(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遠隔虚血コンディショニング治療を対象に実施するための装置（１００）であって、前記装置が、前記対象の四肢上に配置されるように構成されたカフ（１１０）と、前記カフ（１１０）に動作可能に接続された制御装置（１５０）と、を備え、前記カフ（１１０）が、その膨張時に前記四肢内の血流を少なくとも部分的に低減するようにさらに構成され、
前記制御装置は、
少なくとも約１分間前記四肢内に虚血性ストレスを生成するように、前記四肢内の血流の少なくとも部分的な低減を生じさせるのに十分な圧力にまで、前記制御装置（１５０）が、前記カフ（１１０）を膨張させ、そのような圧力以上に維持させるカフの膨張の期間と、
前記四肢内の血流を増加させ、前記虚血性ストレスを緩和するように、前記制御装置（１５０）が、前記カフ（１１０）を収縮させるカフの収縮の期間と、
を含む遠隔虚血コンディショニング治療の工程を複数回行うことによって、前記遠隔虚血コンディショニング治療を実施するように構成され、
前記虚血性ストレスが、前記遠隔虚血コンディショニング治療を生じるのに十分であり、前記制御装置（１５０）が、前記カフ（１１０）が前記複数回の治療の前記工程のうちの少なくとも１つの間に約１分超持続することによる前記四肢の完全な閉塞を回避するようにさらに構成される、装置（１００）。
【請求項２】
前記制御装置（１５０）が、前記カフの膨張の期間の少なくとも一部分の間に、前記対象の収縮期血圧または前記対象の四肢閉塞圧力のいずれか小さい方の圧力以下のある圧力にまで、前記カフ(１１０)を膨張させるようにさらに構成される、請求項１に記載の装置（１００）。
【請求項３】
前記制御装置（１５０）が、前記四肢内の前記虚血性ストレスを増加させるか、または低減させるように、前記カフ（１１０）内の圧力を変化させるようにさらに構成される、請求項１に記載の装置（１００）。
【請求項４】
前記制御装置（１５０）が、前記複数回の治療の前記工程のカフの膨張の少なくとも１つの期間中に前記四肢内の血流の完全な閉塞の少なくとも１つの期間及び部分的な閉塞の少なくとも１つの期間を生じさせるように、前記カフ（１１０）内の前記圧力を変化させるようにさらに構成される、請求項３に記載の装置（１００）。
【請求項５】
前記制御装置（１５０）が、前記複数回の治療の前記工程のカフの膨張の少なくとも１つの期間中に、完全な四肢閉塞を部分的な四肢閉塞と交互に行うように前記カフの圧力を周期的に変化させるようにさらに構成される、請求項４に記載の装置（１００）。
【請求項６】
前記制御装置（１５０）が、所定の計画で、前記複数回の治療の前記工程の少なくとも１つの間に、前記四肢内の前記血流の部分的な閉塞と完全な閉塞との間を交互に行うように、カフの膨張の少なくとも１つの期間の間にカフの圧力を変化させるように、さらに構成される、請求項４に記載の装置（１００）。
【請求項７】
前記制御装置（１５０）が、前記カフの膨張の期間中に、前記四肢内の血流を低減させ、前記四肢内の前記虚血性ストレスが所定の虚血性ストレスの閾値以上になることを引き起こすのに十分な圧力にまで前記カフ（１１０）を膨張させようにさらに構成される、請求項１に記載の装置（１００）。
【請求項８】
前記所定の虚血性ストレスの閾値が、前記四肢内の制限されない血流の１０パーセント、１０００グラムの四肢組織重量当たり３０ｍｌ／分、または１０ｍｌ／分のいずれかの所定の血流低減閾値未満に前記四肢内の血流を低減させることによって達成される、請求項７に記載の装置（１００）。
【請求項９】
前記カフの膨張の期間の少なくとも一部分の間に、前記カフ（１１０）が、前記対象の少なくとも平均動脈血圧にまで膨張される、請求項１に記載の装置（１００）。
【請求項１０】
前記カフの膨張の期間の少なくとも一部分の間に、前記カフ（１１０）が、所定の平均動脈血圧の補正による前記対象の前記平均動脈血圧を超える圧力にまで膨張される、請求項９に記載の装置（１００）。
【請求項１１】
前記カフの膨張の期間の少なくとも一部分の間に、前記カフ（１１０）が、所定の第１の収縮期圧力の補正による前記対象の前記収縮期血圧未満のある圧力にまで膨張される、請求項２に記載の装置（１００）。
【請求項１２】
前記第１の収縮期圧力の補正が、約１０ｍｍＨｇである、請求項１１に記載の装置（１００）。
【請求項１３】
前記制御装置（１５０）が、前記複数回の治療の前記工程のうちの少なくとも１つの間に前記四肢内の前記血流を増加させるか、または低減させるように、前記カフの収縮の期間中にカフの圧力を変化させるようにさらに構成される、請求項１に記載の装置（１００）。
【請求項１４】
前記カフの収縮の期間中に、前記カフ（１１０）が、所定の再灌流の閾値を超えて血流を増加させるように収縮される、請求項１に記載の装置（１００）。
【請求項１５】
前記再灌流の閾値が、前記四肢内の制限されない灌流の約７０パーセントと規定される、請求項１４に記載の装置（１００）。
【発明の詳細な説明】
【参照による取り込み】
【０００１】
相互参照データ
本特許出願は、２０１４年６月１６日に出願された、発明の名称が「ＡＵＴＯＭＡＴＩＣ  ＤＥＶＩＣＥＳ  ＦＯＲ  ＲＥＭＯＴＥ  ＩＳＣＨＥＭＩＣ  ＰＲＥＣＯＮＤＩＴＩＯＮＩＮＧ」である、同時継続中の本出願人の米国特許出願第１４／３０５，０３２号の一部継続出願であり、これは、次に、２０１２年１月３１日に出願された、同名称の同人の同第１３／３６２，０３９号の継続出願であり、現在では、米国特許第８，７５３，２８３号であり、これは、次に、２０１０年６月２２日に出願された、発明の名称が「ＭＥＴＨＯＤＳ  ＡＮＤ  ＤＥＶＩＣＥＳ  ＦＯＲ  ＲＥＭＯＴＥ  ＩＳＣＨＥＭＩＣ  ＰＲＥＣＯＮＤＩＴＩＯＮＩＮＧ  ＡＮＤ  ＮＥＡＲ−ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ  ＢＬＯＯＤ  ＰＲＥＳＳＵＲＥ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ」である、米国特許出願第１２／８２０，２７３号の継続出願であり、現在では、米国特許第８，１１４，０２６号であり、これは、次に、２００９年６月２３日に出願された、発明の名称が「ＢＬＯＯＤ  ＰＲＥＳＳＵＲＥ  ＣＵＦＦ  ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＩＮＧ  Ａ  ＰＲＥＣＯＮＤＩＴＩＯＮＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥ」である、米国仮特許出願第６１／２１９，５３６号、および２００９年１０月２９日に出願された、発明の名称が「ＰＲＥＣＯＮＤＩＴＩＯＮＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥＳ  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＩＮ  ＡＭＩ  ＡＮＤ  ＰＥＲＣＵＴＡＮＥＯＵＳ  ＩＮＴＥＲＶＥＮＴＩＯＮ  ＳＥＴＴＩＮＧＳ」である、同第６１／２５６，０３８号による優先権を主張しており、上に列挙されている文書のすべては、それらの個々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一般に、遠隔虚血コンディショニング治療の実施方法および装置に関する。かかる治療を用いて、例えば、急性心筋梗塞後の心臓内の梗塞面積を低減するか、または脳卒中後の神経損傷の範囲を低減する等、臓器の虚血および再灌流傷害の有害な効果の低減を含む、様々な臨床的有益性を達成し得る。遠隔虚血コンディショニングの他の臨床的有益性はまた、本出願人の過去の特許ならびに関連する文献に記載されている、炎症の低減、組織の生存の改善等、本発明の装置および方法を用いることで求められ得る。より具体的には、本発明は、部分的な四肢閉塞を用いて遠隔虚血コンディショニングを実施するように構成された方法および装置を記載している。
【０００３】
「遠隔虚血コンディショニング」という用語は、虚血耐性を誘導し、虚血再灌流傷害の有害な効果を低減し、または他の臨床的有益性を達成するために、一般に、対象の四肢（二の腕または大腿部）に適用された再灌流と交互に生じる虚血の一連の短い致死下の発作からなる非侵襲的な治療を記載するために、本明細書で使用される。この治療を記載する文献内で使用されている他の用語には、「遠隔虚血ポストコンディショニング」、「遠隔虚血パーコンディショニング（ｐｅｒｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）」、および「遠隔虚血プレコンディショニング」が含まれる。この説明の目的のために、すべてのかかる治療が、本発明において考慮されており、本治療が虚血前、その間、またはその後に行われているかどうか、あるいは虚血臓器または組織層への血流の回復前、その間、またはその後に行われているかどうかに関わらず、「遠隔虚血コンディショニング」という一般的な用語を用いて記載される。
【背景技術】
【０００４】
対象の四肢上に配置された膨張可能なカフは、遠隔虚血コンディショニングを実施するために従来から使用され得る。かかるカフは、対象の血圧を測定するためか、または空気止血帯として普遍的に使用されているため、医療専門家だけでなく、一般公衆にもなじみ深いものである。
【０００５】
