(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
本体構造体（９３２）を含む生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体（９１６）であって、
前記本体構造体（９３２）は、（ａ）７５，０００〜２５０，０００ダルトンの分子量および２．０未満の多分散性指数（ＰＤＩ）を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）と、（ｂ）２５，０００ダルトン未満の分子量（Ｍｗ）および２．０未満の多分散性指数（ＰＤＩ）を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ｍＰＥＧ）とのブレンドを含む生体適合性ポリマーを含む柔軟材料と１つ以上の生物活性剤とで形成され、前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ｍＰＥＧ）は、前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）よりも小さい分子量（Ｍｗ）を有し、
前記本体構造体（９３２）が、植込み型医療装置の皮下要素が通過する中心開口部（９３６）を画定し、
前記本体構造体（９３２）が、前記中心開口部（９３６）に隣接する、円周方向に連続している内表面、および前記内表面に配置されている少なくとも第１のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）ターポリマーをさらに含み、
前記制御放出マトリックスバリア構造体（９１６）が、前記本体構造体（９３２）の上部で前記中心開口部（９３６）の周りに配置されている中心突出部（９３７）と、前記中心突出部（９３７）の周りに配置されているフランジ（９３８）とをさらに含み、前記フランジ（９３８）は、１つまたはそれより多くの縫合糸ループ（９４０）が上に配置された外表面（９３４）を有する、生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体（９１６）。
【請求項２】
本体構造体（９３２）を含む生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体（９１６）であって、
前記本体構造体（９３２）は、（ａ）７５，０００〜２５０，０００ダルトンの分子量および２．０未満の多分散性指数（ＰＤＩ）を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）と、（ｂ）２５，０００ダルトン未満の分子量（Ｍｗ）および２．０未満の多分散性指数（ＰＤＩ）を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ｍＰＥＧ）とのブレンドを含む柔軟生体適合性ポリマーを含むエラストマーカラーと１つ以上の生物活性剤とを含み、前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ｍＰＥＧ）は、前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）よりも小さい分子量（Ｍｗ）を有し、
前記本体構造体（９３２）が、植込み型医療装置の皮下要素が通過する中心開口部（９３６）を画定し、
前記本体構造体（９３２）が、前記中心開口部（９３６）に隣接する、円周方向に連続している内表面、および前記内表面に配置されている少なくとも第１のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）ターポリマーをさらに含み、
前記制御放出マトリックスバリア構造体（９１６）が、前記本体構造体（９３２）の上部で前記中心開口部（９３６）の周りに配置されている中心突出部（９３７）と、前記中心突出部（９３７）の周りに配置されているフランジ（９３８）とをさらに含み、前記フランジ（９３８）は、１つまたはそれより多くの縫合糸ループ（９４０）が上に配置された外表面（９３４）を有する、生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体（９１６）。
【請求項３】
前記生体適合性ポリマーが生体安定性又は生分解性である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
【請求項４】
１つ以上のポリマーが架橋されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
【請求項５】
前記ポリマーが架橋されていない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
【請求項６】
前記生物活性剤が、抗生物質および防腐薬からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
【請求項７】
前記本体構造体は、第２のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
【請求項８】
前記第２のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）は、１３０，０００ダルトン以下の分子量および２．０未満の多分散性指数（ＰＤＩ）を有し、前記第２のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）の分子量は前記第１のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）の分子量よりも小さい、請求項７に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
【請求項９】
皮下要素と、
前記皮下要素の周囲に配置された、請求項１に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体と
を含み、
前記皮下要素が、前記中心開口部を通過する、植込み型医療装置。
【請求項１０】
前記植込み型医療装置は、カテーテルまたは補助人工心臓である、請求項９に記載の植込み型医療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、全ての指定国の出願人である米国企業ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．及び発明者Ｋｅｖｉｎ  Ｗ．Ｂｕｒｔｏｎ、並びに全ての指定国の発明者である米国市民Ｊｏｓｅｐｈ  Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＭｃＧｏｎｉｇｌｅ、米国市民Ａｌｅｋｓｅｙ  Ｖ．Ｋｕｒｄｙｕｍｏｖ、米国市民Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｊ．Ｍｉｓｓｌｉｎｇ、米国市民Ｎａｔｈａｎ  Ａ．Ｌｏｃｋｗｏｏｄ、米国市民Ｋｅｖｉｎ  Ｗ．Ｂｕｒｔｏｎ、及び米国市民Ｂｅｔｈ  Ａ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎの名義で２０１６年３月２５日にＰＣＴ国際特許出願として出願されているものであり、２０１５年３月２６日に出願された米国特許出願第１４／６６９，５７１号明細書に対する優先権を主張し、その内容は参照により全体として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
多くの外科的インターベンションでは、医療装置を体内に留置する必要がある。種々の医学的状態の治療に必要且つ有益であるものの、体内に金属製又はポリマー製装置を留置すると、合併症が引き起こされ得る。こうした合併症の幾つかとしては、感染リスクの増加、異物反応の惹起及びその結果起こる炎症及び線維性の被包化、並びに創傷治癒反応及び過形成の惹起が挙げられる。これら及び他の合併症は、金属製又はポリマー製装置を体内に導入する時点で対処されなければならない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
皮下要素を有する植込み型医療装置で用いられる生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体が記載される。様々な実施形態において、本ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体は、１つ以上の柔軟生体適合性ポリマーを含む柔軟フィルムと１つ以上の生物活性剤とを含む。別の実施形態において、本生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体は、１つ以上のエラストマー生体適合性ポリマーを含むエラストマーカラーと１つ以上の生物活性剤とを含む。様々な実施形態において、エラストマーカラーは、エラストマー及び非エラストマーサブユニットを含む少なくとも１つのエラストマーコポリマーを含む。別の実施形態において、エラストマーカラーは、少なくとも１つのエラストマーポリマーと少なくとも１つの非エラストマーポリマーとのブレンドを含む。様々な実施形態において、生体適合性ポリマーは生体安定性である。別の実施形態において、生体適合性ポリマーは生分解性である。より詳細な実施形態において、本制御放出マトリックスバリア構造体は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、及びポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）からなる群から選択されるポリマーを含む。様々な実施形態において、１つ以上のポリマーは架橋されている。別の実施形態において、ポリマーは架橋されていない。生物活性剤は、抗生物質、防腐薬、抗ウイルス剤、酵素阻害薬、解熱薬、免疫調節薬、鎮痛薬、局所麻酔薬、及び細胞応答修飾薬からなる群から選択され得る。
