(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クレブシエラ ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の死滅細胞全体又は弱毒化細胞を含む、微生物病原体による脊椎動物宿主の肺組織における感染の治療的又は予防的処置に使用するための抗原性製剤であって、
前記微生物病原体が、ストレプトコッカス ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シュードモナス エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、又はウイルス性の肺病原体であり、
前記抗原性製剤が、前記宿主の免疫系を調節するための有効量で投与部位に投与され、かつ、少なくとも１時間の投薬間隔で付与される少なくとも２回以上の連続投薬で投与される、前記抗原性製剤。
【請求項２】
連続投薬が、最短である２日間から最長である１ヶ月間の間の期間にわたってなされる、請求項１に記載の抗原性製剤。
【請求項３】
投与が少なくとも１週間継続される、請求項１又は２に記載の抗原性製剤。
【請求項４】
投与部位が、皮膚又は皮下組織である、請求項１〜３のいずれかに記載の抗原性製剤。
【請求項５】
投与部位が、腸内、非腸内、又は気道である、請求項１〜３のいずれかに記載の抗原性製剤。
【請求項６】
投与部位が、肺でない、請求項１〜３のいずれかに記載の抗原性製剤。
【請求項７】
投薬期間が、少なくとも２週間である、請求項１〜６のいずれかに記載の抗原性製剤。
【請求項８】
各用量が投与部位において限局性の炎症性免疫応答を引き起こすのに有効であるように投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の抗原性製剤。
【請求項９】
投与部位における可視限局性炎症が１〜４８時間以内に起こるように投与され、任意で毎日又は一日おきに皮下投与される、請求項８に記載の抗原性製剤。
【請求項１０】
微生物病原体による感染に対する防御免疫を付与するのに有効な投薬計画で投与される、請求項１〜９のいずれかに記載の抗原性製剤。
【請求項１１】
宿主が、ヒト患者であり、
任意で前記患者が、免疫抑制又は免疫不全状態にある、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗原性製剤。
【請求項１２】
患者が、高齢患者又は小児患者である、請求項１１に記載の抗原性製剤。
【請求項１３】
患者が、院内感染のリスクがある、請求項１１又は１２に記載の抗原性製剤。
【請求項１４】
第２異種微生物病原体の死滅細胞全体又は弱毒化細胞を含む、第１微生物病原体による脊椎動物宿主の標的組織における感染の治療的又は予防的処置に使用するための抗原性製剤であって、
前記抗原性製剤が、前記宿主の免疫系を調節するための有効量で投与部位に投与され、かつ、少なくとも１時間の投薬間隔で付与される少なくとも２回以上の連続投薬で投与され、
前記第１微生物病原体が、ストレプトコッカス ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）又はシュードモナス エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）であり、前記第２異種微生物病原体が、クレブシエラ ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）であり、かつ、前記標的組織が、肺であるか；或いは
前記第１微生物病原体が、シュードモナス エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）であり、前記第２異種微生物病原体が、スタフィロコッカス アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）であり、かつ、前記標的組織が皮膚であるか；或いは
前記第１微生物病原体が、ウイルス性の肺病原体であり、前記第２異種微生物病原体が、クレブシエラ ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）であり、前記標的組織が肺であり；
任意で前記宿主がヒト患者である、前記抗原性製剤。
【請求項１５】
連続投薬が、最短である２日間から最長である１ヶ月間の間の期間にわたってなされる、請求項１４に記載の抗原性製剤。
【請求項１６】
投与が少なくとも１週間継続される、請求項１４又は１５に記載の抗原性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
種々の態様において、本発明は、微生物ワクチンの使用を含めた、脊椎動物における微生物感染に関連する病変を治療または防止するための免疫学的療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
先天性免疫系及び適応免疫系は、脊椎動物において協働して、とりわけ、微生物による病原性感染からの防御を付与する。抗菌ワクチンは、先天性及び適応免疫系の両方に関わるように製剤化されてよいが、ワクチン接種に有効な応答は、ワクチンに存在する免疫原の１種以上に特異的な適応応答が関与すると一般に理解されている。このように、多価ワクチン、例えば、いくつかの肺炎球菌ワクチンは、１より多くの血清型に特異的な適応応答を引き出すのに使用され得る。ワクチンはまた、ある程度の交差防御免疫を付与するとも記載されており、免疫原以外の抗原に対する交差反応性が、異種微生物にある程度の防御免疫を付与する。
【発明の概要】
【０００３】
一態様において、本発明は、異種病原生物により引き起こされる感染を処置するために１種の病原生物から誘導される微生物ワクチンを使用することを含む、微生物感染に関連する病変によって特徴付けられる状態について脊椎動物対象を処置するための方法及び組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】本明細書において実施例１Ａに記載されている、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物またはＰＢＳのいずれかによる処置の後のマウスの排出リンパ節、肺、及び脾臓における炎症性単球及び樹状細胞の数を示す。
【図２】本明細書において実施例１Ｂに記載されている、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物、Ｅ．ｃｏｌｉ抗原性組成物、またはＰＢＳのいずれかによる処置の後のマウスの肺、腹膜及び脾臓における単球及び樹状細胞の合計数を示す。
【図３】本明細書において実施例１Ｂに記載されている、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物、Ｅ．ｃｏｌｉ抗原性組成物、またはＰＢＳのいずれかによって処置されたマウスからのＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及びＮＫ細胞の合計数を示す。
【図４】本明細書において実施例１Ｃに記載されている、熱不活性化Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物、フェノール不活性化Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物、またはＰＢＳのいずれかによって処置されたマウスからの（Ａ）炎症性単球及び樹状細胞、ならびに（Ｂ）ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及びＮＫ細胞の合計数を示す。
【図５】図５は、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ若しくはＥ．ｃｏｌｉ抗原性組成物またはＰＢＳ対照のいずれかによって処置されたマウスの結腸から検出されたＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞の相対頻度を示す。
【図６】Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ若しくはＥ．ｃｏｌｉ抗原性組成物またはＰＢＳ対照のいずれかによって処置されたマウスの肺から検出されたＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞の相対頻度を示す。
【図７】実施例３において考察される微生物予防を示し、そこでは全死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ細胞を含む組成物による処置が、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる後の負荷に対して防御免疫を提供する。図７Ａは、負荷後の５日の生存曲線である。図７Ｂは、鼻洗浄、肺及び脾臓ホモジネートにおいて定量されたＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを示す。巨核球を、組織学的脾臓切片の１０の隣接する高倍率視野（４００Ｘの倍率）において計数した。統計的有意性を両側マンホイットニー検定によって求めた。
【図８】図８は、実施例４において考察されるマウスモデルにおける異種抗微生物療法を示し、そこでは全死滅Ｅ．ｃｏｌｉ細胞を含む組成物は、付着侵襲性Ｅ．ｃｏｌｉの異種株によって引き起こされる感染を改善するのに有効である。
【図９】図９は、実施例３において考察されるマウスモデルにおける異種抗微生物療法を示し、そこでは全死滅Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ細胞を含む組成物は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＰＡ１４）によって引き起こされる肺感染を改善するのに有効である。
【図１０】図１０は、実施例３において考察されるマウスモデルにおける異種抗微生物療法を示し、そこでは全死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ細胞を含む組成物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｐ１５４２）によって引き起こされる肺感染を改善するのに有効である。
【図１１】図１１は、実施例５において考察されるマウスモデルにおける異種抗微生物療法を示し、そこでは全死滅Ｅ．ｃｏｌｉ細胞を含む組成物は、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａによって引き起こされる腹膜感染を改善するのに有効である。
【図１２】図１２は、実施例５において考察されるマウスモデルにおける異種抗微生物療法を示し、そこではＳ．ｅｎｔｅｒｉｃａによって引き起こされる腹膜感染を改善する際の、全死滅Ｅ．ｃｏｌｉ細胞の代替株を含む２種の異なる組成物による処置の有効性を、抗原性Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ組成物による処置と比較している。
【図１３】図１３は、実施例６において考察されるマウスモデルにおける異種抗微生物療法を示す棒グラフであり、そこでは皮膚における、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ負荷に対するＳ．ａｕｒｅｕｓ誘発ＳＳＩ（ＱＢＳＡＵ）の有効性を示し、ＱＢＳＡＵ前処置の後にＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌数が有意に低減している。
【図１４】図１４は、実施例６において考察されるマウスモデルにおける異種抗微生物療法を示し、図１３に示されているデータを繰り返しかつ確認する棒グラフであり、そこでは皮膚における、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ負荷に対するＳ．ａｕｒｅｕｓ誘発ＳＳＩ（ＱＢＳＡＵ）の有効性を示し、ＱＢＳＡＵ前処置の後にＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌数が有意に低減している。
【図１５】図１５は、実施例３ｃにおいて考察されるマウスモデルにおける異種抗微生物療法を示す棒グラフであり、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＳＳＩ（ＱＢＫＰＮ）が、肺におけるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ負荷に対する防御において、Ｅ．ｃｏｌｉＳＳＩ（ＱＢＥＣＯ）と比較して予防において統計的に優れた効能を示したことを示している。
【図１６】図１６は、実施例３ｃにおいて議論されているマウスモデルにおける異種抗微生物療法を示すグラフであり、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＳＳＩ（ＱＢＫＰＮ）が、肺におけるＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ負荷に対する防御において、Ｅ．ｃｏｌｉＳＳＩ（ＱＢＥＣＯ）と比較して予防において統計的に優れた効能を実証したことを示している。
【図１７】図１７は、肺感染の老年マウスモデルにおける標的化異種抗微生物療法を示す２つのグラフであり、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＳＳＩ（ＱＢＫＰＮ）が老化マウスの肺におけるＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ負荷に対して防御することを示している。高齢マウスに関する生存利益（図１７Ｂ）は、若年マウスに関するもの（図１７Ａ）よりも顕著であった。
【図１８】図１８は、ＱＢＫＰＮ  ＳＳＩが、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる負荷の後に、老化マウスにおける体重減少を低減することを示すグラフであり、この利益は、若年マウスと比較して老化マウスでより大きい。
【図１９】図１９は、腹膜腔における抗微生物予防を示し、グラフは、脾臓において細菌負荷によって測定したときにＱＢＥＣＯ及びＱＢＫＰＮの両方のＳＳＩが防御的であることを示しており、ＱＢＥＣＯによって処置したマウスにおける計数は、ＱＢＫＰＮによって処置したマウスにおけるものよりも有意に低い（データはＣＦＵ／ｍｌである（平均±標準偏差））。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
種々の態様において、本発明は、特定の組織または器官において病原性である微生物病原体の抗原決定基を含む製剤の投与が、当該特定の組織または器官における異種微生物感染に関連する病変を処置するのに有効であるという驚くべき発見に関するものである。本発明の組成物は、感染の部位から離れた部位で例えば投与されてよい。したがって、本発明は、異種微生物感染の治療的または予防的処置のための、全死滅細菌、ウイルス若しくは真菌種またはこれらの成分を含めたこれらの微生物病原体から誘導される抗原性組成物、ならびにこれを使用するための方法を提供する。組成物は、以下に詳細に記載されているように、例えば内因性病原体または外因性病原体に由来していてよい。
【０００６】
本発明の抗原性組成物は、共に微生物病原体に特異的または特徴的である抗原決定基を含んで生成されてよい。この文脈において、「特異的」とは、抗原決定基が効果を及ぼすような適切な方法で投与されるとき、抗原決定基が患者において病原体に対して免疫応答、例えば、適応免疫応答を生じさせるのに使用され得るように病原体に抗原決定基が十分に特徴的であることを意味する。抗原決定基は、病原体の唯一の特定の株または種に特徴的であるほどに特異的である必要はない、なぜなら、特定の病原体に対して特異的な免疫応答であっても、異種感染の状態にある組織または器官においても自然病原性である他の密接に関係する生物と交差反応性である場合があるからであること、また、抗原性組成物は、標的について製剤化または選択されることが認識される。
【０００７】
「細胞」とは、生体の基本的な構造及び機能単位である。高等生物、例えば、動物においては、同様の構造及び機能を有する細胞が一般に凝集して、特定の機能を果たす「組織」となる。このように、組織は、同様の細胞及び周囲の細胞間物質、例えば、上皮組織、結合組織、筋肉、神経の集合を含む。「器官」とは、種々のタイプの組織から構成されてよく、また、いくつかの特定の機能について特殊化されている、高等生物における完全に分化された構造及び機能単位、例えば、腎臓、心臓、脳、肝臓などである。したがって、本明細書において、「特定の器官、組織、または細胞」によって、いずれの特定の器官も含むこと、ならびに当該器官において見られる細胞及び組織を含むことが意図される。
【０００８】
「病原性」因子は、要因、例えば、微生物、例えば、ホストにおいて感染を引き起こす性質であることが知られている細菌またはウイルスであり、この意味で、「病原性」は、本発明の文脈において「自然病原性」を意味するのに使用される。広範な微生物が、人工条件下、例えば、組織内への人工接種で感染を引き起こす可能性がある場合があるが、感染を自然に引き起こす微生物の範囲は必ずしも限定されず、医業によって確立されている。
【０００９】
「感染」は、好ましい条件下に、有害である影響を拡大しかつ生じさせる病原性因子（例えば、微生物、例えば、細菌）によって身体またはその一部が侵襲されている状況または状態である（Ｔａｂｅｒ’ｓ  Ｃｙｃｌｏｐｅｄｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，第１４版、Ｃ．Ｌ．Ｔｈｏｍａｓ著、Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州、ＵＳＡ）。感染は、必ずしも臨床的に明らかでない場合があり、限局性の細胞傷害のみを結果として生ずる場合がある。感染は、身体の防御機構が有効であるとき亜臨床的かつ一時的であり続ける場合がある。感染は、局所的に広がって、急性、亜急性または慢性臨床感染または疾患状態として臨床的に明らかになる場合がある。局所感染は、病原性因子がリンパまたは血管系にアクセスするとき、全身性となる場合もある。感染は、通常、炎症と同時に起こるが、炎症は、感染を伴わずに起こる場合がある。
【００１０】
「炎症」は、傷害（腫脹、発赤、高熱、及び疼痛を特徴とする）に特徴的な組織反応であり、損傷されたときに生体組織において起こる連続的変化を含む。感染及び炎症は、異なる状態であるが、一方が、他方から生じる場合がある（Ｔａｂｅｒ’ｓ  Ｃｙｃｌｏｐｅｄｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、上記）。したがって、炎症は、感染を伴わずに起こる場合があり、感染は、炎症を伴わずに起こる場合がある（しかし、炎症は、典型的には、病原性細菌またはウイルスによる感染の結果生ずる）。炎症は、以下の症状、すなわち発赤（赤み）、高熱（熱）、腫脹（感染）、疼痛（痛み）を特徴とする。皮膚において限局性の可視炎症は、これらの症状の組み合わせから、特に、投与の部位での発赤から明らかである場合がある。
【００１１】
種々の対象が、本発明の代替態様に従って処置されてよい。本明細書において使用されているとき、「対象」は、動物、例えば、脊椎動物、例えば哺乳動物などであり、これらに、本発明の特定の病原性細菌、細菌性抗原、ウイルス、ウイルス抗原またはこれらの組成物が投与されてよい。したがって、対象は、微生物感染に罹患した、微生物感染を有する疑いがある、または微生物感染を発症するリスクのある患者、例えば、ヒトであってよい。対象はまた、実験動物、例えば、感染の動物モデルであってもよい。いくつかの実施形態において、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用されてよく、ヒト、非ヒト哺乳動物、非ヒト霊長類、ラット、マウス、イヌなどを含んでいてよい。健康な対象は、感染に罹患していない若しくは感染を有する疑いのない、または慢性障害若しくは状態に罹患していないヒトであってよい。「健康な対象」は、免疫不全でない対象であってもよい。「免疫不全」または「免疫抑制」は、免疫系が異常または不完全に機能するいずれの状態も意味しており、例えば、ホストは、免疫系の障害または低下に起因して感染に正常に応答する能力を有さない患者である。免疫不全または免疫抑制は、疾患、ある特定の薬物（例えば、がん処置に使用される化学療法薬）、または出生時に見られる状態であってよい。免疫不全対象は、乳児、高齢者、及び広範な薬物または放射線療法を経ている個体の間でより多く見られ得る。したがって、本発明の態様は、小児及び高齢患者、または院内感染のリスクのある患者の処置を含む。特定の患者集団は、例えば、ＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳ、がん、固形臓器移植、幹細胞移植、鎌状赤血球障害若しくは無脾、先天性免疫欠乏症、慢性炎症状態、人工内耳、または脳脊髄液漏出に起因する免疫不全の患者を含んでいてよい。
【００１２】
「免疫応答」として、限定されないが、哺乳動物における以下の応答、すなわち抗体、好中球、単球、マクロファージ（本明細書に記載されているＭ１様マクロファージ及びＭ２様マクロファージの両方を含む）、Ｂ細胞、Ｔ細胞（ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、γδＴ細胞を含む）の誘発または活性化、例えば、抗原性組成物における、該組成物の投与後の抗原による誘発または活性化のうち１以上が挙げられる。組成物への免疫応答は、このように、対象となる組成物への細胞性及び／または抗体媒介応答の、ホスト動物における発生を一般に含む。いくつかの実施形態において、免疫応答は、動物における感染の進行の遅延または停止も結果として生ずるようになるものである。免疫応答は、先天性免疫系及び適応免疫系の両方の細胞性免疫応答及び液性免疫応答の両方を含む。
【００１３】
選択された実施形態において、本発明の方法は、個体が特定の器官または組織において病原性である病原体に以前に感染したか否かを決定することと、少なくとも１種の病原体に共に特異的であるように選択または製剤化された抗原決定基を含む治療組成物を個体に投与することとを含んでいてよい。
【００１４】
別の態様において、本発明は、特定の器官または組織における微生物疾患または感染を特徴とする状態について個体を処置するための本発明の組成物を製剤化する方法を提供する。該方法は、個体が特定の器官または組織において病原性である少なくとも１種の病原体に以前に感染したか否かを決定することと、少なくとも１種の病原体に共に特異的である抗原決定基を含む抗原性組成物を生成することと、異種微生物に特異的な器官または組織における免疫または抗微生物応答を引き出すことができる治療または抗微生物組成物としての投与のための抗原性組成物を製剤化することとを含んでいてよい。
【００１５】
対象が病原体に以前に曝露されたか否かを決定するための本明細書に詳述されている方法は、病原体を認識する少なくとも１種の抗体の存在を特定することを含んでいてよい。上記方法は、病原体を認識する少なくとも１種のメモリーＢ細胞を特定することも含んでいてよく、または代替的に含んでいてよい。上記方法は、病原体を認識する少なくとも１種のメモリーＴ細胞を特定することも含んでいてよく、または代替的に含んでいてよい。上記方法は、例えば、末梢循環から、または個体の標的化された特定の器官若しくは組織からの抗体、メモリーＢ細胞、またはメモリーＴ細胞を得ることを含んでいてよい。
【００１６】
別の態様において、本発明は、特定の器官または組織における感染について個体を予防的に処置する方法であって、当該器官または組織における感染の増強を引き起こすための感染性微生物の投与を含む上記方法を提供する。上記方法は、特定の器官または組織において病原性である少なくとも１種の病原体、例えば、弱毒化された病原体を感染用量で個体に投与することと、少なくとも１種の病原体に共に特異的であるように選択または製剤化された抗原決定基を含む抗微生物組成物、例えば、全死滅病原体を含む組成物を個体に投与して、異種微生物による感染を処置または防御するようにすることとを含む。上記方法は、同時に起こるこれら２つの投与ステップを含んでいてよい。上記方法は、第１ステップ後１時間から３０日の間に起こる第２ステップを含んでいてよい。
【００１７】
本発明の組成物は、例えば皮下注射または皮内注射による処置について標的化された特定の器官または組織とは異なる部位での投与のために例えば製剤化または使用されてよい。組成物は、例えば皮下または皮内注射による繰り返し投与のために製剤化されてよい。選択された実施形態において、本発明の組成物は投与の部位において、例えば皮膚における注射の部位において限局性の免疫応答を生じさせるように製剤化または使用されてよい。
【００１８】
選択された実施形態において、病原体は、病原体が処置について標的化された特定の器官または組織に対して内因性であるということに基づいて本発明の方法及び組成物における使用のために選択されてよい。代替的には、病原体は、特定の器官または組織に対して外因性である。病原体は、例えば、全弱毒化または死滅病原体の抗原性組成物を提供するように、弱毒化または死滅病原体として製剤化されてよい。例えば、病原体は、細菌、ウイルス、原生動物、真菌、または蠕虫であってよい。
【００１９】
さらなる態様において、特定の器官または組織における感染を特徴とする状態を処置するための抗微生物組成物を製剤化する方法が提供される。該方法は、特定の器官または組織において病原性である少なくとも１種の病原体を選択することと、病原体に共に特異的である抗原決定基を含む抗原性組成物を生成することと、異種微生物に特異的な器官または組織における免疫または抗微生物応答を引き出すことが可能である抗微生物組成物としての投与のための抗原性組成物を製剤化することとを含む。
【００２０】
上記方法は、抗原性組成物を生成する前に、感染が兆候となる特定の器官または組織を特定する診断ステップをさらに含んでいてよい。
【００２１】
任意で、抗原性組成物は、皮下注射または皮内注射用に製剤化されてよい。任意で、抗原性組成物は、投与の部位で限局性の皮膚免疫応答を生じるための注射用に製剤化されてよい。任意で、本明細書に詳述されている方法は、特定の組織または器官が決定されたとき、病原体が、本明細書に記載されている特定の病原体群から選択されるように提供される。一態様において、病原体は、対象となる組織または器官における感染の自然原因である内因性生物である病原体である。任意で、病原体は、対象となる組織または器官における感染の自然原因である外因性生物であり、例えば、細菌、ウイルス、蠕虫、または真菌を含んでいてよい。
【００２２】
任意で、抗原性組成物は、繰り返しの皮下または皮内投与用に製剤化されてよい。任意で、抗原性組成物は、腸溶性でない経路による投与用に製剤化されてよい。任意で、本明細書に詳述されている病原体は、細菌、ウイルス、原生動物、真菌または蠕虫である。さらに、上記方法は、病原体を死滅または弱毒化させて、全死滅または弱毒化病原体組成物として抗原性組成物を製剤化することを含んでいてよい。病原体は、特定の器官または組織における感染の自然原因である内因性細菌叢の種のメンバーであってよい。病原体は、特定の器官または組織における感染の自然原因である外因性種であってよい。
【００２３】
別の態様において、特定の器官または組織における、感染、または微生物感染に関連する病変を特徴とする状態について個体を処置する方法が提供される。該方法は、抗原決定基を含む抗微生物組成物を個体に投与することを含む。抗原決定基は、特定の器官または組織において病原性である少なくとも１種の病原体に共に特異的であるように選択または製剤化される。任意で、抗微生物組成物は、１時間から１ヶ月の間の投薬間隔で、少なくとも２週間の投薬期間にわたって付与される連続投薬で投与部位において投与されてよい。さらに、また、限定されることなく、投薬は、例えば、１、２、３、４、５または６日間から１、２、３、４、５または６週間までの期間にわたって２回以上の投与（または１０以上、若しくは１００以上）を含んでいてよい。
【００２４】
別の態様において、特定の器官または組織において炎症を特徴とする状態について個体を処置するための抗微生物組成物の使用が開示される。抗微生物組成物は、例えば、特定の器官または組織において病原性である少なくとも１種の微生物病原体に共に特異的であるように選択または製剤化される抗原決定基を含有していてよい。
【００２５】
別の態様において、特定の器官または組織における感染に関連する病変を特徴とする状態について個体を処置するための薬物を製剤化するための抗微生物組成物の使用が開示される。抗微生物組成物は、例えば、特定の器官または組織において病原性である少なくとも１種の微生物病原体に共に特異的であるように選択または製剤化される抗原決定基を含有していてよい。
【００２６】
一態様において、免疫応答を比較する方法が提供される。該方法は、抗原決定基が、器官または組織において病原性である少なくとも１種の微生物病原体に共に特異的であるように選択または製剤化される抗原決定基を有する抗原性組成物を有する薬物を投与することと、器官または組織から定量化可能免疫試料を抽出することと、薬物の投与の後に定量化可能免疫試料において器官または組織における免疫応答の特徴を測定することと、定量化可能免疫試料における免疫応答の特徴を、対応する器官または組織から得られた参照免疫試料における免疫応答の対応する特徴と比較することとを含む。任意で、参照免疫試料は、薬物を投与するステップの前に、動物における対応する器官または組織から得られてよい。任意で、参照免疫試料は、第２動物における対応する器官または組織から得られてよい。任意で、当該動物は、器官または組織における感染の状態を有していてよい。
【００２７】
免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上の数の指標を比較することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのいずれか１以上を含んでいてよい。さらに、免疫応答の特徴を比較することは、マクロファージの活性化状態における移行を比較することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。さらに、任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【００２８】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上における細胞マーカーを特定することを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。
