(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
筒状容器と、
該筒状容器の長手方向に沿って前記筒状容器内に装填される中空糸膜束と、
前記筒状容器の両端部の内側で前記中空糸膜束の両端部を包埋し、当該中空糸膜束の両端部を前記筒状容器の両端部に固定するポッティング樹脂部と、
前記筒状容器内を流れる流体の出入口となるノズルを有しており、前記筒状容器の両端部にそれぞれ設けられるヘッダーと、
を備えた中空糸膜モジュールであって、
前記中空糸膜は膜厚方向の内側から外側に向けて孔径が拡大するグラジェント多孔質構造を有しており、
前記中空糸膜の開口端の全周にわたって、開口端面に対し１０度〜７０度の傾斜面が形成されており、
前記傾斜面は膜厚の外端全周から内側に向かって形成されている、
ことを特徴とする中空糸膜モジュール。
【請求項２】
筒状容器と、
該筒状容器の長手方向に沿って前記筒状容器内に装填される中空糸膜束と、
前記筒状容器の両端部の内側で前記中空糸膜束の両端部を包埋し、当該中空糸膜束の両端部を前記筒状容器の両端部に固定するポッティング樹脂部と、
前記筒状容器内を流れる流体の出入口となるノズルを有しており、前記筒状容器の両端部にそれぞれ設けられるヘッダーと、
を備えた中空糸膜モジュールであって、
前記中空糸膜は膜厚方向の内側から外側に向けて孔径が拡大するグラジェント多孔質構造を有しており、
前記中空糸膜の開口端の全周にわたって、前記中空糸膜モジュールの開口端部をスライスし、開口端部の外周円の半径の半分を半径とする同心円と、その外周の環状部分を９０度の角度で四分割した計５分割の各エリアの中から任意の３本ずつ、合計１５本の中空糸膜について測定した流入口の角度が開口端面に対し１０度〜７０度の傾斜面が形成されており、
前記傾斜面は膜厚の外端全周から内側に向かって形成されている、
ことを特徴とする中空糸膜モジュール。
【請求項３】
前記中空糸膜の開口端の全周にわたって、前記開口端面に対し１０度〜６５度の傾斜面が形成されている、請求項１または２に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項４】
前記中空糸膜の開口端の全周にわたって、前記開口端面に対し１０度〜５２．８度の傾斜面が形成されている、請求項１または２に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項５】
前記中空糸膜の開口端の全周にわたって、前記開口端面に対し２８．１度〜５２．８度の傾斜面が形成されている、請求項１または２に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項６】
前記中空糸膜の開口端の全周にわたって、前記開口端面に対し４０．５度〜５２．８度の傾斜面が形成されている、請求項１または２に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項７】
前記中空糸膜束の端面における、前記ポッティング樹脂部の端面の凹凸の高低差が１０μｍ以下であることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項８】
前記ヘッダーの内径の１／２を半径ａとしたとき、前記ヘッダーの中央部から前記筒状容器の軸線に直交する方向にａ／３離れた位置における前記ポッティング樹脂部の端面から前記ヘッダーの内面までの高さをｈ１、２ａ／３離れた位置における前記ポッティング樹脂部の端面から前記ヘッダーの内面までの高さをｈ２としたときに、０．９ｈ１≦ｈ２≦１．０ｈ１であることを特徴とする請求項７に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項９】
ｈ１≦２．５ｍｍであることを特徴とする請求項８に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項１０】
一方の前記ポッティング樹脂部の端面から他方の前記ポッティング樹脂部の端面までの長さを容器長Ｌ、前記筒状容器の容器内径をＤとしたときに、３．５≦Ｌ／Ｄ≦５．５となることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の中空糸膜モジュール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空糸膜型医療用具における中空糸膜モジュール及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液透析、血液濾過、血液濾過透析など、中空糸膜分離技術を利用した多くの血液浄化療法が考案されている。その中に、慢性腎不全患者に対する一般的な血液透析とは異なる、急性腎不全患者などに対して腎機能をサポートする持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）があり、近年では救命救急やＩＣＵ等でも広く施行されている。
【０００３】
