(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コルチコステロイドと、
約０．０００１１５μｇ／ｍＬから約０．００３４５μｇ／ｍＬまでの量のインスリンリスプロを含む、
骨、軟骨、または髪の成長を刺激する際に使用される製剤。
【請求項２】
クエン酸、リンゴ酸、および乳酸からなる群から選択される少なくとも１つの有機酸をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾン、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、または酢酸デオキシコルチコステロンである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記デキサメタゾンは、０．５ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬまでの量で前記製剤に含まれる、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
骨の成長を刺激するための薬剤の調製における、請求項１−４のいずれか１つの製剤の使用。
【請求項６】
軟骨の成長を刺激するための薬剤の調製における、請求項１−４のいずれか１つの製剤の使用。
【請求項７】
デキサメタゾンと、
０．０５ｍｇ／ｍＬから５ｍｇ／ｍＬまでの量のクエン酸、リンゴ酸、または乳酸の少なくとも１つを含む、
顎の腫瘍と嚢胞を処置する際、あるいは、歯および／または歯周組織の成長を刺激する際に使用される製剤。
【請求項８】
前記製剤は医薬組成物である、請求項１−７のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項９】
顎の腫瘍または嚢胞を処置するための薬剤の調製における、請求項７の製剤の使用。
【請求項１０】
歯および／または歯周組織の成長を刺激するための薬剤の調製における、請求項７の製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本国際出願は、２０１５年２月２日に出願された米国非仮出願第１４／６１３，８０８号、および２０１４年５月２３日に出願されたメキシコ出願第ＭＸ／ａ／２０１４／００６２５９号の優先権の利益を主張し、両文献は引用によって全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明は一般的に、腫瘍と嚢胞の処置と同様に骨と軟骨の生理学的分野に関する。具体的には、本発明は、骨と軟骨の成長のための、および歯周組織、顎の腫瘍と嚢胞の処置のための製剤の使用のことを指す。
（関連技術の詳細）
【０００３】
変形性関節症は、荷重負荷領域（ｌｏａｄ−ｂｅａｒｉｎｇ  ａｒｅａｓ）における軟骨の徴候的な損害に関する変性関節疾患であり、顎関節、膝、臀部、手、足および脊椎で頻繁に発見される。変形性関節症は重要な疼痛をもたらし、障害の原因となったり、生活の質を減少させたりする。処置は矯正器具および履物、物理的療法および運動、顎力学的義歯および咬合プレート（顎）、ヒアルロナン誘導体とコルチコステロイドのような薬理療法を含む。外科処置は、骨切り術、損傷した関節の部分的なまたは完全な置換、および自己由来の軟骨の移植を含み、症状を一時的に減少させることしかできない。軟骨再成長は理想的な解決策であるが、今まで軟骨再成長に必要な費用と期間により大腿部の軟骨の特定の領域の小さな欠損にのみ使用される。外科治療のコストは非常に高く、たいていの場合、結果は期待に沿うものではない。
【０００４】
長骨骨折の基本的な管理は、硬化を保証するためにその固定を含む。骨折修復はいくつかの理由により失敗することがある。例えば、骨硬化が骨折の後に達成されない場合、偽関節が生じる。それは、粉砕骨折の後の骨切り術あるいは骨折不安定性、感染および／または骨量の喪失によって引き起こされる。一般的な処置は物理療法、パルス電磁場、ビスホスホネートを備えた薬物、骨移植片を備えたあるいは骨移植片を備えていない複雑な骨セグメントの掻爬術および円形の外固定を含んでいる。骨粗鬆症は、骨折の危険を増加させる危険な骨強度を特徴とする骨障害であり、さらに骨折の硬化の遅れを引き起こす。最新の処置は、二リン酸塩またはポリリン酸塩の投与を含んでおり、それは、骨吸収と骨代謝回転を減少させ、食道または胃刺激症状、顎の骨壊死および異型の大腿部の骨折のような副作用を備えている。したがって、新しい効果的で、非有害な代替処置が必要である。
【０００５】
顔の中心（ｍｉｄｆａｃｅ）の骨折の治療におけるゴールは、術後の噛みくだき機能を得て、かつ中央の相貌学顔面高と顔の対称性を再建するために上顎骨と下顎骨の間の調和した噛み合わせを回復することである。顔の中心と下顎骨折では、咬合は、骨折の顔の輪郭と減少の再建で最も重要なパラメータである。歯槽突起骨折は一般の負傷であり、その近くの軟組織と歯はしばしば破損される。歯槽の骨折処置の目標は、そしゃく系の標準型と機能を再建することである。今まで、易感染性の歯の髄質および／または神経のためのただ一つの処置は、歯根管であり、再発性またはより重篤な症例では歯の抜出である。
【０００６】
顎の腫瘍と嚢胞は非常に一般的で、高い再発率を持っており、歯および非歯であるものとして分類される。歯原性嚢胞においては、事例の５０％以上で隣接した歯の歯根吸収を引き起こすので袋果状（含歯性）嚢胞は特に攻撃的である。濾胞性嚢胞は、隣接した骨組織を破壊する膜質の嚢または包からなる。歯牙腫（一般の歯原性腫瘍）はしばしば歯の萌出を妨害する。
【０００７】
エナメル上皮腫は、濾胞性嚢胞の上皮性内面から生じ得る、高い再発率の良性ではあるが、局所で攻撃的な歯原性腫瘍である。下顎は、上行性下顎枝、小臼歯領域および前部の領域を含めて一般に影響され、いくつかのエナメル上皮腫は未萠出歯に関係している。エナメル上皮腫は、多室または一室のパターンで存在する放射線透過性の領域として観察される、完全に放射線透過性または隔壁で放射性透過性であり得る。それは、歯の広範囲な歯根吸収と置換を引き起こし、骨拡張の相当な潜在性がある。外科治療は、手術不可能の腫瘍のための顎切除あるいは放射線療法を含み得る。
【０００８】
非歯原性嚢胞は動脈瘤性骨嚢胞と球状上顎嚢胞を含んでいる。動脈瘤性骨嚢胞は、骨質の拡張へ迅速に成長する頭蓋と顔の骨のまれな良性の病変である。球状上顎嚢胞は歯根の発散を引き起こす顔裂性襄胞である。処置は手術掻爬術あるいは病変の完全切除からなる。
【０００９】
嚢胞と腫瘍の微環境は近年新しい処置の標的になっている。腫瘍の微環境はその解剖学的構造、生理学および機能性の一体部分で、幹細胞、可溶化因子、シグナル分子および細胞外マトリックスで作られている。さらに、機械的刺激および／または化学的物質と生物学的物質により、特殊化した細胞または組織へ幹細胞を分化させる実現可能性は、特に組織工学用途について明らかとなっている。
【００１０】
組織工学には、臨床応用のために、特定の細胞増殖を引き起こすか、あるいは細胞を再プログラムするのに細胞を治すまたは組織再生を達成するという目標がある。組織工学技術は、誘導性組織工学（局所細胞を刺激し、かつ再生を引き起こすための成長因子の局所送達）、伝導性組織工学（既存の組織の成長を刺激するためのマトリックスまたは生物学的材料の使用）、細胞移植（インビトロで予め操作した組織の直接の導入）、およびハイブリッド組織工学（インビトロで「調製された」生物学的材料の幹細胞および成長因子への移植）を含む。
【００１１】
現在、損傷を受けた骨、軟骨、歯、または歯周組織の部分的な再生や、損傷を受けた組織の再生を促す顎の腫瘍または嚢胞性の病変の処置を保証する病巣内微環境に働きかける組織工学技術、製剤、または最小侵襲方法、または臨床診断法すらない。したがって、従来技術においてはこれらの効果を達成する製剤と方法が不足している。本発明はこの長年のニーズと先行技術分野での要望を満たすものである。
【発明の概要】
【００１２】
本発明はコルチコステロイドとインスリンアナログを含む製剤を対象とする。
【００１３】
本発明は、損傷を受けた骨を、コルチコステロイドとインスリンアナログを含む製剤に接触させる工程を含む、被験体における損傷を受けた骨の再生を刺激する非外科的な最小侵襲方法をさらに対象とする。
【００１４】
本発明は、損傷を受けた軟骨を、コルチコステロイドとインスリンアナログを含む製剤に接触させる工程を含む、被験体における損傷を受けた軟骨の再生を刺激する非外科的な最小侵襲方法をさらに対象とする。
【００１５】
本発明は、コルチコステロイドとインスリンアナログを含む製剤に頭皮を接触させる工程を含む、被験体における抜け毛を減らすおよび／または髪の成長を刺激する非外科的な最小侵襲方法をさらに対象とする。
【００１６】
本発明は、損傷を受けた歯および／または歯周組織をコルチコステロイドと有機酸を含む製剤に接触させる工程を含む、被験体における歯槽の骨折の処置および／または歯および／または歯周組織の再生のための非外科的な最小侵襲方法をさらに対象とする。
【００１７】
本発明は、コルチコステロイドと有機酸を含む製剤に腫瘍および／または嚢胞を接触させる工程を含む、被験体における顎の腫瘍および／または嚢胞の処置および／または損傷を受けた組織の再生のための非外科的な最小侵襲方法をさらに対象とする。
【００１８】
本発明は、コルチコステロイド、インスリンリスプロあるいは同様に即効性のインスリン化合物と少なくとも１つの有機酸を含む製剤をさらに対象とする。
【００１９】
本発明は、コルチコステロイドと少なくとも１つの有機酸を含む製剤をさらに対象とする。
【００２０】
本発明は、頭皮または所望の組織にコルチコステロイドと少なくとも１つの有機酸を含む製剤を接触させる工程を含む、そのような処置を必要とする被験体における抜け毛を減らすおよび／または髪の成長を刺激する非外科的な最小侵襲方法をさらに対象とする。
【００２１】
本発明の他のものとさらなる態様、特徴、利益および利点は、開示の目的で示された本発明の好ましい実施形態の以下の記載によって明白になる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
上に列挙された本発明の特徴、利点、および目的が、以降明らかになる他のものと同様に達成され、詳細に理解され得ることから、先に簡潔に要約された本発明のさらに特定される記載が、添付の図面で例証される特定の実施形態を参照することによって含まれることもある。これらの図は明細書の一部を形成する。しかしながら、添付の図が本発明の好ましい実施形態を例証しており、したがって、その範囲に限定するものと考慮するものではないことに留意する。
