(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体。
0006700284.tif 000092
（式中、
Ｘ１は、Ｎであり、
ｐｐは、１、２、または３であり、
Ｒ１１は、各出現に関して、水素、ハロゲン、及びＣ１−４アルキル（１、２、または３個のハロゲンで任意に置換されている）からなる群から独立して選択され、
Ｒ３１は、水素、フッ素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１は、Ｃ３−５シクロアルキレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−ＮＲｈｈ−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｈｈ−、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｃ０−２アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｈｈ、及びＣ３−６シクロアルキレン−Ｃ０−２アルキレンＮＲｈｈ−Ｓ（Ｏ）ｗ−からなる群から選択され、Ｌ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−３アルキル（Ｒｆｆから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ４４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ’−フェニルならびにＯ、Ｎ、及びＳから各々選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式または８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ’−フェニル及びヘテロアリールは、Ｒｇｇから各々独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒｆｆは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され（式中、ｗは、０、１、または２である）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ３−６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒｇｇは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは、０、１、または２である）、複素環、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ならびにＣ１−６アルケニルからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルケニルは、Ｒｊｊから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されており、複素環は、Ｒｌｌから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されており、
Ｒｊｊは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ（Ｒｋｋから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、複素環、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群から選択され、
Ｒｋｋは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び複素環（Ｃ１−６アルキルによって任意に置換されている）から各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、フェニル、複素環（ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ならびにヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒｌｌは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ３−６シクロアルキルから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ならびに複素環（ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ’及びＲ’’は、各出現に関して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、及び複素環から各々独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
Ｒｈｈは、各出現に関して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｌ１は、Ｃ３−５シクロアルキレン、またはＣ３−６シクロアルキレン−Ｃ１−４アルキレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３１は、ＨまたはＦである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｇｇは、
0006700284.tif 000093
からなる群から選択され、
式中、Ｒ２９は、Ｃ１−６アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ならびに複素環（ハロゲン、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）から選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２９は、
0006700284.tif 000094
からなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下によって表され、
0006700284.tif 000095
式中、ｑｑは、０または１である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下によって表される請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
0006700284.tif 000096
【請求項８】
Ｒ４４は、
0006700284.tif 000097
からなる群から選択され、
式中、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲｈｈからなる群から独立して選択され、Ｒ’’は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、各Ｒ６６、Ｒ７７、Ｒ８８、及びＲ９９は、各出現に関して、Ｈ及びＲｇｇから独立して選択され、ｎは、０、１、２、または３である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ６６、Ｒ７７、Ｒ８８、及びＲ９９は、各出現に関して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び複素環からなる群から独立して選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び複素環は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ３−６シクロアルキル、複素環、−Ｃ１−２アルキル−複素環、及びＣ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルによって任意に置換されている）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−３アルキル（ｗは、０、１、または２である）、ならびに−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ’は、各出現に関して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐｐは、１または２であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆまたはメチルから選択される請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
0006700284.tif 000098
0006700284.tif 000099
0006700284.tif 000100
0006700284.tif 000101
0006700284.tif 000102
0006700284.tif 000103
0006700284.tif 000104
0006700284.tif 000105
0006700284.tif 000106
0006700284.tif 000107
0006700284.tif 000108
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年７月３１日に出願された米国仮出願第６２／１９９，６６１号、２０１５年７月２４日に出願された同第６２／１９６，８３９号、２０１５年１月１２日に出願された同第６２／１０２，２４４号、及び２０１４年１２月２３日に出願された同第６２／０９６，３７４号の利益及び優先権を主張し、これらの各々の内容は、ここに、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
細胞は通常、センサ及び経路のネットワークを用いて、タンパク質ホメオスタシスと呼ばれるタンパク質の合成、フォールディング、輸送、凝集及び分解の間のバランスを維持している（Ｓｉｔｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ４２６：８９１−８９４，２００３、Ｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ８：５１９−５２９，２００７）。細胞のタンパク質ホメオスタシス維持、すなわちプロテオスタシスは、プロテオームを構成する個々のタンパク質のコンホメーション、結合相互作用、位置及び濃度を制御することを指す。フォールディングするポリペプチド鎖と、凝集を最小限に抑える多数のクラスのシャペロン及びフォールディング酵素を含めた高分子細胞成分との間の相互作用により、インビボのタンパク質フォールディングが行われる（Ｗｉｓｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ１３１：８０９−８２１，２００７）。ある特定の細胞型において所与のタンパク質がフォールディングするかどうかは、シャペロン、フォールディング酵素、代謝産物などの分布、濃度及び細胞内局在によって決まる（Ｗｉｓｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）。嚢胞性線維症及びタンパク質のミスフォールディングの他の疾患は、タンパク質ホメオスタシス（プロテオスタシス）環境が、正常な生理機能にとって非常に危険なものである、ミスフォールドされ、変異したタンパク質の低減したエネルギー安定性を処理する能力における、アンバランスの結果として生じる（Ｂａｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３１９，９１６−９（２００８）、Ｐｏｗｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ７８，９５９−９１（２００９）、Ｈｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ５８３，２６３９−４６（２００９））。
【０００３】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、複膜貫通上皮クロライドチャネルをコードする嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子における変異によって引き起こされる（Ｒｉｏｒｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ７７，７０１−２６（２００８））。約９０％の患者が、少なくとも１つの対立遺伝子上でフェニルアラニン（Ｐｈｅ）５０８（ΔＦ５０８）の欠損を有する。この変異により、タンパク質のフォールディングのエネルギー機能が破壊され、これが小胞体（ＥＲ）内のＣＦＴＲの分解につながる。したがって、ΔＦ５０８変異は、フォールディング及び輸送の欠陥、ならびに変異ＣＦＴＲタンパク質の分解の増進と関連付けられる（Ｑｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ２７２，１５７３９−４４（１９９７））。細胞膜での機能的ＣＦＴＲチャネルの喪失は、イオンホメオスタシス（Ｃｌ-、Ｎａ+、ＨＣＯ3-）を破壊し、気道表面の水和反応は、肺機能の低減につながる（Ｒｉｏｒｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．）。繊毛周囲液体積の低減及び粘液粘度の増加は、粘液線毛クリアランスを妨害し、これにより、ＣＦ疾患の表現型特徴である慢性感染症及び炎症がもたらされる（Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ２６１，５−１６（２００７））。呼吸器の機能不全に加えて、ΔＦ５０８ＣＦＴＲはまた、追加的な器官（膵臓、腸、胆嚢）の正常な機能にも影響を与え、このことは、機能の喪失が、修正を必要とする多数の下流経路に影響を与えることを示す。
【０００４】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ遺伝子及び／またはＣＦＴＲチャネルの活性における変異はまた、例えば、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）、急性、反復性、または慢性膵炎、びまん性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、喫煙関連肺疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）など）、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、及び慢性副鼻腔炎を含む他の病態とも関連付けられている（Ｓｌｏａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２），ＰＬｏＳ  ＯＮＥ７（６）：ｅ３９８０９．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００３９８０９、Ｂｏｍｂｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１），Ｊ  Ｃｙｓｔ  Ｆｉｂｒｏｓ．２０１１Ｊｕｎ；１０Ｓｕｐｐｌ２：Ｓ８６−１０２、（Ａｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００８），Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．，Ｍｏｓｂｙ  Ｉｎｃ．、Ｌｅｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．，４６（４）：１４２８−３４、Ｆｒｏｕｓｓａｒｄ（２００７），Ｐａｎｃｒｅａｓ３５（１）：９４−５）。
【０００５】
当該技術分野において、ＣＦＴＲ活性を増加する化合物、組成物及び方法、ならびにＣＦ、他のＣＦＴＲ関連疾患、及びタンパク質のミスフォールディングの他の疾患を治療する方法に対する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、部分的には、開示される式を有するものなど）の開示化合物が、ヒト気管支上皮（ｈＢＥ）細胞において測定したとき、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）活性を増加させ得るという発見に基づいている。
【０００７】
例えば、以下の式を有する化合物、
0006700284.tif 000002
ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、及びプロドラッグであって、式中、
Ｘ1は、ＣＲ33またはＮであり、
Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲhhからなる群から選択され、
ｐｐは、１、２、または３であり、
Ｒ11は、各出現に関して、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル（１、２、または３個のハロゲンで任意に置換されている）からなる群から独立して選択され、
Ｒ31は、水素、ハロゲン、及びＣ1-4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ33は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、及び−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｌ1は、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ3-6シクロアルキレン、Ｃ3-6シクロアルキレン−Ｃ1-4アルキレン、Ｃ1-3アルキレン−ＮＲhh−Ｓ（Ｏ）w−、−Ｃ1-3アルキレン−Ｓ（Ｏ）w−ＮＲhh−、Ｃ3-6シクロアルキレン−Ｃ0-2アルキレン−Ｓ（Ｏ）w−ＮＲhh、及びＣ3-6シクロアルキレン−Ｃ0-2アルキレンＮＲhh−Ｓ（Ｏ）w−からなる群から選択され、Ｌ1は、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ1−3アルキル（Ｒffから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ44は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、複素環、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから各々選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式または８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、複素環及びヘテロアリールは、Ｒggから各々独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒffは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル、Ｓ（Ｏ）w−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され（式中、ｗは、０、１、または２である）、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、及びＣ3-6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル、Ｓ（Ｏ）w−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されていてもよく、Ｒggは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）w−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル（式中、ｗは、０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及びＣ1-6アルケニル（Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルケニルは、Ｒjjから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）；ならびにＲllから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換された複素環からなる群から選択され、
Ｒjjは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ（Ｒkkから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、複素環、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）w−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群から選択され、
Ｒkkは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び複素環（Ｃ1-6アルキルによって任意に置換されている）から各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、Ｃ3-6シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ1-6アルキルから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、フェニル、複素環（ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ1-6アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ならびにヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒllは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ3-6シクロアルキルから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ならびに複素環（ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ1-6アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ’及びＲ’’は、各出現に関して、Ｈ及びＣ1-4アルキルから各々独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と共に複素環を形成し、
ｗは、０、１、または２であり、
Ｒhhは、各出現に関して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択される、化合物が、本明細書に開示される。
【０００８】
また、開示化合物（式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）などの開示される式を有する化合物など）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物も、本明細書において企図される。ある特定の実施形態において、本組成物は、本明細書の任意の場所において記載される、少なくとも１つの追加的なＣＦＴＲ調節因子を含んでもよく、あるいは本明細書の任意の場所において記載される、少なくとも２つの追加的なＣＦＴＲ調節因子を各々独立して含んでもよい。
【０００９】
追加的な実施形態において、必要とする対象における嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）活性を増進する（例えば、増加させる）方法であって、該対象に有効量の、例えば式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の開示化合物を投与することを含む、方法が提供される。
【００１０】
これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、１つ以上（例えば、１または２つ）の変異ＣＦＴＲ（例えば、ΔＦ５０８、Ｓ５４９Ｎ、Ｇ５４２Ｘ、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ１１７Ｈ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ５５３Ｘ、６２１＋１Ｇ＞Ｔ、１７１７−１Ｇ＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ＞Ａ、３１２０＋１Ｇ＞Ａ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｒ１１６２Ｘ、１８９８＋１Ｇ＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｇ８５Ｅ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３４７Ｐ、２１８４ｉｎｓＡ、Ａ４５５Ｅ、Ｒ３３４Ｗ、Ｑ４９３Ｘ、及び２１８４ｄｅｌＡ  ＣＦＴＲ）の活性が増進される（例えば、増加する）。ある特定の実施形態において、ΔＦ５０８ＣＦＴＲ活性が増進される（例えば、増加する）。他の実施形態において、２つの変異ＣＦＴＲ（例えば、ΔＦ５０８及びＧ５５１Ｄ、ΔＦ５０８及びＡ４５５Ｅ、またはＧ５４２Ｘ、Δ５０８Ｆ）の活性が増進される（例えば、増加する）。
【００１１】
これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、対象（例えば、ヒト患者）は、減少したＣＦＴＲ活性と関連付けられる疾患（例えば、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）、急性、反復性、または慢性膵炎、びまん性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、プロテインＣ欠損症、無β‐リポ蛋白質血症、リソソーム蓄積症、１型カイロミクロン血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症、１型遺伝性血管浮腫、凝固線維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、シェーグレン症候群、家族性高コレステロール血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン病、脊髄小脳失調症１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠陥に起因する）、ファブリー病、及びシュトロイスラー・シャインカー症候群）を罹患している。ある特定の実施形態において、疾患は嚢胞性線維症である。
【００１２】
また、嚢胞性線維症を罹患する患者を治療するための方法であって、該患者に有効量の開示化合物を投与することを含む、方法も、本明細書において企図される。
【００１３】
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、追加的なＣＦＴＲ調節因子を投与すること、または少なくとも２つの追加的なＣＦＴＲ調節因子を投与することを更に含んでもよい。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＣＦＴＲ調節因子は、ＣＦＴＲコレクタ（例えば、ＶＸ−８０９、ＶＸ−６６１、ＶＸ−９８３、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＧＬＰＧ２２２２、及びＧＬＰＧ２６６５）または増強物質（例えば、アイバカフトール及びゲニステイン）である。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、少なくとも２つの追加的な治療剤のうちの１つがＣＦＴＲコレクタ（例えば、ＶＸ−８０９、ＶＸ−６６１、ＶＸ−９８３、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＧＬＰＧ２２２２、及びＧＬＰＧ２６６５）であり、他方がＣＦＴＲ増強物質（例えば、アイバカフトール及びゲニステイン）である。
【００１４】
更なる態様において、ＣＦＴＲ活性を増加させる候補薬剤を特定する方法であって、（ｉ）ＣＦＴＲタンパク質を発現する細胞を、候補薬剤及び開示化合物と接触させることと、（ｉｉ）候補薬剤及び開示化合物の存在下において、細胞におけるＣＦＴＲ活性を測定することと、（ｉｉｉ）このＣＦＴＲ活性を、試験薬剤の不在下におけるＣＦＴＲ活性と比較することと、を含み、試験薬剤の存在下におけるＣＦＴＲ活性の増加は、薬剤がＣＦＴＲ活性を増加させることを示す、方法が提供される。ある特定の実施形態において、細胞は、変異ＣＦＴＲタンパク質を発現する。ある特定の実施形態において、ＣＦＴＲ活性は、ＣＦＴＲのクロライドチャネル活性及び／または他のイオン輸送活性を測定することによって測定される。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、本方法は高スループットである。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、候補薬剤は、ＣＦＴＲコレクタまたはＣＦＴＲ増強物質である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書で使用する場合、「ａ（ある１つの）」及び「ａｎ（ある１つの）」という語は、別途特定されない限り、１つ以上を含むことを意図する。例えば、「ある１つの薬剤（ａｎ  ａｇｅｎｔ）」という用語は、単一の薬剤及び２つ以上の薬剤の組み合わせの両方を包括する。
【００１６】
上で考察されたように、本開示は、部分的には、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、医薬組成物と、ＣＦＴＲ活性を増加させる方法と、嚢胞性線維症を治療する方法とを対象とする。
【００１７】
例えば、以下の式を有する化合物、
0006700284.tif 000003
ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、及びプロドラッグであって、式中、
Ｘ1は、ＣＲ33またはＮであり、
Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲhhからなる群から選択され、
ｐｐは、１、２、または３であり、
Ｒ11は、各出現に関して、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル（１、２、または３個のハロゲンで任意に置換されている）からなる群から独立して選択され、
Ｒ31は、水素、ハロゲン、及びＣ1-4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ33は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、及び−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、Ｒ’及びＲ’’は、各出現に関して、Ｈ及びＣ1-4アルキルから各々独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と共に複素環を形成し、
Ｌ1は、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ3-6シクロアルキレン、Ｃ3-6シクロアルキレン−Ｃ1-4アルキレン、Ｃ1-3アルキレン−ＮＲhh−Ｓ（Ｏ）w−、−Ｃ1-3アルキレン−Ｓ（Ｏ）w−ＮＲhh−、Ｃ3-6シクロアルキレン−Ｃ0-2アルキレン−Ｓ（Ｏ）w−ＮＲhh、及びＣ3-6シクロアルキレン−Ｃ0-2アルキレンＮＲhh−Ｓ（Ｏ）w−からなる群から選択され、Ｌ1は、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ1−3アルキル（Ｒffから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ44は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ’−フェニル、複素環、ならびにＯ、Ｎ、及びＳから各々選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式または８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ’−フェニル、複素環、及びヘテロアリールは、Ｒggから各々独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒffは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル、Ｓ（Ｏ）w−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され（式中、ｗは、０、１、または２である）、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、及びＣ3-6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル、Ｓ（Ｏ）w−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒggは、各出現に関して、
ａ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）w−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル（式中、ｗは、０、１、または２である）、
ｂ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及びＣ1-6アルケニル（Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及びＣ1-6アルケニルは、Ｒjjから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ならびに
ｃ）Ｒllから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換された複素環からなる群から選択され、
Ｒjjは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ（Ｒkkから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、複素環、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）w−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群から選択され、
Ｒkkは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び複素環（Ｃ1-6アルキルによって任意に置換されている）から各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、Ｃ3-6シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ1-6アルキルから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、フェニル、複素環（ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ1-6アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ならびにヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒllは、各出現に関して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ3-6シクロアルキルから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ならびに複素環（ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ1-6アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ’及びＲ’’は、各出現に関して、Ｈ及びＣ1-4アルキルから各々独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
Ｒhhは、各出現に関して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択される、化合物が、本明細書に開示される。
【００１８】
例えば、これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、上式のうちの１つ以上のＬ1は、Ｃ1-3アルキレン、Ｃ3-5シクロアルキレン、またはＣ3-6シクロアルキレン−Ｃ1-4アルキレンであり、かつ／あるいはＲ31は、ＨまたはＦである。
【００１９】
ある特定の実施形態において、Ｒggは、
0006700284.tif 000004
からなる群から選択され、
式中、Ｒ29は、Ｃ1-6アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ならびに複素環（ハロゲン、ヒドロキシルＣ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）から選択される。例えば、Ｒ29は、
0006700284.tif 000005
からなる群から選択されてもよい。
【００２０】
ある実施形態において、開示化合物は以下の式を有し、
0006700284.tif 000006
式中、ｑｑは、０または１である。例えば、開示化合物は、ある特定の実施形態において以下の式を有してもよい。
0006700284.tif 000007
【００２１】
例えば、上式のＲ44は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択されてもよい。他の実施形態において、Ｒ44は、
0006700284.tif 000008
からなる群から選択され、
式中、Ｘは、各出現に関して、Ｏ、Ｓ、ＮＲhh、Ｃ、Ｃ（Ｒ88）、及びＣ（Ｒ88）（Ｒ99）からなる群から独立して選択され、Ｘ2は、各出現に関して、Ｏ、Ｓ、及びＮＲhhからなる群から独立して選択され、Ｒ’’は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、各Ｒ66、Ｒ77、Ｒ88、及びＲ99は、各出現に関して、Ｈ及びＲggから独立して選択され、ｎは、０、１、２、または３である。
【００２２】
Ｒ66、Ｒ77、Ｒ88、及びＲ99の各々は、各出現に関して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び複素環からなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び複素環は、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル（ｗは、０、１、または２である）、及び−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている。一部の実施形態において、Ｒ’はＨまたはＣ1-4アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ66、Ｒ77、及びＲ88は、Ｈ、ハロゲン、メチル（ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、及びエトキシから各々選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、エチル（ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、及びエトキシから各々選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、プロピル（（ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、及びエトキシから各々選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、イソプロピル（（ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、及びエトキシから各々選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ｎ−ブチル（ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、及びエトキシから各々選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ｔ−ブチル（ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、及びエトキシから各々選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ｓ−ブチル（ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、及びエトキシから各々選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ならびにイソブチル（ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、及びエトキシから各々選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択されてもよい。
【００２３】
ある特定の実施形態において、ｐｐは、０、１、または２であり、Ｒ11は、Ｈ、Ｆ、またはメチルから選択される。
【００２４】
例えば、以下で表される化合物が本明細書に提供され、
0006700284.tif 000009
式中、Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲhh（上で定義された）からなる群から選択され、
Ｒ76は、Ｃ1-6アルキル（１個以上の酸素原子またはＮＲ’’によって任意に分断されており、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル（ｗは、０、１、または２である）、Ｃ3-6シクロアルキル（複素環、Ｃ1-6アルキル、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている）、及び複素環（複素環、Ｃ1-6アルキル、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている）；ならびに複素環（ハロゲン、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）w−Ｃ1-3アルキル（ｗは、０、１、または２である）、Ｃ3-6シクロアルキル（複素環、Ｃ1-6アルキル、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている）及び複素環（複素環、Ｃ1-6アルキル、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択される。
【００２５】
式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）を有する化合物、
0006700284.tif 000010
（Ｉａ）
0006700284.tif 000011
（ＩＩａ）
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ1は、
0006700284.tif 000012
からなる群から選択され、
Ｒ2は、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ3a及びＲ3bは、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルキニル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、ＯＲc、ＮＲdＲd、Ｃ（Ｏ）ＯＲc、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲd、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、ＮＲdＳ（Ｏ）nＲc、Ｎ（Ｒd）（ＣＯＯＲc）、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒc、ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲd、ＮＲdＳ（Ｏ）nＮＲdＲd、ＮＲdＳ（Ｏ）nＲc、Ｓ（Ｏ）nＲc、Ｓ（Ｏ）nＮＲdＲd、ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、（Ｃ＝ＮＲd）Ｒc、任意に置換された複素環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、
Ｒ4aは、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルキニル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、ＯＲc、Ｓ（Ｏ）nＲc、ＮＲdＲd、Ｃ（Ｏ）ＯＲc、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲd、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、ＮＲdＳ（Ｏ）Ｒc、Ｎ（Ｒd）（ＣＯＯＲc）、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒc、ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲd、ＮＲdＳ（Ｏ）nＲdＲd、ＮＲdＳ（Ｏ）nＲc、Ｓ（Ｏ）ＮＲdＲd、ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、（Ｃ＝ＮＲd）Ｒc、任意に置換された複素環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ4bは、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルキニル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒaは、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルキニル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲc、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒc、及びＳ（Ｏ）nＲcからなる群から選択されるか、
あるいは代替的に、Ｒa及びそれが結合している窒素原子が、隣接するＣ（Ｒb1）（Ｒb1）またはＣ（Ｒb2）（Ｒb2）と共に、１個以上の環窒素原子を含有する、任意に置換された４〜１２員複素環を形成し、該複素環は、酸素及び硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を任意に含有し、
各Ｒb1及びＲb2は、各出現に関して、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルキニル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、ＯＲc、ＮＲdＲd、Ｃ（Ｏ）ＯＲc、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲd、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、ＮＲdＳ（Ｏ）nＲc、Ｎ（Ｒd）（ＣＯＯＲc）、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒc、ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲd、ＮＲdＳ（Ｏ）nＮＲdＲd、ＮＲdＳ（Ｏ）nＲc、Ｓ（Ｏ）nＲc、Ｓ（Ｏ）nＮＲdＲd、ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、及び（Ｃ＝ＮＲd）Ｒcからなる群から独立して選択されるか、あるいは代替的に、２個のジェミナルなＲb1基または２個のジェミナルなＲb2基、及びそれらが結合している炭素が、共にＣ（Ｏ）基を形成するか、あるいはなおも代替的に、２個のジェミナルなＲb1基または２個のジェミナルなＲb2基が、それらが結合している炭素原子と共に、各々が任意に置換されている、スピロＣ3−Ｃ12シクロアルキル、スピロＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、スピロ複素環、スピロアリール、またはスピロヘテロアリールを形成し、
Ｙは、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲd、ＮＲdＳ（Ｏ）n、ＮＲdＳ（Ｏ）nＮＲd、ＮＲdＣ（Ｏ）、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲd、Ｓ（Ｏ）nＮＲd、及びＯからなる群から選択され、
各Ｒcは、各出現に関して、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルキニル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒdは、各出現に関して、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルキニル、任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルコキシ、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは２個のジェミナルなＲd基が、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換された複素環または任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
ｋは、０または１であり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
各ｎは、独立して０、１、または２である、化合物も、本明細書に開示される。
【００２６】
一部の実施形態において、ｍは、０、１、または２である。一部の実施形態において、ｋは０である。一部の実施形態において、ｍは、０、１、または２であり、ｋは０である。
【００２７】
一部の実施形態において、Ｒ3a及びＲ3bの各々は、水素である。
【００２８】
一部の実施形態において、Ｒaは、水素またはＣ1−Ｃ4アルキル（１、２、または３個のハロゲンによって任意に置換されている）である。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｒb1及びＲb2は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ（ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、ならびにＣ1−Ｃ4アルキル（ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）からなる群から各々独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒb1及びＲb2は、各出現に関して、水素である。
【００３０】
一部の実施形態において、Ｒ2は、フェニル、ならびにＮ、Ｓ、及びＯから各々選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ2は、ハロゲン及びＣ1−Ｃ4アルキル（１、２、または３個のハロゲンによって任意に置換されている）から各々独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換されている。
【００３１】
