(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
弁狭窄を治療又は阻止する装置であって、
−  患者（Ｐ）の心臓（Ｈ）の外部に配置される超音波プローブ（２、６）であって、前記心臓の内部で集束する超音波を生成することが可能であり、且つ焦点において、キャビテーションをもたらすのに十分な圧力を生成するのに適する超音波プローブ（２、６）と、
−  前記患者の心臓弁の治療領域（Ａ、Ｃ）をリアルタイムでマッピングする撮像デバイス（４）であって、前記治療領域は、前記心臓弁の少なくとも１つの弁尖を含む、撮像デバイス（４）と、
−  一連の集束超音波を発するように前記超音波プローブを駆動するように構成されるコントローラ（５、７、８）と
を備え、
前記コントローラは、前記撮像デバイスにより取得される画像から、前記治療領域の運動をリアルタイムで推定し、且つ前記治療領域の前記運動に応じて、前記治療領域の全体をスキャンするように前記超音波プローブにより発せられる前記集束超音波を操縦するように更に構成され、
前記装置は、前記一連のＮ個の集束超音波を発するように前記超音波プローブを制御した後、弁狭窄の指数を測定するのに適する測定デバイスを更に備え、前記コントローラは、一連の集束超音波を発するように前記超音波プローブを制御するステップを繰り返し、且つ前記指数が予め定義される閾値と交差するまで、前記弁狭窄の指数を測定するように更に構成され、
前記測定デバイスは、
血流力学パラメータを測定するように構成されるドップラーイメージャであって、前記弁狭窄の指数は、前記血流力学パラメータの関数である、ドップラーイメージャと、
弁運動パラメータを検出及び推定するように構成される撮像デバイスであって、前記弁狭窄の指数は、前記弁運動パラメータの関数である、撮像デバイスと、
剪断波伝搬パラメータを測定するように構成される剪断波イメージャであって、前記弁狭窄の指数は、前記剪断波伝搬パラメータの関数である、剪断波イメージャと、
の中から選択される、装置。
【請求項２】
前記超音波プローブを担持するロボットアーム（３）を更に備え、前記コントローラは、前記患者の前記心臓の外部での前記超音波プローブの位置を制御して、前記治療領域を前記超音波プローブのスキャン可能領域の内部に維持するようにロボットハームを駆動するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記コントローラは、数秒当たり２０〜５０００ショットのレートで前記一連の集束超音波を発するように前記超音波プローブを駆動するように構成される、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記コントローラは、前記集束超音波の焦点を０．１ｍｍ／ｓ〜１０ｍｍ／ｓに含まれる移動速度で移動させるように前記集束超音波を操縦するように構成される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記コントローラは、前記治療領域のポイントが前記一連の集束超音波のうちのＭ個の集束超音波の前記焦点に含まれるように前記集束超音波を操縦するように構成され、前記Ｍは１〜１０００に含まれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記Ｍは、２〜１０００に含まれる、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記Ｍは、１５〜１５０に含まれる、請求項５に記載の装置。
【請求項８】
前記コントローラは、前記一連の集束超音波の前記焦点が０．１ミリメートルよりも大きい最小距離で互いから隔てられるように前記集束超音波を操縦するように構成される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記コントローラは、前記一連の集束超音波の各集束超音波により生成される圧力パルスの持続時間が８０マイクロ秒未満であるように前記超音波プローブを駆動するように構成される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記一連の集束超音波の各集束超音波により生成される圧力パルスの持続時間が２０マイクロ秒未満である、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記超音波プローブは、反射キャビティ（９）内に複数のトランスデューサ（６）を備え、前記コントローラは、発射信号を前記反射キャビティにおいて発するように少なくとも１つの前記トランスデューサを駆動するように構成され、前記発射信号の持続時間は、１０ミリ秒未満である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記発射信号の持続時間は、１ミリ秒未満である、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記集束超音波を生成するように前記少なくとも１つのトランスデューサにより発せられる前記発射信号の前記持続時間は、前記集束超音波により焦点において生成される圧力パルスの持続時間よりも少なくとも１０倍長い、請求項１１または１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記集束超音波を生成するように前記少なくとも１つのトランスデューサにより発せられる前記発射信号の前記持続時間は、前記圧力パルスの前記持続時間よりも少なくとも１００倍長い、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記コントローラは、前記集束超音波のそれぞれが、焦点において、５ＭＰａのピーク負圧を超えるピーク負圧半周期及び／又は１０ＭＰａのピーク正圧を超えるピーク正圧半周期を生成するように、前記集束超音波を発する前記超音波プローブを駆動するように構成される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
前記コントローラは、心電図信号を受信し、且つ前記心電図信号から決定される、心周期の特定の瞬間中に前記一連の集束超音波を発するように前記超音波プローブを駆動するように更に構成される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心膜疾患、特に弁狭窄を治療又は阻止する方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
弁狭窄は、心臓弁疾患又は狭窄弁とも呼ばれ、心臓弁の弁尖を形成する組織が硬くなり、それにより弁の開口を狭め、弁を通って流れることができる血量を低減する場合に生じる。
【０００３】
弁狭窄は、心臓の４つの弁のいずれかで発生し得る：大動脈弁、僧帽弁、三尖弁、又は肺動脈弁。
【０００４】
弁狭窄の既知の過程の１つは、弁の弁尖の１つ又は複数が石灰化し、それにより肥大化且つ硬化して、弁の開口を狭める弁尖の線維石灰変性である。
【０００５】
弁狭窄の現在の治療は、主に、心臓弁を機械又は組織ベースの置換心臓弁で置換する観血手術又は経皮的手術を含む。
【０００６】
観血手術は、胸骨正中切開を通して行われ、患者の心肺バイパスが関わる。したがって、死亡及び重篤な合併症のリスクが高い大手術である。更に、大きいクラスの年配患者並びに虚弱及び／又は複数の併存疾患を有する患者は、はるかに高い手術リスクに直面し、したがって、この方法の適用範囲から除外される。
【０００７】
経皮的大動脈弁置換等の新規のカテーテルベースの手法が開発されており、これは開胸手術の必要性をなくす。しかし、これらのカテーテルベースの手法は、選択された患者群に対してのみ適用可能であり、やはりなお死亡及び重篤な合併症の高いリスクを伴う。
【０００８】
実際に、重篤な弁狭窄を有する患者の３０％超が開胸手術法及び経皮的手術法の両方の適用分野から除外されると推定される。
【０００９】
患者が開胸手術又は経皮的手術により置換弁を受け取る条件を満たす場合であっても、機械ベースの置換心臓弁及び組織ベースの置換心臓弁は両方とも大きい欠点を呈する。
【００１０】
機械弁は、熱分解カーボンから作られ、ワルファリン抗凝血剤の一生の処置を必要とし、それには出血のリスクが伴う。そのような出血イベントは希であるが、多くの場合、致命的である。
【００１１】
組織弁（又は「バイオプロテーゼ」）は、抗凝血剤治療を必要とせず、出血の発生を低減させる。しかし、組織弁の寿命は、通常、１０〜１５年であり、より若年の患者ほど短いことが多い。この期間にわたり、弁は、交換が必要なポイントまで変性する可能性が高く、それはここでも高い死亡リスクを伴う。更に、組織弁も弁膜疾患を受けやすく、特に、早期置換を必要とする繊維石灰変性を生じるおそれがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、リスクが低減される、関わる侵襲的な医学的介入が低い弁狭窄の治療又は阻止の必要性及び患者の長期回復に関して恩恵を呈する弁狭窄の治療の必要性がある。
【００１３】
