(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006700292.tif 000007
で表されるピペリジン−４−カルボチオアミド塩酸塩を調製する方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
0006700292.tif 000008
で表される４−シアノピペリジン塩酸塩を、触媒量の式（ＩＶ）
【化３】
0006700292.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アリール又はヘテロアリールである〕
で表される塩基又は触媒量のピリジン類（Ｖ）の群から選択されるヘテロ芳香族塩基、及び、溶媒の存在下で、硫化水素（ＩＩＩ）と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項２】
使用する前記塩基がトリエチルアミン、３−ピコリン、ジ−ｎ−ブチルアミン又はｎ−ブチルアミンであることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
使用する前記塩基がトリエチルアミンであることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
【請求項４】
前記反応を密閉された反応容器の中で実施することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の調製方法。
【請求項５】
前記反応を、０℃以上の反応温度で実施することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の調製方法。
【請求項６】
前記反応を、２０℃〜１００℃の反応温度で実施することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の調製方法。
【請求項７】
前記反応を、４０℃〜８０℃の反応温度で実施することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の調製方法。
【請求項８】
前記溶媒が第１級アルコール、第２級アルコール若しくは第３級アルコール又はこれらアルコールの混合物であるか、又は、これらアルコールのうちのいずれかをさらなる溶媒と混合させることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の調製方法。
【請求項９】
前記溶媒が１〜１０個の炭素原子を有するアルコールであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の調製方法。
【請求項１０】
前記溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｎ−ブタノール、シクロペンタノール又はシクロヘキサノールであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジン−４−カルボチオアミド塩酸塩（Ｉ）を調製するための新規調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピペリジン−４−カルボチオアミド誘導体は、医薬活性成分及び農薬活性成分を調製するための重要な前駆物質である（ｃｆ．  ＷＯ  ２００８／０１３６２２、ＷＯ  ２０１１／０７２２０７、及び、ＷＯ  ２０１１／０７６６９９）。
【０００３】
ピペリジン−４−カルボチオアミドを調製するための出発物質としての４−シアノピペリジンの調製は、一般に、ピペリジン−４−カルバミドから出発し、そして、さまざまな参照文献及び特許から知られている（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９５７，  ２２，  ９８４−９８６；  ＵＳ  ２００６／００８４８０８）。最初に、例えばオキシ塩化リン又は塩化チオニルを用いて、脱水することにより、対応する４−シアノピペリジン塩酸塩が生じ、これを、適切な塩基を用いて中和し、次いで、抽出した後、遊離アミン（４−シアノピペリジン）が得られる。
【０００４】
また、ピペリジン−４−チオアミドの調製は、硫化水素を添加して実施して、４−シアノピペリジンを生成させる。しかしながら、例えば、ＷＯ  ２００８／０１３６２２及びＷＯ  ２０１１／０７２２０７に記載され、並びに、他にも文献はあるがとりわけ、ＷＯ  ２０１１／１４６１８２、ＷＯ  ２００９／０９４４０７及びＵＳ  ２０１０／０２４０６１９にも記載されている、硫化水素を用いてピペリジン−４−カルボチオアミド誘導体を調製するための既知調製方法においては、全ての場合に、出発物質としてＮ−置換４−シアノピペリジンが必要とされるが、これには、付加的な合成段階が必要である。これらの調製方法におけるさらなる不利点は、化学量論的な塩基（例えば、ジエタノールアミン）を使用することが必要であること、溶媒としてＤＭＦを使用しなければならないこと、ドライアイス凝縮器が必要であること、又は、水性後処理（大量の廃液）をしなければならないことであるということが分かる。とりわけ、ＷＯ  ２０１１／０７２２０７、及び、「Ａｒｍｉａｎｓｋｉｉ  ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｉ  ｚｈｕｒｎａｌ  １９８３，  ３６，  ６１０−６１４」においては、代替え的な塩基（ジエチルアミン、ピリジン、及び、トリエチルアミン）が使用されている；この場合、該硫化水素は、その塩（硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウムなど）のうちの１種類の形態でも使用され得る。使用されるさらなる硫化水素源は、例えば、ＷＯ  ２０１３／１２７８０８の中で置換ピペリジン−４−カルボチオアミドの合成において記載されているように、さらに、硫化アンモニウム（これは、水溶液としてのみ安定である）であり得る。
