(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳刺激デバイスであって、
第１の脳領域の上に位置決めされるように構成された第１の磁気パルス源と、
第２の脳領域の上に位置決めされるように構成された第２の磁気パルス源と、
トリガを有するコントローラと、
を含み、
前記第１及び第２のパルス源は、該第１及び第２のパルス源の間に空間を有して被験者の頭部の上に位置決めされるようになっており、
前記トリガの起動が、前記第１の磁気パルス源による第１のパルスレジームの適用を引き起こし、前記第２の磁気パルス源による第２のパルスレジームの適用の前において、前記第１のパルスレジームの停止後に約５ｍｓから約４０ｍｓの間の予め設定された遅延が続くように、前記コントローラが構成されている、
ことを特徴とする脳刺激デバイス。
【請求項２】
前記第１及び第２の磁気パルス源は、ＴＭＳ電磁石を含むことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記第１及び第２の磁気パルス源は、独立に位置決め可能であることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記第１及び第２の磁気パルス源は、前記第１及び第２の脳領域の各々の内部の制御点をターゲットにし、前記制御点がこれら脳領域内の非制御点よりも多くのエネルギを受け入れるように構成されていることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
被験者の挙動を変化させるため及び／又は神経又は精神疾患を改善するために脳を非侵襲的に刺激するための装置であって、
第１の頭皮領域の上に非侵襲的に置かれるようになった第１のパルス磁場送出デバイスと、
前記第１の頭皮領域と非接触である第２の頭皮領域の上に非侵襲的に置かれるようになった第２のパルス磁場送出デバイスと、
前記第１のパルス磁場送出デバイスの起動の完了と前記第２のパルス磁場送出デバイスの起動の開始との間の事前指定された時限間隔を用いて、前記第１及び第２のパルス磁場送出デバイスのパルスを駆動し、それによって、活動電位が、前記第２の頭皮領域の下の脳の領域において前記時限間隔内に発生し、前記第１の頭皮領域の下の第１の脳領域と前記第２の頭皮領域の下の第２の脳領域との間の関係に神経可塑性変化を生み出すように構成されたコントローラと、
を含み、
前記事前指定された時限間隔は、前記第１のパルス磁場送出デバイスの停止後における約５ｍｓから約４０ｍｓの間の時間である、ことを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マルチ−コイル経頭蓋磁気刺激を通じたスパイク−タイミング依存脳ネットワーク可塑性の制御に関する。
【背景技術】
【０００２】
〔関連出願への相互参照〕
本特許出願は、２０１４年５月３０日出願の「マルチ−コイル経頭蓋磁気刺激を通じたスパイク−タイミング依存脳ネットワーク可塑性の制御」という名称の米国仮特許出願第６２／００５，９０３号に対する優先権を主張するものである。この出願は、その全体が本明細書に引用によって組み込まれている。
【０００３】
引用による組み込み
本明細書で言及する全ての文献及び特許出願は、各個々の文献又は特許出願が具体的かつ個々に引用によって組み込まれることを示すかのような程度までそれらの全体が引用により本明細書に組み込まれている。
【０００４】
本明細書に説明するのは、「経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）」システム及び方法である。特に、本明細書に説明するのは、ヒトの神経ネットワークの空間的に分離した第２の（すなわち、第１のターゲットに加えて）及び／又は第３の領域（すなわち、第１の領域を含まない２つの領域）に向けられた２又は３以上のＴＭＳ電磁石（コイル）に対して位置決め発火時間を制御することにより、神経ネットワークの第１の領域内の長期増強又は長期抑圧（可塑性）に似ている神経活動の変化を誘起するためのＴＭＳシステム及び方法である。
【０００５】
連合可塑性は、ニューロンと脳の様々な領域を接続する神経ネットワーク間の接続の強度を調節する生物学的過程である。スパイク−タイミング依存可塑性（ＳＴＤＰ）は、連合可塑性の１つの例である。この過程は、特定のニューロンの出力及び入力活動電位（又はスパイク）の相対的タイミングに基づいて接続強度を調節する。取りわけ、ＳＴＤＰは、特に長期増強（ＬＴＰ）及び長期抑圧（ＬＴＤ）に対して個々の脳の発育を同様に支配する。ＳＴＤＰにおいて、ニューロンへの電気入力が、そのニューロンの電気出力スパイクの直前に行われる場合に、その特定の入力は、より強力になる。入力スパイクが生じる場合に、平均的には、そのニューロン又はニューロンの群からの出力スパイクの直後に、その特定の入力は幾分弱くなる。従って、シナプス後ニューロン興奮の原因になる可能性がある入力は、将来なお一層寄与する可能性が高くなるのに対して、シナプス後スパイクの原因ではない入力は、将来寄与する可能性は低くなる。連合可塑性の他の形態は、ＳＴＤＰの概念を使用するが、スパイクが誘起されたという直接的知識を伴わない場合があり、又は一方が電磁気入力ではなくて実施された挙動又はタスクを通したものである２つの入力の同時タイミングを伴う場合がある。
【０００６】
