(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の懸垂マイクロチャネル機械的共振器を制御し、前記共振器の挙動から情報を判定するためのシステムであって、前記システムは、
少なくとも１つの機械的共振器と、
前記共振器を駆動するように構成された励起要素と、
前記共振器の運動を監視するように構成されたセンサと、
前記励起要素と前記監視センサとの間のフィードバックにおける少なくとも１つの位相ロックループ（ＰＬＬ）であって、各ＰＬＬは、前記共振器の異なる共振モードにおいてまたはその近傍において動作するように構成されている、少なくとも１つのＰＬＬと、
共振器周波数偏移を示すＰＬＬ内部信号から情報を判定するように構成されたプロセッサと
を備え、
前記システムは、運搬された物質が前記共振器上のチャネルを通って流動するときに前記運搬された物質の存在に起因する前記共振器周波数偏移を測定することによって、前記少なくとも１つの懸垂マイクロチャネル機械的共振器上で前記運搬された物質の１つ以上の性質を判定するように構成されている、システム。
【請求項２】
前記ＰＬＬは、デジタル論理で実装されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記ＰＬＬは、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）上に実装されている、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
各ＰＬＬの伝達関数は、形状および帯域幅を含む所望の特性のために構成可能である、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記システムは、前記共振器上の運搬された物質の存在に起因する、共振偏移から１次元質量分布を判定するように構成されている、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
共振器のアレイは、ともに動作させられる、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記アレイのサイズは、１つ以上の共振器、１０個以上の共振器、または、５０個以上の共振器のうちの１つである、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記共振器の共振周波数は、少なくとも２ｋＨｚだけ分離されている、請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
前記共振器の周波数は、３０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚである、請求項６に記載のシステム。
【請求項１０】
前記共振器の寸法は、長さが１０ミクロン〜１０００ミクロンに及び、断面が１〜１００ミクロンに及ぶ、請求項６に記載のシステム。
【請求項１１】
１つ以上の懸垂マイクロチャネル機械的共振器を制御し、前記共振器の挙動から情報を判定するための方法であって、前記方法は、
励起要素を用いて前記共振器を駆動することと、
監視センサを用いて前記共振器の運動を感知することと、
前記励起要素と前記監視センサとの間のフィードバックにおける少なくとも１つの位相ロックループ（ＰＬＬ）を動作させることであって、各ＰＬＬは、前記共振器の異なる共振モードにおいてまたはその近傍において動作するように構成されている、ことと、
共振器周波数偏移を示すＰＬＬ内部信号から情報を判定することと、
運搬された物質が前記共振器上チャネルを通って流動するときに前記運搬された物質の存在に起因する前記共振器周波数偏移を測定することによって、前記共振器上で前記運搬された物質の１つ以上の性質を判定することと
を含む、方法。
【請求項１２】
前記ＰＬＬは、デジタル論理で実装されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＬＬは、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）上に実装されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
形状および帯域幅を含む所望の特性のために、各ＰＬＬの伝達関数を構成することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記共振器上の運搬された物質の存在に起因する、共振偏移から１次元質量分布を判定することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
共振器のアレイは、ともに動作させられる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記アレイのサイズは、１つ以上の共振器、１０個以上の共振器、または、５０個以上の共振器のうちの１つである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記共振器の共振周波数は、少なくとも２ｋＨｚだけ分離されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記共振器の周波数は、３０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記共振器の寸法は、長さが１０ミクロン〜１０００ミクロンに及び、断面が１〜１００ミクロンに及ぶ、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記機械的共振器は、懸垂共振器である、請求項１に記載のシステム。
【請求項２２】
前記懸垂共振器は、固定端および遊離端を伴うカンチレバー共振器、または、少なくとも２つの取付領域を伴う膜共振器のうちの少なくとも１つである、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記懸垂共振器は、流体チャネルを担持する、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記システムは、前記流体チャネル内で懸濁粒子を流動させるための流体制御要素を含み、前記共振偏移から判定される前記情報は、前記粒子の質量および位置を含む、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記機械的共振器は、懸垂共振器である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２６】