【図１】Ａ−Ｂは、１３年以上進行した萎縮性の大腿部の偽関節病変のＸ線画像である。Ａは処置前の大腿骨のＸ線画像である。ＢはＡで示された大腿骨骨折の、処置から２０日後のＸ線画像である。骨折の中央の骨形成をはっきりと見ることができる。
【図２】Ａ−Ｃは、顔面骨折の患者のＸ線画像である。Ａは、処置前の疑似癒合（ｐａｒａｓｙｍｐｈｙｓｉｓ）および下顎枝の両方を有する顎のパノラマＸ線画像を示す。Ｂは、Ａで示される疑似癒合骨折の硬化を明らかにする処置後２０日の断層撮影を示す。ＣはＡで示される下顎枝骨折の硬化を明らかにする処置後２０日の断層撮影を示す。
【図３】Ａ−Ｂは、抜歯した、骨粗鬆症を抱える患者のパノラマＸ線画像である。Ａは、パノラマのＸ線による急性感染症と下顎骨の蜂巣炎を抱える下部の第１の右臼歯である。好酸球肉芽腫は歯の近心の歯根の領域で見られる。Ｂは処置後１０日の、下部の第１の右臼歯の歯根フラグメントにおける急性感染症のパノラマＸ線画像である。骨形成は骨粗鬆症による低密度領域を含む抜出領域のまわりで見られる。
【図４】Ａ−Ｂは、手術後４年の骨髄炎の患者の下顎骨の上行枝中の骨折のパノラマＸ線画像である。Ａは、殺菌消毒の後と、本発明の製剤の適用および創外固定器の装着前の、損傷のパノラマＸ線画像である。緻密骨の激しい損傷、骨の構造の連続性の喪失、および壊れた再建プレートがみられる。Ｂは、処置および創外固定器の装着から１か月後のパノラマＸ線画像である。右の固定器の頂端（矢印）近くで骨の成長をはっきりと見ることができる。
【図５】Ａ−Ｃは、歯周組織の損傷と歯根嚢胞を含む歯槽を骨折した患者の根尖のＸ線画像である。Ａは、処置前に、骨破壊による臨床的な歯冠および歯根嚢胞の主要な損失、歯周靭帯の喪失、および歯根溶解（ｒｈｉｚｏｌｙｓｉｓ）を伴う冠状水平骨折のＸ線画像である。Ｂは骨形成を示す処置後７日のＸ線画像である。Ｃは、骨と歯周靭帯の再生と歯根吸収の処置を示す、本発明の製剤を用いる第２の処置後１４日のＸ線画像である。近心根の歯根溶解の処置が見られる。
【図６】Ａ−Ｂは、歯周病と歯根吸収を備えた歯の器官の根尖のＸ線画像である。Ａは、処置前の歯周病と歯根吸収の患者のＸ線画像である。Ｂは、損傷を受けた歯周組織と骨の再生を示す処置後１５日のＸ線画像である。
【図７】Ａ−Ｃは、１０年間外短拇指関節症を抱える患者の左膝のＸ線画像である。Ａは本発明の製剤を用いる処置の前の左膝のＸ線画像である。Ｂ−Ｃは、処置後２１日の左膝の関節症のＸ線画像を示す。Ｂにおける損傷箇所で軟骨形成（矢印）がみられる。
【図８】Ａ−Ｂは、左の臀部における骨折による変形性股関節症と感染後の大腿骨の骨短縮を患う患者のＸ線画像である。Ａは処置前の、左の臀部における変形性股関節症のＸ線画像である。Ｂは、軟骨形成を示す本発明の製剤を用いる処置の１か月後の左臀部のＸ線画像である。
【図９】Ａ−Ｆは、下顎の右側下部における歯原性嚢胞病変のＸ線画像である。Ａは、処置前の歯原性嚢胞の断層撮影を示す。Ｂは、処置前の下顎における嚢胞の断層撮影を示す。Ｃ−Ｄは、骨形成の外部および内部を示す、本発明の製剤を用いる第２の処置後７日の断層撮影を示す。Ｅ−Ｆは、処置後９か月および嚢胞包の摘出および萌出していない歯の抜出の５か月後の断層撮影を示し、皮質骨および海綿骨の骨形成を示す。
【図１０】Ａ−Ｆは、ゴーリンゴルツ症候群と複数の病理を抱える患者の断層撮影である。Ａは、両側性の下顎骨折、角化嚢胞性歯原性腫瘍、集合歯牙腫と複雑歯牙腫、および歯原性嚢胞の断層撮影を示す。Ｂ−Ｄは、本発明の製剤による処置後６日での下顎における両方の骨折の硬化の断層撮影を示す。嚢胞性の病変における骨成長をはっきりと見ることができる。Ｅ−Ｆは、本発明の製剤による処置後５か月での、両側性の下顎骨折、角化嚢胞性歯原性腫瘍、集合歯牙腫と複雑歯牙腫、および歯原性嚢胞の断層撮影を示す。下顎の右側の骨形成、および骨折、歯原性嚢胞、左の角化嚢胞性歯原性腫瘍、集合歯牙腫と複雑歯牙腫の完全な処置がみられる。
【図１１】Ａ−Ｄは、歯の角化嚢胞性腫瘍および複数の石灰化領域を備えた両側性の結合性領域のパノラマレントゲン写真である。Ａは、本発明の製剤を用いる処置の前の角化嚢胞性腫瘍のＸ線画像を示す。Ｂ−Ｃは、骨密度の増大に伴って正常な下顎骨の海綿骨の成長を示す処置後７日のＸ線画像を示す。健康な海綿骨の骨形成は矢印によって示され、はっきりと見ることができる。Ｄは、処置３か月後の損傷下顎の断層撮影を示す。下顎骨の海綿骨の成長は骨密度の増大と共に観察される。超石灰化領域の減少がみられる。
【図１２Ａ】図１２Ａ−１２Ｇは、右の半下顎骨（ｈｅｍｉｍａｎｄｉｂｌｅ）における単嚢胞性の網状のエナメル上皮腫および石灰化嚢胞歯原性腫瘍（ＣＣＯＴ）のＸ線画像である。図１２Ａは本発明の製剤による処置の前のＸ線画像である。歯の器官を含む、以前に切除された骨の再発がみられる。
【図１２Ｂ】図１２Ａ−１２Ｇは、右の半下顎骨（ｈｅｍｉｍａｎｄｉｂｌｅ）における単嚢胞性の網状のエナメル上皮腫および石灰化嚢胞歯原性腫瘍（ＣＣＯＴ）のＸ線画像である。図１２Ｂ−１２Ｃは、骨形成による骨橋の新生物形成を示す、処置後７日のＸ線画像を示す。
【図１２Ｃ】図１２Ａ−１２Ｇは、右の半下顎骨（ｈｅｍｉｍａｎｄｉｂｌｅ）における単嚢胞性の網状のエナメル上皮腫および石灰化嚢胞歯原性腫瘍（ＣＣＯＴ）のＸ線画像である。図１２Ｂ−１２Ｃは、骨形成による骨橋の新生物形成を示す、処置後７日のＸ線画像を示す。
【図１２Ｄ】図１２Ａ−１２Ｇは、右の半下顎骨（ｈｅｍｉｍａｎｄｉｂｌｅ）における単嚢胞性の網状のエナメル上皮腫および石灰化嚢胞歯原性腫瘍（ＣＣＯＴ）のＸ線画像である。図１２Ｄは、骨形成が貧弱で病巣内流体で満たされた病変全体で包が拡張していたことを示す、処置後１４日のＸ線画像である。包内部での骨組織と構造の出現がみられる。
【図１２Ｅ】図１２Ａ−１２Ｇは、右の半下顎骨（ｈｅｍｉｍａｎｄｉｂｌｅ）における単嚢胞性の網状のエナメル上皮腫および石灰化嚢胞歯原性腫瘍（ＣＣＯＴ）のＸ線画像である。図１２Ｅは、包の摘出と本発明の製剤の３回目の適用後１か月の断層撮影を示す。迅速で効率的な骨形成により空の小柱骨と緻密骨の隙間（ｎｉｃｈｅ）の充填が見られる。
【図１２Ｆ】図１２Ａ−１２Ｇは、右の半下顎骨（ｈｅｍｉｍａｎｄｉｂｌｅ）における単嚢胞性の網状のエナメル上皮腫および石灰化嚢胞歯原性腫瘍（ＣＣＯＴ）のＸ線画像である。図１２Ｆ−１２Ｇは、優れた骨形成を示す本発明の製剤の３回目の適用の１２０日後の断層撮影を示す。
【図１２Ｇ】図１２Ａ−１２Ｇは、右の半下顎骨（ｈｅｍｉｍａｎｄｉｂｌｅ）における単嚢胞性の網状のエナメル上皮腫および石灰化嚢胞歯原性腫瘍（ＣＣＯＴ）のＸ線画像である。図１２Ｆ−１２Ｇは、優れた骨形成を示す本発明の製剤の３回目の適用の１２０日後の断層撮影を示す。
【図１３】Ａ−Ｂは、左下の小臼歯領域のゴーリン腫瘍のＸ線画像である。Ａは、本発明の製剤による処置の前の、十分に形成された嚢胞性の包内の歯形の構造を示すパノラマＸ線画像である。Ｂは、損傷部位における正常で健康な海綿骨の形成と共に嚢胞性の包の再吸収を示す、処置後７日の根尖周囲のＸ線画像である。
【図１４Ａ】図１４Ａ−１４Ｇは、下顎の右側における多房性の角化嚢胞性歯原性腫瘍の断層撮影を示す。図１４Ａは本発明の製剤による処置前の損傷のパノラマＸ線画像である。
【図１４Ｂ】図１４Ａ−１４Ｇは、下顎の右側における多房性の角化嚢胞性歯原性腫瘍の断層撮影を示す。図１４Ｂは、本発明の製剤による処置の前の病変の右下顎骨の舌側からの断層撮影を示す。
【図１４Ｃ】図１４Ａ−１４Ｇは、下顎の右側における多房性の角化嚢胞性歯原性腫瘍の断層撮影を示す。図１４Ｃは、皮質骨再生を示す処置後３日の断層撮影を示す。
【図１４Ｄ】図１４Ａ−１４Ｇは、下顎の右側における多房性の角化嚢胞性歯原性腫瘍の断層撮影を示す。図１４Ｄ−１４Ｅは外部の皮質骨および海綿骨の再生を示す、処置後３日の断層撮影を示す。
【図１４Ｅ】図１４Ａ−１４Ｇは、下顎の右側における多房性の角化嚢胞性歯原性腫瘍の断層撮影を示す。図１４Ｄ−１４Ｅは外部の皮質骨および海綿骨の再生を示す、処置後３日の断層撮影を示す。
【図１４Ｆ】図１４Ａ−１４Ｇは、下顎の右側における多房性の角化嚢胞性歯原性腫瘍の断層撮影を示す。図１４Ｆ−１４Ｇは、腫瘍の治癒を示す、処置後９０日の断層撮影である。
【図１４Ｇ】図１４Ａ−１４Ｇは、下顎の右側における多房性の角化嚢胞性歯原性腫瘍の断層撮影を示す。図１４Ｆ−１４Ｇは、腫瘍の治癒を示す、処置後９０日の断層撮影である。
【図１５】Ａ−Ｄは、再発性の下顎骨の動脈瘤性骨嚢胞の断層撮影である。Ａは、右の上行枝における下顎関節頭の骨溶解と多房性の病変を示すＸ線画像である。Ｂは、多房性の再発性病変と最新の骨切術によるねじを含むチタンミニプレートを示す、本発明の製剤による処置の前のＸ線画像である。Ｃ−Ｄは、骨嚢胞箇所でほとんど完全な骨形成を示す、処置後７日のＸ線画像である。
【図１６Ａ】図１６Ａ−１６Ｆは、８か月の中央の下顎骨の化骨性線維腫の断層撮影である。図１６Ａは、外部骨の線維腫、歯の転移および特徴的なかさばり、石灰化する小結節を含む高濃度の骨領域、および流体で満たされた室を含む低密度領域の断層撮影を示す。
【図１６Ｂ】図１６Ａ−１６Ｆは、８か月の中央の下顎骨の化骨性線維腫の断層撮影である。図１６Ｂ−１６Ｃは、本発明の製剤による処置の前の皮質骨のかさばりの断層撮影を示す。
【図１６Ｃ】図１６Ａ−１６Ｆは、８か月の中央の下顎骨の化骨性線維腫の断層撮影である。図１６Ｂ−１６Ｃは、本発明の製剤による処置の前の皮質骨のかさばりの断層撮影を示す。
【図１６Ｄ】図１６Ａ−１６Ｆは、８か月の中央の下顎骨の化骨性線維腫の断層撮影である。図１６Ｄは、室内の骨形成を示す、処置後９日の断層撮影を示す。
【図１６Ｅ】図１６Ａ−１６Ｆは、８か月の中央の下顎骨の化骨性線維腫の断層撮影である。図１６Ｅ−１６Ｆは、皮質骨のかさばりの減少を示す、処置後３５日の断層撮影を示す。
【図１６Ｆ】図１６Ａ−１６Ｆは、８か月の中央の下顎骨の化骨性線維腫の断層撮影である。図１６Ｅ−１６Ｆは、皮質骨のかさばりの減少を示す、処置後３５日の断層撮影を示す。
【図１７】Ａ−Ｄは、前上顎骨の左側における球状上顎嚢胞のＸ線画像である。Ａは、低密度領域および鼻中隔の基部を横切って右側まで及んだ拡張した歯根置換を示す、本発明の製剤による処置前のパノラマＸ線画像である。Ｂは、前上顎骨における嚢胞性の病変内の骨形成を示す、処置後３５日のＸ線画像である。Ｃ−Ｄは、前上顎骨における嚢胞性の病変中での海綿骨と緻密骨の骨形成を示す、処置後６５日のＸ線画像である。
【図１８】Ａ−Ｂは、歯（１３）における周辺の歯原性嚢胞のＸ線画像である。Ａは、十字に印をつけた嚢胞性の病変の部分を示す、本発明の製剤による処置前のＸ線画像である。Ｂは、歯（１３）における本来の嚢胞性の病変内に骨新形成（矢印）を示す、処置後１か月のＸ線画像である。
