(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）、
【化１】
0006699961.tif 000013
で表される化合物。
【請求項２】
式（１）
【化２】
0006699961.tif 000014
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項３】
式（１）
【化３】
0006699961.tif 000015
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有するアルツハイマー病の治療薬。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
【請求項５】
前記薬学的に許容され得る担体は、
アサイー油、アーモンド油、アマランス油、アップル種子油、アプリコット油、アルガン油、アーティチョーク油、アボカド油、ババスー油、ベン油、カシス種子油、ボラージ種子油、ボルネオ脂ナッツ油、ユウガオ油、バッファローカボチャ油、バターナッツスクウォッシュ種子油、カロデンドルム・カペンセ油、キャロブポッド油、キャロブ種子ポッド油、カシュー油、カッシア油、ヒマシ油、オナモミ油、ココアバター、ココナッツ油、コフネヤシ油、コリアンダー種子油、トウモロコシ油、綿実油、ディカ油、マツヨイグサ油、アマナズナ油、亜麻仁油、グレープ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヘンプ油、カポック種子油、ケナフ種子油、ラレメンチア油、マカダミア油、マルラ油、メドウフォーム種子油、モンゴンゴナッツ油（またはマンケッチ油）、マスタード油、ナツメグバター、メロンおよびウリの種子由来の油、オクラ種子油、オリーブ油、パーム油、パパイヤ油、ピーナッツ油、ペカン油、ペキー油、エゴマ油、松の実油、ピスタチオ油、ケシの実油、プルーン穀粒油、カボチャ種子油、キノア油、大根油、ラムティル油、ナタネ油、米ぬか油、ロイレ油、サチャ・インチ、ベニバナ油、アツケシソウ油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ油、茶の種子油、アザミ油、タイガーナッツ油、トマト種子油、桐油、クルミ油、スイカ種子油、小麦胚芽油
からなる群から選択される基油である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記基油は、
ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、カプリル酸、カプリン酸、ステアリン酸、カプロン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、サピエン酸、アルファ−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、セロチン酸
からなる群から選択される脂肪酸である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記薬学的に許容され得る担体は、請求項５に記載の基油あるいは水もしくは糖またはグリセロールあるいは請求項５に記載の前記基油と水および糖および／またはグリセロールの組み合わせから選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
体重キログラム当たり０．１ｍｇ〜５０ｍｇの有効量を毎日ヒトに投与するように用いられる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
体重キログラム当たり１ｍｇ〜４０ｍｇの有効量を毎日ヒトに投与するように用いられる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
体重キログラム当たり５ｍｇ〜３０ｍｇの有効量を毎日ヒトに投与するように用いられる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
体重キログラム当たり７ｍｇ〜２５ｍｇの有効量を毎日ヒトに投与するように用いられる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
体重キログラム当たり８ｍｇ〜２０ｍｇまたは体重キログラム当たり９ｍｇ〜１５ｍｇの有効量を毎日ヒトに投与するように用いられる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
有効量が経口もしくは局所または非経口あるいは経腸経路により、もしくは皮内注射により、または吸入により、またはパッチにより投与されるように用いられる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的組成物を調製する方法であって、
請求項１に記載の式（１）の化合物と基油を５重量％〜２０重量％の割合にて混和すること、
５℃〜１５℃を含む温度にて行うこと、
混合物を得ること、
