(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006789995.tif 000881
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は、独立に水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または、２つのＲ１基は、これらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル基を形成しており；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンザゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３およびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；
かつ、該ピペリジニルは、非置換であるか、あるいは、各々が非置換であるか、または、−Ｃ１−３アルキルで独立にさらに置換されているピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリルまたはオキサジアゾリルで独立にさらに置換されており、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、非置換であるか、あるいは、−ＳＯ２Ｒで置換されており、ここで、Ｒは、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
かつ、該オキサゼパンは、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択された１または２個の置換基でさらに置換されており；
かつ、該モルホリニルは、非置換であるか、あるいは、フェニルによってさらに置換されており、このフェニル自体は、非置換であるか、あるいは、Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１または２個の置換基で独立に置換されており；
かつ、該ピロリジニルは、非置換であるか、あるいは、トリアゾリル基によってさらに置換されており、このトリアゾリル基自体は、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキルで置換されており；
かつ、該イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびテトラゾリル基は、非置換であるか、あるいは、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパンおよび−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択された１または２個の置換基でさらに置換されており、−ＣＨ２−を含むこれらのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよびＦから選択された１または２個の置換基で独立にさらに置換されており；かつ
Ｘは、独立にＣＨまたはＮである。］
またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｂは、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、またはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；
これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、ハロ、および−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；かつ
Ｘは、独立にＣＨまたはＮである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
Ｂは、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、またはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；
これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、ハロ、および−ＯＣ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；かつ
Ｘは、ＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項４】
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されているベンゾトリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、またはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；かつ
Ｘは、ＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項５】
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されている、トリアゾロピリジニルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、非置換の、あるいは、−Ｃ１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されている、テトラヒドロベンゾキサゼピニルであり；
Ｘは、ＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項６】
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されている、−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；
これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されており；かつ
Ｘは、ＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項７】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸：
【化２】
0006789995.tif 000882
またはその薬学上許容可能な塩である化合物。
【請求項８】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸：
【化３】
0006789995.tif 000883
またはその薬学上許容可能な塩である化合物。
【請求項９】
（Ｓ）−エチル  ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２．３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロピオネート：
【化４】
0006789995.tif 000884
またはその薬学上許容可能な塩である化合物。
【請求項１０】
有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、ＮＲＦ２により調節された疾患または障害の治療のための医薬組成物。
【請求項１１】
それを必要とするヒトにおいて、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病から選択されるＮＲＦ２調節に関連する障害を治療するための医薬組成物であって、有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が経口投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が静脈内投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が吸入により投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患がＣＯＰＤである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾患が心不全である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病から選択されるＮＲＦ２調節に関連する障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１８】
ＣＯＰＤの治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１９】
心不全の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項２０】
ＮＲＦ２により調節された疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物のＮＲＦ２レギュレーターとしての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール類似体、それを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含有する転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒ（ＣＮＣ）ファミリーのメンバーである。塩基性条件下で、ＮＲＦ２レベルは、ＮＲＦ２と結合しＣｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解に標的化するサイトゾルアクチン結合リプレッサーＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御されている。酸化ストレスの条件下で、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）は活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化させる。また、ＫＥＡＰ１上の反応性システインの修飾は、ＫＥＡＰ１に、ＮＲＦ２の結合を変化させてＮＲＦ２の安定化を促進するコンフォメーション変化を生じ得る。従って、サイトゾル中のＮＲＦ２のレベルは通常の条件では低いが、このシステムは、ＮＲＦ２活性を増強することにより環境ストレスに素早く応答するように設計されている。
【０００３】
進行中の酸化ストレスに対して不適切に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。これはＮＲＦ２レギュレーターとＤＪ１などの正のレギュレーターの不適切な欠如ならびにＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のレギュレーターの過多の両方の間の平衡の変化の結果であり得る。従って、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症など有害なプロセスの不均衡の修復および緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、ＣＯＰＤ肺において細胞保護作用、肺構造の保存、および構造修復の増強、従って、疾患進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターは、ＣＯＰＤ(Boutten,A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)、および喘息および肺線維症を含む他の呼吸器系疾患(Cho, H. Y., and Kleeberger, S. R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を治療し得る。
【０００４】
不適切に低いＮＲＦ２活性の例は、ＣＯＰＤ患者由来の肺のマクロファージに見られる。これらの細胞は対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が損なわれており、この影響はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＮＲＦ２アクチベーターの添加により回復される。よって、上述の効果に加えて、適切なＮＲＦ２活性の回復は、肺感染を軽減することによりＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。このことはＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous 構造（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方でこれらの細胞において細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、無莢膜インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを改善するＮＲＦ２アクチベーターとしてのスルフォラファンによって実証される(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。
【０００５】
肺においてＮＲＦ２を標的化する治療能はＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性喘息および急性喘息、限定されるものではないがオゾン、ディーゼル排気および職業的暴露を含む環境暴露続発性肺疾患、線維症、急性肺感染（例えばウイルス(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌）、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、および嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)などの酸化ストレス成分を呈する他のヒト肺および呼吸器系疾患の治療を提供し得る。
【０００６】
ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系外での多くの潜在的使用も有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり得、ＮＲＦ２アクチベーターは一般に自己免疫疾患において有用であり得ることが示唆される。
【０００７】
最も重篤な段階のＣＫＤを有する患者におけるこの薬物を用いた第ＩＩＩ相治験は終了したものの、診療所では、ＮＲＦ２経路を標的とする薬物（バルドキソロンメチル）は、糖尿病性腎症／慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する糖尿病性患者において有効性を示した(Aleksunes,L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、このような療法が敗血症誘発性急性腎傷害、その他の急性腎傷害（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International, Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248.))、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全に有効であると思われる証拠がある。
【０００８】
噴門部において、バルドキソロンメチルは、肺動脈性高血圧症患者において現在検討下にあり、従って、他の機構によりＮＲＦ２を標的化する薬物もこの疾患領域に有用であり得る。酸化ストレスは罹患した心筋で増加し、活性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積をもたらし、増加した壊死およびアポトーシスの直接の毒作用によって[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]心臓機能を低下させ[Circ (1987) 76(2); 458-468]、不整脈への感受性を増加させる[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918]。圧負荷（ＴＡＣ）のマウスモデルにおいて、ＮＲＦ２遺伝子およびタンパク質の発現は、心臓適応性肥大化の初期段階の間に増加するが、収縮機能障害に関連する非適応性心臓リモデリングの後期段階で減少する[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。加えて、ＮＲＦ２活性は、圧負荷のマウスモデルにおいて、心筋酸化ストレスと同様に心臓アポトーシス、線維症、肥大化および機能障害を抑制することが示されてきた[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。またＮＲＦ２活性は、マウスにおける心臓Ｉ／Ｒ外傷に対して保護し[Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586]、かつラットにおける心臓Ｉ／Ｒ外傷に続く心筋酸化損傷を軽減させることが示されてきた。従って、他の機構によりＮＲＦ２を標的化する薬物は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全を含む種々の心血管疾患、 (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10頁) 急性冠症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全ならびに糖尿病性心筋症においても有用であり得る。
【０００９】
ＮＲＦ２経路を活性化する薬物はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12.)、、および多発性硬化症（ＭＳ）を含む重篤な神経変性疾患の治療にも有用であり得る。複数のｉｎ  ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２  ＫＯマウスがそれらの野生型対応物よりも神経毒性傷害に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターとしてのｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、脳虚血再潅流モデルにおいてラットの皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルはｔＢＨＱ投与後にＮＲＦ２野生型では上昇したが、ＫＯマウスでは上昇しなかった(Shih, A.Y.,et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィデラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）を治療するために米国で承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまたフリードライヒ運動失調症の例の治療を助けることもでき、そこでは酸化ストレスに対する感受性の上昇およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et aＬ，２009. PLoS One; 4(1):e4253)。
【００１０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）および／または結腸癌モデルにおいてＮＲＦ２経路の特定の保護的役割の前臨床的証拠がある(Khor,T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。
【００１１】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。喫煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび前臨床形式における所見は、眼外傷の前臨床モデルにおいてＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与しているという見解を裏付ける(Schimel, et al.  2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞のアポトーシスを特徴とする進行性の失明疾患である。それはＮＲＦ２の発現および／または機能のレベルの低さに関連する加齢性の酸化ストレスレベルが上昇した疾患である(Bitar,M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターはブドウ膜炎または他の炎症性眼病態にも有用であり得る。
【００１２】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、飲酒をしないまたはほとんどしない患者に見られる脂肪沈着、炎症、および肝臓傷害の疾患である。前臨床モデルでは、ＮＡＳＨの発症は、メチオニンおよびコリン欠乏食を与えた場合に、ＮＲＦ２を欠くＫＯマウスで著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸規定食のラットにＮＲＦ２アクチベーターとしてのオルチプラズおよびＮＫ−２５２を投与すると、組織学的異常、特に肝線維症の進行が有意に減弱された(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患は毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および硬変である(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9頁)。
【００１３】
最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割も解明され始めた。乾癬患者の研究では、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加、ならびに赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、および各症例で疾患重症度指数に相関のある総抗酸化状態の低下が示された(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２モジュレーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl.24:1045-1058)、および放射線被爆による免疫抑制(Kim JH et al, J. Clin. Invest. 2014 Feb 3;124(2):730-41)の治療にも有用であり得る。
【００１４】
また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％に見られ高血圧症およびタンパク尿症に関与する子癇前症に有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。
【００１５】
急性高山病の動物および細胞モデルを用いた前臨床データは、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発傷害を良好に回復されることを示している(Lisk C. et aＬ，２013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。
【発明の概要】
【００１６】
一態様において、本発明は、アリール類似体、その薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。具体的には、本発明の化合物には式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００１７】
第２の態様において、本発明は、ＮＲＦ２レギュレーターとしての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、ＮＲＦ２不均衡に関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１９】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とその薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。具体的には、本発明は、ＮＲＦ２により調節された疾患または障害の治療のための医薬組成物であって、式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩とその薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を治療する方法を提供する。
【００２１】
さらに別の態様において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２２】
さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００２４】
さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤの治療のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤの治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＣＯＰＤの治療方法に関する。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は、心不全の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３０】
さらなる態様において、本発明は、心不全の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、心不全の治療方法に関する。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、心不全の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療、例えば、抗原免疫療法において有用であり得る１以上の他の薬剤、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えばエラスターゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａアゴニスト、メディエーター放出阻害剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２アゴニスト）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター、例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
【００３４】
これらの化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。
【００３５】
それらはまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリンミメティクス、インクレチンミメティクスおよびインスリンとも併用可能である。
【００３６】
本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
【００３７】
一実施形態において、本発明は活性治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。より詳細には、本発明は、呼吸器系および非呼吸器系障害、特に、本明細書に記載の疾患または障害の治療のための、本明細書に記載された化合物の使用を提供する。このように、本発明は、活性治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、呼吸器系および非呼吸器系障害、特に、本明細書に記載の疾患または障害を有する、それを必要とするヒトの治療において使用することを提供する。特に、本発明は、活性治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩のＣＯＰＤの治療における使用を提供する。特に、本発明は、活性治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の心不全の治療における使用を提供する。
【００３８】
本発明の他の態様および利点は、下記のその好ましい実施形態の具体的説明でさらに説明する。
【発明の具体的説明】
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006789995.tif 000002
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は、独立に水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または、２つのＲ１基は、これらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル基を形成しており；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンザゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
これらは全て非置換であってもよいし、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３およびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、該ピペリジニルは、各々が−Ｃ１−３アルキルで独立にさらに置換されていてもよいピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリルまたはオキサジアゾリルで独立にさらに置換されていてもよく、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、−ＳＯ２Ｒで置換されていてもよく、ここでＲは、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
かつ、該オキサゼパンは、１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立にさらに置換されていてもよく；
かつ、該モルホリニルは、フェニルによってさらに置換されていてもよく、このフェニル自体はＣ１−３アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、該ピロリジニルは、トリアゾリル基によってさらに置換されていてもよく、このトリアゾリル基自体は−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、該イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびテトラゾリル基は、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパンまたは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立にさらに置換されていてもよく、−ＣＨ２−を含むこれら全ては、１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦで独立にさらに置換されていてもよく；かつ
Ｘは、独立にＣＨまたはＮである。］
またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００４０】
「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、およびブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル）を含む。
【００４１】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和または不飽和炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を意味する。不飽和シクロアルキル基は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族でない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。
【００４２】
「Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル」は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−チアゼパン、１，４−チアゼパン１−オキシド、１，４−チアゼパン１，１−ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシドおよびチオモルホリン１，１−オキシドを意味する。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００４４】
基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換されたおよび置換基の原子の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、再配列、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して本明細書で好適な置換基が定義される。
【００４５】
用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。
【００４６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。
【００４７】
キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図とされる。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
【００４８】
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つのよって別の化学実体に変換される場合に所望の形態を遊離させる必要があることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、もしくはその他の問題または合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
【００５０】
当業者ならば、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ
ｓｉｔｕで、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸で別個に処理することによって調製され得る。
【００５１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）に従う化合物は酸性官能基を含んでよく、従って、好適な塩基で処理することによって薬学上許容可能な塩基付加塩を形成し得る。このような塩基の例としては、ａ）ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛の水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩；ならびにｂ）脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンを含む第１級、第２級、および第３級アミンが挙げられる。
【００５２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）に従う化合物は塩基性官能基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学上許容可能な酸付加塩を形成し得る。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸および有機酸を含む。代表的な薬学上許容可能な酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、およびラウリン酸などを含む。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学上許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。
【００５４】
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
【００５５】
本発明はまた、式（Ｉ）および下記に列挙されたものと同一であるが、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという点で異なる同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびその薬学上許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００５６】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームおよび／または以下の実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。
【００５７】
代表的実施形態
一実施形態では、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は、独立に水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または、２つのＲ１基は、これらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル基を形成しており；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンザゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
これらは全て非置換であってもよいし、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３およびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、該ピペリジニルは、各々が−Ｃ１−３アルキルで独立にさらに置換されていてもよいピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリルまたはオキサジアゾリルで独立にさらに置換されていてもよく、あるいはＡがピペリジニルである場合、−ＳＯ２Ｒで置換されていてもよく、ここで、Ｒは、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
かつ、該オキサゼパンは、１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立にさらに置換されていてもよく；
かつ、該モルホリニルは、フェニルによってさらに置換されていてもよく、このフェニル自体はＣ１−３アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、該ピロリジニルは、トリアゾリル基によってさらに置換されていてもよく、このトリアゾリル基自体は−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、該イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびテトラゾリル基は、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパンまたは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立にさらに置換されていてもよく、−ＣＨ２−を含むこれら全ては、１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦで独立にさらに置換されていてもよく；かつ
Ｘは、独立にＣＨまたはＮであり、
あるいはその薬学上許容可能な塩である。
【００５８】
別の実施形態では、
Ｂは、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は、独立に水素、またはメチルであるか、あるいは、２つのＲ１基は、これらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル基を形成しており；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンザゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはテトラヒドロベンゾジアゼピニルであり；
これらは全て非置換であってもよいし、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、該ピペリジニルは、各々が−Ｃ１−３アルキルでさらに置換されていてもよいピラゾリルまたはオキサジアゾリルで独立にさらに置換されていてもよく、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、−ＳＯ２Ｒで置換されていてもよく、ここで、Ｒは、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
かつ、該イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびテトラゾリル基は、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−オキセパンまたは−ＣＨ２−Ｃ５−７で独立にさらに置換されていてもよく；かつ
Ｘは、独立にＣＨまたはＮであり、
あるいはその薬学上許容可能な塩である。
【００５９】
さらなる別の実施形態では、
Ｂは、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはメチルであるか、あるいは、２つのＲ１基は、これらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル基を形成しており；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンザゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはテトラヒドロベンゾジアゼピニルであり；
これらは全て非置換であってもよいし、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、該ピペリジニルは、各々が−Ｃ１−３アルキルでさらに置換されていてもよいピラゾリルまたはオキサジアゾリルでさらに置換されていてもよく、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、−ＳＯ２Ｒで置換されていてもよく、ここで、Ｒは、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
かつ、該イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびテトラゾリル基は、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−オキセパンまたは−ＣＨ２−Ｃ５−７で独立にさらに置換されていてもよく；かつ
Ｘは、ＣＨであり、
あるいはその薬学上許容可能な塩である。
【００６０】
別の実施形態では、
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されたベンゾトリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンザゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはテトラヒドロベンゾジアゼピニルであり；
これらは全て非置換であってもよいし、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、該ピペリジニルは、各々が−Ｃ１−３アルキルでさらに置換されていてもよいピラゾリルまたはオキサジアゾリルでさらに置換されていてもよく、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、−ＳＯ２Ｒで置換されていてもよく、ここで、Ｒは、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
かつ、該イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびテトラゾリル基は、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−オキセパンまたは−ＣＨ２−Ｃ５−７で独立にさらに置換されていてもよく；かつ
Ｘは、ＣＨであり、
あるいはその薬学上許容可能な塩である。
【００６１】
さらなる実施形態では、
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されていてもよいトリアゾロピリジニルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、非置換の、あるいは、−Ｃ１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロベンゾキサゼピニルであり；
Ｘは、ＣＨであり、
あるいはその薬学上許容可能な塩である。
【００６２】
さらなる別の実施形態では、
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニルまたはイミダゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは、−Ｃ１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、該イミダゾリルは、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキルでさらに置換されていてもよく；かつ
Ｘは、ＣＨであり、
あるいはその薬学上許容可能な塩である。
【００６３】
さらなる別の実施形態では、
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよいベンゾトリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、イミダゾリルまたはピペリジニルであり、これらは全て非置換であってもよいし、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、ハロおよびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、該ピペリジニルは、ピラゾリルまたは−ＣＨ２ピラゾリルでさらに置換されていてもよく；
かつ、該イミダゾリルは、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキルでさらに置換されていてもよく、−ＣＨ２−を含むこれらはそれぞれ、１または２個の−Ｃ１−３アルキルでさらに置換されていてもよく；かつ
Ｘは、ＣＨであり、
あるいはその薬学上許容可能な塩である。
【００６４】
本発明は以上に記載される特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。
【００６５】
本発明の化合物の具体例は下記を含む：
３−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル、トリフルオロ酢酸塩；
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩；
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（７−メトキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩；
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸アンモニウム；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸アンモニウム；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸アンモニウム；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸アンモニウム；
３−（３−（（７−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム；
３−（３−（（（２−ブロモベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム；
３−（３−（（（４−ブロモベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム；
３−（３−（（（３−ブロモベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−メチル−２−（ｐ−トリル）モルホリノ）メチル）フェニル）プロパノエート、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−エチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（３−（（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（３−（４−メトキシフェニル）モルホリノ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−８−クロロ−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（３−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート、ナトリウム塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、ギ酸塩；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸；
（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩；
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］  トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、０．５ギ酸塩；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、塩酸塩；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、０．７ギ酸塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ナトリウム塩；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ナトリウム塩；
（Ｒ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、１．５ギ酸塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、塩酸塩；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノエート、ナトリウム塩；
（Ｒ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノエート、ナトリウム塩；
（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸，ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−９−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸アンモニウム；
３−（３−（（（Ｒ）−７−クロロ−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸，ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸アンモニウム；
３−（３−（（８−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸アンモニウム；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（３−（（６−クロロ−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−（（（Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロ−３−（（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（４−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩；
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸アンモニウム；
（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸；
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム；
３−（３−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸アンモニウム；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−エチル−８−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩；
(２Ｒ）−４−（５−（１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−メチルベンジル）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン，ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、リチウム塩；
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート、ナトリウム塩；
（Ｓ）−３−（３−（（２−（アゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート、ナトリウム塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート、ナトリウム塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパノエート、ナトリウム塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパノエート、ナトリウム塩；
（Ｒ）−３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート、ナトリウム塩；
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（３−（（２−（１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム；
３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、塩酸塩；
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（３−（（４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−（（３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−（（２−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（２−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩；
３−（３−（（２−（アゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（２−（（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（３−（（２−（アゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（３−（（２−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−（（２−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（３−（（２−（アゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、０．３ギ酸塩；
（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−（（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−（（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
（３Ｒ）−３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（異性体１）；
（３Ｒ）−３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（異性体２）；
（３Ｓ）−３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（異性体１）；
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（４−クロロ−３−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸、ギ酸塩；
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩；
３−（３−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ナトリウム塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸，０．５ギ酸塩；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（８−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（８−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、０．５ギ酸塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、０．５ギ酸塩；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（３−（（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（８−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（３−（（８−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２，２，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２，２，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（３−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（３−（（３−（シクロヘキシルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸  ナトリウム塩；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノエート、ナトリウム塩；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、０．１ギ酸塩；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸、２トリフルオロ酢酸塩；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、０．２ギ酸塩；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、０．５エタノール；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸［鏡像異性体Ａ（ＳＦＣから第一に溶出する）］；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸，  ２トリフルオロ酢酸塩；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−クロロ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
１−（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）メチル）シクロプロパンカルボン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（６−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（５−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（５−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
（３Ｓ）−３−（３−（（３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸；
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸、３．２トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸、０．２０ギ酸塩；
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩；
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩；
３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルペンタン酸；
３−（４−クロロ−３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル；
３−（４−クロロ−３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸；
３−（４−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−クロロ−３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（３−（（１−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（１−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（３−（（３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロプロパン］−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−（（３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロブタン］−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（２−（オキセパン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（３−（（７−シクロプロピル−２−エチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート；
（Ｓ）−（（ジフェノキシホスホリル）オキシ）メチル  ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート；
３−（（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパノイル）チアゾリジン−２−オン、トリフルオロ酢酸塩；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート；
（Ｓ）−エチル  ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２．３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロピオネート；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロフェニル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロフェニル）−プロパン酸（異性体１）；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（異性体１）；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；および
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
またはその薬学上許容可能な塩。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、（Ｓ）−エチル  ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２．３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロピオン酸またはその薬学上許容可能な塩である、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態において、本発明は、
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロフェニル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロフェニル）−プロパン酸（異性体１）；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロフェニル）−プロパン酸（異性体１）；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（異性体１）；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；および
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
またはその薬学上許容可能な塩である、式（Ｉ）の化合物である。
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)み見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００６７】
一般式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜３０に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
【００６８】
【化２】
0006789995.tif 000003
【００６９】
スキーム１は、５−ブロモ−４−メチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼンを用いて出発し、ＮＢＳで臭素化すると中間体２が得られる。このフルオリド基を、適当なアミンを用いて置換した後にニトロからアニリンへの亜鉛金属還元およびジアゾ化と環化を行うと、必要なトリアゾール３が得られる。十分に精巧な類似体の完成は、スキーム２３に示されるものと同様にして達成することができる。
【００７０】
【化３】
0006789995.tif 000004
【００７１】
スキーム２は、５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の２−アミノ−３−ニトロフェノールを用いて出発し、このフェノールをＫ２ＣＯ３およびＭｅＩを用いてメチル化（工程ａ）すると中間体２が得られ、これをＮＢＳで臭素化することができる（工程ｃ）。このアニリンのメチル化（工程ｄ）の後に、ニトロ基の還元（工程ｄ）およびジアゾ化と環化（工程ｅ）を行うと、必要なトリアゾール５が得られる。十分に精巧な類似体の完成は、スキーム２３に示されるものと同様にして達成することができる。
【００７２】
【化４】
0006789995.tif 000005
【００７３】
スキーム３は、５−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。２段階方法は、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールのＣ７でのヨウ素化から始まる。ヨウ化物のメタノールとの銅媒介置換によって所望材料がもたらされる。十分に精巧な類似体の完成は、スキーム２３に示されるものと同様にして達成することができる。
【００７４】
【化５】
0006789995.tif 000006
【００７５】
スキーム４は、本発明で使用する３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジンの製造のための一般スキームを表す。ここでは出発材料としての３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【００７６】
市販の３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて出発し、ＤＣＭ中トリエチルアミンの存在下での塩化メタンスルホニルでのメシル化によってメシラート２が得られる。メシラートをピラゾールおよびＤＭＦ中ＮａＨで置換すると中間体３が得られる。ＢｏＣ基をＤＣＭ中ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）で除去すると必要のピペリジン４が得られる。
【００７７】
【化６】
0006789995.tif 000007
【００７８】
スキーム５は、本発明で使用する２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンおよび２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。スキーム５では、Ｒ７は、−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３またはＯＨであり；Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−３アルキル，またはＣ３−６スピロシクロアルキルである。出発材料として示される置換された２−ブロモベンズアルデヒドまたは置換された２−フルオロベンズアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【００７９】
アルデヒドから出発する適当なアミノアルコールとの還元的アミノ化、続くブロミドまたはフルオロの置換を行うと必要な中間体３が得られる。次いでこれをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にする。当業者であれば、代わりの保護基を使用してもよいことを理解するだろう。脱保護を行うと必要なアミン５が産出される。
【００８０】
【化７】
0006789995.tif 000008
【００８１】
スキーム６は、本発明で使用する（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンおよび２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。出発材料として示される置換された２−ヒドロキシベンズアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【００８２】
アルデヒドの適当なアミノアルコールとの還元的アミノ化、続けて光延反応（Mitsunobo reaction）を行うと、必要な中間体３が得られる。次いで、これをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にする。当業者であれば、代わりの保護基を使用してもよいことを理解するだろう。脱保護を行うと必要なアミン５が産出される。
【００８３】
【化８】
0006789995.tif 000009
【００８４】
スキーム７は、本発明で使用する置換されたテトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。スキーム７においてＲ８は上記と同様に定義される。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【００８５】
２−ヒドロキシベンズアミドを適当なブロモ酢酸と反応させると、中間体３が産出される。塩基性条件下で環化、続けて得られるイミドのＬＡＨとの還元を行うと、必要なアミン５が産出される。
【００８６】
【化９】
0006789995.tif 000010
【００８７】
スキーム８は、本発明で使用する２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンの製造のための一般スキームを示す。スキーム８において、Ｒ７およびＲ８は上記と同様に定義される。出発材料として示される置換された２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【００８８】
出発２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを適当なエステル２から発生したエノラートと反応させるとニトリル３が産出される。ニトリルおよびエステル基のＬＡＨとの還元、続けてアミン基の保護およびアルコールのメシラート脱離基への変換を行うと、中間体６が得られる。所望７の完成は塩基性条件下でのＣｕｌとの環化によって達成される。
【００８９】
【化１０】
0006789995.tif 000011
【００９０】
スキーム９は、本発明で使用する２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンの製造のための一般スキームを表す。スキーム９において、Ｒ７およびＲ８は上記と同様に定義される。出発材料として示される置換された２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【００９１】
出発２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを適当なエステル２から発生したエノラートと反応させるとニトリル３が産出される。ニトリルおよびエステル基のＬＡＨとの還元を行う。次いで、アルコールを塩化チオニルで中間体５へ変換する。塩化物を置換すると中間体６が得られる。ついでこれをＢｏｃ基で保護し、次いで脱保護すると所望７が塩酸塩として得られる。
【００９２】
【化１１】
0006789995.tif 000012
【００９３】
スキーム１０は、本発明で使用するテトラヒドロピリド［１，４］オキサゼピン塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。スキーム１０において、Ｒ８およびＲ９は上記と同様に定義される。出発材料として示される置換されたフルオロニコチンアルデヒド、クロロニコチンアルデヒドまたはブロモニコチンアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【００９４】
出発アルデヒドの適当なアミノアルコールとの還元的アミノ化、続けてブロミドまたはフルオロの置換を行うと、必要な中間体３が得られる。次いで、これをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にする。当業者であれば、代わりの保護基を使用してもよいことを理解するだろう。脱保護を行うと必要なアミン５が塩酸塩として産出される。
【００９５】
【化１２】
0006789995.tif 000013
【００９６】
スキーム１１は、本発明で使用する（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩および２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。スキーム１１において、Ｒ８は上記と同様に定義される。出発材料として示される３−ヒドロキシピコリンアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【００９７】
市販のアルデヒドの適当なアミノアルコールとの還元的アミノ化、続けて光延反応（Mitsunobo reaction）を行うと、必要な中間体３が得られる。次いで、これをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にする。当業者であれば、代わりの保護基を使用してもよいことを理解するだろう。脱保護を行うと必要なアミン５が産出される。
【００９８】
【化１３】
0006789995.tif 000014
【００９９】
スキーム１２は、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。この場合、出発材料として示される２−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１００】
市販の２−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンを水酸化アンモニウムで処理すると、１級アミン２が産出される。エポキシドの開環を介したアルキル化、続けてブロミドの置換を行うと中間体４が得られる。
【０１０１】
【化１４】
0006789995.tif 000015
【０１０２】
スキーム１３は、本発明で使用する２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩および２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。スキーム１３において、Ｒ８およびＲ９は上記と同様に定義される。出発材料として示される置換された１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１０３】
適当なアミノアルコールとのアルキル化、続けてブロミドの置換を行うと必要な中間体３が得られる。
【０１０４】
【化１５】
0006789995.tif 000016
【０１０５】
スキーム１４は、本発明で使用する２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。この場合、出発材料として示される４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸は市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１０６】
市販の酸１をＰＯＣｌ３で酸塩化物に変換し、続けてアミドを形成すると中間体３が得られる。アミドを硫化ジメチルボランで還元するとアミン４が生成される。塩基としてのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドでの環化、続けてｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基としてアミン保護を行うと、化合物５が産出される。酸性条件下での脱保護を行うとアミン６が産出される。
【０１０７】
【化１６】
0006789995.tif 000017
【０１０８】
スキーム１５は、本発明で使用する１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造のための一般スキームを表す。この場合、出発材料として示される１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼンは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１０９】
出発１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼンを２−アミノアセテートと反応させると中間体２が得られる。アミンをＢｏｃで保護し、続けてニトロのアニリンへの還元を行うと中間体４が得られる。ＨＯＢｔでの環化を行うと中間体５が得られ、続けてアルキル化を行う。酸性条件下で脱保護、続けてＬＡＨとの還元を行うと所望の中間体７が得られる。
【０１１０】
【化１７】
0006789995.tif 000018
【０１１１】
スキーム１６は式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１６において、Ｒ２は、式１の通りであり、Ｒ６はＣ１−３アルキル、ハロまたは−ＯＣ１−３アルキルである。Ｒ１０は、−Ｃ１−３アルキル  −Ｃ４−７シクロアルキル  −Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニルまたは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルである。出発材料として示されるカルボン酸１は市販のものであるか、すぐに利用可能な材料から合成してもよい。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１１２】
市販のカルボン酸１をメタノール中硫酸で処理して、ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４によって還元し、かつＤＣＭ中ＰＣＣで酸化できるメチルエステル２を生成すると中間体アルデヒド４が得られる。化合物４をオキサルデヒドおよびＮＨ４ＯＨで処理すると所望のイミダゾール５が得られる。塩基性条件下で５を中間体６で処理することでアルキル化、続けて好適な溶媒中ＮａＯＨで加水分解すると所望の生成物７が生成される。
【０１１３】
【化１８】
0006789995.tif 000019
【０１１４】
スキーム１７は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１７において、Ｒ２およびＲ５は、上記と同様に定義される。出発材料として示されるトリアゾール１は市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１１５】
市販の１Ｈ−１，２，３−トリアゾール１  を、Ｃｓ２ＣＯ３およびＤＭＦ中ＮａＩの存在下で（ブロモメチル）シクロヘキサンで処理すると中間体２が得られる。合成の完了は塩基性条件下での３との反応、続けて好適な溶媒中ＮａＯＨでの加水分解を介して達成され、４が生成される。
【０１１６】
【化１９】
0006789995.tif 000020
【０１１７】
スキーム１８は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１８において、Ｒ２およびＲ６は、上記と同様に定義される。出発材料として示されるカルボン酸エステル１は市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１１８】
