(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
６−［４−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１−エチルスルホニル−４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［１−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−６−［４−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［１−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−６−［４−［［１−（３−クロロピリジン−４−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［１−（３−メチルイミダゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
（rac）−６−［４−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
（rac）−６−［４−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１Ｓ又は１Ｒ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１Ｒ又は１Ｓ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−６−［４−［（２−エチルスルホニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（２−アセチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；及び
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
より選択される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
治療活性物質として使用するための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項４】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症又はクッシング症候群を治療又は予防するための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
【請求項５】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症又はクッシング症候群を治療又は予防するための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症又はクッシング症候群の治療用又は予防用の医薬を製造するための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項７】
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含む、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症又はクッシング症候群を治療又は予防するための方法に用いられる医薬組成物であって、該方法が、有効量の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物に、特に慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006669734.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７及びＲ１６は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ１０は、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキル（ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル及びハロアルキルスルホニルより選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１及びＲ１４は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するか；
又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になって−ＣＨ２−を形成し、そしてＲ１３及びＲ１４は、一緒になって−ＣＨ２−を形成し；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１である］で示される新規な化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
本明細書において、本発明者らは、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織損傷を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害剤について説明する。高血圧は、先進国において成人人口の約２０％が罹患している。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に増加する。高血圧対象者は、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害が含まれる、他の生理学的合併症のリスクが増加する。レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに、さらに最近では心不全又は腎疾患の進行期における末期臓器障害の直接的な原因に、関連している経路である。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質の改善に成功裏に使用されている。これらの薬物は、最大限の防御をもたらしているわけではない。比較的多くの患者では、ＡＣＥ及びＡＲＢは、いわゆるアルドステロンブレイクスルー（アルドステロンレベルが、まず初期低下を起こし、その後、病理学的レベルまで再上昇する現象）を導く。アルドステロンレベルの不適切な増加（塩分摂取／レベルに対して）によって生じる有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いたアルドステロン遮断によって最小限に抑えることができることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果も同様に低下させるので、さらに優れた防御を提供することが期待されている。
【０００４】
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収ならびにカリウムの分泌の増加を導く。全体として、これは血液量の増加をもたらし、それによって血圧を増加させる。アルドステロンは、腎臓のナトリウム再吸収の調節におけるその役割を超えて、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に「高ナトリウム」環境において有害作用を及ぼす可能性がある。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器損傷の一因になり得る酸化ストレスの増加を導くことが知られている。腎機能損傷ラット（高い塩分処理又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、タンパク尿によって反映される、糸球体拡大、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む様々な損傷を腎臓に引き起こす。より具体的には、アルドステロンが、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンが、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１ならびにオステオポンチンのような炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが、線維症のメディエーターである、Ｉ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させることが実証された。アルドステロンは、また、ラットのメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、かつ平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎損傷に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、同様に心血管系リスクの媒介において重要な役割を担っている。
【０００５】
ＭＲアンタゴニスト（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという数多くの前臨床証拠がある。
【０００６】
さらに最近の前臨床研究は、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率にＣＹＰ１１Ｂ２が重大な原因であることを明らかにしている。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤であるＦＡＤ２８６及びＭＲアンタゴニストであるスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンジオテンシンII曝露；高い塩分及び一側性腎摘出）で評価された。アンジオテンシンII及び高い塩分処理は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体障害、増加したＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現ならびに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への影響を抑制し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を減弱した。ＦＡＤ２８６による処置の４週間後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンでは、処置の４及び８週目の時点でアルドステロンが増加した。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンII及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を増大させた。他の研究で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤であるＦＡＤ２８６は、実験的心不全のラットにおいて血圧及び心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
【０００７】
原発性アルドステロン症の患者への活性ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤であるＬＣＩ６９９の経口投与から、この阻害剤が、原発性アルドステロン症の患者において、ＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、そして、低カリウム血症を治療し、血圧を緩やかに低下させるという結論を導く。この糖質コルチコイド系への効果は、該化合物の不良な選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させる可能性があるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡ系への望ましくない副作用を回避するために重要であり、かつ様々なＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤との差別化になるであろう。
【０００８】
式（Ｉ）に係る本発明の化合物は、ＣＹＰＢ１１Ｂ２の強力な阻害剤であり、改善された代謝安定性と合わせて、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対する改善された選択性を呈する。
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、及び治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造プロセス、中間体、医薬組成物、前記化合物、その薬学的に許容し得る塩もしくはエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防用の医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【００１０】
用語「アルコキシ」は、式Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシを含む。特定のアルコキシ基には、メトキシを含む。
【００１１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖状又は分岐状飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子を、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを含む。特定のアルキル基は、メチル及びエチルである。
【００１２】
用語「アルキルスルファニル」は、式Ｒ’−Ｓ−（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルキルスルファニルの例は、Ｒ’が、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである基である。特定のアルキルスルファニルは、Ｒ’が、メチルである基である。
【００１３】
用語「アルキルスルホニル」は、式Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルキルスルホニルの例は、Ｒ’が、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである基である。特定のアルキルスルホニルは、Ｒ’が、メチルである基である。
【００１４】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を示す。アリール部分の例には、フェニル及びナフチルを含む。特定のアリール基は、フェニルである。
【００１５】
用語「アリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がアリール基に置き換えられているアルキル基を示す。特定のアリールアルキル基は、フェニルメチルである。
【００１６】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００１８】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているアルコキシ基を示す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているアルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを含む。
【００１９】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルキル基を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００２０】
用語「ハロアルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ハロアルキル基である）の基を示す。ハロアルキルスルファニル基の例には、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、トリフルオロメチルである）の基を含む。
【００２１】
用語「ハロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ハロアルキル基である）の基を示す。ハロアルキルスルホニル基の例には、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、トリフルオロメチルである）の基を含む。
【００２２】
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられている、シクロアルキル基を示す。ハロシクロアルキルの例には、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルを含む。
【００２３】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。特定のハロゲンは、フルオロである。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリールの例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを含む。特定のヘテロアリールは、イミダゾリル、ピリジニル及びピラゾリルである。
【００２５】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の1個がアリール基に置き換えられているアルキル基を示す。特定のヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールメチルである。
【００２６】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）と、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と、形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製し得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００２７】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。かかる化合物の例には、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。加えて、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を製造することが可能な代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
