(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉末吸入器により被験体の肺に送達するための乾燥粉末組成物であって、
前記組成物は、アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む乾燥粒子を含み、
前記乾燥粒子は、０．５μｍ〜５μｍの範囲内の空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有し、３〜６．７μｍの範囲のＤＶ５０、０．９〜３．３μｍの範囲のＤＶ１０、および２０μｍ未満のＤＶ９０を示すＭＭＡＤサイズ分布を有し、
前記乾燥粉末組成物はさらに、薬学的に許容され得る賦形剤を含み、
前記賦形剤は、１種以上のリン脂質を前記組成物の０．１％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
前記アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩は、前記組成物の５０％（ｗ／ｗ）以上の量であり、および
前記乾燥粉末組成物はキャリア粒子を含まない、
該乾燥粉末組成物。
【請求項２】
前記乾燥粒子が、２０μｍ未満のＤＶ９０、４μｍ未満のＤＶ５０および２μｍ未満のＤＶ１０を示すＭＭＡＤサイズ分布を有する、請求項１に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項３】
前記乾燥粒子が、１０μｍ未満のＤＶ９０、４μｍ未満のＤＶ５０および１μｍ未満のＤＶ１０を示すＭＭＡＤサイズ分布を有する、請求項１に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項４】
前記乾燥粒子が、６μｍ未満のＤＶ９０を示すＭＭＡＤサイズ分布を有する、請求項１に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項５】
前記リン脂質が、ジパルミトイルホスホチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、レシチン、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項６】
前記リン脂質が、前記組成物の１％〜５％ｗ／ｗの範囲の量である、請求項１に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項７】
クロピドグレルをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項８】
血栓塞栓事象のリスクを低減するのに有効かまたは血栓症を処置するのに有効な薬物送達系であって、前記系は、請求項１〜７のいずれか一項に記載の乾燥粉末組成物を含み、前記アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩が、４０ｍｇ以下の用量で存在する、該薬物送達系。
【請求項９】
血栓症を処置するかまたは血栓塞栓事象のリスクを低減するための乾燥粉末吸入器用薬剤の製造における、請求項１〜７に記載の乾燥粉末組成物の使用。
【請求項１０】
前記乾燥粉末組成物が、アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩が、前記組成物の６０％（ｗ／ｗ）以上の量である、請求項１〜７に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項１２】
前記アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩が、前記組成物の７０％（ｗ／ｗ）以上の量である、請求項１〜７に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項１３】
前記アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩が、前記組成物の８０％（ｗ／ｗ）以上の量である、請求項１〜７に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項１４】
前記アセチルサリチル酸またはその薬学的に許容され得る塩が、前記組成物の９０％（ｗ／ｗ）以上の量である、請求項１〜７に記載の乾燥粉末組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、参照により全体が本明細書中に援用される、２０１４年２月２０日に出願された「ＤＲＹ  ＰＯＷＤＥＲ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＩＮＨＡＬＡＴＩＯＮ」と題された米国特許仮出願第６１／９４２，５４５号および２０１４年７月３１日に出願された「ＤＲＹ  ＰＯＷＤＥＲ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＩＮＨＡＬＡＴＩＯＮ」と題された米国特許仮出願第６２／０３１，８１１号に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
主題技術は、概して、アスピリンなどのＮＳＡＩＤの肺送達に関する。主題技術は、概して、疾患を処置するために吸入によって物質、例えば、薬剤を肺に送達するための装置および方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
治療薬の肺送達は、他の送達様式にまさるいくつかの利点を提供できる。これらの利点としては、速やかな開始、患者自身による投与の便利さ、薬物の副作用を少なくできる可能性、吸入による送達の容易さ、針が無いことなどが挙げられる。吸入治療は、入院患者または外来患者の状況でも使用しやすく、非常に速い薬物の作用開始をもたらし、最小の副作用をもたらす、薬物送達系を提供することができる。
【０００４】
定量吸入器（ＭＤＩ）は、治療薬を気道に送達するために使用される。ＭＤＩは、一般に、圧力下における揮発性液体中の固形の吸入可能な（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ）乾燥粒子として製剤化され得る治療薬の投与に適している。バルブを開くと、その懸濁液が比較的高速で放出される。次いで、液体が揮発して、治療薬を含む動きの速い乾燥粒子のエアロゾルが残される。
【０００５】
液体エアロゾルの送達は、薬物肺送達の最も古い形態の１つである。典型的には、液体エアロゾルは、小さな穴から高速で圧縮空気を放出する空気ジェット噴霧器によって生成され、ベルヌーイ効果により、出口領域で低圧をもたらす。例えば、米国特許第５，５１１，７２６号を参照のこと。その低圧は、エアロゾル化される流体を第２の管から引き出すために用いられる。この流体は、気流中を加速すると、小さい液滴に分かれる。この標準的な噴霧器のデザインの欠点としては、最初の液体エアロゾルの液滴サイズが比較的大きく、吸入可能なサイズの二次スプラッシュ液滴を生成するために、しばしばバッフル上に一次液滴を衝突させることが必要であること、液体エアロゾルの液滴サイズが均一でないこと、バルク薬物溶液の再循環が著しいこと、および吸入空気における吸入可能な小さい液体エアロゾル液滴の密度が低いことが挙げられる。さらに、目的の特定の化合物が、噴霧器の送達系において一般に使用される溶媒と適合性でない可能性がある。
【０００６】
超音波噴霧器は、液体レザバーに沈んだ平らなまたはくぼんだ圧電円板を使用して、液体レザバーの表面を共振させ、その表面からエアロゾル粒子を噴出させる液体円錐体を形成する（米国特許出願公開第２００６／０２４９１４４号および米国特許第５，５５１，４１６号）。このエアロゾル化プロセスでは気流を必要としないので、高いエアロゾル濃度が達成され得るが、しかしながら、圧電部品は、製造するのに比較的高価であり、懸濁液をエアロゾル化するのに非効率的であり、活性薬物が水または食塩水溶液に低濃度で溶解される必要がある。より新しい液体エアロゾル技術は、エアロゾル化される液体をミクロンサイズの穴に通すことによって、より小さくより均一な液体の吸入可能な乾燥粒子を生成することを含む。例えば、米国特許第６，１３１，５７０号；米国特許第５，７２４，９５７号；および米国特許第６，０９８，６２０号を参照のこと。この手法の欠点としては、圧電部品および微細なメッシュ部品が比較的高価であること、ならびに残留塩および固体懸濁液が穴に付着することが挙げられる。
【０００７】
乾燥粉末吸入は、吸入されるのに十分小さいが、そのまま分散するには十分小さくない粒子の投与を可能にするために、歴史上、ラクトースの混合に依存してきた。このプロセスは、非効率的であり、一部の薬物には都合が悪いことが知られている。いくつかのグループが、吸入可能かつ分散可能であるがゆえにラクトースの混合が不要な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）製剤を開発することによって、これらの短所の改善を試みた。吸入治療用の乾燥粉末製剤は、Ｓｕｔｔｏｎらに対する米国特許第５，９９３，８０５号；Ｐｌａｔｚらに対する米国特許第６，９２１６５２７号；Ｒｏｂｉｎｓｏｎらに対する国際公開第００００１７６号；Ｔａｒａｒａらに対する国際公開第９９１６４１９号；Ｂｏｔらに対する国際公開第００００２１５号；Ｈａｎｅｓらに対する米国特許第５，８５５，９１３号；ならびにＥｄｗａｒｄｓらに対する米国特許第６，１３６，２９５号および同第５，８７４，０６４号に記載されている。
【０００８】
適切な粒径、粒子密度および分散性の乾燥粉末を作製すること、その乾燥粉末を乾燥した状態で保管し続けること、ならびに吸入されるべき吸入可能な乾燥粒子を効果的に空気中に分散させる便利な手持ち型のデバイスを開発することが困難であることによって、乾燥粉末吸入送達の広範な臨床適用は、限られている。さらに、より小さな吸入可能な乾燥粒子は、より空気中に分散させにくいという事実によって、吸入送達用の乾燥粉末の粒径は、本質的に限定される。乾燥粉末製剤は、扱いにくい液体剤形および噴射剤駆動型製剤にまさる利点を提供するが、凝集および低流動性の傾向があり、これらは、乾燥粉末に基づく吸入治療の分散性および効率を大幅に低下させる。例えば、粒子間（ｉｎｔｅｒｐａｒｔｉｃｕｌａｒ）ファンデルワールス相互作用および毛管凝縮効果が、乾燥粒子の凝集に寄与することが知られている。Ｈｉｃｋｅｙ，Ａ．ｅｔ  ａｌ，「Ｆａｃｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒｓ  ａｓ  Ａｅｒｏｓｏｌｓ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ａｕｇｕｓｔ，１９９４．
粒子間の接着力に打ち勝つために、Ｂａｔｙｃｋｙらは、米国特許第７，１８２，９６１号において、ＨＥＬＯＳ（Ｓｙｍｐａｔｅｅ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．が製造）などのレーザー回折装置を用いて測定されたとき５ミクロン（μｍ）より大きい幾何学的体積中央径（ｖｏｌｕｍｅ  ｍｅｄｉａｎ  ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＶＭＧＤ）を有する、いわゆる「空気力学的に軽い吸入可能な粒子」の生成を教示している。Ｂａｔｙｃｋｙら、第７欄、４２〜６５行目を参照のこと。１０μｍ未満の平均粒径の吸入可能な粒子の分散性を改善する別のアプローチは、組成物全体の５０重量％〜９９．９重量％の量での、水溶性ポリペプチドの添加または好適な賦形剤（ロイシンなどのアミノ酸賦形剤を含む）の添加を含む。Ｅｌｊａｍａｌら、米国特許第６，５８２，７２９号、第４欄、１２〜１９行目および第５欄、５５行目〜第６欄、３１行目。しかしながら、このアプローチは、一定量の粉末を用いたとき送達され得る活性な作用物質の量を減少させる。ゆえに、意図される治療結果を達成するために、乾燥粉末の量を増加させる必要があり、例えば、複数回の吸入および／または頻繁な投与が必要とされ得る。なおも他のアプローチは、圧縮ガスによる圧力などの機械的な力を小さい粒子に印加することにより投与中または投与直前の粒子間接着を妨害するデバイスの使用を含む。例えば、Ｌｅｗｉｓらに対する米国特許第７，６０１，３３６号、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎらに対する同第６，７３７，０４４号、Ａｓｈｕｒｓｔらに対する同第６，５４６，９２８号またはＪｏｈｎｓｔｏｎらに対する米国特許出願第２００９０２０８５８２号を参照のこと。
【０００９】
上記方法の各々が共有するさらなる限界は、生成されるエアロゾルが、一般に、実質的な量の不活性なキャリア、溶媒、乳化剤、噴射剤および他の非薬物材料を含むという点である。通常、肺胞送達にとって十分小さい吸入可能な乾燥粒子（例えば、５μｍ未満、好ましくは３μｍ未満）の効果的な形成には、大量の非薬物材料が必要である。しかしながら、これらの量の非薬物材料は、送達され得る活性な原薬の純度および量を減少させる働きもする。したがって、これらの方法は、大量の活性薬物を患者に全身送達で正確に導入することが実質的にできないままである。
【００１０】
血栓塞栓事象、例えば、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓、脳血栓などは、患者または臨床医にその事象に対する最初の治療または処置を提供させるある特定の症状を伴って現れ得る。いくつかの場合では、その患者に対して最初の処置を提供するために、８１ｍｇという低用量もしくは乳児用のアスピリンまたは通例のアスピリン（３３０ｍｇ）が、経口的に投与され得る。場合によっては、冠状動脈の事象に起因すると疑われる症状を最初に経験した際に、患者は、低用量アスピリン錠剤を２錠、合計約１６２ｍｇの用量のアスピリンを咀嚼して嚥下するべきであると推奨されてきた。
【００１１】
肺送達に適した、アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）の新規製剤を提供する必要性が残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５，５１１，７２６号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２４９１４４号
【特許文献３】米国特許第５，５５１，４１６号
【特許文献４】米国特許第６，１３１，５７０号
【特許文献５】米国特許第５，７２４，９５７号
【特許文献６】米国特許第６，０９８，６２０号
【特許文献７】米国特許第５，９９３，８０５号
【特許文献８】米国特許第６，９２１６５２７号
【特許文献９】国際公開第００００１７６号
【特許文献１０】国際公開第９９１６４１９号
【特許文献１１】国際公開第００００２１５号
【特許文献１２】米国特許第５，８５５，９１３号
【特許文献１３】米国特許第６，１３６，２９５号
【特許文献１４】米国特許第５，８７４，０６４号
【特許文献１５】米国特許第７，１８２，９６１号
【特許文献１６】米国特許第６，５８２，７２９号
【特許文献１７】米国特許第７，６０１，３３６号
【特許文献１８】米国特許第６，７３７，０４４号
【特許文献１９】米国特許第６，５４６，９２８号
【特許文献２０】米国特許出願第２００９０２０８５８２号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｈｉｃｋｅｙ，Ａ．ｅｔ  ａｌ，「Ｆａｃｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒｓ  ａｓ  Ａｅｒｏｓｏｌｓ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ａｕｇｕｓｔ，１９９４．
【発明の概要】
【００１４】
主題技術は、概して、アセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤを活性成分として含む乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末に関する。その吸入可能な乾燥粒子は、大きくても小さくてもよく、例えば、０．５μｍ〜３０μｍの幾何学的直径（ＶＭＧＤ）であり得る。あるいはまたはさらに、その吸入可能な乾燥粉末は、約２０μｍ以下の空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有し得る。それらの粒子のＭＭＡＤは、０．５〜１０μｍ、より好ましくは、１〜１０μｍであってもよく、なおもより好ましくは、その製剤の９０％が約６μｍ以下のＭＭＡＤを有する粒子を含むサイズ分布、その製剤の５０％が約３μｍ以下のＭＭＡＤを有する粒子を含むサイズ分布、およびその製剤の１０％が約１μｍ以下のＭＭＡＤを有する粒子を含むサイズ分布を有してもよい。
【００１５】
上記乾燥粉末は、大きなサイズ（例えば、２０〜３０μｍ）の粒子と小さなサイズ（例えば、５μｍ以下）の粒子との混合物も含み得る。このように、より小さい粒子は、下気道に達することができるだろうし、より大きな粒子は、上気道において捕捉されるだろう。
【００１６】
上記吸入可能な乾燥粉末組成物は、約５重量％〜約９０重量％の量で存在し得る、薬学的に許容され得る賦形剤、例えば、ロイシン、クエン酸ナトリウム、マルトデキストリンまたはマンニトールを含み得る。賦形剤を含めることは、任意選択である。
【００１７】
特定の実施形態において、アセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤは、様々なサイズの粒子の混合物、例えば、（ｉ）約５μｍ以下の平均幾何学的直径（ＶＭＧＤ）および／または空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する粒子と、（ｉｉ）１５μｍ以上の平均幾何学的直径（ＶＭＧＤ）および／または空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する粒子との混合物を含む乾燥粉末製剤の形態で提供される。特定の実施形態において、その組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含み得る。他の実施形態において、その組成物は、賦形剤を含まないかまたは実質的に含まない。ある特定の実施形態において、その組成物は、抗凝集賦形剤を含まないかまたは実質的に含まない。
【００１８】
主題技術は、治療（例えば、処置、予防または診断）において使用するための、本明細書中に記載されるような吸入可能な乾燥粉末または乾燥粒子にも関する。主題技術は、本明細書中に記載されるような循環器疾患（例えば、血栓症）の処置（予防またはリスクの低減などの予防的処置を含む）において使用するため、および本明細書中に記載されるような循環器疾患（例えば、血栓症）を処置、予防または診断するための薬の製造において使用するための、本明細書中に記載されるような吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末の使用にも関する。
【００１９】
主題技術は、循環器疾患（例えば、血栓症）の処置（予防的処置またはリスクの低減を含む）のための薬物送達系も提供し、その系は、治療的に有効な用量の乾燥粉末形態のＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸）；乾燥粉末吸入器を備え、その乾燥粉末吸入器は、マウスピース、その用量のＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸）を収納するためのレザバー、およびそのマウスピースを通じてその用量のアセチルサリチル酸を患者が吸入できるようにするための駆動部材を備える。好ましくは、そのＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸）の１回の吸入量は、約４０ｍｇ以下、より好ましくは、３０ｍｇ以下である。特に、吸入可能なアスピリンを用いる投薬レジメンは、経口投与によって可能な場合よりも迅速に、薬学的に等価なレベルのアスピリンを患者に送達することができることが予想される。
【００２０】
本明細書中に開示される少なくとも１つの実施形態の別の態様は、患者の血栓塞栓事象のリスクを低減するのに有効であって従来の投与量よりも少ない投与量を使用し、全身の血流へのより直接的な送達機序を用いて投与される、疾患を処置するために薬物を送達するための改善された装置および方法の必要性の認識を含む。
【００２１】
主題技術のさらなる特徴および利点は、下記の説明に示され、その説明から部分的に明らかになるか、または主題技術の実施によって習得され得る。主題技術の利点は、本明細書およびその特許請求の範囲ならびに添付の図面において特に指摘される構造によって理解され、達成される。
【００２２】
前述の全般的な説明と以下の詳細な説明の両方が、例示的かつ説明的であって、特許請求される主題技術のさらなる説明を提供することが意図されていると理解されるべきである。
【００２３】
添付の図面は、主題技術のさらなる理解を提供するために含められ、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成するものであり、主題技術の態様を例証し、その説明とともに、主題技術の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、本明細書中に開示される方法および系の特定の実施態様に従って、乾燥粉末吸入器を使用している患者の概略図である。
【図２Ａ】図２Ａは、特定の実施形態に係る乾燥粉末吸入器の使用法および構成を図示している。
【図２Ｂ】図２Ｂは、特定の実施形態に係る乾燥粉末吸入器の使用法および構成を図示している。
【図２Ｃ】図２Ｃは、特定の実施形態に係る乾燥粉末吸入器の使用法および構成を図示している。
【図２Ｄ】図２Ｄは、特定の実施形態に係る乾燥粉末吸入器の使用法および構成を図示している。
【図２Ｅ】図２Ｅは、特定の実施形態に係る乾燥粉末吸入器の使用法および構成を図示している。
【図２Ｆ】図２Ｆは、特定の実施形態に係る乾燥粉末吸入器の使用法および構成を図示している。
【図３】図３は、製剤３７２７のレーザー回折データを示している。
【図４】図４は、製剤３７３４のレーザー回折データを示している。
【図５】図５は、微粒子化されたコーティングされていない未加工の噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリン粒子のＤＳＣサーモグラムを示している。
【図６】図６は、微粒子化されたコーティングされていない噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリン粒子のＴＧＡを示している。
【図７Ａ】図７Ａは、ＮＧＩ解析に基づく、噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリン粒子の粒径分布を示している。２つのカプセルをＮＧＩに送達した。
【図７Ｂ】図７Ｂは、ＮＧＩ解析に基づく、噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリン粒子の粒径分布を示している。１つのカプセルをＮＧＩに送達した。
【図８Ａ】図８Ａは、ＮＧＩ解析に基づく、噴霧乾燥されたダイズレシチン／アスピリン粒子の粒径分布を示している。２つのカプセルをＮＧＩに送達した。
【図８Ｂ】図８Ｂは、ＮＧＩ解析に基づく、噴霧乾燥されたダイズレシチン／アスピリン粒子の粒径分布を示している。１つのカプセルをＮＧＩに送達した。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下の詳細な説明では、主題技術の十分な理解をもたらすために、数多くの具体的な詳細を示す。しかしながら、これらの具体的な詳細のいくつかが無くても主題技術が実施され得ることは、当業者には明らかであろう。その他の場合において、主題技術を不明瞭にしないために、周知の構造および手法は、詳細に示されていない。
【００２６】
１．諸言
血栓塞栓症状および血栓塞栓事象
血栓塞栓事象、例えば、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓、脳血栓などは、患者または臨床医にその事象に対する最初の治療または処置を提供させるある特定の症状とともに現れ得る。いくつかの場合では、その患者に対して最初の処置を提供するために、８１ｍｇという低用量もしくは乳児用のアスピリンまたは通例のアスピリン（３３０ｍｇ）が、経口的に投与され得る。
【００２７】
本明細書中に開示される特定の実施形態によると、この処置は、十分な治療効果をもたらすために必要とされるほど速く作用しない可能性があり、ゆえに、それほど好ましくない結果に至る可能性があるという認識である。したがって、特定の実施形態において、血栓塞栓事象のリスクを低減するためおよび／または血栓塞栓事象に対する処置を提供するために、加速されたおよびより効率的な経路および処置を提供する、薬物送達系および関連する方法が開示される。例えば、特定の実施形態は、乾燥粉末吸入器（「ＤＰＩ」）または定量吸入器（「ＭＤＩ」）などによる吸入によって非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）を投与する系および方法を提供する。
【００２８】
薬物の送達機序
薬物は、種々の方法、例えば、液体、カプセル剤、錠剤またはチュアブル錠剤で、経口的に投与され得る。経口経路は、最も便利であり、安全であり、高価でないので、最も頻繁に使用される。しかしながら、経口薬物送達では、通常、薬物が消化管を通って移動するので、限界がある。
【００２９】
例えば、薬物が経口的に投与されるとき、その薬物は、口、胃、および小腸において吸収される。薬物が血流に入る前に、その薬物は、腸壁を通過しなければならず、そして肝臓に到達する。その薬物は、腸壁および肝臓を通過している間に代謝され、その代謝によって、実際に血流に達する薬物の量は減少し得る。薬物の代謝は、その薬物のバイオアベイラビリティを下げ、「初回通過効果」と呼ばれることが多い。初回通過効果のせいで失われる薬物の割合は、一般に、肝臓および腸壁における吸収、ならびに胃腸管腔の酵素、腸壁の酵素、細菌の酵素および肝臓（肝）の酵素によって決定される。
【００３０】