本発明は、特にこの状況を改善することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的のために、本発明によれば、弁膜疾患を治療又は阻止するそのような方法は、
患者の心臓の外部に配置され、且つ前記心臓の内部で集束する超音波を生成することが可能である超音波プローブを提供することと、
患者の心臓弁の治療領域をマッピングすることであって、前記治療領域は、心臓弁の少なくとも１つの弁尖を含む、マッピングすることと、
一連のＮ個の集束超音波を発するように超音波プローブを制御することと
を含み、
一連のＮ個の集束超音波の各集束超音波は、前記集束超音波の焦点においてキャビテーションをもたらすのに十分な圧力を生成し、
一連のＮ個の集束超音波の焦点は、治療領域の全体をスキャンして、治療領域の組織を軟化させる。
【００１５】
本発明は、天然組織及び組織ベースの置換弁（バイオプロテーゼ）の両方の治療に適用される。したがって、別段のことが指定される場合を除き、「心臓弁」という用語は、天然弁及びバイオプロテーゼの両方を示すものとして解釈されるべきである。
【００１６】
幾つかの実施形態では、以下の特徴のうちの１つ又は複数を使用することもできる。
−  一連のＮ個の集束超音波を発するように超音波プローブを制御する前記ステップは、
一連の集束超音波を予め定義される発射率で発することと、
治療領域の全体をスキャンするように集束超音波の焦点を移動させることと
を含み、
−  前記予め定義される発射率は、数秒当たり２０〜５０００ショットに含まれ、
−  集束超音波の焦点は、予め定義される移動速度で移動され、前記予め定義される移動速度は、０．１ｍｍ／ｓ〜１０ｍｍ／ｓに含まれ、
−  超音波プローブにより発せられる集束超音波は、治療領域の全体をスキャンするように操縦され（機械的及び／又は電子的に）、
−  一連のＮ個の集束超音波は、治療領域のポイントが一連の集束超音波のうちのＭ個の集束超音波の焦点に含まれるようなものであり、前記Ｍは１〜１０００に含まれ、好ましくは２〜１０００に含まれ、更により好ましくは１５〜１５０に含まれ、好ましくは１００のオーダであり、
−  一連の集束超音波の焦点は、０．１ミリメートルよりも大きい最小距離で互いから隔てられ、
−  治療領域は、心臓弁の開口方向に直交する平面において測定される少なくとも９平方ミリメートル、好ましくは少なくとも２５平方ミリメートルの表面を包含し、
−  本方法は、
一連のＮ個の集束超音波を発するように超音波プローブを制御した後、弁狭窄の指数を測定することと、
前記指数が予め定義される閾値と交差するまで、一連のＮ個の集束超音波を発するように超音波プローブを制御するステップを繰り返し、且つ前記弁狭窄の指数を測定することと
を更に含み、
−  前記弁狭窄の指数は、血流力学パラメータの関数であり、及び前記弁狭窄の指数を測定するステップは、ドップラー撮像を含み、
−  前記弁狭窄の指数は、弁運動パラメータの関数であり、及び前記弁狭窄の指数を測定するステップは、弁運動の推定を含み、
−  前記弁狭窄の指数は、剪断波伝搬パラメータの関数であり、及び前記弁狭窄の指数を測定するステップは、剪断波撮像を含み、
−  本方法は、超音波撮像により、心臓弁の治療領域をリアルタイムで撮像することを更に含み、
−  本方法は、治療領域を超音波プローブのスキャン可能領域の内部に維持するように患者の心臓の外部での超音波プローブの位置を機械的に制御することを更に含み、
−  心臓弁の少なくとも１つの弁尖を含む治療領域の運動は、超音波撮像によりリアルタイムで推定され、及び超音波プローブにより発せられる集束超音波は、治療領域の前記運動に応じて、治療領域の全体をスキャンするように操縦され、
−  一連の集束超音波の各集束超音波により生成される圧力パルスの持続時間は、８０マイクロ秒未満、好ましくは２０マイクロ秒未満、更に好ましくは５マイクロ秒未満であり、
−  一連の集束超音波の各集束超音波は、超音波プローブの反射キャビティにおいて発射信号を発するように超音波プローブの少なくとも１つのトランスデューサを制御することにより生成され、前記発射信号の持続時間は、１０ミリ秒未満、好ましくは１ミリ秒未満であり、
−  前記集束超音波を生成するように前記少なくとも１つのトランスデューサにより発せられる発射信号の持続時間は、前記集束超音波により焦点において生成される圧力パルスの持続時間よりも少なくとも１０倍長く、好ましくは前記圧力パルスの前記持続時間よりも少なくとも１００倍長く、
−  一連の集束超音波の各集束超音波は、焦点において、５ＭＰａのピーク負圧を超えるピーク負圧半周期及び／又は１０ＭＰａのピーク正圧を超えるピーク正圧半周期を生成し、
−  治療領域は、心臓弁の弁輪の少なくとも１つの部分を更に含み、
−  前記弁膜疾患は弁狭窄である。
【００１７】
本発明の別の目的は、弁膜疾患を治療又は阻止する装置であって、
患者の心臓の外部に配置され、且つ前記心臓の内部で集束する超音波を生成することが可能である超音波プローブと、
患者の心臓弁の治療領域をマッピングする手段であって、前記治療領域は、心臓弁の少なくとも１つの弁尖を含む、手段と、
一連のＮ個の集束超音波を発するように超音波プローブを制御する手段であって、一連のＮ個の集束超音波の各集束超音波は、前記集束超音波の焦点においてキャビテーションをもたらすのに十分な圧力を生成し、一連のＮ個の集束超音波の焦点は、治療領域の全体をスキャンして、治療領域の組織を軟化させる、手段と
を備える、装置である。
【００１８】
本発明の他の特徴及び利点は、非限定的な例として提供される本発明の実施形態の幾つか及び添付図面の以下の説明から容易に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】哺乳類、例えば、ヒトである患者の心臓を示す。
【図２Ａ】本発明の実施形態による弁狭窄を治療する装置を示す。
【図２Ｂ】本発明の別の実施形態による弁狭窄を治療する装置を示す。
【図２Ｃ】本発明の実施形態による図２Ｂの装置の超音波プローブの詳細図である。
【図３】本発明の実施形態による図２Ａの装置の超音波プローブの詳細を示す。
【図４】本発明の実施形態による弁狭窄を治療する方法のフローチャートである。
【図５Ａ】本発明の各実施形態による異なる超音波プローブの概略図である。
【図５Ｂ】本発明の各実施形態による異なる超音波プローブの概略図である。
【図５Ｃ】本発明の各実施形態による異なる超音波プローブの概略図である。
【図５Ｄ】本発明の各実施形態による異なる超音波プローブの概略図である。
【図６】本発明による方法を生体外でテストする実験セットアップを示す。
【図７】本発明による方法を生体内でテストする実験セットアップを示す。
【図８】本発明による方法を実行した後、生体外で測定される弁内外勾配のプロットである。
【図９】本発明による方法を実行した後、生体外で測定される弁内外勾配のプロットである。
【図１０】本発明による方法を実行した後、生体外で測定される弁内外勾配のプロットである。
【図１１】本発明による方法の適用前、適用中、及び適用後、生体内で取得される心エコー像を示す。
【図１２】生体内で得られた実験結果を示す。
【図１３】剪断波エラストグラフィにより測定される本発明による方法に提出されたバイオプロテーゼの剛性低減を示す。
【図１４】剪断波エラストグラフィにより測定される本発明による方法に提出されたバイオプロテーゼの剛性低減を示す。
【図１５】剪断波エラストグラフィにより測定される本発明による方法に提出されたバイオプロテーゼの剛性低減を示す。
【図１６】本発明による方法に対して提出されたヒトの石灰化大動脈バイオプロテーゼの組織学的標本及び石灰化への本発明による方法の効果を示す。
【図１７】ブタ心膜への本発明による方法の効果を示す。
【図１８】本発明の実施形態による方法でのＥＣＧゲーティングの使用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
様々な図において、同じ参照符号は類似又は同様の要素を示す。
【００２１】
図１は、哺乳類、例えば、ヒトである患者の心臓Ｈを示す。心臓は、心臓を通る血流の経路を決める４つの心臓弁Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４を備える：僧帽弁Ｃ１、三尖弁Ｃ２、大動脈弁Ｃ３、及び肺動脈弁Ｃ４。
【００２２】
各心臓弁Ｃは、弁の各側での血圧差圧に起因して開閉することにより、心臓Ｈを通して一方向でのみ血液を流す。
【００２３】
より正確には、各心臓弁Ｃは、カスプとも呼ばれる弁尖Ｌを備え、弁尖は、一緒に閉じて弁を封止し、逆流を阻止すると共に、押されて（すなわち、曲がって）開いて血液を流すことができる薄い組織層である。僧帽弁Ｃ１は、通常、２つの弁尖Ｌを有し、一方、その他の３つの心臓弁Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４は、通常、３つの弁尖Ｌを有する（各心臓弁に２つのみの弁尖が図１に示されている）。弁尖は、心臓弁Ｃの弁輪に固定されている。弁輪は、線維組織で構成され、心臓弁Ｃの周囲に部分的又は完全な弁のリングを形成する輪である。
