(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高周波電気的膜破壊（ＥＭＢ）を使用して生きている対象における望ましくない軟部組織を切除するためのシステムであって、
前記軟部組織の複数の細胞の細胞膜の電気的膜破壊を生じさせるのに十分な電界を発生させて、前記電界の強度は１，５００Ｖ／ｃｍから１０，０００Ｖ／ｃｍの範囲内であり、前記高周波電気的膜破壊は細胞膜を破壊して、細胞外空間内への全ての細胞内要素の流出及び前記細胞外空間内への全ての前記細胞膜の内部要素の露出を生じさせることを特徴とする、少なくとも一つのＥＭＢパルス発生器と、
前記軟部組織に前記電界を送達することができる少なくとも一つのＥＭＢ処置プローブと、
前記少なくとも一つのＥＭＢパルス発生器と前記少なくとも一つのＥＭＢ処置プローブとに動作可能に接続された少なくとも一つのソフトウェア−ハードウェア制御ユニットとを備える、システム。
【請求項２】
前記少なくとも一つのＥＭＢ処置プローブが、
導電性材料からなるコアと、
少なくとも一つの側面に前記コアを覆う外部電極と、
前記コアと前記外部電極の間の障壁を形成する、非導電性材料からなる絶縁鞘とを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記外部電極が、前記絶縁鞘に搭載され、前記外部電極及び前記絶縁鞘が、前記コアと前記外部電極の遠位末端の間で側方の距離の調節を可能にするために前記コアの側方寸法に沿ってユニットとして移動可能である、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記コアと前記外部電極のそれぞれの上に少なくとも一つの電磁センサをさらに含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記少なくとも一つのＥＭＢ処置プローブが、前記少なくとも一つのセンサに隣接する組織における細胞死を決定又は定量することができる少なくとも一つのセンサを含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項６】
前記少なくとも一つのＥＭＢ処置プローブが、複数の標準ゲージの中から選択された１つの針に適合するために十分な直径の内腔によって定義される中空の内部を備える、請求項２に記載のシステム。
【請求項７】
前記少なくとも一つのＥＭＢ処置プローブが、その外部表面に外部電極を備え、前記ＥＭＢ処置プローブの前記内腔内に嵌合するサイズの針をさらに備え、前記針が、その遠位末端で針電極を備え、
前記外部電極および前記針電極の極性は、一方が正極であり、他方が負極である、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記少なくとも一つのＥＭＢ処置プローブが、その遠位末端で膨張可能なバルーンを備え、前記膨張可能なバルーンが前記電界を送達するために一以上の電極をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記少なくとも一つのＥＭＢ処置プローブが、カテーテル型プローブであり、前記少なくとも一つのＥＭＢプローブが、
中心管腔と、
前記ＥＭＢ処置プローブの外部表面上の第一の位置に配置される正極と、
前記ＥＭＢ処置プローブの外部表面上の第二の位置に配置される負極とをさらに備え、前記第一の位置と前記第二の位置が、少なくとも一つのＥＭＢ処置プローブの長軸方向の寸法に沿って離れている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記正極又は前記負極の一つが、非導電性材料からなる絶縁鞘の末端に配置され、前記絶縁鞘が前記少なくとも一つのＥＭＢ処置プローブの長軸に沿って移動可能である、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記少なくとも一つのＥＭＢ処置プローブが一以上のステントをさらに備える、請求項２に記載のシステム。
【請求項１２】
前記一以上のステントがそれぞれ、前記少なくとも一つの電極に対応する導電性及び非導電性領域を備える、請求項１１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１５年１月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／１０９，９６５号明細書、２０１５年２月２日に出願された第６２／１１０，６４６号明細書、２０１５年２月２日に出願された第６２／１１０，６７４号明細書、２０１５年２月２日に出願された第６２／１１０，７０２号明細書、２０１５年２月２日に出願された第６２／１１０，７３３号明細書、及び２０１５年２月４日に出願された第６２／１１１，８７０号明細書の継続出願であり、そのそれぞれが、２０１４年８月４日に出願された米国特許出願第１４／４５１，３３３号明細書の一部継続出願であり、本特許出願は、２０１３年１２月５日に出願された米国特許仮出願第６１／９１２，１７２号明細書、２０１３年８月２日に出願された第６１／８６１，５６５号明細書、及び２０１３年８月１７日に出願された第６１／８６７，０４８号明細書に対する優先権を主張し、それらの全てが参照によって本明細書中に援用される。
【技術分野】
【０００２】
１．発明の分野
【０００３】
本発明は、一般的に、医療用装置及び処置方法に関し、より詳しくは、印加された電場を使用して癌性組織を切除することによって、前立腺癌、切除不能膵臓癌、乳房若しくは軟部組織の腫瘍、腺管癌、新生物、又は管腔内及び管腔外異常組織を処置するために、並びに高周波電気的膜破壊（「ＲＦＥＭＢ」）によって引き起こされた即時の腫瘍壊死を使用して、切除された細胞に対する患者の免疫応答を増強するために、ＲＦＥＭＢを利用する装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
２．発明の背景
【０００５】
癌は、単一の疾患ではなく、持続された細胞増殖、減少された又は遅延された細胞死亡、体内血管新生及び代謝プロセスの吸収、並びに、新生物、すなわち、より共通には、腫瘍と呼ばれる望ましくない軟部組織の増殖を生じる体内免疫応答の回避を、しばしば生じる共通の特徴を有する一群の疾患である。この異所性組織の除去および又は破壊は、多くの癌治療方法及びモダリティのゴールである。外科的腫瘍削除は、このゴールを達成するための一つの方法である。組織切除は、体内の望ましくない組織を破壊する、他の低侵襲の方法であり、一般的に、熱的及び非熱的切除技術に分類されてきた。熱的切除は、望ましくない細胞を破壊するための熱の追加及び除去を包含する。冷凍アブレーションは、−１５℃で始まる細胞脱水を生じる細胞外コンパートメントの凍結によって、及びより冷たい温度で生じる膜断裂を引き起こす細胞内氷形成（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｉｃｅ  ｆｏｍａｔｉｏｎ）によって、細胞を殺す十分に確立された技術である。冷凍アブレーション技術は、一定の条件下で、細胞タンパク質を変性させることなく、細胞膜を断裂させることができるため、そのような技術は、患者における抗腫瘍免疫応答を刺激するための付加的な能力を有する。
【０００６】
熱ベースの技術は、また、癌及び非癌組織の切除のために十分に確立されており、体内の正常３７℃より高い局在化された組織温度を十分に上げる高周波（ＲＦ）熱、マイクロ波及び高密度焦点式超音波アブレーションを含む。これらの方法は、組織内温度を上げるために、標的細胞にエネルギーを付与するための種々の技術を使用する。例えば、高周波（ＲＦ）熱アブレーションは、摩擦によって熱に変換される細胞膜内に振動を誘発するために、高周波電界を使用する。細胞の温度が一度５０℃に達すると、細胞死は、わずか３０秒で生じ、温度が上昇するにつれて、減少する。６０℃で、細胞死は、瞬間的である。細胞内温度が約６０℃と９５℃との間まで上昇すると、細胞死に関連する機構は、細胞乾燥及びタンパク質凝固を含む。細胞内温度が１００℃に達すると、細胞内水分が沸騰して蒸気になるため、細胞蒸発（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｖａｐｏｒｉｚａｔｉｏｎ）が生じる。組織切除の関連において、５０℃を越えない細胞の温度は、臨床的に有意であると見なされない。細胞タンパク質は、熱アブレーション技術の熱によって変性されるため、細胞タンパク質は、それらが冷凍アブレーションを用いてなされるように、特定の免疫応答を刺激するために使用できない。熱ベースの技術及び冷凍アブレーション技術は、ともに、それらが、処置領域における正常構造を残すための能力を、ほとんど又は全く有さないため、腫瘍部位に基づいて、避けられ得るか、二次的損傷（ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ  ｉｎｊｕｒｙ）からの問題に通じるという欠点を受ける。
【０００７】
非熱アブレーション技術として、互いに全く異なるが、それぞれが、電気穿孔法の現象に依存する電気化学療法及び不可逆電気穿孔法が挙げられる。図１を参照して、電気穿孔法は、一定のパラメータ内での高電圧パルス電界に曝された細胞の形質膜が、脂質二重層の不安定化及び細孔Ｐ．の形成に起因して、一過性に浸透性になるという事実をいう。細胞形質膜は、約５ｎｍの厚みｔを有する脂質二重層からなる。図２Ａを参照して、細胞形質膜は、非導電性の、誘電体バリア形成、本質的に、蓄電器（キャパシタ）として作用する。生理的条件は、印加された電場が存在しない場合でも、細胞の内側と外側との間に膜を越えた電荷分離に起因して、自然電位差を生成する。この静止膜内外電位差Ｖ’ｍは、脂肪細胞に対する４０ｍＶから、骨格筋細胞に対する８５ｍＶ及び心筋細胞に対する９０ｍＶの範囲であり、とりわけ、細胞の大きさ及びイオン濃度によって変更可能である。
【０００８】
続けて図２Ｂ〜２Ｄを参照して、外部に印加された電界への細胞の露出によって、外部電界が存在する限り、膜を越えた付加的な電圧Ｖが誘導される。誘導された膜内外電圧は、外部電界の強さ及び細胞の半径に比例する。累積静止及び印加膜内外電位が、典型的に、２００ｍＶと１Ｖとの間であり得る閾値電圧を越えると、膜内に膜貫通細孔Ｐの形成が生じる。膜内外電位が、臨海値を越えなければ、膜の穿孔は可逆的であり、細孔領域は、膜領域全体に関して小さい。そのような可逆的な電気穿孔法において、印加された電界が取り除かれた後、細胞膜が回復し、細胞は生存可能のままである。臨界細胞内外電位より高く、かつ露出時間がより長くなると、穿孔は不可逆的となり、恒常性の損失及びそれに続くアポトーシスを生じる細胞外イオンの流入に起因する、最終的な細胞死に通じる。細胞の不可逆的な電気穿孔後の病理は、特定の極めて限られた組織型を除いて、電界露出後２４時間まで、構造又は細胞変化を示さない。しかしながら、全ての場合において、ＩＲＥ（不可逆的電気穿孔）による細胞破壊及び細胞死のメカニズムは、経過するに相当な時間を必要とし、方法にとって重要な臨床的欠点であるＩＲＥ処置の有効性を決定するのに臨床的に有用である時間枠において病理学的に可視的でないアポトーシスである。
【０００９】
１９９０年代初期に開発されて、電気化学療法は、可逆的細胞膜穿孔の物理的効果と、シスプラチン及びブレオマイシン等の化学療法剤の投与と、を組み合わせる。細胞膜の透過性を一時的に増加させることによって、非透過性又は低透過性の化学療法剤の取り込みが、大いに向上される。電界が中断されると、細孔が閉じられ、薬剤分子は、暴露された細胞に対する重大な損傷なく、標的細胞の内部で保持される。この化学療法に対するアプローチは、治療的効果のための遺伝子及びＤＮＡ分子のトランスフェクション用の技術として、電気穿孔を開発する初期の研究から生じた。この文脈において、細胞死に通じる不可逆的電気穿孔は、処置された細胞が、意図されたような改変を実現するために生存しなかったために、失敗として評価された。
【００１０】
アブレーション法としてのＩＲＥは、可逆的電気穿孔を達成するための「失敗」が、望ましくない組織を選択的に殺すために利用され得るという現実から生じた。ＩＲＥは、隣接する脈管及びコラーゲン構造を破壊する熱アブレーション法の欠点を有さず、予測可能な処置領域を有効に殺す。典型的なＩＲＥ処置の間、１〜３対の電極が、腫瘍内又は腫瘍周辺に配置される。臨界膜内外電位より高い電界強度を誘導するために慎重に選択された電気パルスは、１０パルスの群で、通常、９サイクルで送達される。各１０パルスのサイクルは、約１秒を要し、電極は、次のサイクルを開始する前に、一時的に休止する。参照によって本明細書中に援用される、Ｒｕｂｉｎｓｋｙらによる特許文献１及びＡｒｅｎａらによる特許文献２に記載されるように、電界強度及びパルス特性は、ＲＦ熱アブレーションを用いる場合のように熱効果を誘導することなく、ＩＲＥのために必要な電界強度を提供するように選択される。
【００１１】
しかしながら、現在利用可能なＩＲＥ法及び装置において使用されるＤＣパルスは、現行の方法及び装置が、処置中に重度の筋収縮を引き起こすことから、その使用を制限し得る又は患者のリスクを増大させる特性を有する。技法を実施するためには、神経筋遮断を伴う全身麻酔下に患者を置いて維持する必要があり、及びこのことがさらに実質的な固有の患者のリスク及び費用を伴うことから、これは重大な欠点である。その上、たとえ比較的小さい筋収縮もＩＲＥ電極の適切な配置を妨害し得ることから、治療レジメンにおいて使用されるそれぞれの追加のパルス列の有効性は、処置セッションの間に気づかれることなく損なわれ得る。さらに、ＩＲＥが使用する高い電圧のＤＣパルスは、電極とその絶縁部の接合部で火花を引き起こし得る。これらの火花は、組織の物理的破壊を引き起こしてそれによって局所合併症が起こるほどの強度であり得る。
【００１２】
癌細胞は、抗原を生成し、免疫系はこれらを使用して癌細胞を同定及び破壊することができる。これらの抗原は樹状細胞によって認識され、樹状細胞は、抗原をリンパ節の細胞障害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）に提示する。次に、ＣＴＬは、それらの抗原によって癌細胞を認識して、癌細胞を破壊することができる。しかし、樹状細胞は、阻害性シグナルと共に癌抗原をＣＴＬに提示し、阻害性シグナルはＣＴＬ上の受容体である細胞障害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）に結合して、細胞障害反応を遮断し、癌細胞の破壊を中断して癌細胞を生存させる。非特許文献１を参照されたい。
【００１３】
この腫瘍の免疫応答を調節するアプローチは、一般的に現在では利用可能で、陽性の効果を有し、特定の腫瘍タイプにおいて患者の生存を改善することが示されている。これらのアプローチの一つは、シプリューセル−Ｔ（プロベンジ）を利用しており、これは、ＰＡＰによる活性化後に患者に注入して戻される患者の自家樹状細胞を使用し、多数の試験において、ホルモン抵抗性前立腺癌における生存を平均でおよそ４ヶ月改善することが示されている。シプリューセル−Ｔは、３つの二重盲検無作為フェーズＩＩＩ臨床試験において患者に対して全生存（ＯＳ）の恩典を示した。フェーズＩＩ試験においてアルジェンパントセル−Ｌを使用した膵臓癌に関する類似のアプローチの最近の治験は、安全であるが、歴史的対照によって予想される生存を超えて生存を延長させることが証明された。非特許文献２を参照されたい。