Ｃａｌｄａｒｏｎｅらへの米国特許第７，７１７，８５５号は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、対象の四肢上に配置された膨張可能なカフの周期的な膨張および収縮により遠隔虚血コンディショニングを実施するように構成された自動装置の一例を開示している。四肢を通る血流は、対象の収縮期血圧を超える所定の設定圧力にまでカフを膨張させることによって、少なくとも約１分間（かつ典型的には、約５分間）全体的に停止される。かかる設定圧力の挙げられている一例は、２００ｍｍＨｇである。カフの収縮時に、血流は、カフの収縮の全体的な持続時間の間、その制限されないレベルにまで回復される。
【０００６】
’８５５特許に記載されている方法は、長期間のかかる高圧へのカフの膨張が、対象に痛みおよび不快感を生じさせ得るという点で限界を有する。いくつかの対象では、特に選択された四肢が脚であって、二の腕でないときに、血流の持続的な停止がまた、血栓形成を生じさせ、かつ血栓塞栓症のリスクを増し得る。
【０００７】
したがって、より低いカフの膨張圧力で有効な結果を達成し、かつかかる治療の結果生じる血栓形成のリスクを最小限にすることを目的とした遠隔虚血コンディショニング治療を実施する際のより穏やかな方法が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、対象の痛みおよび不快感を最小限にしながら、遠隔虚血コンディショニング治療を実施するための新規の方法および装置を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、血栓形成およびその後の血栓塞栓症のリスクを最小限にしながら、遠隔虚血コンディショニング治療を実施するための新規の方法および装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様よると、四肢の完全な閉塞および血流の停止は、有効な遠隔コンディショニングの利益を達成するために必ずしも必要ではない。遠隔虚血コンディショニング保護の発現をトリガする程度に十分強い虚血性ストレスを生じさせる目的のために、部分的な閉塞が利用され得る。「部分的な閉塞」および「血流の部分的な低減」という用語は、本明細書全体にわたってほとんど同じ意味で使用される。
【００１１】
本発明の他の態様では、カフの収縮の期間中の四肢内の完全な血流の完全な回復がまた、必ずしも必要でなくてよい。血流の十分な増加であるが、制限されないレベルまでのその完全でない回復が、臨床的に有用な遠隔虚血コンディショニングの利益を達成する目的のために使用され得る。
【００１２】
概して、遠隔虚血コンディショニングの効果は、交互に生じる期間または虚血および再灌流によってトリガされる。先行技術では、遠隔虚血コンディショニング治療がいくつかの治療周期として記載されており、各周期には、約１分間以上（典型的には、５分間）の四肢内の血流の完全な閉塞によって引き起こされる四肢虚血の期間、その後の、四肢内の血流がその制限されない状態まで全体的に回復されたときの再灌流の期間が含まれる。これは、第１に、閉塞期間中に対象の収縮期血圧を超える圧力にまで四肢上に配置されたカフを膨張させ、次に、再灌流期間中に正常な循環を回復するようにカフを全体的に収縮させることによって達成される。
【００１３】
本発明は、四肢の断続的な完全な閉塞が、四肢組織に対する一定レベルの一時的な酸素欠乏をトリガし、次に、対応する程度の虚血性ストレスを生じさせ、続いて、所望可能な神経および体液性内部信号伝達を引き起こし、最終的に、種々の保護的物質の体系的放出、および遠隔虚血コンディショニングの効果の概念を累積的に定義する他の保護的機構の活性化をトリガする。
【００１４】
重要なことに、遠隔虚血コンディショニングの効果をトリガするのに十分な虚血性ストレスの最小限に有効な閾値を達成することは、本発明による血流の完全な停止を必要としなくてよい。十分な虚血は、四肢内の血流の部分的のみであるが十分深い低減によって引き起こされ得る。少なくともカフの膨張の期間の一部分の間の血流の不完全な閉塞が、先行技術に記載されている血流の完全な閉塞と比較して、多数の有意な利点を提供し得る。これらの利点のうちの１つは、遠隔虚血コンディショニングの利益を引き出すために必要とされるカフの圧力レベルが低減されることである。別の利点は、一部の血流がまた、四肢組織に届くことを可能にされ得るため、血栓形成のリスクが低減され、その結果、鬱血の面積および持続時間が低減されるか、または全体的に回避され得ることである。
【００１５】
「虚血性ストレス」という用語は、遠隔虚血コンディショニング機構の発現をトリガする、四肢組織の低灌流の最小限の状態を記載するように、本明細書で使用される。続いて、本発明は、その閾値レベルの虚血性ストレスを達成する四肢内の血流の最小限に有効な低減を定義する。本発明はまた、虚血性ストレスの緩和が、例えば、虚血性ストレスを達成するために必要なカフの圧力による少なくともある程度のカフの収縮を用いて血流を増加させることによって達成され得ることを教示する。重要なことに、カフは、全体的に収縮される必要はなくてよい。血流の少なくとも部分的な回復および四肢の酸素付与の少なくとも部分的な増加が、遠隔虚血コンディショニング治療の目的のために必要な虚血性ストレスを緩和するのに十分であり得る。
【００１６】
「膨張する」という用語は、現在のレベルからある特定の標的レベルにまでカフの圧力を増加させることを記載するために使用される。「収縮する」という用語は、現在のレベルからある特定の標的レベルにまでカフの圧力を低減させることを記載するために使用される。「カフの膨張の期間」という用語は、最初のカフの膨張後に、虚血性ストレスを誘導するために必要とされる標的レベルに達するカフの圧力の地点で始まり、その後にカフが虚血性ストレスを緩和するように収縮される所定の持続時間の間持続する期間を定義する。「カフの収縮の期間」という用語は、カフが第１に虚血性ストレスを緩和する程度に十分低い圧力にまで収縮されるときの地点で始まり、次のカフの膨張の期間まで、または所定の持続時間の間、持続する持続時間を定義する。
【００１７】
したがって、本発明の方法は、ａ．既定の虚血性ストレスの閾値以上になるように、血流を低減させるが、必ずしも完全には閉塞させない四肢の圧迫と、ｂ．血流が少なくとも虚血性ストレスを緩和するのに十分なレベルにまで増加されるときの四肢の再灌流と、を交互に生じる、遠隔虚血コンディショニング治療を実施するステップを記載している。
【００１８】
本発明の他の実施形態によると、遠隔虚血コンディショニングを行う方法は、ａ．約１分以上持続する四肢の完全な閉塞を回避しながら、少なくとも約１分以上の期間の間、それを通る血流を少なくとも部分的に低減させることによって、対象の四肢内に虚血性ストレスを生じさせるステップと、ｂ．四肢内の血流を増加させることによって、虚血性ストレスを緩和するステップと、ｃ．ステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すステップと、を含み得る。
【００１９】
遠隔虚血コンディショニングを行うまた別の方法は、ａ．四肢内の血流を少なくとも部分的に低減させ、かつ約１分以上の期間の間、四肢の完全な閉塞を生じさせるカフの膨張を回避しながら、少なくとも約１分の期間の間、所定の虚血性ストレスの閾値以上になる、四肢内に虚血性ストレスを生じさせるように、対象の四肢上に配置されたカフを膨張させるステップと、ｂ．四肢内の血流を増加させ、かつ四肢内の虚血性ストレスを緩和するようにカフを収縮させるステップと、ｃ．ステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すステップと、を含み得る。
【００２０】
またさらなる実施形態では、遠隔虚血コンディショニングを行う方法は、カフの膨張の期間中の四肢の完全な閉塞および部分的な閉塞の交互に生じる期間を含み得る。交互に生じる完全かつ不完全な閉塞の使用が、例えば、対象の現在のレベルの収縮期血圧の検出のため等、様々な有用な目的のために行われ得る。
【００２１】
遠隔虚血コンディショニングは、手動で膨張されるカフを用いることによって行われ得るが、実際的な目的のためには、自動装置の使用が好ましい。かかる装置１００は、一般に、図１に示されており、カフ１１０に取り付けられるか、または別様に、これに動作可能に接続された制御装置１５０を含み得る。遠隔虚血コンディショニング治療を実施するために好適な、かかる制御装置およびカフの様々な例が、本出願人の過去の特許出願により詳細に記載されている。本発明は、遠隔コンディショニング治療のより穏やかな適用を達成するために、かかる制御装置を動作させる多数の方法およびアルゴリズムを記載している。
【００２２】
添付の図を参照した下記の詳細な説明を参照することにより、本発明の主題事項およびその様々な利点についてのより完全な理解が実現され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明の装置の一般的な図である。
【図２】カフの膨張の期間中にカフを動作させる一方法を示す、血流対時間の一般的なチャートである。
【図３】カフの膨張の期間中にカフを動作させる別の方法を示す、血流対時間の一般的なチャートである。
【図４】カフの膨張の期間中にカフを動作させるさらなる方法を示す、血流対時間の一般的なチャートである。
【図５】カフの膨張の期間中にカフを動作させるまた別の方法を示す、血流対時間の一般的なチャートである。
【図６】カフの膨張の期間中にカフを動作させるまた別の方法を示す、血流対時間の一般的なチャートである。
【図７】カフの膨張の期間中にカフを動作させるまた別の方法を示す、血流対時間の一般的なチャートである。
【図８】カフの収縮の期間中にカフを動作させる一方法を示す、血流対時間の一般的なチャートである。
