(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の反応スキーム：
【化１】
0006723221.tif 000031
［式中、
各Ｘは、独立して、脱離基を示し；
各Ｒ１は、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、−ＣＨ２−Ｘ基が結合する１又は２個のビニル基で置換されていてもよい少なくとも１個の芳香環を伴う芳香環系を示すか、或いはエチレンを示し；
Ｇｕａは、グアニジンジイル、アミノグアニジンジイル又はジアミノグアニジンジイル残基を示し；
Ｙは、Ｈ−Ｇｕａを示し、
Ｚは、Ｈを示すか；或いは
Ｙ及びＺが、一緒になって、化学結合を示し、環状構造を与え；
ｎは、≧２である。］
に従う、グアニジン、アミノグアニジン又はジアミノグアニジンＧと１以上のベンジル又はアリル誘導体ＢＡとの重縮合生成物の調製方法であって、少なくとも１のベンジル又はアリル誘導体ＢＡが、ＨＸの脱離を伴う過剰なグアニジン、アミノグアニジン又はジアミノグアニジンＧとの重縮合反応を受け、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
【化２】
0006723221.tif 000032
に対応するポリグアニジン、若しくは対応するグアニジンの脱離を伴う環化により得られる環状構造を有するもの、又は上記ポリグアニジンの塩を提供する方法。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されていてもよいベンゼン、ジビニルベンゼン、フラン、ピロール、チオフェン、ピリジン、ビフェニル、フルオレン又はエチレンの２価の残基から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、ベンゼン、ジビニルベンゼン、ピリジン、ビフェニル又はエチレンの２価の残基から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
脱離基が、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフラート又はトシレートから選ばれることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１のベンジル又はアリル誘導体ＢＡを、反応物質をその融解温度以上の温度に加熱することにより、グアニジン、アミノグアニジン又はジアミノグアニジンＧと反応させることを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
反応を、少なくとも２時間の期間行うことを特徴とする請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
下記式（Ｉ）：
【化３】
0006723221.tif 000033
［式中、Ｒ１は、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、−ＣＨ２−Ｘ基が結合する１又は２個のビニル基で置換されていてもよい少なくとも１個の芳香環を伴う芳香環系を示すか、或いはエチレンを示し、ｎは、≧２である。］
のポリグアニジン、若しくはグアニジンの脱離を伴う環化により得られる環状構造を有するもの。
【請求項８】
下記式（ＩＩ）：
【化４】
0006723221.tif 000034
［式中、Ｒ１は、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、−ＣＨ２−Ｘ基が結合する１又は２個のビニル基で置換されていてもよい少なくとも１個の芳香環を伴う芳香環系を示すか、或いはエチレンを示し、ｎは、≧２である。］
のポリグアニジン、若しくはアミノグアニジンの脱離を伴う環化により得られる環状構造を有するもの。
【請求項９】
下記式（ＩＩＩ）：
【化５】
0006723221.tif 000035
［式中、Ｒ１は、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、−ＣＨ２−Ｘ基が結合する１又は２個のビニル基で置換されていてもよい少なくとも１個の芳香環を伴う芳香環系を示すか、又はエチレンを示し、ｎは、≧２である。］
のポリグアニジン、若しくはジアミノグアニジンの脱離を伴う環化により得られる環状構造を有するもの。
【請求項１０】
Ｒ１が、置換されていてもよいベンゼン、ジビニルベンゼン、フラン、ピロール、チオフェン、ピリジン、ビフェニル、フルオレン又はエチレンの二価の残基から選ばれることを特徴とする請求項７〜９の何れか１項に記載のポリグアニジン。
【請求項１１】
Ｒ１が、ベンゼン、ジビニルベンゼン、ピリジン、ビフェニル又はエチレンの二価の残基から選ばれることを特徴とする請求項１０の記載のポリグアニジン。
【請求項１２】
抗感染剤として使用するための請求項７〜１１の何れか１項に記載のポリグアニジン。
【請求項１３】
ポリグアニジンが、任意で局所投与又は全身投与によって、および任意で薬剤又は医薬組成物の形態で、ヒト又は動物患者における細菌感染、ウイルス感染又は真菌感染と戦うためのものであることを特徴とする請求項１２に記載の使用のためのポリグアニジン。
【請求項１４】
ｅｘ  ｖｉｖｏでの抗菌剤としての請求項７〜１１の何れか１項に記載のポリグアニジンの使用であって、該ポリグアニジンが、任意で抗菌性顔料、コーティング剤、ホイル、又は膜の活性成分として機能する、使用。
【請求項１５】
抗感染剤として請求項７〜１１の何れか１項に記載のポリグアニジンを含むヒト又は動物患者における細菌感染症と戦うための薬剤又は医薬組成物。
【請求項１６】
さらに、少なくとも１種の医薬上許容される担体又は賦形剤を含み、任意で１種以上のアジュバント及び／又は１種以上のさらなる活性剤を含むことを特徴とする請求項１５に記載の薬剤又は医薬組成物。
【請求項１７】
抗感染効果も有する少なくとも１種のさらなる活性剤および／または細菌感染症以外の病態に対して有効な少なくとも１種のさらなる活性剤を含むことを特徴とする請求項１６に記載の薬剤又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリグアニジンの新規の製造方法、それにより製造される重縮合生成物、及び抗菌剤又は抗感染剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式のポリグアニジン及びその様々な誘導体が、長い間知られている。
