(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式ＩＩ
【化１】
0006669868.tif 000093
（式中、
Ｚは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール； 
Ｃ３−６シクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル； 
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル； 
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、それらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は一緒になってそれらが結合するＮ原子と共に１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含む４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく、前記置換基が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−，Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲンから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ５−１０オキサアザビシクロアルキルを形成し； 
Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、或いは、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。）
を有する化合物、そのシス／トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｚは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はＣ１−６アルキルを表し； 
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ４−６シクロアルキル、シクロプロピル、独立して水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してＣ１−６アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、それらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は一緒になってそれらが結合するＮ原子と共に１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含む４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；前記置換基が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲンから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ５−１０オキサアザビシクロアルキルを形成し； 
Ｙ３及びＹ４は、互いに独立して水素、メチル及び−ＳＯ２−メチルから選ばれ、或いはＹ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、アミド、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｈ基；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ４−６シクロアルキル、シクロプロピル、独立して水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してＣ１−６アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており；前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；前記モルホリニルにおけるＳ原子がその酸化物形態であってもよく；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素、メチル及びＳＯ２−メチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、アセトアミド、フルオロ、カルボキシル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフランから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｈ基；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；独立して水酸基、メトキシ、メチルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してメチル、アセチルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており；前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、メチル、メトキシ、フルオロ、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；前記モルホリニルにおけるＳ原子がその酸化物形態であってもよく；
Ｙ３及びＹ４は、互いに独立して水素及びメチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２は、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミノエチル、Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、ヒドロキシシクロペンチル、シクロプロピル、メチルピラゾリル、モルホリニル、ヒドロキシエチル、ブチル、メチルピペリジニル、モルホリニルエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシシクロペンチル、アセチルピロリジニル、テトラヒドロフラニルメチレン、ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、メタンスルホニルエチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、テトラヒドロピラン、シクロブチル、アミノ、ピペリジニル、メタンスルホニル、ジオキソチオモルホリニル、ヒドロキシメチルエチルから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にメチルピペラジニル、ホルムアミドピペリジニル、メトキシピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、オキサアザビシクロヘプタン、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、アゼチジニル、オキソチオモルホリニルを形成し；
Ｙ３及びＹ４は、互いに独立して水素及びメチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記の一般式ＩＩＩ
【化２】
0006669868.tif 000094
（式中、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル、水酸基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、それらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は一緒になってそれらが結合するＮ原子と共に１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含む４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく、前記置換基が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−，Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲンから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ５−１０オキサアザビシクロアルキルを形成し；
Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、或いは、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。）
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記の一般式ＩＶ
【化３】
0006669868.tif 000095
（式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
ヘテロシクロアルキル；又は独立してアセトアミド、アセチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル； 
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル； 
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、それらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は一緒になってそれらが結合するＮ原子と共に１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含む４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく、前記置換基が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−，Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲンから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ５−１０オキサアザビシクロアルキルを形成し； 
Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、或いは、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。）
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
下記の一般式ＩＶ
【化４】
0006669868.tif 000096
（式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ４−６シクロアルキル；シクロプロピル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してＣ１−６アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており；前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；前記モルホリニルにおけるＳ原子がその酸化物形態であってもよく；
Ｙ３及びＹ４は、互いに独立して水素、メチル及びＳＯ２−メチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。）
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
下記の一般式ＩＶ
【化５】
0006669868.tif 000097
（式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はＣ１−６アルキルを表し； 
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、アセトアミド、フルオロ、カルボキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；メチルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ４−６シクロアルキル；シクロプロピル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してＣ１−６アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており；前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；前記モルホリニルにおけるＳ原子がその酸化物形態であってもよく；
Ｙ３及びＹ４は、互いに独立して水素、メチル及びＳＯ２−メチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。）
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の一般式ＩＶ
【化６】
0006669868.tif 000098
（式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、アセトアミド、フルオロ、カルボキシル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフランから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；独立して水酸基、メトキシ、メチルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；メチルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してメチル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており；前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；前記モルホリニルにおけるＳ原子がその酸化物形態であってもよく；
Ｙ３及びＹ４は、互いに独立して水素及びメチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。）
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記の一般式ＩＶ
【化７】
0006669868.tif 000099
（式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２は、メチル、エチル、２−メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミノエチル、Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、ヒドロキシシクロペンチル、シクロプロピル、メチルピラゾリル、モルホリニル、ヒドロキシエチル、ブチル、メチルピペリジニル、モルホリニルエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシシクロペンチル、アセチルピロリジニル、テトラヒドロフラニルメチレン、ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、メタンスルホニルエチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、テトラヒドロピラン、シクロブチル、アミノ、ピペリジニル、メタンスルホニル、ジオキソチオモルホリニル、ヒドロキシメチルエチルから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にメチルピペラジニル、ホルムアミドピペリジニル、メトキシピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、オキサアザビシクロヘプタン、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、アゼチジニル、オキソチオモルホリニルを形成し；
Ｙ３及びＹ４は、互いに独立して水素及びメチルから選ばれ、又はＹ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。）
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
下記の一般式ＩＶ
【化８】
0006669868.tif 000100
（式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２を表し；
Ｙ１はＨ基を表し；
Ｙ２は、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミノエチル、Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、ヒドロキシシクロペンチル、シクロプロピル、メチルピラゾリル、モルホリニル、ヒドロキシエチル、ブチル、メチルピペリジニル、モルホリニルエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシシクロペンチル、アセチルピロリジニル、テトラヒドロフラニルメチレン、ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、メタンスルホニルエチル、トリフルオロエチルから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にメチルピペラジニル、ホルムアミドピペリジニル、メトキシピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成する。）
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記の一般式ＩＩ
【化９】
0006669868.tif 000101
（式中、
Ｚは、メチルイソオキサゾリルを表し；
Ａは、シアノフェニレン、ピリジレンから選ばれており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２を表し；
Ｙ１はＨ基を表し；
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル；１−３個のＣ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシによって置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシから選ばれる。）
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚは、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルによって置換されたオキサジアゾリルを表し；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン又はイソキサゾリレンを表し、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２はＣ１−６アルキル、又は水酸基によって置換されたＣ１−６アルキルを表す、
ことを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚは、Ｃ１−６アルキルによって置換されたオキサジアゾリルを表し；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン又はイソキサゾリレンを表し、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２はＣ１−６アルキル、又は水酸基によって置換されたＣ１−６アルキルを表す、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
次の化合物から独立して選ばれることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【表１−１】
0006669868.tif 000102
【表１−２】
0006669868.tif 000103
【表１−３】
0006669868.tif 000104
【表１−４】
0006669868.tif 000105
【表１−５】
0006669868.tif 000106
【表１−６】
0006669868.tif 000107
【表１−７】
0006669868.tif 000108
【表１−８】
0006669868.tif 000109
【表１−９】
0006669868.tif 000110
【請求項１７】
独立して次の化合物から選ばれるいずれかである請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【表２】
0006669868.tif 000111
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む組成物。
【請求項１９】
医薬の製造のための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又は請求項１８に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
α５−ＧＡＢＡＡ受容体に関連する疾患の治療又は予防に有用な医薬の製造のための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又は請求項１８に記載の組成物の使用。
【請求項２１】
疼痛、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症及び脳卒中の治療又は予防に有用な医薬の製造のための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又は請求項１８に記載の組成物の使用。
【請求項２２】
前記疼痛が神経障害性疼痛、炎症性疼痛およびがん性疼痛であることを特徴とする請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記疼痛が、頭痛；顔面痛；頚部痛；肩の痛み；背痛；胸痛；腹痛；背部痛；腰痛；下肢痛；筋骨格痛；血管痛；痛風；関節炎の痛み；内臓痛；感染症（エイズや帯状疱疹後神経痛）による痛み；骨の痛み；鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症または炎症に関連する疼痛；傷害または外科手術誘発慢性疼痛；侵害受容性疼痛；疼痛性糖尿病；三叉神経痛；ウエストまたは子宮頸神経根の痛み；舌咽神経痛；自律神経反射痛；反射性交感神経性ジストロフィー、神経根裂傷、癌、化学的損傷、毒素、栄養欠乏症、ウイルス性または細菌性感染、変形性関節症に関連する疼痛から選ばれることを特徴とする請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
次の方法から選ばれるいずれかの方法であることを特徴とする請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の製造方法：
【化１０】
0006669868.tif 000112
ａ）  式（ＩＶ）の化合物である
【化１１】
0006669868.tif 000113
を、式Ｖの化合物である
【化１２】
0006669868.tif 000114
と反応させることにより、式（１-３）の化合物を得ることができ、式中、Ｇ及びＷは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＴｓ、ＯＴｆ及びＯＭｓから選ばれ、Ｒ５は、アルキル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びベンジルを表し；Ｚ、Ｙ、Ａは、請求項１〜１７の定義と同じ意味を表し；
その後、式（１−３）の化合物である
【化１３】
0006669868.tif 000115
を、Ｙと反応させ、式中、Ｚ、Ｙ、Ａは、請求項１〜１７の定義と同じ意味を表し；或いは、
ｂ）  式（１−４）の化合物である
【化１４】
0006669868.tif 000116
を、Ｙと反応させ、式中、Ｚ、Ｙ、Ａは、請求項１〜１７の定義と同じ意味を表し；
ｃ）  式（１−３）の化合物を式（１−４）の化合物にけん化した後に、Ｙと反応させ、式中、Ｚ、Ｙ、Ａは、請求項１〜１７の定義と同じ意味を表し；或いは、
ｄ）式ＩＶの化合物である
【化１５】
0006669868.tif 000117
を、式ＶＩの化合物である
【化１６】
0006669868.tif 000118
と反応させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α５−ＧＡＢＡＡ受容体に対して調整機能を有するフタラジン（PHTHALAZINE）誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物、及び医薬としてのその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳動物の中枢神経系における重要な抑制性神経伝達物質であり、自然界に２種類が存在し、その一種類がリガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡ受容体であり、もう一種類がＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＢ受容体である。哺乳動物におけるＧＡＢＡＡ受容体サブユニットには、α１−６、β１−４、γ１−３、δ、ε、θ 及びρ１−２などのサブユニットが存在することが見出され、そのうち、αサブユニット、βサブユニット及びγサブユニットは、完全な機能性ＧＡＢＡＡ受容体を形成することにとって不可欠であり、そしてαサブユニットはベンゾジアゼピンとＧＡＢＡＡ受容体との結合にとって不可欠である。
【０００３】
α５含有ＧＡＢＡＡ受容体（α５−ＧＡＢＡＡ受容体）は、哺乳動物の脳におけるＧＡＢＡＡ受容体に占める割合が５％未満であり、大脳皮質に発現するレベルが非常に低いが、脳の海馬組織におけるＧＡＢＡＡ受容体に占める割合が２０％超であり、他の脳領域にはほとんど発現しない。脳の海馬組織におけるα５−ＧＡＢＡＡ受容体の特異的分布及び機能研究を考慮すると、Ｒｏｃｈｅを含む多くの製薬会社がα５−ＧＡＢＡＡ受容体リガンドの研究に従事しており、多数の化合物が連続して合成されている。特に、脳の海馬組織に対するα５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体のインバースアゴニストは、そのうちのα５ＩＡ及びＭＲＫ−０１６が、動物疾患モデル及びヒト試験において認知症疾患、特にアルツハイマー病の治療に有効であることが示されている。α５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体のインバースアゴニストは、認知症疾患、特にアルツハイマー病の治療に使用できることが一般に認められている。特許文献１には、α５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体のインバースアゴニストは多発梗塞性認知症及び脳卒中関連疾患の治療に使用できることを開示している。
【０００４】
最近十年間の研究（非特許文献１）によれば、多くの病気状態、特に神経変性疾患、アルツハイマー病及び脳卒中などでは、血液脳関門が破壊され、本来脳に入ることができない物質でさえそれらの薬理作用を発揮することができるので、本来血液脳関門を透過することができないα５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体のインバースアゴニストも、アルツハイマー病及び脳卒中の治療に使用できる。
【０００５】
２００２年、張旭の研究室では、α５−ＧＡＢＡＡ受容体は主に小さなニューロンで発現し、神経切除モデルで発現が増加していると報告した（非特許文献２）。特許文献２には、下記内容を公開した。即ち、α５−ＧＡＢＡＡ受容体は末梢神経系で発現され、その発現は部分神経損傷モデルにおいて非常に顕著であり、かつα５−ＧＡＢＡＡ受容体のインバースアゴニストは末梢神経系のα５−ＧＡＢＡＡ受容体に選択的に結合し、あらゆる種類の疼痛を抑制する役割を果たしており、動物実験モデルデータは、インバースアゴニストのインバースアゴニスト効果が強いほど、疼痛抑制効果が良好であることを示す。
【０００６】
ある化合物がα５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体に対するインバースアゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかを試験するために、この分野の研究が多く行われている。例えば、特許文献３及び特許文献４には、ＧＡＢＡＡ受容体のα５、β３、およびγ２の組み合わせを使用して化合物が受容体と組み合わされるかどうかを試験する。また、医薬スクリーニングの過程において、Ｇｏｅｄｅｒｓらが記載した方法（非特許文献３）を使用することが一般的である。ＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットに結合可能なリガンドがアンタゴニスト、アゴニストまたはインバースアゴニストであるかどうかを試験するために、この分野の研究も多く行われており、Ｗａｆｆｏｒｄらが記載した方法（非特許文献４）を参照できる。
【０００７】
薬物が血液脳関門を透過するかどうかをスクリーニングする方法は、比較的に広汎であり、文献（非特許文献５）には、下記内容が報告されている。即ち、化合物が（３Ｈ）Ｒ０−１５−１７８８（α５−ＧＡＢＡＡ受容体で標記された特異的インバースアゴニスト）の脳における結合を抑制すること、ＭＲＫ０１６が（３Ｈ）Ｒ０−１５−１７８８の神経中心における結合を効果的に抑制すること、及びＭＲＫ０１６−Ｍ３が（３Ｈ）Ｒ０−１５−１７８８の神経中心における結合をほとんど顕著に抑制できないことが検出された。異なる組織における薬物の存在を検出する方法によっても検出することができ、例えば、脳及び血漿における薬物の分布割合を検出することで、薬物が血液脳関門を効果的に透過するかどうかを決定する。
【０００８】
従来の研究では、薬物や遺伝子方法を使用してα５−ＧＡＢＡＡ受容体媒介の優れた外抑制効果を抑制させ或いは低下させることで、認知と学習能力を改善できるが、同時に軽い不安のような行動を起こすことができる。（非特許文献６;非特許文献７;非特許文献８;非特許文献９）。研究によれば、恐怖と不安の特性はＧａｂｒａ５  ｍＲＮＡの低下と関連していると発見された。（非特許文献１０;非特許文献１１）。Ｐａｏｌｏ  Ｂｏｔｔａらは、α５−ＧＡＢＡＡ受容体が不安及び恐怖に関与する機序を明らかにした。脳において領域特異的にα５−ＧＡＢＡＡ受容体発現をノックアウトすると、動物において恐怖および不安の行動が生じることになる。よって、従来公開されたα５−ＧＡＢＡＡインバースアゴニストは、脳に入って恐怖および不安を生じさせる副作用があり、医薬品分野に直接適用することができず、改造する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１０２２４２７８号明細書
【特許文献２】中国特許出願公開第１０３２３９７２０号明細書
【特許文献３】国際公開第９２／２２６５２号
【特許文献４】国際公開第９４／１３７９９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Zlokovic et al. ”Nat Rev Neurosci.;12(12):723-738
【非特許文献２】Xiao HS et al., Identification of gene expression profile of dorsal root ganglion in the rat peripheral axotomy model of neuropathic pain.”Proc Natl Acad Sci U S A.2002年6月11日;99(12)
【非特許文献３】Goeders N E and Kuhar M J (1985) Benzodiazepine binding in vivo with [.sup.3 H]Ro 15-1788. Life Sci 37:345-355
【非特許文献４】Wafford K A,Whiting P J and Kemp J A (1993) Differences in affinity and efficacy of benzodiazepine receptor ligands on recombinant GABA.sub.A receptor subtypes. Mol. Pharmacol 43:240-244
【非特許文献５】Jones et al., Pharmacokinetics and metabolism studies on (3-tert-butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylmethoxy) pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine, a functionally selective GABAA α5 inverse agonist for cognitive dysfunction. Bioorg Med Chem Lett. 2006 Feb 15;16(4):872-5
【非特許文献６】Brickley, S.G. & Mody, I. Extrasynaptic GABAA receptors: their function in the CNS and implications for disease. Neuron 73, 23-34 (2012).
【非特許文献７】Harris, D. et al. Selective influence on contextual memory: physiochemical properties associated with selectivity of benzodiazepine ligands at GABAA receptors containing the alpha5 subunit. J. Med. Chem. 51, 3788-3803 (2008).
【非特許文献８】Savic′, M.M. et al. PWZ-029, a compound with moderate inverse agonist functional selectivity at GABAA receptors containing α5 subunits, improves passive, but not active, avoidance learning in rats. Brain Res. 1208, 150-159 (2008)
【非特許文献９】Clement, Y. et al. Gabra5-gene haplotype block associated with behavioral properties of the full agonist benzodiazepine chlordiazepoxide. Behav. Brain Res. 233,474-482 (2012)．
【非特許文献１０】Heldt, S.A. & Ressler, K.J. Training-induced changes in the expression of GABAA  associated genes in the amygdala after the acquisition and extinction of Pavlovian fear. Eur. J. Neurosci. 26, 3631-3644 (2007).
