(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
【化１】
0006700203.tif 000239
または医薬的に許容可能なそれらの塩（式中、
Ｊ、Ｌ、およびＭは、それぞれ独立して、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−および−ＮＲ２−からなる群から選択され；
Ｇは、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｘ、Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）、−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ、−ＣＮ、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換される、Ｃ１−１０アルキル、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換される、Ｃ２−１０アルケニル、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ２−１０アルキニル、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ３−７カルボシクリル、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、３から１０員ヘテロシクリル、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７カルボシクリル、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−３から１０員ヘテロシクリル、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールおよび１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ７は独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、３から１０員ヘテロシクリル、アリール、５から１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ、スルフィドリル（メルカプト）および−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’からなる群から選択されるか、または
２個の隣接するＲ７は、何らかの途中に介在する原子と一緒になって５から１０員ヘテロアリールを形成し；
ｍおよびｐは独立に０から３であり；
Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲ５Ｒ６−および−ＮＲ１−からなる群から選択され；
Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）；−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ；ＮＲ１Ｒ２；−ＳＯ３Ｒ３；−ＣＮ；−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール；およびＣ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、４から１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘは、水素または場合によっては置換されるＣ１−９アルキルであり；
Ｚは、場合によっては置換されるＣ３−８シクロアルキル、場合によっては置換されるヘテロシクリル、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換されるヘテロアリールから選択され；
Ｒは、−Ｈ、−Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−９アルキル、ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６−１０アリールおよび
【化２】
0006700203.tif 000240
からなる群から選択され
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立に、−Ｈ、場合によっては置換される−Ｃ１−１０アルキル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、場合によっては置換されるＣ３−７シクロアルキル、場合によっては置換される３から８員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ６−１０アリールおよび場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、場合によっては置換されるＣ１−１０アルキル、場合によっては置換されるＣ１−１０アルキル−ＣＯＯＨ、場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、場合によっては置換されるＣ３−７シクロアルキル、場合によっては置換される３から８員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ６−１０アリールおよび場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−場合によっては置換されるアルコキシル、場合によっては置換される−Ｃ１−１０アルキル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、場合によっては置換されるＣ３−７シクロアルキル、場合によっては置換される３から８員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ６−１０アリールおよび場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
各ｎは独立に０から３であり；
各Ｒ１０は独立に（ＣＨ２）０−６Ｒ１１であり；
各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、３から１０員ヘテロシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、３から１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、アリール；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７カルボシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−３から１０員ヘテロシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−５から１０員ヘテロアリール；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（エーテル）；アリールオキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；アミノ；アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ニトロ；Ｏ−カルバミル；Ｎ−カルバミル；Ｏ−チオカルバミル；Ｎ−チオカルバミル；Ｃ−アミド；Ｎ−アミド；Ｓ−スルホンアミド；Ｎ−スルホンアミド；Ｃ−カルボキシ；Ｏ−カルボキシ；アシル；シアネート；イソシアネート；チオシアナト；イソチオシアナト；スルホニル；−ＯＲ３；−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３；−ＳＲ３；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＮＲ１Ｒ２；−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４ＣＯＲ５；−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ２）Ｒ５；−ＮＲ１−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１ａＲ２ａ］２；−ＮＲ１−（ＣＨ２）１−５−Ｒ３；−ＮＲ１（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１ａＲ２ａ；−Ｎ［（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｓ（ＣＨ２）１−４−Ｒ３；−Ｓ（ＣＨ２）０−４ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ΝＲ１Ｒ２］２；−Ｓ［（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリル；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリル−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−５から１０員ヘテロアリール−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２；および−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ１Ｒ２から選択される。）、
ただし、下記化合物を含む群から選ばれる化合物および医薬的に許容可能なそれらの塩の場合は除く。
【化３】
0006700203.tif 000241
【請求項２】
Ｇが、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｘ、Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）、−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ１−１０アルキル、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ３−７カルボシクリル、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換される５から１０員ヘテロシクリル、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ６−１０アリール、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリール、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ１−６アルキレン−Ｃ３−７カルボシクリル、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ１−６アルキレン−５から１０員ヘテロシクリル、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ１−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールおよび１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ１−６アルキレン−５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ７が独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、５から１０員ヘテロシクリル、アリール、５から１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ、スルフィドリル（メルカプト）および−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’からなる群から選択され；
Ｍ’が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）；−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ；−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール；およびＣ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、４から１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒが、−Ｈ、−Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−９アルキルおよび
【化４】
0006700203.tif 000242
からなる群から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立に、−Ｈ、場合によっては置換される−Ｃ１−１０アルキル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、場合によっては置換されるＣ３−７シクロアルキル、場合によっては置換される３から８員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ６−１０アリールおよび場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−場合によっては置換されるアルコキシル、場合によっては置換される−Ｃ１−１０アルキル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、場合によっては置換されるＣ３−７シクロアルキル、場合によっては置換される３から８員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ６−１０アリールおよび場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｘ、Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）、−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ１−１０アルキル、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ３−７カルボシクリル、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換される５から１０員ヘテロシクリル、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるＣ６−１０アリールおよび１つ以上のＲ１０で場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ１１が、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロＣ１−６アルキル；−ＯＲ３；−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３；−ＳＲ３；ハロゲン；−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＮＲ１Ｒ２；−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４ＣＯＲ５；−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ２）Ｒ５；−ＮＲ１−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１ａＲ２ａ］２；−ＮＲ１−（ＣＨ２）１−５−Ｒ３；−ＮＲ１（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１ａＲ２ａ；−Ｎ［（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｓ（ＣＨ２）１−４−Ｒ３；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ［（ＣＨ２）１−４ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリル；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリル−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−５から１０員ヘテロアリール−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２；および−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ１Ｒ２；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ３−７カルボシルシオ（ｃａｒｂｏｃｙｌｃｙｏ）；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、３から１０員ヘテロシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される６から１０員アリール；およびハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリールから選択される、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−である、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記２個の隣接するＲ７が、何らかの途中に介在する原子と一緒になって５から８員ヘテロアリール環を形成する、または、前記２個の隣接するＲ７が、何らかの途中に介在する原子と一緒になってイミダゾール環を形成する、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８がＨであり、Ｒ９がＨであり、ｎが０または１である、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−および−ＮＨ−からなる群から選択され；
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ５）；−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール；およびＣ１−４アルキル、−ＯＲ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒが、−Ｈ、−Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキルおよび
【化５】
0006700203.tif 000243
からなる群から選択され、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、独立に、−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７が、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、
請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）
【化６】
0006700203.tif 000244
または医薬的に許容可能なそれらの塩
の構造を有する、請求項１から８の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−であり、；
Ｇが、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基により場合によってはそれぞれ置換される、フェニル、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼチジンおよびピラジンからなる群から選択され、
Ｇ中のＲ１、Ｒ２およびＲ５が、独立に−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｊ、ＬおよびＭがＣＲ７である、
請求項１から９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）：
【化７】
0006700203.tif 000245
または医薬的に許容可能なそれらの塩
（式中、ｎは０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’から選択され；
ｐは、０または１である。）
の構造を有する、
請求項１から１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇが、５から１０員ヘテロアリールまたは３から１０員ヘテロシクリルであり、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、１つ以上のＲ１０で場合によって置換されている、請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇが、各々１つ以上のＲ１０で場合によって置換されている、チアジアゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジン、および、ピペラジンから選ばれる、請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇが、
【化８】
0006700203.tif 000246
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０がＲ１１、ＣＨ２Ｒ１１、（ＣＨ２）２Ｒ１１、（ＣＨ２）３Ｒ１１、または、（ＣＨ２）４Ｒ１１である、請求項１から１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇが、チアジアゾール、：−ＮＲ１Ｒ２または−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５で場合によっては置換されるチアジアゾールであり、Ｇ中のＲ１、Ｒ２およびＲ５が、独立に−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである、：−ＮＲ１Ｒ２で場合によっては置換されるトリアゾールであり、Ｇ中のＲ１およびＲ２が独立に−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである、：Ｃ１−４アルキルで場合によっては置換されるトリアゾールである、：−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＨで場合によっては置換されるトリアゾールである、：−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨで場合によっては置換されるトリアゾールである：メチルで場合によっては置換されるテトラゾールである、：ピリジン、：チアゾール、：フェニル、：または、アゼチジンである、請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが−Ｓ−、または、−ＣＨ２−であり；
ｎが１または２であり；
Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｊ、ＬおよびＭがＣＲ７である、
請求項１から９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｇ）もしくは（Ｉｈ）：
【化９】
0006700203.tif 000247
または医薬的に許容可能なそれらの塩
（式中、ｎは０であり；
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立に、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、ＳおよびＣＲ１２から選択され、ただしＺ１からＺ４は、５員芳香環が形成されるように選択されるものとし；
各Ｒ１２は、独立に、Ｈまたは（ＣＨ２）０−５Ｒ１１であり；
各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロＣ１−６アルキル；−ＯＲ３；−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３；−ＳＲ３；ハロゲン；−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＮＲ１Ｒ２；−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４ＣＯＲ５：−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ２）Ｒ５：−ＮＲ１−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１ａＲ２ａ］２：−ＮＲ１−（ＣＨ２）１−５−Ｒ３；−ＮＲ１（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１ａＲ２ａ；−Ν［（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｓ（ＣＨ２）１−４−Ｒ３；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ［（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリル；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリル−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−５から１０員ヘテロアリール−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２；および−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ１Ｒ２；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ３−７カルボシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、３から１０員ヘテロシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される６から１０員アリール；およびハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリールから選択される。）
の構造を有する、
請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ１がＳであり、各Ｚ２、および、Ｚ３が、独立に、Ｎ、ＮＲ１２、または、ＣＲ１２であり、Ｚ４が、Ｎ、または、ＣＲ１２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚ１からＺ４が、
【化１０】
0006700203.tif 000248
からなる群から選択される５員芳香環を形成するように選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１２がＨ、または、Ｒ１１であり、Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキル、３から１０員ヘテロシクリルで場合によっては置換されるＣ１−４アルキル、場合によっては置換されるＣ１−６アルキレン−３から１０員ヘテロシクリル、１つ以上のＮＨ２で場合によっては置換されるアゼチジン、または、−（ＣＨ２）０−４ＮＲ１Ｒ２である、請求項１８から２０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ピペラジン、
【化１１】
0006700203.tif 000249
である、請求項１から２１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１がＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、場合によっては置換される−Ｃ１−４アルキルまたは場合によっては置換される３から８員ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がアゼチジン、
【化１２】
0006700203.tif 000250
、−（ＣＨ２）２−ピペラジン、ピロリジン、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、または、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２）２、−ＮＲ１−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１ａＲ２ａ］２、−ＮＨ（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ２）Ｒ５、−Ｓ（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５、−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ３、−Ｓ（ＣＨ２）１−４−３から１０員ヘテロシクリル、−Ｓ（ＣＨ２）１−４−Ｒ３、−Ｓ（ＣＨ２）０−４−５から１０員ヘテロアリール−ＮＨ２、−ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２、または、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１１が−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（（ＣＨ２）２−ＮＨ２）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２−ＮＨ２）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＨ−アゼチジン、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（ＣＨ２）２−ピペラジン、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−Ｓ（ＣＨ２）３ＮＨ２、アゼチジン、ピペリジン、−−Ｓ（ＣＨ２）２−モルホリン、または、
【化１３】
0006700203.tif 000251
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３およびシアノからなる群から選択される、請求項１から２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７が、−Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、−ＣＦ３、ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、および、−ＯＭｅからなる群から選択される、請求項１から２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ７がトリアゾールである、請求項１から２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒ７が独立に−Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’であって、少なくとも１つのＲ７は−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’であり；
ｍおよびｐが独立に０から３であり；
Ｙ’が、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＲ１−からなる群から選択され；
Ｍ’が、ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ３Ｒ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；ＣＦ３および、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１から２個の置換基で場合によっては置換される、−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール；およびＣ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１から２個の置換基で場合によっては置換される４から１０員ヘテロシクリルからなる群から選択される、
請求項１から２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙ’がＯ、または、ＮＨであり、ｐが０、１または２である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｍ’が、シクロプロピル、−ＳＯ３ＣＨ３、ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＮ、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）２Ｆ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１４】
0006700203.tif 000252
、または、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２である、請求項３０、または、３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｍ’が、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−４アルキル、：Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であって、Ｒ１がＨであり、Ｒ１がアゼチジンである、：５から１０員ヘテロアリール、：または、チアジアゾールである、請求項３０、または、３１に記載の化合物。
【請求項３４】
各Ｒ７が、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、５から１０員ヘテロシクリル、アリール、５から１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ、スルフィドリル（メルカプト）および−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’からなる群から選択され、少なくとも１つのＲ７は−Ｈではなく；
ｍおよびｐが独立に０から３であり；
Ｙ’が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲ５Ｒ６−および−ＮＲ１−からなる群から選択され；
Ｍ’が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）；−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ；−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール；およびＣ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される４から１０員ヘテロシクリルからなる群から選択される、
請求項１から２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
各Ｒ７が独立に、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、および、ハロゲンから選択され、：Ｒが、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキル、または、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−９アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
【化１５】
0006700203.tif 000253
0006700203.tif 000254
0006700203.tif 000255
0006700203.tif 000256
0006700203.tif 000257
0006700203.tif 000258
0006700203.tif 000259
0006700203.tif 000260
または医薬的に許容可能なそれらの塩
からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
治療的有効量の請求項１から３７の何れかに記載の化合物と、医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
さらなる薬剤をさらに含み、前記さらなる薬剤がβ−ラクタム抗菌剤であって、前記β−ラクタム抗菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、アパペネム（Ａｐａｐｅｎｅｍ）、パニペネム、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ２４１６、または、カルモナムから選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
細菌感染を処置または予防のための医薬組成物の製造における、請求項１から３７の何れか１項に記載の化合物、および、請求項３８、または、３９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４１】
前記化合物、または、前記医薬組成物が、さらなる薬剤と組み合わせて用いられ、前記さらなる薬剤が、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、または、抗アレルギー剤から選択される、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記さらなる薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、アパペネム（Ａｐａｐｅｎｅｍ）、パニペネム、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ２４１６、または、カルモナムから選択されるβ−ラクタム抗菌剤である、請求項４１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学および医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、ボロン酸抗菌化合物、組成物、それらの調製および治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質は、この５０年間、感染性疾患の処置における効果的なツールとなってきた。１９８０年代後半までの抗生物質療法の発展から、先進国では細菌感染がほぼ完全に制御された。しかし、抗生物質使用の圧力に反応して、多重耐性機序が拡大していき、抗細菌療法の臨床での有用性が脅かされている。抗生物質耐性株の増加は、大規模病院およびケアセンターで特によく見られるものとなってきた。耐性株増加の結果には、罹患率および死亡率の上昇、患者入院の長期化および処置費用の高騰が含まれる。
【０００３】
様々な細菌が、β−ラクタム不活性化酵素、すなわち、様々なβ−ラクタム抗生物質の効果に対抗するβ−ラクタマーゼを進化させてきた。β−ラクタマーゼは、それらのアミノ酸配列に基づいて４つのクラス、すなわちアンブラー（Ａｍｂｌｅｒ）クラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤに分類され得る。クラスＡ、ＣおよびＤの酵素としては、活性部位セリンβ−ラクタマーゼが挙げられ、それほど頻繁には遭遇しないクラスＢ酵素はＺｎ依存性である。これらの酵素は、β−ラクタム抗生物質の化学分解を触媒し、β−ラクタム抗生物質を不活性化する。一部のβ−ラクタマーゼは、様々な細菌株および種内およびその間で転移され得る。細菌耐性の急速な拡大および多重耐性株の進化は、β−ラクタム処置という選択肢の利用可能性を大きく制限する。
【０００４】
アシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）などのクラスＤのβ−ラクタマーゼ発現細菌株の増加は、新たな多剤耐性の脅威となっている。Ａ．バウマンニイ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株はＡ、ＣおよびＤクラスβ−ラクタマーゼを発現する。ＯＸＡファミリーなどのクラスＤのβ−ラクタマーゼは、カルバペネム型のβ−ラクタム抗生物質、例えばイミペネム、メルク社のプリマキシン（登録商標）の活性カルバペネム成分を破壊する際に特に効果的である（Ｍｏｎｔｅｆｏｕｒ，Ｋ．ら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｎｕｒｓｅ  ２００８，２８，１５；Ｐｅｒｅｚ，Ｆ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ．Ｔｈｅｒ．２００８，６，２６９；Ｂｏｕ，Ｇ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｂｅｌｔｒａｎ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４０，４２８．２００６，５０，２２８０；Ｂｏｕ，Ｇ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４４，１５５６）。これは、細菌感染を処置および予防するためにそのカテゴリーの薬物を有効に使用することに対して喫緊の脅威をもたらしてきた。実際に、分類されたセリン系β−ラクタマーゼの数は、１９７０年代に１０未満であったものから３００を超える変異体へと爆発的に増加した。これらの問題によって、セファロスポリンの５つの「世代」の開発が促された。診療に最初に導入されたとき、スペクトルが拡大したセファロスポリンは、蔓延しているクラスＡのβ−ラクタマーゼ、ＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１による加水分解に抵抗した。しかし、ＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１における単一アミノ酸置換の進化による耐性株の発展の結果、スペクトルが拡大したβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）表現型が出現した。
【０００５】
近年、イミペネム、ビアペネム、ドリペネム、メロペネムおよびエルタペネムを含む抗菌剤のカルバペネムクラスならびに他のβ−ラクタム抗生物質を加水分解する新しいβ−ラクタマーゼが進化してきた。これらのカルバペネマーゼは分子クラスＡ、ＢおよびＤに属する。しかし、主にクレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）におけるＫＰＣ型のクラスＡカルバペネマーゼが現在、他の腸内細菌科、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびアシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）でも報告された。ＫＰＣカルバペネマーゼは最初、１９９６年にノースカロライナで記載されたが、このときから米国で広く汎発してきた。これはニューヨーク市エリアで特に問題となってきており、大規模病院内での蔓延が数件報告され、患者罹患が報告されている。これらの酵素はまた、フランス、ギリシャ、スウェーデン、英国でも最近報告されており、ドイツでの大流行が最近報告された。カルバペネムでの耐性株の処置は、転帰不良と関連し得る。
【０００６】
亜鉛依存性のクラスＢメタロ−β−ラクタマーゼは、主にＶＩＭ、ＩＭＰおよびＮＤＭ型により代表される。ＩＭＰおよびＶＩＭ産生Ｋ．ニューモニア（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）は、最初に１９９０年代に日本で、２００１年に南ヨーロッパでそれぞれ観察された。ＩＭＰ陽性株は依然として日本で頻繁に見られ、中国およびオーストラリでも院内での大流行を引き起こしてきた。しかし、世界の他の地域でのＩＭＰ産生腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）の伝播は幾分制限されると思われる。ＶＩＭ産生腸内細菌は、地中海周辺国で頻繁に単離され得、ギリシャで蔓延している。ＶＩＭ産生株の単離は北ヨーロッパおよび米国では依然として少ない。全く対照的に、ＮＤＭ産生Ｋ．ニューモニア（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）分離株の特徴は、それらの発生地であるインド亜大陸から西ヨーロッパ、北米、オーストラリアおよび極東へのそれらの急速な伝播である。さらに、ＮＤＭ遺伝子は、Ｋ．ニューモニア（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）以外の様々な種へと急速に広がっている。
【０００７】
プラスミド発現クラスＤカルバペネマーゼは、ＯＸＡ−４８型に属する。ＯＸＡ−４８産生Ｋ．ニューモニア（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）は最初にトルコで２００１年に検出された。中東および北アフリカは、依然として主要な感染の中心となっている。しかし、ＯＸＡ−４８型産生生物がインド、セネガルおよびアルゼンチンで最近単離されたことから、世界規模の拡大の可能性が示唆される。Ｋ．ニューモニア（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）以外の細菌におけるＯＸＡ−４８の単離によって、ＯＸＡ−４８の蔓延の可能性が強調される。
【０００８】
これらのカルバペネマーゼの何れかを産生する株のカルバペネムでの処置は、転帰不良と関連し得る。
【０００９】
カルバペネムに対するβ−ラクタマーゼ介在性耐性の別の機序には、ベータ−ラクタマーゼの過剰産生と合わせた透過性または排出機序の組み合わせが含まれる。一例は、ａｍｐＣベータ−ラクタマーゼの過剰産生とポリン欠損が組み合わさった結果、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）でのイミペネムに対する耐性が生じることである。ａｍｐＣ  β−ラクタマーゼの過剰産生と排出ポンプ過剰発現が組み合わさることによっても、その結果、メロペネムなどのカルバペネムに対する耐性が生じ得る。
【００１０】
このように、β−ラクタマーゼ阻害剤の改善が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書中で開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）：
【化１】
0006700203.tif 000002
または医薬的に許容可能なそれらの塩（式中、
Ａは、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘａは、−Ｃ（ＲｅＲｆ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ１−であり；
Ｒａは、−Ｈ、ハロゲン、場合によっては置換される−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、場合によっては置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（ＯＲ３）Ｒ２、場合によっては置換される−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、場合によっては置換される−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、場合によっては置換される−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルおよびカルボン酸アイソスターからなる群から選択され；
Ｒｂは、−Ｈ、ハロゲン、場合によっては置換される−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、場合によっては置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（ＯＲ３）Ｒ２、場合によっては置換される−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、場合によっては置換される−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、場合によっては置換される−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルおよびカルボン酸アイソスターからなる群から選択され；
Ｒｃは、−ＯＨ、場合によっては置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１Ｒ２および−Ｎ（ＯＲ３）Ｒ２からなる群から選択されるか、または
ＲｂおよびＲｃは、途中に介在する原子と一緒になって、場合によっては酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）または窒素（Ｎ）から選択されるさらなる１から３個のヘテロ原子を含む５から８員ボロンエステル環を形成し；
Ｒｄは、−ＯＨ、場合によっては置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１Ｒ２および−Ｎ（ＯＲ３）Ｒ２からなる群から選択されるか、または
ＲｂおよびＲｃが一緒に５から８員ボロンエステル環を形成しない場合、場合によってはＲｃおよびＲｄは、途中に介在する原子と一緒になって、場合によってはＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなる１から３個のヘテロ原子を含む、５から１５員ボロンエステルまたはアミド環を形成し；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−および−ＮＲ２−からなる群から選択され；
Ｇは、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｘ、Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）、−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ、−ＣＮ、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ１−１０アルキル、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ２−１０アルケニル、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ２−１０アルキニル、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ３−７カルボシクリル、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、３から１０員ヘテロシクリル、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７カルボシクリル、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−３から１０員ヘテロシクリル、１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールおよび１つ以上のＲ１０により場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、アルキルアリール、場合によっては置換されるＣ６−１０アリール、場合によっては置換される−Ｏ−Ｃ６−１０アリール、−ＣＮ、場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリール、場合によっては置換される−Ｏ−ヘテロアリール、場合によっては置換される３から１０員ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３からなる群から選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが連結される炭素と一緒になってＣ３−８シクロアルキルまたは４から８員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７は１から５回存在し、各Ｒ７は独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、５から１０員ヘテロシクリル、アリール、３から１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ、スルフィドリル（メルカプト）および−ＣＨ２）ｍ−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’からなる群から選択されるか、または
２個の隣接するＲ７は、何らかの途中に介在する原子と一緒になって５から１０員ヘテロアリールを形成し；
ｍおよびｐは独立に０から３であり；
Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲ５Ｒ６−および−ＮＲ１−からなる群から選択され；
Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）；−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ；ＮＲ１Ｒ２；−ＳＯ３Ｒ３；−ＣＮ；−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール；およびＣ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、４から１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘは、水素または場合によっては置換されるＣ１−９アルキルであり；
Ｚは、場合によっては置換されるＣ３−８シクロアルキル、場合によっては置換されるヘテロシクリル、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換されるヘテロアリールから選択され；
Ｒは、−Ｈ、−Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−９アルキル、ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６−１０アリールおよび
【化２】
0006700203.tif 000003
からなる群から選択され
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立に、−Ｈ、場合によっては置換される−Ｃ１−１０アルキル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、場合によっては置換されるＣ３−７シクロアルキル、場合によっては置換される３から８員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ６−１０アリールおよび場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、場合によっては置換されるＣ１−１０アルキル、場合によっては置換されるＣ１−１０アルキル−ＣＯＯＨ、場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、場合によっては置換されるＣ３−７シクロアルキル、場合によっては置換される３から８員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ６−１０アリールおよび場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−場合によっては置換されるアルコキシル、場合によっては置換される−Ｃ１−１０アルキル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、場合によっては置換されるＣ３−７シクロアルキル、場合によっては置換される３から８員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ６−１０アリールおよび場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
各ｎは独立に０から３であり；
各Ｒ１０は独立に−（ＣＨ２）０−６Ｒ１１であり；
各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、３から１０員ヘテロシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、３から１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、アリール；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７カルボシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−３から１０員ヘテロシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ１−６アルキレン−５から１０員ヘテロアリール；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（エーテル）；アリールオキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；アミノ；アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ニトロ；Ｏ−カルバミル；Ｎ−カルバミル；Ｏ−チオカルバミル；Ｎ−チオカルバミル；Ｃ−アミド；Ｎ−アミド；Ｓ−スルホンアミド；Ｎ−スルホンアミド；Ｃ−カルボキシ；Ｏ−カルボキシ；アシル；シアネート；イソシアネート；チオシアナト；イソチオシアナト；スルホニル；オキソ；−ＯＲ３；−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３；−ＳＲ３；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＮＲ１Ｒ２；−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４ＣＯＲ５；−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ２）Ｒ５；−ＮＲ１−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１ａＲ２ａ］２；−ＮＲ１−（ＣＨ２）１−５−Ｒ３；−ＮＲ１（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１ａＲ２ａ；−Ｎ［（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｓ（ＣＨ２）１−４−Ｒ３；−Ｓ（ＣＨ２）０−４ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ΝＲ１Ｒ２］２；−Ｓ［（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリル；−−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリル−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−５から１０員ヘテロアリール−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２；および−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ１Ｒ２から選択される。）の構造を有する化合物を含む。
【００１２】
本明細書中で開示されるいくつかの実施形態は、式Ｉ−１もしくは式Ｉ−２：
【化３】
0006700203.tif 000004
または医薬的に許容可能なそれらの塩
の構造を有する化合物を含む。
【００１３】
本明細書中で開示されるいくつかの実施形態は、式Ｉ−３もしくは式Ｉ−４：
【化４】
0006700203.tif 000005
または医薬的に許容可能なそれらの塩（式中、
Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−および−ＮＨ−からなる群から選択され；
