラム、５μｍ（粒子サイズ）、２５０×２０ｍｍ（Ｌ×ＩＤ）
溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＨ  １００：５＋０．１％トリエチルアミン
勾配：イソクラティック
流速：１０ｍＬ／分
検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ
保持時間：最初のエナンチオマー：２８．９分；２番目のエナンチオマー：３５．６分
【０８４３】
（実施例１．１４）
２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１”−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１３０）の調製
【０８４４】
ステップＡ：３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−オンの調製
【化８２】
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３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（３．０ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）の２００ｍＬ  ｔＢｕＯＨ中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６２ｍＬ、６２．００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、（２−クロロエチル）ジメチルスルホニウムヨージド（５．１９ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で週末中撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン（２．４９ｇ、７１％）を得た。LCMS  m/z  =  191.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  0.81-0.84  (m,  2H),  1.39-1.42  (m,  2H),  1.97-2.00  (m,  2H),  3.01  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  7.25-7.33  (m,  2H),  7.44-7.48  (m,  1H),  8.00  (dd,  J1=  7.8  Hz,  J2  =  1.1  Hz,  1H).
【０８４５】
ステップＢ：８’−フルオロ−１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］の調製
【化８３】
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メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．８ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）の６０ｍＬトルエン中懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（４４ｍＬ、４４．００ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃（油槽）で５０分間撹拌した後、３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン（２．４８９ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬトルエン中溶液を添加した。混合物を、１１０℃で１０分間撹拌し、室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）によって精製して、無色の液体として１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］（２．０１ｇ、８２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.63-0.66  (m,  2H),  0.81-0.84  (m,  2H),  1.63-1.66  (m,  2H),  2.90  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.73  (s,  1H),  5.41  (s,  1H),  7.12-7.20  (m,  3H),  7.64-7.66  (m,  1H).
【０８４６】
ステップＣ：図２の化合物１４、Ｒ１＝Ｈの調製
【化８４】
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２’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］（２．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（５．１ｍＬ、７０．２６ｍｍｏｌ）の７５ｍＬ  ＤＣＥ中氷冷溶液に、ヘキサン中１Ｍのジエチル亜鉛（５９ｍＬ、５９．００ｍｍｏｌ）を約１０分間かけて添加した。混合物を室温に温めた（わずかな発熱が観察された）。１時間後、懸濁液を、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物（１．５７ｇ、７３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.23-0.26  (m,  2H),  0.29-0.32  (m,  2H),  0.66-0.69  (m,  2H),  0.78-0.81  (m,  2H),  1.70-1.72  (m,  2H),  2.97  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  6.66-6.69  (m,  1H),  7.03-7.11  (m,  3H).
【０８４７】
ステップＤ：図２の化合物１５、Ｒ１＝Ｈの調製
【化８５】
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ステップＣの生成物（１．５５７ｇ、８．４４９ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３６５ｍｇ、４．３４５ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ｃａｐ）４（１３２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（１０ｍＬ、５５．００ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃（油槽）で３時間撹拌した後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（１２５ｍｇ）およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（１０ｍＬ）を添加した。４０℃で一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物（１．１５ｇ、６９％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  0.34-0.42  (m,  4H),  0.86-0.89  (m,  2H),  0.96-0.99  (m,  2H),  2.63  (s,  2H),  6.85  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  0.4  Hz,  1H),  7.25-7.29  (m,  1H),  7.43-7.48  (m,  1H),  8.08  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.4  Hz,  1H).
【０８４８】
ステップＥ：図２の化合物１６、Ｒ１＝Ｈの調製
【化８６】
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６０％水素化ナトリウム分散物（５７０ｍｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（２．５２ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した（約５分間かけて）。室温で５分間撹拌した後、ステップＤの生成物（１．１５ｇ、５．８００ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。６０℃（油槽）で２時間撹拌した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水＋ブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として、このステップについての表題化合物（１．１８ｇ、９２％）（Ｅ：Ｚ＝５９：４１）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.29-0.41  (m,  4H),  0.78-0.91  (m,  4H),  2.43  (d,  J  =  0.9  Hz,  1.18H),  2.77  (d,  J  =  0.9  Hz,  0.82H),  5.15-5.16  (m,  0.59H),  5.72-5.73  (m,  0.41H),  6.73-6.78  (m,  1H),  7.15-7.26  (m,  1H),  7.30-7.35  (m,  1H),  7.54  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  0.41H),  8.23  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  0.59H).
【０８４９】
ステップＦ：図２の化合物１７、Ｒ１＝Ｈ、Ｂｏｃ保護の調製
【化８７】
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ステップＥの生成物（１．１８ｇ、５．３３２ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（６．９ｇ、２９．００ｍｍｏｌ）の１６０ｍＬ  ＭｅＯＨ中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５ｇ、１３２．２ｍｍｏｌ）を、５時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水＋ブラインおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層の一部を分離し、残部をセライトを通じて濾過した（そしてさらなるＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した）。濾液を、ＣＨ２Ｃｌ２でもう３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、粘性油として、このステップについての表題化合物（１．０７ｇ、６１％）を得、これは、高真空下での乾燥中に凝固した。LCMS  m/z  =  328.6  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.18-0.24  (m,  2H),  0.32-0.41  (m,  2H),  0.62-0.69  (m,  2H),  0.75-0.85  (m,  2H),  1.45  (s,  9H),  1.70-1.75  (m,  1H),  1.79-1.84  (m,  1H),  1.87-1.96  (m,  1H),  2.01-2.09  (m,  1H),  3.03-3.10  (m,  1H),  3.19-3.26  (m,  2H),  4.50  (br  s,  1H),  6.67-6.71  (m,  1H),  7.07-7.22  (m,  2H),  7.19-7.22  (m,  1H).
【０８５０】
ステップＧ：図２の化合物１８、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ１０は３，４−ジクロロベンジルの調製
【化８８】
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ステップＦの生成物（１．０７ｇ、３．２６８ｍｍｏｌ）の３３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中氷冷溶液に、ＴＦＡ（７．５ｍＬ、９７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温めた。０．５時間後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、４０ｍＬ  ＤＣＭおよびＤＩＥＡ（２．１７ｍＬ、１２．４６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、氷／水槽中で冷却し、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１．７３ｇ、６．６６６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液を添加した（約５分間かけて）。０℃で１時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、このステップについての表題化合物（１．２３ｇ、８４％）を得た。LCMS  m/z  =  448.4  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.17-0.32  (m,  3H),  0.37-0.42  (m,  1H),  0.62-0.70  (m,  2H),  0.76-0.82  (m,  2H),  1.63-1.68  (m,  1H),  1.72-1.77  (m,  1H),  1.94-2.08  (m,  2H),  3.05-3.14  (m,  3H),  4.04-4.07  (m,  1H),  4.18  (s,  2H),  6.69-6.71  (m,  1H),  7.08-7.15  (m,  3H),  7.24  (dd,  J1  =  8.2  Hz,  J2  =  2.1  Hz,  1H),  7.45-7.49  (m,  2H).
【０８５１】
ステップＨ：図２の化合物１９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ１０は３，４−ジクロロベンジルの調製
【化８９】
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ステップＧの生成物（１．２２６ｇ、２．７２２ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１，３，５−トリオキサン（５８３ｍｇ、６．４７２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２５７ｍＬ、２．７２２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（１．１６ｍＬ、１７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、白色の固体として、このステップについての表題化合物（４３５ｍｇ、３５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  0.10-0.177  (m,  2H),  0.29-0.33  (m,  1H),  0.39-0.43  (m,  1H),  0.60-0.65  (m,  1H),  0.74-0.77  (m,  2H),  0.95-0.99  (m,  1H),  1.36-1.58  (m,  3H),  2.16-2.21  (m,  1H),  3.25-3.32  (m,  2H),  3.84-3.96  (m,  3H),  4.32  (d,  J  =  15.4  Hz,  1H),  4.66  (dd,  J1  =  15.4  Hz,  J2  =  1.5  Hz,  1H),  6.74  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  1.1  Hz,  1H),  6.79  (dd,  J1  =  8.3  Hz,  J2  =  2.0  Hz,  1H),  7.01-7.06  (m,  2H),  7.10-7.14  (m,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H).
【０８５２】
ステップＩ：Ｂｏｃ保護された化合物１３０の調製
【化９０】
0006789578.tif 000100
ステップＨの生成物（４３０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬトルエン中溶液に、トルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（５ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃（油槽）に温めた。３時間後、追加のトルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、８０℃で撹拌し続けた。もう２時間の後、混合物を、氷／水槽中で冷却し、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌの滴下添加によってクエンチした。混合物を、さらなるトルエン（約２０ｍＬ）で希釈し、（ＢＯＣ）２Ｏ（１．５ｇ、６．８７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温めた。１時間後、２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ（約１００ｍＬ）を添加し、これに続いて１Ｍ  ＮａＯＨ（約１００ｍＬ）を添加した。しばらく（約０．５時間）撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の粘性油として、このステップについての表題化合物（２３４ｍｇ、７４％）を得た。LCMS  m/z  =  340.2  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.15-0.19  (m,  2H),  0.36-0.40  (m,  2H),  0.58-0.63  (m,  1H),  0.67-0.78  (m,  2H),  0.86-0.91  (m,  1H),  1.42  (s,  9H),  1.55-1.75  (m,  2H),  1.88-2.01  (m,  1H),  2.06-2.16  (m,  1H),  3.17-3.37  (m,  2H),  4.15-4.26  (m,  2H),  4.59-4.71  (m,  1H),  6.64  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.99-7.14  (m,  2H).
【０８５３】
ステップＪ：２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１”−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１３０）の調製
ステップＩの生成物（２３１ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）の７ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中氷冷溶液に、ＴＦＡ（１．５８ｍＬ、２０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に温めた。０．５時間後、溶液を濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）中に溶解させ、ＥｔＯＨ中１．２５Ｍの塩化水素（１ｍＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、白色の固体として、この実施例１．１４についての表題化合物（１８８ｍｇ、１００％）を得た。LCMS  m/z  =  240.2  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.20-0.30  (m,  2H),  0.38-0.46  (m,  2H),  0.67-0.84  (m,  3H),  0.89-0.94  (m,  1H),  1.69-1.74  (m,  1H),  1.98-2.16  (m,  3H),  3.38-3.54  (m,  3H),  4.26  (d,  J1  =  14.1  Hz,  J2  =  0.8Hz,  1H),  4.45  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  6.83-6.87  (m,  1H),  7.12-7.17  (m,  2H).
【０８５４】
ステップＫ：エナンチオマー１１４および１１３への化合物１３０の分割
化合物１３０を、以下の条件下での順相分取キラルＨＰＬＣによって分割して、２つのエナンチオマーを得た：
カラム：順相半分取ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦカラム、５μｍ（粒子サイズ）、２５０×２０ｍｍ（Ｌ×ＩＤ）
溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＨ  １００：５＋０．１％トリエチルアミン
勾配：イソクラティック
流速：１０ｍＬ／分
検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ
保持時間：最初のエナンチオマー：３５．３分；２番目のエナンチオマー：３９．８分
【０８５５】
（実施例１．１５）
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１３１）
【０８５６】
ステップＡ：（１−フェニルシクロブチル）メタノールの調製
【化９１】
0006789578.tif 000101
１−フェニルシクロブタンカルボン酸（２．５１ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＴＨＦ中撹拌溶液に、６０℃（油槽）で、ＴＨＦ中２Ｍの水素化リチウムアルミニウム（２０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）を、追加の漏斗によってゆっくりと添加した（約４５分間かけて）。６０℃で１時間撹拌した後、混合物を、氷／水槽中で冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨの滴下添加によってクエンチした。固体を濾過し、さらなるＴＨＦで洗浄し、濾液を部分的に濃縮した。残渣を、ブラインおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として（１−フェニルシクロブチル）メタノール（２．０９ｇ、９０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.19  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  1.85-1.93  (m,  1H),  2.05-2.14  (m,  1H),  2.21-2.27  (m,  2H),  2.31-2.38  (m,  2H),  3.75  (d,  J=  6.6  Hz,  2H),  7.14-7.16  (m,  2H),  7.19-7.23  (m,  1H),  7.31-7.36  (m,  2H).
【０８５７】
ステップＢ：メタンスルホン酸（１−フェニルシクロブチル）メチルの調製
【化９２】
0006789578.tif 000102
（１−フェニルシクロブチル）メタノール（２．０９ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．８３ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．５ｍＬ、１９．３０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した（約１０分間かけて）。氷冷下で０．５時間撹拌した後、混合物を室温に温めた。室温で３時間撹拌した後、溶液を、１Ｍ  ＨＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸（１−フェニルシクロブチル）メチル（９０％純粋、３．４ｇ、９９％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.87-1.97  (m,  1H),  2.07-2.18  (m,  1H),  2.31-2.37  (m,  2H),  2.42-2.49  (m,  2H),  2.61  (s,  3H),  4.34  (s,  2H),  7.16-7.19  (m,  2H),  7.20-7.25  (m,  7.4  Hz,  1H),  7.31-7.35  (m,  2H).
【０８５８】
ステップＣ：２−（１−フェニルシクロブチル）アセトニトリルの調製
【化９３】
0006789578.tif 000103
メタンスルホン酸（１−フェニルシクロブチル）メチル（９０％純粋、３．３９ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＤＭＦ中溶液に、シアノナトリウム（cyanosodium）（７．２ｇ、１４６．９ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃（油槽）で一晩撹拌した後、混合物を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として２−（１−フェニルシクロブチル）アセトニトリル（２．０５ｇ、９４％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.89-1.98  (m,  1H),  2.09-2.21  (m,  1H),  2.28-2.35  (m,  2H),  2.50-2.57  (m,  2H),  2.74  (s,  2H),  7.19-7.22  (m,  2H),  7.24-7.26  (m,  1H),  7.33-7.38  (m,  2H).