【０００３】
【化１】
0006723221.tif 000002
【０００４】
１９４３年にはすでに、特許文献が、米国特許第２，３２５，５８６号において、ｉ）グアニジン若しくはその塩、ｉｉ）シアノハライド、ｉｉｉ）ジシアナミド、又はｉｖ）イソシアニドジハライドとジアミンとの重縮合、或いはｖ）２つのジシアンジアミドが一緒になる重縮合（シアノ置換ポリグアニジンが得られる）による様々なポリグアニジンのいくつかの製造方法、並びにこのように製造されたポリグアニジンの染色助剤としての使用を開示している。
【０００５】
【化２】
0006723221.tif 000003
【０００６】
すでにその時点で、反応ｉ）〜ｉｖ）における使用のために開示されたジアミンは、アルキレン及びフェニレンジアミン並びにオキシアルキレン又はポリエーテルジアミン（のちに、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）として知られるもの）であった。
【０００７】
１０年後には、このようなポリグアニジンが、優れた殺生物剤であることが証明されている。Ｏｓｋａｒ  Ｓｃｈｍｉｄｔの周りのグループにより、ＷＯ９９／５４２９１Ａ１において、殺菌性ポリヘキサメチレングアニジンの製造が、ＷＯ０１／８５６７６Ａ１において、グアニジンとポリオキシアルキレンとの縮合により製造された殺菌性ポリグアニジンが、ＷＯ２００６／０４７８００Ａ１において、グアニジンと、アルキレンジアミン及びオキシアルキレンジアミンの混合物との重縮合により形成される、２つのタイプの二価の残基Ｒ１のうち１つのみを含むポリマーより低い毒性を有すると言われる、殺生物剤（特に殺菌剤）として作用するポリグアニジン誘導体が開示されている。
【０００８】
ＷＯ０２／３０８７７Ａ１により、殺菌剤として、鎖中にフェニレン部分をさらに含む同様のポリグアニジンが開示される。ロシアの研究員のグループ（Ｔｅｔｓ，Ｔｅｔｓ，ａｎｄ  Ｋｒａｓｎｏｖ）により、ＷＯ２０１１／０４３６９０Ａ１（ＵＳ２０１１／０２６９９３６Ａ１及びＥＰ２，５２０，６０５Ａ１が派生する）において、ヒドラジン水和物の存在下でのグアニジンとヘキサメチレンジアミンとの重縮合により製造される下記式の殺菌性ポリグアニジンが開示される。
【０００９】
【化３】
0006723221.tif 000004
【００１０】
したがって、重縮合の間、少なくとも正式には、１つのみか又は２つのグアニジン部分のアミノ基がヒドラジンにより置き換えられ、ポリ（ヘキサメチレングアニジン）ブロックがポリ（ヘキサメチレンアミノグアニジン）ブロックと交互にあり、２つのブロックタイプが、以下に示すようなグアニジン二量体を介して結合しているブロック共重合体をもたらすと言われている。
【００１１】
【化４】
0006723221.tif 000005
【００１２】
これらのポリマー及びその酸付加塩は、細菌、ウイルス及び真菌に対する殺生物剤として作用するとも言われている。しかしながら、７種の異なるポリマーを製造するこれらの出願の実施例には、実施例１の生成物が「固体のほぼ無色透明な物質」であるという情報を除いて、得られた生成物のいかなる物理データも含まれていない。
【００１３】
グアニジンとジアミンとの重縮合の間でとることができる可能な構造に関し、グラーツ工科大学の研究員のグループによるいくつかの記事が存在する。例えば、「Ａｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ４（６），１８１１−１８１７（２００３）」および「Ｆｅｉｅｒｔａｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒａｐ．Ｃｏｍｍ．２４（９），５６７−５７０（２００３）」。出発モノマーの何れか１つで線状ポリマー鎖を終結するいくつかの可能性に加えて、通常、以下の一般式の環状分子もまた、無視できない部分で形成し、とりわけ、ジアミンの鎖長に依存する。
【００１４】
【化５】
0006723221.tif 000006
【００１５】
実際に上述のポリグアニジン誘導体の全ての主な欠点は、一方では、これらの生成物の無視できない毒性、並びに高い反応性の成分を用いる場合のそれらの比較的に煩雑な製造方法に関連し、その一方で、ヒドラジンのような毒物学的観点から問題のある成分の使用に関連し、これが、本発明者らが解決のために研究を開始した理由である。
【００１６】
それらの研究の過程で、発明者らにより、アミノ及びジアミノグアニジンとアミンとの重縮合生成物は、驚くべきことに構造的に同様のグアニジンとの重縮合物よりも実質的に低い毒性を示すということが見出されたが（上記で引用した文献ＷＯ２０１１／０４３６９０Ａ１、ＵＳ２０１１／０２６９９３６Ａ１、及びＥＰ２，５２０，６０５Ａ１から）、効果的な抗菌性物質であることも見出された。
【００１７】
これらの結果は、下記式のポリグアニジン誘導体及びその塩を特許請求する係属中の特許出願ＡＴ  Ａ５３／２０１３及びＰＣＴ／ＡＴ２０１４／０５００２６に開示されている。
【００１８】
【化６】
0006723221.tif 000007
【００１９】
［式中、
Ｘは、−ＮＨ２、アミノグアニジノ、及び１，３−ジアミノグアニジノから選ばれ；
Ｙは、−Ｈ及び−Ｒ１−ＮＨ２から選ばれるか；或いは
Ｘ及びＹが、一緒になって、化学結合を形成し、環状構造を与え；
Ｒ１は、１個以上の炭素原子がＯ又はＮで置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子を有する二価の有機残基から選ばれ；
ａ及びｂは、それぞれ、０又は１であり（ただし、１，３−ジアミノグアニジン単位を含まない場合はａ＋ｂ≠２である。）；
Ｒ２は、−Ｈ及び−ＮＨ２から選ばれ（ただし、
ａ＋ｂ＝０の場合は、Ｒ２が−ＮＨ２であり、
ａ＋ｂ＝１の場合は、Ｒ２が−Ｈ又は−ＮＨ２であり、
ａ＋ｂ＝２の場合は、Ｒ２が−Ｈである。）；
ｎは、≧２である。］。
【００２０】
当時周知の技術水準と同様に、これらの新規のポリ（ジ）アミノグアニジンの製造方法は、加熱による対応するジアミンとアミノ及び／又はジアミノグアニジンとの重縮合からなる。
【００２１】
