(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ia）
【化１】
0006723262.tif 000009
（式中、
R1a〜R1eおよびR2a〜R2dは、水素、ハロゲン、（C1−C6）−アルキル（式中、前記アルキル基は、分岐鎖または非分岐鎖であり、非置換であるか、または、（C1−C4）−アルコキシおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている）、（C1−C6）−ハロアルキル（式中、前記アルキル基は非置換であるか、または、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている）、（C1−C6）−アルコキシ（式中、前記アルコキシ基は、分岐鎖または非分岐鎖であり、非置換であるか、または、（C1−C4）−アルコキシおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている）、（C3−C7）−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキル基は非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C3−C7）−シクロアルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている）、（C1−C6）−アルキルチオ（式中、前記アルキルチオ基は、分岐鎖または非分岐鎖であり、非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている）、（C3−C7）−シクロアルキルチオ（式中、前記シクロアルキルチオ基は非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている）、S（O）q−（C1−C6）−アルキル（式中、q＝0、1または2）、（C1−C6）−アルキルカルボニル、−CO−アリール、シアノおよびニトロからなる群からそれぞれ無関係に選択され、または式中、2つの隣接するR1a基〜R1e基は、それぞれの場合において、−O−CH2CH2−基を形成し、かつ
R3aは、水素、ならびにそれぞれ非置換であるか、または、ハロゲン、（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−ハロアルキル、（C1−C6）−アルコキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている以下の基：（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−ハロアルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C6）−アルコキシ、（C1−C6）−アルキルチオ、（C3−C7）−シクロアルキルチオ、−（CH2）−ヘテロシクリルからなる群から選択され、かつ
R3bは、水素、ならびにそれぞれ非置換であるか、または、ハロゲン、（C1−C4）−アルコキシおよび（C1−C4）−アルキルチオからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている以下の基：（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、（C1−C6）−アルコキシ、（C2−C6）−アルケニルオキシ、−（CH2）−ヘテロシクリルからなる群から選択され、あるいは
R3aおよびR3bは、結合する窒素原子と共に飽和または不飽和の3員環〜8員環を形成する）
の化合物を調製するためのプロセスであって、
式（II）
【化２】
0006723262.tif 000010
の化合物を、式R3aR3bNH（式中、前記R3a基およびR3b基はそれぞれ上で定義した通りである。）のアミンと水溶液中で反応させることによって、式（Ia）の化合物を調製し、
pHが、
前記式R3aR3bNHの前記アミンの一部を反応の開始時に水に初期投入し、かつ
前記式R3aR3bNHの前記アミンの残量を反応混合物に前記反応の間に1回または複数のステップで添加する
ことによって制御される、プロセス。
【請求項２】
R1a〜R1eおよびR2a〜R2dが、
水素、フッ素、塩素、臭素、
（C1−C6）−アルキル（式中、前記アルキル基は、分岐鎖または非分岐鎖であり、非置換であるか、または、（C1−C4）−アルコキシおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている）、
（C1−C6）−ハロアルキル（式中、前記アルキル基は非置換であるか、または、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている）、
（C3−C7）−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキル基は非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C3−C7）−シクロアルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている）、
（C1−C6）−アルコキシ（式中、前記アルコキシ基は、分岐鎖または非分岐鎖であり、非置換であるか、または、（C1−C4）−アルコキシおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている）、
（C1−C6）−アルキルチオ（式中、前記アルキルチオ基は、分岐鎖または非分岐鎖であり、非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている）、
（C3−C7）−シクロアルキルチオ（式中、前記シクロアルキルチオ基は非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている）
からなる群から無関係に選択されることを特徴とする、請求項1に記載の式（Ia）の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項３】
R1aが、非置換の（C1−C4）−アルコキシ基からなる群から選択され、R1b〜R1eおよびR2a〜R2dがそれぞれ水素であることを特徴とする、請求項2に記載の式（Ia）の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項４】