【０８５９】
ステップＤ：２−（１−フェニルシクロブチル）酢酸の調製
【化９４】
0006789578.tif 000104
２−（１−フェニルシクロブチル）アセトニトリル（１．９２ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）および濃塩化水素（２００ｍＬ、２．４００ｍｏｌ）の混合物を、１００℃（油槽）で２．５日間撹拌した。混合物を部分的に濃縮し（約５０ｍＬまで）、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体として２−（１−フェニルシクロブチル）酢酸（２．０７ｇ、９７％）を得た。LCMS  m/z  =  189.4  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.71-1.81  (m,  1H),  1.99-2.10  (m,  1H),  2.30-2.35  (m,  4H),  2.71  (s,  2H),  7.12-7.16  (m,  1H),  7.18-7.20  (m,  2H),  7.25-7.29  (m,  2H),  11.78  (s,  1H).
【０８６０】
ステップＥ：２−（１−フェニルシクロブチル）エタノールの調製
【化９５】
0006789578.tif 000105
２−（１−フェニルシクロブチル）酢酸（２．０６ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＴＨＦ中撹拌溶液に、６０℃（油槽）で、ＴＨＦ中２Ｍの水素化リチウムアルミニウム（１５ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）を、追加の漏斗によってゆっくりと添加した（約２０分間かけて）。６０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を、氷／水槽中で冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ（約３０ｍＬ）の滴下添加によってクエンチした。固体を濾過し、さらなるＴＨＦで洗浄し、濾液を部分的に濃縮した。残渣を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（１−フェニルシクロブチル）エタノール（１．９３ｇ、９８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.89  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  1.79-1.89  (m,  1H),  2.06-2.15  (m,  3H),  2.16-2.23  (m,  2H),  2.35-2.43  (m,  2H),  3.42-3.47  (m,  2H),  7.12-7.19  (m,  3H),  7.28-7.32  (m,  2H).
【０８６１】
ステップＦ：メタンスルホン酸２−（１−フェニルシクロブチル）エチルの調製
【化９６】
0006789578.tif 000106
２−（１−フェニルシクロブチル）エタノール（１．９２ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．５２ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．３ｍＬ、１６．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した（約１０分間かけて）。氷冷下で０．５時間撹拌した後、混合物を室温に温めた。室温で３時間撹拌した後、溶液を、１Ｍ  ＨＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸２−（１−フェニルシクロブチル）エチル（８９％純粋、３．１ｇ、１００％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.83-1.91  (m,  1H),  2.05-2.16  (m,  1H),  2.19-2.25  (m,  2H),  2.28  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.39-2.47  (m,  2H),  2.86  (s,  3H),  3.96  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.11-7.14  (m,  2H),  7.17-7.21  (m,  1H),  7.29-7.34  (m,  2H).
【０８６２】
ステップＧ：３−（１−フェニルシクロブチル）プロパンニトリルの調製
【化９７】
0006789578.tif 000107
メタンスルホン酸２−（１−フェニルシクロブチル）エチル（８９％純粋、３．０９ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）およびシアノナトリウム（６ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＤＭＦ中混合物を、７０℃（油槽）で一晩撹拌した。混合物を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として３−（１−フェニルシクロブチル）プロパンニトリル（１．７１ｇ、８５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.83-1.92  (m,  1H),  1.95-1.99  (m,  2H),  2.03-2.13  (m,  1H),  2.14-2.21  (m,  4H),  2.38-2.46  (m,  2H),  7.08-7.11  (m,  2H),  7.19-7.26  (m,  1H),  7.30-7.35  (m,  2H).
【０８６３】
ステップＨ：３−（１−フェニルシクロブチル）プロパン酸の調製
【化９８】
0006789578.tif 000108
３−（１−フェニルシクロブチル）プロパンニトリル（１．７ｇ、９．１７６ｍｍｏｌ）および濃塩化水素（２００ｍＬ、２．４００ｍｏｌ）の混合物を、１００℃（油槽）で撹拌した。２．５日間後、混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、白色の固体として３−（１−フェニルシクロブチル）プロパン酸（１．８３ｇ、９８％）を得た。LCMS  m/z  =  203.8  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.71-1.80  (m,  1H),  1.83-1.87  (m,  2H),  1.97-2.14  (m,  5H),  2.21-2.29  (m,  2H),  7.09-7.12  (m,  2H),  7.14-7.19  (m,  1H),  7.28-7.33  (m,  2H),  11.93  (s,  1H).
【０８６４】
ステップＩ：２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オンの調製
【化９９】
0006789578.tif 000109
３−（１−フェニルシクロブチル）プロパン酸（１．８３ｇ、８．９５９ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、塩化オキサリル（１．５６５ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で撹拌した（泡立ちが観察された）。一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、１００ｍＬ  ＤＣＥ中に溶解させ、ＡｌＣｌ３（２．５７ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃（油槽）で４時間撹拌し、氷上に注ぎ、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（９１０ｍｇ、５５％）を得た。LCMS  m/z  =  187.0  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.08-2.23  (m,  4H),  2.29  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.37-2.44  (m,  2H),  2.66-2.69  (m,  2H),  7.29-7.33  (m,  1H),  7.57-7.61  (m,  1H),  7.67  (dd,  J1  =  7.8Hz,  J2  =  1.0  Hz,  1H),  8.0  (dd,  J1  =  7.4  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H).
【０８６５】
ステップＪ：２−（２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化１００】
0006789578.tif 000110
６０％水素化ナトリウム分散物（４５０ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（１．７１ｇ、９．６５３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した（約１０分間かけて）。室温で５分間撹拌した後、２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（９０５ｍｇ、４．８５９ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。室温で５日間撹拌した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水＋ブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、２−（２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（９８０ｍｇ、９６％）（Ｅ：Ｚ＝７０：３０）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.02-2.15  (m,  6H),  2.33-2.41  (m,  2H),  2.54-2.58  (m,  0.6H),  2.85-2.89  (m,  1.4H),  5.26  (t,  J  =  1.4  Hz,  0.3H),  5.67  (t,  J  =  1.3  Hz,  0.7H),  7.19-7.23  (m,  0.7H),  7.28-7.29  (m,  0.3H),  7.43-7.51  (m,  1.7H),  7.67  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =1.0  Hz,  1H),  8.18  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  0.3H).
【０８６６】
ステップＫ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミドの調製
【化１０１】
0006789578.tif 000111
未決定の量のラネーニッケル（水中スラリー；ＭｅＯＨで３回洗浄した）に、２−（２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（９７２ｍｇ、４．６４４ｍｍｏｌ）の約５０ｍＬ  ＭｅＯＨ中溶液およびＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（７ｍＬ、４９．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、約６０ｐｓｉの水素圧力下でＰａｒｒ−シェーカーで２日間振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２、トリエチルアミン（１．２９ｍＬ、９．２５５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１．７７ｇ、６．８２０ｍｍｏｌ）の８ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液をゆっくりと添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって再精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（８８６ｍｇ、４４％）を得た。LCMS  m/z  =  436.5  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.50-1.57  (m,  1H),  1.72-1.93  (m,  5H),  1.95-2.15  (m,  4H),  2.21-2.29  (m,  1H),  2.40-2.49  (m,  1H),  2.76-2.82  (m,  1H),  3.07-3.13  (m,  2H),  4.08  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.18  (s,  2H),  7.02  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.10-7.15  (m,  1H),  7.22-7.25  (m,  2H),  7.45  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J1=7.8  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H).
【０８６７】
ステップＬ：２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］の調製
【化１０２】
0006789578.tif 000112
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（８８８ｍｇ、２．０２５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１，３，５−トリオキサン（３１４ｍｇ、３．４８６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２ｍＬ、２．１１６ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（０．８５ｍＬ、１３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、白色の固体として２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（５９５ｍｇ、６５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.18-1.28  (m,  1H),  1.52-1.61  (m,  2H),  1.73-1.80  (m,  1H),  1.89-1.98  (m,  2H),  2.01-2.24  (m,  5H),  2.53-2.61  (m,  1H),  3.01-3.08  (m,  1H),  3.26-3.33  (m,  1H),  3.72-3.78  (m,  1H),  3.84  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  3.92  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  4.29  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  4.59  (dd,  J1  =  15.0  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H),  6.71  (dd,  J1  =  8.2  Hz,  J2  =  2.0  Hz,  1H),  7.06  (dd,  J1  =  7.3  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H),  7.12  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.22-7.26  (m,  2H),  7.68  (dd,  J1  =  8.2  Hz,  J2  =  1.0  Hz,  1H).
【０８６８】
ステップＭ：２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１３１）の調製
２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（１０２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、フェノール（５１ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、および水中４８％の臭化水素（２ｍＬ、３６．８１ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  ＡｃＯＨ中混合物（密封マイクロ波バイアル中）を１２０℃（油槽）で一晩撹拌した。混合物を部分的に濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５１．０ｍｇ、６６％）を得た。LCMS  m/z  =  228.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.66-1.73  (m,  1H),  1.78-1.89  (m,  1H),  1.91-2.19  (m,  8H),  2.25-2.33  (m,  1H),  2.41-2.50  (m,  1H),  3.21-3.27  (m,  1H),  3.38-3.42  (m,  2H),  3.98  (s,  0.5H),  4.23  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  4.43  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  7.18  (dd,  J1  =  7.4  Hz,  J2  =1.2  Hz,  1H),  7.29  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =1.0  Hz,  1H).
【０８６９】
ステップＮ：エナンチオマー１２４および１２５への化合物１３１の分割
化合物１３１を、以下の条件下での順相分取キラルＨＰＬＣによって分割して、２つのエナンチオマーを得た：
カラム：順相半分取ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦカラム、５μｍ（粒子サイズ）、２５０×２０ｍｍ（Ｌ×ＩＤ）
溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＨ  １００：５＋０．１％トリエチルアミン
勾配：イソクラティック
流速：１０ｍＬ／分
検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ
保持時間：最初のエナンチオマー：２９．８分；２番目のエナンチオマー：３５．４分
【０８７０】
（実施例１．１６）
７−シクロプロピル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１２０）の調製
【０８７１】
ステップＡ：１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの調製
【化１０３】
0006789578.tif 000113
５０ｍＬ丸底フラスコ中の塩化亜鉛（ＩＩ）（１３１ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（３７９ｍｇ、８．９４０ｍｍｏｌ）の混合物を、ヒートガンを使用して真空下で融解乾燥させた。混合物を、窒素雰囲気下で室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍの（（トリメチルシリル）メチル）マグネシウムクロリド（１．５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、２−メチル−ＴＨＦ中１Ｍのシクロプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１０．０００ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、フラスコを氷／水槽中に置き、３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、６．８４１ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。０℃で３時間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌのゆっくりとした添加によってクエンチし、さらなる１Ｍ  ＮＨ４ＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、約１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、約３ｍＬ  ＴＦＡを添加した。室温で０．５時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。４−シクロプロピル−１，２−ジヒドロナフタレンを含有する画分を濃縮し、残渣を２５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２、トリエチルシラン（８ｍＬ、５０．１６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、ＴＦＡ（４ｍＬ、５２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（７９０ｍｇ、６７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.16-0.24  (m,  1H),  0.44-0.51  (m,  2H),  0.67-0.75  (m,  1H),  0.85-0.93  (m,  1H),  1.68-1.77  (m,  2H),  1.89-1.99  (m,  3H),  2.72-2.85  (m,  2H),  5.05  (s,  1H),  7.06-7.15  (m,  3H),  7.52-7.56  (m,  1H).
【０８７２】
ステップＢ：４−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製
【化１０４】
0006789578.tif 000114
１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（７８２ｍｇ、４．５３９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ、２．３８１ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ｃａｐ）４（５６ｍｇ、８５．５７μｍｏｌ）、およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（５．５ｍＬ、３０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で３時間撹拌した後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（３８ｍｇ）およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（５．５ｍＬ）を添加した。
【０８７３】
４０℃で一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、４−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５２９ｍｇ、５８％）を得た。LCMS  m/z  =  201.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.28-0.47  (m,  4H),  1.16-1.23  (m,  1H),  2.16-2.24  (m,  2H),  2.67-2.84  (m,  2H),  5.05  (s,  1H),  7.38-7.43  (m,  1H),  7.61-7.65  (m,  1H),  7.70-7.72  (m,  1H),  7.81-7.83  (m,  1H).
【０８７４】
ステップＣ：２−（４−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化１０５】
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６０％水素化ナトリウム分散物（１４３ｍｇ、３．５７５ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（６４９ｍｇ、３．６６４ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した（約５分間かけて）。室温で５分間撹拌した後、４−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５０７ｍｇ、２．５０７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水＋ブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として２−（４−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（４６５ｍｇ、８２％）（Ｅ：Ｚ＝７２：２８）を得た。LCMS  m/z  =  224.3  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.31-0.63  (m,  4H),  1.10-1.18  (m,  1H),  1.51  (s,  0.28H),  1.60  (s,  0.72H),  2.00-2.20  (m,  2H),  2.72-2.88  (m,  0.56H),  3.03-3.16  (m,  1.44H),  5.33-5.34  (m,  0.28H),  5.77-5.78  (m,  0.72H),  7.29-7.49  (m,  2H),  7.56  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  1.1  Hz,  1H),  7.71  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  0.72H),  7.73  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  0.28H).
【０８７５】
ステップＤ：２−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化１０６】
0006789578.tif 000116
２−（４−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（４１８ｍｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）の１８ｍＬ  ＤＣＭ中溶液に、トリエチルシラン（０．２９６ｍＬ、１．８５５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１４２ｍＬ、１．８５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、油として２−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（３２８ｍｇ、８５％）（Ｅ：Ｚ＝７２：２８）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.20-0.27  (m,  1H),  0.38-0.59  (m,  2H),  0.68-0.77  (m,  1H),  0.84-0.93  (m,  1H),  1.78-1.90  (m,  1H),  1.98-2.15  (m,  2H),  2.54-2.62  (m,  0.28H),  2.75-2.86  (m,  1H),  3.09-3.16  (m,  0.72H),  5.28-5.30  (m,  0.28H),  5.73-5.74  (m,  0.72H),  7.23-7.42  (m,  2H),  7.56-7.63  (m,  1.72H).  8.25  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  0.28H).