【図１９】Ａ−Ｅは、細胞培養の画像を示す。Ａは歯髄から分離された幹細胞を示す。繊維芽様細胞の形態が見られる。Ｂはエナメル上皮腫の病変内の中身から分離された幹細胞を示す。繊維芽様細胞の形態が見られる。Ｃは、エナメル上皮腫から分離され、本発明の製剤の１つで処置された幹細胞を示す。対照と比較して、誘導された増殖が見られる。Ｄは、エナメル上皮腫から分離され、本発明の異なる製剤で処置された幹細胞を示す。細胞系統の変動が見られる。Ｅは、エナメル上皮腫から分離され、本発明の製剤による処置を受けていない対照の幹細胞を示す。繊維芽様細胞の形態が見られる。
【図２０】Ａ−Ｂは、後頭−頭頂領域における部分的な脱毛症を抱える７２歳男性の製剤（１）による処置前（Ａ）と処置後１０日（Ｂ）を示す。
【図２１】Ａ−Ｃは、製剤（２）による処置の前（Ａ）、処置後３５日（Ｂ）、最初の処置後３０日に投与された第２の処置による処置後６５日（Ｃ）の、ホルモン性脱毛症の６２歳の男性を示す。
【図２２Ａ】図２２Ａ−２２Ｅは、処置後１５日にわたる中隔の瘻孔の断層撮影である。図２２Ａは、中隔の瘻孔を示す軸方向切断による最初の断層撮影を示す。
【図２２Ｂ】図２２Ａ−２２Ｅは、処置後１５日にわたる中隔の瘻孔の断層撮影である。図２２Ｂは、欠損長さが８．１０３ｍｍである、処置後７日の瘻孔を示す軸方向切断による断層撮影である。
【図２２Ｃ】図２２Ａ−２２Ｅは、処置後１５日にわたる中隔の瘻孔の断層撮影である。図２２Ｃは、欠損長さが４．２６９ｍｍである（５０％の長さの減少）、処置後１５日の瘻孔を示す軸方向切断による断層撮影である。
【図２２Ｄ】図２２Ａ−２２Ｅは、処置後１５日にわたる中隔の瘻孔の断層撮影である。図２２Ｄ−２２Ｅは、軟骨ブリッジ（ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｂｒｉｄｇｅ）の形成と中隔の解剖学的構造の回復を示す、再構築の３Ｄ断層撮影である。
【図２２Ｅ】図２２Ａ−２２Ｅは、処置後１５日にわたる中隔の瘻孔の断層撮影である。図２２Ｄ−２２Ｅは、軟骨ブリッジの形成と中隔の解剖学的構造の回復を示す、再構築の３Ｄ断層撮影である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書で使用されるように、次の用語と語句は以下で示す意味を有するものとする。別段の定めのない限り、すべての技術用語と科学用語は当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２４】
本明細書で使用されるように、用語、「１つの」「あるいは１つの」１つ以上を意味することがある。本明細書で使用されるように、請求項において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語と共に使用されるとき、単語「１つ（（ａ）または（ａｎ））」は１以上を意味してもよい。本明細書で使用されるように、「別の（ａｎｏｔｈｅｒ）」または「他の（ｏｔｈｅｒ）」は、少なくとも第２のまたはそれ以上の同じまたは異なる請求項の要素またはその構成要素を意味してもよい。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は包括的な開かれた意味で使用され、追加の元素が含まれ得ることを意味している。
【００２５】
本明細書で使用されるように、本開示は代替物と「および／または」のみを指す定義を立証してはいるが、請求項での用語「または」は、代替物のみを指すか、あるいは代替物が相互に排他的であることを指すと明示されていない限り、「および／または」を指す。
【００２６】
本明細書で使用されているように、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は数値を指しており、明示されているかどうかにかかわらず、例えば、全ての数字、分数、および割合を含んでいる。用語「約」は一般に、列挙された値と同等である（例えば、同じ機能または結果を有する）と当業者がみなす数値範囲（例えば、列挙された値の＋／−５〜１０％）を指す。幾つかの例においては、用語「約」は、最も近い有効数字まで四捨五入される数値を含んでもよい。
【００２７】
本明細書で使用されるように、用語「再生」は、例えば、当業者によって容易に認識されることになる画像化および／またはＸ線医療技術によって観察される少なくとも部分的な骨形成および／または軟骨形成として定義される。
【００２８】
本明細書で使用されるように、用語「歯（ｔｅｅｔｈまたはｔｏｏｔｈ）」は、象牙質、セメント質、および髄質として定義され、エナメルを除外する。
【００２９】
本発明の１つの実施形態では、コルチコステロイドとインスリンアナログを含む製剤が提供される。有用なコルチコステロイドの代表的な例としては、限定されないが、デキサメタゾン、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、または酢酸デオキシコルチコステロンが挙げられる。１つの好ましい実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。例えば、デキサメタゾンは、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれることがある。有用なインスリンアナログの代表的な例は即効性のインスリンアナログである。好ましくは、即効性のインスリンアナログは、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、またはインスリングルリジンである。代表的な例として、インスリンリスプロは、約０．０００１１５μｇ／ｍＬから約０．００３４５μｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれることがある。典型的には、製剤はビヒクルに溶かされる。有用なビヒクルの代表的な例としては、限定されないが、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、または注射用蒸留水が挙げられる。１つの好ましい態様では、製剤はさらに少なくとも１つの有機酸を含む。有用な有機酸の代表的な例としては、限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、および乳酸が挙げられる。一般に、こうした有機酸は、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれる。当該技術分野で周知なように、本発明の製剤は医薬組成物または製剤として様々な形態で処方されてもよい。薬学的な形態の代表的な例としては、限定されないが、懸濁液、スプレー、溶液、点鼻剤、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ナノ粒子、リポソーム、マイクロカプセル、送達装置、または粉末が挙げられる。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、被験体の骨の成長または再生を刺激する非外科的な最小侵襲方法が提供され、該方法は、コルチコステロイドとインスリンアナログを含む製剤に骨を接触させる工程と病巣内微環境に働きかける工程を含む。好ましくは、骨の成長または再生は１〜６週の期間内に生じる。有用なコルチコステロイドの代表的な例としては、限定されないが、デキサメタゾン、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、または酢酸デオキシコルチコステロンが挙げられる。１つの好ましい実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。例えば、デキサメタゾンは、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれることがある。有用なインスリンアナログの代表的な例は即効性のインスリンアナログである。好ましくは、即効性のインスリンアナログはインスリンリスプロである。例えば、インスリンリスプロは、約０．０００１１５μｇ／ｍＬから約０．００３４５μｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれることがある。代替的に、即効性のインスリンアナログはインスリンアスパルトまたはインスリングルリジンであってもよい。典型的には、製剤はビヒクルに溶かされる。有用なビヒクルの代表的な例としては、限定されないが、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、または注射用蒸留水が挙げられる。１つの好ましい態様では、製剤はさらに少なくとも１つの有機酸を含む。有用な有機酸の代表的な例としては、限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、および乳酸が挙げられる。一般に、こうした有機酸は、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれる。当該技術分野で周知なように、この方法は、この特定の方法には望ましい形態で本発明の製剤の医薬組成物を使用して実行可能である。当業者によって容易に認識されることになるように、この方法は種々様々な骨または骨様組織の損傷の再生を刺激するために適用され得る。再生のために刺激され得る骨または骨様組織の損傷の代表的な例としては、限定されないが、骨折、骨亀裂、骨吸収、骨壊死、骨粗鬆症、および偽関節が挙げられる。
【００３１】
