(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物:
【化１】
0006777652.tif 000164
(式中
LAは、O又はNHであり;
CyAは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各々のRAは独立して、ハロ及びC1-3アルキルから選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R2は、H、-OH、又はC1-3アルコキシであり;
R3は、H又はC1-3アルコキシであり;
R4は、
H、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)2-C1-4アルキル、又は
-L1-W1-G1であり;
L1は、直接結合、-O-、-S-、-SO2-、-C(=O)NR5a-、-NR5bC(=O)-、又は-NR5c-であり;
R5a、R5b、及びR5cは独立して、H又はC1-4アルキルであり;
W1は、直接結合又は1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC1-2アルキレンであり;
G1は、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC3-6シクロアルキル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルが1個又は2個のフェニルに縮合した縮合環、
1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記アルキル、又は
1個以上の独立して選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルであり;
R6は、
ハロ、
=O、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルコキシ、
-C(=O)-C3-4シクロアルキル、
-S(=O)2-C1-4アルキル、
1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって任意に置換されたC1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたフェニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
-C(=O)NR8aR8b、又は
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
各々のR7a及びR7bは独立して、H又はC1-4アルキルであり;かつ 
各々のR8a及びR8bは独立して、H又はC1-3アルキルである);
又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
式IIa又はIIcのものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２】
0006777652.tif 000165
。
【請求項３】
R2が、-OCH3である、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
R3が、-OCH3である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
式IIIa又はIIIcのものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化３】
0006777652.tif 000166
。
【請求項６】
R1が、Hである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
R1が、-CH3又は-CH2CH3である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
式Va又は式Vbのものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化４】
0006777652.tif 000167
。
【請求項９】
G1が、その各々が1個以上のFで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項8記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
G1が、-CF3、-CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2、又は-CH2-CH2-OCF3である、請求項8記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか１項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物又はその医薬として許容し得る塩が、さらなる治療剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、請求項11又は12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療及び/又は予防において使用するための、請求項11又は12記載の医薬組成物。
【請求項１５】
炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。
【請求項１６】
前記医薬品が、さらなる治療剤と組み合わせて投与されるものである、請求項15記載の使用。
【請求項１７】
前記炎症性コンディションが、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、特発性肺線維症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、歯周炎、食道炎、及び/又は壊疽性膿皮症である、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記炎症性コンディションが、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、特発性肺線維症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、歯周炎、食道炎、及び/又は壊疽性膿皮症である、請求項15又は16記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、炎症性コンディションに関与するGタンパク質共役受容体であるGPR84に拮抗する新規化合物に関する。
【０００２】
本発明は、これらの新規化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の予防及び/又は治療方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
GPR84は、発現配列タグデータマイニング戦略の結果として、及びさらに、好中球で発現される新規ケモカイン受容体を同定することを目的とした縮重プライマー逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)法を用いて(Yousefiらの文献2001)、ヒトB細胞から最近単離され、特徴付けられた(Wittenbergerらの文献2001)。
【０００４】
GPR84(別名、EX33)は、9〜14の炭素鎖長を有する中鎖遊離脂肪酸(FFA)がこの受容体のリガンドとして同定されるまでオーファンGPCRであり続けた(Wangらの文献2006)。GPR84は、カプリン酸(C10:0)、ウンデカン酸(C11:0)、及びラウリン酸(C12:0)によって、それぞれ、5μM、9μM、及び11μMのポテンシーで活性化されると記載された。3つの小分子3,3’-ジインドリルメタン(DIM)(Wangらの文献2006)、エンベリン(Hakakらの文献2007)、及び6-n-オクチルアミノウラシル(6-OAU)(Suzukiらの文献2013)も、いくらかのGPR84アゴニスト活性を有すると記載された。
【０００５】
GPR84は、免疫細胞、限定されないが、少なくとも多形核白血球(PMN)、好中球、単球、T細胞、及びB細胞で発現されることが示されている。(Hakakらの文献2007;Venkataraman及びKuoの文献2005;Wangらの文献2006;Yousefiらの文献2001)。より高いレベルのGPR84は、T細胞及びB細胞よりも好中球及び好酸球で測定された。GPR84発現は、炎症応答の伝播において役割を果たし得る組織、例えば、肺、脾臓、骨髄で示された。
【０００６】
例えば、最近の総説において、Du Boisは、特発性肺線維症(IPF)などの間質性肺疾患の治療の現状を報告した。広範性の肺の瘢痕化をもたらし得る間質性肺疾患の異なる傷害性又は炎症性要因が300近く存在し、IPF病理の初期段階は、炎症を伴う可能性が極めて高く(Boisの文献2010)、抗炎症治療を伴う組合せ療法を使用することが有利であり得る。
【０００７】
GPR84の発現は、LPS刺激によって、単球/マクロファージで高度に上方調節された(Wangらの文献2006)。
【０００８】
GPR84ノックアウト(KO)マウスは生存能力があり、野生型同腹仔対照と区別することができない(Venkataraman及びKuoの文献2005)。様々なマイトジェンに応答したT細胞及びB細胞の増殖は、GPR84欠損マウスで正常であると報告されている(Venkataraman及びKuoの文献2005)。GPR84 KO由来のTヘルパー2(TH2)分化T細胞は、野生型同腹仔対照と比べて、より高いレベルの3つの主要なTH2サイトカインIL4、IL5、IL13を分泌した。対照的に、Th1サイトカインINFγの産生は、GPR84 KO及び野生型同腹仔由来のTh1分化T細胞で同様であった(Venkataraman及びKuoの文献2005)。
【０００９】
さらに、カプリン酸、ウンデカン酸、及びラウリン酸は、LPSで刺激されたRAW264.7マウスマクロファージ様細胞からのインターロイキン-12 p40サブユニット(IL-12 p40)の分泌を用量依存的に増大させた。炎症促進性サイトカインIL-12は、細胞性免疫の促進において極めて重要な役割を果たし、Tヘルパー1(Th1)応答を誘導及び維持すること、並びにTヘルパー2(TH2)応答を阻害することによって病原体を除去する。中鎖FFAは、GPR84に対するその直接的な作用を通じて、Th1/TH2バランスに影響を及ぼし得る。
【００１０】
Berryらは、活動性結核(TB)の全血393遺伝子転写シグネチャーを同定した(Berryらの文献2010)。GPR84は、この活動性TBの全血393遺伝子転写シグナチャーの一部であり、感染性疾患におけるGPR84の潜在的役割を示している。
【００１１】
GPR84発現は、骨髄-単球起源の中枢神経系(CNS)の一次免疫エフェクター細胞であるミクログリアでも記載されている(Bouchardらの文献2007)。末梢免疫細胞で観察されるように、ミクログリアにおけるGPR84発現は、炎症性コンディション、例えば、TNFa及びIL1処理の下で高度に誘導されるが、特に、内毒素血症及び実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)でも高度に誘導され、神経炎症過程における役割を示唆している。これらの結果は、GPR84が、内毒素血症及び多発性硬化症期だけでなく、脳損傷、感染症、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)を含む、TNFα又はIL1b炎症促進性サイトカインが産生される全ての神経学的コンディションにおいてもCNSで上方調節されることを示唆している。
【００１２】
GPR84発現は、脂肪細胞でも観察され、炎症性刺激によって増強されることが示された(Nagasakiらの文献2012)。これらの結果は、GPR84が、浸潤マクロファージからのTNFαに応答して脂肪細胞で出現し、脂肪症と糖尿病/肥満症の悪循環を激化させることを示唆しており、したがって、GPR84活性の阻害は、内分泌及び/又は代謝性疾患の治療に有益であり得る。
【００１３】
GPR84発現は、神経損傷後の、ニューロンの周囲のミクログリアでも上方調節される(Gamoらの文献2008)。さらに、GPR84ノックアウトマウスにおいて、機械的刺激に対する過敏症が、炎症性及び神経障害性の疼痛のマウスモデルにおいては、顕著に減少したか、又は全く見られなかった(Nicolらの文献2015;Romanの文献2010)。したがって、GPR84の活性化を阻止する分子は、広いスペクトルの鎮痛を供給する能力を有する可能性がある。
【００１４】
GPR84発現は、健康なドナー由来の造血幹細胞と比べて、急性骨髄性白血病(AML)患者由来のヒト白血病幹細胞(LSC)において増加する。GPR84は、同時に、β-カテニンシグナル伝達及びMLL白血病の確立に必須な発癌転写プログラムを増強する(Dietrichらの文献2014)。GPR84の抑制は、プレLSCにおける細胞増殖を顕著に阻害し、LSC頻度を減少させ、AMLの特にアグレッシブかつ薬物抵抗性のサブタイプである幹細胞誘導性MLL白血病の再構成を損なわせた。発癌GPR84/β-カテニンシグナル伝達系を標的とすることは、AML及び場合によっては他の白血病の新規治療戦略となり得る。
【００１５】
GPR84発現は、高度な西洋型食餌(high western diet)で飼育されたLDLR-/-マウスの大動脈のアテローム硬化性病変から単離されたM1型マクロファージにおいて49.9倍増加する(Kadlらの文献2010)。したがって、GPR84を標的とする分子は、アテローム性動脈硬化症の治療における利益を有する可能性がある。
【００１６】
実験的な食道炎において、GPR84は、食道組織、主に、上皮細胞において上方調節され、オメプラゾール(プロトンポンプ阻害剤)又は逆流物のpHに影響を及ぼすことなく食道炎を改善することが示されている生薬製剤STW5のいずれかで処理されたラットにおいて顕著に低減する(Abdel-Azizらの文献2015)。この知見は、ラット組織及びヒト食道扁平細胞株であるHET-1A細胞におけるウエスタンブロット及び免疫組織化学により支持される。GPR84が、グレードB逆流性食道炎患者の食道生検において顕著に上方調節されることも見出された。したがって、GPR84受容体活性を阻止する分子は、食道炎の治療のための新しい治療的枠組みとなり得る。
【００１７】
したがって、新規化合物の同定及び開発、それらの調製のためのプロセス、並びに医薬品の調製におけるそれらの使用は、炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患に罹患した患者にとって非常に望ましいものであろう。
【発明の概要】
【００１８】
(発明の概要)
本発明は、GPR84に拮抗し、かつ炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療に有用である可能性のある、新規ジヒドロピリドイソキノリノン化合物に関する。
【００１９】
本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患を治療する方法を提供する。
【００２０】
したがって、本発明の第1の態様において、式Iを有する本発明の化合物が開示される:
【化１】
0006777652.tif 000002
（式中
LAは、O又はNHであり;
CyAは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各々のRAは独立して、ハロ及びC1-3アルキルから選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R2は、H、-OH、又はC1-3アルコキシであり;
R3は、H又はC1-3アルコキシであり;
R4は、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)2-C1-4アルキル、又は
-L1-W1-G1であり;
L1は、直接結合、-O-、-S-、-SO2-、-C(=O)NR5a-、-NR5bC(=O)-、又は-NR5c-であり;
R5a、R5b、及びR5cは独立して、H又はC1-4アルキルであり;
W1は、直接結合又は1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC1-2アルキレンであり;
G1は、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC3-6シクロアルキル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された前記ヘテロシクロアルキル、
1個又は2個のフェニルに縮合した、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記アルキル、
1個以上の独立して選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルであり;
R6は、
ハロ、
=O、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルコキシ、
-C(=O)-C3-4シクロアルキル、
-S(=O)2-C1-4アルキル、
1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって任意に置換されたC1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、
1個以上の独立して選択されるハロによって任意に置換されたフェニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
-C(=O)NR8aR8b、又は
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
R7a及びR7bは独立して、H又はC1-4アルキルであり、かつ
R8a及びR8bは独立して、H又はC1-3アルキルである)。
【００２１】
特定の態様において、本発明の化合物は、良好な曝露及び溶解性を示すことがあり、その結果、より低用量のレジメンをもたらし得る。
【００２２】
さらなる特定の態様において、本発明の化合物は、酸性のpHで、より詳細にはpH 1.0〜6.0で、具体的にはpH 1.2及び/又は5.0で実質的な化学的安定性を示すことがあり、その結果、安定な溶液剤形、低い胃酸触媒分解、及び低い対象間経口バイオアベイラビリティ可変性をもたらし得る。
【００２３】
またさらにより特定の態様において、本発明の化合物は、実質的な光安定性を示すことがあり、その結果、光安定性剤形をもたらし得る。
【００２４】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。さらに、本明細書に開示された医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製及び使用時に医薬として許容し得る。本発明のこの態様において、医薬組成物は、本発明の化合物との併用に好適なさらなる活性成分をさらに含むことができる。
【００２５】
本発明の別の態様において、本発明は、治療において使用するための、本発明の新規化合物を提供する。
【００２６】
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に記載されているコンディションのうちのあるコンディション、並びに特に、異常なGPR84の活性及び/又は異常なGPR84発現及び/又は異常なGPR84分布と関連し得るようなコンディション、例えば、炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患に罹患しやすい又は該疾患に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載されているコンディションから選択されるコンディション、特に、異常なGPR84の活性及び/又は異常なGPR84発現及び/又は異常なGPR84分布発現と関連し得るコンディション、例えば、炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療又は予防において使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００２８】
追加の態様において、本発明は、本発明の化合物を合成する方法を、本明細書に開示される代表的な合成プロトコール及び経路とともに提供する。
【００２９】
したがって、GPR84の活性を修飾し、それにより、それに原因として関連し得る任意のコンディションを予防又は治療することができる本発明の化合物を提供することが本発明の主な目的である。
【００３０】
GPR84の活性及び/又は発現及び/又は分布に原因として関連し得る、炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患などの、コンディションもしくは疾患又はそれらの症状を治療又は緩和することができる本発明の化合物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００３１】
本発明のまたさらなる目的は、異常なGPR84の活性及び/又は異常なGPR84発現及び/又は異常なGPR84分布と関連する疾患、例えば、炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患を含む、種々の疾患状態の治療又は予防において使用し得る医薬組成物を提供することである。
【００３２】
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考察から、当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示された意味を有することが意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
【００３４】
化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を含み得る、本発明を説明する場合、以下の用語は、存在するならば、別途指示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、下記に定義された部分はいずれも、種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義は、そのような置換部分を以下に示されるようなその範囲内に含むことが意図されることも理解されるべきである。別途明記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるように定義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなすことができることがさらに理解されるべきである。
【００３５】
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、1つの又は2以上の(すなわち、少なくとも1つの)該冠詞の文法上の対象を指すために使用することができる。例として、「類似体(an analogue)」は、1つの類似体又は2以上の類似体を意味する。
【００３６】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐状脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、1〜6個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を有する。分岐状とは、1以上のアルキル基、例えば、メチル、エチル、又はプロピルが、線状アルキル鎖に結合していることを意味する。特定のアルキル基は、メチル(-CH3)、エチル(-CH2CH3)、n-プロピル(-CH2-CH2CH3)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、n-ブチル(-CH2-CH2-CH2CH3)、tert-ブチル(-CH2-C(CH3)3)、sec-ブチル(-CH2-CH(CH3)2)、n-ペンチル(-CH2-CH2-CH2-CH2CH3)、n-ヘキシル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2CH3)、及び1,2-ジメチルブチル(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2CH3)である。特定のアルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００３７】
「アルケニル」は、指定された炭素原子の数の一価のオレフィン性(不飽和)炭化水素基を指す。特定のアルケニルは、2〜8個の炭素原子、より詳細には、2〜6個の炭素原子を有し、これは、直鎖であっても、分岐状であってもよく、オレフィン性の不飽和の部位を少なくとも1つ、特に1〜2つ有する。特定のアルケニル基としては、エテニル(-CH=CH2)、n-プロペニル(-CH2CH=CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)=CH2)などが挙げられる。
【００３８】
「アルキレン」は、指定された数の炭素原子、特に、1〜6個の炭素原子、より具体的には、1〜4個の炭素原子を有する二価アルケンラジカル基を指し、これは、直鎖であっても、分岐状であってもよい。この用語は、例えば、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、又は-CH(CH3)-などの基によって例示される。
【００３９】
「アルコキシ」は、基O-アルキルを指し、ここで、該アルキル基は、指定された数の炭素原子を有する。特に、この用語は、基-O-C1-6アルキルを指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、1〜6個の炭素原子を有するものである。さらなる特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００４０】
「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去によって誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールは、指定された数の環原子を含む、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を指す。具体的には、この用語は、6〜10環員を含む基を含む。特定のアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００４１】
「シクロアルキル」は、指定された数の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ環式の非芳香族ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、3〜12個の炭素原子、特に、3〜10個、より詳細には3〜7個の炭素原子を有し得る。そのようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの単環構造が挙げられる。
【００４２】
「シアノ」は、ラジカル-CNを指す。
【００４３】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)を指す。特定のハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
【００４４】
「ヘテロ」は、化合物又は化合物上に存在する基を記載するために使用される場合、該化合物又は基中の1以上の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子により置換されていることを意味する。ヘテロは、1〜4個、特に、1〜3個のヘテロ原子、より典型的には1個又は2個のヘテロ原子、例えば、単一のヘテロ原子を有する上述のヒドロカルビル基、例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクロアルキル、アリール、例えば、ヘテロアリールなどのいずれかに適用することができる。
【００４５】
「ヘテロアリール」は、独立してO、N、及びSから選択される1以上のヘテロ原子及び指定された数の環原子を含む単環式又は縮合多環式の芳香族環構造を意味する。特に、芳香族環構造は、5〜9個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員単環式環、又は縮合した5員環及び6員環、もしくは縮合した2つの6員環、もしくはさらなる例として、縮合した2つの5員環から形成される縮合二環式構造とすることができる。各々の環は、窒素、硫黄、及び酸素から典型的に選択される最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より一般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも1つの環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性とすることができるか、又はインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性とすることができる。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、5未満である。
【００４６】
5員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
6員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
別の5員環に縮合した5員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾリル及びイミダゾイミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
5員環に縮合した6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、及びピラゾロピリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
縮合した2つの6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。特定のヘテロアリール基は、チオフェニル、ピロリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジニル、キノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びピラジニルから誘導されるものである。
【００５１】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる:
【化２】
0006777652.tif 000003
(式中、各Yは、>C=O、NH、O、及びSから選択される)。
【００５２】
「ヘテロシクロアルキル」は、独立してO、N、及びSから選択される1以上のヘテロ原子及び指定された数の環原子を含む単環式、縮合多環式、スピロ環式、又は架橋多環式の非芳香族完全飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、4〜12個の環員、特に4〜10個の環員、より詳細には4〜7個の環員を含み得る。各々の環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より一般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。複素環の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニル)、テトラヒドロフラニル(例えば、1-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニル、及び3-テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロチオフェニル(例えば、1-テトラヒドロチオフェニル、2-テトラヒドロチオフェニル、及び3-テトラヒドロチオフェニル)、ピペリジニル(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例えば、4-テトラヒドロチオピラニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
単環式の環の特定の例を、以下の実例に示す:
【化３】
0006777652.tif 000004
(式中、各々のW及びYは独立して、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。
【００５４】
縮合二環式の環の特定の例を、以下の実例に示す:
【化４】
0006777652.tif 000005
(式中、各々のW及びYは独立して、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。
【００５５】
架橋二環式の環の特定の例を、以下の実例に示す:
【化５】
0006777652.tif 000006
(式中、各々のW及びYは独立して、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。
【００５６】
スピロ環式の環の特定の例を、以下の実例に示す:
【化６】
0006777652.tif 000007
(式中、各々のYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。
【００５７】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含む「ヘテロシクロアルキル」を意味する。ヘテロシクロアルケニル基の特定の例を、以下の実例に示す:
【化７】
0006777652.tif 000008
(式中、各々のW及びYは独立して、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択され;各々のZは、=N-及び=CH-から選択される)。
【００５８】
「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを指す。
【００５９】
「オキソ」は、ラジカル=Oを指す。
【００６０】
「置換された」は、1以上の水素原子がそれぞれ独立して、同じ又は異なる置換基(複数可)と置き換えられている基を指す。
【００６１】
「スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hなどのラジカルを指す。
【００６２】
「チオール」は、基-SHを指す。
【００６３】
本明細書で使用される、用語「1以上で置換された」は、1〜4個の置換基を指す。一実施態様において、この用語は、1〜3個の置換基を指す。さらなる実施態様において、この用語は、1個又は2個の置換基を指す。またさらなる実施態様において、この用語は、1個の置換基を指す。
【００６４】
「チオアルコキシ」は、アルキル基が指定された炭素原子の数を有する基-S-アルキルを指す。特に、この用語は、基-S-C1-6アルキルを指す。特定のチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、n-チオプロポキシ、イソチオプロポキシ、n-チオブトキシ、tert-チオブトキシ、sec-チオブトキシ、n-チオペントキシ、n-チオヘキソキシ、及び1,2-ジメチルチオブトキシである。特定のチオアルコキシ基は、低級チオアルコキシ、すなわち、1〜6個の炭素原子を有するものである。さらなる特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００６５】
有機合成の分野の当業者は、芳香族であるか、非芳香族であるかに関わらず、安定で、化学的に実現可能な複素環中のヘテロ原子の最大数が、環のサイズ、不飽和の度合い、及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、複素環は、芳香族複素環が、化学的に実現可能でかつ安定である限り、1〜4個のヘテロ原子を有し得る。
【００６６】
「医薬として許容し得る」とは、動物、より具体的にはヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されている又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【００６７】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るものであって、かつ親化合物の所望の薬理活性を保有する、化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、無毒であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的に、そのような塩としては:(1)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとともに形成されるか;又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などとともに形成される酸付加塩;或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか;又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどと配位するときに形成される塩が挙げられる。塩としては、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;及び化合物が塩基性官能基を含有する場合、無毒な有機酸又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などがさらに挙げられる。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【００６８】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。