ＣＲＲＴには、腎機能の代替を意図したｒｅｎａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎの側面と、サイトカインのような液性伝達物質の除去等を意図したｎｏｎ−ｒｅｎａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎの側面とがある。いずれも、急性腎不全などの重篤な患者が主な対象であり、血行動態への影響を考慮して、通常の血液透析よりも循環流量を低くした条件で長時間行われることが多い。例えば、通常の血液透析は流量２００ｍＬ／ｍｉｎで４時間施行されるのに対し、ＣＲＲＴでは流量１００ｍＬ／ｍｉｎで８時間から２４時間以上施行される。
【０００４】
血液浄化を行う中空糸膜モジュールは、筒状容器と、当該筒状容器の長手方向に沿って装填され、両端部が前記筒状容器の両端に固定されている中空糸膜束とを有している。また、中空糸膜モジュールは、前記中空糸膜束を、前記筒状容器の両端で包埋固定しているポッティング樹脂部を有している。また、中空糸膜モジュールは、前記中空糸膜の両端面に対向し、前記筒状容器の両端部に設けられており、それぞれ流体の出入口となるノズルを具備するヘッダーと、前記筒状容器の側面部に設けられており、流体の出入口となるポートとを有している。
【０００５】
血液浄化療法では、この中空糸膜モジュール内で血液凝固を起こさないようにしなければならない。血液凝固してしまうと中空糸膜モジュールの交換作業等により治療を一時中断しなくてはならず、また、それに伴い回路内に残留した血液を損失してしまうためである。従って、ＣＲＲＴのように対象患者の病態が重症であればあるほど、血液凝固を抑制することが重要となる。
【０００６】
血液凝固は、血小板等の血球成分の堆積や凝固反応の活性化などによって起こる。多くの場合、施行時には抗凝固薬が投与されるが、それでも中空糸膜等の血液適合性やモジュール内の血液滞留によって血液凝固が起きてしまう場合がある。
【０００７】
ＣＲＲＴのように低流量で血液を循環する場合、血流は特に停滞しやすいので注意する必要がある。中空糸膜モジュール内で血液滞留が起きやすい場所としては、ヘッダー内部空間および中空糸膜への流入部分が挙げられる。ヘッダーのノズル内からヘッダー内部空間へ急激に流路が拡大するために、ヘッダー内部空間にデッドスペースがあると、そこに血液が長く留まり凝固の原因となる。これに対し、ノズルの根本を絞るような形状のヘッダー（特許文献１参照）や、ヘッダーの内部空間が薄く偏平になるような形状のヘッダー（特許文献２参照）などが提案されている。
【０００８】
一方で、中空糸膜への流入部も滞留しやすい領域である。ヘッダー内のような大きな空間から中空糸膜の細い管路へ流入する領域では渦のような流れが形成されやすいため、そこが滞留領域となってしまうのである。
【０００９】
また、特許文献１、２のようなヘッダーでは、ヘッダー内部空間が薄い偏平形状であるために、ノズルから流入した血液は中空糸の開口に対して垂直方向に強く流れるようになる。そのため、流れの向きが９０度変化して中空糸膜へ流れ込むときに、中空糸に流入した直後の領域で滞留が起きやすくなる。
【００１０】
血液が中空糸膜へ流入するのを円滑におこなうために、中空糸膜の開口端に曲面あるいは傾斜面を構築する方法が開示されている。例えば、樹脂を被覆して形成する方法（特許文献３、４参照）や中空糸膜を溶融する方法（特許文献５、６、７、８参照）がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開平０９−１０８３３８号公報
【特許文献２】特許第２５５４９５８号公報
【特許文献３】特公平４−９４２３号公報
【特許文献４】特開昭５８−１７５５６７号公報
【特許文献５】特公昭５９−３２１４２号公報
【特許文献６】特開昭５８−１２６５５号公報
【特許文献７】特許第３０８４５２９号公報
【特許文献８】特開平７−２５５８３９号公報
【特許文献９】特許第４３１１０５１号
【特許文献１０】特開２００４−２９０６７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
特許文献３、４のように中空糸の開口端に樹脂を被覆させて流路を形成させる方法は、血液適合性が良好で、形状変化しにくい樹脂を選定する必要があり、また、製造工程において全中空糸に対して均一に被覆させることが難しく、現実的な方法ではない。この点では、特許文献５、６、７、８のように直接中空糸膜を溶融して、中空糸流入口を形状変化させることが簡便であり好ましい。
【００１３】
特許文献５、６、７、８ではポリアクリロニトリル中空糸膜やセルロース系中空糸膜等が例示されているが、これらは中空糸膜の内表面側も外表面側も孔径が小さいことが特徴的な膜である。このような中空糸膜では膜厚内部にポッティング樹脂が入り込まないので、加熱等により中空糸膜のみを溶融して中空糸流入口を形状変化させることが可能となる。
【００１４】
一方、ポリスルホン膜のような、膜厚の内表面側に緻密層を有し、孔径が内表面側から外表面に向かって大きくなるようなグラジェント構造をとる中空糸膜では、成型時にポッティング樹脂が膜厚内部へ入り込んでしまう。この場合、ポッティング樹脂があるがために、中空糸膜のみを溶融することが不可能となるため、加熱等を試みても傾斜が構築されないか、或いは傾斜に段差を生じてしまう。
グラジェント構造は、中空糸膜の溶質除去性能を向上させるためには必要な構造である。すなわち、溶質除去性能は中空糸膜の抵抗に影響されるものであるところ、内表面側の緻密層が実質的な溶質除去機能を担うグラジェント構造を持つ膜では、膜厚部分全体で溶質除去を行う膜に比べて抵抗が少なくなるため、高い溶質除去性能が発揮される。特に、ＣＲＲＴでは、サイトカイン等の分子量の比較的大きな物質の除去が求められることが多く、高い溶質除去性能が望まれていることから、上記の如きグラジェント構造を有する膜はその用に適している。
