(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
芯物質と外層からなる顆粒を１〜４５質量％含む口腔内速崩壊錠であって、
顆粒中にビルベリーエキスを７０質量％以上含有し、
顆粒の芯物質が、ビルベリーエキス粉末とケイ酸カルシウムとヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物、
顆粒の外層がシェラック層である、
口腔内速崩壊錠。
【請求項２】
顆粒中にヒドロキシプロピルセルロースを３〜１０質量％含有する請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項３】
顆粒中のヒドロキシプロピルセルロースの分子量が、ゲル浸透クロマトグラフィー法で測定したとき、質量平均分子量が４００００〜１４００００である請求項１または２に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項４】
口腔内崩壊時間が６０秒以内である請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビルベリーエキスを含む口腔内速崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヨーロッパで長年採取されてきたビルベリーは、アントシアニンを高濃度に含有する健康に良い果実として知られている。特に色素の主成分であるアントシアニンやアントシアニジンの含有量が高いため、健康食品としても広く利用されている。
ビルベリーを水又は水含有エタノールで抽出し、乾燥させたビルベリーエキスは、アントシアニン含量で規格化されて流通している。ビルベリーエキスは、眼精疲労回復、視力回復や血管の透過性改善等に有効であるとして近年その需要が高まっている。
また近年、抗腫瘍作用も確認されており、抗腫瘍剤とすることが特許文献１には記載されている。その他の新たな用途開発も始まっている（特許文献２）。
【０００３】
ビルベリーエキスは、タンニンやアントシアニンを高含有するため、非常に渋い味覚を与え、また特有の臭気があるため、そのままでは摂取し難いという欠点を有している。またその色素成分は着色が強いため、口腔中が紫に染まってしまうという欠点をも有している。このため、タブレットや錠菓などの食品では、その配合量は極めて少量となっている。そこで、前記の味覚や臭気、着色という問題を解決するために、ビルベリーエキスを水不溶性物質で被覆する技術が考えられるが、この技術では、ビルベリーエキスに直接水不溶性物質を噴霧し被覆する。このとき、水不溶性物質の噴霧量はビルベリーエキスの重量に対して等量以上必要となるため、ビルベリーエキスをコーティング顆粒とした場合、ビルベリーエキスを７０質量％以上を含むコーティング顆粒は提供されていない。また一般的な造粒技術でビルベリーエキス７０質量％以上を含むコーティング顆粒を製造しても、上記の問題から実用に耐えないものにしかならなかった。
【０００４】
本発明者は、ビルベリーエキスの示す作用効果の即効性を高める目的で、口腔内速崩壊錠を検討しているが、前記の味覚や臭気、着色という問題に加えて、口腔内速崩壊錠として製剤化すると、崩壊遅延を引き起こすという新たな問題に直面している。またこれらの問題を解決するためにビルベリーエキスを造粒またはコーティングすることも考えられるが、その際、多量の賦形剤が必要となるため、ビルベリーエキスの配合量が低くなってしまうという問題がある。
【０００５】
口腔内速崩壊錠の従来技術として、エリスリトールやマンニトールを配合した口腔内速崩壊錠に関するもの（特許文献３及び特許文献４）を例示できる。特許文献３は、エリスリトールを配合することで速崩壊性を付与した圧縮組成物に関するものである。同じく特許文献４はマンニトールを配合することで速崩壊性を付与した製剤に関するものである。
また、同じく固形医薬製剤に関する特許がある。特許文献５は医薬成分に、エリスリトール、結晶セルロース、及び崩壊剤を配合することで速崩壊性を付与している。
さらに錠剤を多孔性にすることで速崩壊性を付与する技術がある。特許文献６は、糖アルコールと澱粉を混練して浸潤塊にした後に圧延して成型し、更に減圧乾燥することで多孔性にして速崩壊性を付与した。しかしながら、製造方法が煩雑であり、特殊装置が必要であることから、汎用性に欠ける技術である。