市販のメチルエステル１をメタノール中ヒドラジンで処理するとヒドラジド化合物２が得られる。１−ブタノール中エタンチオアミドおよびpyrindeの反応を行うとトリアゾール３が生成される。ＤＭＦ中ＮａＨの存在下で中間体３の塩化物４でのアルキル化、続けて好適な溶媒中ＮａＯＨでの加水分解を行うと所望生成物５が生成される。
【０１１９】
【化２０】
0006789995.tif 000021
【０１２０】
スキーム１９は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１９において、Ｒ２およびＲ６は、上記と同様に定義される。出発材料として示されるアルコール１は市販のものであるか、すぐに利用可能な材料から合成してもよい。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１２１】
第一にＤＣＭ中ＳＯＣｌ２での塩化物への変換（converstion）し、続けてエタノールと水の混合物中ＫＣＮでの処理を行いニトリル３を生成し、エタノール中、ＮａＯＨでニトリル３を加水分解することを含む３連続工程でアルコール１を酸４へ変換する。化合物４を塩化オキサリル、続けてシクロヘキシルメタンアミンおよびＥｔ３Ｎで処理して中間体５を生成させる。５をトルエン中ＰＣｌ５およびＴＭＳＮ３で処理するとテトラゾール６が形成される。ブロミドのボロネート７への変換は１，４−ジオキサン中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＫＯＡｃの存在下でジボロンを処理することで達成される。合成は７の中間体８とのロジウム触媒を用いたＭｉｃｈａｅｌ付加、続けて好適な溶媒中ＮａＯＨでの加水分解によって完成する。
【０１２２】
【化２１】
0006789995.tif 000022
【０１２３】
スキーム２０は式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム２０において、Ｒ２およびＲ６は、上記と同様に定義される。出発材料として示されるアルデヒド１は市販のものであるか、すぐに利用可能な材料から合成してもよい。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１２４】
市販のアルデヒド１をメタノール中、ＴＯＳＭＩＣおよびＮＨ３で処理すると、中間体２が得られる。ＤＭＦ中ＮａＨの存在下での中間体２の中間体３とのアルキル化、続けてＮａＯＨと好適な溶媒中での加水分解を行うと、所望の生成物４が得られる。
【０１２５】
【化２２】
0006789995.tif 000023
【０１２６】
スキーム２１は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム２１において、Ｒ１４は、Ｃ１−３アルキルまたはベンジル、Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４（式１で定義されたとおり）であり、Ｒ２およびＲ６は、上記と同様に定義される。出発材料として示されるトリアゾール１はすぐに利用可能な材料から合成してもよい。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１２７】
好適な溶媒の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびジイソプロピルエチルアミンの存在下で、トリアゾール１をアクリル酸エチルまたはアクリル酸ベンジルで処理すると所望のHeckクロスカップリング生成物２が生成される。当業者ならば、Heckクロスカップリングに他のアクリレートを用いてもよいことおよび化合物２が化合物１の適当なアルデヒドから出発するウィッティヒ(Wittig)オレフィン化反応によっても得られることを認識するであろう。このオレフィン２のさらなる変換は、トリエチルアミンの存在下、適当なボロン酸またはホウ素エステル３のロジウム媒介クロスカップリングにより達成することができる。当業者ならば、Ｒｈ触媒Michael反応のための条件は、エナンチオ選択性（ここで炭素βでのカルボキシレートへのキラル性は潜在的な鏡像異性体の一方または他方を好み得る）を達成するためにリガンド、Ｒｈ源、溶媒および温度の適当な選択によって改変し得ることを認識するだろう。塩化チオニルを用いてベンジルアルコール４を必要な塩化物５に変換させることができる。
【０１２８】
【化２３】
0006789995.tif 000024
【０１２９】
スキーム２２は、６−クロロ−３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの製造のための一般スキームを表す。市販の２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジンから出発して酸化を行うと中間体２が得られる。続けてこれをニトロ中間体３に変換する。適当なアミンを用いたフッ化物の置換、続けてニトロのアニリンへのニッケル金属還元を行うと４が産出される。ジアゾ化および環化を行うと必要なトリアゾール５が得られる。
【０１３０】
【化２４】
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【０１３１】
スキーム２３は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム２３において、Ｒ２およびＲ６は、上記と同様に定義される。Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ１２はＣＨ２−Ａであって、このＡは式（Ｉ）に定義されたとおりである。出発材料として示されるトリアゾール１はすぐに利用可能な材料から合成してもよい。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１３２】
好適な溶媒の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびジイソプロピルエチルアミンの存在下で、トリアゾール１をアクリル酸エチルで処理すると所望のHeckクロスカップリング生成物２が生成される。当業者ならば、Heckクロスカップリングに他のアクリレートを用いてもよいことおよび化合物２が化合物１の適当なアルデヒドから出発するウィッティヒ(Wittig)オレフィン化反応によっても得られることを認識するであろう。このオレフィン２のさらなる変換は、トリエチルアミンの存在下、適当なボロン酸またはホウ素エステル３のロジウム媒介クロスカップリングにより達成することができる。塩化チオニルを用いてベンジル型アルコール４を必要な塩化物５に変換することができる。塩化物の必要なアミンとの反応およびエステルの酸への変換を含む連続的な２つの工程で所望の酸６の完成が達成される。
【０１３３】
【化２５】
0006789995.tif 000026
【０１３４】
スキーム２４は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム２４において、Ｒ２、Ｒ６およびＡは、上記と同様に定義される。出発材料として示されるトリアゾール１はすぐに利用可能な材料から合成してもよい。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１３５】
好適な溶媒の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびジイソプロピルエチルアミンの存在下で、トリアゾール１をアクリル酸エチルで処理すると所望のＨｅｃｋクロスカップリング生成物２が生成される。当業者ならば、Ｈｅｃｋクロスカップリングに他のアクリレートを用いてもよいことおよび化合物２が化合物１の適当なアルデヒドから出発するウィッティヒ（Wittig）オレフィン化反応によっても得られることを認識するであろう。このオレフィン２のさらなる変換は、トリエチルアミンの存在下、適当なボロン酸またはホウ素エステル３のロジウム媒介クロスカップリングにより達成することができる。塩化チオニルを用いてベンジル型アルコール４を必要な塩化物５に変換することができる。塩化物の必要なアミンとの反応およびエステルの酸への変換を含む連続的な２つの工程で所望の酸６の完成が達成される。
【０１３６】
【化２６】
0006789995.tif 000027
【０１３７】
スキーム２５は式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム２５において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＡは、上記と同様に定義される。出発材料１はすぐに利用可能な材料から合成することができる。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１３８】
１を塩化ｔ−ブチルジメチルシリルおよびイミダゾールで処理すると、シリルエーテル２が得られる。リチウムジイソプロピルアミドとのエノラートの形成およびヨウ化メチルとの反応を行うとアルファメチル化生成物３が得られる。フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させると塩化チオニルで塩化物に変換させることができるベンジル型アルコール４が得られる。合成は適当なアミンでの反応、続けてエステルの酸への変換を介して上記のとおりに完成させることができる。
【０１３９】
【化２７】
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【０１４０】
スキーム２６は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム２５において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＡは、上記と同様に定義される。出発材料１はすぐに利用可能な材料から合成することができる。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１４１】
１を塩化ｔ−ブチルジメチルシリルおよびイミダゾールで処理すると、シリルエーテル２が得られる。エステルの酸への変換は好適な共溶媒を用いたＮａＯＨおよび水等の塩基性条件下での加水分解を介して、またはＲ９がベンジル基である場合は１０％Ｐｄ−Ｃでの水素化のいずれかを介して達成することができ、酸３が得られる。テトラヒドロフラン中、カルボニルジイミダゾールでの処理、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−センおよび（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンとの反応を行うと４が得られる。ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムとのエノラートの形成およびヨウ化メチルとの立体選択的トラッピングを行うと５が得られる。ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルをフッ化テトラブチルアンモニウムで除去するとベンジル型アルコール６が得られ、これは塩化チオニルで必要な塩化物へ変換される。
合成は適当なアミンでの反応、続けてエステルの酸への変換を介して上記のとおりに完成させることができる。
【０１４２】
【化２８】
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【０１４３】
スキーム２７は、式Ｉに従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム２７において、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１４は、上記と同様に定義される。Ｒ１３は式（Ｉ）におけるＡまたはＡ−リンカーである。示されるアセチレンアルキルアルコール１は市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１４４】
アルデヒド２はSwern酸化によりアルコール１から最もよく得られる。アルキルアルコールのアルデヒドへの酸化について、ピリジニウムクロロクロメート酸化またはDess Martin試薬の使用等の他の公知の方法を適用してもよい。当業者ならば、化合物３が適当なアルデヒドおよびスキームに示される安定したホスホニウムイリド（phophonium ylide）または不安定のイリドから出発するホーナー・ワズワース・エモンス(Horner Wadsworth Emmons)またはウィッティヒ(Wittig)のいずれかのオレフィン化反応によっても得られることを認識するであろう。トリアジン４は、市販の有機アジド、Ｃｕ（ＩＩ）、およびアスコルビン酸ナトリウムなどの好適な還元剤を用いてＣｕ（Ｉ）触媒を生成するか、あるいはまたアルキルハリドとアジ化ナトリウムを反応させた後にＣｕＩなどの市販源のＣｕ（Ｉ）の存在下で反応させることによるアルキルアジドのｉｎ  ｓｉｔｕ形成による、標準的なクリック条件によって製造される。オレフィン４のさらなる変換は、トリエチルアミンの存在下、適当なボロン酸またはホウ素エステルのロジウム媒介クロスカップリングによって達成することができ、メチルフェニルアルコール５が得られる。
当業者ならば、Ｒｈ触媒Michael反応のための条件は、エナンチオ選択性（ここで炭素βでのカルボキシレートへのキラル性は潜在的な鏡像異性体の一方または他方を好み得る）を達成するためにリガンド、Ｒｈ源、溶媒および温度の適当な選択によって改変し得ることを認識するだろう。類似体合成の完了はアルコールの塩化物またはブロミドへの変換を介して達成される。当業者ならばベンジル型アルコール５が、限定する訳ではないがメシラート、トシレートまたはヨウ化物等の代わりの離脱基に変換し得ることを理解されよう。中間体６のＲ１３Ｈとの反応、続けて好適な溶媒の存在下でエステルを変換して確実に反応物を十分に溶解させると、最終標的カルボン酸７が得られる。
【０１４５】
【化２９】
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【０１４６】
スキーム２８は、得られた化合物のカルボキシレートへのアルキル化αによるさらなる詳細を示す。スキーム２８においてＲ２、Ｒ５、Ｒ１３およびＲ１４は、上記と同様に定義される。化学文献において公知であるように、エステルエノラートアルキル化には、エノラートの出発エステルとの自己反応を防止するために低温で、動的エノラートとリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス−シリルアミド等の比較的強力な非求核性塩基の形成が必要である。しかしながら、他の酸性中心での反応を制御するためには、分子内で他の酸性中心を回避する一方でメチレンアルファのエステルへの脱プロトン化を達成させる十分な塩基性（bascicity）を丁度有するように塩基を慎重に選択しなければならない。酸についてＲ５＝Ｈである場合のジアニオンのアルキル化も達成することができる。基質がエステルである場合、エステルの適当な選択は、ＭｅＩを例とするアルキル化薬剤の添加を行った上での通常水性加水分解の立体障害の可能性があるために、アルキル化後に有利となり得る。
【０１４７】
【化３０】
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【０１４８】
スキーム２９において、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１３は上記と同様に定義される。Ｒ１０１は、酸素に結合した保護基である：例えば、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル（dimethy-tert-butyl-silyl）またはパラ−メトキシベンジル。エステル加水分解と同様に、第二アルキル化薬剤のエステルへの付加に立体的影響があるかもしれず、スキーム２９に示されるように代替的な経路を達成してもよい。この方法により、１３で例示されるアリールハロゲン化物をアルキルリチウムまたはアルキルマグネシウム等の好適な有機金属でのハロゲン金属交換によってメタル化する。あるいは、幾つかの基質にとっては、リチウムトリアルキルマグネシウムアート錯体（例えばｉ−ＰｒＢｕ２ＭｇＬｉ）を用いることがハロゲン金属交換に効果的であった。さらに、１当量のＬｉＣｌと複合した一定のグリニャール試薬を、ハロゲン金属交換反応におけるその有用な反応性と同様にこれら反応における有機リチウム試薬に対して反応性である官能基との親和性からいわゆる「ターボグリニャール試薬」と見なす者もいる。これら「ターボグリニャール試薬」は特定の場合におけるハロゲン金属交換にも有用となり得るだろう。ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ等のこれらの試薬のいくつかは市販されている。アリール金属試薬を発生させた上でアセチレンアルデヒド１４を添加すると第２級ベンジルアルコール１５が得られる。アルコールのベンジル型ブロミド１６への変換は、ひいてはＣＢｒ４およびトリフェニルホスフィン、同様にＰＢｒ３等の他の方法で軽く達成されるかもしれず、若干の求電子性物質が得られる。１６をエノラート（スキーム２９に示されるようなイソブチラートに由来するもの等）で反応させると、立体障害のエステル１７が得られる。１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）等の添加剤を使用すると、この反応の効果が向上するかもしれない。得られるＴＭＳで保護されたアセチレンを含有するジアルキル化エステル１７は水性カーボネートで脱シリル化し、上記のクリック反応に供することができ、１８のようなトリアゾールが得られ、続けてヒドロキシ保護基を除去し、次いでベンジル型アルコールのベンジル型塩化物への活性化および後続の塩化物の第２級アミンまたはスルホンアミド等の好適な求電子試薬での置換を行うと１９が得られる。あるいは、光延条件下でベンジル型アルコールをスルホンアミド等の好適な酸性求核試薬で置換して１９を得てもよい。次いで１９のエステルを１９のような高度立体障害エステルのエステル開裂に好適な方法で除去してカルボン酸生成物２０が得られる。さらに、ブチレートをプロピオネートで置換するこの同一の経路でα−カルボキシモノアルキル化化合物を製造することが有用となり得る場合がある。これを行う１つの考えられる有用性は、エステルを置換するために適切に選択したキラル助剤を使用することで好ましい立体異性体の合成を可能にする、ブロミドへのジアステレオ選択性付加を達成することが可能になるかもしれないことである。
【０１４９】
【化３１】
0006789995.tif 000032
【０１５０】
スキーム３０は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム３０において、Ｒ２、Ｒ６およびＡは、上記と同様に定義される。トリアゾール１は市販のものであるか、すぐに利用可能な材料から合成してもよい。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１５１】
好適な溶媒下でトリアゾール１をｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦで処理すると所望のアルデヒド生成物が得られる。アルデヒド２のカップリング相手は、初めにベンジル型アルコール３をそのパラ−メトキシベンジルエーテルとして保護することで得られる。当業者ならば代わりの保護基も可能であることを理解されよう。アルデヒド２とブロミド４のカップリングは、ブロミドをまずｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムで処理し、続けてアルデヒドを添加することによって達成することができる。しかしながら当業者ならば置換フェニルアルデヒド等の他のアルデヒドを適用してもよいことを理解されよう。中間体アルコール６は、アルコール５をルイス酸の存在下、適当なシリルケテンアセタールで処理することから、またはワンポットブレンステッド塩基／ブレンステッド酸システム、続けてＤＤＱでの脱保護を介して生じる。ベンジル型アルコール６は塩化チオニルを用いて必要な塩化物７に変換することができる。合成の完成は、塩化物の置換、続くエステルの加水分解で達成することができ、８が生成される。
【０１５２】
また、当業者ならば中間体５はブロミド１をアルデヒド９とカップリングさせることで製造し得ることを理解されよう。
【０１５３】
【化３２】
0006789995.tif 000033
【０１５４】
スキーム３１は、本発明で使用する２−エチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。スキーム３１において、出発材料として示される置換された２−ブロモベンズアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１５５】
アルデヒド１の適当なアミノアルコールでの還元的アミノ化、続けてアルキル化反応を行うと必要な中間体３が得られる。
【０１５６】
【化３３】
0006789995.tif 000034
【０１５７】
スキーム３２は、本発明で使用する１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アゼパンの製造のための一般スキームを表す。出発材料として示される置換された１−アゼパン−２−オンは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１５８】
適当な還元試薬でのアミドの還元、続けて還元的アミノ化反応を行うと必要な中間体３が得られる。
【０１５９】
【化３４】
0006789995.tif 000035
【０１６０】
スキーム３３は、本発明で使用する１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジンの製造のための一般スキームを表す。出発材料として示される置換された４−エチルピペリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔブチルは市販されている。  反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１６１】
酸性条件下での脱保護、続けて還元的アミノ化反応を行うと必要な中間体３が得られる。
【０１６２】
【化３５】
0006789995.tif 000036
【０１６３】
スキーム３４は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム３４において、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記と同様に定義される。出発材料として示されるシクロヘプチルメタノール１は市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１６４】
ＤＣＭ中、Ｅｔ３Ｎの存在下で市販のシクロヘプチルメタノール１をＴｓＣｌで処理すると中間体２が得られ、続けて還元的アミノ化反応を行うと必要な中間体３が得られる。合成の完成は塩基性条件下で４との反応、続けて好適な溶媒中ＬｉＯＨでの加水分解を介して達成され、５が生成される。
【０１６５】
【化３６】
0006789995.tif 000037
【０１６６】
スキーム３５は、本発明で使用する４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロプロパン］の製造のための一般スキームを表す。この場合、出発材料として示される（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１６７】
出発（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンを１−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）ベンゼンと反応させると中間体２が得られる。水素化によりフェノールを脱保護し、続けて塩基性条件下で２，４−ジブロモブタノエートと反応させると中間体４が産出される。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで中間体４を処理すると中間体５が得られる。塩基性条件下で脱保護、続けて環化（cyclolization）およびＬＡＨでの還元を行うと所望の中間体８が得られる。
【０１６８】
【化３７】
0006789995.tif 000038
【０１６９】
スキーム３６は、本発明で使用する４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロブタン］の製造のための一般スキームを表す。この場合、出発材料として示される２−ヒドロキシベンズアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１７０】
出発２−ヒドロキシベンズアルデヒド１と１−ブロモシクロブタンカルボキシレートとの反応を行うと中間体２が得られ、続けてアルデヒドのヒドロキシアミンへの還元を行うと中間体４が産出される。ＤＩＰＥＡで環化（cyclolization）を行うと中間体５が産出され、続けてＬＡＨでの還元を行うと所望の中間体６が得られる。
【０１７１】
【化３８】
0006789995.tif 000039
【０１７２】
スキーム３７は、本発明で使用する２−（オキセパン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールの製造のための一般スキームを表す。この場合、出発材料として示される２−（オキサパン−４−イル）エタノールは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１７３】
ＤＣＭ中ＰＣＣで市販の２−（オキセパン−４−イル）エタノール１を処理するとアルデヒド２が得られ、これはオキサールアルデヒドおよびアンモニア水和物と反応させることができ中間体３が得られる。
【０１７４】
【化３９】
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【０１７５】
スキーム３８は、本発明で使用する７−シクロプロピル−２−エチル−１，４−オキサゼパンの製造のための一般スキームを表す。この場合、出発材料として示される３−アミノプロパン酸は市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１７６】
３−アミノプロパン酸１をＴｓＣｌで保護し、続けてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル中間体３が形成される。次いでこれをシクプロピルマグネシウムブロミドで処理すると中間体４が得られ、続けてＮａＢＨ４での還元を行うとアルコール５が産出される。塩基性条件下で中間体５を１−ブロモブタン−２−オンで処理して中間体６が産出され、続けて環化（cyclolization）および脱保護を行うと中間体８が産出される。その後それをＢＯＣで保護し、続けて脱保護して中間体１０が得られる。
【０１７７】
【化４０】
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【０１７８】
スキーム３９は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム３９において、Ｒ２、Ｒ6、Ｒ1３およびＡは、上記と同様に定義される。スキーム３０に従いアルコール１を合成する。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１７９】
アルコール１をＤＣＭ中、塩化チオニルで処理すると塩化中間体２が得られる。Ｚｎとのレフォルマトスキー反応を行うとエステル３が産出される。ＤＤＱでのＰＭＢ基の脱保護、続けて塩化チオニルでの処理を行うと中間体４が生成される。合成の完了は塩化物の置換、続けてエステルの加水分解によって達成することができ、５が生成される。
【０１８０】
【化４１】
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【０１８１】
スキーム４０は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム４０において、Ｒ１３およびＡは、上記と同様に定義される。３−メチルピコリン酸メチル１は市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１８２】
３−メチルピコリン酸メチル１をＤＣＭ中ｍ−ＣＰＢＡで処理すると所望のピリジン酸化物２が得られる。２を三臭化ホスホリルで臭素化すると中間体ブロミド３が生成される。ＬＡＨでの３の還元、続けてＴＢＳエーテルのようなアルコールの保護を行うと中間体４が産出される。アルデヒド５とブロミド４とのカップリングは、初めにブロミドをｎ−ブチルリチウムで処理し、続けてアルデヒドの添加を介して達成することができる。中間体アルコール７は、アルコール６をルイス酸の存在下、適当なシリルケテンアセタールで処理することから、またはワンポットブレンステッド塩基／ブレンステッド酸システム、続けてＴＢＡＦでの脱保護を介して生じる。ベンジル型アルコール７は塩化チオニルを用いて必要な塩化物８に変換することができる。合成の完成は、塩化物の置換、続くエステルの加水分解で達成することができ、９が生成される。
【０１８３】
【化４２】
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【０１８４】
スキーム４１は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。５−ブロモ−２−メチルニコチン酸エチルは市販されている。スキーム４１において、Ｒ１３およびＡは、上記と同様に定義される。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１８５】
５−ブロモ−２−メチルニコチン酸エチル１の還元はＬＡＨで達成する。得られるアルコールをＴＢＳエーテルとして保護して中間体３が産出される。アルデヒド４とブロミド３とのカップリングは、初めにブロミドをｎ−ブチルリチウムで処理し、続けてアルデヒドの添加を介して達成することができる。中間体ベンジルアルコール６は、アルコール５をルイス酸の存在下、適当なシリルケテンアセタールで処理することから、またはワンポットブレンステッド塩基／ブレンステッド酸システム、続けてＴＢＡＦでの脱保護を介して生じる。ベンジル型アルコール６は塩化チオニルを用いて必要な塩化物７に変換することができる。合成の完成は、塩化物の置換、続くエステルの加水分解で達成することができ、８が生成される。
【０１８６】
【化４３】
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【０１８７】
スキーム４２は、本発明で使用する３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン  ４の製造のための一般スキームを表す。３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル１は市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１８８】
ブロミド１から出発し、ＮａＨの存在下でブロミドをピラゾール２で置換するとＢｏｃで保護された中間体３が得られる。酸性条件下でのＢｏｃ基の除去を行うと生成物４が産出される。
【０１８９】
【化４４】
0006789995.tif 000045
【０１９０】
スキーム４３は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム４３において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、上記と同様に定義される。エステル１はスキーム３０に従い合成する。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１９１】
エステル１をキラルＳＦＣによって分離すると、単独の鏡像異性的に純粋な生成物２および単独の鏡像異性的に純粋な生成物３が得られる。
【０１９２】
【化４５】
0006789995.tif 000046
【０１９３】
スキーム４４は、本発明で使用する（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。出発材料としての４−クロロ−５−フルオロニコチンアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１９４】
市販の（Ｒ）−２−エチルオキシラン１を水酸化アンモニウムで開くと（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール２が得られる。（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール２での市販のアルデヒド３の還元的アミノ化  、続けて塩化物の置換を行うと必要な中間体５が得られる。次いで、これをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にする。当業者ならば、代わりの保護基を使用し得ることを理解されよう。脱保護を行うと必要なアミン７が産出される。
【０１９５】
【化４６】
0006789995.tif 000047
【０１９６】
スキーム４５は、本発明で使用する（Ｒ）−２−エチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピンおよび（Ｒ）−６−ブロモ−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。出発材料としての４−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０１９７】
市販の（Ｒ）−２−エチルオキシラン１を水酸化アンモニウムで開くと鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール２が得られる。（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール２での市販のアルデヒド３を還元的アミノ化、続けてハロゲンの置換を行うとアミン５およびアミン６が得られる。
【０１９８】
【化４７】
0006789995.tif 000048
【０１９９】
スキーム４６は、本発明で使用する（Ｒ）−８−クロロ−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。出発材料としての（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０２００】
市販の（Ｒ）−２−エチルオキシラン１を水酸化アンモニウムで開くと（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール２が得られる。ＤＣＭ中、ＰＢｒ３でのアルコール３の臭素化を行うと中間体４が得られる。４の（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール２でのアルキル化、続けて塩化物の置換を行うと中間体６が得られる。次いで、これをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にする。当業者ならば、代わりの保護基を使用し得ることを理解されよう。脱保護を行うと必要なアミン８が産出される。
【０２０１】
【化４８】
0006789995.tif 000049
【０２０２】
スキーム４７は、本発明で使用するトリアゾール５の製造のための一般スキームを表す。スキームｘｘにおいて、Ｒ５およびＲ６は、上記と同様に定義される。出発材料としての置換された１−フルオロ−２−ニトロベンゼンは市販されている。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０２０３】
市販の置換された１−フルオロ−２−ニトロベンゼンから出発し、適当なアミンを使用したフルオリドの置換（dbbisplacement）、続けてＮＢＳでの臭素化を行うと中間体３が得られる。水中でのラネーニッケルを使用したニトロの還元を行うとアニリン４が得られる。ジアゾ化および環化を行うと必要なトリアゾール５が得られる。十分に精巧な類似体の完成は、スキーム２３に示されるものと同様にして達成することができる。
【０２０４】
【化４９】
0006789995.tif 000050
【０２０５】
スキーム４８は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム４８において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、ＡおよびＺは、上記と同様に定義される。出発材料１はすぐに利用可能な材料から合成することができる。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０２０６】
１の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルおよびイミダゾールでの処理を行うと、シリルエーテル２が得られる。エステルの酸への変換は、好適な共溶媒を用いてＮａＯＨおよび水等の塩基性条件下で加水分解を介してか、またはＲ１４がベンジル基である場合、１０％Ｐｄ−Ｃでの水素化を介するかのいずれかによって達成することができ、酸３が得られる。テトラヒドロフラン中カルボニルジイミダゾールでの処理、続けて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−センおよび（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンとの反応を行うと、４が得られる。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドとのエノラート形成およびヨウ化メチルとの立体選択的トラッピングを行うと５が得られる。ＨＣｌでのｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの除去を行うとベンジル型アルコール６が得られ、これを塩化チオニルで必要な塩化物に変換する。合成は適当なアミンとの反応、続けてエステルの酸８への変換を介して上記のように完成させることができる。
【０２０７】
【化５０】
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【０２０８】
スキーム４９は、本発明で使用するアシルスルホンアミド３の製造のための一般スキームを表す。出発材料１はすぐに利用可能な材料から合成することができる。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０２０９】
エステル１の酸２への変換は、好適な共溶媒を用いてＬｉＯＨおよび水等の塩基性条件下で加水分解を介して達成することができる。合成はＥＤＣおよびＤＭＡＰの存在下で酸２とメタンスルホンアミドとのカップリングによって完成させることができ、３が得られる。当業者ならば代わりのカップリング試薬を使用し得ることを理解されよう。
【０２１０】
【化５１】
0006789995.tif 000052
【０２１１】
スキーム５０は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム５０において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ6およびＡは、上記と同様に定義される。トリアゾール１は市販のものであるかまたはすぐに利用可能な材料から合成することができる。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０２１２】
好適な溶媒下でのｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦとのトリアゾール１の処理を行うと、所望アルデヒド生成物２が生成される。アルデヒド２のカップリング相手は、初めにベンジル型アルコール３をそのパラ−メトキシベンジルエーテルとして保護することで得られる。代わりの保護基も可能であることを理解されよう。アルデヒド２とブロミド４のカップリングは、ブロミドをまずｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムで処理し、続けてアルデヒドを添加することによって達成することができる。しかしながら当業者ならば置換フェニルアルデヒド等の他のアルデヒドを適用してもよいことを理解されよう。中間体ベンジルアルコール６は、アルコール５をルイス酸の存在下、適当なシリルケテンアセタールで処理することから、またはワンポットブレンステッド塩基／ブレンステッド酸システム、続けてＤＤＱでの脱保護を介して生じる。ベンジル型アルコール６はキラルＳＦＣによって分離され、単独の鏡像異性的に純粋な生成物７が得られる。アルコール７は塩化チオニルを用いて必要な塩化物８に変換することができる。合成の完了は塩化物の置換、続けてエステルの加水分解によって達成でき、９が生成される。
【０２１３】
また、当業者であれば、中間体５はブロミド１をアルデヒド１０とカップリングすることによって製造し得ることを理解されよう。
【０２１４】
【化５２】
0006789995.tif 000053
【０２１５】
スキーム５１は、本発明で使用する酸２の製造のための一般スキームを表す。出発材料１はすぐに利用可能な材料から合成することができる。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０２１６】
ＬｉＯＨおよび過酸化物を用いたエステル１の加水分解、次のＨＣｌでの急冷を行うと酸２が生成される。
【０２１７】
【化５３】
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【０２１８】
スキーム５２は、本発明で使用する３−スルホンで置換された１−ピペリジンの製造のための一般スキームを表す。この場合、出発材料として示される３−メシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造は前に記載のとおり行われる。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。
【０２１９】
ＮａＨ条件下で出発３−メシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１をチオールで処理すると中間体硫化物２が得られる。硫化物のスルホンへのさらなる酸化、続けてカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル基の脱保護を行うと必要なピペリジン３が得られる。
【０２２０】
生物活性
上述のように、式Ｉに従う化合物はＮＲＦ２レギュレーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を含む呼吸器系および非呼吸器系障害等の酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防において有用である。
【０２２１】
式Ｉに従う化合物の生物活性は、候補化合物のＮＲＦ２拮抗薬としての活性を測定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて測定することができる。
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。
【０２２３】
ＢＥＡＳ−２Ｂ  ＮＱＯ１  ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの必須のＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性作用および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮＲＦ２により微調節され、従って、ＮＱＯ１活性はＮＲＦ２活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴で解凍し、計数し、および２５０，０００細胞／ｍＬの密度で再懸濁させる。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加える。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする。４日目に、培地をプレートから吸引し、１３ｕＬの１倍Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを、１０ｍＬの溶解バッファーにつき１個のＣｏｍｐｌｅｔｅ、Ｍｉｎｉ、ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害錠剤（Ｒｏｃｈｅ）を加えることにより粗細胞溶解液を作製する。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートする。２マイクロリットルの溶解液を使用のためにＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを作製する(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍラベルを用いて３０分間分析する。生成物の形成を動態学的に測定し、吸光度の変化（ΔＯＤ／分）を化合物濃度の対数に対してプロットした後に３−パラメーターフィッティングを行うことによりＮＱＯ１特異的活性誘導のＥＣ５０を計算する。
【０２２４】
本明細書に記載の総ての例がＢＥＡＳ−２Ｂ細胞においてＮＱＯ１特異的酵素活性を有しており、ＥＣ５０は特に断りのない限り１０ｕＭ−＜１ｎＭの間であった（下表参照）。ＥＣ５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １０ｎＭ−１ｎＭ（＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １０−１００ｎＭ（＋＋＋）、ＥＣ５０  １００ｎＭ−１ｕＭ（＋＋）、ＥＣ５０１−１０ｕＭ（＋）、ＥＣ５０ｓ＞１０ｕＭ（−）、または測定せず（ＮＤ）。
【０２２５】
【表１】
0006789995.tif 000055
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【０２２６】
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１  ＦＰアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１相互作用の１つのモデルは、ＮＲＦ２上のＮｅｈ２ドメイン内の２つの結合部位を介したものである。これら２つの部位はＤＬＧ結合モチーフ（閂(latch)ドメイン、μＭ親和性）およびＥＴＧＥ結合モチーフ（蝶番(hinge)ドメイン、ｎＭ親和性）と呼ばれる。Ｋｅａｐ１タンパク質は、Ｎ末端領域（ＮＴＲ）、a broad complex, tramtrack, and brick a’ bracドメイン（ＢＴＢ）、介在領域（ＩＶＲ）、ダブルグリシンリピートドメイン（ＤＧＲまたはＫｅｌｃｈ）、およびＣ末端領域からなる。ＮＲＦ２のＮｅｈ２ドメインのＤＬＧおよびＥＴＧＥモチーフはＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメインと種々の親和性で結合する。Ｋｅａｐ１  Ｋｅｌｃｈ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイでは、ＮＲＦ２のＥＴＧＥモチーフとＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメイン（３２１−６０９）を含有するＴＡＭＲＡ標的１６マーペプチド(AFFAQLQLDEETGEFL)が使用される。このアッセイは、化合物がＫｅａｐ１（３６１−６０９）とＴＡＭＲＡ標識ペプチドの間の結合に干渉するかどうかを判定する。ＴＡＭＲＡ標識ＮＲＦ２ペプチドとＫｅａｐ１（３２１−６０９）の結合は、高いＦＰシグナルを生じる。化合物がペプチドとタンパク質の間の結合に干渉すれば、それはアッセイシグナルを低下させる。よって、アッセイシグナルは結合阻害に反比例する。
【０２２７】
ＦＰアッセイ：
ＤＭＳＯ中、１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）１００ｎＬを、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列および１８列はＤＭＳＯを含む。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置する。Ｋｅａｐ１（３２１−６０９）を１倍アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ  ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、および０．００５％ＢＳＡ）で４０ｎＭ（２倍）に希釈し、５μＬを、金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、化合物プレートの第１８列を除く総てのウェルに加える。第１８列には５μｌのアッセイバッファーのみを加える。すぐに５μＬの１６ｎＭ（２倍）Ｔａｍｒａ標識ペプチド（AFFAQLQLDEETGEFL、２１ｓｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をプレートの総てのウェルに加える。これらのプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｔａｍｒａプローブ向けに設計された励起（５３０／２５ｎｍ）および発光（５８０／１０ｎｍ）フィルターを備えたＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取る。５６１ｎｍダイクロイックミラーもＡｎａｌｙｓｔで使用される。Ｋｅａｐ１（３２１−６０９）およびＴａｍｒａ標識ペプチドの最終アッセイ濃度はそれぞれ２０ｎＭおよび８ｎＭである。ｍＰとして表される蛍光測定値がデータ変換に使用される。化合物活性は、このアッセイの対照（対照１はＴａｍｒａペプチドとＫｅａｐ１（３２１−６０９）をともに含有し（０％応答）、対照２はＴａｍｒａペプチド単独を含有する（１００％応答））に対して正規化された阻害パーセントに基づいて計算される。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ  ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱う。％阻害値は方程式：
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２）））により計算される。
【０２２８】
ｐＩＣ５０の計算については、Ａｂａｓｅ  ＸＥは４パラメーター方程式を使用する。
【０２２９】
本明細書に記載の総ての例が、Ｋｅａｐ１／ＮＲＦ２  ＦＰアッセイにおいて活性を有していた。
【０２３０】
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１  ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイにおいて、完全長ＮＲＦ２タンパク質および完全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１には二量体が含まれる）を使用する。アッセイは、ＦｌａｇＨｉｓタグＫｅａｐ１のビオチン化ＡｖｉタグＮＲＦ２タンパク質との結合を置換させる化合物の能力を検出する。ビオチン−ＮＲＦ２は、ストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の成分）に結合し、Ｋｅａｐ１−ＦｌａｇＨｉｓは抗Ｆｌａｇ  ＡＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（同様に検出混合物の成分）によって認識される。２つのタンパク質の間に結合が発生すると、６１５ｎｍでのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍでのＡＰＣ（アクセプター）へのエネルギー伝達が起こる。潜在的なＫｅａｐ１阻害物質は、Ｋｅａｐ１のＮＲＦ２への結合に干渉することによってＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの低下を引き起こすだろう。
【０２３１】
ＤＭＳＯ中、１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）百ナノリットルを、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Labcyte）を用いて、３８４ウェルの低容量、黒色アッセイプレート（Greiner、#784076）にスタンプし、第６列および１８列はＤＭＳＯを含む。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置する。全ての試薬をアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００  ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ）中に希釈した。アッセイの日に、ＢＳＡ、ＤＴＴおよびＣＨＡＰＳをアッセイバッファーに添加する。金属チップディスペンサーを備えたMultidrop Combi （Thermo Electron Corporation）を用いて、２５ｎＭ  Ｋｅａｐ１−ＦｌａｇＨｉｓ  タンパク質５ｕｌを化合物プレートの第１８列を除く総てのウェルに加える。第１８列には５ｕｌのアッセイバッファーを代わりに加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレート蓋を被せて２．２５時間３７℃でインキュベートする。次いで、プレートをインキュベーターから取り出し、１５分間ＲＴに冷ます。次いで、５０ｎＭビオチン−ＮＲＦ２タンパク質５マイクロリットルをプレートの総てのウェルに添加し、これらプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、続けて１．２５時間４℃でインキュベートする。次いで、プレートを１５分間ＲＴに温め、続けて検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋Ｗ１０２４およびSureLight ＡＰＣ抗体にコンジュゲートしたマウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ  ＩｇＧ  ５ｕｇ／ｍｌ；共にColumbia Biosciencesより）１０ｕｌを総てのウェルに添加する。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、ＲＴで１時間インキュベートし、３２０ｎｍ励起フィルターならびに６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光フィルターを用いてEnvisionプレート読み取り機で読み取る。化合物応答（％阻害）および効力（ｐＩＣ５０）を２つの発光（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）の比に基づき計算し、次いで変換した値を、アッセイ中の対照（対照１＝ＮＲＦ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下で１％ＤＭＳＯおよび対照２＝ＮＲＦ２タンパク質のみの存在下で１％ＤＭＳＯ）に対して、標準化する。データ分析はソフ
トウェアパッケージAbase XE（Surrey、英国）を用いて処理する。％阻害値は、比（変換済み）データから、次の方程式：１００−（１００＊（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））により計算する。Abase XEではｐＩＣ５０の計算に４つのパラメーター方程式を用いる。
【０２３２】
使用方法
式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療に有用であって、当該障害は式（Ｉ）の化合物をそれを必要とするヒトに投与することによって治療される。よって、別の態様において、本発明は、このような病態を治療する方法を対象とする。
【０２３３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＣＯＰＤ、慢性喘息および急性喘息を含む喘息を含む呼吸器系障害の治療において有用である。
【０２３４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は高血圧症、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全および糖尿病性心筋症の治療において有用である。
【０２３５】
本発明の治療方法は、式Ｉに従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０２３６】
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、（１）その病態またはその病態の生物学的発現のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的発現のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的発現のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。
【０２３７】
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的発現の尤度もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的発現の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０２３８】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、’ 重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。
【０２３９】
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
【０２４０】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
【０２４１】
本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などの化合物の薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。
【０２４２】
典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は１０μｇ〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０μｇ〜５００μｇ／日である。
【０２４３】
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎ  ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【０２４４】
組成物
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０２４５】
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【０２４６】
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。
【０２４７】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容可能とするために十分に高純度でなければならない。
【０２４８】
本発明の化合物および薬学上許容可能な賦形剤または賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形；（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。
【０２４９】
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
【０２５０】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たすことがあり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たすことがあることを認識するであろう。
【０２５１】
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０２５２】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０２５３】
一態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０２５４】
別の態様において、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
【０２５５】
別の態様において、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。
【０２５６】
吸入による肺送達のための乾燥粉末組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。乾燥粉末で使用するために特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者の公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。
【０２５７】
本発明により使用する乾燥粉末は、吸入装置を介して投与する。この様な装置の例には、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジあるいは例えば積層アルミホイルのブリスターが含まれていてもよい。種々の実施態様において、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、例えば、本明細書に提示された教示による化合物の用量を含有していてもよい。吸入装置の例としては、本明細書に記載の総ての装置を含む、化合物の単位用量または複数用量送達を意図したものを挙げることができる。例として、複数用量送達の場合、処方を事前計量し（例えば、Diskus（商標）のように、GB2242134, 米国特許第6,032,666号、5,860,419号、5,873,360号、5,590,645号、6,378,519号および6,536,427号を参照のこと、またはDiskhaler、GB 2178965, 2129691 および2169265、米国特許第4,778,054号、4,811,731号、5,035,237号を参照のこと）、または使用において計量（例えば、Turbuhaler、EP 69715を参照のこと、または米国特許第6,321,747号に記載の装置）することができる。単位用量装置の例としては、Rotahaler (GB 2064336を参照のこと)が挙げられる。一実施形態において、Diskus（商標）は、その長さに沿って間隔を空けた複数の陥凹を有する基礎シートから形成された引き延ばしたストリップ、および複数の容器を画定するためのそれに封をする剥離可能な蓋シートを備えてなり、各容器中には場合により本明細書に教示した他の賦形剤および添加剤と化合物を含有している吸入可能な処方物が入っている。剥離可能なシールは、設計したシールであり、一実施形態において、設計したシールは密封シールである。好ましくは、ストリップはロール状に巻けるように十分に柔軟である。好ましくは、蓋シートおよび基礎シートは、互いにくっついていない先端部分を有し、かつ先端部分の少なくとも１つは巻き取り器に接着するように構成される。また、好ましくは基礎と蓋シートの間での設計したシールは、それらの全幅に延在する。好ましくは、蓋シートは基礎シートの第一端から縦方向に基礎シートから剥がし得る。
【０２５８】
また、ドライパウダー組成物は、２つの異なる成分の個々の格納を可能にする吸入装置に提示されてもよい。よって、例えば、これら組成物は、同時に投与可能であるが、別々に保管され（例えば、別の医薬組成物中で）、例えば、WO 03/061743 A1、WO 2007/012871 A1および／またはWO2007/068896に記載されたとおりである。一実施態様において、成分の個々の格納を可能にする吸入装置は、各ストリップがその長さに沿ったブリスターポケット内に事前計量した用量を含有している（例えば、各ブリスターストリップ内の複数容器）、２つの剥離可能なブリスターストリップを有している吸入装置である。当該装置は、装置が作動するたびに、各ストリップのポケットを剥がし空けてブリスターを配置する、内部インデキシングメカニズムを有し、このため各ストリップの新規に曝露した用量が、装置のマウスピースに連結しているマニホールドに隣接する。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は、同時にその関連のポケットからマニホールドへと引き出され、マウスピースを介して患者の気道へと取り込まれる。異なる成分の個々の格納を可能にするさらなる装置は、InnovataのDUOHALERTMである。加えて、吸入装置の種々の構造により、装置からの医薬組成物（複数可）の逐次的または個別的送達、さらに同時到達がもたらされる。
【０２５９】
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
【０２６０】
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器と一般に併用される付加的な薬学上許容可能な賦形剤を含有し得る。
【０２６１】
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶剤または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学上許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。
【０２６２】
他の薬学上許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に界面活性剤の物理的懸濁液安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
【０２６３】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に使用可能な１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（zyflo）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ，６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬などのケモカイン受容体モジュレーター、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
【０２６４】
本化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。
【０２６５】
本化合物はまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリンミメティクス、インクレチンミメティクス、インスリンとも併用可能である。
【０２６６】
本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
【０２６７】
本発明の一実施形態は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。
適当であれば、他の１または複数の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。
【０２６８】
上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる態様に相当する。
【０２６９】
このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。一実施形態では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。
【０２７０】
よって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０２７１】
以下の実施例を参照することにより、本発明を説明し、その例は単に例示目的であって、本発明の範囲を制限するものとして理解されるべきではない。温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で行う。
【０２７２】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーはシリカゲル230-400、100-200および60-120 Cilicant ブランドで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）システムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒組合せを用いて行った。
【０２７３】
分取ＨＰＬＣは、ＧｉｌｓｏｎまたはＷａｔｅｒｓ分取システムを可変波長ＵＶ検出とともに、またはＡｇｉｌｅｎｔ質量分析ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰＲＥＰ  ＬＣ  ２０ＡＰを質量および可変波長ＵＶの両検出とともに用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、Ａｔｌａｎｔｉｃｓ  Ｔ３、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、Ｘｂｒｉｄｇｅフェニル−ヘキシルカラムを、精製に使用する条件に依存するカラムサポートを選択して精製に使用した。本化合物はＣＨ３ＣＮまたはメタノールおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、通常には０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、通常には０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水に添加）または０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３（水に添加）を使用した。
【０２７４】
分析的ＨＰＬＣは、ＡｇｉｌｅｎｔシステムまたはＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣを２９９６  ＰＤＡ検出器とともに、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳまたはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ１２９０をＰＤＡとともに使用して行うか、あるいは０．１％ギ酸改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ３ＣＮおよび水勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、あるいはＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ  Ｃ１８  カラムで行い、塩基性条件は塩基性改質剤、通常には、アンモニア溶液でｐＨを１０に調節した水中、５ｍＭ重炭酸アンモニウムまたは１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。化合物を波長検出ＵＶ２１４ｎｍおよび０．０２％ＴＦＡに酸性化したＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ勾配溶出（１．９分にわたり４〜９５％）とともにＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ  ｓｙｓｔｅｍを用いてＬＣＭＳで分析した。逆相カラムは５０℃での２．１×２０ｍｍ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８（１．９ｕ粒子）であった。シングル四重極ＭＳ検出器は、陽イオンで運転するＳｃｉｅｘ  １５０ＥＸまたはＷａｔｅｒｓ  ＺＱのいずれかであった。あるいは、ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ  ＬＣ−ＭＳ装置、またはＷａｔｅｒｓ  ＺＱシングル四重極ＬＣ−ＭＳ装置、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００シングル四重極、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  ＳＱＤまたはＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０シングル四重極ＬＣ−ＭＳ機器のいずれかを用いて測定した。本化合物は、逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８および／またはＬｕｎａ  Ｃ１８を用いて分析し、０．０２％または０．１％ＴＦＡなどの低パーセンテージの酸改質剤を含むＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する。
【０２７５】
分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを一波長ＵＶ検出システムとともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＡＤ、ＩＦ、ＯＪを精製に使用した。これらの化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％〜０．４％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ、ＴＥＡ）が必要に応じて使用される。順相クロマトグラフィーは上記のキラルカラムを用いて行われ、ピリジルアミド、エチルピリジンアキラルカラムはそれぞれキラルおよびアキラル精製に使用される。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。順相分取規模精製においてＫ  ＰＲＥＰ  Ｌａｂ  １００ｇ  −  ＹＭＣ機器を使用する。
【０２７６】
分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出とともに用いて行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、Ｃ２、ＡＳ、ＯＪ、ＣＣＬ４を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％〜０．４％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ、ＴＥＡ）が必要に応じて使用される。
【０２７７】
セライト（商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の登録商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ  Ｃｏｒｐ．、スウェーデンの登録商標である。
【０２７８】
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ
ＤＰＸ４００分光計またはＶａｒｉａｎ  ＭＲ４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ２Ｃｌ２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へｐｐｍ（１００万分の１）（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、Ｈｅｒｔｚにて測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
【０２７９】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。
【０２８０】
ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ  ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジを含まれる。
【０２８１】
0006789995.tif 000059
0006789995.tif 000060
【０２８２】
中間体１
３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
【化５４】
0006789995.tif 000061
【０２８３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９２ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．６５７ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間０℃〜２５℃で撹拌し、その後水（３×５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ，３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．４４ｍｍｏｌ，収率６５．９％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 302 (M+Na)+, 1.54 分（保持時間）。
【０２８４】
中間体２
３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
【化５５】
0006789995.tif 000062
【０２８５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中、１Ｈ−ピラゾール（０．４８７ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２５８ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を１時間２５℃で撹拌した。３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間１００℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５％）によって精製して標題化合物３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，１．６３１ｍｍｏｌ，収率４５．６％）を黄色油状物として得た。LCMS m/z 252.2 (M+H)+, 1.61 分（保持時間）。
【０２８６】
中間体３
３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）ピペリジン  
【化５６】
0006789995.tif 000063
【０２８７】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（７０５ｍｇ）中、塩化水素（２９２ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間２５℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ＝３８％）によって精製して標題化合物３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）ピペリジン（１９０ｍｇ，１．２５７ｍｍｏｌ，収率３５．１％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 152.2 (M+H)+, 1.13 分（保持時間）
【０２８８】
中間体４
（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
【化５７】
0006789995.tif 000064
【０２８９】
０℃にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（７０ｇ，３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−硫化メチル錯体のトルエン溶液（２４４ｍＬ，４８８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり滴状添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、滴状のメタノール（５００ｍＬ）で急冷した。反応混合物を３時間大気温度で撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（４９ｇ，２４４ｍｍｏｌ，収率７４．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.22 (td, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
【０２９０】
中間体５
４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン
【化５８】
0006789995.tif 000065
【０２９１】
乾燥ＤＭＦ（８００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１００ｇ，４９７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（２１．８８ｇ，５４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８２ｇ，５２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を大気温度でさらに２時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムを介して精製して４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１４０ｇ，４３６ｍｍｏｌ，収率８８％）を透明油状物として産出した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H), 4.54 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8, 2H), 6.94 (d, J = 8.4, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2, 1H)。
【０２９２】
中間体６
３−（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド  
【化５９】
0006789995.tif 000066
【０２９３】
Ｎ２下で−７８℃にて、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（８０ｇ，２４９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヘキサン（１２０ｍＬ，２９９ｍｍｏｌ）中、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを慎重に添加した。反応混合物を６５分間−７８℃で撹拌し、次いでＤＭＦ（３８．６ｍＬ，４９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに３０分間−７８℃〜２５℃で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（２×００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０／１（２０００ｍＬ）で洗浄して標題化合物（５０ｇ，１８５ｍｍｏｌ，収率７４．３％）を固体として得た。LC-MS m/z 288.1 (M+H2O)+, 2.04 分（保持時間）.