【００１５】
また、血液を円滑に中空糸膜内へ流入させるには、適切な角度の傾斜面あるいは曲面で流入させることが重要である。傾斜面が構築されていないか、或いは傾斜面が最適な角度で構築されても、傾斜面の長さが短いか、或いは傾斜面上に段差があると、血液滞留を防ぐ効果は不十分となってしまう。
【００１６】
上記の先行文献などでは中空糸膜端部の傾斜構造の最適な形状が求められたことはなかった。中空糸膜の開口端に構築する傾斜の角度は、浅すぎても深すぎても血液の滞留を防ぐ効果は不十分となってしまう。血液が高流量で流れる場合には、その流動性の高さから傾斜角度の影響は少ないが、低流量で流れる場合には血液が停滞しやすいために傾斜の角度が重要となる。
【００１７】
特許文献９、特許文献１０では、切断工程を経た後に生じる中空糸膜切断面におけるバリを無くす方法として中空糸膜端部を溶融することが提案されているが、上述したグラジェント構造を持つ中空糸膜のように成型時にポッティング樹脂が膜厚部分に入り込むタイプの中空糸膜に斜面構造を付与することは記載されていない。
【００１８】
本発明は、上記の従来技術が有する課題に鑑みてなされたものであり、孔径が内表面側から外表面に向かって大きくなるようなグラジェント構造を有している中空糸膜において、血液が低流量で流れる場合であっても血液がヘッダー内部空間から中空糸膜内へ流れ込む際の滞留の発生を抑え中空糸膜流入口における血球成分の付着を抑制することのできる中空糸膜モジュール及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、グラジェント構造を有する膜においても、ポッティング樹脂が膜厚へ入り込むことを防ぐことにより、中空糸膜の流入口に適切な傾斜面を構築することによって上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
【００２０】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）筒状容器と、
該筒状容器の長手方向に沿って前記筒状容器内に装填される中空糸膜束と、
前記筒状容器の両端部の内側で前記中空糸膜束の両端部を包埋し、当該中空糸膜束の両端部を前記筒状容器の両端部に固定するポッティング樹脂部と、
前記筒状容器内を流れる流体の出入口となるノズルを有しており、前記筒状容器の両端部にそれぞれ設けられるヘッダーと、
を備えた中空糸膜モジュールであって、
前記中空糸膜は膜厚方向の内側から外側に向けて孔径が拡大するグラジェント多孔質構造を有しており、
前記中空糸膜の開口端の全周にわたって、開口端面に対し１０度〜７０度の傾斜面が形成されており、
前記傾斜面は膜厚の外端全周から内側に向かって形成されている、
ことを特徴とする中空糸膜モジュール。
【００２１】
本発明によれば、グラジェント多孔質構造である中空糸膜の端部形状を最適化することで、血液はヘッダー内部空間から中空糸膜へ淀みなく流れ込むようになるため、血球成分の堆積や凝固反応の活性化などの血液凝固に繋がる現象を抑制することができる。更に、流入口が広がり流れの抵抗が軽減するため、血液細胞の損傷も抑制することができる。
【００２２】
（２）上記（１）の中空糸膜モジュールにおいて、前記中空糸膜束の端面における、前記ポッティング樹脂部の端面の凹凸の高低差が１０μｍ以下であることが好ましい。この中空糸膜モジュールでは、血球成分の堆積、損傷の発生を抑えやすく、また、血流の乱れの発生を抑えて血液を中空糸膜内へ円滑に流入させ血液凝固を抑えやすい。
【００２３】
（３）上記（２）の中空糸膜モジュールにおいて、前記ヘッダーの内径の１／２を半径ａとしたとき、前記ヘッダーの中央部から前記筒状容器の軸線に直交する方向にａ／３離れた位置における前記ポッティング樹脂部の端面から前記ヘッダーの内面までの高さをｈ１、２ａ／３離れた位置における前記ポッティング樹脂部の端面から前記ヘッダーの内面までの高さをｈ２としたときに、０．９ｈ１≦ｈ２≦１．０ｈ１であることが好ましい。また本発明によれば、ヘッダー内空間が扁平状のヘッダーを併用することで、ヘッダー内での血液の滞留抑制効果と、中空糸膜への流入部分での血液の滞留抑制効果の両立が可能となる。
【００２４】
（４）上記（３）の中空糸膜モジュールにおいて、ｈ１≦２．５ｍｍであることが好ましい。このような空間にすることで、低流量で血液が流れても滞留を起こすようなデッドスペースを無くすことができる。
【００２５】
（５）上記（１）の中空糸膜モジュールにおいて、一方の前記ポッティング樹脂部の端面から他方の前記ポッティング樹脂部の端面までの長さを容器長Ｌ、前記筒状容器の容器内径をＤとしたときに、３．５≦Ｌ／Ｄ≦５．５となることが好ましい。
【００２６】
本発明に係る中空糸膜モジュールの製造方法は以下のとおりである。
（６）  中空糸膜モジュールの製造方法において、
中空糸膜束の端部の少なくとも一部にシーリング剤を含ませ、
筒状容器の両端部の内側で前記中空糸膜束の両端部をポッティング樹脂によって包埋して当該中空糸膜束の両端部を前記筒状容器の両端部に固定し、
