(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）を有する２，５−置換ピリミジン
【化１】
0006723217.tif 000082
［式中、
Ａ、Ｂ、ＣはそれぞれＣＨを表し、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＳＯｘ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２を表し、
ｘは、０、１または２であり、
Ｇは、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｙで置換されたフェニルまたは少なくとも１個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリール中に存在する窒素原子は、Ｒ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｙは、互いに独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＯＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２であり、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは−ＮＨ２のうちの少なくとも１個で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素もしくは任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキレン、基Ｌ１Ｖ、基Ｌ２Ｗを表すか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に少なくとも１個の置換基ＸＱで置換された３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロ脂肪族基Ｑを形成し、Ｑは、少なくとも１個の酸素、硫黄もしくはさらなる窒素原子をさらに含有してもよく、ただし、これらの１個もしくは複数の追加の窒素原子は、Ｒ５で置換されており、
ＸＱは、互いに独立して、＝Ｏ（カルボニル）、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２を表し、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは−ＮＨ２のうちの少なくとも１個で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｌ１は、アミド窒素に接続している結合または分岐鎖もしくは直鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン基であり、
Ｖは、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｘｖで置換された３〜１２員の単環式の脂肪族基または３〜１２員の単環式のヘテロ脂肪族基であり、ただし、単環式ヘテロ脂肪族基中に１個または複数の窒素原子が存在する場合、これらの窒素原子の少なくとも１個は、Ｒ６で置換されており、
ＸＶは、互いに独立して、＝Ｏ（カルボニル）、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２を表し、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは−ＮＨ２のうちの少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｌ２は、アミド窒素に接続している結合または分岐鎖もしくは直鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン基であり、
Ｗは、フェニルまたは少なくとも１個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールである］。
【請求項２】
Ｇが、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｙで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリルを表すか、または以下の基Ｇ１〜Ｇ４５
【表１】
0006723217.tif 000083
［式中、アスタリスク（＊）を付した部位は、ピリミジン環の４位への結合部位を示し、ｕは、０、１、２、３または４である］のうちの１個を表す、
請求項１に記載の２，５−置換ピリミジン。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキレン、基Ｌ１Ｖ、基Ｌ２Ｗを表し、
Ｌ１は、結合、または分岐鎖もしくは直鎖の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン基であり、
Ｖは、以下の基Ｖ１〜Ｖ４０
【表２】
0006723217.tif 000084
［式中、Ｒ６およびＸＶは請求項１に定義したとおりであり、ｎは０、１または２である］
のうちの１個であり、
Ｌ２は、結合、または分岐鎖もしくは直鎖の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレンであり、
Ｗは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、フリルを表す、
請求項１または請求項２に記載の２，５−置換ピリミジン。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキレン、基Ｌ１Ｖを表し、
Ｌ１は、結合またはメチレンもしくはエチレンであり、
Ｖは、以下の基Ｖ１、Ｖ２、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ７、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１５〜Ｖ１７、Ｖ２３、Ｖ２５、Ｖ２６、Ｖ３１〜Ｖ３６、Ｖ３８
【表３】
0006723217.tif 000085
［式中、Ｒ６およびＸＶは請求項１に定義したとおりであり、ｎは０、１または２である］
のうちの１個である、
請求項１または請求項２に記載の２，５−置換ピリミジン。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、基Ｑ１〜Ｑ２７
【表４】
0006723217.tif 000086
［式中、Ｒ５およびＸＱは請求項１に定義したとおりであり、ｍは０、１または２である］
から選択される、任意選択的に少なくとも１個の置換基ＸＱで置換された３〜１２員の単環式または二環式ヘテロ脂肪族基Ｑを形成する、請求項１または請求項２に記載の２，５−置換ピリミジン。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＳＯＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ３を表す、請求項１〜５のいずれか一つに記載の２，５−置換ピリミジン。
【請求項７】
Ｒ１が、メチルまたはシクロプロピルを表す、請求項１〜５のいずれか一つに記載の２，５−置換ピリミジン。
【請求項８】
Ｒ１が、ＳＯＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ３を表す、請求項１〜５のいずれか一つに記載の２，５−置換ピリミジン。
【請求項９】
Ｒ１が、ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシプロパン−２−イルを表す、請求項１〜５のいずれか一つに記載の２，５−置換ピリミジン。
【請求項１０】
Ｇが、請求項２に定義される任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｙで置換された基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１６またはＧ１７を表し、
Ｙが、互いに独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルである、
請求項２〜９のいずれか一つに記載の２，５−置換ピリミジン。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の少なくとも１種の化合物を含有する医薬。
【請求項１２】
以下：関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、痛風、変形性関節症、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、ぶどう膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの急性および慢性炎症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大症、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性副鼻腔炎、気腫、咳嗽、胞隔炎、急性呼吸窮迫症候群、肺水腫、気管支拡張症、肺炎、肝線維症、全身性硬化症、強皮症、がん、血液がん、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ性および急性骨髄性白血病、ならびに神経膠腫、２型糖尿病、メタボリック症候群、肥満／脂肪過多症、脂肪肝疾患（非アルコール誘発性）、および心血管疾患、統合失調症、うつ病、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症から選択される状態または疾患を治療するための医薬として使用するための、一般式（Ｉ）により表される形態、またはそれらの酸もしくは塩基の形態、または生理学的に認容性の塩の形態、またはそれらの溶媒和物の形態にあり、任意選択的に、それらのラセミ体、それらの純粋な立体異性体の形態、または任意の混合比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の２，５−置換ピリミジン。
【請求項１３】
ＰＤＥ４酵素の阻害によって治療することができる、以下の群：関節、皮膚および眼の炎症性疾患、胃腸の疾患および病訴、内部器官の炎症性疾患、増殖性疾患、粘液産生の上昇を伴う呼吸器または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、線維性スペクトルの疾患、がん、代謝性疾患、精神障害、ならびに末梢または中枢神経系の疾患から選択される状態または疾患を治療するための、請求項１１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規２，５−置換ピリミジンおよび医薬品（医薬）としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある特定のピリミジン化合物は、特定のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥと略される）を阻害するのに好適であることが公知である。例えば、ＷＯ９５／０１３３８Ａ１（特許文献１）は、ある特定のＰＤＥ阻害剤を、炎症性呼吸器疾患、皮膚症、ならびに他の増殖性、炎症性、およびアレルギー性皮膚疾患の処置に使用することができると記載している。ホスホジエステラーゼは、１１種の遺伝子ファミリー（ＰＤＥ１〜１１）を包含する酵素群であり、これらは、とりわけ、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対するその親和性が異なる。
【０００３】
セカンドメッセンジャーｃＡＭＰが多くの炎症過程において重要な役割を果たし、ＰＤＥ４が炎症過程を制御する細胞において強く発現されるという発見（とりわけ、Ｓｃｈｕｄｔ，  Ｃ．ら（１９９５）．  ＰＤＥ  ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ  ｄｒｕｇｓ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ８、１１７９〜１１８３（非特許文献１）参照）により、抗炎症作用を有するＰＤＥ４阻害剤が開発されている。抗炎症作用を有するそのようなＰＤＥ４阻害剤の１個は、例えば、ロフルミラスト（商標名Ｄａｘａｓ（登録商標）で知られている）であり、これは、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）を処置するための医薬として承認されている。しかしながら、ロフルミラストは、極めて多数の望ましくない（有害な）副作用、例えば、悪心、下痢、および頭痛などを有することが公知であり、これらの副作用により、ヒトにおける用量が制限される。
【０００４】
ヒトにおける望ましくない副作用は、ロフルミラストだけではなく、他のＰＤＥ４阻害剤でも観察されており、その結果、そのような医薬の治療域（治療濃度域）は比較的狭い。したがって、有害な副作用が比較的軽度であるかまたは存在せず、より良好な治療濃度域を有するＰＤＥ４阻害剤を提供することが望ましい。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、ｃＡＭＰ特異的であり、４種の異なるサブタイプ（ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄ）を包含する。下記のように、有害な副作用が比較的軽度であるかまたは存在しないサブタイプ選択的ＰＤＥ４阻害剤、中でも、ＰＤＥ４Ｂ選択的阻害剤を見出すための努力がなされており、その結果、これらの化合物の治療域が著しく拡大している。
【０００６】
ＰＤＥ４Ｄの阻害は、下痢、嘔吐、および悪心などの望ましくない有害な副作用の発生を伴うことが公知である（Ｍｏｒｉ，  Ｆ．ら（２０１０）．  Ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｒｅａ  ｐｏｓｔｒｅｍａ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｕｃｌｅｉ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｍｅｔｉｃ  ｒｅｆｌｅｘ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｃＡＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ４Ｂ  ａｎｄ  ４Ｄ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ  ４０、３６〜４２（非特許文献２）；Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｊ．、Ｂａｎｎｅｒ  Ｋ．  Ｈ  （２００９）．  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  −  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｆｉｅｌｄ．  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４７、３７〜７４（非特許文献３）；Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，  Ａ．ら（２００２）．  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４Ｄ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｓｈｏｒｔｅｎｓ  α２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，  ａ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｏｆ  ｅｍｅｓｉｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１０、１０４５〜５２（非特許文献４）；またはＬｅｅら、（２００７）．  Ｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｂｙ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｄａｐｔｏｒｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８２、１０４１４〜１０４２２）（非特許文献５）；またはＧｉｅｍｂｙｃｚ，  Ｍ．Ａ．  （２００２）．  ４Ｄ  ｏｒ  ｎｏｔ  ４Ｄ  −  ｔｈｅ  ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｎｃｏｖｅｒｅｄ？  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２３、５４８（非特許文献６）参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ９５／０１３３８Ａ１
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｃｈｕｄｔ，  Ｃ．ら（１９９５）．  ＰＤＥ  ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ  ｄｒｕｇｓ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ８、１１７９〜１１８３
【非特許文献２】Ｍｏｒｉ，  Ｆ．ら（２０１０）．  Ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｒｅａ  ｐｏｓｔｒｅｍａ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｕｃｌｅｉ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｍｅｔｉｃ  ｒｅｆｌｅｘ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｃＡＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ４Ｂ  ａｎｄ  ４Ｄ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ  ４０、３６〜４２
【非特許文献３】Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｊ．、Ｂａｎｎｅｒ  Ｋ．  Ｈ  （２００９）．  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  −  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｆｉｅｌｄ．  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４７、３７〜７４
【非特許文献４】Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，  Ａ．ら（２００２）．  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４Ｄ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｓｈｏｒｔｅｎｓ  α２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，  ａ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｏｆ  ｅｍｅｓｉｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１０、１０４５〜５２
【非特許文献５】Ｌｅｅら、（２００７）．  Ｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｂｙ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｄａｐｔｏｒｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８２、１０４１４〜１０４２２）
【非特許文献６】Ｇｉｅｍｂｙｃｚ，  Ｍ．Ａ．  （２００２）．  ４Ｄ  ｏｒ  ｎｏｔ  ４Ｄ  −  ｔｈｅ  ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｎｃｏｖｅｒｅｄ？  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２３、５４８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
この知識に基づいて、本発明の目的は、好ましくはＰＤＥ４Ｂ選択的である化合物を見出すこと（すなわち、特定の量の活性成分で、ＰＤＥ４Ｂサブタイプを阻害するが、ＰＤＥ４Ｄサブタイプを阻害しないかまたは弱く阻害するのみである活性化合物を見出すこと）であった。上記のそのようなＰＤＥ４Ｂ選択性の利点は、様々な副作用が発生しないかまたは小程度に発生するのみであり、したがって、医薬活性成分のより大きな治療域を得ることができることである。医薬活性成分および医薬のそれぞれの治療域は、その治療用量と毒性または望ましくない作用をもたらす用量との間の間隔を表す。治療域が大きくなるほど、そのような毒性または望ましくない作用が発生する頻度または可能性が低くなり、したがって、医薬活性成分および医薬のそれぞれがより安全かつより許容可能なものになる。治療域は、多くの場合、治療濃度域または治療指数とも称される。これらの名称は、本出願において同義に使用される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは今回、所望の阻害に加えてＰＤＥ４Ｂ選択的な特性を示す２，５−置換ピリミジンを見出した。したがって、これらは、ＰＤＥ４酵素、特にＰＤＥ４Ｂ酵素を阻害することが有利である疾患および状態の治療に特に好適である。
【００１１】
したがって、第１の態様では、本発明は、以下の一般式（Ｉ）を有する２，５−置換ピリミジン
【００１２】
【化１】
0006723217.tif 000002
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ、互いに独立して、ＮまたはＣＨを表し、好ましくは、Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ、ＣＨを表し、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＳＯｘ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２を表し、好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＳＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３を表し、より好ましくは、Ｒ１は、メチル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３を表し、最も好ましくは、Ｒ１は、シクロプロピル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３を表し、
ｘは、０、１、または２であり、好ましくは、ｘは、１または２であり、
Ｇは、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｙで置換されたフェニルまたは少なくとも１個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリール中に存在する窒素原子は、Ｒ４で置換されていてもよく、好ましくは、Ｇは、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｙで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリルを表し、より好ましくは、Ｇは、本明細書に示した基Ｇ１〜Ｇ４５のうちの１個を表し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、好ましくは、Ｒ４は、水素またはメチルを表し、
Ｙは、互いに独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＯＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−ＣＮであり、ここで、上記のアルキル鎖は、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または−ＮＨ２のうちの少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり、より好ましくは、Ｙは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素もしくは任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキレン、基Ｌ１Ｖ、基Ｌ２Ｗを表し、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に少なくとも１個の置換基ＸＱで置換された３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロ脂肪族残基Ｑを形成し、Ｑは、少なくとも１個の酸素、硫黄、もしくはさらなる窒素原子をさらに含有してもよく、ただし、これらの１個もしくは複数の追加の窒素原子は、Ｒ５で置換されており、
ＸＱは、互いに独立して、＝Ｏ（カルボニル）、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２  ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−ＣＮを表し、ここで、上記のアルキル鎖は、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または−ＮＨ２のうちの少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、ＸＱは、互いに独立して、カルボニル（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、およびＯＣＦＨ２を表し、より好ましくは、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）を表し、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、好ましくは、Ｒ５は、水素、メチル、またはエチルを表し、
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキレン、基Ｌ１Ｖ、基Ｌ２Ｗを表し、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、本明細書に示した基Ｑ１〜Ｑ２７のうちの１個を形成し、
より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−シクロプロピル、２−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、１−ヒドロキシメチルシクロプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、Ｌ１Ｖ１、Ｌ１Ｖ２、Ｌ１Ｖ７、Ｌ１Ｖ１２を表し、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、本明細書に示した基Ｑ６、Ｑ１０、Ｑ１７、Ｑ１８、Ｑ１９、Ｑ２０、Ｑ２１、Ｑ２２、Ｑ２４、およびＱ２５のうちの１個を形成し、
Ｌ１は、アミド窒素に接続している結合または分岐鎖もしくは直鎖の任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン基であり、好ましくは、Ｌ１は、結合、または分岐鎖もしくは直鎖の任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレンであり、より好ましくは、Ｌ１は、結合またはメチレンもしくはエチレン基であり、
Ｖは、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｘｖで置換された３〜１２員（好ましくは、３〜８員）の単環式または二環式の脂肪族またはヘテロ脂肪族残基であり、ただし、単環式または二環式ヘテロ脂肪族残基中に１個または複数の窒素原子が存在する場合、これらの窒素原子の少なくとも１個は、Ｒ６で置換されており、
ＸＶは、互いに独立して、＝Ｏ（カルボニル）、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２  ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−ＣＮを表し、ここで、上記のアルキル鎖は、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または−ＮＨ２のうちの少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、ＸＶは、互いに独立して、カルボニル（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、およびＯＣＦＨ２を表し、より好ましくは、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）を表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、好ましくは、Ｒ６は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｌ２は、アミド窒素に接続している結合または分岐鎖もしくは直鎖の任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン基であり、好ましくは、Ｌ２は、結合、または分岐鎖もしくは直鎖の任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレンであり、より好ましくは、Ｌ２は、結合またはメチレンもしくはエチレン基であり、
Ｗは、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｚで置換されたフェニルまたは少なくとも１個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、好ましくは、Ｗは、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｚで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリルを表し、
Ｚは、互いに独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−ＣＮを表し、ここで、上記のアルキル鎖は、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または−ＮＨ２のうちの少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｚは、互いに独立して、ハロゲン、カルボニル（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２を表し、より好ましくは、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）を表す］に関する。
【００１３】
さらに、本発明に関連して、以下の原子団（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）（基または残基）および添え字が好ましい。
【００１４】
Ｇは、好ましくは、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｙで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリルを表すか、または以下の基Ｇ１〜Ｇ４５
【００１５】
【表１】
0006723217.tif 000003
【００１６】
［式中、アスタリスク（＊）を付した部位は、ピリミジン環の４位への結合部位を示し、Ｒ４およびＹは、上記に定義したとおりであり、ｕは、０、１、２、３、または４である（好ましくは、ｕは、０または１である）］のうちの１個を表し、
より好ましくは、Ｇは、以下の基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１６、またはＧ１７のうちの１個を表す。
【００１７】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキレン、基Ｌ１Ｖ、基Ｌ２Ｗを表し、または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に少なくとも１個の置換基ＸＱで置換された３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロ脂肪族残基Ｑであって、少なくとも１個の酸素、硫黄、もしくはさらなる窒素原子をさらに含有してもよく、ただし、これらの１個もしくは複数の追加の窒素原子が、Ｒ５で置換されている、単環式もしくは二環式ヘテロ脂肪族残基Ｑを形成する場合、以下の基Ｑ１〜Ｑ２７が好ましく、より好ましくは、Ｑは、以下の基Ｑ６、Ｑ１０、Ｑ１７、Ｑ１８、Ｑ１９、Ｑ２０、Ｑ２１、Ｑ２２、Ｑ２４、およびＱ２５のうちの１個を表し、更により好ましくは、基Ｑ６、Ｑ１０、Ｑ１７、Ｑ２０、Ｑ２１、Ｑ２２、Ｑ２４、およびＱ２５を表し、最も好ましくは、ＱはＱ１７を表す。
【００１８】
【表２】