【０２９４】
中間体７
（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール
【化６０】
0006789995.tif 000067
【０２９５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１６．０４ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰因気下で−７８℃にてヘキサン（２３．９８ｍＬ，５９．９ｍｍｏｌ）中、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを添加した。反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、次いでＴＨＦ２０ｍＬ中、４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（６．９ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１時間−７８℃で、３時間大気温度で撹拌した。１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して標題化合物（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（１５ｇ，３９．４ｍｍｏｌ，７９％）を得た。LC-MS m/z  363.1 (M+H-18)+, 2.18 分（保持時間）
【０２９６】
中間体８
３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化６１】
0006789995.tif 000068
【０２９７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中、（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（７．８ｇ，２０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（７．１５ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１０．０９ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）をＮ２保護下で０℃にて、反応物にゆっくりと滴状添加した。反応混合物を３０分間０℃で、かつ４時間大気温度で撹拌した。次いで、反応混合物を０℃で１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製して標題化合物３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７．０ｇ，１９．９１ｍｍｏｌ，９７％）。LCMS m/z 327.2 (M+H-18)+, 367.2 (M+23)+, 2.10 分（保持時間）
【０２９８】
中間体９
ペント−４−イナール
【化６２】
0006789995.tif 000069
【０２９９】
ＤＭＳＯ（２５．３ｍＬ，３５７ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ）中、塩化オキサリル（１５．６１ｍＬ，１７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、ペント−４−イン−１−オール（１０ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を滴状添加し、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。トリエチルアミン（７４．６ｍＬ，５３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに１５分間撹拌させ、その後０℃に温め、水（１００ｍＬ）で急冷した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物ペント−４−イナール（６．７ｇ，８２ｍｍｏｌ，収率６８．６％）を得た。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 9.81 (s, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.00-1.99 (m, 1H)。
【０３００】
中間体１０
ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−エチル
【化６３】
0006789995.tif 000070
【０３０１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（２４．０３ｇ，１０７ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（４．６８ｇ，１１７ｍｍｏｌ））を少量ずつ添加した。５分後、ペント−４−イナール（８．０ｇ，９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間大気温度で撹拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）によって精製して標題化合物ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−エチル（１２ｇ，７９ｍｍｏｌ，収率８１％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 6.96 (m, 1H), 5.9 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.22-4.17 (q, J = 14, 6.8, 1H), 2.45-2.36 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 3H).
【０３０２】
中間体１１
５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル
【化６４】
0006789995.tif 000071
【０３０３】
水（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１−ヨードプロパン（１１．１７ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）、ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−エチル（５．０ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４．２７ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．５０３ｇ，１３．１４ｍｍｏｌ）の混合物を８時間７０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して標題化合物５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル（２．６ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ，収率３１．７％）を油状物として得た。 LCMS m/z 238.1 (M+H)+, 1.50 (保持時間)
【０３０４】
中間体１２
７−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  
【化６５】
0006789995.tif 000072
【０３０５】
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０ｍＬ）中、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（８６０ｍｇ，８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（８５１ｍｇ，８．８５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。大気温度で１時間撹拌した後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウ（３７５２ｍｇ，１７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＮＨ４ＯＨでｐＨ７に調節し、次いで酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３，Ｂ：ＭｅＯＨ）によって精製して標題化合物７−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１０３ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ，収率６．２４％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 178.2 (M+H)+,1.12 分（保持時間）。
【０３０６】
中間体１３
８−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化６６】
0006789995.tif 000073
【０３０７】
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０ｍＬ）中、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（８６０ｍｇ，７．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（７４３ｍｇ，７．７３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。大気温度で１時間撹拌した後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（３７５２ｍｇ，１７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣ＮＨ４ＯＨでｐＨ７に調節し、次いで酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３，Ｂ：ＭｅＯＨ）によって精製して標題化合物８−（（１Ｈ−ｉイミダゾール−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３００ｍｇ，１．４９０ｍｍｏｌ，収率１９．２６％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 192.3 (M+H)+,1.27 分（保持時間）。
【０３０８】
中間体１４
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸エチル
【化６７】
0006789995.tif 000074
【０３０９】
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル（１０ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（２２．２３ｇ，９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．４９ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分撹拌し、その後クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１．１０４ｇ，２．２３９ｍｍｏｌ）を窒素の保護下で添加した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。大気温度に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６５：１）によって精製して標題化合物５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸エチル（５ｇ，１３．３２ｍｍｏｌ，収率２９．７％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 346.2 (M+H)+, 1.73 分（保持時間）。
【０３１０】
中間体１５
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル
【化６８】
0006789995.tif 000075
【０３１１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸エチル（４．６５ｇ，１３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でイミダゾール（１．８３３ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０８２ｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．０４ｇ，２０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間０℃〜２５℃で撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×８ｍＬ）、ブライン（２×８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０％）で精製して標題化合物３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル（４ｇ，８．１８ｍｍｏｌ，収率６０．８％）を黄色油状物として得た。LC/MS m/z 460.3 (M+H)+, 1.98 分（保持時間）。
【０３１２】
中間体１６
４−エチリデンピペリジン−１−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
【化６９】
0006789995.tif 000076
【０３１３】
トリフェニル臭化ホスホニウムエチル（２７．９ｇ，７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、ＬｉＨＭＤＳ（７５ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）に０℃で分割して添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、大気温度でさらに２時間撹拌した。ブラインを添加して反応物を急冷し、酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して標題化合物４−エチリデンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ，２９．３ｍｍｏｌ，収率５８．５％）を油状物として得た。LC-MS m/z 156.2 (M+H-56)+, 2.21 分（保持時間）。
【０３１４】
中間体１７
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化７０】
0006789995.tif 000077
【０３１５】
メタノール（１００ｍＬ）中、４−エチリデンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２００ｍｇ，２９．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１５６１ｍｇ，１４．６７ｍｍｏｌ）の混合物を５時間Ｈ２バルーンで水素化した。混合物をセライトで濾過し、有機層を濃縮して標題化合物４−エチルピペリジン−１−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（６２００ｍｇ，２９．１ｍｍｏｌ，収率９９％）を油状物として得た。LC-MS m/z 158.1 (M+H)+, 2.28 分（保持時間）。
【０３１６】
中間体１８
４−エチルピペリジン
【化７１】
0006789995.tif 000078
【０３１７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、４−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２００ｍｇ，２９．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．２３９ｍＬ，２９．１ｍｍｏｌ）の混合物を５時間大気温度で撹拌した。溶媒を濃縮して標題化合物４−エチルピペリジン（２５００ｍｇ，２２．０８ｍｍｏｌ，収率７６％）を油状物として得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 114.2 (M+H)+, 1.03 分（保持時間）。
【０３１８】
中間体１９
１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン
【化７２】
0006789995.tif 000079
【０３１９】
４−エチルピペリジン（１２００ｍｇ，１０．６０ｍｍｏｌ）と１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（１０１９ｍｇ，１０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、チタンイソプロポキシド（ＩＶ）（３．７３ｍＬ，１２．７２ｍｍｏｌ）を滴状添加した。２時間２５℃でそれを撹拌した後、エタノール（１２０ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（６６６ｍｇ，１０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに８時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加して反応物を急冷した。溶媒を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ＝５０％）によって精製して標題化合物１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン（８５０ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ，収率３９．４％）を固体として得た。LC-MS m/z 194.2 (M+H)+, 1.53 分（保持時間）
【０３２０】
中間体２０
１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン
【化７３】
0006789995.tif 000080
【０３２１】
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１００ｍＬ）中、１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（２ｇ，２０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１．７７２ｇ，２０．８１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。１６時間大気温度で撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．８２ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２時間２５℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）によって精製して標題化合物１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン（１．６ｇ，９．６８ｍｍｏｌ，収率４６．５％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 166.2 (M+H)+, 1.27 分（保持時間）
【０３２２】
中間体２１
４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化７４】
0006789995.tif 000081
【０３２３】
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１８．３８ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中、ＬｉＨＭＤＳ（５１．４ｍＬ，５１．４ｍｍｏｌ）に分割して添加した。１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０．０ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間撹拌した。次いでブラインを添加して反応物を急冷し、続けて酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して標題化合物４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８．０ｇ，３４．６ｍｍｏｌ，収率８１％）を油状物として得た。LC-MS m/z 232.2(M+H)+, 2.00 分（保持時間）
【０３２４】
中間体２２
４−メチルピペリジン
【化７５】
0006789995.tif 000082
【０３２５】
メタノール（１００ｍＬ）中、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８０００ｍｇ，３４．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１８４０ｍｇ，１７．２９ｍｍｏｌ）の混合物を５時間大気温度で水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して標題化合物４−メチルピペリジン（３０００ｍｇ，３０．２ｍｍｏｌ，収率８７％）を油状物として得た。LC-MS: m/z 100.2 (M+H)+, 0.32 分（保持時間）
【０３２６】
中間体２３
１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン
【化７６】
0006789995.tif 000083
【０３２７】
４−メチルピペリジン（２０００ｍｇ，２０．１７ｍｍｏｌ）と１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（１９３８ｍｇ，２０．１７ｍｍｏｌ）の混合物にチタンイソプロポキシド（ＩＶ）（７．０９ｍＬ，２４．２０ｍｍｏｌ）を滴状添加した。２時間２５℃で撹拌した後、エタノール（１２０ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（１２６７ｍｇ，２０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに８時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、反応物を急冷した。固体を濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン（１５００ｍｇ，７．９５ｍｍｏｌ，収率３９．４％）を固体として得た。LC-MS m/z 180.2 (M+H)+, 1.39 分（保持時間）
【０３２８】
中間体２４
４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１，４−オキサゼパン
【化７７】
0006789995.tif 000084
【０３２９】
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０ｍＬ）中、１，４−オキサゼパン（９００ｍｇ，８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（８５５ｍｇ，８．９０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３７７２ｍｇ，１７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２時間２５℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）によって精製して標題化合物４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１，４−オキサゼパン（５３３ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ，収率３２．４％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 182.1 (M+H)+,1.19 分（保持時間）
【０３３０】
中間体２５
２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化７８】
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【０３３１】
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１００ｍＬ）中、１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（２ｇ，２０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（１．４８０ｇ，２０．８１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。大気温度で１６時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．８２ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）によって精製して標題化合物２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ，６．４８ｍｍｏｌ，収率３１．１％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 152.3 (M+H)+, 1.09 分（保持時間）.
【０３３２】
中間体２６
４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）モルホリン
【化７９】
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【０３３３】
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１００ｍＬ）中、１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（２ｇ，２０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１．８１３ｇ，２０．８１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。大気温度で１６時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．８２ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）によって精製して標題化合物４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）モルホリン（１．２ｇ，６．４６ｍｍｏｌ，収率３１．０％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 168.1 (M+H)+, 1.09 分（保持時間）
【０３３４】
中間体２７
（Ｒ）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−メチルモルホリン
【化８０】
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【０３３５】
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−メチルモルホリン（８６０ｍｇ，８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（８１７ｍｇ，８．５０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３６０４ｍｇ，１７．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）によって精製して標題化合物（Ｒ）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−メチルモルホリン（９３０ｍｇ，５．０３ｍｍｏｌ，収率５９．１％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 182.2 (M+H)+,1.21 分（保持時間）
【０３３６】
中間体２８
２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８１】
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【０３３７】
大気温度で、ジエチルエーテル（６５ｍＬ）および水（６５ｍＬ）中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５ｇ，５１．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．０８ｇ，５１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、臭化２−ブロモアセチル（１０．３５ｇ，５１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。これを大気温度で４時間撹拌した。これをジエチルエーテルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（５ｇ，２６．０ｍｍｏｌ，収率５０．８％）を液体として得た。LC-MS m/z 183.8 (M+H)+, 1.43 分（保持時間）
【０３３８】
中間体２９
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８２】
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【０３３９】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中、４，４−ジフルオロピペリジン  塩酸塩（６．９３ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１２．２５ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（８ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を４８時間大気温度で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（６ｇ，２７．０ｍｍｏｌ，収率６１．４％）を液体として得た。1H NMR (400MHz, cdcl3) δ = 3.71 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.79 (br t, J=5.4 Hz, 4H), 2.16 - 2.02 (m, 4H)。
【０３４０】
中間体３０
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトアルデヒド
【化８３】
0006789995.tif 000090
【０３４１】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｎ）（２５ｍＬ，２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０分間大気温度で撹拌した。反応混合物を０℃で飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液で急冷した。反応混合物をセライトに通し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（２ｇ，１２．２６ｍｍｏｌ，収率４５．４％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.89 - 9.59 (m, 1H), 3.24 (d, J=1.1 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 4H)。
【０３４２】
中間体３１
１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン
【化８４】
0006789995.tif 000091
【０３４３】
大気温度で、水（５０ｍＬ）中、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトアルデヒド（２ｇ，１２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、グリオキサル水和物（０．５１５ｇ，２．４５２ｍｍｏｌ）およびアンモニア（０．２６５ｍＬ，１２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間大気温度で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（３００ｍｇ，１．４９１ｍｍｏｌ，収率１２．１６％）を液体として得た。LC-MS m/z 202.35 (M+H)+, 2.40 分（保持時間）。
【０３４４】
中間体３２
３−メチル−２−ニトロベンズアミド
【化８５】
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【０３４５】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０００ｍＬ）中、３−メチル−２−ニトロ安息香酸（１００ｇ，５５２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（７２．５ｍＬ，８２８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解した。溶媒を大気温度で水酸化アンモニウム（１０００ｍＬ，７７０４ｍｍｏｌ）に添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して６７ｇ（６０．６％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 181.1 (M+H)+, 1.40 (保持時間)。
【０３４６】
中間体３３
３−メチル−２−ニトロアニリン
【化８６】
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【０３４７】
水（１２ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２．２２０ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｒ２（０．３２２ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、３−メチル−２−ニトロベンズアミド（１ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を１回で添加し、混合物を水浴中でゆっくりと加温した。この材料の色は間もなく暗くなり、５０〜５５℃（内部温度）で油状滴状物が分離し始める。温度を７０℃に徐々に上昇させ、この地点で１時間維持した。４ｃｃの水中、０．７ｇの水酸化ナトリウムの溶液をゆっくりと添加し、さらに１時間温度を８０℃まで上昇させた。反応物を大気温度に冷まし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ濃縮して０．７ｇ（９０％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 153.1 (M+H)+, 1.65 (保持時間)。
【０３４８】
中間体３４
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロアニリン
【化８７】
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【０３４９】
１１０℃で、ＮＢＳ（５１．５ｇ，２８９ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−ニトロアニリン（４４ｇ，２８９ｍｍｏｌ）と酢酸（４５０ｍＬ）の混合物を１時間撹拌した。混合物を大気温度に冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。固体を回収して５５ｇ（７８％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 230.9 (M+H)+, 1.78 (保持時間)。
【０３５０】
中間体３５
４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン
【化８８】
0006789995.tif 000095
【０３５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロアニリン（２０ｇ，８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．８１ｇ，９５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を３０分間２５℃で撹拌した。次いで、ヨードメタン（１２．９０ｇ，９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、固体を回収して１８ｇ（５９．４％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 247.0 (M+H)+, 1.90 (保持時間)。
【０３５２】
中間体３６
４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化８９】
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【０３５３】
エタノール（６００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル２−ニトロアニリン（３０ｇ，１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（９３ｇ，４９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間７５℃で撹拌した。次いで、溶媒を４０％ＮａＯＨを用いてｐＨ＝１４に調節した。これを酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２６ｇ（３９．５％）の標題化合物を得た。
【０３５４】
中間体３７
５−ブロモ−１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【化９０】
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【０３５５】
０℃で、１７ｍｌの１０％Ｈ２ＳＯ４中、４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（３０ｇ，１３９ｍｍｏｌ）に、亜硝酸ナトリウム（１３．４７ｇ，１９５ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌した後、２００ｍＬの水を添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させた。母液を１６時間放置し、沈殿物の２つ目のバッチが形成され、これを前のように回収した。合わせた固体を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物１０ｇ（２１．５７％）を得た。LC-MS m/z 226.0 (M+H)+, 1.71 (保持時間)。
【０３５６】
中間体３８
３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化９１】
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【０３５７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．６９ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（７．６２ｇ，８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３．１８ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９９３ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間１００℃で撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製して８．２ｇ（７６％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 246.1 (M+H)+, 1.68 (保持時間)。
【０３５８】
中間体３９
３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
【化９２】
0006789995.tif 000099
【０３５９】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（１．０１５ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８５２ｍＬ，６．１２ｍｍｏｌ）および［ＲＨＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．１１３ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１８．５時間９０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．１９５４ｇ，３．２５ｍｍｏｌ，収率８０％）を得た。LC-MS m/z 368 (M + H) +, 0.88 (保持時間)。
【０３６０】
中間体４０
２−メトキシ−６−ニトロアニリン
【化９３】
0006789995.tif 000100
【０３６１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３５ｍＬ）中、２−アミノ−３−ニトロフェノール（２．５５ｇ，１６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．５２ｇ，１８．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物５分間撹拌した後にヨードメタン（１．１３８ｍＬ，１８．２０ｍｍｏｌ）を添加した。これを２時間室温で撹拌した。水（７５ｍＬ）を添加して反応物を急冷し、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して２．２６ｇの２−メトキシ−６−ニトロアニリン（８１％）を得た。LC-MS m/z 168.9 (M+H)+, 0.74 (保持時間)
【０３６２】
中間体４１
４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン  
【化９４】
0006789995.tif 000101
【０３６３】
酢酸（５０ｍＬ）中、２−メトキシ−６−ニトロアニリン（２．２６ｇ，１３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１．６５４ｇ，２０．１６ｍｍｏｌ）および臭素（０．７６２ｍＬ，１４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。水（７５ｍＬ）を添加して反応物を急冷し、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて２．７８ｇの４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン（８４％）を得た。LC-MS m/z 246.9/248.9 (M+H)+, 0.93 (保持時間)。
【０３６４】
中間体４２
４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン
【化９５】
0006789995.tif 000102
【０３６５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中に溶解させた、４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン（２．７６ｇ，１１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３００ｍｇ，１２．５０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．７６８ｍＬ，１２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。水（６０ｍＬ）を添加して反応物を急冷し、沈殿生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させ２．８２ｇの４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（９７％）を得た。LC-MS m/z 260.9/263 (M+H)+, 1.03 (保持時間).
【０３６６】
中間体４３
５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール  
【化９６】
0006789995.tif 000103
【０３６７】
氷酢酸（１００ｍＬ，１７４７ｍｍｏｌ）中、４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（２．８２ｇ，１０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（４．９４ｇ，７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間３０分室温で撹拌した。さらなる亜鉛（１５０ｍｇ，２．２９４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、橙色が消失するまで溶液を撹拌した（約３０分）。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を濃縮した。粗生成物を硫酸（１０％）（５０ｍＬ，１０．８０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（０．７４５ｇ，１０．８０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、混合物を１時間４５分０℃で撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加して反応物を急冷し、沈殿生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて１．２８ｇの５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（４９％）を得た。LC-MS m/z 241.9/243.9 (M+H)+, 0.83 (保持時間).
【０３６８】
中間体４４
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化９７】
0006789995.tif 000104
【０３６９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（９７４ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）  の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１０８ｍＬ，１２．０７ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（４．２９ｍＬ，４０．２ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（２７１ｍｇ，１．２０７ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（９８０ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間１５０℃にてマイクロ波内で加熱した。水（５０ｍＬ）を添加して反応物を急冷した。酢酸エチルを添加し、層を分離させた。次いで水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いでこれをシリカゲルクロマトグラフィー  によって精製して８２０ｍｇの３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（７８％)を得た。LC-MS m/z 262 (M+H)+, 0.90 (保持時間)。
【０３７０】
中間体４５
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化９８】
0006789995.tif 000105
【０３７１】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（７９０ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、［ＲＨＣｌ（ｃｏｄ）］２（５０２ｍｇ，０．９０７ｍｍｏｌ）、（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（１５０６ｍｇ，９．０７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９６９ｍＬ，６．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５分間１５０℃にてマイクロ波内で加熱した。水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を加熱し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して５６０ｍｇの３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（４８％）を得た。LC-MS m/z 384.1 (M+H)+, 0.91 (保持時間).
【０３７２】
中間体４６
２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン１−オキシド
【化９９】
0006789995.tif 000106
【０３７３】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）中、２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン（１００ｍｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ２（０．３５１ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ）を７０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間７０℃で撹拌し、濃縮した。水（５ｍＬ）および２０ｍＬのＤＣＭを添加した。これを２８％水酸化アンモニウム溶液でｐＨ７に調節し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン１−オキシド（１００ｍｇ，０．５３２ｍｍｏｌ，収率７７％）を得た。LC-MS m/z 162.0 (M+H)+, 1.11 分（保持時間）。
【０３７４】
中間体４７
２−クロロ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシド
【化１００】
0006789995.tif 000107
【０３７５】
窒素下で、大気温度にて、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）中、２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン  １−オキシド（１００ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸カリウム（２５０ｍｇ，２．４７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間１１０℃で撹拌し、その後５０ｍＬの氷／水に注ぎ入れた。固体を濾過し、高圧で乾燥させ、２−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（１００ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ，収率５４．８％）を黄色固体として得た。２−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−４−ニトロピリジン  １−オキシド（１００ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）とメタンアミン（１０ｍＬ，８５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間２０℃で撹拌した。濃縮した後、１０ｍＬの水を添加した。固体を濾過し、高圧で乾燥させて標題化合物２−クロロ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシド（１００ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ，収率８４％）  を黄色固体として得た。LC-MS m/z 218.0 (M+H)+, 1.36 分（保持時間）
【０３７６】
中間体４８
６−クロロ−Ｎ３，５−ジメチルピリジン−３，４−ジアミン
【化１０１】
0006789995.tif 000108
【０３７７】
窒素下で、２０℃にて、エタノール（１０ｍＬ）中、２−クロロ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシド（１００ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）にニッケル（２７．０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。これをＰａｒｒ容器内で１６時間大気温度にて４０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して標題化合物６−クロロ−Ｎ３，５−ジメチルピリジン−３，４−ジアミン（８０ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ，収率６６．９％）を濃色固体として得た。LC-MS m/z 172.1 (M+H)+, 1.01 分（保持時間）.
【０３７８】
中間体４９
６−クロロ−３，７−ジメチル３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン  
【化１０２】
0006789995.tif 000109
【０３７９】
Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ，９．３８ｍｍｏｌ）溶液および５ｍＬの水中、６−クロロ−Ｎ３，５−ジメチルピリジン−３，４−ジアミン（８０ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（２６０ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を４時間０℃で撹拌した。固体を濾過して標題化合物６−クロロ−３，７−ジメチル３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ，収率２９．４％）を得た。LC-MS m/z 183.0 (M+H)+, 1.45 分（保持時間）。
【０３８０】
中間体５０
３−（３，７−ジメチル３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化１０３】
0006789995.tif 000110
【０３８１】
６−クロロ−３，７−ジメチル３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１２４ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．６ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）と１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）およびエタノール（０．３ｍＬ）中、炭酸カリウム（１５１ｍｇ，１．０９５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１５０℃にてマイクロ波内で加熱した（高吸収）。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ＝５０％）によって精製して標題化合物３−（３，７−ジメチル３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，収率１０．５９％）を得た。LCMS m/z 247.1 (M+H)+, 1.67 分（保持時間）。
【０３８２】
中間体５１
３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−エチル
【化１０４】
0006789995.tif 000111
【０３８３】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（７．５ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）  の溶液に、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１５．１７ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．５２ｍＬ，６１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．７５４ｇ，１．５２９ｍｍｏｌ）を窒素の保護下で添加し、その後１６時間９０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：４）によって精製して、ラセミ化合物を得、これをキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって分離して標題化合物３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（３．２ｇ，８．４５ｍｍｏｌ，収率２７．６％）を得た。LC-MS m/z 368.2 (M+H)+, 1.53 分（保持時間）。
【０３８４】
中間体５２
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル
【化１０５】
0006789995.tif 000112
【０３８５】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（３．２ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．１８６ｇ，１７．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５３ｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．９６９ｇ，１３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間０℃〜２５℃で撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×８ｍＬ）およびブライン（２×８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５％）によって精製して標題化合物３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（３．２ｇ，６．４４ｍｍｏｌ，収率７４．０％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 482.2 (M+H)+, 1.98 分（保持時間）。
【０３８６】
中間体５３
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化１０６】
0006789995.tif 000113
【０３８７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５．００ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（３．１ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５．００ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（０．４６２ｇ，１９．３１ｍｍｏｌ）  を添加した。反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。溶媒を濃縮した。残渣を３Ｍ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）でｐＨ５に調節し、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて標題化合物（Ｒ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２．９ｇ，４．６７ｍｍｏｌ，収率７２．５％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 454.2 分(M+H)+, 1.84 (保持時間)。
【０３８８】
中間体５４
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル
【化１０７】
0006789995.tif 000114
【０３８９】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２．８ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（１．１６１ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７０６ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して標題化合物３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（２．５ｇ，３．６８ｍｍｏｌ，収率５９．６％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 544.3 (M+H)+, 2.48 分（保持時間）。
【０３９０】
中間体５５
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル  
【化１０８】
0006789995.tif 000115
【０３９１】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（３００ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１１８ｍｇ，１．１０３ｍｍｏｌ）中、１Ｍ  ＬＤＡの溶液を添加した。ワインレッド色の溶液を４５分間−７８℃で撹拌し、次いでＭｅＩ（０．０３４ｍＬ，０．５５２ｍｍｏｌ）を１回で添加した。その後ワインレッド色が淡黄色に変化した。反応混合物を４５分間−７８℃で撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この反応を４回繰り返した（出発材料合計１．５ｇ）。それら５つのバッチを合わせ、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＮ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）によって精製して標題化合物３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル（２５０ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ，収率１５．４４％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 558.3 (M+H)+, 2.50 分（保持時間）。
【０３９２】
中間体５６
３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル
【化１０９】
0006789995.tif 000116
【０３９３】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル（２４０ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１２４ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル（１５４ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ，収率７７％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 444.2 (M+H)+, 1.90 分（保持時間）。
【０３９４】
中間体５７
（Ｚ）−（（１−（ベンジルオキシ）プロプ−１−エン１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化１１０】
0006789995.tif 000117
【０３９５】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（１９．１０ｍＬ，１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（５３．６ｍＬ，１３４ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。次いで、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、プロピオン酸ベンジル（２０ｇ，１２２ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１５．８８ｇ，１４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間−７８℃で撹拌した。混合物を大気温度に温めた後、溶媒を除去した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を石油エーテルで抽出し（２×１５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を蒸留（０．５Ｈｇ，８２〜９０℃）によって精製して標題化合物を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 7.18-7.07 (m, 6H), 4.63 (s, 2H), 1.38 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 0.03 (s, 9H)。
【０３９６】
中間体５８
３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸ベンジル
【化１１１】
0006789995.tif 000118
【０３９７】
乾燥アセトニトリル（４０ｍＬ）中、（Ｚ）−（（１−（ベンジルオキシ）プロプ−１−エン１−イル）オキシ）トリメチルシラン（６．７９ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．０２９ｍＬ，０．１９２ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロアセトニトリル（１．６６０ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）をＮ２保護下でゆっくりと添加した。混合物を３０分間大気温度で撹拌した後、（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（４ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．１３５ｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）を反応物中に添加した。反応混合物を２時間大気温度で撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加して反応物を急冷した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、濾過し、濃縮して標題化合物３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸ベンジル（１．２ｇ，２．０８６ｍｍｏｌ，収率２１．７８％）得、これをさらなる精製なく、次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 563.8 (M+H)+, 1.95 分（保持時間）。
【０３９８】
中間体５９
３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド  
【化１１２】
0006789995.tif 000119
【０３９９】
窒素下で、−７８℃にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（８０ｇ，２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（１２０ｍＬ，２９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を６５分間−７８℃で撹拌し、次いでＤＭＦ（３８．６ｍＬ，４９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに３０分間−７８℃〜２５℃で撹拌した。これをｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１（２０００ｍＬ）で洗浄して標題化合物３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（５０ｇ，１８５ｍｍｏｌ，収率７４．３％）を固体として得た。LC-MS m/z 288.1 (M+H2O), 2.044 分（保持時間）。
【０４００】
中間体６０
（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール
【化１１３】
0006789995.tif 000120
【０４０１】
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ）中、５−ブロモ−１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３６ｇ，１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１４７ｍＬ，１９１ｍｍｏｌ）を窒素の保護下で−７８℃にて添加した。これを０．５時間−７８℃で撹拌した。次いで、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ）中、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（４３．０ｇ，１５９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物中に添加した。これを１．５時間−７８℃で撹拌した後、反応混合物を２５℃に加温し、さらに１時間連続して撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加して反応物を急冷した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５）によって精製して標題化合物（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（２４ｇ，５７．５ｍｍｏｌ，収率３６．１％）を透明色油状物として得た。LCMS m/z 418.2 (M+H)+, 2.05 分（保持時間）。
【０４０２】
中間体６１
３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１１４】
0006789995.tif 000121
【０４０３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５０．０ｍＬ）中、（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（１５．０ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（１２．５３ｇ，７１．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ２保護下で０℃にて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、四塩化チタン（３．９６ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ）を反応物内にゆっくりと滴下した。反応混合物をＮ２保護下で３０分間０℃にて撹拌し、次いで大気温度に加温し、さらに４時間連続的に撹拌した。次いで反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して、標題化合物３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．０ｇ，７．６３ｍｍｏｌ，収率２１．２３％）を固体として得た。LCMS m/z 382.2 (M+H) +, 1.82 分（保持時間）。
【０４０４】
中間体６２
３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチルおよび  ３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル
【化１１５】
0006789995.tif 000122
【０４０５】
３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４．５ｇ，１１．８０ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって分離して異性体３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸１−（Ｓ）−メチル（１．４ｇ，３．４９ｍｍｏＬ，２９．６％）および異性体３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸２−（Ｒ）−メチル（１．１ｇ，２．７４ｍｍｏＬ，２３．２２％）。
【０４０６】
中間体６３
１−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１１６】
0006789995.tif 000123
【０４０７】
メタノール（１００ｍＬ）中、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（１０ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（６．２７ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（７．０４ｍＬ，７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。これを１時間窒素雰因気下で撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１．０６５ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を１０分にわたり分割して添加した。反応物を２４時間大気温度で撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。画分を濃縮して標題化合物（１０ｇ，４４．０ｍｍｏｌ，収率６２．５％）をオフホワイト色固体として得た。LC-MS: m/z: 216.13(M+H)+, 1.915分（保持時間）。
【０４０８】
中間体６４
９−フルオロ−２，２−ジメチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化１１７】
0006789995.tif 000124
【０４０９】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２０ｍＬ）中、１−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（２ｇ，９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０８５ｇ，１８．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間８０℃で撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濃縮した粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２ｇ，５．７７ｍｍｏｌ，収率６２．１％）をガム質液体として得た。LC-MS: m/z:196.09 (M+H)+, 1.875 分（保持時間）。
【０４１０】
中間体６５
９−フルオロ−２，２−ジメチル２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１８】
0006789995.tif 000125
【０４１１】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、９−フルオロ−２，２−ジメチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７．１４ｍＬ，５１．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（７．７３ｍＬ，３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間大気温度で撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（６．５ｇ，２１．４７ｍｍｏｌ，収率８４％）をオフホワイト色固体として得た。LC-MS: m/z: 239.94(M-56)+, 6.256分（保持時間）。
【０４１２】
中間体６６
９−フルオロ−２，２−ジメチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩 
【化１１９】
0006789995.tif 000126
【０４１３】
１０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、９−フルオロ−２，２−ジメチル２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｇ，２２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１６．５１ｍＬ，６６．０ｍｍｏｌ）中、４Ｍ  ＨＣｌを添加した。それを１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで粉末化し、十分に乾燥させて標題化合物（４．４７ｇ，１８．９９ｍｍｏｌ，収率８６％）をオフホワイト色固体として得た。LC-MS m/z: 196.0 (M-HCl)+,  3.335 分（保持時間）。
【０４１４】
中間体６７
（Ｒ）−１−（（２−ブロモ−３−フルオロベンジル）アミノ）ブタン−２−オール
【化１２０】
0006789995.tif 000127
【０４１５】
メタノール（８ｍＬ）中、２−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（６００ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰因気下で、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（２６３ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＢＨ４（２２４ｍｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を０℃で１０分にわたり分割して添加した。反応物を７２時間大気温度で撹拌した。得られた混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（６００ｍｇ，２．１７３ｍｍｏｌ，収率７３．５％）を無色液体として得た。LC-MS: m/z 278.17 (M+H)+ , 1.307 分（保持時間）。
【０４１６】
中間体６８
（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化１２１】
0006789995.tif 000128
【０４１７】
イソプロパノール（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（（２−ブロモ−３−フルオロベンジル）アミノ）ブタン−２−オール（６００ｍｇ，２．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６０１ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４１．４ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４８時間マイクロ波反応器中で９０℃にて撹拌した。反応混合物を冷水で急冷し、ＥｔＯＡＣで２回、続けてブライン溶液で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３００ｍｇ，１．４３０ｍｍｏｌ，収率６５．８％）を液体として得た。LC-MS: m/z 196.21 (M+H)+, 1.26 分（保持時間）。
【０４１８】
中間体６９
（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩  
【化１２２】
0006789995.tif 000129
【０４１９】
０℃で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２５０ｍｇ，１．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）中、４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を３時間大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（２８０ｍｇ，１．１３９ｍｍｏｌ，収率８９％）を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 196.1 (M+H)+, 3.3 分（保持時間）。
【０４２０】
表１中の化合物は、環化にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して、（Ｒ）−２−エチル−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩 の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【０４２１】
【表３】
0006789995.tif 000130
0006789995.tif 000131
0006789995.tif 000132
【０４２２】
中間体７０
７−ブロモ−２，２−ジメチル２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２３】
0006789995.tif 000133
【０４２３】
大気温度で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、７−ブロモ−２，２−ジメチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（７００ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３８１ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９６ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（９００ｍｇ，２．４４４ｍｍｏｌ，収率８９％）を液体として得た。LC-MS m/z 300.13 (M+H)+, 4.23 分（保持時間）.