余分なポッティング樹脂を切断除去して前記中空糸膜の端面を開口させ、
前記中空糸膜の束を加熱して該中空糸膜の束の一部を溶融させ、前記中空糸膜の端面に傾斜面を構築する
ことを特徴とする中空糸膜モジュールの製造方法。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によれば、血液が低流量で流れる場合であっても血液がヘッダー内部空間から中空糸膜内へ流れ込む際の滞留の発生を抑え中空糸膜流入口における血球成分の付着を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】中空糸膜モジュールの構造を示す模式図である。
【図２】中空糸膜モジュールにおけるヘッダー部位を拡大した模式図である。
【図３】（ａ）は本発明における中空糸膜端部の傾斜構造を示す模式図、（ｂ）は本発明における中空糸膜端部の傾斜角度を示す模式図、（ｃ）は一般的な中空糸膜端部の構造を示す模式図である。
【図４】溶血率を評価するために用いたヘッダーカラムの模式図である。
【図５】本発明の実施例において、中空糸膜の開口端面の観察エリアの概略を示す図である。
【図６】各実施例および比較例の測定結果を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しながら詳細に説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明を限定するものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施できる。
【００３０】
〔１．中空糸膜の製作方法〕
本実施形態の中空糸膜３の形状、寸法、分画特性は、特に限定されるものではなく、使用目的に照らして適切に選択することができる。
【００３１】
中空糸膜３の素材は特に限定されるものではないが、ポリスルホン（以下、「ＰＳｆ」と記載する場合がある。）、ポリエーテルスルホン等のポリスルホン系ポリマーに、ポリビニルピロリドン等の親水化剤を含ませた多孔質中空糸膜は、用途に応じた分画性の制御に適し、また、血液適合性の最適化も行いやすいため、血液浄化用の中空糸膜として広く用いられている。中空糸膜３は、グリセリンやポリエチレングリコール等の第二の親水化剤や、その他添加剤、表面改質剤等をさらに含んでいてもよい。
【００３２】
ポリスルホン系ポリマーとは、式（１）に示される繰り返し単位を持つポリマーであるビスフェノール型ポリスルホンや、式（２）に示される繰り返し単位を持つポリマーであるポリエーテルスルホンの総称であり、中空糸膜の素材として広く用いられている。
（−Φ−ＳＯ２−Φ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Φ−Ｏ−）ｎ    （１）
（−Φ−ＳＯ２−Φ−Ｏ−）ｎ                            （２）
ここで、Φはベンゼン環を、ｎはポリマーの繰り返しを表す。
【００３３】
ポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰ）とは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、親水化剤や孔形成剤として中空糸膜の素材として広く用いられている。
【００３４】
中空糸膜３を製造する工程においては、以下に限定されないが、例えば、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、紡糸口金のオリフィスから製膜原液を、該製膜原液を凝固させるための中空内液と同時に、チューブから空中に吐出させる。
【００３５】
製膜原液は、ポリスルホン系ポリマーとＰＶＰを共通溶媒に溶解することによって調整することができる。
共通溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、あるいは上記２種以上の混合液からなる溶媒が挙げられる。
製膜原液には水などの添加物を加えてもよいが、水分は製膜原液の安定性を損なう傾向があるため、出来るだけ添加しないことが好ましい。
【００３６】
中空内液は水、または水を主体とした凝固液が使用でき、一般的には製膜原液に使った溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。この際、原液吐出量と中空内液吐出量を調整することにより中空糸膜３の内径と膜厚を所望の値に調整することができる。
【００３７】
紡糸口金から中空内液とともに吐出された製膜原液は、エアーギャップ部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入し、一定時間浸漬して凝固を完了させる。いわゆる乾湿式紡糸法である。エアーギャップ部とは、紡糸口金と凝固浴との間の空間を意味する。
製膜原液は、紡糸口金から同時に吐出された中空内液中の貧溶媒成分によって、内表面側から凝固が開始し、エアーギャップ部を走行中にその凝固が膜の外表面側に向かって進行する。中空内液から供給される貧溶媒は、主に拡散によって製膜原液中に浸透し中空糸膜の構造を形成させていくが、外表面側に行くに従って貧溶媒の濃度は希薄になっていく。従って、膜厚の内側から外側に向けて孔径が拡大するグラジェント多孔質構造の中空糸膜となる。
【００３８】