【００１４】
イピリムマブは、ヤーボイとして販売されているヒトモノクローナル抗体であり、ＣＴＬＡ−４阻害性シグナルを遮断することによって作用して、ＣＴＬに癌細胞を破壊させる。ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２としても知られる）は、補助刺激受容体ＣＤ２８と共にＴ細胞の表面上に発現される。抗原提示細胞（ＡＰＣ）のリガンドに結合するとＴ細胞を活性化するＣＤ２８とは対照的に、ＣＴＬＡ−４は、ＩＬ−２の生成、ＩＬ−２受容体発現を妨害し、活性化Ｔ細胞の細胞周期進行を中断して、Ｔ細胞活性化に拮抗する。イピリムマブを使用してＣＴＬＡ−４受容体を阻害すると、Ｔ細胞の活性の増加が起こり、腫瘍が退縮すると報告されており、イピリムマブは、免疫系の異なる態様に作用する、転移性黒色腫の処置に関して承認されている薬物である、試験により、イピリムマブが、転移性黒色腫患者において生存を改善することが示されているが、イピリムマブ単独では、膵臓癌において単剤として奏効しなかったことが示されている。非特許文献３を参照されたい。
【００１５】
免疫調節効果を有する第３のクラスの薬物は、タスキニモドである。タスキニモドは、Ｓ１００Ａ９に結合することによって腫瘍の微小環境を標的とし、調節性骨髄細胞機能を調節して、免疫調節、抗血管新生、及び抗転移特徴を発揮する新規低分子である。タスキニモドはまた、腫瘍の低酸素応答を抑制して、腫瘍の微小環境に及ぼすその効果に寄与し得る。タスキニモドは、去勢抵抗性前立腺癌において有意な臨床効果を有することが示されている。
【００１６】
ＩＲＥ法によって切除される細胞は、膜破裂を生じることなくアポトーシス死に至ることから、冷凍アブレーションにおいて観察されるようにそれらが補助的な免疫応答を誘導する能力が障害される。処置プロトコルにおける唯一の切除ツールとしてＩＲＥを使用する場合、ＩＲＥが補助的免疫応答を誘導できないことは、患者のその治療利益に対する実質的な制限である。
【００１７】
一方、冷凍アブレーションは、極度の低温により生じる有意な臨床上の欠点及び付近の重要な健康な構造の破壊能により制限されている。凍結手術の他の制限には、（１）機器が高価であること；（２）凍結病変の作製に時間がかかること；（３）寒剤の取り扱いに関連する物流の問題；（４）凍結病変を直ちに生検で調べることができない及び技法の成功を直ちに調べることができないこと；（５）凍結病変の分解能が低いために、処置の適切性に対する疑問及び患者の不安が起こること；並びに（６）組織の構造ネットワークが破壊されて組織の脱落及び穿孔が起こる可能性があること、が挙げられる。
【００１８】
膵臓癌
【００１９】
膵臓癌の生存率は、過去数十年のあいだに改善しているが、疾患は、なおもかなり不治であると考えられている。全米癌協会によれば、膵臓癌の全てのステージを合わせても１年相対生存率は２０％であり、５年生存率は６％である。これらの低い生存率は、診断時に膵臓に限定されているのは患者の腫瘍の２０％未満に過ぎず、ほとんどの場合、外科的切除が不可能である点まで悪性疾患が既に進行しているという事実による。切除を行うことができる症例では、平均生存率は、１８〜２０ヶ月である。５年全生存率は約１０％であるが、腫瘍が完全に切除されて癌がリンパ節に広がっていない場合には２０〜２５％もの高さに上昇し得る。したがって、膵臓癌の治療が大きく進歩するためには、ほとんどの癌が局所切除不能であるという事実及び患者が既に診断されている場合には肉眼又は顕微鏡的遠位疾患が通常存在するという事実を考慮に入れなければならない。
【００２０】
残念なことに、その証明された免疫学的効果を利用するための膵臓癌の凍結手術によるアブレーションは、腸及び胆管等の周辺構造を凍結手術が破壊する傾向があり、許容されない合併症を引き起こすことにより実現可能ではなかった。ＩＲＥは、腸、腺管、及び神経等の構造に影響を及ぼさないアブレーションモダリティであり、したがって切除不能膵臓癌の処置において安全に使用されている。しかし、処置時の重度の筋収縮及び火花、並びにアポトーシスによる細胞破壊方法を含む、報告されたＩＲＥの制限により、膵臓癌の処置モダリティとしてのＩＲＥの有用性は重度に妨害されている。切除不能膵臓癌を処置するためにＩＲＥを使用すると、この群の患者において全生存を改善し得ることがデータから示唆されているが、ＩＲＥが処置により免疫応答を誘導できないことにより、膵臓の患者の圧倒的多数が遠位転移疾患のために死亡する。
【００２１】
前立腺癌
【００２２】
前立腺癌の処置に関して、フォーカル冷凍アブレーション等のフォーカルセラピーは、直ちに治療的措置をとらない「注意深い経過観察」と、特に高リスク前立腺癌の状況においてしばしば有意な有病率に関連し、しばしば再発疾患の症例において臨床的に有用ですらない根治的前立腺全摘除又は放射線治療等の前立腺／腫瘍全体の治療との間の妥協点として医師の間で受け入れられつつある。現時点では、フォーカルセラピーを実施するための全ての方法が、完全な手術室設備、ＭＲＩ等の撮像能を必要とする技術を伴い、そのいずれも非常に高価で比較的供給が限られている。さらなる欠点として、高いグリソンスコアを伴う癌、高前立腺特異抗原（ＰＳＡ）又は高悪性度前立腺癌等の高リスク前立腺癌、は、いくつかの研究によれば、根治的前立腺全摘除及び放射線治療等の従来の療法で処置した場合、局所及び遠位で４０％に近い高い再発率を有する。
【００２３】
一方、フォーカル冷凍アブレーションによって処置した高リスク前立腺癌患者の症例において、非常に重要な臨床上の利点が本発明者らによって証明されている。本発明者らの研究は、全長期生存において劇的な改善を証明し、本発明者らはそれがフォーカル冷凍アブレーションの免疫学的効果の結果であると考えている。これはまた、放射線治療又は根治的前立腺全摘除等の一次処置が失敗した患者及びフォーカル冷凍アブレーションを使用して処置される局所再発疾患を有する患者にも当てはまる。これらの利点は多大であるが、フォーカル冷凍アブレーションの成功は、それを実施する医師のスキル並びに使用する個々の技術及び方法に大きく依存する。従来技術の方法は、有効となるために及び付近の構造に対する損傷を回避するために、非常に特異的なパラメータの中でも、相当な時間、及び特定の処置技法、及び繰り返し凍結融解サイクルを必要とする。
【００２４】
乳癌
【００２５】
乳癌は、世界中の女性に起こる最も一般的なタイプの悪性疾患である。近年の医療の進歩にもかかわらず、乳癌に対する標準治療の反応は、不十分な点が多い。身体的には、標準治療は典型的に、痛みを伴い、衰弱性であり、同様にしばしば切断を伴う。心理的には、処置に起因して美観が損なわれて、女性らしさが失われることは、癌の診断及び任意の種類の癌の処置に関連する心理的負担を増大させる。このため、良性であると仮に診断された乳房腫瘍の臨床での処置を加速し、短縮し、及び単純にする、並びに悪性であると考えられる腫瘍の手術前処置を加速し、短縮し、及び単純にする、良性及び悪性の乳房腫瘍に対する治療アプローチは、大いに必要であると考えられ、それらがあれば非常に有利である。
【００２６】
乳房の良性腫瘍（例えば、線維腺腫）及び特定の小さい悪性腫瘍の場合、病理組織材料の切除は治療である。大きい悪性腫瘍の場合、腫瘍の大きさの縮小は、多段階治療プロセスにおける重要な予備的工程であり得る。良性腫瘍の場合、古典的な切除治療、単純に不快な材料を切り取ることによる腫瘍の除去は、しばしば最適な処置の形態ではない。古典的な切除手術の準備、プロセス、及び後遺症によって、多くの女性において大きい不安及び心理的ストレスが起こる。治療は、恐ろしく、回復は痛みを伴う。その上、外科的切除は、瘢痕を生じる又は他の軽微に若しくは大きく美観を損なう可能性がある。乳房の変形も起こり得る。さらに、一般的な社会的見地から見ると、良性の乳房腫瘍の処置としての古典的切除術は、比較的費用の高いプロセスであり、一般的に入院を必要とする。このため、装置及び方法が最小の侵襲性で、外科的切除より外傷が少なく、古典的な切除治療と比較して優れた美容上の結果をもたらし、外来患者の技法として実施することができる、良性の乳房腫瘍及び小さい悪性腫瘍の治療的処置のための装置及び方法は、大いに必要であると考えられ、それらがあれば非常に有利である。
【００２７】
当然、必ずしも全ての乳房腫瘍が良性であるわけではない。多くの乳房腫瘍は悪性であり、早期検出の努力にもかかわらず、多くの悪性腫瘍が進行したステージで診断される。
【００２８】
初期ステージの腫瘍は、進行したステージの腫瘍より良好な予後を有し、処置がより単純である。典型的に大きさがより大きく、しばしばリンパ節の関与及び／又は転移を有する進行したステージの腫瘍は、処置が奏効することはかなり難しい。進行したステージの腫瘍はより集中的で複雑な治療を必要とし、典型的に古典的切除術を必要とする。
【００２９】
さらに、外科的に切除することができない、胸壁に浸潤した腫瘍等のいくつかの腫瘍が存在する。局所支配を得つつあるこれらの腫瘍を切除することができるアブレーションモダリティは、非常に望ましい結果である。
【００３０】
乳癌は、女性における死因の第２位である。乳癌に関連する死亡は、ほぼ常に転移のためである。乳癌と診断された患者の２５％〜５０％が、しばしば原発腫瘍の診断及び除去の数十年後に、最終的に致死性の転移を発症する。転移性乳癌（ＭＢＣ）を有する患者の予後は、一般的に不良であり、平均５年生存率はわずか約２５％に過ぎない。ＭＢＣの代替治療は主に、細胞障害性化学療法剤の全身投与に基づく。しかし、生存に及ぼす長期的な影響はわずか２０ヶ月に過ぎず、転移の性質及び腫瘍の生物学に大きく依存する。
【００３１】
局所悪性疾患の処置は実質的に進歩しているが、転移性疾患はなおも有効な処置がなく、なおも乳癌を含む癌による死因の第１位である。このため、癌患者の生存を延長させるために、転移の予防又は処置を有効に改善することが必要である。したがって、効率的で毒性の低いアジュバント療法を可能にするが、同様に局所腫瘍も処置し、したがって将来の遠位転移を予防し得る処置は、重要な前進である。同様に、既に転移性疾患を有する患者にこの処置を適用できれば、非常に有利である。
【００３２】
黒色腫及び他の皮膚悪性疾患
【００３３】
表皮メラノサイトの制御されない増殖により引き起こされるタイプの皮膚癌である黒色腫は、その急速な進行、転移、及び不良な予後のためによく知られている。黒色腫は、皮膚癌による全ての死亡の８０％超の原因である。米国での最近の研究から、黒色腫は男性における発生率が第５位の癌であり、女性における発生率が第７位の癌であると報告されている。
【００３４】
最近の医学の進歩にもかかわらず、原発腫瘍及び転移疾患の両方の黒色腫に対する標準治療のアプローチは、不十分な点が多い。身体的に、原発腫瘍の手術等の標準治療は、典型的に痛みを伴い、衰弱性であり、同様にしばしば切断を伴う。これは、文字通り、顔及び生殖器を含む体の任意の皮膚表面に存在し得る原発腫瘍の位置に基づいて特に当てはまる。処置に起因して美観が損なわれる恐怖は、黒色腫の診断及び任意の種類の癌の処置に関連する心理的負担を増大させる。
【００３５】
進行黒色腫及び切除不能腫瘍を有する患者の予後は非常に不良であり、５年生存するのは転移性黒色腫を有する患者の２０％未満である。転移性黒色腫は、従来の放射線療法及び化学療法に抵抗性であることが周知であり、最近までＤＮＡアルキル化剤であるダカルバジン及び高用量インターロイキン−２（ＨＤ  ＩＬ−２）が、患者が利用できる唯一の承認された処置の選択肢であった。
【００３６】
２０１１年以降、ＢＲＡＦ遺伝子（その変異が、特定の癌を促進することが示されている）及びマイトゲン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）の阻害剤、例えばＢｒａｆＶ６００Ｅ（アミノ酸６００位のバリンのグルタミンへの置換に起因する点突然変異を有するＢＲＡＦ）の特異的阻害剤であるベムラフェニブ及びダブラフェニブ、例えばＭＥＫの特異的阻害剤であるトラメチニブ、及びＣＴＬＡ−４に対するモノクローナル抗体であるイピリムマブが承認されたことによって、黒色腫の処置にはかなりの進歩があった。疾患の安定化及び全生存の増加におけるイピリムマブの奏効により、黒色腫の管理のための選択肢として免疫療法を使用することに特に医師の関心が高まった。
【００３７】
無作為二重盲検ダブルダミー臨床試験に基づいて、ペプチドベースのワクチンで処置した患者と比較してイピリムマブで処置した黒色腫患者において生存利益が報告され、６．４ヶ月に対して１０．１ヶ月の全生存が示されたことから、イピリムマブは、２０１１年に切除不能黒色腫の処置に関して承認された。試験に登録した患者を５５ヶ月間追跡したが、奏効患者において薬物耐性は報告されなかった。
【００３８】
イピリムマブは、「パフォーマンスステータスの不良な」ＢＲＡＦ（−）切除不能ステージＩＶ黒色腫患者におけるファーストライン治療として、及びＢＲＡＦ変異にかかわらず、「良好なパフォーマンスステータス」を有する患者におけるセカンドライン治療として推奨されている。委員会は、良好なパフォーマンスステータス」を有するＢＲＡＦ（＋）患者ではＢＲＡＦ及びＭＥＫ阻害剤を後のステージのために残しておくことを示唆しており、ＩＬ−２及びイピリムマブ処置に反応しない患者にそれらを使用することを推奨している。イピリムマブ処置に関する主な制限は、患者における不良な奏効率であり、このことは部分奏効及び完全奏効患者がわずか２〜１４％に過ぎず、イピリムマブ処置に対して非反応性の患者がほぼ５０〜６０％であることからもわかる。イピリムマブのもう一つの主な制限は、多くの患者が重度の自己免疫副作用を患うことであり、これによって治療の持続が制限されて、死亡が起こり得る（患者のおよそ２５％がこれらの副作用のために治療を中止する必要がある）。イピリムマブとヒトモノクローナル抗ＰＤ１若しくは抗ホスファチジルセリン抗体（それぞれ、ニボルマブ及びバビツキシマブ）との併用、又はＢＲＡＦ阻害剤（ダブラフェニブ）若しくは放射線療法との併用等のいくつかの戦略が、奏効率を増加させるために提唱されており、これらの併用治療は現在、臨床試験の様々な段階にある。
【００３９】
このため、原発腫瘍、特に美観が損なわれ得る難しい位置にある腫瘍の処置の助けとなる、黒色腫に対する治療アプローチは大いに必要であると考えられ、それらがあれば非常に有利である。加えて、将来の転移性疾患を予防するために一次処置の時点で使用されるアジュバント療法として、又は転移性疾患に既に罹患している患者における奏効率を改善するためにイピリムマブ等の他の免疫療法と併用して、後期ステージの高リスク黒色腫患者の生存をいくらかでも改善することは、有利である。
【００４０】