を含み、式（１）の前記化合物が、アルツハイマー病の治療に有効な量で前記組成物に含まれる、方法。
【請求項１５】
体重キログラム当たり０．１ｍｇ〜５０ｍｇの有効量を毎日ヒトに投与するように用いられる、請求項３に記載の治療薬。
【請求項１６】
体重キログラム当たり１ｍｇ〜４０ｍｇの有効量を毎日ヒトに投与するように用いられる、請求項３に記載の治療薬。
【請求項１７】
体重キログラム当たり５ｍｇ〜３０ｍｇの有効量を毎日ヒトに投与するように用いられる、請求項３に記載の治療薬。
【請求項１８】
体重キログラム当たり７ｍｇ〜２５ｍｇの有効量を毎日ヒトに投与するように用いられる、請求項３に記載の治療薬。
【請求項１９】
体重キログラム当たり８ｍｇ〜２０ｍｇまたは体重キログラム当たり９ｍｇ〜１５ｍｇの有効量を毎日ヒトに投与するように用いられる、請求項３に記載の治療薬。
【請求項２０】
有効量が経口もしくは局所または非経口あるいは経腸経路により、もしくは皮内注射により、または吸入により、またはパッチにより投与されるように用いられる、請求項３に記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１に記載の化合物、請求項２に記載の医薬品としての使用のための薬学的化合物および請求項３に記載の認知障害または認知疾患の治療における使用のための薬学的化合物、請求項５に記載の薬学的組成物、ならびに請求項１５に記載の薬学的組成物を調製する方法に関する。本発明の化合物を特にアルツハイマー病を治療するために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は認知症の最も一般的な形態である。ほとんどの場合、６５歳以上の人々において診断がなされるが、非常に少ない割合で早期発症型アルツハイマー病をかなり早い時期に生じることがある。２００６年では、世界中で２６６０万人の患者が存在する。アルツハイマー病は２０５０年までに世界中で８５人に１人が罹患すると予測されている。早期に観察可能な症状は多くの場合、「加齢に」関連する、またはストレスの徴候であると誤って理解される。早期の段階において、最も一般的に認識される症状は、新しい記憶を獲得することができない、例えば、最近観察した実際の事柄を想起することが難しいことがある。
アルツハイマー病が進行すると、徐々に体の機能が失われ、最終的に死に至る。アルツハイマー病の期間が様々であるので、個々の診断を評価することは困難である。ＡＤは時期不明のうちに発症した後、完全に顕在化し、数年間は診断未確定のまま進行する恐れがある。第２期の診断後の平均余命はおよそ７年である。診断後１４年を超えての生存は３パーセント未満である。先進国において、ＡＤは社会に対して最も犠牲の大きい疾患の１つである。
【０００３】
２００４年の研究において、ＡＤの原因を説明する試みがなされ、アミロイドプラークの沈着が神経消失にあまり関連がないことが認められた。この見解は、タウタンパク質異常が疾患の連鎖を開始するという、タウ仮説を裏付けている。
【０００４】
ごく最近の利用可能な薬物療法の元となる別の原因に、ＡＤは神経伝達物質であるアセチルコリンの合成が減少することにより生じると説明するコリン作動性仮説がある。コリン作動性仮説は、おもにアセチルコリン欠乏を治療することを目的とした医薬があまり効果的でないことから広くは支持されていない。他のコリン作動性の影響、例えば、全身性神経炎症につながるアミロイドの大規模凝集の開始も説明されていた。
【０００５】
現在、４種の医薬が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）および欧州医薬品庁（ＥＭＡ）などの監督機関によりＡＤの認知徴候を治療するために承認されており、そのうちの３種がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、残りがＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるメマンチンである。アルツハイマー病の進行を遅らせ、または停止させる適応を有する薬剤はない。
現時点において、どの具体的手段がＡＤの予防に効果的であるかを裏付ける明確な医学知見はない。
【０００６】
学術誌「Ｆｏｏｄ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」１１６（２００９）、４７０〜４７９頁は、抗酸化剤、抗コリエステラーゼ剤およびＳａｌｖｉａ  ｐｏｔｅｎｔｉｌｌｉｆｏｌｉａの精油およびエタノール抽出物由来の抗菌性成分に関する。
【０００７】
学術誌「Ｆｏｏｄ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」１０８（２００８）、６６３〜６６８頁は、アセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼ酵素に対するＴｕｒｋｉｓｈ  Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｌ．の阻害作用に関する。
