(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞外マトリクスの線維性リモデリングを逆転または阻害することによって、対象の組織で進行性線維症の治療での使用のための医薬組成物であって、該組織が膵組織ではなく、該組成物はＳ１Ｒアゴニスト化合物及び薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含み、
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物が以下の式Ｉ’又はその薬学的に許容可能な塩を有する、
上記医薬組成物：
【化１】
0006723930.tif 000034
ここで、Ｑ１は、Ｈ、ハロゲン、擬ハロゲン、１、２、３または４個のハロゲン（複数可）で任意に置換されるＣ（１−４）アルキル、１、２、３または４個のハロゲン（複数可）で任意に置換されるＣ（１−３）アルコキシ、Ｃ（６−１０）アリールであり、
Ｑ２は、Ｈ、ハロゲン、擬ハロゲンまたはＣ（１−３）アルコキシであり、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、エチレンまたはカルボニル（ＣＯ）、アミドであり、または存在せず、
またはＸは、以下の式を有し、
【化２】
0006723930.tif 000035
ここで、Ｒ６は、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキルおよびＣ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−２）アルコキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（５−１０）アリールからなる群から選択され、
またはＸは、以下の式を有し
【化３】
0006723930.tif 000036
ここで、Ｗは、−ＣＨ−またはカルボニル（−ＣＯ−）であり、またはＷは、存在せず、および
Ｒ６およびＲ６’は、独立して、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルキルオキシ、Ｃ（１−６）ジアルキルエーテル、Ｃ（１−６）アルキルオキシカルボニルであり、または少なくとも１つのＲ６およびＲ６’、好ましくは、Ｒ６’は、Ｃ（６−１０）アリールであり、
またはＲ６およびＲ６’は、Ｃ（４−７）シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを一緒に形成し、
またはＸは、以下の式を有し、
【化４】
0006723930.tif 000037
ここで、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルコキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（５−１０）アリールから選択され、
Ｙは、ＣＨ、 ＮまたはＯ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、またはＹは、存在せず、
ここで、ＹがＯである場合、その結果、Ｒ４は、存在せず、
ＹがＮである場合、その結果、Ｒ４は、Ｈ、またはＣ（１−３）アルキルまたはＣ（１−３）アルケニル、好ましくは、エチルまたはプロペニルであり、またはＲ４およびＲ１は、Ｙ、Ｎおよびそれらの間の炭素原子と一緒にＣ（５−７）複素環を形成し、
ＹがＣＨである場合、その結果、Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシおよびＣ（５−１０）アリールから選択され、またはＲ４よびＲ１は、Ｙ、Ｎおよびそれらの間の炭素原子と一緒にＣ（５−７）複素環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）ジアルキルエーテ、Ｃ（６−１０）アリールから選択され、または
Ｒ３およびＲ６は、それらが結合される−Ｘ−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の６〜８員のシクロアルキルまたは６〜８員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ３およびＲ６は、それらが結合される−Ｘ−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、置換または非置換Ｃ（７−１４）多環式アリールまたはＣ（７−１４）多環式ヘテロアリールまたはＣ（７−１４）シクロアルキルアリールを形成してもよく、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の６〜８員のシクロアルキルまたは６〜８員のヘテロシクロアルキル、または好ましくは、置換または非置換フェニルを含むアルキルアリールを形成してもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１−３）メチルまたはＣ（１−３）アルキルオキシであり、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５または６員の飽和または不飽和、好ましくは、飽和環を形成し、該環は、任意にヘテロ原子、好ましくはＯを含み、ここで、該環は、好ましくは、フラニル、ジヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルであり、ここで、好ましくは、Ｙは、存在せず、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ（１−６）アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルであり、またはＲ１およびＲ２は、５または６員、置換または非置換、飽和または不飽和、好ましくは、飽和環を形成し、
該環は、さらにヘテロ原子、好ましくは、Ｏ、好ましくは、オキサジンまたはモルホリン、または代わりにＮ、好ましくは、ジアジンまたはピペラジン環を含み、
またはＲ１は、Ｃ（２−３）アルキレンであり、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に複素環、好ましくは、ピペラジンを形成し、Ｒ２は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリールまたはＣ（７−１０）アラルキルであり、
またはＲ２は、Ｃ（３−４）アルキレンであり、Ｎと一緒に複素環、好ましくは、テトラヒドロテトラゾールを形成する。
【請求項２】
前記組織は、該対象の臓器において進行性線維性組織であり、該臓器は、腎臓、肺、肝臓、消化器系、膵臓組織以外の分泌組織、血管系、靱帯、皮膚、眼、および泌尿生殖器系から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
対象が、進行性線維症に罹患しているか、または進行性線維症によって危険にさらされており、および線維増殖性疾患を有し、該疾患が、腎疾患、肺疾患、、腸疾患、肝臓疾患、眼疾患、尿生殖路の疾患、皮膚疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、関節および靱帯の疾患（筋骨格系）、他の治療薬または方法（例えば、臓器移植、放射線治療、化学療法、術後の状態および手術の副作用）の使用に関連する疾患、火傷に関連する疾患、様々な毒素に関連する疾患、化学的または機械的損傷に関連する疾患からなる群から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
進行性線維症の影響を受けた臓器は、腎臓または肺であり、ここで、好ましくは、線維増殖性疾患は、腎疾患または肺疾患である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
進行性線維症の影響を受けた臓器は、腎臓であり、線維増殖性疾患は、腎疾患であり、好ましくは、線維増殖性疾患は、慢性腎疾患である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
細胞外マトリクスの線維性リモデリングを逆転または阻害することによって、対象の組織で進行性線維症の治療での使用のための医薬組成物であって、該組成物はＳ１Ｒアゴニスト化合物及び薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含み、
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式ＩＩ又はその薬学的に許容可能な塩を有する、医薬組成物：
【化５】
0006723930.tif 000038
ここで、Ｑ１は、ＣｌまたはＦまたはＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３から選択されるメチルハロゲン、またはメトキシであり、
Ｑ２は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ６は、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルコキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（５−７）アリールから選択され、
Ｙは、ＣＨまたはＯであり、ここで、
ＹがＯである場合、その結果、Ｒ４は、存在せず、
ＹがＣＨである場合、その結果、Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合される−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜２個のヘテロ原子（複数可）を含む飽和または部分的に不飽和の環式基を形成してもよく、またはＲ４およびＲ３は、一緒にＣ（２−４）アルキル架橋を形成し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
該組織は膵組織ではなく、
および好ましくは、該組織は、腎組織であり、または該組織は、肺組織である。
【請求項７】
前記化合物は、フルボキサミンである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
細胞外マトリクスの線維性リモデリングを逆転または阻害することによって、対象の組織で進行性線維症の治療での使用のための医薬組成物であって、該組成物はＳ１Ｒアゴニスト化合物及び薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含み、
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式（Ｉ”）又はその薬学的に許容可能な塩を有する、医薬組成物：
【化６】
0006723930.tif 000039
ここで、Ｑ１およびＱ２は、ハロゲン、好ましくはＩ、ＣｌおよびＦ、およびＣ（１−３）アルコキシ、好ましくは、メトキシからなる群から選択される互いから独立であり、
Ｙは、−ＣＨまたはＮであり、
Ｘは、エチレンまたはアミドであり、
またはＸは、以下の式を有し
【化７】
0006723930.tif 000040
ここで、Ｗは、−ＣＨ−またはカルボニル（−ＣＯ−）であり、および
Ｒ６およびＲ６’は、独立して、置換または非置換Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシであり、またはＲ６またはＲ６’は、フェニルであり、
Ｒ４は、Ｃ（２−３）アルキルであり、またはＲ４は、Ｃ（２−３）アルキレンまたはＣ（２−４）アルケニルであり、
Ｒ１およびＲ２は、飽和または不飽和、好ましくは飽和である５または６員環を形成し、
前記環は、任意に、ヘテロ原子を含み、好ましくは、
−Ｏ、好ましくは、該環は、オキサジンまたはモルホリンであり、または
−Ｎ、好ましくは、該環は、ジアジンまたはピペラジン環であり、
またはＲ１は、Ｃ（２−３）アルキレンであり、Ｒ４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に複素環、好ましくは、ピペラジンまたはピペリジンを形成し；および
Ｒ２は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリールまたは（７−１０）アラルキルであり、
またはＲ２は、Ｃ（３−６）アルキレンであり、Ｎと一緒に複素環、好ましくは、テトラヒロドテトラゾールを形成し、
またはＲ２は、Ｒ１、Ｒ４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、二環式複素環、好ましくは、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを形成する。
【請求項９】
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項８に記載の医薬組成物：
【化８】
0006723930.tif 000041
Ｑ１およびＱ２は、Ｉ、ＣｌおよびＦ、Ｃ（１−３）アルコキシ、好ましくは、メトキシからなる群から選択される互いから独立し、
Ｙは、Ｎであり、
Ｒ４は、Ｃ（２−３）アルキルであり、またはＲ４は、Ｃ（２−３）アルキレンまたはＣ（２−４）アルケニルであり、
Ｒ１およびＲ２は、飽和または不飽和、好ましくは、飽和である５または６員環を形成し、
該環は、任意に、ヘテロ原子を含み、好ましくは、
−Ｏ、好ましくは、該環は、オキサジンまたはモルホリンであり、または
−Ｎ、好ましくは、該環は、ジアジンまたはピペラジン環であり、
またはＲ１は、Ｃ（２−３）アルキレンであり、Ｒ４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、複素環、好ましくは、ピペラジンまたはピペリジンを形成し；および
Ｒ２は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリールまたはＣ（７−１０）アラルキルであり、
またはＲ２は、Ｃ（３−６）アルキレンであり、Ｎと一緒に複素環、好ましくは、テトラヒドロテトラゾールを形成し、
またはＲ２は、Ｒ１、Ｒ４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、二環式複素環、好ましくは、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを形成し、
および好ましくは、該組織が、腎組織または肺組織である。
【請求項１０】
前記化合物が、クタメシン（Ｃｕｔａｍｅｓｉｎｅ）（ＳＡ ４５０３）である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
細胞外マトリクスの線維性リモデリングを逆転または阻害することによって、対象の組織で進行性線維症の治療での使用のための医薬組成物であって、該組成物はＳ１Ｒアゴニスト化合物及び薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含み、
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式（ＩＶ）又はその薬学的に許容可能な塩を有する、医薬組成物：
【化９】
0006723930.tif 000042
ここで、Ｑ１およびＱ２は、互いから独立し、ＨまたはＣ（１−２）アルキルであり、Ｒ６およびＲ６’は、一緒にＣ（４−７）シクロアルキル、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、
Ｙは、ＯまたはＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯまたはＮＨであり、
およびＲ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは、メチルまたはエチルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、飽和または不飽和、好ましくは、飽和である、５または６員環を形成し、
前記環は、任意に、ヘテロ原子を含み、好ましくは、
−Ｏ、好ましくは、該環は、オキサジンまたはモルホリンであり、または
−Ｎ、好ましくは、該環は、ジアジンまたはピペラジン環であり、
およびここで、好ましくは、該組織は、腎組織または肺組織である。
【請求項１２】
前記化合物は、ＰＲＥ−０８４である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物が以下又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物：
２−｛［（Ｅ）−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチリデン｝アミノ］オキシ｝エタンアミン（フルボキサミン）；
Ｎ−メチル−３−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−１−アミン（フルオキセチン）；
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（セルトラリン）；
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン（ＳＡ４５０３またはクタメシン）；
（８ａＲ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］オクタヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン（ＢＤ１０３１）；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）プロパ−２−エン−１−アミン（ＢＤ１０５２）；
Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペラジン−４−イル）−４−ヨードベンズアミド（４−ＩＢＰ）；
２−モルホリン−４−イルエチル１−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＰＲＥ−０８４）；
２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート（カルベタペンタン）；
テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン塩酸塩（Ａｎａｖｅｘ２−７３）または
１−［１−ビフェニル−１−メチル−プロピル］ピペリジン（ＲＣ−３３）。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物であって、該対象は皮膚に影響を与える進行性線維症を有し、進行性線維症によって影響を受けた皮膚の領域に、有効な用量で、好ましくは、クリーム、ローションまたは軟膏の形態で、投与される医薬組成物。
【請求項１５】
前記組織が、該対象の腎臓にある、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該対象の腎臓において細胞外マトリクスの線維性リモデリングを予防、逆転または阻害することによって進行性線維症の治療における使用のための請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象が進行性線維症に罹患しており、線維増殖性疾患を有し、該疾患が腎疾患であり、好ましくは、線維増殖性疾患は、慢性腎疾患である、請求項１５〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
細胞外マトリクスの線維性リモデリングを予防、逆転または阻害することによって対象の組織において進行性線維症の治療での使用のための医薬組成物であって、
進行性線維症の影響を受けた臓器は、腎臓または肺であり、ここで、好ましくは、線維増殖性疾患は、腎疾患または肺疾患であり、
該医薬組成物はＳ１Ｒアゴニスト化合物を含み、
該Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式ＩＩ又はその薬学的に許容可能な塩を有し：
【化１０】
0006723930.tif 000043
ここで、Ｑ１は、ＣｌまたはＦまたはＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３から選択されるメチルハロゲン、またはメトキシであり、
Ｑ２は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ６は、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルコキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（５−７）アリールから選択され、
Ｙは、ＣＨまたはＯであり、ここで、
ＹがＯである場合、その結果、Ｒ４は、存在せず、
ＹがＣＨである場合、その結果、Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合される−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜２個のヘテロ原子（複数可）を含む飽和または部分的に不飽和の環式基を形成してもよく、またはＲ４およびＲ３は、一緒にＣ（２−４）アルキル架橋を形成し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである。
【請求項１９】
前記化合物は、フルボキサミンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な臓器において進行性線維症の予防、および／または治療のための組成物および方法に向けられる。特に、本発明の態様は、医学的または疾患状態において、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）の過剰沈着および／またはＥＣＭ産生細胞の蓄積の予防および／または治療における使用のためのシグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニストの使用に関する。好ましい態様において、Ｓ１Ｒアゴニストは、フルボキサミンである。
【０００２】
背景技術
人間の体は、ＥＣＭ、全ての組織および臓器に存在する非細胞性成分のリモデリングを含む生物学的プロセスによって様々な損傷に応答する。組織のリモデリングは、ｓのもｔの構造を回復する損傷組織の再生につながりうる高度に制御され、絶妙に演出された方法で行われる。しかしながら、多くの他のコラーゲンおよびフィブロネクチンの間のＥＣＭ成分の過剰な沈着によって特徴付けられる異常組織のリモデリングは、元の組織構造の破壊および臓器機能の低下を伴って、進行性線維症につながる可能性がある。したがって、進行性線維症の用語はまた、線維性組織、すなわち、結合組織細胞の列が見られる間のコラーゲン白色線維の束からなる組織の過剰な沈着の病理学的状態を記載する医学で使用される。複数の経路、分子およびシステムの相互作用は、線維症が恒常的であり、および再生するかどうか、またはそれは制御不能および過剰であるかどうかを決定する［Ｐｅｌｌｉｃｏｒｏら、 Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １４, １８１−１９４ (２０１４年)］。
【０００３】
進行性線維症は、線維性コラーゲン（コラーゲンＩおよびＩＩＩ）またはコラーゲンＩＶを含む細胞外マトリクス（ＥＣＭ）の過剰産生および蓄積によって特徴付けられ、これは、同様に、基底膜および糖タンパク質（例えば、フィブロネクチン）およびプロテオグリカン（例えば、ヘパリン硫酸）の主な成分の１つである。ＥＣＭは、その成分は、骨格特性だけではなく、成長促進、分裂促進、および他の生物活性特性を有する機能的組織である。
【０００４】
組織修復において、ＥＣＭのリモデリングは、損傷を受けた細胞が他のものによって置き換えられ、組織の元の機能を回復し、ＥＣＭ産生筋線維芽細胞がアポトーシスを受ける場合、組織の再生につながることができる。徐々に、再構成されたＥＣＭは、再び機械的負荷を引き継ぎ、筋線維芽細胞が消滅する。したがって、この再生規制プロセスは、それによって限定されるのではなく、本明細書中で再生リモデリングと呼ばれる、線維症に対抗する。「進行性線維症」において、ＥＣＭ成分、−特定のコラーゲンタイプＩおよびＩＩＩおよびフィブロネクチン−、およびＥＣＭ産生細胞は、蓄積を続け、このプロセスは、組織または臓器に有害または有害にさえなり得る。
【０００５】
進行性線維症は、組織リモデリングが、元の組織構造の破壊につながる、および組織および／または臓器機能の穏やかな衰退につながるＥＣＭの過剰沈着に向かってシフトされる場合に発生する。進行性線維症は、永久的な瘢痕組織の形成をもたらす病理学的プロセスであり；いくつの場合、それは組織不全を引き起こし、死亡につながる可能性がある［５］。進行性線維症は、慢性疾患（例えば、線維増殖性疾患）において、臓器機能の進行および継続的損失を誘発しうる。
【０００６】
用語筋線維芽細胞は、収縮アクチンフィラメント束のような、特徴のような発達小胞体（ＥＲ）および平滑筋などの線維芽細胞の形態学的特徴の共存を意味する。分化した筋線維芽細胞スピンドルまたは星状系細胞は、それらの収縮性フィラメント束（ストレスファイバー）において、α平滑筋アクチン（α−ＤＭＡ）を発現し、ＥＣＭリモデリング／生産に著しく貢献する。以前は、線維芽細胞、星状細胞、周皮細胞、平滑筋細胞、上皮細胞、内皮細胞、幹細胞または環状前駆細胞を含むいくつかの他の細胞型から筋線維芽細胞の誘発が示唆されていた。
【０００７】
進行性線維症は、心血管疾患（急性心筋梗塞（ＡＭＩ）または高血圧、細動等に関連する心臓線維症）；慢性腎疾患（ＣＫＤ；例えば、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、閉塞性尿路疾患等）の様々な型のような腎臓関連疾患、胃腸疾患（例えば、炎症性腸疾患、または食道閉鎖症）、線維性肺疾患（ＣＯＰＤ、喘息または特発性肺線維症など）、自己免疫疾患（ＳＬＥ、強皮症、ベックのサイコイドーシスを含む）、皮膚疾患（ケロイド、瘢痕、座瘡、または水痘等）、肝硬変または泌尿生殖器疾患および多くのものにおける臓器機能の進行性および継続的損失を含みうる。これらの線維増殖性疾患の有病率は、急速に増加しており、それは、主な公衆衛生問題となっている。実際、いくつかの推計によると、全死亡の約４５％は、世界的にＦＤに起因する。
【０００８】