前記懸垂共振器は、固定端および遊離端を伴うカンチレバー共振器、または、少なくとも２つの取付領域を伴う膜共振器のうちの少なくとも１つである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記懸垂共振器は、流体チャネルを担持する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記流体チャネル内で懸濁粒子を流動させることを含み、前記共振偏移から判定される前記情報は、前記粒子の質量および位置を含む、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１４年１０月２８日に出願された米国仮出願第６２／０６９，７９３号に対して優先権を主張する。上記文献は、その全体として参照することによって援用される。
【０００２】
（技術分野）
本願は、共振器の制御された振動に関し、具体的には、懸垂マイクロチャネル共振器（ＳＭＲ）のデジタル的に実装された位相ロックループ（ＰＬＬ）制御に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
ＳＭＲは、流体中に懸濁された物質の急速特性評価を必要とする、医療および工業用途における使用を開発している。いくつかのＳＭＲ用途のための増加した自動化および高スループット要件は、ＳＭＲ用の振動制御ならびに共振偏移検出のための改良型技法から利益を享受し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
いくつかの実施形態では、１つ以上のＳＭＲを動作させるための制御システムおよび方法は、ＳＭＲ振動および共振偏移検出の精密な適合した制御を可能にする、ＳＭＲシステムの励起要素と運動感知要素との間のフィードバックループとして動作する、デジタル的に実装されたＰＬＬを含む。
【０００５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの機械的共振器と、共振器を駆動するための励起要素と、共振器の運動を監視するためのセンサと、励起要素と監視する要素との間のフィードバックにおける少なくとも１つの位相ロックループ（ＰＬＬ）であって、各ＰＬＬは、共振器の異なる共振モードにおいてまたはその近傍において動作するように構成される、ＰＬＬと、共振器周波数偏移を示すＰＬＬ内部信号から情報を判定するためのプロセッサとを含む、１つ以上の機械的共振器を制御し、共振器の挙動から情報を判定するためのシステムが提供され得る。
【０００６】
いくつかの実施形態では、励起要素を用いて共振器を駆動することと、共振器の運動を感知することと、励起要素と監視する要素との間のフィードバックにおける少なくとも１つの位相ロックループ（ＰＬＬ）を動作させることであって、各ＰＬＬは、共振器の異なる共振モードにおいてまたはその近傍において動作するように構成される、ことと、共振器周波数偏移を示すＰＬＬ内部信号から情報を判定することとを含む、１つ以上の機械的共振器を制御し、共振器の挙動から情報を判定するための方法が提供され得る。
【０００７】
いくつかの実施形態では、ＰＬＬは、デジタル論理で実装されてもよい。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ＰＬＬは、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）上に実装されてもよい。
【０００９】
いくつかの実施形態では、各共振器−ＰＬＬフィードバックループの伝達関数は、形状および帯域幅を含む所望の特性のために構成可能であってもよい。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本システムは、共振器上の運搬された物質の存在に起因する、共振偏移から１次元質量分布を判定するように構成されてもよい。
【００１１】
いくつかの実施形態では、共振器のアレイは、ともに動作させられてもよい。
【００１２】
いくつかの実施形態では、アレイサイズは、１つ以上の共振器、１０個以上の共振器、または５０個以上の共振器のうちの１つであってもよい。
【００１３】
いくつかの実施形態では、共振器の共振周波数は、少なくとも２ｋＨｚだけ分離されてもよい。
【００１４】
いくつかの実施形態では、共振器周波数は、３０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚであってもよい。
【００１５】
いくつかの実施形態では、共振器寸法は、長さが１０ミクロン〜１０００ミクロン、断面が１〜１００ミクロンに及ぶ。
【００１６】
いくつかの実施形態では、機械的共振器は、懸垂共振器であってもよい。
【００１７】
いくつかの実施形態では、懸垂共振器は、固定端および遊離端を伴うカンチレバー共振器、または少なくとも２つの取付領域を伴う膜共振器のうちの少なくとも１つであってもよい。
【００１８】
いくつかの実施形態では、懸垂共振器は、流体チャネルを担持してもよい。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本システムは、流体チャネル内で懸濁粒子を流動させるための流体制御要素を含んでもよく、共振偏移から判定される情報は、粒子の質量および位置を含む。
例えば、本願は以下の項目を提供する。
（項目１）
１つ以上の機械的共振器を制御し、前記共振器の挙動から情報を判定するためのシステムであって、前記システムは、
少なくとも１つの機械的共振器と、
前記共振器を駆動するための励起要素と、
前記共振器の運動を監視するためのセンサと、
前記励起要素と監視する要素との間のフィードバックにおける少なくとも１つの位相ロックループ（ＰＬＬ）であって、各ＰＬＬは、前記共振器の異なる共振モードにおいてまたはその近傍において動作するように構成されている、ＰＬＬと、
