(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
芯物質と外層からなる顆粒の芯物質が、ビルベリーエキス粉末とケイ酸カルシウムとヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物、
外層がシェラック層であり、
ビルベリーエキスを７０質量％以上含有する顆粒であって、
ヒドロキシプロピルセルロースを顆粒当たり３〜１０質量％含有する顆粒。
【請求項２】
ヒドロキシプロピルセルロースの分子量が、ゲル浸透クロマトグラフィー法で測定したとき、質量平均分子量が４００００〜１４００００である請求項１に記載の顆粒。
【請求項３】
以下の工程からなるビルベリーエキスを７０質量％以上含有する顆粒の製造方法。
（１）ビルベリーエキス粉末とケイ酸カルシウムの混合物を流動層造粒乾燥機により、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧液としてビルベリーエキスを造粒する工程。
（２）工程（１）で得た造粒物を芯物質として流動層造粒乾燥機により、シェラックを溶解した溶液を噴霧液としてコーティングする工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビルベリーエキスを含むコーティング顆粒に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヨーロッパで長年採取されてきたビルベリーは、アントシアニンを高濃度に含有する健康に良い果実として知られている。特に色素の主成分であるアントシアニンやアントシアニジンの含有量が高いため、健康食品としても広く利用されている。
ビルベリーを水又は水含有エタノールで抽出し、乾燥させたビルベリーエキスは、アントシアニン含有で規格化されて流通している。ビルベリーエキスは、眼精疲労回復、視力回復や血管の透過性改善等に有効であるとして近年その需要が高まっている。
また近年、抗腫瘍作用も確認されており、抗腫瘍剤とすることが特許文献１には記載されている。また、その他の新たな用途開発も始まっている（特許文献２）。
【０００３】
ビルベリーエキスは、タンニンやアントシアニンを高含有するため、非常に渋い味覚を与え、また特有の臭気があるため、そのままでは摂取し難いという欠点を有している。またその色素成分は着色が強いため、口腔中が紫に染まってしまうという欠点をも有している。このため、タブレットや錠菓などの食品では、その配合量は極めて少量となっている。そこで、前記の味覚や臭気、着色という問題を解決するために、ビルベリーエキスを水不溶性物質で被覆する技術が考えられるが、この技術では、ビルベリーエキスに直接水不溶性物質を噴霧し被覆する。このとき、水不溶性物質の噴霧量はビルベリーエキスの重量に対して等量以上必要となるため、ビルベリーエキスの配合量は低くなる。このため、ビルベリーエキスをコーティング顆粒とした場合、ビルベリーエキスを７０質量％以上含むコーティング顆粒は提供されていない。また一般的な造粒技術でビルベリーエキス７０質量％以上を含む顆粒を製造しても、上記の問題から実用に耐えないものにしかならなかった。
【０００４】
本発明者は、ビルベリーエキスを高配合したタブレットや錠菓等の口腔内速崩壊錠の開発を目的に、ビルベリーエキスの顆粒化を検討しているが、前記の味覚や臭気、着色という問題に加えて、口腔内速崩壊錠として製剤化すると、崩壊遅延を引き起こすという新たな問題に直面している。またこれらの問題を解決するためにビルベリーエキスを造粒またはコーティングすることも考えられるが、その際、多量の賦形剤が必要となるため、造粒やコーティングによって、ビルベリーエキスの配合量が低くなってしまうという問題がある。なお、現在まで、ビルベリーエキスに特有なこのような問題の決定的な解決策は得られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００６−２８０３００号公報