【００２４】
弁狭窄は、心臓弁Ｃが狭められた場合に発生する。任意の心臓弁Ｃが影響を受けるおそれがあり、結果として、いわゆる僧帽弁狭窄、三尖弁狭窄、肺動脈弁狭窄、又は大動脈弁狭窄が生じる。
【００２５】
弁狭窄は、様々な原因により発生し得、先天的（生まれつき）又は後天的であり得る。弁狭窄は、患者の生命に深刻な脅威を生じさせる。例えば、大動脈狭窄の場合、修復なしの場合に５年死亡率は約５０％であり、１０年死亡率は約９０％であると推定される。
【００２６】
発展した社会では、弁狭窄の主因は、年齢関連の弁の進行性石灰化である。６５歳を超える人々の概ね２％、７５歳を超える人々の概ね３％、及び８５歳を超える人々の概ね４％がこの疾患に罹患していると推定される。
【００２７】
プロセスは、現在、心臓弁Ｃの１つ又は幾つかの弁尖Ｌが硬化且つ肥大し、その結果、心臓弁の開口面が小さくなるものとして理解されている。
【００２８】
心臓弁の弁尖Ｌは、通常、０．５〜１．５ｍｍのオーダの厚さを有する薄い組織層である。患者の高齢化に伴い、弁尖Ｌの厚さは、弁尖の関連する硬化と共に約３〜５ｍｍまで増大し得る。
【００２９】
心臓弁の弁尖Ｌは、二重界面である：流体−組織−流体界面。したがって、心臓弁の弁尖Ｌの特性及び挙動は、バルク組織及び静脈壁等の単一の組織−流体界面と大きく異なる。
【００３０】
通常、リスクなしで焼灼又は削剥することができる組織−流体界面と異なり、弁尖の削剥は、弁尖を貫通し、それにより弁尖の封止機能を破壊する高いリスクを生じさせる。
【００３１】
バルク組織と異なり、心臓弁の弁尖は、心周期中に高頻度で開閉する薄い運動要素である。
【００３２】
本発明は、そのような特性及び固有の挙動を考慮に入れる。
【００３３】
ここで、図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ、図３、及び図４も参照する。図２Ａ、図２Ｂ、及び図２Ｃは、本発明の幾つかの実施形態による弁狭窄を治療する装置１を示す。図３は、本発明の実施形態による装置の細部を示す。図４は、本発明の実施形態による弁狭窄を治療する方法を詳述する。
【００３４】
装置１は超音波プローブ２を備える。超音波プローブ２は、患者Ｐの心臓の外部に配置され、且つ前記患者Ｐの内部で集束する超音波を生成することが可能であるように構成される。超音波プローブ２は、図４に示される方法のステップ２００中に提供され得る。
【００３５】
図３に示されるように、超音波プローブ２は、集束超音波を生成することが可能である少なくとも１つの超音波トランスデューサ６を備える。
【００３６】
超音波プローブ２は、反射キャビティ９を更に備え得る。したがって、超音波トランスデューサ６は、反射キャビティ９の内部に発射信号を発して、集束超音波を患者Ｐの内部に生成するように構成することができる。
【００３７】
図２Ａに示されるように、超音波プローブ２は、患者の外部に配置することができ、例えば、患者Ｐの皮膚Ｓに接触して、特に患者Ｐの心臓Ｈの近くに配置することができる。このように、本発明による方法は非侵襲的であり得る。
【００３８】
図２Ｂ及び図２Ｃに示される別の実施形態では、超音波プローブ２は、患者Ｐの食道Ｏの内部に導入され、患者Ｐの心臓Ｈの近傍に運ばれ得る。
【００３９】
図面に示されていない更に別の実施形態では、予備外科手術中、超音波プローブ２を心臓Ｈのより近くに配置することができるように、患者の皮膚及び／又は骨を横に押し得る。変形形態では、超音波プローブ２は、患者の皮膚及び／又は骨の下に導入されて、心臓Ｈの近くに配置することもできる。例えば、胸骨切開を実行し得、超音波プローブ２を患者の心臓の外壁に接触させ得る。
【００４０】
装置１は、患者Ｐの心臓弁Ｖの治療領域Ｒをマッピングする手段４  −  例えば、撮像デバイス、特に超音波検査（エコー検査）プローブ  −  も備え、治療領域Ｒは、心臓弁Ｖの少なくとも１つの弁尖Ｌを含む。
【００４１】
心臓弁Ｖの前記少なくとも１つの弁尖Ｌは、特に弁膜疾患の治療方法の場合、石灰化弁尖であり得る。
【００４２】
少なくとも１つの弁尖Ｌは、例えば、弁膜疾患を阻止する方法の場合、硬化した弁尖であることもできる。
【００４３】
治療領域Ｒは、心臓弁の弁輪の少なくとも一部、特に弁輪の硬化又は石灰化した部分を含むこともできる。
【００４４】
本発明の一実施形態では、マッピングする手段４は、超音波撮像アレイであることができ、特に、図２Ａに示されるように、集束超音波の生成に使用される超音波プローブ２のトランスデューサ６のアレイであることができる。
【００４５】
変形形態では、マッピングする手段４は、超音波プローブ２に統合され、集束超音波の生成に使用されるトランスデューサ６のアレイとは別個の超音波撮像アレイ４を含み得る。
【００４６】
そのような実施形態の一例を図２Ｃに詳細に示し、図２Ｃでは、カテーテル超音波プローブ２の中央要素４は、マッピングする手段４の超音波撮像アレイ４を含み、周囲要素６は、集束超音波の生成に使用されるトランスデューサ６のアレイを含む。
【００４７】
図２Ｃの例では、中央要素４は、円盤形を有するが、矩形又は別の適する形状を呈することもできる。更に、周囲要素６は、円環形で示されるが、例えば、矩形リング又はドット等の他の適する形状を採用してもよい。
【００４８】
周囲要素６は、幾つかの要素、例えば、独立して制御することができる幾つかの同心リング６に分割し得る。
【００４９】
超音波撮像アレイ４は、Ａモード、Ｂモード、ＣＷ−ドップラー、ＰＷ−ドップラー、カラードップラー、パワードップラー、Ｍモード、高調波撮像、剪断波撮像、弾性撮像、組織ストレイン撮像等の様々な撮像モードで画像を取得し得、このリストは非限定的である。
【００５０】
本発明の他の実施形態では、マッピングする手段４は、例えば、ＣＴスキャン装置、Ｘ線撮像装置、又はＭＲＩ装置を含み得る。
【００５１】
「マッピング」とは、治療領域Ｒのデジタル画像がマッピングステップ２００中に取得されることを意味する。デジタル画像は、例えば、メモリに記憶し得る。したがって、治療領域Ｒのデジタル画像は、例えば、超音波撮像、ＣＴスキャン、Ｘ線撮像、又はＭＲＩにより取得し得る。
【００５２】
治療領域Ｒは、心臓弁Ｖの開口方向Ｄに直交する平面Ｐにおいて測定される少なくとも２５平方ミリメートルの表面を包含することができる。
【００５３】
「開口方向」とは、心臓弁が図１に示されるように開いたとき、前記弁を通って流れる血液の一般的な方向Ｄを意味する。
【００５４】
図１に示されるように、装置１は、超音波プローブ２のコントローラ５も備える。
【００５５】
これより、本発明の実施形態による図２の超音波プローブ２の細部を示す図３も参照する。
【００５６】
超音波トランスデューサアレイ６は、数十〜数百個のトランスデューサ６を備えることができる。アレイ６は線形アレイであり得、トランスデューサは、アレイの長軸に沿って並んで配置される。アレイ６は二次元アレイであることもでき、それにより、三次元集束波を発する。
【００５７】
次に、超音波プローブ２のコントローラ５は、例えば、
−  超音波を発射するようにトランスデューサアレイ６に命令し、必要に応じて超音波信号を取得することが可能である電子システム７と、
−  電子システム７を制御するマイクロコンピュータ８と
を備え得る。
【００５８】
図３に示されるように、電子システム７は、例えば、
−  トランスデューサアレイ６のｎ個のトランスデューサ（Ｔ１〜Ｔｎ）に個々に接続されるｎ個のデジタル／アナログ変換器（Ｅ１〜Ｅｎ）と、
−  ｎ個のデジタル／アナログ変換器にそれぞれ接続されるバッファメモリ（Ｍ１〜Ｍｎ）と、
−  バッファメモリ及びマイクロコンピュータ８と通信する中央演算処理装置（ＣＰＵ）と、
−  中央演算処理装置に接続されるメモリ（Ｍ）と、
−  中央演算処理装置に接続されるデジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）と
を含み得る。
【００５９】
トランスデューサＴ１〜Ｔｎは、中央演算処理装置により、互いから独立して制御される。
【００６０】
本発明による方法のステップ４００において、コントローラ５は、一連のＮ個の集束超音波を発するように超音波プローブ２を制御する。
【００６１】
超音波プローブ２は、患者Ｐの心臓Ｈの組織の内部に負圧を生成する集束超音波を発する。
【００６２】
より正確には、超音波プローブ２は、一連のＮ個の集束超音波の各集束超音波が、焦点において、キャビテーションをもたらすのに十分な圧力パルスを生成するように制御される。焦点は、超音波圧力がキャビテーション閾値を超えるボリュームとして正確に定義し得る。
【００６３】
その結果生成されるキャビテーションは、集束超音波の焦点に気泡雲を形成し得る。そのような音響キャビテーションは、音響強度又は圧力が組織の閾値（キャビテーション閾値）を超えるときに発生する。
【００６４】
このために、超音波プローブ２は、例えば、焦点において、５ＭＰａのピーク負圧を超える、例えば、１０ＭＰａよりも高い絶対値を提示するピーク負圧半周期を生成する集束超音波を発し得る。
【００６５】