【非特許文献１１】Tasan, R.O. et al. Altered GABA transmission in a mouse model of increased trait anxiety. Neuroscience 183, 71-80 (2011).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の１つの目的は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される化合物、そのシス／トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、またはその医薬的に許容される塩およびエステルを提供することにある。
【００１２】
本発明のもう１つの目的は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される化合物の製造方法を提供することにある。
【００１３】
本発明のもう１つの目的は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される化合物が、α５−ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターとしての使用、及び、α５−ＧＡＢＡＡ受容体に関連する疾患（認知症、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、薬物中毒、下肢静止不能症候群、認知欠損、多発梗塞性認知症、疼痛、ストローク及び注意欠陥）の予防、治療又は改善に有用な医薬の製造のための使用、又は疼痛を和らげる医薬の製造のための使用を提供することにある。
【００１４】
本発明のもう１つの目的は、一種または複数種の有効治療量の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体および／または補助剤を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１５】
本発明のもう１つの目的は、本発明に記載の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩、又は本発明に記載の組成物を投与することを含むα５−ＧＡＢＡＡ受容体に関連する疾患の予防、治療又は改善方法を提出することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の第一の観点は、一般式（Ｉ）で表される化合物、そのシス／トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、またはその医薬上許容される塩およびエステルを提供することにある。
【００１７】
【化１】
0006669868.tif 000002
【００１８】
式中、
Ｔは、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−８ビシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルを表し、好ましくはフェニルを表し；
Ｚは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１個、２個又は３個含む５員ヘテロ芳香環を表し、前記５員ヘテロ芳香環が、水酸基、ハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、シアノ（Ｃ１−６）アルキル−或いはＲ２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；好ましくは、Ｚは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１個、２個又は３個含む５員ヘテロ芳香環を表し、そのうち、１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、かつ、１個のヘテロ原子が窒素である場合、少なくとも１個の酸素又は硫黄も存在しており、前記５員ヘテロ芳香環が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、水酸基、ハロゲン、水酸基もしくはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；より好ましくは、Ｚは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１個又は２個含む５員ヘテロ芳香環を表し、かつ、１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、また、１個のヘテロ原子が窒素である場合、少なくとも１個の酸素又は硫黄も存在しており；好ましくは、Ｚは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を２個含む５員ヘテロ芳香環を表し、かつ、１個のヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、もう１個のヘテロ原子が窒素であり；前記５員ヘテロ芳香環が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；好ましくは、Ｚはオキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、シアノ（Ｃ１−６）アルキル、水酸基もしくはアミノ基で置換されたＣ１−６アルキルを表し、かつ、Ｒ１は１個、２個又は３個のフッ素によって任意に置換されており；
Ｒ２又はＲ３は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣＦ３を表し、或いは、Ｒ２とＲ３は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に４−７員ヘテロ脂環式環を形成し、当該ヘテロ脂環式環が前記窒素原子、及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１個の他のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ脂環式環が１つ又は複数のＲ１基によって任意に置換されており；
Ａは−ＮＲ２−を表し；或いは、Ａは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１個、２個、３個又は４個含む５員ヘテロアリーレン基を表し、かつ１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり；或いは、窒素原子を１個、２個又は３個含む６員ヘテロアリーレン基を表し、或いは、前記５員又は６員ヘテロアリーレン基がベンゼン環又はピリジン環に任意に融合しており、前記５員又は６員ヘテロアリーレン基がＲｘ及び／又はＲｙ及び／又はＲｚによって任意に置換されており、そのうち、Ｒｘがハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＨ、−ＣＮを表し、Ｒｙがハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３又はＣＮを表し、Ｒｚが−Ｒ１、−ＯＲ１又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１を表し、前提としてＡがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環が任意にＮ−オキシド形態であり；或いは、Ａは独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−６シクロアルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの基によって任意に置換されたフェニレン基を表し；好ましくは、Ａは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１個、２個又は３個含む５員ヘテロアリーレン基を表し、かつ１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、或いは、窒素原子を１個、２個又は３個含む６員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基を表し；前記５員ヘテロアリーレン基、６員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基がハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる置換基によって任意に置換されており；好ましくは、Ａはフェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ；Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルから選ばれており、
Ｙ２は下記の基から選ばれており：即ち、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；ヘテロアリール、又は、独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４の置換基によって置換されたヘテロアリール；シクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル、又は、独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｙ２は下記の基であることが好ましく、即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ３−Ｃ７ヘテロアリール；独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ３−Ｃ７ヘテロアリール；
Ｃ３−７シクロアルキル；独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−７シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル；独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換され、かつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル；
好ましくは、Ｙ２はＣ１−６アルキル；水酸基、ハロゲンもしくはＣ１−６アルコキシによって置換されたＣ１−６アルキル；モルホリニル；Ｃ３−６シクロアルキル；水酸基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルによって任意に置換されたピラゾリル；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルを表し；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、一緒になってそれらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；
好ましくは、Ｙ１、Ｙ２は、一緒になってそれらが結合するＮ原子と共にアゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソチオモルホリニルを形成し；Ｙ１、Ｙ２は、一緒になってそれらが結合するＮ原子と共にアゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれる基を形成し；
Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており、或いは、そのうちＹ３、Ｙ４は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが独立してハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；
好ましくは、Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−７ヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており、或いは、そのうちＹ３、Ｙ４は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルを形成し、より好ましくは、前記Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソチオモルホリニル及びピロリジニルであり、前記ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニルオキソチオモルホリニル及びピロリジニルが独立してハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており、さらに好ましくは、Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、或いは、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルを形成する。
【００１９】
本発明はさらに下記の一般式ＩＩで表される化合物を提供する。
【００２０】
【化２】
0006669868.tif 000003
【００２１】
式中、
Ｚは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１個、２個又は３個含む５員ヘテロ芳香環を表し、そのうち、１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、かつ、１個のヘテロ原子が窒素である場合、少なくとも１個の酸素又は硫黄も存在しており、前記５員ヘテロ芳香環が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、水酸基、ハロゲン、水酸基もしくはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１、２又は３個含む５員ヘテロアリーレン基であり、かつ１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、或いは、窒素原子を１、２又は３個含む６員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基であり；前記５員ヘテロアリーレン基、６員ヘテロアリーレン基及びフェニレン基がハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール； 
Ｃ３−６シクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、それらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；
Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、或いは、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。
【００２２】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を２個含む５員ヘテロ芳香環を表し、かつ１個のヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、もう１個の原子が窒素であり；前記５員ヘテロ芳香環が、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されている。
【００２３】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されている。
【００２４】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＡは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されている。
【００２５】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；Ａはフェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されている。
【００２６】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；Ｙは、−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；Ｙ１はＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ４−６シクロアルキル；独立して水酸基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、オキソチオモルホリニル及びジオキソチオモルホリニルを形成し；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素、メチル及びＳＯ２−メチルから選ばれ、或いはＹ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００２７】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ４−６シクロアルキル；独立して水酸基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル及びピペリジニルを形成し；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素、メチル及びＳＯ２−メチルから選ばれ、或いはＹ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００２８】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されている。
Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されている。
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルから選ばれており；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、或いはＹ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００２９】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２はメチル、エチル、メトキシエチル又はヒドロキシプロピルから選ばれており；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、或いはＹ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００３０】
本発明はさらに下記の一般式ＩＩＩで表される化合物を提供する。
【００３１】
【化３】
0006669868.tif 000004
【００３２】
式中、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル、水酸基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ３−６シクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、それらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよい。
Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、或いは、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。
【００３３】
本発明はさらに下記の一般式ＩＶで表される化合物を提供する。
【００３４】
【化４】
0006669868.tif 000005
【００３５】
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール； 
Ｃ３−６シクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、それらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；
Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、或いは、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。
【００３６】
好ましい一実施形態において、一般式ＩＶで表される化合物において、Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ４−６シクロアルキル；独立して水酸基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、オキソチオモルホリニル及びジオキソチオモルホリニルを形成し；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素、メチル及びＳＯ２−メチルから選ばれ、或いはＹ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００３７】
好ましい一実施形態において、前記化合物は下記の一般式ＩＶを有する。
【００３８】
【化５】
0006669868.tif 000006
【００３９】
式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基からから選ばれており：即ち、Ｃ１−６アルキル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ４−６シクロアルキル；独立して水酸基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル及びピペリジニルを形成し；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素、メチル及びＳＯ２−メチルから選ばれ、或いはＹ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００４０】
好ましい一実施形態において、前記化合物は下記の一般式ＩＶを有する。
【００４１】
【化６】
0006669868.tif 000007
【００４２】
式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルから選ばれており；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、或いはＹ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００４３】
好ましい一実施形態において、前記化合物は下記の一般式ＩＶを有する。
【００４４】
【化７】
0006669868.tif 000008
【００４５】
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２はメチル、エチル、２−メトキシエチル又はヒドロキシプロピルから選ばれており；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、或いはＹ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００４６】
好ましい一実施形態において、前記一般式Ｉで表される化合物は下記の化合物から選ばれる。
【００４７】
【表１−１】
0006669868.tif 000009
【００４８】
【表１−２】
0006669868.tif 000010
【００４９】
【表１−３】
0006669868.tif 000011
【００５０】
【表１−４】
0006669868.tif 000012
【００５１】
【表１−５】
0006669868.tif 000013
【００５２】
【表１−６】
0006669868.tif 000014
【００５３】
【表１−７】
0006669868.tif 000015
【００５４】
【表１−８】
0006669868.tif 000016
【００５５】
【表１−９】
0006669868.tif 000017
【００５６】
好ましい一実施形態において、前記一般式Ｉで表される化合物は下記の化合物から選ばれる。
【００５７】
【表２】
0006669868.tif 000018
【００５８】
本発明の第二の観点で、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、そのシス／トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、またはその医薬上許容される塩およびエステルを提供する。
【００５９】
【化８】
0006669868.tif 000019
【００６０】
式中、
Ｔは、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−８ビシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルを表し、好ましくはフェニルを表し；
Ｚは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１、２又は３個含む５員ヘテロ芳香環を表し；前記５員ヘテロ芳香環が水酸基、ハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３，ＣＮ，シアノ（Ｃ１−６）アルキル−或いはＲ２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；好ましくは、Ｚは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１、２又は３個含む５員ヘテロ芳香環を表し、そのうち、１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、かつ１個のヘテロ原子が窒素原子である場合、少なくとも１個の酸素又は硫黄原子も存在し、前記５員ヘテロ芳香環がＣ１−Ｃ４アルキル、水酸基、ハロゲン、水酸基もしくはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；より好ましくは、Ｚは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれる２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環を表し、かつ１個のヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、もう１個の原子が窒素であり；前記５員ヘテロ芳香環がＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、シアノ（Ｃ１−６）アルキル、水酸基もしくはアミノ基で置換されたＣ１−６アルキルを表し、かつ、Ｒ１は１個、２個又は３個のフッ素によって任意に置換されており；
Ｒ２又はＲ３は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣＦ３を表し、或いは、Ｒ２とＲ３は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に４−７員ヘテロ脂環式環を形成し、当該ヘテロ脂環式環が前記窒素原子、及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１個の他のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ脂環式環が１つ又は複数のＲ１基によって任意に置換されており；
Ａは−ＮＲ２−を表し；或いは、Ａは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１個、２個、３個又は４個含む５員ヘテロアリーレン基を表し、かつ１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり；或いは、窒素原子を１個、２個又は３個含む６員ヘテロアリーレン基を表し、或いは、前記５員又は６員ヘテロアリーレン基がベンゼン環又はピリジン環に任意に融合しており、前記５員又は６員ヘテロアリーレン基がＲｘ及び／又はＲｙ及び／又はＲｚによって任意に置換されており、そのうち、Ｒｘがハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＨ、−ＣＮを表し、Ｒｙがハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３又はＣＮを表し、Ｒｚが−Ｒ１、−ＯＲ１又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１を表し、前提としてＡがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環が任意にＮ−オキシド形態であり；或いは、Ａは独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−６シクロアルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの基によって任意に置換されたフェニレン基を表し；好ましくは、Ａは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１個、２個又は３個含む５員ヘテロアリーレン基を表し、かつ１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、或いは、窒素原子を１個、２個又は３個含む６員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基を表し；前記５員ヘテロアリーレン基、６員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基がハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる置換基によって任意に置換されており； 
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ；Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルから選ばれており、
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、又は独立してアミノ、置換されたアミノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロアリール；シクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；好ましくは、Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール； 
Ｃ３−６シクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル； 
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル； 
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、それらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は一緒になってそれらが結合するＮ原子と共に１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含む４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；前記置換基が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−，Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲンから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ５−１０オキサアザビシクロアルキルを形成し； 
好ましくは、Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており；前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；前記モルホリニルにおけるＳ原子がその酸化物形態であってもよく；
Ｙ３、Ｙ４は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；
或いは、Ｙ３とＹ４は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが独立してハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；
好ましくは、Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−７ヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換され、或いは、そのうちＹ３、Ｙ４は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルを形成し、より好ましくは、前記Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソチオモルホリニル及びピロリジニルであり、前記ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソチオモルホリニル及びピロリジニルが独立してハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換され、さらに好ましくは、Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、又は、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルを形成する。
【００６１】
上記の置換基の中の水素原子の全ては、重水素によって置き換えられてもよい。
【００６２】
好ましい一実施形態において、前記化合物は下記の一般式ＩＩを有する。
【００６３】
【化９】
0006669868.tif 000020
【００６４】
式中、
Ｚは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１個、２個又は３個含む５員ヘテロ芳香環を表し、そのうち、１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、かつ、１個のヘテロ原子が窒素である場合、少なくとも１個の酸素又は硫黄も存在しており、前記５員ヘテロ芳香環が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、水酸基、ハロゲン、水酸基もしくはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１、２又は３個含む５員ヘテロアリーレン基であり、かつ１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、或いは、窒素原子を１、２又は３個含む６員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基であり；前記５員ヘテロアリーレン基、６員ヘテロアリーレン基及びフェニレン基がハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール； 
Ｃ３−６シクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル； 
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル； 
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、それらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は一緒になってそれらが結合するＮ原子と共に１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含む４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく、前記置換基が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−，Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲンから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ５−１０オキサアザビシクロアルキルを形成し； 
Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、或いは、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。
【００６５】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を２個含む５員ヘテロ芳香環を表し、かつ１個のヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、もう１個の原子が窒素であり；前記５員ヘテロ芳香環が、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されている。
【００６６】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルがＨ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されている。
【００６７】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＡは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されている。
【００６８】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されている。
【００６９】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はＣ１−６アルキルを表し； 
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ４−６シクロアルキル、シクロプロピル、独立して水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してＣ１−６アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、それらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は一緒になってそれらが結合するＮ原子と共に１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含む４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；前記置換基が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲンから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ５−１０オキサアザビシクロアルキルを形成し； 
