(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ’ｂ）：
【化４３】
0006789239.tif 000063
（式中、
Ａは、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり；
Ｌ１は、結合であり；
Ｌ２は、結合であり；
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで任意選択的に置換されたフェニルであり、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
【化４５】
0006789239.tif 000064
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
【化４６】
0006789239.tif 000065
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨであり；
【化４７】
0006789239.tif 000066
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈである）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ａが、５、６、または７員の複素環式環またはヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、以下の構造：
【化４９】
0006789239.tif 000067
（式中、
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、アミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
ｎは、０、１、または２である）
のうちの１つを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、以下の構造：
【化５０】
0006789239.tif 000068
のうちの１つを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ｃが、Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２ａが、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ、またはＣＦ３である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、それぞれＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、以下の構造：
【化５４】
0006789239.tif 000069
【化５５】
0006789239.tif 000070
のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の実質的に精製されたアトロプ異性体。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１４】
前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
がんの処置のための、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記がんが、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節するための組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体を含み、該組成物が、該ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と反応させられることを特徴とする、組成物。
【請求項２０】
細胞集団の増殖を阻害するための組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体を含み、該組成物が、該細胞集団と接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項２１】
増殖の阻害が前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行うための、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定されている、薬学的組成物。
【請求項２３】
前記障害ががんである、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製するための組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体を含み、該組成物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体と反応させられて、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質を得ることを特徴とする、組成物。
【請求項２６】
腫瘍転移を阻害するための、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
本発明は、一般に、例えば、がんの処置のための新規の化合物ならびに治療薬または予防薬としてのその調製方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
ＲＡＳは、原形質膜と会合し、ＧＤＰまたはＧＴＰのいずれかと結合する、１８９個のアミノ酸（分子質量２１ｋＤａ）の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。ＲＡＳは分子スイッチとして作用する。ＲＡＳが結合したＧＤＰを有するときは、休止状態またはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答して、ＲＡＳは、結合したＧＤＰをＧＴＰと交換するように誘導される。ＧＴＰ結合により、ＲＡＳは「スイッチオン」し、他のタンパク質（その「下流標的」）と相互作用し、活性化することができる。ＲＡＳタンパク質自体はＧＴＰを加水分解してＧＤＰに戻し、それによってＲＡＳ自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。ＲＡＳのスイッチオフには、ＲＡＳと相互作用してＧＴＰのＧＤＰへの変換を非常に促進するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。ＧＡＰと相互作用するかＧＴＰを変換してＧＤＰに戻す能力に影響をおよぼすＲＡＳの任意の変異により、そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および分裂を継続するように指示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および分裂するので、過度に活動的なＲＡＳシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
【０００３】
構造的に、ＲＡＳタンパク質は、ＲＡＳの酵素活性（グアニンヌクレオチド結合および加水分解（ＧＴＰアーゼ反応））を担うＧドメインを含む。ＲＡＳタンパク質はまた、ＣＡＡＸボックスとして公知のＣ末端伸長領域を含み、このＣＡＡＸボックスは翻訳後修飾することができ、ＲＡＳタンパク質の膜へのターゲティングを担う。Ｇドメインは、サイズがおよそ２１〜２５ｋＤａであり、リン酸結合ループ（Ｐ−ｌｏｏｐ）を含む。Ｐ−ｌｏｏｐは、ＲＡＳタンパク質中のヌクレオチドが結合するポケットを示し、ヌクレオチド結合および加水分解に不可欠な保存アミノ酸残基（グリシン１２、トレオニン２６、およびリジン１６）を有する上記ドメインの固定部分である。Ｇドメインはまた、いわゆるスイッチＩ領域（残基３０〜４０）およびスイッチＩＩ領域（残基６０〜７６）を含み、これらの領域は共に休止状態と負荷状態とをスイッチする能力のためにしばしば「スプリング負荷」機構と表されるタンパク質の動的部分である。重要な相互作用は、スイッチ１領域およびスイッチ２領域をそれぞれその活性な高次構造に維持する、トレオニン−３５およびグリシン−６０とＧＴＰのγ−リン酸とによって形成される水素結合である。ＧＴＰの加水分解およびリン酸の放出後、これら２つは不活性なＧＤＰ高次構造に弛緩される。
【０００４】
ＲＡＳサブファミリーの最も顕著なメンバーは、主に多くのがん型に関与するＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、およびＮＲＡＳである。しかし、多数の他のメンバー（ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳおよびＲＲＡＳ２が含まれる）が存在する。
【０００５】
ＲＡＳ遺伝子の３つの主なイソ型（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＫＲＡＳ）のうちのいずれか１つの変異は、ヒト腫瘍発生において最も一般的な事象である。全ヒト腫瘍の約３０％が、いくらかのＲＡＳ遺伝子変異を保有することが見出されている。意外なことに、ＫＲＡＳ変異は２５〜３０％の腫瘍で検出される。比較すると、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳファミリーメンバーで生じる発がん性変異の割合ははるかに低い（それぞれ、８％および３％）。最も一般的なＫＲＡＳ変異は、Ｐ−ｌｏｏｐ中の残基Ｇ１２およびＧ１３ならびに残基Ｑ６１で見出される。
【０００６】
Ｇ１２Ｃは、ＫＲＡＳ遺伝子の頻繁な変異である（グリシン−１２からシステインへの変異）。この変異は、約１３％のがん、約４３％の肺がん、およびほぼ１００％のＭＹＨ関連ポリポーシス（家族性結腸がん症候群）で見出されている。しかし、小分子を使用したこの遺伝子のターゲティングは困難である。
【０００７】
したがって、この分野は進歩しているが、例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの阻害によるがん処置のための化合物および方法の改良が当該分野で依然として必要とされている。本発明は、この要求を満たし、さらに関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
以下の構造（Ｉ）：
【化４３】
0006789239.tif 000002
（式中、
Ａは、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目２）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ａ）：
【化４４】
0006789239.tif 000003
（式中、
【化４５】
0006789239.tif 000004
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化４６】
0006789239.tif 000005
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化４７】
0006789239.tif 000006
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
【化４８】
0006789239.tif 000007
のうちの１つを有する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａが、５、６、または７員の複素環式環またはヘテロアリール環である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ａが、以下の構造：
【化４９】
0006789239.tif 000008
（式中、
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、アミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
ｎは、０、１、または２である）
のうちの１つを有する、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、アリールである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、フェニルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が、ナフチルである、項目６に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が、ヘテロアリールである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、窒素を含む、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはキノリニルである、項目１２または１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目１２または１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、以下の構造：
【化５０】
0006789239.tif 000009
のうちの１つを有する、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２ｃが、Ｈである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ２ａが、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ、またはＣＦ３である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｑが、−Ｓ（＝Ｏ）２−である、項目２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｑが、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である、項目２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｑが、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である、項目２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれＨである、項目２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｅが、以下の構造：
【化５１】
0006789239.tif 000010
【化５２】
0006789239.tif 000011
のうちの１つを有する、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｅが、以下の構造：
【化５３】
0006789239.tif 000012
を有する、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｌ１が、結合である、項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｌ２が、結合である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、それぞれＨである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物が、以下の構造：
【化５４】
0006789239.tif 000013
【化５５】
0006789239.tif 000014
のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の実質的に精製されたアトロプ異性体。
（項目３４）
項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
（項目３５）
前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
がんの処置方法であって、有効量の項目３４〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３８）
前記がんが、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
（項目４１）
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
（項目４２）
増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定する工程；および
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の項目３４〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程
を含む、方法。
（項目４４）
前記障害ががんである、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と反応させて標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質を得る工程を含む、方法。
（項目４７）
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の項目３４〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を該阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
概要
簡潔に述べれば、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲＡＳタンパク質を調整することができる化合物（その立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる）を提供する。いくつかの例では、本化合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位でシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または状態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。
【０００９】
１つの実施形態では、以下の構造（Ｉ）：
【化１】
0006789239.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ａ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｍ１、ｍ２およびＥは本明細書中に定義の通りである）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを提供する。構造（Ｉ）の１つまたはそれを超える化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も種々の他の実施形態で提供する。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、がんの処置方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物のいずれか１つまたはそれを超えるものを含む薬学的組成物を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１１】
他の提供した方法は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を構造（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つと反応させる工程を含む、方法を含む。他の実施形態では、細胞集団の増殖を阻害する方法であって、細胞集団を構造（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つと接触させる工程を含む、方法も提供する。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定する工程；および
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、被験体に治療有効量の１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
【００１３】
なおさらなる実施形態では、本発明は、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を構造（Ｉ）の化合物と反応させて標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質を得る工程を含む、方法に関する。
【００１４】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。
【００１５】
図面では、同一の参照符号は類似の要素を示す。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも一定の比率の縮尺で描写しておらず、これらの要素のうちのいくつかは、図面の視認性を改善するために任意に拡大し、配置している。さらに、描写した要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝達することを意図しておらず、専ら図面の認識を容易にするために選択している。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ＲＡＳの酵素活性を示す。
【００１７】
【図２】図２は、ＲＡＳのシグナル伝達経路を示す。
【００１８】
【図３】図３は、いくつかの一般的ながん遺伝子、その各腫瘍型、および累積変異頻度（全腫瘍）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細目が示される。しかし、当業者は、本発明をこれらの細目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
【００２０】
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形形態（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）は、オープンエンド型、すなわち、「〜が含まれるが、これらに限定されない」のような包含の意味と解釈すべきである。
【００２１】
本明細書を通して、「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への参照は、実施形態と併せて記載した特定の特性、構造、または特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通した種々の箇所において認められる句「一実施形態において（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態において（ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」は、全てが必ずしも同一の実施形態について言及していない。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で１つまたはそれを超える実施形態中で組み合わせることができる。
【００２２】
他で定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。文脈上そうでないと明確に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、複数の参照が含まれる。
【００２３】
「アミジニル」は、式−（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
【００２４】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルをいう。
【００２５】
「アミニルスルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ラジカルをいう。
【００２６】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈラジカルをいう。
【００２７】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルをいう。
【００２８】
「グアニジニル」は、式−ＮＲｄ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
【００２９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルをいう。
【００３０】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基をいう。
【００３１】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００３２】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基をいう。
【００３３】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基をいう。
【００３４】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、分子の残部が単結合によって結合している直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなど）。アルキルには、アルケニル（１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合）およびアルキニル（例えばエチニルなどの１つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合）が含まれる。「アミジニルアルキル」は、少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキル基をいう。「グアニジニルアルキル」は、少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルキル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキル、アミジニルアルキル、および／またはグアニジニルアルキル基は、任意選択的に置換される。
【００３５】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子を有する、分子の残部をラジカル基に連結する直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素鎖をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、およびｎ−ブチニレンなど）。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残部に結合し、単結合または二重結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換される。
【００３６】
「アルキルシクロアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは本明細書中に定義のシクロアルキルであり、Ｒｄは上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００３７】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。「アミジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「グアニジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのアルキルカルボニルアミニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのヘテロシクリル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのヘテロアリール置換基を含むアルコキシ基をいう。「アミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の少なくとも１つの置換基を含むアルコキシ基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシ基、アミジニルアルキルオキシ基、グアニジニルアルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミニル基、ヘテロシクリルアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ（ｈｅｔｅｒｏａｒｌｙａｌｋｙｌｏｘｙ）基、および／またはアミニルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００３８】
「アルコキシアルキル」は、式−ＲｂＯＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキレンラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシアルキル基は任意選択的に置換される。
【００３９】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００４０】
「アリールオキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは本明細書中に定義のアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールオキシ基は任意選択的に置換される。
【００４１】
「アルキルアミニル」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａ（式中、各Ｒａは、独立して、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。「ハロアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのハロ置換基を含むアルキルアミニル基である。「ヒドロキシルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキルアミニル基である。「アミジニルアルキルアミニル（ａｍｉｎｄｉｎｙｌａｌｋｙｌａｍｉｎｙｌ）」基は、アルキル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。「グアニジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニル基、ハロアルキルアミニル基、ヒドロキシルアルキルアミニル基、アミジニルアルキルアミニル基、および／またはグアニジニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００４２】
「アミニルアルキル」は、少なくとも１つのアミニル置換基（−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を含むアルキル基をいう。アミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００４３】
「アミニルアルキルアミニル」は、式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂはアミニルアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００４４】
「アミニルアルコキシ」は、式−ＯＲａＮＨ２（式中、Ｒａはアルキレンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルコキシ基は任意選択的に置換される。
【００４５】
「アルキルアミニルアルコキシ」は、式−ＯＲａＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａはアルキレンであり、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但し、ＲｂまたはＲｃのうちの１つはＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルアルコキシ基は任意選択的に置換される。
【００４６】
「アルキルカルボニルアミニル」は、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換される。アルケニルカルボニルアミニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むアルキルカルボニルアミニルである。アルケニルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００４７】
「アルキルカルボニルアミニルアルコキシ」は、式−ＯＲｂＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂはアルキレンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ基は任意選択的に置換される。
【００４８】
「アルキルアミニルアルキル」は、少なくとも１つのアルキルアミニル置換基を含むアルキル基をいう。アルキルアミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００４９】
「アミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００５０】
「アルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂのうちの少なくとも１つはアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００５１】
「アミニルカルボニルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはアルキレンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５２】
「アミニルカルボニルシクロアルキルアルキル（ａｍｉｎｙｌｃａｒｂｏｎｙｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙｌ）」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはシクロアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５３】
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭素環式環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができる。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」などの場合）は、任意選択的に置換されたアリールラジカルを含むことを意味する。
【００５４】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アラルキル基は任意選択的に置換される。
【００５５】
「アリールアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは、１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールアルキルオキシ（ａｒｙｌｌｋｙｌｏｘｙ）基は任意選択的に置換される。
【００５６】
「アリールアルキルアミニル」は、式−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ−Ｒｃ（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは、１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００５７】
「カルボキシアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義のカルボキシ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、カルボキシアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５８】
「シアノアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シアノアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５９】
「炭素環式」または「炭素環」は、各環原子が炭素である環系をいう。
【００６０】
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、炭素原子および水素原子のみからなり、この環は縮合環系または架橋環系を含むことができ、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残部に結合する安定な非芳香族の単環式または多環式の炭素環式ラジカルをいう。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、環内に１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合を含むシクロアルキルである。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキル（またはシクロアルケニル）基は任意選択的に置換される。
【００６１】
「シアノシクロアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂはシクロアルキルであり、Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シアノシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６２】
「シクロアルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはシクロアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂのうちの少なくとも１つはシクロアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００６３】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｄは上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６４】
「縮合」は、本発明の化合物中の既存の環構造に縮合した本明細書中に記載の任意の環構造をいう。融合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子が窒素原子で置換される。
【００６５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。
【００６６】
「ハロアルキル」は、１つまたはそれを超える上記定義のハロラジカルによって置換された上記定義のアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１，２−ジブロモエチルなど）。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６７】
「ハロアルコキシ（ｈａｌｏｌｋｏｘｙ）」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む本明細書中に定義のハロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルコキシ基は任意選択的に置換される。
【００６８】
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、１〜１２個の炭素原子（例えば、２〜１２個）ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜６個のヘテロ原子を有する安定な３〜１８員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系、スピロ環系（「スピロ−ヘテロシクリル」）、および／または架橋環系を含むことができ；ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化され；窒素原子は任意選択的に四級化され；ヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和している。かかるヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り。「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。「ヘテロシクリルアミニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を介して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、および／またはヘテロシクリルアミニル基は、任意選択的に置換される。
【００６９】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロシクリルラジカルの分子の残部への結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロシクリルラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は任意選択的に置換される。
【００７０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００７１】
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００７２】
「ヘテロシクリルアルキルアミニル」は、式−Ｎ（Ｒｃ）ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合し、ＲｃはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００７３】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の環炭素原子、１〜６個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香環を含む５〜１４員の環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であってよく、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができ；ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化されていてよく；窒素原子は任意選択的に四級化されていてよい。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。「ヘテロアリールアミニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、および／またはヘテロアリールアミニル基は任意選択的に置換される。
【００７４】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロアリールラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は任意選択的に置換される。
【００７５】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択的に置換される。
【００７６】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００７７】
「ヘテロアリールアルキルアミニル」は、式−ＮＲｃＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合し、ＲｃはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。「ヒドロキシルアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキル基をいう。−ＯＨ置換基は、第一級炭素、第二級炭素、または第三級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキル基は任意選択的に置換される。「ヒドロキシルアルキルアミニル」は、第一級炭素、第二級炭素、または第三級炭素上に存在する少なくとも１つの−ＯＨ置換基を含むアルキルアミニル基である。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００７８】
「ホスフェート」は、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａ）Ｒｂ基（式中、Ｒａは、ＯＨ、Ｏ−、またはＯＲｃであり、Ｒｂは、ＯＨ、Ｏ−、ＯＲｃ、またはさらなるホスフェート基（例えば、ジホスフェートまたはトリホスフェートを形成する）であり、Ｒｃは、対イオン（例えば、Ｎａ＋など）である）をいう。
【００７９】
「ホスホアルコキシ」は、本明細書中に定義の少なくとも少なくとも１つのホスフェート基で置換された本明細書中に定義のアルコキシ基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ホスホアルコキシ基は、任意選択的に置換される。
【００８０】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、チオアルキル基は任意選択的に置換される。
【００８１】
本明細書中で使用される用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子（例えば、１つ、２つ、３つ、または全ての水素原子）が非水素原子（ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなど）；基（ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基など）中の酸素原子；基（チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基など）中の硫黄原子；基（アミン基、アミド基、アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、アルキルアリールアミン基、ジアリールアミン基、Ｎ−オキシド基、イミド基、およびエナミン基など）中の窒素原子；基（トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基など）中のケイ素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子などであるが、これらに限定されない）への結合によって置き換えられる、上記の任意の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アミジニルアルキルオキシ、グアニジニルアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アミニルアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキルアミニル、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシアリールオキシ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニルシクロアルキルアルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミニル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアミニルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル、ホスホアルコキシ、および／またはヒドロキシルアルキル）を意味する。「置換」はまた、１つまたはそれを超える水素原子がヘテロ原子（オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基中の酸素；および基（イミン基、オキシム基、ヒドラゾン基、およびニトリル基など）中の窒素など）へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられる上記基のいずれかを意味する。例えば、「置換」には、１つまたはそれを超える水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる上記基のいずれかが含まれる。「置換」はまた、１つまたはそれを超える水素原子が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる上記基のいずれかを意味する。前述では、ＲｇおよびＲｈは、同一または異なり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。「置換」は、さらに、１つまたはそれを超える水素原子がアミニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミニル基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、および／またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられる上記基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基の各々を、１つまたはそれを超える上記置換基で任意選択的に置換することもできる。
【００８２】
「求電子剤」または「求電子部分」は、求核剤（例えば、孤立電子対、負電荷、部分的負電荷、および／または過剰な電子を有する部分、例えば、−ＳＨ基）と反応することができる任意の部分である。求電子剤は、典型的には、電子不足であるか、電子不足の原子を含む。一定の実施形態では、求電子剤は、正電荷または部分的正電荷を含むか、正電荷または部分的正電荷を含む共鳴構造を有するか、電子の非局在化または分極により１つまたはそれを超える正電荷または部分的正電荷を含む原子が得られる部分である。いくつかの実施形態では、求電子剤は、共役二重結合を含む（例えば、α，β−不飽和カルボニル化合物またはα，β−不飽和チオカルボニル化合物）。
【００８３】
用語「有効量」または「治療有効量」は、意図する適用（以下に定義の疾患処置が含まれるが、これらに限定されない）を達成するのに十分な本明細書中に記載の化合物の量をいう。治療有効量は、意図する処置への適用（ｉｎ  ｖｉｖｏ）、または処置される被験体および病状（例えば、被験体の体重および年齢、病状の重症度、および投与様式など）に応じて変動してよく、当業者によって容易に決定することができる。本用語は、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板接着および／または細胞遊走の低下）を誘導する用量にも適用する。特定の用量は、選択した特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および保有される物理的送達系に応じて変動する。
【００８４】
本明細書中で使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、障害、または病状に関して有利または望ましい結果（治療的利点および／または予防的利点が含まれるが、これらに限定されない）を得るためのアプローチをいう。治療的利点は、処置される基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利点は、被験体が依然として基礎障害を罹患し得るにもかかわらず、被験体において改善が認められるように基礎障害に関連する１つまたはそれを超える生理学的症状の根絶または改善をもって達成される。一定の実施形態では、予防的利点について、組成物を、疾患が診断されていないかもしれない場合でさえ、特定の疾患を発症するリスクのある被験体または疾患の１つまたはそれを超える生理学的症状が報告されている被験体に投与する。
【００８５】
「治療効果」は、本用語を本明細書中で使用する場合、上記の治療的利点および／または予防的利点を含む。予防効果には、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の症状の発生の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の進行の遅延、停止、もしくは逆転、またはその任意の組み合わせが含まれる。
【００８６】
用語「共投与」、「〜と組み合わせた投与」、およびその文法上の等価物は、本明細書中で使用する場合、２つまたはそれを超える薬剤の動物（ヒトが含まれる）への投与であって、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に被験体内に存在する、投与を含む。共投与には、個別の組成物の共投与、個別の組成物の異なる時間の投与、または両薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
【００８７】
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【００８８】
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などであるが、これらに限定されない）および有機酸（例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などであるが、これらに限定されない）を使用して形成される塩をいう。
【００８９】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではない塩をいう。これらの塩を、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製する。無機塩基由来の塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂（例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００９０】
用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を互換的に使用し、これらの用語は、標的タンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃなど）の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を、標的タンパク質の生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアンタゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も本定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長、または拡大に関連する。
【００９１】
用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、標的タンパク質の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を開始または増強する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アゴニスト」を、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増強する化合物も本定義内に具体的に含まれる。
【００９２】