ある特定の実施形態において、Ｒ2はフェニルである。
【００３２】
他の実施形態において、Ｒ2は、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたフラニル、及び任意に置換されたピリジニルからなる群から選択される。
【００３３】
一部の実施形態において、Ｒ4aは、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニル、ＯＲc、Ｃ（Ｏ）ＯＲc、Ｃ（Ｏ）Ｒc、任意に置換された複素環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒcは、各出現に関して独立して、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択される。
【００３４】
ある特定の実施形態において、Ｒ4aは、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、複素環、または５〜６員単環式もしくは８〜１０員二環式ヘテロアリールであり、複素環またはヘテロアリールは、各出現に関して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル（ハロゲン及びヒドロキシルから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、Ｃ1-6アルコキシ（１、２、または３個のハロゲンによって任意に置換されている）、ヒドロキシル、ならびにＮＲdＲdからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されており、Ｒdは、各出現に関して、Ｈ及びＣ1-4アルキルから独立して選択されるか、あるいは２個のＲdが、それらが結合しているＮと共に複素環を形成する）。例えば、Ｒ4aは、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、テトラヒドロフラニル、及びモルホリニルからなる群から選択されてもよい。別の例として、Ｒ4aは、１、２、または３個の環窒素原子を含有する単環式ヘテロアリールであってもよい。更なる例として、Ｒ4aは、各々が任意に置換されている、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピペラジニル、及びベンゾイミダゾリルからなる群から選択されてもよい。
【００３５】
ある特定の実施形態において、Ｒ4aは、
0006700284.tif 000013
からなる群から選択され、
式中、各Ｘは、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲgであり、
各Ｒgは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、各出現に関して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ16アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＯＲc、ＮＲdＲd、Ｃ（Ｏ）ＯＲc、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒcからなる群から独立して選択され、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8のＣ1-6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ16アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル、フェニル、複素環、及びヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシから選択される１、２、または３個の置換基によって各々任意に置換されていてもよく、
Ｒcは、Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒdは、各出現に関して、Ｈ及びＣ1-4アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは２個のＲdが、それらが結合しているＮと共に複素環を形成する。
【００３６】
一部の実施形態において、開示化合物は式（Ｉｂ）または式（ＩＩｂ）を有し、
0006700284.tif 000014
（Ｉｂ）
0006700284.tif 000015
（ＩＩｂ）
式中、Ｒ11は、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルキニル、及びハロからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ4aは、任意に置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキル（例えば、任意に置換されたシクロプロピルまたは任意に置換されたシクロブチル）である。
【００３７】
これらの実施形態のうちある特定のものにおいて、Ｒ4aは、式：
0006700284.tif 000016
を有する置換基で置換されており、
各Ｒhは、各出現に関して、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは２個のジェミナルなＲh基が、それらが結合している炭素原子と共に独立して任意に置換された炭素環または複素環を形成し、
Ｒ9は、水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、メチル（ハロゲン及びヒドロキシルから選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲdＲd、Ｃ（Ｏ）ＯＲc、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲd、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、ＮＲdＳ（Ｏ）nＲc、ＮＲd（ＣＯＯＲc）、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒc、ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲd、ＮＲdＳ（Ｏ）nＮＲdＲd、ＮＲdＳ（Ｏ）nＲc、Ｓ（Ｏ）nＲc、Ｓ（Ｏ）nＮＲdＲd、ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、（Ｃ＝ＮＲd）Ｒcからなる群から選択され、
Ｒcは、各出現に関して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒdは、各出現に関して、Ｈ及びＣ1-4アルキルから独立して選択されるか、あるいは２個のＲdが、それらが結合しているＮと共に複素環を形成し、ｐは、０、１、または２である。
【００３８】
例えば、Ｒ4aは、
0006700284.tif 000017
からなる群から選択されてもよく、式中、
各Ｒ10は、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、ＯＲc、ＮＲdＲd、Ｃ（Ｏ）ＯＲc、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲd、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、ＮＲdＳ（Ｏ）nＲc、ＮＲd（ＣＯＯＲc）、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒc、ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲd、ＮＲdＳ（Ｏ）nＮＲdＲd、ＮＲdＳ（Ｏ）nＲc、Ｓ（Ｏ）nＲc、Ｓ（Ｏ）nＮＲdＲd、ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、（Ｃ＝ＮＲd）Ｒc、任意に置換された複素環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、代替的に、２個のジェミナルなＲ10基が、それらが結合している炭素原子と共に、各々が任意に置換されている、スピロＣ3−Ｃ7シクロアルキル、スピロＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、スピロ複素環、スピロアリール、またはスピロヘテロアリールを形成するか、あるいはなおも代替的に、２個のビシナルなＲ10基が、それらが結合している炭素原子と共に、各々が任意に置換されている、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルケニル、４〜８員複素環、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される、任意に置換された縮合環式基を形成するか、あるいは更に代替的に、非隣接炭素原子に結合している２個のＲ10基が、それらが結合している炭素原子と共に、各々が任意に置換されている、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル、及び４〜８員複素環からなる群から選択される架橋環式基を形成し、
各Ｒhは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、及び任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは２個のジェミナルなＲb基が、それらが結合している炭素原子と共に独立して任意に置換された複素環または任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
Ｒ9は、水素、任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ10アルキニル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されたＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、ＯＲc、ＮＲdＲd、Ｃ（Ｏ）ＯＲc、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒc、Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲd、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、ＮＲdＳ（Ｏ）nＲc、ＮＲd（ＣＯＯＲc）、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒc、ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲd、ＮＲdＳ（Ｏ）nＮＲdＲd、ＮＲdＳ（Ｏ）nＲc、Ｓ（Ｏ）nＲc、Ｓ（Ｏ）nＮＲdＲd、ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、（Ｃ＝ＮＲd）Ｒc、任意に置換された複素環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、ｐは、０、１、または２である。
【００３９】
一部の実施形態において、Ｙは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）2、またはＳ（Ｏ）2ＮＲdである。
【００４０】
一部の実施形態において、Ｒ4bは、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、複素環、または５〜６員単環式もしくは８〜１０員二環式ヘテロアリールであり、複素環またはヘテロアリールは、各出現に関して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル（ハロゲン及びヒドロキシルから各々独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されている）、Ｃ1-6アルコキシ（１、２、または３個のハロゲンによって任意に置換されている）、ヒドロキシル、ならびにＮＲdＲdからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されており、Ｒdは、各出現に関して、Ｈ及びＣ1-4アルキルから独立して選択されるか、あるいは２個のＲdが、それらが結合しているＮと共に複素環を形成する）。例えば、Ｒ4bは、各々が任意に置換されている、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピペラジニル、及びベンゾイミダゾリルからなる群から選択されてもよい。
【００４１】
例示的化合物を下の表１に示す。
【００４２】
【表１】
0006700284.tif 000018
0006700284.tif 000019
0006700284.tif 000020
0006700284.tif 000021
0006700284.tif 000022
0006700284.tif 000023
0006700284.tif 000024
0006700284.tif 000025
0006700284.tif 000026
0006700284.tif 000027
【００４３】
また、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）を有する化合物などの開示化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物も、本明細書において企図される。ある特定の実施形態において、本組成物は、本明細書の任意の場所において記載される、少なくとも１つの追加的なＣＦＴＲ調節因子を含んでもよく、あるいは本明細書の任意の場所において記載される、少なくとも２つの追加的なＣＦＴＲ調節因子を各々独立して含んでもよい。
【００４４】
本明細書で説明する特定の実施形態は、本明細書で詳述する他の特定の実施形態と組み合わせて解釈することが可能であることを理解するべきである。例えば、上で考察されたように、一部の実施形態において、Ｒ2aはフルオロであり、上記の一部の実施形態において、Ａは任意に置換されたイミダゾリルまたはピラゾリルである。例えば、Ｒ2aがフルオロであり、Ａが任意に置換されたイミダゾリルまたはピラゾリルである、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の開示化合物が企図される。
【００４５】
これより、本開示の特徴及び他の詳細をより具体的に記載する。本発明を更に記載する前に、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲において用いられるある特定の用語をここに収集する。これらの定義は、本開示の残部に照らして、かつ当業者によって理解されるものとして閲読されるべきである。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。
【００４６】
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則及び原理に適合して解釈されるべきであることを理解されたい。
【００４７】
本明細書で使用する場合、別途指示の無い限り、「アルキル」という用語は、明記される数の炭素原子を有する分岐鎖型及び直鎖型の飽和脂肪族炭化水素基を指し、例えば、「Ｃ1−Ｃ10アルキル」は１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを表し、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子の直鎖型または分岐鎖型炭化水素は、それぞれ本明細書において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-3アルキルと呼ばれる。アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、及び４−メチルペンチルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、明記される数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を指す。例示的アルケニル基としては、限定されるものではないが、２〜６個または３〜４個の炭素原子の直鎖型または分岐型基が挙げられ、それぞれ本明細書において、Ｃ2-6アルケニル及びＣ3-4アルケニルと呼ばれる。例示的アルケニル基としては、限定されるものではないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、明記される数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を指す。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３個以上の炭素原子、例えば３〜１０個、３〜６個、または４〜６個の炭素を有する飽和環状アルキル部分を指し、それぞれ本明細書において、例えばＣ3-10シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＣ4-6シクロアルキルと呼ばれる。シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「シクロアルコキシ」という用語は、酸素に結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。例示的シクロアルコキシ基としては、限定されるものではないが、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ基が挙げられ、本明細書においてＣ3-6シクロアルコキシ基と呼ばれる。例示的シクロアルコキシ基としては、限定されるものではないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、３個以上の炭素原子を有する環状アルケニル部分を指す。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキニル」という用語は、５個以上の炭素原子を有する環状アルキニル部分を指す。
【００５４】
「アルキレン」は、指示される数の炭素を有する、直鎖型または分岐鎖型の飽和脂肪族二価ラジカルを意味する。「シクロアルキレン」は、指示される数の炭素を有する、炭素環式飽和炭化水素基の二価ラジカルを指す。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖または分岐鎖アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的アルコキシ基としては、限定されるものではないが、１〜６個または２〜６個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられ、それぞれ本明細書において、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ2-6アルコキシと呼ばれる。例示的アルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００５６】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」という用語は、別途指示の無い限り、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルケニル、ヘテロポリシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルケニルなどを包括する。ヘテロシクロアルキルは、環内に１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含有するシクロアルキル基を指す。本明細書で使用する場合、ヘテロシクロアルケニルは、環内に１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含有するシクロアルケニル基を指す。ヘテロビシクロアルキルは、環内に１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含有するビシクロアルキル基を指す。本明細書で使用する場合、ヘテロビシクロアルケニルは、環内に１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含有するビシクロアルケニル基を指し、複素環は、例えば架橋環または縮合環を含む、飽和または部分不飽和の４〜１２員または４〜１０員環構造を指し、その環構造には１〜３個の窒素、酸素、及び硫黄などのヘテロ原子が含まれる。可能である場合、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を通じて隣接するラジカルに連結されてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、またはジヒドロフランなどが挙げられる。
【００５７】
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、及び複素環基もまた、これらそれぞれのカテゴリーの各々について上に記載したものと同様の基を含むが、これらは１つ以上のオキソ部分で置換されている。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、単環式または多環式芳香族炭素環系を指す。多環式アリールは、少なくとも１つの芳香族環を含む多環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合環、またはそれらの組み合わせを含み得る。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルなどの芳香族ラジカルを包含する。アリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。一部の実施形態において、アリールはＣ4−Ｃ10アリールである。任意に置換されたアリールの例は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、及び置換ナフチルである。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、環内に１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含有する芳香族炭素環基を指す。ヘテロアリール基は、別途指示の無い限り、単環式であっても多環式であってもよい。ヘテロアリール基は、更に置換されていても、置換されていなくてもよい。企図されるヘテロアリール基には、１つ以上のオキソ部分で置換された環系が含まれる。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合環、またはそれらの組み合わせを含み得る。多環式アリールは、環内に１個以上のヘテロ原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を含む多環系である。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、及びアザインドリルが挙げられる。前述のヘテロアリール基はＣ結合であっても、ヘテロ原子結合（このような結合が可能な場合）であってもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であり得る。一部の実施形態において、ヘテロアリールは４〜１２員ヘテロアリールである。更なる他の実施形態において、ヘテロアリールは、単環式または多環式４〜１０員ヘテロアリールである。
【００６０】
「置換された」という用語は、１、２、または３個以上の水素原子を置換基によって独立して置き換えることによる置換を指し、このような置換基としては、限定されるものではないが、別途指示の無い限り、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキニル、−複素環、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、オキソ、チオキソ、−ＮＨＲx、−ＮＲxＲx、ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−ＯＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒy、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒy、−ＯＣＯ2Ｒy、−ＯＣ（Ｏ）Ｒy、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒy、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒy、−ＮＨＣＯ2Ｒy、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒy、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲx、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲx、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒx、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲx、及び（Ｃ＝ＮＲx）Ｒx；−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−ＮＲｘＣＯ2Ｒy、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒy、−ＮＲxＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＮＲxＣ（Ｓ）ＮＨＲx、−ＮＲxＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＲxＣ（ＮＨ）ＮＨＲx、−ＮＲxＣ（ＮＨ）Ｒx、−Ｃ（ＮＲｘ）ＮＨＲx−Ｓ（Ｏ）Ｒy、−ＮＨＳＯ2Ｒx、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキル、−ポリアルコキシアルキル、−ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｒx、または−メチルチオメチルが挙げられ、Ｒxは、水素、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、及び−複素環からなる群から選択され、−Ｒyは、水素、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−複素環、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−ＮＨ−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−ＮＨ−Ｃ2−Ｃ12−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、及び−ＮＨ−複素環からなる群から選択される。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどは更に置換され得ることが理解される。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから独立して選択される、１〜（２ｎ＋１）個の置換基（複数可）を有するアルキル基を指し、ｎは、アルキル基中の炭素原子の最大数である。ハロアルキルは、任意に置換されているアルキルの特定の一例であることが理解されよう。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを指す。
【００６４】
当業者により理解される通り、「Ｈ」は水素の記号であり、「Ｎ」は窒素の記号であり、「Ｓ」は硫黄の記号であり、「Ｏ」は酸素の記号である。「Ｍｅ」は、メチルの省略形である。
【００６５】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有してもよく、したがって、立体異性体として存在してもよい。本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、全ての鏡像異性体またはジアステレオ異性体からなる。これらの化合物は、不斉中心炭素原子のまわりの置換基の立体配置に応じて、「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」、または「Ｓ」の記号によって指定され得るが、当業者であれば、ある構造が暗にキラル中心を表し得ることを認識するだろう。本開示は、開示化合物及びそれらの混合物の様々な立体異性体を包括する。鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物は、命名法において「（±）」と指定され得るが、当業者であれば、ある構造が暗にキラル中心を表し得ることを認識するだろう。
【００６６】
本開示の化合物は、１つ以上の二重結合を含有してもよく、したがって、炭素−炭素二重結合のまわりの置換基の配置から生じる幾何的異性体として存在してもよい。
0006700284.tif 000028
という記号は、本明細書に記載されるように、一重、二重、または三重結合であり得る結合を表す。炭素−炭素二重結合のまわりの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあるものとして指定され、「Ｚ」及び「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。別途特定されない限り、二重結合を図示する構造は、「Ｅ」異性体及び「Ｚ」異性体の両方を包括する。炭素−炭素二重結合のまわりの置換基は、代替的に「シス」または「トランス」と呼ばれてもよく、「シス」は二重結合の同一側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。
【００６７】
本開示の化合物は、炭素環または複素環を含有してもよく、したがって、環のまわりの置換基の配置から生じる幾何的異性体として存在してもよい。炭素環または複素環のまわりの置換基の配置は、「Ｚ」立体配置または「Ｅ」立体配置にあるものとして指定され、「Ｚ」及び「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。別途特定されない限り、炭素環または複素環を図示する構造は、「Ｚ」異性体及び「Ｅ」異性体の両方を包括する。炭素環または複素環のまわりの置換基はまた、「シス」または「トランス」と呼ばれてもよく、「シス」という用語は環平面の同一側の置換基を表し、「トランス」という用語は環平面の反対側の置換基を表す。置換基が環平面の同一側及び反対側の両方の上に配列される化合物の混合物は、「シス／トランス」と指定される。
【００６８】
開示化合物の個々の鏡像異性体及びジアステル異性体（ｄｉａｓｔｅｒｉｓｏｍｅｒ）は、不斉（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ）中心または不斉（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心を含有する、市販されている出発材料から合成的に調製してもよく、またはラセミ混合物を調製し、その後、当業者にとって周知である分割方法を続けることによって、調製してもよい。これらの分割方法としては、（１）キラル補助体に対する鏡像異性体の混合物の結合、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる、結果として生じたジアステレオ異性体の混合物の分離、及び補助体からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性な分割剤を用いる塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラム上での光学的鏡像異性体の混合物の直接分離、または（４）立体選択的化学試薬または酵素試薬を用いる速度論的分割が挙げられる。ラセミ混合物はまた、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの成分の鏡像異性体に分割できる。立体選択的合成、つまり単一の反応体が、新たな立体中心の作製中、または既存の立体中心の形質転換中に、立体異性体の不均等な混合物を形成する化学反応または酵素反応は、当該技術分野において周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的形質転換及びジアステレオ選択的形質転換の両方を包括し、キラル補助体の使用を伴い得る。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。特定の化合物が記載または図示される場合、その化学構造のほかにその構造の互変異性体も包括することが意図される。
【００６９】
「鏡像異性体的に純粋な」という用語は、ある化合物のステレオマー的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な組成物を意味する。例えば、立体化学的に純粋な組成物は、その化合物の他の立体異性体を含まないか、または実質的に含まない組成物である。別の例において、１つのキラル中心を有する化合物について、その化合物の鏡像異性体的に純粋な組成物は、他の鏡像異性体を含まないか、または実質的に含まない。なおも別の例において、２つのキラル中心を有する化合物について、鏡像異性体的に純粋な組成物は、他のジアステレオ異性体を含まないか、または実質的に含まない。
【００７０】
特定の立体化学が記載または図示される場合、特定の鏡像異性体が他方の鏡像異性体よりも多く存在することを意味するものとする。ある化合物は特定の位置でＲ構成を有するが、これはその位置でＳ構成を有する化合物よりも多く存在する場合のことである。ある化合物は特定の位置でＳ立体配置を有するが、これはその位置でＲ構成を有する化合物よりも多く存在する場合のことである。
【００７１】
本明細書に開示される化合物は、水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒に溶媒和した形態及び溶媒和していない形態で存在してもよく、開示化合物は、溶媒和した形態及び溶媒和していない形態の両方を含むことが意図される。一実施形態において、開示化合物は無定形であり、別の実施形態において、単一多形である。別の実施形態において、開示化合物は多形の混合物である。別の実施形態において、開示化合物は結晶性形態である。
【００７２】
同位体標識した化合物もまた本明細書に企図される。これらの化合物は、本明細書に引用されるものと同一であるが、１つ以上の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという点においてのみ異なる。本発明の化合物に組み入れることが可能である同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体（それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌなど）が挙げられる。例えば、開示化合物は、重水素で置換された１つ以上のＨ原子を有してもよい。
【００７３】
ある特定の同位体標識した開示化合物（例えば、3Ｈ及び14Ｃで標識したもの）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち、3Ｈ）標識した同位体、及び炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性のために特に好ましい。更に、重水素（すなわち、2Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または用量必要性の低減）から生じるある特定の治療的利益をもたらし得るため、いくつかの状況において好ましいであろう。同位体標識した化合物は一般に、同位体標識した試薬を同位体標識していない試薬と置換することによって、本明細書の実施例において開示される手順に類似した手順に従うことによって調製することが可能である。
【００７４】
一部の実施形態において、存在する場合、開示化合物の窒素原子のうち１つ以上がＮ−オキシドへと酸化される。
【００７５】
本明細書に開示される化合物を調製するための代表的合成経路を、実施例の節を通して提供する。当業者により理解される通り、カラムクロマトグラフィーを用いて反応混合物からジアステレオ異性体を分離することができる。
【００７６】
開示化合物はまた、限定されるものではないが、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４（１３），４３５０−６４、Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，４７（８），１１９９−１２０３、米国特許出願公開第２００９／００３６４５１Ａ１号、ＷＯ２００８／０４６０７２Ａ２、及び米国特許第４，３３６，２６４号を含む文献に記載される方法を用いても調製することができる。これらの文献各々の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【００７７】
上で考察されたように、一実施形態において本明細書に企図されるのは、対象におけるＣＦＴＲ活性を増加する方法であって、有効量の開示化合物を投与することを含む、方法である。また、本明細書に企図されるのは、ＣＦＴＲ活性と関連付けられる病態を罹患している患者を治療する方法であって、該患者に、有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、方法である。
【００７８】
「治療する」もしくは「治療」とは、症状、合併症、もしくは疾患の生化学的兆候の発症を防止もしくは遅延させること、症状を軽減もしくは寛解させること、または疾患、病態、もしくは障害の更なる発症を抑止もしくは阻害することを含む。「対象」とは、治療されるべき動物、または治療を必要とする動物である。「患者」とは、治療を必要とするヒト対象である。
【００７９】
「有効量」とは、所望の効果及び／または引用される効果を達成するのに十分な薬剤の量を指す。治療方法の文脈において、ある障害の１つ以上の症状を寛解させる、かつ／またはある障害の進行を防止するのに十分である治療剤の「有効量」は、その障害の退行を引き起こす、かつ／または所望の効果を達成する。
【００８０】
「調節する」という用語は、増加、増進、阻害、減少、及び抑制などを包括する。「増加する」及び「増進する」という用語は、直接的手段または間接的手段のいずれかによって純増を引き起こすことを意味する。本明細書で使用する場合、「阻害」及び「減少」という用語は、直接的手段または間接的手段のいずれかによって純減を引き起こすことを包括する。
【００８１】
一部の例において、化合物の投与の不在下におけるＣＦＴＲ活性と比較して、ＣＦＴＲ活性の増加が存在するとき、ＣＦＴＲ活性は、本明細書に記載される化合物の投与後に増進される。ＣＦＴＲ活性は、ＣＦＴＲの例えば、クロライドチャネル活性及び／または他のイオン輸送活性（例えば、ＨＣＯ3-輸送）を包括する。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、１つ以上（例えば、１または２つ）の変異ＣＦＴＲ（例えば、ΔＦ５０８、Ｓ５４９Ｎ、Ｇ５４２Ｘ、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ１１７Ｈ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ５５３Ｘ、６２１＋１Ｇ＞Ｔ、１７１７−１Ｇ＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ＞Ａ、３１２０＋１Ｇ＞Ａ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｒ１１６２Ｘ、１８９８＋１Ｇ＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｇ８５Ｅ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３４７Ｐ、２１８４ｉｎｓＡ、Ａ４５５Ｅ、Ｒ３３４Ｗ、Ｑ４９３Ｘ、及び２１８４ｄｅｌＡ  ＣＦＴＲ）の活性が増進される（例えば、増加する）。企図される患者は、非限定的に、クラスＩ  ＣＦＴＲ変異、クラス  ＩＩ  ＣＦＴＲ変異、クラスＩＩＩ  ＣＦＴＲ変異、クラスＩＶ  ＣＦＴＲ変異、クラスＶ  ＣＦＴＲ変異、及びクラスＶＩ変異などの１つ以上クラスからのＣＦＴＲ変異（複数可）を有し得る。企図される対象（例えば、ヒト対象）のＣＦＴＲ遺伝子型としては、非限定的に、ホモ接合体変異（例えば、ΔＦ５０８／ΔＦ５０８及びＲ１１７Ｈ／Ｒ１１７Ｈ）ならびに複合ヘテロ接合体変異（例えば、ΔＦ５０８／Ｇ５５１Ｄ、ΔＦ５０８／Ａ４５５Ｅ、ΔＦ５０８／Ｇ５４２Ｘ、Δ５０８Ｆ／Ｗ１２０４Ｘ、Ｒ５５３Ｘ／Ｗ１３１６Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ／Ｎ１３０３Ｋ、５９１Δ１８／Ｅ８３１Ｘ、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｒ１１７Ｈ／Ｎ１３０３Ｋ／３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ、Δ３０３Ｋ／３８４、及びＤＦ５０８／Ｇ１７８Ｒ）が挙げられる。
【００８２】
ある特定の実施形態において、変異は、クラスＩ変異、例えばＧ５４２Ｘ、クラスＩＩ／Ｉ変異、例えばΔＦ５０８／Ｇ５４２Ｘ複合ヘテロ接合体変異である。他の実施形態において、変異は、クラスＩＩＩ変異、例えばＧ５５１Ｄ、クラスＩＩ／クラスＩＩＩ変異、例えばΔＦ５０８／Ｇ５５１Ｄ複合ヘテロ接合体変異である。更に他の実施形態において、変異は、クラスＶ変異、例えばＡ４５５Ｅ、クラスＩＩ／クラスＶ変異、例えばΔＦ５０８／Ａ４５５Ｅ複合ヘテロ接合体変異である。１０００個を超えるＣＦＴＲ遺伝子の既知の変異のうち、ΔＦ５０８が最もよく見られるＣＦＴＲの変異であり、これによりタンパク質のミスフォールディング、及び小胞体から頂端膜への輸送の障害が起こる（Ｄｏｒｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ１１４，４０７３−４０８１；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ａｐｐ）。ある特定の実施形態において、ΔＦ５０８ＣＦＴＲ活性が増進される（例えば、増加する）。ある特定の実施形態において、ΔＦ５０８ＣＦＴＲ活性、及び／またはＧ５４２Ｘ  ＣＦＴＲ活性、及び／またはＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲ活性、及び／またはＡ４５５Ｅ  ＣＦＴＲ活性が増進される（例えば、増加する）。ＣＦＴＲ活性の増進は、例えば、ウッシングチャンバーアッセイ、パッチクランプアッセイ、及びｈＢＥ  Ｉｅｑアッセイを含む、例えば、文献に記載される方法を用いて測定することが可能である（Ｄｅｖｏｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ２７９（２）：Ｃ４６１−７９、Ｄｏｕｓｍａｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００２），Ｊ  Ｇｅｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ１１９（６）：５４５−５９、Ｂｒｕｓｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），ＰＮＡＳ１０３（８）：２９６５−２９７１）。
【００８３】
上で考察されたように、本発明はまた、嚢胞性線維症を治療する方法も包括する。ＣＦＴＲ活性の欠損と関連付けられる病態を含む、ＣＦＴＲ活性と関連付けられる他の病態を治療する方法であって、有効量の開示化合物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
【００８４】
例えば、本明細書に提供されるのは、ＣＦＴＲ活性の欠損または減少と関連付けられる病態を治療する方法であって、ＣＦＴＲ活性を増進する有効量の開示化合物を投与することを含む、方法である。ＣＦＴＲ活性の欠損と関連付けられる病態の非限定的な例は、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）、急性、反復性、または慢性膵炎、びまん性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、喫煙関連肺疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）など）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、プロテインＣ欠損症、Ａβリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症１型カイロミクロン血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症、１型遺伝性血管浮腫、凝固線維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、及びシェーグレン症候群である。
【００８５】
一部の実施形態において、開示される治療方法は、追加的な治療剤を投与することを更に含む。例えば、一実施形態において、本明細書に提供されるのは、開示化合物及び少なくとも１つの追加的な治療剤を投与する方法である。ある特定の態様において、開示される治療方法は、開示化合物及び少なくとも２つの追加的な治療剤を投与することを更に含む。追加的な治療剤としては、例えば、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、イオンチャネル調節剤、遺伝子療法において使用される治療剤、ＣＦＴＲコレクタ及びＣＦＴＲ増強物質、またはＣＦＴＲ活性を調節する他の薬剤が挙げられる。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加的な治療剤は、ＣＦＴＲコレクタ及びＣＦＴＲ増強物質からなる群から選択される。ＣＦＴＲコレクタ及び増強物質の非限定的な例としては、ＶＸ−７７０（アイバカフトール）、ＶＸ−８０９（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸、ＶＸ−６６１（１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−シクロプロパンカルボキサミド）、ＶＸ−９８３、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、及びアタルレン（ＰＴＣ１２４）（３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）、ＦＤＬ１６９、ＧＬＰＧ１８３７／ＡＢＢＶ−９７４（例えば、ＣＦＴＲ増強物質）、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２２２２（例えば、ＣＦＴＲコレクタ）、ならびに例えば、ＷＯ２０１４／１４４８６０及び同２０１４／１７６５５３（ここに、参照により組み込まれる）に記載される記載化合物が挙げられる。調節因子の非限定的な例としては、ＱＢＷ−２５１、ＱＲ−０１０、ＮＢ−１２４、及び例えば、ＷＯ２０１４／０４５２８３、ＷＯ２０１４／０８１８２１、ＷＯ２０１４／０８１８２０、ＷＯ２０１４／１５２２１３、ＷＯ２０１４／１６０４４０、ＷＯ２０１４／１６０４７８、ＵＳ２０１４０２７９３３、ＷＯ２０１４／０２２８３７６、ＷＯ２０１３／０３８３９０、ＷＯ２０１１／１１３８９４、ＷＯ２０１３／０３８３８６、及びＷＯ２０１４／１８０５６２に記載される化合物が挙げられ、これらのうち、それらの出版物において開示される調節因子は、追加的な治療剤として企図され、参照により組み込まれる。抗炎症剤の非限定的な例としては、Ｎ６０２２（３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−1Ｈ−ｐｙｒｒｏｌ−２−イル）プロパン酸）、ＣＴＸ−４４３０、Ｎ１８６１、Ｎ１７８５、及びＮ９１１１５が挙げられる。
【００８６】
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、追加的な治療剤を投与すること、または少なくとも２つの追加的なＣＦＴＲ治療剤を投与することを更に含んでもよい。一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、追加的なＣＦＴＲ調節因子を投与すること、または少なくとも２つの追加的なＣＦＴＲ調節因子を投与することを更に含んでもよい。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＣＦＴＲ調節因子は、ＣＦＴＲコレクタ（例えば、ＶＸ−８０９、ＶＸ−６６１、ＶＸ−９８３、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＧＬＰＧ２２２２、及びＧＬＰＧ２６６５）または増強物質（例えば、アイバカフトール、ゲニステイン及びＧＬＰＧ１８３７）である。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、少なくとも２つの追加的な治療剤のうちの１つがＣＦＴＲコレクタ（例えば、ＶＸ−８０９、ＶＸ−６６１、ＶＸ−９８３、ＶＸ−１５２、及びＶＸ−４４０）であり、他方がＣＦＴＲ増強物質（例えば、アイバカフトール及びゲニステイン）である。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、少なくとも２つの追加的な治療剤のうちの１つがＣＦＴＲコレクタ（例えば、ＧＬＰＧ２２２２またはＧＬＰＧ２６６５）であり、他方がＣＦＴＲ増強物質（例えば、ＧＬＰＧ１８３７）である。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、少なくとも２つの追加的な治療剤のうちの１つがＣＦＴＲコレクタ（例えば、ＶＸ−８０９またはＶＸ−６６１）であり、他方がＣＦＴＲ増強物質（例えば、アイバカフトール）である。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、少なくとも１つのＣＦＴＲ調節因子が、終止コドンのリードスルーを増進する薬剤（例えば、ＮＢ１２４またはアタルレン）である。
【００８７】
したがって、別の態様において、本開示は、ＣＦＴＲ活性の欠損または減少と関連付けられる病態（例えば、嚢胞性線維症）を治療する方法であって、治療を必要とする対象（例えば、治療を必要とするヒト患者）に、有効量の開示化合物及び少なくとも１つまたは２つの追加的なＣＦＴＲ治療剤（複数可）（例えば、少なくとも１つもしくは２つの追加的なＣＦＴＲ治療剤、例えば、少なくとも１つもしくは２つの追加的な治療剤のうちの１つが任意にＣＦＴＲコレクタもしくは調節因子（例えば、ＶＸ−８０９、ＶＸ−６６１、ＶＸ−９８３、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２６６５、ＮＢ１２４、アタルレン）であり、かつ／または他方がＣＦＴＲ増強物質（例えば、アイバカフトール、ゲニステイン、及びＧＬＰＧ１８３７）であるもの、例えば、少なくとも２つの追加的な治療剤のうちの１つがＧＬＰＧ２２２２もしくはＧＬＰＧ２６６５であり、他方がＧＬＰＧ１８３７であるもの、または少なくとも２つの追加的な治療剤のうちの１つがＶＸ−８０９もしくはＶＸ−６６１であり、他方がアイバカフトールであるもの）を投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象のＣＦＴＲ遺伝子型としては、非限定的に、１つ以上のクラスＩ  ＣＦＴＲ変異、１つ以上のクラスＩＩ  ＣＦＴＲ変異、１つ以上のクラスＩＩＩ  ＣＦＴＲ変異、１つ以上のクラスＩＶ  ＣＦＴＲ変異、または１つ以上のクラスＶ  ＣＦＴＲ変異、または１つ以上のクラスＶＩ  ＣＦＴＲ変異が挙げられる。ある特定の実施形態において、対象のＣＦＴＲ遺伝子型としては、非限定的に、１つ以上のホモ接合体変異（例えば、ΔＦ５０８／ΔＦ５０８もしくはＲ１１７Ｈ／Ｒ１１７Ｈ）及び／または１つ以上の複合ヘテロ接合体変異（例えば、ΔＦ５０８／Ｇ５５１Ｄ、ΔＦ５０８／Ａ４５５Ｅ、ΔＦ５０８／Ｇ５４２Ｘ、Δ５０８Ｆ／Ｗ１２０４Ｘ、Ｒ５５３Ｘ／Ｗ１３１６Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ／Ｎ１３０３Ｋ、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｒ１１７Ｈ、Ｎ１３０３Ｋ／３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ、ΔＦ５０８／Ｒ３３４Ｗ、ＤＦ５０８／Ｇ１７８Ｒ、及び５９１Δ１８／Ｅ８３１Ｘ）が挙げられる。ある特定の実施形態において、対象のＣＦＴＲ遺伝子型としては、クラスＩ変異、例えば、Ｇ５４２ＸクラスＩ変異、例えば、ΔＦ５０８／Ｇ５４２Ｘ複合ヘテロ接合体変異が挙げられる。他の実施形態において、対象のＣＦＴＲ遺伝子型としては、クラスＩＩＩ変異、例えば、Ｇ５５１ＤクラスＩＩＩ変異、例えば、ΔＦ５０８／Ｇ５５１Ｄ複合ヘテロ接合体変異が挙げられる。更に他の実施形態において、対象のＣＦＴＲ遺伝子型としては、クラスＶ変異、例えば、Ａ４５５ＥクラスＶ変異、例えば、ΔＦ５０８／Ａ４５５Ｅ複合ヘテロ接合体変異が挙げられる。ある特定の実施形態において、ΔＦ５０８ＣＦＴＲ活性、及び／またはＧ５４２ＸＣＦＴＲ活性、及び／またはＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲ活性、及び／またはＡ４５５Ｅ活性が増進される（例えば、増加する）。ある特定の実施形態において、各治療成分によって個々に提供される活性の増進と比較して、開示化合物と１つまたは２つの追加的な治療剤との組み合わせによって提供される活性の増進（例えば、活性の増加）は、相加よりも大きい。
