(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩を含む、ＣＣＫ２／ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症に関連するかまたはそれにより引き起こされる病気または胃酸関連の病気の治療における使用のための医薬品組成物：
【化１】
0006789937.tif 000052
ここで、Ｒ６は水素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である。
【請求項２】
さらに１つ以上の薬学的に受理可能なキャリアー、希釈剤、保存作用薬、可溶性作用薬、安定作用薬、崩壊剤、結着剤、平滑剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、塩類、バッファー、コーティング剤および／または酸化防止剤を含む、請求項１記載の治療における使用のための医薬品組成物。
【請求項３】
前記化合物は以下の化合物（ＴＲ）またはその薬学的に受理可能な塩であり、
【化２】
0006789937.tif 000053
化合物（ＴＲ）は鏡像異性体（ＴＲ２）および（ＴＲ３）のラセミ混合物、鏡像異性体（ＴＲ２）および（ＴＲ３）の非ラセミ混合物、または光学的に純粋な形式の単一の鏡像異性体（ＴＲ２）または（ＴＲ３）として提供される、請求項１または２記載の治療における使用のための医薬品組成物：
【化３】
0006789937.tif 000054
【請求項４】
化合物（ＴＲ）またはその薬学的に受理可能な塩が、化合物（ＴＲ２）：
【化４】
0006789937.tif 000055
またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項３記載の治療における使用のための医薬品組成物。
【請求項５】
化合物またはその薬学的に受理可能な塩が、以下の式の化合物またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１または２記載の治療における使用のための医薬品組成物：
【化５】
0006789937.tif 000056
【請求項６】
化合物またはその薬学的に受理可能な塩が、以下の式の化合物またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項５記載の治療における使用のための医薬品組成物：
【化６】
0006789937.tif 000057
【請求項７】
化学式（ＴＲ−Ａ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩が、以下の式の化合物（ＴＲ２−Ａ）またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項６記載の治療における使用のための医薬品組成物：
【化７】
0006789937.tif 000058
【請求項８】
ａ）  組成物が、経口または舌下の剤形、または非経口の剤形として提供される、および／または
ｂ）  組成物は付加的な活性な作用薬をさらに含む、請求項１から７のいずれか１項記載の治療における使用のための医薬品組成物。
【請求項９】
付加的な活性な作用薬が、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、ＰＰＩ、カリウム競合型酸阻害剤、他の胃酸抑制薬、細胞毒性薬、腫瘍特異性抗体、または鎮痛剤である、請求項８の治療における使用のための医薬品組成物。
【請求項１０】
化学式（Ｃ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩：
【化８】
0006789937.tif 000059
ここで、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティックであるか、またはＲ１とＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式の部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−である；
ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
Ｒ４とＲ５は両方とも独立して単環のアリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基により置換される；
Ｒ７は任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である。
【請求項１１】
Ｒ４とＲ５の少なくとも１つは、非置換か、一置換か、または二置換のフェニル基、または非置換か、一置換か、二置換の、２−、３−、または４−ピリジルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）Ｒ５は、ＮＨＭｅ、ＮＭｅＥｔ、ＮＥｔ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＯ２、Ｍｅ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＨＣＨＯおよび（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、ここでｎは０−２、から選ばれるメタ置換基を有するフェニル；非置換のフェニル基または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＯ２Ｈから選ばれた置換基で任意に置換された２−、３−、または４−ピリジルであり；
Ｒ４は２−、３−、または４−ピリジルまたはフェニル基であり、および／または
（ｂ）ＷおよびＸはどちらもＨである、請求項１０または１１記載の化合物。
【請求項１３】
化学式（Ｃ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩が、化学式（Ｄ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１０から１２のいずれか１項記載の化合物：
【化９】
0006789937.tif 000060
【請求項１４】
Ｒ１とＲ２のそれぞれが独立にＣ１−２アルキルであり、ＬがＣ１−３アルキレンであり、Ｙが−Ｏ−である、請求項１０から１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
化学式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩が、化学式（Ｅ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１０から１４のいずれか１項記載の化合物：
【化１０】
0006789937.tif 000061
ここでＲ８は以下から選択される：
【化１１】
0006789937.tif 000062
【請求項１６】
化合物が化学式（Ｆ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩である請求項１５記載の化合物：
【化１２】
0006789937.tif 000063
【請求項１７】
Ｒ７が置換または非置換のＣ１−６脂肪族である、請求項１０から１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が化学式（ＴＲ２−Ａ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１０から１７のいずれか１項記載の化合物：
【化１３】
0006789937.tif 000064
【請求項１９】
治療における使用のための、請求項１０から１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
以下の病気の治療における使用のための化合物（ＴＲ）または（ＴＲ−Ａ）、またはその薬学的に受理可能な塩；
【化１４】
0006789937.tif 000065
ａ）  ＣＣＫ２／ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症に関連するかまたはそれにより引き起こされる病気または胃酸関連の病気の治療または予防、
ｂ)  中央ＣＣＫ２レセプターに関連した生理機能の喪失又は機能不全によって引き起こされる病気の治療または予防、
ｃ）  ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、ＰＰＩ、カリウム競争酸阻害剤または他の胃酸抑制薬と組み合わせて適用することによる酸関連の病気の治療または予防、
ｄ）  細胞傷害性療法または腫瘍特異抗体とともに適用することによる、膵臓、胃、結腸の腫瘍または甲状腺髄様癌、または他のＣＣＫ２レセプターベアリング腫瘍の治療、
ｅ）  鎮痛剤とともに適用することによる疼痛の治療、または
ｆ）  化合物（ＴＲ）または（ＴＲ−Ａ）または化合物（ＴＲ）または（ＴＲ−Ａ）を含む医薬品組成物を単独でまたはＰＰＩ、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、カリウム競争酸阻害剤または他の胃酸抑制薬と共同して投与することによる、高ガストリン血症によって引き起こされた骨の病気の治療または予防。
【請求項２１】
病気が以下である、請求項２０記載の化合物：ａ）  ＣＣＫ２／ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症に関連するかまたはそれにより引き起こされる病気が、胃および十二指腸潰瘍、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）誘導胃潰瘍、消化不良、ガストロ−食道逆流疾病（ＧＯＲＤ）、バレット食道、ＺＥＳ、ＰＰＩまたは他の酸抑制薬（離脱症状の影響を含む）によって引き起こされた高ガストリン血症、胃炎（Ｈ．ピロリにより引き起こされた胃炎、自己免疫の慢性萎縮性胃炎、胃カルチノイドおよびＥＣＬ細胞過形成およびその合併症、神経内分泌腫瘍（胃カルチノイドに制限されない）、旁細胞過形成、胃底腺ポリープ、胃癌、結腸直腸癌、髄様甲状腺癌、膵臓癌および小細胞肺癌である；ｂ）  中央ＣＣＫ２レセプターに関連した生理機能の喪失又は機能不全によって引き起こされた病気が、不安、侵害受容、疼痛、薬物依存、鎮痛性の依存、痛覚欠如離脱反応である；ｃ）  骨の病気が、骨損失、骨品質中の悪化および骨折である。
【請求項２２】
化合物（ＴＲ）が化合物（ＴＲ２）または（ＴＲ３）であり、化合物（ＴＲ−Ａ）が化合物（ＴＲ２−Ａ）である、請求項２０または２１記載の化合物：
【化１５】
0006789937.tif 000066
【請求項２３】
化合物が化合物（ＴＲ）または（ＴＲ−Ａ）、またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１、２、８または９記載の使用のための医薬品組成物；
【化１６】
0006789937.tif 000067
【請求項２４】
ＣＣＫ２／ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症に関連するかまたはそれにより引き起こされる病気が、胃および十二指腸潰瘍、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）誘導胃潰瘍、消化不良、ガストロ−食道逆流疾病（ＧＯＲＤ）、バレット食道、ＺＥＳ、ＰＰＩまたは他の酸抑制薬（離脱症状の影響を含む）によって引き起こされた高ガストリン血症、胃炎（Ｈ．ピロリにより引き起こされた胃炎、自己免疫の慢性萎縮性胃炎、胃カルチノイドおよびＥＣＬ細胞過形成およびその合併症、神経内分泌腫瘍（胃カルチノイドに制限されない）、旁細胞過形成、胃底腺ポリープ、胃癌、結腸直腸癌、髄様甲状腺癌、膵臓癌および小細胞肺癌である、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
化合物（ＴＲ）が化合物（ＴＲ２）または（ＴＲ３）であり、化合物（ＴＲ−Ａ）が化合物（ＴＲ２−Ａ）である、請求項２３または２４記載の、使用のための医薬品組成物：
【化１７】
0006789937.tif 000068
【請求項２６】
化学式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩：
【化１８】
0006789937.tif 000069
ここで、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティックであるか、またはＲ１とＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式の部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
Ｒ３は−ＯＲ６または−ＳＲ６である；
ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
Ｒ４とＲ５は両方とも独立して単環のアリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基により置換される；
Ｒ６は水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、アルキルカルボニルオキシアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイルまたはα−アミノアルキルカルボニルであり、
Ｒは任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である。
【請求項２７】
化合物が請求項１から７，または１０から１８のいずれかで定義された化合物である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
化学式（Ａ）の単離された化合物、またはその薬学的に受理可能な塩：
【化１９】
0006789937.tif 000070
ここで、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティックであるか、またはＲ１とＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式の部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
Ｒ３は−ＯＲ６または−ＳＲ６である；
ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
Ｒ４とＲ５は両方とも独立して単環のアリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基により置換される；
Ｒ６は水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、アルキルカルボニルオキシアルキル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイルまたはα−アミノアルキルカルボニルであり、
Ｒは任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である。
【請求項２９】
化合物が請求項１から７，または１０から１８のいずれかで定義された化合物である、請求項２８記載の単離された化合物。
【請求項３０】
化学式（Ａ−ｉｉｉ）の化合物の調製方法であって、
【化２０】
0006789937.tif 000071
該方法は、化学式（Ａ−ｉ）の化合物と化学式（Ａ−ｉｉ）の化合物をカップリングして化学式（Ａ−ｉｉｉ）の化合物を形成することを含む；
ここで、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティックであるか、またはＲ１とＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式の部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
Ｒ３は−ＯＲ６または−ＳＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７である；
Ｒ６は水素またはアルキルである；
Ｒ７は任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である；
Ｒ４’とＲ５’は独立して単環のアリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、またはそれらの保護された形態である。
【請求項３１】
該プロセスは化学式（Ａ−ｉｉｉ）の化合物を脱保護して化学式（Ａ）の化合物を形成する工程をさらに含む請求項３０記載の方法：
【化２１】
0006789937.tif 000072
ここでＲ１，Ｒ２，Ｌ，Ｗ，Ｘ，およびＲ３は化学式（Ａ−ｉ）について定義された通りであり、Ｒ４およびＲ５は単環のアリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、また任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基で置換される。
【請求項３２】
（ａ）  化学式（Ａ−ｉ）の化合物は化学式（Ｃ−ｉ−ａ）の化合物であり；
【化２２】
0006789937.tif 000073
（ｂ）化学式（Ａ−ｉｉ）の化合物は化学式（Ａ−ｉｉ−ａ）の化合物であり；
【化２３】
0006789937.tif 000074
ここで、ＰＧはアミノ保護基である、
請求項３０または３１記載の方法。
【請求項３３】
ａ）  ＰＧはＢＯＣ保護基であり；
ｂ）  式（Ｃ−ｉ−ａ）の化合物は式（Ｃ−ｉ−ｂ）の化合物である、
【化２４】
0006789937.tif 000075
請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
化学式（Ａ−ｉ）または（Ｃ−ｉ−ａ）の中間体：
【化２５】
0006789937.tif 000076
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｙ、Ｗ、Ｘ、Ｒ４およびＲ７は、請求項１０から１８、および３０で定義された通りである。
【請求項３５】
中間体は化学式（Ｃ−ｉ−ｄ）の化合物である請求項３４記載の中間体；
【化２６】
0006789937.tif 000077
【請求項３６】
化学式（Ｃ−ｉ−２）の化合物の調製方法であって、鏡像異性体の混合物の形態で存在する化学式（Ｃ−ｉ）の化合物のキラルの分割を含み、該キラルの分割が溶剤中のキラル酸に化学式（Ｃ−ｉ）の化合物を暴露することを含み、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｙ、Ｗ、Ｘ、Ｒ４およびＲ７は、請求項１０から１８および３０で定義された通りである方法；
【化２７】
0006789937.tif 000078
【請求項３７】
ａ）キラル酸はＲ−マンデル酸であり、
ｂ）  溶剤はアセトニトリルであり、および／または
ｃ）  化学式（Ｃ−ｉ−２）の化合物は化学式（Ｃ−ｉ−ｄ）の化合物であり、化学式（Ｃ−ｉ）の化合物は化学式（Ｃ−ｉ−ｃ）の化合物である、
請求項３６記載の方法；
【化２８】
0006789937.tif 000079
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野
本発明は、ＣＣＫ２／ガストリン受容体拮抗薬として有用な新規のベンゾジアゼピン誘導体、それらの調製、およびＣＣＫ２／ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症によるかまたはそれに関連した病気、および胃酸関連の病気の治療または予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガストリンは、単一の遺伝子によって生成され、前駆物質ペプチドプレプロガストリンから合成されたペプチドホルモンである。それは連続する酵素の分裂によって様々なサイズのプロガストリンとガストリンペプチドフラグメントにされる。ガストリンには３つのメインの形式がある：ガストリン−３４（Ｇ３４または「ビッグガストリン」）、ガストリン−１７（Ｇ１７または「リトルガストリン」）およびガストリン−１４（Ｇ１４または「ミニガストリン」）。ガストリンはすべてＣ末端アミノ化テトラペプチド（Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２）を有し、これは胃、並びに中央および末梢神経系の中で特定のＧタンパク質−カップルドガストリン・レセプター（ＣＣＫ２レセプターとも呼ばれ；以前はＣＣＫＢレセプターとして知られていた）で作用する。
【０００３】
ガストリンは、構造的および機能的に別のペプチドホルモン、コレシストキニン（ＣＣＫ）と関係があり、単一の遺伝子によって生成され、連続する酵素の分裂によっていくつかの分子形態へ処理される。血液と組織中の主な形式はＣＣＫ−５８、ＣＣＫ−３３およびＣＣＫ−８である。すべてのフラグメントはそれらのカルボキシル末端でオクタペプチドＡｓｐ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２を有し、これは膵臓の胞状細胞、胆嚢平滑筋、小腸中の迷走神経の求心性ノイロンおよび中枢神経系中の細胞上の特定のＧ−タンパク質カップルドＣＣＫ１レセプターを刺激する。Ｃ末端テトラペプチド（Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２）はガストリンのそれと同一である。その結果、ＣＣＫは弱いガストリン様の活性を有する。また、ガストリンは弱いＣＣＫ様の活性を有する。一般的なＣ末端テトラペプチドは、ＣＣＫ１またはＣＣＫ２レセプターのための選択的なアンタゴニストの発現を妨害し、ＣＣＫの抗体がガストリンと交差反応することができるので、ＣＣＫのための分析で混同する。ガストリンはガストリン（ＣＣＫ２）レセプターの活性化を伴う機構によって胃酸分泌を刺激する。ガストリンは、さらに胃の上皮細胞の増殖、移動および分化を引き起こし、様々な遺伝子（たとえばchromogranin A（ＣｇＡ）、ヒスチジンデカルボキシラーゼ（ＨＤＣ）、小胞のモノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）、マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）−７およびタンパク質Ｒｅｇ１Ａ）をアップレギュレートし、サイトカイン、成長因子（たとえばシロツメクサ属の植物要因）およびプロスタノイドを含むパラクリン・カスケードを刺激する。胃酸分泌は、ガストリン・ヒスタミン（刺激）、ＣＣＫ１／ソマトスタチン（抑制）およびニューラル・ネットワーク（刺激と抑制の両方）の少なくとも３つの信号経路経由で、内分泌、パラクリンおよび神経作用性ホルモン機構によって規制される。異なる経路は状況に応じて、抑制されるか、または支配的となる。
【０００４】