本明細書中で使用する場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的、または化学的な化合物または他の部分をいう。非限定的な例には、単純または複雑な有機分子または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が含まれる。種々の化合物（例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、および種々のコア構造に基づいた合成有機化合物）を合成することができる。さらに、種々の天然供給源（例えば、植物性または動物性の抽出物など）からスクリーニングのための化合物を得ることができる。
【００９３】
「シグナル伝達」は、細胞内応答を誘発するために刺激シグナルまたは阻害シグナルが細胞中または細胞内に伝達される過程である。シグナル伝達経路の調整因子は、同一の特異的シグナル伝達経路にマッピングされる１つまたはそれを超える細胞タンパク質の活性を調整する化合物をいう。調整因子は、シグナル伝達分子の活性を増強する（アゴニスト）または抑制する（アンタゴニスト）ことができる。
【００９４】
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法薬を含む。「化学療法」は、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、もしくは吸入、または坐剤の形態が含まれる）によるがん患者への１つまたはそれを超える化学療法薬および／または他の薬剤の投与を意味する。
【００９５】
用語「細胞増殖」は、分裂の結果として細胞数が変化した現象をいう。本用語はまた、増殖シグナルに一致して細胞の形態が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を含む。
【００９６】
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、生物学的に活性な薬剤が、オフターゲットのシグナル伝達活性と比較して、標的との直接または間接的な相互作用を介して標的シグナル伝達活性を優先的に低下させるその薬剤の能力をいう。
【００９７】
「被験体」は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物をいう。本明細書中に記載の方法は、ヒト治療および動物への応用の両方で有用であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００９８】
「哺乳動物」には、ヒトならびに飼育動物（実験動物および愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）など）および非飼育動物（例えば、野生動物など）の両方が含まれる。
【００９９】
「放射線療法」は、当業者に公知の日常的な方法および組成物を使用して、被験体を放射線放出体（α粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウム放射性核種およびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、β放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）など）、または高エネルギー放射線（Ｘ線、γ線、および中性子が含まれるが、これらに限定されない）に暴露することを意味する。
【０１００】
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、１つまたはそれを超える化学療法薬および／または他の薬剤を、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、または吸入、または坐剤の形態が含まれる）によってがん患者に投与することを意味する。
【０１０１】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解によって本明細書中に記載の生物学的に活性な化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）に変換することができる化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る生物学的に活性な化合物の前駆体をいう。いくつかの態様では、プロドラッグは、被験体への投与時は不活性であるが、例えば、加水分解によってｉｎ  ｖｉｖｏで活性な化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物において溶解性、組織適合性、または遅延放出といった利点を付与する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグは、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ら，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（その両方が本明細書中で参考として完全に組み込まれる）で考察されている。用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアが含まれることを意味する。活性化合物のプロドラッグを、本明細書中に記載されるように、典型的には、日常的な操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかにて修飾を切断して親活性化合物となるような方法で活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基を、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にこれらの基が切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例には、ヒドロキシ官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体またはアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体を含む活性化合物などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、プロドラッグには、ホスフェート置換基、ホスホアルコキシ置換基、エステル置換基、またはボロン酸エステル置換基を有する構造（Ｉ）の化合物が含まれる。理論に拘束されるものではないが、かかる置換基は、生理学的条件下においてヒドロキシル基に変換されると考えられている。したがって、実施形態は、ヒドロキシル基が、ホスフェート基、ホスホアルコキシ基、エステル基、またはボロン酸エステル基、例えば、ホスフェートまたはホスホアルコキシ基で置き換えられた、本明細書中に開示の任意の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１部分上のヒドロキシル基は、ホスフェート基、ホスホアルコキシ基、エステル基、またはボロン酸エステル基、例えば、ホスフェート基またはアルコキシホスフェート基で置き換えられている。したがって、一定の実施形態の例示的なプロドラッグには、以下のＲ１部分：
【化２】
0006789239.tif 000016
（式中、各Ｒ’は、独立して、Ｈまたは任意選択の置換基であり、ｎは、１、２、３、または４である）のうちの１つを有する化合物が含まれる。
【０１０３】
用語「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、被験体の体内で起こる事象をいう。
【０１０４】
本明細書中に開示の発明の実施形態はまた、１つまたはそれを超える原子が異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることによって同位体標識された構造（Ｉ）の全ての薬学的に許容され得る化合物を含むことを意味する。開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなど）が含まれる。これらの放射性標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴づけることによって化合物の有効性を決定または測定するのを補助するのに有用であり得る。一定の同位体標識した構造（Ｉ）の化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物）は、薬物および／または基質の組織分布研究で有用である。放射性同位体であるトリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、その組み込みの容易さおよび検出の容易さの見地から、この目的に特に有用である。
【０１０５】
重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要な投薬量の減少）を得ることができ、それ故、いくつかの状況下で好ましい。
【０１０６】
陽電子放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）での置換は、基質受容体占有率の試験のための陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究で有用であり得る。同位体標識された構造（Ｉ）の化合物を、一般に、当業者に公知の従来技術または前に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用した下記の調製および実施例に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。
【０１０７】
特定の実施形態はまた、開示の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物を含むことを意味する。かかる代謝産物は、例えば、主に酵素過程による投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、実施形態は、本発明の化合物をその代謝産物を生成するのに十分な期間にわたって哺乳動物に投与する工程を含む過程によって生成された化合物を含む。かかる生成物を、典型的には、検出可能な用量の本発明の放射性標識化合物を動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）に投与し、十分な時間代謝させ、その変換生成物を尿、血液、または他の生物サンプルから単離することによって同定する。
【０１０８】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
【０１０９】
しばしば、結晶化により本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」は、１つまたはそれを超える溶媒分子と共に１つまたはそれを超える本発明の化合物の分子を含む凝集体をいう。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、この場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、他の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。したがって、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などが含まれる）および対応する溶媒和形態として存在し得る。いくつかの態様では、本発明の化合物は真の溶媒和物であり、一方で、他の場合、本発明の化合物は、外来性の水のみを保持するか、水といくつかの外来性の溶媒との混合物である。
【０１１０】
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、その後に記載の環境事象が起こっても起こらなくてもよいこと、および記載事項が前記事象または環境が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよいこと、および記載事項が置換されたアリールラジカルおよび置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【０１１１】
「薬学的組成物」は、本発明の化合物と哺乳動物（例えば、ヒト）への生物学的に活性な化合物の送達用として当技術分野で一般に許容されている媒質との製剤をいう。かかる媒質には、該化合物のための全ての薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤が含まれる。
【０１１２】
「薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤」には、米国食品医薬品局によってヒトまたは飼育動物での使用が許容できるとして承認されている任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、香味強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本発明の化合物（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容され得る塩は、１つまたはそれを超える不斉中心を含むことができ、従って、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）型または（Ｓ）型としてか、アミノ酸の場合（Ｄ）型または（Ｌ）型として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。したがって、実施形態は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれることを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体、または（Ｄ）異性体および（Ｌ）異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、従来技術（例えば、クロマトグラフィおよび分別晶出）を使用して分割することができる。各鏡像異性体の調製／単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（またはラセミ体の塩もしくは誘導体）の分離が含まれる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学非対称の中心を含む場合、特に指定されない限り、該化合物がＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。
【０１１４】
本発明の実施形態は、本発明の化合物の回転異性体および高次構造が制限された状態の全ての様式を含む。アトロプ異性体も含まれる。この異性体は、立体ひずみまたは他の誘因によるエネルギー差が各配座異性体を単離するのに十分に高い回転障壁を生じる単結合の回転障害を原因とする立体異性体である。例として、本発明の一定の化合物は、アトロプ異性体の混合物または１つのアトロプ異性体が精製またはその存在が富化された形態として存在することができる。本発明のアトロプ異性体は、キラルクロマトグラフィなどの当該分野で公知の技術を用いて単離および／または精製される。アトロプ異性体として存在する化合物の非限定的な例には、以下の化合物が含まれる。
【化３】
0006789239.tif 000017
【０１１５】
「立体異性体」は、同一の結合によって結合した同一の原子で構成されているが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、「鏡像異性体」が含まれる。鏡像異性体は、２つの立体異性体であって、その２つの分子が相互に重ね合わせられない鏡像である立体異性体をいう。
【０１１６】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同一分子の別の原子へのプロトン移動をいう。したがって、実施形態は、開示の化合物の互変異性体を含む。
【０１１７】
本明細書中で使用した化学命名プロトコールおよび構造線図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン９．０７ソフトウェアプログラムおよび／またはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１１．０．１ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用したＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の修正形態である。本明細書中で使用した複雑な化学名について、置換基を、典型的には、置換基が結合している基の前に命名する。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。下記を除いて、原子価を完全にするのに十分な水素原子に結合すると考えられるいくつかの炭素原子上の全ての結合を除いた全ての結合を本明細書中の化学構造線図中で特定する。
【０１１８】
化合物
１つの態様では、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質に選択的に結合し、そして／またはこれらを調整することができる化合物を提供する。化合物は、アミノ酸との反応によってＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質を調整することができる。理論に拘束されることを望まないが、本出願者らは、いくつかの実施形態では、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステインとの共有結合の形成によって本発明の化合物がＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と選択的に反応すると考える。シスチン１２への結合により、本発明の化合物は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのスイッチＩＩを不活性段階に閉じ込めることができる。この不活性段階は、ＧＴＰおよびＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳで認められるものと異なり得る。いくつかの本発明の化合物はまた、スイッチＩの高次構造を乱すことができる。いくつかの本発明の化合物は、ＧＴＰよりもむしろＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへの結合を優先し、したがって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳを不活性なＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧＤＰ結合状態に隔離し得る。ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへのエフェクター結合がスイッチＩおよびＩＩの高次構造に高度に影響を受けやすいので、これらの化合物の不可逆的結合がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの下流シグナル伝達を破壊し得る。
【０１１９】
上述の通り、本発明の１つの実施形態では、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の調整因子としての活性を有する化合物であって、以下の構造（Ｉ）：
【化４】
0006789239.tif 000018
（式中、
Ａは、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１２０】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、
Ａは、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
【０１２１】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる限り、Ｅの構造は特に制限されない。したがって、（例えば、共有結合形成によって）求核剤と反応することができる部分が好ましい。一定の実施形態では、Ｅは、共役付加様式（例えば、１．４−共役付加）で適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。いくつかの実施形態では、Ｅは、電子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極結合を有する少なくとも１つの原子（例えば、炭素原子）が得られるような共役π結合を含む。他の実施形態では、Ｅは、部分的正電荷が（例えば、結合の分極によって）１つの原子上（例えば、炭素原子上）に存在するように結合を形成する２つの原子の電気陰性度が十分に異なる１つまたはそれを超える結合を含む。炭素−ハロゲン結合、炭素−酸素結合、または当該分野で公知の種々の脱離基への炭素結合を含むＥ部分は、かかるＥ部分の例である。
【０１２２】
前述の一定の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化５】
0006789239.tif 000019
（式中、
【化６】
0006789239.tif 000020
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化７】
0006789239.tif 000021
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化８】
0006789239.tif 000022
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
【０１２３】
一定の実施形態では、
【化９】
0006789239.tif 000023
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０１２４】
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１２５】
いくつかの他の前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０１２６】
したがって、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ａ）：
【化１０】
0006789239.tif 000024
（式中、
【化１１】
0006789239.tif 000025
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化１２】
0006789239.tif 000026
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化１３】
0006789239.tif 000027
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
【０１２７】
他の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
【化１４】
0006789239.tif 000028
のうちの１つを有する。
【０１２８】
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ａは、５、６、または７員の複素環式環またはヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ａは、５員の複素環式環である。他の実施形態では、Ａは、５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ａは、６員の複素環式環である。他の実施形態では、Ａは、６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ａは、７員の複素環式環である。他の実施形態では、Ａは、７員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ａは、以下の構造：
【化１５】
0006789239.tif 000029
（式中、
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、アミノ、シアノ、アリール（ａｒａｙｌ）、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
ｎは、０、１、または２である）
のうちの１つを有する。
【０１２９】
例えば、いくつかの異なる実施形態では、Ａは、以下の構造：
【化１６】
0006789239.tif 000030
（式中、
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
ｎは、０、１、または２である）
のうちの１つを有する。
【０１３０】
理論に拘束されることを望まないが、出願人は、Ｒ１置換基の正確な選択が（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル）であり、これらはそれぞれ１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的に相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の種々の残基と水素結合を形成することができる。
【０１３１】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ１は、アリールである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、他の実施形態では、Ｒ１は、ナフチルである。Ｒ１は、置換されているか、または非置換である。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換基で置換されている。種々の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、アミノ  ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせ（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている。なお他の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかのなおさらなる実施形態では、Ｒ１は、フルオロもしくはヒドロキシルまたはそれらの組み合わせで置換されている。
【０１３２】
前述の化合物のいくつかの異なる実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、窒素を含むヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ１は、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはキノリニル、例えば、インダゾリルまたはキノリニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換基で置換されたヘテロアリールである。例えば、一定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせ、例えば、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、または両方で置換されている。
【０１３３】
一定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化１７】
0006789239.tif 000031
のうちの１つを有する。
【０１３４】
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化１８】
0006789239.tif 000032
のうちの１つを有する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、および／またはＲ２ｃは、ＣＦ３である。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ２ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである。前述の実施形態の他のいずれかでは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれハロである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、他の実施形態では、Ｒ２ｂは、クロロである。他の実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロ、クロロ、またはメトキシである。異なる実施形態では、Ｒ２ｂは、クロロ、フルオロ、またはＣＦ３である。