【００６９】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む、化合物を指す。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
「溶媒和物」は、溶媒と、通常、加溶媒分解反応によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒和されたものであっても、水和されたものであってもよい。好適な溶媒和物には、医薬として許容し得る溶媒和物、例えば、水和物が含まれ、さらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、及びメタノール和物が挙げられる。
【００７１】
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００７２】
「有効量」は、疾患の治療のために対象に投与されたとき、そのような疾患の治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されるべき対象の年齢、体重などによって異なり得る。
【００７３】
「予防する」又は「予防」は、疾患の開始前に、疾患を引き起こす原因物質に暴露され又は疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患又は障害を獲得又は発症するリスクを低下させること(すなわち、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
【００７４】
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、その目的が、疾患を治療し又は治癒させることではなく、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与;例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与;及びマラリアが風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的地域への訪問に先立つ抗マラリア剤、例えば、クロロキンの投与を挙げることができる。
【００７５】
任意の疾患もしくは障害を「治療する」又は任意の疾患もしくは障害の「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善させること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲、もしくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、対象によって認識されることができない、少なくとも1つの身体的パラメーターを改善させることを指す。また別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に調節すること(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に調節すること(例えば、身体的パラメーターの安定化)、又はその両方のいずれかを指す。さらなる実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
【００７６】
本明細書で使用される用語「炎症性コンディション(複数可)」は、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF)))、乾癬、痛風、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、及び内毒素誘発性疾患状態(例えば、バイパス手術後の合併症、又は例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)を含むコンディションの群を指す。特に、この用語は、関節リウマチ、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)及び炎症性腸疾患を指す。さらなる特定の態様において、この用語は、ブドウ膜炎、歯周炎、食道炎、好中球性皮膚症(例えば、壊疽性膿皮症、Sweet症候群)、重症喘息、並びに免疫応答を活性化させることを目的とした腫瘍治療によって引き起こされる皮膚及び/又は結腸炎症を指す。
【００７７】
本明細書で使用される用語「疼痛」は、多くの場合激しい又は傷害性の刺激によって引き起こされる不快な感覚を特徴とする疾患又は障害を指し、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛(組織損傷及び炎症性細胞浸潤と関連する)、及び神経障害性又は機能障害性疼痛(神経系への損傷又は神経系異常な機能によって引き起こされる)、並びに/又は本明細書において触れられたコンディションに関連する疼痛もしくはそれによって引き起こされる疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛は、急性のものであっても、慢性のものであってもよい。
【００７８】
本明細書で使用される用語「神経炎症性コンディション」は、炎症、脱髄、及び軸索損傷と関連する突然の神経学的欠損を特徴とする疾患又は障害を指し、ギラン-バレー症候群(GBS)、多発性硬化症、軸索変性、及び自己免疫性脳脊髄炎などのコンディションを含むが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用される用語「神経変性コンディション」は、ニューロンの死を含めた進行性のニューロンの構造又は機能の喪失を特徴とする疾患又は障害を指し、認知症、変性認知症、老年認知症、血管性認知症、頭蓋内占拠性病変に関連する認知症、老化に関連する軽度の認知障害、加齢に伴う記憶障害、及び/又は末梢神経障害などのコンディションが挙げられるが、これらに限定されない。特に、この用語は、網膜症、緑内障、黄斑変性、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動ニューロン疾患(MND)、脊髄小脳失調症(SCA)、及び/又は脊髄性筋萎縮症(SMA)を指す。より特定すると、この用語は、網膜症、緑内障、黄斑変性、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、及び/又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)を指す。
【００８０】
本明細書で使用される用語「感染性疾患」は、細菌感染性疾患を指し、敗血症、菌血症性敗血症(septicemia)、内毒血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、全腸炎、結核、及び、例えば、エルシニア属(Yersinia)、サルモネラ属(Salmonella)、クラミジア属(Chlamydia)、赤痢菌属(Shigella)、又は腸内細菌種が関与する他の感染症などのコンディションが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書で使用される用語「自己免疫疾患(複数可)」は、閉塞性気道疾患(COPD(慢性閉塞性肺疾患)などのコンディションを含む)、乾癬、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、小児喘息)、特に、慢性又は難治性喘息(例えば、遅発型喘息及び気道過敏症)、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、接触性皮膚炎、及びさらに湿疹性皮膚炎、血管炎、炎症性腸疾患(例えば、クーロン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、並びに筋萎縮性側索硬化症を含む疾患群を指す。特に、この用語は、COPD、喘息、乾癬、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、血管炎、及び炎症性腸疾患を指す。
【００８２】
本明細書で使用される用語「内分泌及び/又は代謝性疾患」は、体内での特定のホルモンの過剰産生又は産生不足が関与し、一方で、代謝性障害により、特定の栄養素及びビタミンを処理する身体の能力が影響を受けるコンディションの群を指す。内分泌障害としては、特に、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患(クッシング症候群及びアジソン病を含む)、並びに卵巣機能不全症(多嚢胞性卵巣症候群を含む)が挙げられる。代謝性障害のいくつかの例としては、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病が挙げられる。代謝障害の特定の例は、肥満症である。
【００８３】
本明細書で使用される用語「心血管系疾患」は、心臓もしくは血管、又は双方に影響を及ぼす疾患を指す。特に、心血管系疾患としては、不整脈(心房性もしくは心室性のもの、又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心調律障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓又は血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、又は組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;ショック;血管狭窄(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定された不全症が挙げられる。特に、この用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
【００８４】
本明細書で使用される用語「白血病」は、血液及び造血器官の腫瘍性疾患を指す。そのような疾患は、骨髄及び免疫系機能障害を引き起こし得、これは、宿主を感染症及び出血に高度に罹患しやすくする。特に、用語白血病は、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病(ALL)を指す。
【００８５】
本明細書で使用される用語「免疫細胞機能の障害が関与する疾患」は、再発性及び長引くウイルス及び細菌感染症、並びに遅い回復などの症状を伴うコンディションを含む。他の目に見えない症状は、腸内又は全身の寄生生物、酵母、及び細菌性病原体を完全に死滅させことができないことであり得る。
【００８６】
「本発明の化合物」、及び等価な表現は、本明細書に記載される式(複数可)の化合物を包含することを意味し、文脈上許容される場合、その表現には、医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容し得る塩の溶媒和物が含まれる。同様に、中間体への言及は、文脈上許容される場合、それら自体が特許請求されているかどうかに関わらず、それらの塩、及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００８７】
本明細書において範囲が言及される場合(例えば、限定するものではないが、C1-6アルキル)、範囲の引用は、該範囲の各々のメンバーの表示とみなされるべきである。
【００８８】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸及び酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する((Bundgaardの文献1985)を参照されたい)。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親となる酸と適当なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親となる酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などが含まれる。本発明の化合物上の酸性基付属物から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、及び置換又は非置換C6-10アリール、エステルである。
【００８９】
本明細書で使用される用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ以上において非天然の比率の同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、窒素-15(15N)、又は同類のものなどの1以上の非放射性同位体を含有することができる。そのような同位体置換が行なわれる化合物において、以下の原子は、存在する場合、例えば、任意の水素が2H/Dとなり得、任意の炭素が13Cとなり得、又は任意の窒素が15Nとなり得るように、異なり得るということ、並びにそのような原子の存在及び配置は当業者の能力の範囲内で決定され得るということが理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物を薬物及び/又は基質の組織分布研究に使用することができる場合、放射性同位体を用いた同位体変種の調製を含むことができる。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、及び炭素-14、すなわち14Cは、それらの取込みが容易であり、かつ検出手段が整っていることを考慮すると、本目的に特に有用である。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体で置換されており、かつ陽電子放出断層撮影(PET)研究において基質受容体占有率を調べるのに有用である化合物を調製することができる。
【００９０】
本明細書に提供される化合物の全ての同位体変種は、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００９１】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、又はその原子の空間内での配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されるべきである。その原子の空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００９２】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合している場合、1組のエナンチオマー対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン及びプレログ(Cahn and Prelog)のR-及びS-順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性もしくは左旋性として(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体として)指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物としてのいずれかで存在することができる。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００９３】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ水素原子及び電子の置換の点で異なる、化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ-(aci-)及びニトロ-形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。
【００９４】
互変異性形態は、関心対象の化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得る。
【００９５】
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を有することができ;したがって、そのような化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として製造することができる。
【００９６】
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかは別にして、その混合物の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
【００９７】
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝産物を生じることが認識されるであろう。
【００９８】
(化合物)
本発明は、GPR84に拮抗し、かつ炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療に有用であり得る、新規化合物に関する。
【００９９】
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによって、炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患を治療する方法を提供する。本発明の化合物は、GPR84のアンタゴニストである。
【０１００】
したがって、本発明の第1の態様において、式Iを有する本発明の化合物が開示される:
【化８】
0006777652.tif 000009
(式中
LAは、O又はNHであり;
CyAは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各々のRAは独立して、ハロ及びC1-3アルキルから選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R2は、H、-OH、又はC1-3アルコキシであり;
R3は、H又はC1-3アルコキシであり;
R4は、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)2-C1-4アルキル、又は
-L1-W1-G1であり;
L1は、直接結合、-O-、-S-、-SO2-、-C(=O)NR5a-、-NR5bC(=O)-、又は-NR5c-であり;
R5a、R5b、及びR5cは独立して、H又はC1-4アルキルであり;
W1は、直接結合又は1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC1-2アルキレンであり;
G1は、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC3-6シクロアルキル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
1個又は2個のフェニルに縮合した、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記アルキル、又は
1個以上の独立して選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルであり;
R6は、
ハロ、
=O、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルコキシ、
-C(=O)-C3-4シクロアルキル、
-S(=O)2-C1-4アルキル、
1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって任意に置換されたC1-4アルキル
C1-4アルコキシ、
1個以上の独立して選択されるハロによって任意に置換されたフェニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
-C(=O)NR8aR8b、又は
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリールであり; 
R7a及びR7bは独立して、H又はC1-4アルキルであり;かつ 
R8a及びR8bは独立して、H又はC1-3アルキルである。
【０１０１】
一実施態様において、本発明の化合物は、CyAが、
【化９】
0006777652.tif 000010
であり、かつRA及び下付き文字nが、上述の通りである、式Iの化合物である。
【０１０２】
一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1又は2である、式Iの化合物である。
【０１０３】
一実施態様において、本発明の化合物は、各々のRAが独立して、ハロ及びC1-3アルキルから選択される式Iの化合物である。特定の実施態様において、各々のRAは独立して、F、Cl、-CH3、及び-CH2CH3である。より特定の実施態様において、各々のRAは独立して、F及び-CH3から選択される。
【０１０４】
一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、0である、式Iの化合物である。
【０１０５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIa又はIIbのものである:
【化１０】
0006777652.tif 000011
(式中、LA、R1、R2、R3、及びR4は、上で定義した通りである)。
【０１０６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIc又はIIdのものである:
【化１１】
0006777652.tif 000012
(式中、LA、R1、R2、R3、及びR4は、上で定義した通りである)。
【０１０７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、Hである、式I〜式IIdのいずれか１つの化合物である。
【０１０８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-OHである、式I〜式IIdのいずれか１つの化合物である。
【０１０９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、C1-3アルコキシである、式I〜式IIdのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R2は、-OCH3又は-OCH2CH3である。より特定の実施態様において、R2は、-OCH3である。
【０１１０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3が、Hである、式I〜式IIdのいずれか１つの化合物である。
【０１１１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3が、C1-3アルコキシである、式I〜式IIdのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R3は、-OCH3又は-OCH2CH3である。より特定の実施態様において、R3は、-OCH3である。
【０１１２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、C1-3アルコキシであり、かつR3が、Hである、式I〜式IIdのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R2は、-OCH3又は-OCH2CH3であり、かつR3は、Hである。特定の実施態様において、R2は、-OCH3であり、R3は、Hである。
【０１１３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、Hであり、かつR3が、C1-3アルコキシである、式I〜式IIdのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R2はHであり、かつR3は、-OCH3又は-OCH2CH3である。特定の実施態様において、R2は、Hであり、かつR3は、-OCH3である。
【０１１４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、Hである、式I〜式IIdのいずれか１つの化合物である。
【０１１５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、C1-3アルキルである、式I〜式IIdのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R1は、-CH3又は-CH2CH3である。より特定の実施態様において、R4は、-CH3である。
【０１１６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-OSO2C1-4アルキルである、式I〜式IIdのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R4は、-OSO2CH3又は-OSO2CH2CH3である。より特定の実施態様において、R4は、-OSO2CH3である。
【０１１７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、1個以上のハロで置換された-OSO2C1-4アルキルである、式I〜式IIdのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R4は、各々が1個以上のハロで置換された-OSO2CH3又は-OSO2CH2CH3である。別の特定の実施態様において、R4は、各々が1個以上のFで置換された-OSO2CH3又は-OSO2CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R4は、-OSO2CF3である。
【０１１８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIa又はIIIbのものである:
【化１２】
0006777652.tif 000013
(式中、LA、R1、L1、W1、及びG1は、すでに定義した通りである)。
【０１１９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIc又はIIIdのものである:
【化１３】
0006777652.tif 000014
(式中、LA、R1、L1、W1、及びG1は、すでに定義した通りである)。
【０１２０】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、直接結合である、式I〜式IIIdのいずれか１つの化合物である。
【０１２１】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、-O-である、式I〜式IIIdのいずれか１つの化合物である。
【０１２２】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、-S-である、式I〜式IIIdのいずれか１つの化合物である。
【０１２３】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、-SO2-である、式I〜式IIIdのいずれか１つの化合物である。
【０１２４】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、-C(=O)NR5a-(式中、R5aは、H又はC1-4アルキルである)である、式I〜式IIIdのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R5aは、Hである。別の特定の実施態様において、R5aは、-CH3又は-CH2CH3である。より特定の実施態様において、R5aは、-CH3である。
【０１２５】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、-NR5bC(=O)-(式中、R5bは、H又はC1-4アルキルである)である、式I〜式IIIdのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R5bは、Hである。別の特定の実施態様において、R5bは、-CH3又は-CH2CH3である。より特定の実施態様において、R5bは、-CH3である。
【０１２６】
一実施態様において、本発明の化合物は、L1が、-NR5c-(式中、R5cは、H又はC1-4アルキルである)である、式I〜式IIIdのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R5cは、Hである。別の特定の実施態様において、R5cは、-CH3又は-CH2CH3である。より特定の実施態様において、R5cは、-CH3である。
【０１２７】
一実施態様において、本発明の化合物は、LAが、NHである、式I〜式IIIdのいずれか１つの化合物である。
【０１２８】
一実施態様において、本発明の化合物は、LAが、Oである、式I〜式IIIdのいずれか１つの化合物である。
【０１２９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IVaのものである:
【化１４】
0006777652.tif 000015
(式中、W1及びG1は、上で定義した通りである)。
【０１３０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IVbのものである:
【化１５】
0006777652.tif 000016
(式中、W1及びG1は、上で定義した通りである)。
【０１３１】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1が、直接結合である、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。
【０１３２】
一実施態様において、本発明の化合物は、W1が、C1-2アルキレンである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、W1は、-CH2-又は-CH2-CH2-である。特定の実施態様において、W1は、-CH2-である。
【０１３３】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、C3-6シクロアルキルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、G1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。特定の実施態様において、G1は、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。より特定の実施態様において、G1は、シクロプロピルである。
【０１３４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、G1は、1個以上のハロで置換されたC3-6シクロアルキルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上のハロで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上のハロで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上のFで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別の特定の実施態様において、G1は、1個以上のFで置換されたC3-6シクロアルキルである。特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上のFで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。最も特定の実施態様において、G1は、1個又は2個のFで置換されたシクロプロピルである。
【０１３５】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、G1は、ピラゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルである。より特定の実施態様において、G1は、ピリジニルである。
【０１３６】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリールである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換されたピラゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルである。別の特定の実施態様において、G1は、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択される-CH3又は-CH2CH3で任意に置換された、前記ヘテロアリールである。より特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上の独立して選択される-CH3又は-CH2CH3で任意に置換されたピラゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルである。最も特定の実施態様において、G1は、各々が1個の-CH3又は-CH2CH3で任意に置換されたピラゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルである。
【０１３７】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで置換されたピラゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルである。別の特定の実施態様において、G1は、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択される-CH3又は-CH2CH3で置換された、前記ヘテロアリールである。より特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上の独立して選択される-CH3又は-CH2CH3で置換されたピラゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルである。最も特定の実施態様において、G1は、各々が1個の-CH3又は-CH2CH3で置換されたピラゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルである。
【０１３８】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、G1は、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル又は3,6-ジヒドロ-2H-ピランである。
【０１３９】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で置換された、前記ヘテロシクロアルケニルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。別の実施態様において、G1は、各々が1個以上の独立して選択されるR6で置換された、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル又は3,6-ジヒドロ-2H-ピランである。特定の実施態様において、G1は、1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される１〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1、2、又は3個の独立して選択されるR6で置換された、前記ヘテロシクロアルケニルである。別の特定の実施態様において、G1は、各々が1、2、又は3個の独立して選択されるR6で置換された、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル又は3,6-ジヒドロ-2H-ピランである。より特定の実施態様において、G1は、1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個のR6で置換された、前記ヘテロシクロアルケニルである。別のより特定の実施態様において、G1は、各々が1個のR6で置換された、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル又は3,6-ジヒドロ-2H-ピランである。
【０１４０】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、G1は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニルである。