ガストリンの循環は以下のものによって増加される：自己免疫性慢性萎縮性胃炎（ＣＡＧ）による低酸またはＨ．ピロリにより引き起こされた胃炎；ゾリンジャー−エリソン症候群（ＺＥＳ）を有する患者のガストリノーマ；およびヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩｓ）、カリウム競争酸阻害剤または迷走神経切断術による酸抑制。ＣＡＧ高ガストリン血症はＥＣＬ細胞過形成を導き、いくらかの患者においては胃カルチノイド（タイプ１神経内分泌腫瘍）を発現する。それはほとんど良性であるが、悪性になることがある。悪性貧血の患者（それらは萎縮性胃炎の可能な臨床症状のうちの１つである）は、ほぼ７倍大きい胃がん発症の危険を持っている。ＺＥＳ高ガストリン血症は、特に多発性内分泌腺腫タイプ１遺伝子を持った患者に、悪性のより大きな可能性がある過酸症、消化性潰瘍および胃カルチノイド（タイプ２神経内分泌腫瘍）を引き起こす。Ｈ．ピロリ感染は、消化性潰瘍性疾患と胃癌のための主な危険要因である。ＰＰＩに引き起こされる高ガストリン血症は以下を引き起こす：腸クロム親和性様（ＥＣＬ）−  細胞過形成；旁細胞過形成；胃底腺ポリープ；骨損失、害された骨品質および骨折；および幾分かの患者の中の悪性の可能性のあるＥＣＬ細胞腫瘍。ＰＰＩ離脱症状は過酸症および幾分かの人々の中で消化不良のリバウンドを導く。ガストリン・レセプターは、膵臓癌、結腸癌、髄様甲状腺癌およびバレット食道細胞上でも発現される。ＰＰＩにより引き起こされた高ガストリン血症は、バレット食道中の高度な新形成に関係している。したがって、ガストリン／ＣＣＫ２受容体拮抗薬のための様々な潜在的な臨床の適応がある。
【０００５】
既知の１，４−ベンゾジアゼピン−誘導ＣＣＫ２受容体拮抗薬はＬ−３６５，２６０である。それはＣＣＫ２レセプターとナノモル親和性（nanomolar affinity）を有し、ＣＣＫ１レセプターに対して合理的な選択性（１４０倍）を有する。しかしながら、経口でのＬ−３６５，２６０は、健康な人ではガストリンに刺激された酸分泌を中程度で短期間で消える抑制しか示さず、またその低い水溶解度および貧弱な経口の生体有用性の結果、患者でのパニック発作の制限には効果が無い（Murphy et al. Clin Pharmacol Ther 1993;54:533-39 and Kramer et al. Biol Psychiatry 1995; 37: 462-466）。
【０００６】
【化１】
0006789937.tif 000002
【０００７】
他の既知の１，４−ベンゾジアゼピン−ベースのＣＣＫ２受容体拮抗薬はＹＭ０２２である。ＹＭ０２２はネズミ脳ＣＣＫ２レセプターでサブナノモル親和性を示した、それはネズミ膵臓のＣＣＫ１レセプターに対するものと比較して２桁を超えるものだった。
【０００８】
【化２】
0006789937.tif 000003
【０００９】
しかしながら、ＹＭ０２２は低い水溶解度を有し、適切な口の生体有用性を達成するために固体の分散体として調剤されなければならなかった（Yano et al. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1996; 44: 2309-2313）。
【００１０】
続いて、ＹＦ４７６が開発された。それはＹＭ０２２のそれに似ているＣＣＫ２レセプター結合能を持っていたが、ＣＣＫ１レセプターよりＣＣＫ２レセプターに対して５倍、より選択的だった（Semple et al. J Med Chem 1997; 40:331-341）。
【００１１】
【化３】
0006789937.tif 000004
【００１２】
ＣＣＫ２レセプターでアンタゴニストとして働くベンゾジアゼピン誘導体の例も、米国特許４，８２０，８３４およびヨーロッパ特許ＥＰ０６２８０３３Ｂ１およびＥＰ１３４２７１９Ｂ１に挙げられている。
【００１３】
３０年間の製薬会社の相当な努力にもかかわらず、ＣＣＫ２／ガストリン受容体拮抗薬は、主として潜在能、ＣＣＫ１とＣＣＫ２のレセプター間の選択性、アゴニスト活性、可溶性および経口の生体有用性に関する問題のために薬には発展させられていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、薬物動態学、改善された生体有用性、食物とともに適用される要求の回避、配合に要求される加工ステップの最小化などの点から有益な特性を提供し、医薬品組成物の中で成功裡に使用することができる効果的なＣＣＫ２／ガストリン受容体拮抗薬の必要が存在している。
【００１５】
ＹＦ４７６が健康な被験者へ結晶形態で適用された時、ＹＦ４７６の血清中濃度が非常に低く、非常に変化することが見いだされた。生体有用性は無定形のＹＦ４７６の配合物を調製し適用することにより改善される場合がある。しかし、これは噴霧乾燥によるヒドロキシプロピル・メチルセルロース内での固体分散の形式のように安定化を要求する。この処理をしても、ＹＦ４７６の生体有用性はまだ低かった。健康な被験者では食物がＹＦ４７６の生体有用性を１．６倍増加させたので、対象患者に食物とともに適用された。しかしながら、食物との適用が必要でない場合、ＣＣＫ２／ガストリン受容体拮抗薬を提供することは有益だろう。
【００１６】
発明者は、患者へ適用のために医薬品組成物の形で提供された場合に、ＣＣＫ２／ガストリン受容体拮抗薬として成功裏に使用される好都合な特性を示す化合物のクラスを識別し、医薬品へのＣＣＫ２／ガストリン受容体拮抗薬の成功した開発を妨害する従来の課題を解決した。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
最初の態様では、本発明は、化学式（Ａ）の化合物、または薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグを含む医薬品組成物を提供する：
【００１８】
【化４】
0006789937.tif 000005
【００１９】
ここで、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティック、またはＲ１とＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式の部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
Ｒ３は−ＯＲ６または−ＳＲ６である；
ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
Ｒ４とＲ５は両方とも独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基により任意に置換された、単環のアリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ６は水素またはアルキル（好ましくはメチル）である。任意に、１つ以上の薬学的に受理可能な補形薬を含むことができる。
【００２０】
いくつかの実施態様では、Ｒ４とＲ５の少なくとも１つは非置換か置換されたフェニルまたはピリジルである。Ｒ４とＲ５の少なくとも１つは、非置換か、一置換か、または二置換のフェニル基、または非置換か、一置換か、二置換の、２−、３−、または４−ピリジルであることができる。Ｒ４とＲ５は、非置換か置換されたフェニル基またはピリジルから独立して選ばれることができる。Ｒ４および／またはＲ５は、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノであって、たとえば例えばハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＯ２Ｈなどの脂肪族基の置換基として本明細書に記載された任意の基で置換されることができる。
【００２１】
いくつかの実施態様では、Ｒ５は、ＮＨＭｅ、ＮＭｅＥｔ、ＮＥｔ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＯ２、Ｍｅ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＨＣＨＯおよび（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、ここでｎは０−２、から選ばれるメタ置換基を有するフェニル；非置換のフェニル基または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＯ２Ｈから選ばれた置換基で任意に置換された２−、３−、または４−ピリジルであり；また、Ｒ４は２−、３−、または４−ピリジルまたはフェニル基である。
【００２２】
上記の実施態様のうちのいずれにおいても、ＷとＸは独立してＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであることができる。
好ましくは、ＷとＸは両方ともＨである。
【００２３】
化学式（Ａ）の化合物は化学式（Ｂ）の化合物または薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩、またはプロドラッグであることができる。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３およびＲ６は式（Ａ）に関して定義された通りである。
【００２４】
【化５】
0006789937.tif 000006
【００２５】
式（Ａ）または（Ｂ）の上記の実施態様のうちのいずれにおいても、Ｒ１とＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒に炭素環式の部位を形成する。この炭素環式の部位はＣ３−４の炭素環式の部位を形成ことができる。
【００２６】
式（Ａ）または（Ｂ）の上記の実施態様のうちのいずれにおいても、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−２アルキルであることができ、Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンであることができ、Ｒ３は−ＯＨまたは−ＳＨであることができる。いくつかの実施態様では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルであることができ、ＬはＣ１アルキレン（−ＣＨ２−）であることができ、Ｒ３は−ＯＨまたは−ＳＨであることができる。
【００２７】
式（Ａ）または（Ｂ）の上記の実施態様のうちのいずれにおいても、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立してＣ１−２アルキルであることができ、ＬはＣ１−３アルキレンであることができ、Ｒ３は−ＯＨであることができる。いくつかの実施態様では、Ｒ１およびＲ２は各々独立にＣ１−２アルキルであることができ、ＬはＣ１アルキレン（−ＣＨ２−）であることができ、Ｒ３は−ＯＨであることができる。
【００２８】
化学式（Ａ）および（Ｂ）の化合物は以下に＊でマークされた位置でキラル中心を含んでおり、対掌体の形式で存在してもよい。
【００２９】
【化６】
0006789937.tif 000007
【００３０】
【化７】
0006789937.tif 000008
【００３１】
化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物、鏡像異性体の非ラセミ混合物、または光学的に純粋な形式（例えば＊でのＲ鏡像異性体）の単一の鏡像異性体として提供されてもよい。化学式（Ａ）または（Ｂ）の化合物は、例えば以下のものから選ばれた化合物であることができる：
【００３２】
【化８】
0006789937.tif 000009
【００３３】
または上記化合物の薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグであることができる。
【００３４】
いくつかの実施態様では、化合物は次のものから選ばれることができる：
【００３５】
【化９】
0006789937.tif 000010
または薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグ。
【００３６】
好ましい実施態様では、化学式（Ａ）または（Ｂ）の化合物は化合物（ＴＲ）、または薬学的に受理可能な塩、エステル、エステルの塩またはそのプロドラッグである：
【００３７】
【化１０】
0006789937.tif 000011
【００３８】
化合物（ＴＲ）はキラルの中心を含み、したがって２つの鏡像異性体として存在し、それらは（ＴＲ２）（Ｒ鏡像異性体）および（ＴＲ３）（Ｓ鏡像異性体）と呼ばれる。
【００３９】
【化１１】
0006789937.tif 000012
【００４０】
発明の組成物では、ＴＲは鏡像異性体（ＴＲ２）および（ＴＲ３）のラセミ混合物、鏡像異性体（ＴＲ２）および（ＴＲ３）の非ラセミ混合物、または光学的に純粋な形式の単一の鏡像異性体（ＴＲ２またはＴＲ３）として提供されてもよい。（ＴＲ２）また（ＴＲ３）のラセミ混合物は、本明細書において”（ＴＲ１）”と呼ばれる。
【００４１】
組成物は、いくつかの実施態様の中で、本明細書に記載された実施態様のうちのいずれかの式（Ａ）、（Ｂ）、または（ＴＲ）、ここでＲ３は−ＯＨまたは−ＳＨであり、Ｒ３のＨは部位−Ｃ（Ｏ）Ｒで置き換えられ、ここでＲは、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である、のエステルまたはチオエステル、またはそれらの薬学的に受理可能な塩であることができる。従って、組成物は、化学式（Ａ）または（Ｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に受理可能な塩であって、Ｒ３は−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ６は水素またはアルキル（好ましくはメチル）であり、Ｒ７は任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位であるものを含むことができる。
例えば、組成物は、化学式（Ｃ）の化合物、
【００４２】
【化１２】
0006789937.tif 000013
【００４３】
またはその薬学的に受理可能な塩であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５は、化学式（Ａ）、（Ｂ）、または（ＴＲ）の化合物の実施態様について定義された通りである；
Ｙは−Ｏ−、または−Ｓ−；
また、Ｒ７は任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部位であるものを含んでもよい。
化学式（Ｃ）の化合物は化学式（Ｄ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ＹおよびＲ７は上に定義された通りであるものであることができる：
【００４４】
【化１３】
0006789937.tif 000014
【００４５】
いくつかの実施態様では、Ｒ７は任意に置換された脂肪族の部位であり、たとえばＲ７は、置換されたか非置換のＣ１−６脂肪族か、好ましくは置換されたか非置換のＣ１−３脂肪族、好ましくは、メチルであり、いくつかの実施態様では、Ｙは−Ｏ−である。
【００４６】
化学式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物はたとえば以下の化学式の化合物またはその薬学的に受理可能な塩であることができる；
【００４７】
【化１４】
0006789937.tif 000015
【００４８】
好ましい実施態様では、化学式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物は化合物（ＴＲ−Ａ）、またはその薬学的に受理可能な塩である：
【００４９】
【化１５】
0006789937.tif 000016
【００５０】
化合物（ＴＲ−Ａ）は、鏡像異性体（ＴＲ２−Ａ）（Ｒ鏡像異性体）と（ＴＲ３−Ａ）（Ｓ鏡像異性体）のラセミ混合物（ＴＲ１−Ａ）として提供されてもよい。また鏡像異性体（ＴＲ３−Ａ）と（ＴＲ２−Ａ）の非ラセミ混合物、または光学的に純粋な形式の単一の鏡像異性体（ＴＲ２−Ａ）または（ＴＲ３−Ａ）として提供されることができる。
【００５１】
【化１６】
0006789937.tif 000017
【００５２】
発明の組成物は、経口か舌下の剤形（たとえばタブレットまたはカプセル）として提供されてもよい。他の実施態様では、発明の組成物は、非経口の剤形（たとえば注射剤、懸濁液またはデポー製剤）として提供されてもよい。
【００５３】
発明の組成物は任意にさらに１つ以上の付加的な活性な作用薬を含んでもよい。付加的な活性な作用薬は、例えばヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、ＰＰＩ、カリウム競合型酸阻害剤または他の胃酸反応抑制薬であることができる。ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤は、例えば競合的ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤（たとえばシメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジンまたはラニチジン）；またはインサーマウンタブルヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤（insurmountable histamine H2-receptor antagonist）（たとえばロキシチジン（loxtidine）またはラミチジン（lamitidine））であることができる。ＰＰＩは、例えばイソメプラゾール（esomeprazole）、オメプラゾール、ランゾプラゾール（lanzoprazole）、デクスランソプラゾール（dexlansoprazole）、パントプラゾール（pantoprazole）、ラベプラゾール（rabeprazole）またはイラプラゾール（ilaprazole）であることができる。
カリウム競合型酸阻害剤は、例えばレバプラザン（revaprazan）またはＴＡＫ−４３８であることができる。
【００５４】
他の実施態様では、付加的な活性な作用薬は細胞毒性薬または腫瘍特異性抗体であることができる。
【００５５】
他の実施態様では、付加的な活性な作用薬は鎮痛剤（オピオイドまたはジヒドロコデイン（dyhydrocodeine）であることができる。
【００５６】
第２の態様では、本発明は、化学式（Ｃ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩を提供する。
【００５７】
【化１７】
0006789937.tif 000018
【００５８】
式中、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティック、またはＲ１とＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒にＣ３−６炭素環式部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
Ｙは−Ｏ−、または−Ｓ−である；
ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
Ｒ４とＲ５は両方とも独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基により任意に置換された、単環のアリールまたはヘテロアリールである；
また、Ｒ７は、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部位である。
【００５９】
いくつかの実施態様では、Ｒ４とＲ５の少なくとも１つは非置換か置換されたフェニルまたはピリジルである。Ｒ４とＲ５の少なくとも１つは、非置換か、一置換か、または二置換のフェニル基、または非置換か、一置換か、二置換の、２−、３−、または４−ピリジルであることができる。Ｒ４とＲ５は、非置換か置換されたフェニル基またはピリジルから独立して選ばれることができる。
【００６０】
Ｒ４および／またはＲ５は、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノであって、たとえば例えばハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＯ２Ｈなどの脂肪族基の置換基として本明細書に記載された任意の基で置換されることができる。
【００６１】
いくつかの実施態様では、Ｒ５は、ＮＨＭｅ、ＮＭｅＥｔ、ＮＥｔ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＯ２、Ｍｅ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＨＣＨＯおよび（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、ここでｎは０−２、から選ばれるメタ置換基を有するフェニル；非置換のフェニル基または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＯ２Ｈから選ばれた置換基で任意に置換された２−、３−、または４−ピリジルであり；また、Ｒ４は２−、３−、または４−ピリジルまたはフェニル基である。
【００６２】
上記の実施態様のいずれにおいても、ＷとＸは独立してＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであり、好ましくは、ＷとＸは両方ともＨである。
【００６３】
化学式（Ｃ）の化合物は化学式（Ｄ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩であることができる：
【００６４】
【化１８】
0006789937.tif 000019
【００６５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ＹおよびＲ７は式（Ｃ）に関して定義された通りである。
【００６６】
式（Ｃ）または（Ｄ）の上記の実施態様において、Ｒ１とＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒に炭素環式の部位を形成し、該部位はＣ３−６の炭素環式の部位であることができる。
【００６７】
式（Ｃ）または（Ｄ）の上記の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は各々独立にＨまたはＣ１−２アルキルであることができ、Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンであることができる。いくつかの実施態様では、Ｒ１およびＲ２は各々独立にＨまたはＣ１−２アルキルであることができ、ＬはＣ１アルキレン（−ＣＨ２−）であることができる。
【００６８】
式（Ｃ）または（Ｄ）の上記の実施態様において、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｃ１−２アルキルであることができ、ＬはＣ１−３アルキレンであることができ、Ｙは−Ｏ−であることができる。いくつかの実施態様ではＲ１とＲ２は各々独立して、Ｃ１−２アルキルであることができ、ＬはＣ１アルキレン（−ＣＨ２−）であることができ、Ｙは−Ｏ−であることができる。
【００６９】
式（Ｃ）または（Ｄ）の上記の実施態様において、Ｒ７は任意に置換された脂肪族であることができ、たとえばＲ７は置換または非置換のＣ１−６脂肪族、好ましくは置換または非置換のＣ１−３脂肪族、より好ましくはメチルである。
【００７０】
化学式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物は、たとえば以下の化学式の化合物またはその薬学的に受理可能な塩であることができる；
【００７１】
【化１９】
0006789937.tif 000020
【００７２】
化学式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物は化学式（Ｅ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩であることができる：
【００７３】
【化２０】
0006789937.tif 000021
【００７４】