一般に、アスピリンに対する初回通過効果は、投与された投与量のバイオアベイラビリティを有意に低下させる。例えば、胃の酸性条件に起因して、アスピリンは、胃および上部小腸において吸収される。アスピリンは、吸収された後、酢酸およびサリチレートに代謝される。アスピリンは、経口的に摂取されたとき、初回通過効果に起因して、一般にその用量の約３分の１から３分の２しか生物学的に利用可能でない。
【００３１】
本出願人は、吸入によって投与された薬物でさえも初回通過効果を受けることを明らかにした。吸入による薬物投与の場合、より小さい粒子は、経鼻経路を介して、気管（ｗｉｎｄｐｉｐｅ）（気管（ｔｒａｃｈｅａ））を降って肺内に進む。それらの粒子のサイズは、その処置の全体的な有効性を決定づけ得る。これらの粒子は、いったん肺の中に入ると、血流中に吸収される。しかしながら、肺の肺胞腔に達した薬物の一部分の中の医薬品有効成分（例えば、アスピリン）が、毛細血管内に吸収され、肺循環に送達され得る。この材料は、まず、肺静脈を介して循環して、酸素を含んだ血液とともに心臓に戻り、次いで、左心室からの拍出によって全身に分配される。したがって、その医薬が吸入されるとき、実質的な部分が、肝臓での処理に起因する初回通過効果を回避し、心臓領域におけるアスピリンレベルは、従来技術の経口投与方法の後に可能であり得るレベルよりも高くなるという結果がもたらされる。
【００３２】
吸入薬物の投与量ならびに送達タイミングは、判断することが難しいことが多いので、わずかな薬物しか吸入によって投与されていない。通常、この方法は、肺に対して特異的に作用する薬物、例えば、エアロゾル化された抗喘息薬を定量容器において投与するため、および全身麻酔のために使用されるガスを投与するために使用される。この場合、本発明者らは、予測可能な用量のアスピリンを、乾燥粉末デバイスを介して再現性よく送達することが可能であることを明らかにした。例えば、乾燥粉末吸入器に充填されたアスピリンの約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％が、その吸入器デバイスから患者に再現性よく送達され得る。
【００３３】
界面活性剤、特に、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）またはジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）などの界面活性剤による薬物粒子のコーティングが、乾燥粉末吸入器デバイスからの薬物の送達を再現性よく改善することも見出された。アスピリンを約１．２５％（ｗ／ｗ）の界面活性剤でコーティングしても、吸入器からの送達量はほとんど変化しなかった（８７％）が、驚いたことに、５％（ｗ／ｗ）の界面活性剤でのコーティングは、そのようにコーティングされたアスピリン粒子の９８％が、その乾燥粉末吸入器から送達されたという予想外の改善をもたらす。したがって、乾燥粉末吸入器に充填された、界面活性剤でコーティングされたアスピリン粒子の約９８％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％または約９９．９％が、その吸入器デバイスから患者に再現性よく送達され得る。
【００３４】
アスピリンの薬物動態
アスピリンは、サリチル酸のアセチル化された形態であり、アスピリンにおける活性な活性化学物質は、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）と呼ばれる。アスピリンは、数百万人に使用されて望ましい効果を達成しており、多くの人々は、しばしば乳児用のアスピリンを毎日使用している。アスピリンの主な効果は、シクロオキシゲナーゼ酵素（具体的には、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２酵素）の機能を損なうことである。
【００３５】
ＣＯＸ１を阻害することによって、アスピリンは、血小板凝集を不可逆的に阻害し得、血餅のリスクを低減する。さらに、ＣＯＸ２酵素が損なわれると、プロスタグランジンおよびトロンボキサンが阻害されることによって、身体の炎症、硬直および疼痛が減少し得る。したがって、心臓発作、脳卒中のリスクが高い個体または炎症を有する個体は、これらの状態の症状および影響に対処するために、アスピリンを摂取することが多い。述べたように、アスピリンは、乳児用のアスピリンと同程度に低用量で、そのような心筋事象の可能性を効果的に低減することができ、疼痛および炎症を減少させることができる。しかしながら、ＣＯＸ１の阻害に少なくとも部分的に起因して、アスピリンは、出血のリスクを上昇させ得、胃および腸などの器官に有痛性であり得る損傷を引き起こし得る。
【００３６】
アスピリンの経口投与は、通常、標準的なミカエリスメンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ）速度式に従う。経口用量の投与の後、アスピリンの一次代謝産物であるサリチル酸のピーク血漿レベルは、通常、約１〜２時間後に達成され、アスピリンは一般に、投与後１〜２時間以内は検出不可能である。消化管からの吸収速度は、いくつかの因子に依存し、その因子としては、剤形、食物の有無、胃のｐＨならびに他の因子が挙げられる。
【００３７】
乾燥粉末吸入器の技術
上で述べたように、アスピリンの経口送達は、疼痛、消化障害および出血の高リスクに至る、胃壁に対する損傷のリスクをもたらすことがある。さらに、本明細書中に開示される実施形態の態様の少なくとも１つによると、血栓塞栓事象に関係し得るかまたは血栓塞栓事象をもたらし得る緊急の状況では、薬物を経口的に投与することが困難であることが多いという認識である。例えば、患者は、嘔吐しているかもしれないし、薬物を経口的に摂取することができないかもしれない。さらに、薬物の経口投与は、その薬物が直ちに全身の血流に到達せず、ゆえに、その薬物の重要な効果が遅延するので、望ましくない場合がある。たとえそうであっても、肝臓および腸における初回通過効果に起因して、体循環に到達する薬物の量は、投与された量よりもかなり少ない。ゆえに、本明細書中に開示される様々な実施形態の態様によると、別の投与経路がこれらの望まれない副作用を回避し得るという認識である。
【００３８】
本明細書中に開示される様々な実施形態は、緊急の状況の初期段階における吸入による薬物の送達が、ある特定の病状の、速効性で有効な形態の予備的な処置を提供し得るという新しい認識を反映するものである。例えば、特定の実施形態において、重篤な血栓塞栓事象の症状の愁訴を受けた際、患者は、治療量のＮＳＡＩＤをＤＰＩによって投与され得る。そのＮＳＡＩＤは、その病状に関連する問題に対処し得るか、またはその病状に対する最初の処置を提供し得る。
【００３９】
しかしながら、薬物の乾燥粉末吸入は、一般に、咳によって、ミリグラム未満の投与量に制限される。最近の粒子エンジニアリングの発展、特にＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（登録商標）技術の開発によって、１回の操作でより多くの量の乾燥粉末を肺に送達することが可能になった。Ｄａｖｉｄ  Ｅ．Ｇｅｌｌｅｒ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ，ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ  ＯＦ  ＡＮ  ＩＮＨＡＬＥＤ  ＤＲＹ−ＰＯＷＤＥＲ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＴＯＢＲＡＭＹＣＩＮ  ＵＳＩＮＧ  ＰＵＬＭＯＳＰＨＥＲＥＴＭ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ，Ｊ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄ  Ｐｕｌｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２０１１  Ａｕｇｕｓｔ；２４（４），ｐｐ．１７５−８２を参照のこと。この刊行物では、１１２ｍｇという用量のトブラマイシン（４つのカプセルで）が、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅｓ（登録商標）を介して効果的に送達された。
【００４０】
特定の実施形態によると、身体は、吸入薬物の有効性を限定する様々な粒子フィルターを備えるという認識である。例えば、中咽頭は、５μｍを超える直径を有する粒子の通過を妨げる傾向がある。しかしながら、肺胞に到達するために、粒子は、約１μｍ〜約５μｍのサイズを有しなければならない。したがって、本明細書中のいくつかの実施形態は、約１μｍ〜約５μｍ、いくつかの実施形態では、約１．７μｍ〜約２．７μｍの幾何学的中央径（ｍｅｄｉａｎ  ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有する粒子を作製するためにＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅｓ（登録商標）と類似の技術を用いた、吸入可能なアスピリンの調製および使用を開示する。一般に、約１μｍ〜約３μｍのサイズの粒子は、吸入後に、肺胞腔における沈着物に効果的に到達する。このサイズの範囲内に入る薬物製剤の一部は、通常、細粒分（ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）（ＦＰＦ）と呼ばれ、吸入可能な薬物製剤を作製するとき、より多いＦＰＦが最も望ましい。いくつかの場合において、本発明におけるＦＰＦは、アスピリンならびにその製剤に含めてもよい空力性能を調節する任意選択の賦形剤を微粒子化するために用いられる方法をはじめとしたいくつかの因子に応じて、約２０％〜約９０％の範囲であり得るか、またはそれよりなおも多い。
【００４１】
同様の結果が、他の薬物、例えば、薬学的に活性なタンパク質、例えば、インスリンについても観察される。インスリンの場合、吸入による送達は、注射による送達と比べて有意に高いピーク血漿レベル（ほぼ２倍）を提供するだけでなく、循環中にその分子を実質的により迅速に出現させる（注射のときの約９０分に対して、吸入のときの３０分未満）（Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  Ｉｎｈａｌｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｉｎ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  Ｎｅｗ  Ｌｉｆｅ  ｉｎｔｏ  Ｉｎｈａｌａｂｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．ｃｏｍ，ｐｐ．８−１１においてオンラインにて入手可能）。
【００４２】
ＮＳＡＩＤ（例えば、乳児用のアスピリン）の従来の毎日の使用または血栓塞栓事象の症状に対する予防的ケアとしてのＮＳＡＩＤの緊急の使用に取って代わる、乾燥粉末吸入器によるアスピリンの単回投与の使用はこれまで無かった。したがって、本明細書中に開示される特定の実施形態は、ＮＳＡＩＤを、乳児用のアスピリンの投与量よりも少ない量（例えば、８１ｍｇ未満）で乾燥粉末吸入によって投与するための方法を提供する。
【００４３】
ゆえに、特定の実施形態において、例えば血栓塞栓事象のリスクを低減することによって疾患を処置するための方法が提供され得、その方法は、サリチレートなどのＮＳＡＩＤをＤＰＩまたはＭＤＩによって投与する工程を含む。例えば、その方法は、アセチルサリチル酸をＤＰＩまたはＭＤＩによって投与する工程を含み得る。投与される投与量は、２５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。さらに、投与される投与量は、２０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。投与される投与量は、１５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。また、投与される投与量は、１２ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。投与される投与量は、１０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。さらに、投与される投与量は、８ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。投与される投与量は、５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。特定の実施形態において、投与される投与量は、２ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。
【００４４】
例えば、特定の実施形態によると、投与量は、約２ｍｇ〜約３０ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。特定の実施形態において、投与量は、約４ｍｇ〜約２５ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。投与量は、約６ｍｇ〜約２０ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。さらに、特定の実施形態において、投与量は、約８ｍｇ〜約１５ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。さらに、特定の実施形態において、投与量は、約１０ｍｇ〜約１３ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。例えば、特定の実施形態において、投与量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。
【００４５】
さらに、アセチルサリチル酸の用量は、約８０ｍｇ未満であり得る。特定の実施形態において、アセチルサリチル酸の用量は、約１ｍｇ〜約７５ｍｇであり得る。特定の実施形態において、アセチルサリチル酸の用量は、約２ｍｇ〜約６０ｍｇであり得る。特定の実施形態において、アセチルサリチル酸の用量は、約５ｍｇ〜約４０ｍｇであり得る。特定の実施形態において、アセチルサリチル酸の用量は、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。特定の実施形態において、アセチルサリチル酸の用量は、約１２ｍｇ〜約２５ｍｇであり得る。特定の実施形態において、アセチルサリチル酸の用量は、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇであり得る。
【００４６】
特定の実施形態によると、そのような投与量は、約８１ｍｇ〜約３２５ｍｇという典型的な投与量と比べたとき、負の副作用をほとんど示さずに、生物学的に同等な投与量を提供し得る。
【００４７】
したがって、特定の実施形態において、アスピリンなどのＮＳＡＩＤは、アスピリンの従来の経口量よりもかなり少ない単回用量でＤＰＩまたはＭＤＩによって投与され得、それは、アスピリンなどのいくつかのＮＳＡＩＤに関連する負の副作用を回避する傾向がありつつ、生物学的に同等な等価な処置を提供し得る。さらに、そのような処置を行う系もまた提供される。
【００４８】
特定の実施形態において、アスピリンなどのＮＳＡＩＤは、ＤＰＩまたはＭＤＩによって、複数回の吸入で投与され得る。例えば、アスピリンは、１〜６、２〜６、３〜６、４〜６、２〜３、２、３、４、５または６回の吸入で吸入され得る。吸入の回数は、ＤＰＩの各チャンバーに存在するＡＳＡの量および／または送達されるＡＳＡの総量に依存し得る。例えば、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、２５〜４０ｍｇ、２５〜５０ｍｇのＡＳＡが、ＤＰＩによる２〜３回の吸入で被験体に送達され得る。
【００４９】
特定の実施形態において、ＮＳＡＩＤ、特にアスピリンは、従来技術の投与方法と比べて、空力性能、バイオアベイラビリティおよび／または薬物動態を改善するのに有効な薬学的に許容され得る賦形剤を含むように製剤化され得る。
【００５０】
ＤＰＩまたはＭＤＩは、マウスピース、および血栓塞栓事象のリスクを低減するために患者がＮＳＡＩＤを吸入できるようにするための駆動部材を有し得る。
【００５１】
例えば、特定の実施形態によると、血栓塞栓事象のリスクを低減する方法が提供され、その方法は、ある用量の非ステロイド性抗炎症薬を乾燥粉末吸入器によって投与する工程を含み得る。その用量は、患者の血栓塞栓事象のリスクを低減するのに有効であり得る。その乾燥粉末吸入器は、マウスピース、および血栓塞栓事象のリスクを低減するためにその患者がその用量の非ステロイド性抗炎症薬を吸入できるようにするための駆動部材を有し得る。
【００５２】
特定の実施形態によると、例えば血栓塞栓事象のリスクを低減することによって疾患を処置するための薬物送達系もまた提供され得る。その系は、ある用量の非ステロイド性抗炎症薬を粉末の形態で備え得る。その用量は、患者の血栓塞栓事象のリスクを低減するのに有効であり得る。その系は、乾燥粉末吸入器も備え得る。その乾燥粉末吸入器は、マウスピース、その用量の非ステロイド性抗炎症薬を収納するためのレザバー、およびそのマウスピースを通じてその用量の非ステロイド性抗炎症薬を患者が吸入できるようにするための駆動部材を有し得る。
【００５３】
特定の実施形態において、血栓塞栓事象は、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓または脳血栓のうちの少なくとも１つを含む。上記用量の非ステロイド性抗炎症薬は、血栓塞栓事象の症状に応じて、予備的な処置として投与され得る。その非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリンを含み得る。さらに、上記用量の非ステロイド性抗炎症薬は、単回で投与され得る。
【００５４】
２．定義
用語「約」は、本明細書中で使用されるとき、ある値の＋／−５％のことを指す。
【００５５】
用語「乾燥粉末」は、本明細書中で使用されるとき、吸入デバイスにおいて分散されることが可能であり、それに続いて被験体によって吸入されることが可能である、微細に分散された吸入可能な乾燥粒子を含む組成物のことを指す。そのような乾燥粉末または乾燥粒子は、最大約１５％の水もしくは他の溶媒を含み得るか、または水もしくは他の溶媒を実質的に含まないか、または無水であり得る。
【００５６】
用語「乾燥粒子」は、本明細書中で使用されるとき、最大約１５％の水もしくは他の溶媒を含み得るか、または水もしくは他の溶媒を実質的に含まないか、または無水であり得る、吸入可能な粒子のことを指す。
【００５７】
用語「吸入可能な」は、本明細書中で使用されるとき、吸入によって被験体の気道への送達（例えば、肺送達）に適した乾燥粒子または乾燥粉末のことを指す。吸入可能な乾燥粉末または乾燥粒子は、約１０μｍ未満、好ましくは、約５μｍ以下の空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する。
【００５８】
本明細書中で使用されるとき、吸入可能な乾燥粒子の「投与」または吸入可能な乾燥粒子を「投与する」という用語は、吸入可能な乾燥粒子を被験体の気道に投入することを指す。
【００５９】
用語「分散性」は、吸入可能なエアロゾル中に散らされる乾燥粉末または乾燥粒子の特徴を説明する専門用語である。乾燥粉末または乾燥粒子の分散性は、１バールの分散（すなわち、レギュレータ）圧において測定された幾何学的体積中央径（ＶＭＧＤ）を４バールの分散（すなわち、レギュレータ）圧において測定されたＶＭＧＤで除算したときの商、またはＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定したときの０．５バールにおけるＶＭＧＤを４バールにおけるＶＭＧＤで除算したときの商として本明細書中で表現される。これらの商は、本明細書中でそれぞれ「１／４バール」および「０．５／４バール」と呼ばれ、分散性は、小さい商と相関する。例えば、１／４バールは、ＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散機（または等価な手法）の穴から約１バールで放出された吸入可能な乾燥粒子または粉末の、ＨＥＬＯＳまたは他のレーザー回折システムによって測定されたＶＭＧＤを、同じ吸入可能な乾燥粒子または粉末の、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって４バールにおいて測定されたＶＭＧＤで除算した値のことを指す。したがって、高度に分散性の乾燥粉末または乾燥粒子は、１．０に近い１／４バールまたは０．５／４バール比を有し得る。高度に分散性の粉末は、集塊する傾向、凝集する傾向もしくは凝集塊形成する傾向が低く、および／またはたとえ集塊するか、凝集するかもしくは凝集塊形成したとしても、吸入器から排出され、被験体によって吸い込まれるとき、容易に分散されるかまたは脱集塊される（ｄｅ−ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅｄ）。分散性は、吸入器から排出されたサイズを流速の関数として測定することによっても評価され得る。
【００６０】
本明細書中で使用されるとき、用語「排出量（ｅｍｉｔｔｅｄ  ｄｏｓｅ）」または「ＥＤ」とは、発射事象または分散事象の後に、好適な吸入器デバイスから薬物製剤を送達する指示のことを指す。より詳細には、乾燥粉末製剤の場合、ＥＤは、単位用量の包装から引き出されて、吸入器デバイスのマウスピースを出る粉末のパーセンテージの基準である。ＥＤは、吸入器デバイスによって送達される用量と、名目上の用量（すなわち、発射前に好適な吸入器デバイスに入れられた単位用量あたりの粉末の質量）との比として定義される。ＥＤは、実験的に測定されるパラメータであり、ＵＳＰ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ６０１  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２−２２５，２００７の方法を用いて測定され得る。この方法では、患者への投与を模倣するように設定されたインビトロのデバイスが使用される。
【００６１】
用語「ＦＰＦ（＜５．６）」、「ＦＰＦ（＜５．６μｍ）」および「５．６μｍ未満の細粒分」は、本明細書中で使用されるとき、５．６μｍ未満の空気力学的直径を有する乾燥粒子のサンプルの割合のことを指す。例えば、ＦＰＦ（＜５．６）は、２ステージ崩壊アンダーセンカスケードインパクタ（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＡＣＩ）のステージ１および捕集フィルター上に沈着した吸入可能な乾燥粒子の質量を、その装置への送達のためにカプセルに量り入れられた吸入可能な乾燥粒子の質量で除算することによって決定され得る。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．６）」としても特定されることがあり、ここで、ＴＤは総量を意味する。同様の測定が、８ステージのＡＣＩを用いて行われ得る。その８ステージＡＣＩのカットオフは、標準的な６０Ｌ／分の流速において異なるが、ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．６）は、８ステージの完全なデータセットから外挿され得る。８ステージＡＣＩの結果は、カプセルに入っていた用量の代わりにＡＣＩにおいて捕集された用量を用いるＵＳＰ法によっても計算され、それにより、ＦＰＦが決定され得る。
【００６２】
用語「ＦＰＦ（＜３．４）」、「ＦＰＦ（＜３．４μｍ）」および「３．４μｍ未満の細粒分」は、本明細書中で使用されるとき、３．４μｍ未満の空気力学的直径を有する吸入可能な乾燥粒子の質量の割合のことを指す。例えば、ＦＰＦ（＜３．４）は、２ステージ崩壊ＡＣＩの捕集フィルター上に沈着した吸入可能な乾燥粒子の質量を、その装置への送達のためにカプセルに量り入れられた吸入可能な乾燥粒子の総質量で除算することによって決定され得る。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜３．４）」としても特定されることがあり、ここで、ＴＤは総量を意味する。同様の測定が、８ステージのＡＣＩを用いて行われ得る。８ステージＡＣＩの結果は、カプセルに入っていた用量の代わりにＡＣＩにおいて捕集された用量を用いるＵＳＰ法によっても計算され、それにより、ＦＰＦが決定され得る。
【００６３】
用語「ＦＰＦ（＜５．０）」、「ＦＰＦ（＜５．０μｍ）」および「５．０μｍ未満の細粒分」は、本明細書中で使用されるとき、５．０μｍ未満の空気力学的直径を有する吸入可能な乾燥粒子の質量の割合のことを指す。例えば、ＦＰＦ（＜５．０）は、８ステージの完全なデータセットから外挿することによって、８ステージＡＣＩを標準的な６０Ｌ／分の流速で使用することによって、測定され得る。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．０）」としても特定されることがあり、ここで、ＴＤは総量を意味する。
【００６４】
用語「ナノ粒子」とは、約１ｎｍ〜約９００ｎｍ、好ましくは、約５ｎｍ〜約５００ｎｍの単結晶子粒（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｔｅ  ｇｒａｉｎ）を有する粒子のことを指す。個々の粒は、クラスター／集塊物に集塊し得る。
【００６５】
用語「賦形剤」とは、薬剤の活性成分（「ＡＰＩ」）とともに製剤化される薬理学的に不活性な物質のことを指す。
【００６６】