ＳＴＤＰは、シナプスの強度を高めるシナプス後ターゲットニューロンを活性化する前にシナプス前ニューロンを１０ミリ秒繰返し活性化するデュアルパッチクランピング技術を用いた非ヒト実験動物の脳切片におけるＨｅｎｒｙ  Ｍａｒｋｒａｍによる研究を含む動物モデルで明らかにされている。シナプス前ニューロンがそのシナプス後ターゲットニューロンの後で１０ミリ秒活性化されるように活性化順序が逆になった時に、前対後シナプス接続の強度は低下した。１９９８年のＭｕ−Ｍｉｎｇ  Ｐｏｏの実験室におけるＧｕｏｑｉａｎｇ  Ｂｉ，Ｌｉ  Ｚｈａｎｇ、及びＨｕｉｚｈｏｎｇ  Ｔａｏによる更に別の非ヒト実験動物の脳切片（以下に列挙するＢｉ  ＧＱ他の参考文献を参照）は、シナプス後スパイク前の５〜４０ｍｓ以内に活性化されたシナプスが強化されたこと示し、スパイク後に同様の時間窓内で活性化されたシナプスは弱まったことを示している。それらのパラダイムにおいて個々のニューロンの挙動に関するＳＴＤＰ関連観察は、一般的に、脳におけるネットワークで接続された異なる領域内のニューロンの群に適用されると考えられる。
【０００７】
ＳＴＤＰは、運動系の制御に適用されているが、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）を使用するより高度の認知機能には実質的に適用されていない。例えば、ＵＳ  ２００９／０２３４２４３の「深い集束経頭蓋磁気刺激をターゲットにして生成するためのロボット装置」、及びＵＳ  ２０１２／００１６１７７の「軌跡ベースの脳深部定位経頭蓋磁気刺激」は、頭部の回りの様々な角度からＴＭＳコイルの迅速連続発火を説明している。米国特許第７，５２０，８４８号明細書は、パルス発生器の多重チャネルがいかに独立に制御されているかという詳細な治療を提供し、従って、相互又は個別の時間及び速度でそれらのパルスロックステップを発生させることができる。ＵＳ  ２０１０／０２５６４３８の「脳深部経頭蓋磁気刺激のための発火パターン」は、コイルの近くの区域及び２又は３以上のコイルの総合効果が支配する区域に対して個別の効果を有する様々な速度及び時間間隔でマルチ−コイルをパルス駆動することができる方法を識別している。ＵＳ１３１６９９６７の「脳深部経頭蓋磁気刺激のための強化空間的加算」は、第３の脳領域をその第３の領域の活動の変化を引き起こすように各々ネットワーク接続された２又は３以上の脳領域の刺激を説明している。
【０００８】
米国特許第５，７３８，６２５号明細書の「神経細胞を磁気的に刺激する方法及びそのための装置」は、直接そのニューロンに影響を与える作用をする第１及び第２のエネルギ源を伴うものである。第１の供給源は、第２の刺激に応答して発火閾値を上昇又は低下させる作用をする「条件刺激」を提供する。この技術は、ネットワークベースの介入ではなく、持続するＬＴＰ又はＬＴＤ様可塑性も誘起しない。
【０００９】
以下に列挙するＲｏｔｈ他の２０１４年の参考文献（「新しいマルチ−チャネルＴＭＳ刺激器の安全性及び特性」）において、磁気コイル要素は、物理的に接続されて互いに隣接し、第１及び第２の磁石の間に間隙を入れない。これは、刺激される第１及び第２の領域が互いに直接に隣接する必要があるという制限を課す。その前の他の研究と同様に、この研究は、短い間隔の皮質阻害及び促進に着目し、調整パルスは、ターゲット領域に適用され（典型的には、運動閾値の８０％で）、次に、試験パルスが、ターゲット領域に入力を提供する領域に適用される（典型的には、運動閾値の１２０％で）。それらのパルス間の間隔は、非常に短く（典型的には、１〜５ｍｓ）、ＴＭＳパルスの直後に起こる局所非可塑性ベースの後遺症に利用され、これは、入力信号の効果を制御する。この手法は、持続するＬＴＰ又はＬＴＤ様可塑性を誘起しない。
【００１０】
ＳＴＤＰは、ターゲットにする位置において脳活動を調節するのにより有効であり、それらの治療効果をより永続的にし、又は遥かに短い治療時間内にそうすることができるｒＴＭＳ治療を見出す可能性を保持する。
【００１１】
参考文献
ＵＳ  ２００９／０２３４２４３「深い集束経頭蓋磁気刺激をターゲットにして生成するためのロボット装置」Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＭＢ，Ｍｉｓｈｅｌｅｖｉｃｈ  ＤＪ。
【００１２】
ＵＳ  ２０１２／００１６１７７「軌跡ベースの脳深部定位経頭蓋磁気刺激」Ｍｉｓｈｅｌｅｖｉｃｈ  ＤＪ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＭＢ。
【００１３】
ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７３７５１「脳深部経頭蓋磁気刺激のための発火パターン」、Ｍｉｓｈｅｌｅｖｉｃｈ  ＤＪ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＭＢ。
【００１４】
米国特許出願第１３／１６９９６７号明細書、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＭＢ、「脳深部経頭蓋磁気刺激のための強化空間的加算」。
【００１５】
米国特許第５，７３８，６２５号明細書「神経細胞を磁気的に刺激する方法及びそのための装置」、Ｇｌｕｃｋ  ＤＳ。
【００１６】
Ｒｏｔｈ  Ｙ，Ｌｅｖｋｏｖｉｔｚ  Ｙ，Ｐｅｌｌ  ＧＳ，  Ａｎｋｒｙ  Ｍ，Ｚａｎｇｅｎ  Ａ「新しいマルチ−チャネルＴＭＳ刺激器の安全性及び特性」、Ｂｒａｉｎ  Ｓｔｉｍｕｌ．２０１４  Ｍａｒ−Ａｐｒ；７（２）：１９４−２０５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｒｓ．２０１３．０９．００４．Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ｄｅｃ  １０。
