(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を含み、前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）、ＢＹＬ７１９およびＢＫＭ１２０からなる群から選択される、組合せ物。
【請求項２】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項２に記載の組合せ物。
【請求項４】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項６】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項７】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、請求項６に記載の組合せ物。
【請求項８】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項６に記載の組合せ物。
【請求項９】
前記がんが、結腸がんである、請求項６に記載の組合せ物。
【請求項１０】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、請求項１０に記載の組合せ物。
【請求項１２】
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の組合せ物。
【請求項１３】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１４】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための組合せ物であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩を含む組合せ物。
【請求項１５】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項１４に記載の組合せ物。
【請求項１６】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項１５に記載の組合せ物。
【請求項１７】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１５に記載の組合せ物。
【請求項１８】
前記ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１４に記載の組合せ物。
【請求項１９】
前記ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１４に記載の組合せ物。
【請求項２０】
がんを有する前記被験体が、ＫＲＡＳ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項１４に記載の組合せ物。
【請求項２１】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、請求項２０に記載の組合せ物。
【請求項２２】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項２０に記載の組合せ物。
【請求項２３】
前記がんが、結腸がんである、請求項２２に記載の組合せ物。
【請求項２４】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項１４に記載の組合せ物。
【請求項２５】
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、請求項２４に記載の組合せ物。
【請求項２６】
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２５に記載の組合せ物。
【請求項２７】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項１４に記載の組合せ物。
【請求項２８】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングして含み、前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）、ＢＹＬ７１９およびＢＫＭ１２０からなる群から選択される、キット。
【請求項２９】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項２８に記載のキット。
【請求項３０】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２９に記載のキット。
【請求項３２】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）である、請求項２８に記載のキット。
【請求項３３】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項２８に記載のキット。
【請求項３４】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、請求項３３に記載のキット。
【請求項３５】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項３３に記載のキット。
【請求項３６】
前記がんが、結腸がんである、請求項３３に記載のキット。
【請求項３７】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項２８に記載のキット。
【請求項３８】
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項２８に記載のキット。
【請求項４１】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための組合せ物であって、
有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を含み、
がんを有する該被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するとして同定されていることを特徴とし、前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）、ＢＹＬ７１９およびＢＫＭ１２０からなる群から選択される、組合せ物。
【請求項４２】
体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、がんを有する前記被験体が、該被験体から単離された生体試料をスクリーニングすることによって同定されていることを特徴とする、請求項４１に記載の組合せ物。
【請求項４３】
ＰＣＲ、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択されるスクリーニング方法を使用することによって、前記ＫＲＡＳ変異およびＰＩＫ３ＣＡ変異のうちの少なくとも一方が検出されていることを特徴とする、請求項４２に記載の組合せ物。
【請求項４４】
蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択されるスクリーニング方法を使用することによって、前記ＫＲＡＳ変異およびＰＩＫ３ＣＡ変異のうちの少なくとも一方が検出されていることを特徴とする、請求項４２に記載の組合せ物。
【請求項４５】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項４１に記載の組合せ物。
【請求項４６】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項４５に記載の組合せ物。
【請求項４７】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項４５に記載の組合せ物。
【請求項４８】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）である、請求項４１に記載の組合せ物。
【請求項４９】
前記がんが、肝臓がん、結腸がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項４１に記載の組合せ物。
【請求項５０】
前記がんが、結腸がんである、請求項４９に記載の組合せ物。
【請求項５１】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項４１に記載の組合せ物。
【請求項５２】
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、請求項５１に記載の組合せ物。
【請求項５３】
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５２に記載の組合せ物。
【請求項５４】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項４１に記載の組合せ物。
【請求項５５】
がんを処置または改善することを必要とする被験体においてがんを処置または改善するための組合せ物であって、
有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を含み、
がんを有する該被験体が、ＲＡＦ阻害剤治療、ＭＥＫ阻害剤治療、およびＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性であると同定されていることを特徴とし、前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）、ＢＹＬ７１９およびＢＫＭ１２０からなる群から選択される、組合せ物。
【請求項５６】
ＲＡＦ阻害剤治療、ＭＥＫ阻害剤治療、およびＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する前記被験体が、該被験体から単離された生体試料を体細胞ＢＲＡＦ変異についてスクリーニングすることによって同定されていることを特徴とする、請求項５５に記載の組合せ物。
【請求項５７】
ＰＣＲ、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択されるスクリーニング方法を使用することによって、前記ＢＲＡＦ変異が検出されていることを特徴とする、請求項５６に記載の組合せ物。
【請求項５８】
蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択されるスクリーニング方法を使用することによって、前記ＢＲＡＦ変異が検出されていることを特徴とする、請求項５６に記載の組合せ物。
【請求項５９】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項５５に記載の組合せ物。
【請求項６０】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項５９に記載の組合せ物。
【請求項６１】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項５９に記載の組合せ物。
【請求項６２】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）である、請求項５５に記載の組合せ物。
【請求項６３】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項５５に記載の組合せ物。
【請求項６４】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項５５に記載の組合せ物。
【請求項６５】
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、請求項６４に記載の組合せ物。
【請求項６６】
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項６５に記載の組合せ物。
【請求項６７】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項５５に記載の組合せ物。
【請求項６８】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための医薬組合せ物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされ、前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）、ＢＹＬ７１９およびＢＫＭ１２０からなる群から選択される、医薬組合せ物。
【請求項６９】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項６８に記載の医薬組合せ物。
【請求項７０】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項６９に記載の医薬組合せ物。
【請求項７１】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項６９に記載の医薬組合せ物。
【請求項７２】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）である、請求項６８に記載の医薬組合せ物。
【請求項７３】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項６８に記載の医薬組合せ物。
【請求項７４】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、請求項６８に記載の医薬組合せ物。
【請求項７５】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項６８に記載の医薬組合せ物。
【請求項７６】
前記がんが、結腸がんである、請求項６８に記載の医薬組合せ物。
【請求項７７】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項６８に記載の医薬組合せ物。
【請求項７８】
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、請求項７７に記載の医薬組合せ物。
【請求項７９】
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項７８に記載の医薬組合せ物。
【請求項８０】
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、請求項６８に記載の医薬組合せ物。
【請求項８１】
前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、請求項６８に記載の医薬組合せ物。
【請求項８２】
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与されることを特徴とする、請求項６８に記載の医薬組合せ物。
【請求項８３】
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与されることを特徴とする、請求項６８に記載の医薬組合せ物。
【請求項８４】
前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与されることを特徴とする、請求項８３に記載の医薬組合せ物。
【請求項８５】
前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与されることを特徴とする、請求項８３に記載の医薬組合せ物。
【請求項８６】
がん細胞死をもたらすための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を含み、前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）、ＢＹＬ７１９およびＢＫＭ１２０からなる群から選択される、組合せ物。
【請求項８７】
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項８６に記載の組合せ物。
【請求項８８】
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、請求項８７に記載の組合せ物。
【請求項８９】
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、請求項８７に記載の組合せ物。
【請求項９０】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）である、請求項８６に記載の組合せ物。
【請求項９１】
前記がん細胞が、がんを有する被験体から単離され、がんを有する該被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項８６に記載の組合せ物。
【請求項９２】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、請求項９１に記載の組合せ物。
【請求項９３】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項９１に記載の組合せ物。
【請求項９４】
前記がんが、結腸がんである、請求項９１に記載の組合せ物。
【請求項９５】
前記がん細胞が、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と接触させられることを特徴とする、請求項８６に記載の組合せ物。
【請求項９６】
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、請求項９５に記載の組合せ物。
【請求項９７】
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項９６に記載の組合せ物。
【請求項９８】
前記がん細胞の、前記第１および第２の抗がん剤との接触により、どちらの抗がん剤単独との接触と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項８６に記載の組合せ物。
【請求項９９】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤が、ＢＹＬ７１９およびＢＫＭ１２０からなる群から選択される、請求項１、４１、５５および８６のいずれか一項に記載の組合せ物；請求項２８に記載のキット；または、請求項６８に記載の医薬組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１３年１２月２０日に出願した米国特許出願第６１／９１９，６３８号の利益を主張する。この出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
本発明はとりわけ、ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、およびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を使用して、被験体におけるがんの作用を処置または改善するための方法、キットおよび医薬組成物を提供する。
【０００３】
参照による配列表の組込み
本出願は、２０１４年１２月１９日に作成された、ファイルサイズ４４７ＫＢの「0375601.txt」という配列表テキストファイルとして、本明細書と同時に提出された、アミノ酸配列および／または核酸配列に対する言及を含有する。前述の配列表は、３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５２（ｅ）（５）に従い、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
ＭＡＰＫシグナル伝達経路およびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路に影響を及ぼす変異は、様々ながんにおいて、高頻度で観察されている。ＭＡＰＫシグナル伝達経路の構成要素を標的とする阻害薬は、多くのがん、特に、ＢＲＡＦタンパク質キナーゼに変異を保有するがんにおいて、臨床有効性を示す。ＲＡＦキナーゼ阻害剤およびＭＥＫキナーゼ阻害剤のいずれも、進行期転移性ＢＲＡＦ変異黒色腫における単剤使用について承認されており、ダブラフェニブとトラメチニブとの組合せは現在、この適応症について、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の審査を受けている。
【０００５】
他のターゲティング療法と同様、ＭＡＰＫ経路阻害剤およびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤に対する疾患の応答パターンも、薬物が使用されるがんに存在する、内因性の遺伝子異質性の影響を受けるようである。例えば、ＰＴＥＮを含むある特定の遺伝的変更、およびＰＩ３Ｋ細胞成長シグナル伝達経路を活性化する他の変化により、ＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブで処置されたＢＲＡＦ変異黒色腫における、初期応答の不良および／または比較的急速な進行を予測することができる。同様に、ＭＥＫ遺伝子座における直接的な変異も、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ、または組合せ薬物処置の後に進行した腫瘍に出現するようである。ＲＡＳおよびＲＡＦ遺伝子の増幅およびスプライシング変異からの、複数のさらなる例により、獲得された薬物耐性は、発がん性多面作用が、ターゲティング薬物処置の選択圧に遭遇するときにもたらされることが示唆される。
【０００６】
特に、ＭＡＰＫシグナル伝達経路に影響を及ぼす変異を保有する、いくつかの処置されたがんは、ＰＩ３Ｋ経路に影響を及ぼす、さらなる初期病変を発達させる。例えば、ＰＩＫ３ＣＡ活性化変異は、これらのがんにおいて獲得される耐性の高頻度の供給源である。この場合、ＭＡＰＫ経路だけを標的とする、機構的に顕著に異なる阻害剤は、効果的な治療に十分ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前出の限界を考慮すると、このようながんを処置する、新規のターゲティング剤および療法が必要とされている。本発明は、これらの必要および他の必要を満たすことを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一実施形態は、それを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。方法は、被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットである。キットは、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含む。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、がんを有する被験体の影響を処置または改善するための方法である。方法は：
（ａ）体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、がんを有する被験体を同定するステップと、
（ｂ）体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップとを含む。
【００１２】
本発明のさらなる実施形態は、がんを有する被験体の影響を処置または改善するための方法である。方法は：
（ａ）ＲＡＦ阻害剤治療、ＭＥＫ阻害剤治療、およびＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する被験体を同定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）で同定された該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップとを含む。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物である。医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、がん細胞死をもたらす方法である。この方法は、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む。
【００１５】
本特許ファイルまたは本出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含有する。カラーの図面（複数可）を伴う、本特許または本特許出願公開の複製は、請求を行い、必要な手数料を支払えば、米国特許商標庁により提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究において、多様な用量のＰＩ３Ｋ阻害剤（ＧＤＣ−０９４１）、ＥＲＫ阻害剤（ＢＶＤ−５２３）、またはこれら２つの組合せで処置されたマウスについての、個別の、エンドポイントまでの時間を示すプロットである。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇ単位の用量を指し示す。
【００１７】
【図２】図２Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究において、多様な用量のＧＤＣ−０９４１、ＢＶＤ−５２３、またはこれら２つの組合せで処置されたマウスにおける、平均腫瘍成長を示す線グラフである。図２Ｂは、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究についてのカプラン−マイヤープロットを示す図である。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇ単位の用量を指し示す。
【００１８】
【図３】図３は、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究における、１日目からの平均体重（ＢＷ）変化パーセントを示す線グラフである。
【００１９】
【図４】図４は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける、短期および長期にわたるＢＶＤ−５２３による処置後において、直接的なＥＲＫ基質のリン酸化および公知のエフェクター経路のいずれもがモジュレートされることを示す図である。ウェスタンブロットは、ＢＶＤ−５２３へと曝露されたがん株の全細胞溶解物中の変化を検出する様々な抗体を使用して実施した。Ａ３７５  ＢＲＡＦ変異細胞株（ヒト黒色腫細胞株）およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ変異細胞株（ヒト結腸直腸癌細胞株）では、マイクロモル濃度のＢＶＤ−５２３による処置の４時間後に、ＲＳＫ１タンパク質内およびＲＳＫ２タンパク質内のＥＲＫ依存性残基（Ｔ３５９／Ｓ３６３）のリン酸化が低減された。処置の２４時間後、ＢＲＡＦ変異細胞株では、直接的な基質阻害が維持され、ＭＡＰＫフィードバックホスファターゼであるＤＵＳＰ６が大幅に低減されたことから、持続性でほぼ完全なＭＡＰＫ経路阻害が示唆された。最後に、ＭＡＰＫエフェクターおよびＧ１／Ｓ細胞周期の決定因子であるサイクリンＤ１遺伝子が、処置の２４時間後に大幅に低減されたことは、複数の細胞株バックグラウンドにわたるＢＶＤ−５２３の細胞増殖抑制作用と符合する。Ａ３７５細胞株では、長期にわたる処置後において、アポトーシスエフェクターおよびＥＲＫ基質であるＢｉｍ−ＥＬが増大したが、アポトーシスの増大が観察されなかったことは、ＰＡＲＰ切断の欠如のほか、ＢＶＤ−５２３が細胞死を誘導する能力には、さらなる因子も影響を及ぼすという他の観察（示さない）とも符合する。
【００２０】
【図５】図５は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の概略を示す図である。
【００２１】
【図６Ａ−Ｄ】図６は、１０％のＦＢＳまたは１％の活性炭処理済み（charcoal-stripped）ＦＢＳ（ＣＳ−ＦＢＳ）のいずれかを含有するＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ中のＨＣＴ１１６同系細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＹＬ７１９（図６Ａ）、ＢＫＭ１２０（図６Ｂ）、ＩＮＫ１２８（図６Ｃ）、ＰＦ−００４６９１５０２（図６Ｄ）、ＢＶＤ−５２３（図６Ｅ）、ＳＣＨ７７２９８４（図６Ｆ）、パクリタキセル（図６Ｇ）、およびＧＤＣ−０９４１（図６Ｈ）による処置について示す。
【図６Ｅ−Ｈ】図６は、１０％のＦＢＳまたは１％の活性炭処理済み（charcoal-stripped）ＦＢＳ（ＣＳ−ＦＢＳ）のいずれかを含有するＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ中のＨＣＴ１１６同系細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＹＬ７１９（図６Ａ）、ＢＫＭ１２０（図６Ｂ）、ＩＮＫ１２８（図６Ｃ）、ＰＦ−００４６９１５０２（図６Ｄ）、ＢＶＤ−５２３（図６Ｅ）、ＳＣＨ７７２９８４（図６Ｆ）、パクリタキセル（図６Ｇ）、およびＧＤＣ−０９４１（図６Ｈ）による処置について示す。
【００２２】
【図７Ａ】図７は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図７Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｂは、７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｃは、７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｅは、７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｆは、７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｇ〜図７Ｈは、７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図７Ｉ〜図７Ｊは、７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図７Ｂ−Ｃ】図７は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図７Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｂは、７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｃは、７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｅは、７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｆは、７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｇ〜図７Ｈは、７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図７Ｉ〜図７Ｊは、７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図７Ｄ】図７は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図７Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｂは、７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｃは、７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｅは、７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｆは、７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｇ〜図７Ｈは、７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図７Ｉ〜図７Ｊは、７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図７Ｅ−Ｆ】図７は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図７Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｂは、７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｃは、７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｅは、７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｆは、７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｇ〜図７Ｈは、７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図７Ｉ〜図７Ｊは、７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図７Ｇ−Ｊ】図７は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図７Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｂは、７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｃは、７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｅは、７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｆは、７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｇ〜図７Ｈは、７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図７Ｉ〜図７Ｊは、７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００２３】