【００２８】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において慣用的にそれに関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去されることができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００２９】
略語uMは、マイクロモルを意味し、記号μMに相当する。
【００３０】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の１つ以上に非天然の割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明は、１つ以上の原子がその原子について天然に通常見出される主要な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換わっているという事実以外は、本明細書に記載したものと同一である、同位体標識された本発明の変形体も包含する。指定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ（「Ｔ」）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出性を容易にするために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）によるさらなる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらし得、そのため幾つかの状況において好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。特に、１個以上のＨ原子が２Ｈ原子により置き換わっている式（Ｉ）の化合物も本発明の一実施態様である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、かつ光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３２】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００３３】
また本発明のある実施態様は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特には、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３４】
また本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３５】
また本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１が、メチルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３７】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３８】
また本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４の一方が、Ｈであり、そしてもう一方がハロゲンである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３９】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４０】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ１６が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４１】
また本発明の特定の実施態様は、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１７が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４３】
本発明の別の特定の実施態様は、ｎが、１である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１０が、アルキル、又はヘテロアリール（アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルより選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４６】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１０が、アルキル又は置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニル（ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルより選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４７】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ１０が、アルキル又は置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニル（ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルは、１個のアルキル又は１個のハロゲンで置換されている）である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４８】
本発明のさらなるより特定の実施態様は、Ｒ１０が、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニル（ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルは、１個のアルキル又は１個のハロゲンで置換されている）である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４９】
本発明のなおより特定の実施態様は、Ｒ１０が、メチルピラゾリル、メチルイミダゾリル又はクロロピリジニルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５０】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の特定の例は、下記：
６−［４−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１−エチルスルホニル−４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［１−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−６−［４−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［１−（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−６−［４−［［１−（３−クロロピリジン−４−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［１−（３−メチルイミダゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［１−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
（rac）−６−［４−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
（rac）−６−［４−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１Ｓ又は１Ｒ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（１Ｒ又は１Ｓ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−６−［４−［（２−エチルスルホニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（２−アセチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
より選択されるもの及びその薬学的に許容され得る塩である。
【００５１】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００５２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施し得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。方法の以下の説明に使用される置換基及び指数は、本明細書において所与の意味を有する。
【００５３】
下記の略語を本文中で使用する：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、Huenig’s（ヒューニッヒ）塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝工程内管理、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量的。
【００５４】
【化２】
0006669734.tif 000003
【００５５】
臭素又はヨウ素と等しいＸを好ましくは有し、かつピラゾール窒素原子に適切な保護基を有するハロ−ピラゾール１０１は、溶媒（テトラヒドロフランのような）中、−７８℃〜０℃の間の温度範囲で、金属（マグネシウム又はリチウムのような）で処理する場合、ハロゲン−金属交換を受け、その後、好ましくは−７８℃〜室温の温度範囲で、アルデヒド又はケトン１０２と反応させて、付加体１０３を与えることができる（スキーム３、工程ａ）。化合物１０３のヒドロキシ基は除去され、そして、例えば、溶媒（トリフルオロ酢酸のような）中、好ましくは０℃〜室温の間で、試薬（トリエチルシランのような）での、又は、触媒（塩化ビスマス（III）のような）の存在下、溶媒（ジクロロメタンのような）中、約室温で、試薬（場合により置換されているアリル−トリメチルシランのような）での処理により、水素によって置き換えられて、置換ピラゾール１０４を与えることができ（工程ｂ）、その後、新たに導入された炭素置換基中の二重結合を接触水素化により還元することができる。ハロゲン化、例えば、溶媒（アセトニトリルのような）中、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で、酢酸又はＮ−ヨードもしくはＮ−ブロモスクシンイミド中のＩＣｌを用いる、化合物１０４のヨウ素化又は臭素化は、ハロ−ピラゾール１０５を与える（工程ｃ）。ハロ−ピラゾール１０５とボロン酸又はエステル化合物１０６（当技術分野において公知であるか又はスキーム５及び６に記載されているように調製する）との縮合は、Suzuki条件、例えば、触媒（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（II）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド又はジクロロ［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）、場合によりジクロロメタン錯体（１：１）の形態で）の存在下、及び塩基（例えば、水性又は非水性リン酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、不活性雰囲気（例えば、アルゴン又は窒素）下、好ましくは室温〜約１３０℃の間の温度範囲を用いて実施して、ピラゾール１０７を導く（工程ｄ）。次にピラゾール１０７中の保護基の除去により、ピラゾール１０８へと導く（例えば、マイクロ波条件下、約１００℃でトリフルオロ酢酸での処理を、ｐ−メトキシ−ベンジル保護基の除去のために用いることができる；約室温でのＭｅＯＨ中のジオキサン中の４M ＨＣｌでの処理を、ＴＨＰ保護基の除去のために用いることができる）（工程ｅ）。
【００５６】
【化３】
0006669734.tif 000004
【００５７】
クロロプロピオン酸アニリド２０１（スキーム５）は、塩化クロロプロピオン酸及びアニリン２００から、溶媒（ＤＣＭのような）中、塩基（ピリジンのような）の存在下、好ましくは約室温での反応により調製することができる（工程ａ）。クロロプロピオン酸アニリド２０１は、好ましくは無溶媒で、例えば１００〜１５０℃の高温で、ＡｌＣｌ３で処理した場合、ラクタム化合物２０２に閉環される（工程ｂ）。ラクタム化合物２０２は、溶媒（ＤＭＦ又はＴＨＦのような）中、好ましくは０℃〜約８０℃の間の温度範囲で、塩基（水素化ナトリウム又はナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドのような）を用い、続いて、式Ｒ１−Ｙ（式中、Ｙは、ハロゲン、トシラート又はメシラートである）のアルキル化剤の添加により、窒素がアルキル化されて、Ｎ−アルキル化ラクタム２０３を与えることができる（工程ｃ）。Ｎ−アルキル化ラクタム２０３の任意のハロゲン化は、例えば、溶媒（ＤＭＦのような）中、好ましくは約室温で、Ｎ−ブロモ又はＮ−クロロスクシンイミドを用いて実施して、ハロラクタム化合物２０４（式中、Ｘは、それぞれ臭素又は塩素に等しい）を与えることができる（工程ｄ）。ラクタム２０４と、例えば、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）との、溶媒（ジメチルスルホキシド又はジオキサンのような）中、酢酸カリウム及び触媒［（１，１'−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ジクロロメタンとの１：１錯体）のような］の存在下、約１００℃までの温度での反応は、ボロン酸エステル化合物１０６を与える（工程ｅ）。
【００５８】
【化４】
0006669734.tif 000005
【００５９】
ニトロ−ベンゼン誘導体２５０は、例えば、溶媒（ＣＣｌ４のような）中、好ましくは還流温度で、Ｎ−ブロモスクシンイミド、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）を用いる処理により、ブロモ−メチル化合物２５１を与える（スキーム６、工程ａ）。ブロモ−メチル化合物２５１と適切なマロン酸エステル誘導体との、好ましくは炭酸セシウムの存在下、溶媒（ＤＭＦのような）中、０℃〜室温の間での反応は、マロン酸エステル付加体２５２を与える（工程ｂ）。例えば、６M ＨＣｌ水溶液中、高温（例えば、１３０℃）で、ニトロマロン酸エステル誘導体２５２の塩化第一スズ二水和物での還元は、直接、ラクタム化合物２５３へと導く（工程ｃ）。化合物１０６の調製について記載されているように、ラクタム化合物２５３は、窒素がアルキル化され、ハロゲン化され、ボロン酸エステル化合物２５６へと変換されることができる（スキーム５）（工程ｄ、ｅ、ｆ）。
【００６０】
また本発明の実施態様は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下、式（ＩＩ）：
【化５】
0006669734.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｍ及びｎは、本明細書において記載されているとおりであり、そしてＸは、ハロゲン又はヒドロキシである］で示される化合物の反応を含む、先で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の調製方法である。
【００６１】
特に、塩基（特にトリエチルアミン）の存在下、溶媒（特にジクロロメタン）中、場合によりカップリング剤（特に、ＨＡＴＵ）の存在下、約−２０℃〜室温の間の温度で。
【００６２】
また本発明の目的は、治療活性物質としての使用のための本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６３】
同様に本発明の目的は、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【００６４】
本発明はまた、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６５】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６６】
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６７】
本発明はまた、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６８】
本発明はまた、うっ血性心不全の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明はまた、高血圧の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明はまた、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７２】
また本発明の特定の実施態様は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７３】
本発明の別の特定の実施態様は、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７４】
また本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７５】
また本発明の特定の実施態様は、うっ血性心不全の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７６】
また本発明の特定の実施態様は、高血圧の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７７】
また本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７８】