【特許文献２】特開２０１１−０３７７３８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者は、ビルベリーエキスの口腔内速崩壊錠を研究する過程で、ビルベリーエキスの粉末の造粒物を芯物質とし、さらに特定の水不溶性物質で被覆したコーティング顆粒とすることで、ビルベリーエキスを高含有させ、しかも口腔内速崩壊錠としたときの崩壊遅延を解決できることを見いだし、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、ビルベリーエキスを高含有するコーティング顆粒であって、水不溶性物質で被覆され、服用時に口腔内でビルベリー由来の色素を放出しないコーティング顆粒を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の主な構成は以下の通りである。
１．芯物質と外層からなる顆粒の芯物質が、ビルベリーエキス粉末とケイ酸カルシウムとヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物、
外層がシェラック層であり、
ビルベリーエキスを７０質量％以上含有する顆粒であって、
ヒドロキシプロピルセルロースを顆粒当たり３〜１０質量％含有する顆粒。
２．ヒドロキシプロピルセルロースの分子量が、ゲル浸透クロマトグラフィー法で測定したとき、質量平均分子量が４００００〜１４００００である１に記載の顆粒。
３．以下の工程からなるビルベリーエキスを７０質量％以上含有する顆粒の製造方法。
（１）ビルベリーエキス粉末とケイ酸カルシウムの混合物を流動層造粒乾燥機により、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧液としてビルベリーエキスを造粒する工程。
（２）工程（１）で得た造粒物を芯物質として流動層造粒乾燥機により、シェラックを溶解した溶液を噴霧液としてコーティングする工程。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によりビルベリーエキスを７０質量％以上高含有するコーティング顆粒であって、水不溶性物質で被覆され、口腔内でビルベリーエキスを放出しないコーティング顆粒が提供される。このコーティング顆粒は、水に溶解しないため、口中に含んでもビルベリー特有の渋みや臭気が感じられない。また、ビルベリーエキスの色素によって口腔内が紫色に着色することもない。
さらに、本発明のコーティング顆粒を原料として配合した口腔内速崩壊錠は、錠剤の崩壊遅延を生じにくい。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明のコーティング顆粒とビルベリーエキス粉末の造粒物の５０％粒子径Ｄ５０（メジアン径）及び１０％粒子径Ｄ１０、９０％粒子径Ｄ９０を示す。
【図２】ビルベリーエキス粉末（原末）、ビルベリーエキス粉末の造粒物、本発明のコーティング顆粒の走査型電子顕微鏡観察画像である。
【図３】ビルベリーエキス粉末（原末）、ビルベリーエキス粉末の造粒物、本発明のコーティング顆粒の溶出試験の様子を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ビルベリーエキスを７０質量％以上含有し、ビルベリーエキス粉末とヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物を芯物質とし、外層がシェラック層で形成されたコーティング顆粒に係る発明である。
本発明のコーティング顆粒を構成する成分について説明する。
本発明で用いるビルベリーは、植物学的分類におけるツツジ（Ｅｒｉｃａｃｅａｅ）科、スノキ（Ｖａｃｃｉｎiｕｍ）属、Ｍｙｔｉｌｌｕｓ節に属する主として北部ヨーロッパ自生する落葉性低木であって、その果実特にその果皮は紫色でアントシアニン色素に富む。このアントシアニンは、シアニジン（Ｃｙａｎｉｄｉｎ）、デルフィニジン（Ｄｅｌｐｈｉｎｉｄｉｎ）、マルビジン（Ｍａｌｖｉｄｉｎ）、ペラルゴニジン（Ｐｅｌａｒｇｏｎｉｄｉｎ）、ペオニジン（Ｐｅｏｎｉｄｉｎ）ペチュニジン（Ｐｅｔｕｎｉｄｉｎ）、の６種のアントシアニジンに、グルコース（Ｇｌｕｃｏｓｅ）、ガラクトース（Ｇａｌａｃｔｏｓｅ）、アラビノース（Ａｒａｂｉｎｏｓｅ）の３つの糖類がそれぞれ１つずつ結合した配糖体よりなる。