本発明のまた別の実施形態では、被験体の損傷を受けた軟骨の再生を刺激する非外科的な最小侵襲方法が提供され、該方法は、コルチコステロイドとインスリンのアナログを含む製剤に損傷を受けた軟骨を接触させる工程と、病巣内微環境に働きかける工程を含む。好ましくは、損傷を受けた軟骨の再生は１〜４週の期間内に刺激される。有用なコルチコステロイドの代表的な例としては、限定されないが、デキサメタゾン、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、または酢酸デオキシコルチコステロンが挙げられる。１つの好ましい実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。例えば、デキサメタゾンは、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬまでの量で組成物に含まれることがある。有用なインスリンアナログの代表的な例は即効性のインスリンアナログである。好ましくは、即効性のインスリンアナログはインスリンリスプロである。例えば、インスリンリスプロは、約０．０００１１５μｇ／ｍＬから約０．００３４５μｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれることがある。代替的に、即効性のインスリンアナログはインスリンアスパルトまたはインスリングルリジンであってもよい。典型的には、組成物はビヒクルに溶かされる。有用なビヒクルの代表的な例としては、限定されないが、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、または注射用蒸留水が挙げられる。１つの好ましい態様では、製剤はさらに少なくとも１つの有機酸を含む。有用な有機酸の代表的な例としては、限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、および乳酸が挙げられる。一般に、こうした有機酸は、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれる。当該技術分野で周知なように、この方法は、この特定の方法には望ましい形態で本発明の製剤の医薬組成物を使用して実行可能である。当業者によって容易に認識されることになるように、この方法は種々様々の軟骨損傷の再生を刺激するために適用され得る。軟骨損傷の代表的な例としては、限定されないが、顎関節、肩鎖関節、肘関節、手首の関節、肩甲上腕関節、膝関節、股大腿の関節の関節症、半月板断裂、または異常にあるいは外科的処置の結果生じる瘻孔が挙げられる。
【００３２】
本発明のまた別の実施形態では、被験体の髪の成長を刺激するおよび／または抜け毛を減らす非外科的な最小侵襲方法が提供され、該方法は、コルチコステロイドとインスリンアナログを含む製剤に頭皮を接触させる工程を含む。好ましくは、髪の成長は７〜１５日の期間内に見られる。有用なコルチコステロイドの代表的な例としては、限定されないが、デキサメタゾン、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、または酢酸デオキシコルチコステロンが挙げられる。１つの好ましい実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。例えば、デキサメタゾンは、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬまでの量で組成物に含まれることがある。典型的には、製剤はビヒクルに溶かされる。有用なビヒクルの代表的な例としては、限定されないが、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、または注射用蒸留水が挙げられる。有用なインスリンアナログの代表的な例は即効性のインスリンアナログである。好ましくは、即効性のインスリンアナログはインスリンリスプロである。例えば、インスリンリスプロは、約０．０００１１５μｇ／ｍＬから約０．００３４５μｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれることがある。代替的に、即効性のインスリンアナログはインスリンアスパルトまたはインスリングルリジンであってもよい。当該技術分野で周知なように、この方法は、この特定の方法には望ましい形態で本発明の製剤の医薬組成物を使用して実行可能である。当業者によって容易に認識されることになるように、この方法は抜け毛に関連する種々様々の疾患を処置するために使用されてもよい。この方法を使用して処置され得る抜け毛に関連する疾患の代表的な例としては、限定されないが、部分的な脱毛症またはホルモン性脱毛症などの脱毛症が挙げられる。
【００３３】
本発明のまた別の実施形態では、被験体の歯槽の骨折の処置、および／または歯ならびに／あるいは歯周組織の再生のための非外科的な最小侵襲方法が提供され、該方法は、コルチコステロイドと有機酸を含む製剤に損傷を受けた歯の器官および／または関連する歯周組織を接触させる工程と、病巣内微環境で働きかける工程を含む。好ましくは、歯槽の骨折の有益な処置および／または歯ならびに／あるいは歯周組織の再生は、１〜２週の期間内に見られる。有用なコルチコステロイドの代表的な例としては、限定されないが、デキサメタゾン、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、または酢酸デオキシコルチコステロンが挙げられる。１つの好ましい実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。例えば、デキサメタゾンは、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれることがある。有用なインスリンアナログの代表的な例は即効性のインスリンアナログである。好ましくは、即効性のインスリンアナログはインスリンリスプロである。例えば、インスリンリスプロは、約０．０００１１５μｇ／ｍＬから約０．００３４５μｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれることがある。代替的に、即効性のインスリンアナログはインスリンアスパルトまたはインスリングルリジンであってもよい。典型的には、製剤はビヒクルに溶かされる。有用なビヒクルの代表的な例としては、限定されないが、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、または注射用蒸留水が挙げられる。１つの好ましい態様では、製剤はさらに少なくとも１つの有機酸を含む。有用な有機酸の代表的な例としては、限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、および乳酸が挙げられる。一般に、こうした有機酸は、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれる。当該技術分野で周知なように、この方法は、この特定の方法には望ましい形態で本発明の製剤の医薬組成物を使用して実行可能である。当業者によって容易に認識されることになるように、この方法は、歯の器官と関連する歯周組織における種々様々の損傷の再生を刺激するために適用され得る。損傷と組織の代表的な例としては、限定されないが、歯槽の骨折、根と歯槽骨の再吸収、神経根切断術（ｒｈｉｚｏｌｙｓｉｓ）、歯のぐらつき、象牙質、セメント質、歯周靭帯、髄質、歯槽骨、歯肉、および神経の分解が挙げられる。
【００３４】
本発明のまた別の実施形態では、顎の腫瘍および／または嚢胞の処置と損傷を受けた組織の再生のための非外科的な最小侵襲方法が提供され、該方法は、コルチコステロイドと有機酸を含む製剤に腫瘍および／または嚢胞を接触させる工程を含む。好ましくは、顎の腫瘍および／または嚢胞の有益な処置と損傷を受けた組織の再生は、３〜１５日の期間内に見られる。有用なコルチコステロイドの代表的な例としては、限定されないが、デキサメタゾン、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、または酢酸デオキシコルチコステロンが挙げられる。１つの好ましい実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。例えば、デキサメタゾンは、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬまでの量で組成物に含まれることがある。典型的には、製剤はビヒクルに溶かされる。有用なビヒクルの代表的な例としては、限定されないが、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、または注射用蒸留水が挙げられる。有用な有機酸の代表的な例としては、限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、および乳酸が挙げられる。一般に、こうした有機酸は、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれる。当該技術分野で周知なように、この方法は、この特定の方法には望ましい形態で本発明の製剤の医薬組成物を使用して実行可能である。当業者によって容易に認識されることになるように、この方法は、種々様々の顎の腫瘍および／または嚢胞を処置するために使用され得る。この方法を使用して処置され得る腫瘍および／または嚢胞の代表的な例としては、限定されないが、濾胞性嚢胞、石灰化領域を含むおよび含まない角化嚢胞性歯原性腫瘍、歯牙腫、エナメル上皮腫、ゴーリン（Ｇｏｒｌｉｎ）腫瘍、歯根嚢胞、動脈瘤骨嚢胞、骨化性線維腫、および球状上顎鼻唇嚢胞が挙げられる。当業者によって容易に認識されることになるように、この方法は、顎の腫瘍および／または嚢胞によって引き起こされる種々様々な損傷を受けた組織を再生成するために使用され得る。この方法を使用して再生成され得る組織の代表的な例としては、限定されないが、海綿骨と緻密骨、神経、歯肉、象牙質、セメント質、歯周靭帯、髄質、歯槽骨、筋肉、および軟骨が挙げられる。
【００３５】
本発明のまた別の実施形態では、こうした処置を必要とする被験体の抜け毛を減らすおよび／または髪の成長を刺激する非外科的な最小侵襲方法が提供され、該方法は、コルチコステロイドと少なくとも１つの有機酸を含む製剤に頭皮を接触させる工程を含む。好ましくは、髪の成長は７〜１５日の期間内に見られる。有用なコルチコステロイドの代表的な例としては、限定されないが、デキサメタゾン、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、または酢酸デオキシコルチコステロンが挙げられる。１つの好ましい実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。例えば、デキサメタゾンは、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬまでの量で組成物に含まれることがある。典型的には、製剤はビヒクルに溶かされる。有用なビヒクルの代表的な例としては、限定されないが、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、または注射用蒸留水が挙げられる。有用な有機酸の代表的な例としては、限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、および乳酸が挙げられる。一般に、こうした有機酸は、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれる。当該技術分野で周知なように、この方法は、この特定の方法には望ましい形態で本発明の製剤の医薬組成物を使用して実行可能である。