ｎは０から３であり；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ５）；−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール；およびＣ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｊ、ＬおよびＭは、それぞれ独立に、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され；
Ｒは、−Ｈ、−Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−９アルキルおよび
【化５】
0006700203.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。）の構造を有する化合物を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態は、単糖または単糖誘導体と本明細書中に記載の式（Ｉ）の構造を有する化合物との間の複合体を含む化学複合体に関する。
【００１５】
本明細書中で開示される他の実施形態は、治療的有効量の本明細書中で開示される化合物と医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
【００１６】
本明細書中で開示される他の実施形態は、細菌感染を処置または予防することを必要とする対象に本明細書中で開示される化合物を投与することを含む、細菌感染を処置または予防する方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
いくつかの実施形態において、抗菌剤として、および／または抗菌剤の増強剤として作用する、ボロン酸部分を含有する化合物が提供される。これらの化合物の様々な実施形態は、上記のような式Ｉまたは医薬的に許容可能なそれらの塩の構造を有する化合物を含む。
【００１８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｇは、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｘ、Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）、−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ、場合によっては置換されるＣ１−１０アルキル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、場合によっては置換されるＣ３−７カルボシクリル、場合によっては置換される５から１０員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ６−１０アリール、場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリール、場合によっては置換されるＣ１−６アルキレン−Ｃ３−７カルボシクリル、場合によっては置換されるＣ１−６アルキレン−５から１０員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ１−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールおよび場合によっては置換されるＣ１−６アルキレン−５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、１から５回存在し、各Ｒ７は独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、５から１０員ヘテロシクリル、アリール、５から１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ、スルフィドリル（メルカプト）および−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’からなる群から選択され、；
Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）；−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ；−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール；およびＣ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、４から１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒは、−Ｈ、−Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−９アルキルおよび
【化６】
0006700203.tif 000007
からなる群から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立に、−Ｈ、場合によっては置換される−Ｃ１−１０アルキル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、場合によっては置換されるＣ３−７シクロアルキル、場合によっては置換される３から８員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ６−１０アリールおよび場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、場合によっては置換されるアルコキシル、場合によっては置換される−Ｃ１−１０アルキル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、場合によっては置換されるＣ３−７シクロアルキル、場合によっては置換される３から８員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ６−１０アリールおよび場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｇは、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｘ、Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）、−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ、場合によっては置換されるＣ１−１０アルキル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルケニル、場合によっては置換されるＣ２−１０アルキニル、場合によっては置換されるＣ３−７カルボシクリル、場合によっては置換される５から１０員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ６−１０アリールおよび場合によっては置換される５から１０員ヘテロアリールからなる群から選択され得る。
【００２０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロＣ１−６アルキル；−ＯＲ３；−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３；−ＳＲ３；ハロゲン；−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＮＲ１Ｒ２；−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４ＣＯＲ５；−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ２）Ｒ５；−ＮＲ１−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１ａＲ２ａ］２；−ＮＲ１−（ＣＨ２）１−５−Ｒ３；−ＮＲ１（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１ａＲ２ａ；−Ｎ［（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｓ（ＣＨ２）１−４−Ｒ３；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ［（ＣＨ２）１−４ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリル；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリル−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−５から１０員ヘテロアリール−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２；および−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ１Ｒ２；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ３−７カルボシルシオ（ｃａｒｂｏｃｙｌｃｙｏ）；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、３から１０員ヘテロシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される６から１０員アリール；およびハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリールから選択され得る。
【００２１】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ａは、フェニル、ビフェニル、ナフタレニル、フェナンスレニル、アンスラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、インダニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリルおよびチエニルからなる群から選択され得る。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ａはフェニルであり得る。
【００２２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒｂは、環Ａに対するＸａの連結点と近接する位置で環Ａに連結される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり得る。いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり得る。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり得る。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり得る。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ−であり得る。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒｄは−ＯＨである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｘａは−ＣＨ２−である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、−Ｈ、ハロゲン、場合によっては置換される−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、場合によっては置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（ＯＲ３）Ｒ２、場合によっては置換される−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、場合によっては置換される−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルおよび場合によっては置換される−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒａはカルボン酸アイソスターである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、−Ｈ、ハロゲン、場合によっては置換される−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、場合によっては置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（ＯＲ３）Ｒ２、場合によっては置換される−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、場合によっては置換される−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルおよび場合によっては置換される−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒｂは−ＯＨである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒｂはカルボン酸アイソスターである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒｃは−ＯＨである。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態は、式（Ｉ’）：
【化７】
0006700203.tif 000008
の構造を有し得る。
【００３６】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ−１）または（Ｉ−２）のいくつかの実施形態において、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨである。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態は、式（Ｉ−３）または式（Ｉ−４）：
【化８】
0006700203.tif 000009
（式中、Ｊ、ＬおよびＭは、それぞれ独立にＣＲ７およびＮからなる群から選択される。）の構造を有し得る。
【００３８】
式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）または（Ｉ−４）のいくつかの実施形態において、２個の隣接するＲ７は何らかの途中に介在する原子と一緒になって５から８員ヘテロアリール環を形成し得る。いくつかの実施形態において、２個の隣接するＲ７は、何らかの途中に介在する原子と一緒になってイミダゾール環を形成する。
【００３９】
式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−１）の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態は、次の、式（Ｉａ）：
【化９】
0006700203.tif 000010
の構造において示されるような立体化学を有する。
【００４０】
式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−１）の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態は、次の、式（Ｉｂ）：
【化１０】
0006700203.tif 000011
の構造において示されるような立体化学を有する。
【００４１】
式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−２）の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態は、次の、式（Ｉｃ）：
【化１１】
0006700203.tif 000012
の構造において示されるような立体化学を有する。
【００４２】
式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−２）の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態は、次の、式（Ｉｄ）：
【化１２】
0006700203.tif 000013
の構造において示されるような立体化学を有する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、ｎは０または１である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−および−ＮＨ−からなる群から選択され；Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ５）；−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール；およびＣ１−４アルキル、−ＯＲ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；Ｒは、−Ｈ、−Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキルおよび
【化１３】
0006700203.tif 000014
からなる群から選択され、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、独立に、−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｇは、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基によりそれぞれ場合によっては置換される、フェニル、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、アゼチジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンからなる群から選択され；Ｇ中のＲ１、Ｒ２およびＲ５は、独立に、−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｊ、ＬおよびＭはＣＲ７である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｇは、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基によりそれぞれ場合によっては置換される、フェニル、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼチジンおよびピラジンからなる群から選択され、Ｇ中のＲ１、Ｒ２およびＲ５は、独立に、−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｊ、ＬおよびＭはＣＲ７である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｙが−ＮＲ１である場合、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ではあり得ない。
【００４８】
いくつかの実施形態において、ｎは０または１であり得る。いくつかのこのような実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり得る。いくつかの実施形態において、ｎは２であり得る。いくつかの実施形態において、ｎは３であり得る。
【００４９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）
【化１４】
0006700203.tif 000015
または医薬的に許容可能なそれらの塩（式中、ｎは０であり；Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’から選択され；ｐは０または１である。）の構造を有し得る。
【００５０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態は、式（Ｉｆ）：
【化１５】
0006700203.tif 000016
または医薬的に許容可能なそれらの塩
（式中、ｎは０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’から選択され；
ｐは０または１である。）
の構造を有し得る。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｇは、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｇは、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるチアジアゾールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｇは、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるチアゾールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｇは、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるイミダゾールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｇは、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるトリアゾールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｇは、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換される、３から１０員ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｇは、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換される、アゼチジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｇは、
【化１６】
0006700203.tif 000017
であり得る。いくつかの実施形態において、Ｇは、１つ以上のＲ１０で場合によっては置換されるピペラジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｇは、
【化１７】
0006700203.tif 000018
であり得る。いくつかの実施形態において、Ｇは、−ＣＯＮＨ２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｇは−ＣＮであり得る。いくつかの実施形態において、Ｇは−Ｃ１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｇは−ＣＨ３であり得る。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＲ１１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−ＣＨ２Ｒ１１、−（ＣＨ２）２Ｒ１１、−（ＣＨ２）３Ｒ１１または−（ＣＨ２）４Ｒ１１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−ＣＨ２Ｒ１１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）２Ｒ１１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）３Ｒ１１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）４Ｒ１１である。
【００５３】
いくつかのこのような実施形態において、Ｇはチアジアゾールである。他の実施形態において、Ｇは、−ＮＲ１Ｒ２または−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５（式中、Ｒ１およびＲ５は独立にＨまたは−Ｃ１−４アルキルである。）で場合によっては置換されるチアジアゾールである。他の実施形態において、Ｇは、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立にＨまたは−Ｃ１−４アルキルである。）で場合によっては置換されるトリアゾールである。他の実施形態において、Ｇは、メチルで場合によっては置換されるテトラゾールである。さらに他の実施形態において、Ｇは、ピリジン、チアゾールまたはフェニルである。他の実施形態において、Ｇは、場合によっては置換されるアゼチジンである。いくつかの実施形態において、Ｇは、場合によっては置換されるピリジンである。他の実施形態において、Ｇは、場合によっては置換されるチアゾールである。さらに他の実施形態において、Ｇは、場合によっては置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｇは、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＨで場合によっては置換されるトリアゾールである。いくつかの実施形態において、Ｇは、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨで場合によっては置換されるトリアゾールである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、ＹはＳであり；ｎは１または２であり；Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２または−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５であり；Ｊ、ＬおよびＭはＣＲ７である。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ７はＨである。他の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２はＣ１−４アルキルである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−であり；ｎは０から２であり；Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり；Ｊ、ＬおよびＭはＣＲ７である。
【００５６】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）もしくは（Ｉｈ）：
【化１８】
0006700203.tif 000019
または医薬的に許容可能なそれらの塩（式中、ｎは０であり；
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立に、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、ＳおよびＣＲ１２から選択され、ただしＺ１からＺ４は、５員芳香環が形成されるように選択されるものとし；
各Ｒ１２は、独立に、Ｈまたは（ＣＨ２）０−５Ｒ１１であり；
各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロＣ１−６アルキル；−ＯＲ３；−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ３；−ＳＲ３；ハロゲン；−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＮＲ１Ｒ２；−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４ＣＯＲ５；−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ２）Ｒ５；−ＮＲ１−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１ａＲ２ａ］２：−ＮＲ１−（ＣＨ２）１−５−Ｒ３；−ＮＲ１（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１ａＲ２ａ；−Ν［（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｓ（ＣＨ２）１−４−Ｒ３；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ［（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１Ｒ２］２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリル；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリル−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ（ＣＨ２）０−４−５から１０員ヘテロアリール−ＮＲ１Ｒ２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２；および−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ１Ｒ２；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、Ｃ３−７カルボシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、３から１０員ヘテロシクリル；ハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、６から１０員アリール；およびハロ、アミン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリールから選択される。）
の構造を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｚ１はＳであり得る。いくつかの実施形態において、Ｚ２およびＺ３は、独立に、Ｎ、ＮＲ１２またはＣＲ１２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｚ４は、ＮまたはＣＲ１２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｚ１からＺ４は、
【化１９】
0006700203.tif 000020
からなる群から選択される５員芳香環を形成するために選択され得る。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＨであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＲ１１であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、−ＣＨ２−Ｒ１１であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、−（ＣＨ２）２−Ｒ１１であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、−（ＣＨ２）３−Ｒ１１であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、−（ＣＨ２）４−Ｒ１１であり得る。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１はＣＦ３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１はＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、３から１０員ヘテロシクリルで場合によっては置換されるＣ１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ２−ピペラジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は場合によっては置換されるＣ１−６アルキレン−３から１０員ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、１つ以上のＮＨ２で場合によっては置換されるアゼチジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、
【化２０】
0006700203.tif 000021
であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）０−４ＮＲ１Ｒ２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり得る。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、ＮＲ１Ｒ２であり得、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、
場合によっては置換される−Ｃ１−４アルキルまたは場合によっては置換される３から８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はアゼチジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化２１】
0006700203.tif 000022
であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、
【化２２】
0006700203.tif 000023
であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）２ピペラジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２はピロリジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）２−ＮＨ２または−（ＣＨ２）３−ＮＨ２であり得る。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＯＮＨ２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＮＨＣＯＨまたは−ＮＨＣＯＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｎ（（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２）２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｎ（（ＣＨ２）２−ＮＨ２）２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＮＲ１−ＣＨ−［（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１ａＲ２ａ］２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２−ＮＨ２）２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＮＨ（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１Ｒ２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＨ−アゼチジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＮＲ１（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｓ（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＳＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｓ（ＣＨ２）０−４−３から１０員ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｓ（ＣＨ２）２−ピペラジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｓ（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２または−Ｓ（ＣＨ２）３ＮＨ２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＳＲ３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１はアゼチジンまたはピペリジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｓ（ＣＨ２）１−４−３から１０員ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−−Ｓ（ＣＨ２）２−モルホリンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｓ（ＣＨ２）１−４−Ｒ３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｓ（ＣＨ２）０−４−５から１０員ヘテロアリール−ＮＨ２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、
【化２３】
0006700203.tif 000024
であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＯＲ３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｏ（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１Ｒ２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２であり得る。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３およびシアノからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＳＭｅおよび−ＯＭｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。他の実施形態において、Ｒ７はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＳＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は独立に、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は１から３回存在し、各Ｒ７はトリアゾールである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は１から３回存在し、各Ｒ７は独立に、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’であり；ｍおよびｐは独立に０から３であり；Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＲ１−からなる群から選択され；Ｍ’は、ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ３Ｒ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１から２個の置換基で場合によっては置換される、−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール；およびＣ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される１から２個の置換基で場合によっては置換される４から１０員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は１回存在する。いくつかの実施形態において、Ｒ７は２回存在する。いくつかの実施形態において、Ｒ７は３回存在する。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｙ’はＯである。いくつかの実施形態において、Ｙ’はＮＨである。いくつかの実施形態において、ｐは０、１または２である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｍ’はシクロプロピル、−ＳＯ３ＣＨ３、ＳＣＨ３、−ＮＨ２または−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｍ’は、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｍ’は、ＣＨＦ２、ＣＦ３、（ＣＨ２）２Ｆまたは（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｍ’は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｍ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ１はアゼチジンである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、
【化２４】
0006700203.tif 000025
である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｍ’は５から１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｍ’はチアジアゾールである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は１から３回存在し、各Ｒ７は、独立に、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、５から１０員ヘテロシクリル、アリール、５から１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ、スルフィドリル（メルカプト）および−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’からなる群から選択され；ｍおよびｐは独立に０から３であり；Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲ５Ｒ６−および−ＮＲ１−からなる群から選択され；Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５；−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）；−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ；−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、５から１０員ヘテロアリール；およびＣ１−４アルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される４から１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；ただし、本化合物は、
【化２５】
0006700203.tif 000026
または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有さない。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、独立に−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンから選択され；ただし、本化合物は、
【化２６】
0006700203.tif 000027
または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有さない。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ＲａはＣ（Ｏ）ＯＨであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃ（Ｏ）ＯＲであり得、Ｒは、−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキルまたは−ＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−９アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ２）２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒは、
【化２７】
0006700203.tif 000028
であり得る。
【００６９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態に対して、Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）；−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ；−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、アリール；−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、ヘテロアリール；および−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択される０から２個の置換基で場合によっては置換される、ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００７０】
本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は、次の構造：
【化２８】
0006700203.tif 000029
を有する。
【００７１】
本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は、次の構造：
【化２９】
0006700203.tif 000030
または医薬的に許容可能なそれらの塩
を有する。
【００７２】
本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は、次の構造：
【化３０】
0006700203.tif 000031
0006700203.tif 000032
または医薬的に許容可能なそれらの塩
を有する。
【００７３】
本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は、次の構造：
【化３１】
0006700203.tif 000033
0006700203.tif 000034
0006700203.tif 000035
0006700203.tif 000036
0006700203.tif 000037
0006700203.tif 000038
0006700203.tif 000039
0006700203.tif 000040
または医薬的に許容可能なそれらの塩
を有する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、
【化３２】
0006700203.tif 000041
または医薬的に許容可能なそれらの塩
からなる群から選択される構造を有さない。
【００７５】
上記化合物の何れかの一部の実施形態は、プロドラッグ（例えば、プロドラッグエステル）、代謝産物、立体異性体、水和物、溶媒和物、多形体およびこれらの化合物の医薬的に許容可能な塩を含む。
【００７６】
いくつかの実施形態において、単糖または単糖誘導体はメグルミンである。
【００７７】
本明細書中で開示される化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、これらは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ体を含むこのような異性体の混合物として存在し得る。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当技術分野の実務家にとって周知の様々な方法の適用によって遂行される。別段の指示がない限り、このような異性体およびこれらの混合物は全て、本明細書中で開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書中で開示される化合物は、１つ以上の結晶型または非晶質型で存在し得る。別段の指示がない限り、全てのこのような形態は、あらゆる多形相型を含む本明細書中で開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書中で開示される化合物のうち一部は、水（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。別段の指示がない限り、このような溶媒和物は本明細書中で開示される化合物の範囲に含まれる。
【００７８】
熟練者は、動態学的な場合でも、本明細書中に記載のいくつかの構造が他の化学構造により適正に表され得る化合物の共鳴型または互変異性体であり得ることを認識し；技術者は、このような構造がこのような化合物の試料のごく一部のみを表し得ることを認識する。このような化合物は、示される構造の範囲内とみなされるが、このような共鳴型または互変異性体は本明細書中では示さない。
【００７９】
記載の化合物において同位体が存在し得る。化合物構造において表されるような各化学元素は、この元素の何らかの同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、明示的に開示され得るか、または化合物中に存在すると理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の何らかの位置において、水素原子は、水素の何らかの同位体であり得、これには、水素−１（プロチウム）および水素−２（重水素）が含まれるが限定されない。したがって、化合物に対する本明細書中での参照は、内容からの明確な別段の指示がない限り、全ての可能性のある同位体形態を包含する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、ボロンエステルの容易な交換ゆえに、本明細書中に記載の化合物は、代替型に変換され得るかまたは代替型と平衡状態で存在し得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、これらの型の１つ以上との組み合わせで存在し得る。例えば、下で示されるように、本明細書中で開示される化合物は、式Ｉのような環状ボロン酸モノエステルとして環状型で、または式Ｉ．１のようなボロン酸として非環状型で存在し得る（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９，５３１２−２１）か、または溶液に依存してこの２種類の形態の混合物として存在し得る。
【化３３】
0006700203.tif 000042
【００８１】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、以下で示されるような、式（Ｃ）のような環状二量体型または式（Ｄ）のような三量体型、式（Ｅ）のような四量体型、または非環状二量体、三量体または四量体型などで存在し得る。いくつかの実施形態において、Ｘ’は、式Ｃ、ＤおよびＥにおいて、−Ｙ−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｇである。いくつかの実施形態において、Ｘ’は、式Ｃ、ＤおよびＥにおいて、−Ｙ−ＣＨ２−Ｇであり得る。
【化３４】
0006700203.tif 000043
0006700203.tif 000044
【００８２】
（定義）
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される作用物質を指す。プロドラッグは、一部の状況において親薬物よりも投与が容易であり得るので有用であることが多い。これらは、例えば、親薬物が経口投与により生体利用可能でない一方で、経口投与により生体利用可能であり得る。プロドラッグはまた、親薬物を超えて医薬組成物中の溶解度が改善したものでもあり得る。プロドラッグの非限定の例は、水溶性が移動性には有害である場合に細胞膜を横切って通過するのを促進するためのエステルとして投与される化合物（「プロドラッグ」）であり、これは水溶性が有益である細胞の内側に入ると、代謝によりカルボン酸に加水分解されて活性実体になる。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を露呈させる酸性基に結合される短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えばその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【００８３】
「プロドラッグエステル」という用語は、生理的条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基の何れかの付加により形成される、本明細書中で開示される化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例としては、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルならびに、（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を含む、当技術分野で公知の他のこのような基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えばＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｌｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１４−２１（１９８７）（カルボキシル基を含有する化合物に対するプロドラッグとして有用なエステルの例を提供）で見出すことができる。上述の参考文献はそれぞれ、それらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる。
【００８４】
本明細書中で開示される化合物の「代謝産物」としては、化合物の生態環境への導入時に産生される活性種が挙げられる。
【００８５】
「溶媒和物」は、溶媒および本明細書中に記載の化合物、代謝産物またはその塩の相互作用により形成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、医薬的に許容可能な、水和物を含む溶媒和物である。
【００８６】
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これらは、生物学的であるか否かにかかわらず医薬での使用に望ましくないものではない。多くの場合において、本明細書中の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在によって、酸および／または塩基塩を形成可能である。医薬的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸とともに形成され得る。塩が生成され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が生成され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。医薬的に許容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基とともに形成され得る。塩が生成され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が生成され得る有機塩基としては、例えば、一級、二級および三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどが挙げられる。多くのこのような塩は、国際公開第８７／０５２９７号パンフレット、Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、１９８７年９月１１日公開（その全体において本明細書中で参照により組み込まれる。）に記載のように、当技術分野で公知である。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「ＣａからＣｂ」または「Ｃａ−ｂ」は、指定の基における炭素原子の数を指す。すなわち、その基は、「ａ」から「ｂ」（ａおよびｂを含む。）個の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「Ｃ１からＣ４アルキル」または「Ｃ１−４アルキル」基は、１から４個の炭素を有する全てのアルキル基を指し、すなわちＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−である。
【００８８】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書中で使用される場合、元素の周期表の第７列の放射安定性（ｒａｄｉｏ−ｓｔａｂｌｅ）原子の何れか１つ、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好ましい。
【００８９】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和している（すなわち二重結合または三重結合を全く含有さない）、直線状または分岐状炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１から２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中で出現する場合には常に、「１から２０」などの数値範囲は、ある範囲の各整数を指し；例えば「１から２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個以下および２０個を含む炭素原子からなり得ることを意味するが、この定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も含む。）。アルキル基は、１から９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルでもあり得る。アルキル基は、１から４個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。本化合物のアルキル基は、「Ｃ１−４アルキル」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「Ｃ１−４アルキル」は、アルキル鎖中に１から４個の炭素原子があることを示し、すなわちこのアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが限定されない。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは上記で定義されるようなアルキルである。）、例えば「Ｃ１−９アルコキシ」などを指し、これには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれるが限定されない。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、「アルキルチオ」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは上記で定義されるようなアルキルである。）、例えば「Ｃ１−９アルキルチオ」などを指し、これには、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプトなどが含まれるが限定されない。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」は、１個以上の二重結合を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、２から２０個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現も含む。アルケニル基は、２から９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニルでもあり得る。アルケニル基は、２から４個の炭素原子を有する低級アルケニルでもあり得る。本化合物のアルケニル基は、「Ｃ２−４アルケニル」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「Ｃ２−４アルケニル」は、アルケニル鎖中に２から４個の炭素原子があることを指し、すなわちこのアルケニル鎖は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ブテン−４−イル、１−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、１−エチル−エテン−１−イル、２−メチル−プロペン−３−イル、ブタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，２，−ジエニルおよびブタ−１，２−ジエン−４−イルからなる群から選択される。典型的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどが挙げられるが限定されない。