ビルベリーエキスは、果実を圧縮粉砕し、圧縮粉砕されたビルベリー砕体より抽出、標準化して２５質量％以上のアントシアニジンを含有する粉体のビルベリーエキスが市販されており、本発明においては、これをビルベリーエキス粉末又はビルベリーエキスの粉末と呼ぶ。本発明には、このビルベリーエキス粉末を使用することができる。
ビルベリーエキスの粉末は、単独では粉末としての流動性に欠ける。このため、本発明を実施するにあたっては、ケイ酸カルシウムや二酸化ケイ素、タルクなどの流動化剤をビルベリーエキス１００質量部当たり１〜５質量部添加することで粉末としての好ましい流動性を付与することができる。
【００１２】
ヒドロキシプロピルセルロース（以下「ＨＰＣ」）は、セルロースの水酸基を酸化プロピレンでエーテル化することで得られ、多数のヒドロキシプロピル基（−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）を持つ。１グルコースあたりの置換された水酸基の平均数は置換度（ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，ＤＳ）として表され、これは最大３である。しかしヒドロキシプロピル基にも水酸基が含まれるため、反応途中にここもエーテル化される。そのため、１グルコースあたりのヒドロキシプロピル基の数であるモル置換度（ｍｏｌｅｓ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，ＭＳ）は３より大きくなる。
セルロースは結晶性が高いため、ＨＰＣを水溶性とするにはＭＳを４以上にする必要がある。疎水基と親水基を持つため、下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）は約４５℃で、これ以上の温度では不溶性となる。本発明においては水溶性であることが好ましい。
ＨＰＣは、食品添加物として広く利用されており、その安全性も熟知されている。ＨＰＣの分子量は、食品添加物として市販されているものとしては、質量平均分子量が４００００〜９１００００の範囲であるが、必要に応じて分子量の範囲を選択できる。本発明にあっては分子量の小さいものが好ましく、特に好ましくは、質量平均分子量が４００００〜１４００００ものである。なおＨＰＣの分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー法（ＧＰＣ法）で容易に測定可能である。
食品添加物として市販されているＨＰＣとしては、例えば日本曹達株式会社のセルニーＳＳＬ（分子量４００００）、セルニーＳＬ（分子量１０００００）、セルニーＬ（分子量１４００００）、セルニーＭ（分子量６２００００）、セルニーＨ（分子量９１００００）を例示することができる。本発明においてはセルニーＳＳＬまたはＳＬ、Ｌが好ましく、特に好ましくはセルニーＳＳＬを使用することが好ましい。
【００１３】
シェラックは、ラックカイガラムシおよびその近縁の数種のカイガラムシの分泌する虫体被覆物を精製して得られる樹脂状の物質である。また、セラックともいう。シェラックは水に不溶性であり、チョコレートや錠剤のコーティングに用いられる。
しかし、ビルベリーエキス顆粒をコーティングするためには用いられていない。本発明は、ビルベリーエキス粉末とヒドロキシプロピルセルロースからなる強固な造粒物を形成させ、これを芯物質とし、外層をシェラック層としたコーティング顆粒を製造する技術を見いだしたものである。
【００１４】
上記のとおり、ビルベリーエキス粉末は、粉末としての流動性に欠けるため、本発明では、ケイ酸カルシウムなどの流動化剤をビルベリーエキス１００質量部当たり１〜５質量部添加して混合する。