これらの線維増殖性疾患の治療は、進行性線維自体の特徴の予防および／または治療と同一ではない；線維症は、関連する、可能な原因疾患の治療の代わりにまたはより、さらに進行さえしうる。疾患のよく起こる病態生理学は、よくまたはますます理解され、一方、進行性線維症に伴うものは、大きく未開拓である。腸線維症に関して、ＲｉｅｄｅｒおよびＦｉｏｃｃｈｉは、「この無力は、私たちの現在の無力にとって、早期かつ正確に腸線維症の診断をすること、適切にそれを治療すること、およびそれを予防する措置をとることの大きな責任がある」と記載する。［Ｒｉｅｄｅｒら、 Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ. Ｊｕｌ；２４(４), ４６２−８ (２００８)］。
炎症性腸疾患における腸線維症：基礎および臨床科学の進歩。
【０００９】
最新技術による線維化状態の治療
化合物のいくつかのクラスは、病理学的な線維性状態の特定の治療に有用であると考えられ、ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物を含む。ＴＧＦβおよび関連因子は、様々な細胞増殖および分化過程を調節し、組織障害後の細胞の修復および再生を調節する生物にとって重要である。ＴＧＦβは、ＥＣＭタンパク質の蓄積の役割を有し、臓器または組織の線維症に関連することが知られている。ＴＧＦβまたはその下流エフェクターおよび協力レギュレータＣＴＧＦを標的とするヒト化抗体を中和することはまた、試験されている［Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎら、ＢＢＡ １８３２, ９６２−９７１ (２０１３)］。しかしながら、ＴＧＦβ経路を標的にする場合、注意が払われなければならない。実際、ＴＧＦβは、周知の腫瘍抑制効果を有し、したがって、この経路の阻害は、悪性腫瘍のサブセットの発現を引き起こしうる。ＴＧＦβの欠如は、いくつもの深刻な多巣性炎症性疾患をもたらし、胚性致死率は、開発中のその強い抗炎症作用と重要な役割に注目を引くＴＧＦＢノックアウトマウス［１１５］で観察された。また、光過敏性、肝機能異常、めまいまたは体重減少のようなこの経路の操作のいくつかのより少ない深刻な副作用があるかもしれない。
【００１０】
ＥＰ１５４８００８［ＳＨＩＭＩＺＵ Ｋ.ら］において、ＴＧＦβ阻害活性を有するキノリンよびキナゾリン誘導体が開示される。
ＷＯ ０３/０８７３０４Ａ２［ＬＥＥ, Ｗｅｎ―Ｃｈｅｒｎｇら］は、ＴＧＦファミリー型受容体、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４の強力なアンタゴニストであると主張される三置換ヘテロアリールを教示する。これらの化合物は、線維症の予防において有用であることが示唆される。
【００１１】
ピルフェニドン（５−メチル−１−フェニルピリジン−２−オン）は、ＴＧＦβのような線維形成メディエーターの産生を減少させ、また、ＴＧＦβ刺激コラーゲン産生を阻害する［Ｓｃｈａｅｆｅｒ ＣＪら、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｖ ２０(１２０), ８５-９７ (２０１１年)］。それは、様々なインビトロ系よび線維症の動物モデルにおいて、抗線維性および抗炎症特性を有する。細胞ベースの研究は、ピルフェニドンは、線維芽細胞増殖を減少させることを示している。
【００１２】
ピルフェニドンは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）での治療のために承認された。Ａｚｕｍａ Ａ．による報告において、ＩＰＦの治療におけるピルフェリドンの有用性と制限は、ＩＰＦ進行の管理のためのその可能性を決定するために議論される［Ａｚｕｍａ Ａ. Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４(３), ３０１−３１０ (２０１０年)］。また、進行性腎疾患のための治療として抗線維化および細胞保護剤として提案されており［Ｍ Ｅ Ｃｈｏら、 Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ. １９(２), ２７５-２８３ (２０１０年)］、ピルフェリドンの多施設、無作為、二重盲検プラセボ対象試験（１，８００ｍｇ／日）対プラセボがＩＰＦを有する１０７人の日本人患者の診療所で実施された。主要エンドポイントは、２群間で有意差はなかった［Ｐａｚ Ｚら、 Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３８, ２７６-２８６ (２０１０年)］。さらに、ピルフェニドンは、より重度の腎疾患を有する患者に投与することはできない（３０ｍｌ／分未満のクレアチニンクリアランス）［Ａｒｍｅｎｄａｒｉｚ−Ｂｏｒｕｎｄａ Ｊら. Ｇｕｔ ５５(１１), １６６３―１６６５ (２００６年)］。
【００１３】
トラにラスト（２−｛［（２Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸）、抗アレルギー薬は、過剰コラーゲン沈着から生じるケロイドおよび肥厚性瘢痕の治療で効果的であることが見出された。最近の報告では、トラニラストは、心筋ＴＧＦβ１発現の阻害を介して、ＡＭＩに続く病理学的線維症を減少させることを示唆する［Ｓｅｅ Ｆ. Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｃｉｒｃ. ２２(２), １２２−１３２ (２０１３年)］。しかしながら、左心リモデリングを妨げる７日後ＡＭＩに対する治療のトラにラスト開始を遅らせながら、２４時間後ＡＭＩからの介入は、梗塞拡大を悪化させた。
【００１４】
ＷＯ ２０１０／０４８７１６におけるＭａｋｓｕｍｏｖａら［Ｍａｋｓｕｍｏｖａ Ｌ. ａｎｄ Ｕｎｗｉｎ Ｄ. Ｈ.］は、Ｎ−アセチル−システインと一緒に投与されるトラニラストまたはピルフェニドンは、いずれかの薬物単独の場合より顕著な追加の抗増殖効果をもたらすことを教示する。
【００１５】
ケロイドまたは肥厚性瘢痕の治療に有用であり得る別の治療概念は、Ｌｅｅ ＷＪらによって開示される［Ｌｅｅ ＷＪら、 Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ. １６５(３), ６７３−７ (２０１１年)］。著者らは、主要なＥＣＭ成分（例えば、タイプＩおよびＩＩＩコラーゲン、エラスチンおよびフィブロネクチン）の発現低下は、リラキシン（ｒｅｌａｘｉｎｅ）発現アデノウイルスの抗腺維化効果を示し、これは、外科的切除後に、病理学的線維症を逆転し、ケロイドの再発を予防することによって、ケロイドの治療効果を有しうることを示唆する。
【００１６】
新規治療標的は、５−Ｈｔ２B受容体活性化は、分裂促進シグナル伝達の役割を果たすと考えられるような、例えば、５−ＨＴアンタゴニストを含む。この活性は、５−Ｈｔ２B受容体アンタゴニストは、線維症の進行に関連する状態の治療選択である理由を支持する。ＷＯ ２００９／０１６２２７は、線維性状態の治療に有用な５−Ｈｔ２Bアンタゴニスト化合物に関する。
【００１７】
α５β１の高い発現は、線維芽細胞が線維化状態に切り替える場合に、α５β１インテグリンの強い蓄積で活性化された線維芽細胞において見出された。ＷＯ２０１３／１０３３１７は、線維症および線維症関連疾患の治療で抗血管新生インテグリンα５β１阻害剤化合物の使用を教示し、肺線維症のブレオマイシン誘発マウスモデルにおいて、化合物の効果を実証する。
【００１８】
ＣＡ２３６８３６６は、強皮症のＴｓｋマウスモデルおよび肺線維症のブレオマイシン誘発マウスモデルにおけるキマーゼ阻害剤化合物の有益な効果を記載する。
ＴＮＦαリガンドは、筋線維芽細胞の過剰増殖および／または線維材料の過剰産生によって特徴付けられる疾患状態の潜在的な治療法を広く研究される。ＷＯ２０１０／０８５９５９は、放射線誘発線維症の治療で有用なＴＮＦαアンタゴニストに関する。
【００１９】
治療的に使用される間葉性肝細胞はまた、局所的または全身投与によって進行性線維症によって影響を受ける臓器を再生することが予想され、しかしながら、臨床研究は、この概念を明確に証明することに失敗した。さらに、それらは、再生細胞ではなく、線維形成にホスト環境を変化する潜在的なリスクがあるとも言われている。２０１０年のＰａｚ ＺおよびＳｈｏｅｎｆｅｌｄ Ｙ.は、明らかに「重く調査された課題」である、進行性線維症のための治療の選択肢の詳細なレビューを与えた［Ｐａｚ Ｚら、 Ｃｌｉｎ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ. ３８(２−３), ２７６−２８６ (２０１０年)］。著者らは、適度に楽観的であるが、「線維性疾患の臨床経過を改善する効果を示す実証された抗線維療法はないが、我々の現在の理解は、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、リラキシン、および静脈内免疫グロブリンのような期待できる結果を有する異なる薬物の開発につながる」（追加して強調）ことを認める。
【００２０】
同様に、筋線維芽細胞作用のメカニズムと治療のための可能な戦略の見直し後、Ｈｉｎｚ. ＢおよびＧａｂｂｉａｎｉ Ｇ［Ｈｉｎｚ. Ｂら、Ｆ１０００ Ｂｉｏｌ Ｒｅｐ., ２：７８ (２０１０年)］は、「今後数年の間に治療戦略に発展しうる新しい発見」（追加して強調）として最近の発展を評価した。
【００２１】
最近のＫａｒｉｈａｌｏｏ Ａ.は、抗線維化療法についてより悲観的な結論にくる［Ｋａｒｉｈａｌｏｏ Ａ. Ｃｕｒｒ Ｄｉａｂ Ｒｅｐ. １２(４), ４１４−２２ (２０１２年)］：「糖尿病における減少する腎機能に貢献することができるいくつかの病原性経路の多因子病因と複雑な相互作用に対する研究のポイント。糖尿病性腎症患者（および慢性腎疾患を有する患者）は、最終的に腎線維症を発症する。線維症の基本的なメカニズムを決定することに費やした資金と労力投資にもかかわらず、多くない進歩は、今日、私たちに利用可能な治療標的の観点からされている。」
【００２２】
全てのこれらの文献データは、線維増殖性疾患において、現在、進行性線維症に対する一般的に受け入れられる治療はないことを、さらに強調する。基礎となる、原因となるまたは結果として生じる疾患の治療は、ソリューションを提供し、進行性線維症自体を治療するのに十分ではない。したがって、結論として、進行性線維症自体を制御する必要性が残る。
【００２３】
本発明者らは、シグマ−１−受容体（Ｓ１Ｒ）化合物が、進行性線維症、それによって、それに関連する状態、特に、ＥＣＭの過剰沈着、好ましくは、例えばコラーゲンタイプＩ、ＩＩＩおよびフィブロネクチン；および／またはＥＣＭタンパク質を産生する細胞の蓄積の予防、制御および治療に有用であることを、予想外に見出した。
【００２４】
本発明の簡単な説明
本発明は、対象、好ましくは、患者の組織および／または臓器において、進行性線維症を阻害、制御、逆転または予防で使用するためのＳ１Ｒアゴニスト化合物に関する。
本発明は、対象、好ましくは、患者の組織および／または臓器において、線維症、好ましくは、進行性線維症の治療または予防で使用するためのＳ１Ｒアゴニスト化合物に関する。
本発明を以下に示す。
［発明１］
対象の組織で進行性線維症を予防、制御、阻害または逆転させるのに使用するためのＳ１Ｒアゴニスト化合物。
［発明２］
前記組織は、該対象の臓器において進行性線維性組織であり、該臓器は、腎臓、肺、肝臓、消化器系、膵臓組織のような分泌組織、血管系、靱帯、皮膚、眼、および泌尿生殖器系から選択される、発明１に記載の使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物。
［発明３］
対象が、進行性線維症に罹患しているか、または進行性線維症によって危険にさらされており、および線維増殖性疾患を有し、該疾患が、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、腸疾患、肝臓疾患、眼疾患、尿生殖路の疾患、皮膚疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、関節および靱帯の疾患（筋骨格系）、他の治療薬または方法（例えば、臓器移植、放射線治療、化学療法、術後の状態および手術の副作用）の使用に関連する疾患、火傷に関連する疾患、様々な毒素に関連する疾患、化学的または機械的損傷に関連する疾患からなる群から選択される、発明１または２のいずれかに記載の使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物。
［発明４］
進行性線維症の影響を受けた臓器は、腎臓または肺であり、ここで、好ましくは、線維増殖性疾患は、腎疾患または肺疾患である、発明１〜３のいずれかに記載の使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物。
［発明５］
進行性線維症の影響を受けた臓器は、腎臓であり、線維増殖性疾患は、腎疾患である、発明４に記載の使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物。
［発明６］
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式Ｉを有する、発明１〜５のいずれかに記載のＳ１Ｒアゴニスト化合物：
［化１］
0006723930.tif 000002
ここで、Ｑ１は、Ｈ、ハロゲン、擬ハロゲン、１、２、３または４個のハロゲン（複数可）で任意に置換されるＣ（１−４）アルキル、１、２、３または４個のハロゲン（複数可）で任意に置換されるＣ（１−３）アルコキシ、Ｃ（６−１０）アリールであり、
Ｑ２は、Ｈ、ハロゲン、擬ハロゲンまたはＣ（１−３）アルコキシであり、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、エチレンまたはカルボニル（ＣＯ）、アミドであり、または存在せず、
またはＸは、以下の式を有し、
［化２］
0006723930.tif 000003
ここで、Ｒ６は、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキルおよびＣ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−２）アルコキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（５−１０）アリールからなる群から選択され、
またはＸは、以下の式を有し
［化３］
0006723930.tif 000004
ここで、Ｗは、−ＣＨ−またはカルボニル（−ＣＯ−）であり、またはＷは、存在せず、および
Ｒ６およびＲ６’は、独立して、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルキルオキシ、Ｃ（１−６）ジアルキルエーテル、Ｃ（１−６）アルキルオキシカルボニルであり、または少なくとも１つのＲ６およびＲ６’、好ましくは、Ｒ６’は、Ｃ（６−１０）アリールであり、
またはＲ６およびＲ６’は、Ｃ（４−７）シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを一緒に形成し、
またはＸは、以下の式を有し、
［化４］
0006723930.tif 000005
ここで、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルコキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（５−１０）アリールから選択され、
Ｙは、ＣＨ、 ＮまたはＯ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、またはＹは、存在せず、
ここで、ＹがＯである場合、その結果、Ｒ４は、存在せず、
ＹがＮである場合、その結果、Ｒ４は、Ｈ、またはＣ（１−３）アルキルまたはＣ（１−３）アルケニル、好ましくは、エチルまたはプロペニルであり、またはＲ４およびＲ１は、Ｙ、Ｎおよびそれらの間の炭素原子と一緒にＣ（５−７）複素環を形成し、
ＹがＣＨである場合、その結果、Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシおよびＣ（５−１０）アリールから選択され、またはＲ４よびＲ１は、Ｙ、Ｎおよびそれらの間の炭素原子と一緒にＣ（５−７）複素環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）ジアルキルエーテ、Ｃ（６−１０）アリールから選択され、または
Ｒ３およびＲ６は、それらが結合される−Ｘ−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の６〜８員のシクロアルキルまたは６〜８員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、または
Ｒ３およびＲ６は、それらが結合される−Ｘ−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、置換または非置換Ｃ（７−１４）多環式アリールまたはＣ（７−１４）多環式ヘテロアリールまたはＣ（７−１４）シクロアルキルアリールを形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の６〜８員のシクロアルキルまたは６〜８員のヘテロシクロアルキル、または好ましくは、置換または非置換フェニルを含むアルキルアリールを形成してもよく、
Ｒ５は、Ｃ（１−３）メチルまたはＣ（１−３）アルキルオキシであり、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５または６員の飽和または不飽和、好ましくは、飽和環を形成し、該環は、任意にヘテロ原子、好ましくはＯを含み、ここで、該環は、好ましくは、フラニル、ジヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルであり、ここで、好ましくは、Ｙは、存在せず、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ（１−６）アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルであり、またはＲ１およびＲ２は、５または６員、飽和または不飽和、好ましくは、飽和環を形成し、
該環は、任意に、ヘテロ原子、好ましくは、Ｏ、好ましくは、オキサジンまたはモルホリン、または代わりにＮ、好ましくは、ジアジンまたはピペラジン環を含み、または
該環は、任意に、置換または非置換ピペリジン環、好ましくは、１または２つのＯＨおよびメトキシで置換されるピペリジン環、およびフェニル、好ましくは、パラ位でハロゲンで置換されるフェニルであり、該置換基は、好ましくは、ピペリジン環のパラ位であり、
またはＲ１は、Ｃ（２−３）アルキレンであり、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に複素環、好ましくは、ピペラジンを形成し、Ｒ２は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリールまたはＣ（７−１０）アラルキルであり、
またはＲ２は、Ｃ（３−４）アルキレンであり、Ｎと一緒に複素環、好ましくは、テトラヒドロテトラゾールを形成する
上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
［発明７］
前記ＳＲ１アゴニスト化合物は、以下の式ＩＩを有する、発明６に記載の使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物：
［化５］
0006723930.tif 000006
ここで、Ｑ１は、ＣｌまたはＦまたはＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３から選択されるメチルハロゲン、またはメトキシであり、
Ｑ２は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ６は、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルコキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（５−７）アリールから選択され、
Ｙは、ＣＨまたはＯであり、ここで、
ＹがＯである場合、その結果、Ｒ４は、存在せず、
ＹがＣＨである場合、その結果、Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合される−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜２個のヘテロ原子（複数可）を含む飽和または部分的に不飽和の環式基を形成してもよく、またはＲ４およびＲ３は、一緒にＣ（２−４）アルキル架橋を形成し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
および好ましくは、該組織は、腎組織であり、または該組織は、肺組織である、上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明８］
前記化合物は、フルボキサミンである、発明７に記載の使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物。
［発明９］
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式（Ｉ”）を有する、発明６に記載の使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物：
［化６］
0006723930.tif 000007
ここで、Ｑ１およびＱ２は、ハロゲン、好ましくはＩ、ＣｌおよびＦ、およびＣ（１−３）アルコキシ、好ましくは、メトキシからなる群から選択される互いから独立であり、
Ｙは、−ＣＨまたはＮであり、
Ｘは、エチレンまたはアミドであり、
またはＸは、以下の式を有し
［化７］
0006723930.tif 000008
ここで、Ｗは、−ＣＨ−またはカルボニル（−ＣＯ−）であり、および
Ｒ６およびＲ６’は、独立して、置換または非置換Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシであり、またはＲ６またはＲ６’は、フェニルであり、
Ｒ４は、Ｃ（２−３）アルキルであり、またはＲ４は、Ｃ（２−３）アルキレンまたはＣ（２−４）アルケニルであり、
Ｒ１およびＲ２は、飽和または不飽和、好ましくは飽和である５または６員環を形成し、
前記環は、任意に、ヘテロ原子を含み、好ましくは、
−Ｏ、好ましくは、該環は、オキサジンまたはモルホリンであり、または
−Ｎ、好ましくは、該環は、ジアジンまたはピペラジン環であり、
またはＲ１は、Ｃ（２−３）アルキレンであり、Ｒ４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に複素環、好ましくは、ピペラジンまたはピペリジンを形成し；および
Ｒ２は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリールまたは（７−１０）アラルキルであり、
またはＲ２は、Ｃ（３−６）アルキレンであり、Ｎと一緒に複素環、好ましくは、テトラヒロドテトラゾールを形成し、
またはＲ２は、Ｒ１、Ｒ４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、二環式複素環、好ましくは、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを形成する、上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物。
［発明１０］
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式（ＩＩＩ）を有する、発明９に記載のＳ１Ｒアゴニスト化合物：
［化８］
0006723930.tif 000009
Ｑ１およびＱ２は、Ｉ、ＣｌおよびＦ、Ｃ（１−３）アルコキシ、好ましくは、メトキシからなる群から選択される互いから独立し、
Ｙは、Ｎであり、
Ｒ４は、Ｃ（２−３）アルキルであり、またはＲ４は、Ｃ（２−３）アルキレンまたはＣ（２−４）アルケニルであり、
Ｒ１およびＲ２は、飽和または不飽和、好ましくは、飽和である５または６員環を形成し、
該環は、任意に、ヘテロ原子を含み、好ましくは、
−Ｏ、好ましくは、該環は、オキサジンまたはモルホリンであり、または
−Ｎ、好ましくは、該環は、ジアジンまたはピペラジン環であり、
またはＲ１は、Ｃ（２−３）アルキレンであり、Ｒ４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、複素環、好ましくは、ピペラジンまたはピペリジンを形成し；および
Ｒ２は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリールまたはＣ（７−１０）アラルキルであり、
またはＲ２は、Ｃ（３−６）アルキレンであり、Ｎと一緒に複素環、好ましくは、テトラヒドロテトラゾールを形成し、
またはＲ２は、Ｒ１、Ｒ４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、二環式複素環、好ましくは、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを形成し、
および好ましくは、該組織が、腎組織または肺組織である、上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物。
［発明１１］
前記化合物が、クタメシン（Ｃｕｔａｍｅｓｉｎｅ）（ＳＡ ４５０３）である、発明１０に記載の使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物。
［発明１２］
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式（ＩＶ）を有する、発明６に記載の使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物：
［化９］
0006723930.tif 000010
ここで、Ｑ１およびＱ２は、互いから独立し、ＨまたはＣ（１−２）アルキルであり、Ｒ６およびＲ６’は、一緒にＣ（４−７）シクロアルキル、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、
Ｙは、ＯまたはＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯまたはＮＨであり、
およびＲ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは、メチルまたはエチルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、飽和または不飽和、好ましくは、飽和である、５または６員環を形成し、