【０４２４】
中間体７１
２，２−ジメチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボニトリル
【化１２４】
0006789995.tif 000134
【０４２５】
大気温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、７−ブロモ−２，２−ジメチル２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（９９ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間脱気し、続けてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃にて１時間マイクロ波内で加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（９０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，収率１２．０２％）を液体として得た。LC-MS m/z 203.21 (M+H)+, 1.22 分（保持時間）。
【０４２６】
中間体７２
７−シアノ−２，２−ジメチル２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２５】
0006789995.tif 000135
【０４２７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、２，２−ジメチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボニトリル（２７０ｍｇ，１．３３５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１８６ｍＬ，１．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９１ｍｇ，１．３３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３００ｍｇ，０．９３０ｍｍｏｌ，収率６９．７％）を液体として得た。LC-MS m/z 247.15 (M+H)+, 2.63 分（保持時間）。
【０４２８】
中間体７３
２，２−ジメチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボニトリル塩酸塩
【化１２６】
0006789995.tif 000136
【０４２９】
０℃で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、７−シアノ−２，２−ジメチル２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を２時間大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮して１：４ジエチルエーテル：ヘキサンで粉末化した。それを乾燥させて標題化合物（１９０ｍｇ，０．７７６ｍｍｏｌ，収率７８％）を固体として得た。LC-MS m/z 203.24 (M+H)+, 1.17 分（保持時間）。
【０４３０】
中間体７４
８−ブロモ−２，２−ジメチル２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２７】
0006789995.tif 000137
【０４３１】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ)中、８−ブロモ−２，２−ジメチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（８００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．８７１ｍＬ，６．２５ｍｍｏｌ）およびｂｏｃ−無水物（０．８７０ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで氷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（９００ｍｇ，２．４２９ｍｍｏｌ，収率７８％）を無色液体として得た。 LC-MS m/z 255.9 (M-Boc)+, 4.33 分（保持時間）.
【０４３２】
中間体７５
２，２−ジメチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボニトリル
【化１２８】
0006789995.tif 000138
【０４３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、８−ブロモ−２，２−ジメチル２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ，１．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１７８ｍｇ，１．５１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間脱気し、続けてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４６ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて１時間マイクロ波反応器内で加熱した。反応混合物を冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２００ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ，収率７８％）を得た。LC-MS m/z 203.16 (M+H)+, 1.30 分（保持時間）。
【０４３４】
中間体７６
８−シアノ−２，２−ジメチル２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２９】
0006789995.tif 000139
【０４３５】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中、２，２−ジメチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボニトリル（４００ｍｇ，１．９７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．５５１ｍＬ，３．９６ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−無水物（０．５５１ｍＬ，２．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、冷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２１０ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ，収率３４．９％）を無色液体として得た。LC-MS m/z 203.0 (M-BOC)+, 3.94 分（保持時間）。
【０４３６】
中間体７７
２，２−ジメチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボニトリル塩酸塩
【化１３０】
0006789995.tif 000140
【０４３７】
０℃で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、８−シアノ−２，２−ジメチル２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応物を２時間大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（１３０ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ，収率８１％）を黄色固体として得た。LCMS: 203.24 m/z: M+H)+, 1.17 分（保持時間）
【０４３８】
中間体７８
（Ｓ）−２−（（（２−ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）ピリジン−３−オール
【化１３１】
0006789995.tif 000141
【０４３９】
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−アミノブタン−２−オール（０．７２４ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．８１２ｍＬ，０．８１２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ４（０．２４６ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１６時間大気温度で撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣を水（５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（８００ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ，収率４４．５％）を得た。LC-MS: m/z 197.0 (M+H)+, 2.31 分（保持時間）。
【０４４０】
中間体７９
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  
【化１３２】
0006789995.tif 000142
【０４４１】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（（２−ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）ピリジン−３−オール（８００ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１６０４ｍｇ，６．１１ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．９６８ｍＬ，６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間２５℃で撹拌した。粗残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２５０ｍｇ，０．７１１ｍｍｏｌ，収率１７．４４％）を得た。LCMS: m/z-179.0 (M+H)+, 2.86 分（保持時間）
【０４４２】
中間体８０
２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３３】
0006789995.tif 000143
【０４４３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（２５０ｍｇ，１．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２９３ｍＬ，２．１０４ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−無水物（０．３２６ｍＬ，１．４０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間２５℃で撹拌した。それを水で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（２００ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ，収率３８．０％）を得た。LCMS: m/z-279.29 (M+H)+, 2.07 分（保持時間）
【０４４４】
中間体８１
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化１３４】
0006789995.tif 000144
【０４４５】
０℃で、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（０．３５９ｍＬ，０．７１９ｍｍｏｌ）中、４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応物を１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した（２×１５ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（８０ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ，収率３９．３％）を得た。LCMS: m/z=179.23 (M+H)+, 2.66 分（保持時間）
【０４４６】
中間体８２
１−（（２，４−ジブロモベンジル）アミノ）ブタン−２−オール
【化１３５】
0006789995.tif 000145
【０４４７】
大気温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中、２，４−ジブロモ−１−（ブロモメチル）ベンゼン（７００ｍｇ，２．１２９ｍｍｏｌ）と１−アミノブタン−２−オール（１９０ｍｇ，２．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４１ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（４００ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ，収率４２．３％）を白色固体として得た。LCMS: m/z=337.9 (M+H)+, 3.699 分（保持時間）
【０４４８】
中間体８３
８−ブロモ−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化１３６】
0006789995.tif 000146
【０４４９】
大気温度で、シールド管中に入った、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、１−（（２，４−ジブロモベンジル）アミノ）ブタン−２−オール（４００ｍｇ，１．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７７３ｍｇ，２．３７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４５．２ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。それを３０時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、冷水（３０ｍＬ）で希釈した。それをＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１５０ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ，収率３９．７％）を得た。LC-MS: m/z 255.9 (M+H)+, 3.585 分（保持時間）。
【０４５０】
表２中の化合物は８−ブロモ−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【０４５１】
【表４】
0006789995.tif 000147
【０４５２】
中間体８４
２−（２−カルバモイルフェノキシ）ペンタン酸メチル
【化１３７】
0006789995.tif 000148
【０４５３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、２−ヒドロキシベンズアミド（５００ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）に、２−ブロモペンタン酸メチル（１０６７ｍｇ，５．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０４ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて１．５時間加熱した。反応物を２時間大気温度で撹拌し、次いで濾過した。それを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望画分を濃縮して標題化合物（７５０ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ，収率８２％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 251.9 (M+H)+, 0.78 分（保持時間）。
【０４５４】
中間体８５
２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【化１３８】
0006789995.tif 000149
【０４５５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、２−（２−カルバモイルフェノキシ）ペンタン酸メチル（３００ｍｇ，１．１９４ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（２．３８８ｍＬ，１．１９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を２３時間大気温度で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１１６ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ，収率４４．３％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 220.0 (M+H)+, 0.87 分（保持時間）。
【０４５６】
中間体８６
２−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン    
【化１３９】
0006789995.tif 000150
【０４５７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、ＬＡＨ（６０．２ｍｇ，１．５８７ｍｍｏｌ）の懸濁液にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１１６ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１００℃にて１．５時間加熱した。飽和Ｎａ２ＳＯ４  （０．２６ｍＬ）を滴状添加した。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物は灰色から白色の溶液へと変化した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して標題化合物（１００ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。LC-MS m/z 192.0 (M+H)+, 0.54 分（保持時間）。
【０４５８】
表３中の化合物は２−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【０４５９】
【表５】
0006789995.tif 000151
【０４６０】
中間体８７
ブロモ−２−（クロロメチル）−１−メチルベンゼン
【化１４０】
0006789995.tif 000152
【０４６１】
１０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（５ｇ，２４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２．７２ｍＬ，３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌した。それを濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（５ｇ，２２．７８ｍｍｏｌ，収率９２％）を無色液体として得た。1H NMR (400MHz, dmso) δ = 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.30 (s, 1H)。
【０４６２】
中間体８８
（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−メチルベンジル）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化１４１】
0006789995.tif 000153
【０４６３】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２．２６１ｇ，１２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−メチルベンゼン（２ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続けてＤＩＰＥＡ（４．７７ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間マイクロ波反応器内で１２０℃にて撹拌した。それを冷却し、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（６ｇ，１２．４３ｍｍｏｌ，収率１３６％）を無色液体として得た。LCMS: m/z: 360.22 (M+H)+, 2.1７分(保持時間)。
【０４６４】
中間体８９
（Ｒ）−２−エチル−４−（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化１４２】
0006789995.tif 000154
【０４６５】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−メチルベンジル）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（３ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．５４ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．６３４ｇ，１６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間アルゴンで脱気し、その後ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６８０ｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間９０℃で加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２．８ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，収率６３．８％）をガム状物として得た。LCMS: m/z: 408.42 (M+H)+, 2.17 分（保持時間）
【０４６６】
表４中の化合物は９−フルオロ−２，２−ジメチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【０４６７】
【表６】
0006789995.tif 000155
【０４６８】
中間体９０
（Ｒ）−８−クロロ−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
【化１４３】
0006789995.tif 000156
【０４６９】
５−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロピリジン
【化１４４】
0006789995.tif 000157
【０４７０】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（７ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＢｒ３（７．４２ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（７ｇ，２２．５４ｍｍｏｌ，収率５７．３％）を得た。LCMS: m/z: 240.2 (M+2H)+, 2.43 分（保持時間）
【０４７１】
（Ｒ）−１−（（（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール  
【化１４５】
0006789995.tif 000158
【０４７２】
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（５．１８ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロピリジン（７ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．１０ｍＬ，５８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（５ｇ，１７．６４ｍｍｏｌ，収率６０．７％）を得た。LC-MS: m/z 249.23 (M+H)+, 3.55 分（保持時間）
【０４７３】
（Ｒ）−８−クロロ−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化１４６】
0006789995.tif 000159
【０４７４】
０℃で、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（（（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール（５ｇ，２０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．６３ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間６５℃まで加熱した。反応物を氷水で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を氷冷水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（２ｇ，８．５２ｍｍｏｌ，収率４２．５％）を得た。LC-MS: m/z: 212.97 (M+H)+, 1.834 分（保持時間）
【０４７５】
８−クロロ−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４７】
0006789995.tif 000160
【０４７６】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−８−クロロ−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン（２ｇ，９．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．９６６ｍＬ，１４．１１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．１８３ｍＬ，９．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応物を氷水で急冷し、酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（２ｇ，６．２２ｍｍｏｌ，収率６６．１％）を得た。LC-MS: m/z: 313.04 (M+H)+, 5.76 分（保持時間）
【０４７７】
（Ｒ）−８−クロロ−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
【化１４８】
0006789995.tif 000161
【０４７８】
０℃で、ジオキサン（２０ｍＬ）中、８−クロロ−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（1,4-Dioxnae）（４．０８ｍＬ，１６．３０ｍｍｏｌ）中、４Ｍ  ＨＣｌを添加した。それを２５℃に温め、反応物を３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させて標題化合物（１．４ｇ，５．５０ｍｍｏｌ，収率１０１％）を白色固体として得た。LC-MS:  213.1 (M-HCl)+, 3.877 分（保持時間）
【０４７９】
中間体９１
４−エチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈベンゾ［ｃ］アゼピン塩酸塩
【化１４９】
0006789995.tif 000162
【０４８０】
２−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル
【化１５０】
0006789995.tif 000163
【０４８１】
ＣＣｌ４（１０ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）中、３−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（１ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．２４３ｇ，１．４８０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．５８０ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流まで加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中、５％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（５００ｍｇ，２．３３６ｍｍｏｌ，収率３１．６％）を得た。GC-MS m/z 213.0, 8.036 分（保持時間）
【０４８２】
２−（２−シアノ−６−フルオロベンジル）ブタン酸エチル
【化１５１】
0006789995.tif 000164
【０４８３】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、酪酸エチル（２７１ｍｇ，２．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（５００ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、２−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．３３６ｍｍｏｌ）の溶液を同一温度で添加し、反応物を３０分間撹拌した。それを２５℃まで温め、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中、５％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（４００ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ，収率３１．８％）を得た。LC-MS: m/z 250.02 (M+H)+, 2.49 分（保持時間）
【０４８４】
２−（２−（アミノメチル）−６−フルオロベンジル）ブタン−１−オール
【化１５２】
0006789995.tif 000165
【０４８５】
０℃で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、２−（２−シアノ−６−フルオロベンジル）ブタン酸エチル（４００ｍｇ，１．６０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１．６０５ｍＬ，１．６０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間２５℃で撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（３２０ｍｇ，０．９０５ｍｍｏｌ，収率５６．４％）を得た。LC-MS: m/z 212.28 (M+H)+, 2.99 分（保持時間）
【０４８６】
３−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）ブチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５３】
0006789995.tif 000166
【０４８７】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−（２−（アミノメチル）−６−フルオロベンジル）ブタン−１−オール（３２０ｍｇ，１．５１５ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（０．３５２ｍＬ，１．５１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中、２０％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（３００ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ，収率５３．４％）を得た。GC-MS  m/z 312.37(M+H)+, 5.50 分（保持時間）
【０４８８】
メタンスルホン酸２−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−フルオロベンジル）ブチル
【化１５４】
0006789995.tif 000167
【０４８９】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−６−（２−（ヒドロキシメチル）ブチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２６９ｍＬ，１．９２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで塩化メシル（０．１８８ｍＬ，２．４０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中、１５％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（２８０ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ，収率６１．３％）を得た。LC-MS:  m/z 390.06(M+H)+, 2.56 分（保持時間）
【０４９０】
４−エチル−６−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５５】
0006789995.tif 000168
【０４９１】
イソプロパノール（４０ｍＬ）中、メタンスルホン酸２−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）ブチル（３．９８ｇ，１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．３２ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１９５ｇ，１．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃までシールド管中で１６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して粗残渣を得た。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中、２％  酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（２．５ｇ，７．９６ｍｍｏｌ，収率７８％）を得た。LC-MS: m/z 294.29(M+H)+, 6.98 分（保持時間）
【０４９２】
４−エチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈベンゾ［ｃ］アゼピン塩酸塩
【化１５６】
0006789995.tif 000169
【０４９３】
０℃で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４−エチル−６−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４ｍＬ，１６．００ｍｍｏＬ，４Ｍ）中、ＨＣｌを添加した。反応物を２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮して粗残渣を得た。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を残渣に添加し、反応物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。固体を真空下で乾燥させて標題化合物（１．５ｇ，６．２８ｍｍｏｌ，収率７３．７％）を得た。LC-MS m/z 194.0(M+H)+, 3.54 分（保持時間）
【０４９４】
中間体９２
３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル
【化１５７】
0006789995.tif 000170
【０４９５】
（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール
【化１５８】
0006789995.tif 000171
【０４９６】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３．６０ｇ，１５．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１３．４７ｍＬ，１７．５１ｍｍｏｌ）を窒素下で−７８℃にて添加した。反応混合物を１時間−７８℃で撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルブアルデヒド（４．４０ｇ，１５．９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を２時間−７８℃で、８時間大気温度で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して標題化合物（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（２．２４ｇ，１１．７６ｍｍｏＬ，１１．０８％収率）。LC/MS m/z 424.1 (M+H)+, 1.97 (保持時間)。
【０４９７】
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１５９】
0006789995.tif 000172
【０４９８】
乾燥アセトニトリル（４０ｍＬ）中、（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（２ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．０１４ｍＬ，０．０９４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．８１８ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素下にてゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間２５℃で撹拌し、その後（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（２．０５７ｇ，１１．８０ｍｍｏｌ）、続けて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．０６６ｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌し、その後４０ｍＬのＨ２Ｏを添加して反応物を急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製して標題化合物３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを黄色固体として得た。LC-MS m/z 508.2 (M+H)+, 2.52 (保持時間)。
【０４９９】
３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１６０】
0006789995.tif 000173
【０５００】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．１ｇ，２．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．６２３ｇ，２．３８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、その後混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６５０ｍｇ，１．４８７ｍｍｏｌ，収率６８．６％）  を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 394.1 (M+H)+, 1.88 (保持時間)。
【０５０１】
３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル
【化１６１】
0006789995.tif 000174
【０５０２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６５０ｍｇ，１．６５２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１４０１ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）および水１滴を添加した。反応混合物を８時間２５℃で撹拌し、その後混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル（５７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 392.2 (M+H)+, 1.65 (保持時間)。
【０５０３】
中間体９３
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−ベンジル
【化１６２】
0006789995.tif 000175
【０５０４】
ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−ベンジル
【化１６３】
0006789995.tif 000176
【０５０５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中、３−（（２−（ジメトキシホスホリル）アセトキシ）メチル）ベンゼン−１−イリウム（５１．７ｇ，２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８．０４ｇ，２０１ｍｍｏｌ））を０℃で少量ずつ添加した。それを３５分間撹拌した後、ペント−４−イナール（１５．０ｇ，１８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を５０分間０℃で撹拌した。１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、溶液をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）によって精製して所望生成物ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−ベンジル（１２．０ｇ，５６．０ｍｍｏｌ，収率３０．７％）を油状物として得た。LC/MS m/z 215.1 (M+H)+, 2.00 (保持時間)。
【０５０６】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−ベンジル
【化１６４】
0006789995.tif 000177
【０５０７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００．０ｍＬ）および水（２００．０ｍＬ）中、ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−ベンジル（１０．０ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（９．１０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２１．８４ｇ，１４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７７８ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１１．７６ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間７０℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して標題化合物５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−ベンジル（７．５ｇ，２４．９７ｍｍｏｌ，収率５３．５％）を得た。LC/MS m/z 286.2 (M+H)+, 1.78 (保持時間).
【０５０８】
中間体９４
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル  ３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル
【化１６５】
0006789995.tif 000178
【０５０９】
３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン
【化１６６】
0006789995.tif 000179
【０５１０】
エタンアミン（２００ｍＬ，１１９８ｍｍｏｌ）中、１−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２５ｇ，１４２ｍｍｏｌ）を１６時間４０℃で撹拌し、その後３００ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン（３０ｇ，１３９ｍｍｏｌ，収率９８％）を添加し、それをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC/MS m/z 201.1 (M+H)+, 2.06 (保持時間)。
【０５１１】
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン
【化１６７】
0006789995.tif 000180
【０５１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中、３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン（３０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中、ＮＢＳ（２６．６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を窒素下で０℃にて添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、激しく撹拌しながら氷水で急冷した。固体を濾過して標題化合物４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン（４０ｇ，１３９ｍｍｏｌ，収率９３％）を得た。LC/MS m/z 278.9 (M+H)+, 1.91 (保持時間)。
【０５１３】
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化１６８】
0006789995.tif 000181
【０５１４】
エタノール（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン（４０ｇ，１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２００ｍＬ）およびニッケル（８．４０ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素下でゆっくりと添加し、その後ヒドラジン（８．４２ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を０．５時間０℃で撹拌した。固体を濾過し、２００ｍＬの水を固体に添加し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を濃縮して標題化合物４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン（３５ｇ，１２６ｍｍｏｌ，収率８８％）を得、それをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC/MS m/z 249.0 (M+H)+, 1.97 (保持時間).
【０５１５】
５−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【化１６９】
0006789995.tif 000182
【０５１６】
水（３００ｍＬ）中、硫酸（２９．９ｍＬ，５６１ｍｍｏｌ）の溶液中、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン（３５ｇ，１４０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を、水（３００ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（１４．５２ｇ，２１０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、その後固体を濾過して標題化合物５−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３０ｇ，１０４ｍｍｏｌ，収率７３．９％）を得た。LC/MS m/z 260.0 (M+H)+, 1.89 (保持時間)。
【０５１７】
３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル
【化１７０】
0006789995.tif 000183
【０５１８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１０ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）、アクリル酸ベンジル（８．０９ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（３．１３ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６．０５ｍＬ，１１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間１１５℃で撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して標題化合物３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イルアクリル酸（Ｅ）−ベンジル（７．０ｇ，１８．４３ｍｍｏｌ，収率４８．０％）を得た。LC/MS m/z 342.1 (M+H)+, 2.01 (保持時間)。
【０５１９】
３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル
【化１７１】
0006789995.tif 000184
【０５２０】
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中、３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（７ｇ，２０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１２．７０ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．１４ｍＬ，５１．２ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．５０５ｇ，１．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。それを大気温度に冷却した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：４）によって精製して標題化合物３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（１０ｇ，１８．３２ｍｍｏｌ，収率８９％）を得た。LC/MS m/z 464.1 (M+H)+, 1.72 (保持時間)。
【０５２１】
３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジルおよび３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル
【化１７２】
0006789995.tif 000185
【０５２２】
３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（１０ｇ，２１．５５ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＡＤ  ＩＣ  ２０×２５０ｍｍ；補助溶媒：ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアミン（methanol amina）)＝５０／５０；流速：１３０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）によって分離して単独で鏡像異性的に純粋な３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（３．６ｇ，７．４５ｍｍｏｌ，収率３４．６％）（キラルＳＦＣ保持時間：１．９７分）および鏡像異性的に純粋な３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（３．５ｇ，７．３９ｍｍｏＬ  収率３４．３％）（キラルＳＦＣ保持時間：８．１３分）を得た。
【０５２３】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化１７３】
0006789995.tif 000186
【０５２４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（３．６ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．７９２ｇ，１１．６４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．７５４ｇ，１１．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間１０℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して標題化合物３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（３．５ｇ，５．９３ｍｍｏｌ，収率７６％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 578.3 (M+H)+, 2.488 (保持時間)。
【０５２５】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル
【化１７４】
0006789995.tif 000187
【０５２６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（３．５ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．５６５ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．３６４ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間０℃〜１０℃で撹拌し、その後溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して標題化合物３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（３．３ｇ，５．５９ｍｍｏｌ，収率７４．１％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 578.3 (M+H)+, 2.47 (保持時間).
【０５２７】
中間体９５
１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アゼパン
【化１７５】
0006789995.tif 000188
【０５２８】
アゼパンＮ３３４４２−３３−Ａ１
【化１７６】
0006789995.tif 000189
【０５２９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、アゼパン−２−オン（８．０ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）とＬｉＡｌＨ４（５．３７ｇ，１４１ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴で、窒素下で８時間撹拌し、その後５．３ｍＬの水、５．３ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液および１６ｍＬの水をそれぞれ滴状添加した。固体を濾過した。濾液を濃縮して標題化合物アゼパン（３．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ，収率４２．８％）を油状物として得、それをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC/MS m/z 100.2 (M+H)+, 0.48 (保持時間)。
【０５３０】
１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アゼパン
【化１７７】
0006789995.tif 000190
【０５３１】
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１２０ｍＬ）中、アゼパン（２．０ｇ，２０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１ｍＬ，１７．４７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（１．９３８ｇ，２０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７．１０ｇ，８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。混合物を水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで抽出し（２×）、有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ＝５０％）によって精製して標題化合物１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アゼパン（１．５ｇ，７．９５ｍｍｏｌ，収率３９．４％）を固体として得た。LC/MS m/z 180.2 (M+H)+, 1.37 (保持時間)。
【０５３２】
中間体９６
１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン
【化１７８】
0006789995.tif 000191
【０５３３】
４−エチリデンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７９】
0006789995.tif 000192
【０５３４】
臭化エチルトリフェニルホスホニウム（２７．９ｇ，７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、ＬｉＨＭＤＳ（７５ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、大気温度でさらに２時間撹拌した。ブラインを添加し、反応物を急冷し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して標題化合物４−エチリデンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ，２９．３ｍｍｏｌ，収率５８．５％）を油状物として得た。LC/MS m/z 156.2 (M+H-56)+, 2.21 分（保持時間）
【０５３５】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８０】
0006789995.tif 000193
【０５３６】
メタノール（１００ｍＬ）中、４−エチリデンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２００ｍｇ，２９．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％，１５６１ｍｇ，１４．６７ｍｍｏｌ）の混合物を５時間Ｈ２バルーンで水素化した。混合物をセライトで濾過し、有機層を濃縮して標題化合物４−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２００ｍｇ，２９．１ｍｍｏｌ，収率９９％）を油状物として得た。LC-MS m/z 158.1 (M+H)+, 2.28 分（保持時間）
【０５３７】
４−エチルピペリジン
【化１８１】
0006789995.tif 000194
【０５３８】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、４−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２００ｍｇ，２９．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．２３９ｍＬ，２９．１ｍｍｏｌ）の混合物を５時間大気温度で撹拌した。溶媒を濃縮して標題化合物４−エチルピペリジン（２５００ｍｇ，２２．０８ｍｍｏｌ，収率７６％）を油状物として得、それをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC/MS m/z 114.2 (M+H)+, 1.03 分（保持時間）
【０５３９】
１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン
【化１８２】
0006789995.tif 000195
【０５４０】
４−エチルピペリジン（１２００ｍｇ，１０．６０ｍｍｏｌ）と１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（１０１９ｍｇ，１０．６０ｍｍｏｌ）の混合物にチタンイソプロポキシド（ＩＶ）（３．７３ｍＬ，１２．７２ｍｍｏｌ）を滴状添加した。２時間２５℃で撹拌した後、エタノール（１２０ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（６６６ｍｇ，１０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに８時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、溶媒を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ＝５０％）によって精製して標題化合物１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン（８５０ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ，収率３９．４％）を固体として得た。LC-MS m/z 194.2 (M+H)+, 1.53 分（保持時間）
【０５４１】
中間体９７
４−フルオロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド
【化１８３】
0006789995.tif 000196
【０５４２】
（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール
【化１８４】
0006789995.tif 000197
【０５４３】
ホウ酸トリメチル（２．５５ｍＬ，２２．８３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）  （６０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５．０ｇ，２２．８３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にアルゴン下で添加し、混合物を大気温度で撹拌した。１５分後、ＤＭＳ（２１．６９ｍＬ，４３．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で反応混合物に添加し、１６時間大気温度で撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと添加した。３０分後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを残渣に添加した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製して標題化合物（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（４．６５ｇ，１９．０７ｍｍｏｌ，収率８４％）を白色固体として得た。LC/MS m/z 189.1 (M+H)+, 1.52 (保持時間)。
【０５４４】
４−ブロモ−１−フルオロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン 
【化１８５】
0006789995.tif 000198
【０５４５】
窒素下で、０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８０ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（９．２５ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．１６５ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を２０分間０℃で撹拌し、その後１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８．４８ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、それを１時間０℃〜２５℃で撹拌した。次いで、氷水を０℃下で反応混合物に添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して標題化合物４−ブロモ−１−フルオロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（１３．２５ｇ，４０．７ｍｍｏｌ，収率９０％）を油状物として得た。LC/MS m/z 325.1/326.1 (M+H)+, 1.46 (保持時間)。
【０５４６】
４−フルオロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド
【化１８６】
0006789995.tif 000199
【０５４７】
Ｎ２下で、−７８℃にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（１３．２５ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１９．５６ｍＬ，４８．９ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応混合物を４５分間−７８℃で撹拌した。ＤＭＦ（１５．７８ｍＬ，２０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに３０分間−７８℃〜２５℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を水（２×）、ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１０）で精製して標題化合物４−フルオロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（１０．５ｇ，３７．８ｍｍｏｌ，収率９３％）  を油状物として得た。LC/MS m/z  296.9 (M+Na)+, 2.03 (保持時間)。
【０５４８】
実施例１
３−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１８７】
0006789995.tif 000200
【０５４９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（８０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（５５．７ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．１０９ｍＬ，０．６２２ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた混合物をメタノール（２ｍＬ）中で再溶解し、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．６２２ｍＬ，１．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。それを３０分間８５℃で加熱した。０．８ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌおよび１．５ｍＬのＤＭＳＯを添加し、溶媒を除去し、サンプルを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件で）によって精製して標題化合物（１０７ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ，収率１１０％）を白色固体として得た。LC-MS:  m/z 471.5 (M+H)+, 0.66 分（保持時間）。
【０５５０】
実施例２
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１８８】
0006789995.tif 000201
【０５５１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（７０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）、２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（５７．９ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．０９５ｍＬ，０．５４４ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて２時間加熱した。反応混合物を濃縮しメタノール（２ｍＬ）中で再溶解させた。それを３０分間８５℃で加熱した。０．８ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌおよび１．５ｍＬのＤＭＳＯを添加し、溶媒を除去し、サンプルを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件で）によって精製して標題化合物（８６．６８ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，収率９６％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.85 分（保持時間）。
【０５５２】
実施例３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル、トリフルオロ酢酸塩  
【化１８９】
0006789995.tif 000202
【０５５３】
２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化１９０】
0006789995.tif 000203
【０５５４】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、ＬＡＨ（１１９ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、２−メチルベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ，１．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて２時間加熱した。反応混合物に０．５２ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ４を添加した。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物は灰色から白色溶液へと変化した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して標題化合物（１７９．５ｍｇ，１．１００ｍｍｏｌ，収率１０５％）を油状物として得た。LC-MS m/z 163.9 (M+H)+, 0.42 分（保持時間）。
【０５５５】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル、トリフルオロ酢酸塩
【化１９１】
0006789995.tif 000204
【０５５６】
大気温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．１３０ｍＬ，０．３０２ｍｍｏｌ）と２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（８９ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．１５８ｍＬ，０．９０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１８０℃にて２時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮して溶媒を除去した。粗生成物をメタノール（３ｍＬ）中に再溶解させた。反応混合物に２Ｍ  水酸化リチウム（０．４５３ｍＬ，０．９０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で８０℃にて３０分間加熱した。冷却後、１Ｎ  ＨＣｌ（０．８ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、揮発性物質を除去した。粗生成物を酸性条件下で逆相ＨＰＬＣを介して精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩（４１．３ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ，収率２８．２％）を得た。LC-MS m/z 485.5 (M+H)+, 0.72 分（保持時間）. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 2.27 (br. s., 1 H) 2.36 (br. s., 2 H) 2.79 (s, 3 H) 3.01 - 3.21 (m, 2 H) 3.27 - 3.46 (m, 1 H) 3.53 (br. s., 1 H) 4.12 (br. s., 1 H) 4.25 (s, 3 H) 4.34 - 4.64 (m, 4 H) 4.82 - 4.91 (m, 1 H) 7.07 - 7.63 (m, 9 H) 9.93 (br. s., 1 H)
【０５５７】
実施例４
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１９２】
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【０５５８】
（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール
【化１９３】
0006789995.tif 000206
【０５５９】
１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（４９ｇ，２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（５９．８ｇ，６０９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（８０ｇ，３１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間アルゴンで脱気し、その後ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９．９０ｇ，２４．３７ｍｍｏｌを反応混合物に添加し、１６時間１００℃で撹拌した。完了後、反応混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物（４０ｇ，１５９ｍｍｏｌ，収率６５．２％を白色固体として得た。LC-MS m/z 248.1 (M+H)+, 3.71 分（保持時間）。
【０５６０】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸エチル
【化１９４】
0006789995.tif 000207
【０５６１】
大気温度で、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル（５００ｍｇ，２．２３９ｍｍｏｌ）、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（６６７ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）と［ＲＨＣｌ（ｃｏｄ）］２（１１０ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌの懸濁液にトリエチルアミン（０．９３６ｍＬ，６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１時間９０℃で加熱した。反応混合物をセライトに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を回収し、濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物（６８５ｍｇ，１．９８３ｍｍｏｌ，収率８９％）を油状物として得た。LC/MS:  m/z 346.1 (M+H)+, Rt 0.83 分。
【０５６２】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル
【化１９５】
0006789995.tif 000208
【０５６３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸エチル（９５ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０４０ｍＬ，０．５５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を４０分間大気温度で撹拌した。溶媒を蒸発させて標題化合物（９５ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ，収率９５％）を得た。LC/MS:  m/z 364.4 (M+H)+, Rt 1.01 分。
【０５６４】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１９６】
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【０５６５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、エチル３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（９５ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）、２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（８３ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．１３７ｍＬ，０．７８３ｍｍｏｌ）混合物を、マイクロ波を介して１２０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、粗残渣をメタノール（２ｍＬ）中に再溶解させた。それをＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で３５分間８０℃にて加熱した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していないことを示した。それをＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で３０分間８０℃にて加熱した。０．８ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌおよび１．５ｍＬのＤＭＳＯを添加した。混合物を濃縮して逆相ＨＰＬＣで精製して標題化合物（１３２ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ，収率１０６％）を得た。LC-MS m/z 477.1 (M+H)+, 0.79 分（保持時間）。
【０５６６】
実施例５
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１９７】
0006789995.tif 000210
【０５６７】
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化１９８】
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【０５６８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、ＬＡＨ（２９４ｍｇ，７．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、２−エチルベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５３０ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、マイクロ波を介して１２０℃で２時間加熱し、その後４．８ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ４を滴状添加した。混合物を３０分間撹拌し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して標題化合物（４５０ｍｇ，９８％）を油状物として得た。LC-MS m/z 178.1 (M+H)+, 0.58 分（保持時間）。
【０５６９】
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩    
【化１９９】
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【０５７０】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（８０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）、２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（５５．１ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．１０９ｍＬ，０．６２２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を介して１２０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）中に再溶解させた。得られた混合物を３０分間８５℃で加熱し、その後０．８ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌおよび１．５ｍＬのＤＭＳＯを添加した。ほとんどの溶媒を乾燥させ、逆相ＨＰＬＣで精製して標題化合物（７８．８ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ，収率６２．０％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.85 分（保持時間）。
【０５７１】
実施例６
（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩
【化２００】
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【０５７２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（９０ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）、２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（６２．０ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．１２２ｍＬ，０．７００ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を介して１２０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をメタノール（２ｍＬ）中に再溶解させた。反応混合物を３０分間８５℃で加熱し、その後０．８ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌおよび１．５ｍＬのＤＭＳＯを添加した。揮発性溶媒を除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して標題化合物（６７．９ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，収率４７．５％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.85 分（保持時間）。
【０５７３】
実施例７
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（８−メトキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化２０１】
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【０５７４】
３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
【化２０２】
0006789995.tif 000215
【０５７５】
メタノール（５０ｍＬ）中、３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸（５０００ｍｇ，２７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２．０２５ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）を大気温度にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１２時間６５℃で撹拌し、次いで５０℃にて窒素流下で濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、有機相を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（５．４ｇ，２６．７ｍｍｏｌ，収率９６％）を得た。LC-MS m/z 195.1 (M+H)+, 1.67 (保持時間)。
【０５７６】
３−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オール
【化２０３】
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【０５７７】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．１７２ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）を２５℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、０℃に冷却し、その後１．１７ｍＬの水を添加し、続けて１．１７ｍＬの１０％ＮａＯＨおよび３．５ｍＬの水を添加した。固体を濾過し、濾液を５０℃にて窒素流下で濃縮して標題化合物３−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（４．１ｇ，２３．１９ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た。 LC-MS m/z 167.2 (M+H)+, 1.45 (保持時間)。
【０５７８】
３−（３−メトキシフェニル）プロパナール
【化２０４】
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【０５７９】
３０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、３−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（３５００ｍｇ，２１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（１９．５００ｇ，９０ｍｍｏｌ）を窒素下でゆっくり添加した。反応混合物を１２時間３０℃で撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して標題化合物３−（３−メトキシフェニル）プロパナール（２０００ｍｇ，１０．３５ｍｍｏｌ，収率４９．２％）を得た。LC-MS m/z  165.0  (M+H)+ 1.09 (保持時間)。
【０５８０】
（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）プロピリデン）ピロリジン−１−アミン
【化２０５】
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【０５８１】
３０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、３−（３−メトキシフェニル）プロパナール（１１８７ｍｇ，６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−アミン（８００ｍｇ，６．１４ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（７４０ｍｇ，６．１４ｍｍｏｌ）を窒素下でゆっくり添加した。反応混合物を１２時間３０℃で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製して標題化合物（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）プロピリデン）ピロリジン−１−アミン（１７００ｍｇ，５．５４ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た。LC-MS m/z 277.2 (M+H)+, 1.50 (保持時間)。
【０５８２】
（２Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロピリデン）ピロリジン−１−アミン
【化２０６】
0006789995.tif 000219
【０５８３】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、（Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）プロピリデン）ピロリジン−１−アミン（８００ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７．２４ｍＬ，１４．４７ｍｍｏｌ）中、２Ｍ  ＬＤＡを窒素下でゆっくり添加した。反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、次いで０℃に温め、１時間０℃で撹拌した。それを−７８℃に冷却し、ＴＨＦ５ｍＬ中、ヨードメタン（１．０８６ｍＬ，１７．３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴状添加した。反応混合物を１時間−７８℃で撹拌し、次いで大気温度にゆっくりと温め、１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（２Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロピリデン）ピロリジン−１−アミン（６５０ｍｇ，２．１２６ｍｍｏｌ，収率７３．５％）を得た。LC-MS m/z 291.2 (M+H)+, 1.54 (保持時間)。
【０５８４】
（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−アミン
【化２０７】
0006789995.tif 000220
【０５８５】
大気温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） (1０ｍＬ)中、（２Ｓ，Ｅ）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロピリデン）ピロリジン−１−アミン（１．５ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１２．９１ｍＬ，１２．９１ｍｍｏｌ）中、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４を窒素下でゆっくり添加した。反応混合物を１０時間６５℃で撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−アミン（１．５ｇ，４．１０ｍｍｏｌ，収率７９％）を得た。LC-MS m/z 293.2 (M+H)+, 1.63 (保持時間)。
【０５８６】
７−メトキシ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン  
【化２０８】
0006789995.tif 000221
【０５８７】
大気温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、７−メトキシ−２−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（６７０ｍｇ，２．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．６４２ｍＬ，１．６４２ｍｍｏｌ）中、１Ｍ  ＢＨ３を窒素下でゆっくり添加した。反応混合物を４８時間６０℃で撹拌した。それを大気温度に冷ました後、２０ｍＬの４Ｎ  ＮａＯＨをゆっくりと添加した。それを４時間６０℃で加熱し、１０ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物７−メトキシ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（３４０ｍｇ，０．７２９ｍｍｏｌ，収率３３．１％）を得た。 LC-MS m/z 192.1 (M+H)+, 0.88 (保持時間)。
【０５８８】
３−（３−（ブロモメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化２０９】
0006789995.tif 000222
【０５８９】
窒素下で、０℃にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（５００ｍｇ，１．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、ＰＢｒ３（０．５１３ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、その後１０ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して３−（３−（ブロモメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（３２０ｍｇ，０．６３９ｍｍｏｌ，収率４７．０％）を得た。LC-MS m/z 432.0 (M+H)+, 1.26  (保持時間)。
【０５９０】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（７−メトキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
【化２１０】
0006789995.tif 000223
【０５９１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、７−メトキシ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（３４０ｍｇ，０．７１１ｍｍｏｌ）と３−（３−（ブロモメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ，０．４６５ｍｍｏｌ）を大気温度にて窒素下で添加した。反応混合物を１６時間大気温度で撹拌し、その後反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（７−メトキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（２３０ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ，収率８８％）を得た。LC-MS m/z 541.3 (M+H)+, 1.07  (保持時間).