「一態様」などの句は、そのような態様が、主題技術にとって必須であること、またはそのような態様が、主題技術のすべての構成に適用されることを含意しない。一態様に関する開示は、すべての構成または１つ以上の構成に適用され得る。一態様は、本開示の１つ以上の例を提供し得る。「一態様」などの句は、１つ以上の態様のことを指すことがあり、その逆もまた同じである。「一実施形態」などの句は、そのような実施形態が、主題技術にとって必須であること、またはそのような実施形態が、主題技術のすべての構成に適用されることを含意しない。一実施形態に関する開示は、すべての実施形態または１つ以上の実施形態に適用され得る。一実施形態は、本開示の１つ以上の例を提供し得る。「一実施形態」などの句は、１つ以上の実施形態のことを指すことがあり、その逆もまた同じである。「一構成」などの句は、そのような構成が、主題技術にとって必須であること、またはそのような構成が、主題技術のすべての構成に適用されることを含意しない。一構成に関する開示は、すべての構成または１つ以上の構成に適用され得る。一構成は、本開示の１つ以上の例を提供し得る。「一構成」などの句は、１つ以上の構成のことを指すことがあり、その逆もまた同じである。
【００６７】
３．非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
アスピリンなどのＮＳＡＩＤは、様々な有益な効果を提供することができ、循環器疾患（例えば、血栓症）のリスクの低減に寄与し得る。しかしながら、臨床の環境におけるアスピリンなどのＮＳＡＩＤの使用は、従来、経口投与に限定されてきた。アスピリンの経口投与は、例えば、腸および肝臓における初回通過効果に起因して、経口投与量のおよそ２／３を損失させ得るかまたは不活性化させ得る。投与量の３分の１が、全身の血流に到達し、所望の効果を提供するが、その全量によってもたらされる負の副作用は、患者がアスピリンを定期的にまたは毎日使用することを阻むことが多い。
【００６８】
さらに、緊急時などの多くの状況において、アスピリンなどのＮＳＡＩＤの経口投与は、有効になるのに時間がかかりすぎる場合があるので、不適当であることがある。本明細書中に開示される特定の実施形態の少なくとも１つの態様によると、より低い投与量を使用し、全身の血流へのより直接的な送達機序を提供する別の投与方法および系が実行され得るという認識である。したがって、本明細書中に開示される特定の実施形態は、アスピリンなどのＮＳＡＩＤの使用に関連する以前の弱点を最小限に抑えつつ、ＮＳＡＩＤの有益な効果が、定期的に、および緊急の状況において、達成されることを可能にする。
【００６９】
様々な研究によって、アスピリンが、心筋梗塞のリスクの低減に対して有意な効果を有することが明らかになった。しかしながら、これらの研究は、脳卒中、肺塞栓または深部静脈血栓症に対しては決定的でないデータを提示した。これらの研究では、３２５ｍｇというアスピリンの投与量を使用した。しかしながら、これらの研究は、その知見をアスピリンの経口投与に基づかせたものであり、本明細書中に開示される特定の実施形態において提供されるＤＰＩまたはＭＤＩ経路を提唱していなかった。さらに、アスピリンの投与は、主な胃腸の出血および頭蓋外の出血を５０％超、有意に高めるなどの負の副作用を有する。これは、一部の人々に、予防的処置に対してアスピリンの正味の価値が不確かであると主張させていた。
【００７０】
さらなる研究は、乳児用のアスピリン（すなわち、８１ｍｇ）の投与量のような低投与量においてアスピリンの利点を得ることができるかを試験した。スウェーデンの低用量アスピリン試験（Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ａｓｐｉｒｉｎ  Ｌｏｗ−ｄｏｓｅ  Ｔｒｉａｌ）（ＳＡＬＴ）は、低用量（７５ｍｇ／日）のアスピリンが、脳血管虚血事象を有する患者の脳卒中または死亡のリスクを有意に低減することを見出した。しかしながら、その研究は、著しく過度の出血エピソードを含む胃腸の副作用も報告した。デンマークの研究は、抗血栓剤としてアスピリンを投与された患者が、５０ｍｇ／日で、十分な血小板阻害を達成したが、残りの患者は、５０ｍｇ／日超を必要としたことを見出した。さらに、オランダのＴＩＡ研究は、毎日３０ｍｇを超える任意の用量のアスピリンが血管事象の１３％を予防し、より効果的な薬物が必要であると結論付けた。しかしながら、ＤＰＩまたはＭＤＩによる非常に低用量のアスピリンの投与に関する研究または教示は提供されたことがない。
【００７１】
低用量のＡＳＡ投与の有効性は、多くの因子に依存し、その因子としては、投与経路、体重、年齢などを含む患者の人口統計学データ、および特定の時間におけるＡＳＡのバイオアベイラビリティが挙げられる。心臓血管事象の二次予防のために、腸溶コーティングされた低用量のアスピリンを処方されている多くの患者は、持続的な無抑制の血小板ＣＯＸ活性を有する。低年齢および高体重の患者ならびに以前にＭＩを有した者は、不十分にしか処置に応答しない可能性が最も高い（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００５；４７：１２５８−１２６３）。Ｂｏｄｅ−Ｂｏｇｅｒらによって示されたように、１００ｍｇのＡＳＡの単純な製剤と腸溶コーティングされた製剤とは、血小板凝集、血小板トロンボキサン産生および２，３−ジノル−ＴＸＢ２の尿中排泄速度の阻害において等しく有効である。対照的に、非常に低用量の４０ｍｇのＡＳＡは、健康なヒト被験体のこれらの血小板活性化の指標の阻害において、有意に有効でなかった。４０ｍｇのＡＳＡ（ｐ）は、血小板活性が上昇している循環器疾患における血小板活性を十分に阻害するには少なすぎる可能性があることが示唆された（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９８，Ｖｏｌ．５４，Ｉｓｓｕｅ  ９−１０，ｐｐ  ７０７−７１４）。驚いたことに、本発明は、低用量のＡＳＡを用いて有効な処置方法を送達するアプローチを提供する。
【００７２】
アスピリンの吸入乾燥粉末製剤は開発されてこなかったが、アスピリンの高投与量の要求（冠状動脈事象および脳卒中の低用量予防の場合、約８０ｍｇ／日、ならびに疼痛または発熱緩和の場合、少なくとも３００ｍｇ／日）を、乾燥粉末の肺送達を介して満たすことは難しいので、その製剤が臨床的に実現可能でなかったことは報告されている。
【００７３】
さらに、これらの報告は、その用量が１回の呼吸において０．数ミリグラム未満でない限り、咳嗽などの肺に対する乾燥粉末の有害作用は回避できないことを認めている。したがって、以前の教示は、より高投与量のアスピリンの要求が、ＤＰＩを用いて満たすことが不可能であり得ることを示唆している。最後に、一部の人々は、アスピリンが経口よりも吸入によって送達されるとき、喘息患者におけるアスピリン不耐の発生率が高くなることを教示した。
【００７４】
さらに別の研究では、その著者らは、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）送達のためにナノ粒子薬物を使用することは、容易なことではないことを述べた。ナノ粒子薬物の直接の吸入は、その小さなサイズに起因して、実行不可能であった。ナノメートルのサイズのせいで、ナノ粒子薬物の大部分が肺に沈着せずに肺から吐き出されてしまう。さらに、小さなサイズが原因の重大な凝集問題のせいで、それらをＤＰＩ送達のために物理的に取り扱うことが困難になる。したがって、ナノ粒子薬物の「大きなくぼんだキャリア粒子」が、いくつかの薬物の肺送達のために開発された。Ｈａｄｉｎｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ｏｆ  Ｌａｒｇｅ  Ｈｏｌｌｏｗ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ３４１（２００７）１９５−２０を参照のこと。
【００７５】
Ｈａｄｉｎｏｔｏの研究では、その著者らは、「低水溶性」薬物に対するモデルとしてアスピリンを使用した。その著者らは、「アスピリンに関しては、高投与量（約３００ｍｇ／日）のアスピリンが要求されることに起因して、ナノ粒子ポリマー送達方法が最も適した送達方法ではない」ことを認め、全体的に見て、その研究の目的は、その大きなくぼんだナノ粒子の凝集体の製剤化における重要な因子を特定することであった。同書を参照のこと。
【００７６】
本明細書中に開示される本発明の特定の実施形態において、非常に少量のＮＳＡＩＤ、例えば、低用量のアスピリンをＤＰＩによって投与することによる、疾患の処置（予防的処置またはリスクの低減を含む）、例えば、循環器疾患（例えば、血栓症）の処置のための方法および系が提供される。その用量は、乳児用のアスピリンの用量（例えば、８１ｍｇ未満）よりもかなり少ない場合がある。投与される投与量は、約４０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。投与される投与量は、２５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。さらに、投与される投与量は、２０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。投与される投与量は、１５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。また、投与される投与量は、１２ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。投与される投与量は、１０ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。さらに、投与される投与量は、８ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。投与される投与量は、５ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。特定の実施形態において、投与される投与量は、２ｍｇ未満のアセチルサリチル酸であり得る。
【００７７】
例えば、特定の実施形態によると、投与量は、約１ｍｇ〜約４０ｍｇであり得る。特定の実施形態において、投与量は、約４ｍｇ〜約２５ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。投与量は、約６ｍｇ〜約２０ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。さらに、特定の実施形態において、投与量は、約８ｍｇ〜約１５ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。さらに、特定の実施形態において、投与量は、約１０ｍｇ〜約１３ｍｇのアセチルサリチル酸であり得る。例えば、特定の実施形態において、投与量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇのアセチルサリチルであり得る。
【００７８】
さらに、アセチルサリチル酸の用量は、約８０ｍｇ未満であり得る。特定の実施形態において、アセチルサリチル酸の用量は、約１ｍｇ〜約７５ｍｇであり得る。特定の実施形態において、アセチルサリチル酸の用量は、約２ｍｇ〜約６０ｍｇであり得る。特定の実施形態において、アセチルサリチル酸の用量は、約５ｍｇ〜約４０ｍｇであり得る。特定の実施形態において、アセチルサリチル酸の用量は、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。特定の実施形態において、アセチルサリチル酸の用量は、約１２ｍｇ〜約２５ｍｇであり得る。特定の実施形態において、アセチルサリチル酸の用量は、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇであり得る。
【００７９】
そのような投与量は、８１ｍｇ〜約３２５ｍｇという典型的な投与量と比べたとき、負の副作用をほとんど示さずに、生物学的に同等な投与量を提供し得る。
【００８０】
特定の実施形態において、ＮＳＡＩＤは、様々な方法および系において使用され得る。特定の実施形態において、ＮＳＡＩＤは、抗血小板作用を有するサリチレート、すなわち、サリチル酸の塩およびエステルを含み得る。さらに、ＮＳＡＩＤは、表１における以下のうちの１つ以上も含み得る：
表１：ＮＳＡＩＤの例
【表１】
0006701086.tif 000002
0006701086.tif 000003
【００８１】
他の活性成分もまた、本明細書中に開示される方法および系においてＮＳＡＩＤの代わりにまたはＮＳＡＩＤとともに使用され得る。そのような活性成分としては、Ｐｌａｖｉｘ（クロピドグレル）、ＣＯＸ−２阻害剤、他の治療薬、例えば、ナットウキナーゼ（納豆と呼ばれる日本の食品から抽出され精製された酵素（ＥＣ３．４．２１．６２））、抗血栓薬、抗血小板抗体および抗凝固薬（例えば、Ｃｏｕｍａｄｉｎ（ワルファリン））が挙げられる。さらに、患者の循環器疾患（例えば、血栓症）のリスクを低減するのに有効な効果などの種々の有益な効果を提供する他の薬物もまた、特定の実施形態において使用され得る。例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン）は、血小板凝集阻害剤（例えば、アスピリン＋オメプラゾール、カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ）、ボラパクサール（ｖｏｒａｐａｘｅｒ））；抗凝固薬（例えば、アルテパーゼ（ａｌｔｅｐａｓｅ）、アルデパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、フォンダパリヌクス、レピルジン、ウロキナーゼ、ワルファリン、アドミパリン（ａｄｏｍｉｐａｒｉｎ）、テカファリン（ｔｅｃａｆａｒｉｎ）、ＡＺＤ０８３７、エドキサバン（ｅｄｏｘａｂａｎ）、プラルエント（ｐｒｅｌｕｅｎｔ）、ベトリキサバン（ｂｅｔｒｉｘａｂａｎ））；および／またはフィブリン溶解薬（ｆｉｂｒｏｎｏｌｙｔｉｃｓ）（例えば、デスモレプラーゼ（ｄｅｓｍｏｌｅｐｌａｓｅ）、ＴＨＲ−１００、リコモジュリン、ＥＰ２１７６０９、ＩＳＩＳ−Ｆｘ  Ｒｘ）のうちの１つ以上と併用され得る。
【００８２】
場合によっては、ＮＳＡＩＤではない２つ以上の活性成分が、本明細書中に開示される方法および系において併用される。例えば、Ｐｌａｖｉｘ（クロピドグレル）、ＣＯＸ−２阻害剤、他の治療薬、例えば、ナットウキナーゼ（納豆と呼ばれる日本の食品から抽出され精製された酵素（ＥＣ３．４．２１．６２））、抗血栓薬、抗血小板抗体および抗凝固薬（例えば、Ｃｏｕｍａｄｉｎ（ワルファリン））を含む２つ以上の活性成分の任意の組み合わせが、本明細書中に開示される方法および系において併用され得る。
【００８３】
ＮＳＡＩＤではない活性成分の用量は、患者の全般的な健康状態および福祉、体重、年齢ならびに病歴などの関連する因子に基づいて、当業者によって決定される。各活性成分の用量は、個々に決定されてもよいし、併用され得る他の任意の活性成分の用量に基づいて調整されてもよい。下に提供されるように、１日あたりに投与される用量は、緊急の投与における１回の吸入あたりに送達される量、または予防的処置のために毎日送達される量のことを指し得る。したがって、１日あたりの投与とは、その緊急事象が解決した後の反復投与なしに、１日における緊急処置において投与される用量のことを指し得る。
【００８４】
ＮＳＡＩＤではない活性成分の用量は、少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、少なくとも約１７５ｍｇ／日、少なくとも約２００ｍｇ／日、少なくとも約２５０ｍｇ／日、少なくとも約３００ｍｇ／日であり得る。
【００８５】
１つ以上の活性成分（例えば、ＮＳＡＩＤではない活性成分と併用されるＮＳＡＩＤ）の総量は、約１０〜３００ｍｇ／日、約１０〜２００ｍｇ／日、約１０〜１５０ｍｇ／日、約１０〜１００ｍｇ／日、約１０〜７５ｍｇ／日、約１０〜５０ｍｇ／日、約１０〜４０ｍｇ／日であり得る。
【００８６】
１つ以上の活性成分の総量は、約１ｍｇ〜約４０ｍｇであり得る。特定の実施形態において、投与量は、約４ｍｇ〜約２５ｍｇの活性成分であり得る。投与量は、約６ｍｇ〜約２０ｍｇの活性成分であり得る。さらに、特定の実施形態において、投与量は、約８ｍｇ〜約１５ｍｇの活性成分であり得る。さらに、特定の実施形態において、投与量は、約１０ｍｇ〜約１３ｍｇの活性成分であり得る。例えば、特定の実施形態において、投与量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇの活性成分であり得る。
【００８７】
クロピドグレルを活性成分として含む特定の実施形態において、クロピドグレルの用量は、１日あたり少なくとも約４０ｍｇ、１日あたり５０ｍｇ、１日あたり少なくとも約６０ｍｇ、１日あたり少なくとも約７０ｍｇ、１日あたり少なくとも約７５ｍｇ、１日あたり少なくとも約８０ｍｇ、１日あたり少なくとも約９０ｍｇ、１日あたり少なくとも約１００ｍｇ、１日あたり少なくとも約１１０ｍｇ、１日あたり少なくとも約１２０ｍｇ、１日あたり少なくとも約１３０ｍｇ、１日あたり少なくとも約１４０ｍｇ、１日あたり少なくとも約１５０ｍｇまたは１日あたり少なくとも約３００ｍｇであり得る。
【００８８】
クロピドグレルがアスピリンとともに投与されるとき、その用量は、約７５ｍｇのクロピドグレルおよび約７５〜３２５ｍｇのアスピリン、約７５ｍｇのクロピドグレルおよび約７５〜１６２ｍｇのアスピリンまたは約７５ｍｇのクロピドグレルおよび約８１〜１６２ｍｇのアスピリンであり得る。
【００８９】
したがって、方法および系の議論は、これらの様々な選択肢に広く適用されるものとするが、議論の目的で、本開示は、アスピリンについて言及することが多い。アスピリンに関する方法、効果、薬物動態学的データおよび他の考慮すべき点は、特定の実施形態に係る他のＮＳＡＩＤにも等しく適用され得ることが企図される。
【００９０】
４．乾燥粉末および乾燥粒子
主題技術は、アセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤを活性成分として含み、かつ１つ以上のさらなる活性成分を含んでもよい、吸入可能な乾燥粉末および乾燥粒子に関する。例えば、そのＮＳＡＩＤは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬、フィブリン溶解薬および／または抗血栓薬のうちの１つ以上と併用され得る。
【００９１】
１つの態様において、吸入可能な乾燥粉末は、アスピリン、ならびに血小板凝集阻害剤、抗凝固薬、抗血栓薬および／またはフィブリン溶解薬のうちの少なくとも１つを含む。
【００９２】
１つの態様において、吸入可能な乾燥粉末は、アスピリンおよび抗血栓薬を含む。その抗血栓薬は、当業者に公知の任意の抗血栓薬、例えば、Ｐｌａｖｉｘ（クロピドグレル）、Ｌｏｖｅｎｏｘ（エノキサパリンナトリウム）、Ｐｒａｄａｘａ（ダビガトランエテキシレートメシレート）、Ｐｌｅｔａｌ（シロスタゾール）、Ａｇｇｒｅｎｏｘ（アスピリン／持続放出ジピリダモール）、Ａｃｔｉｖａｓｅ（アルテプラーゼ）、Ａｎｇｉｏｍａｘ（ビバリルジン）、Ａｒｉｘｔｒａ（フォンダパリヌクスナトリウム）、Ｅｆｆｉｅｎｔ（プラスグレル）、Ｂｒｉｌｉｎｔａ（チカグレロル（ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ））、Ｘａｒｅｌｔｏ（Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）、Ｅｌｉｑｕｉｓ（アピキサバン）およびそれらの組み合わせであり得る。
【００９３】
別の態様において、吸入可能な乾燥粉末は、アスピリンおよび抗凝固薬を含む。その抗凝固薬は、例えば、ヘパリン、ビタミンＫアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、直接Ｘａ因子阻害剤およびそれらの組み合わせであり得る。
【００９４】
吸入可能な乾燥粉末は、アスピリンおよびＣｏｕｍａｄｉｎ（ワルファリン）を含み得る。
【００９５】
吸入可能な乾燥粉末は、アスピリンおよびＰｌａｖｉｘ（クロピドグレル）を含み得る。
【００９６】
主題技術は、１つ以上の活性成分を含む吸入可能な乾燥粉末および乾燥粒子にも関し、ここで、その活性成分は、ＮＳＡＩＤではない。例えば、吸入可能な乾燥粉末および乾燥粒子は、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬、フィブリン溶解薬および／または抗血栓薬の任意の組み合わせを含み得る。
【００９７】
１つの態様において、主題技術の乾燥粒子は、小さく、好ましくは、分散性である。その乾燥粒子のサイズは、当該分野において慣習的な種々の方法、例えば、細粒分（ＦＰＦ）、幾何学的体積中央径（ＶＭＧＤ）または空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）で表現され得る。
【００９８】
ある特定の実施形態において、主題技術の乾燥粒子は、小さく、好ましくは、分散性である。例えば、主題技術の乾燥粒子は、１．０バールにおいてＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定されたとき、約１０μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約１０μｍ）のＶＭＧＤを有し得る。好ましくは、主題技術の乾燥粒子は、１．０バールにおいてＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定されたとき、約９μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約９μｍ）、約８μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約８μｍ）、約７μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約７μｍ）、約６μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約６μｍ）、約５μｍ以下（例えば、５μｍ未満、約０．１μｍ〜約５μｍ）、約４μｍ以下（例えば、０．１μｍ〜約４μｍ）、約３μｍ以下（例えば、０．１μｍ〜約３μｍ）、約２μｍ以下（例えば、０．１μｍ〜約２μｍ）、約１μｍ以下（例えば、０．１μｍ〜約１μｍ）、約０．５μｍ〜約６μｍ、約０．５μｍ〜約５μｍ、約０．５μｍ〜約４μｍ、約０．５μｍ〜約３μｍまたは約０．５μｍ〜約２μｍのＶＭＧＤを有する。例示的な実施形態において、主題技術の乾燥粒子は、１．０バールにおいてＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定されたとき、約１．３〜約１．７μｍのＶＭＧＤを有する。別の例示的な実施形態において、主題技術の乾燥粒子は、１．０バールにおいてＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定されたとき、約０．５μｍ〜約２μｍのＶＭＧＤを有する。
【００９９】
ある特定の実施形態において、主題技術の乾燥粒子は、大きく、好ましくは、分散性である。例えば、主題技術の乾燥粒子は、１．０バールにおいてＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定されたとき、約３０μｍ以下（例えば、約５μｍ〜約３０μｍ）のＶＭＧＤを有し得る。好ましくは、主題技術の乾燥粒子は、１．０バールにおいてＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定されたとき、約２５μｍ以下（例えば、約５μｍ〜約２５μｍ）、約２０μｍ以下（例えば、約５μｍ〜約２０μｍ）、約１５μｍ以下（例えば、約５μｍ〜約１５μｍ）、約１２μｍ以下（例えば、約５μｍ〜約１２μｍ）、約１０μｍ以下（例えば、約５μｍ〜約１０μｍ）または約８μｍ以下（例えば、６μｍ〜約８μｍ）のＶＭＧＤを有する。
【０１００】
本明細書中に記載される乾燥粉末は、大きな粒子と小さな粒子との混合物を含み得る。
【０１０１】
好ましくは、粒子が小さいか大きいかに関係なく、主題技術の乾燥粒子は、分散性であり、約２．２以下（例えば、約１．０〜約２．２）または約２．０以下（例えば、約１．０〜約２．０）の１／４バールおよび／または０．５／４バールを有する。好ましくは、主題技術の乾燥粒子は、約１．９以下（例えば、約１．０〜約１．９）、約１．８以下（例えば、約１．０〜約１．８）、約１．７以下（例えば、約１．０〜約１．７）、約１．６以下（例えば、約１．０〜約１．６）、約１．５以下（例えば、約１．０〜約１．５）、約１．４以下（例えば、約１．０〜約１．４）、約１．３以下（例えば、１．３未満、約１．０〜約１．３）、約１．２以下（例えば、１．０〜約１．２）、約１．１以下（例えば、１．０〜約１．１μｍ）の１／４バールおよび／または０．５／４バールを有するか、または主題技術の乾燥粒子は、約１．０の１／４バールを有する。
【０１０２】
あるいはまたはさらに、主題技術の吸入可能な乾燥粒子は、約１０μｍ以下のＭＭＡＤ、例えば、約０．５μｍ〜約１０μｍのＭＭＡＤを有し得る。好ましくは、主題技術の乾燥粒子は、約５μｍ以下（例えば、約０．５μｍ〜約５μｍ、好ましくは、約１μｍ〜約５μｍ）、約４μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約４μｍ）、約３．８μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約３．８μｍ）、約３．５μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約３．５μｍ）、約３．２μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約３．２μｍ）、約３μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約３．０μｍ）、約２．８μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約２．８μｍ）、約２．２μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約２．２μｍ）、約２．０μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約２．０μｍ）または約１．８μｍ以下（例えば、約１ミクロン〜約１．８μｍ）のＭＭＡＤを有する。
【０１０３】