特許文献７は、主薬成分と糖類に水を添加して湿らせ、崩壊剤としての機能を糖類にもたせ、湿潤粉体を打錠した後に乾燥することで速崩壊性を付与するものである
口腔内の崩壊性を高めるために、口腔内で唾液と反応して発泡する成分を含有させ、速崩壊性をより強く付与させた製剤技術がある（特許文献８）。
しかしこれらの技術を適用しても、ビルベリーエキスを配合した口腔内速崩壊錠特有の呈味の問題や口腔内着色性の問題を解決できない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００６−２８０３００号公報
【特許文献２】特開２０１１−０３７７３８号公報
【特許文献３】国際公開第９８／０２１８５号
【特許文献４】特開２００１−５８９４４号公報
【特許文献５】特開平１０−１８２４３６号公報
【特許文献６】特開２００３−１３７８１５号公報
【特許文献７】特許第３０６９４５８号公報
【特許文献８】特開２００８−１２７３１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者は、ビルベリーエキスの口腔内速崩壊錠を提供するため、種々の加工を施したビルベリーエキス顆粒を含む口腔内速崩壊錠を検討してきた。その過程で、特定の物質とビルベリーエキスの粉末を造粒した造粒物をさらに特定の物質でコーティングすることで、ビルベリーエキスの含量を低下させずに、しかも口腔内速崩壊錠としたときの崩壊遅延を解決できることを見いだし、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、ビルベリーエキスを高含有する口腔内速崩壊錠であって、ビルベリーエキス特有の呈味性が改善され、口腔内の着色がない口腔内速崩壊錠を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の主な構成は以下の通りである。
１．芯物質と外層からなる顆粒を１〜４５質量％含む口腔内速崩壊錠であって、
顆粒中にビルベリーエキスを７０質量％以上含有し、
顆粒の芯物質が、ビルベリーエキス粉末とケイ酸カルシウムとヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物、
顆粒の外層がシェラック層である、
口腔内速崩壊錠。
２．顆粒中にヒドロキシプロピルセルロースを３〜１０質量％含有する１に記載の口腔内速崩壊錠。
３．顆粒中のヒドロキシプロピルセルロースの分子量が、ゲル浸透クロマトグラフィー法で測定したとき、質量平均分子量が４００００〜１４００００である１または２に記載の口腔内速崩壊錠。
４．口腔内崩壊時間が６０秒以内である１〜３のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によりビルベリーエキスを高含有する口腔内速崩壊錠であって、ビルベリーエキス特有の呈味性が改善され、口腔内の着色がない口腔内速崩壊錠が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】コーティング顆粒とビルベリーエキス粉末の造粒物の５０％粒子径Ｄ５０（メジアン径）及び１０％粒子径Ｄ１０、９０％粒子径Ｄ９０を示す。
【図２】ビルベリーエキス粉末（原末）、ビルベリーエキス粉末の造粒物、コーティング顆粒の走査型電子顕微鏡観察画像である。
【図３】ビルベリーエキス粉末（原末）、ビルベリーエキス粉末の造粒物、コーティング顆粒の溶出試験の様子を示す。
【図４】本発明の口腔内速崩壊錠の水による溶出曲線を示す。
【図５】本発明の口腔内速崩壊錠及び市販のビルベリー含有製剤の日本薬局方溶出試験第１液による溶出曲線を示す。
【図６】本発明の口腔内速崩壊錠及び市販のビルベリー含有製剤の日本薬局方溶出試験第２液による溶出曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、ビルベリーエキスを７０質量％以上含有し、ビルベリーエキス粉末とヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物を芯物質とし、外層がシェラック層で形成された顆粒を含有する口腔内速崩壊錠に係る発明である。
本発明の口腔内速崩壊錠は、ビルベリーエキス特有の呈味性を改善し、口腔内の着色を抑えるために、以下のようなコーティング顆粒を用いて口腔内速崩壊錠を製造する。
本発明の錠剤は、ビルベリーエキス粉末とヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物を芯物質とし、外層がシェラック層で形成されたコーティング顆粒を配合する。このようなコーティング顆粒は以下のようにして調製することができる。