【００２９】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上によって産生されるサイトカインを特定することを含んでいてよい。本明細書に詳述されているように、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、サイトカインは、マクロファージの活性化状態における移行の結果として産生される。任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行する。さらに、任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行する。
【００３０】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上によって生ずる差次的遺伝子発現を特定することを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、差次的遺伝子発現は、マクロファージの活性化状態における移行の結果として生じる。任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。さらに、任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行する。
【００３１】
任意で、薬物は、少なくとも１週間の投薬期間にわたって、１時間から１ヶ月の間の投薬間隔で付与される連続投薬で投与部位において投与されてよい。任意で、薬物は、皮内または皮下投与されてよい。任意で、薬物は、投与部位において可視限局性炎症性免疫応答を引き起こすのに有効であるような用量で投与されてよい。任意で、薬物は、投与部位における可視限局性炎症が１〜４８時間以内に起こるように投与されてよい。さらに、任意で、動物は、哺乳動物であってよい。任意で、動物は、ヒトまたはマウスであってよい。
【００３２】
別の態様において、特定の器官または組織における感染について個体を処置するのに好適な治療用調製物を選択する方法が提供される。該方法は、特定の器官または組織において感染の状態にある動物を用意することと、健康な個体における対応する特定の器官または組織において病原性である微生物病原体の１以上の抗原決定基を有する試験調製物を用意することと、動物の器官または組織から得られた参照免疫試料において免疫応答の特徴を測定することと、動物に試験調製物を投与することと、動物の対応する器官または組織から得られた定量化可能免疫試料における免疫応答の特徴を測定することと、参照免疫試料及び定量化可能免疫試料において免疫応答の特徴を比較することと、参照免疫試料と比較した定量化可能免疫試料の免疫応答の改善された特徴を、治療用調製物としての試験調製物の好適性の指標として処理することとを含む。任意で、動物は、定量化可能免疫試料が得られる前に犠牲死させる。
【００３３】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上の数の指標を比較することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、免疫応答の特徴を比較することは、マクロファージの活性化状態における移行を比較することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。さらに、任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【００３４】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上における細胞マーカーを特定することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。
【００３５】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上によって産生されるサイトカインを特定することを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、サイトカインは、マクロファージの活性状態における移行の結果として産生される。任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。さらに、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【００３６】
さらに、任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上によって生ずる差次的遺伝子発現を特定することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、差次的遺伝子発現は、マクロファージの活性化状態における移行の結果として生じてよい。任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。さらに、任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【００３７】
別の態様において、ヒト対象における感染した組織または器官に対する免疫応答を選択的に標的化する方法が提供される。該方法は、対象に、有効量の微生物病原体抗原性組成物を有する薬物を投与することを含み、微生物病原体は、異種微生物によって引き起こされる感染がある対象の特定の器官または組織において病原性であってよく、抗原性組成物は、微生物病原体に共に特異性である抗原決定基を含む。任意で、抗原性組成物は、全死滅細菌の細胞組成物を含んでいてよい。任意で、薬物は、異種微生物によって引き起こされる感染がある対象の器官または組織において抗微生物免疫応答をアップレギュレートするのに有効である量及び時間で対象に投与されてよい。任意で、上記方法は、免疫応答の特徴を測定することをさらに含んでいてよい。上記方法は、免疫防御ワクチン接種による、感染の予防的処置も含む。
【００３８】
別の態様において、組織または器官における、感染の状態、または微生物感染の状態に関連する病変についてヒト対象を処置するための方法が提供される。該方法は、有効量の、微生物病原体を含む抗原性組成物、例えば、全死滅細菌の細胞またはウイルス組成物を有する薬物を対象に投与することを含み、微生物病原体が、異種微生物感染の状態にあるまたは将来的な感染が防止されるべきである対象の特定の器官または組織において病原性である。薬物は、標的器官または組織において免疫応答を調節するのに有効である量または時間で対象に投与されてよい。このように、本発明は、標的器官または組織において免疫学的応答を引き出す部位特異的免疫調節剤（ＳＳＩ）を提供する。選択された実施形態において、標的器官または組織は、投与の部位と異なっていても、これから離れていてもよい。任意で、免疫応答の調節は、マクロファージの活性化状態における移行を含んでいてよい。任意で、免疫応答の調節は、Ｍ２様マクロファージ応答からＭ１様マクロファージ応答に移行することを含んでいてよい。免疫応答の調節は、Ｍ１様マクロファージからＭ２様マクロファージへの移行を含んでいてよく、かかる用語は、本明細書において定義されている。任意で、また、限定されることなく、上記方法は、免疫応答の特徴を測定することをさらに含んでいてよい。
【００３９】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上の数の指標を比較することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、免疫応答の特徴を比較することは、マクロファージの活性化状態における移行を比較することを含んでいてよい。さらに、任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【００４０】
さらに、また、限定されることなく、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上における細胞マーカーを特定することを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上によって産生されるサイトカインを特定することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのいずれか１以上を含んでいてよい。さらに、サイトカインは、マクロファージの活性化状態における移行の結果として産生されてよい。マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【００４１】
さらに、任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上によって生ずる差次的遺伝子発現を特定することを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、差次的遺伝子発現は、マクロファージの活性化状態における移行の結果として生じてよい。さらに、任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【００４２】
別の態様において、特定の器官または組織における感染について処置される個体における処置計画の効能をモニタリングする方法が提供される。該方法は、個体をある期間にわたって処置計画に供した後、特定の器官または組織から得られた後処置免疫試料における免疫応答の特徴を測定することを含み、個体が処置計画に供されなかった場合に予期されるであろうよりも規模が大きい免疫応答の特徴の存在が、処置計画の効能を示しており、処置計画が、健康な対象において対応する特定の器官または組織における病原性である微生物病原体の１以上の抗原決定基を含む調製物を投与することを含む。
【００４３】
本明細書に詳述されている方法は、前処置参照試料における免疫応答の特徴を測定し、前処置参照試料が、処置計画の開始前、開始と同時、または開始後であるが、後処置免疫試料を得る前の特定の器官または組織から得たものであることと、前処置及び後処置試料において免疫応答の特徴を比較し、前処置参照試料と比較した後処置免疫試料における免疫応答の規模の増大が、処置計画の効能を示していることとをさらに含んでいてよい。任意で、免疫応答の特徴を測定することは、器官または組織の試料において炎症性単球の数の指標を求めることを含んでいてよい。任意で、免疫応答の特徴を測定することは、器官または組織の試料において炎症性単球の数の指標を求めることを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。
【００４４】
本明細書に詳述されているように、別の態様において、本発明はまた、哺乳動物、例えば、ヒト患者において特定の器官または組織における感染の状態を処置するための免疫原性組成物を製剤化するための方法も含む。該方法は、異種微生物感染の状態にある哺乳動物の器官または組織において自然病原性である少なくとも１種の微生物病原体を選択することを含んでいてよい。抗原性組成物は、微生物病原体に共に特異的または特徴的である抗原決定基を含んで生成されてよい。
【００４５】
診断ステップは、感染の部位に標的化された抗原性組成物を生成する前に、感染の状態にある特定の器官または組織を特定するのに使用されてよい。感染の部位は、転移の一次部位または二次部位であってよい。抗原性組成物は、微生物病原体に特異的な哺乳動物における免疫応答を引き出すことが可能であるのに十分に特異的であってよい。抗原性組成物は、患者の細菌叢に内因性である細菌種、または外因性種に由来する細菌組成物であってよい。代替の実施形態において、抗原性組成物は、ウイルスに由来してよい。したがって、抗原性組成物の由来となる微生物病原体は、ウイルスであってよい。微生物病原体は、死滅していてよい。代替の実施形態において、微生物病原体は、生存していても弱毒化していてもよい。本発明の免疫原性組成物は、抗微生物手段、例えば、ＮＳＡＩＤによって製剤化されても投与されてもよい。投与の部位は、感染の部位から離れている部位、例えば、異種感染の状態にある器官または組織ではない器官または組織、例えば皮膚または皮下組織であってよい。
【００４６】
抗原性組成物は、例えば、皮下注射、皮内注射または経口投与用に製剤化されてよい。皮下または皮内注射についての実施形態において、抗原性組成物の投薬または製剤化は、投与の部位において皮膚で可視の限局性免疫反応、例えば投与後２〜４８時間で出現し、例えば２〜７２時間またはそれ以上継続する例えば直径２ｍｍ〜１００ｍｍの炎症の領域を生じさせるように調製されてよい。抗原性組成物は、例えば代替の連続的部位における繰り返しの皮下または皮内投与用に製剤化されてよい。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、組織または器官における感染の状態について哺乳動物を処置する方法を含む。代替の実施形態において、処置は、組織における異種感染の発症を予期し得、例えば、一次感染の部位が、特定の組織または器官への感染の広がりの可能性を示唆するとき、患者は、当該組織または器官への転移を防止または改善するように予防的に処置されてよい。上記方法は、少なくとも１種の微生物病原体に共に特異的である抗原決定基を含む有効量の抗原性組成物を対象に投与することを含んでいてよい。本発明の態様は、異種感染の状態にある哺乳動物の特定の器官または組織において病原性である微生物病原体の使用を含む。抗原性組成物は、例えば１時間から１ヶ月の間の投薬間隔で、例えば少なくとも１週間、２週間、２ヶ月、６ヶ月、１、２、３、４、若しくは５年、またはそれ以上の投薬期間にわたって付与される連続投薬において、投与部位において例えば皮下または皮内注射によって投与されてよい。各注射用量は、注射後、例えば１〜４８時間で出現する、投与部位における可視限局性炎症を引き起こすのに有効であるように計量されてよい。
【００４８】
別の態様において、１種以上の微生物病原体、例えば、特定の器官または組織において病原性である細菌、ウイルスまたは真菌種の１種以上抗原を投与することによって、対象において特定の器官または組織における異種感染を処置するための方法が提供される。
【００４９】
代替の実施形態において、病原性微生物種は、健康な対象における特定の器官若しくは組織において自然に（すなわち、人間が介入せずに）感染を引き起こすことが可能であってよく、または、健康な対象における特定の器官若しくは組織において感染を引き起こし得ていてもよい。代替の実施形態において、抗原は、微生物種の全細胞に由来する調製物を投与することによって投与されてよい。代替の実施形態において、上記方法は、例えば、少なくとも２以上の微生物種を投与すること、または少なくとも３以上の微生物種を投与することを含んでいてよく、微生物は、細菌またはウイルスであってよい。代替の実施形態において、上記方法は、補充物またはアジュバントを投与することをさらに含んでいてよい。本発明の態様は、上記対象において免疫応答を引き出すように抗原性組成物を投与することを含む。
【００５０】
代替の実施形態において、抗原性組成物における微生物病原体は、死滅することにより非感染性とされてよい。いくつかの実施形態において、抗原性組成物は、異種感染部位から離れている部位において投与され、この種の選択された実施形態において、本発明の方法は、異種感染部位において感染を生じさせないように実施されてよい。
【００５１】
本明細書に詳述されているように、本発明の種々の態様は、異種感染を処置することを含む。この文脈において、処置は、種々の成果を提供するように実施されてよい。例えば、処置は、感染の成長若しくは増殖を抑制若しくは改善するのに有効な免疫反応を引き起こし、異種微生物の成長若しくは増殖を抑制し、感染の寛解を引き起こし、クオリティ・オブ・ライフを改良し、感染の再発生のリスクを低減し、感染の広がりを抑制し、または、患者集団における患者生存率を改良し得る。この文脈において、患者、または患者集団の平均余命の延長は、特定の診断後、所与の期間にわたって生存する患者の数を増加させることを意味する。いくつかの実施形態において、処置は、他の処置に応答しなかった患者、例えば、化学療法または手術が有効な処置でなかった患者のものであってよい。代替の実施形態における処置は、例えば、異種感染の発生前または後であってよい。例えば、予防的処置は、例えば、特定の異種感染のリスクがあると診断された患者に実施してもよい。
【００５２】
細菌ならびに細菌コロニー形成及び感染
大部分の動物は、他の生物、例えば、宿主動物と共生または片利共生関係で一般に存在する細菌によってある程度までコロニー形成される。このように、通常無害な細菌の多くの種が、健康な動物において見られ、特定の器官及び組織の表面に通常は局在している。多くの場合、これらの細菌は、身体の正常な機能を補助する。例えば、ヒトにおいて、共生のＥ．ｃｏｌｉ細菌は、腸において見られ得、免疫を促進して、より毒性の病原体による感染のリスクを低減する。
【００５３】
一般に無害な細菌、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉは、健康な対象において感染を引き起こす可能性があり、結果は、穏やかな感染から重篤な感染、さらには死に至るまでに及ぶ。細菌が病原性（すなわち、感染を引き起こす）であるか否かは、ある程度までは、要因、例えば、特定の宿主細胞、組織、若しくは器官に進入してアクセスする経路、細菌の固有の病原性、潜在的な感染の部位に存在する細菌の量、または宿主動物の健康に依存する。このように、通常無害な細菌は、感染に好ましい条件を前提として病原性となる可能性があり、最も有毒な細菌でさえも、感染を引き起こすのに特定の状況を必要とする。したがって、正常な細菌叢のメンバーである微生物種は、内因性細菌叢において正常な生態学的役割を超えて移動するときに病原体となり得る。例えば、内因性種は、例えば連続的な広がりによって、解剖学的近位の領域において生態学的ニッチの外で感染を引き起こし得る。このことが起こるとき、これらの通常無害な内因性細菌は病原性であるとみなされる。
【００５４】
特定の細菌種及びウイルスは、さもなければ健康な対象における特定の細胞、組織、または器官において感染を引き起こすことが知られている。身体の特定の器官及び組織において感染を一般に引き起こす細菌及びウイルスの例を以下に列挙する。これらの例は、限定的であることは意図されておらず、当業者は、例えば、以下の公開公報：Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、第８版、Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｍｕｒｒａｙ著、２００３、ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、ワシントンＤＣ、ＵＳＡ；Ｍａｎｄｅｌｌ、Ｄｏｕｇｌａｓ、ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第５版、Ｇ．Ｌ．Ｍａｎｄｅｌｌ、Ｊ．Ｅ．Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｒ．Ｄｏｌｉｎ著、２０００、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ペンシルベニア州、ＵＳＡ（全て、参照により本明細書に組み込まれる）；によって表されているように、当該分野における知識に基づいて、健康な成人における種々の器官及び組織において感染を引き起こすまたは感染を一般に引き起こす感染性または病原性細菌を容易に認識及び同定する（かつ、各細菌種による感染の相対頻度を認識する）ことができることが理解される。
【００５５】
皮膚の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、β型溶血性連鎖球菌群Ａ、Ｂ、Ｃ若しくはＧ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、若しくはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、またはウイルス病原体：麻疹、風疹、水痘帯状疱疹、エコーウイルス、コクサッキーウイルス、アデノウイルス、牛痘、単純ヘルペス、若しくはパルボＢ１９。
【００５６】
軟組織（例えば、脂肪及び筋肉）の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、若しくは他のクロストリジウム種、またはウイルス病原体：インフルエンザ、若しくはコクサッキーウイルス。
【００５７】
乳房の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、またはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ。
【００５８】
頭頸部のリンパ節の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、若しくはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、またはウイルス病原体：ＥＢ、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、麻疹、風疹、単純ヘルペス、コクサッキーウイルス、若しくは水痘帯状疱疹。
【００５９】
腕／腋窩部のリンパ節の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、若しくはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、またはウイルス病原体：麻疹、風疹、ＥＢ、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、若しくは水痘帯状疱疹。
【００６０】
縦隔のリンパ節の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：緑色連鎖状球菌、ペプトコッカス種、ペプトストレプトコッカス種、バクテロイデス種、フゾバクテリウム種、若しくはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、またはウイルス病原体：麻疹、風疹、ＥＢ、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹、若しくはアデノウイルス。
【００６１】
肺門部リンパ節の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ若しくはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、またはウイルス病原体：インフルエンザ、アデノウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザ、ＲＳウイルス、ヒトメタ肺炎ウイルス、若しくはコクサッキーウイルス。
【００６２】
腹腔内リンパ節の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、サルモネラ種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、若しくはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、またはウイルス病原体：麻疹、風疹、ＥＢ、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹、アデノウイルス、インフルエンザ、若しくはコクサッキーウイルス。
【００６３】
脚／鼠径部のリンパ節の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、若しくはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、またはウイルス病原体：麻疹、風疹、ＥＢ、サイトメガロウイルス、若しくは単純ヘルペス。
【００６４】
血液の感染（すなわち、敗血症）は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、エンテロコッカス種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、クレブシエラ種、エンテロバクター種、プロテウス種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、若しくはＢ群連鎖球菌、またはウイルス病原体：麻疹、風疹、水痘帯状疱疹、エコーウイルス、コクサッキーウイルス、アデノウイルス、ＥＢ、単純ヘルペス、若しくはサイトメガロウイルス。
【００６５】
骨の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、他の連鎖球菌種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、シュードモナス種、エンテロバクター種、プロテウス種、若しくはセラチア種、またはウイルス病原体：パルボウイルスＢ１９、風疹、若しくはＢ型肝炎。
【００６６】
関節の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、他の連鎖球菌種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、シュードモナス種、エンテロバクター種、プロテウス種、セラチア種、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａ、サルモネラ種、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、またはウイルス病原体：パルボウイルスＢ１９、風疹、Ｂ型肝炎、または真菌病原体：Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ。
【００６７】
髄膜の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、若しくはＬｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、またはウイルス病原体：エコーウイルス、コクサッキーウイルス、他のエンテロウイルス、若しくはムンプス。
【００６８】
脳の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：連鎖球菌種（Ｓ．ａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓ．ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ、Ｓ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓを含む）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、バクテロイデス種、プレボテラ種、プロテウス種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、クレブシエラ種、シュードモナス種、エンテロバクター種、若しくはＢｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、またはウイルス病原体：コクサッキーウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス、他のエンテロウイルス、ムンプス、単純ヘルペス、水痘帯状疱疹、フラビウイルス、若しくはブニヤウイルス。
【００６９】
脊髄の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、若しくはＢｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、またはウイルス病原体：コクサッキーウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス、他のエンテロウイルス、ムンプス、単純ヘルペス、水痘帯状疱疹、フラビウイルス、若しくはブニヤウイルス。
【００７０】
目／眼窩の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｌｌｅｒｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、シュードモナス種、クレブシエラ種、若しくはＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、またはウイルス病原体：アデノウイルス、単純ヘルペス、水痘帯状疱疹、若しくはサイトメガロウイルス。
【００７１】
唾液腺の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、緑色連鎖状球菌（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、ペプトストレプトコッカス種、若しくはバクテロイデス種、若しくは他の口腔内嫌気性菌、またはウイルス病原体：ムンプス、インフルエンザ、エンテロウイルス、若しくは狂犬病。
【００７２】
口腔の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ、ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、緑色連鎖状球菌、アクチノマイセス種、ペプトストレプトコッカス種、若しくはバクテロイデス種、若しくは他の口腔内嫌気性菌、またはウイルス病原体：単純ヘルペス、コクサッキーウイルス、若しくはＥＢ。
【００７３】
へんとう腺の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、または群Ｃ若しくはＧのＢ型溶血性連鎖球菌、またはウイルス病原体：ライノウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス、アデノウイルス、パラインフルエンザ、ＲＳウイルス、若しくは単純ヘルペス。
【００７４】
副鼻腔の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、α型連鎖球菌、嫌気性細菌（例えば、プレボテラ種）、若しくはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、またはウイルス病原体：ライノウイルス、インフルエンザ、アデノウイルス、若しくはパラインフルエンザ。
【００７５】