焦点において、集束超音波のピーク正圧半周期は、１０ＭＰａのピーク正圧を超えることもでき、例えば、５０ＭＰａよりも高い絶対値を提示することもできる。
【００６６】
焦点において各集束超音波により生成される圧力パルスの持続時間は、８０マイクロ秒未満、又は２０マイクロ秒未満であり得る。
【００６７】
一例では、各集束超音波の持続時間は５マイクロ秒未満である。
【００６８】
このように、一連のＮ個の集束超音波は、心臓組織を傷付けず、それにより心臓弁及び心臓の周囲構造へのダメージを回避する。
【００６９】
したがって、本発明の方法及び装置は、心臓組織の削剥及び加熱を回避し、心臓弁の周囲構造を保存する。
【００７０】
一連の集束超音波は、一連のＮ個の超音波の焦点ｋが治療領域Ｒの全体をスキャンするようなものでもある。
【００７１】
「治療領域の全体をスキャンする」とは、一連のＮ個の集束超音波の焦点ｋが、各焦点ｋの中心を隔てる所与の最小距離及び最近傍焦点から各焦点ｋの中心を隔てる所与の最大距離で治療領域Ｒの全体を充填するように配置されることを意味する。
【００７２】
各焦点の中心は、最近傍焦点から１ミリメートル未満の所与の最大距離で隔てられ得る。
【００７３】
一実施形態では、一連の集束超音波の各焦点の中心は、０．１ミクロンよりも大きい、例えば、０．１ミリメートルよりも大きい最小距離で互いから隔てられ得る。
【００７４】
変形形態では、一連の集束超音波の幾つかの集束超音波は、治療領域Ｒの内部の同じ位置を有する焦点を提示し得る。
【００７５】
一連の集束超音波の集束超音波は、周期的に隔てられてもよく、又は治療領域Ｒの幾つかの予め定義される場所でグループ化されてもよい。
【００７６】
図３は、一連のＮ個の集束超音波の焦点ｋの中心の一例を示す。Ｎ個の集束超音波の発射順序は、非限定的な例として、焦点ｋの中心を結ぶ破線矢印で示されている。
【００７７】
本発明の幾つかの実施形態によれば、隣接焦点は重複し得、換言すれば、隣接焦点間の最大距離は、焦点の幅よりも小さい値であり得る。これにより、治療領域Ｒのポイント（又は少なくとも治療領域Ｒの接続されたサブセット）が、強度がキャビテーションを誘導するのに十分な超音波に少なくとも一度曝されることを保証する。
【００７８】
本発明の代替の実施形態によれば、隣接焦点は重複せず、隣接焦点の中心は、焦点の幅よりも大きい距離で隔てられる。この場合、治療領域Ｒの離散位置のみが、強度がキャビテーションを誘導するのに十分な超音波に少なくとも一度曝される。
【００７９】
ハイブリッド手法に従うこともでき、この場合、隣接焦点によっては、重複するものもあれば重複しないものもある。
【００８０】
そのような一連のＮ個の集束超音波を使用することにより、石灰化した心臓弁弁尖Ｌの組織の削剥を回避し、したがって心臓弁弁尖Ｌの穿孔を回避しながら、前記組織を軟化させることが可能である。
【００８１】
したがって、患者での弁尖の運動性及び弁機能を復元することが可能である。
【００８２】
そのような高強度の被制御集束超音波の発射に適する超音波プローブ２を図３に示す。
【００８３】
示される実施形態では、超音波プローブ２は、反射キャビティ９及び少なくとも１つのトランスデューサ６を備える。
【００８４】
反射キャビティ９には液体１０、例えば、水を充填し得、反射キャビティ９内に超音波トランスデューサアレイ６が配置される。反射キャビティ９は、音響波の高度反射性界面を形成する材料で作られる壁、例えば、キャビティ内に含まれる液体をキャビティの外部の空気から分離する薄膜を備える。
【００８５】
反射キャビティ９は、その両端部のうちの一端部において、キャビティ壁の窓９ａを通して直接、又は窓９ａに搭載された音響レンズ１３を通して患者Ｐに接触し得る。
【００８６】
反射キャビティ９は、超音波トランスデューサにより発せられた音響波が患者の体に達する前に横断するように構成される多重散乱媒質１１を更に備え得る。多重散乱媒質１１は、前記音響波の多重散乱を生じさせることが可能である。
【００８７】
多重散乱媒質１１は、例えば、反射キャビティ９の窓９ａの近くに配置され、幾つかの散乱体１２、例えば、数十〜数千の散乱体１２を含む。
【００８８】
散乱体１２は、音響波を散乱させるように構成され、有利には、多重散乱媒質１１内にランダムに、すなわち非周期的に分布し、これは、散乱体の分布が周期的構造を示さないことを意味する。したがって、散乱体８ａは、反射キャビティの媒質と比較してインピーダンスに大きい差がある表面を示し得る。
【００８９】
散乱体１２は、フレームにより所定位置に保持されるか、又は反射キャビティの壁に取り付けられる垂直ロッドの一般形状を有することができる。代替的には、散乱体１２は、ビーズ、顆粒、又は円柱体の形態をとり得、発泡体、エラストマー、又は三次元フレームにより所定位置に保持し得、それにより、散乱体１２は、空間の全ての三次元にわたり分布して多重散乱媒質１１を形成し得る。
【００９０】
散乱体１２は、例えば、反射キャビティ内の波の波長の実質的に０．１〜５倍、例えば、前記波長の０．５〜１倍の横断面を有し得る。前記横断面は、散乱体１２の延長方向及び／又は多重散乱媒質１１の最長延長方向に直交してとられる断面であるものとして理解される。
【００９１】
散乱体１２は、散乱体１２の延長方向Ｚを横断する多重散乱媒質１１の断面での散乱体１２の表面密度が、約１ＭＨｚの中心周波数を有する音響波の場合、１平方センチメートル当たりの散乱体１２の数が１０個程度である、例えば、１平方センチメートル当たりの散乱体１２の数が１８個であるように、多重散乱媒質１１内に分布することができる。
【００９２】
三次元多重散乱媒質の場合、散乱体１２は、多重散乱媒質１１内の散乱体１２の充填容積密度が１％〜３０％であるように、多重散乱媒質１１内で分布することができる。
【００９３】
波の伝搬方向に沿った多重散乱媒質１１の長さは、数センチメートル、例えば、２センチメートルであり得る。
【００９４】
超音波トランスデューサのアレイ６は、患者の体に向かって開いた窓に面する反射キャビティ９の面に配置することができるか、又はキャビティ延長方向Ｙに対して特定の角度、例えば、６０°で波を多重散乱媒質１１に向けて発するように向けられ得る。
【００９５】
そのような反射キャビティ９は、
−  超音波プローブ２により発せられる超音波の焦点の位置を細かく制御し、且つ
−  超音波トランスデューサアレイ６により生成される音響波の圧力を、２０ｄＢを超えて増幅する
ことを同時に可能にする反射鏡を形成する。
【００９６】
このために、本発明による治療方法を実行する前に、超音波プローブ２の較正１００又は学習ステップ１００を行い得る。
【００９７】
そのような較正は、治療領域Ｒの標的点ｋで集束される集束超音波ｓ（ｔ）を生成するために、アレイ６の各トランスデューサｉが発射信号を発するような個々の発射信号のマトリックスｅｉｋ（ｔ）の決定を含み得る。
【数１】
0006727286.tif 000002
【００９８】
これらの個々の発射信号は、計算により（例えば、時空間逆フィルタ法を使用して）決定し得るか、又は予備学習ステップ１００中に実験的に決定し得る超音波信号である。
【００９９】
そのような学習ステップ１００の例中、超音波パルス信号は、超音波プローブ２に接触して配置される液体容量内の一連の標的点ｋに連続して配置されるハイドロフォンにより発し得る。前記超音波パルス信号の発射からアレイ６の各トランスデューサｉにより受信される信号ｒｉｋ（ｔ）が捕捉される。次に、信号ｒｉｋ（ｔ）は、アナログ／デジタル変換器により変換され、プロセッサＣＰＵに接続されたメモリに記憶され、プロセッサＣＰＵは、次に、前記受信信号の時間反転により個々の発射信号ｅｉｋ（ｔ）を計算する。
ｅｉｋ（ｔ）＝ｒｉｋ（−ｔ）
【０１００】
次に、１つ又は複数の集束超音波が治療領域Ｒ内の所定の標的点ｋで集束されるべき場合、超音波プローブ２は患者Ｐに接触して配置され、発射信号Ｓｉ（ｔ）がアレイ６の各トランスデューサｉにより発せられて集束超音波を生成する。
【数２】
0006727286.tif 000003
【０１０１】
一連の集束超音波の集束超音波を生成するようにアレイ６の各トランスデューサにより発せられる発射信号の持続時間は、１０ミリ秒未満、特に１ミリ秒未満であり得る。
【０１０２】
焦点において前記集束超音波により生成される圧力パルスの持続時間は、アレイ６の各トランスデューサにより発せられる発射信号の持続時間の少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも１００倍だけ短い値であり得る。換言すれば、一連の集束超音波の集束超音波を生成するようにアレイ６の各トランスデューサにより発せられる発射信号の持続時間は、焦点において前記集束超音波により生成される圧力パルスの持続時間の少なくとも１０倍長い、好ましくは前記圧力パルスの持続時間の少なくとも１００倍長い値であり得る。
【０１０３】
したがって、圧力パルスの持続時間は、１ミリ秒未満、好ましくは１００マイクロ秒未満、更に好ましくは１００マイクロ秒未満であり得、例えば、発射信号は、８００マイクロ秒のオーダの持続時間を有し得、焦点での圧力パルスは、５マイクロ秒未満の持続時間を有し得る。