共振器周波数偏移を示すＰＬＬ内部信号から情報を判定するためのプロセッサと
を備える、システム。
（項目２）
前記ＰＬＬは、デジタル論理で実装されている、項目１に記載のシステム。
（項目３）
前記ＰＬＬは、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）上に実装されている、項目２に記載のシステム。
（項目４）
各ＰＬＬの伝達関数は、形状および帯域幅を含む、所望の特性のために構成可能である、項目２に記載のシステム。
（項目５）
前記システムは、前記共振器上の運搬された物質の存在に起因する、共振偏移から１次元質量分布を判定するように構成されている、項目４に記載のシステム。
（項目６）
共振器のアレイは、ともに動作させられる、項目１に記載のシステム。
（項目７）
前記アレイサイズは、１つ以上の共振器、１０個以上の共振器、または５０個以上の共振器のうちの１つである、項目６に記載のシステム。
（項目８）
前記共振器の共振周波数は、少なくとも２ｋＨｚだけ分離される、項目６に記載のシステム。
（項目９）
前記共振器周波数は、３０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚである、項目６に記載のシステム。
（項目１０）
共振器寸法は、長さが１０ミクロン〜１０００ミクロン、断面が１〜１００ミクロンに及ぶ、項目６に記載のシステム。
（項目１１）
１つ以上の機械的共振器を制御し、前記共振器の挙動から情報を判定するための方法であって、前記方法は、
励起要素を用いて前記共振器を駆動することと、
前記共振器の運動を感知することと、
前記励起要素と監視する要素との間のフィードバックにおける少なくとも１つの位相ロックループ（ＰＬＬ）を動作させることであって、各ＰＬＬは、前記共振器の異なる共振モードにおいてまたはその近傍において動作するように構成されている、ことと、
共振器周波数偏移を示すＰＬＬ内部信号から情報を判定することと
を含む、方法。
（項目１２）
前記ＰＬＬは、デジタル論理で実装されている、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記ＰＬＬは、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）上に実装されている、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
形状および帯域幅を含む所望の特性のために、各ＰＬＬの伝達関数を構成することを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記共振器上の運搬された物質の存在に起因する、共振偏移から１次元質量分布を判定することを含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
共振器のアレイは、ともに動作させられる、項目１１に記載の方法。
（項目１７）
前記アレイサイズは、１つ以上の共振器、１０個以上の共振器、または５０個以上の共振器のうちの１つである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記共振器の共振周波数は、少なくとも２ｋＨｚだけ分離される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記共振器周波数は、３０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚである、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
共振器寸法は、長さが１０ミクロン〜１０００ミクロン、断面が１〜１００ミクロンに及ぶ、項目１６に記載の方法。
（項目２１）
前記機械的共振器は、懸垂共振器である、項目１に記載のシステム。
（項目２２）
前記懸垂共振器は、固定端および遊離端を伴うカンチレバー共振器、または少なくとも２つの取付領域を伴う膜共振器のうちの少なくとも１つである、項目２１に記載のシステム。
（項目２３）
前記懸垂共振器は、流体チャネルを担持する、項目２２に記載のシステム。
（項目２４）
前記システムは、前記流体チャネル内で懸濁粒子を流動させるための流体制御要素を含み、前記共振偏移から判定される前記情報は、前記粒子の質量および位置を含む、項目２３に記載のシステム。
（項目２５）
前記機械的共振器は、懸垂共振器である、項目１１に記載の方法。
（項目２６）
前記懸垂共振器は、固定端および遊離端を伴うカンチレバー共振器、または少なくとも２つの取付領域を伴う膜共振器のうちの少なくとも１つである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記懸垂共振器は、流体チャネルを担持する、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記流体チャネル内で懸濁粒子を流動させることを含み、前記共振偏移から判定される前記情報は、前記粒子の質量および位置を含む、項目２７に記載の方法。
【００２０】
本明細書で提供される実施形態の側面および利点は、添付図面と合わせて以下の発明を実施するための形態を参照して説明される。図面の全体を通して、参照番号は、参照された要素の間の対応を示すために再利用され得る。図面は、本明細書に説明される例示的実施形態を図示するように提供され、本開示の範囲を限定することを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、例証的実施形態の簡略化された概略図である。
【図２】図２は、例証的実施形態による、ＰＬＬおよび共振器の線形位相モデルを示す。
【図３】図３は、例証的実施形態による、ＰＬＬのデジタル実装のブロック図である。
【図４】図４は、例証的実施形態による、ＳＭＲの最初の４つの共振の振幅および位相を示す。
【図５】図５は、例証的実施形態による、最初の４つのモードの予期および測定された閉ループ応答を示す。
【図６】図６は、例証的実施形態による、測定された周波数波形のＳＭＲレイアウトおよび部分を示す。