本発明はまた、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７９】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８０】
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８１】
また本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８２】
また本発明のある実施態様は、うっ血性心不全の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８３】
また本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８４】
また本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８５】
また本発明の目的は、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００８６】
また本発明の目的は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００８７】
また本発明の目的は、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００８８】
また本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００８９】
また本発明のある実施態様は、うっ血性心不全の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００９０】
また本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００９１】
また本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００９２】
また本発明のある実施態様は、記載されるプロセスのいずれか一つに従って製造される、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００９３】
アッセイ手順
本明細書において、本発明者らは、ＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に発現する（一過性に又は安定的に）宿主細胞としてのＧ−４０２細胞株の使用について確認した。具体的には、本発明者らは、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザル（cynomolgus）ＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現する安定なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことに、確認した細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、そして、ＣＹＰ１１ファミリーと関係する酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）はこれらの細胞では検出されなかった。したがって、Ｇ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として独自に適する。
【００９４】
Ｇ−４０２細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から得ることができ、これは腎平滑筋芽腫由来のものであった。
【００９５】
発現プラスミドは、好適なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び好適な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にあるヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦを含有する。標準的な技術を用いて、発現プラスミドをＧ−４０２細胞にトランスフェクトし、次に、これらの細胞において所与の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に、所望の酵素活性を示す個々の細胞クローンを、１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を基質として使用して選択し、そしてアッセイする。
【００９６】
ＣＹＰ１１構築物を発現するＧ−４０２細胞を上述したように構築し、これを、１０％ＦＣＳ及び４００μg/mL G418（Geneticin）を含有するMcCoy's 5a改変培地（ATCC Catalog No.30-2007）中、５％ＣＯ２／９５％大気の雰囲気下、３７℃で維持した。細胞酵素アッセイを、２．５％活性炭で処理したＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM １１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、１６時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを移し、目的の生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２の場合アルドステロン；ＣＹＰ１１Ｂ１の場合コルチゾール）の濃度を分析する。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールを分析するCisBio社のＨＴＲＦアッセイを用いて決定することができる。
【００９７】
生成したステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイ中に加えられる試験化合物による各酵素の阻害の指標として使用することができる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、加えられた阻害剤の濃度（ｘ軸）と測定されたステロイド／生成物レベル（ｙ軸）をプロットすることによって計算する。次に、最小二乗法を使用して、下記の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を原データ点にフィッティングすることによって阻害を計算する：
【数１】
0006669734.tif 000007
［式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、ＸＬＦｉｔを使用して決定されるＥＣ５０因子であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そして、Ｄは、傾斜値である］。
【００９８】
最大Ａ値は、阻害剤の非存在下で生成したステロイドの量に対応し、Ｃ値は、酵素が完全に阻害されたときに検出されるステロイドの量に対応する。
【００９９】
本明細書において請求される化合物のＥＣ５０値は、記載されるＧ４０２ベースアッセイ系を用いて試験した。Ｃｙｐ１１Ｂ２酵素活性は、１μMデオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験し；Ｃｙｐ１１Ｂ１酵素活性は、１μMデオキシコルチゾール及び可変量の阻害剤の存在下で試験した。
【０１００】
【表１】
0006669734.tif 000008
【０１０１】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）の値を有する。これらの結果は、説明された酵素アッセイを使用して得た。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬（例えば、医薬調製物の形態で）として使用することができる。医薬調製物は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的（例えば、注射液剤の剤形で）に達成することができる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１０４】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１０５】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１０６】
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１０７】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１０８】
さらには、医薬調製物は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１０９】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書においての所与の上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１１０】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１１１】
本明細書における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤である。本明細書における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルはまた、ＣＹＰ１１Ｂ１の変動阻害を示すが、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対して改善された選択性を提示する。そのような化合物は、過剰なコルチゾール生成／レベル、又は過剰なコルチゾールレベルとアルドステロンレベルとの両方を示す状態（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、うつ病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病（Morbus Cushing））の治療又は予防のために使用してもよい。
【０１１２】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、心血管疾患（高血圧及び心不全を含む）、血管疾患、内皮機能不全、圧受容器機能不全、腎疾患、肝疾患、線維症、炎症性疾患、網膜症、ニューロパシー（例えば、末梢性ニューロパシー）、疼痛、異常インスリン症、浮腫、浮腫性疾患、うつ病などを治療又は予防するために用いることができる。
【０１１３】
心血管疾患には、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心機能不全、冠動脈の線維素様壊死、心臓の線維症、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの障害、拡張期充満の障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管の線維症、心筋梗塞、心筋壊疽病変、心不整脈、突然心臓死の予防、再狭窄、発作、血管損傷を含む。
【０１１４】
腎疾患には、急性及び慢性の腎不全、腎症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細血管の局所性血栓症、全身性線維素様壊死、糸球体硬化症、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性収縮、微量アルブミン尿、タンパク尿、腎血流量低下、腎動脈症、毛細血管内細胞（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細血管外細胞（半月）の膨潤及び増殖を含む。
【０１１５】
腎疾患にはまた、糸球体腎炎（例えば、びまん性増殖性、巣状増殖性、メサンギウム増殖性、膜性増殖性、微小変化型膜性糸球体腎炎）、ループス腎炎、非免疫性基底膜異常（例えば、アルポート症候群）、腎線維症及び糸球体硬化症（例えば、結節性、又は全身性及び巣状分節状糸球体硬化症）を含む。
【０１１６】
肝疾患には、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝腹水、肝うっ血などを含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
血管疾患には、血栓性血管疾患（例えば、壁在線維素様壊死、赤血球の溢出及び破砕ならびに管腔及び／又は壁在血栓症）、増殖性動脈症（例えば、粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cell）の腫大及び結節性肥厚）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（例えば、剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下）、内皮機能不全などを含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
炎症性疾患には、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などを含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
疼痛には、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）などを含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
水腫には、末梢組織浮腫、肝欝血、肝臓腹水、脾臓欝血、呼吸器又は肺欝血などを含むが、これらに限定されない。
【０１２１】
異常インスリン症には、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、前糖尿病、シンドロームＸなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
線維症には、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症及び肝線維症を含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
さらに、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルはまた、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１２４】
別の実施態様において、心血管疾患は、高血圧である。
【０１２５】
特定の実施態様において、心血管疾患は、治療抵抗性高血圧である。
【０１２６】
別の実施態様において、心血管疾患は、心不全である。
【０１２７】
別の実施態様において、心血管疾患は、左室肥大である。
【０１２８】
別の実施態様において、心血管疾患はうっ血性心不全であり、より特定には保存された左室駆出分画（ＨＦｐＥＦ）を有する患者である。
【０１２９】
別の実施態様において、心血管疾患は、卒中である。
【０１３０】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、腎疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３１】
別の実施態様において、腎疾患は、腎症である。
【０１３２】
別の実施態様において、腎疾患は、自己免疫性糸球体腎炎である。
【０１３３】
別の実施態様において、慢性腎疾患は、糖尿病性腎症である。
【０１３４】
別の実施態様において、線維症は、腎臓又は心臓の線維症である。
【０１３５】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、II型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３６】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３７】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、糖尿病性網膜症の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３８】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１３９】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【実施例】
【０１４０】
全ての実施例及び中間体は、別段の指定がない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
【０１４１】
２つの窒素原子のいずれかに水素置換基を有し、かつ３つの炭素原子に対称置換基を有さないピラゾールは、常に２つの互変異性体として存在する。式と名称は、２つの形態のいずれかを表わす。
【０１４２】
中間体Ａ−３
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６】
0006669734.tif 000009
【０１４３】
［Ａ］  ６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化７】
0006669734.tif 000010
０℃に冷却した、ＤＭＦ（１００mL）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５ｇ、２２．１mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（４．９６ｇ、４４．２mmol）を少しずつ加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次にヨウ化メチル（４．０８ｇ、２８．８mmol）を加え、反応混合物を室温に温まるにまかせ、撹拌を一晩続けた。さらなるヨウ化メチル（１．２５ｇ、８．８６mmol）を加え、反応の完了まで、反応混合物を４０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ １００mLに注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．２３ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として与えた。 MS: 240.0, 242.1(M+H+).