【０００８】
ＷＯ０１／６８５７６号は、皮膚用化合物、すなわち、哺乳類動物の皮膚、毛髪、羊毛または毛皮のメラニン形成を刺激し、種々の皮膚障害および増殖性障害、神経変性疾患ならびに一酸化窒素／環状ＧＭＰ／タンパク質キナーゼＧ経路により調節される疾患を治療し、または予防するのに有用である、新規の単環式および二環式モノテルペンジオールに関する。
【０００９】
ＷＯ０１／６８５７６号は、薬学的に活性な化合物としてモノテルペンを開示していることから、最も密接な先行技術を示すとして理解することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０１／６８５７６号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｆｏｏｄ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，１１６：４７０−４７９
【非特許文献２】Ｆｏｏｄ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，１０８：６６３−６６８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の化合物は請求項１に定義され、本発明の薬学的化合物は請求項２に定義され、アルツハイマー病の治療における使用のための薬学的化合物は請求項３に定義され、薬学的組成物は請求項５に定義され、薬学的組成物を調製する方法は請求項１５に定義される。
【００１３】
本発明の式（１）の技術的効果は、第６期から第４期以下にアルツハイマー病の重症度を軽減することにある。
本発明が解決しようとする課題は、請求項４に記載の特定の障害または疾患を含む、認知の、神経変性の、および神経の障害または疾患を予防および／または治療するための代替医薬品の提供である。
提示される解決法は、特定の式（１）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
請求項１の化合物は新規であり、当業者が国際公開第０１／６８５７６号パンフレットの教示を修正し、それにより本発明の主題に到達したであろうといえる理由はない。これにより、当業者により通常期待されるものを超える進歩性および技術が含まれるだろう。
【００１５】
アルツハイマー病の経過は、以下の７つの国際的に承認された病期に分類される。
【００１６】
第１期：障害なし（正常な機能）。何らかの記憶の問題は経験していない。医療従事者による面談において何らかの症状の医学知見を示していない。
第２期：非常に軽度な認知力低下（正常な加齢変化またはアルツハイマー病の最も初期の徴候である可能性がある）。聞き慣れた言葉や日常の物の場所を忘れるなどの、あたかも記憶力が衰えたように感じる可能性がある。また、医学検査の間、または友人、家族もしくは仕事仲間により症状を検出することはできない。
第３期：軽度の認知力低下（このような症状が早期型アルツハイマー病と診断されることもあり得るが、全てではない）。友人、家族または仕事仲間が異変に気づき始める。詳細な問診中に、医師は記憶または集中力の問題を見つけることができる。一般的な第３期の問題には、正しい言葉や名前を思いつくことに関する大きな問題、初対面の人に紹介されたときに名前を覚えることに関する問題、社会または仕事環境において課題をこなすことにかなりの大きな障害がある問題、今読んだものを忘れる問題、大切なものを失くすまたは置き忘れる問題、計画や組織立てることに関する問題の増加がある。約２年間続く。
第４期：中等度の認知力低下（軽度または早期型アルツハイマー病）。この時点で、慎重な問診によりいくつかの領域：最近の事柄の忘れやすさ、暗算に取り組む能力の低下（例えば、１００から７毎に逆に数える）、来客用の食事の計画、支払いや財産管理などの複雑な課題を行うことがより困難となる、個人歴についての忘れやすさ、特に社会的や精神的に取り組む状況において塞ぎ込んだり、引きこもるようになる、といった明確な問題を見つけることができるはずである。約２年間続く。
第５期：中等度の重度認知力低下（中等度または中期アルツハイマー病）。記憶や思考のずれが顕著であり、毎日の活動に補助を必要とし始める。この段階では、アルツハイマー病の患者は、
本人の住所や電話番号、または卒業した高校や大学を想起することができない、自分がいる場所または何日であるかについて混乱するようになる、４０から４を引き算しながら、または２０から２を引き算しながら逆から数えるなどの暗算にあまり取り組まないという問題がある、季節や状況に応じた適切な衣服の選択に補助を必要とする、本人自身や家族についてのかなりの詳細についてまだ思い出せる、食事やトイレの使用にまだ介助を必要としない、といったことがあり得る。約１年間続く。