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素、メチル及び−ＳＯ２−メチルから選ばれ、或いはＹ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００７０】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、Ｃ１−６アルキル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、アミド、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｈ基；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ４−６シクロアルキル、シクロプロピル、独立して水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してＣ１−６アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており；前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；前記モルホリニルにおけるＳ原子がその酸化物形態であってもよく；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素、メチル及びＳＯ２−メチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００７１】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；
独立して水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、アセトアミド、フルオロ、カルボキシル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフランから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｈ基；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；独立して水酸基、メトキシ、メチルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してメチル、アセチルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており；前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、メチル、メトキシ、フルオロ、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；前記モルホリニルにおけるＳ原子がその酸化物形態であってもよく；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００７２】
好ましい一実施形態において、一般式Ｉ又はＩＩにおけるＺは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記イソオキサゾリルが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；
Ａは、フェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの置換基によって任意に置換されており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２は、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミノエチル、Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、ヒドロキシシクロペンチル、シクロプロピル、メチルピラゾリル、モルホリニル、ヒドロキシエチル、ブチル、メチルピペリジニル、モルホリニルエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシシクロペンチル、アセチルピロリジニル、テトラヒドロフラニルメチレン、ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、メタンスルホニルエチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、テトラヒドロピラン、シクロブチル、アミノ、ピペリジニル、メタンスルホニル、ジオキソチオモルホリニル、ヒドロキシメチルエチルから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にメチルピペラジニル、ホルムアミドピペリジニル、メトキシピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、オキサアザビシクロヘプタン、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、アゼチジニル、オキソチオモルホリニルを形成し；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００７３】
好ましい一実施形態において、化合物は下記の一般式ＩＩＩを有する。
【００７４】
【化１０】
0006669868.tif 000021
【００７５】
式中、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル、水酸基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
ヘテロシクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、それらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は一緒になってそれらが結合するＮ原子と共に１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含む４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく、前記置換基が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−，Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲンから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ５−１０オキサアザビシクロアルキルを形成し；
Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、或いは、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。
【００７６】
好ましい一実施形態において、化合物は下記の一般式ＩＶを有する。
【００７７】
【化１１】
0006669868.tif 000022
【００７８】
式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
ヘテロシクロアルキル；又は独立してアセトアミド、アセチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル； 
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、ジオキソチオ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル； 
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、それらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；
或いは、Ｙ１、Ｙ２は一緒になってそれらが結合するＮ原子と共に１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含む４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく、前記置換基が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−，Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲンから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ５−１０オキサアザビシクロアルキルを形成し； 
Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、或いは、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルがピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びオキソチオモルホリニルから選ばれる。
【００７９】
好ましい一実施形態において、化合物は下記の一般式ＩＶを有する。
【００８０】
【化１２】
0006669868.tif 000023
【００８１】
式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、置換されたアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ４−６シクロアルキル；シクロプロピル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してＣ１−６アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており；前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；前記モルホリニルにおけるＳ原子がその酸化物形態であってもよく；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素、メチル及びＳＯ２−メチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００８２】
好ましい一実施形態において、化合物は下記の一般式ＩＶを有する。
【００８３】
【化１３】
0006669868.tif 000024
【００８４】
式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はＣ１−６アルキルを表し； 
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；
独立して水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、アセトアミド、フルオロ、カルボキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；メチルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ４−６シクロアルキル；シクロプロピル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してＣ１−６アルキル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており；前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；前記モルホリニルにおけるＳ原子がその酸化物形態であってもよく；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素、メチル及びＳＯ２−メチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００８５】
好ましい一実施形態において、化合物は下記の一般式ＩＶを有する。
【００８６】
【化１４】
0006669868.tif 000025
【００８７】
式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；
独立して水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、アセトアミド、フルオロ、カルボキシル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフランから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｈ；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；アミノ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；独立して水酸基、メトキシ、メチルから選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；メチルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；独立してメチル、アセチル、ジオキソチオ基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成しており；前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキサアザビシクロヘプタンが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；前記モルホリニルにおけるＳ原子がその酸化物形態であってもよく；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００８８】
好ましい一実施形態において、化合物は下記の一般式ＩＶを有する。
【００８９】
【化１５】
0006669868.tif 000026
【００９０】
式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２は、メチル、エチル、２−メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミノエチル、Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、ヒドロキシシクロペンチル、シクロプロピル、メチルピラゾリル、モルホリニル、ヒドロキシエチル、ブチル、メチルピペリジニル、モルホリニルエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシシクロペンチル、アセチルピロリジニル、テトラヒドロフラニルメチレン、ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、メタンスルホニルエチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、テトラヒドロピラン、シクロブチル、アミノ、ピペリジニル、メタンスルホニル、ジオキソチオモルホリニル、ヒドロキシメチルエチルから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にメチルピペラジニル、ホルムアミドピペリジニル、メトキシピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、オキサアザビシクロヘプタン、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、アゼチジニル、オキソチオモルホリニルを形成し；
Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素及びメチルから選ばれ、又はＹ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【００９１】
好ましい一実施形態において、化合物は下記の一般式ＩＶを有する。
【００９２】
【化１６】
0006669868.tif 000027
【００９３】
式中、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２を表し；
Ｙ１はＨ基を表し；
Ｙ２は、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミノエチル、Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、ヒドロキシシクロペンチル、シクロプロピル、メチルピラゾリル、モルホリニル、ヒドロキシエチル、ブチル、メチルピペリジニル、モルホリニルエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシシクロペンチル、アセチルピロリジニル、テトラヒドロフラニルメチレン、ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、メタンスルホニルエチル、トリフルオロエチルから選ばれており；
或いは、Ｙ１とＹ２は、一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にメチルピペラジニル、ホルムアミドピペリジニル、メトキシピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、オキサアザビシクロヘプタンを形成する。
【００９４】
好ましい一実施形態において、化合物は下記の一般式ＩＩを有する。
【００９５】
【化１７】
0006669868.tif 000028
【００９６】
式中、
Ｚは、メチルイソオキサゾリルを表し；
Ａは、シアノフェニレン、ピリジレンから選ばれており；
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２を表し；
Ｙ１はＨ基を表し；
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル；１−３個のＣ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシによって置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシから選ばれる。
【００９７】
本発明の第三の観点で、本発明は、前記化合物又はその医薬的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【００９８】
本発明の第四の観点で、本発明は、医薬の製造のための前記化合物又は組成物の使用を提供する。
【００９９】
本発明の第五の観点で、本発明は、さらに、有効治療量の前記化合物又は組成物を患者に投与することを含む疾患の治療又は予防方法を提供する。
【０１００】
本発明の第六の観点で、本発明は、さらに、本明細書に記載の化合物又は組成物が、α５−ＧＡＢＡＡ受容体に関連する疾患の治療又は予防に有用な医薬の製造のための使用を提供する。
【０１０１】
本発明の第七の観点で、本発明は、さらに、有効治療量の本明細書に記載の化合物又は組成物を患者に投与することを含むα５−ＧＡＢＡＡ受容体に関連する疾患の治療又は予防方法を提供することを特徴とする。
【０１０２】
本発明の第八の観点で、本発明は、さらに、本明細書に記載の化合物又は組成物が、疼痛、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症及び脳卒中の治療又は予防に有用な医薬の製造のための使用を提供する。
【０１０３】
好ましい一実施形態において、前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛およびがん性疼痛である。
【０１０４】
好ましい一実施形態において、前記疼痛が、頭痛；顔面痛；頚部痛；肩の痛み；背痛；胸痛；腹痛；背部痛；腰痛；下肢痛；筋骨格痛；血管痛；痛風；関節炎の痛み；内臓痛；感染症（エイズや帯状疱疹後神経痛）による痛み；骨の痛み；鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症または炎症に関連する疼痛；傷害または外科手術誘発慢性疼痛；侵害受容性疼痛；疼痛性糖尿病；三叉神経痛；ウエストまたは子宮頸神経根の痛み；舌咽神経痛；自律神経反射痛；反射性交感神経性ジストロフィー、神経根裂傷、癌、化学的損傷、毒素、栄養欠乏症、ウイルス性または細菌性感染、変形性関節症に関連する疼痛から選ばれる。
【０１０５】
本発明は、さらに、有効治療量の本明細書に記載の化合物又は組成物を患者に投与することを含む疼痛、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症及び脳卒中の治療又は予防の方法を提供する。
【０１０６】
好ましい一実施形態において、前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛およびがん性疼痛である。
【０１０７】
好ましい一実施形態において、前記疼痛が、頭痛；顔面痛；頚部痛；肩の痛み；背痛；胸痛；腹痛；背部痛；腰痛；下肢痛；筋骨格痛；血管痛；痛風；関節炎の痛み；内臓痛；感染症（エイズや帯状疱疹後神経痛）による痛み；骨の痛み；鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症または炎症に関連する疼痛；傷害または外科手術誘発慢性疼痛；侵害受容性疼痛；疼痛性糖尿病；三叉神経痛；ウエストまたは子宮頸神経根の痛み；舌咽神経痛；自律神経反射痛；反射性交感神経性ジストロフィー、神経根裂傷、癌、化学的損傷、毒素、栄養欠乏症、ウイルス性または細菌性感染、変形性関節症に関連する疼痛から選ばれる。
【０１０８】
本発明は、さらに前記一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法に関し、当該方法は、下記のａ）〜ｄ）を含む。
【０１０９】
【化１８】
0006669868.tif 000029
【０１１０】
ａ）  式（ＩＶ）の化合物である
【０１１１】
【化１９】
0006669868.tif 000030
【０１１２】
を、式Ｖの化合物である
【０１１３】
【化２０】
0006669868.tif 000031
【０１１４】
と反応させることにより、式（１-３）の化合物を得ることができ、式中、Ｇ及びＷは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＴｓ、ＯＴｆ及びＯＭｓから選ばれ、Ｒ５は、アルキル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びベンジルを表し；Ｚ、Ｙ、Ａは、前記と同じ意味を表し；
その後、式（１−３）の化合物である
【０１１５】
【化２１】
0006669868.tif 000032
【０１１６】
を、Ｙと反応させ、式中、Ｚ、Ｙ、Ａは、前記と同じ意味を表し；或いは、
ｂ）  式（１−４）の化合物である
【０１１７】
【化２２】
0006669868.tif 000033
【０１１８】
を、Ｙと反応させ、式中、Ｚ、Ｙ、Ａは、前記と同じ意味を表し；
ｃ）  式（１−３）の化合物を式（１−４）の化合物にけん化した後に、Ｙと反応させ、式中、Ｚ、Ｙ、Ａは、前記と同じ意味を表し；或いは、
ｄ）式ＩＶの化合物である
【０１１９】
【化２３】
0006669868.tif 000034
【０１２０】
を、式ＶＩの化合物である
【０１２１】
【化２４】
0006669868.tif 000035
【０１２２】
と反応させる。
【０１２３】
本発明の一般式Ｉで表される化合物において、Ｔは、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−８ビシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルを表し、好ましくはフェニルを表す。
【０１２４】
本発明の一般式Ｉ、ＩＩで表される化合物において、Ｚは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１、２又は３個含む５員ヘテロ芳香環を表し、前記５員ヘテロ芳香環が、水酸基、ハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、シアノ（Ｃ１−６）アルキル−又はＲ２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；そのうち、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル，Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、シアノ（Ｃ１−６）アルキル、水酸基もしくはアミノ基で置換されたＣ１−６アルキルを表し、かつＲ１は１個、２個又は３個のフッ素によって任意に置換されており；Ｒ２又はＲ３は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル，Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣＦ３を表し、或いは、Ｒ２とＲ３は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に４−７員ヘテロ脂環式環を形成し、当該脂環式環が前記窒素原子、及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１個の他のヘテロ原子を含み、かつ前記環が１つ又は複数のＲ１基によって任意に置換されており；好ましくは、Ｚは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１、２又は３個含む５員ヘテロ芳香環を表し、そのうち、１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、かつ、１個のヘテロ原子が窒素原子である場合、少なくとも１個の酸素又は硫黄原子も存在しており、前記５員ヘテロ芳香環がＣ１−Ｃ４アルキル、水酸基、ハロゲン、水酸基もしくはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；さらに好ましくは、Ｚは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１個又は２個含む５員ヘテロ芳香環を表し、かつ１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、かつ、１個のヘテロ原子が窒素原子である場合、１個の酸素原子又は１個の硫黄原子も存在しており；好ましくは、Ｚは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を２個含む５員ヘテロ芳香環を表し、かつ１個のヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、もう１個の原子が窒素であり；前記５員ヘテロ芳香環がＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；好ましくは、Ｚは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルがＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており；より好ましくは、Ｚは、オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルを表し、前記オキサジアゾリル、フリル、チエニル又はイソオキサゾリルがメチル又はヒドロキシメチルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されている。
【０１２５】
本発明の一般式Ｉ、ＩＩで表される化合物において、Ａは−ＮＲ２−を表し；或いは、Ａは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１個、２個、３個又は４個含む５員ヘテロアリーレン基を表し、かつ１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり；或いは、窒素原子を１個、２個又は３個含む６員ヘテロアリーレン基を表し、或いは、前記５員又は６員ヘテロアリーレン基がベンゼン環又はピリジン環に任意に融合しており、前記５員又は６員ヘテロアリーレン基がＲｘ及び／又はＲｙ及び／又はＲｚによって任意に置換されており、そのうち、Ｒｘがハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＨ、−ＣＮを表し、Ｒｙがハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３又はＣＮを表し、Ｒｚが−Ｒ１、−ＯＲ１又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１を表し、前提としてＡがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環が任意にＮ−オキシド形態であり；或いは、Ａは独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−６シクロアルキルから選ばれる１つ、２つ又は３つの基によって任意に置換されたフェニレン基を表し；好ましくは、Ａは独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１個、２個又は３個含む５員ヘテロアリーレン基を表し、かつ１個までのヘテロ原子が酸素又は硫黄であり、或いは、窒素原子を１個、２個又は３個含む６員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基を表し；前記５員ヘテロアリーレン基、６員ヘテロアリーレン基又はフェニレン基がハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる置換基によって任意に置換されており；さらに好ましくは、Ａはフェニレン、ピリジニレン、イソキサゾリレンを表し、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから選ばれる置換基によって任意に置換されている。
【０１２６】
本発明の一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶで表される化合物において、Ｙは、−ＮＹ１Ｙ２又は−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４を表し；
Ｙ１は、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルから選ばれており；好ましくは、Ｙ１はＨ；Ｃ１−６アルキル；又は独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；より好ましくは、Ｙ１はＨ又はＣ１−６アルキルを表し；さらに好ましくは、Ｙ１はＨ又はメチルを表し；
Ｙ２は下記の基から選ばれており：即ち、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；ヘテロアリール、又は、独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４の置換基によって置換されたヘテロアリール；シクロアルキル、又は独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル、又は、独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｙ２は下記の基であることが好ましく、即ち、Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ３−Ｃ７ヘテロアリール；独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ３−Ｃ７ヘテロアリール；
Ｃ３−６７シクロアルキル；独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−７シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル；独立してアセトアミド、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ニトロ及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換され、かつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル；
好ましくは、Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；
独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール； 
Ｃ３−６シクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル；独立してアミノ、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
より好ましくは、Ｙ２は、下記の基から選ばれており：即ち、
Ｃ１−６アルキル；独立してアミノ、水酸基、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；アルキルによって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ５−Ｃ６ヘテロアリール；
Ｃ４−６シクロアルキル；独立して水酸基から選ばれる１−４個の置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；１−４個の置換基によって置換されかつＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を１−３個含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
好ましくは、Ｙ２はＣ１−６アルキル；水酸基、ハロゲンもしくはＣ１−６アルコキシによって置換されたＣ１−６アルキル；モルホリニル；Ｃ３−６シクロアルキル；水酸基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルによって任意に置換されたピラゾリル；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルを表し；
好ましくは、Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル；独立して水酸基、Ｃ１−６アルコキシから選ばれる１−５個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルから選ばれており；
最も好ましくは、Ｙ２はメチル、エチル、メトキシエチル又はヒドロキシプロピルから選ばれている。
【０１２７】
或いは、Ｙ１、Ｙ２は、それらが結合するＮ原子と共に４−６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、窒素原子の他、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子をゼロ、１個又は複数個含み、かつ前記Ｓ原子がその酸化物形態であってもよく；
好ましくは、Ｙ１、Ｙ２は、一緒になってそれらが結合するＮ原子と共にアゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソチオモルホリニルを形成し；Ｙ１、Ｙ２は、一緒になってそれらが結合するＮ原子と共にアゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれる基を形成し；
Ｙ３、Ｙ４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており、或いは、そのうちＹ３、Ｙ４は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが独立してハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；
好ましくは、Ｙ３、Ｙ４は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−７ヘテロシクリルから選ばれ、かつ独立してハロゲン、シアノ、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって任意に置換されており；好ましくは、Ｙ３、Ｙ４は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれている。
【０１２８】
或いは、Ｙ３、Ｙ４は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルを形成し、さらに好ましくは、前記Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリルは、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソチオモルホリニル及びピロリジニルを表し、前記ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニルオキソチオモルホリニル及びピロリジニルが、独立してハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選ばれる１−４個の置換基によって置換されており；
より好ましくは、Ｙ３、Ｙ４は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ、或いは、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルを形成する。
【０１２９】
より好ましくは、Ｙ３及びＹ４は、各々独立して水素、メチル及びＳＯ２−メチルから選ばれ、或いはＹ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピペリジニル及びジオキソチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【０１３０】
好ましくは、Ｙ３及びＹ４は、互いに独立して水素、メチル及びＳＯ２−メチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【０１３１】
さらに好ましくは、Ｙ３及びＹ４は、互いに独立して水素及びメチルから選ばれ、Ｙ３とＹ４が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルから選ばれるヘテロシクリルを形成する。
【発明を実施するための形態】
【０１３２】
下記の定義は、特に言及しない限り、本明細書において本発明を説明する場合に使用される各種の用語の意味及び範囲の説明や定義に用いられる。
【０１３３】
通常の用語は、単独でも、組み合わせでも出現する場合、下記の定義が適用される。
【０１３４】
本明細書で使用される命名規則は、ＡｕｔｏＮｏｍＴＭ  ２０００によるものであり、ＩＵＰＡＣ名を生成するためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのコンピュータ化システムである。本明細書に記載の化学構造は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｖ１２を使用して得られるものである。本明細書に記載の構造における炭素、酸素、硫黄又は窒素原子に、任意の価数の開放結合が出現することは、水素原子が存在することを表明する。
【０１３５】
特に言及しない限り、用語の「置換され」とは、指定された基又は部分に１、２、３、４、５又は６個の置換基を有してもよいことを意味する。前記基に複数の置換基を有し、かつ複数種の可能な置換基が挙げられた場合、前記置換基は、独立して選択することができ、必ずしも同一なものにする必要がない。
【０１３６】
用語の「置換されていない」とは、指定された基に置換基を有さないことを意味する。
【０１３７】
用語の「任意に置換され」とは、指定された基が置換されないもの、或いは、独立して可能な置換基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されたものを意味する。
【０１３８】
置換基の個数に言及する場合、用語の「１つ又は複数」とは、１個から最大限に可能な置換される数量、即ち、水素の１個ないし全てが置換基に置換されたことを意味する。特に言及しない限り、置換基が１、２、３、４又は５個であることが好ましい。
【０１３９】
用語の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、そのうち、フッ素が好ましい。
【０１４０】