【図９】カフの収縮の期間中にカフを動作させる別の方法を示す、血流対時間の一般的なチャートである。
【図１０】四肢からの静脈還流を一時的に閉塞させることによって四肢の血流を測定する間の静脈圧および様々なブラダー圧力のチャートを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
図１は、カフ１１０、およびカフ１１０に取り付けられ得るか（取外し可能に、または永久的に）、または別様に、これに動作可能に接続され得る、制御装置１５０を含む装置１００の一般的な図を示している。制御装置は、遠隔虚血コンディショニング治療の実施の所定のプロトコルに従ってカフを膨張させるようにプログラムされ得るか、または別様に、そのように構成され得る、内部マイクロプロセッサを有し得る。
【００２５】
制御装置の動作中に、カフは、一定レベルの四肢閉塞に対応する一定レベルのカフの圧力にまで膨張され得るか、または収縮され得る。本発明の説明は、低圧から高圧まで一般的な順序で本明細書に列挙されている、少なくとも下記の明確な状態のカフの膨張および対応するカフの圧力を含む。
ａ．カフの完全な収縮−カフの下の四肢の血流の制限がなく、カフの圧力が、大気的なレベル以下である。
ｂ．四肢上で保持されるカフの状態−カフを四肢上に保持するのに十分であるのみの、低レベルのカフの膨張が適用され、カフの圧力が、一般に約５ｍｍＨｇ〜約２０ｍｍＨｇの、大気超であり、かつ対象の拡張期血圧を大きく下回る。
ｃ．静脈の圧迫状態−カフが、一般に約５ｍｍＨｇ〜約８０ｍｍＨｇの、対象のおよそ静脈圧からおよそ拡張器圧力の範囲にある圧力にまで膨張され、動脈血の制限されない流入によって引き起こされた、最初の静脈の圧迫、一時的な閉塞、および四肢の膨張を生じる。いったんカフの遠位の静脈圧が動脈圧と等しくなると、血液は、カフの下の四肢に流入し、かつそこから流出し続ける。
ｄ．最初の四肢閉塞状態−カフが、少なくともある程度の動脈の圧迫および虚血性ストレスを生じさせるのに十分な圧力にまで膨張される。この状態で、カフが、四肢の動脈の圧迫を開始させるために、対象の拡張期圧力を少なくとも超えるカフの圧力にまで膨張され得る。
ｅ．部分的な四肢閉塞状態−カフが、対象の拡張期圧力と収縮期圧力との間の圧力のおよそ半分である、一般に平均動脈血圧に対応する圧力以上に膨張され、四肢の動脈が、およそ半分により圧迫され、血流が、動脈が圧迫されないときの血流のレベルから低減される。
ｆ．虚血性ストレス状態−主な四肢の動脈が、全体的にまだ停止されないが、遠隔虚血コンディショニング治療の目的のために少なくとも最小限に有効な虚血性ストレスを生させるレベルまですでに低減される血流の地点にまでカフによって圧迫される。
ｇ．完全な四肢閉塞状態−カフが、四肢内の血流の完全な停止を生じさせる最小限のカフの圧力である、四肢閉塞圧力として知られている圧力にまで膨張される。
ｈ．収縮期圧力以上−カフが、対象の収縮期圧力以上に膨張される。多くの事例では、カフの幅に応じて、この圧力は、四肢閉塞圧力を超えるものであり、四肢は、遠隔虚血コンディショニングの目的のために、任意のより多くの虚血性ストレスを誘導することなく、不必要に過圧迫される。
【００２６】
本装置のカフは、カフの収縮の期間中にレベル（ａ）、（ｂ）、および／または（ｃ）にまで、カフの膨張の期間中にレベル（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および／または（ｈ）にまで膨張され、かつ維持され得る。
【００２７】
虚血性ストレス
正常な組織灌流および組織酸素付与が、一定質量の四肢組織に酸素を経時的に供給する制限されない血流の結果として記載され得る。血流低減が、結果として酸素および他の栄養の四肢組織の少なくとも部分的な剥奪を生じさせる。本発明によると、治療目的のために有用である程度に十分強力な遠隔虚血コンディショニングの効果をトリガするために、四肢組織は、カフの膨張の各期間にわたって酸素を少なくとも部分的に奪われ得る。
【００２８】
各治療周期およびカフの膨張の期間を個々に考慮すると、四肢組織の全体的な虚血性ストレスは、血流低減の範囲およびカフの膨張の期間の持続時間の両方の結果である。実施形態では、虚血性ストレスの閾値は、遠隔虚血コンディショニングの効果を生じさせるのに十分な血流低減の単に最小限に有効な所定の閾値により規定され得る。図２は、血流（四肢内の正常な制限されない血流の割合として表現される）対時間の例示的な描画を示している。図２に見られるように、治療の各周期におけるカフの膨張の全体的な期間にわたる制限されない血流の約１０％以下までの血流低減が、遠隔虚血コンディショニングの利益を生じさせるのに十分であり得る。
【００２９】
重要なことに、最小限に有効な血流低減の所定の閾値は、治療の各周期以上になり得る。言い換えれば、図２は、四肢内の可能とされる血流の上限を示している。実施形態では、血流は、可能とされる血流の所定の閾値以下であり得る。所定の閾値未満の血流低減−完全な閉塞に至るまで−は、様々な有用な目的のために行われ得る。血流のさらなる低減の有用な一目的は、より高い正確性で対象の現在の血圧を検出するために、様々な程度の四肢閉塞でオシロメトリック方式の振動振幅を検出することであり得る。
【００３０】
実施形態では、四肢内の血流は、カフの膨張の全体的な期間中、血流低減の所定の閾値で保持され得る。他の実施形態では、血流は、完全な閉塞を達成するようにさらに低減され得る。さらなる実施形態では、血流は、例えば、完全な閉塞に至るまで、虚血性ストレスの範囲を変化させるように、血流低減の所定の閾値以下で断続的に、または継続的に変動され得る。これは、四肢の圧迫の範囲を変化させるように、カフの圧力を変化させることによって達成され得る。
【００３１】
最小限に有効な血流低減の所定の閾値は、絶対的または相対的に規定され得る。実施形態では、血流低減の所定の閾値は、四肢内の制限されない血流の一定の部分または割合として規定され得る。図２は制限されない血流の約１０％であるレベルを示しているが、本発明は、この点で限定されるものではない。実施形態では、血流低減の最小限に有効な閾値が、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、２％、１％、０．１％またはその間の任意の部分的な血流割合等、制限されない血流の約４０％以下のいずれかで選択され得る。
【００３２】
所定の血流低減の閾値を規定する別の方法は、血流の絶対的な単位、または代替的に、血流が正常化された（それによって分割された）四肢組織重量の単位を使用することである。二の腕または脚である標的四肢の選択に応じて、絶対的な血流の閾値の選択は異なってよい。平均的な安静状態のヒトにおいて、全体的な心拍出量の約２０％または約１０００ｍｌ／分が、大部分が腕および脚の筋肉によって消費される。平均的な腕に対して、安静状態の制限されない血流は、約１５０ｍｌ／分であり得る。この事例では、血流低減の閾値は、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、１、０．１ｍｌ／分またはその間の任意の他の値等、そのレベルの約４０％または６０ｍｌ／分以下として規定され得る。平均的な脚に対して、安静状態の全体的な血流は、約３００ｍｌ／分であり得るため、血流低減の閾値は、その値の約４０％または約１２０ｍｌ／分未満として規定され得る。実施形態では、脚の血流低減の閾値は、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５、１、０．１ｍｌ／分または本発明がこの点で限定されないときのその間の任意の他の値として規定され得る。対象の大きさおよび重量を考慮して、これらの数の調節が行われ得る。
【００３３】
血流低減の閾値として組織酸素付与パラメータを用いると、５ｌ／分の心拍出量を有する平均７０ｋｇの大人に対する平均的な制限されない組織灌流が、１０００グラムの組織当たり約７０ｍｌ／分であり得る。血流低減の閾値は、１０００グラムの四肢組織重量当たり血流の２８、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、１、０．１ｍｌ／分等、その灌流レベルの４０％以下として規定され得る。
【００３４】
さらなる実施形態では、遠隔虚血コンディショニング治療の方法は、四肢血管内の血栓形成のリスクを低減させるように、カフの膨張の期間中のある時点で約３０秒または１分より長い間、四肢内の血流の完全な閉塞を回避することを含み得る。カフの膨張の全体的な期間が１分超であり得るため、本発明の方法は、血流が血流低減の所定の閾値未満であることを引き起こすと同時に、約１分以上持続する完全な閉塞を回避させる方法でカフを動作させることを含む。
【００３５】
さらなる実施形態では、遠隔虚血コンディショニングの目的のために必要とされる虚血性ストレスの閾値が、カフの膨張の時間にわたって変化可能な血流の生成物として定義される、累積的な四肢の酸素付与低減の閾値以下になる血流の低減として規定され得る。より具体的には、虚血性ストレスの範囲は、経時的な血流または組織酸素付与の積分として、またはより具体的には、四肢の血流（または四肢組織酸素付与）対時間を描画するチャートの曲線の下の面積として規定され得る。図２に示されている最小限に有効な血流低減のレベルでの一定の血流に対して、この描画は、水平な直線であり、曲線の下の面積は、カフの膨張の時間による血流の割合の単なる倍数である。
【００３６】
四肢を通る血流は、１分当たりの時間の血液の立方センチメートルまたはミリリットル内の実際の血流等、絶対的に表現され得る。血流はまた、組織重量または体積に対して正常化される場合があり、その事例では、チャートは、１グラムの四肢組織重量当たりの１分の時間当たりの立方センチメートルまたはｍｌでの血液として表現される組織酸素付与の範囲を示すように描画され得る。血流はまた、上に記載されているように、正常な制限されない血流の割合等、相対的に表現され得る。