Ｒ８は以下から選択される；
【００７５】
【化２１】
0006789937.tif 000022
【００７６】
式中、Ｒ７は、上記の式（Ｃ）または（Ｄ）の任意の実施態様に定義された通りである。
【００７７】
いくつかの実施態様では、化学式（Ｅ）の化合物は化学式（Ｆ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩であることができる：
【００７８】
【化２２】
0006789937.tif 000023
【００７９】
好ましくは、Ｒ８は次のものから選ばれる：
【００８０】
【化２３】
0006789937.tif 000024
【００８１】
Ｒ７は、上記の式（Ｃ）または（Ｄ）の実施態様において定義された通りである。好ましい実施態様では、化学式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物は化合物（ＴＲ−Ａ）またはその薬学的に受理可能な塩である。
【００８２】
【化２４】
0006789937.tif 000025
【００８３】
いくつかの実施態様では、化合物（ＴＲ−Ａ）は（ＴＲ２−Ａ）または（ＴＲ３−Ａ）である。
【００８４】
第３の態様では、本発明は、治療において使用される、発明の第１の態様の任意の実施態様による医薬品組成物、または発明の第２の態様の任意の実施態様による化合物を提供する。
【００８５】
第４の態様では、本発明は、ＣＣＫ２／ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症に関連した病気または胃酸関連の病気の治療または予防のために使用される、発明の第１の態様の任意の実施態様による医薬品組成物、または発明の第２の態様の任意の実施態様による化合物を提供する。いくつかの実施態様では、発明の医薬品組成物または化合物は、ＣＣＫ２レセプターベアリング細胞（ＣＣＫ２ receptor-bearing cells）またはガストリンが関係する生理機能の欠損もしくは機能不全に関連した障害の治療または予防に使用することができる。したがって、非制限的な例としてあげられる以下の病気の治療または予防での使用のための発明の組成物または化合物が提供される：胃および十二指腸潰瘍、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）誘導胃潰瘍、消化不良、ガストロ−食道逆流疾病（ＧＯＲＤ）、バレット食道、ＺＥＳ、ＰＰＩまたは他の酸反応抑制薬（離脱症状の影響を含む）によって引き起こされた高ガストリン血症、高ガストリン血症により引き起こされる症状（たとえば骨損失、害された骨品質および骨折）、胃炎（Ｈ．ピロリにより引き起こされた胃炎、自己免疫の慢性萎縮性胃炎、たとえば胃カルチノイドおよびＥＣＬ細胞過形成、および合併症、神経内分泌腫瘍（胃カルチノイドに制限されない）、旁細胞過形成、胃底腺ポリープ、胃癌、結腸直腸癌、髄様甲状腺癌、膵臓癌および小細胞肺癌。ＣＣＫ２レセプターベアリング細胞を含む腫瘍（例えば膵臓、胃、結腸または骨髄の甲状腺の腫瘍、または他のＣＣＫ２のレセプターベアリング腫瘍）の治療での使用のための発明の医薬品組成物または化合物が提供される。中央または抹消ＣＣＫ２レセプターに関連した生理機能の喪失によって引き起こされた病気（例えば不安、侵害受容、疼痛、薬物依存、鎮痛性の依存、痛覚欠如離脱反応）の予防および／または治療での使用のための発明の医薬品組成物または化合物を提供する。付加的な活性な作用薬（例えば細胞毒性薬、腫瘍特異抗体）とともに投与される医薬品組成物または化合物を提供されることができる。投与は、単一の剤形または別々の剤形で、同時に、連続してまたは別々に行われてもよい。
【００８６】
いくつかの実施態様では、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、ＰＰＩ、カリウム競争酸阻害剤または他の胃酸抑制薬と組み合わせて適用することによる酸関連の病気（例えば胃十二指腸潰瘍、胃炎、ＮＳＡＩＤにより引き起こされた胃潰瘍、ＧＯＲＤ、バレット食道、ＺＥＳまたは消化不良）の治療または予防での使用のための発明の医薬品組成物または化合物を提供する。投与は、単一の剤形または別々の剤形で、同時に、連続してまたは別々にされてもよい。
【００８７】
いくつかの実施態様では、細胞傷害性療法または腫瘍特異抗体とともに適用することにより、膵臓、胃、結腸または骨髄の甲状腺の腫瘍の治療での使用、または他のＣＣＫ２レセプターベアリング腫瘍のための発明の医薬品組成物または化合物を提供する。投与は、単一の剤形または別々の剤形で、同時に、連続してまたは別々にされてもよい。
いくつかの実施態様では、鎮痛剤とともに適用することにより疼痛の治療での使用のための発明の医薬品組成物または化合物を提供する。投与は、単一の剤形または別々の剤形で、同時に、連続してまたは別々にされてもよい。
【００８８】
いくつかの実施態様では、発明の医薬品組成物または化合物の適用によって、高ガストリン血症によって引き起こされた骨の病気（例えば骨損失、骨品質中の悪化および骨折）を治療するか防ぐ際に使用するために、単独でまたはＰＰＩ、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、カリウム競争酸阻害剤または他の胃酸抑制薬と組み合わせて投与される発明の医薬品組成物または化合物を提供する。投与は、単一の剤形または別々の剤形で、同時に、連続してまたは別々にされてもよい。
【００８９】
第５の態様では、発明は、ＣＣＫ２／ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症に関連するかまたはそれによる病気、または治療の必要のある被検者の胃酸関連の病気を治療するか防ぐ方法を提供する。この方法は、発明の最初の態様の任意の実施態様による治療上有効な量の医薬品組成物の適用、または前記被検者への発明の第２の態様の任意の実施態様による化合物を適用することを含む。そのような病気は、ＣＣＫ２レセプターベアリング細胞または、ガストリンが関係する生理機能の喪失または機能不全を含む。従って、発明の方法によって予防および／または治療される病気の非制限的な例としては、非制限的に以下があげられる：および十二指腸潰瘍、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）誘導胃潰瘍、消化不良、ガストロ−食道逆流疾病（ＧＯＲＤ）、バレット食道、ＺＥＳ、ＰＰＩまたは他の酸反応抑制薬（離脱症状の影響を含む）によって引き起こされた高ガストリン血症、高ガストリン血症により引き起こされる症状（たとえば骨損失、害された骨品質および骨折）、胃炎（Ｈ．ピロリにより引き起こされた胃炎、自己免疫の慢性萎縮性胃炎、たとえば胃カルチノイドおよびＥＣＬ細胞過形成）および合併症、神経内分泌腫瘍（胃カルチノイドに制限されない）、旁細胞過形成、胃底腺ポリープ、胃癌、結腸直腸癌、髄様甲状腺癌、膵臓癌および小細胞肺癌。発明の方法によって治療される病気としては、ＣＣＫ２レセプターベアリング細胞を含む腫瘍（例えば膵臓、胃、結腸または骨髄の甲状腺の腫瘍、または他のＣＣＫ２のレセプターベアリング腫瘍）があげられる。発明の方法によって治療される病気としては、中央または抹消ＣＣＫ２レセプターに関連した生理機能の喪失によって引き起こされた病気（例えば不安、侵害受容、疼痛、薬物依存、鎮痛性の依存、痛覚欠如離脱反応）があげられる。従って、いくつかの実施態様では、発明は、治療される患者における中央または末梢のＣＣＫ２レセプターによってコントロールされた生理機能の機能不全（例えば不安、侵害受容、薬物依存、鎮痛性の依存、その必要のある被検者の痛覚欠如離脱反応）を、発明の第１の態様の任意の実施態様による治療上有効な量の医薬品組成物、または発明の第２の態様の任意の実施態様による化合物を適用することに関連した疾患を治療するか防ぐ方法を提供する。
【００９０】
いくつかの実施態様では、発明は、その必要のある患者の酸関連の病気（例えば胃十二指腸潰瘍、胃炎、ＮＳＡＩＤに引き起こされた胃潰瘍、ＧＯＲＤ、バレット食道、ＺＥＳまたは消化不良）を治療するか予防する方法を提供する。この方法は、発明の治療上有効な量の医薬品組成物の適用、またはヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、ＰＰＩ、カリウム競争酸阻害剤または他の胃酸抑制薬と組み合わされた発明の第２の態様の任意の実施態様による化合物の適用を含む。投与は、単一の剤形または別々の剤形で、同時に、連続してまたは別々にされてもよい。
【００９１】
いくつかの実施態様では、発明は必要のある患者の、膵臓、胃、結腸または甲状腺髄様の腫瘍、または他のＣＣＫ２のレセプター−ベアリング腫瘍を治療する方法を提供し、この方法は細胞傷害性療法または腫瘍特異抗体と共同して、発明の治療上有効な量の医薬品組成物または化合物を投与することを含む。投与は、単一の剤形または別々の剤形で、同時に、連続してまたは別々にされてもよい。
いくつかの実施態様では、発明は、鎮痛剤と共同して発明の治療上有効な量の医薬品組成物または化合物の投与を含む、その必要のある被検者の痛みを治療する方法を提供する。投与は、単一の剤形または別々の剤形で、同時に、連続してまたは別々にされてもよい。
【００９２】
いくつかの実施態様では、発明は必要のある患者の、高ガストリン血症によって引き起こされた骨の病気（例えば骨損失、骨品質中の悪化および骨折）を治療するか防ぐ方法を提供し、この方法は治療上有効な量の本発明の医薬品組成物または化合物を単独でまたはＰＰＩ、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、カリウム競争酸阻害剤または他の胃酸反応抑制薬と共同して投与することを含む。投与は、単一の剤形または別々の剤形で、同時に、連続してまたは別々にされてもよい。
【００９３】
第６の態様では、発明は、病気の治療または予防のための薬物の製造中の発明の第１の態様に関して定義された化学式（Ａ）または（Ｂ）の化合物または薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩、またはプロドラッグの使用であって、ＣＣＫ２／ガストリン・レセプターによって媒介された病気、または高ガストリン血症または胃酸関連の病気の治療および予防のための使用を提供する。いくつかの実施態様では、化合物は、発明の第１および第２の態様に関して定義された化学式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物である。好ましくは、化学式（Ａ）または（Ｂ）の化合物は化合物（ＴＲ）：
【００９４】
【化２５】
0006789937.tif 000026
【００９５】
または薬学的に受理可能な塩、エステル、エステルの塩またはそのプロドラッグ、たとえば化学式（ＴＲ−Ａ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩である。
【００９６】
【化２６】
0006789937.tif 000027
【００９７】
第７の態様では、発明は医薬品としての使用のための、発明の第１の態様において定義された、化学式（Ａ）の化合物または（Ｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩、またはそのプロドラッグを提供する。いくつかの実施態様では、化合物は、発明の第１または第２の態様において定義される化学式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物である。好ましくは、化学式（Ａ）または（Ｂ）の化合物は化合物（ＴＲ）：
【００９８】
【化２７】
0006789937.tif 000028
【００９９】
または医薬品として使用される薬学的に受理可能な塩のエステル、エステルの塩またはそのプロドラッグである。例えば、化合物は化学式（ＴＲ−Ａ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩であることができる。
【０１００】
【化２８】
0006789937.tif 000029
【０１０１】
本明細書に記載されたように、医薬品は、ＣＣＫ２／ガストリン・レセプターによって媒介された病気、高ガストリン血症によるかまたはそれにより引き起こされた病気、または胃酸関連の病気の予防または治療のために使用されることができる。
【０１０２】
第８の態様では、発明は発明の第１の態様において定義された、単離された化学式（Ａ）または（Ｂ）の化合物、または薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩、またはそのプロドラッグを提供する。好ましくは、単離された化学式（Ａ）または（Ｂ）の化合物は単離された化合物（ＴＲ）または薬学的に受理可能な塩のエステル、エステルの塩またはそのプロドラッグである。
【０１０３】
【化２９】
0006789937.tif 000030
【０１０４】
発明の任意の態様の中で、化学式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）または（Ｅ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物、鏡像異性体の非ラセミ混合物、または光学的に純粋な形式の単一の鏡像異性体として提供されてもよい。発明の任意の態様の中で、（ＴＲ）は、鏡像異性体（ＴＲ２）および（ＴＲ３）のラセミ混合物（ＴＲ１）、鏡像異性体（ＴＲ２）と（ＴＲ３）の非ラセミ混合物、または（ＴＲ２またはＴＲ３）の光学的に純粋な形式の単一の鏡像異性体として提供されることができる。
【０１０５】
発明の任意の態様の中で、（ＴＲ−Ａ）は、鏡像異性体（ＴＲ２−Ａ）および（ＴＲ３−Ａ）のラセミ混合物（ＴＲ１−Ａ）、鏡像異性体（ＴＲ２−Ａ）と（ＴＲ３−Ａ）の非ラセミ混合物、または（ＴＲ２−Ａ）または（ＴＲ３−Ａ）の光学的に純粋な形式の単一の鏡像異性体として提供されることができる。
【０１０６】
第９の態様では、発明は、化学式（Ａ−ｉｉｉ）の化合物を調製するプロセスを提供する：
【０１０７】
【化３０】
0006789937.tif 000031
【０１０８】
このプロセスは化学式（Ａ−ｉ）の化合物と化学式（Ａ−ｉｉ）の化合物をカップリングして化学式（Ａ−ｉｉｉ）の化合物を形成することを含む；ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ＷおよびＸは、発明の第１および第２の態様において定義された通りであり、Ｒ３は、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ６は水素またはアルキル（好ましくはメチル）であり、Ｒ７は任意に置換された脂肪族か、ヘテロ脂肪族、芳香族か、ヘテロ芳香族部位である；Ｒ４’およびＲ５’はハロヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、また任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基で任意に置換された単環のアリールまたはヘテロアリール；またはその保護された形式である。
【０１０９】
カップリングは有機的な非プロトン性溶媒が存在する状態で実行されてもよい。溶媒は、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドまたはその混合物であることができる。発明の第１および第２の態様において本明細書に記載された実施態様におけるＲ４およびＲ５に関しての記載はＲ４’およびＲ５’に準用される。
【０１１０】
いくつかの実施態様では、プロセスは、化学式（Ａ−ｉｉ）の化合物と化学式（Ｃ−ｉ）の化合物をカップリングして化学式（Ｃ−ｉｉｉ）の化合物を形成することを含む。
【０１１１】
【化３１】
0006789937.tif 000032
【０１１２】
ここでＲ４’および／またはＲ５’は保護された形式として提供される。プロセスは、化学式（Ａ−ｉｉｉ）または（Ｃ−ｉｉｉ）の化合物を脱保護し、化学式（Ａ）または（Ｃ）の化合物を形成するさらなるステップを含んでもよい。
【０１１３】
【化３２】
0006789937.tif 000033
【０１１４】
ここで、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３、脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティック、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式の部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
Ｒ３は、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７である；
ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
Ｒ４とＲ５は両方とも独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、また任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基により任意に置換された単環のアリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ６は水素またはアルキル（好ましくはメチル）である；
また、Ｒ７は、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部位である。
【０１１５】
化学式（Ａ）の化合物を形成するプロセスにおいては、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７である。また化学式（Ｃ）の化合物を形成するプロセスでは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７を酸または塩基への暴露により−ＯＨまたは−ＳＨに変換する追加のステップを任意に含んでもよい。例えば、このステップは、メタノールと水中で、Ｋ２ＣＯ３への暴露を含んでいてもよい。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、化学式（Ｃ−ｉ）の化合物は化学式（Ｃ−ｉ−２）の化合物である。それは化学式（Ａ−ｉｉ）の化合物とカップリングされて化学式（Ｃ−ｉｉｉ−２）の化合物を形成する。
【０１１７】
【化３３】
0006789937.tif 000034
【０１１８】
いくつかの実施態様では、化学式（Ａ−ｉ）の化合物は、化学式（Ａ−ｉ−ａ）の化合物、例えば化学式（Ａ−ｉ−ｂ）の化合物、好ましくは化学式（Ａ−ｉ−ｃ）の化合物である：
【０１１９】
【化３４】
0006789937.tif 000035
【０１２０】
いくつかの実施態様では、化学式（Ｃ−ｉ）の化合物は、化学式（Ｃ−ｉ−ａ）の化合物、例えば化学式（Ｃ−ｉ−ｂ）の化合物、好ましくは化学式（Ｃ−ｉ−ｃ）の化合物、より好ましくは化学式（Ｃ−ｉ−ｄ）の化合物である：
【０１２１】
【化３５】
0006789937.tif 000036
【０１２２】
いくつかの実施態様では、化学式（Ａ−ｉｉ）の化合物は化学式（Ａ−ｉｉ−ａ）の化合物である：
【０１２３】
【化３６】
0006789937.tif 000037
【０１２４】
ここでＰＧは保護基（好ましくはＢｏｃ保護基）である。化学式（Ｃ−ｉ−ａ）または（Ｃ−ｉ−ｄ）の化合物と化学式（Ａ−ｉｉ−ａ）の化合物とをカップリングし、脱保護し、それぞれ化学式（ＴＲ−Ａ）または（ＴＲ２−Ａ）の化合物を生産する。化学式（Ａ−ｉ−ａ）の化合物と化学式（Ａ−ｉｉ−ａ）の化合物とをカップリングし、脱保護し、化学式（ＴＲ）の化合物を生産する。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、化学式（Ｃ−ｉ）の化合物が化学式（Ｃ−ｉ−２）の化合物である場合、プロセスは、化学式（Ｃ−ｉ−２）の化合物を提供するために、鏡像異性体の混合物（例えばラセミ混合物）の形で含む化学式（Ｃ−ｉ）の化合物のキラル分割を行う工程を含んでもよい。そこにおいてはキラルの分割は溶剤の中でキラル酸により実行される。キラル分割では、キラル酸は、たとえばＲ−マンデル酸、Ｒ−カンフル−１０−スルホン酸、またはジベンゾイルＤ−酒石酸（好ましくはＲ−マンデル酸）であることができる。溶剤は例えばアセトニトリル、イソプロパノールまたは酢酸エチル、好ましくはアセトニトリルであることができる。例えば、プロセスは、（Ｃ−ｉ−ａ）のラセミ対を分割して式（Ｃ−ｉ−ｂ）の化合物を形成し、次いで（Ｃ−ｉ−ｄ）と化学式（Ａ−ｉｉ−ａ）の化合物をカップリングして化学式（ＴＲ２−Ａ）の化合物を形成するステップを含んでもよい。キラル分割は、溶剤中のキラル酸に化学式（Ｃ−ｉ）の化合物を暴露して、化学式（Ｃ−ｉ−２）の化合物のそれぞれのキラル酸塩を形成することを含んでいてもよい。これは例えばＮａＨＣＯ３を使用して、式（Ｃ−ｉ−２）の塩基を含まない化合物の塩への転換が続いて行われてもよい。（Ｓ）−鏡像異性体も対応するキラル分割によって生産されることができることが理解されるだろう。
【０１２６】
式（Ａ−ｉ）、（Ａ−ｉｉｉ）、（Ｃ−ｉ）、（Ｃ−ｉｉｉ）、（Ａ−ｉ−ａ）、（Ａ−ｉ−ｃ）、（Ｃ−ｉ−ａ）および（Ｃ−ｉ−ｃ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物、鏡像異性体の非ラセミ混合物、または光学的に純粋な形式の単一の鏡像異性体として提供されてもよい。
【０１２７】
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（ＴＲ）、および（ＴＲ−Ａ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に関しては、発明の第１および第２の態様においての記載が、発明の９番目の態様に準用されて当てはまる。
【０１２８】
第１０の態様では、発明は、発明の第９の態様に関して定義された式（Ａ−ｉ）、（Ｃ−ｉ）または（Ｃ−ｉ−２）の中間物を提供する。いくつかの実施態様では、中間物は、式（Ａ−ｉ−ａ）、（Ａ−ｉ−ｂ）、（Ａ−ｉ−ｃ）、（Ｃ−ｉ−ａ）、（Ｃ−ｉ−ｂ）、（Ｃ−ｉ−ｃ）、または（Ｃ−ｉ−ｄ）を有する化合物である。
【０１２９】
第１１の態様では、発明は、化学式（Ｃ−ｉ−２）の化合物の調製プロセスであって、鏡像異性体の混合物（例えばラセミ混合物）の形態で存在する化学式（Ｃ−ｉ）の化合物のキラルの分割を含み、該キラルの分割が溶剤中のキラル酸に化学式（Ｃ−ｉ）の化合物を暴露することを含むプロセスを提供する。いくつかの実施態様では、プロセスは、化合物（Ｃ−ｉ−ｂ）を生産するために化合物（Ｃ−ｉ−ａ）をキラル分割することを含む。好ましくは、このプロセスは、化合物（Ｃ−ｉ−ｄ）を生産するために化合物（Ｃ−ｉ−ｃ）をキラルの分割することを含む。キラル酸は、たとえばＲ−マンデル酸、Ｒ−カンフル−１０−スルホン酸、またはジベンゾイルＤ−酒石酸、好ましくはＲ−マンデル酸であることができる。溶剤は例えばアセトニトリル、イソプロパノールまたは酢酸エチルであることができ、好ましくはアセトニトリルである。キラルの分割は、溶剤内のキラル酸に化学式（Ｃ−ｉ）の化合物を暴露することによって、化学式（Ｃ−ｉ−２）の化合物のそれぞれのキラル酸性塩を形成することを含んでいてもよい。続いて、例えばＮａＨＣＯ３を使用して、式（Ｃ−ｉ−２）の式の遊離塩基性化合物への塩の変換を行ってもよい。
（Ｓ）−鏡像異性体も対応するキラルの分割によって生産されることが理解されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】図１は、ペンタガストリン注入剤と共同して投与量の（ＴＲ２−Ａ）適用の後の平均Ｈ＋濃度−時間プロットを示す。