【０１４４】
［Ｂ］  １−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化８】
0006669734.tif 000011
フラスコに、６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（３ｇ、１２．５mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．８１ｇ、１５．０mmol）、酢酸カリウム（３．６８ｇ、３７．５mmol）及びジオキサン（４８mL）を入れた。混合物をアルゴンでパージし、次にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１：１）［ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）ジクロロメタン付加体］（４５７mg、０．５６０mmol）を加え、得られた混合物を８０℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Celiteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．６３ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として与えた。 MS: 288.0(M+H+).
【０１４５】
中間体Ａ−４
７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化９】
0006669734.tif 000012
【０１４６】
［Ａ］  ３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド
【化１０】
0006669734.tif 000013
ＤＣＭ（１００mL）中の３−フルオロアニリン（１０mL、１０４．０２mmol）の溶液に、ピリジン（２１mL、２６０．２mmol）及び３−クロロプロピオニルクロリド（１２mL、１２４．４mmol）を加えた。ＬＣ−ＭＳ分析によって示されるようにすべての出発物質が消失するまで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合を固体として与えた。それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１４７】
［Ｂ］  ７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１１】
0006669734.tif 000014
磁気撹拌棒を備え、火炎乾燥させた５０-mLのフラスコに、３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド（１０ｇ、４９．６mmol）及びＡｌＣｌ３（２３．１ｇ、１７３．６mmol）を入れた。ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを示すまで、予熱した油浴上でフラスコを１２０〜１２５℃に２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷水でゆっくりと処理した。ＥｔＯＡｃでの抽出の後、合わせた有機物を水及びブラインで順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体（７．６３ｇ、９３．２％）を与えた。
【０１４８】
［Ｃ］  ７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１２】
0006669734.tif 000015
ＤＭＦ（２００mL）中の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６．５ｇ、０．１mol）の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２２．４ｇ、０．２mol）を２回に分けて加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２５．４ｇ、０．１８mol）を加えた。添加の後、反応混合物をゆっくりと室温に温まるにまかせ、室温で一晩撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈し、１N ＨＣｌ水溶液 ２００mLに注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×２００mL）での抽出の後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を油状物（１６．０ｇ、８９％）として与えた。それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１４９】
［Ｄ］  ６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１３】
0006669734.tif 000016
ＤＭＦ（３０mL）中の７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（２．５６ｇ、０．０１４mol）とＮＢＳ（３．０ｇ、０．０１７mol）との混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（８０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．５ｇ、４２％）を白色の泡状物として与えた。MS: 258.0, 259.9(M+H+).
【０１５０】
［Ｅ］  ７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１４】
0006669734.tif 000017
中間体Ａ−３［Ｂ］の調製について記載された手順と同様にして、酢酸カリウム及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させて、標記化合物を白色の固体として与えた。MS: 306.1(M+H+).
【０１５１】
中間体Ａ−５
８−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化１５】
0006669734.tif 000018
【０１５２】
［Ａ］  Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−クロロ−プロピオンアミド
【化１６】
0006669734.tif 000019
ＤＣＭ（２００mL）中の４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミン（３２ｇ、０．１５mol）及びピリジン（１３．４５ｇ、０．１７mol）の溶液に、３−クロロプロピオニルクロリド（２１．６５ｇ、０．１７mol）を１５℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水で、次に２N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１０．９ｇ、９０％）を白色の固体として与えた。
【０１５３】
［Ｂ］  ６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１７】
0006669734.tif 000020
磁気撹拌棒を備え、火炎乾燥させた５００-mLのフラスコに、Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−クロロ−プロピオンアミド（２９．７ｇ、０．１mol）及び塩化アルミニウム（５３．３ｇ、０．４mol）を入れた。予熱した油浴中、フラスコを１４０℃に１時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷水でゆっくりと処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（７．０ｇ、２７％）を白色の固体として与えた。
【０１５４】
［Ｃ］  ６−ブロモ−８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１８】
0006669734.tif 000021
ＤＭＦ（１００mL）中の６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７．０ｇ、２６．９mmol）の溶液を、カリウムtert−ブトキシド（６．０ｇ、５３．８mmol）を用いて０℃で少しずつ処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（５．０ｇ、３５．０mmol）を加えた。１２時間の撹拌の後、反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去の後、粗生成物（３．３ｇ、４５％）を白色の固体として得た。
【０１５５】
［Ｄ］  ８−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１９】
0006669734.tif 000022
ジオキサン（５mL）中の６−ブロモ−８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２３ｇ、０．８４mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５５ｇ、１．０１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタン錯体（１：１）（３０．７mg、０．０４mmol）及び酢酸カリウム（０．２４７ｇ、２．５２mmol）の混合物を、マイクロ波中８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃでの希釈の後、有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．１７ｇ、６３％）を白色の固体として与えた。 MS: 322.2 (M+H+).
【０１５６】
中間体Ａ−６
５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化２０】
0006669734.tif 000023
【０１５７】
［Ａ］  ２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン
【化２１】
0006669734.tif 000024
ＣＣｌ４（１５００mL）中の１−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（１００ｇ、０．６４mol）及び過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）（１５ｇ、６４mmol）の撹拌した溶液に、ＮＢＳ（１２７ｇ、０．７３mmol）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）が反応の完了を示した後、反応混合物を濃縮してＣＣｌ４を除去した。残留物を、ＤＣＭ（５００mL）で希釈し、ブライン（２×３００mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記生成物（１６０ｇ、８０％）を与えた。それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１５８】
［Ｂ］  ジエチル２−［（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオアート
【化２２】
0006669734.tif 000025
ＤＭＦ（５００mL）中のＮａＨ（２６ｇ、０．６５mol）の撹拌した溶液に、ＤＭＦ ２００mL中のマロン酸ジエチル（１０６ｇ、０．６６mol）を０℃で加えた。それを０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（６００mL）中の２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（１２８ｇ、０．５５mol）の溶液を加えた。次に混合物を室温に温まるにまかせ、撹拌を３時間続けた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００mL）の添加によりクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機物ををブライン（３×５００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記生成物（１８０ｇ、７０％）を与えた。それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１５９】
［Ｃ］  エチル ５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキシラート
【化２３】
0006669734.tif 000026
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２００mL）中のジエチル ２−［（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオアート（１２６ｇ、０．４mol）及びＮＨ４Ｃｌ（１０３ｇ、２．４mol）の撹拌した溶液に、鉄の粉末（６７ｇ、１．２mol）を８０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を８０℃で２時間還流した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗標記生成物（９２ｇ、５０％）を与えた。MS: 238.1(M+H+). それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１６０】
［Ｄ］  ５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２４】
0006669734.tif 000027
ＡｃＯＨ（３００mL）及びＨＣｌ（１５０mL）中のエチル ５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキシラート（４６ｇ、０．１９mol）の溶液を、９０℃に１時間加熱した後、それを減圧下で濃縮した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００mL）を残留物に注意深く加え、次にそれをさらなるＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×５００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記生成物（２８ｇ、８９．３％）を与えた。 MS: 166.1(M+H+). それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１６１】
［Ｅ］  ５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化２５】
0006669734.tif 000028
ＤＭＦ（２００mL）中のＮａＨ（８．１ｇ、０．２０mol）の溶液に、ＤＭＦ １００mL中の５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２８ｇ、０．１７mol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（３０ｇ、０．２１mmol）を加えた。添加の後、それを室温に温まるにまかせ、１時間撹拌した。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００mL）の添加によりクエンチし、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×５００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（３２ｇ、８０％）を与えた。MS: 180.1 (M+H+). それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１６２】
［Ｆ］  ６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化２６】
0006669734.tif 000029
ＤＭＦ（３００mL）中の５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（２５．６ｇ、０．１４mol）の溶液に、ＮＢＳ（３０ｇ、０．１７mol）を加え、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。それをＨ２Ｏ（８００mL）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×３００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（１５ｇ、４２％）を与えた。MS: 256.1及び258.1(M+H+).