前記環は、任意に、ヘテロ原子を含み、好ましくは、
−Ｏ、好ましくは、該環は、オキサジンまたはモルホリンであり、または
−Ｎ、好ましくは、該環は、ジアジンまたはピペラジン環であり、
およびここで、好ましくは、該組織は、腎組織または肺組織である、上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物。
［発明１３］
前記化合物は、ＰＲＥ−０８４である、発明１２に記載の使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物。
［発明１４］
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物が以下である、発明６に記載の使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物：
２−｛［（Ｅ）−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチリデン｝アミノ］オキシ｝エタンアミン（フルボキサミン）；
Ｎ−メチル−３−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−１−アミン（フルオキセチン）；
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（セルトラリン）；
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン（ＳＡ４５０３またはクタメシン）；
（８ａＲ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］オクタヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン（ＢＤ１０３１）；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）プロパ−２−エン−１−アミン（ＢＤ１０５２）；
Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペラジン−４−イル）−４−ヨードベンズアミド（４−ＩＢＰ）；
２−モルホリン−４−イルエチル１−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＰＲＥ−０８４）；
２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート（カルベタペンタン）；
（Ｓ＊,Ｒ＊）−２−［（４−ヒドドキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−１−（４−メチルフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（ｐｐｃｃ）；
４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−１−（４−フルオロフェニル）−ブタン−１−オール（ハロペリドール）；
テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン塩酸塩（Ａｎａｖｅｘ２−７３）または
１−［１−ビフェニル−１−メチル−プロピル］ピペリジン（ＲＣ−３３）、
またはその薬学的に許容可能な塩。
［発明１５］
進行性線維症によって影響を受けた皮膚の領域に、有効な用量で、前記発明１〜１４のいずれかに定義される化合物を投与するステップを含む方法であって；好ましくは、クリーム、ローションまたは軟膏の形態で、皮膚に影響を与える進行性線維症を有する対象の治療のための化粧方法。
【００２５】
好ましい態様において、本発明は、１つ以上のＥＣＭ成分が、以下から選択される前記組織、好ましくは、前記ＥＣＭ成分において、過剰に堆積される組織および／または臓器において、線維症、好ましくは、進行性線維症を阻害、制御、逆転または予防する使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物に関する：
−コラーゲンおよびエラスチンなどの構造タンパク質
−フィブリリン、フィブロネクチン、およびラミニンなどの特殊タンパク質
−プロテオグリカン。
【００２６】
好ましい態様において、本発明は、前記組織において、好ましくは、ＥＣＭのリモデリング時に、１つ以上のＥＣＭ産生細胞が、堆積、または過剰に蓄積する組織および／または臓器において、線維症、好ましくは、進行性線維症を阻害、制御、逆転または予防する使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物に関する。特に、ＥＣＭ産生細胞を蓄積することは、筋線維芽細胞を含み、またはであり、好ましくは、ここで、筋線維芽細胞が、過剰に増殖している。
【００２７】
態様において、患者は、線維症、好ましくは、進行性線維症の診断される医学的状態を有し、または医学的状態によって危険にさらされる、または進行性線維症を伴う。そのような状態の診断は、進行性線維症によって影響を受ける組織において、コラーゲンＩ〜ＩＩＩ、フィブロネクチンおよびα平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の増加発現の直接測定により、任意に定義される。マッソン（Ｍａｓｓｏｎ）・トリクロムまたはシリウスレッド陽性の増加された存在の評価も、選択肢である。
【００２８】
好ましくは、対象または患者の組織は、腎臓、肺、肝臓、消化器系、膵臓組織のような分泌組織、血管系、靱帯、皮膚、眼、および泌尿生殖器系、より好ましくは、腎臓、肺、肝臓、消化器系、泌尿生殖器系、関節よび靱帯、皮膚および眼；よりさらに好ましくは、腎臓、肺、消化器系、泌尿生殖器系、非常に好ましくは、腎臓および肺からなる群から選択される臓器の組織である。
【００２９】
好ましくは、対象または患者の臓器は、腎臓、肺、肝臓、消化器系、分泌腺、血管系、靱帯、皮膚、眼および泌尿生殖器系、より好ましくは、腎臓、肺、肝臓、消化器系、泌尿生殖器系、靱帯、皮膚および眼；よりさらに好ましくは、腎臓、肺および消化器系、非常に好ましくは、腎臓および肺からなる群から選択される。
好ましい態様において、臓器は、脳と異なる。
好ましい態様において、臓器は、心臓と異なる。
【００３０】
好ましい態様において、本発明に係る使用において、患者は、進行性線維症の診断される医学的状態を有し、または疾患、好ましくは、線維増殖性疾患を伴う進行性線維症の医学的状態によって危険にさらされる。好ましくは、前記疾患、好ましくは、線維増殖性疾患は、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、腸疾患、肝臓疾患、眼疾患、尿生殖路の疾患、皮膚疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、関節および靱帯の疾患（筋骨格系）、他の治療薬または方法（例えば、臓器移植、放射線治療、化学療法、術後の状態および手術の副作用）の使用に関連する疾患、火傷に関連する疾患、様々な毒素、化学的または機械的損傷に関連する疾患等からなる群から選択される。より好ましくは、前記線維増殖性疾患は、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、消化器系疾患、肝臓疾患、眼疾患および皮膚疾患からなる群から選択される。さらなる態様において、線維増殖性疾患は、他の治療薬または方法（例えば、臓器移植、放射線治療、化学療法、術後の状態および手術の副作用）の使用に関連する疾患、火傷に関連する疾患、様々な毒素、化学的または機械的損傷に関連する疾患、よりさらに好ましくは、腎疾患、肺疾患、消化器系疾患；非常に好ましくは、腎疾患および肺疾患から選択される。
【００３１】
態様において、進行性線維症が発生する疾患は、解剖学的異常、代謝性疾患、遺伝病、自己免疫疾患、アレルゲン（例えば、花粉）、毒素（例えば、喫煙、アルコール、アスベスト等）または薬物（鎮痛薬、アセトアミノフェン等）への暴露および感染に関連する。
【００３２】
非常に好ましい態様において、進行性線維症が治療され、または予防され、好ましくは、阻害され、制御され、または逆転される線維性増殖疾患は、高カリウム血症、低ナトリウム血症、貧血、高コレステロール血症、低カルシウム血症、高リン酸血症、副甲状腺機能亢進症等を伴う腎機能の喪失、例えば、ＧＦＲの低下、血清クレアチニン、および尿素窒素、蛋白尿および／または微量アルブミン尿のレベルの増加、およびナトリウムの分画排泄の増加を特徴とする慢性腎疾患である。
【００３３】
好ましい態様において、疾患は、癌、種瘍、好ましくは、悪性腫瘍または悪性新生物と異なる。
好ましい態様において、疾患は、心血管疾患と異なる。
好ましい態様において、疾患は、精神神経疾患と異なる。
【００３４】
好ましい態様において、本発明の化合物は、前記化合物が、Ｓ２Ｒ（シグマ２受容体）を超えてＳ１Ｒに対して選択的なアゴニストであり、すなわち、化合物は、選択的Ｓ１Ｒアゴニストである、Ｓ１Ｒアゴニスト化合物である。化合物は、Ｓ２ＲよりＳ１Ｒに対する高い親和性、好ましくは、少なくとも５倍より高いまたは少なくとも２０倍より高いまたは少なくとも５０倍より高い、または好ましくは、少なくとも１０２より高いまたは少なくとも１０３より高いまたは少なくとも１０４より高い親和性を有する場合、Ｓ２Ｒを超えてＳ１Ｒに対して選択的である。
【００３５】
好ましい態様において、化合物は、特定のＳ１Ｒアンタゴニスト、例えば、ＮＥ−１００で選択性に拮抗されることができる、Ｓ１Ｒアゴニスト効果である。
【００３６】
本発明の態様において、Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、本明細書中で定義されるような、または上記で定義されるような使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物であり、前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式Ｉ’を有し：
【化１】
0006723930.tif 000011
ここで、Ｑ１は、Ｈ、ハロゲン、擬ハロゲン、１、２、３または４個のハロゲン（複数可）で任意に置換されるＣ（１−４）アルキル、１、２、３または４個のハロゲン（複数可）で任意に置換されるＣ（１−３）アルコキシ、Ｃ（６−１０）アリールであり、
Ｑ２は、Ｈ、擬ハロゲンまたはＣ（１−３）アルコキシであり、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、エチレンまたはカルボニル（ＣＯ）、アミドであり、または存在せず、
またはＸは、以下の式を有し、
【化２】
0006723930.tif 000012
ここで、Ｒ６は、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、好ましくは、Ｃ（１−３）アルキルおよびＣ（１−６）アルコキシ、好ましくは、Ｃ（１−３）アルコキシ、Ｃ（１−２）アルコキシＣ（１−６）アルキルまたはＣ（１−６）アルコキシアルキル、好ましくは、Ｃ（１−４）アルコキシアルキル、Ｃ（５−１０）アリール、好ましくは、Ｃ（５−６）アリールからなる群から選択され、
またはＸは、以下の式を有し、
【化３】
0006723930.tif 000013
またはここで、Ｗは、−ＣＨ−またはカルボニル（−ＣＯ−）であり、またはＷは、存在せず、および
Ｒ６およびＲ６’は、独立して、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、好ましくは、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−６）アルキルオキシ、好ましくは、Ｃ（１−３）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルコキシアルキル、好ましくは、Ｃ（１−４）アルコキシアルキル、Ｃ（１−６）アルキルオキシカルボニル、好ましくは、Ｃ（１−４）アルコキシカルボニルであり、または少なくとも１つのＲ６およびＲ６’、好ましくは、Ｒ６’は、Ｃ（５−１０）アリール、好ましくは、Ｃ（５−６）アリールであり、
またはＲ６およびＲ６’は、一緒にＣ（４−７）シクロアルキル、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、
またはＸは、以下の式を有し、
【化４】
0006723930.tif 000014
ここで、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、好ましくは、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、好ましくは、Ｃ（１−３）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルコキシＣ（１−６）アルキルまたはＣ（１−２）アルコキシＣ（１−６）アルキルまたはＣ（１−６）アルコキシアルキル、またはＣ（５−１０）アリール、好ましくは、Ｃ（５−６）アリールから選択され、
Ｙは、ＣＨ、 ＮまたはＯ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、またはＹは、存在せず、
ここで、ＹがＯである場合、その結果、Ｒ４は、存在せず、
ＹがＮである場合、その結果、Ｒ４は、Ｈ、またはＣ（１−３）アルキルまたはＣ（１−３）アルケニル、好ましくは、エチルまたはプロペニルであり、またはＲ４およびＲ１は、Ｙ、Ｎおよびそれらの間の炭素原子と一緒にＣ（５−７）複素環を形成し、
ＹがＣＨである場合、その結果、Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシおよびＣ（５−１０）アリールから選択され、またはＲ４よびＲ１は、Ｙ、Ｎおよびそれらの間の炭素原子と一緒にＣ（５−７）複素環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、好ましくは、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、好ましくは、Ｃ（１−４）アルコキシ、Ｃ（１−２）アルコキシＣ（１−６）アルキルまたはＣ（１−６）アルコキシアルキル、Ｃ（５−１０）アリールから選択され、または
Ｒ３およびＲ６は、それらが結合される−Ｘ−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜３個のヘテロ原子（複数可）を含む飽和または部分的に不飽和の６〜８員のシクロアルキルまたは６〜８員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、または
Ｒ３およびＲ６は、それらが結合される−Ｘ−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、置換または非置換Ｃ（７−１４）多環式アリールまたはＣ（７−１４）多環式ヘテロアリールまたはＣ（７−１４）シクロアルキルアリールを形成してもよく、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される−Ｘ−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の６〜８員のシクロアルキルまたは６〜８員のヘテロシクロアルキル、または好ましくは、置換または非置換フェニルを含むアルキルアリールを形成してもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１−３）アルキルまたはＣ（１−３）アルキルオキシであり、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５または６員の飽和または不飽和、好ましくは、飽和環を形成し、前記環は、任意に、ヘテロ原子、好ましくはＯを含み、ここで、前記環は、好ましくは、フラニル、ジヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルであり、ここで、好ましくは、Ｙは、存在せず、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ（１−６）アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルであり、またはＲ１およびＲ２は、５または６員、飽和または不飽和、好ましくは、飽和環を形成し、
前記環は、任意に、ヘテロ原子、好ましくは、Ｏ、好ましくは、オキサジンまたはモルホリン、または代わりにＮ、好ましくは、ジアジンまたはピペラジン環を含み、または
前記環は、任意に、置換または非置換ピペリジン環、好ましくは、１または２つのＯＨおよびメトキシで置換されるピペリジン環、およびフェニル、好ましくは、パラ位でハロゲンで置換されるフェニルであり、前記置換基は、好ましくは、ピペリジン環のパラ位であり、
またはＲ１は、Ｃ（２−４）アルキレン、好ましくは、Ｃ（２−３）アルキレンまたはＣ（３−４）アルキレンであり、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に複素環、好ましくは、ピペラジンを形成し、Ｒ２は、Ｃ（１−６）アルキル、好ましくは、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（５−１０）アリール、好ましくは、Ｃ（５−６）アリールまたはＣ（７−１０）アラルキルであり、
またはＲ２は、Ｃ（２−４）アルキレン、好ましくは、Ｃ（２−３）アルキレンまたはＣ（３−４）アルキレンであり、Ｎと一緒に複素環、好ましくは、テトラヒドロテトラゾールを形成する、
上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００３７】
好ましい態様において、前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式Ｉ
【化５】
0006723930.tif 000015
および上記で定義されるような置換基を有し、
好ましくは、
Ｑ１は、ハロゲン、擬ハロゲン、メチルハロゲンまたはエチルハロゲンであり、
Ｑ２は、Ｈ、ハロゲンまたは擬ハロゲンであり、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２であり、またはＸは、以下の式を有し、
【化６】
0006723930.tif 000016
ここで、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、好ましくは、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、好ましくは、Ｃ（１−４）アルキルオキシ、Ｃ（１−６）アルコキシアルキル、Ｃ（５−１０）アリール、好ましくは、Ｃ（５−６）アリールからなる群から選択され、
または、Ｘは、以下の式を有し、
【化７】
0006723930.tif 000017
ここで、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、好ましくは、Ｃ（１−４アルキル）、Ｃ（１−６）アルキルオキシ、好ましくは、Ｃ（１−４）アルキルオキシ、Ｃ（１−６）アルコキシアルキル、Ｃ（５−１０）アリール、好ましくは、Ｃ（５−６）アルキルから選択され、
Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＯであり、ここで、
ＹがＯである場合、その結果、Ｒ４は、存在せず、
ＹがＣＨである場合、その結果、Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
Ｙが、ＣＨである場合、その結果、Ｒ４は、置換または非置換Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルオキシ、Ｃ（５−１０）アリール、好ましくは、Ｃ（５−６）アリールから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、好ましくは、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−６）アルキルオキシ、好ましくは、Ｃ（１−４）アルキルオキシ、Ｃ（１−６）アルコキシアルキル、Ｃ（５−１０）アリール、好ましくは、Ｃ（５−６）アリールから選択され、または
Ｒ３およびＲ６は、それらが結合される−Ｘ−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の６〜８員のシクロアルキルまたは６〜８員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、または
Ｒ３およびＲ６は、それらが結合される−Ｘ−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、置換または非置換Ｃ（７−１４）多環式アリールまたは多環式ヘテロアリールを形成してもよく、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される−Ｘ−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の６〜８員のシクロアルキルまたは６〜８員のヘテロシクロアルキル、または好ましくは、置換または非置換フェニルを含むアルキルアリールを形成してもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
または上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００３８】
好ましくは、前記化合物は、フルボキサミンである。
好ましくは、前記化合物は、フルオキセチンである。
【００３９】
さらなる好ましい態様において、前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式ＩＩを有し：
【化８】
0006723930.tif 000018
ここで、Ｑ１は、ＣｌまたはＦまたはＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３から選択されるメチルハロゲン、または任意に、メトキシであり、
Ｑ２は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ６は、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、好ましくは、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、好ましくは、Ｃ（１−４）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルコキシル（またはＣ（１−６）ジアルキルエーテル）、Ｃ（５−１０）アリール、好ましくはＣ（５−６）アリールから選択され、
Ｙは、ＣＨまたはＯであり、ここで、
ＹがＯである場合、その結果、Ｒ４は、存在せず、
ＹがＣＨである場合、その結果、Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３は、Ｈ，メチルまたはエチルであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合される−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜２個のヘテロ原子（複数可）を含む飽和または部分的に不飽和の環式基を形成してもよく、またはＲ４およびＲ３は、一緒にＣ（２−４）アルキル架橋を形成し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである、
上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００４０】
式ＩＩでの好ましい態様において、
Ｑ１は、ＣＨＦ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２およびＣＣｌ３から選択され、
Ｑ２は、Ｈであり、
Ｘは、以下の式を有し、
【化９】
0006723930.tif 000019
ここで、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ（１−６）アルコキシアルキル（またはＣ（１−６）ジアルキルエーテル）またはＣ（１−２）アルコキシＣ（２−５）アルキルから選択され、
Ｙは、ＣＨまたはＯであり、ここで、
ＹがＯである場合、その結果、Ｒ４は、存在せず、
ＹがＣＨである場合、その結果、Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３は、Ｈ，メチルであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
非常に好ましい態様において、化合物は、フルボキサミンである。
【００４１】
好ましくは、式ＩＩに係る化合物は、疾患における進行性線維症の予防または治療での使用のためのものであり、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、腸疾患、肝臓疾患、眼疾患、尿生殖路の疾患、皮膚疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、（筋骨格系の）関節および靱帯の疾患、他の治療薬／方法（例えば、臓器移植、放射線治療、化学療法、術後の状態および手術の副作用）の使用に関連する疾患、火傷に関連する疾患、様々な毒素、化学的または機械的損傷に関連する疾患からなる群から選択される。
【００４２】
より好ましくは、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、消化器系疾患、肝臓疾患、眼疾患、皮膚疾患、および尿生殖路の疾患からなる群から選択される。
さらにより好ましくは、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、消化器系疾患、および皮膚疾患；非常に好ましくは、腎疾患および肺疾患からなる群から選択される。非常に好ましくは、疾患は、腎疾患である。非常に好ましくは、疾患は、肺疾患である。
【００４３】
さらなる好ましい態様において、前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式Ｉ”を有し：
【化１０】
0006723930.tif 000020
ここで、Ｑ１およびＱ２は、ハロゲン、好ましくは、Ｉ、ＣｌおよびＦ、およびＣ（１−３）アルコキシ、好ましくは、メトキシからなる群から選択される互いから独立し、
Ｙは、−ＣＨ−またはＮであり、
Ｘは、エチレンまたはアミドであり