鼻咽頭の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、または群Ｃ若しくはＧのＢ型溶血性連鎖球菌、またはウイルス病原体：ライノウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス、アデノウイルス、パラインフルエンザ、ＲＳウイルス、若しくは単純ヘルペス。
【００７６】
甲状腺の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、若しくはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、またはウイルス病原体：ムンプス、若しくはインフルエンザ。
【００７７】
喉頭の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、若しくはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、またはウイルス病原体：ライノウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ、アデノウイルス、コロナウイルス、若しくはヒトメタ肺炎ウイルス。
【００７８】
気管の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、またはウイルス病原体：パラインフルエンザ、インフルエンザ、ＲＳウイルス、若しくはアデノウイルス。
【００７９】
気管支の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、若しくはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、またはウイルス病原体：インフルエンザ、アデノウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザ、ＲＳウイルス、ヒトメタ肺炎ウイルス、若しくはコクサッキーウイルス。
【００８０】
肺の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、若しくはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、またはウイルス病原体：インフルエンザ、アデノウイルス、ＲＳウイルス、若しくはパラインフルエンザ。
【００８１】
胸膜の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、プレボテラ種、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、ペプトストレプトコッカス種、若しくはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、またはウイルス病原体：インフルエンザ、アデノウイルス、ＲＳウイルス、若しくはパラインフルエンザ。
【００８２】
縦隔の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：緑色連鎖状球菌、ペプトコッカス種、ペプトストレプトコッカス種、バクテロイデス種、フゾバクテリウム種、若しくはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、またはウイルス病原体：麻疹、風疹、ＥＢ、若しくはサイトメガロウイルス。
【００８３】
心臓の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：連鎖球菌種（Ｓ．ｍｉｔｉｏｒ、Ｓ．ｂｏｖｉｓ、Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ、Ｓ．ａｎｇｉｎｏｓｕｓを含む）、エンテロコッカス種、黄色ブドウ球菌種、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、若しくはサルモネラ種、またはウイルス病原体：エンテロウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス、アデノウイルス、ムンプス、麻疹、若しくはインフルエンザ。
【００８４】
食道の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：アクチノマイセス種、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、若しくは連鎖球菌種、またはウイルス病原体：サイトメガロウイルス、単純ヘルペス、若しくは水痘帯状疱疹。
【００８５】
胃の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ若しくはＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、またはウイルス病原体：サイトメガロウイルス、単純ヘルペス、ＥＢ、ロタウイルス、ノロウイルス、若しくはアデノウイルス。
【００８６】
小腸の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、若しくはＳｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、またはウイルス病原体：アデノウイルス、アストロウイルス、カリシウイルス、ノロウイルス、ロタウイルス、若しくはサイトメガロウイルス。
【００８７】
結腸／直腸の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、若しくはＳｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、またはウイルス病原体：アデノウイルス、アストロウイルス、カリシウイルス、ノロウイルス、ロタウイルス、若しくはサイトメガロウイルス。
【００８８】
肛門の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、バクテロイデス種、フゾバクテリウム種、嫌気性連鎖球菌、クロストリジウム種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、エンテロバクター種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、若しくはＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、またはウイルス病原体：単純ヘルペス。
【００８９】
会陰の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、クレブシエラ種、エンテロコッカス種、バクテロイデス種、フゾバクテリウム種、クロストリジウム種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、嫌気性連鎖球菌、クロストリジウム種、若しくはエンテロバクター種、またはウイルス病原体：単純ヘルペス。
【００９０】
肝臓の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、クレブシエラ種、連鎖球菌（アンギノスス群）、エンテロコッカス種、他の緑色連鎖状球菌、若しくはバクテロイデス種、またはウイルス病原体：Ａ型肝炎、ＥＢ、単純ヘルペス、ムンプス、風疹、麻疹、水痘帯状疱疹、コクサッキーウイルス、若しくはアデノウイルス。
【００９１】
胆嚢の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、クレブシエラ種、エンテロバクター種、エンテロコッカス、バクテロイデス種、フゾバクテリウム種、クロストリジウム種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、またはＳｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ。
【００９２】
胆道の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、クレブシエラ種、エンテロバクター種、エンテロコッカス、バクテロイデス種、フゾバクテリウム種、クロストリジウム種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、若しくはＳｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、またはウイルス病原体：Ａ型肝炎、ＥＢ、単純ヘルペス、ムンプス、風疹、麻疹、水痘帯状疱疹、ｃｏｃｓａｃｋｉｅウイルス、若しくはアデノウイルス。
【００９３】
膵臓の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、クレブシエラ種、エンテロコッカス種、シュードモナス種、ブドウ球菌種、マイコプラズマ種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、レプトスピラ種、若しくはレジオネラ種、またはウイルス病原体：ムンプス、コクサッキーウイルス、Ｂ型肝炎、サイトメガロウイルス、単純ヘルペス２、若しくは水痘帯状疱疹。
【００９４】
脾臓の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：連鎖球菌種、黄色ブドウ球菌種、サルモネラ種、シュードモナス種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、若しくはエンテロコッカス種、またはウイルス病原体：ＥＢ、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、麻疹、風疹、コクサッキーウイルス、若しくは水痘帯状疱疹。
【００９５】
副腎の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：連鎖球菌種、黄色ブドウ球菌種、サルモネラ種、シュードモナス種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、若しくはエンテロコッカス種、またはウイルス病原体：水痘帯状疱疹。
【００９６】
腎臓の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、プロビデンシア種、モルガネラ種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、若しくはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、またはウイルス病原体：ＢＫウイルス、若しくはムンプス。
【００９７】
尿管の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、プロビデンシア種、モルガネラ種、若しくはエンテロコッカス種。
【００９８】
膀胱の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、プロビデンシア種、モルガネラ種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、若しくはＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊｅｋｅｕｍ、またはウイルス病原体：アデノウイルス、若しくはサイトメガロウイルス。
【００９９】
腹膜の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、クレブシエラ種、プロテウス種、エンテロコッカス、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ、ペプトコッカス種、ペプトストレプトコッカス種、フゾバクテリウム種、若しくはクロストリジウム種。
【０１００】
後腹膜領域の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ。
【０１０１】
前立腺の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、クレブシエラ種、エンテロバクター種、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、腸球菌種、シュードモナス種、コリネバクテリウム種、若しくはＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、またはウイルス病原体：単純ヘルペス。
【０１０２】
睾丸の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、黄色ブドウ球菌種、連鎖球菌種、若しくはＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ、またはウイルス病原体：ムンプス、コクサッキーウイルス、若しくはリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス。
【０１０３】
陰茎の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、若しくはＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、またはウイルス病原体：単純ヘルペス。
【０１０４】
卵巣／付属器の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｇａｒｄｅｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、プレボテラ種、バクテロイデス種、ペプトコッカス種、連鎖球菌種、若しくはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ。
【０１０５】
子宮の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｇａｒｄｅｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、プレボテラ種、バクテロイデス種、ペプトコッカス種、連鎖球菌種、若しくはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ。
【０１０６】
子宮頸部の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、若しくはＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、またはウイルス病原体：単純ヘルペス。
【０１０７】
膣の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｇａｒｄｅｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、プレボテラ種、バクテロイデス種、ペプトコッカス種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  Ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、若しくはＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、またはウイルス病原体：単純ヘルペス。
【０１０８】
外陰部の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、若しくはＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、またはウイルス病原体：単純ヘルペス。
【０１０９】
細菌株／ウイルス亜型
細菌種は、同様の株（通常の形態学的ではなく識別可能な生理学的区別によって推定される共通の祖先の群を一般に指すが、細菌表面抗原に対して血清学的技術を使用して同定され得る）の集合として運用上分類されることが当業者によって理解される。このように、各細菌種（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は、感染を引き起こす可能性が異なり得、特定の器官／部位において感染を引き起こす可能性が異なり得る多くの株（または血清型）を有する。例えば、少なくとも９０種のＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの血清型が存在するが、血清型１、３、４、７、８、及び１２は、最も頻繁に、ヒトにおける肺炎球菌疾患の原因となる。
【０１１０】
第２の例として、腸管外病原性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥｘＰＥＣ）と称される、ある特定のＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉの株は、尿路感染または他の腸管外感染、例えば、新生児髄膜炎をより引き起こす傾向が強いが、毒素原性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＴＥＣ）、腸内病原性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＰＥＣ）、腸管出血性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＨＥＣ）、志賀毒素産生性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＳＴＥＣ）、腸管凝集性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＡＥＣ）、侵入性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＩＥＣ）及び拡散付着性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＤＡＥＣ）を含めた他の株は、胃腸感染／下痢をより引き起こす傾向が強い。ＥｘＰＥＣ株のサブカテゴリーの中でさえも、特定の毒性因子（例えば、１型線毛の産生）は、ある特定の株が膀胱の感染をより引き起こし得ることを可能にするが、他の毒性因子（例えば、Ｐ線毛の産生）は、腎臓での感染をより引き起こし得ることを可能にする。本発明によると、膀胱において感染をより引き起こす傾向が強いＥｘＰＥＣ株は、膀胱感染を標的とする製剤用に選択されてよいが、腎臓において感染をより引き起こす傾向が強いＥｘＰＥＣ株は、腎臓感染を標的とする製剤用に選択されてよい。同じく、Ｅ．ｃｏｌｉのＥＴＥＣ、ＥＰＥＣ、ＥＨＥＣ、ＳＴＥＣ、ＥＡＥＣ、ＥＩＥＣまたはＤＡＥＣ株（すなわち、結腸感染を引き起こす株）の１以上が、結腸感染を処置する製剤用に選択されてよい。
【０１１１】
同様に、特定のウイルスの多くの亜型が存在する場合がある。例えば、疫学、宿主域及び臨床的特徴において異なる３つの型のインフルエンザウイルス、すなわちインフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型及びインフルエンザＣ型が存在する。例えば、インフルエンザＡ型は、ウイルス性の肺感染に関連する傾向が強いが、インフルエンザＢ型は、筋炎（すなわち、筋肉感染）に関連する傾向が強い。さらに、これらの３つの型のインフルエンザウイルスは、それぞれ、疫学、宿主域及び臨床的特徴において異なっていてもよい多くの亜型を有する。本発明によると、１つは、異種肺感染を標的とするために、肺感染と最も一般的に関連するインフルエンザＡ亜型が選択されてよいが、１つは、筋肉／軟組織の感染を処置するために、筋炎に最も一般的に関連するインフルエンザＢ株が選択されてよい。
【０１１２】
当該技術に熟達した臨床微生物学者は、そのため、本開示、ならびに各種細菌（及び各種ウイルスについてのウイルス亜型）についての細菌株に関する技術の本体に基づいて、特定の器官または組織を標的とする特定の細菌種（若しくは特定のウイルスの亜型）の株を選択することができることが理解される。このように、本発明は、本発明の製剤及び処置が、標的器官または組織において免疫学的応答を引き出すという意味において、ならびに、標的が投与の部位と異なっていても、投与の部位から離れていてもよいという意味において、部位特異的免疫調節剤（ＳＳＩ）を提供する。
【０１１３】
微生物組成物、投薬量、及び投与
本発明の組成物は、特定の組織または器官において病原性である病原性微生物（細菌またはウイルス）種の抗原を含む。組成物は、細菌種全体を含んでいても、本発明の病原性細菌種の抽出物または調製物、例えば、細胞壁若しくは細胞膜抽出物、または細胞全体、または外毒素、あるいは細胞全体及び外毒素を含んでいてよい。組成物は、本発明の病原性細菌種の１種以上から単離された１種以上の抗原を含んでいてもよく、いくつかの実施形態において、かかる組成物は、特定用量の特定の抗原を正確に投与することが必要である場合がある状況において有用である場合があり、または、細菌種全体若しくはその成分（例えば、毒素）を投与することが有害である場合があるときに有用である場合がある。病原性細菌種は、（例えば、ＡＴＣＣ（マナサス、ヴァージニア州、ＵＳＡ）から）商業的に入手可能であってよく、または組織若しくは器官の細菌感染（例えば、肺炎）を有する対象からの臨床分離株であってよい。
【０１１４】
本発明の微生物組成物は、単独で提供されても、リポソーム、アジュバント、またはいずれかの薬学的に許容可能な担体の存在下、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に好適な形態で他の化合物（例えば、核酸分子、小分子、ペプチド、またはペプチド類縁体）と組み合わされて提供されてもよい。本明細書において使用されているとき、「薬学的に許容可能な担体」または「賦形剤」として、生理学的に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが挙げられる。担体は、皮下、皮内、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、舌下、吸入、腫瘍内または経口投与を含めた、いずれか適切な投与形態に好適であり得る。薬学的に許容可能な担体として、滅菌水溶液または分散液、及び滅菌注射溶液または分散液の即時調製物のための滅菌粉末が挙げられる。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体及び剤の使用は、当該分野において周知である。いずれかの従来の媒体または剤が活性化合物（すなわち、特定の細菌、細菌性抗原、または本発明のこれらの組成物）と非適合である限りを除いて、本発明の医薬組成物におけるこれらの使用が企図される。補完的な活性化合物も、組成物内に組み込まれ得る。
【０１１５】
従来の医薬慣例が、感染に罹患している対象に化合物を投与するのに好適な製剤または組成物を提供するのに使用されてよい。いずれの適切な投与経路、例えば、非経口、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼、心室内、嚢内、髄腔内、くも膜下腔、脳槽内、腹腔内、鼻腔内、吸入、エアロゾール、局所、腫瘍内、舌下または経口投与が使用されてもよい。治療製剤は、液剤または懸濁液の形態であってよく、経口投与では、製剤は、錠剤またはカプセル剤の形態であってよく、鼻腔内製剤では、粉末、点鼻剤、またはエアロゾールの形態であってよく、舌下製剤では、点滴剤、エアロゾールまたは錠剤の形態であってよい。
【０１１６】
製剤を作製するために当該分野において周知されている方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（第２０版）（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ著、２０００、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（イーストン、ペンシルベニア州））に見られる。非経口投与用製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、または生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、植物由来の油、または水素化ナフタレンを含有していてよい。生体適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコシドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが、化合物の放出を制御するのに使用されてよい。他の可能性のある有用な非経口送達系として、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入系、及びリポソームが挙げられる。吸入用製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含有していてよく、または、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレート及びデオキシコレートを含有する水溶液であってよく、または点鼻剤の形態で、若しくはゲルとしての投与のための油性溶液であってよい。治療的または予防的組成物では、病原性細菌種は、感染の進行を停止若しくは遅延させ、または対象の生存率を増加させるのに有効な量で個体に投与される。
【０１１７】
本発明による病原性微生物種またはその抗原の「有効量」は、治療有効量または予防有効量を含む。「治療有効量」は、所望の治療結果、例えば、異種感染の低減または排除、微生物感染プロセスの防止、腫瘍の成長の遅延、または、例えば、必要な投薬量または期間において、ＳＥＥＲデータベースを使用して期待されるものを超える生存期間の増大を得るのに有効な量を指す。病原性微生物（細菌若しくはウイルス）種またはその抗原の治療有効量は、例えば、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重、ならびに個体において所望の応答を引き出すための化合物の能力などの要因に応じて変動してよい。投薬計画は、最適な治療的応答を提供するように調整されてよい。治療有効量は、病原性細菌種またはそのウイルス若しくは抗原のいずれの毒性または有害な影響をも治療的に有益な効果が上回るものであり得る。「予防有効量」は、必要な投薬量または期間において、所望の予防的結果、例えば、感染の防止、感染の進行の遅延、異種微生物細胞の低減または排除を得るのに有効な量を指す。
【０１１８】
皮下または皮内注射による投与では、１種以上の病原性細菌種の治療または予防有効量の例示的範囲が、約１百万〜１００，０００百万生物／ｍｌであってよく、１００百万〜７０００百万生物／ｍｌであってよく、５００百万〜６０００百万生物／ｍｌであってよく、１０００百万〜５０００百万生物／ｍｌであってよく、２０００百万〜４０００百万生物／ｍｌであってよく、またはこれらの範囲内のいずれの整数であってもよい。１ｍｌ当たりの細菌の合計濃度は、１百万〜１００，０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、５０百万〜７０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、１００百万〜６０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、５００百万〜５０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、１０００百万〜４０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、またはこれらの範囲内のいずれの整数であってもよい。病原性細菌種の抗原の治療または予防有効量の範囲は、０．１ｎＭ〜０．１Ｍ、０．１ｎＭ〜０．０５Ｍ、０．０５ｎＭ〜１５μＭまたは０．０１ｎＭ〜１０μＭのいずれの整数であってもよい。
【０１１９】
投薬量濃度及び範囲は、緩和されるべき状態の重篤度によって変動してよく、または、対象の免疫応答によって変動してよいことに注意されたい。一般に、目標は、適正な免疫応答を得ることである。皮下または皮内感染による投与では、免疫応答の程度は、例えば、感染の部位における遅発性の局所免疫皮膚反応のサイズ（例えば、直径０．２５インチ〜４インチ）によって決定されてよい。適切な免疫応答を得るのに必要とされる用量は、個体（及びその免疫系）ならびに所望される応答に応じて変動してよい。標準化された投薬量が使用されてもよい。皮下または皮内投与に関連して、目標が、２インチの局所皮膚反応を得ることであるとき、合計細菌組成物用量は、例えば、２百万の細菌（例えば、２，０００百万生物／ｍｌの濃度を有する０．００１ｍｌの組成物）から２０，０００百万超の細菌（例えば、２０，０００百万生物／ｍｌの濃度を有する１ｍｌの組成物）までの範囲であってよい。組成物内の個体細菌種またはその抗原の濃度も考慮されてよい。例えば、１の特定の病原性細菌種の濃度、該種の細胞サイズまたは該種の抗原負荷が、組成物における他の病原性細菌種と比較してはるかに高いとき、個体の局所免疫皮膚反応は、この特定の細菌種への応答による可能性が高い。いくつかの実施形態において、個体の免疫系は、例えば特定の種による感染への過去の曝露履歴に応じて、組成物内の一細菌種に対して別の細菌種よりも強く応答する場合があり、そのため、投薬量または組成物は、したがって、当該個体に関して調整されてよい。しかし、本明細書に詳述されているいくつかの実施形態において、免疫応答は、皮膚反応によってモニタリングされない。例えば、本明細書において利用されているいくつかのマウスモデルにおいて、かかる動物の抗原性組成物による有効な処置は、対応する皮膚反応を結果として生じない場合がある。当業者は、免疫応答が皮膚反応の有無の他に、モニタリングされ得る代替の方法があることを理解する。
【０１２０】
いずれの特定の対象においても、処置のタイミング及び用量は、個々の必要性及び組成物を投与するまたは組成物の投与を管理する専門家の判断にしたがって経時的に（例えば、タイミングは、毎日、一日おき、週に１回、月に１回であってよい）調整されてよい。例えば、皮下または皮内投与の場合、組成物は、隔日で投与されてよい。およそ０．０５ｍｌの初期用量が皮下投与されてよく、続いて、注射部位において適正な皮膚反応（例えば、注射部位において、直径１インチ〜２インチの遅発性の可視発赤反応）が得られるまで隔日で０．０１〜０．０２ｍｌ増加してよい。この適正な免疫反応が一旦得られると、この投薬は、持続投与量として継続される。持続投与量は、注射部位において所望の可視皮膚反応（炎症）が得られるまで時々調整されてよい。投薬は、例えば、少なくとも１週間、２週間、２ヶ月、６ヶ月、１、２、３、４、若しくは５年、またはそれ以上の投薬期間にわたってよい。
【０１２１】