【０１３１】
詳細な記述
本出願の明細書の中で使用される用語の意味は、下に説明される、本発明は詳細に記述される。
【０１３２】
本明細書に使用される時、「脂肪族」の用語は、置換されたか非置換の直鎖、分岐鎖、または環式炭化水素であり、完全に飽和されているか、または芳香族ではない１またはそれ以上の不飽和を含むものをいう。脂肪族基としては、置換されたか非置換である、直鎖、分岐鎖、または環式のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらのハイブリッド、たとえば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。様々な実施態様では、脂肪族基は１から１２、１から８，１から６，または１から３の炭素を持っている。例えば、Ｃ１−３脂肪族は直鎖および分岐したＣ１−３アルキル、アルケニル、およびアルキニルおよびシクロプロピル基を含む。用語「ヘテロ脂肪族」は、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子と置き換えられた脂肪族基を意味する。用語「ヘテロ原子」は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）を指す。
【０１３３】
用語「アルキレン」は二価のアルキル基を指す。１つの「アルキレン」は、メチレン基またはポリメチレン基、つまり、−（ＣＨ２）ｎ−をいい、そこにおいてはｎは正の整数であるを含む。アルキレンは非置換または置換であることができる。置換されたアルキレンは、１以上のメチレン基水素原子が置換基と置き換えられているアルキレン基である。適切な置換基は、置換された脂肪族基について以下に述べられるものを含む。アルキレン鎖は、１つ以上の位置で脂肪族基または置換された脂肪族基で置換されてもよい。
【０１３４】
用語「炭素環式部位」は環式の脂肪族基を指し、例えば、シクロアルキル部位を含む。
【０１３５】
用語「アリール」は、１〜３つの環を含むＣ６−１４（好ましくはＣ６−１０）の芳香族炭化水素部位をいい、各々の環は任意に置換されることができる。アリール基は、非制限的に、フェニル基、ナフチル基およびアントラセニル基を含む。いくつかの実施態様では、芳香族環の２つの隣接する置換基は介在する環原子と一緒になり、任意に置換され、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０−３個のヘテロ原子を含む、縮合５−または６−員の芳香族環または４から８員の非芳香環を形成することができる。したがって、用語「アリール」は、１以上のヘテロ芳香族、脂肪族環またはヘテロ環に芳香族環が縮合した基であって、該基または結合部位が芳香環上にあるものをいう。
【０１３６】
用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」は５から１４の環原子、好ましくは５、６、９、または１０の環原子を有し、環原子として炭素原子に加えて、１〜４個のヘテロ原子を持つ芳香族基をいう。用語「ヘテロ原子」はＮ、ＯまたはＳを指す。いくつかの実施態様では、ヘテロ芳香族環の２つの隣接する置換基は介在する環原子と一緒に任意に置換され、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０−３個のヘテロ原子を含む、縮合５−または６−員の芳香族環または４から８員の非芳香環を形成することができる。したがって用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」は、ヘテロ芳香族環が１以上の芳香族、脂肪族環、またはヘテロ環に縮合し、基または結合部位がヘテロ芳香族環の上にある基をさらに含む。
【０１３７】
本明細書で使用される時、「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【０１３８】
本明細書で使用される時、「ハロアリファティック」は１つ以上のハロ部分によって置換された上に定義される脂肪族の部位を指す。
【０１３９】
本明細書で使用される時、「アルコキシ」は  −Ｏ−アルキル部位を指す。
脂肪族部位の任意の置換基についてここに定義されるように、アルキルはここに定義された通りであり、従って、任意に置換されてもよい。
【０１４０】
本明細書で使用される時、「カルボキサミド」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２部位をいい、それぞれのＲは独立にＨ、または脂肪族であり、好ましくはＨである。
【０１４１】
本明細書で使用される時、「アミノ」は−ＮＨ２をいい、「アルキルアミノ」は−ＮＨアルキルをいい、「ジアルキルアミノ」は−Ｎ（アルキル）２をいう。そこにおいては、アルキルは同じか異なることができる。
【０１４２】
本明細書で使用される時、「含む」は、制限されない他の要素を含むことができる。
【０１４３】
本明細書で使用される時、「置換された」は、指定の部位の水素基が指定された置換基の基と取り替えられることを意味し、置換は安定しているか、化学上実現可能な化合物であることを条件とする。本明細書で使用される時、句「１つ以上の置換基」は、利用可能な結合部位の数に基づいて、１から可能な置換基の最大数までの多くの置換基を指す。
特記の無い限り、多数の置換基が存在する場合には、置換基は同じか異なることができる。
【０１４４】
アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換されてもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和の炭素原子上の適切な置換基としては、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ’、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）２、−Ｃ≡ＣＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’および−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）−Ｒ’、ここでＲ’は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族か、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部位であり、または２つの置換基Ｒ’はそれらの介在する原子と一緒に、任意に置換された５から７員の芳香族、ヘテロ芳香族、脂肪族環、またはヘテロ環を形成することができる。
【０１４５】
炭素環式またはヘテロ環を含む脂肪族またはヘテロ脂肪族基は、任意に置換されてもよい。もし、特記がなければ、任意に置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族基の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素のために上にリストされたものから選ばれ、さらに下記を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ’’）２、ここででＲ’’は水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基である。
【０１４６】
上に定義された置換基に加えて、非芳香族ヘテロ環の窒素上の任意の置換基も含み、一般にＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、ここでＲ’はそれぞれ上に定義される通りである、から選択される。ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロ環の環窒素原子は、さらに酸化され対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−酸化物化合物を形成することができる。
【０１４７】
本明細書で使用される時、化合物の「保護された形式」は、官能基が保護基によって防御されている化合物を指す。防御される官能基はヒドロキシル、カルボキシル、アミノまたはアルキルアミノであることができる。したがって、本明細書で使用される保護された形式は保護されたヒドロキシル、保護されたカルボキシル、または保護されたアミノもしくはアルキルアミノ部位を含む。保護は、多官能化合物の中で別の反応部位で反応を選択的に行なうことができるような部位の一時的ブロッキングを含む。保護されたアミノまたはアルキルアミノは、非制限的にカルバマート（メチル、エチルおよび置換されたエチルカルバマート、（例えばＴｒｏｃ））、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ターシャリ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、スクシニル（Ｓｕｃ）、メトキシスクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、ホルミル、ウレタン保護基、トシル（Ｔｓ）、他のスルホンアミド（例えばＮｏｓｙおよびＮｐｓ）から選ばれる保護基によって保護されることができる。例えば、ある実施態様の中では、ここに詳述されるように、ある例示された酸素保護基が利用される。保護されたヒドロキシルまたはカルボキシルは、非制限的にアセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ピバロイル基（Ｐｉｖ）、メチル・エーテル、置換メチル・エーテル（例えばＭＯＭ（メトキシメチル・エーテル）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ＭＴＭ（メチルチオメチル）エーテル、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ＰＭＢＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチル・エーテル））、置換エチルエーテル、エトキシエチル・エーテル、置換されたベンジル・エーテル、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリチル（Ｔｒ）、シリル・エーテル（例えばＴＭＳ（トリメチルシリル・エーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル・エーテル、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル・エーテル）、トリベンジル・シリル・エーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニル・シリル・エーテル、ＴＯＭ（トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル））、エステル（例えば蟻酸エステル、酢酸塩、安息香酸塩（Ｂｚ）、トリフルオロアセテート、ジクロロアセテート）、炭酸塩、環状アセタールおよびケタールを含む保護基から選ばれる、酸素保護基によって保護されてもよい。本発明がこれらの保護基に制限されることを意図しないことが認識されるだろう。様々な新たな等価な保護基は、容易に上記の基準を使用して特定することができ、本発明の中で利用されることができる。さらに、様々な保護基は「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版、Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York：１９９９、に述べられている。それらの全ての記載は、参照され本明細書に組込まれる。
【０１４８】
「有機非プロトン性溶媒」は、プロトン供与体として働くことができない有機溶媒をいい、技術分野の標準用語として使用される。非プロトン性溶媒としては、非制限的に以下が挙げられる、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、およびクロロホルム。
【０１４９】
化学式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（ＴＲ）、（ＴＲ２）、（ＴＲ−Ａ）、および（ＴＲ２−Ａ）の化合物、および本明細書に記載された実施態様は、ＣＣＫ２／ガストリン受容体拮抗薬である。本発明の医薬品組成物および化合物は、ＣＣＫ２／ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症に関連するかまたはそれにより引き起こされる病気、および胃酸関連の病気の予防および／または治療に有用である。そのような疾患としては、ＣＣＫ２レセプター−ベアリング細胞による病気、またはガストリンが関係する生理機能の喪失または機能不全が挙げられる。従って、治療されおよび／または予防される病気の例としては、非制限的に、胃十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤにより引き起こされた胃潰瘍、消化不良、ＧＯＲＤ、バレット食道、ＺＥＳ、ＰＰＩまたは他の酸反応抑制薬（離脱症状の影響を含む）によって引き起こされた高ガストリン血症、および高ガストリン血症により引き起こされた状態（たとえば骨損失、害された骨品質および骨折）、胃炎（Ｈ．ピロリにより引き起こされた胃炎および自己免疫性の慢性萎縮性胃炎の合併症、たとえば胃カルチノイドおよびＥＣＬ細胞過形成を含む）、神経内分泌腫瘍（胃カルチノイドに制限されない）、旁細胞過形成、胃底腺ポリープ、胃癌、結腸直腸癌、髄様甲状腺癌、膵臓癌および小細胞肺癌が挙げられる。さらに、発明の医薬品組成物は、中央または辺縁のＣＣＫ２レセプターによってコントロールされた生理機能の機能不全によって引き起こされた疾患（例えば不安、侵害受容、疼痛、薬物依存、鎮痛性の依存、痛覚欠如離脱反応）の予防および／または治療に役立つ。
【０１５０】
発明の組成物は、病気を防ぐかまたは治療するために使用された時、「有効な量」で適用されてもよい。「有効な量」は「治療上有効な量」、すなわち、一回量または反復投与で、重症度の検知できる減少を引き起こす量、疾病の進展を防ぐ量、または治療がない状態で予測される病徴を緩和するために利用するに十分な化合物の量をいう。発明の治療法に従う治療される被験者には、人間の被験者が好適である。
【０１５１】
発明の組成物は、治療される上記の病気のうちのいずれかの徴候の重症度を低下させるのに役立つ。さらに、発明の組成物は上記の疾患のうちのいずれかに敏感な、危険のある、または苦しむ患者への適用に役立つ。上記の疾患の予防に役立つ組成物はすべての場合で疾患の発生を絶対に防ぐようには要求されないが、疾患に敏感な、危険のある患者に適用された時、疾患の発病を防ぐか、遅らせることができる。上記の病気の１つ以上が組み合わせて被検者の中にあってもよい。また、従って、発明の医薬品組成物は、組み合わせされた上記の病気の１つ以上を治療することができる。
【０１５２】
化学式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（ＴＲ）、および（ＴＲ−Ａ）の化合物、および本明細書に記載された実施態様では、少なくとも１つの不斉炭素原子があり、１を超える不斉炭素原子があってもよい。本発明は、任意のレベルの光学純度であることができ、任意の対掌体の形式であることができ、ラセミ体および非ラセミ体であることができる。従って、ここに開示した化合物の立体異性体はすべて、発明の一部を形成する。例えば、化合物（ＴＲ）は不斉炭素原子を持っており、発明は任意のレベルの光学純度、およびラセミ化合物および非ラセミ化合物、両方の対掌体の形式およびそれらの混合物を含むことが理解される。ここに引用されるような鏡像異性体の光学上純粋な形式は少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％、そしてさらに好ましくは少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）を有する。ｅｅは、たとえばキラルＨＰＬＣによって評価されてもよい。
【０１５３】
ここに開示した化合物は溶媒和された形式および溶媒和されてない形式で存在することができ、たとえば薬学的に受理可能な溶剤（たとえば水、エタノールなど）で溶媒和されることができ、また発明は溶媒和された形式および溶媒和されてない形式を包含することが意図される。化学式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（ＴＲ）、（ＴＲ２）、（ＴＲ−Ａ）、および（ＴＲ２−Ａ）の化合物、および本明細書に記載された実施態様では、それらの鏡像異性体およびその混合物は、遊離化合物、またはそれの適切な塩または水化物として提供されてもよい。塩類は薬学的に受理可能なものであるべきである。また、塩類と水化物は、たとえばその対イオンが化合物の意図した使用の邪魔をしない酸または塩基を本発明の化合物と接触させるという従来方法によって調製することができる。薬学的に受理可能な塩類の例はハイドロハロゲネート、無機酸塩、有機カルボン酸塩類、有機スルホン酸塩類、アミノ酸塩、第四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩類、アルカリ土類金属塩などを含む。塩基性化合物は、様々な無機および有機酸と無毒な酸付加塩を形成することができ、すなわち、薬理学的許容可能なアニオンを含む塩類であることができ、非限定的例としてリンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性燐酸塩、イソニコチナート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、シトラート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテナート、酒石酸水素塩、アスコビル酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、サッカラート、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタメート、メタンスルフォナート、エタンスルフォナート、ベンゼンスルホナート、トルエンスルフォナートおよびパモエート塩類が挙げられる。酸性化合物としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、鉄塩）を含む様々な薬理学的に受理可能な陽イオンの塩類を形成してもよい。塩基性か酸性の部位を含む化合物は、さらに様々なアミノ酸との薬学的に受理可能な塩類を形成してもよい。
【０１５４】
用語「プロドラッグ」は、たとえばエステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化および／または還元性の代謝などの様々な機構によって、開示した化合物または薬学的に受理可能な塩を与えるために生体内でトランスフォームされる化合物を指す。
【０１５５】
化学式（Ａ）、（Ｂ）、または（ＴＲ）の化合物のエステルまたはチオエステルは、Ｒ３（ＯＨまたは−ＳＨ）のＨが−Ｃ（Ｏ）Ｒにより置換された部位をいい、ここでＲは任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である、化合物である。プロドラッグは、たとえば−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、アルキルカルボニルオキシアルキル（例えば（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−メチル−１−（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル）、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル（succinoyl）またはα−アミノアルキルカルボニル（例えば自然発生のＬアミノ酸）と、Ｒ３の−ＯＨまたは−ＳＨ基の水素原子を置換することによって形成することができる。プロドラッグはアミン官能基、たとえばアミドまたはカルバマートの生成、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、オキソジオキソレニル（oxodioxolenyl）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンから形成することもできる。
【０１５６】
本発明は、本明細書に記載された化合物の本質的に無定形、または本質的に結晶形態の化合物を含む。例えば、本発明は本質的に無定形か、本質的に結晶形態の化合物（ＴＲ２−Ａ）を包含する。「本質的に結晶形態」および「本質的に無定形」とは、それぞれ少なくとも特定の重量パーセントで結晶形態または無定形である化合物をいう。いくつかの実施態様では、本質的に結晶形態または本質的に無定形であるとは、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％が、それぞれ結晶形態または無定形である化合物をいう。
【０１５７】
発明の医薬品組成物はさらに１つ以上の薬学的に受理可能な添加剤、例えば薬学的に受理可能なキャリアー、賦形剤、保存作用薬、可溶性作用薬、安定作用薬、崩壊剤、結着剤、平滑剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、塩類、バッファー、コーティング剤および酸化防止剤を含んでもよい。医薬品組成物の調剤にふさわしい添加剤および技術は、公知技術（たとえばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000）において知ることができる。適切な添加剤の例としては、非制限的に、製薬等級のスターチ、マンニトール、ラクトーゼ、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、アルギン酸、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、グルコース、ショ糖（または他の糖）、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、ゼラチン、寒天、ペクチン、流動パラフィン油、オリーブオイル、アルコール、界面活性剤、乳化剤または水（好ましくは無菌）を含む。
【０１５８】
医薬品組成物はアジュバントおよび／または１つ以上の追加の治療上活性な作用薬を含んでもよい。
【０１５９】
医薬品組成物はユニット剤形の中で提供されることができ、一般にシールされた容器中で提供され、キットの一部として提供されてもよい。そのようなキットは、通常（必ずではなく）使用のための指示を含むだろう。それは複数の前記ユニット剤形を含んでいてもよい。
【０１６０】
医薬品組成物は、たとえば経口、バッカルまたは舌下ルートまたは非経口のルート、たとえば皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮内、直腸・局所的、または吸入などの任意の適切なルートにより適用することができる。そのような組成物は、たとえば無菌条件下で補形薬と有効成分を混合することにより、薬学技術の中で既知の任意の方法によって調製されていてもよい。
【０１６１】