【０００４】
制御放出マトリックスバリア構造体を植込み型医療装置の表面に適用する方法も記載される。様々な実施形態において、本方法は、植込み型医療装置に柔軟生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体を張力下で適用する工程を含み、ここで、制御放出マトリックスバリア構造体は、植込み型医療装置の表面に形状適合可能な柔軟フィルムと１つ以上の生物活性剤とを含む。様々な実施形態において、柔軟フィルムは植込み型医療装置の表面に形状適合して、それに接着剤なしに付着する。別の実施形態では、植込み型医療装置又はポリマーフィルムに接着剤を適用して、装置に対する柔軟フィルムの付着性を増加させる。様々な実施形態において、フィルムはある長さを有し、植込み型医療装置に適用するこのフィルム長さを変えることにより、生物活性剤の投薬量を調整することができる。別の実施形態において、フィルムは約５ｍｍ〜約１０ｍｍの幅、及び約５０μｍ〜約２５０μｍの厚さを有する。
【０００５】
また、制御放出マトリックスバリア構造体を植込み型医療装置の表面に適用する方法も記載され、この制御放出マトリックスバリア構造体は、エラストマーカラーと１つ以上の生物活性剤とを含むエラストマー生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体を含む。様々な実施形態において、制御放出マトリックスバリア構造体を適用する工程は、カラーに応力が加わることによるカラーの弾性変形、植込み型医療装置の周囲へのカラーの取付け、及びカラーにかかる応力の解放を含み、カラーは応力の解放時に実質的にその初期形状に戻る。
【０００６】
また、生体適合性エラストマー制御放出制御放出マトリックスバリア構造体を作製する方法も記載され、この方法は、溶融押出、射出成形、スプレーキャスティング、及びスプレーコーティングからなる群から選択される手順を含む。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
１つ以上の柔軟生体適合性ポリマーを含む柔軟材料と１つ以上の生物活性剤とで形成された本体構造体を含み、且つ
前記本体構造体が、植込み型医療装置の皮下要素が通過する中心開口部を画定する、生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目２）
前記生体適合性ポリマーが生体安定性又は生分解性である、項目１又は３〜７のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目３）
ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、及びポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）からなる群から選択されるポリマーを含む、項目１若しくは２又は４〜７のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目４）
前記中心開口部に隣接した内表面と、前記内表面に配置された接着特性を呈するターポリマーとを含む、項目１〜３又は５〜７のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目５）
１つ以上のポリマーが架橋されている、項目１〜４又は６若しくは７のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目６）
前記ポリマーが架橋されていない、項目１〜５又は７のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目７）
前記生物活性剤が、抗生物質及び防腐薬からなる群から選択される、項目１〜６のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目８）
１つ以上のエラストマー生体適合性ポリマーを含むエラストマーカラーと１つ以上の生物活性剤とを含む本体構造体を含み、
前記本体構造体が、植込み型医療装置の皮下要素が通過する中心開口部を画定する、生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目９）
前記エラストマーカラーが、エラストマー及び非エラストマーサブユニットを含む少なくとも１つのエラストマーコポリマーを含む、項目８又は１０〜１６のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目１０）
前記エラストマーカラーが、少なくとも１つのエラストマーポリマーと少なくとも１つの非エラストマーポリマーとのブレンドを含む、項目８若しくは９又は１１〜１６のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目１１）
前記生体適合性ポリマーが生体安定性又は生分解性である、項目８〜１０又は１２〜１６のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目１２）
ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、及びポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）からなる群から選択されるポリマーを含む、項目８〜１１又は１３〜１６のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目１３）
前記中心開口部に隣接した内表面と、前記内表面に配置された接着特性を呈するターポリマーとを含む、項目８〜１２又は１４〜１６のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目１４）
１つ以上のポリマーが架橋されている、項目８〜１３又は１５若しくは１６のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目１５）
前記ポリマーが架橋されていない、項目８〜１４又は１６のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目１６）
前記生物活性剤が、抗生物質及び防腐薬からなる群から選択される、項目８〜１５のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体。
（項目１７）
皮下要素と、
前記皮下要素の周囲に配置された生体適合性ポリマー制御放出マトリックスバリア構造体と
を含み、
前記バリア構造体が、１つ以上の柔軟生体適合性ポリマーを含む柔軟材料と１つ以上の生物活性剤とで形成された本体構造体を含み、
前記本体構造体が、前記皮下要素が通過する中心開口部を画定する、植込み型医療装置。
（項目１８）
カテーテルである、項目１７又は１９に記載の植込み型医療装置。
（項目１９）
補助人工心臓である、項目１７又は１８に記載の植込み型医療装置。
【０００７】
以下の図面に関連して態様がより詳細に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】制御放出マトリックスバリア構造体の概略図である。
【図２】単層フィルムとして医療装置に適用された制御放出マトリックスバリア構造体の概略図である。
【図３】複数のフィルム層で医療装置に適用された制御放出マトリックスバリア構造体の概略図である。
【図４】単層フィルムとして医療装置に適用された制御放出マトリックスバリア構造体の概略図である。
【図５】カラーとして医療装置に適用された制御放出マトリックスバリア構造体の概略図である。
【図６】皮下要素を含む医療装置及びそれに適用された制御放出マトリックスバリア構造体装置の概略図である。
【図７】医療装置の皮下要素に適用された制御放出マトリックスバリア構造体の概略図である。
【図８】本明細書の様々な実施形態における皮下要素を含む医療装置で使用するように構成された制御放出マトリックスバリア構造体の概略図である。
【図９】本明細書の様々な実施形態における皮下要素を含む医療装置で使用するように構成された制御放出マトリックスバリア構造体の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
実施形態は種々の改良形態及び代替形態を受け入れる余地があるが、例として及び図面によってそれらの実施形態の特徴が示されており、そうした特徴について詳細に説明する。しかしながら、本明細書における範囲が、説明される詳細な実施形態に限定されないことが理解されなければならない。むしろ逆に、意図するところは、本明細書の趣旨及び範囲に含まれる改良形態、均等物、及び代替形態を網羅することである。
【００１０】
上記に記載したとおり、体内への装置の留置は感染リスクの増加をもたらし得る。これは、特に皮下要素（一部が体内にあり、且つ一部が皮膚を通って体外に出ている装置要素）を含む装置に関連して当てはまる。用語「トンネル型」は、場合により、トンネル型カテーテルなどの皮下要素を有する装置を記載するために用いられる。トンネル型カテーテルは挿入部位から別個の出口部位まで皮膚の下を通り、ここで、カテーテル及びそのアタッチメントが皮膚の下から出て。トンネル型カテーテル、例えば慢性血液透析アクセスに使用されるもの、並びに皮下要素を有する他のカテーテルは感染を起こし易く、それがカテーテル由来血流感染（ＣＲＢＳＩ）として知られる全身感染症へと進展し得る。主な感染経路の１つは、カテーテル入口部位からの汚染である。外部環境又は患者の皮膚に由来する細菌がカテーテルを伝って移動し、最終的にカテーテルの遠位部分と接触している血液に到達する。