【０１４１】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。別の実施態様において、G1は、各々が1個以上の独立して選択されるR6で置換された、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニルである。特定の実施態様において、G1は、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1、2、又は3個の独立して選択されるR6で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。別の特定の実施態様において、G1は、各々が1、2、又は3個の独立して選択されるR6で置換された、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニルである。より特定の実施態様において、G1は、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個のR6で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。別のより特定の実施態様において、G1は、各々が1個のR6で置換された、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニルである。
【０１４２】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、1個又は2個のフェニルに縮合した、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、G1は、2個のフェニルに縮合したピロリルである。
【０１４３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、ハロ、=O、-CN、又は-OHである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R6は、F、=O、-CN、又は-OHである。より特定の実施態様において、R6は、F又は-OHである。最も特定の実施態様において、R6は、Fである。
【０１４４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、-C(=O)-C1-4アルコキシである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R6は、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)OiPr、又は-C(=O)OtBuである。より特定の実施態様において、R6は、-C(=O)OtBuである。
【０１４５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、1個以上の独立して選択されるハロで置換された-C(=O)-C1-4アルコキシである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R6は、各々が1個以上の独立して選択されるハロで置換された、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)OiPr、又は-C(=O)OtBuである。別の特定の実施態様において、R6は、1個以上のFで置換された、-C(=O)-C1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R6は、-C(=O)OCH2CF3である。
【０１４６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、-C(=O)-C3-4シクロアルキルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R6は、-C(=O)シクロプロピルである。
【０１４７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、-S(=O)2-C1-4アルキルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R6は、-S(=O)2-Meである。
【０１４８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、C1-4アルキルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R6は、-CH3又は-CH2CH3である。より特定の実施態様において、R6は、-CH3である。
【０１４９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって置換されたC1-4アルキルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R6は、各々が1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R6は、1個以上の独立して選択される-OCH3、-OCH2CH3、F、又は-OHによって置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R6は、-C(CH3)2OHである。
【０１５０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、C1-4アルコキシである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R6は、-OCH3又は-OCH2CH3である。より特定の実施態様において、R6は、-OCH3である。
【０１５１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、フェニルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。
【０１５２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、1個以上の独立して選択されるハロで置換されたフェニルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R6は、1個のハロで置換されたフェニルである。より特定の実施態様において、R6は、1個以上の独立して選択されるF又はClで置換されたフェニルである。より特定の実施態様において、R6は、1個のF又はClで置換されたフェニルである。最も特定の実施態様において、R6は、1個のFで置換されたフェニルである。
【０１５３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R6は、-C(=O)-アゼチジニル、-C(=O)-ピロリル、-C(=O)-ピペリジニル、-C(=O)-ピペラジニル、-C(=O)-モルホリニル、又は-C(=O)-チオモルホリニルである。より特定の実施態様において、R6は、-C(=O)-ピペリジニルである。
【０１５４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、-C(=O)NR8aR8b(式中、R8a及びR8bは独立して、H又はC1-3アルキルである)である、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R8aは、Hであり、R8bは、H又はC1-3アルキルである。より特定の実施態様において、R8a及びR8bは独立して、H、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R8aは、Hであり、R8bは、H、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R8a及びR8bは、-CH3である。
【０１５５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R6は、ピラゾリルである。
【０１５６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6は、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで置換された5〜7員ヘテロアリールである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、R6は、1以上のC1-4アルキルで置換されたピラゾリルである。別の特定の実施態様において、R6は、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立して選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された5〜7員ヘテロアリールである。より特定の実施態様において、R6は、1個以上の独立して選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換されたピラゾリルである。
【０１５７】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、C1-4アルキルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、G1は、-CH3又は-CH2CH3である。より特定の実施態様において、G1は、-CH3である。
【０１５８】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されており、R7a及びR7bが独立して、H又はC1-4アルキルである、前記アルキルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで置換された-CH3又は-CH2CH3であって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されており、R7a及びR7bが独立して、H又はC1-4アルキルである、前記-CH3又は-CH2CH3である。別の特定の実施態様において、G1は、1個以上の独立して選択されるF、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、又は-OCH2CF3で置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、G1は、1個の-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、又は-OCH2CF3で置換されたC1-4アルキルである。最も特定の実施態様において、G1は、-CF3、-CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2、又は-CH2-CH2-OCF3である。さらなる最も特定の実施態様において、G1は、-CF3である。
【０１５９】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、フェニルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。
【０１６０】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、1個以上の独立して選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルである、式I〜式IVbのいずれか１つの化合物である。特定の実施態様において、G1は、1個以上の独立して選択されるF、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、又は-OCH2CF3で置換されたフェニルである。より特定の実施態様において、G1は、1個のF、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、又は-OCH2CF3で置換されたフェニルである。最も特定の実施態様において、G1は、1個のF又は-OCH3で置換されたフェニルである。
【０１６１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Vaのものである:
【化１６】
0006777652.tif 000017
(式中、G1は、上で定義した通りである)。
【０１６２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Vbのものである:
【化１７】
0006777652.tif 000018
(式中、G1は、上で定義した通りである)。
【０１６３】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、C3-6シクロアルキルである、式Va又は式Vbの化合物である。特定の実施態様において、G1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。特定の実施態様において、G1は、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。より特定の実施態様において、G1は、シクロプロピルである。
【０１６４】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、1個以上のハロで置換されたC3-6シクロアルキルである、式Va又は式Vbの化合物である。特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上のハロで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上のハロで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。別の特定の実施態様において、G1は、1個以上のFで置換されたC3-6シクロアルキルである。より特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上のFで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上のFで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。最も特定の実施態様において、G1は、1個以上のFで置換されたシクロプロピルである。
【０１６５】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されており、R7a及びR7bが独立して、H又はC1-4アルキルである、前記置換されたC1-4アルキルである、式Va又は式Vbの化合物である。特定の実施態様において、G1は、各々が1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで置換された-CH3又は-CH2CH3であって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されており、R7a及びR7bが独立して、H又はC1-4アルキルである、前記-CH3又は-CH2CH3である。別の特定の実施態様において、G1は、1個以上の独立して選択されるF、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、又は-OCH2CF3で置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、G1は、1個の-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、又は-OCH2CF3で置換されたC1-4アルキルである。最も特定の実施態様において、G1は、-CF3、-CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2、又は-CH2-CH2-OCF3である。さらなる最も特定の実施態様において、G1は、-CF3である。
【０１６６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式VIaのものである:
【化１８】
0006777652.tif 000019
(式中、G1は、上で定義した通りである)。
【０１６７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式VIbのものである:
【化１９】
0006777652.tif 000020
(式中、G1は、上で定義した通りである)。
【０１６８】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルである、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、G1は、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル又は3,6-ジヒドロ-2H-ピランである。
【０１６９】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で置換された、前記ヘテロシクロアルケニルである、式VIa又は式VIbの化合物である。別の実施態様において、G1は、各々が1個以上の独立して選択されるR6で置換された、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル又は3,6-ジヒドロ-2H-ピランである。特定の実施態様において、G1は、1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される１〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1、2、又は3個の独立して選択されるR6で置換された、前記ヘテロシクロアルケニルである。別の特定の実施態様において、G1は、各々が1、2、又は3個の独立して選択されるR6で置換された、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル又は3,6-ジヒドロ-2H-ピランである。より特定の実施態様において、G1は、1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個のR6で置換された、前記ヘテロシクロアルケニルである。別のより特定の実施態様において、G1は、各々が1個のR6で置換された、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル又は3,6-ジヒドロ-2H-ピランである。
【０１７０】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルである、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、G1は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニルである。
【０１７１】
一実施態様において、本発明の化合物は、G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式VIa又は式VIbの化合物である。別の実施態様において、G1は、各々が1個以上の独立して選択されるR6で置換された、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニルである。特定の実施態様において、G1は、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1、2、又は3個の独立して選択されるR6で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。別の特定の実施態様において、G1は、各々が1、2、又は3個の独立して選択されるR6で置換された、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニルである。より特定の実施態様において、G1は、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個のR6で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。別のより特定の実施態様において、G1は、各々が1個のR6で置換された、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニルである。
【０１７２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、ハロ、又は-OHである、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、R6は、F又は-OHである。
【０１７３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、-C(=O)-C1-4アルコキシである、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、R6は、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)OiPr、又は-C(=O)OtBuである。より特定の実施態様において、R6は、-C(=O)OtBuである。
【０１７４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、1個以上の独立して選択されるハロで置換された-C(=O)-C1-4アルコキシである、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、R6は、各々が1個以上の独立して選択されるハロで置換された、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)OiPr、又は-C(=O)OtBuである。別の特定の実施態様において、R6は、1個以上のFで置換された-C(=O)-C1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R6は、-C(=O)OCH2CF3である。
【０１７５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、-C(=O)-C3-4シクロアルキルである、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、R6は、-C(=O)シクロプロピルである。
【０１７６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、-S(=O)2-C1-4アルキルである、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、R6は、-S(=O)2-Meである。
【０１７７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、C1-4アルキルである、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、R6は、-CH3、又は-CH2CH3である。より特定の実施態様において、R6は、-CH3である。
【０１７８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって置換されたC1-4アルキルである、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、R6は、各々が1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R6は、1個以上の独立して選択される-OCH3、-OCH2CH3、F又は-OHによって置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R6は、-C(CH3)2OHである。
【０１７９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、C1-4アルコキシである、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、R6は、-OCH3又は-OCH2CH3である。より特定の実施態様において、R6は、-OCH3である。
【０１８０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、フェニルである、式VIa又は式VIbの化合物である。
【０１８１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、1個以上の独立して選択されるハロで置換されたフェニルである、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、R6は、1個のハロで置換されたフェニルである。より特定の実施態様において、R6は、1個以上の独立して選択されるF又はClで置換されたフェニルである。より特定の実施態様において、R6は、1個のF又はClで置換されたフェニルである。最も特定の実施態様において、R6は、1個のFで置換されたフェニルである。
【０１８２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、R6は、-C(=O)-アゼチジニル、-C(=O)-ピロリル、-C(=O)-ピペリジニル、-C(=O)-ピペラジニル、-C(=O)-モルホリニル、又は-C(=O)-チオモルホリニルである。より特定の実施態様において、R6は、-C(=O)-ピペリジニルである。
【０１８３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、-C(=O)NR8aR8b(式中、R8a及びR8bは独立して、H又はC1-3アルキルである)である、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、R8aは、Hであり、R8bは、H又はC1-3アルキルである。より特定の実施態様において、R8a及びR8bは独立して、H、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R8aは、Hであり、R8bは、H、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R8a及びR8bは、-CH3である。
【０１８４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R6が、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールである、式VIa又は式VIbの化合物である。特定の実施態様において、R6は、ピラゾリルである。
【０１８５】
一実施態様において、本発明の化合物は:
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-エチル-9-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9,10-ジメトキシ-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
4-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-1-メチル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
-メチル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-8,9-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメチルアミノ)-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジメトキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-8-ヒドロキシ-9-メトキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-4-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-8-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-8-メトキシ-1-メチル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-カルボニトリル、
9-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-エチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-エチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
8,9-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-ピリジルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル] トリフルオロメタンスルホネート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(1-エチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-テトラヒドロピラン-4-イル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-4-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアミノ]-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-(2-ピリジルメトキシ)-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-(2-ピリジルメトキシ)-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロピラン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロピラン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(テトラヒドロピラン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-[(6-メチル-3-ピリジル)メトキシ]-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-[(6-メチル-3-ピリジル)メトキシ]-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(6-メチル-3-ピリジル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]メタンスルホネート、
1-メチル-9-(2-ピリジルメトキシ)-4-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(ジフルオロメトキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート、
9-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4,9-ビス[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-モルホリノ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-フェニルスルファニル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-ピペラジン-1-イル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(ベンゼンスルホニル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
N-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
tert-ブチル 3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
N-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド、
tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
エチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
イソプロピル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
2,2,2-トリフルオロエチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
メチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
エチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
イソプロピル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2,2,2-トリフルオロエチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-シクロプロピル-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-カルボキサミド、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-ヒドロキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
N-シクロプロピル-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-N,1-ジメチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-カルボキサミド、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)アゼチジン-1-イル]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(アゼチジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-メチルスルホニルアゼチジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
メチル 1-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-メチル-2-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-メチル-2-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
tert-ブチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート、
3-ジュウテリオ-9-(1-ジュウテリオ-2,2-ジフルオロ-ビニルオキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(1,1-ジジュウテリオ-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-(オキセタン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(4-メトキシ-1-ピペリジル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-1-ピペリジル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-フェニル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
メチル 1-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-[4-(エトキシメチル)-1-ピペリジル]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-メチル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
エチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(3-ピリジルオキシ)-1-ピペリジル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-4-カルボニトリル、
9-(3,3-ジフルオロ-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-イソプロピル-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(1,1,2,2-テトラジュウテリオ-2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
tert-ブチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 4-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[メチル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-ピロリジン-1-イル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-フルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-カルバゾール-9-イル-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-メチル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-メチル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
エチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート、
9-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
エチル 3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N,N-ジメチル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N-イソプロピル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]-N,N-ジメチル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N-イソプロピル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
9-ベンジルオキシ-4-[(4,4-ジメチルオキセタン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-[(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-4-[(5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、及び
3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(1,1,2,2-テトラジュウテリオ-2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オンから選択される。
【０１８６】
一実施態様において、本発明の化合物は、4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オンである。
【０１８７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オンではない。
【０１８８】
一実施態様において、本発明の化合物は、4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(2-フルオロエトキシ)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オンである。
【０１８９】
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
【０１９０】
一態様において、本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
【０１９１】
一態様において、本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【０１９２】
一態様において、本発明の化合物は、遊離塩基又は医薬として許容し得る塩として存在する。
【０１９３】
一態様において、本発明の化合物は、溶媒和物である。
【０１９４】
一態様において、本発明の化合物は、該化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
【０１９５】
ある態様において、本発明は、上記の式による本発明の化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝により切断される基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgaardの文献1985)。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親の酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親の酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などが含まれる。本発明の化合物上の酸性基付属物から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、アリール、C7-12置換アリール、及びC7-12アリールアルキルエステルである。
【０１９７】
各々の実施態様についての特定の基は、概して、上で個別に記載されているが、本発明の化合物は、上記の式、及び本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の実施態様が、各々の変数について、それぞれ指定された特定のメンバー又は基のうちの1つ又は複数から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１９８】
各々の実施態様についての特定の基は、概して、上で個別に列挙されているが、本発明の化合物は、1以上の変数(例えば、R基)が、上記の式(複数可)のいずれかによる1以上の実施態様から選択される化合物であり得る。したがって、本発明は、開示された実施態様のいずれかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１９９】
あるいは、基もしくは実施態様、又はそれらの組合せからの1以上の特定の変数の除外もまた、本発明により企図される。
（項目)
1)式Iの化合物:
【化２０】
0006777652.tif 000021
(式中
LAは、O又はNHであり;
CyAは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各々のRAは独立して、ハロ及びC1-3アルキルから選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R2は、H、-OH、又はC1-3アルコキシであり;
R3は、H又はC1-3アルコキシであり;
R4は、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)2-C1-4アルキル、又は
-L1-W1-G1であり;
L1は、直接結合、-O-、-S-、-SO2-、-C(=O)NR5a-、-NR5bC(=O)-、又は-NR5c-であり;
R5a、R5b、及びR5cは独立して、H又はC1-4アルキルであり;
W1は、直接結合又は1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC1-2アルキレンであり;
G1は、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC3-6シクロアルキル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
1個又は2個のフェニルに縮合した、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記アルキル、又は
1個以上の独立して選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルであり;
R6は、
ハロ、
=O、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルコキシ、
-C(=O)-C3-4シクロアルキル、
-S(=O)2-C1-4アルキル、
1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって任意に置換されたC1-4アルキル
C1-4アルコキシ、
1個以上の独立して選択されるハロによって任意に置換されたフェニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
-C(=O)NR8aR8b、又は
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;かつ
R7a及びR7bは独立して、H又はC1-4アルキルであり;かつ 
R8a及びR8bは独立して、H又はC1-3アルキルである);
又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒和物の塩。
2)CyAが、
【化２１】
0006777652.tif 000022
であり、かつRA及び下付き文字nが、上述の通りである、項目1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
3)下付き文字nが、1又は2である、項目1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4)各々のRAが独立して、ハロ及びC1-3アルキルから選択される、項目1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5)各々のRAが独立して、F、Cl、-CH3、及び-CH2CH3から選択される、項目1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6)前記下付き文字nが、0である、項目1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7)式IIa又はIIcのものである、項目1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２２】
0006777652.tif 000023
。
8)R2が、Hである、項目1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9)R2が、-OHである、項目1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10)R2が、-OCH3である、項目1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11)R3が、Hである、項目1〜10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12)R3が、-OCH3である、項目1〜10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13)R1が、Hである、項目1〜12のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14)R1が、-CH3又は-CH2CH3である、項目1〜12のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15)R1が、-CH3である、項目1〜14のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16)R4が、-CN、又は-OHである、項目1〜15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17)R4が、-OS(=O)2CH3又は-OS(=O)2CF3である、項目1〜15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18)式IIIa又はIIIcのものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２３】
0006777652.tif 000024
。
19)L1が、直接結合である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20)L1が、-O-である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21)L1が、-S-である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22)L1が、-SO2-である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23)L1が、-C(=O)NR5a-である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24)R5aが、Hである、項目23記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25)R5aが、-CH3である、項目23記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26)L1が、-NR5bC(=O)-である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27)R5bが、Hである、項目26記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28)R5bが、-CH3である、項目26記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29)L1が、-NR5c-である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30)R5cが、-CH3である、項目29記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31)R5cが、Hである、項目29記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32)LAが、NHである、項目1〜31のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33)LAが、Oである、項目1〜31のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34)式IVa又はIVbのものである、項目1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２４】
0006777652.tif 000025
。
35)W1が、直接結合である、項目1〜15及び18〜34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36)W1が、C1-2アルキレンである、項目1〜15及び18〜34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37)W1が、-CH2-又は-CH2-CH2-である、項目1〜15及び18〜34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38)G1が、C3-6シクロアルキルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39)G1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40)G1が、1個以上のハロで置換されたC3-6シクロアルキルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41)G1が、各々が1個以上のハロで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42)G1が、各々が1個以上のFで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43)G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44)G1が、ピラゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45)G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46)G1が、各々が1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで置換された、ピラゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47)G1が、1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48)G1が、1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で置換された、前記ヘテロシクロアルケニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49)G1が、各々が1個以上の独立して選択されるR6で置換された、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル又は3,6-ジヒドロ-2H-ピランである、項目48記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50)各々のR6が、-C(=O)-C1-4アルコキシである、項目48又は49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51)各々のR6が独立して、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)OiPr、又は-C(=O)OtBuである、項目48又は49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52)各々のR6が独立して、1個以上の独立して選択されるハロで置換された-C(=O)-C1-4アルコキシである、項目48又は49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53)各々のR6が、-C(=O)OCH2CF3である、項目48又は49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54)G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55)G1が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56)G1が、2個のフェニルに縮合したピロリルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57)G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58)G1が、各々が1個以上の独立して選択されるR6で置換された、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59)R6が、ハロ、=O、-CN、又は-OHである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60)R6が、Fである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61)R6が、-C(=O)-C1-4アルコキシである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62)R6が、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)OiPr、又は-C(=O)OtBuである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63)R6が、1個以上の独立して選択されるハロで置換された-C(=O)-C1-4アルコキシである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64)R6が、-C(=O)OCH2CF3である、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65)R6が、-C(=O)-C3-4シクロアルキルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66)R6が、-C(=O)シクロプロピルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67)R6が、-S(=O)2-C1-4アルキルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68)R6が、-S(=O)2-Meである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69)R6が、C1-4アルキルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70)R6が、-CH3である、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71)R6が、1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって置換されたC1-4アルキルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72)R6が、各々が1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73)R6が、-C(CH3)2OHである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74)R6が、-OCH3又は-OCH2CH3である、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75)R6が、フェニルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76)R6が、1個のFで置換されたフェニルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77)R6が、-C(=O)-ピペリジニルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78)R6が、-C(=O)NR8aR8bであり、R8a及びR8bが、-CH3である、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79)R6が、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5〜7員ヘテロアリールである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80)R6が、ピラゾリルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81)G1が、C1-4アルキルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
82)G1が、-CH3である、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83)G1が、1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されており、R7a及びR7bが独立して、H又はC1-4アルキルである、前記アルキルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84)G1が、各々が1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで置換された-CH3又は-CH2CH3であって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されており、R7a及びR7bが独立して、H又はC1-4アルキルである、前記-CH3又は-CH2CH3である、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
85)G1が、-CF3、-CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2、又は-CH2-CH2-OCF3である、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86)G1が、フェニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
87)G1が、1個以上の独立して選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
88)G1が、1個以上の独立して選択されるF又は-OCF3で置換されたフェニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
89)式Va又は式Vbのものである項目1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２５】
0006777652.tif 000026
。
90)G1が、C3-6シクロアルキルである、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
91)G1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
92)G1が、1個以上のハロで置換されたC3-6シクロアルキルである、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
93)G1が、各々が1個以上のハロで置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
94)G1が、各々が1個以上のFで置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
95)G1が、1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されており、R7a及びR7bが独立して、H又はC1-4アルキルである、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
96)G1が、各々が1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで置換されたCH3又は-CH2CH3であって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されており、R7a及びR7bが独立して、H又はC1-4アルキルである、前記CH3又は-CH2CH3である、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
97)G1が、-CF3、-CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2、又は-CH2-CH2-OCF3である、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
98)4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オンである、項目1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
99)項目1〜98のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
100)さらなる治療剤を含む、請求項99記載の医薬組成物。
101)医薬品として使用するための、項目1〜98のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、又は項目99又は100記載の医薬組成物。
102)炎症性コンディションの治療及び/又は予防において使用するための、項目1〜98のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、又は項目99又は100記載の医薬組成物。
103)予防的又は治療的有効量の項目1〜98のいずれか1項の化合物、又は項目99又は100の組成物を投与することを含む、炎症性コンディションの治療又は予防のための方法。
104)項目1〜98のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、又は項目99記載の医薬組成物が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、項目103記載の方法。
105)前記炎症性コンディションが、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、特発性肺線維症、乾癬、クローン病、及び/又は潰瘍性大腸炎である、項目102記載の使用、又は項目103記載の方法。
【０２００】
(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、かつ少なくとも1つの活性化合物を含むことができる。
通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、通常、治療されるべきコンディション、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む、関連状況を考慮して、医師により決定される。
【０２０１】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、鼻腔内、及び吸入を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
【０２０２】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投与を容易にするために単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体を伴って、所望の治療効果を生じるように計算された所定の分量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め計量されたアンプルもしくは注射器、又は固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、本発明の化合物は、通常、少量成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、残りは、所望の投与形態を形成するのに役立つ様々なビヒクル又は担体及び加工助剤である。
【０２０３】
経口投与に好適な液体形態としては、緩衝剤、懸濁化剤及び分散剤、着色料、香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを挙げることができる。固体形態としては、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動化剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の化合物を挙げることができる。
【０２０４】
注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体をベースとする。前述のように、そのような組成物中の活性化合物は、通常、少量成分で、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、残りは、注射用担体などである。
【０２０５】
経皮組成物は、通常、活性成分(複数可)を、一般に、約0.01〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約10重量％、より好ましくは、約0.5〜約15重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリーム剤中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり、通常、活性成分又は製剤の皮膚透過性又は安定性を強化する追加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【０２０６】
本発明の化合物は、経皮デバイスにより投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型もしくは多孔性膜型又は固体マトリクス型のいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。
【０２０７】
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技術などは、引用により本明細書中に組み込まれる、レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第17版、1985、Mack Publishing社、Easton、Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
【０２０８】
本発明の化合物は、持続放出形態で又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)に見出すことができる。
【０２０９】
以下の製剤例は、本発明に従って調製し得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０２１０】
(製剤1-錠剤)
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240〜270mgの錠剤(1錠当たり80〜90mgの活性化合物)に成形することができる。
【０２１１】
(製剤2-カプセル剤)
本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの活性化合物)中に充填することができる。
【０２１２】
(製剤3-液剤)
本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
【０２１３】
(製剤4-錠剤)
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450〜900mgの錠剤(150〜300mgの活性化合物)に成形する。
【０２１４】
(製剤5-注射剤)
本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
【０２１５】
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られる混合物を凝固するまで撹拌することができる。
【０２１６】
(治療方法)
本発明の化合物は、異常なGPR84の活性及び/もしくは異常なGPR84発現及び/もしくは異常なGPR84分布に原因として関連し又はそれらに起因する哺乳動物のコンディションを治療するための治療剤として使用することができる。
【０２１７】
したがって、本発明の化合物及び医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物における、炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の予防及び/又は治療のための治療法としての使用を見出す。
【０２１８】
したがって、一態様において、本発明は、医薬品として使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２１９】
別の態様において、本発明は、医薬品の製造において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２２０】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に開示される疾患を有するか、又は該疾患を有するリスクのある哺乳動物を治療する方法を提供する。特定の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患を有するか、又は該疾患を有するリスクのある哺乳動物を治療する方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２２１】
一態様において、本発明は、炎症性コンディションの予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、炎症性コンディションは、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び特発性肺線維症(IPF)から選択される。別の具体的な実施態様において、炎症性コンディションは、ブドウ膜炎、歯周炎、食道炎、好中球性皮膚症(例えば、壊疽性膿皮症、Sweet症候群)、重症喘息、並びに免疫応答を活性化させることを目的とした腫瘍治療によって引き起こされる皮膚及び/又は結腸炎症から選択される。
【０２２２】
別の態様において、本発明は、炎症性コンディションの予防及び/又は治療のための医薬品の製造において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、炎症性コンディションは、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び特発性肺線維症(IPF)から選択される。別の具体的な実施態様において、炎症性コンディションは、ブドウ膜炎、歯周炎、食道炎、好中球性皮膚症(例えば、壊疽性膿皮症、Sweet症候群)、重症喘息、並びに免疫応答を活性化させることを目的とした腫瘍治療によって引き起こされる皮膚及び/又は結腸炎症から選択される。
【０２２３】
別の態様において、本発明は、炎症性コンディション(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎)、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF)))、神経炎症性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患から選択される疾患を有するか、又は該疾患を有するリスクのある哺乳動物を治療する方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２２４】
