(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）錠剤の総重量に対する重量で約３５％から４５％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）錠剤の総重量に対する重量で約２％から１２％までの量のデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｃ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１０％までの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、（ｄ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から７％までの量のフマル酸ステアリルナトリウムと、場合によっては（ｅ）１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤とを含み、ただし、前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、分散性錠剤。
【請求項２】
デンプングリコール酸ナトリウムが、錠剤の総重量に対する重量で約５から１０％の量で存在する、請求項１に記載の分散性錠剤。
【請求項３】
低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、錠剤の総重量に対する重量で約１から３％の量で存在する、請求項１または２に記載の分散性錠剤。
【請求項４】
フマル酸ステアリルナトリウムが、錠剤の総重量に対する重量で約３から５％の量で存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項５】
錠剤が、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、またはリン酸水素カルシウム二水和物でない賦形剤；滑剤；界面活性剤；スクラロースでない味マスキング剤；またはその任意の組み合わせから選択される１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項６】
マンニトール、ソルビトール、マルトデキストリン、乳糖、微結晶セルロース、マルチトール、キシリトール、デンプン、またはその任意の組み合わせから選択される賦形剤である、１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項７】
賦形剤がマンニトールおよび／または微結晶セルロースである、請求項１から６のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項８】
マンニトールがマンニトールのδ多形を含む、請求項６または７に記載の分散性錠剤。
【請求項９】
賦形剤が、錠剤の総重量に対して約３０重量％から６０重量％までの総量で存在する、請求項５から８のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１０】
崩壊時間が、約５分以内である、請求項１から９のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１１】
約３分以内の崩壊時間を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１２】
約５０ｍｇから４００ｍｇの量で（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）を含有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１３】
５０ｍｇの（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩を含み、直径７．０ｍｍのダイおよび標準的な円形のパンチにより５から１１ｋＮの力を用いて圧縮される場合、硬度が２５から７５Ｎであり、崩壊時間が３分以内である、請求項１から９のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１４】
２００ｍｇの（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩を含み、１６．０×６．３ｍｍのダイおよび標準的な卵形様のパンチにより１２から２０ｋＮの力を用いて圧縮される場合、硬度が１２０から１８０Ｎであり、崩壊時間が３分以内である、請求項１から９のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１５】
請求項１に記載の分散性錠剤の調製のための方法であって、
（ａ）（ｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約３５％から４５％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩、錠剤の総重量に対する重量で約１％から７％までの量のデンプングリコール酸ナトリウム、錠剤の総重量に対する重量で約１％から１０％までの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、場合によっては、任意の追加の薬学的に許容される添加剤を含む内部相を、湿式造粒し、
（ｉｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約１％から５％までの量のデンプングリコール酸ナトリウム、場合によっては、任意の追加の薬学的に許容される添加剤を、ステップ（ａ）（ｉ．）において形成された内部相に加え、混合し、
（ｉｉｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約１％から７％までの量のフマル酸ステアリルナトリウムを、ステップ（ａ）（ｉｉ．）において形成された混合物に加え、混合する
ことにより、内部相および外部相を有する造粒物を形成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）（ｉｉｉ．）において得られた混合物を圧縮することにより分散性錠剤を形成するステップと
を含み、ステップ（ａ）（ｉ．）または（ａ）（ｉｉ．）による任意の追加の薬学的に許容される添加剤が、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、方法。
【請求項１６】
湿式造粒を行うステップ（ａ）（ｉ．）が、賦形剤である少なくとも１種の追加の薬学的に許容される添加剤を含み、ただし、前記賦形剤が、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、またはリン酸水素カルシウム二水和物でない、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
賦形剤が、マンニトールおよび微結晶セルロースである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ａ）（ｉｉ．）が、賦形剤である少なくとも１種の追加の薬学的に許容される添加剤を加えるステップを含み、ただし、前記賦形剤が、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、またはリン酸水素カルシウム二水和物でない、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
賦形剤が、微結晶セルロースである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法により得られた分散性錠剤。
【請求項２１】
（ｉ）錠剤を経口摂取可能な液体と接触させるステップと、（ｉｉ）錠剤を経口摂取可能な液体に分散させて、分散混合物を形成するステップと、（ｉｉｉ）分散混合物を経口摂取させるステップとを含む方法により患者に投与される、請求項１から１４および請求項２０のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項２２】
（ｉ）錠剤を経口摂取可能な液体と接触させるステップと、（ｉｉ）錠剤を経口摂取可能な液体に分散させて、分散混合物を形成するステップと、（ｉｉｉ）栄養管を用いてまたはそれを介して、前記分散混合物を患者に投与するステップとを含む方法により患者に投与される、請求項１から１４および請求項２０のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項２３】
増殖性疾患を治療するまたは予防するのに用いるための、請求項１から１４および請求項２０のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項２４】
増殖性疾患が、肉腫、肺、気管支、前立腺、（散発性乳がんおよびカウデン病の罹患者を含めた）乳房、膵臓、胃腸、結腸、直腸のがん、結腸癌、結腸直腸腺腫、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、腹部、胃のがん、神経膠腫、グリア芽腫、子宮内膜のがん、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体部、子宮頚部、膣、卵巣のがん、多発性骨髄腫、食道のがん、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸のがん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛性結腸腺腫、新生物、上皮特性を有する新生物、リンパ腫、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、頭頸部のがん、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、およびワルデンストレーム病から選択されるがんである、請求項２３に記載の分散性錠剤。
【請求項２５】
増殖性疾患の治療または予防のための医薬品を製造するための、請求項１から１４および請求項２０のいずれか一項に記載の分散性錠剤の使用。
【請求項２６】
増殖性疾患が、肉腫、肺、気管支、前立腺、（散発性乳がんおよびカウデン病の罹患者を含めた）乳房、膵臓、胃腸、結腸、直腸のがん、結腸癌、結腸直腸腺腫、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、腹部、胃のがん、神経膠腫、グリア芽腫、子宮内膜のがん、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体部、子宮頚部、膣、卵巣のがん、多発性骨髄腫、食道のがん、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸のがん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛性結腸腺腫、新生物、上皮特性を有する新生物、リンパ腫、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、頭頸部のがん、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、およびワルデンストレーム病から選択されるがんである、請求項２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩を含む新規な分散性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（「ＰＩ−３キナーゼ」または「ＰＩ３Ｋ」）は、細胞表面受容体の下流の最重要なシグナルトランスデューサーおよび細胞代謝および生存の最重要な制御因子として機能する脂質キナーゼの広範に発現されるファミリーを含む。
【０００３】
２つのクラスＩ  ＰＩ３Ｋの中でも、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γとなり得る調節サブユニットと恒常的に会合する触媒ｐ１１０サブユニット（α、β、δアイソフォーム）からなるヘテロ二量体である。これらの触媒ｐ１１０サブユニット（α、β、δアイソフォーム）は、ヒトにおいて３つの遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢおよびＰＩＫ３ＣＤ）によりコードされる。クラス１Ｂ  ＰＩ３Ｋは、１つのファミリーメンバーであり、２つの調節サブユニットｐ１０１またはｐ８４のうちの１つと会合する触媒ｐ１１０γサブユニットからなるヘテロ二量体を有する。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインには、活性化された受容体および細胞質チロシンキナーゼにおいて特異的な配列構成でホスホチロシン残基を結合し、その結果、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋを活性化させ、局在化させるＳｒｃ相同性（ＳＨ２）ドメインが含まれる。いくつかの状況におけるクラスＩＢ、ならびにｐ１１０βは、多様なレパートリーのペプチドおよび非ペプチドリガンドを結合するＧタンパク質共役型受容体により直接活性化させる（Stephens et al., Cell 89:105 (1997)）；Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)）。その結果、クラスＩ  ＰＩ３Ｋの得られたリン脂質生成物は、上流受容体を、増殖、生存、走化性、細胞の輸送、運動性、代謝、炎症反応およびアレルギー反応、転写および翻訳を含めた下流の細胞の活性と連結する（Cantley et al., Cell 64:281 (1991)；Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988)；Fantl et al., Cell 69:413 (1992)）。