【０１３６】
いくつかのより特定の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｆ）：
【化１９】
0006789239.tif 000033
を有する。
【０１３７】
例えば、なおさらに異なる実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｇ）：
【化２０】
0006789239.tif 000034
を有する。
【０１３８】
前述の実施形態のいずれかのなおさらなる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化２１】
0006789239.tif 000035
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成する）
を有する。
【０１３９】
前述の実施形態のいずれかのなお他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化２２】
0006789239.tif 000036
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
【０１４０】
Ｑ部分は、典型的には、Ｅの反応性（すなわち、求電子性）を最適にするように選択される。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。一定の前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。なおさらなる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である。なおより異なる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１４１】
前述の実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
【０１４２】
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ８は、Ｈである。これらの実施形態の他の実施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、そのヒドロキシルアルキルは、２−ヒドロキシルアルキルである。
【０１４３】
前述の実施形態のうちのいずれか１つのいくつかでは、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つがＨである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨである。
【０１４４】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ１０は、アルキルアミニルアルキルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１０は、以下の構造：
【０１４５】
【化２３】
0006789239.tif 000037
を有する。
【０１４６】
他の実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシルアルキル（２−ヒドロキシルアルキルなど）である。
【０１４７】
前述の実施形態のいくつかの他の異なる実施形態では、Ｒ９とＲ１０とが一緒になって炭素環式環を形成する。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかの実施形態では、炭素環式環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である。他の実施形態では、炭素環式環は、シクロペンテン環またはシクロヘキセン環である。他の実施形態では、炭素環式環はフェニル環、例えば、以下の構造：
【化２４】
0006789239.tif 000038
を有するフェニル環である。
【０１４８】
任意の前述の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合することができる求電子剤である。いくつかの実施形態では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。いくつかの場合、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステイン残基に結合することができる。任意の前述のうちの種々の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化２５】
0006789239.tif 000039
【化２６】
0006789239.tif 000040
のうちの１つを有する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化２７】
0006789239.tif 000041
のうちの１つを有する。
【０１５０】
前述のいずれかの他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化２８】
0006789239.tif 000042
のうちの１つを有する。
【０１５１】
異なる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化２９】
0006789239.tif 000043
のうちの１つを有する。
【０１５２】
いくつかの場合、Ｅは、以下の構造：
【化３０】
0006789239.tif 000044
（式中、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ９は、Ｒ１０と一緒になって、炭素環を形成し；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０は、Ｒ９と一緒になって、炭素環を形成し、
Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
のうちの１つを有する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化３１】
0006789239.tif 000045
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化３２】
0006789239.tif 000046
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化３３】
0006789239.tif 000047
である。
【０１５４】
前述の実施形態のいずれかのいくつかでは、Ｌ１は、結合である。他の実施形態では、Ｌ１は、ＮＲ５である。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｌ１は、ＮＨである。
【０１５５】
Ｅ基がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合を形成するために適切な空間および／または配向を提供するように、Ｌ２を選択することができる。いくつかの前述の実施形態では、Ｌ２は結合である。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｌ２はアルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは置換されている。他の実施形態では、アルキレンは非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ２はＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【０１５６】
一定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
【０１５７】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、ヒドロキシルアルキル、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、Ｈである。
【０１５８】
一定の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
【０１５９】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、それぞれＨである。
【０１６０】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りの各Ｒ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの２つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りの各Ｒ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現およびＲ４ａの１つの出現は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りの各Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれＨである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、Ｈである。
【０１６２】
他の実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂはＨである。
【０１６３】
他の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する；
なおさらなる実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０１６４】
他の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。他の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０１６５】
なお他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、アミニルカルボニルである。例えば、一定の実施形態では、アミニルカルボニルは、
【化３４】
0006789239.tif 000048
である。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、シアノである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、ヒドロキシルアルキル、例えば、ヒドロキシルメチルである。
【０１６６】
前述の化合物のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、独立して、Ｈおよびハロから選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ（クロロおよびフルオロなど）から選択され、Ｒ２ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａは、クロロであり、Ｒ２ｂは、フルオロであり、Ｒ２ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つは、ハロ（クロロまたはフルオロなど）であり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの他の１つは、Ｈである。
【０１６７】
本明細書中に記載の任意の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、ＣＦ３（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃの１つまたはそれを超えるものがＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである場合）である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ｍ１は、１である。他の実施形態では、ｍ１は、２である。なおさらなる実施形態では、ｍ１は、３である。異なる実施形態では、ｍ２は、１である。いくつかの他の実施形態では、ｍ２は、２である。なおさらなる実施形態では、ｍ２は、３である。
【０１６９】
前述の化合物のいずれかのいくつかの他の特定の実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ２は、１である。他の実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ２は、２である。さらに他の実施形態では、ｍ１は、２であり、ｍ２は、２である。さらなる実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ２は、３である。
【０１７０】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ１またはＧ２の少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮであり、ｍ１およびｍ２は、それぞれ２である。いくつかの他の実施形態では、Ｇ１またはＧ２の少なくとも１つは、ＣＨである。他の実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＣＨである。
【０１７１】
例えば、他の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｉ）または（Ｉ’ｊ）：
【化３５】
0006789239.tif 000049
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、前述の実施形態のいずれかにしたがう定義の通りである）のうちの１つを有する。化合物（Ｉ’ｉ）または（Ｉ’ｊ）のいくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化３６】
0006789239.tif 000050
のうちの１つを有する。
【０１７２】
化合物（Ｉ’ｉ）または（Ｉ’ｊ）の他の特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれＨである。他の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）である。異なる実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれＣ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）である。
【０１７３】
化合物のいくつかの実施形態は、１種より多い立体異性体を含む。他の実施形態は、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、ラセミ体（例えば、アトロプ異性体の混合物）である一方で、他の実施形態では、化合物は、実質的に単一の異性体、例えば、実質的に精製されたアトロプ異性体である。
【０１７４】
種々の異なる実施形態では、化合物は、以下の表１に記載の構造のうちの１つを有する。化合物を調製することができる一般的方法を、以下に記載する。
【表１−１】
0006789239.tif 000051
【表１−２】
0006789239.tif 000052
【表１−３】
0006789239.tif 000053
【表１−４】
0006789239.tif 000054
【表１−５】
0006789239.tif 000055
【０１７５】
本説明では、置換基の組み合わせおよび／または記載の式の変形形態は、かかる寄与によって安定な化合物が得られる場合に限り、容認されると理解される。
【０１７６】
さらに、遊離塩基または遊離酸の形態で存在する本発明の全ての化合物（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）を、当業者に公知の方法による適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によってその薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩を、標準的技術によってその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換することができる。
【０１７７】
構造（Ｉ）：
【化３７】
0006789239.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ａ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｍ１、ｍ２、およびＥは本明細書中に定義の通りである）の化合物の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを作製するための方法は、当該分野で公知である。当業者は、当業者に公知の方法によってまたは公知の手順もしくはその変法を組み合わせることによってこれらの化合物を作製することができると理解される。一般に、出発成分を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）を参照のこと）、本発明に記載のように調製することができる。
【０１７８】
一般的反応スキーム１
【化３８】
0006789239.tif 000057
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ａ−１８）（式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９およびＲ１０は本明細書中に定義の通りであり、ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０、１、または２であり、Ｒ’はアルキルである）を、一般的反応スキーム１（「方法Ａ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１に関して、構造Ａ−１の化合物を商業的供給源から購入し、適切な条件下で還元して、アニリンＡ−２を形成する。次いで、Ａ−２を２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオールおよび硫酸ナトリウムで処理してＡ−３を生成し、続いてそれを濃硫酸での処理により環化する。次いで、Ａ−４の開環酸化によりＡ−５を生成し、Ｒ２ｂ位のクロロ置換基が望ましい場合、Ａ−５を任意選択的に塩素化してＡ−６を生成することができる。Ａ−６のエステル化によりＡ−７を生成し、それを下記に記載されるように使用する。
【０１７９】
別途、Ａ−８を適切なアルキルアミンでアミノ化してＡ−９を生成し、次いでそれをアシル化してＡ−１０を形成する。適切な塩基で処理することによって、Ａ−１０を環化することによりＡ−１１を生成し、続いてそれを脱炭酸してＡ−１２を生成する。次いで、Ａ−１２を酸性条件下においてＡ−７で処理してＡ−１３を生成する。Ａ−１３の塩素化によりＡ−１４を得て、それを適切な環状アミン（Ａ−１５）と反応させてＡ−１６を生成する。次いで、所望のＲ１置換基をＳｕｚｕｋｉカップリングによって付加してＡ−１７を生成することができる。ｂｏｃ保護基を除去した後、適切に置換された塩化アクリロイルとの反応により、所望の化合物Ａ−１８を生成する。
【０１８０】
一般的反応スキーム２
【化３９】
0006789239.tif 000058
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｂ−８）（式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、およびＲ１０は本明細書中に定義の通りであり、ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０、１、または２である）を、一般的反応スキーム２（「方法Ｂ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム２に関して、構造Ａ−６の化合物を上に記載されたように調製する。Ａ−６を適切な活性化カルボナート（例えば、（Ｃｌ３ＣＯ）２ＣＯ）で処理することにより、Ｂ−１を得て、それをマロノニトリルでの処理においてキノロンＢ−２を生成する。Ｂ−２の塩素化によりＢ−３を生成し、次いで、適切な複素環（例えば、Ａ−１５）での処理によって複素環式部分を導入する。次いで、Ｓｕｚｕｋｉカップリングによって所望のＲ１置換基を付加してＢ−５を生成することができる。次いで、Ｂ−５のニトリル基の還元によって所望の三環式コアを得て、Ｂ−６を生成した後、カルボジイミド試薬による環化によってＢ−７を生成する。ｂｏｃ保護基を除去した後、適切に置換された塩化アクリロイルとの反応により、所望の化合物Ｂ−８を生成する。
【０１８１】
さらなる合成方法を実施例に提供する。構造（Ｉ）の全ての化合物を、本明細書中に記載されているかそうでなければ当該分野で公知の１つまたはそれを超える方法にしたがって調製することができることが当業者に明らかであろう。いくつかの例において、本明細書中に記載の一般的手順に従う場合に、所望の化合物に到達するために、異なるように置換された出発物質および／または保護基を使用する必要があることも明らかであろう。所望の化合物を調製するために、種々の置換基を合成スキームの種々の時点で付加することもできる。
【０１８２】
さらに、当業者は、上記のスキームおよび実施例に提供されるスキームの一定の修正により、構造（Ｉ）の化合物の異なる実施形態を調製することが可能であると認識するであろう。例えば、例示を容易にするために、上記の一般的反応スキームは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、それぞれフルオロ、クロロ、およびＨである、構造（Ｉ）の化合物の調製を示す。しかし、構造（Ｉ）の異なるように置換された化合物は、異なるように置換された出発物質を使用して、および／または当該分野で公知の方法を用いて所望の置換基を付加して、本明細書中に提供される一般的方法にしたがって調製することができることが当業者に明らかであろう。
【０１８３】
当業者は、上記スキームに例示された複素環を、以下の構造：
【化４０】
0006789239.tif 000059
（式中、Ｒは、Ｈ、保護基またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を有する複素環で置き換えることによって、Ｌ１がＮＲ５である化合物を調製することができることも容易に認識するだろう。
【０１８４】
当業者は、化合物の調製プロセスにおいて、中間体化合物の官能基を適切な保護基によって保護する必要があり得るとも認識するであろう。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシに適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、およびベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適切な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに適切な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、およびトリチルなどが含まれる。カルボン酸に適切な保護基には、アルキルエステル、アリールエステル、またはアリールアルキルエステルが含まれる。保護基を、当業者に公知であり、本明細書中に記載の標準的技術にしたがって任意選択的に付加または除去する。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。当業者が認識するように、保護基はまた、ポリマー樹脂（Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、または２−クロロトリチル−クロリド樹脂など）であり得る。
【０１８５】
当業者は、かかる本発明の化合物の保護された誘導体自体は薬理学的活性を保有しなくてよいが、誘導体を哺乳動物に投与し、体内で代謝後に薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることも認識するであろう。したがって、かかる誘導体を、「プロドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１８６】
薬学的組成物
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいずれか１つ（または複数）および薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は経口投与のために製剤化されている。他の実施形態では、薬学的組成物は注射のために製剤化されている。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に開示の化合物およびさらなる治療薬（例えば、抗がん剤）を含む。かかる治療薬の非限定的な例を、本明細書中の以下に記載する。
【０１８７】
適切な投与経路には、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所への投与が含まれるが、これらに限定されない。さらに、ほんの一例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内への注射、ならびに髄腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内への注射が含まれる。
【０１８８】
一定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、全身様式よりもむしろ局所に、例えば、しばしばデポー調製物または徐放製剤に含めた化合物の器官への直接注射を介して投与する。特定の実施形態では、長時間作用性製剤を、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与する。さらに、他の実施形態では、薬物を、標的化された薬物送達系、例えば、器官特異的抗体をコーティングしたリポソームに含めて送達する。かかる実施形態では、リポソームは、器官にターゲティングされ、器官によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、急速放出製剤の形態、長期放出製剤の形態、または中期放出製剤の形態で提供する。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を局所投与する。
【０１８９】
本発明の化合物は、広い投薬範囲で有効である。例えば、成人の処置では、０．０１〜１０００ｍｇ／日、０．５〜１００ｍｇ／日、１〜５０ｍｇ／日、および５〜４０ｍｇ／日の投薬量がいくつかの実施形態で使用される投薬量の例である。例示的投薬量は１０〜３０ｍｇ／日である。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置すべき被験体、処置すべき被験体の体重、ならびに主治医の優先度および経験に依存する。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、単回用量で投与する。典型的には、薬剤を迅速に導入するためのかかる投与は注射（例えば、静脈内注射）による。しかし、必要に応じて他の経路を使用する。本発明の化合物の単回用量を、急性状態の処置のために使用することもできる。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、複数回用量で投与する。いくつかの実施形態では、投与は、１日あたりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回を超える。他の実施形態では、投与は、およそ１ヶ月に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、１日おきに１回である。別の実施形態では、本発明の化合物および別の薬剤を共に約１回／日〜約６回／日投与する。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与を、約７日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与を、約６日間、１０日間、１４日間、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて継続する。いくつかの場合、継続投与を行い、必要な限り投与を維持する。