経口投薬量は、１種以上の種の抗原決定基を含んで、例えば、１０百万〜１，０００，０００百万体／用量の範囲であってよい。経口投薬量は、例えば、４回／日、毎日または週に１回付与されてよい。投薬は、例えば、少なくとも１週間、２週間、２ヶ月、６ヶ月、１、２、３、４、若しくは５年、またはそれ以上の投薬期間にわたってよい。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、舌下投与若しくは吸入によって投与される、または１以上の上皮組織（すなわち、皮内または皮下注射によって皮膚；吸入によって肺上皮；経口摂取によって胃腸粘膜；舌下投与によって口腔粘膜）に同時若しくは逐次投与される抗原性組成物を含んでいてよい。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の抗原性組成物は、上皮組織において免疫応答を引き起こすように投与される。いくつかの実施形態において、１以上の上皮投与経路は、１以上のさらなる投与経路、例えば、腫瘍内、筋肉内または静脈内投与と組み合わされてよい。
【０１２３】
本発明の種々の態様において、患者に投与される抗原性組成物は、抗原特徴、すなわち、抗原性組成物が、特定の病原体に特異的である免疫応答、例えば、適応免疫応答を引き出すことが可能であるのに十分に特異的である抗原またはエピトープの組み合わせを有することを特徴としてよい。本発明の驚くべき予想外の態様は、これらの特異的な抗原性組成物によって媒介される免疫応答の非適応または非特異的活性化が、特定の病原体が病原性である組織における異種感染の状態を処置するのに有効であるということである。
【０１２４】
本明細書に記載の投与経路及び投薬量範囲は、単に例示的なものであって、医師によって選択されてよい投与経路及び投薬量範囲を限定するものではない。組成物における活性化合物（例えば、病原性細菌種またはそのウイルス若しくは抗原）の量は、要因、例えば、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重にしたがって変動してよい。投薬計画は、最適な治療的応答を提供するように調整されてよい。例えば、単回ボーラスが投与されてよく、数回に分割された用量が経時的に投与されてよく、または該用量は、治療状況の危急性によって示されるように比例的に低減若しくは増加されてよい。投与の容易性及び投薬量の均一性のために単位剤形で非経口組成物を製剤化することが有利である場合がある。
【０１２５】
抗原性製剤（すなわち、免疫応答を引き起こす製剤）の場合、免疫原性有効量の本発明の化合物または組成物は、単独で提供されても、他の化合物、例えば、免疫学的アジュバントと組み合わせて提供されてもよい。化合物は、免疫原性を向上させるために、担体分子、例えば、ウシ血清アルブミンまたはキーホールリンペットヘモシアニンと連結されていてもよい。抗原性組成物は、所望の免疫応答を引き出す物質を含む組成物である。抗原性組成物は、例えば、異種微生物の成長または増殖を低減または排除するように、限定することなく、免疫系のメモリーＢ、Ｔ細胞、好中球、単球またはマクロファージを選択、活性化、または拡大し得る。いくつかの実施形態において、本発明の特定の病原性微生物、ウイルス、ウイルス抗原、細菌、細菌性抗原、またはこれらの組成物は、いずれの他の剤の非存在下においても所望の免疫応答を引き出すことが可能であり、したがって、抗原性組成物であるとみなすことができる。いくつかの実施形態において、抗原性組成物は、特定の抗原に対する、または抗原群に対する免疫応答を増加させるのに非特異的に作用する剤である好適な担体、例えば、アジュバントを含み、これにより、いずれの所与の用量においても抗原の量の低減を可能にし、または、所望の免疫応答を生じるのに必要な投薬の頻度の低減を可能にする。細菌性抗原性組成物は、細菌に通常関連する抗原決定基に対する免疫応答を誘発する可能性がある生または死滅細菌を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、抗原性組成物は、（弱毒化された）毒性の低い株である生細菌を含んでいてよく、そのため、重篤度の低い感染を引き起こす。いくつかの実施形態において、抗原性組成物は、ウイルスに通常関連する抗原決定基に対する免疫応答を誘発することができる生、弱毒化または死滅ウイルスを含んでいてよい。
【０１２６】
注射による投与用の、死滅細菌を含む抗原性組成物は、以下のように作製されてよい。細菌は、好適な培地において成長し、生理食塩水溶液によって洗浄されてよい。細菌は、次いで、遠心分離され、生理食塩水溶液において再懸濁され、熱によって死滅されてよい。懸濁液は、直接顕微鏡計数によって標準化され、所要の量で混合され、適切な容器に保存されてよく、これが、承認された方法で、安全性、寿命及び無菌状態に関して試験されてよい。病原性細菌種及び／またはその抗原に加えて、ヒトへの投与に好適な死滅細菌組成物は、０．４％フェノール防腐剤及び／または０．９％塩化ナトリウムを含んでいてよい。細菌組成物は、微量のブレインハートインフュージョン（牛肉）、ペプトン、酵母エキス、寒天、羊血液、デキストロース、リン酸ナトリウム及び／または他の培地成分を含んでいてもよい。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、細菌または微生物組成物は、経口摂取用の錠剤若しくはカプセル形態若しくは点滴剤において、吸入用エアロゾールとして、または舌下投与用の点滴剤、エアロゾール若しくは錠剤として使用されてよい。
【０１２８】
細菌を含む抗原性組成物細菌において、皮下または皮内注射用の組成物における特定の細菌種の濃度は、約１百万〜１００，０００百万生物／ｍｌであってよく、１００百万〜７０００百万生物／ｍｌであってよく、５００百万〜６０００百万生物／ｍｌであってよく、１０００百万〜５０００百万生物／ｍｌであってよく、２０００百万〜４０００百万生物／ｍｌであってよく、またはこれらの範囲内のいずれの整数であってもよい。１ｍｌ当たりの細菌の合計濃度は、１百万〜１００，０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、５０百万〜７０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、１００百万〜６０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、５００百万〜５０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、１０００百万〜４０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、またはこれらの範囲内のいずれの整数であってもよい。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、特定の部位における感染（例えば、肺組織の感染）を処置するための抗原性微生物組成物は、当該組織または器官における感染（例えば、肺組織における感染、すなわち、肺炎）を一般的に、より一般的に、または最も一般的に引き起こす病原性微生物を含んでいてよい。
【０１３０】
一般に、本発明の病原性細菌種及びその抗原は、実質的な毒性を引き起こすことなく使用されるべきである。本発明の化合物の毒性は、標準的な技術を使用して、例えば、細胞培養物または実験動物において試験することによって、ならびに治療指標、すなわち、ＬＤ５０（集団の５０％致死量）及びＬＤ１００（集団の１００％致死量）の比を求めることによって求められ得る。
【０１３１】
本明細書に詳述されているように、本発明の態様において、特定の免疫応答を比較または引き起こす方法が提供される。上記方法は、本明細書に定義されているように、器官または組織を有する動物に抗原性組成物を有する薬物を投与することを含む。抗原性組成物は、抗原決定基が共に器官または組織において病原性である少なくとも１種の微生物病原体に特異的であるように選択または製剤化される抗原決定基を有していてよく、器官または組織から定量化可能免疫試料を抽出し、薬物の投与の後に定量化可能免疫試料において器官または組織における免疫応答の特徴を測定し、定量化可能免疫試料における免疫応答の特徴を、対応する器官または組織から得られた参照免疫試料における免疫応答の対応する特徴と比較する。本明細書において使用されているとき、免疫試料は、免疫応答の特徴を決定するのに十分な生体材料を含有する。本明細書において使用されているとき、免疫応答の「特徴」として、限定することなく、特定の数の特定の免疫細胞タイプ（例えば、マクロファージ）、または特定の細胞マーカー（例えば、インテグリンのアップレギュレーション）若しくは遺伝子産物（例えば、サイトカイン）が挙げられる。上記は、例として提供されており、非限定的である。
【０１３２】
任意で、参照免疫試料は、薬物を投与するステップの前に、動物における対応する器官または組織から得られてよい。別の態様において、参照免疫試料は、少なくとも２種の動物（すなわち、参照免疫試料が得られる動物、及び定量化可能免疫試料の第２動物）が本明細書に記載されている方法において使用され得ることが具体的に企図されるように、第２動物における対応する器官または組織から得られてよい。任意で、当該動物は、器官または組織における感染の状態を有していてよい。
【０１３３】
免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、当業者に知られているような以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上の数の指標を比較することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。
【０１３４】
マクロファージは、「Ｍ１様マクロファージ」または「Ｍ２様マクロファージ」のいずれかとして定義され得る。例えば、Ｍ１様マクロファージは、Ｔｈ１ＣＤ４＋Ｔ細胞媒介応答を促進することが当業者によって一般に理解されている（例えば、Ｂｉｓｗａｓ  ａｎｄ  Ｍａｎｔｏｖａｎｉ（２０１０）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １０：８８９−９６を参照されたい）。さらに、Ｍ１様マクロファージは、効率的な抗原提示能を有すること、及び細胞内病原体（例えば、ウイルス）を死滅させるのに有能であることが一般に理解されている。さらに、Ｍ１様マクロファージは、腫瘍の崩壊において免疫学的役割を果たすことにおいて、少なくともＭ２様マクロファージと比較して有能であることが一般に理解されている。当業者は、Ｍ１様マクロファージとＭ２様マクロファージとを識別するのに用いられ得る多くの生物学的マーカーが存在することを認識する。例えば、本明細書に詳述されているように、Ｎｏｓ２の発現は、Ｍ２様マクロファージと比較してＭ１様マクロファージと相関することが一般に理解されている（例えば、Ｌａｓｋｉｎら（２０１０）Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５１：２６７−２８８を参照されたい）。さらに、例えば、Ｍ１様マクロファージは、ＩＬ−１２を産生すること、及びＩＦＮ−γＲを通してＩＦＮ−γによって効果的に活性化されることが一般に知られている（Ｂｉｓｗａｓ  ａｎｄ  Ｍａｎｔｏｖａｉｎ、上記）。
【０１３５】
Ｍ１様マクロファージとは対照的に、Ｍ２様マクロファージは、Ｔｈ２ＣＤ４＋Ｔ細胞媒介応答を促進する（一般に、Ｂｉｓｗａｓ  ａｎｄ  Ｍａｎｔｏｖａｎｉ（２０１０）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １０：８８９−９６を参照されたい）。さらに、Ｍ２様マクロファージは、有効であること、ならびに細胞外寄生体をカプセル化及び除去することなどが一般に知られている。さらに、Ｍ１様マクロファージと比較して、Ｍ２様マクロファージは、Ｔｒｅｇ及びＢ細胞の両方に関して免疫調整においてより有意な役割を果たすとして当業者によって一般に知られている（Ｂｉｓｗａｓ  ａｎｄ  Ｍａｎｔｏｖａｉｎ、上記）。当業者は、Ｍ２様マクロファージとＭ１様マクロファージとを識別するのに用いられ得る多くの生物学的マーカーが存在することを認識する。例えば、本明細書に記載されているように、Ｎｏｓ２の減少した発現は、Ｍ１様マクロファージにおいて一般に見られるより高度な発現と比較してＭ２様マクロファージに相関すると一般に理解される。さらに、本明細書における実験において詳述されているように、ＣＤ２０６の発現は、Ｍ２様マクロファージ（例えば、Ｃｈｏｉら（２０１０）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１３８（７）２３９９−４０９を参照されたい）に相関すると一般に理解されている。さらに、本明細書における実験において詳述されているように、Ｆ４／８０の発現は、Ｍ２様マクロファージに相関すると一般に理解されている。さらに、例えば、Ｍ２様マクロファージは、ＩＬ−４によってまたはＩＬ−４Ｒαを通してＩＬ−１３によって効果的に活性化されることが一般に理解されている（Ｂｉｓｗａｓ  ａｎｄ  Ｍａｎｔｏｖａｉｎ、上記）。
【０１３６】
さらに、免疫応答の特徴を比較することは、マクロファージの活性化状態における移行を比較することを含んでいてよい。マクロファージの活性化状態における移行は、Ｍ２様マクロファージからＭ１様マクロファージへの移行またはその逆を任意で特徴としてよい。当業者は、マクロファージの活性化をモニタリングするのに用いられ得る多くの生物学的マーカーが存在することを認識する。本明細書に詳述されているように、当業者は、Ｍ１様表現型またはＭ２様表現型のいずれかに向けて活性化されるとしてマクロファージを定義することが、本明細書に記載されているそれぞれの表現型のいずれかと関連することが知られているマーカーを選択することによって達成され得ることを認識する。
【０１３７】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、当業者に一般に理解されているような以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上における細胞マーカーを特定することを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのいずれか１以上を含んでいてよい。当業者は、免疫応答を特定することができる、選択され得る多くの細胞マーカー（細胞外及び細胞内の両方）が存在することを認識する。例えば、本明細書に記載されているように、マーカーＣＤ２０６は、Ｍ２様マクロファージに相関すると一般に理解されている（例えば、Ｃｈｏｉら（２０１０）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１３８（７）２３９９−４０９を参照されたい）。
【０１３８】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、当業者に一般に理解されているような以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上によって産生されるサイトカインを特定することを含んでいてよい。当業者は、サイトカインが、小さな細胞シグナル伝達タンパク質分子を指すこと、及び当該分野において知られている多くのサイトカインが存在することを認識する。例えば、サイトカインは、免疫学的応答における役割に基づいて１型及び２型の分類にグループ化されている。一般的な１型サイトカインとして、ＩＦＮ−γ及びＴＧＦ−βが挙げられる。一般的な２型サイトカインとして、限定されないが、ＩＬ−４及びＩＬ−１３が挙げられる。サイトカインは、当業者に知られている多くの方法によって検出され得る。例えば、本明細書に詳述されているように、ＥＬＩＳＡ実験を、肺組織からのサイトカイン産生を決定するのに利用した（例えば、図２７を参照されたい）。
【０１３９】
本明細書に詳述されているように、マクロファージは、以下、本明細書において定義されているＭ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、サイトカインは、マクロファージの活性化状態における移行の結果として産生される。任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行する。さらに、任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行する。
【０１４０】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、当業者に一般に理解されているような以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１種以上によって産生される差次的遺伝子発現を特定することを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのいずれか１以上を含んでいてよい。「差次的遺伝子発現」という用語は、少なくとも２つの実験条件からの対象となる特定の遺伝子の発現間の認識可能な差を意味することが理解される。例えば、第１実験条件下で、特定の遺伝子が、当業者によって使用されている遺伝子発現方法によって定義されるように定義された発現レベルを有するとき、また、第２実験条件下で、同遺伝子が、その遺伝子レベルにおいて認識可能な差を有するとき、対象となる遺伝子の差次的発現が存在する。当業者は、差次的遺伝子発現を検出するための多くの方法が存在することを理解する。例えば、商業的に利用可能な定量的ＰＣＲ技術は、相対的なＮｏｓ２／Ａｒｇ１比を決定することに関して本明細書に詳述されているように使用され得る（例えば、図２９を参照されたい）。任意で、差次的遺伝子発現は、マクロファージの活性化状態における移行の結果として生じる。任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージ（これらの用語は本明細書において定義されている）であることに移行してよい。
【０１４１】
別の実施形態において、薬物は、少なくとも１週間の投薬期間にわたって、１時間から１ヶ月の間の投薬間隔で付与される連続投薬で投与部位において投与されてよい。任意で、薬物は、皮内または皮下投与されてよい。任意で、薬物は、投与部位において可視限局性炎症性免疫応答を引き起こすのに有効であるような用量で投与されてよい。任意で、薬物は、投与部位における可視限局性炎症が１〜４８時間以内に起こるように投与されてよい。しかし、可視限局性炎症性免疫応答は、免疫応答が開始したかに関わらず、必ずしも、全ての状況において存在するとは限らない。当業者は、免疫応答のマウンティングがモニタリングされ得る他の方法が存在することを認識する。例えば、免疫反応を経た対象からの免疫細胞のプロファイル（及び特徴付けにおける相対的変化）は、免疫反応を経ていない対象からのものと比較され得る。
【０１４２】
本明細書に開示されている方法に関して、さらに、任意で、動物は、脊椎動物、例えば、哺乳動物であってよい。任意で、動物は、ヒトまたはマウスであってよい。
【０１４３】
別の態様において、特定の器官または組織における感染について個体を処置するのに好適な治療用調製物を選択する方法が提供される。上記方法は、特定の器官または組織において感染の状態にある動物を用意することと、健康な個体における対応する特定の器官または組織において病原性である微生物病原体の１以上の抗原決定基を有する試験調製物を用意することと、動物の器官または組織から得られた参照免疫試料において免疫応答の特徴を測定することと、動物に試験調製物を投与することと、動物の対応する器官または組織から得られた定量化可能免疫試料における免疫応答の特徴を測定することと、参照免疫試料及び定量化可能免疫試料において免疫応答の特徴を比較することと、参照免疫試料と比較した定量化可能免疫試料の免疫応答の改善された特徴を、治療用調製物としての試験調製物の好適性の指標として処理することとを含む。任意で、動物は、定量化可能免疫試料が得られる前に犠牲死させる。
【０１４４】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、当業者に一般に理解されているような以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上の数の指標を比較することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージ（これらの用語は本明細書において定義されている）のいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、免疫応答の特徴を比較することは、マクロファージの活性化状態における移行を比較することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。さらに、任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【０１４５】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、当業者に一般に理解されているような以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上における細胞マーカーを特定することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージ（これらの用語は本明細書において定義されている）のいずれか１以上を含んでいてよい。
【０１４６】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上によって産生されるサイトカインを特定することを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージ（これらの用語は本明細書において定義されている）のいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、サイトカインは、マクロファージの活性状態における移行の結果として産生される。任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。
【０１４７】
さらに、任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上によって生ずる差次的遺伝子発現を特定することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージ（これらの用語は本明細書において定義されている）のいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、差次的遺伝子発現は、マクロファージの活性化状態における移行の結果として生じてよい。任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。さらに、任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【０１４８】
別の態様において、ヒト対象における感染した組織または器官に対する免疫応答を選択的に標的化する方法が提供される。上記方法は、対象に、有効量の微生物病原体抗原性組成物を有する薬物を投与することを含み、微生物病原体は、対象の特定の感染した器官または組織において病原性であってよく、また、抗原性組成物は、微生物病原体に共に特異性である抗原決定基を含む。任意で、抗原性組成物は、全死滅細菌の細胞組成物を含んでいてよい。任意で、薬物は、対象の感染した器官または組織において免疫応答をアップレギュレートするのに有効である量または時間で対象に投与されてよい。任意で、上記方法は、免疫応答の特徴を測定することをさらに含んでいてよい。
【０１４９】
別の態様において、組織または器官における感染の状態についてヒト対象を処置するための方法が提供される。上記方法は、対象に、全死滅細菌の細胞組成物を含む有効量の微生物病原体抗原性組成物を有する薬物を投与することを含み、微生物病原体が、感染の状態にある対象の特定の器官または組織において病原性である。薬物は、免疫応答を調節するのに有効である量または時間で対象に投与されてよい。任意で、免疫応答の調節は、マクロファージの活性化状態における移行を含んでいてよい。任意で、免疫応答の調節は、Ｍ２様マクロファージ応答からＭ１様マクロファージ応答に移行することを含んでいてよい。免疫応答の調節は、Ｍ１様マクロファージ応答からＭ２様マクロファージ応答に移行することを含んでいてよい。任意で、上記方法は、免疫応答の特徴を測定することをさらに含んでいてよい。
【０１５０】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、当業者に一般に理解されているような以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上の数の指標を比較することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージ（これらの用語は本明細書において定義されている）のいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、免疫応答の特徴を比較することは、マクロファージの活性化状態における移行を比較することを含んでいてよい。さらに、任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【０１５１】
さらに、任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、当業者に一般に理解されているような以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上における細胞マーカーを特定することを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージ（これらの用語は本明細書において定義されている）のいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、当業者に一般に理解されているような以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上によって産生されるサイトカインを特定することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのいずれか１以上を含んでいてよい。さらに、サイトカインは、マクロファージの活性化状態における移行の結果として産生されてよい。マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【０１５２】
さらに、任意で、免疫応答の特徴を比較することは、定量化可能免疫試料及び参照免疫試料において、当業者に一般に理解されているような以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上によって生じる差次的遺伝子発現を特定することを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、差次的遺伝子発現は、マクロファージの活性化状態における移行の結果として生じてよい。さらに、任意で、マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【０１５３】
別の態様において、特定の器官または組織における感染について処置される個体における処置計画の効能をモニタリングする方法が提供される。上記方法は、個体をある期間にわたって処置計画に供した後、特定の器官または組織から得られた後処置免疫試料における免疫応答の特徴を測定することを含み、個体が処置計画に供されなかった場合に予期されるであろうよりも規模が大きい免疫応答の特徴の存在が、処置計画の効能を示しており；処置計画が、健康な対象において対応する特定の器官または組織における病原性である微生物病原体の１以上の抗原決定基を含む調製物を投与することを含む。
【０１５４】
本明細書に詳述されている方法は、前処置参照試料における免疫応答の特徴を測定して、前処置参照試料が、処置計画の開始前、開始と同時、または開始後であるが、後処置免疫試料を得る前の特定の器官または組織から得たものであることと、前処置及び後処置試料において免疫応答の特徴を比較して、前処置参照試料と比較した後処置免疫試料における免疫応答の規模の増大が、処置計画の効能を示していることとをさらに含んでいてよい。任意で、免疫応答の特徴を測定することは、器官または組織の試料において炎症性単球の数の指標を求めることを含んでいてよい。任意で、免疫応答の特徴を測定することは、器官または組織の試料においてマクロファージの数の指標を求めることを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。
【０１５５】
任意で、免疫応答の特徴を測定することは、器官若しくは組織の試料においてＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞の数の指標を決定すること、または、器官若しくは組織の試料において樹状細胞の数の指標を決定することを含んでいてよい。さらに、任意で、免疫応答の特徴を測定することは、器官または組織の試料においてＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞の数の指標を決定すること、または、器官または組織の試料においてＣＤ４＋Ｔ細胞の数の指標を決定すること、または、器官または組織の試料においてＣＤ８＋Ｔ細胞の数の指標を決定することを含んでいてよい。
【０１５６】
任意で、免疫応答の規模を測定することは、器官または組織の試料においてＮＫ細胞の数の指標を決定することを含んでいてよい。さらに、任意で、免疫応答の特徴を比較することは、参照及び免疫試料において、当業者に一般に理解されているような以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上における細胞マーカーを特定することを含んでいてよい。任意で、マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。
【０１５７】
さらに、任意で、免疫応答の特徴を比較することは、参照及び免疫試料において、当業者に一般に理解されているような以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上によって産生されるサイトカインを特定することを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのうちいずれか１以上を含んでいてよい。任意で、サイトカインは、マクロファージの活性化状態における移行の結果として産生されてよい。マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。さらに、任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【０１５８】