この粉末を、流動層造粒乾燥機を用いて造粒する。造粒する場合、ビルベリーエキス粉末の結合剤としてＨＰＣを用いる。ＨＰＣは、水又はアルコール溶液として、常法により噴霧しながら造粒する。造粒にあたってはどのような装置であっても使用可能であるが、より強固な造粒物を得るには、側方向から造粒液を噴霧できる機構を有する流動層造粒乾燥機を用いることが好ましい。コーティングにあたっては、前の造粒工程を考慮すると、側方向から造粒液及びコーティング液を噴霧できる機構を有する造粒、乾燥、コーティング機能が一体化した流動層造粒乾燥機を用いることが好ましい。このような装置としてはフロイント産業株式会社製の流動層造粒乾燥機「フローコーター」ＦＬＯ−１、ＦＬＯ−５Ｍを例示できる。なおこのとき、造粒された粒子あたりＨＰＣが１〜５質量％になるように噴霧する造粒液のＨＰＣ濃度を調整する。水溶液とする場合には３〜１０質量％のＨＰＣ濃度とすると好ましい結果を得ることができる。
造粒にあたっては、造粒物の粒子径が１００μｍ〜３００μｍになるように装置の給排気条件、温度条件を設定する。造粒物の粒子径は、服用時のざらつき及びコーティング量を考慮して前記記載の粒子径とすることが望ましい。
【００１５】
得られた造粒物にシェラックを噴霧液としてコーティングをおこなう。シェラックは、しばしば、乾燥した固体シェラックから調製された適切な分散剤を使用して、中性もしくは僅かに酸性の水中に分散させた塩基性物質水溶液中に溶解された物や、食品グレードの有機溶媒（例えば、アルコールなど（特に、エタノール））中に溶解された物が市販されている。具体的には、フロイント産業株式会社製「ＡＱ  Ｓｈｅｌａｘ（１０％濃度シェラック水溶液）」、日本シェラック工業株式会社製「ラックグレーズ１０Ｅ（１０％濃度シェラック溶液）」や「ラックグレーズ２０Ｅ、２５Ｅ、３２Ｅ、２０ＥＮ、２５ＥＮ、３２ＥＮ」などを例示できる。造粒物へのコーティングに当たっては、同様に側方からシェラック溶液を噴霧して、乾燥させることにより本発明のビルベリーエキスを７０質量％以上含有し、ビルベリーエキス粉末とヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物を芯物質とし、外層がシェラック層で形成されたコーティング顆粒を得ることができる。
このコーティング顆粒は、水に溶解せず、またビルベリーエキス由来の色素を放出しない。またコーティング顆粒を口腔内に含んでもビルベリーエキス独特の渋みや臭味をほとんど感じない。
【実施例】
【００１６】
以下に実施例を示し、本発明を説明する。
１．ビルベリーエキスを７０質量％以上含有するコーティング顆粒の製造例
１）造粒工程    
流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社社製、ＦＬＯ−５Ｍ）に、ビルベリー抽出エキス粉末（ｉｎｄｅｎａ製）２５００ｇとケイ酸カルシウム（富田製薬株式会社製）３０ｇを入れ混合した。次いで、造粒液として１０質量％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１０００ｇを側方より噴霧を行い、乾燥後、造粒物（９５質量％ビルベリーエキス含有）を得た。
【００１７】
２）コーティング工程
造粒物１８００ｇに、コーティング液として１０質量％セラック水溶液（フロイント産業株式会社製）５５００ｇを側方より噴霧しながらコーティングを行った。乾燥後、コーティング顆粒を得た。配合量から計算するとこの粒子はビルベリーエキスを７３質量％含有している。
【００１８】
３）得られたコーティング顆粒の特性
＜粒子径評価＞
コーティング顆粒の粒子径を５０％粒子径Ｄ５０（メジアン径）及び１０％粒子径Ｄ１０、９０％粒子径Ｄ９０により評価した。測定は画像処理式粒子径分布測定装置（マイクロトラック・ベル株式会社製）を使用した。コーティング顆粒の５０％粒子径Ｄ５０（メジアン径）及び１０％粒子径Ｄ１０、９０％粒子径Ｄ９０を図１に示す。コーティング前後でＤ５０及びＤ１０、Ｄ９０にほとんど差が見られなかったことから、造粒が生じることなく、コーティングを行えたことがわかる。また、コーティング後では、コーティング前に比べ、Ｄ５０及びＤ１０、Ｄ９０が均等に増大していることから、均一なコーティングが行えたことがわかる。
【００１９】
＜形状評価＞