当業者によって容易に認識されることになるように、この方法は抜け毛に関連する種々様々の疾患を処置するために使用されてもよい。この方法を使用して処置され得る抜け毛に関連する疾患の代表的な例としては、限定されないが、部分的な脱毛症またはホルモン性脱毛症などの脱毛症が挙げられる。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、コルチコステロイドと少なくとも１つの有機酸を含む、製剤（１）と呼ばれる製剤が本明細書で提供される。有用なコルチコステロイドの代表的な例としては、限定されないが、デキサメタゾン、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、または酢酸デオキシコルチコステロンが挙げられる。１つの好ましい実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。例えば、デキサメタゾンは、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれることがある。典型的には、製剤はビヒクルに溶かされる。有用なビヒクルの代表的な例としては、限定されないが、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、または注射用蒸留水が挙げられる。有用な有機酸の代表的な例としては、限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、および乳酸が挙げられる。一般に、こうした有機酸は、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれる。当該技術分野で周知なように、本発明の製剤は医薬組成物として様々な形態で処方されてもよい。剤形の代表的な例としては、限定されないが、懸濁液、スプレー、点鼻剤、溶液、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ナノ粒子、リポソーム、マイクロカプセル、送達装置、または粉末が挙げられる。
【００３７】
本発明のまた別の実施形態では、コルチコステロイド、インスリンリスプロ、および、少なくとも１つの有機酸を含む、本明細書では製剤（２）と呼ばれる製剤が提供される。有用なコルチコステロイドの代表的な例としては、限定されないが、デキサメタゾン、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、または酢酸デオキシコルチコステロンが挙げられる。１つの好ましい実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。例えば、デキサメタゾンは、約０．５ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれることがある。有用なインスリンアナログの代表的な例は即効性のインスリンアナログである。好ましくは、即効性のインスリンアナログはインスリンリスプロである。例えば、インスリンリスプロは、約０．０００１１５μｇ／ｍＬから約０．００３４５μｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれることがある。代替的に、即効性のインスリンアナログはインスリンアスパルトまたはインスリングルリジンであってもよい。本発明の教示を考慮すると、平均的な能力を有する人は、インスリンアスパルトまたはインスリングルリジンの有用な投与量を容易に定義することができるだろう。典型的には、製剤はビヒクルに溶かされる。有用なビヒクルの代表的な例としては、限定されないが、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、または注射用蒸留水が挙げられる。１つの好ましい態様では、製剤はさらに少なくとも１つの有機酸を含む。有用な有機酸の代表的な例としては、限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、および乳酸が挙げられる。一般に、こうした有機酸は、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬまでの量で製剤に含まれる。当該技術分野で周知なように、本発明の製剤は医薬組成物として様々な形態で処方されてもよい。剤形の代表的な例としては、限定されないが、懸濁液、スプレー、溶液、点鼻剤、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ナノ粒子、リポソーム、マイクロカプセル、送達装置、または粉末が挙げられる。
【００３８】
当該技術分野で周知なように、本発明の組成物と製剤は、種々様々の治療上有効な形態と技術で適用されることもあれば、投与されることもある。好ましい実施形態では、本発明の製剤は、幹細胞を含む病変の微環境の内容物に働きかけるために、損傷隙間へ病巣内投与または適用、あるいは直接投与または適用される。例えば、本発明の製剤は、骨折と骨粗鬆症の処置のために骨膜および骨内膜の損傷を受けた領域へ病巣内適用されてもよい。別の実施形態では、本発明の製剤は、顎関節、肩鎖関節、肘関節、手首の関節、肩甲上腕関節、膝の関節症、または変形性股関節症、または鼻の瘻孔について、損傷を受けた軟骨の隙間へ病巣内適用されてもよい。別の実施形態では、本発明の製剤は、その処置および／または再生のために、易感染性の歯および／または易感染性の歯周組織に対して病巣内適用および末梢適用されてもよい。さらに別の実施形態では、本発明の製剤は、損傷を受けた組織のその処置と再生のために顎の腫瘍または嚢胞へ病巣内適用されることがある。別の実施形態では、本発明の製剤は、例えば、部分的な脱毛症またはホルモン性脱毛症のような脱毛症の処置のため、頭皮へ皮内適用されてもよい。
【００３９】
当該技術分野で周知なように、本発明の組成物と製剤は、ヒトまたは非ヒトのいずれかの被験体に適用または投与されてもよい。
【００４０】
当該技術分野で周知なように、本発明の組成物と製剤は、特別な疾患を処置するために、単独で、または、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて、被験体に適用または投与されてもよい。
【００４１】
以下の例は、本発明の様々な実施形態を例証する目的で与えられ、いかなるやり方でも本発明を制限することを意図していない。
【００４２】
＜実施例１＞
＜顎の嚢胞と腫瘍のための処置方法＞
病巣内流体のほとんどは、存在する場合でも排出される。感染の臨床的証拠が病変の内部で見つかると、隙間は洗浄される。損傷のサイズによって、１−８ｍＬの消毒薬（中性のｐＨの電気分解した超酸化した水溶液、ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標））が注入され、即座に排出される。本発明の製剤（１）は病巣内適用または経皮的適用され、すべての小腔を潅流し、断層撮影に従って病変のすべての外壁に確実に到達するようにし、必要に応じて透視鏡が使用される。腫瘍のサイズによって、０．５−５．０ｍＬの製剤が潅流されることもある。処置の進行は３日または５日ごとに臨床的にモニタリングされ、いかなる病巣内の流体も針で吸引され、断層撮影の経過観察は処置後１および２週目に与えられる。
【００４３】
３つのケースが発生することがある。最初に、骨形成が十分に進行した場合、病変の処置を観察するまで、臨床的な経過観察は毎月の断層撮影（最初の２か月間。断層撮影は３か月ごとに行われる）とともに毎週継続される。第２に、骨形成が、病巣内の流体の形成を伴ってまたは伴わずに、進行を完全にまたは緩慢に止めた場合、病巣内の流体は、形成されると針で吸引され、本製剤の２回目の適用が行われる。もし形成される場合、患者は針による任意の病巣内の液体の吸引とあわせて３日または５日ごとにモニタリングされ、病変が完全に消散するまで、毎月の断層撮影が行われる（最初の２か月間。その後、断層撮影が３か月ごとに行われる）。第３に、骨吸収が病巣内の液体を伴ってまたは伴わずに、嚢胞性または腫瘍の包の形成を伴ってまたは伴わずに生じる場合、その後の包の摘出が行われ、および／または損傷が局所麻酔下で掻爬され、創傷は閉じられ、本発明の製剤が適用される。もし形成される場合、患者は任意の病巣内の液体の吸引とあわせて３日または５日ごとにモニタリングされ、病変が完全に消散するまで、毎月の断層撮影が行われる（最初の２か月間。その後、断層撮影は３か月ごとに行われる）。すべての場合、損傷の処置を観察した後、臨床的なモニタリングはこの種の病状についての規定に従って継続される。
＜実施例２＞
＜歯と歯周組織の再生のための処置方法＞
歯の清掃（スケーリング）は洗浄剤としてＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）消毒薬を使用して行われる。歯周病または感染症の場合には、消毒薬（ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標））は、感染の根絶まで一日に一度、病巣内に、および、易感染性の歯の周辺に潅流される。虫歯、空洞、歯の割れ目、詰め物が取れかけること、または歯髄の露出の場合には、損傷が最初に処置される。歯組織に主要な損害が生じた場合、著しい移動度が存在することがあり、したがって、フェルラ酸化（ｆｅｒｕｌｉｚａｔｉｏｎ）が必要とされることもある。冠状および／または尖端の破折歯を処置する場合、手術ワイヤーによる周辺の固定が必要となることがある。エナメルの存在を伴う骨折を処置する場合、フッ化ナトリウムの適用が推奨される。およそ０．５−３．０ｍＬの本発明の製剤（１）が靭帯周囲または靭帯内に適用された。
＜実施例３＞
＜骨折と骨粗鬆症のための処置方法＞
必要に応じて、損傷は以下のように事前処置される。骨髄炎の場合には、１−５ｍＬの消毒薬（ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標））が６週間、３日ごとに病巣内で潅流される。本発明の製剤（２）は３日後に適用される。感染を伴わない顔面骨折については、０．５−４ｍＬの消毒薬（ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標））が骨折用ベッド（ｆｒａｃｔｕｒｅ  ｂｅｄ）で病巣内に潅流される。下顎骨骨折または長骨骨折については、創外固定器が骨セグメントの正しい位置に調節して置かれる。すべての場合で、本発明の０．５−５．０ｍＬの製剤が骨膜および骨内膜の損傷を受けた領域へ病巣内適用され、海綿骨へ潅流される。
＜実施例４＞
＜顎関節の関節症向けの軟骨再生のための処置方法＞