【０００４】
ＰＩ３Ｋの調節解除は、ヒトのがんおよび増殖性疾患と関係する最もよく知られた調節解除の１つである（Parsons et al., Nature 436:792 (2005)；Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)）。イノシトール環の３’位でホスホイノシチドを脱リン酸化し、その際、ＰＩ３Ｋ活性を拮抗する腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、様々な腫瘍において機能的に除去される。ｐ１１０αアイソフォーム（ＰＩＫ３ＣＡ）についての遺伝子は、増幅され、その遺伝子産物のタンパク質発現の増加は、いくつかのヒトのがんにおいて実証されている。突然変異およびｐ８５〜ｐ１１０複合体をアップレギュレートする役目をするｐ８５αの転座は、ヒトのがんにおいて説明されている。最後に、下流のシグナル伝達経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡ中の体細胞ミスセンス突然変異は、結腸直腸がん３２％、グリア芽腫２７％、胃がん２５％、肝細胞がん３６％、および乳がん１８〜４０％を含めて、幅広い多様性のあるヒトのがんにおいてかなりの頻度で説明されている。
【０００５】
（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）は、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋのアルファ（α）−アイソフォームを強力におよび選択的に標的指向化する特異的な２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体化合物である。この化合物は、次の化学構造
【０００６】
【化１】
0006723229.tif 000002
（以下、「化合物Ｉ」）を有する。化合物Ｉは、第Ｉ相臨床試験においてＰＩＫ３ＣＡ遺伝子中の変質を保持している進行型の固形悪性腫瘍を有する患者の単剤治療において臨床的有効性が実証されている。２０１４年３月１０日現在で、放射線学的応答について評価可能な１３１名の患者のうち、ＰＩＫ３ＣＡによって変化した固形腫瘍を伴う１５名の患者は、化合物Ｉによる治療に対して部分応答があり、６８名の患者は、固形腫瘍効果判定基準（RECIST）ガイドラインバージョン１．０基準（Therasse P. et al., "New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors", JNCI National Cancer Inst. (2000), 2(3): 205-216.）によって定義される通り、疾患が安定した。さらに、化合物Ｉは、ＰＩＫ３ＣＡ−変異体においてまたは乳がん、頭頸部がん、ならびに卵巣がんなどの増幅された腫瘍異種移植モデルにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける用量依存的な抗腫瘍活性が実証されている。現在、化合物Ｉは、再発性もしくは転移性頭頸部扁平上皮癌を伴う患者の治療のためのセツキシマブと併用して第Ｉｂ／ＩＩ相臨床試験において評価されている（ＮＣＴ０１６０２３１５）。
【０００７】
年齢、患者の状態、投与のモード、および疾患のタイプに応じて、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、成人または小児において有効な１日投与量約１から６．５ｍｇ／ｋｇで経口投与される。体重７０ｋｇの成人患者において、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日投与量約７０ｍｇから４５５ｍｇで経口投与される。化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は現在、患者によって嚥下される１種もしくは複数の固形の錠剤において１日１回または２回前記患者に経口投与される。これらの剤形は、この薬剤を有効に投与し、投与するのに都合がよく、安定性がある。しかしながら、いくつかの患者群の場合、固形の錠剤の形態の医薬品の経口投与は、望ましくないまたは実用的でない。特に、小児、高齢の患者ならびに頭頸部がんに罹患している患者は、好都合には、かかる錠剤を嚥下することができないことがある。こうした患者の場合、通常、代替の剤形または医薬品を投与するための代替方法を提供することが望ましいまたは必要である。
【０００８】
化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、高い薬物負荷で（例えば、錠剤の総重量に対する重量約５％から５０％まで、好ましくは約３５％から４５％まで）本発明の新規な分散性錠剤の形態で配合することができ、５分以内、好ましくは３分以内に水性媒体に分散し、円滑に分散され、公称のメッシュの網目の開き７１０μｍのふるい（sieve screen）に通すことができるということが驚くべきことに判明している。この新規な分散性錠剤によって、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を、化合物Ｉの薬学的に活性がある１日投与量の量で嚥下困難を伴う患者に好都合かつ安全に投与することも可能になる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、（ａ）錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から２５％までの総量の少なくとも１種の崩壊剤と、（ｃ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から２０％までの総量の少なくとも１種の結合剤と、（ｄ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１５％までの総量の少なくとも１種の滑沢剤と、場合によっては（ｅ）１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤とを含み、ただし、前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、分散性錠剤を提供する。
【００１０】
好ましくは、本発明の分散性錠剤は、内部相および外部相を有する造粒物（granulate）を含み、内部相は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の結合剤、場合によっては、任意の追加の添加剤を含み、外部相は、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の滑沢剤、場合によっては、任意の追加の添加剤を含み、ただし、内部相もしくは外部相中の前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、（ａ）錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）錠剤の総重量に対する重量で約２％から１２％までの量のデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｃ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１０％までの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、（ｄ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から７％までの量のフマル酸ステアリルナトリウムと、場合によっては（ｅ）１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤とを含み、ただし、前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、分散性錠剤に関する。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、（ａ）錠剤の総重量に対する重量で約３５％から４５％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）錠剤の総重量に対する重量で約５％から１０％までの量のデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｃ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から３％までの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、（ｄ）錠剤の総重量に対する重量で約３％から５％までの量のフマル酸ステアリルナトリウムと、場合によっては（ｅ）１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤とを含み、ただし、前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、分散性錠剤に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明の分散性錠剤は、（ｉ）前記錠剤を、経口摂取可能な液体（ingestible liquid）と接触させるステップ、（ｉｉ）錠剤を経口摂取可能な液体に分散させて、例えば、５分以内、好ましくは、３分以内に分散混合物を形成させるステップ、および（ｉｉｉ）分散混合物を経口摂取させるステップにより、患者、例えば、増殖性疾患（例えば、がん）に罹患している小児または成人などに投与される。
【００１４】
一実施形態では、本発明の分散性錠剤は、（ｉ）前記錠剤を、経口摂取可能な液体と接触させるステップ、（ｉｉ）錠剤を経口摂取可能な液体に分散させて、例えば、５分以内、好ましくは、３分以内に、分散混合物を形成させるステップ、および（ｉｉｉ）栄養管、好ましくは、胃瘻管（Ｇ−管）またはＰＥＧ（経皮内視鏡的胃瘻造設術）管を用いてまたはそれを介して、前記患者に前記分散混合物を投与するステップにより、それを必要とする患者に投与することができる。
【００１５】
一態様では、本発明は、本発明の分散性錠剤を生成するための方法であって、
（ａ）（ｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩、錠剤の総重量に対する重量で約１％から１５％までの総量の少なくとも１種の崩壊剤、錠剤の総重量に対する重量で約１％から２０％までの総量の少なくとも１種の結合剤、場合によっては、任意の追加の薬学的に許容される添加剤を含む内部相を、湿式造粒し、
（ｉｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１０％までの総量の少なくとも１種の崩壊剤、場合によっては、任意の追加の薬学的に許容される添加剤を、ステップ（ａ）（ｉ．）において形成された内部相に加え、混合し、
（ｉｉｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１５％までの総量の少なくとも１種の滑沢剤を、ステップ（ａ）（ｉｉ．）において形成された混合物に加え、混合する
ことにより、内部相および外部相を有する造粒物を形成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）（ｉｉｉ．）において得られた混合物を圧縮することにより分散性錠剤を形成するステップと
を含み、ステップ（ａ）（ｉ．）または（ａ）（ｉｉ．）による任意の追加の薬学的に許容される添加剤が、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、方法に関する。ステップ（ａ）（ｉｉ）および（ａ）（ｉｉｉ）では、造粒物の外部相が形成されることが理解される。一実施形態では、本方法は、錠剤にフィルムコーティングを施すステップをさらに含む。
【００１６】