またはＸは、以下の式を有し、
【化１１】
0006723930.tif 000021
ここで、Ｗは、−ＣＨ−またはカルボニル（−ＣＯ−）であり、および
Ｒ６およびＲ６’は、独立して、置換または非置換Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシであり、またはＲ６およびＲ６’の１つは、フェニルであり、
Ｒ４は、Ｃ（２−３）アルキルであり、またはＲ４は、Ｃ（２−３）アルキレンまたはＣ（２−４）アルケニルであり、
Ｒ１およびＲ２は、飽和または不飽和、好ましくは、飽和である５または６員環を形成し、
前記環は、任意に、ヘテロ原子を含み、好ましくは、
−Ｏ、好ましくは、前記環は、オキサジンまたはモルホリンであり、または
−Ｎ、好ましくは、前記環は、ジアジンまたはピペラジン環であり、
Ｒ１は、Ｃ（２−３）アルキレンであり、Ｒ４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、複素環、好ましくは、ピペラジンまたはピペリジンを形成し；および
Ｒ２は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリールまたはＣ（７−１０）アラルキルであり、
またはＲ２は、Ｃ（３−６）アルキレンであり、Ｎと一緒に複素環、好ましくは、テトラヒドロテトラゾールを形成し、
またはＲ２は、Ｒ１、Ｒ４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、二環式複素環、好ましくは、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを形成する。
【００４４】
好ましくは、式Ｉ”に係る化合物は、疾患における進行性線維症の予防または治療での使用のためのものであり、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、腸疾患、肝臓疾患、眼疾患、尿生殖路の疾患、皮膚疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、（筋骨格系の）関節および靱帯の疾患、他の治療薬／方法（例えば、臓器移植、放射線治療、化学療法、術後の状態および手術の副作用）の使用に関連する疾患、火傷に関連する疾患、様々な毒素、化学的または機械的損傷に関連する疾患からなる群から選択される。
【００４５】
より好ましくは、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、消化器系疾患、肝臓疾患、眼疾患、皮膚疾患、および尿生殖路の疾患からなる群から選択される。
さらにより好ましくは、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、消化器系疾患、および皮膚疾患；非常に好ましくは、腎疾患および肺疾患からなる群から選択される。非常に好ましくは、疾患は、腎疾患である。非常に好ましくは、疾患は、肺疾患である。
【００４６】
好ましい態様において、式Ｉ”に係る化合物は、式ＩＩＩ’に係る化合物であり、
【化１２】
0006723930.tif 000022
置換基は、準用する式ＩＩ”について定義した通りであり、
ここで、Ｒ６は、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシであり、またはＲ６は、フェニルである。
【００４７】
好ましい態様において、Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式（ＩＩＩ）を有し、
【化１３】
0006723930.tif 000023
Ｑ１およびＱ２は、Ｉ、ＣｌおよびＦ、Ｃ（１−３）アルコキシ、好ましくは、メトキシからなる群から選択される互いから独立し、
Ｙは、Ｎであり、
Ｒ４は、Ｃ（２−３）アルキルであり、またはＲ４は、Ｃ（２−３）アルキレンまたはＣ（２−４）アルケニルであり、
Ｒ１およびＲ２は、飽和または不飽和、好ましくは、飽和である５または６員環を形成し、
前記環は、任意に、ヘテロ原子を含み、好ましくは、
−Ｏ、好ましくは、前記環は、オキサジンまたはモルホリンであり、または
−Ｎ、好ましくは、前記環は、ジアジンまたはピペラジン環であり、
またはＲ１は、Ｃ（２−３）アルキレンであり、Ｒ４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、複素環、好ましくは、ピペラジンまたはピペリジンを形成し；および
Ｒ２は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリールまたはＣ（７−１０）アラルキルであり、
またはＲ２は、Ｃ（３−６）アルキレンであり、Ｎと一緒に複素環、好ましくは、テトラヒドロテトラゾールを形成し、
またはＲ２は、Ｒ１、Ｒ４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、二環式複素環、好ましくは、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを形成する。
【００４８】
好ましくは、式ＩＩＩにおいて、
Ｑ１およびＱ２は、ＣｌおよびＦ、およびメトキシからなる群から選択される互いから独立し、
Ｙは、Ｎであり、
Ｒ４は、Ｃ（２−３）アルキルであり、またはＲ４は、Ｃ（２−３）アルキレンまたはＣ（２−４）アルケニルであり、
Ｒ１およびＲ２は、５員環を形成し、前記環は、Ｎを含み、
またはＲ１は、Ｃ（２−３）アルキレンであり、Ｒ４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、複素環、好ましくは、ピペラジンまたはピペリジンを形成し；および
Ｒ２は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリールまたはＣ（７−１０）アラルキルである。
好ましい態様において、化合物は、ＳＡ ４５０３(クタメシン（ｃｕｔａｍｅｓｉｎｅ）)である。
【００４９】
好ましくは、式ＩＩＩに係る化合物は、疾患における進行性線維症の予防または治療での使用のためのものであり、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、腸疾患、肝臓疾患、眼疾患、尿生殖路の疾患、皮膚疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、（筋骨格系の）関節および靱帯の疾患、他の治療薬／方法（例えば、臓器移植、放射線治療、化学療法、術後の状態および手術の副作用）の使用に関連する疾患、火傷に関連する疾患、様々な毒素、化学的または機械的損傷に関連する疾患からなる群から選択される。
【００５０】
より好ましくは、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、消化器系疾患、肝臓疾患、眼疾患、皮膚疾患、および尿生殖路の疾患からなる群から選択される。
さらにより好ましくは、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、消化器系疾患、および皮膚疾患；非常に好ましくは、腎疾患および肺疾患からなる群から選択される。非常に好ましくは、疾患は、腎疾患である。非常に好ましくは、疾患は、肺疾患である。
【００５１】
好ましい態様において、該Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式ＩＶを有し、
【化１４】
0006723930.tif 000024
ここで、Ｑ１およびＱ２は、互いから独立し、ＨまたはＣ（１−２）アルキルであり、
Ｒ６およびＲ６’は、一緒にＣ（４−７）シクロアルキル、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、
Ｙは、ＯまたはＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯまたはＮＨであり、
およびＲ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは、メチルまたはエチルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、飽和または不飽和、好ましくは、飽和である５または６員環を形成し、
前記環は、任意に、ヘテロ原子を含み、好ましくは、
−Ｏ、好ましくは、前記環は、オキサジンまたはモルホリンであり、または
−Ｎ、好ましくは、前記環は、ジアジンまたはピペラジン環である。
【００５２】
好ましい態様において、化合物は、ＰＲＥ−０８４およびペントキシベリン（カルベタペタン）から選択される。
好ましくは、式ＩＶに係る化合物は、疾患において進行性線維症の予防または治療での使用のためのものであり、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、腸疾患、肝臓疾患、眼疾患、尿生殖路の疾患、皮膚疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、（筋骨格系の）関節および靱帯の疾患、他の治療薬／方法（例えば、臓器移植、放射線治療、化学療法、術後の状態および手術の副作用）の使用に関連する疾患、火傷に関連する疾患、様々な毒素、化学的または機械的損傷に関連する疾患からなる群から選択される。
【００５３】
より好ましくは、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、消化器系疾患、肝臓疾患、眼疾患、皮膚疾患、および尿生殖路の疾患からなる群から選択される。
さらにより好ましくは、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、消化器系疾患、および皮膚疾患；非常に好ましくは、腎疾患および肺疾患からなる群から選択される。非常に好ましくは、疾患は、腎疾患である。非常に好ましくは、疾患は、肺疾患である。
【００５４】
好ましい態様において、本発明は、以下の式Ｖを有する前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物に関連し、
【化１５】
0006723930.tif 000025
ここで、Ｑ１は、ハロゲン、フェニルまたはＨであり、
Ｒ３は、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１−３）メチルまたはＣ（１−３）アルコキシであり、
Ｘは、以下の式を有し、
【化１６】
0006723930.tif 000026
ここで、Ｗは、メチレンであり、または存在せず、および
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ６’は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルキルオキシまたはＣ(６−１０)アリール、好ましくは、フェニルであり、
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５または６員環（飽和または不飽和、好ましくは、飽和）を形成し、前記環は、任意に、ヘテロ原子、好ましくはＯを含み、ここで、前記環は、好ましくは、フラニル、ジヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニル、より好ましくは、テトラヒドロフラニルであり、ここで、好ましくは、前記化合物は、Ａｎａｖｅｘ ２−７３であり、
またはＸは、以下の式を有し
【化１７】
0006723930.tif 000027
ここで、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ（１−２）アルキルおよびＣ（１−２）アルキルオキシおよびＣ（６−１０）アリール、好ましくは、Ｃ（１−２）アルキル、好ましくは、メチルから選択され、
ここで、好ましくは、化合物は、ＲＣ−３３である。
【００５５】
さらに好ましい態様において、該Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式（ＶＩ）を有し、
【化１８】
0006723930.tif 000028
ここで、Ｑ１およびＱ２は、互いから独立し、ハロゲン、好ましくは、ＣｌおよびＦ、およびＣ（１−３）アルコキシ、好ましくは、メトキシから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
好ましくは、式ＩＩにおいて、Ｑ１およびＱ２は、同一であり、ＣｌおよびＦおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである。
好ましい態様において、前記化合物は、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）である。
【００５６】
好ましくは、式Ｖまたは式ＶＩに係る化合物は、疾患において進行性線維症の予防または治療での使用のためのものであり、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、腸疾患、肝臓疾患、眼疾患、尿生殖路の疾患、皮膚疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、（筋骨格系の）関節および靱帯の疾患、他の治療薬／方法（例えば、臓器移植、放射線治療）の使用に関連する疾患、火傷に関連する疾患、様々な毒素、化学的または機械的損傷に関連する疾患からなる群から選択される。
【００５７】
より好ましくは、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、消化器系疾患、肝臓疾患、眼疾患、尿生殖路の疾患からなる群から選択される。
さらにより好ましくは、前記疾患は、腎疾患、肺疾患、消化器系疾患、および尿生殖路の疾患；非常に好ましくは、腎疾患および肺疾患からなる群から選択される。非常に好ましくは、疾患は、腎疾患である。非常に好ましくは、疾患は、肺疾患である。
【００５８】
好ましい態様において、前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下からなる群から選択される：
２−｛［（Ｅ）−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチリデン｝アミノ］オキシ｝エタンアミン（フルボキサミン）；
Ｎ−メチル−３−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−１−アミン（フルオキセチン）；
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（セルトラリン）；
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン（クタメシン）；
（８ａＲ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］オクタヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン（ＢＤ１０３１）；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）プロパ−２−エン−１−アミン（ＢＤ１０５２）；
Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペラジン−４−イル）−４−ヨードベンズアミド（４−ＩＢＰ）；
２−モルホリン−４−イルエチル−１−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＰＲＥ−０８４）；
２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート（カルベタペンタン）；
（Ｓ＊,Ｒ＊）−２−［（４−ヒドドキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−１−（４−メチルフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（ｐｐｃｃ）；
４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−１−（４−フルオロフェニル）−ブタン−１−オール（ハロペリドール）；
テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン塩酸塩（Ａｎａｖｅｘ２−７３）または
１−［１−（４−ビフェニル）−１−メチル−プロピル］ピペリジン（ＲＣ−３３）
またはその薬学的に許容可能な塩。
【００５９】
好ましい態様において、本発明は、対象の組織での進行性線線維症を予防、制御、阻害または逆転させるのに使用するためのＳ１Ｒアゴニスト化合物に関連し、ここで、前記組織は前記対象の腎臓での進行性線維組織であり、前記対象は、腎疾患を患う、または腎疾患によって危険にさらされる。好ましくは、Ｓ１Ｒアゴニストは、上記リストから選択される化合物であり、非常に好ましくは、化合物は、フルボキサミンである。
【００６０】
好ましい態様において、本発明の化合物は、合成化合物である。
好ましい態様において、本発明の化合物は、生物有機体によって合成されることができない。
好ましい態様において、本発明の化合物は、天然化合物および／または天然物と異なる。
【００６１】
好ましい態様において、本発明の化合物は、３つ以上の原子の相互接続された環を含む化合物と異なる。したがって、それは、三環系およびクアトロ環状化合物と異なる。
好ましい態様において、本発明の化合物は、ステロイド、すなわち、アンドロスタン骨格を有する化合物と異なり、好ましくは、ステランと異なる。
好ましい態様において、本発明の化合物は、単環式および／または二環式環（複数可）のみを含む。好ましくは、本発明の化合物は、単環（複数可）のみを含む。
【００６２】
「本発明の化合物」は、「本発明に係る使用のための本発明の化合物」または本発明に係る使用のための化合物として理解されるべきである。
１つの態様において、化合物は、光学活性化合物であり、これは、ラセミ体の形態または光学的に純粋な形態で存在する。
【００６３】
さらなる側面によると、本発明は、線維症、好ましくは、進行性線維症を予防または治療する方法に関連し、前記方法は、有効量で上記に定義されるようなＳ１Ｒアゴニスト化合物を対象または患者に投与することを含む。好ましくは、進行性線維症を予防、制御、逆転させるまたは阻害するのに十分な量である。好ましくは、対象または患者は、進行性線維症の状態に苦しむ。好ましくは、前記対象または患者は、疾患、好ましくは、進行性線維症に関連する線維増殖性疾患または進行性線維症によって特徴付けられる疾患を患う。
【００６４】
好ましくは、対象または患者は、哺乳類または鳥類対象または患者である。
好ましくは、化合物は、上記で定義されるような化合物または添付の特許請求の範囲における化合物である。
好ましくは、前記治療での使用のための化合物は、上記で定義されるような式Ｉまたは式Ｉ’に係る化合物である。
好ましくは、前記治療での使用のための化合物は、上記で定義されるような式ＩＩまたは式ＩＩ’に係る化合物である。
【００６５】
好ましくは、前記治療での使用のための化合物は、上記で定義されるような式Ｉ”または式ＩＩＩまたは式ＩＩＩ’に係る化合物である。
好ましくは、前記治療での使用のための化合物は、上記で定義されるような式ＩＶに係る化合物である。
好ましくは、前記治療での使用のための化合物は、上記で定義されるような式Ｖまたは式ＶＩに係る化合物である。
非常に好ましくは、化合物は、フルボキサミンまたは関連する構造の化合物である。
非常に好ましくは、化合物は、クメタシンまたは関連する構造の化合物である。
【００６６】
本発明はさらに、本明細書中で開示されるようなＳ１Ｒアゴニストを対象または患者に投与するステップを含む方法に関連し、ここで、前記対象または患者の組織は、進行性線維症によって影響を受け、これにより、前記組織において、進行性線維症を阻害、制御または逆転させ、好ましくは、前記組織でのＥＣＭの線維性リモデリングであり、前記方法は、前記組織にＳ１Ｒ化合物（Ｓ１Ｒアゴニスト）を投与することを含む。好ましくは、進行性線維症によって影響を受ける前記組織は、Ｓ１Ｒアゴニストによって標的にされ、および／または接触される。
【００６７】
本発明に係る方法は、Ｓ１Ｒアゴニストは、対象または患者の組織と接触し、それによって、ＥＣＭの線維性リモデリングは、患者の前記組織において予防され、または改善される。
本発明に係る方法は、前記Ｓ１Ｒアゴニストは、患者の組織において、Ｓ１Ｒを作動するのに十分な用量で、前記患者に投与される。
【００６８】
本発明に係る方法は、Ｓ１Ｒアゴニストは、組織において、筋線維芽細胞を含む、または筋線維芽細胞である、ＥＣＭ産生細胞の蓄積を予防、制御、阻害または逆転させるのに十分な用量で投与される。好ましくは、筋線維芽細胞は、既存の線維芽細胞に由来する、または線維芽細胞から分化される；しかしなががら、星状細胞、周皮細胞、平滑筋細胞、上皮細胞、内皮細胞、幹細胞または環状前駆細胞などの他の供給源が、示唆されているが、それぞれの相対的な寄与は、組織間で変化する。本発明に係る方法は、前記Ｓ１Ｒアゴニストが、前記組織でのＥＣＭまたはＥＣＭ成分の過剰な沈着を予防、制御、阻害または逆転させるのに十分な量で投与される。好ましくは、ＥＣＭのリモデリングにおいて蓄積されるまたは過剰に沈着されるＥＣＭ成分は、（例えば、定義の章において）本明細書中で定義されるようなＥＣＭ成分、または好ましくは、コラーゲンＩ、ＩＩＩ、およびフィブロネクチン、またはタンパク質またはプロテオグリカンを形成する他のＥＣＭを含む。
【００６９】
好ましくは、前記方法は、本明細書中で定義されるようなＳ１Ｒアゴニスト化合物を本明細書中で定義されるようなＳ１Ｒ発現組織に投与することを含む；これにより、Ｓ１Ｒアゴニストの有効レベルは、前記組織で提供され、ここで、Ｓ１Ｒアゴニストは、患者の組織と接触し、これによって、進行性線維症は、患者の前記組織において、予防され、または改善される。
非常に好ましい態様において、Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、前記対象または好ましくは、患者の組織での進行性線維症の発症前または間、対象または好ましくは患者に投与される。
線維症、好ましくは、進行性線維症を伴う疾患または状態は、進行性線維症は、治療され、本明細書中で定義されるような任意の疾患または状態である。非常に好ましい態様において、医学的状態は、慢性腎疾患である。
【００７０】
本発明はまた、線維症、好ましくは、皮膚に影響を及ぼす進行性線維症を有する対象の治療のための化粧方法に関連し、前記方法は、進行性線維症によって影響を受ける皮膚の領域に、有効量で、上記で定義されるような化合物を投与するステップを含み；好ましくは、局所、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、または経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）適用（例えば、クリーム、ローションまたは軟膏等）に適する形態である。
態様において、本発明に係る使用のための化合物は、医薬組成物の形態であり、または医薬組成物で存在する。
したがって、本発明は、本発明に係る使用のための本発明の化合物を含む医薬組成物または化粧品組成物に関連し、前記組成物はまた、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む。
【００７１】
好ましくは、医薬組成物は、患者の前記組織中への経口、非経口（静脈内、筋肉内、滑液嚢内、髄腔内、鼻腔内、気管内、骨内、心臓内、胃内、口腔内、膣内、直腸内、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、皮下、舌下を含む）、局所または経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）投与のためのものであり、またはのために適する。
前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、タブ、被覆錠剤、フィルム錠剤、カプセル、粉末、顆粒、除放製剤、懸濁液、注射剤、ドロップ、スプレー剤、エアロゾル剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、シロップ剤、ローションまたはゲルとして処方され得る。
【００７２】
最も好ましくは、医薬組成物は、経口、経皮（クリーム、ゲル）または局所（ドロップ、エアロゾル）投与のためのいずれかの錠剤の形態で存在する。
本発明に係る方法において、Ｓ１Ｒアゴニスト化合物が使用され、組織は、進行性線維性組織または前記対象／患者の臓器において、進行性線維症の傾向を有する組織であり、前記臓器は、腎臓、肺、肝臓、消化器系、膵臓組織のような分泌組織、血管系、靱帯、皮膚、眼、および泌尿生殖器系から選択される。
進行性線維症に通常伴う以下の条件は、より詳細に記載される。
【００７３】
好ましい態様において、進行性線維症を患うまたは進行性線維症によって危険にさられる対象または患者は、以下からなる群から選択される線維増殖性疾患の診断される医学的条件を有する：
腎疾患の例：糖尿病性腎症、高血圧性腎症、増殖性糸球体腎炎（メサンギウム増殖性、膜性増殖性、巣状増殖性、びまん性増殖性、半月体形成性）を含む糸球体疾患；ループス腎炎、細菌性心内膜炎、血管炎、慢性肝炎、感染症（例えば、ハンタウイルス）、非炎症性糸球体疾患（微小変化腎炎、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、線維性糸球体疾患）に関連する糸球体腎炎、ホジキン病、抗生物質、薬物（アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、タクロリムス、シクロスポリン、造影剤、化学療法、またはヘロイン毒性）、ＨＩＶ感染に関連する糸球体疾患。遺伝性腎炎（アルポート症候群）、腎動脈狭窄症、鎌状赤血球病、溶血性尿毒症症候群、非典型溶血性尿毒症症候群を含む血管疾患。腎盂腎炎、鎮痛剤腎炎、アレルギー性間質性腎炎、肉芽腫性間質性腎炎、自己免疫性間質性腎炎、逆流性腎症、閉塞性尿路疾患（解剖学的異常、例えば、後部尿道弁、または石、または悪性腫瘍または前立腺症）のような非炎症性トン病、骨髄腫腎；慢性拒絶反応、薬物毒性、再発性疾患、移植糸球体症のような移植における疾患；