理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、アミノ及びジアミノグアニジノ部分（以下において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、まとめて「アミノグアニジン」と呼ぶ。）が、グアニジノ部分、特に、上記に示されるヒドラゾ架橋グアニジン二量体を含むそれらのポリマーに比べて、ヒトの真核細胞により良好に耐容するものと想定する。
【００２２】
しかしながら、これらの新規のアミノグアニジン化合物のいくつかは、それらの抗菌有効性又は毒性に関して完全に満足のいくものではないことが証明されている。また、特定のジアミンの使用は、溶融重合のために非常に高い温度を必要とし、依然として、時として問題のある残留モノマーの含有を伴うため、製造方法を改善する必要もある。
【００２３】
したがって、本発明の目的は、さらにより優れた性質を有するポリグアニジン誘導体並びにその有利な製造方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の新規のポリグアニジンが非常に低い毒性を示すことを示す。
【発明の概要】
【００２５】
第一の形態では、本発明は、以下の反応スキームに従う、グアニジン、アミノグアニジン又はジアミノグアニジンＧと、１以上のベンジル又はアリル誘導体ＢＡとの重縮合生成物の製造方法を提供することにより、この目的を達成する。
【００２６】
【化７】
0006723221.tif 000008
【００２７】
［式中、
各Ｘは、独立して、脱離基を示し；
各Ｒ１は、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、−ＣＨ２−Ｘ基が結合する１又は２個のビニル基で置換されていてもよい少なくとも１個の芳香環を伴う芳香環系を示すか、或いはエチレンを示し；
Ｇｕａは、グアニジンジイル、アミノグアニジンジイル又はジアミノグアニジンジイル残基を示し；
Ｙは、Ｈ−Ｇｕａを示し、
Ｚは、Ｈを示すか；或いは
Ｙ及びＺが、一緒になって、化学結合を示し、環状構造を与える。］。
【００２８】
ここで、少なくとも１のベンジル又はアリル誘導体ＢＡは、ＨＸの脱離を伴う過剰なグアニジン、アミノグアニジン又はジアミノグアニジンＧとの重縮合反応を受け、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に対応するポリグアニジン、若しくは対応するグアニジンの脱離を伴う環化により得られる環状構造を有するもの、又は上記ポリグアニジンの塩を提供する。
【００２９】
【化８】
0006723221.tif 000009
【００３０】
現状の技術に反して、この製造方法における重縮合は、アンモニアを切断することによってではなく、脱離基Ｘを切断（好ましくは、ハロゲン化水素、例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒ、又はスルホン酸、例えば、ＣＨ３ＳＯ２ＯＨ（ＭｓＯＨ）の形態）することによって起こる。これは、分子に存在するアミノ又はイミノ基と酸付加塩を形成するため、酸捕捉剤の使用が不要となる。
【００３１】
また、これは、工程上の経済的理由により、溶融重合が、本発明にとっての好ましい反応経路ではあるが、重縮合が必ずしも溶融状態で行われる必要がないことを意味する。したがって、好ましい実施形態では、少なくとも１のベンジル又はアリル誘導体ＢＡを、反応物質をその融点以上の温度に加熱することにより、グアニジン、アミノグアニジン又はジアミノグアニジンＧと反応させ、重合反応を、好ましくは、少なくとも２時間、より好ましくは、少なくとも３時間の期間行う。特に、変換を可能な限り完結させ、それにより、鎖長をより長くし、同時に残留モノマー含量をより少なくすることを保証するために、以前の本発明者の方法と同様に、１つ目がより低温で２つ目がより高温の異なる温度の２工程で反応を行う。
【００３２】
しかしながら、驚くべきことに、本発明者らは、ベンジル構造又はアリル構造の使用が、現状の技術で知られたものとは異なる構造を有する重縮合生成物の混合物の形成をもたらすことを見出した。しかしながら、モノ置換窒素が、好ましくは２回反応して、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の上記の構造を形成するように思われるので、主な生成物は、モノ置換窒素のみを含む本発明者らの先の出願で知られた構造に対応しない。
【００３３】
理論に束縛されるものではないが、本発明者らにより、主に形成したモノ置換窒素付加物の増加した反応性と共に、遊離体の反応性（ベンジル又はアリルのメチレン基における求核置換の過程での遷移状態のメソメリー安定化によるもの）は、所定の窒素二重置換をもたらすと想定されており、それは、同様の効果が、少なくとも大部分の既知のベンジル構造及びアリル構造、即ち、芳香環又は二重結合に結合した１個のメチレン基を有する構造又はその組み合わせ（即ち、シンナミル構造の場合）で期待され、ベンジル残基に関しては、一見したところ既知のビニロジー効果が起こるようであるとのさらなる仮定を導く（下記の実施例８を参照）。また、もちろん、後者は、脂肪族の残基における共役二重結合（例えば、エチレンの代わりにブタジエンの場合）にも適用できる。したがって、各環の芳香族性が排除されず、芳香環又は二重結合における電子密度が、実質的に変化しない限り（特に、ケト／エノール、イミン／エン−アミン等のような互変異性効果の場合）、これらの芳香環及び二重結合上の任意のさらなる置換基は、現時点では具体的に限定されない。
【００３４】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の所定の構造において、グアニジン又はアミノグアニジン単位は、鎖に二重に結合した窒素原子を介して鎖の外側に位置し、分光学的証拠に従って、形成したオリゴマー種の大部分における式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の構造型をもたらす。
【００３５】
得られた新規のポリグアニジンの結合型は、ＨＭＢＣ−ＮＭＲを用いて測定した。実施例１のポリアミノグアニジンについて、例えば、窒素を介して結合するベンジルのＣＨ２プロトンの対応する遠隔カップリング（３．８及び４．２ｐｐｍのＡＢシステム）は、オリゴマー鎖に結合したそのようなＮ原子及び２個のベンジルの炭素原子（６４ｐｐｍのもの）により検出可能である。より大きく分枝した二次成分の指標（１Ｈ−ＮＭＲによる〜１５％）として、イミノ官能性を超えるさらなるグアニジン窒素のベンジル化に関連するシグナルが見出された（４．３及び４．５ｐｐｍのＡＢシステム、１６０ｐｐｍのグアニジン炭素領域のＨＭＢＣ長距離シグナル）。ベンジルのイミノ官能性のＮＭＲシグナルのさらなる群（８ｐｐｍの１Ｈシフト、１５０ｐｐｍの１３Ｃシフト）は、ソムレー酸化型のオリゴマー対応物に関連し、質量分析データ（全てのオリゴマーについてのｍ／ｚタイプ［Ｍ−２］のダブレット）に対応する。