R1aがメトキシ（−O−CH3）であり、R1b〜R1eおよびR2a〜R2dがそれぞれ水素であることを特徴とする、請求項3に記載の式（Ia）の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項５】
前記式（II）中、
R1aがメトキシ（−O−CH3）であり、R1b〜R1eおよびR2a〜R2dがそれぞれ水素であり、かつ、
前記式R3aR3bNHの前記アミン中、前記R3a基はシクロプロピルであり、R3bは水素である
ことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載のN−［4−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルスルホニル］−2−メトキシベンズアミドを調製するためのプロセス。
【請求項６】
前記反応の開始時に水に初期投入される前記式R3aR3bNHのアミンの量が、最高11．5（pH≦11．5）までとなるよう初期反応投入のpHの調整を行うのに必要な量であることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の式（Ia）の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項７】
添加中のpHが7〜10．5の範囲にある（pH＝7〜10．5）ように、前記反応の開始時に初期投入されない前記式R3aR3bNHのアミンの量の添加が数回のステップで行われることを特徴とする、請求項6に記載の式（Ia）の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項８】
添加中のpHが9〜10．5の範囲にある（pH＝9〜10．5）ように、前記反応の開始時に初期投入されない前記式R3aR3bNHの前記アミンの量の前記添加が数回のステップで行われることを特徴とする、請求項7に記載の式（Ia）の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項９】
pHが8未満に低下しないようにするために、NaOH、KOH、Ca（OH）2からなる群および前記三級アミンの群から選択される塩基が前記反応混合物に添加されることを特徴とする、請求項6、7または8に記載の式（Ia）の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項１０】
前記塩基NaOHの添加が、pHを9〜10の範囲（pH＝9〜10）に保つことを特徴とする、請求項9に記載の式（Ia）の化合物を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシルスルファモイルベンズアミドを調製するためのプロセスに関し、とりわけ、本発明は、N−［4−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルスルホニル］−2−メトキシベンズアミドを調製するための改善されたプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
N−［4−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルスルホニル］−2−メトキシベンズアミド（あるいは：N−［4−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルスルホニル］−o−アニスアミド）は、シプロスルファミドの一般名でも呼ばれる。シプロスルファミドは、農業において、1つの除草剤または複数の異なる除草剤と組み合わせて毒性緩和剤として使用される。毒性緩和剤は、それぞれの場合において処理される収穫の作物に対して使用される除草剤の選択性の向上に役立つ。用語「選択性」は、除草剤の作物適合性を指す。
【０００３】
文書国際公開第99／16744号パンフレットには、アシルスルファモイルベンズアミド誘導体ならびに毒性緩和剤としてのその調製および使用が開示されている。しかし、国際公開第99／16744号パンフレットに開示されている調製プロセスは実験室規模に関し、この化合物の工業的な調製には特に適していないことが明らかである。
【０００４】
文書中国特許出願公開第101838227号明細書には、シプロスルファミドの構造異性体およびその調製のための代替のプロセスが開示されている。
【０００５】
工業的規模でのアシルスルファモイルベンズアミドの調製のために開発された2段階のプロセスは、文書国際公開第2005／000797号パンフレットにより既知である。
【０００６】
シプロスルファミド合成に必要なアミドクロリド前駆体の調製も含み、かつワンポット合成の文脈における1段階のプロセスとして代替的に用いることができる（すなわち、前駆体（中間体）を事前に単離しない）別の2段階のプロセスが国際特許出願PCT／EP2014／071388（国際公開第2015／052156号パンフレット）に記載されている。
【０００７】
上述の特許出願国際公開第2015／052156号パンフレットに記載のプロセスは、同じく、有機溶媒を使用しない工業的規模でのアシルスルファモイルベンズアミド（Ia）の調製に適している。言い換えれば、反応物としての二級アミンを用いるアミドクロリドの変換（反応）は、有機溶媒を使用せずに水溶液中で進行する。
【０００８】
特許出願国際公開第2015／052156号パンフレットは本出願の出願日にはまだ公開される予定ではなかったが、国際公開第2015／052156号パンフレットの出願日は本出願の出願日の前である。
【０００９】
アミノ化−オプションI
ショッテン−バウマン（オプションI）により既知のプロセスオプションにおいて、初期投入には、両方の反応物、すなわち、式（II）のアミドクロリドおよび式RRNHの二級アミンが含まれるが、アルカリ金属水酸化物水溶液（水酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液）は反応の間に滴加される。
【００１０】
しかし、有機溶媒がないと、オプションIにより既知の反応法は不可能である。有機溶媒がないと、質量で少量の液体アミンが大量の固体のアミドクロリドと出会うため、反応混合物は、固い、かろうじて撹拌できるブロックを形成する。しかし、生態学的および経済的な理由から、工業的規模の製造において有機溶媒の使用を避けることが目標である。