【図７】図７は、例証的実施形態による、懸垂流体チャネル共振器のアレイのための離間共振周波数の説明図である。
【図８】図８ａおよび８ｂは、例証的実施形態による、多くのカンチレバーを動作させるための例示的光学およびピエゾ抵抗設定を示す。
【図９】図９は、例証的実施形態による、例示的システム実装ＦＰＧＡの概略図を示す。
【図１０】図１０ａおよび１０ｂは、例証的実施形態による、ＳＭＲを通過する単一の１５０ｎｍ金ナノ粒子からの４つのモードにおける周波数ならびに位置信号を示す。
【図１１】図１１ａおよび１１ｂは、例証的実施形態による、ＳＭＲを通過する２つのナノ粒子の４つのモードにおける周波数ならびに位置信号を示す。
【図１２】図１２は、例証的実施形態による、１２カンチレバーＳＭＲアレイから測定された周波数信号を示す。
【図１３】図１３は、例証的方法のフローチャートである。
【図１４】図１４ａ、１４ｂ、および１４ｃは、種々の懸垂共振器特性を描写する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（詳細な説明）
概して説明される、本開示の側面は、構造、チャネル、およびある場合にはアクチュエータのための微細スケールの微細加工技法を使用して生産される、共振器に関する。微細加工は、ガラス、金属、プラスチック、およびシリコンならびにシリコン誘導体等の結晶性材料等の材料上のパターン化、エッチング、堆積、注入、および関連プロセスを含んでもよい。ドライバ、ＰＬＬ、ならびに他の要素は、同様に特定用途向け回路上に加工され得る、および／または任意の組み合わせにおいて離散構成要素で構成され得る、抵抗器、コンデンサ、トランジスタ、論理要素、および同等物を含む、電気構成要素から作製された電子回路を含んでもよい。
【００２３】
本明細書に説明される１つ以上の実施形態は、懸垂共振器技術に基づいて高スループット並列または直列測定システムの設計を可能にする、共振器の十分に制御された作動および検出アレイを提供してもよい。
【００２４】
本明細書に説明される１つ以上の実施形態は、懸垂共振器のための制御信号の精密な成形を提供してもよい。
【００２５】
ある場合には、懸垂マイクロまたはナノチャネル共振器（ＳＭＲ、ＳＮＲ、本明細書では同義的に使用される）として公知である、流体チャネルを担持する機械的共振器が、共振器を通過する物体の質量等の性質を測定するために望ましくあり得る。種々の流体チャネル共振器が、本明細書に添付される、組み込まれた参考文献で説明される。これらのデバイスは、概して、物体が振動している共振器に沿って通過する、流体デバイスを含んでもよい。オブジェクトが共振器に沿って移動すると、共振周波数が変化し、物体の質量等の性質の測定を可能にする。そのような共振器は、細胞または他の粒子の性質を分析するために使用されてもよい。
【００２６】
マイクロおよびナノ機械的共振器は、それらの高品質係数および極小サイズに起因して、微弱力、電場または磁場、および質量変化等の外部摂動に極めて敏感である。１つ以上の振動モードにおいてそのような共振器の振動周波数を監視することは、これらのわずかな摂動を検出して定量化するための技法である。複数の振動モードにおいて単一のデバイス上の複数の機械的共振器もしくは単一の共振器を使用することは、着目測定のための向上したスループットおよび／または追加機能性を提供する。細胞の成長速度を測定するための共振器のアレイは、本願と共同所有され、参照することによって組み込まれる、米国特許第９，１３４，２９５号で説明される。制御可能な帯域幅を伴う拡張可能な高精度技法が、同時に振動して多数の共振を監視するために望ましくあり得る。
【００２７】
共振器システムは、ある場合には、動作のために自励式ループを利用してもよい。共振器の運動が増幅され、遅延させられ、励起信号としてフィードバックされる、自励式ループは、常にその共振周波数において共振器を振動させ続け、高い帯域幅測定を提供する。しかしながら、単一の合計出力、例えば、共振器の複数のモードを用いて、複数の共振に適用されるとき、雑音を最小限にし、共振周波数を精密に測定するために望ましくあり得る、個々のモードのための位相偏移および振動振幅を最適化することが困難であり得る。したがって、複数の共振において持続振動を達成することは、各共振の運動の検出、各共振信号の独立処理、および共振の同時励起を必要とし得る。これは、単一の共振器のための複数の共振モードを観察するため、または共通励起を伴う複数の共振器からの共振モードを観察するため、もしくは２つの組み合わせのいずれかのために有利であり得る。
【００２８】
複数のモードを制御することは、各共振のための専用位相ロックループ（ＰＬＬ）１を割り当てることによって達成され得る（図１）。最高精度に関して、ＰＬＬ利得パラメータは、（閉ループ内の）共振器（１）−ＰＬＬ（２）システムが、共振周波数の変化への所望の応答を有するように設定され、例えば、バターワース型応答のためパラメータが、表１に挙げられる。本アプローチは、所望の位数および帯域幅における恣意的伝達関数（チェビシェフ、楕円、ベッセル等）、または所望の形状および帯域幅を伴う任意の伝達関数を達成するために使用されることができる。一般に、所望の周波数まで比較的平坦であるようにＰＬＬの伝達関数を設定し、着目連続周波数、すなわち、他の共振器周波数または他のモード周波数の間の急速ロールオフを設定することが望ましくあり得る。しかしながら、他の伝達関数も着目され得る。
【００２９】
表１：帯域幅βを伴うｎ次バターワース型応答のための最適なＰＬＬパラメータ
【表１】
0006727198.tif 000002
【００３０】
閉ループ伝達関数を設計するために、その共振周波数の周囲の調和振動子の位相領域伝達関数が導出され、一般的共振器−ＰＬＬシステムの伝達関数を計算するために使用される（図２）。次いで、所望の帯域幅βおよび位数ｎを伴うバターワースフィルタに共振器−ＰＬＬシステムを単純化する、ＰＬＬパラメータ（表１）が計算される。所望の位数および帯域幅のための必要ＰＬＬパラメータは、対応する共振および所望の測定帯域幅の時間定数τ（周波数および品質係数の関数）に依存する。
【００３１】
