(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ：
【化１】
0006727216.tif 000199
（式中、
Ｙが、結合、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨＯＨ、およびＣＨ２から選択され、
Ｚが、結合、ＮＲ４ｂ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、
ｍが、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｎが、０、１、２、および３から選択され、
Ｒ１およびＲ２が、アルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからそれぞれ独立して選択され、かつＲ１およびＲ２が、それらが付加する原子と一緒に、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５が、いずれも０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよいアリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ６ａが、ヘテロアリール、シアノ、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
それぞれのＲ６が、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、アルコキシアリール、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＨＲ７、およびＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、および
Ｒ７およびＲ８が、水素、アリール、および低級アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８が、一緒になって、低級アルキルと任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成してもよい）
の化合物またはその塩、多形体もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＺがＮＲ４ｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４ｂがメチルおよび水素から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４ｂが水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８に関して記載されるアルキルが、単独でかまたは別の非環式置換基の指定される一部としてかに関わらず、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０であり、ＹがＣＨ２であり、かつｎが０、１、および２から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、アルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、およびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、かつＲ１およびＲ２が、それらが付加する原子と一緒に、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が付加されている原子と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される前記窒素含有ヘテロシクロアルキル環が３〜８個の原子を含有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記窒素含有ヘテロシクロアルキルが、アルキル、ハロゲン、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、シアノ、スピロ−ヘテロシクロアルキル、およびオキソから選択される０〜３個のＲ６基と任意選択で置換される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化２】
0006727216.tif 000200
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
前記窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化３】
0006727216.tif 000201
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化４】
0006727216.tif 000202
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
それぞれのＲ６ａが、シアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化５】
0006727216.tif 000203
から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよいフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、
【化６】
0006727216.tif 000204
（式中、Ｒ６ｂがハロゲン、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される）
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６ｂがフルオロ、メトキシ、およびヒドロキシから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６ｂがフルオロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｖ：
【化７】
0006727216.tif 000205
（式中、
Ｒ１およびＲ２が、アルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからそれぞれ独立して選択され、かつＲ１およびＲ２が、それらが付加する原子と一緒に、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４ａが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ６ａが、ヘテロアリール、シアノ、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
それぞれのＲ６およびＲ６ｂが、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、アルコキシアリール、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＨＲ７、およびＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、および
Ｒ７およびＲ８が、水素、アリール、および低級アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８が、一緒になって、低級アルキルと任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成してもよい）
の、請求項１に記載の化合物またはその塩、多形体もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ４ｂがメチルおよび水素から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４ｂが水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
それぞれのＲ６ａが、シアノ、
【化８】
0006727216.tif 000206
から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ２が、アルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、およびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、かつＲ１およびＲ２が、それらが付加する原子と一緒に、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ２が付加されている原子と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキル環が３〜８個の原子を含有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化９】
0006727216.tif 000207
から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１０】
0006727216.tif 000208
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１１】
0006727216.tif 000209
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６ｂがフルオロ、メトキシ、およびヒドロキシから選択される、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６ｂがフルオロである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
以下からなる群：
0006727216.tif 000210
, 
0006727216.tif 000211
,
0006727216.tif 000212
, 
0006727216.tif 000213
, 
0006727216.tif 000214
,
0006727216.tif 000215
,
0006727216.tif 000216
,
0006727216.tif 000217
, 
0006727216.tif 000218
,
0006727216.tif 000219
,
0006727216.tif 000220
,
0006727216.tif 000221
,
0006727216.tif 000222
,
0006727216.tif 000223
,
0006727216.tif 000224
,
0006727216.tif 000225
,
0006727216.tif 000226
,
0006727216.tif 000227
,
0006727216.tif 000228
,
0006727216.tif 000229
,
0006727216.tif 000230
,
0006727216.tif 000231
,
0006727216.tif 000232
,
0006727216.tif 000233
,
0006727216.tif 000234
,
0006727216.tif 000235
,
0006727216.tif 000236
,
0006727216.tif 000237
,
0006727216.tif 000238
,
0006727216.tif 000239
,
0006727216.tif 000240
,
0006727216.tif 000241
,
0006727216.tif 000242
,
0006727216.tif 000243
,
0006727216.tif 000244
,
0006727216.tif 000245
,
0006727216.tif 000246
,
0006727216.tif 000247
,
0006727216.tif 000248
,
0006727216.tif 000249
,
0006727216.tif 000250
,
0006727216.tif 000251
,
0006727216.tif 000252
,
0006727216.tif 000253
,
0006727216.tif 000254
,
0006727216.tif 000255
,
0006727216.tif 000256
,
0006727216.tif 000257
,
0006727216.tif 000258
,
0006727216.tif 000259
,
0006727216.tif 000260
,
0006727216.tif 000261
,
0006727216.tif 000262
,
0006727216.tif 000263
,
0006727216.tif 000264
,
0006727216.tif 000265
,
0006727216.tif 000266
,
0006727216.tif 000267
,
0006727216.tif 000268
,
0006727216.tif 000269
,
0006727216.tif 000270
,
0006727216.tif 000271
,
0006727216.tif 000272
,
0006727216.tif 000273
,
0006727216.tif 000274
,
0006727216.tif 000275
,
0006727216.tif 000276
,
0006727216.tif 000277
,
0006727216.tif 000278
,
0006727216.tif 000279
,
0006727216.tif 000280
,
0006727216.tif 000281
,
0006727216.tif 000282
,
0006727216.tif 000283
,
0006727216.tif 000284
,
0006727216.tif 000285
,
0006727216.tif 000286
,
0006727216.tif 000287
,
0006727216.tif 000288
,
0006727216.tif 000289
,
0006727216.tif 000290
,
0006727216.tif 000291
,
0006727216.tif 000292
,
0006727216.tif 000293
,
0006727216.tif 000294
,
0006727216.tif 000295
,
0006727216.tif 000296
,
0006727216.tif 000297
,
0006727216.tif 000298
,
0006727216.tif 000299
,
0006727216.tif 000300
,
0006727216.tif 000301
,
0006727216.tif 000302
,
0006727216.tif 000303
,
0006727216.tif 000304
,
0006727216.tif 000305
,
0006727216.tif 000306
,
0006727216.tif 000307
,
0006727216.tif 000308
,
0006727216.tif 000309
,
0006727216.tif 000310
,
0006727216.tif 000311
,
0006727216.tif 000312
,
0006727216.tif 000313
,
0006727216.tif 000314
,
0006727216.tif 000315
,
0006727216.tif 000316
,
0006727216.tif 000317
,
0006727216.tif 000318
,
0006727216.tif 000319
,
0006727216.tif 000320
,
0006727216.tif 000321
,
0006727216.tif 000322
,
0006727216.tif 000323
,
0006727216.tif 000324
,
0006727216.tif 000325
,
0006727216.tif 000326
,
0006727216.tif 000327
,
0006727216.tif 000328
,
0006727216.tif 000329
,
0006727216.tif 000330
,
0006727216.tif 000331
,
0006727216.tif 000332
,
0006727216.tif 000333
,
0006727216.tif 000334
,
0006727216.tif 000335
,
0006727216.tif 000336
,
0006727216.tif 000337
,
0006727216.tif 000338
,
0006727216.tif 000339
,
0006727216.tif 000340
,
0006727216.tif 000341
,
0006727216.tif 000342
,
0006727216.tif 000343
,
0006727216.tif 000344
,
0006727216.tif 000345
,
0006727216.tif 000346
,
0006727216.tif 000347
,
0006727216.tif 000348
,
0006727216.tif 000349
,
0006727216.tif 000350
,
0006727216.tif 000351
,
0006727216.tif 000352
,
0006727216.tif 000353
,
0006727216.tif 000354
,
0006727216.tif 000355
,
0006727216.tif 000356
,
0006727216.tif 000357
,
0006727216.tif 000358
,
0006727216.tif 000359
,
0006727216.tif 000360
,
0006727216.tif 000361
,
0006727216.tif 000362
,
0006727216.tif 000363
,
0006727216.tif 000364
,
0006727216.tif 000365
,
0006727216.tif 000366
,
0006727216.tif 000367
,
0006727216.tif 000368
,
0006727216.tif 000369
,
0006727216.tif 000370
,
0006727216.tif 000371
,
0006727216.tif 000372
,
0006727216.tif 000373
,
0006727216.tif 000374
,
0006727216.tif 000375
,
0006727216.tif 000376
,
0006727216.tif 000377
,
0006727216.tif 000378
,
0006727216.tif 000379
,
0006727216.tif 000380
,
0006727216.tif 000381
,
0006727216.tif 000382
,
0006727216.tif 000383
,
0006727216.tif 000384
,
0006727216.tif 000385
,
0006727216.tif 000386
,
0006727216.tif 000387
,
0006727216.tif 000388
,
0006727216.tif 000389
,
0006727216.tif 000390
,
0006727216.tif 000391
,
0006727216.tif 000392
, 
および
0006727216.tif 000393
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物
【化１２】
0006727216.tif 000394
またはその塩、多形体もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
式：
【化１３】
0006727216.tif 000395
（式中、
Ｘが、トシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、エシル酸塩、およびリンゴ酸塩から選択され、および
ｑが、１および２から選択される整数である）
の塩またはその多形体もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
Ｘがトシル酸塩である、請求項３４に記載の塩。
【請求項３６】
ｑが２である、請求項３５に記載の塩。
【請求項３７】
Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミドビス−トシル酸塩またはその多形体。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物のトシル酸塩またはその多形体もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
請求項１に記載のビス−トシル酸塩またはその多形体もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
医薬としての使用のための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、塩、多形体または溶媒和物。
【請求項４１】
ＫＤＭ１Ａ媒介性の疾患の予防または治療のための医薬の製造における使用のための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、塩、多形体または溶媒和物。
【請求項４２】
薬学的に許容され得るキャリヤと一緒に、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、塩、多形体もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項４３】
経口投与のために製剤される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
別の治療剤を追加的に含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
化合物Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ベンズアミドまたはその塩、多形体もしくは溶媒和物。
【請求項４６】
医薬としての使用のための、請求項４５に記載の化合物またはその塩。
【請求項４７】
ＫＤＭ１Ａ媒介性の疾患の予防または治療のための医薬の製造における使用のための、請求項４５に記載の化合物またはその塩。
【請求項４８】
薬学的に許容され得るキャリヤと一緒に、請求項４５に記載の化合物またはその塩、多形体もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項４９】
経口投与のために製剤される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
別の治療剤を追加的に含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年２月１２日に提出された米国仮特許出願第６２／１１５，４７４号明細書の優先権の利益を主張し、この開示は、あたかもその全体が本明細書において記載されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、疾患の治療のための医薬品としての新たな化合物および組成物ならびにそれらの適用に関する。
【背景技術】
【０００３】
酵素ＫＤＭ１Ａ（リシン特異的デメチラーゼ１、ＬＳＤ１、フラビン含有アミンオキシダーゼドメイン含有タンパク質、ＡＯＦ２、ＢＲＡＦ３５−ＨＤＡＣ複合タンパク質ＢＨＣ１１０、ＦＡＤ結合タンパク質ＢＲＡＦ３５−ＨＤＡＣ複合体としても知られている）の阻害は、細胞の適切な生理学的機能または組織、器官、もしくは患者の全身の適切な生理学的機能を回復させるのに十分に細胞の遺伝子発現を改変させ得る。これは、たとえば、ある癌細胞および遺伝性の疾患における場合のように、病理学的に発現停止された１つまたは複数の遺伝子の転写を増強するか、またはその病的な状態に関与する１つまたは複数の遺伝子の転写を減少させることによって実現されてもよい。そのため、ＫＤＭ１Ａの阻害は、癌ならびにウィルソン病、心筋症、および異常ヘモグロビン症など、遺伝性の疾患などの疾患の治療に有用であろう。
【０００４】
遺伝子発現は、ＤＮＡ鋳型へのＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写装置の動員を通して調節される。この大きい多タンパク質複合体がＤＮＡ転写の出発点の近くにまたは出発点に到達し、かつ遺伝子の全コード領域を進む確率は、プロモーターおよびエンハンサーと呼ばれる特異的なＤＮＡ配列、転写の出発点の近傍でのＤＮＡ配列の修飾、ＤＮＡに結合したタンパク質、ならびにＤＮＡ鋳型自体の形態によって部分的に決定される。タンパク質コード遺伝子のＲＮＡ合成の確率を増強する因子は、転写因子として知られており、これらのうちのいくつかのものは、すべてのタンパク質コード遺伝子の転写に関与し、これらのうちのいくつかのものは、個々の遺伝子の転写に対して特異的である。
【０００５】
転写コントロールの１つの主な機序は、転写を活性化するまたは終了させることができるタンパク質への、転写調節領域の物理的な接近のしやすさを制限することからなり、プロモーターまたはエンハンサーＤＮＡ配列に結合したタンパク質は、活性化因子がこれらのＤＮＡ配列に結合するのをさえぎり、転写開始または活性化された進行中のＲＮＡポリメラーゼ複合体の伸長を低下させることができる。同様に、鋳型ＤＮＡが十分にほどけず、鋳型上をＲＮＡポリメラーゼが安定して進行することができない形態的な制約も転写速度を制限する役割を果たす。
【０００６】
インビボにおけるＤＮＡ鋳型を使用するＲＮＡ合成に影響を及ぼす最も重要な一般的要因は、他の要因の中でも、転写用のＤＮＡ鋳型の形態およびＲＮＡポリメラーゼ複合体によるその接近のしやすさをコントロールするヒストンタンパク質の修飾である。ヒストンタンパク質−Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４の小さいファミリーは、組み合わさって、ヒストン八量体と呼ばれる足場を作り、これと同時に、ＤＮＡは、ＤＮＡの全長に沿って、ヌクレオソームと呼ばれる規則的な反復構造に空間的にかつ形態的に配置される。ヒストン、他のタンパク質、様々なＲＮＡ、およびＤＮＡの集合体は、クロマチンと呼ばれる。ＤＮＡもヒストンも、転写を増強するまたは阻止する効果を有する他のタンパク質を引きつけて、結合するまたはそれに反発するように化学的に修飾される。
【０００７】
標準的なＤＮＡ塩基の置換を伴わない、転写ならびに複製の調節に影響を及ぼすＤＮＡならびに関連するＲＮＡおよびタンパク質の修飾は、エピジェネティックと呼ばれる。これらのエピジェネティックな影響は、４つのＤＮＡ塩基自体の可逆的化学修飾またはクロマチンタンパク質およびＤＮＡと関連するＲＮＤに対する翻訳後の化学的変化を伴う。これらのエピジェネティックなプロセスは、遺伝子の発現を活性化するまたは発現停止させるのに極めて重要な役割を果たすことができ、そのうえ、エピジェネティックな修飾は、生物の一生の間、維持され得るまたは細胞内で内部的にもしくは細胞外で生じる特異的な生化学的シグナルに応じて動的に修飾され得る。これらのクロマチン改変は、急速に起こり得または非常に安定したものとなり得、たとえば、遺伝子発現のホルモン性の誘発中、特異的な遺伝子座のクロマチン構造が数秒内に根本的に変化し、最大限の転写を可能にすることができるか、またはクロマチン構造が修飾され、遺伝子発現が完全に抑制され得、クロマチンの状態は、複数回の細胞分裂にわたっておよびさらに遺伝子組換え的に安定して維持され得る。
【０００８】
５’位でのシトシンのメチル化は、一般的なＤＮＡ塩基修飾であり、この修飾は、その結果として、転写の阻止に最もよく関連する、あるクラスのタンパク質によって認識される。同様に、ヒストンタンパク質は、化学的にであるが、種々様々の化学的付加生成物により修飾され、これらのそれぞれは、単独でまたは一緒に、近くの遺伝子の転写を増強または阻止する。これらのヒストン修飾は、中でも、メチル化、アセチル化、ＳＵＭＯ化、リン酸化、ユビキチン化、およびミリストイル化を含み、他のクロマチン関連タンパク質によって認識され、これは、その結果として、転写速度およびＤＮＡ複製に影響を及ぼす。遺伝子発現の動的な状態および関連するクロマチンの状態は、ヒストン修飾が、永久的なものではないが、その代わりに、個体発生、成人期、および環境の変化する影響中の特定の時間の特定の遺伝子産物に対する細胞の必要性に従って、追加されたり、除去されたりすることを暗示する。実際に、ヒストンの特異的な化学的修飾は、それぞれ、特異的な部位で作用する酵素のクラスによってなされる。これらのヒストン修飾酵素は、その結果として、厳重な調節を受けやすい。これらの酵素は、可能性として、ある治療法において、結果として遺伝子発現を改変すると共にそれらの活性を阻害する化合物によって、標的にすることができる。
【０００９】
ヒストンメチル化の状態における変化は、現在、細胞周期および増殖の通常の調節、ＤＮＡ損傷およびストレスに対する応答、ならびに分化を含む出生前の発生において重要な役割を果たすことが知られている。癌などの病的な状態は、ヒストン修飾のパターンの改変およびクロマチン修飾酵素を含むヒストン修飾タンパク質の調節異常に関連する。ヒストン修飾を厳密に調節する必要性が、老化を含むヒトの病的状態とのヒストンメチル化ステータスの関連によって、証明される。
【００１０】
ヒストンメチル化は、３つの塩基性アミノ酸残基−リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、およびヒスチジン（Ｈ）のいずれかで起こり得る。４（Ｈ３Ｋ４）、９（Ｈ３Ｋ９）、２７（Ｈ３Ｋ２７）、３６（Ｈ３Ｋ３６）、および７９（Ｈ３Ｋ７９）位のリシン上のヒストンＨ３のメチル化は、遺伝子発現に影響を及ぼすヒストン修飾のうちで最も研究されたものの中の１つである。４位でのヒストン３（Ｈ３）上のリシントリメチル化（Ｋｍｅ３）（Ｈ３Ｋ４ｍｅ３）は、遺伝子発現の活性化に一般に関連するヒストンマークであるが、Ｈ３Ｋ９ｍｅ１またはＨ３Ｋ２７ｍｅ３は、遺伝子転写の阻止に関連する。Ｈ３Ｋ４ｍｅ１は、遺伝子転写のＤＮＡエンハンサーに関連し、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３は、遺伝子プロモーター活性に関連する。同様に、Ｈ３Ｋ４のメチル基の損失は、遺伝子発現の阻止に関連する。したがって、Ｈ３Ｋ４のメチル基の追加および除去は、遺伝子転写スイッチを構成する。リシンは、モノ、ジ、またはトリメチル基により修飾することができ、それぞれの修飾は、その部位のそれらの特異的なメチル化修飾を認識する異なるタンパク質の誘引を通して異なる生物学的効果を有することも明らかである。
【００１１】
ヒストンメチル化の状態の調節の重要な側面は、特定の遺伝子座へのメチルトランスフェラーゼおよびデメチラーゼの動員である。転写因子を含むＤＮＡ配列特異的結合タンパク質は、これらのメチル転移酵素に結合するタンパク質複合体の組み立てを通してこの動員を担うタンパク質の１つのクラスである。よく研究されている例は、ＴＲＥ  ＤＮＡ配列を認識する転写因子を介して、Ｈ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼ、ＴＲＸを特定の遺伝子に動員するキイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）トライソラクス群（ＴｒｘＧ）応答エレメント（ＴＲＥ）である。
【００１２】
ヒストンメチル化マークは、多様なグループのタンパク質中のメチル結合ドメインによって認識され、これらのドメインは、ＰＨＤフィンガー、ＷＤ４０リピートおよびアンキリンリピート、ＣＷドメインおよびＰＷＷＰドメイン、ならびにロイヤルスーパーファミリー（Ｒｏｙａｌ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）のタンパク質を含む。これらのタンパク質は、その結果として、どのさらなる活性がクロマチン部位に動員されるのか、また、最終的に、ある決まった遺伝子座の転写の状態を決定する。実際に、どのメチル認識タンパク質が、マークのあるヒストンに結合するのかに依存して、同一のメチルリシン修飾が、転写に対して反対の効果を有し得る。Ｈ３Ｋ４ｍｅ２およびＨ３Ｋ４ｍｅ３は、転写活性化に関連するが、ＰＨＤドメイン含有コリプレッサータンパク質増殖阻害剤ファミリーメンバー２（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  ２）（ＩＮＧ２）が結合した場合、関連するヒストンデアセチラーゼ複合体が安定化し、遺伝子発現を阻止する。したがって、メチルリシンヒストン修飾を認識するこれらのエフェクタータンパク質は、転写の活性のレベルに有意に影響を及ぼす。
【００１３】
クロマチンの状態を修飾することによって遺伝子発現を選択的に改変する能力は、新規な治療上の戦略が、利益を提供することができる遺伝子、とりわけ、ある癌の場合のように病的なメカニズムによって発現が抑制されるか、または生理学的なメカニズムによって抑制された遺伝子の発現を誘発または抑制解除することを可能にするが、その抑制解除は、補完的な機能によりパラロガス遺伝子における突然変異を表現型的に抑制し得る。
【００１４】
ゲノム内の多くの遺伝子は、遺伝子重複の結果としての遺伝子ファミリーのメンバーである。これらの遺伝子は、互いのパラログと呼ばれる。遺伝子重複の後、２つの遺伝子の発現のパターンは、遺伝子量効果を部分的にコントロールするために、独特な方法で進化するであろう。遺伝子重複の後、天然に存在する突然変異から発生する機会的浮動およびヌクレオチド配列の続く淘汰は、最初に、重複遺伝子の非コード領域において、多くの場合、転写調節領域において、よく観察される。調節配列のＤＮＡ変化は、遺伝子発現のあらゆる側面：発現の大きさ、その発生のタイミング、ホルモンまたは代謝シグナルを含む細胞の外側の刺激による誘発、および発現が制限される細胞型に影響を及ぼし得る。重複が進化の時期から日が浅いまたは自然淘汰により高度のタンパク質コード配列類似性が維持されている場合、一方のパラログ、遺伝子Ａの遺伝子産物は、遺伝子Ａの発現が同一細胞中で制限されていない場合、他方のパラログ、遺伝子Ｂの病的な損失または発現停止を補完し得る。
【００１５】
遺伝子発現のパターンの改変は、あるパラロガス遺伝子の発現の増強があるパラログにおける突然変異によって引き起こされた表現型を「救出する」遺伝的状態に対して非常に大きい治療上の有益性を与えてもよい。これは、自己遺伝子相補作用と呼ばれ得るであろう。ＡＴＰ７Ｂにおける突然変異によって引き起こされるウィルソン病の場合には、密接に関係のある銅輸送体タンパク質であるＡＴＰ７Ａの薬理的な誘発による発現の増強は、別の銅輸送体であるＡＴＰ７Ｂにおける突然変異を救出し得るであろう。それぞれの銅輸送体タンパク質の基本機能は、保存されてきたが、共通の祖先の遺伝子の重複の後、これらの２つの遺伝子の発現は、空間的に分離され、一方は、腸の腸細胞に制限され、他方は、肝細胞に制限された。これは、同一細胞または組織において適切に発現される場合に、一方の遺伝子が、第２の遺伝子の損失を補完することができるパラロガス遺伝子の多くの例のうちの１つである。
【００１６】
パラロガス遺伝子ファミリーの注目すべき例は、ヘモグロビンのアルファおよびベータサブユニットをコードするグロビン遺伝子のよく研究されたアルファおよびベータファミリーである。それぞれが遺伝子重複によって発生した５つのベータ様遺伝子は、染色体１６上で互いに隣接して配列し、それぞれの遺伝子は、ヒト胚および胎児発生の９ヶ月を通じて時間的に特異的な方法で転写される。５つのベータ様グロビンタンパク質は、高度のタンパク質配列類似性を多く共有し、成人ベータグロビン遺伝子を不活性化する遺伝的突然変異は、ベータ様グロビンファミリーの他の４つのサブユニットメンバーのいずれか１つの発現が適切である場合、臨床的に無症状となり得る。それぞれの特定の胚および胎児のベータ様グロビン遺伝子の発現の活性化および続く転写の発現停止は、部分的にエピジェネティックなメカニズムによって調節される。エピジェネティックな発現停止の薬理的な操作を通しての１つ以上の他のベータ様遺伝子の転写の誘発によるベータグロビン遺伝子における突然変異、重症型サラセミアまたは鎌状赤血球貧血などの疾患の原因である突然変異の救出は、臨床的に有益であろう。突然変異したまたは病理学的に発現停止した遺伝子の機能的に補完的なパラログの薬理的な作用物質による自己活性化は、突然変異遺伝子を野生型（正常）コピーと交換するまたはそれにより修復するよりも成功する治療上の戦略となり得る。
【００１７】
治療効果のためにヒストン修飾の活性に影響を及ぼすことへの関心は、エピジェネティックなコントロール下にある特定の遺伝子の発現が、メチル化などのエピジェネティックマークを改変することによって改変することができたという観察に由来する。癌の場合、ヒストンデメチラーゼの過剰発現に付随する、特定のヒストンメチル化マークの損失は、付随的なより不良な転帰を伴うそれらの癌の再発に関連する。これらの研究は、特定の腫瘍抑制遺伝子が、メチル化修飾の損失によって発現停止され、これが、その結果として、新生物細胞の生存および増殖能を増強することを示唆する。これは、ヒストンデメチラーゼ活性の阻害が治療上の価値を有し得るという提案に至った。
【００１８】
ＫＤＭ１Ａ（リシン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）またはＡＯＦ２またはＢＨＣ１１０としても知られている）は、ヒストン修飾が永久的ではなく可逆的であると明白に実証すると説明された、特異的なリシンデメチラーゼ活性を有する第１の酵素であった。そのデメチラーゼ基質の中で、ＫＤＭ１Ａは、基質Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ではなくＨ３Ｋ４ｍｅ１またはｍｅ２およびＨ３Ｋ９ｍｅ１またはｍｅ２の酸化的脱メチル化を触媒するヒストンＨ３リシンデメチラーゼである。酵素はまた、ｐ５３およびＧｆｉ１などの非ヒストンタンパク質をも脱メチル化する。ＫＤＭ１Ａは、他のモノアミン（ＭＡＯ）およびポリアミンオキシダーゼ阻害剤と同様に、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）依存性の方法でＨ３Ｋｍｅ基質を脱メチル化するアミンオキシダーゼドメインを含有する。実際に、ＭＡＯ酵素の非特異的阻害剤は、ＫＤＭ１Ａのデメチラーゼ活性を阻害することができる。
【００１９】
ＫＤＭ１Ａは、ウィルムス腫瘍、小細胞肺、膀胱、前立腺、乳房、頭頸部、結腸、および卵巣癌を含む多くのヒト癌で過剰発現され、より頻繁な再発に関連する。ＫＤＭ１Ａは、前立腺癌におけるアンドロゲン受容体、乳がんにおけるエストロゲン受容体、および神経芽細胞腫におけるＴＬＸ受容体によって媒介される転写調節に必要とされる。ＫＤＭ１Ａ発現のノックダウンは、癌細胞の増殖を減少させる。ＫＤＭ１Ａはまた、ＥＲ陰性の乳房を含む、核内ホルモン受容体非依存性の癌細胞においても過剰発現される。ＫＤＭ１Ａの強力で選択的な小分子阻害剤は、ＫＤＭ１Ａ活性が過多であるこれらの癌および他の癌の治療に有用であるはずである。
【００２０】
クロマチンの構造および状態はまた、病原性ウイルスが宿主ＤＮＡに入り、転写を受けて、複製する能力にも影響を及ぼし得る。アルファヘルペスウイルス単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）および水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＳＶ）による感染は、宿主細胞の感染後、クロマチンのリモデリングに影響を及ぼし、ウイルスにコードされた転写因子を用いることによって、転写抑圧的なマークを有するヒストンを含有するヌクレオソームの急速な沈着に逆らい、ＫＤＭ１ＡおよびヒストンＨ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼＳｅｔ１またはＭＬＬファミリーメンバーを含有する宿主ＨＣＦ−１共活性化因子複合体を動員する。ＨＳＶ１に感染した細胞におけるＫＤＭ１Ａの阻害が、ＨＳＶ  ＩＥ遺伝子発現を阻害し、溶菌感染を抑制し、ウイルス量を低下させることが実証された。同様に、ＫＤＭ１Ａの阻害は、ヒトサイトメガロウイルスおよびアデノウイルスに感染した細胞における前初期遺伝子の発現の減少を引き起こし、ウイルス性の病因におけるＫＤＭ１Ａについてのより広い役割を示唆する。
【００２１】
ＫＤＭ１Ａ活性が特定の遺伝子の転写に対して有する影響は、ＤＮＡ結合タンパク質を介しての特定の遺伝子プロモーター領域へのＫＤＭ１Ａの動員に依存性である。アンドロゲン依存性遺伝子発現の場合、ＫＤＭ１Ａは、アンドロゲン応答性遺伝子のプロモーターにおけるＤＮＡ結合部位を特異的に標的にするアンドロゲンステロイド受容体に関連する。したがって、ＫＤＭ１Ａに結合するタンパク質は、染色体に沿って、デメチラーゼ活性が標的にされる場所を決定する。多くのタンパク質が、ＫＤＭ１Ａと相互作用することが報告されており、ＣｏＲＥＳＴ、ＣｔＢＰ、ＮｕＲＤ、ＢＲＡＦ３５複合体、ＤＮＭＴ１、ＭＴＡ１／２、Ｍｉ２ベータ、ＲｂＡｐ４６／４８、ＨＤＡＣ１、２、および３、ＴＩＦ１ベータ、Ｂｌｉｍｐ−１、ＺＮＦ２１７およびＺＮＦ１９８を含み、これらの一部は、より大きい複合体、ある場合には、相互に互いを排除し合う複合体を形成する。他の因子の中でもＤＮＭＴ１およびＮｕＲＤも含んでいてもよいＫＤＭ１Ａ／ＣｏＲＥＳＴ複合体は、特定の遺伝子の発現の阻止にとって特に重要である。
【００２２】
ＫＤＭ１Ａは、部位特異的な転写因子を通して遺伝子のプロモーター領域に動員される。そのような因子は、中でも、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体アルファ、Ｓｎａｉｌ１、Ｓｌｕｇ、ＨＩＶ  Ｔａｔ、ＺＥＢ１、ＲＢＰ−Ｊ、ＰＩＴ１、ＲＥＳＴ、ＮＲ２Ｃ１、ＮＲ２Ｃ２、およびＧｆｉ１ｂのアイソフォームを含む。これらの転写因子は、ＫＤＭ１Ａを動員し、細胞型および特定の転写因子に依存して、遺伝子発現の活性化または遺伝子発現の発現停止に関与し得る。
【００２３】
クロマチンの状態を調節する酵素活性の多くはアロステリックに影響を及ぼされるまたは補助因子として、代謝中間体、媒介物質、もしくは細胞代謝の最終産物を必要とする。遺伝子発現および代謝間でのこれらの分子間の関係は、栄養素を含む外部および内部の細胞環境を、遺伝子発現を調整するメカニズムと結びつけるシグナル伝達経路を細胞に提供する。この細胞性の感知は、過去の代謝の状態および環境条件のエピジェネティックな記憶である遺伝子発現パターンに対する短期および長期調節の両方を改変し得る。たとえば、ベータ−ヒドロキシ酪酸は、長鎖脂肪酸代謝の産物であり、飢餓または長期の激しい活動中の哺乳動物のための主なエネルギー源であるが、クラス２ｂ  ＨＤＡＣではなくクラスＩヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する。したがって、飢餓および栄養素損失の影響は、エピジェネティックにコードされ、保存され得る。アセチル補酵素Ａ、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、およびアルファ−ケトグルタル酸もヒストンメチル化およびアセチル化状態に影響を及ぼす。
【００２４】
フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）は、ＫＤＭ１Ａに必要とされる補助因子である。ＦＡＤは、ＮＡＤおよびＮＡＤＰと共に、細胞レドックスセンサーとして作用する。ＫＤＭ１Ａは、一時的に、ＦＡＤをＦＡＤＨに変換し、この後、電子受容体、おそらくＯ２および他が、ＦＡＤおよびＨ２Ｏ２を再生することによって触媒回路を終了させる。したがって、細胞レドックス状態は、ＦＡＤＨを酸化するその能力および他の電子受容体の両方によって、ＫＤＭ１Ａ活性に影響を及ぼす。一般的な意味では、クロマチン状態、よって、遺伝子発現は、代謝中間体の可変的な濃度によって改変し得、ＫＤＭ１Ａについての特定の場合では、その活性は、濃度が細胞のエネルギー節約の機能として変動するＦＡＤに全体的に依存性である。そのうえ、ＫＤＭ１Ａの阻害は、血清グルコースを低くすることができ、肝臓グリコーゲンを低下させ、強力なインスリン分泌促進物質であることが示された。ＫＤＭ１Ａ活性の薬学的操作は、このように、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、糖尿病、肥満、無食欲、成長障害、悪液質、リポジストロフィー、および脂肪性肝炎を含む、細胞のエネルギーステータスの病的な異常を示す疾患の治療に有用であることが分かり得る。
【００２５】
ステロイドホルモンエストラジオールおよびテストステロンならびに関連化合物は、正常な発生ならびに腫瘍細胞増殖がホルモンシグナル伝達に依存性である乳癌および前立腺癌などの病的な状態の両方において重要な役割を果たす。ステロイドホルモンの生物学的効果は、特定のＤＮＡ結合部位に動員される転写因子として機能する、構造的におよび機能的に別個のリガンド結合受容体によって媒介される。リガンド結合ステロイド受容体は、ホルモン効果の主要な転写調節因子として作用する。すべてのステロイド依存性ホルモンについての遺伝子発現の転写活性化は、クロマチン構造および補助因子の存在に依存性である。エストロゲン受容体は、たとえば、補助因子ＳＲＣ１、ＳＲＣ２、ＡＩＢ１、ＰＥＬＰ１、ＣＢＰ、ｐ３００、ＰＣＡＦ、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ１、ならびにＮＣｏＲ、ＳＭＲＴ、およびＭＴＡ１などのコリプレッサーを用いる。ホルモン刺激に対する転写応答は、これらの補助因子および抑制因子の相互作用ならびにクロマチンの状態、とりわけコレギュレーター（ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）に関連するヒストン修飾酵素によるヒストンの修飾に依存性である。卵胞ホルモンおよび男性ホルモンの刺激は、共に、局所的なヒストンのアセチル化、リン酸化、およびメチル化状態を改変する標的遺伝子のプロモーターでのいくつかのヒストン修飾を誘発する。ホルモン応答性の遺伝子についての転写の最大限の速度に影響を与えるために、ＫＤＭ１Ａ活性が必要とされる。したがって、ＫＤＭＡ１は、腫瘍細胞のホルモン依存を弱めるまたは除去する際に、医薬品の治療標的として有用であることが分かるはずである。この同じ治療上のロジックは、転写を容易にするのに十分にクロマチン状態を改変するために、転写活性化がＫＤＭ１Ａ活性に部分的にまたは全体として依存性である他のリガンド依存性転写因子に適用される  −  これらの例は、ビタミンＤ、レチノイド、および脂質活性化受容体を含むであろう。
【００２６】
タンパク質、一般に、クロマチン状態を改変する酵素に対して直接または間接的に作用する遺伝子発現を改変する効果を有する多数の治療剤が同定された。それらの作用の詳細なメカニズムは、必ずしもすべてが完全に解明されているわけではないが、それらのメカニズムは、特定の遺伝子発現の活性化に関与するタンパク質複合体についての本発明者らの理解から推測することができる。これらの作用物質は、ＤＮＭＴ１またはガンマグロビンプロモーターなどの、発現停止された遺伝子のプロモーター部位に存在し、かつ活性であることが知られている他のＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する５’−アザシチジンおよび５’−アザ−２’デオキシシチジン（デシタビン）；ボリノスタットおよびパノビノスタットまたはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の他の阻害剤；それぞれがオーファン核内受容体の活性に干渉し得るヒドロキシ尿素（ＨＵ）、バルプロエート、および酪酸ナトリウムならびにその類似体を含む。これらの作用物質はすべて、主に新生物疾患の管理において、臨床的に使用されている。他の疾患状態に対するこれらの作用物質のいくらかの臨床的有用性が実証されたが、これらの作用物質は、それらのわずかな治療効果およびそれらの毒性のために広くは採用されていない。
【００２７】
遺伝子プロモーターに結合したタンパク質複合体中に存在するあらゆる酵素活性を阻害する作用物質の使用は、ガンマグロビン遺伝子発現の阻止を破壊し、ヘモグロビンＦ（ＨｂＦ）として知られている胎児ヘモグロビンのレベルの増加をもたらす可能性を有する。そのような標的は、特定のタンパク質間の接触、たとえばＮｕＲＤ複合体およびＫＤＭ１Ａの接触部分；たとえばＮＲ２Ｃ１およびＮＲ２Ｃ２のＤＮＡ結合性認識ドメイン；たとえばＮＲ２Ｃ１およびＮＲ２Ｃ２のリガンド結合ドメイン；リシンデメチラーゼ、たとえばＫＤＭ１Ａなどの酵素活性；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、たとえばＨＤＡＣ１、２、または３；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、たとえばＤＮＭＴ１のいずれかを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
たとえば、癌の場合、適切なアポトーシスを含む、正常な生理学的機能まで細胞もしくは組織を回復させるのに十分であるか、または病的な状態を十分に抑制するために１つ以上の遺伝子の発現を誘発することによって細胞、組織、器官、もしくは生物の病的な表現型を改変するのに十分である、細胞および組織における遺伝子発現を改変するための組成物および方法の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
したがって、本発明者らは、本明細書において、ＫＤＭ１Ａ活性に関連する疾患を治療するための新たな化合物、組成物、および方法を開示する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】アモルファスの実施例１のビス−トシル酸塩のＸＲＰＤ回折図を示す。
【図２】実施例１のビス−トシル酸塩形態２のＸＲＰＤ回折図を示し、上段は、半結晶性固体から再結晶されたものである。
【図３】半結晶性固体から再結晶された実施例１のビス−トシル酸塩形態２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図４】半結晶性固体から再結晶化された実施例１のビス−トシル酸塩形態２のＤＣＳおよびＴＧＡを示す。
【図５】実施例１のビストシル酸塩形態２のＸＲＰＤ回折図を示し、上段は、ＡＣＮ中で合成したものである。
【図６】ＡＣＮ中で合成された実施例１のビス−トシル酸塩形態２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７】ＡＣＮ中で合成された実施例１のビス−トシル酸塩形態２のＤＣＳおよびＴＧＡを示す。
【図８】実施例１のビス−トシル酸塩形態２（Ａ）、３（Ｅ）、４（Ｄ）、および５（ＢおよびＣ、それぞれ高分解能および高スループットスキャンからのもの）のＸＲＰＤ回折図を示し、追加ピークを形態２と比較し、点線により表し、形態３、４、および５の追加の特徴付けを行った。
【図９】テトラヒドロフラン（Ｆ）およびトルエン（Ｇ）からの実施例１のビス−トシル酸塩形態２および半結晶性形態３のＸＲＰＤ回折図を示し、追加のピークを形態２と比較し、点線により表し、追加の特徴付けを行った。
【図１０】様々な溶媒中の塩実験において収集された固体材料のＸＲＰＤ回折図を示す。Ａは弱結晶性硫酸塩であり、Ｂはアモルファスリン酸塩であり、Ｃはアモルファス酒石酸塩であり、Ｄはアモルファス硫酸塩であり、Ｅはアモルファスリン酸塩であり、Ｆはアモルファス酒石酸塩であり、Ｇはアモルファスフマル酸塩であり、Ｈはアモルファス硫酸塩であり、Ｉはアモルファスリン酸塩であり、Ｊはアモルファス酒石酸塩であり、かつＫは弱結晶性フマル酸塩である。
【図１１】様々な溶媒中の塩実験において熟成後に収集された固体材料のＸＲＰＤ回折図を示す。ＡはＭＴＢＥからのアモルファス塩酸塩であり、Ｂは部分結晶性硫酸塩パターン１であり、ＣはＩＰＡからのアモルファスメシル酸塩であり、Ｄは部分結晶性リン酸塩パターン１であり、Ｅはアモルファス酒石酸塩であり、Ｆはアモルファスフマル酸塩であり、Ｇはアモルファス硫酸塩であり、ＨはＭＴＢＥからのアモルファスメシル酸塩であり、Ｉはアモルファスリン酸塩であり、Ｊはアモルファス酒石酸塩であり、Ｋはアモルファスフマル酸塩であり、Ｌはアモルファス硫酸塩であり、ＭはＭＴＢＥからのアモルファスメシル酸塩であり、Ｎはアモルファスリン酸塩であり、Ｏはアモルファス酒石酸塩であり、かつＰは弱結晶性フマル酸塩パターン１である。
【図１２】メチルエチルケトン中の塩実験において収集された固体材料のＸＲＰＤ回折図を示す。Ａはアモルファス硫酸塩であり、Ｂはアモルファスシュウ酸塩であり、Ｃはガラクタル酸であり、Ｄはアモルファス酒石酸塩であり、Ｅはアモルファス硫酸塩であり、Ｆはｐ−ＴＳＡ（トシル酸塩）形態１であり、Ｇはアモルファスシュウ酸塩であり、Ｈはガラクタル酸であり、Ｉは弱結晶性アスコルビン酸塩であり、かつＪはアモルファス酒石酸塩である。
【図１３】メチルエチルケトン中の塩実験において熟成後に収集された固体材料のＸＲＰＤ回折図を示す。Ａは硫酸塩パターン２であり、Ｂはシュウ酸塩形態１であり、Ｃはガラクタル酸であり、Ｄはアモルファス酒石酸塩であり、Ｅはガラクタル酸であり、かつＦは弱結晶性酒石酸塩である。
【図１４】ＭｅＣＮ中の塩実験において収集された固体材料のＸＲＰＤ回折図を示す。Ａは弱結晶性硫酸塩であり、Ｂは弱結晶性シュウ酸塩であり、Ｃはガラクタル酸であり、Ｄはアモルファス硫酸塩であり、Ｅはトシル酸塩形態２であり、Ｆはアモルファスシュウ酸塩であり、Ｇはガラクタル酸であり、かつＨはアモルファス酒石酸塩である。
【図１５】ＭｅＣＮ中の塩実験において熟成後に収集された固体材料のＸＲＰＤ回折図を示す。Ａは硫酸塩パターン３であり、Ｂはシュウ酸塩形態１であり、Ｃはガラクタル酸であり、Ｄはアモルファス酒石酸塩であり、Ｅはアモルファスシュウ酸塩であり、Ｆはガラクタル酸であり、かつＧはアモルファス酒石酸塩である。
【図１６】酒石酸塩形態２塩の高分解能ＸＲＰＤ回折図である。
【図１７】シュウ酸塩形態１塩の高分解能ＸＲＰＤ回折図である。
【図１８】酒石酸塩形態１塩の高分解能ＸＲＰＤ回折図である。
【図１９】酒石酸塩形態３塩の高分解能ＸＲＰＤ回折図である。
【図２０】シュウ酸塩形態２塩の高分解能ＸＲＰＤ回折図である。
【図２１】第２の塩実験からの硫酸塩形態の高分解能ＸＲＰＤ回折図である。
【図２２】第２の塩実験からのベンゼンスルホン酸塩形態の高分解能ＸＲＰＤ回折図である。
【図２３】第２の塩実験からのシュウ酸塩形態のＸＲＰＤ回折図である。
【図２４】第２の塩実験からのフマル酸塩形態のＸＲＰＤ回折図である。
【図２５】第２の塩実験からのベシル酸塩形態のＸＲＰＤ回折図である。
【図２６】第２の塩実験からのＬ−リンゴ酸塩形態のＸＲＰＤ回折図である。
【図２７】第２の塩実験からのＬ−リンゴ酸塩形態のＸＲＰＤ回折図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
したがって、本明細書において式（Ｉ）：
【化１】
0006727216.tif 000002
（式中、
Ｙが、結合、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨＯＨ、およびＣＨ２から選択され、
Ｚが、結合、ＮＲ４ｂ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、
ｍが、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｎが、０、１、２、および３から選択され、
Ｒ１およびＲ２が、アルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからそれぞれ独立して選択され、かつＲ１およびＲ２が、それらが付加する窒素と一緒に、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ３が、いずれも０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよいアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５が、いずれも０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよいアリールおよびヘテロアリールから選択され、
それぞれのＲ６が、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、アルコキシアリール、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＨＲ７、およびＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、および
Ｒ７およびＲ８が、水素、アリール、および低級アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８が、一緒になって、低級アルキルと任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成してもよい）
の化合物またはその塩、多形体もしくは溶媒和物が提供される。
【００３２】
ある実施形態では、化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄ：
【化２】
0006727216.tif 000003
（式中、すべての基は、式Ｉに定義されたとおりである）またはその塩、多形体もしくは溶媒和物を有する。
【００３３】
ある実施形態では、化合物は、式ＩＩまたはＩＩＩ：
【化３】
0006727216.tif 000004
（式中、すべての基は、式Ｉに定義されたとおりである）またはその塩、多形体もしくは溶媒和物を有する。
【００３４】
ある実施形態では、化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、またはＩＩｄ：
【化４】
0006727216.tif 000005
（式中、すべての基は、式Ｉに定義されたとおりである）またはその塩、多形体もしくは溶媒和物を有する。すべてのシスおよびトランス異性体が企図される。
【００３５】
ある実施形態では、ＺがＮＲ４ｂである。
【００３６】
ある実施形態では、Ｒ４ｂがメチルおよび水素から選択される。
【００３７】
ある実施形態では、Ｒ４ｂが水素である。
【００３８】
ある実施形態では、アルキルが、単独でかまたは別の非環式置換基の指定される一部としてかに関わらず、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。
【００３９】
ある実施形態では、Ｒ３が、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよいアリールである。
【００４０】
ある実施形態では、Ｒ３が、いずれもヘテロアリール、シアノ、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２から選択されるＲ６ａと呼ばれるＲ６基と置換されるアリールおよびヘテロアリールから選択される。ある実施形態では、Ｒ３は、１〜２個の追加のＲ６基と任意選択で置換されたままである。
【００４１】
ある実施形態では、ｍが０であり、ＹがＣＨ２であり、かつｎが０、１、および２から選択される。
【００４２】
ある実施形態では、ｍが０であり、ＹがＣＨ２であり、かつｎが２である。
【００４３】
ある実施形態では、Ｒ３が、いずれもヘテロアリール、シアノ、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２から選択されるＲ６ａと呼ばれるＲ６基と置換されるフェニルおよびヘテロアリールから選択される。
【００４４】
ある実施形態では、Ｒ６ａは、シアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化５】
0006727216.tif 000006
から選択される。
【００４５】
ある実施形態では、Ｒ６ａがヘテロアリールである。
【００４６】
ある実施形態では、Ｒ６ａが、
【化６】
0006727216.tif 000007
から選択される。
【００４７】
ある実施形態では、Ｒ６ａが、
【化７】
0006727216.tif 000008
である。
【００４８】
ある実施形態では、Ｒ４が水素である。