【０５９２】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（７−メトキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化２１１】
0006789995.tif 000224
【０５９３】
窒素下で、２５℃にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（７−メトキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（２３０ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（５．００ｍＬ）中、水酸化リチウム（４０．７ｍｇ，１．７０２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝３まで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（７−メトキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（１００ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ，収率４５．９％）を得た。LC-MS m/z 513.1 (M+H)+, 1.67  (保持時間)。
【０５９４】
実施例８
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩    
【化２１２】
0006789995.tif 000225
【０５９５】
ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０１９ｍＬ，０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００分間大気温度で撹拌し、その後真空下で蒸発させ、次いでアセトニトリル（１．５ｍＬ）中に溶解させた。２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩（４２．０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４．３ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３．９３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１８時間４０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮した。をれをメタノール（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（３Ｎ）（０．２１８ｍＬ，０．６５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で２０分間８０℃にて加熱した。それを再びマイクロ波で２０分間１００℃にて加熱し；再びマイクロ波で３０分間１２０℃にて加熱し；再びマイクロ波で９０分間１３０℃にて加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ〜６まで酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩（５０．９ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ，収率６９．５％）を得た。LC-MS m/z 527.4 (M+H)+, 0.83 分（保持時間）。
【０５９６】
実施例９
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム
【化２１３】
0006789995.tif 000226
【０５９７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．６ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０３９ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（０．０２３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間７０℃まで加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させ、アセトニトリル（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．１５ｍＬ）中に再溶解させた。水酸化ナトリウム（１０Ｍ，０．１ｍＬ）を添加した。溶液を１８時間４０℃で撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発させ、ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１：１，１ｍＬ）中に再溶解させ、残渣を、高ｐＨ炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）を用いてＭＤＡＰによって精製して標題化合物−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム（３６．６ｍｇ，収率６９．７％）を得た。LC-MS m/z 473.2 (M+H)+, 0.67 分（保持時間）
【０５９８】
実施例１０
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸アンモニウム
【化２１４】
0006789995.tif 000227
【０５９９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．６ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０３４７ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、３−イソプロピル−５−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．０２５８ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）の  混合物を１８時間７０℃に加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させ、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中に再溶解させ、エタノール（０．１５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１０Ｍ，０．１ｍＬ）を添加した。溶液を１８時間４０℃で撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発させ、ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１：１，１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中に再溶解させた。残渣を、高ｐＨ炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）を用いてＭＤＡＰによって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸  アンモニウム（１７．０ｍｇ，収率３３．９％）を得た。LC-MS m/z 502.24 (M+H)+, 0.67 分（保持時間）
【０６００】
表５中の化合物は３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸アンモニウムの製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【０６０１】
【表７】
0006789995.tif 000228
0006789995.tif 000229
【０６０２】
実施例１８
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−メチル−２−（ｐ−トリル）モルホリノ）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩    
【化２１５】
0006789995.tif 000230
【０６０３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．６ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０３４７ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（ｐ−トリル）モルホリン（０．０２５８ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間７０℃に加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させ、アセトニトリル（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．１５ｍＬ）中に再溶解させた。水酸化ナトリウム（１０Ｍ，０．１ｍＬ）を添加した。溶液を１８時間４０℃で撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発させ、ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１：１，１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中に再溶解させた。残渣を、高ｐＨ炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）を用いてＭＤＡＰによって精製した。不純化合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に再溶解させ、残渣を、ギ酸改質剤を用いてＭＤＡＰによって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−メチル−２−（ｐ−トリル）モルホリノ）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩（２０．８ｍｇ，収率４０．６％）を得た。LC-MS m/z 513.25 (M+H)+, 0.82 分（保持時間）。
【０６０４】
表６中の化合物は３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【０６０５】
【表８】
0006789995.tif 000231
【０６０６】
実施例２２
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸  
【化２１６】
0006789995.tif 000232
【０６０７】
１−（（（４−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール  
【化２１７】
0006789995.tif 000233
【０６０８】
メタノール（１０ｍＬ）中、４−クロロニコチンアルデヒド（０．４２５ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．２８１ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間大気温度で撹拌し、その後ＮａＢＨ４（０．０５７ｇ，１．５００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に再溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発させて生成物１−（（（４−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（０．６５７ｇ，３．０６ｍｍｏｌ，収率１０２％）を得た。LC-MS m/z 215.1 (M+H)+, 0.19 分（保持時間）。
【０６０９】
２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化２１８】
0006789995.tif 000234
【０６１０】
ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中、１−（（（４−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（０．６５６ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．６８６ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０時間８０℃で撹拌した。反応混合物に重炭酸ナトリウム（０．５１３ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで蒸発させ、その後ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再溶解させ、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望生成物２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．４３２ｇ，２．４２４ｍｍｏｌ，収率７９％）を得た。LC-MS m/z 178.9 (M+H)+, 0.25 分（保持時間）。
【０６１１】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸，トリフルオロ酢酸
【化２１９】
0006789995.tif 000235
【０６１２】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０２９ｍＬ，０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１０分間大気温度で撹拌し、次いで濃縮した。この組成物にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン（１７８ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４０ｍＬ，０．８００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１分間１００℃にて加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、メタノール（３ｍＬ）中に再溶解させ、次いでＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．５３３ｍＬ，１．６００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で６０分間１３０℃にて加熱した。次いで、反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ〜６まで酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸（１８．０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，収率１７．０６％）を得た。LC-MS m/z 528.2 (M+H)+, 0.88 分（保持時間）。
【０６１３】
実施例２３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸  
【化２２０】
0006789995.tif 000236
【０６１４】
１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール  
【化２２１】
0006789995.tif 000237
【０６１５】
メタノール（３０ｍＬ）中、２−クロロニコチンアルデヒド（１．４４ｇ，１０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．９５２ｇ，１０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間大気温度で撹拌し、次いでＮａＢＨ４（０．１９２ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。さらにＮａＢＨ４（０．０７７ｇ，２．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１７時間大気温度で撹拌し、次いで濃縮した。それをＤＣＭ（５０ｍＬ）中に再溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発させて生成物１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（２．６０１７ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ，収率１１９％）を得た。LC-MS m/z 215.2 (M+H)+, 0.33 分（保持時間）。
【０６１６】
２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化２２２】
0006789995.tif 000238
【０６１７】
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中、１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（０．８５９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．８９８ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６５時間８０℃で撹拌した。反応混合物に重炭酸ナトリウム（０．６７２ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再溶解させ、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて所望生成物２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．６１５１ｇ，３．４５ｍｍｏｌ，収率８６％）を得た。LC-MS m/z 178.9 (M+H)+, 0.20 分（保持時間）。
【０６１８】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸  ＧＳＫ３３７７０３７Ａ  Ｎ３４２９７−６２−Ａ１
【化２２３】
0006789995.tif 000239
【０６１９】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０２９ｍＬ，０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１０分間大気温度で撹拌し、次いで濃縮した。２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（７１．３ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、ＤＩＥＡ（０．１４０ｍＬ，０．８００ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１時間１００℃にて加熱した。反応混合物にさらにＤＩＥＡ（０．０７０ｍＬ，０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、次いでマイクロ波で１時間１００℃にて加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、次いでメタノール（３ｍＬ）中に再溶解させ、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．５３３ｍＬ，１．６００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１時間１４０℃にて加熱した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ〜６まで酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸（６５．１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，収率６１．７％）を得た。LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.73 分（保持時間）。
【０６２０】
実施例２４
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩  
【化２２４】
0006789995.tif 000240
【０６２１】
（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール
【化２２５】
0006789995.tif 000241
【０６２２】
ＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中〜２８％溶液）（３６．３ｍＬ，２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−エチルオキシラン（２．２４６ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１８時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して所望生成物（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（２．４８８ｇ，１９．５４ｍｍｏｌ，収率７４．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.97 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.71 (br. s., 3 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 2.85 (dd, J=12.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H)。
【０６２３】
４−ブロモニコチンアルデヒド
【化２２６】
0006789995.tif 000242
【０６２４】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５０ｍＬ）中、４−ブロモピリジン塩酸塩（５０ｇ，２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（２５０ｍＬ，５００ｍｍｏｌ）中、ＬＤＡ  ２Ｍ溶液を添加し、１時間撹拌した。ＤＭＦ（１９．９１ｍＬ，２５７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。それをこの同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を大気温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して標題化合物（１３ｇ，６９．９ｍｍｏｌ，収率２７．２％）を褐色液体として得た。GCMS: rt =6.59 分, M+ =185.0
【０６２５】
（Ｒ）−１−（（（４−ブロモピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール    
【化２２７】
0006789995.tif 000243
【０６２６】
メタノール（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１．６７７ｇ，１８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモニコチンアルデヒド（３．５ｇ，１８．８２ｍｍｏｌ）を大気温度で添加した。次いで、ＮａＯＨ（１８．８２ｍＬ，１８．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、その後ＮａＢＨ４（０．７１２ｇ，１８．８２ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加した。反応混合物を４８時間大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（５ｇ，１５．５８ｍｍｏｌ，収率８３％）を液体として得た。LC-MS m/z 261.12 (M+H)+, 2.49 分（保持時間）。
【０６２７】
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン  
【化２２８】
0006789995.tif 000244
【０６２８】
イソプロパノール（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（（（４−ブロモピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール（８００ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、大気温度でＣｓ２ＣＯ３（２０１２ｍｇ，６．１７ｍｍｏｌ）を、続けてヨウ化銅（Ｉ）（５８８ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃にて１時間マイクロ波反応器内で加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（５９０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ，収率８７％）を液体として得た。LC-MS m/z 179.26 (M+H)+ , 2.58 分（保持時間）。
【０６２９】
２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  
【化２２９】
0006789995.tif 000245
【０６３０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン（２．５ｇ，１４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３１３ｍＬ，２．２４４ｍｍｏｌ）を大気温度で添加した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５１ｍＬ，２８．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間大気温度で撹拌した。反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３．５ｇ，１１．５３ｍｍｏｌ，収率８２％）を液体として得た。LC-MS m/z 279.24 (M+H)+ , 1.60 分（保持時間）。
【０６３１】
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
【化２３０】
0006789995.tif 000246
【０６３２】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ，１２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３ｍＬ，１２．００ｍｍｏｌ）中、４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮して固体を得た。固体をジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標題化合物（２．１ｇ，９．４３ｍｍｏｌ，収率７５％）を得た。LC-MS m/z 179.0 (M+H)+ , 2.78 分（保持時間）。
【０６３３】
（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール  
【化２３１】
0006789995.tif 000247
【０６３４】
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１９．５２ｍＬ，３３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０８ｍＬ）中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３．９１ｇ，１７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰因気下で−７８℃にて滴状添加し、３０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３６．１ｍＬ）中、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（３．９ｇ，１４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴状添加し、１．５時間−７８℃で撹拌し、続けて室温に温め、さらに１時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を溶液に添加した。同一規模の反応を並列して行った。２つのバッチを合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（８．８ｇ，２１．０８ｍｍｏｌ，収率７３．０％）LC/MS: m/z 418.0 (M+H)+, 1.11 分（保持時間）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (d, J=5.0 Hz, 4H), 4.29 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 1H)
【０６３５】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化２３２】
0006789995.tif 000248
【０６３６】
２，２，２−トリクロロアセトニトリル（４．２３ｍＬ，４２．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１４６ｍＬ，１．０５４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２６３ｍＬ）中、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（８．８ｇ，２１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に大気温度で連続して添加し、４５分間撹拌した。次いで、（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（９．１９ｇ，５２．７ｍｍｏｌ）、続けて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．５９３ｇ，２．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間大気温度で撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで抽出し（３×１５ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２６３ｍＬ）中に再溶解させた。水（１５．１９ｍＬ，８４３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却し、４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（９．５７ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間０℃で撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで抽出し（３×１５ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（６．９ｇ，１８．０９ｍｍｏｌ，収率８６％）を得た。LC/MS: m/z 382.0 (M+H)+, 1.00 分（保持時間）。
【０６３７】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化２３３】
0006789995.tif 000249
【０６３８】
２５℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２２００ｍｇ，５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．８４２ｍＬ，１１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間２５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮して標題化合物（２２００ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ，収率９５％）を得た。LC-MS m/z 399.9 (M)+, 1.14 分（保持時間）。
【０６３９】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化２３４】
0006789995.tif 000250
【０６４０】
２５℃で、アセトニトリル（８ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１３８０ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩（８８９ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．４１１ｍＬ，１３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望画分を減圧下で濃縮して標題化合物（１０００ｍｇ，１．８４６ｍｍｏｌ，収率５３．５％）を得た。LC-MS m/z 542.4 (M+H)+, 0.82 分（保持時間）。
【０６４１】
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２３５】
0006789995.tif 000251
【０６４２】
２５℃で、メタノール（８ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１０００ｍｇ，１．８４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５．５４ｍＬ，１１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて２時間加熱した。この反応を１．５ｇの３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルおよび１０ｍＬ  ＭｅＯＨ中、８．３ｍＬのＬｉＯＨで繰り返した。両バッチを合わせ、次いで６Ｈ  ＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。水層を２Ｍ  ＬｉＯＨでｐＨ５に塩基性化した。それを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、次いでブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物（１３５０ｍｇ）を得た。水層を４：１ＤＣＭおよびＩＰＡで抽出して更なる不純バッチ（粗生成物９００ｍｇ）を得た。不純バッチを酸性条件下にて分取ＨＰＬＣで精製した。画分を濃縮し、バッチ１．３５ｇと合わせた。合わせたバッチをキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）で精製した。（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（６５４ｍｇ，１．２３９ｍｍｏｌ）を固体として得た。LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.83 分(保持時間）。(キラルＳＦＣ保持時間: 7.52 分)
【０６４３】
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩  
【化２３６】
0006789995.tif 000252
【０６４４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（１００ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．０３８ｍＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間大気温度で撹拌し、溶媒を除去した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）中に再溶解させ、ＤＩＥＡ（０．１８３ｍＬ，１．０４９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（５６．３ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて１時間加熱し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して中間体を得た。それをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．７８６ｍＬ，１．５７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて２時間加熱した。それを６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、０．５ｍＬのＤＭＳＯを添加した。それを濃縮して粗材料を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸条件にて）で精製して標題化合物（６１ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ，収率４０．６％）を得た。LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.77 分（保持時間）。
【０６４５】
表７中の化合物は（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【０６４６】
【表９】
0006789995.tif 000253
0006789995.tif 000254
【０６４７】
実施例３１
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩    
【化２３７】
0006789995.tif 000255
【０６４８】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル    
【化２３８】
0006789995.tif 000256
【０６４９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５００ｍｇ，１．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１９１ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮して標題化合物（５１５ｍｇ，１．２８８ｍｍｏｌ，収率９８％）を固体として得た。LC-MS m/z 400.1 (M+H)+, 1.13 分（保持時間）。
【０６５０】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩    
【化２３９】
0006789995.tif 000257
【０６５１】
アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−２−エチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（２９．０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６６ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１時間１２０℃にて加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．０６３ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて３時間加熱した。それを６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＭＳＯ０．５ｍＬを添加した。それを濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸条件にて）によって精製して標題化合物（２５．６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，収率３６．７％）を得た。LC-MS m/z 545.3 (M+H)+, 0.85 分（保持時間）。
【０６５２】
表８中の化合物は３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【０６５３】
【表１０】
0006789995.tif 000258
0006789995.tif 000259
【０６５４】
実施例３８
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、ギ酸塩  
【化２４０】
0006789995.tif 000260
【０６５５】
１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルバルデヒド
【化２４１】
0006789995.tif 000261
【０６５６】
トルエン（４０ｍＬ）中、ＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．６Ｍ）（９．１２ｍＬ，１４．６０ｍｍｏｌ）と臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中、１．０Ｍ）（６．６４ｍＬ，６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃で製造した。得られた溶液を４０分間−４０℃で撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３０００ｍｇ，１３．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた濃色溶液を１時間撹拌し、その間冷却浴で−１５℃に温めた。得られた溶液にＤＭＦ（６．１６ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の間、重い、粘性の沈殿物が形成された。得られた懸濁液を１時間−１５℃〜−１０℃で撹拌し、次いで冷却浴から取り出した。さらに２時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、水および酢酸エチルで希釈した。二重層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（１×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し（１×）、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１．５９ｇ，９．０８ｍｍｏｌ，収率６８．４％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 176.2 (M+H)+, 0.56 分（保持時間）。
【０６５７】
（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール  
【化２４２】
0006789995.tif 000262
【０６５８】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（２２４４ｍｇ，６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．３７ｍＬ，６．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルバルデヒド（１０２０ｍｇ，５．８２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を１時間−７８℃で撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムで急冷下。有機層を濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１．５ｇ，３．５９ｍｍｏｌ，収率６１．７％）を得た。LC-MS m/z 418.1 (M+H)+, 1.05 分（保持時間）。
【０６５９】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル  
【化２４３】
0006789995.tif 000263
【０６６０】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（１．５ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．０１６ｍＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続けて２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．５４０ｍＬ，５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を大気温度で３０分間撹拌した。次いで（Ｅ）−（（１−メトキシプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（１．６５５ｍＬ，８．９８ｍｍｏｌ）を、続けて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．０７１ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物  を３時間大気温度で撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．０７１ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−（（１−メトキシプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（１．６５５ｍＬ，８．９８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１９時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して租残渣を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（７６６ｍｇ，１．５７１ｍｍｏｌ，収率４３．７％）を得た。LC-MS m/z 488.4 (M+H)+, 1.19, 1.22 分（保持時間）。
【０６６１】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｓ）−メチルおよび３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｒ）−メチル
【化２４４】
0006789995.tif 000264
【０６６２】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（７６６ｍｇ，１．５７１ｍｍｏｌ，収率４３．７％）を酸性条件下で分取ＨＰＬＣ  によって分離させて異性体１（３００ｍｇ）および異性体２（２８０ｍｇ）を得た。
【０６６３】
上記からの異性体２（２８０ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｐａｃｋ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ  ５ｕ；補助溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）によって分離して３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｓ）−メチル（９３ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ，収率３３．２％）（キラルＳＦＣ保持時間：３．７１分）および３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｒ）−メチル（９３ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ，収率３３．２％）  （キラルＳＦＣ保持時間：６．４２）を得た。
【０６６４】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｓ）−メチル
【化２４５】
0006789995.tif 000265
【０６６５】
大気温度で、ＤＤＱ（４７．６ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｓ）−メチル（９３ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）の激しく撹拌させた二相性溶液に添加した。反応フラスコをアルミ箔で覆った。２時間の過程で、反応混合物は濃緑色から明灰色へと変化した。それを水で急冷し、２回ＤＣＭで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（７１ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ，収率１０１％）を得た。LC-MS m/z 368.2 (M+H)+, 0.89 分（保持時間）。
【０６６６】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｓ）−メチル  
【化２４６】
0006789995.tif 000266
【０６６７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｓ）−メチル（７０ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．０２８ｍＬ，０．３８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中に再溶解させた。ＤＩＥＡ（０．１３３ｍＬ，０．７６２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（４８．９ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１時間１２０℃にて加熱した。それを濃縮して標題化合物（６５ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，収率６４．８％）を得た。LC-MS m/z 527.6 (M+H)+, 0.87 分（保持時間）。
【０６６８】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、ギ酸塩    
【化２４７】
0006789995.tif 000267
【０６６９】
メタノール（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｓ）−メチル（３０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．１７１ｍＬ，０．３４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３日間大気温度で撹拌した。さらに２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．１７１ｍＬ，０．３４２ｍｍｏｌ）を添加し、８日間大気温度で撹拌した。それを６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。それを濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸条件にて）によって精製して標題化合物（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率５１．４％）を得た。LC-MS m/z 513.6 (M+H)+, 0.81 分（保持時間）。
【０６７０】
実施例３９
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸    
【化２４８】
0006789995.tif 000268
【０６７１】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジルおよび３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル
【化２４９】
0006789995.tif 000269
【０６７２】
ＤＤＱ（４４３ｍｇ，１．９５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、ラセミ化合物である３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸ベンジル（１０００ｍｇ，１．７７４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌させた二相性溶液に大気温度で添加した。反応フラスコをアルミ箔で覆った。２時間の過程で、反応混合物は濃緑色から明灰色へと変化した。それを水で急冷し、２回ＤＣＭで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を水（３×４ｍＬ）で洗浄し、濃縮して標題化合物を得た。それを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件で）によって精製して２つのジアステレオマーを分離させてピーク１（３３７．５ｍｇ）およびピーク２（３８５．２ｍｇ）が得られた。酸性改質剤を用いた逆相ＨＰＬＣであったため、副生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）メチル）フェニル）プロパン酸ベンジルもピーク１およびピーク２の両バッチで観察された。
【０６７３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中、ピーク１（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸ベンジルと３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）メチル）フェニル）プロパン酸ベンジル（３３７ｍｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０６ｍＬ，０．７６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間大気温度で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣サンプルをキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２０×１５０ｍｍ；補助溶媒：２５％  ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）によって分離させて単独の鏡像異性的に純粋な３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル（１４４ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ，収率４２．７％）（キラルＳＦＣ保持時間：８．９３分）および単独の鏡像異性的に純粋な３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル（９９．３ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ，収率２９．５％）（キラルＳＦＣ保持時間：１１．２分）を得た。
【０６７４】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジルおよび３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル  
【化２５０】
0006789995.tif 000270
【０６７５】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中、ピーク２（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸ベンジルと３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）メチル）フェニル）プロパン酸ベンジル（４１０ｍｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１２８ｍＬ，０．９２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間大気温度で撹拌した。溶媒を濃縮した。それを、キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２０×１５０ｍｍ；補助溶媒：２０％ＭｅＯＨ；流速：５０ｍｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）によって分離させて単独の鏡像異性的に純粋なジアステレオマー３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジル（１１７ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ，収率３４．７％）（キラルＳＦＣ保持時間：１０．０８分）および単独の鏡像異性的に純粋なジアステレオマー３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル（１９９ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ，収率５９．１％）（キラルＳＦＣ保持時間：１１．３２分）を得た。
【０６７６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸    
【化２５１】
0006789995.tif 000271
【０６７７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル（３０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（９．８７μＬ，０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間大気温度で撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（１．０００ｍＬ）中に再溶解させ、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（２１．６８ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４７ｍＬ，０．２７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて１時間加熱した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に再溶解させた。それをＨ−Ｃｕｂｅ（１ｍＬ／分、Ｐｄ／Ｃカートリッジ、２５℃）に３時間通した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（２３．４ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，収率６７．５％）を得た。LC-MS m/z 513.6 (M+H)+, 0.83 分（保持時間）。
【０６７８】
実施例４０
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸    
【化２５２】
0006789995.tif 000272
【０６７９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジル（３０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（９．８７μＬ，０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間大気温度で撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）中に再溶解させ、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（２１．６８ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４７ｍＬ，０．２７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて１時間加熱した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に再溶解させた。それをＨ−Ｃｕｂｅ（１ｍＬ／分、カートリッジＰｄ／Ｃ、２５℃）に３時間通した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（２２．５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，収率６４．９％）を得た。LC-MS m/z 513.5 (M+H)+, 0.83 分（保持時間）。
【０６８０】
実施例４１
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸
【化２５３】
0006789995.tif 000273
【０６８１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル（３０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（９．８７μＬ，０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間大気温度で撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（１．０００ｍＬ）中に再溶解させ、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（２１．６８ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４７ｍＬ，０．２７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて１時間加熱した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に再溶解させた。それをＨ−Ｃｕｂｅ（１ｍＬ／分、カートリッジＰｄ／Ｃ、２５℃）に３時間通した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物標題化合物（１８ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，収率５１．９％）を得た。LC-MS m/z 513.5 (M+H)+, 0.83 分（保持時間）。
【０６８２】
実施例４２
（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩      
【化２５４】
0006789995.tif 000274
【０６８３】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル
【化２５５】
0006789995.tif 000275
【０６８４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル（１５０ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０４９ｍＬ，０．６７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮して標題化合物（１５３ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ，収率９８％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 462.2 (M+H)+, 1.23 分（保持時間）。
【０６８５】
（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩    
【化２５６】
0006789995.tif 000276
【０６８６】
アセトニトリル（４ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル（３２ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−エチル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２０．２８ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４８ｍＬ，０．２７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１時間１２０℃にて加熱した。反応混合物を濃縮して３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジルを得た。粗材料を酢酸エチル（４ｍＬ）中に再溶解させた。溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（流速：１ｍＬ／分，２５℃，カートリッジ：１０％Ｐｄ／Ｃ）に１．５時間通した。それを濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（３０．９ｍｇ，０．０５８ｍｍｏＬ，８４％収率）を得た。LC-MS m/z 531.4 (M+H)+, 0.87 分（保持時間）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=3.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 3H), 4.41 - 4.26 (m, 4H), 4.00 - 3081 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.42 - 3.22 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.64 (td, J=7.4, 14.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.13 - 0.99 (m, 3H)
【０６８７】
実施例４３
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩    
【化２５７】
0006789995.tif 000277
【０６８８】
アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（２００ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２７２ｍＬ，１．５５５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（１３４ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間１２０℃にてμ波で加熱した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望画分を濃縮し、得られた中間体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に再溶解させた。２Ｍ  ＬｉＯＨ（１．５５５ｍＬ，３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間大気温度で撹拌した。それを６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。それを濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（１３５ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ，収率５２．１％）を固体として得た。LC-MS m/z 500.3 (M+H)+, 0.78 分（保持時間）。
【０６８９】
実施例４４
３−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩  
【化２５８】
0006789995.tif 000278
【０６９０】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０２７ｍＬ，０．３６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間大気温度で撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）中に再溶解させ、その後２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（３６．７ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９５ｍＬ，０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１時間１２０℃にて加熱した。得られた混合物を濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５５１ｍＬ，１．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間８０℃にてμ波で加熱した。それを６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。それを濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（２１．８ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，収率２３．８３％）を固体として得た。LC-MS m/z 500.4 (M+H)+, 0.75 分（保持時間）。
【０６９１】
実施例４５
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩    
【化２５９】
0006789995.tif 000279
【０６９２】
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  メチル
【化２６０】
0006789995.tif 000280
【０６９３】
大気温度で、水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（１５２ｍｇ，０．９１９ｍｍｏｌ）、３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（２００ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）とクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３７．７ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．３２０ｍＬ，２．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２時間９５℃に加熱した。それをセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（１０９  ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ，収率３７．１％）を得た。LC-MS m/z 384.2 (M+H)+, 0.85 分（保持時間）。
【０６９４】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル      
【化２６１】
0006789995.tif 000281
【０６９５】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（１０９ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０４１ｍＬ，０．５６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。溶媒を除去して所望生成物（９８ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，収率８６％）を得た。LC/MS:  m/z 402.0 (M+H)+, 1.15 分（保持時間）。
【０６９６】
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩   
【化２６２】
0006789995.tif 000282
【０６９７】
アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（５２ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２７．５ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．０６８ｍＬ，０．３８８ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．３８８ｍＬ，０．７７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波で３０分間８０℃にて加熱した。それを６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。それを濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸条件にて）によって精製して標題化合物（５５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，収率７４．０％）を固体として得た。LC-MS m/z 529.2 (M+H)+, 0.86 分（保持時間）。
【０６９８】
表９中の化合物は３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【０６９９】
【表１１】
0006789995.tif 000283
【０７００】
実施例４７
３−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩  
【化２６３】
0006789995.tif 000284
【０７０１】
５−ブロモ−Ｎ２，４−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン    
【化２６４】
0006789995.tif 000285
【０７０２】
大気温度で、エタノール（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−Ｎ，４−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（２０００ｍｇ，８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７３３６ｍｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間７０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．）溶液をｐＨ７まで添加した。それをＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（１．５３ｇ，７．０８ｍｍｏＬ，８７％収率）を褐色固体として得た。LC-MS m/z 215.9 (M+H)+, 0.41 分（保持時間）。
【０７０３】
６−ブロモ−３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【化２６５】
0006789995.tif 000286
【０７０４】
大気温度で、硫酸（１８．５００ｍＬ，３４．７ｍｍｏｌ）中、５−ブロモ−Ｎ２，４−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン（１５００ｍｇ，６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（４７９ｍｇ，６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間７０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して標題化合物（１５００ｍｇ，６．６１ｍｍｏｌ，収率９５％）を褐色固体として得た。LC-MS m/z 226.9 (M)+, 0.71 分（保持時間）。
【０７０５】
３−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
【化２６６】
0006789995.tif 000287
【０７０６】
大気温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、６−ブロモ−３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（８００ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチル（１．６１２ｍＬ，１７．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．１５４ｍＬ，１２．３３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３２２ｍｇ，１．０５７ｍｍｏｌ）、続けて酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０３ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波にて高吸収下で１時間１５０℃にて加熱した。それを濃縮し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して標題化合物（２７９ｍｇ，１．２０１ｍｍｏｌ，収率３４．１％）および純度がより低いバッチ（２５０ｍｇ，１．０７６ｍｍｏｌ，収率３０．６％）を得た。LC-MS m/z 233.0 (M+H)+, 0.68 分（保持時間）。
【０７０７】
３−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル
【化２６７】
0006789995.tif 000288
【０７０８】
大気温度で、水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（２１４ｍｇ，１．２９２ｍｍｏｌ）、３−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（２５０ｍｇ，１．０７６ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（５３．１ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４５０ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１時間９５℃に加熱した。それを濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望画分を濃縮して標題化合物（３５３ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ，収率９３％）を油状物として得た。LC-MS m/z 355.3 (M+H)+, 0.74 分（保持時間）。
【０７０９】
３−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩    
【化２６８】
0006789995.tif 000289
【０７１０】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．０００ｍＬ）中、３−（３−エチル−７−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル（８０ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０３３ｍＬ，０．４５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。それを濃縮し、アセトニトリル（２ｍＬ）中に再溶解させた。（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩（５５．８９ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１８ｍＬ，０．６７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて１時間加熱した。それを濃縮し、ＭｅＯＨ１ｍＬ中に再溶解させた。２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．６５１ｍＬ，１．３０３ｍｍｏｌ）を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で８０℃にて３０分間加熱た。それを６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。それを濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件で）によって精製して標題化合物（７９．６ｍｇ，７１．１％）を透明色油状物として得た。LC-MS m/z 500.3 (M+H)+, 0.77 分（保持時間）。
【０７１１】
実施例４８
３−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩    
【化２６９】
0006789995.tif 000290
【０７１２】
３−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル      
【化２７０】
0006789995.tif 000291
【０７１３】
大気温度で、水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（８．０９ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、３−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）とクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２．００２ｍｇ，４．０６μｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ，０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２時間９５℃に加熱した。それをセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（３ｍｇ，８．１４μｍｏｌ，収率２０．０５％）を得た。LC-MS m/z 369.2 (M+H)+, 0.85 分（保持時間）。
【０７１４】
３−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩    
【化２７１】
0006789995.tif 000292
【０７１５】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．０００ｍＬ）中、３−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（３ｍｇ，８．１４μｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５９４μＬ，８．１４μｍｏｌ）を添加した。混合物を大気温度で１時間撹拌した。それを濃縮し、アセトニトリル（１ｍＬ）中に再溶解させた。（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩（２．０８８ｍｇ，９．７７μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．２７μＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物  をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて１時間加熱した。それを濃縮し、ＭｅＯＨ  １ｍＬ中に再溶解させた。２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．０２４ｍＬ，０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で８０℃にて３０分間加熱した。それを６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。それを濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（２．６ｍｇ，０．０５２ｍｍｏＬ，５５％）を固体として得た。LC-MS m/z 500.4 (M+H)+, 0.76 分（保持時間）。
【０７１６】
実施例４９
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化２７２】
0006789995.tif 000293
【０７１７】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチルおよび３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−エチル
【化２７３】
0006789995.tif 000294
【０７１８】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（９５０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，２０×２５０ｍｍ，５ｕ；補助溶媒：３０％  ＭｅＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ）で精製して単独の鏡像異性的に純粋な３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（４７５ｍｇ，１．２９３ｍｍｏｌ，収率５０．０％）（キラルＳＦＣ保持時間：２．７分）および単独の鏡像異性的に純粋な３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（４８１ｍｇ，１．３０９ｍｍｏｌ，収率５０．６％）（キラルＳＦＣ保持時間：３．４１分）を油状物として得た。
【０７１９】
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化２７４】
0006789995.tif 000295
【０７２０】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（６０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０２４ｍＬ，０．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間大気温度で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）中に再溶解させた。（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩（５２．３ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１４ｍＬ，０．６５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１時間１２０℃にて加熱した。反応混合物を濃縮して３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチルを得た。それをメタノール（２ｍＬ）中に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．４９０ｍＬ，０．９８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で３０分間８０℃にて加熱した。それを６Ｎ  ＨＣｌで急冷し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸条件にて）によって精製して標題化合物（６６．７ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ，収率７８％）を得た。LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.79 分（保持時間）。