肺疾患の例：気管支炎、喘息、特発性肺線維症、通常型間質性肺炎、ガスまたは電離放射線誘発性肺線維症、ニトロフラトイン、タバコ誘発性肺線維症、気腫、慢性閉塞性肺疾患、結核、リウマチ性関節炎誘発性肺線維症、全身性エリテマトーデス誘発性肺線維症、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、非特異性間質性肺炎、ハンマン・リッチ症候群、びまん性線維化性肺胞炎、環境および職業汚染物質の吸入（ヒュームシリカ、アスベスト、窒素および硫黄ガス、煙、洗剤の蒸気、洗浄剤、塩酸、除草剤、ヘアスプレー）；薬物誘発性肺線維症（ブレオマイシン、アミオダロン、ブスルファン、メトトレキサート、アポモルヒネ、ニトロフラトイン、フェニトイン）および放射線療法。トルクテノウイルス；塵肺症；
膵臓疾患の例：アルコール性慢性膵炎、遺伝性膵炎、自己免疫性膵炎、閉塞性慢性膵炎、熱帯石灰化膵炎（ｔｒｏｐｉｃａｌ ｃａｌｃｉｆｉｃ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ）、ｆｉｂｒｏｃａｌｃｕｌｏｕｓ膵臓糖尿病、慢性非アルコール性膵炎、慢性萎縮性膵炎、グルーヴ（Ｇｒｏｏｖｅ）膵炎、
腸疾患の例：潰瘍性大腸炎、クローン病、コラーゲン蓄積大腸炎、顕微鏡的大腸炎、ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ ｃｏｌｉｔｉｓ、壊死性腸炎、化学大腸炎、虚血性腸炎、ヘリコバクター・ピロリ誘発性胃炎、慢性胃炎、食道上皮下線維症、バレット食道、胃食道逆流症、口腔粘膜下線維症、食道閉鎖症、
肝臓疾患の例は、次の通りである：非アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎）、アルコール性肝炎、毒性および薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、肝硬変、肝蛭症、住血吸虫症、肝吸虫誘発性線維症、原発性硬化性胆肝炎、バッド・キアリ症候群、アラジール症候群、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症、セロトニン作動性薬；減量薬（フェンフルラミン、クロルフェンテルミン、アイノレックス）、抗片頭痛薬（エルゴタミン、メチセルギド）、抗パーキンソン病薬（ペルゴリド、カベルゴン）、レクリエーショナルドラッグ（ＭＤＡ、ＭＤＭＡ、ＤＯＩ、ｍＣＰＰ）、
眼疾患の例：糖尿病性網膜症、角膜の線維症、血管新生緑内障、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、黄斑前線維症、ヘルペス性角膜炎、瞼裂斑、莢膜線維症、水晶体後嚢線維症、網膜の線維血管性瘢痕、網膜グリオーシス、網膜剥離の治療のための手術の合併症、角膜のウイルス感染、低酸素腫または炎症性変化による網膜損傷、トラコーマ、先天性線維症症候群、挙筋線維症、眼筋の先天性線維症、外眼筋の先天性線維症、増殖性網膜症、黄斑線維症、タルク網膜症、網膜下線維症、症候群、結膜下線維症、
代謝性疾患の例：２型糖尿病の合併症のアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、糖尿病足；メタボリック・シンドローム；高脂血症；ヘモクロマトーシス；ウイルソン病；α−１−アンチトリプソン欠損症；ガラクトース血症；グリコーゲン貯蔵症Ｉ−ＩＶ；ＶＩ；ＩＸ；ＸＩ；尿酸塩腎症；高リポ蛋白血症Ｉ．−Ｖ．；家族性高リポ蛋白血症；ムコ多糖症タイプＩ−ＶＩＩ；ムコリピドーシスＩＩＩ−ＩＶ；ファブリー病（びまん性体部被角血管腫）；弾性線維性仮性黄色腫、
自己免疫性疾患の例：１型糖尿病合併症；関節リウマチ；強直性脊椎炎（ビヘテレフ病）；全身性エリテマトーデス；全身性硬化症；シェーングレン症候群；ＣＲＥＳＴ症候群、多発性筋炎；皮膚筋炎；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；血管炎：巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症；閉塞性血栓血管炎；サルコイドーシス；グッドバスチャー症候群；混合結合組織病；チューグ・ストラウス症候群、
皮膚疾患の例：外傷、手術、ピアス、座瘡、水疱瘡、感染、（カット）、血腫、自発的、肉芽腫、ダニ肉芽腫に関連するケロイドおよび傷跡；ｓｏｌａｒｉｓ萎縮症、火傷、ｐｓｅｕｄｏｃｉｃａｔｒｉｘ ｓｔｅｌｌａｔａ（バットマン紫斑病）、炭疽菌、淋病、軟性潰瘍（ｕｌｃｕｓ ｍｏｌｌｅ）、野兎病、褥瘡、糖尿病足症候群、糖尿病の皮膚、糖尿病性リポイド類壊死症、静脈瘤の下腿、静脈血栓症、感染に関連する潰瘍：筋膜炎静脈炎、尋常性膿瘡、壊疽性膿瘡、結合織炎膿瘍、フルンケル、カルブンケル、炭疽病、性病性肉芽腫、野兎病、ｔｂｃ（尋常性狼装瘡、皮膚線病）、ハンセン病、ライムボレリア症、Ｔｉｂｏｌａ（ダニ−骨−リンパ節腫脹症）、梅毒、放射線菌症、すべての真菌感染症の二次感染の瘢痕組織、ＨＳＶ、ＶＺＶ、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎；痒疹（感染、アレルギー、刺激、ｐａｒａｎｅｏｐｌ.ｇｒａｖｉｄａｒｕｍ、糖尿病）座瘡に関連する傷跡：尋常性膿瘡、化膿性汗腺炎（ａｃｎｅ ｉｎｖｅｒｓａ）、尋常性座瘡、酒さ、ｒｉｎｏｐｈｉｍａ、脂漏性湿疹、クッシング症候群）、手術、手術の副作用（二次感染、スポンジ、分化）、軟性潰瘍（ｕｌｃｕｓ ｍｏｌｌｅ）
尿生殖路の疾患の例：生理不順：子宮内膜症、ＰＣＯＳ、副腎疾患（ＣＡＨ、クッシング、男性化症候群、座瘡、脂漏症）、アッシャーマン症候群（医原性）、子宮内膜炎、ＩＵＤ）、感染：腎周囲炎、腎傍組織炎、腎盂腎炎、腎盂炎およびｐｙｅｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ.ｃｈｒｏｎｉｃａ.、ｐｙｅｌｏｎｅｐｈｒｏｓ、慢性尿道炎（淋病、大腸菌、プロテウス、ＨＳＶ）、後腹膜線維腫症、慢性膀胱炎、放射線治療後の膀胱炎、単純潰瘍（Ｈｕｎｎｅｒ）、トリコモナス症、結核（腎臓、膀胱、精巣上体炎、前立腺）、放線菌症（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｏｓｉｓｕｌｃｕｓ）、ｐｅｌｖｅｏｐｅｉｔｏｎｉｔｉｓ、カンジダ性外陰膣炎、陰部ヘルペス、性器ＨＰＶ、慢性子宮頸管炎、子宮内膜炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍；ダグラス、梅毒、淋病、クラミジア、トリコモナス、ＨＰＶ、軟性潰瘍（ｕｌｃｕｓ ｍｏｌｌｅ）、ＨＩＶ、結核、
病理学的妊娠に関連する線維増殖性疾患の例：妊娠かゆみ、水疱性類天疱瘡、疱疹状膿痂疹、帝王切開（または他の手術）子宮破裂、ｕｌｃｅｒ ｐｕｅｒｐｅｒａｌｉｓ、子宮内膜炎、ｍｙｏｍｅｔｒｉｔｉｓ ｐｕｅｒｐｅｒａｌｉｓ、ａｄｎｅｘｉｔｉｓ ｐｕｅｒｐｅｒａｌｉ、ｐｅｌｖｅｏｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ ｐｕｅｒｐｅｒａｌｉｓ、ｐａｒａｍｅｔｒｉｔｉｓ ｐｕｅｒｐｅｒａｌｉｓ、静脈血栓症、ｍａｓｔｉｔｉｓ ｐｕｅｒｐｅｒａｌｉｓ。男性：陰茎、前立腺、精巣：海綿体炎、形成性陰茎硬化症、前立腺炎、膿瘍、精巣炎の慢性精巣上体炎。解剖学的異常後部尿道弁、ｓｕｂｖｅｓｉｃａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ、膀胱尿管逆流腎結石、感染に関連する閉塞性尿路障害。通風、副甲状腺亢進症、高カルシウム血症、シュウ酸症、シスチン尿症、キサンチン尿症。
【００７４】
定義
本明細書中で使用される「対象」は、動物種、好ましくは、脊椎動物、より好ましくは、哺乳類または鳥類、特に、哺乳類種のそれぞれであり、非常に好ましくは、そのそれぞれは、霊長類、ヒト科の動物またはヒトである。
「患者」は、医学的または獣医学的観察、監視、診断または治療の下にある、またはあることを意図される。
【００７５】
「治療」は、任意のプロセス、作用、適用、治療などを指し、ここで対象または患者は、直接または間接的に、対象のまたは患者の状態を改善する目的で、目的、特に、医学的また獣医学的目的の下にある。対象の状態を改善することは、美的状態を改善すること（美容治療）に関連し、および／または、特に、臓器または組織の通常の機能復元または維持すること、好ましくは、少なくとも部分的に健康（医学的または獣医学的治療）を復元または維持することに関連し得る。治療は、典型的には、本明細書中に記載される化合物または組成物の有効量の投与を意味する。治療は、医学的または獣医学的治療および美容治療、特に、医学的または獣医学的治療に関連しうる、および／または含みうる。
【００７６】
本発明の「組成物」は、有効量の本明細書中で定義されるような進行性線維症の治療のために適する少なくとも１つの生物学的に活性な物質を含む物質の組成物である。組成物はまた、例えば、併用療法で有用な生物学的に活性な物質をさらに含む。さらに、組成物は、当該技術分野において周知である生物学的に許容可能な担体、処方剤、賦形剤等を含み得る。
【００７７】
用語「有効量」または「治療有効量」は、状態、病気または疾患の症状の１つ以上のある程度まで軽減することが必要な治療剤の量を限定することを意図し、１）筋線維芽細胞の数を減少させること；２）ＥＣＭ成分の合成を減少させること、および／またはＥＣＭ成分の分解を増加させること；３）線維性組織のサイズを減少させること；４）１）〜３）のいずれかによる組織の生理学機能の少なくともある程度まで改善することを含むが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」単独または組み合わせは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルなど、好ましくは、１〜６個、好ましくは、１〜４個または１〜３個の炭素原子（複数可）または１〜２個の炭素原子（複数可）［すなわち、それぞれ「Ｃ（１−６）」「Ｃ（１−４）」または「Ｃ（１−３）」または「Ｃ（１−２）アルキル基］を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキル基が前述のとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシ、好ましくは、メトキシが挙げられる。親部分への結合は、（炭素原子、他の酸素に）酸素を介してである。
用語「アルコキシアルキル」は、前記のように、アルコキシ基、すなわち、アルキル−Ｏ−基で置換されるアルキル基を意味する。アルキル部分への結合は、酸素を介し、すなわち、それは、エーテル酸素である。
本明細書中で使用される「アルケニル」、単独または組み合わせは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、前記炭化水素基が、好ましくは、２〜６、好ましくは、２〜４個または２〜３個または２個の炭素原子（複数可）を含む直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基［すなわち、「Ｃ（２−６）」「Ｃ（２−４）」または「Ｃ（２−３）」または「Ｃ（２−２）」アルキル基］を意味する。
【００７９】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系のアルキル環である。
本明細書中で使用される用語「複素」環は、炭素原子（複数可）に加えて、その環（複数可）のメンバー（複数可）として、少なくとも１つの非炭素元素（複数可）の原子を有する環の部分である。好ましくは、複素環部分の環（複数可）は、５〜６員環（複数可）である。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義されるような、シクロアルキル黄から誘導可能である「複素」環を指し、ここで、環の炭素原子の少なくとも１つは、限定されないが、窒素または酸素などのヘテロ原子で置き換えられる。
【００８０】
本明細書中で使用される用語「アリール」は、好ましくは、単環式または二環式基である任意の炭素系の芳香族環を含む基である。用語アリールはまた、芳香族基の環内に組み込まれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を含む基として定義される任意の「ヘテロアリール」を含む。ヘテロ原子の例は、窒素および酸素を含むが、これらに限定されない。任意に、用語「アリール」は、用語中にも含まれ、ヘテロ原子を含まない芳香族基を定義する非へテロアリールに限定される。
【００８１】
本明細書中で使用される用語「アラルキル」は、アルキル基を介して親分子に結合されるアリールアルキル基を指し、これは、１つ以上、好ましくは、１〜３個または１〜２個の置換基でさらに任意に置換され得る。
用語「シクロアルキルアリール」は、縮合されるシクロアルキルおよびシクロアリール環を含む基を指す。好ましくは、「シクロアルキルアリール」部分は、基のシクロアルキル部分を介して本発明の化合物に結合される。
【００８２】
本明細書中で使用される場合、用語「縮合環」は、環は、少なくとも１つの他の環に縮合され、環の２つのメンバー原子との間の単結合が、前記２つのメンバーと一緒である、すなわち２つの環で共有される２つ以上の環を含む化合物の基を形成することを意味する。縮合環の例は、多環式アリールである。多環式アリール基は、本明細書中において、少なくとも１つの環がアリールであり、任意にシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキルも含みうる間の炭素系基の複数の環を含む基として理解される。
【００８３】
「置換される」部分は、本明細書中で定義されるような基および部分から選択される置換基を含む：しかしながら、置換基は、より小さく、すなわち、より短く、すなわち、それによって置換される部分より、大きくない、好ましくは、少ない原子からなる。
式で示される部分が、「存在しない」場合、存在しない部分の近くに示される原子を結合する式によって示される構造において、単（共有）結合があることを意味する。
【００８４】
「細胞外マトリクス」または「ＥＣＭ」は、全ての組織および臓器に存在する非細胞成分である。ＥＣＭは、対象、好ましくは、哺乳類、より好ましくはヒトにおいて、多細胞組織の細胞外の部分として理解され、構造的、生化学的および生物学的担体および細胞接着、ＥＣＭへの細胞および周辺の細胞への細胞間のコミュニケーションを提供する。ＥＣＭは、組織形態形成、分化、恒常性または再生または進行性線維症への損傷に対する応答で必要とされる重要な生化学的および生体力学的てがかりを開始する。それは、細胞固定のための基質を提供し、組織の足場として働き、胚発生、創傷修復、組織リモデリングおよび進行性線維症の間、細胞移動を案内する。ＥＣＭはまた、成長因子、細胞へのサイトカインの放出など、環境信号を送信する責任があり、最終的に、細胞の増殖、分化および死に影響を与える。
【００８５】
ＥＣＭは、生体分子の３つの主なクラスで構成されている複雑な構造実体がある：
１．構造タンパク質：コラーゲンおよびエラスチン
２．特殊タンパク質：フィブリン、フィブロネクチンおよびラミニン
３．ＥＣＭの維持に寄与する水および他の分子を集めて正味の負電荷を有するプロテオグリカン。プロテオグリカンは、ＥＣＭの極めて複雑な高分子量を形成するグリコサミングリカン（ＧＡＧ）と呼ばれる二糖単位を繰り返す長鎖が結合されるタンパク質コアから構成される。
【００８６】
「コラーゲン」は、最も豊富で、ＥＣＭ中で主な構図タンパク質であり、線維タンパク質、中断された三重らせんを有する線維関連コラーゲン（ＦＡＣＩＴ）、中断された三重らせんを有する膜関連コラーゲン（ＭＡＣＩＴ）、多重トリプルへリックスドメインおよび中断（Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｉｎ）、長鎖、短鎖、フィラメント状膜および基底膜としてＥＣＭに存在し、常在細胞に構造的担体を与える［Ｊａｎｎａ Ｋら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １５, ７７１−７８５ (２０１４年)］。
好ましくは、コラーゲンは、前駆体（プロコラーゲン）でエキソサイトーシスされ、これは、次にコラーゲンプロテアーゼによって開裂されて細胞外アセンブリを可能にする。
【００８７】
コラーゲンは、それらが形成する構造のタイプに応じていくつかのファミリーに分類されることができる。
繊維性：タイプＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＸＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩ
ＦＡＣＩＴ: タイプＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ
ＭＡＣＩＴ: タイプＸＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＸＩＩＩ
多重化: タイプＸＶ、ＸＶＩＩＩ
長鎖: タイプＶＩＩ
短鎖タイプＶＩＩＩ、Ｘ
フィラメント状: タイプＶＩ
基底膜：タイプＩＶ
【００８８】
好ましくは、コラーゲン繊維は、コラーゲン「グリシン−プロリン−Ｘ」および「グリシン−Ｘ−ヒドロキシプロリン」のアミノ酸配列において通常のモチーフを有する三重らせんから構成され、ここで、Ｘは、グリシン、プロリンまたはヒドロキシプロリン以外の任意のアミノ酸である。好ましくは、コラーゲンは、それらのアミノ酸の総数あたり少なくとも２０％または少なくとも２５％または少なくとも３０％または少なくとも３２％のグリシン、および好ましくは、最大５０％または最大４０％または最大３５％または３４％のグリシンを含む。
【００８９】
「ＥＣＭのリモデリング」は、発生過程、組織の恒常性を維持する損傷および再生過程に対する応答の間、ＥＣＭにおける量的および質量的変化のシリーズである。ＥＣＭの成分は、分解可能であり、修正の対象である。沈着されるＥＣＭおよびその組成物の最終量は、ＥＣＭの成分の合成と分解の間のバランスに依存する。
【００９０】
「ＥＣＭの沈着」は、本明細書中において、（すなわち、外側）組織の細胞の間の空間におけるＥＣＭ成分の量の増加をもたらすＥＣＭのリモデリングの間のプロセスとして理解される。
ＥＣＭの「過剰」沈着は、ＥＣＭ成分の沈着が機能的障害、すなわち、その組織構造および／または組織機能の破壊を導く場合に発生する。ＥＣＭ成分の過剰または調節されていない沈着は、進行性線維症および損傷の際の異なる組織での異常な修復プロセスの特定の特徴である。好ましくは、ＥＣＭ成分の沈着は、疑いの反作用沈着での組織の規制プロセが逆転、または少なくとも沈着のような停止が可能である徴候がない場合に、「過剰」として考えられる。
【００９１】
「筋線維芽細胞」は、異なる起源を有する細胞であり、それは、ＥＣＭ成分を発現し、前駆細胞と比較して、収縮および等尺性張力の増大能力を有する。
好ましくは、筋線維芽細胞は、αＳＭＡ発現によって、およびストレスファイバー中へのαＳＭＡの組み込みによって特徴付けられる。好ましくは、筋線維芽細胞は、本明細書中で理解される場合、ＥＣＭの異なる成分を製造し、ＥＣＭのリモデリングに貢献する。好ましくは、筋線維芽細胞は、線維芽細胞、骨髄由来の線維細胞、周皮細胞、上皮細胞、内皮細胞、平滑筋細胞および肝星細胞から分化する。
【００９２】
組織での細胞「の蓄積」は、本明細書中で、以下の１つ以上に関連する、または含む：
−前記細胞の増殖および／または
−前駆細胞から前期細胞の分化、および／または
−前記細胞の補充を含む他の組織からその遊走による前記組織での前記細胞の数を増加させること、および／または
−非活性変異体または前駆体からの前記細胞の活性化。
【００９３】
要するに、「進行性線維症」または「線維症」は、ＥＣＭリモデリングが、筋線維芽細胞のようなＥＣＭ産生細胞の蓄積に向けて、および／または組織構造の損傷または破壊をもたらすＥＣＭ成分の過剰な沈着に向けて、および／または臓器機能の緩やかな低下にシフトされる。
進行性線維症は、永久的な瘢痕組織の形成をたらす病理学的プロセスに変わることがあり、組織または臓器不全を引き起こすことがあり、死亡につながる可能性がある。「進行性線維症」において、ＥＣＭ成分およびＥＣＭ産生細胞は、特に、タイプＩおよびＩＩＩコラーゲンおよびフィブロネクチンのような線維性ＥＣＭ成分は、それらを産生する細胞と同様に、ＥＣＭリモデリングの恒常性／再生の相を超えてまで蓄積し続ける。
【００９４】
ＥＣＭの過剰量は、通常の実質または進行性線維症で影響を受ける組織に典型的であるＥＣＭを置換するプロセスも「進行性線維症」と考えられうる。このプロセスは、ＥＣＭ産生細胞、例えば、筋線維芽細胞の過剰増殖、および損傷の際のＥＣＭ成分の過剰なまたは調整されていない沈着および／または異なる組織での異常な修復プロセスによって特徴付けられる。
「線維増殖性疾患」は、とりわけ、進行性線維症の存在によって特徴付けられ、特に、ここで、少なくとも部分的なＥＣＭリモデリングは、筋線維芽細胞のようなＥＣＭ産生細胞の蓄積に向けて、および／または組織構造の機能的障害または破壊に導くＥＣＭ成分の過剰な沈着に向けて、および／または臓器機能の緩やかな低下にシフトされる。
【００９５】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、ここで、非包括的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、挙げられる特徴または方法ステップまたは成分を含むいずれかへのさらなる特徴または方法ステップまたは成分の追加または包含を可能にする。与えられる言語バリアトの実行がそう要求する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」で置換されることができ、または他のメンバーまたは成分が実行するために本発明を減らすことが不可欠でない場合、「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」に限定されることができる。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】様々なモデルにおけるシグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）発現：筋線維芽細胞でのインビトロ（１Ａ）；近位尿細管でのインビボ（１Ｂ）および糖尿病ラットの全腎臓サンプル（１Ｃ）およびまた閉塞性尿路疾患と診断された患者の腎生検（１Ｄ）。Ｓ１Ｒはまた、α−平滑筋アクチン（αＳＭＡ）で共局在化される（１Ｄ）。Ｓ１Ｒは、赤で染色され（１Ａ−Ｄ上でＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８）、一方、αＳＭＡは、緑で染色された（１Ａ−Ｄ上でＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８）。核は、Ｈｏｅｃｈｓｔで青に染色される。（写真は、それぞれ、Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏｖｅｒｔ、共焦点レーザー走査顕微鏡、４０×、６３×、１００×倍率で評価された）。
【００９７】
【図２】シグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）化合物［フルボキサミン（２／Ａ）、ＮＥ−１００（２／Ａ）ＳＡ−４５０３（２／Ｂ）、ＰＲＥ−０８４（２／Ｃ）］は、筋線維芽細胞で細胞毒性ではない。異なる濃度（１、３、５、１０、２０μＭ／Ｌ）におけるＳ１Ｒ化合物で２４時間治療後、細胞生存率は、９６ウェルプレート（４×１０３細胞／ウェル）上で（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）ＭＴＴアッセイにより測定した。（バーは、平均±ＳＥＭを表す）
【００９８】
【図３】シグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物［フルボキサミン（３／Ａ）、フルボキサミン＋ＮＥ−１００（３／Ａ）、ＳＡ−４５０３（２／Ｂ）、ＰＲＥ−０８４（２／Ｃ）］は、ＰＤＧＦβ誘発細胞増殖を阻害する。筋線維芽細胞増殖は、６ウェルプレート（６×１０６細胞／ウェル）で１０ｎｇ／ＬのＰＤＧＦβによって誘発された。ＰＤＧＦ誘発に平行するＳ１Ｒアゴニストの効果を調査するために、細胞のグループを異なる濃度（１、３、５、１０、２０μＭ／Ｌ）において、前記化合物で処理した。その後、細胞を３７℃で２４時間、インキュベートし、次に細胞増殖アッセイ（ＭＴＴ）が実施された。溶媒処理された細胞は、対照として供給した。（バーは、平均±ＳＥＭを表す）
【００９９】
【図４】シグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物、フルボキサミンンは、時間依存的に筋線維芽細胞のＴＦＦβ誘発コラーゲン−１（４／Ａ）およびコラーゲン−３（４／Ｂ）を最小化する。コラーゲン−１およびコラーゲン−３産生は、６ウェルプレート（６×１０６細胞／ウェル）で、０．５ｎＭのＴＧＦ−βによって誘発された。Ｓ１Ｒアゴニストのフルボキサミンの効果を調査するために、細胞のグループをＴＧＦβ誘発に平衡する２０μＭ／Ｌのフルボキサミンで処理した。その後、細胞を３７℃で４８時間、インキュベートし、次に定量的ＲＴ−ＰＣＲを実施した。溶媒処理された細胞は、対照として供給した。（バーは、平均±ＳＥＭを表す）。
【０１００】
【図５】シグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物［フルボキサミン（５／Ａ）、ＳＡ−４５０３（５／Ｂ）、ＰＲＥ−０８４（５／Ｃ）］は、ＴＧＦβ誘発細胞外マトリクス（ＥＣＭ）産生を阻害する。ＮＲＫ４９Ｆの筋線維芽細胞の６ウェルプレート（６×１０６細胞／ウェル）において、細胞外マトリクスの線維性成分のＴＧＦ−β（１ｎＭ）誘発産生は、シリウスレッド染色によって測定された。Ｓ１Ｒアゴニスト化合物の効果を調査するために、細胞のグループを様々なＳ１Ｒアゴニストで４８時間で処理した。溶媒処理された細胞は、コントロールとして供給した。（バーは、平均±ＳＥＭを表す）
【０１０１】