【００４９】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が３〜８個の原子を含有する。
【００５０】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００５１】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化８】
0006727216.tif 000009
から選択される。
【００５２】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化９】
0006727216.tif 000010
から選択される。
【００５３】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１０】
0006727216.tif 000011
である。
【００５４】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロシクロアルキルが、アルキルおよびオキソから選択される０〜３個のＲ６基と任意選択で置換される。
【００５５】
ある実施形態では、Ｒ５が、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよいフェニルである。
【００５６】
ある実施形態では、Ｒ５が、
【化１１】
0006727216.tif 000012
（式中、Ｒ６ｂが、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される）
である。
【００５７】
ある実施形態では、Ｒ６ｂがフルオロ、メトキシ、およびヒドロキシから選択される。
【００５８】
ある実施形態では、Ｒ６ｂがフルオロである。
【００５９】
ある実施形態では、Ｒ４ｂがメチルおよび水素から選択される。
【００６０】
ある実施形態では、Ｒ４ｂが水素である。
【００６１】
ある実施形態では、化合物が、式ＩＶ：
【化１２】
0006727216.tif 000013
（式中、
Ｙが、結合、ＮＲ４ａ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨＯＨ、およびＣＨ２から選択され、
Ｚが、結合、ＮＲ４ｂ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＨ２から選択され、
ｍが、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｎが、０、１、２、および３から選択され、
Ｒ１およびＲ２が、アルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからそれぞれ独立して選択され、かつＲ１およびＲ２が、それらが付加する窒素と一緒に、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ３が、いずれも０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよいアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５が、いずれも０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよいアリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ６ａが、ヘテロアリール、シアノ、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
それぞれのＲ６が、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、アルコキシアリール、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＨＲ７、およびＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、および
Ｒ７およびＲ８が、水素、アリール、および低級アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８が、一緒になって、低級アルキルと任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成してもよい）
またはその塩、多形体もしくは溶媒和物を有する。
【００６２】
ある実施形態では、ＺがＮＲ４ｂである。
【００６３】
ある実施形態では、Ｒ４ｂがメチルおよび水素から選択される。
【００６４】
ある実施形態では、Ｒ４ｂが水素である。
【００６５】
ある実施形態では、アルキルが、単独でかまたは別の非環式置換基の指定される一部としてかに関わらず、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。
【００６６】
ある実施形態では、ｍが０であり、ＹがＣＨ２であり、かつｎが０、１、および２から選択される。
【００６７】
ある実施形態では、ｎが２である。
【００６８】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、アルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、およびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、かつＲ１およびＲ２が、それらが付加する窒素と一緒に、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成する。
【００６９】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が３〜８個の原子を含有する。
【００７０】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００７１】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロシクロアルキルが、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、重水素、トリ重水素メチル、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、シアノ、スピロ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびオキソから選択される０〜３個のＲ６基と任意選択で置換される。
【００７２】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロシクロアルキルが、アルキル、ハロゲン、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、シアノ、スピロ−ヘテロシクロアルキル、およびオキソから選択される０〜３個のＲ６基と任意選択で置換される。
【００７３】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１３】
0006727216.tif 000014
から選択される。
【００７４】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１４】
0006727216.tif 000015
から選択される。
【００７５】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化１５】
0006727216.tif 000016
である。
【００７６】
ある実施形態では、Ｒ６ａがヘテロアリールである。
【００７７】
ある実施形態では、Ｒ６ａがシアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１６】
0006727216.tif 000017
から選択される。
【００７８】
ある実施形態では、Ｒ６ａが、
【化１７】
0006727216.tif 000018
から選択される。
【００７９】
ある実施形態では、Ｒ５が、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよいフェニルである。
【００８０】
ある実施形態では、Ｒ５が、
【化１８】
0006727216.tif 000019
（式中、Ｒ６ｂが、ハロゲン、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される）
である。
【００８１】
ある実施形態では、Ｒ６ｂがフルオロ、メトキシ、およびヒドロキシから選択される。
【００８２】
ある実施形態では、Ｒ６ｂがフルオロである。
【００８３】
ある実施形態では、化合物が、式Ｖ：
【化１９】
0006727216.tif 000020
（式中、
Ｒ１およびＲ２が、アルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからそれぞれ独立して選択され、かつＲ１およびＲ２が、それらが付加する窒素と一緒に、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ４ｂが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ６ａが、ヘテロアリール、シアノ、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
それぞれのＲ６およびそれぞれのＲ６ｂが、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、アルコキシアリール、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＨＲ７、およびＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択され、および
Ｒ７およびＲ８が、水素、アリール、および低級アルキルから独立して選択されるか、またはＲ７およびＲ８が、一緒になって、低級アルキルと任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成してもよい）
または塩、多形体もしくは溶媒和物を有する。
【００８４】
ある実施形態では、Ｒ４ｂがメチルおよび水素から選択される。
【００８５】
ある実施形態では、Ｒ４ｂが水素である。
【００８６】
ある実施形態では、Ｒ６ａがシアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２０】
0006727216.tif 000021
から選択される。
【００８７】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、アルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、およびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、かつＲ１およびＲ２が、それらが付加する窒素と一緒に、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成する。
【００８８】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が付加されている窒素と一緒にＲ１およびＲ２によって形成される窒素含有ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が３〜８個の原子を含有する。
【００８９】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、０〜３個のＲ６基と任意選択で置換されてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００９０】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化２１】
0006727216.tif 000022
から選択される。
【００９１】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化２２】
0006727216.tif 000023
から選択される。
【００９２】
ある実施形態では、窒素含有ヘテロシクロアルキルが、
【化２３】
0006727216.tif 000024
である。
【００９３】
ある実施形態では、Ｒ６ｂがフルオロ、メトキシ、およびヒドロキシから選択される。
【００９４】
ある実施形態では、Ｒ６ｂがフルオロである。
【００９５】
上記段落［０５７］〜［０１２２］における上記の任意の実施形態が、任意の１つ以上のこれらの実施形態と組み合わせられてもよい実施形態も提供されるが、ただし、組み合わせが相互に排他的ではないことを条件とする。本明細書において使用されるように、２つの実施形態は、一方が他方と重複することができないものであると定められる場合、「相互に排他的である」。たとえば、ＹがＣＨ２である実施形態は、ＹがＮＲ４ｂである実施形態と相互に排他的である。しかしながら、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する実施形態は、Ｒ５がフッ素と任意選択で置換されるフェニルである実施形態と相互に排他的ではない。
【００９６】
ある実施形態では、化合物は、本明細書で開示される実施例またはその塩、多形体もしくは溶媒和物から選択される。ある実施形態では、化合物は、Ｒ６ａがヘテロアリール、シアノ、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、本明細書で開示される実施例またはその塩、多形体もしくは溶媒和物から選択される。ある実施形態では、化合物は、Ｒ６ａがヘテロアリールおよびシアノから選択される、本明細書で開示される実施例またはその塩、多形体もしくは溶媒和物から選択される。ある実施形態では、化合物は、Ｒ６ａがヘテロアリールである、本明細書で開示される実施例またはその塩、多形体もしくは溶媒和物から選択される。
【００９７】
【表１】
0006727216.tif 000025
【００９８】
【表２】
0006727216.tif 000026
【００９９】
【表３】
0006727216.tif 000027
【０１００】
【表４】
0006727216.tif 000028
【０１０１】
【表５】
0006727216.tif 000029
【０１０２】
【表６】
0006727216.tif 000030
【０１０３】
【表７】
0006727216.tif 000031
【０１０４】
【表８】
0006727216.tif 000032
【０１０５】
【表９】
0006727216.tif 000033
【０１０６】
【表１０】
0006727216.tif 000034
【０１０７】
【表１１】
0006727216.tif 000035
【０１０８】
【表１２】
0006727216.tif 000036
【０１０９】
【表１３】
0006727216.tif 000037
【０１１０】
【表１４】
0006727216.tif 000038
【０１１１】
【表１５】
0006727216.tif 000039
【０１１２】
【表１６】
0006727216.tif 000040
【０１１３】
【表１７】
0006727216.tif 000041
【０１１４】
【表１８】
0006727216.tif 000042
【０１１５】
【表１９】
0006727216.tif 000043
【０１１６】
【表２０】
0006727216.tif 000044
【０１１７】
【表２１】
0006727216.tif 000045
【０１１８】
【表２２】
0006727216.tif 000046
【０１１９】
【表２３】
0006727216.tif 000047
【０１２０】
【表２４】
0006727216.tif 000048
【０１２１】
【表２５】
0006727216.tif 000049
【０１２２】
【表２６】
0006727216.tif 000050
【０１２３】
【表２７】
0006727216.tif 000051
【０１２４】
【表２８】
0006727216.tif 000052
【０１２５】
【表２９】
0006727216.tif 000053
【０１２６】
【表３０】
0006727216.tif 000054
【０１２７】
【表３１】
0006727216.tif 000055
【０１２８】
【表３２】
0006727216.tif 000056
【０１２９】
【表３３】
0006727216.tif 000057
【０１３０】
【表３４】
0006727216.tif 000058
【０１３１】
【表３５】
0006727216.tif 000059
【０１３２】
【表３６】
0006727216.tif 000060
【０１３３】
【表３７】
0006727216.tif 000061
【０１３４】
【表３８】
0006727216.tif 000062
【０１３５】
本明細書において、本明細書で開示される化合物の塩またはその多形体もしくは溶媒和物も提供される。
【０１３６】
ある実施形態では、塩は、式ＶＩ：
【化２４】
0006727216.tif 000063
（式中、
Ｘが、トシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、エシル酸塩、およびリンゴ酸塩から選択され、および
ｑが、１および２から選択される整数である）
または多形体もしくは溶媒和物を有する。
【０１３７】
ある実施形態では、Ｘがトシル酸塩である。
【０１３８】
ある実施形態では、ｑが２である。
【０１３９】
本明細書において、Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミドビス−トシル酸塩またはその多形体が提供される。本明細書において、Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミドビス−トシル酸塩形態２も提供される。
【０１４０】
本明細書において、本明細書で開示される化合物のトシル酸塩またはその多形体もしくは溶媒和物も提供される。本明細書において、本明細書に開示される化合物のビス−トシル酸塩またはその多形体もしくは溶媒和物も提供される。
【０１４１】
本明細書において、本明細書で開示される化合物またはその塩、多形体もしくは溶媒和物が医薬としての使用のためにも提供される。ＫＤＭ１Ａ媒介性の疾患の予防または治療のための医薬品の製造における使用のための、本明細書で開示される化合物またはその塩、多形体もしくは溶媒和物も提供される。
【０１４２】
本明細書において、本明細書で開示される化合物が、鎌状赤血球症、重症型サラセミア、および他のベータ異常ヘモグロビン症（ｂｅｔａ−ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｏｐａｔｈｙ）から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬の製造における使用のためにも提供される。
【０１４３】
本明細書において、薬学的に許容され得るキャリヤと一緒に、本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物も提供される。
【０１４４】
ある実施形態では、医薬組成物が経口投与のために製剤される。
【０１４５】
ある実施形態では、医薬組成物が別の治療剤を追加的に含む。
【０１４６】
本明細書において、ＫＤＭ１Ａと、本明細書で開示される化合物とを接触させるステップを含む、ＫＤＭ１Ａを阻害する方法も提供される。
【０１４７】
本明細書において、本明細書で開示される治療有効量の化合物またはその塩、多形体もしくは溶媒和物の、それを必要とする患者への投与を含む、ＫＤＭ１Ａ媒介性の疾患を治療する方法も提供される。
【０１４８】
ある実施形態では、疾患が癌である。
【０１４９】
ある実施形態では、癌が、ユーイング肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、ウィルムス腫瘍、小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、頭頸部癌、結腸癌、および卵巣癌から選択される。
【０１５０】
ある実施形態では、疾患が骨髄性疾患である。
【０１５１】
ある実施形態では、骨髄性疾患が、骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から選択される。
【０１５２】
ある実施形態では、疾患が炎症性疾患である。
【０１５３】
ある実施形態では、炎症性疾患が炎症性腸疾患、関節リウマチ、または全身性エリテマトーデスから選択される。
【０１５４】
本明細書において、本明細書で開示される治療有効量の化合物またはその塩、多形体もしくは溶媒和物の、それを必要とする患者への投与を含む、グロビン媒介性の疾患を治療する方法も提供される。
【０１５５】
本明細書において開示される治療有効量の化合物の投与を含む、患者における効果を実現するための方法であって、効果が、赤血球数の上昇、胎児ヘモグロビンを含有する赤血球の赤血球数の上昇、赤血球における胎児ヘモグロビンの全濃度の上昇、網状赤血球における胎児ヘモグロビンの全濃度の上昇、骨髄由来赤血球前駆体、たとえば前赤芽球におけるガンマグロビン遺伝子の転写の増加、患者が単位期間にわたって経験する鎌状赤血球発症の回数の低下、鎌状赤血球化細胞によって引き起こされる、たとえば心臓、脾臓、脳、もしくは腎臓における組織損傷の停止もしくは予防、インビトロにおけるアッセイで患者血液を使用して測定される、相対的低酸素状態の生理学的状態下で鎌状赤血球化を受ける赤血球の割合の低下、リシン４位でのヒストン３リシンメチル化（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１およびＨ３Ｋ４ｍｅ２）の量の増加、および／または治療された患者に由来する細胞を使用してＣｈＩＰによってアッセイされる、ガンマグロビンプロモーターの近くのもしくはガンマグロビンプロモーターでのリシン９位でのヒストン３メチル化（Ｈ３Ｋ９ｍｅ１またはＨ３Ｋ４ｍｅ２）の量の減少から選択される、方法も本明細書において提供される。
【０１５６】
ＫＤＭ１Ａと、本明細書において開示される化合物とを接触させるステップを含む、少なくとも１つのＫＤＭ１Ａ機能を阻害する方法であって、阻害が、ヒトベータグロビン遺伝子座またはその一部分を含有するヒトまたはマウスもしくはトランスジェニックマウスにおいて培養されるか、またはインビボにおけるかのいずれかである赤血球またはそれらの前駆体の表現型、癌細胞が増殖する能力、ガンマグロビンなどのＫＤＭ１Ａ活性によって調節されることが知られている特定の遺伝子の発現、ヒストンメチル化状態の変化、Ｇ９ａもしくはＳＵＶ３９Ｈ１などの、ＫＤＭ１Ａによって脱メチル化されることが知られているタンパク質のメチル化状態の変化、ＫＤＭ１Ａ調節遺伝子の発現、またはＣｏＲＥＳＴ、ＤＮＭＴ１、もしくはＨＤＡＣなどの天然の結合パートナーとのＫＤＭ１Ａの結合によって測定される、方法も本明細書において提供される。
［略語及び定義］
【０１５７】
ＫＤＭ１Ａ（ＬＳＤ１）活性のみの阻害は、いくつかの疾患、癌などの他の疾患の治療にとって十分な療法であってもよく、併用療法は、多くの場合、それらの治療効果において相加的または相乗的であり、さらに、所望の十分な臨床上の利益を実現するために必要であってもよい。ＫＤＭ１Ａの阻害剤のオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、三酸化ヒ素、５’−アザシチジンまたは５’−アザ２’−デオキシシチジンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害剤、スリンダクなどのＮＦκＢシグナル伝達の阻害剤、またはアントラサイクリンなどの従来の抗新生物薬、またはシトシンアラビノシドなどのヌクレオシド類似体との併用を合理化する特定の科学的証拠がある。同様に、白血病幹細胞を細胞周期に誘導する作用物質（Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、幹細胞因子、トロンボポイエチン（ＴＰＯ））または一因となる役割のサイトカインを打ち消す作用物質（ＴＰＯ、ＣＣＬ３（ＭＩＰ−１））は、癌幹細胞のニッチをリモデリングする役割を果たし、ＬＳＤ１阻害剤を含む併用の一部分として有用であってもよい。
【０１５８】
略語および定義
本開示についての理解を容易にするために、本明細書において使用される多くの用語および略語を以下のように下記に定義する。
【０１５９】
本開示またはその好ましい実施形態のエレメントを導入する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、１つ以上のエレメントがあることを意味することが意図される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であることが意図され、列挙されるエレメント以外にさらなるエレメントがあってもよいことを意味する。
【０１６０】
２つ以上のアイテムを列挙するのに使用される用語「および／または」は、列挙されるアイテムの任意の１つを単独でまたは任意の１つ以上の列挙されるアイテムと組み合わせて用いることができることを意味する。たとえば、「Ａおよび／またはＢ」という表現は、ＡおよびＢのどちらかまたは両方、すなわち、Ａのみ、Ｂのみ、またはＡおよびＢの組み合わせを意味することが意図される。「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」という表現は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢの組み合わせ、ＡおよびＣの組み合わせ、ＢおよびＣの組み合わせ、またはＡ、Ｂ、およびＣの組み合わせを意味することが意図される。
【０１６１】
本明細書において使用される用語「約」は、化合物の量、用量、時間、温度、およびその他同種のものなどの、測定可能な値について言及する場合、指定される量からの２０％、１０％、５％、１％、０．５％、またはさらに０．１％のばらつきを包含することを意味する。
【０１６２】
薬剤の「治療有効量」は、それが投与される疾患の症状を排除する、緩和する、またはその軽減をもたらす薬剤またはその薬学的に許容され得る塩の量である。
【０１６３】
「それを必要とする対象」は、疾患の１つ以上の症状または徴候を示すヒトまたは非ヒト動物である。
【０１６４】
値の範囲が開示され、表記「ｎ１〜．．．ｎ２」または「ｎ１．．．およびｎ２の間」が使用される場合、ｎ１およびｎ２が数である場合、他に指定のない限り、この表記は、その数自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、末端の値の間で、かつ、末端の値を含めて、整数であっても連続していてもよい。例として、炭素が整数単位で生じるため、「２〜６個の炭素」という範囲は、２、３、４、５、および６個の炭素を含むことが意図される。比較すると、例として、「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲は、１μＭ、３μＭ、および有効数字の任意の数の中間にあるすべての数（たとえば１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される。「０個の炭素原子」という意味合いで、ｎが０に設定される場合、それは、結合またはヌルであることを示すことが意図される。
【０１６５】
本明細書において使用される用語「アルキルスルホニル」は、本明細書において定義されるように、スルホニル基を通して親分子成分に加えられた、本明細書において定義されるアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表的な例は、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含むが、これらに限定されない。
【０１６６】
本明細書において使用される用語「アルキルスルホニルアルキル」は、本明細書において定義されるように、アルキル基を通して親分子成分に加えられた、本明細書において定義されるアルキルスルホニル基を意味する。アルキルスルホニルアルキルの代表的な例は、メチルスルホニルメチルおよびエチルスルホニルメチルを含むが、これらに限定されない。
【０１６７】
本明細書において使用される用語「アシル」は、単独でまたは組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、またはカルボニルに付加される原子が炭素である任意の他の成分に付加されたカルボニルを指す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を通して親分子成分に付加されたアルキル基を指す。そのような基の例は、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルを含む。アシル基の例は、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルを含む。
【０１６８】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。ある実施形態では、前記アルケニルが、２〜６個の炭素原子を含むであろう。用語「アルケニレン」は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］などの２つ以上の位置で付加された炭素−炭素二重結合系を指す。適したアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニル、およびその他同種のものを含む。別段の定めがない限り、用語「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含んでいてもよい。
【０１６９】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、アルキルエーテル基を指し、アルキルという用語は、下記に定義されるとおりである。適したアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびその他同種のものを含む。
【０１７０】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。ある実施形態では、前記アルキルが、１〜１０個の炭素原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記アルキルが、１〜６個の炭素原子を含むであろう。アルキル基は、本明細書において定義されるように、任意選択で置換されてもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル（ｎｏｙｌ）、およびその他同種のものを含む。本明細書において使用される用語「アルキレン」は、単独でまたは組み合わせて、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で付加された直鎖状または分岐鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。別段の定めがない限り、用語「アルキル」は、「アルキレン」基を含んでいてもよい。
【０１７１】
本明細書において使用される用語「アルキルアミノ」は、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を通して親分子成分に付加されたアルキル基を指す。適したアルキルアミノ基は、たとえばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ、およびその他同種のものなどのモノまたはジアルキル化形成基であってもよい。
【０１７２】
本明細書において使用される用語「アルキリデン」は、単独でまたは組み合わせて、炭素−炭素二重結合の一方の炭素原子が、アルケニル基が付加されている成分に属するアルケニル基を指す。
【０１７３】
本明細書において使用される用語「アルキルチオ」は、単独でまたは組み合わせて、アルキルという用語が上記に定義されるとおりのものであり、硫黄が、一または二酸化硫黄であってもよいアルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指す。適したアルキルチオエーテル基の例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル、およびその他同種のものを含む。
【０１７４】
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の三重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。ある実施形態では、前記アルキニルが、２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルが、２〜４個の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）などの、２つの位置で付加された炭素−炭素三重結合を指す。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル、およびその他同種のものを含む。別段の定めがない限り、用語「アルキニル」は、「アルキニレン」基を含んでいてもよい。
【０１７５】
本明細書において使用される用語「アミド」および「カルバモイル」は、単独でまたは組み合わせて、カルボニル基を通して親分子成分に付加された、下記に記載されるアミノ基またはその逆を指す。本明細書において使用される用語「Ｃ−アミド」は、単独でまたは組み合わせて、本明細書において定義されるＲを有する−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基を指す。本明細書において使用される用語「Ｎ−アミド」は、単独でまたは組み合わせて、本明細書において定義されるＲを有するＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基を指す。本明細書において使用される用語「アシルアミノ」は、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を通して親成分に付加されたアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０１７６】
本明細書において使用される用語「アミノ」は、単独でまたは組み合わせて、ＲおよびＲ’が、いずれも、それら自体、任意選択で置換されてもよい水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される−ＮＲＲ’を指す。そのうえ、ＲおよびＲ’は、組み合わせられ、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、どちらも任意選択で置換されてもよい。
【０１７７】
本明細書において使用される用語「アミノ酸」は、単独でまたは組み合わせて、Ｎ−末端またはＣ−末端アミノ酸をもたらすために親分子成分に付加されてもよい−ＮＨＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、Ｒは、いずれも、それら自体、任意選択で置換されてもよい水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、グアニジンアルキル、ヒドロキシル、チオール、およびチオアルキルから独立して選択される。本明細書において使用されるＣ−末端という用語は、単独でまたは組み合わせて、アミノ基でアミノ酸に結合している親分子成分を指し、カルボキシル基が非結合の、本明細書において記載されるアミドをもたらし、末端カルボキシル基または対応するカルボン酸アニオンがもたらされる。本明細書において使用されるＮ−末端という用語は、単独でまたは組み合わせて、カルボキシル基でアミノ酸に結合している親分子成分を指し、アミノ基が非結合の、本明細書において記載されるエステルをもたらし、末端第２級アミンまたは対応するアンモニウムカチオンがもたらされる。言いかえれば、Ｃ−末端は、−ＮＨＣＨＲＣ（Ｏ）ＯＨまたは−ＮＨＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−を指し、Ｎ−末端は、Ｈ２ＮＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−またはＨ３Ｎ＋ＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【０１７８】
本明細書において使用される用語「アミノアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して親部分に結合している本明細書において定義されるアミノ基を指す。
【０１７９】
本明細書において使用される用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、１、２、または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような多環式環系は共に縮合する。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【０１８０】
本明細書において使用される用語「アリールアルケニル」または「アラルケニル（ａｒａｌｋｅｎｙｌ）」は、単独でまたは組み合わせて、アルケニル基を通して親分子成分に付加されたアリール基を指す。
【０１８１】
本明細書において使用される用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）」は、単独でまたは組み合わせて、アルコキシ基を通して親分子成分に付加されたアリール基を指す。
【０１８２】
本明細書において使用される用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して親分子成分に付加されたアリール基を指す。
【０１８３】
本明細書において使用される用語「アリールアルキニル（ａｒｙｌａｌｋｙｎｙｌ）」または「アラルキニル（ａｒａｌｋｙｎｙｌ）」は、単独でまたは組み合わせて、アルキニル基を通して親分子成分に付加されたアリール基を指す。
【０１８４】
本明細書において使用される用語「アリールアルカノイル（ａｒｙｌａｌｋａｎｏｙｌ）」または「アラルカノイル（ａｒａｌｋａｎｏｙｌ）」または「アロイル」は、単独でまたは組み合わせて、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、およびその他同種のものなどの、アリール置換アルカンカルボン酸に由来するアシル基を指す。
【０１８５】
本明細書において使用されるアリールオキシという用語は、単独でまたは組み合わせて、オキシを通して親分子成分に付加されたアリール基を指す。
【０１８６】
本明細書において使用される用語「ベンゾ」および「ベンズ」は、単独でまたは組み合わせて、ベンゼンに由来する二価の基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例として、ベンゾチオフェンおよびベンゾイミダゾールを含む。
【０１８７】
本明細書において使用される用語「ビフェニル」は、それぞれの環上の１つの炭素部位でつながっている２つのフェニル基を指す。
【０１８８】
本明細書において使用される用語「カルバメート」は、単独でまたは組み合わせて、窒素または酸の末端部から親分子成分に付加されてもよく、本明細書において定義されるように任意選択で置換されてもよいカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指す。
【０１８９】
本明細書において使用される用語「Ｏ−カルバミル」は、単独でまたは組み合わせて、ＲおよびＲ’が本明細書において定義されるとおりである−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１９０】
本明細書において使用される用語「Ｎ−カルバミル」は、単独でまたは組み合わせて、ＲおよびＲ’が本明細書において定義されるとおりであるＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指す。
【０１９１】
本明細書において使用される用語「カルボニル」は、単独の場合、ホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせて−Ｃ（Ｏ）−基となる。
【０１９２】
本明細書において使用される用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸塩においてなどのように対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書において定義されるとおりであるＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指す。「Ｃ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書において定義されるとおりである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。
【０１９３】
本明細書において使用される用語「シアノ」は、単独でまたは組み合わせて、−ＣＮを指す。
【０１９４】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」またはその代わりに「炭素環式化合物」は、単独でまたは組み合わせて、飽和または部分的飽和単環式、二環式、または三環式アルキル基を指し、それぞれの環状成分が３〜１２個の炭素原子環員原子を含有し、任意選択で、本明細書において定義されるように任意選択で置換されるベンゾ縮合環系であってもよい。ある実施形態では、前記シクロアルキルが、５〜７個の炭素原子を含むであろう。そのようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル、およびその他同種のものを含む。本明細書において使用される「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの縮合環系および多環（多中心（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｅｄ））飽和または部分的不飽和型の両方を含むことが意図される。後者の型の異性体は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンフル、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンによって例証される。
【０１９５】
本明細書において使用される用語「エステル」は、単独でまたは組み合わせて、炭素原子で連結された２つの成分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０１９６】
本明細書において使用される用語「エーテル」は、単独でまたは組み合わせて、炭素原子で連結された２つの成分を架橋するオキシ基を指す。
【０１９７】
本明細書において使用される用語「グアニジン」は、単独でまたは組み合わせて、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２または対応するグアニジニウムカチオンを指す。
【０１９８】
本明細書において使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０１９９】
本明細書において使用される用語「ハロアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、酸素原子を通して親分子成分に付加されたハロアルキル基を指す。
【０２００】
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の水素原子がハロゲンと交換される、上記に定義される意味を有するアルキル基を指す。モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基が特に包含される。モノハロアルキル基は、一例として、基内にヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子を有していてもよい。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有していてもよい。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で付加されたハロアルキル基を指す。例として、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）、およびその他同種のものを含む。
【０２０１】
本明細書において使用される用語「ヘテロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、完全に飽和しまたは１〜３不飽和度を含有し、定められた数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなる安定している直鎖状もしくは分岐鎖または環式炭化水素基またはその組み合わせを指し、窒素および硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれてもよい。たとえば、２つまでのヘテロ原子が、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などのように、連続してもよい。
【０２０２】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて、３〜７員不飽和ヘテロ単環式環または縮合単環式、二環式、もしくは三環式環系を指し、縮合環の少なくとも１つが、芳香族であり、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つの原子を含有する。ある実施形態では、前記ヘテロアリールが、５〜７個の炭素原子を含むであろう。用語はまた、縮合多環式基をも包含し、複素環式環は、アリール環と縮合され、ヘテロアリール環は、他のヘテロアリール環と縮合され、ヘテロアリール環は、ヘテロシクロアルキル環と縮合され、またはヘテロアリール環は、シクロアルキル環と縮合される。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル（ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、フロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピロロピリジニル（ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、アゼピニル、ジアゼピニル、ベンズアゼピニル、およびその他同種のものを含む。例示的な三環式複素環式基は、カルバゾリル、ベンジドリル（ｂｅｎｚｉｄｏｌｙｌ）、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、キサンテニル、およびその他同種のものを含む。
【０２０３】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、単独でまたは別の基の一部分として、ヘテロアリール置換基を有する上記に定義されるアルキル基を指す。
【０２０４】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクロアルキル」および区別なく使用される「ヘテロ環」は、単独でまたは組み合わせて、それぞれ、環員原子として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分的不飽和、または完全不飽和単環式、二環式、または三環式複素環式基を指し、それぞれの前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されてもよい。ある実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルが、環員原子として１〜４個のヘテロ原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルが、環員原子として１〜２個のヘテロ原子を含むであろう。ある実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルが、それぞれの環中に３〜８個の環員原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルが、それぞれの環中に３〜７個の環員原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルが、それぞれの環中に５〜６個の環員原子を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環」は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員原子のＮ−オキシド、ならびに炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系を含むことが意図され、追加的に、両方の用語はまた、ヘテロ環が本明細書において定義されるアリール基またはさらなるヘテロ環基に縮合される系をも含む。ヘテロ環基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ジヒドロイソインドリル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシノリニル（ｄｉｈｙｄｒｏｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、ジヒドロベンゾジオキシニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｙｌ）、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジアゼパニル、およびその他同種のものを含む。特に禁止されない限り、ヘテロ環基は、任意選択で置換されてもよい。
【０２０５】
本明細書において使用される用語「ヒドラジニル」は、単独でまたは組み合わせて、単結合によって連結された２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０２０６】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせて、−ＯＨを指す。
【０２０７】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を通して親分子成分に付加されたヒドロキシ基を指す。
【０２０８】
本明細書において使用される用語「ヒドロキサム酸」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨを指し、親分子成分は、炭素原子によってヒドロキサム酸基に付加される。
【０２０９】
語句「主鎖における」は、基の付着のポイントから出発して、本明細書において開示される式のいずれか１つの化合物までの、炭素原子の最も長い連続しているまたは隣接した鎖を指す。語句「原子の線状の鎖」は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【０２１０】
本明細書において使用される用語「低級」は、単独でまたは組み合わせて、他に特に定義されない場合、１〜６個の炭素原子を含有することを意味する。
【０２１１】
本明細書において使用される用語「低級アリール」は、単独でまたは組み合わせて、定められるとおり任意選択で置換されてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。
【０２１２】
本明細書において使用される用語「低級ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて、１）１〜４個の環員原子が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であってもよい、５もしくは６個の前記環員原子を含む単環式ヘテロアリールまたは２）縮合環のそれぞれが５または６個の環員原子を含み、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれらの間に含む二環式ヘテロアリールを意味する。
【０２１３】
本明細書において使用される用語「低級シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３〜６個の環員原子を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【０２１４】
本明細書において使用される用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３〜６個の環員原子を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、その１〜４個がＯ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であってもよい。低級ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルを含む。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であってもよい。
【０２１５】
本明細書において使用される用語「低級アミノ」は、単独でまたは組み合わせて、−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は、いずれも任意選択で置換されてもよい水素、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルから独立して選択される。そのうえ、低級アミノ基のＲおよびＲ’は、５または６員ヘテロシクロアルキルを形成するように組み合わせられてもよく、どちらも任意選択で置換されてもよい。
【０２１６】
本明細書において使用される用語「ニトロ」は、単独でまたは組み合わせて、−ＮＯ２を指す。
【０２１７】
本明細書において使用される用語「オキシ」または「オキサ」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｏ−を指す。
【０２１８】
本明細書において使用される用語「オキソ」は、単独でまたは組み合わせて、＝Ｏを指す。
【０２１９】
用語「ペルハロアルコキシ（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）」は、水素原子がすべてハロゲン原子と交換されるアルコキシ基を指す。
【０２２０】
本明細書において使用される用語「ペルハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子がすべてハロゲン原子と交換されるアルキル基を指す。
【０２２１】
本明細書において使用される用語「ホスホネート」は、単独でまたは組み合わせて、Ｒがアルキルおよびアリールから選択される−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を指す。本明細書において使用される用語「ホスホン酸」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基を指す。
【０２２２】
本明細書において使用される用語「スルホネート」、「スルホン酸」、および「スルホン基」は、単独でまたは組み合わせて、−ＳＯ３Ｈ基およびスルホン酸が塩の形成において使用されるようにそのアニオンを指す。
【０２２３】
本明細書において使用される用語「スルファニル」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ−を指す。
【０２２４】
本明細書において使用される用語「スルフィニル」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０２２５】
本明細書において使用される用語「スルホニル」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０２２６】
用語「Ｎ−スルホンアミド」は、本明細書において定義されるＲおよびＲ’を有するＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指す。
【０２２７】
用語「Ｓ−スルホンアミド」は、本明細書において定義されるＲおよびＲ’を有する−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指す。
【０２２８】
本明細書において使用される用語「チア」および「チオ」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ−基または酸素が硫黄と交換されるエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【０２２９】
本明細書において使用される用語「チオール」は、単独でまたは組み合わせて、−ＳＨ基を指す。
【０２３０】
本明細書において使用される用語「チオカルボニル」は、単独の場合、チオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせて、−Ｃ（Ｓ）−基となる。
【０２３１】
用語「Ｎ−チオカルバムイル」は、本明細書において定義されるＲおよびＲ’を有するＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指す。
【０２３２】
用語「Ｏ−チオカルバムイル」は、本明細書において定義されるＲおよびＲ’を有する−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。
【０２３３】
用語「チオシアナト」は、−ＣＮＳ基を指す。
【０２３４】
用語「トリハロメトキシ」は、ＸがハロゲンであるＸ３ＣＯ−基を指す。
【０２３５】
本明細書における任意の定義は、複合体構造の基を説明するために任意の他の定義と組み合わせて使用されてもよい。慣習によって、任意のそのような定義の末尾の（ｔｒａｉｌｉｎｇ）エレメントは、親成分に付加されるエレメントとなる。たとえば、複合体の基アルキルアミドは、アミド基を通して親分子に付加されるアルキル基を示すであろう、また、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を通して親分子に付加されるアルコキシ基を示すであろう。
【０２３６】
基が「ヌル」であると定義される場合、意味されることは、前記基が不在であるということである。同様に、整数のグループまたは範囲から選択されてもよい「ｎ」などの指定が、０であると示される場合、それが示す基は、末端の位置にある場合、不在であるまたはそれが２つの他の基の間に入る場合、縮合して結合を形成する。
【０２３７】
用語「任意選択で置換される」は、先行する基が置換されてもよいまたは置換されなくてもよいことを意味する。置換される場合、「任意選択で置換される」基の置換基は、限定を伴うことなく、単独でまたは組み合わせて、下記の基から独立して選択される１つ以上の置換基または基の特定の示されるセットを含んでいてもよい：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルフォナート、スルホン酸、３置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素。２つの置換基は共に連結され、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合５、６、または７員炭素環式または複素環式環を形成し、たとえばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。任意選択で置換される基は、非置換であってもよい（たとえば−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換であってもよい（たとえば−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換であってもよい（たとえば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換から一置換までのあたりのレベルで置換されてもよい（たとえば−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が置換に関して限定を伴うことなく列挙される場合、置換および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換される」と述べられる場合、置換形態が、特に意図される。そのうえ、特定の成分に対する任意選択の置換基の様々なセットは、必要に応じて定義されてもよく、これらの場合、任意選択の置換は、多くの場合、語句「〜と任意選択で置換される」の直後に定義されるとおりであろう。