【００３６】
本発明者らは、それらのこれまでのポリアミノグアニジンに比べて、この新規の構造型でより優れた抗菌活性を期待し、実際に、以下の代表的な本発明の実施形態で示されるように、殺菌活性の明らかな増加と同時に、より低い毒性が確認された。
【００３７】
理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、後者が、これまでのポリアミノグアニジンよりも長い平均鎖長及びより少ない残留モノマー含量から生じると推定している。
【００３８】
反応条件を最適化するため、そして、反応時間、鎖長及び残留モノマー含量の間の最良の妥協点を見出すために、本発明者らは、ベンジル又はアリル誘導体ＢＡとグアニジンＧの様々な比、様々な温度、並びに様々な反応時間を用いて試験シリーズを行い、２を少し下回るＧ／ＢＡ比が、最良の生物学的結果を示す生成物をもたらすことを見出した（ここで、反応混合物は、好ましくは、まず、およそ１５０〜１７０℃の温度に２〜３時間加熱し、次いで、１８０〜１９０℃の温度に１〜２時間加熱する。）。
【００３９】
第二の形態では、本発明は、下記式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）に対応する新規のポリグアニジンを提供する。即ち、下記式（Ｉ）：
【００４０】
【化９】
0006723221.tif 000010
【００４１】
に対応するポリグアニジン、又はグアニジンの脱離を伴う環化により得られる環状構造を有するもの、下記式（ＩＩ）：
【００４２】
【化１０】
0006723221.tif 000011
【００４３】
に対応するポリグアニジン、又はアミノグアニジンの脱離を伴う環化により得られる環状構造を有するもの、及び下記式（ＩＩＩ）：
【００４４】
【化１１】
0006723221.tif 000012
【００４５】
に対応するポリグアニジン、又はジアミノグアニジンの脱離を伴う環化により得られる環状構造を有するもの。
【００４６】
ここで、Ｒ１は、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、−ＣＨ２−Ｘ基が結合する１又は２個のビニル基で置換されていてもよい少なくとも１個の芳香環を伴う芳香環系を示すか、或いはエチレンを示す。好ましい実施形態では、置換されていてもよいベンゼン、ジビニルベンゼン、フラン、ピロール、チオフェン、ピリジン、ビフェニル、フルオレン又はエチレンの二価の残基から選ばれ、より好ましくは、ベンゼン、ジビニルベンゼン、ピリジン、ビフェニル又はエチレンの二価の残基から選ばれ、これらの残基は、すでに優れた結果を提供している。
【００４７】
新規の構造の高い抗菌有効性により、本発明は、第三の形態において、抗生剤又は抗感染剤として使用するための、好ましくは、ヒト又は動物患者における細菌感染、ウイルス感染又は真菌感染に拮抗するための上記定義の新規のポリグアニジンを提供する。ポリグアニジンは、局所投与又は全身投与、好ましくは、薬剤又は医薬組成物の形態での投与に役立ち得る。
【００４８】
あるいは、新規のポリグアニジンは、抗菌剤、好ましくは、抗菌性顔料、コーティング剤、ホイル、又は膜等の活性成分としてｅｘ  ｖｉｖｏで使用することもできる。
【００４９】
したがって、第四の形態では、本発明は、抗感染剤として少なくとも１種の新規のポリグアニジンを含み、好ましくは、少なくとも１種の医薬上許容される担体又は賦形剤も含み、１種以上のアジュバント及び／又は１種以上のさらなる活性剤を含んでいてもよい、ヒト又は動物患者における細菌感染、ウイルス感染又は真菌感染に拮抗するための薬剤又は医薬組成物を提供する。
【００５０】
好ましくは、薬剤又は医薬組成物は、効果を増大し、可能性のある相乗効果を利用するための抗菌効果も示す少なくとも１種のさらなる活性剤を含む。少なくとも１種のさらなる活性剤は、細菌感染症以外の病態に対して有効であり得る。例えば、止瀉薬及びいわゆる胃保護剤が含まれる。
【００５１】
以下、本発明は、非限定的な実施例によってさらに詳細に説明されるだろう。
【実施例】
【００５２】
実施例１
ポリアミノグアニジン（１）の調製
【００５３】
【化１２】
0006723221.tif 000013
【００５４】
α，α’−ジクロロ−ｐ−キシレン（８８０ｍｇ，５．０３ｍｍｏｌ）及び１．９５当量のアミノグアニジン塩酸塩（１０８３ｍｇ，９．８０ｍｍｏｌ）を、オープン反応容器中で１６０℃に３時間攪拌しながら加熱し、続いて１８０℃に２時間加熱した。反応混合物を８０℃未満に冷却した後、１０倍量の水を反応生成物に加え、攪拌又は超音波処理によって十分に混合した後、痕跡量の固形分を伴う透明の淡黄色溶液を得た。０．２μｍのＰＦＴＥメンブレンでろ過し、次いで留去し、黄色の非晶質固体としてポリグアニジン（１）を得た。
【００５５】
分析のために、試料を１０倍量のＤ２Ｏに溶解した。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを記録する場合、内部標準として参照用にＤＳＳ（４，４−ジメチル−４−シラペンタン−１−スルホン酸）を加えた。
【００５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：３．７２−３．９１（ａｄ，ＣＨ２Ａ−Ｎ（Ｇｕａ）−ＣＨ２Ａ，ＪＡ，Ｂ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ２Ａ鎖），３．９３−４．０５（ａｓ，ＣＨ２−ＮＨ−Ｇｕａ，ＣＨ２末端），４．１０−４．２３（ａｄ，ＣＨ２Ｂ−Ｎ（Ｇｕａ）−ＣＨ２Ｂ，ＪＡ，Ｂ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ２Ｂ鎖），４．２９−４．３９（ｍ，ＣＨ２Ａα−Ｇｕａ），４．４５−４．５２（ｍ，ＣＨ２Ｂα−Ｇｕａ），７．３０−７．８３（ｍ，＝ＣＨＡｒ），８．０８（ａｓ，Ｎ＝ＣＨ）．