ビルベリーエキスは、果実を圧縮粉砕し、圧縮粉砕されたビルベリー砕体より抽出、標準化して２５質量％以上のアントシアニジンを含有する粉体のビルベリーエキスが市販されており、本発明においては、これをビルベリーエキス粉末又はビルベリーエキスの粉末と呼ぶ。本発明には、このビルベリーエキス粉末を上記コーティング顆粒の原料として使用することができる。
ビルベリーエキスの粉末は、単独では粉末としての流動性に欠ける。このため、本発明を実施するにあたっては、ケイ酸カルシウムや二酸化ケイ素、タルクなどの流動化剤をビルベリーエキス１００質量部当たり１〜５質量部添加することで粉末としての好ましい流動性を付与することができる。
【００１３】
ヒドロキシプロピルセルロース（以下「ＨＰＣ」）は、セルロースの水酸基を酸化プロピレンでエーテル化することで得られ、多数のヒドロキシプロピル基（−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）を持つ。１グルコースあたりの置換された水酸基の平均数は置換度（ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，ＤＳ）として表され、これは最大３である。しかしヒドロキシプロピル基にも水酸基が含まれるため、反応途中にここもエーテル化される。そのため、１グルコースあたりのヒドロキシプロピル基の数であるモル置換度（ｍｏｌｅｓ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，ＭＳ）は３より大きくなる。
セルロースは結晶性が高いため、ＨＰＣを水溶性とするにはＭＳを４以上にする必要がある。疎水基と親水基を持つため、下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）は約４５℃で、これ以上の温度では不溶性となる。本発明においては水溶性であることが好ましい。
ＨＰＣは、食品添加物として広く利用されており、その安全性も熟知されている。ＨＰＣの分子量は、食品添加物として市販されているものとしては、質量平均分子量が４００００〜９１００００の範囲であるが、必要に応じて分子量の範囲を選択できる。本発明にあっては分子量の小さいものが好ましく、特に好ましくは、質量平均分子量が４００００〜１４００００ものである。なおＨＰＣの分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー法（ＧＰＣ法）で容易に測定可能である。
食品添加物として市販されているＨＰＣとしては、例えば日本曹達株式会社のセルニーＳＳＬ（分子量４００００）、セルニーＳＬ（分子量１０００００）、セルニーＬ（分子量１４００００）、セルニーＭ（分子量６２００００）、セルニーＨ（分子量９１００００）を例示することができる。本発明においてはセルニーＳＳＬまたはＳＬ、Ｌが好ましく、特に好ましくはセルニーＳＳＬを使用することが好ましい。
【００１４】
シェラックは、ラックカイガラムシおよびその近縁の数種のカイガラムシの分泌する虫体被覆物を精製して得られる樹脂状の物質である。また、セラックともいう。シェラックは水に不溶性であり、チョコレートや錠剤のコーティングに用いられる。
しかし、ビルベリーエキス顆粒をコーティングするためには用いられていない。本発明においては、ビルベリーエキス粉末とヒドロキシプロピルセルロースからなる強固な造粒物を形成させ、これを芯物質とし、外層をシェラック層としたコーティング顆粒を製造する技術を見いだしたものである。
【００１５】
上記のとおり、ビルベリーエキス粉末は、粉末としての流動性にかけるため、本発明では、ケイ酸カルシウムなどの流動化剤をビルベリーエキス１００質量部当たり１〜５質量部添加して混合する。
この粉末を、流動層造粒乾燥機を用いて造粒する。造粒する場合、ビルベリーエキス粉末の結合剤としてＨＰＣを用いる。ＨＰＣは、水又はアルコール溶液として、常法により噴霧しながら造粒する。造粒にあたってはどのような装置であっても使用可能であるが、より強固な造粒物を得るには、側方向から造粒液を噴霧できる機構を有する流動層造粒乾燥機を用いることが好ましい。コーティングにあたっては、前の造粒工程を考慮すると、側方向から造粒液及びコーティング液を噴霧できる機構を有する造粒、乾燥、コーティング機能が一体化した流動層造粒乾燥機を用いることが好ましい。このような装置としてはフロイント産業株式会社製の流動層造粒乾燥機「フローコーター」ＦＬＯ−１、ＦＬＯ−５Ｍを例示できる。なおこのとき、造粒された粒子あたりＨＰＣが１〜５質量％になるように噴霧する造粒液のＨＰＣ濃度を調整する。水溶液とする場合には３〜１０質量％のＨＰＣ濃度とすると好ましい結果を得ることができる。