0006723217.tif 000004
【００１９】
ただし、アスタリスク（＊）を付した窒素原子は、カルボニル炭素原子に結合しており、式中、Ｒ５およびＸＱは、本明細書に定義したとおりであり、ｍは、０、１、２、３、もしくは４である（好ましくは、ｍは、０、１、または２である）。
【００２０】
Ｒ２およびＲ３の一方または両方が、基Ｌ１Ｖを表し、Ｌ１は、分岐鎖または直鎖で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン基である場合、Ｖは、好ましくは、以下の基Ｖ１〜Ｖ４０のうちの１個を表し、より好ましくは、基Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１４、Ｖ１８、Ｖ１９、Ｖ２０、Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２４、Ｖ２７、Ｖ２８、Ｖ２９、Ｖ３０、Ｖ３１、Ｖ３４、Ｖ３７、Ｖ４０のうちの１個を表す。
【００２１】
【表３】
0006723217.tif 000005
【００２２】
［式中、アスタリスク（＊）を付した部位は、Ｌ１への結合部位を示し、Ｒ６およびＸＶは、本明細書に定義したとおりであり、ｎは、０、１、２、３、または４である（好ましくは、ｎは、０、１、または２である）］。
【００２３】
Ｒ２およびＲ３の一方または両方が、基Ｌ１Ｖを表し、Ｌ１は、結合である場合、Ｖは、好ましくは、上記の基Ｖ１、Ｖ２、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ７、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１５〜Ｖ１７、Ｖ２３、Ｖ２５、Ｖ２６、Ｖ３１〜Ｖ３６、Ｖ３８のうちの１個から選択され、好ましくは、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ４、Ｖ７、Ｖ９、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ３４、Ｖ３８を表し、更により好ましくは、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ７、またはＶ１２を表す。
【００２４】
本明細書に示したように定義され、Ａ、Ｂ、およびＣがそれぞれ、ＣＨを表すか、またはＡ、Ｂ、もしくはＣのうちの１個が、Ｎを表し、その他の基が、ＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２５】
本発明によれば、下記に示した以下の式のうちの１個を有する化合物が好ましい。
【００２６】
【表４】
0006723217.tif 000006
【００２７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、および（Ｉ−Ｃ）のうちの１個を有する化合物に関し、式中、Ｒ１は、メチル、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３を表し、他のすべての基および添え字は、一般式（Ｉ）の化合物に関連して定義したとおりである。
【００２８】
「生理学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の意味において、好ましくは、本発明による少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の生理学的に許容可能な酸または塩基の塩を含む。
【００２９】
本発明による少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の生理学的に許容可能な酸または１種の生理学的に許容可能な塩基の生理学的に許容可能な塩は、好ましくは、本発明の意味において、本発明による少なくとも１種の化合物の、特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用する場合に生理学的に許容可能な少なくとも１種の無機もしくは有機酸または少なくとも１種の無機もしくは有機塩基のそれぞれとの塩を指す。「生理学的に許容可能な溶媒和物」という用語は、本発明の意味において、好ましくは、本発明による１種の化合物および／または本発明による少なくとも１種の化合物の生理学的に許容可能な塩と、明白な分子当量の１種または複数の溶媒との付加物を含む。
【００３０】
本発明に関連して、本明細書に別段の規定がない限り、「ハロゲン」という用語は、好ましくは、基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ、特に基ＦおよびＣｌを表す。
【００３１】
別段の規定がない限り、「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」という用語は、１〜６個の炭化水素原子からなる分岐鎖および非分岐鎖のアルキル基を意味すると理解される。（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルである。（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基が特に好ましく、特に、メチル、エチル  ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。別段の記述がない限り、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルの定義は、個々の基のすべての可能な異性体型を包含する。
【００３２】
別段の規定がない限り、ハロアルキル基は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素、特に好ましくはフッ素と交換されている、アルキル基であると理解される。ハロアルキル基は、分岐鎖または非分岐鎖であってよく、任意選択的に一置換または多置換されていてよい。好ましいハロアルキル基は、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３である。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル基が特に好ましく、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル基が最も特に好ましく、特に、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨＦ２、およびＣＨ２ＣＦ３である。
【００３３】
別段の規定がない限り、ハロアルコキシ基は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素、特に好ましくはフッ素と交換されている、アルコキシ基であると理解される。ハロアルコキシ基は、分岐鎖または非分岐鎖であってよく、任意選択的に一置換または多置換されていてよい。好ましいハロアルコキシ基は、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＦＨ２、ＯＣＨ２−ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＦ３である。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ基が特に好ましく、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ基が最も特に好ましく、特に、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＦＨ２、ＯＣＨ２−ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３４】
別段の規定がない限り、ヒドロキシアルキル基は、少なくとも１個の水素がヒドロキシル基と交換されている、アルキル基であると理解される。ヒドロキシアルキル基は、分岐鎖または非分岐鎖であってよく、任意選択的に一置換または多置換されていてよい。（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル基が特に好ましく、（Ｃ１〜Ｃ３）−ヒドロキシアルキル基が最も特に好ましく、特に、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、およびＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである。
【００３５】
別段の規定がない限り、シアノアルキル基は、少なくとも１個の水素がシアノ基と交換されている、アルキル基であると理解される。シアノアルキル基は、分岐鎖または非分岐鎖であってよく、任意選択的に一置換または多置換されていてよい。（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル基が好ましく、（Ｃ１〜Ｃ４）−シアノアルキル基が特に好ましく、（Ｃ１〜Ｃ３）−シアノアルキル基が最も特に好ましく、特に、ＣＨ２−ＣＮ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、およびＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮである。
【００３６】
本発明に関連して、「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン基」または「（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン基」という表現は、それぞれ１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子または１、２、３、もしくは４個の炭素原子を有する非環式飽和炭化水素基を含み、これは、分岐鎖または非分岐鎖であってよく、無置換であるか、または同一もしくは異なる置換基で、１回もしくは複数回、例えば、２、３、４、もしくは５回置換されていてよく、対応する部分を主要構造に連結させる。そのようなアルキレン基は、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−および−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなる群から選択することができる。アルキレン基は、特に好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【００３７】
別段の規定がない限り、「（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル」という用語は、２〜６個の炭化水素原子からなり、少なくとも１個の二重結合を有する、分岐鎖および非分岐鎖の不飽和アルキル基を意味すると理解される。（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルの例は、エテニル（ビニルとも称される）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（アリルとも称される）、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ペンタ−１−エニル、およびヘキサ−１−エニルである。（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルという呼称は、すべての可能な異性体、すなわち、構造異性体（構成異性体）ならびに立体異性体（（Ｚ）および（Ｅ）異性体）を含む。別段の規定がない限り、「（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル」という用語は、２〜６個の炭化水素原子からなり、少なくとも１個の三重結合を有する、分岐鎖および非分岐鎖の不飽和アルキル基を意味すると理解される。（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニルの例は、エチニルである。
【００３８】
別段の規定がない限り、「３〜１２員の環状脂肪族環」という用語は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を含有する環状脂肪族炭化水素を意味すると理解され、該炭化水素は、各場合において、飽和または不飽和（ただし、芳香族でない）であってよく、無置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてよい。残基は、単環式または二環式であってよい。
【００３９】
脂環式残基は、脂環式残基の所望かつ可能な任意の環員を介して、それぞれの上位の一般構造に結合することができる。（Ｃ３〜Ｃ１２）脂環式残基はさらに、単架橋または多重架橋されていてよく、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、またはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合などである。好ましい（Ｃ３〜Ｃ１２）脂環式残基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、
【００４０】
【化２】
0006723217.tif 000007
からなる群から選択される。
【００４１】
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルからなる群から選択される（Ｃ３〜Ｃ８）−単環式または二環式脂肪族残基が好ましい。（Ｃ３〜Ｃ６）−脂環式残基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが特に好ましく、特に、シクロプロピルである。
【００４２】
別段の規定がない限り、「３〜１２員のヘテロ脂肪族残基」という用語は、３〜１２個、すなわち、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の環員を有するヘテロ脂環式の飽和または不飽和（ただし、芳香族でない）残基を意味すると理解され、各場合において、少なくとも１個の、適切な場合はさらに、２個または３個の炭素原子は、それぞれ、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、例えば、Ｎ（ＣＨ３）からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子団で置き換えられており、該環員は、無置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてよい。残基は、単環式または二環式であってよい。
【００４３】
別段の規定がない限り、「５員または６員のヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の、適切な場合はさらに、２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する５員または６員の環状芳香族残基を表すと理解され、該ヘテロ原子はそれぞれ、好ましくは、互いに独立して、Ｓ、Ｎ、およびＯの群から選択され、ただし、硫黄原子は、ＳＯまたはＳＯ２基としての酸化型で存在してもよく、該ヘテロアリール残基は、無置換であるか、または一置換もしくは多置換、例えば、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されていてよく、ここで、置換基は、同じであっても異なっていてもよく、ヘテロアリールの所望かつ可能な任意の位置にあってよい。別段の指示がない場合、上位の一般構造への結合は、ヘテロアリール残基の所望かつ可能な任意の環員を介して行うことができる。ヘテロアリールは、４、５、６、または７員の炭素環式またはヘテロ環式環と縮合していてもよく、該ヘテロ環式環のヘテロ原子はそれぞれ、好ましくは、互いに独立して、Ｓ、Ｎ、およびＯの群から選択され、前記縮合環は、飽和、部分不飽和、または芳香族であってよく、無置換であるか、または一置換もしくは多置換、例えば、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されていてよく、ここで、置換基は、同じであっても異なっていてもよく、所望かつ可能な任意の位置にあってよい。そのようなヘテロアリール部分の例は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−チエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾ−チアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルである。
【００４４】
本発明に関連する非芳香族部分、例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」、「脂環式」、「ヘテロ脂環式」、「炭素環式環」、「ヘテロ環式」、「シクロアルキル」、および「ヘテロシクリル」に関して、「置換された」という用語は、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＳＨ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキレニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される置換基で水素基が置き換えられていることを意味すると理解される。ある部分が２個以上の置換基で、例えば２、３、４、または５個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、異なるまたは同じ原子上に存在してよく、例えば、ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３の場合のように、またはＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる場所に存在してよい。２個以上の置換基による置換は、同一または異なる置換基を含むことができ、例えば、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合などである。好ましくは、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択することができる。
【００４５】
本発明に関連する芳香族部分、例えば、「フェニル」および「ヘテロアリール」に関して、「置換された」という用語は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＨ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキレニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２からなる群から選択される置換基で水素基が置き換えられていることを意味すると理解される。ある部分が２個以上の置換基で、例えば２、３、４、または５個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、同一であっても異なっていてもよい。好ましくは、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択することができる。
【００４６】
それらの優れた薬理活性のため、本発明の第１の態様による化合物は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが有利である様々な疾患または状態の治療に好適である。
【００４７】
そのような状態および疾患は、とりわけ、
−  関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；
−  皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；
−  眼の炎症性疾患、特に、ぶどう膜炎；
−  胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの急性および慢性炎症；
−  内部器官の炎症性疾患、特に、ループス腎炎を含むＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎；
−  増殖性疾患、特に、良性前立腺肥大症；
−  粘液産生の上昇を伴う呼吸器または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性副鼻腔炎、気腫、咳嗽、胞隔炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸窮迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；
−  線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；
−  がん、特に、血液がん、とりわけ、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、ならびに神経膠腫；
−  代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリック症候群、肥満／脂肪過多症、脂肪肝疾患（非アルコール誘発性）、および心血管疾患、特に、動脈硬化症、ＰＡＨ（肺動脈性肺高血圧症）；
−  精神障害、特に、統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；ならびに
−  末梢または中枢神経系の疾患、特に、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）
である。
【００４８】
本発明の第１の態様による化合物の利点の一つは、これらが選択的ＰＤＥ４Ｂ阻害剤であることである。この選択性の利点は、例えばＰＤＥ４Ｄ酵素が阻害されないかまたは部分的に阻害されるのみであるということにあり、したがって、そのような選択的ＰＤＥ４Ｂ阻害剤の使用は、副作用を生じないかまたは著しく低減された副作用を生じる。望ましくない副作用は、例えば、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）および悪心、特に、不快感、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、および嘔気である。したがって、本発明による化合物の治療域は有利である。
【００４９】
したがって、本発明の第２の態様では、本発明はまた、本発明の第１の態様による少なくとも１種の化合物を含有する医薬組成物（医薬）を提供する。
【００５０】
したがって、本発明の第３の態様では、本発明はまた、ＰＤＥ４酵素、特にＰＤＥ４Ｂ酵素の阻害によって治療することができる状態または疾患を治療するための、本発明の第１の態様による化合物を提供する。
【００５１】
したがって、本発明の第４の態様では、本発明はまた、関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；ならびに／または、皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；ならびに／または、眼の炎症性疾患、特に、ぶどう膜炎；胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの急性および慢性炎症；内部器官の炎症性疾患、特に、ループス腎炎を含むＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎；ならびに／または、過形成性疾患、特に、良性前立腺肥大症；粘液産生の上昇を伴う呼吸器もしくは肺疾患、気道の炎症および／もしくは閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性副鼻腔炎、気腫、咳嗽、胞隔炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸窮迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；がん、特に、血液がん、とりわけ、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、ならびに神経膠腫；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリック症候群、肥満／脂肪過多症、脂肪肝疾患（非アルコール誘発性）、および心血管疾患、特に、動脈硬化症、ＰＡＨ（肺動脈性肺高血圧症）；精神障害、特に、統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病もしくは躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；ならびに／または、末梢もしくは中枢神経系の疾患、特に、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）を治療するための、本発明の第１の態様による化合物を提供する。
【００５２】
したがって、本発明の第４の態様の好ましい実施形態では、本発明は、関節の炎症性疾患（特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症）、皮膚の炎症性疾患（特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬）、または眼の炎症性疾患（特に、ぶどう膜炎）；粘液産生の上昇を伴う呼吸器または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性副鼻腔炎、気腫、咳嗽、胞隔炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸窮迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリック症候群、肥満／脂肪過多症、脂肪肝疾患（非アルコール誘発性）、および／または心血管疾患、特に、動脈硬化症、ＰＡＨ（肺動脈性肺高血圧症）を治療するための本発明の第１の態様による化合物を提供する。
【００５３】
本発明の別の態様では、本発明はまた、本発明の第４の態様による疾患および状態を治療するための、本発明の第１の態様による化合物の使用を提供する。
【００５４】
本発明のさらに別の態様では、本発明はまた、ヒトにおいて本発明の第４の態様による疾患および状態を処置するための方法であって、本発明の第１の態様による少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００５５】
人または患者に投与すべき活性成分の量は変動し、患者の体重、年齢および病歴、ならびに投与のタイプ、疾病の兆候および重症度に依存する。一般的には、本発明の第１の態様による少なくとも１種の化合物を体重１ｋｇ当たり０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、特に０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ投与する。
【００５６】
すべての実施形態、特に、本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、本発明の他のすべての態様に準用される。
【００５７】
本発明による医薬、薬物、および医薬組成物は、液体、半固体、または固体の剤形、および例えば、注射液剤、ドロップ剤、ジュース剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、ペレット剤、経皮治療システム、カプセル剤、硬膏剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、またはエアゾール剤としての形態をとり、本発明の第１の態様による少なくとも１種の化合物に加えて、医薬品形態によって、また投与経路に応じて、医薬補助物質、例えば、担体材料、増量剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、色素、保存剤、崩壊剤、スリップ添加剤、滑沢剤、香料、および／または結合剤などを含有することができる。
【００５８】
補助物質およびその使用量の選択は、医薬／薬物を経口、皮下、非経口、静脈内、膣内、肺内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔、頬側、もしくは直腸手段によって投与すべきか、または局所的に、例えば、皮膚、粘膜、および眼の感染症のために投与すべきかに依存する。とりわけ、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、顆粒剤、ドロップ剤、ジュース剤、およびシロップ剤の形態にある調製物は、経口投与に好適であり、液剤、懸濁剤、容易に復元可能な吸入用粉末剤、およびスプレー剤は、非経口、局所、および吸入投与に好適である。任意選択的に皮膚浸透を促進する薬剤を添加した、デポー製剤、溶解形態、または硬膏剤の状態にある本発明の第１の態様による化合物は、経皮投与のための好適な調製物である。直腸、経粘膜、非経口、経口、または経皮投与に好適な調製形態は、本発明の第１の態様による化合物を遅延放出方式で送達することができる。
【００５９】
本発明による医薬および医薬組成物の調製は、医薬製剤の先行技術から周知である薬剤、設備、方法、および手順、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＤ  （１９８５）、特に、第８部、第７６章〜第９３章に記載されているものなどを使用して行う。本発明による化合物は、本明細書に記載した様式でまたは同様の様式で製造することができる。
【００６０】
別段の指示がない限り、本発明の第１の態様による化合物は、有機化学の分野における一般知識に従って、または本明細書に記載した様式で（下記の反応スキーム参照）もしくは同様に合成することができる。本明細書に記載した合成経路における反応条件は、当業者に公知であり、一部の場合について、本明細書の合成例に例示している。
【００６１】
別段の表示がない場合、下記の反応スキーム中、すべての置換基、化学原子団、および添え字は、一般式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義したとおりであり、Ｒｘは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくは、メチルおよびブチルであり、Ｒｃは、脱離基、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはベンジルなどである。
【００６２】
合成方法（０１）
反応スキーム０１：
【００６３】
【化３】
0006723217.tif 000008
【００６４】
ステップ（ｉ）：一般式（ＩＩ）の化合物から一般式（ＩＩＩ）の化合物へのハロゲン化。
ステップ（ｉ）では、当技術分野で公知の方法に従って、一般式（ＩＩ）の化合物（例えば、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール）のヘテロ環の３位をヨウ素化することによって、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る（例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００６、１６  （２３）、６０６９）。例えば、一般式（ＩＩ）の化合物を、０℃〜３０℃の間の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水酸化カリウムの存在下、ヨウ素で処理することによる。
【００６５】
ステップ（ｉｉ）：一般式（ＩＶ）の３−（アルキルチオ）−１Ｈ−インダゾール化合物を形成するための、一般式（ＩＩＩ）の化合物のチオメチル化
ステップ（ｉｉ）では、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、例えば、イソプロパノールなどの溶媒中、高温で、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム、ナトリウムチオメトキシド、およびエチレングリコールで処理することによって、式（ＩＶ）の対応する３−（アルキルチオ）−１Ｈ−インダゾール化合物へと変換する。
【００６６】
ステップ（ｉｉｉ）：一般式（ＩＶ）の３−（アルキルチオ）−１Ｈ−インダゾール化合物の遷移金属触媒カルボメトキシ化
合成方法（０１）のステップ（ｉｉｉ）は、一般式（ＩＶ）のブロモ化合物から一般式（Ｖ）の対応するメチルエステルへのカルボメトキシ化である。このタイプの反応のための方法は、文献に記載されている（Ｍｏｓｅｒ，  Ｗ．  Ｒ．ら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８８、１１０、２８１６；Ｔｅｒｃｅｌ，  Ｍ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００９、５２、７２５８）。典型的には、ブロモ化合物を、オートクレーブにおいて高温で、メタノールおよびトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、パラジウム触媒作用下で一酸化炭素ガスと反応させ、ここで、触媒は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）から、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製する。
【００６７】
ステップ（ｉｖ）：５−ブロモ−２−クロロピリミジンと一般式（Ｖ）の化合物との反応