【図８Ａ】図８は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図８Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｂは、８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｃは、８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｅは、８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｆは、８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｇ〜図８Ｈは、８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図８Ｉ〜図８Ｊは、８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図８Ｂ−Ｃ】図８は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図８Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｂは、８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｃは、８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｅは、８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｆは、８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｇ〜図８Ｈは、８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図８Ｉ〜図８Ｊは、８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図８Ｄ】図８は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図８Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｂは、８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｃは、８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｅは、８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｆは、８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｇ〜図８Ｈは、８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図８Ｉ〜図８Ｊは、８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図８Ｅ−Ｆ】図８は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図８Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｂは、８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｃは、８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｅは、８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｆは、８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｇ〜図８Ｈは、８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図８Ｉ〜図８Ｊは、８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図８Ｇ−Ｊ】図８は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図８Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｂは、８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｃは、８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｅは、８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｆは、８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｇ〜図８Ｈは、８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図８Ｉ〜図８Ｊは、８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００２４】
【図９Ａ】図９は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図９Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｂは、９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｃは、９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｅは、９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｆは、９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｇ〜図９Ｈは、９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図９Ｉ〜図９Ｊは、９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図９Ｂ−Ｃ】図９は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図９Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｂは、９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｃは、９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｅは、９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｆは、９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｇ〜図９Ｈは、９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図９Ｉ〜図９Ｊは、９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図９Ｄ】図９は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図９Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｂは、９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｃは、９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｅは、９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｆは、９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｇ〜図９Ｈは、９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図９Ｉ〜図９Ｊは、９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図９Ｅ−Ｆ】図９は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図９Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｂは、９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｃは、９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｅは、９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｆは、９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｇ〜図９Ｈは、９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図９Ｉ〜図９Ｊは、９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図９Ｇ−Ｊ】図９は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図９Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｂは、９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｃは、９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｅは、９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｆは、９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｇ〜図９Ｈは、９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図９Ｉ〜図９Ｊは、９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００２５】
【図１０Ａ】図１０は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図１０Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｂは、１０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｃは、１０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｅは、１０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｆは、１０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｇ〜図１０Ｈは、１０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１０Ｉ〜図１０Ｊは、１０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１０Ｂ−Ｃ】図１０は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図１０Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｂは、１０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｃは、１０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｅは、１０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｆは、１０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｇ〜図１０Ｈは、１０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１０Ｉ〜図１０Ｊは、１０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１０Ｄ】図１０は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図１０Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｂは、１０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｃは、１０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｅは、１０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｆは、１０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｇ〜図１０Ｈは、１０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１０Ｉ〜図１０Ｊは、１０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１０Ｅ−Ｆ】図１０は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図１０Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｂは、１０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｃは、１０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｅは、１０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｆは、１０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｇ〜図１０Ｈは、１０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１０Ｉ〜図１０Ｊは、１０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１０Ｇ−Ｊ】図１０は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図１０Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｂは、１０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｃは、１０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｅは、１０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｆは、１０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｇ〜図１０Ｈは、１０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１０Ｉ〜図１０Ｊは、１０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００２６】
【図１１Ａ】図１１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図１１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｂは、１１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｃは、１１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｅは、１１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｆは、１１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｇ〜図１１Ｈは、１１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１１Ｉ〜図１１Ｊは、１１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１１Ｂ−Ｃ】図１１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図１１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｂは、１１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｃは、１１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｅは、１１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｆは、１１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｇ〜図１１Ｈは、１１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１１Ｉ〜図１１Ｊは、１１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１１Ｄ】図１１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図１１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｂは、１１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｃは、１１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｅは、１１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｆは、１１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｇ〜図１１Ｈは、１１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１１Ｉ〜図１１Ｊは、１１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１１Ｅ−Ｆ】図１１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図１１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｂは、１１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｃは、１１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｅは、１１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｆは、１１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｇ〜図１１Ｈは、１１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１１Ｉ〜図１１Ｊは、１１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１１Ｇ−Ｊ】図１１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図１１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｂは、１１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｃは、１１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｅは、１１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｆは、１１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｇ〜図１１Ｈは、１１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１１Ｉ〜図１１Ｊは、１１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００２７】
【図１２Ａ】図１２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図１２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｂは、１２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｃは、１２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｅは、１２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｆは、１２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｇ〜図１２Ｈは、１２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１２Ｉ〜図１２Ｊは、１２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１２Ｂ−Ｃ】図１２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図１２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｂは、１２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｃは、１２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｅは、１２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｆは、１２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｇ〜図１２Ｈは、１２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１２Ｉ〜図１２Ｊは、１２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１２Ｄ】図１２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図１２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｂは、１２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｃは、１２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｅは、１２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｆは、１２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｇ〜図１２Ｈは、１２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１２Ｉ〜図１２Ｊは、１２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１２Ｅ−Ｆ】図１２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図１２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｂは、１２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｃは、１２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｅは、１２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｆは、１２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｇ〜図１２Ｈは、１２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１２Ｉ〜図１２Ｊは、１２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１２Ｇ−Ｊ】図１２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図１２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｂは、１２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｃは、１２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｅは、１２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｆは、１２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｇ〜図１２Ｈは、１２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１２Ｉ〜図１２Ｊは、１２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００２８】
【図１３Ａ】図１３は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図１３Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｂは、１３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｃは、１３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｅは、１３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｆは、１３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｇ〜図１３Ｈは、１３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１３Ｉ〜図１３Ｊは、１３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１３Ｂ−Ｃ】図１３は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図１３Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｂは、１３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｃは、１３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｅは、１３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｆは、１３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｇ〜図１３Ｈは、１３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１３Ｉ〜図１３Ｊは、１３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１３Ｄ】図１３は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図１３Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｂは、１３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｃは、１３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｅは、１３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｆは、１３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｇ〜図１３Ｈは、１３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１３Ｉ〜図１３Ｊは、１３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１３Ｅ−Ｆ】図１３は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図１３Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｂは、１３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｃは、１３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｅは、１３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｆは、１３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｇ〜図１３Ｈは、１３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１３Ｉ〜図１３Ｊは、１３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１３Ｇ−Ｊ】図１３は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図１３Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｂは、１３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｃは、１３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｅは、１３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｆは、１３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｇ〜図１３Ｈは、１３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１３Ｉ〜図１３Ｊは、１３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００２９】