【０１９２】
本発明の化合物の投与を、必要な限り継続することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、例えば、慢性効果を得る処置のために継続して長期に投与する。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、複数の投薬量で投与する。被験体間で化合物の薬物動態が変動するので、最適な治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが当該分野で公知である。本開示を考慮した日常的試験によって本発明の化合物の投与レジメンを見出すことができる。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、薬学的組成物に製剤化する。特定の実施形態では、薬学的組成物を、活性化合物の、薬学的に使用することができる調製物への加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用する従来の様式で製剤化する。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を、本明細書中に記載の薬学的組成物の製剤化に適切なように使用する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【０１９５】
構造（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤、またはキャリアを含む薬学的組成物を本明細書中に提供する。一定の実施形態では、記載の化合物を、併用療法を目的として構造（Ｉ）の化合物を他の有効成分と混合した薬学的組成物として投与する。以下の併用療法の節および本開示を通して記載の活性物質の全ての組み合わせが本明細書中に含まれる。特定の実施形態では、薬学的組成物は、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を含む。
【０１９６】
薬学的組成物は、本明細書中で使用する場合、構造（Ｉ）の化合物の他の化学成分（キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤など）との混合物をいう。一定の実施形態では、薬学的組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した処置方法または使用方法の実施の際、治療有効量の本明細書中に提供した構造（Ｉ）の化合物を、薬学的組成物に含めて処置すべき疾患、障害、または病状を有する哺乳動物に投与する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。一定の実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、ならびに他の要因に応じて変動する。本明細書中に記載の化合物を単独で使用するか、混合物の成分として１つまたはそれを超える治療薬と組み合わせて使用する。
【０１９７】
１つの実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を、水溶液に含めて製剤化する。特定の実施形態では、水溶液は、ほんの一例として、生理学的に適合性を示す緩衝液（ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液など）から選択される。他の実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を、経粘膜投与のために製剤化する。特定の実施形態では、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書中に記載の化合物を他の非経口注射のために製剤化するさらに他の実施形態では、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含む。特定の実施形態では、かかる溶液は、生理学的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。
【０１９８】
別の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、経口投与のために製剤化されている。本明細書中に記載の化合物は、活性化合物（構造（Ｉ）の化合物）を、例えば、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と組み合わせることにより製剤化されている。種々の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、経口投薬形態で製剤化し、この形態には、ほんの一例として、錠剤、散剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、および懸濁液などが含まれる。
【０１９９】
一定の実施形態では、経口使用用の薬学的調製物を、１つまたはそれを超える固体賦形剤を１つまたはそれを超える本明細書中に記載の化合物と混合し、任意選択的に得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な佐剤の添加後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得る。適切な賦形剤は、特に、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；またはその他（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなど）などの充填剤である。特定の実施形態では、崩壊剤を任意選択的に添加する。崩壊剤には、ほんの一例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）が含まれる。
【０２００】
１つの実施形態では、１つまたはそれを超える適切なコーティングを有する投薬形態（糖衣錠コアおよび錠剤など）を提供する。特定の実施形態では、濃縮糖溶液を、投薬形態のコーティングのために使用する。糖溶液は、任意選択的に、さらなる成分（ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物など）を含む。染料および／または色素も、任意選択的に、識別目的のためにコーティングに添加する。さらに、染料および／または色素を、任意選択的に、活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために使用する。
【０２０１】
一定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物は、他の経口投薬形態に製剤化されている。経口投薬形態には、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセルならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作製された密封軟カプセルが含まれる。特定の実施形態では、プッシュフィットカプセルは、１つまたはそれを超える充填剤との混合物中に有効成分を含む。充填剤には、ほんの一例として、ラクトース、結合剤（デンプンなど）、および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに、任意選択的に、安定剤が含まれる。他の実施形態では、軟カプセルは、適切な液体に溶解または懸濁した１つまたはそれを超える活性化合物を含む。適切な液体には、ほんの一例として、１つまたはそれを超える脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールが含まれる。さらに、安定剤を任意選択的に添加する。
【０２０２】
他の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物は、口内または舌下投与のために製剤化されている。口内または舌下投与に適切な製剤には、ほんの一例として、錠剤、ロゼンジ、またはゲルが含まれる。さらなる他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注射のために製剤化されている（ボーラス注射または連続注入に適切な製剤が含まれる）。特定の実施形態では、注射用製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプル中）または多用量容器中に存在する。防腐剤を、任意選択的に、注射製剤に添加する。さらなる他の実施形態では、薬学的組成物は、無菌の油性または水性のビヒクルの懸濁液、溶液、または乳濁液として非経口注射に適切な形態で製剤化されている。非経口注射製剤は、任意選択的に、製剤化剤（懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤など）を含む。特定の実施形態では、非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらなる実施形態では、活性化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）の懸濁液を、適切な油性注射懸濁液として調製する。本明細書中に記載の薬学的組成物での使用に適切な親油性の溶媒またはビヒクルには、ほんの一例として、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど）、またはリポソームが含まれる。一定の特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど）を含む。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤または高濃度の溶液を調製可能にするために化合物の溶解性を増大させる剤を含む。あるいは、他の実施形態では、有効成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌発熱性物質不含水）で構成するための粉末形態である。
【０２０３】
さらなる他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物を局所投与する。本明細書中に記載の化合物は、種々の局所投与可能な組成物（溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香膏、クリーム、または軟膏など）に製剤化されている。かかる薬学的組成物は、任意選択的に、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤、および防腐剤を含む。
【０２０４】
さらに他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、経皮投与のために製剤化されている。特定の実施形態では、経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散される親油性乳濁液または緩衝水溶液であり得る。種々の実施形態では、かかるパッチを、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド型の送達のために構築する。さらなる実施形態では、構造（Ｉ）の化合物を、イオン導入パッチなどを用いて経皮送達する。一定の実施形態では、経皮パッチにより、構造（Ｉ）の化合物が制御送達される。特定の実施形態では、律速膜の使用またはポリマーマトリックスまたはゲル内に化合物を捕捉することによって吸収速度を低下させる。別の実施形態では、吸収促進剤を使用して吸収を増大させる。吸収促進剤またはキャリアには、皮膚の通過を補助する薬学的に許容され得る吸収性溶媒が含まれる。例えば、１つの実施形態では、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択的にキャリアとともに化合物を含むリザーバ、長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達させるための任意選択的な律速バリア、および皮膚にデバイスを固定する手段を含む帯具の形態である。
【０２０５】
他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、吸入による投与のために製剤化されている。吸入による投与に適切な種々の形態には、エアロゾル、ミスト、または粉末が含まれるが、これらに限定されない。任意の構造（Ｉ）の化合物のいずれかの薬学的組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス）を使用した加圧パックまたは噴霧器から提供するエアロゾルスプレーの形態で送達させることが都合が良い。特定の実施形態では、加圧エアロゾルの投薬単位を、一定量を送達させるための弁を設けることによって決定する。一定の実施形態では、ほんの一例として、吸入器または注入器で用いる、化合物と適切な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含むゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化される。
【０２０６】
さらなる他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、従来の坐剤基剤（カカオバターまたは他のグリセリドなど）および合成ポリマー（ポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなど）を含む直腸組成物（浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸など）に含めて製剤化されている。組成物の坐剤形態では、低融点ワックス（任意選択的にカカオバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などであるが、これらに限定されない）が最初に融解する。
【０２０７】
一定の実施形態では、薬学的組成物は、活性化合物の加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用した任意の従来の様式で薬学的に使用することができる調製物に製剤化されている。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を、任意選択的に適宜使用する。構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、従来の様式で（ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉、または圧縮プロセスなどによる）製造する。
【０２０８】
薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤および有効成分としての少なくとも１つの本明細書中に記載の構造（Ｉ）の化合物を含む。有効成分は、遊離酸形態または遊離塩基形態または薬学的に許容され得る塩の形態である。さらに、本明細書中に記載の方法および薬学的組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形としても公知）、および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物の全ての互変異性体が本明細書中に示す化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書中に記載の化合物は、非溶媒和形態および薬学的に許容され得る溶媒（水およびエタノールなど）との溶媒和形態を含む。本明細書中に示す化合物の溶媒和形態も本明細書中に開示されると見なされる。さらに、薬学的組成物は、任意選択的に、他の医薬または医薬品、キャリア、アジュバント（防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、および／または他の薬学的に有益な物質など）を含む。
【０２０９】
本明細書中に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、固体、半固体、または液体を形成するための１つまたはそれを超える不活性の薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアを使用して化合物を製剤化する工程を含む。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ、および坐剤が含まれるが、これらに限定されない。液体組成物には、化合物が溶解した溶液、化合物を含む乳濁液、または本明細書中に開示の化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体組成物には、ゲル、懸濁液、およびクリームが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の薬学的組成物の形態には、溶液または懸濁液、使用前に液体に含めて溶液または懸濁液にするのに適切な固体、または乳濁液が含まれる。これらの組成物はまた、任意選択的に、少量の非毒性補助物質（湿潤剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝剤など）を含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物は、実例として、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存在する液体の形態を取る。典型的には、組成物を溶液または懸濁液として投与した場合、薬剤の第１の部分が溶液中に存在し、薬剤の第２の部分が液体マトリックス中の懸濁液中に、粒状の形態で存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物にはゲル製剤が含まれる。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
【０２１１】
一定の実施形態では、有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として１つまたはそれを超えるポリマーを含む。有用なポリマーには、水溶性ポリマー（セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）など）および水不溶性ポリマー（架橋カルボキシル含有ポリマーなど）が含まれる。本明細書中に記載の一定の薬学的組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリラートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０２１２】
有用な薬学的組成物は、任意選択的に、構造（Ｉ）の化合物の溶解性を補助する溶解補助剤も含む。用語「溶解補助剤」には、一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液を形成する剤が含まれる。一定の許容され得る非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）は、眼科的に許容され得るグリコール、ポリグリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、およびグリコールエーテルと同様に、溶解補助剤として有用である。
【０２１３】
さらに、有用な薬学的組成物は、任意選択的に、１つまたはそれを超えるｐＨ調整剤または緩衝剤（酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにシトレート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどのバッファが含まれる）を含む。かかる酸、塩基、およびバッファは、組成物のｐＨを許容され得る範囲内に維持するために必要な量で含まれる。
【０２１４】
さらに、有用な組成物はまた、任意選択的に、組成物の重量オスモル濃度を許容され得る範囲にするのに必要な量で１つまたはそれを超える塩を含む。かかる塩には、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムの陽イオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素の陰イオンを有する塩が含まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが含まれる。
【０２１５】
他の有用な薬学的組成物は、任意選択的に、微生物の活動を阻害するための１つまたはそれを超える防腐剤を含む。適切な防腐剤には、水銀含有物質（メルフェンおよびチオメルサールなど）；安定化二酸化塩素；ならびに第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、およびセチルピリジニウムクロリドなど）が含まれる。
【０２１６】
さらなる他の有用な組成物は、物理的安定性を増強するか他の目的のための１つまたはそれを超える界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）が含まれる。
【０２１７】
さらに他の有用な組成物は、必要に応じて化学的安定性を増強するための１つまたはそれを超える抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤には、ほんの一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０２１８】
一定の実施形態では、水性懸濁液組成物を、単回用量の再度密封できない容器にパッケージングする。あるいは、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である場合、複数回用量の再度密封可能な容器を使用する。
【０２１９】
別の実施形態では、疎水性薬学的化合物のための他の送達系を使用する。リポソームおよび乳濁液は、本明細書中で有用な送達用ビヒクルまたはキャリアの例である。一定の実施形態では、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用する。さらなる実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、徐放系（治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなど）を使用して送達させる。種々の徐放材料が本明細書中で有用である。いくつかの実施形態では、徐放カプセルは、数週間から１００日間までにわたって化合物を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性のために、さらなるタンパク質安定化ストラテジーを使用する。
【０２２０】
一定の実施形態では、本明細書中に記載の製剤は、１つまたはそれを超える抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または他の一般的な安定剤を含む。かかる安定剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルファートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの２価の陽イオン；または（ｎ）その組み合わせ。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物中に提供された１つまたはそれを超える化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％未満である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％を超える。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％の範囲である。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％の範囲である。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇに等しいか、あるいはこれら未満である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、、０．１５ｇ、０．２ｇ、、０．２５ｇ、０．３ｇ、、０．３５ｇ、０．４ｇ、、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲である。
【０２２８】
キット／製品
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供する。いくつかの実施形態では、かかるキットは、キャリア、パッケージ、または容器を含み、該容器は、バイアルおよびチューブなどの１つまたはそれを超える容器（各容器は本明細書中に記載の方法で使用すべき個別の要素のうちの１つを含む）を入れるために区画化されている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されている。
【０２２９】
本明細書中に提供した製品は、包装材料を含む。医薬製品の包装で用いる包装材料には、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、および同第５，０３３，２５２号に見いだされる包装材料が含まれる。薬学的包装材料の例には、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図する投与様式および処置様式に適切な任意の包装材料が含まれるが、これらに限定されない。例えば、容器は、任意選択的に組成物中または本明細書中に開示の別の薬剤と組み合わせた１つまたはそれを超える本明細書中に記載の化合物を含む。容器は、任意選択的に、無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静注用溶液バッグまたはバイアルである）。かかるキットは、任意選択的に、識別用の説明もしくはラベルまたは本明細書中に記載の方法におけるその使用に関する指示と共に化合物を含む。
【０２３０】
例えば、キットは、典型的には、１つまたはそれを超えるさらなる容器を含み、各容器は、本明細書中に記載の化合物の使用について商業的観点および使用者の観点から望ましい１つまたはそれを超える種々の材料（任意選択的に濃縮形態の試薬および／またはデバイス）を有する。かかる材料の非限定的な例には、バッファ、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物および／または使用についての説明を列挙したキャリア、パッケージ、容器、バイアル、および／またはチューブのラベル、ならびに使用のための指示を含む添付文書が含まれるが、これらに限定されない。典型的には、説明書一式も含まれるであろう。ラベルは、任意選択的に、容器上または容器と共に存在する。例えば、ラベルを形成する文字、数字、または他の符号を容器自体に付着させるか、成形するか、エッチングする場合、ラベルは容器上に存在し、容器を保持もする貯蔵容器またはキャリア内に、例えば、添付文書としてラベルが存在する場合、ラベルは容器と共に存在する。さらに、ラベルを、内容物が特定の治療に適用するために使用すべきであることを示すために使用する。さらに、ラベルは、本明細書中に記載の方法などにおける内容物の使用法を示す。一定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に提供した化合物を含む１つまたはそれを超える単位投薬形態を含むパックまたはディスペンサーデバイス中に存在する。パックは、例えば、金属またはプラスチック製の箔（ブリスター包装など）を含む。または、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与説明書が添付されている。または、パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が指示する形態の容器に関連する通知書が同封されており、この通知書は、政府機関によって承認されたヒトまたは動物への投与のための薬物の形態が反映されている。かかる通知書は、例えば、米国食品医薬品局によって承認された処方薬についてのラベルまたは承認された製品の添付書類である。いくつかの実施形態では、適合性薬学的キャリア中に製剤化した本明細書中に提供した化合物を含む組成物を、調製し、適切な容器に入れ、適応の状態の処置について表示する。