一実施形態では、本発明は、増殖性障害、好ましくは、がんの治療または予防において用いるための本発明の分散性錠剤に関する。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、増殖性疾患、好ましくは、がんの治療または予防のための本発明の分散性錠剤の使用に関する。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、増殖性疾患、好ましくはがんの治療または予防のための医薬品を製造するための本発明の分散性錠剤の使用に関する。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、増殖性疾患の治療または予防の方法であって、治療有効量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を共に含む１種または複数種の本発明の分散性錠剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法に関する。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、さらに、本発明による分散性錠剤と、経口投与される化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の１種もしくは複数の分散性錠剤を指示する印刷された使用説明書とを含む医薬品パッケージに関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、（ａ）錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から２５％までの総量の少なくとも１種の崩壊剤と、（ｃ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から２０％までの総量の少なくとも１種の結合剤と、（ｄ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１５％までの総量の少なくとも１種の滑沢剤と、場合によっては（ｅ）１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤とを含み、ただし、前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、分散性錠剤を提供する。
【００２２】
「分散性錠剤」とは、投与前に、水性媒体、例えば、水、ソーダもしくは液汁（例えば、または、野菜ジュース）に分散させる、コーティングしていないまたはフィルムコーティングされた錠剤を意味する。
【００２３】
好ましくは、本発明の分散性錠剤は、内部相および外部相を有する造粒物を含み、内部相は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の崩壊剤と、少なくとも１種の結合剤と、場合によっては、任意の追加の添加剤とを含み、外部相は、少なくとも１種の崩壊剤と、少なくとも１種の滑沢剤と、場合によっては、任意の追加の添加剤とを含み、ただし、内部相または外部相中の前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない。
【００２４】
本発明は、有効成分として化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む、薬物負荷が高い分散性錠剤を提供する。化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、分散性錠剤の総重量に対する重量で、約５％から５０％まで、例えば、約１０％から５０％までまたは２０％から５０％までまたは３０％から４５％まで、好ましくは、３５％から４５％までの量で存在する。特に、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の量は、分散性錠剤の総重量に対する重量で３５から４５％、例えば、約３６％から４１％までの範囲となり得る。
【００２５】
本明細書に用いられるいくつかの用語は、後述する。別段定義されない限り、本明細書に用いられるすべての技術用語および科学用語は、本発明に属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。次の一般的な定義は、別段の指定がない限り、本明細書に適用されるものとする。
【００２６】
用語「含む（comprising）」および「含む（including）」は、別段示されない限り、拡張可能なおよび限定しない意味で本明細書において用いられる。
【００２７】
本発明を記載することに関連した（特に、次の特許請求の範囲に関連した）用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および類似の参照は、本明細書において別段指示されない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形を包含するものと解釈されるべきである。複数形が化合物、塩などについて用いられる場合、これは、単数の化合物、塩などをも意味するものと解釈される。
【００２８】
用語「薬学的に許容される」は、過剰な毒性、刺激性アレルギー反応および他の問題になる合併症を伴わず、妥当なリスク／ベネフィット比で、適切な医学的判断の範囲内で、対象、例えば、哺乳動物またはヒトを組織と接触するのに適した化合物、材料、添加剤、組成物および／または剤形を意味するものと本明細書で定義される。
【００２９】
用語「１日投与量」とは、任意の１日または２４時間におけるある特定の患者に投与される治療薬の総用量を意味する。
【００３０】
語句「有効量」または「治療有効量」は、少なくとも約１５パーセント、好ましくは少なくとも５０パーセント、より好ましくは少なくとも９０パーセント低下させるのに十分な量、最も好ましくは、それを必要とする対象の活動、機能および応答における臨床的に重要な欠損を予防するのに十分な量を意味するために本明細書において用いられる。あるいは、有効量または治療有効量は、疾患の臨床的に観察可能な徴候および症状のベースラインに対して観察可能な改善を提供するのに十分な量である。
【００３１】
用語「医薬組成物」は、対象に影響を及ぼすある特定の疾患または状態を予防するまたは治療するために、対象、例えば、哺乳動物もしくはヒトに投与される少なくとも１種の有効成分を含有する混合物または溶液を意味するものと本明細書で定義される。
【００３２】
「内部相」とは、有効成分（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の結合剤、場合によっては、１種もしくは複数の追加の薬学的に許容される添加剤を含めた、顆粒相またはコアを意味する。「内部相」はまた、内相としても公知である。
【００３３】
「外部相」とは、内部相（造粒物）に加えられる、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の滑沢剤、場合によっては、１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤を意味する。「外部相」はまた、外相としても知られている。
【００３４】
「分散性錠剤の総重量」とは、内部相および外部相である錠剤の重量を意味する。
【００３５】
用語「約」または「およそ」とは、所与の値または範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内の意味を有するものとする。
【００３６】
用語「対象」とは、動物を意味する。通常、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類などをも意味する。いくつかの実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００３７】
本発明は、（ａ）錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から２５％までの総量の少なくとも１種の崩壊剤と、（ｃ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から２０％までの総量の少なくとも１種の結合剤と、（ｄ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１５％までの総量の少なくとも１種の滑沢剤と、場合によっては（ｅ）１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤とを含み、ただし、前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、分散性錠剤に関する。
【００３８】
好ましくは、本発明の分散性錠剤は、内部相および外部相を有する造粒物を含み、内部相は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の結合剤と、場合によっては、任意の追加の添加剤とを含み、外部相は、少なくとも１種の崩壊剤と、場合によっては、任意の追加の添加剤とを含む。
【００３９】
（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（「化合物Ｉ」）は、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋのアルファ（α）−アイソフォームを強力におよび選択的に標的指向化し、次の化学構造：
【００４０】
【化２】
0006723229.tif 000003
を有する特異的な２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体化合物である。
【００４１】
化合物Ｉおよびその薬学的に許容される塩は、国際公開第２０１０／０２９０８２号パンフレットに記載されており、その全体を参照により本明細書に組み込み、その調製の方法は、例えば、その中の実施例１５に記載されている。好ましくは、化合物Ｉは、遊離塩基の形態である。
【００４２】
化合物Ｉは、ヒト成人または小児において有効な１日量約１から６．５ｍｇ／ｋｇで経口投与することができる。化合物Ｉは、１日投与量約７０ｍｇから４５５ｍｇ、例えば、約２００から４００ｍｇ、または約２４０ｍｇから４００ｍｇ、または約３００ｍｇから４００ｍｇ、または約３５０ｍｇから４００ｍｇで、単回用量または分割量で１日４回まで、体重７０ｋｇのヒト成人に経口投与することができる。好ましくは、化合物Ｉは、１日投与量約３５０ｍｇから約４００ｍｇで体重７０ｋｇのヒト成人に投与される。
【００４３】
本発明は、有効成分として化合物Ｉを含む、薬物負荷が高い分散性錠剤に関する。化合物Ｉは、分散性錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％まで、例えば、約１０％から５０％までまたは約２０％から５０％までまたは約３０％から４５％まで、好ましくは、約３５％から４５％までの量で存在する。特に、化合物Ｉの量は、分散性錠剤の総重量に対する重量で約３５から４５％、例えば、約３６％から４１％までの範囲となり得る
【００４４】
本発明の分散性錠剤のための適当な崩壊剤は、それだけには限らないが、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）またはＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）またはＫｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬの商品名で市販されている）、架橋アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、ジェランガム、コーンスターチ、アルファ化でんぷん、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グリシンおよびその任意の組み合わせが含まれる。好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウムまたは低置換ヒドロキシプロピルセルロースを用いる。より好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウムおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースの両方を用いる。
【００４５】
本発明の分散性錠剤では、崩壊剤は、錠剤の総重量に対する重量で約１％から２５％、好ましくは約２％から１２％まで、例えば、約５％から１２％、例えば、約５から１０％の総量で存在する。
【００４６】
したがって、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムとなり得、これは、錠剤の総重量に対する重量で約２％から１２％まで、好ましくは、約５％から１０％までの総量で存在する。崩壊剤はまた、錠剤の総重量に対する重量で約５％から１０％までの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムおよび錠剤の総重量に対する重量で約２％から５％までの総量で存在する低置換ヒドロキシプロピルセルロースの混合物となってもよい。
【００４７】
一実施形態では、崩壊剤は、錠剤の総重量に対する重量で約２％から１２％まで、好ましくは、約５％から１０％までの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムである。