【０２３８】
構造
【化２５】
0006727216.tif 000064
が本明細書において使用される場合、（）ｍおよび（）ｎにより挟まれるアルキレン基は、ｍまたはｎ個の炭素長であってもよい。
【０２３９】
単独で数の指定を伴わない用語Ｒまたは用語Ｒ’は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される成分を指し、これらのいずれも、任意選択で置換されてもよい。そのようなＲおよびＲ’基は、本明細書において定義されるように任意選択で置換されることが理解されたい。Ｒ基が数の指定を有するかどうかに関わらず、Ｒ、Ｒ’、およびｎ＝（１、２、３、．．．ｎ）であるＲｎを含むすべてのＲ基、すべての置換基、およびすべての用語は、ある群からの選択の点からすべての他のものから独立していることが理解されたい。任意の変数、置換基、または用語（たとえばアリール、ヘテロ環、Ｒなど）が、式または一般的な構造において２回以上生じるのであれば、それぞれの存在でのその定義は、その他すべての存在での定義から独立している。当業者は、ある基が親分子に付加されてもよいまたは記載されるようにどちらかの末端部からのエレメントの鎖におけるある位置を占めてもよいことをさらに認識するであろう。したがって、単なる例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称の基は、炭素または窒素のどちらかで親成分に付加されてもよい。
【０２４０】
不斉中心は、本明細書において開示される化合物中に存在する。これらの中心は、不斉炭素原子のまわりの置換基の立体配置に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって示される。本発明は、ジアステレオマー形態、鏡像異性体形態、およびエピマー形態ならびにｄ−異性体および１−異性体、ならびにその混合物を含む立体化学的異性体の形態をすべて包含することが理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販で入手可能な出発物質から合成してまたはジアステレオマーの混合物への変換、その後に続く分離または再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上での鏡像異性体の直接的な分離、もしくは当技術分野において知られている任意の他の適切な方法などの、鏡像異性体産物の混合物の調製、その後に続く分離によって、調製することができる。特定の空間的配置をした出発化合物は、市販で入手可能であるまたは当技術分野において知られている技術によって作製し、分析することができる。そのうえ、本明細書において開示される化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本発明は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、およびツザメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）異性体、ならびにその適切な混合物をすべて含む。そのうえ、化合物は、互変異性体として存在してもよく、すべての互変異性異性体が、本発明によって提供される。そのうえ、本明細書において開示される化合物は、水、エタノール、およびその他同種のものなどの薬学的に許容され得る溶媒と共に、非溶媒和および溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等であると考えられる。
【０２４１】
用語「結合」は、結合によって連結される原子が、より大きい下部構造の一部分であると考えられる場合、２つの原子または２つの成分間の共有結合を指す。結合は、別段の定めがない限り、単一、二重、または三重であってもよい。分子の図における２つの原子間の破線は、さらなる結合がその位置に存在しても、不在であってもよいことを示す。
【０２４２】
本明細書において使用される用語「疾患」は、一般に、すべてが、正常な機能を損なっているヒトもしくは動物の体またはその一部分のうちの１つの異常状態を反映し、典型的に、症候および症状を識別することによって明らかにされ、ヒトまたは動物に、生存期間またはクオリティーオブライフの低下を引き起こすという点で、同義であることが意図され、用語「障害」および「状態」（医学的状態におけるような）と区別なく使用される。
【０２４３】
用語「併用療法」は、本開示において記載される治療上の状態または障害を治療するための、２つ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、一定の比の活性成分を有する単一のカプセルにおいてまたはそれぞれの活性成分について複数の別々のカプセルにおいてなどのように、実質的に同時の方法でのこれらの治療剤の同時投与を包含する。そのうえ、そのような投与はまた、連続した方法でのそれぞれのタイプの治療剤の使用をも包含する。どちらの場合も、治療レジメンは、本明細書において記載される状態または障害を処置する際に薬剤併用の有益な効果をもたらすであろう。
【０２４４】
語句「治療的に有効な」は、疾患または障害の治療において使用される活性成分の量を制限することが意図される。この量は、前記疾患または障害を低下させるまたは排除するという目的を実現するであろう。
【０２４５】
用語「治療的に許容され得る」は、過度の毒性、刺激作用、およびアレルギー応答を伴うことなく患者の組織に接する使用に適しており、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合っており、それらの意図される使用に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【０２４６】
本明細書において使用されるように、患者の「治療」への言及は、予防処置を含むことが意図される。用語「患者」は、ヒトを含むすべての哺乳動物を意味する。患者の例は、ヒト、雌ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギを含む。好ましくは、患者は、ヒトである。
【０２４７】
用語「プロドラッグ」は、インビボにおいてより活性になる化合物を指す。本明細書において開示されるある化合物はまた、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）において記載されるように、プロドラッグとして存在してもよい。本明細書において記載される化合物のプロドラッグは、化合物をもたらすために生理学的条件下で化学変化を直ちに受ける、化合物の構造的に修飾された形態である。そのうえ、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的な方法によって化合物に変換することができる。たとえば、プロドラッグは、適した酵素または化学試薬を有する経皮パッチリザーバー中に置かれた場合、化合物にゆっくりと変換することができる。プロドラッグは、いくつかの状況で、それらが化合物または親薬剤よりも投与するのがより容易となり得るため、有用であることが多い。それらは、たとえば、経口投与によって生物学的に利用可能であってもよいが、親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤に対して、医薬組成物中での溶解性が改善されていてもよい。種々様々のプロドラッグ誘導体は、プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存するものなどのように、当技術分野において知られている。プロドラッグの例は、限定を伴うことなく、エステル（「プロドラッグ」）として投与される化合物になるであろうが、その後、カルボン酸、活性な実体に代謝的に加水分解される。さらなる例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。
【０２４８】
本明細書において開示される化合物は、治療的に許容され得る塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態をした上記に列挙される化合物を含む。適した塩は、有機および無機酸の両方により形成されたものを含む。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容され得るであろう。しかしながら、薬学的に許容され得ない塩の塩は、論議されている化合物の調製および精製において有益であってもよい。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容され得るものであってもよい。塩の調製および選択のより十分な議論については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０２４９】
本明細書において使用される用語「治療的に許容され得る塩」は、水溶性もしくは油溶性でありまたは分散質であり、本明細書において定義されるように治療的に許容され得る本明細書において開示される化合物の塩または両性イオン形態を示す。塩は、化合物の最終的な単離および精製中にまたは適した酸と遊離塩基の形態をした適切な化合物を反応させることによって別々に調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコビル酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、二グルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬマンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオナート（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、およびウンデカン酸を含む。また、本明細書において開示される化合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ならびにベンジルおよびフェネチル臭化物により四級化することができる。治療的に許容され得る付加塩を形成するために用いることができる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸を含む。塩はまた、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類イオンとの化合物の配位によって形成することができる。よって、本発明は、本明細書において開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩ならびにその他同種のものを企図する。
【０２５０】
塩基付加塩は、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの適した塩基とのまたはアンモニアまたは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンとのカルボキシ基の反応によって、化合物の最終的な単離および精製中に調製することができる。治療的に許容され得る塩のカチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウムならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの無毒な第四級アミンカチオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
【０２５１】
化合物の塩は、適切な酸との、遊離塩基の形態をした適切な化合物の反応によって作製することができる。
【０２５２】
本明細書において開示される化合物は、多形体ならびに溶媒和化合物、水和物、およびその他同種のものなどの他の別個の固体形態として存在することができる。化合物は、塩のまたは遊離塩基もしくは酸の多形体、溶媒和化合物、または水和物であってもよい。
【０２５３】
本明細書において開示される化合物が未加工の化学物質として投与されることが可能であってもよいが、医薬製剤（同等に「医薬組成物」）としてそれらを提示することも可能である。したがって、本明細書において開示される１つ以上のある化合物またはその１つ以上の薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和化合物を、その１つ以上の薬学的に許容され得るキャリヤおよび任意選択で１つ以上の他の治療上の成分と一緒に含む医薬製剤が、本明細書において提供される。キャリヤは、製剤の他の成分と適合性で、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。適切な製剤は、選択される投与ルートに依存性である。よく知られている技術、キャリヤ、および賦形剤のいずれも、適したものとして、かつ当技術分野において、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されるように使用されてもよい。本明細書において開示される医薬組成物は、当技術分野において知られている任意の方法で、たとえば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤作製、研和、カプセル化、乳化、封入、または圧縮プロセスによって、製造されてもよい。
【０２５４】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌ）、動脈内、頭蓋内、病巣内、鼻内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、髄腔内、気管内で、腫瘍内、臍帯内、膣内、小胞内、硝子体内、および髄内を含む）、腹腔内、直腸、局所（限定を伴うことなく皮膚、頬、舌下、膣、直腸、経鼻、耳、および眼球を含む）、局部、粘膜、舌下、皮下、経粘膜、経皮、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌ）、経皮、および膣；リポソーム、クレームにおいて、脂質組成物において、カテーテルを介して、洗浄液を介して、連続注入を介して、注入を介して、吸入を介して、注射を介して、局部送達を介して、局部的な灌流を介して、標的細胞を直接浸すこと、またはその任意の組み合わせに適したものを含む。とはいえ、投与の最も適したルートは、たとえばレシピエントの状態および障害に依存してもよい。製剤は、単位剤形で好都合に提示され、薬学の技術においてよく知られている方法のいずれかによって調製されてもよい。典型的に、これらの方法は、本明細書において開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは溶媒和化合物（「活性成分」）を、１つ以上の補助成分を構成するキャリヤと関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体キャリヤもしくは細かく分割された固体キャリヤまたはその両方と均一にかつ密接に関連させ、その後、必要であれば、産物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０２５５】
経口投与に適した本明細書において開示される化合物の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有するハードもしくはソフトカプセル、ウェハ、カシェ剤、または錠剤などの個別のユニットとして；粉剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中のシロップ、エリキシル剤、水剤、もしくは懸濁剤として；または水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、もしくはリポソーム中に分散した化合物として提示されてもよい。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤、またはパスタとして提示されてもよい。
【０２５６】
経口的に使用することができる医薬品は、錠剤、ゼラチンから作製されたプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルならびにゼラチンから作製されたソフト密閉カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、任意選択で１つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮錠は、粉剤または顆粒剤などの易流動性の形態をした活性成分を適した機械において圧縮することによって調製され、バインダー、不活性希釈剤、または潤滑性剤、表面活性剤、もしくは分散剤と任意選択で混合されてもよい。成型錠剤は、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化合物の混合物を適した機械において成型することによって作製されてもよい。錠剤は、任意選択で、コーティングしてもよくまたは切れ目を入れてもよく、その中の活性成分の遅効性、緩効性、もしくは徐放性放出または吸収をもたらすように製剤されてもよい。組成物は、溶解性または分散性を増強する作用物質をさらに含んでいてもよい。経口投与用の製剤はすべて、そのような投与に適した投薬量であるべきである。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどのバインダー、および／または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択で安定剤と混合した活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適した液体中に溶解されてもよいまたは懸濁されてもよい。そのうえ、安定剤が、追加されてもよい。糖剤コアは、適したコーティングによりもたらされる。この目的のために、濃縮糖液が、使用されてもよく、これは、任意選択で、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適した有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。染料または顔料は、活性化合物の用量の同定のためにまたはその様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖剤のコーティングに追加されてもよい。
【０２５７】
投与ルートに依存して、化合物またはその粉もしくは粒子は、化合物を不活性化し得る酸および他の天然の条件の作用から化合物を保護するために、ある材料中でコーティングされてもよい。
【０２５８】
化合物は、体または疾患もしくは創傷の部位への注射による、たとえばボーラス注射または連続注入による、非経口投与用に製剤されてもよい。注射用の製剤は、追加される保存剤と共に、単位剤形で、たとえばアンプル中にまたは複数回用量の容器中に提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中で懸濁剤、水剤、または乳剤のような形態を取ってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよい。製剤は、単位用量または複数回用量の容器、たとえば密封されたアンプルおよびバイアルにおいて提示されてもよく、使用の直前に、滅菌液体キャリヤ、たとえば食塩水または滅菌発熱物質不含水の追加のみを必要とする粉剤形態または冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時注射水剤および懸濁剤は、前に記載された種類の滅菌粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製されてもよい。
【０２５９】
非経口投与用の製剤は、酸化防止剤、バッファー、静菌薬、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁剤を含有してもよい活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射溶液を含む。適した親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームを含む。水性注射懸濁剤は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような懸濁剤の粘性を増加させる物質を含有してもよい。任意選択で、懸濁剤はまた、高濃縮溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解性を増加させる、適した安定剤または作用物質をも含有してもよい。非経口投与以外によって治療用化合物を投与するために、その不活性化を妨げるための材料により化合物をコーティングするまたはそれと共に化合物を同時投与することが必要であってもよい（たとえばリポソーム製剤を介して）。
【０２６０】
前に記載される製剤に加えて、化合物はまた、デポー調製物として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植（たとえば皮下にもしくは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、たとえば、化合物は、適したポリマーもしくは疎水性材料（たとえば許容され得る油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂によりまたはわずかに可溶性の誘導体として、たとえば、わずかに可溶性の塩として製剤されてもよい。
【０２６１】
頬または舌下投与については、組成物は、従来の方法で製剤される錠剤、ロゼンジ、香錠、またはゲルの形態を取ってもよい。そのような組成物は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントなどの風味をつけたベース中の活性成分を含んでいてもよい。
【０２６２】
化合物はまた、たとえば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または保持浣腸剤などの直腸組成物で製剤されてもよい。
【０２６３】
本明細書において開示されるある化合物は、局所的に、すなわち非全身投与によって投与されてもよい。これは、表皮または口腔に外部に本明細書において開示される化合物を適用することならびに耳、眼、および鼻へのそのような化合物の滴下を含み、その結果、化合物は、血液循環にあまり入らない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を指す。
【０２６４】
局所投与に適した製剤は、ゲル、リニメント剤、ローション、クリーム、外用薬、またはパスタおよび眼、耳、もしくは鼻への投与に適した点滴剤などの、炎症の部位への皮膚を通る透過に適した液体または半液体調製物を含む。局所投与用の活性成分は、たとえば、製剤のうち０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）含まれていてもよい。ある実施形態では、活性成分が、１０％ｗ／ｗ含まれていてもよい。他の実施形態では、それが、５％ｗ／ｗ未満含まれていてもよい。ある実施形態では、活性成分が、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ含まれていてもよい。他の実施形態では、それが、製剤のうちの０．１％〜１％ｗ／ｗ含まれていてもよい。
【０２６５】
本明細書において開示される局所目、耳、および経鼻製剤は、活性成分に加えて賦形剤を含んでいてもよい。そのような製剤中によく使用される賦形剤は、等張化剤、保存剤、キレート剤、緩衝剤、および界面活性剤を含むが、これらに限定されない。他の賦形剤は、可溶化剤、安定剤、快適さを増強する作用物質、ポリマー、皮膚軟化剤、ｐＨ調整剤、および／または潤滑剤を含む。様々な賦形剤のいずれも、本明細書において開示される製剤中に使用されてもよく、水、水の混合物、ならびにＣ１−Ｃ７アルカノール、０．５〜５％無毒性水溶性ポリマーを含む植物油または鉱油、アルギン酸、ペクチン、トラガント、カラヤゴム、グアーガム、ザンサンガム、カラギナン、天草、およびアラビアゴムなどの天然産物、酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン誘導体、ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋ポリアクリル酸などのさらに他の合成産物、ならびにそれらの産物の混合物などの水混和性溶媒を含む。賦形剤の濃度は、典型的に、活性成分の濃度の１〜１００，０００倍である。好ましい実施形態では、製剤中に含まれる賦形剤が、典型的に、製剤の活性成分の構成成分に対してそれらが不活性であるという理由で、選択される。
【０２６６】
目、耳、および経鼻製剤に関連して、適した張性調整剤は、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、およびその他同種のものを含むが、これらに限定されない。適した緩衝剤は、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、およびその他同種のものを含むが、これらに限定されない。適した界面活性剤は、イオンおよび非イオン界面活性剤（非イオン界面活性剤が好ましいが）、ＲＬＭ１００、Ｐｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０などのＰＯＥ  ２０セチルステアリル（ｃｅｔｙｌｓｔｅａｒｙｌ）エーテル、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８などのポロキサマーを含むが、これらに限定されない。
【０２６７】
本明細書において示される製剤は、１つ以上の保存剤を含んでいてもよい。そのような保存剤の例は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ペロオキシホウ酸ナトリウム、ナトリウム緑泥石、クロロブタノール、ベンジルアルコール、もしくはフェニルエタノールなどのアルコール、ポリヘキサメチレンビグアナイドなどのグアニジン誘導体、ペロオキシホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム−１、ＡＭＰ−９５などのアミノアルコール、またはソルビン酸を含む。ある実施形態では、保存料が必要とされないように、製剤は、自然に保存されてもよい（ｓｅｌｆ−ｐｒｅｓｅｒｖｅ）。
【０２６８】
ある局所の実施形態では、製剤が、約４．５のｐＨ〜約８のｐＨで製剤を維持する緩衝作用系を使用して調製される。さらなる実施形態では、ｐＨが、７〜８である。
【０２６９】
局所または経皮投与用のゲルは、一般に、揮発性溶剤、不揮発溶剤、および水の混合物を含んでいてもよい。ある実施形態では、緩衝溶媒系の揮発性溶剤構成成分が、低級（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコール、低級アルキルグリコール、および低級グリコールポリマーを含んでいてもよい。さらなる実施形態では、揮発性溶剤が、エタノールである。揮発性溶剤構成成分は、それが蒸発する時に皮膚に対して冷却効果をさらにもたらすと同時に、透過エンハンサーとして作用すると考えられる。緩衝溶媒系の不揮発溶剤部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。ある実施形態では、プロピレングリコールが、使用される。不揮発溶剤は、揮発性溶剤の蒸発を遅らせ、緩衝溶媒系の蒸気圧を低下させる。揮発性溶剤と同様に、この不揮発溶剤構成成分の量は、使用されている医薬化合物または薬剤によって決定される。不揮発溶剤が系において少なすぎると、医薬化合物は、揮発性溶剤の蒸発により結晶化し得るが、過剰量は、溶媒混合物からの薬剤の不十分な放出により生物学的利用率の欠乏をもたらし得る。緩衝溶媒系のバッファー構成成分は、当技術分野においてよく使用される任意のバッファーから選択されてもよく、ある実施形態では、水が、使用される。成分の一般的な比は、約２０％の不揮発溶剤、約４０％の揮発性溶剤、および約４０％の水である。いくつかの任意選択の成分を局所組成物に追加することができる。これらは、キレート剤およびゲル化剤を含むが、これらに限定されない。適切なゲル化剤は、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）および合成ポリマー、ガラクトマンナンポリマー（グアーおよびその誘導体など）、ならびに化粧用の作用物質を含むが、これらに限定されない。
【０２７０】
ローションは、皮膚または眼への適用に適したものを含む。目薬は、任意選択で殺菌剤を含有する滅菌水溶液を含んでいてもよく、点滴剤の調製のための方法に類似する方法によって調製されてもよい。皮膚への適用のためのローションまたはリニメント剤はまた、アルコールもしくはアセトンなどの、乾燥を早め、皮膚を冷却する作用物質および／またはグリセロールなどのモイスチャライザーまたはヒマシ油もしくは落花生油などの油をも含んでいてもよい。
【０２７１】
クリーム、外用薬、またはパスタは、外部適用用の活性成分の半固体製剤である。それらは、脂肪性または非脂肪性基剤と共に、適した機械の援助により、単独でまたは溶液もしくは懸濁剤中でまたは水性もしくは非水性流動体中で、細かく分割されたまたは粉末形態で活性成分を混合することによって作製されてもよい。基剤は、ハード、ソフト、もしくは流動パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属せっけんなどの炭化水素；漿剤；アーモンド、コーン、ナンキンマメ、ヒマシ、もしくはオリーブオイルなどの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはプロピレングリコールなどのアルコールに加えたステアリン酸またはオレイン酸などの脂肪酸、またはマクロゲルを含んでいてもよい。製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体などの、アニオン、カチオン、または非イオン性界面活性剤などの任意の適した表面活性剤を組み込んでもよい。天然ゴム、セルロース誘導体、またはシリカセオウスシリカ（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａ）などの無機材料およびラノリンなどの他の成分などの懸濁化剤も含まれてもよい。
【０２７２】
点滴剤は、滅菌水性もしくは油性溶液または懸濁剤を含んでいてもよく、殺菌性および／もしくは殺真菌性作用物質ならびに／または任意の他の適した保存剤の適した水溶液において活性成分を溶解することによって調製されてもよく、ある実施形態では、表面活性剤を含む。その後、結果として生じる溶液は、濾過によって清澄化され、適した容器に移し、その後、これを密封し、３０分間、９８〜１００℃でオートクレーブするまたは維持することによって滅菌されてもよい。その代わりに、溶液は、濾過によって滅菌され、無菌技術によって容器に移されてもよい。点滴剤への包含に適した殺菌性および殺真菌性作用物質の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）、および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。
【０２７３】
口の、たとえば頬側（ｂｕｃｃａｌｌｙ）または舌下の局所投与用の製剤は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントなどの風味をつけたベース中に活性成分を含むロゼンジならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどのベース中に活性成分を含む香錠を含む。
【０２７４】
吸入による投与については、化合物は、注入器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の好都合な手段から好都合に送達されてもよい。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適したガスなどの適した噴射剤を含んでいてもよい。加圧エアロゾルの場合には、投薬ユニットは、測定量を送達するためのバルブを提供することによって決定されてもよい。その代わりに、吸入またはガス注入による投与については、本発明による化合物は、乾燥粉剤組成物の形態、たとえば、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適した粉剤基剤の粉剤ミックスを取ってもよい。粉剤組成物は、たとえば、粉剤が吸入器または注入器の援助により投与されてもよいカプセル、カートリッジ、ゼラチン、ブリスター包装において単位剤形で提示されてもよい。
【０２７５】
治療用化合物はまた、脊髄内にまたは脳内に投与されてもよい。これらのタイプの投与のための分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物においてならびに油において調製することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を妨げるために保存剤を含有してもよい。
【０２７６】
注射用の使用に適した医薬組成物は、滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液（水溶性である場合）または分散液および滅菌粉剤を含む。すべての場合において、組成物は、滅菌でなければならず、容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで液体でなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定性でなければならず、細菌および真菌などの微生物の混入作用から保護されなければならない。キャリヤは、たとえば水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール、ならびにその他同種のものなど）、その適した混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には、必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール、およびその他同種のものによって実現することができる。多くの場合において、組成物において、等張剤、たとえば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを含むことは好ましいであろう。
【０２７７】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上記に列挙される成分のうちの１つまたはその組み合わせと共に、適切な溶剤中に、必要とされる量で、治療用化合物を組み込み、その後、濾過滅菌（ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）することによって、調製される。一般に、分散液は、塩基性分散媒および必要とされる他の成分を含有する滅菌キャリヤ中に、薬理学的に合理的となるように治療用化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉剤の場合には、調製の好ましい方法は、活性成分（すなわち治療用化合物）およびそのあらかじめ滅菌濾過された溶液由来の任意のさらなる所望の成分の粉剤を産出する真空乾燥および凍結乾燥である。
【０２７８】
投与の容易性および投薬量の均一性のために投薬単位形態で非経口組成物を製剤することはとりわけ有利である。本明細書において使用される投薬単位形態は、治療されることになっている対象に対する単一の投薬に適した物理的に個別の単位を指し、それぞれの単位は、必要とされる医薬キャリヤと関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の治療用化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての規格は、（ａ）治療用化合物の特有の形質および実現されるべき特定の治療効果および（ｂ）患者における選択された状態の治療のためのそのような治療用化合物を合成する当技術分野における固有の限界によって決定され、それらに直接、依存する。
【０２７９】
特に上記に言及される成分に加えて、上記に記載される製剤は、論議されている製剤のタイプを考慮して当技術分野において通常の他の作用物質を含んでいてもよく、たとえば、経口投与に適した製剤は、調味料を含んでいてもよいことが理解されたい。
【０２８０】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよい。成人ヒトについての用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。錠剤または個別のユニットで提供される提示の他の形態は、そのような投薬量でまたはそのような投薬量の倍量として、有効である１つ以上の化合物の量を好都合に含有してもよく、たとえば、ユニットは、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０２８１】
好ましい単位投薬製剤は、活性成分の下記に本明細書において列挙される有効用量またはその適切な一部分を含有するものである。ある実施形態では、本明細書において開示される製剤が、一日に一度投与される。しかしながら、製剤はまた、週に一度、５日ごとに一度、３日ごとに一度、２日ごとに一度、一日に２回、一日に３回、一日に４回、一日に５回、一日に６回、一日に８回、毎時間、または任意のより多い頻度を含む、投与の任意の頻度で投与のために製剤されてもよい。そのような投薬頻度はまた、治療レジメンに依存して、さまざまな期間、維持される。特定の治療レジメンの期間は、一度だけの投薬から数ヶ月間または数年間にわたるレジメンまで変動してもよい。その製剤は、様々な投薬量で投与されるが、典型的な投薬量は、各投与で１〜２回の点滴剤または同等の量のゲルもしくは他の製剤である。当業者は、特定の適応症のための治療レジメンの決定に精通しているであろう。
【０２８２】
単一剤形を生成するためのキャリヤ材料と組み合わせられてもよい活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定のモードに依存して変動するであろう。同様に、患者に投与される化合物の正確な量は、付き添いの医師の責任になるであろう。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事制限、投与の時間、投与のルート、排泄の割合、薬剤併用、治療されている詳細な障害、および治療されている適応症または状態の重症度を含む様々な因子に依存するであろう。そのうえ、投与ルートは、状態およびその重症度に依存して変動してもよい。
【０２８３】
ある場合、少なくとも１つの本明細書において記載される化合物（またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、もしくはプロドラッグ）を、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切であってもよい。単なる例として、本明細書における化合物のうちの１つを受けている最中の患者が経験する副作用のうちの１つが炎症である場合、最初の治療剤と組み合わせて抗炎症剤を投与することが適切であってもよい。その代わりに、単なる例として、本明細書において記載される化合物のうちの１つの治療上の有効性は、補助剤の投与によって増強されてもよい。（すなわち、単独では、補助剤は、最小限の治療上の利益しか有していないが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的な治療上の利益が増強される）。さらに、２つの化合物、本明細書において記載される化合物のうちの１つおよび第２の化合物が、どちらも単独では実現することができないであろう所望の治療効果を実現し得るという可能性がある。その代わりに、単なる例として、患者が経験する利益は、治療上の利益をも有する別の治療剤（治療レジメンをも含む）と共に本明細書において記載される化合物のうちの１つを投与することによって増加してもよい。単なる例として、本明細書において記載される化合物のうちの１つの投与を伴う急性骨髄性白血病または鎌状赤血球貧血の治療において、治療上の利益の増加は、鎌状赤血球貧血または急性骨髄性白血病のための別の治療剤を患者に提供することによっても、結果として生じてもよい。どのような場合も、治療されている疾患、障害、または状態に関わらず、患者が経験する全体的な利益は、単に、２つの治療剤の相加効果であってもよいまたは２つの作用物質は、患者において相乗的な治療効果を有していてもよい。
【０２８４】
有効な併用療法は、両方の作用物質を含む単一の組成物もしくは薬理学的製剤によりまたは同時の２つの別個の組成物もしくは製剤により実現されてもよく、一方の組成物が、本開示の化合物を含み、他方が、第２の作用物質を含む。その代わりに、療法は、数分から数ヶ月までの範囲にわたる期間、別の作用物質治療に先行してもよいまたはそれに後続してもよい。患者への本開示の化合物の投与は、存在するのであれば薬剤の毒性を考慮に入れて、医薬品の投与のための一般的なプロトコールに従うであろう。治療サイクルが必要に応じて繰り返されるであろうことが期待される。
【０２８５】
可能な併用療法の特定の非限定的な例は、下記の作用物質および作用物質のクラスとの本発明のある化合物の使用を含む：デシタビンまたは５’−アザ−シチジンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する作用物質；ヒドロキシ尿素などの、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンデスモイラーゼ（ｄｅ−ｓｕｍｏｙｌａｓｅ）、ヒストンデユビキチナーゼ（ｄｅ−ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｓｅ）、またはヒストンホスファターゼの活性を阻害する作用物質；ガンマグロビンプロモーター中のＤＲ部位に結合するタンパク質複合体の他の構成成分の発現を阻害し得るであろうアンチセンスＲＮＡ；Ｋｌｆ１の作用またはＫＬＦ１の発現を阻害する作用物質；Ｂｃｌ１１ａの作用またはＢＣＬ１１Ａの発現を阻害する作用物質；ならびにヒドロキシ尿素、ａｒａ−Ｃ、またはダウノルビシンなどの細胞周期進行を阻害する作用物質；オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）などの白血病細胞において分化を誘発する作用物質。
【０２８６】
したがって、別の態様では、本発明は、そのように治療を必要とするヒトまたは動物対象における疾患または障害を治療するための方法であって、任意選択で、当技術分野において知られている前記障害の治療のための少なくとも１つのさらなる作用物質と組み合わせて、対象における前記障害を低下させるまたは予防するのに有効な量の本明細書において開示される化合物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０２８７】
単独療法としてまたは他の作用物質と組み合わせて使用されるように、本明細書において開示される化合物は、重症型サラセミア、鎌状赤血球症、ヘモグロビンＥ／サラセミア、および中等症サラセミアなどのベータ異常ヘモグロビン症の予防および／または治療において有用である。
【０２８８】
本明細書において開示される化合物は、ＫＤＭ１Ａの阻害などのエピジェネティックな調節因子の操作を通しての転写の増加が患者に有益であろう疾患の治療において使用することができる。これは、これらに限定されないが、機能が失われる突然変異、ハプロ不全をもたらす突然変異を含む疾患に適用され、遺伝物質またはエピジェネティックな調節メカニズムの欠失および重複は、遺伝子産物の量を改変する効果を有する遺伝子の正常な発現パターンを改変している。そのような疾患は、たとえば免疫機能に影響を与えるサイトカインの発現が改変される後天的および遺伝性疾患の両方、Ｘ連鎖精神遅滞ならびに後天的形態か遺伝性形態かに関わらず、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの認知機能または運動機能不全の他の形態、コレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質、またはトリグリセリドの上昇などの脂質障害、１型および２型糖尿病の両方、ならびにメンデル遺伝病を含んでいてもよい。
【０２８９】
本明細書において開示される化合物によって有利に治療することができる他の障害または状態は、炎症および炎症状態を含む。炎症状態は、限定を伴うことなく、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患に基づく関節炎、神経障害性の関節炎、乾癬性関節炎、および化膿性関節炎などのサブタイプおよび関係する状態を含む関節炎；骨粗鬆症、腱炎、滑液包炎、ならびに他の関係する骨および関節障害；逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、膵臓の急性および慢性炎症などの胃腸の状態；ウイルス感染症に関連する炎症および嚢胞性線維症などの肺の炎症；乾癬、湿疹、熱傷、日焼け、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、およびアレルギー性皮膚炎など）、ならびにじんま疹などの皮膚に関係する状態；膵炎、肝炎、そう痒症、および白斑を含む。そのうえ、本発明の化合物はまた、単独でまたは従来の免疫調節薬と組み合わせて臓器移植患者において有用である。
【０２９０】
自己免疫障害は、本明細書において開示される化合物による治療によって寛解してもよい。自己免疫障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、皮膚筋炎、真性糖尿病１型、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、自己免疫性脳脊髄炎、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、混合結合組織病、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られている）、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症を含む。
【０２９１】
本明細書において開示される化合物はまた、重度の熱傷、敗血症、外傷、創傷、および出血または蘇生誘発性の低血圧症に関連する器官および組織損傷の治療にも、さらに、血管疾患、片頭痛、多発動脈炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患のような疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発筋炎、歯肉炎、歯周病（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｓ）、損傷後に生じる腫脹、心筋虚血、心血管系虚血、および心停止に次ぐ虚血、ならびにその他同種のものを含む虚血において、有用である。
【０２９２】
本明細書において開示される化合物はまた、神経系のある疾患および障害の治療に有用である。ＫＤＭ１Ａ阻害が有用である中枢神経系障害は、アルツハイマー病を含む皮質認知症、卒中から結果として生じる中枢神経系損傷、脳虚血（局所虚血、脳血栓の両方および全虚血（たとえば心停止に次ぐ）を含む虚血、ならびに外傷を含む。ＫＤＭ１Ａ阻害が有用である神経変性障害は、低酸素、低血糖症、てんかんなどの障害における神経変性または神経壊死ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の場合、外傷（脊髄および頭部外傷など）、高圧酸素誘発性の痙攣および毒性、認知症、たとえば前老人性認知症およびエイズ関連認知症、悪液質、シドナム舞踏病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、コルサコフ病、脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖｅｓｓｅｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に関係する認知障害、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連する過敏、睡眠障害、統合失調症、うつ、うつ、または他の症状、ならびに不安を含む。
【０２９３】
本明細書において開示される化合物によって有利に治療されるさらに他の障害または状態は、単独でのまたは標準的なケア、とりわけ、悪性細胞における腫瘍抑制遺伝子を元通りにすることによって腫瘍成長を標的にする作用物質と組み合わせた、過剰増殖疾患、とりわけ癌の予防または治療を含む。治療されてもよいまたは予防されてもよい血液系および非血液系悪性疾患は、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む急性および慢性白血病ならびに造血増殖性障害および新生物障害、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（低度、中間、および高度）を含むリンパ腫ならびに固形腫瘍および脳、頭頸部、乳房、肺（非小細胞肺癌を含む）、生殖器系、上部消化管、膵臓、肝臓、腎臓系、膀胱、前立腺、および結腸直腸の悪性疾患を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物および方法はまた、放射線療法により生じる線維症などの線維症を治療するために使用することもできる。本発明の化合物および方法は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）またはサルコイドーシスを伴うものを含む腺腫性ポリープの進行を有する対象を治療するまたはそれを予防するために使用することができる。非癌性増殖性障害は、追加的に、乾癬、湿疹、および皮膚炎を含む。
【０２９４】
本発明の化合物はまた、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、およびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤と一緒になどの他の従来の抗炎症性の療法の代わりに、部分的にまたは完全に、共同療法において使用されてもよい。本明細書において開示される化合物はまた、抗菌薬または抗ウイルス剤と治療上組み合わせた場合に組織損傷を予防するために使用されてもよい。
【０２９５】
本明細書において開示される化合物はまた、代謝障害を治療するための治療に有用である。補因子としてフラビンアデノシンジヌクレオチド（ＦＡＤ）を使用するＫＤＭ１Ａは、細胞のＦＡＤ利用率に依存して、脂肪細胞においてエネルギー消費遺伝子をエピジェネティックに調節する。そのうえ、ＫＤＭ１Ａ機能の損失は、エネルギー消費およびミトコンドリア代謝の多くの調節因子を誘発し、ミトコンドリア呼吸の活性化をもたらす。さらに、高脂肪食を供給したマウス由来の脂肪組織において、ＫＤＭ１Ａ標的遺伝子の発現が低下する。
【０２９６】
メタボリックシンドローム（メタボリックシンドロームＸとしても知られている）は、少なくとも３つの下記の症状を有することによって特徴付けられる：インスリン抵抗性；腹部の脂肪−男性では、これは４０インチのウエストもしくはそれ以上と定義され、女性では、３５インチ以上；高血糖レベル−絶食後１デシリットル当たり少なくとも１１０ミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）；高トリグリセリド−血液循環中少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬ；低ＨＤＬ−４０ｍｇ／ｄＬ未満；血栓形成促進性の状態（たとえば血液中の高フィブリノーゲンもしくはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤）；または１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧。関連は、メタボリックシンドロームおよび肥満、高血圧、および高レベルのＬＤＬコレステロールなどの他の状態の間で発見され、これらはすべて、心臓血管系疾患の危険因子である。たとえば、メタボリックシンドロームおよびアテローム性動脈硬化症の間の関係の増加が、示された。メタボリックシンドロームの人々は、さらに、２型糖尿病ならびに女性においてＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）および男性において前立腺癌を発症する傾向がより高い。
【０２９７】
上記に記載されるように、インスリン抵抗性は、２型糖尿病を含むいくつかの状態において現われ得る。２型糖尿病は、インスリン抵抗性に最も明らかに関係する状態である。代償性高インスリン血症は、多くの場合、明白な糖尿病発症前の数十年間、正常なグルコースレベルを維持するのを支援する。最終的に、膵臓のベータ細胞は、分泌過多を通してインスリン抵抗性を改善することができない。グルコースレベルが上昇し、糖尿病の診断がなされ得る。２型糖尿病を有する患者は、彼らが疾患の進行期になるまで、高インスリン性のままである。上記に記載されるように、インスリン抵抗性はまた、高血圧症とも相関し得る。本態性高血圧の患者の２分の１は、インスリン抵抗性であり、かつ高インスリン性であり、血圧がインスリン抵抗性の程度に関係するという証拠がある。高脂血症もインスリン抵抗性に関連する。２型糖尿病を有する患者の脂質プロファイルは、血清超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロールおよびトリグリセリドレベルの増加ならびに時に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの減少を含む。インスリン抵抗性は、低レベルの高密度リポタンパク質ＨＤＬ）を有する人において発見された。インスリンレベルはまた、ＶＬＤＬ合成および血漿トリグリセリドレベルにも関係した。
【０２９８】
本明細書において開示される化合物、組成物、および方法によって治療される特定の代謝性疾患および症状は、ＫＤＭ１Ａによって少なくとも部分的に媒介されるものである。したがって、対象におけるインスリン抵抗性を治療するための；対象におけるグリコーゲン蓄積を低下させるための；ＨＤＬもしくはＨＤＬｃを上げるための、ＬＤＬもしくはＬＤＬｃを低下させるための、小型かつ比重の高いＬＤＬから正常なＬＤＬにＬＤＬ粒径を変えるための、ＶＬＤＬを低下させるための、トリグリセリドを低下させるための、または対象におけるコレステロール吸収を阻害するための；インスリン抵抗性を低下させるための、グルコース利用を増強するための、または対象における血圧を低下させるための；対象における内臓脂肪を低下させるための；対象における血清トランスアミナーゼを低下させるための；対象におけるミトコンドリア呼吸を誘発するための；または疾患を治療するための方法が、本明細書において開示され、すべて、治療量の本明細書において記載される化合物の、それを必要とする患者への投与を含む。さらなる実施形態では、治療される疾患が、代謝性疾患であってもよい。さらなる実施形態では、代謝性疾患が、肥満、真性糖尿病、とりわけ２型糖尿病、高インスリン血症、グルコース不耐性、メタボリックシンドロームＸ、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および肝臓脂肪症からなる群から選択されてもよい。他の実施形態では、治療される疾患が、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管疾患、心不全、および末梢血管疾患を含む心臓血管系疾患からなる群から選択されてもよい。好ましい実施形態では、上記の方法が、低血糖の状態の誘発または維持をもたらさない。
【０２９９】
ヒト治療に有用なことに加えて、本明細書において開示されるある化合物および製剤はまた、哺乳動物、げっ歯動物、およびその他同種のものを含むコンパニオンアニマル、外国産の動物、および家畜の獣医学の治療に有用であってもよい。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
【０３００】
方法
化合物を調製するための一般的な合成法
以下の本発明を以下の実施例によりさらに説明する。
【０３０１】
以下の実施例および本開示全体において、以下の略語を使用することができる：ＰＴＦＥ＝ポリテトラフルオロエチレン；ＲＭ＝反応混合物；ＲＨ＝相対湿度；ＲＴ＝室温；ＳＭ＝出発材料；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＣｌＰｈ＝クロロフェノール；ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥ＝ジ−イソプロピルエーテル；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｅｔ２Ｏ＝ジ−エチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｈ２Ｏ＝水；ＩＰＡ＝プロパン−２−オール；ｉ−ＰｒＯＡｃ＝酢酸イソ−プロピル；ＭＥＫ＝メチルエチルケトン；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＩＢＫ＝メチルイソブチルケトン；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ｎ−ＢｕＯＡｃ＝酢酸ｎ−ブチル；ｎ−ＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール；ＮＭＰ＝ｎ−メチルピロリドン；ｎ−ＰｒＯＨ＝ｎ−プロパノール；ｓ−ＢｕＯＡｃ＝酢酸ｓ−ブチル；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔ−ブタノール；ＴＦＡ＝トリ−フルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＰ＝２，２，４−トリメチルペンタン；１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴；ＤＳＣ＝示差走査熱量測定；ＤＶＳ＝動的蒸気吸着；ＧＶＳ＝重量測定式蒸気収着（Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ｖａｐｏｕｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＨＳ＝ヘッドスペース；ＨＳＭ＝ホットステージ顕微鏡法；ＩＣ＝イオンクロマトグラフィー；ＩＤＲ＝固有溶解速度；ＫＦ＝カｒ−ル−フィッシャー；ＭＡＳ＝マジック角回転；ＭＤＳＣ＝変調型示差走査熱量測定；ＰＬＭ＝偏光顕微鏡法；ＰＶＭ＝Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ；ＳＣＸＲＤ＝単結晶Ｘ線回折；ＳＳ−ＮＭＲ＝固体状態核磁気共鳴；ＴＧＡ＝熱重量分析；ＵＶ＝紫外線  ＶＨ−ＸＲＰＤ＝可変湿度Ｘ線粉末回折；ＶＴ−ＸＲＰＤ＝可変温度Ｘ線粉末回折；およびＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折。他の略語を使用することができ、それらは当業者に関連して知られることになるであろう。
【０３０２】
実施例１
【化２６】
0006727216.tif 000065
１の合成
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル−１−イル）ベンゾイル塩化物（２０１）  １００ｍＬ丸底フラスコ中で塩化チオニル（２０ｍＬ）中４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸（１．２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を組み合わせた。結果として生じる溶液を８０℃で１時間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、灰白色の固体として１．２ｇ（７８％）の産物（その塩酸塩として）を生じさせた。
【０３０３】