あるいはまたはさらに、主題技術の乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４５％、好ましくは、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％または少なくとも約７０％の、５．０μｍ未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＿ＴＤ＜５．０μｍ）を有する。あるいはまたはさらに、主題技術の乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約４５％、好ましくは、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％または少なくとも約８５％の、排出量の５．０μｍ未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＿ＥＤ＜５．０μｍ）を有する。
【０１０４】
あるいはまたはさらに、本発明の吸入可能な乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、好ましくは、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％または少なくとも約７０％の、約５．６μｍ未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜５．６μｍ）を有し得る。
【０１０５】
あるいはまたはさらに、本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約２０％、好ましくは、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％または少なくとも約５５％の、約３．４μｍ未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜３．４μｍ）を有し得る。
【０１０６】
あるいはまたはさらに、主題技術の吸入可能な乾燥粉末および乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。例えば、小さい分散性の乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．２ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．２ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．３ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．４ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．５ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３または約０．５ｇ／ｃｍ３〜約０．８ｇ／ｃｍ３のタップ密度、約０．４ｇ／ｃｃ超、約０．５ｇ／ｃｃ超、約０．６ｇ／ｃｃ超、約０．７ｇ／ｃｃ超のタップ密度、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．８ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．７ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．６ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．５ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．４ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．３ｇ／ｃｍ３のタップ密度、０．３ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。好ましい実施形態において、タップ密度は、約０．４ｇ／ｃｍ３超である。別の好ましい実施形態において、タップ密度は、約０．５ｇ／ｃｍ３超である。あるいは、タップ密度は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満である。
【０１０７】
あるいはまたはさらに、主題技術の吸入可能な乾燥粉末および乾燥粒子は、吸入可能な乾燥粒子の約１５重量％未満の含水量または溶媒含有量を有し得る。例えば、主題技術の吸入可能な乾燥粒子は、約１５重量％未満、約１３重量％未満、約１１．５重量％未満、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満の含水量もしくは溶媒含有量を有し得るか、または無水であり得る。主題技術の吸入可能な乾燥粒子は、約６％未満かつ約１％超、約５．５％未満かつ約１．５％超、約５％未満かつ約２％超、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％の含水量または溶媒含有量を有し得る。
【０１０８】
本明細書中に記載される乾燥粉末の具体的な用途に応じて、乾燥粉末および粒子は、組成物中に低または高パーセンテージの活性成分を含み得る。例えば、乾燥粒子は、３％以上、５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上または９５％以上（重量パーセント）の活性成分（例えば、アセチルサリチル酸）を含み得る。
【０１０９】
５．乾燥粉末の送達
本明細書中に開示される実施形態のいくつかを通じて、本出願人らは、以前の教示が認めていた難題を克服した。特に、本出願人らは、薬物が肺に吸入されると、その薬物は、肺胞に向かって分散され得ることを認識した。肺胞は、主に、二酸化炭素を酸素と交換するように機能するが、肺胞は、酵素も産生する。したがって、吸入された物質、例えば、病原体、薬物または他の化学物質は、肺胞において処理され得る。
【０１１０】
肺胞は、弾性線維および毛細血管のネットワークを含み、そのネットワークは、肺胞の外表面上に織り込まれた球に似ている。毛細血管は、肺動脈および肺静脈を介して、酸素が欠乏した血液を肺に運び、酸素が豊富な血液を肺から運び出すように機能する。各肺胞の内部は、肺胞の裏打ちまたは上皮として知られる薄い組織を含む。肺胞上皮は、扁平のＩ型およびＩＩ型として知られる２つの異なるタイプの細胞からできている。扁平のＩ型細胞は、上皮の表面積の大部分を覆い、密接して配置されており、酸素および二酸化炭素などの小分子しかそれらの間を通過させない。ＩＩ型肺胞細胞は、ガス交換において用いられる肺サーファクタントの産生を助ける。さらに、肺胞上皮は、マクロファージも含み、それにより、微粒子状の異物、例えば、粉塵、タールおよび病原体の処分が補助される。肺胞は、サイズが小さい（たったおよそ２５０μｍ）にもかかわらず、成人は、２億〜４億個の肺胞を有し得るので、呼吸のための肺胞の表面積は、およそ１，４００〜約１，６００平方フィートであり得る。
【０１１１】
本明細書中に開示される特定の実施形態によると、ＤＰＩまたはＭＤＩによって投与されるＮＳＡＩＤの肺毛細管および肺上皮を通じた吸収は、血栓塞栓事象の症状に対処する直ちに有効な処置を提供し得る。特定の実施形態の新しい認識のうちの１つは、アスピリンなどのＮＳＡＩＤの経口投与によってもたらされる実質的な初回通過効果が、乾燥粉末吸入器による投与を介して回避され得るというものである。さらに、アスピリンなどのＮＳＡＩＤの乾燥粉末送達の薬物動態、およびその薬物が肺毛細管の内皮組織に直面したときのその薬物の代謝または不活性化の可能性に関する教示または示唆はこれまでになかった。
【０１１２】
ＤＰＩまたはＭＤＩによるＮＳＡＩＤの送達は、単純な結果または予想される結果が当業者に提供されてこなかった複雑かつ予測不可能な技術的範囲である。したがって、当業者が、以前の系または処置方法の組み合わせが、本明細書中に開示される実施形態を生み出し得ると確信する理由がなかった。例えば、本明細書中の特定の実施形態は、ある薬物が肺動脈および肺胞の内皮を通過するとき、初回通過効果は最小になり、他の薬物送達経路よりもその薬物の活性化の速度がかなり遅くなるという予想外の結果を認める。
【０１１３】
肺毛細管の内皮は、物質が血流を出るまたは血流に入ることを選択的に可能にすることによって、バリアとして働く。アスピリンは、内皮細胞によって裏打ちされている肺毛細管では不活性化され得ると予想され得る。それらの内皮細胞は、極度に代謝的に活性である。したがって、当業者は、アスピリンが、肺毛細管の内皮によって不活性化され得ると予想するだろう。しかしながら、本明細書中に開示される特定の実施形態によると、粉末状の薬物が内皮に直面すると、その内皮は、腸および肝臓によって提供される代謝と比べて、その粉末状の薬物のかなり少ない一部分しか代謝され得ないかまたは活性化され得ないことが企図される。例えば、胃においてサリチル酸に変換された後、そのサリチル酸の８０％もが、肝臓において代謝される。したがって、そのサリチル酸のごく少量しか、全身の血流にとって生物学的に利用可能でない。
【０１１４】
しかしながら、吸入されたアスピリン粉末から代謝されたサリチル酸の圧倒的大部分は、全身の血流にとって生物学的に利用可能であることが企図される。したがって、乳児用のアスピリンの用量（例えば、８１ｍｇ未満）よりかなり少ない用量が、乾燥粉末吸入によって提供され得る。このことは、生物学的に同等な投与量を提供しつつ、かなり低い投与量を提供し得る。
【０１１５】
さらに、特定の実施形態の一態様によると、類似の初回通過効果が肺毛細管の内皮において生じ得ることが企図される。したがって、経口的に投与される乳児用のアスピリンと生物学的に同等な吸入投与量の提供に関して、吸入投与量は、肺毛細管の内皮を介したいくらかの初回通過効果の経験を説明するはずである。
【０１１６】
特定の実施形態によると、肺毛細管の内皮を介した初回通過効果は、最小であり得、それによって、吸入投与量に対して全体的な影響がほとんどもたされない。
【０１１７】
しかしながら、特定の実施形態において、肺毛細管の内皮を介した初回通過効果は、全く無視できるほどであり得ることも企図される。したがって、吸入投与量の量は、肺毛細管を介した初回通過効果を相殺するように調整される必要が無い。
【０１１８】
ゆえに、特定の実施形態は、極端に低用量のアスピリン（およびおそらく他のＮＳＡＩＤ）であっても、些細なまたは取るに足らない副作用をもたらしつつ、有意な治療効果をもたらし得るという予想外の結果を認める。例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇと同程度に低い用量のアセチルサリチル酸が、血栓塞栓事象のリスクの低減において有効であり得る。したがって、特定の実施形態によると、正味の利益が、有意に低い用量で劇的に増大した。身体における薬物相互作用の複雑かつ予測不可能な性質、薬物送達経路および微視的な薬物の構造を考えれば、これらの結果および成果は、予想外のことである。最後に、微視的なＮＳＡＩＤを用いるＤＰＩまたはＭＤＩ薬物送達機序を用いていずれの負の副作用も実質的に回避しつつ、治療的に有益な結果を達成するための系またはプロセスを開示している教示または他の以前の参考文献は無い。
【０１１９】
特定の実施形態によると、アセチルサリチル酸のようなサリチレートなどのＮＳＡＩＤの乾燥粉末の投与は、上で論じられたような約１μｍ〜約５μｍの空気力学的中央径を有する粒子を含み得る。それらの粒子は、高度に多孔性であり得、スポンジ様の形態を示し得るかまたはキャリア粒子の構成要素であり得る。それらの粒子は、回転楕円体の形状も示すことがあり、このことによって、その形状および多孔性の表面が、粒子間の接触面積を減少させる働きをすることができ、それによって、粒子の集塊形成がより少なくなり、より効果的に肺全体に分布される。ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（登録商標）などの乾燥粉末技術は、本明細書中に開示される方法および系の実施形態において実行され得る。
【０１２０】
図１を参照すると、乾燥粉末吸入の手法において、患者は、乾燥粉末吸入器１０を使用して、ＮＳＡＩＤなどの薬物の粉末製剤を吸入し得る。その用量は、その患者の血栓塞栓事象のリスクを低減するのに有効である。特定の実施形態の一態様は、肺は効率的なフィルターであるので、肺は、一般に、５μｍ未満のサイズを有する粒子だけを許容するという認識である。例えば、薬物が主気管支２０に入った後、その薬物は、肺２２、２４の各々に入る。次いで、下記で論じられるように、その薬物は、肺２２、２４における極めて多数の個々の肺胞３０に到達するまで気管支樹２６、２８を通過し得る。したがって、乾燥粉末吸入器１０は、患者が、ある投与量の約１μｍ〜約５μｍのサイズを有する粒子を自己投与することを可能にし得る。特定の実施形態において、粒径は、約２μｍ〜約４μｍであり得る。
【０１２１】
特定の実施形態によると、様々なタイプの吸入器が、ＤＰＩまたはＭＤＩ送達系を用いて薬物を提供するために使用され得る。投与される用量は、患者の血栓塞栓事象のリスクを低減するのに有効であり得る。
【０１２２】
例えば、乾燥粉末吸入器１０は、マウスピース、ＮＳＡＩＤを収納するためのレザバー、およびそのマウスピースを通じてそのＮＳＡＩＤを患者が吸入できるようにするための駆動部材を備え得る。
【０１２３】
例えば、図２Ａ〜２Ｆは、マウスピース１０２および薬物コンパートメント１０４を有するＤＰＩ送達デバイス１００を図示している。薬物コンパートメント１０４は、吸入器本体の空隙１１０に挿入され得る。
【０１２４】
例えば、図２Ｂに示されているように、薬物コンパートメント１０４は、貯蔵目的の場合、本体の空隙１１０の、しまいこまれた位置１２０に挿入され得る。しかしながら、薬物コンパートメント１０４は、図２Ｃに示される第１の位置１２２に移動され得、薬物コンパートメント１０４の第１の容器１４０は、マウスピース通気路１４２と一直線に並ぶ。この第１の位置１２２では、図２Ｄに図示されているように、第１の容器１４０に入った薬物が、マウスピース通気路１４２を通じて送達されることにより、患者が吸入できる。
【０１２５】
さらに、図２Ｅに示されているように、薬物コンパートメント１０４は、第２の位置１２４に移動され得、その位置において、第２の容器１４４は、マウスピース通気路１４２と一直線に並ぶ。図２Ｆに図示されているように、この位置において、第２の容器１４４に入った薬物は患者によって吸入され得る。
【０１２６】
呼吸のプロセスにおいて、肺は、通常、その環境に存在する種々のサイズの材料に曝露され続ける。これには、花粉（２０〜９０μｍ）、細菌（０．２〜２００μｍ）および煙微粒子（０．０１〜１μｍ）が含まれ得る。特定の粒子の沈着は、いくつかの因子に依存し、その因子としては、粒子のサイズおよび密度、ならびに肺に出入りする空気の流れの速度および呼吸器系におけるその粒子の滞在時間が挙げられる。さらに、ヒトの身体は、ファゴサイトーシスのようなプロセスをはじめとした、これらの吸入物質の一部の有害作用から保護するシステムを発達させてきている。したがって、薬学的化合物を吸入によって送達するための系および方法をデザインする際に考慮すべき因子の１つは、吸入後に薬物粒子が沈着する可能性がある気道の位置に対して粒径が及ぼす影響である。
【０１２７】
肺に入った粒子は、衝突、沈降および拡散によって、気道の進路に沿って沈着する。しばしば、気流の流れの中の粒子の挙動は、本明細書中に詳細に記載されるように、空気力学的直径によって説明され得る。空気力学におけるレイノルズ数の概念と同様に、同じ空気力学的直径を有する２つの粒子は、それらの実際の幾何学的（すなわち、物理的）サイズに関係なく、ある気流において基本的に同じように振る舞う。
【０１２８】
粒径またはより正確には空気力学的直径は、息を吸い込んだ後に粒子が沈着する可能性が最も高い呼吸器系における位置に有意に影響することが以前に示されていた。例えば、Ｈｅｙｄｅｒら（Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ．Ｓｃｉ．１７，８１１−８２５，１９８６）は、５ｎｍ〜１５μｍの範囲のサイズの粒子の気道における沈着を調べた。その研究は、５μｍ超の空気力学的直径を有する粒子が、主に慣性衝突によって口および上気道に沈着することを示唆した。それより小さい粒子（１〜５μｍの範囲の空気力学的直径）は、衝突および沈降によって肺のより深部に沈着する一方で、非常に小さい粒子（＜１μｍの空気力学的直径）は、主に気流に懸濁されたままであり、吐き出される。
【０１２９】
その他の研究者も同様の結果を得たことから、肺に薬物を送達する場合、約２μｍの空気力学的中央径を有する粒子が、肺胞腔に効率的に沈着する可能性があり、沈着率は、送達された粒子用量の９０％に迫ることが示唆された（Ｂｙｒｏｎ，１９８６，Ｊ．Ｐｈａｎｎ．Ｓｃｉ．７５（５），４３３−４３８）。対照的に、粒子が、５〜１０μｍの範囲の空気力学的中央径を有する場合、送達用量のたった約１０％しか肺胞に沈着せず、約４０％が気道に沈着し、残りは、口腔および咽頭に沈着する。空気力学的中央径が、１５μｍ以上である場合、粒子は、主に口腔および咽頭に沈着する。肺胞上皮が体循環に近接していること、および腸における加水分解または肝臓における処理に起因する初回通過効果による医薬品の損失を回避するために薬物を肺に送達する公知の利点を考えれば、気道、特に肺胞腔に最も効果的に送達され、沈着する粉末状の薬物組成物をデザインすることによって得られる利点がある。
【０１３０】
薬物を肺胞腔に沈着させることによって、さらなる利点が得られる。例えば、有効な表面積の空間が大きく、肺胞上皮の厚さが薄いことによって、薬物がほぼ即時に循環器系に届く。同様に、肺胞の毛細血管を離れた血液は、まず肺静脈を介して心臓に戻るので、かなりのレベルの治療的分子が、ほぼ即時に心臓の近傍に達し得る。これは、本症例におけるような心臓血管の状態に対する処置をデザインする際に特に有益なことである。
【０１３１】
したがって、ＮＳＡＩＤなどの抗血栓塞栓剤は、等価な量の経口的に投与される用量のその薬剤を用いて可能になり得る血漿濃度よりも高い血漿濃度で送達され得、これらのレベルは、肺に送達することによって、経口投与と比べてより迅速に達成され得る。したがって、当業者は、ＮＳＡＩＤが医師の現在の推奨に従って経口的に摂取される場合に必要とされる投与量よりも低い投与量で、血栓塞栓事象のリスクを低減するのに有効なＮＳＡＩＤの循環血漿レベルを冠循環において達成することが可能であることを認識するだろう。
【０１３２】
本明細書中に記載されるように、主題技術の１つの態様は、血栓塞栓事象のリスクを低減するために、治療的に有効な用量のＮＳＡＩＤを提供するための装置および方法を提供する。上で論じられたように、一般的なアプローチは、吸入器を用いて、薬学的に許容され得る粉末状の形態でＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸および／またはその誘導体「ＡＳＡ」；「アスピリン」）を送達することである。しかしながら、治療有効量のＮＳＡＩＤを乾燥粉末吸入システムによって送達するには、いくつかの難題がある。
【０１３３】
そのような処置システムをデザインする際の難題の１つは、患者が楽に耐えられる用量の大きさに関する限界である。例えば、いくつかの場合では、約４０〜約５０ｍｇの粉末状の化合物が、１回の吸入で楽に送達され得ることが示された。同時に、１回の送達あたり約５０ｍｇ超の粉末を送達することができる吸入器装置は、現在入手可能でない。しかしながら、差し迫った心筋梗塞と一致する疑われる症状を処置するためのＡＳＡに対する推奨投与量は、ＡＳＡの８１ｍｇの錠剤を２錠噛み砕くことである。したがって、そのような処置に対する推奨用量は、約１６０ｍｇである。このことは、経口投与によって推奨されるＡＳＡの同一量を提供するために、患者は、同じ時間内に４回も吸入しなければならない可能性があることを示唆する。研究から、患者は、現実的に、現在利用可能な吸入器の技術を用いて、１分以内に５回吸入できることが示された。
【０１３４】
上で論じられたように、肺胞腔における粒子の沈着は、粒径が小さくなるにつれて増加するという一般的な傾向がある。ナノ粒子の分布に関する研究から、＜１００ｎｍのサイズを有する吸入されたナノ粒子は、肺胞の沈着にとって望ましく、ならびに肺のファゴサイトーシスを最小限に抑えるために望ましいことが示された（Ｈｏｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｎａｎｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２，ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７７−３１５５−２−１２）。ナノ粒子は、より粗い調製物と比べて、活性な化合物の分散および最終的には取り込み速度に関してさらなる利点を提供し、その利点の最も明白なものは、より小さい粒子が、より大きな粒子よりも速く分散し、可溶化する傾向があるという点である。しかしながら、ナノメートルサイズの粒子は、効率的に沈着しない傾向があり、気流に懸濁されたままであり、息を吐くと排出されるので、粉末状の医薬の送達において使用するためには最適ではない。
【０１３５】
この問題を克服する１つの方法は、効率的な肺胞の沈着にとって最適な空気力学的平均サイズを有するナノ粒子の凝集体を含む粒子を生成する方法を用いることである。例えば、Ｈａｄｉｎｏｔｏら（２００４，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｊｐｈａｒｍ．２００７．０３．０３５）は、ナノ粒子を含む大きなくぼんだシェルが、噴霧乾燥方法によって作製され得ることを示した。これらの粒子は、大きな幾何学的直径（１０〜１５μｍ）を有するが、肺のより深い領域への化合物の送達にとって望ましい小さな空気力学的直径（１〜３μｍ）を有する。さらに、これらの大きなくぼんだシェルは、迅速に、構成要素のナノ粒子に脱凝集して、その医薬品の迅速な放出がもたらされる。さらに、Ｈａｄｉｎｏｔｏらは、この方法が、粉末吸入器デバイスにおいて使用されるＡＳＡの調製物の作製に適応可能であることを示した。したがって、主題技術と組み合わせてこれらの方法を用いると、肺胞腔への沈着のための空気力学的サイズのＡＳＡ粒子を達成することができ、その薬物の９０％超が、３０分以内にそれらの粒子から放出される。
【０１３６】
しかしながら、最適なサイズの粒子を作製することができるにもかかわらず、吸入によって使用するための薬学的組成物の調製においてさらなる問題がある。典型的には、均一なサイズの粉末は、架橋として公知の現象を介して、凝集塊形成する傾向およびより大きな凝集体を形成する傾向があることが観察された。粒子は、架橋されると、それよりかなり大きな粒子として空気力学的に振る舞い、上で論じたように、目的の薬物の最適かつ迅速な送達にとって望ましい肺胞腔への到達が達成されない傾向がある。薬学的に活性な作用物質の凝集を低減するために、凝集を阻害するために、薬物を例えばラクトースなどの賦形剤粒子と混和することが多い。賦形剤の添加は、凝集を阻害するのに有効な方法であるが、それらの添加は、測定された吸入用量あたりの薬学的に活性な化合物の量を減少させる。その結果は、その薬学的に活性な化合物の同じ摂取量を達成するためには、患者がより多くの回数で摂取しなければならないだろうということになるだろう。これは、緊急の状況では非現実的であり得る。例えば、５０％のＡＳＡ成分および５０％の賦形剤である調製物が作製される場合、１回あたり４０ｍｇの粉末という限界があると、差し迫った梗塞を示す症状を処置するために推奨される１６２ｍｇのＡＳＡを摂取するためには、約８回吸入しなければならない。このような状況のせいで、乾燥粉末吸入器は、より実用的でなくなり得る。
【０１３７】
しかしながら、本症例では、本発明者らは、異なるサイズ分布を有する粒子のバッチを用いて同じ活性成分（例えば、ＡＳＡ）の粒子を混合することにより、架橋が減少し得ることを発見した。例えば、比較的均一な粒径を有する組成物は凝集するが、約１μｍ〜約５μｍの範囲内の空気力学的中央径を有するいくつかの粒子、約５μｍ〜約１５μｍの範囲内の空気力学的中央径を有する他の粒子、および約１５μｍ超の空気力学的中央径を有するなおも他の粒子を含む混和された組成物を提供すると、凝集が阻害され、その調製物の沈着特性が維持される。実際には、薬学的に活性な化合物が、その薬の貯蔵中の凝集の予防に関して、賦形剤（例えば、ラクトース）の機能を置き換えるために使用される。本発明者らの知る限りでは、凝集を阻害する目的で、薬学的に活性な成分をそれ自体の賦形剤として使用することを検討した人はいない。
【０１３８】
さらに、他の多くの薬物とは異なって、ＮＳＡＩＤ、特にＡＳＡは、肺胞の上皮以外の経路によって効果的に循環器系に入ることができる。とりわけ、ＡＳＡは、口腔の粘膜層、ならびに咽頭、および確実に気道の上皮を介した吸収によって体内に入ることができる。したがって、粒径に関係なく、吸入可能な形態のＡＳＡを提供することによって、吸入投与量が、体循環に実質的に取り込まれ得ること、および血栓塞栓事象のリスクを低減するのに有効であり得ることが認識されるだろう。
【０１３９】
さらに、様々な粒径の比率を選択することによって、薬物が最終的に沈着する位置に基づいて、より速効性またはより遅効性の製剤を提供することができる。例えば、特定の実施形態において、約１μｍ〜約５μｍの空気力学的中央径を有する８０％のＡＳＡ粒子および少なくとも１５μｍの空気力学的中央径を有する約２０％の粒子を含む調製物を提供することが望ましい場合がある。他の組み合わせも同様に可能であり、当業者は、より速効性の調製物が、比例してより小さい粒子をより多く含む一方で、より遅効性の調製物が、比例してより大きい粒子をより多く含むことを容易に認識するだろう。したがって、本明細書中に記載される装置および方法を用いると、経口投与によって達成され得るのと少なくとも同程度に迅速に、気道を介して、治療的に有効な用量のＮＳＡＩＤ、例えば、ＡＳＡを提供することが可能である。
【０１４０】
より遅効性の剤形が望まれる場合、その製剤は、約５μｍ〜約１０μｍの範囲または１５μｍ以上の空気力学的中央径を有する粒子をますます多く含み得る。これらの調製物は、気道または口腔および咽頭に沈着をもたらし得るので、ＡＳＡおよびその代謝誘導体の循環レベルがより緩やかに上昇し得る。
【０１４１】