小さい黒色腫腫瘍に関して、病理組織材料の外科的切除は治療である。小さい黒色腫に関して、古典的な切除治療、単純に不快な材料を切り取ることによる腫瘍の除去は、しばしば、最適な処置形態ではない。古典的な切除手術の準備、プロセス、及び後遺症によって、多くの患者において大きい不安及び心理的ストレスが起こる。治療は、恐ろしく、回復は痛みを伴う。その上、外科的切除は瘢痕を生じる又は他の軽微に若しくは大きく美観を損なう可能性がある。皮膚の変形も起こり得るか、又は大きい皮膚移植が必要となり得る。さらに、一般的な社会的見地から見て、黒色腫の処置としての古典的切除術は、比較的費用の高いプロセスである。このため、装置及び方法が最小の侵襲性で、外科的切除より外傷が少なく、古典的な切除治療と比較して優れた美容上の結果をもたらし、外来患者の技法として実施することができる、小さい悪性黒色腫の治療的処置のための装置及び方法は、大いに必要であると考えられ、それらがあれば非常に有利である。
【００４１】
局所悪性疾患の処置は実質的に進歩しているが、転移性疾患はなおも有効な処置がなく、なおも黒色腫を含む癌の死因の第１位である。このため、黒色腫患者の生存を延長させるために、転移の予防又は処置を有効に改善することも同様に必要である。
【００４２】
肉腫及び軟部組織腫瘍
肉腫は、骨又は筋肉等の特定の組織に発生するタイプの癌である。主に２つのタイプの肉腫が存在する：骨肉腫と軟部組織肉腫。軟部組織肉腫は、脂肪、筋肉、神経、線維性組織、血管、又は深部皮膚組織等の軟部組織から発生し得る。それらは、体のいかなる部分にも見出され得る。そのほとんどが、腕又は脚に発生する。それらはまた、体幹、頭頚部領域、内部臓器、及び腹腔背部（後腹膜としても知られる）の領域にも見出され得る。加えて、望ましくない軟部組織腫瘍は、脳、中枢神経系、又は脊髄の一以上の腫瘍又は癌を含み得る。肉腫は一般的な腫瘍ではない。
【００４３】
多くのタイプの軟部組織腫瘍が存在するが、その必ずしも全てが癌性ではない。腫瘍が癌性ではない場合、それは良性と呼ばれる。肉腫という用語は、疾患の名称の一部であり、腫瘍が悪性（癌）であることを意味する。約５０の異なるタイプの軟部組織肉腫及びそれらの良性相対物が存在し、以下は網羅的でない一覧である。
【００４４】
（１）脂肪組織腫瘍
【００４５】
（ａ）良性の脂肪組織腫瘍。脂肪腫は、脂肪組織の良性の腫瘍である。それらは、最も一般的な良性の軟部組織腫瘍である。ほとんどが、皮膚の真下に見出されるが、それらは体の至るところに発生し得る。脂肪芽腫は、乳児及び小さい子供に起こる良性の脂肪腫瘍である。脂肪腫と同様に、褐色脂肪腫もまた、良性の脂肪組織腫瘍である。それらは、脂肪腫よりもさらにまれである。
【００４６】
（ｂ）癌性の脂肪組織腫瘍。脂肪肉腫は、脂肪組織の悪性腫瘍である。それらは、体の至るところに発症し得るが、太もも、膝の裏側及び腹部背部の内側に発生することが最も多い。それらはほとんどが、５０〜６５歳の成人に起こる。
【００４７】
（２）筋組織腫瘍
【００４８】
（ａ）良性筋肉腫瘍。平滑筋腫は、平滑筋の良性腫瘍である。平滑筋腫は、血管壁から始まり得るが、体のほぼ至るところに発生し得る。それらは、男女両方に認められ得るが、平滑筋腫が発見される最も一般的な場所は、子宮の壁である。それらはしばしば、類線維腫と呼ばれる。横紋筋腫は、骨格筋のまれな良性腫瘍である。
【００４９】
（ｂ）悪性筋肉腫瘍：平滑筋肉腫は、平滑筋の悪性腫瘍である。平滑筋腫と同様に、それらは、体のほぼ至るところで増殖し得る。それらは、後腹膜（腹腔後部の領域）、内部臓器、及び血管に見出されることが最も多い。これらの腫瘍は、脚又は腕の深部軟部組織に見出されることはあまりない。それらは、成人、特に高齢者に起こる傾向がある。横紋筋肉腫は、骨格筋の悪性腫瘍である。これらの腫瘍は、一般的に腕又は脚で増殖するが、それらも同様に頭頚部領域及び膣又は膀胱等の尿性器器官で始まり得る。小児は、成人より罹患することが多い。
【００５０】
（３）末梢神経組織腫瘍
【００５１】
（ａ）良性の神経腫瘍：神経線維腫、シュワン細胞腫（神経鞘腫）、及び神経腫は全て、神経の良性腫瘍である。これらの腫瘍は体のほぼ至るところに起こり得る。神経線維腫は、神経線維腫症（レックリングハウゼン病とも呼ばれる）と呼ばれる遺伝性疾患を有する人には非常に一般的である。時に、非常に大きい神経（上腕又は頸部の神経等）の神経線維腫は、悪性となり得る。
【００５２】
（ｂ）悪性神経腫瘍：神経線維肉腫、悪性シュワン細胞腫、及び神経原性肉腫は、神経周囲の細胞の悪性腫瘍である。これらはまた、悪性末梢神経鞘腫瘍とも呼ばれる。
【００５３】
（４）消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）は、消化管に発生するタイプの肉腫である。これは、胃及び腸の内側の筋肉を制御する細胞で始まる。これらの筋肉は、消化管の中で食物を押し出す。
【００５４】
（５）関節組織腫瘍：
【００５５】
（ａ）良性関節腫瘍：結節性腱滑膜炎は、関節組織の良性腫瘍である。これは手において最も一般的で、男性より女性において一般的である。
【００５６】
（ｂ）悪性関節腫瘍：滑膜肉腫は、関節周囲組織の悪性腫瘍である。最も一般的な位置は膝及び足首である。他の部位は、肩及び股関節である。この腫瘍は小児及び若い成人においてより一般的であるが、高齢者にも起こり得る。
【００５７】
（６）線維性組織腫瘍：
【００５８】
（ａ）良性線維性腫瘍。これらには、線維腫、弾性線維腫、表在性線維腫症、及び線維性組織球腫が挙げられる。
【００５９】
（ｂ）中間型線維性腫瘍。線維腫症は、線維肉腫と、線維腫及び表層性線維腫症等の良性腫瘍の間の特徴を有する線維性組織腫瘍に与えられた名称である。それらは、増殖が遅いが、しばしば着実に増殖する傾向がある。これらの腫瘍はまた、類腱腫並びにより科学的な名称である筋腱膜線維腫症とも呼ばれる。それらは遠位部位には広がらないが、付近の組織の中へと増殖することによって問題を引き起こす。それらは時に致死的であり得る。何人かの医師は、それらを一種の低グレード線維肉腫と考えるが、他の医師は、独自のタイプの線維性組織腫瘍であると考えている。特定のホルモン、特にエストロゲンは、いくつかの類腱腫を増殖させる。抗エストロゲン剤は時に、手術によって完全に除去することができない類腱腫の処置において有用である。隆起性皮膚線維肉腫は、通常、体幹又は四肢の皮膚の下の線維性組織の増殖の遅い癌である。これは、付近の組織の中へと増殖するが、まれに遠位部位に広がる。
【００６０】
（ｃ）悪性線維性腫瘍：線維肉腫は、線維性組織の癌である。これは通常、脚、腕、又は体幹に罹患する。これは年齢２０〜６０歳の人に最も一般的であるが、いかなる年齢においても、幼児にも起こり得る。
【００６１】
近年の医学の進歩にもかかわらず、軟部組織腫瘍に対する標準治療の反応は、不十分な点が多い。身体的に、標準治療は典型的に、痛みを伴い、衰弱性であり、同様にしばしば切断を伴う。黒色腫の例と同様に、処置に起因する美観を損なうことの恐怖は、癌の診断及び任意の種類の癌の処置に関連する心理的負担を増大させる。
【００６２】
このため、良性であると仮に診断された軟部組織腫瘍の臨床での処置を加速し、短縮し、及び単純にする、並びに悪性であると考えられる腫瘍の処置を加速し、短縮し、及び単純にする、良性及び悪性の軟部組織腫瘍に対する治療アプローチは大いに必要であると考えられ、それらがあれば非常に有利である。
【００６３】
黒色腫と同様に、病理組織材料の外科的切除は、肉腫及び軟部組織腫瘍の治療であるが、古典的な切除療法は、黒色腫に関連して先に考察したように同じ欠点を有する。このため、装置及び方法が最小の侵襲性で、外科的切除より外傷が少なく、古典的な切除治療と比較して優れた美容上の結果をもたらし、外来患者の技法として実施することができる、良性の軟部組織腫瘍及び小さい悪性腫瘍の治療的処置のための装置及び方法は、大いに必要であると考えられ、それらがあれば非常に有利である。
【００６４】
加えて、腫瘍の大きさの縮小を試みても外科的に切除することができない後腹膜に浸潤する腫瘍等のいくつかの軟部組織腫瘍が存在する。局所支配を得つつあるこれらの腫瘍を切除することができるアブレーションモダリティは、非常に望ましい結果である。
【００６５】
軟部組織癌に関連する死亡は、ほぼ必ず転移が原因である。局所悪性疾患の処置は実質的に進歩しているが、転移性疾患はなおも有効な処置がなく、なおも軟部組織癌を含む癌による死因の第１位である。このため、癌患者の生存を延長させるために、転移の予防又は処置を有効に改善することが必要である。
【００６６】
腺管癌、新生物、並びに管腔内及び管腔外異常組織
【００６７】
画像及び内視鏡によって誘導されるカテーテルの使用は、多くの疾患の処置の革命を起こした。しかし、新生物の処置において、腫瘍のアブレーションは侵襲性の針型プローブを使用して成功しているが、カテーテルベースのアブレーションの使用は、利用可能な処置モダリティが腺管、腸、血管、及び尿道等の重要な解剖学的構造の壁に及ぼす破壊的熱効果により狭窄及び穿孔等の合併症が起こることから制限されている。
【００６８】
加えて、ＩＲＥが処置部位で筋収縮及び火花を引き起こす傾向を含む上記の方法の欠点により、ＩＲＥは、内視鏡手段又は他の撮像ガイダンスのいずれかによって誘導される腸、腺管、血管、又は尿道内の管腔内位置から実施するために理想的なアブレーションモダリティではない。
【００６９】
このため、ＩＲＥ又は熱冷凍アブレーションの固有の制限を有さない方法を通して、管腔内でアブレーションによる新生物破壊を行ってモニターできれば、前進である。神経筋遮断を必要とせず、組織構造を残し、潜在的に危険な火花を引き起こさず、及び免疫応答を生じるアブレーション法は、管腔内位置から送達することができれば、新生物又は他の望ましくない組織を処置するための優れた手段を提供する。そのような管腔内位置から処置できることは、例えば例を挙げれば、胆管癌、膵頭部の癌、前立腺新生物、又は尿道に隣接するＢＰＨ、食道新生物、及びバレット食道の前悪性病変を処置するために使用することができる。
【００７０】
上記の状態の全ての処置に関して、必要であるのは、それらが臨床的に有用な免疫応答を誘発することができるように細胞内容物を変性させることなく、細胞内容物を露出しながら、健康な組織の損傷を回避することができる最小侵襲性の組織アブレーション技術である。
【００７１】
加えて、既に同定された望ましくない組織を正確に標的とすることができ、集中処置領域外の組織構造を保存するアブレーション法は、有利である。
【００７２】
適切であれば、全身麻酔若しくは神経筋遮断を必要としない方法を使用して、局所麻酔下の外来患者の状況で、又は或いは任意選択により処置領域への観血的、腹腔鏡、若しくはロボットによるアクセスを利用して、入院患者の手術中に、この処置を行うためのシステム及び方法を提供することも有利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００７３】
【特許文献１】米国特許第８，０４８，０６７号明細書
【特許文献２】米国特許出願第１３／３３２，１３３号明細書
【特許文献３】米国特許出願第１４／４５１，３３３号明細書
【特許文献４】国際特許出願ＵＳ１４／６８７７４号明細書
【非特許文献】
【００７４】
【非特許文献１】Ａｎｔｏｎｉ  Ｒｉｂａｓ，「Ｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｔ  ＰＤ−１」、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６６（２６）：２５１７〜９頁（２０１２年６月２８日）。
【非特許文献２】Ｈａｒｄａｃｒｅ．Ｊ，Ｍｕｌｃａｈｙ，Ｍ．，Ｓｍａｌｌ，Ｗ．，Ｔａｌａｍｏｎｔｉ，Ｍ．，Ｏｂｅｌ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌｉｍａ，Ｒ．，「Ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ−Ｌ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｔｏ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｏｆ  ｃａｒｅ（ＳＯＣ）ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１２年３０（補則）；抄録４０４９（予想１年生存率５５〜６３％と比較して８６％の生存率が観察された）。
【非特許文献３】Ｒｏｙａｌ  ＲＥ，Ｌｅｖｙ  Ｃ，Ｔｕｒｎｅｒ  Ｋらによる「Ｐｈａｓｅ  ２  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｇｅｎｔ  Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ａｎｔｉ−ＣＴＬＡ−４）  ｆｏｒ  ｌｏｃａｌｌｙ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ」、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１０年１０月；３３（８）：８２８〜３３頁。
【非特許文献４】Ｌａｕｆｅｒら、「Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  Ｄａｔａ：Ａ  Ｌｉｎｅａｒ  Ａｌｇｅｂｒａ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｍｅａｓ．３３（２０１２年）９９７〜１０１３頁。
【非特許文献５】Ｍｉｌｌｅｒら、「Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｆｉｂｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ  Ｗｉｔｈｉｎ  Ｈｏｌｌｏｗ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ  Ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｅｎｓｉｎｇ」、Ｂｉｏｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ，２０１１年３月３０日；５（１）：１３４１５。
【非特許文献６】Ｏｎｉｋ  ＧＭ，Ｄｏｗｎｅｙ  ＤＢ，Ｆｅｎｓｔｅｒ  Ａ，「Ｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃａｌｉｙ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｃｒｙｏｓｕｒｇｅｒｙ  Ｉｎ  Ａ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｐｈａｎｔｏｍ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  １６：２６７〜２７０頁（１９９６）