【０８７６】
ステップＥ：２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エタンアミンの調製
【化１０７】
0006789578.tif 000117
２−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（３３０ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１．１ｇ、４．６２３ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＭｅＯＨ中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２ｇ、５２．８６ｍｍｏｌ）を、約５時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７２０ｍｇ、３．２９９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。Ｂｏｃ保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、１６ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に希釈し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３３０ｍｇ、６４％）を得た。LCMS  m/z  =  216.0  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.18-0.26  (m,  1H),  0.44-0.53  (m,  2H),  0.65-0.75  (m,  1H),  0.80-0.89  (m,  1H),  1.57-2.19  (m,  7H),  2.86-3.06  (m,  3H),  7.10-7.19  (m,  3H),  7.50-7.55  (m,  1H).
【０８７７】
ステップＦ：Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
【化１０８】
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２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３２６ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８７ｍＬ、４．９２９ｍｍｏｌ）の８ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中混合物に、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（３８５ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（１９８ｍｇ、４６％）を得た。LCMS  m/z  =  436.5  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.17-0.24  (m,  1H),  0.43-0.54  (m,  2H),  0.67-0.76  (m,  1H),  0.79-0.90  (m,  1H),  1.44-2.09  (m,  7H),  2.78-2.87  (m,  1H),  3.06-3.19  (m,  2H),  4.03-4.19  (m,  3H),  7.07-7.11  (m,  1H),  7.13-7.19  (m,  2H),  7.22-7.26  (m,  1H),  7.44-7.58  (m,  3H).
【０８７８】
ステップＧ：７−シクロプロピル−２−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピンの調製
【化１０９】
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Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（１９５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の４ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１，３，５−トリオキサン（７０．７ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４２．１μｌ、０．４４５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（１８５μｌ、２．８５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、白色の固体として７−シクロプロピル−２−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（１２９ｍｇ、６４％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.19-0.28  (m,  1H),  0.46-0.56  (m,  2H),  0.67-0.91  (m,  2H),  1.04-2.25  (m,  7H),  3.07-3.25  (m,  1H),  3.26-3.35  (m,  1H),  3.73-3.96  (m,  3H),  4.26-4.32  (m,  1H),  4.55-4.65  (m,  1H),  6.80-6.86  (m,  1H),  6.93-7.26  (m,  3H),  7.29-7.32  (m,  1H),  7.53-7.61  (m,  1H).
【０８７９】
ステップＨ：７−シクロプロピル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１２０）の調製
７−シクロプロピル−２−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（１２４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の３ｍＬトルエン中溶液に、トルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（３ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で撹拌した。８０℃で一晩撹拌した後、水のゆっくりした添加によってクエンチし、濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、７−シクロプロピル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３５．３ｍｇ、３８％）を得た。LCMS  m/z  =  228.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.21-0.29  (m,  1H),  0.45-0.55  (m,  2H),  0.66-0.74  (m,  1H),  0.76-0.88  (m,  1H),  1.59-2.37  (m,  7H),  3.24-3.49  (m,  3H),  4.22-4.26  (m,  1H),  4.41-4.46  (m,  1H),  7.17-7.23  (m,  2H),  7.59-7.64  (m,  1H).
【０８８０】
（実施例１．１７）
２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，６’−シクロプロパン−７’，１”−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１２９）の調製
【０８８１】
ステップＡ：３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−１’−オンの調製
【化１１０】
0006789578.tif 000120
６０％水素化ナトリウム分散物（１．４ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）の９０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．０ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した（約５分間かけて）。室温で０．５時間撹拌した後、１，４−ジヨードブタン（１．７９９ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、水のゆっくりした添加によってクエンチし、部分的に濃縮し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン（２．１９ｇ、８０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.51-1.58  (m,  2H),  1.65-1.84  (m,  4H),  2.04-2.16  (m,  4H),  2.99  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  7.21  (dd,  J1  =  7.6  Hz,  J2  =  0.6  Hz,  1H),  7.27-7.31  (m,  1H),  7.42-7.46  (m,  1H),  8.04  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H).
【０８８２】
ステップＢ：１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］の調製
【化１１１】
0006789578.tif 000121
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．０ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬトルエン中懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃（油槽）で４０分間撹拌した後、３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン（１．１５ｇ、５．７４２ｍｍｏｌ）の３ｍＬトルエン中溶液を添加した。混合物を、１１０℃で１０分間撹拌し、室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）によって精製して、無色の液体として１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］（８２３ｍｇ、７２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.47-1.55  (m,  2H),  1.66-1.82  (m,  8H),  2.89  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  5.01  (s,  1H),  5.43  (s,  1H),  7.07-7.19  (m,  3H),  7.54-7.57  (m,  1H).
【０８８３】
ステップＣ：図７の化合物６２、Ｒ１＝Ｈの調製
【化１１２】
0006789578.tif 000122
１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］（８１８ｍｇ、４．１２５ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（１．８ｍＬ、２４．８０ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＤＣＥ中氷冷溶液に、ヘキサン中１Ｍのジエチル亜鉛（２１ｍＬ、４．１２５ｍｍｏｌ）を約１０分間かけて添加した。混合物を室温に温めた。５時間後、懸濁液を、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌおよび氷の添加によってクエンチし、水およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物（６０８ｍｇ、６９％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.79-0.82  (m,  2H),  0.92-0.94  (m,  2H),  1.20-1.29  (m,  2H),  1.34-1.40  (m,  2H),  1.57-1.65  (m,  4H),  1.76  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  2.92  (t,  b  =  6.7  Hz,  2H),  6.74-6.77  (m,  1H),  7.01-7.09  (m,  3H).
【０８８４】
ステップＤ：図７の化合物６３、Ｒ１＝Ｈの調製
【化１１３】
0006789578.tif 000123
ステップＣの生成物（６０３ｍｇ、２．８４０ｍｍｏｌ）の１２ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、炭酸水素ナトリウム（１２８ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ｃａｐ）４（４０．９ｍｇ、６２．５０μｍｏｌ）、およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（３．４ｍＬ、１８．７０ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物（４３８ｍｇ、６８％）を得た。H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  0.86-1.72  (m,  12H),  2.72  (s,  2H),  6.92  (s,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.22-7.26  (m,  1H),  7.43-7.47  (m,  1H),  8.02  (d,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.4  Hz,  1H).
【０８８５】
ステップＥ：図７の化合物６４、Ｒ１＝Ｈの調製
【化１１４】
0006789578.tif 000124
６０％水素化ナトリウム分散物（１７６ｍｇ、４．４００ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（７０１ｍｇ、３．９５７ｍｍｏｌ）の４ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した（約５分間かけて）。室温で５分間撹拌した後、ステップＤの生成物（４３８ｍｇ、１．９３５ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。６０℃（油槽）で一晩撹拌した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水＋ブラインで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油として、このステップについての表題化合物（２６３ｍｇ、５５％）（Ｅ：Ｚ＝７７：２３）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.88-0.91  (m,  2H),  1.05-1.08  (m,  2H),  1.23-1.40  (m,  5H),  1.58-1.78  (m,  3H),  2.53  (d,  J  =  1.3  Hz,  0.46H),  2.86  (d,  J  =  1.2  Hz,  1.54H),  5.22-5.23  (m,  0.23H),  5.80-5.81  (m,  0.77H),  6.80-6.85  (m,  1H),  7.13-7.24  (m,  1H),  7.29-7.35  (m,  1H),  7.54  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  0.77H),  8.33  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  0.23H).
【０８８６】
ステップＦ：図７の化合物６５、Ｒ１＝Ｈの調製
【化１１５】
0006789578.tif 000125
ステップＥの生成物（２６０ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（５９９ｍｇ、２．５１８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＭｅＯＨ中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．１ｇ、２９．０８ｍｍｏｌ）を、約５時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。Ｂｏｃ保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ、３１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、このステップについての表題化合物をＴＦＡ塩として得た（２６７ｍｇ、６９％）。LCMS  m/z  =  256.6  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.41-0.46  (m,  1H),  0.86-0.97  (m,  2H),  1.05-1.12  (m,  1H),  1.20-1.32  (m,  3H),  1.54-1.72  (m,  6H),  1.95-2.05  (m,  2H),  2.16-2.25  (m,  1H),  2.84-2.91  (m,  1H),  2.95-3.02  (m,  1H),  3.18-3.25  (m,  1H),  6.86-6.88  (m,  1H),  7.06-7.13  (m,  2H),  7.24-7.26  (m,  1H).
【０８８７】
ステップＧ：図７の化合物６６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ１０は３，４−ジクロロベンジルの調製
【化１１６】
0006789578.tif 000126
ステップＦの生成物（２６３ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１７μｌ、５．１４４ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（５３４ｍｇ、２．０５８ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、このステップについての表題化合物（１７８ｍｇ、５２％）を得た。LCMS  m/z  =  476.5  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.45-0.50  (m,  1H),  0.84-0.93  (m,  2H),  1.01-1.07  (m,  1H),  1.13-1.30  (m,  3H),  1.43-1.66  (m,  6H),  1.80-1.89  (m,  2H),  2.03-2.11  (m,  1H),  2.97-3.14  (m,  3H),  3.99-4.03  (m,  1H),  1.98  (s,  2H),  6.81-6.83  (m,  1H),  7.07-7.16  (m,  3H),  7.23  (dd,  J1  =  8.3  Hz,  J2  =  2.1  Hz,  1H),  7.44-7.49  (m,  2H).
【０８８８】
ステップＨ：図７の化合物６７、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ１０は３，４−ジクロロベンジルの調製
【化１１７】
0006789578.tif 000127
ステップＧの生成物（１７４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１，３，５−トリオキサン（７８ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３５μｌ、０．３７０ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（１５３μｌ、２．３５９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、白色の固体として、このステップについての表題化合物（９２．３ｍｇ、５２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  0.60-0.64  (m,  1H),  0.89-0.94  (m,  2H),  1.02-1.28  (m,  5H),  1.53-1.68  (m,  7H),  1.91-1.97  (m,  1H),  3.20-3.32  (m,  2H),  3.88-3.98  (m,  3H),  4.17  (d,  J  =  15.3  Hz,  1H),  4.64  (dd,  J1  =  15.3  Hz,  J2  =  1.8  Hz,  1H),  6.81  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H),  6.90  (dd,  J1  =  8.3  Hz,  J2  =  2.1  Hz,  1H),  7.01-7.12  (m,  3H),  7.30  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H).
【０８８９】
ステップＩ：２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，６’−シクロプロパン−７’，１”−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１２９）の調製
ステップＨの生成物（８９．６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の２ｍＬトルエン中溶液に、トルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（１．８ｍＬ、５．５３５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を、氷／水槽中で冷却し、水のゆっくりした添加によってクエンチし、濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、この実施例１．１７についての表題化合物をＴＦＡ塩として得た（３１．７ｍｇ、４６％）。LCMS  m/z  =  268.2  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.49-0.54  (m,  1H),  0.92-1.01  (m,  2H),  1.08-1.14  (m,  1H),  1.20-1.31  (m,  3H),  1.57-1.77  (m,  7H),  1.98-2.04  (m,  1H),  2.10-2.15  (m,  1H),  3.40-3.56  (m,  3H),  4.25  (dd,  J1  =  14.0  Hz,  J2  =  1.1  Hz,  1H),  4.36  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  6.92-6.96  (m,  1H),  7.11-7.15  (m,  2H).
【０８９０】
（実施例１．１８）
（７ａＳ）−５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１３２）の調製および（７ａＲ）−５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１１８）の調製
【０８９１】
ステップＡ：２−オキソ−１−フェネチルシクロペンタンカルボン酸メチルの調製
【化１１８】
0006789578.tif 000128
２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（５．０ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．８ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ）の５０ｍＬアセトン中混合物を、室温で撹拌した。１０分後、（２−ブロモエチル）ベンゼン（５．３ｍＬ、３８．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃（油槽）に加熱した。７０℃で一晩撹拌した後、固体を濾別し、さらなるアセトンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として２−オキソ−１−フェネチルシクロペンタンカルボン酸メチル（３．６７ｇ、４２％）を得た。LCMS  m/z  =  247.1  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.78-2.71  (m,  10H),  3.71  (s,  3H),  7.16-7.32  (m,  5H).
【０８９２】
ステップＢ：２−フェネチルシクロペンタノンの調製
【化１１９】
0006789578.tif 000129
２−オキソ−１−フェネチルシクロペンタンカルボン酸メチル（３．６８ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）および水中６Ｍの塩化水素（２０ｍＬ、１２０．０ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ酢酸中混合物を、１００℃（油槽）で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として２−フェネチルシクロペンタノン（１．４２ｇ、５１％）を得た。LCMS  m/z  =  189.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.51-1.62  (m,  2H),  1.70-1.82  (m,  1H),  1.97-2.17  (m,  4H),  2.20-2.34  (m,  2H),  2.61-2.77  (m,  2H),  7.16-7.29  (m,  5H).
【０８９３】
ステップＣ：２−フェネチルシクロペンタノールの調製
【化１２０】
0006789578.tif 000130
２−フェネチルシクロペンタノン（１．４１ｇ、７．４８９ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＭｅＯＨ中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、７．９３０ｍｍｏｌ）を、約１５分間かけて少量ずつ添加した。室温で０．５時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、１Ｍ  ＨＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、無色の液体として２−フェネチルシクロペンタノール（１．３７ｇ、９６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.20-2.01  (m,  11H),  2.59-2.74  (m,  2H),  7.15-7.29  (m,  5H).