第６期：重度の認知力低下（中等度の重度もしくは中期アルツハイマー病）：記憶が悪化し続け、性格に変化が生じることがあり、日常の活動に多大な補助を必要とする。この段階では、最近経験したことや周囲に対する自覚がない、本人自身の名前は思い出せるが、個人歴は困難である、知り合いと知り合いでない顔は区別できるが、配偶者や介護者の名前を思い出すことが困難である、適切に着衣を行う補助を必要とする、といったことがあり得、監視していなければ、普段着の上にパジャマを着る、逆の足に靴を履くなどの間違い、睡眠パターンが大きく変化する、日中眠り、夜中に眠れなくなる、トイレの細かな作業（例えば、適切に水を流す、拭き取る、またはティッシュを捨てる）に補助を必要とする、排尿または排便を調節する問題の回数が増加する、不信感や妄想（例えば、介護者が詐欺師であると思い込む）または手をもんだり、ティッシュをちぎるなどの衝動的、反復的行動などの性格や行動に大きな変化がある、徘徊する傾向にある、または迷子になる、といったことがあり得る。約１年間続く。
第７期：非常に重度の認知力低下（重度または晩期型アルツハイマー病）。この疾患の最終段階では、環境に応答し、会話をし、最後には運動を調節する能力を失う。まだ単語や慣用句を話すことができる。この段階では、食事やトイレの使用などの日常の身の回りの世話の多くに補助を必要とする。また、微笑む、支持なしで着座する、顔を上げておく能力を失うことがある。反射が異常となる。筋肉は硬くなる。嚥下に障害がある。約１年間続く。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、特定の式（１）を有し、請求項１に定義される化合物に関し、また、請求項２に定義される同じ特定の式（１）を有する、医薬品としての使用のための、医薬における使用のための薬学的化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【化１】
0006699961.tif 000002
【００１８】
本発明は、式（１）のシス異性体および式（１）のトランス異性体（炭素骨格中のＣ＝ＯおよびＯＨの位置により、トランス体が式（１）の化合物の７０％〜９９％を占める主要な異性体である）の保護を求める。シス異性体は主要な異性体ではないが（式（１）の化合物の約１％〜３０％）、それにも関わらず、本疾患の治療に重要な役割を果たし得る。
【化２】
0006699961.tif 000003
【化３】
0006699961.tif 000004
【００１９】
Ｎｅｗｍａｎ命名法に従い、キラル炭素（１）が本発明の式（１）の２つのエナンチオマー（Ｒ）および（Ｓ）となる。
炭素原子は、前文の（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーの表記において１〜１１を付与される。
【００２０】
本発明はまた、アルツハイマー病などの認知の、神経変性の、または神経の障害または疾患の予防または治療における使用のための、および請求項３に定義される特定の式（１）
【化４】
0006699961.tif 000005
を有する薬学的化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２１】
本発明の化合物の認知の、神経変性の、または神経の障害または疾患は、
アルツハイマー病などの認知症を含む慢性神経変性病態、記憶障害、アルツハイマー病と関連する注意欠陥症状、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、軽度認知障害、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳内出血、［ベータ］アミロイド血管症および脳内出血、例えば、孤立性脳内アミロイド血管症による脳内出血、プリオン感染症、変性認知症、例えば、血管性および変性原因の複合型認知症、前頭側頭型認知症、初老性認知症、老人性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病（ＰＤ）などのパーキンソン障害、亜急性硬化性全脳炎パーキソニズム、脳炎後パーキソニズム、拳闘家脳炎、グアム−パーキソニズム−認知症複合、ピック病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、および皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ダウン症、レビー小体病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性卒中、てんかん、卒中後の機能的回復の促進、虚血、脳傷害、特に外傷性脳傷害および神経炎症
から選択される。
【００２２】
本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容され得る担体を含み、請求項５に定義される。薬学的に許容され得る担体は、