追加の治療方法の態様において、本発明は、炎症性コンディションに罹患しやすいか、又は該コンディションに罹患している哺乳動物の治療及び/又は予防方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。具体的な実施態様において、炎症性コンディションは、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び特発性肺線維症(IPF)から選択される。別の具体的な実施態様において、炎症性コンディションは、ブドウ膜炎、歯周炎、食道炎、好中球性皮膚症(例えば、壊疽性膿皮症、Sweet症候群)、重症喘息、並びに免疫応答を活性化させることを目的とした腫瘍治療によって引き起こされる皮膚及び/又は結腸炎症から選択される。
【０２２５】
一態様において、本発明は、疼痛の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、疼痛は、急性又は慢性のものであり、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性又は機能障害性疼痛から選択される。
【０２２６】
別の態様において、本発明は、疼痛の予防及び/又は治療のための医薬品の製造において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、疼痛は、急性又は慢性のものであり、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性又は機能障害性疼痛から選択される。
【０２２７】
追加の治療方法の態様において、本発明は、疼痛に罹患しやすいか、又は疼痛に罹患している哺乳動物の治療及び/又は予防方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。具体的な実施態様において、疼痛は、急性又は慢性のものであり、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性又は機能障害性疼痛から選択される。
【０２２８】
一態様において、本発明は、神経炎症性コンディション、ギラン-バレー症候群(GBS)、多発性硬化症、軸索変性、自己免疫性脳脊髄炎の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２２９】
別の態様において、本発明は、神経炎症性コンディション、ギラン-バレー症候群(GBS)、多発性硬化症、軸索変性、自己免疫性脳脊髄炎の予防及び/又は治療のための医薬品の製造において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２３０】
追加の治療方法の態様において、本発明は、神経炎症性コンディション、ギラン-バレー症候群(GBS)、多発性硬化症、軸索変性、自己免疫性脳脊髄炎に罹患しやすいか、又はそれらに罹患している哺乳動物の治療及び/又は予防方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２３１】
一態様において、本発明は、感染性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、感染性疾患は、敗血症、菌血症性敗血症、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、全腸炎、結核、及び例えば、エルシニア属、サルモネラ属、クラミジア属、赤痢菌属、又は腸内細菌種が関与する他の感染症から選択される。
【０２３２】
別の態様において、本発明は、感染性疾患の予防及び/又は治療のための医薬品の製造において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、感染性疾患は、敗血症、菌血症性敗血症、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、全腸炎、結核、及び例えば、エルシニア属、サルモネラ属、クラミジア属、赤痢菌属、又は腸内細菌種が関与する他の感染症から選択される。
【０２３３】
追加の治療方法の態様において、本発明は、感染性疾患に罹患しやすいか、又は該疾患に罹患している哺乳動物の治療及び/又は予防方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。具体的な実施態様において、感染性疾患は、敗血症、菌血症性敗血症、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、全腸炎、結核、及び例えば、エルシニア属、サルモネラ属、クラミジア属、赤痢菌属、又は腸内細菌種が関与する他の感染症から選択される。
【０２３４】
一態様において、本発明は、自己免疫疾患及び/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、自己免疫疾患及び/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患は、COPD、喘息、乾癬、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、血管炎、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０２３５】
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患及び/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の予防及び/又は治療のための医薬品の製造において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、自己免疫疾患,及び/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患は、COPD、喘息、乾癬、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、血管炎、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０２３６】
追加の治療方法の態様において、本発明は、自己免疫疾患及び/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患に罹患しやすいか、又は該疾患に罹患している哺乳動物の治療及び/又は予防方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。具体的な実施態様において、自己免疫疾患及び/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患は、COPD、喘息、乾癬、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、血管炎、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０２３７】
一態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、内分泌及び/又は代謝性疾患は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、真性糖尿病、副腎の疾患(クッシング症候群及びアジソン病を含む)、卵巣機能不全症(多嚢胞性卵巣症候群を含む)、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、並びにくる病から選択される。
【０２３８】
別の態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患の予防及び/又は治療のための医薬品の製造において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、内分泌及び/又は代謝性疾患は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、真性糖尿病、副腎の疾患(クッシング症候群及びアジソン病を含む)、卵巣機能不全症(多嚢胞性卵巣症候群を含む)、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、並びにくる病から選択される。
【０２３９】
追加の治療方法の態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患に罹患しやすいか、又は該疾患に罹患している哺乳動物の治療及び/又は予防方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。具体的な実施態様において、内分泌及び/又は代謝性疾患は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、真性糖尿病、副腎の疾患(クッシング症候群及びアジソン病を含む)、卵巣機能不全症(多嚢胞性卵巣症候群を含む)、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、並びにくる病から選択される。
【０２４０】
本発明のさらなる態様として、特に前述のコンディション及び疾患の治療又は予防における医薬品として使用するための、本発明の化合物が提供される。また、本明細書に提供されるのは、前述のコンディション及び疾患のうちの1つを治療又は予防するための医薬品の製造における該化合物の使用である。
【０２４１】
本方法の特定のレジメンは、炎症性コンディションに苦しむ対象に、該対象における炎症のレベルを低下させ、かつ好ましくは、該炎症の原因となるプロセスを終結させるのに十分な時間、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。本方法の特別な実施態様は、炎症性コンディションの発症に苦しむか又は該疾患を発症しやすい対象に、該患者の炎症を、それぞれ、低下させるか又は予防し、かつ好ましくは、該炎症の原因となるプロセスを終結させるのに十分な時間、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【０２４２】
注射用量レベルは、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲であり、全て約1〜約120時間、特に、24〜96時間についてのものである。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれよりも多くの予充填ボーラスを投与することもできる。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者の場合、約2g/日を超えないと考えられる。
【０２４３】
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血中レベルを提供するように選択される。
【０２４４】
コンディションの発症を予防するために使用される場合、本発明の化合物は、該コンディションを発症するリスクのある患者に、通常、医師の助言に従って、かつその監督下で、上記の投薬量レベルで投与される。特定のコンディションを発症するリスクのある患者には、通常、該コンディションの家族歴を有する者、又は遺伝子検査もしくはスクリーニングによって該コンディションを特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。
【０２４５】
本発明の化合物は、唯一の活性剤として投与することができ、又はそれは、同一もしくは同様の治療活性を示し、かつそのような併用投与に安全かつ有効であることが明らかにされている他の化合物を含む、他の治療剤との組合せで投与することができる。具体的な実施態様において、2つ(又はそれより多く)の薬剤の共投与によって、顕著により少ない用量の各々を使用し、それにより、認められる副作用を低下させることが可能になる。
【０２４６】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性コンディションの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、Orthocolone(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、ステロイド、合成DMARDS(例えば、限定するものではないが、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARDS(例えば、限定するものではないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル、トシリズマブ、インターロイキン1遮断薬、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４８】
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては:グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤(例えば、プリン類似体)、アルキル化剤,(例えば、ナイトロジェンマスタード(シクロホスファミド)、ニトロソ尿素、白金化合物など)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、及びメルカプトプリン)、細胞毒性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン  アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイシン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、Atgam(登録商標)、及びThymoglobuline(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、又はアダリムマブ(Humira(登録商標)))、ミコフェノレート、フィンゴリモド、及びミリオシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４９】
一実施態様において、本発明の化合物は、感染性疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては、抗生物質が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、本発明の化合物は、人体の任意の器官の感染症の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては:アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、糖ペプチド、リンコサミド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗マイコバクテリア剤、並びにクロラムフェニコール、ホスホマイシン、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、リファマイシン、チアンフェニコール、及びチニダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５０】
一実施態様において、本発明の化合物は、血管炎の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、ステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン)、シクロホスファミド、及び皮膚感染症の場合、最終的に抗生物質(例えば、セファレキシン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５１】
一実施態様において、本発明の化合物は、食道炎の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては:制酸剤(例えば、水酸化アルミニウム、水酸化物マグネシウム、及び/又はシメチコン)を含有する製剤、H2-アンタゴニスト(例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン)、プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール)、並びにグルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５２】
一実施態様において、本発明の化合物は、IPFの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、ピルフェニドン及びボセンタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては:β2-アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン、及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入又は錠剤)、抗コリン薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口又は吸入)  長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びジロートン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、ホスホジエステラーゼ-4阻害剤(例えば、ロフルミラスト)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、シンナリジン、フェキソフェナジン)、並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン、及びトラマゾリン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５４】
さらに、本発明の化合物は、喘息及び/又はCOPDの緊急治療と組み合わせて投与することができ、そのような治療としては、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール又はテルブタリン(抗コリン薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に組み合わされる)、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非特異的β-作動薬、注射型又は吸入型(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール)、抗コリン薬(静脈内又は噴霧、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張作用を有する吸入麻酔薬(例えば、イソフルレン、ハロタン、エンフルラン)、ケタミン、及び静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。
【０２５５】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては:グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)  合成疾患修飾性免疫調整剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、及びシクロスポリン)、並びに生体疾患修飾性免疫調整剤(インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５６】
一実施態様において、本発明の化合物は、疼痛の治療及び/又は予防のための別の治療剤、例えば、非麻薬性及び麻薬性鎮痛薬と共投与され;特定の薬剤としては:パラセタモール、アセチルサリチル酸、NSAID、コデイン、ジヒドロコデイン、トラマドール、ペンタゾシン、ペチジン、チリジン、ブプレノルフィン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、ピリトラミド、タペンタドール、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５７】
白血病の治療過程には、化学療法、生物学的療法、標的療法、放射線療法、骨髄移植、及び/又はそれらの組合せが含まれる。
【０２５８】
急性リンパ芽球性白血病(ALL)のさらなる治療剤の例には、メトトレキサート、ネララビン、黒脚病菌(Erwinia chrysanthemi)アスパラギナーゼ、ブリナツモマブ、ダウノルビシン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダサチニブ、ドキソルビシン、イマチニブ、ポナチニブ  ビンクリスチン、メルカプトプリン、ペグアスパルガーゼ、及び/又はプレドニゾンが含まれる。
【０２５９】
急性骨髄性白血病(AML)のさらなる治療剤の例には、三酸化ヒ素、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及び/又はビンクリスチンが含まれる。
【０２６０】
慢性リンパ性白血病(CLL)のさらなる治療剤の例には、アレムツズマブ、クロラムブシル、オファツムマブ、ベンダムスチン、シクロホスファミド、フルダラビン、オビヌツズマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、メクロレタミン、プレドニゾン、及び/又はリツキシマブが含まれる。
【０２６１】
慢性骨髄性白血病(CML)のさらなる治療剤の例には、ボスチニブ、ブスルファン、シクロホスファミド、シタラビン、ダサチニブ、イマチニブ、ポナチニブ、メクロレタミン、ニロチニブ、及び/又はオマセタキシンが含まれる。
【０２６２】
ヘアリー細胞白血病のさらなる治療剤の例には、クラドリビン、ペントスタチン、及び/又はインターフェロンα-2bが含まれる。
【０２６３】
当業者には明らかであるように、共投与によって、2以上の治療剤を同じ治療レジメンの一部として患者に送達する任意の手段が含まれる。2以上の薬剤は、単一の製剤中で同時に投与することができるが、これは必須ではない。該薬剤は、異なる製剤中で、かつ異なる時間に投与されてもよい。
【実施例】
【０２６４】
(一般的な合成手順)
(概略)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって、ルーチンの最適化手順により決定されることができる。
【０２６５】
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、慣用の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野において周知である。例えば、数多くの保護基、並びにそれらの導入及び除去は、T. W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献、有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)、Wiley-Blackwell;第4改訂版(2006)、及びその中に引用されている参考文献(Wuts及びGreene、2006)に記載されている。
【０２６６】
以下の方法は、本明細書において先に記載されている代表的な6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン化合物の調製に関して詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によって、公知の又は市販の出発材料及び試薬から調製することができる。
【０２６７】
全ての試薬は商用等級のものであり、別途明記されない限り、それ以上精製することなく、受け取った状態で使用した。市販の無水溶媒を、不活性雰囲気下で実施される反応に使用した。別途明記されない限り、試薬等級溶媒が他の全ての場合に使用された。カラムクロマトグラフィーは、シリカ標準(30〜70μm)上で実施された。薄層クロマトグラフィーは、予めコーティングされたシリカゲル60 F-254プレート(0.25mm厚)を用いて実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400 NMR分光計(400MHz)又はBruker Advance 300NMR分光計(300 MHz)で記録した。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部基準としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適当な残留溶媒ピークと比べた百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、二重線の二重線(dd)、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)、及びブロード(br)として与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、WatersプラットフォームLC/MS分光計、又はWaters質量検出器3100分光計に連結したWaters Acquity H-クラス UPLCで得る。使用するカラム:Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×50mm L、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1mm ID×30mm L、又は Waters Xterra MS 5μm C18、100×4.6mm。この方法は、MeCN/H2Oグラジエント(H2Oは、0.1％ TFA又は0.1％ NH3のいずれかを含有する)又はMeOH/H2O グラジエント(H2Oは、0.05％ TFAを含有する)のいずれかを使用している。マイクロ波加熱は、Biotage Initiatorを用いて行う。
【０２６８】
分取HPLC精製は、ZQ単一四重極型質量分析計と連結した質量に基づく自動精製システム(mass-directed auto-purification system)を用いて行う。全てのHPLC精製は、H2O(様々なpH)/MeCNのグラジエントを用いて行う。塩基性条件下での分取HPLC分離は、通常、BEH XBrigde C18(5μm、19×5mm)プレカラム及びBEH XBrigde C18(5μm、19×100mm)を用いて行う。酸性条件下での分離は、通常、CSH Select C18(5μm、19×5mm)プレカラム及びCSH Select C18(5μm、19×100 mm)を用いて行う。フォーカスグラジエントは、5分間で、水中にアセトニトリルがx％からx＋25％までであり、サイクルタイムは10分間である。カラム流速は、20mL/分である。インジェクション体積は、200〜750μLの範囲であった。キャピラリースプリッターを用いて、カラム分離後の流れを、質量分析計へと向かわせ、それを1mL/分のメイクアップ流で希釈する。メイクアップ流は、メタノール中0.1％のギ酸である。全ての試料は、Watersの質量に基づく画分採取(Waters mass directed fraction collection)によって精製する。
表I.  実験セクションにおいて用いられる略語のリスト:
【表１】
0006777652.tif 000027
0006777652.tif 000028
0006777652.tif 000029
0006777652.tif 000030
【０２６９】
(本発明の化合物の合成的調製)
【化２６】
0006777652.tif 000031
0006777652.tif 000032
(実施例1.  一般的な合成方法:)
(1.1.  方法0)
【化２７】
0006777652.tif 000033
丸底フラスコに、ヒドロキシベンジルシアニド誘導体(1.0当量)、K2CO3(3.0当量)、及び適切なアルキル化剤(2.0当量)を入れる。乾燥DMF(1.5ml/mmol)を加える。フラスコに冷却器を取り付け、混合物を、出発材料が全て消費されるまで60℃で加熱する。混合物をEtOAcで希釈し、その後、水、飽和NaHCO3水、1M HCl、及びブラインで洗浄する。その後、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮する。得られた生成物を、そのままで使用する。
【０２７０】
(1.2.  方法1:ラネーNiを用いるニトリルの還元)
【化２８】
0006777652.tif 000034
N2下、丸底フラスコに、フェニルアセトニトリル誘導体(1.0当量)、ラネーニッケル(50％水懸濁液、1.2当量)、及び7N NH3(MeOH中、5mL/mmol)を入れる。真空/H2を2サイクル行うことによって、系を、1気圧のH2で満たす。H2の供給を接続したまま、懸濁液を室温で1晩撹拌する。反応混合物を、Pall Seitz 300厚手ペーパーフィルターで濾過する。残渣をMeOHで3回洗浄し、濾液を真空下濃縮して所望の生成物を得て、それをさらなる精製工程を行うことなく使用する。
【０２７１】
(1.3.  方法2:N-アシル化)
【化２９】
0006777652.tif 000035
N2下、多頚丸底フラスコに、フェネチルアミン誘導体(1.0当量)、ピリジン(2.1当量)、及びDCM(2mL/mmol)を入れる。混合物を0℃(内温)に冷却し、酸塩化物(1.05当量)を滴加する。得られる混合物を室温まで昇温させる。30分後、反応混合物を、6M HCl及びブラインでクエンチする。生成物を、DCMで2回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を乾固するまでエバポレートして、所望の生成物を得て、それを、さらに精製することなくそのままで使用する。
【０２７２】
(1.4.  方法3:POCl3を用いる分子内環化)
【化３０】
0006777652.tif 000036
0℃の冷却器が取り付けられた丸底フラスコに、フェネチルアミド誘導体(1.0当量)、及びDCM(0.3mmol/mL)を入れる。POCl3(4.0当量)を分割して加え、氷浴を除去する。得られる混合物を40℃で1晩加熱する。混合物を真空下濃縮して、残渣を撹拌下氷上に注ぐ。安定したpH8〜9に達するまでNa2CO3を加える。H2Oを加え、化合物をDCMで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、乾固するまでエバポレートして、所望の生成物を得て、それを、さらに精製することなくそのままで使用する。
【０２７３】
(1.5.  方法4:マロン酸縮合)
【化３１】
0006777652.tif 000037
N2下、冷却器を取り付けた丸底フラスコに、3,4-ジヒドロイソキノリン誘導体(1.0当量)、ジ-tBu-マロネート(4.0当量)、及び乾燥ジグリム(0.5mL/mmol)を入れる。混合物を凍結-ポンプ-融解サイクルで脱気し、出発材料が全て消費されるまで150℃で加熱する。混合物を10℃まで冷却し、MTBEを加える。沈殿物を濾過によって分離し、残渣を、MeCN/MTBE 1:4で洗浄する。沈殿物を真空下乾燥し、さらに精製することなく用いる。
【０２７４】
(1.6.  方法5)
【化３２】
0006777652.tif 000038
窒素雰囲気下においた丸底フラスコ中、1-エチル-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン(1.0当量)を、ジグリム(0.7mL/mmol)に懸濁させ、明黄色の懸濁液が得られるまで窒素雰囲気下40℃で超音波処理する。tert-ブチルシアノアセテート(4.0当量)を、混合物に加える。フラスコに冷却器を取り付け、混合物を撹拌し、140℃に48時間加熱する。その後、混合物を室温まで冷却する。アセトニトリル(15mL)を反応混合物に加える。トリチュレーション及び超音波処理後、沈殿物を回収し、所望の生成物を得る。
【０２７５】
(1.7.  方法6)
【化３３】
0006777652.tif 000039
4-アミノ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オンを、濃HCl(4mL/mmol)に溶解させ、0℃で冷却する。その後、NaNO2(4当量)の水溶液(1mL/mmol)を、内温を5℃以下に保ちながら加える。得られる混合物を、室温まで昇温させ、出発材料が全て消費されるまで室温で撹拌する。その後、反応混合物を、水及びDCM間に分配させる。有機層をNa2SO4で乾燥し、乾固するまで濃縮して、4-クロロ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オンを得て、それをさらに精製することなく用いる。
【０２７６】
(1.8.  方法7:O-アルキル化)
【化３４】
0006777652.tif 000040
N2下、2-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-4-オン誘導体(1.0当量)、硫酸ジメチル(1.5当量)、K2CO3(2.0当量)、及びアセトン(3mL/mmol)の懸濁液を、1晩リフラックス加熱する。混合物を、-10℃に冷却し、Pall Seitz 300厚手ペーパーフィルターで濾過する。残渣を、冷アセトンで洗浄する。合わせた濾液を乾固するまで濃縮し、DCM及び水間に分離させる。水層を、2M NaOHを用いてpH 10まで塩基性化する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。生成物を、MTBE中30分間煮沸する。懸濁液を0℃に冷却し、濾過する。残渣を、MTBEで2回洗浄し、真空下乾燥して、所望の生成物を得る。
【０２７７】
(1.9.  方法8:塩素化)
【化３５】
0006777652.tif 000041
丸底フラスコに、2-メトキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-4-オン誘導体(1.0当量)及びPOCl3(15当量)を入れる。得られる混合物を、80℃で50分間加熱する。混合物を、50℃まで冷却し、乾固するまで濃縮する。残渣をDCMに溶解させ、10℃に冷却する。温度を25℃以下に保ちながら水を加える。40％ NaOHを用いて、pHを1.0から6.0に調整する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得る。
【０２７８】
(1.10.  方法9:芳香族O-メチルの脱保護)
【化３６】
0006777652.tif 000042
4-クロロ-2-メトキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-5-イウム誘導体(1.0当量)を、LiCl(3.0当量)のDMF(2ml/mmol)懸濁液に加える。混合物を、100℃で30分間加熱する。懸濁液を室温まで冷却し、フィルターに通す。残渣を、飽和Na2CO3水及び水の撹拌混合物に加える。得られた懸濁液を、1時間撹拌して、その後濾過する。ケーキを水で洗浄し、真空下乾燥して、所望の生成物を得る。
【０２７９】
(1.11.  方法10及び11:塩素化)
【化３７】
0006777652.tif 000043
N2雰囲気下、2-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-4-オン誘導体(1.0当量)を、POCl3(16当量)と混合する。混合物を70℃に加熱し、この温度で1.5時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下エバポレートしてオイルを得る。このオイルを氷(120g)及び飽和Na2CO3(120mL)で処理し、安定したpH(8〜9)に達するまで撹拌する。EtOAc(120ml)を加える。層を分離し;水層をEtOAc(100ml)で抽出する。合わせた有機層を、飽和NaCl(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートして、所望の生成物を得て、それを、そのまま次工程に使用する。
【０２８０】
(1.12.  方法12:ベンジルアルコールを用いるSnAr)
【化３８】
0006777652.tif 000044
NaH(1.2当量、60％鉱油中)を、N2雰囲気下シールした反応容器中で乾燥THF及び乾燥DMF(1:1 v:v)と混合する。ベンジルアルコール(1.3当量)を加え、混合物を、ガスの放出が止むまで室温で10分間撹拌する。混合物を、0℃に冷却する。2-クロロ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-4-オン誘導体(1.0当量)の乾燥THF＋乾燥DMF(1:1、v:v)溶液/懸濁液を、一度に加える。管を冷浴から取り出し、50℃に加熱し、この温度で16時間撹拌する。LCMSによって、期待される中間体への完全なコンバージョンが示されたら、反応混合物を、10mLの飽和NaHCO3で処理し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、有機層を、H2O(2×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートする。残渣を、軽質石油エーテルで処理し、超音波処理し、シールした容器内に1晩静置する。
【０２８１】
懸濁液を沈降させ、上澄みを取り除き、残渣を乾燥して、次工程においてそのままで使用する。
【０２８２】
(1.13.  方法13:塩素化)
【化３９】
0006777652.tif 000045