走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）により、ビルベリーエキス粉末（原末）及び造粒物、コーティング顆粒の形状評価を行った。走査型電子顕微鏡により得られた観察画像を図２に示す。コーティング顆粒の表面は平滑化しており、緻密な粒子であることがわかる。
【００２０】
＜マスキング評価＞
得られたコーティング顆粒を、５人の被験者に服用してもらい、コーティング顆粒の渋み及び臭味を評価した。服用方法は薬用匙に１スプーンを採り、これを口腔内に１分間含んだ後吐き出した。渋み、臭味の評価結果を下記表１、２にそれぞれ示す。
【００２１】
【表１】
0006700084.tif 000002
【００２２】
【表２】
0006700084.tif 000003
【００２３】
コーティング顆粒はわずかに苦味を感じる程度であり、臭味に関しては全く感じない結果であった。本発明のコーティング顆粒は、口腔内に含んでもビルベリーエキス独特の渋みや臭味をほとんど感じないことがわかる。
【００２４】
＜着色評価＞
溶出試験によりコーティング顆粒の着色評価を行った。着色は試験液の色素による着色を目視により評価した。目視による着色の評価結果を図３に示す。試料は下記表３の組成になるように混合後、単発打錠機（岡田精工株式会社製）を使用して成型した錠剤を用いた。錠剤の質量は３４０ｍｇ、形状は直径９ｍｍ１２Ｒ、硬度は崩壊時間が１０秒以内となるように２ｋｇｆ以下とした。比較として、ビルベリーエキス粉末（原末）及び造粒物を同様に試験した。
【００２５】
【表３】
0006700084.tif 000004
【００２６】
図３より、ビルベリーエキス粉末（原末）及び造粒物は開始１０秒後で、色素による着色が認められたが、コーティング顆粒は着色を示さなかった。本発明のコーティング顆粒は、着色を起こしにくいことがわかる。
【００２７】
＜口腔内速崩壊錠の崩壊性評価＞
（１）口腔内速崩壊錠の製造
コーティング顆粒を下記表４の組成で造粒した賦形剤の造粒物及びエフメルトＦ１（富士化学工業株式会社製）、軽質無水ケイ酸（二酸化ケイ素）、ステアリン酸カルシウムを下記表５の組成になるようにＶ型混合器（筒井理化学器械株式会社製）で混合後、単発打錠機（岡田精工株式会社製）を使用して、錠剤硬度が７ｋｇｆになるよう打圧の調整を行い、口腔内速崩壊錠を成型した。錠剤の質量は３４０ｍｇ、形状は直径９ｍｍ１２Ｒとした。賦形剤の造粒物は、噴霧乾燥式流動層装置（株式会社パウレック製）を用い、エリスリトール水溶液を造粒液として使用した。比較として、ビルベリーエキス粉末（原末）及び造粒物を同様に錠剤に製した。
【００２８】
【表４】
0006700084.tif 000005
【００２９】
【表５】
0006700084.tif 000006
（２）崩壊性評価
上記、原末、造粒物、コーティング顆粒を含む各口腔内速崩壊錠について、トリコープテスタ（岡田精工株式会社製）を使用し、崩壊時間を測定した。試験条件は、つぎのとおり設定した。トリコープテスタは口中に含んだとき、速やかな崩壊性を示す口腔内速崩壊錠の崩壊性を評価する目的で開発された崩壊試験機である。
試験液：水
試験液温度：３７℃
荷重：２０ｇ
滴下間隔：１．２７秒
滴下速度：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
滴下高さ：７ｃｍ
トリコープテスタの測定結果を表６に示す。表６は、ｎ３の平均値を示す。
【００３０】
【表６】
0006700084.tif 000007
【００３１】
コーティング顆粒を含む錠剤は最も早い崩壊時間を示し、原末を含む錠剤については、崩壊を認めなかった。本発明のコーティング顆粒は口腔内速崩壊錠に使用した際、崩壊遅延を起こしにくいことがわかる。
【００３２】
従って、本発明によれば、ビルベリーエキスを７０質量％以上含有し、ビルベリーエキス特有の呈味性が改善され、口腔内の着色を起こしにくいコーティング顆粒を提供することができる。
【図１】
0006700084.tif 000008
【図２】
0006700084.tif 000009
【図３】
0006700084.tif 000010