本明細書における用語の「低級アルキル」とは、炭素原子数が１〜６個よりなる直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表し、本明細書に記載のＣ１−６アルキルと交換することができ、Ｃ１−６アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル、及び以下に特別に挙げられた基が挙げられる。「低級アルキル」がメチル及びｎ−ブチルであることが特に好ましい。
【０１４１】
用語の「低級アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ基を意味し、そのうち、Ｒが上記のように定義された低級アルキルである。
【０１４２】
用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環状炭化水素基を意味し、３−７個の環炭素原子を有することが好ましく、３−６個の炭素原子を有する一価の飽和環状炭化水素基がより好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、及び以下に特別に挙げられた基が挙げられる。
【０１４３】
用語の「ヘテロシクリル」とは、ヘテロ原子を有する飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式基を意味し、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる環ヘテロ原子を１個、２個又は３個含む一価の３−７員飽和又は部分的に不飽和の単環式環が好ましい。環ヘテロ原子を１個又は２個含むことが好ましい。Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる環ヘテロ原子を１個又は２個含む４−６員ヘテロシクリルが好ましい。Ｓは、２個の酸素原子によって任意に置換される。ヘテロシクリルの例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピロリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピペラジニル、アザシクロヘプチル、ジアザシクロヘプチル、オキサアザシクロヘプチル、又はジヒドロ−オキサゾリル、及び以下に特別に挙げられた基が挙げられる。ヘテロシクリルとしては、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルが好ましく、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルが特に好ましい。
用語の「アリール」とは、炭素原子を６−１４個、好ましくは６−１０個含み、かつ少なくとも１個の芳香環を有し、又は、そのうち、少なくとも１個の環が芳香環である多縮合環の一価の芳香族炭素環の環系を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインダニル、及び以下に特別に挙げられた基が挙げられる。アリールは、フェニルが好ましく、フェニルは、以下の記載及び請求の範囲に定義されたように置換されてもよい。
【０１４４】
用語の「ヘテロアリール」とは、ヘテロ原子を含む芳香族基であり、窒素、酸素及び／又は硫黄から選ばれる原子を１個、２個又は３個含む芳香族５−６員の単環又は９−１０員の双環を意味し、例えば、フリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル又はイソキノリニル、以下に特別に挙げられた基が挙げられる。ヘテロアリールは、以下の記載及び請求の範囲に定義されたように、置換されてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、５−フルオロ−ピリジン−２−イルがある。
【０１４５】
用語の「ハロゲンによって置換された低級アルキル」とは、１個又は複数個のハロゲン原子によって置換された低級アルキルを意味する。ハロゲンによって置換された低級アルキルの例としては、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ又はＣＦ２Ｈ−ＣＦ２、及び以下の特別に挙げられた基が挙げられる。
【０１４６】
用語の「水酸基によって置換された低級アルキル」とは、そのうち少なくとも１つのアルキルにおける水素原子が水酸基によって置換された、上記のように定義したアルキルを意味する。水酸基によって置換された低級アルキルの例としては、１個又は複数個の水酸基、特に１個、２個又は３個の水酸基、好ましくは１個又は２個の水酸基によって置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０１４７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される化合物は、医薬的に許容される酸付加塩を形成できる。このような医薬的に許容される塩としては、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される化合物と、生理学的に適合する無機酸又は有機酸とによって形成された塩が挙げられ；無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸が挙げられ；有機酸としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、又はサリチル酸が挙げられる。用語の「医薬的に許容される塩」は、このような塩を意味する。ＣＯＯＨなどの酸性基が含まれる一般式（１）で表される化合物は、塩基と塩を形成することもできる。このような塩の例としては、アルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩又はアルミニウムの塩が挙げられ、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩がある。用語の「医薬的に許容される塩」は、このような塩も意味する。
【０１４８】
用語の「医薬的に許容されるエステル」とは、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される化合物の誘導体を含み、そのうちのカルボキシルがエステルに転化されたことを意味する。適当なエステルの例としては、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ又はジ低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアリール−低級アルキルのエステルがある。好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルのエステルとする。用語の「医薬的に許容されるエステル」は、一般式（Ｉ）で表される化合物の誘導体をも含み、そのうち、水酸基が、無機酸又は有機酸によって対応するエステルに転化され、無機酸又は有機酸としては、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、これらの酸は生物に対して毒性がない。
【０１４９】
製造方法
本発明は、さらに前記一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法に関し、当該方法は、下記のａ）〜ｄ）を含む。
【０１５０】
【化２５】
0006669868.tif 000036
【０１５１】
ａ）  式（ＩＶ）の化合物である
【０１５２】
【化２６】
0006669868.tif 000037
【０１５３】
を、式Ｖの化合物である
【０１５４】
【化２７】
0006669868.tif 000038
【０１５５】
と反応させ、式中、Ｇ及びＷは、任意にＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＴｓ、ＯＴｆ及びＯＭｓなどであり、Ｒ５は、アルキル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びベンジルを表し；
その後、式（１−３）の化合物である
【０１５６】
【化２８】
0006669868.tif 000039
【０１５７】
を、Ｙと反応させ、或いは、
ｂ）  式（１−４）の化合物である
【０１５８】
【化２９】
0006669868.tif 000040
【０１５９】
を、Ｙと反応させ、或いは、
ｃ）  式（１−３）の化合物を式（１−４）の化合物にけん化した後に、Ｙと反応させ、或いは、
ｄ）式ＩＶの化合物である
【０１６０】
【化３０】
0006669868.tif 000041
【０１６１】
を、式ＶＩの化合物である
【０１６２】
【化３１】
0006669868.tif 000042
【０１６３】
と反応させ、
そのうち、Ｚ、Ｙ、Ａは、前記と同じ意味を表す。
【０１６４】
式ＩＶの化合物である
【０１６５】
【化３２】
0006669868.tif 000043
【０１６６】
と、式Ｖの化合物である
【０１６７】
【化３３】
0006669868.tif 000044
【０１６８】
とを反応させ、そのうち、Ｇ及びＷは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＴｓ、ＯＴｆ及びＯＭｓなどから任意に選ばれる置換基である。反応は、実施例に記載の条件下で、又は当業者に公知の条件下で実施することができる。例えば、前記反応は、ＬＤＡ、ＮａＨ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの下で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン）中、室温（例えば、２０℃）で行うことができる。或いは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（ＰＰｈ３，ＤＥＡＤ）、相間移動触媒（ＴＢＡＢ，クラウンエーテル）などのエーテル生成条件を利用して行うことができる。
【０１６９】
式１−３の化合物である
【０１７０】
【化３４】
0006669868.tif 000045
【０１７１】
と、Ｙとを反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得る反応は、実施例に記載の条件下で、又は当業者に公知の条件下で実施することができる。例えば、前記反応は、トリメチルアルミニウムの存在下、適当な溶媒（例えば、ジオキサン）中、高温（例えば８５〜９５℃）で実施することができる。
【０１７２】
式（１−４）の化合物である
【０１７３】
【化３５】
0006669868.tif 000046
【０１７４】
と、Ｙとを反応させることにより、式（ＩＩ）の化合物を得る反応は、実施例に記載の条件下で、又は当業者に公知の条件下で実施することができる。例えば、前記反応は、ヒューニッヒ塩基（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートの存在下、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で行うことができる。或いは、当該反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下、適当な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中、高温（例えば８０℃）で行うことができる。また、当該反応は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びヒューニッヒ塩基（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適当な溶媒（例えばジクロロメタン）中、室温で行うことができる。
【０１７５】
式（１−３）の化合物である
【０１７６】
【化３６】
0006669868.tif 000047
【０１７７】
をけん化することにより、式（１−４）の化合物を形成する反応は、実施例に記載の条件下で、又は当業者に公知の条件下で実施することができる。例えば、前記反応は、水酸化ナトリウムの存在下、適当な溶媒（例えば、水）中、室温で行うことができる。或いは、前記反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムの存在下、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又は水）中、室温で行うことができる。或いは、他の条件下で、又は当業者に公知の条件下で行うことができ、例えば、水素化によるベンジルの除去、酸性条件でのｔｅｒｔ−ブチルの加水分解などのような条件で行うことができる。
【０１７８】
式ＩＶの化合物である
【０１７９】
【化３７】
0006669868.tif 000048
【０１８０】
と、式ＶＩの化合物である
【０１８１】
【化３８】
0006669868.tif 000049
【０１８２】
とを反応させることにより、式（ＩＩ）の化合物を得る反応は、実施例に記載の条件下で、又は当業者に公知の条件下で実施することができる。例えば、前記反応は、ＬＤＡ、ＮａＨ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの存在下、適当な溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ及びＤＭＦなど）中、室温（例えば、２０℃）で行うことができる。或いは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（ＰＰｈ３，ＤＥＡＤ）、相間移動触媒（ＴＢＡＢ，クラウンエーテルなど）などのエーテル生成条件を利用して行うことができる。適当な溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）中、高温（例えば、８０℃）で行い、対応する塩基又は触媒条件下で生成物が生成される。
【０１８３】
本発明は、さらに、前記方法によって製造された前記式（ＩＩ）で表される化合物に関する。
【０１８４】
本発明の式（ＩＩ）で表される化合物及びその医薬的に許容される塩は、以下の方法によって製造される。 
【０１８５】
その製造方法が実施例に記載されていない場合、式（ＩＩ）で表される化合物及びその中間生成物は、類似する方法又は前記方法によって製造される。当分野に公知の原料は、商業から入手でき、又は、当分野に既知の方法もしくは既知方法の類似方法によって製造される。
【０１８６】
本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物は、その官能基から誘導されることができ、体内で親化合物に転化可能な誘導体が得られると理解できる。
【０１８７】
その製造方法が実施例に記載されていない場合、式（ＩＩ）で表される化合物及びその中間生成物は、類似する方法又は前記方法によって製造される。当分野に公知の原料は、商業から入手でき、又は、当分野に既知の方法もしくは既知方法の類似方法によって製造される。
【０１８８】
本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物は、その官能基から誘導されることができ、体内で親化合物に転化可能な誘導体が得られると理解できる。
【０１８９】
上述したように、本発明の新たな化合物及びその医薬的に許容される塩及びエステルは、重要な薬理学的性質を有し、α５−ＧＡＢＡＡ受容体のインバースアゴニストである。よって、本発明の化合物は、単独で使用してもよく、又は他の医薬と組み合わせて使用してもよく、α５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドの媒介による疾患の治療又は予防に用いられる。これらの疾患は、疼痛、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症及び脳卒中を含むが、これらに限定されることはない。
【０１９０】
よって、本発明は、医薬組成物にも関し、当該医薬組成物は、上述のように定義された化合物及び医薬的に許容される担体および／または補助剤を含む。
【０１９１】
また、本発明は、上述のような該化合物が、α５−ＧＡＢＡＡ受容体に関連する疾患の治療又は予防に有用な医薬の製造のための使用に関し、特に、疼痛、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症及び脳卒中の治療又は予防に使用される。
【０１９２】
好ましくは、疼痛の治療又は予防に使用される。
【０１９３】
特に好ましくは、神経障害性疼痛、炎症性疼痛及びがん性疼痛の治療又は予防に使用される。
【０１９４】
本明細書において、「がん性疼痛」とは、悪性腫瘍の発症中に生じる疼痛を指す。がん性疼痛の発生には、現在、癌の発生によって直接惹起される疼痛、がん治療後の疼痛、及びがん患者に併発した疼痛性疾患の三種類のメカニズムがあると考えられる。
【０１９５】
本明細書において、「神経障害性疼痛」とは、神経系の一次損傷又は機能不全によって誘発もしくは惹起される痛みを意味する。
【０１９６】
本明細書において、「炎症性疼痛」とは、局所的な急性炎症又は慢性炎症による神経への刺激が惹起する疼痛を指す。
【０１９７】
本明細書において、「治療」は、予防投与をも含み、一旦前記疾患が確立した後、前記疾患を緩和もしくは排除する。
【０１９８】
本明細書において、「患者」とは、任意の温血動物を指し、例えば、マウス、モルモット、イヌ、ウマ又はヒトを含むが、これらに限定されることはない。前記患者は、ヒトであることが好ましい。
【０１９９】
本明細書において、「急性疼痛」とは、皮膚、身体構造又は内臓の損傷及び/又は疾患に起因する有害な刺激が惹起する疼痛、或いは、実際の組織損傷を引き起こさない筋肉又は内臓の異常機能によって引き起こされる疼痛を指す。
【０２００】
本明細書において、「慢性疼痛」とは、急性疾患の通常の経過や創傷の治癒に要する妥当な時間を超えて痛みが持続し、或いは、持続性の痛みを引き起こす慢性病理過程に関連し、或いは、痛みが一定の間隔で数ヶ月もしくは数年間再発することを指し、治癒した後に、又は通常の治療に要すると期待される時間を超えて痛みが持続する場合、慢性疼痛と認定される。疼痛が経過するのにかかる時間は、疼痛の性質及び疼痛に関連する治療プロセスに依存しており、疼痛が通常の治療経過を超える場合、疼痛は慢性である。慢性疼痛は、頭痛、顔面痛、頚部痛、肩の痛み、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、筋骨格痛、身体表現性障害関連痛み、内臓痛、有痛性糖尿病性神経障害、血管痛、痛風、関節炎の痛み、癌性疼痛、自律神経反射痛、感染症（エイズや帯状疱疹後神経痛）による痛み、自己免疫疾患（リウマチ）による痛み、急性もしくは慢性炎症による疼痛、術後の痛みおよび火傷後の痛みを含むが、これらに限定されることはない。
【０２０１】
本発明に公開の医薬は、上記のように定義される慢性疼痛を効果的に治療でき、かつ、痛覚過敏、異痛症、痛覚増強及び疼痛記憶増強を含む他の疾患に伴う痛覚過敏を治療できる。本発明は、その疼痛の治療を改善できる。
【０２０２】
本明細書において、「頭痛」とは、一次性頭痛及び二次性頭痛に分類され、一次性頭痛は、緊張型頭痛、片頭痛及び群発頭痛を含み、二次性頭痛は、他の疾患によるものである。頭や顔の痛みに敏感な組織が発生したり、刺激されたりすると、さまざまな頭痛を引き起こす可能性がある。これらの痛みに敏感な組織は、頭皮、顔面、口腔、及び咽喉などに分布され、主に頭部の筋肉や血管であるため、豊富な神経線維を有し、疼痛に対して比較的に敏感であるので、これらの組織が傷つくと、頭痛を引き起こす可能性がある。
【０２０３】
本明細書において、「顔面痛」は、三叉神経痛、異型顔面痛、顔面麻痺及び顔面けいれんを含むが、これらに限定されることはない。
【０２０４】
本明細書において、「三叉神経痛」とは、ユニークな慢性疼痛障害であり、有痛性チックとも呼ばれ、三叉神経が分布される領域に、一過性、発作性及び反復性的に発生する電撃のような激痛、又は同側の顔面筋けいれんを伴う疼痛を指す。三叉神経痛は、一次性と二次性との２種類に分けられ、一次性三叉神経痛とは、臨床的に神経学的徴候が認められず、器質的疾患も検出されないことを意味し；二次性三叉神経痛とは、臨床的に神経学的徴候が認められ、腫瘍及び炎症のような器質的疾患も検出されたことを意味する。
【０２０５】
本明細書において、「異型顔面痛」とは、様々な疾患に引き起された疼痛を意味する。持続的灼熱痛、非断続的かつ特定の行動又は刺激に関係ないと表現され、疼痛は、しばしば両側であり、三叉神経の分布領域を超えて頸部の皮膚まで及ぶ。病因は、鼻副鼻腔炎、悪性腫瘍、顎および頭蓋底感染または三叉神経への刺激によって引き起されうる。
【０２０６】
本明細書において、「頚部痛、背部痛、肩の痛み」とは、「首の痛み、背中の痛み、肩の痛み」は、急性又は慢性の筋肉の緊張及び骨関節の変性や外傷などによる痛みを指す。頚部、肩及び上肢に痛みを引き起こす一般的な疾患には、頚部及び肩の筋肉筋膜炎、頚部靱帯炎、頚部脊椎症、肩こり、胸郭出口症候群、上腕骨外側上顆炎などが含まれ、或いは、自己免疫疾患が引き起した疼痛は、関節リウマチ、強直性脊椎炎及びリウマチ性関節炎などの疾患によく見られ、頚部、背部及び肩に痛みを引き起こすうる他の疾患は、頚部や肩の腫瘍、神経炎、動静脈疾患及び様々な感染、並びに、腹部の器官の病変による疼痛などを含む。
【０２０７】
本明細書において、「胸痛、腹痛及び背部痛」とは、胸腹部の内臓、胸腹部の壁組織の疾患が引き起こした疼痛を指し、肋間神経痛、肋間軟骨炎、狭心症、腹痛（急性腹部内臓痛）及び腰背部筋筋膜症候群を含むが、これらに限定されることはない。
【０２０８】
本明細書において、「腰痛、下肢痛」とは、下背、腰仙、仙骨、骨盤、臀部及び下肢の痛みを指す。腰痛と下肢痛は、往々に独立して発生する疾患ではなく、多くの疾患が共有する特徴であり、臨床症状が様々であり、病因が非常に複雑であり、その多くが変性及び損傷であり、腰椎椎間板ヘルニア、急性腰椎捻挫、坐骨神経痛、骨粗鬆症、第３腰椎横突起症候群、梨状筋症候群、変形性膝関節症、尾骨痛及び踵痛などに関する疼痛を含むが、これらに限定されることはない。
【０２０９】
本明細書において、「筋骨格痛」は、筋筋膜痛、外傷による疼痛及び慢性局所疼痛症候群を含むが、これらに限定されることはない。
【０２１０】
本明細書において、「疼痛性糖尿病」とは、糖尿病による神経損傷が引き起こす疼痛を指し、糖尿病における神経損傷の少なくとも一部が血流低下及び高血糖によって引き起された。ある糖尿病患者は神経障害が起こらなく、他の患者は早期に発症する。糖尿病性神経障害は、１つ又は複数の病変部位に関わる単神経障害及び全身性多発神経障害に分けることができ、前記多発神経障害は拡散性又は対称性であることができ、通常に主に感覚方式に関わる（Merrit’s Textbook of Neurology，第9版，LPRowland LP編集）。糖尿病性神経障害の症状は、自律神経機能不全、又は、心臓、平滑筋及び腺の調節障害、又は低血圧、下痢、便秘及び性的不能を引き起こすことを含む。糖尿病性神経障害は、往々段階的に進化し、早期が神経終末領域に発症し、自律神経障害又は感覚ニューロパチーの場合は足に発症し、脳神経障害の場合は顔面部及び目の周りに発症し、断続的な痛みとうずきが起こり、その後の段階で、痛みがより強くなり、しばしば起こり、最後に、ある領域に痛覚がなくなると、無痛性神経障害になり、損傷を指示とする疼痛がなくなるので、組織をひどく損傷するリスクが大きく増加する。
【０２１１】
本明細書において、「内臓疼痛」は、刺激性腸症候群(IBS)、慢性疲労に伴う又は伴わない症候群（ＣＦＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び間質性膀胱炎の疼痛を含むが、これらに限定されることはない。
【０２１２】
本明細書において、「血管疼痛」とは、下記要因の一種又は多種による疼痛を指す。第一、組織の不適切な灌流。一時的又は連続的な虚血が引き起こされ、例えば、運動中の四肢筋肉の局部虚血が発生される。第二、遅発性変化。例えば、皮膚又は腹部内臓に潰瘍又は壊疽がある。第三、大血管の直径の急激な変化又は加速された変化。例えば、動脈瘤の発症による変化。第四、大動脈破裂。その結果は、血液が流出し、腹膜又は胸膜の壁における侵害受容性繊維を刺激する。第五、動脈内への注射が動脈内皮を重度に刺激することによって引き起された強くけいらん。第六、静脈血還流による損傷。その結果は、筋膜区画を急速に拡張することによって大量浮腫が発生する（Bonicaら，The Management of Pain，第一巻(第二版)，Philadelphia；Lea&Feboger，1990）。その実例としては、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、急性動脈閉塞、塞栓症、先天性動静脈性瘤、血管攣縮病、レイノー病、肢端紫藍症、急性静脈閉鎖、血栓性静脈炎、静脈瘤及びリンパ浮腫を含むが、これらに限定されることはない。
【０２１３】
本明細書において、「自律神経反射痛」とは、反射性交感神経性ジストロフィーによる疼痛を指す。反射性交感神経性ジストロフィーとは、機体が急慢性損傷を受けた後に、急激な自発疼痛が発生し、触覚と痛覚に対して過敏となり、浮腫や血液疾患を伴うことがあり、その後、皮膚と筋骨の栄養障害や委縮などの症状が発症しうることを指す。
【０２１４】
本明細書において、「術後の痛み」とは、機体が疾患自身及び手術による組織損傷に対する複雑な生理的反応であり、その表現は心理的と行動上の不愉快な経験である。
【０２１５】
本明細書において、「関節炎の痛み」は、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節症、痛風、偽痛風、感染性関節炎、腱炎、滑液包炎、骨損傷及び関節軟部組織炎症などの疾患に引き起された疼痛を含むが、これらに限定されることはない。
【０２１６】
本明細書において、「帯状疱疹後神経痛」とは、帯状疱疹の皮疹が治癒した後に、元の皮疹領域の皮下で長期間に亘って存在する激痛を指す。
【０２１７】
本明細書において、「侵害受容性疼痛」とは、侵害受容器を刺激することで伝達された組織損傷過程に引き起された疼痛、又は、侵害受容器の延長された興奮によって引き起された疼痛を指す。 侵害受容器の延長された興奮によって引き起された疼痛は、侵害受容器への持続的有害刺激又はその感作又はこの双方に引き起されることができ、或いは、これらの要素に引き起され、かつその持続性、色々な反射メカニズム及び他の要素によって延長された疼痛である。
【０２１８】
医薬組成物
本発明は、有効治療量のα５−ＧＡＢＡＡインバースアゴニストを含む医薬組成物の使用を提供する。本発明の治療に用いられるα５−ＧＡＢＡＡインバースアゴニストは原料化合物の形態で投与されるが、好ましくは、有効成分が、任意に医薬的に許容される塩の形態で、添加剤、賦形剤、担体、緩衝剤及び/又は他の通常の医薬補助剤から選ばれる一種又は複数種と混合することで、医薬組成物を形成する。
【０２１９】
好ましい実施形態において、本発明は、α５−ＧＡＢＡＡインバースアゴニストを含む医薬組成物を提供し、そのうち、α５−ＧＡＢＡＡインバースアゴニストは、医薬的に許容される担体の一種又は複数種と、任意の他の当分野に公知の、又は使用される治療性及び/又は予防性の成分とを混合することができる。当該担体は、「許容される」ものである必要があり、即ち、製剤における他の成分との相溶性があり、かつその受容者にとって有害ではない。
【０２２０】
本発明に用いられる医薬組成物は、経口、直腸、気管支、鼻腔、肺、局所（頬内及び舌下を含む）、経皮、膣や腸胃外（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は注入を含む）の投与に適する組成物、或いは、吸入又はスプレーの投与に適する医薬組成物（粉末及び液体エアロゾル投与、又は徐放システム投与を含む）であってもよい。適切な徐放システムの例としては、本発明化合物の固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、そのうち、マトリックスが、例えば膜又はマイクロカプセルのような成形品の形態であってもよい。
【０２２１】
よって、本発明に用いられる化合物は、通常の添加剤又は希釈剤と共に医薬組成物及びその単位投与量の形態に調製することができる。このような形態は、固体（特に、錠剤、充填カプセル、粉末及び丸剤の形態）、液体（特に水溶液、又は非水溶液、懸濁液、乳剤、エリキシル剤）、上記形態を充填したカプセル、全ての経口投与の形態、直腸投与の坐剤、及び腸胃外投与の注射可能な滅菌溶液を含む。このような医薬組成物及びその単位投与量形態は、通常比例の通常成分を含み、他の有効化合物又は成分を含みもしくは含まない。このような単位投与量形態は、毎日に所要の用量範囲に相当する任意の適当な有効量の有効成分を含有することができる。
【０２２２】
本発明に用いられる化合物は、色々な経口及び胃腸外の剤形で投与できる。当分野の技術者にとって、下記の剤形は、有効成分としての本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を含むことができる。
【０２２３】
本発明に用いられる化合物を医薬組成物に調製するために、医薬的に許容される担体は、固体又は液体であることができる。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤（cachet）、坐剤及び分散可能な顆粒剤を含む。固体担体は、希釈、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料の一種又は複数種として機能できるものであってもよい。
【０２２４】
粉末において、担体は、細分された固体であり、細分された有効成分と混合されている。
【０２２５】
錠剤において、有効成分は、必要な結合性能を有する担体と適当な割合で混合し、所要の形状及びサイズに圧縮される。
【０２２６】
粉末及び錠剤は、有効化合物を５％又は１０％から約７０％まで含有することが好ましい。適当な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。用語の「製剤」は、担体としてのカプセル化材料と調製される有効化合物を含み、そのうち、担体を含み又は含まない有効成分は担体に囲まれ、一体になるように結合される。同様に、製剤は、カシェ剤及びロゼンジ剤（lozenges）を含む。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適する固体形態として使用される。
【０２２７】
坐剤を調製するために、まず、脂肪酸グリセリド又はココアバターのような低融点ワックスを融解し、次に、撹拌することで有効成分を均一に分散させる。次に、当該融解された均一な混合物を適切な大きさの金型に注ぎ、冷却することで固化させる。
【０２２８】
膣内投与に適する組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム又はスプレー剤の形態で存在することができ、組成物には、有効成分以外、当分野に公知の適当な担体をも含む。
【０２２９】
液体製剤は、溶液、懸濁液及び乳剤を含み、例えば、水溶液又は水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、腸胃外注射液体製剤は、水−ポリエチレングリコール溶液に調製される。
【０２３０】
よって、本発明の化合物は、腸胃外投与（例えば、迅速な高濃度注射又は連続注入）用の製剤に調製されることができ、添加される防腐剤と共に単位投与量の形態でアンプル瓶、予備充填注射器、小体積の輸液バッグ又は多投与量容器に存在することができる。当該組成物は、油性又は水性担体の懸濁液、溶液又は乳剤の形態とすることができ、懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤のような製剤成分をも含むことができる。また、有効成分は、粉末の形態であってもよく、滅菌固体から無菌的に分離したり、溶液を凍結乾燥したりすることによって得ることができ、使用直前に適当な担体と、無菌的に、発熱原なく水再建することに用いられる。
【０２３１】
経口投与に適する水溶液は、有効成分を水に溶解し、所要の着色剤、調味剤、安定剤及び増粘剤を添加することで調製できる。
【０２３２】
経口投与に適する水懸濁液は、細分された有効成分を、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性含有物質、又は他の公知の懸濁剤の水に分散させて調製できる。
【０２３３】
さらに、使用直前に経口投与用の液体製剤に転化するように設計された固体製剤も含まれる。このような液体製剤は、溶液、懸濁液及び乳剤を含む。このような製剤は、有効成分以外に、着色剤、調味剤、安定剤、緩衝剤、人造的もしくは天然的甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【０２３４】
局所的に表皮に施すために、本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤又は経皮パッチに調製される。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、水性又は油性のマトリックスに適当な増粘剤及び/又はゲル剤を添加することで調製できる。ローション剤は、水性又は油性のマトリックスを使用して調製でき、かつ通常に乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤から選ばれる一種又は複数種を含む。
【０２３５】
口腔局所投与に適する組成物は、通常に調味マトリックスとしての蔗糖及びアカシアガムもしくはトラガカントゴムに有効成分を含有するロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリンのような不活性のマトリックス、又は、蔗糖及びアカシアガムに有効成分を含有するトローチ（pastiIles）；及び適当な液体の担体に有効成分を含有するガーグルを含む。
【０２３６】
溶液又は懸濁液は、通常の方法、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーヤーによって鼻腔に直接に適用することができる。当該組成物は、単回投与又は複数投与の形態であってもよい。
【０２３７】
呼吸器投与は、エアロゾルによって達成でき、そのうち、有効成分は、適当な推進薬と共に加圧包装に仕込まれており、適当な推進薬は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素、又は他の適切な気体を含む。エアロゾルには、レシチンのような界面活性剤を適切に含有することもできる。薬物の投与量は、量弁によって制御される、
【０２３８】
また、有効成分は、乾燥粉末の形態であってもよく、例えば、化合物と、適当な粉末マトリックス（例えば乳糖；デンプン；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなデンプン誘導体）との混合物が挙げられる。粉末担体は、鼻腔内にゲルを容易に形成できる。粉末組成物は、単位投与量の形態で存在することができ、例えば、カプセル又はカートリッジ（例えばゼラチン製のカプセル又はカートリッジ）に存在したり、粉末が吸入器を介して投与されるブリスターパックに存在したりする。
【０２３９】
呼吸器投与のための組成物（鼻内用の組成物を含む）において、通常に化合物は小さな粒度を有し、例えば、５ミクロン又はより小さいオーダの粒度を有する。このような粒度は、当分野に公知の方法、例えば、微粉化によって得られる。
【０２４０】
必要に応じて、有効成分の徐放に適する組成物を使用できる。
【０２４１】
医薬製剤は、単位投与量の形態であることが好ましい。当該形態では、製剤は、適切な量の有効成分の単位投与量に細分される。単位投与量形態は、包装された製剤であってもよく、密封包装の中には、分離される大量の製剤が含まれ、例えば、包装される錠剤、カプセル、又はバイアルもしくはアンプル瓶に装入される粉末が含まれる。また、単位投与量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤自身であってもよく、任意の包装形態の適量の上記カプセル、錠剤などであってもよい。
【０２４２】
経口投与に用いられる錠剤又はカプセル、静脈投与に用いられる液体、及び連続注入液は、好ましい組成物である。
【０２４３】
製剤及び投与技術に関するより詳しい資料は、レミントン医薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）（Maack Publishing Co.,Easton, PA)の最新版で調べられる。
【０２４４】
単位投与量における有効成分の量は、具体的な応用及び有効成分の効力に応じて変化でき、０.０１ｍｇ〜約０.１ｇの範囲に調節できる。例えば、医薬使用において、当該医薬は、０.０１〜約１００ｍｇのカプセルで１日３回投与することができ、必要に応じて、当該組成物は、さらに他の相容性治療薬を含むことができる。
【０２４５】
治療方法
治療使用において、本発明に用いられる化合物は、開始投与量として、１日あたり、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重で投与される。しかし、当該投与量は、患者の需要、治療される疾患の重篤度及び使用される化合物によって変化でき、一般的に、最初に当該化合物の最適投与量より少ない投与量で治療し、その後、投与量を少量で増加して最適効果に達し、便宜上、必要であれば、１日の総投与量を細分して、１日数回に分けて投与することができる。
【０２４６】
本発明の医薬組成物は、疼痛、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症及び脳卒中を治療する他の医薬と併用することができ、このような他の医薬は、モルヒネ、ガバペンチンなどを含むが、これらに限定されることはない。よって、本発明は、疼痛、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症及び脳卒中を治療するための医薬を提供し、当該医薬は、有効であり、明らかな副作用がない。本発明のもう１つの目的は、老人、肝臓又は腎臓の機能が低下している患者、又は心血管疾患のある患者のような特別な患者群に対して高度の安全性を有する医薬を提供する。
【実施例】
【０２４７】
【化３９】
0006669868.tif 000050
【０２４８】
実験操作
ステップ１
６−［３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン‐６‐オキシ）メチレン］−ニコチン酸メチル（Ａ３）
ＤＭＦ１５０ｍＬに原料Ａ２（原料の製造は、Ｌｅｓｌｉｅ  Ｊ．  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｆｒａｎｃｉｎｅ  Ｓｔｅｒｎｆｅｌｄ，ｅｔａｌ。Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，４７，３６４２−３６５７を参照）（１．７５  ｇ，１０．５  ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス保護で０℃まで降温した後、さらに水素化ナトリウム（４００  ｍｇ，１．９  ｅｑ）を加えて、当該温度で１５分間撹拌した。次いで、化合物Ａ１（製造は、Ｓｔｅｒｎｆｅｌｄ，Ｆｒａｎｃｉｎｅ；  Ｃａｒｌｉｎｇ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｗ，ｅｔａｌ。Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２１７６  −２１７９を参考）（１．５  ｇ，５．２  ｍｍｏｌ）を反応液に加えて、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．３）によれば、原料が完全に反応したことを示す。氷水３０ｍＬを反応混合物に加え、２Ｎクエン酸を使用してｐＨ値を５〜６に調整し、多くの溶媒ＤＭＦを濃縮除去して、残留物が酢酸エチル３００ｍＬ及び水３００ｍＬに分散された。有機層を分離して、水（２００ｍＬ×３回）で洗浄した。最後に、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥及び濃縮をした。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤が塩化メチレン）に通過させ、生成物１．１９ｇが得られ、収率が５４．２％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：９．２４（ｄ，１Ｈ），８．７１〜８．６９（ｄ，１Ｈ），８．３６〜８．３２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），７．８７〜７．８５（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．  