合成方法（０１）のステップ（ｉｖ）は、一般式（ＶＩ）の化合物を形成するための、５−ブロモ−２−クロロピリミジンと一般式（Ｖ）の３−（アルキルチオ）−１Ｈ−インダゾール化合物との反応である。この反応は、溶媒中、塩基の存在下で、芳香族求核置換のための公知の方法に従って実施する。好適な溶媒の例は、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはジメチルスルホキシドである。好適な塩基の例は、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、および炭酸カリウムである。この反応は、およそ５０℃〜およそ２００℃の範囲の温度で行うことができる。好ましくは、１００℃〜１５０℃の範囲の温度で反応を行う。５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに、２個のハロゲンが好適な脱離基で置き換えられた他の２，５−二置換ピリミジンを使用することもできる。５−ブロモ−２−クロロピリミジンを一般式（Ｖ）の化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、酸、例えば塩酸などの存在下で、または合成方法（０１）のステップ（ｖｉｉｉ）に記載したパラジウム触媒クロスカップリング反応の条件下で反応させることによって、一般式（ＶＩ）の化合物を得ることもできる。
【００６８】
ステップ（ｖ）：式（ＶＩ）のエステルから式（ＶＩＩ）のカルボン酸への変換
この合成方法（０１）のステップ（ｖ）、つまり、一般式（ＶＩＩ）の化合物を形成するための、式（ＶＩ）の化合物のエステル開裂（エステル加水分解）は、公知の方法によって行う。エステル開裂は、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００７、５３８〜６１６頁、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されている。これは、例えば、種々の割合の水を添加した有機溶媒中、酸または塩基（例えば、アルカリ水酸化物、例えば、水酸化リチウムもしくはナトリウムなど）の存在下で、加水分解により実施することができる。他の頻繁に使用されるエステル開裂方法は、一般的に知られている方法による、例えば、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用したｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒｃ＝ｔｅｒｔ−ブチル）の酸触媒開裂、またはベンジルエステル（Ｒｃ＝ベンジルの場合）の水素化分解を伴う。
【００６９】
ステップ（ｖｉ）：一般式（ＶＩＩＩ）を有する対応するカルボキサミドを形成するための、アミンと式（ＶＩＩ）のカルボン酸との反応
ステップ（ｖｉ）では、第一級または第二級アミンと一般式（ＶＩＩ）の化合物とのカップリングを、ペプチド化学反応による公知の方法に従って実施する（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４、６０、２４４７〜２４６７）。好適なカップリング試薬は、当業者に公知であり、例えば、好適な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）中の、カルボジイミド（例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））またはウロニウム塩（例えば、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ））を含む。
【００７０】
ステップ（ｖｉｉ）：一般式（ＶＩＩＩ）のアルキルチオ化合物から一般式（ＩＸ）の対応するスルホキシドへの酸化
この合成方法（０１）のステップ（ｖｉｉ）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を酸化剤と適切な反応条件下で反応させることを含む。好適な酸化剤は、例えば、ある特定の期間にわたる冷却下または室温の、ジクロロメタンなどの溶媒中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸である。式（ＶＩＩＩ）の出発材料の量に対する酸化剤の適切な量または当量を選択することによって、式（ＩＸ）のスルホキシドまたは対応するスルホンのいずれかが得られるように、酸化反応を制御することができる。
【００７１】
ステップ（ｖｉｉｉ）：パラジウム触媒クロスカップリング反応の条件下における、式（Ｘ）の化合物を形成するための、式（ＩＸ）の化合物と化合物「Ｇ−Ｍ」との反応
化合物「Ｇ−Ｍ」中のＧは、本発明による化合物に関して記載した意味を有し、Ｍは、以下のように定義される。
【００７２】
鈴木カップリングを実施する場合、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２（ボロン酸）、Ｂ（ＯＲａ）２（ボロン酸エステル）（Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、好ましくは、メチルを表す）、または任意選択的に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換された１，３，２−ジオキサボロラン（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、ピナコールボロン酸エステル）を示し、スティルカップリングを実施する場合、Ｍは、ＳｎＲｂ３（Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、好ましくは、メチルおよびブチルを表し、例えば、Ｍ＝Ｓｎ（ＣＨ３）３（トリメチルスタンニル）またはＳｎＢｎ３（トリブチルスタンニル）である）を示す。
【００７３】
この合成方法（０１）のステップ（ｖｉｉｉ）、つまり、スティルまたは鈴木カップリング反応条件下における反応は、当技術分野で公知の方法に従って実施する（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５、６１、２２４５〜６７参照）。鈴木カップリングは、例えば、溶媒または溶媒の混合物（溶媒ブレンド）（例えば、水を含むまたは含まない、ＴＨＦ、ジオキサン、またはアセトニトリル）中、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体などの触媒および塩基（例えば、炭酸セシウムまたはカリウム）の存在下で実施することができる。
【００７４】
合成方法（０２）
反応スキーム０２：
【００７５】
【化４】
0006723217.tif 000009
【００７６】
ステップ（ｉ）：一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から一般式（ＸＩ）の対応するスルホキシドへの酸化
この合成方法（０２）のステップ（ｉ）、つまり、式（ＸＩ）のスルホキシドを形成するための、式（ＶＩＩＩ）の化合物の酸化剤による処理は、例えば、合成方法（０１）のステップ（ｖｉｉ）に記載した条件下で行う。
【００７７】
ステップ（ｉｉ）：パラジウム触媒クロスカップリング反応の条件下における、式（ＸＩＩ）の化合物を形成するための、式（ＸＩＩ）の化合物と化合物「Ｇ−Ｍ」との反応
この合成方法（０２）のステップ（ｉｉ）、つまり、一般式（ＸＩＩ）の化合物を得るための、式（ＸＩ）の化合物と化合物Ｇ−Ｍとの反応は、合成方法（０１）のステップ（ｖｉｉｉ）に記載したスティルまたは鈴木カップリング反応の条件下で実施することができる。
【００７８】
合成方法（０３）
反応スキーム０３：
【００７９】
【化５】
0006723217.tif 000010
【００８０】
ステップ（ｉ）：パラジウム触媒クロスカップリング反応の条件下における、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成するための、式（ＶＩＩＩ）の化合物と化合物Ｇ−Ｍとの反応
この合成方法（０３）のステップ（ｉ）、つまり、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るための、式（ＶＩＩＩ）の化合物と化合物Ｇ−Ｍとの反応は、合成方法（０１）のステップ（ｖｉｉｉ）に記載したスティルまたは鈴木カップリング反応の条件下で実施することができる。
【００８１】
ステップ（ｉｉ）：一般式（ＸＩＩＩ）のアルキルチオ化合物からそれぞれ一般式（Ｘ）および（ＸＩＩ）の対応するスルホキシドまたはスルホンへの酸化
この合成方法（０３）のステップ（ｉｉ）、つまり、式（Ｘ）のスルホキシドまたは式（ＸＩＩ）のスルホンを形成するための、式（ＸＩＩＩ）の化合物の酸化剤による処理は、例えば、合成方法（０１）のステップ（ｖｉｉ）に記載した条件下で行う。
【００８２】
合成方法（０４）
反応スキーム０４：
【００８３】
【化６】
0006723217.tif 000011
【００８４】
ステップ（ｉ）：式（Ｖ）のエステルから式（ＸＩＶ）の対応するカルボン酸への変換
この合成方法（０４）のステップ（ｉ）、つまり、一般式（ＸＩＶ）の化合物を形成するための、式（Ｖ）の化合物のエステル開裂（エステル加水分解）は、例えば、合成方法（０１）のステップ（ｖ）に記載した方法を適用して行う。
【００８５】
ステップ（ｉｉ）：一般式（ＸＶ）のカルボキサミドを得るための、アミンと式（ＸＩＶ）のカルボン酸との反応
合成方法（０４）のステップ（ｉｉ）、つまり、アミンと一般式（ＸＩＶ）のカルボン酸とのカップリングは、例えば合成方法（０４）のステップ（ｖｉ）に記載した公知の条件下で行う。
【００８６】
ステップ（ｉｉｉ）：５−ブロモ−２−クロロピリミジンと一般式（ＸＶ）の化合物との反応
この合成方法（０４）のステップ（ｉｉｉ）、つまり、５−ブロモ−２−クロロピリミジンと一般式（ＸＶ）の化合物との反応は、合成方法（０１）のステップ（ｉｖ）に記載した方法を使用して行うことができる。
【００８７】
合成方法（０５）
反応スキーム０５：
【００８８】
【化７】
0006723217.tif 000012
ここで、上記の反応スキーム０５中、「Ｍ」は、合成方法（０１）中の化合物「Ｇ−Ｍ」に関して記載した意味を有する。
【００８９】
ステップ（ｉ）：パラジウム触媒クロスカップリング反応の条件下における、式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＸＶＩ）の化合物への転換
この合成方法（０５）のステップ（ｉ）、つまり、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、ＭがＢ（ＯＨ）２（ボロン酸）、Ｂ（ＯＲａ）２（ボロン酸エステル、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、好ましくは、メチルを表す）、または任意選択的に（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換された１，３，２−ジオキサボロラン（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、ピナコールボロン酸エステル）を示す式（ＸＶＩ）の化合物への転換は、文献から公知であるパラジウム触媒反応の条件下で実施することができる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５、６０、７５０８〜７５１０；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００、６５、１６４〜１６８参照）。好適な反応条件は、例えば、ジオキサンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体および酢酸カリウムなどの触媒の使用を含む。ブロモ置換基がトリフレート、スルホネート、またはヨージドなどの別のハライドで置き換えられた式（ＶＩＩＩ）の化合物もまた、この反応における好適な基質として使用することができる。
【００９０】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＭがＳｎＲｂ３（式中、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、好ましくは、メチルおよびブチルを表し、例えば、Ｍ＝Ｓｎ（ＣＨ３）３（トリメチルスタンニル）またはＳｎＢｎ３（トリブチルスタンニル）である）を示す式（ＸＶＩ）の化合物へと転換することもできる。
【００９１】
ステップ（ｉｉ）：鈴木またはスティル反応の条件下における、式（ＸＶＩ）の化合物と化合物Ｇ−Ｂｒとの反応
この合成方法（０５）のステップ（ｉｉ）、つまり、式（ＸＶＩ）の化合物と化合物Ｇ−Ｂｒとの反応は、合成方法（０１）のステップ（ｖｉｉｉ）に記載したスティルまたは鈴木カップリング反応の条件下で実施する。ブロモ置換基「−Ｂｒ」がトリフレート、スルホネート、またはヨージドもしくはクロリドなどの別のハライドで置き換えられた化合物Ｇ−Ｂｒを用いて、反応を実施することもできる。
【００９２】
合成方法（０６）
反応スキーム０６：
【００９３】
【化８】
0006723217.tif 000013
【００９４】
ステップ（ｉ）：パラジウム触媒クロスカップリング反応の条件下における、式（ＸＶＩＩ）の化合物を形成するための、式（ＶＩ）の化合物と化合物Ｇ−Ｍとの反応
この合成方法（０６）のステップ（ｉ）、つまり、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を得るための、式（ＶＩ）の化合物と化合物Ｇ−Ｍとの反応は、合成方法（０１）のステップ（ｖｉｉｉ）に記載したスティルまたは鈴木カップリング反応の条件下で実施することができる。
【００９５】
ステップ（ｉｉ）：一般式（ＸＶＩＩ）の化合物から一般式（ＸＶＩＩＩ）の対応するスルホキシドへの酸化
この合成方法（０６）のステップ（ｉｉ）、つまり、式（ＸＶＩＩＩ）のスルホキシドを形成するための、式（ＸＶＩＩ）の化合物の酸化剤による処理は、例えば、合成方法（０１）のステップ（ｖｉｉ）に記載した条件下で行う。
【００９６】
ステップ（ｉｉｉ）：式（ＸＶＩＩＩ）のエステルから式（ＸＩＸ）のカルボン酸への変換
この合成方法（０６）のステップ（ｉｉｉ）、つまり、一般式（ＸＩＸ）の化合物を形成するための、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のエステル開裂（エステル加水分解）は、合成方法（０１）のステップ（ｖ）に記載した方法に基づき実施することができる。
【００９７】
ステップ（ｉｖ）：一般式（Ｘ）のカルボキサミドを得るための、アミンと式（ＸＩＸ）のカルボン酸との反応
合成方法（０６）のステップ（ｉｖ）、つまり、アミンと一般式（ＸＩＸ）のカルボン酸とのカップリングは、例えば合成方法（０１）のステップ（ｖｉ）に記載した公知の条件下で行う。
【００９８】
合成方法（０７）
反応スキーム０７：
【００９９】
【化９】
0006723217.tif 000014
Ｇは、本明細書に定義したとおりであり、式中、Ｒｃは、脱離基、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはベンジルである。
【０１００】
ステップ（ｉ）：合成方法（０１）のステップ（ｉｖ）に記載した芳香族求核置換またはパラジウム触媒クロスカップリング反応の条件下における、式（ＸＶＩＩ）の化合物を形成するための、式（Ｖ）の化合物と２−クロロピリミジンとの反応。
【０１０１】
合成方法（０８）
反応スキーム０８：
【０１０２】
【化１０】
0006723217.tif 000015
この反応スキーム０８中、Ｒｄは、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表し、化合物Ｇ−Ｍ中のＧおよびＭは、上記の意味を有する。
【０１０３】
ステップ（ｉ）：一般式（ＸＸＩ）のカルボキサミド（１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド）を得るための、アミンと式（ＸＸ）のカルボン酸（１Ｈ−インドール−６−カルボン酸）との反応
合成方法（０８）のステップ（ｉ）、つまり、アミンと一般式（ＸＸ）のカルボン酸とのカップリングは、例えば合成方法（０１）のステップ（ｖｉ）に記載した公知の条件下で行う。
【０１０４】
ステップ（ｉｉ）：式（ＸＸＩ）の化合物からの、式（ＸＸＩＩ）の３−ホルミル−インダゾール化合物の調製
この合成方法（０８）のステップ（ｉｉ）、つまり、一般式（ＸＸＩ）の化合物から一般式（ＸＸＩＩ）の３−ホルミル−インダゾール化合物への転換は、公知の方法に従って行う（Ｂｕｅｃｈｉ，  Ｇ．ら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８６、１０８、４１１５〜４１１９；ＷＯ２００１０２３６９  ３１３頁以下（特許文献２））。したがって、一般式（ＸＸＩ）の化合物を亜硝酸ナトリウムおよび塩化水素水溶液からｉｎ  ｓｉｔｕで生成した亜硝酸と、水またはジオキサンなどの溶媒中、室温で反応させることにより、３−ホルミル−インダゾール化合物（ＸＸＩＩ）を形成する。
【０１０５】
ステップ（ｉｉｉ）：式（ＸＸＩＩ）の化合物から一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物への転換
この合成方法（０８）のステップ（ｉｉｉ）、つまり、式（ＸＸＩＩ）の３−ホルミル−インダゾール化合物からＲｄが水素である一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物への転換は、アルデヒドから第一級アルコールへの還元の標準的条件下で行う。好適な還元試薬は、０℃〜３０℃の間の範囲の温度の、メタノールなどの溶媒中のアルキル水素化ホウ素、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムなどである。Ｒｄが（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物をアルキルマグネシウムハライドと、グリニャール反応の条件下で反応させることにより得る。典型的には、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの溶媒中で、好ましくは−７０℃〜０℃の範囲の温度で、反応を実施する。
【０１０６】
ステップ（ｉｖ）：５−ブロモ−２−クロロピリミジンと式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との反応
この合成方法（０８）のステップ（ｉｖ）、つまり、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物を形成するための、５−ブロモ−２−クロロピリミジンと一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との反応は、それぞれ合成方法（０１）のステップ（ｉｖ）に記載した方法によって行う。
【０１０７】
ステップ（ｖ）：パラジウム触媒クロスカップリング反応の条件下における、式（ＸＸＶ）の化合物を形成するための、式（ＸＸＩＶ）の化合物と化合物Ｇ−Ｍとの反応
合成方法（０８）のステップ（ｖ）、つまり、化合物Ｇ−Ｍと一般式（ＸＸＩＶ）の化合物との反応は、合成方法（０１）のステップ（ｖｉｉｉ）に記載したスティルまたは鈴木カップリング反応の条件下で行う。
【０１０８】
本発明の第１の態様による化合物を下記の表１に明示するが、本発明はそれらに限定されない。
【０１０９】
【表５】
0006723217.tif 000016
0006723217.tif 000017
0006723217.tif 000018
0006723217.tif 000019
0006723217.tif 000020
0006723217.tif 000021
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0006723217.tif 000023
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0006723217.tif 000029
0006723217.tif 000030
【０１１０】
実験の説明において、以下の略語を使用する：
ｍｉｎ＝分；ｈ＝時間；ｄ＝日；ｃａｌｃ．＝計算値；ｅｑ．＝当量；ｆ．＝実測値；ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化；（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２＝ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール；ｄｂａ＝ジベンジリデン−アセトン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ・ＨＣｌ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＳ−ＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析法（ＥＳ−ＭＳ）；ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物；ＭＴＢＥ＝メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体；Ｒｔ＝保持時間；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート；ｔｅｒｔ＝第三級；ＴＦＡ＝２，２，２−トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＯＦＭＳ＝飛行時間型質量分析計。
【０１１１】
以下の分析法を使用した。
【０１１２】
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μ）；カラム温度：３５℃、流量：０．８ｍｌ／分
溶離液Ａ：９５％アセトニトリル＋５％水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３
溶離液Ｂ：水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝９．０）
勾配：ｔ＝０分  ２％Ａ、ｔ＝３．５分  ９８％Ａ、ｔ＝６分  ９８％Ａ
検出：ＤＡＤ（２２０〜３２０ｎｍ）、検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ正／負）  質量範囲：１００〜８００
勾配：
【０１１３】
【表６】
0006723217.tif 000031
【０１１４】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）、機器：島津Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ、
流速：１．２ｍＬ／分、カラム温度：２５℃、注入量：２μＬ
検出：２２０および２６０ｎｍ、
移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配：
【０１１５】
【表７】
0006723217.tif 000032
【０１１６】
質量分析条件：
機器：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ製のＡＰＩ２０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ
イオン化法：ＡＰＩ源を使用したＥＳＩ
デクラスタリング電位：化合物のイオン化に応じて１０〜７０Ｖ
質量範囲：１００〜８００ａｍｕ、スキャンタイプ：Ｑ１、極性：＋Ｖｅ、イオン源：ターボスプレー、イオンスプレー電圧：＋Ｖｅモード用の＋５５００、質量源温度：２００℃
【０１１７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５．０μｍ）、機器：島津Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
流速：１．２ｍＬ／分、カラム温度：２５℃、注入量：２μＬ
検出：２２０および２６０ｎｍ
移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配：
【０１１８】
【表８】
0006723217.tif 000033
【０１１９】
方法４：
方法２の場合と同じ設定であるが、以下の勾配を使用した点のみが異なった。
【０１２０】
【表９】
0006723217.tif 000034
【０１２１】
方法５：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、カラム温度：２５℃
流速：１．０ｍＬ／分
注入量：２μｌ
検出：２１５および２５４ｎｍ
移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
勾配：
【０１２２】
【表１０】
0006723217.tif 000035
【０１２３】
方法６：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５．０μｍ）、カラム温度：２５℃
流速：１．０ｍＬ／分
注入量：２μｌ
検出：２１５および２５４ｎｍ
移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
勾配：
【０１２４】
【表１１】
0006723217.tif 000036
【０１２５】
方法７：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５．０μｍ）、カラム温度：２５℃
流速：１．２ｍＬ／分
注入量：２μｌ
検出：２１５および２５４ｎｍ
移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム  Ｂ：アセトニトリル、移動相
勾配：
【０１２６】
【表１２】
0006723217.tif 000037
【０１２７】
方法８：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、カラム温度：２５℃
流速：１．２ｍＬ／分
注入量：２μｌ
検出：２１５および２５４ｎｍ
移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム  Ｂ：アセトニトリル、移動相
勾配：
【０１２８】
【表１３】
0006723217.tif 000038
【０１２９】
方法９：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、カラム温度：３５℃
流速：１．０ｍＬ／分
注入量：２μｌ
検出：２１５および２５４ｎｍ
移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム  Ｂ：アセトニトリル、移動相
勾配：
【０１３０】
【表１４】
0006723217.tif 000039
【０１３１】
質量分析条件：
機器：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ製のＡＰＩ２０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、イオン化法：ＡＰＩ源を使用したＥＳＩ、デクラスタリング電位：化合物のイオン化に応じて１０〜７０Ｖ、
質量範囲：１００〜８００ａｍｕ、スキャンタイプ：Ｑ１、極性：＋Ｖｅ、イオン源：ターボスプレー、イオンスプレー電圧：＋Ｖｅモード用の＋５５００、質量源温度：２００°
【０１３２】
化合物番号１：（１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン（１）
【０１３３】
【化１１】
0006723217.tif 000040
エタノール（５０ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（４．８５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（５．６１ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で６時間加熱した。この混合物を蒸発乾固した。次いで、エチレングリコール（２４．１２ｍＬ、４３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５０℃で９６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（７５ｍＬ）で希釈した。固体が形成され、懸濁液を３０分間撹拌した。濾過した後、インダゾールＩＮＴ−１Ａ（４．２０ｇ、２６ｍｍｏｌ、９０％）を灰白色固体として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１６３、実測値：１６３。
【０１３４】
【化１２】
0006723217.tif 000041
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１０．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（７．２３ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（６．５１ｇ、７８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（１６０ｍＬ）／水（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を１５分間アルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．１３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液に空気を吹き込み、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５％→２５％酢酸エチル、シリカ上にコーティングした化合物）によって精製して、いくらかの少量不純物を含む生成物を得た。ジエチルエーテルで摩砕して、最終化合物ＩＮＴ−１Ｂ（５．６０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、５２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２０９、実測値：２０９。
【０１３５】
【化１３】
0006723217.tif 000042
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のインダゾールＩＮＴ−１Ａ（６００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ピリミジンＩＮＴ−１Ｂ（７７２ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１１３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、有機層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０→１００％酢酸エチル）によって精製して、ＩＮＴ−１Ｃ（０．８１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、６５％）を微黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３５、実測値：３３５。
【０１３６】
【化１４】
0006723217.tif 000043
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の三臭化ホウ素（１．１４ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のインダゾールＩＮＴ−１Ｃ（８０８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌および昇温（３５℃）した溶液に滴下添加した。反応混合物を３５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ約９とし、固体が残存した。固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気流で乾燥して、フェノールＩＮＴ−１Ｄ（９４０ｍｇ）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２１、実測値：３２１。これをそのまま使用した。
【０１３７】
【化１５】
0006723217.tif 000044
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３７９μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を、温度を−６０℃未満に保持しながら１０分で滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の粗製アルコールＩＮＴ−１Ｄ（９４０ｍｇ）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＴｆ２−アニリン（９５１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、温度を−６０℃未満に保持しながら５分以内で滴下添加した。懸濁液が形成された。反応物を室温に昇温させ、７２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０→１００％酢酸エチル）によって精製して、化合物ＩＮＴ−１Ｅ（７４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２ステップで６８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５３、実測値：４５３。
【０１３８】
【化１６】
0006723217.tif 000045