【発明の概要】
【００７５】
したがって、本発明の目的は、標的細胞膜の完全な破壊のメカニズムを通して即座の細胞死を引き起こす電気的パルスを使用して、前立腺癌、切除不能膵臓癌、乳房若しくは軟部組織の腫瘍、黒色腫、腺管癌、新生物、又は管腔内及び管腔外異常組織を処置する方法を提供することである。
【００７６】
本発明のもう一つの目的は、患者への全身麻酔剤又は神経筋遮断剤の投与を必要としないそのような処置方法を提供することである。
【００７７】
本発明は、一つのユニット又は成分のアセンブリに一体化された撮像、誘導、計画、及び処置システム、並びに前立腺癌、切除不能膵臓癌、乳房若しくは軟部組織の腫瘍、黒色腫、腺管癌、新生物、又は管腔内及び管腔外異常組織を処置するために安全かつ有効に展開することができる、システムを使用する方法である。システムは、組織を含む細胞の細胞内容物を変性させることなく、望ましくない又は癌性の組織の細胞膜を破壊して、それによって局所又は遠位癌性組織に対して免疫学的効果を有し得る腫瘍抗原及び他の細胞内要素を露出する高周波電気的膜破壊（「ＥＭＢ」又は「ＲＦＥＭＢ」）の新規プロセスを、免疫アジュバント剤の添加を伴って、又は伴うことなく利用する。
【００７８】
周辺の癌性組織に対して増強された免疫学的効果と共に集中的な腫瘍のアブレーションを達成するためにＥＭＢを使用することは、そのいずれもが参照によってその全体において本明細書中に援用される、特許文献３及び特許文献４に開示されている。
【００７９】
ＥＭＢは、細胞膜の劇的及び即座の機械的断裂、崩壊及び／又は破裂を生じる細胞膜の振動及び屈曲を引き起こす、外部振動電界の適用である。ＩＲＥプロセスでは、ナノ細孔が細胞膜内に形成されても、細胞の内容物は、ほとんど又は全く放出されないが、ＩＲＥプロセスと異なり、ＥＭＢは、細胞膜を完全に断裂、開口させ、細胞の内容物全体が、細胞外液中に放出され、細胞膜の内部要素自体が、露出される。ＥＭＢは、ＩＲＥプロセスと比較して、有意に高いエネルギー準位（１００倍もの高さ）を含む、特異的に構成された電界プロファイルを適用して、細胞膜を電気穿孔するよりむしろ、細胞膜を直接及び完全に崩壊させることによってこの効果を発揮する。そのような電界プロファイルは、現在入手可能なＩＲＥ装置及びプロトコルを使用して可能ではない。現在のＩＲＥ法及びエネルギープロトコルが、ＥＭＢを生じるのに必要なエネルギーを送達できないことによって、ＩＲＥ処置された試料の病理学的検査が、ＥＭＢ処置された試料の病理学的特性を示さなかった理由が説明され、このことは現在まで、ＥＭＢが、細胞破壊の代替法として認識されてこなかった重大な理由である。
【００８０】
本発明に係るシステムは、患者の前立腺、乳房、膵臓、皮膚、又は他の処置領域における標的組織の塊を検出及び測定するための、前記塊を切除するようにＥＭＢ処置プロトコルを設計するための、並びに外来での医師の診察室で又は病院内での手術中の状況で前記ＥＭＢ処置プロトコルを適用するための、ソフトウェア及びハードウェアシステム、並びにシステムを使用する方法を含む。システムは、ＥＭＢパルス発生器１６、一以上のＥＭＢ処置プローブ２０、一以上の追跡可能な生検針２００、及び一以上の温度プローブ２２を含む。システムはさらに、一以上の任意選択の装置、例えば追跡可能な麻酔針３００、内視鏡撮像スキャナ、超音波スキャナ、及び／又は他の撮像装置若しくはエネルギーソースと共に、前記発生器１６、プローブ２０、生検針２００、及び温度プローブ２２に動作可能に接続されたソフトウェア−ハードウェアコントローラユニット（ＳＨＣＵ）、並びにこれらのハードウェア装置のそれぞれの作動を制御するためのオペレーティングソフトウェアとを使用する。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】細胞膜の細孔を示す図である。
【図２】従来法による細胞膜の細孔形成を示す図である。
【図３】本発明に係るソフトウェア及びハードウェアシステムの概要図である。
【図４Ａ】従来技術の電荷反転と、本発明に係る瞬時の電荷反転との比較を示す図である。
【図４Ｂ】本発明に係る瞬時の電荷反転パルスからの方形波形状である。
【図５】本発明に係る電界パルス幅の関数として細胞膜上に付与される力の図である。
【図６】過電流に起因して、従来技術が所定のパルスを送達することができない様子を示す図である。
【図７Ａ】疑われる組織塊のＴＲＵＳＳスキャンを表す概要図である。
【図７Ｂ】疑われる細胞塊の３Ｄ融合画像の結果を表す概要図である。
【図８】処置の送達前の治療的ＥＭＢ処置プローブ２０に対する標的処置領域及び予測切除域を表す概要図である。
【図９】本発明の方法を適用するためのパルス発生及び送達システムの概要図である。
【図１０】本発明に係る部分的パルス列のパラメータを示す図である。
【図１１】処置送達開始時の治療的ＥＭＢ処置プローブ２０に対する標的処置領域及び予測切除域を表す概要図である。
【図１２Ａ】本発明の一実施形態に係る治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の概要図である。
【図１２Ｂ】様々な後退段階の絶縁鞘２３を示す、図１２Ａの治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の複合概要図（１、２、及び３）である。
【図１２Ｃ】本発明のもう一つの実施形態に係る治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の複合概要図（１及び２）である。
【図１２Ｄ】様々な後退段階の絶縁鞘２３を示す、図１２Ｃの治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の複合概要図（１及び２）である。
【図１３】本発明に係る強化された追跡可能な生検針２００の概要図である。
【図１４】本発明に係る強化された追跡可能な麻酔針３００の概要図である。
【図１５】処置領域２の近傍の本発明の一実施形態に係る治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図１６】処置領域２の近傍の本発明のもう一つの実施形態に係る熱電対７を備える治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図１７】処置領域２の近傍の本発明のもう一つの実施形態に係る針９を露出するための側面ポート８を備える治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図１８】処置領域２の近傍の本発明のもう一つの実施形態に係る単極性電極１１を備える治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図１９】処置領域２の近傍の本発明のもう一つの実施形態に係る電極を有する針１７を露出するための側面ポート８を備える治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図２０】ヒトの体における腔４００内部の本発明のもう一つの実施形態に係る治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図２１】ヒトの体における腔４００内部の本発明のもう一つの実施形態に係る膨張可能な安定化バルーン２７を備える治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図２２】ヒトの体における腔４００内部の本発明のもう一つの実施形態に係る膨張可能な電極を有するバルーン２７を備える治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図２３】ヒトの体における腔４００内部の本発明のもう一つの実施形態に係る治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図２４】ＥＭＢ処置を送達するための２つの治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の使用を表す概要図である。
【図２５】本発明のもう一つの実施形態に係る誘導方法として内視鏡超音波を使用して内視鏡により送達された治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図２６】本発明のもう一つの実施形態に係る誘導方法として内視鏡超音波を使用して内視鏡により送達された治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図２７】処置領域２の近傍の本発明のもう一つの実施形態に係る超音波振動子を備える治療的ＥＭＢ処置カテーテル型プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図２８】針９が、処置領域２の近傍の本発明のもう一つの実施形態に係るカテーテル型プローブ２０の遠位末端から出る、治療的ＥＭＢ処置カテーテル型プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図２９】ヒトの体における腔４００内部の本発明のもう一つの実施形態に係る膨張可能なステント１９を備える治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の配置を表す複合（Ａ＆Ｂ）概要図である。
【図３０】ヒトの体における腔４００内部のＥＭＢ処置プローブ２０によって残されたステント１９の配置を表す概要図である。
【図３１】疑われる組織塊のＵＳスキャンを表す概要図である。
【図３２】疑われる組織塊の３Ｄ融合画像の結果を表す概要図である。
【図３３】処置を送達する前の治療的ＥＭＢ処置プローブ２０に対する標的処置領域及び予測切除域を表す概要図である。
【図３４】処置送達開始時の治療的ＥＭＢ処置プローブ２０に対する標的処置領域及び予測切除域を表す概要図である。
【図３５】一体化したＵＳが場所を移動する、疑われる組織塊のＥＭＢカテーテル型プローブ２０によるＵＳスキャンを表す概要図である。
【図３６】疑われる組織塊の３Ｄ融合画像の結果を表す概要図である。
【図３７】処置を送達する前の治療的ＥＭＢ処置プローブ２０に対する標的処置領域及び予測切除域を表す概要図である。
【図３８】処置の送達開始時の治療的ＥＭＢ処置プローブ２０に対する標的処置領域及び予測切除域を表す概要図である。
【図３９】処置領域２の近傍の本発明のもう一つの実施形態に係る超音波振動子を備える治療的ＥＭＢ処置カテーテル型プローブ２０の配置を表す概要図である。
【図４０】針９が、処置領域２の近傍の本発明のもう一つの実施形態に係るカテーテルプローブ２０の遠位末端から出る、治療的ＥＭＢ処置カテーテル型プローブ２０の配置を表す概要図である。
【発明の詳細な説明】
【００８２】
一般的に、本発明に係る固有の処置システムソフトウェアを作動させるソフトウェア−ハードウェアコントローラユニット（ＳＨＣＵ）は、ＥＭＢ処置プローブ２０、生検針２００、及び任意選択で麻酔針３００の配置を指示することによって、並びに標的組織内でＥＭＢを引き起こすように設計された電気パルスをＥＭＢ処置プローブ２０に送達することによって、癌性組織、肉腫、軟部組織腫瘍、又は新生物若しくは望ましくない組織の処置を容易にし、その際のプロセス全体は、一以上の二次元又は三次元撮像装置によって、及び細胞死を測定するために戦略的位置で採取した一以上の生検試料によって、リアルタイムでモニターされ得る。システムは、ソフトウェアの誘導下で医師によって処置が行われ得るシステムであるか、又はＳＨＣＵに動作可能に接続されたロボットアームを使用して、処置領域を撮像するプロセスから、一以上のプローブを配置するプロセス、電気パルスを送達してその結果をモニターするプロセスに至るまで完全に自動的に行われ得るシステムである。本発明の特定の要素を、より詳細に説明する。
【００８３】
ＥＭＢパルス発生器１６
【００８４】
図９は、患者１２内部の細胞２のＥＭＢを誘導するために必要な電界の生成のためのシステムの概要図である。システムは、ＥＭＢを達成するために適切な電界を生成するのに必要な電気パルスの生成及びＥＭＢ処置プローブ２０（二つを示す）への送達を制御するためのソフトウェア−ハードウェア制御ユニット（ＳＨＣＵ）１４に動作可能に連結されるＥＭＢパルス発生器１６を含む。図９はまた、好ましくはＥＭＢパルス発生器１６とＳＨＣＵ１４の間の相互接続点である任意選択の搭載コントローラ１５も表す。このため、搭載コントローラ１５は、ＳＨＣＵ１４からのトリガーデータを受信して、パルス発生器１６に中継すること、及びパルス発生器１６の機能に関するフィードバックをＳＨＣＵに提供すること等の機能を行ってもよい。ＥＭＢ処置プローブ２０（以下により詳細に記述する）は、ＥＭＢのプロセスを通して切除されることが意図される軟部組織又は癌性細胞２の近傍に配置され、両極性パルスは、最適な態様においてその結果を達成するために、形成、設計及び付与される。経皮的な温度測定のために、及び電極での又は電極付近の温度をコントローラにフィードバックするために、温度プローブ２２を提供してもよい。コントローラは、好ましくは、搭載デジタルプロセッサ及びメモリを含んでもよく、多目的のコンピュータシステム、プログラマブルロジックコントローラ、又は同様のデジタル論理制御装置であってもよい。コントローラは、好ましくは、パルスの電圧、周波数、形状、極性及び持続時間、並びにパルス列内に送達されるパルスの総数、及び中間パルスバースト間隔の持続時間を含む、信号発生の信号出力特性を制御するように構成される。
【００８５】
図９を参照して、ＥＭＢプロトコルの要求により、標的組織２中に直接挿入されるか、標的組織２の周囲に配置される一以上のＥＭＢ処置プローブ２０を通して、パルス発生器から一連の短くかつ強力な両極性電気パルスが送達される。両極性パルスは、電極間に、細胞膜を越えて膜内外電位の同様の急速及び振動強化を誘導する振動電界を発生させる。強化された電荷は、細胞膜に振動及び屈曲力を付与し、これが臨界値に達するとすぐに、膜の破裂及び細胞内容物の流出を生じる。両極性パルスは、パルス電界が細胞膜内で荷電分子の移動を引き起こし、電界の配向性又は極性の反転が、荷電分子の移動方向及び細胞上に作用する力の方向に対応する変化を引き起こすために、単極性パルスより致命的である。荷電分子の移動の変化を交互に繰り返すことによって、細胞膜上に課されるストレスの増大は、細胞膜における刻み目（ｉｎｄｅｎｔａｔｉｏｎ）、割れ目、裂け目及び不規則な突然の断裂を生じる、さらなる内側及び外側変化を形成して、細胞膜のより広範囲で多様な無作為な損傷及び崩壊を引き起こす。
【００８６】
図４Ｂを参照して、両極性であることに加えて、電気パルスの好ましい実施形態は、経時的な電圧が方形波形状の軌跡をたどり、瞬時の電荷反転パルス（ＩＣＲ）によって特徴付けられる実施形態である。方形電圧波形は、極遷移の間を除いて、トレースの単一極性部分が持続する間、ピーク電圧の少なくとも８０％の実質的に一定電圧を維持する波形である。瞬時の電荷反転パルスは、両極性パルスの正極性と負極性との間に、実質的な緩和時間が許容されないことを保証するために、特別に設計されるパルスである（図４Ａを参照されたい）。すなわち、極遷移は、実質的に即座に生じる。