【０００５】
ピペリジン−４−カルボチオアミドの文献に記載されている唯一の合成においては（以下のものを参照されたい：Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９５７，  ２２，  ９８４−９８６）、３０％メタノール性アンモニア溶液及び４−シアノピペリジンを最初に装入し、最後に、硫化水素を飽和に達するまで導入する。この調製方法も、上記で既に挙げられている不利点（例えば、塩基（アンモニア）の付加的な使用など）を示す。
【０００６】
４−シアノピペリジンから得られたピペリジン−４−チオアミドは、チアゾール誘導体の合成における使用などを包含する、さまざまな目的のために使用することが可能である。所謂ハンチチアゾール合成において、この目的のために、チオアミドを、例えば、クロロアセチル誘導体と反応させて、対応するチアゾールを生成させる。一部のチオアミド誘導体の場合、例えば、共反応体のうちの１種類がさらなる官能基として第１級アミン又は第２級アミン（その反応性は緩慢なプロトン化の結果として著しく低く、従って、それらは、当該チアゾール合成において望ましくない競合する副反応をもたらすことはない）を有している場合には、酸性反応条件を選択するのが有利であり得る。
【０００７】
従って、その後の硫化水素との反応に関して最初に得られる４−シアノピペリジン塩酸塩（ＩＩ）を中和する必要の無い、ピペリジン−４−カルボチオアミド塩酸塩（Ｉ）への直接的な経路を得ることは望ましい。その有利点は、いずれの場合にも中和操作に必要とされる化学量論的な量の塩基、及び、当該ピペリジン−４−カルボチオアミドを調製した後に対応する塩酸塩を再形成させるための付加的な化学量論的な量の塩化水素を不要にする点である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００８／０１３６２２号
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１１／０７２２０７号
【特許文献３】国際特許出願公開第２０１１／０７６６９９号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／００８４８０８号
【特許文献５】国際特許出願公開第２００８／０１３６２２号
【特許文献６】国際特許出願公開第２０１１／０７２２０７号
【特許文献７】国際特許出願公開第２０１１／１４６１８２号
【特許文献８】国際特許出願公開第２００９／０９４４０７号
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１０／０２４０６１９号
【特許文献１０】国際特許出願公開第２０１１／０７２２０７号
【特許文献１１】国際特許出願公開第２０１３／１２７８０８号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９５７，  ２２，  ９８４−９８６
【非特許文献２】Ａｒｍｉａｎｓｋｉｉ  ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｉ  ｚｈｕｒｎａｌ  １９８３，  ３６，  ６１０−６１４
【非特許文献３】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９５７，  ２２，  ９８４−９８６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記従来技術に鑑みて、本発明が対象とする問題は、上記で記載した不利点を有しておらず、従って、高い収率でピペリジン−４−カルボチオアミド塩酸塩（Ｉ）へと至るより直接的な経路を与える、調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記問題は、式（Ｉ）
【化１】
0006700292.tif 000002
【００１２】
で表されるピペリジン−４−カルボチオアミド塩酸塩を調製するための調製方法によって解決され、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化２】
0006700292.tif 000003
【００１３】
で表される４−シアノピペリジン塩酸塩を、触媒量の式（ＩＶ）
【化３】
0006700292.tif 000004
【００１４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アリール又はヘテロアリールである〕
で表される塩基又は触媒量のピリジン類（Ｖ）の群から選択されるヘテロ芳香族塩基、及び、溶媒の存在下で、硫化水素（ＩＩＩ）と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させることを特徴とする。
【００１５】
驚くべきことに、さまざまな溶媒の中で、触媒量の塩基を加えるだけで、式（Ｉ）で表されるピペリジン−４−カルボチオアミド塩酸塩を良好な収率及び高い純度で調製することが可能であり、このことは、本発明による調製方法が従来技術において記載されている調製方法の上記不利点を克服するということを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