１−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル−２−カルボメトキシアジリジン（２０３）  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中でＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のメチルアジリジン−２−カルボキシラート（１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液およびＥｔ３Ｎ（３ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）を追加し、その後、０℃で撹拌しながらＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル塩化物（２．３ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ、１．１２当量）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を２５℃で１時間撹拌し、その後、１×５０ｍＬの水および１×５０ｍＬの鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、白色の固体として２．５ｇ（９３％）の産物がもたらされた。
【０３０４】
メチル３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−２−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］プロパノアート  ５０ｍＬ丸底フラスコ中で、前のステップにおいて生成された化合物（１．５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩（２．６ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、２．４８当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を油欲中で８０℃において１６時間撹拌し、その後、５０ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈し、１×３０ｍＬの水および１×３０ｍＬの鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）によりシリカゲルカラムにかけ、灰白色の固体として１ｇ（４３％）のＰＨ−ＩＭＡ−２０１３−００３−３６２−１１を生じさせた。
【０３０５】
メチル３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］プロパノアート（２０４）  ５０ｍＬ丸底フラスコ中で、前のステップにおいて生成された化合物（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、２．０９当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７８０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．５１当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を１×３０ｍＬの水および１×３０ｍＬの鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）によりシリカゲルカラムにかけ、白色固体として６００ｍｇ（４９％）のＰＨ−ＩＭＡ−２０１３−００３−３６２−１２を生じさせた。
【０３０６】
３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］プロパン酸（２０５）  ５０ｍＬ丸底フラスコ中にＴＨＦ（２５ｍＬ）中の前のステップにおいて生成された化合物（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を追加し、その後、水（６ｍＬ）中ＬｉＯＨ（４１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．４９当量）を追加した。結果として生じる溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）により５に調整した。結果として生じる溶液を２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、１×３０ｍＬの鹹水により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、白色固体として５８０ｍｇ（９９％）の産物を生じさせた。
【０３０７】
Ｎ−［３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（２０６）  １００ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（５８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、および３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（「ＤＥＰＢＴ」）（５３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．５６当量）を組み合わせ、その後、イミダゾール（１２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．５５当量）を０℃で追加した。混合物を４０分間撹拌した。これに０℃で撹拌しながらＴＨＦ（１０ｍＬ）中１−メチルピペラジン（１８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．５８当量）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより希釈し、その後、１×５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および１×５０ｍＬの鹹水により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、淡黄色の油として６００ｍｇ（８９％）の産物を生じさせた。
【０３０８】
Ｎ−［３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（１）  ５０ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（６００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（４ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３により９に調整した。結果として生じる溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、１ｘ５０ｍＬの鹹水により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。粗製産物（５ｍＬ）を分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００？１０μｍ、１９ｍｍＸ２５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ−−水（２０．０％  ＡＣＮ−−水、６分間で最大６０．０％）；検出器、ｕｖ  ２５４／２２０ｎｍ。１５０ｍＬの産物が得られた。これにより、白色の固体として３３０ｍｇ（６６％）の１がもたらされた。
【０３０９】
実施例４
【化２７】
0006727216.tif 000066
４の合成
４−フェニルベンゾイル塩化物  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中に４−フェニル安息香酸（１５ｇ、７５．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化チオニル（３０ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を油浴中で８０℃において１６時間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、それにより、灰白色の固体として１５ｇ（９１％）の産物がもたらされた。
【０３１０】
（２Ｓ）−２−［（４−（フェニル）フェニル）ホルムアミド］−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ブタン酸  ２０３を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ブタン酸（６．８ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−フェニルベンゾイル塩化物（５ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）について使用し、黄色の油として８ｇ（７８％）のＰＨ−ＩＭＡ−２０１３−００３−１７４−２を生じさせた。
【０３１１】
Ｎ−［１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−１−オキソ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−ブタン−２−イル］−４−フェニルベンズアミド  ２０６を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびおよびチオモルホリン−１，１−ジオキシド塩酸塩（２．４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）について使用し、灰白色の固体として５ｇ（８３．３％）の産物を生じさせた。
【０３１２】
（３Ｓ）−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソ−３−［４−（フェニル）フェニル）ホルムアミド］−１−ブタノール（２０７）  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（２２ｇ、３３．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＨＦ（１５０ｍｌ）を組み合わせた。Ｂｕ４ＮＦ（６６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で撹拌しながら滴下した。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌し、真空下で濃縮し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃにより希釈し、４×１００ｍＬの水および２×１００ｍＬの鹹水により洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ＥｔＯＡｃによりシリカゲルカラムにかけ、灰白色の固体として１０ｇ（７１％）の産物を生じさせた。
【０３１３】
（３Ｓ）−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソ−３−［４−（フェニル）フェニル）ホルムアミド］−１−ブタナール（２０８）  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した５００ｍＬフラスコ中でＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中の前のステップにおいて生成された化合物（１０ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を組み合わせた。その後、０℃で分けて、デス−マーチンペルヨージナン（２０．４ｇ、４８．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）を追加した。結果として生じる溶液を２５℃で１時間撹拌し、その後、珪藻土上で濾別し、減圧下で濃縮し、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）によりシリカゲルカラムにかけ、白色の固体として９ｇ（９０％）の産物を生じさせた。
【０３１４】
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−１−オキソブタン−２−イル］−４−フェニルベンズアミド（４）  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した５０ｍＬフラスコ中で前のステップからの化合物（４５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）、および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を組み合わせた。その後、０℃で分けて、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５５２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２．４０当量）を追加した。結果として生じる溶液を２５℃で１０分間撹拌した。その後、反応を５ｍＬの水の追加によって止めた。結果として生じる溶液を３×１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として２２３．９ｍｇ（３８％）の産物を生じさせた。
【０３１５】
実施例１２
【化２８】
0006727216.tif 000067
１２の合成
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル塩化物  ２０１を調製するために使用した方法を４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）について使用し、黄色の固体として１１０ｍｇ（粗製物）の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル塩化物を生じさせた。
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソ−３−［［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］ブチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルバメート  ２０３を調製するために使用した方法をｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルバメート（２２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル塩化物（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）について使用し、黄色の油として１５０ｍｇ（４９％）の産物を生じさせた。
【０３１７】
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド  ５０ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を組み合わせた。溶液を室温で１２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として６３．１ｍｇ（４２％）の１２トリフルオロ酢酸塩を生じさせた。
【０３１８】
実施例２０
【化２９】
0006727216.tif 000068
２０の合成
エチル４−メタンスルホニルフェニルベンゾアート  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した５００ｍＬ丸底フラスコ中でジオキサン（２００ｍＬ）中エチル４−ブロモベンゾアート（５ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、（４−メタンスルホニルフェニル）ボロン酸（５．２ｇ、２６．００ｍｍｏｌ、１．１９当量）、水（２０ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（６ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ、１．９９当量）の溶液、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．５ｇ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を油浴中で１００℃において１６時間撹拌し、その後、室温に冷却し、５００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈し、３×２００ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を組み合わせ、１×５００ｍＬの鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製産物をＥｔＯＡｃからの再結晶により精製し、白色の固体として６ｇの産物を生じさせた。
【０３１９】
４−メタンスルホニルフェニル安息香酸（２０９）  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中で前の反応からの産物（９ｇ、２９．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５０ｍＬ）、ＮａＯＨ（３ｇ、７５．００ｍｍｏｌ、２．５４当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を２５℃で５時間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、２００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。水溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）により２を調整した。形成された固体を濾過により収集し、オーブン中で乾燥させ、白色の固体として６ｇ（７３％）の産物を生じさせた。
【０３２０】
４−メタンスルホニルフェニルベンゾイル塩化物  ２０１を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（５ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）について使用し、淡黄色の固体として５ｇ（９４％）の産物を生じさせた。
【０３２１】
Ｎ−（（Ｓ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−カルボキサミド  合成の残部は手法２と同様に進行させた。
【０３２２】
実施例２１
【化３０】
0006727216.tif 000069
２１の合成
４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル塩化物  ２０１を調製するために使用した方法を４−（メトキシカルボニル）安息香酸（２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ，）について使用し、黄色の固体として２．２ｇ（１００％）の産物を生じさせた。
【０３２３】
Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−４−（メトキシカルボニル）ベンズアミド  ２０３を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物および２，２−ジエトキシエタン−１−アミン（１．２２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）について使用し、黄色の固体として３ｇ（９２％）の産物を生じさせた。
【０３２４】
メチル４−（オキサゾール−２−イル）−ベンゾアート  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した５００ｍＬ丸底フラスコ中に前のステップからの産物（３ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタンスルホン酸（１５０ｍＬ）、五酸化リン（８．５２ｇ、５９．１８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。結果として生じる溶液を油浴中で１４０℃において２時間撹拌し、室温に冷却し、３×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）によりシリカゲルカラムにかけ、黄色の固体として１．５ｇ（７３％）の産物を生じさせた。
【０３２５】
４−（オキサゾール−２−イル）−安息香酸  ２０９を調製するために使用した方法を前のステップからの産物（１．５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、黄色の固体として１．２ｇ（８６％）の産物を生じさせた。
【０３２６】
Ｎ−（（Ｓ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（オキサゾール−２−イル）フェニル−４−カルボキサミド  合成の残部は手法２と同様に進行させた。
【０３２７】
実施例２３
【化３１】
0006727216.tif 000070
２３の合成
（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロペン−３−イル）アミノ］−２−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタン酸  ２０３を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−２−アミノペンタン酸（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル塩化物（８００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）について使用し、黄色の固体として５５０ｍｇ（４４％）の産物を生じさせた。
【０３２８】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド  ２０６を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（１４８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）について使用し、黄色の固体として２１０ｍｇ（６２％）の産物を生じさせた。
【０３２９】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（２１０）  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコ中に前のステップからの化合物（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、バルビツール酸（１２７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２５当量）を入れた。結果として生じる溶液を油浴中で５０℃において２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）によりシリカゲルカラムにかけ、黄色の固体として１５０ｍｇ（７６％）の産物を生じさせた。
【０３３０】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン−２−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩  １を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として５３．２ｍｇ（４３％）の産物を生じさせた。
【０３３１】
実施例３５
【化３２】
0006727216.tif 000071
３５の合成
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド  ２０６を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−２−［［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタン酸（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびアゼチジン−３−カルボニトリルについて使用し、淡黄色の油として３０１ｍｇ（６６％）の産物を生じさせた。
【０３３２】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（３５）  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（３０１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として７２．１ｍｇ（２６％）の３５を生じさせた。
【０３３３】
実施例８６
【化３３】
0006727216.tif 000072
８６の合成
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド  ２０６を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−２−［［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタン酸（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−ｔｅｒｔ−ブチル−１＾３，３，６−オキサジアゾカン−２−オン（１４３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）について使用し、黄色の固体として２８０ｍｇ（６６％）の産物を生じさせた。
【０３３４】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）について使用し、黄色の固体として０．２ｇ（７６％）の産物を生じさせた。
【０３３５】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソ−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−２−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（８６）  １を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）について使用し、白色の固体として７０ｍｇ（３４％）の８６を生じさせた。
【０３３６】
実施例９１
【化３４】
0006727216.tif 000073
９１の合成
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−カルボエトキシピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド  ２０６を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−２−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタン酸（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメチルピペリジン−４−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．３３当量）について使用し、無色の油として１８０ｍｇ（７１％）の産物を生じさせた。
【０３３７】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−カルボエトキシピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）について使用し、橙色の油として１００ｍｇ（６０％）の産物を生じさせた。
【０３３８】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（９１）  ５０ｍＬ丸底フラスコ中でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の前のステップからの化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）および水（５ｍＬ）中ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、４．８２当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗製産物を分取ＨＰＬＣにより精製し、淡黄色の固体として５２．９ｍｇ（４６％）の産物を生じさせた。
【０３３９】
実施例９２
【化３５】
0006727216.tif 000074
９２の合成
４−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］ベンズアミド（２１１）  １００ｍＬ丸底フラスコ中で４−シアノ安息香酸（１３６．７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２９８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３．００当量）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＴＵ」）（４３９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を組み合わせた。混合物を１時間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を追加した。結果として生じる溶液を２５℃で６０分間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）によりシリカゲルカラムにかけ、淡黄色の液体として４８０ｍｇ（１２０％）の産物を生じさせた。
【０３４０】
４−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］ベンズアミド（９２）  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（４８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）について使用し、淡黄色の固体として４６．７ｍｇ（１１％）の９２を生じさせた。
【０３４１】
実施例１０９
【化３６】
0006727216.tif 000075
１０９の合成
メチル４−［［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］カルバモイル］ベンゾアート  ２１１を調製するために使用した方法を４−（メトキシカルボニル）安息香酸（２３１．４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）および（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、淡黄色の油として４２０ｍｇ（５９％）の産物を生じさせた。
【０３４２】
メチル４−［［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］カルバモイル］ベンゾアート（１０９）  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（４２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）について使用し、橙色の油として６５０ｍｇ（９９％）の産物を生じさせた。
【０３４３】
４−［［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］カルバモイル］安息香酸（１０９）  １００ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（６５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（６０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、および水（１３ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。粗製産物を分取ＨＰＬＣにより精製し、橙色の固体として４５．１ｍｇ（７％）の産物を生じさせた。
【０３４４】
実施例１０９
【化３７】
0006727216.tif 000076
１１０の合成
Ｎ−［（２Ｒ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］カルバメート  ２１１を調製するために使用した方法を２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］ペンタン酸（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−メチルピペラジン（５００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）について使用し、灰白色の油として１．１ｇ（９５％）の産物を生じさせた。
【０３４５】
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸（９２６ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）（２Ｒ）−２−アミノ−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン  １を調製するために使用された手順を前のステップにおいて生成された化合物（２．４ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）について使用し、灰白色の油として１．８ｇ（９５％）の産物を生じさせた。
【０３４６】
Ｎ−［（２Ｒ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド  ２１１を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（１．９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用して、灰白色の油として１．２ｇ（４４％）の産物を生じさせた。
【０３４７】
Ｎ−［（２Ｒ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（１１０）  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（１．２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）について使用して、白色の固体として１５．１ｍｇ（１％）の１１０を生じさせた。
【０３４８】
実施例１１１
【化３８】
0006727216.tif 000077
１１１の合成
（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］ペンタン酸  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中で（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］ペンタン酸；ＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．３９当量）、およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、２．７８当量）の溶液を組み合わせた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、４０ｍＬのＤＭＦにより希釈し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）によりＣ１８カラムにかけ、淡黄色の油として１．８ｇ（９３％）の産物を生じさせた。
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］カルバメート  ２０６を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］ペンタン酸（９００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピペリジン−４−オール（３３５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）について使用し、淡黄色の油として１．２ｇ（９８％）の産物を生じさせた。
【０３５０】
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン；トリフルオロ酢酸塩  １を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（１．２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、黄色の油として８８０ｍｇ（７１％）の産物を生じさせた。
【０３５１】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド  ２１１を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（４００ｇ、７９４．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、および４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸（２０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）について使用し、黄色の固体として３００ｍｇの産物を生じさせた。
【０３５２】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（１１１）  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）について使用して、灰白色の固体として（２３％）の１１１を生じさせた。
【０３５３】
実施例１１７
【化３９】
0006727216.tif 000078
１１７の合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−オキソ−１−（３−（ジメチルアミノ）−アゼチジン−１−イル）−ペンタン−２−イル］カルバメート  ２０６を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］ペンタン酸（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（１４７．９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）について使用し、灰白色の固体として４９０ｍｇ（９９％）の産物を生じさせた。
【０３５４】
１−オキソ−１−（３−（ジメチルアミノ）−アゼチジン−１−イル）−（２Ｒ）−２−アミノ−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−ペンタン  １を調製するために使用されて手順を前のステップにおいて生成された化合物（４９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、淡黄色の固体として４７０ｍｇ（９９％）の産物を生じさせた。
【０３５５】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（３−（ジメチルアミノ）−アゼチジン−１−イル−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド  ２１１を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（４７０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、淡黄色の固体として６０８ｍｇ（９０％）の産物を生じさせた。
【０３５６】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（３−（ジメチルアミノ）−アゼチジン−１−イル−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド（１１７）  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（９７８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用して、灰白色の固体として６１．０ｍｇ（７％）の１１７を生じさせた。
【０３５７】
実施例１２６
【化４０】
0006727216.tif 000079
１２６の合成
２−［４−［（２Ｓ）−２−［（４−シアノフェニル）ホルムアミド］−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］ペンタノイル］ピペラジン−１−イル］アセテート（１２６）  １００ｍＬ丸底フラスコ中でＴＨＦ（２０ｍＬ）中エチル２−［４−［（２Ｓ）−２−［（４−シアノフェニル）ホルムアミド］−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］ペンタノイル］ピペラジン−１−イル］アセテート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液および水（５ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１３．１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を組み合わせた。結果として生じる溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）により３〜４に調整した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１０）により逆相シリカゲルカラムにかけた。粗製産物（５ｍＬ）を分取ＨＰＬＣにより精製し、淡黄色の固体として１０８ｍｇ（６４％）の１２６を生じさせた。
【０３５８】
実施例１２７
【化４１】
0006727216.tif 000080
１２７の合成
Ｎ−ベンジルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−Ｎ−［（４Ｒ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンチル］カルバメート（１２７）  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコ中でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中Ｎ−［（２Ｒ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＴＥＡ（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣｂｚＣｌ（１９．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、その後、１５ｍＬの水／氷の追加によって止め、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を組み合わせ、３×２０ｍＬの鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（２０：１）によりシリカゲルカラムにかけ、灰白色の固体として４９．５ｍｇ（９８％）の１２７を生じさせた。
【０３５９】
実施例１２８
【化４２】
0006727216.tif 000081
１２８の合成
（２Ｓ）−５−メトキシ−５−オキソ−２−［（４−フェニルフェニル）ホルムアミド］ペンタン酸  ２０３を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（４．９ｇ、３０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−フェニルベンゾイル塩化物（５ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ、０．７６当量）について使用し、白色の固体として４ｇ（３９％）の産物を生じさせた。
【０３６０】
メチル（４Ｓ）−５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４−［（４−フェニルフェニル）ホルムアミド］ペンタノアート  ２０６を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−５−メトキシ−５−オキソ−２−［（４−フェニルフェニル）ホルムアミド］ペンタン酸（２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−メタンスルホニルピペラジン（１．１５ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）について使用し、灰白色の固体として２．５ｇ（８８％）の産物を生じさせた。
【０３６１】
（４Ｓ）−５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４−［（４−フェニルフェニル）ホルムアミド］ペンタン酸  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中に前のステップからの化合物（１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（７３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．４９当量）、およびＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０／１２ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）により２に調整した。結果として生じる溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、灰白色の固体として７００ｍｇ（７２％）の産物を生じさせた。
【０３６２】
（４Ｓ）−５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４−［（４−フェニルフェニル）ホルムアミド］−１−ペンタノール（２０２）  １００ｍＬ丸底フラスコ中にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前のステップからの化合物（７００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液およびＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．２ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。その後、反応を２０ｍＬの水の追加によって止め、その後、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）によりシリカゲルカラムにかけ、黄色の油として４００ｍｇ（５９％）の産物を生じさせた。
【０３６３】
（４Ｓ）−５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４−［（４−フェニルフェニル）ホルムアミド］ペンチルメタンスルホネート  ５０ｍＬ丸底フラスコ中でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの化合物（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＥｔ３Ｎ（１３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を組み合わせた。その後、０℃で撹拌しながらメタンスルホニル塩化物（９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、反応を１０ｍＬの水の追加によって止めた。結果として生じる溶液を３×１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）によりシリカゲルカラムにかけ、灰白色の固体として２００ｍｇ（５７％）の産物を生じさせた。
【０３６４】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−フェニルベンズアミド（１２８）  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した５０ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＫＩ（６２ｍｇ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を油浴中で５０℃において１２時間撹拌した。その後、反応を１０ｍＬの水の追加によって止めた。結果として生じる溶液を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。粗製産物を分取ＨＰＬＣにより精製し、灰白色の固体として１２．７ｍｇ（６％）の１２８を生じさせた。
【０３６５】
実施例１２９
【化４３】
0006727216.tif 000082
１２９の合成
（２Ｓ）−５−メトキシ−５−オキソ−２−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］］−ペンタン酸  ２０３を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（３ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、および４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル塩化物（４．６５ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）について使用し、黄色の油として２．５ｇ（４０％）の産物を生じさせた。
【０３６６】
メチル（４Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］−ペンタノアート  ２０６を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（２．５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−メチルピペラジン（１．１３ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）について使用し、黄色の油として２ｇ（６４％）の産物を生じさせた。
【０３６７】
（４Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］−ペンタン酸  ２０５を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）について使用して、灰白色の固体として１．８ｇ（９３％）の産物を生じさせた。
【０３６８】
（４Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］−１−ペンタノール  １００ｍＬ丸底フラスコ中でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の前のステップからの産物（１．６ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、Ｎ−メチルモルホリン（９８３ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ、２．１０当量）、およびｔｅｒｔ−ブチルクロロホルメート（１１５１ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ、２．１０当量）を組み合わせた。結果として生じる混合物を−２０度で２時間撹拌し、その後、メタノール（１０ｍＬ）中ＮａＢＨ４（１．５２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を追加した。結果として生じる溶液を液体窒素浴中で−２０℃において２時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）によりシリカゲルカラムにかけ、灰白色の固体として４５０ｍｇ（２９％）の産物を生じさせた。
【０３６９】
（４Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］−ペンタナール  ２０８を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として１５０ｍｇ（７５％）の産物を生じさせた。
【０３７０】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（１２９）  ２５ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（１５０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンアミン（７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．４０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液を組み合わせた。結果として生じる溶液を２５℃で１０分間撹拌し、その後、３０ｍＬのＨ２Ｏにより希釈し、２×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。粗製産物を分取ＨＰＬＣにより精製し、灰白色の固体として５．９ｍｇ（２．８％）の１２９を生じさせた。
【０３７１】
実施例１３０
【化４４】
0006727216.tif 000083
１３０の合成
メチル４−アジド−２−フルオロベンゾアート  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコ中に塩化水素（５ｍＬ）中メチル４−アミノ−２−フルオロベンゾアート（１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、水（５ｍＬ）中ＮａＮＯ２（４０７ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、水（５ｍＬ）中ＮａＮ３（５７５ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を０℃で１５分間撹拌した。固体を濾別した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、黄色の固体として８００ｍｇ（６９％）の産物がもたらされた。
【０３７２】
メチル２−フルオロ−４−［５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾアート  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコ中にメタノール（２０ｍＬ）中メチル４−アジド−２−フルオロベンゾアート（８００ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、エチニルトリメチルシラン（６０３ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＣｕＩ（１．２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１．２ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。結果として生じる溶液を室温で１６時間撹拌した。その後、反応を５０ｍＬの水／氷の追加によって止めた。結果として生じる溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、黄色の固体として７００ｍｇ（５８％）の産物がもたらされた。
【０３７３】
メチル２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾアート  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中メチル２−フルオロ−４−［５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾアート（７００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＴＢＡＦ（１．２５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＡｃＯＨ（１４４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。結果として生じる溶液を室温で２日間撹拌した。その後、反応を５０ｍＬの水／氷の追加によって止めた。結果として生じる溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１００：１）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、黄色の固体として５５０ｍｇ（粗製物）の産物がもたらされた。
【０３７４】
２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸  ２０５を調製するために使用した手順を前のステップにおいて生成された化合物について使用し、淡黄色の固体として４５０ｍｇ（８７％）の産物を生じさせた。
【０３７５】
２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド  ２１１を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（１６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）および（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、黄色の固体として２５０ｍｇ（５６％）の産物を生じさせた。
【０３７６】
２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（１３０）  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）について使用し、淡褐色の固体として３３．２ｍｇ（１４％）の１３０を生じさせた。
【０３７７】
実施例１３１
【化４５】
0006727216.tif 000084
１３１の合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイル−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中で１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸（３ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．７５ｇ、３２．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（９．２３ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．１３ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を２５℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、５×５０ｍＬのＨ２Ｏにより洗浄し、その後、酢酸エチル／石油エーテルによりシリカゲルカラムにかけ、白色の固体として２．７ｇ（９０％）の産物を生じさせた。