造粒にあたっては、造粒物の粒子径が１００μｍ〜３００μｍになるように装置の給排気条件、温度条件を設定する。造粒物の粒子径は、服用時のざらつき及びコーティング量を考慮して前記記載の粒子径とすることが望ましい。
【００１６】
得られた造粒物にシェラックを噴霧液としてコーティングをおこなう。シェラックは、しばしば、乾燥した固体シェラックから調製された適切な分散剤を使用して、中性もしくは僅かに酸性の水中に分散させた塩基性物質水溶液中に溶解された物や、食品グレードの有機溶媒（例えば、アルコールなど（特に、エタノール））中に溶解された物が市販されている。具体的には、フロイント産業株式会社製「ＡＱ  Ｓｈｅｌａｘ（１０％濃度シェラック水溶液）」、日本シェラック工業株式会社製「ラックグレーズ１０Ｅ（１０％濃度シェラック溶液）」や「ラックグレーズ２０Ｅ、２５Ｅ、３２Ｅ、２０ＥＮ、２５ＥＮ、３２ＥＮ」などを例示できる。造粒物へのコーティングに当たっては、同様に側方からシェラック溶液を噴霧して、乾燥させることにより本発明のビルベリーエキスを７０質量％以上含有し、ビルベリーエキス粉末とヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物を芯物質とし、外層がシェラック層で形成されたコーティング顆粒を得ることができる。
このコーティング顆粒は、水に溶解せず、またビルベリーエキス由来の色素を放出しない。またコーティング顆粒を口腔内に含んでもビルベリーエキス独特の渋みや臭味をほとんど感じない。
【００１７】
ビルベリーエキスを７０質量％以上含有し、ビルベリーエキス粉末とヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物を芯物質とし、外層がシェラック層で形成されたコーティング顆粒は、口腔内速崩壊錠の従来技術にしたがって口腔内速崩壊錠とすることができる。
ビルベリーエキスを７０質量％以上含有し、ビルベリーエキス粉末とヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物を芯物質とし、外層がシェラック層で形成されたコーティング顆粒を本発明の口腔内速崩壊錠に用いる場合は、錠剤あたり１〜４５質量％とすることが好ましい。これ以上の含有量とする場合、硬度低下や崩壊遅延などの問題が発生する場合がある。
通常は、１０〜３５質量％配合することが好ましい配合量である。
【００１８】
本発明において、主賦形剤として使用する糖類は、医薬、食品製剤の技術分野で使用されうる単糖及び二糖、並びにそれらの糖アルコールである。これらの具体的なものとしては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、乳糖及びグルコース、更に、マルトース、ソルビトース、トレハロース、ショ糖及び果糖などを挙げることができる。これらは単独でも２種以上組み合わせても用いることができる。特にエリスリトールは崩壊性を付与する上で好ましい。エリスリトールは錠剤に３０〜６０質量％、特に好ましくは４４０〜５０質量％を含有させることで適切な成型しやすさ、ならびに好ましい口腔内崩壊特性を本発明の錠剤にもたせることができる。
【００１９】
一般に、錠剤硬度を高めるには、水溶性結合剤として、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールなどが使用されている。しかし、通常の圧縮成型過程で得られる錠剤は速やかな崩壊性を示さない。本発明では、このような結合剤を使用せずに、結晶セルロースを選択することが好ましい。さらに崩壊剤として加工デンプンや、市販されている配合剤、例えば富士化学工業株式会社製「エフメルトＦ１」を適量添加すると好ましい速崩壊性を示す。
賦形剤は、あらかじめ、ケイ酸カルシウムや二酸化ケイ素、タルクなどの流動化剤と混合し、造粒しておくことで好ましい効果を得ることができる。また、造粒工程を必要としない簡便な直接打錠法によっても製造することができる。
結晶セルロースは錠剤中に１０〜２０質量％を配合する。崩壊促進の目的で配合する配合剤は錠剤中に１〜５質量％含有させることで好ましい結果を得ることができる。