アサイー油、アーモンド油、アマランス油、アップル種子油、アプリコット油、アルガン油、アーティチョーク油、アボカド油、ババスー油、ベン油、カシス種子油、ボラージ種子油、ボルネオ脂ナッツ油、ユウガオ油、バッファローカボチャ油、バターナッツスクウォッシュ種子油、カロデンドルム・カペンセ油、キャロブポッド油、キャロブ種子ポッド油、カシュー油、カッシア油、ヒマシ油、オナモミ油、ココアバター、ココナッツ油、コフネヤシ油、コリアンダー種子油、トウモロコシ油、綿実油、ディカ油、マツヨイグサ油、アマナズナ油、亜麻仁油、グレープ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヘンプ油、カポック種子油、ケナフ種子油、ラレメンチア油、マカダミア油、マルラ油、メドウフォーム種子油、モンゴンゴナッツ油（またはマンケッチ油）、マスタード油、ナツメグバター、メロンおよびウリの種子由来の油、オクラ種子油、オリーブ油、パーム油、パパイヤ油、ピーナッツ油、ペカン油、ペキー油、エゴマ油、松の実油、松の実油、ピスタチオ油、ケシの実油、プルーン穀粒油、カボチャ種子油、キノア油、大根油、ラムティル油、ナタネ油、米ぬか油、ロイレ油、サチャ・インチ、ベニバナ油、アツケシソウ油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ油、茶の種子油、アザミ油、タイガーナッツ油、トマト種子油、桐油、クルミ油、スイカ種子油、小麦胚芽油
からなる群から選択される基油である。
【００２３】
基油は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、カプリル酸、カプリン酸、ステアリン酸、カプロン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、サピエン酸、アルファ−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、セロチン酸からなる群から選択される脂肪酸である。
【００２４】
本発明の薬学的に許容され得る担体は、上記に定義される基油または水もしくは糖またはグリセロール、あるいは上記に定義される基油と水および糖および／またはグリセロールの組み合わせから選択される。
【００２５】
ヒト患者が毎日摂取する本発明の薬学的化合物は、体重キログラム当たり０．１ｍｇ〜５０ｍｇもしくは１ｍｇ〜４０ｍｇまたは５ｍｇ〜３０ｍｇまたは７ｍｇ〜２５ｍｇまたは８ｍｇ〜２０ｍｇあるいは９ｍｇから１５ｍｇの有効量を有する。
【００２６】
本発明の薬学的化合物は、経口もしくは局所または非経口あるいは経腸経路により、または注射により、または吸入により、またはパッチもしくは他の送達ベヒクルにより投与される。
【００２７】
本発明の薬学的化合物は、４−ヒドロキシ−２メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロヘキサ−３−エン−１−カルバルデヒドである。
【００２８】
本発明はまた、以下の工程を含む薬学的組成物を調製する方法に関する：
−好ましくは５℃〜１５℃を含む温度にて本発明の式（１）の化合物と基油を５重量％〜２０重量％、好ましくは１０％〜１５％、最も好ましくは１１％〜１４％の割合にて混和すること、
−混合物を得ること、
この場合、本発明の式（１）の化合物は、
アルツハイマー病などの認知症を含む慢性神経変性病態、記憶障害、アルツハイマー病と関連する注意欠陥症状、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、軽度認知障害、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳内出血、［ベータ］アミロイド血管症および脳内出血、例えば、孤立性脳内アミロイド血管症による脳内出血、プリオン感染症、変性認知症、例えば、血管性および変性原因の複合型認知症、前頭側頭型認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）などのパーキンソン障害、亜急性硬化性全脳炎パーキソニズム、脳炎後パーキソニズム、拳闘家脳炎、グアム−パーキソニズム−認知症複合、ピック病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、および皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ダウン症、レビー小体病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷疾患、例えば、急性卒中、てんかん、卒中後の機能的回復の促進、虚血、脳傷害、特に外傷性脳傷害および神経炎症
から選択される認知の、神経変性の、もしくは神経の障害または疾患の治療および予防に有効な量で組成物に含まれる。
【００２９】
本開示はまた、認知の、神経変性の、または神経の障害または疾患に苦しむ対象を治療する方法であって、治療有効量の式（１）の薬学的化合物を任意の薬学的に許容され得る担体とともに、または担体を含まずに投与する工程を含む方法に関する。認知の、神経変性の、または神経の障害または疾患はアルツハイマー病である。投与は経口もしくは局所または非経口あるいは経腸経路により、もしくは注射により、または吸入により、またはパッチによるいずれかでなされ得る。
【００３０】