【０１０４】
異なる超音波プローブを使用して、本発明による方法を実行することもできる。図５Ａ〜図５Ｄは、そのようなプローブの異なる例示的な実施形態を示す。
【０１０５】
図５Ａの超音波プローブ６１は、正方形を形成する、図３のものとそれぞれ同様の４つの反射キャビティ９１、９２、９３、９４の組立体を備える。撮像アレイ４は、組立体の中央に配置される。反射キャビティは、ゲルが充填された各プラスチックバッグ（図示せず）を通して患者の体に結合され、一方、撮像アレイ４０は、患者の体に略直接接触する（実際には、バッグを相互接続するプラスチックシート及び薄層ゲルが介在する）。
【０１０６】
図５Ｂの超音波プローブは、数十又は数百の個々に駆動される基本トランスデューサ（そのうちの１つが参照ＩＴで示される）の二次元アレイＴＡからなる多要素トランスデューサ６２を備える。撮像アレイ４は、患者の体に直接  −  又は略直接  −  接触するために、多要素トランスデューサの中央に配置し得る。この実施形態では、反射キャビティに基づく実施形態のように、集束超音波を電子的に操縦することができ、この主な欠点は、コントローラ５の複雑性であり、コントローラ５は、個々の基本トランスデューサに数十又は数百の独立したパワードライバを備える必要がある。
【０１０７】
図５Ｃは、超音波を一定深度で集束する、凹型単一要素トランスデューサ６３に基づくはるかに単純な超音波プローブを示す。撮像プローブ４は、単一要素トランスデューサの中央に配置される。この場合、集束超音波は、例えば、トランスデューサの３軸に沿って変位させることにより、機械的に操縦する必要がある。大きい欠点は、軸方向でのトランスデューサの変位を可能にするために、撮像アレイを患者の体に直接接触したままにすることができず、整合させるゲルのかなりの深さを通して撮像を実行する必要があり、これにより、取得画像の品質が下がることである。
【０１０８】
図５Ｄは、限られた数（通常、５〜２０、図の例では１０）の同心超音波環状トランスデューサ６４ａ〜６４ｊからなる環状アレイトランスデューサ６４を示す。適切な位相差で環状トランスデューサを駆動することにより、超音波を調整可能な深さで集束させることができる。面内スキャンが、トランスデューサを動かすことにより機械的に実行される。撮像プローブ４は、最も内側の環状要素の中心に配置される。ドライバ５の複雑性は、パワードライバの数が少ないことに起因して、図５Ｂの場合よりもはるかに小さく、更に、図５Ｃの場合と異なり、軸方向でのスキャンが電子的に実行されるため、撮像プローブを患者の体に接触したままにし得る。米国特許第５，５２０，１８８号明細書の文献には、この種の環状アレイトランスデューサが開示されている。
【０１０９】
本発明に適する超音波プローブは、超音波エネルギーを図３に示されるスキャン可能領域Ｅと呼ばれる予め画定された領域に集束するように最適化し得る。
【０１１０】
スキャン可能領域Ｅは、超音波プローブの超音波エネルギーの集束がより効率的であり及び／又は較正される、患者の体の領域である。
【０１１１】
スキャン可能領域Ｅは、述べた予備学習ステップ中に予め画定し得る。スキャン可能領域は、例えば、予備学習ステップ中、ハイドロフォンが連続して配置された一連の標的点ｋにより画定することができる。
【０１１２】
本発明による方法は、治療領域をマッピングする、心臓弁のリアルタイム撮像５００を含むこともできる。この実施形態では、心臓弁のリアルタイム撮像ステップは、超音波プローブのスキャン可能領域のマッピングも更に可能にし得る。
【０１１３】
その場合、患者の心臓の外部の超音波プローブの位置の機械的制御６００を使用して、治療領域を超音波プローブのスキャン可能領域の内部に維持し得る。
【０１１４】
このために、超音波プローブ２は、患者の心臓Ｈの位置に関して超音波プローブ２の位置を制御することが可能であるロボットアーム３又はホルダに搭載することができる。ロボットアーム３は、コントローラ５により駆動され、治療領域を超音波プローブのスキャン可能領域の内部に維持するように超音波プローブの位置を制御し得る。
【０１１５】
これより、各集束超音波のタイミング、持続時間、及び焦点位置を選択することにより、心臓弁の弁尖Ｌの組織の被制御軟化をいかに得ることができるかについてより詳細に説明する。
【０１１６】
図４に示される本発明による治療方法の一実施形態では、一連の集束超音波は、したがって、集束超音波の焦点が移動して治療領域Ｒ全体をスキャンしている間、予め定義される発射率で発せられる。
【０１１７】
予め定義される発射率は、例えば、数秒当たり２０〜５０００ショットに含まれ、好ましくは数秒当たり５０〜１０００ショットに含まれ得る。一例では、発射率は毎秒約１００ショットであり得る。別の例では、発射率は毎秒約２５０ショットであり得る。
【０１１８】
集束超音波の焦点は、予め定義される移動速度で移動して、治療領域全体をスキャンし得る。予め定義される移動速度は、０．１ｍｍ／ｓ〜１０ｍｍ／ｓに含まれ得、好ましくは１ｍｍ／ｓのオーダであり得る。
【０１１９】
本発明の一実施形態では、超音波プローブ２により発せられる集束超音波は、治療領域Ｒ全体をスキャンするように操縦することができる。
【０１２０】
例えば、図３に示され、本明細書において上述された超音波プローブ２は、治療領域Ｒ全体をスキャンするように集束超音波を電子的に操縦することが可能であり得る。
【０１２１】
「集束超音波が電子的に操縦される」とは、集束超音波の焦点の一連の位置が、超音波プローブ２を物理的に移動させずに選択されることを意味し、超音波プローブ２を物理的に移動させず、超音波プローブ２のトランスデューサ６の発射信号を制御することにより、超音波プローブ２により発せられる集束超音波の焦点を移動させ得ることを意味する。
【０１２２】
代替又は追加として、超音波プローブ２の位置は、例えば、治療領域全体をスキャンするように、治療領域の前記移動に応じて、ロボットアーム３又は異なる機械的アクチュエータを使用して機械的に制御し得る（６００）。
【０１２３】
リアルタイム撮像５００を使用して、超音波プローブ２に相対する治療領域Ｒの運動を推定することもでき、心臓弁の場合、治療領域の運動は、主に、呼吸と心拍との組合せに起因する。その場合、超音波プローブ２により発せられる集束超音波は、治療領域の前記運動に応じて、治療領域全体をスキャンするように操縦し得る。換言すれば、リアルタイム撮像５００は、治療される弁のリアルタイム追跡を実行できるようにし得る。本発明での使用に適する追跡アルゴリズムは、Ｒ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による論文“Ｈｉｓｔｏｔｒｉｐｓｙ  ｃａｒｄｉａｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ”，Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｉｎ  Ｍｅｄ．＆Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．１２  ｐｐ．２３６２−２３７３，２０１３で考察されている。別の適する追跡アルゴリズムは、Ｍ．Ｐｅｒｎｏｔ  ｅｔ  ａｌ．“３−Ｄ  ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｆｏｃｕｓｅｄ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｔｈｅｒａｐｈｙ”Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｉｎ  Ｍｅｄ．＆Ｂｉｏｌ．２００４，３０，９，１２３９−１２４９で考察されている。
【０１２４】
このように、治療領域Ｒの運動は、集束超音波の電子的操縦及び／又は超音波プローブ２の位置の機械的制御により補償することができる。
【０１２５】
より正確には、集束超音波発射は、コントローラ５により実行される以下のプロセスにより駆動し得る。
１．撮像アレイ４は、治療領域（心臓弁又はその一部）の画像をリアルタイムで提供するように、超音波トランスデューサアレイ６に調整される。
２．撮像アレイ４及び超音波トランスデューサアレイ６は一緒に、集束超音波発射を撮像アレイにより提供される表示可能な治療領域に配置するように較正される。
３．撮像アレイにより提供される画像フローにより、画像処理アルゴリズムは心臓弁をリアルタイムで追跡する。
３．１  アルゴリズムの最初のステップは、ユーザ依存であり、所与の固定画像での心臓弁の位置をセグメント化して、拡大した状態で心臓弁を示すことを含む。この最初のステップの結果は、初期値セグメント化と呼ばれる。
３．２  アルゴリズムの２番目のステップは、自動的なものであり、初期値セグメント化を使用して、心臓弁を検索して追跡し、リアルタイム超音波画像にすることを含む。このステップは、領域ベース法、輪郭ベース法、テンプレートベース法等の物体追跡に関する現況水準のアルゴリズムに基づく：例えば、Ｍ．Ｐｅｒｎｏｔ  ｅｔ  ａｌ（２００４）及びＲ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２０１３年）による上記引用した論文を参照されたい。