オートクレーブにおいて、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）中のトリフレートＩＮＴ−１Ｅ（６２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで５分間フラッシュした。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１１μＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＯ雰囲気を適用し（１０ｂａｒ）、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％→１００％酢酸エチル）によって精製して、エステルＩＮＴ−１Ｆ（３８２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、７７％）を白色／黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６３、実測値：３６３。
【０１３９】
【化１７】
0006723217.tif 000046
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、５５２μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、トルエン（４ｍＬ）中のメチルエステルＩＮＴ−１Ｆ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にゆっくりと添加した。直ちに、発泡および発熱が観察された。反応混合物を８５℃で４時間加熱した。氷浴冷却下、ブライン（２５ｍＬ）を慎重に添加することによって混合物をクエンチした。酢酸エチルを添加し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％→１００％酢酸エチル）によって精製して、最終化合物１（１４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、６２％）を微黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１８、実測値：４１８。
【０１４０】
化合物番号２：（１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン（２）
【０１４１】
【化１８】
0006723217.tif 000047
トリフルオロメチルトリメチルシラン（７．８３ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）を、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４．９３ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物をゆっくりと室温に昇温させ、３日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して体積を小さくした。残渣を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間で分配した。水性層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％→２５％酢酸エチル）によって精製して、アルコールＩＮＴ−２Ａ（１０．７ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、７９％）を無色油状物として得た。ＧＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７２／２７４、実測値：２７２／２７４、モノ−Ｂｒ同位体パターンが観察された。
【０１４２】
【化１９】
0006723217.tif 000048
デス・マーチン・ペルヨージナン（１８．６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を、無溶媒で、酢酸エチル（２００ｍＬ）中のアルコールＩＮＴ−２Ａ（１０．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を還流下で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して体積を小さくした（１００ｍＬ）。固体をセライトで濾別し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で十分にすすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗製ケトンＩＮＴ−２Ｂ（９．５４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、９４％）を淡色油状物として得た。ＧＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７０／２７２、実測値：２７０／２７２、モノ−Ｂｒ同位体パターンが観察された。
【０１４３】
【化２０】
0006723217.tif 000049
ヒドラジン水和物（２０．０ｍＬ、４１２ｍｍｏｌ）を、無溶媒で、ｎ−ブタノール（９５．０ｍＬ）中のケトンＩＮＴ−２Ｂ（９．５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を還流下で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５％→５０％酢酸エチル）によって精製して、インダゾールＩＮＴ−２Ｃ（５．２１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、５６％）を淡色固体として得た。ＧＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６４／２６６、実測値：２６４／２６６、モノ−Ｂｒ同位体パターンが観察された。
【０１４４】
【化２１】
0006723217.tif 000050
メタノール（５０ｍＬ）および乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物中のインダゾールＩＮＴ−２Ｃ（２．５０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８８ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、金属製オートクレーブにおいて、ＣＯガスで１０分間十分にフラッシュした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．１６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を無溶媒で添加し、反応混合物をＣＯガスで５分間再度フラッシュした。オートクレーブを閉鎖し、ＣＯガスにより４０ｂａｒで加圧した。次いで、オートクレーブを、激しく撹拌しながら７０℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳサンプルにより、出発材料から所望の生成物への部分的変換が示された。過剰分量のトリエチルアミン（２．８８ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．１６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４０ｂａｒのＣＯ圧力下、７０℃で２日間反応を継続した。完全な変換が認められた。シリカ（約１０ｇ）を反応混合物に添加し、溶媒を減圧下で慎重に除去した。吸収された物質をフラッシュカラム（シリカ、ヘプタン中０％→５０％酢酸エチル）にロードし精製して、エステルＩＮＴ−２Ｄ（１．７２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、７５％）を淡色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値：２４３、実測値：２４３。
【０１４５】
【化２２】
0006723217.tif 000051
Ｋ２ＣＯ３（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２１２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、無溶媒で、乾燥ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中のエステルＩＮＴ−２Ｄ（１．７０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）およびクロロピリミジンＩＮＴ−１Ｂ（１．４５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌させた。混合物を、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。水性相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％→５０％酢酸エチル）によって精製して、インダゾールＩＮＴ−２Ｅ（２．１８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、７５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１７、実測値：４１７。
【０１４６】
【化２３】
0006723217.tif 000052
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０．９０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を、室温で、乾燥トルエン（４．０ｍＬ）中のインダゾールＩＮＴ−２Ｅ（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０６９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した（ガス生成！）。ガス発生が収まった後、反応バイアルを閉鎖し、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）との間で分配した。水性相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％→５０％酢酸エチル）によって精製して、最終化合物２（１０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３１％）を淡色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７２、実測値：４７２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．３６（ｍ，８Ｈ）。
【０１４７】
化合物番号３：１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３）
【０１４８】
【化２４】
0006723217.tif 000053
テトラヒドロフラン／メタノール／Ｈ２Ｏ（１：１：１、１０ｍＬ）中の化合物メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１．０ｇ、５．６７６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（４７６ｍｇ、１１．３５３ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加し、次いで、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して（ｐＨ約４〜５）固体析出物を得、濾過し、乾燥して、化合物２（９００ｍｇ、約９７％）を灰白色固体として得た。ＴＬＣ系：メタノール／ジクロロメタン（１：９）、Ｒｆ：０．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３６（ｓ，１Ｈ）、１３．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２４〜８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４９】
【化２５】
0006723217.tif 000054
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の化合物３Ａ（９００ｍｇ、５．５５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３７ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いてモルホリン（０．６ｍＬ、６．６６６ｍｍｏｌ、１．２当量）、テトラエチルアンモニウム（１．５ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、化合物ＩＮＴ−３Ｂ（１ｇ、粗製物）を無色液体として得た。化合物３を精製することなく次のステップに使用した。ＴＬＣ系：メタノール／ジクロロメタン（１：９）、Ｒｆ：０．４。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１〜３．３５（ｍ，８Ｈ）。
【０１５０】
【化２６】
0006723217.tif 000055
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ−３Ｂ（８００ｍｇ、３．４６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（６７２ｍｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、３．４７当量）およびヨウ素（１．７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物をハイポ（２０ｍＬ）溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、化合物ＩＮＴ−３Ｃ（８００ｍｇ、粗製物）を無色液体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＴＬＣ系：メタノール／ジクロロメタン（０．５：０．９）、Ｒｆ：０．４。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，８Ｈ）。
【０１５１】
【化２７】
0006723217.tif 000056
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ−３Ｃ（８００ｍｇ、２．２４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７７ｍｇ、３．３６１ｍｍｏｌ、１．５当量）および化合物ＩＮＴ−１Ｂ（６０５ｍｇ、２．９１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／Ｈ２Ｏ（２０／２０ｍＬ）で希釈し、析出物が形成され、濾過し、酢酸エチルで洗浄して、化合物ＩＮＴ−３Ｄ（８００ｍｇ、３ステップで約７３％）を純粋な灰白色固体として得た。ＴＬＣ系：酢酸エチル／石油エーテル（７：３）、Ｒｆ：０．４。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ，２Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、３．６９〜３．５０（ｍ，８Ｈ）。
【０１５２】
【化２８】
0006723217.tif 000057
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ−３Ｄ（３００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で不活性雰囲気下、Ｚｎ（ＣＮ）２（７３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２７ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応混合物を１５分間脱気し、次いで、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗製物を、溶離液としてジクロロメタン中２％アセトンを使用して、分取用シリカゲルＴＬＣによって精製して、化合物ＩＮＴ−３Ｅ（１００ｍｇ、約４２％）を灰白色固体として得た。ＴＬＣ系：メタノール／ジクロロメタン（１：９）、Ｒｆ：０．４５。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６７〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）。
【０１５３】
【化２９】
0006723217.tif 000058
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ−３Ｅ（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．２５当量）および３０％Ｈ２Ｏ２（０．０４ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１８当量）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、固体析出物を得た。固体を濾過し、石油エーテル（２ｍＬ）で洗浄して、３（８５ｍｇ、約８２％）を白色固体として得た。ＴＬＣ系：酢酸エチル／石油エーテル（１：１）、Ｒｆ：０．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ，２Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８６〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、３．６９〜３．５３（ｍ，８Ｈ）。
【０１５４】
化合物番号４：（３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン（４）
【０１５５】
【化３０】
0006723217.tif 000059
トルエン／Ｈ２Ｏ（５／１ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ−３Ｄ（２００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で不活性雰囲気下、Ｋ３ＰＯ４（３２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１５分間脱気し、次いで、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗製物を、溶離液としてジクロロメタン中２％アセトンを使用して、シリカゲル分取用ＴＬＣによって精製して、４（５０ｍｇ、約３０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ系：メタノール／ジクロロメタン（１：９）、Ｒｆ：０．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、３．７０〜３．５１（ｍ，８Ｈ）、２．５３〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２０〜１．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０１５６】
化合物番号５：（１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン（５）
分析法１
【０１５７】
【化３１】
0006723217.tif 000060
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（２８．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６．８３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと飽和ＮａＣｌおよび飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の１：１混合物との間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ヨードインダゾールＩＮＴ−５Ａ（１５．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、９２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２３／３２５、実測値：３２３／３２５。
【０１５８】
【化３２】
0006723217.tif 000061
イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）中のヨード−インダゾールＩＮＴ−５Ａ（１１．３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９．６７ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＳＭｅ（４．９１ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（３．９ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を、オートクレーブにおいて添加した。反応混合物を１１０℃に１８時間加熱した。水および酢酸エチルを添加した。混合物を、セライトを通して濾過した。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣で上記の手順を繰り返した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％→６０％酢酸エチル）によって精製して、出発材料および生成物の１：１混合物（６０％）ならびに出発材料（１８％）を得た。混合物に対して上記の手順を繰り返し、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％→６０％酢酸エチル）によって精製して、インダゾールＩＮＴ−５Ｂ（２．３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、２７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４３／２４５、実測値：２４３／２４５。
【０１５９】
【化３３】
0006723217.tif 000062
乾燥ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中のインダゾールＩＮＴ−５Ｂ（２．３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）およびピリミジンＩＮＴ−１Ｂ（１．９７ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、インダゾールＩＮＴ−５Ｃ（３．６５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、９３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１５／４１７、実測値：４１５／４１７。
【０１６０】
【化３４】
0006723217.tif 000063
乾燥ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）／メタノール（８０ｍＬ）の混合物中のインダゾールＩＮＴ−５Ｃ（３．６５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９５ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、オートクレーブにおいて、窒素で１０分間十分にフラッシュした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、オートクレーブを閉鎖し、ＣＯガスにより３３ｂａｒに加圧した。混合物を８０℃で３日間撹拌した（３８ｂａｒのＣＯ圧力）。混合物を減圧下で濃縮して体積を小さくした。残渣を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０％→１０％酢酸エチル）によって精製して、メチルエステルＩＮＴ−５Ｄ（２．４３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９５、実測値：３９５。
【０１６１】
【化３５】
0006723217.tif 000064
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のメチルエステルＩＮＴ−５Ｄ（２．４３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を５０℃に２時間、続いて室温に１８時間加熱した。有機溶媒を蒸発させ、水性残渣を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することによってｐＨ約３に酸性化した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、カルボン酸ＩＮＴ−５Ｅ（２．２６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、９６％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８１、実測値：３８１。
【０１６２】
【化３６】
0006723217.tif 000065
乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のカルボン酸ＩＮＴ−５Ｅ（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．１０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、続いてモルホリン（０．２８ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水／ブライン（１／１）との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０％→５％メタノール）によって精製して、アミドＩＮＴ−５Ｆ（１．０９ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、９２％）を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５０、実測値：４５０。
【０１６３】
【化３７】
0006723217.tif 000066
ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中のインダゾールＩＮＴ−５Ｆ（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０〜７５％、１９２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチし、二相混合物を振盪し、相分離器で濾過した。有機層を真空中で濃縮して、最終化合物５（１１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８２、実測値：４８２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．６１〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．４２〜３．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１６４】
化合物番号６：（１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン（６）
分析法１
【０１６５】
【化３８】
0006723217.tif 000067
ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中のインダゾールＩＮＴ−５Ｆ（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（７０〜７５％、９２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチし、二相混合物を振盪し、相分離器で濾過した。有機層を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０％→６％メタノール）によって精製し、続いて、分取用ＨＰＬＣによって精製して、最終化合物６（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６６、実測値：４６６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．６１〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０１６６】
化合物番号７：（１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（７）
分析法１
【０１６７】
【化３９】
0006723217.tif 000068
乾燥ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中のカルボン酸ＩＮＴ−５Ｅ（１．２５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．３７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、続いてＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（７３４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０％→３％メタノール）によって精製して、アミドＩＮＴ−７Ａ（１．５４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、８５％）を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４９、実測値：５４９。
【０１６８】
【化４０】
0006723217.tif 000069
ＣＨＣｌ３（１４ｍＬ）中のインダゾールＩＮＴ−７Ａ（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７０〜７５％、５２４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチし、二相混合物を振盪し、相分離器で濾過した。有機層を真空中で濃縮して、スルホンＩＮＴ−７Ｂ（５５７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、「１０５％」）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５８１、実測値：５８１。
【０１６９】
分析法１
【０１７０】
【化４１】
0006723217.tif 000070
ジオキサン（１５ｍＬ）中のインダゾールＩＮＴ−７Ｂ（５２７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．３９ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０％→７％メタノール）によって精製して、最終化合物７（２３２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８１、実測値：４８１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．２５（ｍ，２Ｈ＋ＮＨ）、２．８８〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
化合物番号８：（１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（８）
分析法１
【０１７２】
【化４２】
0006723217.tif 000071
ヘキサフルオロ−イソプロパノール（５ｍＬ）中のインダゾールＩＮＴ−７Ａ（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（水中３０％（ｗ／ｗ）、０．１１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、スルホキシドＩＮＴ−８Ａ（５１３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６５、実測値：５６５。
【０１７３】
分析法１
【０１７４】
【化４３】
0006723217.tif 000072
ジオキサン（１５ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）中のインダゾールＩＮＴ−８Ａ（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．２１ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０％→７％メタノール）によって精製して、スルフィドＩＮＴ−８Ｂ（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４９、実測値：４４９。
【０１７５】
分析法１
【０１７６】
【化４４】
0006723217.tif 000073