【００１１】
アミノ化−オプションII
希釈剤としての水の使用は、オプションIによるプロセス法の場合、原則的に可能であろうが、望ましくない副反応において式（II）のアミドクロリドを加水分解し、その結果、より低い収率につながるであろう。
【００１２】
ショッテン−バウマンにより既知の第2の代替の反応法（オプションII）では、式RRNHの二級アミンが助剤の塩基（例えば、NaOHまたはKOH）に初期投入され、式（II）のアミドクロリドは固形状で計量される。
【００１３】
アミンはアルカリ金属水酸化物溶液中で水酸化物イオンよりも強い求核試薬であるため、2つの塩基を同時に初期投入しても反応過程を阻害せず、これは、アルカリ金属水酸化物溶液からの水酸化物イオンが反応に影響せず、単に放出された酸を中和する役目を果たすことを意味する。
【００１４】
それでも、下記の式（Ia）の化合物を調製するための上述のオプションIIの工業的規模での利用は、効率が十分でないことが明らかになった。オプションIIによる反応法における反応混合物のpHは、pH13〜14の範囲にある。
【００１５】
アミノ化−オプションIII
別の代替の反応法（オプションIII）は、Faridaらによる前述の国際出願PCT／EP2014／071388によって記述されている。このオプションIIIの場合、二級アミンが、下記の式（II）のアミドクロリドと共にNaOH水溶液に初期投入される。
【００１６】
驚くべきことに、アシルスルファモイルベンズアミドの調製のためのオプションIIIによるプロセス法の場合、有機溶媒を使用しなくても高収率が達成される。
【００１７】
したがって、従来から既知の反応（オプションIおよびII）と比べて、式（Ia）の目標化合物の調製のために有機溶媒が使用されないことが特許出願PCT／EP2014／071388（オプションIII）によるプロセスの1つの特徴であり、これは、反応が水溶液中のみで行われることを意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第99／16744号パンフレット
【特許文献２】中国特許出願公開第101838227号明細書
【特許文献３】国際公開第2005／000797号パンフレット
【特許文献４】国際特許出願PCT／EP2014／071388
【特許文献５】国際公開第2015／052156号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
しかし、化学工業における特許出願PCT／EP2014／071388に開示されているプロセスの実施（すなわち、工業的規模の調製）を伴う本発明の文脈において、化学量論量の式RRNHの二級アミンを反応の最初にすべて初期投入すると、望ましくないpHの上昇が起こり得ることが認識されている。
【００２０】
さらに、反応中に後からアミドクロリド（II）を添加した後の望ましくないpHの上昇は、アミドクロリド（II）の対応する酸の生成を引き起こすことが認識されている。アミドクロリド（II）の望ましくない酸は4−［［（2−メトキシベンゾイル）アミノ］スルホニル］安息香酸であり、これは、アルカリ金属イオン（ナトリウムイオンまたはカリウムイオン）の存在下で対応する塩を生成する。この塩は、もはや式RRNHの二級アミンと十分に反応して最終生成物を与えることはない。これは大きな収率低下につながる。
【００２１】
プロセスが工業的規模で用いられるときの通常の目標である大きな製造量のために、見たところ小さなプロセスの改善でも、経済上ならびに環境上の理由に非常に関連し得る。
【００２２】
こうした背景の下、本発明によって対処される問題は、アシルスルファモイルベンズアミドを調製するための改善された代替のプロセスを提供する問題であった。この代替のプロセスは、高い頑健性と同時に高収率を特徴とすべきである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
この問題は、式（Ia）の化合物を調製するためのプロセスによって解決される。
【化１】
0006723262.tif 000002
（式中、
R1a〜R1eおよびR2a〜R2dは、水素、ハロゲン、（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−ハロアルキル、（C1−C6）−アルコキシ、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C6）−アルキルチオ、（C3−C7）−シクロアルキルチオ、S（O）q−（C1−C6）−アルキル（式中、q＝0、1または2）、（C1−C6）−アルキルカルボニル、−CO−アリール、シアノおよびニトロからなる群からそれぞれ無関係に選択され、または式中、2つの隣接するR1a基〜R1e基は、それぞれの場合において、−O−CH2CH2−基を形成し、かつ
R3aは、水素、ならびにそれぞれ非置換であるか、または、ハロゲン、（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−ハロアルキル、（C1−C6）−アルコキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている以下の基：（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−ハロアルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C6）−アルコキシ、（C1−C6）−アルキルチオ、（C3−C7）−シクロアルキルチオ、−（CH2）p−ヘテロシクリルからなる群から選択され、かつ
R3bは、水素、ならびにそれぞれ非置換であるか、または、ハロゲン、（C1−C4）−アルコキシおよび（C1−C4）−アルキルチオからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている以下の基：（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、（C1−C6）−アルコキシ、（C2−C6）−アルケニルオキシ、−（CH2）p−ヘテロシクリルからなる群から選択され、あるいは
R3aおよびR3bは、
式（II）
【化２】
0006723262.tif 000003
の化合物を、式R3aR3bNH（式中、R3a基およびR3b基はそれぞれ上で定義した通りである。）のアミンと、pHが、