３．３  アルゴリズムの３番目のステップは、心臓弁上又は心臓弁外の焦点の位置についての正確な情報をリアルタイムで提供することを含む。この情報には信頼度割合が与えられる。信頼度割合が低すぎる場合、安全性の理由で超音波発射は停止される。その他の場合、超音波発射は認可され、必要に応じて、超音波プローブ６は、焦点の位置を弁に調整するように  −  電子的及び／又は機械的に  −  操縦される。
【０１２６】
通常、コントローラ５は、治療中、治療領域の運動を追跡しながら、治療する治療領域をスキャンするように集束超音波の電子的及び／又は機械的な操縦を実行するように構成される。逆に、Ｒ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による上記引用した論文では、追跡を使用して、心臓の同じポイントに集束した超音波パルスを維持する。
【０１２７】
複数のＮ個の連続した発射時間ｔ１〜ｔＮ及び／又は治療領域の内部の複数のＮ個のキャビテーション位置Ｐ１〜ＰＮを予め定義することが可能である。
【０１２８】
一変形形態では、連続した発射時間及びキャビテーション位置は、０．１ｍｍ／ｓ〜１０ｍｍ／ｓに含まれるか、又は好ましくは１ｍｍ／ｓのオーダの焦点の移動速度に対応するように計算し得る。
【０１２９】
代替的には、連続した発射時間及びキャビテーション位置は、１０ｍｍ／ｓよりも高い焦点の移動速度に対応し得る焦点の代替の軌道に対応するように計算し得る。
【０１３０】
既に上述したように、一連のＮ個の集束超音波の各焦点の中心は、集束超音波焦点の直径（より一般的には幅）よりも短い最小距離だけ互いから隔てられ得る。
【０１３１】
このように、治療領域のポイントを幾つかの集束超音波の焦点に含めることができ、治療領域の各ポイントは、少なくとも１つの集束超音波の焦点に含まれる。非限定的な例として、集束超音波の焦点の直径は約１ｍｍであり得る。
【０１３２】
一連のＮ個の集束超音波は、治療領域のポイントが一連の集束超音波のうちのＭ個の集束超音波の焦点に含まれるようなものであり得、前記Ｍは１〜１０００、好ましくは２〜１０００に含まれ、好ましくは１００のオーダであり得る。
【０１３３】
代替的には、一連のＮ個の集束超音波の少なくとも幾つかの焦点の中心は、集束超音波の焦点の直径（より一般的には幅）よりも長い最小距離により互いから隔てられ得る。このように、治療領域の少なくとも幾つかのポイントは、任意の集束超音波の焦点に含まれないことがある。幾つかの場合、一連のＮ個の集束超音波の各焦点の中心は、集束超音波焦点の直径（より一般的には幅）よりも長い最小距離により互いから隔てられ得る。
【０１３４】
図４に示されるように、本発明による方法は、一連の集束超音波を発した後、弁狭窄の指数を測定する測定デバイス（幾つかの実施形態では、撮像アレイ４自体であり得るか、又は撮像アレイ４を含み得る）を使用するステップ７００を含むこともできる。
【０１３５】
本発明の一実施形態では、弁狭窄の指数は血流力学パラメータの関数である。血流力学パラメータは、例えば、心臓弁にわたる心圧勾配又は心臓弁にわたる血流速度であり得る。これらのパラメータは、例えば、ミラーカテーテルのスワンガンツカテーテルを使用して測定し得る。しかし、そのようなカテーテルの使用は、侵襲的であるため、好ましくない。
【０１３６】
別の実施形態では、好ましい血流力学パラメータは、ドップラー撮像を使用して、心臓弁にわたる血流速度を測定することにより特定し得る。ドップラー撮像は、ドップラーイメージャにより実行し得、ドップラーイメージャは、撮像アレイ４又は専用撮像デバイスを含み得る。
【０１３７】
前の実施形態と組み合せ得る別の実施形態では、弁狭窄の指数は、剪断波伝搬パラメータの関数であることができる。したがって、この実施形態では、弁狭窄の指数を測定するステップは、例えば、文献米国特許第７２５２００４Ｂ２号明細書に記載されるように、剪断波撮像デバイスを使用して実行される剪断波撮像ステップを含み得る。
【０１３８】
前の実施形態のうちの一方又は両方と組合せ得る更に別の実施形態では、弁狭窄の指数は、弁運動パラメータの関数であり得る。その場合、前記弁狭窄の指数を測定するステップは、例えば、ドップラー撮像により得られる弁運動の推定を含み得る。
【０１３９】
両実施形態において、弁狭窄の指数は、次に、予め定義される閾値と比較し得る（８００）。このように、本発明による方法の進行を評価することが可能である。予め定義される閾値は、達成すべき組織の軟化を表し得る。
【０１４０】
本発明の一実施形態では、一連のＮ個の集束超音波を発するように超音波プローブを制御するステップ４００及び弁狭窄の指数を測定するステップ７００は、次に、弁狭窄の指数が予め定義される閾値に達するか、又は予め定義される閾値と交差するまで繰り返し得る。
【０１４１】
したがって、心臓弁組織の状態及びその展開を評価する制御ステップにより隔てられた幾つかの一連のＮ個の集束超音波を発し得る。
【０１４２】
本発明による方法が実験的にテストされた。
【０１４３】
このために、ヒトに外植されたＣａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｐｅｒｉｍｏｕｎｔ  Ｍａｇｎａ（商標）大動脈弁バイオプロテーゼを心臓弁のモデルとして使用した。外植の指示は、石灰化した有意狭窄であった。各弁は、外植直後、グルタルアルデヒド０．６％内で固定された。各実験前、弁を生理食塩水血清（０．９％ＮａＣｌ）に５分間、３回連続して浸漬した。
【０１４４】
プロトコールは、機器ガイドライン（仏国研究参照番号：０２２５５．０２）に準拠した。
【０１４５】
Ａ  以下で「治療トランスデューサ」と呼ぶ１．２５ＭＨｚの集束単一要素トランスデューサ（Ｉｍａｓｏｎｉｃ（登録商標）、仏国ブザンソン市）を使用して集束超音波を生成した。これは、１００ｍｍ焦点距離（Ｆ値＝１）を有した。このトランスデューサを高電圧増幅器により駆動した。治療トランスデューサを使用して、パルス反復周波数（ＰＲＦ）１００Ｈｚで送出されるそれぞれ８μｓ長の１０周期パルスを生成した。焦点での圧力ピーク振幅は、正ピーク及び負ピークでそれぞれ７０ＭＰａ及び−１９ＭＰａであったと推定される。
【０１４６】
３Ｄ心エコー検査を使用して治療をガイド及び監視した。ＩＥ３３（Ｐｈｉｌｉｐｓ（商標））スキャナ及びＸ５−１プローブ（ｘＭＡＴＲＩＸ（商標）アレイ、３ＭＨｚ、マイクロビーム形成の３０４０個の要素）を使用した。撮像プローブを、穴を通して治療トランスデューサの中央に固定した。治療トランスデューサの焦点を深さ１００ｍｍでの撮像プローブの中心軸に位置決めした。９０°に設定された２つの撮像面を有する二平面撮像モードを全処置中に使用した。組織粉砕焦点は、２つの撮像面内で可視であった。治療トランスデューサと撮像プローブとの組合せは「治療デバイス」と呼ばれた。同じ材料を生体外処置及び生体内処置に使用した。
【０１４７】
全ての処置で、一連の１０分の超音波を適用し、３つの連続シーケンスで弁内外勾配の安定化に達するまで繰り返した。治療デバイスは、弁全体にわたり連続して均一に超音波をスキャンするように、３軸モータにより制御された。
【０１４８】
集束超音波の適用により誘導される生体力学的特性の変更を評価するために、軟組織の軟化を非侵襲的に評価する剪断波エラストグラフィを使用した。線形プローブ（ＳＬ１０−２）を有するＡｉｘｐｌｏｒｅｒ超音波撮像システム（Ａｉｘｐｌｏｒｅｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｓｏｎｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｅ、仏国エクサンプロバンス）を使用して各弁尖の剛性を評価した。「貫通」設定のＡｉｘｐｌｏｒｅｒスキャナの剪断波エラストグラフィ撮像モード（ＳＷＥ（商標））を使用して各弁線で３回取得した。各取得後、関心のある「ＱＢｏｘ（商標）」領域（平均直径１ｍｍ）を弾性像の内部に位置決めして平均剛性値を取得した。
【０１４９】
生体外処置のセットアップを図６に示す。バイオプロテーゼＡは、脱気水中に浸漬されたトランスデューサ６及び撮像プローブ４を含む治療デバイスＢの真正面に配置される。３軸モータ３ＡＭを使用して治療デバイス６の位置を調整した。人工心臓ポンプＣ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｕｍｐ（登録商標））は、弁を通る拍動流を誘導した。流量は、毎分３Ｌ、４Ｌ、及び５Ｌで適用され、フローセンサＤ（Ｓｍａｌｌ  ｆｌｏｗ  Ｍｅｔｅｒ  Ｋｉｔ、Ａｔｌａｓ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）；精度＋／−１ｍｌ／分）により監視した。水。弁内外圧力勾配を、
−  ベルヌーイ方程式［ΔＰ＝４（Ｖｍａｘ）２］を適用することによる連続ドップラー超音波評価、