任意で、免疫応答の特徴を比較することは、参照及び免疫試料において、当業者に一般に理解されているような以下の細胞、すなわち炎症性単球、マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞、樹状細胞、ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞のいずれか１以上によって生じる差次的遺伝子発現を特定することを含んでいてよい。マクロファージは、以下、Ｍ１様マクロファージまたはＭ２様マクロファージのいずれか１以上を含んでいてよい。差次的遺伝子発現は、マクロファージの活性化状態における移行の結果として生じてよい。マクロファージは、Ｍ２様マクロファージであることからＭ１様マクロファージであることに移行してよい。任意で、マクロファージは、Ｍ１様マクロファージであることからＭ２様マクロファージであることに移行してよい。
【０１５９】
本明細書において利用されるウイルス病原体は、限定することなく：インフルエンザ、アデノウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザ、サル痘、単純ヘルペスウイルス（１及び２）、水痘帯状ヘルペス、サイトメガロウイルス、ＥＢウイルス、コロナウイルス、ヒトメタ肺炎ウイルス、ヘンドラウイルス、ニパーウイルス、ハンタウイルス、ラッサウイルス、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、エンテロウイルス、若しくはライノウイルス、または肺において病原性であるいずれのウイルスであってもよい。
【０１６０】
本明細書において利用される細菌病原体は、限定することなく：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、若しくはＢｏｒｄａｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、または肺において病原性であるいずれの細菌であってもよい。
【０１６１】
本明細書において利用される真菌病原体は、限定することなく：Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ブラストマイセス種、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ  ｐｏｓａｄａｓｉｉ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｔｔｉｉ、フザリウム種、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、ペシロマイセス種、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉ、Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ、リゾプス種、ムコール種、アブシジア種、クズマタカビ種、Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ、Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ  ｃｈａｒｔａｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｌｏｎｇｉｂｒａｃｈｉａｔｉｕｍ、トリコスポロン種、または肺において病原性であるいずれの真菌であってもよい。
【０１６２】
種々の態様において、本発明の実施形態は、胃腸管の感染を引き起こす場合がある生物の成分を含む組成物に関し、その結果、生物は、病原体と特徴付けられてよい。しかし、病原性である場合がある生物は、必ずしも疾患を引き起こさない。大部分の動物は、他の生物、例えば、宿主動物と共生または片利共生関係で一般に存在する細菌によってある程度までコロニー形成される。このように、通常は無害な細菌の多くの種が、健康な動物において見られ、特定の器官及び組織の表面に通常は局在している。多くの場合、これらの細菌は、身体の正常な機能を補助する。例えば、ヒトにおいて、共生のＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ細菌は、腸において見られ得、免疫を促進して、より毒性の病原体による感染のリスクを低減する。
【０１６３】
一般に無害な細菌、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉは、健康な対象において感染を引き起こす可能性があり、結果は、穏やかな感染から重篤な感染、さらには死に至るまでに及ぶ。生物、例えば、細菌が、病原性（すなわち、感染を引き起こす）であるか否かは、ある程度までは、要因、例えば、特定の宿主細胞、組織、若しくは器官に進入してアクセスする経路、細菌の固有の病原性、潜在的な感染の部位に存在する細菌の量、または宿主動物の健康に依存する。このように、通常は無害な生物は、感染に好ましい条件を前提として病原性となる可能性があり、有毒な生物でさえも、感染を引き起こすのに特定の状況を必要とする。したがって、正常な細菌叢のメンバーである生物は、内因性細菌叢において正常な生態学的役割を超えて移動するときに病原体となり得る。例えば、内因性種は、例えば連続的な広がりによって、解剖学的近位の領域において生態学的ニッチの外で感染を引き起こし得る。このことが起こるとき、本発明の文脈において、これらの通常無害な内因性生物は病原性になると考えられる。
【０１６４】
特定の生物、例えば、細菌種、ウイルス、蠕虫、及び原生動物は、さもなければ健康な対象における消化管特定の領域において感染を引き起こすことが知られている。消化管特定の領域において感染を一般に引き起こす生物の例を以下に列挙する；これらの例は、限定的であることは意図されておらず、当業者は、例えば、以下の公開公報：Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、第８版、Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｍｕｒｒａｙ著、２００３、ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、ワシントンＤＣ、ＵＳＡ；Ｍａｎｄｅｌｌ、Ｄｏｕｇｌａｓ、ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第５版、Ｇ．Ｌ．Ｍａｎｄｅｌｌ、Ｊ．Ｅ．Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｒ．Ｄｏｌｉｎ著、２０００、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ペンシルベニア州、ＵＳＡ（全て、参照により本明細書に組み込まれる）；によって表されているように、例えば特定の患者集団に関する知識に基づいて、健康な成人における種々の消化管領域において感染を引き起こすまたは感染を一般に引き起こす感染性または病原性生物を容易に認識及び特定することができることが理解される。
【０１６５】
口腔の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ、嫌気性連鎖球菌、緑色連鎖状球菌、アクチノマイセス種、ペプトストレプトコッカス種、若しくはバクテロイデス種、若しくは他の口腔内嫌気性菌、またはウイルス病原体：単純ヘルペス、コクサッキーウイルス、若しくはＥＢ。
【０１６６】
食道の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：アクチノマイセス種、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、若しくは連鎖球菌種、またはウイルス病原体：サイトメガロウイルス、単純ヘルペス、若しくは水痘帯状疱疹。
【０１６７】
胃の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ若しくはＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、またはウイルス病原体：サイトメガロウイルス、単純ヘルペス、ＥＢ、ロタウイルス、ノロウイルス、若しくはアデノウイルス。
【０１６８】
小腸の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、若しくはＳｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、またはウイルス病原体：アデノウイルス、アストロウイルス、カリシウイルス、ノロウイルス、ロタウイルス、若しくはサイトメガロウイルス。
【０１６９】
結腸／直腸の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、若しくはＳｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、またはウイルス病原体：アデノウイルス、アストロウイルス、カリシウイルス、ノロウイルス、ロタウイルス、若しくはサイトメガロウイルス。
【０１７０】
肛門の感染は、以下の細菌種によって一般に引き起こされる：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、バクテロイデス種、フゾバクテリウム種、嫌気性連鎖球菌、クロストリジウム種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、エンテロバクター種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、若しくはＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、またはウイルス病原体：単純ヘルペス。
【０１７１】
生物、例えば、細菌は、同様の株（通常の形態学的ではなく識別可能な生理学的区別によって推定される共通の祖先の群を一般に指すが、細菌表面抗原に対して血清学的方法を使用して特定されてよい）の集合として運用上分類されることが覆い。このように、各細菌種（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）は多くの株（または血清型）を有し、感染を引き起こす能力において異なり得、特定の器官／部位において感染を引き起こす能力において異なり得る。毒素原性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＴＥＣ）、腸内病原性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＰＥＣ）、腸管出血性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＨＥＣ）、志賀毒素産生性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＳＴＥＣ）、腸管凝集性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＡＥＣ）、侵入性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＩＥＣ）及び拡散付着性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＤＡＥＣ）を含めたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉのある特定の株が、胃腸感染／下痢を引き起こす傾向が強い。本発明によると、Ｅ．ｃｏｌｉのＥＴＥＣ、ＥＰＥＣ、ＥＨＥＣ、ＳＴＥＣ、ＥＡＥＣ、ＥＩＥＣまたはＤＡＥＣ株（すなわち、結腸感染を引き起こす株）の１以上が、異種微生物感染、例えば、消化管感染、例えばＩＢＤ関連の微生物感染を処置するための製剤用に選択されてよい。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉの非ＥＴＥＣ株は、Ｅ．ｃｏｌｉのＥＴＥＣ株による感染を処置するための抗原性製剤を調製するのに使用されてよい。同様に、Ｅ．ｃｏｌｉの非ＥＰＥＣ、非ＥＨＥＣ、非ＳＴＥＣ、非ＥＡＥＣ、非ＥＩＥＣまたは非ＤＡＥＣ株は、それぞれ、Ｅ．ｃｏｌｉのＥＰＥＣ、ＥＨＥＣ、ＳＴＥＣ、ＥＡＥＣ、ＥＩＥＣまたはＤＡＥＣ株による感染を処置するための抗原性製剤を調製するのに使用されてよい。
【０１７２】
同様に、特定の集団における疾患に関連する特定のウイルス、蠕虫、または原生動物の多くの亜型があり得、したがって本発明における使用に適している。
【０１７３】
本発明の組成物は、身体の特定の領域、例えば消化管において病原性である生物の抗原を含む。組成物は、生物全体、細胞全体またはビオリン全体の成分を含んでいてよく、あるいは、上記生物の抽出物若しくは調製物、例えば、細胞壁若しくは細胞膜抽出物、または外毒素を含んでいてよい。組成物は、これらの生物から単離された１以上の抗原を含んでいてもよい。病原性生物は、市販されていてよく（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（マナサス、ヴァージニア州、ＵＳＡ）製）、または感染を有する対象からの臨床分離株であってよい。
【０１７４】
病原体に由来する本発明の組成物は、単独で提供されても、リポソーム、アジュバント、またはいずれかの薬学的に許容可能な担体の存在下、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に好適な形態で他の化合物（例えば、核酸分子、小分子、ペプチド、またはペプチド類縁体）と組み合わされて提供されてもよい。本明細書において使用されているとき、「薬学的に許容可能な担体」または「賦形剤」として、生理学的に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが挙げられる。担体は、皮下、皮内、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、舌下、吸入、または経口投与を含めた投与のいずれか適切な形態に好適であり得る。薬学的に許容可能な担体として、滅菌水溶液または分散液、及び滅菌注射溶液または分散液の即時調製物のための滅菌粉末が挙げられる。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体及び剤の使用は、当該分野において周知されている。いずれかの従来の媒体または剤が活性化合物（すなわち、特定の細菌、細菌性抗原、または本発明のこれらの組成物）と非適合性である限りを除いて、本発明の医薬組成物におけるこれらの使用が企図される。補完的な活性化合物も、組成物内に組み込まれ得る。
【０１７５】
製剤を作製するために当該分野において周知されている方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（第２０版）（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ著、２０００、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（イーストン、ペンシルベニア州））に見られる。非経口投与用製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、または生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、植物由来の油、または水素化ナフタレンを含有していてよい。生体適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコシドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが、化合物の放出を制御するのに使用されてよい。他の潜在的に有用な非経口送達系として、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入系、及びリポソームが挙げられる。吸入用製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含有していてよく、または、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレート及びデオキシコレートを含有する水溶液であってよく、または点鼻剤の形態で、若しくはゲルとしての投与のための油性溶液であってよい。治療的または予防的組成物では、製剤は、微生物感染の進行を防止、停止または遅延させるのに有効な量で個体に投与されてよい。
【０１７６】
本発明による病原性種またはその抗原の「有効量」は、治療有効量または予防有効量を含む。「治療有効量」は、必要な投薬量または期間において、所望の治療結果、例えば、微生物感染の症状の低減または排除を得るのに有効な量を指す。病原性種またはその抗原の治療有効量は、要因、例えば、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重、ならびに個体において所望の応答を引き出すための化合物の能力に応じて変動してよい。投薬計画は、最適な治療的応答を提供するように調整されてよい。治療有効量は、病原性種またはその抗原のいずれの毒性または有害な影響をも治療的に有益な効果が上回るものであってもよい。「予防有効量」は、必要な投薬量または期間において、所望の予防的結果、例えば、微生物感染の防止を得るのに有効な量を指す。典型的には、予防的用量が、微生物感染の初期段階の前または該段階において使用されて、その結果、予防有効量が治療有効量よりも少なくてよい。
【０１７７】
皮下または皮内注射による投与では、１種以上の病原性細菌種の治療または予防有効量の例示的範囲が、約１百万〜１００，０００百万生物／ｍｌであってよく、１００百万〜７０００百万生物／ｍｌであってよく、５００百万〜６０００百万生物／ｍｌであってよく、１０００百万〜５０００百万生物／ｍｌであってよく、２０００百万〜４０００百万生物／ｍｌであってよく、またはこれらの範囲内のいずれの整数であってもよい。１ｍｌ当たりの細菌の合計濃度は、１百万〜１００，０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、５０百万〜７０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、１００百万〜６０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、５００百万〜５０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、１０００百万〜４０００百万生物／ｍｌの範囲であってよく、またはこれらの範囲内のいずれの整数であってもよい。病原性細菌種の抗原の治療または予防有効量の範囲は、０．１ｎＭ〜０．１Ｍ、０．１ｎＭ〜０．０５Ｍ、０．０５ｎＭ〜１５μＭまたは０．０１ｎＭ〜１０μＭのいずれの整数であってもよい。
【０１７８】
投薬量濃度及び範囲は、緩和されるべき状態の重篤度によって変動してよく、または、対象の免疫応答によって変動してよいことに注意されたい。一般に、目標は、適正な免疫応答を得ることである。皮下または皮内感染による投与では、免疫応答の程度は、例えば、感染の部位における遅発性の局所免疫皮膚反応のサイズ（例えば、直径０．２５インチ〜４インチ）によって決定されてよい。適切な免疫応答を得るのに必要とされる用量は、個体（及びその免疫系）ならびに所望される応答に応じて変動してよい。標準化された投薬量が使用されてもよい。
【０１７９】
皮下または皮内投与に関連して、目標が、細菌組成物を使用して２インチの局所皮膚反応を得ることであるとき、合計用量は、例えば、２百万の細菌（例えば、２，０００百万生物／ｍｌの濃度を有する０．００１ｍｌの組成物）から２０，０００百万超の細菌（例えば、２０，０００百万生物／ｍｌの濃度を有する１ｍｌの抗原性組成物）までの範囲であってよい。組成物内の個体細菌種またはその抗原の濃度も考慮されてよい。例えば、１の特定の一病原性細菌種の濃度、該種の細胞サイズまたは該種の抗原負荷が、抗原性組成物における他の病原性細菌種と比較してはるかに高いとき、個体の局所免疫皮膚反応は、この特定の細菌種への応答による可能性が高くあり得る。いくつかの実施形態において、個体の免疫系は、例えば特定の種による感染への過去の曝露履歴に応じて、組成物内の一細菌種に対して別の細菌種よりも強く応答する場合があり、そのため、投薬量または組成物は、したがって、当該個体に関して調整されてよい。
【０１８０】
いずれの特定の対象においても、処置のタイミング及び用量は、個々の必要性及び組成物を投与するまたは組成物の投与を管理する専門家の判断にしたがって経時的に（例えば、タイミングは、毎日、一日おき、週に１回、月に１回であってよい）調整されてよい。例えば、皮下または皮内投与に関連して、組成物は、隔日で投与されてよい。およそ０．０５ｍｌの初期用量が皮下投与されてよく、続いて、注射部位において適正な皮膚反応（例えば、注射部位において、直径１インチ〜２インチの遅発性の可視発赤反応）が得られるまで隔日で０．０１〜０．０２ｍｌ増加してよい。この適正な免疫反応が一旦得られると、この投薬は、持続投与量として継続される。持続投与量は、注射部位において所望の可視皮膚反応（炎症）が得られるまで時々調整されてよい。投薬は、例えば、少なくとも２週間、２ヶ月、６ヶ月、１、２、３、４、若しくは５年、またはそれ以上の投薬期間にわたってよい。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本発明は、非腸内経路によって１以上の上皮組織に、例えば：皮内または皮下注射によって皮膚に、吸入によって肺上皮に投与される抗原性組成物を含んでいてよい。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の抗原性組成物は、非腸内組織、例えば、上皮組織において免疫応答を引き起こすように投与される。いくつかの実施形態において、１以上の上皮投与経路は、１以上のさらなる投与経路、例えば、筋肉内または静脈内投与と組み合わされてよい。
【０１８２】
本発明の種々の態様において、患者に投与される抗原性組成物は、抗原特徴、すなわち、抗原性組成物が、特定の病原体に特異的である免疫応答、例えば、適応免疫応答を引き出すことが可能であるのに十分に特異的である抗原またはエピトープの組み合わせを有することを特徴としてよい。
【０１８３】
本発明の組成物における活性化合物（例えば、細菌種、ウイルス、原生動物若しくは蠕虫、またはこれらの抗原）の量は、要因、例えば、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重にしたがって変動してよい。投薬計画は、最適な治療的応答を提供するように調整されてよい。例えば、単回ボーラスが投与されてよく、数回に分割された用量が経時的に投与されてよく、または該用量は、治療状況の危急性によって示されるように比例的に低減若しくは増加されてよい。投与の容易性及び投薬量の均一性のために単位剤形で非経口組成物を製剤化することが有利である場合がある。
【０１８４】
抗原性製剤の場合、免疫原性有効量の本発明の化合物は、単独で提供されても、他の化合物、例えば、免疫学的アジュバントと組み合わせて提供されてもよい。化合物は、免疫原性を向上させるために、担体分子、例えば、ウシ血清アルブミンまたはキーホールリンペットヘモシアニンと連結されていてもよい。抗原性組成物は、所望の免疫応答を引き出す材料を含む組成物である。抗原性組成物は、例えば、微生物感染の症状を低減または排除するように、免疫系のメモリーＢ、Ｔ細胞、好中球、単球またはマクロファージを選択、活性化、または拡大してよい。いくつかの実施形態において、本発明の特定の病原性微生物、ウイルス、ウイルス抗原、細菌、細菌性抗原、またはこれらの組成物は、いずれの他の剤の非存在下においても所望の免疫応答を引き出すことが可能であり、したがって、抗原性組成物であるとみなされ得る。いくつかの実施形態において、抗原性組成物は、特定の抗原に対する、または抗原群に対する免疫応答を増加させるのに非特異的に作用する剤である好適な担体、例えば、アジュバントを含み、これにより、いずれの所与の用量においても抗原の量の低減を可能にし、または、所望の免疫応答を生じるのに必要な投薬の頻度の低減を可能にする。細菌性抗原性組成物は、細菌に通常関連する抗原決定基に対する免疫応答を誘発する可能性がある生または死滅細菌を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、抗原性組成物は、（弱毒化された）毒性の低い株である生細菌を含んでいてよく、そのため、重篤度の低い感染を引き起こす。いくつかの実施形態において、抗原性組成物は、ウイルスに通常関連する抗原決定基に対する免疫応答を誘発する可能性がある生、弱毒化または死滅ウイルスを含んでいてよい。
【０１８５】
注射による投与用の、死滅細菌を含む抗原性組成物は、以下のように作製されてよい。生物は、好適な培地において成長させ、生理食塩水溶液によって洗浄されてよい。生物は、次いで、遠心分離され、生理食塩水溶液において再懸濁され、熱によって死滅させてよい。懸濁液は、直接顕微鏡計数によって標準化され、所要の量で混合され、適切な容器に保存されてよく、これが、承認された方法で、安全性、寿命及び無菌状態に関して試験されてよい。生物及び／またはその抗原に加えて、ヒトへの投与に好適な死滅調製物は、フェノール防腐剤（例えば０．４％）及び／または塩化ナトリウム（例えば約０．９％）を含んでいてよい。組成物は、例えば、微量のブレインハートインフュージョン（ｂｅｅｆ）、ペプトン、酵母エキス、寒天、羊血液、デキストロース、リン酸ナトリウム及び／または他の培地成分を含んでいてもよい。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、抗原性組成物は、吸入用エアロゾールであってよい。
【０１８７】
一般に、本発明の組成物は、実質的な毒性を引き起こすことなく使用されるべきである。本発明の化合物の毒性は、標準的な技術を使用して、例えば、細胞培養物または実験動物において試験することによって、ならびに治療指標、すなわち、ＬＤ５０（集団の５０％致死量）及びＬＤ１００（集団の１００％致死量）の比を求めることによって求められ得る。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、特定の消化管領域の内因性細菌叢のメンバーである細菌は、本発明の抗原性組成物を製剤化するのに使用されてよい。表１の行は、いくつかの細菌種を、各種が内因性細菌叢の一部を形成してよい生体領域と共に列挙する。例えば、アビオトロフィア種は、典型的には、口腔の内因性細菌叢のメンバーである。
【０１８９】
【表１】
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【０１９０】
内因性微生物叢、例えば、細菌は、連続的な広がりまたは菌血症性の広がりのいずれかを通して発病の組織にアクセスできる。好ましい条件下で、全ての内因性生物は、病原性になって、局所的に侵襲し、隣接する組織及び器官への連続的な広がりによって広げられ得る。皮膚、口腔及び結腸の内因性細菌叢は、菌血症性の広がりにも従うと理解されている種である。特定の内因性細菌叢のドメインのメンバーである細菌は、そのため、これらの細菌が広がる場合がある組織または器官において感染を引き起こす場合がある。したがって、本発明の一態様は、内因性細菌が広がって感染を引き起こす場合がある消化管領域に限局性の症状を有する微生物感染を処置するための内因性微生物病原体の使用を含む。表２の列は、内因性細菌叢に関するドメインを列挙する。表２の行は、微生物感染の状態にある場合がある消化管領域を列挙する。したがって、本発明の一態様は、抗原性組成物を製剤化するための内因性微生物病原体の使用、または広がって感染を引き起こす場合がある消化管領域における微生物感染の状態を処置するための、当該病原体を有する既存の製剤の選択を含む。したがって、代替の実施形態において、表２の第１列に列挙されている領域における微生物感染の症状は、表２の第１行に列挙されている内因性細菌叢のドメインの１以上の内因性細菌叢のメンバーである微生物病原体に特異的である抗原決定基を含む抗原性組成物によって処置されてよく、適切な行においてＸまたはチェックマークで示されていてよい。
【０１９１】
【表２】
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【０１９２】
表１及び２における組み合わされた情報によると、表２の列１に記載されている消化管特定の領域における微生物感染の兆候の現れは、表１の対応する細菌種の抗原決定基を含む抗原性組成物によって処置されてよく、その結果、表２における列の見出しが、実際には、表１の細菌種によって置き換えられる。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、本発明における使用のための病原体は、外因性細菌病原体であってよい。例えば、表３に列挙されている生物は、抗原性組成物を製剤化するように微生物病原体として使用されてよく、またはこれらの病原体を有する抗原性組成物は、表３における該当する生物と共に列挙されている消化管領域における微生物感染の状態を処置するための使用に関して選択されてよい。いくつかの実施形態において、特定の組織または器官に標的とされる内因性及び外因性の両方の細菌種の抗原決定基が、組み合わせて使用されてよい。例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに由来する、またはこれに特異的な抗原性組成物が、結腸における微生物感染の状態を処置するのに使用されてよい。
【０１９４】
【表３】
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0006632607.tif 000011
【０１９５】
いくつかの実施形態において、本発明における使用のための病原体は、ウイルス病原体であってよい。表４は、各ウイルス種が報告によると病原体であるウイルス病原体を、組織及び器官部位と一緒に提供する。したがって、本発明の一態様は、表４におけるウイルスの名称に隣接している特定された消化管領域における異種感染の状態に関連する病変を処置するために指定されたウイルスに特異的な免疫原性組成物を利用することを含む。
【０１９６】
【表４】
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【０１９７】