経口投与に適した医薬品組成物は、不連続単位（たとえばカプセル剤またはタブレット）；散剤または顆粒；溶液、シロップ剤または懸濁液（水性または非水性の液体中）；または食用の泡またはホイップ；または乳剤として適用されてもよい。タブレットまたは固いゼラチンカプセルにふさわしい添加剤としては、ラクトーゼ、トウモロコシデンプンまたはその派生物、ステアリン酸またはその塩類が挙げられる。柔軟なゼラチンカプセルでの使用にふさわしい添加剤としては、たとえば水または油（たとえば植物油、流動パラフィン油またはオリーブオイル）、ワックス、脂肪、半固形、液状ポリオールなどが挙げられる。溶液とシロップ剤の調製については、使用されてもよい添加剤としては、例えば水、多価アルコールおよび砂糖が挙げられる。懸濁液の調製については、油（例えば植物油）は油中水の懸濁液または水中油の懸濁液を提供することができる。
【０１６２】
吸入による適用に適した医薬品組成物としては、細粒またはミストを含み、それは様々なタイプの測定された投与量の圧力調節されたエアゾール剤、噴霧器または注入器によって生成されることができる。
【０１６３】
非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内）に適した医薬品組成物は、水性および非水性の無菌の注入溶液を含んでもよく、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、および配合物を意図した受容体の血液と本質的に等張にする溶質を含んでもよく、沈澱防止剤、粘稠化剤および湿潤剤を含むことのできる水性または非水性の無菌の懸濁液であってもよい。注射剤に使用されてもよい添加剤は、例えば、水、アルコール、多価アルコール、グリセリンおよび植物油を含む。適切な水性のビヒクルはリンゲル液と等張食塩水である。水性懸濁液は例えば、沈澱防止剤（たとえばセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン）および湿潤剤（たとえばレシチン）を含んでいてもよい。組成物は、ユニット投与量または多重投与量包装容器、例えば密封したアンプル、ガラス瓶で提供され、使用の直前に、無菌の液状キャリア（例えば注射用蒸留水）の追加だけを要求する、凍結乾燥された状態で格納されてもよい。注入溶液および懸濁液は無菌の散剤、顆粒およびタブレットから調製されていてもよい。
【０１６４】
いくつかの実施態様では、発明の医薬品組成物は、正確な配合によって、例えば週または数か月の期間の間血流への医薬品の制御された放出を提供するために調剤されたデポー製剤である。デポー製剤は、化学式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（ＴＲ）、（ＴＲ２）、（ＴＲ−Ａ）、または（ＴＲ２−Ａ）の化合物、本明細書に記載された任意の実施態様および１つ以上の添加剤（例えば表面のスタビライザー、充填剤またはキャリアー）を含むナノ粒子のナノ微粒子配合物であることができる。または化学式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（ＴＲ）、（ＴＲ２）、（ＴＲ−Ａ）、または（ＴＲ２−Ａ）の化合物、本明細書に記載された任意の実施態様が、ミセルのナノ粒子内に封入された配合物であることができる。デポー製剤は筋肉中、または皮膚の下に薬の蓄積を生成するために、通常皮下または筋肉内に注射される。デポー製剤は通常固体か、または油ベースである。
【０１６５】
発明の組成物は、病気を防ぐかまたは治療するために使用された時、「有効な量」で適用されてもよい。単一の単独療法として使用する場合、「有効な量」は「治療上有効な量」、すなわち一回量または反復投与で、重症度の検知できる減少を引き起こすか、疾病の進行を防ぐか、または治療がない状態で予測される病徴を緩和するに十分な化合物の量をいう。本発明の化合物がもう１つの作用薬と共同して使用される場合、「有効な量」は、一回量または反復投与で、重症度の検知できる減少を引き起こすか、疾病の進行を防ぐか、または治療がない状態で予測される病徴を緩和するか、または第２の作用薬の単独で治療された状態で予測される病徴を緩和するに十分な化合物の量をいう。単独療法として使用された時の「有効な量」は、第２の作用薬と共同して使用される場合と同じか、または違うことができる。
【０１６６】
本発明の物質の量は、治療される疾病または病気、年齢、体重および治療される個人の症状、投与ルートなどの様々な要因によって、広い範囲で変わる場合がある。医師は、使用されるために適切な量を最終的に決定するだろう。典型的には、発明の化合物が適用される時、各投与ルートのために採用される毎日の量（単一投与または多数の分割投与として適用されたとしても）は、通常０．００１〜５，０００ｍｇ／日、より通常には１〜１，０００ｍｇ／日、より通常には２〜２００ｍｇ／日、そしてさらに通常には２〜５０ｍｇ／日だろう。典型的な用量は、体重あたりの投与量として定義され、０．０１μｇ／ｋｇと５０ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは１０μｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇの間、たとえば１００μｇ／ｋｇと２ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１６７】
以下の実施例は、発明の実施例の化合物（ＴＲ）について記述する。それは光学上純粋な形式の鏡像異性体（ＴＲ２）および（ＴＲ３）、またはこれらの鏡像異性体の混合物、および（ＴＲ２−Ａ）を含む。これらの化合物は、医薬品として成功しているＹＦ４７６と比較して、良好な特性を示すＣＣＫ２／ガストリン受容体拮抗薬であることを実証する。これらの特性は、ＣＣＫ２レセプター用の（ＣＣＫ１レセプターよりも）改善された可溶性、生体有用性、非晶形の安定性および選択性を含む。
【０１６８】
実施例
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチル・アミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ：ジメチル硫酸塩
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＩ：メチルヨーダイド
ＭＴＢＥ：メチルターシャリ−ブチル・エーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＵＶ：紫外線
【０１６９】
ガスクロマトグラフィーはShimadzu  ＧＣ２０１４で実行された。
ＨＰＬＣはAgilent／ＨＰ  １１００逆相ＨＰＬＣシステムで実行された。
ＮＭＲスペクトルは、ＱＮＰ（１Ｈ／１３Ｃ／１９Ｆ／３１Ｐ／クリオプローブ）を備えた４００Ｍｚ  Bruker Avance  １１１分光計、またはデゥアル（１Ｈ／１３Ｃ）を備えた５００Ｍｚ  Bruker Avance 111 ＨＤ分光計で記録された。
元素分析（ＣＨＮ）は、Exeter Analytical CE-440  元素分析計で行なわれた。
ＸＰＲＤスペクトルはPananalytical X'pert Pro 回折計で得られた。
【０１７０】
発明の以下の実施例は発明についての理解を援助するために提供されるが、発明の範囲を制限するものではない。もし特記がなければ、試薬は市販で入手可能なものであり、または文献の手続きによって準備された。
【０１７１】
例１：
（ＴＲ１）の合成
（ＴＲ１）は以下のスキーム１によって合成された。出発原料３、４および７を変化させることによって、式（Ａ）および（Ｂ）の化合物の合成にこのスキームを一般に適用することができることが認識されるだろう。
スキーム１
【０１７２】
【化３７】
0006789937.tif 000038
【０１７３】
（ＴＲ１）の合成の中で使用された試薬３、４および７が、以下のスキーム２、３および４によって合成された。
【０１７４】
【化３８】
0006789937.tif 000039
【０１７５】
【化３９】
0006789937.tif 000040
【０１７６】
【化４０】
0006789937.tif 000041
【０１７７】
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（１）
３−メチル−２−ブタノン（２５０  ｍＬ、２０１．３ｇ、２．３４モル）、パラホルムアルデヒド（８４．２ｇ、２．８０モル）およびトリフルオロ酢酸（３６５  ｍＬ、４．７７モル）の混合物は、９０℃で７時間、窒素雰囲気下で加熱された。得られた溶液は、０−５℃に冷却され、０−５℃に温度を維持しつつ２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で中和された。その混合物はジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出された。一緒にされた抽出物は、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で溶剤を注意深く除去して油（２６０ｇ）を得た。粗製生成物は９０℃／５０ｍｍＨｇで１５ｃｍのフェンスキ（Fenski）充填塔を通して蒸留され、２つの主留分を与えた。フラクション１は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により８９．７％の純度で７１．５ｇを含み、またフラクション２はＧＣにより９５．６％の純度で７５．７ｇを含むとされた。フラクション２は次のステップで使用された。
【０１７８】
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（２）
化合物１（７５．７ｇ、６５２ミリモル）が無水メタノール（４００  ｍＬ）に溶かされ、−１０℃に窒素雰囲気下で冷却された。温度を−１０℃に維持しつつ、臭素（１０４．１ｇ、６５２ミリモル）が３０分（ｍｉｎ）間で暗やみの中でゆっくり加えられた。その後、その混合物は０℃で１時間撹拌された。ＧＣは、出発原料のトレース量以外が消費され、９５％の生成物成分が生じたことを示した。酢酸エチル（６００  ｍＬ）が加えられた。また、混合物は冷水（６００  ｍＬ）で洗われた。水層が塩化ナトリウムで飽和され、ジエチルエーテル（４×３００  ｍＬ）で抽出された。一緒にされた酢酸エチルおよびジエチルエーテル抽出物は、１０％の炭酸ナトリウム溶液（３００  ｍＬ）で洗われ、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶剤は４０℃で真空下で取り除かれ、青白いオレンジ／赤色の油（１１８．６ｇ）を与えた。
【０１７９】
１−ブロモ−４−（ターシャリーブチル−ジメチル−シラニロキシ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン（３）
ジクロロメタン（５３０  ｍＬ）中のイミダゾール（４３．０ｇ、６３１ミリモル）の溶液は、窒素雰囲気下で撹拌しつつ、−１５℃から−２０℃に冷却された。化合物２（１０２．７ｇ、５２７ミリモル）が加えられ、透明な溶液が得られた。ターシャリーブチル−ジメチル−シリル塩化物（９１．１ｇ、６０４ミリモル）が、温度を−１５℃から−２０℃に維持しつつゆっくりと加えられた。その後、その混合物は２．５時間その温度で撹拌された。少量の水でクエンチされたサンプルのＧＣは、化合物２がすべて消費されたことを示した。水（５００  ｍＬ）が加えられた。また、下層の有機質層が除去され多くの水（２×５００  ｍＬ）で洗われた。一緒にされた水層はジエチルエーテル（２×８００  ｍＬ）で逆抽出された。一緒にされたジクロロメタンおよびジエチルエーテル層は、硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で溶剤を除去して油（１８７ｇ）を与えた。シリカゲル（３ｋｇ）、ヘキサン中の１％トリエチルアミン中のスラリーパックを通して、溶出剤としてヘキサン中の３％の酢酸エチルを使用したクロマトグラフィーにより、生成物を提供した。フラクションは真空下で溶剤がストリップされ、ほぼ無色の油（１１３．８ｇ、ＧＣによる９４．２％Ａ）を与えた。より少ない純粋なフラクションも、溶剤を除去し、３３ｇ（ＧＣによる８５％Ａ）を与えた。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ４．２４（ｓ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；１．１７（ｓ，６Ｈ）；０．８６（ｓ，９Ｈ）；０．０２（ｓ，６Ｈ）．
【０１８１】
２−（２−アミノベンゾイル）ピリジン（４）
２−ブロモピリジン（３０７．６ｇ、１．９５モル）がトルエン（１．２Ｌ）に溶かされ、窒素雰囲気下で−６０℃に冷却された。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ；１１９０  ｍＬ、１．９１モル）は、温度を−６０℃以下に維持しつつゆっくり加えられた。その混合物はその温度で１５分撹拌された。小量のクエンチされたサンプルのＧＣは、ほとんどの２−ブロモピリジンが消費されたことを示した。トルエン（５９０  ｍＬ）中の２−アミノベンゾニトリル（１００ｇ、０．８５モル）の溶液は、温度を−６０℃以下に維持しつつ２０分でゆっくり加えられた。室温にその混合物を一晩暖まらせた。その混合物は３Ｍ塩酸（１．９Ｌ）へ注がれ、１時間室温で撹拌された。有機質層は１Ｍ塩酸で抽出され除去された。一緒にされた水層はトルエン（５００  ｍＬ）で洗われた。その後、酸性溶液は温度を０から５℃に維持しつつ２５％のアンモニア水でｐＨ＝９にされた。その混合物はその温度で１時間撹拌された。結果として生じる沈殿はろ過され、水で洗われ、乾燥され、黄色／褐色粉末（１７１ｇ、ＧＣ＝９５．７％（合計の未訂正のエリア％）でピーク後ほぼ４．３％Ａを示した。これは、次のステップで直接使用された。
【０１８２】
メチル３−ターシャリ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸塩（５）
ジターシャリーブチル重炭酸塩（５６ｇ、２５７ミリモル）は、窒素雰囲気下でアセトニトリル（１５０  ｍＬ）中のメチル３−アミノ安息香酸塩（１９．４ｇ、１２８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３．２ｇ、２５７ミリモル）の溶液に加えられた。その混合物は７０℃で６５時間（週末中）加熱された。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ；ヘキサン中の５０％酢酸エチル溶出液）は、ほとんどトレース以外のメチル３−アミノ安息香酸塩（Ｒｆ＝０．６５）が消費され、新しい成分（Ｒｆ＝０．８）が生じたことを示した。混合物を真空下でストリップしてアセトニトリルとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを除去して、オレンジ色の油を得た。粗製生成物はヘキサン（３倍溶）に溶かされ／トリチュレートされた。混合物は４℃（冷蔵庫内）で１時間静置され、固体を完全に生じさせた。その混合物はろ過され、少量の冷ヘキサンで洗われた。固体は１時間ヘキサン（１００  ｍＬ）の中でスラリーにされ、次いで再度濾過された。生成物は、真空下で１晩乾燥され、浅黄色／クリーム色の固体（１９．５ｇ）を与えた。
【０１８３】
３−（Ｎ−ターシャリ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）−安息香酸（６）
水素化ナトリウム（６０％油中懸濁液；７．７２ｇ、１９３ミリモル）は、１０℃以下の温度を維持しつつ、乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０  ｍＬ）中に化合物５（１９．４ｇ、７７．２ミリモル）の溶液に段階的に加えられた。その後、室温にその混合物を暖まらせ、１時間撹拌された。その混合物は、５℃まで再度冷やされ、その温度で３０分にわたり沃化メチル（３５．６ｇ、２５１ミリモル）が滴加された。その後、室温にその混合物を暖まらせ、２時間撹拌された。ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル溶出液）は、反応が完了していることを示した。化合物５およびメチル化生成物の両方はＴＬＣによって同じＲｆ＝０．５５を持っていた。しかしながら、ニンヒドリンで展開した際に、化合物５だけが有色のスポットを生成した。ほとんどのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、高真空下で除去され、残渣は酢酸エチル（７００  ｍＬ）と５％重炭酸ナトリウム溶液（２５０  ｍＬ）の間で分割された。その後、有機質層は水（５×１００ｍＬ）で洗われ、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、油（２１．７ｇ）にストリッピングした。油はメタノール（４２０  ｍＬ）に溶かされ、５℃まで冷却し、１Ｍの水性水酸化リチウム溶液（７８  ｍＬ、７８ミリモル）を加えた。その後、その混合物は、室温で夜通し撹拌された。１Ｍの水酸化リチウム溶液（３８  ｍＬ、３８ミリモル）をさらに追加し、混合物が１時間撹拌された。ほとんどのメタノールは真空下で除去され、さらに水（４００  ｍＬ）を加えて、ヘキサン中の３３％酢酸エチル（１５０  ｍＬ、次いで７５  ｍＬ）で洗った。撹拌された溶液は、キャリブレートされたｐＨ計でｐＨ＝４．０に非常に注意深く調節され、５Ｍ塩酸をゆっくりと滴下した（過剰酸性化は、結果的にＢＯＣグループの除去をもたらした）。その混合物は酢酸エチル（２×２００  ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機質層は塩水（２００  ｍＬ）で洗われ、無水の硫酸ナトリウム上で乾かされ油（１９．３ｇ）にストリッピングされた。油は１時間０℃で撹拌しつつ、ヘキサン中の５％の酢酸エチル（１７０  ｍＬ）から結晶化した。生成物はろ過され、少量の冷ヘキサンで洗われ、真空下３０℃で１晩乾燥し、クリーム色の粉末（１５．５ｇ）を得た。ＴＬＣ（５０％のトルエン、４０％の酢酸エチル、１０％のギ酸溶出液）は、Ｒｆ＝０．７５のメチル化されたエステル中間物と比較して、Ｒｆ＝０．６０の加水分解生成物を示した。
【０１８４】
３−［Ｎ−（ターシャリ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ］フェニルイソシアネート（７）
トリエチルアミン（７．０５ｇ、６９．７ミリモル）は窒素雰囲気下でアセトン（１２０  ｍＬ）に化合物６（１５．２ｇ、６０．５ミリモル）の溶液に加えられ、得られた溶液は、０−５℃に冷却した。アセトン（２０  ｍＬ）中のエチル・クロロホルメート（８．１９ｇ、７５．５ミリモル）の溶液が、０−５℃に温度を維持しつつ滴加された。その混合物は３０分間この温度で撹拌され、その間に沈殿が生じた。水（２０  ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（５．９ｇ、９０．６ミリモル）の溶液は、０−５℃に温度を維持しつつ滴加された。その混合物は１時間その温度で撹拌された。ＴＬＣ（５０％のトルエン、４０％の酢酸エチル、１０％のギ酸溶出液）は、化合物１６（Ｒｆ＝０．６０）がすべて中間体の有機アジ化物（Ｒｆ＝０．７５）に変換されたことを示した。その溶液は、トルエン（１５０  ｍＬ）および水（３００  ｍＬ）の撹拌された混合物へ注がれた。トルエン層は除去され、塩水で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶液が、有機アジ化物が熱により非常に不安定になりえるので、溶液が蒸発してより高い濃度にならないように注意した。乾燥したトルエン溶液は２時間窒素雰囲気下で還流（約１０５℃）に加熱された。ガス発生は約７０℃の温度から見られた。ＴＬＣは、中間体の有機アジ化物がすべて消費されたことを示した。その溶液は、高真空下で黄色の油（１３．８ｇおよびＧＣ純度＝９６．９％Ａ）にストリッピングされた。この湿気感受性材料は４℃で窒素下で使用されるまで貯蔵された。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．１７（ＣＨＣｌ３ピーク下、ｍ）；７．０８（１Ｈ，ｄ）；７．０２（１Ｈ，ｓ）；６．８９（１Ｈ，ｍ）；３．２４（３Ｈ，ｓ）；１．４６（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
【０１８６】
２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−酢酸（８）
トルエン（２．５Ｌ）中のベンジル・カルバマート（８２．１ｇ、０．５４モル）、グリオキシル酸一水化物（５０ｇ、０．５４モル）およびベンゾトリアゾール（６４．７ｇ、０．５４モル）の混合物は、２時間加熱環流されディーンスターク管水を除去した。水流出が終わる前に、合計２３  ｍＬの水が最初の１時間に集められた。混合物を室温に冷却し、生じた固体をろ過し、ジエチルエーテル（２００  ｍＬ）で洗った。湿っている濾過ケーキは４０℃／５０ｍｍＨで１晩乾かされ、クリーム色の粉末（１３４．９ｇ）を得た。
【０１８７】
ベンジル−（ベンゾトリアゾール−１−イル−［２−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル）−カルバマート（９）
ジクロロメタン（３００  ｍＬ）中の化合物４（１６．３９ｇ、８２．７ミリモル）および化合物８（３５．９７ｇ、１１０．２ミリモル）の混合物は、窒素雰囲気下で０℃まで冷却された。４−ジメチルアミノピリジン（１．２ｇ、９．８ミリモル）と、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３ｇ、１２０．０ミリモル）を、混合物に加えた。混合物は０℃で１０分撹拌され、次に室温に暖められ、さらに１０分間撹拌された。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル溶出液）は、化合物４（Ｒｆ＝０．６０）がすべて消費され、新生成物（Ｒｆ＝０．２０）が生じたことを示した。その混合物は真空下で溶剤をストリッピングし、次に酢酸エチル（３００  ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００  ｍＬ）の間で分割された。有機質層は塩水（１００  ｍＬ）で洗われ、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、油（６５ｇ）にストリッピングされた。この粗製品は、次のステップで直接使用された。
【０１８８】
３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−  １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１０）
粗製品の化合物９（６５ｇ）はアンモニア飽和メタノール（７１０  ｍＬ）に溶かされ、１時間室温で撹拌された。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル溶出液）は、化合物９（Ｒｆ＝０．２０）が消費され、必要な生成物（Ｒｆ＝０．１５）が、副産物（Ｒｆ＝０．５）と共に生じたことを示した。その溶液は真空下で溶剤（およびアンモニア）をストリッピングし、酢酸（４５０  ｍＬ）に溶かされた。この溶液は４時間室温で撹拌された。ほとんどの酢酸を除去するために、その混合物は真空下でストリッピングされ、次に、クロロホルム（３００  ｍＬ）と１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２００  ｍＬ）の間で分割された。有機質層は、塩水（２００  ｍＬ）で洗われ、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下でストリッピングされ、油を与えた。粗製品の油は酢酸エチル（１００  ｍＬ）に溶かされ、夜通し結晶化させた。その混合物はろ過され、少量の氷冷酢酸エチルおよびヘキサン（１００  ｍＬ）で洗われた。生成物は４０℃で１晩真空下で乾燥され、黄褐色の固体（１５．９ｇ）を与えた。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚおよび１．４Ｈｚ）、７．５−７．２５（８Ｈ，ｍ）；７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；５．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）ｐｐｍ．