局所的な神経ブロック麻痺法が消毒法を用いて行われる。穿刺部位を同定するために、耳の耳珠から目の外眼角に２ｃｍの想像線が引かれ、その後、１ｃｍの垂線がその点から下顎角まで引かれる。適切な穿刺位置を確保した後に、２ｍＬの本発明の製剤（２）が潅流された。ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯が穿刺部位上に適用される。本製剤の２回目の適用は、病変のＸ線検査と断層撮影によるモニタリングにより処置後１か月に行われる。
＜実施例５＞
＜肩鎖関節の関節症向けの軟骨再生のための処置方法＞
腕または肩を動かさずに患者の手を膝に置かせて、損傷した関節の反対方向を向かせる。消毒とリドカイン（２％）の筋肉内の浸潤が行われる。皮膚の侵入部位は肩鎖関節の真上である。それを見つけるために、内側から外側の位置まで鎖骨線をたどり、関節は、損傷の場合の感受性を呈する小さな窪み領域にある。適切な穿刺位置を確保した後に、２ｍＬの本発明の製剤（２）が潅流される。ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯は穿刺部位上に適用された。本製剤の２回目の適用は、病変のＸ線検査と断層撮影によるモニタリングを用いて処置後１か月以内に記載される通りに行われた。
＜実施例６＞
＜肘関節の関節症向けの軟骨再生のための処置方法＞
肘は、手首を中立位置にして枕の上でわずかに屈曲して支持される。消毒して局所麻酔を皮膚に施した。皮膚の侵入部位は橈骨頭のすぐそばに位置する窪み領域にあった。適切な穿刺位置を確保した後に、２ｍＬの本発明の製剤（２）が潅流される。ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯は穿刺部位上に適用された。本発明の製剤の２回目の適用は、病変のＸ線検査と断層撮影によるモニタリングを用いて処置後１か月に、先に記載される通りに行われた。
＜実施例７＞
＜手首の関節の関節症向けの軟骨再生のための処置方法＞
手首を内側へ返して中立位置にしたたま、肘をわずかに屈曲させる。消毒して、局所麻酔を皮膚に施す。皮膚侵入部位は手首の関節の背側上にあり、最も感度の高い部位の真上である。適切な穿刺位置を確保した後に、２ｍＬの本発明の製剤（２）が潅流される。ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯が穿刺部位上に適用される。本発明の製剤の２回目の適用は、病変のＸ線検査と断層撮影によるモニタリングを用いて処置後１か月以内に記載される通りに行われる。
＜実施例８＞
＜肩甲上腕関節の関節症向けの軟骨再生のための処置方法＞
手順は前方アプローチで行われなければならない。腕または肩を動かさずに患者の手を膝に置かせる。消毒して、リドカイン（２％）の筋肉内の浸潤を行う。皮膚侵入部位は肩峰の後外側面の真下かつ内側にあり、この後方アプローチから、針先端部は鳥口突起の方へ向けられる。適切な穿刺位置を確保した後に、２ｍＬの本発明の製剤（２）が潅流された。ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯は穿刺部位上に適用された。本製剤の２回目の適用は、病変のＸ線検査と断層撮影によるモニタリングを用いて処置後１か月に、先に記載される通りに行われた。
＜実施例９＞
＜膝の関節症向けの軟骨再生のための処置方法＞
消毒して、リドカイン（２％）の筋肉内の浸潤が、半屈曲させた位置（４５°）の膝に対して行われた。膝蓋骨腱の内側縁が位置付けられ、皮下注射針による穿刺が、皮膚に対して垂直に、関節包と滑液包に達するまで、膝蓋骨のすぐ内側で行われた。穿刺の正確な位置を確保するために滑液が抽出され、２ｍＬの本発明の製剤（２）が潅流された。ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯は穿刺部位上に適用された。本製剤の２回目の適用は、病変のＸ線検査と断層撮影によるモニタリングを用いて処置後１か月に、上に記載される通りに行われた。
＜実施例１０＞
＜変形性股関節症向けの軟骨再生のための処置方法＞
患者の鎮静は手術領域の消毒と同様に行われた。穿刺部位は股大腿の関節部位に位置し、転子の主要な渦は身体の想像上の中央線まで真直ぐに約６ｃｍの位置にあり、そこから頭部の方向まで６ｃｍである。透視検査を用いて針の挿入部位が位置付けられ、２ｍＬの本発明の製剤（２）を潅流するために遮断針が導入される。ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯は穿刺部位上に適用された。本製剤の２回目の適用は、病変のＸ線検査と断層撮影によるモニタリングを用いて処置後１か月に、先に記載される通りに行われた。
＜実施例１１＞
＜長骨（大腿骨）骨折の処置＞
これまでに１２回の外科手術を受けた２６歳の男性患者は、１３年にわたって萎縮性の大腿部の偽関節を呈していた。患者のＸ線は固定プレートと１０のねじで支持された大腿骨骨折を明らかにした（図１のＡ）。経皮的な局所麻酔とＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）消毒薬で消毒して、透視鏡と末梢神経ブロックカテーテルを用いて２ｍＬの本製剤（２）を病巣内で潅流した。最後に、消毒用のＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯を穿刺部位に置いた。処置後２０日目に、本製剤の２回目の適用が施された。最初の処置後４０日目に、Ｘ線画像は骨折の中心にはっきりとした骨形成を示した（図１のＢ）。
＜実施例１２＞
＜顔面の重複（疑似癒合と下顎枝）骨折の処置＞
２５歳の男性の患者は顔面骨折を呈していた。患者のＸ線は疑似癒合骨折と左の下顎枝の骨折の両方を明らかにした（図２のＡ）。麻酔とＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）で消毒して、創外固定器を設置して、透視鏡を用いて４ｍＬの本製剤（２）（それぞれの骨折隙間に２ｍＬ）を病巣内で潅流した。最後に、ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯を穿刺部位に置いた。処置後２０日目に、創外固定器を取り外し、Ｘ線画像は両方の骨折の硬化を示した（図２のＢ−Ｃ）。
【００４４】
＜実施例１３＞
＜抜歯および骨粗鬆症の処置＞
骨粗鬆症、制御された高血圧、および糖尿病を患う６１歳の女性の患者は、下顎骨の蜂巣炎を抱える下部の第１の右臼歯の歯根フラグメントにおける急性感染症を呈していた（図３のＡ）。患者は自身の歯を抜くことを要求したが、抜出および骨粗鬆症のため、骨欠損を修復するために本発明の製剤による処置を許容した。感染症の撲滅後、歯の抜出を局所麻酔下で行ない、手術台を消毒薬で洗浄した。続いて、２ｍＬの製剤（２）で満たした吸引針を、海綿骨に到達し且つ製剤がゆっくり潅流されるまで、手術台に導入した。
【００４５】
処置後１０日で、骨形成をＸ線撮影により観察した（図３のＢ）。骨密度の重要な増加が、抜出領域だけでなく、骨粗鬆症損傷の領域内にも観察され、そのため、患者は臨床モニタリングおよび放射線モニタリングのために１か月後に照会された。故に、本発明の製剤は、骨粗鬆症疾患に治療上有効な処置であることが実証された。
【００４６】
＜実施例１４＞
＜骨髄炎、骨粗鬆症、および顔面骨折の処置＞
６０歳の女性患者は、骨粗鬆症、４年にわたる手術後の骨髄炎、および下顎骨の上向枝における骨折を呈していた。患者はまた、その摘出および掻爬の後、現在の損傷領域と骨髄炎の発生において新生物を有していた。
【００４７】
３ｍＬの消毒液ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）を６週間、週に２回、病変内に適用し、経口抗生物質も処方して、感染症を撲滅した。最初のパノラマＸ線により重篤な骨分解が示された（図４のＡ）。骨髄炎の撲滅後、および全身麻酔下で、蛍光透視法を使用して、３ｍＬの本製剤（２）を病変内に潅流させた。その後、下顎骨を安定させるために創外固定器を装着した。創外固定器は、外科的処置により装着されねばならない再建プレートの代わりである。最後に、過酸化物電気分解溶液およびゲルの保護包帯を、外傷の上に配した。
【００４８】
処置の１５日後、臨床モニタリングおよび放射線モニタリングにより、損傷の周囲の骨密度の増大が明らかになった。処置の１カ月後、（図４のＢ）パノラマ画像は、骨髄炎が再発することなしに、右の固定装置の頂端（矢印）の近くで新たな骨の形成を明らかにした。本製剤の２回目の適用を上述のように行った。１か月後、患者を臨床的且つＸ線検査でモニタリングして、この手順により４年抱えていた骨髄炎が排除され骨形成が誘発されたことを示した。
【００４９】
＜実施例１５＞
＜歯周組織損傷を含む歯槽骨折および骨破壊を伴う歯根嚢胞の処置＞
歯根管（３０）を持つ２８歳の男性の患者は、骨破壊を伴う臨床的な歯冠と歯根嚢胞の主要な損失、歯周靭帯の損失および歯根の溶解を伴う、冠状水平破折を呈していた（図５のＡ）。歯の器官は激しく損傷を受け、抜歯が必要とされたが、患者は本発明の製剤（１）による処置に賛同した。
【００５０】
ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）で消毒し、局所の下顎神経ブロック麻酔（メピバカイン；１ｍＬ；３％）の下で処置を行なった。その後、吸引針を用いて、陰圧吸引により０．５ｍＬ未満の血液浸出液を抽出し、２ｍＬの本製剤をゆっくりと潅流した。処置後７日で、Ｘ線撮影により、骨形成および水平冠状骨折の再生が示された（図５のＢ）。本製剤の２回目の投与を施し、処置後１４日のＸ線撮影により、骨再生、歯根吸収の処置、同様に、歯周靭帯の再生、近心根の歯根溶解の間隙（ｇａｐｓ）の処置が示された（図５のＣ）。
【００５１】
＜実施例１６＞
＜歯周病および歯根吸収を伴う歯の器官の処置＞
７８歳の男性患者は、歯（４４）と歯（４２）の上部および中央の第３の（ｔｈｉｒｄ）歯根吸収を伴う前歯の器官における歯周病を呈していた（図６のＡ）。歯の器官は激しく損傷を受けており、抜歯は強制的であった。患者は本発明の製剤（１）による歯の治療に同意した。
【００５２】
局所の下顎神経ブロック麻酔下で、ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）で消毒すると共にスケーリングを行った。その後、２ｍＬの本発明の製剤を、歯根膜周囲および歯根膜内に適用した。処置後１５日で、損傷した歯の完全な再生と損傷した骨の骨形成を見出した（図６のＢ）。故に、本発明の製剤は、損傷した骨および歯周靭帯、更に歯質およびセメントを再生成することができた。
【００５３】
＜実施例１７＞
＜軟骨再生による左膝関節症の処置＞