【００９３】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」は、１個以上の三重結合を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖を指す。アルキニル基は２から２０個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「アルキニル」という用語の出現も含む。アルキニル基は、２から９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキニルでもあり得る。アルキニル基は、２から４個の炭素原子を有する低級アルキニルでもあり得る。本化合物のアルキニル基は、「Ｃ２−４アルキニル」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「Ｃ２−４アルキニル」は、アルキニル鎖中に２から４個の炭素原子があることを指し、すなわち、このアルキニル鎖は、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−３−イル、ブチン−４−イルおよび２−ブチニルからなる群から選択される。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどが挙げられるが限定されない。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、１個以上のヘテロ原子、すなわち鎖骨格中に窒素、酸素および硫黄を含むが限定されない炭素以外の元素を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は、１から２０個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロアルキル」という用語の出現も含む。ヘテロアルキル基は、１から９個の炭素原子を有する中程度のサイズのヘテロアルキルでもあり得る。ヘテロアルキル基は、１から４個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルでもあり得る。本化合物のヘテロアルキル基は、「Ｃ１−４ヘテロアルキル」または同様の名称で呼ばれ得る。ヘテロアルキル基は、１個以上のヘテロ原子を含有し得る。単なる例として、「Ｃ１−４ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖中に１から４個の炭素原子およびさらに鎖の骨格中に１個以上のヘテロ原子があることを示す。
【００９５】
「芳香族」という用語は、共役パイ電子系を有する環または環系を指し、炭素環式芳香族（例えばフェニル）および複素環式芳香族基（例えばピリジン）を含む。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち隣接する原子対を共有する環）基を含み、ただし環系全体が芳香族である。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、「アリール」は、環骨格中に炭素のみを含有する芳香環または環系（すなわち２個の隣接する炭素原子を共有する２個以上の縮合環）を指す。アリールが環系である場合、系中の全ての環が芳香族である。アリール基は、６から１８個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「アリール」という用語の出現も含む。いくつかの実施形態において、アリール基は、６から１０個の炭素原子を有する。このアリール基は、「Ｃ６−１０アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または同様の名称で呼ばれ得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アズレニルおよびアントラセニルが挙げられるが限定されない。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、ＲＯ−およびＲＳ−を指し、式中、Ｒは上記で定義されるようなアリールであり、例えば「Ｃ６−１０アリールオキシ」または「Ｃ６−１０アリールチオ」などであり、フェニルオキシを含むが限定されない。
【００９８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよびナフチルアルキルを含むが限定されない、アルキレン基を介して置換基として連結されるアリール基、例えば「Ｃ７−１４アラルキル」などである。いくつかの場合において、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわちＣ１−４アルキレン基）である。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環骨格中に１個以上のヘテロ原子、すなわち窒素、酸素および硫黄を含むが限定されない炭素以外の元素を含有する芳香環または環系（すなわち、２個の隣接する原子を共有する２個以上の縮合環）を指す。ヘテロアリールが環系である場合、系中の全ての環が芳香族である。ヘテロアリール基は、５から１８個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む環骨格を構成する原子数）を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロアリール」という用語の出現も含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５から１０個の環員または５から７個の環員を有する。このヘテロアリール基は、「５から７員ヘテロアリール」、「５から１０員ヘテロアリール」または同様の名称で呼ばれ得る。ヘテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキンリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｌｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリルおよびベンゾチエニルが挙げられるが限定されない。
【０１００】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されるヘテロアリール基である。例としては、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキルが挙げられるが限定されない。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基（すなわちＣ１−４アルキレン基）である。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子のみを含有する非芳香性の環状環または環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、２個以上の環が縮合、架橋またはスピロ連結方式で一緒に連結され得る。カルボシクリルはあらゆる飽和度を有し得るが、ただし環系中の少なくとも１個の環が芳香族ではない。したがって、カルボシクリルとしては、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが挙げられる。カルボシクリル基は３から２０個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「カルボシクリル」という用語の出現も含む。カルボシクリル基は、３から１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのカルボシクリルでもあり得る。カルボシクリル基は、３から６個の炭素原子を有するカルボシクリルでもあり得る。このカルボシクリル基は、「Ｃ３−６カルボシクリル」または同様の名称で呼ばれ得る。カルボシクリル環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３−ジヒドロ−インデン、二環式［２．２．２］オクタニル、アダマンチルおよびスピロ［４．４］ノナニルが挙げられるが限定されない。
【０１０２】
「（カルボシクリル）アルキル」は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどを含むが限定されない、「Ｃ４−１０（カルボシクリル）アルキル」など、アルキレン基を介して置換基として連結される、カルボシクリル基である。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【０１０３】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全飽和カルボシクリル環または環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有するカルボシクリル環または環系を意味し、環系中の環で芳香族であるものはない。例はシクロヘキセニルである。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、非芳香性の環状環または環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋またはスピロ連結方式で一緒に連結され得る。ヘテロシクリルは、あらゆる飽和度を有し得るが、ただし環系中の少なくとも１個の環が芳香族ではない。ヘテロ原子は、環系中の非芳香または芳香環の何れかに存在し得る。ヘテロシクリル基は３から２０個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む環骨格を構成する原子数）を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロシクリル」という用語の出現も含む。ヘテロシクリル基は、３から１０個の環員を有する中程度のサイズのヘテロシクリルでもあり得る。ヘテロシクリル基は、３から６個の環員を有するヘテロシクリルでもあり得る。このヘテロシクリル基は、「３から６員ヘテロシクリル」または同様の名称で呼ばれ得る。好ましい６員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳのうち１から３個から選択され、好ましい５員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、４−ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキシニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、１，４−オキサチイニル（ｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、１，４−オキサチアニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル、１，３−ジオキソリル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオリル、１，３−ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３−オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニルおよびテトラヒドロキノリンが挙げられるが限定されない。
【０１０６】
「（ヘテロシクリル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されるヘテロシクリル基である。例としては、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルが挙げられるが限定されない。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルである。）を指す。非限定例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。
【０１０８】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１０９】
「Ｃ−カルボキシ」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルから選択される。）を指す。非限定例としては、カルボキシル（すなわち−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が挙げられる。
【０１１０】
「シアノ」基は「−ＣＮ」基を指す。
【０１１１】
「シアナト」基は「−ＯＣＮ」基を指す。
【０１１２】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【０１１３】
「チオシアナト」基は、「−ＳＣＮ」基を指す。
【０１１４】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【０１１５】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１１６】
「スルホニル」基は、「−ＳＯ２Ｒ」基（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１１７】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１１８】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲｂは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１１９】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１２０】
「Ｎ−カルバミル」基は、「−Ｎ（ＲＡ）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１２１】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、アＣ６−１０リール（ａＣ６−１０  ｒｙｌ）、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１２２】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「−Ｎ（ＲＡ）ＯＣ（＝Ｓ）ＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１２３】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１２４】
「Ｎ−アミド」基は、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１２５】
「アミノ」基は、「−ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび５から１０員ヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１２６】
「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して連結されるアミノ基を指す。
【０１２７】
「アルコキシアルキル」基は、「Ｃ２−８アルコキシアルキル」など、アルキレン基を介して連結されるアルコキシ基を指す。
【０１２８】
本明細書中で使用される場合、置換基は、１個以上の水素原子の別の原子または基に対する変換がある未置換の親基に由来する。別段の指示がない限り、基が「置換される」とみなされる場合、その基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される。）、Ｃ３−Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される。）、５から１０員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される。）、５から１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される。）、アリール（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される。）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される。）、５から１０員ヘテロアリール（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される。）、５から１０員ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで場合によっては置換される。）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（すなわちエーテル）、アリールオキシ、スルフィドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば−ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（例えば−ＯＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニルおよびオキソ（＝Ｏ）から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されることを意味する。基が「場合によっては置換される」ものとして記載される場合は常に、その基は、上記置換基で置換され得る。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、置換されている基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、ヒドロキシおよびハロゲンから個々におよび独立に選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１３０】
ある種のラジカルの命名規則は、内容に依存してモノラジカルまたはジラジカルの何れかを含み得ることを理解されたい。例えば、置換基が分子の残りの部分に対する２個の連結点を必要とする場合、置換基がジラジカルであることが理解される。例えば、２個の連結点を必要とするアルキルとして特定される置換基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などのジラジカルが挙げられる。他のラジカル命名規則は、そのラジカルが、「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明確に示す。
【０１３１】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」は、２個の連結点を介して分子の残りの部分に連結される炭素および水素のみを含有する分岐状または直線状鎖の完全飽和ジラジカル化学基を意味する（すなわちアルカンジイル）。アルキレン基は、１から２０個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されていない「アルキレン」という用語の出現も含む。アルキレン基は、１から９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキレンでもあり得る。アルキレン基は、１から４個の炭素原子を有する低級アルキレンでもあり得る。このアルキレン基は、「Ｃ１−４アルキレン」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「Ｃ１−４アルキレン」は、アルキレン鎖中に１から４個の炭素原子があることを示し、すなわち、このアルキレン鎖は、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロピレン、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、１−メチル−エチレン、ブチレン、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、１−メチル−プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、１，２−ジメチル−エチレンおよび１−エチル−エチレンからなる群から選択される。
【０１３２】
本明細書中で使用される場合、「アルケニレン」は、炭素および水素のみを含有し、２個の連結点を介して分子の残りの部分に連結される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直線状または分岐状鎖ジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は２から２０個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「アルケニレン」という用語の出現も含む。アルケニレン基は、２から９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニレンでもあり得る。アルケニレン基は、２から４個の炭素原子を有する低級アルケニレンでもあり得る。このアルケニレン基は、「Ｃ２−４アルケニレン」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「Ｃ２−４アルケニレン」は、アルケニレン鎖中に２から４個の炭素原子があることを指し、すなわちアルケニレン鎖は、エテニレン、エテン−１，１−ジイル、プロペニレン、プロペン−１，１−ジイル、プロプ−２−エン−１，１−ジイル、１−メチル−エテニレン、ブト−１−エニレン、ブト−２−エニレン、ブト−１，３−ジエニレン、ブテン−１，１−ジイル、ブト−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブト−２−エン−１，１−ジイル、ブト−３−エン−１，１−ジイル、１−メチル−プロプ−２−エン−１，１−ジイル、２−メチル−プロプ−２−エン−１，１−ジイル、１−エチル−エテニレン、１，２−ジメチル−エテニレン、１−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペニレン、３−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペン−１，１−ジイルおよび２，２−ジメチル−エテン−１，１−ジイルからなる群から選択される。
【０１３３】
「作用物質」または「試験薬」という用語は、あらゆる物質、分子、元素、化合物、実体またはそれらの組み合わせを含む。これには、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチドまたは模倣物、小さい有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなどが含まれるが限定されない。これは、天然産物、合成化合物または化学的化合物または２つ以上の物質の組み合わせであり得る。別段の指定がない限り、「作用物質」、「物質」および「化合物」という用語は本明細書中で交換可能に使用される。
【０１３４】
「類似体」という用語は、参照分子と構造的に似ているが、参照分子の特定の置換基を代替的な置換基で置き換えることによって、標的化および制御された方式で修飾されている分子を指すために本明細書中で使用される。参照分子と比較して、類似体は、当業者により、有用性が同じであるか、同様であるか、または改善していることが予想される。特徴が改善している（標的分子に対するより高い結合親和性など）既知の化合物の変異体を同定するための類似体の合成およびスクリーニングは、医薬化学において周知のアプローチである。
【０１３５】
「哺乳動物」という用語は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、これは、具体的には、サル（ｓｉｍｉａｎ）を含む霊長類（チンパンジー、類人猿、サル（ｍｏｎｋｅｙ））およびヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどを含むが限定されず、多くの他の種も含む。
【０１３６】
「微生物感染」という用語は、宿主生物が脊椎動物、無脊椎動物、魚類、植物、鳥類または哺乳動物であれ、病原性微生物による宿主生物の侵入を指す。これには、哺乳動物または他の生物中にまたはその体上に通常存在する微生物の過剰な増殖が含まれる。より一般には、微生物感染は、微生物集団の存在が宿主哺乳動物に損傷を与えているあらゆる状況であり得る。したがって、過剰数の微生物集団が哺乳動物の体内にもしくは体上に存在する場合、または微生物集団の存在の影響が哺乳動物の細胞または他の組織に損傷を与えている場合、哺乳動物は微生物感染に「罹患」している。具体的に、この記載は、細菌感染に適用される。好ましい実施形態の化合物が微生物増殖または細胞培養もしくは他の培地もしくは無生物面もしくは物体の汚染を処理することにおいても有用であることおよび、特許請求の範囲において明らかに特定される場合を除き、好ましい実施形態をより高度な生物の処置にのみ制限するものは本明細書中には全くないことに留意されたい。
【０１３７】
「医薬的に許容可能な担体」または「医薬的に許容可能な賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性のある物質に対するこのような媒体および作用物質の使用は当技術分野で周知である。何らかの従来の媒体または作用物質が活性成分と混合できない場合を除き、治療組成物中でのその使用が企図される。さらに、当技術分野で一般的に使用されるようなものなどの様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物中の様々な構成成分を含めるために考慮することは、例えばその全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｇｉｌｍａｎら（Ｅｄｓ．）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。
【０１３８】
「対象」は、本明細書中で使用される場合、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類または鳥類、例えばニワトリ、ならびにあらゆる他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【０１３９】
「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書中で使用される場合、疾患または状態の症状の１つ以上を、ある程度軽減するかまたはその発症の可能性を低下させるのに有効である治療剤の量を指し、疾患または状態を治癒させることを含む。「治癒させる」とは、疾患または状態の症状が除去されることを意味するが；しかし、治癒が達成された後も、ある一定の長期間の、または永久的な効果が存在し得る（広範囲の組織損傷など）。
【０１４０】
「処置する」、「処置」または「処置すること」は、本明細書中で使用される場合、予防／または治療目的のために医薬組成物を投与することを指す。「予防的処置」という用語は、疾患または状態の症状をまだ呈していないが、特定の疾患または状態に罹患し易いかまたはそのリスクがある対象を処置し、その処置によって、患者が疾患または状態を発現する可能性を低下させる処置を指す。「治療的処置」という用語は、疾患または状態に既に罹患している対象に処置を行うことを指す。
【０１４１】
「単糖」は、本明細書中で使用される場合、一般式Ｃｘ（Ｈ２Ｏ）ｘ（式中、ｘは３から１０である。）の化学的化合物を指す。単糖の例としては、グルコース（デキストロース）、アラビノース、マンニトール、フルクトース（レブロース）およびガラクトースが挙げられるが限定されない。「単糖誘導体」は、本明細書中で使用される場合、１個以上の−ＯＨ基が「置換される」の定義における上記の置換基により置き換えられ得る単糖を指す。いくつかの単糖誘導体において、単糖上の１個以上の−ＯＨ基が１個以上の−ＮＨ２または−ＮＨ−ＣＨ３基により置き換えられ得る。単糖誘導体の一例としては、メグルミンが挙げられる。単糖誘導体の他の例としては、アミノアルコールが挙げられ得る。
【０１４２】
本明細書中で使用される場合、「アイソスター」は、異なる分子式を有するが、同じであるかまたは類似の特性を呈する異なる化合物である。例えば、テトラゾールは、テトラゾールおよびカルボン酸の両方が非常に異なる分子式を有する場合でも、カルボン酸の特性を模倣するので、カルボン酸のアイソスターである。テトラゾールは、カルボン酸に対する多くの可能な等比体積置換の１つである。企図される他のカルボン酸アイソスターとしては、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ９、−ＰＯ２（Ｒ９）２、−ＰＯ３（Ｒ９）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ９および−ＣＯＮＲ９ＣＮが挙げられる。さらに、カルボン酸アイソスターは、あらゆる化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮの何らかの組み合わせを含有する５から７員炭素環または複素環を含み得るが、この環構造の原子の何れも、１つ以上の位置で場合によっては置換される。次の構造は、企図される炭素環および複素環アイソスターの非限定例である。この環構造の原子は、Ｒ９で１つ以上の位置で場合によっては置換され得る。
【化３５】
0006700203.tif 000045
【０１４３】
カルボキシルアイソスターに化学置換基を付加する場合、その化合物がカルボキシルアイソスターの特性を保持することも企図される。カルボキシルアイソスターがＲ９から選択される１つ以上の部分で場合によっては置換される場合、置換は、その化合物のカルボン酸等比体積特性を損ない得ないことが企図される。炭素環または複素環カルボン酸アイソスターでの１つ以上のＲ９置換基の置き換えは、このような置換基が化合物のカルボン酸等比体積特性を損なわせる場合、その化合物のカルボン酸等比体積特性を維持するかまたはそれに不可欠である１つ以上の原子で起こるものではないことも企図される。本明細書で具体的に例示されないかまたは記載されない他のカルボン酸アイソスターも企図される。
【０１４４】
（調製方法）
本明細書中で開示される化合物は、以下に記載の方法によって、またはこれらの方法の改法によって合成され得る。方法論を改変する方法としては、とりわけ、当業者にとって公知である、温度、溶媒、試薬などが挙げられる。一般的に、本明細書中で開示される化合物の調製のための工程の何れかの間、関心のある分子の何れかにおける感受性がある基または反応基を保護することが必要とされ得る、および／または所望され得る。これは、従来の保護基、例えば両者ともそれらの全体において参照により本明細書中によって本明細書中に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３）；およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．Ｗｕｔｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．）Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載のものなどにより達成し得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を用いて都合の良い後の段階で除去し得る。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学変換は当技術分野で公知であり、例えば両者ともそれらの全体において参照により本明細書によって本明細書中に組み込まれる、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９またはＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９５に記載のものが挙げられる。本明細書中で示され、記載される経路は単なる例示であり、特許請求の範囲を何ら限定するものでなく、そのように解釈されるものでもないものとする。当業者は、開示される合成の改変を認めることが可能であり、本明細書中の開示に基づいて代替経路を考案することが可能であり；全てのこのような修飾および代替経路は特許請求の範囲内である。
【０１４５】
次のスキームにおいて、酸素原子に対する保護基は、必要な合成段階とのそれらの適合性ならびに合成スキーム全体との導入および脱保護段階の適合性のために選択される（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．Ｗｕｔｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．）Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））。ボロン酸誘導体に特異的な保護および／またはステロダイレクティング基（ｓｔｅｒｏｄｉｒｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）の取り扱いは、全てそれらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる、ボロン酸の化学の最新の概説：Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ（Ｅｄ．），Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ（２００５）およびそれより以前の概説：Ｍａｔｔｅｓｏｎ，Ｄ．Ｓ．（１９８８）．Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｂｏｒｏｎｉｃ  ｅｓｔｅｒ．Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２１（８），２９４−３００およびＭａｔｔｅｓｏｎ，Ｄ．Ｓ．（１９８９）．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４５（７），１８５９−１８８５）に記載されている。後者の概説論文は、以下の合成スキームで使用されるボロン酸塩の次にハロメチン（ｈａｌｏｍｅｔｈｉｎｅ）官能基の立体選択的挿入のための方法も記載する。
【０１４６】
標準的な酸触媒脱保護に加えて、フッ化物（その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＹｕｅｎ，Ａ．Ｋ．Ｌ．，＆  Ｈｕｔｔｏｎ，Ｃ．Ａ．（２００５）．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４６（４６），７８９９−７９０３）または過ヨウ素酸塩酸化（その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＣｏｕｔｔｓ，Ｓ．Ｊら（１９９４）．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５（２９），５１０９−５１１２）を用いた、ボロン酸保護および／またはステロダイレクティング基（ｓｔｅｒｏｄｉｒｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）の除去のための特別な方法も、本明細書中で開示される化合物の調製において使用される。
【０１４７】
新しい不斉中心の立体特異的な導入のためにピナンジオールまたは他のジオールに基づくキラル補助基を使用するストラテジーにおいて、ボロン酸中間体における化学の初期段階は、キラルボロン酸エステルにおいて行われ得るか、またはあるいは非キラルホウ酸／ボロン酸中間体を初期段階で使用し、次いで立体選択が必要とされる段階の前にキラルジオールとエステル交換し得る。
式Ｉの化合物の合成
【０１４８】
次の例のスキームは、読者の指針のために提供され、本明細書中に包含される化合物を作製するための方法の例をまとめて与える。さらに、次の反応スキームおよび実施例に照らして、本明細書中に記載の化合物を調製するための他の方法は当業者にとって容易に明らかとなろう。別段の断りがない限り、可変要素は全て上記で定められる。
【０１４９】
ＲがＨである式Ｉａの化合物は、式ＩＩＩの重要な中間体から既知の反応により組み立てられ得るスキーム１で示されるように調製し得る（Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ（Ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２０１１）。
（スキーム１）
【化３６】
0006700203.tif 000046
【０１５０】
Ｘ＝ＣｌでありＲ’およびＲ’’がアルキル基である式ＩＩＩのこのような重要な中間体は、以前に記載される方法（国際公開第０９０６４４１４号パンフレット、国際公開第１０１３０７０８号パンフレット）により調製し得る。代替的な順序において、式ＩＩＩの化合物（Ｘ＝Ｃｌであり、Ｒ’はＢｏｃであり、Ｒ’’はｔ−ブチルであるか、またはＲ’およびＲ’’はイソプロピリジンまたは環状形態で個別にもしくは一緒に保護される何らかの他の基として一緒に保護される。）は、ホモログ化を介して式ＩＶの化合物から作製され、マッテソン反応条件による立体調節が良好なクロロメチレン付加産物が得られ得る（国際公開第０９４６０９８号パンフレット）。Ｘがブロモである式ＩＩＩの化合物は、ジブロモメタンを利用して、スキーム１のクロロ化合物と同様に作製され得る（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，３９６４−９６９）。ＸがＣｌまたはＢｒである式ＩＩＩのハロ誘導体は立体特異的な置換を受けて、チオエーテル（国際公開第０４０６４７５５号パンフレット）、エーテル（国際公開第１２０６７６６４号パンフレット）、アミン（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７９，１７０，２５９−６４）または酢酸塩（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５，６１，４４２７−４５３６）を形成し、式ＩＩの化合物が得られる。代替アプローチにおいて、ＹがＳである式ＩＩの化合物は、様々なＧ基を導入するためのアルキル化またはアリール化によってチオール中間体を介して作製し得る。このような化合物は、置換ベンジルハロゲン化物との反応によってアルキルまたはチオメチレンボロン酸エステルを介しても作製し得る（米国特許第６５８６６１５号明細書）。
【０１５１】
式ＩＶのマッテソン反応前駆体は、対応する適切に保護されたベンジルアルコール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，４０９−４１１）またはＶの臭化ベンジル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，４４，２３３−２３５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１０，１３２，１１８２５−１１８２７）からのピナンジオールジボロン酸エステルのパラジウム介在性のカップリングにより作製し得る。式Ｖの化合物は、市販のサリチル酸誘導体から、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ，１９７３）；およびＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に記載のものなど、従来の保護基を用いていくつかの以前から既知の方法（国際公開第０４５８６７９号パンフレット）により達成し得る。Ｘがメチルである式Ｖの化合物は、ボロン化反応のために対応する臭化ベンジルに容易に変換して（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，３４−３４６）、ＩＶを得ることができる。
【０１５２】
式ＩＩの化合物のピナンエステルおよびサリチル酸保護基の同時脱保護は、希ＨＣｌとともに加熱することにより達成し得、構造Ｉの所望の化合物を得ることができる。この変換は、ＢＣｌ３またはＢＢｒ３で処理することによっても達成し得る（国際公開第０９０６４４１４号パンフレット）。あるいは、希酸の存在下でのイソブチルボロン酸とのエステル交換を介して（国際公開第０９０６４４１３号パンフレット）または他の既知の方法を介して（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１０），７５，４６８−４７１）、脱保護を実現し得る。
【０１５３】
式Ｉｂの化合物は、ＩＶの（−）−ピナンジオール置換中間体を介して上記順序に従い作製し得る。
【０１５４】
式Ｉａの化合物を調製するための、ある代表的であるが非限定的な一般的合成スキームを以下のスキーム１ａで示す。Ｉａ−１の出発化合物は、サリチル酸誘導体（式中、Ｙ’は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＨ３、ハロゲン置換−ＣＨ３または保護ヒドロキシル基であり得；Ｊ、Ｌ、ＭはＣＲ７またはＮであり得る。）であり得る。式Ｉａ−１の化合物は、最初に保護基で処理し、次いでハロゲン化して、式Ｉａ−３のベンジルハロゲン化物化合物を形成させ得る。次に、式Ｉａ−３のハロゲン（例えば臭素）はビス（ピナコラート）ジボロンと反応して、式Ｉａ−４のボロン酸エステル化合物を生じさせ得る。式Ｉａ−４の化合物に対してホモログ化を行い、式Ｉａ−５の化合物（式中、Ｘ’はハロゲンである。）を生じさせる。次いで、様々なタイプのチオール、アミン、アルコールおよび他の前駆体が式Ｉａ−５の化合物と反応して、ハロゲンＸ’を置換して、式Ｉａ−６の化合物を形成させ得る。次いで、式Ｉａ−６の化合物に対してピナンエステルおよびサリチル酸保護基の脱保護を行い、ＲがＨである式Ｉａの化合物を与え得る。
（スキーム１ａ）
【化３７】
0006700203.tif 000047
【０１５５】
Ｙが−ＣＨ２−である式（Ｉ−１）の化合物は、下記で例示する一般的合成スキーム１ｂを使用することにより調製し得る。式Ｉ−１ａの出発化合物はサリチル酸誘導体であり得る。式Ｉ−１ｂの化合物は、保護基で処理し、次いでクロスカップリング反応を行い、式Ｉ−１ｃのビニル化合物を形成させ得る。式Ｉ−１ｃの二重結合は、式Ｉ−１ｄのアルデヒドに変換し得る。次に式Ｉ−１ｄのアルデヒド化合物に対してウィッティヒ反応を行い、式Ｉ−１ｅの化合物を生じさせて、次いでいこれをボロン化剤と反応させて、式Ｉ−１ｆのピナコールボロン酸エステルを形成させる。ウィッティヒ試薬により付加される式Ｉ−１ｅ中のＧ’基は、ウィッティヒ試薬の負荷電炭素にカップリングするために適切であるあらゆる基であり得る。Ｇ’基の例としては、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、アミドおよびＣ１−９アルキルが挙げられ得るが限定されない。いくつかの実施形態において、Ｇ’は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり得る。式Ｉ−１ｆのボロン酸エステル化合物は、ピナンジオールと反応して、式Ｉ−１ｇのピナンジオールメチルボロン酸エステル化合物を生じさせ得る。いくつかの実施形態において、式Ｉ−１ｇの化合物に対してピナンエステルおよびサリチル酸保護基の脱保護を行って、式Ｉ−１の化合物を得ることができ、Ｇ’は式Ｉ−１の化合物中の最終Ｇ基であり得る（すなわちＧ’およびＧは同じである。）。
【０１５６】
いくつかの代替的な実施形態において、Ｇ’基上の保護基を除去した後、式Ｉ−１ｇの化合物は、様々なタイプのチオール、アミンおよびアルコール前駆体と反応して、Ｇ’基をＧ基（本明細書中で定義されるとおり）で置き換えて式Ｉ−１ｈの化合物を生じさせ得る。次いで式Ｉ−１ｈの化合物に対してピナンエステルおよびサリチル酸保護基の脱保護を行い、式Ｉ−１の化合物を得ることができる。
（スキーム１ｂ）
【化３８】
0006700203.tif 000048
【０１５７】
（プロドラッグの合成）
Ｒがプロドラッグ部分である式Ｉの化合物は、様々なカルボン酸プロドラッグの様々な既知の方法により合成し得る（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ，Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａらｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７）。これらのプロドラッグとしては、置換または非置換アルキルエステル、（アシルオキシ）アルキル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０１２，４４，２０７）、［（アルコキシカルボニル）オキシ］メチルエステル（国際公開第１００９７６７５号パンフレット）または（オキソジオキソリル）メチルエステル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２３−３３８）が挙げられるが限定されない。このようなプロドラッグは、酸でのまたはアルコール（ＲＯＨ）の存在下での中性条件下（例えばカルボジイミドカップリング）での処理により、または適切な塩基の存在下でのＲＸ（式中Ｘは脱離基である。）での塩基促進型のエステル化を介して、Ｒ＝Ｈである式Ｉの化合物から作製され得る。
【０１５８】
プロドラッグを調製するためのある代表的であるが非限定的な一般的合成スキームを以下のスキーム２ａで示す。Ｒが水素である式Ｉａのボロン酸は、クロロ／ブロモ置換プロドラッグ部分と反応して、式Ｉｆのプロドラッグを形成させ得る。プロドラッグ部分ＲのＲ１ｆの例は、−Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ１Ｒ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ１Ｒ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−９アルキル、−ＣＲ１Ｒ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アリール、−ＣＲ１Ｒ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−９アリールおよび
【化３９】
0006700203.tif 000049
であり得る。
（スキーム２ａ）
【化４０】
0006700203.tif 000050
【０１５９】
あるいは、式ＶＩのボロン酸エステルまたは対応するテトラフルオロホウ酸塩（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００８，１０８，２８８−３２５）はまた、プロドラッグの導入のためにも利用し得、それらを最終プロドラッグに変換し得る（スキーム２ｂ）。このようなカルボン酸（ＶＩ）は、ＯＲ’の選択的脱保護によって、式ＩＩの化合物から作製され得る。プロドラッグ基はまた、Ｒ’がＲである式Ｖの化合物においてより早い順序で導入することもできる。プロドラッグがより早い中間体で導入されるこのような順序は、フェノール保護基およびボロン酸エステル基を除去するために最終脱保護条件下でエステルが安定する場合のみ、実行可能である。
（スキーム２ｂ）
【化４１】
0006700203.tif 000051
【０１６０】
（オルト−カルボキシレート置換化合物の合成）
式Ｉａの化合物（式中、ＭはＣＲ７である。）を得るための式ＶＩＩの化合物は、スキーム３で示されるように調製し得る。式ＶＩＩのこのような中間体は、ＶＩＩＩ（式中、Ｘ’は、ブロモメチレンまたはトリフレートまたはブロモまたはヨード官能基として置換される。）から合成し得る。式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｘ’は、−ＣＨ２Ｂｒとして置換される。）は、所望のエナンチオマー的に純粋なピナンジオールエステルのジボロン酸エステルを利用してパラジウム触媒反応条件下でＶＩＩに変換し得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００３，４４，２３３−２３５）。Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆである式ＶＩＩＩの中間体は、ブロモメチレンボロン酸エステルのレフォルマトスキー試薬を利用することによって（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，７８，８２５０−８２６６；Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，８４５から８４８）、またはメチレンジボロン酸エステルの反応によって（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，１３，３３６８−３３７１）、ＶＩＩに変換することができる。ＶＩＩＩの誘導体（式中、Ｘ’＝−ＣＨＯであり、Ｚ’＝Ｆである。）は、対応するＦ基の置換によって、ＯＲまたはＳＲ’を含有するＲ７の様々な基を導入するために利用し得る（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１，１９２５−１９４４）。ＶＩＩＩのこのようなベンズアルデヒド誘導体は、１段階（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８４，２５，１１０３−１１０４）または還元およびハロゲン化物形成を介した２段階変換を介してブロモメチル中間体に変換し得る。Ｘ’がブロモまたはヨード基で置換されている化合物は、適切に保護された市販の２，５−ヒドロキシ−安息香酸誘導体から得ることができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３．４６，３４３７−３４４０）。ＶＩＩＩの中間体は、以前に記載されている方法（国際公開第１２１０６９９５号パンフレット）によって、式ＩＸの誘導体（式中、Ｚ’は、フルオロ、ＯＲ’’’またはＳＲ’’’である。）のカルボキシル化を介して調製することもできる。
（スキーム３）
【化４２】
0006700203.tif 000052
【０１６１】
式ＶＩＩのオルト−カルボキシレート置換化合物を調製するためのある代表的であるが非限定的な一般的合成スキームを下記スキーム３ａで示す。式ＶＩＩ−１の出発化合物は、保護されたフェノール誘導体（式中、Ｘ３ａはＣ１−４アルキル、−ＯＲ１またはハロゲンであり得；Ｒ３ａは適切なヒドロキシル保護基であり得、Ｒ３ｂは適切なカルボキシル保護基であり得る。）から調製し得る。式ＶＩＩ−２の化合物は、式ＶＩＩ−１のフェノール誘導体のカルボキシル化を介して調製し得る。式ＶＩＩ−２上のカルボキシル基は保護される。次いで、式ＶＩＩ−２の化合物はＸ３ａでボロン化剤と反応して、式ＶＩＩ−３のピナンジオールメチルボロン酸エステル化合物を形成させ得る。次いで式ＶＩＩ−３のボロンエステルに対してホモログ化反応を行い、式ＶＩＩ−４の化合物を生じさせ得る。次いで、様々なタイプのチオール、アミン、アルコールおよび他の前駆体は式ＶＩＩ−４の化合物と反応して、ハロゲンを置換し、式ＶＩＩ−５の化合物を形成させ得る。次いで式ＶＩＩ−５の化合物に対してピナンエステルおよびサリチル酸保護基の脱保護行い、式ＶＩＩの化合物を得ることができる。
（スキーム３ａ）
【化４３】
0006700203.tif 000053
【０１６２】
別の代表的な合成スキーム３ｂにおいて、式ＶＩＩ−２の化合物（式中、Ｘ３ａは−ＣＨ２ＯＨ基である。）は、式ＶＩＩ−６のサリチル酸誘導体から調製し得る。塩基性条件下でのジアリル化とそれに続く熱クライゼン転位（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９７５，２２，１−２５２）およびエステル加水分解時の式ＶＩ１−６の化合物は、式ＶＩＩ−７の化合物を与える。このような化合物に対して二重結合の異性化を行い、スチリル誘導体を生じさせる。スチリル二重結合を酸化して、式ＶＩＩ−８のアルデヒドを形成させ得る。式ＶＩＩ−８の化合物中のハロゲン基Ｘ３ｂを様々なＲ７基により置き換えて、式ＶＩＩ−９の化合物を形成させ得、次いでこれを還元し、アルデヒド基を式ＶＩＩ−２のヒドロキシル基に変換する。式ＶＩＩ−２の化合物に対してさらに上記スキーム３ａで挙げられる段階を行い、式ＶＩＩのオルト−カルボキシレート−置換化合物を形成させ得る。
（スキーム３ｂ）
【化４４】
0006700203.tif 000054
【０１６３】
式ＶＩＩの化合物を調製するためのある代表的であるが非限定的な一般的合成スキームをスキーム３ｃで示す。式ＶＩＩ−２の化合物、Ｘ３ａは−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−ＯＲ１またはハロゲンであり得；Ｒ３ａは適切なヒドロキシル保護基であり得；Ｒ３ｂは適切なカルボキシル保護基であり得る。式ＶＩＩ−２の化合物は、カルボキシル化段階とそれに続くハロゲン化段階またはハロゲン化段階とそれに続くカルボキシル化段階の何れかを通じて、式ＶＩＩ−１ａの化合物から調製し得る。次いで式ＶＩＩ−２の化合物に対してボロン化を行い、上記スキーム３ａで示されるように式ＶＩＩ−３の化合物を形成させ得る。
（スキーム３ｃ）
【化４５】
0006700203.tif 000055
【０１６４】
（投与および医薬組成物）
本化合物は、治療的有効投与量で投与される。本明細書中に記載の化合物に対してヒト投与量レベルがまだ最適化されていないが、一般に、１日用量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇ体重以上、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下から約７０ｍｇ／ｋｇまで、約１．０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与の場合、投与量範囲は、約１７ｍｇ／日から約８０００ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日以下から約７０００ｍｇ／日以上、約７０ｍｇ／日から約６０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日から約５０００ｍｇ／日または約２００ｍｇから約３０００ｍｇ／日である。投与される活性化合物の量は、言うまでもなく、対象および処置されている疾患状態、苦痛の重症度、投与様式およびスケジュール、および処方医師の判断に依存する。
【０１６５】
本明細書中で開示される化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣、直腸または眼内を含むが限定されない、同様の有用性を与える薬剤に対する許容される投与方式の何れかを介し得る。経口および非経口投与は、好ましい実施形態の対象である適応症を処置することにおいて通常のものである。
【０１６６】
上記のように有用な化合物は、これらの状態の処置での使用のために医薬組成物に処方され得る。その全体において参照により組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）で開示されるものなど、標準的製剤処方技術が使用される。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）安全および治療的有効量の本明細書中に記載の化合物（エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形体およびそれらの溶媒和物を含む。）または医薬的に許容可能なそれらの塩；および（ｂ）医薬的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む、医薬組成物を含む。
【０１６７】
上記のような有用な選択される化合物に加えて、一部の（ｃｏｍｅ）実施形態は、医薬的に許容可能な担体を含有する組成物を含む。「医薬的に許容可能な担体」または「医薬的に許容可能な賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性のある物質に対するこのような媒体および作用物質の使用は当技術分野で周知である。何らかの従来の媒体または作用物質が活性成分と混合できない場合を除き、治療組成物中でのその使用が企図される。さらに、当技術分野で一般的に使用されるようなものなどの様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物中の様々な構成成分を含めるために考慮することは、例えばその全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｇｉｌｍａｎら（Ｅｄｓ．）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。
【０１６８】
医薬的に許容可能な担体またはその構成成分となり得る物質のある例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなど；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固形潤滑剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなど；硫酸カルシウム；植物油、例えばピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂など；ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；アルギン酸；乳化剤、例えばＴＷＥＥＮＳなど；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなど；着色剤；香味剤；錠剤化剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定化剤；抗酸化剤；保存剤；発熱物質不含水；等張食塩水；およびリン酸緩衝溶液である。
【０１６９】
本対象化合物と組み合わせて使用しようとする医薬的に許容可能な担体の選択は、基本的に、化合物を投与しようとする方法によって決定される。
【０１７０】
本明細書中に記載の組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書中で使用される場合、「単位剤形」は、良好な医療業務に従う、単回投与での、動物、好ましくは哺乳動物対象への投与に適切な化合物の量を含有する組成物である。しかし、単回または単位剤形の調製は、剤形が１日１回または治療コースあたり１回投与されることを意味するものではない。このような剤形は、１日あたり１、２、３回以上投与されることが企図され、ある期間（例えば約３０分から約２から６時間）にわたり点滴として投与され得るかまたは連続点滴として投与され得、一連の治療中に複数回投与され得るが、単回投与は特に除外されない。熟練者は、処方が一連の治療全体を具体的に企図せず、このような決定は処方よりもむしろ処置の技術分野の熟練者に委ねられることを認識する。
【０１７１】
上記のような有用な組成物は、投与のための様々な経路に対する、例えば経口、鼻腔、直腸、局所（経皮を含む。）、眼、脳内、頭蓋内、くも膜下腔内、動脈内、静脈内、筋肉内または他の非経口投与経路に対する、様々な適切な形態の何れかであり得る。熟練者にとって当然のことながら、経口および鼻腔組成物には、吸入により投与される組成物が含まれ、利用可能な方法論を用いて作製される。所望の投与の特定の経路に依存して、当技術分野で周知の様々な医薬的に許容可能な担体を使用し得る。医薬的に許容可能な担体としては、例えば、固体または液体充填剤、希釈剤、ハイドロトロピー（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｉｅｓ）、界面活性剤およびカプセル封入物質が挙げられる。任意の医薬的に活性のある物質が含まれ得るが、この物質は本化合物の阻害活性を実質的に妨害しない。本化合物と組み合わせて使用される担体の量は、本化合物の単位用量あたりの投与のための物質の実際の量を提供するのに十分である。本明細書中に記載の方法において有用な剤形を作製するための技術および組成物は、全て本明細書中に参照により組み込まれる、次の参考文献に記載されている：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９および１０（Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ，２００２）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９）；およびＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）。
【０１７２】
錠剤、カプセル、顆粒剤およびバルク粉末のような固形形態を含め、様々な経口剤形を使用し得る。錠剤は、圧縮され得、錠剤磨り潰し物（ｔａｂｌｅｔ  ｔｒｉｔｕｒａｔｅｓ）、腸溶性コーティング、糖でのコーティング、フィルムコーティングまたは多重圧縮され得、適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導（ｆｌｏｗ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ）剤および溶融剤を含有する。液体経口剤形としては、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤および香味剤を含有する、水溶液、エマルション、懸濁液、溶液および／または非発泡性顆粒剤から再構成される懸濁液および発泡性顆粒剤から再構成される発泡性製剤が挙げられる。
【０１７３】