【０８９４】
ステップＤ：２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンの調製
【化１２１】
0006789578.tif 000131
２−フェネチルシクロペンタノール（１．２８ｇ、６．７２７ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ＤＣＭ中０．３３Ｍのトリフルオロメタンスルホン酸（２１ｍＬ、６．９３０ｍｍｏｌ；５ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸を１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に添加することによって調製した）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（１．０８ｇ、９３％）を得た。H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  1.41-1.65  (m,  4  H),  1.69-1.78  (m,  2H),  1.94-2.02  (m,  1H),  2.12-2.20  (m,  1H),  2.24-2.33  (m,  1H),  2.63-2.73  (m,  2H),  3.03-3.10  (m,  1H),  7.06-7.19  (m,  4H).
【０８９５】
ステップＥ：２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５（９ｂＨ）−オンの調製
【化１２２】
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２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（７６９ｍｇ、４．４６４ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ酢酸中溶液に、三酸化クロム（８９０ｍｇ、８．９０１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５（９ｂＨ）−オン（４８ｍｇ、６％）を得た。LCMS  m/z  =  187.1  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.48-1.56  (m,  1H),  1.75-2.02  (m,  4H),  2.16-2.25  (m,  1H),  2.53-2.66  (m,  2H),  2.71-2.79  (m,  1H),  3.23-3.29  (m,  1H),  7.28-7.29  (m,  2H),  7.47-7.51  (m,  1H),  7.95-7.97  (m,  1H).
【０８９６】
ステップＦ：２−（２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５（９ｂＨ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化１２３】
0006789578.tif 000133
６０％水素化ナトリウム分散物（２３ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（１００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した（約５分間かけて）。室温で５分間撹拌した後、２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５（９ｂＨ）−オン（５２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水＋ブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として２−（２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５（９ｂＨ）−イリデン）アセトニトリル（４８．４ｍｇ、８３％）（Ｅ：Ｚ＝５９：４１）を得た。LCMS  m/z  =  210.3  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.38-1.79  (m,  4H),  1.93-2.04  (m,  1H),  2.16-2.26  (m,  1H),  2.34-2.88  (m,  3H),  3.20-3.29  (m,  1H),  5.26-5.27  (m,  0.41H),  5.64-5.65  (m,  0.59H),  7.17-7.27  (m,  2H),  7.34-7.39  (m,  1H),  7.43  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  0.9  Hz,  0.59H),  8.00-8.02  (m,  0.41  H)
【０８９７】
ステップＧ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル）エチル）メタンスルホンアミドの調製
【化１２４】
0006789578.tif 000134
未決定の量のラネーニッケル（水中スラリー；ＭｅＯＨで３回洗浄した）に、２−（２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５（９ｂＨ）−イリデン）アセトニトリル（４８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の約５ｍＬ  ＭｅＯＨ中溶液およびＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（１ｍＬ、７．０００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、約６０ｐｓｉの水素圧力下でＰａｒｒ−シェーカーで５日間振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、トリエチルアミン（６５μｌ、０．４６６ｍｍｏｌ）および（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（７８．２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって再精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル）エチル）メタンスルホンアミド（４３．７ｍｇ、４４％）を得た。LCMS  m/z  =  436.5  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.31-1.88  (m,  7H),  1.97-2.40  (m,  4H),  2.71-2.82  (m,  1H),  2.97-3.18  (m,  3H),  4.02-4.20  (m,  3H),  6.97-6.99-7,26  (m,  5H),  7.44-7.50  (m,  2H).
【０８９８】
ステップＨ：（７ａＳ）−５−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピンおよび（７ａＲ）−５−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピンの調製
【化１２５】
0006789578.tif 000135
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル）エチル）メタンスルホンアミド（４１．４ｍｇ、９４．４３μｍｏｌ）、無水酢酸（９μｌ、９５．２１μｍｏｌ）、および１，３，５−トリオキサン（４０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＤＣＥ中混合物に、メタンスルホン酸（４０μｌ、０．６１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）によって精製し、これに続いて、分取ＴＬＣ（１ｍｍ  ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ５：１）によってミックス画分を再精製して、白色の固体として、最初に溶出するエナンチオマー（極性が低い、ｂｉｏｔａｇｅカラムからの最初のピーク）を得、粘性の無色の油として、２番目に溶出するエナンチオマー（１２．７ｍｇ、２８．２０μｍｏｌ、２９．９％）（極性が高い、ｂｉｏｔａｇｅカラムからの２番目のピーク）を得た。極性が低い異性体：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.19-1.84  (m,  8H),  1.98-2.08  (m,  1H),  2.11-2.20  (m,  2H),  3.00-3.11  (m,  2H),  3.28-3.35  (m,  1H),  3.71-3.86  (m,  3H),  4.40  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  4.60  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  6.85  (dd,  J1  =  8.2  Hz,  J2  =  2.0  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  2.0  H,  1H),  J  =  7.07  (dd,  J1  =  7.2  Hz,  J2  =1.1  Hz,  1H),  7.13-7.17  (m,  1H),  7.22  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H).  極性が高い異性体：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.21-1.88  H  (m,  8H),  1.91-2.00  (m,  1H),  2.10-2.23  (m,  2H),  2.87-2.98  (m,  2H),  3.29-3.36  (m,  1H),  3.74-3.80  (m,  1H),  3.96-4.04  (m,  2H),  4.19  (d,  J  =  15.8  Hz,  1H),  4.56  (dd,  J1=  15.8  Hz,  J2  =  1.0  Hz,  1H),  6.94  (dd,  J1  =  8.3  Hz,  J2  =  2.1  Hz,  1H),  6.98  (dd,  J1  =  7.2  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H),  7.08-7.11  (m,  1H),  7.15  (dd,  J1  =  7.7  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H).
【０８９９】
ステップＩ−１およびＩ−２：（７ａＳ）−５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１３２）および（７ａＲ）−５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１１８）の調製
【０９００】
ステップＩ−１：０．５ｍＬ酢酸中のステップＨ由来の極性が低い異性体（１７．２ｍｇ、３８．１９μｍｏｌ）に、水中４８％の臭化水素（０．５ｍＬ、４．４１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌し、次いで、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、式Ｉの対応する化合物を得た。LCMS  m/z  =  228.2  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.47-1.86  (m,  6H),  1.93-1.98  (m,  2H),  2.03-2.12  (m,  1H),  2.15-2.33  (m,  2H),  3.00-3.07  (m,  1H),  3.25-3.32  (m,  1H),  3.39-3.42  (m,  2H),  4.22  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  4.55  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  7.14-7.20  (m,  2H),  7.26-7.31  (m,  1H).
【０９０１】
ステップＩ−２：０．５ｍＬ酢酸中のステップＨ由来の極性が高い異性体（１２．６ｍｇ、２７．９７μｍｏｌ）に、水中４８％の臭化水素（０．５ｍＬ、４．４１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌し、次いで、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、式Ｉの対応する化合物を得た。LCMS  m/z  =  228.2  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.33-1.43  (m,  1H),  1.51-1.91  (m,  6H),  1.95-2.08  (m,  2H),  2.14-2.25  (m,  2H),  2.94-3.01  (m,  1H),  3.16-3.23  (m,  1H),  3.36-3.43  (m,  1H),  3.51-3.56  (m,  1H),  4.25-4.30  (m,  2H),  7.14-7.18  (m,  2H),  7.22-7.28  (m,  1H).
【０９０２】
５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１４０）は、例えば、溶媒中で等量の２つのエナンチオマーを一緒に撹拌し、これに続いて溶媒を除去することによって、等量の２つのエナンチオマー１３２および１１８から調製され得る。
【０９０３】
（実施例１．１９）
８’−エチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１”−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１０１）の調製：
【０９０４】
ステップＡ：８’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−オンの調製
【化１２６】
0006789578.tif 000136
８−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．０ｇ、８．８８６ｍｍｏｌ）の８０ｍＬ  ｔＢｕＯＨ中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２７ｍＬ、２７．００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、（２−クロロエチル）ジメチルスルホニウムヨージド（２．３ｇ、９．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で週末中撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、８’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン（１．６７ｇ、７５％）を得た。LCMS  m/z  =  251.3  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.85-0.87  (m,  2H),  1.46-1.49  (m,  2H),  1.92  (m,  2H),  2.98-3.01  (m,  2H),  7.19-7.24  (m,  2H),  7.56-7.60  (m,  1H).
【０９０５】
ステップＢ：８’−ブロモ−１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］の調製
【化１２７】
0006789578.tif 000137
ＴＨＦ中１Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（８．７ｍＬ、８．７００ｍｍｏｌ）の２５ｍＬトルエン中懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（８．７ｍＬ、８．７００ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃（油槽）で４０分間撹拌した後、８’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン（１．４５ｇ、５．７７４ｍｍｏｌ）の８ｍＬトルエン中溶液を添加した。混合物を１１０℃で２０分間撹拌し、室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）によって精製して、無色の液体として８’−ブロモ−１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］（１．４１ｇ、９８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.59-0.62  (m,  2H),  0.86-0.88  (m,  2H),  1.73  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.80  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  5.21  (s,  1H),  5.59  (s,  1H),  6.96-7.00  (m,  1H),  7.07-7.09  (m,  1H),  7.46-7.48  (m,  1H).
【０９０６】
ステップＣ：以下の化合物の調製：
【化１２８】
0006789578.tif 000138
８’−ブロモ−１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］（１．４１ｇ、５．６５９ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（２．４６５ｍＬ、３３．９６ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＤＣＥ中氷冷溶液に、ヘキサン中１Ｍのジエチル亜鉛（２９ｍＬ、２９．００ｍｍｏｌ）を、約５分間かけて添加した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を室温で撹拌し続けた。室温で２時間撹拌した後、混合物を、氷−水槽中で冷却し、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。残渣を、さらなる１Ｍ  ＮＨ４ＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物（１．３６ｇ、９１％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.18-0.20  (m,  2H),  0.42-0.44  (m,  2H),  0.73-0.75  (m,  2H),  1.17-1.20  (m,  2H),  1.79  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.93  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  6.94-6.98  (m,  1H),  7.10-7.12  (m,  1H),  7.33-7.35  (m,  1H).
【０９０７】
ステップＤ：以下の化合物の調製：
【化１２９】
0006789578.tif 000139
ステップＣの生成物（１．３６ｇ、５．１６８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２３６ｍｇ、２．８０９ｍｍｏｌ）、およびＲｈ２（ｃａｐ）４（７１．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＤＣＥ中混合物に、デカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（４．７ｍＬ、２５．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃（油槽）で撹拌した。３時間後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（７５ｍｇ）およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（４．７ｍＬ）を添加した。もう３時間撹拌した後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（７７ｍｇ）およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（４．７ｍＬ）を添加した。一晩撹拌した後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（７７ｍｇ）およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（４．７ｍＬ）を添加した。もう６時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として、このステップについての表題化合物（７９８ｍｇ、５６％）を得た。LCMS  m/z  =  277.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.35-0.38  (m,  2H),  0.53-0.56  (m,  2H),  0.82-0.84  (m,  2H),  1.78-1.83  (m,  2H),  2.61-2.64  (m,  2H),  7.09-7.13  (m,  1H),  7.67  (dd,  J1  =  7.9  Hz,  J2  =  1.5  Hz,  1H),  8.01  (dd,  J1  =  7.6  Hz,  J2  =  1.5  Hz,  1H).
【０９０８】
ステップＥ：以下の化合物の調製：
【化１３０】
0006789578.tif 000140
６０％水素化ナトリウム分散物（３０５ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（１．３５ｇ、７．６２１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した（約５分間かけて）。室温で５分間撹拌した後、ステップＤの生成物（７９５ｍｇ、２．８６８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。６０℃（油槽）で４０分間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として、このステップについての表題化合物（８３８ｍｇ、９７％）（Ｅ：Ｚ＝５６：４４）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.29-0.32  (m,  1H),  0.36-0.39  (m,  1H),  0.51-0.55  (m,  2H),  0.75-0.82  (m,  2H),  1.20-1.38  (m,  2H),  2.69  (d,  J  =  1.8  Hz,  0.88H),  2.9  (d,  J  =  2.0  Hz,  1.12H),  5.34-5.35  (m,  0.44H),  5.68-5.69  (m,  0.56H),  7.04-7.08  (m,  0.56H),  7.13-7.16  (m,  0.44H),  7.37  (dd,  J1  =  7.6  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  0.56H),  7.53-7.56  (m,  1H),  7.78  (dd,  J1  =  7.6  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  0.44H).
【０９０９】
ステップＦ：図４の化合物１６、Ｒ１はエチルの調製
【化１３１】
0006789578.tif 000141
ステップＥの生成物（３０７ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ、４８．７３μｍｏｌ）、およびヘキサン中１Ｍのジエチル亜鉛（３ｍＬ、３．０００ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中混合物を、６０℃（油槽）で撹拌した。２．５時間後、混合物を、氷／水槽中で冷却し、２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌの滴下添加によってクエンチした。残渣を、２Ｍ  ＮＨ４ＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、このステップについての表題化合物（２１６ｍｇ、８５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.29-0.32  (m,  1H),  0.35-0.38  (m,  1H),  0.46-0.49  (m,  2H),  0.70-0.73  (m,  1H),  0.78-0.82  (m,  1H),  0.85-0.92  (m,  2H),  1.15-1.20  (m,  3H),  2.65-2.72  (m,  3H),  2.89-2.90  (m,  1H),  5.29-5.30  (m,  0.56H),  5.65-5.66  (m,  0.44H),  7.14-7.28  (m,  2.56H),  7.66  (dd,  J1  =  7.2  Hz,  J2  =  1.6  Hz,  0.44H).