【００３７】
血流低減の時間は、カフの膨張時間の分等、絶対的に表現され得る。それはまた、所定のカフの膨張の期間の完了の割合等、相対的に表現され得る。
【００３８】
本発明の遠隔コンディショニング治療を行う方法は、最小限に有効な虚血性ストレスを少なくとも達成するのに十分であるように、四肢内の血流を低減させることを規定し、次に、所定の累積的な四肢の酸素付与の閾値未満であるように、血流対時間の描画の曲線の下の面積として規定され得る。累積的な四肢の酸素付与低減の閾値は、制限されない血流による完全な酸素付与の割合として表現されてよく、この事例では、完全な制限されない灌流の約４０％未満のいずれかであるように選択され得る。さらなる実施形態では、所定の累積的な四肢の酸素付与低減の閾値は、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、０．１％またはその間の完全な組織灌流の任意の他の割合であり得る。血流低減の閾値よりもむしろ、四肢の酸素付与低減の閾値を用いることが、カフの膨張の期間中に低減されているが変化可能な血流を扱うときに有益であり得る。
【００３９】
図３は、血流対時間の曲線の下の全体的な面積が完全な酸素付与の１０％未満である、変化可能な血流の一例を示している。本例では、血流が、制限されない血流（完全な血流が１００％である）の割合として表現され、血流低減の全体的な持続時間が、完全なカフの膨張の期間（全体的なカフの膨張の期間が１００％である）として表現されている。本例では、カフの膨張の期間の大部分の間に、血流が、カフの膨張までのおよそ半分の、正常な制限されない値の約７％にまで低減されるが、血流が、短期間の間増加することを可能にされる。カフの膨張の期間の中間における血流の急増に関わらず、全体的なカフの膨張の期間中の血流の曲線の下の全体的な面積は、未だ完全な組織灌流の約１０％より下（図３の破線）にあり、本例では、遠隔虚血コンディショニングの利益を生じさせる程度に十分強力な虚血性ストレスに達するための要件を満たしている。
【００４０】
その制限されないレベルの約２０％、３０％、５０％以上のレベルにまで、またはさらに完全な制限されない血流にまでの血流の１つまたはいくつかの短期間の増加は、十分な累積的な虚血性ストレスを生じさせる目的のために有害でない場合があると同時に、血流のこれらの一時的な増加は、より高い正確性で対象の血圧を検出するために、血栓形成のリスクを低減するために、または他の有益な目的のために有用であり得る。実施形態では、所定の閾値を超える血流の一時的な増加は、虚血性ストレスの全体的な累積的な範囲を低減しないように、数秒のみ持続し得る。増加された血流のかかる持続時間は、１、２、３、５、１０、１５、２０秒または本発明がこの点で制限されないときのその間の任意の持続時間、持続し得る。血流のかかる増加はまた、１、２、３、５、１０、１５、２０、２５、３０回の心拍、または四肢組織内の血流が増加されるその間の任意の心拍数等、心拍数で表現され得る。
【００４１】
図４は、虚血性ストレスを生じさせるカフの膨張の期間中の変化可能な程度の血流低減の別の例を示している。本事例では、血流低減は、最初のより制限されないレベルから、最後のより制限されるレベルにまで、徐々に延長される。注記すべきは、全体的な四肢組織酸素付与を規定する図４の曲線下の面積が、図２および図３とおよそ同じであることである。四肢の圧迫の漸増を用いて、虚血の持続時間の間隔の始めに対象の快適さを改善し得る。
【００４２】
図５は、カフを動作させる別の例を示しており、この動作は、カフの膨張の期間中に四肢の圧迫を徐々に低減させるように設計されている。この戦略を用いて、四肢が最も冷たさおよび麻痺を感じるときに、カフの膨張の期間の終わりに向かって対象の不快感を低減させ得る。四肢組織の酸素欠乏の一般的な範囲は、カフの膨張の期間中の曲線の下の面積から明らかであるように、未だ先の図とおよそ同じであることに注記されたい。
【００４３】
図６は、先の図とおよそ同じ程度の虚血性ストレスを生じさせるカフの動作のまた別の例を示しており、本事例では、カフの圧力は、四肢の圧迫における周期的な増加および低減を生じさせ、続いて、流動的なレベルの血流低減および変化可能な組織酸素付与を生じさせるように、所定の計画で変化される。虚血の周期的な部分的な緩和を用いて、治療中の対象の不快感を低減させ得る。これは、四肢の圧迫の範囲を変更する、カフの圧力の周期的な変化によって達成され得る。
【００４４】
すべての先の例が、四肢内の血流の深い低減であるが完全でない閉塞を示しているが、本発明はまた、遠隔虚血コンディショニング治療の少なくとも１つの周期におけるカフの膨張の期間中に四肢内の完全な閉塞および全体的な血流の停止の少なくとも１つまたはいくつかの限定された期間を有することを考慮している。図７は、かかる技術の一例を示しており、完全な閉塞を生じさせるようにカフが最初に膨張され、次にカフの膨張の期間中に２回、かかる完全な閉塞が部分的に緩和されて、少なくとも少量の血液がカフを通過することを可能にしている。実施形態では、完全な閉塞の各期間は、四肢内の血栓形成のリスクを低減させるように、約１分を超えなくてよい。カフの圧力の１回を超える変動は、その全体的な持続時間に応じて、カフの膨張の期間全体にわたって使用され得る。
【００４５】
図２〜７に示されている様々なモードでのカフの動作は、対象の血圧が変化する場合に調節される必要があり得、これは、本文書全体にわたって記載されているように、例えば、カフの圧力の振動の振幅を監視することによって、または他の血圧または血流監視技術を用いることによって達成され得る。
【００４６】
様々な手動的または自動的な技術を利用して、最初かつ継続中の程度の血流低減の監視ならびに完全な四肢閉塞の発現の検出が行われ得る。実施形態では、四肢内の血流レベルを評価するために利用可能な技術のいくつかの例には、コロトコフ音の手動または機械実装検出、オシロメトリック方式の振幅の評価、カフを通る血流の直接的または間接的な監視、組織の温度または放熱能力の測定、四肢組織酸素付与レベルの測定、ＳＰＯ２、およびプレチスモグラフ信号の監視が含まれ得る。
【００４７】
カフの圧力のみを用いて、または上に述べられている他の技術と組み合わせて、血流閉塞の範囲の推測がまた、行われ得る。実施形態では、少なくとも１つの治療周期の始めまたは終わりに、完全または部分的なオシロメトリック方式の包絡情報が収集され得る。この情報はまた、カフの膨張の期間中に、少なくとも１回または計画に基づいて収集され得る。「オシロメトリック方式の包絡」という用語は、例えば、対象の拡張期から収縮期血圧の範囲を包含する等、様々なカフの圧力で得られるオシロメトリック方式の振動振幅のピーク上の曲線を記載するために、本明細書で使用される。典型的なオシロメトリック方式の包絡では、対応する平均動脈血圧（ＭＡＰ）を検出するために、最大ピーク振幅が判定され、かつ使用され得る。次に、知られている比率および方程式を用いて、対象の収縮期および拡張期圧力が計算され得る。代替的に、オシロメトリック方式の包絡曲線の第１の導関数または他の信号処理技術を用いて、収縮期および／または拡張期血圧がまた、判定され得る。
【００４８】
四肢の血流の有意な低減は、動脈がおよそ約５０％圧迫されたときの動脈の閉塞の地点での、オシロメトリック方式の振動の最大振幅に対応する、平均動脈血圧以上であるカフの圧力によって引き起こされ得る。この程度の圧迫が、四肢を圧迫する、動脈からカフへの動脈圧の変動の最大の伝達を引き起こすため、最大の振幅を示すカフの圧力の振動を生じさせる。この地点での約５０％の動脈の断面内の低減は、必ずしも血流の５０％の低減に対応しなくてもよいが、この低減は、遠隔虚血コンディショニングの効果を生じるのに十分な範囲の虚血性ストレスを生じさせるように、最小限に有効なものであり得る。最小限に有効なストレスのマーカとしてＭＡＰを用いる利点は、カフの圧力の信号のみを用い、他の追加のセンサを用いずに、容易に判定されることが可能であることである。
【００４９】
実施形態では、カフを膨張させる標的に対する虚血性ストレスの閾値はまた、ｍｍＨｇ等の絶対的な単位で、または検出されたＭＡＰ値の割合として表現され得る、ＭＡＰプラス所定のＭＡＰ補正として判定され得る。本発明によると、十分な虚血性ストレスを生じさせる最小限に有効なカフの圧力は、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０ｍｍＨｇまたはその間の任意の数のｍｍＨｇ等、最大６０ｍｍＨｇまでの検出されたＭＡＰ圧力プラス所定のＭＡＰ補正で達成され得る。他の実施形態では、所定のＭＡＰ補正は、その１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０パーセントまたは本発明がこの点で限定されないときのその間の任意の他の所定の値等、検出されたＭＡＰの最大５０％であり得る。
【００５０】