【００１７】
Ｌｅｖｙ  ＷＢ，Ｓｔｅｗａｒｄ  Ｏ（Ａｐｒｉｌ  １９８３）「海馬における長期連合的増強／抑圧のための時間的接近要件」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ８  （４）：７９１−７ＰＭＩＤ  ６３０６５０４。
【００１８】
Ｄａｎ  Ｙ，Ｐｏｏ  Ｍ  Ｍ（１９９２）「インビトロの分離された神経筋シナプスのＨｅｂｂｉａｎ抑圧」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５６（５０６３）：１５７０−７３．ＰＭＩＤ  １３１７９７１。
【００１９】
Ｄｅｂａｎｎｅ  Ｄ，Ｇａｈｗｉｌｅｒ  Ｂ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｓ（１９９４）「非同期シナプス前及びシナプス後活動がインビトロのラット海馬の領域ＣＡ１における連合的長期抑圧を誘起する」、ＰＮＡＳ  ９１  （３）：１１４８−５２．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．９１．３．１１４８．ＰＭＣ  ５２１４７１．ＰＭＩＤ  ７９０５６３１。
【００２０】
Ｍａｒｋｒａｍ  Ｈ，Ｌｉｉｂｋｅ  Ｊ，Ｆｒｏｔｓｃｈｅｒ  Ｍ，Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９７）「シナプス後ＡＰ及びＥＰＳＰの一致によるシナプス効力の調節」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５（５２９７）：２１３−５．ｄｏｉ：ｌＯ．ｌ１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．２７５．５２９７．２１３．ＰＭＩＤ  ８９８５０１４。
【００２１】
Ｂｉ  ＧＱ，Ｐｏｏ  ＭＭ（１５  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９８）「培養海馬ニューロンにおけるシナプス修正、スパイク−タイミング、シナプス強度、及びシナプス後細胞型への依存性」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８（２４）：１０４６４−７２．ＰＭＩＤ  ９８５２５８４ＸＸＸ。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】ＵＳ  ２００９／０２３４２４３
【特許文献２】ＵＳ  ２０１２／００１６１７７
【特許文献３】米国特許第７，５２０，８４８号明細書
【特許文献４】ＵＳ  ２０１０／０２５６４３８
【特許文献５】ＵＳ１３１６９９６７
【特許文献６】米国特許第５，７３８，６２５号明細書
【特許文献７】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７３７５１
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｒｏｔｈ  Ｙ，Ｌｅｖｋｏｖｉｔｚ  Ｙ，Ｐｅｌｌ  ＧＳ，  Ａｎｋｒｙ  Ｍ，Ｚａｎｇｅｎ  Ａ「新しいマルチ−チャネルＴＭＳ刺激器の安全性及び特性」、Ｂｒａｉｎ  Ｓｔｉｍｕｌ．２０１４  Ｍａｒ−Ａｐｒ；７（２）：１９４−２０５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｒｓ．２０１３．０９．００４．Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ｄｅｃ  １０
【非特許文献２】Ｌｅｖｙ  ＷＢ，Ｓｔｅｗａｒｄ  Ｏ（Ａｐｒｉｌ  １９８３）「海馬における長期連合的増強／抑圧のための時間的接近要件」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ８  （４）：７９１−７ＰＭＩＤ  ６３０６５０４
【非特許文献３】Ｄａｎ  Ｙ，Ｐｏｏ  Ｍ  Ｍ（１９９２）「インビトロの分離された神経筋シナプスのＨｅｂｂｉａｎ抑圧」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５６（５０６３）：１５７０−７３．ＰＭＩＤ  １３１７９７１
【非特許文献４】Ｄｅｂａｎｎｅ  Ｄ，Ｇａｈｗｉｌｅｒ  Ｂ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｓ（１９９４）「非同期シナプス前及びシナプス後活動がインビトロのラット海馬の領域ＣＡ１における連合的長期抑圧を誘起する」、ＰＮＡＳ  ９１  （３）：１１４８−５２．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．９１．３．１１４８．ＰＭＣ  ５２１４７１．ＰＭＩＤ  ７９０５６３１
【非特許文献５】Ｍａｒｋｒａｍ  Ｈ，Ｌｉｉｂｋｅ  Ｊ，Ｆｒｏｔｓｃｈｅｒ  Ｍ，Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９７）「シナプス後ＡＰ及びＥＰＳＰの一致によるシナプス効力の調節」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５（５２９７）：２１３−５．ｄｏｉ：ｌＯ．ｌ１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．２７５．５２９７．２１３．ＰＭＩＤ  ８９８５０１４