【図１４Ａ】図１４は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図１４Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｂは、１４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｃは、１４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｅは、１４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｆは、１４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｇ〜図１４Ｈは、１４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１４Ｉ〜図１４Ｊは、１４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１４Ｂ−Ｃ】図１４は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図１４Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｂは、１４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｃは、１４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｅは、１４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｆは、１４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｇ〜図１４Ｈは、１４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１４Ｉ〜図１４Ｊは、１４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１４Ｄ】図１４は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図１４Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｂは、１４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｃは、１４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｅは、１４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｆは、１４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｇ〜図１４Ｈは、１４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１４Ｉ〜図１４Ｊは、１４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１４Ｅ−Ｆ】図１４は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図１４Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｂは、１４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｃは、１４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｅは、１４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｆは、１４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｇ〜図１４Ｈは、１４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１４Ｉ〜図１４Ｊは、１４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１４Ｇ−Ｊ】図１４は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図１４Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｂは、１４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｃは、１４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｅは、１４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｆは、１４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｇ〜図１４Ｈは、１４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１４Ｉ〜図１４Ｊは、１４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００３０】
【図１５Ａ−Ｄ】図１５は、親ＨＣＴ１１６およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）における単剤増殖応答についての比較を示す図である。増殖結果を、ＢＹＬ７１９（図１５Ａ）、ＢＫＭ１２０（図１５Ｂ）、ＩＮＫ１２８（図１５Ｃ）、ＰＦ−００４６９１５０２（図１５Ｄ）、ＢＶＤ−５２３（図１５Ｅ）、およびＳＣＨ７７２９８４（図１５Ｆ）による処置について示す。
【図１５Ｅ−Ｆ】図１５は、親ＨＣＴ１１６およびＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）における単剤増殖応答についての比較を示す図である。増殖結果を、ＢＹＬ７１９（図１５Ａ）、ＢＫＭ１２０（図１５Ｂ）、ＩＮＫ１２８（図１５Ｃ）、ＰＦ−００４６９１５０２（図１５Ｄ）、ＢＶＤ−５２３（図１５Ｅ）、およびＳＣＨ７７２９８４（図１５Ｆ）による処置について示す。
【００３１】
【図１６Ａ】図１６は、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）同系細胞株対に焦点を絞った濃度組合せアッセイの結果を示す図である。図１６Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞におけるＢＶＤ−５２３との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。図１６Ｂは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。図１６Ｃは、親ＨＣＴ１１６細胞におけるＳＣＨ７７２９８４との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。図１６Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。
【図１６Ｂ】図１６は、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）同系細胞株対に焦点を絞った濃度組合せアッセイの結果を示す図である。図１６Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞におけるＢＶＤ−５２３との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。図１６Ｂは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。図１６Ｃは、親ＨＣＴ１１６細胞におけるＳＣＨ７７２９８４との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。図１６Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。
【図１６Ｃ】図１６は、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）同系細胞株対に焦点を絞った濃度組合せアッセイの結果を示す図である。図１６Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞におけるＢＶＤ−５２３との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。図１６Ｂは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。図１６Ｃは、親ＨＣＴ１１６細胞におけるＳＣＨ７７２９８４との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。図１６Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。
【図１６Ｄ】図１６は、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）同系細胞株対に焦点を絞った濃度組合せアッセイの結果を示す図である。図１６Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞におけるＢＶＤ−５２３との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。図１６Ｂは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。図１６Ｃは、親ＨＣＴ１１６細胞におけるＳＣＨ７７２９８４との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。図１６Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４との組合せについての生存率およびブリススコアを示す図である。
【００３２】
【図１７Ａ】図１７は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図１７Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｂは、１７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｃは、１７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｅは、１７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｆは、１７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｇ〜図１７Ｈは、１７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１７Ｉ〜図１７Ｊは、１７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１７Ｂ−Ｃ】図１７は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図１７Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｂは、１７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｃは、１７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｅは、１７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｆは、１７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｇ〜図１７Ｈは、１７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１７Ｉ〜図１７Ｊは、１７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１７Ｄ】図１７は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図１７Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｂは、１７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｃは、１７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｅは、１７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｆは、１７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｇ〜図１７Ｈは、１７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１７Ｉ〜図１７Ｊは、１７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１７Ｅ−Ｆ】図１７は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図１７Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｂは、１７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｃは、１７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｅは、１７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｆは、１７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｇ〜図１７Ｈは、１７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１７Ｉ〜図１７Ｊは、１７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１７Ｇ−Ｊ】図１７は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図１７Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｂは、１７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｃは、１７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｅは、１７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｆは、１７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｇ〜図１７Ｈは、１７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１７Ｉ〜図１７Ｊは、１７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００３３】
【図１８Ａ】図１８は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図１８Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｂは、１８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｃは、１８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｅは、１８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｆは、１８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｇ〜図１８Ｈは、１８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１８Ｉ〜図１８Ｊは、１８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１８Ｂ−Ｃ】図１８は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図１８Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｂは、１８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｃは、１８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｅは、１８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｆは、１８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｇ〜図１８Ｈは、１８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１８Ｉ〜図１８Ｊは、１８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１８Ｄ】図１８は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図１８Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｂは、１８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｃは、１８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｅは、１８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｆは、１８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｇ〜図１８Ｈは、１８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１８Ｉ〜図１８Ｊは、１８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１８Ｅ−Ｆ】図１８は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図１８Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｂは、１８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｃは、１８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｅは、１８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｆは、１８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｇ〜図１８Ｈは、１８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１８Ｉ〜図１８Ｊは、１８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１８Ｇ−Ｊ】図１８は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＹＬ７１９との組合せの結果を示す図である。図１８Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｂは、１８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｃは、１８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｅは、１８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｆは、１８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｇ〜図１８Ｈは、１８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１８Ｉ〜図１８Ｊは、１８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００３４】
【図１９Ａ】図１９は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図１９Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１９Ｂは、１９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１９Ｃは、１９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１９Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１９Ｅは、１９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１９Ｆは、１９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１９Ｇ〜図１９Ｈは、１９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１９Ｉ〜図１９Ｊは、１９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１９Ｂ−Ｃ】図１９は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図１９Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１９Ｂは、１９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１９Ｃは、１９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１９Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１９Ｅは、１９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１９Ｆは、１９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１９Ｇ〜図１９Ｈは、１９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１９Ｉ〜図１９Ｊは、１９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１９Ｄ】図１９は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図１９Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１９Ｂは、１９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１９Ｃは、１９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１９Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１９Ｅは、１９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１９Ｆは、１９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１９Ｇ〜図１９Ｈは、１９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１９Ｉ〜図１９Ｊは、１９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１９Ｅ−Ｆ】図１９は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図１９Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１９Ｂは、１９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１９Ｃは、１９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１９Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１９Ｅは、１９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１９Ｆは、１９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１９Ｇ〜図１９Ｈは、１９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１９Ｉ〜図１９Ｊは、１９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図１９Ｇ−Ｊ】図１９は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図１９Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１９Ｂは、１９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１９Ｃは、１９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１９Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１９Ｅは、１９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１９Ｆは、１９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１９Ｇ〜図１９Ｈは、１９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１９Ｉ〜図１９Ｊは、１９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００３５】
【図２０Ａ】図２０は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図２０Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２０Ｂは、２０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２０Ｃは、２０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２０Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２０Ｅは、２０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２０Ｆは、２０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２０Ｇ〜図２０Ｈは、２０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２０Ｉ〜図２０Ｊは、２０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２０Ｂ−Ｃ】図２０は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図２０Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２０Ｂは、２０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２０Ｃは、２０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２０Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２０Ｅは、２０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２０Ｆは、２０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２０Ｇ〜図２０Ｈは、２０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２０Ｉ〜図２０Ｊは、２０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２０Ｄ】図２０は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図２０Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２０Ｂは、２０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２０Ｃは、２０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２０Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２０Ｅは、２０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２０Ｆは、２０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２０Ｇ〜図２０Ｈは、２０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２０Ｉ〜図２０Ｊは、２０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２０Ｅ−Ｆ】図２０は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図２０Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２０Ｂは、２０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２０Ｃは、２０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２０Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２０Ｅは、２０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２０Ｆは、２０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２０Ｇ〜図２０Ｈは、２０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２０Ｉ〜図２０Ｊは、２０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２０Ｇ−Ｊ】図２０は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＢＫＭ１２０との組合せの結果を示す図である。図２０Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２０Ｂは、２０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２０Ｃは、２０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２０Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２０Ｅは、２０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２０Ｆは、２０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２０Ｇ〜図２０Ｈは、２０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２０Ｉ〜図２０Ｊは、２０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００３６】