さらなる実施形態では、現在のレベルの検出された収縮期血圧を用いて、最小限に有効なカフの膨張の標的圧力を規定し得る。カフの幅に応じて、カフが対象の収縮期血圧にまで膨張されたときに、血流は、完全に閉塞され得るか、またはそうでなくてもよい。実施形態では、最小限に有効なカフの圧力は、対象の収縮期血圧を用いて判定される血圧の範囲内であるように選択され得る。かかる範囲は、検出された収縮期圧力マイナス所定の第１の収縮期圧力の補正として計算されたより低い値から延長してよく、検出された収縮期圧力プラス所定の第２の収縮期圧力の補正として計算されたより高い値で終わり得る。実施形態では、第１の収縮期圧力の補正および第２の収縮期圧力の補正が、ｍｍＨｇ等の絶対的な単位で、または検出された収縮期圧力の割合として規定され得る。第１の収縮期圧力の補正は、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｍＨｇまたはその間の任意の数のｍｍＨｇであり得る。第１の収縮期圧力の補正はまた、その１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０パーセントまたは本発明がこの点で限定されないときのその間の任意の他の所定の値等、収縮期の最大５０％として規定され得る。第２の収縮期圧力の補正は、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｍＨｇまたはその間の任意の数のｍｍＨｇであり得る。第２の収縮期圧力の補正はまた、その１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０パーセントまたは本発明がこの点で限定されないときのその間の任意の他の所定の値等、対象の検出された収縮血圧の最大２０％として規定され得る。
【００５１】
いったんカフが所定のレベルの四肢の圧迫および血流低減を生じるように標的圧力にまで膨張されると、カフの膨張の全体的な期間の一部の間に、またはその全体にわたって、このレベルの四肢の圧迫で維持され得る。対象の血圧は経時的に変化し得るため、所望のレベルの四肢の圧迫を維持するために、カフの圧力に対する継続的または断続的な調節が必要とされ得る。これを達成する一方法は、いったん所望の最初の四肢の圧迫が達成されると、オシロメトリック方式の振動の振幅を判定し、次に、カフの膨張の期間の所望の部分の間、そのレベルのオシロメトリック方式の振幅を維持するようにカフの圧力を調節することである。虚血の持続時間の間隔中に対象の血圧が増加する場合、カフの圧力の振動の振幅は、同様に増加し、本事例では、カフの圧力は、振動の振幅が所望の最初のレベルにまで低減されるまで、増加され得る。他方、対象の血圧が下がると同時にカフが膨張される場合、カフの振動の振幅は、同様に低減し、本事例では、カフは、振幅が同じ最初のレベルに達するまで、徐々に収縮され得る。カフの圧力の周期的または継続的なディザリングは、対象の流動的な血圧に関わらず、所望のレベルの四肢の圧迫を維持することを確実にすることが必要とされ得る。
【００５２】
再灌流
カフの膨張の全体的な期間中に、完全な閉塞が必要とされなくてよいと教示している、上に記載されている概念と同様に、本発明は、カフの完全な収縮および四肢内の血流の完全な回復に達し得るか、または達しなくてもよい、カフの収縮の期間中に血流を増加させる方法を記載している。
【００５３】
本発明によると、カフの膨張の期間後、遠隔虚血コンディショニング治療の目的のために、四肢内の血流の十分有意な増加が必要とされる。血流の増加は、カフの膨張の前期間中に発症された虚血性ストレスを少なくとも緩和するのに十分である必要がある。四肢のすべての圧迫を取り除くためのカフの完全な収縮が、完全な灌流を回復する際に有効であるが、他の有用な目的を達成しながら、遠隔虚血コンディショニングの利益をトリガするための唯一の方法でなくてもよい。
【００５４】
上に記載されているように、組織酸素付与は、時間の関数としての血流の結果である。その概念を用いると、組織酸素付与は、時間の関数としての血流または組織酸素付与を描画している、上に記載されている曲線の下の面積として表現され得る。カフの収縮の期間の全体的な再灌流の持続時間全体にわたって制限されないレベルにまで組織灌流を回復することは、１００％の再灌流および完全な組織酸素付与として見なされ得る。本発明によると、増加されるが完全には回復されない血流によって引き起こされた部分的な再灌流はまた、臨床的に有効な遠隔虚血コンディショニング治療を実施するのに十分であり得る。
【００５５】
実施形態では、カフの収縮の期間中、血流は、所定の再灌流の閾値以上のレベルにまで増加され得る。再灌流の閾値は、例えば、パーセントポイントまたはｍｌ／分での血流の測定を用いて、絶対的または相対的に規定され得る。四肢の選択および対象の重量に応じて、再灌流の閾値は、虚血性ストレスを緩和するように、制限されない血流レベルの少なくとも４０％であるように選択され得る。実施形態では、再灌流の閾値は、制限されない血流の４０、５０、６０、７０、８０、９０、９９、１００、１０５、１１０パーセントまたはその間の任意の他のレベルであるように選択され得る。とりわけ、カフの膨張の虚血の持続時間後の制限されない血流は、血流を介した膨張の効果に起因して、最大１０％、血流の前のレベルを一時的に超えてもよい。
【００５６】
再灌流の閾値に対する測定として血流の絶対的な値を用いると、腕に対しては、再灌流の閾値は、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、１００、１１０、１２０、１３０ｍｌ／分または本発明がこの点で限定されないときの６０ｍｌ／分を超える任意の他の値等、血流の６０ｍｌ／分以上であるように選択され得る。脚に対しては、再灌流の閾値は、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０ｍｌ／分またはその間の血流の任意の他のレベル等、血流の１２０ｍｌ／分以上であるように選択され得る。
【００５７】
所定の再灌流の閾値はまた、血流を組織重量にまで正常化することによって選択され得る。７０ｋｇの大人の対象における５ｌ／分の正常な平均血流を想定すると、１重量単位の組織当たりの平均的な制限されない血流は、１０００グラムの組織重量当たり約７０ｍｌ／分である。実施形態では、カフは、その値の少なくとも約４０％、または１０００グラムの四肢組織重量当たり約２８ｍｌ／分以上になるように収縮され得る。他の実施形態では、閾値は、１０００グラムの四肢重量当たり３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０ｍｌ／分以上で確立され得る。
【００５８】
図８は、先の制限されない血流レベルの約７０％の所定の再灌流の閾値にまで血流を増加させることによって虚血性ストレスが緩和される、カフの収縮の期間中にカフを動作させる単純な例を示している。
【００５９】
図８に見られるように、所定の一定の再灌流の閾値にまで血流を増加させることに加えて、本発明は、カフの収縮の期間中に変化可能な血流を提供することを考慮している。四肢内のかかる血流は、変化可能であると同時に、虚血性ストレスを累積的に緩和し、かつ対象に遠隔コンディショニング治療を提供することを支持するように、最小限に有効な組織酸素付与を提供するという要件を満たさなければならない。図９は、カフの収縮の持続時間までおよそ半分のところで、短時間の間四肢内の血流を低減させるようにカフが膨張される、カフの収縮の期間中の変化可能な血流の一例を示している。数秒または数回の心拍の間持続する、１つまたはいくつかのかかる血流低減は、現在のオシロメトリック方式の包絡を記録し、現在のレベルの対象の血圧、少なくとも拡張器の血圧値、および恐らく同様に平均動脈血圧を検出するのに有益であり得る。他の実施形態では、その収縮期、平均動脈、および拡張期血圧を含む、対象の全体的な血圧を特徴付けるように、カフの収縮の期間中に、血流の完全な閉塞が行われ得る。
【００６０】
実施形態では、再灌流の閾値が、四肢内の制限されない灌流の約７０％として規定され得る。他の実施形態では、再灌流の閾値は、組織酸素付与の５０、６０、７０、８０、９０、９９パーセントまたはその間の任意の値等、四肢組織酸素付与の少なくとも５０％以上の回復として規定され得る。
【００６１】
再灌流の閾値はまた、絶対的に、または対象の血圧に関連して、カフの圧力によって規定され得る。実施形態では、再灌流の閾値は、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５、１ｍｍＨｇまたはその間の任意の他のレベルの圧力等、約１２０ｍｍＨｇ以下にまでカフを収縮させるものとして規定され得る。
【００６２】
カフの収縮の期間中に、標的カフ圧力を対象の血圧と関連付けることがまた、用いられ得る。いくつかの実施形態では、カフの収縮の期間中の標的カフ圧力は、四肢閉塞圧力未満であるように選択され得る。他の実施形態では、標的カフ圧力は、収縮期血圧未満であるように選択され得る。またさらなる実施形態では、標的カフ圧力は、対象のおよそ平均動脈血圧以下であるように選択され得る。さらなる実施形態では、標的カフ圧力は、対象のおよそ拡張期血圧以下であるように選択され得る。
【００６３】
上で論じられている虚血性ストレスおよび再灌流に対する個々の閾値は、一般に、およそ正常な血行および組織酸素付与を有する平均的な対象を参照して論じられている。これらの閾値に対する調節は、各個々の対象に対する多数の要因および状況に応じて行われ得る。カフを動作させるための調節を必然的に伴い得る、かかる要因の例には、以下のものが含まれる。
ａ．直近の運動または別の物理的な活動、高高度での呼吸、富酸素または貧酸素ガス混合物の呼吸（換気装置を通して等）、酸素が火によって消費される火の近くでの呼吸、喫煙時の呼吸から生じ得る、異常に高いまたは低い基線の組織酸素付与
ｂ．血液を酸化する肺の不能
ｃ．例えば、シアン化物中毒等で生じる、酸素を使用する組織の不能
ｄ．貧血または慢性低酸素血症等で生じる、血液内の酸素含有量の低減
ｅ．直近の輸血
ｆ．外傷、事故、または別の原因に起因する、重度の直近の血液損失
ｇ．寒いまたは暑い周囲条件