【００５７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：４６．２５，４６．５６，４６．９４（ＣＨ２α−Ｇｕａ），５６．９０，５６．９７，５７．０３（ＣＨ２末端），６３．８７，６４．０２（ＣＨ２−Ｎ（Ｇｕａ）−ＣＨ２鎖），１２８．９３，１２９．０４，１２９．５７，１２９．６３，１２９．７８，１２９．８４，１３０．２０，１３０．３２，１３０．４９，１３０．６６，１３２．１０，１３２．１７，１３２．３０，１３２．４０，１３２．６２，１３２．６７，１３２，７５，１３２．８３，１３２．９２，１３３．２０（ＣＨＡｒ），１３５．０２，１３５．１９，１３７．５４，１３７．９２，１３８．１３，１３８．５０，１３９．０７，１３９．２３，１４１．３１，１４２．５３（ＣｑＡｒ），１５０．２１，１５１．０５，１５１．１２（Ｎ＝ＣＨ），１５７．６０，１５９．６７，１５９．７３，１６０．８５（ＣｑＧｕａ）．
【００５８】
３．７２−３．９１ｐｐｍ及び４．１０−４．２３ｐｐｍの範囲（１Ｈ軸）及び６４．０２ｐｐｍ（１３Ｃ軸）のＮＭＲシグナルは、二重置換されたアミノグアニジンの窒素原子の存在を裏付ける。
【００５９】
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（陽性イオンモード（ｍａｔｒｉｘ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆｆ））；ｓｃａｎ２０−３０００ｍ／ｚ（ｄｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆｆ）；マトリクス：ＡＣＨ（α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸）；（ｍ／ｚ）：２４７．３，２４９．３，２５１．４，４２５．３，４２７．３，６０１．４，６０３．４，７７７．５，７７９．５，９５３．７，９５５．７，１１２９．８，１１３１．９，１３０６．０，１３０８．０，１４８２．１，１４８４．１，１６５８．０，１６６０．０，１８３４．１，１８３６．１，２０１０．２，２０１２．２，２１８６．３，２１８８．３，２３６２．４．
【００６０】
実施例２
ポリアミノグアニジン（２）の調製
【００６１】
【化１３】
0006723221.tif 000014
【００６２】
実施例１と同様に、α，α’−ジクロロ−ｍ−キシレン及びアミノグアニジン塩酸塩からポリグアニジン（２）を調製し、黄色がかった非晶質の完全に水溶性の固体を得た。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：３．７３−３．９２（ａｄ，ＣＨ２Ａ−Ｎ（Ｇｕａ）−ＣＨ２Ａ，ＪＡ，Ｂ＝１２．７Ｈｚ，ＣＨ２Ａ鎖），３．９４−４．０５（ａｓ，ＣＨ２−ＮＨ−Ｇｕａ，ＣＨ２末端），４．１０−４．２３（ａｄ，ＣＨ２Ｂ−Ｎ（Ｇｕａ）−ＣＨ２Ｂ，ＪＡ，Ｂ＝１２．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｂ鎖），４．２９−４．３８（ｍ，ＣＨ２Ａα−Ｇｕａ），４．４５−４．５３（ｍ，ＣＨ２Ｂα−Ｇｕａ），７．２３−７．８５（ｍ，＝ＣＨＡｒ），８．１０（ａｓ，Ｎ＝ＣＨ）．
【００６４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：４６．３６，４６．６６，４７．０１（ＣＨ２α−Ｇｕａ），５７．０１，５７．０４，５７．１２，５７．１４（ＣＨ２末端），６３．９４（ＣＨ２−Ｎ（Ｇｕａ）−ＣＨ２鎖），１２９．６３，１２９．７５，１３０．０９，１３０．２０，１３０．８３，１３１．３８，１３１．４４，１３１．５３，１３１．５７，１３１．６７，１３１．８２，１３１．８９，１３２．１８，１３２．３４，１３２．７３，１３３．５２，１３４．２３，１３４．５２，１３５．２９（ＣＨＡｒ），１３５．７２，１３５．８１，１３６．１２，１３８．５９，１３８．６９，１３８．７３，１３９．１３，１３９．７７，１３９．９０，１４０．３０（ＣｑＡｒ），１５１．２４（Ｎ＝ＣＨ），１５７．６７，１５９．７８，１５９．８１，１６０．８６（ＣｑＧｕａ）．
【００６５】
３．７３−３．９２ｐｐｍ及び４．１０−４．２３ｐｐｍの範囲（１Ｈ軸）及び６３．９４ｐｐｍ（１３Ｃ軸）のＮＭＲシグナルは、再び二重置換されたアミノグアニジンの窒素原子の存在を裏付ける。
【００６６】
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（ｍ／ｚ）：２４７．３，２４９．３，２５１．４，４２５．３，４２７．３，６０１．４，６０３．４，７７７．５，７７９．５，９５３．７，９５５．７，１１２９．８，１１３１．９，１３０６．０，１３０８．０，１４８２．１，１４８４．１，１６５８．０，１６６０．０，１８３４．１，１８３６．１，２０１０．２，２０１２．２，２１８６．３，２１８８．３．
【００６７】
実施例３
ポリアミノグアニジン（３）の調製
【００６８】
【化１４】
0006723221.tif 000015
【００６９】
実施例２と同様に、１３２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のα，α’−ジブロモ−ｍ−キシレン（ジクロロ誘導体の代わり）及び１．７５当量のアミノグアニジン塩酸塩（９７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）からポリグアニジン（３）を調製し、茶色がかった非晶質の水溶性固体を得た。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：３．６３−３．９５（ｍ，ＣＨ２Ａ−Ｎ（Ｇｕａ）−ＣＨ２Ａ，ＣＨ２Ａ鎖），３．９５−４．０８（ａｓ，ＣＨ２−ＮＨ−Ｇｕａ，ＣＨ２末端），４．１３−４．２４（ａｄ，ＣＨ２Ｂ−Ｎ（Ｇｕａ）−ＣＨ２Ｂ，ＪＡ，Ｂ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｂ鎖），４．３１−４．４０（ｍ，ＣＨ２Ａα−Ｇｕａ），４．４７−４．５５（ｍ，ＣＨ２Ｂα−Ｇｕａ），７．１７−７．８６（ｍ，＝ＣＨＡｒ），８．１２（ａｓ，Ｎ＝ＣＨ）．