【０１６３】
［Ｇ］  ５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２７】
0006669734.tif 000030
フラスコに、６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（１４．５ｇ、５６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２８ｇ、１１３mmol）、酢酸カリウム（１１ｇ、１１３mmol）及びＤＭＳＯ（３００mL）を入れた。混合物をアルゴンでパージし、次にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１：１）［ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体］（２．２ｇ、２．８mmol）を加え、得られた混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００mL）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２×２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物（７．９ｇ、４６．５％）をオフホワイトの固体として与えた。 MS: 306.0 (M+H+).
【０１６４】
中間体Ａ−７
５−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化２８】
0006669734.tif 000031
【０１６５】
［Ａ］  ２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−ニトロ−ベンゼン
【化２９】
0006669734.tif 000032
四塩化炭素（３００mL）中の１−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（２５．０ｇ、１４５．７mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０．０ｇ、１６．８mmol）及び過酸化ベンゾイル（２．５ｇ、１０．４mmol）の溶液を、１００℃に１０時間加熱した。ＴＬＣが反応が完了したことを示した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物（４０．０ｇ、１００％）として与えた。MS: 250.1(M+H)+. それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１６６】
［Ｂ］  ジエチル２−［（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオアート
【化３０】
0006669734.tif 000033
ＤＭＦ（５５０mL）中の２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−ニトロ−ベンゼン（５０．０ｇ、１９９．６mmol）、マロン酸ジエチル（４０．０ｇ、２６０．０mmol）及び炭酸セシウム（９７．５ｇ、３００．０mmol）の溶液を、０℃で１０分間、次に室温でさらに２時間、撹拌した。反応物を１N ＨＣｌ水溶液（３００mL）によりクエンチし、水層をジエチルエーテル（３×５００mL）で抽出した。濾過の後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を黄色の油状物（６８．０ｇ、１００％）として与えた。 MS: 330.1 (M+H)+. それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１６７】
［Ｃ］  ５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３１】
0006669734.tif 000034
６N ＨＣｌ水溶液（４００mL）中のジエチル ２−［（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオアート（２０ｇ、６１．９mmol）、塩化第一スズ二水和物（dehydrate）（１００ｇ、４４３．０mmol）の溶液を、１３０℃に５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（４×２００mL）で抽出し，ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の固体（１８．０ｇ、８０％）として与えた。MS: 181.9 (M+H)+.
【０１６８】
［Ｄ］  ５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化３２】
0006669734.tif 000035
ＴＨＦ（２００mL）中の５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６．０ｇ、８８．４mmol）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１６．０ｇ、１６６．７mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（１６．０ｇ、１４０．４mmol）を０℃で滴下した。添加の後、反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。次にそれを飽和ＮａＣｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２００mL×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を淡黄色の固体（１６．０ｇ、８２％）として与えた。MS: 196.1 (M+H)+.
【０１６９】
［Ｅ］  ６−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化３３】
0006669734.tif 000036
ＤＭＦ（２５０mL）中の５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（１５．２ｇ、７７．６mmol）の溶液に、ブロモスクシンイミド（１５．２ｇ、８５．４mmol）を０℃で少しずつ加えた。添加の後、反応混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応物を水（５００mL）で希釈し、ジエチルエーテル（４×２００mL）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を褐色の固体（１６．０ｇ、７５％）として与えた。MS: 274.9 (M+H)+.
【０１７０】
［Ｆ］  ５−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３４】
0006669734.tif 000037
脱気したジオキサン（１００mL）及びＤＭＳＯ（１０mL）中の６−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（５．０ｇ、１８．２mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．５ｇ、２９．５mmol）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｇ、１．２３mmol）、ＫＯＡｃ（６．０ｇ、６１．２mmol）の撹拌した溶液を、９０℃に一晩加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を与え、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を白色の固体（２．８ｇ、４７％）として与えた。MS: 322.2(M+H)+.
【０１７１】
中間体Ａ−８
４−［［３−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］ピペリジン
【化３５】
0006669734.tif 000038
【０１７２】
［Ａ］  ４−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール
【化３６】
0006669734.tif 000039
ＤＭＦ（５０mL）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５．８２ｇ、３０mmol）の溶液に、ＮａＨ（１．８ｇ、４５mmol）を０℃で少しずつ加えた。それを０℃で３０分間撹拌した後、ＰＭＢＣｌ（５．１５ｇ、３３mmol）を滴下した。得られた混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００mL）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで（２００mL）洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の標記化合物を白色の固体（７．５ｇ、７９．６％）として与えた。MS: 315.1(M+H)+.
【０１７３】
［Ｂ］  （rac）−tert−ブチル ４−［ヒドロキシ−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３７】
0006669734.tif 000040
ＴＨＦ（８０mL）中の４−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール（６．２８ｇ、２０mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（９．６mL、２４mmol）を−７８℃で滴下した。１５分間の撹拌の後、温度を−６５℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（５．１１ｇ、２４mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、室温に温めた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）が反応の完了を示した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の標記化合物を黄色の固体（４ｇ、５０％）として与えた。MS: 402.1 [M+H+].
【０１７４】
［Ｃ］  tert−ブチル ４−［［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３８】
0006669734.tif 000041
０℃に冷却した、ＤＣＭ（５０mL）中の（rac）−tert−ブチル ４−［ヒドロキシ−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４．０１ｇ、１０mmol）の溶液に、ＣＢｒ４（３．９８ｇ、１２mmol）及びＰｈ３Ｐ（３．１４ｇ、１２mmol）をゆっくりと加え、混合物を０℃で４時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の標記化合物を無色の油状物（１．５ｇ、３９％）として与えた。MS: 383.9 [M+H+].