【０９１０】
ステップＧ：図４の化合物１７、Ｒ１はエチルの調製
【化１３２】
0006789578.tif 000142
ステップＦの生成物（２１５ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（６５０ｍｇ、２．７３２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＭｅＯＨ中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）を、６時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、（ＢＯＣ）２Ｏ（１ｇ、４．５８２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮した。残渣を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分液漏斗中で振盪した。相を、セライトを通じて濾過し、分離した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２でさらに２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。Ｂｏｃ保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、氷／水槽中で冷却し、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２．５時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、このステップについての表題化合物（１９１ｍｇ、６０％）を得た。LCMS  m/z  =  256.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.13-0.18  (m,  1H),  0.24-0.29  (m,  1H),  0.39-0.48  (m,  3H),  0.65-0.70  (m,  1H),  0.88-0.93  (m,  1H),  1.11-1.33  (m,  6H),  1.85-1.94  (m,  1H),  2.04-2.09  (m,  1H),  2.32-2.41  (m,  1H),  2.62-2.82  (m,  2H),  3.10-3.14  (m,  2H),  7.02-7.06  (m,  2H),  7.11-7.14  (m,  1H).
【０９１１】
ステップＨ：図４の化合物１８、Ｒ１はエチル、Ｒ１０は３，４−ジクロロベンジルの調製
【化１３３】
0006789578.tif 000143
ステップＧの生成物（１８９ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２６７μｌ、１．５３３ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中氷冷溶液に、２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１９９ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した（約１５分間かけて）。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、このステップについての表題化合物（１７２ｍｇ、７０％）を得た。LCMS  m/z  =  476.5  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.15-0.18  (m,  1H),  0.20-0.23  (m,  1H),  0.32-0.37  (m,  1H),  0.40-0.46  (m,  2H),  0.57-0.62  (m,  1H),  0.81-0.86  (m,  1H),  1,10-1.28  (m,  5H),  1.70-1.79  (m,  1H),  1.94-1.98  (m,  1H),  2.19-2.28  (m,  1H),  2.61-2.81  (m,  1H),  3.18-3.28  (m,  3H),  4.13-4.21  (m,  3H),  6.98  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.14-7.18  (m,  1H),  7.24-7.27  (m,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.2  H,  1H),  7.52  (d,  =  2.1  Hz,  1H).
【０９１２】
ステップＩ：図４の化合物１９、Ｒ１はエチル、Ｒ１０は３，４−ジクロロベンジルの調製
【化１３４】
0006789578.tif 000144
ステップＨの生成物（１７１ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の４ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１，３，５−トリオキサン（８０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３４μｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（１４７μｌ、２．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、このステップについての表題化合物（１１０ｍｇ、６３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.181-0.276  (m,  2H),  0.30-0.35  (m,  1H),  0.44-0.54  (m,  2H),  0.60-0.65  (m,  1H),  0.81-0.86  (m,  1H),  1.02-1.07  (m,  1H),  1.20  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H),  1.57-1.63  (m,  1H),  1.86-1.99  (m,  3H),  2.60-2.75  (m,  2H),  3.43-3.62  (m,  3H),  3.82  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  3.94  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  4.41  (d,  J  =  16.2  Hz,  1H),  4.59  (d,  J  =  16.2  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.94-6.99  (m,  2H),  7.24-7.29  (m,  2H).
【０９１３】
ステップＪ：８’−エチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１”−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１０１）の調製：
反応体７（１０７．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の３ｍＬトルエン中溶液に、トルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（１．５ｍＬ、４．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃（油槽）で撹拌した。３時間後、追加のトルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（１．５ｍＬ）を添加し、８０℃で撹拌し続けた。もう３時間の後、混合物をトルエン（約１０ｍＬ）で希釈し、氷−水槽中で冷却し、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌの滴下添加によってクエンチした。０．５時間撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６５ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温めた。１時間後、混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。Ｂｏｃ保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、氷−水槽中で冷却し、ＴＦＡ（５５１μｌ、７．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、白色の固体として、この実施例１．１９についての表題化合物（４０．３ｍｇ、４８％）を得た。LCMS  m/z  =  268.2  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.21-0.26  (m,  1H),  0.29-0.40  (m,  2H),  0.47-0.52  (m,  1H),  0.69-0.75  (m,  2H),  0.85-0.92  (m,  1H),  0.96-1.03  (m,  1H),  1.16  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H),  1.71-1.76  (m,  1H),  1.93-1.98  (m,  1H),  2.02-2.08  (m,  1H),  2.15-2.26  (m,  1H),  2.62-2.76  (m,  2H),  3.41-3.44  (m,  2H),  3.58-3.66  (m,  1H),  4.29  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  7.02-7.06  (m,  2H).
【０９１４】
（実施例１．２０）
８’−メチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１”−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１１６）の調製：
【０９１５】
ステップＡ：図４の化合物１６、Ｒ１はメチルの調製
【化１３５】
0006789578.tif 000145
実施例１．１９のステップＥの生成物（２９８ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホラニル）パラジウム（２５ｍｇ、４８．７３μｍｏｌ）、およびヘプタン中１Ｍのジメチル亜鉛（３ｍＬ、３．０００ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中混合物を、６０℃（油槽）で撹拌した。４時間後、混合物を、氷／水槽中で冷却し、２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌの滴下添加によってクエンチした。残渣を、２Ｍ  ＮＨ４ＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、オフホワイト色の固体として、このステップについての表題化合物（２１９ｍｇ、９４％）を得た。LCMS  m/z  =  236.3  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.29-0.31  (m,  1H),  0.35-0.38  (m,  1H),  0.44-0.47  (m,  2H),  0.69-0.72  (m,  1H),  0.76-0.79  (m,  1H),  0.87-0.90  (m,  1H),  0.92-0.95  (m,  1H),  2.32  (s,  1.68H),  2.33  (s,  1.32H),  2.69  (d,  J  =1.8  Hz,  0.88H),  2.90  (d,  J  =  2.2  Hz,  1.12  H),  5.28-5.30  (m,  0.44H),  5.66-5.67  (m,  0.56H),  7.09-7.21  (m,  2H),  7.27-7.30  (m,  0.56H),  7.68  (dd,  J1  =  7.4  Hz,  J2  =  1.1  Hz,  0.44H).
【０９１６】
ステップＢ：図４の化合物１７、Ｒ１はメチルの調製
【化１３６】
0006789578.tif 000146
ステップＡの生成物（２１５ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（６６０ｍｇ、２．７７４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＭｅＯＨ中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）を、６時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．５８２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮した。残渣を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分液漏斗中で振盪した。相を、セライトを通じて濾過し、分離した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２でさらに２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。Ｂｏｃ保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、氷−水槽中で冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ、２７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として、このステップについての表題化合物（１９１ｍｇ、６０％）を得た。LCMS  m/z  =  242.0  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.15-0.18  (m,  1H),  0.24-0.28  (m,  1H),  0.37-0.49  (m,  3H),  0.64-0.69  (m,  1H),  0.86-0.91  (m,  1H),  1.12-1.17  (m,  1H),  1.29-1.34  (m,  1H),  1.85-1.94  (m,  1H),  2.05-2.10  (m,  1H),  2.32-2.40  (m,  4H),  3.09-3.13  (m,  2H),  3.26-3.33  (m,  1H),  6.96-6.98  (m,  1H),  7.03-7.09  (m,  2H).
【０９１７】
ステップＣ：図４の化合物１８、Ｒ１はメチル、Ｒ１０は３，４−ジクロロベンジルの調製
【化１３７】
0006789578.tif 000147
ステップＢの生成物（２５５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３７５μｌ、２．１６７ｍｍｏｌ）の７ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中氷冷溶液に、５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２２０ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した（約１５分間かけて）。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、このステップについての表題化合物（２１３ｍｇ、８１％）を得た。LCMS  m/z  =  462.5  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.15-0.18  (m,  1H),  0.20-0.25  (m,  1H),  0.30-0.35  (m,  1H),  0.40-0.48  (m,  2H),  0.57-0.62  (m,  1H),  0.80-0.84  (m,  1H),  1.09-1.13  (m,  1H),  1.23-1.29  (m,  2H),  1.70-1.79  (m,  1H),  1.94-1.99  (m,  1H),  2.19-2.28  (m,  1H),  2.33  (s,  3H),  3.16-3.25  (m,  3H),  4.13-4.17  (m,  1H),  4.21  (s,  2H),  6.99  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.08-7.12  (m,  1H),  7.25-7.27  (m,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H).
【０９１８】
ステップＤ：図４の化合物１９、Ｒ１はメチル、Ｒ１０は３，４−ジクロロベンジルの調製
【化１３８】
0006789578.tif 000148
ステップＣの生成物（２１０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１，３，５−トリオキサン（１１０ｍｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４３μｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（１８２μｌ、２．８０７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、このステップについての表題化合物（１６５ｍｇ、７７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.18-0.27  (m,  2H),  0.29-0.33  (m,  1H),  0.43-0.47  (m,  1H),  0.57-0.66  (m,  2H),  0.76-0.82  (m,  1H),  1.10-1.15  (m,  1H),  1.56-1.62  (m,  1H),  1.84-1.95  (m,  3H),  2.32  (s,  3H),  3.40-3.54  (m,  2H),  3.60-3.66  (m,  1H),  3.81  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  3.93  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  4.39  (d,  J  =  16.1  Hz,  1H),  4.60  (d,  J  =  16.1  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.00  (dd,  J1  =  8.2  Hz,  J2  =  2.1  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H).
【０９１９】
ステップＥ：８’−メチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１”−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１１６）の調製
ステップＣの生成物（１６３ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の３ｍＬトルエン中溶液に、トルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（３ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃（油槽）で４時間撹拌した後、追加のトルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（３ｍＬ）を添加し、８０℃で撹拌し続けた。もう２時間の後、混合物を、トルエンで希釈し、氷／水槽中で冷却し、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌの滴下添加によってクエンチした。０．５時間撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７４６ｍｇ、３．４１８ｍｍｏｌ）を添加した。約０．５時間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。Ｂｏｃ保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、氷／水槽中で冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（７８６μｌ、１０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を濃縮して、この実施例１．２０についての表題化合物（６３．４ｍｇ、５０％）を得た。LCMS  m/z  =  254.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.22-0.26  (m,  1H),  0.29-0.37  (m,  2H),  0.46-0.50  (m,  1H),  0.66-0.72  (m,  1H),  0.81-0.89  (m,  2H),  1.04-1.09  (m,  1H),  1.73-1.78  (m,  1H),  1.93-1.99  (m,  1H),  2.02-2,07  (m,  1H),  2.12-2.22  (m,  1H),  2.32  (s,  3H),  3.37-3.48  (m,  2H),  3.55-3.63  (m,  1H),  4.30  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  4.44  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  6.96-7.01  (m,  2H).
【０９２０】
（実施例１．２１）
２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１，６’−シクロプロパン−７’，１”−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１０８）の調製
【０９２１】
ステップＡ：１−フェネチルシクロブタンカルボン酸エチルの調製
【化１３９】
0006789578.tif 000149
アセトニトリル／ドライアイス槽中で冷却したジイソプロピルアミン（２．８４ｍＬ、２０．２６ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液に、ヘキサン中２．５Ｍのブチルリチウム（９ｍＬ、２２．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した（約５分間かけて）。約−３０℃で１５分間撹拌した後、フラスコを、アセトン／ドライアイス槽中に置き、６ｍＬ  ＴＨＦ中のシクロブタンカルボン酸エチル（２．１６ｍＬ、１５．６４ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した（約２０分間かけて）。フラスコを、アセトニトリル／ドライアイス槽中に置いた。１５分間撹拌した後、フラスコを、アセトン／ドライアイス槽中に戻し置き、（２−ブロモエチル）ベンゼン（３．２ｍＬ、２３．４３ｍｍｏｌ）の８ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した（約３０分間かけて）。混合物を、ゆっくりと室温に温めた（約４時間かけて）。室温で一晩撹拌した後、混合物を、２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、さらなる２Ｍ  ＮＨ４ＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって再精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の液体として１−フェネチルシクロブタンカルボン酸エチル（１．７５ｇ、４８％）を得た。LCMS  m/z  =  233.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.28  (t,  J=  7.2  Hz,  3H),  1.87-1.98  (m,  4H),  2.06-2.11  (m,  2H),  2.42-2.52  (m,  4H),  4.15  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.16-7.19  (m,  3H),  7.26-7.29  (m,  2H).
【０９２２】
ステップＢ：１−フェネチルシクロブタンカルボン酸の調製
【化１４０】
0006789578.tif 000150
１−フェネチルシクロブタンカルボン酸エチル（１．７４ｇ、７．４９０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１．０３ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）の７５ｍＬ  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１）中混合物を、６０℃（油槽）で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、２Ｍ  ＨＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として１−フェネチルシクロブタンカルボン酸（１．５１ｇ、９９％）を得た。LCMS  m/z  =  203.4  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.75-1.99  (m,  6H),  2.29  (m,  2H),  2.42-2.46  (m,  2H),  7.15-7.20  (m,  3H),  7.25-7.29  (m,  2H),  12.17  (s,  1H).
【０９２３】
ステップＣ：３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ナフタレン］−１’−オンの調製
【化１４１】
0006789578.tif 000151
１−フェネチルシクロブタンカルボン酸（１．３７８ｇ、６．７４６ｍｍｏｌ）の７０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、塩化オキサリル（１．２ｍＬ、１３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、７０ｍＬ  ＤＣＥ中に溶解させ、三塩化アルミニウム（１．７５ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃（油槽）で撹拌した。０．５時間後、黒色の混合物を氷上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、暗黄色の液体として３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン（９４０ｍｇ、７５％）を得た。LCMS  m/z  =  187.1[M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.87-2.07  (m,  4H),  2.22  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.45-2.52  (m,  2H),  2.95  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  7.20  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.29  (m,  1H),  7.41-7.45  (m,  1H),  8.07  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.1  Hz,  1H).