調製方法に関する記載
スキーム１
【化４】
0006700292.tif 000005
【００１７】
ピペリジン−４−カルボチオアミド塩酸塩（Ｉ）は、適切な溶媒の中で、４−シアノピペリジン塩酸塩（ＩＩ）を硫化水素（ＩＩＩ）及び触媒量の塩基（ＩＶ）又は塩基（Ｖ）と反応させることによって調製される。
【００１８】
使用する塩基（ＩＶ）又は（Ｖ）の触媒量は、典型的には、いずれの場合にも使用するピペリジン−４−カルボチオアミド塩酸塩（Ｉ）の量に基づいて、０．１％〜２０％、好ましくは、１％〜５％である。
【００１９】
適切な溶媒は、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、脂肪族化合物及び芳香族化合物（例えば、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、水、又は、これら群の溶媒の混合物から選択される溶媒である。ここで、好ましいのは、アルコール類である：第１級アルコール、第２級アルコール、第３級アルコール。特に好ましいのは、１〜１０個の炭素原子を有するアルコールである。極めて特に好ましいのは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、シクロヘキサノール、シクロペンタノールである。ｎ−ブタノールが特に好ましい。さらに、メタノールも特に好ましい。さらに、エタノールも特に好ましい。さらに、イソプロパノールも特に好ましい。さらに、ｉ−ブタノールも特に好ましい。さらに、シクロヘキサノールも特に好ましい。さらに、シクロペンタノールも特に好ましい。
【００２０】
硫化水素（ＩＩＩ）は、反応容器の中にガス形態で導入し、その反応容器の内部圧力をモニターし、０〜１０ｂａｒ（相対圧力）の範囲内に調節する。使用する特定の溶媒の中のその溶解度に応じて、式（ＩＩ）で表される化合物に基づいて、典型的には、少なくとも当モル量又は過剰量（１．００〜１０当量、好ましくは、１．１〜５当量、さらに好ましくは、１．５〜３当量）の硫化水素（ＩＩＩ）を使用することが必要である。
【００２１】
本発明による反応のために使用される塩基は、式（ＩＶ）：Ｒ１Ｎ（Ｒ２）Ｒ３〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、以下のように定義される：水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、フェニル、ピリジル〕で表される塩基、又は、ピリジン類（Ｖ）の群から選択されるヘテロ芳香族塩基（例えば、ピコリン）であり得る。好ましい塩基は、トリエチルアミン、３−ピコリン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ｎ−ブチルアミンである。特に好ましい塩基は、トリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルアミンである。
【００２２】
本発明による調製方法は、典型的には、０℃〜２００℃で実施し、好ましくは、２０℃〜１００℃の範囲内で、さらに好ましくは、４０℃〜８０℃の範囲内で、実施する。
【００２３】
反応時間は、典型的には、３０分間〜４８時間であり、好ましくは、２〜２４時間である。
【００２４】
式（Ｉ）で表される化合物の後処理及び単離は、一般に、当該反応混合物を−２０℃〜２５℃の範囲内の温度まで冷却し、依然として存在している過剰な圧力を解放し、次いで、沈澱物を濾過し、その沈澱物をいずれの場合にも使用した溶媒で洗浄し、そして、乾燥させることによって、実施する。
【実施例】
【００２５】
ピペリジン−４−カルボチオアミド塩酸塩（Ｉ）の調製に関する実施例
５０ｍＬのエタノール、１５ｇの４−シアノピペリジン塩酸塩（１０２．２ｍｍｏｌ）及び０．５２ｇのトリエチルアミン（５．１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容高圧反応器の中で６０℃まで加熱する。次いで、その反応器に硫化水素を導入して、一定のゲージ圧力４ｂａｒとする。５時間経過した後は、それ以上の硫化水素は導入せず、その反応混合物を６０℃でさらに１２時間撹拌し、次いで、２０℃まで冷却する。過剰の硫化水素を塩素漂白スクラバーによって放出させ、次いで、その反応混合物をさらに１０℃まで冷却し、そして、当該反応器のガス空間に窒素を１５分間パージする。次いで、反応器の中に存在している固体をガラス製吸引フィルターを用いて吸引濾過し、少量のエタノール（２５ｍＬ）で再度洗浄し、吸引乾燥させる。減圧下、４０℃での乾燥が完了した後、１６．８ｇ（９２．９ｍｍｏｌ、理論値の９１％）の所望のピペリジン−４−カルボチオアミド塩酸塩（Ｉ）が純度９９％（１Ｈ  ＮＭＲ）で得られる。
【００２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ＝９．４９（１Ｈ，ｓ），９．３７（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｂｓ），３．４０（１Ｈ，ｂｓ），３．２８（２Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５０ＭＨｚ）δ＝２０９．８，４５．７，４２．５，２８．２ｐｐｍ。
【００２７】
代替え的な塩基を使用すること以外は同じ反応手順によって、下記収率が得られる：
【表１】
0006700292.tif 000006