【非特許文献６】Ｂｉ  ＧＱ，Ｐｏｏ  ＭＭ（１５  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９８）「培養海馬ニューロンにおけるシナプス修正、スパイク−タイミング、シナプス強度、及びシナプス後細胞型への依存性」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８（２４）：１０４６４−７２．ＰＭＩＤ  ９８５２５８４ＸＸＸ
【非特許文献７】Ｃｈｅｎ他「ヒトにおける前頭部分中央エグゼキュティブとデフォルトモードネットワークの間の因果的関係を示す相互作用」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１３  Ｄｅｃ  ３；１  １０（４９）：１９９４４−１９９４９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
一般的に、本明細書に説明するのは、非侵襲性経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）によって神経ネットワーク（例えば、脳内）の可塑性を誘起する方法及びデバイスである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
この誘起された可塑性は、連合可塑性と呼ばれる場合があり、これは、スパイク−タイミング依存可塑性（ＳＴＤＰ）に起因する場合がある。便宜上、本明細書に説明する可塑性効果は、それがＳＴＤＰの特性を示すのでＳＴＤＰ（又はＳＴＤＰ様）と呼ぶ。本明細書に説明する効果及び方法は、それが、侵襲的で損傷を与える技術を必要とする場合がある、生きているヒト神経系でスパイクを記録するのに実行可能ではないので、一般的に連合可塑性と呼ばれる場合がある。
【００２６】
例えば、本明細書に説明するのは、５ｍｓ〜４０ｍｓ、より具体的には１０ｍｓ〜４０ｍｓ、１０ｍｓ〜３０ｍｓなどの予め決められた期間内に第１のＴＭＳ刺激プロトコルを第２の脳領域に向け、かつ刺激を駆動する第２のＴＭＳ刺激プロトコルを第３の脳領域に向けることによって患者の脳の第１の領域の長期増強／可塑性を誘起する方法である。第２の刺激プロトコルは、第１のＴＭＳ刺激プロトコルの適用を停止した後の５ｍｓ〜４０ｍｓの間にトリガすることができる。第１、第２、及び第３の脳領域は、脳領域を分離することができるが、それらは、ネットワークの一部として接続することができる（例えば、１次接続、２次接続、３次接続、その他）。一部の変形において、第１及び第２（又は第１及び第３）の脳領域は同じである。本明細書で参照する特定の時間窓は、固定されず、むしろ影響を受けた神経領域及び接続部に関連しており、個人が薬物投与されている挙動状態によって更に変化する場合がある。
【００２７】
例えば、本明細書に説明するのは、第２及び第３の明確に異なる脳領域の上に位置付けられた磁気コイルが、第１の２つの領域にネットワーク接続された第１及び第２又は第３の脳領域に神経可塑性（neuroplasticity）を引き起こすように立て続けに放電される方法及びデバイスである。２つの脳領域の上の２つのコイルに対する刺激プロトコルのパルス間の時間は、ほぼ５〜４０ｍｓの範囲にあり、刺激プロトコルは、第３の脳領域内の放電前又は後のいずれかで起こるように時間調節される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】第３の領域（前帯状皮質（anterior cingulate cortex））が調節され、刺激コイルを分離する空間を有する前頭葉（それぞれ背内側前頭前皮質（dorsomedial prefrontal cortex）及び背外側前頭前皮質（dorsolateral prefrontal cortex））の個別の領域の上にコイルが位置付けられる実施形態を示す図である。
【図２】コイルＡ及びコイルＢが対向する脳半球の上にあり、その各々が第３の領域の前帯状皮質とネットワーク接続された代替実施形態を示す図である。
【図３】左背外側前頭前皮質及び中間両側背外側前頭前皮質の２つの明確に異なる脳領域の上に非隣接刺激コイルを示し、それらの部位での刺激が１次刺激の部位、並びに背側前帯状を含む接続領域を調節すると予想することができることを示す図である。
【図４】一般ＳＴＤＰパラダイムの簡単な概略図である。
【図５】２つのコイルを発火するための時間表及び２つのそれぞれの位置の例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
図１は、コイルＡ１０１及びコイルＢ１０３が、それぞれ前頭葉、例えば、背内側前頭前皮質（ｄｍＰＦＣ）１１０及び背外側前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ）１１２の個別の領域の上に位置付けられた実施形態を示し、空間１０６が、刺激コイルを分離する。第３の領域の右前帯状皮質（ＡＣＣ）１１４及び左前帯状（left anterior cingulate）１１６は、それによって内部ネットワーク接続性を通じて調節される。２つのコイルに対するパルス間の最適時間は、基準ニューロンに対する刺激の前又は後のいずれかでほぼ５〜１０ｍｓの範囲にある。頭皮１０２の領域は、コイルＡ１０１と背外側前頭前皮質面１１２の間に置かれ、頭皮１０４の第２の領域は、背内側前頭前皮質１１０とコイルＢ１０３の間に置かれる。空間１０６が、刺激コイル１０１及び１０３を分離する。
【００３０】