【０１９０】
３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−［４−（ターシャリ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル］−２，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１１）
化合物１０（１４．６ｇ、３７．８ミリモル）は乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０  ｍＬ）に溶かされ、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中の６０％の分散液；１．９６ｇ、４９．０ミリモル）が、０−５℃に温度を維持しつつ段階的に加えられた。その後、室温にその混合物を暖まらせ、１時間撹拌された。その間に懸濁液が形成された。混合物は０−５℃に再度冷却され、１０℃以下に温度を維持しつつ、ゆっくりと化合物３（３３．９ｇ、１０９．６ミリモル）が加えられた。その後、室温にその混合物を暖まらせ、１時間撹拌された。ほぼ透明な溶液が得られた。少量のクエンチサンプルのＴＬＣ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル溶出液）は、化合物１０（Ｒｆ＝０．１５）が消費され、新しい化合物（Ｒｆ＝０．５５）が形成されたことを示した。その混合物は飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００  ｍＬ）へ注がれ、次に、ほとんどのジメチルホルムアミド（および水）を除去するために高真空下でストリッピングされた。残渣はジクロロメタン（１５０  ｍＬ）に溶かされ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５×１５０  ｍＬ）で洗われた。有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、油にストリッピングされた。ヘキサン中１％のトリエチルアミンでスラリーパックされたシリカゲル（５００ｇ）によるクロマトグラフィーで、ヘキサン中の２０％から５０％へ増加する酢酸エチルを溶出剤として使用し、生成物を提供した。有効なフラクションを真空下で溶剤をストリッピングして、浅黄色固体を得た。生成物はヘキサン中でトリチュレートされ、ろ過され乾かされて粉末（１９．２ｇ）を与えた。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．４２−７．２７（６Ｈ，ｍ）；７．２４（部分的にＣＨＣｌ３下で、ｍ）；７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；５．２０−５．１０（３Ｈ，ｍ）；４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）；３．６７（２Ｈ，ｓ）；１．２４（２Ｈ，ｓ）；１．１９（３Ｈ，ｓ）；０．９０（９Ｈ，ｓ）；０．０８（３Ｈ，ｓ）；０．０５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
【０１９２】
３−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１２）
化合物１１（１９．０ｇ、３０．９０ミリモル）は乾燥したジクロロメタンに溶かされ、−１０℃に窒素雰囲気下で冷却された。この溶液は−１０℃から０℃に温度を維持しつつ、臭化水素ガスでゆっくり飽和させた。混合物は急速に、油を外に出し、フラスコの側面へくっついた。その後、その混合物は０℃で２時間撹拌された。ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％のメタノール溶出液）は、化合物１１（Ｒｆ＝０．９）が消費され、新しい成分（Ｒｆ＝０．４０）が生じたことを示した。水が混合物に加えられ、５分間撹拌され、ついで層が分離された。水層は飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝８へ塩基化された。この溶液は塩化ナトリウムで飽和され、次に、クロロホルム（３の×７５０  ｍＬ）で抽出された。一緒にされたクロロホルム抽出物は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、油にストリッピングされた。高真空下で、油はガラス様の発泡固体（１１．６ｇ）を形成した。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．３−７．１５（部分的にＣＨＣｌ３下、ｍ）；５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）；４．７１（１Ｈ，ｓ）；４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）；３．６４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ）；２．８５（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１．２４（３Ｈ，ｓ）；１．２３（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２０９．１（ｑ）、１６９．７（ｑ）、１５５．６（ｑ）、１４８．９（ＣＨ）、１４２．３（ｑ）、１３６．８（ＣＨ）、１３２．１（ＣＨ）、１３０．５（ＣＨ）、１２８．７（ｑ）、１２４．７（ＣＨｘ２）、１２４．３（ＣＨ）、１２２．０（ＣＨ）、７０．６（ＣＨ２）、７０．２（ＣＨ）、５６．０（ＣＨ２）、４９．５（ｑ）、２１．０（ＣＨ３）および２０．７（ＣＨ３）ｐｐｍ．
プラスイオン・エレクトロスプレイによる質量スペクトルＭ＋Ｈ＝３６７．１７６４ｍ／ｚ、（理論値：組成物Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ３について３６７．１７６５ｍ／ｚ）
【０１９４】
１−［１−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルアミノ−フェニル）−尿素（ＴＲ１）
ジクロロメタン（２８  ｍＬ）中の化合物１２（３．４１ｇ、９．３１ミリモル）の溶液は−１０℃に窒素雰囲気下で冷却された。ジクロロメタン（１０  ｍＬ）中の化合物７（１．７４ｇ、７．０１ミリモル、化合物１２の低い純度のため０．７５モル当量しかない）の溶液は、温度を−５℃から−１０℃の間に維持しつつゆっくり加えられ、次いで混合物は２０分間撹拌された。その混合物は０℃まで暖められ、２０分間撹拌され、さらに２０℃まで暖まめられ、さらに３０分間撹拌された。ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％のメタノール溶出液）は、化合物１２（Ｒｆ＝０．４０）と化合物７（Ｒｆ＝０．８）が消費され、化合物１３（Ｒｆ＝  ０．５５）を生成したことを示した。他の少量のＴＬＣ成分はＲｆ＝０．６０および０．９０であった。その混合物は２５℃で減圧下で溶剤をストリッピングし、そして次に、酢酸エチル（３５  ｍＬ）に再度溶かされた。その混合物は０℃まで冷却され、５℃以下の温度を維持しつつ、水（２０  ｍＬ）を加え、次いで塩酸（３２％；１７  ｍＬ）をゆっくりと加えられた。その混合物は、２０℃までゆっくり暖められ、また３時間この温度で撹拌された。ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％のメタノール溶出液）は、化合物１８（Ｒｆ＝０．５５）が消費され、化合物１９（Ｒｆ＝０．５０）が生じたことを示した。他の少量のＴＬＣ成分はＲｆ＝０．６０および０．９０であることができる。酢酸エチル層は除去された。また、水層はより多くの酢酸エチル（２０  ｍＬ）で洗われた。ジクロロメタン（１００  ｍＬ）が水層に加えられた。また、０−５℃で温度を維持しつつ、２０％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１０に調節された。ジクロロメタン層は塩水（３０  ｍＬ）で洗われ、無水の硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で溶剤を除去して発泡ガラス様の固体（４．９０ｇ）を得た。粗製生成物は、ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６成分が除去されるまで、ジクロロメタン中の２％のメタノールを溶出液としたシリカゲル（１００ｇ）を備えたフラッシュクロマトグラフィーによって純化され、その後ジクロロメタン中の５％のメタノールで溶出された。適合フラクションは一緒にされ、ストリッピングされて黄色の発泡／固体（３．５６ｇ）を得た。固体は熱いイソプロパノール（２０  ｍＬ）に溶かされ、それが室温に冷えるとともに、ゆっくり結晶化させた。その混合物はろ過され、少量の冷イソプロパノールで洗われた。生成物は乾燥ピストル中で３５℃／０．１ｍｍＨｇで３日間真空乾燥され、白色固形物１．６８ｇを与えた。固体はより小さな試行反応からの生成物に混ぜ合わせられ、２．０３ｇの白色粉体を与えた。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４および２．４Ｈｚ）；８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４および２．０Ｈｚ）；７．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２および１．４Ｈｚ）；７．４７−７．４２（３Ｈ，ｍ）；７．３２−７．２５（２Ｈ，ｍ）；７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２および２．０Ｈｚ）；６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２および２．０Ｈｚ）；５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；４．８７，４．９７（２Ｈ，ＡＢ  システム，ＪＡＢ＝１８．１Ｈｚ）；４．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．７０（３Ｈ，ｓ）；１．１４（３Ｈ，ｓ）；１．１３（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
プラスイオン・エレクトロスプレイ質量分光法による正確な質量Ｍ＋Ｈ  ＝５１５．２４１８ｍ／ｚ（理論値：組成物Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ４について５１５．２４０７ｍ／ｚ）。
【０１９６】
キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによるラセミ混合物（ＴＲ１）の分離により、純粋な鏡像異性体（ＴＲ２）および（ＴＲ３）を得た。
【０１９７】
【化４１】
0006789937.tif 000042
【０１９８】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ２５０ｍｍ×２０×ｍｍ、５μｍ
モード：スーパー臨界流体（ＳＦＣ）
溶出液：メタノール４０％、モディファイヤーなし：
フロー：５０ｍＬ／分
ランタイム：４分
ＴＲ２の保持時間：２．２分
ＴＲ３の保持時間：２．８分
【０１９９】
（ＴＲ２）および（ＴＲ３）の絶対立体配置は、１００％の信頼度で視覚的円偏光二色性（ＶＣＤ）によって決定された。（ＴＲ２）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、化合物が無定形であることを確認した。
【０２００】
例２：
ＴＲ２およびＴＲ２−Ａのキラル合成
（ＴＲ２）および（ＴＲ２−Ａ）が以下のスキーム５によって合成された。出発原料７および１０を変更し、本明細書に記載された本発明の化合物の合成にこのスキームを一般に適用することができることが認識されるだろう。例１に述べられているように、化合物７および１０が合成された。
【０２０１】
【化４２】
0006789937.tif 000043
【０２０２】
ベンジル（１−［４−（ターシャリーブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル］−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバマート（１１）
化合物１０（３００ｇ、７７６ミリモル）は０−５℃で窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（３．０Ｌ）の中でスラリーにされた。カリウム・ターシャリ・ブトキシド（１１３．３ｇ）は０−５℃で温度を維持しつつ、小分けして加えられた。透明な溶液が形成され、次いで別の固体が形成された。その混合物は１時間約２０℃に暖められ、次に、０−５℃に再度冷却した。化合物３（６００．４ｇ、１．９４モル）は、０−５℃で温度を維持しつつゆっくり加えられた。その混合物は約２０℃に暖められ、さらに２時間撹拌された。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル溶出液）は、幾分かの化合物１０が残ることを示した。その混合物は３０℃に暖められ、さらに１時間撹拌された。ＴＬＣは、反応が完了していることを示した。その混合物は水（８Ｌ）へ注がれ、酢酸エチル（８Ｌそして次に３Ｌ）で抽出された。一緒にされた有機抽出物は５％塩水（５Ｌ）で洗われ、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。その溶液は蒸発され、粘稠性のオレンジ色の油（８９５ｇ）を与えた。油は、撹拌されたヘキサン（３Ｌ）へゆっくり注がれた。結果として得られた混合物は、細かいスラリーを形成するために２時間撹拌された。その混合物は濾過され、ヘキサン（２ｘ  １Ｌ）で洗われた。生成物は、約２５℃で１晩空気乾燥され、黄褐色の固体（４４８ｇ、９４％の収率）を得た。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４２−７．２８（６Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．２０−５．１０（３Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）、０．９０（９Ｈ，ｓ）、０．０８（３Ｈ，ｓ）、０．０５（３Ｈ，ｓ）。
【０２０４】
３−アミノ−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−５−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］  ジアゼピン−２−オン（１２）
化合物１１（４４８ｇ、７２９ミリモル）はジクロロメタン（１５Ｌ）に溶かされ、−１０℃から−５℃に窒素雰囲気下で冷却された。飽和するまで、臭化水素ガスは混合物を通してバブリングされた。溶液は曇り、次いで油が形成された。混合物は２時間０℃で撹拌された。ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％のメタノール溶出液）は、反応が完了していることを示した。水（４Ｌ）が加えられ、混合物が５分間撹拌された。ジクロロメタン層が除去され、水層はより多くのジクロロメタン（５００  ｍＬ）で洗われた。水層は固体の重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調節され、塩化ナトリウムを飽和し、次にジクロロメタン（３ｘ  ２Ｌ）で抽出した。一緒にされたジクロロメタン層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、次に真空下で部分的に蒸発させ、粘中なスラリーを得た。スラリーはろ過され、ジエチルエーテル（３００  ｍＬ）で洗われた。室温で空気乾燥し、白色固形物（２２０ｇ、８２％の収率）を得た。ＨＰＬＣ純度は９７．７％だった。
【０２０５】
３−アミノ−１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−５−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１（４）］  ジアゼピン−２−オン（１３−Ａ）
化合物１２（５０ｇ、１３６．５ミリモル）は、酢酸（５００  ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液（約１．５モル）に溶解され、２時間約２０℃で撹拌された。ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％のメタノール溶出液）は、反応が完了していることを示した。その溶液は真空下で蒸発され、琥珀色の油を与えた。油は水（５００  ｍＬ）に溶かされ、固体の重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調節された。その混合物はジクロロメタン（２Ｘ  ３００  ｍＬ）で抽出された。一緒にされたジクロロメタン層は、水で洗われ、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。この溶液は真空下で蒸発され、琥珀色の発泡されたガラス（５７ｇ）を与えた。ガラスは熱酢酸エチル（２５０  ｍＬ）に溶かされた。結晶が冷却中に生じた。その混合物はろ過され、濾過ケーキは少量の氷冷酢酸エチル（５０  ｍＬ）で洗われた。生成物は３０℃で真空乾燥され、オフホワイトの固形物（４８．７ｇ、８７％の収率）を得た。
【０２０６】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−５−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ｒ）−マンデル酸塩（１４−Ａ  Ｒ−マンデル酸塩）
化合物１３−Ａ（２８ｇ、６８．７ミリモル）２０℃でアセトニトリル（１７８  ｍＬ）中でスラリーにされた。Ｒ−マンデル酸（６．２７ｇ、４１．１ミリモル）が加えられ、透明な溶液が生ずるまで、混合物が撹拌された。ジエチルエーテル（５９  ｍＬ）が加えられ、ゆっくり混合物を−５℃まで冷却した。その混合物はろ過され、アセトニトリル（４０  ｍＬ）の中で氷冷３０％ジエチルエーテルで洗われた。生成物は４０℃で真空乾燥され、ほぼ白色の固形物（２０．３ｇ、キラルＨＰＬＣによると４３％  ｅｅ  Ｒ−異性体）を与えた。粗生成物は約４５℃でアセトニトリル（８９  ｍＬ）に溶かされ、２時間の間、静置されて２０℃にゆっくり冷えさせた。ファイバー様の結晶がゆっくりと形成された。その混合物はろ過され、冷（−１８℃）アセトニトリル（２０  ｍＬ）で洗われ、次いでジエチルエーテル（４０  ｍＬ）で洗われた。生成物は３５℃で真空乾燥され、白色固形物（８．２ｇ、２１％の収率、キラルＨＰＬＣによる９８．８％  ｅｅ  Ｒ−異性体）を与えた。
【０２０７】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−５−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１４Ａ）
化合物１４−Ａ  Ｒ−マンデル酸塩（８．２ｇ、１４．６３ミリモル）がジクロロメタン（１００  ｍＬ）に溶かされ、また飽和重炭酸ナトリウム溶液（２  ｘ  ７５  ｍＬ）で洗われた。有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で蒸発され、発泡したガラス（５．３ｇ、８９％の収率）を与えた。
【０２０８】
（Ｒ）−１−［１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（３−ターシャリ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−フェニル）−尿素（１８Ａ）
化合物１４−Ａ（６．８３ｇ、１６．７２ミリモル）をジクロロメタン（５０  ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下で−５℃から−１０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０  ｍＬ）中の化合物７（５．４６ｇ、粗製品、２２．０ミリモル）が、温度を−５℃から−１０℃に維持しつつ、２０分にわたりゆっくり加えられた。混合物は０℃に暖められ、さらに２０分間撹拌し、３０分間で２０℃に暖めた。ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％のメタノール溶出液）は、少量の１４−Ａが残っていることを示した。この溶液は真空下で３０℃で蒸発され、ガラス様の発泡体を与えた。粗生成物はジクロロメタン中のメタノールを１％から３％まで上げて溶出液として用い、シリカゲル（２５０ｇ）によるクロマトグラフィーによって純化した。生成物フラクションは真空下で蒸発させ、発泡したガラス（６．４２ｇ、５８％収率、９６．８％ＨＰＬＣ純度、９８．９％ｅｅＲ−異性体、キラルＨＰＬＣ純度）を与た。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ）、７．４１−７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．２６（ｔ，ＣＨＣｌ３ピーク下の部分）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８１−６．７５（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０  Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
【０２１０】
（Ｒ）−１−［１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルアミノ−フェニル）−尿素（ＴＲ２−Ａ）