0006700284.tif 000029
【００８８】
例えば、本明細書に提供されるのは、ＣＦＴＲ遺伝子における以下の変異、Ｇ１２４４Ｅ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ９７０Ｒ、もしくはＲ１１７Ｈのうちの１つ以上を有する患者、ならびに／または例えば、Ｆ５０８ｄｅｌ変異の１つもしくは２つの複製、あるいはΔＦ５０８変異の１つの複製及びＣＦＴＲタンパク質中のゲーティング効果をもたらす第２の変異を有する患者（例えば、ΔＦ５０８及びＧ５５１Ｄ変異に対してヘテロ接合性である患者）、ΔＦ５０８変異の１つの複製及び残存ＣＦＴＲ活性をもたらす第２の変異を有する患者、またはΔＦ５０８変異の１つの複製及び残存ＣＦＴＲ活性をもたらす第２の変異を有する患者を治療する方法であって、有効量の開示化合物を投与することを含む、方法である。本明細書に記載されるように、そのような例示的方法（例えば、上記のものなどの１つまたは変異を有する患者についての方法）は、例えば、そのような患者に、併用療法を投与すること、例えば、該患者に、有効量のアイバカフトール及び増幅剤としての役割を果たし得る有効量の開示化合物を（同時または連続的に）投与することを含み得る。例えば、そのような投与により、アイバカフトール単独の投与と比較して、例えば、変異（例えば、ΔＦ５０８変異）の１つまたは２つの複製を有するヒト気管支上皮細胞におけるクロライド輸送の増加をもたらすことが可能である。開示化合物を含む別の併用療法はまた、有効量のリードスルー剤（例えば、アタルレン、ＮＢ１２４）及び増幅剤としての役割を果たし得る効果量の開示化合物を含み得る。
【００８９】
本明細書で使用する場合、「併用療法」という語句は、患者に、開示化合物と、ＣＦＴＲ増強物質剤（例えば、アイバカフトール）と、任意に、１つ以上のＣＦＴＲコレクタ剤（複数可）（例えば、ＶＸ−６６１及び／またはルマカフトール）とが、これらの治療剤の同時作用による有益な効果を提供することが意図される特定の治療レジメンの一部として同時投与される一実施形態を指す。例えば、組み合わせの有益な効果としては、治療剤の組み合わせから生じる薬物動態学的または薬力学的同時作用を挙げることが可能であるが、これらに限定されない。例えば、アイバカフトール単独またはＣＦＴＲコレクタ剤（例えば、ルマカフトールもしくはＶＸ−６６１）との併用と共に、開示化合物を投与することにより、アイバカフトールを単独で、またはアイバカフトール及びコレクタ剤（ルマカフトールもしくはＶＸ−６６１）を受ける、Ｇ５５１Ｄ変異を有する細胞または患者におけるクロライド活性レベルと比較して、臨床的改善（またはより良好なもの）を達成する（例えば、ΔＦ５０８変異を有するＨＢＥ細胞または患者におけるクロライド活性によって測定される）機能レベルがもたらされ得るか、あるいは、例えば、アイバカフトール単独またはＣＦＴＲコレクタ剤（例えば、ルマカフトールもしくはＶＸ−６６１）との併用でのアイバカフトールと共に、開示化合物を投与することにより、例えば、５０％以上の野生型細胞でのクロライド活性レベルと比較して、臨床的改善（またはより良好なもの）を達成する（例えば、Ａ４５５Ｅ変異を有するＨＢＥ細胞または患者におけるクロライド活性によって測定される）機能レベルがもたらされ得るか、あるいは、開示化合物及びアイバカフトールの（例えば、Ｇ５５１ＤクラスＩＩＩ変異を有する）患者への投与時に、例えば、アイバカフトール単独の投与と比較して、約２倍以上のアイバカフトールの活性の改善が示され得る。組み合わせでの開示治療剤の投与は、典型的には、定義された期間（選択される組み合わせに応じて、通常、１日、数日、数週間、数ヶ月、または数年）実行される。併用療法は、連続的な方法での多数の治療剤の投与（つまり、各治療剤は異なる時間に投与される）、及び実質的に同時の方法でのこれらの治療剤または治療剤のうちの少なくとも２つの投与を包含することが意図される。実質的に同時の投与は、例えば、対象に、固定比率の各治療剤を有する単一の錠剤もしくはカプセル剤を投与することによって、または治療剤のそれぞれのための多数の単一のカプセル剤において、行うことが可能である。各治療剤の連続的または実質的に同時の投与は、経口経路、吸入経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織による直接吸収を含むが、これらに限定されない、任意の適切な経路によってもたらすことが可能である。治療剤は、同一の経路によって、または異なる経路によって投与することが可能である。例えば、選択される組み合わせの第１の治療剤は、静脈内注射または吸入または噴霧器で投与されてもよいが、組み合わせの他方の治療剤は、経口投与されてもよい。代替的に、例えば、全ての治療剤が経口投与されても、全ての治療剤が静脈内注射、吸入、または噴霧器によって投与されてもよい。
【００９０】
併用療法はまた、他の生物活性成分と非薬物療法との更なる組み合わせでの、上記の治療剤の投与も包含することが可能である。併用療法が非薬物治療を更に含む場合、非薬物治療は、治療剤の組み合わせの同時作用の有益な効果及び非薬物治療が達成される限り、任意の好適な時間に実行されてもよい。例えば、適切な場合、非薬物治療が、おそらく１日、数日、数週間さえ治療剤の投与から一時的に除去されたときも、有益な効果は依然として達成される。
【００９１】
開示される組み合わせの成分は、患者に同時または連続的に投与されてもよい。成分は、同一の薬学的に許容される担体中に存在してもよく、したがって、同時に投与されることを理解されたい。代替的に、有効成分は、同時または連続的にのいずれかで投与され得る従来の剤形などの、別個の薬学的担体中に存在してもよい。
【００９２】
更なる態様において、ＣＦＴＲ活性を増加させる候補薬剤を特定する方法であって、（ｉ）ＣＦＴＲタンパク質を発現する細胞を、候補薬剤及び開示化合物と接触させることと、（ｉｉ）候補薬剤及び開示化合物の存在下において、細胞におけるＣＦＴＲ活性を測定することと、（ｉｉｉ）このＣＦＴＲ活性を、試験薬剤の不在下におけるＣＦＴＲ活性と比較することと、を含み、試験薬剤の存在下におけるＣＦＴＲ活性の増加は、薬剤がＣＦＴＲ活性を増加させることを示す、方法が提供される。ある特定の実施形態において、細胞は、変異ＣＦＴＲタンパク質を発現する。ある特定の実施形態において、ＣＦＴＲ活性は、ＣＦＴＲのクロライドチャネル活性及び／または他のイオン輸送活性を測定することによって測定される。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、本方法は高スループットである。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、候補薬剤は、ＣＦＴＲコレクタまたはＣＦＴＲ増強物質である。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「その薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、開示組成物中に使用される開示化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。本来塩基性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な無機酸及び有機酸を有する多様な塩を形成することが可能である。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸（すなわち、１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩を含むが、これらに限定されない、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。本来酸性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンを有する塩基塩を形成することが可能である。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、及び鉄塩が挙げられる。塩基性または酸性部分を含む本組成物中に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸を有するその薬学的に許容される塩も形成し得る。本開示の化合物は、酸性基及び塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基及び１つのカルボン酸基を含有し得る。そのような場合、本化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基性塩として存在し得る。
【００９４】
一実施形態において、企図される方法は、例えば、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ、例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物のプロドラッグ、またはそれらの医薬組成物を投与することを含み得る。
【００９５】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで形質転換されて、開示化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物をもたらす化合物を指す。形質転換は、様々な位置（腸管腔内、または腸、血液、もしくは肝臓の移行場所上）での様々な機序によって（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化代謝及びまたは還元代謝などによって）生じ得る。プロドラッグは、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ２００８，７，２５５を参照されたい）。例えば、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子と、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ2-12）アルキルカルボニルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-2）アルキルアミノ−（Ｃ2-3）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ1-2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1-2）アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルフォリノ（Ｃ2-3）アルキルなどの基との置換によって形成されたエステルを含み得る。
【００９６】
同様に、本開示の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子と、（Ｃ1-6）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ1-6）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1-6）アルキルカルボニルオキシ）エチル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ）メチル、Ｎ−（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ1-6）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ1-4）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、及びα−アミノアルキルカルボニル、またはα−アミノアルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニルなどの基との置換によって形成され得、各α−アミノアルキルカルボニル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1-6）アルキル）2、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から独立して選択される。
【００９７】
本開示の化合物がアミン官能基を組み入れる場合、プロドラッグは、例えば、アミドもしくはカルバメート、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミン、またはアミンの作製によって形成され得る。加えて、二級アミンが代謝的に切断されて、生理活性一級アミンを生成し得るか、または三級アミンが代謝的に切断されて、生理活性一級もしくは二級アミンを生成し得る。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００８，１３，５１９及びその中の参考文献を参照されたい。
【００９８】
また、ある特定の実施形態において企図されるのは、本明細書に記載される化合物の包接体の使用、包接体を含む医薬組成物、及び包接体の使用方法である。開示化合物の包接体またはその医薬組成物もまた、本明細書に企図される。
【００９９】
上で考察されたように、本開示はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤と、本明細書に記載される化合物とを含む医薬組成物の投与も企図する。開示化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物として投与することができる。賦形剤は、治療用途において予期される本組成物の投与経路に基づいて選択することができる。本組成物の投与経路は治療されるべき病態によって決まる。例えば、全身性障害の治療には静脈内注射が好ましく、胃腸障害の治療には経口投与が好ましいであろう。投与する組成物の投与経路及び投与量は、標準的な用量反応試験と組み合わせることで、不要な実験を行うことなく当業者によって決定され得る。このような決定を下す際に考慮するべき関連する状況としては、治療されるべき病態（複数可）、投与する組成物の選択、個々の患者の年齢、体重及び反応、ならびに患者の症状の重症度が挙げられる。開示化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物は、限定されるものではないが、非経口、経口、経肺、経眼、経鼻、経直腸、経膣、経耳、局所、バッカル、経皮、静脈内、筋肉内、皮下、真皮内、眼内、脳内、リンパ内、関節内、髄腔内、及び腹腔内を含む様々な経路によって投与することができる。本組成物はまた、所望の製剤に応じて、薬学的に許容される非毒性の担体または希釈剤を含み得るが、これらの担体または希釈剤は、動物またはヒトに投与するための医薬組成物を製剤化するのによく用いられるビヒクルと定義されるものである。希釈剤は、薬剤または組成物の生物学的活性に影響を及ぼさないように選択される。そのような希釈剤の例は、蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液、ブドウ糖溶液、及びハンクス液である。加えて、本医薬組成物または製剤はまた、他の担体、補助剤、または非毒性で治療効果がなく非免疫原性の安定剤などを含んでもよい。医薬組成物はまた、大型で代謝の遅い高分子、例えばタンパク質、キトサン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びコポリマー（ラテックスで官能化したＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）、アガロース、セルロースなど）などの多糖類、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、ならびに脂質凝集体（油滴またはリポソームなど）を含んでもよい。
【０１００】
開示組成物は、例えば静脈内注射、筋肉内注射、髄腔内注射、または皮下注射などによって、非経口投与することができる。非経口投与は、組成物を溶液または懸濁液に組み入れることによって実現することができる。そのような溶液または懸濁液はまた、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤を含み得る。非経口製剤はまた、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、及びＥＤＴＡなどのキレート剤を含んでもよい。また、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤及び塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの浸透圧を調節するための物質が添加されてもよい。非経口製剤は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または多人数用バイアルに封入することができる。
【０１０１】
加えて、湿潤剤または乳化剤、界面活性剤、ｐＨ緩衝物質などの補助物質が組成物中に存在してもよい。医薬組成物の他の成分には、石油、動物、植物、または合成由来の成分、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、及び鉱油がある。一般に、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射用溶液剤にとって好ましい液体担体である。
【０１０２】
液体溶液または懸濁液として注射製剤を調製することが可能であり、また注射前に液体ビヒクルに溶解または懸濁させるのに好適な固体形態を調製することも可能である。また、上で考察されたように、アジュバント効果を増進するために調製物をリポソーム、またはポリラクチド、ポリグリコリド、もしくはコポリマーなどの微粒子中に乳化または封入することも可能である［Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：１５２７，１９９０及びＨａｎｅｓ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ２８：９７−１１９，１９９７］。本明細書に記載される組成物及び薬剤は、有効成分の持続放出またはパルス放出が可能となる方法で製剤化することができる蓄積注射または埋植製剤の形態で投与されてもよい。
【０１０３】
他の投与様式に適した更なる製剤としては、経口、鼻腔内、及び経肺製剤、坐剤、経皮投与、ならびに眼内送達が挙げられる。坐剤の場合、結合剤及び担体としては、例えば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドが挙げられ、そのような坐剤は、有効成分を約０．５％〜約１０％、好ましくは約１％〜約２％の範囲で含有する混合物から形成することができる。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムなどの賦形剤を含む。局所投与により、経皮送達または真皮内送達を行うことができる。経皮送達は、皮膚パッチまたはトランスフェロソームを用いて達成できる［Ｐａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：３５２１−２４，１９９５、Ｃｅｖｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１３６８：２０１−１５，１９９８］。
【０１０４】
経口治療剤投与の目的で、本医薬組成物を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム剤などの形態で使用することができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはまた、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、甘味剤、及び香味剤を含有してもよい。結合剤のいくつかの例としては、微結晶性セルロース、トラガントゴム、またはゼラチンが挙げられる。賦形剤の例としては、デンプンまたはラクトースが挙げられる。崩壊剤のいくつかの例としては、アルギン酸、コーンスターチなどが挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カリウムが挙げられる。滑剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。甘味剤のいくつかの例としては、ショ糖、サッカリンなどが挙げられる。香味剤の例としては、ハッカ、サリチル酸メチル、オレンジ香味料などが挙げられる。これらの様々な組成物の調製に使用する材料は、薬学的に純粋であり、使用する量において非毒性であるべきである。別の実施形態において、本組成物は、錠剤またはカプセル剤として投与される。
【０１０５】
様々な他の材料が、コーティングとして、または投与単位の物理的形態を修正するために存在してもよい。例えば、錠剤をシェラック、糖、または両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素、ならびにチェリー香料またはオレンジ香料などの香味料などを含有してもよい。経膣投与の場合、医薬組成物は、膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、糊剤、泡状剤、またはスプレー剤として提供され得る。
【０１０６】
また、本医薬組成物は、経鼻投与によって投与することもできる。本明細書で使用する場合、経鼻的に投与することまたは経鼻投与には、患者の鼻道または鼻腔の粘膜に本組成物を投与することが含まれる。本明細書で使用する場合、組成物の経鼻投与のための医薬組成物には、例えば、経鼻スプレー剤、点鼻剤、懸濁剤、ゲル剤、軟膏、クリーム剤、または散剤として投与するための周知の方法によって調製された、治療有効量の本化合物が含まれる。また、鼻タンポンまたは鼻スポンジを用いて本組成物の投与を行ってもよい。
【０１０７】
局所投与の場合、好適な製剤は、生体適合性の油、ワックス、ゲル、粉末、ポリマー、または他の液体もしくは固体担体を含み得る。そのような製剤は、罹患組織に直接塗布することによって投与されてもよく、例えば、結膜組織の感染症を治療するための液剤を対象の眼球に滴下して投与したり、皮膚にクリーム剤を投与したりすることができる。
【０１０８】
経直腸投与は、本医薬組成物を直腸内または大腸内に投与することを含む。このような投与は、坐剤または浣腸を用いて実現することができる。坐剤は、当該技術分野で公知の方法によって容易に作製することができる。例えば、グリセリンを約１２０℃に加熱し、本医薬組成物をグリセリンに溶かし、加熱したグリセリンを混合し、その後場合によっては精製水を加え、熱い混合物を坐剤の鋳型に注入することによって坐剤を調製することができる。
【０１０９】
経皮投与は、皮膚を通じた本組成物の経皮吸収を含む。経皮製剤としては、貼付剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、膏薬などが挙げられる。
【０１１０】
本発明の目的のため、「経肺」には、主要な機能が外部環境とのガス交換である任意の部位、組織、または器官に本明細書に記載される製剤を投与するという通常の意味に加えて、気道、特に副鼻腔に付随する組織または腔も含まれるものとする。経肺投与の場合、活性薬剤を含有するエアロゾル製剤、手動ポンプスプレー、噴霧器、または加圧定量吸入器、及び乾燥粉末製剤が企図される。この種の好適な製剤はまた、開示化合物を効果的なエアロゾルとして維持する帯電防止剤などの他の薬剤も含み得る。
【０１１１】
エアロゾルを送達するための薬物送達装置は、記載される医薬エアロゾル製剤を含む定量バルブ付きの好適なエアロゾルキャニスタと、キャニスタを保持して薬物送達を可能にするように適合されたアクチュエータハウジングとを備える。薬物送達装置のキャニスタには、キャニスタの総体積の約１５％超を占めるヘッドスペースがある。多くの場合、経肺投与用の化合物は溶媒、界面活性剤、及び噴射剤の混合物に溶解、懸濁または乳化される。この混合物は、定量バルブで密閉されたキャニスタ内の圧力下で維持される。
【０１１２】
本開示はまた、対象のプロテオスタシスの機能不全と関連付けられる病態の治療も包括し、これには、タンパク質のプロテオスタシスを増進、改善、または復元する有効量の開示化合物を該対象に投与することが含まれる。プロテオスタシスはタンパク質ホメオスタシスを指す。タンパク質ホメオスタシスの機能不全は、タンパク質のミスフォールディング、タンパク質の凝集、タンパク質輸送の欠陥、またはタンパク質の分解によって生じるものである。例えば、本開示では、プロテオスタシスにおける機能不全と関連付けられる病態を治療するために、タンパク質のミスフォールディングを修正し、タンパク質の凝集を低減し、タンパク質輸送を修正もしくは復元し、かつ／またはタンパク質分解に影響を及ぼす開示化合物、例えば式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）を投与することが企図される。一部の態様においては、タンパク質のミスフォールディングを修正し、かつ／またはタンパク質輸送を修正もしくは復元する開示化合物、例えば式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）が投与される。嚢胞性線維症においては、変異したまたは欠陥のある酵素は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）である。このタンパク質の最も一般的な変異の１つはΔＦ５０８である。これは３つのヌクレオチドの欠損（Δ）であり、これによりこのタンパク質の５０８番目（５０８）の位置のアミノ酸、フェニルアラニン（Ｆ）が喪失する。上記のように、変異した嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子がミスフォールドされた状態において存在し、野生型ＣＦＴＲと比較して改変された輸送を特徴とする。プロテオスタシスの機能不全が生じ得るタンパク質、例えばミスフォールドされた状態で存在し得るタンパク質の更なる例としては、限定されるものではないが、グルコセレブロシダーゼ、ヘキソサミンＡ、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、システイン輸送体、酸性セレミダーゼ（ｃｅｒｅｍｉｄａｓｅ）、酸性α−Ｌ−フコシダーゼ、防御タンパク質、カテプシンＡ、酸性β−グルコシダーゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、イズロン酸２−スルファターゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α−マンノシダーゼ、酸性β−マンノシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、アリールスルファターゼＡ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、酸性スフィングミエリナーゼ（ｓｐｈｉｎｇｍｙｅｌｉｎａｓｅ）、ＮＰＣ−１、酸性α−グルコシダーゼ、β−ヘキソサミンＢ、ヘパリンＮ−スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、α−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ、α−ノイラミダーゼ、β−グルクロニダーゼ、β−ヘキソサミンＡ及び酸性リパーゼ、ポリグルタミン、α−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、Ａβペプチド、タウタンパク質、トランスサイレチン、ならびにインスリンが挙げられる。式（Ｉａ）��（ＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を、上記のタンパク質のプロテオスタシスを復元する（例えばフォールディングを修正し、かつ／または輸送を改変する）ために使用することができる。
【０１１３】
タンパク質コンホメーション病は、機能獲得型障害及び機能喪失型障害を包括する。一実施形態において、タンパク質コンホメーション病は機能獲得型障害である。「機能獲得型障害」、「機能獲得型疾患」、「毒性機能獲得型障害」、及び「毒性機能獲得型疾患」という用語は、本明細書では互換的に使用される。機能獲得型障害とは、凝集によるタンパク毒性の増大を特徴とする疾患のことである。このような疾患では、細胞の内側及び／または外側で凝集が排出能を上回っている。機能獲得型疾患としては、限定されるものではないが、ポリグルタミン凝集による神経変性疾患、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、トランスサイレチン関連凝集疾患、アルツハイマー病、マシャド・ジョセフ病、脳Ｂアミロイド血管症、網膜神経節細胞変性、トートパシー（進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭葉変性症）、アミロイドーシスによる脳出血、アレキサンダー病、セルピノパシー、家族性アミロイドニューロパチー、老人性全身性アミロイド―シス、ＡｐｏＡＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド型家族性アミロイドーシス、リゾチーム（ｌｙｓｏｙｚｍｅ）アミロイドーシス、フィブリノーゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／ミオパチー、白内障、甲状腺髄様癌、心房アミロイドーシス、下垂体プロラクチン産生腫瘍、遺伝性格子状角膜変性症、皮膚アミロイド苔癬、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞蛋白症、歯原性腫瘍アミロイド、精嚢腺アミロイド、鎌状赤血球症、重症疾患ミオパチー、フォンヒッペル・リンダウ病、脊髄小脳失調症１型、アンジェルマン症候群、巨大軸索ニューロパチー、骨パジェット病による封入体ミオパチー、前頭側頭型認知症（ＩＢＭＰＦＤ）、及びプリオン病が挙げられる。ポリグルタミン凝集と関連付けられる神経変性疾患としては、限定されるものではないが、ハンチントン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、いくつかの形態の脊髄小脳失調症、及び球脊髄性筋萎縮症が挙げられる。アルツハイマー病は、Ａβペプチドの細胞外凝集及び微小管関連タンパク質タウの細胞内凝集の２種類の凝集の形成を特徴とするものである。トランスサイレチン関連凝集疾患としては、例えば、老人性全身性アミロイドーシス及び家族性アミロイドニューロパチーが挙げられる。レビー小体病はα−シヌクレインタンパク質の凝集を特徴とし、例えばパーキンソン病、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、及び多系統萎縮症（ＳＭＡ）が挙げられる。プリオン病（伝達性海綿状脳症またはＴＳＥとしても知られる）はプリオンタンパク質の凝集を特徴とするものである。例示的ヒトプリオン病は、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、及びクールー病である。別の実施形態において、ミスフォールドされたタンパク質はα１アンチトリプシンである。
【０１１４】
更なる実施形態において、タンパク質コンホメーション病は機能喪失型障害である。「機能喪失型疾患」及び「機能喪失型障害」という用語は、本明細書では互換的に使用される。機能喪失型疾患とは、非効率的なタンパク質のフォールディングに起因するタンパク質の過剰な分解を特徴とする疾患群である。機能喪失型疾患としては、例えばリソソーム蓄積症が挙げられる。リソソーム蓄積症とは、様々な組織に生じ得る特定のリソソーム酵素の欠損により、通常は欠損酵素によって分解される分子が蓄積することを特徴とする疾患群である。リソソーム酵素の欠損は、リソソーム加水分解酵素またはリソソーム輸送に関与するタンパク質に生じ得る。リソソーム蓄積症としては、限定されるものではないが、アスパルチルグルコサミン尿症、ファブリー病、バッテン病、シスチン症、ファーバー病、フコース症、ガラクタシドシアリドーシス（Ｇａｌａｃｔａｓｉｄｏｓｉａｌｉｄｏｓｉｓ）、ゴーシェ病（１型、２型、及び３型を含む）、Ｇｍ１ガングリオシド症、ハンター病、ハーラー・シャイエ病、クラッベ病、α−マンノース症、β−マンノース症、マロトー・ラミー病、異染性白質ジストロフィー、モルキオＡ症候群、モルキオＢ症候群、ムコ脂質症ＩＩ型、ムコ脂質症ＩＩＩ型、ニーマン・ピック病（Ａ型、Ｂ型、及びＣ型を含む）、ポンペ病、サンドホフ病、サンフィリッポ症候群（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、及びＤ型を含む）、シンドラー病、シンドラー・カンザキ病、シアリドーシス、スライ症候群、テイ・サックス病、ならびにウォルマン病が挙げられる。
【０１１５】
別の実施形態において、プロテオスタシスの機能不全と関連付けられる疾患は、循環器疾患である。循環器疾患としては、限定されるものではないが、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳卒中、再狭窄、及び動脈硬化症が挙げられる。また、プロテオスタシスの機能不全と関連付けられる病態としては、虚血性病態、例えば虚血／再灌流傷害、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心疾患、及び脳虚血などが挙げられる。
【０１１６】
なおも別の実施形態において、プロテオスタシスの機能不全と関連付けられる疾患の治療は、糖尿病ならびに／または限定されるものではないが、糖尿病性網膜症、心筋症、ニューロパチー、腎障害を含む糖尿病の合併症であり、創傷治癒障害が企図される。
【０１１７】
更なる実施形態において、プロテオスタシスの機能不全と関連付けられる疾患の治療は、限定されるものではないが、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症、緑内障、白内障、網膜色素変性（ＲＰ）を含む眼疾患であり、乾燥型黄斑変性が企図される。
【０１１８】
なおも更なる実施形態において、開示される方法は、プロテオスタシスの機能不全と関連付けられる疾患を治療することを対象とし、この疾患は呼吸器系または膵臓に影響を及ぼす。ある特定の更なる実施形態において、企図される方法は、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッヘル病、及びゴルハム症候群からなる群から選択される病態を治療することを包括する。
【０１１９】
プロテオスタシスの機能不全と関連付けられる更なる病態としては、異常ヘモグロビン症、炎症性疾患、中間径フィラメント疾患、薬物性肺障害、及び難聴が挙げられる。例えば、異常ヘモグロビン症（鎌状赤血球貧血など）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、大腸炎、強直性脊椎炎など）、中間径フィラメント疾患（非アルコール性及びアルコール性脂肪肝疾患など）、ならびに薬物性肺障害（メトトレキサートによる肺障害など）を治療するための方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、開示化合物を投与することを含む、騒音性難聴、アミノグリコシドによる難聴、及びシスプラチンによる難聴などの難聴を治療するための方法が提供される。
【０１２０】
追加的な病態としては、タンパク質輸送の欠損と関連付けられるものが挙げられ、開示される方法に従って治療することが可能であるそれとしては、ＰＧＰ変異、ｈＥＲＧ輸送変異、アルギニン−バソプレシン受容体２における腎性尿崩症変異、スルホニル尿素受容体１における新生児持続性高インスリン性低血糖症（ＰＨＨ１）変異、及びα１ＡＴが挙げられる。
【０１２１】
以下の実施例によって本発明を例証するが、これらの実施例はいかなる形でも限定的であることを意図するものではない。
【実施例】
【０１２２】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示に基づくいくつかの方法及び当該技術分野において既知である合成手順で調製することが可能である。下記の合成方法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間、及び後処理手順を含む、全ての提案される条件は、別途指示の無い限り、その反応に標準的である条件であるように選択することができることを理解するべきである。分子の様々な部分上に存在する官能性は、提案される試薬及び反応と適合することが、有機合成の当業者によって理解される。反応条件と適合しない置換基は当業者にとって明らかであり、したがって、代替方法が示される。実施例の出発材料は、市販されているか、または標準的方法によって既知の材料から容易に調製されるかのいずれかである。本明細書において「中間体」と特定されている化合物のうちの少なくともいくつかが、本発明の化合物として企図される。
【０１２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−アジドシクロブチル）カルバメートの調製
0006700284.tif 000030
【０１２４】
ステップ１：３−アミノ−シクロブタン−１−オン：ＳＯＣｌ2（１５．６ｇ、１３１．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中３−オキソシクロブタンカルボン酸（５．０ｇ、４３．８２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加し、反応混合物を３時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で揮発物を除去して粗製化合物を得、これをトルエン（２０ｍＬ×２回）で共沸蒸留して酸性の痕跡を除去した。この粗製化合物を乾燥アセトン（１５ｍＬ）中に溶解させ、結果として生じた溶液に、ＮａＮ3（５．６９ｇ、８７．６４ｍｍｏｌ）の水溶液（０℃）を３０分かけて添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、この反応混合物に砕氷を添加した。エーテル（３回×５０ｍＬ）で水相を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、約１／４の体積まで濃縮した。その後、この反応混合物をトルエン（７０ｍＬ）に添加し、Ｎ2の放出が停止するまで、９０℃まで加熱した（約３０分間）。結果として生じた反応混合物を０℃の２０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）に添加し、この反応混合物を９０℃まで１６時間緩やかに加熱した。有機層を分離させ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を真空下で濃縮して、生成物（５ｇ、粗製）を褐色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７５（ｂｒ，３Ｈ），３．９２−３．８６（溶媒のシグナルによって不明瞭なｍ，２Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，３Ｈ）．
【０１２５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロブチル）カルバメート：ＴＥＡ（２９．７２ｇ、２９３．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中３−アミノシクロブタン−１−オン（５．０ｇ、５８．７４ｍｍｏｌ）とＢｏｃ2Ｏ（２５．６４ｇ、１１７．４９ｍｍｏｌ）との溶液に滴加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって示される出発材料の消費完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（６回×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗製化合物を得、これを、ｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（５．３ｇ、２つのステップ後６５％）を灰白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．９１（ｂｒ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１２６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート：Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（８．０５３ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃のＮ2雰囲気下、２０分の時間をかけてＴＨＦ（２５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロブチル）カルバメート（１．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。結果として生じた反応混合物に、ＮａＯＨ（３．２５ｇ）の水溶液（４ｍＬ）を１０分の時間をかけて添加し、その後、３０％水性Ｈ2Ｏ2（３ｍＬ）を２０分の時間をかけて添加した。この反応混合物を室温まで温め、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、１０％水性Ｎａ2ＳＯ3（４０ｍＬ）、その後、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これを、ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチルを溶出剤として用いる中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、所望の化合物を得た。この化合物をｎ−ヘキサンで洗浄して、生成物（０．７５０ｇ、７４％）を白色固体として得た。融点１１９℃（文献値１１７℃）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．６３（ｂｒ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｂｒ，１Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０１２７】
ステップ４：シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホン酸塩：トリエチルアミン（１．０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．６２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の冷（−１０℃）溶液に添加し、その後、メタンスルホニルクロライド（０．４５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応混合物を−１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、その後、クエン酸（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、生成物（０．８００ｇ、粗製）を白色固体として得、これを更に精製せずにそのまま、次のステップで使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．７３−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０１２８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−アジドシクロブチル）カルバメート：ＮａＮ3（０．４９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中シス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホン酸塩（０．８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を８５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×４回）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物（０．７３ｇ）を灰白色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−アジドシクロブチル）カルバメートの調製
0006700284.tif 000031
【０１２９】
ステップ１：トランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル４−ニトロベンゾエート：乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１．５ｇ、８０．１１ｍｍｏｌ）と４−ニトロ安息香酸（１．４７ｇ、８８．１２ｍｍｏｌ）との氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＡＤ（８．０９ｇ、４０．０５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して粗製化合物を得、これをシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出させ、その後、ジエチルエーテル（４ｍＬ×２回）で洗浄して、生成物（２．３ｇ、８５％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２９−８．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ），８．２１−８．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ），５．３７−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｍ／Ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３６．８．
【０１３０】
ステップ２ａ：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシシクロブチルカルバメート：トランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル４−ニトロベンゾエート（２．３ｇ、６８．３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中Ｋ2ＣＯ3（１．４１ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この反応混合物を還流で２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、セライト床により濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（４．２ｇ、粗製）を灰白色固体として得、これを更に精製せずにそのまま使用した。
【０１３１】
ステップ２ｂ：トランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホン酸塩：トリエチルアミン（６．８ｇ、６７．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシシクロブチルカルバメート（４．２ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、その後、−１０℃でメタンスルホニルクロライド（３．０８ｇ、２６．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、その後ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（３．４ｇ、粗製）を黄色固体として得、これを精製せずにそのまま、次のステップで使用した。
【０１３２】
ステップ２ｃ：シス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アジドシクロブチル）カルバメート：アジ化ナトリウム（２．０８ｇ、３２．０３５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中トランス−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホン酸塩（３．４ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、この反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。この粗反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×４回）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗製化合物を得、これを、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを溶出剤として用いる中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．０ｇ、２つのステップ後６８％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．６６（ｂｒ，１Ｈ），３．８６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
トランス−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド）シクロブタン−１−カルボン酸の調製
0006700284.tif 000032
【０１３３】
ステップ１：３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボニルクロライド：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボン酸（１０ｇ、５２．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）と塩化オキサリル（８．７４ｇ、６８．８６ｍｍｏｌ、１．３０当量）との溶液に添加し、この溶液を０℃で１時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、１１．２６５ｇ（粗製）の３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボニルクロライドを黄色固体として得た。