表１〜４における累積情報は、本発明の抗原性組成物の製剤化に使用されてよい病原体の広範囲な特定を、これらの生物が病原性である消化管領域の特定と一緒に提供し、したがって、本発明の抗原性抗微生物製剤によって処置されてよい感染の状態にある消化管領域を特定する。病原体は、内因性病原体または外因性病原体から選択されてよい。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本発明の抗原性組成物における使用のために選択される病原体は、処置されるべき微生物感染の状態にある消化管領域における急性感染の一般的な原因であるものであってよい。表５は、この種の細菌及びウイルス病原体を、感染を一般的に引き起こす消化管領域と一緒に特定する。したがって、選択された実施形態において、微生物感染、例えば、ＩＢＤ関連感染は、表５の第１列において同定されている消化管領域にあって、表５の第２列に列挙されている病原性生物の１以上の抗原決定基を含む抗原性組成物によって処置されてよい。
【０１９９】
【表５】
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【０２００】
消化管特定の領域において感染を一般に引き起こす特定の生物は、地理的場所によって変動し得る。表５は、そのため、全ての地理的場所及び集団に一般的な病原体の網羅的なリストではない。当該技術に熟達した臨床微生物学者は、本発明にしたがって、消化管特定の領域について特定の地理的地域または集団における一般的な病原性種を決定することができることが理解される。
【０２０１】
ヒトは、本発明の目的で消化管病原体を構成する、種々の原生動物及び蠕虫を含めた広範な胃腸寄生体の宿主である（Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｔ．Ｗ．，Ｓｋｏｐｉｃ，Ａ．Ｐａｒａｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．Ｃｕｒｒ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００６；８：３１２−２０；Ｊｅｒｎｉｇａｎ，Ｊ．，Ｇｕｅｒｒａｎｔ，Ｒ．Ｌ．，Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｒ．Ｄ．Ｐａｒａｓｉｔｉｃ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．Ｇｕｔ  １９９４；３５：２８９−９３；Ｓｌｅｉｓｅｎｇｅｒ  ＆  Ｆｏｒｄｔｒａｎ’ｓ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｎｄ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．第８版、２００６；Ｇａｒｃｉａ、Ｌ．Ｓ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ．第５版、２００７）。本発明の組成物は、したがって、例えば：Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｈｏｍｉｎｕｓ、Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ、サルコシスティス種、ＣＬＢ（サイクロスポーラ種）、Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｏｚｏｏｎ  ｂｉｅｎｅｕｓｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｄｉｓｐａｒ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｃｏｌｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈａｒｔｍａｎｎｉ、Ｅｎｄｏｌｉｍａｘ  ｎａｎａ、Ｉｏｄａｍｏｅｂａ  ｂuｔｓｃｈｌｉｉ、Ｄｉｅｎｔａｍｅｏｂａ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ  ｈｏｍｉｎｕｓ、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ  ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｃｈｉｌｏｍａｓｔｉｘ  ｍｅｓｎｉｌｉ、Ｐｅｎｔａｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉを含めた種々の原生動物の抗原性成分を含んでいてよい。同様に、本発明の組成物は、例えば：条虫（サナダムシ）、Ｔａｅｎｉａ  ｓａｇｉｎａｔａ、Ｔａｅｎｉａ  ｓｏｌｉｕｍ、ディフィロボスリウム種、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｎａｎａ、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｄｉｍｉｎｕｔａ、Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ  ｃａｎｉｎｕｍ、線虫（回虫）、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｏｄｅｎａｌｅ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｃａｎｉｎｕｍ、Ｔｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｉｕｒａ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｉｓ、トリコストロンギルス種、トリキネラ種、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、アニサキス及び関連種、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃｏｓｔａｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ、吸虫（吸虫）、Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ  ｂｕｓｋｉ、Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ  ｓｐｅｉｃｉｅｓ、エキノストマ種、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、オピストルキス種、ファスシオラ種、Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ  ｙｏｋｏｇａｗｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍｅｋｏｎｇｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｕｍ、エキノストマ種ならびに肺吸虫種を含めた種々の蠕虫の抗原性成分を含んでいてよい。
【０２０２】
以上によると、種々の態様において、本発明は、微生物感染、例えば、消化管微生物感染、またはＩＢＤ関連の微生物感染を、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ；アシネトバクター種；アクチノバチュラム種；アクチノマイセス種；アエロモナス種；Ａｎａｅｒｏｒｈａｂｄｕｓ  ｆｕｒｃｏｓｕｓ；Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｌｉｓ；Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｏｌｙｔｉｃｕｓ；Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ；アトポビウム種；バチルス種；Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃａｃｃａｅ；Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ；Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ；Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ；Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｒｄａｅ；Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ；Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ；Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ；Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ；Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ；Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ；Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ；Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ；Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ；Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ；Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ；Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ；Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｆｉｂｒｉｓｏｌｖｅｎｓ；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｎｃｉｓｕｓ；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｕｒｖｕｓ；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｇｒａｃｉｌｉｓ；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｒｅｃｔｕｓ；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｈｏｗａｅ；Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｏｃｈｒａｃｅａ；セデセア種；Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ；Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｋｏｓｅｒｉ；クロストリジウム種；Ｄｅｓｕｌｆｏｍｏｎａｓ  ｐｉｇｒａ；ディスゴノモナス種；Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ；Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ；Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ；Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｇｅｒｇｏｖｉａｅ；Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ；Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｔａｙｌｏｒａｅ；エンテロコッカス種；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｈｅｒｍａｎｎｉｉ；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｖｕｌｎｅｒｉｓ；ユウバクテリウム種；Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ  ｍａｇｎｕｓ；Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｏｎｉｄｉａｆｏｒｍａｎｓ；Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｏｒｔｉｆｅｒｕｍ；Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎａｖｉｆｏｒｍｅ；Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ；Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ；Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｕｓｓｉｉ；Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖａｒｉｕｍ；Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ；Ｇｅｍｅｌｌａ  ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ；グロビカテラ種；Ｈａｆｎｉａ  ａｌｖｅｉ；ヘリコバクター種；クレブシエラ種；Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ；Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ；Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ；Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ；Ｌｅｃｌｅｒｃｉａ  ａｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔａ；レミノレラ種；Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ  ｅｌｓｄｅｎｉｉ；Ｍｉｔｓｕｏｋｅｌｌａ  ｍｕｌｔｉａｃｉｄｕｓ；Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ  ｃｕｒｉｓｉｉ；Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ  ｍｕｌｉｅｒｉｓ；Ｍｏｅｌｌｅｒｅｌｌａ  ｗｉｓｃｏｎｓｅｎｓｉｓ；Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ；Ｐａｎｔｏｅａ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ；ペディオコッカス種；Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ；Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｕｓ；Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｏｄｕｃｔｕｓ；Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ；Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ；Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒｉ；Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ；Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ；Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；Ｒｅｔｏｒｔａｍｏｎａｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ；Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｏｄｕｃｔｕｓ；Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ；Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ；Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｏｄｏｒｉｆｅｒａ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎｇｉｎｏｓｕｓ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ；Ｃ＋Ｇ群連鎖球菌；Ｓｕｃｃｉｎｉｖｉｂｒｉｏ  ｄｅｘｔｒｉｎｏｓｏｌｖｅｎｓ；サテレラ種；Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａ  ｐｒａｅａｃｕｔａ；ベイヨネラ種；アエロバクター種；Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ；Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ；他のバチルス種；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ；ブルセラ種；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｕｔｏｒｕｍ；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｉｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｄｏｌｉｓ；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｍａｎｇｅｎｏｌｉｉ；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｏｒｄｅｌｌｉｉ；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｕｂｔｅｒｍｉｎａｌｅ；Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ；Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ；Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；ペディオコッカス種；Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ；Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ；サルモネラ種；Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ；Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ；Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ；Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ；他のスピリルム種；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓ；Ｔｒｏｐｈｅｒｙｍａ  ｗｈｉｐｐｌｅｉ；Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ；Ｖｉｂｒｉｏ  ｆｌｕｖｉａｌｉｓ；Ｖｉｂｒｉｏ  ｆｕｒｎｉｓｓｉｉ；Ｖｉｂｒｉｏ  ｈｏｌｌｉｓａｅ；Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ；Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ；Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；単純ヘルペスウイルス（１及び２）；サイトメガロウイルス；アデノウイルス；オルトレオウイルス；ロタウイルス；アルファウイルス；コロナウイルス；トロウイルス；ヒトメタ肺炎ウイルス；水疱性口内炎ウイルス；マチュポウイルス；フニンウイルス；ポリオウイルス；コクサッキーウイルス；エコーウイルス；Ａ型肝炎ウイルス；ノロウイルス及び他のカリシウイルス；アストロウイルス；ピコビルナウイルス；及びＥ型肝炎ウイルス；からなる群から選択される病原体の製剤によって処置することを含んでいてよい。
【０２０３】
代替態様において、本発明は、微生物感染、例えば、消化管感染、例えばＩＢＤ関連感染を、製剤（病原体が、一般的な小腸及び大腸病原体からなる群、例えば：Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ；アデノウイルス、アストロウイルス、カリシウイルス、ノロウイルス、ロタウイルス、及びサイトメガロウイルス；からなる群から選択される）によって処置することを含んでいてよい。
【０２０４】
選択された実施形態において、本発明は、生物への患者のこれまでの曝露をアセスメントするための診断ステップを含む。例えば、診断ステップは、選択された病原体への曝露の病歴を聴取することと、及び／または選択された病原体への患者の免疫応答を評価することとを含んでいてよい。例えば、血清学試験を、患者の血清において、選択された病原体に対する抗体を検出するために行ってもよい。本発明のこの態様に関して、選択された病原体の抗原決定基は、例えば患者の血清における当該病原体の抗原決定基に対する抗体の存在によって、患者が当該病原体への１以上の事前曝露を有していたという診断上の指標に基づいて、選択された患者における免疫原性組成物での使用のために選択されてよい。
【０２０５】
さらなる選択された実施形態において、本発明は、選択された免疫原性組成物による処置への患者の免疫学的応答をアセスメントするための診断ステップを含む。例えば、診断ステップは、免疫原性組成物の抗原決定基に対する患者の免疫応答を、例えば、これら抗原決定基に対する抗体を検出する血清学試験を使用して評価することを含んでいてよい。本発明のこの態様に関して、選択された免疫原性組成物による処置は、上記評価が、当該組成物の抗原決定基に対して活性な免疫学的応答があることを示しているとき、継続されてよく、上記評価が、免疫原性組成物の抗原決定基に対して十分に活性な免疫学的応答がないことを示しているとき、当該処置は中断してよく、異なる免疫原性組成物による代替の処置が開始されてよい。
【０２０６】
本発明の一態様は、微生物肺感染に関連する病変を、肺病原体、例えば、外因性の肺病原体、または呼吸器系の内因性細菌叢のメンバーである病原体であることが知られている微生物病原体の抗原決定基を含む抗原性組成物によって処置することを含む。例えば、肺において感染を最も一般的に引き起こす内因性細菌性呼吸器細菌叢種（表５を参照されたい）：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａの抗原決定基を、肺における感染の状態を処置するのに使用されてよい。同様に、表５の一般的なウイルス性の肺病原体が、いくつかの実施形態における使用のために選択されてよい。代替的には、内因性肺病原体のより網羅的なリストが、表２に付与されている病原性に基づいて表１から選択されてよい。さらなる代替の実施形態において、表４に列挙されているウイルス性の肺病原体が使用されてよい。また、さらなる代替の実施形態において、表３の外因性細菌性肺病原体が、本発明の抗原性組成物を製剤化するのに使用されてよく、すなわち：アクロモバクター種、アクチノマズラ種、アルカリゲネス種、アナプラズマ種、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、他のバチルス種、バルネアトリクス種、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ、Ｂｅｒｇｅｙｅｌｌａ  ｚｏｏｈｅｌｃｕｍ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｈｏｌｍｅｓｉｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ、ブルセラ種、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｇｌａｄｉｏｌｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｐｎｏｃｔｙｏｐｈａｇａ  ｃａｎｉｍｏｒｓｕｓ、Ｃａｐｎｏｃｔｙｏｐｈａｇａ  ｃｙｎｏｄｅｇｍｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ、クリセオバクテリウム種、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、ゴルドニア種、レジオネラ種、レプトスピラ種、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、他のマイコバクテリウム種、ノカルジア種、Ｏｒｉｅｎｔｉａ  ｔｓｕｔｓｕｇａｍｕｓｈｉ、パンドラエア種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、他のシュードモナス種、ロドコッカス種、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｃｏｎｏｒｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｔｙｐｈｉ；からなる群から選択されてよい。
【０２０７】
感染は、気管支組織においても生じる場合があり、そのため、いくつかの実施形態において、気管支感染を引き起こすことが知られている微生物病原体の抗体決定基を含む抗原性組成物は、気管支組織において感染の状態にある患者を処置するのに使用されてよく、例えば、以下の気管支感染の一般的な原因：Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザ、ＲＳウイルス、ヒトメタ肺炎ウイルス、若しくはコクサッキーウイルスが挙げられる。肺及び気管支の両方の組織にある感染は、肺及び気管支の両方の感染を引き起こすことが知られている微生物病原体（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ及びＭｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、全て、一般的な肺及び気管支病原体である）の抗体決定基を含む抗原性組成物によって、または、代替的には、肺感染を引き起こすことが知られている微生物病原体の抗体決定基、及び気管支感染を引き起こすことが知られている微生物病原体の抗原決定基を含む抗原性組成物によって処置されてよい。
【０２０８】
本発明の一態様は、結腸の微生物感染に関連する病変を、結腸病原体、例えば、結腸の内因性細菌叢のメンバーである病原体、または外因性結腸病原体であることが知られている異種微生物病原体の抗原決定基を含む抗原性組成物によって処置することを含む。例えば、以下の微生物種の抗原決定基が、結腸における異種感染の状態を処置するのに使用されてよい：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ；アデノウイルス、アストロウイルス、カリシウイルス、ノロウイルス、ロタウイルス、若しくはサイトメガロウイルス。選択された実施形態において、結腸感染の最も一般的な細菌原因であるＥ．ｃｏｌｉの抗原決定基は、結腸の感染に関連する病変、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉの異種株によって引き起こされる感染に関連する病変を処置するのに、単独で使用されても、結腸の他の一般的な病原体の抗体決定基と共に使用されてもよい。
【０２０９】
代替態様において、本発明は、抗原性組成物を製剤化するのに、微生物抗原、例えば、細菌またはウイルス抗原を利用し、ここで、微生物種は、微生物が感染を引き起こすことが知られている組織または器官に基づいて選択される。細菌性の常在細菌叢は、ヒトを含めた大部分の動物における細菌感染の圧倒的多数を占める最も一般的な細菌病原体である。常在細菌叢は、例えば、一次付着、または、例えば血管、外傷、化学的傷害の結果として生ずる粘膜損傷、若しくは一次感染の結果として生ずる損傷の後の付着及び侵襲を通して感染し得る。
【０２１０】
微生物病原体では、病原性及び感染可能性は、微生物が、付着する、酵素を産生する、免疫産生物（補完物、抗体）を切り抜ける、ならびにマクロファージ及び好中球の殺菌活性を切り抜ける能力の組み合わせである。内因性細菌を含めたいくつかの細菌は、単独微生物感染を引き起こすのに十分に毒性である場合があるが、他は、複数微生物感染の相乗効果によってより有効である。一般に、混合感染の環境内での個体微生物の特定の役割について正確であることが可能でない場合が多い。急性感染が、いくつかの場合において、より最適な免疫刺激を付与する場合があるため、したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、急性感染に関与する微生物種を利用する。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、特定の領域の内因性細菌叢のメンバーである細菌が、本発明の抗原性組成物を製剤化するのに使用されてよい。表６の行は、いくつかの細菌種を、各種が内因性細菌叢の一部を形成してよい生体領域と共に列挙する。例えば、アビオトロフィア種は、典型的には、気道及び口腔の内因性細菌叢のメンバーである。さらに、例えば、表６に列挙されている生物は、抗原性組成物を製剤化するための微生物病原体として使用されてよく、またはこれらの病原体を有する抗原性組成物は、異種感染を処置するための、例えば、表６における該当する生物と共に列挙されている組織及び器官における異種感染の状態の抗微生物処置としての使用のために選択されてよい。