【００８７】
印加された電圧パルスが、中間において遅延することなく、正極性から負極性に遷移することができる場合、電気的膜破壊のプロセスを介した誘電細胞膜の破壊は、有意により効果的である。瞬時の電荷反転は、誘導された表面電荷の再構成を防ぎ、それによって細胞において短い緊張状態及び一過性の機械的力を生じ、その効果は、大きくかつ突然の力反転によって増幅される。構造疲労を引き起こす標的細胞上の交互応力は、ＥＭＢのために要求される臨界電界強度を低減すると考えられている。細胞膜の内側及び細胞膜に沿って増大した構造疲労は、細胞の構造における物理的変化を生じるか、物理的変化に寄与する。これらの物理的変化及び欠陥は、振動ＥＭＢプロトコルを用いて付与された力に応答して現れ、膜の位置が全体的な膜断裂及び破滅的な流出の点まで、振動に応答してシフトすると、誘電膜破壊に近づく。このことは、材料が、例えば、繰返し曲げを受ける金属ペーパークリップ等の繰り返し負荷を受ける場合に生じる累進的及び局所的な構造的ダメージによって引き起こされる、材料の疲労又は弱体化と類似であり得る。そのようなダメージを引き起こす名目最大応力値は、通常の条件下における材料の強度よりはるかに小さくてもよい。他のパルス波形に比し、この波形の有効性は、総エネルギー必要量の１／５〜１／６まで節約することができる。
【００８８】
図１０を参照して、印加された電界のもう一つの重要な特性は、パルス発生器１６によって電極に印加された電圧３０及び電極間隔の関数である電界強度（Ｖ／ｃｍ）である。両極性の針型プローブの典型的な電極間隔は、１ｃｍであり得るのに対して、複数の針プローブ電極間の間隔は、外科医が選択することができ、一般的には、０．７５ｃｍ〜１．５ｃｍであり得る。本発明の適用のためのパルス発生器は、１０ｋＶ電位まで送達することが可能である。実際に印加された電界強度は、熱発生における制御因子である回路電流量、及び（組織インピーダンスが処置の間に低下する際の大きな予期しない電流フローを防ぐ）患者の安全性を制御するために、処置の間に変化する。電圧及びそれによって電界強度が、熱の問題によって制限される場合、電荷蓄積の減少を補うために、処置サイクルの期間を延長してもよい。熱を考慮しない場合、ＥＭＢのための好ましい電界強度は、１，５００Ｖ／ｃｍ〜１０，０００Ｖ／ｃｍの範囲内である。
【００８９】
続いて図１０を参照して、ＥＭＢ処置プローブ２０に供給される電気信号の周波数３１及びそれによって得られる電界の電界両極性振動は、対象組織上に付与される総エネルギーに影響し、このため他の特徴より重要でないものの処置の有効性にも影響を及ぼす。好ましい信号周波数は、１４．２ｋＨｚ〜５００ｋＨｚ未満である。周波数の下限は、これより下ではさらなるエネルギー蓄積の増加が達成されない、サイクル当りの最大エネルギーを付与する。図５を参照して、周波数の上限は、５００ｋＨｚを超えると、両極性振動が短すぎて、望ましい細胞膜の歪み及び運動を誘導するために十分な推進力を細胞膜上に発生させることができないという観察に基づいて、設定される。より具体的には、５００ｋＨｚで、１回のサイクル全体の持続期間は、２μｓ（マイクロ秒）であり、その半分は、正極性であり、あとの半分は、負極性である。単一極性の持続時間が、１μｓ（マイクロ秒）に近づくと、電荷を蓄積させて、推進力を膜上に発生させる十分な時間がない。その結果、膜運動は減少するか、消失し、ＥＭＢは起こらない。より好ましい実施形態において、信号周波数は、１００ｋＨｚ〜４５０ｋＨｚである。ここで、周波数の下限は、身体に適用される電気信号の筋収縮刺激効果を制限又は避けるために、麻酔薬又は神経筋ブロック薬に対する必要性を避けたいという要望によって決定される。このより好ましい実施形態における上限は、内科患者における治療的使用にとって安全であるとされている、ＦＤＡによって既に承認された高周波熱アブレーション装置の周波数によって示唆される。
【００９０】
加えて、ＥＭＢを生成するのに使用されるエネルギープロファイルはまた、他の治療で起こり得る局所気圧性外傷と共に、心臓の洞調律の干渉によるおそらく重篤な患者のリスクを回避する。
【００９１】
ＥＭＢ処置プローブ２０
【００９２】
図１２Ａ〜１２Ｄは、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、黒色腫、肉腫、軟部組織腫瘍、又は他の皮膚悪性疾患の処置に使用するために特に企図される治療的ＥＭＢ処置プローブ２０の実施形態の最初の組を表すが、図１２Ａ〜１２Ｄに表されるプローブは、これらの領域外の追加の応用を有し得ると理解される。図１２Ａ〜１２Ｂを参照して、ＥＭＢ処置プローブ２０のコア（又は内部電極）２１は、好ましくは長さが５〜２５ｃｍで１７〜２２ゲージの針であり、ソリッド又は中空であり得る。コア２１は、好ましくはステンレス鋼等の導電性材料で作製され、さらに、銅又は金等のもう一つの導電性材料の一以上のコーティングをその表面上に含み得る。本実施形態において、図１２Ａ〜１２Ｄに示されるように、処置プローブ２０のコア２１は、尖った先端を有し、尖った形状は、３面トロッカーの先端又は斜めの先端であってもよい。しかし、他の実施形態において、先端は丸く又は平坦であってもよい。処置プローブ２０はさらに、少なくとも一つの面でコア２１を覆う外部電極２４を備える。好ましい実施形態において、外部電極２４はまた、コア２１の直径を完全に取り囲む円柱状の部材でもある。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）又はＭｙｌａｒ（登録商標）等の体組織と適合性の不活性材料で作製される絶縁鞘２３は、コア２１の外側周囲に配置され、コア２１を外部電極２４から絶縁する。この好ましい実施形態において、絶縁鞘２３はまた、コア２１の直径全体を覆い、外部電極２４が処置領域に直接露出されるアクティブ領域２５を除き、外部電極２４を完全に被包する円柱体である。図１２Ｃ〜１２Ｄに示される代替の実施形態において、絶縁鞘２３は、２つのソリッドな円柱状の鞘を備え、外側の鞘は外部電極２４の側方領域を完全に被包して、外部電極２４の遠位末端のみがアクティブ領域２５として処置領域に露出される。絶縁鞘２３及び外部電極２４は、好ましくは、処置領域に露出されるコア２１の表面積が調節可能となるように、コア２１の外側寸法に沿ってユニットとして移動可能であり、このようにしてＥＭＢパルスによって作製される病変のサイズを変化させる。図１２Ｂ（３）及び１２Ｃ（２）は、比較的小さい処置領域を定義する、コア２１の尖った先端に向かって前進する絶縁鞘２３及び外部電極２４を表し、図１２Ｂ（２）及び１２Ｃ（１）は、比較的大きい処置領域を定義するように後退した絶縁鞘２３及び外部電極２４を表す。コア２１及び絶縁鞘２３／外部電極２４部材の両方の上の電磁（ＥＭ）センサ２６は、これら２つの要素の相対的位置、このようにして処置領域のサイズを好ましくはリアルタイムで決定するために、ソフトウェア−ハードウェアコントローラユニット（ＳＨＣＵ）に情報を送る。ＥＭセンサ２６は、Ｔｒａｘｔａｌ  Ｉｎｃ．が製造するＥＭトラッキングセンサ等のパッシブＥＭトラッキングセンサ／電界生成器であってもよい。或いは、ＥＭセンサを利用する代わりに、ＥＭＢ処置プローブ２０を、内視鏡、超音波、又は当技術分野で公知の他の撮像手段を使用してリアルタイムで追跡して誘導してもよい。
【００９３】
コア２１と絶縁鞘２３／外部電極２４部材の間の相対的運動を可能にする一つの手段は、絶縁鞘２３／外部電極２４部材を、コア２１の先端の反対側のプローブ２０の遠位末端で、ねじ機構によって固定部材（すなわち、ハンドル）に取り付けることであり、ねじを回すことによって絶縁鞘２３／外部電極２４部材がコア２１の体部に沿って前進及び後退する。ＥＭＢ処置プローブ２０のこの機能を達成する他の手段は、当技術分野で公知である。
【００９４】
導電性要素２１、２４の一つは、正極を含むが、他の要素は負極を含む。コア２１と外部電極２４はいずれも、絶縁された導電性ワイヤを通してＥＭＢパルス発生器２０に接続され、上記でより詳細に記述されたＥＭＢプロセスを通して、癌細胞又は望ましくない組織の膜の破壊及び崩壊を達成するために十分な条件及び十分な処置パラメータで、治療的ＥＭＢパルス高周波エネルギー又は二相性パルス電気エネルギーを送達することができる。絶縁された接続ワイヤは、ＥＭＢ処置プローブ２０の内部内に又はその表面のいずれかに含まれ得る。しかし、ＥＭＢ処置プローブ２０はまた、望ましければＥＭＢ処置の補足又は代わりとして熱高周波エネルギー処置を送達するように設計されてもよい。
【００９５】
或いは、又は上記のセンサに加えて、ＥＭＢ処置プローブ２０は、Ｍｅｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓが製造した、ポリイミドプライマリ／ナイロンボンドコート絶縁及び温度範囲−４０〜＋１８０℃を有するＫ型−４０ＡＷＧ熱電対等の熱電対を含んでもよい。任意選択の熱電対の管腔は、プローブの先端の温度をモニターすることができるように、及びプローブ２０へのエネルギー送達を、プローブ２０の先端で所望の温度を維持するよう改変することができるように、ＥＭＢ処置プローブ２０上に位置し得る。
【００９６】
ＥＭＢ処置プローブ２０の代替の実施形態において、正（＋）極３又は負（−）極４のいずれか一つは、ＥＭＢ処置プローブ２０の外部表面上に存在するが、電極の他の極性は、コア２１の内部の管腔１０の中に挿入される湾曲した針１７の先端に配置される。アクティブ表面２５及びその中を通って針１７が管腔１０から出てもよい側面の穴８を除き、絶縁鞘２３は、２つの電極を絶縁するためにプローブ２０を完全に被包してもよい（図１９を参照されたい）。
【００９７】
なおもう一つの実施形態において、２つの湾曲した針電極を、内視鏡の中に配置して、それらは内視鏡を超えて伸びると可視化することができる。例えば、乳癌の処置において、２つの湾曲した針電極は、直接内視鏡可視化の下で、乳管壁を貫通して、乳房組織の中に伸びる（図２６を参照されたい）。
【００９８】
ＥＭＢ処置プローブ２０のなおもう一つの代替の実施形態において、単極又は両極電極は、その膨張が、空気圧モーター又は空気ポンプ等を介してＳＨＣＵによって制御され得る膨張可能なバルーン２７上に配置される。本実施形態において、バルーン２７がヒトの体の腔４００（指定された処置領域の近傍）内部に配置されて膨張すると、バルーン表面の電極は、腔４００の壁に対して正極と負極の間に電流が流れるための経路を提供する（図２１を参照されたい）。正極と負極は、バルーン２７上で異なる形状を有し得る、すなわちそれらは図２１のようにバルーン２７の周囲に対して水平に、又は図２２のようにバルーンの長軸に沿って垂直に整列してもよい。いくつかの実施形態において、一以上のそれぞれの正極と負極が１つのバルーン上に整列してもよい。
【００９９】
もう一つの実施形態において、処置される標的組織の位置に応じて、ＥＭＢ処置プローブ２０は、誘導方法として内視鏡超音波（ＵＳ）を使用して内視鏡により送達されるように構成することができる。例えば、本明細書において記述される膵臓癌の処置において、プローブを胃後壁又は十二指腸壁の中に配置して、癌に罹患している膵臓組織に処置を投与してもよい（図２５を参照されたい）。
【０１００】
もう一つの実施形態において、一つの電極は、その中にＥＭＢ処置プローブ２０が配置される鞘の末端に存在する。カテーテルを鞘の末端から様々な距離移動させることによって、電極の間の様々な距離を達成することができ、このようにして処置域のサイズ及び形状を変化させることができる（図２３を参照されたい）。
【０１０１】
処置プローブ２０のもう一つの実施形態を、図１５〜１７、１９〜２３、２９〜３０、及び３９〜４０をまとめて参照して説明する。その中で示されるように、ＥＭＢ処置プローブは、或いは、癌腫、新生物細胞、又は他の望ましくない組織の膜を完全に破壊するために十分な条件及び十分な処置パラメータで、治療的ＥＭＢパルス高周波エネルギー又は二相性のパルス電気エネルギーを送達することができる少なくとも一つの治療カテーテル型プローブ２０からなってもよい。プローブ２０は、好ましくは当技術分野で公知のカテーテル型であり、とりわけ、セルジンガー技術に従ってヒトの体の腔４００内へのプローブ２０の挿入及び／又は配置を容易にするために、プローブ２０をガイドワイヤの上に配置することができる一以上の中心管腔を有する。この目的のカテーテルは、フレンチサイズ１０〜２０のフォーリー型カテーテルであってもよく、シリコーン、ラテックス、又は他の任意の生体適合性の柔軟な材料で作製されてもよい。
【０１０２】
好ましい実施形態において、図２０に例証されるように、プローブ２０はさらに、プローブ２０の外部表面に配置されて、本明細書において記述されるＥＭＢパルスを送達するために十分な電流が電極３、４の間に生成され得るようにプローブ２０の長軸に沿って一定距離離れて存在する、一つの正極３と一つの負極４とを備える。正極３と負極４の間の間隔は、デザインの好みによって変化し得るが、電極３、４の距離がより大きければより大きい処置領域２を提供する。図２０は、プローブ２０の外部表面上の電極３、４を表し、或いは、電極３、４は、プローブ２０の表面と一体化している。なおもう一つの実施形態において、図２３に示すように、電極３、４の一つ（図２３に示される負極４）を、その放射軸に沿って部分的又は完全にプローブ２０を取り巻き、電極３、４の間の距離に関して、このため処置領域２のサイズに関してさらなるカスタマイズ可能性を提供するために、その先端（図２３に示されるように、その上に正極３が存在する）に対してプローブ２０の長軸に沿って移動可能である、絶縁鞘２３の末端に配置してもよい。上記のように、絶縁鞘２３は、好ましくは、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）又はＭｙｌａｒ（登録商標）等の、体組織と適合性の不活性材料で作製される。プローブ２０と絶縁鞘２３の間の相対的運動を可能にする手段は、プローブ２０の先端の反対側のプローブ２０の遠位末端で、絶縁鞘２３をねじ機構によって固定部材（すなわちハンドル）に取り付けることを含み、ねじ機構を回すと、プローブ２０の本体に沿って絶縁鞘２３を前進及び後退させる。ＥＭＢ処置プローブ２０のこの機能性を達成するための他の手段は、当技術分野で公知である。
【０１０３】
限定されないが、電極は平坦（すなわち、プローブ２０の一つの側のみに形成される）、円柱形であってもよく、及びその軸周囲にプローブ２０を取り囲んでもよい。電極３、４は、導電性材料で作製される。電極３、４を、発生器１６から処置領域２までＥＭＢパルスを送達するために、一以上の絶縁ワイヤ５を介してＥＭＢパルス発生器１６に動作可能に接続してもよい。接続ワイヤ５は、カテーテルプローブ２０の管腔内、又はカテーテルプローブ２０の表面上の管腔外のいずれかに存在してもよい。
【０１０４】