【図２１Ａ】図２１は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図２１Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２１Ｂは、２１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２１Ｃは、２１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２１Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２１Ｅは、２１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２１Ｆは、２１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２１Ｇ〜図２１Ｈは、２１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２１Ｉ〜図２１Ｊは、２１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２１Ｂ−Ｃ】図２１は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図２１Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２１Ｂは、２１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２１Ｃは、２１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２１Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２１Ｅは、２１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２１Ｆは、２１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２１Ｇ〜図２１Ｈは、２１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２１Ｉ〜図２１Ｊは、２１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２１Ｄ】図２１は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図２１Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２１Ｂは、２１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２１Ｃは、２１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２１Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２１Ｅは、２１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２１Ｆは、２１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２１Ｇ〜図２１Ｈは、２１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２１Ｉ〜図２１Ｊは、２１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２１Ｅ−Ｆ】図２１は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図２１Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２１Ｂは、２１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２１Ｃは、２１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２１Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２１Ｅは、２１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２１Ｆは、２１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２１Ｇ〜図２１Ｈは、２１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２１Ｉ〜図２１Ｊは、２１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２１Ｇ−Ｊ】図２１は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図２１Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２１Ｂは、２１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２１Ｃは、２１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２１Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２１Ｅは、２１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２１Ｆは、２１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２１Ｇ〜図２１Ｈは、２１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２１Ｉ〜図２１Ｊは、２１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００３７】
【図２２Ａ】図２２は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図２２Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２２Ｂは、２２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２２Ｃは、２２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２２Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２２Ｅは、２２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２２Ｆは、２２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２２Ｇ〜図２２Ｈは、２２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２２Ｉ〜図２２Ｊは、２２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２２Ｂ−Ｃ】図２２は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図２２Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２２Ｂは、２２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２２Ｃは、２２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２２Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２２Ｅは、２２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２２Ｆは、２２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２２Ｇ〜図２２Ｈは、２２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２２Ｉ〜図２２Ｊは、２２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２２Ｄ】図２２は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図２２Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２２Ｂは、２２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２２Ｃは、２２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２２Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２２Ｅは、２２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２２Ｆは、２２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２２Ｇ〜図２２Ｈは、２２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２２Ｉ〜図２２Ｊは、２２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２２Ｅ−Ｆ】図２２は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図２２Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２２Ｂは、２２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２２Ｃは、２２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２２Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２２Ｅは、２２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２２Ｆは、２２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２２Ｇ〜図２２Ｈは、２２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２２Ｉ〜図２２Ｊは、２２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２２Ｇ−Ｊ】図２２は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＩＮＫ１２８との組合せの結果を示す図である。図２２Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２２Ｂは、２２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２２Ｃは、２２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２２Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２２Ｅは、２２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２２Ｆは、２２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２２Ｇ〜図２２Ｈは、２２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２２Ｉ〜図２２Ｊは、２２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００３８】
【図２３Ａ】図２３は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図２３Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｂは、２３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｃは、２３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｅは、２３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｆは、２３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｇ〜図２３Ｈは、２３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２３Ｉ〜図２３Ｊは、２３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２３Ｂ−Ｃ】図２３は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図２３Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｂは、２３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｃは、２３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｅは、２３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｆは、２３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｇ〜図２３Ｈは、２３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２３Ｉ〜図２３Ｊは、２３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２３Ｄ】図２３は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図２３Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｂは、２３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｃは、２３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｅは、２３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｆは、２３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｇ〜図２３Ｈは、２３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２３Ｉ〜図２３Ｊは、２３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２３Ｅ−Ｆ】図２３は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図２３Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｂは、２３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｃは、２３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｅは、２３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｆは、２３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｇ〜図２３Ｈは、２３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２３Ｉ〜図２３Ｊは、２３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２３Ｇ−Ｊ】図２３は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図２３Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｂは、２３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｃは、２３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｅは、２３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｆは、２３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｇ〜図２３Ｈは、２３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２３Ｉ〜図２３Ｊは、２３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００３９】
【図２４Ａ】図２４は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図２４Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｂは、２４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｃは、２４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｅは、２４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｆは、２４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｇ〜図２４Ｈは、２４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２４Ｉ〜図２４Ｊは、２４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２４Ｂ−Ｃ】図２４は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図２４Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｂは、２４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｃは、２４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｅは、２４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｆは、２４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｇ〜図２４Ｈは、２４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２４Ｉ〜図２４Ｊは、２４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２４Ｄ】図２４は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図２４Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｂは、２４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｃは、２４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｅは、２４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｆは、２４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｇ〜図２４Ｈは、２４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２４Ｉ〜図２４Ｊは、２４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２４Ｅ−Ｆ】図２４は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図２４Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｂは、２４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｃは、２４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｅは、２４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｆは、２４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｇ〜図２４Ｈは、２４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２４Ｉ〜図２４Ｊは、２４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２４Ｇ−Ｊ】図２４は、親ＤＬＤ−１細胞およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＰＦ−００４６９１５０２との組合せの結果を示す図である。図２４Ａは、親ＤＬＤ−１細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｂは、２４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｃは、２４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｄは、ＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｅは、２４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｆは、２４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｇ〜図２４Ｈは、２４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２４Ｉ〜図２４Ｊは、２４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００４０】
【図２５Ａ−Ｄ】図２５は、親ＤＬＤ−１およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）における単剤増殖応答についての比較を示す図である。増殖結果を、ＢＹＬ７１９（図２５Ａ）、ＢＫＭ１２０（図２５Ｂ）、ＩＮＫ１２８（図２５Ｃ）、ＰＦ−００４６９１５０２（図２５Ｄ）、ＢＶＤ−５２３（図２５Ｅ）、およびＳＣＨ７７２９８４（図２５Ｆ）による処置について示す。
【図２５Ｅ−Ｆ】図２５は、親ＤＬＤ−１およびＤＬＤ−１  ＰＩＫ３ＣＡ（＋／−）における単剤増殖応答についての比較を示す図である。増殖結果を、ＢＹＬ７１９（図２５Ａ）、ＢＫＭ１２０（図２５Ｂ）、ＩＮＫ１２８（図２５Ｃ）、ＰＦ−００４６９１５０２（図２５Ｄ）、ＢＶＤ−５２３（図２５Ｅ）、およびＳＣＨ７７２９８４（図２５Ｆ）による処置について示す。
【００４１】
【図２６Ａ−Ｂ】図２６Ａは、被験組合せについてのローウィ体積を示す図である。図２６Ｂは、被験組合せについてのブリス体積を示す図である。図２６Ｃは、被験組合せについての相乗性スコアを示す図である。
【図２６Ｃ】図２６Ａは、被験組合せについてのローウィ体積を示す図である。図２６Ｂは、被験組合せについてのブリス体積を示す図である。図２６Ｃは、被験組合せについての相乗性スコアを示す図である。
【００４２】
【図２７Ａ−Ｃ】図２７は、ＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との組合せの結果を示す図である。図２７Ａは、Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｂ〜図２７Ｃは、２７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２７Ｄは、２７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｅは、２７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図２７Ｄ−Ｅ】図２７は、ＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との組合せの結果を示す図である。図２７Ａは、Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｂ〜図２７Ｃは、２７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２７Ｄは、２７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｅは、２７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
発明の詳細な説明
本発明の一実施形態は、それを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。方法は、被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【００４４】
本明細書で使用される「〜を処置する」、「〜を処置すること」、「処置」という用語、およびこれらの文法的変化形は、個別の被験体を、その被験体、例えば、患者における生理学的応答または生理学的転帰を得ることが所望される、プロトコール、レジメン、過程、または治療に供することを意味する。特に、本発明の方法および組成物を使用して、疾患症状の発症を緩徐化するか、または疾患もしくは状態の発症を遅延させるか、または疾患発症の進行を止めることができる。しかし、処置されたどの被験体も、特定の処置プロトコール、処置レジメン、処置過程、または処置治療に応答しない場合があるため、処置することは、所望の生理学的応答または生理学的転帰が、各被験体において、かつ、どの被験体においても、または被験体集団、例えば、患者集団においても達成されることを必要としない。したがって、所与の被験体または被験体集団、例えば、患者集団は、処置に応答しない場合もあり、処置への応答が不十分な場合もある。
【００４５】
本明細書で使用される「〜を改善する」、「〜を改善すること」という用語、およびこれらの文法的変化形は、被験体における疾患の症状の重症度を低下させることを意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「被験体」とは、哺乳動物、好ましくは、ヒトである。本発明における好ましい哺乳動物であるヒトに加えて、本発明の範囲内の他の哺乳動物の類別は、例えば、農場動物、家庭動物、実験動物などを含む。農場動物の一部の例は、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギなどを含む。家庭動物の一部の例は、イヌ、ネコなどを含む。実験動物の一部の例は、霊長動物、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなどを含む。
【００４７】
本発明では、がんは、固形がんおよび血液がんの両方を含む。固形がんの非限定的な例は、副腎皮質癌、肛門がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫など）、脳がん、乳がん、カルチノイドがん、癌、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、肝臓外胆管がん、がんのユーイングファミリー、頭蓋外胚細胞がん、眼がん、胆嚢がん、胃がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、膵島細胞癌、腎臓がん、大腸がん、喉頭がん、白血病、口唇口腔がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞がん、膵臓がん、副鼻腔鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、下垂体がん、形質細胞新生物、前立腺がん、横紋筋肉腫、直腸がん、腎細胞がん、腎盂尿路移行上皮がん、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、マスト細胞腫瘍、および黒色腫など）、小腸がん、軟部組織肉腫、胃がん、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、およびウィルムス腫瘍を含む。
【００４８】
血液腫瘍／がんの例は、成人／小児急性リンパ芽球性白血病、成人／小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病などの白血病、リンパ腫、例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人／小児ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、成人／小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、およびワルデンシュトロームマクログロブリン血症のほか、慢性骨髄増殖性障害、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、および骨髄異形成性／骨髄増殖性新生物など、他の増殖性障害を含むがこれらに限定されない。
【００４９】
好ましくは、がんは、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される。より好ましくは、がんは、結腸がんである。
【００５０】
本発明では、ＢＶＤ−５２３は、式（Ｉ）：