【図６】シグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物、フルボキサミンンは、糖尿病ラットの腎臓で糖尿病誘発尿路間質性線維症を低減する。  図６は、（Ｄ）を有する経口で処理されたストレプトゾトシン−（６５ｍｇ／ｂｗｋｇ静脈注射）誘発タイプ１糖尿病ラットの腎臓切片における尿細管間質性線維症の進行を示す：賦形剤（等張食塩水）；（Ｄ＋７ＦＬＵ）：７週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）または（Ｄ＋ＦＬＵ）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日））または（Ｄ＋ＦＬＵ２）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）。追加のグループはまた、ＮＥ−１００、Ｓ１Ｒの特異的アンタゴニストで、経口で処理された：（Ｄ＋ＦＬＵ＋ＮＥ−１００）：２週間、フルボキサミン＋ＮＥ−１００（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日＋２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）または（Ｄ＋ＦＬＵ２＋ＮＥ−１００）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン＋ＮＥ−１００（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日＋１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）。腎臓切片のマッソン（Ｍａｓｓｏｎ）のトリクロム染色が実施され、総面積当たりの線維化面積が算出された。与えられた平均体積メサンギウムマトリクス拡大は、動物グループの場合、総面積に関連する（６／Ａ１−７）。（バーは、平均±ＳＥＭを表す、ｎ＝８〜１０／グループ、２０×倍率；スケールバー−１００μｍ）。  ６Ａ／１は賦形剤のみとして、等張食塩水で処理された対照非糖尿病ラットを示す。  ６Ａ／２は賦形剤のみとして、等張食塩水で処理された糖尿病ラットを示す。  ６Ａ／３は７週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラットについて示す。  ６Ａ／４は糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラットについて示す。  ６Ａ／５は糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）＋ＮＥ−１００（１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラットについて示す。  ６Ａ／６は糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラットについて示す。  ６Ａ／７は糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）＋ＮＥ−１００（１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラットについて示す。  ６Ｂは与えられた平均体積尿細管間質性線維症は、動物グループの場合に、総面積に関連することを示す。
【０１０２】
【図７】シグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物、フルボキサミンンは、糖尿病ラットの腎臓で糖尿病誘発メサンギウムマトリクス拡大を低減する。  図７は、（Ｄ）を有する経口で処理されたストレプトゾトシン−（６５ｍｇ／ｂｗｋｇ静脈注射）誘発タイプ１糖尿病ラットの腎臓切片におけるメサンギウムマトリクス拡大の進行を示す：賦形剤（等張食塩水）；７週間、Ｄ＋７ＦＬＵフルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）または（Ｄ＋ＦＬＵ）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）または（Ｄ＋ＦＬＵ２）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）。追加のグループはまた、ＮＥ−１００、Ｓ１Ｒの特異的アンタゴニストで、経口で処理された；（Ｄ＋ＦＬＵ＋ＮＥ−１００）：２週間、フルボキサミン＋ＮＥ−１００（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日＋１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）または（Ｄ＋ＦＬＵ２＋ＮＥ−１００）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン＋ＮＥ−１００（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日＋１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）。腎臓切片は、ＰＡＳ試薬で染色され、メサンギウム分数体積（Ｖｖ）は、メサンギウム面積／糸球体径蹄の比率によって定義される。メサンギウム面積は、ＰＡＳ陽性およびメサンギウムにおける核のない面積の評価によって決定される（バーは、平均±ＳＥＭを表す、ｎ＝８〜１０／グループ、２０×倍率；スケールバー−５０μｍ）。  ７Ａ／１は賦形剤のみとして、等張食塩水で処理された対照非糖尿病ラットについて示す。  ７Ａ／２は賦形剤のみとして、等張食塩水で処理された糖尿病ラットについて示す。  ７Ａ／３は７週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラットについて示す。  ７Ａ／４は糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラット  ７Ａ／５は糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）＋ＮＥ−１００（１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラットについて示す。  ７Ａ／６は糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラットについて示す。  ７Ａ／７は糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）＋ＮＥ−１００（１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラットについて示す。  ７Ｂは平均体積メサンギウムマトリクス拡大が、動物グループ７Ａ／１−６に対して糸球体ごとに与えられることを示す。
【０１０３】
【図８】シグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物、フルボキサミンン治療は、糖尿病ラットの腎臓で糖尿病誘発フィブロネクチン蓄積を低減する。  図８は、（Ｄ）を有する経口で処理されたストレプトゾトシン−（６５ｍｇ／ｂｗｋｇ静脈注射）誘発タイプ１糖尿病ラットの腎臓切片におけるフィブロネクチン蓄積を示す：賦形剤（等張食塩水）；または（Ｄ＋ＦＬＵ）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）または（Ｄ＋ＦＬＵ＋ＮＥ−１００）で：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン＋特異的Ｓ１ＲアンタゴニストＮＥ−１００（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日＋１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）。腎臓切片は、フィブロネクチン対して染色され、陽性面積／糸球体は、切片に対して計算された（バーは、平均±ＳＥＭを表す、ｎ＝８〜１０／群、２０×倍率；スケールバー−５０μｍ）。  ８Ａ／１は賦形剤のみとして、等張食塩水で処理された対照非糖尿病ラットについて示す。  ８Ａ／２は賦形剤のみとして、等張食塩水で処理された糖尿病ラットについて示す。  ８Ａ／３は糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラットについて示す。  ８Ａ／４は糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）＋ＮＥ−１００（１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラットについて示す。  ８Ｂは動物グループ８／Ａ−Ｄに対する平均体積フィブロネクチン陽性面積（総面積ごとに与えられる）について示す。
【０１０４】
【図９】シグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物、フルボキサミンン治療は、糖尿病ラットの腎臓において糖尿病誘発細胞外マトリクス（ＥＣＭ）産生を低減する。  図９は、（Ｄ）を有する経口で処理されたストレプトゾトシン−（６５ｍｇ／ｂｗｋｇ静脈）誘発タイプ１糖尿病ラットの腎臓切片における線維性ＥＣＭ成分の蓄積を示す：賦形剤（等張食塩水）；（Ｄ＋７ＦＬＵ）：７週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）または（Ｄ＋ＦＬＵ）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）。腎臓切片は、０．１％シリウスレッドで染色され、分数体積値（Ｖｖ）は、総面積当たりのシリウスレッド陽性の比率によって定義される。（バーは、平均±ＳＥＭを表す、ｎ＝８〜１０／群、２０×倍率；スケールバー−５０μｍ）。  ９Ａ／１は賦形剤のみとして、等張食塩水で処理された対照非糖尿病ラットについて示す。  ９Ａ／２は賦形剤のみとして、等張食塩水で処理された糖尿病ラットについて示す。  ９Ａ／３は７週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラットについて示す。  ９Ａ／４は糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された糖尿病ラットについて示す。  ９Ｂは動物グループ９Ａ／１−４に対する総面積当たり与えられる平均体積シリウスレッド陽性面積について示す。
【０１０５】
【図１０】シグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物、フルボキサミンン治療は、糖尿病ラットの腎臓において糖尿病誘発α−平滑筋（αＳＭＡ）タンパク質レベルを低減する。  図１０は、（Ｄ）を有する経口で処理されたストレプトゾトシン−（６５ｍｇ／ｂｗｋｇ静脈注射）誘発タイプ１糖尿病ラットの腎臓ホモジネートにおけるαＳＭＡのたんぱく質レベルを示す：賦形剤（等張食塩水）；（Ｄ＋７ＦＬＵ）：７週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）または（Ｄ＋ＦＬＵ）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）または（Ｄ＋ＦＬＵ２））：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）。追加のグループはまた、ＮＥ−１００、Ｓ１Ｒの特異的アンタゴニストで経口で処理された；（Ｄ＋ＦＬＵ＋ＮＥ−１００）：２週間、フルボキサミン＋ＮＥ−１００（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日＋１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）または（Ｄ＋ＦＬＵ２＋ＮＥ−１００）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン＋ＮＥ−１００（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日＋１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）（バーは、平均±ＳＥＭを表す、ｎ＝８〜１０／グループ）。上のパネルは、αＳＭＡのウエスタンブロットの代表写真を示す。
【０１０６】
【図１１】シグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物、フルボキサミンン治療は、片側性尿管閉塞（ＵＵＯ）後の腎臓において、尿細管間質性線維症を最小化する  図１１は、ＵＵＯを有した後の７日間、６週齢マウスの腎臓において尿細管間質性線維症の進行を示す。マウスは、媒介体（ＵＵＯ）で、またはフルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）またはフルボキサミン＋Ｓ１ＲアンタゴニストＮＥ−１００（１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で１週間、経口投与により毎日１回と処理された。腎臓切片はマッソン（Ｍａｓｓｏｎ）のトリクロムのために染色がされ、マッソン陽性／総面積の比率が算出された（バーは、平均±ＳＥＭを表す、ｎ＝６／グループ、２０×倍率；スケールバー−１００μｍ）。  １１Ａ／１は賦形剤のみで処理された偽手術された対照マウスについて示す。  １１Ａ／２は賦形剤のみで処理されたＵＵＯを有するマウスについて示す。  １１Ａ／３は１週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された賦形剤のみで処理されたＵＵＯを有するマウスについて示す。  １１Ａ／４は１週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）＋ＮＥ−１００（１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理された賦形剤のみで処理されたＵＵＯを有するマウスについて示す。  １１Ｂは動物グループ１１Ａ／１−４に対する総面積当たりのマッソン染色面積によって与えられる平均体積尿細管間質性線維症について示す。
【０１０７】
【図１２】シグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物、フルボキサミンン治療は、片側性尿管閉塞（ＵＵＯ）後の腎臓において、α−平滑筋アクチン（αＳＭＡ）産生を最小化する。  図１２は、ＵＵＯを有した後の７日間、６週齢マウスの腎臓ホモジネートにおいてαＳＭＡのタンパク質レベルを示す。マウスは、賦形剤（ＵＵＯ）で、またはフルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で１週間、経口投与により毎日１回と処理された。（バーは、平均±ＳＥＭを表す、ｎ＝６／グループ）。上のパネルは、αＳＭＡのウエスタンブロットの代表写真を示す。
【０１０８】
【図１３】Ｓ１Ｒアゴニスト化合物、フルボキサミンン治療は、ブレオマイシン誘発肺線維症のラットモデルにおいて、肺の間質性線維症を改善する。  図１３は、３週間、賦形剤（偽手術を有するまたは有さない）でまたはフルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）でまたはフルボキサミン＋Ｓ１ＲアンタゴニストＮＥ−１００（１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理されたラットにおいてブレオマイシンの気管内注入後の２週間の肺線維症の進行を示す。組織切片のマッソン（Ｍａｓｓｏｎ）のトリクロム染色がされた。（バーは、平均±ＳＥＭを表す、ｎ＝６／グループ）。  １３Ａ／１は賦形剤のみで処理された対照非ブレオマイシン注入、偽手術されたラットについて示す。  １３Ａ／２は賦形剤のみで処理されたブレオマイシン注入ラットについて示す。  １３Ａ／３は２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理されたブレオマイシン注入ラットについて示す。  １３Ａ／４は３週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）＋ＮＥ−１００（１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理されたブレオマイシン注入ラットについて示す。  １３Ｂは動物グループ１３／Ａ〜Ｄに対する全てのピクセルに対する平均マッソン染色線維性ピクセル。
【０１０９】
【図１４】シグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物、フルボキサミンン治療は、ブレオマイシン誘発肺線維症のラットモデルにおいて、α−平滑筋（αＳＭＡ）産生を少なくする。図１４は、ブレオマイシンの気管注入後３週間、賦形剤（偽手術を有するまたは有さない）でまたはフルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）でまたはフルボキサミン＋Ｓ１ＲアンタゴニストＮＥ−１００（１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で処理されたラットの肺ホオジネートにおけるαＳＭＡのタンパク質レベルを示す。（バーは、平均±ＳＥＭを表す、ｎ＝６／グループ）。上のパネルは、αＳＭＡのウエスタンブロットの代表写真を示す。  用語「線維芽細胞」は、図の説明で「筋線維芽細胞」を示すために使用されることに留意すべきである。
【０１１０】
本発明の詳細な説明
進行性線維症は、多くの医療条件で、一般的な病理学的応答である。いくつかの推計によると、全死亡のほぼ半数は、西洋世界で、進行性臓器線維症に起因する。例えば、慢性腎臓病（ＣＫＤ）は、世界の人口の８〜１６％に影響を与え、それらの数が、主に糖尿病患者数の増加により、継続的に増加している。
【０１１１】
進行性線維症は、成長因子、タンパク質分解酵素、血管新生因子および／または線維形成サイトカインの持続した産生によって開始され、ＥＣＭ成分の進行性のおよび過剰な産生をもたらす。進行性線維症の場合に、このプロセスは、中止するまたは逆転させる制限がない場合、ＥＣＭの蓄積（および収縮）は、実質ユニットを囲い、それらの生理学的機能を破壊する間質の拡張および硬化する結果となる［Ｋｌｉｎｇｂｅｒｇ Ｆら、Ｊ Ｐａｔｈｏｌ. ２２９(２), ２９８―３０９ (２０１３年)］。
【０１１２】
したがって、通常炎症を伴う怪我または乱された組織または臓器の恒常性の条件で、常在および浸潤性免疫細胞は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子−β（ＴＧＦβ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、グルコース、アンジオテンシンＩＩ、またはアルドステロンおよび様々なインターロイキン（ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−８、ＩＬ−１３）などのサイトカインおよび成長因子を分泌する。これらのメディエーターは、αＳＭＡ発現およびＥＣＭ−産生筋線維芽細胞の形成と蓄積を促進する。
【０１１３】
それらが存在する筋線維芽細胞およびＥＣＭは、進行性線維化プロセスの重要な成分である。ＥＣＭは、実際に、成分が足場特性だけではなく、成長因子、マイトジェン、および他の生物活性特性を有する機能的組織である。進行性線維症は、多くの場合、臓器不全につながり、罹患率または死亡率を増加させ、それはまた、乱された組織の恒常性で組織プロセスの異常調節の種類に関連づけられる［Ｌｅｋｋｅｒｋｅｒｋｅｒ Ｓら、Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ. １８（２７）, ４０９３−１０２ （２０１２年）］。したがって、進行性線維症は、恒常性と考えられることはできず、および／またはもはや再生プロセスとしてもはや果たさない状態である；それは、疾患と関連しうる、または治療を必要とする条件を構成しうる。
【０１１４】
本発明の発明者らは、フルボキサミン、強力なシグマ−１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニストは、ＥＣＭの線維性リモデリングの予防および／または阻害に有用であり、それによって、進行性線維症状態に有用であることを予想外に認識している。具体的に、発明者らは、フルボキサミンが腎線維症に関連する腎機能の障害を成功裏に改善することを発見した（従来の、究極の判断基準の、臨床パラメータ、例えば、ＧＦＲ、クレアチニン、血清尿素窒素等における改善よって確認される）。さらに、それらは、Ｓ１Ｒアンタゴニストは、様々な組織においても抗線維増殖可能性を有することを実証した。
【０１１５】
以下で説明するように、本明細書中において、筋線維芽細胞の蓄積および／またはＥＣＭ成分の過剰産生および沈着は、病理学的状態と関連付けられる進行性線維症を示す、および／または関連付けられ、これは、いくつかの疾患を引き起こし得ることが理解される。しかしながら、進行性線維症の治療は、前記進行性線維症に伴う疾患の治療から区別され、そこから独立であってもよい。
【０１１６】
したがって、本発明にしたがって、与えられる条件において、または与えられる対象／患者において、治療は、好ましくは、筋線維芽細胞の蓄積および／またはＥＣＭ成分、例えば、コラーゲン、好ましくはタイプＩおよびＩＩＩコラーゲンまたはフィブロネクチンを含む、その線維性成分の過剰産生および沈着を含むＥＣＭの線維性リモデリングの予防、制御、逆転または阻害に向けられる。これにより、本発明は、内在するまたは原因疾患、例えば、本明細書に記載されるような、に関し、患者の状態の改善につながり得る。
【０１１７】
本発明は、進行性線維症の予防または治療における、特に、進行性線維症の予防、制御、逆転または阻害における使用のための化合物および組成物を提供する。線維症のプロセスが阻害され、または予防されると、これは、行われるために生物の再生機構を可能にすることができる。これにより、線維性状態は、逆転されさえし得る。
【０１１８】
シグマ受容体
シグマ受容体は、小胞体におけるリガンド調節分子シャペロンとしてある。シグマ受容体は、２つのサブタイプ、シグマ−１およびシグマ−２（Ｓ１ＲおよびＳ２Ｒ）受容体からなる（代替名：シグマ非オピオイド細胞内受容体、ＡＡＧ８、ＡＬＳ１６、老化関連遺伝子８タンパク質、ＯＰＲＳ１、ＳＩＧ−１Ｒ）。Ｓ１Ｒは、１９９６年にクローニングされ、その分子の立体配座は、その後調査された。Ｓ１ＲおよびＳ１Ｒ２受容体は、他の哺乳動物タンパク質への密接な相同性を有していない。ヒト２２３−アミノ酸タンパク質Ｓ１Ｒは、脳、腸、肝臓、脾臓、肺、腎臓、骨格筋、副腎、生殖器官、皮膚および眼を含む様々な組織に局在化する［Ｈａｎｎｅｒ Ｍら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ. ９３(１５). ８０７２-８０７７ (１９９６年)］。Ｓ１Ｒは、小胞体上で特に、それらが「受容体シャペロン」として機能することを提案されるミトコンドリア関連ＥＲ膜上に多くの数で見つけることができる。しかしながら、中枢神経系外で、Ｓ１Ｒの機能および調整は、ほとんど知られていない。
【０１１９】
Ｓ１Ｒは、中枢神経系の多くの疾患に関与することが示唆されている。アゴニストの主要な治療標的は、統合失調症、大うつ病、強迫性障害（ＯＣＤ）、およびアルツハイマー病および大うつ病障害を含む［Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ, Ｌｉｇａｎｄ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３, ２５-３ (２０１０年)］。情報は、中枢神経系の外での潜在的な役割およびＳ１Ｒアゴニストの使用について不足している。また、Ｓ１Ｒアゴニストの臨床的可能性の研究は、その冒頭にある。
【０１２０】
原理的には、任意のＳ１Ｒ受容体アゴニストは、本発明において適用可能であるかもしれないことが、予期される。好ましくは、Ｓ２Ｒを超える選択性であるＳ１Ｒアゴニストである。また、好ましくは、Ｓ１Ｒ受容体に強い親和性を有し、より少ない副作用を有するＳ１Ｒアゴニストである。
Ｓ２ＲよりＳ１Ｒに対して高い親和性を有する、好ましくは、５倍より高いまたは２０倍より高いまたは５０倍より高いまたは少なくとも１０２より高い、少なくとも１０３より高いまたは１０４より高い親和性を有する場合、Ｓ２Ｒを超えるＳ１Ｒに対する選択性である。
Ｓ１Ｒアゴニストは、化合物の様々な構造グループに属する。本発明において、発明の簡単な説明で定義されるような化合物が好まれる。
【０１２１】
実験の部において、説明に役立つ実験を３つのＳ１Ｒアゴニスト化合物で示す：フラボキサミン、ＳＡ−４５０３（クメタシン）およびＰＲＥ−８４。各化合物は、異なる構造を有し、それらの各々は、驚くべきことに、進行性線維症を制御するの活性であることが見出されている。フラボキサンは、腎臓においておよび肺において、進行性線維症を予防、阻害および逆転するのに成功することが判明した。おそらく、他のＳ１Ｒアゴニスト、例えば、ＳＡ−４５０３（クメタシン）およびＰＲＥ−８４は、インビボで同じ効果を有する。フラボキサミンは、特に好まれる。
【０１２２】
以下の表Ａにおいて、Ｓ１Ｒ受容体アゴニストの数は、一覧にされ、本発明に係る使用のために熟考される。
【０１２３】
【表１−１】
0006723930.tif 000029
【表１−２】
0006723930.tif 000030
【０１２４】
本発明での使用のためのＳ１Ｒアゴニストは、当業者に知られる方法に従って調製され、またはフルボキサミン、ＳＡ−４５０３、ＰＲＥ−０８４、４−ＩＢＰ、ＡＮＡＶＥＸ２−７３等のように市販される。
例えば、マレイン酸フルボキサミンは、ＵＳ ４，０８５，２２５およびＵＳ ６４３３２２５ Ｂ１で記載されるように調製されることができる。
ＥＰ２３５３５９８Ａ１は、クメタシンおよび関連化合物を含むシグマ受容体リガンドの合成を開示する。
ＰＲＰＥ−０８４は、高親和性、シグマ受容体アゴニストであり、Ｓ１Ｒサブタイプに対して選択的である（それぞれ、σ１およびσ２受容体に対してＫｉｓ＝２．２および１３，０９１ｎＭ）。それは、ＰＣＰ受容体に対してかなりの親和性（ＩＣ５０＞１００，０００ｎＭ）なしにＳ１Ｒの強力なリガンドであり（ＩＣ５０＝４４ｎＭ）、その可能性が、例えば、［Ｇｒｉｅｓｍａｉｅｒ Ｅら、 Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２３７(２), ３８８-３９５ (２０１２年)］に記載される。Ｒｏｓｓｉ, Ｄａｎｉｅｌａらは、他のＲＣ−３３のうち、アリールアルケニルアミノ足場に基づいて、シグマ受容体リガンドの合成を記載する、表Ａ参照［Ｒｏｓｓｉ Ｄら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９(21), ６２１０-６２２４ (２０１１年)］。
【０１２５】
それらが、Ｓ１Ｒアゴニストである多数の化合物として知られる。結合親和性を試験し、解離定数を測定することは、タンパク質および生物有機化学において通常の方法により行うことができる。
例えば、Ｘｕ, Ｒｏｎｇらは、結合親和性についてＳＡ−４５０３に対しるエーテル修飾の効果およびセシグマ受容体に対する選択性およびモノアミン輸送およびこれらのパラメータを測定する方法を開示する［Ｒｏｎｇ Ｘｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３(１), ２２２-２３０ (２０１５年)］。
【０１２６】