いずれの場合においても、主題技術は、経口投与を介して達成され得るよりも速いとはいかないまでも少なくともそれと同程度に速く、ＡＳＡおよびその薬理学的に活性な代謝副産物（例えば、サリチレート）を体循環に送達し得る製剤を提供する。さらに、本製剤は、等価な用量のＡＳＡを経口投与した後に観察されるレベルに少なくとも等しいレベルで、ＡＳＡおよびその薬理学的に活性な代謝副産物を体循環に送達するのに有効である。
【０１４２】
例えば、薬物動態学的研究は、ＡＳＡの経口投与後、ピーク血漿レベルは約２０分後に達成され、その後、比較的短い排出半減期（１５〜２０分）に起因して急速に低下することを示している。比較すると、薬理学的に活性な一次代謝産物のサリチレートの血漿レベルは、ＡＳＡの投与の後、約４５分にわたって上昇し、その著しく長い排出半減期（２〜３時間）に起因してかなり長時間にわたって高いままである（Ｄｒｅｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｂｉｏｗａｉｖｅｒ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ，ｄｏｉ１０．１００２／ｊｐｓ．２３１２）。
【０１４３】
意義深いことに、ＡＳＡの薬物動態学的挙動は、３０〜４００ｍｇの投与量の範囲に対して線形であると見出された。ゆえに、これらのデータから外挿すると、ＡＳＡおよびＳＡのピーク循環血漿レベルは、それぞれおよそ４ｍｃｇ／ｍＬおよび１０ｍｃｇ／ｍＬであり得、上で論じられたのと同じ時間的動態であり得ることが予想され得る。
【０１４４】
したがって、主題技術の１つの態様は、様々なサイズの粒子の混合物を含む乾燥粉末を提供する。
【０１４５】
例えば、その乾燥粉末は、ＶＭＧＤによって測定されたときの大きなサイズ（例えば、≧１５μｍ、例えば、≧２０μｍまたは２０〜３０μｍのＶＭＧＤ）の粒子と、ＶＭＧＤによって測定されたときの小さなサイズ（例えば、≦５μｍ、例えば、１〜３μｍのＶＭＧＤ）の粒子とを、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：２５、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：１００、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１５：１、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１または約１００：１などの比（ｗ：ｗ）で含み得る。
【０１４６】
あるいはまたはさらに、その乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％（重量パーセント）の、約１０μｍ以下、好ましくは、約５μｍ以下のＶＭＧＤを有する粒子を含み得る。１０μｍ以下の粒子は、一般に、肺に到達することができ、５μｍ以下（例えば、１〜３μｍ）の粒子は、一般に、肺胞に到達することができる。
【０１４７】
あるいはまたはさらに、その乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％（重量パーセント）の、約５μｍ〜約２０μｍ、好ましくは、約５μｍ〜約１５μｍまたは約５μｍ〜約１０μｍのＶＭＧＤを有する粒子を含み得る。
【０１４８】
あるいはまたはさらに、その乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％（重量パーセント）の、約１５μｍ以上、好ましくは、２０μｍ以上のＶＭＧＤを有する粒子を含み得る。
【０１４９】
上記特徴は、組み合わせることができる。例えば、その乾燥力（ｄｒｙ  ｐｏｗｅｒ）は、約５０％の約５μｍ以下（ＶＭＧＤ）の粒子、約２５％の約５〜約１５μｍ（ＶＭＧＤ）の粒子および約２５％の約１５μｍ以上（ＶＭＧＤ）の粒子を含み得る。
【０１５０】
その乾燥粉末は、様々な空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する粒子の混合物も含み得る。例えば、その乾燥粉末は、大きなサイズ（例えば、≧１５μｍ、例えば、≧２０μｍまたは２０〜３０μｍのＭＭＡＤ）の粒子と小さなサイズ（例えば、≦５μｍ、例えば、１〜３μｍのＭＭＡＤ）の粒子とを、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：２５、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：１００、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１５：１、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１または約１００：１などの比（ｗ：ｗ）で含み得る。
【０１５１】
あるいはまたはさらに、その乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％（重量パーセント）の、約１０μｍ以下、好ましくは、約５μｍ以下のＭＭＡＤを有する粒子を含み得る。１０μｍ以下の粒子は、一般に、肺に到達することができ、５μｍ以下（例えば、１〜３μｍ）の粒子は、一般に、肺胞に到達することができる。
【０１５２】
あるいはまたはさらに、その乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％（重量パーセント）の、約５μｍ〜約２０μｍ、好ましくは、約５μｍ〜約１５μｍまたは約５μｍ〜約１０μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含み得る。
【０１５３】
あるいはまたはさらに、その乾燥粉末は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％（重量パーセント）の、約１５μｍ以上、好ましくは、２０μｍ以上のＭＭＡＤを有する粒子を含み得る。
【０１５４】
上記特徴は、組み合わせることができる。例えば、その乾燥力は、約５０％の約５μｍ以下（ＭＭＡＤ）の粒子、約２５％の約５〜約１５μｍ（ＭＭＡＤ）の粒子および約２５％の約１５μｍ以上（ＭＭＡＤ）の粒子を含み得る。
【０１５５】
特定の実施形態において、その乾燥粉末は、賦形剤を含まないかまたは実質的に含まない。特定の実施形態において、その乾燥粉末は、抗凝集（または抗架橋）賦形剤を含まないかまたは実質的に含まない。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、その乾燥粉末は、様々なサイズの粒子の混合物を含み、粒子の架橋を実質的に防ぐかまたは減少させるのに有効である。ある特定の実施形態において、その乾燥粉末中の少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも８０％、少なくとも約８５％または少なくとも約９０％のＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸）が、肺の肺胞腔に送達される。
【０１５７】
６．乾燥粉末および乾燥粒子を調製するための方法
吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、任意の好適な方法を用いて調製され得る。吸入可能な乾燥粉末および粒子を調製するための多くの好適な方法は、当該分野における慣習的な方法であり、それらとしては、一重および二重エマルション溶媒蒸発、噴霧乾燥、ミリング（例えば、ジェットミリング）、ブレンディング、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単純および複合コアセルベーション、界面重合、超臨界二酸化炭素（ＣＯ２）の使用を含む好適な方法、ならびに他の好適な方法が挙げられる。吸入可能な乾燥粒子は、当該分野で公知のミクロスフェアまたはマイクロカプセルを作製するための方法を用いて作製され得る。これらの方法は、所望の空気力学的特性（例えば、空気力学的直径および幾何学的直径）を有する吸入可能な乾燥粒子の形成をもたらす条件下で用いられ得る。所望であれば、所望の特性、例えば、サイズおよび密度を有する吸入可能な乾燥粒子が、ふるい分けなどの好適な方法を用いて選択され得る。
【０１５８】
噴霧乾燥
吸入可能な乾燥粒子は、噴霧乾燥によって作製され得る。好適な噴霧乾燥の手法は、例えば、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓによって「Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）に記載されており；噴霧乾燥の手法は、ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ＥｑｕｉｐｍｅｎｔまたはＧＥＡ  Ｎｉｒｏが開発した乾燥技術である。一般に、噴霧乾燥中、加熱された空気または窒素などの高温ガスからの熱は、連続的な液体供給物を霧化することによって形成される液滴から溶媒を蒸発させるために用いられる。所望であれば、噴霧乾燥装置、または乾燥粒子を調製するために使用される他の装置、例えば、ジェットミリング装置は、吸入可能な乾燥粒子が作製されているときにそれらの粒子の幾何学的直径を測定するインラインの幾何学的粒径測定器および／または吸入可能な乾燥粒子が作製されているときにそれらの粒子の空気力学的直径を測定するインラインの空気力学的粒径測定器を備えることができる。
【０１５９】
噴霧乾燥の場合、好適な溶媒（例えば、水性溶媒、有機溶媒、水性有機混合物またはエマルション）中に作製される乾燥粒子の構成要素を含む溶液、エマルションまたは懸濁液は、霧化デバイスを介して乾燥容器に分配される。例えば、その溶液または懸濁液を乾燥容器に分配するために、ノズルまたはロータリーアトマイザを用いてよい。例えば、４または２４枚の羽根車を有するロータリーアトマイザを用いてよい。ロータリーアトマイザまたはノズルが装備され得る好適な噴霧乾燥機の例としては、Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ  Ｓｐｒａｙ  ＤｒｙｅｒまたはＭｏｄｅｌ  ＰＳＤ−１が挙げられ、この両方ともがＮｉｒｏ，Ｉｎｃ．（Ｄｅｎｍａｒｋ）によって製造されたものである。実際の噴霧乾燥条件は、噴霧乾燥する溶液または懸濁液の組成および材料の流速に部分的に応じて変動し得る。当業者は、噴霧乾燥される溶液、エマルションまたは懸濁液の組成、所望の粒子特性および他の因子に基づいて、適切な条件を決定することができる。通常、噴霧乾燥機への入口温度は、約１００℃〜約３００℃、好ましくは、約２２０℃〜約２８５℃である。噴霧乾燥機の出口温度は、乾燥される材料の供給温度および特性のような因子に応じて変動し得る。通常、出口温度は、約５０℃〜約１５０℃、好ましくは、約９０℃〜約１２０℃または約９８℃〜約１０８℃である。所望であれば、作製される吸入可能な乾燥粒子は、例えば篩を用いて体積サイズによって分画され得るか、もしくは例えばサイクロンを用いて空気力学的サイズによって細分され、かつ／または当業者に公知の手法を用いて密度に従ってさらに分離され得る。
【０１６０】
主題技術の吸入可能な乾燥粒子を調製するために、通常、乾燥粉末の所望の構成要素を含む溶液、エマルションまたは懸濁液（すなわち、供給原料）が調製され、好適な条件下で噴霧乾燥される。好ましくは、供給原料中の溶解されたまたは懸濁された固体の濃度は、少なくとも約１ｇ／Ｌ、少なくとも約２ｇ／Ｌ、少なくとも約５ｇ／Ｌ、少なくとも約１０ｇ／Ｌ、少なくとも約１５ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、少なくとも約４０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約６０ｇ／Ｌ、少なくとも約７０ｇ／Ｌ、少なくとも約８０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌまたは少なくとも約１００ｇ／Ｌである。その供給原料は、好適な構成要素（例えば、塩、賦形剤、他の活性成分）を好適な溶媒に溶解するかまたは懸濁することによって単一の溶液または懸濁液を調製することによって提供され得る。その溶媒、エマルションまたは懸濁液は、任意の好適な方法、例えば、乾燥した構成要素および／もしくは液体の構成要素のバルク混合または液体の構成要素の静的混合を用いて調製され、それにより、組み合わせ物が形成され得る。例えば、親水性の構成要素（例えば、水溶液）および疎水性の構成要素（例えば、有機溶液）は、スタティックミキサーを用いて混和されることにより、組み合わせ物が形成され得る。次いで、その組み合わせ物は、霧化されることにより、液滴が生成され、その液滴を乾燥することにより、吸入可能な乾燥粒子が形成される。好ましくは、霧化工程は、構成要素がスタティックミキサーにおいて混和された直後に行われる。
【０１６１】
１つの例において、アセチルサリチル酸を含む吸入可能な乾燥粒子は、噴霧乾燥によって調製され得る。噴霧乾燥は、液体供給物を高温ガスに通して乾燥する一般に使用される方法である。この方法は、加熱されたチャンバー内で液体を霧化することによって、溶液またはスラリーを粒状の形態に迅速に乾燥することができる方法である。典型的には、その高温ガスは、空気であり得るが、化学感受性の材料、例えば、医薬を調製する際、ならびにエタノールなどの溶媒が使用される場合および酸素非含有雰囲気が要求される場合、窒素タンク（ｔａｓｋ）が通常使用される。噴霧乾燥は、食品製造業において頻繁に使用され、流動性の食品、例えば、乳、コーヒーおよび卵粉を脱水するための重要な方法になっている。このプロセスは、薬学的製剤および化学的製剤の調製にも適用可能である。
【０１６２】
液体供給物は、乾燥される材料に応じて様々であり、食品または医薬品に限定されず、溶液、コロイドまたは懸濁液であってもよい。上記プロセスは、通常さらなる処理の必要が無い１工程の迅速な方法である。処理条件を制御することによって、所望のサイズの粒子が、再現性よく形成され得る。場合によっては、ＡＰＩおよび賦形剤の複合の粒子が、１工程のプロセスで生成され得るように、賦形剤が医薬品有効成分とともに含められ得る。他の場合では、粒状の活性な薬学的調製物が、第１の噴霧乾燥プロセスにおいて生成され得、次いで、その後に１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を加えることによって、その生成物が改変され得る。場合によっては、その後の噴霧乾燥プロセスによって賦形剤を加えることが可能である。
【０１６３】
特定の噴霧乾燥方法では、液体供給物は、アトマイザノズルまたは一連のノズルを通って汲み出され、微細な液滴が生成され、主要な乾燥チャンバーに投入される。アトマイザは様々であり得、回転式、１流体式、２流体式および超音波式のデザインがある。これらの種々のデザインは、要求される特定の噴霧乾燥プロセスに応じて、種々の利点、適用性および不利益を提供する。高温の乾燥ガスは、アトマイザ方向に対する並流または向流として通され得る。並流は、粒子がそのシステム内および粒子分離器内により短い時間にわたって滞留することを可能にするので、より効率的に機能する。特定のシステムでは、粒子分離器は、サイクロンデバイスである。向流方法は、粒子がチャンバー内により長い時間にわたって滞留することを可能にする。ゆえに、一般に、噴霧乾燥方法は、液体の予備濃縮、霧化、高温ガス雰囲気における乾燥、湿ったガスからの乾燥した粉末の分離、冷却、次いで、完成した生成物の包装の工程からなり得る。
【０１６４】
本発明の１つの実施形態において、適切な溶媒にアスピリンを加えた後、均一な溶液が得られるまで撹拌することによって、２％ｗ／ｗまたは５％ｗ／ｗのアスピリン濃度を有する供給溶液を調製した。ＢＵＣＨＩ噴霧乾燥機モデルＢ−２９０  Ａｄｖａｎｃｅｄをすべての実験において使用した。その装置には、２流体ノズルが備え付けられており、そのノズルおよび直径は、それぞれ１．４ｍｍおよび０．７ｍｍであった。高性能サイクロンを用いて、乾燥した生成物を収集した。その噴霧乾燥装置は、開放サイクルで作動し、アスピレータは、およそ４０ｋｇ／時という乾燥窒素の流速に対応する１００％の能力で窒素を吹き出す。霧化窒素の流速は、特定の試験に応じて、ロータメーターにおいて４０ｍｍまたは５０ｍｍに調整された。原液を供給する前に、噴霧乾燥機を溶媒によって安定させた。その安定化の期間の間、目標の出口温度を得るために溶媒流速を調整した。出口温度の安定化の後、噴霧乾燥機の供給を、溶媒から生成溶液に取り替えた（次いで、出口温度を目標値で維持するように入口温度を再調整した）。原液の供給が終わったら、供給ラインをすすぎ、制御された停止を行うために、その供給をもう一度溶媒に切り替えた。
【０１６５】
これらの実験の最初の目的は、非晶形のアスピリンを十分に特徴づけるために非晶形のアスピリンを単離することであった。しかしながら、文献のレビューから見出されたように、アスピリンは、負のＴｇ（−３０℃）を示すので、この手法を用いて結晶サイズが小さい活性な医薬を生成する選択を試みた。そのために、アスピリンのエタノール溶液（その高い溶解度および吸入使用が承認されていることを考えると、アスピリンを溶解するのに最もふさわしい溶媒）を調製し、以下のとおり噴霧乾燥した。入口温度は、約８０℃〜約１６０℃の範囲であった。出口温度は、はじめに６５℃に設定した。１つの実験において、その材料の一過性のガラス状態に特有の損失を減少させることを期待して、非晶質−結晶質の変換を加速しようとして、出口温度を１００℃に上げた。しかしながら、出口温度の上昇によって、生成物の全収率がかなり上昇することは全く無かった。ロータメーターは、約４０ｍｍ〜約５０ｍｍで変動した。供給速度は、通常、約５ｍＬ／分であった。噴霧乾燥の後、特定の分析方法を用いて、得られた生成物を評価した。
【０１６６】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、４つの異なるバッチの各々において、調製されたアスピリンが、結晶の形態で存在するとみられること、およびディフラクトグラムが、出発物質のそれと似ていることを示した。さらに、噴霧乾燥された生成物は、投入した材料と同一の熱記録（ｔｈｅｒｍａｌ  ｇｒａｍ）を示した。
【０１６７】
特定の場合において、全収率は、約５５％〜約６５％の範囲であった。特定の理論に拘束されるものではないが、これは、おそらく噴霧乾燥プロセス中の結晶化の発生に関係すると予想される。なぜなら、生成物は、通常、密着性が高まるがゆえに噴霧乾燥装置自体の壁への生成物の付着を無くすガラス状態を起こしているはずであると予想されるからである。
【０１６８】
得られた噴霧乾燥された生成物の融解温度は、約１３３℃〜約１３７℃の範囲であり、これは、アスピリンについて公開されている融点（１３６℃）によく匹敵している。吸湿特性の尺度は、生成物が、９５％相対湿度を有する雰囲気に曝露されたとき、−．４％〜約１．２％の範囲の重量変化を示した。これらの結果は、吸湿挙動に関して問題がないこと、およびこの特性に関して、噴霧乾燥されたアスピリンは、未加工のアスピリンと同様に振る舞うことを示唆している。
【０１６９】
粒径分布解析は、ＤＶ１０が、約０．９μｍ〜約１．２μｍの範囲であり、ＤＶ５０が、約３μｍ〜約６μｍの範囲であり、ＤＶ９０が、約８μｍ〜約２４μｍの範囲であることを示した。アスピリンの供給濃度を２％ｗ／ｗに低下させることによって、通常の吸入範囲内である、より小さい平均粒径を得ることができることが見出された。
【０１７０】
ＨＰＬＣ解析は、約９２％〜約９８％の範囲のアスピリン純度を示し、ここで、主要な「不純物」は、サリチル酸であり、それは約．３％〜約．５％の範囲であった。残留溶媒は、約９０ｐｐｍ〜約１５０ｐｐｍの範囲であり、ＩＣＨ  Ｑ３Ａガイドラインにおいて規定された限界よりも十分低かった。
【０１７１】
供給原料または供給原料の構成要素は、任意の好適な溶媒、例えば、有機溶媒、水性溶媒またはそれらの混合物を用いて調製され得る。使用され得る好適な有機溶媒としては、アルコール、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどが挙げられるがこれらに限定されない。他の有機溶媒としては、パーフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどが挙げられるがこれらに限定されない。使用され得る共溶媒としては、水性溶媒および有機溶媒が挙げられ、その有機溶媒は、例えば、上に記載されたような有機溶媒であるがそれらに限定されない。水性溶媒としては、水および緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）が挙げられる。
【０１７２】
供給原料または供給原料の構成要素は、任意の所望のｐＨ、粘度または他の特性を有し得る。所望であれば、ｐＨ緩衝液が、溶媒もしくは共溶媒または形成された混合物に加えられ得る。通常、その混合物のｐＨは、約３〜約８の範囲である。
【０１７３】
ジェットミリング
吸入可能な粒子は、ジェットミリングによっても作製され得る。例えば、Ａｐｅｘ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙまたはＪｅｔｐｈａｒｍａ  ＳＡが開発した手法を参照のこと。ジェットミリングは、通常、渦運動の状態の、高度に圧縮された空気または他のガスを使用して、チャンバー内で細粒を互いに衝突させるプロセスである。ジェットミルは、固体を低ミクロンからサブミクロンの範囲の粒径に粉砕することができる。その粉砕エネルギーは、水平な粉砕空気ノズルからのガス流によって生じる。そのガス流によって生じた流動層における粒子は、ミルの中心に向かって加速し、より遅く移動している粒子と衝突する。ガス流およびその中で運ばれている粒子は、激しい乱流を起こし、それらの粒子が互いに衝突すると、微粉状になる。
【０１７４】
特定の実施形態において、ジェットミリングは、肺の最深レベルでの沈着が最大となるように所望の吸入可能な範囲内のＦＰＦを有するアスピリン粒子を作製することができた。特定の場合において、ＤＶ９０は、約９μｍ未満であり、場合によっては、約５μｍ未満であり、場合によっては、約３μｍ未満であった。ジェットミリングによって作製される粒子は、乾燥粉末吸入器デバイスから効率的かつ予想通りに送達され得、それらの粒子の少なくとも２５％が、肺の肺胞腔内に沈着すると予想され得るサイズである。場合によっては、それらの粒子の少なくとも５０％が、肺の肺胞腔内に沈着すると予想され得るサイズである。場合によっては、それらの粒子の少なくとも７５％が、肺の肺胞腔内に沈着すると予想され得るサイズである。場合によっては、それらの粒子の少なくとも９０％が、肺の肺胞腔内に沈着すると予想され得るサイズである。
【０１７５】
ウェットポリッシング
ウェットポリッシングは、小さい粒径を得る技術（ボトムアップ法、例えば、制御された結晶化もしくはナノ結晶化、またはトップダウン法、例えば、高剪断混合もしくは高圧均質化）と好適な単離技術（例えば、噴霧乾燥、または乾燥プロセスを伴う濾過）とを組み合わせたプロセスである。例えば、Ｈｏｖｉｏｎｅが開発した手法を参照のこと。これらの組み合わせを用いることにより、特定の薬物送達のニーズを満たす粒径および形態を調整することができる。その方法は、厳格な範囲を有する粒径分布の制御および工程中のサンプリングを可能にし、結晶状態（非晶質の内容物をほとんどまたは全く含まない）を維持する。
【０１７６】
ウェットポリッシング法は、約５００ナノメートル以下の特定のサイズを達成するために複数回繰り返すことができる。ウェットポリッシングが、吸入可能なサイズのアスピリン粒子を作製するための適切な方法を提供し得るか否か、およびどれが乾燥粉末吸入器デバイスから送達可能であるかを調べるために、研究が試みられた。最初に、ウェットポリッシング法によるアスピリンの粒径の減少において使用するための最善の貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）候補を決定するために、文献レビューを行った。アスピリンの最低溶解度に関して予測される能力によって、溶媒を評価した。このレビューから、以下の溶媒候補が特定された：水、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジブチルエーテルおよびジ−イソプロピル−エーテル。
【０１７７】
最後に特定の因子を考慮した後、ｎ−ヘプタンおよびトルエンだけが、すべての要件を満たすと判定されたので、これらをさらなる評価のために選択した。様々な貧溶媒を用いて、必要とされる量の貧溶媒を投入し、必要とされる量のアスピリンを投入し、次いで、均一な懸濁液が得られるまで撹拌することによって、アスピリンの５％ｗ／ｗの懸濁液を調製した。その懸濁液を室温において定性的に評価し、次いで、０．４５μｍの膜を用いて濾過し、次いで、その濾過したものをオーブンの中に入れ、溶媒が完全に蒸発するまで６０℃で乾燥させた。試験の前後の膜の重量を計量することによって、その膜に残った残渣に対して定量的解析を行った。この解析から、アスピリンが、トルエンに部分的に可溶性であり、ｎ−ヘプタンに対して親和性の欠けた挙動を示すことが明らかになった。
【０１７８】
トルエンまたはｎ−ヘプタンを用いて、５％ｗ／ｗのアスピリン濃度の懸濁液を調製した。次いで、個々の懸濁液をそれぞれ、マイクロフルイディクスモデルＭ−１１０ＥＨ−３０装置を用いて、ミリング操作に供した。ミリングは、２００μｍチャンバーを用いて、５０バールの圧力において２０〜７０サイクル行った。投入温度は、約８０℃〜約１４０℃の範囲であった。生成温度は、約６５℃〜約９０℃の範囲であった。そのプロセスの収率は、約５％〜約２５％の範囲であった。
【０１７９】
得られた生成物の解析から、約１．５μｍ〜約３．３μｍの範囲のＤＶ１０、約３．３μｍ〜約６．７μｍの範囲のＤＶ５０および約６．３μｍ〜約１２．０μｍの範囲のＤＶ９０が明らかになった。最終生成物のＨＰＬＣアッセイから、約１．４％〜約１２％の範囲の不純物を含む、９０％〜約９８％の範囲のアスピリンの組成が明らかになった。主な不純物は、サリチル酸であった。ウェットポリッシングによって得られた生成物のすべてが原材料よりも吸湿性であることも観察されたことから、９５％相対湿度の存在下では、約５％の水分増加を示す。
【０１８０】