経口投与のための単位剤形の調製に適切な医薬的に許容可能な担体は当技術分野で周知である。錠剤は、一般的には、不活性希釈剤として、従来からの医薬的に適合するアジュバント、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなど；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンおよびスクロースなど；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸およびクロスカメロースなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどを含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤は、粉末混合物の流動特性を改善するために使用され得る。ＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤は、外観のために添加され得る。甘味料および香味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよび果実風味などは、咀嚼錠のための有用なアジュバントである。カプセルは、一般的には、上記で開示される１つ以上の固体希釈剤を含む。担体構成成分の選択は、味、費用および保管安定性のような二次的検討事項に依存し、これらは重大ではなく、当業者により容易になされ得る。
【０１７４】
経口組成物はまた、溶液、エマルション、懸濁液なども含む。このような組成物の調製に適切な医薬的に許容可能な担体は当技術分野で周知である。シロップ、エリキシル、エマルションおよび懸濁液のための担体の典型的な構成成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁液の場合、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ；典型的な保存剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物は、１つ以上の構成成分、例えば上記で開示される甘味料、香味剤および着色剤も含有し得る。
【０１７５】
このような組成物はまた、従来の方法によって、一般的には、対象化合物が、消化管において所望の局所適用の近くで、または所望の作用を広げるために様々な時間に、放出されるように、ｐＨまたは時間依存性コーティングでコーティングされ得る。このような剤形としては、一般的には、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ワックスおよびシェラックの１つ以上が挙げられるが限定されない。
【０１７６】
本明細書中に記載の組成物は、場合によっては、他の薬物活性物を含み得る。
【０１７７】
対象化合物の全身性送達を得るために有用な他の組成物としては、舌下、バッカル錠および鼻腔剤形が挙げられる。このような組成物は、一般的には、可溶性充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトールなど；および結合剤、例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのうち１つ以上を含む。上記で開示される、流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および香味剤も含まれ得る。
【０１７８】
眼への局所使用のために処方される液体組成物は、これが眼に局所投与することができるように処方される。可能な限り快適性を最大化すべきであるが、処方検討事項（例えば薬物安定性）が、最適な快適性よりも必要性が低いことがあり得る。快適性が最大化され得ない場合、液体は、その液体が眼への局所使用のために患者にとって耐容性であるように処方すべきである。さらに、眼内投与に許容可能な液体は、単回使用のためにパッケージ化するか、または複数回使用にわたる汚染を予防するために保存剤を含有すべきである。
【０１７９】
眼への適用の場合、溶液または薬剤は、主要なビヒクルとして生理的食塩水溶液を使用して調製されることが多い。眼科用の溶液は好ましくは適切な緩衝液系により快適なｐＨで維持すべきである。本処方物はまた、従来の、医薬的に許容可能な保存剤、安定化剤および界面活性剤も含有し得る。
【０１８０】
本明細書中で開示される医薬組成物中で使用され得る保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、酢酸および硝酸フェニル水銀が挙げられるが限定されない。有用な界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ８０である。同様に、様々な有用なビヒクルが本明細書中で開示される眼科用製剤中で使用され得る。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられるが限定されない。
【０１８１】
浸透圧調節剤が必要に応じて、または都合よく添加され得る。これらとしては、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウムなど、マンニトールおよびグリセリンまたは何らかの他の適切な眼科的に許容可能な浸透圧調節剤が挙げられるが限定されない。
【０１８２】
得られる製剤が眼科的に許容可能である限り、様々な緩衝液およびｐＨを調整するための手段を使用し得る。多くの組成物に対して、ｐＨは４から９の間となろう。したがって、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が挙げられる。必要に応じてこれらの処方物のｐＨを調整するために酸または塩基を使用し得る。
【０１８３】
同じように、眼科的に許容可能な抗酸化剤としては、二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが限定されない。
【０１８４】
眼科用製剤中に含まれ得る他の賦形剤構成成分はキレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もその代わりに、またそれと組み合わせて使用し得る。
【０１８５】
局所使用のために、本明細書中で開示される化合物を含有する、クリーム、軟膏、ジェル、溶液または懸濁液などを使用する。局所処方物は一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系および皮膚軟化薬から構成され得る。
【０１８６】
静脈内投与のために、本明細書中に記載の化合物および組成物は、食塩水またはデキストロース溶液などの医薬的に許容可能な希釈剤中で溶解または分散され得る。所望のｐＨを達成するために、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌおよびクエン酸を含むが限定されない、適切な賦形剤が含まれ得る。様々な実施形態において、最終組成物のｐＨの範囲は、２から８、または好ましくは４から７である。抗酸化剤賦形剤は、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、チオ尿素およびＥＤＴＡを含み得る。最終静脈内組成物中で見出される適切な賦形剤の他の非限定例としては、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチンおよび炭水化物、例えばデキストロース、マンニトールおよびデキストランが挙げられ得る。さらなる許容可能な賦形剤は、両者ともそれらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｐｏｗｅｌｌら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈ  １９９８，５２  ２３８−３１１およびＮｅｍａら、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｕｓａｇｅ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈ  ２０１１，６５  ２８７−３３２に記載されている。静菌性または静真菌性溶液を得るために、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールおよびクロロブタノールを含むが限定されない抗菌剤も含まれ得る。
【０１８７】
静脈内投与のための組成物は、投与の直前に滅菌水、食塩水または水中のデキストロースなどの適切な希釈剤で再構成されるもう１つの固形物の形態で介護者に提供され得る。他の実施形態において、本組成物は、非経口投与されるために用意される溶液中で提供される。さらに他の実施形態において、本組成物は、投与前にさらに希釈される溶液中で提供される。本明細書中に記載の化合物および別の薬剤の組み合わせを投与することを含む実施形態において、この組み合わせが混合物として介護者に提供され得るか、または、介護者が投与前に２つの薬剤を混合し得るか、またはこの２つの薬剤を個別に投与し得る。
【０１８８】
本明細書中に記載の活性化合物の実際の用量は、具体的な化合物および処置しようとする状態に依存し；適切な用量の選択は十分に当業者の知識の範囲内である。
【０１８９】
本明細書中に記載の一部のボロン酸誘導体は、二量体、三量体、四量体など、オリゴマーを形成し得る。ボロン酸誘導体がこのようなオリゴマーを形成することを防ぐために、一部の実施形態は、オリゴマーの形成を防ぐかまたは制限する賦形剤が含まれる医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤は、単糖または単糖誘導体であり得る。ある実施形態において、賦形剤はメグルミンである。他の賦形剤としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、Ｌ−リジンおよびピリジン−２−メタノールが挙げられるが限定されない。
【０１９０】
本明細書中に記載の一部の実施形態は、単糖または単糖誘導体と本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物との間で形成される化学複合体に関する。いくつかの実施形態において、２つの構成成分間の相互作用は、式（Ｉ）の化合物の安定性および／または溶解度の向上に役立つ。
【０１９１】
より一般には、いくつかの実施形態において、単糖または単糖誘導体は、ボロン酸部分を含有する何らかの化合物と化学複合体を形成し得る。いくつかの実施形態において、ボロン酸部分を含有する化合物は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物などの、本明細書中に記載のボロン酸誘導体であり得る。他の実施形態において、ボロン酸部分を含有する化合物は、何らかの他のボロン酸含有化合物、例えば、公知のボロン酸含有医薬品であり得る。いくつかの他の実施形態において、安定な複合体を形成することにおいて使用される単糖または単糖誘導体はメグルミンであり得る。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物中にメグルミンを含むことによって、医薬投与に所望されるｐＨ範囲でオリゴマーの形成が妨げられるかまたは減少する。いくつかの実施形態において、本組成物のｐＨは、約５から約９、約６から８、約６から約７．５、約７．１から約７．３または約７．１から約７．２の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、本組成物のｐＨは約７．０から７．３の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、本組成物のｐＨは、約６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７および７．８であり得る。いくつかの実施形態において、本組成物のｐＨは約７．１であり得る。いくつかの実施形態において、本組成物のｐＨは約７．２であり得る。
【０１９３】
モノマー形態中に存在するボロン酸誘導体の量は、溶液のｐＨ、含まれるオリゴマー防止賦形剤および本組成物中の賦形剤の量に依存して変動し得る。いくつかの実施形態において、モノマー形態のパーセンテージは、本組成物中のボロン酸誘導体の総量に対して、８５％超、８８％超、９０％超、９２％超、９５％超、９７重量％超であり得る。いくつかの実施形態において、モノマー形態のパーセンテージは、本組成物中のボロン酸誘導体の総量に対して９６重量％超であり得る。いくつかの実施形態において、モノマー形態のパーセンテージは、本組成物中のボロン酸誘導体の総量に対して９７重量％超であり得る。
【０１９４】
（処置方法）
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に記載の化合物およびこの化合物を含む組成物で細菌感染を処置する方法を含む。一部の方法は、必要とする対象に本明細書中に記載の化合物、組成物、医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む。）であり得る。いくつかの実施形態において、細菌感染は本明細書中に記載の細菌を含む。上述のものから認識されるように、細菌感染を処置する方法は、細菌感染のリスクがある対象において細菌感染を予防するための方法を含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【０１９６】
さらなる実施形態は、必要とする対象に化合物の組み合わせを投与することを含む。組み合わせには、さらなる薬剤とともに、本明細書中に記載の、化合物、組成物、医薬組成物が含まれ得る。
【０１９７】
いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の、化合物、組成物および／または医薬組成物をさらなる薬剤と同時投与することを含む。「同時投与」は、２つ以上の作用物質が実際にいつ、またはどのように投与されるかにかかわらず、その２つ以上の作用物質が同時に患者の血流中で見出され得ることを意味する。ある実施形態において、これらの作用物質は同時に投与される。あるこのような実施形態において、組み合わせでの投与は、単一剤形中で作用物質を組み合わせることにより遂行される。別の実施形態において、これらの作用物質は連続的に投与される。ある実施形態において、これらの作用物質は、同じ経路、例えば経口経路を通じて投与される。別の実施形態において、これらの作用物質は、異なる経路を通じて、例えば１つは経口投与され、もう一方はｉ．ｖ．投与される。
【０１９８】
さらなる薬剤の例としては、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤が挙げられる。
【０１９９】
好ましい実施形態は、本明細書中に記載の化合物、組成物または医薬組成物とβ−ラクタムなどの抗菌剤との組み合わせを含む。このようなβ−ラクタムの例としては、アモキシシリン、アンピシリン（例えば、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチン・ベンジルペニシリン、プロカイン・ベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチン・フェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（例えば、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セフタジジム、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲモナムおよびカルモナムが挙げられる。
【０２００】
好ましい実施形態は、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、アパペネム（Ａｐａｐｅｎｅｍ）およびパニペネムなどのβ−ラクタムを含む。いくつかの実施形態において、β−ラクタムはテビペネムまたはアパペネム（Ａｐａｐｅｎｅｍ）であり得る。いくつかの実施形態において、β−ラクタムはテビペネムであり得る。
【０２０１】
さらなる好ましい実施形態は、アズトレオナム、チゲモナムおよびカルモナムなどのβ−ラクタムを含む。
【０２０２】
いくつかの実施形態は、さらなる薬剤との、本明細書中に記載の、化合物、組成物および／または医薬組成物の組み合わせを含み、このさらなる薬剤はモノバクタムを含む。モノバクタムの例としては、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンＡ、カルモナムおよびタブトキシンが挙げられる。いくつかのこのような実施形態において、本化合物、組成物および／または医薬組成物は、クラスＡ、ＣまたはＤベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の、化合物、組成物または医薬組成物を１つ以上のさらなる作用物質とともに同時投与することを含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態は、さらなる作用物質との、本明細書中に記載の、化合物、組成物および／または医薬組成物の組み合わせを含み、このさらなる作用物質は、クラスＢベータラクタマーゼ阻害剤を含む。クラスＢベータラクタマーゼ阻害剤の例としては、ＭＥ１０７１が挙げられる（Ｙｏｓｈｉｋａｚｕ  Ｉｓｈｉｉら、”Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ  ｗｉｔｈ  ＭＥ  １０７１，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｔａｌｌｏ−β−Ｌａｃｔａｍａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｇａｉｎｓｔ  Ｍｅｔａｌｌｏ−β−Ｌａｃｔａｍａｓｅ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｓｏｌａｔｅｓ．”Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．ｄｏｉ：１０．１１２８／ＡＡＣ．０１３９７−０９（Ｊｕｌｙ  ２０１０））。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の、化合物、組成物または医薬組成物を１つ以上のさらなる薬剤とともに同時投与することを含む。
【０２０４】
いくつかの実施形態は、さらなる作用物質との、本明細書中に記載の、化合物、組成物および／または医薬組成物の組み合わせを含み、さらなる薬剤は、クラスＡ、Ｂ、ＣまたはＤベータラクタマーゼ阻害剤を含む１つ以上の薬剤を含む。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の、化合物、組成物または医薬組成物を１つ以上のさらなる薬剤とともに同時投与することを含む。
【０２０５】
（適応症）
本明細書中に記載の化合物およびこの化合物を含む組成物は、細菌感染を処置するために使用し得る。本明細書中に記載の化合物、組成物および方法で処理し得る細菌感染は、幅広いスペクトルの細菌を含み得る。例となる生物としては、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、好気性および嫌気性細菌、例えばスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、サルシナ（Ｓａｒｃｉｎａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、ナイセリア（Ｎｉｓｓｅｒｉａ）、バチルス（Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ペプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）などおよび他の生物が挙げられる。
【０２０６】
細菌感染のさらなる例としては、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・アシドボランス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、シュードモナス・アルカリゲネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、エアロモナス・ヒドロフィリア（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、シトロバクター・フレウンディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、サルモネラ・チフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・パラチフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・エンテリチディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、シゲラ・ディセンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレキシネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エアロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・レトゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、アシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセチクス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヘモリチクス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニア・シュードツベルクローシス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エルシニア・インテルメディア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、ボルデテラ・ペルツッシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）���ボルデテラ・パラペルツッシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラ・ブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・ヘモリチクス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・パラヘモリチクス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、ブランハメラ・カタラリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクター・フェツス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・パラヘモリチクス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ナイセリア・ゴノローエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、キンゲラ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ）、モラキセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ガルドネレラ・バジナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）３４５２Ａ相同性群（ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス・オバルス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニホルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・エガーシイ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、バクテロイデス・スプランクニクス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・レプレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、コリネバクテリウム・ウルセランス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィチクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・インテルメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカス・ヒイクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ）ヒイクス亜種（ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）またはスタフィロコッカス・サッカロリチクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）が挙げられる。
【０２０７】
次の実施例は、本発明をさらに説明し、単なる例示目的で使用され、限定するものとしてみなすべきではない。
【実施例】
【０２０８】
［実施例１］：（Ｒ）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１）
【化４６】
0006700203.tif 000056
（段階１：化合物１Ｂの合成）
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の化合物１Ａ（１００ｇ、０．６５７ｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（５７３ｇ、２．６３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４ｇ、０．１９７ｍｏｌ）およびｔＢｕＯＨ（８００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃で６時間撹拌し、その後これを真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）により精製し、無色油状物質として表題化合物１Ｂ（８５．９ｇ、４２．５％収率）を得た。
【０２０９】
（段階２：化合物１Ｃの合成）
ＣＣｌ４（４００ｍＬ）中の化合物１Ｂ（４４．３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２８．１ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の溶液にＢＰＯ（３．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１５時間還流させた。固形物をろ別し、ろ液を真空濃縮した。残渣をヘキサンで再結晶化して、白色固体として表題化合物１Ｃ（３２．０ｇ、５７．６％収率）を得た。
【０２１０】
（段階３：化合物１Ｄの合成）
ジオキサン（５００ｍＬ）中の化合物１Ｃ（４７．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナンジオラート）ジボロン（３９．９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３２．９ｇ、３３６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を３回脱気し、窒素をフラッシュした。混合物を９５℃で８時間撹拌した。濃縮乾固後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）により残渣を精製して、僅かに黄色の油状物質として表題化合物１Ｄ（４０ｇ、５９％収率）を得た。
【０２１１】
（段階４：化合物１Ｅの合成）
温度を−９０℃未満に維持しながら、ゆっくりと窒素下で、−１００℃でＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のＣＨ２Ｃｌ２（４．２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、フラスコの内壁を下方へとヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１８．４ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１００℃でさらに３０分間撹拌し、その後、−９０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の段階３からの化合物１Ｄ（１６．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の添加を行い、次いで反応系を室温まで温め、これを１６時間撹拌した。反応系を真空下で直接乾固させ、次いでクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけ、僅かに黄色の油状物質として表題化合物１Ｅ（１５．０ｇ、８５％収率）を得た。
【０２１２】
（段階５：１Ｆの合成）
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物１Ｅ（１１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に室温でトリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応系をＤＣＭで希釈し、希ＨＣｌ水および水で洗浄した。濃縮後、表題化合物ＩＦ（１３２ｍｇ）を僅かに黄色の油状物質として得て、さらに精製せずに次の段階に対してこれを使用した。
【０２１３】
（段階６：（Ｒ）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１）の合成）
ＴＦＡ（６ｍＬ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）の混合物に化合物１Ｆ（１２７ｍｇ、粗製）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、その後これを濃縮乾固した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として１（４３．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３５（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０  Ｈｚ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１６  Ｈｚ）
（Ｃ１１Ｈ９ＢＮ２Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３０８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３０９
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ＋Ｈ２Ｏ−１）：３２５
【０２１４】
［実施例２］：（Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２）
【化４７】
0006700203.tif 000057
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、（Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２）を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６１（ｂｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），７．３１（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６，７．６  Ｈｚ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝５．２，１５．６  Ｈｚ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１５．６  Ｈｚ）
（Ｃ１１Ｈ１０ＢＮ３Ｏ４Ｓ）に対するＭＳ計算値：２９１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：２９２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：２９０
【０２１５】
［実施例３］：（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチルチオ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３）
【化４８】
0006700203.tif 000058
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを２−メルカプトアセトアミドで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチルチオ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３）を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８２（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝１．６，８．０  Ｈｚ），７．３０（ｍ，１  Ｈ），６．９０（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６，８．０  Ｈｚ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１５．６  Ｈｚ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１５．６  Ｈｚ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，７．６  Ｈｚ）
（Ｃ１１Ｈ１２ＢＮＯ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：２８１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：２８２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：２８０
【０２１６】
［実施例４］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（４）
【化４９】
0006700203.tif 000059
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（４）を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８０（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３４（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６，７．６  Ｈｚ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１６  Ｈｚ），３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６  Ｈｚ）
（Ｃ１１Ｈ１０ＢＮ３Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３２３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３２４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３２２
【０２１７】
［実施例５］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（５）
【化５０】
0006700203.tif 000060
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、化合物５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７０−７．７８（ｍ，１  Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，１  Ｈ），６．７８−６．９０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ１１ＢＮ４Ｏ４Ｓ）に対するＭＳ計算値：３０６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３０７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ＋Ｈ２Ｏ−１）：３２３
【０２１８】
［実施例６］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（６）
【化５１】
0006700203.tif 000061
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールをベンゼンチオールで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、化合物６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７０−７．８１（ｍ，１  Ｈ），７．０７−７．４２（ｍ，４  Ｈ），６．７５−６．９５（ｍ，Ｈ），２．７２−３．２４（ｍ，３Ｈ）
（Ｃ１５Ｈ１３ＢＯ４Ｓ）に対するＭＳ計算値：３００
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３０１
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ＋Ｈ２Ｏ−１）：３１７
【０２１９】
［実施例７］：（Ｒ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（７）
【化５２】
0006700203.tif 000062
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールをＮ−（５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミドで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、化合物７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７７（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），７．３４（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６，７．６  Ｈｚ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．０３−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１２ＢＮ３Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３６５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６４
【０２２０】
［実施例８］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（８）
【化５３】
0006700203.tif 000063
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールをピリジン−３−チオールで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、化合物８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７８０−８８０（ｍ，３  Ｈ），７５５−７７０（ｍ，２  Ｈ），７１９−７３２（ｍ，１  Ｈ），６７４−６８５（ｍ，１Ｈ），２４８−３１６（ｍ，３Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１２ＢＮＯ４Ｓ）に対するＭＳ計算値：３０１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３０２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ＋Ｈ２Ｏ−１）：３１８
【０２２１】
［実施例９］：（Ｒ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピルチオ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（９）
【化５４】
0006700203.tif 000064
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを３−メルカプトプロパンアミドで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、化合物９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６９−７．７４（ｍ，１  Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１  Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，１Ｈ），２．４０−３．１０（ｍ，７Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１４ＢＮＯ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：２９５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：２９６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：２９４
【０２２２】
［実施例１０］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−イミノエチルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１０）
【化５５】
0006700203.tif 000065
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールをチオアセトアミドで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、化合物１０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １１．０（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３１（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０  Ｈｚ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．９０−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ１２ＢＮＯ４Ｓ）に対するＭＳ計算値：２６５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：２６６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：２６４
【０２２３】
［実施例１１］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１１）
【化５６】
0006700203.tif 000066
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールをチアゾール−２−チオールで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、化合物１１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７８（ｄ，０．５  Ｈ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ），７．６０−７．６５（ｍ，１．５Ｈ），４．７８  −７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝８．０，１６．０  Ｈｚ），３．７９−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２  ９．５（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１０ＢＮＯ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３０７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３０８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−Ｈ２Ｏ−１）：２９０
【０２２４】
［実施例１２］：（Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルチオ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１２）
【化５７】
0006700203.tif 000067
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−チオールで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、化合物１２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝０．８，８．０  Ｈｚ），７．３３（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０  Ｈｚ），３．６７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ），３．２３（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝５．２，１５．２  Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝３．６，１５．２  Ｈｚ）
（Ｃ１１Ｈ１０ＢＮ３Ｏ４Ｓ）に対するＭＳ計算値：２９１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：２９２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：２９０
【０２２５】
［実施例１３］：（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１３）
【化５８】
0006700203.tif 000068
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールをベンジルアルコールで置き換えて、実施例１（段階１から５）に記載の同様の手順に従い、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１３）を調製して、欧州特許第１５５０６５７号明細書に記載のとおりの手順でベンジル化生成物を得た。
【０２２６】
実施例１９の段階７に記載の手順に従い、イソブチルボロン酸によって最終的な脱保護（段階６）を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７４（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．０５−７．３７（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝４．０，４．０  Ｈｚ），４．２６−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１６Ｈ１５ＢＯ５）に対するＭＳ計算値：２９８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：２９９
【０２２７】
［実施例１４］：（Ｒ）−３−（４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１４）
【化５９】
0006700203.tif 000069
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、化合物１４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝０．８，８．０  Ｈｚ），７．３３（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０  Ｈｚ），３．７７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ），３．２３（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝５．２，１５．２  Ｈｚ）
（Ｃ１１Ｈ１１ＢＮ４Ｏ４Ｓ）に対するＭＳ計算値：３０６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３０７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３０５
【０２２８】
［実施例１５］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１５）
【化６０】
0006700203.tif 000070
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、化合物１５を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．９２  （ｔ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１２ＢＮ３Ｏ４Ｓ）に対するＭＳ計算値：３０５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３０６
【０２２９】
［実施例１６］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１６）
【化６１】
0006700203.tif 000071
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールをメチルチオールで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、化合物１６を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．８２  （ｔ，１Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）
（Ｃ１０Ｈ１１ＢＯ４Ｓ）に対するＭＳ計算値：２３８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（２Ｍ−１）：４７５
【０２３０】
［実施例１７］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１７）
【化６２】
0006700203.tif 000072
実施例１９の段階６のように段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールをメタノールで置き換えて、実施例１に記載の同様の手順に従い、化合物１７を調製した。実施例１９の段階７に記載の手順に従い、イソブチルボロン酸によって脱保護を行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．８２  （ｔ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．２０（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１０Ｈ１１ＢＯ５）に対するＭＳ計算値：２２２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（２Ｍ−１）：４４３
【０２３１】
［実施例１８］：（Ｒ）−３−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１８）
【化６３】
0006700203.tif 000073
実施例１９の段階６のように段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールをＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジンで置き換えて、実施例１に記載の同様の手順に従い、化合物１８を調製した。実施例１９の段階７に記載の手順に従い、イソブチルボロン酸によって脱保護を行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８９（ｍ，１Ｈ），３．７０−４．７０（ｍ，６Ｈ），２．９０−３．２０（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１４ＢＮＯ５）に対するＭＳ計算値：２６３
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（２Ｍ−１）：５２５
【０２３２】
［実施例１９］：（Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１９）
【化６４】
0006700203.tif 000074
（段階１：１９Ｂの合成）
ｒ．ｔ．でＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１９Ａ）（１３．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１８．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（４３９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で０．５時間撹拌し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１９Ｂ（２０．１ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ７．５４（ｍ，１  Ｈ），６．９８（ｍ，１  Ｈ），６．８９（ｍ，１  Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）
【０２３３】
（段階２：１９Ｃの合成）
−７８℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物１９Ｂ（２１．７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の溶液に即時調製したＬＤＡ溶液（１４０ｍＬ、８２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでゆっくりとｒ．ｔ．まで温め、１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．、２００ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、化合物１９Ｃ（１７．９ｇ、８３％）を得て、さらなる精製を行わずに次の段階に対して直接これを使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  １２．２３（ｓ，１  Ｈ），７．５９（ｍ，１  Ｈ），６．５３（ｍ，１  Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）
【０２３４】
（段階３：１９Ｄの合成）
ｒ．ｔ．でＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物１９Ｃ（１７．９９ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２０．２ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１９Ｄ（１９．１ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ７．５９（ｍ，１  Ｈ），６．９３（ｍ，１  Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），９  ，１．５２（ｓ，９Ｈ）
【０２３５】
（段階４：１９Ｆの合成）
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＺｎ粉末（１０．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）および化合物１９Ｅ（国際公開第２０１３／５６１６３号パンフレット）（３６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物にｒ．ｔ．でＤＩＢＡＬ−Ｈ（２ｍＬ、３ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のさらなる化合物１９Ｅ（１７．７ｇ、６５ｍｍｏｌ）をこの混合物に２０分間にわたり滴下して添加し、反応混合物を５０℃まで温め、この温度で１時間撹拌し、次いで上層の透明な溶液をＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物１９Ｄ（１７．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（５５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に移し、混合物をｒ．ｔ．でＮ２下で１時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製し、表題化合物１９Ｆ（１８．５ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ７．２７−７．３９（ｍ，１  Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，１  Ｈ），４．２５−４．２７（ｍ，１  Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１  Ｈ），２．２０（ｍ，３  Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，１  Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２  Ｈ），１．５６（ｓ，９  Ｈ），１．５４（ｓ，９  Ｈ），１．３８（ｓ，３  Ｈ），１．２７（ｓ，３  Ｈ），１．１６−１．１９（ｄ，１  Ｈ），０．８２（ｓ，３  Ｈ）
【０２３６】
（段階５：１９Ｇの合成）
−１００℃で無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＤＣＭ（４．７３ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２１ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を１時間にわたり滴下して添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１９Ｆ（１８．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液を−１００℃で３０分間にわたりこの混合物に滴下して添加し、混合物をｒ．ｔ．までゆっくりと温め、ｒ．ｔ．で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１９Ｇ（１６．３ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ７．３５−７．３９（ｍ，１  Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１  Ｈ），４．３５−４．３７（ｍ，１  Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，１  Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，１  Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，１  Ｈ），２．３３−２．３６（ｍ，１  Ｈ），２．３０−２．３１（ｍ，１  Ｈ），２．１８−２．２０（ｍ，１  Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，２  Ｈ），１．５６（ｓ，９  Ｈ），１．５４（ｓ，９  Ｈ），１．３８（ｓ，３  Ｈ），１．２８（ｓ，３  Ｈ），１．０８（ｄ，１Ｈ），０．８２（ｓ，３  Ｈ）