ヘキサフルオロ−イソプロパノール（３ｍＬ）中のインダゾールＩＮＴ−８Ｂ（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（水中３０％（ｗ／ｗ）、０．０５２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０％→７％メタノール）によって精製して、最終化合物８（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６５、実測値：４６５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ，２Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．０；１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、３．７７〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．２４（ｍ，２Ｈ＋ＮＨ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．９０〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
化合物番号９：（３−（メチルスルフィニル）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
９ａ）メチル３−（メチルチオ）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
乾燥ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のメチル３−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２．２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−５−フェニルピリミジン（１．８９ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を温酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水性相を最初に温酢酸エチルで、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル画分と合わせ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー［シリカ、０〜３％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製した。黄色固体。収量：３．２５ｇ（理論値の８７％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７７、実測値：３７７。
【０１７８】
９ｂ）３−（メチルチオ）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチルエステル９ａ）（３．２５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１．４５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ塩化水素水溶液を添加することによってｐＨ約６に酸性化すると、生成物が溶液から析出した。生成物を濾取し、トルエンで３回ストリッピングした。白色固体。収量：２．９８ｇ（理論値の９５％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６３、実測値：３６３。
【０１７９】
９ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルチオ）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のカルボン酸９ｂ）（１．９５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（２．２５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、続いてＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．２０ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（２．３５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび水／ブライン（１／１）で希釈した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜５％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製した。白色泡状物。収量：２．６５ｇ（理論値の９３％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３１、実測値：５３１
【０１８０】
９ｄ）（３−（メチルチオ）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、４．７１ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解したインダゾール９ｃ）（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１８時間、次いで５０℃で４時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。白色固体。収量：８６５ｍｇ。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３１、実測値：４３１。
【０１８１】
９ｅ）（３−（メチルスルフィニル）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
過酸化水素（水中３０ｗ／ｖ％、０．２５ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を、ヘキサフルオロイソプロパノール（１５ｍＬ）中のチオエーテル９ｄ）（８６０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２〜８％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製した。ジエチルエーテルで摩砕して、生成物を白色固体として得た。収量：４１６ｍｇ（理論値の４６％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４７、実測値：４４７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．３６（ｓ，２Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｂｓ，２Ｈ）、３．３１（ｂｓ，２Ｈ＋ＮＨ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｂｓ，２Ｈ）、２．６９（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１８２】
化合物番号１０：（３−（メチルスルホニル）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルチオ）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、化合物番号７を得るための最後の２段階の反応ステップの手順と同様にして、標的化合物を得た。白色固体。収量：６１６ｍｇ。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６３、実測値：４６３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．４０（ｓ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｂｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｂｓ，２Ｈ＋ＮＨ）、２．８９（ｂｓ，２Ｈ）、２．７５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１８３】
化合物番号１１：（３−（メチルスルフィニル）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
３−（メチルチオ）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸から、手順９ｃ）および９ｄ）と同様に、２ステップで合成した。アセトニトリルで摩砕して、最終生成物を白色固体として得た。収量：１３９ｍｇ。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４８、実測値：４４８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．３６（ｓ，２Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．９（ｍ，６Ｈ）、３．４９〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
化合物番号１２：（３−（メチルスルホニル）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
クロロホルム（５ｍＬ）中の（３−（メチルチオ）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。温酢酸エチルで摩砕して、標的化合物を白色固体として得た。収量：１５４ｍｇ（理論値の７１％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６４、実測値：４６４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．４１（ｓ，２Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２〜３．４８（ｍ，６Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
化合物番号１３：（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）（１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノン
３−（メチルチオ）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートから、化合物番号９の手順に従って、３ステップで調製した。微黄色固体。収量：４６０ｍｇ。ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６５、実測値：４６５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．２５（ｓ，２Ｈ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６７〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．２８〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．７３〜１．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０１８６】
化合物番号１４：（３−シクロプロピル−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）−メタノン
１４ａ）メチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
水酸化カリウム（１１ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ、３．４７当量）およびヨウ素（２８．８ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に添加した。室温で１時間撹拌を継続し、次いで、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０％、２０ｍＬ）でクエンチした。析出する固体を濾別し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。標的化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収量：１５ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１３．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
１４ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１，６−ジカルボキシレート
炭酸水素ナトリウム（８．３ｇ、９９．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｍＬ、７４．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１５ｇ、４９．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水（４０ｍＬ）で希釈した。析出物を濾別し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。単離された白色固体を精製することなく次のステップで使用した。収量：１８ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，９Ｈ）。
【０１８８】
１４ｃ）１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１，６−ジカルボキシレート
リン酸カリウム（１０．５ｇ、４９．７２ｍｍｏｌ、４．０当量）、シクロプロピルボロン酸（２．１ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を、アルゴン雰囲気下室温で、トルエン／水（９：１、５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１，６−ジカルボキシレート（５．０ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。最後に、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュ、５％酢酸エチルを含む石油エーテル］によって精製した。白色固体。収量：２．８ｇ（理論値の７１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．１２〜１．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０１８９】
１４ｄ）メチル３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１，６−ジカルボキシレート（１．２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＦＡ（０．１２ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、水（１０ｍＬ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ値を約１０〜１１に調整した。混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。黄色固体。収量：８００ｍｇ（理論値の９０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１２．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．０４〜０．９３（ｍ，４Ｈ）。
【０１９０】
１４ｅ）メチル３−シクロプロピル−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（１４７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）および２−クロロ−５−フェニルピリミジン（１６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の生成物１４ｄ）（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュシリカゲル、２０％酢酸エチルを含む石油エーテル］によって精製した。淡褐色固体。収量：１５０ｍｇ（理論値の４６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．３４（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．１４（ｓ，４Ｈ）。
【０１９１】
１４ｆ）３−シクロプロピル−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１、６ｍＬ）中の生成物１４ｅ）（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化リチウム（２２ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、２当量）を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩化水素溶液で酸性化した（ｐＨ約４〜５）。析出する固体を濾別し、乾燥した。白色固体。収量：９０ｍｇ（理論値の９０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１３．１（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．８６（ｍ，３Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９２】
１４ｇ）（３−シクロプロピル−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）−メタノン
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびモルホリン（０．０２５ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の生成物１４ｆ）（８５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に添加し、室温で１６時間撹拌を継続した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（７：３）を用いて、分取用シリカゲルＴＬＣによって精製した。白色固体。収量：６５ｍｇ（理論値の６０％）。溶融範囲：２１８〜２２２℃。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１０．３４分。質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．２４（ｓ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ，８Ｈ）、２．５０〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９３】
化合物番号１５：４−（３−シクロプロピル−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）ピペラジン−２−オン
カルボン酸１４ｆ）（１４０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピペラジン−２−オン（６０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、１．５当量）から、１４ｇ）の手順と同様にして得た。白色固体。収量：８０ｍｇ（理論値の４６％）。溶融範囲：１７５〜１７９℃。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝９．０４分。質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：δ９．２４（ｓ，２Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１６〜３．８１（ｍ，３Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９４】
化合物番号１６：４−（３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）ピペラジン−２−オン
メチル３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートおよび２−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジンから、化合物番号１４のプロトコルと同様にして、３ステップで合成した。白色固体。収量：１００ｍｇ。溶融範囲：２５２〜２５５℃。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝９．１３分。質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１３（ｓ，２Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、４．２３〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９５】
化合物番号１７：４−（３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−１−メチルピペラジン−２−オン
３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩（１２０ｍＭ、０．８０１ｍｍｏｌ、１．２当量）から合成した。白色固体。収量：１３０ｍｇ（理論値の５２％）。溶融範囲：２１７〜２２１℃。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝９．５３分。質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１３（ｓ，２Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、４．２８〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９６】
化合物番号１８：（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−（５−（ｍ−トリル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）−メタノン
１８ａ）（１Ｈ−インドール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１０．０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１１．０７ｇ、６８．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間還流した。モルホリン（３．２５ｍＬ）を反応混合物に添加し、１６時間加熱を継続した。次いで、反応混合物を冷却し、１Ｎ塩化水素溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量：１３．０ｇ（理論値の９１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．４５分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．２（ＭＷ計算値２３０．２６）
【０１９７】
１８ｂ）６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
濃塩化水素溶液（３０ｍＬ）を、水（７２０ｍＬ）中の（１Ｈ−インドール−６−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（９．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（２７．００ｇ、３９１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐＨ値２に達するまで滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝３：９７］によって精製した。薄褐色固体。収量：６．０ｇ（理論値の５９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１６分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．０（ＭＷ計算値２５９．２６）
【０１９８】
１８ｃ）（３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
ヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（１９．３ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を、０℃で、乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１８ｂ）で得られた生成物（５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水性相を分離し、酢酸エチル／エタノール＝９：１（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。最後に、残渣をカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュシリカ、５〜１０％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製した。褐色固体。収量：３．０ｇ（理論値の５６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．８３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．３（ＭＷ計算値２７５．３）
【０１９９】
１８ｄ）（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の１８ｃ）からのインダゾール（２．５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（１．７５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．７６ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝３：９７］によって精製した。褐色固体。収量：１．５ｇ（理論値の３８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．６３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．０／４３４．０（ＭＷ計算値４３２．２７）
【０２００】
１８ｅ）（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−（５−（ｍ−トリル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（６６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の生成物１８ｄ）（２００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および３−メチルフェニルボロン酸（９４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３０〜４０℃で２時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝２：９８］によって精製した。白色固体。収量：４６ｍｇ（理論値の２３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．０４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．３（ＭＷ計算値４４３．５）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．２５（ｓ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６９（ｂｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３１〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．２５〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．３７（ｍ，８Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。  １．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２０１】
手順１８ｅ）と同様にして、化合物番号１９〜２１を合成した。
【０２０２】
化合物番号１９：（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
白色固体。収量：７５ｍｇ（理論値の３９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．７８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２（ＭＷ計算値４２９．４７）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．２７（ｓ，２Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、５．２５〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．３６（ｍ，８Ｈ）、１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２０３】
化合物番号２０：（１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
白色固体。収量：６３ｍｇ（理論値の３０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．９３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２（ＭＷ計算値４４７．４６）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１６（ｓ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５７〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．２６〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７〜３．３９（ｍ，８Ｈ）、１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２０４】
化合物番号２１：（１−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
最後に、分取用ＨＰＬＣによって精製した。白色固体。収量：６０ｍｇ（理論値の２７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．９６分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．３（ＭＷ計算値４７７．４９）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１６（ｓ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４〜７．３（ｍ，３Ｈ）、７．０８〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．２５〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．３９（ｍ，８Ｈ）、１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２０５】
化合物番号２２：４−フルオロ−３−（２−（３−（１−ヒドロキシエチル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
炭酸カリウム（ｐｏｓａｓｓｕｍ）（１９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（３３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、ｔ−アミルアルコール（８ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）のブレンド中の１ｄ）の生成物（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および５−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸（１５２．３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝２：９８）によって精製し、最後に、ジエチルエーテル／ジクロロメタンで洗浄することによって精製した。白色固体。収量：１０２ｍｇ（理論値の４７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．８６分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．４７（ＭＷ計算値４７３．１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．２１（ｓ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０９〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．２６〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．３８（ｍ，８Ｈ）、１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２０６】