【００７１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：４６．３８，４６．６４，４６．９９（ＣＨ２α−Ｇｕａ），５６．９８，５７．１１，５７．４８（ＣＨ２末端），６３．９０（ＣＨ２−Ｎ（Ｇｕａ）−ＣＨ２鎖），１２８．５８，１２９．０８，１２９．６４，１２９．７６，１３０．０５，１３０．２０，１３０．８１，１３０．９８，１３１．３５，１３１．４１，１３１．５１，１３１．７１，１３１，８０，１３１．８７，１３２．１６，１３２．３３，１３２．６９，１３３．４９，１３４．２１，１３４．５１，１３５．２９（ＣＨＡｒ），１３５．６６，１３５．７６，１３６．０６，１３８．６８，１３８．９８，１３９．０７，１３９．２５，１３９．７２，１３９．８５，１４０．２５（ＣｑＡｒ），１５０．４６，１５１．２９（Ｎ＝ＣＨ），１５９．７３，１６０．８４（ＣｑＧｕａ）．
【００７２】
３．６３−３．９５ｐｐｍ及び４．１３−４．２４ｐｐｍの範囲（１Ｈ軸）及び６３．９０ｐｐｍ（１３Ｃ軸）のＮＭＲシグナルは、再び二重置換されたアミノグアニジンの窒素原子の存在を裏付ける。
【００７３】
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（ｍ／ｚ）：２４７．３，２４９．３，２５１．４，４２５．３，４２７．３，６０１．４，６０３．４，７７７．５，７７９．５，９５３．７，９５５．７，１１２９．８，１１３１．９，１３０６．０，１３０８．０，１４８２．１，１４８４．１，１６５８．０，１６６０．０，１８３４．１，１８３６．１，２０１０．２，２０１２．２，２１８６．３，２１８８．３．
【００７４】
実施例４
ポリジアミノグアニジン（４）の調製
【００７５】
【化１５】
0006723221.tif 000016
【００７６】
実施例２と同様に、８８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のα，α’−ジクロロ−ｍ−キシレン及び１当量のジアミノグアニジン塩酸塩（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）からポリグアニジン（４）を調製し、黄色がかった非晶質の水溶性固体を得た。
【００７７】
１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによる構造決定は、実施例１〜３において見られる生成物種に加えて、イミノ官能性を上回って他のグアニジン窒素がベンジル化したより大きな割合の高分枝成分の存在も示す。
【００７８】
実施例５
ポリグアニジン（５）の調製
【００７９】
【化１６】
0006723221.tif 000017
【００８０】
実施例３と同様に、１３２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のα，α’−ジブロモ−ｐ−キシレン及び１．７５当量のグアニジン塩酸塩（８３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）から、ポリグアニジン（５）を調製し、水溶性の赤みがかった非晶質固体を得た。
【００８１】
１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲによる構造決定は、実施例１〜３において見られる生成物種に加えて、イミノ官能性を上回って他のグアニジン窒素をベンジル化したより大きな割合の高分枝成分の存在も示す。
【００８２】
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（ｍ／ｚ）：３５５．３，３８２．３，５１６．４，５４３．４，６７７．３，７０４．５，８３８．５，８６５．５，９９９．６，１０２６．６，１１６０．７，１１８７．７，１３２１．８，１３４８．８，１４８３．９，１５１０．９，１６７２．０，１８３３．１，１９９５．２．
【００８３】
実施例６
ポリアミノグアニジン（６）の調製
【００８４】
【化１７】
0006723221.tif 000018
【００８５】
２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン（２６５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び１．９５当量のアミノグアニジン塩酸塩（２１６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を、オープン反応容器中で１６０℃に１．５時間攪拌しながら加熱し、続いて１８０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を８０℃未満に冷却した後、水（４．８１ｍｌ）を反応生成物に加え、攪拌又は超音波処理により十分に混合した後、０．２μｍのＰＦＴＥメンブレンでろ過し、透明の暗褐色溶液を得た。
【００８６】
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（ｍ／ｚ）：２４８．４，２５０．４，２５２．４，４２１．４，４２３．４，４２５．４，４２７．４，４２９．４，５９８．４，６００．４，６０２．４，６０４．４．
【００８７】
実施例７
ポリアミノグアニジン（７）の調製
【００８８】
【化１８】
0006723221.tif 000019
【００８９】
実施例２と同様に、４，４’−ビス（クロロメチル）ビフェニル（２５１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び１．９５当量のアミノグアニジン塩酸塩（２１６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）からポリグアニジン（７）を調製し、黄色がかった非晶質固体を得た。少量の固体残渣を除いて、易水溶性であった。
【００９０】
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（ｍ／ｚ）：３２３．４，３２５．４，３２７．４，５７５．４，５７７．４，５７９．４，８２７．６，８２９．６，８３１．６．
【００９１】
実施例８
ポリアミノグアニジン（８）の調製
８．１  ジメチル−３，３’−（１，３−フェニレン）−（２Ｅ，２’Ｅ）−ジアクリレートの調製
【００９２】
【化１９】
0006723221.tif 000020
【００９３】