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（１．６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（１５ｍＬ）、ＴＦＡＡ（１０ｍＬ）、およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を水／氷浴中で０℃において１時間撹拌した。粗製産物（５０ｍＬ）をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより以下の条件で精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８  シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０／１００、３０分以内にＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０に増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。１０ｍＬの産物が得られ、白色の固体として１．２ｇ（８１％）の産物を生じさせた。
【０３７９】
４−フルオロピペリジン−４−カルボニトリル  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（８００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を２５℃で１時間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、白色の固体として３５０ｍｇ（７８％）の産物を生じさせた。
【０３８０】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−シアノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−オキソ−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］ペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド  ２０６を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−２−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタン酸（７００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−フルオロピペリジン−４−カルボニトリル（３５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２．００当量）について使用し、黄色の油として８１６ｍｇ（９８％）の産物を生じさせた。
【０３８１】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−シアノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（１３１）  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物について使用し、白色の固体として４０．７ｍｇ（５％）の産物を生じさせた。
【０３８２】
実施例１３２
【化４６】
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１３２の合成
（４Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタンアミド  １Ｌ丸底フラスコ中でＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中（４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソペンタン酸（２０．０ｇ、６５．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＥＤＣＩ（１８．９ｇ、９８．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢＴ（１３．４ｇ、９８．８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（９．７ｇ、９８．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびＥｔ３Ｎ（２０．０ｇ、１９７．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を２５℃で３時間撹拌した。その後、３×１００ｍＬのＨ２Ｏにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。その後、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）によりシリカゲルカラムにかけ、淡黄色の油として２２．１ｇ（９６％）の産物を生じさせた。
【０３８３】
（４Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタンアミド  ２０４を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（１９．１ｇ、５４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、淡黄色の油として２３．６ｇ（９６％）の産物を生じさせた。
【０３８４】
（４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−４−［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタナール  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中にＴＨＦ（５０ｍＬ）中の前のステップからの化合物（６ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を組み合わせ、その後、−７８℃で撹拌しながら水素化ジソブチル（ｄｉｓｏｂｕｔｙｌ）アルミニウム（３０ｍＬ、２．５０当量）を３０分間で滴下した。結果として生じる溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の追加によって止めた。結果として生じる溶液を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、淡黄色の油として６．３ｇ（粗製物）の産物を生じさせた。
【０３８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノアート  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した５００ｍＬ丸底フラスコ中に前のステップからの化合物（６．３ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩（２．４５ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．２５ｇ、３８．９３ｍｍｏｌ、２．４０当量）、およびメタノール（１５０ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を２５℃で３０分間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。その後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃにより希釈した。結果として生じる混合物を３×２０ｍＬのＨ２Ｏにより洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）によりシリカゲルカラムにかけ、淡黄色の油として３．１ｇ（３６％）の産物を生じさせた。
【０３８６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロペン−２−イル）アミノ］−２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノアート  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した５００ｍＬ丸底フラスコ中にＤＭＦ（１０ｍＬ）中の前のステップからの化合物（３．１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、Ｋ２ＣＯ３（２．４５ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）、および３−ブロモプロプ−１−エン（１．４３ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を２５℃で２時間撹拌した。結果として生じる溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより希釈し、その後、３×５ｍＬのＨ２Ｏにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：７）によりシリカゲルカラムにかけ、淡黄色の油として３ｇ（９０％）の産物を生じさせた。
【０３８７】
（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロペン−２−イル）アミノ］−２−アミノペンタン酸  ５００ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（３ｇ、４３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗製産物をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１００〜１５：１）によるフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製し、淡黄色の固体として２ｇ（８３％）の産物を生じさせた。
【０３８８】
（２Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロペン−２−イル）アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸  ５００ｍＬ丸底フラスコ中にジオキサン（２０ｍＬ）中の前のステップからの化合物（２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１３ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中Ｎａ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、結果として生じる溶液を真空下で濃縮した。粗製産物をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１００〜１：１）によるフラッシュにより精製して、黄色の油として２．３ｇ（８６％）の産物を生じさせた。
【０３８９】
（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロペン−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン  ２０６を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（２．３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ−メチルピペラジン（８５０ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）について使用し、黄色の油として２．３ｇ（８３％）のＰＨ−ＩＭＡ−２０１３−００３−３８４−８を生じさせた。
【０３９０】
（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロペン−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン  ２１１を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物について使用し、黄色の油として１．８ｇの産物を生じさせた。
【０３９１】
（２Ｓ）−Ｎ−［５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロペン−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド  ２１１を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（１．８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸（８７５ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）について使用し、黄色の固体として１．７ｇ（６６％）の産物を生じさせた。
【０３９２】
（２Ｓ）−Ｎ−［５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（１３２）  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物について使用し、淡黄色の固体として２８１．８ｍｇ（１８％）の１３２を生じさせた。
【０３９３】
実施例１３４
【化４７】
0006727216.tif 000086
１３４の合成
メチル４−（２−ピラジニル）ベンゾアート  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した２５０ｍＬ丸底フラスコ中で１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液、２−ブロモピラジン（８００ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（３０ｍＬ）中Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（３３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を油浴中で９０℃において１６時間撹拌した。固体を濾別した。結果として生じる溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、白色の固体として０．８ｇ（７４％）の産物がもたらされた。
【０３９４】
４−（２−ピラジニル）安息香酸  １００ｍＬ丸底フラスコ中でメタノール（２０ｍＬ）中メチル４−（ピラジン−２−イル）ベンゾアート（８００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、水（２０ｍＬ）中ＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を組み合わせた。結果として生じる溶液を油浴中で８０℃において１６時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）により７に調整した。固体を濾過により収集した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。これにより、白色の固体として０．６５ｇ（８７％）の産物がもたらされた。
【０３９５】
４−（２−ピラジニル）−ベンゾイル塩化物  １００ｍＬ丸底フラスコ中で４−（ピラジン−２−イル）安息香酸（６５０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化チオニル（２０ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を油浴中で８０℃において１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。これにより、淡黄色の固体として０．７ｇ（９９％）の産物がもたらされた。
【０３９６】
（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−２−［［４−（２−ピラジニル）フェニル］ホルムアミド］ペンタン酸  ２０３を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−（ピリジン−２−イル）ベンゾイル塩化物（３９３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．１０当量）について使用し、黄色の固体として３６０ｍｇ（４５％）の産物を生じさせた。
【０３９７】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド  ２０６を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（３６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−メチルピペラジン（１１１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）について使用し、黄色の固体として３００ｍｇ（７１％）の産物を生じさせた。
【０３９８】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド（１３４）  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として８８．８ｍｇ（３２％）の産物を生じさせた。
【０３９９】
実施例１３５
【化４８】
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１３５の合成
メチル４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾアート  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した２５０ｍＬ丸底フラスコ中でＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中５−ブロモピリミジン（２．２ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を組み合わせた。その後、［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（２．２６ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を分けて追加した。これに室温で撹拌しながら水（３０ｍＬ）中Ｎａ２ＣＯ３（２．９ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を２分間で滴下した。この混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を分けて追加した。結果として生じる溶液を９０℃で４時間撹拌した。固体を濾過により除去した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、黄色の固体として１．３１ｇ（４９％）の産物がもたらされた。
【０４００】
４−（ピリミジン−５−イル）安息香酸  ２０９を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（１．３１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、白色の固体として０．７ｇ（５７％）を生じさせた。
【０４０１】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド  ２１１を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、黄色の泡として（７０％）を生じさせた。
【０４０２】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（１３５）  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ，）について使用し、灰白色の固体として１５ｍｇ（８％）の１３５を生じさせた。
【０４０３】
実施例１３７
【化４９】
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１３７の合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｄ３）−メチルピペラジン−１−カルボキシラート  １００ｍＬ丸底フラスコ中でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．２３ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ、３．０１当量）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。その後、−１２℃で撹拌しながらヨードメタン−ｄ３（７８０ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、粗製産物を分取ＨＰＬＣにより精製した。結果として生じる溶液を３×３０ｍＬの５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨにより抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮し、無色の油として５００ｍｇ（４６％）の産物を生じさせた。
【０４０４】
１−（ｄ３）−メチルピペラジン  １を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、無色の油として２５０ｍｇ（９９％）の産物を生じさせた。
【０４０５】
（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］ペンタン酸  ２０４を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］ペンタン酸（１．２９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）について使用し、白色の固体として１．３ｇ（７６％）の産物を生じさせた。
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−［４−（ｄ３）−メチルピペラジン−１−イル］−１−オキソペンタン−２−イル］カルバメート  ２０６を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（１．０７５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−（ｄ３）−メチルピペラジン（３００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．１０当量）について使用し、黄色の油として６５０ｍｇ（５０％）の産物を生じさせた。
【０４０７】
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−［４−（ｄ３）−メチルピペラジン−１−イル］ペンタン−１−オン；トリフルオロ酢酸塩  １を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（６５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、黄色の油として７１０ｍｇ（９６％）を生じさせた。
【０４０８】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−［４−（ｄ３）−メチルピペラジン−１−イル］−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド  ２１１を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物および４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸（２３１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２３当量）について使用し、淡黄色の油として７００ｍｇ（９６％）の産物を生じさせた。
【０４０９】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−［４−（ｄ３）−メチルピペラジン−１−イル］−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（１３７）  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（８５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）について使用し、淡黄色の固体として１１２．２ｍｇ（１４％）の１３７を生じさせた。
【０４１０】
実施例１３８
【化５０】
0006727216.tif 000089
１３８の合成
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）ピペラジン  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中にメタノール（１０ｍＬ）中（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）ピペラジン二塩酸塩（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を追加し、その後、メタノール（１０ｍＬ）中ＮａＯＨ（４８０ｍｇ、１２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を追加した。この混合物を３０分間撹拌し、その後、ＣＦ３ＣＯＯＨ（６８２ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を追加した。反応混合物を追加の１５分間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）を追加した。溶液を３０分間撹拌し、その後、メタノール（４０ｍＬ）中Ｂｏｃ２Ｏ（１．３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＩ２（１５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を追加した。結果として生じる溶液を２５℃で３時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をＮａＯＨ（２０％）により１１に調整した。固体を濾過により除去し、結果として生じる溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を組み合わせ、１×５０ｍＬの鹹水により洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、結果として生じる溶液を真空下で濃縮し、灰白色の固体として１ｇ（８６％）の産物を生じさせた。
【０４１１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）ピペラジン  １００ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（２．１４ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ、３．０１当量）を組み合わせた。この混合物を１時間撹拌し、その後、−１２℃で撹拌しながらＴＨＦ（１０ｍＬ）中ＣＨ３Ｉ（７３０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌した。形成された固体を濾過により除去した。結果として生じる溶液を真空下で濃縮し、５０ｍＬのＨ２Ｏにより希釈し、３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を組み合わせ、１×５０ｍＬの鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油として５００ｍｇ（４７％）の産物を生じさせた。
【０４１２】
１−メチル−（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）ピペラジン  １を調製するために使用した手順を前のステップにおいて生成された化合物（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、淡黄色の固体として２００ｍｇ（３７％）のＰＨ−ＩＭＡ−２０１３−００３−３３６−３を生じさせた。
【０４１３】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−メチル−（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）−ピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド  ２０６を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物および（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−２−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタン酸（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、無色の油として１５０ｍｇ（４２％）の産物を生じさせた。
【０４１４】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチル−（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）−ピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド（１３８）  ２１０を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）について使用し、白色の固体として６５．７ｍｇ（４７％）の１３８を生じさせた。
【０４１５】
実施例１４２
【化５１】
0006727216.tif 000090
１４２の合成
（２Ｓ）−２−［（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ホルムアミド］−ヘキサン二酸  ５００ｍＬ丸底フラスコ中で水（５０ｍＬ）およびジオキサン（５０ｍＬ）中（２Ｓ）−２−アミノヘキサン二酸（３ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中Ｎａ２ＣＯ３（５．９ｇ、５５．６７ｍｍｏｌ、２．９９当量）の溶液を組み合わせた。その後、ジオキサン（５０ｍＬ）中４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル塩化物（４．２６ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）により２に調整した。結果として生じる溶液を３×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、１×３００ｍＬの鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥させ、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールによりシリカゲルカラムにかけ、灰白色の固体として４．５ｇの産物を生じさせた。
【０４１６】
（２Ｓ）−６−メトキシ−６−オキソ−２−［（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ホルムアミド］−ヘキサン酸  １００ｍＬ丸底フラスコ中でメタノール（４０ｍＬ）中（２Ｓ）−２−［（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ホルムアミド］−ヘキサン二酸（２５００ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を追加し、その後、０℃で撹拌しながらＡｃＣｌ（７００ｍｇ）を滴下した。結果として生じる溶液を０℃で１００分間撹拌した。溶液のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３により９に調整した。結果として生じる溶液を２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、水層を組み合わせた。ＨＣｌ（２Ｍ）を用いてｐＨを２に調整した。結果として生じる溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、１×５０ｍＬの鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、無色の油として１．５ｇ（５８％）の産物を生じさせた。
【０４１７】
メチル（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ホルムアミド］ヘキサノアート  ２０６を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（１．５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−メチルピペラジン（５００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．７３当量）について使用し、無色の油として１ｇ（５４％）の産物を生じさせた。
【０４１８】
（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ホルムアミド］ヘキサン酸  ２０５を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）について使用し、無色の油として９５０ｍｇ（９８％）の産物を生じさせた。
【０４１９】
（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ホルムアミド］ヘキサノール（２１２）  １００ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの産物（９８０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、）、Ｎ−メチルモルホリン（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、２．０９当量）、およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を組み合わせ、その後、−２０℃で撹拌しながらｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ（５００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．５４当量）の溶液を滴下した。この混合物を−２０℃で２時間撹拌した。これに−２０℃で撹拌しながらメタノール（２０ｍＬ）中ＮａＢＨ４（１ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ、１１．１８当量）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を２５℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（５：１）によりシリカゲルカラムにかけ、無色の油として３００ｍｇ（３２％）の産物を生じさせた。
【０４２０】
（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ホルムアミド］ヘキサナール  ２０８を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として２００ｍｇ（６７％）の産物を生じさせた。
【０４２１】
Ｎ−［（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（１４２）  ４を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、無色の油として２１．４ｍｇ（７％）の１４２を生じさせた。
【０４２２】
実施例１４３
【化５２】
0006727216.tif 000091
１４３の合成
（２Ｓ）−２−［（４−シアノフェニル）ホルムアミド］−ヘキサン二酸  ２０３を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−２−アミノヘキサン二酸（５ｇ、３１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−シアノベンゾイル塩化物（５．２ｇ、３１．４１ｍｍｏｌ、１．０１当量）について使用し、無色の油として７ｇ（７８％）の産物を生じさせた。
【０４２３】
（２Ｓ）−２−［（４−シアノフェニル）ホルムアミド］−６−ヒドロキシヘキサン酸  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中で前のステップからの産物（２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を組み合わせ、その後、０℃で撹拌しながらＢＨ３（１７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。結果として生じる溶液を０℃で２時間撹拌した。その後、反応を５ｍＬのメタノールの追加によって止めた。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、５０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３により希釈し、３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃにより洗浄した。水層を組み合わせ、ＨＣｌ（２Ｍ）によりｐＨ２に調整した。結果として生じる溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、１×５０ｍＬの鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、無色の油として１ｇ（５３％）の産物を生じさせた。
【０４２４】
（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［（４−シアノフェニル）ホルムアミド］ヘキサノール  ２０６を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−２−［４−シアノフェニル）ホルムアミド］−６−ヒドロキシヘキサン酸（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−メチルピペラジン（５４０ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．４９当量）について使用し、無色の油として１ｇ（７７％）の産物を生じさせた。
【０４２５】
（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［（４−シアノフェニル）ホルムアミド］ヘキサナール  ２０８を調製するために使用した方法を（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［（４−シアノフェニル）ホルムアミド］ヘキサノール（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）について使用し、灰白色の固体として４５０ｍｇ（９１％）の産物を生じさせた。
【０４２６】
Ｎ−［（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル］−４−シアノベンズアミド（１４２）  ４を調製するために使用した方法を（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［（４−シアノフェニル）ホルムアミド］ヘキサナール（４５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（２５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．３１当量）について使用し、白色の固体として１７４．１ｍｇ（２８％）の産物を生じさせた。
【０４２７】
実施例１４４
【化５３】
0006727216.tif 000092
１４４の合成
（２Ｓ）−２−アミノ−６−メトキシ−６−オキソ−ヘキサン酸  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中でメタノール（４０ｍＬ）中塩化チオニル（６．２ｍＬ）の溶液および（２Ｓ）−２−アミノヘキサン二酸（１０ｇ、６２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を０℃において水／氷浴中で１０分間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、１０分間撹拌した。形成された固体を濾過により収集し、白色の固体として１０ｇ（９２％）の産物を生じさせた。
【０４２８】
（２Ｓ）−６−メトキシ−６−オキソ−２−［（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ホルムアミド］−ヘキサン酸  ２０３を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−２−アミノ−６−メトキシ−６−オキソ−ヘキサン酸（３ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル塩化物（３ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、０．９７当量）について使用し、灰白色の固体として３ｇ（５９％）の産物を生じさせた。
【０４２９】
メチル（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ホルムアミド］ヘキサノアート  ２０６を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−６−メトキシ−６−オキソ−２−［（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ホルムアミド］−ヘキサン酸（３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−メチルピペラジン（１．３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．５５当量）について使用し、無色の油として１ｇ（２７％）の産物を生じさせた。
【０４３０】
（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ホルムアミド］ヘキサン酸  ２０５を調製するために使用した方法をメチル（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ホルムアミド］ヘキサノアート（１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、無色の油として６００ｍｇ（６２％）の産物を生じさせた。
【０４３１】
（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ホルムアミド］ヘキサノール  ２１２を調製するために使用した方法を（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ホルムアミド］ヘキサン酸（６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、無色の油として３００ｍｇ（５２％）の産物を生じさせた。
【０４３２】
（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ホルムアミド］ヘキサナール  ２０８を調製するために使用した方法を（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ホルムアミド］ヘキサノール（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）について使用し、灰白色の固体として１５０ｍｇ（５０％）の産物を生じさせた。
【０４３３】
Ｎ−［（２Ｓ）−６−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド（１４４）  ４を調製するために使用した方法を（５Ｓ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−５−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ホルムアミド］ヘキサナール（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）および（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．４４当量）について使用し、淡黄色の半固体として９．２ｍｇ（５％）の１４４を生じさせた。
【０４３４】
実施例１４５
【化５４】
0006727216.tif 000093
１４５の合成
（２Ｒ）−２−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−３−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］プロパン酸  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中（２Ｒ）−２−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−３−メルカプトプロパン酸（５ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）の溶液およびＫ２ＣＯ３（５．７ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ）を入れ、その後、０℃で撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中２−ブロモエタノール（２．８ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌し、その後、２００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。溶液のｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）により３に調整した。結果として生じる溶液を２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（２０：１）によりシリカゲルカラムにかけ、黄色の油として４ｇ（６８％）の産物を生じさせた。
【０４３５】
４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中でＴＨＦ（５０ｍＬ）中（２Ｒ）−２−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−３−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］プロパン酸（４ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＤＥＰＢＴ（６．２５ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびイミダゾール（１．４２ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を組み合わせた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、モルホリン（１．２ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ、０．９９当量）を追加した。結果として生じる溶液を室温で１２時間撹拌し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃにより希釈し、１×１００ｍＬの鹹水により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）によりシリカゲルカラムにかけ、黄色の油として３ｇ（６０％）の産物を生じさせた。
【０４３６】
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］スルファニル）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−フルオロベンズアミド  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド（３ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液およびイミダゾール（１．１４ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ、１．９９当量）を組み合わせ、その後、ＴＢＳＣｌ（１．９ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、１．４９当量）を０℃で滴下した。結果として生じる溶液を室温で６時間撹拌した。その後、反応を５０ｍＬの水の追加によって止めた。結果として生じる溶液を２×１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、白色の固体として２ｇ（５０％）の産物がもたらされた。
【０４３７】
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］スルホニル）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−フルオロベンズアミド  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中Ｎ−［（２Ｒ）−３−（［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］スルファニル）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−フルオロベンズアミド（２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液およびｍ−ＣＰＢＡ（１．８４ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、２．５１当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を室温で６時間撹拌し、その後、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により希釈した。結果として生じる混合物を１×５０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３により洗浄し、その後、１×５０ｍＬの鹹水により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３０）によりシリカゲルカラムにかけ、白色の固体として１．３ｇ（６１％）の産物を生じさせた。
【０４３８】
４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシエタン）スルホニル］−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド  ５０ｍＬ丸底フラスコ中でＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｎ−［（２Ｒ）−３−（［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］スルホニル）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−フルオロベンズアミド（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液およびＢｕ４ＮＦ（２Ｍ）（１．５ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を室温で１０時間撹拌し、その後、５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより希釈した。結果として生じる混合物を２×１０ｍＬの鹹水により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）によりシリカゲルカラムにかけ、黄色の油として３００ｍｇ（７８％）の産物を生じさせた。
【０４３９】
２−［［（２Ｒ）−２−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロピル］スルホニル］エチルメタンスルホネート  ５０ｍＬ丸底フラスコ中でＴＨＦ（５ｍＬ）中４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液およびＥｔ３Ｎ（１５６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）を組み合わせた。その後、０℃で撹拌しながらメタンスルホニル塩化物（１３４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．５１当量）を滴下した。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。その後、反応を１０ｍＬの水の追加によって止めた。結果として生じる溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルにより抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０）によりシリカゲルカラムにかけ、白色の固体として２００ｍｇ（５６％）の産物を生じさせた。
【０４４０】
エチル（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキシラート  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中でエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中エチル２−（ジエトキシホスホリル）プロパノアート（３．４５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を組み合わせ、その後、０℃で撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（５．８ｍＬ）を滴下した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。これに２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）を追加した。結果として生じる溶液を追加の１２時間撹拌しながら反応させた一方、温度を油浴中で８０℃に維持した。反応混合物を室温に冷却し、その後、２０ｍＬの水の追加によって止めた。結果として生じる溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１００）によりシリカゲルカラムにかけ、黄色の油として１ｇ（６２％）の産物を生じさせた。
【０４４１】
（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸  ５０ｍＬ丸底フラスコ中でメタノール／Ｈ２Ｏ（１０／２ｍＬ）中エチル（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキシラート（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液およびＫＯＨ（１．２６ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ、４．９９当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を室温で１０時間撹拌し、その後、２０ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）により２に調整した。結果として生じる溶液を３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。黄色の油として８００ｍｇ（９２％）の産物を生じさせた。
【０４４２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル］カルバメート  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中でトルエン（１０ｍＬ）中（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（４００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ジフェニルホスホリルアジド（６８０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＥｔ３Ｎ（３１２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を油浴中で９０℃において３０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）を追加した。結果として生じる溶液を追加の１２時間撹拌しながら反応させた一方、温度を油浴中で９０℃に維持した。反応混合物を室温に冷却させ、その後、５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより希釈した。結果として生じる混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、その後、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１００）によりシリカゲルカラムにかけ、黄色の油として３５０ｍｇ（６４％）の産物を生じさせた。
【０４４３】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−アミン  ５０ｍＬ丸底フラスコ中にメタノール（ＨＣｌ）（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル］カルバメート（３５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を追加した。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、その後、１０ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。溶液のｐＨ値を飽和Ｎａ２ＣＯ３により９に調整した。結果として生じる溶液を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮し、黄色の油として２００ｍｇ（９２％）の産物を生じさせた。
【０４４４】