化合物１８−Ａ（５．１８ｇ、７．８９ミリモル）は、酢酸（５０  ｍＬ）中の飽和塩化水素（約１．５モル）溶液に溶かされ、３時間約２０℃で撹拌された。ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％のメタノールの溶出液）は、反応が完了していることを示した。ほとんどの酢酸を除去するために、溶液を真空下で蒸発させた。油は水（５０  ｍＬ）に溶かされ、固体の重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調節された。その混合物はジクロロメタン（２ｘ  ５０  ｍＬ）で抽出された。一緒にされたジクロロメタン層は、水で洗われ、次に無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。その溶液を真空下で蒸発させ、琥珀色の発泡したガラス（３．７９ｇ、８６％の粗収率）を与えた。粗製生成物の一部（１．７８ｇ）はジクロロメタン中の１％から３％まで上がるメタノールを溶出液として、シリカゲル（１００ｇ）によるクロマトグラフィーによって純化された。生成物フラクションを真空下で蒸発させ、発泡したガラス（１．３９ｇ、７８％の収率）を与えた。９６．２％のＨＰＬＣ純度、９８．３％  ｅｅ  Ｒ−異性体のキラルＨＰＬＣ純度。プラスイオン・エレクトロスプレイ質量分光法による正確な質量Ｍ＋Ｈ＝５５７．２５１０＝ｍ／ｚ（組成物Ｃ３０Ｈ３２Ｏ６Ｎ５について理論値５５７．２５１２）。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）、７．４０−７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．２５（ｔ，ＣＨＣｌ３ピーク下の部分、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
【０２１２】
（Ｒ）−１−［１−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルアミノ−フェニル）−尿素（ＴＲ２）
メタノール（２６  ｍＬ）中のＴＲ２−Ａ（２．０１ｇ、３．６１ミリモル）の溶液が、水（１２  ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２３ミリモル）の溶液に加えられ、２時間２０℃で撹拌された。ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％のメタノールの溶出液）は、加水分解が完了したことを示した。ほとんどのメタノールを減圧下で蒸発させた。残基はより多くの水（２０  ｍＬ）で薄められ、次に、ジクロロメタン（２ｘ  ４０  ｍＬ）内へ抽出された。一緒にされた抽出物は蒸発され、ガラス様の発泡体（１．８２ｇ）を与えた。粗生成物はジクロロメタン中の１％から３％まで上がるメタノールを溶出液として、シリカゲル（１００ｇ）によるクロマトグラフィーによって純化された。生成物フラクションは真空下で蒸発させ、浅黄色の発泡したガラス（１．４５ｇ、７８％の収率、９７．１％のＨＰＬＣ純度、９５．０％  ｅｅ  Ｒ−異性体のキラルＨＰＬＣ純度）を与えた。プラスイオン・エレクトロスプレイ質量分光法による正確な質量Ｍ＋Ｈ  ＝５１５．２３９８ｍ／ｚ（組成物Ｃ２８Ｈ３０Ｏ６Ｎ４について理論値５１５．２４０７）。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ）、７．３９−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．２６（ｔ，ＣＨＣｌ３ピーク下の部分）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
【０２１４】
実施例３：
ターシャリーブチル（３−アミノフェニル）メチルアミノカルバマート（Ｎ４）を介する（ＴＲ２−Ａ）の代替合成
（ＴＲ２）および（ＴＲ２−Ａ）は以下のスキーム６によって合成されてもよい。
【０２１５】
【化４３】
0006789937.tif 000044
【０２１６】
化合物１４−Ａは以下のスキーム７によって合成された：
【０２１７】
【化４４】
0006789937.tif 000045
【０２１８】
化合物１１は以下のスキーム８によって合成された：
【０２１９】
【化４５】
0006789937.tif 000046
【０２２０】
化合物Ｎ４は以下のスキーム９によって合成された：
【０２２１】
【化４６】
0006789937.tif 000047
【０２２２】
スキーム９
【０２２３】
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（１）
パラホルムアルデヒド（４６５ｇ、１５．４８モル）および３−メチル−２−ブタノン（１１１１ｇ、１２．９０モル）は、トリフルオロ酢酸（６．０Ｌ）に加えられ、混合物は１時間油浴で９０℃にゆっくり暖められた。すべてのパラホルムアルデヒドは約５０℃で溶かされた。油浴は７５℃（油へのドライアイス追加）に冷却された。一旦フラスコ内容物温度が８５℃になったならば、パラホルムアルデヒド（４６５ｇ、１５．４８モル）および３−メチル−２−ブタノン（１１１１ｇ、１２．９０モル）をさらに加えた。約９２℃（油浴は、依然として７５℃である）にゆっくり発熱した。一旦フラスコ内容物温度が８５℃に下がったならば、パラホルムアルデヒド（４６５ｇ、１５．４８モル）および３−メチル−２−ブタノン（１１１１ｇ、１２．９０モル）の最終のチャージが加えられた。発熱が終わった後、混合物はさらに８時間９０℃で撹拌され、室温に１晩で冷却した。ＧＣ（少量のサンブルを水に加え、水酸化ナトリウムでｐＨ＝１４に調節し、次にＤＣＭへ抽出された）は、約２％の３−メチル−２−ブタノンおよび８６％の生成物を示した。生成物溶液は、氷（１６ｋｇ；  冷凍装置からの過冷却状態）および固体の水酸化ナトリウム（３ｋｇ）の撹拌された混合物へ注がれた。水酸化ナトリウム（約２６０ｇ）の一層のチャージがｐＨを１４ちょうどにするために加えられた。ＧＣは、加水分解が完了したことを示した。水溶液は塩化ナトリウムで飽和され（約３ｋｇを加えた）、すぐにＤＣＭ（３ｘ  ８Ｌ）で抽出された。一緒にされたＤＣＭ層は、飽和された塩水（３Ｌ）で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。その溶液は真空下で蒸発され、薄茶色液体（約３．７ｋｇ）を与えた。粗生成物は、約９５℃／４５ｍｍＨｇで２０ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘ蒸留塔を通って蒸留され（４カットが除去され、残渣が蒸留の後に残った）、ほぼ無色の生成物（２．８５ｋｇ、６３％の収率、ＧＣ純度＝９８％）を与えた。
【０２２４】
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（（２））
化合物１（２５６６ｇ、２２．０９モル）はメタノール（１３Ｌ）に溶かされ、２０℃で撹拌された。反応フラスコは光から保護するためにカバーされた。臭素（２００ｇ、１．２５モル）が１５分間にわたり加えられた。短い誘導期の後、反応物の色がなくなり、少しの発熱が生じた。一旦混合物の色がなくなったら、０℃から５℃へ冷却された。臭素（３３００ｇ、２０．６５モル）は、０℃から５℃に温度を維持しつつ、２時間にわたりゆっくり加えられた（脱色は今回は速かった）。ＧＣは約９４％の生成物および＜１％の出発原料を示した。ＧＣには、いくつかの小さなアフターピークを見ることができた。すぐに、混合物は飽和された塩水溶液（２０Ｌ）および氷（４ｋｇ）へ注がれ、ＤＣＭ（４ｘ  ８Ｌ）で抽出された。一緒にされたＤＣＭ抽出液は、飽和塩水（２ｘ５Ｌ）で洗われ、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。溶液は、４０℃で真空下で蒸発され、淡黄色／茶色の液体（４１９１ｇ、９７％の収率、ＧＣ純度９１％）を与えた。
【０２２５】
１−ブロモ−４−（ターシャリーブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン（（３））
イミダゾール（６４５ｇ、９．４７モル）はＤＣＭ（８．５Ｌ）に加えられ、−１５℃から−２０℃に窒素雰囲気下で冷却された。化合物２（１６５０ｇ、８．４６モル）が加えられ、−１５℃から−２０℃で透明な溶液を与えた。ターシャリーブチル−ジメチルシリル塩化物（１３６５ｇ、９．０６モル）は、−１５℃から−２０℃に温度を維持しつつゆっくり加えられた。混合物はその温度でさらに３時間撹拌された。ＧＣは７８％の生成物、１％未満の出発物質および１４％の残余ターシャリーブチル−ジメチルシリル塩化物を示した。反応液は冷水（７．５Ｌ）へ注がれた。水層は除去され、より多くのＤＣＭ（２Ｌ）で再抽出された。一緒にされたＤＣＭ層は水（２ｘ  ２Ｌ）、次いで飽和塩水（２ｘ  ３Ｌ）で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶液は４０℃で真空下で蒸発され、黄色の油（２５５９ｇ、９７％収率、ＧＣ純度約７５％）を与えた。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ４．２４（ｓ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；１．１７（ｓ，６Ｈ）；０．８６（ｓ，９Ｈ）；０．０２（ｓ，６Ｈ）．
【０２２７】
２−（２−アミノベンゾイル）ピリジン  （４）
トルエン（４．２Ｌ）中の２−ブロモピリジン（１０７５ｇ、６．８０モル）は窒素雰囲気下で撹拌されながら＜−６５℃に冷却された。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ；４１６０  ｍＬ、６．６６モル）は、温度を＜−６０℃に維持しつつ、１時間にわたり加えられた。混合物は＜−６０℃で３０分間撹拌され、ＧＣによって２−ブロモピリジンの非存在をチェックした。トルエン（２．３Ｌ）中の２−アミノベンゾニトリル（３５０ｇ、２．９６モル）の溶液（溶解するためにわずかに暖めることが必要な場合がある）が、温度を＜−６０℃に維持しつつ、３０分間にわたりゆっくり加えられた。１晩撹拌しながら、室温にその混合物をゆっくり暖まらせた。その混合物は、撹拌しながら、冷塩酸溶液（１．９６Ｌの３２％塩酸、３Ｌの水および２ｋｇの氷）へ注意深く注がれた。その混合物は１時間さらに撹拌され、層を分離させた。下層の水層は除去された。また上部の有機質層は、塩酸溶液（３５０  ｍＬの３２％塩酸および３Ｌの水）で抽出された。氷（４ｋｇ）が一緒にされた酸性の水層に加えられ、３５％アンモニア水（約６．５Ｌ）でｐＨ＝１０に調節した。０−５℃の最終温度を達成するために求められ追加の氷を加えた。スラリーはさらに３０分間０−５℃で撹拌された。スラリーはろ過され、アンモニアがなくなるまで水で洗われた。生成物は５０℃（恒量が達成されるまで）で循環した空気炉の中で乾かされ、黄色／オレンジ色の固体（５５８ｇ、９５％の収率、８７％のＧＣ純度）を与えた。
【０２２８】
２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−酢酸（８）
トルエン（１２Ｌ）中のベンゾトリアゾール（５１２ｇ、４．３０モル）、ベンジル・カルバマート（６５０ｇ、４．３０モル）およびグリオキシル酸一水化物（３９６ｇ、４．３０モル）の激しく撹拌された混合物は、還流まで加熱され、ディーンスタック管を使用して水が除去された。加熱速度は泡立ち続けるように調節された。約１５０  ｍＬが集められた後、水の除去を止めた。固体も、撹拌された混合物中に生じた。その混合物はさらに１時間加熱還流され、１晩ゆっくりと冷却した。固体はろ過され、３０分間堅くされ、ＭＴＢＥ（２ｘ  １Ｌ）で洗浄した。生成物は４０℃（恒量が達成されるまで）で空気乾燥され、ほぼ白色の固形物（１３３０ｇ、９５％の収率、ＴＬＣによる単一のスポット）を与えた。
【０２２９】
ベンジル−（ベンゾトリアゾール−１−イル−［２−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−メチル）−カルバマート（９）
ＤＣＭ（３６Ｌ）中の粗化合物４（２０００ｇ、１０．０９モル）および化合物８（３６２０ｇ、１１．０９モル）の混合物は、６０Ｌの反応槽中で０−５℃に冷却された。４−ジメチルアミノピリジン（１４８ｇ、１．２１モル）が一ロットで加えられた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４１７ｇ、１２．６１モル）は０−５℃で温度を維持しつつ、３０分間にわたって小分けして加えられた。その混合物は０−５℃でさらに１時間撹拌され、透明な暗褐色溶液を与えた。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチルの溶出液）は、すべての化合物４（Ｒｆ＝０．７、黄色のスポット）が消費されており、化合物９（Ｒｆ＝０．３５）が生じたことを示した。飽和された重炭酸ナトリウム溶液（２０Ｌ）は、加えられた、混合物が５分間撹拌された。水層は除去された。また、有機質層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で蒸発され、粘稠な油（約７１５０ｇ、１４０％の粗生成物収率）を与えた。
【０２３０】
ベンジル（２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバマート（１０）
粗化合物９（約７．１５ｋｇ）はメタノール（１０Ｌ）に溶かされ、室温で撹拌された。アンモニア（１０Ｌ）で飽和されたメタノールの溶液が１度に加えられた。その混合物は室温で１時間撹拌された。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル溶出液）は、化合物９（Ｒｆ＝０．３５）がベンゾトリアゾール（Ｒｆ＝０．５）を除去したことを示し、環化されていない中間物（Ｒｆ＝０．１）を与えた。その混合物は、約３０℃に最初に暖められ、次に、室温に冷やしつつ、１晩撹拌した。固体も撹拌された混合物中に生じた。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル溶出液）は、環化されていない中間物（Ｒｆ＝０．１）が環化し化合物１０（Ｒｆ＝０．１５）が形成されたことを示した。スラリーはろ過された。また、濾過ケーキは、冷メタノール（１Ｌ）、酢酸エチル（３Ｌ）および最後にヘキサン（２Ｌ）で洗われた。濾液は原体積のおよそ半分にストリッピングされ、２日間静置された。第２の収穫物は、（もし形成されれば）ろ過され、冷メタノール、酢酸エチルおよびヘキサンで洗われた。一緒にされた収穫物は、循環空気キャビネット中で４０−５０℃で空気乾燥され、オフホワイトの固形物（１７８５ｇ）を得た。もし要求されれば、物質はＤＣＭの２倍量の中でスラリーにし、ろ過し、再度乾かすことにより純度を改善することができる。合計２７．６ｋｇの粗化合物１０（９２％のＨＰＬＣ純度）は、上記の方法を使用して、１１４．４ｋｇの粗化合物９から作られた。ＤＣＭスラリーは、２５．９ｋｇ（９８％のＨＰＬＣ純度；化合物４からの２ステップによる収率は４２％）に収率を減らした。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（１Ｈ，ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄｔ  Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ）、７．５０−７．２８（８Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
【０２３２】
ベンジル（１−［４−（ターシャリーブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル］−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバマート（１１）
化合物１０（１０４０ｇ、２．６９モル）は０−５℃で窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１０．４Ｌ）中でスラリーにされた。カリウム・ターシャリ・ブトキシド（４２３ｇ、３．７７モル）は１度に加えられ、１０℃の発熱を見た。別の固体が生ずる直前にほぼ透明な溶液が形成された。その混合物は０−５℃に再冷却された。粗化合物３（２０８０ｇ、５．０４モルの活性成分の粗生成物６．７２モル）は、０−５℃で温度を維持しつつ、３０分間でゆっくりと加えられた。さらに３０分間撹拌された。その混合物は２０−２５℃に暖められ、さらに１時間撹拌された。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル溶出液）は、化合物１２（Ｒｆ＝０．５５）が生じたが、ある程度の化合物１０（Ｒｆ＝０．１５）が残ったことを示した。シリル副産物スポット（Ｒｆ＝０．８）を見ることができる。カリウム・ターシャリ・ブトキシド（７８ｇ、０．７０モル）のさらなるチャージは、一度に混合物に加えられ、２０分間撹拌された。ＴＬＣチェックは、化合物１０がすべて消費されたことを示した。ＴＬＣにより幾分かの化合物１０が残っている場合、追加の粗製化合物３（２００ｇ、０．６５モル）を加え１０分間撹拌した。追加のカリウム・ターシャリ・ブトキシド（７８ｇ、０．７０モル）を加え、２０分間撹拌した。その反応は今完了しているに違いないが、化合物１０が消費されるまで、このステップは繰り返すことができる。その混合物はさらに１時間撹拌され、次に、室温で夜通し静置した。反応混合物は５％の塩水溶液（２０Ｌ）へ注がれ、酢酸エチル（１０Ｌそして次に５Ｌ）で抽出された。一緒にされた有機抽出物は５％の塩水溶液（５Ｌ）で洗われ、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。その溶液は真空下で蒸発され、粘稠性の油（時々いくつかの結晶を含む）を与えた。油は、ヘキサン（１５Ｌ）へゆっくり注がれ、固体を形成した。結果として生じるスラリーは、細かいスラリーを形成するために２時間撹拌された。その混合物はろ過され、ヘキサン（２ｘ  ３Ｌ）で洗われた。濾過ケーキは循環空気キャビネット中で２０−３０℃で空気乾燥し、黄褐色の固体（１２９１ｇ、７８％の収率、９７．６％のＨＰＬＣ純度）を与えた。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４２−７．２８（６Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．２０−５．１０（３Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）、０．９０（９Ｈ，ｓ）、０．０８（３Ｈ，ｓ）、０．０５（３Ｈ，ｓ）。
【０２３４】
ターシャリーブチル（３−ニトロフェニル）−カルバマート（Ｎ２）
トリエチルアミン（９１５ｇ、９．０４モル）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（３０ｇ、０．２５モル）は、室温でテトラヒドロフラン（６．１Ｌ）中の３−ニトロアニリン（８３３ｇ、６．０３モル）の溶液に加えられた。その混合物は還流に加熱され、次いで外部加熱を切った。テトラヒドロフラン（２．２Ｌ）中のジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート（１４４８ｇ、６．６３モル）の溶液は、還流を維持するような速度で加えられた。その混合物はさらに２時間外部加熱で加熱還流された。ＴＬＣ（ヘキサン中の３３％の酢酸エチル溶出液）は、３−ニトロアニリン（Ｒｆ＝０．６）がすべて消費され、化合物Ｎ２（Ｒｆ＝０．８５）が生じたことを示した。室温にその混合物を１晩で冷えさせた。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１５Ｌ）に溶かした。その混合物は水（２ｘ８Ｌ）で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。ＤＣＭ溶液はシリカゲル・プラグ（１ｋｇ）を通して通過され、より多くのＤＣＭ（５Ｌ）で洗われ、残余の４−（ジメチルアミノ）−ピリジンを除去した。その溶液は真空下で蒸発され、粘稠のスラリーを与えた。ヘキサン（４Ｌ）が加えられ、混合物は１晩冷却された。その混合物はろ過され、ヘキサン（３Ｌ）で洗われた。濾過ケーキは、循環空気キャビネットの中で夜通し乾かされ、黄褐色の固体（１２０５ｇ、８４％の収率、ＴＬＣによる単一のスポット）を与えた。
【０２３５】
ターシャリーブチルメチル−（３−ニトロフェニル）−カルバマート（Ｎ３）
テトラヒドロフラン（１１．２５Ｌ）中のターシャリーブチル−（３−ニトロフェニル）−カルバマート（９０４ｇ、３．７９モル）の溶液は、窒素雰囲気下で０−５℃に冷却された。カリウム・ターシャリ・ブトキシド（５５５ｇ、４．９５モル）は＜１０℃で温度を維持しつつ、１時間にわたり小分けして加えられた。その後、その混合物は９０分間約１０℃で撹拌され、０−５℃に再度冷やした。硫酸ジメチル（６２２ｇ、４．９３モル）は、＜１０℃で温度を維持しつつ、１時間にわたりゆっくり加えられた。夜通し撹拌しつつ、室温にその混合物を暖まらせた。ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％の酢酸エチル溶出液）は、Ｎ２（Ｒｆ＝０．３５）がすべて消費され、Ｎ３（Ｒｆ＝０．４５）が生じたことを示した。その混合物は、薄いアンモニア水（３Ｌの３３％のｗ／ｗアンモニア水および１０Ｌの水）へ注意深くつがれ、１時間撹拌された。その混合物はＤＣＭ（３ｘ  ５Ｌ）へ抽出された。一緒にされた有機抽出物は水（５Ｌ）そして次に塩水（５Ｌ）で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。その混合物は真空下で蒸発され、赤／ブラウン色の油（９４３ｇ、９８％の収率、９８．５％のＧＣ純度）を与えた。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）．
【０２３７】
ターシャリーブチル（３−アミノフェニル）−カルバミン酸メチル（Ｎ４）
トリエチルアミン（３０  ｍＬ）は、メタノール（２．５Ｌ）中のターシャリーブチルメチル−（３−ニトロフェニル）−カルバマート（５００ｇ、１．９８モル）の溶液に加えられた。炭素上のパラジウム（５％ｗ／ｗ；Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙタイプ８７Ｌペースト、５０％の水；５０ｇ）が窒素雰囲気下で注意深く加えられ、５０ｐｓｉの水素圧力でＰａｒｒシェーカーを使用して水素と化合させた。水素取り込みは急速であり、混合物は２０℃から７５℃まで発熱した。発熱が終了した後、水素化は１時間継続された。ＴＬＣ（８９％のクロロホルム、１０％のメタノールおよび１％のアンモニア水溶出液）は、Ｎ３（Ｒｆ＝０．７５）が消費され、Ｎ４（Ｒｆ＝０．５５）が生じたことを示した。その混合物は、ＧＦ−Ｆファイバー・パッド上のセライトのベッドを通して注意深くろ過された。濾液は真空下で蒸発され、乾燥された。結果として生じる固形残渣は、１時間ヘキサン（１０００  ｍＬ）の中でスラリーにされた。その混合物はろ過され、ヘキサン（５００  ｍＬ）で洗われた。生成物は４０℃で真空オーブン中で乾かされ、黄褐色の固体（４２９ｇ、９７％の収率）を与えた。９８．６％のＧＣ純度（溶融範囲＝１００−１０２℃。（この水素添加は大気圧でも実行された）。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．６５−６．５６（２Ｈ，ｍ）、６．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）．
【０２３９】
３−アミノ−１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−５−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１３−Ａ）