【０２４９】
ステップ２
６−［３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン‐６‐オキシ）メチレン］−ニコチン酸（Ａ４）
室温で化合物Ａ３（１．８ｇ，４．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ，２．５ｍＬ）を加えた後に、１時間撹拌した。ＴＬＣ（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．２）によれば、原料が完全に反応したことを示す。クエン酸（２Ｎ）にて、ｐＨ値を５〜６に調整して、濾過し、濾液をエタノール（５ｍＬ）で一回洗浄して、さらに塩化メチレン（８ｍＬ）で一回洗浄した。ケーキを塩化メチレン１０ｍＬに加えて、１時間撹拌し、吸引ろ過して、ケーキを塩化メチレン２ｍＬで一回洗浄した。乾燥して、粗生成物（５５０ｍｇ，３１．６％）が得られた。
【０２５０】
ステップ３
実施例１
６−（（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン‐６‐オキシ）メチレン）−Ｎ−モルフォリノニコチンアミド（０１）
化合物Ａ４（１００ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９５ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに順次加えて、室温で、アルゴンガス保護下で１０分間撹拌した。４−アミノモルホリン（ＣＡＳ：４３１９−４９−７）（３０．６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）を混合物に順次加えた後に、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４）によれば、原料が完全に反応したことを示す。塩化メチレン２５ｍＬを反応液に加え、そして反応液を水３０ｍＬに注ぎ、２Ｎのクエン酸を使用してｐＨ値を５〜６に調整した。有機層を分離して、さらに水（２０ｍＬ×２）で洗浄して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残留物を分取板によって精製して、外観が白色固体である生成物（３６ｍｇ，２９．７％）が得られた。  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．７６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１〜８．６０（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．３８〜８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２３〜７．８５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），２．９０（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ22Ｎ8Ｏ4  ４８７．１５  ［Ｍ＋１］+。
【０２５１】
実施例２
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−ｎ−プロパノール−２−イル）−６−（（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）ニコチンアミド（０２）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びＤ−アミノプロパノール（ＣＡＳ：３５３２０−２３−１）を使用して、外観が白色固体である生成物（０２）（３５ｍｇ，２０．５％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０６〜９．０５（ｄ，１Ｈ），８．６０〜８．５８（ｄ，１Ｈ），８．３７〜８．３５（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ），７．８７〜７．８５（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．７７〜４．７４（ｔ，１Ｈ），４．０５〜４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０１〜１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１５〜１．１３（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ4  ４６０．１４  ［Ｍ＋１］+。
【０２５２】
実施例３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−６−（（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）ニコチンアミド（０３）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びＴＲＡＮＳ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩（ＣＡＳ：６８３２７−０４−８）を使用して、外観が白色固体である生成物（７５ｍｇ，６５．８％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０４（ｄ，１Ｈ），８．６０〜８．５８（ｄ，１Ｈ），８．４８〜８．４６（ｄ，１Ｈ），８．３８〜８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２８〜８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１５〜８．１２（ｔ，１Ｈ），８．０２〜８．００（ｔ，１Ｈ），７．８７〜７．８５（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．８１〜４．８０（ｄ，１Ｈ），４．０２〜３．９９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０２〜１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．４６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ23Ｎ7Ｏ4  ４８６．１９  ［Ｍ＋１］+。
【０２５３】
実施例４
Ｎ−シクロプロピル−６−（（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）ニコチンアミド（０４）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びシクロプロピルアミン（ＣＡＳ：７６５−３０−０）を使用して、外観が白色固体である生成物（５４ｍｇ，５０％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０２〜９．０１（ｄ，１Ｈ），８．６９〜８．６８（ｄ，１Ｈ），８．５９〜８．５７（ｄ，１Ｈ），８．３７〜８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２５〜８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１３〜８．１１（ｔ，１Ｈ），８．０１〜７．９９（ｔ，１Ｈ），７．８６〜７．８４（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｄ，２Ｈ），２．８７〜２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），０．７３〜０．７１（ｍ，２Ｈ），０．５９〜０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ19Ｎ7Ｏ3  ４４２．１５  ［Ｍ＋１］+。
【０２５４】
実施例５  
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）ニコチンアミド（０５）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び１−メチル−４−アミノピラゾール（ＣＡＳ：６９８４３−１３−６）を使用して、外観が白色固体である生成物（５３ｍｇ，４４．３％）が得られた。 1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．６７（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６１〜８．５９（ｄ，１Ｈ），８．４０〜８．３６（ｔ，２Ｈ），８．１６〜８．１２（ｔ，１Ｈ），８．０４〜８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９３〜７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ19Ｎ9Ｏ3  ４８２．１３  ［Ｍ＋１］+。
【０２５５】
実施例６
Ｎ，Ｎ−（ジメチル）−６−（（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）ニコチンアミド（０６）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びジメチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：５０６−５９−２）を使用して、外観が白色固体である生成物（６０ｍｇ，７０％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．１１（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），７．９９〜７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ  ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ19Ｎ7Ｏ3  ４３０．１２  ［Ｍ＋１］+。
【０２５６】
実施例７
Ｎ−エチル−６−（（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）ニコチンアミド（０７）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びエチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：５５７−６６−４）を使用して、外観が白色固体である生成物（１０５ｍｇ，７５％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０３（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．７２（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝５．２），８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．２６〜８．２４（ｍ，１Ｈ  ），８．１２（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．２），７．９９（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．２），７．８６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．３８〜３．２５（ｍ，２Ｈ  ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．２）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ19Ｎ7Ｏ3  ４３０．０  ［Ｍ＋１］+。
【０２５７】
実施例８  
Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）ニコチンアミド（０８）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び２−メトキシエチルアミン（ＣＡＳ：１０９−８５−３）を使用して、外観が白色固体である生成物（４２ｍｇ，６３％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝４．４），８．５５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３４（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．２８〜８．２５（ｍ，１Ｈ  ），８．１０（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．２），７．９７（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），７．８４（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．５０〜３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ  ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ4  ４６０．１１  ［Ｍ＋１］+。
【０２５８】
実施例９  
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）ニコチンアミド（０９）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びエタノールアミン（ＣＡＳ：１４１−４３−５）を使用して、外観が白色固体である生成物（４２ｍｇ，６３％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝５．２），８．５７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．３６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．２８〜８．２４（ｍ，１Ｈ  ），８．１１（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），７．９６（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），７．８５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝５．２），３．５５〜３．４８（ｍ，２Ｈ  ），３．３１〜３．３８（ｍ，２Ｈ  ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ19Ｎ7Ｏ4  ４４６．０２  ［Ｍ＋１］+。
【０２５９】
実施例１０
６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］−Ｎ−（２−ブチル）−ニコチンアミド（１０）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びイソブチルアミン（ＣＡＳ：７８−８１−９）を使用して、外観が白色固体様である生成物（０１）（１０ｍｇ，１６  ％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ23Ｎ7Ｏ3  ４５８  ［Ｍ＋１］+。
【０２６０】
実施例１１
６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド（１１）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び４−アミノ−１−メチルピペリジン（ＣＡＳ：４１８３８−４６−４）を使用して、外観が灰白色固体である生成物（７５ｍｇ，６５．８％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６８（ｍ，２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ26Ｈ26Ｎ8Ｏ3  ４９９  ［Ｍ＋１］+。
【０２６１】
実施例１２
６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド（１２）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びＮ−（２−アミノエチル）モルホリン（ＣＡＳ：２０３８−０３−１）を使用して、外観が白色固体である生成物（５４ｍｇ，５０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ26Ｈ26Ｎ8Ｏ4  ５１５  ［Ｍ＋１］+。
【０２６２】
実施例１３
６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ニコチンアミド（１３）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び３−アミノテトラヒドロフラン（ＣＡＳ：８８６７５−２４−５）を使用して、外観が白色固体様である生成物（５３ｍｇ，６０％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ21Ｎ7Ｏ4  ４７２  ［Ｍ＋１］+。
【０２６３】
実施例１４
Ｎ−（２−アセトアミノエチル）−６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］−Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド（１４）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びＮ−アセチルエチレンジアミン（ＣＡＳ：１００１−５３−２）を使用して、外観が白色固体である生成物（５８ｍｇ）が得られ、収率が８０％であった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ22Ｎ8Ｏ4  ４８７  ［Ｍ＋１］+。
【０２６４】
実施例１５
６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］−Ｎ−（１Ｓ−２−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−ニコチンアミド（１５）
【０２６５】
【化４０】
0006669868.tif 000051
【０２６６】
１５−４の合成は、以下の通りに行った。
【０２６７】
１Ｓ，２Ｓ−２−（２−ヒドロキシル−シクロペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１５−２）
ＴＲＡＮＳ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩１５−１（ＣＡＳ：６８３２７−０４−８）（１．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３ｇ，３０ｍｍｏｌ）をそれぞれトルエン（４０ｍＬ）に加えて、室温で５分間撹拌し、撹拌しながら無水フタル酸（１．４８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌還流した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことを示し、水４０ミリリットルを加えて洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で乾燥し、カラムを透過させて、１．７ｇの白色固体が得られ、収率が７３．５％であった。
【０２６８】
（Ｓ）−２−（２−メトキシ−シクロペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１５−３）
１５−２（８５０ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解して、０℃まで降温し、ＮａＨ（１７７ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を分割添加し、気泡がないまで撹拌して、さらに約２０分間内でＭｅＩ（６２４ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加えて、自然的に室温まで昇温し、かつ２ｈ反応した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１，Ｒｆ＝０．８）によれば、反応が完了したことを示し、水を加えて、ＥＡで抽出し、有機相を乾燥した。シリカゲルカラムを透過させて精製を行い、６００ミリグラムの白色固体が得られ、収率が６６％であった。
【０２６９】
（Ｓ）−２−  メトキシ−シクロペンチルアミン（１５−４）
１５−３（７００ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）及び水加ヒドラジン（５００ｍｇ，８．４９ｍｍｏｌ）をそれぞれエタノール（１５ミリリットル）に加えて、撹拌しながら昇温して３時間還流した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によれば、原料が完全に反応したことを示し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えて、ＤＣＭ（６＊２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、ロータリー乾燥し、油状物２００ｍｇが得られ、収率が６１％であった。
【０２７０】
６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］−Ｎ−（１Ｓ−２−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−ニコチンアミド（１５）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び中間体（１５−４）を使用して、外観が白色固体である生成物（１９０ｍｇ，６３％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ： 9.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.34-8.24 (m, 2H), 8.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.56 (s, 3H),2.04-1.83 (m, 2H), 1.75-1.48 (m, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ26Ｈ25Ｎ7Ｏ4  ５００．０  ［Ｍ＋１］+。
【０２７１】
実施例１６  
Ｎ−メチル−６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド（１６）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びＮ−メチル−２−モルホリンエチルアミン（ＣＡＳ：４１２３９−４０−１）を使用して、外観が白色固体である生成物（４５ｍｇ，７１％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝４３．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ27Ｈ28Ｎ8Ｏ4  ５２９  ［Ｍ＋１］+。
【０２７２】
実施例１７
（６−（（（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）ケトン（１７）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びＮ−メチルピペラジン（ＣＡＳ：１０９−０１−３）を使用して、外観が白色固体である生成物（１００ｍｇ，８８％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３０（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ24Ｎ8Ｏ3  ４８５  ［Ｍ＋１］+。
【０２７３】
実施例１８  
Ｎ−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−６−（（（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）−ニコチンアミド（１８）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び１−アセチル−３−アミノピロリジン（ＣＡＳ：８３３４８３−４５−７）を使用して、外観が白色固体である生成物（１００ｍｇ，８７％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０４−８．９８（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．１，１１．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ26Ｈ24Ｎ8Ｏ4  ５１３  ［Ｍ＋１］+。
【０２７４】
実施例１９
１−（６−（（（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ニコチニル）ピペリジン−３−ホルムアミド（１９）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び３−ピペリジンカルボキサミド（ＣＡＳ：４１３８−２６−５）を使用して、外観が白色固体である生成物（７５ｍｇ，６０％）が得られた。１  Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｓ，１Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，１Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ26Ｈ24Ｎ8Ｏ4  ５１３  ［Ｍ＋１］+。
【０２７５】
実施例２０
６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）−ニコチンアミド（２０）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び３−アミノメチル−テトラヒドロフラン（ＣＡＳ：１６５２５３−３１−６）を使用して、外観が白色固体である生成物（５０ｍｇ，６３％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，１Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ23Ｎ7Ｏ4  ４８６  ［Ｍ＋１］+。
【０２７６】
実施例２１
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］ニコチンアミド（２１）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び２，２−ジフルオロエチルアミン（ＣＡＳ：４３０−６７−１）を使用して、外観が白色固体である生成物（１００ｍｇ，８０％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０８−９．０４（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｔｔ，Ｊ＝５５．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ17Ｆ2Ｎ7Ｏ3  ４６６  ［Ｍ＋１］+。
【０２７７】
実施例２２
（４−メトキシピペリジン−１−イル）（６−（（（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（２２）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び４−メトキシピペリジン（ＣＡＳ：４０４５−２４−３）を使用して、外観が白色固体である生成物（５０ｍｇ，５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３９（ｍ，２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ26Ｈ25Ｎ7Ｏ4  ５００  ［Ｍ＋１］+。
【０２７８】
実施例２３
（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−（（（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（２３）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ：１４４２３０−５２−４）を使用して、外観が白色固体である生成物（６０ｍｇ，５８％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９３（ｍ，４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ21Ｆ2Ｎ7Ｏ3  ５０６  ［Ｍ＋１］+。
【０２７９】
実施例２４
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］ニコチンアミド（２４）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びシクロプロピルメチルアミン（ＣＡＳ：２５１６−４７−４）を使用して、外観が白色固体である生成物（６５ｍｇ，４１％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．０９−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．２４（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ21Ｎ7Ｏ3  ４５６  ［Ｍ＋１］+。
【０２８０】
実施例２５
（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル（６−（（（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（２５）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ＣＡＳ：９０９１８６−５６−７）を使用して、外観が白色固体である生成物（８７ｍｇ，６７％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７４（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８３−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４０．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝４０．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．６９（ｍ，２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ21Ｎ7Ｏ4  ４８４  ［Ｍ＋１］+。
【０２８１】
実施例２６
６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチレン）ニコチンアミド（２６）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びフルフリルアミン（ＣＡＳ：６１７−８９−０）を使用して、外観が白色固体である生成物（６０ｍｇ，６３％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．０２（ｄ，J＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｔ，J＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，J＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，J＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，J＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，J＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，J＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，J＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，J＝５８．７，１４．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ23Ｎ７Ｏ4  ４８６  ［Ｍ＋１］+。
【０２８２】
実施例２７
６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］−Ｎ−（２−（メタンスルホニル）エチル）ニコチンアミド（２７）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び２−（メタンスルホニル）エチルアミン（ＣＡＳ：４９７７３−２０−８）を使用して、外観が白色固体である生成物（１００ｍｇ，８０％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ5Ｓ  ５０８  ［Ｍ＋１］+。
【０２８３】
実施例２８
６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］ニコチンアミド（２８）
【０２８４】
【化４１】
0006669868.tif 000052
【０２８５】
原料としてＡ１（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ａ５）（ＣＡＳ：１１９６４６−４９−０）（４０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに加えて、アルゴンガス保護下で、室温で終夜撹拌して、黄色い懸濁液が得られた。ＴＬＣ（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．３）によれば、原料が完全に反応したことを示す。ＤＭＦを乾燥して、カラムクロマトグラフィーによって白色固体７７ｍｇが得られ、収率が５５％であった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ15Ｎ7Ｏ3  ４０２  ［Ｍ＋１］+。
【０２８６】
実施例２９  
２−（６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］ニコチンアミド）酢酸（２９）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及びグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ：６４５６−７４−２）を使用して、生成物が得られた後に、トリフルオロ酢酸に室温で撹拌して、外観が白色固体である最終産品（１００ｍｇ，総収率６０％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．６６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ17Ｎ7Ｏ5  ４６０  ［Ｍ＋１］+。
【０２８７】
実施例３０
６−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチレン］−Ｎ−（２，２，２−−トリフルオロエチル）ニコチンアミド（３０）
実験操作は、実施例１と同様にして、原料として化合物Ａ４及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン（ＣＡＳ：７５３−９０−２）を使用して、外観が白色固体である生成物（５６ｍｇ，４８％）が得られた。1Ｈ  Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．３２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．０２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ16Ｆ3Ｎ7Ｏ3  ４８４  ［Ｍ＋１］+。
【０２８８】
【化４２】
0006669868.tif 000053
【０２８９】
実験過程
ステップ１  
３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル（Ｂ２）
３−ブロモ−４メチル安息香酸（Ｂ１）４．５ｇをメタノール５０ｍＬに溶解して、氷浴で撹拌する条件下で、塩化チオニル７．４７ｇを滴下し、滴下が完了した後に、自然的に室温に昇温して、さらに１時間還流した。ＴＬＣ板（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．９）によれば、原料が完全に反応したことを示し、減圧して溶媒を乾燥し、黄色い液体（４．６ｇ，収率９６％）が得られ、精製することなく次の反応に直接に投入した。
【０２９０】
ステップ２
３−シアノ−４−メチル安息香酸メチル（Ｂ３）
室温で化合物Ｂ２（２．４ｇ）及びシアン化第一銅（３．０ｇ）をそれぞれＤＭＦ５０ｍＬに加えて、アルゴンガス保護下で、混合物を１４０℃に昇温して、１６時間反応した。ＴＬＣ板（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．５）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を水１５０ｍＬに注ぎ、塩化メチレン１５０ｍＬで抽出し、有機相を水１００ｍＬで三回洗浄して、さらにブライン１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで溶媒を乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって分離、精製して、目的物Ｂ３  １．４ｇが得られ、収率が７６．３％であった。
【０２９１】
ステップ３
４−ブロモメチル−３−シアノ安息香酸メチル（Ｂ４）
常温でＮ−ブロモスクシンイミド（１．５６ｇ）及び過酸化ベンゾイル（４０ｍｇ）をそれぞれ化合物Ｂ３（１．４ｇ）の四塩化炭素（３５ｍＬ）溶液に加えて、反応混合物を３日間加熱還流した。ＴＬＣ板（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１，Ｒｆ＝０．７）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応液を室温に降温して、水４０ｍＬを加え、反応をクエンチさせ、次に１０％重炭酸ナトリウム溶液４０ｍＬを添加して、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧し、ロータリー乾燥して、黄色い液体が得られ、粗産品が１．５ｇ、収率が９５％であった。             
【０２９２】
ステップ４＆５
３−シアノ−４−ヒドロキシメチル安息香酸メチル（Ｂ６）