【化１】
0006727127.tif 000002
に従う化合物および薬学的に許容されるその塩に対応する。ＢＶＤ−５２３は、例えば、米国特許第７，３５４，９３９号において開示されている方法に従い合成することができる。また、ＢＶＤ−５２３のエナンチオマー、およびＢＶＤ−５２３の両方のエナンチオマーのラセミ混合物も、本発明の範囲内にあることが想定されている。ＢＶＤ−５２３とは、例えば、固有であり、ＳＣＨ７７２９８４など、ある特定の他のＥＲＫ１／２阻害剤と顕著に異なると考えられる作用機構を伴うＥＲＫ１／２阻害剤である。例えば、ＳＣＨ７７２９８４など、他のＥＲＫ１／２阻害剤が、ＥＲＫの自己リン酸化を阻害する（Morrisら、２０１３年）のに対し、ＢＶＤ−５２３は、ＥＲＫの自己リン酸化を可能としながら、なおＥＲＫを阻害する（例えば、図４を参照されたい）。
【００５１】
本明細書で使用されるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の「阻害剤」とは、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）またはＡｋｔなど、下流のタンパク質の発現または活性を低下させる任意の物質である。ＰＩ３Ｋは、活性化すると、イノシトールリン脂質内のイノシトール環３’−ＯＨ基をリン酸化して、第２のメッセンジャーである、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩ−３，４，５−Ｐ（３））を生成する。Ａｋｔは、これらのリン脂質と相互作用し、これらのリン脂質は、Ａｋｔを、それがリン酸化および活性化する内膜へと移行させる。活性化したＡｋｔは、細胞の生存、細胞周期の進行、および細胞成長の調節に関与する多数の基質の機能をモジュレートする。
【００５２】
本発明に従うＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤の非限定的な例としては、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２���Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せが挙げられる。好ましくは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤は、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩である。
【００５３】
この実施形態の１つの態様では、がんを有する被験体は、体細胞ＫＲＡＳ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である。この実施形態の別の態様では、がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する。
【００５４】
本明細書で使用される「体細胞変異」とは、生殖細胞となるように運命づけられてはいない任意の細胞で生じる変化を意味する。変異は、置換、欠失、挿入、または融合でありうる。当技術分野では、上記で列挙されたＲＡＳ遺伝子など、核酸における変異を同定するための方法が公知である。非限定的な例は、ＰＣＲ、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｐｒｏｂｅ）、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ、およびこれらの組合せを含む。
【００５５】
当技術分野では、多様な配列決定法が公知である。これらは、サンガーシーケンシング（ジデオキシシーケンシングとも称する）、および、例えば、Metzker、２００５年において開示されている、多様な、合成による配列決定（sequencing-by-synthesis）（ＳＢＳ）法、ハイブリダイゼーションによる配列決定、ライゲーションによる配列決定（例えば、ＷＯ２００５０２１７８６）、分解による配列決定（例えば、米国特許第５，６２２，８２４号および同第６，１４０，０５３号）、およびナノポアシーケンシング（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｎａｎｏｐｏｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＫから市販されている）を含むがこれらに限定されない。ディープシーケンシング法では、配列決定工程の間、配列内の所与のヌクレオチドを、１回を超えて読み取る。ディープシーケンシング法は、例えば、米国特許公開第２０１２０２６４６３２号および国際特許公開第ＷＯ２０１２１２５８４８号において開示されている。
【００５６】
変異を検出するためのＰＣＲベースの方法は、当技術分野で公知であり、ＰＣＲ増幅を援用するが、この場合、試料中の各標的配列は、対応する固有の配列特異的プライマー対を有する。例えば、ポリメラーゼ連鎖反応制限断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）法は、ＰＣＲによりゲノム配列を増幅した後における、変異の迅速な検出を可能とする。変異は、特異的な制限エンドヌクレアーゼによる消化を介して弁別され、電気泳動により同定される。例えば、Otaら、２００７年を参照されたい。変異はまた、リアルタイムＰＣＲを使用しても検出することができる。例えば、国際出願公開第ＷＯ２０１２０４６９８１号を参照されたい。
【００５７】
ハイブリッド捕捉法は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許公開第２０１３０２０３６３２号および米国特許第８，３８９，２１９号および同第８，２８８，５２０号において開示されている。これらの方法は、標的ゲノム領域の、使用者によりデザインされたオリゴヌクレオチドとの選択的ハイブリダイゼーションに基づく。ハイブリダイゼーションは、高密度マイクロアレイまたは低密度マイクロアレイ上に固定化されたオリゴヌクレオチド（アレイ上捕捉）とのハイブリダイゼーションの場合もあり、その後ビーズなどの固体表面へと固定化されうる、リガンド（例えば、ビオチン）で修飾されたオリゴヌクレオチドとの、液相ハイブリダイゼーション（溶液中捕捉）の場合もある。
【００５８】
分子反転プローブ（ＭＩＰ）法は、当技術分野で公知であり、例えば、Absalanら、２００８年において開示されている。この方法では、遺伝子型解析のための特殊な「パッドロック」プローブ（Nilssonら、１９９４年）である、ＭＩＰ分子を使用する。ＭＩＰ分子とは、特異的領域、ユニバーサル配列、制限部位、およびタグ（指標）配列（１６〜２２ｂｐ）を含有する直鎖状オリゴヌクレオチドである。ＭＩＰは、目的の遺伝子マーカー／ＳＮＰ近傍に直接ハイブリダイズする。ＭＩＰ法ではまた、ゲノムＤＮＡに並列でハイブリダイズする、いくつかの「パッドロック」プローブセットも使用することができる（Hardenbolら、２００３年）。完全なマッチの場合は、配置における逆位（inversion  in  configuration）を起こし（技法の名称により示唆されるとおり）、環状分子を作製することにより、ゲノムの相同性領域をライゲーションする。第１の制限後に、全ての分子を、ユニバーサルプライマーにより増幅する。単位複製配列に再度制限を施して、マイクロアレイ上のハイブリダイゼーションのための短い断片を確保する。生成した短い断片に、タグ配列を介して標識づけし、アレイ上のｃタグ（指標のための相補鎖）へとハイブリダイズさせた。タグ−ｃタグ二重鎖の形成の後で、シグナルを検出する。
【００５９】
以下の表１および２は、それぞれ、配列表内の種々の動物供給源に由来する野生型Ｋ−ＲＡＳおよびＰＩＫ３ＣＡの代表的な核酸配列およびアミノ酸配列の配列番号を示す。これらの配列は、変異Ｋ−ＲＡＳ遺伝子型および／または変異ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子型を伴う被験体を同定するための方法において使用することができる（下記で示される方法などにおいて）。
【表１−１】
0006727127.tif 000003
【表１−２】
0006727127.tif 000004
【表２】
0006727127.tif 000005
【００６０】
本明細書で使用される、ＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して「不応性」であることとは、ＭＡＰＫ経路阻害剤の、がんの処置における有効性が減じていることを意味する。
【００６１】
本明細書で使用される「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路阻害剤」とは、ＭＡＰＫ経路におけるタンパク質の活性、発現、またはリン酸化を低減する任意の物質であって、細胞成長の低減または細胞死の増大を結果としてもたらす物質を意味する。
【００６２】
哺乳動物ＭＡＰＫカスケードについての概観を、図５に示す。ＭＡＰＫ経路の詳細については、例えば、Akinleyeら、２０１３年において総説されている。略述すると、図５内のＥＲＫ１／２モジュール（薄紫色のボックス）に関しては、ＭＡＰＫ１／２シグナル伝達カスケードは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）へのリガンド結合により活性化する。活性化した受容体は、アダプタータンパク質であるＧｒｂ２およびＳＯＳを動員およびリン酸化し、次いで、これらが、膜結合型ＧＴＰアーゼであるＲａｓと相互作用し、その活性化を引き起こす。その活性化ＧＴＰ結合形態では、Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼ（Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆ／ＲａＦ−１）を動員し、これらを活性化する。活性化したＲａｆキナーゼは、ＭＡＰＫ１／２（ＭＫＫ１／２）を活性化し、これが、ＥＲＫ１／２の活性化配列であるＴｈｒ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒのトレオニン残基およびチロシン残基のリン酸化を触媒する。ＪＮＫ／ｐ３８モジュール（図５の黄色のボックス）に関しては、上流のキナーゼである、ＭＡＰ３Ｋ、例えば、ＭＥＫＫ１／４、ＡＳＫ１／２、およびＭＬＫ１／２／３は、ＭＡＰ２Ｋ３／６（ＭＫＫ３／６）、ＭＡＰ２Ｋ４（ＭＫＫ４）、およびＭＡＰ２Ｋ７（ＭＫＫ７）を活性化する。次いで、これらのＭＡＰ２Ｋが、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、およびＪＮＫ３を含むＪＮＫタンパク質キナーゼならびにｐ３８α／β／γ／δを活性化する。それらの機能を果たすために、ＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ−２、ＮＦ−ＡＴｃ１、ＨＳＦ−１、およびＳＴＡＴ３を含む、複数の転写因子を活性化する。ＥＲＫ５モジュール（図５の青色のボックス）に関しては、ＭＡＰ２Ｋ５（ＭＫＫ５）の上流のキナーゼは、ＭＥＫＫ２およびＭＥＫＫ３である。最もよく特徴付けられたＭＥＫ５の下流の標的は、サイズが他のＭＡＰＫの２倍であるため、ｂｉｇ  ＭＡＰキナーゼ１（ＢＭＫ１）としてもまた公知のＥＲＫ５である。
【００６３】
本発明に従うＭＡＰＫ経路阻害剤の非限定的な例は、ＲＡＳ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ１／２阻害剤、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。
【００６４】
本明細書で使用される「ＲＡＳ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＲＡＳに結合することにより、ＲＡＳと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ＲＡＳの発現または活性を低下させる物質を意味する。本発明に従うＲＡＳ阻害剤の非限定的な例は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブおよびロナファルニブなど）、ファルネシル基含有低分子（例えば、サリラシブおよびＴＬＮ−４６０１など）、Ｍａｕｒｅｒ（Maurerら、２０１２年）により記載されているＤＣＡＩ、Ｓｈｉｍａ（Shimaら、２０１３年）により記載されているＫｏｂｅ００６５およびＫｏｂｅ２６０２、ならびにＨＢＳ３（Patgiriら、２０１１年）、ならびにＡＩＫ−４（Ａｌｌｉｎｋｙ）を含むがこれらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用される「ＲＡＦ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＲＡＦに結合することにより、ＲＡＦと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）例えば、Ａ−ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦ、およびＣ−ＲＡＦ（Ｒａｆ−１）などのＲＡＦの発現または活性を低下させる物質を意味する。非限定的で例示的なＲＡＦ阻害剤は、
【化２】
0006727127.tif 000006
【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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、ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および５２３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Liuら、２００７年）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌ７７９４５０（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ソラフェニブ（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）（第一三共株式会社）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＭ−３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。
【００６６】
本明細書で使用される「ＭＥＫ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＭＥＫに結合することにより、ＭＥＫと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ＭＥＫの発現または活性を低下させる物質を意味する。したがって、ＲＡＳ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤など、ＭＥＫの上流において作用する阻害剤は、本発明に従うＭＥＫ阻害剤ではない。本発明に従うＭＥＫ阻害剤の非限定的な例は、炭疽毒素、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３（コビメチニブ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、炭疽毒素の致死因子部分、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ  ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ  １８４３５２（ＣＩ−１０４０）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＧ４２２（中外製薬株式会社）、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＯ４９８７６５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＬ３２７（Ｓｉｇｍａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド（Mittalら、２０１０年）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。
【００６７】
本明細書で使用される「ＥＲＫ１／２阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＥＲＫ１／２に結合することにより、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２と直接相互作用し、（ｉｉ）ＥＲＫ１タンパク質キナーゼおよび／またはＥＲＫ２タンパク質キナーゼの発現または活性を低下させる物質を意味する。したがって、ＭＥＫ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤など、ＥＲＫ１／２の上流において作用する阻害剤は、本発明に従うＥＲＫ１／２阻害剤ではない。本発明に従うＥＲＫ１／２阻害剤の非限定的な例は、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＢＶＤ−５２３（ＢｉｏＭｅｄ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。
【００６８】
この実施形態のさらなる態様では、方法は、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００６９】
本明細書で使用される「抗体」は、天然に存在する免疫グロブリンのほか、例えば、単鎖抗体、キメラ抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）、ヘテロコンジュゲート抗体（例えば、二重特異性抗体）を含む、天然に存在しない免疫グロブリンも包含する。抗体の断片は、抗原に結合する断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、およびｒＩｇＧ）を含む。例えばまた、Pierce  Catalog  and  Handbook、１９９４〜１９９５年（Pierce  Chemical  Co.、Rockford、Ill.）；Kuby,  J.、Immunology、３版、W.H.  Freeman  &  Co.、New  York（１９９８年）も参照されたい。抗体という用語はまた、二価分子または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディも含む。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方もさらに含む。
【００７０】
本発明で使用されうる治療用抗体の例は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、およびイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）を含む。
【００７１】
本発明に従う細胞傷害剤は、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、抗生剤などを含む。ＤＮＡ損傷剤は、アルキル化剤、白金ベースの薬剤、挿入剤、およびＤＮＡ複製阻害剤を含む。ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例は、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロミド、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。白金ベースの薬剤の非限定的な例は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチン四硝酸塩、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。挿入剤の非限定的な例は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。ＤＮＡ複製阻害剤の非限定的な例は、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。代謝拮抗剤は、メトトレキサートおよびペメトレキセド（premetrexed）などの葉酸アンタゴニスト、６−メルカプトプリン、ダカルバジン、およびフルダラビンなどのプリンアンタゴニスト、ならびに５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビンなどのピリミジンアンタゴニスト、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。抗微小管薬剤は、限定なしに述べると、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、およびイキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標））を含む。抗生剤は、限定なしに述べると、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。
【００７２】
本発明に従う細胞傷害剤はまた、ｍＴＯＲ経路の阻害剤も含む。そのような阻害剤の非限定的な例としては、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【００７３】
本発明では、「毒素」という用語は、抗原性の植物または動物由来の毒物または毒液を意味する。例は、ジフテリア毒素またはその部分である。
【００７４】
本発明では、「放射性核種」という用語は、患者へと投与される放射性物質であって、例えば、患者へと静脈内投与または経口投与され、その後、患者の正常な代謝を介して、標的器官または標的組織へと浸透し、そこで、局所的な放射線を、短時間にわたり送達する放射性物質を意味する。放射性核種の例は、Ｉ−１２５、Ａｔ−２１１、Ｌｕ−１７７、Ｃｕ−６７、Ｉ−１３１、Ｓｍ−１５３、Ｒｅ−１８６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｉｎ−１１４ｍ、およびＹ−９０を含むがこれらに限定されない。
【００７５】
本発明では、「免疫調節剤」という用語は、免疫系が、それらの産生を誘発した抗原を認識し、これと反応する、抗体または感作細胞を産生する能力を、増進させるかまたは低減することにより、免疫応答を変化させる物質を意味する。免疫調節剤は、組換え調製物の場合もあり、合成調製物の場合もあり、天然調製物の場合もあり、サイトカイン、コルチコステロイド、細胞傷害剤、チモシン、および免疫グロブリンを含む。一部の免疫調節剤は、体内に天然で存在し、これらのうちのいくつかは、薬理学的調製物中で利用可能である。免疫調節剤の例は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌に由来する細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、および合成シトシンリン酸−グアノシン（cytosine  phosphate-guanosine）（ＣｐＧ）を含むがこれらに限定されない。
【００７６】
本発明では、「光活性治療剤」とは、光へと曝露されると活性となる化合物および組成物を意味する。光活性治療剤のある特定の例は、米国特許出願第２０１１／０１５２２３０Ａ１号、「Photoactive  Metal  Nitrosyls  For  Blood  Pressure  Regulation  And  Cancer  Therapy」において記載されている。
【００７７】
本発明では、「放射線増感剤」とは、腫瘍細胞の放射線療法に対する感受性を大きくする化合物を意味する。放射線増感剤の例は、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、およびｔｒａｎｓ−クロセチン酸ナトリウムを含む。
【００７８】
本発明では、「ホルモン」という用語は、身体の一部分における細胞により放出される物質であって、身体の別の部分の細胞に影響を及ぼす物質を意味する。ホルモンの例は、プロスタグラジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アジポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシン、バソプレッシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンセファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、濾胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リプトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、およびカルシジオールを含むがこれらに限定されない。
【００７９】
一部の化合物は、ある特定のホルモンの活性に干渉するか、またはある特定のホルモンの産生を停止させる。これらのホルモン干渉化合物は、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））を含むがこれらに限定されない。このような化合物もまた、本発明におけるホルモンの意味の範囲内にある。
【００８０】
本明細書で使用される「抗血管新生」剤は、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤よび内皮細胞遊走阻害剤など、新たな血管の成長を低減または阻害する物質を意味する。抗血管新生薬剤は、限定なしに述べると、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害因子、エンドスタチン、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、ｚｉｖ−アフリベルセプト、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。
【００８１】
この実施形態の別の態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。本明細書で使用される「相乗的」とは、相加的を超えることを意味する。相乗作用は、超過ブリスアッセイ（excess  over  bliss  assay）など、本明細書で開示されるアッセイを含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の多様なアッセイにより測定することができる。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【００８３】
適切で好ましい被験体は、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、方法を使用して、上記で開示したがんであって、上記で同定された変異バックグラウンドを伴うがんを含むがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【００８４】
この実施形態の一つの態様では、ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する。
【００８５】
この実施形態のさらなる態様では、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する。
【００８６】
この実施形態の別の態様では、方法は、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ｍＴＯＲ経路の阻害剤を投与するステップをさらに含む。
【００８７】
この実施形態のさらなる態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【００８８】
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットである。キットは、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含む。
【００８９】
キットは、本発明の各抗がん剤（例えば、医薬組成物の形態でありうる）、および抗がん剤の被験体への投与における使用のための他の試薬、例えば、バッファ、平衡塩溶液などに適する保存容器、例えば、アンプル、バイアル、チューブなどを含みうる。本発明の抗がん剤および他の試薬は、例えば、溶液形態または粉末形態など、任意の好都合な形態でキットに存在しうる。キットは、抗がん剤または抗がん剤を含有する医薬組成物および他の任意選択の試薬を収納するための１または複数の区画を任意選択で有するパッケージング容器をさらに含みうる。
【００９０】
適切で好ましいＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤および被験体は、上記で示した通りである。この実施形態では、キットを使用して、本明細書で同定される変異バックグラウンドを伴うがんを含む、上記で開示したがんを処置することができる。このような変異を同定する方法は、上記で示した通りである。
【００９１】
この実施形態のさらなる態様では、キットは、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ｍＴＯＲ経路の阻害剤をさらに含む。
【００９２】
この実施形態の別の態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【００９３】
本発明のさらなる実施形態は、がんを有する被験体の影響（effect）を処置または改善するための方法であって、
（ａ）体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、がんを有する被験体を同定するステップと、
（ｂ）体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップと
を含む方法である。
【００９４】
適切で好ましいＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤および被験体は、上記で示した通りである。この実施形態では、方法を使用して、上記で開示したがんであって、上記で同定された変異バックグラウンドを伴うがんを含むがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【００９５】
この実施形態の一態様では、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、がんを有する被験体を同定するステップは、
（ａ）生体試料を被験体から得ることと、
（ｂ）試料をスクリーニングして、被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するのかどうかを決定することと
を含む。
【００９６】
本発明では、生体試料は、血液、血漿、尿、皮膚、唾液、および生検を含むがこれらに限定されない。生体試料は、当技術分野で公知の日常的な手順および方法により、被験体から得られる。
【００９７】
この実施形態では、スクリーニングすることは、本明細書で開示される方法を使用する、ＫＲＡＳ変異およびＰＩＫ３ＣＡ変異のうちの少なくとも一方の検出を含む。好ましくは、スクリーニング方法は、ＰＣＲ、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、ＭＩＰ、およびこれらの組合せから選択される（is  selectee）。他の好ましい方法は、ＦＩＳＨ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せを含む。
【００９８】
この実施形態の別の態様では、方法は、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ｍＴＯＲ経路の阻害剤を投与するステップをさらに含む。
【００９９】
この実施形態のさらなる態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１００】
本発明のさらなる実施形態は、がんを有する被験体の影響を処置または改善するための方法である。方法は、