化合物番号２３：（３−（メチルスルフィニル）−１−（５−（ｍ−トリル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
２３ａ）メチル３−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
メタノール（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２０．５６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、オートクレーブ容器に入れた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィノプロパン（１．５２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、オートクレーブを一酸化炭素により５０ｐｓｉに加圧した。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、５％酢酸エチルを含むヘキサン］によって精製した。黄色固体。収量：１．３５ｇ（理論値の５６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．９７分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３（ＭＷ計算値２２２．２６）
【０２０７】
２３ｂ）メチル１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（１．１３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４２ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のメチル３−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１．３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、氷で希釈した。析出する固体を濾別し、トルエン（３×１０ｍＬ）と共蒸発させ、ペンタンで洗浄した。白色固体。収量：１．６ｇ（理論値の７２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．６６分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１／３８１．１（ＭＷ計算値３７９．２３）
【０２０８】
２３ｃ）１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（０．８８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の２３ｂ）の生成物（１．６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、飽和硫酸水素ナトリウム溶液で酸性化した。析出物を濾別し、トルエン（３×１０ｍＬ）を繰り返し添加し蒸発させた後、エーテルで洗浄した。白色固体。収量：１．５５ｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．０／３６７．０（ＭＷ計算値３６５．２１）
【０２０９】
２３ｄ）（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
ジイソプロピルエチルアミン（２．１５ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（０．３９ｍＬ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の生成物２３ｃ）（１．５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるモルホリン（０．５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌を継続した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製した。黄色固体。収量：１．４２ｇ（理論値の７９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．０７分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．９／４３５．９（ＭＷ計算値４３４．３１）
【０２１０】
２３ｅ）（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、１．０３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の生成物２３ｄ）（２．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。水性相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製した。白色固体。収量：１．５ｇ（理論値の７２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．４９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．０／４５１．９（ＭＷ計算値４５０．３１）
【０２１１】
２３ｆ）（３−（メチルスルフィニル）−１−（５−（ｍ−トリル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（０．０３１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ｔ−アミルアルコール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の臭化ピリミジン２３ｄ）（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−メチルフェニルボロン酸（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１１０℃に１時間加熱し、次いで、冷却し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈した。析出する固体を濾過によって取り出し、メタノール／ジクロロメタン（１：４）に溶解した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１．５％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製した。褐色固体。収量：０．１０ｇ（理論値の８３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．９１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４７９．３（ＭＷ計算値４６１．５４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．２７（ｓ，２Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６８〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｂｓ，４Ｈ）、３．５７（ｂｓ，４Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
同様の様式で、以下の例（化合物番号２４および２５）を調製した。
【０２１３】
化合物番号２４：（１−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
白色固体。収量：０．１４ｇ（理論値の４８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．７８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２（ＭＷ計算値４９５．５３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．２５（ｓ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７〜３．３８（ｍ，８Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２１４】
化合物番号２５：４−フルオロ−３−（２−（３−（メチルスルフィニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
白色固体。収量：０．１２ｇ（理論値の５４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．６４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３（ＭＷ計算値４９０．５１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．２５（ｓ，２Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０１（ｂｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６７（ｂｓ，４Ｈ）、３．５７（ｂｓ，４Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１５】
化合物番号２６：（３−（メチルスルホニル）−１−（５−（ｍ−トリル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
２６ａ）（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、３．６ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のチオエーテル２３ｄ）（１．４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。水性相を分離し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。最後に、残渣をアセトン／エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。白色固体。収量：１．３ｇ（理論値の８６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．７分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２／４６８．２（ＭＷ計算値４６６．３１）
【０２１６】
２６ｂ）（３−（メチルスルホニル）−１−（５−（ｍ−トリル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
スルホン２６ａ）（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および３−メチルフェニルボロン酸（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から、手順２３ｆ）と同様にして鈴木反応を行うことによって、生成物を得た。白色固体。収量：０．１０ｇ（理論値の４８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．１９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２（ＭＷ計算値４７７．５４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．３１（ｓ，２Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６８〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｂｓ，４Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
同様の様式で、化合物２７および２８を調製した。
【０２１８】
化合物番号２７：（１−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
白色固体。収量：０．１４ｇ（最終ステップについて理論値の６３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．０９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２（ＭＷ計算値５１１．５３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．２５（ｓ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３６〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｂｓ，４Ｈ）、３．５７（ｂｓ，７Ｈ）。
【０２１９】
化合物番号２８：４−フルオロ−３−（２−（３−（メチルスルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
白色固体。収量：０．１２ｇ（最後のステップについて２８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．９３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．２（ＭＷ計算値５０６．５１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．３１（ｓ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．０Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０６〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．６９〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｂｓ，４Ｈ）、３．５６（ｂｓ，７Ｈ）。
【０２２０】
化合物番号２９：（３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン
２９ａ）４，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
ＴＨＦ（１Ｌ）中の４，６−ジクロロニコチン酸（４２ｇ、２１４．６５ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（５２．１６ｇ、３２１．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（７６．２８ｍｌ、４２９．３１ｍｍｏｌ、２当量）、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．１２ｇ、２５７．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた溶液を室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、水（３×２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル／石油エーテル（１：９）で摩砕し、濾過し、真空下で乾燥した。淡黄色固体。収量：３２ｇ（理論値の６２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．０
【０２２１】
２９ｂ）シクロプロピル（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノン
臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５４４．６０ｍｌ、２７２．３４ｍｍｏｌ、２当量）を、０℃で、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２９ａ）（３２ｇ、１３６．１７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、０℃で飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュシリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝３：７］によって精製した。白色固体。収量：１８ｇ（理論値の６２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．１
【０２２２】
２９ｃ）６−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｌ）およびヒドラジン水和物（１４．６０ｇ、２９３．０２ｍｍｏｌ、３．５当量）を、室温で、ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の化合物２９ｂ）（１８ｇ、８３．７２ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、得られた溶液を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、水（３×２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュシリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝２：３］によって精製した。淡黄色固体。収量：１２．５ｇ（理論値の７７％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．１
【０２２３】
２９ｄ）６−クロロ−３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の化合物２９ｃ）（４ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ、１当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（３．４８ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）、および２−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン（４．７４ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、１２０℃で１８時間撹拌した（ＴＬＣによってモニタリングした）。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（３×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル／石油エーテル（１：４）で摩砕した。褐色固体。収量：４ｇ（理論値の５３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１
【０２２４】
２９ｅ）エチル３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
２９ｄ）（４ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１当量）、エタノール（１Ｌ）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｎｉｍｅ）（８０ｍｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８９４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、オートクレーブにおいて、一酸化炭素雰囲気下１５０℃で１８時間撹拌した。オートクレーブを室温に冷却し、反応混合物を、セライトプラグを通して濾過した。フィルターをエタノール（１００ｍｌ）ですすぎ、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュシリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝３：７］によって精製した。白色固体。収量：２．５ｇ（理論値の５６％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．２
【０２２５】
２９ｆ）（３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１．１１ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ、３当量）を、室温で、トルエン（２０ｍｌ）中の化合物２９ｅ）（３００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、１当量）およびモルホリン（０．１３ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に滴下添加した。得られた溶液をこの温度で１８時間撹拌し、０℃に冷却し、メタノール（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）によって精製した。淡黄色固体。収量：９０ｍｇ（理論値の２７％）。溶融範囲：２３２〜２３５℃。ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝９．７３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２
【０２２６】
化合物番号３０：（３−シクロプロピル−１−（５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
メチル３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートおよび２−クロロ−５−（ピリジン−２−イル）ピリミジンから、化合物番号１４について記載したのと同様の様式で、３段階の化学的ステップで、標的化合物を得た。淡緑色固体。収量：８０ｍｇ。溶融範囲：２６０〜２６３℃。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝９．０８分。質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．５４（ｓ，２Ｈ）、８．７６（ｓ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ，８Ｈ）、２．５０〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０２２７】
化合物３１：（１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
３１ａ）メチル６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８３ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、０．１２４当量）を、室温で、メタノール／トルエン（１０／１０ｍＬ、１：１）中の（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン（１．０ｇ、２．８０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を含有するオートクレーブ容器に入れた。反応混合物を一酸化炭素ガスにより６００ｐｓｉに加圧し、７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中３％メタノール］によって精製した。褐色固体。収量：８００ｍｇ（理論値の６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１４．０９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６〜３．５０（ｍ，８Ｈ）。
【０２２８】
３１ｂ）メチル１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（４０６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）および２−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン（６５４ｍｇ、３．１４８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３１ａ）（７００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。最後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュ、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１］によって精製した。白色固体。収量：５００ｍｇ（理論値の６３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．２６（ｓ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ，８Ｈ）。
【０２２９】
３１ｃ）（１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
ヨウ化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、０．６４ｍＬ、１．９４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、−２０℃で不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３１ｂ）（３００ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に添加した。混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（７：３）を用いて、分取用シリカゲルＴＬＣによって精製した。淡黄色固体。収量：６０ｍｇ（理論値の２０％）。溶融範囲：２３５〜２３７℃。ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝９．７３分。質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１６（ｓ，２Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、３．６〜３．５０（ｍ，８Ｈ）、１．７０（ｓ，６Ｈ）。
【０２３０】
化合物番号３２：（１−（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−３−メタンスルフィニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（０．５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メチル−フェニルボロン酸（０．３４３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）から、手順２３ｆ）の指示と同様にして調製した。白色固体。収量：０．３３ｇ（理論値の６２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝７．１８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２（ＭＷ計算値４８０．５３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．１８（ｓ，２Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３４〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｂｓ，４Ｈ）、３．５６（ｂｓ，４Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３１】
化合物番号３３：（１−（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、１１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中の化合物番号３２（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。最後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１．５％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製した。白色固体。収量：０．２ｇ（理論値の７７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．１５分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．３（ＭＷ計算値４９６．５３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．２２（ｓ，２Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｂｓ，４Ｈ）、３．５６（ｂｓ，４Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
化合物番号３４：（１−（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）−メタノン（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メチル−フェニルボロン酸（１６４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から、手順２３ｆ）と同様にして合成した。白色固体。収量：９０ｍｇ（理論値の３７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝７．３７分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．３（ＭＷ計算値４６２．４９）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１４（ｓ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．２７〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．３９（ｍ，８Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２３３】
以下の一般的手順に従って、下記の表１ａに示した化合物番号３５〜４９を合成した。
【０２３４】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２００μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１−３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１００μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８０μｍｏｌ）の溶液にピペットで添加した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＥＤＣ・ＨＣｌ（１５０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間振盪した。次いで、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解したアミン（１２５μｍｏｌ）を導入し、反応管を室温で終夜振盪器中に保持した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）を添加することによって反応を停止させ、有機層を分離し、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
【０２３５】
【表１５】
0006723217.tif 000074
【０２３６】
化合物番号５０：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−シクロプロピル−１−（５−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