さらに、ウェットポリッシングによって処理されたアスピリンは、空力性能について試験したとき、２つの異なる乾燥粉末送達デバイスにおいて、成績が良くなかった。１５ｍｇまたは４０ｍｇを充填したデバイスを調べたとき、かなりの量の材料（約２５〜３０％）が、吸入デバイス自体の中に保持された。全体的に見て、それらの結果から、ウェットポリッシングだけで、アスピリンの物理的特性および化学的特性にかなり影響することが示唆され、ゆえに、吸入用の医薬品を作製するためには、あまり望ましくないことが判明した。それにもかかわらず、ウェットポリッシングは、他の目的でアスピリンを微粒子化するための好適な方法であり得る。
【０１８１】
制御された結晶化
特定の場合では、制御された結晶化として知られるプロセスを用いて、所望のサイズのアスピリン粒子を作製することが可能である。ほとんどの化合物の結晶状態が、非晶質状態よりも熱力学的に安定であることが当該分野で周知である。結果として、アスピリンを結晶型で作製することは、活性成分の安定性を改善すると予想される。さらに、アスピリンを結晶型で作製することは、薬物動態学的性能を改善するために、様々な生化学的特性、例えば、溶解度、溶解速度およびｐＨ溶解度プロファイル（とりわけ）を最適化するために活性成分を改変する可能性も提供する。場合によっては、連続した結晶化工程を用いることにより、活性成分の純度を改善することおよび望ましくない不純物を選択的に除去することができる。
【０１８２】
同様に、様々な溶媒および貧溶媒を適切に選択することによって、結晶形などの物理的特性を操作することが可能である。ある特定の結晶形が、製品開発段階と製造段階の両方において取り扱いにくいことは、周知である。例えば、針状および薄片状は、あまり望ましくない粒子形状と広く考えられている。しかしながら、最終生成物がより好適な結晶形になるように結晶の形成を操作することが可能である。場合によっては、ヘキサンまたはヘプタンなどの無極性の炭化水素溶媒を用いて、高いアスペクト比を有する結晶を育てることが可能である。対照的に、低いアスペクト比を有する結晶は、メタノールまたはエタノールなどの極性溶媒を用いて作製され得る。表面活性「不純物」を加えることによってもまた、ある特定の平面形態で結晶が育つのを阻害することができる。
【０１８３】
好適な貧溶媒を加えることによって制御された結晶化を開始する前に、まず、特定の溶媒におけるアスピリンの溶解度を評価した。その結果を以下の表２に示す。
【０１８４】
表２−アスピリンの溶解度
【表２】
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【０１８５】
次に、特定の小規模な結晶化実験を行うことにより、種々の系におけるアセチルサリチル酸の挙動を評価した。各実験は、２ｇｍのアスピリンを溶媒（Ｔ＝２０〜２５℃）に溶解すること、次いで、この溶液を貧溶媒（約５℃において１００ｖｏｌ．の貧溶媒）に加えることからなった。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、固体材料を濾過によって回収し、次いで、乾燥させた。表３には、各実験の条件がまとめられている。
【０１８６】
表３−結晶化実験の要旨
【表３】
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【０１８７】
賦形剤
本明細書中に記載される粒子は、例えば、薬学的賦形剤、例えば、ラクトース、糖またはポリマーによって、カプセル化され得る。
【０１８８】
さらに、本明細書中に記載される粒子は、様々な薬学的に許容され得る賦形剤と混合され得るおよび／またはそれらでコーティングされ得る。活性な薬物の空力性能を改善するため、バイオアベイラビリティを改善するため、安定性を高めるため、ｐＨを調節するため、徐放特性を提供するため、刺激性の薬物の味をマスクするため、および／または薬物動態学的性能を改善するために、賦形剤が含められ得る。１つの実施形態において、乾燥粉末は、刺激性の薬物の味をマスクするのに有効な量の賦形剤を含む。吸入に適した製剤に関して、呼吸器系の所望の領域に到達するために粒径が重要であるだけでなく、その製剤が、患者に許容され得るものでなければならない。本発明に含められる研究の初期の態様において、純粋なアスピリンは、呼吸器系にとってかなり刺激性であり、ゆえに、ユーザーに許容され得る見込みがないことが見出された。その結果として、このアスピリンの特性をマスクするために、好適な賦形剤を見つけることが必要になった。
【０１８９】
乾燥粉末製剤の場合、賦形剤は、医薬品有効成分が凝集塊形成するのを減少させるため、および医薬品が吸入される際の気流における製剤の懸濁を改善するためのキャリア機能も提供し得る。そのようなキャリアとしては、糖／糖アルコール、例えば、グルコース、サッカロース、ラクトースおよびフルクトース、デンプンまたはデンプン誘導体、オリゴ糖、例えば、デキストリン、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、チロース、ケイ酸、セルロース、セルロース誘導体、糖アルコール、例えば、マンニトールまたはソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、ラクチトール、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストロース、マルトデキストリン、単糖類、二糖類、多糖類を含むサッカライド；糖アルコール、例えば、アラビノース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース（ｔｒｅｈｅｌｏｓｅ）、マルトースおよびデキストランなどの物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
場合によっては、賦形剤は、医薬品有効成分をコーティングするため、ゆえに、それを「マスキングする」ために、提供され得る。未修飾の活性な医薬が、レシピエントにとって刺激性であるかまたはそれとは別に不快なものであるとき、マスキングは特に有用である。例えば、場合によっては、苦い分子を硬化油と界面活性剤との組み合わせでコーティングすることは、その活性成分の別の不快な味をカバーするのに有効であることが示されている。例えば、賦形剤、例えば、ＤＰＰＣおよびＤＳＰＣは、苦い味または不快な味がするＡＰＩの味をマスクするのに有効な量で使用され得る。本研究の一部として、吸入の際のアスピリンの刺激作用の低減において有用であることが発見された、そのような賦形剤の１つは、界面活性剤化合物を含む双性イオン性リン脂質である。好適なリン脂質賦形剤の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたは他のセラミド、ならびにレシチンオイルなどの油を含むリン脂質が挙げられるがこれらに限定されない。リン脂質の組み合わせまたは（１または複数の）リン脂質と（１または複数の）他の物質との混合物を使用してもよい。１つの実施形態において、賦形剤として使用されるリン脂質は、ダイズレシチンである。別の実施形態において、そのリン脂質は、肺にとって内在性のものである。その賦形剤は、アスピリンの吸入の際に生じる咳嗽または気管支痙攣を抑制するのに有効であり得る。
【０１９１】
本組成物において使用され得るリン脂質の非限定的な例としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ｄｉｌａｕｒｙｌｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＬＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｌａｕｒｙｌｏｌｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）（ＤＬＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジパルミトイルスフィンゴミエリン（ＤＰＳＰ）およびジステアロイルスフィンゴミエリン（ＤＳＳＰ）が挙げられる。
【０１９２】
１つの実施形態において、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）またはそれらの混合物が、賦形剤として使用される。例えば、ＤＰＰＣおよびＤＳＰＣは、肺サーファクタントの天然の構成物である。肺サーファクタントは、ＩＩ型肺胞細胞によって産生される表面活性リポタンパク質複合体である。そのサーファクタントを構成するタンパク質および脂質は、親水性領域および疎水性領域を有する。サーファクタントは、水における親水性頭部基および気腔に向かっている疎水性テイルを用いて肺胞の気液界面に吸着することによって、表面張力をほぼゼロのレベルにまで低下させるのに有効であり、別途供給され得る力よりも小さい力で肺が拡大するのを可能にする。その結果として、肺サーファクタントは、表面張力を低下させることによって、肺が、かなりより容易に膨張するのを可能にし、ゆえに、肺を膨張させるために必要とされる力が減少する。
【０１９３】
（１または複数の）賦形剤（例えば、リン脂質）は、味をマスクするため、刺激作用をマスクするため、および／または本発明の粒子の空力性能を改善するために使用され得る。賦形剤は、本明細書中に記載されるような任意の物質であり得る。賦形剤（例えば、リン脂質）は、上記粒子の約０％〜約９９％（ｗ／ｗ）、約０．０１％〜約８０％（ｗ／ｗ）、約０．０５％〜約７０％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約６０％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約４０％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約３０％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約２０％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約０．０５％〜約８％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約６％（ｗ／ｗ）、約５％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約３％〜約８％（ｗ／ｗ）、約２％〜約６％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約４％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約３％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）、約１％〜約６％（ｗ／ｗ）、約１％〜約５％（ｗ／ｗ）、約１％〜約４％（ｗ／ｗ）または約１％〜約３％（ｗ／ｗ）の範囲のレベルで存在し得る。ある特定の実施形態において、１つ以上の賦形剤（例えば、１種以上のリン脂質）が、上記粒子の約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約１％〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲、約０．１％、約５％（ｗ／ｗ）、約３％または約１０％（ｗ／ｗ）のレベルで存在する。
【０１９４】
アスピリンだけでは、あまりに刺激性であることがあり、吸入したときに窒息反応（例えば、咳嗽、気管支痙攣）を誘発し得る。１つの実施形態において、アスピリンを界面活性剤でコーティングした後、その修飾された製剤は、経口的または経鼻的に吸入によって投与されたとき、耐容性がよい（すなわち、窒息反応を誘発しない）。界面活性剤でコーティングされた経鼻的に送達されるアスピリンが、投与の数秒以内に頭痛および鼻閉の症状を軽減することができるという知見もまた、驚くべきことであった。例えば、頭痛および鼻閉の症状は、約１０秒、約１５秒、約２０秒、約３０秒または約４５秒以内に軽減され得る。本発明者らの知る限りでは、これは、アスピリンおよびリン脂質を含む調製物が、この様式で送達されたとき、頭痛および／または鼻閉からの迅速な緩和を提供し得るという初めての実証である。
【０１９５】
さらに、特定の実施形態において、界面活性剤は、吸収剤、酸性化剤、アルカリ化剤、緩衝剤、抗菌剤、酸化防止剤、結合剤、可溶化剤、溶剤、粘度改変剤、湿潤剤およびそれらの組み合わせを含む１つ以上のさらなる賦形剤と組み合わせて提供され得る。特定の実施形態において、その製剤は、溶解された製剤を肺と等張にするのに有効な量で塩を含む。
【０１９６】
吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、製造され、次いで、例えば、濾過、またはサイクロンを用いる遠心分離によって分離されることにより、事前に選択されたサイズ分布を有する粒子サンプルが提供され得る。例えば、サンプル中の吸入可能な乾燥粒子の約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超または約９０％超が、選択された範囲内の直径を有し得る。吸入可能な乾燥粒子のある特定のパーセンテージが入る選択された範囲は、例えば、本明細書中に記載されるサイズ範囲のいずれか、例えば、約０．１〜約３μｍ  ＶＭＧＤであり得る。
【０１９７】
吸入可能な乾燥粒子の直径、例えば、それらの粒子のＶＭＧＤは、電気ゾーンセンシング装置（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｚｏｎｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）、例えば、Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｌｕｔｏｎ，Ｂｅｄｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ）またはレーザー回折装置、例えば、ＨＥＬＯＳシステム（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）を用いて測定され得る。粒子の幾何学的直径を測定するための他の装置も当該分野で周知である。サンプル中の吸入可能な乾燥粒子の直径は、粒子の組成および合成方法などの因子に応じて変化する。サンプル中の吸入可能な乾燥粒子のサイズの分布は、呼吸器系内の標的化された部位における最適な沈着を可能にするように選択され得る。
【０１９８】
実験によって、空気力学的直径は、飛行時間（ＴＯＦ）測定を用いて測定され得る。例えば、Ｍｏｄｅｌ  ３２２５  Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ  ＤＳＰ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｍｈｅｒｓｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ａｍｈｅｒｓｔ，ＭＡ）などの装置を用いて、空気力学的直径が測定され得る。そのＡｅｒｏｓｉｚｅｒは、個々の吸入可能な乾燥粒子が、２つの固定されたレーザービームの間を通過するのに要した時間を測定する。
【０１９９】
空気力学的直径はまた、従来の重力沈降法を用いて実験的に直接測定され得、その重力沈降法では、吸入可能な乾燥粒子のサンプルがある特定の距離を沈殿するのに必要な時間が測定される。空気力学的質量中央径を測定するための間接的な方法としては、アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）および多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）法が挙げられる。空気力学的直径を測定する別の方法は、次世代インパクタ（ＮＧＩ）を用いる方法である。ＮＧＩは、ＡＣＩと同様の慣性衝突原理で作動する。ＮＧＩは、７つのステージからなり、３０、６０および１００ＬＰＭという流速で較正され得る。インパクタのステージが積み重ねられているＡＣＩとは対照的に、ＮＧＩのステージは、すべてが１つの平面上にある。ＮＧＩの各ステージの下で、収集カップを用いて粒子が回収される。米国特許第８，６１４，２５５号。粒子の空気力学的直径を測定するための方法および装置は、当該分野で周知である。
【０２００】
タップ密度は、粒子を特徴づけるエンベロープ質量密度（ｅｎｖｅｌｏｐｅ  ｍａｓｓ  ｄｅｎｓｉｔｙ）の尺度である。統計的に等方性の形状の粒子のエンベロープ質量密度は、粒子の質量を、その粒子を囲み得る最小の球状のエンベロープの体積によって除算したものとして定義される。低タップ密度に寄与し得る特徴としては、不規則な表面の質感および多孔性の構造が挙げられる。タップ密度は、当業者に公知の装置、例えば、Ｄｕａｌ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅｌ，ＮＣ）、ＧｅｏＰｙｃＴＭ装置（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）またはＳＯＴＡＸ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ＴｅｓｔｅｒモデルＴＤ２（ＳＯＴＡＸ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｒｓｈａｍ，ＰＡ）を用いることによって測定され得る。タップ密度は、米国薬局方の慣習法であるＵＳＰ  Ｂｕｌｋ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔａｐｐｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙの方法、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１０ｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，４９５０−４９５１，１９９９を用いて測定され得る。
【０２０１】
細粒分（ＦＰＦ）は、分散した粉末のエアロゾル性能を特徴づける方法の１つとして用いられ得る。細粒分は、浮遊している吸入可能な乾燥粒子のサイズ分布を記述するものである。カスケードインパクタを用いた重量分析は、浮遊している吸入可能な乾燥粒子のサイズ分布すなわち細粒分を測定する１つの方法である。アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）は、エアロゾルを空気力学的サイズに基づいて９つの異なる画分に分離できる８ステージのインパクタである。各ステージのサイズカットオフは、ＡＣＩが作動する流速に依存する。ＡＣＩは、一連のノズル（すなわち、ジェットプレート）および衝突面（すなわち、衝突円板）からなる複数のステージから構成される。各ステージにおいて、エアロゾル流は、ノズルを通過し、その衝突面に衝突する。十分に大きい慣性を有するエアロゾル流中の吸入可能な乾燥粒子は、プレートに衝突する。プレートに衝突するほど十分でない慣性を有するより小さい吸入可能な乾燥粒子は、エアロゾル流中に残り、次のステージに運ばれる。ＡＣＩの連続した各ステージが、ノズルにおいてより速いエアロゾル速度を有し、より小さい吸入可能な乾燥粒子が、連続した各ステージにおいて回収され得る。
【０２０２】
所望であれば、２ステージ崩壊ＡＣＩもまた、細粒分を測定するために使用され得る。その２ステージ崩壊ＡＣＩは、８ステージＡＣＩの上部２ステージのみからなり、２つの別個の粉末画分の収集を可能にする。具体的には、２ステージ崩壊ＡＣＩは、ステージ１において収集される粉末画分が、５．６μｍ未満かつ３．４μｍ超の空気力学的直径を有する吸入可能な乾燥粒子から構成されるように較正される。ゆえに、ステージ１を通過し、捕集フィルター上に沈着した粉末画分は、３．４μｍ未満の空気力学的直径を有する吸入可能な乾燥粒子から構成される。そのような較正における気流は、およそ６０Ｌ／分である。本明細書中に記載される方法によって作製される製剤は、約２０Ｌ／分〜約６０Ｌ／分の範囲の気流速度で効果的に送達され得る。
【０２０３】
ＦＰＦ（＜５．６）は、患者の肺まで進むことができる粉末画分と相関すると実証された一方で、ＦＰＦ（＜３．４）は、患者の肺深部まで到達する粉末画分と相関すると実証された。これらの相関関係は、粒子の最適化のために用いることができる定量的指標を提供する。
【０２０４】
ＡＣＩは、排出量を概算見積もりするために使用することができ、排出量は、本明細書中で重量回収用量（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ）および分析回収用量（ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ）と呼ばれる。「重量回収用量」は、ＡＣＩのすべてのステージのフィルター上の計量された粉末と名目上の用量との比として定義される。「分析回収用量」は、ＡＣＩのすべてのステージ、すべてのステージフィルターおよび吸込み口をすすぐことによって回収された粉末と名目上の用量との比として定義される。ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．０）は、ＡＣＩに沈着している５．０μｍ未満の粉末の内挿量と名目上の用量との比である。ＦＰＦ＿ＲＤ（＜５．０）は、ＡＣＩに沈着している５．０μｍ未満の粉末の内挿量と重量回収用量または分析回収用量との比である。
【０２０５】
排出量を概算見積もりする別の方法は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を作動させた際に、どれだけの粉末がその容器、例えば、キャプチャーまたはブリスターから出るかを測定することである。これは、そのカプセルを出るパーセンテージを考慮に入れるが、ＤＰＩへのいかなる粉末の沈着も考慮に入れない。排出量は、吸入器を作動させる前の用量を含むカプセルの重量と、吸入器を作動させた後のカプセルの重量との比である。この測定値は、カプセル放出粉末質量（ｃａｐｓｕｌｅ  ｅｍｍｉｔｅｄ  ｐｏｗｄｅｒ  ｍａｓｓ）（ＣＥＰＭ）とも呼ばれ得る。
【０２０６】
マルチステージ液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）は、粒径分布または細粒分を測定するために使用され得る別のデバイスである。そのマルチステージ液体インピンジャーは、ＡＣＩと同じ原理で作動するが、８ステージの代わりに、ＭＳＬＩは５ステージを有する。さらに、各ＭＳＬＩステージは、固体プレートの代わりに、エタノールで湿らせたガラスフリットからなる。その湿らせたステージは、ＡＣＩを用いるときに生じ得る粒子の跳ね上がりおよび再飛散を防ぐために用いられる。米国特許第８，６１４，２５５号。
【０２０７】
主題技術は、本明細書中に記載されるいずれかの方法を用いて作製される吸入可能な乾燥粉末または吸入可能な乾燥粒子にも関する。
【０２０８】
主題技術の吸入可能な乾燥粒子は、その塩の化学安定性、または吸入可能な乾燥粒子が含む賦形剤も特徴とし得る。構成している塩の化学安定性は、吸入可能な粒子の重要な特徴に影響し得、その特徴としては、その塩の貯蔵寿命、適切な貯蔵条件、投与に対して許容され得る環境、生物学的適合性および有効性が挙げられる。化学安定性は、当該分野で周知の手法を用いて評価され得る。化学安定性を評価するために使用され得る手法の１つの例は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）である。主題技術の吸入可能な乾燥粒子は、長時間にわたって通常安定な塩を含む。
【０２０９】
所望であれば、本明細書中に記載される吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、安定性を高めるためにさらに処理され得る。薬学的乾燥粉末の重要な特徴は、それらが種々の温度条件および湿度条件において安定であるか否かである。不安定な粉末は、環境からの水分を吸収し、集塊するので、その粉末の粒径分布が変化する。
【０２１０】
より安定した粒子および粉末を作製するために、マルトデキストリンなどの賦形剤が使用され得る。マルトデキストリンは、非晶質相（ａｍｐｏｒｐｈｏｕｓ  ｐｈａｓｅ）安定化剤として作用し得、構成要素が非晶質状態から結晶質状態に変換するのを阻害し得る。あるいは、制御された方法で（例えば、高湿でのバグハウス上に）粒子が結晶化プロセスを通るのを助ける後処理工程が使用され得、得られた粉末は、潜在的に、集塊物が結晶化プロセス中に形成される場合、その集塊物を粉々にするために粒子をサイクロンに通過させることなどによって、それらの分散性を回復するようにさらに処理される。別の可能性のあるアプローチは、より結晶性であるがゆえにより安定な粒子の製造をもたらす処理前後の条件を最適化することである。別のアプローチは、異なる賦形剤または異なるレベルの現行の賦形剤を使用して、それらの塩のより安定な形態を製造しようと試みることである。
【０２１１】
本明細書中に記載される吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、吸入治療に適している。吸入可能な乾燥粒子は、呼吸器系の選択された領域、例えば、肺深部または上気道もしくは中気道への局所送達にとって適切な材料、表面粗さ、直径およびタップ密度を用いて作製され得る。例えば、より高い密度またはより大きな吸入可能な乾燥粒子が、上気道への送達のために使用されてもよいし、同じまたは異なる製剤を用いて提供される、サンプル中の様々なサイズの吸入可能な乾燥粒子の混合物が、１回の投与で肺の異なる標的領域に投与されてもよい。
【０２１２】
種々の吸入流速における粉末の分散、種々の吸入体積における粉末の分散、および種々の抵抗の吸入器からの粉末の分散を関係づけるために、吸入操作を実施するために必要なエネルギーを算出することができる。吸入エネルギーは、方程式Ｅ＝Ｒ２Ｑ２Ｖから算出され得、式中、Ｅは、ジュールを単位とする吸入エネルギーであり、Ｒは、ｋＰａ１／２／ＬＰＭを単位とする吸入器の抵抗であり、Ｑは、Ｌ／分を単位とする一定の流速であり、Ｖは、Ｌを単位とする吸入空気体積である。
【０２１３】