同様に、好ましい実施形態において、図２０に示されるように、プローブ２０はさらに、上記のタイプの電磁（ＥＭ）センサ／トランスミッタ６を備える。ＥＭセンサ２６は、これら２つの要素の位置及び／又は相対的位置、このように処置領域のサイズを好ましくはリアルタイムで決定するために、ソフトウェア−ハードウェアコントローラユニット（ＳＨＣＵ）に情報を送るために、プローブ２０と任意選択の絶縁鞘２３の両方に存在してもよい。或いは、ＥＭセンサを利用する代わりに、ＥＭＢ処置プローブ２０を、内視鏡、超音波、又は当技術分野で公知の他の撮像手段を使用してリアルタイムで追跡してもよい。
【０１０５】
好ましい実施形態において、図１６に示すように、プローブ２０はさらに、カテーテルの壁の温度をモニターすることができるように、及び電極３、４へのエネルギー送達を、上記でさらに詳述したようにプローブ２０の壁で所望の温度を維持するように改変することができるように、その絶縁表面に上記のタイプの熱電対７を備える。
【０１０６】
ＥＭＢ処置プローブ２０のなおもう一つの代替の実施形態において、単極又は両極電極は、その膨張が空気圧モーター又は空気ポンプ等を介してＳＨＣＵによって制御され得る膨張可能なバルーン２７上に配置される。この実施形態において、バルーン２７がヒトの体の腔４００（指定された処置領域の近傍）内部に配置されて膨張すると、バルーン表面の電極は、腔４００の壁に対して正極と負極の間に電流が流れるための経路を提供する（図２１を参照されたい）。正極と負極は、バルーン２７上で異なる形状を有してもよく、すなわちそれらは図２１のようにバルーン２７の周囲に対して水平に、又は図２２のようにバルーンの長軸に沿って垂直に整列してもよい。いくつかの実施形態において、一以上のそれぞれの正極及び負極が一つのバルーン上に整列してもよい。
【０１０７】
本発明の特定の実施形態において、ＥＭＢ処置プローブ２０は、尿道周囲前立腺組織の近傍の癌性の塊２を処置するために、尿道等の体腔４００を通して処置領域に挿入される。任意選択により、カテーテルは、その遠位末端にそうでなければ上記の一般的な型である電極不含バルーンを備えてもよく、バルーン（示していない）が膨張すると、カテーテル及びＥＭＢ処置プローブ２０が、体腔４００内部のバルーンの摩擦嵌合により標的組織の処置領域内で固定される。
【０１０８】
なおもう一つの実施形態において、ＥＭＢカテーテル型プローブ２０は、ステント１９を、すなわち閉塞を引き起こす狭窄に関連する胆管又は膵管における異常な領域／処置領域２に送達することができる。この構成は、管腔内の狭窄を広げるために使用されるステント１９と同時にＥＭＢ処置プロトコルの送達を可能にする。ステント１９はまた、ＥＭＢ処置プローブ２０の単極又は両極電極に対応する導電性及び非導電性領域を備えてもよい。例としての処置プロトコルは、その非膨張状態のバルーン２７上のステント１９と共にバルーン２７を有するＥＭＢプローブ２０の配置（図２９（Ａ））、次いでステント１９を膨張させるバルーン２７の膨張（図２９（Ｂ））、ＲＦＥＭＢ処置の送達、並びにＥＭＢ処置プローブ２０及びバルーン２７を除去して患者の体内にステント１９を残すこと（図３０を参照されたい）を含む。
【０１０９】
ＥＭＢ処置プローブ２０の代替の実施形態において、正（＋）極３又は負（−）極４のいずれか一つはＥＭＢ処置プローブ２０の外部表面に存在するが、他の極性の電極は、上記のような内部管腔１０の中に挿入された湾曲した針９の先端に配置される（図１７を参照されたい）。
【０１１０】
他の実施形態において、ＥＭＢ処置プローブ２０は、処置領域へのＥＭＢプローブ２０の挿入を容易にするために、上記のフォーリー型カテーテル等のカテーテルと連続するように及び／又はカテーテル内に保持されるように作製される。或いは、その中にＥＭＢプローブ２０が挿入されるカテーテルは、両極電極の対の一つとしての役割を有してもよく、一方ＥＭＢ処置プローブ２０は、他方の電極としての役割を有するように標的組織内に直接配置される。
【０１１１】
本発明のいくつかの実施形態において、ＥＭＢ処置プローブ２０は、癌組織と非癌組織とを区別する組織特性を調べるために、Ｌａｕｆｅｒらの非特許文献４に記述されるタイプのセンサを含む。或いは、又はＬａｕｆｅｒによって記述されるタイプのセンサに加えて、ＥＭＢ処置カテーテル型プローブ２０は、ＥＭＢを介した処置領域における細胞死を定量するために必要な細胞内容物の流出を決定するためにセンサを含んでもよい。そのようなセンサの一例は、非特許文献５に記述される。本明細書に記述されるセンサは、ＥＭＢ処置プローブ上の任意の場所、又はその中の管腔内に配置されてもよい。
【０１１２】
ＩＲＥ又は他の熱アブレーション技術とは異なり、電気的膜破壊は、破裂した細胞の全ての細胞内要素の細胞外腔への即座の流出を引き起こし、細胞膜の内部構成部分を細胞外腔に露出する。細胞内要素は、細胞抗原を含み、細胞膜の内部構成部分は、免疫応答を誘導して対象の体におけるこの材料及び類似の材料を破壊して除去する、細胞膜に特異的な抗原を含む。類似の材料は、転移組織を含む処置部位から離れた位置で同じ細胞抗原又は細胞膜特異的抗原を有する対象の体における他の材料であり得る。免疫応答は、細胞障害性リンパ球のＣＴＬＡ−４阻害性シグナルの阻害を遮断する薬物、又はＳ１００Ａ９に結合して調節性骨髄細胞機能を調節する薬物を含む、免疫応答プロセスを増加させる一以上の薬物、材料、又は薬剤の投与によって増強することができる。
【０１１３】
このため、或いは又は上記のセンサに加えて、ＥＭＢ処置プローブ２０は、好ましくは前記処置の免疫応答を増強するために、ＥＭＢ処置によって形成される病変にアジュバント免疫療法型の薬物を注入するために、挿入される一以上の標準ゲージの脊髄針９に適合するように十分な直径の内腔１０（又はカテーテル型プローブの場合には、追加の内腔１０）によって定義される中空の内部を有する（図１７を参照されたい）。或いは、内腔１０は、局所切除効果、若しくは免疫応答及びＥＭＢ処置の効果の有効性を増強するためにＥＭＢ病変の中に生化学的又は生物物理的ナノ材料の注射を可能にする、又は修復性の増殖刺激薬、化学物質、若しくは材料の注射を可能にする大きさであり得る。好ましい実施形態において、図１７に示されるように、内腔１０は、薬物を送達するために処置領域２にアクセスするために針９がプローブ２０から出ることができるように、プローブ２０の側面の開口部８の近傍で終了する。図４０に示される代替の実施形態において、カテーテル型プローブ２０の場合、内腔１０は終了していてもよく、針９はプローブ２０の遠位末端の開口部で出てもよい。いずれの場合においても、プローブ２０はさらに、薬物を送達するために患者における適当な点まで針９を誘導するのを助けるために、処置領域２に重なり合う内視鏡観察領域１３０を形成するためにその遠位末端で超音波振動子１３（図３９を参照されたい）を備えてもよい。或いは、針９は、肉眼で誘導することによって操作してもよい。これらの機能を達成するために、針９は、開口部８又はプローブ２０の遠位末端に位置してそこから出ることができるように、柔軟で及び／又は湾曲していなければならない。針９はまた、好ましくは患者の体内の腸、腺管又は尿道等の周辺組織の壁を貫通することができるように湾曲している。
【０１１４】
もう一つの実施形態において、内腔１０は、局所切除効果、又は免疫応答及びＥＭＢ処置の効果の有効性を増強するためにＥＭＢ病変の中に生化学又は生物物理的ナノ材料の注射を可能にする、又は修復性の増殖刺激薬、化学物質、若しくは材料の注射を可能にする大きさであり得る。
【０１１５】
本明細書において記述されるタイプの管腔１０はまた、処置領域又はその近傍から組織又は細胞内要素の収集及び除去が可能であることが好ましい。この機能は、以下により詳細に記述される追跡可能な生検針２００の代理となり得て、ＥＭＢ処置プローブ２０からのＥＭＢパルスの適用前、適用時、又は適用後にそのような目的のために使用することができる。
【０１１６】
当業者は、ＥＭＢ処置プローブ２０が上記のタイプ、持続等のＥＭＢパルス発生器１４からＥＭＢパルスをなおも送達することができることを条件として、様々な形状を取り得ることを理解する。例えば、ＥＭＢ処置プローブ２０は、本明細書において、硬質アセンブリとして記述されているが、形成可能な、柔軟な、及び／又は変形可能な要素を有する半硬質アセンブリであってもよい。もう一つの例として、ＥＭＢ処置プローブ２０は、単極性１１（図１８を参照されたい）であってもよく、処置領域から離れた位置に配置される不関電極と共に使用されてもよい（図１８を参照されたい）。なおもう一つの実施形態において、それぞれのプローブが正極と負極をそれぞれ一つ有する、２つのＥＭＢ処置プローブ２０を使用してもよい（図２４を参照されたい）。
【０１１７】
免疫応答増強薬の送達経路を提供することができる管腔を有するＥＭＢ処置プローブの代わりに、そのような薬剤は、静脈内、経口、又は筋肉内を含むがこれらに限定されるわけではない任意の手段によって投与されてもよく、さらに、ＥＭＢ電界の印加直前又は直後に、標的軟部組織に直接又は隣接して注射されてもよいことが同様に理解される。そのような免疫応答増強薬はまた、自家樹状細胞からなってもよい。
【０１１８】
追跡可能な生検針２００
【０１１９】
非可逆的電気穿孔とは異なり、電気的膜破壊ＥＭＢは、細胞膜破壊及び即座の細胞死を示す、肉眼で観察可能な即座の組織変化を引き起こす。結果として、患者がなおも追加の、継続中の、又はさらなる処置を受けている間に、本発明の方法は、進行中の治療技法の間にそれぞれの組織処置の完了直後の処置の効率を確認するために、処置した標的組織の一部の生検を含んでもよい。
【０１２０】
この目的にとって適した生検針２００を、図１３に示す。ＥＭＢ処置プローブ２０と同様に、生検針２００は、針２００の生検先端の位置及び／又は針２００の全体としての方向を追跡するために、針及び／又は針本体に組み込まれたセンサ／トランスミッタ２６（電磁又はその他）を備えてもよい。特定の実施形態において、生検針２００はまた、上記のＬａｕｆｅｒ及びＭｉｌｌｅｒによって記述されるセンサ等の、癌性組織を非癌性組織と区別するために、及び／又は癌細胞の死を確認及び／又は報告するために細胞内容物の流出を決定するために、組織特徴を調べるためのセンサを含んでもよい。
【０１２１】
生検針２００は、好ましくは、以下により詳細に記述されるように、その中に含まれる任意のセンサからのリアルタイムデータを提供するために、及び処置をモニターするためにＳＨＣＵ１４による生検針２００のリアルタイム追跡を可能にするために、ＳＨＣＵ１４に動作可能に接続される。生検組織検査若しくは結果、及び／又は生検針２００上のセンサから得られた他の情報、又は処置有効性の肉眼での決定に基づいて、処置領域から生検針２００を除去することなく、追加の処置を、すなわちＥＭＢ処置プローブ２０を介して直ちに投与してもよい。
【０１２２】
追跡可能な麻酔針３００
【０１２３】
ＥＭＢは、記述の周波数範囲でのその両極性波形により、筋攣縮及び収縮を引き起こさない。したがって、ＥＭＢを使用する技法は、技法の際に麻痺を誘導する試みでの全身麻酔及び神経筋遮断剤の必要なく、局所麻酔下で行ってもよい。むしろ、麻酔は、より深くよりリスクの高いレベルの鎮静を必要とすることなく、疼痛制御のために局所に適用することができる。
【０１２４】
この目的に関して、一以上の追跡可能な麻酔針３００を提供してもよい。図１４を参照して、麻酔針３００は、当技術分野で公知のタイプの針であり、針３００の注入口、ＥＭＢプローブ２０、生検プローブ２００、又は本明細書において記述される他の任意の装置を含む、疼痛軽減を強化するために皮膚を通して、神経血管束又は他の可能性がある処置に麻酔を送達することができる針であり得る。麻酔針３００はまた、麻酔針３００の位置を追跡するために針及び／又は針本体に組み込まれたセンサ／トランスミッタ２６（電磁又はその他）を含んでもよい。麻酔針３００は、好ましくはＳＨＣＵ１４による麻酔針３００のリアルタイム追跡を可能にするために、及び／又は以下により詳細に記述されるように、麻酔の投与をモニターするために、ＳＨＣＵ１４に動作可能に接続される。
【０１２５】
或いは、追跡可能な麻酔針３００は、従来の手動での標的化技法を使用して医師によって、並びに以下により詳細に記述されるように本発明に係るソフトウェアによって生成された挿入点、挿入経路、及び軌道を使用して適用され得る従来の麻酔針に有利となるよう省略してもよい。
【０１２６】
ソフトウェア−ハードウェア制御ユニット（ＳＨＣＵ）１４及び処置システムソフトウェア
【０１２７】
図３を参照して、ソフトウェア−ハードウェア制御ユニット（ＳＨＣＵ）１４は、一以上の（好ましくは全ての）治療及び／又は診断プローブ／針、撮像装置、及び本明細書において記述されるエネルギーソースに動作可能に接続され、すなわち、好ましい実施形態において、ＳＨＣＵ１４は、一以上のＥＭＢパルス発生器１６、ＥＭＢ処置プローブ２０、追跡可能な生検針２００、及び追跡可能な麻酔針３００に、必要に応じて接続装置に電力を提供するために電気的／手動での接続を介して、及びそれぞれの接続装置に取り付けられた様々なセンサによって伝達されるデータを受信するためにデータ接続、有線又は無線接続を介して動作可能に接続される。ＳＨＣＵ１４は、これらの装置のそれぞれの操作及び配置に関する全ての利用可能なデータをＳＨＣＵが受信することができるように、好ましくは本明細書に記述される装置のそれぞれに動作可能に接続される。例えば、ＳＨＣＵ１４が針３００を通して提供される薬剤の量、速度、タイプ等をモニター及び／又は制御することができるように、液体の薬剤が麻酔針３００に提供される流体ポンプを介して、ＳＨＣＵ１４を一以上の追跡可能な麻酔針３００に接続してもよい。
【０１２８】
もう一つの実施形態において、ＳＨＣＵ１４はまた、ＳＨＣＵ１４が患者に対する装置の様々な態様の配置をそれ自身指示することができ、おそらくＥＭＢを介して特定の癌性組織又は望ましくない組織の完全に自動化されたロボット処置を可能にし得るように、少なくとも一つのロボットアームを介して本明細書における装置の一以上に接続される。本明細書において開示されるシステムは、自動化のレベルに関して、すなわちＳＨＣＵ１４の指示で自動的に実施される本明細書に開示される方法の要素の数及び範囲に関してカスタマイズ可能であると想像される。完全自動化システムとはまさに対極にあるものとして、ＳＨＣＵ１４は、ソフトウェアを作動させて、ビデオモニター、音による合図、又は他のいくつかの手段を通して、ＥＭＢ処置プローブ２０を配置する場所をオペレーターに指示すること等によって、ソフトウェアが決定した最善の処置プロトコルに基づいて、技法の工程全体を通して、医師又は他のオペレーターを誘導してもよい。半自動化の例として、ＳＨＣＵ１４は、処置領域内のプローブ２０の先端の好ましい位置に向かってプローブ２０の長軸に沿った直接経路を提供するために、プローブ２０の先端が患者の皮膚の表面上の正確な点及び角度で配置されるように、プローブ２０を支持することができる又はプローブ２０のアライメントのための軸を提供するアライメントツールを備える少なくとも一つのロボットアームに動作可能に接続され得る。もう一つの実施形態において、以下により詳細に記述されるように、ＳＨＣＵ１４は、プローブ２０の挿入経路が正確であるか否かを示すためにオペレーターに音又は眼による合図を提供する。これらの変化及び実施形態のそれぞれにおいて、ＳＨＣＵ１４の指示により、システムは、予測切除域（以下により詳細に記述される）の計画、バリデーション、及び確認を指示して、適切な処置を確実にするために選択された領域への治療エネルギーの適用を制御する、感受性構造に対する損傷を予防する、癌に対する患者の免疫応答を強化する、及び／又は適用された処置を説明するデータの追跡、保存、伝達、及び／又は回収を提供する。