室温で酢酸ナトリウム（３．３ｇ）を化合物Ｂ４（２．０３ｇ）の酢酸溶液に添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。ＴＬＣ板（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１，Ｒｆ＝０．４）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応液を室温に冷却して、水１００ｍＬ及び酢酸エチル８０ｍＬを添加して反応をクエンチさせ、分液し、有機相を１０％重炭酸ナトリウム溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥して、黄色い液体である粗産品Ｂ５が得られた。粗産品をメタノール６０ｍＬに溶解し、炭酸ナトリウム４．２４ｇを添加し、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ板（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１，Ｒｆ＝０．０１）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を濾過して、ケーキを少量のメタノールで洗浄し、濾液を減圧乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）でシャワー洗浄して、白色固体Ｂ６  ０．６ｇが得られ、収率が３９％であった。
【０２９３】
ステップ６
５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−ギ酸エチル（Ｂ８）
塩化アセチル（１８ｇ）を酢酸（１０．５ｇ）に加え、室温で撹拌して、無水酢酸が得られ、備用する。
【０２９４】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．６ｇ）、酢酸（４８ｍＬ）及びエチルシアノホルメートＢ７（１０ｇ）をそれぞれ１００ｍＬの反応瓶に添加し、室温で撹拌し、さらに酢酸ナトリウム（１０．１ｇ）を約１５分間内で分割添加した。１８〜２８℃で反応混合物を２時間撹拌して、１５℃まで冷却した後、無水酢酸を約２０分間で前記反応液にゆっくり滴下した。添加が終わった時に温度が約２６℃に昇温し、続いて反応混合物を１５分間撹拌し、温度を９９℃に昇温して、１２時間反応した。反応液を室温に冷却して、酢酸を減圧乾燥し、酢酸エチル１００ｍＬ及び水２０ｍＬを加えて、さらに３０％炭酸カリウム溶液３７ｍＬを添加し、ｐＨ値を７に調整し、分液し、水相を酢酸エチル３０ｍＬ＊２にて抽出して、有機相を合わせ、水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリー乾燥して白色固体Ｂ８  １５ｇが得られ、収率が９５％であった。
【０２９５】
ステップ７
５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−ギ酸（Ｂ９）
室温で２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液６２ｍＬをＢ８（２０ｇ）の１００ｍＬエタノール溶液に滴下して、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ板（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．５）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、溶媒を減圧乾燥して、メタノールを加え、溶解まで撹拌し、濾過し、更にメタノールを減圧乾燥して、白色固体Ｂ９  ８ｇが得られ、収率が４９％であった。
【０２９６】
ステップ８
５−メチル−（１，２，４）−オキサジアゾリル−３−酢酸  Ｎ’−（４−クロロ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジン（Ｂ１１）
Ｂ９（７８９ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．５６  ｇ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解して、零度に降温し、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．５７ｇ）を加え、アルゴンガス保護下で撹拌し、零度で２０分間撹拌し、（４−クロロ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジンＢ１０（製造は文献Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２１７６−２１７９を参照）（１ｇ）を加えて、反応混合物を零度に維持して１時間撹拌し、自然的に室温に昇温して終夜撹拌した。ＴＬＣ板（塩化メチレン：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．５）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を水１５ｍＬで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリー乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって生成物３００ｍｇが得られ、収率が１９％であった。
【０２９７】
ステップ９
６−クロロ−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（Ｂ１２）
化合物Ｂ１１（８００ｍｇ）及びトリエチルアミン塩酸塩（６９ｍｇ）をキシレン１００ｍＬに添加して、３０分間加熱還流し、撹拌した。ＴＬＣ板（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．７）によれば、原料が完全に反応したことを示し、室温に冷却し、反応混合物を水１０ｍＬで洗浄し、水相を酢酸エチル２０ｍＬで二回抽出して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーによって分離し、（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）でシャワー洗浄して、黄色い固体Ｂ１２  ５８０ｍｇが得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．８２（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），８．１３〜８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０２〜７．９４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。  
【０２９８】
実施例３１
（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキサメチル］ベンズアミド（３１）
実験操作は、実施例１と同様にして、Ｂ１３（Ｂ１２からＢ１３を製造する方法はＡ３を参照）をけん化した後に、Ｄ−アミノプロパノール（ＣＡＳ：３５３２０−２３−１）と縮合反応させて、白色固体である生成物４０ｍｇが得られ、収率が３３％であった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．５７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．４２〜８．３３（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝８．０），８．１９〜７．９８（ｍ，４Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．８０〜４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０６〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４８〜３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３７〜３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．４）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ20Ｎ8Ｏ4  ４８５．２７  ［Ｍ＋１］+。  
【０２９９】
【化４３】
0006669868.tif 000054
【０３００】
実験ステップ
３−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（Ｃ１）
原料としてＢ２（３．６ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）（製造はスキーム２を参照）を四塩化炭素（４０ｍＬ）に溶解し、室温でＮＢＳ（３．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡＩＢＮを添加した。添加が終わった後に、還流まで昇温して、１４時間反応した。ＴＬＣ板（展開溶媒が石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１，Ｒｆ＝０．５）によれば、原料の約２／３が反応した。０．２当量のＮＢＳを追加して、更に３時間還流した。反応は、変化がない。室温まで冷却し、反応液を水４０ｍＬで洗浄し、次いで１０％の重炭酸ナトリウム溶液４０ｍＬで洗浄し、最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、外観が黄色い液体である粗品生成物５．３ｇが得られ、収率が１２５％であった。
【０３０１】
４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ−安息香酸メチル（Ｃ２）
室温でＣ１（４．５ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に添加し、さらに無水酢酸ナトリウム（６ｇ，７３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を還流まで加熱し、１４時間反応した。ＴＬＣ板（展開溶媒が石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１，Ｒｆ＝０．３）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を室温に冷却し、水２００ｍＬ及び酢酸エチル１５０ｍＬを添加して、有機層を１０％の重炭酸ナトリウム溶液で一回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、外観が黄色液体であるＣ２（粗品、５．３ｇ、収率が１２５％）が得られた。粗品を精製せず、直接に次の反応に投入した。
【０３０２】
３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（Ｃ３）
前のステップにける粗品Ｃ２（粗品，５．３ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに添加し、無水炭酸ナトリウム（７．７ｇ，７３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ板（展開溶媒が石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１，Ｒｆ＝０．１）によれば、原料が完全に反応したことを示す。濾過し、ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を合わせて、濃縮し、生成物の粗品が得られた。粗品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、外観が白色固体である生成物（１．５ｇ，４１．９％）が得られた。
【０３０３】
３−ブロモ−４−（（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）安息香酸メチル（Ｃ４）
原料Ａ１（１５５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びＣ３（２００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に添加して、０℃及び窒素保護下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を１０分間内で分割添加した。添加が終わった後に、反応液を０℃で０．５時間反応させ、さらに室温に昇温して１時間反応した。ＴＬＣ（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．４）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応は、直接に乾燥して生成物粗品を得た。精製せず、直接に次の反応に投入した。
【０３０４】
３−ブロモ−４−（（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）安息香酸（Ｃ５）
前のステップにおける生成物Ｃ４（粗品，２６８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに添加し、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加して、室温で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．２）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を濃縮して、エタノールを除去した。残留物に水２０ｍＬを加え、不純物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。水相をクエン酸によってｐＨ値４に調整し、濃縮した後に、カラムクロマトグラフィーによって精製して、外観が黄色固体である生成物１２０ｍｇが得られ、収率が４６．１％であった。
【０３０５】
実施例３２
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）ベンズアミド（３２）
ＤＭＦ  ３ｍＬに、原料としてＣ５（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を順次に添加し、室温及び窒素保護下で１０分間撹拌した。（Ｒ）−２−アミノプロパノール（１０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を反応液に添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ板（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液における多くのＤＭＦを蒸留除去して、残留物に塩化メチレン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、塩酸でｐＨ値＝５〜６に調整し、有機層を水（５ｍＬ×２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残留物を分取板によって精製して、外観が黄色固体である生成物（１０ｍｇ，収率：１７．８％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．５９〜８．５７（ｄ，１Ｈ），８．３１〜８．２６（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４〜８．１０（ｔ，１Ｈ），７．９９〜７．９５（ｔ，１Ｈ），７．９０〜７．８７（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．７５〜４．７２（ｔ，１Ｈ），４．０４〜３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４６〜３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３７〜３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．１３〜１．１１（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ21ＢｒＮ6Ｏ4  ５３７．１２  ［Ｍ＋１］+。  
【０３０６】
【化４４】
0006669868.tif 000055
【０３０７】
実験ステップ
５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（Ｄ２）
Ｄ１（１ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬに添加し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ板（展開溶媒が石油エーテル：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．０１）によれば、原料が完全に反応したことを示す。飽和食ブライン２０ｍＬを添加し、希塩酸でｐＨ２に調整して、水相を毎回に酢酸エチル６０ｍＬで抽出して、合計８回の抽出を行った。有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して、外観が白色固体である生成物Ｄ２（０．８ｇ，収率：９０％）が得られた。
【０３０８】
５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（Ｄ３）
原料としてＤ２（１４ｇ，９８ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ，９ｇ，１０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＬに添加して、さらに硫酸銅五水和物（１．２ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１ｈ撹拌した。ＴＬＣ板（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４）によれば、原料が完全に反応したことを示す。混合物を濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物が得られた。粗品を精製せず、直接に次のステップに投入した。
【０３０９】
Ｎ’−（４−クロロフタラジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボヒドラジド（Ｄ４）
前のステップにおける粗品（９．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．４ｇ，１２３ｍｍｏｌ）を順次に塩化メチレン９００ｍＬに添加して、窒素保護下で、０度でさらにビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ，１０．２ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０度で２０分間撹拌した後に、Ｂ１０（６ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）を反応液に添加した。混合物を０度で１時間撹拌した後に、自然的に室温に昇温して、さらに終夜撹拌した。ＴＬＣ板（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．５）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を水５００ｍＬに注ぎ、撹拌した後に分液し、有機層を水で２回洗浄し、毎回に水５００ｍＬを添加した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品が得られた。粗品を精製することなく、直接に次の反応に投入した。
【０３１０】
３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）メチル）イソオキサゾール（Ｄ５）
前のステップにおける粗品Ｄ４（２０ｇ，４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（２ｇ，１５ｍｍｏｌ）をキシレン７５０ｍＬに添加し、０．５時間加熱還流し撹拌した。ＴＬＣ板（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．７）によれば、原料が完全に反応したことを示す。室温に冷却し、反応液を水５００ｍＬで一回洗浄した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後に、粗品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、外観が黄色固体である純生成物８ｇが得られた。さらに、外観が赤い固体である粗品４ｇが得られた。
【０３１１】
６−（（３−（５（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチル）ニコチン酸メチル（Ｄ６）
原料としてＤ５（２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）及び６−ヒドロキシメチルニコチン酸メチル（１．７３ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に添加し、窒素保護下で、０度に降温し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１６ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を１０分間内で分割添加し、反応混合物を０度で半時間撹拌し、その後に室温に昇温し、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣ板（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．３）によれば、原料が完全に反応したことを示す。溶媒を蒸留除去し、残留物をさらに精製することなく、直接に次のステップに投入した。
【０３１２】
６−（（３−（５（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチル）ニコチン酸（Ｄ７）
前のステップにおける粗品を直接にエタノール３０ｍＬに加え、さらに１０％の水酸化ナトリウム水溶液８ｍＬを加えて、室温で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ板（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．１）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を濃縮してエタノールを除去し、残留物に水２０ｍＬを加え、不純物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出した。希塩酸で水相をｐＨ値＝４に調整して、大量の固体が析出した。吸引ろ過し、ケーキを氷水５ｍＬで一回洗浄した。ケーキを乾燥して、外観が黄色い固体であるＤ７（１．５ｇ，収率：４６．１％）が得られた。
【０３１３】
実施例３３
【０３１４】
【化４５】
0006669868.tif 000056
【０３１５】
６−［３−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン］−Ｎ−モルホリン−４−ニコチンアミド（３３）
原料としてＤ７（１０５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ）及び１−エチル（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６．７ｍｇ）をＤＭＦ  ５ｍＬに順次に添加し、室温及び窒素保護下で１０分間撹拌した。４−アミノモルホリン（４９ｍｇ）（ＣＡＳ：４３１９−４９−７）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ）を反応液に添加した。混合物を室温で６０時間撹拌した。ＴＬＣ板（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．３）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に添加し、有機層を水（２０ｍＬ×２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、外観が白色固体である生成物（７６．４ｍｇ，収率：６５％）としてのＮ−モルホリン−４−イル−６−｛３−［５（テトラヒドロピラン−２−オキサメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチル｝ニコチンアミド（Ｄａ）が得られた。
【０３１６】
Ｄａ（７６．４ｍｇ）をＤＣＭ  ５ｍＬに添加し、１滴の塩酸を加えた後に、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ板（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を濾過し、ケーキをＤＣＭ（５ｍＬ×２回）で洗浄した。外観が白色固体である生成物１２  ４８ｍｇが得られ、収率が７３．３％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．７３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．２２〜  ８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１６〜８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０３〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．０），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），３．８〜３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９４〜２．８７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ22Ｎ8Ｏ5  ５０３．２５  ［Ｍ＋１］+。                      
【０３１７】
実施例３４
【０３１８】
【化４６】
0006669868.tif 000057
【０３１９】
Ｎ−［（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパノール−２−イル］−６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（３４）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７と（Ｒ）−２−１−プロパノールとを縮合反応させて、Ｄｂが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が淡黄色固体である目標化合物７８ｍｇが得られ、収率が１００％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．６１〜８．５３（ｍ，２Ｈ），８．４０〜８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１６〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０５〜７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．０５〜３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５０〜３．４２（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．４）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ5  ４７６．１７  ［Ｍ＋１］+。
【０３２０】
実施例３５
【０３２１】
【化４７】
0006669868.tif 000058
【０３２２】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−６−（（３−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）ニコチンアミド（３５）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７とＴＲＡＮＳ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩（ＣＡＳ：６８３２７−０４−８）を縮合反応させて、Ｄｃが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が黄色固体である目標生成物２０ｍｇが得られ、収率が４６．９％であった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０２（ｄ，１Ｈ），８．６０〜８．５８（ｄ，１Ｈ），８．４７〜８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３７〜８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２７〜８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１５〜８．１１（ｔ，１Ｈ），８．０２〜７．９８（ｔ，１Ｈ），７．８７〜７．８５（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）  ５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．０１〜３．９７（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６８〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９〜１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ23Ｎ7Ｏ5  ５０２．１９  ［Ｍ＋１］+。
【０３２３】
実施例３６
【０３２４】
【化４８】
0006669868.tif 000059
【０３２５】
Ｎ−シクロプロピル−６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（３６）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７とシクロプロピルアミン（ＣＡＳ：７６５−３０−０）とを縮合反応させて、Ｄｄが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物３８ｍｇが得られ、収率が５０．８％であった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．００（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．２），８．６５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝４．０），８．５７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．２５〜８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１５〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．０），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），２．９０〜２．８０（ｍ，１Ｈ），０．７５〜０．６９（ｍ，２Ｈ），０．６１〜０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ19Ｎ7Ｏ4  ４５８．２１  ［Ｍ＋１］+。
【０３２６】
実施例３７
【０３２７】
【化４９】
0006669868.tif 000060
【０３２８】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（３７）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ＣＡＳ：６９８４３−１３−６）とを縮合反応させて、Ｄｅが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体様である目標生成物４１ｍｇが得られ、収率が８８％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．３７（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．８），８．１３（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．４），８．０６〜  ７．９１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．０），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ19Ｎ9Ｏ4  ４９８．２７  ［Ｍ＋１］+。    
【０３２９】
実施例３８
【０３３０】
【化５０】
0006669868.tif 000061
【０３３１】
６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチル｝Ｎ−イソプロピルニコチンアミド（３８）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７とイソプロピルアミン（ＣＡＳ：７５−３１−０）とを縮合反応させて、Ｄｆが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物６６ｍｇが得られ、収率が９０％であった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０３（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．６０（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．４５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．３５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．２８〜８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１６〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０３〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１６〜４．０５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ  Ｊ＝６．４）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ4  ４６０．２７  ［Ｍ＋１］+。
【０３３２】
実施例３９
【０３３３】
【化５１】
0006669868.tif 000062
【０３３４】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（３９）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７とエタノールアミン（ＣＡＳ：１４１−４３−５）とを縮合反応させて、Ｄｇが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物６６ｍｇが得られ、収率が９０％であった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０４（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．７０（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝５．６），８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．３０〜８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１６〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０３〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．４），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７８〜４．７２（ｍ，３Ｈ），３．５５〜３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３８〜３．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ19Ｎ7Ｏ5  ４６２．２５  ［Ｍ＋１］+。  
【０３３５】
実施例４０
【０３３６】
【化５２】
0006669868.tif 000063
【０３３７】
（６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）ニコチンアミド（４０）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７とチオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（ＣＡＳ：５９８０１−６２−６）とを縮合反応させて、Ｄｈが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物５８ｍｇが得られ、収率が８３．９％であった。  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．７５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．２），８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），８．１３（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．０５〜７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．０），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），４．１２〜３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２〜３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２２〜３．３５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ21Ｎ7Ｏ6Ｓ  ５３６．２４  ［Ｍ＋１］+。
【０３３８】
実施例４１
【０３３９】
【化５３】
0006669868.tif 000064
【０３４０】