次いで、洗浄し、さらにグリセリンまたはポリエチレングリコール水溶液等の孔径保持剤を付着させ、乾燥処理を行うことで、中空糸膜３を得ることができる。孔径保持剤を用いなくとも中空糸膜３を得ることができるが、乾燥処理等での孔径の変化を制御しやすくなるため用いることが好ましい。
【００３９】
〔２．中空糸膜モジュールの製作方法〕
図１に中空糸膜モジュール１の構造を示す模式図、図２に中空糸膜モジュール１におけるヘッダー７の部位を拡大した模式図を示す。なお、図１，２においては、便宜的に、断面に現れる部分のみを線図に表している。
図１に示されるように、本実施形態に係る中空糸膜モジュール１は、略円筒状の筒状容器２と、筒状容器２の長手方向に沿って装填され、両端部４ａが筒状容器２の両端部２ａの内側に固定されている中空糸膜３の束（以下「中空糸膜束」という）４と、筒状容器２の両端部２ａの内側で中空糸膜束４の両端部４ａを包囲すると共に、中空糸膜束４の両端部４ａが埋設されて固定されたポッティング樹脂部５と、を備えている。また、筒状容器２の側部２ｂには、流体の出入口となるポート６が設けられており、筒状容器２の両端部２ａの外側には、それぞれヘッダー７が取り付けられている。
【００４０】
同一の寸法を有する中空糸から構成される該中空糸膜モジュール１においては、中空糸膜３の内表面の総面積が同一あっても、該モジュールの太さがより太く、該モジュールの長手方向の長さがより短い方が、流体の線速度が抑制されるため、圧力損失が低く抑えられる。この観点から、モジュール全長（あるいは容器長ということもでき、これは、すなわち、一方のポッティング樹脂部５の端面から他方のポッティング樹脂部５の端面までの長さをいう）をＬ、容器内径をＤ（図２参照）としたときに、３．５≦Ｌ／Ｄ≦５．５となることが好ましい。
【００４１】
図１、及び図２に示されるように、ヘッダー７は、中空糸膜３の一方（例えば、図１で示す上方）の端面３ａに対向するように配置された円形のキャップ状部材である。ヘッダー７は、筒状容器２の片側端部２ａの開口を覆う略円形のカバー部７ａと、カバー部７ａの周縁に沿って円筒状に設けられ、筒状容器２の端部２ａに外接して筒状容器２に固定される固定部７ｂと、を備えている。
【００４２】
カバー部７ａの中央部（ヘッダー７の中央部）には、液体の出入口となるノズル８が設けられている。一般的な場合、ノズル８は筒状容器２の軸線Ｃ（図２参照）に沿って延在する。また、ポッティング樹脂部５のカバー部７ａ側の端面とカバー部７ａの周縁との間には、気密性を確保するための環状のシール材９が挟持されていてもよい。なお、ポート６、ヘッダー７に被されているキャップを符号１２で示している（図１参照）。
【００４３】
該ヘッダー７内に形成される内部空間（すなわち、ヘッダー７と中空糸膜３の端面３ａとの間に形成される空間であり、図２において符号Ｓで示す）における、ヘッダー７の内径の１／２を半径ａとする。この半径ａは、ヘッダー７の筒状容器２側の半径であり、より具体的には、内部空間Ｓにおいてカバー部７ａの内面がポッティング樹脂部５のウレタン面に近接する部位の内径の１／２である。また、ヘッダー７の中央部（筒状容器２の軸線Ｃが通る位置）から筒状容器２の軸線Ｃに直交する方向にａ／３離れた位置でのヘッダー７の高さ（すなわち、ポッティング樹脂部５の端面（表面）から、ヘッダー７の内面７ｃまでの鉛直方向距離のこと）をｈ１、２ａ／３離れた位置でのヘッダー７の高さをｈ２としたときに、０．９ｈ１≦ｈ２≦１．０ｈ１となるような扁平構造であることが好ましく、ｈ１＝ｈ２であればより好ましい。また、該ヘッダー７の内部空間Ｓの高さｈが２．５ｍｍ以下であることが好ましく、２．０ｍｍ以下であればより好ましい。このような空間にすることで、低流量で血液が流れても滞留を起こすようなデッドスペースを無くすことができる。
【００４４】
中空糸膜束４は、筒状容器２の長手方向に沿って装填され、両端部４ａがポッティング樹脂部５を介して筒状容器２の両端部２ａに固定されている。
【００４５】
中空糸膜束４を筒状容器２の両端部２ａに固定するには、例えば、中空糸膜束４を筒状容器２へ挿入し、中空糸膜束４の両端部４ａに、ポッティング樹脂を注入して、筒状容器２の長手方向中心を軸として遠心回転させることにより、中空糸膜束４の両端部４ａにポッティング層（ポッティング樹脂部５）を形成して両端をシールすることにより、固定できる。ポッティング樹脂の材質としては、ポリウレタン樹脂、エポキシ樹脂、シリコン樹脂などが挙げられるが、特にこれらに限定するものではない。
【００４６】
その後、余分なポッティング樹脂を切断除去して、中空糸膜３の端面３ａを開口させる。中空糸膜束４の端面４ｂにおいてポッティング樹脂部５の表面（切断面からなる端面）が平滑となるように切断することが好ましく、ポッティング樹脂部５の端面（表面）の凹凸の高低差（後に測定方法を述べる）は、血球成分の堆積、損傷の発生を抑える観点から、また、血流の乱れの発生を抑えて血液を中空糸膜３内へ円滑に流入させ血液凝固を抑える観点から、１０μｍ以下であることが好ましい。
【００４７】
〔３．中空糸膜流入口の傾斜構造の構築方法〕
中空糸膜３はグラジェント構造のため外表面の孔径は比較的大きなものになっている。そのため、ポッティング工程において、ポッティング樹脂が膜厚に少なからず入り込んでしまう。とくに、中空糸外表面の開孔率が２０％以上になるとポッティング樹脂が入り込みやすくなる。ポッティング樹脂が入り込んでしまうと、中空糸膜３への流体の流入口である端面３ａに傾斜面１０を構築するのが困難になる。あるいは、傾斜面１０が膜厚の一部分にしか形成できない。一方で、ポッティング樹脂が膜厚に入り込むことにより、ポッティング樹脂と中空糸膜３との接着強度が増す。