図２は、コイルＡ２１１及びコイルＢ２２１が、各々が第３の領域、例えば、右前帯状２１４及び第３の領域の左前帯状２２４とネットワーク接続された対向する脳半球の上にあるコイルの代替配置を示している。コイルＡ２１２の下の頭皮は、コイルＡ２１３の下の左脳面の上に重なり、コイルＢ２２２の下の頭皮は、右脳面領域２２３の上に重なる。頭皮の面内のコイルの間に、刺激コイル２３０の間の空間がある。これに加えて、両側ＤＬＰＦＣ刺激は、腹内側ＰＦＣ及び腹側ＡＣＣを調節するように機能することができる。
【００３１】
図３は、頭皮面３００のＥＥＧ１０〜２０マップとの関連に示す空間３３０によって分離されたコイルＡ３１０及びコイルＢ３２０の２つの非隣接刺激コイルを示している。コイルＡ３１０は、左背外側前頭前皮質の上に位置決めされ、コイルＢ３２０は、中心線両側背内側前頭前皮質の上に位置決めされる。それらの部位での刺激は、１次刺激の部位、並びに背面ＡＣＣ、腹側ＡＣＣ、及び腹内側前頭前皮質を含む接続領域を調節すると予想することができる。
【００３２】
多くの様々な脳ネットワークは、説明するようなデバイス及び方法でターゲットにすることができる。代替実施形態において、両コイルは、背側前帯状皮質（ｄＡＣＣ）及び島のような「サリエンスモニタ領域」において活動をトリガするもの及び「タスク関連注意」領域（前頭部分「エグゼキュティブ」ネットワークに関する）の活動をトリガする第２のものの２つの異なる脳ネットワークの一部である一方の側の２つの位置のようなＤＬＰＦＣ内の２つの異なる部分の上に置かれる。それらの２つのネットワークは、互いに影響を与え、エグゼキュティブネットワークは、第３のネットワーク、デフォルトモードネットワーク（腹内側前頭前皮質を含む）に影響を与える。それらのＤＬＰＦＣターゲットの各々に対する連合可塑性（例えば、ＳＤＴＰ）刺激は、サリエンス及びエグゼキュティブネットワーク間の通信、並びにデフォルトモードネットワークを調節する機能の両方を調節することができる。サリエンス及びエグゼキュティブネットワークが、ある最近の研究が推奨するように階層的に配置される場合に（例えば、デフォルトモードネットワークに信号を送るエグゼキュティブに信号を送るサリエンス）、ＡＴＤＰ調節の有向態様は、この階層的ネットワーク調節関係を高め又は低下させるのを助けることができる。
【００３３】
代替実施形態において、両側ＤＬＰＦＣ刺激を使用して腹内側ＰＦＣ及び腹側ＡＣＣを調節することができる。
【００３４】
代替実施形態において、ＤＬＰＦＣ及び頭頂皮質を刺激して、ＤＬＰＦＣ対頭頂（トップダウン）及び頭頂対ＤＬＰＦＣ（ボトムアップ）相互作用の両方を高めることができる。
【００３５】
代替実施形態において、ＤＬＰＦＣ及び前頭極皮質は、第３の領域ｖｍＰＦＣ及びそれにより脳のデフォルトモードネットワーク（ＤＭＮ）に達するための手段として刺激することができる。
【００３６】
代替実施形態において、ＤＬＰＦＣ及び小脳は、第３の領域の前頭−線条体認知回路に達するための手段として刺激することができる。
【００３７】
神経疾患は、本明細書に説明する手法で治療することができ、例として、パーキンソン病の治療のために両側運動及び前運動皮質の順次刺激を含むことができる。ウェルニッケ及びブロカの区域の順次刺激は、失語をもたらす発作の治療に有用である場合がある。
【００３８】
図４は、一般ＳＴＤＰパラダイムの簡単な概略図である。この例は、深部内側前頭前皮質をもたらす軌道を有する皮質面の２つの個別の領域の刺激を伴う場合がある。
【００３９】
ニューロンＡ４０１は、電磁気パルス４０２によって刺激され、それによってニューロンＡ／ニューロンＢカプリング４０３に影響を与え、ニューロンＢ４１１は、電磁気パルス４１２によって刺激され、それによってニューロン／ニューロンＣカプリング４１３に影響を与える。ニューロン４２１は、電磁気パルス４２２によって刺激される等々である。
【００４０】
Ｂでの活動電位がＣでの活動電位の前に生じる場合に、Ｂ／Ｃカプリングは、機能的に強くなり、Ｂの出力からＣにより大きい入力をもたらす。Ｂでの活動電位がＣでの活動電位の後に生じる場合に、Ｂ／Ｃカプリングは、機能的に弱くなり、Ｂの出力からＣにより小さい入力をもたらす。
【００４１】
図５は、２つのコイル発火するための時間表及び２つのそれぞれの位置の例である。コイル＃１「Ｃ１」は、ｔ＝０ｍｓで発火するが、コイル＃２「Ｃ２」は、２５ｍｓ後のｔ＝２５ｍｓで発火する。勿論、これは、１つの仮説の例であり、そのような表内のあらゆる並べ換えが予想されることは認められるであろう。いずれの場合も、時間間隔は、２又は３以上のコイルの発火を分離し、生じる活動は、刺激された１次区域を変化させ、ネットワークの第３の区域において、ＥＥＧ、ＰＥＴ、及びｆＭＲＩを含む手段によって影響を記録することができる。
【００４２】