−式R3aR3bNHのアミンの一部のみを反応の開始時に水に初期投入し、かつ
−式R3aR3bNHのアミンの残量を反応混合物に反応の間に1回または複数のステップで添加することによって制御される水溶液中で反応させることによって、結合する窒素原子と共に飽和または不飽和の3員環〜8員環を形成する）。
【００２４】
本発明によるプロセスは、前述のオプションIIIにしたがって、溶媒としての水の使用に基づいており、この場合、本発明のプロセスにおける初期反応投入は、どのようなアルカリ金属水酸化物溶液も含まない。
【００２５】
したがって、オプションIおよびIIによる先行技術と比べて、使用される溶媒が水であり、有機溶媒ではないことが本発明のプロセスの1つの特徴である。
【００２６】
国際特許出願PCT／EP2014／071388に記載のプロセスと比べて、本発明のプロセスにおける反応中の初期投入は、どのようなアルカリ金属水酸化物溶液、例えば水酸化ナトリウム溶液も含まないため、本発明のプロセスは新規である。その代わり、本発明のプロセスでは、少量の式R3aR3bNHのアミンが水に初期投入され、ここで、R3aR3b基は、上述の式（Ia）において定義された通りである。
【００２７】
アミンの残量は、好ましくは式（II）のアミドクロリドの添加中に（添加と同時に）反応混合物に添加される。言い換えれば、アミンの残量は、好ましくは、アミドクロリドの添加と並行して添加される。
【００２８】
国際公開第99／16744号パンフレットおよび国際公開第2005／000797（A1）号パンフレットにより従来から既知のプロセスと比べた、反応混合物の初期投入における本発明のプロセスの教示によるアミンの計量添加による初期のpHの制御の効果は、アシルスルファモイルベンズアミドの収率の著しい向上である。
【００２９】
この導入プロセスステップの特色、すなわち、シプロスルファミドの調製における初期のpHの制御は、式（II）の反応物である4−［［（2−メトキシベンゾイル）アミノ］スルホニル］ベンゾイルクロリドの化学構造が1個の酸性プロトンを有し、シプロスルファミド最終生成物の化学構造が実際に2個の酸性プロトンを有するという観察に基づいている。この理由により、両方の化合物の加水分解感受性は高いとして分類される。しかし、この加水分解感受性は、述べた化合物が存在する溶液のpHに大きく依存する。
【００３０】
本発明によれば、式R3aR3bNHの塩基性アミンの初期投入でさえ、式（II）の反応物である4−［［（2−メトキシベンゾイル）アミノ］スルホニル］ベンゾイルクロリドの加水分解感受性（および生成されるシプロスルファミドの加水分解感受性）を予想外の程度まで弱め得ることが認識されている。
【００３１】
加水分解反応の回避または減弱は有利であるが、その理由は、これが4−［［（2−メトキシベンゾイル）アミノ］スルホニル］安息香酸（アルカリ金属イオンの存在により、比較的非反応性の塩として反応溶液中に存在する。）の生成を抑制し、したがって、その結果、より高いシプロスルファミドの収率の達成を可能にするからである。
【００３２】
したがって、本発明は、収率の最適化およびプロセスの頑健性の改善に関する。工業的製造における比較的大きな製造量のために、小さな収率の向上にすぎなくても、経済上の観点から非常に重要である。生成物の純度の向上も経済的に非常に重要であり得る。
【００３３】
したがって、工業的な活性成分の調製におけるすべての反応パラメータの変更による工業的規模で実施できるプロセスの改善は、基本的に絶え間ない努力である。しかし、パラメータの変更は、系統的アプローチにも関わらず、単なる通常の試行錯誤の問題ではないことが多い。
【００３４】
具体的には、アミンの計量添加による初期の（および後からの）pH制御の化学反応に対する予想外に強い影響は、遡及的にのみ認識および説明できることが多い。
【００３５】
R1a基〜R1e基およびR2a基〜R2d基が、
水素、フッ素、塩素、臭素、
（C1−C6）−アルキル（式中、アルキル基は、分岐鎖または非分岐鎖であり、非置換であるか、または、（C1−C4）−アルコキシおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（C1−C6）−ハロアルキル（式中、アルキル基は非置換であるか、または、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（C3−C7）−シクロアルキル（式中、シクロアルキル基は非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C3−C7）−シクロアルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（C1−C6）−アルコキシ（式中、アルコキシ基は、分岐鎖または非分岐鎖であり、非置換であるか、または、（C1−C4）−アルコキシおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（C3−C7）−シクロアルコキシ（式中、シクロアルコキシ基は非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（C1−C6）−アルキルチオ（式中、アルキルチオ基は、分岐鎖または非分岐鎖であり、非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（C3−C7）−シクロアルキルチオ（式中、シクロアルキルチオ基は非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）
からなる群から無関係に選択される式（Ia）の化合物を調製するための本発明のプロセスが好ましい。
【００３６】
R1aが、非置換の（C1−C4）−アルコキシ基からなる群から選択され、R1b〜R1eおよびR2a〜R2dがそれぞれ水素である式（Ia）の化合物を調製するためのプロセスが特に好ましい。
【００３７】
R1aがメトキシ（−O−CH3）であり、R1b〜R1eおよびR2a〜R2dがそれぞれ水素である式（Ia）の化合物を調製するためのプロセスが特に非常に好ましい。
【００３８】
最も好ましいのは、
−R1aがメトキシ（−O−CH3）であり、R1b〜R1eおよびR2a〜R2dがそれぞれ水素であり、かつ、
−式R3aR3bNHのアミン中、R3a基はシクロプロピルであり、R3bは水素である
式（Ia）の化合物を調製するためのプロセスである。