【００１１】
本明細書に記載される本発明は、皮下要素を有する植込み型医療装置で使用される新規な制御放出マトリックスバリア構造体を提供する。これらのバリア構造体は、本来であれば、カテーテルが皮膚を貫通しているなど、皮膚によってもたらされる物理的バリアが損なわれている部位の汚染から始まるであろう感染を防止することができる。本明細書で使用されるとき、用語「皮下」には、文脈上特に指示がない限り、具体的には経真皮適用及び経皮適用が含まれる。従って、本明細書における実施形態は、物理的要素を皮膚バリアに貫通させることによって皮膚バリアが物理的に損なわれているものを具体的に含む。様々な実施形態において、本制御放出マトリックスバリア構造体は、植込み型医療装置からの１つ以上の生物活性剤の送達に使用することのできる生体適合性フィルムである。本明細書で使用されるとき、用語「フィルム」は、ここで、植込み型医療装置の表面に形状適合可能な軟質材料を指して用いられる。本明細書で使用されるとき、用語「形状適合可能」とは、材料が展性を有し、下層の医療装置の表面の輪郭に従い変形し得ることを意味する。様々な実施形態において、軟質フィルムは、接着剤を使用することなしに植込み型医療装置の表面に付着させることが可能である。別の実施形態において、形状適合性フィルムは、特に張力下で適用されたときに容易に自己付着する。用語「フィルム」は、語句「ラップ」及び「テープ」と同義的に使用することができる。別の実施形態において、本制御放出マトリックスバリア構造体は、植込み型医療器の表面に適用することのできるエラストマー「カラー」又は「シース」として構成される。本明細書で使用されるとき、用語「カラー」又は「シース」は、応力が加わったときに植込み型医療装置の表面にわたってフィットするように変形することのできる制御放出マトリックスバリア構造体を指し、ここで、応力の解放時、カラーは弛緩して実質的にその元の構成に戻る。本明細書で使用されるとき、用語「実質的に」とは、カラーが大きい範囲又は程度までその元の構成に戻るが、場合により、カラーは完全には弛緩せず、その元の構成に戻らない場合もある（例えば、下層の医療装置により、カラーがその元の構成に戻るのを妨げる応力がカラーに付与される場合、又はカラーに加わる力が装置の弾性限界を超える場合）ことを意味する。形状適合性フィルムと対照的に、カラーは、それが延伸して下層の装置の表面に形状適合するように張力下で適用する（塑性変形）よりむしろ、装置の周囲にクリップ留め又はスナップ留めする（弾性変形）ことにより、下層の医療装置に取り付けることができる。
【００１２】
本明細書に記載される制御放出マトリックスの１つのユニークな特徴は、それを医師又は他の医療従事者が、下層の医療装置の製造の完了後、例えば手術室にいる間に植込み型医療装置に適用し得ることである。これにより、植込み型医療装置を制御放出マトリックスバリア構造体と別個に製造することが可能になり、従って製造施設内に生物活性剤が存在することに対する懸念が緩和される。例えば、医療装置が生物活性剤と共に製造される場合、他の製品の汚染を防ぐために生物活性剤を隔離しなければならない。加えて、従業員を生物活性剤から保護するために技術的対策を整えなければならず、且つ製品の試験及び設備の清浄度の試験のために分析化学実験室が必要である。製造プロセスの単純化に加えて、本明細書に記載される制御放出マトリックスバリア構造体の構成によると、植込み型医療装置及び制御放出マトリックスバリア構造体を別個に包装することが可能である。従って、制御放出マトリックスバリア構造体を好適な環境で（例えば、冷蔵下、例えば約４℃〜約８℃の温度で）保管することができ、且つ植込み型医療装置を室温で保管することができる。従って、貴重な冷蔵庫スペースが医療装置の保管に不必要に奪われることがない。更に、制御放出マトリックスバリア構造体の製造後適用は、医療従事者に生物活性剤の選択における柔軟性の増加をもたらす。例えば、制御放出マトリックスバリア構造体は、種々の異なる生物活性剤を使用して製造することができ、従って医療従事者は、所与の患者又は療法に望ましい生物活性剤を有するマトリックスを選択することができる。例えば、制御放出マトリックスバリア構造体は、限定はされないが、密封フォイル、又はＴＹＶＥＫ（商標）パウチを含めた滅菌使い捨てパッケージング内に包装することができる。使い捨てパッケージは種々のサイズ（カラー構成の場合）又は長さ（フィルム構成の場合）で提供することができ、例えば、形状適合性フィルムの使い捨てパッケージは、少なくとも約５ｍｍ及び最大約１００ｍｍの長さで提供することができる。及び最後に、装置に適用する制御放出マトリックスの量を増加させることにより、生物活性剤の投薬量を増加させることができる。制御放出マトリックス内の生物活性剤の投薬量及び／又は濃度は、例えば用いられる詳細な生物活性剤に応じて様々であり得るが、制御放出マトリックスは、少なくとも約２重量％及び最大約５０重量％の生物活性剤の濃度、又は約２０マイクログラム〜約５００マイクログラム／ｍｍ３の投薬量、又は約２１マイクログラム〜約５２５マイクログラム／ミリメートルの長さ（約５ｍｍ〜約１０ｍｍ幅及び約１００ミクロン〜約２００ミクロン厚、又は約７ミリメートル幅及び約１５０ミクロン厚のフィルムを仮定して）の投薬量を含むであろうことが想定される。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、用語「生体適合性」は、生体系に対する既知の毒性又は有害作用が実質的にない物質を指す。様々な実施形態において、本制御放出マトリックスは生分解性である。本明細書で使用されるとき、用語「生分解性」は、ポリマー鎖が生物学的に許容可能な且つ次第に小さくなる化合物に変換されるように、例えば加水分解によって部分的又は完全に化学的に分解（ｄｅｇｒａｄｅ）され得るか、又は生物学的過程、例えば酵素活性によって分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｅ）され得る物質を指す。様々な実施形態において、生分解性物質は、限定はされないが、エステル部分、アミド部分、無水物部分、特異的ペプチド配列、及び一般的ペプチド配列を含めた、１つ以上の加水分解的、化学的、生化学的、及び／又はタンパク質分解的に不安定な基を含む。分解性マトリックスを使用する１つの利点は、材料が自然の生物学的過程の結果として患者体内で分解するため、植え込まれた生体安定性ポリマーの長期作用に関する懸念が軽減されることである。様々な実施形態において、本制御放出マトリックスは、生体内への植え込み後の約１ヵ月〜約１２ヵ月以内又は約６ヵ月未満で分解するように構成される。
【００１４】
代替的実施形態において、本制御放出マトリックスは生体安定性（即ち、体内で非分解性）である。更に別の実施形態において、本制御放出マトリックスは、生物活性剤がもはや不要であると見なされた後に医療従事者が取り外し可能であるように構成される。例えば、骨折骨の修復に用いられる整形外科器材など、治癒中の骨又は関節を安定化させるために植込み型装置が用いられる状況における制御放出マトリックスバリア構造体及び／又は下層の医療装置、又は一時的に留置されたカテーテル又は患者の皮膚にまたがる創外固定ピンなどの器材については、取り外すことが望ましい場合もある。
【００１５】
制御放出マトリックスバリア構造体
上記に記載したとおり、本明細書に記載される制御放出マトリックスバリア構造体は、植込み型医療装置の製造が完了した後、医療従事者が手術室で医療装置に適用することができる。様々な実施形態において、本制御放出マトリックスバリア構造体は形状適合性フィルムとして適用される。別の実施形態において、本制御放出マトリックスバリア構造体はエラストマーカラー又はシースとして適用される。
【００１６】
フィルム
様々な実施形態において、本制御放出マトリックスバリア構造体は、図１に示されるとおり、第１の端部１０１と第２の端部１０２との間に延在する長さ「Ｌ」、第１の縁部１０３と第２の縁部１０４との間に延在する幅「Ｗ」、及び第１の側面１０５と第２の側面１０６との間に延在する厚さ「Ｔ」を有する軟質ポリマーフィルム１００である。用語「フィルム」は語句「ラップ」及び「テープ」と同義的に用いることができる。本明細書で使用されるとき、用語「フィルム」とは、ここで、下層の表面に対して形状適合可能な軟質材料を指して用いられる。様々な実施形態において、フィルムは、それが適用される医療装置の表面に形状適合することが可能である。本明細書で使用されるとき、用語「形状適合」は、フィルムが張力下で医療装置の表面に適用されたときに、フィルムが装置の周囲に巻き付けられていることに伴い僅かに緊張し又は延伸されるようになるフィルムの塑性変形を指す。フィルムを張力下で適用すると、医療装置の表面に対するフィルムの形状適合性が増加するのみならず、軟質フィルムが自己付着するための靭性が増加することになる。張力の大きさは様々であり得るが、概して、張力を生じさせるのに必要な力は十分に医療従事者の身体能力の範囲内である。様々な実施形態において、フィルムは少なくとも約５０グラム及び最大約５００グラムの張力下で適用される。
【００１７】