８４歳の女性は、１０年間の外反母趾左膝関節症を呈していた（図７のＡ）。膝表面の消毒後、リドカイン（２％）を、半分曲げた位置（４５度）での膝の筋肉内浸潤によって投与した。その後、２ｍＬの本製剤を、関節と滑液の包に到達する膝蓋骨の直ぐ内側の、皮膚に垂直な膝蓋骨腱の内側縁に注入した。本発明の製剤（２）をゆっくりと潅流し、ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯を、穿刺部位に適用した。２１日後、患者は、軟骨形成と同様に、歩行と膝柔軟性における著しい改善を示した（図７のＢ−Ｃ）。製剤の２回目の適用を、記載されるように１週間後に施した。４か月後、患者の可動性と柔軟性は著しく改善された。
【００５４】
＜実施例１８＞
＜軟骨再生による股関節炎の処置＞
男性患者は、左殿部における骨折による、変形性股関節症および感染後の大腿骨の短縮を呈していた（図８のＡ）。推奨された処置は、関節形成と活発な身体的リハビリテーションである。しかし、患者は、本発明の製剤（２）による病状の処置に同意した。鎮静と消毒の後、２ｍＬの本製剤を、蛍光透視法によって股大腿の関節部位へ投与した。製剤をゆっくりと潅流し、ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯を、穿刺部位に適用した。処置後１か月で、損傷の部位における可動範囲と軟骨形成の著しい改善があった（図８のＢ）。
【００５５】
＜実施例１９＞
＜歯原性嚢胞の処置＞
２１歳の男性患者は、軽微な知覚過敏と右下顎骨の溶骨性病変を呈していた。Ｘ線撮影により、下顎骨の本体および上向枝を取り巻く、歯根溶解、画定された包、および外部と内部の皮質骨の破損を伴う多房性病変が示された。第２の右下の大臼歯の歯根尖側１／３に臨床歯冠と歯根溶解を伴う下顎骨の基底骨の近くにある、異所性の位置において発達している歯の器官があった（図９のＡ−Ｂ）。典型的な処置は、造袋術、嚢胞性の包の後の除去、および、再発の危険性がある新生物の摘出および掻爬を含む。患者は、本発明の製剤（１）による病状の処置に同意した。
【００５６】
局所麻酔（メピバカイン；１ｍＬ；３％）を、ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）による消毒後、右前耳介の領域で皮膚下に与えた。続いて、吸引針を用いて嚢胞内の液体を９ｍＬ抽出した。その後、２ｍＬの本発明の製剤をゆっくりと潅流した。消毒性の電気分解した溶液およびゲルの保護包帯を、穿刺部位の上に配した。
【００５７】
処置後７日で、Ｘ線撮影により内部且つ外部の病変の骨形成が明らかになり、骨吸収は、萌出していない歯の器官の存在および病変の多房性の性質により、１か月後に観察された。それ故、本製剤の２回目の適用を、１回目の適用の２か月後に行った。７日後の断層撮影により、外部皮質骨と海綿質骨の再生が示された（図９のＣ−Ｄ）。処置の２か月後、萌出していない歯をその嚢胞性の包と一緒に抜出し、５か月後、断層撮影により損傷の再生と再形成が示された（図９のＥ−Ｆ）。
【００５８】
＜実施例２０＞
＜両側性の下顎骨折、歯原性腫瘍、および嚢胞の処置＞
周産期脳低酸素症およびゴーリンゴルツ症候群を患う１９歳の女性は、両側性の下顎骨折、２つの角化嚢胞性歯原性腫瘍、３つの歯牙腫（集合性、複雑性、および嚢胞性のもの）、および１つの歯原性嚢胞を呈していた（図１０のＡ）。残りの嚢胞性病変の掻爬または摘出と共に、再建プレートおよび少し離れた腸骨片（ｕｌｔｅｒｉｏｒ  ｉｌｉａｃ  ｂｏｎｅ  ｇｒａｆｔ）の装着が高く推奨された。本発明の製剤（１）についてのインフォームドコンセント（ヘルシンキプロトコル）を得た。
【００５９】
全身麻酔の下、ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）による消毒後、２０ｍＬシリンジを含む吸引針を右の角化嚢胞性腫瘍における病変内に導入し、４ｍＬの漿液嚢胞の浸出物を陰圧で抽出し、病変を消毒液で洗浄した。最終的に、２ｍＬの本製剤をその病変に潅流した。次に、１０ｍＬシリンジを含む吸引針を歯原性嚢胞における病変内に導入し、２ｍＬの濃い帯黄色の流体を吸引により抽出し、１ｍＬの製剤を嚢胞にゆっくり潅流させた。
【００６０】
歯牙腫の処置のために、１ｍＬの血清血液（ｓｅｒｏｈｅｍａｔｉｃ）流体を各下顎骨の歯牙腫から抽出し、０．５ｍＬの本製剤を各歯牙腫にゆっくり潅流させた。上顎骨の左側に位置する複雑性歯牙腫を、０．５ｍＬの血清血液流体の抽出後に１ｍＬの本製剤で処置した。
【００６１】
最終的に、消毒性の電気分解した溶液およびゲルの保護包帯を、穿刺部位の上に配した。処置後５日で、Ｘ線撮影により、骨折の全固定、並びに、嚢胞性病変の減少の明確な証拠が明らかになった（図１０のＢ−Ｄ）。固定装置を取り除き、角化嚢胞性の包の右側を摘出した。最終的に、１ｍＬの本製剤を病変に潅流させ、過酸化物ゲルの保護包帯を適用した。処置の５カ月後に患者をモニタリングし（図１０のＥ−Ｆ）、患者は、下顎骨の右側に骨形成を伴い、骨折、歯原性嚢胞、角化嚢胞性歯原性腫瘍、および歯牙腫を処置していた。
【００６２】
＜実施例２１＞
＜石灰化領域を持つ角化嚢胞性歯原性腫瘍の処置＞
２２歳の男性は、第３大臼歯での右臼歯後隙と歯冠周囲炎において疼痛を呈していた。臨床検査は正常であったが、Ｘ線パノラマ撮影により、身体における放射線半透過性且つ放射線不透過性の領域、並びに癒着性領域を持つ拡散した下顎骨の画像が示された（図１１のＡ）。病理組織検査により、母斑様の基底細胞癌（ゴーリン）症候群に一致する角化嚢胞性歯原性腫瘍が明らかになった。患者は、本発明の製剤（１）による処置に同意した。
【００６３】
ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）による消毒後、局所の下顎神経ブロック麻酔（１．８ｍＬのＤｅｎｔｏｃａｉｎｅ：メピバカイン３６ｍｇ、エピネフリン１８ｍｇ）を適用した。下部の第２小臼歯と第１大臼歯領域の間で、吸引針により病変を穿刺した。顎外の方法を前庭嚢の下部の下で行い、口腔との任意の接触を回避して、前庭の緻密骨に浸透するまで針による回転運動を行った。生検後、本製剤を病変内に導入し、ゆっくり潅流させた。最終的に、消毒性の電気分解した溶液およびゲルの保護包帯を、穿刺部の上に配した。
【００６４】
処置の７日後の断層撮影により（図１１のＢ−Ｃ）、超石灰化された領域が出現しない下顎骨の海面骨の再生、並びに骨密度の増加が示された。処置の３か月後、断層撮影により（図１１のＤ）、損傷における健全な海綿質骨の骨形成が示された。
【００６５】
＜実施例２２＞
＜石灰化嚢胞歯原性腫瘍（ＣＣＯＴ）を伴う境界性エナメル上皮腫の処置＞
２６歳の患者は、右の半下顎骨における感覚異常症、下顎骨の境界性の単嚢胞性の網状エナメル上皮腫、および石灰化嚢胞歯原性腫瘍を呈していた（図１２Ａ）。患者は、本発明の製剤（１）による処置に同意した。
【００６６】
ＥＳＴＥＲＣＩＤＥ（登録商標）による消毒後、メピバカイン３％による両側性の神経ブロック麻酔の下で処置を行った。３７ｍＬのｓｅｒｏｈｅｍａｔｉｃ浸出物の吸引のために、オトガイの（ｍｅｎｔａｌ）且つオトガイ下の経皮的な方法を介して、シリンジを含む針を病変内に挿入した。同じ手順で、４ｍＬの本製剤を注入し、腫瘍の裏側に２ｍＬ、腫瘍のオトガイ領域に２ｍＬを注入して、病変の周辺に到達するように病変内の室の全てに潅流させた。
【００６７】
３日後、２０ｍＬの病変内の浸出物を上述のように抽出した。処置後７日で、断層撮影により（図１２Ｂ−１２Ｃ）、骨橋と外部皮質骨を含む、著しい骨再生が示された。３日後、３ｍＬの病変内の浸出物を抽出し、上述のように本製剤の２回目の適用を行った。５日後のＸ線撮影により、転移は示されなかったが、新たに形成された骨の吸収はほとんど観察されず、更なる骨形成は全く観察されなかった。対照的に、歯形の構造と骨棘内の腫瘍の包が病変に広がったと観察された（図１２Ｄ）。包を１か月後に除去し、本製剤（２ｍＬ）の３回目の病変内の適用を行った。１か月後、断層撮影により病変における骨形成が示された（図１２Ｅ）。本製剤の３回目の適用の３か月後、著しい骨形成（９５％）を観察した（図１２Ｆ−１２Ｇ）。
【００６８】
＜実施例２３＞
＜ゴーリン腫瘍の処置＞
１７歳の男性は、ゴーリン腫瘍に一致する、左下小臼歯の歯根尖および半分の領域に位置する、十分に形成された嚢胞性の包内の歯形様の石灰化で構成された嚢胞性病変を呈していた（図１３のＡ）。処置は嚢胞性の包の摘出を含むが、患者は、本発明の製剤（１）による処置に同意した。
【００６９】
ＥＳＴＥＲＣＩＤＥ（登録商標）による消毒後、局所の下顎神経ブロック麻酔（メピバカイン；１ｍＬ；３％）を投与した。その後、１ｍＬの本発明の製剤を病変内にゆっくりと潅流した。最終的に、消毒性の電気分解した溶液およびゲルの保護体堆積物（ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ｄｅｐｏｓｉｔ）を、穿刺部位の上に配した。処置後７日で、根尖周囲のＸ線撮影により、正常な骨梁骨形成と共に、周囲の嚢胞性輪郭が存在しない損傷領域の完全な骨再生（包の吸収）が示された（図１３のＢ）。
【００７０】
＜実施例２４＞
＜角化嚢胞性歯原性腫瘍の処置＞
２０歳の男性は下顎骨嚢胞を呈していた。Ｘ線撮影により、上向枝、身体、顆状突起、冠状の骨突起、および小臼歯を含む、病変内の液体を含む右側の溶解性の下顎骨の多房性病変が示された（図１４Ａ−１４Ｂ）。角化嚢胞性歯原性腫瘍の生検後、患者は、本発明の製剤（１）による処置に同意した。
【００７１】
患者は、下顎神経ブロック麻酔（メピバカイン；１ｍＬ；３％）とＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）での消毒を受けた。続いて、吸引術針を用いて、２５ｍＬの茶色の蝋様の嚢胞内の内容物を陰圧吸引により抽出した。その後、２ｍＬの本発明の製剤を病変内にゆっくりと潅流した。最終的に、電気分解されたゲルの保護包帯を、縫合糸で閉じた穿刺部位に配した。処置後３日で、断層撮影により、皮質と海綿質骨の完全再生が示された（図１４Ｃ−１４Ｅ）。
【００７２】
処置の８０日後、顆状突起の内面は部分再生を示し、そのため、８ｍＬの暗褐色浸出物を抽出して、本製剤の２回目の適用を行った。処置後７日で、断層撮影により、嚢胞性病変の完全な撲滅、および損傷した組織の再生による骨形成が示された（図１４Ｆ−１４Ｇ）。
【００７３】
＜実施例２５＞
＜再発性動脈瘤性骨嚢胞の処置＞