【００４８】
一実施形態では、崩壊剤は、錠剤の総重量に対する重量で約５％から１０％までの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムおよび錠剤の総重量に対する重量で約２％から５％までの総量で存在する低置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる。
【００４９】
本発明の分散性錠剤のための適当な結合剤は、それだけには限らないが、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ｓｔａｒｃｈ  １５００、グアーガム、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびその任意の組み合わせが含まれる。好ましくは、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを用いる。
【００５０】
本発明の分散性錠剤では、結合剤は、錠剤の総重量に対する重量で約１％から２０％まで、好ましくは約１％から１０％まで、例えば、約２％から５％まで、例えば、約１％から３％までの総量で存在する。
【００５１】
好ましい結合剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースである。存在する場合、これは、錠剤の総重量に対する重量で約１から１０％、例えば、約２から５％、例えば、約１％から３％までの総量で存在する。
【００５２】
一実施形態では、結合剤は、錠剤の総重量に対する重量で約１から１０％、例えば、約２から５％、例えば、約１％から３％までの総量で存在する低置換ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００５３】
本発明の分散性錠剤のための適当な滑沢剤は、それだけには限らないが、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化ヒマシ油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ＰＥＧ４０００〜８０００、タルク、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルジベヘネート（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社によってＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８  ＡＴＯという商標で販売されているもの）、グリセリルパルミトステアリン酸エステル（glyceryl palmito-stearic ester）（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社によってＰｒｅｃｅｒｏｌ（登録商標）という商標で販売されているもの）、水素化された綿実油、ヒマ種子油、およびその任意の組み合わせが含まれる。好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウムを用いる。
【００５４】
本発明の分散性錠剤では、滑沢剤は、錠剤の総重量に対する重量で約１％から約１５％まで、好ましくは、約１％から７％まで、例えば、約３％から６％まで、例えば、約３％から５％までの総量で存在する。
【００５５】
一実施形態では、滑沢剤は、錠剤の総重量に対する重量で約１％から７％まで、例えば、約３％から６％まで、例えば、約３％から５％までの総量で存在するフマル酸ステアリルナトリウムである。
【００５６】
本発明の分散性錠剤は、場合によっては、１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤を含むこともでき、ただし、前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない。本発明にさらに用いることができる薬学的に許容される添加剤の例には、それだけには限らないが、１種または複数種の賦形剤（ただし、賦形剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、またはリン酸水素カルシウム二水和物でない）；滑剤；界面活性剤；味マスキング剤（taste masking agent）（ただし、味マスキング剤は、スクラロースでない）、またはその任意の組み合わせが含まれる。
【００５７】
好ましくは、本発明の分散性錠剤は、賦形剤である追加の薬学的に許容される添加剤をさらに含み、ただし、賦形剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、またはリン酸水素カルシウム二水和物でない。本発明の分散性錠剤のための適当な賦形剤は、それだけには限らないが、マンニトール（α、βおよびδ多形を含めた）、ソルビトール、マルトデキストリン、乳糖（例えば、乳糖一水和物）、微結晶セルロース、マルチトール、キシリトール、デンプン（例えば、コーン（corn）、トウモロコシ（maize）、もしくはコメ）またはその任意の組み合わせが含まれる。
【００５８】
好ましい賦形剤は、マンニトールもしくは微結晶セルロースであり、またはマンニトールおよび微結晶セルロースの混合物である。より好ましくは、賦形剤は、マンニトールおよび／または微結晶セルロースのδ多形である。
【００５９】
賦形剤の総量は、錠剤の総重量に対する重量で約２０％から７０％まで、特に、例えば、約３０％から６０％まで、例えば、約３５％から５５％まで、例えば、約４５％から５５％まで、例えば、約４５％から５０％までの範囲となり得る。
【００６０】
一実施形態では、本発明の分散性錠剤は、賦形剤である追加の薬学的に許容される添加剤を含み、ただし、賦形剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、またはリン酸水素カルシウム二水和物でない。
【００６１】
一実施形態では、賦形剤は、マンニトールまたは微結晶セルロースである。好ましい一実施形態では、賦形剤は、マンニトールおよび微結晶セルロースである。好ましい一実施形態では、賦形剤は、マンニトールおよび／または微結晶セルロースのδ多形である。
【００６２】
一実施形態では、錠剤は、賦形剤である追加の薬学的に許容される添加剤を含み、賦形剤は、錠剤の総重量に対する重量で約３０％から６０％まで、例えば、約３５％から５５％まで、例えば、約４５％から５５％まで、例えば、約５０％から５５％までの範囲の総量で存在し、前記賦形剤は、マンニトールおよび微結晶セルロースである。
【００６３】
一実施形態では、錠剤は、賦形剤である追加の薬学的に許容される添加剤を含み、賦形剤は、錠剤の総重量に対する重量で約３０％から６０％まで、例えば、約３５％から５５％まで、例えば、約４５％から５５％まで、例えば、約５０％から５５％までの範囲の総量で存在し、前記賦形剤は、錠剤の総重量に対する重量で約１５％から２０％までの範囲の総量で存在するマンニトールおよび錠剤の総重量に対する重量で約２５％から３５％までの範囲の総量で存在する微結晶セルロースである。
【００６４】
本発明の分散性錠剤は、滑剤である追加の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。本発明の分散性錠剤のための適当な滑剤は、それだけには限らないが、シリカ、コロイドシリカ（例えば、無水のコロイドシリカ）、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよびその任意の組み合わせが含まれる。
【００６５】
滑剤の総量は、錠剤の総重量に対する重量で約０．１％から６％まで、特に、約０．１％から４％まで、例えば、約０．１％から２．５％まで、例えば、約０．１から１．０％の範囲となり得る。
【００６６】
一実施形態では、本発明の分散性錠剤は、滑剤である追加の薬学的に許容される添加剤を含む。
【００６７】
一実施形態では、錠剤は、滑剤である追加の薬学的に許容される添加剤を含み、滑剤の総量は、錠剤の総重量に対する重量で約０．１％から６％まで、特に、約０．１％から４％まで、例えば、約０．１％から２．５％、例えば、約０．１から１．０％の範囲となり得る。
【００６８】
本発明の分散性錠剤は、界面活性剤である追加の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。本発明の分散性錠剤のための適当な界面活性剤は、それだけには限らないが、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム塩、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポロキサマー、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸、パルミチン酸スクロース、ドクサートナトリウム、レシチンおよびその任意の組み合わせが含まれる。
【００６９】
界面活性剤の総量は、錠剤の総重量に対する重量で約０．０１％から４％まで、特に、約０．０５％から２．０％まで、例えば、約０．０５％から１．０％までの範囲となり得る。
【００７０】
一実施形態では、本発明の分散性錠剤は、界面活性剤である追加の薬学的に許容される添加剤を含む。
【００７１】
一実施形態では、本発明の分散性錠剤は、界面活性剤である追加の薬学的に許容される添加剤を含み、界面活性剤の総量は、錠剤の総重量に対する重量で約０．０１％から４％まで、特に、約０．０５％から２．０％まで、例えば、約０．０５％から１．０％までの範囲となり得る。
【００７２】
本発明の分散性錠剤は、味マスキング剤である追加の薬学的に許容される添加剤を含むことができ、ただし、追加の医薬品は、スクラロースでない。味マスキング剤は、甘味料、矯味剤またはその組み合わせとなり得る。
【００７３】
甘味料は、乳糖、マンニトール、スクロース、ブドウ糖、タウマチン、ネオテーム、タガトース、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、トレハロース、サッカリンまたはその組み合わせから選択される砂糖または砂糖の代用となり得る。
【００７４】
矯味剤は、組成物の味または芳香を高めることが可能である物質である。適当な矯味剤は、標準的な参考書、例えば、Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995)から選択することができる。本発明の分散性錠剤のための適当な矯味剤は、それだけには限らないが、（ｉ．）天然もしくは合成の薬剤またはそれらの組み合わせでシミュレートすることができる自然の風味、例えば、アーモンド、アニス、リンゴ、アンズ、ベルガモット、ブラックベリー、黒スグリ、ブルーベリー、カカオ、カラメル、サクランボ、シナモン、クランベリー、ユーカリ、イチジク、ショウキョウ、ブドウ、レモン、甘草、ライム、麦芽、糖蜜、ニクズク、モモ、西洋ナシ、ハッカ、パイナップル、キイチゴ、バラ、スペアミント、イチゴ、タンジェリン、茶、バニラ、ウィンターグリーンなど、および（ｉｉ）合成の風味、例えば、トゥッティフルッティまたは風船ガム風味が含まれる。矯味剤は、単独にまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７５】
１種または複数種の薬学的に許容される添加剤は、本説明に基づいた分散性錠剤の詳細な所望の特性を考慮している当業者ならびに当業者の経験および知識により、本発明に従って選択し用いることができる。さらに、本発明の分散性錠剤中の各薬学的に許容される添加剤の絶対量および他の添加剤に対する量は、本説明に基づいた分散性錠剤の詳細な所望の特性を考慮している当業者ならびに当業者の経験および知識により選択することができる。
【００７６】
任意の所与の添加剤は、１つを超える機能、例えば、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤、滑剤および／または界面活性剤として役立ち得るということが理解されよう。例えば、好ましい実施形態において、低置換ヒドロキシプロピルセルロースは、崩壊剤および結合剤の両方として機能している。
【００７７】
本発明の分散性錠剤は、コーティングされていなくてもフィルムコーティングされていてもよい。適当なフィルムコーティングは、公知であり、市販されているまたは公知の方法に従って作製することができる。通常、フィルムコーティング材料は、親水性ポリマーであり、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどである。フィルムコーティング組成物成分は、従来の量の可塑剤、ならびに乳白剤および着色料を含むことができる。通常、フィルムコーティング材料は、合計の錠剤の約１重量％から約６重量％までの範囲のフィルムコーティングを提供するような量で適用される。Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｃｏｒｐ．により調製されたＳｅｐｉｆｉｌｍまたはＯｐａｄｒｙ混合物などの乾燥混合物を用いることができる。これらの製品は、皮膜形成ポリマー、乳白剤、着色料および可塑剤の乾燥予備混合物を個別に調製し、これらを、水性フィルムコーティング懸濁液にさらに処理する。