本明細書に説明する本発明は、従来技術に示すか又は推奨されているものとは有意に異なる。例えば、マルチ−コイルＴＭＳアレイに関する最近の文献、及び２つの独立に制御された個別のＴＭＳコイルの以前に特徴付けられたより広範な使用とは明確に異なるように、本明細書の結果（及び目標）は、脳の内因性可塑性機構に関わって長期可塑性を生成することである。従来技術の研究は、短い間隔の皮質阻害及び促進に着目して達成されているに過ぎず、調整パルスは、ターゲット領域に適用され（典型的には、運動閾値の８０％で）、次に、試験パルスは、ターゲット領域に入力する領域に適用される（典型的には、運動閾値の１２０％で）。それらのパルス間の間隔は、非常に短く（典型的には、＜１〜５ｍｓ）、ＴＭＳパルスの直後に起こる局所後遺症に利用され、入力神経信号の効果を制御する。このタイプの阻害及び促進は、ＳＴＤＰの機構である長期間持続するシナプス可塑性とは明確に異なり、これは、むしろ脳が通常は連合的学習を通して情報を符号化する方法に関する。本明細書に説明するような（例えば、ＳＴＤＰ）連合可塑性を誘起するようになっている２つのＴＭＳパルス間の間隔は、典型的には１０〜４０ｍｓであり、上述の短い間隔の方法と比較して異なる細胞及び回路レベル過程に関わることになる。これに加えて、ＳＴＤＰ刺激の繰返しは、次に、短い間隔の阻害／促進の場合ではない刺激自体を長く続ける長期間続く効果を発揮する。最後に、ＳＴＤＰは、末梢神経の刺激によって感覚／運動皮質の中にＴＭＳパルスによってその後に活性化されるこの領域に入力するように機能する上行性感覚入力の活性化を通して過去に公開されている。これは、ＳＴＤＰを誘起するが、本明細書に説明するものとは明確に異なる手法であり、２つの脳領域がターゲットにされ、ＳＴＤＰ様連合可塑性は、それらの活性化を調整することによって達成される。
【００４３】
本明細書に説明するＳＴＤＰ様連合可塑性はまた、本質的に有向性である（どのニューロン又は脳領域が後に対して前に活性化されるかを説明する）。従って、ＴＭＳコイル発火の順序は、可塑性及び効果の方向を受ける脳の特定の経路を決定することになる。換言すると、領域ＡからＢへの経路を強化又は低下させたい場合に、Ａの上のＴＭＳコイル、次に、Ｂの上のＴＭＳコイルを発火させる。逆の経路（ＢからＡ）を強化したい場合に、順序又は刺激を逆にする。従って、それらの領域は相互に接続され、増強対抑圧（発火の順序によって決定される）と効果の方向（ＡからＢとＢからＡ）との間に収束がある場合がある。しかし、より階層的方式（多くの神経系に対して予想された通り、ＡからＢにのみ）において脳接続領域に特定の経路が存在する場合に、これは、観察された潜在的影響を更に制約する。深い又は下流の効果（例えば、領域Ｃに対して）を考慮する時に、Ａ次にＢの発火は、ＢからＣの経路を促進すると考えられるが、Ｂ次にＡの発火は、ＡからＣの経路を促進すると考えられる。図４の説明で詳述したように、シナプス前／シナプス後方向は、スパイク−タイミングが回路にどのように影響を与えるかを決定する。従って、実験又は治療目標に応じて、ラベル「コイルＡ」及び「コイルＢ」、並びにそれらの関連の放電タイミングは、図に示すものから置換することができる。この特定の図のように、以前に説明する設置における刺激の順序を逆にすることにより、ＤＬＰＦＣ対ＡＣＣの相互作用は、ＡＣＣ対ＤＬＰＦＣ相互作用になる。方向効果はまた、交替がコイル向き、薬理学的又は挙動的状態、又は他の追加の介入に対して行われ、それらがＡの上、次にＢの上のコイルを発火させることでＡからＢ可塑性を引き起こすと予想される「Ｈｅｂｂｉａｎ」過程ではなく、ＢからＡ可塑性を引き起こす「抗Ｈｅｂｂｉａｎ」過程をもたらす可能性がある場合には逆になる場合がある。
【００４４】
同じく本明細書に説明するのは、２つの脳領域（一般的に、被験者の脳の領域Ａ及び領域Ｂ）の間の接続を強く又は弱くする方法及び装置である。例えば、本明細書に説明するＳＴＤＰ様効果を使用して、各領域の活性化の順序に応じて領域（又はニューロン）Ａと領域（又はニューロン）Ｂの間の接続を強く又は弱くすることができる。例えば、応答阻害は、下前頭回（ＩＦＧ）及び補足運動野（ｐｒｅ−ＳＭＡ）の前方部分のような２つの脳領域間のＳＴＤＰによって調節することができる。本明細書に説明するように、第１のＴＭＳコイルはＩＦＧの上に、及び別のコイルはｐｒｅ−ＳＭＡ及び刺激の上に置くことができる。例えば、神経可塑的効果を達成するように、各領域の刺激の間に約５ｍｓ〜４０ｍｓの遅延を有する領域に順次コイルからＴＭＳを給電する。
【００４５】
ＴＭＳ刺激に加えて、本明細書に説明する方法のいずれも、非ＴＭＳ刺激と対形成され、本明細書に説明するタイミングで対形成することができる脳活動を誘起して連合可塑性を生成することができる。従って、本明細書に説明する方法のいずれも、ＴＭＳ（例えば、１又は２以上のＴＭＳコイルによる刺激）及び脳活動を引き起こす挙動又は他の刺激の組合せを含むことができる。ＴＭＳ及び挙動又は他の刺激は、例えば、５ｍｓ〜４０ｍｓ（例えば、１０ｍｓ〜４０ｍｓ）の遅延を有する本明細書に説明するような時間に設定することができる。１つの例において、ＴＭＳで印加されて連合可塑性を誘起することができる非ＴＭＳ刺激は、例えば、被験者のへんとう体がその発火速度を増加させることができる恐怖条件付け刺激であり、この恐怖条件付け刺激は、内側又は外側前頭前皮質へのＴＭＳパルスと時間調節してへんとう体をターゲットにするＳＴＤＰを生成することができる。
【００４６】
従って、例えば、ターゲット脳領域における長期増強を誘起する方法は、第１の脳領域でスパイキング（神経発火）を誘起する非ＴＭＳ刺激（例えば、それらの組合せを含む視覚入力、聴覚入力、触覚入力などの感覚入力）を与える段階と、ＴＭＳ刺激を印加する段階（約５ｍｓ〜４０ｍｓ（例えば、１０ｍｓ〜４０ｍｓ、その他）の予め決められた期間内で）とを含むことができる。このようにして刺激を対形成することで、ＳＴＤＰ様効果をもたらすことができる。
【００４７】
本明細書に説明する変形のいずれも、これに加えて又はこれに代えて、本方法の一部として薬を与えるか又は個人に挙動に関わらせることを含むことができる。薬は、神経興奮性を調節する薬、特に本方法がターゲットにしている脳の領域を調節する薬とすることができる（例えば、イソフルランのような薬は、視床網様核の神経興奮性を調節することが公知）。
【００４８】