メチル３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートおよび２−クロロ−５−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリミジンから、プロトコル１４ｅ）〜ｇ）と同様に、３段階の化学的ステップで調製した。白色固体。収量：８０ｍｇ。溶融範囲：２２８〜２３１℃。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝５．８２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１５（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４５〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０２３７】
化合物番号５１：（３−シクロプロピル−１−（５−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
手順１４ｇ）と同様にして、３−シクロプロピル−１−（５−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、１．０当量）とモルホリン（０．０４０ｍＬ、０．４５９ｍｍｏｌ、１．２当量）とのアミドカップリングを行った。白色固体：収量：８０ｍｇ（理論値の４３％）。溶融範囲：１５５〜１５８℃。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝５．８２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１３（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，２Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．７０〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９〜３．３１（ｍ，８Ｈ）、２．５１〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０２３８】
化合物番号５２：（３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
化合物番号５０と同様に調製した。白色固体。収量：８０ｍｇ。溶融範囲：２５６〜２６０℃。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝５．６８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１１（ｓ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、３．６８〜３．５８（ｍ，８Ｈ）、２．５１〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０２３９】
化合物番号５３：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
化合物番号５０と同様に調製した。白色固体。収量：７０ｍｇ。溶融範囲：２４８〜２５２℃。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝５．０７分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｂｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．８３〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．０１〜２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．５０〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６〜１．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０２４０】
化合物番号５４：（３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
化合物番号５０と同様に調製した。白色固体。収量：９０ｍｇ。溶融範囲：２１１〜２１５℃。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝５．８９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１０（ｓ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、３．８１〜３．３２（ｍ，８Ｈ）、２．５０〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）、１．１８〜１．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０２４１】
化合物番号５５：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
化合物番号５０と同様に調製した。白色固体。収量：９０ｍｇ。溶融範囲：１７７〜１８０℃。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝５．１７分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．０６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｂｓ，２Ｈ）、３．０２〜２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．４５〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）、１．１５〜１．１２（ｍ，４Ｈ）。
【０２４２】
化合物番号５６：（３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
５６ａ）（３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
化合物番号５０と同様に調製した。白色固体。収量：１５０ｍｇ。質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２１〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．４９（ｍ，８Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３９〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１８〜１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０２４３】
５６ｂ）（３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
過酸化水素（水中３０ｗ／ｖ％、０．５ｍＬ）を、室温で、酢酸（５ｍＬ）中の化合物５６ａ）（１２０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に添加し、１時間撹拌を継続した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物質を、溶離液として２％メタノールを含むジクロロメタンを使用して、分取用ＴＬＣによって精製した。白色固体。収量：７０ｍｇ（理論値の５６％）。溶融範囲：２４３〜２４７℃。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝５．２４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８９〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．３５（ｍ，８Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．４７〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０２４４】
化合物番号５７：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
化合物番号５６と同様に合成した。白色固体。収量：７０ｍｇ。溶融範囲：２７４〜２７７℃。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．８２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃，δｐｐｍ）：９．１２（ｓ，２Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０１〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．８６〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．０５〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．４４〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０２４５】
化合物番号５８：（３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７０重量％、３０２ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、０℃で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物５６ａ）（２００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュ、３％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製した。白色固体。収量：９５ｍｇ、（理論値の４５％）。溶融範囲：２７６〜２８０℃。ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝６．４９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．２１（ｓ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．７５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．４１（ｍ，８Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０２４６】
化合物番号５９：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−シクロプロピル−１−（５−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
化合物番号５８と同様に合成した。白色固体。収量：１４０ｍｇ。溶融範囲：３１１〜３１５℃。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝５．２７分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃，δｐｐｍ）：９．１４（ｓ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８，１Ｈ）、８．０８〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．６７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．０５〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｂｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０２４７】
化合物番号６０：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（５−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
メチル３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートおよび２−クロロ−５−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリミジンから、プロトコル１４ｅ）〜ｇ）と同様に調製した。白色固体。収量：９０ｍｇ。溶融範囲：２５４〜２５７℃。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝５．４２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１３〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝２７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４８】
化合物番号６１：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（５−（２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
化合物番号６０と同様に合成した。白色固体。収量：１６０ｍｇ。溶融範囲：１９１〜１９５℃。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．８３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｂｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、４．８４〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｂｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４９】
化合物番号６２：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（５−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
化合物番号６０と同様に合成した。白色固体。収量：１１０ｍｇ。溶融範囲：１８７〜１９０℃。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．９３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．０７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｂｓ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｂｓ，２Ｈ）、３．０２〜２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【０２５０】
化合物番号６３：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（５−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
化合物番号６０と同様に、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（５−（２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドを調製し、次いで、化合物番号５８の手順に記載したように、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化した。白色固体。収量：２５０ｍｇ。溶融範囲：２５５〜２５９℃。ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．６０分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃，δｐｐｍ）：９．１６（ｓ，２Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０２５１】
化合物番号６４：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（５−（２−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
化合物番号６０と同様にして、前駆体Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（５−（２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドを調製し、次いで、合成プロトコル５６ｂ）に記載した方法を利用して酸化した。白色固体。収量：２００ｍｇ。溶融範囲：１６４〜１６８℃。ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．３７分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１８（ｓ，２Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９２〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５２】
化合物番号６５：（１−（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン（単一エナンチオマー）
６５ａ）（１−（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メチル−フェニルボロン酸（１．２７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を、室温で、ｔ−アミルアルコール／水（１０：１、８０ｍＬ）中の（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン（１．８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応装置をアルゴン雰囲気下に設置し、（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（０．２９３ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ、アセトン／ヘキサン＝３：７］によって精製した。白色固体。収量：１．３ｇ（理論値の６８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．５１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１（ＭＷ計算値４６３．５３）
【０２５３】
６５ｂ）（１−（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン（単一エナンチオマー）
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のＮ１，Ｎ２−ビス（２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（３１．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、この配位子の合成および適用については、Ｄａｉ．  Ｗ．ら、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１３、１５、５６５８；Ｄａｉ．  Ｗ．ら、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１３、１５、４１３８参照）、およびＭｎ（ＯＴｆ）２（２２．９５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、室温で３時間撹拌した。化合物６５ａ）（１．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．９３ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）、および３０％過酸化水素水溶液（０．５７ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を直ちに氷浴で冷却し（５〜８℃）、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌を継続した。混合物をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ、２．５％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製した。収量：０．４８ｇ（理論値の３１％）
【０２５４】
生成物（ｅｅ＝９１％、分析用キラルＨＰＬＣ）を、別のバッチからの物質とともに、キラル分取用ＨＰＬＣに供することによって、エナンチオマー的に純粋な化合物番号６５を得た。白色固体。収量：０．６ｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．９３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．９（ＭＷ計算値４７９．５３）
比旋光度：［α］５８９２５＝−９５．２°（ｃ．０．５、クロロホルム）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．２２（ｓ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｂｓ，４Ｈ）、３．５７（ｂｓ，２Ｈ）、３．３９（ｂｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
分析用キラルＨＰＬＣ法によって決定されたエナンチオマー過剰率：１００％（Ｒｔ＝７．４０分）
【０２５５】
エナンチオマー過剰率は、以下の分析法を用いて測定した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、注入量：５μＬ、移動相：ジクロロメタン／イソプロピルアルコール／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１、流速：１．０ｍＬ／分。
【０２５６】
化合物番号６６：１−（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
６６ａ）メチル３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
水（５００ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１９．７ｇ、２８５．７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（５．０ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、続いて、濃塩化水素水溶液（２２．５ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水性相を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル／ヘキサンで摩砕した。帯褐色固体。収量：３．２ｇ（理論値の５５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．０（ＭＷ計算値２０４．１８）
【０２５７】
６６ｂ）メチル３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、１４．７ｍｌ、４４．１１ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のメチル３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（３．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水性相を分離し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカ、３％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製した。帯褐色固体。収量：１．２ｇ（理論値の３７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．３４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．０（ＭＷ計算値２２０．２２）
【０２５８】
６６ｃ）メチル１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．５ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（１．０５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、およびメチル３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１．２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を、７０℃で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れた。析出する固体を濾別し、ＴＨＦ／酢酸エチルに溶解した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をエーテル／ヘキサンで洗浄した。黄色固体。収量：１．５ｇ（理論値の７３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．０９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．２（ＭＷ計算値３７７．１９）
【０２５９】
６６ｄ）メチル１−（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）および（Ａｔａｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（０．２１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で保持したｔ−アミルアルコール（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の化合物６６ｃ）（１．１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸（０．８９ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、冷却し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカ、１．５％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製した。帯黄色固体。収量：０．８ｇ（理論値の６９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．４８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１（ＭＷ計算値４０６．４１）
【０２６０】
６６ｅ）１−（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
ＴＨＦ／水（１：１、４０ｍＬ）中の化合物６６ｄ）（０．８０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．１２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ硫酸水素カリウム溶液で酸性化した。析出物を濾別し、残留水をトルエン（３×１０ｍＬ）と繰り返し共沸蒸留することによって除去した。エーテル（３０ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色固体として得た。収量：０．７ｇ（理論値の９０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．３８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２（ＭＷ計算値３９２．３８）
【０２６１】
６６ｆ）１−（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
ＴＢＴＵ（０．２４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−モホリン（０．１４ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、および２−メチルアミノ−エタノール（０．１５ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物６６ｅ）（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、氷冷水へ注ぎ入れた。析出する固体を濾別し、ジクロロメタンに溶解した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ、５％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製し、ジクロロメタン／ペンタンから再結晶した。白色固体。収量：０．１４ｇ（理論値の４８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．０（ＭＷ計算値４４９．４８）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．０９（ｓ，２Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．３６〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、５．３１〜５．２６（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｂｓ，１Ｈ）、３．６４〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｂｓ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３８〜１．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０２６２】
化合物番号６６と同様に、合成例６７および６８を調製した。
【０２６３】
化合物番号６７：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
白色固体。収量：０．０６ｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．６１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．９（ＭＷ計算値４６２．４８）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃，δｐｐｍ）：９．１０（ｓ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．３９〜７．０３（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｂｓ，２Ｈ）、５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．３０〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｂｓ，２Ｈ）、３．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２６４】
化合物番号６８：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（５−（５−エチル−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
白色固体。収量：０．１３ｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．８３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．０（ＭＷ計算値４７６．５）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１０（ｓ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３８〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｂｓ，２Ｈ）、５．３１〜５．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０２６５】