４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−［（２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロピル］アミノ］エタン）スルホニル］−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド（１４５）  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した２５ｍＬ丸底フラスコ中でＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中２−［［（２Ｒ）−２−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロパン］スルホニル］エチルメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．９９当量）、ＫＩ（７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−アミン（７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を油浴中で５０℃において１２時間撹拌し、その後、３０ｍＬのＥｔＯＡｃにより希釈した。結果として生じる混合物を１×２０ｍＬのＨ２Ｏにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、その後、真空下で濃縮した。粗製産物をＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として６４．３ｍｇ（２８％）の産物を生じさせた。
【０４４５】
実施例１４６
【化５５】
0006727216.tif 000094
１４６の合成
４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）安息香酸  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中で４−ヒドラジニル安息香酸（８．８ｇ、５７．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）、およびペンタン−２，４−ジオン（５．８ｇ、５７．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を油浴中で１１８℃において１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。結果として生じる固体を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃにより洗浄し、真空下で乾燥させ、淡褐色の固体として９．２ｇ（７４％）の産物を生じさせた。
【０４４６】
（２Ｓ）−２−［（４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニル）ホルムアミド］−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ブタン酸  ２１１を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（５ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ブタン酸（５．５２ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、黄色の固体として１ｇ（１２％）の産物を生じさせた。
【０４４７】
（２Ｓ）−Ｎ−［１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−１−オキソ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−ブタン−２−イル］−４−（４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）ベンズアミド  ２０６を調製するために使用した方法を前のステップにおいて生成された化合物（５ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．００当量）およびチオモルホリン−１，１−ジオキシド（１．４６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．２０当量）について使用し、黄色の油として１ｇ（１７％）の産物を生じさせた。
【０４４８】
（３Ｓ）−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソ−３−［［４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］−ブタノール  ２０７を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用して、黄色の油として３００ｍｇ（４６％）の産物を生じさせた。
【０４４９】
（３Ｓ）−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソ−３−［［４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］−ブタナール  ２０８を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、淡黄色の固体として４５ｍｇ（９１％）の産物を生じさせた。
【０４５０】
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）ベンズアミド（１４６）  ４を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（１９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）について使用し、白色の固体として１１．７ｍｇ（２０％）の１４６を生じさせた。
【０４５１】
実施例１４８
【化５６】
0006727216.tif 000095
１４８の合成
（２Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した１０００ｍＬ丸底フラスコ中でＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ブタン酸（１０ｇ、２７．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）、およびＦｍｏｃ−ＯＳｕ（１０．４ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を１２時間室温で撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）により３に調整した。結果として生じる溶液を３×２００ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）によりシリカゲルカラムにかけ、黄色の固体として１１ｇ（６８％）の産物を生じさせた。
【０４５２】
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［（２Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート  ２０６の手順を前のステップからの化合物およびチオモルホリン−１，１−ジオキシド（３．９ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ、１．１９当量）について使用し、黄色の固体として９ｇ（６８％）の産物を生じさせた。
【０４５３】
（３Ｓ）−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソ−３−［（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシカルボニル）アミノ］−１−ブタノール  ２０７を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（５ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として１．７ｇの産物を生じさせた。
【０４５４】
（３Ｓ）−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソ−３−［（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシカルボニル）アミノ］−１−ブタナール  ２０８を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（１．７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）について使用し、黄色の固体として１．２ｇ（７１％）の産物を生じさせた。
【０４５５】
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［（２Ｒ）−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート  ４を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（１．２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（４７６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）について使用し、黄色の固体として１．４ｇ（９０％）の産物を生じさせた。
【０４５６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−３−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−オキソブチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルバメート  ２０４を調製するために使用した方法を前の反応からの産物（１．４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、黄色の固体として１．５ｇ（９２％）の産物を生じさせた。
【０４５７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルバメート  １００ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（１．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン（５ｍＬ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を室温で１２時間撹拌し、その後、１００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。形成された固体を濾過により除去した。結果として生じる溶液を３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、黄色の油として８００ｍｇ（７９％）の産物を生じさせた。
【０４５８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−３−［［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルバメート  ２１１を調製するために使用した方法を前のステップからの産物（３９７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．１０当量）について使用し、黄色の油として２００ｍｇ（３５％）の産物を生じさせた。
【０４５９】
４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソブタン−２−イル］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩  １を調製するために使用した方法を前のステップからの産物（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、淡黄色の固体として１２ｍｇ（１０％）の産物を生じさせた。
【０４６０】
実施例１５０
【化５７】
0006727216.tif 000096
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中にジオキサン（１００ｍｌ）中（１Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（５ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液およびＨ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を油浴中で１００℃において１６時間撹拌した。その後、結果として生じる溶液を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により希釈した。組み合わせた有機層を２×２００ｍＬのＨ２Ｏおよび１×５００ｍＬの鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、無色の油として２ｇ（６６％）の産物を生じさせた。
【０４６１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミン  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した２５０ｍＬ丸底フラスコ中でトルエン（１００ｍＬ）中の上記ステップからの化合物（２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を組み合わせた。その後、ＤＰＰＡ（４．６ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、１．５１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．７ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、１．５１当量）を室温で追加した。反応混合物を油浴中で１１０℃において撹拌した。３０分後、反応混合物を９０℃に冷却した。その後、ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を溶液に追加した。結果として生じる溶液を９０℃で５時間撹拌し、その後、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。組み合わせた有機層を鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）によりシリカゲルカラムにかけ、白色の固体として２ｇ（７２％）の産物を生じさせた。
【０４６２】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミン  １００ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を組み合わせた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、無色の油として１．４ｇ（９２％）の産物を生じさせた。
【０４６３】
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−１−オキソブタン−２−イル］−４−フェニルベンズアミド  ４を調製するために使用した方法を上記反応からの産物（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（３Ｓ）−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソ−３−［４−（フェニル）フェニル）ホルムアミド］−１−ブタナール（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、白色の固体として１０６．９ｍｇ（３４．４％）の産物を生じさせた。
【０４６４】
実施例１５２
【化５８】
0006727216.tif 000097
１５２の合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−３−［［４−（４−メタンスルホニルフェニル）フェニル］ホルムアミド］−４−オキソブチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルバメート  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコ中にｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ３Ｎ（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を組み合わせ、その後、撹拌しながらＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中４−（４−メタンスルホニルフェニル）ベンゾイル塩化物（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１２当量）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、その後、１０ｍＬの水の追加によって止めた。結果として生じる溶液を３×１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）によりシリカゲルカラムにかけ、黄色の油として１００ｍｇ（６５％）の産物を生じさせた。
【０４６５】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソブタン−２−イル］−４−（４−メタンスルホニルフェニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩  ５０ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗製産物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として５１．５ｍｇ（５２％）の産物を生じさせた。
【０４６６】
実施例１５８
【化５９】
0006727216.tif 000098
１５８の合成
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル−１−イル）ベンゾイル塩化物（１）  １００ｍＬ丸底フラスコ中で４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化チオニル（２０ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を油浴中で８０℃において１６時間撹拌した。その後、結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色の固体として１ｇ（９１％）の中間体（１）を生じさせた。
【０４６７】
（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロペン−３−イル）アミノ］−２−［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタン酸（２）  １００ｍＬ丸底フラスコ中で（２Ｓ）−２−アミノ−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノペンタン酸（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ３Ｎ（４９４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を組み合わせた。その後、０℃で撹拌しながらＴＨＦ（２０ｍＬ）中の前のステップからの中間体（１）（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、２．９５当量）の溶液を３０分間で滴下した。結果として生じる溶液を氷／塩浴中で０℃において１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）によりシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を組み合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として４００ｍｇ（５１％）の中間体（２）を生じさせた。
【０４６８】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−（メチル）ピペラジン−１−イル）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（３）  １００ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの中間体（２）（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＥＰＢＴ（３７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を組み合わせ、その後、イミダゾール（８５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を追加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その時点で、０℃で撹拌しながら１−メチルピペラジン（１２７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を３分間で滴下した。結果として生じる溶液を２０℃で１６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）によりシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、黄色の固体として３００ｍｇ（６４％）の中間体（３）を生じさせた。
【０４６９】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−（メチル）ピペラジン−１−イル）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（３）  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコ中にＮ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，３−ジメチル−１，３−ジアジナン−２，４，６−トリオン（２１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２５当量）を入れた。結果として生じる溶液を油浴中で４５℃において２時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。粗製産物（１０ｍＬ）をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、黄色の固体として６５ｍｇ（２３％）の実施例１５８がもたらされた。
【０４７０】
あるいは、実施例１５８およびそのビス−トシル酸塩は、以下の方法により調製することができる。
【化６０】
0006727216.tif 000099
【０４７１】
実施例１６２
【化６１】
0006727216.tif 000100
１６２の合成
メチル４−（ピリジン−２−イル）ベンゾアート  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した２５０ｍＬ丸底フラスコ中でジオキサン（５０ｍＬ）中メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（５ｇ、０．０１９ｍｏｌ、１．００当量）の溶液、Ｎａ２ＣＯ３（６．０４ｇ、０．０５７ｍｏｌ、３．００当量）、２−ブロモピリジン（４．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ、１．５０当量）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．１ｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を８０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる溶液を水／氷によって止め、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。組み合わせた有機層を鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として３．５ｇ（８６％）の産物を生じさせた。
【０４７２】
４−（ピリジン−２−イル）安息香酸  ２０９を調製するために使用した方法をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の前のステップからの化合物（３．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として３ｇ（９２％）の産物を生じさせた。
【０４７３】
４−（ピリジン−２−イル）ベンゾイル塩化物  ２０１を調製するために使用した方法を前の反応からの化合物（３ｇ、０．０１５ｍｏｌ、１．００当量）について使用した。粗製産物をさらに精製せずに次のステップに使用した。
【０４７４】
（Ｓ）−５−メトキシ−５−オキソ−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）ペンタン酸  窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した２５０ｍＬ丸底フラスコ中にジオキサン（２５ｍＬ）中（２Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（２ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、水（５０ｍＬ）中Ｎａ２ＣＯ３（３．９４ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れた。その後、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１００ｍｌ）中４−（ピリジン−２−イル）ベンゾイル塩化物（粗製物）を０℃で滴下した。結果として生じる溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）により６に調整した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１％〜２０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として１．９ｇ（４５％）の産物を生じさせた。
【０４７５】
メチル（４Ｓ）−５−オキソ−５−［１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）］−４−［（４−（２−ピリジル）フェニル）ホルムアミド］ペンタノアート  ２０６を調製するために使用した方法を前のステップからの産物（１．９ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびチオモルホリン−１，１−ジオキシド（１．１３ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）について使用し、褐色の固体として１．４ｇ（５５％）の産物を生じさせた。
【０４７６】
（４Ｓ）−５−オキソ−５−［１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）］−４−［（４−（２−ピリジル）フェニル）ホルムアミド］ペンタン酸  ２０５を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（１．４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として１．２ｇ（８９％）の産物を生じさせた。
【０４７７】
（４Ｓ）−５−オキソ−５−［１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）］−４−［（４−（２−ピリジル）フェニル）ホルムアミド］ペンタノール  ２１２を調製するために使用した方法を前のステップからの産物（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、褐色の固体として５５０ｍｇ（７１％）の産物を生じさせた。
【０４７８】
（４Ｓ）−５−オキソ−５−［１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）］−４−［（４−（２−ピリジル）フェニル）ホルムアミド］ペンタナール  ２０８を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（５５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として３５０ｍｇ（６４％）の産物を生じさせた。
【０４７９】
［（２Ｓ）−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソペンタン−２−イル］４−（ピリジン−２−イル）−ベンズアミド  ４を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩（２３１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）について使用し、白色の固体として６１．９ｍｇ（１３．４％）の産物を生じさせた。
【０４８０】
実施例１６３
【化６２】
0006727216.tif 000101
１６３の合成
４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル塩化物  ２０１を調製するために使用した方法を４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）安息香酸（２ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、白色の固体として２ｇ（９１％）の産物を生じさせた。
【０４８１】
（２Ｓ）−５−メトキシ−５−オキソ−２−［［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタン酸  ５００ｍＬ丸底フラスコ中で（２Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（１．５５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３（３．０６ｇ、２８．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を組み合わせ、その後、０℃で撹拌しながらＮＭＰ（５０ｍＬ）中４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル塩化物（２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、黄色の固体として２ｇ（６３％）の産物を生じさせた。
【０４８２】
メチル（４Ｓ）−５−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−オキソ−４−［［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタノアート  ２０６を調製するために使用した方法を前のステップからの産物（２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびチオモルホリン−１，１−ジオキシド（１．２２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．４９当量）について使用し、黄色の油として１．４ｇ（５２％）の産物を生じさせた。
【０４８３】
（４Ｓ）−５−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−オキソ−４−［［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタン酸  ２０５を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（１．４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、白色の固体として１ｇ（７４％）の産物を生じさせた。
【０４８４】
（４Ｓ）−５−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−オキソ−４−［［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタノール  ２０２を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、黄色の油として４５０ｍｇ（５２％）の産物を生じさせた。
【０４８５】
（４Ｓ）−５−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−オキソ−４−［［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタナール  ２０８を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、黄色の油として３００ｍｇ（６７％）の産物を生じさせた。
【０４８６】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド  ４を調製するために使用した方法を前のステップからの産物（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として１７ｍｇ（４％）の産物を生じさせた。
【０４８７】
実施例１６４
【化６３】
0006727216.tif 000102
１６４の合成
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ベンゾニトリル  １００ｍＬ丸底フラスコ中で４−フルオロベンゾニトリル（２ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．８ｇ、２．００当量）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．４ｇ、１．２０当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を８０℃で４時間撹拌し、その後、５０ｍＬのＨ２Ｏにより希釈し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を組み合わせ、１×１００ｍＬの鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃによりシリカゲルカラムにかけ、黄色の固体として１．２ｇ（４３％）の産物を生じさせた。
【０４８８】
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−安息香酸  １００ｍＬ丸底フラスコ中で前の反応からの化合物（１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ、９ｍｏｌ／Ｌ）中で溶解させた。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌した。形成された固体を濾過により収集し、灰色の固体として１ｇ（９０％）の産物を生じさせた。
【０４８９】
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ベンゾイル塩化物  １００ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（７ｇ、３７．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化チオニル（３０ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を油浴中で８０℃において１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、淡黄色の固体として６ｇ（８０％）の産物を生じさせた。
【０４９０】
Ｎ−（（２Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−オキソ−１−（チオモルホリノ−４，４−ジオキシド−１−イル）−ペンタン−２−イル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド  合成の残部は手法１８と同様に進行させた。
【０４９１】
実施例１６６
【化６４】
0006727216.tif 000103
１６６の合成
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル塩化物塩酸塩  ２０１を調製するために使用した方法を１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、黄色の固体として５ｇ（７７％）の粗製産物を生じさせた。
【０４９２】
（２Ｓ）−５−メトキシ−５−オキソ−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ホルムアミド］ペンタン酸  ２０３を調製するために使用した方法を（２Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（２．７６ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル塩化物塩酸塩（５ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）について使用し、灰白色の固体として２．７ｇ（４８％）の産物を生じさせた。
【０４９３】
メチル（４Ｓ）−５−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−オキソ−４−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ホルムアミド］ペンタノアート  ２０６を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（２．７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびチオモルホリン−１，１−ジオキシド（１．３４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．２１当量）について使用し、灰白色の固体として１．８ｇ（４９％）の産物を生じさせた。
【０４９４】
（４Ｓ）−５−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−オキソ−４−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ホルムアミド］ペンタン酸  ２０５を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（１．８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）について使用し、灰白色の固体として１．２２ｇ（７０％）の産物を生じさせた。
【０４９５】
（３Ｓ）−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ホルムアミド］−１−ブタノール  ２０２を調製するための方法を前のステップからの化合物について使用し、灰白色の固体として０．８ｇ（６８％）の産物を生じさせた。
【０４９６】
（３Ｓ）−４−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−４−オキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ホルムアミド］−１−ブタナール  ２０８を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として４８０ｍｇ（６０％）の産物を生じさせた。
【０４９７】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソペンタン−２−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ４を調製するために使用した方法を前の反応からの化合物（４８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（２０８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）について使用し、白色の固体として３３．５ｍｇ（５％）の産物を生じさせた。
【０４９８】
実施例１６８
【化６５】
0006727216.tif 000104
１６８の合成
メチル４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾアート  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中で［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（５ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクソアン（ｄｉｘｏａｎｅ）（１００ｍＬ）、２−ブロモピリミジン（５．３ｇ、３３．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５．８９ｇ、５５．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）、水（１０ｍＬ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（３．２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を８０℃で１６時間撹拌した。形成された固体を濾過により除去した。結果として生じる溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を組み合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）によりシリカゲルカラムにかけ、淡黄色の固体として４．４ｇ（７４％）の産物を生じさせた。
【０４９９】
４−（ピリミジン−２−イル）安息香酸  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（４．４ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（２．４ｇ、６０．００ｍｍｏｌ、２．９２当量）、およびメタノール（５０ｍＬ）を組み合わせた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）により７に調整した。形成された固体を濾過により収集し、淡黄色の固体として３．１５ｇ（７７％）の産物を生じさせた。
【０５００】
４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル塩化物  ２０１を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（３．１５ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、淡黄色の固体として３．２０ｇ（８０％）の粗製４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル塩化物塩酸塩を生じさせた。
【０５０１】
（２Ｓ）−５−メトキシ−５−オキソ−２−［［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタン酸  ２０３を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（１．６８ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、０．８３当量）および４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル塩化物塩酸塩（３．２０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として１．７５ｇ（４１％）の産物を生じさせた。
【０５０２】
メチル（４Ｓ）−５−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−オキソ−４−［［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタノアート  ２０６を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（１．７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびチオモルホリン−１，１−ジオキシド（８００ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．１９当量）について使用し、淡黄色の固体として１．３５ｇ（５９％）の産物を生じさせた。
【０５０３】
（４Ｓ）−５−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−オキソ−４−［［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタン酸  ２０５を調製するために使用した方法を前のステップからの産物（１．３５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として０．９８ｇ（７５％）の産物を生じさせた。
【０５０４】
（４Ｓ）−５−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−オキソ−４−［［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタノール  ２１２を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（９８０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、固体として７１０ｍｇ（７５％）の産物を生じさせた。
【０５０５】
（４Ｓ）−５−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−オキソ−４−［［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］ホルムアミド］ペンタナール  ２０８を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（７１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、白色の固体として（７２％）の産物を生じさせた。
【０５０６】
Ｎ−［（２Ｓ）−１（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド  ４を調製するために使用した方法を前のステップからの化合物（５１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、灰白色の固体として５９．９ｍｇ（９％）の産物を生じさせた。
【０５０７】
実施例１８０
【化６６】
0006727216.tif 000105
１８０の合成
エチル４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾアート  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中エチル４−アミノベンゾアート（４ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、水（３０ｍＬ）中ＡｃＯＨ（３００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液、ＮａＯＡｃ（２ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、および２，５−ジメトキシオキソラン（４．８ｇ、３６．３２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を油浴中で９０℃において１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、灰白色の固体として３．５ｇ（６７％）の産物を生じさせた。
【０５０８】
４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸  ２５０ｍＬ丸底フラスコ中で前のステップからの化合物（３．５ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）、およびＮａＯＨ（１．３ｇ、３２．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を組み合わせた。結果として生じる溶液を油浴中で５０℃において１６時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）により７に調整した。形成された固体を濾過により収集し、白色の固体として３ｇ（９９％）の産物を生じさせた。
【０５０９】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロペン−３−イル）アミノ］−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド  ２１１の手順を前のステップからの化合物（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）ペンタン−１−オン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）について使用し、黄色の固体として１５０ｍｇ（７２％）の産物を生じさせた。
【０５１０】
Ｎ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド  ２１０を調製するための方法を前のステップからの化合物について使用し、淡黄色の固体として４１．５ｍｇ（３０％）の産物を生じさせた。
【０５１１】
実施例１８１
【化６７】
0006727216.tif 000106
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン（１．０４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．７１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．６８当量）、ＤＩＥＡ（１．１６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、３．３５当量）を入れた。その後、０℃で撹拌しながらＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中４−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（４５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、０．８４当量）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、赤色の固体として０．５２ｇ（３４％）のＮ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。
【０５１２】
窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコ中にＮ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド（５２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、１，３−ジメチル−１，３−ジアジナン−２，４，６−トリオン（４２６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２．９９当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。結果として生じる溶液を油浴中で５０℃において２時間撹拌した。固体を濾別した。結果として生じる溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、粗製産物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、淡黄色の固体として１８０．９ｍｇ（３７％）のＮ−［（２Ｓ）−５−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミドがもたらされた。
【０５１３】
実施例１８２
【化６８】
0006727216.tif 000107
１８２の合成
（Ｓ）−メチル１−トリチルアジリジン−２−カルボキシラート［２］  クロロホルム（３０ｍＬ）中（Ｓ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（トリチルアミノ）プロパノアート（１、２．００ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２．０８ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を追加し、その後、メタンスルホニル塩化物（８８８ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を窒素雰囲気下で６５℃において１６時間撹拌した。この時間後、反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機層を鹹水（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物をエタノールから再結晶させ、灰白色の固体として２（１．２０ｇ、６３％，）を生じさせた。
【０５１４】
（Ｓ）−メチルアジリジン−２−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩［３］  メタノール（３．０ｍＬ）およびクロロホルム（３．０ｍＬ）の混合物中の２（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）を追加した。混合物を窒素雰囲気下で室温において２時間撹拌した。この時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、無色の液体として粗製３（６００ｍｇ）を生じさせ、それをさらに精製せずに使用した。
【０５１５】
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル塩化物［４］  塩化メチレン（８．０ｍＬ）中４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（２７０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を追加し、その後ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を追加した。反応混合物を窒素雰囲気下で室温において２時間撹拌した。この時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、灰白色の固体として粗製４（４００ｍｇ、ＩＮ−ＭＲＧ−Ｋ−１６３−１）を生じさせ、それをさらに精製せずに使用した。
【０５１６】
（Ｓ）−メチル１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］アジリジン−２−カルボキシラート［５］  クロロホルム（１０ｍＬ）中の３（６００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に４（７５６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を追加し、その後、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を窒素雰囲気下で室温において１６時間撹拌した。この時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層をクロロホルム（２×２０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機層を鹹水（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配）により精製し、灰白色の固体として５［２つのステップについて４８０ｍｇ、６０％］を生じさせた。
【０５１７】
（Ｓ）−メチル２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド］−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝プロパノアート［７］  アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に６（７７６ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を追加し、その後、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃において１６時間撹拌した。この時間後、反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機層を鹹水（１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物をＭＳトリガー分取ＨＰＬＣにより精製し、赤褐色のゴムとして７・ＴＦＡ（１００ｍｇ、１４％）を生じさせた。ＭＳトリガー分取ＨＰＬＣ精製は、２２０ｎｍでのＵＶ検出でＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＯＢＤ、１０μ（３０×２５０ｍｍ）を使用し、溶媒勾配プログラム（１５％〜５５％のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を有する水）を使用して実行した。
【０５１８】
（Ｓ）−メチル２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド］−３−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロパノアート［８］  塩化メチレン（５．０ｍＬ）中の７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に無水Ｂｏｃ（０．７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を追加し、その後、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を窒素雰囲気下で室温において２時間撹拌した。この時間後、反応混合物を水（５．０ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層をクロロホルム（２×１０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機層を鹹水（５．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配）により精製し、灰白色の固体として８（６０ｍｇ、４８％）を生じさせた。
【０５１９】
（Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロパン酸［９］  テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物中の８（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（８．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時間後、反応混合物を水（５ｍＬ）により希釈し、２ＮＨＣｌ水溶液によりｐＨ５に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機層を鹹水（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として９（５０ｍｇ、８６％）を生じさせた。
【０５２０】
ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルバメート［１０］  テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の９（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）（ＤＥＰＢＴ、４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を追加し、その後、イミダゾール（１０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を窒素雰囲気下で０℃において４０分間撹拌した。この時間後、１−メチルピペラジン（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。反応物を室温に温め、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。この時間後、反応混合物を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）によりリンスした。濾液を鹹水（５．０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配）により精製し、灰白色の固体として１０（３０ｍｇ、５１％）を生じさせた。
【０５２１】
Ｎ−［（Ｓ）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド塩酸塩  トリフルオロエタノール（３．０ｍＬ）中の１０（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にクロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ）を追加した。反応混合物を窒素雰囲気下で０℃において２時間撹拌した。この時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびペンタンにより粉砕し、吸湿性の灰白色の固体として産物（２０ｍｇ、７１％）を生じさせた。
【０５２２】
実施例１８６
【化６９】
0006727216.tif 000108
１８６の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に４−（フェニルスルホニル）安息香酸（２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、二塩化スルフロオイル（ｓｕｌｆｕｒｏｏｙｌ  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を油浴中で８０℃において１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。これにより、灰白色の固体として２ｇ（９３％）の（１）がもたらされた。
【０５２３】
１０００ｍＬ丸底フラスコ中にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ブタン酸（２．１２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ジオキサン（５０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中炭酸ナトリウム（１．８９ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を入れた。その後、０℃で撹拌しながらジオキサン（４０ｍＬ）中の（１）（２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を滴下した。結果として生じる溶液を０℃で水／氷浴中で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）により２に調整した。結果として生じる溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を組み合わせた。結果として生じる混合物を１×１００ｍＬの鹹水により洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる混合物を２０ｍＬのＤＣＭにより洗浄した。固体を濾別した。これにより、黄色の油として３ｇ（７０％）の（２）がもたらされた。
【０５２４】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（２）（３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＤＥＰＢＴ（２２３５ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。その後、イミダゾール（５０８ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を追加し、０℃で４０分間撹拌した。これに溶液を０℃で撹拌しながらテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中チオモルホリン−１，１−ジオキシド（８０７ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。結果として生じる溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）によりシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、黄色の油として２．５ｇ（７０％）の（３）がもたらされた。
【０５２５】
５０ｍＬ丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（３）（１５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＴＢＡＦ（４．２ｍＬ、２．００当量）を入れた。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。結果として生じる溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。残留物を酢酸エチルによりシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、黄色の油として７００ｍｇ（７０％）の（４）がもたらされた。
【０５２６】
２５ｍＬ丸底フラスコ中にジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（４）（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、デス−マーチン（３５３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。結果として生じる溶液を２５℃で３０分間撹拌した。残留物を酢酸エチルによりシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、淡黄色の固体として１５０ｍｇ（７５％）の（５）がもたらされた。
【０５２７】
２５ｍＬ丸底フラスコ中にジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（５）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．４０当量）を入れた。結果として生じる溶液を２５℃で１０分間撹拌した。結果として生じる溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。結果として生じる溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮した。粗製産物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、白色の固体として１９．２ｍｇ（１０％）のＮ−（（Ｓ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−オキソ−１−（チオモルホリノ−４，４−ジオキシド−１−イル）−ブタン−２−イル）−４−（フェニルスルホニル）ベンズアミドがもたらされた。
【０５２８】
実施例１８７
【化７０】
0006727216.tif 000109
１８７の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中（２Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−［［４−（４−フルオロフェニル）フェニル］ホルムアミド］ブタン酸（２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＤＥＰＢＴ（１．６２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。その後、イミダゾール（３７０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を追加し、０℃で４０分間撹拌した。これに０℃で撹拌しながらテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中チオモルホリン−１，１−ジオキシド（８９０ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を３０分間で滴下した。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。結果として生じる溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏにより希釈した。結果として生じる溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を組み合わせた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）によりシリカゲルカラムにかけた。これにより、灰白色の固体として２ｇ（８２％）の（１）がもたらされた。
【０５２９】
１００ｍＬ丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中Ｎ−［（２Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−１−オキソ−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−ブタン−２−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＴＢＡＦ（６ｍＬ、２．００当量）を入れた。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルによりシリカゲルカラムにかけた。これにより、灰白色の固体として１ｇ（７７％）の（２）がもたらされた。
【０５３０】
５０ｍＬ丸底フラスコ中にジクロロメタン（１０ｍＬ）中４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−ブタン−２−イル］ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、デス−マーチン（３８９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。結果として生じる溶液を２５℃で１時間撹拌した。残留物を酢酸エチルによりシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、黄色の油として１５０ｍｇ（７５％）の（３）がもたらされた。
【０５３１】
５０ｍＬ丸底フラスコ中にジクロロメタン（１５ｍＬ）中Ｎ−［（２Ｓ）−１，４−ジオキソ−１−（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−ブタン−２−イル］−４−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（６３．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１４７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。結果として生じる溶液を２８℃で１０分間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。粗製産物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、白色の固体として３７．１ｍｇ（１９％）の４’−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−オキソ−１−（チオモルホリノ−４，４−ジオキシド−１−イル）−ブタン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキサミドがもたらされた。
【０５３２】
実施例１８８
【化７１】
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１８８の合成
５００ｍＬ丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中（２Ｓ）−２−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（３．４ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＤＥＰＢＴ（５．４ｇ、１．５０当量）を入れた。その後、イミダゾール（１．２ｇ、１．５０当量）を追加し、０℃で４０分間撹拌した。これに０℃で撹拌しながらアゼチジン（１．１ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を１０分間で滴下した。結果として生じる溶液を２０℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）によりシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、黄色の油として３．５ｇ（９０％）のＰＨ−（１）がもたらされた。
【０５３３】
２５０ｍＬ丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中メチル（４Ｓ）−５−（アゼチジン−１−イル）−４−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−５−オキソペンタノアート（２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、水（２０ｍＬ）中リチウムオル（ｌｉｔｈｉｕｍｏｌ）（２７０ｍｇ、１１．２７ｍｍｏｌ、１．８０当量）の溶液を入れた。結果として生じる溶液を２０℃で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。これにより、淡黄色の固体として１．５ｇ（７８％）の（２）がもたらされた。１００ｍＬ丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中（４Ｓ）−５−（アゼチジン−１−イル）−４−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−５−オキソペンタン酸（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。その後、ＮＭＭ（３５０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、２．１０当量）を追加し、０度で４０分間撹拌した。これに、クロロ（２−メチルプロポキシ）メタノン（４７０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、２．１０当量）を追加し、−２０℃で６０分間撹拌した。混合物にＮａＢＨ４（６５０ｍｇ、１７．１８ｍｍｏｌ、１０．００当量）、メタノール（５ｍＬ）を追加した。結果として生じる溶液を油浴中で３０℃において１時間撹拌した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）によりシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、黄色の油として３５０ｍｇ（７３％）の（３）がもたらされた。１００ｍＬ丸底フラスコ中にジクロロメタン（２０ｍＬ）中Ｎ−［（２Ｓ）−１−（アゼチジン−１−イル）−５−ヒドロキシ−１−オキソペンタン−２−イル］−４−フルオロベンズアミド（３５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、デスマーチン（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。結果として生じる溶液を油浴中で３０℃において６０分間撹拌した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）によりシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、黄色の油として２３０ｍｇ（６６％）の（４）がもたらされた。
【０５３４】
１００ｍＬ丸底フラスコ中にジクロロメタン（２０ｍＬ）中Ｎ−［（２Ｓ）−１−（アゼチジン−１−イル）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル］−４−フルオロベンズアミド（２３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（１７６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４２２ｍｇ、２．４０当量）を入れた。結果として生じる溶液を２０℃で５分間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。粗製産物（１ｍＬ）をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、灰白色の固体として８６ｍｇ（２６％）のＮ−（（Ｓ）−１−（アゼチジン−１−イル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−４−フルオロベンズアミドがもたらされた。
【０５３５】
以下の表は、化合物についての物理データを開示し、上記に列記されない実施例は、上記開示の方法に従って合成し、識別される手法に従って実施例を形成する。このような化合物は、当業者が当技術分野において知られている方法に従って合成することもできる。
【０５３６】
【表３９】
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【０５３７】
【表４０】
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【０５３８】
【表４１】
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【０５３９】
【表４２】
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【０５４０】
【表４３】
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【０５４１】
【表４４】
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【０５４２】
【表４５】
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【０５４３】
【表４６】
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【０５４４】
【表４７】
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【０５４５】
【表４８】
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【０５４６】
【表４９】
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【０５４７】
【表５０】
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【０５４８】
【表５１】
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【０５４９】
【表５２】
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【０５５０】
【表５３】
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【０５５１】
【表５４】
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【０５５２】
【表５５】
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【０５５３】
【表５６】
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【０５５４】
【表５７】
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【０５５５】
【表５８】
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【０５５６】
【表５９】
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【０５５７】
【表６０】
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【０５５８】
【表６１】
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【０５５９】
【表６２】
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【０５６０】
【表６３】
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【０５６１】
【表６４】
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【０５６２】
【表６５】
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【０５６３】
【表６６】
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【０５６４】
【表６７】
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【０５６５】
【表６８】
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【０５６６】
【表６９】
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【０５６７】
【表７０】
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【０５６８】
【表７１】
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【０５６９】
【表７２】
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【０５７０】
【表７３】
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【０５７１】
【表７４】
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【０５７２】
【表７５】
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【０５７３】
本発明を以下の実施例によりさらに説明し、それらは依然として作製も試験もされていない場合がある。以下に例示される方法は、作製も試験もされていない場合がある本明細書において開示される化合物に当てはめることもできる。様々な立体化学配置を以下に示し、すべてのラセミ体、（Ｒ）、（Ｓ）、シス、およびトランス異性体が企図されることを実証することを意味する。
【化７２】
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【化７３】
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【化７４】
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【化７５】
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【化７６】
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【０５７４】
塩および多形体
実施例１遊離塩基形態は、高湿度に供した場合に潮解し、周囲条件で経時的に分解する不安定、アモルファスかつ吸湿性の材料である。様々な実施例１のロットを合成直後にＨＰＬＣにより分析し（合成の１〜２４時間後からの分析）、単位期間後に純度について再試験した。結果を表３に挙げる。
【０５７５】
【表７６】
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【０５７６】
以下の塩および多形体実験において、以下の対イオンが以下の塩を形成し、以下のとおり略記する：２，５−ジヒドロキシ安息香酸−ジヒドロキシ安息香酸塩−ＤＨＢＡ；アジピン酸−アジピン酸塩−ＡＤＡ；ベンゼンスルホン酸−ベンゼンスルホン酸塩またはベシル酸塩−ＢＳＡ；安息香酸−安息香酸塩−ＢＡ；カプリル酸−カプリル酸塩−ＣＹＡ；クエン酸−クエン酸塩−ＣＡ；Ｄ−グルクロン酸−グルクロン酸塩−ＧＡ；エタンスルホン酸−エタンスルホン酸塩またはエシル酸塩−ＥＳＡ；フマル酸−フマル酸塩−ＦＵＡ；ガラクタル酸−ガラクタル酸塩−ＧＡ；グリコール酸−グリコール酸塩−ＧＬＹＡ；馬尿酸−馬尿酸塩−ＨＰＡ；塩酸−塩酸塩−ＨＣｌ；ケトグルタル酸−ケトグルタル酸塩−ＫＧＡ；Ｌ−アスコルビン酸−アスコルビン酸塩−ＡＳＢＡ；Ｌ−アスパラギン酸−アスパラギン酸塩−ＡＳＰ；Ｌ−グルタミン酸−グルタミン酸塩−ＧＬＵ；Ｌ−乳酸−乳酸塩−ＬＡ；Ｌ−リンゴ酸−リンゴ酸塩−ＭＡ；Ｌ−酒石酸−酒石酸塩−ＴＡＲ；マレイン酸−マレイン酸塩−ＭＥＡ；マロン酸−マロン酸塩−ＭＬＮＡ；ニコチン酸−ニコチン酸塩−ＮＡ；オロチン酸−オロチン酸塩−ＯＲＡ；シュウ酸−シュウ酸塩−ＯＸＡ；リン酸−リン酸塩−ＰＨＯＡ；プロピオン酸−プロピオン酸塩−ＰＲＯＡ；ｐ−トルエンスルホン酸（一水和物）−トシル酸塩−ｐＴＳＡ；コハク酸−コハク酸塩−ＳＵＣＡ；硫酸−硫酸塩−ＳＵＬまたはＳＯ４；ならびにチオシアン酸−チオシアン酸塩−ＴＣＡ。塩は、化学量論比、たとえば、１：１（モノ塩）または２：１（ビス塩）で対イオン間で形成し得る。
【０５７７】
実施例１の塩の調製
塩形態は、多様な範囲の溶媒および技術、例として、冷却、熟成、蒸発および貧溶媒追加から調製した。モノおよびビス塩を形成する可能性も多数の対イオンについて調査した。
【０５７８】
溶媒。材料が完全に溶解するまでまたは最大１００容量を使用するまで、実施例１を増加容量の溶媒（２−プロパノール（ＩＰＡ）、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、９０：１０のＩＰＡ：水、９０：１０のＴＨＦ：水、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、およびｎ−ヘプタン）により処理した。溶媒のそれぞれの追加後、系を２５℃で１０分間撹拌してから、溶媒の新たなアリコートを追加した。実施例１は、２−プロパノール（ＩＰＡ）、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、９０：１０のＩＰＡ：水、および９０：１０のＴＨＦ：水中で容易に可溶性であり、１０容量の溶媒中で容易に溶解した。実施例１が１００容量の溶媒中で可溶でなかった場合、ＭＴＢＥおよびｎ−ヘプタンを貧溶媒として同定した。
【０５７９】
塩酸塩。実施例１の溶液を非希釈ＨＣｌ（３７ｗｔ％（１２Ｍ）、４．８μＬ）により処理した。その後、サンプルを２５℃で１時間撹拌した。溶液を冷蔵庫（約４℃）中で２４時間冷却した。懸濁液が得られなかった場合、サンプルを周囲／５０℃において８時間サイクルで４日間熟成させた（セクション８．１１）。得られた固体をＸＲＰＤにより分析した。様々な溶媒中の実施例１の溶液へのＨＣｌの追加時、多くのサンプルが沈殿物を形成し、それはさらに撹拌した後にゴムになった。ＸＲＰＤによるこれらの固体の分析によって、すべてアモルファスであることが見出された。結果を表４に挙げる。
【０５８０】
【表７７】
0006727216.tif 000154
【０５８１】
第１の塩実験。実施例１の安定な非吸湿性結晶性形態を同定することができるか否かを決定するためにいくつかの塩実験を行った。変動する結晶化度を有する塩をＨＣｌ、リン酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびシュウ酸から単離した。概して、単離された固体の結晶化度は不十分であった。
【０５８２】
塩実験１。実施例１を溶媒（２．４ｍＬ中２４０ｍｇ、１０容量）中で溶解させて原液を形成し、その後、バイアル中に分注した（バイアル当たり４００μＬ／約４０ｍｇ）。原液を使用して溶液を１当量の対イオン（塩酸（ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４または「ＳＯ４」）、メタンスルホン酸（メシル酸塩または「ＭＳＡ」）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４または「ＰＨＯＡ」）、およびＬ−酒石酸（ＴＡＲ）について、１Ｍで７７μＬ；フマル酸（ＦＵＡ）について、０．５Ｍで１５４μＬ）により処理した。その後、溶液／懸濁液を０．２℃／分で０℃に冷却し、０℃で一晩撹拌した。結果として生じる固体をＸＲＰＤにより分析し、その後、アモルファスであるかまたは不十分に結晶性であるものを５日間熟成させた。０℃に冷却した後、澄明な溶液またはゴムが得られた場合、母液をバイアルから除去し、２つに分け、貧溶媒（ＭＴＢＥまたはヘプタン、４００μｌ）をアリコートのそれぞれに追加した。貧溶媒追加後、サンプルを５日間熟成させた。熟成後、澄明溶液およびゴムを周囲条件で蒸発させた。懸濁液を濾過し、空気乾燥させ、ＸＲＰＤにより特徴付けした。結果として生じる結晶性固体は、高分解能ＸＲＰＤ、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣにより特徴付けし、４０℃および７５％ＲＨで一週間貯蔵した。
【０５８３】
結晶性固体をＩＰＡ中の硫酸、リン酸、Ｌ−酒石酸を含む実験から単離した。さらに弱い結晶性固体も酢酸エチル中のフマル酸から見出された。すべての他の固体は、アモルファスであることが見出されたが、それらの一部は、塩形成を示すＮＭＲによるピークシフトを示した。結果を表５に挙げる。
【０５８４】
【表７８】
0006727216.tif 000155
【０５８５】
【表７９】
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【０５８６】
【表８０】
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【０５８７】
得られた１６個の固体のうち、４個が部分結晶性であることが見出され、ＩＰＡ中の硫酸、リン酸、Ｌ−酒石酸である。さらに弱い結晶性固体も酢酸エチル中のフマル酸から見出された。すべての他の固体は、アモルファスであることが見出された。ＸＲＰＤにより分析したすべてのサンプルを４０℃および７５％ＲＨで一週間貯蔵した。しかしながら、１日後、酒石酸塩を除いたすべてのサンプルが潮解し、したがって、さらに特徴付けしなかった。酒石酸塩を一週間後にＸＲＰＤにより４０℃および７５％ＲＨで分析し、形態の変化は観察されず、それをＴＧＡおよびＤＳＣによりさらに分析した。熱分析は、ＤＳＣにおける幅広い吸熱に対応するＴＧＡの初期重量損失を示した。これらは、サンプルからのＩＰＡおよび水の損失に起因する可能性が高い。ＨＰＬＣによるサンプルの純度は、インプット実施例１についての９３．６％１と比較して８９．７％であった。
【０５８８】
実験２。実施例１をメチエチル（ｍｅｔｈｙｅｔｈｙｌ）ケトン（ＭＥＫ）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２００μｌ中２０ｍｇ、１０容量）中で周囲条件において溶解させた。その後、溶液を５０℃に加熱し、１．１または２．１当量の酸により処理し、この温度で１時間撹拌した。その後、結果として生じる溶液／懸濁液を０．１℃／分で５℃に冷却し、一晩保持した。得られた固体をＸＲＰＤにより分析し、その後、アモルファスであるかまたは不十分に結晶性であるものを５０℃／周囲間において８時間サイクルで熟成させた。澄明溶液を周囲条件でゆっくり蒸発させた。サンプルを蒸発させてゴムを形成した場合、それらをＩＰＡ（１０容量、２００μＬ）中で溶解させ、その後、熟成させた。ゴムが存在する溶液も５０℃／周囲間において８時間サイクルで熟成させた。結果として生じる結晶性固体を高分解能ＸＲＰＤ、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＣ（無機対イオンについて）により特徴付けし、４０℃および７５％ＲＨで一週間貯蔵した。表４は試験実験条件を示す。
【０５８９】
【表８１】
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【０５９０】
以下の実験をＭＥＫ中において１：１当量で行った。
【０５９１】
【表８２】
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【０５９２】
以下の実験をＭＥＫ中において２：１当量で行った。
【０５９３】
【表８３】
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【０５９４】
以下の実験をＭｅＣＮ中において１：１当量で行った。
【０５９５】
【表８４】
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【０５９６】
以下の実験をＭｅＣＮ中において２：１当量で行った。
【０５９７】
【表８５】
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【０５９８】
ＭＥＫ中の冷却から合計で１０個の固体が得られた。２．１当量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を使用したこれらの１つは、結晶性であることが見出され（ｐＴＳＡ形態１）、アスコルビン酸からの別のものは、弱結晶性であるペーストであった。ガラクタル酸から得られた固体は、この対イオンについての参照回折図と一致した。冷却からのすべての他の固体は、アモルファスであった。熟成後、結晶性固体が硫酸（Ｓｕｌｆパターン１）およびシュウ酸（ＯＸＡ形態１）の１．１当量の追加からのサンプル中で見出された。
【０５９９】
冷却後、７個の固体がＭｅＣＮから得られ、それらをＸＲＰＤにより分析した。２．１当量のトルエンスルホン酸一水和物からの固体は、結晶性であることが見出され、その酸についての参照パターンおよびＭＥＫ実験から得られた他のトシル酸塩固体（ｐＴＳＡパターン１）と異なるＸＲＰＤ回折図（ｐＴＳＡ形態２）を示した。１．１当量の硫酸およびシュウ酸の追加からのサンプルは、弱結晶性であることが見出され、熟成後に結晶化度が改善した。硫酸塩（Ｓｕｌｆパターン３）についての回折図は、初期実験およびＭＥＫにおいて既に観察されたもの（それぞれＳｕｌｆパターン１および２）と異なった。冷却および熟成後に得られたすべての他の固体はアモルファスであった。
【０６００】
ＭＥＫおよびＭｅＣＮ中の冷却時に得られた澄明溶液を蒸発させ、結果としてゴムがもたらされた。これらをＩＰＡ中で再溶解させ、熟成させた。熟成後、サンプルの一部は固体を生じさせた。しかしながら、これらの固体のすべては、異なる対イオン（安息香酸およびコハク酸）および追加酸当量を有するにも関わらず同一のＸＲＰＤパターンを有した。１Ｈ  ＮＭＲは、これらのサンプルのすべてが同一の結晶性産物に分解し、微量の対イオンが存在したことを裏付けた。これらのサンプルの分解は、それらのサンプルが初期冷却後に受けたさらなる処理（高温で）の量により引き起こされる可能性がある。塩形成が不完全であった場合、不安定であることが知られているアモルファス遊離塩基の存在も未知の結晶性化合物への分解に寄与し得た。
【０６０１】
この分解をさらに理解するため、実施例１およびＳ３６（１：１当量でのＭＥＫからのコハク酸塩）は、一連の１Ｄおよび２Ｄ  ＮＭＲ実験により特徴付けした。単離された少量のＳ３６に起因して、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、完全に割り当てることができなかった。フッ化物を有するフェニル環が損失したことが明らかであった。主な分解産物は、この環の損失後、第１級アミンである可能性が最も高い。
【０６０２】
塩の特徴付け。一連の技術を使用して結晶性および部分結晶性塩をさらに特徴付けした。
【０６０３】
トシル酸塩。両方のトシル酸塩に対する初期ＨＰＬＣ分析は、塩形成が８１．４％の純度を有する実施例１と比較して純度を８８．０％および９０．６％に増加させたことを示した。見出された２つの形態のうち、ｐＴＳＡ形態２がより安定性である。他方の塩のｐＴＳＡ形態１は、単離時にアモルファスになり、さらに４０℃および７５％ＲＨでの貯蔵後にｐＴＳＡ形態２に変換する。結果を以下の表８に示す。
【０６０４】
【表８６】
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【０６０５】
硫酸塩。両方の硫酸塩は、異なるＸＲＰＤ回折図を有することが見出され（Ｓｕｌｆパターン２および３）、それらは、４０℃および７５％ＲＨでの貯蔵時に潮解した初期塩実験において得られた硫酸塩（Ｓｕｌｆパターン１）と一致しなかった。４０℃および７５％ＲＨでの貯蔵後、両方の固体は同一の回折図、Ｓｕｌｆパターン２を示した。結果を以下の表９に示す。
【０６０６】
【表８７】
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【０６０７】
シュウ酸塩。両方のシュウ酸塩は、同一のＸＲＰＤ回折図（ＯＸＡパターン１）を示すが、他方の塩に関して、ＭＥＫからの固体は、単離時にいくらかの結晶化度を損失する。４０℃および７５％ＲＨでの貯蔵後、両方のシュウ酸塩は、同一形態（ＯＸＡ形態２）に変化した。結果を以下の表１０に示す。
【０６０８】
【表８８】
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【０６０９】
スケールアップ。３つの最も結晶性の塩形態、モノ酒石酸塩（ＴＡＲ形態１）、モノシュウ酸塩（ＯＸＡ形態１）およびビストシル酸塩（ｐＴＳＡ形態２）をスケールアップおよびさらなる特徴付けのために選択した。これは予備多形評価を含んだ。
【０６１０】
酒石酸塩。ＴＡＲ形態１は、スケールアップ時に得られなかった。その代わり、新たな溶媒和形態、ＴＡＲ形態２が単離された。この形態は、湿度に対して不安定であることが見出され、結晶化度の損失、新たの形態（ＴＡＲ形態３）への変換および顕著な純度降下が観察された。
【０６１１】
第１の実験において、実施例１をＩＰＡ（１ｍＬ中１００ｍｇ、１０容量）中で周囲条件において溶解させた。その後、溶液を５０℃に加熱し、１．１当量のＬ−酒石酸（ＴＨＦ中１Ｍ、２１２μＬ）により処理し、５０℃で１時間撹拌した。その後、結果として生じる懸濁液を０．１℃／分で５℃に一晩冷却した。ＸＲＰＤは、アモルファス固体のみを示し、その後、それを５０℃／周囲間において８時間サイクルで７日間熟成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、遊離塩基へのピークシフトのみを示した（約０．５当量のＩＰＡ）。結晶性酒石酸塩は、この実験においてさらなる熟成後でも得られなかった。ＤＳＣによるアモルファス酒石酸塩の分析は、結晶化の証拠を示さなかった。
【０６１２】
第２の実験において、実施例１をＩＰＡ（１０容量、５ｍＬ中５００ｍｇ）中で周囲条件において溶解させた。その後、溶液を２５℃で撹拌し、１．１当量のＬ−酒石酸（１０３０μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）により処理した。その後、サンプルを２５℃で１時間撹拌し、０．２℃／分で０℃に冷却し、０℃で一晩放置した。得られた固体をＸＲＰＤにより分析し、その後、５０℃／周囲間において８時間サイクルで２日間熟成させた。サンプルのアリコートを採取し、熟成中にＸＲＰＤにより分析して結晶化度をモニタリングした。サンプルは、低結晶化度のままであり、２日後に結晶性酒石酸塩（Ｓ７）によりシード化した。シード化したサンプルを、さらなる４日間熟成に戻してから、バルクサンプルを濾過し、周囲条件において真空下で一晩乾燥させた。結果として生じる結晶性固体を特徴付けした。
【０６１３】
酒石酸塩は、冷却後に弱結晶性であることが見出され、２日間の熟成後に改善は見られなかった。サンプルをシード化して結晶性材料の形成を支援したが、さらなる４日間の熟成後、ＸＲＰＤ分析は、サンプルがアモルファスであることを示した。単離および乾燥後、高分解能ＸＲＰＤは、サンプル、新たな形態のＴＡＲ形態２に結晶化したことを示した。
【０６１４】
酒石酸塩は、１Ｈ  ＮＭＲにより約１当量のＩＰＡを含有し、これは、新たなＸＲＰＤ（ＴＡＲ形態２）回折図と結びつき、溶媒和されている可能性が最も高い異なる形態が得られたことを裏付けた。ＴＧＡの最初の重量損失後の点（７５℃）への加熱およびＸＲＰＤによる分析時、ＴＡＲ形態１および２の混合物が観察された。この材料の１Ｈ  ＮＭＲは、存在するＩＰＡの量の減少を示した。ＶＴ−ＸＲＰＤは、サンプルが１２０℃で再度変化したことを示し、それはＤＳＣにおける幅広い吸熱の終了に対応する。他の複合的な熱挙動は、分解前の発熱において示された。ＧＶＳは、酒石酸塩が約３０％ｗ／ｗの水を取り込み、極めて吸湿性であることを示し、結晶化度の減少および形態の変化がＧＶＳ後のＸＰＰＤにより示された。両方の貯蔵条件は、結晶化度および形態の変化をもたらしたが、４０℃および７５％ＲＨでの貯蔵も純度の顕著な損失（＞３０％）を引き起こした。この実験からの結果を以下の表１２に示す。
【０６１５】
トシル酸塩。ビストシル酸塩、ｐＴＳＡ形態２は、良好にスケールアップされ、調査したすべての塩の最良の固体状態特性を示した。この形態は、チャネル水和物と考えられる。なぜなら、水が取り込まれ、結晶性形態の変化なしで構造から損失し得るためである。試験中に観察されたトシル酸塩の唯一の他の結晶性形態、ｐＴＳＡ形態１は、高温および高湿度における貯蔵時にｐＴＳＡ形態２に変換した。トシル酸塩に関する限定された安定性試験は、それが遊離形態と比べて化学的安定性を改善したことを示した。ビス−トシル酸塩は、対応する遊離塩基よりも高い純度を有した。
【０６１６】
第１の実験において、実施例１をＭＥＫまたはＭｅＣＮ（１ｍＬ中１００ｍｇ、１０容量）中で周囲条件において溶解させた。その後、溶液を５０℃に加熱し、２．１当量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴＨＦ中１Ｍ、４０５μＬ）により処理し、一定温度で１時間撹拌した。その後、結果として生じる懸濁液を０．１℃／分で５℃に一晩冷却した。得られた固体をＸＲＰＤにより分析し、その後、アモルファスであるかまたは弱結晶性であるものを５０℃／周囲間において８時間サイクルで７日間熟成させた。結果として生じる結晶性固体を高分解能ＸＲＰＤ、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＴＧＡ、ＤＳＣにより特徴付けし、４０℃および７５％ＲＨで一週間貯蔵した。トシル酸塩を冷却した後、固体は、既に観察されたものと同一のＸＲＰＤ回折図、ｐＴＳＡ形態１および２を示した。しかしながら、結晶化度を試行および改善するためのさらなる熟成後、両方のトシル酸塩は、ＸＲＰＤによるｐＴＳＡ形態２と一致した。この塩は、両方の例において遊離塩基よりも高い純度を有するビストシル酸塩であるが、ＭｅＣＮからの固体が特に良好であることが見出された。結果を以下の表１１に示す。
【０６１７】
【表８９】
0006727216.tif 000166
【０６１８】
トシル酸塩のＴＧＡにおける最初の重量損失は、ＤＳＣにおける幅広い吸熱に対応する。有意な量の残留溶媒を示さなかった１Ｈ  ＮＭＲに基づくと、これは、ｐＴＳＡ形態２が水和物形態であることを示唆した。トシル酸塩の温度可変型ＸＲＰＤ（ＶＴ−ＸＲＰＤ）は、１７０℃まで材料の結晶性形態の変化を示さず、その後、サンプルは融解する。これは、ｐＴＳＡ形態２が、水が結晶格子に影響せずに構造の外に移動し得るチャネル水和物であり得たことを示す。
【０６１９】
第２の実験において、実施例１をアセトニトリル（１０容量、５ｍＬ中５００ｍｇ）中で周囲条件において溶解させた。その後、溶液を５０℃で撹拌し、２．１当量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０６０μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）により処理した。その後、サンプルを５０℃で１時間撹拌し、０．１℃／分で５℃に冷却し、５℃で一晩放置した。得られた固体をＸＲＰＤにより分析し、その後、５０℃／周囲間において８時間サイクルで１日間熟成させた。サンプルのアリコートを採取し、熟成中にＸＲＰＤにより分析して結晶化度をモニタリングした。熟成前後のＸＲＰＤ回折図間で結晶化度の顕著な変化は観察されなかった。バルクサンプルを濾過し、真空下で周囲条件において一晩乾燥させた。結果として生じる結晶性固体を特徴付けした。トシル酸塩は冷却後に結晶性であったが、それを熟成させて結晶化度の増加が得られるか否かを確認した。ＸＲＰＤによりサンプルの変化が見られなかった場合、１日後にサンプルを熟成から除去した。
【０６２０】
トシル酸塩のＸＲＰＤ回折図は、予測されるとおり、ｐＴＳＡ形態２と一致することが見出された。ＤＳＣにおける幅広い吸熱に対応するＴＧＡの重量損失は、これが水和物形態であることを示した。これは、有意な量の残留溶媒を示さなかった１Ｈ  ＮＭＲによりさらに支持される。サンプルは、ＤＳＣにおける融解、吸熱（１７０℃出現）を示す。材料のＧＶＳは、サンプルが全サイクルにわたり約５％ｗ／ｗの水のみを取り込んで水の完全に可逆的な取り込みおよび損失を有することを示す。形態の変化は観察されなかった。４０℃および７５％ＲＨならびに２５℃および９５％ＲＨでの貯蔵は、両方ともサンプルの形態の変化も純度の変化も示さなかった。この実験からの結果を以下の表１２に示す。
【０６２１】
シュウ酸塩。シュウ酸塩の新たな形態もスケールアップ時に得られた。この材料は、ＯＸＡ形態３と命名し、初期実験において単離したＯＸＡ形態１と極めて類似した。ＯＸＡ形態３は、湿気への曝露時により高次の水和物に容易に変換する水和物形態であると考えられる。このより高次の水和物のＯＸＡ形態２は、吸湿性であるが、高湿度に安定性である。この形態は、多形評価におけるＴＨＦ：水（９５：５）中のＯＸＡ形態３の熟成によっても得られた。
【０６２２】
実施例１を、アセトニトリル（１０容量、５ｍＬ中５００ｍｇ）中で周囲条件において溶解させた。その後、溶液を５０℃で撹拌し、１．１当量のシュウ酸（１０３０μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）により処理した。その後、サンプルを５０℃で１時間撹拌し、０．１℃／分で５℃に冷却し、５℃で一晩放置した。得られた固体をＸＲＰＤにより分析し、その後、５０℃／周囲間において８時間サイクルで２日間熟成させた。サンプルのアリコートを採取し、熟成中にＸＲＰＤにより分析して結晶化度をモニタリングした。熟成前後のＸＲＰＤ回折図間で結晶化度の顕著な変化は観察されなかった。バルクサンプルを濾過し、真空下で周囲条件において一晩乾燥させた。結果として生じる結晶性固体を特徴付けした。シュウ酸塩は冷却後に結晶性であったが、それを熟成させて結晶化度の増加が得られるか否かを確認した。ＸＲＰＤによりサンプルの変化が見られなかった場合、２日後にサンプルを熟成から除去した。
【０６２３】
シュウ酸塩は、いくらかの差異を有してＯＸＡ形態１と類似するＸＲＰＤ回折図を有することが見出された。ＯＸＡ形態３は、ＯＸＡ形態１のより結晶性のサンプルであり得る。ＤＳＣにおける幅広い吸熱およびＴＧＡにおける最初の重量損失は、シュウ酸塩が水和物形態であることを示唆する。シュウ酸塩の形態は、最大１４０℃の温度まで不変であることが見出され、水がチャネル中に存在し、結晶構造内で結合しないことを示唆した。酒石酸塩と同様に、シュウ酸塩は、ＤＳＣにおいて分解前に発熱を示した。シュウ酸塩の形態は温度によっては変化しないが、それは湿度により変化する。４０℃および７５％ＲＨならびに２５℃および９５％ＲＨでの貯蔵の両方により、材料の形態がＯＸＡ形態２に変化し、サンプルの純度に影響はなかった。ＯＸＡ形態２は、より高次の水和物形態である可能性が高い。ＧＶＳは、サンプルが全サイクル間で約１２％ｗ／ｗの水を取り込んで吸湿性であることを示し、ＧＶＳ後のＸＲＰＤは、ＧＶＳ後のＯＸＡ形態２への形態の変化を示す。この実験からの結果を以下の表１２に示す。
【０６２４】
上記のより大きいスケールアップ実験からの結果を以下の表１２に示す。
【０６２５】
【表９０】
0006727216.tif 000167
【０６２６】
【表９１】
0006727216.tif 000168
【０６２７】
アモルファス実施例１（１０ｍｇ）を２５℃で撹拌しながら増加容量の溶媒により処理した（表＃）。ほとんどの場合に澄明溶液が観察された。溶解が観察されなかったこれらの例について、サンプルを５０℃で１０分間入れた。依然として懸濁液のすべてのサンプルにさらなる１０容量の溶媒を追加し、サンプルを２５℃で入れた。その後、温度を５０℃に再度増加させ、実験終了まで維持した。材料が完全に溶解するまでまたは最大７０容量を使用するまで、さらなる溶媒を追加した。その後、塩酸をすべてのサンプルに追加した（１．１当量）。経時変化冷却は、０．１℃／分での５℃に設定し、溶液または油をこの温度で一晩撹拌し、油または溶液を生じさせた。
【０６２８】
溶液を蒸発乾固させ（周囲条件）、または貧溶媒（ＴＢＭＥ、１５０μＬ、２５℃で撹拌）により処理した。油またはゴムを音波処理に供し、その後、周囲および５０℃間で約４時間にわたりそれぞれの温度で熟成を行った（セクション７．７）。続いて、油を貧溶媒により処理し、上記条件でさらに熟成させた。結果を以下の表１３に示す。
【０６２９】
【表９２】
0006727216.tif 000169
【０６３０】
【表９３】
0006727216.tif 000170
【０６３１】
アモルファス実施例１の溶解がほとんどの溶媒中で２５℃において観察された（１０容量）。例外は、水、ジエチルエーテルおよびシクロヘキサンであり、最終的に油が形成した。塩酸の追加後に固体は得られなかった。ほとんどの例で、酸の追加時に混濁が観察されたが、経時変化冷却後、およびさらには後続の音波処理、撹拌しながらの貧溶媒追加および／または熟成後に油が観察された。
【０６３２】
第２の塩実験。アモルファス実施例１を１−プロパノール、アセトンまたは酢酸イソプロピル（１３．８ｍＬ中１３８０ｍｇ、１０容量）中で２５℃において溶解させた。３０ｍｇの実施例１の当量（３００μＬ）をバイアル中にピペッティングし、その後、それを５０℃で入れた。選択した酸を５０℃で追加した。温度を１時間維持し、０．１℃／分での５℃への経時変化冷却を一晩設定した。
【０６３３】
観察された沈殿物を濾過し、ＸＲＰＤにより分析した。残留油または溶液を貧溶媒追加に供した。ＴＢＭＥ（１０容量）を１−プロパノール実験のための貧溶媒として使用した。ｎ−ヘプタン（１０容量）は、アセトン実験に追加した貧溶媒であり、ヘキサン（７容量）を酢酸イソプロピル実験に追加した。サンプルを、適用可能な場合、熟成、冷却または蒸発によりさらに処理した。最後に、すべての油およびゴムを真空下で室温において一週間にわたり乾燥させた。さらなる溶媒（ＩＰＡ／５％水、ニトロメタンまたはトルエン、８容量）を追加した。周囲条件および５０℃間のさらなる熟成を設定し、それぞれの温度で４時間にわたり合計１１日間設定した。
【０６３４】
結晶性または部分結晶性材料を硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、クエン酸塩およびエタンスルホン酸塩について単離した。シュウ酸塩は、それらの塩が事前の塩選択計画において報告された事実により特徴付けしなかった。
【０６３５】
多数の異なるＸＲＰＤパターンが試行した硫酸塩、例として、上記実験において観察されたもの（ＳＵＬ３）について観察された。ベンゼンスルホン酸塩の一形態が、１−プロパノールおよびアセトンから３つの例において観察された。フマル酸塩の一形態が、使用した酸の量とは無関係にＩＰＡｃ／ＴＢＭＥから観察された。別の不十分に結晶性のフマル酸塩（ＦＵＡ２と命名）が、ＩＰＡ／５％水中の熟成後に観察された。最後に、部分結晶性Ｌ−リンゴ酸塩、クエン酸塩およびエタンスルホン酸塩が観察された。結果を表１２ａ〜１２ｃにまとめる。
【０６３６】
１−プロパノール中で実行した塩実験からの結果を以下の表１４ａに挙げる。
【０６３７】
【表９４】
0006727216.tif 000171
【０６３８】
【表９５】
0006727216.tif 000172
【０６３９】
【表９６】
0006727216.tif 000173
【０６４０】
アセトン中で実行した塩実験からの結果を以下の表１４ｂに挙げる。
【０６４１】
【表９７】
0006727216.tif 000174
【０６４２】
【表９８】
0006727216.tif 000175
【０６４３】
【表９９】
0006727216.tif 000176
【０６４４】
酢酸イソプロピル中で実行した塩実験からの結果を以下の表１４ｃに挙げる。
【０６４５】
【表１００】
0006727216.tif 000177
【０６４６】
【表１０１】
0006727216.tif 000178
【０６４７】
【表１０２】
0006727216.tif 000179
【０６４８】
ＩＰＡ／５％水から熟成後に得られたフマル酸塩（ＦＵＡ２）は、不十分に結晶性であった。１Ｈ  ＮＭＲ分析を実行し、塩形成が生じた（他の塩と一致する化学シフト）が、過剰のフマル酸が存在することを示唆した。
【０６４９】
ＩＰＡ中のカプリル酸から得られた不十分に結晶性の固体は、事前の実験中に同定された結晶性不純物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、この計画全体にわたり形成された他の塩と一致せず、分解を示唆する（積分値は異なり、化合物にもカプリル酸にも起因しない多数の追加ピークが存在する）。
【０６５０】
硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、フマル酸塩、エタンスルホン酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、およびクエン酸塩の基礎特徴付けを十分な材料が利用可能である場合に実行した。特徴付けに利用可能な材料が不十分な場合、調製をわずかにより大きいスケールで繰り返した。
【０６５１】
塩の特徴付け。この試験全体にわたり得られた結晶性または部分結晶性の新規塩をさらに特徴付けした。
【０６５２】
アモルファス実施例１を１−プロパノールまたはアセトン（０．６ｍＬ中６０ｍｇ、１０容量）中で５０℃において溶解させた。選択した酸（詳細については以下の表参照）を５０℃で追加した。５０℃での硫酸塩形成試行の両方から、沈殿物が観察された。貧溶媒を５０℃でベンゼンスルホン酸塩試行に追加し、その場合、沈殿物が観察された（ＴＢＭＥ、０．６ｍＬ、１０容量）。温度を１時間維持し、０．１℃／分での５℃への経時変化冷却を一晩設定した。固体を濾過し、真空下で周囲条件において一晩乾燥し、ＸＲＰＤにより分析した。結果を以下の表１５に示す。
【０６５３】
【表１０３】
0006727216.tif 000180
【０６５４】
この試験全体にわたり得られた結晶性または部分結晶性の塩を、たとえば、化学量論、溶媒含有率、ＨＰＬＣによる化学純度ならびに高温および高湿度での安定性についてさらに特徴付けした。
【０６５５】
硫酸塩。ＳＵＬ３およびＳＵＬ５は、両方とも結晶性であり、モノ塩としてイオンクロマトグラフィーにより確認された。両方の材料が４０℃／７５％ＲＨでの４日間の貯蔵後に固体として残留したが、ＸＲＰＤにより変化が観察された（ＳＵＬ３は変化を示した一方、ＳＵＬ５はアモルファスになった）。両方の材料は、熱重量測定実験の加熱時に重量損失（それぞれ、１９０℃未満で６．２％および１７５℃未満で４．４％）を示した。ＳＵＬ３は、１Ｈ  ＮＭＲによるほぼ１モル当量の１−プロパノールも含有し、それは溶媒和形態であり得ることを示した。この形態のＨＰＬＣ分析は９８．８％の純度を示した。
【０６５６】
ベンゼンスルホン酸塩。ＢＳＡ１は、部分結晶性であり、１Ｈ  ＮＭＲによりビス−ベンゼンスルホン酸塩として確認された。ＤＳＣは、幅広い吸熱を示し、１５０℃未満の５．１％のＴＧ重量損失とこの後の１１５．５℃の出現でのより急激な吸熱と一致した。この材料は、４０℃／７５％ＲＨでの一晩の貯蔵時に潮解し、９７．８％の純度を有した。
【０６５７】
フマル酸塩。ＦＵＡ１は、不十分に結晶性であり、１Ｈ  ＮＭＲによりモノ−フマル酸塩として確認された。３．６％ｗ／ｗのＴＧ重量損失も１５０℃未満で観察された。サンプルのＤＳＣ分析は、複数の非分解事象により複合的である。この材料は、９４．３％の純度を有し、４０℃／７５ＲＨの一晩での貯蔵時に潮解した。
【０６５８】
部分結晶性のＥＳＡ１は、ビス−エタンスルホン酸塩として確認された。この材料は、４０℃／７５％ＲＨでの一晩の貯蔵時に潮解した。２．８％ｗ／ｗの重量損失が１５０℃未満で観察された。
【０６５９】
部分結晶性ＭＡ１も特徴付けした。化学量論は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおける重複ピークに起因して正確に決定することができなかった。この材料は、９４．７％の純度を有し、４０℃／７５％ＲＨでの一晩の貯蔵時に潮解した。７．４％ｗ／ｗのＴＧ重量損失が１５０℃未満で観察された。
【０６６０】
最後に、部分結晶性ＣＡ１も特徴付けした。純度は、単離したすべての塩のうち最小であり、８７．８％の値であった。この材料も４０℃／７５％ＲＨでの一晩の貯蔵時に潮解し、化学量論は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおける重複ピークに起因して正確に決定することができなかった。結果を以下の表１６に示す。
【０６６１】
【表１０４】
0006727216.tif 000181
【０６６２】
実施例１の塩の多形体の調製
予備多形評価は、３つの最も結晶性の塩形態、モノ酒石酸塩（ＴＡＲ形態１）、モノシュウ酸塩（ＯＸＡ形態１）、およびビストシル酸塩（ｐＴＳＡ形態２）に対して実行した。それぞれの塩を関連溶媒（１０容量、３００μＬ中３０ｍｇ）により２５℃で処理した。サンプルを１０分間撹拌し、その後、５０℃に１時間加熱した。結果として生じる懸濁液を２４時間熟成させ、結果として生じる溶液をゆっくりと蒸発させた。熟成または蒸発後、固体を濾過し、空気乾燥させてからＸＲＰＤにより分析した。新たなＸＲＰＤパターンを示した固体を、単離した固体の量が十分な場合、１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＣ（対イオンがＮＭＲにおいて見られない場合）により特徴付けし４０℃および７５％ＲＨでの一週間貯蔵した。