本明細書に使用される場合に、第１及び第２の刺激（例えば、ＴＭＳ刺激）を印加する段階は、本明細書に説明するＳＴＤＰ様効果を誘起するために、例えば、５ｍｓ〜４０ｍｓ（１０ｍｓ〜４０ｍｓ、その他）のような時間の窓内の第２の刺激を開始する前に第１の刺激を終了するように対形成することができる。従って、第１の刺激（例えば、ＴＭＳ刺激、非ＴＭＡ刺激）は、第２の例えばＴＭＳ刺激を開始する前に少なくとも５ｍｓ（例えば、５ｍｓ〜３９ｍｓ）の間「オフ」にすることができる。一部の変形において、第２の刺激は、時間の窓を閉じる前（例えば、第１の刺激の終わりから５ｍｓ〜４０ｍｓ）に終了することができ、一部の変形において、第２の刺激は、第１の刺激が終わった後の期間中持続することができる。
【００４９】
本明細書に説明する方法のいずれかを適用して、一部の変形において、抗Ｈｅｂｂｉａｎ可塑性を誘起することができる。この場合に、ＬＴＰ／ＬＴＤは、上述の対形成順序の逆を使用して引き起こすことができる。これは、一部の変形において、コイル向きを逆にすることによって達成することができる。一部の変形において、接続された（例えば、第１又は第２の順に接続された）第２のターゲット領域の前に第１の刺激（例えば、ＴＭＳ）で第１のターゲット領域を刺激するのではなく、第２のターゲット領域は、第１のターゲット領域の前に刺激することができる。
【００５０】
本明細書に説明する本方法及び装置のいずれにおいても、ＴＭＳ刺激は、様々な脳領域をターゲットにする複数のＴＭＳコイルによって提供することができる。例えば、複数のＴＭＳコイルは、第１の領域をターゲットにすることができ、１又は２以上のＴＭＳコイルは、第２の領域をターゲットにすることができる。そのような場合に、同じ領域をターゲットにする複数のコイルの使用は、そうでなければ単一ＴＭＳコイルで可能なより深いターゲット特定の脳刺激を提供することができる。
【００５１】
上述のように、本明細書に説明する本方法を使用して、上述のようにＳＴＤＰ様刺激を印加することによって２つの他の（明確であるが接続された）脳領域をターゲットすることにより、脳領域の活性化を調節することができる。
【００５２】
本明細書に説明する本方法のいずれにおいても、本方法を使用して、運動制御ネットワークに限定されない（又は除外することなく）脳の中の２又は３以上の異なる認知ネットワーク間の通信を強く又は弱くすることによって脳機能を調節することができる。それらのネットワークは、局在化することはできないので（しかし、脳又は脳領域を通じて分配することはできる）、ターゲット化が重要である場合がある。特に、ネットワークの「制御」点（又は複数の点）に対応する各ネットワークの一部をターゲットにすることが有益である場合がある。本明細書に使用される場合に、ネットワークの制御点は、ネットワークの調節に因果的に結合されたネットワークの一部分である。ネットワークの制御点は、刺激を印加する時にネットワークのターゲットが効果を発揮するもの（偽物とは異なる）を実験的に決定することによってネットワークの一部に対して識別することができる。従って、本明細書に説明する本方法のいずれにおいても、本方法は、ターゲット又はターゲットネットワークの制御点を識別する１又は複数の段階を含み、ＴＭＳを識別した制御点に印加することができる。一部の変形において、制御点は、文献（例えば、Ｃｈｅｎ他「ヒトにおける前頭部分中央エグゼキュティブとデフォルトモードネットワークの間の因果的関係を示す相互作用」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１３  Ｄｅｃ  ３；１  １０（４９）：１９９４４−１９９４９を参照）から知ることができる。この例において、各ネットワークにおいて具体的に制御点をターゲットにし、１又は２以上のコイルでＴＭＳを印加することにより、前頭部分中央エグゼキュティブとデフォルトモードネットワークの間の通信は、具体的に各ネットワークに対して制御領域にターゲットを定めたものである。
【００５３】
これらの方法はまた、図示したように制御点の位置を最初に実験的に決定することによって制御点に適用することができる。例えば、上述のように、ＳＴＤＰ様刺激を印加する前に、機能画像（例えば、ｆＭＲＩ）及びターゲットＴＭＳは、組み合わせて使用してネットワークの制御点を識別することができる。従って、ＴＭＳに対する下流効果（例えば、ネットワーク誘起）を示す神経画像からの証拠とＴＭＳによる刺激を結合する制御点とを使用して、５〜４０ｍｓの遅延（又はそうでなければ適切な遅延）を有する各制御点（又は制御領域）の後で協働するＳＴＤＰ様刺激を識別してターゲットにし、異なるネットワーク間の通信又はそれらの一方又は両方と通信する第３のネットワークを強化又は減退させることができる。
【００５４】
特徴又は要素が本明細書で別の特徴又は要素「上」にあることを指す時に、他の特徴又は要素の直接に上にある可能性があり、又は介在する特徴及び／又は要素が存在することもできる。対照的に、特徴又は要素が別の特徴又は要素の「直接に上」にあることを指す時に、介在する特徴又は要素は存在しない。特徴又は要素が別の特徴又は要素に「接続され」、「取り付けられ」、又は「結合され」ていることを指す時に、他の特徴又は要素に直接に接続、取り付け、又は結合することができ、又は介在する特徴又は要素が存在することができることも理解されるであろう。対照的に、特徴又は要素が別の特徴又は要素に「直接に接続され」、「直接に取り付けられ」、又は「直接に結合され」ていることを指す時に、介在する特徴又は要素は存在しない。一実施形態に関して説明又は図示したが、そのように説明又は図示した特徴及び要素は、他の実施形態に適用することができる。別の特徴に「隣接して」配置された構造又は特徴への参照は、隣接する特徴と重なるか又はその下にある部分を有することができることは当業者には認められるであろう。