【００２０】
また、場合によっては特開２０１４−１８１２２１号公報に開示された、酸源と１種類又は複数の発泡源を唾液中の水分を介して反応させて糖類及び崩壊剤を含有する製剤とすることもできる。このような製剤とする場合は、酸源としてクエン酸、発泡源としてアルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種とを配合し、必要に応じて矯味あるいは微発泡の補助として１錠中に少量の他の有機酸を配合することができる。
特に発泡源としては重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムの併用が好ましい。本発明においては、炭酸カルシウムは多孔性炭酸カルシウム又は多孔質炭酸カルシウムが特に好ましい。
【００２１】
本発明の錠剤は、口腔内での崩壊の際に好ましい香味を付与するために、粉末香料を配合することができる。粉末香料は香味成分として精油を含有し、デキストリン、澱粉類、アラビアガム、ゼラチン、カゼインなどを含有し、粉末化されたものであって、粉末香料の粒子径が３００μｍ以上に整粒されたものを用いなければならない。この粒子径よりも小さな粒子径の粉末香料が混入する場合は、速崩壊性を阻害する。特に精油を香料成分として含有する粉末香料を使用する場合は注意を要する。
このような粉末香料は、市販されている粉末香料を篩別して得ることができる。
また粉末香料を調製する工程において、造粒操作を行い、粒子径を３００μｍ以上になるように造粒しても良い。造粒は噴霧乾燥法によって粉末香料を調製した後、湿式造粒や乾式造粒など公知の技術に基づき調製することができる。
【００２２】
本発明の錠剤は、上記以外の材料として、打錠に際し必要な滑沢剤や流動化剤を配合することができる。
【００２３】
打錠用末は、本発明の効果に悪影響を及ぼさない限り、錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含むことができる。結合剤以外の添加剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などの酸味料、例えば、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、ステビアなどの人工甘味料、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルクなどの滑沢剤、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号及び食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、酸化鉄などの着色剤を挙げることができる。これらの添加剤は、単独でも２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２４】
また滑沢剤は組成中に添加するのではなく、外部滑沢剤として使用しても良い。
本発明の構成は、簡単な混合と打錠による極めて簡便な方法で、目的とする香味を付与された口腔内速崩壊錠の錠剤を製造できる優れたものである。打錠工程では、一般に粉末の圧縮成型に常用されている打錠機、例えば、単発打錠機或いはロータリー式打錠機を使用することができる。打錠圧は、例えば、打錠用末２００ｍｇを、直径（φ）８ｍｍの杵及び単発打錠機を用いて打錠する場合、通常、２００〜１５００ｋｇ、好ましくは５００〜１０００ｋｇ程度に設定する。打錠時の温度は、通常室温（２０〜３０℃程度）でよく、特に調整する必要はない。本発明の口腔内速崩壊錠は適度な硬度を有しているため、円形、楕円形などの所望される形状に加工することができる。このような錠剤の直径或いは長径は、通常６〜１５ｍｍであり、その重量は、通常８０ｍｇから１０００ｍｇとなるが、これに限定されるものではない。また、錠剤に分割するための割線を刻んだ分割錠とすることも可能である。
本発明による錠剤は口腔内での速崩壊性を備えながら、直径１５ｍｍの錠剤硬度が１０ｋｇｆを超えており、製造・流通・保管に耐え得る錠剤硬度を有している。
【００２５】
本発明の口腔内速崩壊錠は、口腔内での速やかな崩壊性を有しているため、飲み易くかつ取り扱いが容易である。また賦香することにより小児なども飲用しやすくなるとともに、市販の粉末香料を配合した場合の崩壊性の阻害も発生しない。