【００３９】
上述の最も好ましいプロセスにおいて生成される生成物はシプロスルファミドであり、式（Ib）
【化３】
0006723262.tif 000004
（式中、R1b〜R1e基およびR2a〜R2d基はそれぞれ水素である。）を有する。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態において、反応の開始時の初期投入のpHは11．5を超えない（pH≦11．5）。これは、適切な量の式R3aR3bNHのアミンを水に初期投入することによって達成される。初期反応投入において、このようにpHをpH≦11．5に初期調整して初めて式（II）の反応物が加えられる。
【００４１】
初期反応投入をなす、固形状で存在する、すなわち、式（II）の反応物のアミドクロリドのアミン水溶液への添加は、定量的であってもよい。しかし、アミドクロリド（酸塩化物）は、好ましくは、計量添加により、すなわち数回のステップで添加される。20〜30ステップ（分割）の約4時間にわたる添加が特に好ましい。技術的製造の文脈において、計量スクリューによるアミドクロリドの連続添加が特に非常に好ましい。
【００４２】
本発明の教示によれば、式R3aR3bNHのアミンの添加は、全体で少なくとも2回のステップで行われる。
【００４３】
第1の添加ステップは、初期反応投入におけるpHをpH≦11．5に調整することを目的とした、反応の開始時のアミンの添加に関する。式R3aR3bNHのアミンの残量の添加は、1回のステップ（2段階のアミンの添加）または複数のステップ（少なくとも3段階のアミンの添加）のいずれかで行われる。
【００４４】
複数のステップの式R3aR3bNHのアミンの残量の添加（すなわち、少なくとも3段階のアミンの添加）には、もちろん、例えば、1つまたは複数の供給ラインを用いた反応混合物へのアミンの添加による、ごく少量のアミンの計量添加も含まれる。
【００４５】
工業的規模の製造では、例えば、反応混合物へのアミンのpH制御した滴加またはポンプ圧送による添加によって、非常に多くのステップでアミンを連続添加することが特に非常に好ましい。
【００４６】
本発明の特に好ましい実施形態において、反応の開始時に初期投入されない式R3aR3bNHのアミンの量の添加は、別の反応過程において、添加中のpHが7〜10．5の範囲にある（pH＝7〜10．5）ように、数回のステップで行われる。
【００４７】
少なくとも3段階のアミンの添加の過程における式R3aR3bNHのアミンの反応混合物へのpH制御した添加は、好ましくは、初期投入されたアミドクロリド（酸塩化物）の量に基づいて、1．1当量に達するまで行われる。
【００４８】
その後のアミンのpH制御した添加が滴加またはポンプ圧送による添加によって行われることは、本発明の範囲内である。
【００４９】
式R3aR3bNHのアミンの反応混合物へのpH制御した添加は、好ましくは、別の反応過程において、添加中のpHが9〜10．5の範囲にある（pH＝9〜10．5）か、または最も好ましくは、9．0〜9．6の範囲にある（pH＝9．0〜9．6）ように行われる。
【００５０】
既に10．5の値を上回るpHには、望ましくないカルボン酸を生成する作用があり、pH13では、式（II）のアミドクロリドの約5％が既にカルボン酸の形である。これには、式（Ia）の生成物の収率の望ましくない低下の影響がある。
【００５１】
本発明の特に非常に好ましい実施形態において、NaOH、KOH、Ca（OH）2からなる群および三級アミンの群から選択される塩基、特にトリエチルアミンの別の使用は、反応混合物におけるpHの制御（pH制御）に想定され、この場合、反応混合物のpHは、塩基の添加によって8〜10の範囲内に安定化されるべきである。とりわけ、NaOHの添加は、pH8未満へのpHの低下を防ぐと想像され、これは、反応の終了に向かってNaOHを添加する目標である目標のpHが≧8であることを意味する。
【００５２】
したがって、NaOH、KOH、Ca（OH）2からなる群および三級アミンの群から選択される別の塩基は、初期反応投入には添加されない。その代わり、別の塩基は、所望の反応物を既に含む反応混合物に添加される。
【００５３】
NaOH、KOH、Ca（OH）2からなる群および三級アミンの群から選択される塩基の別の使用は、反応中に、好ましくはアミンの添加を終え、アミドクロリドの20％を添加した後に行われる。あるいは、塩基の添加は、最後の添加として、すなわちアミドクロリドの添加を終えてから行うこともできる。
【００５４】
最も好ましいのは、9〜10の範囲内（pH＝9〜10）にpHを設定するためのNaOHの使用である。
【００５５】
少量の有機溶媒、例えばトルエンの最後の添加は、ポンプ圧送が困難である懸濁液の形態を取る生成物の撹拌性（およびポンプ圧送性）に役立つことが明らかになっている。
【００５６】
したがって、本発明のプロセスを実施する好ましい方法は、以下の一般的なプロセスステップを一緒に含む：
pHが最高11．5であり、好ましくは並行であるように、水および少量のシクロプロピルアミン（＝CPA）を初期投入するステップ
アミドクロリド（固体量／h）と、pH7〜10．5でアミドクロリドに基づいて、1．1当量に達するまでアミンとを添加するステップ、および
最後に、または継続的な酸塩化物の計量添加と並行して水酸化ナトリウム溶液を添加するステップ。
【００５７】
単に、アシルスルファモイルベンズアミド、特にN−［4−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルスルホニル］−2−メトキシベンズアミドの改善された調製を対象とする本発明のプロセスの使用可能性を支持するために、式（II）の反応物、すなわち4−［［（2−メトキシベンゾイル）アミノ］スルホニル］ベンゾイルクロリドの特定の製造手段を以下で参照する。
【００５８】
式（II）の反応物を調製するための改善されたプロセスは国際特許出願PCT／EP2014／071388に記載されており、本発明の使用可能性を支持するために以下で本明細書に取り込まれる。上述のプロセスは、
式（III）
【化４】
0006723262.tif 000005
（式中、R1a基〜R1e基はそれぞれ上で定義した通りである。）の化合物、および式（IV）
【化５】
0006723262.tif 000006
（式中、R2a基〜R2d基はそれぞれ上で定義した通りである。）の化合物から進めて、反応物としての式（III）および（IV）の化合物が、