【００７８】
フィルムコーティングは、水および／または従来の有機溶媒（例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール）、ケトン（アセトン）などを用いて、適当なコーティングパンまたは流動層装置において従来の技法により施すことができる。
【００７９】
好ましくは、本発明の分散性錠剤は、コーティングされていない。
【００８０】
好ましい実施形態において、本発明は、（ａ）錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）錠剤の総重量に対する重量で約２％から１２％までの量のデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｃ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１０％までの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、（ｄ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から７％までの量のフマル酸ステアリルナトリウムと、場合によっては（ｅ）１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤とを含み、ただし、前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、分散性錠剤に関する。
【００８１】
好ましい実施形態において、本発明は、（ａ）錠剤の総重量に対する重量で約３５％から４５％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）錠剤の総重量に対する重量で約５％から１０％までの量のデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｃ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から３％までの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、（ｄ）錠剤の総重量に対する重量で約３％から５％までの量のフマル酸ステアリルナトリウムと、場合によっては（ｅ）１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤とを含み、ただし、前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、分散性錠剤に関する。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、内部相および外部相を有する造粒物を含む分散性錠剤であって、内部相が、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の崩壊剤と、少なくとも１種の結合剤と、場合によっては、任意の追加の添加剤とを含み、外部相が、少なくとも１種の崩壊剤と、少なくとも１種の滑沢剤と、場合によっては、任意の追加の添加剤を含み、分散性錠剤が、（ａ）錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から２５％までの総量の少なくとも１種の崩壊剤と、（ｃ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から２０％までの総量の少なくとも１種の結合剤と、（ｄ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１５％までの総量の少なくとも１種の滑沢剤と、場合によっては（ｅ）１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤とを含み、ただし、内部相または外部相中の前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、分散性錠剤に関する。
【００８３】
好ましい実施形態において、本発明は、内部相および外部相を有する造粒物を含む分散性錠剤であって、内部相が、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の崩壊剤デンプングリコール酸ナトリウムと、少なくとも１種の結合剤低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、場合によっては、任意の追加の添加剤とを含み、外部相が、少なくとも１種の崩壊剤デンプングリコール酸ナトリウムと、少なくとも１種の滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムと、場合によっては、任意の追加の添加剤とを含み、分散性錠剤が、（ａ）錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）錠剤の総重量に対する重量で約２％から１２％までの量のデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｃ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１０％までの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、（ｄ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から７％までの量のフマル酸ステアリルナトリウムと、場合によっては（ｅ）１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤とを含み、ただし、内部相または外部相中の前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、分散性錠剤に関する。
【００８４】
好ましい実施形態において、本発明は、内部相および外部相を有する造粒物を含む分散性錠剤であって、内部相が、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の崩壊剤デンプングリコール酸ナトリウムと、少なくとも１種の結合剤低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、場合によっては、任意の追加の添加剤とを含み、外部相が、少なくとも１種の崩壊剤デンプングリコール酸ナトリウムと、少なくとも１種の滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムと、場合によっては、任意の追加の添加剤とを含み、分散性錠剤が、（ａ）錠剤の総重量に対する重量で約３５％から４５％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）錠剤の総重量に対する重量で約５％から１０％までの量のデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｃ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から３％までの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、（ｄ）錠剤の総重量に対する重量で約３％から５％までの量のフマル酸ステアリルナトリウムと、場合によっては（ｅ）１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤とを含み、ただし、内部相または外部相中の前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、分散性錠剤に関する。
【００８５】
本発明によれば、本発明の分散性錠剤は、水、ソーダまたは液汁（例えば、果実もしくは野菜ジュース）などの水性媒体中で速やかな崩壊を示す。速やかな崩壊は、当業者に公知の標準的な試験において観察することができる。崩壊時間は、European Pharmacopoeia（欧州薬局方） Eighth edition, Supplement 8.2, page 811（2014年1月）に、European Pharmacopoeia, Eighth edition, Supplement 8.2, page 285-287, Section 2.9.1（2014年1月）と併せて記載されている（どちらもその全体を参照により本明細書に組み込む）分散性錠剤についての標準的な試験に従って好ましくは測定される。「崩壊時間」とは、崩壊時間デバイスにおいて、分散性錠剤を室温で水に崩壊させるために必要とする時間を意味する。European Pharmacopoeia（2014年1月）による本試験では、１５から２５℃までの水中の錠剤の崩壊時間を検査する。
【００８６】
崩壊の速度および完了は、視覚的に観察することができる。崩壊は、残留物が試験装置のスクリーンに全く残らないとき、あるいは残留物が試験装置のスクリーンに残っている場合、残留物が明らかに原形をとどめない軟質の物質からなる場合、または不溶性の剤皮の断片のみがスクリーンに残留する場合、達成されたと考えられる。
【００８７】
本発明の錠剤は、１５から２５℃の温度の水中で上記試験に従って測定される場合、好ましくは、崩壊時間が５分以内、好ましくは３分以内である。より好ましくは、崩壊時間は、９０秒以下である。
【００８８】
好ましくは、本発明の分散性錠剤は、滑らかな分散液を生成し、前記錠剤が、水、ソーダまたは液汁（例えば、果実または野菜ジュース）などの水性媒体に完全に分散した後、これを、公称のメッシュの網目の開きが７１０μｍのふるいに通す。分散液のこの細かさは、その全体を参照により本明細書に組み込むEuropean Pharmacopoeia Eighth edition, Supplement 8.2, page 811（2014年1月）に記載されている分散性錠剤についての標準的な試験に従って測定することができる。
【００８９】
本発明によれば、本発明の分散性錠剤は、対象への投与前、水、ソーダ、および液汁（例えば、果汁または野菜ジュース）を含むがそれだけに限らない、経口摂取可能な液体に分散させる。好ましくは、経口摂取可能な液体は、水である。得られた分散された錠剤は、経口摂取によりまたは栄養管、好ましくは、胃瘻管（Ｇ−管）もしくはＰＥＧ（経皮内視鏡的胃瘻造設術）管を介した投与により、対象または患者に投与することができる。
【００９０】
一態様では、本発明の分散性錠剤は、（ｉ）前記錠剤を、経口摂取可能な液体と接触させるステップ、（ｉｉ）錠剤を経口摂取可能な液体に分散させて、例えば、５分以内、好ましくは、３分以内に分散混合物を形成させるステップ、および（ｉｉｉ）分散混合物を経口摂取させるステップにより、増殖性疾患（例えば、がん）に罹患した小児または成人などの患者に投与される。
【００９１】
一実施形態では、本発明は、本発明の分散性錠剤を、それを必要とする患者に投与する方法であって、（ｉ）錠剤を経口摂取可能な液体と接触させるステップと、（ｉｉ）経口摂取可能な液体に錠剤を分散させて、例えば、５分以内、好ましくは３分以内に分散混合物を形成させるステップと、（ｉｉｉ）分散混合物を経口摂取させるステップとを含む、方法に関する。
【００９２】
一実施形態では、本発明は、本発明の分散性錠剤を、それを必要とする患者に投与する方法であって、（ｉ）錠剤を経口摂取可能な液体と接触させること、（ｉｉ）錠剤を経口摂取可能な液体に分散させること、例えば、５分以内、好ましくは３分以内に分散混合物を形成させること、および（ｉｉｉ）分散混合物を経口摂取することを、それを必要とする対象に指示するステップを含む、方法に関する。
【００９３】
他の態様では、本発明の分散性錠剤は、（ｉ）前記錠剤を、経口摂取可能な液体と接触させるステップ、（ｉｉ）錠剤を経口摂取可能な液体に分散させて、例えば、５分以内、好ましくは、３分以内に分散混合物を形成させるステップ、および（ｉｉｉ）栄養管、好ましくは、胃瘻管（Ｇ−管）またはＰＥＧ（経皮内視鏡的胃瘻造設術）管を用いてまたはこれを介して前記分散混合物を前記患者に投与するステップにより、それを必要とする患者に投与することができる。
【００９４】
一実施形態では、本発明は、本発明の分散性錠剤を、必要とする患者に投与する方法であって、（ｉ）前記錠剤を、経口摂取可能な液体と接触させるステップと、（ｉｉ）経口摂取可能な液体に錠剤を分散させて、例えば、５分以内、好ましくは３分以内に分散混合物を形成させるステップと、（ｉｉｉ）栄養管、好ましくは、胃瘻管（Ｇ−管）またはＰＥＧ管を用いてもしくはそれを介して前記分散混合物を前記患者に投与するステップとを含む、方法に関する。
【００９５】
本発明の分散性錠剤は、撹拌しながら、例えば、２０から５０ｍｌの水に分散させることができる。
【００９６】
本発明によれば、化合物Ｉの薬物負荷が高い（例えば、錠剤の総重量に対する重量約５％から５０％まで、好ましくは約３５％から４５％まで）および５分以内、好ましくは３分以内に水、ソーダまたは液汁（例えば、果実または野菜ジュース）などの水性媒体中の分散性を有するこれらの分散性錠剤は、湿式造粒法、その後の圧縮方法により得ることができることが驚くべきことに判明している。