【００４８】
そこで、中空糸膜束４を筒状容器２へ挿入する前に、中空糸膜束４の端部４ａの少なくとも一部に一時的にシーリング剤を含ませると、中空糸膜３の端面３ａの開口部分だけポッティング樹脂が膜厚へ入り込むことを防ぎ、端面３ａに均一な、テーパー状（あるいは漏斗状、ラッパ状、すり鉢状）の傾斜面１０を安定して製造することが可能になる。一方、該開口部分以外はポッティング樹脂が膜厚へ入り込むため、ポッティング樹脂と中空糸膜３との接着強度は維持できる。なお、テーパー状の傾斜面１０は、中空糸膜３の両方の端面３ａに形成されていることが好ましいが、少なくとも、片方（流体の入口側）の端面３ａに形成されていれば、後述するように流体の流れを向上させる（血液滞留を抑制する）ことが可能となる。
【００４９】
中空糸膜束４の端部４ａの必要な部分にだけシーリング剤を含ませることは、毛細管現象を利用し、中空糸膜束４の端部４ａをシーリング剤に浸漬させる時間をコントロールすることで可能となる。この方法では、浸漬されるすべての中空糸膜３の膜厚の空隙部分に確実にシーリング剤を含ませることができるため、すべての中空糸膜３において膜厚の外端から傾斜面１０を構築することが可能である。
【００５０】
中空糸膜束４に含まれる中空糸膜３の形態には限定がなく、ストレート糸、ウェーブ糸、またはその混合でもよく、中空糸膜束４にはスペーサーヤーンが含まれていてもよい。また、中空糸膜３にはポリエチレングリコールやビタミン剤等の付加剤がコーティングされていてもよい。
【００５１】
シーリング剤は、不揮発性で、孔内に留まれる程度の粘性があり、中空糸を溶かさないものであればよい。例えばポリビニルピロリドン、グリセリンあるいはポリエチレングリコールの水溶液などは、上記条件を満たすほか、従来から中空糸膜モジュール１の構成成分となっていることもあり好適であるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
傾斜面１０は、加熱による中空糸膜３の一部溶融によって構築できる。加熱の手段としては、ヒーター等の熱源、光照射などが挙げられる。このとき、長手方向側から加熱しながら中空糸膜モジュール１を筒状容器２の軸線Ｃを中心に当該筒状容器２ごと回転させると、仮に熱源自体に温度ムラがあったとしても、数千〜数万の中空糸膜３を径方向にも周方向にも均一に加熱することが可能になる。
傾斜面１０の傾斜角度αは、図３ｂに示すように、中空糸膜３の縦断面において、膜厚の外端３ｅともう一方の外端３ｅとを結ぶ直線と傾斜面１０とからなる角度を示すものとする。別言すれば、傾斜面１０の傾斜角度αは、傾斜面１０が形成される前の中空糸膜３の端面３ａを０度とおいた場合の当該端面３ａに対する斜度を示す。
【００５３】
傾斜角度αは、１０度未満あるいは７０度を超える場合、血液がヘッダー７の内部空間Ｓから中空糸膜３に流入する際に中空糸膜流入口における血液の滞留が起こる可能性があり、血球成分の付着を十分には抑制できない場合があるため、１０度〜７０度の範囲内にあることが好ましい。血球成分の付着抑制効果をさらに向上させるには、該傾斜角度αは１５度〜６５度であればより好ましい。
【００５４】
中空糸膜３に傾斜面１０を形成した後、ノズル８を有するヘッダー７を取り付け、滅菌することにより、中空糸膜束４が筒状容器２に充填された中空糸膜モジュール１が製造できる。中空糸膜モジュール１に抗酸化剤等の水溶液が充填されていても構わない。
【００５５】
ヘッダー７の内部空間Ｓは、血液が滞留するデッドスペースを極力少なくすることが望ましい。ノズル８から流入した血液を無駄なく中空糸膜３に分配させるためには、ヘッダー７の内部空間Ｓを偏平な形状にする必要がある。すなわち、ヘッダー７の高さ（ｈ）は、カバー部７ａの全範囲において略同一の高さであることが好ましい。さらに、その値が２．５ｍｍ以下であればより好ましい。ここで、ヘッダー７の高さ（ｈ）を、筒状容器２の両端部２ａにヘッダー７を装着した状態において、ポッティング樹脂部５の端面からカバー部７ａの内面７ｃ（ヘッダー７の天井面）までの距離とした。
【００５６】
筒状容器２とヘッダー７の材質としては、例えば、ポリプロピレン樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリメチルメタクリレート樹脂、ポリエチレンテレフタレート樹脂、ナイロン６樹脂、ポリスルホン樹脂、ポリアクリロニトリル樹脂、ポリカーボネート樹脂、ＡＢＳ樹脂、スチレン・ブタジエン共重合体樹脂などが挙げられる。
【００５７】
特に、ポリプロピレン樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリアクリロニトリル樹脂、スチレン・ブタジエン共重合体樹脂は、樹脂コストが安価であり、医療用部材の分野での汎用性が高く、高い安全性が確認されているので好ましく、スチレン・ブタジエン共重合体樹脂が特に好ましいが、特にこれらに限定するものではない。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例及び比較例により本実施形態をさらに詳細に説明するが、本実施形態は、以下の実施例に限定されるものではない。