【０２１２】
【表６】
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【０２１３】
内因性微生物叢、例えば、細菌は、連続的な広がりまたは菌血症性の広がりのいずれかを通して発病の組織にアクセスできる。好ましい条件下で、全ての内因性生物は、病原性になって、局所的に侵襲し、隣接する組織及び器官への連続的な広がりによって広げられ得る。皮膚、口腔及び結腸の内因性細菌叢は、菌血症性の広がりにも従うと理解されている種である。特定の内因性細菌叢のドメインのメンバーである細菌は、そのため、これらの細菌が広がり得る組織または器官において感染を引き起こし得る。したがって、本発明の一態様は、内因性細菌が広がって感染を引き起こし得る組織または器官の感染を処置するための内因性微生物病原体の使用を含む。表７の列は、内因性細菌叢についての９のドメイン、すなわち皮膚、呼吸器系、生殖器、ＧＵ系、口腔、胃、十二指腸／空腸、回腸及び結腸を列挙する。表７の行は、異種微生物感染の状態にあり得る器官または組織を列挙する。したがって、本発明の一態様は、抗原性組成物を製剤化するための内因性微生物病原体の使用、または広がって感染を引き起こし得る組織または器官において異種微生物感染の状態を処置するための、当該病原体を有する既存の製剤の選択を含む。したがって、代替の実施形態において、表７の第１列に列挙されている組織または器官における感染の状態は、表７の第１行に列挙されている内因性細菌叢のドメインの１以上の内因性細菌叢のメンバーである微生物病原体に特異的である抗原決定基を含む抗原性組成物によって処置されてよく、適切な行においてＸまたはチェックマークで示される。例えば、前立腺における感染の状態は、微生物病原体または尿生殖器系及び／若しくは生殖系に内因性の病原体に特異的な抗原決定基を有する抗原性組成物によって処置されてよい。内因性細菌叢のドメインに内因性のいくつかの細菌種を表７に列挙し、対応する内因性細菌叢ドメインを表６に列挙する。したがって、本発明の一態様は、表７に列挙されている組織における感染の状態を、表６に列挙されている細菌種の抗原決定基を含む抗原性組成物によって処置することを含み、ここで、表７における感染の部位に連結された内因性細菌叢の領域は、表６における細菌種に関連する内因性細菌叢の領域と一致する。表６及び７に提供されている例は、異種微生物感染を処置する際の、例えば、表６及び７において特定されている器官における異種微生物感染のための抗微生物処置としての使用のための抗原性組成物を製剤化するのに使用されてよい。
【０２１４】
【表７】
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【０２１５】
表６及び７における組み合わされた情報によると、表７の列１に記載されている組織または器官における感染は、表６の、対応するが異種の細菌種の抗原決定基を含む抗原性組成物によって処置されてよく、その結果、表７における列の見出しが、実際には、表６の細菌種によって置き換えられる。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、本発明における使用のための微生物病原体は、外因性細菌病原体であってよい。例えば、表８に列挙されている生物は、抗原性組成物を製剤化するように微生物病原体として使用されてよく、またはこれらの病原体を有する抗原性組成物は、表８における該当する生物と共に列挙されている組織または器官における異種感染の状態に関連する病変を処置するための使用に関して選択されてよい。いくつかの実施形態において、特定の組織または器官を標的とする内因性及び外因性の両方の細菌種の抗原決定基が、組み合わせて使用されてよい。例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに由来する、またはこれに特異的な抗原性組成物が、結腸における異種微生物感染に関連する病変を処置するのに使用されてよい。
【０２１７】
【表８】
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【０２１８】
いくつかの実施形態において、本発明における使用のための微生物病原体は、ウイルス病原体であってよい。表９は、各ウイルス種が病原体であると理解されているウイルス病原体の例示的列挙を、組織及び器官部位と一緒に提供する。したがって、本発明の一態様は、表９におけるウイルスの名称に隣接している特定される器官及び組織において異種微生物によって引き起こされる感染に関連する病変を処置するために指定されたウイルスに特異的な免疫原性組成物を利用することを含む。例えば、牛痘ウイルスに由来する、またはこれに特異的な抗原性組成物が、皮膚、血液組織、リンパ節、脳、脊髄、目または心臓における異種微生物による感染を特徴とする状態を処置するのに使用されてよい。
【０２１９】
【表９】
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【０２２０】
表６〜９における累積情報は、本発明の抗原性組成物の製剤化に使用されてよい微生物病原体の広範囲な特定を、これらの生物が病原性である組織または器官の特定と一緒に提供し、したがって、異種生物による感染の状態にある選択された組織または器官、及び状態を処置するための抗原性製剤を生成するのに使用されてよい生物間の対応を特定する。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本発明の抗原性組成物における使用のために選択される微生物病原体は、処置されるべき異種感染の状態にある組織または器官における急性感染の一般的な原因であるものであり得る。表１０は、この種の細菌及びウイルス病原体を、感染を一般的に引き起こす組織及び器官と一緒に特定する。したがって、選択された実施形態において、表１０の第１列において特定されている組織にある感染は、表１０の第２列に列挙されている異種病原生物の１以上についての抗原決定基を含む抗原性組成物によって処置されてよい。例えば、皮膚における感染は、以下の異種生物、すなわちＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、β型溶血性連鎖球菌Ａ、Ｂ、Ｃ及びＧ群、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、麻疹、風疹、水痘帯状疱疹、エコーウイルス、コクサッキーウイルス、アデノウイルス、牛痘、単純ヘルペス、若しくはパルボＢ１９の１以上の抗原決定基を含む抗原性組成物によって処置されてよい。
【０２２２】
【表１０】
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【０２２３】
選択された実施形態において、特定の微生物病原体は、生物が病原性である組織または器官に位置する異種微生物感染に関連する特定の病変の処置に適しており、選択された実施形態の例を表１０に記載する。これらは、例示的な実施形態であり、本発明にしたがった使用のための代替の製剤の網羅的なリストではない。
【０２２４】
特定の組織または器官において感染を一般に引き起こす特定の生物は、地理的場所によって変動し得る。例えば、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓは、ある地理的場所及び集団においては、他よりも肺感染の一般的な原因となり、そのため、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓは、ある地理的群及び集団においては一般的な肺病原体でない場合があるが、他では一般的な肺病原体である場合がある。表１０は、そのため、全ての地理的場所及び集団に一般的な病原体の網羅的なリストではない。当該技術に熟達した臨床微生物学者は、本発明にしたがって、特定の組織または器官部位について特定の地理的地域または集団における一般的な病原性種を決定することができることが理解される。獣医用途では、当然ながら、選択された種の選択された組織において一般的である特定の病原体があり、これもまた、地理的に変動し得る。
【０２２５】
選択された実施形態において、本発明は、微生物病原体への患者のこれまでの曝露を評価するための診断ステップを含む。例えば、診断ステップは、選択された病原体への曝露の病歴を聴取することと、及び／または選択された病原体への患者の免疫応答を評価することとを含んでいてよい。例えば、血清学試験が、患者の血清において、選択された病原体に対する抗体を検出するために行われてよい。本発明のこの態様によると、選択された微生物病原体の抗原決定基は、例えば患者の血清における当該病原体の抗原決定基に対する抗体の存在によって、患者が当該病原体への１以上の事前曝露を有していたという診断上の指標に基づいて、選択された患者における免疫原性組成物での使用のために選択されてよい。
【０２２６】
さらなる選択された実施形態において、本発明は、選択された免疫原性組成物による処置への患者の免疫学的応答を評価するための診断ステップを含む。例えば、診断ステップは、免疫原性組成物の抗原決定基に対する患者の免疫応答を、例えば、これら抗原決定基に対する抗体を検出する血清学試験を使用して評価することを含んでいてよい。本発明のこの態様に関して、選択された免疫原性組成物による処置は、上記評価が、当該組成物の抗原決定基に対して活性な免疫学的応答があることを示しているとき、継続されてよく、上記評価が、免疫原性組成物の抗原決定基に対して十分に活性な免疫学的応答がないことを示しているとき、当該処置は中断してよく、異なる免疫原性組成物による代替の処置が開始されてよい。
【０２２７】
選択された実施形態において、本発明の抗原性組成物における使用のために選択される微生物病原体は、処置されるべき異種感染の状態にある組織または器官における急性感染の一般的な原因となるものであってよい。例えば、骨の感染に関連する病変の処置では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓが、異種生物によって引き起こされる感染の処置のために選択された細菌種であり、肺組織における感染の処置では、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが、異種生物によって引き起こされる感染の処置のために選択され、乳房感染の処置では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓが、異種生物によって引き起こされる感染の処置のために選択され、腎臓または膀胱感染の処置では、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉが、異種生物によって引き起こされる感染の処置のために選択され，また、結腸における感染の処置では、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉが、異種生物によって引き起こされる感染の処置のために選択された細菌種である。当該技術に熟達した臨床微生物学者は、本発明にしたがって、それぞれ特定の組織または器官部位について最も頻繁が高い病原性種、細菌またはウイルスを決定することができることが理解される。選択された実施形態において、特定の組織または器官に最も一般的な病原体の抗原決定基のみが、当該組織または器官の異種感染を処置するのに使用される。代替の実施形態において、特定の組織または器官に最も一般的な病原体の抗原決定基は、当該特定の組織または器官において病原性であることが知られている他の病原体の抗原決定基と組み合わせて使用され得、最も一般的な病原体から優先的に選択される。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、抗原性組成物であって、本発明にしたがって選択された抗原決定基の、当該組成物におけるいずれか他の抗原決定基に対する閾値割合が使用されている、上記組成物を提供する。例えば、抗原性組成物は、病原性（または一般的な病原性、若しくは最も一般的な病原性）種に由来する、Ｘ％超の抗原決定基を有してよく、Ｘは、例えば、１０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５若しくは１００（または１０と１００との間のいずれかの整数値）であってよい。例えば、抗原性組成物における、少なくともＸ％の抗原決定基は、異種感染の状態にある患者内の特定の器官または組織において病原性（または一般的な病原性、若しくは最も一般的な病原性）である微生物病原体に特異的であってよい。代替手段を使用すると、抗原性組成物における微生物病原体の合計数の少なくともＸ％が、異種微生物感染の状態にある患者の特定の器官または組織において病原性（または一般的に病原性若しくは最も一般的に病原性）である微生物病原体であるように選択されてよい。いくつかの実施形態において、抗原性組成物は、したがって、異種感染の状態にある患者の特定の器官または組織においてそれぞれ病原性（または一般的に病原性若しくは最も一般的に病原性）である１以上の微生物病原体の抗原決定基から本質的になってよい。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、表６〜１０を調べることによって、異種感染の状態にある患者の特定の器官または組織において病原性である病原体（または病原体の抗原性構成成分）を含有するワクチンを選択することにより、異種微生物によって引き起こされる感染の処置としての使用のために、他の目的で承認されている細菌若しくはウイルスワクチンまたは製剤（例えば、ポリオワクチン、Ｈ．インフルエンザワクチン、髄膜炎菌ワクチン、肺炎球菌ワクチン、インフルエンザワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、麻疹ワクチン、ムンプスワクチン、風疹ワクチン、水痘ワクチン、ＢＣＧワクチン、コレラワクチン、日本脳炎ワクチン、狂犬病ワクチン、腸チフスワクチン、黄熱病ワクチン、天然痘ワクチンなど）を使用することを含む。例えば、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅワクチンでは、全細胞ワクチン、またはＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（例えば、肺炎球菌ポリサッカライド−２３−価）の１以上の抗原性成分から構成されるワクチンのいずれかが、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが表１０において一般的な病原体として列挙されている以下の部位、すなわち肺門部リンパ節、骨、髄膜、脊髄、目／眼窩、副鼻腔、甲状腺、気管支、肺、胸膜または腹膜のいずれかにおいて異種感染を処置するのに使用され得る。さらなる例として、Ｂ型肝炎ワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルスが表９において病原体として列挙されている以下の部位のいずれかにおける異種感染（以下、肝臓、膵臓、または血液感染）を処置するのに使用され得る。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、選択された組成物及び方法は、本発明の範囲から具体的に除外される。例えば、特定の微生物病原体の抗原の製剤の、当該生物による感染に関連する病変の処置における使用。例えば、選択された実施形態は、ＰＶＦまたはＭＲＶワクチンの、これらの製剤に存在する生物によって引き起こされる肺感染の処置のための使用を除外する。
【実施例】
【０２３１】
実施例１：ネズミ科の研究
実施例１ａ：マウスにおける単球／マクロファージ及び樹状細胞集団に対しての熱不活性化Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物の影響を示す。
【０２３２】
以下の方法及び材料を、この実施例において利用した：
【０２３３】
マウス。７〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウスを、これらの研究のためにＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｓ（リバモア、カリフォルニア州）に注文した。
【０２３４】
抗体及び試薬。以下の抗体を、この実施例において使用した：抗Ｉ−Ａ／Ｉ−Ｅ  ＦＩＴＣ（ＭＨＣクラスＩＩ；Ｍ５／１１４．１５．２）；抗Ｇｒ−１ＰＥ（ＲＢ６−８Ｃ５）；抗ＣＤ１１ｂ  ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５（Ｍ１／７０）；抗ＣＤ１１ｃ  ＡＰＣ（Ｎ４１８）；抗ＣＤ４ＦＩＴＣ（ＧＫ１．５）；抗ＮＫ１．１ＰＥ（ＰＫ１３６）；抗ＣＤ８ａ  ｅＦｌｕｏｒ７８０（５３−６．７）；抗ＣＤ４４ＡＰＣ（ＩＭ７）。全ての抗体を、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（サンディエゴ、カリフォルニア州）から取得した。リベラーゼＴＭ及びＤＮＡｓｅ  Ｉを、Ｒｏｃｈｅから取得した。全ての培地は、ＨｙＣｌｏｎｅ（Ｆｉｓｈｅｒ）製であった。
【０２３５】
抗原性組成物による処置。フェノールを含む熱死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＫＯ１２［５．０ＯＤ６００単位］）を、０．４％フェノールを含有するＰＢＳにおいて１／１０に希釈し、１００μｌを、０、２、４、及び６日目に４匹のマウスに皮下注射した。対照マウス（ｎ＝５）に、ＰＢＳを、０、２、４、及び６日目に注射した。
【０２３６】
気管支肺胞洗浄。７日目に、マウスを犠牲死させ、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を、気管を曝すことによって実施し、続いて、１ｍｌのシリンジに取り付けた２２Ｇカテーテルを挿入した。１ｍｌのＰＢＳを肺に注射し、除去して、１．５ｍｌの微小遠心管に入れた。その後、肺を１ｍｌのＰＢＳで後３回洗浄し、流体をプールした。各マウスからの第１洗浄液を４００×ｇで遠心分離し、サイトカイン分析のために上清を凍結させた。最後の３ｍｌの洗浄流体を遠心分離し、細胞を第１洗浄からの細胞ペレットと共にプールした。細胞を計数し、ＭＨＣクラスＩＩ、Ｌｙ６Ｇ／Ｃ、ＣＤ１１ｂ、及びＣＤ１１ｃに特異的な抗体によって染色した。染色後、細胞を洗浄し、ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメータにおいて分析した。
【０２３７】
肺の消化。ＢＡＬを実施した後、肺を、４１７．５μｇ／ｍｌのリベラーゼＴＬ（Ｒｏｃｈｅ）及び２００μｇ／ｍｌのＤＮＡｓｅ  Ｉ（Ｒｏｃｈｅ）を含有する５ｍｌのＲＰＭＩ中に入れた。次いで、肺を３７℃で３０分間消化させた。消化後、肺に、７０ｕｍの細胞濾過器を通過させ、単一の細胞懸濁液を作り出した。次いで、細胞を遠心分離し、洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝液（２％ＦＣＳ及び５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＰＢＳ）に再懸濁させ、計数した。計数後、細胞を染色させ、ＢＡＬ細胞のものと同じ抗体を使用してＦＡＣＳによって分析した。
【０２３８】
腹膜洗浄。１ｍｌのＰＢＳを、ＢＡＬ後、２５Ｇニードルに取り付けた１ｍｌのシリンジを使用して、マウスの腹膜に注射した。腹部を１分間マッサージし、０．５ｍｌのＰＢＳを、１ｍｌのピペットを使用して腹膜から回収した。洗浄流体を１．５ｍｌの遠心分離管に置き、４００×ｇで５分間遠心分離し、染色及びＦＡＣＳ分析の前にＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁させた。
【０２３９】
脾臓及びリンパ節分析。脾臓及び排出リンパ節をＢＡＬ後に取り出し、腹膜を洗浄し、ＰＢＳ中に入れた。脾臓を７０μｍの細胞濾過器（Ｆｉｓｈｅｒ）を通したすりつぶしによって破壊し、リンパ節を、１ｍｌのシリンジのプランジャーのゴム端を使用して破壊した。破壊後、脾臓及びリンパ節からの単一の細胞懸濁液を遠心分離し、ＦＡＣＳ緩衝液によって一度洗浄し、計数数、染色、及びＦＡＣＳ分析の前にＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁させた。
【０２４０】
ＦＡＣＳ分析。細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液において希釈した５０ｕｌの抗体を使用して、９６ウェルプレートにおいて氷上で２０分間染色した。２０分間後、１００μｌのＦＡＣｓ緩衝液をウェルに添加し、プレートを４００×ｇで５分間遠心分離した。その後、培地を除去し、細胞をＦＡＣＳ緩衝液によってもう一度洗浄した。最終洗浄後、細胞を２００μｌのＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁し、データを、ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメータ（ＢＤ）を使用して取得した。最小５，０００事象を収集したＢＡＬを除いて、全ての試料について最小２０，０００の生存事象を収集した。
【０２４１】
以下の結果を、この実施例において得た。
【０２４２】
正常マウスを、０、２、４、及び６日目に、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物によって処置した。７日目に、マウスを犠牲死させ、気管支肺胞洗浄流体、肺組織、腹膜洗浄流体、リンパ節、及び脾臓を、単球及びマクロファージの変化について分析した。ＣＤ１１ｂ及びＧｒ−１（Ｌｙ６ｃと同じマーカー）の高い発現、ならびに、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物の注射の部位を排出するリンパ節におけるＦ４／８０の高い発現によって定義される、急性炎症性血液単球／マクロファージの数の増加が観察された（図１Ａを参照されたい）。これらの急性炎症性単球／マクロファージはまた、細菌性抗原への曝露を示唆する非常に高レベルのＭＨＣクラスＩＩ分子も発現する。重要なことに、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物による１週間のマウスの処置は、気管支肺胞洗浄流体及び肺（すなわち、標的化器官）における急性炎症性単球の頻度の顕著な増加をもたらしたが、処置したマウスの脾臓または腹膜ではもたらされず、このことは、処置が、他の器官に影響することなく、肺に対して特異的に単球のホーミングを誘発し得ることを示唆している（図１Ｂを参照されたい）。単球は、肺において樹状細胞（ＤＣ）に分化することができ、単球の動員の顕著な増加という本発明者らの観察と一致しており、成熟ＤＣについてのマーカーを表示する細胞の頻度の顕著な増加があったことも観察された（図１Ｃを参照されたい）。
【０２４３】
図１に示されているように、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物による７日間の処置は、マウスの肺における急性炎症性単球及び樹状細胞の両方の（プラセボ＝ＰＢＳによる処置と比較して）顕著な増加を結果としてもたらした。図１に示されているように、マウスをＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物またはＰＢＳのいずれかによって０、２、４、及び６日目に処置した。７日目に、マウスを犠牲死させ、Ａ）及びＢ）炎症性単球（ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞）ならびにＣ）樹状細胞（ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞）の合計数を肺及び脾臓におけるフローサイトメトリーによって求めた。Ａ）において表示されているエラーバーは、４〜５マウス／群の平均を表す。
【０２４４】
実施例１Ｂ。マウスにおける単球／マクロファージ、樹状細胞、及びエフェクタ細胞集団に対する熱不活性化Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物及び熱不活性化Ｅ．ｃｏｌｉ抗原性組成物の影響を示す。
【０２４５】
以下の方法及び材料を、この実施例において利用した：
【０２４６】
マウス。７〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウスを、これらの研究のためにＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｓ（リバモア、カリフォルニア州）に注文した。
【０２４７】
抗体及び試薬。以下の抗体を使用した：抗Ｉ−Ａ／Ｉ−Ｅ  ＦＩＴＣ（ＭＨＣクラスＩＩ；Ｍ５／１１４．１５．２）；抗Ｇｒ−１ＰＥ（ＲＢ６−８Ｃ５）；抗ＣＤ１１ｂ  ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５（Ｍ１／７０）；抗ＣＤ１１ｃ  ＡＰＣ（Ｎ４１８）；抗ＣＤ４ＦＩＴＣ（ＧＫ１．５）；抗ＮＫ１．１ＰＥ（ＰＫ１３６）；抗ＣＤ８ａ  ｅＦｌｕｏｒ７８０（５３−６．７）；抗ＣＤ４４ＡＰＣ（ＩＭ７）。全ての抗体を、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（サンディエゴ、カリフォルニア州）から取得した。リベラーゼＴＭ及びＤＮＡｓｅ  Ｉを、Ｒｏｃｈｅから取得した。全ての培地は、ＨｙＣｌｏｎｅ（Ｆｉｓｈｅｒ）製であった。
【０２４８】
抗原性組成物による処置。フェノールを含む熱死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；ロットＫＯ１２；５．０ＯＤ６００単位）を、０．４％フェノールを含有するＰＢＳにおいて１／１０に希釈し、１００ｕｌを、０、２、４、及び６日目に５匹のマウスに皮下注射した。熱死滅させたＥ．ｃｏｌｉ（ロット；５．０ＯＤ６００単位）を、０．４％フェノールを含有するにおいて１／１０に希釈し、１００μｌを、０、２、４、及び６日目に５マウスに皮下注射した。対照マウス（ｎ＝５）に、ＰＢＳを、０、２、４、及び６日目に注射した。
【０２４９】
気管支肺胞洗浄。７日目に、マウスを犠牲死させ、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を、気管を曝すことによって実施し、続いて、１ｍｌのシリンジに取り付けた２２Ｇカテーテルを挿入した。１ｍｌのＰＢＳを肺に注射し、除去して、１．５ｍｌの微小遠心管に入れた。その後、肺を１ｍｌのＰＢＳで後３回洗浄し、流体をプールした。各マウスからの第１洗浄液を４００×ｇで遠心分離し、サイトカイン分析のために上清を凍結させた。最後の３ｍｌの洗浄流体を遠心分離し、細胞を第１洗浄からの細胞ペレットと共にプールした。細胞を計数し、ＭＨＣクラスＩＩ、Ｌｙ６Ｇ／Ｃ、ＣＤ１１ｂ、及びＣＤ１１ｃに特異的な抗体によって染色した。染色後、細胞を洗浄し、ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメータにおいて分析した。
【０２５０】
肺の消化。ＢＡＬを実施した後、肺を、４１７．５μｇ／ｍｌのリベラーゼＴＬ（Ｒｏｃｈｅ）及び２００μｇ／ｍｌのＤＮＡｓｅ  Ｉ（Ｒｏｃｈｅ）を含有する５ｍｌのＲＰＭＩ中に入れた。次いで、肺を３７℃で３０分間消化させた。消化後、肺に、７０μｍの細胞濾過器を通過させ、単一の細胞懸濁液を作り出した。次いで、細胞を遠心分離し、洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝液（２％ＦＣＳ及び５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＰＢＳ）に再懸濁させ、計数した。計数後、細胞を染色させ、ＢＡＬ細胞のものと同じ抗体を使用してＦＡＣＳによって分析した。
【０２５１】
腹膜洗浄。１ｍｌのＰＢＳを、ＢＡＬ後、２５Ｇニードルに取り付けた１ｍｌのシリンジを使用して、マウスの腹膜に注射した。腹部を１分間マッサージし、０．５ｍｌのＰＢＳを、１ｍｌのピペットを使用して腹膜から回収した。洗浄流体を１．５ｍｌの遠心分離管に置き、４００×ｇで５分間遠心分離し、染色及びＦＡＣＳ分析の前にＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁させた。
【０２５２】
脾臓及びリンパ節分析。脾臓及び排出リンパ節をＢＡＬ後に取り出し、腹膜を洗浄し、ＰＢＳ中に入れた。脾臓を７０μｍの細胞濾過器（Ｆｉｓｈｅｒ）を通したすりつぶしによって破壊し、リンパ節を、１ｍｌのシリンジのプランジャーのゴム端を使用して破壊した。破壊後、脾臓及びリンパ節からの単一の細胞懸濁液を遠心分離し、ＦＡＣＳ緩衝液によって一旦洗浄し、計数数、染色、及びＦＡＣＳ分析の前にＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁させた。
【０２５３】
ＦＡＣＳ分析。細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液において希釈した５０μｌの抗体を使用して、９６ウェルプレートにおいて氷上で２０分間染色した。２０分間後、１００μｌのＦＡＣｓ緩衝液をウェルに添加し、プレートを４００×ｇで５分間遠心分離した。その後、培地を除去し、細胞をＦＡＣＳ緩衝液によってもう一度洗浄した。最終洗浄後、細胞を２００μｌのＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁し、データを、ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメータ（ＢＤ）を使用して取得した。最小５，０００事象を収集したＢＡＬを除いて、全ての試料について最小２０，０００の生存事象を収集した。
【０２５４】
以下の結果を、この実施例において得た：
【０２５５】
図２に示されているように、マウスを、０、２、４、及び６日目に、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物、Ｅ．ｃｏｌｉ抗原性組成物またはＰＢＳのいずれかによって処置した。７日目に、マウスを犠牲死させ、炎症性単球（ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞）及び樹状細胞（ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣクラスＩＩ＋細胞）の合計数を、腹膜洗浄流体、肺、リンパ節及び脾臓においてフローサイトメトリーによって求めた。図１８におけるエラーバーは、５マウスからの標準偏差を表す。スチューデントｔ検定を使用して、＊ｐ値＜．０５。