化合物番号６９：（１−（５−（５−エチル−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン（１８ｄ、０．２５ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）および５−エチル−２−フルオロ−フェニルボロン酸（０．１９４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から、手順６６ｄ）と同様に調製した。白色固体。収量：０．１６ｇ（理論値の５８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．０２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２（ＭＷ計算値４７５．５１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．１５（ｓ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ，３Ｈ）、５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．２５〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．３８（ｍ，８Ｈ）、２．７１〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２６〜１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０２６６】
化合物番号７０：（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−（５−（４−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７０６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２７３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を、室温で、乾燥ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物１８ｄ）（０．４ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）に添加した。反応装置をアルゴン雰囲気下に設置し、続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１時間（出発材料が完全に消費されるまで）撹拌した。２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（０．３１９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム溶液（１．８ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を順次添加し、１００℃で１６時間撹拌を継続した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカ、０〜３％メタノールを含むジクロロメタン］によって精製した。白色固体。収量：０．１ｇ（理論値の２４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．０４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２（ＭＷ計算値４４４．４９）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．５５（ｓ，２Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．２６〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．４（ｍ，８Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２６７】
化合物番号７０と同様に、例７１〜７３を調製した。
【０２６８】
化合物番号７１：（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−（５−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
白色固体。収量：５８ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．５７分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．１（ＭＷ計算値４６０．４９）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．５７（ｓ，２Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０７〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．７６〜５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．２６〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．３９（ｍ，８Ｈ）、１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２６９】
化合物番号７２：（１−（５−（４−エチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
黄色固体。収量：７５ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．８０分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３（ＭＷ計算値４５８．５１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．５３（ｓ，２Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、５．３３〜５．２９（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．５８（ｍ，８Ｈ）、２．７８〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２７０】
化合物番号７３：（１−（５−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
白色固体。収量：６５ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．７８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２（ＭＷ計算値４７０．５２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．５２（ｓ，２Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、５．３２〜５．２９（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．５７（ｍ，８Ｈ）、２．０９〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．９７（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２７１】
（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノンおよびそれぞれのボロン酸の鈴木反応を、プロトコル６５ａ）と同様に実施することにより、化合物７４〜７６を得た。
【０２７２】
化合物番号７４：（１−（５−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
白色固体。収量：８０ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．０３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２（ＭＷ計算値４９１．５１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．１２（ｓ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、５．３２〜５．２７（ｍ，２Ｈ）、４．１７〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．５６（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２７３】
化合物番号７５：（１−（５−（５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
白色固体。収量：１２０ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．１１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．１（ＭＷ計算値４８７．５３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．１１（ｓ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４４〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、５．３３〜５．２７（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．５６（ｍ，８Ｈ）、２．０５〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．７８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２７４】
化合物番号７６：（１−（５−（３−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
白色固体。収量：９０ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．１２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３（ＭＷ計算値４６９．５４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．２０（ｓ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．３１〜５．２７（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｓ，４Ｈ）、２．０８〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
【０２７５】
（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノンをボロン酸エステルへと転換し、これを鈴木反応に供し（化合物番号７０も参照）、最後に、カップリング生成物をｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化して、化合物番号７７〜７９を得た。
【０２７６】
化合物番号７７：（１−（５−（４−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
収量：０．０７５ｇ。白色固体。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．６１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２（ＭＷ計算値４６２．５３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．６２（ｓ，２Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．７〜３．３９（ｍ，８Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０２７７】
化合物番号７８：（１−（５−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
収量：０．１ｇ。白色固体。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．５４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．１（ＭＷ計算値４７８．５２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．６（ｓ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０６（ｂｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｂｓ，４Ｈ）、３．５７（ｂｓ，４Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２７８】
化合物番号７９：（１−（５−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
白色固体。収量：０．０６５ｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．７１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２（ＭＷ計算値４８８．５６）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．５９（ｓ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．６７〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｂｓ，４Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｂｓ，１Ｈ）、１．１５〜１．１３（ｍ，２Ｈ）、０．９８〜０．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０２７９】
化合物番号８０：（１−（５−（３−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
化合物番号２３と同様に調製した。収量：０．１１ｇ。白色固体。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．９１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．８（ＭＷ計算値４８７．５７）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．２８（ｓ，２Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６７（ｂｓ，４Ｈ）、３．５７（ｂｓ，４Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｂｓ，１Ｈ）、１．０３〜１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２８０】
化合物番号８１：（１−（５−（５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（モルホリノ）メタノン
化合物番号２３と同様に調製した。収量：０．１ｇ。白色固体。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．０２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２（ＭＷ計算値５０５．５７）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，δｐｐｍ）：９．１９（ｓ，２Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２７〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｂｓ，４Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．０２〜０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．８〜０．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０２８１】
生物学的試験
ｈＰＤＥ４Ｂ１の活性を決定するためのｃＡＭＰ  ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ
３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）から形成される５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）を定量することによって、ヒトＰＤＥ４Ｂ１の酵素活性に対する本化合物の阻害作用を測定した。Ｓｆ９細胞において発現させたヒト組換え酵素およびＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光）検出法を、アッセイにおいて使用した。
【０２８２】
試験化合物または水（対照）を、ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ１酵素（４．８Ｕ）と、４４．４ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５．２８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．６４ｍＭ  ＤＴＴ、および０．０４４％Ｔｗｅｅｎ２０からなるバッファー（ｐＨ７．８）中で混合した。ｃＡＭＰ酵素基質（最終濃度４０ｎＭ）を添加した後、混合物を室温で３０分間インキュベートした。次いで、蛍光アクセプター（ｃＡＭＰで標識したＤｙｅ２）、蛍光ドナー（ユウロピウムクリプテートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体）、および非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン、最終濃度１ｍＭ）を添加した。６０分後に、残存するｃＡＭＰの量と相関する蛍光移動を、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）を用いて、λｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６２０ｎｍ、およびλｅｍ＝６６５ｎｍで測定した。酵素活性を、６６５ｎｍにおける測定シグナルおよび６２０ｎｍにおける測定シグナルにより生じた商から計算した。結果を、対照（ＰＤＥ４阻害剤なし）の酵素活性に対する阻害百分率として表した。ベースとなる対照の測定については、酵素を除外した。８種の異なる濃度での用量応答測定（ｎ＝２、Ｎ＝１〜３）から、ＩＣ５０値（ＩＣ５０＝対照比活性の最大阻害の半分を引き起こす濃度）を導出した。
【０２８３】
文献：Ｎ．  Ｓａｌｄｏｕら、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ＰＤＥ４  ｉｓｏｆｏｒｍｓ：  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｃｅｌｌ．  Ｓｉｇｎａｌ．第１０巻、第６号、４２７〜４４０、１９９８
【０２８４】
ｈＰＤＥ４Ｂ１の活性を決定するためのＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰキットを使用したＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
Ｓｆ９細胞において発現させたヒト組換え酵素およびＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒによるＴＲ−ＦＲＥＴ検出法、ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰキットを使用して、ｃＡＭＰからの５’ＡＭＰの産生を測定することによって、ヒトＰＤＥ４Ｂ１の活性に対する本化合物の作用を定量した。ヒトＰＤＥ４Ｂ１酵素は、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した（カタログ番号Ｐ９２−３１ＢＧ、ロット番号Ｈ２９６−２）。
【０２８５】
試験化合物、参照化合物、または水（対照）を、酵素（０．９６Ｕ）と、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および５ｍＭ  ＤＴＴを含有する反応バッファー（ｐＨ８．５）中で混合した。その後、５００ｎＭ  ｃＡＭＰ（基質）を添加することによって反応を開始させ、混合物を室温で３０分間インキュベートした。対照のベース測定については、反応混合物から酵素を除外した。３０分後に、反応を停止させ、５００μＭ  ＩＢＭＸを補充した反応バッファーで１００倍に希釈した。次いで、蛍光ドナー（ユウロピウムキレート標識ｃＡＭＰ）および蛍光アクセプター（ＵＬｉｇｈｔ（商標）色素で標識した抗ｃＡＭＰ抗体）を、５００μＭ  ＩＢＭＸとともに、１０μｌのアリコートに添加した。６０分後に、残留ｃＡＭＰの量に対応する蛍光移動を、マイクロプレートリーダー（ＰＨＥＲＡｓｔａｒ、ＢＭＧ）を使用して、λｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６２０ｎｍ、およびλｅｍ＝６６５ｎｍで測定した。酵素活性を、６６５ｎｍで測定されたシグナルを６２０ｎｍで測定されたシグナルによって除したもの（比率）に１００００を乗じることによって決定した。結果を、対照酵素活性に対する阻害パーセントとして表した。１０種の異なる濃度での用量応答測定（ｎ＝３、Ｎ＝１〜３）から、ＩＣ５０値（ＩＣ５０＝対照比活性の最大阻害の半分を引き起こす濃度）を導出した。
【０２８６】
【表１６】
0006723217.tif 000075
【０２８７】
【表１７】
0006723217.tif 000076
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．以下の一般式（Ｉ）を有する２，５−置換ピリミジン
【化４５】
0006723217.tif 000077
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ、互いに独立して、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、ＳＯｘ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２を表し、
ｘは、０、１または２であり、
Ｇは、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｙで置換されたフェニルまたは少なくとも１個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリール中に存在する窒素原子は、Ｒ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｙは、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＯＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−ＣＮであり、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは−ＮＨ２のうちの少なくとも１個で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素もしくは任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキレン、基Ｌ１Ｖ、基Ｌ２Ｗを表すか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に少なくとも１個の置換基ＸＱで置換された３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロ脂肪族残基Ｑを形成し、Ｑは、少なくとも１個の酸素、硫黄もしくはさらなる窒素原子をさらに含有してもよく、ただし、これらの１個もしくは複数の追加の窒素原子は、Ｒ５で置換されており、
ＸＱは、互いに独立して、＝Ｏ（カルボニル）、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２  ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−ＣＮを表し、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは−ＮＨ２のうちの少なくとも１個で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｌ１は、アミド窒素に接続している結合または分岐鎖もしくは直鎖の任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン基であり、
Ｖは、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｘｖで置換された３〜１２員の単環式または二環式の脂肪族またはヘテロ脂肪族残基であり、ただし、単環式または二環式ヘテロ脂肪族残基中に１個または複数の窒素原子が存在する場合、これらの窒素原子の少なくとも１個は、Ｒ６で置換されており、
ＸＶは、互いに独立して、＝Ｏ（カルボニル）、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シアノアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２  ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−ＣＮを表し、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは−ＮＨ２のうちの少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｌ２は、アミド窒素に接続している結合または分岐鎖もしくは直鎖の任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン基であり、
Ｗは、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｚで置換されたフェニルまたは少なくとも１個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、
Ｚは、互いに独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−チオハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルコキシ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−ＣＮを表し、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは−ＮＨ２のうちの少なくとも１個で置換されていてもよい］。
２．Ｇが、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｙで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリルを表すか、または以下の基Ｇ１〜Ｇ４５
【表１８】
0006723217.tif 000078
［式中、アスタリスク（＊）を付した部位は、ピリミジン環の４位への結合部位を示し、ｕは、０、１、２、３または４である］のうちの１個を表す、
上記１に記載の２，５−置換ピリミジン。
３．Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキレン、基Ｌ１Ｖ、基Ｌ２Ｗを表し、
Ｌ１は、結合、または分岐鎖もしくは直鎖の任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン基であり、
Ｖは、以下の基Ｖ１〜Ｖ４０
【表１９】
0006723217.tif 000079
のうちの１個であり、
Ｌ２は、結合、または分岐鎖もしくは直鎖の任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレンであり、
Ｗは、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｚで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリルを表す、
上記１または上記２に記載の２，５−置換ピリミジン。
４．Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ヒドロキシアルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキレン、基Ｌ１Ｖを表し、
Ｌ１は、結合またはメチレンもしくはエチレンであり、
Ｖは、以下の基Ｖ１、Ｖ２、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ７、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１５〜Ｖ１７、Ｖ２３、Ｖ２５、Ｖ２６、Ｖ３１〜Ｖ３６、Ｖ３８
【表２０】
0006723217.tif 000080
のうちの１個である、
上記１または上記２に記載の２，５−置換ピリミジン。
５．Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、基Ｑ１〜Ｑ２７
【表２１】
0006723217.tif 000081
から選択される、任意選択的に少なくとも１個の置換基ＸＱで置換された３〜１２員の単環式または二環式ヘテロ脂肪族残基Ｑを形成する、上記１または上記２に記載の２，５−置換ピリミジン。
６．Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＳＯＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ３を表す、上記１〜５のいずれか一つに記載の２，５−置換ピリミジン。
７．Ｒ１が、メチルまたはシクロプロピルを表す、上記１〜５のいずれか一つに記載の２，５−置換ピリミジン。
８．Ｒ１が、ＳＯＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ３を表す、上記１〜５のいずれか一つに記載の２，５−置換ピリミジン。
９．Ｒ１が、ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシプロパン−２−イルを表す、上記１〜５のいずれか一つに記載の２，５−置換ピリミジン。
１０．Ａ、ＢおよびＣがそれぞれ、ＣＨを表す、上記１〜９のいずれか一つに記載の２，５−置換ピリミジン。
１１．Ｇが、任意選択的に少なくとも１個の置換基Ｙで置換された基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１６またはＧ１７を表し、最も好ましくは、Ｇが、上記２に定義されるＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５を表し、
Ｙが、互いに独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルである、
上記２〜１０のいずれか一つに記載の２，５−置換ピリミジン。
１２．上記１〜１１のいずれか一つに記載の少なくとも１種の化合物を含有する医薬。
１３．以下：関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、痛風、変形性関節症、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、ぶどう膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの急性および慢性炎症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大症、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性副鼻腔炎、気腫、咳嗽、胞隔炎、急性呼吸窮迫症候群、肺水腫、気管支拡張症、肺炎、肝線維症、全身性硬化症、強皮症、がん、血液がん、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ性および急性骨髄性白血病、ならびに神経膠腫、２型糖尿病、メタボリック症候群、肥満／脂肪過多症、脂肪肝疾患（非アルコール誘発性）、および心血管疾患、特に、動脈硬化症、肺動脈性肺高血圧症、統合失調症、うつ病、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症から選択される状態または疾患を治療するための医薬として使用するための、提示した形態、またはそれらの酸もしくは塩基の形態、または生理学的に認容性の塩の形態、またはそれらの溶媒和物の形態にあり、任意選択的に、それらのラセミ体、それらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態、または任意の混合比の立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形態にある、上記１〜１１のいずれか一つに記載の２，５−置換ピリミジン。
１４．ＰＤＥ４酵素の阻害によって治療することができる状態または疾患が、以下の群：関節、皮膚および眼の炎症性疾患、胃腸の疾患および病訴、内部器官の炎症性疾患、増殖性疾患、粘液産生の上昇を伴う呼吸器または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、線維性スペクトルの疾患、がん、代謝性疾患、精神障害、ならびに末梢または中枢神経系の疾患から選択される、上記１２に記載の医薬として使用するための化合物。