【０９２４】
ステップＤ：１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ナフタレン］の調製
【化１４２】
0006789578.tif 000152
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．８７ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬトルエン中懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１１ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃（油槽）で４０分間撹拌した後、３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン（９８８ｍｇ、５．３０５ｍｍｏｌ）の４ｍＬトルエン中溶液を添加した。混合物を、１１０℃で２０分間撹拌し、室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）によって精製して、無色の液体として１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ナフタレン］（７３０ｍｇ、７５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.84-1.99  (m,  6H),  2.10-2.18  (m,  2H),  2.88  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  5.14  (s,  1H),  5.48  (s,  1H),  7.06-7.18  (m,  3H),  7.56-7.60  (m,  1H),
【０９２５】
ステップＥ：図３の化合物２６、Ｒ１＝Ｈの調製
【化１４３】
0006789578.tif 000153
１’−メチレン−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ナフタレン］（７２４ｍｇ、３．９２９ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（１．７１５ｍＬ、２３．６３ｍｍｏｌ）の２５ｍＬ  ＤＣＥ中氷冷溶液に、ヘキサン中１Ｍのジエチル亜鉛（２０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を、約１０分間かけて添加した。混合物をゆっくりと室温に温めた。一晩撹拌した後、懸濁液を、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物（６５０ｍｇ、８３．４％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.83-0.86  (m,  2H),  0.97-1.01  (m,  2H),  1.61-1.77  (m,  5H),  1.85-2.00  (m,  3H),  2.94  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  6.74  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.00-7.09  (m,  3H).
【０９２６】
ステップＦ：図３の化合物２７、Ｒ１＝Ｈの調製
【化１４４】
0006789578.tif 000154
ステップＥの生成物（６４７ｍｇ、３．２６３ｍｍｏｌ）の２５ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、炭酸水素ナトリウム（１４０ｍｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ｃａｐ）４（５２．５ｍｇ、８０．２２μｍｏｌ）、およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（４ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃（油槽）で一晩撹拌した後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（４８ｍｇ）およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（４ｍＬ）を添加した。もう６時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物（４３０ｍｇ、６２％）を得た。LCMS  m/z  =  213.1  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.01-1.04  (m,  2H),  1.16-1.18  (m,  2H),  1.64-1.85  (m,  5H),  1.91-2.01  (m,  1H),  2.92  (s,  2H),  6.94  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.22-7.26  (m,  1H),  7.44-7.49  (m,  1H),  8.00  (dd,  J1  =  7.8  Hz,  J2  =  1.4  Hz,  1H).
【０９２７】
ステップＧ：図３の化合物２８、Ｒ１＝Ｈの調製
【化１４５】
0006789578.tif 000155
６０％水素化ナトリウム分散物（３９３ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（１．５ｇ、８．４６８ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を、ゆっくりと添加した（約５分間かけて）。室温で５分間撹拌した後、ステップＦの生成物（４２９ｍｇ、２．０２１ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。６０℃（油槽）で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２および水＋ブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、無色の油として、このステップについての表題化合物（３９３ｍｇ、８３％）（Ｅ：Ｚ＝６６：３４）を得た。LCMS  m/z  =  236.3  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.91-0.06  (m,  2H),  1.10-1.14  (m,  2H),  1.61-2.08  (m,  6H),  2.74  (d,  J  =  1.2  Hz,  0.64H),  3.06  (d,  J  =  1.2  Hz,  1.32H),  5.31-5.32  (m,  0.34H),  5.81-5.82  (m,  0.66H),  6.78-6.85  (m,  1H),  7.12-7.23  (m,  1H),  7.29-7.34  (m,  1H),  7.51  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  0.64H),  8.26  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  0.34H).
【０９２８】
ステップＨ：図３の化合物２９、Ｒ１＝Ｈの調製
【化１４６】
0006789578.tif 000156
ステップＧの生成物（３９０ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１．２ｇ、５．０４３ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＭｅＯＨ中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２ｇ、５２．８６ｍｍｏｌ）を、３．５時間かけて少量ずつ添加した。一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。相を、セライトを通じて濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。相を分離し、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２でもう３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、最初にヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配、次いで、ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／７Ｍ  ＮＨ３、８０：１８：２）によって精製して、このステップについての表題化合物（２６２ｍｇ、６６％）を得た。LCMS  m/z  =  242.0  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.51-0.56  (m,  1H),  0.71-0.76  (m,  1H),  1.11-1.46  (m,  5H),  1.60-1.93  (m,  7H),  2.05-2.14  (m,  1H),  2.19-2.24  (m,  1H),  2.79-2.86  (m,  2H),  3.12-3.20  (m,  1H),  6.77-6.82  (m,  1H),  7.04-7.11  (m,  2H),  7.24-7.28  (m,  1H).
【０９２９】
ステップＩ：図３の化合物３０、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ１０は３，４−ジクロロベンジルの調製
【化１４７】
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ステップＨの生成物（２５８ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２８０ｍＬ、１．６０８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中氷冷溶液に、５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（３３３ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した（約１５分間かけて）。０℃で１５分間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、このステップについての表題化合物（４３６ｍｇ、８８％）を得た。LCMS  m/z  =  462.5  [M-1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.50-0.55  (m,  1H),  0.71-0.76  (m,  1H),  1.13-1.27  (m,  2H),  1.38-1.45  (m,  1H),  1.52-1.94  (m,  7H),  2.06-2.18  (m,  2H),  3.01-3.20  (m,  3H),  4.02-4.05  (m,  1H),  4.17  (s,  2H),  6.78-6.82  (m,  1H),  7.07-7.16  (m,  3H),  7.22-7.25  (m,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.50  d,  J  =1.8  Hz,  1H).
【０９３０】
ステップＪ：図３の化合物３１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ１０は３，４−ジクロロベンジルの調製
【化１４８】
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ステップＩの生成物（４３０ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＤＣＥ中溶液に、１，３，５−トリオキサン（１９４ｍｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（８９μｌ、０．９４２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（３８３μｌ、５．９０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、白色の固体として、このステップについての表題化合物（１７７ｍｇ、４０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.70-0.76  (m,  1H),  0.78-0.83  (m,  1H),  1.11-1.28  (m,  3H),  1.40-1.47  (m,  1H),  1.63-1.93  (m,  7H),  2.21-2.26  (m,  1H),  3.26-3.34  (m,  2H),  3.88-3.99  (m,  3H),  4.16  (d,  J  =  15.3  Hz,  1H),  4.63  (dd,  J1  =  15.3  Hz,  J2  =  1.8  Hz,  1H),  6.82  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H),  6.90  (dd,  J1  =  8.2  Hz,  J2  =  2.1  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J1  =  7.3  Hz,  J2  =  1.3  Hz,  1H),  7.07-7.11  (m,  2H),  7.30  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H).
【０９３１】
ステップＫ：２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１，６’−シクロプロパン−７’，１”−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１０８）の調製
ステップＪの生成物（１７１ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の２ｍＬトルエン中溶液に、トルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（２ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃（油槽）で７時間撹拌した後、混合物を、さらなるトルエンで希釈し、氷槽中で冷却し、２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌのゆっくりとした添加によってクエンチした。混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、この実施例１．２１についての表題化合物（８０．３ｍｇ、６１％）を得た。LCMS  m/z  =  254.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.60-0.65  (m,  1H),  0.78-0.84  (m,  1H),  1.18-1.26  (m,  2H),  1.48-1.56  (m,  1H),  1.64-1.78  (m,  5H),  1.87-2.09  (m,  3H),  2.40-2.45  (m,  1H),  3.41-3.58  (m,  3H),  4.24  (dd,  J1  =  14.0  Hz,  J2  =  1.2  Hz,  1H),  4.34  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  6.93-6.97  (m,  1H),  7.12-7.16  (m,  2H).
【０９３２】
（実施例１．２２）
８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１２６）の調製
【０９３３】
ステップＡ：２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
水素化ナトリウム（０．９０８ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下で、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（４．０２１ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、２３℃で２時間撹拌し、５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。反応を、２３℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機抽出物を、カラムクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２００．２［Ｍ＋１］＋。
【０９３４】
ステップＢ：２−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エタンアミンの調製
メタノールで３回洗浄したラネーニッケル２８００（１．２ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、（Ｅ）−２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（０．５ｇ、２．５０９ｍｍｏｌ）、およびメタノール中７Ｍのアンモニア（７．１７０ｍＬ、５０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、８０ｐｓｉのＨ２下で２３℃で７２時間振盪した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２４８ｍｇ）を得た。LCMS  m/z  =  206.2  [M+1]+;  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.64-1.79  (m,  2H),  1.79-1.88  (m,  2H),  1.88-2.07  (m,  2H),  2.52-2.73  (m,  2H),  2.84-2.93  (m,  1H),  2.94-3.07  (m,  2H),  6.72  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.09  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H).
【０９３５】
ステップＣ：８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピンの調製
２−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エタンアミン・トリフルオロ酢酸（４７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（５．３０３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１３．５３μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３．４ｍｇ）を得た。LCMS  m/z  =  218.4  [M+1]+;  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.67-1.78  (m,  3H),  1.80-2.07  (m,  3H),  2.52-2.63  (m,  1H),  2.64-2.74  (m,  1H),  3.19-3.27  (m,  1H),  3.35-3.46  (m,  2H),  4.18  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.38  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.17  (t,  J  =  8.3  Hz,  1H).
【０９３６】
（実施例１．２３）
１，１−ジメチル−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［５，４−ｃｄ］アゼピン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物１３９）の調製
【０９３７】
ステップＡ：２−（１，１−ジメチルイソクロマン−４−イリデン）アセトニトリルの調製
【化１４９】
0006789578.tif 000159
６０％水素化ナトリウム分散物（０．５４５ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（２．２０３ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、ゆっくりと添加した。室温で５分間撹拌した後、１，１−ジメチルイソクロマン−４−オン（１ｇ、５．６７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、ＡｃＯＥｔおよび水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、２−（１，１−ジメチルイソクロマン−４−イリデン）アセトニトリル（８７１．５ｍｇ、７７％）（Ｅ：Ｚ＝５７：４３）を得た。LCMS  m/z  =  200.2  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.56  (d,  J  =  3.28  Hz,  6H),  4.41  (d,  J  =  1.16  Hz,  1.12H),  4.80  (d,  J  =  1.64  Hz,  0.88H),  5.29  (m,  0.57H),  5.77  (m,  0.43H),  7.20-7.24  (m,  1H),  7.26-7.30  (m,  0.43H),  7.32-7.36  (m,  0.57H),  7.40-7.46  (m,  1H),  7.57  (m,  1.06  Hz,  0.43H),  8.37  (m,  0.57H).
【０９３８】
ステップＢ：２−（１，１−ジメチルイソクロマン−４−イル）エタンアミンの調製
【化１５０】
0006789578.tif 000160
未決定の量のラネーニッケル（水中スラリー；ＭｅＯＨで３回洗浄した）に、２−（１，１−ジメチルイソクロマン−４−イリデン）アセトニトリル（８７１ｍｇ、４．３７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（約９５ｍＬ）中溶液およびＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（２ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、約６０ｐｓｉの水素圧力下でＰａｒｒ−シェーカーで５日間振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、２−（１，１−ジメチルイソクロマン−４−イル）エタンアミン（４４８．６ｍｇ、５０％）を得た。LCMS  m/z  =  205.6  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.52  (d,  J  =  12.8  Hz,  6H),  2.15-2.22  (m,  2H),  2.71  (br  s,  1H),  2.89-2.92  (m,  1H),  2.97  (br  s,  1H),  3.06  (br  s,  2H),  3.86  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  4.09  (dd,  J  =  3.5,  12.5  Hz,  1H),  7.06-7.12  (m,  2H),  7.17-7.25  (m,  2H).
【０９３９】
ステップＣ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（１，１−ジメチルイソクロマン−４−イル）エチル）メタンスルホンアミドの調製
【化１５１】
0006789578.tif 000161
２−（１，１−ジメチルイソクロマン−４−イル）エタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（４４８ｍｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７３３ｍＬ、４．２０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中氷冷溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中に溶解させた（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．５４６ｇ、２．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した（約１５分間かけて）。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（１，１−ジメチルイソクロマン−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド（４６０．２８ｍｇ、７７％）を得た。LCMS  m/z  =  428.0  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.48  (d,  J  =  3.92  Hz,  6H),  1.91-2.04  (m,  2H),  2.72-2.75  (m,  1H),  2.92-2.99  (m,  1H),  3.03-3.09  (m,  1H),  3.81  (dd,  J  =  12.04,  1.28  Hz,  1H),  4.00  (dd,  J  =  12.0,  3.36  Hz,  1H),  4.14  (s,  2H),  4.95-4.98  (m,  1H),  7.03  (dd,  J  =  7.38,  1.62  Hz,  1H),  7.08-7.11  (m,  1H),  7.15-7.23  (m,  3H),  7.43  (d,  J  =  8.24  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  2.04  Hz,  1H).
【０９４０】
ステップＤ：６−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−１，１−ジメチル−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［５，４−ｃｄ］アゼピンの調製
【化１５２】
0006789578.tif 000162
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（１，１−ジメチルイソクロマン−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド（２３０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６ｍＬ）中溶液に、１，３，５−トリオキサン（０．１２０ｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５１．０６μｌ、０．５４０ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（０．２２０ｍＬ、３．３９５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＬＣＭＳは、多量の出発材料を残して少量の生成物が形成されたことを示した。反応を、室温下で２．５時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳによれば、反応は完了しなかった。混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、６−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−１，１−ジメチル−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［５，４−ｃｄ］アゼピン（１１８．５ｍｇ、５０％）を得た。LCMS  m/z  =  440.5  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.50  (d,  J  =  5.48  Hz,  6H),  1.62-1.80  (m,  2H),  3.00-3.06  (m,  1H),  3.35-3.42  (m,  1H),  3.70  (dd,  J  =  12.00,  4.08  Hz,  1H),  3.74-3.79  (m,  1H),  4.03-4.08  (m,  2H),  4.23  (d,  J  =  13.85  Hz,  1H),  4.37  (d,  J  =  15.16  Hz,  1H),  4.46-4.50  (m,  1H),  7.02  (dd,  J  =  8.66,  4.44  Hz,  1H),  7.14-7.18  (m,  3H),  7.44  (d,  J  =  8.28  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  2.00  Hz,  1H).