【００５９】
（実施例１）
ＰＳｆ（ソルベイ社製）１９重量部、ＰＶＰ（日本触媒社製、Ｋ−９０）７重量部、ＤＭＡｃ（三菱ガス化学社製）７４重量部からなる製膜原液を調整した。中空内液にはＤＭＡｃ６０重量％水溶液を用いた。製造原液と中空内液を紡糸口金から吐出させ、フードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。水洗、２０％濃度のグリセリン（日本薬局方）水溶液の塗布、乾燥をおこなって、血液処理膜を得た。得られた中空糸膜３の内径は２１０〜２４０μｍ、膜厚は２０〜７５μｍであった。
【００６０】
中空糸膜９１００本を束にして、束端部片側１０ｍｍを８５％濃度のグリセリン（日本薬局方）に５秒間浸漬させた。その後、毛細管現象によりグリセリンを中空糸膜３に含浸させるため２０時間静置した。このとき、中空糸膜束４の端部４ａにおいて、グリセリンは中空糸膜重量に対して３７０％含まれていた。その後、容器長（Ｌ）が１７０ｍｍで容器内径（Ｄ）が３９ｍｍの筒状容器２に中空糸膜束４を挿入して、ポリウレタン樹脂を用いてポッティング加工した後、余分なポリウレタン樹脂を切断して中空糸膜３を開口させた。
【００６１】
該ウレタン面を７００度の熱源に５秒間接近させ、中空糸膜３の端部に傾斜面１０を構築した。その後、筒状容器２にヘッダー７を装着し、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を含む抗酸化剤を充填し、γ線によって滅菌することで、中空糸膜モジュール１を得た。ヘッダー７装着後のヘッダー内空間の高さはｈ１＝ｈ２＝１．８ｍｍであった。
【００６２】
〔傾斜構造の観察〕
中空糸膜３の膜厚の外端全周から内側に向かって傾斜面１０が構築されているか否かを評価するため、中空糸膜モジュール１の中空糸膜束４の開口端部をスライスし、走査型電子顕微鏡（日立、Ｓ−３０００Ｎ）で１５０倍の視野で、真上からではなく、斜め上から観察した。
該開口端面を、開口端面の半径の半分の半径となる同心円と、その外周部を９０度の角度で四分割した計５分割の各エリアにおいて、様子を観察した（図５参照）。
【００６３】
〔傾斜角度の測定〕
傾斜面１０の傾斜角度αは、レーザー顕微鏡（ＫＥＹＥＮＣＥ、ＶＫ−８５００）によって測定した。傾斜状態の観察方法と同様に、中空糸膜モジュール１の中空糸膜束４の開口端部をスライスし、開口端部の外周円の半径の半分を半径とする同心円（図５参照）と、その外周の環状部分を９０度の角度で四分割した計５分割の各エリアの中から任意の３本ずつ、合計１５本の中空糸膜３について、流入口の傾斜角度αを測定した。なお、傾斜角度αの算出は、画像処理、演算等を実施する公知の解析ソフトを利用して行うことができる。
中空糸膜３の膜厚外端から傾斜が構築されていることを確認し、膜厚の内周面上の１点と、そこから膜厚外端までの形状を測定することで傾斜角度αを算出した。
【００６４】
〔開口端面におけるポッティング樹脂部の端面の凹凸の高低差測定〕
レーザー顕微鏡（ＫＥＹＥＮＣＥ、ＶＫ−９７００）を用いて、中空糸膜束４の開口端部における、中空糸膜３を含まないポッティング樹脂のみのエリア内の最大隆起高さを測定した。ポッティング樹脂部５の端面に隆起が観察された場合は、そこを含む２５０μｍ四方のエリアにおける最大隆起高さを測定値とし、隆起が観察されなかった場合には、特に指定なく２５０μｍ四方のエリアを抽出して、そのエリアにおける最大高さを測定値とした。
【００６５】
〔血球付着数の測定〕
中空糸膜３への流入における血球成分の堆積を評価するため、中空糸膜３の傾斜部位（すなわち傾斜面１０）における血球成分の付着数を測定した。
【００６６】
ヘパリンを２０００Ｕ／Ｌとなるように添加した健常人ドナー血液９０ｍＬを、中空糸膜モジュール１に対して流速１００ｍＬ／ｍｉｎで４時間循環させた。その後、生理食塩水で中空糸膜モジュール１内を置換、洗浄し、中空糸内に残存した血球細胞をグルタルアルデヒドにて固定した。細胞固定後の中空糸膜モジュール１を蒸留水で洗浄した後、該モジュールを解体して中空糸とポッティング樹脂からなる中空糸膜流入口部分を切出し、凍結乾燥処理を行った。
【００６７】
凍結乾燥後の該中空糸膜流入口部分から、中空糸膜開口部の縦断面が観察できるように切断して観察用サンプルを作製し、走査型電子顕微鏡（日立，Ｓ−３０００Ｎ）で３００倍の視野で、中空糸の流入部の端部から中空糸長軸方向に２００μｍのエリアの血球数を測定した。
【００６８】
中空糸膜束の開口端部の中心部と外周部の四方４ヵ所の各エリアにおいて１本ずつ、合計５本の中空糸膜を抽出し、観察対象とした。
【００６９】
〔溶血率の測定〕
中空糸膜への流入における血球成分の損傷を評価するため、赤血球の溶血率を測定した。
【００７０】
中空糸膜モジュール１からポッティング樹脂部５と、ポッティング樹脂部５に埋設された中空糸膜束４の端部４ａとからなる部分を切り取り、切り取った部分の両側からヘッダー７のカバー部７ａを環状のシール材９を挟んで押し当てて固定し、ヘッダーカラム１１を製作した（図４参照）。
【００７１】
ＣＰＤを添加した牛血液（ヘマトクリット値：５０％）から遠心分離（３５００ｒｐｍ、２０分）によって血球成分と血漿を分離した後、血漿とバフィーコートを除去した。得られた血球成分に対して同容量の生理食塩水を加え、再び遠心分離（３５００ｒｐｍ、２０分）によって血球成分を分離した後、上清を除去し、赤血球濃厚液を得た。