【０７２１】
表１０中の化合物は（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【０７２２】
【表１２】
0006789995.tif 000296
0006789995.tif 000297
0006789995.tif 000298
0006789995.tif 000299
【０７２３】
実施例６４
（Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化２７５】
0006789995.tif 000300
【０７２４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（４６０ｍｇ，１．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１５０ｍＬ，２．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）中に再溶解させた。２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（２６４ｍｇ，１．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波を介して１時間１２０℃で加熱した。得られた混合物を濃縮し、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に再溶解させた。２Ｍ  ＬｉＯＨ（３．６０ｍＬ，７．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間６０℃で撹拌した。反応物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。得られた混合物を濃縮し、濾過し、酸性条件（改質剤として０．１％ＴＦＡで）下で、分取ＨＰＬＣで精製してラセミ化合物を得た。これをキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ，５ｕ；補助溶媒：２０％ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）によって分解して単独の鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２２９．８ｍｇ）（キラルＳＦＣ保持時間：６．１１分） LC-MS m/z 517.4 (M+H)+, 0.86 分（保持時間）および単独の鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２５０ｍｇ）（キラルＳＦＣ保持時間：７．２２分）を得た。しかしながら、（Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸のキラル分離後に少量のメタノールが使用されたため、３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチルと（Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２５０ｍｇ）の混合物が形成される結果となった。 LC-MS m/z 517.3 (M+H)+, 0.85 分（保持時間）。LC-MS m/z 531.1 (M+H)+, 0.96 分（保持時間）
【０７２５】
実施例６５
（Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、塩酸塩
【化２７６】
0006789995.tif 000301
【０７２６】
メタノール（５ｍＬ）中、３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチルと（Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２５０ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１．４１３ｍＬ，２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間大気温度で撹拌した。得られた混合物を濃縮し、次いで、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、次いで酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（１９３ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ，収率７４．１％）を得た。LC-MS m/z 517.4 (M+H)+, 0.89 分（保持時間）
【０７２７】
３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジルおよび３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル
【化２７７】
0006789995.tif 000302
【０７２８】
大気温度で、ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−４−（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（６２６ｍｇ，１．５３６ｍｍｏｌ）、３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（５００ｍｇ，１．４６３ｍｍｏｌ）と［ＲＨＣｌ（ｃｏｄ）］２（７２．１ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．６１２ｍＬ，４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１時間９０℃に加熱した。反応混合物をセライトに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を回収し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題中間体３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（３００ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ，収率３２．９％）およびより純度の低いバッチ（２１０ｍｇ）を得た。両バッチをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ２０×２５０ｍｍ，５ｕ；補助溶媒：３０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）によって分解して単独の鏡像異性的に純粋な３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（１９０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ，収率２０．８４％）（キラルＳＦＣ保持時間：６．３７分）LC-MS m/z 623.4 (M+H)+, 1.06 分（保持時間）および単独の鏡像異性的に純粋な３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（２０４ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ，収率２２．３８％）（キラルＳＦＣ保持時間：７．６２分）を得た。LC-MS m/z 623.4 (M+H)+, 1.06 分（保持時間） 
【０７２９】
実施例６６
（Ｓ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ナトリウム塩
【化２７８】
0006789995.tif 000303
【０７３０】
２５℃で、メタノール（８ｍＬ）中、３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（１９０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．９１５ｍＬ，１．８２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間大気温度で撹拌した。反応物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜１まで酸性化し、ＤＭＳＯ  １ｍＬを添加し、混合物を濃縮した。粗材料を、溶媒改質剤として０．１％ＴＦＡを用いて逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望生成物画分を濃縮し、次いで酢酸エチル中に再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（８０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，収率４７．３％）を固体として得た。LC-MS m/z 533.2 (M+H)+, 0.88 分（保持時間）
【０７３１】
実施例６７
（Ｒ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ナトリウム塩
【化２７９】
0006789995.tif 000304
【０７３２】
２５℃で、メタノール（８ｍＬ）中、３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（２０４ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．９８２ｍＬ，１．９６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間大気温度で撹拌した。反応物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜１まで酸性化し、ＤＭＳＯ  １ｍＬを添加し、混合物を濃縮した。粗材料を溶媒改質剤として０．１％ＴＦＡを用いて逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望生成物を酢酸エチル中に再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（１０６ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ，収率５８．３％）を固体として得た。LC-MS m/z 533.2 (M+H)+, 0.90 分（保持時間）
【０７３３】
実施例６８
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩
【化２８０】
0006789995.tif 000305
【０７３４】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチルおよび３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−エチル  
【化２８１】
0006789995.tif 000306
【０７３５】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（３９０ｍｇ，１．０２２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ法（カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ、２０×２５０ｍｍ，５ｕ；補助溶媒：２０％  ＥｔＯＨ；流速：５５ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ）によって分離して単独の鏡像異性的に純粋な３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（１３９ｍｇ）（キラルＳＦＣ保持時間：２．７１分） LC-MS m/z 382.2 (M+H)+, 0.91 分（保持時間）および単独の鏡像異性的に純粋な３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（１５１ｍｇ）キラルＳＦＣ保持時間：４．１８分） LC-MS m/z 382.3 (M+H)+, 0.92 分（保持時間）を得た。
【０７３６】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩    
【化２８２】
0006789995.tif 000307
【０７３７】
アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（５０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２７．９ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．０６９ｍＬ，０．３９３ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．３９３ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波で３０分間８０℃にて加熱した。それを６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。それを濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（４０．３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，収率６０．０％）を固体として得た。LC-MS m/z 513.4 (M+H)+, 0.83 分（保持時間）。
【０７３８】
実施例６９
３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩    
【化２８３】
0006789995.tif 000308
【０７３９】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  エチル
【化２８４】
0006789995.tif 000309
【０７４０】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（０．０４６ｍＬ，０．６２９ｍｍｏｌ）を得た。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。溶媒を除去して標題化合物（１２６ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC/MS  m/z 399.9 (M+H)+, 1.14 分（保持時間）。
【０７４１】
３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化２８５】
0006789995.tif 000310
【０７４２】
アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（７０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）に、２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．０５６ｍＬ，０．２７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９５ｍＬ，０．５４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をμ波で１時間１２０℃にて加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に再溶解させた。２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５４４ｍＬ，１．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。それをマイクロ波で６０分間８０℃にて加熱した。それを６Ｎ  ＨＣｌで急冷し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸条件にて）によって精製して標題化合物（５２ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，収率５１．３％）を固体として得た。LC-MS m/z 513.5 (M+H)+, 0.83 分（保持時間）。
【０７４３】
実施例７０
３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化２８６】
0006789995.tif 000311
【０７４４】
アセトニトリル（６ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（７０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）に、２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．０５４ｍＬ，０．２６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９１ｍＬ，０．５２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１時間１２０℃にて加熱した。反応混合物を濃縮して３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチルを得た。これをメタノール（２ｍＬ）中に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５２３ｍＬ，１．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で６０分間８０℃にて加熱した。それを６Ｎ  ＨＣｌで急冷し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸条件にて）によって精製して標題化合物（６５ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ，収率６４．９％）を得た。LC-MS m/z 529.2 (M+H)+, 0.82 分（保持時間）。
【０７４５】
実施例７１
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化２８７】
0006789995.tif 000312
【０７４６】
アセトニトリル（２ｍＬ)中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（８０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）に２−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（５９．５ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０９ｍＬ，０．６２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１．５時間１２０℃にて加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．６２２ｍＬ，１．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波で３０分間８０℃にて加熱した。それを６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。それを濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（５５．７ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ，収率４８．１％）を固体として得た。LC-MS m/z 513.3 (M+H)+, 0.87 分（保持時間）。
【０７４７】
表１１中の化合物は３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【０７４８】
【表１３】
0006789995.tif 000313
【０７４９】
実施例７５
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化２８８】
0006789995.tif 000314
【０７５０】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル  
【化２８９】
0006789995.tif 000315
【０７５１】
アセトニトリル（６ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１５２ｍｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）と３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３６ｍＬ，０．７７７ｍｍｏｌ）を大気温度で添加した。反応混合物をマイクロ波にて１時間９０℃で加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで２回、続けてブライン溶液で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１８０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ，収率８５％）を液体として得た。LC-MS m/z 545.42 (M+H)+, 2.16 分（保持時間）。
【０７５２】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩    
【化２９０】
0006789995.tif 000316
【０７５３】
エタノール（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１８０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ，０．３３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を大気温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌで中性化し、ＤＣＭで２回、続けてブライン溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（８０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ，収率４６．７％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 517.36 (M+H)+, 1.90 分（保持時間）。
【０７５４】
表１２中の化合物は３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−８−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【０７５５】
【表１４】
0006789995.tif 000317
0006789995.tif 000318
0006789995.tif 000319
0006789995.tif 000320
0006789995.tif 000321
【０７５６】
実施例９３
３−（３−（（（Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化２９１】
0006789995.tif 000322
【０７５７】
（Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  
【化２９２】
0006789995.tif 000323
【０７５８】
メタノール（５ｍＬ）中、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．０７９ｍＬ，１．０００ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジブロモベンズアルデヒド（０．１６７ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌した。ＮａＢＨ４（１５．１３ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、その後真空下で蒸発させ、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この得られた中間体をイソプロパノール（５．００ｍＬ）中に再溶解させ、ヨウ化銅（Ｉ）（１９．０５ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ，２．０００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で３０分間１００℃にて加熱した。この反応混合物  を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ中に再溶解させ（５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて生成物（Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２５８．９ｍｇ，１．０６９ｍｍｏｌ，収率１０７％）を得た。LC-MS m/z 242.0 (M+H)+, 0.57 分（保持時間）。
【０７５９】
３−（３−（（（Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化２９３】
0006789995.tif 000324
【０７６０】
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中、（Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（４７．１ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９１ｍＬ，０．５１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでアセトニトリル（１ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１時間１００℃にて加熱した。それを濃縮し、メタノール（２ｍＬ）中に再溶解させた。ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．３４６ｍＬ，１．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で２０分間８０℃にて加熱した。次いで、反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ〜６に中性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（３−（（（Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩（１２．１ｍｇ，０．０２１ｍｍｏＬ，収率１６．５７％）を得た。LC-MS m/z 563.2 (M+H)+, 0.85 分（保持時間）。
【０７６１】
実施例９４
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化２９４】
0006789995.tif 000325
【０７６２】
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩（３８．８ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３．７ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３．８８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６７時間４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。この中間体をメタノール（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（３Ｎ）（０．２１６ｍＬ，０．６４８ｍｍｏｌ）を添加した。  得られた反応混合物をマイクロ波で２０分間８０℃にて加熱した。反応混合物  をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ〜６まで酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩（４７．０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ，収率７０．２％）を得た。LC-MS m/z 485.5 (M+H)+, 0.70 分（保持時間）。
【０７６３】
実施例９５
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロ−３−（（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化２９５】
0006789995.tif 000326
【０７６４】
（Ｓ）−１−（（２−ブロモベンジル）アミノ）プロパン−２−オール  
【化２９６】
0006789995.tif 000327
【０７６５】
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．２３６ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモベンズアルデヒド（０．３５０ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。次いでＮａＢＨ４（４５．４ｍｇ，１．２００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を６６時間大気温度で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。それをＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて生成物（Ｓ）−１−（（２−ブロモベンジル）アミノ）プロパン−２−オール（７１０．７ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ，収率９７％）を得た。LC-MS m/z 244.1 (M+H)+, 0.49 分（保持時間）。
【０７６６】
（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン  
【化２９７】
0006789995.tif 000328
【０７６７】
イソプロパノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（（２−ブロモベンジル）アミノ）プロパン−２−オール（５８０ｍｇ，２．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（４５．２ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６５７ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１時間Ｎ２雰因気下で１３０℃にて加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、その後ＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて生成物（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（３９３．３ｍｇ，２．４１０ｍｍｏｌ，収率１０１％）を得た。LC-MS m/z 164.1 (M+H)+, 0.49 分（保持時間）。
【０７６８】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化２９８】
0006789995.tif 000329
【０７６９】
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（６ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（４９０ｍｇ，１．９９８ｍｍｏｌ）と（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（７６２ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（６５ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５７ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波にて１時間１００℃で加熱した。得られた混合物を濾過し、水（１０ｍＬ）および酢酸エチルを添加した。層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して４００ｍｇの３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸エチル（５３．９％）を得た。LC-MS m/z 372.2 (M+1)+, 0.84 (保持時間)。
【０７７０】
３−（３−（クロロメチル）−４−フルオロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化２９９】
0006789995.tif 000330
【０７７１】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０３９ｍＬ，０．５３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて生成物３−（３−（クロロメチル）−４−フルオロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１０４ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。LC-MS m/z 390.0 (M+H)+, 1.70 分（保持時間）。
【０７７２】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロ−３−（（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化３００】
0006789995.tif 000331
【０７７３】
アセトニトリル（１ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−フルオロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５２ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３７ｍＬ，０．２６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（３２．７ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をマイクロ波で２時間８０℃にて加熱した。溶媒を除去し、残渣をメタノール（１．５ｍＬ）中に希釈し、次いでＮａＯＨ（２Ｎ）（２６．７ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をマイクロ波で３０分間８０℃にて加熱した。反応混合物をＡｃＯＨ（２Ｎ）でｐＨ〜５まで酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロ−３−（（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩（３９．２ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，収率６０．２％）を得た。LC-MS m/z 489.3 (M+H)+, 0.74 分（保持時間）。
【０７７４】
実施例９６
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸  
【化３０１】
0006789995.tif 000332
【０７７５】
アセトニトリル（１ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（４９．９ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）うを添加した。得られた溶液をマイクロ波で３０分間８０℃にて加熱した。反応混合物を濃縮した。それをメタノール（１．５ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＯＨ（２Ｎ）（４６．６ｍｇ，１．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をマイクロ波で３０分間８０℃にて加熱した。反応混合物をＡｃＯＨ（２Ｎ）でｐＨ〜５まで酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（７８．７ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ，収率６７．５％）を得た。LC-MS m/z 500.2 (M+H)+, 0.72 分（保持時間）。
【０７７６】
実施例９７
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化３０２】
0006789995.tif 000333
【０７７７】
Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン
【化３０３】
0006789995.tif 000334
【０７７８】
大気温度で、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１５０ｍＬ）中、２−フルオロ−６−メチルアニリン（８．５ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５８．６ｇ，２７２ｍｍｏｌ）を窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を４時間７０℃で撹拌した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加した。それを１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した（２００ｍＬ×４）。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物（１１．２ｇ，７２．２ｍｍｏｌ）を得た。それをエタノール（８０ｍＬ）中に溶解させ、エタンアミン（８０ｍＬ，９１１ｍｍｏｌ）を大気温度にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加した。それを酢酸エチルで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）によって精製して１１．９ｇ（８５％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 181.2 (M+H)+, 1.81(保持時間)。
【０７７９】
４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン
【化３０４】
0006789995.tif 000335
【０７８０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン（１１．９ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１００ｍＬのＤＭＦ中、ＮＢＳ（１１．７５ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）を滴状添加した。次いで、反応混合物を１６時間大気温度で撹拌した。水（８００ｍＬ）を添加した。固体を濾過し、乾燥させて１６ｇ（７８％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 2.02 (M+H)+, 260.9 (保持時間)。
【０７８１】
４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン  
【化３０５】
0006789995.tif 000336
【０７８２】
酢酸（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン（１６ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）に、亜鉛（１２．１１ｇ，１８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を１０時間大気温度で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×）。合わせた有機物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して４．０ｇ（１６．９６％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 231.0 (M+H)+, 1.51(保持時間). 
【０７８３】
５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール  
【化３０６】
0006789995.tif 000337
【０７８４】
水（３０ｍＬ）中、Ｈ２ＳＯ４（１．９５４ｍＬ，３６．７ｍｍｏｌ）に４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（４ｇ，１０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで水（２０ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（１．４４５ｇ，２０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴状添加した。反応混合物を１６時間０℃で撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した。固体を濾過した。次いで固体を５００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、水性ＮａＣｌで洗浄した（２×５０ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２．４ｇ（７６％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 242.0 (M+H)+, 1.80 (保持時間)。
【０７８５】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化３０７】
0006789995.tif 000338
【０７８６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２．４ｇ，７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．４２６ｇ，１．３９９ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１．４０１ｇ，１３．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．６７ｍＬ，２０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１５７ｇ，０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間１００℃で撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製して１．７５ｇ（８７％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 260.1 (M+H)+, 1.75(保持時間)。
【０７８７】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
【化３０８】
0006789995.tif 000339
【０７８８】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（１．２８０ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６１３ｍＬ，１１．５７ｍｍｏｌ）および次いで［ＲＨＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．０９５ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２時間９０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して所望生成物３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．３７６４ｇ，３．６１ｍｍｏｌ，収率９４％）を得た。LC-MS m/z 382 (M + H)+, 0.96 (保持時間)。
【０７８９】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化３０９】
0006789995.tif 000340
【０７９０】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（８８０ｍｇ，２．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．３３７ｍＬ，４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌した。反応物を真空下で蒸発させて生成物３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチルを得た。LC-MS m/z 400.0 (M+H)+, 1.16 分（保持時間）。
【０７９１】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化３１０】
0006789995.tif 000341
【０７９２】
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中、（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（３０．６ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）、次いでアセトニトリル（１ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１時間１００℃にて加熱した。反応混合物を濃縮した。それをメタノール（２ｍＬ）中に再溶解させ、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．３３３ｍＬ，１．０００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で２０分間８０℃にて加熱した。それをＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ〜６に中性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩（５１．６ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，収率８２％）を得た。LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.76 分（保持時間）。
【０７９３】
実施例９８
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化３１１】
0006789995.tif 000342
【０７９４】
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中、（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（３１．７ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９１ｍＬ，０．５１８ｍｍｏｌ）、次いでアセトニトリル（１ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で１時間１００℃にて加熱した。反応混合物を濃縮した。それをメタノール（２ｍＬ）中に再溶解させ、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．３４６ｍＬ，１．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で２０分間８０℃にて加熱し、次いでＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ〜６に中性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩（４８．２ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，収率７６％）を得た。LC-MS m/z 485.4 (M+H)+, 0.70 分（保持時間）。
【０７９５】
実施例９９
３−（４−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化３１２】
0006789995.tif 000343
【０７９６】
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（７０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０２６ｍＬ，０．３６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３時間大気温度で撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させた。それをアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、続けてＥｔ３Ｎ（０．０５０ｍＬ，０．３６１ｍｍｏｌ）および２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（３２．３ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波で３０分間８０℃にて加熱した。溶媒を除去し、残渣をメタノール（１．５ｍＬ）で希釈し、続けてＮａＯＨ（２Ｎ）（３６．１ｍｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をマイクロ波で３０分間８０℃にて加熱した。反応混合物をＡｃＯＨ（２Ｎ）でｐＨ〜５まで酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（４−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩（７８．３ｍｇ，０．１５９ｍｍｏＬ，８８％収率）を得た。LC-MS m/z 500.2 (M+H)+, 0.72 分（保持時間）。
【０７９７】
実施例１００
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸  
【化３１３】
0006789995.tif 000344
【０７９８】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル    
【化３１４】
0006789995.tif 000345
【０７９９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（７２０ｍｇ，１．９５９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１７２ｍＬ，２．３５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ一滴を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して標題化合物３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（７００ｍｇ，１．７７８ｍｏｌ，収率９１％）を得た。LC-MS m/z 386.1 (M+H)+, 2.05 分（保持時間）。
【０８００】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（３Ｓ）−エチル    
【化３１５】
0006789995.tif 000346
【０８０１】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（５３０ｍｇ，１．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２１９ｍｇ，１．２３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間大気温度で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（３Ｓ）−エチル（５００ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ，収率４８．４％）を褐色固体として得た。LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 1.44 分（保持時間）。
【０８０２】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｓ）−エチル
【化３１６】
0006789995.tif 000347
【０８０３】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（３Ｓ）−エチル（２００ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液に、（１．８９９ｍＬ，１．８９９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。ワインレッド色の溶液を４５分間−７８ｏＣ（ドライアイスアセトン）で撹拌し、ＭｅＩ（０．１１９ｍＬ，１．８９９ｍｍｏｌ）を１回で添加した。ワインレッド色は明黄色に変化した。反応混合物をさらに４５分間−７８℃で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再び抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し（２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｓ）−エチル（１８０ｍｇ，８．５８ｍｍｏＬ，０．２８０ｍｍｏｌ，収率７３．６％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 541.3 (M+H)+, 1.51 分（保持時間）。
【０８０４】
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸 
【化３１７】
0006789995.tif 000348
【０８０５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）の混合物中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｓ）−エチル（２５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（５．５４ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間６０℃で撹拌した。次いで有機溶媒を蒸発させ、残渣をＨＣｌ（３Ｍ，１．５ｍＬ）でｐＨ５に調節した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して標題化合物（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（１００ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ，収率５８．６％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 513.2 (M+H)+, 1.56 分（保持時間）。
【０８０６】
実施例１０１
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸アンモニウム      
【化３１８】
0006789995.tif 000349
【０８０７】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル  
【化３１９】
0006789995.tif 000350
【０８０８】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（８００ｍｇ，２．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２９６ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３．３０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４９２ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間０℃〜２５℃で撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×８ｍＬ）およびブライン（２×８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９５：５）で精製して標題化合物３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（１ｇ，２．０７６ｍｍｏｌ，収率９５％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 482.2 (M+H)+, 1.98 (保持時間)。
【０８０９】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチルおよび３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル    
【化３２０】
0006789995.tif 000351
【０８１０】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（１ｇ，２．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ドライアイスアセトン浴で冷却したＬＤＡ（４．１５ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）の溶液を添加した。ワインレッド色の溶液を４５分間−７８℃で撹拌し、ＭｅＩ（０．２６ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ）を１回で添加し、ワインレッド色は明黄色に変化した。反応混合物を４５分間−７８℃で撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチルおよび３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル（１．０ｇ，１．００９ｍｍｏＬ，４８．６％）の標題化合物−混合物を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 496.3 (M+H)+, 2.03 (保持時間), 510.2 (M+H)+, 2.06 (保持時間)。
【０８１１】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル    
【化３２１】
0006789995.tif 000352
【０８１２】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチルと３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル（９８０ｍｇ，１．９７７ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、ＴＢＡＦ（５６９ｍｇ，２．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチルおよび３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル（８００ｍｇ，０．９６５ｍｍｏＬ，４８．８％）の標題化合物−混合物を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 382.1 (M+H)+, 1.56 (保持時間), 396.2 (M+H)+, 1.60 (保持時間)。
【０８１３】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル  
【化３２２】
0006789995.tif 000353
【０８１４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチルおよび３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル（８００ｍｇ，２．０９７ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、塩化チオニル（０．１８４ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ一滴を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチルおよび３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル（７８０ｍｇ，０．９３６ｍｍｏＬ，４４．６％）の標題化合物−混合物を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 400.1 (M+H)+, 2.03 (保持時間), 414.2 (M+H)+, 2.07 (保持時間)。
【０８１５】
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル 
【化３２３】
0006789995.tif 000354
【０８１６】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチルと３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル（７８０ｍｇ，１．９５０ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（３４６ｍｇ，１．９５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５３９ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）によって精製して標題化合物３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル（３００ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ，収率２６．３％）を得た。LC-MS m/z 555.3 (M+H)+, 1.51 (保持時間)。
【０８１７】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸アンモニウム    
【化３２４】
0006789995.tif 000355
【０８１８】
メタノール（１２ｍＬ）中、３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル（３００ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２５．９ｍｇ，１．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波反応器を介して高吸収で１２５℃にて２時間加熱した。次いで、有機溶液を除去した。残渣を２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）でｐＨ６に調節した。固体を濾過した後、それを逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）によって精製して標題化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸アンモニウム（３９ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，収率１３．６９％） (LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 1.67 (保持時間)) および標題化合物（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸アンモニウム（４０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，収率１４．０４％）（LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 1.74 (保持時間)）を得た。
【０８１９】
実施例１０２
（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸    
【化３２５】
0006789995.tif 000356
【０８２０】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル
【化３２６】
0006789995.tif 000357
【０８２１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（６００ｍｇ，１．６３３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１４３ｍＬ，１．９５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ一滴を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して標題化合物３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（５６０ｍｇ，１．４５１ｍｍｏＬ，８９％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 384.7 (M-H)+, 2.03 (保持時間)。
【０８２２】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（３Ｒ）−エチル    
【化３２７】
0006789995.tif 000358
【０８２３】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（５３０ｍｇ，１．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２１９ｍｇ，１．２３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間大気温度で撹拌し  た。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（３Ｒ）−エチル（４８０ｍｇ，０．８３８ｍｍｏＬ，６１．０％収率）を褐色固体として得た。LCMS m/z 527.3 (M+H)+, 1.70 (保持時間)。
【０８２４】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル     
【化３２８】
0006789995.tif 000359
【０８２５】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（３Ｒ）−エチル（２００ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．８９９ｍＬ，１．８９９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。ワインレッド色溶液を４５分間−７８℃で撹拌し、ヨードメタン（２７０ｍｇ，１．８９９ｍｍｏｌ）を１回で添加し、ワインレッド色は明黄色に変化した。反応混合物を−７８℃でさらに４５分間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で急冷した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜９５％）によって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル（１５０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏＬ，６５．７％収率）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 541.3 (M+H)+, 1.47 (保持時間)。
【０８２６】
（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸    
【化３２９】
0006789995.tif 000360
【０８２７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−エチル（１５０ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（３３．２ｍｇ，１．３８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間６０℃で撹拌した。次いで有機溶媒を除去した。残渣をＨＣｌ（３Ｍ，１．０ｍＬ）でｐＨ５に調節した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍ）。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（７０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏＬ，収率４７．３％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 513.2 (M+H)+, 1.57 分（保持時間）。
【０８２８】
実施例１０３
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム
【化３３０】
0006789995.tif 000361
【０８２９】
４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン    
【化３３１】
0006789995.tif 000362
【０８３０】
窒素下で、０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２０ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（２０ｇ，９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４．７７ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を２０分間０℃で撹拌した。次いで１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１７．１４ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間０℃〜２５℃で撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を水（２×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製して標題化合物４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（２５ｇ，７０．０ｍｍｏｌ，収率７０．４％）を黄色油状物として得た。LC/MS m/z 321.7 (M+H)+, 1.90 分（保持時間）。
【０８３１】
（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール    
【化３３２】
0006789995.tif 000363
【０８３２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（６４２ｍｇ，１．９９８ｍｍｏｌ）（３２２ｍｇ，１．９９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（０．８７９ｍＬ，２．１９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物をＮ２下で１．５時間−７８℃にて撹拌した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルバルデヒドを−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を２時間−７８℃で撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７５％）によって精製して標題化合物（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（２８５ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ，収率３３．９％）を無色油状物として得た。LCMS m/z 404.2 (M+H)+, 1.87 分（保持時間）。
【０８３３】
３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル      
【化３３３】
0006789995.tif 000364
【０８３４】
乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中、（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（２８５ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下でＤＢＵ（２．１２９μＬ，０．０１４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロアセトニトリル（１２２ｍｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間大気温度で撹拌した。次いで（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（３０８ｍｇ，１．７６６ｍｍｏｌ）を添加し、続けてＮ２保護下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（９．９３ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間大気温度で撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加して反応物を急冷した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機層をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮して標題化合物３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（２８５ｍｇ，０．６７８ｍｍｏＬ，３３  ９％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 487.9 (M+H)+, 1.83 (保持時間)。
【０８３５】
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル      
【化３３４】
0006789995.tif 000365
【０８３６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１９ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（３２０ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（１４９ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、次いで大気温度でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７５％）によって精製して標題化合物３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（１１０ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ，収率４５．２％）を無色油状物として得た。LCMS m/z 367.9 (M+H)+, 1.54 分（保持時間）。
【０８３７】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル    
【化３３５】
0006789995.tif 000366
【０８３８】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０．０ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（１１０ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０２６ｍＬ，０．３５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して標題化合物３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（１１０ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ，収率９３％）を無色油状物として得た。LCMS m/z 385.8 (M+H)+, 1.75 分（保持時間）。
【０８３９】
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル
【化３３６】
0006789995.tif 000367
【０８４０】
Ｎ２下で、０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（５０．５ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１２．５４ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応混合物を０．５時間０℃で撹拌した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（１１０ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１６時間０℃〜２５℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×８ｍＬ）およびブライン（２×８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０％）によって精製して標題化合物３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（５０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，収率３２．６％）を無色油状物として得た。LC/MS m/z 526.8 (M+H)+, 1.41 分（保持時間）。
【０８４１】
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム
【化３３７】
0006789995.tif 000368
【０８４２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０ｍＬ）、エチレングリコール（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（５０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（６．８２ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波にて３時間１２５℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（２ｍＬ）中に溶解させ、氷浴冷却を行いながら１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ５に酸性化し、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ＝５５％）によって精製して標題化合物３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率３０．５％）を白色固体として得た。LC/MS m/z 513.2 (M+H)+, 1.32 分（保持時間）。
【０８４３】
実施例１０４
３−（３−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸    
【化３３８】
0006789995.tif 000369
【０８４４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０２７ｍＬ，０．３６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル（２ｍＬ）中に再溶解させ、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（３６．７ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９５ｍＬ，０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に再溶解させた。２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５５１ｍＬ，１．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて３時間加熱した。それを６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。それを濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（５３．１ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，収率５８．３％）を固体として得た。LC-MS m/z 497.6 (M+H)+, 0.79 分（保持時間）。
【０８４５】
実施例１０５
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸アンモニウム    
【化３３９】
0006789995.tif 000370
【０８４６】
３−（２−シアノフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル      
【化３４０】
0006789995.tif 000371
【０８４７】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、イソ酪酸エチル（１．１８５ｇ，１０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（７．６５ｍＬ，１５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。それを４５分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２ｇ，１０．２０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、−７８℃で１時間  撹拌した。それを３時間大気温度まで温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１．６ｇ，６．９２ｍｍｏｌ，収率６７．８％）を得た。LC-MS m/z 232.23 (M+H)+, 3.72 分（保持時間）。
【０８４８】
３−（２−（アミノメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール    
【化３４１】
0006789995.tif 000372
【０８４９】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、３−（２−シアノフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（１．６ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（２０．７５ｍＬ，２０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。それを−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１時間２５℃に温めた。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液で急冷し、固体を濾過し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（９００ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ，収率６４．７％）を得た。LC-MS m/z 194.00 (M+H)+, 2.19 分（保持時間）。
【０８５０】
２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル 
【化３４２】
0006789995.tif 000373
【０８５１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、３−（２−（アミノメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（５００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．６０１ｍＬ，２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を大気温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（４００ｍｇ，１．３６２ｍｍｏｌ，収率５２．６％）を得た。LC-MS m/z 294.23 (M+H)+, 2.29分（保持時間）。
【０８５２】
３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホネート
【化３４３】
0006789995.tif 000374
【０８５３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，１．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４７５ｍＬ，３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃に冷却した。塩化メシル（０．２１２ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間大気温度で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した  （３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（４００ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ，収率７３．１％）を得た。LC-MS m/z 372.44(M+H)+, 2.45 分（保持時間）.