丸底フラスコに、2-ベンゾキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-4-オン誘導体(1.0当量)及びPOCl3(15当量)を入れる。得られる混合物を、80℃で50分間加熱する。混合物を、50℃まで冷却し、乾固するまで濃縮する。残渣をDCMに溶解させ、10℃に冷却する。温度を25℃以下に保ちながら水を加える。40％ NaOHを用いて、pHを1.0から6.0に調整する。所望の生成物を得るために、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、乾固するまで濃縮する。
【０２８３】
(1.14.  方法14:O-ベンジルの脱保護)
【化４０】
0006777652.tif 000046
フラスコ中N2下で、2-ベンゾキシ-4-クロロ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-5-イウム(1.0当量)を、EtOH(5ml/mmol)と混合し、5％パラジウム／BaSO4(5mol％)を加える。系をシールし、真空/N2でパージし、その後真空/H2(風船から)で3回パージする。混合物を、5分間を超えない期間室温で激しく撹拌する。次に、混合物を濾過し、沈殿物を、DCMで洗浄する。濾液を真空下エバポレートし、残渣を、カラムクロマトグラフィー(DCMと0〜3％のMeOH中0.2M NH3)によって精製する。
【０２８４】
(1.15.  方法15:アルコールを用いたSnAr)
【化４１】
0006777652.tif 000047
N2下、オーブンで乾燥した冷却器及び導入口セプタムを取り付けた多頚丸底フラスコに、NaH(1.25当量、60％鉱油中)及び乾燥THF(2.67mL/mmol)を入れる。アルコール(1.2当量)を滴加し、得られる混合物を室温で20分間撹拌し、それに続き50℃で20分間加熱する。その後、該アルコキシド混合物に、4-クロロ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン誘導体を乾燥固体として加える(1.0当量)(そのままで移送できない材料は、乾燥THF(1.3ml/mmol)に溶解させ、該混合物に加える)。混合物をN2で手短にパージし、出発材料が全て消費されるまで70℃で加熱する。混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3水でクエンチする。その後、混合物を真空下濃縮して、DCM及びブライン間に分配する。水層をDCMで1回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、乾固するまで濃縮する。粗生成物をMeCNに溶解させ、15分間リフラックスする。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過によって分離する。沈殿物を廃棄し、濾液をペンタンで洗浄する。MeCN相を乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得る。
【０２８５】
(1.16.  方法16:O-ベンジルの脱保護)
【化４２】
0006777652.tif 000048
フラスコに、4-アルコキシ-9-ベンゾキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン誘導体(1.0当量)及びPd/C(0.02当量)を入れる。フラスコを導入口セプタムでシールして、系をN2でパージする。エタノールを加え(5mL/mmol)、その後、混合物を、真空/N2で2回、H2/真空で3回パージする。H2風船を接続したまま、出発材料が全て消費されるまで混合物を室温で撹拌する。その後、混合物を2サイクルの真空/N2でフラッシュし、その後、一定N2気流の下、Pall Seitz 300厚手ペーパーフィルターで濾過する。フィルターを、生成物が全て洗い落とされるまでMeOH中7M NH3で洗浄し、濾液を乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得て、それをそのままで使用する。
【０２８６】
(1.17.  方法17:O-アルキル化)
【化４３】
0006777652.tif 000049
温度計、還流冷却器、及び導入口セプタムを取り付けた三つ口フラスコに、4-アルコキシ-9-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン誘導体(1.0当量)、K2CO3(3.0当量)、及び適切なアルキル化剤(2.1当量)を入れる。系を真空/N2でパージし、乾燥DMFを加える(2.5mL/mmol)。得られる混合物を、出発材料が全て消費されるまで内温を100℃に加熱する。反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出する。水層をさらに2回DCMで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下エバポレートする。得られた固体をMTBEでトリチュレートし、濾過によって分離し、真空下乾燥する。その後、生成物をEtOAcから再結晶して、所望の生成物を得る。
【０２８７】
(1.18.  方法18:フェノールのO-トリフラート化)
【化４４】
0006777652.tif 000050
N2下、4-アルコキシ-9-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン誘導体(1.0当量)を、DCM及びN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.5当量)と混合する。トリエチルアミン(1.8当量)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、飽和Na2CO3、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートする。粗生成物をさらに、自動カラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール)によって精製して、所望の生成物を得る。
【０２８８】
(1.18.1.  化合物37の合成)
【化４５】
0006777652.tif 000051
N2下、化合物85(4.0g、11.7mmol、1.0当量)を、DCM(117mL、10mL/mmol)及びN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(6.2g、15.5mmol、1.5当量)と混合する。トリエチルアミン(2.9ml、21.0mmol、1.8当量)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、飽和Na2CO3、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートする。粗生成物をさらに、自動カラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール)によって精製して、所望の生成物を得る。
【０２８９】
(1.19.  方法19:トリフラートに対するBuchwald反応)
【化４６】
0006777652.tif 000052
オーブンで乾燥したバイアルに、前記トリフラート誘導体(1.0当量)、アミン(1.2当量)、RuPhos(1mol％)、RuPhos Pd G2(1mol％)、及びCs2CO3(2.0当量)を入れる。バイアルをシールし、排気し、N2を再充填して、1,4-ジオキサン(0.8mL、4mL/mmol)を加える。混合物を均一となるまで撹拌し、その後、激しく撹拌しながら100℃に1時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、DCM/MeOH 95/5で希釈し、セライト(登録商標)のプラグで濾過し、真空下エバポレートする。残渣を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２９０】
注:一級アミンに対しては、BrettPhos/BrettPhos触媒前駆体を用いる。アミンをHCl塩として使用する場合には、3.0当量のCs2CO3を用いる。
【０２９１】
(1.19.1.  化合物111について例示する手順)
【化４７】
0006777652.tif 000053
オーブンで乾燥したバイアルに、化合物37(95mg、0.20mmol、1.0当量)、4-メトキシピペリジン(28mg、0.24mmol、1.2当量)、RuPhos(0.9mg、0.002mmol、1mol％)、RuPhos Pd G2(1.6mg、0.002mmol、1mol％)、及びCs2CO3(130mg、0.4mmol、2.0当量)を入れる。バイアルをシールし、排気し、N2を再充填して、1,4-ジオキサン(0.8mL、4mL/mmol)を加える。混合物を均一となるまで撹拌し、その後、激しく撹拌しながら100℃に1時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、DCM/MeOH 95/5で希釈し、セライト(登録商標)のプラグで濾過し、真空下エバポレートする。残渣を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２９２】
(1.20.  方法20:CN挿入)
【化４８】
0006777652.tif 000054
化合物37(1.0当量)、Zn(CN)2(1.05当量)、及びPd(PPh3)4(0.10当量)を、マイクロ波チューブに秤量する。チューブをシールし、N2でフラッシュする。乾燥DMF(5mL/mmol)を加え、得られる混合物を、マイクロ波中で150℃で5分間加熱する。その後、混合物を室温まで冷却し、EtOAc及び飽和NaHCO3水間に分離する。有機層をNa2SO4で乾燥し、乾固するまで濃縮する。所望の生成物を、分取HPLCで単離する。
【０２９３】
(1.21.  方法21:トリフラートに対する鈴木)
【化４９】
0006777652.tif 000055
空気下バイアル中で、アリールトリフラート(1.0当量)を、3-ピリジニルボロン酸(1.1当量)、及びPd(dppfCl2).DCM(5mol％)と混合する。バイアルをシールし、排気し、N2を再充填し、DIPEA(1mL/mmol)及び1,4-ジオキサン/H2O 2:1(1mL/mmol)を加え、反応混合物を100℃に1時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、DCM/MeOH 95/5で希釈し、セライト(登録商標)のプラグで濾過し、真空下エバポレートする。残渣を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２９４】
(1.21.1.  化合物98について例示する手順)
【化５０】
0006777652.tif 000056
空気下バイアル内で、化合物37(95mg、0.2mmol、1.0当量)を、3-ピリジニルボロン酸(27mg、0.22mmol、1.1当量)、及びPd(dppfCl2).DCM(8mg、0.01mmol、5mol％)と混合する。バイアルをシールし、排気し、N2で再充填し、DIPEA(0.2mL、1mL/mmol)及びジオキサン/H2O 2:1(0.2mL、1mL/mmol)を加え、反応混合物を100℃に1時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、DCM/MeOH 95/5で希釈し、セライト(登録商標)のプラグで濾過し、真空下エバポレートする。残渣を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２９５】
(1.21.2.  化合物101について例示する手順)
【化５１】
0006777652.tif 000057
オーブンで乾燥したバイアルに、化合物37(95mg、0.2mmol、1.0当量)、2-ピリジルボロン酸MIDAエステル(70mg、0.30mmol、1.5当量)、XPhos(4.8mg、0.01mmol、5mol％)、XPhos Pd G1(7.4mg、0.01mmol、5mol％)、K3PO4(212mg、1mmol、5.0当量)、及びCu(OAc)2(18mg、0.1mmol、0.5当量)を入れる。バイアルをシールし、排気し、N2を再充填する。乾燥DMF(1.6mL、8mL/mmol)及びジエタノールアミン(19μL、0.2mmol、1.0当量)を加え、バイアルを激しく撹拌しながら100℃に3時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、DCM/MeOH 95/5で希釈し、セライト(登録商標)のプラグで濾過し、真空下エバポレートする。残渣を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２９６】
(1.22.  方法22:トリフラートに対する根岸)
【化５２】
0006777652.tif 000058
オーブンで乾燥したバイアル中で、アリールトリフラート(1.0当量)及びCPhos Pd G3(1mol％)を、THF(4mL/mmol)に溶解させ、N2下0℃に冷却する。i-PrZnBr(1.5当量)を滴加し、氷浴を取り除き、得られる混合物を、1時間撹拌する。反応混合物をMeOHでクエンチし、セライト(登録商標)のパッドから溶出させ、真空下エバポレートし、分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２９７】
(1.22.1.  化合物124について例示する手順)
【化５３】
0006777652.tif 000059
オーブンで乾燥したバイアル中、化合物37(48mg、0.10mmol、1.0当量)及びCPhos Pd G3(0.8mg、0.001mmol、1mol％)を、THF(0.4mL、4mL/mmol)に溶解し、N2下0℃に冷却する。i-PrZnBr(0.3mL、THF中0.5M、1.5当量)を滴加し、氷浴を取り除き、得られる混合物を、1時間撹拌する。反応混合物をMeOHでクエンチし、セライト(登録商標)のパッドから溶出させ、真空下エバポレートし、分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２９８】
(1.23.  方法23:アミンを用いるSnAr)
【化５４】
0006777652.tif 000060
N2雰囲気下、シールした反応容器中で、2-ベンゾキシ-4-クロロ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-5-イウム誘導体(1.0当量)を、乾燥MeCNと混合する。混合物を0℃に冷却する。N2下別の容器中で、適切なアミン又はアミン塩酸塩(2.5当量)を、乾燥MeCN及びトリエチルアミン(5.0当量)と混合する。この混合物を、2-ベンゾキシ-4-クロロ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-5-イウム誘導体を含有する混合物に5分間かけて滴加する。混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、室温で15分間攪拌する。LCMSが出発材料の完全な消失を示したら、混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートする。粗生成物を、そのまま次工程に使用する。
【０２９９】
(1.24.  方法24:脱ベンジル化)
【化５５】
0006777652.tif 000061
N2雰囲気下、方法23からの中間体(1.0当量)を、EtOH(25mL/mmol)に溶解させる。10％ Pd／活性炭(0.05mmol)を加える。混合物を室温で撹拌し、N2を用いた3サイクルの排気/再充填、及びH2(風船から)を用いた最後のサイクルの排気/再充填に処する。H2風船を接続したまま、混合物をさらに室温で6時間撹拌する。LCMSがアミンへの完全なコンバージョンを示す。混合物を、0.45μm PFTE膜で濾過する。濾液を真空下エバポレートし、微量のEtOHをよく乾燥し、所望の生成物を得て、それを、そのまま次工程に使用する。
【０３００】
(1.25.  化合物2を用いて例示される方法25)
【化５６】
0006777652.tif 000062
(1.25.1.  9,10-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン)
(1.25.1.1.  工程1:(テトラヒドロフラン-2-カルボキシアルデヒド):)
【化５７】
0006777652.tif 000063
窒素雰囲気下、Dess-Martinペルヨージナン(4.98g、11.75mmol、1.2当量)を、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(1g、9.79mmol、1.0当量)の無水DCM(50mL、5.1mL/mmol)溶液に0℃で分割して加える。混合物を、0℃から室温まで1時間かけて撹拌し、その後、実験をTLCでモニターして完全なコンバージョンが観察されるまで室温で撹拌する。混合物を、DCM(250ml)で希釈し、飽和NaHCO3水及び飽和Na2S2O3水の混合物(1:1)(2×125mL)で洗浄し、有機層を、MgSO4で乾燥し、乾固するまで30℃でエバポレートする。得られた粗生成物を、冷Et2Oに懸濁させ、トリチュレーションして、濾過する。濾液を集め、乾固するまで30℃でエバポレートして、テトラヒドロフラン-2-カルボキシアルデヒドを得る。
【０３０１】
(1.25.2.  工程2:)
【化５８】
0006777652.tif 000064
0.5〜2.0mLマイクロ波チューブ中で、4-アミノ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(50mg、0.18mmol、1.0当量)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(94mg、0.444mmol、2.5当量)を混合し、400μLの無水DCM及びトリフルオロ酢酸の混合物(1:1)中で、0℃で20分間撹拌する。その後、この混合物に、テトラヒドロフラン-2-カルボキシアルデヒド(23mg、0.23mmol、1.3当量)の無水DCM(400 μL)溶液を0℃で加える。混合物を0℃から室温まで20分間撹拌する。室温で2.5時間撹拌した後に、混合物を再度0℃まで冷却する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(75mg、0.35mmol、2.0当量)及びそれに続きテトラヒドロフラン-2-カルボキシアルデヒド(36mg、0.36mmol、2.1当量)を加え、その後、混合物をさらに撹拌し、1時間室温にする。テトラヒドロフラン-2-カルボキシアルデヒド(140mg、1.4mmol、7.8当量)を再び加え、反応混合物を室温で17時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた粗物質を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を単離する。
【０３０２】
（1.26.  4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物6)を用いての例示)
【化５９】
0006777652.tif 000065
化合物2の合成のために工程1で記載したものと同じ手順に従い、(S)--1,4-ジオキサン-2-カルボキシアルデヒドを、(R)--1,4-ジオキサン-2-イル)メタノールの酸化によって合成する。この粗アルデヒドを、化合物2の合成のために工程2において記載した手順による4-アミノ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オンの還元的アルキル化においてさらに精製することなく用いる。粗生成物を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を単離する。
【０３０３】
(1.27.  方法27(Boc脱保護))
【化６０】
0006777652.tif 000066
窒素雰囲気下、バイアルに、boc保護アミン誘導体(1.0当量)、TFA(1.9mL/mmol)、及びDCM(3.0ml/mmol)を入れる。反応混合物を、30℃で30分間撹拌し、それに続き、SCXクロマトグラフィーによって精製する。
【０３０４】
(1.27.1.  化合物66について例示する手順)
【化６１】
0006777652.tif 000067
窒素雰囲気下、バイアルに、化合物60(134mg、0.33mmol、1.0当量)、TFA(0.6mL、1.9mL/mmol)、及びDCM(1mL、3.0mL/mmol)を入れる。反応混合物を、30℃で30分間撹拌し、それに続き、SCXクロマトグラフィーによって精製する。
【０３０５】
(1.28.  方法28(N-官能基導入)
【化６２】
0006777652.tif 000068
(式中、Xは、L1であり、Yは、CH又はNである。)
窒素雰囲気下、オーブンで乾燥したバイアルに、アミン誘導体(1.0当量)、Et3N(2.0当量)、及びDCM(10ml/mmol)を入れる。バイアルを0℃に冷却し、適切なアシル化剤(1.1当量)を滴加する。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。次に、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水(1×)及びブライン(2×)で洗浄する。有機相を相分離器で乾燥し、真空下エバポレートする。残渣を分取TLC又は分取HPLCによって精製する。
【０３０６】
(1.28.1.  化合物69について例示する手順)
【化６３】
0006777652.tif 000069
窒素雰囲気下、オーブンで乾燥したバイアルに、化合物66(45mg、0.11mmol、1.0当量)、Et3N(31μL、0.22mmol、2.0当量)、及びDCM(1.1mL、10mL/mmol)を入れる。バイアルを0℃に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド(11μL、0.12mmol、1.1当量)を滴加する。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。次に、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水(1×)及びブライン(2×)で洗浄する。有機相を相分離器で乾燥し、真空下エバポレートする。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(DCM/MeOH中0.2 M NH3 95/5)によって精製する。
【０３０７】
(1.29.  方法29:アルケン還元)
【化６４】
0006777652.tif 000070
窒素雰囲気下、Pd/C(10％ w/w, 0.1当量)を、アルケン(1.0当量)に加える。MeOHを加え、得られる混合物を水素雰囲気下とし、反応の完了まで室温で撹拌する。混合物を、セライト(登録商標)で濾過し、濾液を真空下濃縮する。残渣を分取HPLCによって精製する。
【０３０８】
(実施例2.  本発明の例示的な化合物の調製)
(2.1.  本発明の例示的な化合物の調製のための中間体の調製)
【化６５】
0006777652.tif 000071
(2.1.1.  中間体60の調製)
N2雰囲気下、2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド(27.6g)(200mmol)を、乾燥DMF(460ml)及びKHCO3(80g、800mmol)と混合する。混合物を室温で30分間撹拌する。MeI(51mL、820mmol)を一度に加える。混合物をさらに室温で30時間撹拌する。過剰のMeIを真空下エバポレートする。H2O(1.1L)を加え、それに続き、添加後のpHが〜3.5となるまで37％ HCl(46mL)を加える。混合物をEt2O(4×0.55L、その後1×0.28L)で抽出する。合わせた有機層をさらに、飽和NH4Cl(2×0.35L)、その後ブライン(1×0.7L)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートして、所望の粗生成物を得る。この粗生成物をEt2O(0.7L)に溶解させ、1M NaOH(2×0.42L)で抽出する。合わせた水層を、pH〜1となるまで37％ HCl(71mL)で処理する。得られた懸濁液を15℃に冷却し、Buchnerフィルターで濾過し、固体を、H2O(2×30mL)で洗浄し、42℃で吸引下その後真空下乾燥し、所望の生成物を得る。
【０３０９】
(2.1.2.  中間体61の調製)
N2雰囲気下、中間体60(17g、111mmol)を、乾燥DMF(280mL)及びK2CO3(23g、167mmol)と混合する。ベンジルブロミド(16.5mL、139mmol)を一度に加える。混合物を、40℃で2.5時間撹拌し、室温まで冷却し、H2O(0.5L)及びトルエン(0.5L)で処理する。得られる層を分離し、水層をトルエン(0.25L)で再度抽出する。合わせた有機層を、3×0.25LのH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートする。残渣を軽質石油エーテル(100mL)で処理し、粉状となるまで撹拌する。懸濁液をBuchnerで濾過し、固体を軽質石油エーテル(50mL)で洗浄し、40℃で吸引下その後真空下で乾燥し所望の生成物を得る。
【０３１０】
(2.1.3.  中間体62の調製)
N2雰囲気下、中間体61(25.7g、106mmol)を、AcOH(74mL)、ニトロメタン(17.2mL、318mmol)、及び酢酸アンモニウム(4.09g、53mmol)と混合する。混合物を撹拌し、100℃に12時間加熱する。反応混合物を50gの氷及び200mLのH2Oの混合物に注ぐ。得られた懸濁液をDCM(1×250mL及び1×100mL)で抽出する。合わせた有機層を、H2O(170ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートして、所望の粗生成物を得る。この残渣を、完全に溶解するまでEtOH(135mL)で加熱下処理する。その後、温かい溶液を、氷浴中で高速で攪拌しながら放冷させて、微細懸濁液を得る。〜0℃での30分の撹拌後、懸濁液をBuchnerで濾過し、ケーキを、80mLのEtOHで洗浄し、40℃で吸引下その後真空下で乾燥し、所望の生成物を得る。
【０３１１】
(2.1.4.  中間体63の調製)
中間体62(18.5g、65mmol)を乾燥THF(65mL)に溶解させる。N2雰囲気下、別のフラスコ中で、LiAlH4(8.63g、228mmol)を乾燥THF(390mL)と混合し、得られる混合物を0℃で撹拌する。添加している間(約40分)の温度を10℃より低く保ちながら、前記中間体62の溶液を撹拌下滴加する。反応混合物を、冷浴から取り出し、室温で2時間撹拌し、その後、反応混合物を再び0℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物(58.5g)を撹拌下10分かけて分割して加え、添加中の温度が確実に15℃を下回ったままであるようにする。DCM(400mL)を加え、二相系混合物を、Pall Seitz 100フィルターで真空濾過し、該フィルターを、DCM(200mL)で洗浄する。濾過したものを真空下エバポレートし、そのまま次工程に使用する。
【０３１２】
(2.1.5.  化合物1の合成)
【化６６】
0006777652.tif 000072
(2.1.5.1.  工程i:N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド:中間体102)
【化６７】
0006777652.tif 000073
ピリジン(33mL、414mmol、3.0当量)を、2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルアミン(25g、138mmol、1当量)のDCM(40mL)溶液に加え、該溶液を0℃まで冷却する。プロピオニルクロリド(17mL、207mmol、1.5当量)を滴加し、反応液を室温まで温め、24時間撹拌する。水を加え、得られる混合物をDCM(3×)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル;50:50〜75:25)で精製して、所望の生成物を得る。
【０３１３】
(2.1.5.2.  工程ii:1-エチル-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-イソキノリン(中間体103))
【化６８】
0006777652.tif 000074
POCl3(7.8mL、84mmol、4当量)を、N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド(5.0g、21mmol、1当量)の氷冷DCM(6mL)溶液に滴加し、混合物をリフラックス温度に24時間加熱する。混合物を濃縮し、残った残渣を氷上に注ぎ、飽和K2CO3水を用いてpH7〜8まで塩基性化する。水層をDCM(3×)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得て、それをさらに精製することなく用いる。
【０３１４】
(2.1.5.3.  工程iii:9,10-ジメトキシ-1-メチル-4-アミノ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(中間体114))
【化６９】
0006777652.tif 000075
窒素雰囲気下とした50mL丸底フラスコ中、1-エチル-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン(4.6mmol、1.0当量)を、ジグリム(3mL、0.7mL/mmol)に懸濁させ、明黄色の懸濁液が得られるまで、窒素雰囲気下40℃で超音波処理する。tert-ブチルシアノアセテート(2.6ml、18.2mmol、4.0当量)を、混合物に加える。フラスコに冷却器を取り付け、混合物を撹拌し、140℃に48時間加熱する。その後、混合物を室温まで冷却する。アセトニトリル(15mL)を反応混合物に加える。トリチュレーション及び超音波処理後、沈殿物を回収し、所望の生成物を得る。
【０３１５】
(2.1.5.4.  工程iv:8,9-ジメトキシ-4-クロロ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(中間体109))
【化７０】
0006777652.tif 000076
8,9-ジメトキシ-1-メチル-4-アミノ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(100mg、1.0当量、0.35mmol)を、濃HCl(1.4mL、4ml/mmol)に溶解させ、0℃で冷却する。その後、NaNO2(97mg、4当量、1.40mmol)の水(350μL、1mL/mmol)溶液を、内温を5℃以下に保ちながら加える。得られる混合物を、室温まで昇温させ、出発材料が全て消費されるまで室温で撹拌する。その後、反応混合物を、水及びDCM間に分配させる。有機層をNa2SO4で乾燥し、乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得て、それをさらに精製することなく用いる。
【０３１６】
(2.1.5.5.  工程v:4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン)
【化７１】
0006777652.tif 000077
オーブンで乾燥したマイクロ波チューブに、NaH(6.0当量、1.02mmol、41mg、60％鉱油中)を入れる。チューブをシールし、N2でフラッシュし、乾燥THF(340μL、2mL/mmol)及び(R)-(1,4-ジオキサン-2-イル)メタノール(3.05当量、0.52mmol、61mg)を加える。得られる混合物を室温で30分間撹拌する。その後、8,9-ジメトキシ-4-クロロ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(1.0当量、0.17mmol、53mg)の乾燥THF(340μL、2mL/mmol)溶液を加える。混合物を、出発材料が全て消費されるまで65℃で加熱する。混合物を室温まで冷却し、1N HCl及びDCM間に分配(partionate)し、有機層をNa2SO4で乾燥し、乾固するまで濃縮する。必要とされる生成物を、分取HPLCで単離する。
【０３１７】
(2.1.6.  化合物18の合成)
(2.1.6.1.  2-(3-ベンジルオキシフェニル)エタンアミン)
【化７２】
0006777652.tif 000078
N2下、丸底フラスコに、3-ベンジルオキシフェニルアセトニトリル(100g、448mmol、1.0当量)、ラネーニッケル(50％水懸濁液、63.2mL、537mmol、1.2当量)、及びMeOH中7NのNH3(560mL、5ml/mmol)を入れる。系を、真空/H2サイクルで1気圧のH2で満たす。H2の供給を接続したまま、懸濁液を室温で1晩撹拌する。反応混合物を、Pall Seitz 300厚手ペーパーフィルターで濾過する。フィルターをMeOHで3回洗浄し、濾液を真空下濃縮する。得られた生成物を、さらなる精製工程を行うことなく用いる。
【０３１８】
【化７３】
0006777652.tif 000079
【０３１９】
(2.1.6.2.  N-[2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチル]プロパンアミド:中間体13)
【化７４】
0006777652.tif 000080
N2下、多頚丸底フラスコに、2-(3-ベンジルオキシフェニル)エタンアミン(97.02g、0.427mol、1.0当量)、ピリジン(73mL、0.897mol、2.10当量)、及びDCM(218mL、2mL/mmol)を入れる。混合物を0℃(内温)に冷却し、プロピオニルクロリド(39mL、0.449mol、1.05当量)を滴加する。得られる混合物を室温まで昇温させる。30分後、反応混合物を、6M HCl(160mL)及びブライン(300mL)でクエンチする。生成物をDCM(2×100mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得て、それをさらに精製することなく用いる。
【０３２０】
(2.1.6.3.  6-ベンジルオキシ-1-エチル-3,4-ジヒドロイソキノリン:中間体14)
【化７５】
0006777652.tif 000081
0℃の冷却器が取り付けられた丸底フラスコに、N-[2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチル]プロパンアミド(124g、0.417mol、1.0当量)、及びDCM(125mL、0.3mmol/mL)を入れる。POCl3(155mL、1.667mol、4.0当量)を分割して加え、氷浴を除去する。得られる混合物を40℃で1晩加熱する。
【０３２１】
混合物を真空下濃縮して、残渣を300gの氷上に撹拌下注ぐ。その後、安定したpH8〜9に達するまで、Na2CO3を加える。H2O(1L)を加え、得られる混合物をDCM(3×300ml)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得て、それをそのままで使用する。
【０３２２】
(2.1.6.4.  9-ベンジルオキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2,4-ジオン:中間体15)
【化７６】
0006777652.tif 000082
N2下、冷却器を取り付けた丸底フラスコに、6-ベンジルオキシ-1-エチル-3,4-ジヒドロイソキノリン(50g、0.189mol、1.0当量)、ジ-tBu-マロネート(163g、0.755mol、4.0当量)、及び乾燥ジグリム(94mL、0.5mL/mmol)を入れる。混合物を、凍結-ポンプ-融解法で脱気し、出発材料が全て消費されるまで150℃で加熱する。混合物を10℃まで冷却し、MTBE(200mL)を加える。沈殿物を濾過によって分離し、残渣をMeCN/MTBE 1:4(3×250mL)で洗浄する。沈殿物を真空下乾燥し、さらに精製することなく用いる。
【０３２３】
【化７７】
0006777652.tif 000083
【０３２４】
(2.1.6.5.  2-メトキシ-9-ベンジルオキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-4-オン:中間体19)
【化７８】
0006777652.tif 000084
N2下、9-ベンジルオキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2,4-ジオン(98.55g、0.296mol、1.0当量)、硫酸ジメチル(42mL、0.444mol、1.5当量)、K2CO3(82g、0.592mol、2.0当量)、及びアセトン(887mL、3ml/mmol)の懸濁液を、1晩リフラックス加熱する。混合物を-10℃に冷却し、Pall Seitz 300厚手ペーパーフィルターで濾過する。残渣を冷アセトン(2×50mL)で洗浄する。合わせた濾液を乾固するまで濃縮し、DCM(400mL)及び水(1L)間に分離する。水層を、2M NaOHを用いてpH 10に塩基性化する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。生成物を、MTBE(500mL)中で30分間煮沸する。懸濁液を0℃に冷却し、濾過する。残渣をMTBE(2×100ml)で洗浄し、真空下乾燥して、所望の生成物を得る。
【０３２５】
(2.1.6.6.  9-ベンジルオキシ-4-クロロ-2-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-5-イウム:中間体20)