−  弁の前（参照Ｆ１）及び後（参照Ｆ２）での圧力センサによる血流力学的評価（センサＩＸＩＡＮ（商標）０〜７．５ＰＳＩ産業制御圧センサＡｔｌａｓ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）；精度＋／−１ｍｍＨｇ）
により推定した。
【０１５０】
ポンプは、４Ｌ／分流量（毎分７０サイクル、駆出量＝５７ｍＬ）で２時間にわたり動作して、本発明による方法の実行前の勾配の変動を制御し、その後、一連の集束超音波を適用した。
【０１５１】
処置後、エラストグラフィを各弁に対して再び実行した。
【０１５２】
最後に、病理組織学的分析のために、バイオプロテーゼをジョルジュポンピドゥー欧州病院（パリ）の病理学部門に送った。
【０１５３】
生体内処置を実行するために、生体外処置で使用したものと同じタイプの、ヒトに外植されたバイオプロテーゼをヒツジに移植した。
【０１５４】
移植は、移植弁とヒツジの大動脈弁（直径８〜１６ｍｍ）との相対直径により、大動脈位置ではなく僧帽位置で実行された。本発明者らは、集束超音波の適用が石灰化狭窄を低減することができるか否かを判断するために僧帽移植が許容可能であったと見なした。セットアップを図７に示す。
【０１５５】
各処置の前後、バイオプロテーゼのエラストグラフィを行った。動物の処置は、Ｅｕｒｏｐｅａｅｎ  ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｇｕｉｄｉｎｇ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ（２０１０／６３／ＥＵ）に従ってジョルジュポンピドゥー欧州病院の動物実験委員会（ＰＡＲＣＣ）により承認された。
【０１５６】
チオペントタール（０．５ｍＬ／ｋｇ）でヒツジに麻酔をかけ、挿管し、２％イソフルレンを１５ｍＬ／ｋｇで換気し、グリコピロレート（０．４ｍｇ静脈注射）及びバンコマイシン（０．５ｇ静脈注射）を与えた。滅菌胸骨切開を行った。石灰化バイオプロテーゼをＣＰＢ後に僧帽位置に移植した。バイタルサイン（心拍数（ＨＲ）、酸素飽和度、動脈圧（ＢＰ）を含む）、左房圧及び左室圧（弁内外圧力勾配をリアルタイムで有するために、２つのＭｉｋｒｏ−Ｔｉｐ（登録商標）ミラーカテーテルトランスデューサＭＣにより）、及び心血流（スワンガンツＣＣＯｍｂｏ肺動脈カテーテル、Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ（登録商標）、参照ＳＧ）を監視した。ＣＰＢを停止し、除去して、独立した心臓活動を復元した。胸骨切開を維持し、胸部を脱気塩水で充填した。完全な心エコー検査を実現して、特に石灰化バイオプロテーゼを評価した。
【０１５７】
治療デバイスＢを、胸部を充填する水中に浸漬させ、３軸モータ３ＡＭを用いて心臓Ｈ（ＲＡ：右心房、ＬＡ：左心房、ＲＶ：右心室、ＬＶ：左心室）の近くに位置決めして、幾つかの一連の集束超音波を移植したバイオプロテーゼに適用した。心エコー検査評価を各シーケンス間でカテーテル評価と平行して実現した（圧力及び心血流）。
【０１５８】
処置終了時、動物を犠牲にし（Ｄｏｌｅｔｈａｌ（商標）静脈注射、１ｍｌ／ｋｇ）、心臓構造の解剖学的巨視的評価を行った。次に、バイオプロテーゼを外植し、エラストグラフィ後、病理組織学的分析のために病理学部門に送った。
【０１５９】
処置（生体外及び生体内）直後、バイオプロテーゼを切除し、ホルマリン中に固定し、個々のパラフィンブロックに埋め込んだ。弁尖での巨視的石灰化のような関心のある領域をタトゥーインクで標識した。病理組織学的分析のために、連続切片をＨ＆Ｅ（ヘマトキシリン及びエオシン）で染色した。
【０１６０】
加えて、５つの石灰化バイオプロテーゼも、ヒトからの外植直後、超音波を全く適用せずに病理組織学的分析のために送った。その目的は、治療ありのバイオプロテーゼと治療なしのバイオプロテーゼとを組織病理学的に比較できるようにすることであった。
【０１６１】
結果を以下に提示し、考察する。連続変数は、平均±標準偏差（ＳＤ）又は最小及び最大範囲を有するメジアンとして提示され、カテゴリ変数はパーセンテージ±９５％ＣＩとして提示される。カテゴリ変数の比較は、カイ二乗検定又は適切な場合にはフィッシャー直接検定を使用して行った。対応のある両側スチューデントｔ検定（正規分布）を用いて、連続変数の一変量分析を行った。両側カイ二乗検定又は必要に応じて（細胞の１つ又は複数が５以下の期待度数を有する）フィッシャー直接検定を用いて、カテゴリ変数の一変量比較を行った。有意水準をαレベル０．０５以下に設定した。Ｍｅｄｃａｌｃ（商標）（ＭｅｄＣａｌｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ベルギーＭａｒｉａｋｅｒｋｅ）を使用して分析を行った。
【０１６２】
全ての結果は、順向性勾配の低減を可能にする弁尖の軟化を示す。この低減は、処置後、１ヶ月持続する。ドップラー心エコー検査により測定された弁内外勾配の低減は、生体外セットアップ及び生体内セットアップの両方で侵襲性圧力センサにより確認された。
【０１６３】
図８は、生体外処置で得られた結果を示す。８つのバイオプロテーゼを外植し、この処置に使用した。流量４Ｌ／分では、弁の組にわたる平均弁内外勾配は２１．１±３．９ｍｍＨｇであり（最大＝３８、最小＝１０、図８、Ｈ０）、最大勾配は３９±６．９ｍｍＨｇであった（最大＝７３、最小＝２２）。２時間（Ｈ２）の制御された拍動流後、弁内外勾配の統計的に有意な変化は観測されなかった。治療の平均持続時間は７０±１２分であり、最長持続時間９０分、最短持続時間５０分であった。ポンプ流は、治療中又は治療後、一定の流量４Ｌ／分を維持するように調整された。処置後、平均弁内外勾配は９．６±１．７ｍｍＨｇ（最大＝１９、最小＝４）であり、５５±１０％（ｐ＜０．０１）の低減に対応し、最大勾配は１９．６±３．５ｍｍＨｇ（最大＝３７、最小＝１０）であり、５１±９％（ｐ＜０．０１）に対応した。
【０１６４】
処置前後、血流力学パラメータを３Ｌ／分及び５Ｌ／分でも測定し、勾配はここでも有意な低減（ｐ＜０．０１）を示した。３Ｌ／分では、平均勾配は１４．２±２．５ｍｍＨｇから７．１±１．２ｍｍＨｇに変化し（ｐ＜０．０１）、最大勾配は２９．１±５．１ｍｍＨｇから１４．９±２．６ｍｍＨｇに変化した（ｐ＜０．０１）。５Ｌ／分では、平均勾配は２３．８±４．２ｍｍＨｇから１３±２．３ｍｍＨｇに変化し（Ｐ＜０．０１）、最大勾配は４２．３±７．５ｍｍＨｇから２４．１±４．３ｍｍＨｇに変化する（ｐ＜０．０１）。
【０１６５】
処置後１ヶ月して、全ての治療後弁内外勾配を再評価し、統計的に有意な差はなかった（図８）。
【０１６６】
図９は、各弁で生体外で得られた、生体外で処置された各弁の平均弁内外勾配結果を示す（３Ｌ／分、４Ｌ／分、及び５Ｌ／分）。
【０１６７】
生体内処置の結果は、表１において報告され、図１１及び図１２により示される。
【０１６８】
１４の外植バイオプロテーゼをこの処置に使用した。弁の移植及びＣＰＢの停止直後、動物のうちの７頭が重症心不全を伴う広範な急性肺水腫を発症した。これらの動物は、処置前に死亡した。残りの動物は移植に耐え、したがって、７つの弁が処置され、分析された。
【０１６９】
動物の平均重量は３７．８±４．６ｋｇであった（最小＝２９、最大＝４３）。
【０１７０】
弁移植直後、いかなる処置も行う前に、全てのパラメータを１時間にわたり監視し、弁内外勾配（ｐ＝０．４５）及び僧帽弁面積（面積測定ｐ＝０．３８；連続方程式ｐ＝０．７４；ＰＨＴ  ｐ＝０．５１）に統計学的に有意な変化はなかった。
【０１７１】
処置の平均持続時間は、６０±１３分であり、最大持続時間１００分、最小持続時間４０分であった。処置後、弁内外勾配の重要な低減を観測した（表１参照）。平均心拍数は１２３±９（最小＝９４、最大＝１５４）であり、全ての血流力学パラメータは、処置中、安定していた：ＨＲ（ｐ＝０．２４）、ＢＰ（ｐ＝０．２７）、Ｏ２飽和度（ｐ＝０．４２）。処置の心エコー検査及び圧力／フロー心臓カテーテルのエラストグラフィ結果は、表１にまとめられ、図１２に示される。
【０１７２】
図１１は、処置前、処置中、及び処置後に取得された心エコー像を示す。処置中、「キャビテーション雲」（微小気泡）が可視であり、矢印で強調表示される。処置後、バイオプロテーゼ開口の変更が心エコー検査により確認される（図の一番下−一番左の矢印参照）。
【０１７３】
処置終了時、僧帽弁の逆流は観測されなかった。
【０１７４】
血流力学パラメータへのいかなる影響もなく、２頭の動物で孤立性心室期外収縮（ＶＥＳ）が観測された。治療デバイスの焦点がバイオプロテーゼに留まっている限り、不整脈は見られなかった。
【０１７５】
動物の安楽死後に外植された心臓の巨視的分析は、直径７ｍｍの表在性血腫（心外膜）がＬＶ外壁（超音波ビームの経路上）に見られた１頭の動物を除き、全ての心臓構造が損なわれていないことを示した。この動物は、孤立性ＶＥＳを提示した２頭の動物のうちの１頭でもあった。
【０１７６】
最後に、病理組織学的分析のためにバイオプロテーゼを病理学部門に送った。
【０１７７】
【表１】
0006727286.tif 000004