【０１３４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−トランス−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボキシレート：ジクロロメタン（６０ｍＬ）中３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボニルクロライド（８．２１ｇ、３９．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を、Ｎ2下、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−トランス−アミノシクロブタン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）とＤＩＥＡ（６．７９ｇ、５２．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）との溶液に滴加した。結果として生じた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、１００ｍＬの５％Ｋ2ＣＯ3水溶液で反応を停止した。結果として生じた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮して、９．７ｇ（粗製）のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝３４３．１．
【０１３５】
ステップ３：−３−トランス−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−トランス−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボキシレート（９．７ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）とトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）との溶液を、室温で６時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、２０ｍＬのトルエン中に溶解させ、固体分を濾過によって収集して、５．１１６ｇ（６３％）の３−トランス−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝２８７．０．
（Ｒ）−２−メトキシプロパンヒドラジドの調製
0006700284.tif 000033
【０１３６】
ステップ１：メチル（２Ｒ）−２−メトキシプロパノエート：Ａｇ2Ｏ（６．１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中ヨードメタン（２７．３ｇ、１９２ｍｍｏｌ、８．００当量）とメチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２．５ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．００当量）との溶液に添加し、この溶液を油浴中８５℃で１６時間撹拌した。固体分を濾過し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。結果として生じた混合物を水（３回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２ｇ（７０％）のメチル（２Ｒ）−２−メトキシプロパノエートを無色の油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３７】
ステップ２：（２Ｒ）−２−メトキシプロパンヒドラジド：エタノール（５０ｍＬ）中メチル（２Ｒ）−２−メトキシプロパノエート（２ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）とヒドラジン水和物（５．３ｇ、８４．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）との溶液を、油浴中７０℃で１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、２ｇ（粗製）の（２Ｒ）−２−メトキシプロパンヒドラジドを淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝１１９．
0006700284.tif 000034
【０１３８】
アミドカップリングのための一般手順（１）：ＥＤＣ.ＨＣｌ（１．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ.Ｈ2Ｏ（１．３２ｍｍｏｌ）、及び適切なアミン（１．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボン酸（１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。粗固体をＥｔＯＡｃ（３回×１０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。この粗製化合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、対応するアミドを得た。
実施例１：Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：
0006700284.tif 000035
【０１３９】
一般手順１を用いて化合物１を灰白色固体として得た（０．１２０ｇ、３７．０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９７（ｂｒ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５５（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２４７．２；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．７６％及び２５４ｎｍで９９．６４％。
実施例２：３−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド：
0006700284.tif 000036
【０１４０】
一般手順１を用いて化合物２を白色固体として得た（０．１１０ｇ、３０．６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ，１Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２７３．２；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．７８％及び２５４ｎｍで９９．７９％。
実施例３：Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000037
【０１４１】
一般手順１を用いて化合物３を白色固体として得た（０．１２５ｇ、３１．５％）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．７２（ｔ，４Ｈ），３．５８−３．５３（ｑ，２Ｈ），２．６１−２．５８（ｔ，２Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０２．１；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．８１％及び２５４ｎｍで９９．８７％。
実施例４：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000038
【０１４２】
一般手順１を用いて化合物４を白色固体として得た（０．１２７ｇ、３２．６％）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｔ，２Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９７．２；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９８．０５％及び２５４ｎｍで９７．７８％。
実施例５：Ｎ−トランス−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000039
【０１４３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロブチル）カルバメート：ＤＰＰＡ（４．０ｇ、１．１当量）を、トルエン（３０ｍＬ）中３−オキソシクロブタンカルボン酸（１．５ｇ、１．０当量）とＴＥＡ（１．５ｇ、１．１当量）との冷（−５〜５℃）溶液に滴加し、この混合物を−５〜０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ3（２回×９ｍＬ）、水（３回×９ｍＬ）、及びＮａＣｌ水溶液（３回×４．５ｍＬ）で、０〜１０℃で洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液にｔ−ＢｕＯＨ（７．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を９０〜１００℃で１６時間加熱した。この混合物を真空下、６０〜７０℃で濃縮し、ＴＢＭＥ（４．５ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、固体分を空気で乾燥させて、１．１５ｇ（純度：９８．５％、収率：４７．２％）の生成物を白色固体として得た。
【０１４４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート：ＴＨＦ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０当量）の溶液を、温度を−８０〜−７０℃に維持（添加完了のため、約２時間）しながら、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中ＮａＢＨ4（２０．４ｍｇ、０．５当量）の冷（−７０℃未満）溶液に添加した。この混合物を−６０〜−５０℃で３時間撹拌し、この反応混合物に水（２ｍＬ）を添加し、１５℃まで温めた。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ、２回×１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１ｍＬ）で洗浄した。この有機層を真空下、３５〜４０℃で濃縮し、固体分をトルエン（１ｍＬ、８０〜９０℃）中に溶解させ、２．５時間かけて２５〜３０℃まで徐々に冷却させた。この混合物を２５〜３０℃で２時間撹拌し、濾過し、固体分を空気中で乾燥させて、生成物（シス：トランス（９６．４：３．６）の比率で１７７ｍｇ、収率：８７．６％）を灰白色固体として得た。
【０１４５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−アジドシクロブチル）カルバメート：ＴＨＦ（３ｍＬ）中ＰＰｈ3（３１５ｍｇ）とＤＩＡＤ（２４３ｍｇ）との溶液を、０〜１０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、１．０当量）とＤＰＰＡ（２６５ｍｇ、１．２当量）との溶液を滴加し、次いで、混合物を２５〜３０℃まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物にブライン（３ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出し、次いで、真空下で濃縮して粗製油を得た。この混合物をＳｉＯ2カラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／石油エーテル（０％〜１０％）で徐々に溶出させた。この生成物をｎ−ヘプタン（０．３ｍＬ）中に懸濁させ、２０〜２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体分を空気中で乾燥させて、生成物を８５％の収率、及び1Ｈ  ＮＭＲによって確認されるシス：トランスの比率＝４：９６で得た。
【０１４６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）カルバメート：ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−アジドシクロブチル）カルバメート（２４６ｍｇ、１．０当量）とプロパ−２−イン−１−オール（３２６ｍｇ、５．０当量）との溶液を、９０〜９５℃で２０時間加熱した。この混合物を真空下、６５℃で濃縮して、４及び５位置異性体の約１：１の混合物（３５３ｍｇ）を得た。この混合物をＳＦＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）カルバメート（１０１ｍｇ、３２％収率、純度：９９．９％（２０５ｎｍ））を固体として得た。
【０１４７】
ステップ５：（１−（トランス−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールヒドロクロライド：ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）カルバメート（１０１ｍｇ、１．０当量）を、ＨＣｌ／ジオキサン（３．５ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）の溶液に２０〜３０℃で緩徐に（５回に分けて）添加し、次いで、２０〜３０℃で１８時間撹拌した。この混合物を真空下、５５℃で濃縮して、生成物（９３．４ｍｇ、遊離塩基に基づいてアッセイ６７％、収率：１００％）を固体として得た。
【０１４８】
ステップ６：Ｎ−（トランス−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＤＩＰＥＡ（３８８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中リチオ３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、［１−［トランス−３−アミノシクロブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノールヒドロクロライド（２０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＨＡＴＵ（６８４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．８０当量）との０℃溶液に滴加した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、５０ｍＬの水／氷で希釈した。結果として生じた溶液を酢酸エチル（３回×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブライン（２回×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）、つまり、カラム、Ｃ１８；移動相、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ＝１００：１、３０分以内にＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ＝１：１００まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製して、１００ｍｇ（３０％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝３４０；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．５４−９．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．４５−５．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０１４９】
実施例６：Ｎ−トランス−３−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000040
【０１５０】
ステップ１ａ：メチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパノエート：２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中メチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノエート（５ｇ、４８．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）とイミダゾール（６．５ｇ、９５．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）との溶液を置き、その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（８．７ｇ、５７．７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を０℃で滴加した。結果として生じた溶液を、室温で２時間撹拌した。１００ｍＬの水／氷を添加することによって反応を停止した。結果として生じた溶液をジクロロメタン（３回×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブライン（３回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、７ｇ（６７％）のメチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパノエートを無色の油として得た。
【０１５１】
ステップ１ｂ：（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパンヒドラジド：２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エタノール（１００ｍＬ）中メチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパノエート（７ｇ、３２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置いた。この溶液に、ヒドラジン（１０ｇ、１５９．８１ｍｍｏｌ、５．００当量、８０％）を添加した。結果として生じた溶液を、油浴中９０℃で１５時間撹拌した。水／氷を添加することによって、結果として生じた溶液の反応を停止した。結果として生じた溶液を酢酸エチル（３回×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、６．５ｇ（９３％の（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパンヒドラジドを無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝２１９．
【０１５２】
ステップ１：メチル（トランス−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロブタン−１−カルボキシレート：窒素下、２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中メチル３−シス−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキシレート（８ｇ、６１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１８．１ｇ、１２３．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）と、トリフェニルホスフィン（３２．３ｇ、１２３．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）との溶液を置き、その後、ＤＩＡＤ（２４．９ｇ、１２３．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）を、０℃で撹拌しながら滴加した。結果として生じた溶液を、室温で２．５時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を有するシリカゲルカラム上に適用した。この粗生成物を、１０：１の比率の石油エーテル／酢酸エチルから再結晶化して、７．２ｇ（４５％）のメチルトランス−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロブタン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝２６０．1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０１５３】
ステップ２：トランス−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸：１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中メチルトランス−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロブタン−１−カルボキシレート（７．２ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置いた。この溶液に、５Ｍの塩化水素水溶液（１０ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を、油浴中８０℃で４時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、６．２ｇ（９１％）のトランス−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ−１］-＝２４４．
【０１５４】
ステップ３：（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｎ−［トランス−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロブチル］カルボニル］プロパンヒドラジド：２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中トランス−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸（６．２ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）と、（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパンヒドラジド（６．６１ｇ、３０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＨＡＴＵ（１４．４ｇ、３７．８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）との溶液を置き、その後、ＤＩＥＡ（９．８１ｇ、７５．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）を、０℃で撹拌しながら滴加した。結果として生じた溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水／氷を添加することによって反応を停止した。結果として生じた溶液を酢酸エチル（３回×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブライン（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を有するシリカゲルカラム上に適用して、７ｇ（６２％）の（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｎ−［トランス−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロブチル］カルボニル］プロパンヒドラジドを無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝４４６．
【０１５５】
ステップ４：２−［トランス−３−［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン：２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｎ−［［トランス−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロブチル］カルボニル］プロパンヒドラジド（６．９５ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＥＡ（７．８９ｇ、７７．９７ｍｍｏｌ、５．００当量）との溶液を置き、その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（８．９２ｇ、４６．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、０℃で撹拌しながらで滴加した。結果として生じた溶液を、室温で１５時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水／氷を添加することによって反応を停止した。結果として生じた溶液をジクロロメタン（２回×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブライン（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）、つまり、カラム、Ｃ１８；移動相、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ＝１００：１、３０分以内にＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ＝１：１００まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製して、３．２８ｇ（４９％）の２−［トランス−３−［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンを無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝４２８．1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），５．０４−４．９６（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）．
【０１５６】
ステップ５：トランス−３−［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブタン−１−アミン：２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エタノール（１００ｍＬ）中２−［トランス−３−［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．１８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置いた。この溶液に、ヒドラジン水和物（３．４５ｇ、５５．１３ｍｍｏｌ、２０．００当量、８０％）を添加した。結果として生じた溶液を、室温で３時間撹拌した。固体分を濾過した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、７６０ｍｇ（粗製）のトランス−３−［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブタン−１−アミンを無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝２９８．
【０１５７】
ステップ６：Ｎ−（トランス−３−［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中リチオ３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、３−［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブタン−１−アミン（３８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＨＡＴＵ（７２８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．５０当量）との溶液を置いた。この後、ＤＩＥＡ（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を、０℃で撹拌しながら滴加した。結果として生じた溶液を、室温で１時間撹拌した。結果として生じた溶液を、５０ｍＬの水／氷で希釈した。結果として生じた溶液を酢酸エチル（３回×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブライン（２回×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３００ｍｇ（５０％）のＮ−（トランス−３−［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを灰白色粗固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝４６９．
【０１５８】
ステップ７：Ｎ−（トランス−３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中Ｎ−（３−［トランス−５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＢＡＦ（テトラヒドロフラン中１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）との溶液を置いた。結果として生じた溶液を室温で３時間撹拌し、その後、２０ｍＬの水で希釈した。結果として生じた溶液を酢酸エチル（３回×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブライン（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を有するシリカゲルカラム上に適用した。この粗生成物を、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ＝１００：１、３０分以内にＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ＝１：１００まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製して、１４９．２ｍｇ（６６％）のＮ−（トランス−３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝３５５；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．４８−９．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．９５−５．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７：Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000041
【０１５９】
ステップ１：シアノメチルトリフェニルホスホニウムクロライド：クロロアセトニトリル（１０ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を、トルエン（１２０ｍＬ）中トリフェニルホスフィン（２３．５ｇ、０．０８９５ｍｏｌ）の溶液に滴加した、還流で６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、固体分を濾過し、（２回×２０ｍＬ）ジエチルエーテルで洗浄した。化合物（１５ｇ、４９．５８％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０２−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．７９（ｍ，１２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０１．７
【０１６０】
ステップ２：３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アクリロニトリル（４）：トルエン（５０ｍＬ）中２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド３（３．８ｇ、０．０３４５モル）の撹拌溶液に、シアノメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（１２．８ｇ、０．０３８９ｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、ＤＢＵ（１．５２ｍＬ、０．００９９ｍｏｌ）を滴加し、還流まで３時間加熱した。反応完了後、トルエンを真空下で完全に蒸留させた。結果として生じた粗生成物を、Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ上で精製し、所望の生成物が１５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出することで、生成物（１．１ｇ、２４．０１％の収率）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４６−７．４５（ｄ，Ｊ＝１７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．７５（ｄ，Ｊ＝１６．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝１３４．１．
【０１６１】
ステップ３：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−アミン：ラネーＮｉ（１ｇ、水懸濁液中５０％）を、エタノール（１０ｍＬ）中３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アクリロニトリル（１．０ｇ、０．００７５ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。次いで、この反応混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌し、セライト床により濾過し、エタノール（２回×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、化合物（０．９ｇ、８６．５３％の収率）を黄色の油として得た。この粗生成物を、アミドカップリングに直接使用した。
【０１６２】
ステップ４：Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＥＤＣ.ＨＣｌ（０．２２０ｇ、０．００１１５モル）及びＨＯＢｔ．Ｈ2Ｏ（０．１２９ｇ、０．０００８４モル）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．０００７６ｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で２０分間撹拌した。この反応混合物に、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−アミン（０．１６ｇ、０．００１１５ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５９０ｍＬ、０．００２３モル）を添加し、１６時間撹拌した。この反応混合物を回転蒸発機上で濃縮し、この混合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈを用いて精製し、所望の生成物が３５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０．１１５ｇ、４７．２３％）で灰白色固体として溶出した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５４−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５１（ｑ，２Ｈ），２．７１−２．６７（ｔ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１６．９；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９５．８３％及び２５４ｎｍで９８．８５％。
実施例８：Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−フェニルフラン−２−カルボキサミド：
0006700284.tif 000042
【０１６３】
一般手順１を用いて化合物８を灰白色固体として得た。収率：５７％；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４２（ｂｒ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２４６．０；ＨＰＬＣ純度、２２０ｎｍで９９．３２％及び２５４ｎｍで９９．３５％。
実施例９：４−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド：
0006700284.tif 000043
【０１６４】
一般手順１を用いて化合物９を灰白色固体として得た。収率：４６％；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４２（ｂｒ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２７１．９；ＨＰＬＣ純度、２２０ｎｍで９８．２１％及び２５４ｎｍで９８．３５％。
実施例１０：Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−４−フェニルフラン−２−カルボキサミド
0006700284.tif 000044
【０１６５】
一般手順１を用いて化合物１０を灰白色固体として得た。収率：４２％；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３００．７；ＨＰＬＣ純度、２２０ｎｍで９９．４２％及び２５４ｎｍで９９．３６％。
実施例１１：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−４−フェニルフラン−２−カルボキサミド：
0006700284.tif 000045
【０１６６】
一般手順１を用いて化合物１１を灰白色固体として得た。収率：３３％；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９６．１；ＨＰＬＣ純度、２２０ｎｍで９９．５１％及び２５４ｎｍで９９．２１％。
実施例１２：Ｎ−シクロプロピル−４−フェニルフラン−２−カルボキサミド：
0006700284.tif 000046
【０１６７】
一般手順１を用いて化合物１２を灰白色固体として得た（０．０３２ｇ、１９．０４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２２８．１；ＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで９９．５７％及び２５４ｎｍで９９．０２％。
実施例１３：Ｎ−（トランス−３−（５−（１−（メチルスルホニル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000047
【０１６８】
ステップ１：Ｎ−トランス−（３−［［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパンヒドラジド］カルボニル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：Ｔ3Ｐ（５０％）（５５．６ｇ、５．００当量）、ＴＥＡ（８．８３ｇ、８７．２６ｍｍｏｌ、５．００当量）、及び（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパンヒドラジド（４．９５ｇ、２２．６７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸（５ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加し、この溶液を３０℃で１．５時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応を停止し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を有するシリカゲルカラム上に適用して、８．４５ｇ（粗製）のＮ−トランス−（３−［［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパンヒドラジド］カルボニル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝４８７．１．
【０１６９】
ステップ２：Ｎ−トランス−（３−［５−［（Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：Ｉ2（２０．７４ｇ、５．００当量）及びＴＥＡ（９．９８ｇ、９８．６３ｍｍｏｌ、６．００当量）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中Ｐｈ3Ｐ（２１．５６ｇ、５．００当量）の溶液に添加し、その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中Ｎ−トランス−（３−［［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパンヒドラジド］カルボニル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（８ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を０℃で２．５時間撹拌し、次いで、水を添加することによって反応を停止し、溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮して、３．１９ｇ（４１％）のＮ−トランス−（３−［５−［（Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝４６９．１．
【０１７０】
ステップ３：Ｎ−トランス−（３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：メタノール（５０ｍＬ）中Ｎ−トランス−（３−［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（２５．３ｇ、５３．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）とフッ化水素ピリジン（１５ｇ、１５１．３５ｍｍｏｌ、２．８０当量）との溶液を、室温で５時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応を停止し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を５０ｍＬのトルエン中に溶解させ、固体分を濾過によって収集して、１．８５ｇ（１０％）のＮ−トランス−（３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝３５５．０．
【０１７１】
ステップ４：（Ｒ）−１−［５−トランス−［３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］エチルメタンスルホン酸塩：ＴＥＡ（１．２８ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＭｓＣｌ（０．７２５ｇ、１．５０当量）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中Ｎ−トランス−（３−［５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加し、この溶液を０℃で３時間撹拌した。次いで、２００ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌを添加することによって反応を停止し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮して、１．７２ｇ（９４％）の（Ｒ）−１−［５−トランス−［３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］エチルメタンスルホン酸塩を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝４３３．０．
【０１７２】
ステップ５：Ｎ−トランス−（３−［５−［１−（メチルスルファニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＤＭＦ（３ｍＬ）中（Ｒ）−１−［５−トランス−［３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］エチルメタンスルホン酸塩（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）とＮａＭｅＳ（１３２ｍｇ、２．００当量）との溶液を、１００℃で５時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（４：５）を有するシリカゲルカラム上に適用して、２５４ｍｇ（７１％）のＮ−トランス−（３−［５−［１−（メチルスルファニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝３８５．０．
【０１７３】
ステップ６：Ｎ−（３−［５−トランス−［１−メタンスルホニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：ジクロロメタン（５ｍＬ）中Ｎ−（３−［５−トランス−［１−（メチルスルファニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）とＭＣＰＢＡ（０．４２ｇ、４．００当量）との溶液を、室温で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）を有するシリカゲルカラム上に適用して、８０ｍｇ（３２％）のＮ−（３−［５−トランス−［１−メタンスルホニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドのラセミ混合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝４１７．０1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，３Ｈ），５．１６−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９７．１％。
実施例１４：Ｎ−（トランス−３−（５−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000048
【０１７４】
ステップ１：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］ヒドラジンカルボニル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＴＥＡ（３１５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、２．９７当量）及びＴ3Ｐ（６６７ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中トランス−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）と（２Ｒ）−２−メトキシプロパンヒドラジド（１８５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．４９当量）との溶液に添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、５ｍＬのメタノールで希釈した。固体分を濾過によって収集し、炉内、減圧下で乾燥させて、２００ｍｇ（４９％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］ヒドラジンカルボニル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝３８７．２．
【０１７５】
ステップ２：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］ヒドラジンカルボニル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中ＰＰｈ3（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４７当量）と、Ｉ2（１５０ｍｇ）と、ＴＥＡ（１２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０５当量）との溶液に添加し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を水（２回×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、つまり、（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．５％ＮＨ4ＨＣＯ3）及びＣＨ3ＣＮ；勾配；１０分以内に４０％ＣＨ3ＣＮから４５％ＣＨ3ＣＮ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製して、１０１．８ｍｇ（７１％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝３６９．０；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ９．４６−９．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，３Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９９．１％。
【０１７６】
実施例１５及び１６：３−フェニル−Ｎ−（トランス−３−（５−（（複数可）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−（トランス−３−（５−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000049
【０１７７】
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（４９１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）と水素化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）との溶液に添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３回×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから６５％Ｂまで８分；２５４／２２０ｎｍで精製した。異性体を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、つまり、Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン；ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、ＨＰＬＣ流量：１８ｍＬ／分；勾配：４０Ｂから４０Ｂまで１５分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：９．５０５；ＲＴ２：１１．２０８で精製した。これにより、１９．１ｍｇ（３％）のフロントピークが白色固体として、１６．８ｍｇの第２のピークが白色固体としてもたらされた。