【化７９】
0006777652.tif 000085
丸底フラスコに、187gの2-メトキシ-9-ベンジルオキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-4-オン及びPOCl3(750mL、8.070mol、15当量)を入れる。得られる混合物を、80℃で50分間加熱する。混合物を50℃まで冷却し、乾固するまで濃縮する。残渣をDCM(3.5L)に溶解させ、10℃に冷却する。水(2.5L)を、温度を25℃以下に保ちながら加える。pHを、320mLの40％ NaOHを用いて1.0から6.0に調整する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得る。
【０３２６】
(2.1.6.7.  9-ベンジルオキシ-4-クロロ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン:中間体24)
【化８０】
0006777652.tif 000086
9-ベンジルオキシ-4-クロロ-2-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-5-イウム(0.538mol、1.0当量)を、LiCl(68g、1.614mol、3.0当量)のDMF(1L、2mL/mmol)懸濁液に加える。混合物を、100℃で30分間加熱する。懸濁液を室温まで冷却し、フィルターに通す。残渣を、飽和Na2CO3水(1L)及び水(1L)の撹拌混合物に加える。得られた懸濁液を1時間撹拌して、その後濾過する。ケーキを、水(0.5L)で洗浄し、真空下乾燥して、所望の生成物を得て、それをそのままで使用する。
【０３２７】
(2.1.6.8.  9-ベンジルオキシ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン)
【化８１】
0006777652.tif 000087
N2下、冷却器及び導入口セプタムを取り付けたオーブンで乾燥した多頚丸底フラスコに、NaH(7.32g、183mmol、1.25当量)及び乾燥THF(390mL、2.67mL/mmol)を入れる。(R)-(1,4-ジオキサン-2-イル)メタノール(20.7g、176mmol、1.2当量)を滴加し、得られる混合物を室温で20分間撹拌し、それに続き、50℃で20分間加熱する。その後、9-ベンジルオキシ-4-クロロ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(51.5g、146mmol、1.0当量)を、該アルコキシド混合物に乾燥固体として加える(そのままで移送できないであろう材料は、乾燥THF(194mL、1.33mL/mmol)に溶解させ、該混合物に加える)。混合物を、N2でパージして、出発材料が全て消費されるまで70℃で加熱する。混合物を室温まで冷却し、100mLの飽和NaHCO3水でクエンチする。その後、混合物を真空下濃縮して、DCM(1L)及びブライン(400mL)間に分離する。水層をDCMでもう一度抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、乾固するまで濃縮する。粗生成物を、500mLのMeCNに溶解させ、15分間リフラックスする。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過によって分離する。沈殿物を廃棄し、濾液を350mLのペンタンで洗浄する。MeCN相を乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得る。
【０３２８】
【化８２】
0006777652.tif 000088
【０３２９】
(2.1.6.9.  4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-ヒドロキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン)
【化８３】
0006777652.tif 000089
丸底フラスコに、9-ベンジルオキシ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(58.99g、136mmol、1.0当量)、及びPd/C(2.89g、2.72mmol、0.02当量)を入れる。フラスコを導入口セプタムでシールして、系をN2でパージする。エタノール(680mL、5mL/mmol)を加え、それに続き、混合物を、真空/N2で2回、H2/真空で3回パージする。H2風船を接続したままで、混合物を、出発材料が全て消費されるまで室温で撹拌する。その後、混合物を、2サイクルの真空/N2でフラッシュし、その後、一定N2気流の下、Pall Seitz 300厚手ペーパーフィルターで濾過する。フィルターを、生成物が全て洗い落とされるまで、MeOH中7MのNH3で洗浄し、濾液を乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得る。
【０３３０】
(2.1.6.10.  化合物18)
【化８４】
0006777652.tif 000090
温度計、還流冷却器、及び導入口セプタムを取り付けた三つ口丸底フラスコに、4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-ヒドロキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(50.48g、147mmol、1.0当量)、K2CO3(60.4g、436.8mmol、3.0当量)、及び2,2,2-トリフルオロエチル-p-トルエンスルホネート(78g、309mmol、2.1当量)を入れる。系を真空/N2でパージし、乾燥DMF(368mL、2.5mL/mmol)を加える。得られる混合物を、出発材料が全て消費されるまで、内温が100℃に加熱する。反応混合物を水に注ぎ、DCM(600mL)で抽出する。水層をDCM(2×150ml)でさらに2回抽出する。合わせた有機層を、ブライン(3×400mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下エバポレートする。得られた固体をMTBE(500mL)でトリチュレートし、濾過によって分離し、真空下乾燥する。その後、生成物をEtOAcから再結晶して、所望の生成物を得る。
【０３３１】
(2.1.6.11.  4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物157))
【化８５】
0006777652.tif 000091
N2下、オーブンで乾燥したバイアルに、Pd(OAc)2(0.22mg、0.001mmol、0.01当量)、テトラメチルt-BuXPhos(1.4mg、0.003mmol、0.03当量)、H2O(0.072μL、0.004mmol、0.04当量)、及びt-BuOH(0.2mL、2mL/mmol)を入れる。混合物を、110℃で1.5分間加熱する。オーブンで乾燥した第2のバイアルに、化合物37(48mg、0.1mmol、1.0当量)、K2CO3(19mg、0.14mmol、1.4当量)、及び2-ピロリジノン(9.1μL、0.12mmol、1.2当量)を入れる。バイアルを排気し、N2を再充填し、活性化された触媒溶液を、第1のマイクロ波バイアルから移送する。溶液を、110℃に1時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、DCM/MeOH 95/5で希釈し、セライト(登録商標)のプラグで濾過し、真空下エバポレートし、分取HPLCによって精製する。
【０３３２】
(2.1.6.12.  4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物156))
【化８６】
0006777652.tif 000092
N2下、化合物37(48mg、0.1mmol、1.0当量)、ギ酸アンモニウム(25mg、0.4mmol、4当量)、及びPd/C(2.4mg、5m/m％)のEtOH(1mL、10mL/mmol)懸濁液を、80℃で5分間撹拌する。反応混合物を、0.45μmプラグフィルターで濾過し、分取HPLCによって精製する。
【０３３３】
(2.1.6.13.  3-ブロモ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(中間体126))
【化８７】
0006777652.tif 000093
オーブンで乾燥したバイアルに、化合物18(100mg、0.24mmol、1.0当量)を入れ、N2下0℃に冷却する。NBS(43mg、0.24mmol、1.0当量)を一度に加え、反応混合物を室温まで自然に昇温させる。30分後、反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、真空下エバポレートして、所望の生成物を得る。
【化８８】
0006777652.tif 000094
【０３３４】
(2.1.6.14.  3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物125))
【化８９】
0006777652.tif 000095
中間体126(40mg、0.08mmol、1.0当量)を、MeOD(0.8mL、10mL/mmol)及びPd/C(8mg、0.008mmol、0.1当量)と混合する。系をシールし、真空/N2でパージして、その後3回真空/D2でパージする。混合物を、D2(1気圧)下、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、0.45μm HPLCメンブランフィルターで濾過し、分取HPLCによって精製する。
【０３３５】
(2.1.6.15.  3-ジュウテリオ-9-(1-ジュウテリオ-2,2-ジフルオロ-ビニルオキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物105))
【化９０】
0006777652.tif 000096
化合物18(50mg、0.12mmol、1.0当量)の乾燥THF(1mL、8mL/mmol)溶液を、BuLi(ヘキサン中1.98M、0.3mL、5.0当量)の乾燥THF(0.3mL、2.5mL/mmol)溶液に滴加し、N2下、-78℃で維持する。30分後、MeOD(0.08mL)を加え、混合物を、30分かけて室温まで昇温させる。反応混合物を、数滴の飽和NaHCO3水でクエンチし、真空下エバポレートし、DCM/ブラインで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し、溶媒を、真空下エバポレートする。残渣を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
【０３３６】
(2.1.6.16.  3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(1,1,2,2-テトラジュウテリオ-2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物158))
【化９１】
0006777652.tif 000097
化合物105(20mg、0.05mmol、1.0当量)を、MeOD(0.5mL、10mL/mmol)及びPd/C(5.2mg、0.005mmol、0.1当量)と混合する。系をシールし、真空/N2でパージし、その後、真空/D2で3回パージする。混合物を、D2(1気圧)下、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、0.45μm HPLCメンブランフィルターで濾過し、分取HPLCによって精製する。
【０３３７】
(2.1.6.17.  N-シクロプロピル-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-カルボキサミド(化合物84))
【化９２】
0006777652.tif 000098
オーブンで乾燥したバイアルに、化合物37(70mg、0.15mmol、1.0当量)、シクロプロピルアミン(20μL、0.30mmol、2.0当量)、XantPhos Pd G2(2.6mg、0.003mmol、2mol％)、及びEt3N(41μL、0.30mmol、2.0当量)を入れる。バイアルを排気し、N2を再充填し、乾燥ジオキサン(0.3mL、2mL/mmol)を加える。COガス流を、溶液中に1〜2分間通し、内容物をCO雰囲気下、45℃に2日間加熱する。次に、反応混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)のプラグで濾過し、真空下エバポレートする。残渣を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
【０３３８】
(2.1.6.18.  N-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド(化合物73))
【化９３】
0006777652.tif 000099
化合物70(25mg、0.06mmol、1.0当量)のDMF(0.6mL、10mL/mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％、7.2mg、0.18mmol、3.0当量)を加える。反応混合物を、室温で20分間撹拌し、それに続き、MeI(7.4μL、0.12mmol、2.0当量)を加える。反応混合物を、室温で3時間撹拌する。次に、反応混合物を、飽和NaHCO3水でクエンチし、真空下エバポレートする。残渣を、DCM及びH2O間に分配し、水性の第一相をDCMで2回抽出する。合わせた有機抽出物を相分離器で乾燥し、真空下エバポレートし、分取HPLCによって精製する。
【０３３９】
(2.1.6.19.  4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-フェニルスルファニル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物64))
【化９４】
0006777652.tif 000100
オーブンで乾燥したバイアルに、化合物37(119mg、0.25mmol、1.0当量)、チオフェノール(30μL、0.30mmol、1.2当量)、Pd2(dba)3(6.8mg、0.008mol、3mol％)、XantPhos(8.6mg、0.016mmol、6mol％)、及びDIPEA(88μL、0.5mmol、2.0当量)を入れる。バイアルをシールし、排気し、窒素ガス(3×)を再充填し、乾燥トルエン(1.2mL、5mL/mmol)を加える。混合物を100℃で1時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過によって分離し、真空下エバポレートする。残渣をDCMに溶解させ、H2Oで1回洗浄する。有機相を相分離器で乾燥し、真空下エバポレートする。残渣を、分取TLC(DCM/MeOH 95/5)によって精製する。
【０３４０】
(2.1.6.20.  9-(ベンゼンスルホニル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物67))
【化９５】
0006777652.tif 000101
バイアルに、化合物64(40mg、0.09mmol、1.0当量)及びDCM(0.5mL、5mL/mmol)を入れる。m-CPBA(40mg、0.23mmol、2.5当量)を加え、チューブをシールし、室温で1.5時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、飽和Na2CO3水で洗浄する。有機層を乾燥し、真空下濃縮する。得られる残渣を、分取TLC(DCM/MeOH中0.2MのNH3 95/5)によって精製して、所望の生成物を得る。
【０３４１】
(2.1.6.21.  9-(ジフルオロメトキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物59))
【化９６】
0006777652.tif 000102
窒素雰囲気下、ジエチル(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸塩(89μL、0.5mmol、2.0当量)を、化合物85(86mg、0.25mmol、1.0当量)及びKOH(330mg、5mmol、20当量)の冷却(ドライアイス/CH3CN:H2O 1:1)したCH3CN:H2O 1:1(2.5mL、10mL/mmol)溶液に滴加する。反応混合物を室温まで昇温させ、1晩撹拌する。次に、反応混合物をDCM及びH2Oで希釈し、有機相を相分離器で分離し、真空下エバポレートする。残渣を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
【０３４２】
(2.1.6.22.  [4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]メタンスルホネート(化合物56))
【化９７】
0006777652.tif 000103
窒素雰囲気下、チューブ中で、化合物85(400mg、1.2mmol、1.0当量)を、DCM(12mL、10mL/mmol)及びEt3N(291μL、2.1mmol、1.8当量)と混合する。メシルクロリド(122μL、1.6mmol、1.4当量)を一度に加え、チューブをシールし、室温で1晩撹拌する。次に、反応混合物を、飽和Na2CO3水、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートする。残渣を、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)によって精製する。
【０３４３】
(2.1.6.23.  9-ベンジルオキシ-4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物34))
【化９８】
0006777652.tif 000104
中間体27(50mg、0.1mmol、1.0当量)を、MeOH(1mL、10mL/mmol)及び5％ Pd／BaSO4(10mg、0.005mmol、5mol％)と混合する。系をシールし、真空/N2でパージして、その後、真空/H2で3回パージする。セプタムを介してH2風船を接続したまま、混合物を室温で1晩撹拌する。次に、反応混合物を濾過によって分離し、真空下エバポレートし、分取HPLCによって精製する。
【０３４４】
(2.1.6.24.  4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-9-ヒドロキシ-8-メトキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン及び4-(1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ)-8-ヒドロキシ-9-メトキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物22))
【化９９】
0006777652.tif 000105
バイアルに、化合物19(50mg、0.13mmol、1当量)及びNaSMe(19mg、0.26mmol、2.0当量)を入れ、バイアルを排気し、N2を再充填し、NMP(1mL、8mL/mmol)を加える。得られる混合物を、140℃に20分間加熱する。次に、反応混合物に、EtOAcを加え、生じた沈殿物を濾過によって分離する。その後、沈殿物をDCM及び1M HCl間に分配する。有機層を分離し、乾燥し、真空下エバポレートし、分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
【０３４５】
(2.1.6.25.  1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物8)及び1-メチル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン(化合物9))
【化１００】
0006777652.tif 000106
窒素雰囲気下、マイクロ波チューブ中で、中間体2(42mg、1.00当量)を、乾燥THF(0.5mL)、乾燥DMF(0.25mL)、及びK2CO3(28mg、2.00当量)と混合する。その後、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(10.3μL、1.05当量)を加える。チューブをシールし、室温で50時間撹拌する。温度を100℃まで上昇させ、撹拌をさらに92時間継続する。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc及び飽和NaHCO3水間に分配する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートして、残渣を得て、それを分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
表II.  本発明の例示的な化合物の合成のための中間体
【表２】
0006777652.tif 000107
0006777652.tif 000108
0006777652.tif 000109
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0006777652.tif 000117
0006777652.tif 000118
0006777652.tif 000119
0006777652.tif 000120
表III.  本発明の例示的な化合物
【表３】
0006777652.tif 000121
0006777652.tif 000122
0006777652.tif 000123
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0006777652.tif 000142
0006777652.tif 000143
表IV.  本発明の例示的な化合物のNMRデータ
【表４】
0006777652.tif 000144
0006777652.tif 000145
0006777652.tif 000146
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0006777652.tif 000151
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0006777652.tif 000153
【０３４６】
(生物学的実施例)
(実施例3.  インビトロアッセイ)
(3.1.  細胞ベースのアッセイ:GTp-γS結合アッセイ)  以下のアッセイをGPR84活性化の決定に使用することができる。[35S]GTPγS結合アッセイは、GPCRのアゴニスト占有後のGタンパク質活性化のレベルを、非加水分解性類似体[35S]GTPγSのGαサブユニットへの結合を決定することにより測定するものである。
【０３４７】
本アッセイは、以下の試薬が添加される96ウェルプレートで実施される。まず、50μLの化合物をアッセイプレートに添加し、その後、20μLの3,3'ジインドリルメタンをEC80濃度(GPR84の活性の80％を生じさせる濃度)で添加する。その後、膜-GTPγS-SpAビーズからなる30μLの混合物を添加する[混合物は、GPR84を過剰発現している安定細胞株から得られる20μg/ウェルの膜(膜は、0.1μM GDPとともに4℃で15分間プレインキュベートする)、0.1nM [35S]GTPγS(Perkin Elmer、NEG030)、及び0.5mg/ウェルのPVT-WGA SpAビーズ(Perkin Elmer、RPNQ0001)からなる]。全ての成分を、20mMトリス pH 7.5; 5mM MgCl2; 250mM NaCl; 0.05％ BSA; 75μg/mL サポニンを含有するアッセイバッファーに希釈する。室温で90分のインキュベーション後に、20μL CsCl2 0.8M(MP Biomedicals、02150589)を加え、それに続き2000rpmで20分間遠心分離する。遠心分離後すぐに、プレートをTopcountリーダー(Perkin Elmer)で読み取る(読取時間、1分/ウェル)。
表V.  選択された本発明の化合物のGPR84 GTPγSアッセイIC50。
N/A  測定可能な活性なし
*  >1000nM
**  >500〜1000nM
***  >100〜500nM
****  0.01〜100nM
【表５】
0006777652.tif 000154
0006777652.tif 000155
【０３４８】
(3.2.  細胞アッセイ)
(3.2.1.  ヒト好中球遊走アッセイ
本発明者らは、GPR84アゴニスト(中鎖遊離脂肪酸、例えば、デカン酸ナトリウム及びウンデカン酸ナトリウム、3,3’-ジインドリルメタン、並びにエンベリン)が、好中球走化性を誘導すること、並びにGPR84アンタゴニストが、GPR84アゴニスト誘導性走化性を遮断することを確認した。GPR84アンタゴニストは、IL8-又はfMLP-誘導性ヒト好中球走化性を阻害せず、このことは、GPR84が好中球輸送及び動員のプロセスにおける必須プレーヤーであることを示している。
【０３４９】
従って、GPR84アゴニスト及びアンタゴニストの活性は、ヒト好中球遊走アッセイでアッセイすることができる。ヒト好中球遊走アッセイは、バフィーコートから新たに単離されたヒト好中球を利用し、その後、それは、機能的走化性アッセイの設定において用いられる。健康な個体から得られたバフィーコートから新たに単離されたヒト好中球を化合物で30分間前処理してから、好中球走化性アセンブリ(Corning HTS 5-μm Transwell 96透過性サポートシステム)の下部チャンバーにEC80濃度(80％の活性が測定される濃度)のエンベリン(GPR84アゴニスト)の存在下、該好中球走化性アセンブリの上部チャンバーに好中球をプレーティングする。37℃及び5％ CO2で1時間のインキュベーション後、下部コンパートメント内の遊走した好中球の数を、ATPlite(商標)発光アッセイシステムを用いてATP含量を測定することにより定量できる。
【０３５０】
(ヒトバフィーコートからの好中球の単離)
ヒトバフィーコート懸濁液を、等体積の氷冷DPBSで希釈する。20mLの希釈したバフィーコート懸濁液を、4mLのACDバッファー(140mMクエン酸、200mMクエン酸ナトリウム、及び220mMブドウ糖)と穏やかに混合する。その後、12mLの6％デキストラン/0.9％NaCl溶液(250mLのH2Oに溶解させた15gのデキストランT2000及び2.25gのNaCl)を、この混合物に加え、試料を最大20回穏やかに反転させる。全体積を新しい受容器(recipient)に移し、室温でインキュベートして赤血球を沈降させる。その後、黄色がかった上部画分を、清潔な遠心分離チューブに移し、1300rpm及び4℃で12分間遠心分離する。遠心分離後、上清を廃棄し、残存する細胞ペレットを、12mLの氷冷H2Oに速やかに再懸濁させて、浸透圧バーストによって赤血球溶解を行う。20秒後、4mLの氷冷した0.6M KClを加え、塩濃度を回復させる。試料を慎重に混合し、1300rpm及び4℃で6分間遠心分離する。上清を廃棄し、赤血球溶解手順をもう一度繰り返す。それに続き、細胞ペレットを4mLのDPBSに再懸濁させ、15mL遠心チューブ中の5mLのLymphoprep(商標)(Axis Shield、商品番号:1114545)上に重層する。グラジエント遠心分離工程(1500rpm、4℃、及び低ブレーキで30分)の後に、上清を除去し、多形核細胞を含有する細胞ペレットを、25mLの走化性バッファー(10mM HEPES及び0.05％ FFA不含BSAを補充したRPMI 1640培地)に再懸濁させる。
【０３５１】
(3.2.1.2.  遊走アッセイ)
1ミリリットルあたり8.9×106細胞の好中球細胞懸濁液を、走化性バッファー中に調製し、1ウェルあたり180μLを、96ウェルV底プレート中にプレーティングする。走化性バッファー中の試験化合物溶液20μLを、180μLの細胞懸濁液に加える。混合物を、15分間後の細胞の穏やかな再懸濁を間に挟んで、室温で30分間インキュベートする。この後に、75μLの細胞懸濁液を、Transwell(登録商標)透過性サポートシステム(5.0μmの細孔径のポリカーボネートメンブレンを備えたCorning HTS Transwell 96透過性サポートシステム、Corning、商品番号:3387)の上部コンパートメントにプレーティングする。その後、下部コンパートメント(レシーバーウェル)を、等濃度の試験化合物及び固定濃度の走化性薬剤(EC80濃度のエンベリン)を含有する200μLの走化性バッファーで満たす。加湿されたインキュベーター内に37℃、5％ CO2で1時間置いたのちに、Transwell(登録商標)システムの上部プレートを、ゆっくりと取り外す。下部チャンバー内の遊走細胞の数を、200μLのATPlite(商標)溶液(ATPlite(商標)発光アッセイシステム、Perkin Elmer、商品番号:6016941)の添加、及びそれに続く軽く撹拌しながらの暗所での10分間のインキュベーションによって定量する。インキュベーション後、270μLの細胞可溶化物を、その後、発光プレートリーダーでの定量のために白色96ウェルプレート上に移す。測定される相対発光シグナルは、上部コンパートメントからレシーバーウェルへと遊走した細胞の数に線形相関するものとみなされる。
表VI.  選択された本発明の化合物のヒト好中球遊走IC50。
N/A  測定可能な活性なし
*  >1000nM
**  >500〜1000nM
***  >100〜500nM
****  0.01〜100nM
【表６】
0006777652.tif 000156
【０３５２】
(3.2.2.  ラット好中球遊走アッセイ)
本発明者らは、GPR84アゴニスト(中鎖遊離脂肪酸、例えば、デカン酸ナトリウム及びウンデカン酸ナトリウム、3,3’-ジインドリルメタン、並びにエンベリン)が、好中球走化性を誘導すること、及びGPR84アンタゴニストが、GPR84アゴニスト誘導性走化性を遮断することができるが、IL8誘導性走化性を遮断することがないことを確認しており、このことは、G蛋白質共役受容体84(GPR84)が好中球動員のプロセスにおける必須プレーヤーであることを示している。
【０３５３】
したがって、GPR84のアゴニスト又はアンタゴニストの作用は、好中球遊走試験でアッセイすることができる。ラット好中球遊走アッセイでは、グリコーゲン(0.1％、w/v)の腹腔内注射後のラットから新たに単離された好中球を化合物で30分間処理する。その後、好中球を、Corning HTSトランスウェル96透過性サポートシステムの上部ウェルに移す。該サポートシステムの下部ウェルには、EC80(GPR84の活性の80％を生じさせる濃度)のエンベリン溶液が満たされている。1時間インキュベートした後、下部コンパートメント中のエンベリンへと向かう好中球の遊走を、Cell Titer Glow Substrateアッセイシステム(Promega、カタログ番号:G755B)を用いて、下部ウェルのATP含量を測定することにより定量することができる。
【０３５４】
(3.2.2.1.  ラットからの好中球の単離)
グリコーゲン(0.1％、w/v)を腹腔内注射してから24時間後、細胞を25mL HBSSによる腹腔洗浄により回収し、その後、1300rpm及び4℃で12分間遠心分離する。遠心分離後、上清を廃棄し、赤血球溶解が生じるように、残存する細胞ペレットを12mLの氷冷H2Oに速やかに再懸濁させる。20秒後、4mLの氷冷した0.6M KClを添加する。試料を慎重に混合し、1300rpm、4℃で6分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞ペレットを4mLのDPBSに再懸濁させ、15mL遠心分離チューブ中の5mLのLymphoprep(Axis Shield、カタログ番号:1114544)上に重層する。1500rpm、4℃で30分間遠心分離した後、上清を除去し、好中球を含む細胞ペレットを、5mLの走化性バッファー(10mM HEPESを補充したRPMI 1640培地;各実験用に新たに作製されたもの)に再懸濁させる。
【０３５５】
(3.2.2.2.  遊走アッセイ)
1ミリリットルあたり8.9×106細胞の細胞懸濁液を調製する。走化性バッファー中の10μLの化合物溶液を90μLの細胞懸濁液に添加する。混合物を、15分後の細胞の再懸濁を間に挟んで、37℃で30分間インキュベートする。この後、75μLの細胞懸濁液を、5.0μmの細孔径のポリカーボネートメンブレンを備えたCorning HTSトランスウェル96透過性サポートシステム(Corning、カタログ番号:3387)の上部コンパートメントに移す。その後、該トランスウェルシステムのレシーバーウェルを、化合物及び走化性薬剤(エンベリン)を含む200μLの走化性バッファーで満たす。5％CO2中、37℃で1時間インキュベートした後、トランスウェルシステムの上部プレートを取り外し、70μLのCell Titer Glow Substrate(Promega、カタログ番号:G755B)をレシーバープレートに添加する。レシーバープレートを、振盪させながら、暗所で10分間インキュベートする。その後、180μLの細胞溶解液を白色96ウェルプレートに移し、発光を測定する。検出された発光シグナルは、上部ウェルからレシーバーウェルに遊走した細胞の数に線形相関するものとみなされる。
【０３５６】
(実施例4.  ADME、PK、及び安全性モデル)
(4.1.  水溶解度)
DMSO中の10mMストックから、化合物の段階希釈液をDMSO中に調製する。この希釈系列を96 NUNC MaxisorbプレートF底に移し、室温の0.1Mのリン酸バッファー、pH 7.4又は0.1Mのクエン酸バッファー、pH 3.0を添加する。
【０３５７】
最終濃度は、5回の均等希釈ステップで18.75μM〜300μMの範囲である。最終DMSO濃度は3％を超えない。
【０３５８】
200μMのピレンを各96ウェルプレートの隅点に添加し、これは、顕微鏡のZ軸補正のための参照点の役割を果たす。
【０３５９】
アッセイプレートを密閉し、230rpmで振盪させながら、37℃で1時間インキュベートする。その後、プレートを白色光顕微鏡下でスキャンし、濃度毎に個々の沈殿物の写真を得る。化合物が完全に溶解するように見える最初の濃度が報告される濃度であるが、真の濃度は、この濃度と1希釈段階上との間あたりに存在する。
【０３６０】
溶解度値は、μM及びμg/mLで報告する。
【０３６１】
(4.2.  熱力学的溶解度)
化合物の熱力学的溶解度を、水、選択したpHのリン酸もしくはクエン酸バッファー、又は生物学的に関連性のある胃腸媒体(FaSSIF、FeSSIF、SGF)中で決定する。化合物の乾燥物を、選択した媒体に加え、室温で24時間インキュベートする。上清中の化合物の濃度を、LC/MS-MSで分析し、シグナルを、該化合物の線形標準曲線に対してプロットする。
【０３６２】
試験化合物の乾燥物2.5〜3mgを、ガラスバイアル中の水、選択したpHのリン酸バッファーもしくはクエン酸バッファー、又は生物学的に関連性のある胃腸媒体(FaSSIF、FeSSIF、SGF)に溶解させる。磁気撹拌子を入れた後、試料を室温で24時間撹拌する。その後、バイアルを手短に遠心分離して、上清を濾過する。各試料を、DMSO中に100及び10倍で希釈する。最後の70/30の水/アセトニトリル中の100倍希釈物を、LCMS-MS分析に使用する。
【０３６３】
標準曲線は、乾燥物から新たに調製したDMSO中の10mMストックを出発として調製する。この10mM DMSOストック溶液から、DMSO中200、50、及び10μg/mLの中間作業用溶液を調製し、DMSO中40、20、10、5、1、0.2、0.1、及び0.04μg/mL溶液を調製するのに用いた。同じくDMSO作業用ストック溶液から出発して、2つの品質管理試料:DMSO中15μg/mLのもの及び0.5μg/mLのものを調製した。
【０３６４】
これらの標準曲線及び品質管理試料を、70/30の水/アセトニトリル中に100倍希釈し、LC/MS-MSで分析する。標準曲線のピーク面積をグラフにプロットし、直線又は二次方程式の多項式を用いて、試験化合物の未知濃度を計算する。
【０３６５】
溶解度値は、μM又はμg/mLで報告する。
【０３６６】
(4.3.  ミクロソーム安定性)
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、105mMリン酸バッファー、pH7.4に1,668倍希釈する。この化合物希釈液のうち、50μLを2つの96ウェルプレート:1つは0分時点用(T0プレート)及び1つは30分時点用(T30プレート)に移し、37℃で予め温める。
【０３６７】
0時点参照試料(T0プレート)において、100μLのMeOH(1:1)をウェルに添加する。その後、各アッセイプレート(T0分及びT30分)において、50μLのミクロソーム混合物を添加する。
【０３６８】
最終反応濃度は: 3μM化合物、0.5mg/mLミクロソーム、0.4U/mL GDPDH、3.3mM MgCl2、3.3mMグルコース-6-リン酸、及び1.3mM NADP+である。
【０３６９】
T30プレートを、37℃、300rpmでインキュベートし、インキュベーションの30分後、反応をMeOH(1:1)で停止させる。試料を混合し、遠心分離し、上清をLC-MS/MS(Applied Biosystems製のAPI2000)での分析のために回収する。
【０３７０】