（６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）Ｎ−モルホリンニコチンアミド（４１）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７とモルホリン（ＣＡＳ：１１０−９１−８）とを縮合反応させて、Ｄｉが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物７０ｍｇが得られ、収率が９０．５％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．６７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．６０（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝３．６），８．３６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．１３（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．２），８．０２〜７．９２（ｍ，２Ｈ），  ７．８２（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．０），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），３．７０〜３．５（ｍ，６Ｈ），３．３５〜３．２５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ21Ｎ7Ｏ5  ４８８．２６  ［Ｍ＋１］+。
【０３４１】
実施例４２
【０３４２】
【化５４】
0006669868.tif 000065
【０３４３】
６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド（４２）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７と２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：３７３−８８−６）とを縮合反応させて、Ｄｊが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物５７ｍｇが得られ、収率が８８％であった。  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．３４（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．０），９．０８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．５６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３８〜８．３０（ｍ，２Ｈ  ），８．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），７．９９（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８），７．１１（ｓ，１  Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．０），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），４．２０〜４．０８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ16Ｆ3Ｎ7Ｏ4  ５００．２０  ［Ｍ＋１］+。
【０３４４】
実施例４３
【０３４５】
【化５５】
0006669868.tif 000066
【０３４６】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（４３）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７と２−メトキシエチルアミン（ＣＡＳ：１０９−８５−３）とを縮合反応させて、Ｄｋが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物５７ｍｇが得られ、収率が８５％であった。  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０４（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．７８（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝４．８），８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３０〜８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１６〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０３〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．４），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），３．５０〜３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ5  ４７６．２６  ［Ｍ＋１］+。  
【０３４７】
実施例４４
【０３４８】
【化５６】
0006669868.tif 000067
【０３４９】
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（４４）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７と４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（ＣＡＳ：３３０２４−６０−１）とを縮合反応させて、Ｄｌが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物５１．７ｍｇが得られ、収率が６３．８％であった。  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．５３（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．３５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．２８〜  ８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１６〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０３〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝５．６），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），４．０７〜３．８３（ｍ，４Ｈ），１．８２〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ23Ｎ7Ｏ5  ５０２．２６  ［Ｍ＋１］+。
【０３５０】
実施例４５
【０３５１】
【化５７】
0006669868.tif 000068
【０３５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（４５）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７とジメチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：５０６−５９−２）とを縮合反応させて、Ｄｍが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物７４ｍｇが得られ、収率が９６％であった。  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．６７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．１６〜８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０２〜７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．０），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ19Ｎ7Ｏ4  ４４６．２８  ［Ｍ＋１］+。
【０３５３】
実施例４６
【０３５４】
【化５８】
0006669868.tif 000069
【０３５５】
Ｎ−エチル−６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（４６）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７とエチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：５５７−６６−４）とを縮合反応させて、Ｄｎが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物８０ｍｇが得られ、収率が９２％であった。  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０３（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．７０（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝５．２），８．５９（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），８．２７〜８．２４（ｍ，１Ｈ  ），８．１３（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），７．９９（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），７．８７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．０），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），３．３８〜３．２５（ｍ，２Ｈ  ），１．１３（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．２）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ19Ｎ7Ｏ4  ４４６．００  ［Ｍ＋１］+。
【０３５６】
実施例４７
【０３５７】
【化５９】
0006669868.tif 000070
【０３５８】
Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（４７）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７と３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（ＣＡＳ：２０４５１２−９４−７）とを縮合反応させて、Ｄｏが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が灰白色固体である目標生成物７９ｍｇが得られ、収率が９２％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０４（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．７６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．４），８．５７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３０〜８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１６〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．４），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），４．５０〜４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７６〜３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２〜３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５〜１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ21Ｎ7Ｏ5  ４８８．３２  ［Ｍ＋１］+。  
【０３５９】
実施例４８
【０３６０】
【化６０】
0006669868.tif 000071
【０３６１】
Ｎ−シクロブチル−６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（４８）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７とシクロブチルアミン（ＣＡＳ：２５１６−３４−９）とを縮合反応させて、Ｄｐが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が灰白色固体である目標生成物６１ｍｇが得られ、収率が９０％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０２（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．８２（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．４），８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．３６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．２８〜８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１６〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．４），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），４．４６〜４．３８（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０〜２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ21Ｎ7Ｏ4  ４７２．３３  ［Ｍ＋１］+。     
【０３６２】
実施例４９
【０３６３】
【化６１】
0006669868.tif 000072
【０３６４】
アゼチジニル−１−イル−（６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝−３−ニコチンアミド（４９）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７とアゼチジン（ＣＡＳ：５０３−２９−７）とを縮合反応させて、Ｄｑが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体である生成物５４ｍｇが得られ、収率が８８％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．８４（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．３６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．１６〜８．０５（ｍ，２Ｈ），８．０２〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．４），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），４．３３（ｔ，２Ｈ  Ｊ＝７．６），４．０７（ｔ，２Ｈ  Ｊ＝７．６），２．３２〜２．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ19Ｎ7Ｏ4  ４５８．２９  ［Ｍ＋１］+。  
【０３６５】
実施例５０
【０３６６】
【化６２】
0006669868.tif 000073
【０３６７】
（６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝Ｎ−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）ニコチンアミド（５０）
実験操作は、実施例３３を参照し、原料としての１−オキソチオモルホリン−４−アミノｑ（合成は文献Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ，１９９８，９，（６）４３３−４４２を参照）とＤ７とを縮合反応させて、外観が白色固体である生成物７５ｍｇが得られ、収率が９０％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．７１（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．５５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３３（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．１３〜８．０８（ｍ，１Ｈ），８．００〜  ７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．０），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝５．６）  ４．４５〜４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９５〜３．４５（ｍ，３Ｈ），３．０８〜２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９２〜２．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ21Ｎ7Ｏ5Ｓ  ５２０．２１  ［Ｍ＋１］+。
【０３６８】
実施例５１
６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチノヒドラジド（５１）
【０３６９】
【化６３】
0006669868.tif 000074
【０３７０】
Ｎ’−（６−｛３−［５（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチル｝−ピリジン−３−カルボニル）−ニコチノヒドラジド（Ｄｓ）
水和ヒドラジン３ｍＬを溶解したエタノール１５ｍＬの溶液に、原料Ｄ６（３７５ｍｇ）を添加し、室温で５ｈ撹拌した。反応液を濾過した。ケーキをエタノール及び少量の水で洗浄し、ケーキを乾燥した後に白色固体が得られた。さらなる精製をすることなく、次のステップの反応を直接に行った。
【０３７１】
６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチル｝ニコチノヒドラジド（５１）
Ｄｓ（２８０ｍｇ）を塩化メチレン２５ｍＬに添加し、濃塩酸（１００ｍｇ）を加えた後に、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ板（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を濾過し、ケーキをカラムクロマトグラフィーによって精製して、外観が白色固体である生成物１８０ｍｇが得られ、収率が９１．７％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．８６（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．４２〜８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．０１（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），７．９４（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ16Ｎ8Ｏ4  ４３３．２４  ［Ｍ＋１］+。  
【０３７２】
実施例５２
【０３７３】
【化６４】
0006669868.tif 000075
【０３７４】
Ｎ−ピペリジン−１−イル−６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（５２）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７とＮ−アミノピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ：６３２３４−７０−８）とを縮合反応させて、Ｄｔが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物４２ｍｇが得られ、収率が７０％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．５９（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．３５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．２１〜８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０３〜  ７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，４Ｈ  Ｊ＝５．２），１．６３〜１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４０〜１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ24Ｎ8Ｏ4  ５０１．３６  ［Ｍ＋１］+。  
【０３７５】
実施例５３
【０３７６】
【化６５】
0006669868.tif 000076
【０３７７】
６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチノイルメタンスルホニルヒドラジド（５３）
将３０（６０ｍｇ）をピリジン２ｍＬに添加し、塩化メタンスルホニル（２１．３ｍｇ）を滴下した後に、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ板（展開溶媒が塩化メチレン：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、外観が白色固体である生成物４ｍｇが得られ、収率が５．６％であった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ）９．７２（ｓ，１Ｈ）  ９．０７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．５７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３３〜８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１６〜８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０３〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．０），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝５．６），３．０３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ21Ｈ18Ｎ8Ｏ6Ｓ  ５１１．２６  ［Ｍ＋１］+。
【０３７８】
実施例５４
【０３７９】
【化６６】
0006669868.tif 000077
【０３８０】
Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−６−｛３−［５（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチル｝ニコチンアミド（５４）
実験操作は、実施例３３を参照し、中間体Ｄ７と４−アミノチオモルホリン−１，１−ジオキシド（ＣＡＳ：２６４９４−７６−８）とを縮合反応させて、Ｄｖが得られ、次に、ＴＨＰ脱保護した後、外観が白色固体である目標生成物３０ｍｇが得られ、収率が６９％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．０８（ｓ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）  ８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３７−８．３５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０  ），８．２２（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），  ８．１６〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０３〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝６．０），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝５．６），３．４４〜３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３０〜３．２５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ22Ｎ8Ｏ6Ｓ  ５５１．３３  ［Ｍ＋１］+。
【０３８１】
【化６７】
0006669868.tif 000078
【０３８２】
実験過程
３−シアノ−４−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチル｝−安息香酸メチル（Ｅ１）
アルゴンガス保護下で、Ｄ５（４００ｍｇ）及びＢ６（４００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ）に約１０分間で分割添加し、零度に維持した。反応混合物を零度で３０分間撹拌し、自然的に室温に昇温し、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣ板（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．５）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応混合物を濃縮乾燥して、次の反応に直接に投入した。
【０３８３】
３−シアノ−４−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチル｝−安息香酸（Ｅ２）
前のステップにおいてロータリー乾燥して得られた残渣に、エタノール１０ｍＬを添加し、さらに１０％水酸化ナトリウムを約４ｍＬ添加し、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ板（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．１）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物におけるエタノールを濃縮乾燥し、水２０ｍＬを加え、酢酸エチル３０ｍＬで二回抽出し、水相に飽和塩化アンモニウムを加え、固体が析出した。濾過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して白色固体１４０ｍｇが得られ、収率が２５．７％であった。
【０３８４】
実施例５５
３−シアノ−Ｎ−（Ｒ）（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチル｝ベンズアミド（５５）
実験操作は、実施例31を参照し、原料として化合物Ｅ３及びＤ−アミノプロパノール（ＣＡＳ：３５３２０−２３−１）を使用して、外観が白色固体である生成物４２ｍｇが得られ、収率が８１.８％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），８．４２〜８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０１〜  ７．９６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．９０〜  ５．８０（ｍ，３Ｈ），４．８０〜４．７０（ｍ，３Ｈ），４．０５〜３．９７（ｔ，１Ｈ），３．４９〜３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９〜３．３２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．８）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ21Ｎ7Ｏ5  ５００．３１  ［Ｍ＋１］+。
【０３８５】
実施例５６
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−４−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ベンズアミド（５６）
実験操作は、実施例35を参照し、原料として化合物Ｅ３及びＴＲＡＮＳ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩（ＣＡＳ：６８３２７−０４−８）を使用して、外観が白色固体である生成物４４ｍｇが得られ、収率が７８．５％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．４５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．４），８．３９（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．２７（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．０１〜７．９６（ｍ，１Ｈ）  ７．１９（ｓ，１Ｈ），５．９０〜５．８０（ｍ，３Ｈ），４．８１〜４．７３（ｍ，３Ｈ），４．０３〜３．９６（ｔ，２Ｈ），２．０４〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５２〜１．４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ27Ｈ23Ｎ7Ｏ5  ５２６．３１  ［Ｍ＋１］+。
【０３８６】
【化６８】
0006669868.tif 000079
【０３８７】
実験過程
ステップ１
５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−ギ酸エチル（Ｆ２）
塩化アセチル（１８ｇ）を酢酸（１０．５ｇ）に加え、室温で撹拌して、無水酢酸が得られた。
【０３８８】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．６ｇ）、酢酸（４８ｍＬ）及びエチルシアノホルメートＦ１（１０ｇ）をそれぞれ１００ｍＬの反応瓶に添加し、室温で撹拌し、さらに酢酸ナトリウム（１０．１ｇ）を約１５分間内で分割添加した。１８〜２８℃で反応混合物を２時間撹拌して、１５℃まで冷却した後、無水酢酸を約２０分間で前記反応液にゆっくり滴下した。添加が終わった時に温度が約２６℃に昇温し、続いて反応混合物を１５分間撹拌し、温度を９９℃に昇温して、１２時間反応した。反応液を室温に冷却して、酢酸を減圧乾燥し、酢酸エチル１００ｍＬ及び水２０ｍＬを加えて、さらに３０％炭酸カリウム溶液３７ｍＬを添加し、ｐＨ値を７に調整し、分液し、水相を酢酸エチル３０ｍＬ＊２にて抽出して、有機相を合わせ、水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリー乾燥して白色固体Ｆ２約１５ｇが得られ、収率が９５％であった。
【０３８９】
ステップ２
５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−ギ酸（Ｆ３）
室温で２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液６２ｍＬをＦ２（２０ｇ）の１００ｍＬエタノール溶液に滴下して、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ板（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．５）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、溶媒を減圧乾燥して、メタノールを加え、溶解まで撹拌し、濾過し、更にメタノールを減圧乾燥して、白色固体Ｆ３約８ｇが得られ、収率が４９％であった。
【０３９０】
ステップ３
５−メチル−（１，２，４）−オキサジアゾリル−３−カルボン酸  Ｎ’−（４−クロロ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジン（Ｆ４）
Ｆ３（７８９ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．５６ｇ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解して、零度に降温し、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．５７ｇ）を加え、アルゴンガス保護下で撹拌し、零度で２０分間撹拌し、（４−クロロ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジン（１ｇ）を加えて、反応混合物を零度に維持して１時間撹拌し、自然的に室温に昇温して終夜撹拌した。ＴＬＣ板（塩化メチレン：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．５）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を水１５ｍＬで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリー乾燥し、カラムを透過させて生成物３００ｍｇが得られ、収率が１９％であった。       
【０３９１】
ステップ４
６−クロロ−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（Ｆ５）
Ｆ４（８００ｍｇ）及びトリエチルアミン塩酸塩（６９ｍｇ）をキシレン１００ｍＬに添加して、３０分間加熱還流し、撹拌した。ＴＬＣ板（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．７）によれば、原料が完全に反応したことを示し、室温に冷却し、反応混合物を水１０ｍＬで洗浄し、水相を酢酸エチル２０ｍＬで二回抽出して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後にカラムを透過させ、（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）でシャワー洗浄して、黄色い固体Ｆ５約５８０ｍｇが得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．８２（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．４），８．１３〜８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０２〜７．９４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０３９２】
ステップ５
６−｛３−［５−メチル−イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチル｝ニコチン酸メチル（Ｆ６）
アルゴンガス保護下で、Ｆ５（２８６ｍｇ）及び６−ヒドロキシメチルニコチン酸メチルＡ２（３３４ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ）に分割添加し、零度に維持して、約１０分間で添加した。反応混合物を零度で３０分間撹拌し、自然的に室温に昇温し、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣ板（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．５）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を濃縮乾燥して、次の反応に直接に投入した。
【０３９３】
ステップ６
６−｛３−［５−メチル−イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチル｝ニコチン酸（Ｆ７）
前のステップにおいてロータリー乾燥して得られた残渣に、エタノール１０ｍＬを添加し、さらに１０％水酸化ナトリウムを約１．６ｍＬ添加し、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ板（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．１）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物におけるエタノールを濃縮乾燥し、飽和塩化アンモニウムを加え、固体が析出した。濾過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して白色固体様２４０ｍｇが得られ、収率が６０％であった。
【０３９４】
ステップ７
実施例５７
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−（６−｛３−［５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（５７）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）、１−エチル（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、Ｆ７（１２０ｍｇ）をそれぞれＤＭＦ５ｍＬに溶解し、アルゴンガス保護下、室温で１０分間撹拌し、（Ｒ）−２−アミノプロパノール（４５ｍｇ）とＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ）を反応混合物に添加して、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ板（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．３）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を塩化メチレン２５ｍＬ及び水３０ｍＬに添加し、分液し、有機相を水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、コラムを透過させ、白色固体５４ｍｇが得られ、収率が４４．９％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０１（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．２），８．６３〜８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３８〜８．３３（ｍ，２Ｈ），８．２４〜８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１７〜８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０５〜７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔ，２Ｈ  Ｊ＝６．０），４．０８〜３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４９〜３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８〜３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．８）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ20Ｎ8Ｏ4  ４６１．３０  ［Ｍ＋１］+。     