【０１７８】
フロントピーク：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝４３７．１．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ７．８７−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９８．６％。
【０１７９】
第２のピーク：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝４３７．１；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ７．８６（ｂｒ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９８．９％。
実施例１７：Ｎ−（トランス−３−（５−（１−シクロブトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
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【０１８０】
水素化ナトリウム（８４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）を、少量に分けてＤＭＦ（１０ｍＬ）中シクロブタノール（１５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）の冷（０℃）溶液中に添加し、結果として生じた溶液を０℃で３０分間撹拌した。（Ｒ）−１−［５−トランス−［３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］エチルメタンスルホン酸塩（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）をこの混合物に添加し、２５℃で更に２時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水を添加することによって反応を停止し、酢酸エチル（２回×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、５０．２ｍｇ（１８％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−（１−シクロブトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４０９．４；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４６−９．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），４．７８−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９８．０％。
実施例１８：Ｎ−（トランス−３−（５−（１−（シクロブチルメトキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
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【０１８１】
（ブロモメチル）シクロブタン（８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）と水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）との溶液に添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を添加することによってこの反応混合物の反応を停止し、この溶液を酢酸エチル（３回×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂから８０％Ｂまで８分；２５４ｎｍで精製して、２１．２ｍｇ（１８％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［１−（シクロブチルメトキシ）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝４２１．０；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ９．４６−９．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，３Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９９．８％。
実施例１９：Ｎ−（トランス−３−（５−（１−（オキセタン−３−イルメトキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
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【０１８２】
実施例１８に示される方法を用いて、表題の化合物を調製した。
実施例２０：Ｎ−（トランス−３−（５−（（Ｒ）−１−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000053
【０１８３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート：ＭｓＣｌ（５４９ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＴＥＡ（６０６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加し、この溶液を室温で３時間撹拌した。結果として生じた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３回×３０ｍＬ）、水（３回×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、９８０ｍｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た。
【０１８４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１−［５−［トランス−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］エトキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（６７０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）とｔ−ＢｕＯＫ（５７０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）との溶液に添加した。この反応物を、油浴中８０℃で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。結果として生じた溶液を水（２回×３０ｍＬ）、ブライン（３回×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０から最大１：２まで）を有するシリカゲルカラム上に適用して、２８７ｍｇ（３２％）のｔｅｒｔ−ブチル３−［（１−［５−［トランス−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］エトキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５２４．２．
【０１８５】
ステップ３：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［１−（アゼチジン−３−イルメトキシ）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＤＣＭ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１−［５−［トランス−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］エトキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２３７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（１．５ｍＬ）との溶液を、室温で２時間撹拌した。２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって反応を停止し、酢酸エチル（２回×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３回×１０ｍＬ）、ブライン（３回×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１５０ｍｇ（７８％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［１−（アゼチジン−３−イルメトキシ）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２４．２．
【０１８６】
ステップ４：３−フェニル−Ｎ−［トランス３−（５−［１−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＨＣＨＯ（５７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、メタノール（３ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［１−（アゼチジン−３−イルメトキシ）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加し、３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）をこの反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。濾過によって固体分を除去した後、この粗生成物（３ｍＬ）を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから４５％Ｂまで８分；２２０／２５４ｎｍで精製して、６８．６ｍｇ（４４％）の３−フェニル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ３−（５−［１−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３８．２；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．７８（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９７％。
実施例２１：Ｎ−（トランス−３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸
0006700284.tif 000054
【０１８７】
ステップ１：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中トランス−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸（１．７０６ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）とＣＤＩ（１．９３３ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）との溶液を、室温で０．５時間撹拌した。ヒドラジン水和物（１．１１８ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ、３．７５当量）をこの反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。水を添加することによってこの生成物を沈殿させ、濾過によって収集して、７８０ｍｇ（４４％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０１．２．
【０１８８】
ステップ２：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［［（１−メチルアゼチジン−３−イル）フォルモヒドラジド］カルボニル］シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド：１−メチルアゼチジン−３−カルボン酸（１７２．５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加し、次いで、室温で２時間撹拌した。この粗生成物を、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝５：９５、３０分以内にＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝９５：５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製して、２００ｍｇ（５０％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［［（１−メチルアゼチジン−３−イル）フォルモヒドラジド］カルボニル］シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミドを灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９８．０．
【０１８９】
ステップ３：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド：Ｉ2（２３２ｍｇ）及びＴＥＡ（２７６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、５．９９当量）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ＰＰｈ3（２３９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）の冷（０℃）溶液に添加した。この混合物に、０℃の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［［（１−メチルアゼチジン−３−イル）フォルモヒドラジド］カルボニル］シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド（１８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を、室温で３時間撹拌し、５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＮａＨＳＯ3水溶液（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を有するＰｒｅｐ−ＴＬＣ上に適用した。結果として生じた粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（ＨＰＬＣ−１０）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０％Ｂから３０％Ｂまで１０分；２５４及び２２０ｎｍで精製して、５０ｍｇ（２９％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ］+＝３８０．１；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：δ１０．１９−１０．１２（ｍ，１Ｈ），９．４９−９．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），４．７５−４．６２（ｍ，６Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．７２（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９７．１％。
実施例２２：Ｎ−トランス−３−（５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000055
【０１９０】
ステップ１：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＣＤＩ（２．２６ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中Ｎ−トランス−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸（実施例１３に示される手順に従って調製、２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加し、この溶液を室温で１時間撹拌し、その後、ヒドラジン水和物（１．３３ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、３．００当量、８０％）を添加した。結果として生じた溶液を室温で更に１時間撹拌し、次いで、水で反応を停止した。濾過によって固体分を除去した後、結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、残渣を１０ｍＬのメタノールで洗浄して、９６０ｍｇ（４６％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０１．１．
【０１９１】
ステップ２：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［（オキセタン−３−イルフォルモヒドラジド）カルボニル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド：オキセタン−３−カルボン酸（１７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｔ3Ｐ（５．３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、５．００当量、５０％）及びＴＥＡ（８３８ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ、５．００当量）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。結果として生じた溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで、２００ｍＬの水を添加することによって反応を停止した。結果として生じた溶液をジクロロメタン（３回×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣固体を２ｍＬのメタノールで洗浄して、４２０ｍｇ（６６％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［（オキセタン−３−イルフォルモヒドラジド）カルボニル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドを灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８５．０．
【０１９２】
ステップ３：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド：Ｉ2（５７９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＴＥＡ（５９８ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、６．５０当量）、及び３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［（オキセタン−３−イルフォルモヒドラジド）カルボニル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中ＰＰｈ3（５９７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の冷溶液に添加した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、水を添加することによって反応を停止した。結果として生じた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を有するシリカゲルカラム上に適用して、１００．４ｍｇ（３０％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．１；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：δ９．４６−９．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），４．９５−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９６．５％。
実施例２３：Ｎ−（トランス−３−（５−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000056
【０１９３】
ステップ１：Ｎ−（トランス−３−（２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中チエタン−３−カルボン酸１，１−ジオキシド（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｔ3Ｐ（１０ｍＬ）と、ＴＥＡ（４ｍＬ）との溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応を停止し、固体分を濾過によって収集して、３０ｍｇ（４２％）のＮ−（トランス−３−（２−（１，１−ジオキシドチエタンｅ−３−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３３．１．
【０１９４】
ステップ２：Ｎ−（トランス−３−（５−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＰＯＣｌ3（８ｍＬ）中Ｎ−（トランス−３−（２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を油浴中１００℃で３時間撹拌した。次いで、重炭酸ナトリウム水溶液／氷を添加することによって反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１０５．８ｍｇ（２８％）のＮ−（トランス−３−（５−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１５．２；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ９．４６−９．４２（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．５７（ｍ，５Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９９．２％。
実施例２４及び２５：Ｎ−シス−（３−（５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド及びＮ−トランス−（３−（５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000057
【０１９５】
ステップ１：ベンジル１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート：ＤＣＥ（２０ｍＬ）中トリフルオロ酢酸ベンジルアゼチジン−３−カルボキシレート（１．３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１−メチルピペリジン−４−オン（４８２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、酢酸（２５５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）との溶液を３０分間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．４４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．６０当量）を添加した。結果として生じた溶液を、室温で１６時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応を停止し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を有するシリカゲルカラム上に適用して、８３０ｍｇ（６８％）のベンジル１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８９．２．
【０１９６】
ステップ２：１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボン酸：パラジウム炭素（１００ｍｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）中ベンジル１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート（８３０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加し、この溶液を脱気し、水素で再充填した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、固体分を濾過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、５７０ｍｇ（粗製）の１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボン酸を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝１９９．１．
【０１９７】
ステップ３：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（［［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］フォルモヒドラジド］カルボニル）シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド（４０９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（２７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｔ3Ｐ（４．３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、５．００当量、５０％）と、ＴＥＡ（６８８ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ、５．００当量）との溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、水層を合わせ、真空下で濃縮した。この粗生成物を、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、メタノール／Ｈ2Ｏ＝５：９５、３０分以内にメタノール／Ｈ2Ｏ＝９５：５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製して、２２０ｍｇ（３４％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（［［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］フォルモヒドラジド］カルボニル）シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８１．２．
【０１９８】
ステップ４：ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（［［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］フォルモヒドラジド］カルボニル）シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１００℃で１時間撹拌した。次いで、水／氷を添加することによって反応を停止し、この溶液のｐＨ値を、重炭酸ナトリウム水溶液で８に調節した。結果として生じた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（ＨＰＬＣ−１０）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ4ＨＣＯ3）及びＡＣＮ（２７．０％のＡＣＮから最大３７．０％まで８分）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで精製して、１９．６ｍｇ（１３％）のフロントピークを白色固体として、及び４．２ｍｇ（３％）の第２のピークを灰白色固体として得た。
【０１９９】
フロントピーク：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６３．２；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：δ９．４５−９．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１１（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９７．８％。
【０２００】
第２のピーク：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６３．２；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：δ９．４７−９．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．２５（ｍ，２Ｈ）；２５４ｎｍでＨＰＬＣ純度：９５．１％。
実施例２６：３−フェニル−Ｎ−（トランス−３−（５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000058
【０２０１】
実施例２０に示されるものと同様の方法を用いて、表題の化合物を調製した。
実施例２７：Ｎ−（トランス−３−（５−（１−（シクロブチルメチル）アゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000059
【０２０２】
ステップ１：３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−１，３−ジカルボキシレート：トルエン（８０ｍＬ）中１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸（５ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＢｎＢｒ（４．６５ｇ、２７．１９ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、ＤＢＵ（５．６７ｇ、３７．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）との溶液を、室温で４時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：６）を有するシリカゲルカラム上に適用して、５．４ｇ（７５％）の３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−１，３−ジカルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］+＝１９２．０．
【０２０３】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ酢酸ベンジルアゼチジン−３−カルボキシレート：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（５．４ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ、１．００当量））とトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）との溶液を、室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、７ｇ（粗製）の２，２，２−トリフルオロ酢酸ベンジルアゼチジン−３−カルボキシレートを淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］+＝１９１．８．
【０２０４】
ステップ３：ベンジル１−（シクロブチルメチル）アゼチジン−３−カルボキシレート：ＤＣＥ（２０ｍＬ）中２，２，２−トリフルオロ酢酸シクロヘキシルメチルアゼチジン−３−カルボキシレート（１．３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）と、シクロブタンカルボキシアルデヒド（３５８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、酢酸（２５５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）との溶液を３０分間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．４４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．６０当量）を添加した。結果として生じた溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応を停止し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を有するシリカゲルカラム上に適用して、６５０ｍｇ（５９％）のベンジル１−（シクロブチルメチル）アゼチジン−３−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２６０．１．
【０２０５】
ステップ４：１−（シクロブチルメチル）アゼチジン−３−カルボン酸：メタノール（１０ｍＬ）中ベンジル１−（シクロブチルメチル）アゼチジン−３−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、パラジウム炭素（６５ｍｇ）を添加し、この溶液を脱気し、水素で再充填した。結果として生じた溶液を、室温で２時間撹拌した。固体分を真空下で濾過して取り除いて、４２５ｍｇ（９９％）の１−（シクロブチルメチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝１７０．１．
【０２０６】
ステップ５：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（［［１−（シクロブチルメチル）アゼチジン−３−イル］フォルモヒドラジド］カルボニル）シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（トランス−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１−（シクロブチルメチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、Ｔ3Ｐ（３．１８ｇ、５．００ｍｍｏｌ、５．００当量、５０％）と、ＴＥＡ（５０５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、５．００当量）との溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、水層を合わせ、真空下で濃縮した。この粗生成物を、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝５：９５、３０分以内にＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝９５：５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製して、２１０ｍｇ（４７％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（［［１−（シクロブチルメチル）アゼチジン−３−イル］フォルモヒドラジド］カルボニル）シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４５２．１．
【０２０７】
ステップ６：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［１−（シクロブチルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド：Ｉ2（４０１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＴＥＡ（４１５ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、６．５０当量）、及び３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−（［［１−（シクロブチルメチル）アゼチジン−３−イル］フォルモヒドラジド］カルボニル）シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド（２８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、Ｎ2下、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＰｈ3Ｐ（４１４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２．５０当量）溶液に添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、次いで、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１）を有するシリカゲルカラム上に適用した。結果として生じた粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（ＨＰＬＣ−１０）：カラム、×Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ4ＨＣＯ3）及びＡＣＮ（３０％のＡＣＮから最大８０％まで８分）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製して、１２５．６ｍｇ（４６％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［１−（シクロブチルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３４．３；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：δ９．４５−９．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７０−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９９．３％。
実施例２８及び２９：Ｎ−（シス−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド及びＮ−（シス−３−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
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【０２０８】
ステップ１：１−［シス−３−アミノシクロブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノールヒドロクロライド：塩化水素／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シス−３−［４／５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］カルバメート（実施例３６と同様の手順を用いて調製、４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、３ｍＬのジオキサンで希釈した。固体分を濾過によって収集し、炉内、減圧下で乾燥させて、３０１ｍｇ（粗製）の１−［シス−３−アミノシクロブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノールヒドロクロライドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝１６７．１．
【０２０９】
ステップ２：３−フェニル−Ｎ−［シス−３−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［シス−３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＤＩＥＡ（７８７ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、ＮＭＰ（４ｍＬ）中［１−［シス−３−アミノシクロブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４／５−イル］メタノールヒドロクロライド（４１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の冷（１０℃）溶液に滴加し、２５℃で３０分間撹拌し、その後、ＮＭＰ（１ｍＬ）中３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボニルクロライド（３１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、０〜１０℃で撹拌しながら滴加した。この反応物を３０分間撹拌し、次いで、０．５ｍＬのメタノールを添加することによって反応を停止した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、次いで、４０ｍＬの水を添加した。この粗固体を濾過によって収集し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ、つまり、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２２％Ｂから４７％Ｂまで８分；２５４ｎｍによって精製して、１５２ｍｇ（２２％）の３−フェニル−Ｎ−［シス−３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として、及び１４３．１５ｍｇ（２８％）の３−フェニル−Ｎ−［シス−３−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０２１０】
３−フェニル−Ｎ−［シス−３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝３４０．０；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：δ９．４８−９．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．４６−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９９．２％。
【０２１１】
３−フェニル−Ｎ−［シス−３−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝３４０．０；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：δ９．４１−９．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．２３−５．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９９．３％。
実施例３０及び３１：Ｎ−（トランス−３−（５−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド及びＮ−（トランス−３−（４−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
0006700284.tif 000061
【０２１２】
ステップ１：オキセタン−３−カルボアルデヒド：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中オキセタン−３−イルメタノール（２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及び１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１１．７ｇ、２７．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、２５Ｃで２時間撹拌した。固体分を濾過して取り除き、この混合物を真空下で濃縮して、２．１ｇ（粗製）のオキセタン−３−カルボアルデヒドを黄色の油として得た。
【０２１３】
ステップ２：３−エチニルオキセタン：メタノール（３０ｍＬ）中オキセタン−３−カルボアルデヒド（２．１ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（６．６ｇ、４７．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）と、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（７ｇ、３６．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）との溶液を、２５℃で３時間撹拌した。結果として生じた溶液を１５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２回×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、８２０ｍｇ（４１％）の３−エチニルオキセタンを無色の油として得た。
【０２１４】
ステップ３：トランス−３−アジドシクロブタン−１−アミン：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／濃縮ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−３−アジドシクロブチル］カルバメート（１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、８００ｍｇ（粗製）のシス−３−アジドシクロブタン−１−アミンを黄色の油として得た。
【０２１５】
ステップ４：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−アジドシクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（９２８ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び３−フェニル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（４５３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中トランス−３−アジドシクロブタン−１−アミン（８００ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。結果として生じた溶液を１５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチル（２回×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）を有するシリカゲルカラム上に適用して、３９０ｍｇ（１９％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−アジドシクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８４．１．
【０２１６】
ステップ５：５−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［４−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド及び５−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（トランス−３−アジドシクロブチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（２８３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と３−エチニルオキセタン（４１０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、５．００当量）との溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じた溶液を１００ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチル（２回×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）によって精製した。結果として生じた異性体を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０＊２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（２０分以内に５０．０％のエタノールを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで分離させて、１６．８ｍｇ（５％）の５−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミドを白色固体として、及び２９．１ｍｇ（８％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［４−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０２１７】
５−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６６．１；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５１−９．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５６（ｍ，３Ｈ），４．９７−４．９３（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９９．５％。
【０２１８】
５−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［４−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６６．１；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５２−９．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．３４−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９８％。
実施例３２及び３３：Ｎ−（トランス−３−（４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド及びＮ−（トランス−３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000062