非プロトン性極性溶媒の群から選択される溶媒中、または
非プロトン性極性溶媒の群から選択される少なくとも1つの溶媒を含む溶媒成分中
で変換される、式（II）
【化６】
0006723262.tif 000007
（式中、R1a基〜R1e基およびR2a基〜R2d基は、水素、ハロゲン、（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−ハロアルキル、（C1−C6）−アルコキシ、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C6）−アルキルチオ、（C3−C7）−シクロアルキルチオ、S（O）q−（C1−C6）−アルキル（式中、q＝0、1または2）、（C1−C6）−アルキルカルボニル、−CO−アリール、シアノおよびニトロからなる群からそれぞれ無関係に選択され、または式中、2つの隣接するR1a基〜R1e基は、それぞれの場合において、−O−CH2CH2−基を形成する。）
の4−［［（ベンゾイル）アミノ］スルホニル］ベンゾイルクロリドの調製に関する。
【００５９】
上述のプロセスは、好ましくは、式（II）（式中、R1a基〜R1e基およびR2a基〜R2d基は、
水素、フッ素、塩素、臭素、
（C1−C6）−アルキル（式中、アルキル基は、分岐鎖または非分岐鎖であり、非置換であるか、または、（C1−C4）−アルコキシおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（C1−C6）−ハロアルキル（式中、アルキル基は非置換であるか、または、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（C3−C7）−シクロアルキル（式中、シクロアルキル基は非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C3−C7）−シクロアルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（C1−C6）−アルコキシ（式中、アルコキシ基は、分岐鎖または非分岐鎖であり、非置換であるか、または、（C1−C4）−アルコキシおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（C3−C7）−シクロアルコキシ（式中、シクロアルコキシ基は非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（C1−C6）−アルキルチオ（式中、アルキルチオ基は、分岐鎖または非分岐鎖であり、非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（C3−C7）−シクロアルキルチオ（式中、シクロアルキルチオ基は非置換であるか、または、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。）
からなる群から無関係に選択される。）の化合物の調製のために用いることができて、ここで、
本プロセスは、より好ましくは、R1a基が非置換の（C1−C4）−アルコキシ基である式（II）の化合物の調製のために用いることができる。
【００６０】
4−［［（2−メトキシベンゾイル）アミノ］スルホニル］ベンゾイルクロリドの調製のための上述のプロセスの利用が特に好ましく、すなわち、R1a基がメトキシ（−O−CH3）であり、同時にR1b基〜R1e基がそれぞれ水素（H）である式（II）の化合物の本発明の変換が特に好ましい。
【００６１】
N−［4−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルスルホニル］−2−メトキシベンズアミドの調製のために、一般に使用されるトルエン溶媒およびクロロベンゼン溶媒が使用される場合、非プロトン性極性溶媒が使用される場合よりも、より多くの二量体生成が見られることも以下で説明される。以下の表1および以下に続くその分析による概要において、非プロトン性極性溶媒の使用の利点は明らかである。
【００６２】
溶媒を非プロトン性極性溶媒に交換すると、二量体生成に関連するさまざまな問題を同時に回避することもできることが明らかである。
【００６３】
これらのその後の問題には、アミドクロリド段階における濾過の問題が含まれ、すなわち、4−［［（2−メトキシベンゾイル）アミノ］スルホニル］ベンゾイルクロリドの調製において生じる反応溶液の濾過が実際には困難であることが明らかである。別の問題は、アミドクロリドの調製段階およびシプロスルファミドの調製段階の両方の収率の低下、ならびに両方の生成物の品質、すなわち純度の同時の低下である。
【００６４】
述べた問題は、非プロトン性極性溶媒を使用することによって回避できる。
【００６５】
非プロトン性極性（双極性）溶媒は、どのようなプロトンも除去せず、同時に極性であるという点で注目に値する化合物である。
【００６６】
正式な意味では、カルボン酸エステルも、文献においては、その極性にも関わらず、ある程度まで非プロトン性非極性溶媒の群に割り当てられている。したがって、本発明に関連して、明確にするために、本発明の場合、カルボン酸エステル、特にプロピオン酸および酢酸のエステル、例えば酢酸イソプロピルが、非プロトン性極性溶媒の群の一部として数えられることが述べられる。クロロベンゼン溶媒は対照的に、その高い双極子モーメントにも関わらず水中で疎水性であり、したがってかろうじて可溶であり、すなわち、クロロベンゼンは非極性である。トルエンも非極性溶媒の群の一部をなす。
【００６７】
具体的には、非プロトン性であり、同時に極性である溶媒は、アミドクロリドの調製において二量体の生成を抑制するため、改善された反応法により、式（II）の化合物をより高い収率で得ることが可能であると述べることができる。
【００６８】
本発明による溶媒として適した非プロトン性極性化合物は化学的に安定で蒸留可能でなければならず、また、200未満のモル質量（分子量）を持つべきである。分子量の上限のために、これらの溶媒は、比較的低い沸点により特徴づけられる。したがって、有用な溶媒の選択は、同時に、反応温度の上限を決定する。反応法に関して技術的および工業的規模で調製プロセスを実施する場合、この温度上限は同時に保証機能を果たし、別の利点を構成する。
【００６９】
表1
式（II）の化合物の調製、すなわち4−［［（ベンゾイル）アミノ］スルホニル］ベンゾイルクロリドの調製のために異なる溶媒を使用した場合のHPLC分析に基づく収率の表による比較。