酢酸（２０８０ｍＬ、１１．６モル）中の臭化水素の４５％ｗ／ｖ溶液は、より多くの酢酸（１１Ｌ）で薄められ、室温で撹拌された。化合物１１（２２３０ｇ、３．６３モル）は一度に加えられた（４℃の発熱）。その混合物は２時間３５−４０℃に暖められた。ＴＬＣ（飽和重炭酸ナトリウムで中和され、ジクロロメタン中の５％メタノールを溶出液としてジクロロメタンへ抽出された少量のサンプルによる）は、化合物１１（Ｒｆ＝０．９５）がすべて消費されたことを示した。また、Ｃｂｚで保護された中間物（Ｒｆ＝０．４５）のトレース量が残っていた。ほとんどの酢酸を除去するために、その混合物は真空（７５℃／＜１００  ｍｂａｒ）下で蒸発させた。粘稠な残渣は＜１０℃で冷水（２０Ｌ）に溶かされ、ジクロロメタン（２×８Ｌ）で洗われ、臭化ベンジルとシリル副産物を除去した。それぞれのジクロロメタン洗浄液は水（３Ｌ）で逆抽出された。新鮮なジクロロメタン（１０Ｌ）は水溶液に加えられた。固体の重炭酸ナトリウムは撹拌された混合物に、発泡が終了しｐＨ＝８となるまで加えられた。ジクロロメタン層は除去され、水層がより多くのジクロロメタン（５Ｌ）で抽出された。一緒にされたジクロロメタン層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で蒸発され粘稠な油を与えた。酢酸エチル（５Ｌ）は回転するＲｏｔａｖａｐフラスコ内の油に加えられた。油は溶解し、固体結晶が生じた。
スラリーは室温に冷却されろ過された。濾過ケーキは、冷酢酸エチルでよく洗われた。
母液は蒸発され、さらなる生成物を与えた。生成物は循環空気キャビネット中で３５℃で乾かされ、オフホワイトの粉体（１２５０ｇ、８４％、９８．６％収率、ＨＰＬＣ純度）を与えた。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，７．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ）、７．４２−７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｓ）、４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｓ）．
【０２４１】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−５−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ｒ）−マンデル酸塩（１４−Ａ  Ｒ−マンデル酸塩）
化合物１３−Ａ（１２６６ｇ、３．１０モル）は２０℃でアセトニトリル（８０５０  ｍＬ）の中でスラリーにされた。およそ半分の固体が溶けたように見えた。
Ｒ−マンデル酸（２８３ｇ、１．８６モル、０．６モル当量）が撹拌された混合物に加えられた。残る固体がゆっくり溶かされ、透明な黄色の溶液が形成された。ジエチルエーテル（２６６０  ｍＬ）が加えられた。その溶液は２０℃で透明なままだった。その混合物は、３０分間にわたり５℃にゆっくり冷却された。温度が５℃以下に下がった時に、溶液に、先に作られたＲ−マンデル酸塩塩（キラルＨＰＬＣによれば＞９９％ｅｅ）がシードされた。非常に粘稠な懸濁液（ほとんど凝固体）が形成され、さらにそれを２時間撹拌しつつ、ばらばらにした。混合物はろ過され（ゆっくりと）、ジエチルエーテル（１．５Ｌ）中の冷（−１８℃）の５０％アセトニトリルで洗われ、次にジエチルエーテル（２．５Ｌ）のみで洗われた。生成物は、循環空気キャビネット中で３５℃で夜通し乾かされ、ほぼ白色の固形物（１０２２ｇ、わずかに湿気）を与えた。アセトニトリルが空気乾燥中に残る場合、固体はわずかに粘着性であることがある。キラルＨＰＬＣは、約６９％のＲ異性体および３２％のＳ−異性体から塩がなっていることを示した。粗製生成物（１０２２ｇ）は約４５℃でアセトニトリル（４．１Ｌ）に溶かされた。溶液になるまで加熱し、次に時々混合しながら自然に冷やした。長時間加熱または過熱は生成物分解をもたらす。一旦温度が３５℃以下に下がったならば、溶液は先に作られたＲ−マンデル酸でシードされた。その混合物は、時々撹拌しつつ、４時間にわたり約２０℃にゆっくり冷却された。粘稠な混合物はろ過され、冷（約−１０℃）アセトニトリル（１Ｌ）で洗われ、次いでジエチルエーテル（２Ｌ）で洗われた。生成物は、循環空気キャビネット中で３５℃で夜通し乾かされ、白い結晶性固体（４６１ｇ、キラルＨＰＬＣによれば９９．５％  ｅｅ  Ｒ異性体、２６．５％の収率）を与えた。実施例２または上記の例に対応する手続きによって作られたＲ−マンデル酸塩でシードすることは結晶を促進するために使用されることができるが、不可欠ではない。
【０２４２】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−５−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１４−Ａ）
化合物１４−Ａ  Ｒ−マンデル酸塩（４４７４ｇ、７．９８モル）が、飽和された重炭酸ナトリウム（２５Ｌ）およびジクロロメタン（２５Ｌ）の撹拌された混合物に溶解され、さらに１０分間撹拌された。水層は除去され、ジクロロメタン（５Ｌ）に逆抽出された。一緒にされたジクロロメタン層は、さらに飽和された重炭酸ナトリウム溶液（１０Ｌ）で洗われた。新しい水層は再びジクロロメタン（５Ｌ）に逆抽出された。一緒にされたジクロロメタン抽出液は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。塩基性溶液は１５Ｌの体積まで蒸発された。この溶液は３２６０ｇの化合物１４−Ａ（７．９８モル）を含むと推定された。その溶液は、次のステップで直接使用された。９９．６％のＨＰＬＣ純度、９９．３％  ｅｅ  Ｒ−異性体のキラルＨＰＬＣ純度。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ）、７．４２−７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、
５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｓ）、４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、１．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｓ）．
【０２４４】
（Ｒ）−１−［１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（３−ターシャリ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−フェニル）−尿素（１８−Ａ）
ＤＣＭ（３２６０  ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（４２１ｇ、２．６０モル）のスラリーは、窒素雰囲気下で撹拌しつつ０−５℃に冷却された。ＤＣＭ（１６３０  ｍＬ）中の化合物Ｎ４（５７７ｇ、２．６０モル）の溶液は、０−５℃で温度を維持しつつ３０分間にわたりゆっくりと加えられた。１，１’−カルボニルジイミダゾールがゆっくりと溶解され、追加中に明るいオレンジ色の溶液が形成された。その溶液は０−５℃でさらに１時間撹拌され、その後１５−２０℃に暖められ、さらに１時間撹拌した。ＤＣＭの中の化合物１４Ａ（３７５１ｍＬ、８１５ｇ、２．００モル）の２１．７３％ｗ／ｖ溶液が、１５−２０℃で温度を維持しつつ、３０分にわたりゆっくりと加えられた。その混合物はさらに２時間この温度で撹拌された。ＴＬＣ（飽和重炭酸ナトリウム溶液へクエンチされた少量のサンプル、酢酸エチル溶出液）は、化合物１４Ａ（Ｒｆ＝０．１）がすべて消費され、化合物１８Ａ（Ｒｆ＝０．３５）が生じたことを示した。その混合物は飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ  ６Ｌ）で洗われた。洗浄はそれぞれＤＣＭ（２Ｌ）で抽出された。一緒にされたＤＣＭ層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で蒸発され、粘稠な油（２０２０ｇ、まだ少し溶媒の湿気があった）を与えた。酢酸エチル（５Ｌ）が加えられた。混合物から残余のＤＣＭを取り除くために蒸発が続けられた。その混合物は、酢酸エチル（約２５％ｗ／ｖの粗製品濃度）で７．２５Ｌの体積にされた。２つの初期のランニング成分（６．９％および０．８％）および２つの後期のランニング成分（３．９％および０．６％）は８５．８％のＨＰＬＣ純度だった。
【０２４５】
化合物１８−Ａの精製
クロマトグラフィーカラムは、７９％の酢酸エチル、２０％のヘキサンおよび１％のトリエチルアミン（トリエチルアミンはカラムのパッキングにのみ使用される）に３ｋｇのシリカゲルがウエットパックされた。化合物１８Ａ溶液（約２５０ｇの粗製生成物を含む）の約１０００  ｍＬに、酢酸エチルそして次にヘキサン（５００  ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと加え、２０００ｍＬに薄められた。この透明な溶液はカラムに投入された。極性不純物がほとんど除去されなくなるまで酢酸エチル（約３５Ｌが要求される）中の２０％のヘキサンでカラムが溶出され、次いで化合物１８Ａが除去されるまで酢酸エチル（約３５Ｌが要求される）で溶出された。フラクションは真空下で蒸発され、溶剤が除去された。生成物油がまだ移動可能な状態で蒸発が止められ、粘稠なタール／ガラスが生じた。
ＨＰＬＣ純度９６．８％。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４２−７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１３−７．０５（２Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｓ）．
【０２４７】
（Ｒ）−１−［１−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルアミノ−フェニル）−尿素（ＴＲ２−Ａ）
化合物１８−Ａ（１０４６ｇ）が塩化水素（１１Ｌ）で飽和された（約１．５モル）酢酸に溶かされ、明るいオレンジ色の溶液を与えた。混合物は１５℃から２３℃まで発熱した。その混合物は３時間室温で撹拌された。ＴＬＣ（重炭酸ナトリウムで中和され、ＤＣＭへ抽出された少量のサンプル；酢酸エチル溶出液）は、すべての１８−Ａ（Ｒｆ＝０．３５）がＴＲ２−Ａ（Ｒｆ＝０．２０）に変換されたことを示した。塩化水素含有率を低減するために、窒素が１時間溶液を通してバブリングされた。ほとんどの酢酸が真空（６５℃／＜６０ｍｍＨｇ）の下で除去され、粘稠な琥珀色の油を与えた。生成物はＤＣＭ（１０Ｌ）に溶かされ、重炭酸ナトリウム（１５Ｌ）飽和溶液へ、撹拌されつつ注がれた。より多くの固体の重炭酸ナトリウムが、発泡が停止しｐＨ＝８となるまで加えられた。（重炭酸塩より強い塩基を使用しない。炭酸塩さえ酢酸基を除去するだろう。）ＤＣＭ層は除去され、ＤＣＭ（２ｘ  ２Ｌ）で水層が再抽出された。一緒にされたＤＣＭ抽出物は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、セライトのベッドを通してろ過された。ＤＣＭ溶液は真空下で蒸発され、発泡した油を与えた。真空が解除された回転蒸発装置フラスコ内に保持しつつ、酢酸エチル（５．５Ｌ）が材料に加えられた。油は溶解し、固体がゆっくり形成された。１晩撹拌しつつ、室温に混合物を冷えさせた。その混合物はろ過され、酢酸エチル（４Ｌ）で洗われた。濾過ケーキは堅く吸引され、次に、３５℃で真空オーブン中で一晩乾かされた。固体はばらばらにされ、ふるいを通して、２日（乾燥の２日目と３日目では重量変化はなかった）間、３５℃で真空中でさらに乾燥し、オフホワイト色の粉末（７４０ｇ）を与えた。もし必要であれば、ＴＲ２−Ａは酢酸エチルから再結晶化してもよい。合計で３７１１ｇの化合物ＴＲ２−Ａ（８４％の収率、９８．２％のＨＰＬＣ純度、９９．９％  ｅｅ  Ｒ−異性体のキラルＨＰＬＣ純度）が、上記の方法を使用して、約５２３４ｇの化合物１８−Ａから作られた。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８と７．９Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８と７．９Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．９，７．３Ｈｚ）、７．２５（ＣＨＣｌ３ピーク，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０３−６．９３（３Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ）、５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、１．２３（３Ｈ，ｓ）．
【０２４９】
実施例４：
可溶性の研究
可溶性の研究は、（ＴＲ１）および（ＴＲ２−Ａ）は、ＹＦ４７６より水溶液により可溶性であること；および（ＴＲ２−Ａ）は（ＴＲ１）よりも、水溶液により可溶性であることを確認した。試験化合物（２．５ｍｇの固体；  ｎ＝１）が透明ガラス瓶の中に量り入れられ、ブリトン−ロビンソン緩衝液（０．５  ｍＬ）が加えられた（ｐＨ  ２．０１、ｐＨ  ３．０６、ｐＨ  ４．０６、ｐＨ  ５．０８、ｐＨ  ５．９９、ｐＨ  ６．９８およびｐＨ  ８．１６）。その溶液は一晩ガラス瓶ローラー・システムを使用して、周囲温度で動揺し、次に、ろ過された（０．４５μｍ細孔径；前飽和なし）。２つのアリコート（５０μＬ）が濾液からサンプリングされ、０．１Ｎの塩酸およびメタノール（１：１  ｖ／ｖ）で薄められ、ＨＰＬＣ−ＵＶによって分析された。標準試料は、ＤＭＳＯ中で１０ｍｇ／ｍＬ（ｎ＝１）で作られ、次いで０．１Ｎの塩酸およびメタノール（１：１  ｖ／ｖ）で１０倍に薄められ、１ｍｇ／ｍＬの溶液を与えた。濾液中の試験化合物の濃度は濃度標準と比較して定量された。
分析は、６分の合計サイクルタイムで、勾配ＨＰＬＣ−ＵＶシステムを使用して行われた。２２０ｎｍと３００ｎｍの間のＵＶ検知はフォトダイオードアレイ検出器を使用して行われた。
【０２５０】
【表１】
0006789937.tif 000048
【０２５１】
ＹＦ４７６よりも優れた（ＴＲ１）および（ＴＲ２−Ａ）の可溶性の利点は、ｐＨ  ４−６で特に認められる。このｐＨはほとんどの薬物吸収が起こる、小腸−十二指腸から空腸末端または中央腸骨への部分のｐＨ範囲である。この高められた可溶性は（ＴＲ１）、（ＴＲ２）、（ＴＲ３）、および（ＴＲ２−Ａ）のより大きな生物利用可能性の指標であり、したがってＹＦ４７６よりも良好な薬の候補である。
【０２５２】
上記の表の中で与えられた値は結晶ＹＦ４７６、（ＴＲ２Ａ）および無定形（ＴＲ１）についてのものである。
【０２５３】
結晶（ＴＲ２−Ａ）は無定形の（ＴＲ２−Ａ）とほとんど同じ可溶性プロフィールを持っており、したがって匹敵する経口の生体有用性を持つだろう。結晶ＹＦ４７６が貧弱な生物利用性を有するので、可溶性および経口の生体有用性を増加させるために非晶形形態（スプレー乾燥分散体）に変換されなければならなかったので、これは驚くべきことである。これは（ＴＲ２−Ａ）では必要でない。
【０２５４】
【表２】
0006789937.tif 000049
【０２５５】
実施例５：
形態学研究
ＹＦ４７６とは対照的に、研究は（ＴＲ１）および純粋な鏡像異性体（ＴＲ２）および（ＴＲ３）は、結晶状態より非晶質を好むことを示した。
【０２５６】
（ＴＲ２）および（ＴＲ３）を結晶化する最初の試みは不成功で有り、非晶質に対する偏向を示した。確かに、（ＴＲ２）のＸＲＰＤ分析は、非晶質状態を確認した。これは適切な医薬品組成物の配合物の点からＹＦ４７６に対する利点を示す。ＹＦ４７６は結晶であり、それは貧弱な可溶性および生体有用性に寄与する。無定形のＹＦ４７６は生体有用性を増加させるために使用することができるが、安定化を要求する。これは噴霧乾燥によってヒドロキシプロピル・メチルセルロース上の固体の分散体として達成することができる。（ＴＲ）の配合物（ラセミ化合物か、非ラセミ化合物か、鏡像異性体の純粋な形式で）は非晶質を好み、これは安定化の必要を回避するだろう。
【０２５７】
実施例６：
ＣＣＫレセプター拮抗薬
（ＴＲ２）および（ＴＲ３）が、以下の分析基準で、ＣＣＫ１およびＣＣＫ２レセプターの中のＹＦ４７６およびＹＭ０２２の機能的な分析と比較された。
【０２５８】
【表３】
0006789937.tif 000050
【０２５９】
ＨＴＲＦ：均一時間分解蛍光
ｃＡＭＰ：環状アデノシンモノリン酸  
ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣
分析の結果は下記の表中に示される：
【０２６０】
【表４】
0006789937.tif 000051
【０２６１】
（ＴＲ２）および（ＴＲ３）は有力なＣＣＫ２受容体拮抗薬であり、それほど有力でないＣＣＫ１受容体拮抗薬だった。ＣＣＫ２分析では、（ＴＲ２）はＹＦ４７６とＹＭ０２２と比較された、：（ＴＲ２）はＹＦ４７６とＹＭ０２２よりも５倍ほど有力でなかった；ＣＣＫ２レセプターに対する（ＴＲ２）の親和性は、ＹＦ４７６より５倍低く、それはＹＭ０２２の２倍だった。更に（ＴＲ２）のＣＣＫ１レセプターとＣＣＫ２レセプターに対する選択性は、ＹＦ４７６の選択性より３０％高かった。アンタゴニストの潜在能は、ＩＣ５０（コントロール・アゴニスト反応の最大の半分の抑制を引き起こすアンタゴニストの濃度）として表現される。レセプターのアンタゴニストとの親和性はＫＢ（平衡状態でレセプターの５０％を占めるアンタゴニストの濃度）として表現される。
【０２６２】
実施例７：
レセプター結合スクリーン
他の細胞および核レセプターへ結合するの、（ＴＲ２）および（ＴＲ３）の有効性は、８０のレセプターパネルでテストされた。分析は放射性同位体でラベルされたレセプター・リガンド（レセプターに応じてアゴニストまたはアンタゴニスト）を使用した。また、試験化合物のリガンド結合を禁止する能力は、シンチレーション計数によって測定された。有意のレセプター結合（ＣＣＫ２とＣＣＫ１を除く）は見つからなかった。
【０２６３】
実施例８：
前臨床研究：
生体外の細胞増殖
（ＴＲ２）および（ＴＲ３）の潜在能が、ヒトガストリン／ＣＣＫ２レセプター遺伝子（ＡＧＳＧＲ）で安定してトランスフェクトされたヒトの胃の腺癌細胞株で、スルホホダミン（sulphorhodamine）−Ｂ（ＳＲＢ）増殖反応測定法でテストされた。ＳＲＢはタンパク質に結合する蛍光染料である。したがって、タンパク質合成（増殖の細胞）の高い速度の細胞はＳＲＢ分析でハイ・レベルの蛍光を示すだろう。ガストリン・フラグメントＧ１７はＡＧＳＧＲ細胞に抗増殖の効果がある。したがって、Ｇ１７で処理された時、細胞はＳＲＢ分析でより低いレベルの蛍光を示す。（ＴＲ２）および（ＴＲ３）は、陽性対照ＹＦ４７６およびＹＭ０２２と比較された。（ＴＲ２）、ＹＦ４７６およびＹＭ０２２は、１００ｎＭの濃度で、すべて完全にＧ１７（１０  ｎＭ）の抗増殖の影響を禁じた。（ＴＲ３）は、５００ｎＭの濃度で、同じ効果があった。テストされた化合物のどれも、Ｇ１７がない状態でのＡＧＳＧＲ細胞増殖に影響しなかった。
【０２６４】
実施例９：
前臨床研究：
胃瘻を備えたネズミ
ＹＦ４７６、（ＴＲ２）および（ＴＲ３）の皮下注射での、ペンタガストリンに刺激された胃酸分泌への影響が、慢性の胃瘻を備えた意識のあるネズミでテストされた。治療はすべて、投与量従属的に酸分泌反応を禁じた。ＹＦ４７６、（ＴＲ２）および（ＴＲ３）に対するＥＤ５０値は、それぞれ０．０１２、０．０３および０．３μモル／ｋｇだった。
【０２６５】
実施例１０：
健康な被験者の中の薬物動態学
最初の研究では、健康なボランティアは、カプセル中の医薬品原薬（ＡＰＩ）として、１００ｍｇ（ＴＲ２）の単一の経口量を投与した。血漿濃度が測定された。医薬品原薬（ＡＵＣ＝４３９．１）の１００ｍｇの（ＴＲ２）の単一の経口量の投与後の血漿濃度の曲線下面積は、ＹＦ４７６の単一の経口量の同様の配合物の１００ｍｇ（ＡＵＣ＝１９８．５）での値のほぼ２倍であった。したがって（ＴＲ２）は、ＹＦ４７６よりも生物利用可能性が高いことが見いだされた。
【０２６６】
さらなる臨床研究では、健康なボランティア（ｎ＝８）は、カプセル中の医薬品原薬（ＡＰＩ）として５、１５、５０および１００ｍｇ（ＴＲ２）の単一の経口量を投与した。（硬ゼラチンカプセル内のカプセル製剤ＴＲ２粉末（ＡＰＩ）、添加剤なし、処理なし）。血漿濃度が測定された。１００ｍｇのＡＰＩ（ＡＵＣ０−２４ｈ（ｎｇ．ｈ／ｍＬ）＝  ２４１．５）の単一の経口量（ＴＲ２）投与後の血漿濃度のカーブの下の平均面積（ＡＵＣ）は、硬ゼラチンカプセル内のカプセル製剤ＹＦ４７６の単一の経口量の同様の配合物（ＡＰＩ、添加剤なし、ＡＰＩの処理なしでのＹＦ４７６粉末（結晶質）の１００ｍｇ（ＡＵＣ０−２４ｈ＝８１．３；ｎ＝１０）のほぼ３倍であった。したがって、（ＴＲ２）は健康な被験者の中でのＹＦ４７６よりよい経口の生体有用性を持つことが見いだされた。
【０２６７】
健康なボランティア（ｎ＝８）に、補形薬、ＡＰＩの処理のない硬カプセル中の医薬品原薬（ＡＰＩ）として（ＴＲ２−Ａ）の５、１５、２５および５０ｍｇ（ＴＲ２−Ａ（結晶質））の単一の経口量を投与した。（ＴＲ２）および（ＴＲ２−Ａ）の血漿濃度が測定された。５０ｍｇの（ＴＲ２−Ａ）ＡＰＩ（ＡＵＣ０−２４ｈ＝２１２．５）の単一の経口量投与後の血漿濃度の曲線下面積は、１００ｍｇ（ＡＵＣ０−２４ｈ＝２４１．５）の（ＴＲ２）の単一の経口量の同様の配合物のために観察されたそれと同じだった。したがって（ＴＲ２−Ａ）は、健康な被験者の中で（ＴＲ２）よりもよい経口の生体有用性を持つことが見いだされた。さらに、（ＴＲ２−Ａ）の血漿濃度は低く（ＡＵＣ０−２４ｈ＜１０）、（ＴＲ２−Ａ）が（ＴＲ２）のプロドラッグとして働いていることを示した。
【０２６８】
実施例１１：
健康な対象中の臨床研究：
ペンタガストリンは胃酸分泌およびそれによる胃液中の増加Ｈ＋濃度を引き起こす。健康なボランティアにおいて、最初の研究で、（ＴＲ２）の５、２５および１００ｍｇの単一の経口量がペンタガストリン注入と共に適用されたところ、ペンタガストリン注入と共に適用されたＹＦ４７６の対応する投与量で観察された、ペンタガストリンの静脈注射によって引き起こされた吸引した胃液のＨ＋濃度の増加と同様の用量依存的抑制を引き起こすことを見いだした。したがって、ＣＣＫ２受容体拮抗薬としての（ＴＲ２）の潜在能は健康な被験者の中のＹＦ４７６のそれに類似していた。
【０２６９】
健康なボランティアの中で、さらに臨床研究で、５、１５、５０および１００ｍｇの（ＴＲ２）または５、１５、２５および５０ｍｇ（ＴＲ２−Ａ）の単一の経口量は、ペンタガストリン注入（ｉ．ｖ．２時間で０．６μｇ／ｋｇ／ｈの投薬）と共に適用された。（ＴＲ２−Ａ）投与後のＨ＋濃度の平均のプロットは、図１に示される。
【０２７０】
（ＴＲ２）および（ＴＲ２−Ａ）のどちらも、ペンタガストリン注入とＹＦ４７６投与で観察されたものと同様に、ペンタガストリンの静脈注射によって引き起こされた吸引した胃液のＨ＋濃度の増加の用量依存的抑制を引き起こすことが見いだされた。１００ｍｇの（ＴＲ２）および５０ｍｇの（ＴＲ２−Ａ）は、１００ｍｇのＹＦ４７６の投薬において観察されるようなペンタガストリンの静脈注射によって引き起こされた吸引した胃液のＨ＋濃度の増加と同様の抑制を引き起こした。したがって、ＣＣＫ２受容体拮抗薬としての（ＴＲ２）の潜在能は健康な被験者の中のＹＦ４７６のそれに類似し、そして（ＴＲ２−Ａ）の潜在能は（ＴＲ２）およびＹＦ４７６のどちらよりも大きい。観察された結果は、（ＴＲ２）は用量依存的な態様でペンタガストリンの影響を抑制し、（ＴＲ２）よりも少ない量の（ＴＲ２−Ａ）が完全な抑制に必要とされることを示す。
【０２７１】
発明の実施態様は例を用いて記述された。また、これらの実施態様は限定的ではなく例示として考慮される。本発明は請求項によって定義されることになっている発明の範囲から外れずに、形態の変化をすることができることが認識されるだろう。
【図１】
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