【０２１９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．７４ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）とデス・マーチン試薬（１２．７２ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）との溶液を、室温で２時間撹拌した。固体分を濾過して取り除き、結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、３．８ｇ（粗製）のｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０２２０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート：メタノール（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（８．２８ｇ、５９．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）と、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（５．７６ｇ、２９．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）との溶液を、室温で３時間撹拌した。結果として生じた溶液を２００ｍＬのエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３．２８２ｇ（粗製）のｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。
【０２２１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−［トランス−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４／５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート：ＤＭＦ（４ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−アジドシクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド（３２７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）とｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（６２７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）との溶液を、１４０℃で、マイクロ波反応器内に６時間置いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を有するシリカゲルカラム上に適用して、５５３ｍｇ（粗製）のｔｅｒｔ−ブチル３−［１−［トランス−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−［１−［トランス−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートとの混合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６５．３．
【０２２２】
ステップ４：３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［４／５−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドヒドロクロライド：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／塩化水素水溶液（６Ｎ、６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−トランス−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−アミド）シクロブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４／５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物の溶液を、室温で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、５５１ｍｇ（粗製）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［４／５−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドヒドロクロライドの混合物を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+＝３６５．３．
【０２２３】
ステップ５：Ｎ−（トランス−３−（４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド及びＮ−（トランス−３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［４／５−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミドヒドロクロライドと、ＰＯＭ（３０２ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ、４．９９当量）と、酢酸（１６５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）との混合物の溶液を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨＣＮ（３４６ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、４．００当量）をこの反応混合物に添加し、それを室温で３時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（ＨＰＬＣ−１０）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3）及びＡＣＮ（４０．０％のＡＣＮから最大９０．０％まで８分）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで精製した。これにより、５０ｍｇの粗製の第１のピーク、２０ｍｇ（４％）の第２のピークが白色固体として、及び７５ｍｇ（１５％）の第３のピーク）が白色固体としてもたらされた。次いで、粗製の第１のピークを、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（ＨＰＬＣ−１０）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（２０．０％のＡＣＮから最大５０．０％まで１０分）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで精製して、３０ｍｇの生成物を黄色の油として得た。
【０２２４】
第１のピーク（推定構造）：
【０２２５】
第２のピーク（推定構造）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７９．２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ，１Ｈ），４．９０−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７４−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．８９−２．８８（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９９．４％。
【０２２６】
第３のピーク：Ｎ−（トランス−３−（４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３７９．３；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：δ９．５３−９．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．２８−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度；２５４ｎｍで９８．７％。
実施例３４：Ｎ−（トランス−３−（５−（１−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000063
【０２２７】
中間体Ａ及びＢの調製：
ステップ１：Ｎ−［トランス−３−［４／５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］カルバメート：ＤＭＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−３−アジドシクロブチル］カルバメート（２ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）と（２Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オール（３．３ｇ、４７．０８ｍｍｏｌ、５．００当量）との溶液を、油浴中１００℃で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を有するシリカゲルカラム上に適用して、２．１ｇ（７９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−３−［４／５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］カルバメートの混合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８３．２．
【０２２８】
ステップ２：（１Ｒ）−１−［１−［トランス−３−アミノシクロブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４／５−イル］エタノール：ジオキサン（１０ｍＬ）／塩化水素水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−３−［４／５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］カルバメートの混合物の溶液を、室温で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、１．４５ｇ（粗製）の（１Ｒ）−１−［１−［トランス−３−アミノシクロブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４／５−イル］エタノールの混合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝１８３．１．
【０２２９】
ステップ３：Ｎ−（トランス−３−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（Ａ）及びＮ−（トランス−３−（４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｂ）：ＤＩＥＡ（２．５５ｇ、３．００当量）及び３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボニルクロライド（１．７７ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中（１Ｒ）−１−［１−［トランス−３−アミノシクロブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４／５−イル］エタノールの混合物の冷（０℃）溶液に滴加し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を塩化水素水溶液（２Ｎ）（３回×５０ｍＬ）及び炭酸カリウム（５％）（３回×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮し、この粗生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、０．２３６ｇ（１０％）のＮ−（トランス−３−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド及び０．３３３ｇ（１４％）のＮ−（トランス−３−（４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５４．２．
Ｎ−（トランス−３−（５−（１−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドの調製：
【０２３０】
ステップ４：Ｎ−（トランス−３−（５−（（Ｒ）−１−クロロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＭｓＣｌ（８１．３ｍｇ、２．００当量）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（トランス−３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド（１２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＥＡ（１０８ｍｇ、３．００当量）との０℃溶液に滴加し、この溶液を室温で５時間撹拌した。この混合物を３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、ＣｕＳＯ4水溶液（２回×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して、１５１ｍｇ（粗製）のＮ−（トランス−３−（５−（（Ｒ）−１−クロロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７２．１．
【０２３１】
ステップ５：ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｎ−（トランス−３−（５−（（Ｒ）−１−クロロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（１５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）とＮａＳＭｅ（５０ｍｇ、２．００当量）の溶液を、油浴中１００℃で５時間撹拌した。次いで、２０ｍＬの水を添加することによって反応を停止し、酢酸エチル（３回×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブライン（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して、１８９ｍｇ（粗製）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［１−（メチルスルファニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミドを褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８４．４．
【０２３２】
ステップ６：ｍＣＰＢＡ（３３８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、４．００当量）を、いくつかのバッチに分けて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［１−（メチルスルファニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド（１８９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の０℃溶液に添加し、この混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（３回×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（Ｗａｔｅｒ）：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、０．０８％のＮＨ4ＨＣＯ3及びＣＨ3ＣＮを有する水（３０％のＣＨ3ＣＮから最大７０％のＣＨ3ＣＮまで１０分、最大９５％まで２分、及び３０％まで低下２分）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ及び２２０ｎｍで精製して、２３．３ｍｇ（１１％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［１−メタンスルホニルエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１６．２；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ９．５２−９．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．３６−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９９．２％。
実施例３５：Ｎ−（トランス−３−（４−（１−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０２３３】
表題の化合物を、中間体Ｂを出発材料として用いて、実施例３４に示されるものと同様の手順によって調製した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、（Ｗａｔｅｒ）：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、０．０８％のＮＨ4ＨＣＯ3及びＣＨ3ＣＮを有する水（３０％のＣＨ3ＣＮから最大７５％のＣＨ3ＣＮまで１０分、最大９５％まで２分、及び３０％まで低下２分）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ及び２２０ｎｍで精製して、５４．５ｍｇ（１７．６％）の３−フェニル−Ｎ−［トランス−３−［５−［１−メタンスルホニルエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−イソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１６．２；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ９．５４−９．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．３７−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍで９８．４％。
実施例３６：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−３−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
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【０２３４】
表題の化合物を、実施例１３に示される方法論と同様の方法論を用いて調製し、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件、（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ＝１００：１、３０分以内にＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ＝１：１００まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製して、３７．７ｍｇ（２５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］+＝３７３．０；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．４９−９．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．９７−５．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍの９９．８％。
実施例３７及び３８：Ｎ−（（１Ｓ，３ｓ）−３−（（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド及びＮ−（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000065
【０２３５】
ステップ１：エチル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチリデン）アセテート。２５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−オキソシクロブチル）カルバメート（１３ｇ、７０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、（カルボエトキシメチレン）取りフェニルホスホラン（ＣＥＭＴＰＰ）（２５．７ｇ、７３．７７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。結果として生じた溶液を１００℃で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させて、１６．７ｇ（９３％）のエチル２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロブチリデン）アセテートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２５６．２．
【０２３６】
ステップ２：エチル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）アセテート。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中エチル２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロブチリデン）アセテート（１６．７ｇ、６５．４１ｍｍｏｌ、１．００当量、上で調製した通り）の溶液を置き、次いで、パラジウム炭素（１ｇ）を添加した。この溶液を脱気して、水素で再充填した。結果として生じた溶液を室温で３時間撹拌した。固体分を濾過によって除去し、次いで、結果として生じた溶液を減圧下で濃縮して、１５．５ｇ（９２％）のエチル２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロブチル）アセテートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２５８．２．
【０２３７】
ステップ３：２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロブチル）酢酸。５００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１５０／５０ｍＬ）及びＬｉＯＨ（２．１６ｇ、９０．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）中エチル２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロブチル）アセテート（１５．５ｇ、６０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置いた。結果として生じた溶液を３時間撹拌し、次いで、結果として生じた混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じた溶液を２００ｍＬのＮａＨＳＯ4水溶液で希釈し、３回×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機抽出物を合わせた。この溶液を２回×１００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、１３．８ｇ（粗製）の２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロブチル）酢酸を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２３０．１．
【０２３８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［２−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパンヒドラジド］−２−オキソエチル］シクロブチル）カルバメート。５００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロブチル）酢酸（１３ｇ、５６．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置いた。この溶液に、（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパンヒドラジド（１８．６ｇ、８５．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２８．９ｇ、２８５．６０ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＴ3Ｐ（７２ｇ、１１３．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、４００ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）を有するシリカゲルカラム上に適用して、１４．５ｇ（６０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［２−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパンヒドラジド］−２−オキソエチル］シクロブチル）カルバメートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３０．３．
【０２３９】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］カルバメート。窒素でパージし、維持した２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中ＰＰｈ3（２．８４ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を置いた。この溶液に、Ｉ2（２．７５ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＴＥＡ（３．７ｇ、３６．５６ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパノイル］ヒドラジンカルボニル］メチル）シクロブチル］カルバメート（３．１ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、１５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出させて、２ｇ（６７％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］カルバメートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１２．３．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１１−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）．
【０２４０】
ステップ６：３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブタン−１−アミン。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］カルバメート（２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＴＦＡ（３ｍＬ、８．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、２．５ｇ（粗製）の３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブタン−１−アミンを黄色の粗製油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１２．２．
【０２４１】
ステップ７：Ｎ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブタン−１−アミン（１ｇ、粗製）の溶液を置き、次いで、３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（４６８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１．２８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、２．８０当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３回×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、６８０ｍｇ（粗製）のＮ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８３．２．
【０２４２】
ステップ８：Ｎ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ｎ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、Ｐｙ．ＨＦ（２．５ｍＬ、８．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、１００ｍＬのブラインを添加することによって反応を停止した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、有機抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ3（２回×１００ｍＬ）、ブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：３）で溶出させて、４６０ｍｇのＮ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６９．２．
【０２４３】
Ｎ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（５２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣによって以下の条件、つまり、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、２５０＊５０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ2：５０、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ分取：５０；流量：１５０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．３８；ＲＴ２：７．３３で精製して、９８．６ｍｇ（１９％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として、及び７８．７ｍｇ（１５％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０２４４】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６９．０。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２３−９．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．８５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９９．０％。
【０２４５】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６９．０．  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２３−９．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．８５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９８．３％。
実施例３９及び４０：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
【０２４６】
実施例３７に示されるものと同様の方法論を用いて、表題の化合物を調製した。この混合物を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件、つまり、カラム：Ｒｅｐａｉｒｅｄ  ＩＡ、２１．２＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂまで１１．５分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２１；ＲＴ２：８．７５で分離させた。これにより、９５ｍｇ（３４％）の３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドが白色固体として、及び７９．６ｍｇ（２８％）の３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドが白色固体としてもたらされた。
【０２４７】
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８６．９．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２３−９．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．９２−５．９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ１Ｈ），４．９１−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９９．３％。
【０２４８】
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８６．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．３１−９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．９２−５．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ１Ｈ），４．９３−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６４（ｓ，１Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９８．０％。
実施例４１及び４２：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
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【０２４９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］カルバメート。２５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［２−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパンヒドラジド］−２−オキソエチル］シクロブチル）カルバメート（６ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ローソン試薬（８．５ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。結果として生じた溶液を８０℃で１．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。結果として生じた溶液を２００ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３回×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ−１：カラム、Ｃ１８；移動相、Ｘ：Ｈ2Ｏ（０．５％のＮＨ4ＨＣＯ3）、Ｙ：ＣＡＮ、４０分以内にＸ／Ｙ＝８０／２０からＸ／Ｙ＝５／９５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、２．２ｇ（３７％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］カルバメートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］+＝３２８．０．
【０２５０】
ステップ２：３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブタン−１−アミン。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］カルバメート（２．２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置いた。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、３ｇ（粗製）の３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブタン−１−アミンを黄色の油として得た。
【０２５１】
ステップ３：Ｎ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブタン−１−アミン（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＨＡＴＵ（７５３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３０当量）、３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（３１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＤＩＥＡ（５８９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、１００ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し（２回×５０ｍＬ）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させて、３２０ｍｇ（４２％）のＮ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４９９．１．
【０２５２】
ステップ４：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中Ｎ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、Ｐｙ．ＨＦ（１ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し（２回×５０ｍＬ）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出させた。結果として生じた異性体を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０＊２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ及びＩＰＡ（１８分以内に５０．０％のＩＰＡを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）によって分離させて、８８．７ｍｇ（３６％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として、及び５７．８ｍｇ（２３％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０２５３】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８５．０．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２３−９．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．２６−６．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９７．９％。
【０２５４】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８５．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．３１−９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．２５−６．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９８．４％。
実施例４３及び４４：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
【０２５５】
実施例４１に示されるものと同様の方法論を用いて、表題の化合物を調製した。結果として生じた異性体を、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣ（Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ１００：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０＊２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ２（６０％）、ＥＴＯＨ（０．２％ＤＥＡ）−（４０％）；検出器、ｕｖ２２０ｎｍ）によって分離させて、１２５ｍｇ（２２％）の３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として、及び１１０．８ｍｇ（２０％）の３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体としてを得た。
【０２５６】
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４０３．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２４−９．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．０５−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９９．４％。
【０２５７】
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４０３．０．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３２−９．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９６．３％。
実施例４５及び４６：Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及びＮ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000067
【０２５８】
ステップ１：Ｎ−（チオフェン−２−イルメチリデン）ヒドロキシルアミン。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中チオフェン−２−カルボアルデヒド（５ｇ、４４．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（３．７ｇ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、４．５ｇ（７９％）のＮ−（チオフェン−２−イルメチリデン）ヒドロキシルアミンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝１２８．０．
【０２５９】
ステップ２：メチル３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキシレート。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中Ｎ−（チオフェン−２−イルメチリデン）ヒドロキシルアミン（４．５ｇ、３５．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、メチルプロパ−２−イノアート（８ｍＬ、２．５０当量）、ＫＣｌ（２．６ｇ、１．００当量）、及びオキソン（１４．４ｇ、１．５０当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、５．４ｇ（７３％）のメチル３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２１０．０．
【０２６０】
ステップ３：３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ及びＨ2Ｏ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中メチル３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキシレート（５．４ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＬｉＯＨ（１．３３ｇ、５５．５３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を１００ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、次いで、結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃ（２回×３０ｍＬ）で洗浄した。水相のｐＨ値をＨＣｌで３に調節し、次いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３．２ｇ（６４％）の３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝１９６．１．
【０２６１】
ステップ４：Ｎ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブタン−１−アミン（１．２５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（８００ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．０２当量）、ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（３．１ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、ブライン（２回×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８）で溶出させて、２．３ｇ（粗製）のＮ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８９．２．
【０２６２】
ステップ５：Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及びＮ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中Ｎ−［３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（１．１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、Ｐｙ．ＨＦ（６ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ3溶液（２回×５０ｍＬ）及びブライン（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出させて、１５０ｍｇのＰＨ−ＰＴＳ−００５−０００５とＰＨ−ＰＴＳ−００５−００１７との混合物を得た。この混合物を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０＊２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂから３０Ｂまで２７分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１９．８３；ＲＴ２：２３．２８）によって分離させて、５２．６ｍｇのＮ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として、及び５１．３ｍｇのＮ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０２６３】
Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＰＴＳ−００５−０００５−０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７５．０．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２４−９．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．９２−５．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９５．９％。
【０２６４】
Ｎ−［（１ｒ，３ｒ)-３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−３−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７５．０．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．３２−９．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．９３−５．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９９．７％。
実施例４７及び４８：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド及びＮ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000068
【０２６５】
ステップ１：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（アジドメチル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド）シクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＮａＮ3（３９０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。結果として生じた溶液を８０℃で５時間撹拌し、２０ｍＬの氷／水を添加することによって反応を停止し、ＤＣＭ（２回×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）で溶出させて、０．９ｇ（８６％）のＮ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（アジドメチル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９８．１．