本技法の望ましい側面は、拡張可能性である。アナログＰＬＬシステムは、概して、容易に拡張されないが、例示的ＰＬＬは、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）上にデジタル的に実装されてもよい（図３）。したがって、最大Ｎ個のＰＬＬが、１つのＰＬＬを実装することと同様の努力で実装され得、Ｎは、ＦＰＧＡの論理要素および他のリソースの数に依存する。２つの例示的実装では、Ａｌｔｅｒａ  Ｃｙｃｌｏｎｅ  ＩＶ  ＦＰＧＡおよびＡｌｔｅｒａ  Ｓｔｒａｔｉｘ  ＩＶ  ＦＰＧＡが使用され、それぞれ、Ｎ＝１２ならびにＮ＝６２を生じた。より大型のＦＰＧＡは、何百もの共振器の同時測定を可能にし得る。
【００３２】
乗算器として実装される位相誤差検出器を含む、例証的ＰＬＬ要素が実装されてもよく、その後に、可変速度変化係数を伴う２次カスケードインテグレータコム（ＣＩＣ）低域フィルタが続く。ＣＩＣフィルタは、デジタル論理で表すことが非常に効率的であり、したがって、多くのＰＬＬが単一のＦＰＧＡ上で適合できることを確実にすることに役立つ。ＣＩＣ出力は、入力信号の振幅ではなく位相誤差のみを表すように、（ロックイン増幅器と類似する様式において機内で計算される）入力信号規模に対して正規化される。次いで、本位相誤差信号は、２次区分（ＳＯＳ）双２次フィルタの構成可能なセットを通過させられ、次いで、数値制御発振器（ＮＣＯ）の周波数の比例および積分制御の両方に使用されてもよい。次いで、ＮＣＯ出力は、駆動電子機器に渡される前に、恣意的位相によって偏移させられる。本位相偏移は、共振器の振動振幅を最大限にする、またはループに存在する雑音を最小限にするように選定されてもよい。出力はまた、選定された振幅において共振器を駆動するように恣意的に再拡張されることができる。
【００３３】
ＰＬＬパラメータ（ＣＩＣフィルタ速度、ＳＯＳフィルタパラメータ、比例利得、積分利得、位相偏移、駆動振幅）は、必ずしもＦＰＧＡコードにハードコード化されるわけではないが、オンＦＰＧＡ  ＣＰＵ（ここではＡｌｔｅｒａからのＮＩＯＳ  ＩＩプロセッサとして実装される）によって読み取られるとともに書き込まれることもできる。本実施形態では、ＣＰＵが、データが記憶および分析されることができる、ＰＣまたは他のコンピュータデバイスとのイーサネット（登録商標）ベースの通信のためのソケットを開く。ＰＣはまた、オンＦＰＧＡ  ＣＰＵがこれらの制御パラメータをオンザフライで変更することを要求することもできる。
【００３４】
ＦＰＧＡとＰＣとの間の通信は、ＴＣＰ（パラメータ値を設定する）およびＵＤＰ（ＦＰＧＡから周波数データを受信するＰＣ）を介して、イーサネット（登録商標）を経由し得る。本実施例では、毎秒１００，０００を上回る３２ビット周波数値が、いかなる損失データも伴わずに送信され得、デルタ符号化のような方式を介した周波数データのさらなる圧縮が、本帯域幅を増加させ得る。
【００３５】
ＰＣがＰＬＬパラメータを制御することができるため、共振器システムの伝達関数が測定され、共振が検出されてＱが計算され、次いで、ＰＬＬパラメータが、各共振器のための任意の恣意的伝達関数を取得するよう自動的に設定される（例えば、固定帯域幅までの平坦な周波数応答を伴って、全ての共振器が同等に挙動することを所望し得る）ように、設定プロセス全体が容易に自動化されることができる。
【００３６】
アナログ／デジタルおよびデジタル／アナログ変換が、本実施例では１４ビット変換器を用いて１００ＭＨｚにおいて行われる。例示的システムは、理論上、最大５０ＭＨｚであるが、実際にはおそらく２５ＭＨｚを下回る共振のために適用可能である。唯一の要件としては、共振器信号が（光学レバー、ピエゾ抵抗器、または容量センサを含む、種々の手段のうちのいずれかによって）電気信号に変換されることができ、ＦＰＧＡからの電気駆動信号が、（圧電、静電気、熱、磁気作動を含む、種々の手段のうちのいずれかによって）共振器上の駆動力に変換されることができる。
【００３７】
例示的制御システムは、２つの方法で、すなわち、第１に、同時に複数のモードで懸垂ナノチャネル共振器（ＳＲ）を使用して、第２に、単一のチップ上で１２個の懸垂マイクロチャネル共振器（ＳＭＲ）のアレイにおいて、試験された。ＳＮＲは、ナノ粒子の重量を量るために以前から利用されている統合流体チャネルを伴う高品質係数カンチレバーである。吸着によって動作する質量センサと異なり、ＳＮＲは、溶液中の流動粒子の重量を量る。各粒子は、ＳＮＲ内の粒子浮力質量および流路の関数である、周波数変調信号を生成する。したがって、ＳＮＲ内のナノ粒子の位置および質量をリアルタイムで監視することは、同時に複数のモードを振動させるだけではなく、広い帯域幅および高い精度でそうすることを必要とし得る。
【００３８】
例示的デジタル制御システムは、同時に４つのＰＬＬを用いて、フィードバックにおいてＳＮＲで試験された。最も低い４つのモード周波数が測定され、所望の１次伝達関数（図５）を達成するようにＰＬＬパラメータ（表１）を計算するための対応するＱ係数（図４）が測定された。次いで、１００および１５０ｎｍ金ナノ粒子が、モード振動周波数（図６）を記録しながらＳＮＲを通して流動させられる。ＳＮＲを通過するナノ粒子から観察される信号は、理論によって予測されるものと非常に良く合致し、例示的ＰＬＬアレイが、各モードの共振周波数の高帯域幅、低雑音、および低歪曲の測定を提供することを示す。本システムが高度に拡張可能であるため、本同一アプローチは、異なる周波数において複数の共振を伴う任意のシステムに適用されることができる。
【００３９】
例示的制御システムの第２の試験は、異なる共振周波数（図７）を用いて共振器のアレイを動作させることであった。共振器は、単一のアクチュエータ（ここでは、チップの下に配置された単一の圧電セラミック）が共振器の全てを振動させるために使用され、単一の検出器（本実施形態では、光検出器４）が共振器の位置の全ての重畳を受信する（図８ａ）ように構成される。共振器の流体チャネルは、任意の所望のパターン（直列、並列等）で構成されてもよいが、ここでは直列に接続された。ここで議論される試験では、１２個のカンチレバーが、流体的に並列に接続されたが、並行して同時に測定されて振動させられた。したがって、図９は、一連の細胞および粒子が、次々に各カンチレバーを通って連続的に流動する、１２個全てのカンチレバーの周波数応答を示す。図８ｂに示されるように、いくつかの実施形態では、ピエゾ抵抗運動読出システムが、読出機構として採用されてもよい。