様々な実施形態において、本制御放出マトリックスバリア構造体は柔軟ポリマー材料を含む。本明細書で使用されるとき、用語「柔軟」は、力をかけたときに延伸することができ、それを全体に延伸させる下層の基材の表面幾何形状に適合し、且つ延伸及び形状適合作用の結果として壊れたり、亀裂が入ったり、又は割れ目が生じたりすることのないポリマー材料又はポリマーを指す。柔軟材料は、下層の表面幾何形状に適合するため塑性変形を起こし得る。本明細書で使用されるとき、用語「塑性変形」は、力が加えられたことによる制御放出マトリックスバリア構造体の内部分子構造（又は微細構造）の不可逆的な変化を指す。しかしながら、例えば加えられた応力が材料の内力未満であり、その内力が加えられた力に対抗することができるため、物体が新しい平衡状態をとり、且つ力が取り除かれるとその元の形状に戻ることが可能である場合（弾性変形）、応力が永久的な変化を引き起こさない可能性があることが注記される。詳細には、本明細書での使用に好適な柔軟材料は、それを植込み型医療装置の周囲に延伸し／巻き付けたときに伸びて永久変形するが破断しないものでなければならない。
【００１８】
柔軟材料の定義に用いられ得る機械的特性としては、例えば、引張り強さ、％破断点伸び、降伏応力及びヤング率が挙げられる。用語「引張り強さ」は、試料を破断させるために必要な応力を指し、パスカル（Ｐａ）で表される。一般に、好適な柔軟材料は少なくとも約１ＭＰａ、又は約１ＭＰａ〜約１００ＭＰａの引張り強さを有する。語句「％破断点伸び」は、試料が破断するときのその伸びを指す。これは、通常、パーセントとして表される。一般に、柔軟材料は少なくとも約１００％、又は少なくとも約２００％の破断点伸びを有する。降伏応力とは、ポリマーに降伏（変形）を生じさせるために必要な仕事量（単位体積当たり）（単位はＪ／ｃｍ３である）を指し、材料の応力／歪み曲線においてその後に降伏変形が続く最大点によって決定される。降伏はポリマーに負荷が加わる速度に依存し得ることが注記される。ヤング率は、応力対歪みの比である。これは弾性係数又は引張係数とも称される。所与の繊維又は材料のヤング率は歪みの大きさに伴い変化し得る。硬質材料は高いヤング率を有する傾向があるのに対し、柔軟材料は低い値を有する。
【００１９】
様々な実施形態において（図２に示す）、下層の医療装置５００の表面５０１の周囲にフィルム１００の１つ以上のループ１５０が巻き付けられ、本質的に単層を形成する。用語「単層」は、フィルム１００のループ１５０間の重なり部分１５１を許容するように意図されることが理解されなければならない。加えて、図４に更に具体的に示されるとおり、用語「単層」はまた、フィルム１５０の第１の端部１０１と第２の端部１０２との間の重なり部分１５２も含み得る。図３に示す別の実施形態において、フィルム１００は下層の医療装置５００の周囲に２回以上巻き付けられ、多層のフィルム１００を形成し得る。一般に、医療装置５００に適用されるフィルム１００の長さＬが増加するほど、放出に利用可能な生物活性剤の量が増加する。従って、長さＬ又は医療装置５００に適用するフィルム１００の量を変えることにより、放出される生物活性剤の投薬量を調整することができる。
【００２０】
制御放出マトリックスバリア構造体の幅Ｗ及び厚さＴは様々であり得る。詳細には、あるタイプの植込み型医療装置に特定の幅Ｗ及び／又は厚さＴがより良好に適し得る一方、別のタイプの植込み型医療装置には異なる幅Ｗ及び／又は厚さＴがより良好に適し得る。一般に、制御放出マトリックスバリア構造体は少なくとも約１ｍｍ及び最大約２５ｍｍ、又は約５ｍｍ〜約１０ｍｍの幅を有する。制御放出マトリックスバリア構造体の厚さは、概して、少なくとも約２５μｍ及び最大約５００μｍ、又は約５０μｍ〜２５０μｍ厚さである。装置に適用される制御放出マトリックスバリア構造体の長さＬは、医療従事者によって選択され得る。様々な実施形態において、長さＬは、医療装置に少なくとも１回巻き付けるのに十分であるように選択される。代替的実施形態において、長さＬは、医療装置に複数回巻き付けるのに十分であるように選択される。様々な実施形態において、制御放出マトリックスバリア構造体１００の複数のループ１５０は装置５００の長さに沿って重なり合っている（図２に示されるとおり）。別の実施形態において、制御放出マトリックスバリア構造体１００の複数のループ１５０は装置５００の表面上に多層を形成する（図３に示される）。
【００２１】
マトリックスは下層の医療装置の表面に形状適合し、且つ自己付着することが可能であるため、マトリックスがその適用後に移動する可能性が低減される。従って、様々な実施形態において、フィルムは接着剤を使用せずに装置に適用される。必須というわけではないが、生体適合性接着剤を適用してフィルムと下層の医療装置の表面との間の結合を高めることができる。種々の生体適合性接着剤が公知であり、限定はされないが、天然及び合成接着剤が挙げられる。生体適合性接着剤の例としては、限定はされないが、合成ウレタン系ポリマー又はタンパク質系接着剤が挙げられる。一部の実施形態において、生体適合性接着剤には、接着特性を有するターポリマー又はターポリマーのブレンドが含まれ得る。かかるターポリマー接着剤については、以下に更に詳細に記載する。
【００２２】
カラー
代替的実施形態において、本制御放出マトリックスバリア構造体は、医療従事者によって植込み型医療装置５００の上又はその周囲に取り付けられるカラー１００’（又はシース）として構成される。軟質フィルム（上記に記載される）が張力下で適用されたときに塑性変形を起こして下層の装置の表面に形状適合する一方で、カラーは、下層の医療装置の表面又は表面の一部に実質的に対応する既存の形状又は構成を有するエラストマー材料を用いて製造される。カラーを装置に適用するには、カラーに応力又は力を加えてカラーを変形（弾性変形）させて、植込み型医療装置の少なくとも一部の周囲に位置決めする。カラーを位置決めした後、応力を解放し、カラーが実質的にその初期形状に戻ると、カラーが「スナップ嵌め」又は「延伸嵌め」機構によって下層の医療装置に装着される。用語「応力」又は「力」は、以下の力、即ち、張力（引張力）、圧縮力（押圧力）、剪断力、曲げ力、又はねじり力（ツイスト力）のうちの１つ以上を指し得る。変形が起こるとき、カラー材料の内力は加えられた力に対抗することが注記される。加えられた応力が大き過ぎない場合、この対抗する力は加えられた力に完全に耐え得るため、物体は新しい平衡状態をとり、且つ力を取り除いたときにその元の形状に戻ることが可能である。これは、弾性変形（又は弾性）として知られるものである。弾性変形は、復元力に関するフックの法則によって記述することができ、ここで、応力が歪みに線形比例する。同様に、材料の弾性限界を超える力は、物体の永久的（不可逆的）な変形を引き起こし得ることが注記される。これは、塑性変形又は塑性として知られるものである。また、カラーが所定位置にあるとき、植込み型医療装置の表面がカラーに力を加え得るため、植込み型医療装置に適用後、カラーはその元の構成に完全には戻り得ないことも注記される。
【００２３】
柔軟材料と同様に、柔軟材料の定義に用いられ得る機械的特性としては、引張り強さ、％破断点伸び、降伏応力及びヤング率が挙げられる。本明細書で使用されるとき、用語「エラストマー」又は「エラストマーの」は、大きく拡張した状態に（例えば、元の寸法の３〜１０倍に）容易に延伸させることができ、且つその元の寸法に直ちに戻るポリマー又は材料を指す。典型的には、エラストマーは、少なくとも約１０ＭＰａ、又は約２０ＭＰａ〜約２００ＭＰａの引張り強さ及び概して少なくとも約３００％及び最大約１０００％の高い破断点伸びを有する材料である。ポリマーの機械的特性を決定する方法は公知であり、例えば、ＡＳＴＭ  Ｄ８８２−０９「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｔｅｎｓｉｌｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｈｅｅｔｉｎｇ」及びＡＳＴＭ  Ｄ１７９０−９９「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｂｒｉｔｔｌｅｎｅｓｓ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｈｅｅｔｉｎｇ  ｂｙ  Ｉｍｐａｃｔ」が挙げられる。
【００２４】
様々な実施形態において、本制御放出マトリックスバリア構造体の「カラー」構成は、いかなる重なり部分もない単層として適用され（図５を参照）、しかし他の実施形態では、カラーは重なり合うことが望ましい場合もある。必要に応じて「カラー」の厚さは様々であってよく、所望の投薬量を提供するように医療従事者によって特定の厚さを有するカラーが選択され得る。カラーの正確な構成は、それが適用されるであろう医療装置に依存し得る。一般に、カラーは下層の医療装置の輪郭を取り囲む及び／又はそれに従うように構成される。代替的実施形態において、カラーは、下層の医療装置５００上の１つ以上のレセプタクル５２０と嵌合して医療装置５００にカラーを固定するように構成された１つ以上の締結機構２００を含む。
【００２５】
ポリマーマトリックス
本明細書で使用されるとき、用語「制御放出マトリックス」は、生物活性剤をある期間にわたって制御された速度で送達することが可能なポリマーマトリックスを指す。様々な実施形態において、本明細書における制御放出マトリックスバリア構造体は制御放出マトリックスを含む。初期のバースト相はあり得るが、マトリックスからの生物活性剤の全体的な放出動態は概して線形的であり、従って比較的一定した供給量の生物活性剤が所望の期間にわたって放出される。期間は、生物活性剤及びその意図される用途に応じて数時間〜数ヵ月まで様々であり得る。一般に、治療期間にわたって制御マトリックスから放出される生物活性剤の割合は、未放出の生物活性剤が無駄となることを防ぐため、比較的高い（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）ことが好ましい。
【００２６】