【０１７８】
【表２】
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【０１７９】
【表３】
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【０１８０】
生体外では、治療前、エラストグラフィにより測定された弁尖の平均剛性は、１０５．８±９ｋＰａであった。処置後、エラストグラフィにより測定された弁尖の平均剛性は、４６．６±４ｋＰａであった。これは、５５±８％（ｐ＜０．０１）の低減に対応する。
【０１８１】
同様の剛性低減が、生体内で使用されたバイオプロテーゼでも観測された（処置前８２．６±１０ｋＰａ及び処置後４１．７±７ｋＰａ、４９±７％の低減、ｐ＜０．０１）。図１３は、平均剛性を測定するために、生体外で取得された例示的な剪断波エラストグラフィ像を示す。図１４は、生体外（上のパネル）及び生体内（下のパネル）で得られた数値結果を示す。個々の各バイオプロテーゼの剛性結果を図１５に示す。
【０１８２】
図１６は、処置されたバイオプロテーゼの組織画像を示す。弁尖の全ての浅層構造（線維及び室筋）は、損なわれないままであった  −  参照Ｓを参照されたい。処置の適用なしで外植された５つのバイオプロテーゼと比較して、
−  石灰化の断片化及び「切れ込み（ｓｉｐｉｎｇ）」  −  参照ＦＳを参照されたい、
−  石灰化の内部での空胞（参照Ｖ）の存在
を観測することが可能であった。
【０１８３】
バイオプロテーゼでの急性炎症又は急性血栓症の組織学的エビデンスはなかった。
【０１８４】
同様の結果が天然弁で観測された。
【０１８５】
実験結果により、処置後、平均及び最大弁内外勾配が生体外及び生体内の両方で１／２に低減したことが示される。更に、これらの組織学的変更は、１ヶ月（生体外処置）持続した。生体内で測定された他の心エコーパラメータ（弁面積、ＰＡＰ）の展開は、弁狭窄の低減を確認した。最後に、処置が弁尖剛性の低減を誘導したことが示された。
【０１８６】
生体外処置の持続時間（７０±１２分）と生体内処置の持続時間（６０±１３分）との間に統計学的な差はなかった（ｐ＝０．３３）。
【０１８７】
追加のテストを実行して、処置により誘導された剛性低減が、弁組織の軟化に起因するものであるか、それとも石灰化の断片化及び亀裂に起因するものであるか、それとも両方に起因するものであるかを判断した。
【０１８８】
弁組織への集束超音波の効果を評価するために、適するモデルである洗浄剤−脱細胞化ブタ心膜を使用してテストを実行した。１．２５ＭＨｚ、８サイクル／パルス（６．４マイクロ秒）での集束超音波、反復率１００Ｈｚで発せられ、２つの異なる速度１ｍｍ／ｓ及び３ｍｍ／ｓで心膜標本をスキャンするように操縦された。スキャンは、２つの逆方向に延びる３つの平行線に沿って実行された。３つの異なるスポットでエラストグラフィにより心膜剛性を測定した。図１７は、スキャン速度１ｍｍ／ｓ（曲線Ｓ１）及び３ｍｍ／ｓ（曲線Ｓ３）での実行回数に伴う平均剛性の展開を示す。１ｍｍ／ｓでの実行が３ｍｍ／ｓよりも３倍長くかかることを考慮に入れて、剛性が３ｍｍ／ｓで３倍高速で低減するが、両事例で、１／５の剛性低減が達成されることを見て取ることができる。穿孔が、スキャン速度に関係なく、実行４０回で達成される。
【０１８９】
石灰化に対する集束超音波の効果を評価するために、ホルムアルデヒド固定の石灰化されたヒトの大動脈弁に対してテストを実行した。標本は、発射周波数１．２５ＭＨｚ、パルス反復周波数１００Ｈｚ、及び８サイクルでの１ＭＨｚトランスデューサを用いて油圧ベンチ内で処置された。電力レベルは、キャビテーションの観測に必要なレベルに設定され、生理食塩水を１ｍｇ／Ｌ未満のＯ２まで脱気した。線維がトランスデューサに面した状態で、ニードルを用いてカプスをアブソーバーに配置した。標本を「蛇行」パターンでＸ及びＹ方向に移動させて、選択されたエリアを１ｍｍ／ｓの速度で処置した。
【０１９０】
マイクロＣＴ像取得を実行するために、弁のカプスをプラスチックチューブカップ内の生理食塩水内に配置し、視野１０ｍｍ（ＦＯＶ１０）及びボクセルサイズ２０μｍで撮像した。ソフトウェアを使用して、処置前後に撮影したスタックのスライスの再整列を試みた。結果は今までのところ定性的のみであるが、カプスの超音波処置後、石灰化の断片化及び亀裂があるように見える。
【０１９１】
したがって、処置により誘導された剛性低減が弁組織の軟化及び石灰化の断片化の両方に起因するものであると推論することができる。
【０１９２】
上記結果は、パルス化キャビテーション集束超音波が、石灰化弁に対して現実的な臨床的影響を有することができ、新しい治療戦略と見なし得ることを示唆する。その２つの主な利点は、理論上、完全に非侵襲的に適用することができ、天然弁の保存及び原状回復を可能にすることである。
【０１９３】
本発明の生体内研究での別の問題は、安全な処置を行えるようにする処置の正確性である。実際に、少数の動物（２頭の動物）で少数の非持続的心室期外収縮が観測され、死後の解剖学的調査により、標的からずれたキャビテーションに起因した心臓壁の傷が示された。これらの２つの望ましくない影響は、主に、標的のポジショニング及び運動の不正確性により誘導され、上述したように弁の運動を追跡することにより大幅に低減することができる。これは、治療トランスデューサが図７のセットアップよりも弁からはるかに離れることになる実際の非侵襲的実施で更に重要になる。
【０１９４】
代替又は相補的な解決策は、心電図により組織露出をトリガーすることである。実際に、心周期での特定の瞬間、例えば、心筋の不応期中（期外収縮の誘導を回避するため）又は大動脈弁が閉じ、したがって、その全表面が等しく露出され、心臓壁から離れているときを選択することが可能である。
【０１９５】
図１８は、心電図トレースの簡易表現であり、参照ＴＷ、ＰＷ、ＱＷ、ＲＷ、ＳＷは、Ｔ波、Ｐ波、Ｑ波、Ｒ波、及びＳ波にそれぞれ対応し、Ｇ１及びＧ２は適するゲーティング時間、すなわち、超音波パルスの開始時間に対応し、ＰＨ１、ＰＨ２、及びＰＨ３は、超音波パルスを最適な安全性及び／又は効率で適用し得る時間期間を識別する。
【０１９６】
最初の期間ＰＨ１は、Ｔ波後にＧ１で開始され、Ｒ波後に終了し、約６５０ｍｓの持続時間を有する。これは、大動脈弁が閉じる期間に対応する。
【０１９７】
２番目の期間ＰＨ２は、Ｇ２において（すなわち、Ｒ波で）開始され、Ｔ波において終了し、約２５０ｍｓの持続時間を有する。これは、心臓の不応期に対応し、この期間中、期外収縮を誘導するリスクは最小であり、したがって完全性は最大である。
【０１９８】
３番目の期間ＰＨ３は、ＰＨ１とＰＨ２とが交わる部分である。これは、Ｇ２において開始され、約３０ｍｓの持続時間を有する。この期間は、最適な状態に対応する。大動脈弁は閉じられ、心臓ｈは不応期にある。その主な欠点は、持続時間が短いこと（３０ｍ／サイクル）である。
【０１９９】
略称
ＢＰ：血圧
ＣＢＰ：心肺バイパス
ＣＩ：信頼区間
ＣＵＳＡ：キャビテーション超音波外科用吸引装置
ＨＩＦＵ：高強度集束超音波
ＨＲ：心拍数
ＬＶＯＴ：左心室流出路
ＰＨＴ：圧半減時間
ＰＭＶ：経皮的バルーン僧帽弁形成術
ＰＲＦ：パルス反復周波数
ＳＤ：標準偏差
ＳＥＭ：平均の標準誤差
ＳＷＥ：剪断波エラストグラフィ
ＶＴＩ：速度時間積分
【図１】
0006727286.tif 000007
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
0006727286.tif 000009
【図２Ｃ】
0006727286.tif 000010
【図３】
0006727286.tif 000011
【図４】
0006727286.tif 000012
【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
0006727286.tif 000014
【図５Ｃ】
0006727286.tif 000015
【図５Ｄ】
0006727286.tif 000016
【図６】
0006727286.tif 000017
【図７】
0006727286.tif 000018
【図８】
0006727286.tif 000019
【図９】
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【図１０】
0006727286.tif 000021
【図１１】
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【図１２】
0006727286.tif 000023
【図１３】
0006727286.tif 000024
【図１４】
0006727286.tif 000025
【図１５】
0006727286.tif 000026
【図１６】
0006727286.tif 000027
【図１７】
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【図１８】
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