【００７０】
【表１】
0006723262.tif 000008
【００７１】
上の表は、塩素化剤として塩化チオニルを同様に使用し、それぞれの場合において数時間の反応時間および狭い範囲内の反応温度を用いて、本発明にしたがって使用される酢酸イソプロピル溶媒と、トルエン溶媒およびクロロベンゼン溶媒とを比較している。
【００７２】
収率の比較
表による比較は第1に、反応溶液の追加の撹拌が行われない場合は、実験A2、A3、A4およびB3ならびに実験C3を通じて、反応の収率がすべての溶媒について、より高いことを示す。しかし、工業的製造においては、反応溶液の追加の撹拌が技術的な理由で回避できないことが多い。
【００７３】
例えば、表は、実験A1およびB2ならびに実験C1およびC2を通じて、数時間の反応時間の後（すなわち、3．5時間〜7時間の反応時間の後）に反応溶液をさらに追加で1時間撹拌すると、反応の収率が明確に悪化することを示す。実験B1のみが例外であり、ほんの1時間追加で撹拌した場合でさえ収率の低下が予想されるはずであることが確認されない。
【００７４】
さらに、さまざまな溶媒の比較において、酢酸イソプロピルが溶媒として使用されるとき、60時間の極めて長い追加の撹拌時間（実験A1）にも関わらず収率の悪化が比較的小さく、収率がそれでも90％を上回る、すなわち91．4％であることは注目に値する。比較すると、トルエン溶媒およびクロロベンゼン溶媒が使用されるときの収率は、いずれの場合も90％未満、すなわち、88．7％（実験B3）および84．8％（実験C3）である（2つの後者の実験では追加の撹拌を行っていない）。トルエン溶媒およびクロロベンゼン溶媒が使用される場合に追加の撹拌が行われる場合、収率はさらに悪く、すなわち、例えば、83．9％（実験B2）および73．9％（実験C2）である。
【００７５】
二量体生成の比較
本発明のプロセスの特定の利点は、酢酸イソプロピルが溶媒として使用されるときの低レベルの二量体生成であることが明らかである。
【００７６】
実験A2およびA3は、実験A1と比較して、酢酸イソプロピルが溶媒として使用されるとき、60時間の極めて長い追加の撹拌時間（実験A1）でも、望ましくない二量体生成に対して著しい影響がまったくないことを示す。
【００７７】
例外は、0．67の値を有する実験A4である。しかし、0．67の値は依然として、溶媒としてトルエンおよびクロロベンゼンが使用される場合の対応する値よりもはるかに低い。トルエンおよびクロロベンゼンが使用される場合の対応する値は1．85〜9．65の範囲にある。クロロベンゼンが溶媒として使用され、数時間の追加の撹拌を伴うとき、二量体生成は注目に値するほど多い（実験C1およびC2参照）。
【００７８】
要約すると、表1に関して、本発明の溶媒のうちの1つが比較例として使用される場合、すなわち、トルエンおよびクロロベンゼンと比較して酢酸イソプロピルが使用される場合、収率の向上は予想外に大きく、同時に、望ましくない二量体生成は驚くほど少ないと述べることができる。
【００７９】
したがって、酢酸イソプロピルの使用は2つの点で有利であり、また、さまざまな資源の節減の可能性から、経済的な理由で工業的利用に特に適した有利な頑健なプロセスを可能にする。
【００８０】
非プロトン性溶媒と同時に極性溶媒の上で定義した群において、特定の非プロトン性極性溶媒が本発明のプロセスの実施において好ましい。
【００８１】
非プロトン性極性溶媒の好ましいクラスは、開鎖ケトン、環状ケトン、エステル、アミド、ニトリルまたはエーテルであり、これらのそれぞれが非置換であるか、または置換され、ここで、特定の溶媒分子は非置換であるか、または
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素および
（C1−C4）−アルキル
からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている。
【００８２】
好ましくは、式（III）および式（IV）の反応物の変換は、200未満の分子量をそれぞれ有する非プロトン性極性溶媒の混合物中で行われ、混合物は、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、プロピオン酸エチル、酪酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、ジアルキルアセトアミド、シクロアルキルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、バレロニトリル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびメチルテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも2つの以上の溶媒を含む。
【００８３】
より好ましくは、式（III）および式（IV）の反応物の変換は、1つの特定の溶媒中でのみ行われ、溶媒は、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、プロピオン酸エチル、酪酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、ジアルキルアセトアミド、シクロアルキルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、バレロニトリル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびメチルテトラヒドロフランからなる群から選択される。最も好ましくは、2つの溶媒は酢酸イソプロピルおよび酢酸イソブチルである。
【００８４】
同じく、式（III）および式（IV）の反応物の変換は、ただ1つの特定の非プロトン性極性溶媒中では行われないが、さまざまな溶媒の混合物中では行われることがあり得る。この場合、溶媒成分は、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、プロピオン酸エチル、酪酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、ジアルキルアセトアミド、シクロアルキルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、バレロニトリル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびメチルテトラヒドロフランからなる群からそれぞれ選択される少なくとも2つの溶媒を含む。