生物活性剤を制御放出マトリックスから放出させることのできる多くの機構がある。２つの機構として、拡散及び／又は分解が挙げられる。拡散は、生物活性剤がポリマーマトリックスの細孔から放出されるか、又はマトリックスのポリマー鎖間を通ることのいずれかによって放出されるときに起こる。拡散システムでは、生物活性剤はマトリックス全体にわたって分散し得るか、又はマトリックスに隣接した若しくはその内部にあるリザーバ内に局在し得る。リザーバシステムでは、生物活性剤のリザーバ、例えばポリマーマトリックス内の固体薬物、希釈溶液、又は高濃縮薬物溶液が、生物活性剤が通り抜けて拡散することが可能な制御放出材料に取り囲まれている。分解性システムでは、マトリックスが生体内で分解されるに従い生物活性剤が放出される。生物活性剤はまた、これらの２つの機構の組み合わせによって放出されてもよい。本明細書に記載される制御放出マトリックスバリア構造体の様々な実施形態において、生物活性剤の放出は、拡散及び分解の両方の組み合わせによって駆動される。放出速度は、薬物対ポリマー比を変えることにより（例えば、薬物濃度が高いほど放出速度が速くなる傾向がある）、ポリマーマトリックスのケミストリーを変えることにより（例えば、約４０℃未満又は約０℃未満のＴｇを有するポリマーを含めると、溶出速度は４０℃より高いＴｇのポリマーよりも速くなる傾向があり、水を吸収するポリマーは、水を吸収しない疎水性ポリマーと比べて薬物をより急速に溶出させる傾向がある）、制御することができる。これらの変数は、製造プロセスで用いる材料の選択によって制御することができる。
【００２７】
様々な実施形態において、本制御放出マトリックスバリア構造体は、植え込み後７日以内に生物活性剤の少なくとも約４０％及び最大約６０％、又は少なくとも５０％を放出するように構成される。別の実施形態において、本制御放出マトリックスバリア構造体は、植え込み後２１日以内に生物活性剤の少なくとも約８０％又は最大約１００％、又は少なくとも９０％を放出するように構成される。
【００２８】
様々な実施形態において、本制御放出マトリックスは生分解性である。より詳細な実施形態において、本制御放出マトリックスは生分解性ポリエステルを含む。生分解性ポリエステルの例としては、限定はされないが、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、及びこれらのコポリマー、例えばポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）ポリマー（ＰＬＧＡ）及びポリ（グリコリド−ｃｏ−カロラクトン（ｃａｒｏｌａｃｔｏｎｅ））（ＰＧＣ）が挙げられる。ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とは、オクタン酸第一スズなどの触媒を用いたε−カプロラクトンの開環重合によって調製される生分解性ポリエステルを指す。ポリカプロラクトンは約６０℃の融点を有し、生理条件下でそのエステル結合の加水分解によって分解される。
【００２９】
ポリ乳酸（ＰＬＡ）は、生分解性熱可塑性ポリエステルであり、トウモロコシ、デンプン又はサトウキビなどの再生可能資源の細菌発酵によって生成することができ、約１７３℃〜約１７８℃の融解温度を有する。
【００３０】
ポリグリコリド（ＰＧＡ）は、グリコール酸から重縮合又は開環重合によって調製される生分解性熱可塑性ポリエステルである。ＰＧＡは約２２５℃〜約２３０℃の融点を有する。
【００３１】
ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）ポリマー（ＰＬＧＡ）とは、グリコール酸及び乳酸の単量体のランダム開環共重合によって形成される、乳酸とグリコール酸との生分解性コポリマーを指す。重合時、単量体単位が互いにエステル結合によって結合し、従って脂肪族ポリエステルが生じる。ＰＬＧＡはアモルファスであり、約４０℃〜６０℃のガラス転移温度を有する。一般に、ＰＬＧＡコポリマーは、約１０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａ、又は約５０００Ｄａ〜２５，０００Ｄａの重量平均分子量を有する。乳酸対グリコール酸の比は様々であり得る。一般に、乳酸の量が増加するほど、より緩徐に分解するポリマーとなる。グリコール酸が増加するほど、より急速に分解するポリマーとなる。加えて、グリコール酸の増加はガラス転移温度（Ｔｇ）及びポリマーの透水性を低下させる傾向があり、これにより化合物がより急速に放出されることになり得る。一般に、乳酸対グリコール酸の比は、約１００：０〜約２５：７５、又は約６０：４０〜４０：６０、又は約５０：５０である。
【００３２】
一部の実施形態において、マトリックスは、接着特性を有するターポリマー又はターポリマーのブレンドを含み得る。例として、一部の実施形態では、マトリックスは、（ａ）７５，０００〜２５０，０００ダルトンの分子量（Ｍｗ）及び２．０未満の多分散性指数（ＰＤＩ）を有する第１のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコールラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）と、（ｂ）１３０，０００ダルトン以下の分子量（Ｍｗ）及び２．０未満の多分散性指数（ＰＤＩ）を有する第２のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）とのブレンドを含んでもよく、第２のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）は第１のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）よりも小さい分子量（Ｍｗ）を有し、及び第１のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）と第２のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）との重量比は約９０：１０〜約６０：４０である。接着特性を有するターポリマー組成物については、米国特許第８，９２０，９２１号明細書（この内容は参照により全体として本明細書に援用される）に記載されている。
【００３３】
一部の実施形態において、マトリックスは、（ａ）７５，０００〜２５０，０００ダルトンの分子量及び２．０未満の多分散性指数（ＰＤＩ）を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）と、（ｂ）２５，０００ダルトン未満の分子量（Ｍｗ）及び２．０未満の多分散性指数（ＰＤＩ）を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ｍＰＥＧ）とのブレンドを含んでもよく、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ｍＰＥＧ）はポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）よりも小さい分子量（Ｍｗ）を有し、及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）とポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ｍＰＥＧ）との重量比は約９５：５〜約７５：２５である。
【００３４】
他の好適な生分解性ポリマーとしては、限定はされないが、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、及びポリ（ブチレンスクシネート）（ＰＢＳ）、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、及びポリ（ブチレンスクシネート）（ＰＢＳ）が挙げられる。
【００３５】
別の実施形態において、ポリマー材料又はポリマーは生体安定性である。生体安定性ポリマーの例としては、限定はされないが、ポリウレタン、シリコーンゴム、スチレン−イソブチレン−スチレンブロックコポリマー、エーテル−エステルブロックコポリマー（例えば、ＲＴＰ  Ｃｏ．の１５００−４０Ｄ）及び限定はされないがポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＥＶＡ）を含めたビニル材料が挙げられる。
【００３６】
様々な実施形態において、本制御放出マトリックスは、エラストマー（又は「ソフト」）成分と非エラストマー（又は「ハード」）成分とを有するコポリマーを含むエラストマーポリマー材料を含む。別の実施形態において、エラストマーポリマー材料は、エラストマー成分と非エラストマー成分とを有するポリマーブレンドを含む。
【００３７】
様々な実施形態において、柔軟ポリマー又はポリマー材料は熱可塑性である。本明細書で使用されるとき、用語「熱可塑性」は、熱による軟化、冷却による硬化、次に熱による軟化を何度も繰り返すことのできるポリマー又はポリマー材料を指す。一般に、熱可塑性材料は架橋されていない。しかしながら、別の実施形態において、柔軟ポリマー又はポリマー材料は架橋されていてもよい。
【００３８】
作製方法
生物活性剤は、当業者に公知の様々な技法のいずれによっても制御放出マトリックスに配合し得る。様々な実施形態において、生物活性剤は制御放出マトリックス全体にわたって分散する。制御放出マトリックスの調製技法としては、限定はされないが、溶融押出法、射出成形、又はスプレーキャスティングが挙げられる。
【００３９】