（ａ）ＲＡＦ阻害剤治療、ＭＥＫ阻害剤治療、およびＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する被験体を同定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）で同定された被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップとを含む。
【０１０１】
ＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤は、本明細書で開示される通りである。適切で好ましいＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤および被験体もまた、上記で示した通りである。この実施形態では、方法を使用して、上記で開示したがんであって、上記で同定された変異バックグラウンドを伴うがんを含むがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１０２】
この実施形態の一態様では、ＲＡＦ阻害剤治療、ＭＥＫ阻害剤治療、およびＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する被験体を同定するステップは、
（ａ）生体試料を被験体から得ることと、
（ｂ）試料をスクリーニングして、被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するのかどうかを決定することと
を含む。
【０１０３】
この実施形態では、スクリーニングすることは、本明細書で開示される方法を使用する体細胞ＢＲＡＦ変異の検出を含む。好ましくは、スクリーニング方法は、ＰＣＲ、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、ＭＩＰ、およびこれらの組合せから選択される。他の好ましいスクリーニング方法は、ＦＩＳＨ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せを含む。以下の表３は、配列表内の様々な動物供給源に由来する野生型ＢＲＡＦの代表的な核酸配列およびアミノ酸配列の配列番号を示す。これらの配列は、変異体のＢＲＡＦ遺伝子型を伴う被験体を同定するための方法（本明細書で開示される方法など）において使用することができる。
【表３−１】
0006727127.tif 000013
【表３−２】
0006727127.tif 000014
【０１０４】
この実施形態の別の態様では、方法は、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ｍＴＯＲ経路の阻害剤を投与するステップをさらに含む。
【０１０５】
この実施形態の別の態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物である。医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、この場合、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１０７】
適切で好ましいＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤および被験体もまた、上記で示した通りである。本発明の医薬組成物を使用して、本明細書で同定される変異バックグラウンドを伴うがんを含む、上記で開示したがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１０８】
この実施形態の一態様では、医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ｍＴＯＲ経路の阻害剤をさらに含む。
【０１０９】
本発明に従う医薬組成物は、両方の抗がん剤を含む単位剤形でありうる。この実施形態の別の態様では、第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、第２の抗がん剤は、第１とは別個の第２の単位剤形である。
【０１１０】
第１および第２の抗がん剤は、主治医により最も適切であると判断される通り、被験体へと、同時に共投与することもでき、異なる時点において共投与することもできる。第１の抗がん剤と、第２の抗がん剤とを、例えば、逐次投与により、異なる時点において投与する場合、第１の抗がん剤は、第２の抗がん剤の前に被験体へと投与することができる。代替的に、第２の抗がん剤を、第１の抗がん剤の前に被験体へと投与することもできる。
【０１１１】
本発明のさらなる実施形態は、がん細胞死をもたらす方法である。方法は、がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む。この実施形態では、「〜を接触させること」とは、ＢＶＤ−５２３、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤と、任意選択で、１または複数のさらなる治療剤とを、がん細胞に近づけることを意味する。これは、例えば、ＢＶＤ−５２３、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤と、任意選択で、他の治療剤とを、がん細胞が置かれる培養培地へと提供することにより、従来の薬物送達技法を、哺乳動物に対して、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ状況において使用して達成することができる。
【０１１２】
適切で好ましいＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤は、上記でも記載されている通りである。この実施形態では、がん細胞死をもたらすことを、多様な変異バックグラウンドを有し、かつ／または上記で開示した通りに特徴付けられるがん細胞内で達成することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１１３】
この実施形態の方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実行することもでき、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて実行することもできる方法を使用することにより、例えば、本明細書で開示される種類のがんの細胞において、がん細胞を死滅させることにより、がん細胞死をもたらすことができる。
【０１１４】
この実施形態の一態様では、がん細胞は、哺乳動物がん細胞である。好ましくは、哺乳動物がん細胞は、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる。より好ましくは、哺乳動物がん細胞は、ヒトがん細胞である。
【０１１５】
この実施形態の別の態様では、方法は、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ｍＴＯＲ経路の阻害剤とがん細胞を接触させるステップをさらに含む。
【０１１６】
この実施形態のさらなる態様では、がん細胞を、第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、どちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす。
【０１１７】
本発明では、本明細書で開示される、本発明の抗がん剤を含有する医薬組成物を含む、本発明の抗がん剤の「有効量」または「治療有効量」とは、このような薬剤または組成物の量であって、被験体へと投与されると、本明細書で記載される、有益な結果または所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効な剤形、投与方式、および投薬量は、経験的に決定することができ、このような決定を下すことは、当技術分野における技術の範囲内にある。当業者により、投与量は、投与経路、排出速度、処置期間、投与される他の任意の薬物の実体（identity）、哺乳動物、例えば、ヒト患者の年齢、サイズ、および種ならびに、医学および獣医学の技術分野で周知の類似の因子と共に変化することが理解される。一般に、本発明に従う薬剤または組成物の適切な用量は、薬剤または組成物の量であって、所望の作用をもたらすのに有効な最低用量である量である。本発明の薬剤または組成物の有効用量は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはこれを超える部分用量であって、１日を通して、適切な間隔で、個別に投与される部分用量として投与することができる。
【０１１８】
本明細書で開示される、ＢＶＤ−５２３、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤、または別の抗がん剤の投与量の適切で非限定的な例は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを含む、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１２００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり７５ｍｇ／ｋｇ〜１日当たり約３００ｍｇ／ｋｇなど、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約２４００ｍｇ／ｋｇである。このような薬剤の他の代表的な投与量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、１１００ｍｇ／ｋｇ、１２００ｍｇ／ｋｇ、１３００ｍｇ／ｋｇ、１４００ｍｇ／ｋｇ、１５００ｍｇ／ｋｇ、１６００ｍｇ／ｋｇ、１７００ｍｇ／ｋｇ、１８００ｍｇ／ｋｇ、１９００ｍｇ／ｋｇ、２０００ｍｇ／ｋｇ、２１００ｍｇ／ｋｇ、２２００ｍｇ／ｋｇ、および２３００ｍｇ／ｋｇを含む。ＢＶＤ−５２３、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤、または本明細書に開示される別の抗がん剤の有効用量は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはこれを超える部分用量であって、１日を通して、適切な間隔で、個別に投与される部分用量として投与することができる。
【０１１９】
ＢＶＤ−５２３、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤、もしくは他の抗がん剤、またはこれらを含有する本発明の医薬組成物は、任意の所望される効果的な方式で、経口服用のために、または軟膏もしくは眼への局所投与のための点眼剤として、または非経口投与もしくは他の投与のために、腹腔内投与、皮下投与、局部投与、皮内投与、吸入投与、肺内投与、直腸投与、膣投与、舌下投与、筋内投与、静脈内投与、動脈内投与、髄腔内投与、またはリンパ内投与など、任意の適切な方式で投与することができる。さらに、ＢＶＤ−５２３、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤、他の抗がん剤、またはこれらを含有する本発明の医薬組成物は、他の処置と共に投与することができる。ＢＶＤ−５２３、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤、他の抗がん剤、またはこれらを含有する本発明の医薬組成物は、所望の場合、カプセル化することもでき、胃分泌物または他の分泌物に対して他の形で保護することもできる。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、１または複数の有効成分、例えば、抗がん剤を、１または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに、任意選択で、１または複数の他の化合物、薬物、成分、および／または材料と混合して含む。選択される投与経路に関わらず、本発明の薬剤／化合物は、当業者に公知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形へと製剤化される。例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（２１版、Lippincott  Williams  and  Wilkins、Philadelphia、PA.）を参照されたい。
【０１２１】
当技術分野では、薬学的に許容される希釈剤または担体が周知であり（例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（２１版、Lippincott  Williams  and  Wilkins、Philadelphia、PA.）およびThe  National  Formulary（American  Pharmaceutical  Association、Washington、D.C.）を参照されたい）、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）、デンプン、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、およびリン酸水素カルシウム）、クエン酸ナトリウム、水、水溶液（例えば、食塩液、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液）、アルコール（例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびベンジルアルコール）、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール）、有機エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）、生体分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ酸（無水物））、エラストマーマトリックス、リポソーム、マイクロスフェア、油（例えば、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、および落花生油）、ココアバター、蝋（例えば、坐剤用蝋）、パラフィン、シリコーン、滑石、サリチル酸塩（silicylate）などを含む。本発明の医薬組成物において使用される、各薬学的に許容される希釈剤または担体は、製剤の他の成分に対して適合性であり、被験体に対して傷害性でないという意味で「許容可能」でなければならない。当技術分野では、選択された剤形および意図された投与経路に適する希釈剤または担体が周知であり、選ばれた剤形および投与法のための許容可能な希釈剤または担体は、当技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、任意選択で、医薬組成物において一般に使用される、さらなる成分および／または材料を含有してよい。当技術分野では、これらの成分および材料が周知であり、（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、およびアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤；（１０）エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（aluminum  metahydroxide）、ベントナイト、寒天、およびトラガントなどの懸濁化剤；（１１）緩衝剤；（１２）ラクトース、乳糖、ポリエチレングリコール、動物性脂肪および植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、ココアバター、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、サリチラート、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤；（１３）水または他の溶媒などの不活性希釈剤；（１４）防腐剤（preservative）；（１５）界面活性剤；（１６）分散剤；（１７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、生体分解性ポリマー、リポソーム、マイクロスフェア、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、および蝋などの放出制御剤または吸収遅延剤；（１８）乳白剤；（１９）アジュバント；（２０）湿潤剤；（２１）乳化懸濁化剤；（２２）エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤；（２３）クロロフルオロ炭化水素、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの噴射剤；（２４）抗酸化剤；（２５）糖および塩化ナトリウムなど、製剤を、意図されるレシピエントの血液と等張性とする剤；（２６）増粘剤；（２７）レシチンなどのコーティング材料；ならびに（２８）甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐剤（preservative  agent）を含む。このような各成分または各材料は、製剤の他の成分に対して適合性であり、被験体に対して傷害性でないという意味で「許容可能」でなければならない。当技術分野では、選択された剤形および意図された投与経路に適する成分および材料が周知であり、選ばれた剤形および投与法のための許容可能な成分および材料は、当技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。
【０１２３】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、粉末、顆粒、水性または非水性液体の溶液または懸濁液、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン、エリキシルまたはシロップ、トローチ、ボーラス、舐薬、またはペーストの形態でありうる。これらの製剤は、当技術分野で公知の方法により、例えば、従来のパン式コーティング工程、混合工程、造粒工程、または凍結乾燥工程を介して調製することができる。
【０１２４】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤など）は、例えば、有効成分（複数可）を、１または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに、任意選択で、１または複数の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、および／または着色剤と混合することにより調製することができる。適切な賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を、軟質充填ゼラチンカプセル及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても援用することができる。錠剤は、任意選択で、１または複数の補助成分と共に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、適切な機械により成型することにより作製することができる。錠剤、ならびに、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤など、他の固体剤形は、任意選択で、腸溶性コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなど、コーティングおよびシェルを伴って得られる（scored）または調製することもできる。それらはまた、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらすように製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意選択で、乳白剤も含有することが可能であり、有効成分を、消化管のある特定の部分だけにおいて、またはこの部分において優先的に、任意選択で、遅延式により放出するような組成物でありうる。有効成分はまた、マイクロカプセル化形態でもありうる。
【０１２５】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、当技術分野で一般に使用される、適切な不活性希釈剤を含有しえる。不活性希釈剤のほかに、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐剤などのアジュバントも含みうる。坐剤は、懸濁化剤を含有し得る。
【０１２６】
直腸投与用または膣投与用の本発明の医薬組成物は、１または複数の有効成分を、１または複数の適切な非刺激性の希釈剤または担体であって、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸腔または膣腔では融解し、活性化合物を放出する希釈剤または担体と混合することにより調製しうる、坐剤として提供することができる。膣投与に適する本発明の医薬組成物はまた、適切であることが当技術分野で公知の、このような薬学的に許容される希釈剤または担体を含有する、ペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ゲル製剤、ペースト製剤、フォーム製剤、またはスプレー製剤も含む。
【０１２７】
局所投与用または経皮投与用の剤形は、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、点眼剤、および吸入剤を含む。活性薬剤（複数可）／化合物（複数可）は、滅菌条件下で、適切な薬学的に許容される希釈剤または担体と混合することができる。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、賦形剤を含有し得る。粉剤およびスプレー剤は、賦形剤および噴射剤を含有し得る。
【０１２８】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、１または複数の薬学的に許容される滅菌等張性の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または、使用の直前に滅菌注射用溶液もしくは滅菌注射用分散液へと再構成されうる滅菌粉末であって、適切な抗酸化剤、緩衝剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性とする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有しうる滅菌粉末と組み合わせた、１または複数の薬剤（複数可）／化合物（複数可）を含みうる。適正な流体性は、例えば、コーティング材料の使用により、分散液の場合は、必要とされる粒子サイズの維持により、かつ、界面活性剤の使用により維持することができる。これらの医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの適切なアジュバントも含有しうる。また、等張剤を含むことも所望され得る。加えて、注射用医薬形態の持続性の吸収も、吸収を遅延させる剤の組入れによりもたらすことができる。
【０１２９】
場合によって、薬物（例えば、医薬製剤）の作用を延ばすために、皮下注射または筋内注射からのその吸収を緩徐化することが所望される。これは、水に難溶性である結晶質材料またはアモルファス材料の液体懸濁物を使用することにより達成することができる。
【０１３０】
次いで、活性薬剤／薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、さらに、結晶のサイズおよび結晶形に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬剤／薬物の遅延吸収は、活性薬剤／薬物を、油ビヒクル中に溶解するかまたは懸濁させることにより達成することができる。注射用デポ形態は、有効成分のマイクロカプセルマトリックス（microencapsule  matrix）を、生体分解性ポリマー中で形成することにより作製することができる。ポリマーに対する有効成分の比、および援用される特定のポリマーの性質に応じて、有効成分の放出速度は制御されうる。注射用デポ製剤はまた、薬物を、体組織と適合性のリポソーム内またはマイクロエマルジョン内に封入することによっても調製される。注射用材料は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌することができる。
【０１３１】
製剤は、単位用量または複数回投与用用量（multi-dose）を密封した容器、例えば、アンプルおよびバイアルにより提供することができ、使用の直前に、滅菌の液体希釈剤または液体担体、例えば、注射用水の添加だけを必要とする、乾燥凍結状態で保存することができる。即席注射用溶液および即席注射用懸濁液は、上記で記載した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【０１３２】
本発明は、ＥＲＫ阻害剤の作用を増強することが示されている組合せを提供する。本明細書において、本出願者らはまた、異なるＥＲＫ阻害剤の組合せが同様に相乗的であることも示した。したがって、本明細書で記載される組合せの作用を、１または複数のさらなるＥＲＫ阻害剤の使用により、さらに改善しうることが想定される。したがって、本発明の一部の実施形態は、１または複数のさらなるＥＲＫ阻害剤を含む。
【０１３３】
以下の実施例は、本発明の方法をさらに例示する目的で提示される。これらの実施例は、例示的なだけのものであり、いかなる形であれ、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１３４】
（実施例１）
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究のための材料および方法
マウス
雌無胸腺ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ（Ｎｃｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、研究の１日目において、８週齢であり、体重（ＢＷ）は１４．６〜２５．７グラムの範囲であった。動物には、水（逆浸透法、１ｐｐｍのＣｌ）、ならびに１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、および５．０％の粗線維からなる、ＮＩＨ  ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を自由に摂取させた。マウスは、静的マイクロアイソレーター内の、照射されたＥｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｂｅｄｄｉｎｇ上、１２時間の光周期、２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）および４０〜６０％の湿度で飼育した。
【０１３５】
腫瘍細胞の培養
ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞は、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン硫酸塩、および２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。腫瘍細胞は、加湿式インキュベーター内、３７℃、５％のＣＯ２および９５％の空気による雰囲気中の組織培養フラスコ内で成長させた。
【０１３６】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおける植込みおよび腫瘍の成長
植込みのために使用されるＨＣＴ１１６細胞は、指数関数的成長の間に採取し、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）：５０％のリン酸緩衝食塩液中の細胞２．５×１０７個／ｍＬの濃度で再懸濁させた。腫瘍植込み日には、各被験マウスの右脇腹の皮下に、細胞５×１０６個（０．２ｍＬの細胞懸濁液）を注射し、平均サイズが、１００〜１５０ｍｍ３の標的範囲に近づく間、腫瘍の成長をモニタリングした。腫瘍は、カリパーを使用して２つの寸法で測定し、体積は、式：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ｗ２×ｌ）／２
［式中、ｗ＝ｍｍ単位の腫瘍の幅であり、ｌ＝ｍｍ単位の腫瘍の長さである］を使用して計算した。腫瘍重量は、１ｍｇが、１ｍｍ３の腫瘍体積と同等であるという仮定により推定することができる。
【０１３７】
研究の１日目と称する、腫瘍植込みの１０日後、動物を、各々１５匹ずつのマウスからなる９つの群（群１〜９）と、１０匹のマウスからなる１つの群（群１０）とに分けた。個々の腫瘍体積は、８８〜１７２ｍｍ３の範囲であり、群の平均腫瘍体積は、１３０または１３１ｍｍ３であった。
【０１３８】
治療剤
ＢＶＤ−５２３およびＧＤＣ−０９４１は、乾燥粉末として供給し、室温で保存した。
【０１３９】
ＢＶＤ−５２３用量は、要求量のＢＶＤ−５２３粉末を脱イオン水中の１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（「ビヒクル」）に懸濁させることにより調製した。１０ｍｇ／ｍＬのＢＶＤ−５２３原液を調製し、１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３群に投与するのに使用した。原液のアリコートは、ビヒクルで５．０ｍｇ／ｍＬの濃度へと希釈し、これにより、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積中のＢＶＤ−５２３の投与量５０ｍｇ／ｋｇをもたらした。ＢＶＤ−５２３用量は、４℃で、最長で１週間にわたり保存した。１％のＣＭＣビヒクルは、対照群に投与するのに使用した。
【０１４０】
ＧＤＣ−０９４１用量は、脱イオン水中０．５％メチルセルロース：０．２％Ｔｗｅｅｎ  ８０で製剤化した。１２ｍｇ／ｍＬのＧＤＣ−０９４１原液を調製し、１２０ｍｇ／ｋｇ  ＧＤＣ−０９４１群に投与するのに使用した。原液のアリコートは、ビヒクルで６．０ｍｇ／ｍＬの濃度へと希釈して、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積でのＧＤＣ−０９４１の投与量６０ｍｇ／ｋｇをもたらした。ＧＤＣ−０９４１用量は、４℃で、最長で１週間にわたり保存した。
【０１４１】
パクリタキセル（ロット番号：ＣＰ２Ｎ１０００７）は、乾燥粉末として、Ｐｈｙｔｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，ＬＬＣ（Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、ＴＸ）から購入した。５０％のエタノール：５０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ中のパクリタキセル原液（３０ｍｇ／ｍＬ）を調製し、投与期間中、室温で光から保護して保存した。各投与日には、パクリタキセル原液のアリコートを、水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）で希釈して、５％エタノール：５％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ：９０％Ｄ５Ｗからなるビヒクル中の３．０ｍｇ／ｍＬのパクリタキセル投与用溶液をもたらした。
【０１４２】
処置
研究の１日目、マウスを、各々１５匹ずつのマウスからなる９つの群（群１〜９）と、１０匹のマウスからなる１つの群（群１０）と分け、投与（dosing）を、下記の表４にまとめられる処置計画に従い開始した。全ての用量（ｄｏｓｅ）は、ｉ．ｖ．で施されるパクリタキセルを除き、強制経口投与（ｐ．ｏ．）により施した。各薬剤について、１０ｍＬ／ｋｇ（ＢＷ  ２０グラム当たり０．２ｍＬ）の投与体積は、個々の動物のＢＷに照らして増減させた。ＧＤＣ−０９４１の用量は、研究の終了まで毎日１回（ｑｄ）（終了までｑｄ）施すものとするのに対し、ビヒクルおよびＢＶＤ−５２３の用量は、研究終了まで毎日２回（ｂｉｄ）（終了までｂｉｄ）施すものとした。毎日２回の投与では、１回の用量を初日（「初日１回用量」）に施すように、投与を、１日目の午後に開始した。毒性のために、１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３の組合せ群における投与は、下記で記載される通り、研究中に改変した。
【０１４３】
対照