【００８５】
非常に特に好ましくは、式（III）および式（IV）の反応物の変換は、カルボン酸エステルの群から選択される溶媒中、またはカルボン酸エステルの群から選択される少なくとも2つの溶媒を含む溶媒成分中で行われる。
【００８６】
溶媒としてのカルボン酸エステルの使用の別の重要な利点は、その回収が、芳香族溶媒の回収、例えばクロロベンゼンまたはトルエンの回収ほど複雑ではないことである。改善された溶媒回収は、持続可能性のために廃棄物全体の量を明確に低減する。
【００８７】
しかし、最も重要な利点は、溶媒としてのカルボン酸エステルまたはカルボン酸エステル混合物中で反応が実施されるときに、二量体の生成が回避されることである。
【００８８】
最も好ましいのは、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルおよびプロピオン酸エチルからなる群から選択される溶媒中、または酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルおよびプロピオン酸エチルからなる群から選択される少なくとも2つの溶媒を含む溶媒成分中の式（III）および式（IV）の反応物の変換である。
【００８９】
変換がただ1つの溶媒中で行われる場合、酢酸イソプロピルが最も適した溶媒である。溶媒として酢酸イソプロピルが使用される場合、式（II）の化合物は、式（III）および式（IV）の反応物の変換によって、特に良好な収率および良好な品質で調製することができる。
【００９０】
酢酸イソプロピルの別の利点として、酢酸イソプロピルが溶媒として使用されるとき、反応中に過剰に使用される塩素化剤の回収が特に効率的であることも明らかになった。これは環境のためになり、コストのためにも重要である。
【００９１】
本発明のプロセスに関連する使用可能な塩素化剤は原則的に、適していることが当業者には既知の任意の塩素化剤であり、複数の異なる塩素化剤からなる混合物が使用されることも考えられる。
【００９２】
好ましい塩素化剤は、硫黄ベースおよびリンベースの塩素化剤の群から選択される。これらには、塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは五塩化リン、あるいは塩化オキサリルまたはホスゲンなどの炭素ベースの塩素化剤が含まれる。後者は、対応する酸塩化物へのカルボン酸の変換に使用可能である。
【００９３】
特に好ましい塩素化剤はCl2、SO2Cl2、SOCl2（塩化チオニル）、N−クロロスクシンイミドであり、最も好ましい塩素化剤は塩化チオニルである。同様に考えられるのは、上述の塩素化剤のうちの少なくとも2つからなる混合物の使用である。
【００９４】
それぞれの場合において代替的に、または組み合わせて使用可能な別の塩素化剤は、四塩化ケイ素、トリクロロメチルシラン、ジクロロメチルシラン、トリクロロフェニルシラン、三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、四塩化チタン、四塩化スズ、二塩化亜鉛または三塩化ビスマスあるいはこれらの混合物である。ハロシランと三塩化アルミニウムまたは二塩化亜鉛との混合物、例えば四塩化ケイ素と三塩化アルミニウムとの混合物を使用することもできて、この場合、三塩化アルミニウムまたは二塩化亜鉛が触媒としての役目を果たし、四塩化ケイ素に基づいて、重量で1％〜3％の量で使用される。
【００９５】
本発明のプロセスの実施において、式（IIIまたはIV）の当量あたり、塩素化剤または塩素化剤混合物中の2．5〜3．0当量の間の交換可能な塩素原子が使用される。2．5当量の塩化チオニルを使用することが好ましい。
【００９６】
式（III）および（IV）の化合物は等モル量で使用される。
【００９７】
触媒の使用は有利に本発明の反応において必要でない。
【００９８】
本発明のプロセスの実施において、反応温度は、以下に規定の範囲内で変化させてもよい。通常、用いられる温度は20℃〜90℃の範囲にある。40℃〜90℃の範囲の温度が好ましい。80℃〜90℃の範囲の温度が特に好ましい。
【００９９】
本発明によるプロセスは概して、大気圧下で実施される。しかし、高圧下または減圧下で実施することもできる。本発明の反応の実施に好ましい圧力範囲は、0．1bar〜10barの間である。
【０１００】
合成実施例
4−［［（2−メトキシベンゾイル）アミノ］スルホニル］ベンゾイルクロリドから進めるシプロスルファミドの調製
【０１０１】
1．8L／eqの水および0．10eq．（当量）のシクロプロピルアミンを約20℃で初期投入する。（最大0．10eq．のシクロプロピルアミン（CPA）、すなわち、≦0．10eq．のシクロプロピルアミンを初期投入する。初期投入されるCPAは、任意選択で先のバッチの回収に由来してもよい。）
【０１０２】
4−［［（メトキシベンゾイル）アミノ］スルホニル］ベンゾイルクロリド（アミドクロリド）を、20℃〜35℃で4h（4時間）にわたって分割して添加する（24分割）。並行して、pHが9．0〜9．6に保たれるように1．1eq．のCPAを計量する。アミドクロリドの量の約20％の後、CPAの量を完全に計量した。
【０１０３】
その後、さらに並行して、pHが9．2〜9．8に保たれるように2eq．の32％NaOHを計量する。アミドクロリドの量の約2／3を添加した後、生成物が析出する。
【０１０４】
アミドクロリドおよびNaOHの添加を終えたら、懸濁液を1時間以内で80℃まで加熱する（これにより、濁った溶液が得られる）。
【０１０５】
次いで、過剰なCPAを80℃、400〜300mbarで蒸留して取り除く（この場合もCPA／水混合物を再使用することができる）。
【０１０６】
（生成物のポンプ圧送性を向上させるために）生成物を析出させるため、水を加え、約1eq．の10％塩酸を用いて3時間以内で混合物を80℃でpH5．8〜6．2の酸性にする。
【０１０７】
懸濁液を80℃、約pH6で30分間撹拌し、次いで、20℃〜30℃まで冷却する。この過程で、10％塩酸を用いて、pHを約pH6まで再調整する。懸濁液を吸引濾過器に通して濾過する。濾過ケークを水で洗い、水がない状態で粉砕する。固体を45℃、50mbar未満で乾燥する。収率は理論値の98．7％である（含有量：98．8％（標準に対するHPLC））。