溶融押出法では、ポリマー材料と生物活性剤とを含む混合物を押出機において組み合わせ、ポリマー材料が融解する温度に加熱し、次に所望の断面形状のオリフィスから吐き出させる。押し出された材料を制御された条件下（例えば、速度、温度及び湿度）で回収すると、所望の寸法の製品が得られる。様々な実施形態において、所望の物理的寸法が実現するように抽出物の質量流量及び最終押出形態の回収速度を制御することができる。例えば、最終押出形態がフィルムである場合、膜厚を低下させるため、及び逆に膜厚を増加させるため、押出物の質量流量に対するフィルムの回収速度を増加させることができる。押出物は溶融状態でオリフィスから吐き出されるため、押出物をその最終的な寸法に伸ばすことが可能である。続いて押出物を固化させるため、押出物を周囲条件、冷却液又はガス浴に曝露するか、又は冷却されたローラなどの温度制御された表面に曝露することによって冷却する。様々な実施形態では、溶融押出法を用いてフィルムが形成される。代替的実施形態では、溶融押出法を用いてペレット又はビーズが形成され、続いてこれを所望のフィルム又はカラー構成に成形することができる。溶融押出法の利点の幾つかとしては、有機溶媒の不使用及び高いスループット、連続製造が挙げられる。一般に、加工温度は、生物活性剤の生物学的活性に悪影響を与えることなくポリマー材料を融解させるのに十分なものである。一般に、加工温度は少なくとも約８０℃、又は約１００℃及び約１８０℃未満、１６０℃未満、又は約１１０℃〜約１５０℃であり、しかしながら、具体的な温度はポリマー材料及び生物活性剤の融解及び分解温度に依存する。更に、溶融加工は、連続作業の能力、作業パラメータの制御能力、及び製造のスケールアップ能力を提供する。
【００４０】
代替的実施形態において、射出成形法が用いられる。射出成形法では、ポリマー材料と生物活性剤とを含む混合物を容器に供給し、そこで混合物をポリマー材料の融解に十分な温度に加熱し、次に金型キャビティに押し込み、そこで混合物を冷却して金型キャビティの形状に硬化させる。条件（例えば、温度及び圧力）は、成形する材料に依存し得る。様々な実施形態において、射出成形法を用いてフィルム又はカラーが形成される。
【００４１】
更に別の実施形態において、溶媒キャスティング技法を用いることができる。溶媒キャスティング法では、ポリマー材料及び生物活性剤を好適な溶媒と組み合わせてポリマー溶液を形成し、次にこれを基材上にキャストする。次に溶媒を例えば蒸発によって取り除き、フィルムを形成する。様々な実施形態において、溶媒は減圧下（例えば、溶媒の揮発度に応じて約１５ｉｎＨｇ〜約２８ｉｎＨｇ）で取り除く。別の実施形態において、溶媒は高温（例えば、約３０℃〜約８０℃）で取り除く。代替的実施形態において、ポリマー溶液はスプレーコーティング法によって基材に適用する。スプレーコーティング法では、ポリマー溶液を容積式ポンプによって制御された速度でスプレーノズル、例えば超音波スプレーノズルに送り込む。スプレーノズル及び基材を制御された速度で互いに相対運動で対して動かして、所望のコーティング厚さを実現する。スプレーノズルは、基材に対するスプレーヘッドの速度及び位置を制御することが可能な三軸運動制御システム（ｘ−ｙ−ｚ）に取り付ける。加えて、基材が圧延フィルムである場合、それがロールツーロール巻出し及び巻取り器具によってスプレーヘッドの下を横断する。コーティング幅は、スプレーノズルを基材の幅にわたって指定の経路に動かすことにより制御される。加えて、基材上のスプレーノズルの高さ（ｚ）を増加させることにより、一層広いコーティング幅を実現することができる。
【００４２】
溶媒は、ポリマー材料の１つ以上の成分が真溶液を形成するものであり得る。生物活性剤は溶媒に対して可溶性であってもよく、又は溶媒全体にわたる分散液を形成してもよい。好適な溶媒としては、限定はされないが、アルコール類（例えば、メタノール、ブタノール、プロパノール及びイソプロパノール）、アルカン類（例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレン及びクロロホルムなどのハロゲン化又は非ハロゲン化アルカン類）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキソラン、及びジオキサン）、ケトン類（例えば、メチルエチルケトン、アセトン）、芳香族化合物（例えば、トルエン及びキシレン）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル）及びエステル類（例えば、酢酸エチル）が挙げられる。ＴＨＦ及びクロロホルムは、種々のポリマー及び生物活性剤に対するその優れた溶解力のために好適な溶媒であることが分かっている。
【００４３】
賦形剤
様々な実施形態において、ポリマーマトリックスは、例えば、接着剤をフィルムの片側に導入するため、又はフィルムからの活性成分の全体的な放出速度を（例えばポリマーのガラス転移を低下させることにより）増加させるため、１つ以上の可塑剤、粘着付与剤、又は他の賦形剤を含む。
【００４４】
医療装置
本明細書に記載される制御放出マトリックスバリア構造体は、医療従事者が制御放出マトリックスバリア構造体を植込み型医療装置に例えば手術室にいる間に適用することができるように、キット内に個包装され且つ予め滅菌された単位として提供され得る。様々な実施形態において、医療装置の全表面が制御放出マトリックスバリア構造体で被覆される。別の実施形態において、医療装置の表面は一部のみが制御放出マトリックスバリア構造体で被覆される。例えば、制御放出マトリックスバリア構造体の単一のストリップ又は細いカラーを医療装置の一部分に適用することができ、ここで、医療装置の表面の大部分が被覆されないままである。代替的実施形態では、医療装置の表面の大部分が制御放出マトリックスバリア構造体で被覆されてもよく、但し特定の範囲は、例えば固定器材の取付けのため、覆われないまま残され得る。生物活性剤の投薬量は、医療装置に適用する制御放出マトリックスバリア構造体の量を変えることにより調整してもよく、例えば、医療装置に適用する制御放出マトリックスの量（又は長さ）を増加させることにより、生物活性剤のより高い投薬量を実現し得る。同様に、医療装置に適用する制御放出マトリックスの量（又は長さ）を減少させることにより、生物活性剤のより低い投薬量を実現し得る。様々な実施形態において、本制御放出マトリックスバリア構造体の包装材料は、単位長さ当たりの薬物量の指示を提供する。制御放出マトリックス中の生物活性剤の濃度は様々であってよく、しかし、概して制御放出マトリックスの約２重量％〜約５０重量％である。単位長さ当たりの投薬量は様々であってよく、しかし、概して、７ｍｍ幅及び１５０ミクロン厚さのフィルムについて２１マイクログラム／ミリメートル〜５２５マイクログラム／ミリメートルである。
【００４５】
本制御放出マトリックスは、種々の生体材料表面から生物活性剤を送達する手段を提供する。好適な生体材料としては、付加重合又は縮合重合のいずれかによって得られるオリゴマー、ホモポリマー、及びコポリマーを含めた合成ポリマーで形成されるものが挙げられる。好適な付加重合ポリマーの例としては、限定はされないが、アクリル系、例えば、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸グリセリル、メタクリル酸グリセリル、メタクリルアミド、及びアクリルアミドから重合されるもの、ビニル系、例えば、エチレン、プロピレン、スチレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、及びビニリデンジフルオライドから重合されるものが挙げられる。縮合重合ポリマーの例としては、限定はされないが、ナイロン系、例えば、ポリカプロラクタム、ポリ（ラウリルラクタム）、ポリ（ヘキサメチレンアジポアミド）、及びポリ（ヘキサメチレンドデカンジアミド）、及びまたポリウレタン系、ポリカーボネート系、ポリアミド系、ポリスルホン系、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリジメチルシロキサン系、ポリエーテルエーテルケトン、ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（ブチレンテレフタレート−ｃｏ−ポリエチレングリコールテレフタレート）、リン含有結合を有するエステル系、非ペプチドポリアミノ酸ポリマー、ポリイミノカーボネート系、アミノ酸由来ポリカーボネート系及びポリアリレート系、及びポリエチレンオキシドとアミノ酸又はペプチド配列とのコポリマーが挙げられる。
【００４６】
特定の天然材料も、ヒト組織、例えば、骨、軟骨、皮膚及び歯、及び他の有機材料、例えば、木材、セルロース、圧縮炭素、及びゴムを含め、好適な生体材料である。他の好適な生体材料としては、金属及びセラミックが挙げられる。金属としては、限定はされないが、チタン、ステンレス鋼、及びコバルトクロムが挙げられる。第２クラスの金属としては、貴金属、例えば、金、銀、銅、及び白金が挙げられる。金属の合金、例えばニチノール（例えばＭＰ３５）も同様に生体材料に好適であり得る。セラミックとしては、限定はされないが、窒化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニア、及びアルミナ、並びにガラス、シリカ、及びサファイアが挙げられる。更に他の好適な生体材料としては、セラミックと金属との組み合わせ、並びに繊維状又は多孔質の性質の生体材料が挙げられる。
【００４７】
様々な実施形態において、生体材料基材は、再吸収可能材料（即ち、生体内で分解又は崩壊して患者の体内に同化することができる材料）である。
【００４８】