【０２６６】
ステップ２：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド及びＮ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（アジドメチル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、プロパ−２−イン−１−オール（６６０ｍｇ、１１．７７ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を８０℃で２４時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させた。結果として生じた混合物を、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｅｓ−３、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０＊２１．２ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ2：７０、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：３０；流量：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＲＴ１：４．４７；ＲＴ２：５．３２）によって分離させて、１２０ｍｇ（２７％）のＮ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として、及び１１９．８ｍｇ（２７％）のＮ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０２６７】
Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５４．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２９−９．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，３Ｈ），５．１７−５．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４９（ｍ，５Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，４Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９８．８％。
【０２６８】
Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５４．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．３０−９．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，５Ｈ），５．５１−５．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．６０（ｍ，３Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，４Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９６．９％。
実施例４９：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［５−（オキセタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
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【０２６９】
ステップ１：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中（１ｒ，３ｒ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸（２．８７ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＣＤＩ（３．２４ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで、Ｎ2Ｈ4．Ｈ2Ｏ（２．１ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、３００ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。固体分を濾過によって収集し、炉内、減圧下で乾燥させて、４８７ｍｇ（１６％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０１．１．
【０２７０】
ステップ２：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（オキセタン−２−イルフォルモヒドラジド）カルボニル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（３６１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びオキセタン−２−カルボン酸（１４３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し（２回×５０ｍＬ）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって精製して、２２０ｍｇ（６１％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（オキセタン−２−イルフォルモヒドラジド）カルボニル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８５．１．
【０２７１】
ステップ３：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［５−（オキセタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ＰＰｈ3（２９９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を置き、次いで、Ｉ2（２９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴＥＡ（２３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで、３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（オキセタン−２−イルフォルモヒドラジド）カルボニル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応物を１００ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）で溶出させて、１７４．８ｍｇ（８３％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［５−（オキセタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．３．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，３Ｈ），５．８８−５．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，４Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９９．５％。
実施例５０：４−フルオロ−３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
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【０２７２】
ステップ１：メチル３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキシレート。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（１．８９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、塩化オキサリル（１．９ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び一滴のＤＭＦを添加した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、１．９ｇ（９４％）のメチル３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２７３】
ステップ２：メチル４−フルオロ−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキシレート。２５ｍＬの丸底フラスコに、スルホン（１０ｍＬ）中メチル３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキシレート（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３．５４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を１２０℃で１６時間撹拌し、１００ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、２５０ｍｇ（２５％）のメチル４−フルオロ−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２２２．０．
【０２７４】
ステップ３：４−フルオロ−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０／３ｍＬ）中メチル４−フルオロ−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＬｉＯＨ（８２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。この溶液のｐＨを濃縮１２Ｍ  ＨＣｌを用いて４〜５に調節し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２１０ｍｇ（９０％）の４−フルオロ−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸を白色固体として得た。
【０２７５】
ステップ３：４−フルオロ−３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［５−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中４−フルオロ−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（２１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、（１ｒ，３ｒ）−３−５−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルシクロブタン−１−アミン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、１００ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させて、３６０ｍｇ（７３％）の４−フルオロ−３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［５−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８７．３．
【０２７６】
ステップ４：４−フルオロ−３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（６ｍＬ）中４−フルオロ−３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（３６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、Ｐｙ．ＨＦ（２ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ−１０：カラム、×Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．５％のＮＨ4ＨＣＯ3）及びＡＣＮ（３０．０％のＡＣＮから最大５０．０％まで８分）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）によって精製して、１３３．３ｍｇ（４８％）の４−フルオロ−３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７２．９．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４９−９．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．９６−５．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９９．７％。
実施例５１及び５２：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
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【０２７７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−オキソシクロブチル）カルバメート。１０００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、トルエン（４００ｍＬ）中３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸（２０ｇ、１７５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＴＥＡ（１９．５ｇ、１９２．７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＰＰＡ（５３ｇ、１９２．７３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。結果として生じた溶液を０℃で一晩撹拌し、次いで、０〜１０℃の重炭酸ナトリウム水溶液（２回×１２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３回×１２０ｍＬ）、及びブライン（３回×６０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。この溶液にｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、残渣をＴＢＭＥ（６０ｍＬ）で洗浄して、８．３ｇ（２６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−オキソシクロブチル）カルバメートを明白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０２７８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル］カルバメート。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ＝９：１（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−オキソシクロブチル）カルバメート（８．３ｇ、４４．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＮａＢＨ4（８３０ｍｇ、２２．５４ｍｍｏｌ、０．５０当量）を少量に分けて−７０℃で添加した。結果として生じた溶液を−５０℃で１時間撹拌し、次いで、水を添加することによって反応を停止した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を８０℃、２０ｍＬのトルエン中に溶解させ、次いで、この溶液を室温まで冷却し、１時間撹拌した。固体分を濾過によって収集して、７．５６ｇ（９０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル］カルバメートを白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０２７９】
ステップ３：（１ｒ，３ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロブチル−４−ニトロベンゾエート。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル］カルバメート（７．５６ｇ、４０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＰＰｈ3（１５．８９ｇ、６０．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＰＮＢＡ（７．４３ｇ、１．１０当量）を添加した。その後、ＤＩＡＤ（１２．２５ｇ、６０．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、水を添加することによって反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を１０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、室温で２時間撹拌した。固体分を濾過によって収集して、１０．８ｇ（８０％）の（１ｒ，３ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロブチル４−ニトロベンゾエートを白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２８−８．１７（ｍ，４Ｈ），５．３６−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０２８０】
ステップ４：（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブチル４−ニトロベンゾエートトリフルオロ酢酸塩。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びＴＦＡ（７ｍＬ）中（１ｒ，３ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロブチル４−ニトロベンゾエート（１０．８ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置いた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、この溶媒を減圧下で除去し、１０．３ｇ（９２％）の（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブチル４−ニトロベンゾエートトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．２８−８．２５（ｍ，４Ｈ），５．５２−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６２（ｍ，４Ｈ）．
【０２８１】
ステップ５：（１ｒ，３ｒ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル４−ニトロベンゾエート。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブチル４−ニトロベンゾエートトリフルオロ酢酸塩（４ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＤＩＥＡ（７．４ｇ、５７．２６ｍｍｏｌ、５．００当量）と、３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（２．６ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、１．２０当量）との溶液を置いた。この溶液に、ＨＡＴＵ（６．５ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、次いで、この反応物を室温で３０分間撹拌した。Ｈ2Ｏで反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出させて、４．５７ｇ（９８％）の（１ｒ，３ｒ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル４−ニトロベンゾエートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４０８．１．
【０２８２】
ステップ６：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＝２：１（３０ｍＬ）中（１ｒ，３ｒ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル４−ニトロベンゾエート（４．４ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、Ｋ2ＣＯ3（４．４ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。結果として生じた混合物を４０℃で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏで反応を停止し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、２．２ｇ（７９％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２５９．１．
【０２８３】
ステップ７：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−アジドシクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（２．２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＤＰＰＡ（２．８ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＰＰｈ3（３．３ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）との溶液を置き、次いで、ＤＩＡＤ（２．６ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴加した。この反応物を３０℃で１時間撹拌し、ブラインを添加することによって反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出させて、８６０ｍｇ（３６％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−アジドシクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０２８４】
ステップ８：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１０ｍＬの封管に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−アジドシクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（５５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、（２Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オール（６８０ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を有するシリカゲルカラム上に適用した。結果として生じた混合物を、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣ（Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ８０−１：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２＊２５ｃｍ；移動相、ＣＯ2（５０％）及びエタノール（５０％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）によって分離させて、１７０．０ｍｇ（２５％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として、及び２２２ｍｇ（３２％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０２８５】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５４．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５０−９．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．５２−５．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３１（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９９．４％。
【０２８６】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５４．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４１−９．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．３０−５．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５３及び５４：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
【０２８７】
ステップ１：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１０ｍＬの封管に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−アジドシクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、（２Ｓ）−ブタ−３−イン−２−オール（６１８ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。この反応物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を有するシリカゲルカラム上に適用した。結果として生じた混合物を、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣ（Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ８０−１：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２＊２５ｃｍ；移動相、ＣＯ２（５５％）及びメタノール（４５％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）によって分離させて、１０６．１ｍｇ（１７％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として、及び１９２．２ｍｇ（３１％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０２８８】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５４．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５０−９．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．５２−５．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３１（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９６．０％。
【０２８９】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５４．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４１−９．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．３０−５．２８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９７．７％。
実施例５５及び５６：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000072
【０２９０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロブタン−１−カルボキシレート。２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．０４ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．１９当量）と、ＰＰｈ3（２．５ｇ）との溶液を置いた。その後、ＤＩＡＤ（３００ｍｇ）を０℃で撹拌しながら滴加した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、５０ｍＬの水を添加することによって反応を停止した。結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。結果として生じた混合物をブライン（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４０）で溶出させて、８１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロブタン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０２．２．
【０２９１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−アミノシクロブタン−１−カルボキシレート。２０００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロブタン−１−カルボキシレート（８１０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、Ｎ2Ｈ4．Ｈ2Ｏ（４００ｍｇ、３．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、固体分を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して、５００ｍｇの粗製ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−アミノシクロブタン−１−カルボキシレートを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝１７２．１
【０２９２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボキシレート。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−アミノシクロブタン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（１．９ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（３．９ｇ、３０．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、水を添加することによって反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：７）で溶出させて、２ｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４３．２．
【０２９３】
ステップ４：（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボキシレート（８３０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置いた。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、この反応物を減圧下で濃縮して、６８０ｍｇ（９８％）の（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸を淡黄色固体として得た。
【０２９４】
ステップ５：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、その後、ＬｉＡｌＨ4（３１９ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）を、０℃で５分かけて少量に分けて添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、１００ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加することによって反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２回×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、８６０ｍｇ（７５％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２７３．１．
【０２９５】
ステップ６：［（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（８６０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＤＭＡＰ（７８１ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴｓＣｌ（７７９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．３０当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１６時間撹拌し、１００ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．１ｇ（８２％）の［（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２７．２．
【０２９６】
ステップ７：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（アジドメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中［（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（１．１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＮａＮ3（２５４ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。結果として生じた溶液を８０℃で１時間撹拌し、１００ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（５回×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７５０ｍｇ（９８％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（アジドメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た。
【０２９７】
ステップ８：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（アジドメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、（２Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オール（４２０ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５：１）で溶出させた。純粋な異性体を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００９：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（２９分以内に１５．０％のエタノールを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）によって分離させて、２９．４ｍｇ（７％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として、及び３１．６ｍｇ（７％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０２９８】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６８．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２５−９．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），５．５３−７．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９５．２％。
【０２９９】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６８．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２２−９．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，３Ｈ），５．１９−５．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９５．０％。
実施例５７及び５８：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。
【０３００】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、トルエン（５ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（アジドメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（２７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、（２Ｓ）−ブタ−３−イン−２−オール（３１５ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：５）によって精製した。結果として生じた混合物を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（２＃−Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇｘ２８１（ＨＰＬＣ−０９）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂから３０Ｂまで１５分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．６４２；ＲＴ２：１０．５８８）によって分離させて、３２．８ｍｇ（１０％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として、及び６８．５ｍｇ（２１％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０３０１】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６８．２．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２４−９．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），５．５２−５．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９３．１％。
【０３０２】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６８．２．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２４−９．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），５．２２−５．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９８．６％。
実施例５９及び６０：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
【０３０３】
ステップ１：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（アジドメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（９２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＮａＮ3（１６９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで、１００ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６００ｍｇ（９４％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（アジドメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た。
【０３０４】
ステップ２：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（アジドメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、（２Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オール（２１０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：５）によって精製した。結果として生じた混合物を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ及びＩＰＡ（１５分以内に３０．０％のＩＰＡを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）によって分離させて、１０３．５ｍｇ（２８％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として、及び１２７．１ｍｇ（３８％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを淡黄色固体として得た。
【０３０５】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６８．２．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２９−９．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５２（ｍ，３Ｈ），５．５３−５．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９５．０％。
【０３０６】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６８．２．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２７−９．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，３Ｈ），５．２１−５．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９６．９％。
実施例６１及び６２：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
【０３０７】
２５ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（５ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（アジドメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、（２Ｓ）−ブタ−３−イン−２−オール（２４５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：５）によって精製した。結果として生じた混合物を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（１５分以内に５０．０％のエタノールを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）によって分離させて、４４．２ｍｇ（１７％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として、及び７８．５ｍｇ（３０％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０３０８】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６８．２．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３１−９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，３Ｈ），５．５５−５．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４７（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９７．５％。
【０３０９】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６８．２．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３０−９．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），５．２３−５．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９９．２％。
実施例６３及び６４：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000073
【０３１０】
ステップ１：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（１．２８ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、Ｃｓ2ＣＯ3（１．９５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（４３２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。結果として生じた溶液を１００℃で３時間撹拌し、次いで、固体分を濾過によって除去した。濾液を、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ−１：カラム、Ｃ１８；移動相、Ｘ：Ｈ2Ｏ（０．５％のＮＨ4ＨＣＯ3）、Ｙ：ＣＡＮ、４０分以内にＸ／Ｙ＝９０／１０からＸ／Ｙ＝５／９５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、４５０ｍｇ（４３％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５１．２．
【０３１１】
ステップ２：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（フロントピーク）及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）。５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置いた。この溶液を０℃まで冷却し、次いで、ＭｅＭｇＢｒ（１．３ｍＬ、３．００当量、３ｍｏｌ／Ｌ）を１０分かけて０℃で撹拌しながら滴加した。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、１０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ及び５０ｍＬのＨ2Ｏを添加することによって反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）で溶出させた。結果として生じた混合物を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（１３分以内に５０．０％のエタノールを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）によって分離させて、１２６．１ｍｇ（２７％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（フロントピーク）を淡黄色固体として、及び１３６．９ｍｇ（２９％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）を白色固体としてを得た。
【０３１２】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．０．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２８−９．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．１５−６．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９８．９％。
【０３１３】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．０．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２８−９．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．１５−６．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９８．３％。
実施例６５及び６６：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（フロントピーク）及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）
0006700284.tif 000074
【０３１４】