【００４０】
８ａおよび８ｂの両方では、全ての共振器からの位置信号は、単一の物理的（電圧）信号に合体される。８ａに示される例示的実施形態では、単一の光源（４）が、同時に（ここでは隣り合って配列される）アレイ内の全ての共振器を照射するために使用される。反射光は、全ての共振器位置信号の重畳を効果的に測定する、単一の光検出器に向かって方向転換される。同様に、８ｂに示される例示的実施形態では、多くの共振器ピエゾ抵抗器が、最初に、（示されるように）直列に、または並列に、もしくはそれらの合計抵抗が個々の共振器ピエゾ抵抗器の抵抗のほぼ線形結合である、任意の配列で組み合わせられる。本複合抵抗は、ホイートストンブリッジ（５）の１つの縁として使用され、次いで、増幅されて、図８ｂにおける光学信号に類似する信号、すなわち、全ての共振器の位置信号の重畳を生じる。次いで、ＦＰＧＡ上のＰＬＬのアレイは、（全て異なる周波数にあるため）各共振器の周波数信号を個別に変調し、各ＰＬＬは、その対応する共振の共振周波数における正弦波駆動信号を生成する。ＰＬＬ出力は、集合的にＦＰＧＡ上で合計され、次いで、単一のアクチュエータ、本実施形態では、圧電セラミックを駆動するために使用されるが、静電または光学励起方法も含み得る。
【００４１】
本明細書および組み込まれた参考文献で説明される共振器は、従来の計装を用いて測定することが困難であり得る、個々の粒子または他の物体の測定のために設計されてもよい。したがって、共振器は、概して、十分に小型であるため、マイクロ電子機械的システム（ＭＥＭＳ）微細加工技法を用いて作製される。本明細書に説明される実施形態に好適な機械的共振器は、検出可能な標的粒子のタイプに好適な寸法の種類に分類される。例示的種類は、大型、中型、および小型規模におけるデバイスを含み、これらの種類の３つ全てが、カンチレバーアレイで、および／または多重モード動作のために使用されてもよい。
【００４２】
大型（ＬＳＭＲ）：
ａ．カンチレバー断面が、典型的には、約１９×５７μｍであり、内部チャネルは、１５×２０μｍである。
ｂ．２００〜５００μｍの典型的長さ
ｃ．約０．１ｐｇ程度の検出可能な質量であるが、典型的には、５〜５００ｐｇの浮力質量を伴う酵母または哺乳類細菌を検出するためにこれらを使用する。
【００４３】
中型（ｍＳＭＲ）：
ａ．カンチレバー断面が、典型的には、約４×１９μｍであり、内部チャネルが、３×５μｍである。
ｂ．１００〜４００μｍの典型的長さ
ｃ．典型的には、０．５ｆｇ〜５００ｆｇの浮力質量を伴う細菌を検出するために使用される、約０．２ｆｇ程度の検出可能な質量
【００４４】
小型（懸垂ナノチャネル共振器またはＳＮＲ）：
ａ．カンチレバー断面が、典型的には、１×５μｍであり、内部チャネルが、０．４×１μｍである。
ｂ．２０〜２００μｍの典型的長さ
ｃ．約５〜１０ａｇの最小検出可能質量。ナノ粒子（ウイルス、ＤＮＡオリガミ、タンパク質凝集体、リポソーム等）を検出するために使用される。
【００４５】
分かり得るように、寸法は、長さ１〜１０００ミクロンおよび断面１〜１００ミクロンの範囲を網羅する。シリコンおよび／または他の微細加工可能材料で実装される、これらのサイズは、数十キロヘルツ〜最大数十メガヘルツの範囲内の共振周波数につながる。微細加工技法の改良は、より高い共振周波数において動作する、さらに小型でより敏感な測定を提供し得るが、電子機器の改良もまた、より速いＰＬＬ動作を可能にするであろう。したがって、本明細書で開示される技法は、現在の性能測定基準によって限定的であることを意図しないが、例示的種類は、本用途が、容易に行われない、または多くの場合、他の分析技法では可能ではない、測定を含むことを示す。
【００４６】
本明細書で開示される技法は、上記のように、共振器のアレイならびに単一の共振器に好適であり、共振器のアレイが、共通励起および／または信号検出のある組み合わせを用いて動作させられる場合に望ましくあり得る。図７に示されるように、アレイ内の個々の共振器は、異なる長さまたは断面を伴って加工されてもよく、各共振器のための異なる共振周波数を生じる。図７は、カンチレバーが長さ３５０〜４５０μｍに及ぶ、１２カンチレバーアレイ内の全ての共振器の合計のための伝達関数を示す。本配列に関して、図８ａおよび８ｂに示されるように、示されるような共通アクチュエータ２を用いてアレイを励起させ、共通検出器４または５を用いて共振器の移動を観察することが便宜的であり得る。本配列では、励起および検出器信号は、それぞれ、アレイ内の各共振器の共振周波数に適合された中心周波数および通過帯域を伴う伝達関数とともに、図９に示されるような個々のＰＬＬ１を用いて、フィードバックしてもよい。共振周波数の間隔が、各共振器内の着目質量の通過に起因する、共振周波数の変化に適応するために十分に広く選定される場合には、本システムは、たとえその共振周波数が急速に変化していたとしても（例えば、粒子が共振器上のチャネルを通過する）、全ての共振器が常にその共振周波数において振動していることを確実にすることができる。
【００４７】
共振器アレイシステムのいくつかの実施例は、共振器あたり約１００〜１０００Ｈｚ、したがって、少なくとも約２ｋＨｚの間隔という測定帯域幅目標となり、保守的な現在の設計は、図７に示されるように約３０ｋＨｚである。
【００４８】
標的共振器数：単一のチップ上に最大１２個のカンチレバーを伴う例示的設計が試験されており、チップ上に４０個のカンチレバーを伴う設計が加工されている。１００個以上のカンチレバーが、現在の加工およびＦＰＧＡ実装ＰＬＬ制御を用いて可能である。
【００４９】
同時に測定される複数の共振器モードからの周波数信号を使用して、共振器を通って流動する質点の位置を推定することができる。図１０ａは、単一の１５０ｎｍ金ナノ粒子が共振器を通って流動するにつれて、長さ２００ミクロンの懸垂ナノチャネル共振器の最初の４つの屈曲モードのための共振周波数信号を示す。図１０ｂは、粒子位置を推定するために本周波数情報を使用する能力を実証する（ここでは、粒子がカンチレバーの先端まで流動し、次いで、カンチレバーの基部に戻る）。
【００５０】