０．７５ｍｍｏｌのイソフタルアルデヒドの１０ｍｌのＴＨＦ溶液に、２．０５当量の（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．５４ｍｍｏｌ）の１５ｍｌのＴＨＦ溶液を、空気を排除して加えた。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフ精製（シリカ，ジクロロメタン）により、０．６２ｍｍｏｌ（８３％ｏ．ｔｈ．）の白色固体を得た。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８２（ｓ，６Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．７＋７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．７＋１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ）．
【００９５】
８．２  （２Ｅ，２’Ｅ）−３，３’−（１，３−フェニレン）−ビス（プロパ−２−エン−１−オール）の調製
【００９６】
【化２０】
0006723221.tif 000021
【００９７】
シュレンク容器で、１．５０ｍｍｏｌのジメチル−３，３’−（１，３−フェニレン）−（２Ｅ，２’Ｅ）−ジアクリレートを、３０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した。−７８℃で、４．５当量の水素化ジイソブチルアルミニウムを１Ｍトルエン溶液（６．７５ｍｌ）としてゆっくり滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで０℃でメタノールを用いて加水分解した。得られた白色析出物をろ過し、ろ液を濃縮し、クロマトグラフで精製（シリカ，ＤＣＭ：ＥＥ１：１）し、１．０５ｍｍｏｌ（７０％ｏ．ｔｈ．）の白色固体を単離した。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．２６（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｄｍ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００９９】
８．３  １，３−ビス（（Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンの調製
【０１００】
【化２１】
0006723221.tif 000022
【０１０１】
シュレンク容器において、２０ｍｌのジクロロメタン中の０．９５ｍｍｏｌのジメチル−３，３’−（１，３−フェニレン）−（２Ｅ，２’Ｅ）−ジアクリレート及び３当量のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，２．８５ｍｍｏｌ）を準備し、−４０℃に冷却し、続いて、２．３８ｍｍｏｌのメタンスルホニルクロリドを加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を除去した後、粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ）で精製し、０．５７ｍｍｏｌ（６０ ％ｏ．ｔｈ．）の白色の結晶質固体を単離した。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１＋１．２Ｈｚ，４Ｈ），６．３４（ｄｔ，Ｊ＝１５．７＋７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｔ，Ｊ＝１５．７＋１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）．
【０１０３】
８．４  ポリアミノグアニジン（８）の調製
【０１０４】
【化２２】
0006723221.tif 000023
【０１０５】
実施例２と同様に、１，３−ビス（（Ｅ）−２−クロロビニル）ベンゼン（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び１．９５当量のアミノグアニジン塩酸塩（２１６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）からポリグアニジン（８）を調製し、黄色がかった半透明の水溶性ゲルを得た。
【０１０６】
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（ｍ／ｚ）：３０３．３，５３１．４，７５９．６，８３３．７，９８７．８，１０６１．９，１２１６．０．
【０１０７】
実施例９
ポリアミノグアニジン（９）の調製
９．１  ｃｉｓ−１，４−ビス（メチルスルホニルオキシ）ブタ−２−エンの調製
【０１０８】
【化２３】
0006723221.tif 000024
【０１０９】
１０ｇのｃｉｓ−ブタ−２−エン−１，４−ジオール（１１３ｍｍｏｌ）及び３．０当量のジイソプロピルエチルアミン（４４ｇ，３４０ｍｍｏｌ，６０ｍｌ）を、２５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、アルゴン雰囲気下で−４０℃に冷却し、２．４当量のメタンスルホニルクロリド（３０．９ｇ，２７０ｍｍｏｌ，２０．９ｍｌ）を、少しずつ加えた後、反応混合物を＋１０℃に１時間昇温した。透明の黄色溶液を５００ｍｌ氷冷水に注ぎ、有機相をさらなる５００ｍｌの冷水で洗浄し、次いで２００ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、次いでそれぞれ２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄し、最後に再びそれぞれ２００ｍｌの水で２回洗浄した。生成物のジクロロメタン溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、白色析出物が現れるまで溶媒を真空下で除去し、その後、最小量のジクロロメタンを加えて、再び透明溶液を得た。２５ｍｌのジエチルエーテルを加えた後、生成物をそのままにして溶液から−２０℃で結晶化し、その後、１０ｇのｃｉｓ−１，４−ビス（メチルスルホニルオキシ）−ブタ−２−エンを結晶質の白色固体として単離した。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０４（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０１１１】
９．２  ポリアミノグアニジン（９）の調製
【０１１２】
【化２４】
0006723221.tif 000025
【０１１３】