健康成人集団は、０．０２および０．０５５ｋＰａ１／２／ＬＰＭという２つの吸入器の抵抗からの流速Ｑに対して、Ｃｌａｒｋｅらが測定したピーク吸気流速（ＰＩＦＲ）の値（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄ，６（２），ｐ．９９−１１０，１９９３）を用いることによって、２．９〜２２ジュールの範囲の吸入エネルギーを達成することができると予測され、ここで、吸入体積は、乾燥粉末吸入器についてのＦＤＡ指針文書と、種々のＤＰＩによって成人の吸入体積が平均２．２Ｌであることを見出したＴｉｄｄｅｎｓらの研究（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄ，１９，（４），ｐ．４５６−４６５，２００６）との両方に基づいて、２Ｌとした。
【０２１４】
乾燥粉末粒子は、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６１（２００６）３０９１−３０９７に記載されているような電気流体力学的霧化のコーンジェットモードを用いても調製され得る。例えば、針を通って流れるアスピリン溶液が電場に供されることにより、液滴が作製され得る。その方法は、液滴残存物のほぼ単分散の分布をもたらすと考えられており、アスピリンの粒状の結晶が形成される。
【０２１５】
７．処置方法
他の態様において、主題技術は、循環器疾患（例えば、血栓症）を処置するための方法（予防的処置またはリスクの低減を含む）であり、その方法は、それを必要とする被験体の気道に、有効量の本明細書中に記載されるような吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末を投与する工程を含む。
【０２１６】
循環器疾患としては、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、狭心症（通常「アンギナ」として知られる）、血栓症、虚血性心疾患、冠状動脈不全、末梢血管疾患、心筋梗塞、脳血管疾患（例えば、脳卒中）、一過性脳虚血発作、細動脈硬化、小血管疾患、高コレステロール、間欠性跛行または高血圧症が挙げられる。
【０２１７】
吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、任意の好適な方法、例えば、点滴注入法、および／または吸入デバイス、例えば、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）もしくは定量吸入器（ＭＤＩ）を用いて、それを必要とする被験体の気道に投与され得る。いくつかのＤＰＩが、利用可能であり、例えば、米国特許第４，９９５，３８５号および同第４，０６９，８１９号に開示されている吸入器、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｆｉｓｏｎｓ，Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ，Ｕ．Ｋ．）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒｓ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）およびＤｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）、ＦｌｏｗＣａｐｓｓ（登録商標）、ＴｗｉｎＣａｐｓ（登録商標）、ＸＣａｐｓ（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅｓ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）、Ｉｎｈａｌａｔｏｒｓ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）ならびに当業者に公知のその他のものである。
【０２１８】
一般に、吸入デバイス（例えば、ＤＰＩ）は、１回の吸入で最大量の乾燥粉末または乾燥粒子を送達することができ、その最大量は、ブリスター、カプセル（例えば、それぞれ１．３７ｍｌ、９５０μｌ、７７０μｌ、６８０μｌ、４８０μｌ、３６０μｌ、２７０μｌおよび２００μｌという容積容量を有する、サイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３および４）または吸入器内に乾燥粒子もしくは乾燥粉末を含む他の手段の容量に関係する。したがって、所望の用量または有効量の送達には、２回以上の吸入が必要であり得る。好ましくは、それを必要とする被験体に投与される各用量は、有効量の吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末を含み、約６回以下の吸入によって投与される。好ましくは、それを必要とする被験体に投与される各用量は、有効量の吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末を含み、約４回以下の吸入によって投与される。例えば、吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末の各用量は、１回の吸入または２、３、４、５もしくは６回の吸入で投与され得る。吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、好ましくは、呼吸活性化式ＤＰＩを用いて、１回の呼吸活性化工程において投与される。このタイプのデバイスが使用されるとき、被験体の吸入のエネルギーは、吸入可能な乾燥粒子を散乱させ、かつそれらを気道に引き込む。
【０２１９】
複数回の吸入の間の時間は、約１５秒、約３０秒、約４５秒、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約１５秒〜５分、約３０秒〜４分または約１５秒〜４分であり得る。複数回の吸入の間の時間は、最大約１５秒、最大約３０秒、最大約４５秒、最大約１分、最大約２分、最大約３分、最大約４分、最大約５分、最大約１５秒〜５分、最大約３０秒〜４分または最大約１５秒〜４分であり得る。
【０２２０】
吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末は、吸入によって気道内の所望の領域に要望通り送達され得る。約１μｍ〜約３μｍのＭＭＡＤを有する粒子が、肺胞腔などの肺深部領域に効果的に送達され得ることは周知である。より大きな空気力学的直径、例えば、約３μｍ〜約５μｍは、中気道および上気道に送達され得る。
【０２２１】
乾燥粉末吸入器の場合、口腔への沈着が、慣性衝突によって優位を占め、ゆえに、エアロゾルのストークス数を特徴とする（ＤｅＨａａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３５（３），３０９−３３１，２００３）。等価な吸入器の形状の場合、呼吸パターンおよび口腔の形状、ストークス数ならびに口腔沈着が、吸入粉末の空気力学的サイズに主に影響される。ゆえに、粉末の口腔沈着に寄与する因子としては、個々の粒子のサイズ分布および粉末の分散性が挙げられる。個々の粒子のＭＭＡＤが大きすぎる場合、例えば、５μｍを超える場合、高いパーセンテージの粉末が口腔に沈着する。同様に、粉末の分散性が低い場合、それらの粒子は、集塊物として乾燥粉末吸入器を出て口腔に入るという示唆がある。集塊した粉末は、その集塊物と同程度の大きさの個々の粒子と空気力学的に類似したように振る舞い、ゆえに、個々の粒子が小さかったとしても（例えば、約５μｍ以下のＭＭＡＤ）、吸入粉末のサイズ分布は、約５μｍを超えるＭＭＡＤを有することがあり、口腔沈着が増加する。
【０２２２】
ゆえに、粒子が小さく（例えば、５μｍ以下、例えば、約１μｍ〜５μｍのＭＭＡＤ）、高度に分散性である（例えば、２．０、好ましくは、１．５未満の１／４バールあるいは０．５／４バール）粉末を有することが望ましい。より好ましくは、吸入可能な乾燥粉末は、１〜４μｍ、１〜３μｍ、約３μｍ、約２．９μｍ、約２．８μｍ、約２．７μｍ、約２．６μｍ、約２．５μｍ、約２．４μｍ、約２．３μｍ、約２．２μｍ、約２．１μｍまたは約２．０μｍのＭＭＡＤを有し、１．４未満または１．３未満、より好ましくは１．２未満の１／４バールを有する、吸入可能な乾燥粒子を含む。
【０２２３】
ＨＥＬＯＳシステムを用いて１バールにおいて測定された粒子の絶対幾何学的直径は、その粒子のエンベロープ密度が、ＭＭＡＤが上に列挙された１つの範囲内であるように十分であるならば、重要でなく、ここで、ＭＭＡＤは、ＶＭＧＤにエンベロープ密度の平方根を乗算したものである（ＭＭＡＤ＝ＶＭＧＤ＊平方根（エンベロープ密度））。固定された体積を投与する容器を用いて高単位用量の塩を送達することが望まれる場合、より高いエンベロープ密度の粒子が望まれる。高エンベロープ密度は、より多い質量の粉末を、固定された体積を投与する容器内に含めることを可能にする。好ましいエンベロープ密度は、０．１ｇ／ｃｍ３超、０．２５ｇ／ｃｍ３超、０．４ｇ／ｃｍ３超、０．５ｇ／ｃｍ３超および０．６ｇ／ｃｍ３超である。
【０２２４】
主題技術の吸入可能な乾燥粉末および粒子は、呼吸器系を介する薬物送達に適した組成物において使用され得る。例えば、そのような組成物は、主題技術の吸入可能な乾燥粒子と、１つ以上の他の乾燥粒子または粉末、例えば、別の活性な作用物質を含むかまたは１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤からなるかもしくは本質的になる、乾燥粒子または粉末との混合物を含み得る。
【０２２５】
主題技術の方法において使用するために適した吸入可能な乾燥粉末および乾燥粒子は、上気道（すなわち、中咽頭および喉頭）、気管に続く気管支および細気管支への分岐を含む下気道、ならびに呼吸細気管支に分かれる終末細気管支を通って移動し、最終的な呼吸ゾーンである肺胞または肺深部に至る。主題技術の１つの実施形態において、吸入可能な乾燥粉末または粒子の質量のほとんどが、肺深部に沈着する。主題技術の別の実施形態において、送達は、主に中気道への送達である。別の実施形態において、送達は、上気道への送達である。
【０２２６】
主題技術の吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末は、呼吸サイクルの様々な部分における吸入（例えば、呼吸の中間の層流）によって送達され得る。主題技術の乾燥粉末および乾燥粒子の高分散性の利点は、気道における沈着を標的化できることである。例えば、噴霧された溶液の制御された呼吸送達は、液体エアロゾル送達において最近開発されたものである（Ｄａｌｂｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｈｉｃｋｅｙ編  ２００７，ｐ．４３７）。この場合、噴霧された液滴は、呼吸サイクルのある特定の部分の間だけ放出される。肺深部への送達の場合、液滴は、吸入サイクルの最初に放出される一方で、中気道への沈着の場合、吸入の後半に放出される。
【０２２７】
本主題技術の乾燥粉末は、呼吸サイクルにおける薬物送達のタイミングおよびヒトの肺における位置も標的化するための利点を提供する。主題技術の吸入可能な乾燥粉末は、迅速に、例えば、典型的な吸入操作のわずかの間に分散され得るので、粉末分散のタイミングを制御することにより、吸入している間の特定の時間にエアロゾルを送達することができる。
【０２２８】
高度に分散性の粉末の場合、エアロゾルの全量が、吸入の始めの部分において分散され得る。患者の吸入流速が、ピーク吸気流速まで上昇する間に、高度に分散性の粉末は、その上昇の始めにすでに分散し始めており、吸入の最初の部分において用量を完全に分散し得る。吸入の始めに吸入される空気は、肺の最も深部を換気し得るので、ほとんどのエアロゾルを吸入の最初の部分に分散させることが、肺深部への沈着にとって好ましい。同様に、中気道への沈着の場合、高濃度のエアロゾルを、中気道を換気し得る空気中に分散させることは、吸入の中間付近から終わりにその用量を迅速に分散させることによって達成され得る。これは、いくつかの機械的手段および他の手段、例えば、スイッチ条件が満たされた後にだけ、患者の吸入空気を粉末に向けて分散させる、時間、圧力または流速によって作動されるスイッチによって達成され得る。
【０２２９】
エアロゾルの投与量、製剤および送達系は、例えば、Ｇｏｎｄａ，Ｉ．「Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｆｏｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ」，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，６：２７３−３１３（１９９０）；およびＭｏｒｅｎ，「Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｏｒｅｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｅｄｓ．，Ｅｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）に記載されているように、特定の治療用途に対して選択され得る。
【０２３０】
所望の治療効果を提供する投与間の好適な間隔は、状態の重症度、被験体の全体的な福祉、および吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末に対する被験体の耐性ならびに他の考慮すべき点に基づいて決定され得る。これらのおよび他の考慮すべき点に基づいて、臨床医は、投与間の適切な間隔を決定することができる。通常、吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、必要に応じて、１日に１回、２回または３回投与される。
【０２３１】
特定の実施形態において、気道（例えば、肺、呼吸気道）に送達されるＮＳＡＩＤの量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．００２ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．２ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量または約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／用量である。
【０２３２】
ある特定の実施形態において、投与されたアセチルサリチル酸の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％が、投与の約６０分以内または投与の約４０分以内または投与の約３０分以内または投与の約２０分以内または投与の約１５分以内または投与の約５分以内に、被験体の体循環に到達する。
【０２３３】
ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される方法および送達デバイスは、約３０ｍｇのアセチルサリチル酸の経口投与によって送達されるレベルと実質的に同じかまたはそれより高いレベルで、アセチルサリチル酸およびそのアセチルサリチル酸の薬理学的に活性な代謝副産物を体循環に送達し得る。
【０２３４】
ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される方法および送達デバイスは、約４０ｍｇのアセチルサリチル酸の経口投与によって送達されるレベルと実質的に同じかまたはそれより高いレベルで、アセチルサリチル酸およびそのアセチルサリチル酸の薬理学的に活性な代謝副産物を体循環に送達し得る。
【０２３５】
ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される方法および送達デバイスは、約５０ｍｇのアセチルサリチル酸の経口投与によって送達されるレベルと実質的に同じかまたはそれより高いレベルで、アセチルサリチル酸およびそのアセチルサリチル酸の薬理学的に活性な代謝副産物を体循環に送達し得る。
【０２３６】
ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される方法および送達デバイスは、約８０ｍｇのアセチルサリチル酸の経口投与によって送達されるレベルと実質的に同じかまたはそれより高いレベルで、アセチルサリチル酸およびそのアセチルサリチル酸の薬理学的に活性な代謝副産物を体循環に送達し得る。
【０２３７】
ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される方法および送達デバイスは、約１６０ｍｇのアセチルサリチル酸の経口投与によって送達されるレベルと実質的に同じかまたはそれより高いレベルで、アセチルサリチル酸およびそのアセチルサリチル酸の薬理学的に活性な代謝副産物を体循環に送達し得る。
【０２３８】
約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１６０ｍｇのアセチルサリチル酸の経口投与によって送達されるレベルと実質的に同じかまたはそれより高いレベル（または患者集団間の平均レベル）を達成するために投与されるアセチルサリチル酸の用量は、従来の方法によって決定され得る。投薬の手法、投与の手法およびスケジュールは、当該分野で公知であり、熟練の臨床医の能力の範囲内である。例えば、被験体におけるアセチルサリチル酸またはその代謝産物の血清レベル（または被験体集団間の平均血清レベル）は、従来の薬物動態学的研究または薬力学的研究によって決定され得る。
【０２３９】
ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される方法および送達デバイスは、アセチルサリチル酸の循環血漿レベルが、投与の約６０分以内または投与の約４０分以内または投与の約３０分以内または投与の約２０分以内または投与の約１５分以内または投与の約５分以内に、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約２μｇ／ｍＬ、少なくとも約３μｇ／ｍＬ、少なくとも約４μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬまたは少なくとも約６μｇ／ｍＬとなるように、体循環にアセチルサリチル酸を送達し得る。
【０２４０】
ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される方法および送達デバイスは、サリチレートの循環血漿レベルが、投与の約６０分以内または投与の約４０分以内または投与の約３０分以内または投与の約２０分以内または投与の約１５分以内または投与の約５分以内に、約８μｇ／ｍＬ、約９μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約１１μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬとなるように、体循環にアセチルサリチル酸を送達し得る。
【０２４１】
所望であるかまたは示される場合、本明細書中に記載される吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、１つ以上の他の治療薬とともに投与され得る。その他の治療薬は、任意の好適な経路、例えば、経口的に、非経口的に（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内または皮下注射）、局所的に、吸入によって（例えば、気管支内、鼻腔内または経口吸入、鼻腔内滴剤）、直腸に、膣に、などによって、投与され得る。吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、他の治療薬の投与の前、その投与と実質的に同時、またはその投与の後に、投与され得る。好ましくは、吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末ならびに他の治療薬は、それらの薬理学的活性が実質的に重複するように投与される。
【０２４２】
本発明を実施するための具体的な態様の以下の例は、単に例証目的で提供されるものであって、決して本発明の範囲を限定すると意図されていない。
【実施例】
【０２４３】
［実施例１］
吸入用のアスピリン粒子の開発
この研究は、肺深部組織への送達のために２．０μｍ未満の粒径を有する、リン脂質でコーティングされたアスピリン粒子を開発するものであった。この開発研究は、以下の目標粒径：０．５ｎｍ〜２．０μｍのＤｖ５０；１．５〜２．０μｍのＤｖ９０を達成するために行われた。
【０２４４】
目標粒径を達成するためにアスピリン粒子を微粒子化するための方法として、ジェットミリングを選択した。ジェットミリング操作は、製造された２つのバッチに対して、０．４μｍのＤｖ５０ならびに１．３μｍおよび１．６μｍのＤｖ９０を首尾よく再現した。次いで、微粒子化された粒子を、粒子の集塊形成および吸入時の刺激作用を減少させるためにＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−（ｓｎ）−グリセロ−３−ホスホコリン）またはダイズレシチンを用いて噴霧乾燥した。ＤＳＰＣ／アスピリンに対して７９％の収率およびダイズレシチン／アスピリンに対して５４％の収率が得られた。
【０２４５】
各工程において粒径解析を行った。噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリン粒子は、１．８〜３．６μｍの範囲であり、レシチン／ＡＳＡ粒子は、１．７〜３．３μｍの範囲であった。
【０２４６】
ＤＳＣ研究は、ＤＳＰＣを用いた噴霧乾燥の前後のアスピリンの結晶構造に変化がないことを示した。ＴＧＡは、噴霧乾燥前の粒子と噴霧乾燥後の粒子の両方に対して０．６％の水分含有量を示したことから、噴霧乾燥後にいかなる残留溶媒も存在しないことが示唆された。
【０２４７】
製剤の開発
１．アセチルサリチル酸
Ｒｈｏｄｉａ  Ｉｎｃ．から入手したＲｈｏｄｉｎｅ  ３０４０  ＵＳをすべての実験に対して用いた。粒子を０．１％ｗ／ｗドキュセートナトリウム水溶液に分散させ、光学顕微鏡下で観察することにより、粒径を確認した。６６〜２８０μｍの範囲の粒子が観察されたことから、解析証明書のデータが確認されたが、それらの粒子の観察された「丸さ」は、その水性分散剤における部分的な溶解を示している。
【０２４８】
２．粒径解析
レーザー回折および光学顕微鏡法を用いて、粒径解析を行った。
【０２４９】
２．１．レーザー回折
フラクションセルを備えたＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−９５０  Ｖ２を、以下のパラメータを使用するレーザー回折研究に使用した；分散媒：ｎ−ヘキサンに溶解された０．０５％ｗ／ｗダイズレシチン；媒質の屈折率：１．３３４；ＡＳＡ粒子の屈折率：１．５６２３；ｉ値：０．０１。ｉ値は、それらの粒子による光の吸収を説明するためにレーザー回折アルゴリズムが使用する虚数成分である。同じ媒質における粒子の分散原液を調製し、青色レーザーが７０％〜９０％でありつつ、強度メータが８０％〜９０％の赤色レーザーを示すまで、マグネチックスターラーバーを含むフラクションセルに滴下した。安定したら、体積平均径Ｄｖ１０、Ｄｖ５０およびＤｖ９０を測定した。噴霧乾燥されたリン脂質／アスピリン粒子が、選択された媒質に十分分散しなかったので、コーティングされていない粒子に対して開発されたこのレーザー回折法は、噴霧乾燥されたリン脂質／アスピリン粒子に対しては使用されなかった。
【０２５０】
２．２  光学顕微鏡法
微粒子化される前および微粒子化された後のコーティングされていない粒子を精製水ＵＳＰにおける０．１％ｗ／ｗドキュセートナトリウムの溶液に分散させ、デジタルイメージング光学顕微鏡（Ｃｌｅｍｅｘ  ＳＴ−２０００コントローラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５１）を４００倍または１０００倍の倍率で使用することによって、それらの粒子の顕微鏡写真を撮影した。噴霧乾燥されたリン脂質／アスピリン粒子は、選択された媒質に十分分散しないことが見出されたので、それらの粒子を乾燥した状態でスライドガラス上に広げた後に、顕微鏡写真を撮影した。
【０２５１】
３．Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ認定ミルを用いたジェットミリング試験
最初の研究は、キャリアガスとして窒素を使用し、ベンチュリ（ｖｅｎｔｕｒｉ）＃１を備えたＳｔｕｒｔｅｖａｎｔ認定ミルを用いて行った。材料を、制御された速度ならびに所定の供給圧力および粉砕圧力において、振動フィーダーを通じて供給した。粒径減少に対する粉砕圧力、供給速度および２回目の通過の影響を調べ、それらの条件を表４に報告する。
【０２５２】
表４：Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ認定ミルを用いたジェットミリング試験
【表４】
0006701086.tif 000007
【０２５３】
３．１  粉砕圧力の影響
ＰＳＤ（粒径分布）に対する粉砕圧力の影響を調べるために、製剤３６９４および３６９５を比較した。得られたレーザー回折および顕微鏡法の結果を表５に示す。顕微鏡法のデータとレーザー回折のデータは、非常に良く相関していることが見出された。粉砕圧力が３．５バールから５バールに上昇したとき、予想されたとおりに、測定できるほどの粒径減少が観察された。
【０２５４】
表５：アスピリン粒径に対する粉砕圧力の影響
【表５】
0006701086.tif 000008
【０２５５】
３．２  供給速度の影響
粒径に対する材料の供給速度の影響を、顕微鏡法を用いて調べるために、製剤３６９４および３７０１を比較した（表６）。明らかに、流速が１７ｇ／時から５４ｇ／時に上昇したとき、有意により大きな粒子が得られた。これはおそらく、粒子が十分な摩損を起こす前に、新たな材料がミリングチャンバーに入り、粒子を捕集バッグに押し出した結果である。
【０２５６】
表６：粒径に対する供給速度の影響
【表６】
0006701086.tif 000009
【０２５７】
３．３  ２回目のミル通過の影響
１．５μｍのＤｖ５０および２μｍのＤｖ９０という目標粒径を達成するために、製剤３６９５を、２回目の通過のためにミルに通した。レーザー回折および顕微鏡法を用いて粒径解析を行った（表７）。ジェットミルへの２回目の通過によって、有意な粒径減少が達成されたことから、アスピリン粒子が、まず１桁のサイズ減少を起こし、最終的に得られる粒径は、用いられる最初の粒径に依存することが示唆される。