本明細書に記載される制御放出マトリックスバリア構造体は、種々の植込み型医療装置に関連して用いるのに好適である。好適な医療装置の例としては、限定はされないが、ロッド、プレート、スクリュー、及びこれらの組み合わせを含めた、椎骨固定を実現するために用いられるものなどの脊椎固定装置が挙げられる。他の医療装置としては、限定はされないが、手術装置（例えば、ステープル、骨ピン、縫合糸アンカー、鉗子、スクリュー、プレート、クリップ等）、心血管装置（例えば、限定はされないが、ペーシング装置又は除細動器リードなどのカーディアックリズムマネジメント用の電気刺激リードを含めた、ペースメーカー及び除細動システム、及び限定はされないが組織及び機械的バルブ、及び卵円孔開存閉鎖システムを含めた構造的心臓適用）、バイオセンサー、整形外科装置（例えば、関節インプラント、骨折修復）、及び歯科インプラントが挙げられる。
【００４９】
様々な実施形態において、本明細書における制御放出マトリックスバリア構造体は、１つ以上の皮下要素を有する医療装置と併せて用いられる。皮下要素とは、使用のために留置されたときに皮膚を貫通するものである。場合により、かかる皮下要素は、単に一過性に留置されるよりも長期間にわたって留置される。皮下要素を有する医療装置としては、限定はされないが、補助人工心臓（ＶＡＤ）、中心静脈カテーテル、植込み型薬物送達ポート（化学療法ポートなど）、植込み型モニタ、有線の外部コントローラ又はモニタを有する神経調節装置を挙げることができる。
【００５０】
ここで図６を参照すると、医療装置６００の概略図が皮下要素及びそれに適用される制御放出マトリックスバリア構造体と共に示される。この例の医療装置６００は、患者の心臓６０２に作動可能に接続された補助人工心臓（ＶＡＤ）である。ＶＡＤの態様については、米国特許第４，９９５，８５７号明細書及び同第７，９９３，２６０号明細書（これらの内容は参照により本明細書に援用される）に記載される。医療装置６００は、血流導管（６０６、６０８）、ポンプ６０４、電源ケーブル及び／又はデータ伝送ケーブル６１０（又は皮膚６１８を横断する、従って皮下要素と見なし得る「ドライブライン」）、制御ユニット６１２、及び電源ユニット６１４を含む。制御放出マトリックスバリア構造体６１６は、電源ケーブル及び／又はデータ伝送ケーブル６１０に作動可能に接続される。様々な実施形態において、制御放出マトリックスバリア構造体６１６は、微生物が制御放出マトリックスバリア構造体６１６の内径と皮下要素の外径との間の間隙に入り込み得る余地がないように、皮下要素と全円周方向に接触していてもよい。理論によって拘束されることを意図するものではないが、制御放出マトリックスバリア構造体が柔軟である実施形態は、全円周方向の接触及び有効なバリアの形成を促進し得る。
【００５１】
ここで図７を参照すると、本明細書の様々な実施形態における医療装置の皮下要素７１０に適用された制御放出マトリックスバリア構造体７１６の概略図が示される。この実施形態において、制御放出マトリックスバリア構造体７１６は患者の皮膚７２２の下、組織７２０内に位置決めされる。しかしながら、本明細書において他の構成が企図されることは理解されるであろう。例として、制御放出マトリックスバリア構造体７１６は、一部のみが患者の組織７２０内にあってもよい。或いは、制御放出マトリックスバリア構造体７１６は完全に患者の組織７２０の外側にあってもよい。
【００５２】
図８は、本明細書の様々な実施形態における皮下要素を含む医療装置で使用されるように構成された制御放出マトリックスバリア構造体８１６の概略図である。制御放出マトリックスバリア構造体８１６は本体構造体８３２と外表面８３４とを含む。一部の実施形態において、外表面８３４は患者の皮膚の下に位置決めされる。他の実施形態において、外表面８３４又はその一部は、患者の皮膚の外側に位置決めされる。本体構造体８３２は中心チャネル８３６（又は開口部若しくはルーメン）を画定し、それを医療装置の皮下要素が通過し得る。一部の実施形態において、このバリア構造体は、中心チャネルに隣接した内表面と、その内表面上に配置された接着特性を呈するターポリマーなどの接着剤とを含み得る。一部の実施形態において、制御放出マトリックスバリア構造体８１６はチューブとして（又はカラー若しくはシースとして）予め形成されてもよく、そこに皮下要素が通されてもよい。チューブは円周方向に連続していてもよく、又はチューブの長手軸に沿ってチューブの開口に対応する分離線を有してもよい。他の実施形態において、制御放出マトリックスバリア構造体８１６は、制御放出マトリックスバリア構造体８１６材料の１つ以上の層（フィルム層など）を皮下要素の周囲に巻き付けることによって形成され得る。
【００５３】
本明細書における制御放出マトリックスの実施形態では、様々な他の特徴が含まれ得る。例として、一部の実施形態において、本制御放出マトリックスバリア構造体は、外表面に隣接した上部の周りにフランジ、又は周囲ショルダを含み得る。ここで図９を参照すると、本明細書の様々な実施形態における皮下要素を含む医療装置で使用されるように構成された制御放出マトリックスバリア構造体９１６の概略図が示される。制御放出マトリックスバリア構造体９１６は、医療装置の皮下要素が通過し得る中心チャネル９３６（又は開口部若しくはルーメン）を画定する本体構造体９３２を含み得る。一部の実施形態において、制御放出マトリックスバリア構造体９１６はまた、制御放出マトリックスバリア構造体９１６を皮膚に固定するための縫合糸の使用を補助する縫合糸ループ９４０も含み得る。
【００５４】
制御放出マトリックスバリア構造体９１６は、フランジ９３８又はショルダと、上に外表面９３４が配置されている中心突出部９３７とを含み得る。一部の実施形態では、患者の皮膚はフランジ又はショルダに密着してもよく、中心突出部は皮膚を通り抜けて外側に達してもよい。
【００５５】
生物活性剤
本明細書に記載される制御放出マトリックスバリア構造体は、種々の生物活性剤と関連して使用することができる。本明細書で使用されるとき、用語「生物活性剤」は、動物に生体内投与したときに生物学的効果を生じる多様な生物学的に活性な材料を指す。用語「生物活性剤」には、限定はされないが、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、多糖類若しくはこれらの組み合わせなどの巨大分子（即ち、分子量が少なくとも約１０００Ｄａの分子）、又は合成若しくは天然の有機若しくは無機分子を含め、疎水性及び親水性分子が含まれる。用語「動物」には、限定はされないが、トリ及びヒトを含めた哺乳動物が含まれる。生物活性剤の包括的なリストについては、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．（２００１）（この内容全体は参照により本明細書に援用される）を参照することができる。
【００５６】
制御放出マトリックス内の生物活性剤の濃度は、薬剤及びその意図される用途、即ち短期又は長期持続時間を含めた種々の要因に応じて異なり得る。様々な実施形態において、制御放出マトリックス中の生物活性剤濃度は、約２重量％〜約５０重量％、又は約１０重量％〜約４０重量％、又は約１５重量％〜約３０重量％である。
【００５７】
様々な実施形態において、生物活性剤は疎水性である。本明細書で使用されるとき、用語「疎水性」は、水に対する溶解度が２００マイクログラム／ミリリットル以下の生物活性剤を指す。別の実施形態において、生物活性剤は親水性である。本明細書で使用されるとき、用語「親水性」は、水に対する溶解度が２００マイクログラム／ミリリットルより高い生物活性剤を指す。
【００５８】
制御放出マトリックスに配合することのできる生物活性剤クラスとしては、限定はされないが、抗生物質、防腐薬、抗ウイルス剤、酵素阻害薬、抗炎症剤を含めた解熱薬、免疫抑制薬及びコルチコステロイドを含めた免疫調節薬、鎮痛薬、局所麻酔薬、及び細胞応答修飾薬が挙げられる。薬剤クラスのより完全なリストについては、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆｅ，ｅｄ．Ａ．Ｖｏｎ  Ｋｌｅｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｅｎｇｅｌ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ／Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７（参照により本明細書に援用される）を参照し得る。
【００５９】
抗生物質は、微生物の増殖を阻害し又はそれを死滅させる物質として認識される。抗生物質は、合成的に又は微生物によって生成され得る。抗生物質の例としては、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ゲルダナマイシン、ゲルダナマイシンアナログ及びセファロスポリン系が挙げられる。セファロスポリン系の例としては、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セファクロル、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシム、モキサラクタム、セフリゾキシム（ｃｅｆｌｉｚｏｘｉｍｅ）、セフトリアキソン、及びセフォペラゾンが挙げられる。
【００６０】
防腐薬は、微生物の増殖又は作用を概して非特異的な様式で、例えば微生物の活性を阻害するか又は微生物を破壊するかのいずれかによって防止又は抑止する物質として認識される。防腐薬の例としては、スルファジアジン銀、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール類、フェノール化合物、ヨードフォア化合物、第４級アンモニウム化合物、及び塩素化合物が挙げられる。
【００６１】
一部の実施形態において、生物活性剤は抗生物質及び防腐薬から選択される。
【００６２】