ｃｉｓ−１，４−ビス（メチルスルホニルオキシ）ブタ−２−エン（２４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び１．９５当量のアミノグアニジン塩酸塩（２１６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を、密閉容器中、アルゴン雰囲気下で１６０℃に３時間攪拌しながら加熱し、次いで１８０℃に２時間加熱した。反応混合物を８０℃未満に冷却した後、水（４．６７ｍｌ）を反応生成物に加え、透明の黄赤色溶液を得た。
【０１１４】
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（ｍ／ｚ）：２０１．３，２５１．３，２５３．３，２９７．２，３２５．３，３２７．３，３４９．２，３７７．３，４２３．３，４５１．３，４５３．３，５１９．３．
【０１１５】
実施例１０
ポリアミノグアニジン（１０）の調製
【０１１６】
【化２５】
0006723221.tif 000026
【０１１７】
１，４−ジクロロ−２−ブテン（２６２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）及び１．９５当量のアミノグアニジン塩酸塩（２１６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、密閉反応容器中で、新しいアルゴンで雰囲気を繰り返し置換（１時間につき３回）し、攪拌しながら１５０℃に２時間、次いで１７０℃に１時間加熱した。反応混合物を８０℃未満に冷却した後、水（４．６７ｍｌ）を反応生成物に加え、透明の黄赤色溶液を得た。
【０１１８】
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（ｍ／ｚ）：２０１．３，２５１．３，２５３．３，２９７．２，３２５．３，３２７．３，３７７．３，４２３．３，４５１．３，４５３．３．
【０１１９】
比較例１
ジアミン及びアミノグアニジンからのポリアミノグアニジンの調製
【０１２０】
【化２６】
0006723221.tif 000027
【０１２１】
２３ｍｍｏｌの１，３−ジアミノグアニジニウム塩酸塩及び２４ｍｍｏｌの４，９−ジオキサドデカン−１，１２−ジアミンを、乾燥管で密閉された反応容器内で１２０℃に９０分間攪拌しながら加熱した。その後、１８０℃に１００分間昇温し、その反応時間の終わりに、４５分間減圧した（５０ｍｂａｒ）。反応混合物を８０℃未満に冷却した後、２５ｍｌの水をゲル状反応生成物に加えた。数時間後、透明溶液を得た。
【０１２２】
得られた水溶液の試料から水を留去し、得られた残渣を真空乾燥し、赤みがかった粘性液体を得た。２ｍｌのＤ２Ｏ（重水素化度＞９９．５％）に溶解し、１Ｈ核共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを記録した。したがって、識別可能なＲ１残基のメチレンプロトン群の位置は、以下の通りである。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６７（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ），１．８０−１．９５（ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ２），３．２３−３．３８ｐｐｍ（ｍ，ＮＣＨ２），３．４２−３．６５ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２）．
【０１２４】
これは、使用したジアミン成分４，９−ジオキサドデカン−１，１２−ジアミンの構造を裏付ける。
【０１２５】
実施例１１
活性測定：抗菌／抗真菌／抗ウイルス効果
新規化合物の活性を、各数回実施するスクリーニングシステムで試験した。抗菌活性及び抗真菌活性をＭＩＣ試験により試験した。ＭＩＣは、「最小阻害濃度」を意味し、微生物の増殖が肉眼で認識できない物質の最低濃度をいう。物質を希釈し、次いで病原体を加えるいわゆるタイタープロセスでＭＩＣを決定した。
【０１２６】
これは、通常、単に菌種の増殖を阻害する抗生剤の濃度を決定するのに役立つ。Ｄｉｅ  ＭＩＣは、ミリリッターあたりのマイクログラム（μｇ／ｍｌ）又は体積に準拠する％で表され、希釈は、通常ｌｏｇ２ステップで行われる。この点で、出発濃度１％を毎回２倍に希釈し、試験濃度を０．５％、０．２５％、０．１２５％等とした。したがって、低い値は、抗感染剤としてのより優れた活性を表す。
【０１２７】
ＥＵＣＡＳＴ（欧州抗菌薬感受性試験法検討委員会）が要求する基準に従い、欧州臨床微生物感染症学会（ＥＳＣＭＩＤ）が規定するＡＦＳＴ（「抗真菌薬感受性試験法」）に従って試験を行った。
【０１２８】
ウイルスのスクリーニングシステムは、宿主細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで感染させ、試験物質を感染前後に加え、続いてその活性を決定する感染システムである。全てのこれらの試験を、抗菌／抗真菌試験と同様の希釈系列を用いて、薬剤スクリーニングのためのＳｅａＬｉｆｅ  Ｐｈａｒｍａの内部標準規定に従って行った。
【０１２９】
以下の表１〜３では、いくつかの多耐性細菌及び真菌並びにウイルスに対する実施例１、３、４及び５並びに比較例１の本発明の新規化合物の抗感染効果についての試験結果を示す。データは複数の測定の平均値である。
【０１３０】
本発明の新規化合物が、グラム陽性病原体並びにグラム陰性病原体に対して優れた活性を示すことは明らかである。
【０１３１】
実施例１２
毒性試験
添付の図１は、さらに、Ｙ軸上の細胞モデルとしての曝露されたＨａＣａＴ細胞株の生存細胞の割合から明確に示されるように、優れた抗菌活性を示す濃度で本発明の新規のポリグアニジンが非常に低い毒性を示すことを示す。
【０１３２】
表１−グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体に対する効果
【０１３３】
【表１】
0006723221.tif 000028
【０１３４】
表２−真菌及び酵母に対する効果
【０１３５】
【表２】
0006723221.tif 000029
【０１３６】
表３−ウイルスに対する効果
【０１３７】
【表３】
0006723221.tif 000030
【図１】
0006723221.tif 000036