ｈ．それぞれ、増加または低減された酸素要求量を生じさせる、異常に高いまたは低い体温
ｉ．血液内の異常なヘモグロビン含有量
ｊ．異常な酸素飽和度
ｋ．心拍出量の低減
ｌ．高血圧または低血圧
ｍ．一定の薬剤または電気ショック等によって引き起こされる、四肢血管の血管収縮または痙攣
ｎ．酸血症またはアルカローシス等の酸塩基の平衡異常
о．動脈ガスの平衡異常
【００６４】
これらの事例では、本発明の方法を調節して、少なくとも１分の所定の時間の間、調節された虚血性ストレスの閾値未満にまで血流を低減させ、かつ組織酸素付与を低減させるように、カフを周期的に膨張させて、虚血性ストレスを緩和するように、血流が調節された再灌流の閾値以上のレベルにまで増加されたときに、カフの収縮の期間と交互に生じさせることによって、遠隔コンディショニングの効果を達成し得る。
【００６５】
本発明の方法のさらなる実施形態では、遠隔虚血コンディショニング治療の開始前に、異常に低いか、または異常に高いレベルの組織酸素付与を有する対象を特定することは、できる限り正常に近いように四肢組織酸素付与を回復することを目的とした追加のステップを行うことを必然的に伴い得る。遠隔虚血コンディショニング治療の投与前、その間、またはその直後に、かかる追加のステップが行われ得る。かかる追加の治療の一例は、可能性のある低い心拍出量および／または低血圧症を緩和するために、重度の血液損失の患者のために行われ得る、輸液または輸血であり得る。別の例は、過去の煙吸入を被った火傷患者に対する正常な組織酸素付与を回復するように、対象を火から離れるように移動させるか、または可能であれば富酸素呼吸を開始させることである。
【００６６】
部分的な四肢閉塞を介した遠隔虚血コンディショニング用の自動単一ブラダー装置
遠隔虚血コンディショニング治療を対象に提供する目的のために、カフを膨張させ、かつ収縮させる、上に記載されている方法のいくつかまたはすべてが、カフに動作可能に接続された自動制御装置に実装され得る。制御装置は、プログラムされ得るか、または別様に、それを作動させると本発明の方法を実行するように構成され得るマイクロプロセッサを装着され得る。マイクロプロセッサは、本発明の方法を実装するように設計されたソフトウエアを含有する埋め込み型コンピュータメモリを含有し得る。代替的に、ソフトウエアは、その作動前に制御装置に差し込まれ得る、メモリスティック等のハードウエアの取り外し可能な片上に存在し得る。さらなる実施形態では、ソフトウエアは、中央サーバ上に存在してよく、制御装置は、治療の前か、またはその間の時間の少なくとも一部分の間にサーバに動作可能に接続され得る。かかるサーバの接続は、知られている有線または無線接続手段およびプロトコルを用いて達成され得る。ローカル制御装置を介してカフの膨張および収縮を制御するために中央サーバを用いる一利点は、工程の記録を保持し、ならびにデータ記録の病院システムへと一体化する能力により対象の血圧を記録する能力である。別の利点は、各制御装置を個々に更新する必要なく、単一中央サーバからすべてのローカル制御装置への最新のデータアルゴリズムを提供する能力である。対象の側にある制御装置はまた、すべての関連するデータを記録し、かつ中央データ記録設備にこのデータを伝達する、有線または無線伝達能力を装着され得る。
【００６７】
いくつかの実施形態では、カフは、対象の四肢上に配置されるように構成され、かつその膨張時に四肢内の血流を低減させるか、または停止させることができる、単一の膨張可能なブラダーを有する遠隔虚血コンディショニングの目的のために構成され得る。そのような事例では、制御装置は、上に記載されている遠隔コンディショニング治療の方法により、この単一のブラダーを膨張させ、かつ収縮させるように構成された、空気式構成要素（エアポンプ、バルブ、リザーバ等）を装着され得る。制御装置はまた、カフブラダーの膨張または収縮の状態を監視するように、ブラダー圧力センサ等の１つ以上のセンサを装着され得る。本装置は、対象または治療実施プロセスを特徴付ける他のパラメータを監視する１つ以上のセンサをさらに含み得る。かかるセンサの例には、組織酸素付与センサ、血流センサ、温度センサ、マイクロフォン、またはコロトコフ音を検出する他のセンサ、ＳＰＯ２センサ等が含まれる。
【００６８】
制御装置は、それに直接取り付けられるか、またはそれに組み込まれる等、カフに動作可能に接続され得る。制御装置は、作動させると、複数の遠隔虚血コンディショニング治療周期を実行することによって遠隔虚血コンディショニング治療を実施するように、構成されてよく、各治療周期は、一般に、カフの膨張の期間およびカフの収縮の期間を含む。カフの膨張の少なくとも１つの期間中に、制御装置は、少なくとも約１分間持続する、その中に虚血性ストレスを生成するために、四肢内の血流の少なくとも部分的な低減を生じさせるのに十分な圧力以上にまで、カフが膨張され、かつその地点で維持されることを引き起こすように動作され得る。制御装置は、カフの収縮の少なくとも１つの期間中に、少なくとも四肢内の血流を増加させて、虚血性ストレスを緩和するのに十分な程度にまで、カフの収縮を引き起こすようにさらに動作され得る。さらなる実施形態では、制御装置は、遠隔虚血コンディショニング治療周期の少なくとも１つの間に、約１分超持続するカフによる四肢の完全な収縮を回避するように構成され得る。本発明のまたさらなる実施形態では、制御装置は、カフの膨張の期間の少なくとも一部分の間に、カフの下の少なくとも部分的な血流を確実にするように、対象の収縮期血圧または対象の四肢閉塞圧力のいずれか低い方の圧力以下の圧力にまでカフを膨張させるようにさらに構成され得る。またさらなる実施形態では、制御装置は、その元の制限されないレベルから９０％以上、四肢内の血流を低減させるように選択された最小限に有効なカフの圧力以上でカフの圧力を維持するようにプログラムされ得る。
【００６９】
カフの膨張の各期間中の所望のカフ圧力および血流低減のレベルは、例えば、より詳細に上に記載されている方法を用いることによって、所望のレベルの虚血性ストレスおよび対象の流動的な血圧に応じて、維持されるか、または変化され得る。実施形態では、カフの膨張の少なくとも１つまたはすべての期間が、完全な血流閉塞の少なくとも１つの期間および部分的な血流閉塞の少なくとも１つの期間を含み得る。さらなる実施形態では、１つ以上の治療周期は、完全なかつ部分的な血流閉塞の交互に生じる期間を含み得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、制御装置は、カフの膨張の期間中の始めか、または任意の時間に、四肢内の血流の完全な停止を生じさせるように、対象の収縮期血圧超か、または対象の四肢閉塞圧力超の、どちらかより大きい方のある圧力にまでカフを膨張させるようにプログラムされ得る。制御装置は、少量の血液がカフの下を四肢動脈へと通過することを可能にするように、カフの幅および他の要因に応じて、対象の収縮期血圧以下または四肢閉塞圧力以下の、いずれか小さい方のある圧力にまで、一回または周期的に（計画に基づいて等）カフを収縮させるようにさらにプログラムされ得る。この工程を用いて、対象の少なくとも更新された収縮期血圧の判定時にさらに使用され得る、カフ内のオシロメトリック方式の振動を判定し得る。信号処理動作および／またはカフのさらなる収縮を用いて、平均動脈血圧、拡張期血圧、心拍数、および治療の対象に対する他の関心パラメータを検出し得る。対象の血圧を特徴付ける１つ以上のパラメータに対する更新された値を検出するためのデータを収集する全体的なプロセスが、対象の数秒または数回の心拍内に行われ得る。いったんデータが収集されると、次に計画されたカフの収縮プロセスまで四肢内の血流の完全な停止を回復するように、更新された四肢閉塞圧力以上の圧力にまで、カフが膨張され得る。代替的な実施形態では、カフの圧力は、対象の収縮期血圧のレベルまたは他の関心パラメータを継続的にまたは少なくとも頻繁に検出するように、四肢閉塞圧力超、かつそれ未満になるように継続的に変動されるか、またはディザリングされ得る。対象の収縮期血圧時に達するカフの圧力の一時的な収縮は、カフの膨張の全体的な期間全体にわたって、血流の数パーセントポイント超がカフの下を通過することを引き起こさなくてよく、それによって、遠隔虚血コンディショニング治療の臨床的有益性を危うくすることなく、対象の更新された血圧の頻繁な判定が有益に行われ得ると推測される。
【００７１】
またさらなる実施形態では、制御装置は、一般にその制限されないレベルから約９０％、血流を低減させるポイント超にカフの圧力を保つようにプログラムされ得る。四肢血管系に血栓を形成するリスクを低減させるように、１分以上持続する等、長期間四肢の血流を完全に閉塞させるように、カフが膨張されないことを確実にするための処置がとられ得る。
【００７２】
カフの膨張の所定の期間または十分な虚血性ストレスが達成された別の信号の終了時に、制御装置は、カフの収縮の期間を開始させるように構成され得る。従来から実施されているカフの完全な収縮と比較すると、本発明は、カフの収縮の全体的な期間の間、カフを完全には収縮させないように構成され得るシステムを開示している。上により詳細に説明されているように、カフは、血流を増加させて、虚血性ストレスを緩和する程度に十分に収縮され得るが、同時にカフは、カフの収縮の期間中に有用な目的のために変化され得る、その中にいくつかの残留圧力を有し得る。
【００７３】
いくつかの実施形態では、カフの圧力は、四肢上にカフを保持し、かつその滑りまたは場所の変化を回避するように、低レベルの圧力で維持され得る。カフの圧力を「四肢上に保持する」というレベルは、約５ｍｍＨｇまたは、例えば、１、２、３、４、５、１０、１５または約２０ｍｍＨｇ等の別の好適に低いレベルの圧力であり得る。