図１１ａおよび１１ｂは、複数のモードを使用することによって、たとえ同時に共振器を装填する複数の質点があったとしても、複数のモードを使用して分解され得ることを実証する。実施例Ａ（１１ａ）およびＢ（１１ｂ）は、２つのナノ粒子がほぼ同時にＳＮＲナノチャネルを通過するが、それらの位置および質量が精密に推定されることができる（中央パネル、下パネルでは概略的に示される）、２つの別個の事例である。
【００５１】
図１２は、単一のチップ上に配列された１２個のＳＭＲから共振周波数データを同時に獲得するＰＬＬアレイの能力を実証する。周波数信号は、各共振器から直接比較可能であるように、周波数（Ｈｚ）から質量（ｐｇ、１ピコグラム＝１０−１２ｇ）への変換後に示されている。各下向きのスパイクは、アレイ内のＳＭＲを通過する単一の細胞である。ここで採用されるアレイでは、ＳＭＲは、流体的に直列に接続され、したがって、各後続のＳＭＲは、わずかに後の時点であるが、前のＳＭＲとほぼ同一の信号を測定する。
【００５２】
図１３は、方法の実施形態のフローチャートである。ステップ１３０１は、流体チャネルを担持する少なくとも１つの機械的共振器を通して流体を流動させることを含み、ステップ１３０２は、励起要素を用いて共振器を駆動することを含み、ステップ１３０３は、共振器の運動を感知することを含み、ステップ１３０４は、励起要素と監視する要素との間のフィードバックにおける少なくとも１つの位相ロックループ（ＰＬＬ）を動作させることを含み、各ＰＬＬは、共振器の異なる共振屈曲モードにおいてまたはその近傍において動作するように構成されてもよく、ステップ１３０５は、粒子の質量および位置に起因する共振器周波数偏移を示すＰＬＬ内部信号から、共振器上のチャネルを通って流動する粒子の位置および質量を判定することを含む。
【００５３】
ここまで説明された例証的実施形態は、流体チャネルを担持する懸垂共振器を参照してきたが、開示される技法は、好適な駆動および運動感知要素を伴う任意の機械的共振器に適用可能である。懸垂共振器、具体的には、そのような共振器のアレイは、これらの制御技法から利益を享受し得る。図１４ａに示されるように、懸垂共振器２は、すでに説明されたような固定端および遊離端を伴うカンチレバーの形態を成してもよい、または２つ（図１４ｂ）もしくはそれを上回る（図１４ｃ）取付領域において懸垂される、懸垂膜共振器２の形態を成してもよい。そのような懸垂共振器は、上記で説明されるように流体チャネルを担持してもよい、もしくは中実であり得る、および／または非流体チャネルサンプルホルダ、吸着部位、トラップ、もしくは着目物質を運搬する他の手段を有してもよい。好適な共振器のための流体チャネル内で流動する粒子、吸着された粒子、またはその他を含む、これらの共振器によって運搬される物質は、共振器の共振挙動に影響を及ぼすであろう。運搬された物質の存在に起因する共振偏移を測定することは、運搬された物質の性質についての情報を提供し得る。運搬された物質についての質量および位置情報は、一実施例である。他の効果が、共振器の共振挙動に影響を及ぼし得る。それらの構成に応じて、共振器は、力、電場および磁場、温度変化、ならびに他の効果に敏感であり得、これらのうちのいずれかが、好適に構成された共振器の共振偏移を引き起こし得る。本明細書に説明される制御技法は、共振偏移を引き起こす効果に起因する、共振器の挙動の任意の測定から利益を享受し得る。
【００５４】
本明細書に説明される実施形態は、例示である。修正、再配列、代用プロセス等が、これらの実施形態に行われ、依然として本明細書に記載される本教示内に包含され得る。本明細書に説明されるステップ、プロセス、または方法のうちの１つ以上は、好適にプログラムされる、１つ以上の処理および／またはデジタルデバイスによって実行されてもよい。
【００５５】
実施形態に応じて、本明細書に説明される実施形態のうちのいずれかのある行為、事象、または機能は、異なる順序で行われることができ、追加され、合併され、または完全に除外されることができる（例えば、全ての説明される行為または事象が、実施形態の実践のために必要なわけではない）。また、ある実施形態では、行為または事象は、連続的ではなく、例えば、マルチスレッド処理、割り込み処理、または複数のプロセッサもしくはプロセッサコア、または他の並列アーキテクチャを通して、同時に行われることができる。
【００５６】
本明細書に開示される実施形態に関連して説明される種々の例証的論理ブロック、モジュール、アナログ電子機器、および方法ステップは、電子ハードウェア、コンピュータソフトウェア、または両方の組み合わせとして実装されることができる。ハードウェアおよびソフトウェアの本互換性を明確に例証するために、種々の例証的構成要素、ブロック、モジュール、およびステップが、概して、それらの機能性に関して上記で説明されている。そのような機能性がハードウェアまたはソフトウェアとして実装されるかどうかは、全体的システムに課される特定の適用および設計制約に依存する。説明される機能性は、各特定の用途のために様々な方法で実装されることができるが、そのような実装決定は、本開示の範囲からの逸脱を引き起こすと解釈されるべきではない。
【００５７】
本明細書で開示される実施形態に関連して説明される種々の例証的論理ブロックおよびモジュールは、具体的命令を伴って構成されるプロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）もしくは他のプログラマブル論理デバイス、離散ゲートもしくはトランジスタ論理、離散ハードウェア構成要素、または本明細書に説明される機能を果たすように設計されるそれらの任意の組み合わせ等の機械によって、実装または実施されることができる。プロセッサは、マイクロプロセッサであり得るが、代替案では、プロセッサは、コントローラ、マイクロコントローラ、または状態機械、同部品の組み合わせ、もしくは同等物であり得る。プロセッサはまた、コンピュータデバイスの組み合わせ、例えば、ＤＳＰおよびマイクロプロセッサの組み合わせ、複数のマイクロプロセッサ、ＤＳＰコアと併せた１つ以上のマイクロプロセッサ、または任意の他のそのような構成として実装されることもできる。例えば、「ＰＣ」として識別されるデバイスに割り付けられる機能は、離散メモリチップ、マイクロプロセッサ内のメモリの一部、フラッシュ、ＥＰＲＯＭ、または他のタイプのメモリ、もしくはコンピュータデバイスを使用して実装されてもよい。