ステップ１：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中［（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（１．３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、Ｃｓ2ＣＯ3（１．９６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（４３２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。結果として生じた溶液を１００℃で３時間撹拌し、次いで、固体分を濾過によって除去した。濾液を、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ−１：カラム、Ｃ１８；移動相、Ｘ：Ｈ2Ｏ（０．５％のＮＨ4ＨＣＯ3）、Ｙ：ＡＣＮ、４０分以内にＸ／Ｙ＝９０／１０からＸ／ＡＣＮ＝５／９５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、４３０ｍｇ（４０％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５１．２．
【０３１５】
ステップ２：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（フロントピーク）及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）。１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−ｙｌ）メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（４３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、この溶液を０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（１．２ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ、３．００当量）を５分かけて０℃で撹拌しながら滴加した。この反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）及び５０ｍＬのＨ2Ｏを添加することによって反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）で溶出させた。純粋な異性体を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００９：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、５＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ及びＩＰＡ（１７分以内に５０．０％のＩＰＡ−を保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）によって分離させて、８９．５ｍｇ（２０％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（フロントピーク）を白色固体として、及び６５．５ｍｇ（１５％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）を白色固体として得た。
【０３１６】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（フロントピーク）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２１−９．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，４Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．２９（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９８．２％。
【０３１７】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．２．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２１−９．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９７．９％。
実施例６７及び６８：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（フロントピーク）及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）
0006700284.tif 000075
【０３１８】
ステップ１：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中（１ｒ，３ｒ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸（２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、この溶液を０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ4（８００ｍｇ、２１．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を５℃で２時間撹拌し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4．１０Ｈ2Ｏを添加することによって反応を停止した。固体分を濾過によって除去し、次いで、濾液を減圧下で濃縮して、８５０ｍｇ（４５％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２７３．１．
【０３１９】
ステップ２：［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（８５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）とＤＭＡＰ（７６２ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）との溶液を置いた。この溶液に、ＴｓＣｌ（７１２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、次いで、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応物を５０ｍＬの水／氷で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、９８０ｍｇ（粗製）の［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２７．１．
【０３２０】
ステップ３：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（９８０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３３１ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＣｓ2ＣＯ3（１．１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。結果として生じた溶液を７０℃で３時間撹拌し、５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出させて、４００ｍｇ（５０％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５１．１．
【０３２１】
ステップ４：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［［４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、この溶液を５℃まで冷却した。この溶液に、窒素下、５℃でＭｅＭｇＢｒ（ヘキサン中１Ｍ、１．７９ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を５℃で３時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を１Ｍ  ＨＣｌで３に調節し、次いで、結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出させて、４４０ｍｇ（７０％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−［［４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．２．
【０３２２】
ステップ５：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（フロントピーク）及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）。粗製Ｎ−（３−［［４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］シクロブチル）−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（４４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４£¬ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０＊２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：６０、移動相Ｂ：Ｈｅｘ：４０；流量：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．１２；ＲＴ２：６．０６）によって分離させて、１４１．７ｍｇ（３２％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−ｙｌ］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（フロントピーク）を白色固体として、及び１４６．５ｍｇ（３３％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）を赤色固体として得た。
【０３２３】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（フロントピーク）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+＝３４９．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２６−９．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９８．２％。
【０３２４】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+＝３４９．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２６−９．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９７．０％。
実施例６９及び７０：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（フロントピーク）及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）
0006700284.tif 000076
【０３２５】
ステップ１：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中［（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３３８ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。結果として生じた溶液を１００℃で３時間撹拌し、次いで、固体分を濾過によって除去した。この粗生成物を、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ−１：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｘ：Ｈ2Ｏ（０．５％のＮＨ4ＨＣＯ3）、Ｙ：ＡＣＮ、４０分以内にＸ／Ｙ＝９０／１０からＸ／Ｙ＝５／９５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、４６０ｍｇ（５６％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５１．１．
【０３２６】
ステップ２：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（フロントピーク）及び３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）。１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−［（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（４６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、この溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．３ｍＬ、３．００当量）を１０分かけて０℃で撹拌しながら滴加した。結果として生じた溶液を室温で３時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）及び５０ｍＬのＨ2Ｏで反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）で溶出させた。この生成物を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（４１分以内に１０．０％のエタノールを保持）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍ）によって精製して、１３２．３ｍｇ（２８％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドフロントピーク）を灰白色固体として、及び１３９．４ｍｇ（２９％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）を灰白色固体として得た。
【０３２７】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（フロントピーク）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２１−９．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０−４．６４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９６．４％。
【０３２８】
３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（第２のピーク）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２１−９．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９６．０％。
実施例７１：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。
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【０３２９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（５５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、４−フルオロフェノール（２１７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＣｓ2ＣＯ3（６３１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。結果として生じた溶液を７０℃で３時間撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出させた。結果として生じた粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ：カラム、×Ｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、０．０３％のＴＦＡ及びＣＨ3ＣＮを有する水（１０．０％のＣＨ3ＣＮから最大３０％のＣＨ3ＣＮまで８分、最大１００％まで４分、及び１０％まで低下３分）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）によって更に精製して、１５２．３ｍｇ（５３％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．３１−９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，２Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９７．４％。
実施例７２：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000078
【０３３０】
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中［（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（２１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、Ｃｓ2ＣＯ3（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及び４−フルオロフェノール（８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。結果として生じた溶液を１００℃で３時間撹拌し、次いで、５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって精製して、５６．９ｍｇ（３１％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２３−９．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９９．５％。
実施例７３：３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（４−シアノフェノキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
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【０３３１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（５６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、４−ヒドロキシベンゾニトリル（２３５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＣｓ2ＣＯ3（６４３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。結果として生じた溶液を１１０℃で２時間撹拌し、次いで、水を添加することによって希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残渣を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ：カラム、×Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、０．０３％のＴＦＡ及びＣＨ3ＣＮを有する水（１０．０％のＣＨ3ＣＮから最大３０％のＣＨ3ＣＮまで６分、最大１００％まで５分、及び１０％まで低下２分）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ）によって精製して、１２９．９ｍｇ（８７％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（４−シアノフェノキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＰＨ−ＰＴＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７４．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．３２−９．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６３−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ）．  純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９７．３％。
実施例７４：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（４−シアノフェノキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
0006700284.tif 000080
【０３３２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボキシレート。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−アミノシクロブタン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（１．９ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（３．９ｇ、３０．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、水を添加することによって反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：７）で溶出させて、２ｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］+＝３６５．１．
【０３３３】
ステップ２：（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（７ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボキシレート（２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置いた。結果として生じた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、この溶媒を減圧下で除去して、１．８ｇ（粗製）の（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８６．８．
【０３３４】
ステップ３：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（１ｓ，３ｓ）−３−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミド）シクロブタン−１−カルボン酸（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量、８０％）の溶液を置き、次いで、この溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、ＬｉＡｌＨ4（４２５ｍｇ、１１．１８ｍｍｏｌ、４．００当量）を少量に分けて０℃で添加し、次いで、結果として生じた溶液を１０℃で１時間撹拌した。Ｎａ2ＳＯ4．１０Ｈ2Ｏを添加することによって反応を停止し、次いで、固体分を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶出させて、４２０ｍｇ（５５％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２７３．１．
【０３３５】
ステップ４：３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（４−シアノフェノキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量、８５％）と、４−ヒドロキシベンゾニトリル（３２０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）と、ＰＰｈ3（１．０８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）との溶液を置いた。その後、ＤＩＡＤ（８４０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で撹拌しながら滴加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。水を添加することによって反応を停止し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Ｆｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝５：９５、２０分以内にＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝５０：５０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、１４８．５ｍｇ（３０％）の３−フェニル−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（４−シアノフェノキシメチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７４．２．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２５−９．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３５（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９８．２％。
実施例７５及び７６：３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
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【０３３６】
ステップ１：５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中５−フルオロチオフェン−２−カルボン酸（１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（７３０ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（３．９ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（２．８２ｍＬ、３．００当量）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＤＣＭ（２回×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し（２回×５０ｍＬ）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出させて、１．１４ｇ（８８％）の５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェンｅ−２−カルボキサミドを黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝１９０．０．
【０３３７】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−［（５−フルオロチオフェン−２−イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１．１４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＬｉＡｌＨ4（３４２ｍｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。この作用を室温で１時間撹拌し、次いで、２０ｍＬのＨ2Ｏ／氷を添加することによって反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２回×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、次のステップで直接使用した。
【０３３８】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中５−フルオロチオフェン−２−カルボアルデヒド（７８０ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（０．５ｇ、１．２０当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６５０ｍｇ（７５％）の（Ｅ）−Ｎ−［（５−フルオロチオフェン−２−イル）メチリデン］ヒドロキシルアミンを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝１４６．０．
【０３３９】
ステップ３：メチル３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキシレート。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中（Ｅ）−Ｎ−［（５−フルオロチオフェン−２−イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（３００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＮＣＳ（４１４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を少量に分けて添加した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、メチルプロパ−２−イノアート（０．２７ｍＬ、２．００当量）を添加し、その後、Ｎａ2ＣＯ3（２６０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を少量に分けて添加した。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ  ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）によって精製して、２００ｍｇ（４３％）のメチル３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０３４０】
ステップ４：３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（３：１、１０ｍＬ）中メチル３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキシレート（２５４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、ＬｉＯＨ（５２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２回×５０ｍＬ）で洗浄した。水相のｐＨ値を１Ｍ  ＨＣｌで３に調節し、次いで、結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4，で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１７０ｍｇ（７１％）の３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２１４．１．
【０３４１】
ステップ５：３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド及び３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を置き、次いで、３−（［５−［（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブタン−１−アミン（２７３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（４５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、３．００当量）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２回×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４）によって精製し、次いで、結果として生じた純粋な異性体を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２：カラム、Ｌｕｘ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０＊２１．２ｍｍ；移動相、Ｈｅｘ及びＩＰＡ（２１分以内に３０．０％のＩＰＡを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）によって分離して、３７．２ｍｇ（１９％）の３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として、及び９．４ｍｇ（５％）の３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０３４２】
３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９３．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２３−９．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９１−５．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９８．８％。
【０３４３】
３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（［５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）シクロブチル］−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９３．１．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．３３−９．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９２−５．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．純度（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）：９９．３％。
実施例７７：ＣＦＴＲ活性アッセイ
ｉ．ウッシング測定
【０３４４】
上で考察されたように、ウッシング測定を用いてＣＦＴＲ活性を測定する。この方法において、嚢胞性線維症を引き起こすΔＦ５０８変異についてホモ接合性である一次肺上皮細胞（ｈＢＥ）を、ウッシング測定の前、ＳｎａｐＷｅｌｌフィルタプレート上の気液界面中で、最低４週間分化させる。化合物で治療する前、細胞を３０分間頂端で粘液洗浄を行う。基底外側培地を除去し、ＤＭＳＯストックから、その最終濃度まで希釈した対象となる化合物を含有する培地で置換する。治療した細胞を３７℃及び５％のＣＯ2で２４時間インキュベートする。治療期間の終了時、フィルタ上の細胞をウッシングチャンバーに移動させ、３０分間平衡化する。短絡電流を電位クランプモード（Ｖ保持＝０ｍＶ）で測定し、全アッセイを３６℃〜３６．５℃の温度で実行する。電位が安定化した後、チャンバーをクランプし、データを５秒毎のパルス読み取りによって記録する。ベースライン電流安定化後、以下の添加が適用され得、電流の変化及び細胞の耐性が監視され得る。
１．ベンザミルを頂端チャンバーに適用して、ＥＮａＣナトリウムチャネルを阻害する。
２．ホルスコリンを両方のチャンバーに適用して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲをリン酸化によって活性化する。
３．ゲニステインを両方のチャンバーに適用して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネル開放を増強する。
４．ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２を頂端チャンバーに適用して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−コンダクタンスを阻害する。
【０３４５】
阻害可能な電流（ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって遮断される電流）は、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネルの特定の活性として測定され、ビヒクルで治療した試料において観察される増加に対する、この活性における化合物に応答した増加は、試験される化合物によって与えられるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ機能の修正と特定される。
ｉｉ．ｈＢＥ等価電流（Ｉｅｑ）アッセイ
【０３４６】
嚢胞性線維症を引き起こすΔＦ５０８変異についてホモ接合性である一次肺上皮細胞を、等価電流（Ｉｅｑ）測定の前、Ｃｏｓｔａｒ２４ウェルＨＴＳフィルタプレート上の気液界面中で、最低４週間分化させた。化合物で治療する２４時間前、細胞を３０分間頂端で粘液洗浄を行った。基底外側培地を除去し、ＤＭＳＯストックから、その最終濃度まで希釈した対象となる化合物を含有する培地で置換した。治療した細胞を３７℃及び５％のＣＯ2で２４時間インキュベートした。治療期間の終了時、実験前に培地を３０分間Ｉｅｑ実験溶液に変更し、この期間中、プレートをＣＯ2を含まないインキュベータ中に維持する。次いで、細胞を含有するプレートを、３６±０．５℃の予熱した加熱ブロック中に１５分間置いてから、測定を行った。経上皮電位（ＶT）及びコンダクタンス（ＧT）を、２４ウェルの電極マニホールドを有するカスタム２４チャネル電流クランプ（ＴＥＣＣ−２４）を用いて測定した。標準期間での以下の添加の後、Ｉｅｑアッセイ測定を行った。
１．ベースラインＶT値及びＧT値を、約２０分間測定した。
２．ベンザミルを添加して、ＥＮａＣを１５分間遮断した。
３．ホルスコリンに加えてＶＸ−７７０を添加して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを２７分間最大限に活性化した。
４．ブメタニドを添加して、ＮａＫ2Ｃｌ共輸送体を阻害し、クロライドの選択を停止した。
【０３４７】
捕らえた活性データは、等価クロライド電流の痕跡の曲線下面積（ＡＵＣ）であった。ＡＵＣを、ホルスコリン／ＶＸ−７７０添加の時間から、ブメタニド添加による阻害まで収集した。化合物での治療に応答した修正を、ビヒクルで治療した試料のＡＵＣに対する、化合物で治療した試料のＡＵＣの増加としてスコア化した。
【０３４８】
結果を下の表２に示す。＋＋は、１ｕＭで、１０ｕＭのＶＸ−８０９で実行した活性の≧２５％を示し、＋は、１ｕＭで、１０ｕＭのＶＸ−８０９で実行した活性の１０〜＜２５％を示し、＊＊は、１０ｕＭの化合物及び１ｕＭのＶＸ−８０９による、ＶＸ−８０９（１ｕＭ）の≧２００％の活性を示し、＊は、１０ｕＭの化合物及び１ｕＭのＶＸ−８０９による、ＶＸ−８０９（１ｕＭ）の１００〜２００％の活性を示す。##は、１０ｕＭの化合物及び３ｕＭのＶＸ−８０９による、ＶＸ−８０９（３ｕＭ）の≧２００％の活性を示し、#は、１０ｕＭの化合物及び３ｕＭのＶＸ−８０９による、ＶＸ−８０９（３ｕＭ）の１００〜２００％の活性を示す。
【０３４９】
【表２】
0006700284.tif 000082
0006700284.tif 000083
0006700284.tif 000084
0006700284.tif 000085
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0006700284.tif 000089
0006700284.tif 000090
0006700284.tif 000091
実施例７８
ｉ．ウッシング測定
【０３５０】
上で考察されたように、ウッシング測定を用いてＣＦＴＲ活性を測定することが可能である。この方法において、嚢胞性線維症を引き起こすクラスＩ変異を有する一次肺上皮細胞（ｈＢＥ）を、ウッシング測定の前、ＳｎａｐＷｅｌｌ（商標）フィルタプレート上の気液界面中で、最低４週間分化させる。化合物で治療する前、細胞を３０分間頂端で粘液洗浄を行う。基底外側培地を除去し、ＤＭＳＯストックまたは水性ストックから、その最終濃度まで希釈した対象となる化合物を含有する培地で置換する。治療した細胞を３７℃及び５％のＣＯ2で２４時間インキュベートする。治療期間の終了時、フィルタ上の細胞をウッシングチャンバーに移動させ、３０分間平衡化する。短絡電流を電位クランプモード（Ｖ保持＝０ｍＶ）で測定し、全アッセイを３６℃〜３６．５℃の温度で実行する。電位が安定化した後、チャンバーをクランプし、データを５秒毎のパルス読み取りによって記録する。ベースライン電流安定化後、以下の添加を適用し、電流の変化及び細胞の耐性を監視する。
１．ベンザミルを頂端チャンバーに適用して、ＥＮａＣナトリウムチャネルを阻害する。
２．ホルスコリンを両方のチャンバーに適用して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲをリン酸化によって活性化する。
３．アイバカフトールまたはゲニステインを頂端チャンバーに適用して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネル開放を増強する。
４．ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２を頂端チャンバーに適用して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−コンダクタンスを阻害する。
【０３５１】
ホルスコリン感受性の電流及び阻害可能な電流（ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって遮断される増強された電流）は、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネルの特定の活性として測定され、ビヒクルで治療した試料において観察される増加に対する、この活性における化合物に応答した増加は、試験される化合物によって与えられるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ機能の修正と特定される。
【０３５２】
実施例７９
ｉ．ウッシング測定
上で考察されたように、ウッシング測定を用いてＣＦＴＲ活性を測定することが可能である。この方法において、嚢胞性線維症を引き起こすクラスＩＩＩ変異を有する一次肺上皮細胞（ｈＢＥ）を、ウッシング測定の前、ＳｎａｐＷｅｌｌ（商標）フィルタプレート上の気液界面中で、最低４週間分化させる。化合物で治療する前、細胞を３０分間頂端で粘液洗浄を行う。基底外側培地を除去し、ＤＭＳＯストックから、その最終濃度まで希釈した対象となる化合物を含有する培地で置換する。治療した細胞を３７℃及び５％のＣＯ2で２４時間インキュベートする。治療期間の終了時、フィルタ上の細胞をウッシングチャンバーに移動させ、３０分間平衡化する。短絡電流を電位クランプモード（Ｖ保持＝０ｍＶ）で測定し、全アッセイを３６℃〜３６．５℃の温度で実行する。電位が安定化した後、チャンバーをクランプし、データを５秒毎のパルス読み取りによって記録する。ベースライン電流安定化後、以下の添加を適用し、電流の変化及び細胞の耐性を監視する。
１．ベンザミルを頂端チャンバーに適用して、ＥＮａＣナトリウムチャネルを阻害する。
２．ホルスコリンを両方のチャンバーに適用して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲをリン酸化によって活性化する。
３．ＶＸ−７７０またはゲニステインを頂端チャンバーに適用して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネル開放を増強する。
４．ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２を頂端チャンバーに適用して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−コンダクタンスを阻害する。
【０３５３】
ホルスコリン感受性の電流及び阻害可能な電流（ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって遮断される増強された電流）は、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネルの特定の活性として測定され、ビヒクルで治療した試料において観察される増加に対する、この活性における化合物に応答した増加は、試験される化合物によって与えられるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ機能の修正と特定される。
実施例８０
ｉ．ウッシング測定
【０３５４】
上で考察されたように、ウッシング測定を用いてＣＦＴＲ活性を測定することが可能である。この方法において、嚢胞性線維症を引き起こすクラスＶ変異を有する一次肺上皮細胞（ｈＢＥ）を、ウッシング測定の前、ＳｎａｐＷｅｌｌ（商標）フィルタプレート上の気液界面中で、最低４週間分化させる。化合物で治療する前、細胞を３０分間頂端で粘液洗浄を行う。基底外側培地を除去し、ＤＭＳＯストックから、その最終濃度まで希釈した対象となる化合物を含有する培地で置換する。治療した細胞を３７℃及び５％のＣＯ2で２４時間インキュベートする。治療期間の終了時、フィルタ上の細胞をウッシングチャンバーに移動させ、３０分間平衡化する。短絡電流を電位クランプモード（Ｖ保持＝０ｍＶ）で測定し、全アッセイを３６℃〜３６．５℃の温度で実行する。電位が安定化した後、チャンバーをクランプし、データを５秒毎のパルス読み取りによって記録する。ベースライン電流安定化後、以下の添加を適用し、電流の変化及び細胞の耐性を監視する。
１．ベンザミルを頂端チャンバーに適用して、ＥＮａＣナトリウムチャネルを阻害する。
２．ホルスコリンを両方のチャンバーに適用して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲをリン酸化によって活性化する。
３．ＶＸ−７７０またはゲニステインを頂端チャンバーに適用して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネル開放を増強する。
４．ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２を頂端チャンバーに適用して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−コンダクタンスを阻害する。
【０３５５】
ホルスコリン感受性の電流及び阻害可能な電流（ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって遮断される増強された電流）は、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネルの特定の活性として測定され、ビヒクルで治療した試料において観察される増加に対する、この活性における化合物に応答した増加は、試験される化合物によって与えられるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ機能の修正と特定される。
ｉｉ．ｈＢＥ等価電流（Ｉｅｑ）アッセイ
【０３５６】
嚢胞性線維症を引き起こすΔＦ５０８変異についてホモ接合性である一次肺上皮細胞を、等価電流（Ｉｅｑ）測定の前、Ｃｏｓｔａｒ２４ウェルＨＴＳフィルタプレート上の気液界面中で、最低４週間分化させる。化合物で治療する２４時間前、細胞を３０分間頂端で粘液洗浄を行う。基底外側培地を除去し、ＤＭＳＯストックから、その最終濃度まで希釈した対象となる化合物を含有する培地で置換する。治療した細胞を３７℃及び５％のＣＯ2で２４時間インキュベートする。治療期間の終了時、実験前に培地を３０分間Ｉｅｑ実験溶液に変更し、この期間中、プレートをＣＯ2を含まないインキュベータ中に維持する。次いで、細胞を含有するプレートを、３６±０．５℃の予熱した加熱ブロック中に１５分間置いてから、測定を行う。経上皮電位（ＶT）及びコンダクタンス（ＧT）を、２４ウェルの電極マニホールドを有するカスタム２４チャネル電流クランプ（ＴＥＣＣ−２４）を用いて測定する。標準期間での以下の添加の後、Ｉｅｑアッセイ測定を行う。
１．ベースラインＶT値及びＧT値を約２０分間測定する。
２．ベンザミルを添加して、ＥＮａＣを１５分間遮断する。
３．ホルスコリンに加えてＶＸ−７７０（アイバカフトール）を添加して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを２７分間最大限に活性化する。
４．ブメタニドを添加して、ＮａＫ2Ｃｌ共輸送体を阻害し、クロライドの選択を停止した。
【０３５７】
捕らえた活性データは、等価クロライド電流の痕跡の曲線下面積（ＡＵＣ）である。ＡＵＣを、ホルスコリン／ＶＸ−７７０添加の時間から、ブメタニド添加による阻害まで収集する。化合物での治療に応答した修正を、ビヒクルで治療した試料のＡＵＣに対する、化合物で治療した試料のＡＵＣの増加としてスコア化する。
【０３５８】
本発明について、その好ましい実施形態を参照しながら具体的に示し記載してきたが、当業者には、添付の特許請求の範囲に包括される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更を行い得ることが理解されよう。
参照による組み込み
【０３５９】
下に列挙される項目を含む、本明細書で言及される全ての出版物及び特許は、各個々の出版物または特許が具体的かつ個々に参照によって組み込まれるかのごとく、全ての目的のために、ここに、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾が生じた場合、本明細書におけるいかなる定義も含む本出願が制御するものとする。
均等物
【０３６０】
本発明の特定の実施形態が考察されている一方で、上の明細書は例証的であり、制限的ではない。本明細書を概観することによって、本発明の多くの変化形態が当業者に明らかとなるだろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲（それらの全範囲の均等物と共に）及び明細書（そのような変化形態と共に）への参照によって決定されるべきである。
【０３６１】
別途指示の無い限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される成分及び反応条件などの量を表す全ての数は、全ての例において、「約」という用語によって修飾されるものとして理解するべきである。したがって、それとは反対に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲において説明される数的パラメータは、本発明によって獲得が求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。