１３歳の男性は、下顎骨の再発性動脈瘤性骨嚢胞を呈していた。患者は２つの事前の手術を受け、そのため、骨切術を以前の骨欠損を覆うために行った。最初の断層撮影により、下顎骨の関節突起の渙散性病変、および、右上向枝における骨の低密度の多房性嚢胞性領域（十分に定められた縁が無い）が示された（図１５のＡ）。再建による患者の第２の多平面断層撮影により（図１５のＢ）、皮質の骨切術と多房性再発性病変を保持するためのネジを持つチタニウムミニプレート（２．０ｍｍ）が示された。典型的な処置は、右上向枝のブロック切除、および、腸骨稜から血管移植された自家骨（ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ  ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  ｂｏｎｅ）による更なる再建を含む。患者の親は、本発明の製剤（１）による処置に同意した。
【００７４】
患者の年齢により、ＥＳＴＥＲＣＩＤＥ（登録商標）による消毒後、全身麻酔の下でこの手順を行った。１０ｍＬの血液浸出物の吸引のために、皮膚を介して病変内に、側頭窩へと吸引針を挿入した。次に、２ｍＬの本発明の製剤（１）を病変内の穿刺部を介して注入した。最終的に、消毒性の電気分解した溶液およびゲルの保護包帯を、穿刺スポットの上に配した。処置後６日で、患者のＸ線写真のモニタリングにより、嚢胞性病変の外部皮質骨が完全に治癒したこと、および骨成長の存在が示された（図１５のＣ−Ｄ）。
【００７５】
＜実施例２６＞
＜下顎骨の化骨性線維腫の処置＞
３５歳の女性は、８か月の中心の下顎骨の化骨性線維腫による感覚異常症を呈していた。病変は、口腔粘膜に対する損傷がない皮質骨の増大であった。Ｘ線撮影により、歯の転移および外部骨骨盤（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｂｏｎｅ  ｔａｂｌｅｓ）の特徴的なかさばり、石灰化する小節を備えた高濃度骨領域、および、外見上液体で満ちた室を含む低濃度領域を明らかにした（図１６Ａ−１６Ｃ）。推奨された処置はブロック切除手術であるが、患者は、本発明の製剤（１）による処置に同意した。
【００７６】
ＥＳＴＥＲＣＩＤＥ（登録商標）による消毒後、局所の両側性の下顎神経ブロック麻酔（メピバカイン；１ｍＬ；３％）を投与した。続いて、吸引針を用いて陰圧吸引により血清血液液体を２ｍＬ抽出した。その後、３ｍＬの本発明の製剤を病変内にゆっくりと潅流した。最終的に、消毒性の電気分解した溶液およびゲルの保護包帯を、穿刺部位の上に配した。処置後３日で、製剤（１）の２回目の適用を行った。処置後６日で、感覚異常症は消えて、断層撮影により室の中の骨形成が示された（図１６Ｄ）。処置後３５日で、断層撮影により、病変のかさばりの減少が示された（図１６Ｅ−１６Ｆ）。
【００７７】
＜実施例２７＞
＜球状上顎嚢胞の処置＞
２５歳の女性は、前上顎骨の左側に、球状上顎嚢胞および低密度病変を呈していた（図１７のＡ）。この種の病変に対する従来の処置は、再発の危険性がある外科的摘出である。インフォームドコンセント（ヘルシンキプロトコル）を得た後、本発明の製剤（１）を投与した。
【００７８】
ＥＳＴＥＲＣＩＤＥ（登録商標）による消毒後、眼窩下神経ブロック（１．８ｍＬのＤｅｎｔｏｃａｉｎｅ（登録商標）：メピバカイン３６ｍｇ、エピネフリン１８ｍｇ）、および口蓋の前方の麻酔（１．８ｍＬのＤｅｎｔｏｃａｉｎｅ（登録商標）のみ）を施した。後に、上唇にわたり皮膚を介して病変を穿刺し、６ｍＬの帯黄色の茶色の液体を陰圧吸引により抽出した。その後、２ｍＬの本発明の製剤を病変内にゆっくりと灌流した。ＥＳＴＥＲＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯を、穿刺部位に適用した。処置後７日で、患者の断層撮影により、嚢胞性病変内の初期の骨形成が示された。処置後１４日のＸ線撮影により、病変の消失、および嚢胞性病変にわたる骨成長の改善が明らかになった（図１７のＢ）。処置後６５日で、本来の嚢胞性病変内に完全な骨形成があった（図１７のＣ−Ｄ）。
【００７９】
＜実施例２８＞
＜歯（１３）における周辺の歯原性嚢胞の処置＞
９歳の男性は、歯（１３）における周辺の歯原性嚢胞を提示し、Ｘ線撮影により嚢胞性病変が示された（図１８のＡ）。患者は、本発明の製剤（１）による処置に同意した。
【００８０】
鎮静、局所麻酔、およびＥＳＴＥＲＣＩＤＥ（登録商標）による消毒の下、吸引針を病変内に挿入し、３ｍＬの濃い帯黄色の液体を陰圧吸引により抽出した。その後、２ｍＬの本発明の製剤を病変内にゆっくりと潅流した。最終的に、ＥＳＴＥＲＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯を、穿刺部位に適用した。処置後１か月で、Ｘ線撮影により、本来の嚢胞性病変内の骨形成が示された（図１８のＢ）。
【００８１】
＜実施例２９＞
＜処置された境界性エナメル上皮腫の病変内の流体における幹細胞の検出、および歯髄から得た幹細胞培養物との比較＞
幹細胞を従来の方法の下で歯髄から得て、ＤＭＥＭ培養培地中のペトリ皿（３５ｍｍ×１０ｍｍ）において培養した（図１９のＡ）。エナメル上皮腫からの幹細胞を病変内の流体の濾過と遠心分離により精製して、上記条件下で培養した。得られた細胞は、典型的な幹細胞の形態を示した（図１９のＢ）。
【００８２】
均等数の精製された幹細胞（１ｍＬ）を、前述のように３つに分けられたペトリ皿において培養し、１ｍＬのＤＭＥＭ培地を加えた。その後、５μＬ／ｍＬの本発明の製剤（１）を第１の皿に加え、５μＬ／ｍＬの本発明の製剤（２）を第２の皿に加え、第３の皿は処置を受けなかった。２週後、第１の皿には細胞の著しい増殖が（図１９のＣ）、第２の皿には細胞の軟骨細胞への明白な分化が（図１９のＤ）、および、対照の皿には典型的な繊維芽様の形態を持つ適度の量の細胞（図１９のＥ）あった。故に、この実験は、本発明の製剤が、短期間で著しい細胞増殖を誘導し、且つ細胞系統の変動を誘導することを実証した。
【００８３】
＜実施例３０＞
＜発毛の刺激のための処置＞
７２歳の男性は、後頭−頭頂領域における部分的な脱毛症を呈していた（図２０のＡ）。患者は、本発明の製剤（１）による処置に同意した。局所麻酔、およびＥＳＴＥＲＣＩＤＥ（登録商標）による消毒の下、吸引針を頭皮の異なる領域へと皮内に挿入し、１．５ｍＬの製剤（１）を内部から外部へと潅流することで、細胞の隙間と脱毛症領域の被覆１５％の両方を刺激した。最終的に、ＥＳＴＥＲＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯を、穿刺部位に適用した。処置後１０日で、毛の成長を観察した（図２０のＢ）。本製剤の２回目の適用を、処置の２０日後に施した。故に、本発明の製剤は、毛の成長を刺激し且つ抜け毛を処置する。加えて、図２０のＢに示されるように、患者の毛は、本発明の製剤による処置後に暗くなり、故に、本製剤を用いて毛嚢の色素形成を刺激することもある。
【００８４】
６２歳の男性、制御された糖尿病患者は、１５年のホルモン性脱毛症を呈していた（図２１のＡ）。患者は、本発明の製剤（２）による処置に同意した。
【００８５】
ＥＳＴＥＲＣＩＤＥ（登録商標）による消毒後、吸引針を頭皮の異なる領域へと皮内に挿入し、１．５ｍＬの製剤（２）を内部から外部へと潅流することで、製剤（２）の適用により、各々２−５ｃｍ、両方の細胞の隙間を刺激し、脱毛症領域を覆った。最終的に、ＥＳＴＥＲＣＩＤＥ（登録商標）ゲルの保護包帯を、穿刺部位に適用した。製剤を毎週適用した。処置の３５日後、毛の成長をはっきりと観察した（図２１のＢ）。脱毛症の残りの領域において、２回目の処置を処置後３０日目に施した（図２１のＣ）。観察結果によっては、３回目の処置を１または２か月後に適用してもよい。
【００８６】
「発毛の刺激」は、全ての毛の質量および／または長さの増大の刺激を含む。そのような増大は、毛幹（即ち、濾胞）の長さおよび／または成長速度の増大、毛の数の増加、および／または毛の厚みの増大を含む。「発毛の刺激」はまた、限定されないが部分的な脱毛症またはホルモン性脱毛症に生じ得るものなどの脱毛症の予防、阻止、減少、遅延、および／または逆転を含むと考慮されなければならない。容易に明白となるように、本発明は更に、そのような処置を必要とする被験体の毛の成長を刺激しおよび／または抜け毛を減らす方法に関し、該方法は、コルチコステロイドと少なくとも１つの有機酸、またはコルチコステロイドとインスリンアナログを含む製剤を頭皮に接触させる工程を含む。
【００８７】
＜実施例３１＞
＜欠陥のある鼻中隔形成術から結果として生じる中隔の瘻孔の処置＞
２２歳の女性患者は、２年の鼻中隔形成術および中隔の瘻孔を呈していた（図２２Ａ）。患者は、本発明の製剤（２）による処置に同意した。
【００８８】
両鼻孔に製剤（２）をしみ込ませることにより、ＥＳＴＥＲＩＣＩＤＥ（登録商標）による消毒後に処置を行った。欠損症が消散するまで各々１２時間毎日、２つを各鼻孔に垂らす。処置後７日で、断層撮影により、軟骨形成および欠損症の部分再生が示された（図２２Ｂ）。処置後１５日で、瘻孔の大きさの５０％の減少を、軟骨ブリッジ形成および隔膜の解剖学的構造の回復（図２２Ｄ−２２Ｅ）に付随して、観察した（図２２Ｃ）。
【００８９】
本発明は、言及される目的と利点、同様にその中に備わっているものを達成するのに十分に適している。本明細書中の教示の利益を有している当業者に明白である、異なるが同等な様式で本発明が修正且つ実行され得るので、上記に開示される特定の実施形態は例示的なものにすぎない。更に、制限は、以下の請求項に記載されるもの以外に、本明細書に示された構成または設計の詳細には意図されない。それ故、上記に開示される特定の例示的な実施形態が変更または修正され、および全てのそのような変更が本発明の範囲と精神内で考慮されることが、明白である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ−１１Ｄ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１２Ｇ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１４Ｆ】
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【図１４Ｇ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１６Ｆ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ−１７Ｄ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２２Ｄ】
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【図２２Ｅ】
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