【０１７５】
［Ｄ］  tert−ブチル ４−［［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３９】
0006669734.tif 000042
ＥｔＯＡｃ（５０mL）中のtert−ブチル ４−［［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、３．９mmol）及びＰｄ／Ｃ（２００mg）の溶液を、Ｈ２（１５psi）下、室温で撹拌した。１５分後、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）は反応の完了を示し、反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を無色の油状物（８００mg、５３％）として与えた。MS: 385.8 [M+H+]. それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１７６】
［Ｅ］  ４−［［３−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］ピペリジン
【化４０】
0006669734.tif 000043
ＨＯＡｃ（８mL）中のtert−ブチル ４−［［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］−ピペリジン−１−カルボキシラート（７７０mg、０．２mmol）の溶液に、ＨＯＡｃ（２mL）中のＩＣｌ（３９０mg、２．４mmol）の溶液をゆっくりと加え、続いて水（１．５mL）１．５mLを添加した。得られた混合物を８５℃に１８時間加熱した。溶媒の蒸発の後、粗生成物を黄色の油状物（９００mg）として得た。 MS: 411.7 [M+H+]. それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１７７】
中間体Ａ−９
tert−ブチル ４−［（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４１】
0006669734.tif 000044
【０１７８】
［Ａ］  ４−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール
【化４２】
0006669734.tif 000045
トルエン（４００mL）中の４−ヨードピラゾール（３０．０ｇ、１５５．４mmol）、ＤＨＰ（８０．０ｇ、９５２．４mmol）、ＴＦＡ（１．３ｇ、０．９３mmol）の撹拌した溶液を、８０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、それを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。次に溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物（３９ｇ、９０％）を無色の油状物として与えた。MS: 279.4 [M+H+].
【０１７９】
［Ｂ］  tert−ブチル ４−［ヒドロキシ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４３】
0006669734.tif 000046
ＴＨＦ（８０mL）中の４−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（１１．２ｇ、４０mmol）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１．３M、４０mmol）を０℃で滴下した。添加の後、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（８．５ｇ、４０mmol）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物（１４．０ｇ、９５％）を黄色の固体として与えた。MS: 366.1 [M+H+].
【０１８０】
［Ｃ］  ４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピペリジン
【化４４】
0006669734.tif 000047
Ｅｔ３ＳｉＨ（２００mL）中のtert−ブチル ４−［ヒドロキシ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（９．０ｇ、２４．５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１００mL）を０℃で滴下した。添加の後、混合物をゆっくりと室温に温め、室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させて、粗生成物（１０．０ｇ、１００％）を無色の油状物として与えた。それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。 MS: 166.1 [M+H+].
【０１８１】
［Ｄ］  tert−ブチル ４−［（１−tert−ブトキシカルボニルピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４５】
0006669734.tif 000048
ＤＣＭ（１５０mL）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピペリジン（１０．０ｇ 粗、２４．５mmol）、ＴＥＡ（３０．０ｇ、２９７．０mmol）の溶液に、二炭酸 ジ−tert−ブチル（２０．０ｇ、９２．５mmol）を０℃で少しずつ加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、２時間撹拌した。次にそれを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物（２．０ｇ、２２％）を無色の油状物として与えた。MS: 366.1 [M+H+].
【０１８２】
［Ｅ］  tert−ブチル ４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４６】
0006669734.tif 000049
ＥｔＯＨ（３０mL）及び水（３０mL）中のtert−ブチル ４−［（１−tert−ブトキシカルボニルピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、５．４mmol）、ＬｉＯＨ水和物（２．０ｇ、４７．６mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物（９５０mg、６５％）を無色の油状物として与えた。MS: 266.1[M+H+].
【０１８３】
［Ｆ］  tert−ブチル ４−［（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４７】
0006669734.tif 000050
ＤＭＦ（２０mL）中のtert−ブチル ４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９００mg、３．４mmol）の溶液に、ＮＩＳ（２．５ｇ、１１．１mmol）を室温で少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、約４０％の所望の生成物と６０％のジ−ヨード副生成物とを示した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物（４７０mg、３３％）を黄色のガム状物として与えた。MS: 392.3[M+H+].
【０１８４】
実施例１６
６−［４−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化４８】
0006669734.tif 000051
【０１８５】
［Ａ］  tert−ブチル ４−［［３−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４９】
0006669734.tif 000052
マイクロ波バイアル中、ジオキサン（６mL）及び水（６mL）中のtert−ブチル ４−［（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ａ−９）（７００mg、１．８mmol）、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−３）（５７６mg、２．０mmol）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１００mg、０．１２mmol）及びＮａ２ＣＯ３（３１８mg、３．０mmol）を、マイクロ波照射下で１１０℃に１時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を黄色の固体（７００mg、９１％）として与えた。MS: 425.3 [M+H+].
【０１８６】
［Ｂ］  １−メチル−６−［４−（４−ピペリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５０】
0006669734.tif 000053
ＭｅＯＨ（１５mL）中のtert−ブチル４−［［３−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７００mg、１．６５mmol）の溶液に、アセチルクロリド（５mL）を０℃で滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発の後、粗標記化合物を黄色の固体（７００mg、１００％）として得た。MS: 325.3 [M+H+]. それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１８７】
［Ｃ］  ６−［４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５１】
0006669734.tif 000054
ＤＣＭ（５mL）中の１−メチル−６−［４−（４−ピペリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（６０mg、０．１７mmol）、Ｅｔ３Ｎ（５００mg、５mmol）の溶液に、アセチルクロリド（１３mg、０．１７mmol）を０℃で滴下した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ分離に供して、所望の標記化合物（８mg、１２．９％）を白色の固体として与えた。 MS: 367.2 [M+H+].
【０１８８】
実施例１７
１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５２】
0006669734.tif 000055
ＤＣＭ（５mL）中の１−メチル−６−［４−（４−ピペリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（実施例１６［Ｂ］、６０mg、０．１７mmol）、１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（３０mg、０．２４mmol）、Ｅｔ３Ｎ（２００mg、２．０mmol）及びＨＡＴＵ（８６mg、０．２０mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を２N ＮａＯＨ水溶液（５mL）に再溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物（９mg、１２．３％）を白色の固体として与えた。 MS: 433.1 [M+H+].
【０１８９】
実施例１８
６−［４−［（１−エチルスルホニル−４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５３】
0006669734.tif 000056
ＤＣＭ（５mL）中の１−メチル−６−［４−（４−ピペリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（実施例１６［Ｂ］、６０mg、０．１７mmol）、Ｅｔ３Ｎ（５００mg、５mmol）の撹拌した溶液に、エタンスルホニルクロリド（２２mg、０．１７mmol）を０℃で滴下した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ分離に供して、所望の標記化合物（６mg、８．５％）を白色の固体として与えた。MS: 417.3 [M+H+].
【０１９０】
実施例１９
６−［４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５４】
0006669734.tif 000057
【０１９１】
［Ａ］  １−［４−［［３−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］−１−ピペリジル］エタノン
【化５５】
0006669734.tif 000058
ＤＣＭ（１０mL）中の４−［［３−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］−ピペリジン（中間体Ａ−８、８００mg、２mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．５０mL）の撹拌した溶液に、アセチルクロリド（０．２mL、３mmol）を０℃で加え、撹拌を０℃で１時間続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与えた。次にそれを、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物（６３０mg、６７．５％）を黄色の油状物として与えた。MS: 454.1 (M+H+).