また、ビルベリーエキスに由来する異味や異臭が多少感じられる様な場合、香料によってマスキングできるため小児患者の予防や治療にも用いることができる。さらに唾液量の少ないシェーグレン症候群の患者や高齢者などに服用させる場合には、最小限の水で速やかに崩壊するため利便である。また、水摂取の制限されている患者や小児にも適している。
【００２６】
本発明の製剤は、汎用の粉砕機、混合機、打錠機を使用できるため従来の製造装置がそのまま利用できる。更に、煩雑な工程を経ることなく製造工程が極めて簡便であり、製造コスト、製造時間などの面から、従来の口腔内速崩壊錠の製造方法に比較して有利である。また、医薬品だけでなく健康食品や錠菓としても有用な製品となる。
【実施例】
【００２７】
以下に実施例を示し、本発明を説明する。
１．ビルベリーエキスを７０質量％以上含有するコーティング顆粒の製造例
１）造粒工程    
流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、ＦＬＯ−５Ｍ）に、ビルベリー抽出エキス粉末（ｉｎｄｅｎａ社製）２５００ｇとケイ酸カルシウム（富田製薬株式会社製）３０ｇを入れ混合した。次いで、造粒液として１０質量％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１０００ｇを側方より噴霧を行い、乾燥後、造粒物（９５質量％ビルベリーエキス含有）を得た。
【００２８】
２）コーティング工程
造粒物１８００ｇに、コーティング液として１０質量％セラック水溶液（フロイント産業株式会社製）５５００ｇを側方より噴霧しながらコーティングを行った。乾燥後、コーティング顆粒を得た。配合量から計算するとこの粒子はビルベリーエキスを７３質量％含有している。
【００２９】
３）得られたコーティング顆粒の特性
＜粒子径評価＞
コーティング顆粒の粒子径を５０％粒子径Ｄ５０（メジアン径）及び１０％粒子径Ｄ１０、９０％粒子径Ｄ９０により評価した。測定は画像処理式粒子径分布測定装置（マイクロトラック・ベル株式会社製）を使用した。コーティング顆粒の５０％粒子径Ｄ５０（メジアン径）及び１０％粒子径Ｄ１０、９０％粒子径Ｄ９０を図１に示す。コーティング前後でＤ５０及びＤ１０、Ｄ９０にほとんど差が見られなかったことから、造粒が生じることなく、コーティングを行えたことがわかる。また、コーティング後では、コーティング前に比べ、Ｄ５０及びＤ１０、Ｄ９０が均等に増大していることから、均一なコーティングが行えたことがわかる。
【００３０】
＜形状評価＞
走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）により、ビルベリーエキス粉末（原末）及び造粒物、コーティング顆粒の形状評価を行った。走査型電子顕微鏡により得られた観察画像を図２に示す。コーティング顆粒の表面は平滑化しており、緻密な粒子であることがわかる。
【００３１】
＜マスキング評価＞
得られたコーティング顆粒を、５人の被験者に服用してもらい、コーティング顆粒の渋み及び臭味を評価した。服用方法は薬用匙に１スプーンを採り、これを口腔内に１分間含んだ後吐き出した。渋み、臭味の評価結果を下記表１、２にそれぞれ示す。
【００３２】
【表１】
0006700083.tif 000002
【００３３】
【表２】
0006700083.tif 000003
【００３４】
コーティング顆粒はわずかに苦味を感じる程度であり、臭味に関しては全く感じない結果であった。
【００３５】
＜着色評価＞
溶出試験によりコーティング顆粒の着色評価を行った。着色は試験液の色素による着色を目視により評価した。試料は下記表３の組成になるように混合後、単発打錠機（岡田精工株式会社製）を使用して成型した錠剤を用いた。錠剤の質量は３４０ｍｇ、形状は直径９ｍｍ１２Ｒ、硬度は崩壊時間が１０秒以内となるように２ｋｇｆ以下とした。比較として、ビルベリーエキス粉末（原末）及び造粒物を同様に試験した。
【００３６】
【表３】
0006700083.tif 000004
【００３７】
ビルベリーエキス粉末（原末）及び造粒物は開始１０秒後で、色素による着色が認められたが、コーティング顆粒は着色が認められなかった。
【００３８】
２．口腔内速崩壊錠の製造
（１）賦形剤成分の造粒
下記の表４の組成で賦形剤の造粒物を調製した。
【００３９】
【表４】
0006700083.tif 000005
【００４０】
造粒は流動層造粒装置（株式会社パウレック製）を用い、エリスリトール水溶液を造粒液として用いた。