【００５５】
本明細書に使用する専門用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明を限定するように考えられているものではない。例えば、本明細書に使用される場合に単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、それ以外の異なる指示がない限り複数形も含むことを意図している。本明細書に使用する時の用語「含む」及び／又は「含んでいる」は、言及する特徴、段階、作動、要素、及び／又は構成要素を識別するが、１又は２以上の他の特徴、段階、作動、要素、構成要素、及び／又はそれらの群の存在又は追加を排除しないことは更に理解されるであろう。本明細書に使用される場合に用語「及び／又は」は、関連して上記に挙げた品目のうちの１又は２以上のいずれか及び全ての組合せを含み、かつ「／」で省略表記することができる。
【００５６】
「下」、「下方」、「下側」、「上の」、及び「上側」などの空間的相対語は、本明細書では、図に示すように、別の要素又は特徴に対する１つの要素又は特徴の関係を説明するための説明を容易にするために使用される場合がある。空間的相対語は、図に示す向きに加えて使用又は作動中のデバイスの様々な向きを包含することを意図していることは理解されるであろう。例えば、図の中のデバイスを逆にする場合に、他の要素又は特徴の「下の」又は「下方の」と説明する要素は、次に、他の要素又は特徴の「上に」向けられると考えられる。従って、例示的用語「下の」は、上及び下の両方の向きを包含することができる。デバイスは、他に向けることができ（９０度回転又は他の向き）、本明細書に使用する空間的相対記述子は、これに従って解釈される。同様に、用語「上向きに」、「下向きに」、「垂直」、及び「水平」などは、本明細書では、それ以外の特定の指示がない限り説明目的だけに使用される。
【００５７】
用語「第１」及び「第２」は、本明細書で様々な特徴／要素を説明するのに使用することができるが、それらの特徴／要素は、文脈からそれ以外の指示がない限りそれらの用語に限定すべきではない。それらの用語は、１つの特徴／要素を別の特徴／要素と識別するのに使用することができる。従って、以下で議論する第１の特徴／要素は、第２の特徴／要素と呼ぶことができ、同様に、以下で議論する第２の特徴／要素は、本発明の教示から逸脱することなく第１の特徴／要素と呼ぶことができる。
【００５８】
実施例に使用することを含む本明細書及び特許請求の範囲に使用される場合及び他に明示的に識別されない限り、全ての数は、たとえ用語が明示的に見えていなくても表現「約」又は「ほぼ」を前置きしたかのように読むことができる。語句「約」又は「ほぼ」は、大きさ及び／又は位置を説明する時に使用され、説明する値及び／又は位置が、値及び／又は位置の合理的な予想される範囲にあることを示すことができる。例えば、数値は、標準値（又は値の範囲）の±０．１％、標準値（又は値の範囲）の±１％、標準値（又は値の範囲）の±２％、標準値（又は値の範囲）の±５％、標準値（又は値の範囲）の±１０％、その他の値を有することができる。本明細書で参照するあらゆる数値範囲は、その中に組み込まれた全ての部分的範囲を含むことを意図している。
【００５９】
様々な例示的実施形態を上で説明したが、いくつかの変更のいずれも特許請求の範囲によって説明する本発明の範囲から逸脱することなく様々な実施形態に対して行うことができる。例えば、様々な説明する方法の段階を実施する順序は、多くの場合に代替実施形態において変更することができ、他の代替実施形態においては、１又は２以上の方法の段階を全て省くことができる。様々なデバイス及びシステムの実施形態の任意的な特徴は、一部の実施形態では含めることができ、他のものでは含めることはできない。従って、以上の説明は、主として例示的目的のために提供され、特許請求の範囲に説明される本発明の範囲をそれに限定すると解釈すべきではない。
【００６０】
本明細書に含まれる例及び図は、一例として示すものであって主題を実施することができる特定の実施形態に限定するものではない。言及したように、本発明の開示の範囲から逸脱することなく構造的及び論理的置換及び変更を行うことができるように他の実施形態を利用し、かつそこから導出することができる。本発明の主題のそのような実施形態は、本明細書で２又は３以上が実際に開示される場合に、単に便宜的であり、かつ本出願の範囲をいずれの単一発明又は発明の概念の範囲にも自主的に制限するように考えられることなく用語「発明」によって個々に又は全体として指す場合がある。従って、特定の実施形態を本明細書で図示して説明したが、その目的を達成するように計算されたいずれの配置も図示した特定の実施形態を置換することができる。本発明の開示は、様々な実施形態のあらゆる及び全ての適応化又は変形を包含することを意図している。上記実施形態の組合せ及び本明細書で具体的に説明されていない他の実施形態は、上記説明を精査すると当業者には明らかであろう。
【符号の説明】
【００６１】
１０１  コイルＡ
１０２、１０４  頭皮
１０３  コイルＢ
１０６  空間
１１０  背内側前頭前皮質
【図１】
0006700505.tif 000002
【図２】
0006700505.tif 000003
【図３】
0006700505.tif 000004
【図４】
0006700505.tif 000005
【図５】
0006700505.tif 000006