【０２５８】
表７：粒径に対する２回目のミル通過の影響
【表７】
0006701086.tif 000010
【０２５９】
４．Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ衛生的設計ミルを用いたジェットミリング
よりうまく制御しながらより速い供給速度を達成するため、ならびにバッチサイズを大きくするために、より大きな２”の衛生的な設計のミルを、表８に列挙されるパラメータに従って使用した。２回目の通過においても同様に材料を処理することにより、粒径を目標にまで減少させた。製剤３７２７および３７３４を、それぞれ上記認定ミルを用いて処理された３７０５および３７２５と比較することにより、ＰＳＤの再現性を調べた。１回目の通過の間に与えられた静電気の影響を最小限に抑えるために、２回目の通過に向けて粉末を供給するために帯電防止デバイスが必要であった。
【０２６０】
表８：Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ衛生的設計ミルを使用したジェットミリング
【表８】
0006701086.tif 000011
【０２６１】
すべての場合において、高い静電荷を有する凝集した粒子が得られた。
【０２６２】
４．１  粒径解析
上記製剤の粒径解析を、レーザー回折および顕微鏡法を用いて行った（表９、図３および図４）。再現性のある粒径減少の結果が得られ、Ｄｖ１０、Ｄｖ５０およびＤｖ９０の値は、２つのミルサイズの間で同程度であり、バッチサイズは、１回目の通過については８０ｇから２００ｇに増加し、２回目の通過については５０ｇから１２０ｇに増加した。１回目の通過に対しては、一峰性（Ｍｏｎｏｍｏｄａｌ）のＰＳＤが得られたのに対して、２回目の通過に対しては、二峰性の分布が観察された。
【０２６３】
表９：衛生的設計ミルを用いて調製された、ジェットミルされたアスピリン製剤の粒径解析
【表９】
0006701086.tif 000012
【０２６４】
５．コーティング
噴霧乾燥をコーティングのために使用した。２”の衛生的なミルにおいて２回通過させて処理された、ジェットミルされた製剤３７３４を用いて、ＤＳＰＣまたはダイズレシチンのいずれかでコーティングした。粒子を、脂質を含むｎ−ヘキサンに分散させ、溶媒を除去する方法として噴霧乾燥を選択した。個々のすべての粒子の周りのコーティングを達成するために、ジェットミルされた粒子を、沈殿なしに完全に分散させる必要があったので、噴霧乾燥操作の間ずっと、連続して撹拌を行った。
【０２６５】
以前の研究から、ＤＳＰＣが、吸入した際の刺激作用を緩和すると見出されていたので、５％ｗ／ｗＤＳＰＣを使用した。さらに、ダイズレシチンもまた、０．１％ｗ／ｗの濃度で使用した。アスピリンは、ｎ−ヘキサンに不溶性であるので、ｎ−ヘキサンを、微粒子化された粒子に対する分散媒として選択した。また、ｎ−ヘキサンは、７０℃の沸点を有し、これは、アスピリンの融点（約１３５℃）よりもかなり低いので、８５℃という入口温度は、アスピリン粒子に影響することなく、溶媒を除去するはずである。
【０２６６】
直径０．７ｍｍのノズルが備え付けられたＢｕｃｈｉ−２９０噴霧乾燥機をこの研究のために使用した。キャリアガスとして窒素を使用し、アスピレータを１００％の能力に設定して、噴霧乾燥を行った。窒素の流速を１０５２Ｌ／時（ロータメーターにおける５０ｍｍ）に調整した。分散原液を供給する前に、目標の出口温度およびシステムの安定化を達成するために、分散媒だけを使用して供給速度を調整した。
【０２６７】
５．１  ＤＳＰＣを用いた噴霧乾燥
ＤＳＰＣ（Ｌｉｐｏｉｄ  ＰＣ  １８：０／１８：０）は、５５℃の相転移温度を有する内在性の肺リン脂質である。この温度で加熱すると、ＤＳＰＣは、ゲル相から液晶相に転移し、リン脂質層は、ランダムな非剛性構造を有する単層としてｎ−ヘキサンに分散する。ジェットミルされたアスピリン粒子が、ＤＳＰＣ／ヘキサン溶液に分散すると、十分に分散されたコロイド懸濁液が、顕著な沈殿なしに形成された。このことから、噴霧乾燥が、溶媒除去において、個々のアスピリン粒子をコーティングすることができるはずであると仮定された。この処理の詳細を表１０に報告する。
【０２６８】
表１０：ＤＳＰＣ／アスピリン製剤に対する噴霧乾燥パラメータ
【表１０】
0006701086.tif 000013
【０２６９】
処理中に噴霧乾燥チャンバーへの過剰な付着は観察されず、７９％の収率が得られた。また、得られたコーティングされた粒子は、コーティングされていない粒子よりも高密度であり、静電気がより少ないと観察された。
【０２７０】
５．１．１  粒径解析
噴霧乾燥されたＤＳＰＣコーティングされた粒子は、コーティングされていないアスピリン粒子の粒径解析のために使用された０．０５％ｗ／ｗダイズレシチン／ｎ−ヘキサン溶液にも同様に分散しないと見出された。コーティングされていない場合と比べて、いくらかの集塊形成が顕微鏡法によって観察されたが、主要な粒子のＰＳＤの範囲が、顕微鏡像から照合された（表１１）。
【０２７１】
表１１：微粒子化されたコーティングされていないおよび噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリン粒子の粒径
【表１１】
0006701086.tif 000014
【０２７２】
５．１．２  示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
処理によって誘導されるアスピリンの結晶化度の任意の変化を調べるために、未加工のアスピリン、製剤３７３４のコーティングされていないミリングされた粒子、および製剤３７３９の噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリン粒子に対してＤＳＣ研究を行った。
【０２７３】
サンプルを、４０μＬのアルミニウムパンの中に入れて、穴のあいた蓋で密閉し、示差走査熱量計（ＳＴＡＲ（登録商標）ソフトウェアＶ１０．００を備えたＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ）を用いて解析した。それらのサンプルを、１０℃／分の速度で２５℃から１６０℃に加熱した。空のパンを参照とした。
【０２７４】
すべてのサンプルにおいて、アスピリンの融解に対応する急な吸熱ピークが観察された。他の多形変換は観察されなかった。また、有意なピークのシフトも観察されなかったことから、処理の際のアスピリンの結晶化度の変化がなかったことが確かめられた（図５、表１２）。
【０２７５】
表１２：未加工の微粒子化されたコーティングされていないアスピリン粒子および噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリン粒子のＤＳＣ解析
【表１２】
0006701086.tif 000015
【０２７６】
５．１．３  熱重量分析（ＴＧＡ）
製剤３７３４の微粒子化されたコーティングされていないアスピリン粒子および製剤３７３９の噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリン粒子に対してＴＧＡを行うことにより、残留溶媒、および噴霧乾燥における粒子の水分含有量の変化についてそれらの粒子を評価した。
【０２７７】
噴霧乾燥された粉末のＴＧＡは、ＳＴＡＲ（登録商標）ソフトウェアＶ１０．００を備えたＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＤＳＣ  １を用いて、４０μＬのアルミニウムオープンパンを１０℃／分の速度で２５℃から１６０℃に加熱することによって、それらのパンにおいて行われた。％重量減少を２５℃から１２０℃まで測定し、噴霧乾燥前と噴霧乾燥後との間で比較した。
【０２７８】
ＴＧＡデータは、噴霧乾燥前および噴霧乾燥後の％重量減少が同様の値を示したので、噴霧乾燥された粒子に残留ヘキサンが存在しないことを示唆している。０．５７％の重量減少は、噴霧乾燥前および噴霧乾燥後のアスピリン粒子の水分含有量をおそらく示している（図６、表１３）。
【０２７９】
表１３：微粒子化されたコーティングされていないアスピリン粒子および噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリン粒子に対する％重量減少
【表１３】
0006701086.tif 000016
【０２８０】
５．２  ダイズレシチンを用いたアスピリン粒子の噴霧乾燥
ダイズレシチンもまた、吸入薬物送達に対して承認されており、ジェットミルされたアスピリン粒子を十分分散させることができたので、ダイズレシチンを賦形剤として選択した。ゆえに、溶媒の除去において、個々のアスピリン粒子をコーティングすることができると予想された。
【０２８１】
ダイズレシチンをｎ−ヘキサンに溶解し、ジェットミルされたアスピリン粒子を、撹拌しながらそれに分散させた。しかしながら、ＤＳＰＣにおけるアスピリンの分散とは異なり、０．１％ｗ／ｗ濃度のダイズレシチンは、コロイド分散液を形成することができず、いくらかの沈殿が観察された。ゆえに、アスピリン粒子の分散を維持するために、噴霧乾燥中に供給懸濁液の連続的な撹拌を行った。表１４におけるパラメータを用いて噴霧乾燥を行うことにより、ｎ−ヘキサンを除去し、アスピリン粒子をコーティングした。５４％の収率が得られた。
【０２８２】
表１４：ダイズレシチン／アスピリン製剤に対する噴霧乾燥パラメータ
【表１４】
0006701086.tif 000017
【０２８３】
５．２．１  粒径解析
粒径解析を、粉末の顕微鏡法を用いて行い、微粒子化されたコーティングされていないアスピリンおよび噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリンと比較した。噴霧乾燥された両方の製剤の粒径が、良好な結果を示している（表１５）。
【０２８４】
表１５：噴霧乾燥されたダイズレシチン／アスピリン粒子の粒径解析
【表１５】
0006701086.tif 000018
【０２８５】
結論
アスピリンの微粒子化によって、開始時の粒径のおよそ７０倍の減少がもたらされた。ＤＳＰＣまたはダイズレシチンを用いた噴霧乾燥によって、肺深部組織への薬物送達にとって良好な粒径がもたらされ、最大サイズは３．６μｍであった。噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリン粒子は、ダイズレシチン／アスピリン粒子よりも静電気が少ないこと、さらには、微粒子化されたコーティングされていないアスピリン粒子よりも静電気が少ないことが見出された。アスピリンの結晶構造は、ＤＳＣ研究によって観察されたとき、ミリング中または噴霧乾燥中に変化しなかった。ＤＳＣ研究は、処理中の多形変換などの他の任意の事象も存在しないことを示唆した。ＴＧＡ解析において、微量の残留溶媒も、噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリンには見られなかった。
【０２８６】
［実施例２］
ＤＳＰＣ／アスピリン粒子およびダイズレシチン／アスピリン粒子の排出量解析
次世代インパクタ（ＮＧＩ）を用いた２つのＤＰＩデバイス、ＴｗｉｎＣａｐｓおよびＲＳ０１によって排出量を重量測定法で評価することによって、ＡＳＡ粉末の空気力学的粒径分布（ＡＰＳＤ）を測定した。ＵＳＰ＜６０１＞，Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎａｓａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ａｅｒｏｓｏｌ，Ｓｐｒａｙｓ，ａｎｄ  Ｐｏｗｄｅｒｓ−Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓが規定しているように、およそ４０および１００Ｌ／分の流速は、それぞれＴｗｉｎＣａｐｓおよびＲＳ０１デバイスによって４ｋＰａの圧力降下をもたらした。
【０２８７】
様々な充填量を用いて、ＴｗｉｎＣａｐｓ  ＤＰＩを試験した（２回の操作）。そのデバイスからの近似排出量を重量に基づいて測定するために、試験を行った。準備されたばかりのＮＧＩを用いて、各試験を行った。
【０２８８】
ＴｗｉｎＣａｐｓデバイスを用いたとき、低排出量が観察されたので、ラクトース粉末（６０ｍｇ）を充填したＴｗｉｎＣａｐｓを用いて、ＮＧＩ装置を備えたそのＤＰＩの適切な設定を実証した。そのラクトース粉末は、４０Ｌ／分の流速において９４．５％の排出量をもたらした。
【０２８９】
近似排出量を重量に基づいて測定するために、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ  ＲＳ０１単回ＤＰＩ吸入器もまた、Ｓｉｚｅ  ３  ＨＰＭＣカプセルにおいて様々な充填量を用いて試験した。表１６に、重量測定試験の結果をまとめる。
【０２９０】
ＲＳ０１は、ＴｗｉｎＣａｐｓよりも多い排出量をもたらしたので、その後の捕集方法の開発のためにＲＳ０１を使用した。
【０２９１】
表１６：デバイスの実行可能性についての重力測定試験
【表１６】
0006701086.tif 000019
【０２９２】
［実施例３］
乾燥分散およびレーザー回折による吸入アスピリンの粒径分布（ＰＳＤ）解析  
製剤３７３９の乾燥している分散された噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／アスピリン粒子（表１７）および噴霧乾燥されたダイズレシチン／アスピリン粒子製剤３７４０（表１８）のレーザー回折解析を用いて、粒径解析を行った（ＤＳＰＣ／アスピリン粒子およびダイズレシチン／アスピリン粒子の調製については実施例１を参照のこと）。
【０２９３】
表１７
【表１７】
0006701086.tif 000020
【０２９４】
表１８
【表１８】
0006701086.tif 000021
【０２９５】
ＲＳＤ：相対標準偏差
［実施例４］
噴霧乾燥されたアスピリン／ＤＳＰＣ粒子のＮＧＩ（次世代インパクタ）解析
実施例１の乾燥粉末を空力性能について評価した。３７±１ｍｇの粉末で満たされた＃３ＨＰＭＣカプセルを用いて、ＡＳＡ−５％ＤＳＰＣに対して、ＮＧＩによるＡＰＳＤを測定した（ｎ＝５）。それらの複製物のうちの２つを、２つの粉末カプセルをカスケードインパクタに送達することによって、実施した。それらの複製物のうちの３つを、１つの粉末カプセルを送達することによって、実施した。使用したＤＰＩデバイスは、単回吸入器であった。このＮＧＩ試験の条件は、２０℃〜２５℃および４０％〜５０％ＲＨ（相対湿度）の範囲であった（表１９）。
【０２９６】
表１９
【表１９】
0006701086.tif 000022
【０２９７】
表２０は、ＤＳＰＣ／アスピリン粒子の空気力学的特性を示している。
【０２９８】
表２０
【表２０】
0006701086.tif 000023
0006701086.tif 000024
【０２９９】
［実施例５］
噴霧乾燥されたアスピリン／ダイズレシチン粒子のＮＧＩ解析
実施例１の乾燥粉末を空力性能について評価した。使用したＤＰＩデバイスは、単回吸入器であった。３７±１ｍｇの粉末で満たされた＃３ＨＰＭＣカプセルを用いて、ＡＳＡ−０．１％ダイズレシチンに対して、ＮＧＩによるＡＰＳＤを測定した（ｎ＝５）。２カプセルを送達するための粉末充填量（およそ７４ｍｇ）はそのＮＧＩに過負荷をかけ得る懸念があるので、１カプセルと２カプセルの両方の送達レジメンで試験を行った。それらの複製物のうちの２つを、２つの粉末カプセルをカスケードインパクタに送達することによって、実施した。それらの複製物のうちの３つを、１つの粉末カプセルを送達することによって、実施した。このＮＧＩ試験の条件は、２０℃〜２５℃および４０％〜５０％ＲＨ（相対湿度）の範囲であった（表２１）。
【０３００】
表２１
【表２１】
0006701086.tif 000025
【０３０１】
表２２は、ダイズレシチン／アスピリン粒子の空気力学的特性を示している。
【０３０２】
表２２
【表２２】
0006701086.tif 000026
【０３０３】
［実施例６］
アスピリンのＨＰＬＣ解析
ＵＳＰの方法の一般的なパラメータを用いて、以下の方法によって、送達された用量およびＮＧＩサンプルを解析した。その方法は、ＮＧＩの回収に適した範囲にわたって所与のサンプル中のアスピリンの量を正確にアッセイするようにデザインされた。２つの噴霧乾燥された薬物生成物−９５：５アスピリン：ＤＳＰＣおよび９９．９：０．１アスピリン：ダイズレシチンに対して方法を特に調整した。
【０３０４】
装置
ＨＰＬＣカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５μｍ，４．６×１００ｍｍであった。Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔを使用し、それは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＩＬ−ＨＴＣオートサンプラー、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＣＴＯ−１０ＡＳＶＰカラムオーブン、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤＶＰバイナリーＨＰＬＣポンプ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＤＧＵ−１４Ａインライン脱気装置、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＶ検出器、およびＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｌａｓｓ  ＶＰソフトウェアを備えたコンピュータを備えていた。
【０３０５】
材料
移動相Ａは、６９：２８：３の水：メタノール：氷酢酸であった。移動相Ｂは、９７：３のメタノール：氷酢酸であった。希釈剤は、９５：５のメタノール：氷酢酸であった。針洗浄液は、５０：５０の水：メタノールであった。標準試薬は、７５０μｇ／ｍＬのアスピリンであった（標準試薬Ａ「ＷＳＡ」および標準試薬Ｂ「ＷＳＢ」）。
【０３０６】
ＨＰＬＣの条件および解析
流速は、２．０ｍＬ／分であった。サンプル注入量は、１０μＬであった。表２３におけるタイミングスキームに従って、グラジエントをかけた。
【０３０７】
表２３  ＨＰＬＣグラジエントプログラム
【表２３】
0006701086.tif 000027
【０３０８】
サンプルの解析は、以下の順序であった：
Ａ．ブランク（２回注入）
Ｂ．標準試薬Ａ（６回注入）
Ｃ．標準試薬Ｂ（２回注入）
Ｄ．ブランク（１回注入）
Ｅ．サンプル（各１回注入）
Ｆ．ＷＳＢ（ＱＣ標準）（１回注入）
必要に応じて、工程Ｅ〜Ｆを繰り返して、１つの順序の最後の注入を確実にＱＣ標準とする。
【０３０９】
ＷＳＡとＷＳＢとの間の標準の一致は、９７．０〜１０３．０％以内でなければならない。ＷＳＢに対する進行中の標準の解析と最初の解析（ｎ＝２）とのＱＣ標準の一致は、９７．０〜１０３．０％の間でなければならない。
【０３１０】
ＷＳＡとＷＳＢとの間の標準の一致を、下記の方程式に従って算出した。
【数１】
0006701086.tif 000028
【０３１１】
式中：
ＳＡ＝標準一致（％）
ＡＷＳＡ＝ＷＳＡ平均面積（ｎ＝６）
ＡＷＳＢ＝ＷＳＢ平均面積（ｎ＝２）
ＣＷＳＡ＝ＷＳＡの理論的濃度（μｇ／ｍＬ）
ＣＷＳＢ＝ＷＳＢの理論的濃度（μｇ／ｍＬ）
１００＝％への変換
（１または複数の）ＱＣ標準の％回収率を、下記の方程式に従って算出した。
【数２】
0006701086.tif 000029
【０３１２】
式中：
ＱＣ＝ＱＣ％回収率
ＡＱｃ＝ＱＣ面積
ＡＷＳＢ＝最初のＷＳＢ平均面積（ｎ＝２）
１００＝％への変換
サンプルの濃度を、下記の方程式に従って算出した。
【数３】
0006701086.tif 000030
【０３１３】
式中：
ＣＳＸ＝サンプル濃度（μｇ／ｍＬ）
ＡＳＸ＝サンプル面積
ＡＷＳＡ＝ＷＳＡ平均面積（ｎ＝６）面積
ＣＷＳＡ＝理論的なＷＳＡ濃度（μｇ／ｍＬ）
【０３１４】
前述の説明は、当業者が本明細書中に記載された様々な構成を実施することを可能にするために提供される。主題技術が、様々な図面および構成を参照して特に説明されてきたが、これらは、単に例証目的であって、主題技術の範囲を限定すると見なされるべきでないことが理解されるべきである。
【０３１５】
主題技術を実行する他の多くの方法が存在し得る。本明細書中に記載された様々な機能およびエレメントは、主題技術の範囲から逸脱しなければ、示されたものと異なって分割されてもよい。これらの構成に対する様々な改変が、当業者には容易に明らかになり、本明細書中に定義された一般原理が、他の構成にも適用され得る。したがって、主題技術の範囲から逸脱しなければ、当業者は、主題技術に対して多くの変更および改変を行ってもよい。
【０３１６】
開示されたプロセスにおける工程の具体的な順序または序列は、例示的なアプローチの例証であると理解される。デザインの優先度に基づいて、それらのプロセスにおける工程の具体的な順序または序列は、再編成されてもよいと理解される。それらの工程のいくつかは、同時に行われ得る。添付の方法の請求項は、様々な工程のエレメントをサンプル順序で提示しており、提示された具体的な順序または序列に限定されると意味されていない。
【０３１７】
本明細書中で使用されるとき、一連の項目のいずれかを分断する用語「および」または「または」を伴って、それらの項目の前に置かれた「少なくとも１つ」という句は、そのリストの各メンバー（すなわち、各項目）ではなく、そのリストを全体として修飾している。句「少なくとも１つ」は、列挙された各項目の少なくとも１つの選択を要求しているのではなく；むしろ、その句は、それらの項目のうちのいずれか１つの少なくとも１つおよび／またはそれらの項目の任意の組み合わせのうちの少なくとも１つおよび／またはそれらの項目の各々のうちの少なくとも１つを含むことを意味することを許容している。例として、句「Ａ、ＢおよびＣのうちの少なくとも１つ」または「Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも１つ」は各々、Ａだけ、ＢだけもしくはＣだけ；Ａ、ＢおよびＣの任意の組み合わせ；ならびに／またはＡ、ＢおよびＣの各々のうちの少なくとも１つのことを指す。
【０３１８】
さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する」などは、上記説明または請求項で使用される限りにおいて、そのような用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」が、請求項において移行句として使用されるときに解釈されるように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」と同様に包括的であると意図されている。
【０３１９】
単語「例示的な」は、「例、実例または例証として働く」ことを意味するために本明細書中で使用される。「例示的な」として本明細書中に記載される任意の実施形態は、必ずしも他の実施形態よりも好ましいまたは有益であると解釈されない。
【０３２０】
単数形でのエレメントの言及は、具体的に述べられていない限り、「１つおよびただ１つ」を意味すると意図されず、むしろ「１つ以上の」を意味すると意図される。男性の代名詞（例えば、彼の）は、女性および中性の性別（例えば、彼女のおよびそれの）を含み、その逆もまた同じである。用語「いくつか」は、１つ以上のことを指す。下線が付されたおよび／またはイタリック体の見出しおよび小見出しは、単に便宜上使用されるものであって、主題技術を限定しておらず、主題技術の説明の解釈に関連して言及されていない。当業者に公知であるかまたは後に当業者に公知になる、本開示全体に記載された様々な構成のエレメントの構造的および機能的等価物のすべてが、明白に、参照により本明細書中に援用され、主題技術によって包含されると意図される。さらに、そのような開示が、上記の説明において明示的に列挙されたか否かに関係なく、公に対して捧げられると意図された、本明細書中に開示されるものは何もない。
【０３２１】
主題技術は、その詳細な説明とともに説明されてきたが、前述の説明は、主題技術の例証が意図されており、主題技術の範囲の限定が意図されているわけではないことが理解されるべきである。主題技術の他の態様、利点および改変も、下記に示される請求項の範囲内である。本明細書は、本明細書内で引用された参考文献の教示に照らして、徹底的に理解される。本明細書内の実施形態は、本発明の実施形態の例証を提供するものであって、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。当業者は、他の多くの実施形態が本発明によって包含されると容易に認識する。本開示において引用されたすべての刊行物および特許が、そのまま参照により援用される。参照により援用される資料が、本明細書と矛盾するかまたは相反する限りにおいては、本明細書がそのようないずれの資料にも取って代わる。本明細書中のいずれの参考文献の引用も、そのような参考文献が本発明に対する従来技術であると自認するものではない。
【０３２２】
当業者は、単なる日常的な実験を用いて、本明細書中に記載される本発明の具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識するかまたは確認できるだろう。そのような等価物は、以下の実施形態によって包含されると意図されている。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
0006701086.tif 000033
【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
0006701086.tif 000035
【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
0006701086.tif 000040
【図６】
0006701086.tif 000041
【図７Ａ】
0006701086.tif 000042
【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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