【０１２９】
好ましい実施形態において、ＳＨＣＵは、少なくとも一つのアプリケーションサーバーと少なくとも一つのワークステーションとを備えるデータ処理システムであり、少なくとも一つのワークステーションは、静止又はビデオ画像をオペレーターに表示することができるモニターと、オペレーターがそれを通してシステムに入力を提供し得る少なくとも一つの入力装置、すなわちキーボード／マウス、又はタッチスクリーンとを備え、それぞれのモードが本発明の一以上の新規特徴を実行するようにシステムに命令する指示を含む、３つの操作「モード」でシステムを制御するようにプログラムされたソフトウェアを実行させる、データ処理システムである。本発明に係るソフトウェアは、好ましくは、直接の配線接続を介して、又はシステムの遠隔操作が可能となるように通信ネットワークを介して、ＳＨＣＵ１４に接続されたパーソナルコンピューターから操作してもよい。企図される３つのモードは、生検モード、計画モード、及び処置モードである。しかし、ソフトウェア及び／又はオペレーティングシステムは、同じ目的をなおも達成しながら異なるように設計してもよいことは当業者に理解される。全てのモードにおいて、ソフトウェアは、ビデオモニターを介してユーザーに、ヒトの体の正確なリアルタイム三次元画像を作成、操作、及び表示することができ、画像はシステムのデータ入力装置を介して、オペレーターがズーム、拡大、回転、動画にする、印をつける、分割する、及び参照することができる。上記のように、本発明の様々な実施形態において、ソフトウェア及びＳＨＣＵ１４は、取り付けた様々な要素、プローブ、針、又は装置を部分的又は完全に制御して、そのような成分、プローブ、針、又は装置の様々な機能を自動化する、又はロボット制御若しくは遠隔制御を容易にすることができる。
【０１３０】
生検モード
【０１３１】
ＳＨＣＵは、好ましくは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、超音波（ＵＳ）、電気インピーダンストモグラフィー（ＥＩＴ）又は当技術分野で公知の、ヒトの体の画像を作成することができる他の任意の撮像装置に動作可能に接続される。これらの外部ソースからの入力を使用して、ＳＨＣＵは、最初に、検出された癌、疑われる新生物、又は望ましくない組織の領域における患者の体の一以上の「３Ｄ融合画像」を作成する。システムがそのような病気を処置するために使用される場合、外部ソースは、新生物であり得る疑わしい画像の位置を特定するために、患者の体構造の管腔の撮像を含んでもよい。３Ｄ融合画像は、患者の体内の選択された処置領域の３Ｄマップを提供し、その上に本発明に係る一以上のプローブ又は針から得た位置データを重ねて、オペレーターが実際の処置領域の画像に対してリアルタイムで処置をモニターすることができる。好ましくは、３Ｄ融合画像の作成後、撮像領域の生検を行うか（直ちに、又は医師／患者の都合に合わせて）、又は腫瘍の疑いを典型的な撮像特性によって確認する。
【０１３２】
第一の実施形態において、３Ｄ融合画像は、患者の体の同じ領域の一以上のＭＲＩ及び超音波画像から作成される。この目的のために使用されるＭＲＩ画像は、患者における関心対象領域の撮像をサポートするために１６チャンネルの心表面コイル（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅが製造するＳＥＮＳＥコイル等）を患者に配置して、すなわち３．０ＴｅｌｓａのＭＲＩスキャナ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅが製造するＡｃｈｉｅｖａ等）を使用して作成されたマルチパラメトリック磁気共鳴画像を含み得る。例えば、前立腺癌の処置の場合、表面コイルを、直腸内コイル（Ｍｅｄｒａｄが製造するＢＰＸ−３０等）と共に患者の陰茎の上に置いてもよい。肉腫の処置の場合、この方法によって得られるＭＲＩシーケンスは、好ましくは、３平面Ｔ２強調画像、見かけの拡散係数（ＡＤＣ）マッピングを伴う軸方向の拡散強調画像、３次元点分解空間位置確認分光法、及び軸方向のダイナミック造影ＭＲＩを含む。この目的のために使用される超音波画像は、標準的なバイプレーン経直腸超音波プローブ（Ｈｉｔａｃｈｉ  ＥＵＢ３５０等）、標準的なバイプレーン超音波振動子（Ｈｉｔａｃｈｉ  Ａｌｏｋａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．のＨｉ  ＶｉｓｉｏｎＰｒｅｉｒｕｓ等）、Ｐｒｏｓｏｕｎｄ  Ｆ７５ｐｒｅｍｉｕｍ  Ｈｉｔａｃｈｉ  Ａｌｏｃａ，Ｌｔｄ．の超音波プラットフォームに接続されたＯｌｙｍｐｕｓ  Ｃｕｒｖｅｄ  Ｌｉｎｅａｒ  Ａｒｒａｙ（ＧＦ−ＵＣ１４０Ｐ−ＡＬ５）等の内視鏡変換器を含むがこれらに限定されるわけではない、当技術分野で公知の機器の使用から得られる一以上の２Ｄ画像であってもよい。超音波画像は、すなわちパッシブＥＭ追跡センサ（Ｔｒａｘｔａｌ，Ｉｎｃ．が製造したもの等）と共に埋め込まれたカスタム超音波プローブのリアルタイム追跡を可能にするＥＭ電界発生器（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｃ．が製造したもの等）を、患者に配置することによって作成してもよい。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、ＵＳ及び誘導は、肉腫又は軟部組織腫瘍の処置の場合等の、市販のＥＰＩＱ  ７ＧＩ超音波システムによって実施することができる。
【０１３４】
一つの実施形態において、次に、３Ｄ融合画像を、本発明に係るソフトウェアによって、ＵＳ走査装置によってＵＳプローブ及び／又は変換器に対するその固定位置によって得られた画像に相関させた位置符号化データを使用して、超音波データを符号化することによって作成する。代替の実施形態において、特に前立腺癌の処置に関して、３Ｄ融合画像は、位置符号化前立腺超音波ステッピング装置（Ｃｉｖｃｏ  Ｉｎｃが製造したもの等）を使用して超音波データを符号化した後、３Ｄ超音波融合ＭＲＩ画像の上にバーチャル内部放射線療法グリッドを重ねることによって作成される。内部放射線療法グリッドは、ＵＳステッピング装置によってＵＳプローブに対するその固定位置によって、得られた画像に対して位置を相関させる。このように、いくつかの実施形態において、生検針２００は、位置の誘導が内部放射線療法グリッドによって提供されることから、位置センサ２６を必要としない。本発明に係るソフトウェアはまた、治療の誘導において後に使用するために得られた生検の位置も記録する。
【０１３５】
このプロトコルはこのようにして、ベースラインの診断的３Ｄ融合画像を作成して、ＳＨＣＵビデオモニターを介して診断的３Ｄ融合画像をオペレーターにリアルタイムで表示する。好ましくは、システムは、処置の間、処置領域の追加の３Ｄ超音波画像を要請及び／又は受信して、それらのその後の画像をオペレーターに表示するためにベースライン３Ｄ融合画像と融合させてもよい。
【０１３６】
３Ｄ融合画像の代替手段として、処置領域の２次元掃引を軸平面で実施して３次元超音波画像にして、これを登録して、前立腺癌の処置の場合、前立腺と尿道の被膜境界等の超音波画像及びＭＲＩ画像の両方にとって一般的な境界標を使用して生検前ＭＲＩと融合させる。前立腺癌が標的である場合、経直腸超音波（ＴＲＵＳ）装置によって掃引を行ってもよい。ＭＲＩにおいて同定された癌が疑われる病変は、半自動的にリアルタイムＵＳ（又はＴＲＵＳ）画像に重ねられる。既に記述したように、パッシブＥＭ追跡プローブと共に埋め込まれた生検装置（Ｂａｒｄ，Ｉｎｃ．が製造したもの等）を、任意の関心対象領域の位置に関連して追跡することができ、このようにして生検を行うか、又は代替の実施形態において、ＥＭＢプローブ２０のカテーテルを通して配置された生検装置（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＥＺ  Ｓｈｏｔ  ２  Ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｎｅｅｄｌｅ等）を使用して管腔内生検を行うことができる。
【０１３７】
なおもう一つの実施形態において、及び具体的には前立腺癌の処置に関して、背臥砕石位に患者を置いて、生検グリッドを腹膜に乗せて、ＴＲＵＳプローブを直腸に挿入して、３Ｄデータの獲得前に、前立腺の側方境界の適切な位置に変換器を配置することによって、３Ｄ融合画像を作成してもよい。次に、オペレーターは、超音波プローブをアクティブ化して多数の画像を獲得する。次に、コンピューターは、画像を多断面再構成（ＭＰＲ）モードで表示することによって前立腺の３Ｄ画像を再構成して、患者の腹膜上のグリッドの穴に対応する３Ｄ体積を通してグリッド線を表示する。この時点で、再構成されたＭＲＩデータを、既に記述された方法を使用して超音波日時（ｄａｔｅ）に融合させることができる。そのようなシステムは、参照によってその全体において本明細書中に援用される、非特許文献６に記載された。
【０１３８】
上記の方法の任意の一つによって作成された３Ｄ融合画像は、ＳＨＣＵの非遷移メモリに保存され、ＳＨＣＵは、すなわち標準的な又は追跡可能な麻酔針のそれらの位置への誘導を可能にするために、さらなるソフトウェアを使用して、感受性のある又は重要な構造、及び例えば神経血管束（前立腺癌の処置の場合）等の麻酔を必要とする領域を含む、処置領域又はその近傍における特異的領域を３Ｄ融合画像において位置特定して電子タグをつけてもよい。次に、ＳＨＣＵは、３Ｄ融合画像をオペレーターに表示するのみであるか、又は利用可能な場合には本明細書に記述される追加の装置のそれぞれからの位置データに重ねる。３Ｄ融合画像は、分割画面としてリアルタイムで提示されてもよく、又はデザインの好みに基づいて他の画面を提供するようにソフトウェアをプログラムしてもよい。上記のように、ソフトウェアは、オペレーター及び／又はロボットアームに、癌性組織の同定された領域又は撮像データの分析に基づいて関心対象の特異的位置における生検を採取して、その結果を記録するように指示してもよく、生検をリアルタイムで追跡してもよい。システム又は医師／技術者によって行われ得る生検組織の分析により、生検組織が癌性であるか否かが示される。このため、患者の体内の関心対象領域における癌性組織の３Ｄマップを、このようにして作成してもよい。ソフトウェアは、アルゴリズムを使用して、領域内の癌性組織の全ての領域が３Ｄ融合画像に対して確実に位置特定されて指標付けされるように、同じ生検の間の最適な間隔に基づいて、又は癌性組織を明らかにする他の生検の位置に基づいて、個々の生検を採取すべき場所を決定することができる。
【０１３９】
３Ｄ融合画像と共に生検結果データを使用して、ソフトウェアは、「３Ｄマッピングされた生検融合画像」を作成することができ、これを患者の診察室での又は入院患者の処置技法を計画するための基礎として使用することができる（図７Ａ〜７Ｂを参照されたい）。ＳＨＣＵはまた、好ましくは、試料の位置、方向、及び数で索引をつけて生検試料情報を保存して、その情報は、通信ネットワークを介して病理医又は他の処置提供者のワークステーションに表示されるように提供することができ、他の処置提供者がそれぞれの試料に関する病理学所見をリアルタイムで調べて記録することができる。
【０１４０】
計画モード
【０１４１】
計画された処置領域の一以上の３Ｄ融合画像の生成後で、好ましくは罹患領域の一以上の生検の完了後、ＳＨＣＵは、ビデオ端末を通して、治療を必要とする前立腺（又は他の処置領域）における一以上の領域又はその近傍の正確な位置を、３Ｄ融合画像上で注釈又はマーカーをつけてオペレーターに表示することができる。治療を必要とするこの領域を標的処置域と呼ぶ。次に、システム又は医師がこの情報を使用して、ＥＭＢ処置プローブ２０の最適な配置を決定する。重要なことは、３Ｄ融合画像はまた、存在する場合には神経血管束（ＮＶＢ）又は医師が指定する他の麻酔標的に印をつけるための指標を含むべきであり、この位置は処置域に局所麻酔薬を送達するために一以上の麻酔針を配置するための経路を計算するために使用される。腺、腫瘍、又は組織サイズの変化により必要であれば、それぞれのマーカーの地理的な位置を改訂して再配置することができ、上記の３Ｄ超音波データを使用して３Ｄ融合画像をソフトウェアによってリアルタイムで更新することができる。システムは、腺、腫瘍、又は組織サイズの変化を検出して、さらなる超音波スキャンを要求するためにアルゴリズムを使用してもよく、超音波スキャン等を定期的に要求してもよい。
【０１４２】
好ましい実施形態において、ソフトウェアは、それぞれの構成によって達成されるアブレーションの程度を決定するために、ソフトウェア又は処置提供者によって３Ｄ融合画像に重ねることができる一以上の「バーチャル」ＥＭＢ処置プローブ２０（上記の様々なタイプの）を提供してもよい。非カテーテル型プローブを使用する場合、バーチャルプローブはまた、標的点から、真のＥＭＢ処置プローブを挿入するために患者の皮膚表面の侵入点を定義する第二の点まで線又は経路を延長させることによって、標的点までの経路も定義する。好ましくは、ソフトウェアはいくつかの可能性があるプローブ２０の配置を試験して、様々なＥＭＢ処置プロトコルからの公知の転帰のデータベースを使用して、又はパルス数、振幅、パルス幅、及び周波数等の様々な処置パラメータを入力として受信するアルゴリズムを利用することによって、そのようなプローブ２０（予測切除域）の配置を介した罹患領域に対する処置に関して可能性がある結果を計算するように構成される。これらの可能性があるプローブ位置の転帰を３Ｄ融合画像及び／又は３Ｄマッピングされた生検融合画像によって示される腫瘍の体積と比較することによって、システムは、最適なプローブ２０の配置を決定することができる。或いは、システムは、医師が、自身の経験に基づいて処置領域及び体積を適切に範囲に含むようにバーチャルＥＭＢ処置プローブを手動で整列させて調節することができるように、医師からの入力を受信するように構成してもよい。システムは、処置を計画する場合と同じようにバーチャル麻酔針を利用してもよい。
【０１４３】