【０２３１】
方法
本発明の実施形態は、ＲＡＳ媒介細胞のシグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を有効量の１つまたはそれを超える本明細書中に開示の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害を、当該分野で公知の広範な種々の方法によって評価および実証することができる。非限定的な例には、以下を示すことが含まれる：（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少またはＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫ  ｏｆｆの増加またはＧＤＰのＫ  ｏｆｆの減少；（ｄ）ＲＡＳ経路の下流のシグナル伝達分子レベルの減少（ｐＭＥＫレベルの減少など）；および／または（ｅ）下流シグナル伝達分子（Ｒａｆが含まれるが、これらに限定されない）へのＲＡＳ複合体の結合の減少。キットおよび市販のアッセイを、１つまたは複数の上記の決定のために利用することができる。
【０２３２】
実施形態はまた、病状（Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異、Ｇ１２Ｃ  ＨＲＡＳ変異および／またはＧ１２Ｃ  ＮＲＡＳ変異（例えば、がん）に関与する状態が含まれるが、これらに限定されない）を処置するための本発明の化合物または薬学的組成物の使用方法を提供する。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、がんを処置する方法を提供し、その方法は、がんの処置を必要とする被験体に、有効量の、構造（Ｉ）の化合物を含む前述の薬学的組成物のいずれかを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異によって媒介される。他の実施形態では、がんは、膵臓がん、結腸がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、本発明は、障害の処置を必要とする被験体における障害を処置する方法であって、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定し、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、治療有効用量の少なくとも１つの構造（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、互変異性体、溶媒和物、水和物、または誘導体を被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０２３５】
開示の化合物の実施形態は、足場非依存性細胞成長を強く阻害し、したがって、腫瘍転移を阻害する可能性がある。したがって、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の本明細書中に開示の任意の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を腫瘍転移を阻害する必要がある被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０２３６】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異はまた、血液学的悪性疾患（例えば、血液、骨髄、および／またはリンパ節に影響を及ぼすがん）で同定されている。したがって、一定の実施形態は、血液学的悪性疾患の処置を必要とする患者への開示の化合物（例えば、薬学的組成物の形態）の投与に関する。かかる悪性疾患には、白血病およびリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物を、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、および／または他の白血病などの疾患の処置のために使用することができる。他の実施形態では、化合物は、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなど）の処置に有用である。
【０２３７】
腫瘍またはがんがＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異を含むかどうかの決定を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列の評価、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列の評価、または推定されるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異体タンパク質の特徴の評価によって行うことができる。野生型のヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの配列は、当該分野で公知である（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。
【０２３８】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのヌクレオチド配列の変異の検出方法は、当業者に公知である。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素切断断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異体対立遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリッド形成アッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型同定アッセイ、高分解能融解アッセイ、およびマイクロアレイ解析が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルを、リアルタイムＰＣＲによってＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異について評価する。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブを使用する。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２および／またはエクソン３）の直接配列決定法を使用して同定する。この技術は、配列決定された領域中の全ての可能な変異を同定する。
【０２３９】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質中の変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法には、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質電気泳動、およびウェスタンブロッティング、ならびに直接ペプチド配列決定を使用したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異体の検出が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４０】
腫瘍またはがんがＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異を含むかどうか決定する方法は、種々のサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍またはがんを有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、がんまたは腫瘍を有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、サンプルは、新鮮な腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは凍結された腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルを、細胞ライセートに加工する。いくつかの実施形態では、サンプルをＤＮＡまたはＲＮＡに加工する。
【０２４１】
実施形態はまた、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与する工程を含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、以下などのがんの処置に関する：急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん  多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。いくつかの実施形態では、前記方法は、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など）の処置に関する。
【０２４２】
一定の特定の実施形態では、本発明は、肺がんの処置方法であって、有効量の任意の上記化合物（または上記化合物を含む薬学的組成物）を肺がんの処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法に関する。一定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、腺癌、肺扁平上皮癌、または大細胞肺癌）である。他の実施形態では、肺がんは小細胞肺癌である。開示の化合物で処置可能な他の肺がんには、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、および未分化癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４３】
本発明の方法にしたがって本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、もしくは誘導体を用いて処置することができる被験体には、例えば、以下を有すると診断されている被験体が含まれる：急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん  多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。いくつかの実施形態では、本発明の化合物で処置される被験体には、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など）を有すると診断されている被験体が含まれる。
【０２４４】
実施形態は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質活性を、前記タンパク質を有効量の本発明の化合物と接触させることによって調整する方法をさらに提供する。調整は、タンパク質活性の阻害または活性化であり得る。いくつかの実施形態では、本発明は、溶液中でＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質を有効量の本発明の化合物と接触させることによってタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、目的のタンパク質を発現する細胞、組織、器官と接触させることによってＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、被験体（齧歯類および哺乳動物（例えば、ヒト）が含まれるが、これらに限定されない）のタンパク質活性を、有効量の本発明の化合物を被験体に投与することによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、調整率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。いくつかの実施形態では、制御率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を、前記細胞を前記細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を、前記組織を前記組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、生物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を、前記生物を前記生物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を、前記動物を前記動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を、前記哺乳動物を前記哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を、前記ヒトを前記ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性によって媒介される疾患の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法を提供する。
【０２４６】
異なる実施形態では、本発明はまた、他の経路、または同一経路の他の成分、またはさらに重複する標的酵素の組を調整することが公知の薬剤を本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体と組み合わせて使用する併用療法を提供する。１つの態様では、かかる治療には、相乗的または付加的な治療効果を得るための１つまたはそれを超える本発明の化合物の、化学療法剤、治療抗体、および照射処置との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４７】
多数の化学療法剤が現在当該分野で公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂インヒビター、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節物質、アンチホルモン、血管新生インヒビター、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
【０２４８】
非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤、非ペプチド小分子（グリベック（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシンなど）、ならびに多数の化学療法剤である。化学療法薬の非限定的な例には、アルキル化剤（チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（サイトキサン（商標））など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）；抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗副腎剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補充物質（フロリン酸など）；アセグラトン；アルドホスファミド  グリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダト���キサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（タキソテール（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ））；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体が含まれる。適切な化学療法細胞調整剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）が含まれる）；および抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなど）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も含まれる。必要に応じて、本発明の化合物または薬学的組成物を、一般的に処方される抗がん薬（ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、エルビタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、Ｃ��Ｖ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニクイダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソームインヒビター、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、またはゾスキダルなど）と組み合わせて使用することができる。
【０２４９】
実施形態は、さらに、哺乳動物における異常細胞成長の阻害または過剰増殖性障害の処置のための放射線療法と組み合わせて本明細書中に提供した化合物または薬学的組成物を使用する方法に関する。放射線療法の施行技術は当該分野で公知であり、これらの技術を本明細書中に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与を、本明細書中に記載のように決定することができる。
【０２５０】
放射線療法を、いくつかの方法のうちの１つまたは方法の組み合わせ（外照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、照射療法および持続性または一時的な組織内小線源治療が含まれるが、これらに限定されない）によって施行することができる。用語「近接照射療法」は、本明細書中で使用する場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織の罹患部位またはその付近に挿入された空間的に制限された放射性物質によって送達する放射線療法をいう。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露が含まれることが意図されるが、これらに制限されない。本発明の細胞調整剤としての使用に適切な放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種（固体線源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体線源としてのＩ−１２５など）、または光子を放射する他の放射性核種、β粒子、γ線、または他の治療用放射線であり得る。放射性物質はまた、任意の放射性核種溶液（例えば、Ｉ−１２５またはＩ−１３１の溶液）から作製した流体であり得るか、放射性流体を、固体放射性核種（Ａｕ−１９８、Ｙ−９０など）の小粒子を含む適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種を、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中に組み入れることができる。
【０２５１】
いかなる理論にも制限されないが、本発明の化合物は、異常細胞にかかる細胞の死滅および／または成長阻害を目的とした照射を使用した処置により高い感受性を示させることができる。したがって、本発明は、さらに、哺乳動物中の異常細胞の、照射を使用した処置に対する感受性を増加させる方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体を、異常細胞の、照射を使用した処置に対する感受性を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む、方法に関する。本方法における化合物、塩、または溶媒和物の量を、有効量のかかる本明細書中に記載の化合物を確認する手段にしたがって決定することができる。
【０２５２】
本発明の化合物または薬学的組成物を、一定量の抗血管新生剤、シグナル伝達インヒビター、抗増殖剤、解糖インヒビター、または自食作用インヒビターから選択される１つまたはそれを超える物質と組み合わせて使用することができる。
【０２５３】
抗血管新生剤（ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）インヒビター、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ（ｍａｔｒｉｘ−ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ）９）インヒビター、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）インヒビターなど）を、本明細書中に記載の本発明の化合物および薬学的組成物と併せて使用することができる。抗血管新生剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、およびベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩインヒビターの例には、セレブレックス（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターの例は、ＷＯ９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１、７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）（上記の全文献全体が本明細書中で参考として組み込まれる）に記載されている。好ましいＭＭＰ−２インヒビターおよびＭＭＰ−９インヒビターは、ＭＭＰ−１阻害活性をほとんどまたは全く持たないインヒビターである。他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ｌｌ、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較してＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するインヒビターがより好ましい。本発明で有用なＭＭＰインヒビターのいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。
【０２５４】
自食作用インヒビターには、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（プラケニル（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、タンパク質ホスファターゼ２Ａ型または１型を阻害する自食作用抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、およびｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物（アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、およびビンブラスチンなど）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、タンパク質（ＡＴＧ５（自食作用に関与する）が含まれるが、これらに限定されない）の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用することができる。
【０２５５】
異なる実施形態は、一定量の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体、またはその同位体標識された誘導体、および一定量の心血管疾患の処置用の１つまたはそれを超える治療薬を含む哺乳動物における心血管疾患の処置のための方法および薬学的組成物に関する。
【０２５６】
心血管疾患への適用時に用いる例示的な薬剤は、抗血栓薬（例えば、プロスタサイクリンおよびサリチラート）、血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ））、抗血小板剤（例えば、アセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル）、血管拡張剤（例えば、ニトラート）、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤（例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤）、挿入剤、成長調整因子（インターロイキン、トランスフォーミング成長因子−β、および血小板由来成長因子の同類物、成長因子に指向するモノクローナル抗体など）、抗炎症剤（ステロイド性および非ステロイド性の両方）、および血管の緊張、機能、動脈硬化、および介入後の血管または器官の傷害に対する治癒応答を調整することができる他の薬剤である。抗生物質を、本発明に含まれる組み合わせまたはコーティング中に含めることもできる。さらに、コーティングを使用して、血管壁内に局所的に治療薬を送達させることができる。膨潤性ポリマー中に活性薬剤を組み込むことにより、ポリマーの膨潤の際に活性薬剤は放出される。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、潤滑剤としも公知の液体または固体の組織バリアと併せて製剤化または投与する。組織バリアの例には、ポリサッカリド、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、およびヒアルロン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物と併せて投与される薬品には、吸入によって有用に送達される任意の適切な薬物（例えば、鎮痛薬（例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルヒネ）；アンギナ調製物（例えば、ジルチアゼム）；抗アレルギー薬（例えば、クロモグリカート、ケトチフェン、またはネドクロミル）；抗感染症薬（例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはペンタミジン）；抗ヒスタミン薬（例えば、メタピリレン；抗炎症薬（例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、またはフルチカゾン）；鎮咳薬（例えば、ノスカピン）；気管支拡張薬（例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、または（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール）；利尿薬（例えば、アミロライド）；抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウム、アトロピン、またはオキシトロピウム）；ホルモン（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾロン）；キサンチン（例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリナート、リジンテオフィリナート、またはテオフィリン）；ならびに治療タンパク質および治療ペプチド（例えば、インスリンまたはグルカゴン））が含まれる。適切な場合には、薬品を、薬品の活性および／または安定性を最適にするために塩の形態（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩としてまたは酸付加塩として）で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用することが当業者に明らかであろう。
【０２５９】