【０２３７】
（段階６：１９Ｈの合成）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物１９Ｇ（４９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ（４３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＫ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、その後これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で洗浄した。有機層を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、僅かに黄色の油状物質として表題化合物１９Ｈ（２５０ｍｇ、５１％収率）を得た。
（Ｃ２９Ｈ４２ＢＦＯ８）に対するＭＳ計算値：５４８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：５４９
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：５４７
【０２３８】
（段階７：１９の合成）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１９Ｈ（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にイソブチルボロン酸（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後これを濃縮乾固させた。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相としてアセトニトリルおよび水、０．１％ギ酸）により残渣を精製し、白色固体として表題化合物１９（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１０Ｈ１０ＢＦＯ５）に対するＭＳ計算値：２４０
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：２４１
【０２３９】
［実施例２０］：（Ｒ）−３−（４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２０）
４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを利用して、実施例１の段階５および６に記載の方法に従い、１９Ｇ（実施例１９）から化合物（２０）を調製した。
【化６５】
0006700203.tif 000075
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ１０ＢＦＮ４Ｏ４Ｓ）に対するＭＳ計算値：３２４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３２３
【０２４０】
［実施例２１］：（Ｒ）−（イソプロポキシカルボニルオキシ）メチル２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボキシレート（２１）
【化６６】
0006700203.tif 000076
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸１５（０．５ｍｍｏｌ）の溶液にクロロメチルイソプロピルカーボネート（１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌し、室温にして、濃縮した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相としてアセトニトリルおよび水、０．１％ギ酸）によって残渣を精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．７８  （ｔ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ）
（Ｃ１７Ｈ２０ＢＮ３Ｏ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：４２１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋Ｎａ）：４４４
【０２４１】
［実施例２２］：３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２２）
【化６７】
0006700203.tif 000077
（段階１：化合物２２Ｂの合成）
ＴＦＡＡ（２２５ｍＬ）およびＴＦＡ（３７０ｍＬ）の混合物に化合物２２Ａ（４５ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくりと添加し、続いてＴＦＡ（７７ｍＬ）中のアセトン（６０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１時間にわたり添加した。−４℃で３時間撹拌した後、溶液を室温まで温め、２日間撹拌し、その後これを真空で濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ＤＣＭ、ｖ／ｖ／ｖ、２０／１／２０）によって、僅かに黄色の油状物質として表題化合物２２Ｂ（２８ｇ、４９％収率）が得られた。
【０２４２】
（段階２：化合物２２Ｃの合成）
−７８℃でジクロロメタン（３００ｍＬ）中の化合物２２Ｂ（２８ｇ、１４４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３ｇ、７２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴｆ２Ｏ（８１．３ｇ、２８８．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。得られた混合物を０℃までゆっくりと温め、０℃で１時間撹拌し、その後これを水で不活性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮乾固後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／４０）により精製し、僅かに黄色の油状物質として表題化合物２２Ｃ（４４ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１７  （ｔ，１Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）
【０２４３】
（段階３：化合物２２Ｄの合成）
２−プロパノール（１５０ｍＬ）中の化合物２２Ｃ（６．５５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（３．２２ｇ、２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を満たし（３回）、１５時間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／６から１／３）により精製し、僅かに黄色の固体として表題化合物２２Ｄ（４．１ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．１８  （ｔ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）
【０２４４】
（段階４：化合物２２Ｅの合成）
ｔ−ＢｕＯＨ（１６０ｍＬ）に８５℃でＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１，４−ベンゾキノン（２．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（０．３６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および化合物２２Ｄ（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣにより２２Ｄの消失が示されるまで、反応混合物を８５℃で約３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／３から１／２）により精製し、黄色固体として表題化合物２２Ｅ（３．１５ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１１  （ｔ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）
【０２４５】
（段階５：化合物２２Ｆの合成）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物２２Ｅ（２．５１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（５．１５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流させ、その後これを冷却し、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／４０から１／２０）により精製し、黄色固体として表題化合物２２Ｆ（２．７３ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．０８  （ｔ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
【０２４６】
（段階６：化合物２２Ｇの合成）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２２Ｆ（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（２．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、４−ピコリン（５８．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（１９ｍＬ）中のＣｕＳＯ４（１６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／４０から１／２０）により精製し、黄色固体として表題化合物２２Ｇ（０．９４ｇ、３３％）を得た。
（Ｃ２４Ｈ３５ＢＯ７）に対するＭＳ計算値：４４６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４４７
【０２４７】
（段階７：化合物２２Ｈの合成）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物２２Ｇ（７２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および（＋）−ピナンジオール（４１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌し、その後これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／４０から１／２０）により精製し、黄色固体として表題化合物２２Ｈ（７５６ｍｇ、９５％）を得た。
（Ｃ２８Ｈ３９ＢＯ７）に対するＭＳ計算値：４９８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４９９
【０２４８】
（段階８：化合物２２Ｉの合成）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２２Ｈ（７５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ、９０％水溶液）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、その後これを濃縮乾固させた。残渣は黄色油状物質としての粗製表題化合物２２Ｉ（７４９ｍｇ）であり、さらに精製せずに次の段階に対してこれを使用した。
（Ｃ２４Ｈ３１ＢＯ７）に対するＭＳ計算値：４４２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４４３
【０２４９】
（段階９：化合物２２Ｊの合成）
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の化合物２２Ｉ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３６℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。アンモニアガスを泡立てて通気した。室温で２時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／１０から１／１）により精製し、黄色固体として表題化合物２２Ｊ（８１ｍｇ、８１％）を得た。
（Ｃ２４Ｈ３２ＢＮＯ６）に対するＭＳ計算値：４４１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４４２
【０２５０】
（段階１０：化合物２２の合成）
化合物２２Ｊ（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．７ｍＬ）の混合物にＴＦＡ（６．５ｍＬ、９０％水溶液）を添加した。溶液を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を濃縮乾固させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相としてアセトニトリルおよび水、０．１％ギ酸）によって精製して、白色固体として表題化合物２２（８．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−（４００  ＭＨＺＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．９３  （ｔ，１Ｈ），２．８６−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６５（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ１２ＢＮＯ５）に対するＭＳ計算値：２４９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：２５０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：２４８
【０２５１】
［実施例２３］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２３）
２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを利用して、実施例１の段階５および６に記載の方法に従い、化合物１９Ｇ（実施例１９）から化合物２３を調製した。
【化６８】
0006700203.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１５（ｄｄ，１  Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．５６，（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１  Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ９ＢＦＮ３Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３４１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３４２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３４０
【０２５２】
［実施例２４］：（Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２４）
４−メチル−３−メルカプト−１，２，４−トリアゾールを利用して、実施例１の段階５および６に記載の方法に従い、化合物１９Ｇ（実施例１９）から化合物２４を調製した。
【化６９】
0006700203.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１  Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．７８，（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，１  Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１１ＢＦＮ３Ｏ４Ｓ）に対するＭＳ計算値：３２３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３２４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３２２
【０２５３】
［実施例２５］（Ｒ）−３−（４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−ヒドロキシ−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２５）
【化７０】
0006700203.tif 000080
（段階１：化合物２５Ｂの合成）
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物２５Ａ（１００ｇ、０．６４ｍｏｌ）および臭化アリル（２３２ｇ、１．９２ｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（２６５ｇ、１．９２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、その後これを真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）により精製し、黄色油状物質として表題化合物２５Ｂ（１６２ｇ）を得た。
【０２５４】
（段階２：化合物２５Ｃの合成）
化合物２５Ｂ（１６２ｇ、０．６４ｍｏｌ）を８時間、窒素下で２００℃まで加熱した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）によって黄色油状物質として表題化合物２５Ｃ（１５３ｇ）を得た。
【０２５５】
（段階３：化合物２５Ｄの合成）
ＴＨＦ（１．２Ｌ）中の２５Ｃ（１５３ｇ、０．６４ｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５５７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２０から１／８）により精製し、僅かに黄色の油状物質として表題化合物２５Ｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  １１．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．４５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．９３−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ）
【０２５６】
（段階４：化合物２５Ｅの合成）
ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の化合物２５Ｄ（９５ｇ、０．４８ｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（４１８ｇ、１．９２ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＨ（１．０Ｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、その後これを真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）により精製し、僅かに黄色の油状物質として表題化合物２５Ｅを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）
【０２５７】
（段階５：化合物２５Ｆの合成）
トルエン（５００ｍＬ）中の２５Ｅ（１０９ｇ、０．３１ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（４．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間加熱した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）により精製し、無色油状物質として表題化合物２５Ｆを得て、これは幾分かのＢｏｃ消耗副産物を含有する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１６−６．２０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，３Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）
【０２５８】
（段階６：化合物２５Ｇの合成）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２５Ｆ（２７ｇ、７７ｍｍｏｌ、幾分かのＢｏｃ消耗副産物を含有）の溶液に、薄青色が出現するまで−７８℃で、オゾンガス（酸素からインシトゥで生成）を泡立てて通気した。窒素ガスを泡立てて通気し、青色を消失させ、次いでＭｅ２Ｓ（５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温まで一晩ゆっくりと温めた。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／５０から１／２０）により精製し、僅かに黄色の油状物質として表題化合物２５Ｇ（幾分かのＢｏｃ消耗副産物を含有）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）  δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）
【０２５９】
（段階７：化合物２５Ｈの合成）
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２５Ｇ（１９ｇ、５６ｍｍｏｌ、幾分かのＢｏｃ消耗副産物を含有）の溶液にＮａＳＭｅ（１１．８ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、ｒ．ｔ．に冷却し、体積が小さくなるまで濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨを５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２０から１／１０）により精製し、僅かに黄色の油状物質として表題化合物２５Ｈを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）  δ  １２．０３（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）
【０２６０】
（段階８：化合物２５Ｉの合成）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２５Ｈ（９．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（７．４ｇ、３４ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、その後これを真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）により精製し、僅かに黄色の油状物質として表題化合物２５Ｉを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  １０．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）
【０２６１】
（段階９：化合物２５Ｊの合成）
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物２５Ｉ（２．９５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２４０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌し、その後これを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で不活性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、真空濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２０から１／５）により精製し、無色油状物質として表題化合物２５Ｊ（１．５ｇ、５１％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）
【０２６２】
（段階１０：化合物２５Ｋの合成）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物２５Ｊ（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＢｒ４（１．９９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＰｈ３（１．５７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後これを真空下で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）により精製し、黄色固体として表題化合物２５Ｋを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）
【０２６３】
（段階１１：化合物２５Ｌの合成）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物２５Ｋ（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナンジオラート）ジボロン（１．０３ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９４０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュし（３回）、次いで１００℃で１０時間撹拌し、その後これを真空下で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）により精製し、僅かに黄色の油状物質として表題化合物２５Ｌを得た。
（Ｃ２８Ｈ４１ＢＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：５３２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：５３３
【０２６４】
（段階１２：化合物２５Ｍの合成）
温度を−９０℃未満に維持しながら、窒素下でゆっくりと、−１００℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣＨ２Ｃｌ２（０．１８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、フラスコの内壁を下方に向かい、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（０．８ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１００℃でさらに３０分間撹拌し、その後、−９０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２５Ｌ（０．７７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応系を室温まで温め、これを１６時間撹拌した。反応系を真空下で直接濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、僅かに黄色の油状物質として表題化合物２５Ｍを得た。
（Ｃ２９Ｈ４２ＢＣｌＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：５８０
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：５８１
【０２６５】
４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを利用して、実施例１の段階５および６に記載の方法に従い、化合物２５Ｍから化合物（２５）を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１  Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．７４，（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１  Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１３ＢＮ４Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３５２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３５３
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３５１
【０２６６】
［実施例２６］：（Ｒ）−３−（４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２６）
【化７１】
0006700203.tif 000081
（段階１：２６Ｂの合成）
０℃でＣＨＣｌ３（１Ｌ）中の２，６−ジメトキシ安息香酸（２６Ａ）（５０ｇ、０．２７５ｍｏｌ）の溶液に臭素（１４．４ｍＬ、０．２６３ｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２５℃で３０時間撹拌し、その後これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体として化合物２６Ｂ（３２．５ｇ、４８％）を得た。
【０２６７】
（段階２：２６Ｃの合成）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物２６Ｂ（３２．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（１１４．７ｇ、０．５２６ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．８ｇ、０．０４ｍｏｌ）およびｔＢｕＯＨ（４００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃で６時間撹拌し、その後これを真空濃縮した。残渣を素早くシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）に通し、対応するｔ−ブチルエステルを得た。ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のこのエステルおよびＢｏｃ２Ｏ（１７ｇ、０．０７８ｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（４７５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体として化合物２６Ｃ（５２．１ｇ、９８％）を得た。
【０２６８】
（段階３：２６Ｄの合成）
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＺｎ粉末（２０ｇ、０．３０２ｍｏｌ）および化合物１９Ｅ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．４５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでこの混合物に無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のさらなる化合物１９Ｅ（３３ｇ、０．１２１ｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下して添加した。反応混合物を５０℃まで温め、この温度で１時間撹拌し、その後これを室温で沈下させた。透明な溶液の最上層を室温にてＮ２下でＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物２６Ｃ（２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（９１７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物に移した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色固体として化合物２６Ｄ（２１ｇ、８１％）を得た。
【０２６９】
（段階４：２６Ｅの合成）
内部温度を−９０℃未満に維持しながら、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジクロロメタン（４．２ｍＬ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液にフラスコの壁に沿わせて−１００℃（液体窒素およびメタノールで冷却）で１時間にわたりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１８．５ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、混合物を−１００℃で３０分間撹拌し、その後、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物２６Ｄ（１７ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液を−１００℃で１時間にわたりゆっくりと添加した。反応混合物を６時間にわたりゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色固体として化合物２６Ｅ（１６．５ｇ、８８％）を得た。
【０２７０】
（段階５：２６Ｇの合成）
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（２６Ｆ）で置き換えて、実施例１の段階５に記載の同様の手順に従い、化合物２６Ｇを調製した。
【０２７１】
（段階６：２６の合成）
実施例１の段階６に記載の同様の手順に従い、２６Ｇから出発して化合物２６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１３ＢＮ４Ｏ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３３６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３３７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３３５
【０２７２】
［実施例２７］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２７）
【化７２】
0006700203.tif 000082
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物２７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．８５（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，２Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１２ＢＮ３Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３５３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３５４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３５２
【０２７３】
［実施例２８］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２８）
【化７３】
0006700203.tif 000083
５８］段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物２８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ）７．２３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），３．５３  （ｔ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１４ＢＮ３Ｏ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３３５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３３６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：Ｎ／Ａ
【０２７４】
［実施例２９］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２９）
【化７４】
0006700203.tif 000084
４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールで置き換えること除き、実施例２５に記載の手順に従い、化合物２９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．３６（ｄ，３Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１４ＢＮ３Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３５１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３５２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：Ｎ／Ａ
【０２７５】
［実施例３０］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシ−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３０）
【化７５】
0006700203.tif 000085
４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールで置き換えること除き、実施例２５に記載の手順に従い、化合物３０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２３（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１２ＢＮ３Ｏ４Ｓ３）に対するＭＳ計算値：３６９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３７０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６８
【０２７６】
［実施例３１］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３１）
【化７６】
0006700203.tif 000086
（段階１：３１Ｃの合成）
ベンゼン（５００ｍＬ）中の化合物３１Ａ（８４ｇ、１．１９８ｍｏｌ）および化合物３１Ｂ（８７．５ｇ、１．１９８ｍｏｌ）の溶液をＮ２下でｒ．ｔ．で２時間撹拌した。次いでＨ２Ｏ生成が止まるまで（約２時間）ディーン・スターク装置中で加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷却した。混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を蒸留して化合物３１Ｃ（４５．７６ｇ、３０％）を得た。
【０２７７】
（段階２：３１Ｅの合成）
ベンゼン（８００ｍＬ）中の化合物３１Ｃ（４５．７６ｇ、０．３６６ｍｏｌ）および化合物３１Ｄ（４２．４７ｇ、０．３６６ｍｏｌ）の溶液に室温でＴｓＯＨ（１．３９ｇ、７．３２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温にてＮ２下で７２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物をろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３１Ｅ（２０ｇ、３２．５％）を得た。
【０２７８】
（段階３：３１Ｆの合成）
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物３１Ｅ（２０ｇ、１１９．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＢｒ２を滴下して添加した。混合物を１００℃にてＮ２下で２４時間撹拌し、ｒ．ｔ．まで冷却し、濃縮した。残渣を蒸留により精製し、化合物３１Ｆ（２０．３ｇ、７０％）を得た。
【０２７９】
（段階４：３１Ｇの合成）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物３１Ｆ（２０ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１７．８ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＤＭＡＰ（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３１Ｇ（２２ｇ、７８％）を得た。
【０２８０】
（段階５：３１Ｈの合成）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３１Ｇ（１．５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（６６．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で１９Ｅの亜鉛試薬（実施例１９の段階４のように即時調製）（５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３１Ｈ（０．８２ｇ、４０．２％）を得た。
【０２８１】
（段階６：３１１の合成）
フラスコの内部温度を−９０℃未満に維持しながら、液体窒素およびメタノールで冷却した−１００℃の三つ口フラスコ中の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジクロロメタン（０．３０４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液にフラスコの壁を通じて０．５時間にわたりｎ−ブチルリチウム（１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。−１００℃の混合物に０．５時間にわたり無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３１Ｈ（０．８２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。添加後、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させて、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５：１）により精製し、化合物３１Ｉ（０．７４ｇ、８１．６％）を得た。
【０２８２】
（段階７：３１Ｋの合成）
ＤＣＭ／ＤＭＦ（５ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物３１Ｉ（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および化合物３１Ｊ（０．１２ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＥＡ（０．１２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで３ｍＬまで蒸発させ、ＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３１Ｋ（０．３５ｇ、９７．８％）を得た。
【０２８３】
（段階８：３１の合成）
６Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物３１Ｋ（２００ｍｇ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。次いで混合物を蒸発乾固させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、３１（５．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  ７．０４（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），３．５７  （ｔ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．３７（ｍ，３Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１２ＢＮ３Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３３７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３３８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３３６
【０２８４】
［実施例３２］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３２）
【化７７】
0006700203.tif 000087
（段階１：３２Ｂの合成（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，６７，３３５−３４４））
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物３２Ａ（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢｒ２（１０．４ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで混合物に水（２０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（５．１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、化合物３２Ｂ（１０ｇ、９９％）を得た。
【０２８５】
（段階２：３２Ｃの合成）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物３２Ｂ（１０ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（７ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＤＭＡＰ（１９６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３２Ｃ（７．１ｇ、６５．３％）を得た。
【０２８６】
（段階３：３２Ｄの合成）
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物３２Ｃ（６．８５ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃にてＮ２下でｎ−ＢｕＬｉ（６．６５ｍＬ、１６．６３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物をろ過し、濃縮し、化合物３２Ｄ（５．５ｇ、９９％）を得た。
【０２８７】
（段階４：３２Ｅの合成）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物３２Ｄ（５．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＤＭＡＰ（２０２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３２Ｅ（６．２ｇ、８５．６％）を得た。
【０２８８】
（段階５：３２Ｆの合成）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物３２ＥおよびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で１９Ｅの亜鉛試薬（実施例１９の段階４のように調製）（２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３２Ｆ（７．２ｇ、７８．３％）を得た。
【０２８９】
（段階６：３２Ｇの合成）
フラスコの内部温度を−９０℃未満に維持しながら、液体窒素およびメタノールで冷却した、−１００℃の三つ口フラスコ中の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジクロロメタン（１．１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液にフラスコの壁を通じて０．５時間にわたりｎ−ブチルリチウム（３．６ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、−１００℃の混合物に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３２Ｆ（３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間にわたり滴下して添加した。添加後、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。反応溶媒を蒸発乾固させ、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５：１）により精製し、化合物３２Ｇ（２．４ｇ、７２．７％）を得た。
【０２９０】
（段階７：３２Ｈの合成）
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物３２Ｇ（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および化合物３１Ｊ（３６７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＥＡ（３４９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３２Ｈ（２１０ｍｇ、１６．５％）を得た。
【０２９１】
（段階８：３２の合成）
ＴＦＡ（９０％）／ＴＥＳ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物３２Ｈ（２１０ｍｇ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで反応系を蒸発乾固させ、ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、３２（３２ｍｇ、２５．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ６．２６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１４ＢＮ３Ｏ６Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３８３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３８２
【０２９２】
［実施例３３］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−５，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３３）
【化７８】
0006700203.tif 000088
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸（国際公開第２００９１２９９３８号パンフレット）から化合物３３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．５５  （ｔ，１Ｈ），３．６０  （ｔ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ８ＢＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３５９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３５８
【０２９３】
［実施例３４］：（３Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシ−７−（メチルスルフィニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３４）
【化７９】
0006700203.tif 000089
（段階１：３４Ａの合成）
室温でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物２５Ｍ（実施例２５より）（２．５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液にオキソン（１４．４ｇ、４６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で４８時間撹拌し、次いでろ過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３４Ａ（１ｇ、３８．９％）を得た。
【０２９４】
（段階２：３４Ｂの合成）
室温でＤＣＭ／ＤＭＦ（２ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物３４Ａ（２１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および化合物３１Ｊ（７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を１ｍＬになるまで蒸発させ、ＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物をろ過し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３４Ｂ（１５０ｍｇ、６１．５％）を得た。
【０２９５】
（段階３：３４Ｂの合成）
９０％ａｑ．ＴＦＡ（３ｍＬ）中の化合物３４Ｂ（１５０ｍｇ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固させ、ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、３４（１８ｍｇ、２１．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｍ，ｌＨ），３．１５（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，３Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１２ＢＮ３Ｏ５Ｓ３）に対するＭＳ計算値：３８５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３８４
【０２９６】
［実施例３５］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシ−７−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３５）
【化８０】
0006700203.tif 000090
（段階１：３５Ａの合成）
室温でＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の化合物３１Ｇ（１．１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（０．０７７ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（０．８５１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３５Ａ（１．３ｇ、９７％）を得た。
【０２９７】
（段階２：３５Ｂの合成）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３５Ａ（１．３ｇ、３．０８１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（１９９ｍｇ、３．６９７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３５Ｂ（７００ｍｇ、６０．９％）を得た。
【０２９８】
（段階３：３５Ｃの合成）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物３５Ｂ（０．７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（６１．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で１９Ｅの亜鉛試薬（実施例１９の段階４のように即時調製）（３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３５Ｃ（６００ｍｇ、６１．２％）を得た。
【０２９９】
（段階４：３５Ｄの合成）
フラスコの内部温度を−９０℃未満に維持しながら、液体窒素およびメタノールで冷却した−１００℃の三つ口フラスコ中の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジクロロメタン（０．２０９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液にフラスコの壁を通じて０．５時間にわたりｎ−ブチルリチウム（０．７４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。−１００℃の混合物に０．５時間にわたり無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３５Ｃ（０．６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。添加後、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。反応溶媒を蒸発乾固させ、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５：１）により精製し、化合物３５Ｄ（５３０ｍｇ、８０．３％）を得た。
【０３００】
（段階５：３５Ｅの合成）
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物３５Ｄ（５２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および化合物３１Ｊ（１９３．５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＥＡ（０．３ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで３ｍＬになるまで蒸発させた。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物をろ過し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３５Ｅ（６００ｍｇ、９７．７％）を得た。
【０３０１】
（段階６：３５の合成）
６Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物３５Ｅ（２００ｍｇ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固させ、ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、３５（１７．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  ７．１７（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．５９  （ｔ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，２Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１４ＢＮ３Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３６７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６６
【０３０２】
［実施例３６］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−７−クロロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３６）
【化８１】
0006700203.tif 000091
（段階１：３６Ｂの合成）
ｒｔでＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物３６Ａ（５ｇ、２４．１ｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（６．６１ｇ、３１．３３ｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（０．１４７ｇ、１．２０５ｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２４時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３６Ｂ（７ｇ、９４．６％）を得た。
【０３０３】
（段階２：３６Ｃの合成）
−７８℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３６Ｂ（５００ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）の溶液に即時調製したＬＤＡ溶液（０．７２ｍＬ、１．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでゆっくりとｒｔまで温めた。次いで反応系を１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．、５ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。抽出物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、化合物３６Ｃ（４８４ｍｇ、８０．１％）を得た。粗製生成物をさらに精製せずに次の段階に対して直接使用した。
【０３０４】
（段階３：３６Ｄの合成）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物３６Ｃ（４８４ｍｇ、１．５７ｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４４５．６ｍｇ、２．０４４ｍｏｌ）の溶液にｒｔでＤＭＡＰ（９．６ｍｇ、０．０７８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３６Ｄ（５９８．６ｍｇ、９３．６％）を得た。
【０３０５】
（段階４：３６Ｅの合成）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＺｎ粉末（１．０６ｇ、１６．３ｍｏｌ）および化合物１９Ｅ（０．５ｇ、０．００１８３ｍｏｌ）の混合物にｒｔでＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．２１７ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のさらなる化合物１９Ｅ（１．２７４ｇ、０．００４７ｍｏｌ）をこの混合物に２０分間にわたり滴下して添加した。反応混合物を５０℃まで温め、この温度で１時間撹拌した。得られた最上層の透明な溶液をＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３６Ｄ（５９６ｍｇ、１．４７ｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（７４．９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に移した。次いで、混合物をｒｔにてＮ２下で１時間撹拌し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製し、化合物３６Ｅ（４６０ｍｇ、６２．２％）を得た。
【０３０６】
（段階５：３６Ｆの合成）
フラスコの内部温度を−９０℃未満に維持しながら、液体窒素およびメタノールで冷却した−１００℃の三つ口フラスコ中の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のジクロロメタン（０．１２ｍＬ、１５３ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液にフラスコの壁を通じて１時間にわたりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下して添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。−１００℃の混合物に、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物３６Ｅ（４６８ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を１時間にわたり滴下して添加した。添加後、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。反応溶媒を蒸発乾固させ、粗製化合物３６Ｆ（４４０ｍｇ、８５．９％）を得た。
【０３０７】
（段階６：３６ｇの合成）
ＤＣＭ（５ｍＬ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物３６Ｆ（４４０ｍｇ、０．７７３２ｍｍｏｌ）の溶液に５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（１１３．１２ｍｇ、０．８５ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５６．２ｍｇ、０．１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌し、その後これを真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、ｖ／ｖ、１／１０から１／２）により精製し、３６Ｇの化合物（３６９．６ｍｇ、７１．７％）を得た。
【０３０８】
（段階７：３６の合成）
ＴＦＡ（９０％）／ＴＥＳ（６ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物３６Ｇ（３６９ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残留油状物質をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、３６の化合物（１７．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ９ＢＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３５７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３５８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３５６
【０３０９】
［実施例３７］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３７）
【化８２】
0006700203.tif 000092
実施例３８に記載の手順に従い、３，４−ジフルオロフェノールから出発して化合物３７を作製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１５  （ｔ，１Ｈ），３．５２  （ｔ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ８ＢＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３５９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３５８
【０３１０】
［実施例３８］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−５，６，７−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３８）
【化８３】
0006700203.tif 000093
（段階１：３８Ｂの合成）
ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の化合物３８Ａ（６．５ｇ、６０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＢｏｃ２Ｏ（６．５ｇ、７１．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．５ｇ、７１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。次いで反応系を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３８Ｂ（３．３ｇ、３３．６％）を得た。
【０３１１】
（段階２：３８Ｃの合成）
−７８℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物３８Ｂ（３．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に即時調製したＬＤＡ溶液（５．８５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでゆっくりとｒｔまで温めた。１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．、５ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。抽出物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、化合物３８Ｃ（３．０５ｇ、９２％）を得た。粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
【０３１２】
（段階３：３８Ｄの合成）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物３８Ｃ（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２．２６ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にてＮ２下でＤＩＡ（０．３４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。抽出物をろ過し、蒸発乾固させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３８Ｄ（４ｇ、１００％）を得た。
【０３１３】
（段階４：３８Ｅの合成）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物３８Ｄ（４ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＢｏｃ２Ｏ（３．４７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３８Ｅ（３．７ｇ、７１．０％）を得た。
【０３１４】
（段階５：３８Ｆの合成）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３８Ｅ（３０３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（１８．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で１９Ｅの亜鉛試薬（実施例１９の段階４のように即時調製）（１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３８Ｆ（３３０ｍｇ、８６．１％）を得た。
【０３１５】
（段階６：３８Ｇの合成）
フラスコの内部温度を−９０℃未満に維持しながら、液体窒素およびメタノールで冷却した−１００℃の三つ口フラスコ中の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジクロロメタン（１０４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液にフラスコの壁を通じて０．５時間にわたりｎ−ブチルリチウム（０．３７ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。−１００℃の混合物に、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３８Ｆ（３３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間にわたり滴下して添加した。添加後、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。反応溶媒を蒸発乾固させ、ＤＣＭ中で残渣を溶解させ、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、化合物３８Ｇ（２９０ｍｇ、８０．７％）を得た。
【０３１６】
（段階７：３８Ｈの合成）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３８Ｇ（２９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で化合物３１Ｊ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を室温で一晩撹拌した。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。抽出物をろ過し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物３８Ｈ（１１４ｍｇ、３３．７％）を得た。
【０３１７】
（段階８：３８の合成）
９０％ＴＦＡ（５ｍＬ）中の化合物３８Ｈ（１０９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＥＳ（０．２ｍＬ）を添加した。反応系を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を蒸発乾固させ、ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、化合物３８（６．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．５６  （ｔ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ７ＢＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３７７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３７８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３７６
【０３１８】
［実施例３９］：（Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルチオ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３９）
【化８４】
0006700203.tif 000094
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−チオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物３９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５  （ｔ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，２Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１２ＢＮ３Ｏ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３２１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３２２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３２０
【０３１９】
［実施例４０および４１］：（Ｒ）−３−（１−（３−カルボキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（４０）および（Ｒ）−３−（４−（３−カルボキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（４１）
【化８５】
0006700203.tif 000095
（段階１：４０Ｂの合成）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物４０Ａ（２ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）およびＴｒＣｌ（６．０５ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（６．０ｇ、５９．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、次いでＤＣＭで抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層をろ過し、蒸発乾固させ、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４０Ｂ（２．６ｇ、３８．８％）を得た。
【０３２０】
（段階２：４０Ｄおよび４０Ｅの合成）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物４０Ｂ（２．４８ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）および化合物４０Ｃ（２．６２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下でＫ２ＣＯ３（１．９９ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応系をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）混合物で希釈し、次いで抽出した。混合物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。抽出物をろ過し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４０Ｄ（１．１６５ｇ、３６．４％）および化合物４０Ｅ（０．９８ｇ、３０．６％）を得た。
【０３２１】
（段階３：４０Ｆおよび４０Ｇの合成）
９０％ＴＦＡ／ＴＥＳ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物４０Ｄ（１．１６５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４０Ｆ（５５０ｍｇ、９８％）を得た。９０％ＴＦＡ／ＴＥＳ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物４０Ｅ（０．９８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４０Ｇ（４２０ｍｇ、９５．５％）を得た。
【０３２２】
（段階４：４０Ｈおよび４０Ｉの合成）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４０Ｆ（１８１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および化合物２６Ｅ（４６３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌し、蒸発乾固させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４０Ｈ（３３０ｍｇ、５５％）を得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４０Ｇ（１６８．５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および化合物２６Ｅ（４３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２５４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌し、蒸発乾固させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４０Ｉ（２０１ｍｇ、３９．８％）を得た。
【０３２３】
（段階５：４０および４１の合成）
３Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物４０Ｈ（３２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１時間撹拌した。次いで混合物を蒸発乾固させ、ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、４０（１９．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），４．０２  （ｔ，２Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．１７  （ｔ，２Ｈ），２．０２  （ｔ，２Ｈ）
（Ｃ１６Ｈ１８ＢＮ３Ｏ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：４０７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４０８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４０６
【０３２４】
３Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物４０Ｉ（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１時間撹拌した。次いで混合物を蒸発乾固させ、ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、４１（３９．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），４．２６  （ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５２  （ｔ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，２Ｈ），２．３０−２．０９（ｍ，４Ｈ）
（Ｃ１６Ｈ１８ＢＮ３Ｏ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：４０７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４０８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４０６
【０３２５】
［実施例４２］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（４２）
【化８６】
0006700203.tif 000096
（段階１：４２Ａの合成）
室温でＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の化合物２６Ｃ（実施例２６より）（６ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯ２Ｃｌ２（１０ｇ、７４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃でガラスチューブ反応器中で１２時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿生成物をろ過し、純粋な化合物４２Ａ（２．４ｇ、５７．４％）を得た。
【０３２６】
（段階２：４２Ｂの合成）
室温でｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／ＴＨＦ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中の化合物４２Ａ（２．４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびＢｏＣ２Ｏ（７．４５ｇ、３４．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１０４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を６５℃で一晩撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４２Ｂ（３．４ｇ、９４．１％）を得た。
【０３２７】
（段階３：４２Ｃの合成）
室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物４２Ｂ（３．４ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に１９Ｅの亜鉛試薬（実施例１９の段階４のように即時調製）（１０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４２Ｃ（３．１ｇ、７２．３％）を得た。
【０３２８】
（段階４：４２Ｄの合成）
フラスコの内部温度を−９０℃未満に維持しながら、液体窒素およびメタノールで冷却した−１００℃の三つ口フラスコ中の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジクロロメタン（０．９６ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の溶液にフラスコの壁を通じて０．５時間にわたりｎ−ブチルリチウム（３．２ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、−１００℃の混合物に無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４２Ｃ（３．１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間にわたり滴下して添加した。添加後、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。反応溶媒を蒸発乾固させ、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、２５：１）により精製し、化合物４２Ｄ（２．５ｇ、７４．２％）を得た。
【０３２９】
（段階５：４２Ｅの合成）
ＤＣＭ／ＤＭＦ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物４２Ｄ（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および化合物３１Ｊ（１３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＥＡ（７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を室温で一晩撹拌し、次いで１ｍＬになるまで蒸発させた。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物をろ過し、蒸発乾固させた。得られた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４２Ｅ（３３０ｍｇ、７０．８％）を得た。
【０３３０】
（段階６：４２の合成）
ＴＦＡ（９０％ａｑ．）／ＴＥＳ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物４２Ｅ（２００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで反応系を蒸発乾固させた。粗製生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、４２（３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５３  （ｔ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１１ＢＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３８７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３８６
【０３３１】
［実施例４３］：（Ｒ）−３−（２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチルチオ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（４３）
【化８７】
0006700203.tif 000097
（段階１：４３Ｃの合成）
硫酸（２４ｍＬ）中の化合物４３Ａ（６．５ｇ、６０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで化合物４３Ｂ（６．５ｇ、７１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を１１０℃で１時間撹拌した。次いで混合物をｒｔに冷却し、氷水に注ぎ、アンモニアで中和した。得られた沈殿物をろ過し、水ですすぎ、減圧下で乾燥させ、化合物４３Ｃ（３．３ｇ、３３．６％）を得た。
【０３３２】
（段階２：４３Ｄの合成）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４３Ｃ（１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＡｃＳＫ（２．１ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４３Ｄ（７２０ｍｇ、５８．０％）を得た。
【０３３３】
（段階３：４３Ｅの合成）
ＭｅＯＨ／水（２．５ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物４３Ｄ（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔでＮａＯＨ（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、ＭｅＯＨを真空下で除去した。水層を凍結乾燥し、化合物４３Ｅを得た。粗製４３Ｅをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
【０３３４】
（段階４：４３Ｆの合成）
ＤＣＭ／ＤＭＦ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物４３Ｅおよび化合物２６Ｅ（３０６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。抽出物をろ過し、蒸発乾固させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物４３Ｆ（２段階全体で２４５ｍｇ、６５．６％）を得た。
【０３３５】
（段階５：４３の合成）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物４３Ｆ（２１４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（６３．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。反応系を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗製生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、４３（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２０−７．００（ｍ，１  Ｈ），６．５０−６．４５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１５−  ２．５０（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１６ＢＮ３Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３８１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：Ｎ／Ａ
【０３３６】
［実施例４４］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−２，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（４４）
【化８８】
0006700203.tif 000098
（段階１：４４Ｂの合成）
−７８℃でＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４４Ａ（１０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の溶液にＤＩＡ（３．２８ｇ、０．０３３ｍｏｌ）およびＮＢＳ（１２．７ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後これを濃縮乾固させた。残渣を０℃の１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で希釈した。沈殿物をろ過し、白色固体として化合物４４Ｂ（１０．５ｇ、６９．４％）を得た。
【０３３７】
（段階２：４４Ｃの合成）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物４４Ｂ（１０．５ｇ、０．０４７ｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（６１．８ｇ、０．２８３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５７６ｇ、０．００５ｍｏｌ）およびｔＢｕＯＨ（２５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌し、その後これを真空濃縮した。次いで残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／５０）に通して、無色油状物質として化合物４４Ｃ（１７．１ｇ、７４％）を得た。
【０３３８】
（段階３：４４Ｄの合成）
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＺｎ粉末（７．０２ｇ、０．１０７ｍｏｌ）および化合物１９Ｅ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のさらなる化合物１９Ｅ（１２ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をこの混合物に２０分間にわたり滴下して添加した。反応混合物を５０℃に温め、この温度で１時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。透明な溶液の最上層を室温でＮ２下、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の化合物４４Ｃ（８．９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（２７９ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物に移した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／５０）により精製し、無色油状物質として化合物４４Ｄ（９．５ｇ、８６％）を得た。
【０３３９】
（段階４：４４Ｅの合成）
内部温度を−９０℃未満に維持しながら、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジクロロメタン（２．６８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）の溶液にフラスコの壁に沿わせて１時間にわたり−１００℃（液体窒素およびメタノールで冷却）でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、７．６ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、混合物を−１００℃で３０分間撹拌し、その後、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物４４Ｄ（９．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液を−１００℃で１時間にわたりゆっくりと添加した。反応混合物を６時間にわたりゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／５０）により精製し、黄色油状物質として化合物４４Ｅ（９．１ｇ、８８％）を得た。
【０３４０】
（段階５：４４Ｆの合成）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物４４Ｅ（９．１ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液に５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（３１Ｊ）（２．１ｇ、０．０１６ｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０６ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後これを真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ、ｖ／ｖ、１／１０から１／２）により精製し、白色固体として化合物４４Ｆ（９．１ｇ、８７％）を得た。
【０３４１】
（段階６：４４Ｇの合成）
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物４４Ｆ（３ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（２８５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で３時間撹拌し、その後これを真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ、ｖ／ｖ、１／１０から１／２）により精製し、白色固体として化合物４４Ｇ（２．２５ｇ、８７％）を得た。
【０３４２】
（段階７：４４の合成）
ＴＦＡ（９０％）／ＴＥＳ（６ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物４４Ｇ（１７０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌し、その後これを蒸発乾固させた。残留油状物質をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、４４（１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１７  （ｔ，１  Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ１０ＢＮ３Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３３９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３４０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３３８
【０３４３】
［実施例４５］：（Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（４５）
【化８９】
0006700203.tif 000099
段階５において２−メルカプトチオールを利用して、実施例１の段階５および６に記載の方法に従い、化合物（４５）を１９Ｇ（実施例１９）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７８（ｄ，１  Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２３  （ｔ，１Ｈ），６．５３  （ｔ，１Ｈ），３．７４  （ｔ，１Ｈ），３．４３−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ９ＢＦＮＯ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３２５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３２６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３２４
【０３４４】
［実施例４６］：（Ｒ）−３−（アゼチジン−３−イルチオ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（４６）
【化９０】
0006700203.tif 000100
段階５においてＮ−Ｂｏｃ−３−メルカプト−アゼチジンを利用して、実施例１の段階５および６に記載の方法に従い、化合物（４６）を１９Ｇ（実施例１９）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１８−７．０５（ｍ，１  Ｈ），６．５２  （ｑ，１Ｈ），４．３８−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１３ＢＦＮＯ４Ｓ）に対するＭＳ計算値：２９７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：２９８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：２９６
【０３４５】
［実施例４７］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（チアゾール−２−イルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（４７）
【化９１】
0006700203.tif 000101
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを２−メルカプトチアゾールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物４７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６２（ｄ，１  Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２−３．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１２ＢＮＯ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３３７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３３８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：Ｎ／Ａ
【０３４６】
［実施例４８］：（３Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（チアジアゾール−５−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（４８）
【化９２】
0006700203.tif 000102
２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾール（米国特許第４７５８５５７号明細書）で置き換えることを除き、実施例１の段階５および６に記載の方法に従い、化合物４８を１９Ｇ（実施例１９）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，３Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ８ＢＦＮ２Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３２６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（２Ｍ＋１）：６５３
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（２Ｍ−１）：６５１
【０３４７】
［実施例４９］：（３Ｒ）−３−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）スルファニル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（４９）
【化９３】
0006700203.tif 000103
２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを２−メルカプトアセトアミド（米国特許第４７５８５５７号明細書）で置き換えることを除き、実施例１の段階５および６に記載の方法に従い、化合物４９を１９Ｇ（実施例１９）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ１１ＢＦＮＯ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：２９９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３００
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：２９８
【０３４８】
［実施例５０］：（３Ｒ）−３−［２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチルスルファニル］−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（５０）
【化９４】
0006700203.tif 000104
段階４の２６Ｅを実施例１９の１９Ｇで置き換えることを除き、実施例４３に記載の方法に従い、化合物５０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６０−１．７７（ｍ，７Ｈ）  （Ｃ１３Ｈ１３ＢＦＮ３Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３６９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３７０
【０３４９】
［実施例５１］：（３Ｒ）−３−（シアノメチルスルファニル）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（５１）
【化９５】
0006700203.tif 000105
段階６のＭｅＯＨ−炭酸カリウムをメルカプトアセトニトリルナトリウム塩（国際公開第１０１３５５０４号パンフレット）で置き換えて実施例１９に記載の方法に従い、化合物５１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３０−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．３５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２２−  ３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ９ＢＦＮＯ４Ｓ）に対するＭＳ計算値：２８１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：２８２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：２８０
【０３５０】
［実施例５２］：（３Ｒ）−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）スルファニル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（５２）
【化９６】
0006700203.tif 000106
２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを２−アミノチアゾール−５−チオールで置き換えることを除き、実施例１の段階５に記載の方法に従い、化合物４９を１９Ｇ（実施例１９）から調製した。
【０３５１】
実施例１９の段階７に記載の手順に従い、イソブチルボロン酸によって最終的な脱保護を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．５１（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．７７（ｍ，３Ｈ）  （Ｃ１２Ｈ１０ＢＦＮ２Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３４０
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３４１
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３３９
【０３５２】
［実施例５３］：（３Ｒ）−３−（５−カルバモイルチアゾール−２−イル）スルファニル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（５３）
【化９７】
0006700203.tif 000107
実施例１の段階５および６に記載の方法に従い、２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを２−スルファニルチアゾール−５−カルボキサミドで置き換えて、化合物５３を１９Ｇ（実施例１９）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１１  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１０ＢＦＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３６８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６９
【０３５３】
［実施例５４］：（３Ｒ）−３−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）スルファニル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（５４）
【化９８】
0006700203.tif 000108
２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールをその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＳａｎｇｈｖｉら、Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８８，２５，（６２３−６３３）に記載のような２−スルファニルチアゾール−４−カルボキサミドで置き換えることを除き、実施例１の段階５および６に記載の方法に従い、化合物５４を１９Ｇ（実施例１９）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１１  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９  （ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１０ＢＦＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３６８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６９
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６７
【０３５４】
［実施例５５］：（３Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（５５）
【化９９】
0006700203.tif 000109
２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールをその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２０１０／０３０８１１、Ｗａｇｍａｎらに記載のような５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールで置き換えることを除き、実施例１の段階５に記載の方法に従い、化合物５５を１９Ｇ（実施例１９）から調製した。
【０３５５】
実施例１９の段階７に記載の手順に従い、イソブチルボロン酸によって最終的な脱保護を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．１１  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８  （ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ７ＢＦ４Ｎ２Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３９４
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３９５
【０３５６】
［実施例５６］：（３Ｒ）−３−（４−カルバモイル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）スルファニル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（５６）
【化１００】
0006700203.tif 000110
２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを１−メチル−５−スルファニル−ピラゾール−４−カルボキサミドで置き換えることを除き、実施例１の段階５および６に記載の方法に従い、化合物５６を１９Ｇ（実施例１９）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２９−２．８１（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．８１（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１３ＢＦＮ３Ｏ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３６５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６４
【０３５７】
［実施例５７］：（３Ｒ）−３−［５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル］スルファニル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（５７）
【化１０１】
0006700203.tif 000111
実施例１の段階５および６に記載の方法に従い、段階５で２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを５−（アミノメチル）チアゾール−２−チオールで置き換えて、化合物５７を１９Ｇ（実施例１９）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０８  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５５  （ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１２ＢＦＮ２Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３５４
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３５５
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３５３
【０３５８】
［実施例５８］：（３Ｒ）−７−フルオロ−３−（５−ホルムアミドチアゾール−２−イル）スルファニル−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（５８）
【化１０２】
0006700203.tif 000112
２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを５−アミノチアゾール−２−チオール（米国特許出願公開第２０１３／３１７０２１号明細書）で置き換え、その後にその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＫａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９５（５）；５０３−５０５に記載のように、得られた化合物をＮ−ホルミルベンゾトリアゾールでホルミル化することにより、実施例１の段階５に記載の方法に従い、化合物５８を１９Ｇ（実施例１９）から調製した。
【０３５９】
実施例１の段階６に記載の方法に従うことによって、最終的な脱保護を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１１  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１０ＢＦＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３６８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６９
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３９７
【０３６０】
［実施例５９］：（３Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（５９）
【化１０３】
0006700203.tif 000113
段階５で２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを１，３，４−チアジアゾール−２−チオールで置き換えることを除き、実施例１の段階５および６に記載の方法に従い、化合物５９を１９Ｇ（実施例１９）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．１２  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７  （ｔ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．２１−２．９５（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１１Ｈ８ＢＦＮ２Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３２６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３２７
【０３６１】
［実施例６０］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（チアジアゾール−５−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（６０）
【化１０４】
0006700203.tif 000114