【０２５６】
図２は、Ｅ．ｃｏｌｉ抗原性組成物処置ではなく、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物による処置が、マウスの肺における単球及びＤＣの数を顕著に増加させたことを示している。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、肺とは対照的に、マウスの腹膜における単球の増加をもたらさず、一方で、Ｅ．ｃｏｌｉは、これをもたらした。重要なことに、炎症性単球の数は僅かにのみ増加し、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＥ．ｃｏｌｉのいずれかによって処置したマウスの脾臓におけるＤＣは増加せず、このことは、治療の効果が一般的でなく、実際には、特定の器官部位に特異的であることを示唆していた。マウスの肺における炎症性単球及びＤＣにおける処置の効果を考察することに加えて、本発明者らは、他の白血球、例えば、細胞傷害性ＣＤ８Ｔ細胞、ＣＤ４Ｔヘルパー細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の変化も考察した。
【０２５７】
図３は、ＰＢＳまたはＥ．ｃｏｌｉ抗原性組成物ではなく、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物が、処置マウスの肺におけるＮＫ細胞、ＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞の頻度及び合計数の顕著な増加を結果としてもたらしたことを示す。この実施例は、肺感染を通常引き起こす死滅細菌種の皮下注射が、肺における白血球の蓄積を、当該部位におけるいずれの炎症も存在することなく促進することができることを実証している。加えて、該実施例は、この効果が、標的化部位に特異的であること、及び用いた処置の細菌構成成分にも特異的であることを実証している。
【０２５８】
図３に示されているように、マウスを、０、２、４、及び６日目に、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物、Ｅ．ｃｏｌｉ抗原性組成物、またはＰＢＳのいずれかによって処置した。７日目に、マウスを犠牲死させ、ＣＤ４Ｔ細胞、ＣＤ８Ｔ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の合計数を、フローサイトメトリーによって求めた。エラーバーは、５マウス／群から得た値の標準偏差を表す。スチューデントｔ検定を使用して、＊ｐ値＜．０５。
【０２５９】
実施例１Ｃ。マウスの肺への白血球の動員を含めた、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物における活性化の際の熱、照射、及びフェノールの効果、ならびに防腐剤としてのフェノールの効果を示す。
【０２６０】
以下の方法及び材料を、この実施例において利用した：
【０２６１】
マウス。７〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウスを、これらの研究のためにＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｓ（リバモア、カリフォルニア州）に注文した。
【０２６２】
抗原性組成物。フェノールを含む熱死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物（ＫＯ１２）、フェノールを含まない熱死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物（ＫＯ２５）、フェノールを含まない照射Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物（ＫＯ２４）、及びフェノールを含まないフェノール死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物（ＫＯ２５）を当該研究において使用した。全ての細菌製剤は、生理食塩水中５．０ＯＤ単位の濃度であった。１／１０希釈では、１ｍｌの細菌製剤を９ｍｌのＤＰＢＳに添加し、直ちに混合し、次いで、注射の前に再び混合した。１／１００希釈では、０．１ｍｌの細菌製剤を９．９ｍｌのＤＰＢＳに添加し、直ちに混合し、次いで、注射の前に再び混合した。フェノールを含む熱死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物の希釈では、０．４％フェノール（ｗ／ｖ）を含有するＤＰＢＳ溶液を使用して希釈を上記のように実施した。ＤＰＢＳ中の０．４％フェノールを調製するために、まず、５％フェノール溶液を、０．５ｇの固体フェノール（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州）を１０ｍｌのＤＰＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ローガン、ユタ州）に添加することによって調製した。この溶液を、０．２２ｕｍフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ビレリカ、マサチューセッツ州）を通して濾過し、４℃で保存した。５％フェノール溶液を使用する直前に、１ｍｌを１２．５ｍｌのＤＰＢＳ中で希釈し、これを使用して細菌製剤を調製した。
【０２６３】
抗原性組成物による処置。５匹のマウス／群に、ＰＢＳ若しくは０．４％フェノールを含むＰＢＳ中で１／１０希釈した０．１ｍｌの熱死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物、ＰＢＳ中で１／１０希釈した０．１ｍｌの照射Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物、またはＰＢＳ若しくは０．４％フェノールを含むＰＢＳ中で１／１０希釈したフェノール不活性化Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物を、０、２、４、及び６日目に皮下注射した。７日目に、マウスを犠牲死させ、肺への白血球の動員を実施例１Ｂと同様に分析した。
【０２６４】
以下の結果を、この実施例において得た：
【０２６５】
この実施例において、本発明者らは、肺への白血球の動員を、種々の方法によって不活性化されたＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物の効能を比較するための、効能の代理として使用した。図４は、熱死滅及びフェノール死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物の両方について、防腐剤としてのフェノール（０．４％）の添加が、細胞の動員によって測定されたように、効能を増加させたことを示している。いくつかの実施形態において、少量のフェノール（すなわち、防腐剤として０．４％）は、細菌の細胞壁の成分、例えば、抗原パターン認識において重要であって最適な標的化応答を活性化させる成分を安定化させ得る。フェノールを防腐剤として含有する３種（すなわち、熱死滅、フェノール死滅、及び放射線死滅）の製剤の比較において、照射Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物は、急性炎症性単球、ＤＣ、ＮＫ細胞、及びＴ細胞の肺への最大の動員をもたらし、続いて、フェノール死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物であり、熱死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物により、最小の細胞の動員を結果としてもたらした。
【０２６６】
図４に示されているように、マウスを、熱によって不活性化したＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物（ＨＫＷＰ）若しくはフェノール防腐剤を含まない不活性化Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物（ＨＫｎｐ）、フェノールを含む不活性化Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物（ＰＫＷＰ）若しくはフェノール防腐剤を含まない不活性化Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物（ＰＫｎｐ）、またはフェノール防腐剤を含む照射によって不活性化したＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物（ＩＲＷＰ）によって０、２、４、及び６日目に処置した。７日目に、マウスを犠牲死させ、（Ａ）炎症性単球（ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋）及びＤＣ（ＣＤ１１ｃ＋Ｉａｂ＋）または（Ｂ）ＣＤ４Ｔ細胞、ＣＤ８Ｔ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の合計数をフローサイトメトリーによって求めた。エラーバーは、５マウス／群から得た値の標準偏差を表す。スチューデントｔ検定を使用して、ＩＲＷＰによって処置したマウスと比較して、＊ｐ値＜．０５。
【０２６７】
実施例２：部位特異性の研究
本明細書に記載されている抗原性組成物と併せて使用される、本明細書に記載されているインビボモデルにおけるＭ１／Ｍ２表現型を調査することに焦点を当てて、以下の実験を実施した。簡潔には、５匹のマウス／群を、０、２、４、及び６日目に、ＰＢＳ、Ｅ．ｃｏｌｉ結腸抗原性組成物、またはＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物のいずれかによって処置した。実験の７日目に、マウスを犠牲死させ、気管支肺胞洗浄を実施した。その後、肺及び近位結腸を除去し、酵素消化させた。消化後、回収した細胞を洗浄し、Ｉ−Ａ／Ｉ−Ｅ  ＦＩＴＣ（ＭＨＣクラスＩＩ；Ｍ５／１１４．１５．２）に特異的な抗体；抗Ｇｒ−１ＰＥ（ＲＢ６−８Ｃ５＿；抗ＣＤ１１ｂ  ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５（Ｍ１／７０）；抗ＣＤ１１ｃ  ＡＰＣ（Ｎ４１８）によって染色した。全ての抗体を、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（サンディエゴ、カリフォルニア州）から取得した。肺細胞を計数し、細胞の合計数を求めた（結腸を計数しなかった、なぜなら、試料間で等しい量の結腸を除去しなかったからである）。２０分間染色した後、細胞を洗浄し、ＦＡＣＳによって分析した。対応する図５に示す各データ点は、１匹のマウスについての生存するゲートにおけるＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞の頻度を表す。図５に示されているように、Ｅ．ｃｏｌｉ抗原性組成物による処置は、処置マウスの結腸における炎症性単球の頻度の増加をもたらす。
【０２６８】
さらに、また、図６に示されているように、肺における単球を本明細書に詳述されている実験方法に基づいて試験したとき、Ｅ．ｃｏｌｉ及びＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの両方の抗原性組成物が、マウスの肺における単球の頻度を増加させるが、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原性組成物が、合計数について計数したときに、より効果的であることが見出された。図６を参照すると、最左のパネルは、肺におけるＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋（炎症性単球）細胞の頻度を示し；最右のパネルは、肺におけるＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１＋細胞の合計数を示す。
【０２６９】
実施例３：肺における微生物予防
実施例３ａ：Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ誘発抗原性製剤（ＳＳＩ）が、肺におけるＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ負荷に対して防御する。
【０２７０】
この実施例は、マウスにおいて皮下投与した全死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのＳＳＩ調製物が、循環血液中単球の増加を誘発し、鼻咽頭に導入したＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる後の細菌負荷に対する防御を提供することを示す。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓは、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｌｅｓ目のグラム陽性の、α型溶血性の好気性メンバーである。対照的に、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ目のグラム陰性の、非運動性の、カプセル化された、ラクトース−発酵性の、通性嫌気性メンバーである。これらの生物は、異なる分類門に分類される。
【０２７１】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを一日おきに３週間にわたってプラセボまたはＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ製剤による皮下注射によって前処置し、次いで、１×１０９ＣＦＵのＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  Ｐ１５４７による負荷を行い、臨床感染の兆候について５日間モニタリングした。５日目に、マウスを犠牲死させ（瀕死のマウスは５日目の前に犠牲死させ）、細菌負荷及び免疫パラメータについて評価した。
【０２７２】
図７Ａに示されているように、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ製剤によって処置したマウスはＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ感染（５／５）から防御された一方で、プラセボ処置マウスを、部分的にのみ防御された（３／５）。さらに、耐性マウス（ＳＳＩ処置及びプラセボ処置の両方）の肺におけるＴＮＦ及びＭＣＰ−１遺伝子発現は、感染で死亡したプラセボ処置マウスより高かった。図７Ｂは、ＳＳＩ処置による、鼻腔、肺、及び脾臓における細菌数の低減を示す。
【０２７３】
実施例３ｂ：Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ誘発抗原性製剤（ＳＳＩ）が、肺におけるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａまたはＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ負荷に対して防御する。
【０２７４】
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＰＡ１４、７．８×１０８ＣＦＵ／マウス）を、３０μＬのＰＢＳまたは全死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅから製剤化したＳＳＩによって前処置した８〜１０週齢のＣ５７Ｂｌ／６マウスの肺に、一日おきに３週間にわたって染み込ませたところ、図９Ａに示されているように生存した。図９Ｂに示されているように、５日目において６匹の生存しているマウスの中で、ＰＢＳ処置群の３／６が肺において細菌を有しており、ＳＳＩ処置マウスの２／１０のみが肺において細菌を有していた。
【０２７５】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｐ１５４２、４．１×１０６ＣＦＵ／マウス）を、３０μＬのＰＢＳまたは全死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅから製剤化したＳＳＩによって前処置した８〜１０週齢のＣ５７Ｂｌ／６マウスの肺に、一日おきに３週間にわたって染み込ませたところ、図１０に示されているように生存した。
【０２７６】
この実施例は、マウスにおいて皮下投与した全死滅Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのＳＳＩ調製物が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａまたはＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる肺における感染に対して予防的抗微生物活性を誘発することを示す。図９は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ負荷における有意な生存向上を示し、図１０は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ負荷における生存向上を示す。これらのデータは、２種の異種肺病原体対して有効な、１種の肺病原体の抗原性組成物によって介在される予防を示している。
【０２７７】
実施例３ｃ：肺におけるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａまたはＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ負荷に対する防御におけるＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ誘発抗原性製剤（ＳＳＩ）及びＥ．ｃｏｌｉ誘発抗原性製剤（ＳＳＩ）の比較。
【０２７８】
この実施例において、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＳＳＩ（ＱＢＫＰＮ）は、肺におけるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａまたはＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ負荷に対する防御において、Ｅ．ｃｏｌｉＳＳＩ（ＱＢＥＣＯ）と比較して、予防において統計的に優れた効能を実証した。
【０２７９】
Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのモデル処置において、マウスを、指定したＳＳＩ（０．０３ｍｌ／注射）によって１４日間処置し、次いで、６．０×１０８ＣＦＵの細菌の経鼻染み込みによってＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＰＡ１４）による負荷を行った。３日後、肺を無菌切除し、ホモジナイズし、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ選択寒天プレートを使用した細菌負荷について評価した。図１５は、結果（データは、肺のＣＦＵ／ｇである（平均±標準偏差）を示し、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＳＳＩ（ＱＢＫＰＮ）が、肺におけるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ負荷に対する防御において、Ｅ．ｃｏｌｉＳＳＩ（ＱＢＥＣＯ）と比較して、予防において統計的に優れた効能を実証したことを示している。
【０２８０】
Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのモデル処置において、マウスを、指定したＳＳＩ（０．０３ｍｌ／注射）によって１４日間処置し、次いで、５．０×１０５ＣＦＵの細菌の経鼻染み込みによってＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＡ１４）による負荷を行った。３日後、肺を無菌切除し、ホモジナイズし、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ選択寒天プレートを使用した細菌負荷について評価した。図１６は、結果（データは、肺のＣＦＵ／ｇ（平均±標準偏差）を示し、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＳＳＩ（ＱＢＫＰＮ）が、肺におけるＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ負荷に対する防御において、Ｅ．ｃｏｌｉＳＳＩ（ＱＢＥＣＯ）と比較して、予防において統計的に優れた効能を実証したことを示している。
【０２８１】
実施例４：消化管における抗微生物療法
この実施例は、付着侵襲性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＩＥＣ）をクリアにする能力が低減したマウスの１２９ｅ株において、結腸における慢性ＩＢＤ様感染を誘発するＡＩＥＣの特定の種（ＮＲＧ８５７）を使用する、炎症性腸管疾患のマウスモデルにおける抗微生物療法を示す。
【０２８２】
１２９ｅマウスをＮＲＧ８５７に感染させ、（１）プラセボ、（２）Ｅ．ｃｏｌｉの全死滅細胞製剤（図８におけるＳＳＩ−１）、または（３）マウスにおいて胃腸感染を引き起こし得る外因性病原体であるＳ．ｅｎｔｅｒｉｃａの全死滅細胞製剤（図８においてＳＳＩ−２と称される）のいずれかによって処置した。結果は、Ｅ．ｃｏｌｉの全死滅製剤が、結腸組織におけるＮＲＧ８５７の計数（プラセボ処置マウスより３００倍少ない；グラフは、対数尺度であることに注意されたい）及び１２９ｅマウスの排泄物を低減するのに有効であったことを示す。また、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ製剤も、異種ＡＩＥＣ感染に対していくらかの抗微生物活性を示した。
【０２８３】
本発明の一態様によると、細菌感染及び壊死片をクリアにする能力の低減をもたらすマクロファージ欠陥または欠失は、微生物感染に関連するいくつかの病変の基本的なトリガーであり得る。これは、例えば、クローン病においてあてはまると想定されている。したがって、本発明の態様は、器官特異的なマクロファージの動員及び活性化の誘発を含み、結果として、細菌感染のクリアランスを生じる。
【０２８４】
実施例５：腹膜腔における抗微生物予防
第１態様において、この例は、全死滅Ｅ．ｃｏｌｉＳＳＩ製剤が、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａに対する防御において有効であることを示す。図１１に示されているように、ＳＳＩ処置マウスは、生理食塩水処置マウスよりも有意に少ない細菌を脾臓において有し（ｐ＜０．０００１）、ＳＳＩ処置マウスは、生理食塩水処置マウスよりも少ないピークの体重減少を有した（ｐ＜０．０２）。
【０２８５】
代替の態様において、この実施例は、異なるＥ．ｃｏｌｉ株から作製された２種の代替の全死滅Ｅ．ｃｏｌｉＳＳＩ製剤（ＱＢＥＣＯ及びＱＢＥＣＰ）は、抗原性Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ製剤（ＱＢＳＥＮ）の先の投与に対してより良好な予防のレベルで、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ負荷に対する防御において、マウスモデルにおいて有効である。この実施例において、マウスを、代替製剤、ＱＢＥＣＯ、ＱＢＥＣＰ（泌尿器系Ｅ．ｃｏｌｉからのＳＳＩ）、またはＱＢＳＥＮ（それぞれ、一日おき、３週間にわたって投与した）による皮膚注射によって前処置し、次いで、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａに感染させた。生存が、全ての処置について改良され、ＱＢＥＣＰは、図１２Ａに示されているように、ＱＢＳＥＮに匹敵する利益を付与した。マウスを犠牲死させ、脾臓におけるコロニー計数を定量化したところ、処置群の全てにおいて、図１２Ｂに示されているように、より低いことが分かった。同様に、体重減少が、処置群の全てにおいて、図１２Ｃに示されているように、より少ないことが分かった。
【０２８６】
標的化及び最適化された腹腔内（ＩＰ）予防のさらなる例示において、マウスを、代替のＳＳＩ、ＱＢＫＰＮ及びＱＢＥＣＯ、またはビヒクルによって処置し、次いで、１．０×１０６ＣＦＵの細菌のＩＰ染み込みによってＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ（ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）による負荷を行った。３日後、脾臓を無菌切除し、ホモジナイズし、ヘクトエン腸溶性寒天プレートを使用した細菌負荷について評価した。図１９は、ＱＢＥＣＯ及びＱＢＫＰＮの両方が、脾臓における細菌負荷によって測定されるように防御性であること、ならびに、ＱＢＥＣＯで処置したマウスにおける計数が、ＱＢＫＰＮによって処置したマウスよりも有意に低いこと（データは、ＣＦＵ／ｍｌである（平均±標準偏差）を示している。
【０２８７】
実施例６：皮膚における抗微生物予防
この実施例は、皮膚感染のマウスモデルにおける標的化された異種抗微生物療法を示し、標的組織の微生物病原体に由来する抗原性製剤の効能が改良されたことを示している。マウスを本発明（０．０３ｍｌ／注射）の選択された抗原性製剤によって１４日間処置し、次いで、６．５×１０５ＣＦＵの皮内注射によってＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＰＡ１４）による負荷を行った。３日後、皮膚を無菌切除し、ホモジナイズし、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ選択寒天プレートを使用して、細菌負荷について評価した。図１３は、ＱＢＳＡＵ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ誘発ＳＳＩ）が、皮膚におけるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ負荷に対して防御し、ＱＢＫＰＮ（マウスモデルにおける皮膚病原体ではない）と比較して、ＱＢＳＡＵの後に、細菌数が有意に低減したことを示している。上記の手順を繰り返し反復すると、結果、図１４に示されているように、結果を再現した（ｎ＝８マウス／群）。
【０２８８】
実施例７：高齢モデルの老化マウスにおける抗微生物予防
この実施例は、肺感染の老年マウスモデルにおける標的化された異種抗微生物療法を示し、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＳＳＩ（ＱＢＫＰＮ）が、老化マウスの肺におけるＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ負荷に対して防御することを示している。図１７は、高齢マウス（図１７Ｂ）の生存利益が、若年マウス（図１７Ａ）よりも顕著であったことを示す。図１８は、裏付けとなるデータを示し、ＱＢＫＰＮが、老化マウスにおいて、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる負荷の後の体重減少を低減させ、この利益が、若年マウスと比較して、老化マウスでより大きいことを示している。
【０２８９】
実施例８：肺における抗ウイルス性の予防
この実施例において、マウスに、ＱＢＫＰＮ若しくはＱＢＥＣＯ  ＳＳＩ、またはビヒクルを、他の実施例に概説されているプロトコルにしたがって１４日間注射した。マウスに、次いで、ルシフェラーゼレポーターを駆動するように遺伝子操作されているウイルスであるマウスヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）による経鼻負荷を行った。ＭＨＶ６８は、肺感染を研究するためのモデルウイルス病原体である。負荷の３日後に、マウスに３００μｇのルシフェリンを注射し、１０分後、マウスを犠牲死させ、肺を切除し、Ｘｅｎｏｇｅｎ  ＩＶＩＳイメージャーによって画像化した。肺における発光は、活性ウイルス感染及び複製の指標である。
【０２９０】
ＱＢＫＰＮ  ＳＳＩによるマウスの前処置は、マウスの肺における発光シグナルを劇的に軽減し、標的化抗原性細菌製剤を使用する肺における抗ウイルス予防の根拠を提供した。同様の劇的な結果は、ＱＢＥＣＯについては観察されなかった。
【０２９１】
他の実施形態
本発明の種々の実施形態を本明細書において開示しているが、多くの改変及び変更が、当業者の一般知識にしがたって本発明の範囲内でなされてよい。かかる変更は、実質的に同じ方法で同じ結果を得るために、本発明の任意の態様について、公知の等価の置換を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、医療または手術的処置を含むステップを排除している。数値範囲は、当該範囲を定義する数を含む。本明細書において、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、句「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）が、限定されない」と実質的に等価である、オープンエンドの用語として使用されており、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という語は、対応する意味を有する。本明細書における参照文献の引用は、かかる参照文献が本発明の先行技術であるという承認として解釈されてはならない。全ての出版物は、各個々の出版物が、参照により本明細書に組み込まれることを具体的かつ個々に示すが如く、また、本明細書に完全に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、上記に記載されているように、また、実施例及び図面を参照して、実質的に、全ての実施形態及び変形例を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２−ＡＢ】
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【図１２−Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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