【００５８】
本明細書で開示される実施形態に関連して説明される、方法、プロセス、またはアルゴリズムの要素は、直接的にハードウェアで、プロセッサによって実行されるソフトウェアモジュールで、または２つの組み合わせで具現化されることができる。ソフトウェアモジュールは、ＲＡＭメモリ、フラッシュメモリ、ＲＯＭメモリ、ＥＰＲＯＭメモリ、ＥＥＰＲＯＭメモリ、レジスタ、ハードディスク、リムーバブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、または当技術分野で公知である任意の他の形態のコンピュータ可読記憶媒体内に常駐することができる。例示的記憶媒体は、プロセッサが記憶媒体から情報を読み取り、情報を記憶媒体に書き込むことができる、プロセッサに結合されることができる。代替案では、記憶媒体は、プロセッサと一体的であり得る。プロセッサおよび記憶媒体は、ＡＳＩＣ内に常駐することができる。ソフトウェアモジュールは、ハードウェアプロセッサにコンピュータ実行可能命令を実行させる、コンピュータ実行可能命令を備えることができる。
【００５９】
とりわけ、「ｃａｎ（〜することができ）」、「ｍｉｇｈｔ（し得る）」、「ｍａｙ（〜してもよい）」、「ｅ．ｇ．（例えば）」、および同等物等の本明細書で使用される条件語は、別様に具体的に記述されない限り、または使用される文脈内において別様に理解されない限り、概して、ある実施形態が、ある特徴、要素、および／または状態を含む一方で、他の実施形態が、それを含まないことを伝えることを意図している。したがって、そのような条件語は、概して、特徴、要素、および／または状態が、何らかの点において、１つ以上の実施形態に要求される、または１つ以上の実施形態が、必然的に、作者の入力またはプロンプトの有無を問わず、これらの特徴、要素、および／または状態が含まれるか、もしくは任意の特定の実施形態で行われるものであるかどうかを決定するための論理を含むことを示唆することを意図していない。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（〜を備える）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（〜を含む）」、「ｈａｖｉｎｇ（〜を有する）」、「ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ（〜を伴う）」、および同等物は、同義語であり、制約しない様式で包括的に使用され、付加的要素、特徴、行為、動作等を除外しない。また、用語「ｏｒ（または）」は、例えば、要素のリストを接続するために使用されるときに、用語「ｏｒ（または）」が、リストの中の要素のうちの１つ、いくつか、もしくは全てを意味するように、（その排他的な意味ではなく）その包括的な意味で使用される。
【００６０】
「Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの少なくとも１つ」という語句等の離接語は、別様に具体的に記記述されない限り、項目、用語等が、Ｘ、Ｙ、もしくはＺのいずれか一方、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、Ｘ、Ｙ、および／またはＺ）であり得ることを提示するために一般的に使用されるものとして、文脈とともに別様に理解される。したがって、そのような離接語は、概して、少なくとも１つのＸ、少なくとも１つのＹ、または少なくとも１つのＺがそれぞれ存在することを、ある実施形態が要求することを示唆するように意図しておらず、かつ示唆するべきではない。
【００６１】
用語「ａｂｏｕｔ（約）」または「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ（およそ）」および同等物は、同義語であり、用語によって修飾される値が、範囲が±２０％、±１５％、±１０％、±５％、もしくは±１％であり得る、それと関連付けられる理解された範囲を有することを示すために使用される。用語「ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ（実質的に）」は、結果（例えば、測定値）が標的値に近いことを示すために使用され、「近い」とは、例えば、結果が値の８０％以内、値の９０％以内、値の９５％以内、または値の９９％以内であることを意味することができる。
【００６２】
別様に明示的に記述されない限り、「ａ」および「ａｎ」等の冠詞は、概して、１つ以上の説明される項目を含むと解釈されるべきである。したがって、「〜するように構成されるデバイス」等の語句は、１つ以上の記載されるデバイスを含むことを意図している。そのような１つ以上の記載されるデバイスはまた、記述された列挙を実行するように集合的に構成されることもできる。例えば、「列挙Ａ、Ｂ、およびＣを実行するように構成される１つのプロセッサ」は、列挙ＢおよびＣを実行するように構成される第２のプロセッサと連動する、列挙Ａを実行するように構成される第１のプロセッサを含むことができる。
【００６３】
上記の発明を実施するための形態は、例証的実施形態に適用されるような新規特徴を図示、説明、および指摘しているが、図示されるデバイスまたはアルゴリズムの形態および詳細の種々の省略、代用、ならびに変更が、本開示の精神から逸脱することなく、行なわれ得ることが理解されるであろう。認識されるであろうように、本明細書に説明されるある実施形態は、いくつかの特徴が他の特徴とは別個に使用または実践され得るため、本明細書に記載される特徴および利点の全てを提供しない形態内で具現化されることができる。請求項の均等物の意味および範囲内にある全変更は、その範囲内に包含されるものとする。
【００６４】
以下の参考文献は、参照することによってそれらの全体として組み込まれる。
【化１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【図１４ｃ】
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