【０８５４】
４，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン  
【化３４４】
0006789995.tif 000375
【０８５５】
イソプロパノール（１０ｍＬ）中、３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルジメチルプロピルメタンスルホネート（４００ｍｇ，１．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５２ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２０．５１ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波にて９０℃で３時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（９０ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ，収率３２．７％）を得た。LC-MS m/z  176.13(M+H)+, 1.27 分（保持時間）。
【０８５６】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル    
【化３４５】
0006789995.tif 000376
【０８５７】
アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（９０ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７０ｍＬ，０．９７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波にて６５℃で３０分間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１２０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ，収率８３．８２％）を得た。LC-MS m/z 525.0 (M+H)+, 5.736 分（保持時間）。
【０８５８】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸アンモニウム    
【化３４６】
0006789995.tif 000377
【０８５９】
エタノール（５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．２８６ｍＬ，０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。それを大気温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（６ｍＬ）でｐＨ２に酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、乾燥させ、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（４０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，収率３５．０％）を得た。LC-MS m/z 497.40 (M+H)+, 1.75 分（保持時間）。
【０８６０】
実施例１０６
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸  
【化３４７】
0006789995.tif 000378
【０８６１】
２−（２−シアノベンジル）ブタン酸エチル    
【化３４８】
0006789995.tif 000379
【０８６２】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、酪酸エチル（０．６８１ｍＬ，５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ）（３．８３ｍＬ，７．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。それを３時間−７８℃で撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（６００ｍｇ，２．３６０ｍｍｏｌ，収率４６．３％）を無色液体として得た。LCMS m/z: 232.17 (M+H)+, 3.716 分（保持時間）
【０８６３】
２−（２−（アミノメチル）ベンジル）ブタン−１−オール    
【化３４９】
0006789995.tif 000380
【０８６４】
大気温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−（２−シアノベンジル）ブタン酸エチル（６００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（７．７８ｍＬ，７．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で急冷しＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（４００ｍｇ，２．０６９ｍｍｏｌ，収率８０％）を得た。LCMS m/z: 194 (M+H)+, 3.036 分（保持時間）
【０８６５】
（２−（２−（クロロメチル）ブチル）フェニル）メタンアミン  
【化３５０】
0006789995.tif 000381
【０８６６】
５℃で、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０ｍＬ）中、２−（２−（アミノメチル）ベンジル）ブタン−１−オール（４００ｍｇ，２．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、硫黄二塩化物（０．３０２ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を１５時間大気温度で撹拌した。それを濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ＤＣＭで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（３００ｍｇ，１．４１７ｍｍｏｌ，収率６８．５％）を得た。LCMS m/z: 212 (M+H)+, 1.94 分（保持時間）
【０８６７】
４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン    
【化３５１】
0006789995.tif 000382
【０８６８】
アセトニトリル（２ｍＬ）中、（２−（２−（クロロメチル）ブチル）フェニル）メタンアミン（３００ｍｇ，１．４１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２３７ｍＬ，７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間大気温度で撹拌した。それを濃縮し、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１８０ｍｇ，１．０２７ｍｍｏｌ，収率７２．５％）を得た。LCMS m/z:176.22 (M+H)+, 1.33 分（保持時間）
【０８６９】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル  
【化３５２】
0006789995.tif 000383
【０８７０】
アセトニトリル（５ｍＬ）中、４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（１５０ｍｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４９ｍＬ，０．８５６ｍｍｏｌ）および３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１３２ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間８０℃で加熱した。反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１００ｍｇ，０．１９１ｍｍｏＬ，２２．２７％収率）をガム状物として得た。LCMS m/z: 524.32(M+H)+, 2.017 分（保持時間） 
【０８７１】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化３５３】
0006789995.tif 000384
【０８７２】
大気温度で、エタノール（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．１９１ｍＬ，０．３８１ｍｍｏｌ）中、２Ｍ  ＮａＯＨを添加した。反応混合物を１５時間大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。それをＤＣＭで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（４２ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，収率４４．１％）を淡黄色固体として得た。LCMS: m/z: 497.36 (M+H)+,1.800 分（保持時間）
【０８７３】
表１３中の化合物は３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【０８７４】
【表１５】
0006789995.tif 000385
【０８７５】
実施例１０８
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化３５４】
0006789995.tif 000386
【０８７６】
４−クロロ−６−メチルニコチノイルクロリド
【化３５５】
0006789995.tif 000387
【０８７７】
三塩化ホスホリル（３０．４ｍＬ，３２７ｍｍｏｌ）中、４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸（５ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）を３時間１０６℃にて還流させた。溶液を冷却し、過剰三塩化ホスホリルを回転蒸発器で真空除去した。粗生成物をトルエンで共沸乾燥させ（３×２５ｍＬ）、高真空で乾燥させて標題化合物（６ｇ，３１．６ｍｍｏｌ，収率９７％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に使用した。LC/MS: m/z 189.8, 191.8 (M+H)+, 0.89 分（保持時間）。
【０８７８】
４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メチルニコチンアミド
【化３５６】
0006789995.tif 000388
【０８７９】
水酸化ナトリウム（５２．３ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５４．５ｍＬ）中、４−クロロ−６−メチルニコチノイルクロリド（６．２１ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）と１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４．３７ｇ，４９．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴状添加し、激しく撹拌しながら、大気温度に温めた。反応は３時間後に完了した。ＤＣＭおよび水性ＮａＯＨ層を分離させ、水性ＮａＯＨ画分をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機画分を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ２０−１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１））によって２回の工程で精製して標題化合物（１．９ｇ，７．８３ｍｍｏｌ，収率２３．９４％）を得た。LC/MS: m/z 242.9, 244.9 (M+H)+, 0.5 分（保持時間）。
【０８８０】
１−（（（４−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化３５７】
0006789995.tif 000389
【０８８１】
硫化ボランジメチル（６．１８ｍＬ，１２．３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４１．２０３ｍＬ）中、４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メチルニコチンアミド（５００ｍｇ，２．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、加熱して還流させた。反応部は５時間後に完了した。次いで反応物を０℃に冷却し、メタノール（ＭｅＯＨ）（２０ｍＬ）を滴状添加した。次いで溶媒を真空下で除去して標題化合物（４７１ｍｇ，２．０５９ｍｍｏｌ，収率１００％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に使用した。 LC/MS: m/z 228.9 (M+H)+, 0.49 分（保持時間）。
【０８８２】
２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル  
【化３５８】
0006789995.tif 000390
【０８８３】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１３．７３ｍＬ）中、１−（（（４−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（０．４７１ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４６２ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器（高強度）にて８０℃に１時間加熱した。固体重炭酸ナトリウムを添加し、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、粗材料をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６．８７ｍＬ）中に再溶解させた。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．４１７ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）、続けて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４９ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。  溶液を大気温度に温め、反応は１２時間後に完了していた。溶媒を真空除去し、生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ機器（０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（２０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ，収率３．３２％）を得た。LC/MS: m/z 293.0 (M+H)+, 0.70 分（保持時間）。
【０８８４】
２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
【化３５９】
0006789995.tif 000391
【０８８５】
塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（１０２６μＬ，４．１０ｍｍｏｌ）中、２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を３時間大気温度で撹拌した。溶媒を５０℃にて窒素流下で除去して標題化合物（１５．６５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC/MS: m/z 193.0 (M+H)+, 0.28分（保持時間）。
【０８８６】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化３６０】
0006789995.tif 000392
【０８８７】
アセトニトリル（２９３μｌ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１８．９８ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（１５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１７．１８μＬ，０．０９８ｍｍｏｌ）をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内にて高吸収で１２０℃にて１時間加熱した。溶媒を除去して標題化合物（３５．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC/MS: m/z 542.3 (M+H)+, 0.94 分（保持時間）。
【０８８８】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化３６１】
0006789995.tif 000393
【０８８９】
水酸化ナトリウム（０．２７０ｍＬ，０．５３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．４０８ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（２７ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に大気温度で添加し、１８時間撹拌した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を添加し、メタノールを真空除去した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、水性画分を真空除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸使用）によって精製して標題化合物（１９ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，収率６９．３％）を得た。LC/MS: m/z 514.4 (M+H)+, 0.75 分（保持時間）。
【０８９０】
実施例１０９
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化３６２】
0006789995.tif 000394
【０８９１】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル
【化３６３】
0006789995.tif 000395
【０８９２】
塩化チオニル（０．３９７ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５．４４ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（１ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に大気温度で添加し、１時間撹拌した。溶媒を真空濃縮して標題化合物（１．０５０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC/MS: m/z 386.1 (M+H)+, 1.16 分（保持時間）。
【０８９３】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル
【化３６４】
0006789995.tif 000396
【０８９４】
アセトニトリル（２．７１８ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（１５０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（１６６ｍｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０４ｍＬ，１．１６６ｍｍｏｌ）をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内にて高出力で１２０℃にて６０分間加熱した。溶媒を除去して標題化合物（２０４．７ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC/MS: m/z 527.4 (M+H)+, 0.97 分（保持時間）。
【０８９５】
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化３６５】
0006789995.tif 000397
【０８９６】
水酸化ナトリウム（２．１４０ｍＬ，４．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．２４２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（２０５ｍｇ，．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に、大気温度で添加し、１８時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、濃縮した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、水性画分を真空除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸使用）によって精製して標題化合物（１４０．２ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ，収率６６．２％）を得た。LC/MS: m/z 499.5 (M+H)+, 0.74 分（保持時間）。
【０８９７】
実施例１１０
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化３６６】
0006789995.tif 000398
【０８９８】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル
【化３６７】
0006789995.tif 000399
【０８９９】
塩化チオニル（０．３９７ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５．４４ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（１ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に大気温度で添加し、３０分間撹拌した。溶媒を真空濃縮して標題化合物（１．０５０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。 LC/MS: m/z 386.1 (M+H)+, 1.15 分（保持時間）。
【０９００】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−エチル
【化３６８】
0006789995.tif 000400
【０９０１】
アセトニトリル（２．７２ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（１５０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（１６６ｍｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０４ｍＬ，１．１６６ｍｍｏｌ）をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内にて高出力で１２０℃にて１時間加熱した。溶媒を除去して標題化合物（２０４．７ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC/MS: m/z 527.4 (M+H)+, 0.95 分（保持時間）。
【０９０２】
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化３６９】
0006789995.tif 000401
【０９０３】
水酸化ナトリウム（２．１４０ｍＬ，４．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．２４２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（２０５ｍｇ，．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に、大気温度で添加し、１８時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し１Ｎ  ＨＣｌ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸で）によって精製して標題化合物（１５３．８９ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ，収率７２．６％）を得た。LC/MS: m/z 499.5 (M+H)+, 0.76 分（保持時間）。
【０９０４】
実施例１１１
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩
【化３７０】
0006789995.tif 000402
【０９０５】
２−（（２−ニトロベンジル）アミノ）酢酸エチル
【化３７１】
0006789995.tif 000403
【０９０６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中、１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン（２０ｇ，９３ｍｍｏｌ）に、２−アミノ酢酸エチル、塩酸塩（１９．３８ｇ，１３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８．５ｍＬ，２７８ｍｍｏｌ）を２５℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を６時間２５℃で撹拌し、その後５００ｍＬの水を添加し、混合物酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して標題化合物２−（（２−ニトロベンジル）アミノ）酢酸エチル（１６ｇ，６７．２ｍｍｏｌ，収率７２．５％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 239.1 (M+H)+, 1.20 分（保持時間）。
【０９０７】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ニトロベンジル）アミノ）酢酸エチル
【化３７２】
0006789995.tif 000404
【０９０８】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、２−（（２−ニトロベンジル）アミノ）酢酸エチル（１６ｇ，６７．２ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（２３．３９ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４１０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８．７２ｍＬ，１３４ｍｍｏｌ）を２５℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して標題化合物２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ニトロベンジル）アミノ）酢酸エチル（１６ｇ，４６．８ｍｍｏｌ，収率６９．７％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 361.1 (M+Na)+, 2.06 分（保持時間）。
【０９０９】
２−（（２−アミノベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸エチル
【化３７３】
0006789995.tif 000405
【０９１０】
メタノール（５００ｍＬ）中、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ニトロベンジル）アミノ）酢酸エチル（１６ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間脱気し、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それをＨ２バルーン下で２２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して標題化合物２−（（２−アミノベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸エチル（１４ｇ，４５．４ｍｍｏｌ，収率９６％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 309.1 (M+H)+, 1.87 分（保持時間）。
【０９１１】
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７４】
0006789995.tif 000406
【０９１２】
トルエン（７００ｍＬ）中、２−（（２−アミノベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸エチル（１４ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢｔ（５．５６ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を大気温度にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間１１０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製して標題化合物２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．６ｇ，３１．８ｍｍｏｌ，収率７０．１％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 207.1 (M+H-t-tutyl)+ 1.74 分（保持時間）。
【０９１３】
１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７５】
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【０９１４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．６ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２．２２９ｇ，５５．７ｍｍｏｌ）を２５℃にて窒素下でゆっくりと添加した。それを３０分間２５℃にて撹拌した後、１ｍｌのＤＭＦ中、ヨードエタン（７．６７ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を２時間大気温度で撹拌し、次いで５０ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９ｇ，３１．０ｍｍｏｌ，収率９５％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 309.1 (M+23)+, 1.91 分（保持時間）。
【０９１５】
１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化３７６】
0006789995.tif 000408
【０９１６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中、１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５０ｍＬ，６４９ｍｍｏｌ）を２５℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。溶媒を蒸発させた。１００ｍＬの２０％のＮａ２ＣＯ３を添加し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４．２ｇ，２２．０８ｍｍｏｌ，収率７１．２％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 191.1 (M+H)+, 1.06 分（保持時間）。
【０９１７】
１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン    
【化３７７】
0006789995.tif 000409
【０９１８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４．２ｇ，２２．０８ｍｍｏｌ）に、０℃にて窒素下でＬｉＡｌＨ４（１．００６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を３０分間０℃で撹拌し、６時間６０℃で撹拌した。それを０℃に冷却し、水（１ｍＬ）および１ｍＬの１０％  ＮａＯＨを添加し、続けてさらに３ｍＬの水を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１：４：０．０５）によって精製して標題化合物１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（１．６ｇ，８．１７ｍｍｏｌ，収率３７．０％）を油状物として得た。LC-MS: m/z 177.2 (M+H)+, 1.51分(保持時間)。
【０９１９】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化３７８】
0006789995.tif 000410
【０９２０】
塩化チオニル（０．７２７ｍＬ，９．９６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（９．９６ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．９ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に大気温度で添加し、１時間撹拌した。溶液を真空濃縮して標題化合物（１．９９ｇ，４．９８ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC/MS: m/z 400.1 (M+H)+, 1.16 分（保持時間）。
【０９２１】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化３７９】
0006789995.tif 000411
【０９２２】
アセトニトリル（０．６７０ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（３４．４ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０８１ｍＬ，０．４６６ｍｍｏｌ）をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内にて高出力で１２０℃にて１時間加熱した。溶媒を真空除去して標題化合物（８１ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC/MS: m/z 540.3 (M+H)+, 1.01 分（保持時間）。
【０９２３】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩
【化３８０】
0006789995.tif 000412
【０９２４】
水酸化リチウム（２．６６ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を、水（２８５μｌ）およびメタノール（５７０μｌ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内にて高出力で２時間１３０℃にて加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸使用）によって精製して黄色固体（４０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ，収率６２．９％）を得た。LC/MS: m/z 526.5 (M+H)+, 0.79 分（保持時間）。
【０９２５】
実施例１１２
（２Ｒ）−４−（５−（１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−メチルベンジル）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、ギ酸塩  
【化３８１】
0006789995.tif 000413
【０９２６】
（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロニトリル
【化３８２】
0006789995.tif 000414
【０９２７】
２０ｍＬのマイクロ波反応容器に入ったＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１ｍＬ）中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１．００ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロニトリル（１．７４７ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．４０４ｇ，１．３２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．０９ｍＬ，１７．６９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３分間窒素で流し、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１４９ｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波を介して２時間１５０℃で加熱した。さらに酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１４９ｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、イクロ波を介して１．５時間１５０℃で加熱した。反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で洗浄した（３×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濃縮した。残渣を０−１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製してシス異性体およびトランス異性体の混合物として標題化合物（０．５８３ｇ，収率６６％）を得た。LC-MS m/z 199 (M+H)+, 0.67 分（保持時間）。
【０９２８】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパンニトリル  
【化３８３】
0006789995.tif 000415
【０９２９】
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロニトリル（０．５８３ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）と（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（０．５８６ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６１５ｍＬ，４．４１ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．１４５ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３．５時間９５℃で加熱した。反応物を冷却し、溶媒を濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し（２×）水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濃縮した。残渣をで０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（０．６２ｇ，収率６５％）を得た。LC-MS m/z 320.0 (M+H)+, 0.74 分（保持時間）。
【０９３０】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパンニトリル  
【化３８４】
0006789995.tif 000416
【０９３１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパンニトリル（０．２７５ｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１２５ｍＬ，１．７１７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間大気温度で撹拌した。反応物を蒸発させ、残渣をアセトニトリル（８．００ｍＬ）中に懸濁した。ＤＩＥＡ（０．４５０ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩（０．２０２ｇ，０．９４４ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、反応物を３時間大気温度で撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（０．０８７ｇ，収率１８％）を得た。LC-MS m/z 480 (M+H)+, 0.88 分（保持時間）。
【０９３２】
（２Ｒ）−４−（５−（１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−メチルベンジル）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、ギ酸塩  
【化３８５】
0006789995.tif 000417
【０９３３】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパンニトリル（０．０８７ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−Ｎ３（０．０７２ｍＬ，０．５４４ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（０．２５３ｇ，０．９０７ｍｍｏｌ）の混合物を２０ｍＬのバイアル内にて１時間８５℃で加熱した。その後さらにＴＭＳ−Ｎ３（０．０７２ｍＬ，０．５４４ｍｍｏｌ）を添加し、１８．５時間８５℃で加熱した。次いでさらにＴＭＳ−Ｎ３（０．０７２ｍＬ，０．５４４ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間加熱を継続した。残渣を中性条件下で、次いで酸性条件下で逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（０．０２５ｇ，収率２４％）を得た。 LC-MS m/z 523 (M+H)+, 0.71 分（保持時間）。
【０９３４】
実施例１１３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸  
【化３８６】
0006789995.tif 000418
【０９３５】
（２−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミン  
【化３８７】
0006789995.tif 000419
【０９３６】
エタノール（４ｍＬ）中、２−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン、塩酸塩（１．８１ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ，１２８４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間５０℃にて撹拌した。反応物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１２×、総量６００ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濃縮し、残渣を０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（０．７５０ｇ，収率６３％）を得た。LC-MS m/z 187 (M+H)+, 0.10 分（保持時間）。
【０９３７】
（Ｒ）−１−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール  
【化３８８】
0006789995.tif 000420
【０９３８】
２０ｍＬのマイクロ波反応容器に入ったエタノール（１０ｍＬ）中、（２−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミン（１．２７ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−エチルオキシラン（０．４９０ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波を介して２時間１５０℃にて加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を０−５０−９０％（３：１ＥｔＯＡｃ：エタノール）／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（０．９３４ｇ，収率５３％）を得た。 LC-MS m/z 542 (M+H)+, 0.83 分（保持時間）。
【０９３９】
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン    
【化３８９】
0006789995.tif 000421
【０９４０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール（１．３６５ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７７３ｇ，１５．８０ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間８０℃に加熱した。反応物を冷却し、濾過し、ＤＭＦで洗浄した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（０．８９０ｇ，収率９５％）を得た。LC-MS m/z 179 (M+H)+, 0.23 分（保持時間）。
【０９４１】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化３９０】
0006789995.tif 000422
【０９４２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．０７５ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０４２ｍＬ，０．５７５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間大気温度で撹拌した。溶媒を濃縮した。残渣（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．０３５ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３７ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬマイクロ波反応器内でアセトニトリル中に溶解させ（４ｍＬ）、３０分間１２０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を０−６０％（３：１ＥｔＯＡｃ：エタノール）／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（０．０７５ｇ，収率６４％）を得た。LC-MS m/z 542 (M+H)+, 0.83 分（保持時間）。
【０９４３】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸  
【化３９１】
0006789995.tif 000423
【０９４４】
１０ｍＬのマイクロ波反応器に入った、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７５ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１６．５８ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波を介して８時間１２５℃で加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をギ酸で酸性化した。残渣を酸性条件下で逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（０．０３７ｇ，収率５０％）を得たLC-MS m/z 528 (M+H)+, 0.72 分（保持時間）。
【０９４５】
実施例１１４
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、リチウム塩
【化３９２】
0006789995.tif 000424
【０９４６】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ホルミル−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル    
【化３９３】
0006789995.tif 000425
【０９４７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７５ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１００ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（７０ｍｇ，収率７５％）を白色泡沫として得た。LC-MS m/z 380 (M+H)+, 1.01 分（保持時間）。
【０９４８】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化３９４】
0006789995.tif 000426
【０９４９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ホルミル−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（５９．１ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰因気下で添加した。２つの試薬を１．５時間一緒に撹拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（７８ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）を固体として１回で添加した。反応物を３０分間撹拌し、水（５ｍＬ）で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（０．０４０ｇ，収率３６％）を得た。LC-MS m/z 541 (M+H)+, 0.90 分（保持時間）。
【０９５０】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、リチウム塩 
【化３９５】
0006789995.tif 000427
【０９５１】
水（２．０００ｍＬ）およびメタノール（２．０００ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（８０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬマイクロ波バイアル内で水酸化リチウム（３．５４ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間大気温度で撹拌して均一の溶液を作成し、次いでマイクロ波で１２５℃にて９０分間加熱した。反応物を、中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（０．０２８ｇ，収率３６％）を得た。LC-MS m/z 527 (M+H)+, 0.86 分（保持時間）。
【０９５２】
実施例１１５
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩  
【化３９６】
0006789995.tif 000428
【０９５３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１１０ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０４７ｍＬ，０．６３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。次いで溶媒を蒸発によって除去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中に再溶解させた。この溶液にＤＩＥＡ（０．２２３ｍＬ，１．２７８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（１０２ｍｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物にＬｉＯＨ（３８．２ｍｇ，１．５９７ｍｍｏｌ）および水（５．００ｍＬ）を添加し、１８時間６０℃に加熱した。反応が進行していなかったのでサンプルをＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内にて３時間１２０℃にて加熱した。反応混合物をギ酸で酸性化し、濃縮した。サンプルを酸性条件下で逆相分取ＨＰＬＣによって精製して主に３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを得た。エステルを水（５．００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中に再溶解させ、前と同一のマイクロ波条件下でＬｉＯＨ（３８．２ｍｇ，１．５９５ｍｍｏｌ）に再度曝露した。残渣を濃縮し、最小限のＤＭＳＯ中に再溶解させ、酸性条件下で逆相分取ＨＰＬＣによって精製して３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩（４５ｍｇ，０．０８３ｍｍｏＬ，収率２６．０％）を赤褐色油状物として産出した。LC-MS m/z 490 (M+H)+, 0.99 分（保持時間）。
【０９５４】
実施例１１６
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化３９７】
0006789995.tif 000429
【０９５５】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル  
【化３９８】
0006789995.tif 000430
【０９５６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（６５ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）中に再溶解させ、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（５８ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４１ｍｇ，１．０８９ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波を介して１２０℃で加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を０−５０−７０％（３：１ＥｔＯＡｃ：エタノール）／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１５ｍｇ，収率１０％）を得た。LC-MS m/z 528 (M+H)+, 0.82 分（保持時間）。
【０９５７】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化３９９】
0006789995.tif 000431
【０９５８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間大気温度で撹拌した。次いで、反応物を２時間５０℃で加熱した。さらに水酸化リチウム（３ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６時間、次いで大気温度で１８時間加熱した。次いで反応物をギ酸で酸性化し、溶媒を濃縮した。残渣を酸性条件下で逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（０．００６ｇ，収率４２％）を得た。LC-MS m/z 500 (M+H)+, 0.69 分（保持時間）。
【０９５９】
実施例１１７
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化４００】
0006789995.tif 000432
【０９６０】
３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル    
【化４０１】
0006789995.tif 000433
【０９６１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、ホスホノ酢酸トリメチル（１．４２５ｍＬ，８．８０ｍｍｏｌ）にＫＯｔＢｕ（０．９８７ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間室温で撹拌し、その後テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．８７５ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６０分間室温で撹拌した。反応混合物に、さらにホスホノ酢酸トリメチル（０．６４８ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）、次いでＫＯｔＢｕ（０．４４９ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３０分間室温で撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（１．５７１０ｇ，７．９３ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。LCMS: m/z: 199.1 (M-17)+, 0.94 分（保持時間）
【０９６２】
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル 
【化４０２】
0006789995.tif 000434
【０９６３】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（３９６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（６６４ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１１５ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）および［ＲＨＣｌ（ｃｏｄ）］２（４９．３ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を１９時間９０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（５２２．３ｍｇ，１．６３１ｍｍｏｌ，収率８２％）を得た。LCMS: m/z: 303.1 (M-17)+, 0.98 分（保持時間）
【０９６４】
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化４０３】
0006789995.tif 000435
【０９６５】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル（１１０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０３３ｍＬ，０．４４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間大気温度で撹拌した。次いで、溶媒を蒸発によって除去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中に再溶解させた。この溶液にＤＩＥＡ（０．１５６ｍＬ，０．８９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（７１．６ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃に加熱し、１８時間撹拌した。その後、ＬｉＯＨ（２６．７ｍｇ，１．１１６ｍｍｏｌ）および水（５．００ｍＬ）を反応混合物に添加し、１８時間６０℃に加熱した。反応混合物をギ酸で酸性化し、濃縮した。残渣を酸性条件下で逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（３４．７ｍｇ，収率３１．９％）を褐色油状物として得た。LC-MS m/z 466 (M+H)+, 0.96 分（保持時間）
【０９６６】
実施例１１８
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸  異性体１  
【化４０４】
0006789995.tif 000436
【０９６７】
ペント−４−イナール  
【化４０５】
0006789995.tif 000437
【０９６８】
ＤＭＳＯ（５．５８ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃でジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０ｍＬ）中、塩化オキサリル（４．５３ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、滴状添加した。混合物を１５分間−７８℃で撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、ペント−４−イン−１−オール（２．０ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴状添加し、混合物を１５分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１０．８４ｇ，１０７．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで反応混合物を０℃に温め、水で急冷した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮し、０．６ｇ（３１％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.54 (td, J=7.03, 2.51 Hz, 2 H); 2.68 - 2.76 (m, 2 H); 4.72 (s, 1 H); 9.83 (s, 1 H)。
【０９６９】
ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−エチル
【化４０６】
0006789995.tif 000438
【０９７０】
ＮａＨ（１．０５６ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（３．０３ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を５分間２３℃で撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、粗ペント−４−イナール（０．９８５ｇ，〜１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を３０分間２３℃で撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水性）を添加し、溶液をＤＣＭで抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１．３２ｇ，７２％）を得た。LC-MS m/z 153.0 (M+H)+, 0.82 (保持時間)。
【０９７１】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル  
【化４０７】
0006789995.tif 000439
【０９７２】
ＮａＮ３（０．０８５ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２５ｍｇ，１．３１μｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０９０ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）中、ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−エチル（０．２ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１４時間７０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１００ｍｇ，３４％）を得た。LC-MS m/z 224.1 (M+H)+, 0.65 (保持時間)。
【０９７３】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸エチル
【化４０８】
0006789995.tif 000440
【０９７４】
（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（０．１１ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０９４ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）および［ＲＨＣｌ（ｃｏｄ）］２（１１ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル（０．１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物をマイクロ波にて４時間１４０℃（高吸収）で加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（６４ｍｇ，４１％）５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸エチルおよび５０ｍｇの回収した５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチルを得た。LC-MS m/z 346.2 (M+H)+, 0.81 (保持時間)。
【０９７５】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル  
【化４０９】
0006789995.tif 000441
【０９７６】
４℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸エチル（４．２ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２．４８３ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）、続けてｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．２１ｇ，２１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４℃〜２３℃にゆっくりと温めながら２時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、その後濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（３．０７ｇ，６．６８ｍｍｏｌ，収率８６％）を得た。LCMS m/z 460.2 [M+H]+, 1.45 分（保持時間）。
【０９７７】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチル  主要ジアステレオマー 
【化４１０】
0006789995.tif 000442
【０９７８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１８ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（０．３４１ｍＬ，２．３９３ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、次いで２Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１．０３ｍＬ，２．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間−７８℃で撹拌した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１８ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル（１．０ｇ，２．１７５ｍｍｏｌ）を滴状添加し（Ｔ＜−７０℃）、得られた混合物を４５分間−７０℃に保持し、次いでヨードメタン（２．７２ｍＬ，４３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２３℃にゆっくりと温め、３０分間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×７５ｍＬ）で希釈した。合わせたＥｔＯＡｃを飽和ａｑ  ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（１６ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ（４ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）中、１Ｍ  ＴＢＡＦを添加し、１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮して黄色油状物をモノメチルアルコールのジアステレオマーと回収した出発材料の混合物として得た。粗生成物をアセトニトリル（４ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件で）によって精製して標題化合物を顕著に主要な油状物としてのジアステレオマー５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチルを得た。これを逆相クロマトグラフィーに再度かけ、純粋な主要ジアステレオマー（９６ｍｇ）を得た。LC-MS m/z = 360.3 (M+H)+ 0.87 (保持時間)。
【０９７９】
鏡像異性体Ａ（ＳＦＣから第一に溶出）、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチル
【化４１１】
0006789995.tif 000443
【０９８０】
上記分離および４つのメチル化反応からの主要ジアステレオマーの合わせたサンプルを類似の条件下で流し、同一の基質からのジアステレオマーを合わせて５５０ｍｇの主要ジアステレオマーである５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチルを得た。これらをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，２０×１５０，５ｕおよび補助溶媒２５％ＩＰＡ，総流速：５０ｇ／分，背圧：１００ｂａｒ）によって純粋鏡像異性体へ分離した。溶出する第一の鏡像異性体を回収し、乾燥させた。乾燥させた化合物を事前計量したＩＰＡが入った２０ｍＬバイアルに移し、４５℃にてＮ２流下で乾燥させて鏡像異性体Ａ（ＳＦＣから第一に溶出）である５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチル（１４１ｍｇ）を得た。LC-MS m/z = 360.2 (M+H+) 0.86 (保持時間)。 sfc  λ = 220 (nm), 2.61 (保持時間)。
【０９８１】
鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣから第二に溶出）、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチル
【化４１２】
0006789995.tif 000444
【０９８２】
鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣから第二に溶出）、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチル（１３６ｍｇ）。LC-MS m/z = 360.2  0.86 (保持時間). SFC λ = 220 (nm),  3.04(保持時間)
【０９８３】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチル（鏡像異性体Ａ構造）
【化４１３】
0006789995.tif 000445
【０９８４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチル（１４１ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）鏡像異性体Ａ（ｓｆｃから第一に溶出）の溶液に、塩化チオニル（０．１００ｍＬ，１．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間２３℃で撹拌した。ＤＣＭを真空除去し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．００ｍＬ）を添加した。（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（１２６ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７４ｍＬ，１．５６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間７５℃に加熱し、反応物を２３℃に冷却した。反応物を部分的に真空濃縮し、残留溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、〜０．５Ｍ  ａｑ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を振盪して分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再び抽出し、合わせたＥｔＯＡｃを水（２５ｍＬ）および飽和（ｓａｔｄ）ａｑ  ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をアセトニトリル（〜９．５ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、次いで逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件で）によって精製して標題化合物５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチル（２２５ｍｇ，０．４３４ｍｍｏＬ，収率１１１％）を明緑色油状物として得た。LC-MS m/z = 519.3 (M+H)+, 0.95 (保持時間)。
【０９８５】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸  異性体１  
【化４１４】
0006789995.tif 000446
【０９８６】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチル（２２５ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４．ｍＬ）中に溶解させ、水（４．００ｍＬ）中に溶解させた水酸化リチウム（２０８ｍｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタノール（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波にて候設定で３０分間１００℃にて加熱した。２３℃に冷まし、一滴を水およびアセトニトリルで希釈して透明溶液を得た。ｕｖ２１４に基づき、ｌｃｍｓは所望生成物を示したが、変換はたったの〜２／３であった。１１０℃で９０分間移行させた。反応は１００％変換した。揮発性物質を部分的に真空除去し、残留塩基性水溶液を水（〜１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＴＦＡ（〜０．５ｍＬ）と合わせ、総量１５ｍＬに希釈し、濾過し、次いで逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件で）によって精製して標題化合物５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸（１８６ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ，収率８７％）を得た。ジアステレオマーをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，２０×２５０，５ｕ  ２０％  補助溶媒：２０％ＩＰＡ，総流速：５０ｇ／分，背圧：１００ｂａｒ）によって分離して第一の異性体を得、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸異性体１（９７ｍｇ）を溶出した。 LC-MS m/z = 491.4 (MH+), 0.82 (保持時間)。SFC  λ = 220 (nm),  3.99 (保持時間)。エリア% = 100%
【０９８７】
実施例１１９
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸  異性体２
【０９８８】
上記ｓｆｃ分離から溶出した第二異性体は５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸  異性体２ (1０ｍｇ)であった。lcms m/z = 491.4 (MH+), 0.82 (保持時間)。sfc  λ = 220 (nm),  5.58 (保持時間)。
【化４１５】
0006789995.tif 000447
【０９８９】
実施例１２０
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸  異性体３
【化４１６】
0006789995.tif 000448
【０９９０】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチル（鏡像異性体Ｂ構造）
【化４１７】
0006789995.tif 000449
【０９９１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチルにて記載されたように製造された５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチル（１３６ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）鏡像異性体Ｂ（ｓｆｃから第二に溶出）の溶液に、塩化チオニル（０．０９７ｍＬ，１．３２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２．５時間２３℃で撹拌し、反応物を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．００ｍＬ）中に溶解させ、これにＤＩＥＡ（０．２６４ｍＬ，１．５１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（１２１ｍｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間７５℃に加熱した。反応物を部分的に真空濃縮し、残留溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、〜０．５Ｍａｑ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を振盪して分離した。ａｑ相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再び抽出し、合わせたＥｔＯＡｃを水（２５ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１５８ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ，収率８１％）を得た。LC-MS m/z = 519.4 (M+H+), 0.94 (保持時間)。
【０９９２】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸  異性体３  
【化４１８】
0006789995.tif 000450
【０９９３】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸エチル（１５８ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４．０ｍＬ）ならびに水（４．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）中に溶解させたＬｉＯＨ（１４６ｍｇ，６．０９ｍｍｏｌ）中に溶解させ、得られた混合物をマイクロ波にて高設定で３０分間１００℃にて加熱した。冷却し、一滴を水およびアセトニトリルで希釈して透明溶液を得た。ｕｖ−２１４に基づき、ｌｃｍｓは所望生成物を示したが、変換はたったの〜２／３であった。１１０℃で１時間再移行させた。揮発性物質を部分的に真空除去し、残留塩基性ａｑ溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＴＦＡ（〜０．５ｍＬ）と合わせ、総量１５ｍＬに希釈し、０．４５ｍｍのアクロディスクで濾過し、１０分で１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）へ移行する直線勾配を用いて３０ｍＬ／分で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８，５ｍ  ３０×２５０ｍｍ）上に４回に分けて射出して５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸（６３ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ，収率４２．２％）を得た。異性体をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，２０×２５０，５ｕ  ２０％  補助溶媒：２０％ＩＰＡ，総流速：５０ｇ／分，背圧：１００ｂａｒ）によって分離して第一異性体を得、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルペンタン酸  異性体３（２８ｍｇ）を得た。LC-MS m/z = 491.4 (M+H+), 0.82 (保持時間)。sfc  λ = 220 (nm),  5.17 (保持時間)
【０９９４】
実施例１２１
（Ｓ）−３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ナトリウム塩  
【化４１９】
0006789995.tif 000451
【０９９５】
２−シクロヘプチル酢酸メチル      
【化４２０】
0006789995.tif 000452
【０９９６】
メタノール（５０ｍＬ）中、２−シクロヘプチル酢酸（４．７６ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸（２．９９ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。それを１６時間７０℃で撹拌した。大気温度に冷却した後、反応混合物を５０ｍＬの水に添加し、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、濃縮して標題化合物２−シクロヘプチル酢酸メチル（５．１８ｇ，２８．３ｍｍｏｌ，収率９２．９％）を得た。LCMS m/z 171.2 (M+H)+, 1.82 分（保持時間）
【０９９７】
２−シクロヘプチルエタノール
【化４２１】
0006789995.tif 000453
【０９９８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、２−シクロヘプチル酢酸メチル（４．３３ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．９３１ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素下で  ゆっくりと添加し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。次いで３０ｍＬのＨＣｌ（３Ｍ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物２−シクロヘプチルエタノール（３．２８ｇ，２０．７５ｍｍｏＬ，収率８２％）を白色油状物として得た。1H NMR (400MHz, ＤＭＳＯ-d6) δ = 4.26 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.41 (q, J=5.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.29 (m, 13H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)
【０９９９】
２−シクロヘプチルアセトアルデヒド 
【化４２２】
0006789995.tif 000454
【１０００】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、２−シクロヘプチルエタノール（３．２８ｇ，２３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（７．４６ｇ，３４．６５ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１５ｇ）を添加した。反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。次いでそれをセライトのパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）によって精製して標題化合物２−シクロヘプチルアセトアルデヒド（１．３０ｇ，８．８１ｍｍｏＬ，収率３８．２％）を黄色油状物として得た。 1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 9.74 (s, 1 H), 2.32-1.28 (m, 15H)。
【１００１】
２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化４２３】
0006789995.tif 000455
【１００２】
メタノール（３６ｍＬ）および水（３６ｍＬ）中、２−シクロヘプチルアセトアルデヒド（１．２ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、オキサアルデヒド（０．９９３ｇ，１７．１２ｍｍｏｌ）およびアンモニア水和物（２．１８９ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌し、次いで１８時間大気温度で撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて標題化合物２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（６８０ｍｇ，３．４３ｍｍｏＬ，４収率０．１％）を白色固体として得た。LCMS m/z 179.2 (M+H)+, 1.22 分（保持時間）
【１００３】
（Ｓ）−３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ナトリウム塩
【化４２４】
0006789995.tif 000456
【１００４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１４５ｍｇ，０．８１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６２．５ｍｇ，１．５６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間２５℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（２５０ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０時間大気温度で撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望画分を濃縮し、メタノール（５．００ｍＬ）中に再溶解させた。ＬｉＯＨ（１．８７５ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて６時間加熱した。それを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。ＤＭＳＯ  ５ｍＬを添加し、溶媒を濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件で）によって精製して標題化合物をＴＦＡ塩として得た。それを酢酸エチル（１０ｍＬ）中に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して標題化合物（１４２ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ，収率４１．３％）を固体として得た。LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.87 分（保持時間）
【１００５】
表１４中の化合物は（Ｓ）−３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ナトリウム塩の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【１００６】
【表１６】
0006789995.tif 000457
0006789995.tif 000458
【１００７】
実施例１２７
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化４２５】
0006789995.tif 000459
【１００８】
２−シクロヘキシルアセトアルデヒド
【化４２６】
0006789995.tif 000460
【１００９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、２−シクロヘキシルエタノール（１．０ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（２．５２ｇ，１１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間大気温度で撹拌し、その後ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１時間大気温度で撹拌し、セライトおよびシリカゲル（１：１）のパッドで濾過した。濾液を濃縮して標題化合物２−シクロヘキシルアセトアルデヒド（５７０ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ，収率５７．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CHCL3-d) δ ppm 1.15 (m, 2H), 1.28 (m, 3H), 1.73 (m, 5H), 1.91 (m, 1H), 2.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H)。
【１０１０】
２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化４２７】
0006789995.tif 000461
【１０１１】
水（３０ｍＬ）中、オキサルアルデヒド（３．２２ｇ，２２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シクロヘキシルアセトアルデヒド（２．８ｇ，２２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷／水浴中で１０℃に冷ました後、水酸化アンモニウム（０．４ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて標題化合物２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（５２０ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ，収率１４．２７％）を得た。LC-MS m/z 165.2 (M+H)+, 1.16  (保持時間)。
【１０１２】
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化４２８】
0006789995.tif 000462
【１０１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中、２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２００ｍｇ，１．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７３．１ｍｇ，１．８２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、その後３−（３−（ブロモメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（２１０ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を４時間０℃で撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、反応物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（７５ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，収率１２．４２％）を得た。LC-MS m/z 486.4 (M+H)+, 1.43  (保持時間)。
【１０１４】
実施例１２８
３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化４２９】
0006789995.tif 000463
【１０１５】
１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール  
【化４３０】
0006789995.tif 000464
【１０１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）および（ブロモメチル）シクロヘキサン（７．６９ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）中、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．５９ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５．４３ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間１００℃で撹拌し、その後反応混合物を大気温度に冷まし、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して標題化合物１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．０ｇ，６．０５ｍｍｏｌ，収率１６．７２％）を得た。LC-MS m/z 166.1 (M+H)+, 1.52  (保持時間)。
【１０１７】
３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化４３１】
0006789995.tif 000465
【１０１８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１１０ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（０．２５０ｍＬ，０．５９９ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴状添加した。反応混合物を３０分間その温度で撹拌し、その後ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（３−（ブロモメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を大気温度に温めた後、２０ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（８７ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ，収率２５．４％）を得た。LC-MS m/z 515.2 (M+H)+, 2.72  (保持時間)。
【１０１９】
３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化４３２】
0006789995.tif 000466
【１０２０】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（７９ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１６０ｍｇ，６．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間４０℃で撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、混合を物酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（３２ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，収率４２．８％）を得た。LC-MS m/z 487.3 (M+H)+, 1.62  (保持時間)。
【１０２１】
実施例１２９
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
【化４３３】
0006789995.tif 000467
【１０２２】
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール  
【化４３４】
0006789995.tif 000468
【１０２３】
水（３．６ｍＬ）中、オキサルアルデヒド（３４０ｍｇ，２．３４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒド（３００ｍｇ，２．３４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷／水浴内で１０℃に冷却し、その後水酸化アンモニウム（０．４ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて標題化合物２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１５０ｍｇ，０．９０２ｍｍｏｌ，収率３８．６％）を得た。LC-MS m/z 167.2 (M+H)+, 0.32  (保持時間)。
【１０２４】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化４３５】
0006789995.tif 000469
【１０２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（５７．９ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８３ｍＬ，１．０４６ｍｍｏｌ）および３−（３−（ブロモメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間１００℃で撹拌し、その後反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，収率５５．６％）を得た。LC-MS m/z 516.3 (M+H)+, 1.42  (保持時間)。
【１０２６】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸  
【化４３６】
0006789995.tif 000470
【１０２７】