【００４１】
（２）混合
製造例１．で得たビルベリーエキスのコーティング顆粒、賦形剤の造粒物（表４）、崩壊剤（エフメルトＦ１）（富士化学工業株式会社製）、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸カルシウム含む表５の組成をＶ型混合機（筒井理化学器械株式会社製）で混合した。
【００４２】
【表５】
0006700083.tif 000006
【００４３】
（３）錠剤成型
混合後、単発打錠機（岡田精工株式会社社製）を使用して、錠剤硬度が７ｋｇｆになるよう打圧の調整を行い、錠剤質量３４０ｍｇ、錠剤形状９ｍｍ１２Ｒの口腔内速崩壊錠を成型した。
【００４４】
３．口腔内速崩壊錠の評価
口腔内速崩壊錠について、錠剤硬度、打錠時における打圧、摩損度、口腔内崩壊時間、トリコープテスタを用いた崩壊時間を測定した。結果を表６に示す。また、日本薬局方溶出試験「パドル法」に従い溶出試験を実施した。
【００４５】
【表６】
0006700083.tif 000007
【００４６】
＜錠剤硬度＞
得られた錠剤の硬度は、デジタル錠剤硬度計（岡田精工株式会社製）を用いて測定した。
【００４７】
＜摩損度試験＞
日本薬局方に基づく錠剤摩損度試験器（ＰＨＡＲＭＡ  ＴＥＳＴ製）を使用し、錠剤２０粒について摩損試験を行った。試験条件は次のとおり設定した。
回転速度：２５回転／分
回転時間：１０分
実施例１〜３、比較例１は特に問題のない摩損度であった。
【００４８】
＜口腔内崩壊試験＞
３名の官能評価員に１錠を口中に含んだときの崩壊時間を測定した。実施例１〜３は口中に含んだとき６０秒以内の崩壊が認められたが、比較例１は崩壊を認められなかった。
【００４９】
＜崩壊試験（トリコープテスタ）＞
岡田精工株式会社製崩壊試験機「トリコープテスタ」を用いた崩壊試験をおこなった。試験条件は、つぎのとおり設定した。トリコープテスタは口中に含んだとき、速やかな崩壊を示す口腔内速崩壊錠の崩壊性を評価する目的で開発された崩壊試験機である。表６の  崩壊時間（トリコープテスタ）はｎ３の平均値を示す。
試験液：水
試験液温度：３７℃
荷重：２０ｇ
滴下間隔：１．２７秒
滴下速度：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
滴下高さ：７ｃｍ
実施例１〜３は６０秒以内に崩壊が認められたが、比較例１は、その崩壊時間は１４１秒であり、崩壊遅延が認められた。
【００５０】
実施例１〜３における口腔内崩壊時間及びトリコープテスタを用いた崩壊時間はそれぞれ６０秒以内であり、崩壊遅延は認めず、優れた崩壊性を示した。
【００５１】
＜錠剤の溶出試験＞
実施例１の口腔内速崩壊錠について、溶出試験を行った。試験条件は、つぎのとおり設定した。
試験液：試験液に水及び日本薬局方溶出試験第１液、日本薬局方溶出試験第２液
試験液容量：９００ｍＬ
温度：３７℃
パドル回転数：５０ｒｐｍ
検出器：紫外可視分光光度計（波長５１５ｎｍ）
【００５２】
水の溶出試験については、口腔内でのビルベリーエキスの放出を評価する目的で試験を行った。測定結果を図４（水）に示す。測定結果より、３０秒後の溶出率は１％以下であったことから、口腔内速崩壊錠とした服用した際に、ビルベリーエキスが放出されないため、ビルベリーエキス由来の渋みや臭味、着色がないことがわかる。
【００５３】
溶出試験第１液、溶出試験第２液の溶出試験は、本発明の口腔内速崩壊錠に加えて市販されているブルーベリーエキス含有錠剤を参考として試験を行った。測定結果を図５（溶出試験第１液）、図６（溶出試験第２液）に示す。
測定結果より、本発明の口腔内速崩壊錠は、ビルベリーエキスを水不溶性物質でコーティングした顆粒を含むが、その溶出性は市販されているブルーベリーエキス含有錠剤と比較しても、優れた溶出性を示した。
【００５４】
従って、本発明によれば、ビルベリーエキスを７０質量％以上含むコーティング顆粒を錠剤中に配合することにより、１錠あたりビルベリーエキスを最大で３０質量％含有し、ビルベリーエキス特有の呈味性が改善され、口腔内の着色がない口腔内速崩壊錠を提供することができる。
【図１】
0006700083.tif 000008
【図２】
0006700083.tif 000009
【図３】
0006700083.tif 000010
【図４】
0006700083.tif 000011
【図５】
0006700083.tif 000012
【図６】
0006700083.tif 000013