併用療法に有用な他の例示的な治療薬には、上記放射線療法の薬剤、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびその放出因子、甲状腺薬および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびその合成アナログ；副腎皮質ホルモンの合成および作用、インスリン、経口血糖降下剤、ならびに膵内分泌部の薬理作用のインヒビター、石灰化および骨代謝回転に影響をおよぼす薬剤：カルシウム、ホスファート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン（水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、およびＥなど）、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様作用薬、およびアドレナリン作動性受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体のアゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６０】
治療薬には、疼痛および炎症のための薬剤（ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブランジキニンおよびブランジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）など）、膜リン脂質の選択的加水分解生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛剤−解熱剤、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的インヒビター、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的インヒビター、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性免疫応答および細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定剤、およびロイコトリエンインヒビターも含まれ得る。
【０２６１】
本明細書中で意図されるさらなる治療薬には、利尿薬、バソプレシン、腎臓内の保水に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンギオテンシン、心筋虚血の処置に有用な薬剤、抗高血圧薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症処置のための薬剤、および異常脂質血症処置のための薬剤が含まれる。
【０２６２】
意図される他の治療薬には、胃液酸度の調節のために使用される薬物、消化性潰瘍処置のための薬剤、胃食道逆流疾患処置のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐薬、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢のために使用される薬剤、便秘のために使用される薬剤、炎症性腸疾患のために使用される薬剤、胆管疾患のために使用される薬剤、膵疾患のために使用される薬剤が含まれる。原生動物感染症を処置するために使用される治療薬、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパソノーマ症、および／もしくはリーシュマニア症を処置するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療法で用いる薬物。他の治療薬には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、および尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリンなど、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成インヒビター、結核、マイコバクテリウム・アビウム複合体病、および癩病の化学療法で用いる薬物、抗真菌薬、抗ウイルス薬（非レトロウイルス薬および抗レトロウイルス薬が含まれる）が含まれる。
【０２６３】
本発明の化合物と組み合わせることができる治療抗体の例には、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、および他の抗体（アレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６４】
さらに、免疫調節のために使用される治療薬（免疫調節薬、免疫抑制薬、寛容原、および免疫刺激薬など）は、本明細書中の方法で意図される。さらに、血液および血液形成器官に作用する治療薬、造血剤、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝固薬、血栓溶解薬、および抗血小板薬。
【０２６５】
腎癌の処置のために、本発明の化合物をソラフェニブおよび／またはアバスチンと組み合わせることができる。子宮内膜障害の処置のために、本発明の化合物をドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、タキソテール（タキソール）、および／またはシスプラチン（カルボプラチン）と組み合わせることができる。卵巣がんの処置のために、本発明の化合物をシスプラチン（カルボプラチン）、タキソテール、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、トポテカン、および／またはタモキシフェンと組み合わせることができる。乳がんの処置のために、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ０３２５９０１、アバスチン、ハーセプチン、ＯＳＩ−９０６、および／またはＯＳＩ−９３０と組み合わせることができる。肺がんの処置のために、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０３２５９０１、および／またはアバスチンと組み合わせることができる。
【０２６６】
他の実施形態では、構造（Ｉ）の１つまたはそれを超える化合物との併用療法のための方法において有用な薬剤には、エルロチニブ、アファチニブ、イレッサ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ））、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＲＯ５１２６７６６、アクシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ（Ｂｏｓｔｕｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ、クリゾチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール、ドセタキセル、ラパマイシン、またはＭＬＮ０１２８が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６７】
本発明の化合物と組み合わせることができるさらなる治療薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  “Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎまたはｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（共にその全体が本明細書中で参考として組み込まれる）に見いだされる。
【０２６８】
本明細書中に記載の化合物を、処置する状態に応じて、本明細書中に開示の薬剤または他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。それ故、いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物を、上記の他の薬剤と共投与する。併用療法で使用する場合、本明細書中に記載の化合物を、第２の薬剤と同時または個別に投与する。この組み合わせ投与には、同一の投薬形態中の２つの薬剤の同時投与、個別の投薬形態中の同時投与、および個別の投与が含まれ得る。すなわち、本明細書中に記載の化合物および任意の上記薬剤は、同一の投薬形態中で共に製剤化されて、同時に投与することができる。あるいは、個別の製剤中に存在する本発明の化合物および任意の上記薬剤を、同時投与することができる。別の代替的方法では、本発明の化合物の投与直後に任意の上記薬剤を投与するか、その逆を行うことができる。個別投与プロトコールのいくつかの実施形態では、本発明の化合物および任意の上記薬剤を、数分間、数時間、または数日間の間隔をあけて投与する。
【０２６９】
以下に提供した実施例および調製は、本発明の化合物およびかかる化合物の調製方法をさらに説明および例示している。本発明の範囲が以下の実施例および調製の範囲に決して制限されないと理解すべきである。以下の実施例中ならびに明細書および特許請求の範囲を通して、単一のキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つまたはそれを超えるキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーを、当業者に公知の方法によって得ることができる。
【実施例】
【０２７０】
実施例１
１０−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンの合成
【化４１】
0006789239.tif 000060
【０２７１】
実施例１は、方法Ａによる例示的調製を提供する。
【０２７２】
３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン
３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン（２０．００ｇ、９０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（２２０．００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３８．３８ｇ、６３９．１０ｍｍｏｌ、３６．５５ｍＬ、７．０３当量）およびＨ２Ｏ（８８．００ｍＬ）の混合物に、Ｆｅ（１３．２０ｇ、２３６．３７ｍｍｏｌ、２．６０当量）を分割して添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）でｐＨ７〜８に調整し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１〜１０／１）によって精製して、所望の生成物を得た（１５．１２ｇ、７９．５７ｍｍｏｌ、収率８７．５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ６．９１−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２−６．６８  （ｔ，  １Ｈ）．
【０２７３】
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
６０℃の２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（１０．４５ｇ、６３．１６ｍｍｏｌ、８．２３ｍＬ、１．２０当量）およびＮａ２ＳＯ４（６７．２８ｇ、４７３．６７ｍｍｏｌ、４８．０６ｍＬ、９．００当量）のＨ２Ｏ（１６６．００ｍＬ）中の混合物に、３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン（１０．００ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、その混合物に濃ＨＣｌ（８．８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物にＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１８．２９ｇ、２６３．１５ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで、１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却した。黄色沈殿物が形成した。固体を濾過によって回収し、水でリンスし（５０ｍＬ×３）、乾燥させて、所望の生成物（８．００ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ、収率５８．２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３６（ｓ，  １Ｈ），  ９．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２７４】
６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン
６０℃の濃Ｈ２ＳＯ４（１３０．００ｍＬ）に、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（１７．００ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。この混合物を９０℃で１時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却し、氷水（８０ｍＬ）に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製して、所望の生成物（６．００ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ、収率３７．７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２７５】
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸
０℃の６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（６．００ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮａＯＨ（２Ｍ、１１１．０２ｍＬ、９．０３当量）中の混合物に、Ｈ２Ｏ２（１７．７０ｇ、１５６．１３ｍｍｏｌ、１５．００ｍＬ、３０％、６．３５当量）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＳＯ３（７ｇ）でクエンチし、次いで、混合物を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ２に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物（５．００ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ、収率８６．８９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４８−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９−６．７６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２７６】
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸
２５℃の２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（６．５０ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（９２．００ｍＬ）中の溶液に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（４．０８ｇ、３０．５５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。この混合物を７０℃で２時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却し、冷水（３０ｍＬ）に注いだ。残渣を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（６．２０ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ、収率８３．１５％）を黄色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。
【０２７７】
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンゾアート
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（３．００ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２２．０８ｇ、２２５．０８ｍｍｏｌ、１２．００ｍＬ、２０．１５当量）をゆっくり添加した。この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＣＨ３ＯＨを除去した。残渣をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝８に中和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（２．５０ｇ、粗）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２７８】
メチル３−（メチルアミノ）プロパノアート
メタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、９６．５０ｍＬ、１．００当量）およびアクリル酸メチル（１６．８０ｇ、１９５．１４ｍｍｏｌ、１７．５０ｍＬ、１．０１当量）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＨＦ（９６．５ｍＬ）中の粗化合物（２２．００ｇ、粗）を次の工程で直接使用した。
【０２７９】
メチル３−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパノアート
メチル３−（メチルアミノ）プロパノアート（２２．００ｇ、１８７．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（９６．５０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９．２０ｇ、１８９．６７ｍｍｏｌ、２６．３０ｍＬ、１．０１当量）を添加した。この混合物を氷浴内で０℃に冷却し、メチル３−クロロ−３−オキソ−プロパノアート（２６．４０ｇ、１９３．４２ｍｍｏｌ、２０．６２ｍＬ、１．０３当量）を滴下により添加し、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を２５℃に加温し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ２〜３に調整した。この混合物をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（２７．００ｇ、粗）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値２１８．１０、実測値２１８．０。
【０２８０】
メチル１−メチル−２，４−ジオキソピペリジン−３−カルボキシラート    
Ｎａ（１０．５８ｇ、４６０．３５ｍｍｏｌ、１０．９１ｍＬ、５．００当量）をＭｅＯＨ（１２０．００ｍＬ）に添加し、次いで、トルエン（１５０．００ｍＬ）中のメチル３−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパノアート（２０．００ｇ、９２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を上記溶液に添加した。この混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ２〜３に調整した。この混合物をＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値１８６．０７、実測値１８５．９。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６−２．６１  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０２８１】
１−メチルピペリジン−２，４−ジオン
メチル１−メチル−２，４−ジオキソピペリジン−３−カルボキシラート（１５．００ｇ、８１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）をＨ２Ｏ（１５０．００ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１５０．００ｍＬ）に溶解した。この混合物を１００℃で０．５時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１：３〜０：１）によって精製して、所望の生成物（２．５０ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ、収率２４．２８％）を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ３．５７−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２８２】
７−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−１０−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
１−メチルピペリジン−２，４−ジオン（２．０１ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメチル２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンゾアート（４．５０ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ、１．０１当量）のトルエン（５０．００ｍＬ）中の混合物に、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（９．４５ｇ、９８．２６ｍｍｏｌ、７．００ｍＬ、６．２３当量）を添加した。この混合物を９５℃で１６時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮してトルエンを除去した。残渣をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）でｐＨ７〜８に調整して、所望の生成物（２．００ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、収率３５．２６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値３５８．９５、実測値３５８．９。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２８３】
７−ブロモ−８，１０−ジクロロ−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
７−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−１０−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（８５０．００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰＯＣｌ３（１６．５０ｇ、１０７．６１ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ、４５．６０当量）中の混合物を１２０℃で６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いで、その残渣を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７〜８に調整し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（７００．００ｍｇ、粗）を赤茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値３７６．９２、実測値３７６．９。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７２−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２８４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
７−ブロモ−８，１０−ジクロロ−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ（ｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ）［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（７００．００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４１０．００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．１９当量）のトルエン（４０．００ｍＬ）中の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（７３０．００ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、３．９０当量）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してトルエンを除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１〜１．５：１）によって精製して、所望の生成物（３００．００ｍｇ、５２８．６０ｕｍｏｌ、収率２８．５７％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値５２７．０８、実測値５２７．１。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６４−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２９−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２８５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００．００ｍｇ、１８９．４６ｕｍｏｌ、１．００当量）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３５．００ｍｇ、２２４．４７ｕｍｏｌ、１．１８当量）、ＲｕＰｈｏｓ（８．８４ｍｇ、１８．９５ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびＫ２ＣＯ３（５２．３７ｍｇ、３７８．９２ｕｍｏｌ、２．００当量）の、ジオキサン（８．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）の共溶媒中の混合物に、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（８．００ｍｇ、９．５７ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた混合物を３サイクルにわたって脱気し、Ｎ２をパージした。反応物をＮ２雰囲気下、８５℃で７時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１．５）によって精製して、所望の生成物（２５．００ｍｇ、４０．２５ｕｍｏｌ、収率１０．６２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値５５９．１８、実測値５５９．０。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），３．３０−３．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０（ｓ，  ９Ｈ）．