試料を、LC-MS/MSで、0.5mL/分の流量で分析する。溶媒Aは、水中の0.1％ギ酸であり、溶媒Bは、メタノール中の0.1％ギ酸である。試料を、陽イオンスプレー下、Pursuit 5 C18 2.0mmカラム(Varian)にかける。溶媒勾配は、1.4分の総実行時間を有し、10％B〜100％Bの範囲である。0時点での親化合物のピーク面積を100％の残存とみなす。30分間のインキュベーション後の残存率を0時点から算出する。最終試験濃度の化合物のバッファーへの溶解を顕微鏡で調査し、結果も報告する。
【０３７１】
(4.4.  肝細胞安定性)
試験化合物(1μMの初期濃度、n＝2)を、4mM L-グルタミン及び2mM硫酸マグネシウムを含むウィリアム培地E中、25万〜50万個の生細胞/mLの細胞密度で、懸濁状態のプールされた凍結保存肝細胞(Celsis International)とともにインキュベートする。インキュベーションを、振盪水浴中、37℃で実施し、100μLの試料を、インキュベーション液から、0、10、20、45、及び90分で採取し、反応を、分析用内部標準としてのカルバマゼピンを含む100μLのアセトニトリルの添加により終結させる。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSで分析する。残存する化合物の割合を決定するために、機器応答(すなわち、ピーク高さ)の基準を、ゼロ時点試料(100％とする)にする。各々の化合物の％残存のLnプロットを用いて、肝細胞インキュベーションの半減期を決定する。半減期値は、以下の関係から算出する:T1/2(分)＝-0.693/λ(ここで、λは、Ln濃度対時間曲線の傾きである)。標準化合物のテストステロン、ミダゾラム、及び4-メチルウンベリフェロンを、本アッセイデザインに含める。
【０３７２】
(4.5.  血漿タンパク質結合(平衡透析))
DMSO中の化合物の10mMストック溶液をDMSOに10倍希釈する。この溶液を、新たに解凍したヒト、ラット、マウス、又はイヌの血漿(BioReclamation社)にさらに希釈し、5μMの最終濃度及び0.5％の最終DMSO濃度にする。
【０３７３】
インサート(ThermoScientific)を備えたPierce Red Deviceプレートを調製し、バッファーチャンバーに450μLのPBSを、及び血漿チャンバーに300μLのスパイク血漿を満たす。プレートを、100rpmで振盪させながら、37℃で4時間インキュベートする。インキュベーション後、両チャンバーのうちの120μLを96ウェル丸底PPディープウェルプレート(Nunc)中の480μLのメタノールに移し、アルミ箔の蓋で密閉する。試料を混合し、すぐに、1400RCFで、4℃で30分間遠心分離し、上清を、LC-MS/MS(Applied Biosystems製のAPI2000)での分析用に、96 v底PPプレート(Greiner, 651201)に移す。
【０３７４】
試料を、LC-MS/MSで、0.5mL/分の流量で分析する。溶媒Aは、水中の0.1％ギ酸であり、溶媒Bは、メタノール中の0.1％ギ酸である。試料を、陽イオンスプレー下、Pursuit 5 C18 2.0mmカラム(Varian)にかける。溶媒勾配は、1.4分の総実行時間を有し、10％B〜100％Bの範囲である。
【０３７５】
バッファーチャンバーと血漿チャンバーの中の化合物のピーク面積を100％の化合物であるとみなす。血漿への結合率をこれらの結果から導き、血漿への結合率として報告する。
【０３７６】
最終試験濃度の化合物のPBSへの溶解を顕微鏡で調査して、沈殿物が観察されるかどうかを示す。
【０３７７】
(4.6.  Caco-2透過性)
2方向Caco-2アッセイを下記の通りに実施する。Caco-2細胞を欧州細胞培養コレクション(European Collection of Cell Cultures)(ECACC、カタログ86010202)から入手し、24ウェルトランスウェルプレート(Corning、細胞増殖面積:0.33cm2、メンブレン細孔径:0.4μM、メンブレン直径:6.5mm)中での21日間の細胞培養後に使用する。
【０３７８】
2×105細胞/ウェルを、DMEM＋GlutaMAX(商標)-I＋1％NEAA＋10％FBS(FetalClone II)＋1％Pen/Strepからなるプレーティング培地に播種する。培地は2〜3日毎に交換する。
【０３７９】
試験化合物及び参照化合物(プロプラノロール及びローダミン123又はビンブラスチン、全てSigmaから購入)を、25mMのHEPES(pH 7.4)を含むハンクス平衡塩類溶液中に調製し、トランスウェルプレートアセンブリの頂端チャンバー(125μL)又は基底チャンバー(600μL)のいずれかに、10μMの濃度で、最終DMSO濃度を0.25％にして添加する。
【０３８０】
50μMのルシファーイエロー(Sigma)を全ウェル中のドナーバッファーに添加し、細胞層の完全性を、ルシファーイエローの透過をモニタリングすることにより評価する。ルシファーイエロー(LY)は、親油性バリアを自由に透過することができないので、高度のLY輸送は、細胞層の完全性が乏しいことを示す。
【０３８１】
オービタルシェーカーで、150rpmで振盪させながら、37℃で1時間インキュベートした後、70μLのアリコートを頂端チャンバー(A)と基底チャンバー(B)の両方から採取し、96ウェルプレート中、分析用内部標準(0.5μMのカルバマゼピン)を含む、100μLの50:50MeCN:水の溶液に添加する。
【０３８２】
ルシファーイエローを、Spectramax Gemini XS(Ex 426nm及びEm 538nm)を用いて、基底側及び頂端側からの150μLの液体を含む清潔な96ウェルプレート中で測定する。
【０３８３】
試料中の化合物の濃度を、高速液体クロマトグラフィー/質量分析(LC-MS/MS)により測定する。
【０３８４】
見掛けの透過度(Papp)値を以下の関係から算出する:
【０３８５】
Papp＝[化合物]受容体最終×V受容体/([化合物]供与体初期×V供与体)/Tinc×V供与体/表面積×60×10-6cm/s
V＝チャンバー容積
Tinc＝インキュベーション時間
表面積＝0.33cm2。
頂端細胞表面からの能動的な排出の指標としての排出率を、Papp B＞A/Papp A＞Bの比を用いて算出する。
【０３８６】
以下のアッセイ許容基準を使用する:
プロプラノロール:Papp(A＞B)値≧20(×10-6cm/s)
ローダミン123又はビンブラスチン:Papp(A＞B)値＜5(×10-6cm/s)、排出率≧5
ルシファーイエロー透過度:≦100nm/s。
【０３８７】
(4.6.1.  QT延長の傾向)
QT延長の可能性をhERG手動パッチクランプアッセイで評価する。
【０３８８】
(4.6.1.1.  従来型の全細胞パッチクランプ)
全細胞パッチクランプ記録を、Pulse v8.77ソフトウェア(HEKA)により制御されるEPC10増幅器を用いて実施する。直列抵抗は、通常、10MΩ未満であり、60％を超えて補償され、記録はリーク減算されない。電極は、GC150TFピペットガラス(Harvard)から製造する。
【０３８９】
外部浴溶液は、以下のものを含む:135mM NaCl、5mM KCl、1.8mM CaCl2、5mMグルコース、10mM HEPES、pH 7.4。
【０３９０】
内部パッチピペット溶液は、以下のものを含む:100mM グルコン酸K、20mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM Na2ATP、2mMグルタチオン、11mM EGTA、10mM HEPES、pH 7.2。
【０３９１】
薬物は、Biologic MEV-9/EVH-9急速灌流システムを用いて灌流させる。
【０３９２】
記録は全て、hERGチャネルを安定発現するHEK293細胞で実施する。細胞を、2本の白金ロッド(Goodfellow)を用いて記録チャンバーに固定された12mm丸型カバーガラス(German glass, Bellco)上で培養する。hERG電流は、活性化パルスを+40mVまで1000ミリ秒間、その後、テール電流パルスを-50mVまで2000ミリ秒間用いて誘起し、保持電位は-80mVとする。パルスを20秒毎に印加し、全ての実験を室温で実施する。
【０３９３】
(4.6.1.2.  データ解析)
IC50値を試験される各々の化合物について算出する。手動hERGパッチクランプのIC50と全血アッセイの未結合IC50の間の倍差(fold difference)を算出する。
【０３９４】
濃度応答曲線を得るために、ピークテール電流振幅を-50mVまでの電圧ステップの間測定する。濃度-応答データのカーブフィッティングは、次の方程式を用いて行なう:
【０３９５】
y = a + [( b -a )/ ( 1+ 10^ ( ( logc-x ) d )]
【０３９６】
上式において、aは最小応答であり、bは最大応答であり、dはヒル勾配であり、この方程式を用いて、IC50(y＝50であり、かつcがIC50値である場合)とIC20(y＝20であり、かつcがIC20値である場合)の両方を算出することができる。GraphPad(登録商標)Prism(登録商標)(Graphpad(登録商標)Software社)ソフトウェアを全てのカーブフィッティングに使用する。100倍以上の差は、QT延長の可能性が低いことを示す。
【０３９７】
(4.6.2.  薬物動態試験)
(4.6.2.1.  ラットにおける単回投与薬物動態試験)
化合物を、静脈内経路用にPEG200/生理食塩水混合物中に、及び経口経路用にPEG400/0.5％メチルセルロース(10/90v/v)中に製剤化する。試験化合物を、雄のSprague-Dawley系ラットに、単回経食道強制飼養として5〜10mg/kgで経口投与し、及び尾静脈を介したボーラスとして1mg/kgで静脈内投与する。各群は3頭のラットからなる。血液試料を、ヘパリンリチウムを抗血液凝固薬として用いて、カニューレ装着ラットを用いて頸静脈から、又は後眼窩洞において、以下の範囲の時点:0.05〜8時間(静脈内経路)及び0.25〜6又は24時間(経口経路)で採取する。全血試料を5000rpmで10分間遠心分離し、得られる血漿試料を解析するまで-20℃で保存する。
【０３９８】
(4.6.2.2.  ラットにおける複数回投与薬物動態試験)
化合物を、経口経路用にPEG400/0.5％メチルセルロース(10/90v/v)中に製剤化する。試験化合物を、毎日の経食道強制飼養として、30又は300mg/kgで、雄のSprague-Dawley系ラットに14日間経口投与する。各群は3頭のラットからなる。血液試料を、ヘパリンリチウムを抗血液凝固薬として用いて、尾静脈から、以下の時点:0.25、1、4、8、及び24時間で、1、7、及び14日目に採取する。さらに、2日目には、血液試料を、0.25、1、及び4時間で、並びに4日目及び11日目には、0.25時間で採取する。全血試料を、5000rpmで10分間遠心分離し、得られる血漿試料を解析するまで-20℃で保存する。
【０３９９】
(4.6.2.3.  血漿中の化合物レベルの定量)
各々の試験化合物の血漿濃度をLC-MS/MS法で決定する。この方法では、質量分析計を、ポジティブ又はネガティブエレクトロスプレーモードで操作する。
【０４００】
（4.6.2.4.  薬物動態パラメーターの決定)
薬物動態パラメーターは、Winnonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、US)を用いて算出する。
【０４０１】
(4.6.3.  血漿曝露及び脳透過)
(4.6.3.1.  動物)
本試験は、経口処置の開始時に体重(平均±SD)が266±12.2gの、Janvier(フランス)から入手した12頭のナイーブ雄Sprague Dawley系ラットを、1サンプリングあたり3頭用いて行った。動物は、ケージ内で、22±2℃の温度で、30〜70％の相対湿度及び12時間の明/12時間の暗サイクル(夜間には常夜灯)で、3群で維持した。食餌(齧歯動物用ペレット食UAR A04C-10)及び水は、自由に与えた。
【０４０２】
(4.6.3.2.  試験プロトコール)
個々の体重に基づいて、各々のラット(n=12)は、PEG 400/MC 0.5％(20/80;v/v)中に均質な懸濁液(10mL/kg)として製剤化された試験化合物(250mg/kg)の単回経口投与を受けた。
【０４０３】
投薬後1時間、3時間、6時間、及び24時間に、血液試料を、ヘパリンリチウムを抗凝血剤として含有するチューブに採取し、試料を氷上に保った。サンプリング後1時間以内に、血液を4℃で遠心分離し、血漿を、生物分析を行うまで-20℃でポリプロピレンチューブ中に保管した。
【０４０４】
屠殺時に、脳を採取し、生理食塩水で素早くすすぎ、乾燥し、秤量し、生物分析を行うまで、-20℃で50mLのポリプロピレンチューブ中に保管した。
【０４０５】
血漿及び脳試料を、LC-MS/MS(Agilent 1200シリーズHPLCポンプ(参照番号:G1312A、シリアル番号:DE63062194)、ターボイオンスプレープローブを取り付けたAPI5500 Qトラップ質量分析計(AB Sciex、シリアル番号: AU21420911))によってアッセイした。
【０４０６】
血漿及び脳中の試験化合物濃度を、3Log幅(3 Log amplitude)の8つのレベルからなる検量線に対して算出した。QC(2連で調製された3つのレベル)の戻し計算された値(back-calculated value)を、バッチ全体を採用するか又は却下するために使用した。
【０４０７】
血漿タンパク質を、内部標準を含有する過剰のアセトニトリルで沈殿させた。
【０４０８】
脳試料は、Omni TissueMasterホモジナイザー(Omni、参照番号:TMIZ5-200)を用いて、内部標準を含有するアセトニトリル(組織1グラムあたり10mL)中に均質化させた。
【０４０９】
血漿及び脳試料について、対応する上清をC18カラムに注入した。分析物は、有機移動相の百分率を増加させることでHPLCシステムから溶出させた。API5500 Qトラップ質量分析計(ABSciex(商標))を検出および定量のために使用した。
【０４１０】
(4.6.3.3.  分析)
試験化合物の血漿中レベル及び脳内レベルを編集し(各サンプリング時点での3頭のラットの血漿中レベル又は脳内レベルの平均)、対応する血漿及び脳曝露時間プロファイルをプロットした。SEMは、2つを超える値が定量下限を超えた場合にのみ作表した。
【０４１１】
薬物動態学的パラメーター(最高の血漿中濃度又は脳内濃度Cmax(ng/mL)と対応する時間であるTmax(時間)、リニアアップ/ログダウン台形法(linear up/log down trapezoidal method)により計算した、最終の定量可能濃度までの血漿中濃度又は脳内濃度対時間曲線下面積AUC(0〜最終)(ng.h/mL))を、Phoenix(登録商標)ソフトウェア(Certara、バージョン6.3.0.395)を用いるノンコンパートメント解析によって、平均血漿中レベル及び脳内レベルから計算した。
【０４１２】
血漿中濃度又は脳内濃度下面積から、以下の脳/血漿比を算出した:
【数１】
0006777652.tif 000157
。
【０４１３】
(4.6.4.  7日間のラット毒性試験)
試験化合物を用いる7日間の経口毒性試験をSprague-Dawley系の雄ラットで実施し、10mL/kg/日の一定投薬量での、強制飼養による、100、300、及び1000mg/kg/日の日用量での、その毒性及び毒物動態を評価する。
【０４１４】
試験化合物をPEG400/0.5％メチルセルロース(10/90、v/v)中に製剤化する。各群は、6頭の主要な雄ラット及び3頭の毒物動態用のサテライト動物を含む。4番目の群には、PEG400/0.5％メチルセルロース(10/90、v/v)のみが、同じ頻度、投与量で、かつ同じ投与経路で与えられ、これは、ビヒクル対照群としての役割を果たす。
【０４１５】
本試験の目的は、有害事象が確認されなくなる最小用量(無毒性量−NOAEL)を決定することである。
【０４１６】
(4.6.5.  シトクロムP450阻害)
可逆的CYP阻害及び時間依存的CYP3A4阻害をヒト肝臓ミクロソーム及び特異的プローブ基質で決定する。
【０４１７】
(4.6.5.1.  ヒト肝臓ミクロソームにおけるP450阻害、可逆的阻害)
試験化合物の阻害能を、ヒトシトクロムP450アイソザイムCYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、及び3A4について評価する。
【０４１８】
試験化合物の10mMストック溶液をDMSO中に調製し、Trisバッファー(100mM pH 7.4)に段階希釈し、肝臓ミクロソーム(Xenotech LLC)及びNADPHに、振盪水浴中、37℃で添加する。7つの異なる試験化合物濃度(0.05〜100μM)、1％DMSO、及び1mM NADPHを得て、反応させる。
【０４１９】
15又は30分後、反応を、分析用内部標準としてのカルバマゼピンを含む100μLのアセトニトリルの添加により終結させる。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSで分析する。各々のアイソフォームについて、ミダゾラム及びテストステロンをプローブ基質として用いて、プローブ代謝の低下率を決定するために、機器応答(ピーク高さ)の基準を、DMSO対照の場合の応答(100％とみなす)とする。プローブ代謝の阻害率及びLog[試験化合物濃度]をGraphpad Prismソフトウェアを用いてプロットする。IC50を決定するために、S字形用量応答モデルをデータにフィッティングさせる。
【０４２０】
ニフェジピン及びアトルバスタチンをプローブ基質として用いるCYP3A4の阻害は、以下の通りに実施する。
【０４２１】
試験化合物の1.67mMストック溶液をメタノール中に調製し、50mMリン酸カリウムバッファー、pH 7.4に1:3で段階希釈し、ヒト肝臓ミクロソーム(BD Gentest)及びプローブ基質に添加する。7つの異なる試験化合物濃度(0.045〜33.3μM)、2％メタノール、0.1mg/mLミクロソーム、10μMアトルバスタチン、又は5μMニフェジピンを反応させるために得る。37℃で5分間、予め温めた後、補因子混合物(7.65mg/mLグルコース-6-リン酸、1.7mg/mL NADP、6U/mLのグルコース-6-リン酸脱水素酵素)を添加することにより、反応を開始させる。
【０４２２】
37℃で5分後(ニフェジピン)又は10分後(アトルバスタチン)、反応(50μL)を、内部標準(ワルファリン)を含む150μLアセトニトリル:メタノール(2:1)溶液で終結させる。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSで分析する。プローブ代謝の低下率を決定するために、機器応答(試験化合物/内部標準ピーク面積の比)の基準を、溶媒対照の場合の応答(100％とみなす)とする。対照活性のパーセント対濃度のプロットを作成し、GraphPad Prismソフトウェアを用いてフィッティングさせて、IC50を得る。
【０４２３】
(4.6.5.2.  ヒト肝臓ミクロソームにおけるCYP3A4阻害、時間依存的)
試験化合物の時間依存的阻害能を、ヒトシトクロムP450アイソザイム3A4について評価する。化合物をヒト肝臓ミクロソームとともにプレインキュベートした後、プローブ基質を添加する。結果を、化合物がヒト肝臓ミクロソームとともにプレインキュベートされない条件と比較して、時間依存的阻害を示すIC50の変化があったかどうかを確認する。
【０４２４】
試験化合物の10mMストック溶液をDMSO中に調製し、Trisバッファー(100mM  pH 7.4)で1:20希釈し、Trisバッファー/5％DMSOにさらに段階希釈する。
【０４２５】
補因子のNADPH、及び各々の試験化合物希釈液を、0及び30分のプレインキュベーションの間、2つの別々のプレート中で混合する。ヒト肝臓ミクロソーム(Xenotech LLC)を、「30分のプレインキュベーション」プレートにのみ添加し、その後、両方のプレートを、振盪水浴中、37℃で30分間インキュベートする。プレインキュベーション後、ミクロソームを「0分」プレートに添加し、適当なプローブ基質(0.5％DMSO中)を両方のプレートに添加する。その後、プレートを、さらなるインキュベーションのために水浴に戻す。
【０４２６】
全部で、6つの異なる試験化合物濃度(1.6〜50μM)を評価する。反応を、分析用内部標準としてのカルバマゼピンを含む100μLのアセトニトリルで終結させる。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSで分析する。各々のアイソフォームについて、プローブ代謝の低下率を決定するために、機器応答(内部標準とのピーク高さ比)の基準を、DMSO対照の場合の応答(100％とみなす)とする。プローブ代謝の阻害率及びLog[試験化合物濃度]をGraphpad Prismソフトウェアを用いてプロットする。IC50を決定するために、S字形用量応答モデルをデータにフィッティングさせる。
【０４２７】
(4.6.6.  化学的安定性)
(4.6.6.1.  プロトコール)
本インビトロモデルは、異なるpHの水溶液中での試験化合物の安定性を評価することを目的とする。親化合物の減少を、37℃で2時間及び24時間インキュベーションした後に残存している百分率での親を測定することにより評価する。
【０４２８】
各々の試験化合物について乾燥物から出発して、2mM DMSOストックを調製する。その後、該2mM DMSOを希釈することによって、DMSO中に化合物の80μM作業用溶液を調製する。
【０４２９】
80μM作業用溶液を、ガラスインサートを備える96ウェルプレート(カタログ番号:548-0201/548-0202、VWR-Thermo Scientific)における、所望のpH(pH 1.2:塩酸バッファー、pH 5.0:酢酸バッファー、pH 7.4:リン酸バッファー、pH 9.0:トリスバッファー)を有するバッファー中に、2μMの終濃度−2.5％DMSOまで希釈する。各バッファー溶液及び各時点について２連で行う。
【０４３０】
1組のバイアルを、200rpmで24時間インキュベートし、もう1組を200rpmで2時間インキュベートする。それぞれのインキュベーション時間の後に反応を停止させるために、内部標準を含有するアセトニトリル(停止溶液)を4体積、反応溶液に加えて、バイアルを手短にボルテックスする。
【０４３１】
0時間のインキュベーションについては、内部標準を含む停止溶液を、先ず、ガラスバイアル中のバッファー溶液に加え、その後、試験化合物の作業用溶液(終濃度:2μM−2.5％DMSO)を加える。
【０４３２】
プロプラノロールを、内部標準として使用するが、試験化合物(複数可)との質量差が非常に小さい場合には、別の製品が内部標準として選択される。内部標準の濃度は、時点0での試験化合物及び対照の平均ピーク面積の半分のピーク面積が得られるように選択される。
【０４３３】
分析は、LCMS-MSシステム(API2000又はAPI4000)で行う。時刻0での親化合物の2連のピーク面積の平均を内部標準のピーク面積で除したものを、100％残存とみなす。2時間及び24時間のインキュベーション後の残存百分率を、全ての他のピークに対して算出し、2時間及び24時間後の残存百分率を報告する。
表VII.  2時間及び24時間インキュベーション後の化学的安定性残存百分率。
*  0〜20％
**  >20％〜80％
***  >80％
【表７】
0006777652.tif 000158
【０４３４】
(4.6.6.2.  結論)
上記表VIIに示されるように、本プロトコールで試験した場合、本発明の化合物は驚くべきことに、特定の酸性のpHで、より詳細には、pH 1.0〜6.0で、具体的にはpH 1.2及び/又は5.0で高い化学的安定性を示す。このような性質は、酸性の胃環境を通過する必要がある経口投与される化合物にとって特に望ましい。
【０４３５】
(4.6.7.  光安定性)
本アッセイの目的は、光照射に曝されたときの試験化合物の化学的安定性を決定することである。化合物を、Atlas SUNTEST(登録商標)CPS＋キャビネットにおいて、15℃で250W/m2のID65照射への22時間の曝露の間、PEG400/H2O製剤中で試験する。
【０４３６】
試験化合物(通常5mg±0.1)を、ガラススクリューキャップバイアル中に入れ、適切な体積のPEG400/H2O(60/40 v/v)溶液を1mg/mL濃度まで加える。対照試料を、バイアルをアルミニウム箔に包むことによって準備し、試験試料と同じストレス条件(250W/m2で22時間、すなわち約1.2×106ルクス.時間の総可視光曝露及び約505W.h/m2の総UV曝露)に同時に曝す。
【０４３７】
HPLC分析前に、全ての懸濁液をアセトニトリルで希釈し、0.5mg/mLの最終試験化合物濃度を得る。非照射参照試験化合物溶液を、アセトニトリル中に固体が0.5mg/mLの濃度で調製する。
【０４３８】
純度分析を、Agilent HP1100 HPLCシステム上でHPLC/DAD法によって行う。対照及び試験試料のクロマトグラムピーク面積を、内部標準としての参照試験化合物溶液を用いて比較する。
【０４３９】
(4.7.  インビボ試験)
本発明の化合物のインビボ活性は、以下のインビボ効力炎症モデルで示すことができる。
【０４４０】
(4.7.1.  炎症性腸疾患(マウス))
マウス慢性DSS誘導性炎症性腸疾患モデル(IBD)は、炎症性腸疾患の十分に検証された疾患モデルである(Wirtz S.らの文献、2007 Nature Protocols 2, 541-546;Sinaらの文献、2009 J. Immunol. 183 7514-7522)。
【０４４１】
慢性結腸炎を誘導するために、雌BALB/cマウスに、飲用水に溶解させた4％デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を4日間与え、その後、通常の飲用水を3日間与える。このサイクルを3回繰り返す。このプロトコールにより、高死亡率を回避しつつ、強い結腸炎を誘導することが可能になる。動物をいくつかの群に分ける:
無傷群(水;ビヒクルのみ、n＝10)、
罹患群(DSS;ビヒクルのみ、n＝10)、
参照として使用されるスルファサラジン群(DSS; 20mg/kg/日、p.o.、n＝10)、及び
試験化合物群(DSS; 1、3、10、30mg/kg/日、p.o.、n＝10)。
【０４４２】
臨床パラメーターを1日おきに測定する。疾患活動性指標(DAI)は、体重減少、便の硬さ、及び直腸出血についての個々のスコアを組み合わせた合成尺度である。マウスを、Sinaらの文献(2009)で紹介されているプロトコールに従って、実験20日目に屠殺する。屠殺時に、結腸全体を摘出し、滅菌PBSですすぐ。遠位結腸分節を、組織学的解析、遺伝子発現及びタンパク質レベルの測定のために解剖する。
【０４４３】
(4.7.2.  コラーゲン誘導性関節炎(マウス))
マウスコラーゲン誘導性関節炎(CIA)は、最も信頼できる関節リウマチモデルである(Brandらの文献、2007 Nature Protocols 2, 1269-1275、Linらの文献、2007 Br J Pharmacol 1, 829-831)。DBA1//J雄マウスにII型コラーゲン溶液(フロイント完全アジュバント)を注射する。21日後、免疫反応を2回目の注射(フロイント不完全アジュバント)でブーストする。31日目に、関節炎をKhachigianらの方法(Khachigianらの文献、2006 Nature Protocols 1, 2512-2516)に従ってスコアリングし、動物を、1群当たり2の平均臨床スコアに達するように無作為化する。動物をいくつかの群:無傷群(処置なし、n＝5)、罹患群(ビヒクルのみ、n＝10)、参照としてのエンブレル(登録商標)群(10mg/kg、週3回、i.p.、n＝10)、及び試験化合物群(3、10、又は30mg/kg/日、p.o.、n＝10)に分ける。治療的投与は、31日目から46日目まで続き、関節炎は毎日スコアリングされる。マウスを46日目に屠殺し、各々の個々の動物の後足のX線写真を撮影し、骨侵食の重症度を放射線学的ラーセンスコアで順位付ける(Salveminiらの文献、2001 Arthritis Rheum 44, 2909-2921)。
【０４４４】
(4.7.3.  タバコの煙モデル(マウス))
雌の近交系C57BL/6Jマウスにタバコの煙(TS)を連続11日間毎日暴露すると、最後の暴露から24時間後、同様に処置された空気に暴露された群と比較したときの、気管支肺胞洗浄液(BAL)中に回収される全細胞数の増加により示されるように、肺の炎症が引き起こされる。TSへの暴露期間を、試験開始時(1日目)の初期の25分から3日目〜11日目までの最大45分に増大させる。動物をいくつかの群:無傷群(処置なし、n＝5)、罹患群(ビヒクルのみ、n＝10)、参照としてのロフルミラスト群(5mg/kg/日  p.o.、n＝10)、及び試験化合物群(10又は30mg/kg/1日2回、p.o.、n＝10)に分ける。11日目の最後に、マクロファージ、上皮細胞、好中球、及びリンパ球の数をBAL中で計数する。BALを、遺伝子発現及びタンパク質レベルについてさらに解析する。肺組織を、組織学的解析、遺伝子発現及びタンパク質レベルの測定のために解剖する。
【０４４５】
前述の説明は例示的かつ説明的な性質のものであって、本発明及びその好ましい実施態様を説明することが意図されるものであることが当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の主旨を逸脱することなくなされ得る明白な改変及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのそのような改変は、その中に含まれることが意図される。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図される。
【０４４６】
限定されないが、本明細書中に引用される特許及び特許出願を含む、全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれる。
【０４４７】
様々な化合物の示差的細胞透過能力などの因子が、インビトロの生化学的アッセイ及び細胞アッセイでの化合物の活性の違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
【０４４８】
本出願で与えられ、記載されている本発明の化合物の化学物質名の少なくとも一部は、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出されたものである場合があり、独立に確認されたものではない。この機能を実施する代表的なプログラムとしては、Open Eye Software社によって販売されているLexichem命名ツール、及びMDL社によって販売されているAutonom Softwareツールが挙げられる。表示された化学物質名と図示された構造が異なる場合、図示された構造が優先する。
【０４４９】
本明細書中に示される化学構造は、ChemDraw(登録商標)又はISIS(登録商標)/DRAWのいずれかを用いて作成された。本明細書中の構造中の炭素、酸素、又は窒素原子上に現われる空の原子価はいずれも、水素原子の存在を示す。キラル中心が構造中に存在するものの、具体的な立体化学が該キラル中心について示されていない場合、キラル構造と関連する両方のエナンチオマーが該構造によって包含される。
(参考文献)
【化１０１】
0006777652.tif 000159
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式Iの化合物:
（化１）
0006777652.tif 000160
(式中
LAは、O又はNHであり;
CyAは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各々のRAは独立して、ハロ及びC1-3アルキルから選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R2は、H、-OH、又はC1-3アルコキシであり;
R3は、H又はC1-3アルコキシであり;
R4は、
H、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)2-C1-4アルキル、又は
-L1-W1-G1であり;
L1は、直接結合、-O-、-S-、-SO2-、-C(=O)NR5a-、-NR5bC(=O)-、又は-NR5c-であり;
R5a、R5b、及びR5cは独立して、H又はC1-4アルキルであり;
W1は、直接結合又は1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC1-2アルキレンであり;
G1は、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC3-6シクロアルキル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
1個又は2個のフェニルに縮合した、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記アルキル、又は
1個以上の独立して選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルであり;
R6は、
ハロ、
=O、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルコキシ、
-C(=O)-C3-4シクロアルキル、
-S(=O)2-C1-4アルキル、
1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって任意に置換されたC1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたフェニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
-C(=O)NR8aR8b、又は
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
各々のR7a及びR7bは独立して、H又はC1-4アルキルであり;かつ 
各々のR8a及びR8bは独立して、H又はC1-3アルキルである);
又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩。
（構成２）
式IIa又はIIcのものである、構成1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
（化２）
0006777652.tif 000161
。
（構成３）
R2が、-OCH3である、構成1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成４）
R3が、-OCH3である、構成1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成５）
式IIIa又はIIIcのものである、構成1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
（化３）
0006777652.tif 000162
。
（構成６）
R1が、Hである、構成1〜5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成７）
R1が、-CH3又は-CH2CH3である、構成1〜5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成８）
式Va又は式Vbのものである、構成1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
（化４）
0006777652.tif 000163
。
（構成９）
G1が、各々が1個以上のFで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、構成8記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成１０）
G1が、-CF3、-CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2、又は-CH2-CH2-OCF3である、構成8記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成１１）
構成1〜10のいずれか１項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
（構成１２）
さらなる治療剤を含む、構成11記載の医薬組成物。
（構成１３）
医薬品として使用するための、構成1〜10のいずれか１項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は構成11又は12記載の医薬組成物。
（構成１４）
炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療及び/又は予防において使用するための、構成1〜10のいずれか１項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は構成11又は12記載の医薬組成物。
（構成１５）
予防的又は治療的有効量の構成1〜10のいずれか1項記載の化合物、又は構成11又は12の組成物を投与することを含む、炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療又は予防のための方法。
（構成１６）
構成1〜10のいずれか１項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、構成15記載の方法。
（構成１７）
前記炎症性コンディションが、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、特発性肺線維症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、歯周炎、食道炎、及び/又は壊疽性膿皮症である、構成14記載の使用、又は構成15記載の方法。