【００９７】
通常、湿式造粒法は、分散性錠剤を調製するために好ましくない。湿式造粒法は、有効成分粒子の凝集を高め、最終錠剤の崩壊時間を増加させ、この方法は、患者コンプライアンスまたは分散性錠剤について３分以内の崩壊時間を求めるEuropean Pharmacopoeiaに準拠していない。錠剤の総重量に対する重量で約１％から２５％までの総量の崩壊剤、錠剤の総重量に対する重量で約１％から２０％までの総量の結合剤、および錠剤の総重量に対する重量で約１％から１５％までの総量の滑沢剤を含む化合物Ｉの特定の使用によって、薬物負荷が高い（例えば、錠剤の総重量に対する重量約５％から５０％まで、好ましくは約３５％から４５％まで）安定性がある組成物を生成し、５分以内、好ましくは３分以内に、水性媒体に分散されることが驚くべきことに判明している。さらに、化合物Ｉは、前述の物理学的および化学的特性ならびに適当な安定性を達成させるために、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースを含まない分散性錠剤として調製されなければならないということが驚くべきことに判明している。
【００９８】
一態様では、本発明は、本発明の分散性錠剤を生成するための方法であって、
（ａ）（ｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩、錠剤の総重量に対する重量で約１％から１５％までの総量の少なくとも１種の崩壊剤、錠剤の総重量に対する重量で約１％から２０％までの総量の少なくとも１種の結合剤、場合によっては、任意の追加の薬学的に許容される添加剤を含む内部相を、湿式造粒し、
（ｉｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１０％までの総量の少なくとも１種の崩壊剤、場合によっては、任意の追加の薬学的に許容される添加剤を、ステップ（ａ）（ｉ．）において形成された内部相に加え、混合し、
（ｉｉｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１５％までの総量の少なくとも１種の滑沢剤を、ステップ（ａ）（ｉｉ．）において形成された混合物に加え、混合する
ことにより内部相および外部相を有する造粒物を形成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）（ｉｉｉ．）において得られた混合物を圧縮することにより分散性錠剤を形成するステップと
を含み、ステップ（ａ）（ｉ．）または（ａ）（ｉｉ．）による任意の追加の薬学的に許容される添加剤が、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、方法に関する。ステップ（ａ）（ｉｉ）および（ａ）（ｉｉｉ）が造粒物の外部相を形成することが理解される。
【００９９】
場合によっては、フィルムコーティングは、錠剤に施すことができる。一実施形態では、本方法は、錠剤にフィルムコーティングを施すステップをさらに含む。
【０１００】
用いることができる手順は、従来のものでも当技術分野で公知のものでもかかる手順に基づいたもの、例えば、L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rdEd., 1986;H.Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers, Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 4th Ed.(Springer Verlag, 1971)およびRemington's pharmaceutical Sciences, 13th Ed.(Mack Publ., Co., 1970)またはそれ以降の版に記載のものでもよい。
【０１０１】
一実施形態では、前述の方法には、賦形剤であるステップ（ａ）（ｉ．）において１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤が含まれ、ただし、賦形剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、またはリン酸水素カルシウム二水和物でない。好ましくは、前記賦形剤は、マンニトールまたは微結晶セルロースである。より好ましくは、賦形剤は、マンニトールおよび微結晶セルロースである。
【０１０２】
一実施形態では、前述の方法には、賦形剤であるステップ（ａ）（ｉｉ．）において１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤が含まれ、ただし、賦形剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、またはリン酸水素カルシウム二水和物でない。好ましくは、前記賦形剤は、マンニトールまたは微結晶セルロースである。より好ましくは、賦形剤は、マンニトールおよび微結晶セルロースである。
【０１０３】
一実施形態では、前述の方法には、賦形剤であるステップ（ａ）（ｉ．）およびステップ（ａ）（ｉｉ．）において１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤が含まれ、ただし、賦形剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、またはリン酸水素カルシウム二水和物でない。好ましくは、前記賦形剤は、マンニトールまたは微結晶セルロースである。好ましくは、賦形剤は、マンニトールおよび微結晶セルロースである。より好ましくは、ステップ（ａ）（ｉ．）における賦形剤は、マンニトールおよび微結晶セルロースであり、ステップ（ａ）（ｉｉ．）における賦形剤は、微結晶セルロースである。
【０１０４】
一実施形態では、ステップ（ａ）（ｉ．）における賦形剤は、錠剤の総重量に対する重量で約１５％から２０％までの総量で存在するマンニトールおよび錠剤の総重量に対する重量で約１５％から２０％までの量で存在している微結晶セルロースであり、ステップ（ａ）（ｉｉ．）における賦形剤は、錠剤の総重量に対する重量で約１０％から１５％までの量で存在する微結晶セルロースである。
【０１０５】
一実施形態では、本発明は、本発明の分散性錠剤を生成するための方法であって、
（ａ）（ｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩、錠剤の総重量に対する重量で約１％から７％までの総量のデンプングリコール酸ナトリウム、錠剤の総重量に対する重量で約１％から１０％までの総量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および少なくとも１種の賦形剤を含む内部相を、湿式造粒し、
（ｉｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約１％から５％までの総量のデンプングリコール酸ナトリウムおよび少なくとも１種の賦形剤を、ステップ（ａ）（ｉ．）において形成された内部相に加え、混合し、
（ｉｉｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約１％から７％までの総量のフマル酸ステアリルナトリウムを、ステップ（ａ）（ｉｉ．）において形成された混合物に加え、混合する
ことにより内部相および外部相を有する造粒物を形成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）（ｉｉｉ．）において得られた混合物を圧縮することにより分散性錠剤を形成するステップと
を含み、ステップ（ａ）（ｉ．）または（ａ）（ｉｉ．）による賦形剤が、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、またはリン酸水素カルシウム二水和物でない、方法に関する。
【０１０６】
好ましくは、ステップ（ａ）（ｉ．）における賦形剤は、マンニトールおよび微結晶セルロースであり、ステップ（ａ）（ｉｉ．）における賦形剤は、微結晶セルロースである。
【０１０７】
一実施形態では、ステップ（ａ）（ｉ．）における賦形剤は、錠剤の総重量に対する重量で約１５％から２０％までの総量で存在するマンニトールおよび錠剤の総重量に対する重量で約１５％から２０％までの量で存在する微結晶セルロースであり、ステップ（ａ）（ｉｉ．）における賦形剤は、錠剤の総重量に対する重量で約１０％から１５％までの量で存在する微結晶セルロースである。
【０１０８】
一実施形態では、本方法は、錠剤にフィルムコーティングを施すステップをさらに含む。
【０１０９】
さらなる実施形態では、本発明は、本発明の分散性錠剤を生成するための方法であって、
（ａ）（ｉ．）高せん断造粒機において、錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量での化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、錠剤の総重量に対する重量で約１％から１５％までの総量の少なくとも１種の崩壊剤、場合によっては、任意の追加の薬学的に許容される添加剤を混合し、
（ｉｉ．）ステップ（ａ）（ｉ．）の混合物に少なくとも１種の結合剤を含む溶液を加え、高せん断造粒機において、混合物を、湿潤および混練し、ここで、結合剤は、錠剤の総重量に対する重量で約１％から２０％までの総量のステップ（ａ）（ｉ．）の混合物に加え、
（ｉｉｉ．）選別微粉砕機（screening mill）でステップ（ａ）（ｉｉ．）の前記混合物を湿式ふるい分けし、
（ｉｖ．）流動層乾燥機でステップ（ａ）（ｉｉｉ）の得られた混合物を乾燥し、
（ｖ．）振動棒を有する選別微粉砕機で、ステップ（ａ）（ｉｖ．）の得られた乾燥混合物をふるい分けし、
（ｖｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約１％から５％までの量の少なくとも１種の崩壊剤、錠剤の総重量に対する重量で約１％から７％までの量の少なくとも１種の滑沢剤、および場合によっては、任意の追加の薬学的に許容される添加剤を含むふるい分けした添加剤を、ステップ（ｖ．）の得られた混合物に加え、拡散混合物（タンブル）に混合する
ことにより内部相および外部相を有する造粒物を形成するステップと、
（ｂ）従来の打錠機（tableting press）、好ましくは、ロータリー式打錠機（rotary tableting press）を用いた圧縮により、ステップ（ｖｉ．）から得られた混合物を製錠するステップと、
を含み、ステップ（ａ）（ｉ．）、（ａ）（ｖｉ．）による前記追加の薬学的に許容される添加剤が、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、方法に関する。
【０１１０】
一実施形態では、ステップ（ａ）（ｉ．）は、錠剤の総重量に対する重量で約１５％から２０％までの総量で存在するマンニトールおよび錠剤の総重量に対する重量で約１５％から２０％までの量で存在する微結晶セルロースからなる賦形剤である１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤を含み、ステップ（ａ）（ｉ．）は、錠剤の総重量に対する重量で約１０％から１５％までの量で存在する賦形剤微結晶セルロースである１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤を含む。
【０１１１】
一態様では、本発明は、前述の方法により作製されたまたは得られた分散性錠剤に関する。好ましくは、分散性錠剤は、コーティングしていない。
【０１１２】
物理安定度および化学安定度は、従来の方式で試験することができ、例えば、分散性錠剤は、それ自体として、例えば、室温、すなわち、２５℃で貯蔵後、および／または４０℃で貯蔵後、溶解、摩損度、崩壊時間、化合物Ｉ分解生成物についてのアッセイ、外観および／または顕微鏡法の測定などにより試験することができる。
【０１１３】
分散性錠剤は、形状で変わることもあり、例えば、円形、だ円形、長だ円形、円柱状または任意の他の適当な形状となり得る。本発明の好ましい実施形態において、前述の方法によって得られた分散性錠剤は、円形である。分散性錠剤の縁は、面取りされていても丸みがつけられていてもよい。より好ましくは、分散性錠剤は、縁が面取りされた円形またはだ円形である。分散性錠剤は、刻みをつけても、型押しされていても彫刻されていてもよい。
【０１１４】
本発明の分散性錠剤は、好ましくは、円形またはだ円形であり、型押しされ、縁が面取りされる。
【０１１５】
本発明の分散性錠剤は、個別の外観を与えるおよび即時に認識可能にさせるため、着色する、かつ／またはしるしをつけることができる。色素の使用は、外観を強調するならびに分散性錠剤を同定するのに役立ち得る。医薬組成物または剤形に用いるために適した色素は、通常、カロチノイド、酸化鉄またはクロロフィルが含まれる。本発明の分散性錠剤は、刻印コードを用いてしるしをつけることができる。
【０１１６】