【０９４１】
ステップＥ：１，１−ジメチル−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［５，４−ｃｄ］アゼピン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ塩としての化合物１３９）の調製
６−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−１，１−ジメチル−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［５，４−ｃｄ］アゼピン（１１８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、トルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（１．５６９ｍＬ、４．８２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で撹拌した。３時間後、追加のトルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（１．５ｍＬ）を添加し、８０℃で撹拌し続けた。もう３時間の後、混合物を、トルエン（約１０ｍＬ）で希釈し、氷−水槽中で冷却し、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌの滴下添加によってクエンチした。０．５時間撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２２ｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温めた。１時間後、混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、１，１−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［５，４−ｃｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１，１−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［５，４−ｃｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解させ、氷−水槽中で冷却し、ＴＦＡ（０．６１６ｍＬ、８．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１，１−ジメチル−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［５，４−ｃｄ］アゼピン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２２．３ｍｇ、２５％）を得た。LCMS  m/z  =  218.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  1.52  (d,  J  =  8.00  Hz,  6H),  1.93-2.07  (m,  2H),  3.11-3.16  (m,  1H),  3.43-3.52  (m,  2H),  3.76  (dd,  J  =  12.14,  3.70  Hz,  1H),  4.13  (dd,  J  =  12.12,  4.72  Hz,  1H),  4.29  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  4.50  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  7.23-7.32  (m,  3H).
【０９４２】
（実施例１．２４）
８’−フルオロ−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物１１９）の調製
【０９４３】
ステップＡ：８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製
【化１５３】
0006789578.tif 000163
６０％水素化ナトリウム分散物（０．８２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）中懸濁液に、８−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．５３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液を添加した（約５分間かけて）。室温で２０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．１６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５０分間撹拌した後、混合物を、水およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．３００３ｇ、７３％）を得た。LCMS  m/z  =  192.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.22  (s,  6H),  1.96  (t,  J  =  12.8  Hz,  2H),  2.99  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  6.93-7.01  (m,  2H),  7.39  (td,  J  =15.9,  5.12  Hz,  1H).
【０９４４】
ステップＢ：８−フルオロ−２，２−ジメチル−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの調製
【化１５４】
0006789578.tif 000164
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．１０７ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２０．２９ｍＬ、２０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で４０分間撹拌した後、８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．３ｇ、６．７６３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を、１１０℃で２０分間撹拌し、室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）によって精製して、８−フルオロ−２，２−ジメチル−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（４２９ｍｇ、３３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.15  (s,  6H),  1.67  (t,  J  =  13.48  Hz,  2H),  2.87  (t,  J  =  6.74  Hz,  2H),  5.38-5.39  (m,  1H),  5.70  (d,  J  =  1.64  Hz,  1H),  6.86-6.91  (m,  2H),  7.05-7.10  (m,  1H).
【０９４５】
ステップＣ：８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］の調製
【化１５５】
0006789578.tif 000165
８−フルオロ−２，２−ジメチル−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（４２９ｍｇ、２．２５５ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（０．９８２ｍＬ、１３．５３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５ｍＬ）中氷冷溶液に、ヘキサン中１Ｍのジエチル亜鉛（１１．２７ｍＬ、１１．２７ｍｍｏｌ）を、約１０分間かけて添加した。混合物を室温に温めた。反応を、室温下で一晩撹拌し、懸濁液を、２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］（３８２．９３ｍｇ、８３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.827  (s,  6H),  0.85-0.88  (m,  2H),  1.32  (q,  J  =  10.96,  1.68  Hz,  2H),  1.65  (t,  J  =  13.52  Hz,  2H),  2.88  (t,  J  =  6.78  Hz,  2H),  6.70-6.75  (m,  1H),  6.85-6.87  (m,  1H),  6.94-6.99  (m,  1H).
【０９４６】
ステップＤ：８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）オンの調製
【化１５６】
0006789578.tif 000166
８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］（４４７ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１７ｍＬ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．１２１ｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ｃａｐ）４（１４．３２ｍｇ、２１．８８μｍｏｌ）、およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（２．５１４ｍＬ、１３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で３時間撹拌した後、追加のＲｈ２（ｃａｐ）４（１４．３２ｍｇ）およびデカン中５．５Ｍの２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（１．３ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で一晩撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（４４０．１９ｍｇ、９２％）を得た。LCMS  m/z  =  219.2  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.05-2.12  (s,  6H),  3.79  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  4.13  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H).
【０９４７】
ステップＥ：２−（８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリルの調製
【化１５７】
0006789578.tif 000167
６０％水素化ナトリウム分散物（０．１９４ｇ、４．８３８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中懸濁液に、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（０．７８３ｍＬ、４．８３８ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を、ゆっくりと添加した。室温で１０分間撹拌した後、８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−オン（４４０ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＴＨＦ中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、ＡｃＯＥｔおよび水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、２−（８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（４４５．２ｍｇ、７５％）、（Ｅ：Ｚ＝６０：４０）を得た。
LCMS  m/z  =  242.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.85  (s,  3H),  0.88  (s,  3H),  0.93-1.00  (m,  2H),  1.44-1.50  (m,  2H),  2.44  (d,  J  =  Hz,  0.82H),  2.75  (d,  J  =  Hz,  1.18H),  5.25-5.27  (m,  0.4H),  5.76-5.77  (m,  0.6H),  6.96-7.04  (m,  1H),  7.11(m,  0.6H),  7.18  (m,  0.4H),  7.33  (dd,  J  =  7.9,  1.1  Hz,  0.6H),  8.01  (dd,  J  =  7.9,  0.8  Hz,  0.4H).
【０９４８】
ステップＦ：２−（８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１５８】
0006789578.tif 000168
２−（８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（４４５ｍｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１．１７９ｇ、４．９５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．８４０ｇ、４８．６４ｍｍｏｌ）を、２時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５４ｇ、３．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を、ＣＨ２Ｃｌ２／水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、（２−（８’−フルオロ−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。（２−（８’−フルオロ−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＴＦＡ（３．４４９ｍＬ、４５．０３ｍｍｏｌ）を添加したＣＨ２Ｃｌ２中に０℃下で溶解させ、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、２−（８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（４７１．７６ｍｇ、８７％）を得た。LCMS  m/z  =  248.4  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.77  (s,  3H),  0.89  (s,  3H),  0.91-1.05  (m,  3H),  1.33-1.37  (m,  1H),  1.42  (dd,  J  =  13.06,  11.06  Hz,  1H),  1.82  (dd,  J  =  13.08,  6.56  Hz,  1H),  1.89-1.99  (m,  1H),  2.21-2.27  (m,  1H),  2.91-3.05  (m,  2H),  3.09-3.17  (m,  1H),  6.79-6.84  (m,  1H),  7.07-7.15  (m,  2H),
【０９４９】
ステップＧ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミドの調製
【化１５９】
0006789578.tif 000169
２−（８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（４６８ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６７７ｍＬ、３．８８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中氷冷溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中に溶解させた（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．５０４ｇ、１．９４３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した（約１５分間かけて）。０℃で１時間撹拌した後、混合物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（２２８．６８ｍｇ、３８％）を得た。LCMS  m/z  =  470.8  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.74  (s,  3H),  0.86  (s,  3H),  0.82-0.95  (m,  2H),  1.06-1.11  (m,  1H),  1.31-1.37  (m,  2H),  1.69  (dd,  1H),  1.73-1.82  (m,  1H),  2.05-2.13  (m,  1H),  2.97-3.15  (m,  3H),  4.10  (t,  1H),  4.19  (s,  2H),  6.79  (dd,  1H),  6.93  (d,  1H),  7.04-7.09  (m,  1H),  7.23-7.26  (m,  1H),  7.46  (d,  1H),  7.50  (d,  1H).
【０９５０】
ステップＨ：２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−８’−フルオロ−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］の調製
【化１６０】
0006789578.tif 000170
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（８’−フルオロ−２’，２’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−４’−イル）エチル）メタンスルホンアミド（２２８ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（０．５ｍＬ）中溶液に、１，３，５−トリオキサン（０．１１８ｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４６．０９μｌ、０．４８８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（０．１９５ｍＬ、３．００５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−８’−フルオロ−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（２２０．２ｍｇ、８２％）を得た。
LCMS  m/z  =  482.0  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.70-0.77  (m,  1H),  0.722  (s,  3H),  0.863  (s,  3H),  0.95-1.00  (m,  1H),  1.19-1.14  (m,  1H),  1.22-1.32  (m,  1H),  1.50-1.56  (m,  1H),  1.63-1.78  (m,  3H),  3.16-3.23  (m,  1H),  3.24-3.31  (m,  1H),  3.82-3.87  (m,  1H),  3.96  (q,  J  =  4.8  Hz,  2H),  4.09-4.15  (m,  1H),  4.57  (dd,  J  =  15.4,  1.76  Hz,  1H),  6.74  (dd,  13.7,  8.1  Hz,  1H),  6.95  (dd,  J  =  8.2,  5.0  Hz,  1H),  7.03  (dd,  10.3,  6.2  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  1.96  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H).
【０９５１】
ステップＩ：８’−フルオロ−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ塩としての化合物１１９）の調製
２’−（（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル）−８’−フルオロ−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（１１０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、トルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（１．１６３ｍＬ、３．５７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で撹拌した。３時間後、追加のトルエン中６０％の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウム（２．４４ｍＬ）を添加し、８０℃で撹拌し続けた。もう３時間の後、混合物を、トルエン（１０ｍＬ）で希釈し、氷−水槽中で冷却し、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌの滴下添加によってクエンチした。０．５時間撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３８ｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温めた。１時間後、混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製して、８’−フルオロ−６’，６’−ジメチル−４’，４ａ’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］−２’（３’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。８’−フルオロ−６’，６’−ジメチル−４’，４ａ’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］−２’（３’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解させ、氷−水槽中で冷却し、ＴＦＡ（０．４５６ｍＬ、５．９５８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、８’−フルオロ−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（４０．４８ｍｇ、５５％）を得た。LCMS  m/z  =  260.3  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  0.77  (s  3H),  0.78-0.85  (m,  1H),  0.92  (S,  3H),  0.99-1.07  (m,  2H),  1.59-1.65  (m,  1H),  1.67-1.78  (m,  2H),  1.92  (dd,  J  =  13.3,  7.3  Hz,  1H),  1.98-2.01  (m,  1H),  3.40-3.53  (m,  3H),  4.30  (q,  J  =  16.6  Hz,  2H),  6.86  (dd,  J  =  13.9,  8.3  Hz,  1H),  7.17  (dd,  J  =  8.3,  5.0  Hz,  1H).