【０６６３】
酒石酸塩。使用した溶媒および結果を以下の表１７に示す。
【０６６４】
【表１０５】
0006727216.tif 000182
【０６６５】
この小さい多形評価において使用した１０個の溶媒から、酒石酸塩サンプルの５個の形態が変化した。ＤＣＭおよびニトロメタンからのサンプルは、初期の塩実験において既に得られたＴＡＲ形態１に変化する。新たなパターンのＴＡＲ形態３は、２−メトキシエタノール、ＴＨＦ：水およびアセトン：水から見出された。
【０６６６】
限定された特徴付けをサンプルに対して実行した。これらの試験は、ＸＲＰＤによるＴＡＲ形態１と一致するサンプルが貯蔵時にＴＡＲ形態３に変換することを示した。高分解能ＸＲＰＤにより、２−メトキシエタノールからのサンプルが他の２つのＴＡＲ形態３サンプルからの回折図といくらかの差異を示すことが示された。スケールアップした酒石酸塩（ＴＡＲ形態２）の特徴付け中に貯蔵時に分解したサンプルがＴＡＲ形態３と類似するピークを示したことを留意すべきである。材料の利用可能性により、多形評価および貯蔵条件後にサンプルの純度を評価することができなかった。結果を以下の表１８に示す。
【０６６７】
【表１０６】
0006727216.tif 000183
【０６６８】
トシル酸塩。使用した溶媒および結果を以下の表１９に示す。
【０６６９】
【表１０７】
0006727216.tif 000184
【０６７０】
使用した１０個の溶媒から、トシル酸塩サンプルの９個において結晶性形態の変化は示されなかった。ＴＨＦ：水サンプルからのアモルファストレースは、熟成後にそれがゴムになることに起因する。この場合、他の溶媒と異なり、サンプルは、５０℃で完全に溶解し、冷却時にゴムが沈殿した。この知見は、それが結晶性トシル酸塩を得るために良好な溶媒系でないことを示す。この小さい多形評価中に他のサンプルの形態が変化しない一方、実験は、トシル酸塩が少なくとも２つの形態を有することを示した。
【０６７１】
シュウ酸塩。使用した溶媒および結果を以下の表２０に示す。
【０６７２】
【表１０８】
0006727216.tif 000185
【０６７３】
シュウ酸塩に対するこの小さい多形評価において使用した１０個の溶媒のうち、１つの形態の変化のみが観察された。ＴＨＦ：水からのサンプルは、ＯＸＡ形態１および３の高湿度への曝露時に既に観察されたＯＸＡ形態２であることが見出された。この形態がシュウ酸塩の別の水和物形態であると考えられる。
【０６７４】
結論
酒石酸塩は、温度および湿度条件の両方で変化することが見出され、後者の条件下で純度降下が示された。これは、多形になる傾向も示し、多形評価におけるサンプルの半数の形態が変化する。酒石酸塩は、高度に吸湿性の材料でもあり、複合的な熱挙動を示す。
【０６７５】
シュウ酸塩は、湿度条件下で形態を変化させたが、温度条件下では変化させなかった。スラリー実験からのサンプルの１つのみが形態を変化させた。しかしながら、材料は吸湿性であり、不所望な熱挙動を有する。
【０６７６】
トシル酸塩、ｐＴＳＡ形態２は、大多数の試験条件下で、例として、多形評価スラリーで形態を変化させなかった。この例外は、アモルファス固体が得られたＴＨＦ：水であった。これは、実験の過程中に同定された最も結晶性の塩でもあり、最良の固体状態特性を示す。
【０６７７】
トシル酸塩多形体のさらなる特徴付け。
最初に、実施例１の遊離塩基形態を特徴付けしてその固体形態および化学特性を調査した。事前のバッチと一致して、材料はアモルファスであり、純度は約９７．６％であった。材料は、高めた貯蔵条件で安定性でない（２５℃／９７％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで潮解した）。１Ｈ−ＮＭＲは、概して構造と一致し、水の他、いかなる有意な量の残留溶媒も示さない。水の量はＫＦにより２．３％と定量された。
【０６７８】
アモルファスビストシル酸塩の調製および特徴付け
アモルファス状態への初期の変換は、最も熱力学的に安定なものの他、転移性形態を同定する見込みを増加させる。この理由で、アモルファスビストシル酸塩をこの実験に使用した。アモルファス実施例１をＤＣＭ（１０ｍＬ中１ｇ）中で周囲条件において溶解させた。結果として生じる溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０４４μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．１当量）により周囲条件で処理した。溶液をロータリーエバポレーター上で急速に蒸発させ、収集した固体をＸＲＰＤにより分析した。最初のこのような手順は、半結晶性パターンを生じさせ、それをＤＣＭ（１０ｍＬ）中で再溶解させ、急速蒸発させ、ＸＲＰＤにより再分析し、形態２と確認した。下記の第２の手順は、形態２を生じさせた。上記のとおり調製したアモルファス実施例１ビストシル酸塩を、短時間で特徴付けしてその固体形態および化学特性を調査した。ＸＲＰＤ分析は、この材料がアモルファスであることを裏付け、１Ｈ−ＮＭＲは、構造と一致し、２当量のトシル酸塩対イオンを示し、ＫＦ分析は、２．０％ｗ／ｗの水のみを示し、ＨＰＬＣ分析は、９７．６％の純度を示し、出発材料と一致した。
【０６７９】
形態２ビストシル酸塩の調製および特徴付け。実施例１をＡＣＮ（２０ｍＬ中２ｇ）中で周囲条件において溶解させた。結果として生じる溶液を５０℃で撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８０８８μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．１当量）により処理した。５０℃で１時間撹拌した後、澄明溶液を−４℃（０．１℃／分）に冷却し、その後、一晩、−４℃のままにした。収集した固体（形態２バッチ１）を真空下で濾過し、２時間空気乾燥させ、オーブン（室温、真空）中で一晩乾燥させた。
【０６８０】
上記の第２のバッチ（形態２バッチ２）は、アモルファスビストシル酸塩の作製する試行後に収集された。半結晶性トレースが最初にＸＲＰＤにより観察され、ＤＣＭ（２０容量）を追加してそれを再度溶解させようと試みた。しかしながら、懸濁液が形成された。４０℃で２時間撹拌した後、それを濾過し、オーブン（ＲＴ／真空）中で乾燥させた。
【０６８１】
両方のバッチは、ＸＲＰＤにより形態２と一致した。熱分析は、水の損失とこの後の約１７０℃でのサンプルの融解に対応する事象を示した。両方のバッチは、高めた条件でも１週間安定性であった。これらの結果は、事前の実験中に得られた形態２と相関する。２つのバッチのＰＬＭ分析中、異なる形態が観察された。これまで観察された凝集粒子に代えて、ＤＣＭ中のスラリー化により得られたサンプル中に針状物が存在した。これらは小さすぎて単結晶により分析することができなかったが、これは、好適な結晶を成長させる可能性が存在し得たことを示す。結果を以下の表２１に示す。
【０６８２】
【表１０９】
0006727216.tif 000186
【０６８３】
スラリー実験。アモルファスビストシル酸塩を以下の溶媒系（１５０μｌ中３０ｍｇ）中で周囲条件において懸濁させた。懸濁液を熟成チャンバー中で周囲および５０℃間で１９時間（８時間サイクル）振盪させ、その後、周囲条件で１０分間静置した。固体のアリコートを空気乾燥させ、ＸＲＰＤにより分析し、その後、４０℃／７５％ＲＨで１週間配置し、再分析した。溶液が収集された場合、溶媒を周囲条件で蒸発させ、残留物を最初にＸＲＰＤにより分析した。結果を以下の表２２に示す。
【０６８４】
【表１１０】
0006727216.tif 000187
【０６８５】
【表１１１】
0006727216.tif 000188
【０６８６】
溶解度。結晶性ビストシル酸塩形態２（３０ｍｇ）を材料が完全に溶解するまで、または最大１００容量を追加するまで増加容量の溶媒（ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、２−プロパノール、メチルエチルケトン、アセトン、ジメチルスルホキシド、水、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロヘキサン、１，４−ジオキサン、トルエン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ニトロメタン、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン：水  ９５：５、２−プロパノール：水  ９５：５、またはアセトン：水  ９５：５、合計５、１０、２０、３０、５０、７０、または１００容量）により処理した。それぞれの溶媒の追加後、系を穏やかに５０℃で１０分間振盪させ、その後、周囲条件で５分間静置してから溶媒の新たなアリコートを追加した。評価を完了した後、得られた懸濁液を熟成させ、澄明溶液を４℃に冷却し、等温で保持した。実施例１ビストシル酸塩形態２は、１００容量まですべての溶媒中で懸濁液のままであり、例外として、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの場合、それは５容量で溶液であり、テトラヒドロフラン：水  ９５：５の場合、それは１０容量で溶液であった。
【０６８７】
熟成。溶解度評価後に得られた懸濁液を周囲および５０℃間（８時間サイクル）において熟成チャンバー中で振盪させた。４日後、固体を濾過し、空気乾燥させた。得られた固体を最初にＸＲＰＤにより分析した。ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、２−プロパノール、メチルエチルケトン、アセトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロヘキサン、１，４−ジオキサン、トルエン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタン、および２−プロパノール：水  ９５：５中の熟成は、形態２の濾過固体を生じさせた。
【０６８８】
緩徐蒸発および冷却。熟成実験からの上清および冷却からの溶液を周囲条件でゆっくり蒸発させた。残留物をＸＲＰＤにより分析した。以下の上清からの緩徐蒸発は、以下を生じさせた：ジメチルスルホキシド、油；水、油；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ガム；Ｎ−メチルピロリドン、油；テトラヒドロフラン：水  ９５：５、ゴム；およびアセトン：水  ９５：５  ゴム。溶解度評価後に得られた溶液を冷蔵庫（４℃）中に２日間、冷凍庫（−２０℃）中にさらに２日間配置した。固体は収集されなかった。ｎ−ヘプタン溶液の２つのバッチからの緩徐蒸発は、一方のバッチからのゴムを生じさせ、他方のバッチから形態２を生じさせた。
【０６８９】
４℃または６０℃でのスラリー化。結晶性ビストシル酸塩形態２（３０ｍｇ）を溶媒系（１０容量、３００μｌ）中で懸濁させた。懸濁液を４℃または６０℃で週末にわたり撹拌した。４℃実験のＸＲＰＤ特徴付けは、酢酸エチル、２−プロパノール、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール、およびニトロメタンから形態２、テトラヒドロフラン：水  ９５：５についてゴム、およびＮ−メチルピロリドンについて溶液を生じさせた。６０℃の実験のＸＲＰＤ特徴付けは、酢酸エチル、２−プロパノール、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、エタノール、ニトロメタン、およびＮ−メチルピロリドンから形態２を生じさせた。
【０６９０】
結果。ビス−トシル酸塩多形体実験において単離された大多数のサンプルは、形態２と一致した。しかしながら、３つの結晶性固体（形態３（メチルイソブチルケトンからのＰ３５）、形態５（メチルエチルケトンからのＰ３７）、および形態４（１，４−ジオキサンからのＰ４３））は、いくらかの差異を示した。これらを高分解能Ｘ線粉末回折（ＨＲ−ＸＲＰＤ）により分析した。結果を図＃に示す。いくらかの追加ピークが形態３および形態４に見られた。これら２つの新たなパターンをさらにＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＤＳＣにより特徴付けすることを決定した。高分解能による形態５は、形態２と一致したが、初期の回折図（高スループット（ＨＴ）赤色トレース）を新たなもの（高分解能）と比較した場合、変化を確認することができる。これらの知見に基づき、材料は、単離され、ＨＲ−ＸＲＰＤにより分析される時までにより安定性の形態の形態２に急速に転換する転移性形態であることを結論付けた。
【０６９１】
アモルファスサンプルをさらに７日間熟成させたが、結晶化度の改善は観察されなかった。半結晶性固体も熟成させたが、さらなる６日間のサイクリング後に結晶化度のいかなる改善ももはや示さなかった。これら（テトラヒドロフランからの半結晶性形態３（Ｐ４４）およびトルエンからの半結晶性形態３（Ｐ４７））は、ＸＲＰＤにより形態２といくらかの差異を示したため、それらをＤＳＣ、ＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲによりさらに調査した。得られたすべての固体をさらに４０℃および７５％ＲＨで７日間貯蔵し、ＸＲＰＤにより再分析した。形態２は、この時間後に観察された唯一の形態であった。
【０６９２】
形態３。形態３（Ｐ３５）からの固体の熱分析は、３７．６℃で吸熱事象を示し、形態３が水和物であり得ることを示した。幅広い吸熱が１４５．８℃でも観察された。ＶＴ−ＸＲＰＤによる分析は、１３５℃で形態２と類似するものへの変化を示した。これは、４０℃／７５％ＲＨで７日後に見られた回折図（データ示さず）と相関し、形態３が熱および／または湿度で形態２に容易に変換する転移性形態であることを示す。
【０６９３】
形態４。形態４の１Ｈ−ＮＭＲは、２当量の１，４−ジオキサンを明らかにした。この結果は、ＤＳＣにおいて観察された約７０．４℃での吸熱と相関する。脱溶媒和後、１６９．３℃での吸熱が見られた。この融解は、形態２と同一であり、溶媒が遊離すると形態４が形態２に転換することを示す。得られた材料の量に起因して、ＴＧＡおよびＫＦ分析はそのサンプルに対して実行することができなかった。４０℃／７５％ＲＨでの７日後のＸＲＰＤによる再分析は、形態４が熱および／または湿度で形態２に変換する転移性形態であることを裏付けた。この形態のＨＰＬＣ純度も他のものより低かった。
【０６９４】
分析および機器による方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）。Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、自動サンプル位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ２次元面積検出器を使用するＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計上で収集した。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメーターと接続された単一Ｇｏｅｂｅｌ多層膜鏡からなる。認定標準ＮＩＳＴ１９７６コランダム（平板）を使用し、毎週の性能チェックを実行する。
【０６９５】
ビーム広がり、すなわち、サンプル上のＸ線ビームの有効サイズは、約４ｍｍであった。θ−θ連続スキャンモードを、３．２°〜２９．７°の有効２θ範囲を与える２０ｃｍのサンプル−検出器距離で用いた。典型的には、サンプルをＸ線ビームに１２０秒間曝露する。データ収集に使用したソフトウェアは、ＸＰ／２０００用ＧＡＤＤＳ４．１．４３であり、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０を使用してデータを分析し、提示した。
【０６９６】
周囲条件下で操作するサンプルを、粉砕なしで受容したままの粉末を使用する平板試料として調製した。約１〜２ｍｇのサンプルをガラススライド上で軽く加圧して平面を得た。非周囲条件で操作するサンプルを熱伝導性化合物とケイ素ウェハ上でマウントした。その後、サンプルを２０℃／分で適切な温度に加熱し、続いて、１分間等温保持してからデータ収集を開始した。
【０６９７】
高分解能ＸＲＰＤ。Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、およびＶ４発散および受光スリット、Ｇｅ単色光分光器ならびにＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用してＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８回折計上で収集した。機器は、認定コランダム標準（ＮＩＳＴ  １９７６）を使用して性能チェックした。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．６．１であり、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０を使用してデータを分析し、提示した。
【０６９８】
サンプルを周囲条件下で、受容したままの粉末を使用する平板試料として操作した。サンプルを、研磨したゼロバックグラウンド（５１０）ケイ素ウェハ中の空洞カット部内に穏やかに充填した。サンプルを分析間にそれ自体の面内で回転させた。データ収集の詳細は、角度範囲：２〜４２°２θ；ステップサイズ：０．０５°２θ；収集時間：０．５秒／ステップである。
【０６９９】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）。ＮＭＲスペクトルは、オートサンプラーを装備し、ＤＲＸ４００コンソールにより制御されるＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ機器上で収集した。標準的なＢｒｕｋｅｒ負荷実験を使用し、Ｔｏｐｓｐｉｎ  ｖ１．３により実行するＩＣＯＮ−ＮＭＲ  ｖ４．０．７を使用して自動化実験を得た。非定型的分光法について、Ｔｏｐｓｐｉｎ単独使用を介してデータを得た。特に記載のない限り、サンプルをＤＭＳＯ−ｄ６中で調製した。ＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔｒｕｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  ２０１２または２０１４を使用してオフライン分析を実行した。
【０７００】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００：ＤＳＣデータは、５０ポジションオートサンプラーを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００上で収集した。熱容量についての較正はサファイアを使用して実行し、エネルギーおよび温度についての較正は認定インジウムを使用して実行した。典型的には、０．５〜３ｍｇのそれぞれのサンプルをピンホール付きアルミニウムパン中で１０℃／分で２５℃から３００℃に加熱した。５０ｍＬ／分での乾燥窒素のパージをサンプル上で維持した。温度変調型ＤＳＣは、２℃／分の基礎加熱速度および６０秒（期間）毎に±０．３１８℃（振幅）の温度変調パラメーターを使用して実行した。機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８．０．３９４およびＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ５．５．３であり、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．５Ａを使用して分析した。
【０７０１】
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣ：ＤＳＣデータは、５０ポジションオートサンプラーを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣ上で収集した。熱容量についての較正はサファイアを使用して実行し、エネルギーおよび温度についての較正は認定インジウムを使用して実行した。典型的には、０．５〜３ｍｇのそれぞれのサンプルをピンホール付きアルミニウムパン中で１０℃／分で２５℃から２６０℃〜３００℃に加熱した。５０ｍＬ／分での乾燥窒素のパージをサンプル上で維持した。機器制御およびデータ分析ソフトウェアは、ＴＲＩＯＳ  ｖ３．２．０．３８７７であった。
【０７０２】
熱重量分析（ＴＧＡ）。ＴＧＡデータは、２５ポジションオートサンプラーを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＧＡ上で収集した。機器は、認定アルメルおよびニッケルを使用して温度較正した。典型的には、５〜１０ｍｇのそれぞれのサンプルを事前に計量したアルミニウムＤＳＣパン上に載せ、１０℃／分で周囲温度から３５０℃に加熱した。２５ｍＬ／分での窒素パージをサンプル上で維持した。機器制御およびデータ分析ソフトウェアは、ＴＲＩＯＳ  ｖ３．２．０．３８７７であった。
【０７０３】
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）。サンプルを、画像取得のためのデジタルビデオカメラを有するＬｅｉｃａ  ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡上で試験した。少量のそれぞれのサンプルをガラススライド上に配置し、浸漬油中にマウントし、ガラス片によりカバーし、個々の粒子は可能な限り十分に分離した。サンプルを適切な倍率およびλ疑似色フィルターに接続された部分偏光により観察した。
【０７０４】
ＨＰＬＣによる化学純度測定。純度分析は、ダイオードアレイ検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００シリーズシステム上で、以下に詳述する方法の１つを使用してＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０４．０３を使用して実行した。
【０７０５】
【表１１２】
0006727216.tif 000189
【０７０６】
【表１１３】
0006727216.tif 000190
【０７０７】
典型的には、５〜２０ｍｇのサンプルを、計量したメッシュステンレス鋼バスケット中に周囲条件下で配置した。サンプルを４０％ＲＨおよび２５℃（典型的には、室内条件）で載せ、降ろした。水分収着等温線は、以下に概略するとおり作成した（２回のスキャンで１回の完全なサイクルを得た）。標準等温線は、２５℃で０〜９０％ＲＨの範囲にわたり１０％ＲＨ間隔で作成した。データ分析は、ＤＶＳ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ  ｖ６．２（または６．１もしくは６．０）を使用してＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して実行した。
【０７０８】
重量測定式蒸気収着（ＧＶＳ）。収着等温線は、ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアｖ１．０．１．２（またはｖ１．０．１．３）により制御されるＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析装置を使用して得た。サンプル温度を機器制御により２５℃で維持した。湿度は、乾燥および湿潤窒素流を混合することにより制御し、合計流量は２００ｍＬ／分とした。相対湿度は、サンプル付近に位置させた較正Ｒｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０〜１００％ＲＨの動的範囲）により測定した。サンプルの重量変化（質量緩和）は、％ＲＨの関数として微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）により常にモニタリングした。
【０７０９】
典型的には、５〜２０ｍｇのサンプルを、計量したメッシュステンレス鋼バスケット中に周囲条件下で配置した。サンプルを４０％ＲＨおよび２５℃（典型的には、室内条件）で載せ、降ろした。水分収着等温線は、以下に概略するとおり作成した（２回のスキャンで１回の完全なサイクルを得た）。標準等温線は、２５℃で０〜９０％ＲＨの範囲にわたり１０％ＲＨ間隔で作成した。データ分析は、ＤＶＳ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ  ｖ６．２（または６．１もしくは６．０）を使用してＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して実行した。
【０７１０】
【表１１４】
0006727216.tif 000191
【０７１１】
水溶解度。水溶解度は、十分な化合物を水中で懸濁させてその化合物の親遊離形態の≧１０ｍｇ／ｍｌの最大最終濃度を得ることにより測定した。懸濁液を２５℃で２４時間平衡化し、その後、ｐＨを測定した。その後、懸濁液をガラス繊維Ｃフィルターに通して濾過した。その後、濾液を適切な因子により希釈した。定量は、ＤＭＳＯ中約０．２ｍｇ／ｍｌの標準溶液を参照してＨＰＬＣによって行った。異なる容量の標準、希釈および非希釈サンプル溶液を注入した。溶解度は、標準注入における主ピークと同一の保持時間で見出されたピークの積分により決定されたピーク面積を使用して計算した。
【０７１２】
【表１１５】
0006727216.tif 000192
【０７１３】
分析は、ダイオードアレイ検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００シリーズシステム上でＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０４．０３を使用して実行した。
【０７１４】
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）。データは、８５８  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌオートサンプラーおよび８００  Ｄｏｓｉｍｏ計量ユニットモニターを用いてＭｅｔｒｏｈｍ  ９３０  Ｃｏｍｐａｃｔ  ＩＣ  Ｆｌｅｘ上でＩＣ  ＭａｇｉｃＮｅｔソフトウェアｖ３．１を使用して収集した。正確に秤量したサンプルを適切な溶解溶液中の原液として調製し、試験前に適切に希釈した。定量は、分析するイオンの既知濃度の標準溶液との比較により実現した。
【０７１５】
【表１１６】
0006727216.tif 000193
【０７１６】
熟成／スラリーライプニング。熟成のための懸濁液をプラットフォームシェーカーインキュベーター（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｔｉｔｒａｍａｘ／Ｉｎｋｕｂａｔｏｒ  １０００）中に入れ、振盪下の周囲から５０℃への一連の加熱−冷却サイクルに供した（８時間サイクル：５０℃に４時間加熱し、その後、加熱を止め、サンプルは、徐々に周囲条件にさらに４時間冷却する）。
【０７１７】
カールフィッシャー滴定（ＫＦ）による水分測定。それぞれのサンプルの含水率は、Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＧオーブン試薬および窒素パージを使用する８５１  Ｔｉｔｒａｎｏ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒを用いてＭｅｔｒｏｈｍ  ８７４  Ｏｖｅｎ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ上で１５０℃において測定した。秤量した固体サンプルを密封したサンプルバイアル中に導入した。滴定当たり約１０ｍｇのサンプルを使用し、二重測定を行った。データ収集および分析は、Ｔｉａｍｏ  ｖ２．２を使用した。
【０７１８】
生物学的活性
上記の実施例の活性は、下記のアッセイにおいて例証されてもよい。作製および／または試験されていなくてもよい上記に列挙される化合物は、これらのアッセイにおいて活性を有することが予測される。
【０７１９】
ＫＤＭ１Ａの阻害のアッセイは、インビトロにおいて、培養細胞において、および動物において決定することができる。メチル化リシンの脱メチル化の結果を検出する、すなわち、第４のリシン残基にモノメチルを含有するヒストンＨ３基質のＮ−末端に相当する少なくとも１８アミノ酸のペプチド断片に対するＫＤＭ１Ａデメチラーゼ酸化的活性の産物を検出する様々な分光光度法がある。ＫＤＭ１Ａデメチラーゼ反応の１つの産物である過酸化水素は、ホースラディッシュペルオキシダーゼおよびジヒドロキシフェノキサジン（ＡＤＨＰ）と反応し、蛍光化合物レゾルフィン（励起＝５３０〜５６０ｎｍ：放射＝５９０ｎｍ）を生成する。ＫＤＭ１Ａデメチラーゼ酵素活性は、内因性または組換え遺伝子からＫＤＭ１Ａを発現する哺乳動物細胞または組織から得、全細胞抽出物から精製するまたはアッセイすることができる。これらの方法は、酵素活性の５０パーセントを阻害することができる開示される化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するために使用することができる。一態様では、開示される化合物が、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満の濃度で、ＫＤＭ１Ａ酵素活性の５０パーセントの阻害を示す。
【０７２０】
他のタンパク質とのＫＤＭ１Ａの関連は、当業者に知られている様々なインビトロおよびインビボ方法の両方によって決定することができる。たとえば、関連するタンパク質によるＫＤＭ１Ａの破壊は、電気泳動の移動度シフトアッセイ（ｅｌｅｃｔｒｏｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙ）（ＥＭＳＡ）において決定することができる。様々な態様では、開示される化合物によるＣｏＲｅｓｔとのＫＤＭ１Ａの物理的な関連の破壊が、ＥＭＳＡを使用して観察することができる。別の実施例では、関連するタンパク質とのＫＤＭ１Ａの破壊が、免疫沈降によって、その後、質量分析によるまたはゲル電気泳動法による共沈したタンパク質の分離によって決定することができる。別の実施例では、ＣｏＲｅｓｔとのＫＤＭ１Ａ関連の破壊が、ＫＤＭ１ＡおよびＣｏＲｅｓｔの両方の存在を必要とする基質である、Ｋ４またはＫ９メチル化ヒストンＨ３を含有するヌクレオソーム基質に対してＫＤＭ１Ａが作用する能力によって決定することができる。開示される化合物は、ヌクレオソーム基質を使用して、ＫＤＭ１ＡとのＣｏＲｅｓｔの関連の阻害をアッセイするために使用することができ、そのような化合物は、ヒストンＨ３  Ｋ４メチル化ペプチド基質の使用によって決定されるようにＫＤＭ１Ａ酵素活性を阻害しなくてもよい。
【０７２１】
ＫＤＭ１Ａの阻害は、細胞ベースのアッセイにおいて決定することができる。たとえば、ＫＤＭ１Ａは、不可欠な酵素であり、ＫＤＭ１Ａの長期阻害は、細胞死をもたらすであろう、したがって、細胞成長阻害、細胞成長の停止、または細胞死を、アッセイすることができる。別の態様では、アンドロゲンおよびエストロゲンによって誘発される遺伝子が、ＫＤＭ１Ａ活性を必要とし、ＫＤＭ１Ａの開示される化合物による阻害は、アンドロゲンまたはエストロゲンにより処理された細胞における遺伝子発現の誘発を抑止するであろう。これらの効果は、アンドロゲンおよびエストロゲン依存性遺伝子についての遺伝子発現の大きさを測定するために、たとえばｍＲＮＡの定量的ＰＣＲを使用して測定することができる。ＫＤＭ１Ａ活性は、特定の遺伝子の転写の阻止に必要とされる。開示される化合物によるＫＤＭ１Ａの阻害は、細胞におけるそのような遺伝子の発現を抑制解除することができた。これらの遺伝子は、  Ｍｅｉｓ１、ＶＥＧ−Ａ、ＡＩＭ１、ＨＭＯＸ１、ＶＩＭ、ＳＫＡＰ１、ＢＭＰ、ＥＯＭＥＳ、ＦＯＸＡ２、ＨＮＦ４、ＳＯＸ１７、ＧＨ、ＰＳＡ、ｐＳ２、ＧＲＥＢ１、ＧＲ−１ｂ、ＰＲＬ、ＴＳＨＢ、ＳＹＮ１、ＨＢＧ、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２ａ、およびＳＣＮ３Ａを含み、これらの発現は、開示される化合物による細胞の処理の前におよびその後の様々な時間にｍＲＮＡの定量的ＰＣＲを使用してアッセイすることができる。別の態様では、ＫＤＭ１Ａが、白血病幹細胞潜在能力の調節因子であり、ＭＬＬ−ＡＦ９による急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への骨髄系細胞の腫瘍形成性の形質転換に必要とされる。培養で成長させたＭＬＬ−ＡＦ９形質転換細胞におけるＫＤＭ１Ａの阻害は、分化の停止に打ち勝ち、ＣＤ１１ｂ表面抗原、単球性細胞抗原を発現するより成熟した細胞をもたらす。したがって、ＫＤＭ１Ａの阻害は、培養で成長させたＴＨＰ−１などのＡＭＬ細胞株を使用し、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）を使用し新しくＣＤ１１ｂ抗原を発現する細胞の割合を定量化して、アッセイすることができる。それぞれがマクロファージ／単球性系列に沿ったより成熟した細胞の特質であるＣＤ１４またはＣＤ８６を表す細胞を数えるためにＦＡＣＳを使用する同様のアッセイも使用することができる。ＭＶ４；１１またはＭＯＬＭ−１３細胞などの急性骨髄性白血病を有する患者に由来する他の細胞系を、このアッセイに使用することができる。マクロファージ／単球系列に沿った分化の他のマーカーは、ＣＤ１４およびＣＤ８６などのように、ＦＡＣＳによって同様にアッセイすることができる。ＭＰＬＭ−１３またはＭＶ４；１１などの他のＡＭＬ細胞株は、アネキシンＶ染色およびＦＡＣＳ計数によって、上記に言及される特定の遺伝子または分化マーカーおよび細胞成長またはアポトーシスの誘発についてアッセイすることができる。
【０７２２】
ＫＤＭ１Ａに対する開示される化合物の選択性は、モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ＩＬ４Ｉ１、ＫＤＭ１Ｂ、またはＳＭＯＸなどの他のＦＡＤ依存性アミンオキシダーゼに対する開示される化合物のＩＣ５０をアッセイすることによって決定することができる。そのため、開示される化合物は、ＭＡＯ−ＡまたはＭＡＯ−Ｂに対する５０倍または１００倍または２５０倍または５００倍未満であるＩＣ５０によりＫＤＭ１Ａを阻害するであろう。
【０７２３】
さらなるデメチラーゼアッセイ
ヒストンデメチラーゼアッセイは、Ｓｈｉ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １９９，９４１−９５３（２００４）において記載されるように本質的に実行することができる。手短に言えば、大量のヒストン、ヒストンペプチド、またはヌクレオソームを、３７℃で、３０分間〜４時間、ヒストンデメチラーゼ活性（ＨＤＭ）アッセイバッファー１（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．５、５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ、０．５％  ＢＳＡ、および５％グリセロール）において精製ヒト組換え体ＫＤＭ１Ａとインキュベートする。典型的な反応は、１００マイクロリットルで行われ、２０マイクログラムの精製された大量のヒストンまたは３マイクログラムの修飾ヒストンペプチドが、基質として使用される。１〜２０マイクログラムの範囲にわたる様々な量のＫＤＭ１Ａが、必要に応じて、選択された基質に依存して、ＦＡＤまたはＣｏＲＥＳＴなどの他の補助因子と共に、反応において使用される。反応混合物は、ヒストンメチル特異的な抗体を使用するＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタンブロッティングによって、ホルムアルデヒドへのメチル基の除去および変換を検査するホルムアルデヒド形成アッセイによって、または脱メチル化ヒストンペプチドを同定するペプチド基質の場合、質量分析法によって、分析される。
【０７２４】
大量のヒストン（たとえば４ｍｇ）は、３７  ８Ｃで、１２〜１６時間、１０ｍｌの最終容量で、ヒストンデメチラーゼ（ＨＤＭ）アッセイバッファーＡ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．５、５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ、５％グリセロール、０．２ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル、および１ｍＭジチオスレイトール）において、示される量の組換えタンパク質または複合体とインキュベートされる。ヌクレオソーム（０．３ｍｇ）またはモノヌクレオソーム（０．３ｍｇ）については、０．１％  ＮＰ４０を含有するＨＤＭバッファーＡを、使用することができる。次いで、反応混合物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、その後、ウェスタンブロッティングによって分析することができる。ヒストンＨ３におけるモノまたはジメチルＫ４およびヒストンＨ３のアセチルＫ９／Ｋ１４に対する抗体は、それぞれ、メチル化およびアセチル化の程度を検出するために使用される。その後、ウェスタンブロットは、濃度測定によってまたは発光の強度によって定量化される。
【０７２５】
その代わりに、メチル化ヒストン基質が、ヒストンメチル化基質にコンジュゲートされたビオチンおよびビオチン化基質を固定するためのビーズ上のストレプトアビジン（ＳＡ）またはプレートに付加されたＳＡを使用して、９６ウェルプレートの底に（またはプレート中にあるビーズに）つながれている標準的な蛍光発生アッセイを、使用することができる。ヒストンデメチラーゼバッファーＡにおけるＫＤＭ１Ａ酵素のインキュベーションの後に、脱メチル化ヒストン基質は、検出することができる蛍光またはいくつかの他の作用物質にコンジュゲートされた脱メチル化Ｈ３Ｋ４基質に対する特定の抗体を使用して検出することができる。そのアッセイ方法の変形形態は、基質の量が酵素とのインキュベーションの前および後に定量化される、ヒストンのメチル化バージョンに向けられる抗体を用いるであろう。類似するアッセイの別のバージョンは、メチル化バージョンを認識する抗体が、ある実体、たとえば、フルオロフォア（ドナー）が付加されたビーズまたは大きいキャリヤ分子にコンジュゲートされまたは他の場合には連結され、フルオロフォア（アクセプター）が、基質に連結されたある実体に結合している、検出の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）系を用いるであろう。
【０７２６】
その代わりに、ＫＤＭ１Ａ反応中のＨ２Ｏ２の産生を、蛍光定量的に検出することができる。この系では、Ｈ２Ｏ２の産生は、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に対する蛍光発生基質としてＡＤＨＰ（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）を使用し、基質、補助因子、および酵素への曝露の後に、ＨＤＭアッセイバッファーにおいて検出される。ＡＤＨＰ（Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ  Ｒｅａｇｅｎｔとしても知られている）は、ＨＲＰに対する最も安定性で高感度の蛍光発生基質である。蛍光産物は、レゾルフィンである。感度は、１０−１５Ｍの標的タンパク質と同じくらい低いものとすることができる。シグナルは、それぞれ、５３０〜５６０ｎｍおよび５９０ｎｍの励起および放射波長で蛍光マイクロプレート読み取り装置を使用して読み取られる。
【０７２７】
そのうえ、ＫＤＭ１Ａ反応は、ＫＤＭ１Ａの活性に影響を及ぼし得る他の因子を含むことができる。そのような因子は、ＫＤＭ１ＡまたはＫＤＭ１Ａ含有複合体と関連することが知られているタンパク質として、たとえばＣｏＲＥＳＴ、ＮｕＲＤ複合体、ＤＮＭＴ１、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、およびＨＤＡＣ３を含んでいてもよい。鋳型、基質に対する特異性、Ｋｍ、Ｋｃａｔ、またはＦＡＤ濃度に対する感度を含むＫＤＭ１Ａ活性のあらゆる側面に影響を及ぼす相互作用を、アッセイすることができる。たとえば、ＫＤＭ１ＡおよびＣｏＲＥＳＴの間のインビトロ相互作用アッセイは、組換えＫＤＭ１Ａ（たとえば１０ｍｇ）およびＣｏＲＥＳＴ（たとえば５ｍｇ）を追加して実行し、混合し、４〜８℃で１時間インキュベートし、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．９、５００ｍＭ  ＫＣｌ、１０％グリセロール、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオスレイトール、０．１％  Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０、および０．２ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニルを含有するバッファーにおいて、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ゲル濾過カラムによって分画し、その後、銀染色法によって分析することができる。
【０７２８】
ＫＤＭ１ＡおよびＣｏＲＥＳＴによるモノヌクレオソームの免疫共沈降については、ヌクレオソーム（１．５ｍｇ）を、小球菌ヌクレアーゼにより消化し、４〜８℃で、１時間、０．１％  ＮＰ４０を含有するＨＤＭバッファーＡにおいて組換えＫＤＭ１Ａ（たとえば１ｍｇ）、ＣｏＲＥＳＴ（たとえば５００ｎｇ）、または両方のタンパク質と共にインキュベートすることができる。アフィニティー樹脂に付加されたＫＤＭ１ＡまたはＣｏＲＥＳＴに対して向けられる抗体を追加し、０．１％  ＮＰ４０を含有するＨＤＭバッファーＡにより広範囲に洗浄して、結合したタンパク質を、洗浄バッファーにより溶出する。ＫＤＭ１Ａ活性は、溶出物においてアッセイすることができるまたはＫＤＭ１Ａの濃度は、定量的ウェスタンブロッティングによって決定することができる。
【０７２９】
化合物は、１００μＭから出発して、二通り、３倍段階希釈により、１０用量ＩＣ５０モード蛍光カップリング酵素アッセイにおいて試験した。１０μＭヒストンＨ３（１〜２１）Ｋ４ｍｅ２ペプチド基質に対するＬＳＤ１のデメチラーゼ活性の結果としてのＦＡＤ依存性Ｈ２Ｏ２の産生は、ＨＲＰおよびＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄとカップリングし、レゾルフィンをもたらすことによって測定した（蛍光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒでＥｘ／Ｅｍ＝５３５／５９０ｎｍで測定した）。結果を、表１において下記に示す。
【０７３０】
【表１１７】
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【０７３１】
【表１１８】
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【０７３２】
【表１１９】
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【０７３３】
精製ヒトＣＤ３４＋細胞の赤血球系列へのエクスビボにおける分化
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）による動員後の健康なドナーの静脈血から単離されたヒトＣＤ３４＋細胞を成長させ、Ｃｕｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ３１，３２９８−３３１１（２０１１）において記載される二相培養方法を使用して、１４日のインキュベーション中にエクスビボにおいて分化させる。細胞は、血球計数器を使用して数え、生存率は、トリパンブルー色素排除によって決定する。生理学的条件と適合性の適切な溶媒中に溶解された試験物（候補化合物）を、一連の試験濃度で４日目から始めて１４日目まで新鮮な培養培地に毎日追加する。細胞形態および分化のステージは、Ｗｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ染色によって決定する。
【０７３４】
分化表面マーカーおよびＨｂＦ含有量を決定するためのフローサイトメトリー
培養赤血球系細胞を、フィコエリトリン（ＰＥ）−Ｃｙ７コンジュゲート抗ＣＤ３４、ＰＥコンジュゲート抗ＣＤ７１、およびＰＥＣｙ５コンジュゲート抗グリコホリンＡ抗体により染色する。細胞質内ＨｂＦの濃度を決定するために、細胞を、１０分間、０．０５％グルタルアルデヒドにおいて固定し、５分間、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００により透過処理し、アロフィコシアニンコンジュゲート抗ＨｂＦ抗体により染色する。染色細胞は、ＦＡＣＳ分析機器を使用してソートし、数える。
【０７３５】
ＫＤＭ１ＡならびにヒストンＨ３およびＨ３修飾体の存在ならびに濃度を決定するためのウェスタンブロット
細胞を、Ｌａｅｍｍｌｉサンプルバッファー中に溶解し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにかける。タンパク質を、ゲルからニトロセルロースに転写し、ＫＤＭ１Ａならびに／またはヒストンＨ３、モノメチル（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１）、および／もしくはジメチルヒストンＨ３Ｋ４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ２）に対する抗体によりプローブし、その後、蛍光コンジュゲート二次抗体によりプローブする。タンパク質濃度は、画像システムにより定量化する。
【０７３６】
ゲノム特異的部位でのタンパク質占有率を決定するためのクロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）アッセイ
ＣｈＩＰアッセイは、ＳＤＳに対するＫＤＭ１Ａ抗体の感受性に依存してＳＤＳありまたはＳＤＳなしで免疫沈降（ＩＰ）バッファー中で実行する。手短に言えば、典型的に、３×１０７細胞をＫＭＤ１Ａ  ＣｈＩＰで、３×１０６細胞をＨ３Ｋ４ｍｅ２  ＣｈＩＰで使用する。１０分間の０．７５％ホルムアルデヒド処理の後に、細胞を収集し、ＣｈＩＰ溶解バッファー（１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、およびプロテアーゼ阻害剤）中で超音波処理し、３００〜１０００ｂｐの平均サイズを有する可溶性クロマチンがもたらされる。クロマチンサンプルは、その後、希釈バッファー（５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１６７ｍＭ  ＮａＣｌ、およびプロテアーゼ阻害剤のカクテル）において１０倍希釈し、サケ精子ＤＮＡ／プロテインＡアガロースビーズを使用して、１時間、前もってきれいにする。その後、１０マイクログラムのウサギ抗ＫＤＭ１Ａ抗体、３マイクロリットルの抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ２、またはコントロール抗体を、それぞれのサンプルに追加し、４℃で一晩インキュベートする。免疫複合体を収集するために、４０マイクロリットルのサケ精子ＤＮＡ／プロテインＡアガロースビーズを、４℃で１時間サンプルに追加する。ビーズを、洗浄バッファー（０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ中で３回洗浄し、洗浄バッファー２（１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中で１回洗浄する。結合したタンパク質ＤＮＡ複合体は、１００マイクロリットルの溶出バッファー（１％  ＳＤＳ、０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．２マイクログラム  プロテアーゼＫ）により溶出し、４時間６５℃で脱架橋する。脱架橋クロマチンＤＮＡは、ＱＩＡｑｕｉｃｋポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）精製キット（Ｑｉａｇｅｎ）によってさらに精製し、１００マイクロリットルのＴＥバッファー中に溶出する。４マイクロリットルの溶出ＤＮＡサンプルを、それぞれのＰＣＲ反応に使用する。３６ＰＣＲサイクルを、ＫＤＭ１Ａ  ＣｈＩＰに、３２ＰＣＲサイクルをＨ３Ｋ４ｍｍｅ２  ＣｈＩＰに使用することができる。関心のある遺伝子座、たとえばガンマグロビン遺伝子に適切なプライマーを使用する。
【０７３７】
グロビン特異的ＣｈＩＰ分析については、アッセイは、Ｃｕｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ３１，３２９８−３３１１（２０１１）において記載されるように実行する。たとえば、エチレングリコールビス（コハク酸スクシンイミジル）またはホルムアルデヒドを、架橋剤として使用することができる。ＫＤＭ１Ａおよびメチル修飾ありまたはなしのヒストンＨ３などの標的タンパク質に対する抗体を、免疫沈降に使用することができる。免疫沈降中に含有されるＤＮＡは、ヒト胚、ガンマ、および成人ベータ−グロビンプロモーター配列に対するプライマーを使用して、リアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）アッセイによって定量化することができ、胚およびガンマＧ−グロビン遺伝子間の遺伝子間領域に対するプライマーは、ネガティブコントロールとして使用することができる。
【０７３８】
ＨＰＬＣによるヘモグロビン分析
細胞は、溶解し、イオン交換ＨＰＬＣカラム（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）を装備したＢｉｏ−Ｒａｄ  Ｖａｒｉａｎｔ  ＩＩ  Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、ヘモグロビン組成について分析することができる。
【０７３９】
ガンマグロビン遺伝子発現の誘発を試験するためのマウスモデル
試験物は、正常なマウスまたはＴａｎａｂｅ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ  ２６，２２９５−２３０６（２００７）において記載されるようにヒトベータ−グロビン遺伝子座の全体もしくはヒトベータ−グロビン遺伝子座の一部を含有する酵母人工染色体（ＹＡＣ）について遺伝子導入したマウスへの注射のために生理学的に適合性の溶媒中に溶解することができる。試験物は、２６週間以内にわたり、適切な試験用量で、腹腔内にもしくは皮下にまたは胃管栄養法によって、毎日投与することができる。時々、末梢全血および骨髄細胞を、収集し、マウス胚ベータ様グロビン遺伝子のＲＴ−ｑＰＣＲによる遺伝子発現もしくは赤血球溶解物のベータ様グロビン組成またはヒトベータ様グロビン遺伝子を持つトランスジェニックマウスの場合、ヒトおよびマウス胎児γ−および成人β−グロビン遺伝子の両方を決定する。
【０７４０】
ヒトガンマグロビン遺伝子発現またはＨｂＦの誘発についての試験
鎌状赤血球症およびベータ−サラセミアを含む異常ヘモグロビン症を有する患者は、ＫＤＭ１Ａの阻害剤による治療から利益を得ることができるであろう。適切な投薬の後に、ＨｂＦの測定値は、上記に記載されるように決定することができる。ガンマグロビン遺伝子発現は、ｑＰＣＲを使用して骨髄細胞においてアッセイすることができる。さらに、ＨｂＦを誘発する作用物質の臨床上の利益は、全ヘモグロビンの増加、鎌状赤血球発症の低下、輸血依存の減少、無効造血の減少、およびＧＤＦ１５の血漿レベルなどの炎症性バイオマーカーの減少などとして測定することができる。
【０７４１】
薬物動態
吸収、分布、代謝、および排泄を含む上記の実施例の薬物動態学的特性は、下記のアッセイにおいて例証されてもよい。作製および／または試験されていなくてもよい上記に列挙される化合物は、これらのアッセイにおいて活性を有することが予測される。
【０７４２】
ヒトおよびマウス肝臓ミクロソームにおける代謝安定性
プールされたヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）およびプールされたオスマウス肝臓ミクロソーム（ＭＭＬＭ）における本明細書において開示される化合物の代謝安定性は、下記のプロトコールに従って決定することができ、反応系中化合物の濃度は、肝臓ミクロソームにおける安定性を推定するためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって評価した。
【０７４３】
研究設計
プールされたヒト肝臓ミクロソーム（ＨＭＭＣＰＬ；ＰＬ０５０Ｂ）およびプールされたオスマウス肝臓ミクロソーム（ＭＳＭＣＰＬ；ＭＳ０３３）は、ＣｅｌｌｚＤｉｒｅｃｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から購入する。ミクロソームは、使用に先立って−８０Ｃで保存する。
【０７４４】
ミクロソーム（ストック濃度５ｍｇ／ｍＬ、容量５０μＬ、最終濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ２溶液（ストック濃度５０ｍＭ、容量５０μＬ、最終濃度５ｍＭ）、リン酸バッファー（ストック濃度２００ｍＭ、容量２５０μＬ、最終濃度１００ｍＭ）、および水（容量９５μＬを含有するマスター溶液を調製する。その後、２００μＭ試験化合物またはコントロール溶液（コントロール化合物：ベラパミル）のうちの５μＬを追加する。反応系における試験化合物またはベラパミルの最終濃度は２μＭである。混合物を５分間３７Ｃであらかじめ温める。
【０７４５】
反応は、１ｍＭの最終濃度で５０μＬの１０ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液の追加により始め、３７Ｃで実行する。５０μＬの超純Ｈ２Ｏを、ネガティブコントロールにおいてＮＡＤＰＨ溶液の代わりに使用する。
【０７４６】
５０μＬの一定分量を０および３０分間で反応溶液から取る。反応は、示す時点で、ＩＳ（２００ｎＭイミプラミン、２００ｎＭラベタロール、および２μＭケトプロフェン）を有する３容量の冷メタノールの追加によって停止させる。サンプルは、タンパク質を沈殿させるために１０分間１６，０００ｇで遠心分離する。１００μＬの上清の一定分量を１００μＬ超純Ｈ２Ｏによって希釈し、混合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に使用する。実験はすべて二通り実行することができる。
【０７４７】
生物分析方法
サンプルは、液体クロマトグラフィー質量分析を使用して分析した。ＬＣシステムは、たとえば、脱気装置ＤＧＵ−２０Ａ３、溶媒デリバリーユニットＬＣ−２０ＡＤ、システムコントローラーＣＢＭ−２０Ａ、カラムオーブンＣＴＯ−１０ＡＳＶＰ、およびＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ  ＨＴＣ  ＰＡＬ  Ｓｙｓｔｅｍを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ液体クロマトグラフ分離システムを含み得る。クロマトグラフィー条件は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム、５．０μ  Ｃ１８（２．０×５０ｍｍ）；アセトニトリル中０．１％ギ酸および水中０．１％ギ酸の移動相；５００μＬ／分の溶出速度；カラム温度２５Ｃ；注入量１０μＬを含み得る。質量分析法は、ＥＳＩインターフェースを有するＡＢ  Ｉｎｃ．（Ｃａｎａｄａ）のＡＰＩ  ４０００機器を使用して実行した。データ収集およびコントロールシステムは、たとえば、ＡＢＩ  Ｉｎｃ．のＡｎａｌｙｓｔ  １．５．１ソフトウェアを使用して作った。ターボスプレーイオン源およびエレクトロスプレーイオン化は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）スキャンにおいて用いた。さらなるパラメーターは、コリジョンガス、６Ｌ／分；カーテンガス、３０Ｌ／分；ネブライズガス、５０Ｌ／分；補助ガス、５０Ｌ／分；温度、５００Ｃ；イオンスプレー電圧、＋５５００ｖ（ポジティブＭＲＭ）を含んだ。四重極Ｑ１およびＱ３は、４５６．２および２００．２にそれぞれ設定し、デクラスタリングポテンシャル（ＤＰ）、エントランスポテンシャル（ＥＰ）、およびコリジョンセルエントランスポテンシャル（ＣＥ）は、１２０、１０、および５５ｖにそれぞれ設定し、コリジョンセルエグジットポテンシャル（ＣＸＰ）は、１２ｖとする。
【０７４８】
分析
計算はすべて、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して実行することができる。ピーク面積は、抽出したイオンクロマトグラムから決定する。コントロール化合物をアッセイに含める。指定限界内になかった化合物のあらゆる値を却下し、実験を繰り返す。補因子なしの反応系は、化学物質自体の不安定性に起因する、誤解を招きやすい因子を除外するために使用する。
【０７４９】
結果
製薬および医化学において、薬物開発に好適性をもたらす特性、たとえば、溶解度、安定性、および合成の信頼性を有する強力な化合物を有することが望ましいことが多い。たとえば、−（ＣＨ２）３−ＮＲ４ｂ−をもたらす部分−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−を含む化合物は、合成を受けやすく、不所望な副生物が少なく、および／または相対的に良好な安定性であることが示されている。さらに、上記表に開示されるとおり、Ｒ３が、ヘテロアリール、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２（Ｒ６またはＲ６ａと呼ばれる）と置換されるアリールである化合物は、一般に、実証される良好な効力を有する。
【０７５０】
組成物
以下は、本明細書において開示される化合物を送達するために使用されてもよい組成物の例である。これらは、当技術分野において知られている方法を使用して、カプセル化されてもよいまたは湿式で造粒（ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｅ）されてもよい。
【０７５１】
【表１２０】
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【０７５２】
【表１２１】
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【０７５３】
前述の記載から、当業者は、本発明の本質的な特質を容易に確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な使用法および条件に本発明を適合させるために、本発明の様々な変更および修飾をなすことができる。
【０７５４】
他の実施形態
上記に示される詳細な説明は、当業者が本開示を実施するのを支援するために提供される。しかしながら、本明細書において記載され、主張される開示は、これらの実施形態が本開示のいくつかの側面の例説として意図されるため、本明細書において開示される特定の実施形態によって範囲が限定されることはない。任意の均等な実施形態が、本開示の範囲内にあることが意図される。実際に、本明細書において示され、記載されるものに加えて、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱しない、開示の様々な修飾形態が、前述の説明から当業者に明らかになるであろう。そのような修飾形態も添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【０７５５】
本明細書において引用される参考文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。参考文献についての議論は、単に、それらの著者によってなされる主張を要約するものであることが意図され、いかなる参考文献も、特許性に関係する先行技術を構成するという許可はなされない。本出願人は、引用される参考文献の正確さおよび適切さに異議を唱える権利を留保する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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