抗ウイルス剤は、ウイルスを破壊し又はその複製を抑制することが可能な物質である。抗ウイルス剤の例としては、メチル−Ｐ−アダマンタンメチルアミン、ヒドロキシ−エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、５−ヨード−２’−デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、及びアデニンアラビノシドが挙げられる。
【００６３】
酵素阻害薬は、酵素反応を阻害する物質である。酵素阻害薬の例としては、塩化エドロホニウム、Ｎ−メチルフィゾスチグミン、ネオスチグミン臭化物、硫酸フィゾスチグミン、タクリンＨＣｌ、タクリン、１−ヒドロキシマレエート、ヨードツベルシジン、ｐ−ブロモテトラミゾール、１０−（α−ジエチルアミノプロピオニル）−フェノチアジン塩酸塩、塩化カルミダゾリウム、ヘミコリニウム−３，３，５−ジニトロカテコール、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害薬Ｉ、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害薬ＩＩ、３−フェニルプロパルギルアミン、Ｎ−モノメチル−Ｌ−アルギニン酢酸塩、カルビドパ、３−ヒドロキシベンジルヒドラジンＨＣｌ、ヒドララジンＨＣｌ、クロルジリンＨＣｌ、デプレニルＨＣｌ、Ｌ（−）、デプレニル．ＨＣｌ、Ｄ（＋）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ、イプロニアジドリン酸塩、６−ＭｅＯ−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−インドール、ニアラミド、パルギリンＨＣｌ、キナクリンＨＣｌ、セミカルバジドＨＣｌ、トラニルシプロミンＨＣｌ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル−２，２−ジフェニル吉草酸塩酸塩、３−イソブチル−１−メチルキサントン（ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｎｅ）、パパベリンＨＣｌ、インドメタシン、２−シクロオクチル−２−ヒドロキシエチルアミン塩酸塩、２，３−ジクロロ−ａ−メチルベンジルアミン（ＤＣＭＢ）、８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンザゼピン塩酸塩、ｐ−アミノグルテチミド、ｐ−アミノグルテチミド酒石酸塩、Ｒ（＋）、ｐ−アミノグルテチミド酒石酸塩、Ｓ（−）、３−ヨードチロシン、α−メチルチロシン、Ｌ（−）、α−メチルチロシン、Ｄ  Ｌ（−）、セタゾールアミド（ｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ジクロルフェナミド、６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド、及びアロプリノールが挙げられる。
【００６４】
解熱薬は、発熱を緩和又は軽減することが可能な物質である。抗炎症剤は、炎症に対抗し又はそれを抑制することが可能な物質である。かかる薬剤の例としては、アスピリン（アセチルサリチル酸）、インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ジクロフェナク、インドプロフェン及びナトリウムサリチルアミドが挙げられる。
【００６５】
局所麻酔薬は、局所領域で疼痛信号を阻害する物質である。かかる麻酔薬の例としては、プロカイン、リドカイン、テトラカイン及びジブカインが挙げられる。
【００６６】
造影剤は、生体内で所望の部位、例えば腫瘍をイメージングすることが可能な薬剤である。造影剤の例としては、生体内で検出可能な標識を有する物質、例えば蛍光標識に付加された抗体が挙げられる。用語の抗体には、全抗体又はその断片が含まれる。
【００６７】
細胞応答修飾薬は、血小板由来成長因子（ｐＤＧＦ）などの走化性因子である。他の走化性因子としては、好中球活性化タンパク質、単球走化性タンパク質、マクロファージ炎症性タンパク質、ＳＩＳ（低分子誘導性分泌型）、血小板因子、血小板塩基性タンパク質、メラノーマ成長刺激活性、上皮成長因子、形質転換成長因子（α）、線維芽細胞成長因子、血小板由来内皮細胞成長因子、エストラジオール、インスリン様成長因子、神経成長因子、骨成長／軟骨誘導因子（α及びβ）、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬が挙げられる。他の細胞応答修飾薬は、インターロイキン１〜インターロイキン１０を含めたインターロイキン類、インターロイキン阻害薬又はインターロイキン受容体、α、β及びγを含めたインターフェロン類、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を含めた造血因子、α及びβを含めた腫瘍壊死因子、β−１、β−２、β−３、インヒビン、アクチビンを含めた形質転換成長因子（β）である。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、新生血管の成長を刺激する細胞によって生成される化学的シグナルである。ＶＥＧＦ阻害薬は、成長及び転移に十分な血液供給を必要とする癌などの疾患の治療に使用することができる。これらのタンパク質、アンチセンス分子、アンドロゲン受容体遮断薬及びスタチン剤のいずれかの産生をコードするＤＮＡも生物活性剤であり得る。
【実施例】
【００６８】
実施例１：
生物活性剤を含有する制御放出マトリックスは、以下のとおり調製することができる。１５％生物活性剤（酢酸デキサメタゾンなど）の混合物をポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）ポリマー（ＰＬＧＡ）などのポリマーマトリックスと組み合わせ、二軸スクリュー押出機（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ＬＥＩＳＴＲＩＴＺ  Ｅｘｔｒｕｄｅｒ  Ｃｏｒｐ．ＵＳＡ，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ  ０８８７６から入手可能）を使用して溶融押出しする。生物活性剤は、ロスインウエイトフィーダー（Ｋ−Ｔｒｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｍａｎ，ＮＪ  ０８０７１から入手可能）から二軸スクリュー押出機に連続的に供給する。ポリマーマトリックスも同様に供給する。生物活性剤とポリマーマトリックスとの比は、第２のフィーダーからのポリマーマトリックスの質量流量に対する第１のフィーダーからの生物活性剤の相対的な質量流量によって制御する。フィーダー及び押出機は乾燥空気又は窒素ガスでパージして低湿度を保つ。ポリマーマトリックスは、１２０℃の温度で動作する押出機内で融解する。生物活性剤は融解しないが、溶融した流動ポリマーマトリックス内に混合される。押出機が混合された生物活性剤及びポリマーマトリックスを矩形形状のオリフィス又はダイに押し通して又は圧送して、材料を幅約５ｍｍ〜約１０ｍｍ及び厚さ約５０μｍ〜約２５０μｍの押出物に付形する。冷却後、押出物を所望の長さのストリップに切断し、包装する。個々のストリップをフォイル−フォイルパウチ（ｆｏｉｌ−ｆｏｉｌ  ｐｏｕｃｈ）（４４５  Ｓｉｘｔｈ  Ｓｔｒｅｅｔ，ＮＷ，Ｇｒａｎｄ  Ｒａｐｉｄｓ，ＭＩ  ４９５０４  ＵＳＡから入手可能）などの滅菌パウチ内に入れて密閉する。
【００６９】
本明細書で使用されるとき、用語「約」は、例えば、化合物、組成物、濃縮物の作製又は製剤の使用に用いられる典型的な計測及び操作手順を通じて、これらの手順における不注意な誤りによって、本方法の実施に用いられる出発材料又は成分の製造、供給源、又は純度の違いから、及び同様の近因となる要因によって起こり得る数量の変動を指す。用語「約」はまた、特定の初期濃度又は混合物を有する製剤の経年に起因して異なる量、及び特定の初期濃度又は混合物を有する製剤の混合又は処理に起因して異なる量も包含する。用語「約」によって修飾される場合、本明細書に添付される特許請求の範囲は、これらの分量の均等物を含む。
【００７０】
語句「構成された」は、特定の作業を実施し又は特定の構成をとるように構築又は構成されたシステム、装置、又は他の構造を記載する。語句「構成された」は、「配置された」、「配置及び構成された」、「構築及び配置された」、「構築された」、「製造及び配置された」などの他の類似の語句と同義的に使用することができる。
【００７１】
本明細書における全ての刊行物及び特許出願は、本発明が関わる技術分野の通常の技術レベルの指標となる。全ての刊行物及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が参照により具体的且つ個別的に示されたのと同等に参照により本明細書に援用される。
【００７２】
本願は、本主題の改変形態又は変形形態を包含することが意図される。上記の説明は例示的なものであり、限定的なものではないと意図されることが理解されるべきである。
【図１】
0006777724.tif 000002
【図２】
0006777724.tif 000003
【図３】
0006777724.tif 000004
【図４】
0006777724.tif 000005
【図５】
0006777724.tif 000006
【図６】
0006777724.tif 000007
【図７】
0006777724.tif 000008
【図８】
0006777724.tif 000009
【図９】
0006777724.tif 000010