【０９５２】
（実施例２）
安定した細胞株の生成
標準的な分子生物学ツールを使用して、目的の受容体をコードするプラスミドＤＮＡを生成する。プラスミドは通常、目的の受容体に対するコード配列が挿入されているマルチ−クローニングサイト、宿主細胞に導入される際に受容体の発現を促進するプロモーター、および抗生剤耐性を付与するタンパク質を宿主細胞に産生させる耐性遺伝子配列を含有する。一般的に使用されるプロモーターはサイトメガロウイルスプロモーター（ＣＭＶ）であり、一般的に使用される耐性遺伝子はネオマイシンに耐性を付与するネオ遺伝子である。リポフェクションまたはエレクトロポレーションなどの方法を使用して、プラスミドＤＮＡを親細胞に導入する（一般的に使用される細胞株はＣＨＯ−Ｋ１およびＨＥＫ２９３を含む）。次いで、細胞を１〜２日間培養物中で回復させる。この時点で細胞培養培地に、選択薬剤（例えば、発現プラスミドがネオ遺伝子を含有している場合にはネオマイシン）を、プラスミドＤＮＡを取り込まなかった、したがってネオマイシン耐性にならなかったいずれの細胞をも死滅させるのに十分な濃度で添加する。
【０９５３】
一時的形質移入は、プラスミドＤＮＡを細胞に導入するのに効率的な方法であるため、培養物中の多数の細胞は最初にネオマイシン耐性を示す。いくつかの細胞分裂にわたって、プラスミドによってコードされているタンパク質の発現は典型的に失われ、大部分の細胞は最終的に抗生剤により死滅させられることになる。しかし、少数の細胞において、プラスミドＤＮＡが染色体性ＤＮＡにランダムに組み込まれ得る。プラスミドＤＮＡが、ネオ遺伝子の継続した発現を可能にする方式で組み込まれた場合、これらの細胞は永久的にネオマイシン耐性となる。典型的には、形質移入された細胞を２週間培養した後、残りの細胞の大部分は、このように組み込まれたプラスミドを有する細胞となる。
【０９５４】
生成した細胞の安定したプールは極めて不均一であり、大いに異なるレベルの受容体を発現し得る（または受容体を全く発現しない）。これらのタイプの細胞集団は目的の受容体に対して適当なアゴニストで刺激された場合、機能的な応答を提供し得るが、それらは、通常、高い発現レベルにより引き起こされる余剰受容体作用を考慮すると慎重な薬理学的研究には適切ではない。
【０９５５】
したがって、クローン細胞株は、この細胞集団から誘導される。１つのウェル当たり１個の細胞という密度で、細胞をマルチ−ウェルプレートにプレーティングする。細胞プレーティング後、プレートを検査し、１個より多くの細胞を含有するウェルを排除する。次いで、細胞をある期間培養し、ネオマイシンの存在下で継続して分割するものは、評価に対して十分な細胞が存在するようになるまで、最終的には、より大きな培養容器へと拡大させる。
【０９５６】
細胞の評価
細胞を評価するための多くの方法を使用することができる。機能アッセイにおける特徴付けから、一部の細胞がアゴニストの効力および有効性を誇張することが明らかとなることもあり、これは余剰受容体の存在を示す可能性がある。放射リガンド結合アッセイにおける評価のための細胞膜の調製により、膜受容体密度の定量的決定が可能となる。細胞表面受容体密度の評価はまた、受容体、または通常ＧＰＣＲに対してＮ末端にある、受容体に改変することができるエピトープタグに対する抗体を使用したフローサイトメトリーで実施することができる。フローサイトメトリー法は、クローンの細胞集団が均一の方式で受容体を発現するかどうか決定し（こうなると予想されるが）、各クローン細胞集団間での相対的な発現レベルを定量することを可能にする。しかし、この方法は絶対的受容体発現レベルを提供しない。
【０９５７】
細胞株が余剰受容体作用を含まないことを目的とする場合、受容体発現は、低く（評価した他のクローンと比較して）および均一（フローサイトメトリー評価が可能な場合）であるはずである。機能アッセイにおいて、適切なクローンは他のクローンよりも低いアゴニスト効力を産生する（すなわち、より高いＥＣ５０値）。部分アゴニストが使用可能な場合、余剰受容体の非存在は完全アゴニストと比較して低い有効性に反映されるのに対して、より高い受容体発現レベルを有する細胞は部分アゴニスト有効性を誇張する。高い受容体レベルを発現する細胞において、部分アゴニストは完全アゴニストよりも低い有効性をもはや示し得ない。
【０９５８】
目的の受容体と不可逆的に結合するまたは共有結合により相互作用する薬剤が使用可能である場合、いかなる余剰受容体も含有しない細胞株の処理は、放射リガンド結合で測定される使用可能な受容体密度を低減させるはずであり、アゴニストに対する機能的応答の規模を低減させ得る。しかし、受容体密度の低減は、アゴニスト効力または部分アゴニスト有効性の低減をもたらすことなく生じるはずである。
【０９５９】
（実施例３）
放射リガンド結合アッセイのための膜調製物。
表Ａの化合物に対して、以下の手順を使用した。組換え型５−ＨＴ２受容体を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を収集し、氷冷のリン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４（ＰＢＳ）中に懸濁させ、次いで、４℃で、４８，０００ｇで２０分間遠心分離した。次いで、生成した細胞ペレットを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する洗浄緩衝液中に再懸濁させ、Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して氷上でホモジナイズし、遠心分離した（４℃で、４８，０００ｇで２０分間）。次いで、ペレットを２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４中に再懸濁させ、氷上でホモジナイズさせ、遠心分離した（４℃で、４８，０００ｇで２０分間）。粗製の膜ペレットは、放射リガンド結合アッセイに使用するまで、−８０℃で貯蔵した。
【０９６０】
（実施例４）
放射リガンド結合アッセイ。
表Ａの化合物に対して、以下の手順を使用した。市販の５−ＨＴ２受容体アゴニスト［１２５Ｉ］ＤＯＩを放射リガンドとして使用して放射リガンド結合アッセイを実施し、１０μＭの飽和濃度での非標識のＤＯＩの存在下で、非特異性結合を決定した。競合実験は、実施例３に記載されているように得た、ＨＥＫ２９３細胞膜を発現する５−ＨＴ２受容体（１５〜２５μｇの膜タンパク質／ウェル）および０．４〜０．６ｎＭの最終アッセイ濃度での放射リガンドを使用した。実験は、９５μＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、５０μＬの膜、５０μＬの放射リガンドストック、および５μＬの試験化合物（アッセイ緩衝液中で希釈した）の９６−ウェルマイクロタイタープレートへの添加を含み、次いでこれらを室温で１時間インキュベートした。９６−ウェルのＰａｃｋａｒｄ濾過装置を減圧下で使用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｆ／Ｃ濾過プレートを介した急速な濾過によりアッセイインキュベーションを終結し、これに続いて、氷冷したアッセイ緩衝液で３回洗浄した。次いで、プレートを４５℃で最低２時間乾燥させた。最後に、２５μＬのＢｅｔａＳｃｉｎｔ（商標）シンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンターでカウントした。各競合実験において、試験化合物は１０通りの濃度で投薬し、各試験濃度において３重の測定を行った。
【０９６１】
５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ａ受容体における、表Ａのいくつかの化合物に対して観察されたＤＯＩ結合Ｋｉ値が表Ｂに列挙されている。
【表Ｂ】
0006789578.tif 000171
【０９６２】
試験した表Ａの化合物は、このアッセイにおいて、約０．７１ｎＭ〜約１０５ｎＭの範囲のＤＯＩ結合Ｋｉ値を有した。
【０９６３】
（実施例５）
ＩＰ蓄積アッセイ。
組換え型５−ＨＴ２受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、滅菌のポリ−Ｄ−リシン−コーティングした９６−ウェルマイクロタイタープレート（３５，０００細胞／ウェル）に添加し、ミオイノシトールを含まないＤＭＥＭ中［３Ｈ］イノシトール０．６μＣｉ／ウェルで１８時間標識した。組み込まれていない［３Ｈ］イノシトールを吸引で除去し、ＬｉＣｌ（最終１０ｍＭ）およびパルギリン（最終１０μＭ）を補充した新鮮な、ミオイノシトールを含まないＤＭＥＭで置き換えた。次いで、連続希釈試験化合物を添加し、インキュベーションを３７℃で２時間行った。次いで、氷冷の０．１Ｍギ酸を添加して細胞を溶解させることでインキュベーションを終結し、これに続いて−８０℃で冷凍した。解凍後、ＡＧ１−Ｘ８イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、全部の［３Ｈ］イノシトールホスフェートを［３Ｈ］イノシトールから分離し、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンターを使用して、シンチレーションカウンティングにより［３Ｈ］イノシトールホスフェートを測定した。１０通りの異なる濃度を使用して全ＥＣ５０の決定を実施し、各試験濃度で３重の測定を行った。５−ＨＴ２受容体における表Ａのいくつかの化合物に対して観察されたＩＰ蓄積ＥＣ５０値が表Ｃに列挙されている。
【表Ｃ】
0006789578.tif 000172
【０９６４】
試験した表Ａの化合物は、このアッセイにおいて、約５．２ｎＭ〜約４４μＭ（表Ｃ中の実施例１．８において最初に溶出するエナンチオマーを除く）の範囲の、５−ＨＴ２Ｃ受容体におけるＩＰ蓄積ＥＣ５０値を有した。
【０９６５】
（実施例６）
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける食物摂取に対する化合物の作用。
温度および湿気の制御された環境内（１２時間：１２時間の明：暗サイクル、０６００時に照明をつける）で、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３００ｇ）を１ケージ当たり３匹飼育した。試験前日の１６００時に、ラットを新鮮なケージ内に配置し、食物を除去した。試験当日、１０００時に、グリッド床を有する個体用ケージ内に、食物へのアクセス無しに、ラットを配置した。１１３０時、強制経口投与（ＰＯ、１ｍＬ／ｋｇであり、２ｍｇ／Ｋｇまたは１０ｍｇ／Ｋｇの量の試験化合物）を介して食物提示の３０分前、ラット（ｎ＝８）に、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または試験化合物のいずれかを投与した。薬物投与から６０分後の食物摂取を測定した（食物提示の３０分後）。
【０９６６】
図１に示されているように、プラセボと比較して、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇの、実施例１．１において２番目に溶出するエナンチオマーの投与の１時間後に、累積的な食物摂取は有意に減少した。
【０９６７】
開示された方法の他の使用が、中でも、本特許文書の概説に基づき、当業者には明らかである。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ａの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物であって、
【化１６１】
0006789578.tif 000173
式中、
Ｒ１は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＣ（Ｒ４Ｒ５）であり；
Ｙは、ＯまたはＣ（Ｒ６Ｒ７）であり；
ＸがＯである場合、Ｙは（ＣＲ６Ｒ７）であり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；あるいは
Ｒ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンである、
化合物。
（項目２）
式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物であって、
【化１６２】
0006789578.tif 000174
式中、
Ｒ１は、Ｈ、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ２およびＲ３は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；あるいは
Ｒ２およびＲ５は各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；あるいはＲ６およびＲ７は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンである、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、またはシクロプロピルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２およびＲ３が各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２およびＲ３が各々Ｈである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２およびＲ３が各々メチルである、項目６に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２およびＲ３が、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２およびＲ３が、それらを連結する炭素と一緒になって、３員のスピロ環式炭素環を形成する、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
ＸがＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が各々独立して、Ｈ、１つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４およびＲ５が各々メチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
ＸがＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ４およびＲ５が、それらを連結する炭素と一緒になって、３員のスピロ環式炭素環を形成する、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
ＸがＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ２およびＲ５が各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
ＸがＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ２およびＲ５が各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、それらを連結する炭素と一緒になって、５員の炭素環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
ＹがＣＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が各々Ｈである、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
ＹがＣＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ８およびＲ９が各々独立して、Ｈまたはハロゲンである、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ８およびＲ９が各々Ｈである、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
前記式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化１６３】
0006789578.tif 000175
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する、
項目２に記載の化合物。
（項目２２）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉａ−ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物：
【化１６４】
0006789578.tif 000176
から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉａ−ｉｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物：
【化１６５】
0006789578.tif 000177
から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２４）
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化１６６】
0006789578.tif 000178
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成し；
ｎは、１、２、３、または４である、
項目２に記載の化合物。
（項目２５）
前記式Ｉｂの化合物が、式Ｉｂ−ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物：
【化１６７】
0006789578.tif 000179
から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
前記式Ｉｂの化合物が、式Ｉｂ−ｉｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物：
【化１６８】
0006789578.tif 000180
から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｃの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
【化１６９】
0006789578.tif 000181
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
各Ｒ２は同じであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は同じであり、各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらを連結する炭素と一緒になって、３〜６員のスピロ環式炭素環を形成する、
項目２に記載の化合物。
（項目２８）
前記式Ｉｃの化合物が、式Ｉｃ−ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物：
【化１７０】
0006789578.tif 000182
から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
前記式Ｉｃの化合物が、式Ｉｃ−ｉｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物：
【化１７１】
0006789578.tif 000183
から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、またはシクロプロピルである、項目２１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ４およびＲ５が同じであり、各々Ｈである、項目２１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ４およびＲ５が同じであり、各々メチルである、項目２１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ４およびＲ５が、それらを連結する炭素と一緒になって、３員のスピロ環式炭素環を形成する、項目２１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
ｎが１である、項目２４、２５、または２６に記載の化合物。
（項目３５）
各Ｒ２が同じであり、メチルである、項目２７、２８、または２９に記載の化合物。
（項目３６）
ＸがＯであり、ＹがＣ（Ｒ６Ｒ７）である、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目１に記載の化合物。
８’−エチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１０１）；
６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１０２）；
（Ｓ）−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１０３）；
（Ｒ）−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１０４）；
８’−フルオロ−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１０５）；
８−ブロモ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１０６）；
１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１０７）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１０８）；
８−ブロモ−７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１０９）；
（Ｓ）−７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１１０）；
８−クロロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１１１）；
（Ｒ）−７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１１２）；
（Ｒ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１１３）；
（Ｓ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１１４）；
（Ｓ）−７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１１５）；
８’−メチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン（化合物１１６）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１１７）；
（７ａＲ）−５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１１８）；
８’−フルオロ−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１１９）；
７−シクロプロピル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１２０）；
７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２１）；
（Ｒ）−７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１２２）；
（Ｓ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２３）；
（Ｓ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２４）；
（Ｒ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２５）；
８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１２６）；
８−シクロプロピル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１２７）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１２８）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１２９）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１３０）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１３１）；
（７ａＳ）−５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１３２）；
（Ｒ）−８’−フルオロ−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１３３）；
（Ｓ）−８’−フルオロ−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］（化合物１３４）；
７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１３５）；
（Ｒ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１３６）；
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］（化合物１３７）；
８−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１３８）；
１，１−ジメチル−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［５，４−ｃｄ］アゼピン（化合物１３９）；および
５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン（化合物１４０）
（項目３８）
項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物。
（項目３９）
食物摂取を減少させることを必要とする個体において食物摂取を減少させるための方法であって、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物または項目３８に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目４０）
満腹を誘発することを必要とする個体において満腹を誘発するための方法であって、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物または項目３８に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目４１）
肥満の処置を必要とする個体における肥満の処置のための方法であって、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物または項目３８に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目４２）
体重管理を必要とする個体における体重管理のための方法であって、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物または項目３８に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目４３）
前記個体が、初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である、項目３９から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記個体が、少なくとも１つの体重関連の併発状態の存在下で、初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重患者である、項目３９から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記体重関連の併発状態が、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害および睡眠時無呼吸から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
２型糖尿病の処置を必要とする個体における２型糖尿病の処置のための方法であって、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物または項目３８に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目４７）
薬物およびアルコール嗜癖の処置を必要とする個体における薬物およびアルコール嗜癖の処置のための方法であって、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物または項目３８に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目４８）
発作性疾患の処置を必要とする個体における発作性疾患の処置のための方法であって、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物または項目３８に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含み、前記発作性疾患が、てんかんまたはドラベ症候群である、方法。
（項目４９）
療法によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物または項目８９に記載の組成物。
（項目５０）
項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを混和することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
【図１】
0006789578.tif 000195
【図２】
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【図３】
0006789578.tif 000197
【図４】
0006789578.tif 000198
【図５】
0006789578.tif 000199
【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
0006789578.tif 000201
【図７】
0006789578.tif 000202
【図８】
0006789578.tif 000203
【図９Ａ】
0006789578.tif 000204
【図９Ｂ】
0006789578.tif 000205
【図１０】
0006789578.tif 000206
【図１１】
0006789578.tif 000207