【００７４】
さらなる実施形態では、カフの収縮の期間中に、一回または周期的な計画に基づいてオシロメトリック方式の振動を検出するように、カフの圧力が短期間の間増加され得る。かかる期間は、数秒ほどの短さであってよく、カフの収縮の期間中に、２０、３０、４５、６０、９０、１２０秒毎または任意の他の間隔で計画され得る。カフの圧力は、所定の固定レベルにまで、または上に記載されているように、十分なオシロメトリック方式のデータが得られるまで増加され得る。いったんカフの収縮の期間が終了されると、制御装置は、その後のカフの膨張の期間を開始するようにプログラムされ得る。すべての所定の期間のカフの膨張およびカフの収縮が完了した後、制御装置は、カフを完全に収縮させ、任意に、工程が完了したことをユーザに通信するようにプログラムされ得る。
【００７５】
部分的な四肢閉塞を介した遠隔虚血コンディショニング用の自動二重ブラダー（ｂｌａｄｄｅｒ）装置
カフが１つを超える膨張可能なプラダーを含むとき、さらなる有益な機能性および／または生理学的な監視が実行され得る。複数のプラダーを使用することで、カフの全体的な幅を増加させてよく、次に、治療中の対象の血圧の正確な検出を未だ実行しながら、より低いカフの圧力での治療の実施を可能にし得る。実施形態では、カフは、遠位プラダーおよび近位プラダー等の２つ以上の膨張可能なプラダーを含み得る。近位プラダーは、心臓により近く、かつ四肢の遠位プラダー上に一般に配置されるブラダーである。両方のプラダーが、互いに隣接する四肢上に配置され、互いに重なり合い、またはその間にある空間を有して位置付けられ得る。例えば遠位プラダー等の膨張可能なプラダーのうちの少なくとも１つは、それを使用して対象の血圧を検出することができるように、標準的な血圧監視カフの幅に対応する幅を有するように製造され得る。他の実施形態では、カフの幅が従来型のカフの幅の要件に合致しないときに、この不一致を補償するように、コンピュータによる補正が実行され得る。例えば、測定された血圧が、ブラダーの狭い幅を補償するようにコンピュータ的に増加されるか、またはより広いプラダーの幅を補償するようにコンピュータ的に低減され得る。複数の膨張可能なプラダーを有するカフの全体的な幅は、全体的な二の腕ほどの長さであってよく、さらに肘または肘の下のある領域に及んでよい。
【００７６】
制御装置は、各ブラダーを個々に膨張させ、かつ収縮させることによって、各膨張可能なブラダーを独立して動作させるように構成され得る。他の実施形態では、制御装置は、必要とされる場合に、時折その中の圧力を均一にするように、両方またはすべてのブラダーを共に接続するように構成され得る。これらの構成は、上に列挙されている本出願人の過去の特許により詳細に記載されている。
【００７７】
２つのブラダーを動作させる有益な一方法が、下に記載されている。制御装置を作動させると、従来型の血圧のカフの幅を有する遠位ブラダーが、第１に、最初のゼロ圧力から、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０ｍｍＨｇまたは対象の収縮期圧力以上の任意の他の好適な圧力等、第１の標的圧力にまで膨張され得る。第１の標的圧力を判定する別の方法は、対象の現在の収縮期血圧を測定し、次に記載されているように、その測定された圧力以上にまで遠位ブラダーを膨張させることである。オシロメトリック方式のデータは、遠位ブラダーの最初の膨張中に途中で収集され得、対象の血圧が、そこから判定され得る。遠位ブラダーは、継続的に、またはカフの圧力の所定の増分で膨張され得る。いったんオシロメトリック方式のデータが記録されると、知られているオシロメトリック方式の技術を用いて、収縮期血圧が判定され得る。
【００７８】
次に、近位ブラダーは、例えば、遠位ブラダーと同じ第１の標的圧力にまで膨張され得る。近位ブラダーの膨張中に、オシロメトリック方式の振動の振幅データがまた、記録され得る。有益なことに、すでに知られている対象のＭＡＰおよび収縮期圧力は、近位カフ内の振動の振幅と相関し得、その結果、対象の予め測定されたＭＡＰおよび収縮期圧力で、近位ブラダー内の圧力に近位ブラダー内の振動の振幅を相関させたデータが記録される。次に、両方の膨張可能なブラダーが、例えば、四肢の血流を完全に閉塞させる等のために、第１の標的圧力にまで膨張され得る。
【００７９】
カフの膨張の期間のある所定の地点で、膨張可能な近位ブラダーまたは両方の膨張可能なブラダーが、共に、その中でオシロメトリック方式の振動を記録するようにゆっくりと収縮され得る。実施形態では、例えば、その中でオシロメトリック方式の振動の振幅を測定し、かつ予め測定された収縮期血圧に対応する予め検出された振幅にまで振幅を一致させることによって、近位ブラダーを収縮させて、現在の収縮期圧力を検出し得る。先の収縮期血圧と同じ近位ブラダー内の振動の振幅に達することを用いて、収縮期血圧の現在の更新された値を検出し得る。
【００８０】
また、近位または遠位ブラダー内の十分に低い圧力に達するための他の基準を使用して、オシロメトリック方式の振動のピークにまで曲線をフィッティングさせ、その曲線の第１の導関数から収縮期圧力を検出する等、ブラダーのさらなる収縮を停止させ得る。いったん対象の更新された血圧が判定されると、両方のブラダーは、新規に検出された収縮期圧力以上にまで、または現在の収縮期圧力に基づいて計算され、更新された四肢閉塞圧力以上にまで膨張され得、その結果、血流は、上に記載されているように、虚血性ストレスを生じさせるように、全体的に閉塞されるか、または部分的に低減されるかのいずれかであり得る。対象の流動的な血圧を保つように、１つまたは両方のブラダー内のカフの圧力が、時折再びディザリングされるか、または変動され得る。
【００８１】
計画されたカフの膨張の期間の完了時に、動脈の血流をもはや制限しないように、近位ブラダーが第１に収縮され得る。遠位ブラダーがその後に収縮され得、そのゆっくりとした収縮のプロセスを用いて、完全な範囲のオシロメトリック方式の包絡を途中で記録し得る。それにより、対象の更新された収縮期、拡張期、およびＭＡＰ血圧の正確な検出が可能となり、次に、ユーザまたは臨床の専門家に表示され得る。次に、制御装置は、特定された持続時間の間、カフの膨張の期間を達成し、虚血性ストレスを緩和するように構成され得る。
【００８２】
二重ブラダーカフを用いた四肢の血流の検出
カフの収縮の１つ以上の期間中に、カフ内の血流の範囲を判定することが、有用であり得る。血流情報は、十分なレベルの再灌流を生じさせて、虚血性ストレスを緩和するように、カフの圧力を調節するのに有益であり得る。血流はまた、虚血の期間後の四肢内の血流の代償性増加の現象である、血流を介した膨張の範囲を判定するのに有用であり得る。四肢の血流内のこの一時的な増加の範囲は、内皮の健康または機能不全を示すものであり得、次に、最小限の数および持続時間の治療周期が、治療目的のために十分であり得るかどうか、または長期間の治療プロトコルが実行される必要があるかどうかを判定するのに使用され得る。長期間の治療プロトコルを選択する理由は、本出願人の他の特許により詳細に記載されており、非代償性糖尿病、高脂血症、または他の症状を有する対象に遭遇することを含み得る。
【００８３】
実施形態では、四肢内の血流は、一般に対象の中心静脈圧超であるが、拡張期血圧未満である、静脈閉塞圧力にまで膨張可能な近位ブラダーを膨張させることによって測定され得る。実施形態では、標的近位ブラダー圧力は、約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、または８０ｍｍＨｇであり得る。血流を測定する方法は、制限されない動脈の血流が四肢血管系に進入することを可能にしながら、四肢からの静脈還流を閉塞させることを含む。流入する血流は、四肢血管の拡張を生じさせる四肢血管の拡張する静脈系内に蓄積するだろう。最初に、四肢内の静脈の血圧は、静脈がその中に血液を保存するように容易に拡張するように、好適に上昇しなくてよい。より多くの血流が四肢に進入し、静脈内に蓄積すると、それらの拡張は低減され、近位ブラダー内の血圧に至るまで、正常なレベルを超える静脈の血圧の上昇を生じるだろう。遠隔コンディショニング治療を実施するためにどの四肢が使用されるかに応じて、全体的なプロセスは、静脈圧がカフの圧力に達するまで、約３０秒〜約１２０秒のいずれかで行われ得る。いったんそれが生じると、血液流出が再開されると同時に、静脈は完全に延長される。
【００８４】
静脈圧が低いままであるときの四肢の最初の体積の拡張の速度および程度を用いて、それに対する血流を評価し得る。拡張する四肢体積は、遠位カフ内の血圧を用いて検出され得る。四肢体積が拡張すると、四肢をぴったりと囲む遠位ブラダー内に圧迫を生じさせ得る。遠位ブラダー圧力の上昇は、特に、静脈還流を閉塞させる近位圧力の膨張の直後の、四肢内の血流の割合を示し得る。いったん流入する血流の割合が検出されると、先の静脈の鬱血を緩和し、血液が四肢を出ることを可能にするように、５〜１０ｍｍＨｇの正常な中心静脈圧のレベルほどの低圧力にまで、両方のブラダーが収縮され得る。
【００８５】
図１０は、カフの収縮の期間中に、二重ブラダーカフを用いて四肢の血流を検出するプロセスを示している。１つまたは両方のブラダーは、ゼロ〜約１０ｍｍＨｇの最初の低圧力にまで収縮され得る。図１０のチャートは、時間の関数としての３つの圧力線を示しており、上の実線は、膨張可能な近位ブラダーの圧力チャートであり、中央の実線は、四肢内の静脈圧であり、下の実線は、遠位ブラダー内の圧力である。上の実線は、一般に、四肢の静脈血管からの血流を閉塞させるが、四肢動脈内の流入する血流を妨げないように選択された、例えば、５０ｍｍＨｇ等の、拡張期圧力未満の所定の標的レベルにまでの近位ブラダーの最初の膨張線２０２と、近位ブラダー圧力を標的静脈閉塞圧力で維持する定常状態線２０４と、四肢からの血液の流出を可能にするように近位ブラダーが収縮されたときの収縮線２０６という３つの相からなり得る。