群１には、１％のＣＭＣビヒクルを、終了まで毎日２回、ｐ．ｏ．で施し、ＴＧＤ％を計算するための対照群として用いた。群１０には、パクリタキセルを、隔日１回（ｑｏｄ）、３０ｍｇ／ｋｇで、ｉ．ｖ．により、５回の用量（５回にわたり隔日１回）を施し、モデルのための陽性対照として用いた。
【０１４４】
単剤療法による処置
群２および３には、それぞれ、６０および１２０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１を、ｐ．ｏ．により、終了まで毎日１回施した。群４および５には、それぞれ、５０および１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３を、ｐ．ｏ．により、終了まで毎日２回施した。
【０１４５】
組合せ処置
群６および７には、５０ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３の、それぞれ、６０または１２０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１との組合せを施した。群８および９には、１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３の、それぞれ、６０または１２０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１との組合せを施すようにスケジュールした。しかし、毒性の出現のために、群９における投与は、２９日目に終え、群８では、３１および３２日目に休薬日を設けた。最終的な投与スケジュールを、表５に示す。
【０１４６】
エンドポイントおよび腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）解析
腫瘍は、カリパーを使用して、週に２回測定し、各動物は、その腫瘍が所定の腫瘍体積エンドポイントである２０００ｍｍ３に達するか、または最終日になったら、それらのどちらが先になっても、安楽死させた。腫瘍体積エンドポイントのために研究から外した動物は、腫瘍進行（ＴＰ）のために安楽死させたと、安楽死の日付と共に記録した。解析のための、エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）は、各マウスについて、以下の等式：
ＴＴＥ＝［ｌｏｇ１０（エンドポイント体積）−ｂ］／ｍ
［式中、ＴＴＥは、日数で表され、エンドポイント体積は、ｍｍ３で表され、ｂは、切片であり、ｍは、対数変換された腫瘍成長データセットの線形回帰により得られる直線の傾きである］により計算した。データセットは、解析において使用されるエンドポイント体積を超えた最初の観察と、このエンドポイント体積への到達の直前になされた３回連続の観察とからなる。計算によるＴＴＥは通例、腫瘍サイズのために動物を安楽死させる日であるＴＰの日より少ない。エンドポイント体積に達しなかった腫瘍を伴う動物には、研究の最終日までの日数と等しいＴＴＥ値を割り当てた。事故に起因するＮＴＲ（処置に関連しない）原因（ＮＴＲａ）または未知の病因に起因するＮＴＲ原因（ＮＴＲｕ）により死亡したと分類される任意の動物は、ＴＴＥの計算（および全てのさらなる解析）から除外した。ＴＲ（処置関連）死亡またはＮＴＲｍ（転移に起因する処置に関連しない死亡）と分類される動物には、死亡日までの日数と等しいＴＴＥ値を割り当てた。
【０１４７】
処置転帰は、処置群内のＴＴＥ中央値の、対照群と比較した増大として定義されるＴＧＤ：
ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ
であって、日単位で表されるＴＧＤ、または対照群のＴＴＥ中央値の百分率として定義されるＴＧＤ：
ＴＧＤ％＝［（Ｔ−Ｃ）／Ｃ］×１００
［式中、
Ｔ＝処置群についてのＴＴＥ中央値であり、
Ｃ＝指定された対照群についてのＴＴＥ中央値である］
から評価した。
【０１４８】
退縮応答についての基準
処置有効性は、研究中に観察される退縮応答の発生および大きさから決定することができる。処置により、動物における腫瘍の部分退縮（ＰＲ）または完全退縮（ＣＲ）をもたらすことができる。ＰＲ応答では、腫瘍体積は、研究の経過中の３回連続の測定値について、その１日目の体積の５０％またはこれ未満であり、かつ、これらの３回の測定値のうちの１または複数について、１３．５ｍｍ３と等しいかまたはこれを超えた。ＣＲ応答では、腫瘍体積は、研究の経過中の３回連続の測定値について、１３．５ｍｍ３未満であった。研究の終了時においてＣＲ応答を伴う動物は、加えて、無腫瘍生存動物（ＴＦＳ）としても分類した。動物は、退縮応答についてモニタリングした。
【０１４９】
毒性
動物は、１〜５日目には毎日、次いで、研究の完了まで週当たり２回体重測定した。マウスを、任意の有害なＴＲ副作用の明白な徴候について頻繁に観察し、臨床徴候は、観察されたときに記録した。個々のＢＷ減少は、プロトコールに従いモニタリングし、その体重が、許容可能なＢＷ減少についての限界を超えた任意の動物は、安楽死させた。また、群平均ＢＷ減少も、プロトコールに従いモニタリングした。投与は、許容可能な平均ＢＷ減少についての限界を超えた任意の群では中断するものとした。平均ＢＷが回復した場合は、投与を、低投与量であるか、または低頻度の投与スケジュールにおいてであるが、その群内で再開するものとした。最大耐量（ＭＴＤ）についての許容可能な毒性は、研究中の群平均ＢＷ減少が２０％未満であり、ＴＲ死亡が１０％以下であるとして定義した。死亡は、臨床徴候および／または剖検により証拠立てられる通り、処置副作用に帰せられる場合、ＴＲと分類したが、投与期間中もしくは最終回投与の１４日以内における未知の原因に起因する場合もまた、ＴＲと分類する場合がある。死亡は、死亡が処置副作用と関連するという証拠が存在しない場合、ＮＴＲと分類した。ＮＴＲ死亡は、死因に基づきさらに特徴付けることができる。死亡は、それが事故または人為的な過誤から生じた場合、ＮＴＲａと分類した。死亡は、剖検により、それが、浸潤および／または転移による腫瘍の播種から生じた可能性があることが指し示された場合、ＮＴＲｍと分類した。死亡は、処置副作用に起因する死亡も除外することはできないが、死因が未知であり、処置副作用、転移、事故、または人為的過誤と関連する、利用できる死亡の証拠がない場合、ＮＴＲｕと分類した。
【０１５０】
サンプリング
利用可能な場合は、群当たりのマウス５匹ずつを、最終回投与の３、６、および１２時間後において、二酸化炭素麻酔下の最終心穿刺により安楽死させ、全血液容量を回収した。各試料について、血清を分離し、送付するまで、−８０℃で凍結させて保存した。加えて、これらのマウスの腫瘍を採取し、２つの部分へと分けた。一方の部分は、瞬時凍結させて、−８０℃で保存した。他の部分は、１０％の中性緩衝ホルマリン中で、１６〜２４時間にわたり固定し、次いで、７０％のエタノールへと移した。
【０１５１】
統計学的解析およびグラフ解析
Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ３．０３を、グラフ表示および統計学的解析のために使用した。
【０１５２】
全生存経験を評価するログランク検定を使用して、２つの群のＴＴＥ値の間の差違の有意性について解析した。ログランク解析は、ＮＴＲ死亡と評価された動物を除く、群内の全ての動物についてのデータを含む。両側統計学的解析は、有意性水準をＰ＝０．０５として実行した。統計学的検定は、多重比較のために調整しなかった。Ｐｒｉｓｍでは、検定結果を、Ｐ＞０．０５のとき、非有意（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ＜０．０５のとき、有意（「＊」の記号で表す）、０．００１＜Ｐ≦０．０１のとき、非常に有意（「＊＊」）、および、Ｐ≦０．００１のとき、極めて有意（「＊＊＊」）とまとめる。統計学的有意性についての検定は、群間の差違の大きさについての推定値をもたらすものではないため、本実施例の本文内では、有意性の全ての水準を、有意または非有意として記載した。レジメンがＭＴＤを上回る群は、統計学的に評価しなかった。
【０１５３】
散布図を構築して、群ごとに、個別のマウスについてのＴＴＥ値を示した。群の平均腫瘍体積は、時間の関数としてプロットした。腫瘍サイズのために、動物を研究から外した場合は、動物について記録される最終腫瘍体積を、後続の時点における平均体積を計算するのに使用されるデータと共に組み入れた。誤差バー（存在する場合）は、平均値の１標準誤差（ＳＥＭ）を指し示す。腫瘍成長プロットからＮＴＲ死亡についてのデータを除外し、群内の評価可能な動物のうちの５０％が研究を終了した後、または群内で２例目のＴＲ死亡の後で、それらのどちらが先になっても、これを打ち切った。カプラン−マイヤープロットは、各群内の、研究に残る動物の百分率を、時間と対比して示す。カプラン−マイヤープロットと、ログランク検定とは、同じＴＴＥデータセットを共有する。１日目からの平均ＢＷ変化パーセントを、各群、各ＢＷ測定日について計算し、時間の関数としてプロットした。ＢＷプロットからＮＴＲ死亡についてのデータを除外し、群内の評価可能な動物のうちの５０％が研究を終了した後で、これを打ち切った。
【０１５４】
（実施例２）
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究の結果
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究の群は、表４に示される改変プロトコールに従い処置した。実験は、４５日目に終了した。表５は、処置に対する応答についての概要を、各群について提示する。
【表４−１】
0006727127.tif 000015
【表４−２】
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【表５】
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【０１５５】
図１は、個別のＴＴＥを、各群について示す散布図である。図２は、平均腫瘍成長（２Ａ）およびカプラン−マイヤー生存率（２Ｂ）のプロットを、研究における各群について提示する。図３は、１日目からの平均ＢＷ変化パーセントについてのプロットを、各群について提示する。下記の表６は、研究中に記録された臨床観察および研究事象を示す。
【表６−１】
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【表６−２】
0006727127.tif 000019
【表６−３】
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【０１５６】
臨床観察は、処置の非存在下において生じることが公知である腫瘍の潰瘍化についての、場合に応じた注記を含んだ。潰瘍化した腫瘍は、活性についての全体的な解釈に影響を及ぼさないとみなし、したがって、腫瘍が潰瘍化した全てのマウスも、解析のためのデータセットに組み入れた。統計学的解析の詳細な結果を、表７および８に示す。
【表７】
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【表８】
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【０１５７】
有効性
対照マウス（群１）における、ＨＣＴ１１６ヒト結腸直腸癌の成長
群１のマウスには、１％のＣＭＣビヒクルを、ｐ．ｏ．により、終了まで毎日２回施し、有効性についての解析のための対照群として用いた。全ての対照腫瘍は、２０００ｍｍ３のエンドポイントに達し、ＴＴＥ中央値は３２．７日であったことから、４５日間にわたる研究で可能な最大ＴＧＤは、１２．３日（３８％）である（表５）ことが確立された。散布図は、群１におけるＴＴＥについての、比較的広範であるが均一な分布を示す（図１）。対照についての平均腫瘍成長は、漸進的であった（図２Ａ）。
【０１５８】
単剤療法としてのＧＤＣ−０９４１に対する応答（群２および３）
群２および３には、それぞれ、単剤療法としてのＧＤＣ−０９４１を、６０および１２０ｍｇ／ｋｇで、ｐ．ｏ．により、終了まで毎日１回施した。群２および３についてのＴＴＥ中央値は、それぞれ、３５．３および３９．０日であり、２．６日（８％）および６．３日（１９％）のＴＧＤに対応し、１２０ｍｇ／ｋｇ  ＧＤＣ−０９４１群についてだけ、対照と比較して有意な生存差が認められた（群１対２、Ｐ＞０．０５；群１対３、Ｐ＜０．０１）。退縮は、記録されなかった（表５）。群２では、４５日間にわたる生存動物１例が認められる一方、群３では、４５日間にわたる生存動物２例が認められたが、これらの群内の他の全ての腫瘍は、２０００ｍｍ３のエンドポイント体積に達した（表５）。群２および３についての平均腫瘍成長プロットからは、ＴＧＤと符合して、用量関連遅延が無視しうる程度であることが指し示された（図２Ａ）。
【０１５９】
単剤療法としてのＢＶＤ−５２３に対する応答（群４および５）
群４および５には、単剤療法としてのＢＶＤ−５２３を、ｐ．ｏ．により、それぞれ、５０および１００ｍｇ／ｋｇで、終了まで毎日２回施した。群４および５についてのＴＴＥ中央値は、それぞれ、４３．５および４５．０日であり、これは、５０ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３群についてのＴＧＤが１０．８日（３３％）であることおよび、１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３群については最大ＴＧＤ（１２．３日、３８％）であることに対応した（表５）。しかし、群５では、研究の終盤（４２〜４５日目）においてＴＲ死亡４例が認められ、したがって、このレジメンは、ＭＴＤを上回ったので、統計学的に評価しなかった（図１および表５）。ログランク解析により、５０ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３処置について、有意な生存利益が検出された（群１対４、Ｐ＜０．００１）。退縮は、いずれの群でも記録されなかった（表５）。群４では、４５日間にわたる生存動物５例が認められたが、この群内の他の全ての腫瘍は、２０００ｍｍ３のエンドポイント体積に達する一方、処置のために死亡しなかった群５のマウス１１匹は、４５日間にわたる生存動物であった（表５）。５０ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３群および１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３群についての平均腫瘍成長プロットにより、用量関連遅延が例証された（図２Ａ）。
【０１６０】
ＧＤＣ−０９４１と組み合わせたＢＶＤ−５２３による処置に対する応答（群６〜９）
群６および７には、それぞれ、５０ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３を、６０または１２０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１と共に、計画されたスケジュールで施した（表５）。群６および７についてのＴＴＥ中央値は各々、４５．０日であり、最大ＴＧＤ（１２．３日、３８％）に対応し、対照と比較して有意な全生存利益が認められた（群１対６または７、Ｐ＜０．００１）。退縮応答は、いずれの群でも記録されなかった（表５）。群６では、２０００ｍｍ３のエンドポイントに達する腫瘍５例、および４５日間にわたる生存動物１０例が認められる一方、群７のマウス１４匹は、４５日間にわたる生存動物であった（表５）。いずれの組合せによっても、対応するＧＤＣ−０９４１処置より優れた生存がもたらされた（群２対６または３対７、Ｐ＜０．００１）。群７の組合せはまた、対応するＢＶＤ−５２３レジメンより優れてもいた（群４対６、Ｐ＞０．０５；群４対７、Ｐ＜０．００１）。群６についての平均腫瘍成長が、５０ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３単剤療法（群４）についての平均腫瘍成長と同様であったのに対し、群７についての平均腫瘍成長は、群３および４のいずれと比較しても大きな遅延を示した（図２Ａ）。
【０１６１】
群８および９には、１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３を、それぞれ、６０または１２０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１と共に、毒性のために改変されたスケジュールで施した（表５）。表５に指し示される通り、群８では、３１〜３２日目に、２日間にわたる休薬日を設ける一方、群９では、投与を２９日目に終了した（表５）。群８についてのＴＴＥ中央値は、４５．０日であり、最大ＴＧＤ（１２．３日、３８％）に対応した。しかし、１５例中５例のＴＲ死亡も記録され（３１〜３２日目における４例および４４日目における１例）、このレジメンは、ＭＴＤを上回ったので、統計学的に評価しなかった（図１および表５）。他の群８のマウス１０匹は、４５日間にわたる生存動物であった。群９では、２６日目において、１例のＮＴＲｕ死亡が生じ、２８〜３０日目において、１２例のＴＲ死亡が生じ、このレジメンもまた、ＭＴＤを上回ったので、統計学的に評価しなかった（図１および表５）。残る群９のマウス２匹は、４５日間にわたる生存動物であった。群８および９についての平均腫瘍成長プロットは、１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３単剤療法である群５についてのプロットと同等であった（図２Ａ）。
【０１６２】
パクリタキセル処置に対する応答（群１０）
パクリタキセル処置は、４５．０日のＴＴＥ中央値を結果としてもたらし、これは、最大ＴＧＤ（１２．３日、３８％）および対照と比較して有意な全生存利益（群１対１０、Ｐ＜０．００１）に対応した。群１０では、１０例中８中のＰＲ応答がもたらされたが、これは、研究において記録された唯一の退縮であった（表５）。この群についての平均腫瘍成長プロットは、注目すべき活性を指し示した（図２Ａ）。
【０１６３】
副作用
表５は、最大平均ＢＷ減少、ＴＲ死亡、およびＮＴＲ死亡についての概要を提示する。図３は、１日目からの平均ＢＷ変化パーセントについてのプロットを、各群について提示する。
【０１６４】
６０ｍｇ／ｋｇ  ＧＤＣ−０９４１群および１２０ｍｇ／ｋｇ  ＧＤＣ−０９４１群（群２および３）ならびに５０ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３群（群４）では、ＴＲ死亡またはＮＴＲ死亡、平均ＢＷ減少、および注目すべき有害な臨床徴候が生じなかった。同様に、これらのレジメンによる２つの薬物の組合せ（群６および７）でも、ＴＲ死亡またはＮＴＲ死亡、平均ＢＷ減少、および注目すべき有害な臨床徴候が生じなかった。
【０１６５】
１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３群（群５）では、平均ＢＷ減少が生じなかったが、群５のマウス４匹は、研究終了に近い４２、４３、４４、および４５日目のそれぞれにおいて、死亡したことが見出された。群５では、２匹のマウスが脱水状態となり、触ると冷たいことが注記された４３日目まで、有害な臨床徴候は報告されなかった（表６）。１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３の、６０または１２０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１との組合せ（群８および９）は、それぞれ、５および１２例のＴＲ死亡を結果としてもたらした（表５）。群８では、３１日目に２例のＴＲ死亡が認められ、休薬日が開始された。２例のさらなるＴＲ死亡が、３２日目に記録された。投与は、３３日目に再開したが、１例のさらなるＴＲ死亡が記録された４４日目まで、有害作用は注記されなかった（表６）。群８では、４５日目に、−６．７％の平均ＢＷ最低値が認められた（表５）。群９では、２６日目に、未知の病因（ＮＴＲｕ）に起因する１例の死亡が認められたのに続いて、２８日目における１例のＴＲ死亡、および２９日目における２例のＴＲ死亡が認められ、ここで、投与を終えた。群９では、９匹のさらなる動物が３０日目に死亡したことが見出され、これらの死亡もまた、ＴＲと評価された。したがって、１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３による単剤療法および組合せ療法は、ＭＴＤを上回った。
【０１６６】
本研究ではまた、ＢＶＤ−５２３の、ＧＤＣ−０９４１との組合せも、ＨＣＴ１１６ヒト結腸直腸癌異種移植モデルにおける有効性について評価した。単独および組合せで、ＢＶＤ−５２３は、毎日２回のスケジュールにおいて、５０または１００ｍｇ／ｋｇをｐ．ｏ．投与し、ＧＤＣ−０９４１は、毎日１回のスケジュールにおいて、６０または１２０ｍｇ／ｋｇをｐ．ｏ．で与えた。
【０１６７】
単独またはＧＤＣ−０９４１と組み合わされた、終了まで毎日２回、１００ｍｇ／ｋｇでの、ｐ．ｏ．によるＢＶＤ−５２３は、ＭＴＤを上回った。１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３単剤療法は、ＴＲ死亡４例のうちの最初の１例が生じた４２日目まで、許容可能な程度に忍容された。１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３／６０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１による組合せでは、３１日目において、最初の死亡が生じ、のべのＴＲ死亡は５例であったのに対し、１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３／１２０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１による組合せでは、２６日目において、最初の死亡が生じ、のべのＴＲ死亡は１２例であった。したがって、ＧＤＣ−０９４１の追加により、毒性の開始が早まり、毒性の程度も用量関連様式で増大した。研究における他の全てのレジメンは、十分に忍容され、有効性について評価すること可能であった。
【０１６８】
対照についてのＴＴＥ中央値は、３２．７日であったことから、４５日間にわたる研究で可能な最大ＴＧＤが１２．３日（３８％）であることが確立された。パクリタキセルによる陽性対照処置は、最大のＴＧＤおよび８例のＰＲを結果としてもたらし、この腫瘍モデルにおいて予測される活性（ＤＲＳ−ＮＣによる内部データ）と符合した。
【０１６９】
５０ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３単剤療法が結果としてもたらしたＴＧＤは、わずかに１０．８日（３３％）であったが、対照と対比した生存差は有意であった（Ｐ＜０．００１）。６０および１２０ｍｇ／ｋｇ  ＧＤＣ−０９４１単剤療法がもたらした用量関連ＴＧＤは、わずかに２．６日（８％）および６．３日（１９％）であったが、高ＧＤＣ−０９４１投与量については、対照と対比した有意性をもたらした（Ｐ＜０．０１）。しかし、ＧＤＣ−０９４１が腫瘍成長プロットにおいて示した遅延は、無視しうる程度であった（図２Ａ）。
【０１７０】
５０ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３／６０または１２０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１による組合せは各々、最大ＴＧＤをもたらしたが、４５日間にわたる生存動物の数が顕著に異なった（１５例中１０例対１５例中１４例）。いずれのレジメンも、対応するＧＤＣ−０９４１単剤療法より統計学的に優れており、また、５０ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３／１２０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１による組合せも、５０ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３単剤療法より統計学的に優れていた。
【０１７１】
まとめると、終了まで毎日２回、５０ｍｇ／ｋｇでの、ｐ．ｏ．によるＢＶＤ−５２３は、活性であった。終了まで毎日１回、ｐ．ｏ．によるＧＤＣ−０９４１は、６０ｍｇ／ｋｇでは活性でなく、１２０ｍｇ／ｋｇでの活性も無視しうる程度であった。単独または組合せの、終了まで毎日２回、１００ｍｇ／ｋｇでの、ｐ．ｏ．によるＢＶＤ−５２３は、最大耐量（ＭＴＤ）を上回った。５０ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３／１２０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１による組合せは、いずれの単剤療法単独よりも、統計学的に優れていた。
【０１７２】
（実施例３）
ＢＶＤ−５２３は、ＭＡＰＫキナーゼの活性およびエフェクター機能についてのマーカーを変化させた
ウェスタンブロット研究のために、ＨＣＴ１１６細胞（５×１０６個）を、１０％のＦＢＳを含むＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａが入った１０ｃｍのディッシュへと播種した。Ａ３７５細胞（２．５×１０６個）を、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭが入った１０ｃｍのディッシュへと播種した。細胞は、表示量の被験化合物（ＢＶＤ−５２３）またはビヒクル対照を添加する前に、終夜付着させた。細胞は、全細胞タンパク質溶解物を単離する４または２４時間前に、下記で指定される通りに処置した。細胞は、トリプシン処理により採取し、ペレット化させ、瞬時凍結させた。溶解物は、ＲＩＰＡ（ラジオイムノ沈殿アッセイ）緩衝液を用いて調製し、遠心分離により清明化させ、ビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡアッセイ）により定量した。２０〜５０μｇのタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動により分離し、ＰＶＤＦ膜へとブロッティングし、下記の表９（４時間にわたる処置）および表１０（２４時間にわたる処置）で詳述される抗体を使用してプローブした。
【表９−１】
0006727127.tif 000023
【表９−２】
0006727127.tif 000024
【表１０】
0006727127.tif 000025
【０１７３】
図４は、多様な濃度のＢＶＤ−５２３で処置された細胞の、以下：１）４時間後におけるＡ３７５細胞におけるＭＡＰＫシグナル伝達構成要素；２）多様な量のＢＶＤ−５２３で２４時間処置したＡ３７５内の細胞周期シグナル伝達およびアポトーシスシグナル伝達；ならびに３）４時間にわたり処置されたＨＣＴ−１１６細胞におけるＭＡＰＫシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す。結果は、ＲＡＦ変異がん細胞およびＲＡＳ変異がん細胞における、短期および長期にわたるＢＶＤ−５２３によるｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける処置が、ＥＲＫキナーゼの基質のリン酸化およびエフェクター標的の両方に影響を及ぼすことを示す。これらの変化を誘導するのに必要とされるＢＶＤ−５２３の濃度は、低値のマイクロモル範囲内であることが典型的である。
【０１７４】
複数の特異的活性マーカーの変化は、注目に値する。まず、ＢＶＤ−５２３処置後には、ＥＲＫキナーゼの緩徐に移動するアイソフォームの存在度が増大する：短期的に観察されうる変化はわずかであるが、長期にわたる処置後には増大する。これは、酵素的に活性な、ＥＲＫのリン酸化形態の増大を指し示しうるが、ＥＲＫによる直接的な調節下および間接的な調節下の両方に置かれる複数のタンパク質が、ＢＶＤ−５２３処置後に「オフ」状態を保っていることは、やはり注目に値する。第１に、ＲＳＫ１／２タンパク質は、タンパク質修飾についてＥＲＫに厳密に依存する残基（Ｔ３５９／Ｓ３６３）におけるリン酸化の低減を呈示する。第２に、ＢＶＤ−５２３処置は、ＭＡＰＫフィードバックホスファターゼであるＤＵＳＰ６の複雑な変化を誘導する：短期の処置後には、緩徐に移動するタンパク質アイソフォームが低減されるが、長期にわたるＢＶＤ−５２３処置後には、全タンパク質レベルが大幅に低減される。これらの知見のいずれも、翻訳後機構および転写後機構の両方を介してＤＵＳＰ６機能を制御する、ＥＲＫキナーゼの活性の低減と符合する。全体的に述べると、典型的に活性であると考えられる、ＥＲＫの細胞形態の増大にも拘らず、細胞ＥＲＫの酵素活性は、短期または長期にわたるＢＶＤ−５２３による処置後において、完全に阻害されるようである。
【０１７５】
ＭＡＰＫ経路シグナル伝達を必要とするエフェクター遺伝子が、ＢＶＤ−５２３による処置後に変化することは、これらの観察と符合する。Ｇ１／Ｓ細胞周期装置は、翻訳後レベルおよび転写後レベルの両方において、ＭＡＰＫシグナル伝達により調節され、サイクリンＤ１タンパク質レベルは、長期にわたるＢＶＤ−５２３処置後において大幅に低減される。同様に、アポトーシスエフェクターの遺伝子発現およびタンパク質存在度も、無傷のＭＡＰＫシグナル伝達を必要とすることが多く、全Ｂｉｍ−ＥＬレベルも、長期にわたるＢＶＤ−５２３処置後において増大する。しかし、上記で注記した通り、Ａ３７５細胞のバックグラウンドでは、ＰＡＲＰタンパク質の切断およびアポトーシスの増大が注目されなかったので、これは、ＢＶＤ−５２３／ＥＲＫ依存性エフェクターシグナル伝達の変化が、細胞死および細胞周期の停止など、決定的な事象へと変換されるのかどうかは、さらなる因子の影響を受ける可能性があることを示唆する。
【０１７６】
マーカー解析から、ＥＲＫの阻害が、がん細胞における様々な分子によるシグナル伝達事象を変化させ、がん細胞を、細胞増殖および生存の両方の低下に対して感受性とすることが示唆されることは、ＢＶＤ−５２３の細胞活性と符合する。
【０１７７】
まとめると、図４は、ＢＶＤ−５２３が、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を阻害し、この状況では、ＲＡＦ阻害またはＭＥＫ阻害と比較して、より好適でありうることを示す。
【０１７８】
最後に、ＢＶＤ−５２３の特性は、ＢＶＤ−５２３を、同様の活性を伴う他の薬剤と比較して、ＥＲＫ阻害剤としての使用のための好ましい薬剤とすることができる。キナーゼ阻害薬は、それらの酵素標的との、固有で特異的な相互作用を提示し、薬物の有効性は、直接的な阻害方式、ならびに処置後に生じる適応性の変化に対する感受性の両方の影響を強力に受けることが公知である。例えば、ＡＢＬキナーゼ、ＫＩＴキナーゼ、ＥＧＦＲキナーゼ、およびＡＬＫキナーゼの阻害剤は、それらのコグネイト標的が、活性または不活性の配置で見出される場合に限り効果的である。同様に、これらの阻害剤のうちのいくつかは、二次的な遺伝子変異、または翻訳後におけるタンパク質標的の適応性の変化に対して固有に感受性である。最後に、ＲＡＦ阻害剤は、ある特定のタンパク質複合体に存在するＲＡＦキナーゼ、および／または細胞内に局在するＲＡＦキナーゼに対する示差的効力を示す。まとめると、ＥＲＫキナーゼも同様に、多様で、可変的で、複雑な生化学状態において存在することが公知であるので、ＢＶＤ−５２３は、これらの標的と相互作用し、これらを、他の薬剤とは顕著に異なり、極めて好ましい方式で阻害するようである。
【０１７９】
（実施例４）
ＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤についての細胞培養研究
単剤増殖アッセイ
細胞を、１０％のＦＢＳまたは１％の活性炭処理済みＦＢＳ（ＣＳ−ＦＢＳ）を含有するＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａにおいて、表１１に表示の密度および培地条件で、９６ウェルプレート内に播種し、終夜付着させてから、化合物またはビヒクル対照を添加した。化合物は、ＤＭＳＯストックから調製して、所望の最終濃度をもたらした。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％で一定とした。被験化合物は、加湿雰囲気中、３７℃および５％のＣＯ２で、細胞と共に、７２時間にわたりインキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、製造元の指示に従い添加し、ＢＭＧ  ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、発光を検出した。培地だけによるバックグラウンド値の平均を差し引き、４パラメータのロジスティック等式を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）において使用して、データを解析した。