【０３９５】
【化６９】
0006669868.tif 000080
【０３９６】
実験ステップ
ステップ１  
３−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド（Ｇ１）
５０ｍＬ一口フラスコにＨＯＢｔ（８７８ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５００ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｄ２（７１５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加し、溶解まで撹拌し、アルゴンガス保護下でＲ−２−アミノプロパノール及びＤＩＰＥＡを添加し、常温で終夜撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことを示す。ＴＨＦを添加して溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥して黄色油状物６００ｍｇが得られ、収率が６０％であった。
【０３９７】
ステップ２  
実施例５８
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−３−（（（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾール［３，４］フタラジン−６−オキシ）メチレン］−イソオキサゾール−５−アミド（５８）
１００ｍＬ  三口フラスコにＧ１（１０５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、Ａ１（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、アルゴンガス保護下で溶解まで撹拌し、氷浴で０度に冷却し、ｔ−ＢｕＯＮａ（５１ｍｇ，１．５  ｅｑ）を添加した。添加が終わった後に撹拌し、自然的に昇温し、１．５時間反応した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１，Ｒｆ＝０．４）によれば、反応が完了したことを示す。反応混合液を水溶液３０ｍＬに注ぎ、塩化メチレン（５０ｍＬＸ２）で抽出し、有機層を合わせて、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後にシリカゲルカラムを透過させて精製を行い、白色固体３２ｍｇが得られ、収率が２２％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２〜３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ21Ｈ19Ｎ7Ｏ5  ４５０．２４  ［Ｍ＋１］+。
【０３９８】
【化７０】
0006669868.tif 000081
【０３９９】
実験過程
６−（３−フラン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチレン）−ニコチン酸メチル（Ｈ２）
Ｈ１（８１２ｍｇ）（製造はＵＳ６３１３１２５を参照）及び６−ヒドロキシメチルニコチン酸メチル（８１２ｍｇ）を無水テトラヒドロフランに溶解した後に、０℃、アルゴンガス保護下でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７６ｍｇ）を十分間内で分割添加した。反応液を０℃で半時間撹拌した後に、室温に昇温し、１時間撹拌した。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．５）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液を濃縮乾燥して、直接に次の反応に使用する。                                 
【０４００】
６−（３−フラン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチレン）−ニコチン酸（Ｈ３）
前のステップのＨ２をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した後に、室温で１０％水酸化ナトリウム水溶液（４．８ｍＬ）を添加した。反応液を室温で半時間撹拌した。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．１）によれば、原料が完全に反応したことを示す。 反応液を濃縮し、水２０ｍＬを添加して溶解し、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。水相を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、多量の固体が析出した。濾過し、ケーキを５ｍＬ水で洗浄し、真空乾燥して灰白色固体Ｈ３（５００ｍｇ，４３％）が得られた。
【０４０１】
実施例５９
Ｒ−６−（（（３−フラン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチレン）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−ニコチンアミド（５９）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＨ３（１１６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温で、アルゴンガス保護下で１０分間撹拌した。（Ｒ）−２−アミノプロパノール（４５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ）を順次に添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝20：１，Ｒｆ＝０．３）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液に塩化メチレン（２５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加した。有機相を水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって白色固体（２３．８ｍｇ，１７．８％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０４（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），８．３４（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝８．０），８．２８〜８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝７．６），７．９９〜７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０），７．１９（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．２），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝５．６），４．０６〜３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４９〜３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８〜３．３５（ｍ，１Ｈ  ）  １．１２（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．８）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ20Ｎ6Ｏ4  ４４５．３０  ［Ｍ＋１］+。
【０４０２】
【化７１】
0006669868.tif 000082
【０４０３】
合成ステップ
チオフェン−３−カルボン酸  Ｎ’−（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジン（Ｊ２）
Ｂ１０（６４０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４０ｍＬに溶解した後に、０℃、アルゴンガス保護下でビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ，１．５３ｇ，６ｍｍｏｌ）を一括添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、Ｊ１（９７０ｍｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で１時間撹拌した後に、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．５）によれば、原料が完全に反応したことを示す。濾過し、水１５ｍＬで洗浄し、乾燥生成物（０．９ｇ，５９％）が得られた。
【０４０４】
６−クロロ−３−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール［３，４−ａ］フタラジン（Ｊ３）
Ｊ２（９００ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン塩酸塩（６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をキシレン１００ｍＬに投入し、撹拌して、０．５時間加熱還流した。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．７）によれば、原料の大半が完全に反応したことを示す。室温に冷却し、水１０ｍＬを添加して希釈し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた粗生成物は、カラムクロマトグラフィーによって黄色固体８００ｍｇが得られた。
【０４０５】
６−（３−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチレン）−ニコチン酸メチル（Ｊ４）
Ｊ３（７１７ｍｇ）及び６−ヒドロキシメチルニコチン酸メチルを無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃、アルゴンガス保護下で、ｔ−ＮａＯＢｕ（５７６ｍｇ）を１０分間内で分割添加した。さらに混合物を０℃で０．５時間撹拌した後に、室温に昇温して１時間反応させた。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．５）によれば、原料が完全に反応したことを示す。溶媒を除去して、粗生成物を得て、次の反応に直接に使用する。
【０４０６】
６−（３−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチレン）−ニコチン酸（Ｊ５）
前のステップの生成物Ｊ４をエタノール１０ｍＬに溶解した後に、１０％水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを添加して、室温で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．１）によれば、原料が完全に反応したことを示す。溶媒エタノールを除去して、水２０ｍＬを加え、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。水層は、飽和塩化アンモニウム水溶液によってクエンチされた。大量の固体が析出し、濾過して、ケーキを水５ｍＬで洗浄し、真空乾燥して灰白色固体Ｊ５（５００ｍｇ，５１．７％）が得られた。
【０４０７】
実施例６０
Ｒ−６−（（（３−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチレン）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−ニコチンアミド（６０）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＪ５（１２１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温で、アルゴンガス保護下で１０分間撹拌した。（Ｒ）−２−アミノプロパノール（４５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ）を順次に添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝20：１，Ｒｆ＝０．３）によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応液に塩化メチレン（２５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加した。有機相を水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって白色固体（３６ｍｇ，２６％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．０４（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．６），８．５５〜８．５２（ｍ，２Ｈ），８．３７〜８．３３（ｍ，２Ｈ），８．２９〜８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１２〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９８〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９３〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８４〜７．７７（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝５．６），４．０６〜３．９９（ｍ，１Ｈ），３．４９〜３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８〜３．３５（ｍ，１Ｈ  ）１．１２（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．８）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ20Ｎ6Ｏ3Ｓ  ４６１．３０  ［Ｍ＋１］+。
【０４０８】
【化７２】
0006669868.tif 000083
【０４０９】
実験過程
４−エトキシ−２−オキソ−３−ブテン酸エチル（Ｋ２）
室温で、ビニルエチルエーテル（１４．４ｇ，２００ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２ｇ，１２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＡｃＯ）２（３ｍＬ）の混合物にクロログリオキシル酸エチル（５．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終わった後に、終夜撹拌した。ＴＬＣ検測によれば、原料が完全に反応したことを示す。反応混合物を濾過して、ケーキをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮して、黄色油状物である生成物７．３ｇが得られ、収率が１００％であった。
【０４１０】
６−メチルピリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（Ｋ３）
反応瓶にＫ２（１．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ピルビン酸エチル（１．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮＨ４（１．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨを添加して、均一に撹拌した後に、還流して終夜反応した。ＴＬＣ検測によれば、反応が完了したことを示す。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１−２：１）によって精製し、黒色油状物１．０ｇが得られ、収率が４２％であった。
【０４１１】
６−ヒドロキシメチル−２−メチルニコチン酸エチル（Ｋ４）
０度で、Ｋ３（１ｇ，４ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０．８８ｇ，６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物中にＮａＢＨ４（０．２２８ｇ，８ｍｍｏｌ）を分割添加し、添加が終わった後に、常温で終夜撹拌した。ＴＬＣ検測によれば、反応が完了したことを示す。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬＸ３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、シリカゲルカラムによって精製して、淡黄色固体３００ｍｇが得られ、収率が３８％であった。
【０４１２】
２−メチル−６−｛３−［５−（テトラヒドロピラン−２−オキシメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４］フタラジン−６−オキシメチル｝−ニコチン酸メチル（Ｋ５）
Ｄ４（１９３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＫ４（９８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、室温でｔ−ＢｕＯＮａ（７０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間撹拌反応した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１，Ｒｆ＝０．４）によれば、反応が完了したことを示す。反応液は、直接に次のステップに使用された。
【０４１３】
２−メチル−６−｛３−［５−（テトラヒドロピラン−２−オキシメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４］フタラジン−６−オキシメチル｝−ニコチン酸（Ｋ６）
室温で、前のステップの反応液に１０％  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、半時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１，Ｒｆ＝０．０１）によれば、反応が完了したことを示す。テトラヒドロフランを減圧乾燥し、水２ｍＬで溶解して、酢酸エチルで洗浄し、水層をクエン酸でｐＨ＝４に調整し、固体が析出し、濾過して、水で洗浄し、乾燥して、黄色固体５０ｍｇが得られ、収率が１９％であった。
【０４１４】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−６−｛３−［５−（テトラヒドロピラン−２−オキシメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４］フタラジン−６−オキシメチル｝−ニコチンアミド（Ｋ７）
２５ｍＬの一口フラスコにＨＯＢｔ（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ６（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、溶解まで撹拌し、アルゴンガス保護下でＲ−２−アミノプロパノール及びＤＩＰＥＡを添加し、常温で終夜撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことを示す。塩化メチレン２５ｍＬを添加して希釈し、水で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥して、分取シリカゲル板によって精製して黄色固体２５ｍｇが得られ、収率が４２％であった。
【０４１５】
実施例６１
Ｒ−６−（（（３−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝−Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル−２−）−２−メチルニコチンアミド（６１）
Ｋ７（２５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に濃塩酸（０．１ｍＬ）を加え、常温で３時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことを示す。反応混合液をｐＨ＝８−９に調整し、減圧濃縮して、分取シリカゲル板によって精製して白色固体８ｍｇが得られ、収率が４２％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．７３（ｍ，３Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ23Ｎ7Ｏ5  ４９０．２９  ［Ｍ＋１］+。
【０４１６】
【化７３】
0006669868.tif 000084
【０４１７】
実験過程
３−シアノ−４−｛イソオキサゾール−３−メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチル｝−安息香酸メチル（Ｌ２）
アルゴンガス保護下で、Ａ１（３００ｍｇ）及びＢ６（３００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８０ｍｇ）に分割添加し、零度に維持して、約１０分間で添加した。反応混合物を零度で３０分間撹拌し、自然的に室温に昇温し、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣ板（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．４）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物を濃縮乾燥して、次の反応に直接に投入した。
【０４１８】
３−シアノ−４−｛イソオキサゾール−３−メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチル｝−安息香酸（Ｌ３）
前のステップにおいてロータリー乾燥して得られた残渣に、エタノール８ｍＬを添加し、さらに１０％水酸化ナトリウムを約３ｍＬ添加し、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ板（塩化メチレン：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．１）によれば、原料が完全に反応したことを示し、反応混合物におけるエタノールを濃縮乾燥し、水２０ｍＬを加え、酢酸エチル３０ｍＬで二回抽出し、水相に飽和塩化アンモニウムを加え、固体が析出した。濾過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して白色固体１００ｍｇが得られ、収率が２７％であった。
【０４１９】
実施例６２  
３−シアノ−Ｎ−エチル−４−｛３−［５−メチル−イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシメチル｝ベンズアミド（６２）
実験操作は、実施例１を参照し、原料として化合物Ｌ３及びエチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：５５７−６６−４）を使用して、外観が白色固体である生成物３２ｍｇが得られ、収率が８６％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ19Ｎ7Ｏ3  ４５４  ［Ｍ＋１］+。
【０４２０】
生物学実験方法
最近の研究結果によれば、ＧＡＢＡＡ受容体は、少なくとも２種類の抑制モードを介した。即ち、持続性抑制（ｔｏｎｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）及びシナプス抑制（ｐｈａｓｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）である。ＧＡＢＡは、ｍｍｏｌレベルで濃度が増やす場合、ＧＡＢＡＡ受容体が速やかに脱感作になり、ＧＡＢＡに対する親和性が低く、持続性抑制になる。ＧＡＢＡが数百ナノモル乃至数十ミクロモルの濃度でＧＡＢＡＡ受容体を活性化すると、高親和性シナプス以外のＧＡＢＡＡ受容体はシナプス抑制を介し、神経興奮性及びシグナル伝達を調節する。（Ｆａｒｒａｎｔ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｔｈｅｍｅ：ｐｈａｓｉｃ  ａｎｄ  ｔｏｎｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＡＢＡ（Ａ）  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ６：２１５−２２９Ｙ）。Ｙｅｕｎｇ  ＪＹらは、低濃度のＧＡＢＡがα５−ＧＡＢＡＡ受容体をより容易に活性化できると報告した（Ｙｅｕｎｇ  ＪＹ  ｅｔ  ａｌ（２００３）．  Ｔｏｎｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＧＡＢＡA  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｒｅ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ，ｌｏｗ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｓｅｎｓｏｒｓ  ｆｏｒ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ＧＡＢＡ．  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；  ６３：２−８）。Ｋ．Ｙ．ＬＥＥは、２４時間培養して分離されたＤＲＧ細胞に、低濃度のＧＡＢＡによって活性化された持続的な高親和性のＧＡＢＡＡ電流が検測され、２０μＭ  ＧＡＢＡによって活性化された高親和性のＧＡＢＡＡ電流が約１００ｐＡ／ｐＦになると報告した。（Lee KY  ｅｔ  ａｌ．  Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ＧＡＢＡ（Ａ）  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｒａｔ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０８（２０１２）  １３３−１４２）。  
【０４２１】
２０１３年に、Ｉ．Ｌｅｃｋｅｒらは、α５−ＧＡＢＡＡ受容体インバースアゴニストＬ−６５５，７０８が、投与量依頼的に低濃度ＧＡＢＡ（５、５０及び５００ｎＭ）による電流を抑制でき、ＧＡＢＡ濃度が１μＭに増加すると、最大濃度のＬ−６５５，７０８が電流の１５％しか抑制できなく、ＧＡＢＡ濃度が続いて増加すると、Ｌ−６５５，７０８がＧＡＢＡによる電流に対して抑制作用がないと報告した。（Ｉ．  Ｌｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２０１３）．  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＡＢＡＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｖｏｌａｔｉｌｅ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｉｓ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｂｙ  α５−ＧＡＢＡＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  １１０（Ｓ１）：ｉ７３−ｉ８１）。
【０４２２】
α５ＩＡ（ＵＳ６２００９７５Ｂ１）は、代表性を有する５−ＧＡＢＡＡ受容体のインバースアゴニストである。
【０４２３】
【化７４】
0006669868.tif 000085
【０４２４】
１．細胞レベルのスクリーニング
本発明者らは、電気生理学的方法によって被験物質のインバースアゴニズム効率を検出した。具体的な方法は、以下のようである。
【０４２５】
1) ＧＡＢＡＡ受容体の異なるサブユニットをヒト腎上皮細胞系ＨＥＫ−２９３細胞系に表現させる。前記細胞を培地で培養し、疼痛抑制用医薬をスクリーニングするための細胞モデルとして使用する。αサブユニット、βサブユニット及びγサブユニットは、完全な機能性ＧＡＢＡＡ受容体を形成することにとって不可欠である。当該実施例で、本発明者らは、下記の細胞モデルを確立した。即ち、（ａ）α５サブユニット（タンパク質配列はｇｅｎＢａｎｋ  登録番号：ＮＰ＿００１１５８５０９を参照）、β３サブユニット（タンパク質配列はｇｅｎＢａｎｋ  登録番号：ＮＰ＿０６８７１２を参照）及びγ２サブユニット（タンパク質配列はｇｅｎＢａｎｋ  登録番号：ＮＰ＿９４４４９４を参照）を同時にＨＥＫ−２９３細胞系に表現し、α５サブユニットを含有する完全な機能性ＧＡＢＡＡ受容体を形成する。
【０４２６】
2) 細胞は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）で標識され、かつα５β２γ３受容体を表現するＨＥＫ−２９３細胞の安定発現株である。２９３細胞は、１０ｃｍペトリ皿で培養され、細胞が８０％-９０％に増殖するまで継代させる。継代する場合、まず、培地を吸引して、そして３ｍＬのＤＭＥＭ培地（ＧｉｂｃｏＴＭ）をペトリ皿に添加し、ペトリ皿を軽く振って、さらにＤＭＥＭを吸引した。３ｍＬのパンクレアチン（Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ  ０．０５％，ＧｉｂｃｏＴＭ）を添加し、３７℃で３分間消化した。次に、３ｍＬの完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％  ｈｏｒｓｅ  ｓｅｒｕｍ（ＧｉｂｃｏＴＭ））を添加し、ペトリ皿の底にある細胞を吹き散らし、１５ｍＬ遠心管（Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｒ））に転移して、２００ｇで３分間遠心した。上澄みを捨て、４ｍＬの完全培地を加え、軽くブローし、細胞を再懸濁した。細胞継代を行う場合、細胞懸濁液を１：５又は１：１０の比例で希釈する。電気生理学用細胞を制作する場合、細胞懸濁液を１：１２の比例で希釈した後に、予めＰｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅで処理されたスライドの２４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｒ））に添加して、細胞が接着した後に試験を行う。電気生理学用細胞の培養時間は、２４時間以内とする。
【０４２７】
3) 薬物濃度設定：薬物スクリーニングに使用される最終薬物濃度は、いずれも１００ｎＭとし、ＧＡＢＡ濃度範囲を０．０５〜０．１μＭとする。投与量−インバースアゴニズム効率（％）試験に使用される薬物の最終濃度は、１  ｎＭ、１０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ及び１０００ｎＭとする。電気生理学試験は、全細胞膜パッチクランプ法を採用し、電気生理学用の細胞外液の成分が、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ和１０ｍＭ  ｇｌｕｃｏｓｅ（ｐＨ  ７．４）であり；電気生理学用の電極内液の組成が、１４０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＫＯＨでｐＨ７．４に調節し、浸透圧が３２０−３３０  ｍＯｓｍ）である。電気生理学用の電極内液の組成が、１４０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＫＯＨでｐＨ７．４に調節し、浸透圧が２８５−２９５  ｍＯｓｍ）である。信号取得には、ＥＰＣ１０増幅器及びＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ）が使用される。記録電極は、ホウ珪酸ガラス（Ｓｕｔｔｅｒ）をドローして制作され、電極抵抗が５〜６ＭΩである。細胞外薬物投与は、ＯＣＴＡＦＬＯＷ  ＩＩＴＭシステムを採用する。記録する場合、ＧＦＰ陽性かつ個々に独立して増殖した細胞を選択する。記録過程において、細胞膜電位を−６０ｍＶに固定する。試験の場合、まず細胞外に細胞外液を約２０秒施す。ベースラインが安定した後に、細胞外液をＧＡＧＢに切り換える。この場合、ＧＡＢＡに引き起された電流を検出できる。約２０〜４０秒を経て、電流が安定した後に、細胞外液を対応する薬物溶液に切り換え、薬物の効果を検測する。最後に、溶液を細胞外液に切り換え、ベースラインが投与前のレベルに回復する時に、試験を終止する。ベースラインが回復できるデータだけには、後続の分析を行う。ＧＡＢＡは、最終濃度が０．０５〜０．１μＭになるように細胞外液に希釈する。その後、薬物を所定濃度になるように、ＧＡＢＡ含有細胞外液に希釈する。
【０４２８】
4) 実験結果の分析には、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアが使用される。分析する場合、薬物の投与前のＧＡＢＡ電流（Ｉｐｒｅ）及び投与後のＧＡＢＡ電流（Ｉｐｏｓｔ）をそれぞれ検測し、薬物効果は、下記の式から計算される。即ち、インバースアゴニズム効率（％）＝（Ｉｐｏｓｔ−Ｉｐｒｅ）＊１００／Ｉｐｒｅ。Ｎは、試験回数である。
【０４２９】
5) 化合物のスクリーニング結果は以下の通りである。
【０４３０】
【表３】
0006669868.tif 000086
【０４３１】
6) 化合物α５ＩＡ、０６及び０７の投与量−インバースアゴニズム効率（％）の結果：
【０４３２】
【表４】
0006669868.tif 000087
【０４３３】
２．薬物組織分布
血脳組織分布比は、ラットの血漿及び脳組織における化合物濃度のレベルを比較することで計算される。実験群動物は、血漿群と脳組織群との２群に分けられ、群毎に３匹が使用された。化合物検出には、それぞれ、薬物を１０ｍｇ／ｋｇの投与量で５０％ＰＥＧ４００に溶解して、動物に経口投与した。投与した後の１時間に、血清及び脳のサンプルを採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−ＡＪ（Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ  ５５００）によって検出した。プログラムＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用してデータを処理したところ、結果は以下の通りである。 
【０４３４】
【表５】
0006669868.tif 000088
【０４３５】
３．細胞レベルのスクリーニングの補充結果
本発明者らは、新たな電気生理学的方法によって被験物質の一部のインバースアゴニズム効率を改めて検証した。当該試験で、発明者らは、（Ｉ．  Ｌｅｃｋｅｒ，Ｙ．  Ｙｉｎ，Ｄ．  Ｓ．  Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｂ．  Ａ．  Ｏｒｓｅｒ，（２０１３）Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆｇＡＢＡＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｖｏｌａｔｉｌｅ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｉｓ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｂｙα５−ＧＡＢＡＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  １１０（Ｓ１）：  ｉ７３−ｉ８１）に報告された方法を参照し、電気生理学用細胞外液の成分を上記記載と同様にし、即ち、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭ  ｇｌｕｃｏｓｅ（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調節し、浸透圧が３２０  ｍＯｓｍ）である。電気生理学用電極内液の組成は、以下のように調製した。即ち、１４０ｍＭ  ＣｓＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、４ｍＭ  ＭｇＡＴＰ、２ｍＭ  ＴＥＡ（ＣｓＯＨでｐＨ７．４に調節し、浸透圧が２８５−２９５  ｍＯｓｍ）である。ＧＡＢＡ濃度の範囲は、０．１〜０．３μＭに調整した。他の操作方法は、上記の実験要求を参照した。群ごとの実験において、被験化合物のインバースアゴニズム効率は、α５ＩＡを対照化合物とする。２組の実験データは以下の通りである。
【０４３６】
化合物のスクリーニングの補充結果は以下のように示す。
【０４３７】
【表６−１】
0006669868.tif 000089
【０４３８】
【表６−２】
0006669868.tif 000090
【０４３９】
４．薬物組織分布
血脳組織分布比は、ラットの血漿及び脳組織における化合物濃度のレベルを比較することで計算される。実験群動物は、血漿群と脳組織群との２群に分けられ、群毎に３匹が使用された。化合物検出には、それぞれ、薬物を１０ｍｇ／ｋｇの投与量で５０％ＰＥＧ４００に溶解して、動物に経口投与した。投与した後の１時間に、血清及び脳のサンプルを採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−ＡＪ（Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ  ５５００）によって検出した。プログラムＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用してデータを処理したところ、結果は以下の通りである。 
【０４４０】
【表７】
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【０４４１】
２４番目の化合物がラットの血漿及び脳組織における化合物濃度のレベルについても検出した。実験群動物は、血漿群と脳組織群との２群に分けられ、群毎に３匹が使用された。化合物検出には、それぞれ、薬物を１ｍｇ／ｋｇの投与量で５％ＤＭＳＯ＋７０％ＰＥＧ４００＋２５％Ｈ２Ｏに溶解して、動物に経口投与した。投与した後の１時間に、血清及び脳のサンプルを採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−ＡＪ（Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ  ５５００）によって検出した。プログラムＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用してデータを処理したところ、結果は以下の通りである。 
【０４４２】
【表８】
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【０４４３】
上記結果から、本発明の化合物の生物学効果は、従来のα５−ＧＡＢＡＡ受容体インバースアゴニストより明らかに優れ、かつ本発明の化合物が脳に進入することなく、従来のα５−ＧＡＢＡＡ受容体インバースアゴニストが起こりうる恐怖及び不安の副作用を生じさせないと分かる。