【００８６】
膨張された近位ブラダーによる静脈の閉塞に応答して、四肢静脈血管系が流入する血流および静脈圧を吸収するように拡張し、静脈圧は、最初に、図１０の部分２２２内に見られるように定常的に上昇する。四肢の大部分がカフの遠位ブラダーの下にあるとき、体積の拡張が、図１０の部分２２２と同じ、遠位ブラダー圧力の上昇を引き起こす。ある地点で、静脈は完全になり、それらのさらなる拡張は、静脈系内に継続的に増加する圧力を与える、屈伸変形および弾性変形を含む。静脈がさらなる拡張に耐えるとき、遠位ブラダー圧力曲線は、静脈圧の曲線から分離し、カフが拡張する四肢組織から流入する体積の多くを吸収しないと同時に、静脈内の血圧は、流入する動脈血から上昇し続ける。遠位カフ圧力は、定常状態部分２１６に達すると同時に、静脈圧は、それが近位ブラダー内の血圧のレベルに達するまで、部分２１４に沿って上がり続ける。いったん近位ブラダーが収縮されると、静脈圧は、最初のレベルにまで低下し、よって、遠位ブラダー圧力、線２１８にまで低下する。
【００８７】
最初の曲線部分２２２の傾斜は、図１０に破線として示されている、直線２２０との合致を用いて推測され得る。その傾斜は、より多くの血流が四肢に進入している場合はより高く、より少ない血流が四肢に進入している場合はより低い。したがって、四肢内の血流は、遠位ブラダー圧力の曲線の最初の傾斜を用いて、間接的かつ非侵襲的に測定され得る。
【００８８】
四肢の血流を検出する、上に記載されている方法は、カフの収縮の期間中に一回実行され得るか、または時折繰り返され得る。実施形態では、血流は、カフの膨張の期間の終了後に、約２０〜３０秒に一回行われ得る。他の実施形態では、１０〜２０秒毎に、または最初の１分中またはカフの収縮の期間の、低静脈圧と静脈閉塞圧力との間で近位ブラダー内の圧力をディザリングすることによる別の好適な計画で、繰り返され得る。血流測定の繰り返しにより、血流を介した膨張から生じる血流循環の増加である、四肢の血流のピークの検出が可能になる。かかるピークは、典型的に、血流の回復後の最初の１５〜４５秒で生じる。次に、ピークの四肢の血流は、例えば、治療の開始前に、または同じ工程を用いたカフの収縮の期間の終了時に得られ得る、四肢内の正常な制限されない血流と比較され得る。ピーク血流の正常な血流に対する比率を用いて、対象の健康状態、および標準的または長期間の遠隔コンディショニング治療プロトコルを作動させる必要についての決定を評価し得る。
【００８９】
上に記載されている血流の比率が、対象に対する最適な治療プロトコルについて決定するために使用される場合、それによってプロセスを単純化する、血流測定の絶対的な値は、必要とされなくてよい。実施形態では、遠位ブラダー圧力の増加の正常な傾斜に対するピークの比率は、正常な血流に対するピークの比率に対する代理として使用され得る。その比率が所定の閾値未満である場合に、長期間の治療の必要が確立され得る。
【００９０】
本明細書で論じられている任意の実施形態は、本発明の任意の方法に関して実行されることが可能であり、その逆も可能であると考えられる。また、本明細書に記載されている特定の実施形態は、図示の方法で示されており、本発明の限定として示されるものではないと理解されるだろう。本発明の原則的な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態で利用されることができる。当業者であれば、単なるルーティン的な実験を用いて、本明細書に記載されている具体的な工程に対する多数の等価物を認識するか、または確認することができるだろう。かかる等価物は、本発明の範囲内にあり、かつ特許請求の範囲によって包含されるものと見なされる。
【００９１】
本明細書で述べられているすべての公開および特許出願は、本発明が関連する当業者の技術レベルを示すものである。すべての公開および特許出願は、各個々の公開または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に示されているものと同じ範囲にまで、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９２】
特許請求の範囲および／または明細書における「備える」という用語と併せて使用されるときの「１つ」または「１つ」という単語の使用は、「１つ」を意味し得るが、また、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、および「１つまたはそれ以上」という意味とも一致している。特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、代替物のみを指すと明示的に示されない限り、「および／または」を意味するものとして使用されるか、またはその代替物は、相互に排他的であるが、本開示は、単なる代替物および「および／または」を指す定義を支持している。本願全体にわたって、「約」という用語は、ある値が本装置に対する誤差の固有のばらつきを含むことを示すために使用されており、本方法は、研究の主題の中に存在する値またはそのばらつきを判定するように利用される。
【００９３】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「備える」（ならびに「備える」および「備える」等の備えるの任意の形態）、「有する」（ならびに「有する」および「有する」等の有するの任意の形態」）、「含む」（ならびに「含む」および「含む」等の含むの任意の形態）、または「含有する」（ならびに「含有する」および「含有する」等の含有するの任意の形態）という単語は、包括的なものであるか、またはオープンエンドなものであり、追加の列挙されていない要素または方法のステップを排除するものではない。本明細書に提供されている組成物および方法のいずれかの実施形態では、「備える」は、「本質的にからなる」または「からなる」と置き換えられてもよい。本明細書で使用される場合、「本質的にからなる」という語句は、特定の整数値またはステップ、ならびに請求されている本発明の特性または機能に実質的に影響を与えない特定の整数値またはステップを必要としている。本明細書で使用される場合、「からなる」という用語は、列挙されている整数値（例えば、ある特徴、要素、特色、特性、方法／プロセスステップ、または限定）、または整数の集合（例えば、１つまたは複数の特徴、要素、特色、特性、方法／プロセスステップ、または限定）のみの存在を示すように使用される。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「またはそれらの組み合わせ」という用語は、本用語に先行する列挙されている品目のすべての置換および組み合わせを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの組み合わせ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、またはＡＢＣ、かつ具体的な文脈において順序が重要である場合はまた、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、またはＣＡＢのうちの少なくとも１つを含むことを意図される。本例に続いて、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢ等、１つ以上の品目または用語の繰り返しを包含する組み合わせが、明示的に含まれる。当業者であれば、文脈から別段明らかでない限り、典型的に、任意の組み合わせにおける品目または用語の数に制限がないことを理解するだろう。
【００９５】
本明細書で使用される場合、限定なく、「約」、「略」、または「実質的に」等の近似値の単語は、存在する条件の指定を保証するように、そのように改変されるときに、必ずしも絶対的または完全ではないと理解されるが、当業者にとって十分近似していると見なされるだろう条件を指す。本説明が変化し得る範囲は、どのくらい大きな変化が実施され得るか、また、改変されない特徴の要求される特色および能力を未だ有する改変された特徴をどのくらい当業者に認識させるかに依存するだろう。一般に、しかし先の議論を受けて、「約」等の近似値の単語により改変される、本明細書における数値は、少なくとも±１、２、３、４、５、６、７、１０、１２、１５、２０、または２５％、表示されている値から変化してもよい。
【００９６】
本明細書に開示され、かつ請求されている装置および／または方法のすべては、本開示を踏まえて不要な実験なしに製造され、かつ実行されることができる。本発明の装置および方法は、好ましい実施形態に鑑みて記載されているが、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本装置および／または方法に対して、かつ本明細書に記載されている方法のステップまたはステップの順序において、変形を提供し得ることは、当業者であれば明らかであろう。当業者に対して明らかな、すべてのかかる同様の置換例および変更例が、添付の特許請求の範囲によって定義されている本発明の精神、範囲、および概念内にあると見なされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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