【０１８０】
細胞は、三連の９６ウェルプレートへと、２．５％のＦＢＳを含有するＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ中に、表１１に指し示される密度で播種し、終夜付着させてから、被験化合物またはビヒクル対照を添加した。組合せは、１０×８用量行列、または追跡ＨＣＴ１１６研究における３×１用量行列のいずれかを使用して調べた。
【０１８１】
被験化合物は、加湿雰囲気中、３７℃および５％のＣＯ２で、細胞と共に、７２時間にわたりインキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、製造元の指示に従い添加し、ＢＭＧ  ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、発光を検出した。培地だけによるバックグラウンド値の平均を差し引き、データを解析した。
【０１８２】
１０×８組合わせアッセイのため、用量行列にわたる組合せ相互作用は、ユーザーマニュアル（ｃｈａｌｉｃｅ．ｈｏｒｉｚｏｎｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｃｏｍ／ｃｈａｌｉｃｅ−ｐｏｒｔａｌ／ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ／ａｎａｌｙｚｅｒ／ｈｏｍｅ．ｊｓｐで入手可能）で概観されている通り、Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｇｒｏｕｐ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を使用する、ローウィ相加性モデルおよびブリス非依存性モデルにより決定した。相乗性は、各組合せ点における阻害の実験観察レベルを、相加性について予測される値であって、行列のエッジに沿った単剤応答から導出される値と比較することにより決定する。潜在的な相乗的相互作用は、相加的であると予測される阻害に対する、計算による過剰阻害を、用量行列にわたり、ヒートマップとして表示し、定量的な「相乗性スコア」を、ローウィモデルに基づき報告することにより同定した。組合せアッセイプレートから導出される単剤データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）により生成される用量反応曲線（ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存百分率を使用してプロットされる）として提示した。
【０１８３】
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌにおいて、ブリス相加性モデルを使用して、３×１組合せアッセイ追跡実験について、以下の通りに解析した。まず、組合せによる阻害について予測される分数阻害値（fractional  inhibition  value）は、等式：Ｃｂｌｉｓｓ＝Ａ＋Ｂ−（Ａ×Ｂ）［式中、ＡおよびＢは、具体的な濃度の薬物Ａ単独または薬物Ｂ単独により得られる分数阻害である］を使用して計算した（Ｃｂｌｉｓｓとは、２つの薬物の組合せが、正確に相加的であった場合に予測される分数阻害である）。次いで、Ｃｂｌｉｓｓ値を、実験で観察される分数阻害値から減じて、「超過ブリス（excess  over  Bliss）」値をもたらし、これを、ヒートマップ±ＳＤとしてプロットした。０を超える超過ブリス値が、相乗性を指し示すのに対し、０未満の値は、アンタゴニズムを指し示す。
【表１１】
0006727127.tif 000026
【０１８４】
本研究の目的は、ＥＲＫ阻害剤をＰＩ３Ｋ−ＭＴＯＲ阻害剤のパネル（表１２）と組み合わせることの、細胞の生存率に対する作用を、ＰＩＫ３ＣＡ活性化変異の存在または非存在について同系である、ＨＣＴ１１６細胞株対およびＤＬＤ１細胞株対において評価することであった（表１３）。
【表１２】
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【表１３】
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【０１８５】
初期単剤アッセイは、組合せアッセイで使用するのに適切な濃度範囲を選択するために、ＨＣＴ１１６同系細胞において実施した（図６、表１４）。高レベルの血清は、過剰量の成長因子のために、ターゲティング剤と特異的な変異遺伝子型との間の相互作用をマスクする可能性があるので、これらのアッセイは、標準血清条件（１０％のＦＢＳ）下および低減血清条件（１％の活性炭処理済みＦＢＳ）下の両方において実施した。
【表１４】
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【０１８６】
２つの血清条件の間では、計算されたＩＣ５０値に見かけの差違が存在するが、低減血清条件下では、細胞成長レベルが低く、細胞健康が損なわれている（顕微鏡観察）ために、これらの差違について信頼できる解釈を下すことは難しかった。このため、これらの条件の中間の条件として、全ての組合せアッセイを、２．５％の血清を含有する培地中で実施した。
【０１８７】
２つの化合物の間の組合せ相互作用は、濃度行列にわたり、ローウィ相加性モデルおよびブリス非依存性モデルを、Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｇｒｏｕｐ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）と共に使用して評価した。Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）は、相加的であると予測される阻害に対する、計算による過剰阻害を、用量行列にわたり、ヒートマップとして表示し、定量的な「相乗性スコア」を、ローウィモデルに基づき報告することにより、潜在的な相乗的相互作用を同定することを可能とする。
【０１８８】
ＢＶＤ−５２３は、ＰＩＫ３ＣＡ変異を保有する親ＨＣＴ１１６細胞株において、ＢＹＬ７１９、ＢＫＭ１２０、およびＰＦ０４６９１５０２との強力な相乗的相互作用を示し、ＢＫＭ１２０と適度に相乗的であった。また、ＰＩＫ３ＣＡ変異を欠くＨＣＴ１１６同系細胞株においても、潜在的な相乗性が観察されたが、相乗性の強さおよび／または相乗性域は、親株と比べて小さい傾向があった。
【０１８９】
第２のベンチマークである、ＥＲＫ阻害剤ＳＣＨ７７２９８４についても、このＨＣＴ１１６同系対において、同様なパターンの結果が見られたことから、これらの相乗性は、ＥＲＫの阻害と特異的に関連し、オフターゲット作用に起因するものではないという考えが裏付けられた（図７〜図１５）。
【０１９０】
これらの結果は、狭い範囲の阻害剤濃度を使用する反復実験において、ＨＣＴ１１６同系細胞において確認された（図１６）。ＢＶＤ−５２３およびＳＣＨ７７２９８４はまた、同様なパターンの潜在的に相乗的な相互作用を、ＤＬＤ−１同系細胞においても示した（図１７〜図２５）。しかし、ＨＣＴ１１６細胞とは対照的に、相乗性は弱く、ＰＩＫ３ＣＡ変異を欠く細胞株の間では、親株と比べて、相乗性の大きさの差違がほとんどなかった（図２６）。
【０１９１】
まとめると、これらの結果は、ＰＩＫ３ＣＡについて野生型であるかまたは変異したがん細胞株における、ＢＶＤ−５２３と、ＰＩ３Ｋ−ＭＴＯＲ経路阻害剤との間の相乗的相互作用を示唆する。
【０１９２】
２．５％の血清中の単剤による用量反応曲線は、組合せアッセイプレートから得た。ＩＣ５０値は、ｎ＝４の別個の組合せから導出された平均である。ＨＣＴ１１６同系細胞における組合せアッセイデータから得た単剤による用量反応の比較により、ＰＩＫ３ＣＡ変異を欠く細胞株は、ＢＶＤ−５２３に対する感受性が、変異を含有する親株と比べて大きいことが示された。ＳＣＨ７７２９８４についても同様な結果が見られた。これは、ＰＩＫ３ＣＡの変異状態が、単剤のＢＶＤ−５２３処置に対する応答を予測するための潜在的なバイオマーカーであることを指し示しうる（表１５）。
【表１５】
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【０１９３】
（実施例５）
ＥＲＫ阻害剤間の組合せ相互作用
ＲＡＦ変異黒色腫細胞株であるＡ３７５細胞は、１０％のＦＢＳを伴うＤＭＥＭ中で培養し、三連の９６ウェルプレートへと、ウェル当たりの細胞２０００個の初期密度で播種した。ＥＲＫ阻害剤であるＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との間の組合せ相互作用は、上記の実施例４で記載した通り、７２時間後に解析した。生存率は、製造元の指示に従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して決定し、発光は、ＢＭＧ  ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して検出した。
【０１９４】
ローウィ「過剰阻害」ヒートマップおよびブリス「過剰阻害」ヒートマップの視覚化により、ＢＶＤ−５２３と、ＳＣＨ７７２９８４との組合せは主に相加的であり、範囲の中央用量では潜在的な相乗性域を有することが示唆された（図２７）。
まとめると、これらの結果は、ＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との間の相互作用が、少なくとも相加的であり、場合によって、相乗的であることを示唆する。
【化９】
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【０１９５】
本出願で引用される全ての文献は、本明細書で全面的に言及された場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９６】
本明細書では、本発明の例示的な実施形態について本明細書で記載してきたが、本発明は、記載された実施形態に限定されるものではなく、当業者は、本発明の範囲または精神から逸脱しない限りにおいて、多様な他の変更または改変を施しうることを理解されたい。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
（項目２）
前記被験体が、哺乳動物である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の方法。
（項目７）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目１に記載の方法。
（項目８）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記がんが、結腸がんである、項目７に記載の方法。
（項目１１）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目１５）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
（項目１６）
前記被験体が、哺乳動物である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目１５に記載の方法。
（項目２０）
前記ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目１５に記載の方法。
（項目２１）
がんを有する前記被験体が、ＫＲＡＳ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目１５に記載の方法。
（項目２２）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記がんが、結腸がんである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目１５に記載の方法。
（項目２６）
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目１５に記載の方法。
（項目２９）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
（項目３０）
前記被験体が、哺乳動物である、項目２９に記載のキット。
（項目３１）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目３０に記載のキット。
（項目３２）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目３０に記載のキット。
（項目３３）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏ��ｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目２９に記載のキット。
（項目３４）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩である、項目２９に記載のキット。
（項目３５）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目２９に記載のキット。
（項目３６）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、項目３５に記載のキット。
（項目３７）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目３５に記載のキット。
（項目３８）
前記がんが、結腸がんである、項目３５に記載のキット。
（項目３９）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目２９に記載のキット。
（項目４０）
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、項目３９に記載のキット。
（項目４１）
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目４０に記載のキット。
（項目４２）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目２９に記載のキット。
（項目４３）
がんを有する被験体の影響を処置または改善するための方法であって、
（ａ）体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、がんを有する被験体を同定するステップと、
（ｂ）体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップと
を含む方法。
（項目４４）
体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、がんを有する被験体を同定するステップが、
（ａ）生体試料を該被験体から得ることと、
（ｂ）該試料をスクリーニングして、該被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するのかどうかを決定することと
を含む、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記スクリーニングすることが、ＰＣＲ、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、前記ＫＲＡＳ変異およびＰＩＫ３ＣＡ変異のうちの少なくとも一方の検出を含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記スクリーニングすることが、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、前記ＫＲＡＳ変異およびＰＩＫ３ＣＡ変異のうちの少なくとも一方の検出を含む、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記被験体が、哺乳動物である、項目４３に記載の方法。
（項目４８）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目４３に記載の方法。
（項目５１）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩である、項目４３に記載の方法。
（項目５２）
前記がんが、肝臓がん、結腸がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目４３に記載の方法。
（項目５３）
前記がんが、結腸がんである、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目４３に記載の方法。
（項目５５）
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目４３に記載の方法。
（項目５８）
がんを有する被験体の影響を処置または改善するための方法であって、
（ａ）ＲＡＦ阻害剤治療、ＭＥＫ阻害剤治療、およびＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する被験体を同定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）で同定された該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップと
を含む方法。
（項目５９）
ＲＡＦ阻害剤治療、ＭＥＫ阻害剤治療、およびＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する被験体を同定するステップが、
（ａ）生体試料を該被験体から得ることと、
（ｂ）該試料をスクリーニングして、該被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するのかどうかを決定することと
を含む、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記スクリーニングすることが、ＰＣＲ、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、ＢＲＡＦ変異の検出を含む、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記スクリーニングすることが、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、ＢＲＡＦ変異の検出を含む、項目５９に記載の方法。
（項目６２）
前記被験体が、哺乳動物である、項目５８に記載の方法。
（項目６３）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６６）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩である、項目５８に記載の方法。
（項目６７）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６８）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目５８に記載の方法。
（項目６９）
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目５８に記載の方法。
（項目７２）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす医薬組成物。
（項目７３）
前記被験体が、哺乳動物である、項目７２に記載の医薬組成物。
（項目７４）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目７３に記載の医薬組成物。
（項目７５）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目７３に記載の医薬組成物。
（項目７６）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目７２に記載の医薬組成物。
（項目７７）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩である、項目７２に記載の医薬組成物。
（項目７８）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目７２に記載の医薬組成物。
（項目７９）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、項目７２に記載の医薬組成物。
（項目８０）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目７２に記載の医薬組成物。
（項目８１）
前記がんが、結腸がんである、項目７２に記載の医薬組成物。
（項目８２）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目７２に記載の医薬組成物。
（項目８３）
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、項目８２に記載の医薬組成物。
（項目８４）
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目８３に記載の医薬組成物。
（項目８５）
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、項目７２に記載の医薬組成物。
（項目８６）
前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、項目７２に記載の医薬組成物。
（項目８７）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、項目７２に記載の医薬組成物。
（項目８８）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、項目７２に記載の医薬組成物。
（項目８９）
前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９０）
前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目８８に記載の医薬組成物。
（項目９１）
がん細胞死をもたらす方法であって、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む方法。
（項目９２）
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、項目９２に記載の方法。
（項目９５）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目９１に記載の方法。
（項目９６）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）または薬学的に許容されるその塩である、項目９１に記載の方法。
（項目９７）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目９１に記載の方法。
（項目９８）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＫＲＡＳ変異および体細胞ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目９７に記載の方法。
（項目１００）
前記がんが、結腸がんである、項目９７に記載の方法。
（項目１０１）
前記がん細胞を、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤と接触させるステップをさらに含む、項目９１に記載の方法。
（項目１０２）
前記さらなる治療剤が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｐｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ−３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｃｈｉｎａ  ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
前記がん細胞を、前記第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、どちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす、項目９１に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ−Ｄ】
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【図６Ｅ−Ｈ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ−Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ−Ｆ】
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【図７Ｇ−Ｊ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ−Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ−Ｆ】
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【図８Ｇ−Ｊ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ−Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ−Ｆ】
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【図９Ｇ−Ｊ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ−Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ−Ｆ】
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【図１０Ｇ−Ｊ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ−Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ−Ｆ】
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【図１１Ｇ−Ｊ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ−Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ−Ｆ】
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【図１２Ｇ−Ｊ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ−Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１３Ｅ−Ｆ】
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【図１３Ｇ−Ｊ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ−Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ−Ｆ】
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【図１４Ｇ−Ｊ】
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【図１５Ａ−Ｄ】
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【図１５Ｅ−Ｆ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ−Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１７Ｅ−Ｆ】
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【図１７Ｇ−Ｊ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ−Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１８Ｅ−Ｆ】
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【図１８Ｇ−Ｊ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ−Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ−Ｆ】
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【図１９Ｇ−Ｊ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ−Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２０Ｅ−Ｆ】
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【図２０Ｇ−Ｊ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ−Ｃ】
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【図２１Ｄ】
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【図２１Ｅ−Ｆ】
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【図２１Ｇ−Ｊ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ−Ｃ】
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【図２２Ｄ】
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【図２２Ｅ−Ｆ】
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【図２２Ｇ−Ｊ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ−Ｃ】
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【図２３Ｄ】
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【図２３Ｅ−Ｆ】
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【図２３Ｇ−Ｊ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ−Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２４Ｅ−Ｆ】
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【図２４Ｇ−Ｊ】
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【図２５Ａ−Ｄ】
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【図２５Ｅ−Ｆ】
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【図２６Ａ−Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２７Ａ−Ｃ】
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【図２７Ｄ−Ｅ】
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【配列表】
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