【０１９２】
［Ｂ］  ６−［４−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５６】
0006669734.tif 000059
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６：１、７mL）中の１−［４−［［３−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］−１−ピペリジル］エタノン（２００mg、０．４３mmol）の撹拌した溶液に、７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−４、１４４mg、０．４７３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８０mg、０．８５６mmol）及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２０mg）を加えた。混合溶液を１００℃で３時間撹拌し、次に飽和ＮａＣｌ水溶液（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×６０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを、０〜３０％メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物（１３０mg、５８．５％）として与えた。MS: 505.1 (M+H+).
【０１９３】
［Ｃ］  ６−［４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５７】
0006669734.tif 000060
ＭｅＯＨ（２０mL）中の６−［４−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）−メチル］ピラゾール−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（１１０mg）の撹拌した溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５０mg）及びＡｃＯＨの２滴を室温で加えた。反応溶液を、Ｈ２（５０psi）下、４０℃で２４時間撹拌した。次に溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の標記化合物を白色の泡状物（２６mg、３１．３％）として与えた。MS: 385.1 (M+H+).
【０１９４】
実施例２０
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５８】
0006669734.tif 000061
【０１９５】
［Ａ］  tert−ブチル ４−［［３−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５９】
0006669734.tif 000062
ＭｅＯＨ（５０mL）中の４−［［３−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］ピペリジン（中間体Ａ−８、２．４６ｇ、８．１mmol）、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｇ、３０mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（２．２ｇ、１０mmol）を０℃で少しずつ加え、撹拌を室温で一晩続けた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（２．２ｇ、５２％）として与えた。 MS: 512.1 [M+H+].
【０１９６】
［Ｂ］  tert−ブチル ４−［［３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化６０】
0006669734.tif 000063
脱気したジオキサン（８mL）及び水（２mL）中のtert−ブチル ４−［［３−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］−ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１０ｇ、２．１mmol）、５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（４６０．０mg、１．７０mmol）（中間体Ａ−６）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１００．０mg、０．１４mmol）及び炭酸セシウム（１０００mg、３．１mmol）の溶液を、８５℃に３時間加熱した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を減圧下で乾燥させて粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を無色の油状物（２５９mg、２３％）として与えた。MS: 563.3 [M+H+].
【０１９７】
［Ｃ］  ５−フルオロ−６−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（４−ピペリジルメチル）ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６１】
0006669734.tif 000064
メタノール（５mL）中のtert−ブチル ４−［［３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２５９mg、０．５８mmol）の溶液に、アセチルクロリド（１．５mL）を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗標記化合物（２６１mg、１００％）を与えた。MS: 463.3 [M+H+]. それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１９８】
［Ｄ］  ５−フルオロ−６−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６２】
0006669734.tif 000065
ＤＣＭ（５mL）中の５−フルオロ−６−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（４−ピペリジルメチル）ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（２６１mg、０．５６mmol）、１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（１１３mg、０．９mmol）、ＨＡＴＵ（３８０mg、１．０mmol）、ＤＩＰＥＡ（５００mg、３．８mmol）の溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を無色の油状物（２６５mg、８２％）として与えた。MS: 571.4 [M+H+].
【０１９９】
［Ｅ］  ５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６３】
0006669734.tif 000066
マイクロ波バイアル中、ＴＦＡ３mL中の５−フルオロ−６−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（２６５mg、０．４６mmol）を、マイクロ波照射下、１５０℃に１０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の標記化合物を白色の固体（２５mg、収率１２％）として与えた。MS: 451.3 [M+H+].
【０２００】
実施例２１
６−［４−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６４】
0006669734.tif 000067
【０２０１】
［Ａ］  ６−［４−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６５】
0006669734.tif 000068
ＤＣＭ（５mL）中の５−フルオロ−６−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（４−ピペリジルメチル）ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体２０［Ｃ］、２６１mg、０．５６mmol）、Ｅｔ３Ｎ（２８２mg、２．８mmol）の溶液に、アセチルクロリド（７０mg、０．９mmol）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、それを蒸発乾固させた。次に粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を白色の固体（１００mg、３５％）として与えた。MS: 505.4 [M+H+].
【０２０２】
［Ｂ］  ６−［４−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６６】
0006669734.tif 000069
実施例２０［Ｅ］の合成について記載した手順と同様にして、６−［４−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（１００mg、０．１９mmol）を用いて、分取ＨＰＬＣ分離の後で、所望の標記化合物を白色の固体（２０mg、１２％）として与えた。MS: 385.2 [M+H+].
【０２０３】
表２に列記された以下の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例１６〜２１の調製について記載された手順と同様にして調製した。
【０２０４】
【表２】
0006669734.tif 000070
0006669734.tif 000071
0006669734.tif 000072
0006669734.tif 000073
【０２０５】
実施例３５
（rac）−６−［４−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６７】
0006669734.tif 000074
【０２０６】
［Ａ］  （rac）−tert−ブチル ４−［１−ヒドロキシ−１−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化６８】
0006669734.tif 000075
ＴＨＦ（８０mL）中の４−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール（中間体Ａ−８［Ａ］、１２．６ｇ、４０mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（１．３M、３０mL、４０mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温まるにまかせた後、tert−ブチル ４−アセチルピペリジン−１−カルボキシラート（９．１ｇ、４０mmol）を加え、得られた混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。次にそれを飽和ＮａＣｌ水溶液（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを、１０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を白色の泡状物（１１．２ｇ、６６．３％）として与えた。MS: 416.1 (M+H+).
【０２０７】
［Ｂ］  （rac）−４−［１−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］エチル］ピペリジン
【化６９】
0006669734.tif 000076
ＤＣＭ（１０mL）中の（rac）−tert−ブチル ４−［１−ヒドロキシ−１−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−ピラゾール−３−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１１ｇ、２６．５mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルシラン（１５mL）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０mL）を０℃で加えた。得られた混合物を室温に温まるにまかせ、４時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物（７．９５ｇ、１００％）として与えた。MS: 300.1 (M+H+). それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０２０８】
［Ｃ］  （rac）−tert−ブチル ４−［１−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７０】
0006669734.tif 000077
ＤＣＭ（７０mL）中の（rac）−４−［１−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］エチル］−ピペリジン（２６．５mmol）及びＤＩＥＰＡ（１０mL）の撹拌した溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．４ｇ、３８．８mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、それを飽和ＮａＣｌ水溶液（４０mL）に注いだ。水層をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物（９．５ｇ、９３．３％）として与えた。MS: 400.1 (M+H+).
【０２０９】
［Ｄ］  （rac）−４−［１−［４−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］エチル］ピペリジン
【化７１】
0006669734.tif 000078
ＨＯＡｃ（３２mL）中の（rac）−tert−ブチル ４−［１−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］−エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４ｇ、１０mmol）の撹拌した溶液に、ＨＯＡｃ（８mL）中のＩＣｌの溶液（ＨＯＡｃ中１M、１１mL、１１mmol）を室温でゆっくりと加え、続いてＨ２Ｏ４mLを添加した。次に得られた溶液を８５℃に１０時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物（１．６ｇ、３７．６％）として与えた。MS: 426.1(M+H+). それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０２１０】
［Ｅ］  （rac）−１−［４−［１−［４−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１−ピペリジル］エタノン
【化７２】
0006669734.tif 000079
ＤＣＭ（１０mL）中の（rac）−４−［１−［４−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］−エチル］ピペリジン（８００mg、２mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．５０mL）の撹拌した溶液に、アセチルクロリド（０．２mL、３mmol）を０℃で加え、撹拌を０℃で１時間続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物（６３０mg、６７．５％）として与えた。MS: 468.1 (M+H+).