さらに、Ｒｏｓｓｉ, Ｄａｎｉｅｌａらは（上記参照）、多くの化合物および記載される関連する方法の間で、強力でかつ選択的なＳ１Ｒアゴニストを選択し、同定した。さらに、著者らは、このモデルを導き出すために活性化合物のみを使用して三次元Ｓ１Ｒファーマコフォアモデルを開発した。モデルは、関連する特徴として、２つの疎水性物質のおよび陽性窒素を含み、それは、σ１受容体サブタイプに対して親和性を有するおよび有しない分子の間を識別することができた。したがって、それは、本発明に係る化合物を調製および選択するために、当業者の技術の範囲内である。
また、以下の実施例で示されるように、潜在的なＳ１Ｒアゴニストは、実際にアゴニストであるかどうか試験するために、当業者の技術の範囲内である。
【０１２７】
Ｓ１ＲアゴニストがＳ１Ｒに対して作用するかどうかを試験する通常の方法は、対照として、特異的アンタゴニストを使用することである。そのような広く受け入れられる特異的アンタゴニストは、Ｓ２Ｒを超えて＞５５倍の選択性およびＤ１、Ｄ２、５−ＨＴ１ＡおよびＰＣＰ受容体を超えて＞６０００倍の選択性を示す強力かつ選択的なＳ１Ｒアンタゴニスト（Ｋｉ＝０．８６ｎＭ）であるＮＥ−１００である（４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンエタンアミン塩酸塩）。ＮＥ−１００は、可逆的結合を示す（Ｋｄ＝１．２ｎＭ）［Ｏｋｕｙａｍａ Ｓら、 ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ. ２(２), ２２６-２３７ (１９９９年), Ｂｅｒａｒｄｉ Ｆら、 Ｂｉｏｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ９(５), １３２５-３５ (２００１年)］。
【０１２８】
以下、いくつかの疾患が、多くの場合または進行性線維症を治療するために進行性線維症およびいくつかのオプションに必然的に関連もすることが記載される例として、列挙される。しかしながら、これらの実施例が好ましいかもしれないことが理解されるべきであり、単なる例示である。進行性線維症が多くの疾患で発生しうる場合、本発明の他の態様は、本発明の概念および範囲から離れることなく、実際に減少させることができる。典型的には、これらの疾患状態は、筋線維芽細胞の異常な増殖および／またはＥＣＭ成分の過剰生産に伴う。病原性の進行性線線維症が明らかであり得る、または差し迫りうるそような疾患は、急性または慢性であり得る。好ましくは、進行性線維症は、慢性疾患または慢性線維増殖性疾患において、予防または治療される。
【０１２９】
腎臓における進行性線維症
代謝の、解剖学的、機械的異常、感染および毒性薬剤または自己免疫疾患のような疾患の数は、腎機能の損失につながることができる。進行性線維症が症候群の一部である腎臓関連疾患の最も頻繁な例は次の通りである：糖尿病性腎症、高血圧性腎症、糸球体腎炎の異なる種類、および特定の尿細管間質性疾患。糖尿病および高血圧の患者は、最大のリスクであり、通常の人口よりも腎問題のより高い率を有する。糖尿病性腎症は、世界中で腎代替療法を開始する新たな患者の２５〜３０％を占める。抗生物質、鎮痛薬（アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン等）、化学療法剤、異なる薬物および様々な感染症はまた全て、進行性線維症導入剤として同定されている。
【０１３０】
腎疾患の異なる形態は、慢性腎不全の実質的に全てのタイプで発生しうるＥＣＭの過剰な蓄積につながる持続的損傷に似た症状を示す。糖尿病性腎症において、進行性線維症は、腎筋線維芽細胞の活性化を介して、結合組織、最も一般的には、コラーゲンタイプＩ、ＩＩＩ、およびＩＶおよびフィブロネクチンの特定のタンパク質を分泌することを生じ、それにより、ＥＣＭをリモデルする。糖尿病性腎症で使用される化合物は、レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）ブロッカー、主に、ＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢを含み、直接、ＥＣＭの過剰増殖を目的とするものではない。慢性腎疾患を有する患者に投与する薬物の見直しは、Ｚｕｂｅｒ Ｋらによって提供され、その原理、およびそこに記載される文献は、Ｓ１Ｒアゴニストの用量を設定するための指針として使用され得る［Ｚｕｂｅｒ Ｋら、 ＪＡＡＰＡ. ２６(１０), １９―２５ (２０１３年)］。
【０１３１】
初期診断が、腎臓の進行性線維症の治療で好まれる。現在の治療は、症状および疾患自体の進行を予防および改善することに焦点を当てる。この場合、経口投与が好ましい。非経口、静脈内、筋肉内、皮内または皮下投与はまた、選択肢、または標的への直接投与であり、腎臓はまた可能である。
【０１３２】
肺における進行性線維症
感染症、汚染物質または毒素（最も一般的には喫煙）への長期間暴露、アレルギー、特定の薬剤（例えば、化学療法）、胃食道逆流、自己免疫疾患（例えば、ＳＬＥ）は、炎症により特徴付けられる肺疾患の全ての危険因子または潜在的な原因であり、異常な組織修復をもたらす。瘢痕形成および肺の壁の肥厚は、酸素不足および一般的な用語の肺線維症下で識別される疾患につながる。
【０１３３】
進行性肺線維症で発生する現在の知識の瘢痕は、逆転されることはできず、現在の治療は、疾患の進行を停止するのに有効であることが証明されていない。コルチコステロイドまたは免疫抑制療法を含むいくつかの治療は、一時的に症状を改善しうるが、線維化状態についてそれらの有効性は、深刻な副作用がかなり問題である。
本発明の組成物の投与は、好ましくは、疾患の発症の初期段階で開始される。吸入は、可能な場合、全身投与を介して好ましい選択肢を表す。粉末吸入器、気化器、ネブライザー、酸素マスクのようなデバイス、鼻カニューレおよび定量吸入器のような投与のこのタイプの手段は、当該技術分野で周知である。
【０１３４】
消化器系における進行性線維症
慢性腸炎症状態において、炎症は、進行性線維症が不可避である、または非常に一般的な構成要素である応答を伴う。潰瘍性大腸炎において、炎症および進行性線維化反応は、実質的に粘膜層に限定されるのに対し、クローン病において、炎症は、典型的には、貫壁性であり、そのためｆｉｂｒｏｓｔｅｎｏｔｉｃ応答である。貫壁性炎症および進行性線維症は、典型的に、頻繁に、症候性狭窄または狭窄を生じる。星状細胞は、肝臓で排他的ではなく、膵臓およびヒト腸粘膜でも発見される。浸潤免疫細胞および腸の星状細胞は、ＴＧＦβなどの異なるサイトカインおよび成長因子を放出し、これは、ＥＣＭのリモデリングに寄与する。非間葉起源のいくつかの細胞はまた、間葉細胞中に分化転換のプロセスを経て、効率的なＥＣＭ産生細胞になる。
【０１３５】
腸線維症がますます問題として認識されるが、ＧＩ系の臓器線維症を治療または妨げる技術において受け入れられる薬はない。
好ましくは、投与は、消化管を介して実施される。経口製剤の例は、丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤等のような固体形態を含む。液体形態は、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、ヒドロゲル、カプセル化された形態、好ましくは、持続放出形態を含む。
【０１３６】
肝臓における進行性線維症
肝臓の線維増殖性疾患の通常の症状（例えば、肝硬変、脂肪性肝炎、感染性肝炎、胆道疾患、ヘモクロマトーシスまたはウイルソン病などの蓄積症）は、肝細胞の障害を伴う肝臓における過剰な結合組織の蓄積であってもよい。ＥＣＭの異常な分解はまた、肝臓の進行性線維症に寄与しうる。線維症の進行の間、活性化された星状細胞（または肝臓特異的周皮細胞）は、α−ＳＭＡおよびミオ心を含む多くの収縮フィラメントの発現によって特徴付けられる平滑筋様細胞の特徴を示す。線維化が進むにつれて、活性化された星状細胞は、ＥＣＭとの相互作用が可能な経路によって媒介される門脈血流を妨げる。慢性肝臓疾患の最終段階では、肝臓移植なしに、しばしば死に至る。
【０１３７】
初期診断はまた、肝臓の進行性線維症の治療で好まれる。この場合、本発明の化合物の経口投与が好まれる。非経口、静脈内、筋肉内、皮内または皮下投与も、選択肢であろう。
【０１３８】
泌尿生殖系の臓器における進行性線維症
泌尿生殖器系はまた、それらが様々な感染症（例えば、クラミジア、カンジダまたはヘルペス）にさらされる場合に、進行性線維症に関連する疾患によって影響を受けることができる。女性は、妊娠、分娩または流産の間また、生殖器系の臓器の損傷の危機にさらされる。膣または前立腺の放射線関連線維症は、泌尿生殖器の抗腫瘍治療の結果であることができる（例えば、卵巣または前立腺癌）。子宮内膜症は、一定の痛みおよび不妊の原因となる深刻な進行性線維性疾患である。陰茎線維症は、男性の性的不能の原因である。
【０１３９】
この場合における本発明の化合物の経口投与は好まれ、注射または注入のような非経口投与も可能である。これは薬物のより良い標的を提供しうる場合、局所、例えば、経粘膜投与は可能である。局所製剤は、疾患のこのグループにおいて、軟膏、膣または直腸坐剤、およびリング等、子宮内避妊器具を含み得る。
【０１４０】
皮膚における進行性線維症
欠陥のある創傷治療は、２つのカテゴリーからなる：慢性創傷（例えば、潰瘍性病変）の場合、治療プロセスは、遅延またはブロックされ、一方、過剰な損傷治療（例えば、肥圧性瘢痕、ケロイド）において、修復プロセスは、過剰に活性化される。ＥＣＭ合成が高いままであるとき、過剰な創傷治療が発生し、コラーゲンおよび他のＥＣＭ成分の過剰な産生をもたらす。この条件は、アポトーシスを受けるために筋線維芽細胞の障害から生じ、皮膚上に恒久的かつ望ましくない跡を残し、肥厚瘢痕につながり得る。皮膚ケロイドにおいて、コラーゲンタイプＩまたはタイプＩＩＩの過剰産生は、元の損傷の境界を越えて広がる。
【０１４１】
膚科疾患または状態に関連する最も多くの進行性線維症は、次の通りである：様々な起源のケロイド（例えば、座瘡、ピアス、水痘）、潰瘍（例えば、誘発された糖尿病）、および様々な感染症疾患、例えば、尋常性座瘡、化膿性汗腺炎（ａｃｎｅ ｉｎｖｅｒｓａ）。治療は、症状を改善し、線維症の進行を防ぐことに焦点をあてる。本発明の化合物の局所投与は、皮膚関連症状を治療する場合に、好まれる。予防的治療は、患者が欠陥のある創傷治療の危険性がある場合、熟考される。
経皮適用において、薬剤の局所製剤は、他の軟膏、局所用クリームおよびゲル、皮膚および経皮パッチおよびフィルム、ヒドロゲル、クリーム、ローションおよびスプレーが好ましい。
【０１４２】
診断の概念
多くの疾患は、進行性線維症に関連することが知られているが、本発明は、異なる組織および臓器において、ＥＣＭの過剰量の形成を予防または阻害するのに有用である。進行性線維症の現行の診断は、その困難性を有し、そのような状態の診断は、可能であり、望ましい。
【０１４３】
必然的に、組織生検の顕微鏡検査は、線維性組織を診断する最も信頼性の高い方法の１つである。メサンギウム細胞（メサンギウムマトリクス拡大、（例えは、実施例８参照）および／または筋線維芽細胞（例えば、実施例１１、１３、１５）の増殖の検出は、明らかに可能性である。組織におけるマッソンのトリクロムの増加された存在（例えば、実施例７、１２、１４）またはシリウスレッド、例えば、実施例１０陽性、α−ＳＭＡの増加された発現（例えば、実施例１１、１３、１５）またはフィブロネクチンの量の決定（例えば、実施例９）のような進行性線維症のマーカーの測定は、さらに選択肢である（実施例５）。
【０１４４】
いくつかの形態計測技術は、偏光および免疫組織化学法の下でコラーゲンタイプＩおよびＩＩＩに対して特異的であるマッソンのトリクロムまたはシリウスレッドで染色されたスライドの形態計測を含む進行性間質性線維症を評価するために使用される［Ｆａｒｒｉｓ Ａ Ｂ, Ｕｎｉｔｅｄ ＳｔａｔｅｓおよびＣａｎａｄｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ (２０１２年)］。しかしながら、方法は、患者に対して侵襲的で、不便であり、かなり頻繁に麻酔を必要とする。熟練した病理学者は、評価のために必要とされ、全体の評価手順は、日常的な臨床適用として使用することがかなり遅い。また、侵襲的な方法は、必要な場合、適用可能である一方、それら特有の危険性を有する［Ｄiｅｚ Ｊ, Ｃｉｒｃ Ｊ. ７２, Ａ：Ａ８−１２ (２００８年)］。
【０１４５】
したがって、患者の側面から、健康で安心でありおよびコンプライアンスの非侵襲的な物理的方法が好まれる。臓器機能の推定において究極の判断基準の値として使用される特定の機能的非侵襲的マーカーがある（腎臓を含む：糸球体濾過率（ＧＦＲ）および血清クレアチニンおよび尿素窒素、蛋白尿［ＫＤＩＧＯ, ２０１３］；肺：肺活量測定等、肝臓：フィブロスキャン。肺線維症は、米国胸部学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ）によって提供されるガイドラインに基づいて診断されることができる［Ｒａｇｈｕら、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８３, ７８８-８２４ (２０１１年)］。進行性肺線維症は、血清マーカー（肝筋線維芽細胞特異的短鎖抗体Ｃ１−３はコンジュゲートであり、まだ研究段階である技術で撮像する［Ｈｉｌｌ Ｓ Ｊ, Ｔｈｅｓｉｓ (２０１２年)］。
【０１４６】
これらのマーカーは、臓器機能の低下を予測することができるが、それらは、常に進行性線維化プロセスに十分に特異的ではない。さらに、現在、全てのこれらのマーカーは高価であり、実施するのに遅く、したがって、その技術は、将来改善することが期待され、新しいマーカーもおそらく、発見されるだろう。
以下、本発明は、特定の実施例および例示的な態様を介して説明されるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１４７】
実施例
方法
化合物
フルボキサミン（マレイン酸フルボキサミン、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ,セントルイス, ＭＯ, ＵＳＡ）、ＰＲＥ−０８４（２−モルホリン−４−ジルエチル１−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシレートＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ,セントルイス, ＭＯ, ＵＳＡ）、ＳＡ４５０３（１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン；Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ブリストル、イギリス）；ＮＥ１００（Ｎ−ジプロピル−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）−フェニル］−エチルアミンモノヒドロクロリド）、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ブリストル、イギリス）。
【０１４８】
細胞株
ＮＲＫ４９Ｆラット腎臓間質線維芽細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ, Ｍａｎａｓｓａｓ, ＶＡ、ＵＳＡ）を、３７℃、５％ＣＯ２で、１０％ウシ胎児結成（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ, Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ, Ｃａｒｌｓｂａｄ, ＣＡ, ＵＳＡ）および１％抗生物質−抗真菌溶液（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ,セントルイス, ＭＯ, ＵＳＡ）で補い変性イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ, Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ, Ｃａｒｌｓｂａｄ, ＣＡ, ＵＳＡ）で培養した。
【０１４９】
細胞生存率および増殖アッセイ
前記化合物の可能な細胞毒性効果を試験するために、細胞生存率は、前記Ｓ１Ｒ化合物で２４時間処理後、（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）ＭＭＴアッセイによって９６ウェルプレートで決定された（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ, Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）。細胞生存率はまた、トリパンブルー排除によって評価された。細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡで分離され、トリパンブルー溶液で１：１に希釈された培地で再懸濁された（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ブダペスト、ハンガリー）。三連ウェルからの生細胞は、Ｂｕｒｋｅｒチャンバーで計数された。
【０１５０】
ＰＤＧＦβ誘発増殖に対するＳ１Ｒアゴニスト（フルボキサミン、ＰＲＥ０８４、ＳＡ４５０３）の効果を調査するために、腎線維芽細胞は、２４時間、０．０１％ＦＢＳ中で飢餓状態にし、次に、５×１０５細胞／ウェルの濃度で、トリプシン処理され、６ウェルプレートに播種された。プレーティング後、細胞をヒト組換えｒＰＤＧＦＢＢで処理した；（１０ ｎｇ／ｍＬ, Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネアポリス、ＭＮ、ＵＳＡ）。細胞のグループをｒＰＤＧＦＢＢおよびフルボキサミンで処理した（１、５および１０μＭ／Ｌ；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ., Ｄａｎｖｅｒｓ, ＭＡ, ＵＳＡ)。対照細胞を溶媒（４ｍＭ ＨＣｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ.,セントルイス、ＭＯ, ＵＳＡ）単独で処理した。その後、細胞を２４時間、３７℃でインキュベートし、その後、細胞増殖アッセイ（ＭＴＴ）を実施した。
【０１５１】
コラーゲン産生を測定するためのピクロシリウスレッド染色
線維状コラーゲンの沈着を調査するために、シリウスレッド染色が実施された。ＴＧＦ−βおよび前記化合物で処理後４８時間、ＮＲＫ−４９Ｆ細胞は、カール（Ｋａｈｌｅ）固定溶液で１０分間インキュベートした。１．２％ピクリン酸中０．１％シリウスレッド（Ｄｉｒｅｃｔ Ｒｅｄ ８０, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を各ウェルに添加し、プレートを室温で３０分間インキュベートした。未結合の染色分子を蒸留水で洗浄した。結合されたシリウスレッド色素は、０．１ＭのＮａＯＨで溶出され、吸光度をＭｉｋｒｏＷｉｎプログラムを使用するＨｉｄｅｘ Ｃｈａｍｅｌｅｏｎ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｔｒｉａｔｈｌｅｒ, Ｐｌａｔｅ Ｃｈａｍｅｌｅｉｏｎ, ３００ＳＬ Ｌａｂｌｏｇｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ, Ｉｎｃ., Ｂｒａｎｄｏｎ, ＦＬ, ＵＳＡ）で、５４０ｎｍで記録した。賦形剤処理細胞を対照とした。
【０１５２】
コラーゲンＩ〜ＩＩＩＰＣＲ
総ＲＮＡは、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｃｒｏ ＲＮＡ単離キット（Ｑｉａｇｅｎ ＧｍｂＨ, Ｈｉｌｄｅｎ,ドイツ）によってＮＲＫ４９Ｆ細胞から単離された。１００ｎｇのＲＮＡは、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩＩ ＲＮａｓｅ Ｈ−（Ｇｉｂｃｏ, Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ, Ｃａｒｌｓｂａｄ, ＣＡ, ＵＳＡ）を使用して逆転写され、第一鎖ｃＤＮＡを生成した。コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩＩおよびグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）のｍＲＮＡ発現が、Ｌｉｇｈｔ Ｃｙｃｌｅｒ ｓｙｓｔｅｍ上で、Ｌｉｇｈｔ Ｃｙｃｌｅｒ ４８０ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ １ Ｍａｓｔｅｒを使用して、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって決定された（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ, Ｍａｎｎｈｅｉｍ,ドイツ）。その反応混合物は、１０ｐｍｏｌ／μｌの各ＰＣＲプライマー（表１；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ, Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ, Ｃａｒｌｓｂａｄ, ＣＡ, ＵＳＡ）、１０μｌのＬｉｇｈｔ Ｃｙｃｌｅｒ ４８０ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ １ Ｍａｓｔｅｒ酵素ミックス（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ, Ｍａｎｎｈｅｉｍ, ドイツ）および１μｌのｃＤＮＡサンプルを含んだ。ＰＣＲの条件は、次の通りである：５分間、９５℃で１サイクル、その後、適切なＰＣＲ条件下で６０サイクル。定量は、蛍光サインがバックグラウンドから区別されることができるサイクル数をモニタリングすることによる２次導関数法を用いて実施された。結果は、Ｌｉｇｈｔ Ｃｙｃｌｅｒ ４８０ソフトウェアバージョン１．５.０．３９（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ, Ｍａｎｎｈｅｉｍ,ドイツ）を用いて分析された。各遺伝子のｍＲＮＡ発現は、同じサンプルからの内部対照としてＧＡＰＤＨと比較することによって決定された。
【０１５３】
【表２】
0006723930.tif 000031
【０１５４】
線維症のインビボモデル
動物
動物福祉に関する制度委員会は、全ての実験を承認した。実験は、２０５±１５ｇの体重の雄のＷｉｓｔａｒラット（Ｔｏｘｉ−Ｃｏｏｐ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ, Ｄｕｎａｋｅｓｚｉ,、ハンガリー）または７〜８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴ； Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ, Ｓｕｌｚｆｅｌｄ,ドイツ）で実施された。動物は、明暗サイクルを交互にする、温度制御（２２±１℃）室内に収容し、標準ラット試料と水を自由に有した。
外科的処置の間または動物の収穫時、全身麻酔がケタミン（７５ｍｇ／ｂｗｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｂｗｋｇ）の腹腔内注入によって実施された（Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｌｔｄ.,ブダペスト、ハンガリー）。
【０１５５】
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性腎症のラットモデル
全ての物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌｔｄ.（ブダペスト、ハンガリー）から購入した。糖尿病は、６５ｍｇ／ｂｗｋｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）静脈内（０．１Ｍクエン酸緩衝液に溶解される；ｐＨ４．５）によって、雄のＷｉｓｔａｒラットで誘発された。血液グルコース濃度は、ＳＴＺ注射後７２時間以内に１５ｍｍｏｌ／Ｌに上昇し、上昇したままであった場合、動物は糖尿病と考えられた。動物は、無作為にグループに分けられ（ｎ＝１０〜１２／グループ）、経口によって、（ｉ）７週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）；（ｉｉ）糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）、（ｉｉｉ）糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）；または（ｉｖ）賦形剤（等張食塩水）を与られた。追加のグループはまた、ＮＥ１００、Ｓ１Ｒの特異的阻害剤（アンタゴニスト）、（ｖ）２週間、フルボキサミン＋ＮＥ１００（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日＋１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）、（ｖｉ）２週間、ボキサミン＋ＮＥ１００（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日＋１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）で経口で処理された。非糖尿病の年齢をマッチさせた対照動物は、クエン酸緩衝液を注射し、７週間後に屠殺した（ｎ＝８〜１０／グループ）。
【０１５６】
治療期間の前および間および終わりに、ラットは、２４時間の尿サンプルを収集するために代謝ケージに入れた。治療の２週間後、全てのラットを麻酔し、血液および尿サンプルを回収し、腎臓を取り出し、秤量し、組織学のために、切片はホルマリン（４％、ｐＨ＝７．４）中で固定し、さらなる調査のために、すぐに急速冷凍したままにした。
【０１５７】
片側性尿管閉塞（ＵＵＯ）誘発腎線維症のマウスモデル