本発明による錠剤の硬度、または圧潰への抵抗性は、標準的な試験により同定することができる。Ｋｒａｅｍｅｒ（登録商標）３Ｓ錠剤試験デバイスなどのデバイスを用いることができる。本試験では、圧潰により崩壊することが必要な力により測定された、錠剤の圧潰への抵抗性を決定する。
【０１１７】
本発明の錠剤の硬度は、錠剤の重量および直径ならびに圧縮力によって変わる。有効成分として化合物Ｉ約５０ｍｇを含み、直径約７ｍｍを有する錠剤の場合、硬度は、好ましくは、約２５Ｎから７５Ｎ、好ましくは約３５Ｎから６５Ｎ、最も好ましくは約５０Ｎであり、約５から１１ｋＮまでの圧縮力を加えることにより達成することができる。有効成分として化合物Ｉ約２００ｍｇを含み、直径約６．３ｍｍを有する錠剤の場合、硬度は、好ましくは約１２０Ｎから１８０Ｎ、好ましくは約１３０Ｎから１７０Ｎ、最も好ましくは約１５０Ｎであり、約１２から２０ｋＮまでの圧縮力を加えることにより達成することができる。他の錠剤の重量および直径の場合、好ましい硬度は変わる。
【０１１８】
したがって、本発明の分散性錠剤の有利な特性は、前記錠剤の硬度および崩壊時間により実証することができる。したがって、好ましい実施形態において、本発明は、５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む、上記で定義した分散性錠剤を含み、直径７ｍｍのダイおよび標準的な円形のパンチにより５から１１ｋＮの力を用いて圧縮される場合、硬度は２５から７５Ｎであり、崩壊時間は３分以内である。したがって、好ましい実施形態において、本発明は、２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む、上記で定義した分散性錠剤を含み、１６．０×６．３ｍｍのダイおよび標準的な卵形様（ovaloid）のパンチにより１２から２０ｋＮの力を用いて圧縮される場合、硬度が１２０から１８０Ｎであり、崩壊時間が３分以内である。
【０１１９】
本発明の上記の記述は、記載された医薬組成物から作製された特定の錠剤の特性に関して分散性錠剤を定義している。しかしながら、本発明が、それによって、そのような重量、直径、または硬度を有する錠剤、またはそのような圧縮力の使用を伴う製造工程にのみ制限されることはまったくないということは明らかである。論じた通り、形成された錠剤の有利な固有の特性は、硬度の優れた度合いと組み合わせた速やかな崩壊時間が含まれていることを明らかにするために、むしろ定義される。
【０１２０】
本発明の分散性錠剤は、増殖性障害、好ましくはがんの治療または予防に有用である。
【０１２１】
本発明の分散性錠剤は、例えば、肉腫、肺、気管支、前立腺、（散発性乳がんおよびカウデン病の罹患者（sufferer）を含めた）乳房、膵臓、胃腸、結腸、直腸のがん、結腸癌、結腸直腸腺腫、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、腹部、胃のがん、神経膠腫、グリア芽腫、子宮内膜のがん、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体部、子宮頚部、膣、卵巣のがん、多発性骨髄腫、食道のがん、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸のがん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛性結腸腺腫、新生物、上皮特性を有する新生物、リンパ腫、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、頭頸部のがん、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、およびワルデンストレーム病を含めたがんの治療または予防に特に役立つ。好ましくは、本発明の分散性錠剤は、増殖性疾患の治療のために用いられる。
【０１２２】
ＰＩ３Ｋのα−サブユニットによって媒介される増殖性疾患は、ＰＩ３Ｋαの過剰発現または増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞突然変異または生殖細胞系列変異またはＰＴＥＮの体細胞突然変異またはｐ８５〜ｐ１１０複合体をアップレギュレートするのに役立つｐ８５αの突然変異および転座を示しているものを含むことができる。好ましい実施形態において、がんは、ＰＩ３Ｋのαアイソフォームによって媒介される腫瘍および／またはがんの成長である。
【０１２３】
一実施形態では、増殖性疾患は、肺、気管支、前立腺、（散発性乳がんおよびカウデン病の罹患者を含めた）乳房、結腸、直腸のがん、結腸癌、結腸直腸腺腫、膵臓、胃腸、肝細胞、腹部、胃、卵巣のがん、扁平上皮癌、および頭頸部のがんから選択されるがんである。
【０１２４】
好ましい実施形態において、増殖性疾患は、頭頸部がんである。
【０１２５】
好ましい実施形態において、増殖性疾患は、乳がんである。
【０１２６】
好ましい実施形態において、本発明の分散性錠剤は、増殖性障害、好ましくはがんの治療のために用いられる。
【０１２７】
さらなる実施形態では、本発明は、増殖性疾患、好ましくはがんの治療または予防のための本発明の分散性錠剤の使用に関する。上記の実施形態のそれぞれを、参照により本明細書に組み込む。
【０１２８】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を共に含む本発明の１種または複数種の分散性錠剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、増殖性疾患の治療または予防の方法に関する。上記の実施形態のそれぞれを、参照により本明細書に組み込む。好ましくは、本発明の前記分散性錠剤を必要とする対象または患者は、増殖性障害、好ましくは、がんに罹患している対象または患者である。
【０１２９】
本発明の分散性錠剤の活性および特性は、標準的な臨床試験および／または動物試験において示すことができる。
【０１３０】
年齢、患者の状態、投与のモードおよび疾患のタイプに応じて、化合物Ｉは、成人または小児における有効な１日投与量約１から６．５ｍｇ／ｋｇで経口投与される。体重７０ｋｇの成人患者において、化合物Ｉは、１日投与量約７０ｍｇから４５５ｍｇで経口投与される。任意の特定の患者のための特定の用量レベルが、年齢、体重、全体的な健康、１種または複数種の活性を有する薬物との薬物の組み合わせ、疾患のタイプおよび重症度を含めた様々な因子に依存することが理解される。本発明の教示により、当業者は、経験およびある特定の患者の適切な用量レベルの治療を選択する技能を有するはずである。
【０１３１】
一態様では、本発明は、さらに、本発明による分散性錠剤と、経口投与される化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の１種もしくは複数の分散性錠剤を指示する印刷された使用説明書とを含む医薬品パッケージに関する。
【０１３２】
次の実施例では、前述の本発明を例証しているが、しかしながら、いかなる場合においても本発明の範囲を制限することを目的としていない。当業者にそれ自体公知の他の試験モデルはまた、ここに請求する発明の有益な効果を決定することができる。
【実施例１】
【０１３３】
分散性錠剤配合物（崩壊時間が３分を下回る５０ｍｇ分散性錠剤）
【０１３４】
【表１】
0006723229.tif 000004
【０１３５】
錠剤は、（ｉ．）化合物Ｉ５０．００ｍｇ、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）２３．００ｍｇ、マンニトール２３．００ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム３．０ｍｇ、および低置換ヒドロキシプロピルセルロース３．００ｍｇを含む内部相を、湿式造粒を行うこと、次いで、（ｉｉ）得られた混合物を、ふるい分けしたデンプングリコール酸ナトリウム４．０６ｍｇおよび微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）１５．８６ｍｇとブレンドし、次いで、得られた混合物を、ふるい分けしたフマル酸ステアリルナトリウム５．０８ｍｇとブレンドすることによって外部相を形成することにより、内部相および外部相を有する造粒物を形成するステップにより調製される。
【０１３６】
錠剤は、上記ステップ（ｉｉ）において得られた混合物を製錠することにより得られる。上記ステップ（ｉｉ）において得られた組成物は、直径７ｍｍのダイおよび標準的な円形のパンチを有する約５から１１ｋＮ（好ましくは、約８ｋＮ）の圧縮力を用いて、Ｆｅｔｔｅ（登録商標）１０２ｉロータリー式打錠機（rotary tablet press）で圧縮される。
【０１３７】
【表２】
0006723229.tif 000005
【実施例２】
【０１３８】
分散性錠剤配合物（崩壊時間が３分を下回る２００ｍｇ分散性錠剤）
【０１３９】
【表３】
0006723229.tif 000006
【０１４０】
錠剤は、（ｉ．）化合物Ｉ２００．００ｍｇ、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）９２．００ｍｇ、マンニトール９２．００ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム１２．００ｍｇ、および低置換ヒドロキシプロピルセルロース１２．００ｍｇを含む内部相を、湿式造粒を行うこと、次いで、（ｉｉ）得られた混合物を、ふるい分けしたデンプングリコール酸ナトリウム１６．２４ｍｇおよび微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）６３．４４ｍｇとブレンドし、次いで、得られた混合物を、ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウム２０．３２ｍｇとブレンドすることによって外部相を形成することにより、内部相および外部相を有する造粒物を形成するステップにより調製される。
【０１４１】
錠剤は、上記ステップ（ｉｉ）において得られた混合物を製錠することにより得られる。上記ステップ（ｉｉ）において得られた組成物は、１６．０×６．３ｍｍのダイおよび標準的な卵形面のパンチを有する約１２から２０ｋＮ（好ましくは、約１６ｋＮ）の圧縮力を用いてＦｅｔｔｅ（登録商標）１０２ｉロータリー式打錠機で圧縮される。
【０１４２】
【表４】
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【実施例３】
【０１４３】
崩壊時間の例
次の表は、実施例１または実施例２に従って配合される錠剤の分単位の崩壊時間の例を示す。
【０１４４】
【表５】
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【０１４５】
上記試験において、実施例１または実施例２に従って配合された、指定された錠剤を、液状媒体に入れた場合、錠剤が５分を下回る範囲内で崩壊するか否かを決定するために評価した。錠剤の崩壊時間を、その全体を参照により本明細書に組み込まれるEuropean Pharmacopoeia, Eighth edition, Supplement 8.2, page 285-287, Section 2.9.1（2014年1月）に記載する手順に従って評価する。ディスクはこれらの実験に用いなかった。
【０１４６】
完全な崩壊とは、不溶性のコーティングの断片を除き、試験装置のスクリーンに残存する錠剤の任意の残留物が、明らかに原形をとどめない軟質の物質である状態として定義される。
【０１４７】
バスケットラックアセンブリーは、これらの試験のために用いられる。バスケットラックアセンブリーは、６個の開放型の透明な管（それぞれ長さおよそ７７．５±２．５ｍｍおよび直径およそ２１．８５±１．１５ｍｍであり、壁が厚さおよそ１．９±０．９ｍｍ）からなり、２枚のプレートによって保持され、プレートの中央から等距離および他方から等間隔で開いた６個の保持体を有する。下のプレートの下面には、メッシュの網目の開き２．０±０．２ｍｍ、線径０．６１５±０．０４５ｍｍの平らな正方形のステンレス鋼製の金網を取り付ける。本装置の一部は、２枚のプレートを貫く３本の支柱を用いて、組み立て固定する。バスケットラックアセンブリーは、その軸上の点に沿って上下運動できるようにデバイスに吊す。ガラス管およびスクリーンのメッシュサイズが規格に合っている限り、バスケットラックアセンブリーの設計の変更が可能であるということが理解される。
【０１４８】
崩壊試験では、一錠を、バスケットラックアセンブリーの６つの管にそれぞれ入れる。本装置を、浸漬液として精製水を用いて室温（およそ１５から２５℃）で操作する。錠剤を、バスケットを液体から引き上げることにより崩壊のレベルおよび速度について評価する。上記で示された結果では、崩壊試験において６錠のうち１錠から得られた最大崩壊時間が示される。
また、本発明は以下を提供する。