【０２１１】
［Ｆ］  （rac）−６−［３−［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化７３】
0006669734.tif 000080
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６：１、７mL）中の（rac）−１−［４−［１−［４−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］エチル］−１−ピペリジル］エタノン（２００mg、０．４３mmol）の撹拌した溶液に、７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−４、１４４mg、０．４７３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８０mg、０．８５６mmol）及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２０mg）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した後、それを飽和ＮａＣｌ水溶液（２０mL）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０mL）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを、０〜３０％メタノール−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物（１３０mg、５８．５％）として与えた。MS: 519.3 (M+H+).
【０２１２】
［Ｇ］  （rac）−６−［４−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化７４】
0006669734.tif 000081
マイクロ波バイアル中、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５mL）中の（rac）−６−［３−［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）−メチル］ピラゾール−４−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（１３０mg）を、マイクロ波照射下、１５０℃に３０分間加熱した。室温に冷ました後、それを減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の標記化合物を白色の泡状物（１９mg、１９．２％）として与えた。MS: 399.1 (M+H+).
【０２１３】
実施例３６
（rac）−６−［４−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化７５】
0006669734.tif 000082
【０２１４】
［Ａ］  （rac）−６−［３−［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化７６】
0006669734.tif 000083
実施例３５［Ｆ］の合成について記載された手順と同様にして、５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−６）を用いて、所望の標記化合物を黄色の油状物（５４０mg、９２．１％）として与えた。MS: 519.3 (M+H+).
【０２１５】
［Ｂ］  （rac）−６−［４−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化７７】
0006669734.tif 000084
実施例３５［Ｇ］の合成について記載された手順と同様にして、（rac）−６−［３−［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オンを用いて、所望の標記化合物を白色の泡状物（９０mg、２２．２％）として得た。 MS: 399.1 (M+H+).
【０２１６】
実施例３７及び実施例３８
（−）−６−［４−［（１Ｓ又は１Ｒ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン及び（＋）−６−［４−［（１Ｒ又は１Ｓ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化７８】
0006669734.tif 000085
標記化合物は、（rac）−６−［４−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（実施例３６、８０mg）の、SFC-Minigram AD-H カラム（ＣＯ２／エタノール、６０：４０）でのキラル分離により、（−）−６−［４−［（１Ｓ又は１Ｒ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（実施例３７、１０mg、２５％）、MS:399.1(M+H+ ）及び（＋）−６−［４−［（１Ｒ又は１Ｓ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（実施例３８、１２．５mg、３１．２％）を、オフホワイトの泡状物として与えて調製した。MS: 399.1 (M+H+).
【０２１７】
実施例３９
５−クロロ−６−［４−［（２−エチルスルホニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化７９】
0006669734.tif 000086
【０２１８】
［Ａ］  （rac）−tert−ブチル ６−［ヒドロキシ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）メチル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化８０】
0006669734.tif 000087
ＴＨＦ（３０mL）中の（rac）−４−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（３．４ｇ、１２．２mmol、中間体Ａ−９［Ａ］）の撹拌した溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１．３M、１３．４mmol）を０℃で滴下した。添加の後、反応混合物を室温に温まるにまかせ、１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０mL）中のtert−ブチル ６−ホルミル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（３．６ｇ、１３．４mmol）を滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、所望の標記化合物（３．４ｇ、７２．３％）を黄色の固体として与えた。MS: 378.1 [M+H+].
【０２１９】
［Ｃ］  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化８１】
0006669734.tif 000088
Ｅｔ３ＳｉＨ（３０mL）中の（rac）−tert−ブチル ６−［ヒドロキシ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）メチル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（３．４ｇ、９．０mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（４０mL）を０℃で滴下した。得られた混合物をゆっくりと室温に温め、さらに１２時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、粗生成物を無色の油状物（２．０ｇ、１００％）として得た。MS: 178.1 [M+H+]. それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０２２０】
［Ｄ］  tert−ブチル ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化８２】
0006669734.tif 000089
ＤＣＭ（３０mL）中の６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（２ｇ、粗、９mmol）、ＤＩＥＰＡ（５mL）の撹拌した溶液に、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート（１．９ｇ、９mmol）を０℃で少しずつ加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝３：１）により精製して、所望の標記化合物を無色の油状物（２．０ｇ、８０％）として与えた。MS: 278.1 [M+H+].
【０２２１】
［Ｅ］  tert−ブチル ６−［（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化８３】
0006669734.tif 000090
ＤＭＦ（４mL）中のtert−ブチル ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（１．４ｇ、５．１mmol）の撹拌した溶液に、ＮＩＳ（１．１５ｇ、５．１mmol）を室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温でさらに８時間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（２×２０mL）及びブライン（２×２０mL）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝３：１）により精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物（１．２ｇ、６０％）として与えた。MS: 404.1 [M+H+].
【０２２２】
［Ｆ］  tert−ブチル ６−［［３−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化８４】
0006669734.tif 000091
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、５mL）中のtert−ブチル ６−［（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（２００mg、０．５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５mg、１mmol）及び５−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１７８mg、０．５５mmol）（中間体Ａ−７）の撹拌した溶液に、Ｎ２下、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２０mg）を加えた。得られた溶液を１１０℃に１時間加熱した。室温に冷ました後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０mL）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し。合わせた有機物をブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物（１８０mg、７６．４％）として与えた。MS: 471.1 (M+H+).
【０２２３】
［Ｇ］  ６−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化８５】
0006669734.tif 000092
ＤＣＭ（２．０mL）中のtert−ブチル ６−［［３−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（１８０mg、０．３４mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（３mL）を室温で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、それを減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物（２００mg）として与えた。MS: 371.1 (M+H+). それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０２２４】
［Ｈ］  ５−クロロ−６−［４−［（２−エチルスルホニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化８６】
0006669734.tif 000093
ＤＣＭ（４mL）中の６−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（４３mg、０．１１４mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．６０mL）の撹拌した溶液に、エタンスルホニルクロリド（０．０１６mL、０．１３６mmol）を０℃で加え、撹拌を０℃で１時間続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物（９mg、１７．１％）として与えた。MS: 463.1 (M+H+).
【０２２５】
実施例４０
６−［４−［（２−アセチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化８７】
0006669734.tif 000094
ＤＣＭ（４mL）中の６−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（実施例３９［Ｇ］、４３mg、０．１１４mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．６０mL）の撹拌した溶液に、アセチルクロリド（１０．７mg、０．１３６mmol）を０℃で加え、撹拌を０℃で１時間続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物（６mg、１２．７％）として与えた。MS: 413.2 (M+H+).
【０２２６】
実施例４１
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化８８】
0006669734.tif 000095
ＤＣＭ（４mL）中の６−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（実施例３９［Ｇ］、４３mg、０．１１４mmol）、ＨＡＴＵ（２０mg、０．１４５mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．６０mL）の撹拌した溶液に、１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（６３．５mg、０．２１mmol）を０℃で加え、撹拌を室温で１時間続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物（９mg、１６．５％）として与えた。 MS: 479.2(M+H+).
【０２２７】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造のための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                      ２００mg
微晶質セルロース                              １５５mg
トウモロコシデンプン                            ２５mg
タルク                                          ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ２０mg  
４２５mg
【０２２８】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造のための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                    １００．０mg
トウモロコシデンプン                          ２０．０mg
乳糖                                          ９５．０mg
タルク                                          ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                        ０．５mg  
２２０．０mg