【０２８６】
８−クロロ−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１０−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２０．００ｍｇ、３５．７８ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の混合物に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、３７７．４８当量）を添加した。得られた混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１５．００ｍｇ、粗）を黄色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。
【０２８７】
１０−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
８−クロロ−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１０−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１５．００ｍｇ、３２．６９ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＥｔ３Ｎ（３３．０８ｍｇ、３２６．９０ｕｍｏｌ、４５．３２ｕＬ、１０．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、０℃のプロパ−２−エノイルクロリド（１．４８ｍｇ、１６．３５ｕｍｏｌ、１．３３ｕＬ、０．５０当量）を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（７．９ｍｇ、１２．１７ｕｍｏｌ、収率３７．２１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値５１３．１４、実測値５１３．１。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５−６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１−６．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３５−６．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−３，２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２８８】
実施例２
５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−９−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｂ］キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化４２】
0006789239.tif 000061
【０２８９】
実施例２は、方法Ｂによる例示的調製を提供する。
【０２９０】
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−１Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４−ジオン
化合物２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の懸濁液に、トリホスゲン（１８７．６６ｍｇ、６３２．４０ｕｍｏｌ、０．３４当量）をゆっくり添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物をＰＥ（５ｍＬ）に添加した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、粗生成物）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ）．その黄色固体を次の工程で直接使用した。
【０２９１】
２−アミノ−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボニトリル
化合物７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（８３０．００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１２．００ｍＬ）中の溶液に、プロパンジニトリル（３７２．４１ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、３５４．６８ｕＬ、２．００当量）およびＤＩＰＥＡ（７２８．５８ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、９８４．５７ｕＬ、２．００当量）を順番に添加した。得られた溶液を９５℃で１時間撹拌した。溶媒のほとんどを真空中で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で処理したところ、固体が析出した。その固体を濾過し、水およびＰＥで洗浄して、所望の生成物（１．００ｇ、粗）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０２９２】
２−アミノ−７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロ−キノリン−３−カルボニトリル
化合物２−アミノ−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰＯＣｌ３（１９．８０ｇ、１２９．１３ｍｍｏｌ、１２．００ｍＬ、４０．８６当量）中の溶液をＮ２雰囲気下、１００℃で１６．５時間撹拌した。溶液は、黄色懸濁液になった。この混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。この混合物を４Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝８〜９に調整した。この混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で処理し、濾過して、何らかの不溶性の（ｕｎｓｏｌｕａｂｌｅ）茶色固体を除去した。濾液を分離し、水相をＥＡで抽出した（８０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（９７９．００ｍｇ、粗）を赤色固体として得た。その粗生成物を次の工程で直接使用した。
【０２９３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−７−ブロモ−６−クロロ−３−シアノ−８−フルオロ−４−キノリル）ピペラジン−１−カルボキシラート
化合物２−アミノ−７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロ−キノリン−３−カルボニトリル（９７９．００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（８１６．５４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のトルエン（１５．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５９１．５０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、８１０．２７ｕＬ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を１１０℃で９．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、分離した。水相をＥＡで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１〜２／１）によって精製して、所望の生成物（４２８．００ｍｇ、８８２．９３ｕｍｏｌ、収率３０．２４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値４８４．０５、実測値４８４．０、４８６．０。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  ４Ｈ）  ，  １．５２（ｓ，  ９Ｈ）．
【０２９４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−アミノ−６−クロロ−３−シアノ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−４−キノリル］ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−７−ブロモ−６−クロロ−３−シアノ−８−フルオロ−４−キノリル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３００．００ｍｇ、６１８．８８ｕｍｏｌ、１．００当量）、（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）ボロン酸（１２６．２１ｍｇ、７４２．６６ｕｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．３４ｍｇ、３８．６２ｕｍｏｌ、２．００当量）およびＲｕＰｈｏｓ（９０１．２３ｕｇ、１．９３ｕｍｏｌ、０．１０当量）の、ジオキサン（９．００ｍＬ）および水（２．２５ｍＬ）の共溶媒中の混合物に、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１．６２ｍｇ、１．９３ｕｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物を３サイクルにわたって脱気し、Ｎ２をパージした。反応物をＮ２雰囲気下、８０℃で３０分間加熱した。反応物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（８ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１〜２／１）によって精製して、所望の生成物（２５６．００ｍｇ、３９６．１０ｕｍｏｌ、収率６４．００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値５３０．１７、実測値５３０．１。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６４−３．６２  （  ｍ，  ４Ｈ），  １．５１（ｓ，  ９Ｈ）．
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−アミノ−３−（アミノメチル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−４−キノリル］ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−アミノ−６−クロロ−３−シアノ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−４−キノリル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１５０．００ｍｇ、２８３．０３ｕｍｏｌ、１．００当量）の、ＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）およびＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（６７．２７ｍｇ、２８３．０３ｕｍｏｌ、１．００当量）を添加した。その混合物にＮａＢＨ４（２１４．１４ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２０．００当量）を１５分間にわたって添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、所望の生成物（１００．００ｍｇ、１８７．２７ｕｍｏｌ、収率６６．１６％）を黄色固体として得た。
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−クロロ−９−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−アミノ−３−（アミノメチル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−４−キノリル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１００．００ｍｇ、１８７．２７ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（３３．４０ｍｇ、２０６．００ｕｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（１００．００ｍｇ、１６９．６５ｕｍｏｌ、収率９０．５９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値５６０．１８、実測値５６０．２。
【０２９７】
７−クロロ−９−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−クロロ−９−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１００．００ｍｇ、１７８．５７ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００ｕＬ、３７．８２当量）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。化合物１４（８０ｍｇ、粗）を黄色オイルとして得た。その粗生成物を次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値４５９．９、実測値４６０．１、４６１．１。
【０２９８】
７−クロロ−９−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−５−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−２−オン
７−クロロ−９−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−５−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−２−オン（８０．００ｍｇ、１７３．９６ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５２．８１ｍｇ、５２１．８８ｕｍｏｌ、７２．３４ｕＬ、３．００当量）を０℃で添加した。その混合物に塩化アクリロイル（１５．７４ｍｇ、１７３．９６ｕｍｏｌ、１４．１８ｕＬ、１．００当量）を０℃でゆっくり添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その混合物に水（３ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭで抽出した（３ｍＬ＊３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（７０．００ｍｇ、１３３．４８ｕｍｏｌ、収率７６．７３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値５１４．１４、実測値５１４．１。
【０２９９】
７−クロロ−９−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−２−オン
７−クロロ−９−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−５−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−２−オン（３５．００ｍｇ、６８．１０ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（３４１．２１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１３１．２３ｕＬ、２０．００当量）をＮ２雰囲気下、−７８℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。その混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を−７８℃で添加した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥＡで抽出した（３ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）によって精製して、所望の生成物（４．９０ｍｇ、８．５３ｕｍｏｌ、収率１２．５２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値５００．１２、実測値４９９．９。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝    １６．５，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  −  ３．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２９  −  ３．０９  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３００】
実施例３
化合物の生化学アッセイ
試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＢＰ−２３１−１００）として調製する。ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ  １−１６９（ｈｉｓタグ化タンパク質、ＧＤＰ負荷）を、緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で２μｍに希釈する。化合物を、以下のように活性について試験した。
【０３０１】
化合物を、９６ウェル保存プレート中でＤＭＳＯにて５０×最終試験濃度に希釈する。化合物原液を、使用前にボルテックスし、任意の沈殿の兆候を注意深く観察する。以下のように希釈する。
・最終化合物濃度を１００μＭにするために、化合物を５０００μＭ（５μｌの１０ｍＭ化合物原液＋５μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合する。
・最終化合物濃度を３０μＭにするために、化合物を１５００μＭ（３μｌの１０ｍＭ化合物原液＋１７μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合する。
・最終化合物濃度を１０μＭにするために、化合物を５００μＭ（２μｌの１０ｍＭ化合物原液＋３８μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合する。
【０３０２】
４９μｌのタンパク質原液を、９６−ウェルＰＣＲプレート（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号１４２３０２７）の各ウェルに添加する。１μｌの５０×希釈化合物を、１２−チャネルピペッターを使用してＰＣＲプレート中の適切なウェルに添加する。反応物を、２００μｌ多チャネルピペッターを使用したピペットの上下操作によって慎重且つ完全に混合する。プレートを、アルミニウムプレートシールで十分に密封し、引き出しにて室温で３０分間、２時間、または２４時間保存する。次いで、５μｌの２％ギ酸（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号Ａ１１７）のＤＩ  Ｈ２Ｏ溶液を各ウェルに添加後、ピペットを使用して混合する。次いで、プレートをアルミニウムシールで再度密封し、下記のように分析するまでドライアイス上で保存する。
【０３０３】
上記アッセイを、以下の２つの手順のうちの１つにしたがった質量分析によって分析する。
【０３０４】
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＴＯＦアッセイ：
ＭＳ装置を、正極性、分解能２ＧＨｚ、および低質量（１７００）モードに設定し、３０分間平衡化する。次いで、装置を較正し、収集モードに切り替え、適切な方法をロードする。
【０３０５】
さらに３０分間の平衡時間の後、ブランクバッチ（すなわち、緩衝液）で運転して、装置が適切に操作されていることを確認する。サンプルを３７℃で１０分間解凍し、短時間遠心分離し、ベンチトップに移す。ウェルＡ１およびＨ１２を１ｕＬの５００ｕＭ内部標準ペプチドでスパイクし、プレートを２０００×ｇで５分間遠心分離する。次いで、方法を実施し、各ウェルの質量を記録する。
【０３０６】
各ウェルの質量（積算データが望ましい）をプレートマップにペーストし、分析からエクスポートする。内部標準の質量もエクスポートする。５０ｐｐｍでのデータを荷電状態＋１９について抽出し、内部標準スパイクを使用してウェルＡ１の同一性を割り当て、積算する。ピークデータをＴＯＦリストとしてエクスポートし、上記工程を荷電状態＋２０、２１、２２、２３、２４、および２５についてそれぞれ反復する。
【０３０７】
Ｑ−Ｅｘａｃｔｉｖｅアッセイ：
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質種の質量およびピーク強度を、Ｑ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ  Ｐｌｕｓ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に接続されたＤｉｏｎｅｘ  ＲＳＬＣナノシステム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して測定する。
【０３０８】
２０ｍＬの各サンプルを、２０％溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸）および８０％溶媒Ｂ（アセトニトリル中０．１％のギ酸）を用いて４０℃、６００μｌ分−１の流速で維持されたＡｅｒｉｓ（商標）３．６μｍ  ＷＩＤＥＰＯＲＥ  Ｃ４  ２００Å，ＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  ５０×２．１ｍｍカラム上にロードする。液体クロマトグラフィの条件は、１分間の２０％溶媒Ｂ、１．５分間の２０％〜６０％溶媒Ｂ、０．５分間の６０％〜９０％溶媒、０．２分間の９０％溶媒Ｂ、０．２分間の９０％〜２０％溶媒Ｂ、次いで、１．６分間の平衡化の後、引き続くサンプルの注入である。流速は、サンプルの分析全体を通して６００μｌ分−１で維持する。
【０３０９】
質量分析計を、５０ミリ秒の最大注入時間および１ｅ６のＡＧＣターゲットを使用して１７５００の分解能、５マイクロスキャンのプロファイルモードで操作し、８００〜１８５０ｍ／ｚの全質量範囲を記録する。インタクトなタンパク質に対する感度を最大にするために、ＨＣＤトラッピングガスを最適化する。イオン化の方法は、４ｋＶのスプレー電圧、５０ａｕに設定されたシースガス流、１０ａｕに設定された補助ガス流および１ａｕに設定されたスイープガス流を使用する、エレクトロスプレーイオン化である。毛細管イオン移動温度は、３２０℃であり、Ｓ−レンズＲＦレベルを５０電圧に設定する。Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、サンプル中のタンパク質種の電荷エンベロープをデコンボリュートする。
【０３１０】
Ｔｈｅｒｍｏタンパク質デコンボリューションパッケージを用いてデータを解析する。簡潔には、観察された種のそれぞれに対する電荷エンベロープを定量的にデコンボリュートして、各親種（修飾タンパク質または非修飾タンパク質）の質量および強度を決定する。デコンボリュートされたピーク強度に基づいて％修飾を算出する。
【０３１１】
他のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析を以下に示す。
【０３１２】
細胞成長の阻害：
本発明の化合物がＲＡＳ媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳを発現する細胞を、白色透明底９６ウェルプレート中に５，０００細胞／ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約２時間付着させ、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後（例えば、２４時間、４８時間、または７２時間の細胞成長後）、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して総ＡＴＰ含有量を測定することによって決定する。増殖ＥＣ５０を、１００μＭからハーフログ間隔で減少する８点の化合物用量応答の分析によって決定する。
【０３１３】
ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害：
本明細書中に開示の化合物がＲＡＳ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、もしくはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細胞）処置する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲＡＳシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるリン酸化ＭＥＫ、リン酸化ＥＲＫ、リン酸化ＲＳＫの定常状態レベルおよび／またはＲａｆ結合の減少によって実証する。
【０３１４】
表１の例示的な化合物を含む構造（Ｉ）の例示的な化合物を、上記方法にしたがって試験すると、２時間のインキュベーションの後、少なくとも約５％の範囲でＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃに共有結合することが見出される（すなわち、ウェル中に存在するタンパク質の少なくとも約５％が試験化合物に共有結合することが見出された）。例示的な化合物の結果を表２に示す。
【表２】
0006789239.tif 000062
＋は、５０％までの結合活性を示す。
＋＋は、５０％超の結合活性を示す。
【０３１５】
本明細書中で言及した全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物または添付の出願データシートは、本説明に矛盾しない範囲でその全体が本明細書中で参考として組み込まれる。
【０３１６】
米国仮特許出願第６２／１４７，９５５号（２０１５年４月１５日出願、発明の名称「ＦＵＳＥＤ−ＴＲＩＣＹＣＬＩＣ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＯＦ  ＫＲＡＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ  ＴＨＥＲＥＯＦ」）は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０３１７】
前述から、本発明の特定の実施形態が例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正形態が可能であると認識されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外から制限されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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