医師が、システム又は医師自身によって決定されたバーチャルＥＭＢ処置プローブ及びバーチャル麻酔針の配置及び構成に基づいて標的処置域上に示される予測切除域の範囲に満足している場合、医師が、システムにおいてバーチャルＥＭＢ処置プローブ及びバーチャル麻酔針の群の３次元配置及びエネルギー／薬剤送達構成を「確認」（すなわち、確定）すると、システムは、３Ｄ融合画像上に重ねられて、本発明に係る真のプローブ及び針の挿入又は配置を誘導するためにシステムが使用する実際のソフトウェア標的として、それぞれの位置を登録する（これは３Ｄ融合画像上で患者の進行を追跡することによって、ロボットアームを介してシステムが自動的に行ってもよく又は医師が行ってもよい）。
【０１４４】
必要であれば、以下にさらに詳しく記述されるように、患者の生検を行った直後に、ＥＭＢ処置を行ってもよい。或いは、一以上の生検を行った数日又は数週間後に、ＥＭＢ処置を行ってもよい。後者の場合、上記の計画モードに関して記述される工程を、生検と処置の間の任意の時点でソフトウェア／医師が行ってもよい。
【０１４５】
処置モード
【０１４６】
ソフトウェアは、ＳＨＣＵビデオモニターを介して、既に確認されて「確定した」標的処置域、予測切除域、及び３Ｄマッピングされた生検融合画像を、全て既に確認されたバーチャルプローブ／針の位置及び構成、並びにその計算された挿入点、角度の３Ｄ幾何学、及び管腔内に挿入される場合の挿入の深さ又は配置と共に表示して、上記の任意の必要な変化を反映させるために、処置の時点で必要に応じて更新することができる。
【０１４７】
次に、麻酔を送達するために確立された計画された位置及び標的、並びに表示される挿入経路を使用して、ソフトウェアは、一以上の麻酔針を配置して標的とする位置（すなわち神経血管束の近傍）に適切な量の麻酔を送達するように、医師（又はロボットアーム）をリアルタイムで誘導する。針／プローブのバーチャル位置又は配置位置に関連してシステムによって予め決定された挿入経路からの逸脱は、プロセスにおける最も初期の可能性がある時間で標的化の修正を可能にするためにリアルタイムでソフトウェアによって強調され得る。この同じプロセスによって、予め記述されたように局所麻酔針の計画及び配置が可能となる。いくつかの実施形態において、システムはアルゴリズムを使用して、オペレーターによって手動でシステムに入力されてもよく又は通信ネットワークを介して患者の中央データベースから得てもよい、処置される組織塊及び患者の個々の特性等の入力に基づいて、麻酔の必要量を計算してもよい。
【０１４８】
麻酔の投与後、システムは、予測切除域及びその境界を、標的処置域及び３Ｄマッピングされた生検融合画像を含む３Ｄ融合画像上での重なりとして標示して、それぞれのＥＭＢ処置プローブ２０の配置に関して医師（又はロボットアーム）を指示する。予測切除域は、医師がそれぞれのプローブ２０を配置する際にリアルタイムで更新されて表示され、標的処置域の境界をグラフィックで確認することができ、医師は、治療的ＥＭＢプローブの配置、鞘、電極露出、及び他の処置パラメータ（次に予測切除域を更新するために使用される）を調節及び再調節することができる。医師（又は完全な自動システムの場合には、ソフトウェア）が、プローブが正確に配置されたことを確信している場合、医師は、そのような入力をシステムに提供してもよく、次にシステムはＥＭＢパルス発生器１６及びプローブ２０を介してＥＭＢパルスの投与を指示する。
【０１４９】
ＳＨＣＵは、ＥＭＢパルス発生器１６によって提供されるパルス振幅３０、周波数３１、極性及び形状、並びに一連の処置に適用されるパルス３２の数又はパルス列、各パルス３２の持続、及び中間パルスバースト遅延３３を制御する。図１０にはスペースの都合上２つのみを表示しているが、ＥＭＢアブレーションは、好ましくは、いかなる臨床的に有意な熱の問題を発生させることなく、標的組織２上に必要なエネルギーを付与するために、１００を超えない一連の電気パルス３２のパルス列での適用によって行われる。それぞれの個々のパルス３２の幅は、好ましくは１００〜１０００μ秒であり、熱の消散を促進して、熱効果を回避するために電圧が印加されない中間パルスバースト間隔３３を伴う。各パルス３２の持続と周波数３１（期間）の関係は、各パルス３２の間で細胞膜が経験する瞬時の電荷反転回数を決定する。各中間パルスバースト間隔３３の持続は、熱の考慮に基づいてコントローラ１４によって決定される。代替の実施形態において、システムは、処置部位で読み取った局所温度をＳＨＣＵ１４に提供するために標的組織２の近傍に挿入される温度プローブ２２をさらに備える。温度プローブ２２は、熱電対先端を有する個別の針型プローブであってもよく、又は一以上の針電極若しくは治療的ＥＭＢプローブから一体形成されてもよく、若しくはそれらから展開されてもよい。システムはさらに、アルゴリズムを使用して、プローブからの正確な読みが得られるようにこのプローブの適切な配置を決定してもよい。リアルタイムでの温度フィードバックにより、システムは、観察された温度をメモリに保存された様々な温度設定点と比較することによって、希望通りに熱効果を消失させるように処置パラメータを調節することができる。より具体的には、システムは、出血を防止するために針の経路を加熱する（高温）ように、又はいかなる凝固性の壊死も予防するために加熱を制限する（低温）ように、処置部位での設定温度を維持するために、各パルス３２の持続を短縮又は増加させることができる。中間パルスバースト間隔の持続は、処置を中止する必要性をなくすために、及びＥＭＢを達成するためにエネルギー付与を最大にするために同じように調節することができる。パルス振幅３０及びパルス列におけるパルスの総数もまた、同じ目的及び結果のために調節してもよい。
【０１５０】
なおもう一つの実施形態において、ＳＨＣＵは、印加電圧を低減させることによって処置を継続させながら、過熱を回避する目的のために処置の間組織の中の電流フローをモニター又は決定してもよい。強化された電荷及び膜破壊による処置の間の組織インピーダンスの低減は、電流フローの増加を引き起こし、これは処置部位でのさらなる加熱を発生させる。図６を参照して、過去の処置法は、電流が許容可能最大値を超えたが処置目標を満たしていない場合に処置を中止する必要があった。直接温度モニタリングと同様に、本発明は、印加電圧を低減させて、このように、組織の中の電流を低減させて、望ましくない臨床的に有意な熱効果を制御及び予防することによって、処置を中止する必要性を回避することができる。パルスの持続及びパルスバースト間隔の持続の調節も同様に、記述の本目的のためにコントローラ１４によって使用され得る。
【０１５１】
処置の間、ソフトウェアは、治療発生時にリアルタイムで更新された、予測切除域、標的処置域及び３Ｄマッピングされた生検融合画像における全ての処置パラメータ、全ての追跡データ及び代表的なデータを獲得する。処置の間にシステムが受信したデータに基づき、処置プロトコルを必要に応じて調節又は繰り返してもよい。
【０１５２】
ソフトウェアはまた、全ての技法関連データの永続的な保管及び検索を容易にするために、前提として医師の診察室に存在する中央データベースに又は通信ネットワークを介して外部に、処置データを保存、送信、及び／又は転送してもよい。これは、診断目的及び病理関連問題、処置審査目的及び規制当局の審査を含む他の適切な法的目的を含む、処置データの使用及び審査を容易にする。
【０１５３】
ソフトウェアはまた、経験のない担当医のために安全な学習経験を保証するために、及び訓練プロセスに有用なデータを保管するために、及び担当医のためにシステムにより作成されたガイダンスを提供するために、担当医及びスクリーン上に表示される画像の全てとリアルタイムで相互交信することができる離れた試験監督者／トレーナーにリアルタイムで処置データを送信してもよい。もう一つの実施形態において、離れた試験監督者は、システムの全ての機能をロボットで制御することができる。
【０１５４】
任意選択により、切除された組織内になおも留まっている一以上のＥＭＢ処置プローブ２０により、医師又はシステムは、上記のようにプローブに組み込まれる能力を使用して、又は異なる送達手段を通して、切除された組織に免疫アジュバント剤又は他の材料の注射を行うことができる。
【０１５５】
本発明の他の実施形態において、処置プロトコルの一部又は全ては、特に設計された治療的ＥＭＢプローブ（又はその設計によって制限を受ける通常のアブレーションプローブ）を、腫瘍に対して正しい軌道又は管腔内位置に配置するアブレーションプローブガイドを含み得るロボットアームによって行われてもよい。ロボットアームはまた、ＵＳ変換器をその場で保持するために及びそれを回転させて３Ｄ  ＵＳ再構成のための画像を獲得するために使用されてもよい。ロボットアームは、医師による麻酔の送達を誘導するために、標的化麻酔領域に対して正しい軌道で麻酔針を配置する麻酔針ガイドに取り付けることができる。
【０１５６】
他の実施形態において、ロボットアームは、麻酔針そのもの、又はリアルタイムで追跡することができ、その正確な配置を確実にするためにデータをソフトウェアに送ることができ、標的化麻酔領域及び他の領域に麻酔の安全、正確、及び有効な送達を可能にするセンサ−トランスミッタ及びアクチュエーターが組み込まれた追跡可能な麻酔針（図１４を参照されたい）を保持することができ、並びに３Ｄマッピングされた生検融合画像及び予測切除域データによってサポートされるリアルタイム配置データをロボットが使用してそれらに反応して、神経血管束の標的化領域及び他の領域に針を直接挿入することができ、それによって完全にロボットによる配置を達成し、フローアクチュエーターのアクティブ化により、医師が計画又は確認する麻酔の送達を達成することができる。
【０１５７】
加えて、ロボットアームは、治療的ＥＭＢプローブそのものを保持することができ、３Ｄマッピングされた生検融合画像及び予測切除域データによってサポートされるリアルタイム配置データをロボットが使用してそれらに反応して、患者の腫瘍に（又は腫瘍の近傍の管腔内位置に）プローブを直接挿入して、それによって完全にロボットによる配置を達成することができる。
【０１５８】
これらの目的のために使用することができるロボット要素は、Ｂｉｏｂｏｔ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｐｔｅ．  Ｌｔｄが製造するｉＳＲ’ｏｂｏｔＴＭ  Ｍｏｎａ  Ｌｉｓａロボットを含む。そのような実施形態において、ソフトウェアは、ＲＡＩＬ、ＡＭＬ、ＶＡＬ、ＡＬ、ＲＰＬ、ＰＹＲＯ、ＭＡＴＬＡＢ及びＯＰＲｏＳ用ロボットツールボックス、並びに他のロボット製造会社の固有の言語等の産業標準ロボット制御プログラミング言語をサポートしている。
【０１５９】
なおもう一つの実施形態において、ＥＭＢプローブそのものに組織特徴付けを組み込むことができることにより、癌性領域が同定され、個別の生検及び病理検査の必要なく、１工程の技法で腫瘍の直接破壊が可能となる。
【０１６０】
なおもう一つの実施形態において、アブレーションは、上記で概要したシステムの全ての能力を使用して、原発癌臓器以外の臓器での転移性病変で行われる。転移性病変の処置において、腫瘍特異的免疫応答を促進するために、病変に免疫増強薬をさらに注射してもよい。
【０１６１】
もう一つの実施形態において、処置される疾患タイプは、扁平上皮癌又は基底細胞癌である。なおもう一つの実施形態において、処置される皮膚病変は、神経線維腫等の良性病変である。なおもう一つの実施形態において、処置される皮膚病変は、皮下に存在する脂肪腫である。
【０１６２】
他の実施形態において、上記のシステムは、尿道内位置から前立腺新生物又はＢＰＨを処置するために使用される。なお他の実施形態において、システムは、食道癌又はバレット食道を処置するために使用される。
【０１６３】
なおもう一つの実施形態において、管腔内プローブを有するシステムは、膵臓癌を処置するために胆管、膵管、又は腸の内部で使用される。もう一つの実施形態において、管腔内プローブを使用するシステムは、胆管内部の管腔内位置から胆管癌を処置するために使用される。
【０１６４】
ＳＨＣＵは、診察室での又は入院患者の状況でロボットにより誘導される生検及び治療介入を計画及び実施するために、処置領域及び付近の解剖学的構造の画像の亜区域化のための固有のプロセスを通して双方向自動ロボット制御を完全にサポートすることができる。
【０１６５】
亜区域化は、オブジェクト又は他の任意の部分、並びにその境界の三次元位置を、他の全ての亜区域化オブジェクトの位置及び計算されたソフトウェア標的及び針及びプローブ経路に関連して、正確な三次元標的化を可能にするために、オブジェクト及び特にその三次元境界及び体内での正確な位置を、視野におけるオブジェクトの残り及びシステムにおける患者の解剖学的登録と比較して定義、追跡、操作、及び表示することができるように、記述された解剖学的オブジェクトの位置サイズ及び配置幾何学の正確な画像詳細を獲得して保存するプロセスである。ソフトウェアは、神経血管束、末梢域、射精管、尿道、直腸、及びデノビエ筋膜等の処置領域内又はその近傍の様々な重要な小構造を、系統的及びプログラム可能にサポートされて必要な様式で亜区域化して、これは本明細書において記述されるソフトウェアの要素の可能性を提供して可能にするように意図的に設計される。
【０１６６】
本発明の基礎となる概念の好ましい実施形態及び特定の改変について、十分に記載してきたが、種々の他の実施形態、並びに本明細書中に示される及び記載される実施形態の特定の変更及び改変は、前記基礎となる概念に馴染むと、当業者に明らかになるであろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲において特に記載される以外に実施されてもよいことが、理解されるべきである。
【産業上の利用可能性】
【０１６７】
用語「癌」は、しばしば罹患した人の死に至る望ましくない軟部組織増殖又は腫瘍が起こる、持続的な細胞増殖、低減又は遅延した細胞死、体の血管新生と代謝プロセスの吸収、及び体の免疫応答の回避によって特徴付けられる疾患群を指す。前立腺癌、切除不能膵臓癌、乳房又は軟部組織の腫瘍、黒色腫、腺管癌、新生物、又は管腔内及び管腔外異常組織等の特異的タイプの癌又は望ましくない組織は、ヒトにおいて低い生存率を有し、これらの公知の処置はしばしば痛みを伴い、衰弱性であり、及び／又は無効である。外科的切除によって癌性組織又は望ましくない組織を除去する古典的な方法より最小の侵襲性で外傷がより少なく、危険な副作用を有し得る全身麻酔の必要なく実施することができる、上記の任意のタイプの癌性細胞又は他の望ましくない組織の有効なアブレーションには大きい産業上の応用可能性が存在する。本発明は、高周波電気的膜破壊を利用して、組織を含む細胞の細胞内容物を変性させることなく望ましくない組織又は癌性組織を破壊して、それによって局所又は遠位癌性組織に対して免疫学的効果を及ぼし得る腫瘍抗原及び他の細胞内要素を露出することによってこの必要性を満たす。加えて、本発明は、癌性細胞の完全な除去の成功の機会をさらに改善するために、免疫アジュバント薬、薬剤、又は材料を追加して又は追加することなく使用され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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