本開示は、認知の、神経変性の、または神経の障害または疾患に苦しむ対象を治療する方法であって、治療有効量の本発明の薬学的組成物を投与する工程を含む方法に関する。認知の、神経変性の、または神経の障害または疾患はアルツハイマー病である。投与は経口もしくは局所または非経口あるいは経腸経路により、もしくは注射により、または吸入により、またはパッチによるいずれかでなされ得る。
【００３１】
本開示はまた、認知の、神経変性の、または神経の障害または疾患の治療および予防のための方法であって、上記の障害または疾患がアルツハイマー病であり、上記の治療のための方法は以下の工程：
−治療有効量の式（１）の薬学的化合物と、ある一定量の本発明において定義される基油を合わせて経口もしくは局所または非経口あるいは経腸経路により、もしくは注射により、または吸入により、またはパッチによるいずれかで投与すること
を含む方法に関する。
【００３２】
式（１）の化合物に関して本発明で明確に記載される任意の量と、本発明において定義される基油に関する任意の量を、本発明の組成物に、本発明の薬学的組成物を調製する方法に、および認知の、神経変性の、または神経の障害または疾患の治療および予防のための方法に使用することができる。本開示で記載される任意の技術的特徴を本発明の式（１）の薬学的化合物に、本発明の組成物に、本発明の薬学的組成物を調製する方法に、さらに本明細書に開示の認知の、神経変性の、または神経の障害または疾患の治療および予防のための方法に適用する。
製造方法および生薬
【００３３】
各成分の純度は好ましくは９９％以上である必要があり、これをガスクロマトグラフィー／質量分析による配合プロセスの前に確認する。
【００３４】
本組成物の製造および保存に好ましい温度は摂氏５〜１５度である。
【００３５】
本発明の化合物を薬学的に許容され得る担体に混和し、混合物を形成することができる。用途の種類に応じて、本発明の組成物とその薬学的に許容され得る担体との比は、１％〜９０％、１０％〜８０％、２０％〜７０％、３０％〜６０％、４０％〜５０％の範囲とすることができ、２０％が実際の医療用途に使用される最も一般的な比である。
【００３６】
次いで、混合物をさらに加工し、カプセル、ゲル、カプセル剤、噴霧剤、エアロゾル、坐剤または他の薬剤送達ベヒクルに組み入れることができる。
【００３７】
本発明の組成物を製造する方法は、以下の工程を含む：
−好ましくは５℃〜１５℃を含む温度にて本発明の式（１）の化合物と基油を５重量％〜２０重量％、好ましくは１０％〜１５％、最も好ましくは１１％〜１４％の割合にて混和すること。他の実施範囲は、５重量％〜１５重量％、５重量％〜１４重量％、５重量％〜１０重量％、５重量％〜１１重量％、１０重量％〜２０重量％、１０重量％〜１５重量％、１０重量％〜１４重量％、１０重量％〜１１重量％、１１重量％〜１５重量％、１２重量％〜１３重量％である。
−混合物を得ること。
合成：
【００３８】
本発明の化合物（ＲＶＴ：Ａ７と命名）は、その塩を含み、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多くの考えられる合成経路のいずれかに従い合成することができる。
当業者であれば、本発明の化合物の製造方法について既知であるだろう。
【００３９】
実験製造例は、以下にあるが例示であり、本発明の範囲を制限するものではない。
【化５】
0006699961.tif 000006
0006699961.tif 000007
0006699961.tif 000008
0006699961.tif 000009
【００４０】
最終量が４４．４ｍｌの反応
−キシレノールが１Ｍとなるようにある一定量の３，４キシレノールをエタノール量９５％、エーテル５％に溶解させる。ＰＨを調整。
−最終濃度が０．５ｍＭとなるようにＫＭｎＯ４／０．２Ｍの量を添加し、室温にて１５分間インキュベーションを行う。ＰＨを調整。
−２−クロロプロペンとＡｌＣｌ３を等量添加し、３０℃にて５分間インキュベーションを行う。
−最終量が４４ｍｌとなるようにＰＢＳとグリセロールの混合物を添加する。ＰＨを測定し、パラフィルムを貼り、チューブを−２０℃で保存する。
【実施例】
【００４１】
実験データ１：患者ＪＨ０１
７８歳の第６期アルツハイマーと確定した患者（ＪＨ０１）をアルツハイマー病と診断した。ＡＤの他の病期は、本特許出願の最初のページに定義する。患者に、認知障害のスクリーニングに使用される、国際的に承認されているミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）またはＦｏｌｓｔｅｉｎテスト、簡単な３０点質問テストを使用して試験を行った。患者は、試験開始（０日）では３０点のうち２点の低いミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアであった。
患者にオリーブ油８０重量％と本発明の式（１）の化合物２０重量％の混合物を５００ｍｇ、１日３回、６か月にわたり投与した。
【００４２】
１か月後、介護者が患者の精神状態が全体的に改善したことに気づき始めた。
【００４３】