全身麻酔後、動物を熱制御テーブルの上に置き、３７±１℃に直腸温度を維持した。標準正中線開腹術後、腸を静かに腹部から動かし、滅菌生理食塩水に浸した滅菌ガーゼで覆った。左尿管を鈍的切開により単離し、細い縫合糸材料（６/０ Ｓａｆｉｌ, Ｂ. Ｂｒａｕｎ Ａｅｓｃｕｌａｐ,パナマ, ＵＳＡ）を使用して完全に結紮した。腸は、次に、戻して置き、筋肉と皮膚を４−０ナイロン縫合糸で閉じた。マウスをフルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日、腹腔内）またはフルボキサミン＋ＮＥ１００（１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日、腹腔内）で処理した。マウスの左の腎臓は、ＵＵＯの発症後、７日目（ｎ＝６）に外科的に除去した。手術用対照として、動物（ｎ＝６）は、左の尿管の閉塞なしに、同一の外科的処置を受けた。腎臓切片は、すぐに分子生物学的測定のために使用され、液体窒素中で凍らせ、ホルマリン（４％、ｐＨ＝７．４）で固定した。
【０１５８】
ブレオマイシン誘発肺線維症のラットモデル
肺線維症の誘発のために、雄のＷｉｓｔａｒラットを麻酔した。ブレオマイシン（等張食塩水の３００μｌ溶液中５ｇ／ｂｗｋｇ）または３００μｌ等張食塩水を３０Ｇ針を使用して気管内に投与した。
動物を、無作為にそれぞれ次のように、６匹のラットの４つのグループに分けた（ｉ）対照グループは、偽手術され、３週間の間毎日、経口で、等張食塩水を与え、（ｉｉ）賦形剤処置グループ：肺線維症の誘発後、３週間毎日、経口で、等張食塩水を与え、（ｉｉｉ）フルボキサミン処置グループ：肺線維症の誘発後、３週間、経口で、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）を与え、（ｉｖ）、フルボキサミン＋ＮＥ１００処置グループ：フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日；経口で）および１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日のＮＥ１００（肺線維症の誘発後３週間、腹腔内）。
【０１５９】
肺線維症の誘発のために、ラットを麻酔し、ブレオマイシン（等張食塩水の３００μｌ溶液中５ｍｇ／ｂｗｋｇ）または３００μｌ等張食塩水を３０Ｇ針を使用して、気管内に投与した。動物を肺線維症の誘発後２１日に屠殺した。
【０１６０】
代謝および腎パラメータの測定
血清代謝（グルコース、フルクトサミン、総およびＨＤＬコレステロール、トリグリセリド）およびラット血清からの腎機能パラメータ（ナトリウム、カリウム、クレアチニン、ＢＵＮ、ＧＦＲおよびタンパク尿）を日立９１２光度計化学分析器で市販のキットを用いて決定した。ランダム尿および２４時間尿サンプルも測定した。クレアチニン比に対する尿タンパク質はまた、計算された。
【０１６１】
組織学的分析
ＰＡＳ染色
腎臓を１０％ホルマリンで固定し、パラフィンを埋め込み、５μｍの幅の切片を採取し、糸球体マトリクスの拡大、血管ヒアリン症および尿細管間質性病変の決定のために、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）で染色した。簡潔には、糸球体肥大は、サンプルの縁に沿って、不完全な糸球体を除く５０個の糸球体断面積の糸球体房の面積を測定することによって決定された。ヒアリンは、細動脈内のＰＡＳ陽性および核なし領域の測定によって決定された。細動脈ヒアリン症は、動脈のヒアリン化される四半期の平均によって定義された。アルマンニ−エブスタイン病変の存在も評価された。分析は、Ｚｅｉｓｓ ＡｘｉｏＩｍａｇｅｒＡ１光顕微鏡で、ＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎ ４．８ソフトウェアを使用するコンピュータ支援形態測定を用いて、二重盲検法で実施された。
【０１６２】
フィブロネクチン染色
熱誘導エピトープ検索（Ｈｅａｔ―ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｐｉｔｏｐｅ ｒｅｔｒｉｅｖａｌ）が、クエン酸緩衝液（ｐＨ６、ＨＩＳＴＯＬＳ、クエン酸緩衝液、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ）中でパラフィン埋め込み組織切片を煮沸することにより実施された。スライドをペルオキシダーゼブロックし（ＨＩＳＴＯＬＳ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ,  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ）、非特異的付着は、タンパク質溶液（ＨＩＳＴＯＬＳ ＢＢＰＳ, Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ）で阻害された。切片をフィブロネクチンに対するポリクロナール抗体（１：５００, Ａｂｃａｍ, ＵＳＡ）およびペルオキシダーゼ標識抗ウサギ抗体（ＨＩＳＴＯＬＳ―Ｒ, Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ, Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ）でインキュベートした。フィブロネクチンは、ＨＩＳＴＯＬＳ耐性ＡＥＣ色素原／基質システムを用いて可視化され、ヘマトキシリンおよびエオシンで対比染色し、永久封入剤でマウントした。
【０１６３】
マッソンのトリクロム染色
コラーゲン繊維の量を調査するために、ホルマリン固定およびパラフィン埋め込み組織サンプルを脱ロウし、４〜１０μｍスライスにカットした。スライドは、ワイゲルトのヘマトキシリン（Ｓｉｇｍａ―Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ., セントルイス, ＭＯ, ＵＳＡ）に浸漬され、次に、酸性フクシン、リンモリブデン酸およびメチルブルーで連続染色した。色を１％酢酸で固定した。次に、スライドは、次第にアルコールのより高い濃度を用いて脱水し、トルエンで固定し、Ｐｅｒｍｏｕｎｔ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ., Ｗａｌｔｈａｍ, ＭＡ, ＵＳＡ.）でマウントし、観察および写真撮影前に一晩、空気乾燥した。細胞の核は、青−黒として表れ、コラーゲン繊維は、青色に染色され、細胞質は、赤である。
【０１６４】
染色した切片は、Ｐａｎｎｏｒａｍｉｃ ２５０ ＦｌａｓｈおよびＰａｎｎｏｒａｍｉｃ Ｖｉｅｗｅｒ １.１５．２（３Ｄ ＨＩＳＴＥＣＨ Ｌｔｄ.ブダペスト、ハンガリー）を用いて評価され、撮影され、Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ １３．０およびＷｉｎｄｏｗｓソフトウェア用Ｓｃｉｏｎ Ｉｍａｇｅは、分析のために使用された。線維性組織の青色染色は、Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐソフトウェアの色認識オプションを使用してマークされた。青色に染色されたピクセルの数（すなわち、線維性組織の面積）は、全体のセクション内でのピクセルの数によって分けられ、したがって、全ての組織に対して線維性組織の割合を与える。最後に、これらの比は、処置グループの全てで統計的に分析された。
【０１６５】
タンパク質の単離およびウエスタンブロット
組織サンプルは、ロイペプチン、アプロチニン、トリトンＸ−１００、トリス−ＨＣｌ、エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル），Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、ＮａＦ、フェニルメチルスルホニルフルオリドおよびＮａ−オルトバナデートを含む緩衝液に溶解し（各物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ., Ｓｔ. Ｌｏｕｉｓ, ＭＯ, ＵＳＡから購入した）、ペレット核および大きな細胞断片を遠心分離した。上清のタンパク質濃度は、ブラッドフォードアッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ, Ｈｅｒｃｕｌｅｓ, ＣＡ, ＵＳＡ）により決定された。１０μｇは、１２０Ｖで１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離された（約４０Ａ、９０分）（Ｐｅｎｇｕｉｎ（登録商標） Ｄｕａｌ―Ｇｅｌ Ｗａｔｅｒ Ｃｏｏｌｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ, Ｏｗｌ, ＮＨ, ＵＳＡ）。前染色タンパク質混合物（ＢｅｎｃｈＭａｒｋ（登録商標）, Ｇｉｂｃｏ/ＢＲＬ, Ｅｇｇｅｎｓｔｅｉｎ,ドイツ）は、分子量のマーカーとして使用される。分離されたタンパク質を７０Ｖで、ニトロセルロース膜（ＧＥ Ｈａｅｌｔｈｃａｒｅ, Ｌｉｔｔｌｅ Ｃｈａｌｆｏｎｔ,イギリス）中に移した（約２２０ｍＡ、９０分）（ＭｉｎｉＴａｎｋ（登録商標） ｅｌｅｃｔｒｏｂｌｏｔｔｅｒ, Ｏｗｌ, ＮＨ, ＵＳＡ）。非特異的結合部分をブロット溶液を含む５％脱脂粉乳でブロックした。膜は、１：１０００に希釈されたマウスα−ＳＭＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ., セントルイス, ＭＯ, ＵＳＡ）に特異的なモノクロナール抗体でインキュベートされた。ブロットを洗浄し、１：１００００に希釈されたペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ.）でインキュベートした（３０分、室温）。ゲルを流す等量のタンパク質を、β−アクチンのカルボキシ（Ｃ−１１）末端に対して惹起されるヤギポリクロナールＩｇＧ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ.）で染色することによって確認した。免疫反応性バンドを、増強化学発光ウエスタンブロット検出プロトコル（ＡＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ, Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ,イギリス）を使用して、可視化した。バンドをＱｕａｎｔｉｔｙ Ｏｎｅ ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン ４.６．９.（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いて分析した。ポンソー染色は、ローディグ対照として使用され、内部対照も使用された。
【０１６６】
蛍光免疫組織化学
凍結した腎臓切片は、Ｓｈａｎｄｏｎ ｃｒｙｏｍａｔｒｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で埋め込まれ、低温保持装置で５〜７μｍスライドにカットした。サンプルを１時間、特異的マウスα−ＳＭＡ（１：２０００、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ., セントルイス, ＭＯ, ＵＳＡ）またはＳ１Ｒ（１：１００、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ., セントルイス, ＭＯ, ＵＳＡ）抗体を用いて、インキュベートした。洗浄を繰り返した後、スライドをヤギ抗マウスＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８コンジュゲートでインキュベートし、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌｔｄ．）で対比染色して核を可視化した。適切な対照は、特異性を保証し、自己蛍光を避けるために一次抗体を省略して実施された。切片を、２０×および６３×倍率の対物レンズを有するＺｅｉｓｓ ＬＳＭ ５１０ Ｍｅｔａ共焦点レーザー走査顕微鏡を用いて分析した。
【０１６７】
統計分析
データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ., Ｌａ Ｊｏｌｌａ,ＣＡ, ＵＳＡ）を使用して分析した。試験後、コルモゴロフ−スミルノフ検定を用いた正規性、全ての試験からの数値のデータセットは、２つのグループの比較と３つ以上のグループがある場合は、クラスカル・ウォリス検定を使用して分析された。０．０５未満のＰ値は、統計学的有意差を示すと考えられた。全ての測定に対する値は、平均±ＳＥＭとして表された。
【０１６８】
実施例１−Ｓ１Ｒは、インビトロ、インビボおよびヒトサンプルで発現される。
蛍光免疫組織化学は、様々なモデルにおいて、Ｓ１Ｒの存在を確認した（また章「蛍光免疫組織化学」参照）。筋線維芽細胞におけるインビトロ（１Ａ）で、Ｓ１Ｒは、小胞体において、主な濃縮と全細胞質に局在した。インビボサンプルのＳ１Ｒは、近位尿細管の核周囲の染色パターンを示し、しかしながら、それはまた、細胞質で見られた（１Ｂ）。糖尿病ラットの総腎臓の免疫組織化学（１Ｃ）は、Ｓ１Ｒが腎糸球体で発現されないことを明らかにした。閉塞性尿路疾患と診断された患者の腎生検において（１Ｄ）、Ｓ１Ｒ染色およびα−平滑筋アクチン（αＳＭＡ）との染色および斑状共局在は、ヒトにおいても筋線維芽細胞で発現されることを示す。
【０１６９】
実施例２−Ｓ１Ｒアゴニスト化合物（フルボキサミン、ＳＡ−４５０３、ＰＲＥ−０８４）は、筋線維芽細胞において、細胞毒性でない。
選択的Ｓ１Ｒアゴニスト（フルボキサミン（図２Ａ）、ＳＡ−４５０３（図２Ｂ）またはＰＲＥ−０８４（図２Ｃ）は、ＮＲＫ４９Ｆ細胞の細胞生存率を阻害せず、これは、前記Ｓ１Ｒ化合物の適用された濃度は、通常使用される用量（１〜１０μＭ）で、筋線維芽細胞において細胞毒性でないことが確認され、したがって、それらは、インビトロ研究で投与されることができる（また、章「筋線維芽細胞上でのインビトロ実験−ＭＴＴアッセイ」参照）。
【０１７０】
実施例３−Ｓ１Ｒアゴニスト化合物（フルボキサミン、ＳＡ−４５０３、ＰＲＥ−０８４）は、ＰＤＧＦ誘発細胞増殖を減少させる。
２４時間、筋線維芽細胞のＰＤＧＦ治療は、対照と比較して、有意に増加した細胞増殖を生じた（図３；また、章「筋線維芽細胞上でのインビトロ実験−ＭＴＴアッセイ」参照）。前記Ｓ１Ｒアゴニスト（フルボキサミン（図３Ａ）、ＳＡ−４５０３（図３Ｂ）またはＰＲＥ−０８４（図３Ｃ））の異なる濃度での前処理は、ＰＤＧＦ誘発筋線維芽細胞増殖を有意に減少させた。Ｓ１ＲアンタゴニストＮＥ−１００（３μＭ）との共インキュベーションは、フルボキサミン（１０μＭ）の効果を停止させ、これは、抗増殖効果が、Ｓ１Ｒ媒介であることを示唆する。
【０１７１】
実施例４−Ｓ１Ｒアゴニスト化合物フルボキサミンは、時間依存的に、筋線維芽細胞のＴＧＦβ誘発コラーゲン１およびコラーゲン３産生を最小限にする。
ＮＲＫ４９Ｆ筋線維芽細胞は、５０ｎＭのＴＧＦβで処理されて、コラーゲン産生を誘発する（図４；使用されたモデルは、章「筋線維芽細胞上でのインビトロ実験−ＲＴ−ＰＣＲ」に記載される）。処理の４８時間は、ＥＣＭ成分のコラーゲン−１（図４Ａ）、およびコラーゲン−３（図４Ｂ）の有意な産生を生じた。ＴＧＦβ処理細胞と比較すると、フルボキサミン処理は、すでに２４時間まで早く、前記コラーゲンのｍＲＮＡ発現を著しく減少させた。４８時間まで、フルボキサミン処理細胞のコラーゲン産生は、正常対照のレベルに戻った。
【０１７２】
実施例５−シグマ１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物（フルボキサミン、ＳＡ−４５０３、ＰＲＥ−０８４）は、ＴＧＦβ誘発細胞外マトリクス（ＥＣＭ）産生を阻害する。
ＴＧＦβ誘発の２４時間は、対照と比較して、ＮＲＫ４９Ｆ筋線維芽細胞の有意なＥＣＭ産生につながる（図５；使用されたモデルは、章「筋線維芽細胞上でのインビトロ実験−シリウスレッド染色」に記載される）。前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物（フルボキサミン（図５Ａ）、ＳＡ−４５０３（図５Ｂ）またはＰＲＥ−０８４（図５Ｃ））の全ての適用される濃度（最小１μＭさえも）は、ＴＧＦβ誘発ＥＣＭ産生を有意に阻害した。
【０１７３】
実施例６−Ｓ１Ｒアゴニストフラボキサミンは、腎機能において糖尿病誘発障害を改善する。
対照、糖尿病、処理された糖尿病ラットの腎パラメータ（表２〜３）を測定した。使用されたモデルは、章「ストレプトゾトシン誘発糖尿病性腎症のラットモデル」で記載される。糖尿病は、増加した血清クレアチニンおよび血中尿素窒素値を有するいくつもの腎増機能障害を誘発した。分画ナトリウム排泄（ＦｅＮａ）が増加し、有意なアルブミンが存在し、糸球体ろ過率（ＧＦＲ）が減少し、全ては糖尿病性腎症の発症を示す。フルボキサミン治療、特に、長期間（７週間）の治療は、腎機能、妨害されたＧＦＲ低下を著しく改善した。この有益な効果は、特異的Ｓ１ＲアンタゴニストＮＥ−１００の同時投与によって減少し（表３）、これは、Ｓ１Ｒ以外の受容体に対する任意の非特異的効果が排除されることができたことを確認する。これらのデータは、Ｓ１Ｒアゴニストは、腎保護であり、治療は、腎不全の評価のためにヒト臨床ルーチンでも使用される腎機能のそれらの究極のマーカーを改善することを証明する。
【０１７４】
【表３】
0006723930.tif 000032
表２は、（Ｄ）を有する経口で処理されたストレプトゾトシン（６５ｍｇ／ｂｗｋｇ、静脈内）誘発タイプ１糖尿病ラットの腎機能パラメータを示す：賦形剤（等張食塩水）；（Ｄ７ＦＬＵ）：７日間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）または（Ｄ＋ＦＬＵ）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）または（Ｄ＋ＦＬＵ２）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）。ＧＦＲ−糸球体ろ過率、ＦｅＮａ：分画ナトリウム排泄。＊ｐ≦０．０５対対照；§ｐ≦０．０５対糖尿病（ｎ＝８〜１０グループ、平均±ＳＥＭ）。
【０１７５】
【表４】
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表３は、（Ｄ）を有する経口で処理されたストレプトゾトシン（６５ｍｇ／ｂｗｋｇ、静脈内）誘発タイプ１糖尿病ラットの腎機能パラエータを示す：賦形剤（等張食塩水）；（Ｄ＋ＦＬＵ）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日））または（Ｄ＋ＦＬＵ２）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）。追加のグループはまた、Ｓ１Ｒの特異的アンタゴニストのＮＥ−１００を経口で処理された；(Ｄ＋ＦＬＵ＋ＮＥ−１００)：２週間、フルボキサミン＋ＮＥ−１００（２０ｍｇ／ｂｗｋｇ／日＋１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）またはＤ＋ＦＬＵ２＋ＮＥ−１００）：糖尿病の第５週から２週間、フルボキサミン＋ＮＥ−１００（２ｍｇ／ｂｗｋｇ／日＋１ｍｇ／ｂｗｋｇ／日）。ＧＦＲ−糸球体ろ過率、ＦｅＮａ：分画ナトリウム排泄。§ｐ≦０．０５対糖尿病；＄ｐ≦０．０５対Ｄ＋ＦＬＵ；＃ｐ≦０．０５対Ｄ＋ＦＬＵ２；（ｎ＝８〜１０グループ、平均±ＳＥＭ）。
【０１７６】
実施例７−シグマ１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物フルボキサミンは、糖尿病誘発腎間質線維症を減少させる。
使用されたラットモデルは、実施例６と同様だった。糖尿病性腎臓の線維性病変を評価するために、ラット腎臓のパラフィン埋め込み組織切片をマッソンのトリクロム試薬で染色した。尿細管間質性線維症の糖尿病誘発進行（図６Ａ／２）は、ライトブルーまたはライトグレー領域によってマークされる。フルボキサミン治療は、糖尿病誘発尿細管間質性線維症を改善した（図６Ａ／３、４および６Ａ／６）。具体的には、長期（７週間）の治療は、ほとんど正常な腎構造を回復した（図６Ａ／３）。Ｓ１Ｒ特異的アンタゴニストＮＥ−１００の同時投与は、２０ｍｇのフルボキサミンで処理されたラットでのフルボキサミンの保護効果を阻害した（図６Ａ／５）。結果を図６Ｂのカラムダイアグラムにまとめる。
【０１７７】
実施例８−シグマ１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物フルボキサミン化合物治療は、糖尿病ラットの腎臓における糖尿病誘発メサンギウムマトリクス拡張を減少する。
使用されたラットモデルは、実施例６と同様である。ラット腎臓のパラフィン埋め込み組織切片は、ＰＡＳで染色された。ＰＡＳ陽性（濃い紫または濃いグレー）の増加は、対照と比較して、糖尿病動物での有意により着実なメサンギウムマトリクス拡大を示した（図７Ａ／２）。尿細管間質線維症と同様に、メサンギウムマトリクス拡大の程度は、フルボキサミンの全ての用量によって著しく減少した（図７Ａ／３、４および７Ａ／６）。長期（７週間）治療は、腎組織損傷を防止するのに最も効果的であった（図７Ａ／３）。Ｓ１Ｒ特異的アンタゴニストＮＥ−１００の同時投与は、直接Ｓ１Ｒ媒介効果を示唆するフルボキサミンの腎臓保護を妨げた（図７Ａ／５および７Ａ／７）。結果を図７Ｂ上のカラムダイアグラムにまとめる。
【０１７８】
実施例９−シグマ１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物フルボキサミン治療は、糖尿病ラットの腎臓において糖尿病誘発フィブロネクチン蓄積を減少する。
糖尿病ラット（章「ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性腎症のラットモデル」参照）における線維症の進行は、同様に、フィブロネクチンによって確認された（図８）。フルボキサミン処理ラットにおいて、線維性病変（茶色の領域またはより暗い−ミディアムグレー領域）は、糖尿病ラット（図８Ａ２）より小さく（図８Ａ／３）、再びＳ１ＲアンタゴニストＮＥ−１００は、この有益な効果を停止した（図８Ａ／４）。結果を８Ｂ上のカラムダイアグラムにまとめる。
【０１７９】
実施例１０−シグマ１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物フルボキサミンは、糖尿病ラットの腎臓において、糖尿病誘発細胞外マトリクス（ＥＣＭ）産生を減少する。
使用されたラットモデルは、実施例６と同様である。腎臓組織切片でのＥＣＭ成分は、シリウスレッド染色によって決定された（図９）。糖尿病誘発過剰ＥＣＭ蓄積（図９Ａ／２参照）は、長期７週間フルボキサミン治療によって有意に低減された（図９Ａ／３）。
【０１８０】
実施例１１−シグマ１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物フルボキサミン治療は、糖尿病ラットの腎臓において、糖尿病誘発α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）タンパク質レベルを低減する。
糖尿病は、腎臓において筋線維芽細胞の増殖およびＥＣＭ産生を誘発すし、これは、筋線維芽細胞の典型的なマーカーのαＳＡのタンパク質レベルの測定によってまた調査されることができる。図１０で見られるように、αＳＭＡは、対照と比較して、糖尿病ラットで３００％まで増加した。フルボキサミン治療、（２０ｍｇの主な用量）は、半分までαＳＭＡタンパク質レベルを減少させた。フルボキサミンの有益な効果は、Ｓ１Ｒ特異的アンタゴニストＮＥ−１００の同時投与によって、停止された。
【０１８１】
実施例１２−シグマ１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物フルボキサミン治療は、片側性尿管閉塞（ＵＵＯ）後の腎臓において、尿細管間質性線維症を最小限にする。
進行性線維症の単おモデルでの抗線維増殖効果を確認するために、フルボキサミンが線維症の究極の動物モデルである片側性尿管閉塞（ＵＵＯ）を有するマウスに投与された（図１１）。使用されたモデルは、章「片側性尿管閉塞（ＵＵＯ）誘発腎線維症のマウスモデル」に記載される。深刻な尿細管間質性線維症は、尿管閉塞によって誘発され、フルボキサミン治療は、尿細管間質性線維症を減少させた（図１１Ａ／２〜３）。糖尿病ラットと同様に、マウスＮＥ−１００において、特異的Ｓ１Ｒアンタゴニストは、フラボキサミンの有益な効果を停止した（図１１Ａ／４）。結果を図１１Ｂ上のカラムダイアグラムにまとめる。
【０１８２】
実施例１３−シグマ１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物フルボキサミン治療は、片側性尿管閉塞（ＵＵＯ）後の腎臓において、α平滑筋アクチン（αＳＭＡ）産生を最小化する。
使用されたマウスモデルは、実施例１２と同様である。ＵＵＯの誘発後１週間、αＳＭＡのタンパク質量は、対照よりＵＵＯマウスにおいて６倍高かった（図１２）。１週間のフルボキサミン治療は、マウスでのＵＵＯ誘発αＳＭＡ産生を成功裏に低下させ、そのことは、長期間でもフルボキサミン治療の有意な抗線維増殖性効果を示唆する。
【０１８３】
実施例１４−シグマ１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物フルボキサミン治療は、ブレオマイシン誘発肺線維症のラットモデルにおいて、肺の間質性線維症を改善する。
他の臓器においてまたフルボキサミンの有益な抗線維増殖性効果を証明するために、フルボキサミンは、章「ブレオマイシン誘発肺線維症のラットモデル」で記載されるブレオマイシン誘発肺線維症のラットモデルにおいて、肺の進行性線維症で試験された（図１３）。肺の線維性病変（水色または連続媒体灰色領域図１３Ａ／２）は、対照と比較して、ブレオマイシン治療後、有意に増加した；フルボキサミンは、ブレオマイシンの線維化効果をほぼ完全に防止した（図１３Ａ／３）。Ｓ１ＲアンタゴニストＮＥ−１００は、フルボキサミンの効果を停止した（図１３Ａ／４）。結果を図１３Ｂ上のカラムダイアグラムにまとめる。
【０１８４】
実施例１５−シグマ１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト化合物フルボキサミン治療は、ブレオマイシン誘発肺線維症のラットモデルにおいて、αＳＭＡ産生を減少させる。
使用されたマウスモデルは、実施例１４と同様である。ブレオマイシンの髄膜注射後３週間、αＳＭＡタンパク質レベルは、肺において、対照と比較して有意に増加した（図１４）。フルボキサミン治療は、ほぼ対照のレベルにブレオマイシン誘発αＳＭＡ産生を成功裏に減少させた。前の結果と同様に、Ｓ１ＲアンタゴニストＮＥ−１００は、フルボキサミンの有益な効果を停止し、これは、他の臓器、例えば、肺においてでも、フルボキサミンのＳ１Ｒ媒介抗増殖効果を明確に示す。
【０１８５】
参考文献
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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