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをその全体において参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第４７５８５５７号明細書に記載のような５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物６０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．３９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．１４−２．８５（ｍ，３Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１１ＢＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３３８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（２Ｍ＋１）：６７７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（２Ｍ−１）：６７５
【０３６２】
［実施例６１］：（３Ｒ）−３−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）スルファニル−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（６１）
【化１０５】
0006700203.tif 000115
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを２−スルファニルチアゾール−５−カルボキサミドで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物６１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１３ＢＮ２Ｏ６Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３８０
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８１
【０３６３】
［実施例６２］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（６２）
【化１０６】
0006700203.tif 000116
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを１，３，４−チアジアゾール−２−チオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物６２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１１ＢＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３３８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１−Ｈ２Ｏ）：３２１
【０３６４】
［実施例６３］：（３Ｒ）−３−［（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（６３）
【化１０７】
0006700203.tif 000117
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＪ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，１４８８−１４９４に記載のようなＮ−（５−スルファニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミドで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物６３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１４ＢＮ３Ｏ６Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３９５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３９６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３９４
【０３６５】
［実施例６４］：（３Ｒ）−３−［［４−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（６４）
【化１０８】
0006700203.tif 000118
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，１４，３３５−３３８に記載のような４−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物６４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１２ＢＦ３Ｎ４Ｏ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：４０４
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４０５
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４０３
【０３６６】
［実施例６５］：（３Ｒ）−３−［１−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］スルファニル−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（６５）
【化１０９】
0006700203.tif 000119
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２００６，５９，２４１−２４７に記載のような１−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）アゼチジン−３−チオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物６５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．７６（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５５（ｍ，８Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１６Ｈ１９ＢＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３９４
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３９５
【０３６７】
［実施例６６］：（３Ｒ）−３−［［４−アミノ−５−（アミノメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（６６）
【化１１０】
0006700203.tif 000120
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＪ．Ｉｎｄｉａｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９８４，６１，７１３−７１４に記載のような４−アミノ−５−（アミノメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物６６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１６ＢＮ５Ｏ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３６５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６６
【０３６８】
［実施例６７］：（３Ｒ）−３−［［５−（２−アミノ−２−イミノ−エチル）スルファニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（６７）
【化１１１】
0006700203.tif 000121
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをその全体において参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第４９７１９６３号明細書に記載のような２−［（５−スルファニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］アセトアミジンで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物６７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１５ＢＮ４Ｏ５Ｓ３）に対するＭＳ計算値：４２６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４２７
【０３６９】
［実施例６８］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−［［５−（２−ピペラジン−１−イルエチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（６８）
【化１１２】
0006700203.tif 000122
１０７Ｂを、実施例１０７の段階１でのように１０７Ａおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２０１３／６４９１９号パンフレットに記載）から作製されたｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［（５−スルファニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレートで置き換えることを除き、実施例１０７に記載のように化合物６８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，７Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１８Ｈ２３ＢＮ４Ｏ５Ｓ３）に対するＭＳ計算値：４８２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４８３
【０３７０】
［実施例６９］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−チアゾール−５−イルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（６９）
【化１１３】
0006700203.tif 000123
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをその全体において参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第５０２８６０１号明細書に記載のようなチアゾール−５−チオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物６９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．１５（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１２ＢＮＯ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３３７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３３８
【０３７１】
［実施例７０］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（７０）
【化１１４】
0006700203.tif 000124
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物７０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１２ＢＮ３Ｏ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３２１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３２２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３２０
【０３７２】
［実施例７１］：（３Ｒ）−３−［［４−アミノ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（７１）
【化１１５】
0006700203.tif 000125
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−５−スルファニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物７１を調製した。チオール中間体は、その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＪ．Ｉｎｄｉａｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９８４，６１，７１３−７１４に記載のように２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）酢酸から作製し、続いてＢｏｃ基で再保護を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０７（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．６９（ｍ，６Ｈ），３．３１−３．１７（ｍ，５Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，５Ｈ）
（Ｃ１７Ｈ２３ＢＮ６Ｏ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：４３４
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４３５
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４３３
【０３７３】
［実施例７２］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（２−ピペラジン−１−イルエチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（７２）
【化１１６】
0006700203.tif 000126
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２０１４／１４５６８６号パンフレットに記載のような２−ピペラジン−１−イルエタンジオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物７２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０６−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．１１（ｍ，６Ｈ），３．０７−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．４４（ｍ，６Ｈ）
（Ｃ１６Ｈ２３ＢＮ２Ｏ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３６６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６７
【０３７４】
［実施例７３］：（３Ｒ）−３−［［４−（４−アミノブチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（７３）
【化１１７】
0006700203.tif 000127
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（３−スルファニル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル］カルバメート（その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，１９８８，３６，２９６８−２９７６に記載のようにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（アミノカルバモチオイルアミノ）ブチル］カルバメートから出発して調製）で置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物７３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．４３（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．２８（ｍ，４Ｈ）
（Ｃ１６Ｈ２１ＢＮ４Ｏ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３９２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３９３
【０３７５】
［実施例７４］：（３Ｒ）−３−［（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（７４）
【化１１８】
0006700203.tif 000128
その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００６．４７，８０３９−８０４２に記載のように段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−スルファニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）カルバメートで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物７４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０３（ｄ，Ｊ＝８８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７６
（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．１９（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１２ＢＮ３Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３５３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３５４
【０３７６】
［実施例７５］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（７５）
【化１１９】
0006700203.tif 000129
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２００５／２６１３９号パンフレットに記載の１，２，４−チアジアゾール−５−チオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物７５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１１ＢＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３３８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３３９
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３３７
【０３７７】
［実施例７６］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（１−スルファモイルアゼチジン−３−イル）スルファニル−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（７６）
【化１２０】
0006700203.tif 000130
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを（４−ニトロフェニル）メチルＮ−（３−スルファニルアゼチジン−１−イル）スルホニルカルバメートで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物７６を調製した。その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２０１１／０９７９５８号パンフレットに記載のように、ｐ−ニトロベンジルカルバメートの脱保護を行った。７６に対する最終的な脱保護は、継続的に実施例１９の段階７および実施例１の段階６でのような手順に従い行い、ナトリウム塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ２Ｏ７Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３８８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８９
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３８７
【０３７８】
［実施例７７］：（３Ｒ）−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）スルファニル−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（７７）
【化１２１】
0006700203.tif 000131
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４．４７，１７１９−１７２８に記載のような２−アミノチアゾール−５−チオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物７７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，異性体の混合物）  δ  ７．３０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．４１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０  −２．６５（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１３ＢＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３５２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３５３
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３５１
【０３７９】
［実施例７８］：（３Ｒ）−３−［［５−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（７８）
【化１２２】
0006700203.tif 000132
段階１のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（９６Ａ）をｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバメートで置き換えて、実施例９６に記載の手順に従い、化合物７８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ７．０３（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１５Ｈ１７ＢＮ４Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４０８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４０９
【０３８０】
［実施例７９］：（３Ｒ）−７−（２−アミノエトキシ）−３−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（７９）
【化１２３】
0006700203.tif 000133
（段階１：７９Ａの合成）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物４４Ｇ（３０５ｍｇ、０．４７２）およびその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，２２２６−２２３２に記載のようなｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメート（２６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて３５℃で一晩撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７９Ａ（１７５ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  ９．４０  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）
【０３８１】
（段階２：７９の合成）
９０％ＴＦＡ／ＴＥＳ（ｖ／ｖ、６ｍＬ／０．５ｍＬ）中の７９Ａ（１７０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、７９（２２．１ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１５ＢＮ４Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３８２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８３
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３８１
【０３８２】
［実施例８０］：（３Ｒ）−７−（２−アミノ−２−オキソ−エトキシ）−３−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（８０）
【化１２４】
0006700203.tif 000134
段階１のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメートを２−ブロモアセトアミドで置き換えて、実施例７９に記載の手順に従い、化合物８０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ７．１４（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１３ＢＮ４Ｏ６Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３９６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３９７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３９５
【０３８３】
［実施例８１］：（３Ｒ）−３−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−７−［２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−オキソ−エトキシ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（８１）
【化１２５】
0006700203.tif 000135
段階１のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレートで置き換えて、実施例７９に記載の手順に従い、化合物８１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．１８（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．８９（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１６Ｈ１８ＢＮ５Ｏ６Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４５１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４５２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４５０
【０３８４】
［実施例８２］：（３Ｒ）−３−［（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（８２）
【化１２６】
0006700203.tif 000136
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物８２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１３ＢＮ４Ｏ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３３６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３３７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３３５
【０３８５】
［実施例８３］：（３Ｒ）−３−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−７−エトキシ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（８３）
【化１２７】
0006700203.tif 000137
（段階１：８３Ｂの合成）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物８３Ａ（４４Ｇの調製におけるようにＴＨＦ中のピロリジンの処理によって４４Ｃから合成）（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の混合物にヨードエタン（６０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。次いで混合物をろ過し、ろ液を圧力下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中で溶解させ、水および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、化合物８３Ｂ（１６０ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３  （ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３７  （ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ）
【０３８６】
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールで置き換えることを除き、実施例２６の段階３から６に記載の手順に従い、化合物８３を８３Ｂから段階２から５において調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９７  （ｑ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．３２  （ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１４ＢＮ３Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３６７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６６
【０３８７】
［実施例８４］：（３Ｒ）−３−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−７−（ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（８４）
【化１２８】
0006700203.tif 000138
段階１のヨードエタンをブロモ（ジフルオロ）メタンで置き換えることを除き、実施例８３に記載の手順に従い、化合物８４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９５−６．４０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１０ＢＦ２Ｎ３Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３８９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１−Ｈ２Ｏ）：３７２
【０３８８】
［実施例８５］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（８５）
【化１２９】
0006700203.tif 000139
段階５で５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（３１Ｊ）を１，３，４−チアジアゾール−２−チオールで置き換えることを除き、実施例４４の４４Ｇに対して記載の手順に従い、化合物８５Ａを調製した。
【０３８９】
（段階１：８５Ｂの合成）：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメートを２−ヨードプロパンで、炭酸カリウムをカリウムｔ−ブトキシドで置き換えて、実施例７９の段階１に記載の手順に従い、化合物８５Ｂを８５Ａから調製した。
段階２：８５の合成：
【０３９０】
実施例７９の段階２に記載の方法に従い、８５Ｂから８５への脱保護を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．２３（ｍ，６Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１５ＢＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３６６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６５
【０３９１】
［実施例８６］：（３Ｒ）−７−（シアノメトキシ）−２−ヒドロキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（８６）
【化１３０】
0006700203.tif 000140
段階１の２−ヨードプロパンを２−ブロモアセトニトリルで、カリウムｔ−ブトキシドを水素化ナトリウムで置き換えることを除き、実施例８５に記載の同様の方法を使用して、化合物８６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１０ＢＮ３Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３６３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６２
【０３９２】
［実施例８７］：（３Ｒ）−７−（２−フルオロエトキシ）−２−ヒドロキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（８７）
【化１３１】
0006700203.tif 000141
段階１のヨードエタンを１−ブロモ−２−フルオロ−エタンで、段階４で５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（３１Ｊ）を１，３，４−チアジアゾール−２−チオールで置き換えることを除き、実施例８３に記載の手順に従い、化合物８７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ２０）  δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．１４−２．８４（ｍ，３Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１２ＢＦＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３７０
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３７１
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６９
【０３９３】
［実施例８８］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−イソブトキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（８８）
【化１３２】
0006700203.tif 000142
段階１の２−ヨードプロパンを１−ブロモ−２−メチル−プロパンで、ＤＭＦ中のカリウムｔ−ブトキシドをＤＭＳＯ中のＫＯＨで置き換えることを除き、実施例８５に記載の同様の方法を使用して、化合物８８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，Ｈ），１．０３−０．９９（ｍ，６Ｈ）
（Ｃ１５Ｈ１７ＢＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３８０
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８１
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３７９
【０３９４】
［実施例８９］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（８９）
【化１３３】
0006700203.tif 000143
段階１の２−ヨードプロパンを１−ヨード−２−メトキシ−エタンで置き換えることを除き、実施例８５に記載の同様の方法を使用して、化合物８９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，３Ｈ），３３８−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１５ＢＮ２Ｏ６Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３８２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８３
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３８１
【０３９５】
［実施例９０］：（３Ｒ）−３−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（９０）
【化１３４】
0006700203.tif 000144
段階１のヨードエタンを２−ブロモ−１，１−ジフルオロ−エタンで置き換えることを除き、実施例８３に記載の手順に従い、化合物８７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ７．０５（ｄ，１Ｈ），６．５９−６．４２（ｄ，１Ｈ），６．３５−５．８６（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７９（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１２ＢＦ２Ｎ３Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４０３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４０４
［実施例９１］：（３Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ヒドロキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（９１）
【化１３５】
0006700203.tif 000145
段階１のヨードエタンを２−ブロモ−１，１−ジフルオロ−エタンで、段階４で５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（３１Ｊ）を１，３，４−チアジアゾール−２−チオールで置き換えることを除き、実施例８３に記載の手順に従い、化合物９１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，ｄ，Ｊ＝５５．５，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１１ＢＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３８８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８９
【０３９６】
［実施例９２］：（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（９２）
【化１３６】
0006700203.tif 000146
段階１の２−ヨードプロパンをブロモメチルシクロプロパンで置き換えることを除き、実施例８５に記載の同様の方法を使用して、化合物９２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．２９（ｍ，４Ｈ）
（Ｃ１５Ｈ１５ＢＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３７８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３７９
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３７７
【０３９７】
［実施例９３］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメトキシ）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（９３）
【化１３７】
0006700203.tif 000147
段階１の２−ヨードプロパンを２−（ブロモメチル）−１，３，４−チアジアゾールで、カリウムｔ−ブトキシドを炭酸セシウムで置き換えることを除き、実施例８５に記載の同様の方法を使用して、化合物９２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．８  Ｈｚ，１Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１１ＢＮ４Ｏ５Ｓ３）に対するＭＳ計算値：４２２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４２３
【０３９８】
［実施例９４］：（３Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−２−ヒドロキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（９４）
【化１３８】
0006700203.tif 000148
段階１のヨードエタンをブロモ（ジフルオロ）メタンで、段階４で５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（３１Ｊ）を１，３，４−チアジアゾール−２−チオールで置き換えることを除き、実施例８３に記載の手順に従い、化合物９４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．１１−６．４２（ｍ，３Ｈ），３．３５−２．８５（ｍ，３Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ９ＢＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３７４
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３７５
【０３９９】
［実施例９５］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−（２−メチルスルファニルエトキシ）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（９５）
【化１３９】
0006700203.tif 000149
段階１の２−ヨードプロパンを１−ヨード−２−メチルスルファニル−エタンで置き換えることを除き、実施例８５に記載の同様の方法を使用して、化合物９２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，３Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１５ＢＮ２Ｏ５Ｓ３）に対するＭＳ計算値：３９８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３９９
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３９７
【０４００】
［実施例９６］：（３Ｒ）−３−［［５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（９６）
【化１４０】
0006700203.tif 000150
（段階１：９６Ｂの合成）
温度を２０℃から２５℃の間に維持しながら、エタノール（２０ｍＬ）中の化合物９６Ａ（５．０ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｍＬ、３５．８７ｍｍｏｌ）の混合物にＣＳ２（２ｍＬ、３３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、ヨウ化メチル（２ｍＬ、３２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより監視したところ、反応が完了していた。溶媒を減圧下で除去した。次いで残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機相を回収し、乾燥させ、真空濃縮し、黄色固体として化合物９６Ｂ（８．１ｇ、１００％）を提供した。
【０４０１】
（段階２：９６Ｃの合成）
エタノール（２０ｍＬ）中の化合物９６Ｂ（８．１ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、８２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を酢酸エチル中に吸収させ、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、白色固体として化合物９６Ｃ（２段階に対して、６．２ｇ、８７％）を得た。
【０４０２】
（段階３：９６Ｄの合成）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物９６Ｃ（６．２ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ）、ＣＳ２（３ｍＬ、４９．６４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により出発物質の完全な消費が示された。次いで混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中で溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮し、白色固体として化合物９６Ｄ（４．０ｇ、５５％）を提供した。
【０４０３】
（段階４：９６Ｅの合成）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物９６Ｄ（１．０２１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および化合物２６Ｅ（２．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＡ（７１５．０８ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで一晩撹拌した。反応系を圧力下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１から１：２）により精製し、化合物９６Ｅ（２．３ｇ、７９％）を得た。
【０４０４】
（段階５：９６の合成）
ＴＦＡ／ＴＥＳ（ｖ／ｖ、６ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物９６Ｅ（１．２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中で溶解させた。水溶液をジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥し、白色固体として９６（８２ｍｇ、１４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０５（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３９（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１５Ｈ１７ＢＮ４Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４０８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４０９
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４０７
【０４０５】
［実施例９７］：（３Ｒ）−３−［［５−（２−アミノエチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（９７）
【化１４１】
0006700203.tif 000151
段階１のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（９６Ａ）をその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，４１１−４１６に記載のようなｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメートで置き換えて、実施例９６に記載の手順に従い、化合物９７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０４（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．８５（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１７ＢＮ４Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３９６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３９７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３９５
【０４０６】
［実施例９８］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−［［５−（２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（９８）
【化１４２】
0006700203.tif 000152
段階１のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（９６Ａ）をその全体において参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第６３９５７３７号明細書に記載のようなｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートで置き換えて、実施例９６に記載の手順に従い、化合物９８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３０−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．８９−２．５８（ｍ，４Ｈ）
（Ｃ１８Ｈ２４ＢＮ５Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４６５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４６６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４６４
【０４０７】
［実施例９９］：（３Ｒ）−３−［［５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（９９）
【化１４３】
0006700203.tif 000153
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを１０８Ｃで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、化合物９９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３２（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３１  −３．０５（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１５ＢＮ４Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３７８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３７９
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３７７
【０４０８】
［実施例１００］：（３Ｒ）−３−［［５−（３−アミノプロピルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１００）
【化１４４】
0006700203.tif 000154
段階１のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（９６Ａ）をその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，４１１−４１６に記載のようなｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノプロピル）カルバメートで置き換えて、実施例９６に記載の手順に従い、化合物１００を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．０７  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．００（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１５Ｈ１９ＢＮ４Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４１０
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４１１
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４０９
【０４０９】
［実施例１０１］：（３Ｒ）−３−［［５−［ビス（２−アミノエチル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１０１）
【化１４５】
0006700203.tif 000155
段階１のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（９６Ａ）をその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２，２１１７−２１２０に記載のようなｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］エチル］カルバメートで置き換えて、実施例９６に記載の手順に従い、化合物１０１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．００（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．５９（ｍ，９Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１．５６  Ｈｚ，１Ｈ）
（Ｃ１６Ｈ２２ＢＮ５Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４３９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４４０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４３８
［実施例１０２］：（３Ｒ）−３−［［５−［［２−アミノ−１−（アミノメチル）エチル］アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１０２）
【化１４６】
0006700203.tif 000156
段階１のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（９６Ａ）をその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＪ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，７７８１−７７８８に記載のようなｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］カルバメートで置き換えて、実施例９６に記載の手順に従い、化合物１０２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ２０）  δ  ６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．０  Ｈｚ，１Ｈ）
（Ｃ１５Ｈ２０ＢＮ５Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４２５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４２６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４２４
【０４１０】
［実施例１０３］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−［［５−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１０３）
【化１４７】
0006700203.tif 000157
段階１のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（９６Ａ）をその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２００５／０２０９７５号パンフレットに記載のようなｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートで置き換えて、実施例９６に記載の手順に従い、化合物１０３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１．４４  Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１６Ｈ１９ＢＮ４Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４２２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４２３
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４２１
【０４１１】
［実施例１０４］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−［［５−（４−ピペリジルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１０４）
【化１４８】
0006700203.tif 000158