２か月後、患者はこれまで全く行わなかった、一人での着衣を試み始め、昼食や夕食の時間について尋ね始めた。
【００４４】
３か月後、患者は介護者と意味が通じる会話をほんの少し行うことができた。患者は過去の特定の事柄について話し始めた。
【００４５】
３か月後、新たにＭＭＳＥを行った。スコアは３０点のうち８点とまだかなり低かったが、改善したと考えられる。
【００４６】
６か月後、患者の精神状態はかなり改善した。患者は本人がいる州のような明らかな質問に答えることはできなかったが、これは、このような質問がこれまで全く質問されなかったため、および患者は孤立した環境で数年間暮らしていて、係る質問に関する何らの手がかりもなかったため、と思われる。
【００４７】
しかし、患者は非常に短期間の事柄に対する直接的な質問に答えることができた。
【００４８】
６か月後、このような短期間の課題でのＭＭＳＥ試験はかなり改善し、スコアは３０点のうち１３点に達した（表１を参照のこと）。これは、患者が第４期以下の患者と同程度に良好に機能し得たことを示す。
【００４９】
６カ月間にわたる予期せぬ改善は合計点において３０点のスケールで１１点であり、これは驚くべき予期せぬ改善を示している。
【表１】
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【００５０】
表１から、患者が本発明の薬学的組成物を１日３回摂取した後６か月で１１点を獲得したことは予期せぬ驚くべき効果であることは明らかである。
【００５１】
実験データ２：患者ＡＡ７−００３
７９歳の第６期アルツハイマーと確定した患者に本発明の式（１）の化合物２００ｍｇを、オリーブ油８００ｍｇと混合して６カ月間にわたり１日３回投与した。他の病期は本特許出願の最初のページに定義する。
【００５２】
患者に、認知障害のスクリーニングに使用される、国際的に承認されているミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）またはＦｏｌｓｔｅｉｎテスト、簡単な３０点質問テストを使用して試験を行った。これは、通常アルツハイマー病などの認知症のスクリーニングに使用される医薬に使用される。また、認知障害の重症度を評価するために、かつ期間中の患者の認知の変化の過程を追跡するためにも使用されるため、試験開始（０日）の３０点のうち６点の採点であった患者の治療応答を記録するのに効果的な方法となった。
【００５３】
介護者もまた、日常の機能、特に毎日の生活の活動および動作を測定する１０項目からなる国際的に承認されているバーセルインデックス（表３を参照のこと）を使用して質問し、観察を記録した。これらの項目には、食事、車いすからベッドへおよびその逆の移乗、整容、トイレへのおよびトイレからの移動、入浴、水平面の歩行、階段昇降、着衣、排便および排尿自制がある。
【００５４】
この評価は、機能の初期値レベルを決定するために使用することができ、かつ期間中の日常生活の活動の改善をモニタリングするために使用することができる。各項目は作成者が開発したスキームに従い重み付けされる。患者は課題を行う間、補助を受けたかどうかに基づきスコアが加算される。各項目のそれぞれに対するスコアを合計し、合計スコアを作成する。スコアが高いほど、患者がより「自立」している。自立とは、患者が課題のいかなる部分において介助を必要としないことを意味する。患者が約５０％自立している場合、この時、「中間」のスコアが適用される。
【００５５】
患者は初期値で１００点のうち５０点と採点された（表３を参照のこと）。
【００５６】
治療中、患者は次第に認知能力を再獲得し、日常の機能が同様に改善した。
【００５７】
患者は、不安な期間をしばらく経験したが、これは認知能力の覚醒につながる混乱と関係する。患者は天然の鎮静剤の抑制治療を受けた。３か月後、不安な期間が治まり、第６期から第５期への移行の重要な好転反応を経過したことを示した。
【００５８】
６か月後、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアは、第５〜６期の患者のスコアに近いスコアである、３０点のうち１５点のスコアとなり９点増加した（表２を参照のこと）。これは驚くべき、予期せぬ改善を示している。
【００５９】
同じ患者のバーセルインデックスは大きく５０点増加した（表３を参照のこと）。これも驚くべき、予期せぬ改善を示している。
【００６０】
これらの実験データは、患者が第４期以下の患者と同程度に良好に機能し得ることを示している。
【表２】
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【００６１】
表２から、患者が本発明の薬学的組成物を摂取後６か月で９点を獲得したことは予期せぬ驚くべき効果であることは明らかである。
【表３】
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【００６２】
表３から、患者が本発明の薬学的組成物を摂取後６か月で５０点を獲得したことは予期せぬ驚くべき効果であることは明らかである。