［１］  （ａ）錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から２５％までの総量の少なくとも１種の崩壊剤と、（ｃ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から２０％までの総量の少なくとも１種の結合剤と、（ｄ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１５％までの総量の少なくとも１種の滑沢剤と、場合によっては（ｅ）１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤とを含み、ただし、前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、分散性錠剤。
［２］  （Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩が、錠剤の総重量に対する重量で約３５から４５％の量で存在する、［１］に記載の分散性錠剤。
［３］  少なくとも１種の崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムまたは低置換ヒドロキシプロピルセルロースである、［１］または［２］に記載の分散性錠剤。
［４］  崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる、［１］または［２］に記載の分散性錠剤。
［５］  結合剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロースである、［１］から［４］のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
［６］  滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、［１］から［５］のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
［７］  （ａ）錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）錠剤の総重量に対する重量で約２％から１２％までの量のデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｃ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１０％までの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、（ｄ）錠剤の総重量に対する重量で約１％から７％までの量のフマル酸ステアリルナトリウムと、場合によっては（ｅ）１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤とを含み、ただし、前記追加の薬学的に許容される添加剤は、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、分散性錠剤。
［８］  錠剤が、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、またはリン酸水素カルシウム二水和物でない賦形剤；滑剤；界面活性剤；スクラロースでない味マスキング剤；またはその任意の組み合わせから選択される１種または複数種の追加の薬学的に許容される添加剤を含む、［１］から［７］のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
［９］  錠剤の総重量に対して約２０重量％から７０重量％までの総量で少なくとも１種の賦形剤を含む、［８］に記載の分散性錠剤。
［１０］  マンニトール、ソルビトール、マルトデキストリン、乳糖、微結晶セルロース、マルチトール、キシリトール、デンプン、またはその任意の組み合わせから選択される賦形剤を含む、［８］または［９］に記載の分散性錠剤。
［１１］  崩壊時間が、約５分以内である、［１］から［１０］のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
［１２］  約３分以内の崩壊時間を有する、［１］から［１０］のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
［１３］  約５０ｍｇから４００ｍｇの量で（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）を含有する、［１］から［１２］のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
［１４］  ５０ｍｇの（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩を含み、直径７．０ｍｍのダイおよび標準的な円形のパンチにより５から１１ｋＮの力を用いて圧縮される場合、硬度が２５から７５Ｎであり、崩壊時間が３分以内である、［１］から［１０］のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
［１５］  ２００ｍｇの（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩を含み、１６．０×６．３ｍｍのダイおよび標準的な卵形様のパンチにより１２から２０ｋＮの力を用いて圧縮される場合、硬度が１２０から１８０Ｎであり、崩壊時間が３分以内である、［１］から［１０］のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
［１６］  ［１］に記載の分散性錠剤の調製のための方法であって、
（ａ）（ｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約５％から５０％までの量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩、錠剤の総重量に対する重量で約１％から１５％までの総量の少なくとも１種の崩壊剤、錠剤の総重量に対する重量で約１％から２０％までの総量の少なくとも１種の結合剤、場合によっては、任意の追加の薬学的に許容される添加剤を含む内部相を、湿式造粒し、
（ｉｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１０％までの総量の少なくとも１種の崩壊剤、場合によっては、任意の追加の薬学的に許容される添加剤を、ステップ（ａ）（ｉ．）において形成された内部相に加え、混合し、
（ｉｉｉ．）錠剤の総重量に対する重量で約１％から１５％までの総量の少なくとも１種の滑沢剤を、ステップ（ａ）（ｉｉ．）において形成された混合物に加え、混合する
ことにより、内部相および外部相を有する造粒物を形成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）（ｉｉｉ．）において得られた混合物を圧縮することにより分散性錠剤を形成するステップと
を含み、ステップ（ａ）（ｉ．）または（ａ）（ｉｉ．）による任意の追加の薬学的に許容される添加剤が、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物またはスクラロースでない、方法。
［１７］  湿式造粒を行うステップ（ａ）（ｉ．）が、賦形剤である少なくとも１種の追加の薬学的に許容される添加剤を含み、ただし、前記賦形剤が、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、またはリン酸水素カルシウム二水和物でない、［１６］に記載の方法。
［１８］  賦形剤が、マンニトールおよび微結晶セルロースである、［１７］に記載の方法。
［１９］  ステップ（ａ）（ｉｉ．）が、賦形剤である少なくとも１種の追加の薬学的に許容される添加剤を加えるステップを含み、ただし、前記賦形剤が、リン酸三カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、またはリン酸水素カルシウム二水和物でない、［１６］から［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］  賦形剤が、微結晶セルロースである、［１９］に記載の方法。
［２１］  ［１６］から［２０］のいずれか一項に記載の方法により得られた分散性錠剤。
［２２］  ［１］から［１５］および［２１］のいずれか一項に記載の分散性錠剤を、前記錠剤を必要とする患者に投与する方法であって、前記分散性錠剤を、（ｉ）錠剤を経口摂取可能な液体と接触させるステップと、（ｉｉ）錠剤を経口摂取可能な液体に分散させて、分散混合物を形成するステップと、（ｉｉｉ）分散混合物を経口摂取させるステップとを含む、方法。
［２３］  ［１］から［１５］および［２１］のいずれか一項に記載の分散性錠剤を、前記錠剤を必要とする患者に投与する方法であって、（ｉ）錠剤を経口摂取可能な液体と接触させるステップと、（ｉｉ）錠剤を経口摂取可能な液体に分散させて、分散混合物を形成するステップと、（ｉｉｉ）栄養管を用いてまたはそれを介して、前記分散混合物を前記患者に投与するステップとを含む、方法。
［２４］  前記錠剤を必要とする患者が、増殖性疾患に罹患している患者である、［２３］に記載の方法。
［２５］  増殖性疾患を治療するまたは予防するのに用いるための、［１］から［１５］および［２１］のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
［２６］  増殖性疾患が、肉腫、肺、気管支、前立腺、（散発性乳がんおよびカウデン病の罹患者を含めた）乳房、膵臓、胃腸、結腸、直腸のがん、結腸癌、結腸直腸腺腫、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、腹部、胃のがん、神経膠腫、グリア芽腫、子宮内膜のがん、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体部、子宮頚部、膣、卵巣のがん、多発性骨髄腫、食道のがん、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸のがん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛性結腸腺腫、新生物、上皮特性を有する新生物、リンパ腫、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、頭頸部のがん、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、およびワルデンストレーム病から選択されるがんである、［２５］に記載の分散性錠剤。
［２７］  増殖性疾患の治療または予防のための、［１］から［１５］および［２１］のいずれか一項に記載の分散性錠剤の使用。
［２８］  増殖性疾患が、肉腫、肺、気管支、前立腺、（散発性乳がんおよびカウデン病の罹患者を含めた）乳房、膵臓、胃腸、結腸、直腸のがん、結腸癌、結腸直腸腺腫、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、腹部、胃のがん、神経膠腫、グリア芽腫、子宮内膜のがん、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体部、子宮頚部、膣、卵巣のがん、多発性骨髄腫、食道のがん、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸のがん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛性結腸腺腫、新生物、上皮特性を有する新生物、リンパ腫、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、頭頸部のがん、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、およびワルデンストレーム病から選択されるがんである、［２７］に記載の使用。
［２９］  増殖性疾患を治療するまたは予防するための方法であって、［１］から［１５］および［２１］のいずれか一項に記載の分散性錠剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
［３０］  増殖性疾患が、肉腫、肺、気管支、前立腺、（散発性乳がんおよびカウデン病の罹患者を含めた）乳房、膵臓、胃腸、結腸、直腸のがん、結腸癌、結腸直腸腺腫、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、腹部、胃のがん、神経膠腫、グリア芽腫、子宮内膜のがん、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体部、子宮頚部、膣、卵巣のがん、多発性骨髄腫、食道のがん、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸のがん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛性結腸腺腫、新生物、上皮特性を有する新生物、リンパ腫、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、頭頸部のがん、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、およびワルデンストレーム病から選択されるがんである、［２９］に記載の方法。