【００７２】
得られた赤血球濃厚液を空の血液バッグ（容量：２００ｍＬ）に移し入れ、もう一つの同容量の空の血液バッグと、回路およびヘッダーカラム１１を介して接続した。こうして得た閉鎖回路において、落差を利用して赤血球濃厚液をヘッダーカラム１１に潅流させる操作を往復で合計５０回繰り返した。
【００７３】
潅流後の赤血球濃厚液を回収し、遠心分離（３５００ｒｐｍ、２０分）後の上清の、波長５７６ｎｍにおける吸光度を測定した。
【００７４】
以上により得られた測定結果を、他の実施例及び比較例の測定結果と合わせて、図６の表に示す。
【００７５】
（実施例２）
ポリウレタン樹脂の切断面を７１０度の熱源に５秒間接近させたこと以外は、実施例１と同様の製造方法・測定方法を実施した。
【００７６】
（実施例３）
ポリウレタン樹脂の切断面を７２５度の熱源に６秒間接近させたこと以外は、実施例１と同様の製造方法・測定方法を実施した。
【００７７】
（実施例４）
ヘッダー内高さがｈ１＝ｈ２＝４．２ｍｍであるヘッダーを装着したこと以外は、実施例１と同様の製造方法・測定方法を実施した。
【００７８】
（実施例５）
中空糸本数６３００本、容器長（Ｌ）が１７０ｍｍで容器内径（Ｄ）が３２ｍｍの筒状容器２を使用したこと以外は、実施例１と同様の製造方法・測定方法を実施した。
【００７９】
（実施例６）
中空糸本数１１７００本、容器長（Ｌ）が１７０ｍｍで容器内径（Ｄ）が４４ｍｍの筒状容器２を使用したこと以外は、実施例１と同様の製造方法・測定方法を実施した。
【００８０】
（比較例１）
中空糸膜束を筒状容器に挿入する前に、中空糸膜束の端部をグリセリン水溶液へ浸漬させなかったこと以外は、実施例１と同様の製造方法を実施した。得られた中空糸膜の内径は２１０〜２４０μｍ、膜厚は２０〜７５μｍであり、中空糸膜束の端部におけるグリセリンの含有率は７５％であった。また、ヘッダー内高さはｈ１＝ｈ２＝１．８ｍｍであった。得られた中空糸膜モジュール１について、実施例１と同様の測定方法を実施した。
【００８１】
（比較例２）
ＰＳｆ（ソルベイ社製）１９重量部、ＰＶＰ（日本触媒社製、Ｋ−９０）７重量部、ＤＭＡｃ（三菱ガス化学社製）７４重量部からなる製膜原液を調整した。中空内液にはＤＭＡｃ６０重量％水溶液を用いた。製造原液と中空内液を紡糸口金から吐出させ、フードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。水洗、７２％濃度のグリセリン（日本薬局方）水溶液の塗布、乾燥をおこなって、血液処理膜を得た。得られた中空糸膜の内径は２１０〜２４０μｍ、膜厚は２０〜７５μｍであった。また、中空糸膜束の端部において、グリセリンは中空糸膜重量に対して２００％含まれていた。
【００８２】
中空糸膜９１００本を束にして、筒状容器に挿入して、ポリウレタン樹脂を用いてポッティング加工した後、余分なポリウレタン樹脂を切断して中空糸膜を開口させた。該ウレタン面を７２０度の熱源に５秒間接近させ、中空糸膜の端部に傾斜面を構築した。その後、ヘッダーを装着し、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を含む抗酸化剤を充填し、γ線によって滅菌することで、中空糸膜モジュールを得た。ヘッダー装着後のヘッダー内空間の高さはｈ１＝ｈ２＝１．８ｍｍであった。
【００８３】
（比較例３）
ポリウレタン樹脂の切断面を７４０度の熱源に６秒間接近させたこと以外は、実施例１と同様の製造方法・測定方法を実施した。
【００８４】
表（図６参照）に示すように、中空糸膜束の端部に十分グリセリンを含ませた中空糸膜は、膜厚へのポッティング樹脂の入り込みを防げたため、中空糸膜厚の外端より内側へ向かって傾斜が構築されていた。
その結果、適度な角度を付与された傾斜部位における血球の付着数は大きく減少され、血液が滞留なく中空糸膜へ円滑に流れ込むことから、血液凝固を抑制できることが示された。また、ウレタン面が平滑であるため、ウレタン部位における血球成分の付着も少ないことも示された。
更に、傾斜構造の構築によって溶血率も低減することができていることからも、血球成分の損傷およびそれに伴う血液凝固を抑制できることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００８５】
本発明の中空糸膜モジュールは、ＣＲＲＴのように低流量で血液を循環する血液浄化療法に用いられる際の、施行中の血液凝固のリスクが低く、長時間安定して治療に用いることができる。
【符号の説明】
【００８６】
１  中空糸膜モジュール
２  筒状容器
２ａ  筒状容器の端部
２ｂ  筒状容器の側部
３  中空糸膜
３ａ  中空糸膜の端面
３ｅ  外端
４  中空糸膜束
４ａ  中空糸膜束の端部
４ｂ  中空糸膜束の端面
５  ポッティング樹脂部
６  ポート
７  ヘッダー
７ａ  カバー部
７ｂ  固定部
７ｃ  ヘッダーの内面
８  ノズル
９  シール材
１０  傾斜面
１１  ヘッダーカラム
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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