段階１のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（９６Ａ）をその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２００６／１１５３５３号パンフレットに記載のようなｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えて、実施例９６に記載の手順に従い、化合物１０４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９５  −３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１７Ｈ２１ＢＮ４Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４３６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４３７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４３５
【０４１２】
［実施例１０５］：（３Ｒ）−３−［［５−［２−（アゼチジン−３−イルアミノ）エチルアミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１０５）
【化１４９】
0006700203.tif 000159
段階１のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（９６Ａ）をその全体において参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第５８４６９６５号明細書に記載のようなｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノエチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートで置き換えて、実施例９６に記載の手順に従い、化合物１０５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４  −４．４２（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ）
（Ｃ１７Ｈ２２ＢＮ５Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４５１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４５２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４５０
【０４１３】
［実施例１０６］：（３Ｒ）−３−［（５−グアニジノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１０６）
【化１５０】
0006700203.tif 000160
（段階１：１０６Ｂの合成）
その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，３３０４−３３１２に記載のようにＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−チオ尿素で処理することによって、実施例２７の最後から２番目の前駆体から化合物１０６Ｂを調製した。
【０４１４】
（段階２：１０６の合成）
実施例１の段階６に記載の条件下で化合物１０６Ｂを脱保護した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０５（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），
３．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１４ＢＮ５Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３９５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３９６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３９４
【０４１５】
［実施例１０７］：（３Ｒ）−３−［［５−（２−アミノエチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１０７）
【化１５１】
0006700203.tif 000161
（段階１：１０７Ｂの合成）
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１０７Ａ（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（４１０ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８．５３．２２２６−２２３２に記載のようなｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメート（１．６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を反応系に添加した。混合物を７０℃でさらに２時間撹拌した。反応系を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン＝１：３から１：１）により精製し、化合物１０７Ｂ（１．６３ｇ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  ３．４２  （ｔ，２Ｈ），３．１５  （ｔ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
【０４１６】
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを１０７Ｂで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物１０７を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．５１（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，３Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１６ＢＮ３Ｏ５Ｓ３）に対するＭＳ計算値：４１３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４１４
【０４１７】
［実施例１０８］：（３Ｒ）−３−［［５−（アゼチジン−３−イルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１０８）
【化１５２】
0006700203.tif 000162
（段階１：１０８Ｂの合成）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１０８Ａ（２．０ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（１．４５５ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（１．５１９ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。水で反応を停止させ、さらなるジクロロメタンで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固し、白色固体として化合物１０８Ｂ（２．８ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  ５．２２−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
段階２：１０８Ｃの合成
【０４１８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１０８Ｂ（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジチオール（１７９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。次いで反応系を１００℃に２時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、クエン酸水溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１から３：１）により精製し、化合物１０８Ｃ（１００ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  １１．３２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
【０４１９】
段階５の４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを１０８Ｃで置き換えることを除き、実施例２６に記載の手順に従い、化合物１０８を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１５Ｈ１６ＢＮ３Ｏ５Ｓ３）に対するＭＳ計算値：４２５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４２６
【０４２０】
［実施例１０９］：（３Ｒ）−３−［［５−［２−アミノ−１−（アミノメチル）エチル］スルファニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１０９）
【化１５３】
0006700203.tif 000163
１０７Ｂを実施例１０７の段階１におけるように、１０７Ａおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］カルバメート（その全体において参照により本明細書中に組み込まれる米国特許出願公開第２０１１／２５７４０６号明細書に記載）から作製されたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（５−スルファニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］プロピル］カルバメートで置き換えて、実施例１０７に記載のように化合物１０９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０６（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３１−２．９３（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１５Ｈ１９ＢＮ４Ｏ５Ｓ３）に対するＭＳ計算値：４４２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４４３
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４４１
【０４２１】
［実施例１１０］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−［［５−（２−モルホリノエチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１１０）
【化１５４】
0006700203.tif 000164
１０７Ｂを実施例１０７の段階１におけるように１０７Ａおよび４−（２−ブロモエチル）モルホリン（その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２０１３／１６０８１０号パンフレットに記載）から作製された５−（２−モルホリノエチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールで置き換えて、実施例１０７に記載のように化合物１１０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，７Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１８Ｈ２２ＢＮ３Ｏ６Ｓ３）に対するＭＳ計算値：４８３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４８４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４８２
【０４２２】
［実施例１１１］：（３Ｒ）−３−［［５−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１１１）
【化１５５】
0006700203.tif 000165
１０７Ｂを実施例１０７の段階１におけるように１０７Ａおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートから作製されたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（５−スルファニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバメートで置き換えて、実施例１０７に記載のように化合物１１１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７０２（ｄ，Ｊ＝８４  Ｈｚ，１Ｈ），６４６（ｄ，Ｊ＝８４  Ｈｚ，１Ｈ），３８３（ｓ，３Ｈ），３７２−３６３（ｍ，１Ｈ），３３０−３１２（ｍ，１Ｈ），２９８−２８６（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１２ＢＮ５Ｏ５Ｓ４）に対するＭＳ計算値：４６９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４７０
【０４２３】
［実施例１１２］：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−［［５−（４−ピペリジルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１１２）
【化１５６】
0006700203.tif 000166
１０７Ｂを実施例１０７の段階１におけるように１０７Ａおよびｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモピペリジン−１−カルボキシレート（その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２００４／０８４８９８号パンフレットに記載）から作製されたｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−スルファニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えて、実施例１０７に記載のように化合物１１２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１  −３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１７Ｈ２０ＢＮ３Ｏ５Ｓ３）に対するＭＳ計算値：４５３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４５４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４５２
【０４２４】
［実施例１１３］：（３Ｒ）−３−［［５−（３−アミノプロピルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１１３）
【化１５７】
0006700203.tif 000167
１０７Ｂを実施例１０７の段階１におけるように１０７Ａおよび３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルメタンスルホネート（その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２０１３１６６３１９号パンフレットに記載）から作製されたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（５−スルファニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］プロピル］カルバメートで置き換えて、実施例１０７に記載のように化合物１１３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１５Ｈ１８ＢＮ３Ｏ５Ｓ３）に対するＭＳ計算値：４２７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４２８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４２６
【０４２５】
［実施例１１４］：（３Ｒ）−３−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１１４）
【化１５８】
0006700203.tif 000168
３，４，５−トリフルオロフェノール（３８Ａ）を４−フルオロ−３−メトキシフェノールで置き換えることを除き、実施例３８に記載の手順に従い、化合物１１４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．９３（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１１ＢＦＮ３Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３７１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３７２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３７０
【０４２６】
［実施例１１５］：（３Ｒ）−３−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−２−ヒドロキシ−４，８−ジヒドロ−３Ｈ−オキサボリニノ［６，５−ｆ］ベンゾイミダゾール−９−カルボン酸（１１５）
【化１５９】
0006700203.tif 000169
（段階１：１１５Ｂの合成）
酢酸（３０ｍＬ）中のその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２００９／１３４８５０号パンフレットに記載のような１１５Ａ（３．０ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に臭化水素酸（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。次いで混合物をろ過し、固形物を真空下で乾燥させ、１１５Ｂ（３．２ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）
【０４２７】
実施例２６の段階２から６に記載の方法に従い、１１５Ｂのジ−Ｂｏｃ保護ｔ−ブチルエステルの形成および段階２から６での１１５への変換を行った。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ  １Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．０５（ｍ，２Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１０ＢＮ５Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３６３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６２
【０４２８】
［実施例１１６］：（３Ｒ）−３−［［５−（２−アミノエチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１１６）
【化１６０】
0006700203.tif 000170
段階５の２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールをチオール１０７Ｂで置き換えて、実施例１（段階１から６）に記載の同様の手順に従い、化合物１１６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．０８（ｍ，５Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１４ＢＮ３Ｏ４Ｓ３）に対するＭＳ計算値：３８３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３８２
【０４２９】
［実施例１１７］：（３Ｒ）−３−［［５−（２−アミノエトキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１１７）
【化１６１】
0006700203.tif 000171
（段階１：１１７Ｂの合成）
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の化合物１１７Ａ（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．４０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の混合物にＣＳ２（１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１．５時間撹拌後、ＭｅＩ（１ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１．５時間撹拌した。次いで混合物を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル中で溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、化合物１１７Ｂ（２．１ｇ、６７％）を得た。
段階２：１１７Ｃの合成
【０４３０】
０℃でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１１７Ｂ（２．０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２Ｈ４Ｈ２Ｏ（３８７ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、化合物１１７Ｃ（２．０６ｇ、１００％）を得た。
【０４３１】
（段階３：１１７Ｄの合成）
エタノール（２ｍＬ）中の化合物１１７Ｃ（５８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＳ２（１８ｍＬ、０．７９６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、続いてＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加した。得られた混合物を一晩加熱還流させた。次いで混合物を圧力下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中で溶解させ、ｐＨ３から５にクエン酸水溶液で処理した。有機層を水により洗浄し、乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させ、化合物１１７Ｄ（５０ｍｇ、７３％）を得た。
【０４３２】
（段階４：１１７Ｅの合成）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物１１７Ｄ（１６０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）および化合物５（３３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＡ（２４０ｍＬ、１．７３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１７Ｅ（１５０ｍｇ、３２％）を得た。
【０４３３】
（段階５：１１７の合成）
９０％ＴＦＡ／ＴＥＳ（ｖ／ｖ、５ｍＬ／０．６ｍＬ）中の化合物１１７Ｅ（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を水中で溶解させ、エーテル（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。水層を凍結乾燥し、白色固体として１１７（４０ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１４Ｈ１６ＢＮ３Ｏ６Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３９７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３９８
【０４３４】
［実施例１１８］：（３Ｒ）−３−［［５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル］−７−エトキシ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１１８）
【化１６２】
0006700203.tif 000172
（段階１：１１８Ｂの合成）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１１８Ａ（２７０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液にヨードエタン（１０５ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（７５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌した。水により反応を停止させ、水層を酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって残渣を精製し、淡黄色固体として化合物１１８Ｂ（８０ｍｇ、２９％）を得た。
【０４３５】
（段階２：１１８の合成）
９０％ＴＦＡ／ＴＥＳ（ｖ／ｖ、４ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物１１８Ｂ（７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中で溶解させた。水溶液をエーテルで洗浄し、凍結乾燥し、白色固体として１１８（３８ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．３６（ｍ，３Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．３２  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）
（Ｃ１６Ｈ１９ＢＮ４Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４２２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４２３
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４２１
【０４３６】
［実施例１１９］：（３Ｒ）−３−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−（トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１１９）
【化１６３】
0006700203.tif 000173
（段階１：１１９Ｂの合成）
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（７：３、１５ｍＬ）中の化合物１１９Ａ（９００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（４０６ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（３１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４２ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気にて８０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン＝１：１５から１：１０）により精製し、化合物１１９Ｂ（７３０ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  １１．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）
段階２：化合物１１９Ｃの合成
【０４３７】
（段階２：化合物１１９Ｃの合成）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物１１９Ｂ（７．０ｇ、２８．１ｍ
ｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（６．２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３４２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで３０分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から１０：１）により精製し、化合物１１９Ｃ（９．５ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）
【０４３８】
（段階３：化合物１１９Ｄの合成）
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の化合物１１９Ｃ（９．８ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．０ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）、ＢＰＯ（６７８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１２時間加熱還流させた。ＴＬＣ分析により、原材料の消費が不完全であることが示され、次いで別のバッチのＮＢＳ（５．０ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（６７８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１２時間撹拌した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から１０：１）により精製し、純粋な化合物１１９Ｄ（１０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）
【０４３９】
（段階４：化合物１１９Ｅの合成）
ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物１１９Ｄ（１０ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）、化合物ビス（ピナンジオラート）ジボラン（９．９４ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．８１ｇ、６９．３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素により脱気した。得られた混合物を９０℃に一晩加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、水および酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から２０：１）により精製し、化合物１１９Ｅ（２段階に対して２．３ｇ、１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．０１  （ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）
【０４４０】
（段階５：化合物１１９Ｆの合成）
パージし、窒素の不活性雰囲気下で維持される３つ口丸底フラスコに無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジクロロメタン（９２７ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。この溶液を−１００℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．１ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）をフラスコ壁に沿わせて１０分間にわたりゆっくりと添加した。２０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１１９Ｅ（２．３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下して添加した。得られた混合物をゆっくりとｒｔに温め、その温度で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル中で溶解させ、水、食塩水で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗製化合物１１９Ｆ（２．７ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，３Ｈ），１０．８（ｄ，１Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）
【０４４１】
（段階６：化合物１１９Ｇの合成）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物１１９Ｆ（２．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に化合物５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（７５１ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８７８ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで２時間撹拌した。次いで混合物を水で不活性化し、分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物１１９Ｇ（１．９ｇ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．２３  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）
【０４４２】
（段階７：化合物１１９Ｈの合成）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物１１９Ｇ（１．９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５７２ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１から３：１）により精製し、化合物１１９Ｈ（１．９ｇ、８７％）を得た。
【０４４３】
（段階８：化合物１１９Ｉの合成）
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物１１９Ｈ（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて、密封試験管中、８０℃で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製１１９Ｉ（２５０ｍｇ）を得て、これを精製せずに次の段階に対して直接使用した。
段階９：化合物１１９Ｊの合成
【０４４４】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１１９Ｉ（２５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中で溶解させた。次いで溶液を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗製１１９Ｊ（３００ｍｇ）を得た。
段階１０：化合物１１９の合成
【０４４５】
９０％ＴＦＡ／ＴＥＳ（ｖ／ｖ、５ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物１１９Ｊ（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、１１９（１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１３Ｈ１１ＢＮ６Ｏ４Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３９０
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３９１
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３８９
【０４４６】
［実施例１２０］：（３Ｒ）−３−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニル］−２−ヒドロキシ−７−（メタンスルホンアミド）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１２０）
【化１６４】
0006700203.tif 000174
（段階１：化合物１２０Ａの合成）
メタノール（５ｍＬ）中の化合物１１９Ｈ（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加した。水素雰囲気下で反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２０Ａ（３１７ｍｇ、６６％）を得た。
【０４４７】
（段階２：化合物１２０Ｂの合成）
ピリジン（３ｍＬ）中の化合物１２０Ａ（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（６９１ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより残渣を精製し、化合物１２０Ｂ（１０ｍｇ、６％）を得た。
【０４４８】
（段階３：化合物１２０の合成）
９０％ＴＥＡ／ＴＥＳ（１０ｍＬ）中の化合物１２０Ｂ（２２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液をｒｔで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、１２０（１０ｍｇ、９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３１（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ）
（Ｃ１２Ｈ１３ＢＮ４Ｏ６Ｓ３）に対するＭＳ計算値：４１６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４１７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４１５
【０４４９】
（プロドラッグ形成のための一般的手順（Ａ））：
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６２のナトリウム塩（１０ｍｍｏｌ）（ＭｅＣＮ−水中で１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７．６から８に６２を処理し、凍結乾燥することにより調製）の溶液にプロドラッグ前駆体（２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、続いて０．２ｅｑの炭酸カリウムを添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応系を室温まで冷却し、ＤＭＦを減圧下で濃縮した。得られた混合物を３００ｍＬ  ＥｔＯＡｃで希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相としてアセトニトリルおよび水、０．１％ギ酸）および凍結乾燥によって、白色固体として純粋なプロドラッグが得られた。
【０４５０】
（プロドラッグ形成のための一般的手順（Ｂ））：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物６２（１ｍｍｏｌ）の溶液にプロドラッグ前駆体（２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応系を室温まで冷却し、ＤＭＦを減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相としてアセトニトリルおよび水、０．１％ギ酸）による残渣の精製および凍結乾燥によって、白色固体としてプロドラッグが得られた。
【０４５１】
［実施例１２１］：２−メチルプロパノイルオキシメチル（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボキシレート（１２１）
【化１６５】
0006700203.tif 000175
プロドラッグ形成のための手順Ａに従い、プロドラッグ前駆体としてクロロメチルイソブチレートを使用して、化合物１２１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ  ，６Ｈ）
（Ｃ１７Ｈ１９ＢＮ２Ｏ７Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４３８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４３７
【０４５２】
［実施例１２２］：イソプロポキシカルボニルオキシメチル（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（１２２）
【化１６６】
0006700203.tif 000176
プロドラッグ形成のための手順Ａに従い、プロドラッグ前駆体としてクロロメチルイソプロピルカーボネートを使用して、化合物１２２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ  ，６Ｈ）
（Ｃ１７Ｈ１９ＢＮ２Ｏ８Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４５４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４５３
【０４５３】
［実施例１２３］：アセトキシメチル（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボキシレート（１２３）
【化１６７】
0006700203.tif 000177
プロドラッグ形成のための手順Ｂに従い、プロドラッグ前駆体としてクロロ酢酸メチルを使用して、化合物１２３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，４．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．１４  （ｔ，３Ｈ）
（Ｃ１５Ｈ１５ＢＮ２Ｏ７Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４１０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４０９
【０４５４】
［実施例１２４］：エトキシカルボニルオキシメチル（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボキシレート（１２４）
【化１６８】
0006700203.tif 000178
プロドラッグ形成のための手順Ｂに従い、プロドラッグ前駆体としてクロロメチルエチルカーボネートを使用して、化合物１２４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．８７  （ｑ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．２５  （ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ）  ３．７１−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５，３．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．３１  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）
（Ｃ１６Ｈ１７ＢＮ２Ｏ８Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４４０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４３９
【０４５５】
［実施例１２５］：２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボキシレート（１２５）
【化１６９】
0006700203.tif 000179
プロドラッグ形成のための手順Ｂに従い、プロドラッグ前駆体としてピバル酸クロロメチルを使用して、化合物１２５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）
（Ｃ１８Ｈ２１ＢＮ２Ｏ７Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４５２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４５１
【０４５６】
［実施例１２６］：ブタノイルオキシメチル（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボキシレート（１２６）
【化１７０】
0006700203.tif 000180
プロドラッグ形成のための手順Ａに従い、プロドラッグ前駆体としてブタン酸クロロメチルを使用して、化合物１２６を調製した。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．４２  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９７  （ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ）
（Ｃ１７Ｈ１９ＢＮ２Ｏ７Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４３８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４３７
【０４５８】
［実施例１２７］：プロパノイルオキシメチル（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボキシレート（１２７）
【化１７１】
0006700203.tif 000181
プロドラッグ形成のための手順Ｂに従い、プロドラッグ前駆体としてプロピオン酸クロロメチルを使用して、化合物１２７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．４６  （ｑ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．５５  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）
（Ｃ１６Ｈ１７ＢＮ２Ｏ７Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４２４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４２３
【０４５９】
［実施例１２８］：ＮＤＭ−１のカルバペネマーゼ活性の阻害
全化合物に対して基質としてイミペネムを使用して、または３種類の異なるカルバペネム、イミペネム、テビペネムおよびビアペネムを使用して、ＮＤＭ−１の阻害のＫｉ値を分光光度測定により決定した。（それぞれイミペネム、テビペネムおよびビアペネム／メロペネムに対して）１／５１２、１／２５６および１／６４の比率でＮＤＭ−１標品を希釈し、反応緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、０．１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン）中の様々な濃度のベータ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と混合し、３７℃で１０分間温置した。１００μＭの基質を添加し、３７℃で１時間にわたり１分ごとに吸収プロファイルを２９４ｎｍで記録した。Ｗａｌｅｙ  ＳＧ（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９８２  Ｓｅｐ  １；２０５（３）：６３１−３）の方法によってＫｉ値を計算した。ＥＤＴＡを陽性対照として使用した。これらの実験の結果を表１で与える。これらの実験から、いくつかの記載の化合物がＮＤＭ−１の強力な阻害剤であるということが明らかになった。
【表１】
0006700203.tif 000182
0006700203.tif 000183
0006700203.tif 000184
0006700203.tif 000185
【０４６０】
［実施例１２９］：ＶＩＭ−１の活性の阻害
レポーター基質としてニトロセフィン（ＮＣＦ）を使用して、ＶＩＭ−１の阻害のＩＣ５０値を分光光度測定により決定した。ｐＵＣＰ２４−ＶＩＭ−１プラスミドを保有するＥＣＭ６７１１株をＯＤ６００＝０．６〜０．８に到達するまで３７℃で増殖させた。細胞懸濁液を４０００ｇで１０分間遠心し、上清を回収し、１／６４の比率で希釈し、反応緩衝液中の様々な濃度のＢＬＩと混合し、３７℃で１０分間温置した。２００μＭのＮＣＦを添加し、３７℃で３０分間にわたり３０秒ごとに吸収プロファイルを４９０ｎｍで記録した。ＶＩＭ−１上清によるＮＣＦ分解速度を５０％低下させるＢＬＩの濃度としてＩＣ５０値を計算した。ＥＤＴＡを陽性対照として使用した。これらの実験の結果を表２で与える。これらの実験から、いくつかの記載の化合物がＶＩＭ−１の強力な阻害剤であるということが明らかになった。
【表２】
0006700203.tif 000186
0006700203.tif 000187
0006700203.tif 000188
0006700203.tif 000189
【０４６１】
［実施例１３０］：クラスＡ、ＢおよびＤカルバペネマーゼのカルバペネマーゼ活性の阻害
基質としてイミペネム（ＮＤＭ−１に対して）またはビアペネム（ＫＰＣ−２およびＯＸＡ−４８に対して）の何れかを使用して、精製したクラスＡ（ＫＰＣ−２）、Ｂ（ＮＤＭ−１）およびＤ（ＯＸＡ−４８）カルバペネマーゼの阻害のＫｉ値を分光光度測定により決定した。精製酵素（ＫＰＣ−２およびＯＸＡ−４８に対してそれぞれ６ｎＭおよび１４５ｎＭ、ＮＤＭ−１酵素標品に対して１／５１２）を反応緩衝液中の様々な濃度の阻害剤と混合し、室温で１０分間温置した。１００μＭの基質を添加し、３７℃で１時間にわたり１分ごとに吸収プロファイルを２９４ｎｍで記録した。Ｗａｌｅｙ  ＳＧ（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９８２  Ｓｅｐ  １；２０５（３）：６３１−３）の方法によってＫｉ値を計算した。これらの実験の結果を表３で与える。これらの実験から、記載の化合物が様々なクラスからのカルバペネマーゼに対する活性がある阻害剤であるということが明らかになった。
【表３】
0006700203.tif 000190
0006700203.tif 000191
0006700203.tif 000192
0006700203.tif 000193
【０４６２】
いくつかの化合物に対して、ＫＰＣ−２（表４）およびＯＸＡ−４８（表５）による複数のカルバペネムの阻害のＫｉを決定した。
【表４】
0006700203.tif 000194
【表５】
0006700203.tif 000195
【０４６３】
［実施例１３１］：様々なベータ−ラクタマーゼの活性の阻害
レポーター基質としてニトロセフィンを使用して、複数の精製クラスＡ、ＣおよびＤ酵素の阻害のＫｉ値を分光光度測定により決定した。精製酵素を反応緩衝液中の様々な濃度の阻害剤と混合し、室温で１０分間温置した。ニトロセフィンを添加し、１０分間にわたり１０秒ごとに基質切断プロファイルを４９０ｎｍで記録した。これらの実験の結果を表６で与える。これらの実験から、記載の化合物が、様々なβ−ラクタマーゼに対する幅広い活性スペクトルを有する阻害剤であることが確認された。
【表６】
0006700203.tif 000196
0006700203.tif 000197
0006700203.tif 000198
0006700203.tif 000199
【０４６４】
［実施例１３２］：クローン化ＮＤＭ−１およびＶＩＭ−１を発現するＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）株に対する化合物１によるイミペネムの増強
ＮＤＭ−１またはＶＩＭ−１遺伝子の何れかを保有するプラスミドを含有するＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）の操作株のイミペネムのＭＩＣを低下させる能力として、化合物１のカルバペネム増強活性を最初に評価した。ベクタープラスミドのみを含有した株と比較して、ＮＤＭ−１およびＶＩＭ−１両方の発現株は、イミペネムに対するＭＩＣが向上していた（表７）。固定４μｇ／ｍＬまたは８μｇ／ｍＬの化合物１の存在下で、ＮＤＭ−１およびＶＩＭ−１産生株のイミペネムＭＩＣが、空のベクターを含有する株のレベルまで低下した（表７）。
【表７】
0006700203.tif 000200
【０４６５】
［実施例１３３］：様々なクラスＡ、ＢおよびＤカルバペネマーゼを発現する臨床分離株に対する化合物１によるカルバペネムの増強
クラスＡ、ＢおよびＤカルバペネマーゼを単独でまたは他のベータ−ラクタマーゼと組み合わせて発現する臨床分離株のパネルを使用して、化合物１のカルバペネム増強活性を評価した。これらの株のビアペネム、ドリペネム、イミペネムおよびメロペネムに対するＭＩＣを、単独で、または増殖培地中の固定５μｇ／ｍＬの化合物１の存在下の何れかで決定した。結果を表８で与える。化合物１は、様々なカルバペネマーゼを発現する株全てのカルバペネムＭＩＣを顕著に低下させた。
【表８】
0006700203.tif 000201
0006700203.tif 000202
【０４６６】
［実施例１３４］：様々なクラスＡ、ＢおよびＤカルバペネマーゼを発現する臨床分離株に対するビアペネムの増強
臨床株の同じパネルを使用して、２種類の他の化合物、化合物３および化合物４のビアペネム増強活性を評価した。結果を表９で与える。この結果から、いくつかの化合物が、様々なカルバペネマーゼを発現する臨床株に対してビアペネムを増強させることが可能であることが示される。
【表９】
0006700203.tif 000203
0006700203.tif 000204
【０４６７】
［実施例１３５］様々なカルバペネマーゼを過剰発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）の株に対する化合物１４によるメロペネムおよびイミペネムの増強
クラスＡおよびＢカルバペネマーゼを単独でまたは他のベータ−ラクタマーゼと組み合わせるかの何れかで発現する臨床分離株のより大きいパネルを使用して、化合物１４のカルバペネム増強活性を評価した。抱合反応を用いて構築された、クラスＡおよびクラスＢカルバペネマーゼの両方を同時に発現するいくつかの株もこのパネルに含まれた。これらの株のイミペネムおよびメロペネムに対するＭＩＣを、単独でまたは増殖培地中の４μｇ／ｍＬの固定濃度の化合物１４の存在下での何れかで決定した。結果を下記表１０で与える。この表で示されるように、化合物１４は、クラスＡおよびクラスＢ酵素を同時に発現した株を含む、様々なカルバペネマーゼを発現する株のカルバペネムＭＩＣを顕著に低下させた。
【表１０】
0006700203.tif 000205
0006700203.tif 000206
0006700203.tif 000207
0006700203.tif 000208
0006700203.tif 000209
【０４６８】
［実施例１３６］様々なカルバペネマーゼを過剰発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）の株に対する化合物２７によるメロペネムおよびイミペネムの増強
クラスＡ、ＤおよびＢカルバペネマーゼを単独でまたは他のベータ−ラクタマーゼと組み合わせるかの何れかで発現する臨床分離株（１０４株）の大型のパネルを使用して、化合物２７のカルバペネム増強活性を評価した。これらの株のメロペネム、ドリペネム、エルタペネムおよびセフェピムに対するＭＩＣを、単独でまたは増殖培地中の４μｇ／ｍＬの固定濃度の化合物２７の存在下での何れかで決定した。結果を下記表１１で与える。この表で示されるように、化合物２７は、様々なカルバペネマーゼを発現する株の抗生物質ＭＩＣを顕著に低下させた。
【表１１】
0006700203.tif 000210
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0006700203.tif 000221
【０４６９】
クラスＡ、ＤおよびＢカルバペネマーゼを単独でまたは他のベータ−ラクタマーゼと組み合わせるかの何れかで発現する臨床分離株の最大のパネル（１６９株）を使用して、化合物９７および６２のカルバペネム増強活性を評価した。これらの株のメロペネムおよびテビペネムに対するＭＩＣを、単独で、または増殖培地中の８μｇ／ｍＬの固定濃度の化合物９７または６２それぞれの存在下での何れかで決定した。結果を以下の表１２で与える。この表で示されるように、両化合物が様々なカルバペネマーゼを発現する株の抗生物質ＭＩＣを顕著に低下させた。
【表１２】
0006700203.tif 000222
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【０４７０】
［実施例１３７］：プロドラッグの血清安定性
プロドラッグストラテジーは、治療薬に対する経口バイオアベイラビリティを達成または向上させるための方法の１つである。様々なエステルプロドラッグに対する鋳型として化合物６２を使用した。プロドラッグ分子が全身循環に吸収された後、このプロドラッグ分子は、活性型を放出するために血中で加水分解されるはずである。ラットおよびヒト血清によるいくつかのプロドラッグの加水分解を評価した。
【０４７１】
全ての安定性実験に対して、エッペンドルフチューブ中で試験化合物をラットまたはヒト血清で処理した。一般的には、９８０μＬの血清を３７℃で２分間予め温め、次いで２０μＬの化合物（１ｍｇ／ｍＬ、５０ｘ）をそれに添加して、最終濃度を２０μｇ／ｍＬとし、すぐに混合した。２つ組試料を試験した。このチューブからすぐに試料採取し（１００μＬ）、次いで３７℃の水浴中に戻し、試料を指定時間に採取し、４００μＬの沈殿溶液（１０％水、４５％メタノールおよび４５％アセトニトリル中の、標準化合物、ＲＰＸ７４７９の４．００μｇ／ｍＬ溶液）を含有するエッペンドルフチューブに直接移した。３０秒間のボルテックス処理後、このチューブを微量遠心機において１５Ｋｒｐｍで１０分間遠心した。次に、１００μＬの上清を６００μＬの水と合わせ、１０μＬ注入で、ＡＣＥ５Ｃ１８  ２．１ｘ１００ｍｍカラム上で、移動相Ａに対して水中０．１％ギ酸および移動相Ｂに対してメタノール中０．１％ギ酸を使用したＬＣ−ＭＳ上に注入した。所望の分解能および作動時間とするために、必要に応じて、流速および勾配を調整した。クロマトグラフィーを改善するために、必要に応じて移動相のｐＨを調整した。
【０４７２】
プロドラッグの消失およびそのプロドラッグの活性型の出現の両方の経時変化を表１３および表１４で与える。列挙されるプロドラッグの全てに対する活性代謝産物は対応する親薬物である。
【表１３】
0006700203.tif 000236
【表１４】
0006700203.tif 000237
【０４７３】
このデータは、様々なプロドラッグにおいて血清安定性が顕著に異なることを示した。化合物１２３は、４時間の実験のうちに、活性代謝産物に完全に変換されると思われる。
【０４７４】
［実施例１３８］：化合物６２のプロドラッグの経口薬物動態
化合物１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６および１２７を含む化合物６２のプロドラッグをそれらの経口薬物動態について試験した。ラット（化合物あたりｎ＝３）に単回経口用量を投与した。経口用量を単回用量として投与した。血漿（約０．３ｍＬ）試料を２４時間まで各ラットから指定時点で回収した。回収から５分以内に１２０００ｇで５分間、血液試料を遠心して、血漿を得た。分析するまで血漿試料を−８０℃で保存した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いてデータを分析し、結果を表１５で与える。
【表１５】
0006700203.tif 000238
【０４７５】
実施形態および実施例を参照して本発明を記載してきたが、本発明の精神から逸脱することなく、多くの様々な変更をなし得ることを理解すべきである。したがって、本発明は次の特許請求の範囲によってのみ限定される。