メタノール（５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（８５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１９．７８ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４時間２０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５０％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸（４５ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，収率５４．３％）を得た。LC-MS m/z 488.3 (M+H)+, 1.18  (保持時間)。
【１０２８】
実施例１３０
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸
【化４３７】
0006789995.tif 000471
【１０２９】
ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−エチル
【化４３８】
0006789995.tif 000472
【１０３０】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（２４．０３ｇ，１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４．６８ｇ，１１７ｍｍｏｌ））を少量ずつ添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、ペント−４−イナール（８．０ｇ，９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を３０分間大気温度で撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ＝５０／１を用いてシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−エチル（１２ｇ，７９ｍｍｏｌ，収率８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.29 (t, 3H), 2.01 (s, 1H), 2.41 (m, 4H), 4.21 (q, 2H), 5.87 (d, 1H), 6.96 (m, 1H)。
【１０３１】
５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル
【化４３９】
0006789995.tif 000473
【１０３２】
水（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ヨウ化メチル（４．９３ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）、ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−エチル（４．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５．１３ｇ，７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．５９ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．０５０ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間７０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル（３．０ｇ，１３．６２ｍｍｏｌ，収率５１．８％）を得た。LC-MS m/z 210.1 (M+H)+, 1.35  (保持時間)。
【１０３３】
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル
【化４４０】
0006789995.tif 000474
【１０３４】
大気温度で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中、５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル（２００ｍｇ，０．９５６ｍｍｏｌ）、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（７１１ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）とｔ３Ｎ（０．７９９ｍＬ，５．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２３．５６ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１０時間９５℃で加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して標題化合物３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル（１２０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ，収率３７．９％）を得た。LC-MS m/z 322.3 (M+H)+, 1.13  (保持時間)。
【１０３５】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル
【化４４１】
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【１０３６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．０ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル（１２０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（０．０３２ｍＬ，０．４３５ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗標題化合物３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル（１４０ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ，収率１１１％）を得た。LC-MS m/z 350.1 (M+H)+, 1.26  (保持時間)。
【１０３７】
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル 
【化４４２】
0006789995.tif 000476
【１０３８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中、２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４６．９ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ，０．８５７ｍｍｏｌ）および３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル（１００ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間１００℃で撹拌した後、それを濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して標題化合物３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，収率８１％）を得た。LC-MS m/z 478.4 (M+H)+, 1.48  (保持時間)。
【１０３９】
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸
【化４４３】
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【１０４０】
メタノール（５ｍＬ）中、３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル（１１０ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２７．６ｍｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４時間２０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して標題化合物３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（７０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏＬ，収率６４．２％）を得た。LC-MS m/z 450.3 (M+H)+, 1.44  (保持時間)。
【１０４１】
実施例１３１
３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化４４４】
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【１０４２】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化４４５】
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【１０４３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０．０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４００ｍｇ，１．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０９２ｍＬ，１．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して標題化合物３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４００ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ，収率９２％）を無色油状物として得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LCMS m/z 400.1 (M+H)+, 1.77 分（保持時間） 
【１０４４】
３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル  
【化４４６】
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【１０４５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１３４ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４５．０ｍｇ，１．８７５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１５０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加し、０℃で１時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１９０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ，収率８９％）を黄色油状物として得た。LCMS m/z 542.3 (M+H)+,1.36 分（保持時間） 
【１０４６】
３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化４４７】
0006789995.tif 000481
【１０４７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２００ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）およびエチレングリコール（２ｍＬ）中、水酸化リチウム（８８ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて４時間１２５℃で加熱した。次いで有機溶媒を除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５〜９５％）によって精製して標題化合物３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１２ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，収率５．９７％）を白色固体として得た。LCMS m/z 528.3 (M+H)+, 1.62 分（保持時間） 
【１０４８】
実施例１３２
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化４４８】
0006789995.tif 000482
【１０４９】
２−（４−エチルシクロヘキシリデン）酢酸エチル
【化４４９】
0006789995.tif 000483
【１０５０】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、ホスホノ酢酸トリエチル（９．５２ｍＬ，４７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にてＮａＨ（１．５２１ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、４−エチルシクロヘキサノン（４．０ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。それを４時間大気温度で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して標題化合物２−（４−エチルシクロヘキシリデン）酢酸エチル（３．８ｇ，１９．３６ｍｍｏｌ，収率６１．１％）を油状物として得た。 1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 5.61 (s, 1H), 4.16-4.11 (q, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 5H), 1.07 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)。
【１０５１】
２−（４−エチルシクロヘキシル）酢酸エチル
【化４５０】
0006789995.tif 000484
【１０５２】
エタノール（１０ｍＬ）中、２−（４−エチルシクロヘキシリデン）酢酸エチル（３．３ｇ，１６．８１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％）（１．７８９ｇ，１６．８１ｍｍｏｌ）の混合物を８時間Ｈ２バルーンで水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して標題化合物２−（４−エチルシクロヘキシル）酢酸エチル（２．５ｇ，１２．６１ｍｍｏｌ，収率７５．０％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 4.13 (q, 2H), 2.17-2.16 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 6H), 0.93-0.84 (m, 7H)。
【１０５３】
２−（４−エチルシクロヘキシル）エタノール
【化４５１】
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【１０５４】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８．０ｍＬ）中に溶解させた２−（４−エチルシクロヘキシル）酢酸エチル（２２００ｍｇ，１１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１０５３ｍｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間０℃で撹拌した。次いで１Ｍ  塩酸を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物２−（４−エチルシクロヘキシル）エタノール（１５００ｍｇ，９．６０ｍｍｏｌ，収率８７％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 3.69 (q, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.48-1.40 (m, 4H), 1.32-1.18 (m, 4H), 0.91-0.85 (m, 6H)。
【１０５５】
２−（４−エチルシクロヘキシル）アセトアルデヒド
【化４５２】
0006789995.tif 000486
【１０５６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５．０ｍＬ）中、２−（４−エチルシクロヘキシル）エタノール（１５００ｍｇ，９．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（３１０４ｍｇ，１４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間１０℃で撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、大気温度で１時間撹拌した。次いで、セライトおよびシリカゲル（１：１）のパッドで濾過した。濾液を慎重に濃縮乾固して標題化合物２−（４−エチルシクロヘキシル）アセトアルデヒド（７５０ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ，収率５０．７％）を得た。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 9.75 (s, 1H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.22-1.29 (m, 4H), 1.0-1.85 (m, 6H)。
【１０５７】
２−（（４−エチルシクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化４５３】
0006789995.tif 000487
【１０５８】
水（２ｍＬ）中、２−（４−エチルシクロヘキシル）アセトアルデヒド（７５０ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、オキサアルデヒド（２８２ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（３．０ｍＬ，２１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間１０℃で撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて標題化合物２−（（４−エチルシクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１００ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ，収率１０．７０％）を得た。LCMS m/z 193.2 (M+H)+, 1.23 分（保持時間）。
【１０５９】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルシクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル  
【化４５４】
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【１０６０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中、２−（（４−エチルシクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍＬ，０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応混合物を４時間１００℃で撹拌した。次いで、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルシクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（８５ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ，収率６０．３％）を固体として得た。LC-MS m/z 542.2 (M+H)+, 1.48 分（保持時間） 
【１０６１】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルシクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化４５５】
0006789995.tif 000489
【１０６２】
メタノール（５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルシクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（８５ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１８．８３ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間２０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に中性化した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（５０％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルシクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（４０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，収率４７．１％）を固体として得た。LC-MS m/z  514.3 (M+H)+, 1.35 分（保持時間）。
【１０６３】
実施例１３３
３−（３−（（２−（１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム
【化４５６】
0006789995.tif 000490
【１０６４】
２−シクロヘキシルプロパン酸エチル
【化４５７】
0006789995.tif 000491
【１０６５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、２−シクロヘキシル酢酸エチル（１０ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（７０．５ｍＬ，７０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１時間−７８℃で撹拌した。５０ｍＬのＴＨＦ中、ヨードメタン（１０．００ｇ，７０．５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を１時間大気温度で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、５０℃にて窒素流下で濃縮して標題化合物２−シクロヘキシルプロパン酸エチル（１０ｇ，４８．８ｍｍｏｌ，収率８３％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 185.1 (M+H)+, 2.28 分（保持時間）。
【１０６６】
２−シクロヘキシルプロパン−１−オール
【化４５８】
0006789995.tif 000492
【１０６７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−シクロヘキシルプロパン酸エチル（１０ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．１２ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を０．５時間０℃で撹拌し、２時間大気温度に温めた。反応物に３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、５０℃にて窒素流下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して標題化合物２−シクロヘキシルプロパン−１−オール（７．２ｇ，４５．６ｍｍｏｌ，収率８４％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 3.64-3.63 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.36-1.13 (m, 10H)。
【１０６８】
２−シクロヘキシルプロパナール
【化４５９】
0006789995.tif 000493
【１０６９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中、２−シクロヘキシルプロパン−１−オール（１ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲル２００ｍｇを添加し、懸濁液を５分間２５℃で撹拌し、次いでＰＣＣ（３．０３ｇ，１４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した（３×２０ｍＬ）。合わせた濾液を濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２２％）によって精製して標題化合物２−シクロヘキシルプロパナール（８５０ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ，収率７９％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 9.65 (s, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.20-1.60 (m, 6H), 1.30-1.14 (m, 8H)。
【１０７０】
２−（１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール    
【化４６０】
0006789995.tif 000494
【１０７１】
メタノール（１２ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中、２−シクロヘキシルプロパナール（８００ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキサアルデヒド（３３１ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ）およびアンモニア水和物（４００ｍｇ，１１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間０℃〜大気温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４８％）によって精製して標題化合物２−（１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール（９００ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ，収率８３％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 179.1 (M+H)+, 1.15 分（保持時間）。
【１０７２】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化４６１】
0006789995.tif 000495
【１０７３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１０００ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２３８ｍＬ，３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮して標題化合物３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１０００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ，収率９５％）を油状物として得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 386.1 (M+H)+, 1.98 分（保持時間）
【１０７４】
３−（３−（（２−（１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸アンモニウム
【化４６２】
0006789995.tif 000496
【１０７５】
Ｎ２下で、０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、２−（１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール（３９．３ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０．５７ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応混合物を０．５時間０℃で撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（８５ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１６時間０℃〜２５℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２ｍＬの水中に溶解させ、氷浴中で２Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ５に酸性化した。一部の水を濃縮した後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ＝５０％）によって精製して標題化合物３−（３−（（２−（１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（３８ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，収率３４．５％）を明黄色固体として得た。LC-MS m/z 500.2 (M+H)+, 1.35 分（保持時間）。
【１０７６】
実施例１３４
３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、塩酸塩
【化４６３】
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【１０７７】
４−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−メチルベンゼン
【化４６４】
0006789995.tif 000498
【１０７８】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（５．４ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（３．９２ｍＬ，５３．７ｍｍｏｌ）を２５℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を４時間２５℃で撹拌した。次いでそれを濃縮して標題化合物４−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−メチルベンゼン（５．４５ｇ，２２．３５ｍｍｏｌ，収率８３％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 241.1 (M+Na)+, 1.84 分（保持時間）。
【１０７９】
２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル
【化４６５】
0006789995.tif 000499
【１０８０】
エタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−メチルベンゼン（４．３ｇ，１９．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（１．９１３ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を大気温度にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、５０℃にて窒素流下で濃縮して標題化合物２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（４．３ｇ，１４．１２ｍｍｏｌ，収率７２．１％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。 LC-MS m/z 210.0 (M+H)+, 1.66 分（保持時間）
【１０８１】
２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）酢酸
【化４６６】
0006789995.tif 000500
【１０８２】
エタノール（５０ｍＬ）中、２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（５ｇ，２３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２３．８０ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）を窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１８時間大気温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。固体を濾過し、高真空で乾燥させて標題化合物２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）酢酸（４．９ｇ，１９．２５ｍｍｏｌ，収率８１％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。
LC-MS m/z 230.0 (M+H)+, 1.54 分（保持時間）
【１０８３】
２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド
【化４６７】
0006789995.tif 000501
【１０８４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中、２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）酢酸（４．１ｇ，１７．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４．７０ｍＬ，５３．７ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を２時間大気温度で撹拌した。次いで、それを濃縮し、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、シクロヘキシルメタンアミン（３．０４ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＤＣＭ中、ＴＥＡ（７．４８ｍＬ，５３．７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を４時間大気温度で撹拌し、その後１０ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、５０℃にて窒素流下で濃縮して標題化合物２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド（４．１ｇ，１２．０１ｍｍｏｌ，収率６７．１％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 324.1 (M+H)+, 1.79 分（保持時間）
【１０８５】
５−（５−ブロモ−２−メチルベンジル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール
【化４６８】
0006789995.tif 000502
【１０８６】
トルエン（５０ｍＬ）中、２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド（３．１ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃にて窒素下でＰＣｌ５（３．９８ｇ，１９．１２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。反応混合物を４時間２０℃で撹拌した後、ＴＭＳＮ３（３．１７ｍＬ，２３．９０ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間２０℃で撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物  をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製して標題化合物５−（５−ブロモ−２−メチルベンジル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール（１．５ｇ，４．１２ｍｍｏｌ，収率４３．１％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 351.1 (M+H)+, 1.83 分（保持時間）
【１０８７】
１−（シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−テトラゾール
【化４６９】
0006789995.tif 000503
【１０８８】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、５−（５−ブロモ−２−メチルベンジル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール（１．５ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３０９ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６３２ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１７５ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を大気温度にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、５０℃にて窒素流下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製して標題化合物１−（シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−テトラゾール（１．１ｇ，２．４９８ｍｍｏｌ，収率５８．２％）を得た。LC-MS m/z 397.3 (M+H)+ 1.90 分（保持時間）
【１０８９】
３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化４７０】
0006789995.tif 000504
【１０９０】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（３００ｍｇ，１．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ，３Ｒ）−ブタン−２，３−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（５７．４ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、１−（シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−テトラゾール（９７０ｍｇ，２．４４６ｍｍｏｌ）、（Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ）２（５６．４ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．６７ｍＬ，３．６７ｍｍｏｌ）を２５℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、５０℃にて窒素流下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製して標題化合物３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（３５０ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ，収率５２．７％）を油状物として得た。LC-MS m/z 516.3 (M+H)+, 1.75 分（保持時間）
【１０９１】
３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、塩酸塩
【化４７１】
0006789995.tif 000505
【１０９２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（３５０ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５．００ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（６５．０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を５０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間５０℃で撹拌した。次いでそれを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製して標題化合物３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（１５０ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ，収率４３．１％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 488.3 (M+H)+,1.60 分（保持時間）
【１０９３】
実施例１３５
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸
【化４７２】
0006789995.tif 000506
【１０９４】
３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化４７３】
0006789995.tif 000507
【１０９５】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１９．４８ｇ，８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．４７ｇ，８７ｍｍｏｌ））を少量ずつ添加した。１５分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（１０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓＨ（ＰＥ：ＥＡ＝１０％）で精製して標題化合物３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１３ｇ，５８．７ｍｍｏｌ，収率８１％）を無色油状物として得た。LCMS m/z: 209 (M+H)+, 1.78 分（保持時間）
【１０９６】
３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
【化４７４】
0006789995.tif 000508
【１０９７】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中、３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（５．８ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１３．８２ｇ，５５．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．７６ｍＬ，５５．７ｍｍｏｌ）を添加した。それを５分間撹拌し、次いでクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．６８７ｇ，１．３９３ｍｍｏｌ）を窒素の保護下で添加した。反応混合物を２時間９０℃で撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓＨ（シリカゲルカラム，４０ｇ，ＰＥ：ＥＡ＝１５％）で精製して標題化合物（５．９ｇ，１６．４３ｍｍｏｌ，収率５９．０％）を無色油状物として得た。LCMS m/z 353 (M+Na)+ 2.04 分（保持時間）
【１０９８】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル
【化４７５】
0006789995.tif 000509
【１０９９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６．０ｍＬ）中、３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（３３０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０８７ｍＬ，１．１９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いでそれを濃縮して標題化合物３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ，０．８２６ｍｍｏｌ，収率８３％）を無色油状物として得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 371.1 (M+Na)+, 1.88 分（保持時間）
【１１００】
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル
【化４７６】
0006789995.tif 000510
【１１０１】
Ｎ２下で、０℃にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１４１ｍｇ，０．８６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３４．４ｍｇ，０．８６０ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応混合物を０．５時間０℃で撹拌した。次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ，０．８６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１６時間０〜２５℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×８ｍＬ）およびブライン（２×８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５％）で精製して標題化合物３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ，収率３５．１％）を無色油状物として得た。LC/MS m/z 477.2 (M+H)+ 1.53 分（保持時間） 
【１１０２】
３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸    
【化４７７】
0006789995.tif 000511
【１１０３】
２５℃で、メタノール（４ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２６．９ｍｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間２５℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を２ｍＬの水中に溶解させ、０℃で２Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ４に酸性化し、白色固体を沈殿させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏを用いたＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して標題化合物３−（３−（（２−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸（７０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ，収率４６．５％）を淡白色固体として得た。LC-MS m/z 449.2 (M+H)+, 1.44 分（保持時間）
【１１０４】
実施例１３６
３−（３−（（４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化４７８】
0006789995.tif 000512
【１１０５】
５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール    
【化４７９】
0006789995.tif 000513
【１１０６】
ＴＯＳＭＩＣ（６９６ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）中、飽和アンモニア溶液に添加した。１時間大気温度で撹拌した後、２−シクロヘキシルアセトアルデヒド（３００ｍｇ，２．３７７ｍｍｏｌ）を２分間にわたって添加した。反応混合物を３時間還流温度で撹拌し、それを冷１Ｎ  塩酸（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ヘキサンで洗浄した。水層を１．０Ｎ水性水酸化ナトリウムで塩基性化しエーテルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を塩化メチレン中、５−１０％  メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（６０ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ，収率１５．３７％）を得た。LC-MS m/z 165.2 (M+H)+, 1.17分（保持時間）。
【１１０７】
３−（３−（（４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル      
【化４８０】
0006789995.tif 000514
【１１０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中、５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５３ｍＬ，０．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１１７ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応混合物を４時間１００℃で撹拌した。次いでそれを逆相ＨＰＬＣ（５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して標題化合物３−（３−（（４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（８５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ，収率５４．４％）を固体として得た。LC-MS m/z 514.3 (M+H)+, 1.42 分（保持時間） 
【１１０９】
３−（３−（（４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化４８１】
0006789995.tif 000515
【１１１０】
メタノール（５ｍＬ）中、３−（３−（（４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（８５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中、ＮａＯＨ（１９．８６ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間２０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に中性化した。粗生成物逆相ＨＰＬＣ（５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）をによって精製して標題化合物３−（３−（（４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（５０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，収率５９．１％）を固体として得た。LCMS m/z 486.2 (M+H)+, 1.34分（保持時間）
【１１１１】
実施例１３７
３−（３−（（３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化４８２】
0006789995.tif 000516
【１１１２】
２−シクロヘキシルアセトヒドラジド
【化４８３】
0006789995.tif 000517
【１１１３】
メタノール（６０ｍＬ）中、２−シクロヘキシル酢酸メチル（１０ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１２．４４ｍＬ，２５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間７０℃で撹拌した。それを大気温度に冷却した後、２００ｍＬの水を添加した。固体を濾過して標題化合物２−シクロヘキシルアセトヒドラジド（６．８ｇ，４２．３ｍｍｏｌ，収率６６．０％）を白色固体として得た。LCMS m/z 157.2 (M+H)+, 1.47分（保持時間）
【１１１４】
３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４８４】
0006789995.tif 000518
【１１１５】
２−シクロヘキシルアセトヒドラジド（１ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）、エタンチオアミド（１．９２４ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍＬ）と１−ブタノール（５０．０ｍＬ）の混合物を２０時間１３０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４００ｍｇ，２．０７２ｍｍｏｌ，収率３２．４％）を得た。LC-MS m/z 180.2 (M+H)+, 1.43 分（保持時間）
【１１１６】
３−（３−（（３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化４８５】
0006789995.tif 000519
【１１１７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５５．７ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１２．４４ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素の保護下で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。次いでそれを１時間１０℃で撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物３−（３−（（３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１１５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，収率７０．６％）を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 529.3 (M+H)+, 1.96 (保持時間)
【１１１８】
３−（３−（（３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化４８６】
0006789995.tif 000520
【１１１９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、３−（３−（（３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１１０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（３３．３ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１６時間１０℃で撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ３にした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物３−（３−（（３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，収率１８．５４％）を得た。LC-MS m/z 501.0 (M+H)+, 1.66 (保持時間)
【１１２０】
実施例１３８
３−（３−（（２−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化４８７】
0006789995.tif 000521
【１１２１】
２５℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中、４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１，４−オキサゼパン（４３．５ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６．００ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間２５℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（８０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２１時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（生成物は１００％酢酸エチルで溶出）によって精製した。所望の画分を濃縮してＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に再溶解させ、ＬｉＯＨ（０．６００ｍＬ，１．２００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で１２０℃にて３時間加熱した。それを６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜１まで酸性化した。ＤＭＳＯ  ５ｍＬを添加し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件で）によって精製して標題化合物（５３ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ，収率４９．９％）（６９−Ｂ１）を得た。LC-MS m/z 531.1 (M+H)+, 0.66 分（保持時間）
【１１２２】
表１５中の化合物は３−（３−（（２−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【１１２３】
【表１７】
0006789995.tif 000522
0006789995.tif 000523
0006789995.tif 000524
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【１１２４】
実施例１５２
（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩    
【化４８８】
0006789995.tif 000526
【１１２５】
（３Ｒ）−ベンジル  ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸    
【化４８９】
0006789995.tif 000527
【１１２６】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中、１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン（３６．８ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８．３１ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間０℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中、（３Ｒ）−ベンジル  ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（７４ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ，収率６９．１％）を添加し、混合物を２１時間撹拌した。さらにＮａＨ（８．３１ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を添加し、５時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望画分を濃縮して標題化合物（７４ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ，収率６９．１％）を得た。LC-MS m/z 619.4 (M+H)+, 1.06 分（保持時間）
【１１２７】
（３Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩
【化４９０】
0006789995.tif 000528
【１１２８】
酢酸エチル（６ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル（７４ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（カートリッジ：Ｐｄ／Ｃ，１ｍＬ／分，２５℃）に２時間通した。溶媒を減圧下で除去し、サンプルを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件で）によって精製して標題化合物（２６．２ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，収率４１．４％）を得た。LC-MS m/z 529.3 (M+H)+, 0.77 分（保持時間）
【１１２９】
実施例１５３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩
【化４９１】
0006789995.tif 000529
【１１３０】
２−シクロペンチルエタノール
【化４９２】
0006789995.tif 000530
【１１３１】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−シクロペンチル酢酸（５ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中、ＢＨ３・ＤＭＳ（３９．０ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）溶液を滴状添加した。それを１６時間大気温度で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、滴状のメタノール（１０ｍＬ）で急冷した。反応混合物を３時間大気温度で撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（４ｇ，３５．０ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た。1H NMR (400MHz, cdcl3) δ = 3.66 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 3H), 1.64 - 1.45 (m, 6H), 1.19 - 1.03 (m, 2H)。
【１１３２】
２−シクロペンチルアセトアルデヒド
【化４９３】
0006789995.tif 000531
【１１３３】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、２−シクロペンチルエタノール（４ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２２．２９ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。それを４時間大気温度で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して標題化合物（２ｇ，１７．８３ｍｍｏｌ，収率５０．９％）を液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.76 (t, J=2.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=2.1, 7.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.45 (m, 4H), 1.23 - 1.07 (m, 2H)。
【１１３４】
２−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化４９４】
0006789995.tif 000532
【１１３５】
大気温度で、水（２０ｍＬ）中、２−シクロペンチルアセトアルデヒド（２ｇ，１７．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、グリオキサル水和物（０．７４９ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）およびアンモニア（０．３８６ｍＬ，１７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間大気温度で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（４００ｍｇ，２．４２８ｍｍｏｌ，収率１３．６２％）を液体として得た。LC-MS m/z 151.15 (M+H)+, 2.386 分（保持時間）
【１１３６】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化４９５】
0006789995.tif 000533
【１１３７】
２５℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中、２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（３７．６ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０．７８ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間２５℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（８０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２１時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件で）によって精製して標題化合物（８０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，収率７７％）を得た。LC-MS m/z 501.4 (M+H)+, 0.75 分（保持時間）
【１１３８】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、ギ酸塩    
【化４９６】
0006789995.tif 000534
【１１３９】
メタノール（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（７７ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）と２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．４６１ｍＬ，０．９２３ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収で８０℃にて３０分間加熱した。それを６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬを添加した。それを濃縮し、酸性条件下にて分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（２９．６ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，収率３７．１％）を得た。LC-MS m/z 473.4 (M+H)+, 0.61 分（保持時間）
【１１４０】
実施例１５４
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩
【化４９７】
0006789995.tif 000535
【１１４１】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化４９８】
0006789995.tif 000536
【１１４２】
塩化チオニル（０．３９７ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５．４４ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパンエチル酸（１ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、大気温度で添加し、１時間撹拌した。溶液を真空濃縮して標題化合物（１．１ｇ，２．８５ｍｍｏｌ，収率１０５％）を得た。LC/MS: m/z 386.1 (M+H)+, 1.13 分（保持時間）。
【１１４３】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩
【化４９９】
0006789995.tif 000537
【１１４４】
水素化ナトリウム（２４．８８ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．１４６ｍＬ）中、１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン（３４．３ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。溶液を３０分間撹拌させ、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．１４６ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（８０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応は４８時間後完了した。溶液を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍＬ）、洗浄し（ブライン）、溶媒を真空除去した。水性画分を濃縮し、４：１イソプロパノール／ジクロロメタン中に再溶解させて濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ使用）によって精製して標題化合物（２６．２ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，収率２１．０４％）を得た。LC/MS: m/z 487.1 (M+H)+, 0.7 分（保持時間）。
【１１４５】
実施例１５５
３−（３−（（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩  
【化５００】
0006789995.tif 000538
【１１４６】
アセトニトリル（４ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．１００ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に７−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．０３５ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３６ｍＬ，０．７８０ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間室温で撹拌した。反応物を４時間５５℃に温めた。溶媒を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．００ｍＬ）中に再溶解させた。水素化ナトリウム（０．０２３ｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間４５℃で撹拌した。次いで溶媒を濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に再溶解させ、ＬｉＯＨ（０．０１９ｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間室温で撹拌した。反応物を４５℃に加熱し、その後さらにＬｉＯＨ（０．０２３ｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）を添加し、６時間加熱を継続した。次いで反応混合物をマイクロ波反応バイアルに移し、１時間１５０℃に加熱した。次いで溶媒を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に再溶解させ、ＴＦＡで酸性化した。残渣を中性条件下、次いで酸性条件下で逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（０．０４５ｇ，収率３５％）がもたらされた。LC-MS m/z 526 (M+H)+, 0.68 分（保持時間）。
【１１４７】
実施例１５６
３−（３−（（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩  
【化５０１】
0006789995.tif 000539
【１１４８】
アセトニトリル（４ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．１００ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、８−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．０３７ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３６ｍＬ，０．７８０ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間室温で撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．００ｍＬ）中に再溶解させた。水素化ナトリウム（０．０２３ｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間４５℃で撹拌した。次いで溶媒を濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に再溶解させ、ＬｉＯＨ（０．０１９ｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）を添加し、２５時間４５℃に加熱した。次いで反応混合物をマイクロ波反応バイアルに移し、１時間１５０℃に加熱した。次いで溶媒を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に再溶解させ、ＴＦＡで酸性化した。残渣を中性条件下、次いで酸性条件下で逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（０．０６５ｇ，収率５０％）を得た。LC-MS m/z 541 (M+H)+, 0.71 分（保持時間）。
【１１４９】
実施例１５７
（３Ｒ）−３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（異性体１）  
【化５０２】
0006789995.tif 000540
【１１５０】
３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０３】
0006789995.tif 000541
【１１５１】
３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，２４．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８３ｍＬ）中に溶解させた。次いで、トリエチルアミン（５．１７ｍＬ，３７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃（氷／水浴）に冷却した。この後に、塩化メタンスルホニル（２．１１５ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴が切れるまで反応物を１６時間撹拌した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると粗標題化合物が黄色油状物（６．６５２１ｇ，９６％）として産出され、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 280.1 (M+H)+, 0.80 (保持時間)。
【１１５２】
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０４】
0006789995.tif 000542
【１１５３】
１Ｈ−ピラゾール（０．９７５ｇ，１４．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５．８ｍＬ）中に溶解させた。混合物を０℃に冷却した（氷／水浴）。この後に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．５７３ｇ，１４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間大気温度で撹拌し、その後ＤＭＦ（５ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７２時間大気温度で撹拌した。反応混合物の一部（およそ半分）をマイクロ波にて１時間１００℃で（高吸収）加熱した。２つの反応混合物（大気温度条件およびマイクロ波条件）を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加することによって急冷した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を水（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）粗材料を得た。粗材料を本明細書に公表のものと類似の方法で調製された別のバッチからの粗材料と合わせた（もう一方のバッチは、１ｇ規模のメシラートで移行）。合わせた粗生成物をシリカカートリッジ（４０ｇ）上で、４５分で１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルへ移行する勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出する、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いて精製して標題化合物（０．５８０８ｇ，全体で２１．５％）を無色油状物として得た。LC-MS m/z 252.1 (M+H)+, 0.85 (保持時間)。
【１１５４】
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン、塩酸塩
【化５０５】
0006789995.tif 000543
【１１５５】
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５８０８ｇ，２．３１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させた。この後に、ジオキサン（３．４７ｍＬ，１３．８７ｍｍｏｌ）中、４Ｍ  ＨＣｌを添加し、反応混合物を大気温度で撹拌した。２時間後、追加のジオキサン（３ｍＬ，１２．００ｍｍｏｌ）中、４Ｍ  ＨＣｌおよび１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、反応物をさらに１６時間大気温度で撹拌した（全体で１８時間の撹拌）。溶媒を減圧下で除去すると、粗３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン、塩酸塩（０．３７２７ｇ，収率８６％）が白色固体として産出され、これをさらなる精製なく次の工程に使用した。LC-MS m/z 151.9 (M+H)+, 0.30 (保持時間)。
【１１５６】
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（３Ｒ）−エチル
【化５０６】
0006789995.tif 000544
【１１５７】
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン、塩酸塩（０．０９９ｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．１７４ｍＬ）に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（０．６０８ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この後に、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（０．１６７８ｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波にて１時間８０℃で（高吸収）加熱した。溶媒を除去すると粗３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（３Ｒ）−エチル（０．４６３２ｇ，２１３％）が産出され、これをさらなる精製なく次の工程に使用した。LC-MS m/z 501.3 (M+H)+, 0.77 (保持時間)。
【１１５８】
（３Ｒ）−３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（異性体１）  
【化５０７】
0006789995.tif 000545
【１１５９】
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（３Ｒ）−エチル（０．４６３２ｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０８ｍＬ）中に溶解させた。次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ（３．７０ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波にて２０分間８０℃で（高吸収）で加熱した。混合物をｐＨ４〜５に酸性化した（１Ｍ  ＨＣｌ）。ジアステレオマーの粗混合物をギ酸条件（０．１％）下でアキラル逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。関連画分を回収し、濃縮した。次いで、ジアステレオマーの精製した混合物をキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって分離した。関連画分を濃縮すると異性体１（０．０４４７ｇ，収率１０．２２％）が産出された。LC-MS m/z 473.4 (M+H)+, 0.63 (保持時間)。
【１１６０】
実施例１５８
（３Ｒ）−３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（異性体２）
【化５０８】
0006789995.tif 000546
【１１６１】
これは、（３Ｒ）−３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸のジアステレオマー分離から得られたもう一方の異性体（異性体２）である。上記SFC分離から得られた関連画分を合わせると異性体２ (0.040２ｇ，９.1９％)が産出された。LC-MS m/z 473.4 (M+H)+, 0.61 (保持時間)。
【１１６２】
表１６中の化合物は（Ｓ）−エチル  ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）からの（３Ｒ）−３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（異性体１）の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【１１６３】
【表１８】
0006789995.tif 000547
【１１６４】
実施例１６０
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化５０９】
0006789995.tif 000548
【１１６５】
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール  
【化５１０】
0006789995.tif 000549
【１１６６】
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２．５ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５３．１ｍＬ）中に溶解させ、混合物を窒素下で大気温度にて撹拌した。次いで、ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍ）（２６．５ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、明黄色反応混合物を２２時間大気温度で撹拌した。エタノール（２ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと添加し、続けて水（４ｍＬ）を添加した。混合物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈した。さらに水（１０ｍＬ；全体で３０ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると粗生成物が産出された。この粗材料をジクロロメタンから再結晶化し、再結晶から得られた濾液を濃縮し、シリカカートリッジ（４０ｇ）上で、２０分で１００％ヘキサンから４０％酢酸エチルへ移行する勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いて精製した。再結晶およびシリカゲル精製から得られた純粋生成物を合わせて標題化合物（１．６３１９ｇ，６９．４％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 203.0 (M-OH)+, 0.79 (保持時間)。
【１１６７】
（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール  
【化５１１】
0006789995.tif 000550
【１１６８】
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（０．５ｇ，２．２５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）中に溶解させた。次いで、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．６８８ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌した。酢酸カリウム（０．６６５ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）を素早く添加し、続けてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５０ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波を介して１時間１００℃で（高吸収）加熱した。この方法を２回以上行って本明細書に公表されたものと類似の方法で調製された２つの追加のバッチを得た。全ての３つのバッチからの材料を合わせ、合わせた反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り、セライトの短パッド（１．５ｇ）で濾過した。得られた黒色固体を廃棄した。濾液を分液漏斗に移し、水（やさしく４×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。シリカゲルで、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（カラム４０ｇ、流速４０ｍＬ／分、２３分にわたる１００％ヘキサン〜５０％酢酸エチルの勾配）を用いて合わせた粗材料を精製する当初の試みでは純生成物が生産されなかった。画分を再度合わせ、粗材料をイソルートに吸収させ、シリカカートリッジ（４０ｇ）上で、４５分で１００％ヘキサンから６０％アセトンへ移行する勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いて再精製すると標題化合物（０．６３８２ｇ，４０．２％）が白色固体として産出された。LC-MS m/z 251.0 (M-OH)+, 0.97 (保持時間)。
【１１６９】
３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル  
【化５１２】
0006789995.tif 000551
【１１７０】
大気温度で、水（２４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中、（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１．０９８ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（３．３１ｇ，１３．４９ｍｍｏｌ）とクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．２０２ｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．１４０ｍＬ，８．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間７５℃に加熱し、次いで２．５時間９５℃に加熱した。反応混合物を大気温度に冷ました。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）でやさしく洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルで、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（カラム４０ｇ、流速４０ｍＬ／分、８０分にわたる１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配）を用いて粗材料を精製する当初の試みでは純生成物が生産されなかった。画分を再度合わせ、粗材料をイソルートに吸収させ、シリカカートリッジ（２４ｇ）上で、６５分で１００％ヘキサンから５０％３：１酢酸エチル：エタノールへ移行する勾配を用いて３０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いて再精製すると標題化合物（０．６３８２ｇ，４０．２％）が明褐色固体として産出された。LC-MS m/z 388.2 (M+H)+, 0.87 (保持時間)。
【１１７１】
３−（４−クロロ−３−（クロロメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル  
【化５１３】
0006789995.tif 000552
【１１７２】
３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．３ｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に溶解させた。塩化チオニル（０．１１３ｍＬ，１．５４７ｍｍｏｌ）を投与し、反応混合物を２０分間大気温度で撹拌した。さらに塩化チオニル（０．０５２ｍＬ，０．７１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これをさらに２０分間撹拌した。反応物を濃縮すると粗３−（４−クロロ−３−（クロロメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．３５４５ｇ，収率１１３％）が産出され、これをさらなる精製なく次の工程に使用した。LC-MS m/z 406.2 (M+H)+, 1.12 (保持時間)。
【１１７３】
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化５１４】
0006789995.tif 000553
【１１７４】
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン、塩酸塩（０．０２ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合物にＤＩＥＡ（０．０６０ｍＬ，０．３４５ｍｍｏｌ）、続けて３−（４−クロロ−３−（クロロメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０３５ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波にて３０分間９０℃（高吸収）で加熱した。さらに３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン、塩酸塩（０．００５ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波にて３０分間８０℃（高吸収）で加熱した。反応混合物を濃縮すると粗３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０８６１ｇ，収率１９２％）が産出され、これをさらなる精製なく次の工程に使用した。LC-MS m/z 521.4 (M+H)+, 0.75 (保持時間)。
【１１７５】
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化５１５】
0006789995.tif 000554
【１１７６】
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０８６１ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解させた。次いで２．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２７６ｍＬ，０．６８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波で２０分間８０℃（高吸収）にて加熱した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、ギ酸条件（０．１％）下で逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって標題化合物（０．０１６５２ｇ，収率３７．５％）が産出された。LC-MS m/z 493.3 (M+H)+, 0.65 (保持時間)。
【１１７７】
実施例１６１
３−（４−クロロ−３−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化５１６】
0006789995.tif 000555
【１１７８】
３−（４−クロロ−３−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル  
【化５１７】
0006789995.tif 000556
【１１７９】
ピペリジン−３−オール（０．０２５ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合物にＤＩＥＡ（０．０８６ｍＬ，０．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−（４−クロロ−３−（クロロメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０５ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波を介して１時間８０℃（高吸収）で加熱した。混合物を濃縮すると粗３−（４−クロロ−３−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０８９８ｇ，収率１５５％）が産出され、これをさらなる精製なく次の工程に使用した。 LC-MS m/z 471.5 (M+H)+, 0.67 (保持時間)。
【１１８０】
３−（４−クロロ−３−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化５１８】
0006789995.tif 000557
【１１８１】
３−（４−クロロ−３−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０８９８ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解させた。次いで、２．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．３９４ｍＬ，０．９８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波を介して２０分間８０℃（高吸収）で加熱した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＳＯ  １ｍＬ中に溶解させ、濾過し、中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると標題化合物（０．０１８１ｇ，収率３３．２％）が産出された。LC-MS m/z 443.5 (M+H)+, 0.58 (保持時間)。
【１１８２】
実施例１６２
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸  
【化５１９】
0006789995.tif 000558
【１１８３】
３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  Ｔｅｒｔ−ブチル
【化５２０】
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【１１８４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７９２ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．６５７ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間０℃〜２５℃で撹拌した。次いでそれを水（３×５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ）（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ，３．８７ｍｍｏＬ，７４．１％収率）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 302.1 (M+Na)+, 1.54 分（保持時間）
【１１８５】
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  Ｔｅｒｔ−ブチル
【化５２１】
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【１１８６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、１Ｈ−ピラゾール（０．５８５ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．３０９ｇ，１２．８９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。それを大気温度に温め、１時間撹拌した後、３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間１００℃で撹拌した。次いでそれを飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５）によって精製して標題化合物３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｍｇ，０．７８６ｍｍｏｌ，収率１８．３０％）を黄色油状物として得た。 LCMS m/z 252.2 (M+H)+, 1.61 分（保持時間） 
【１１８７】
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン、塩酸塩    
【化５２２】
0006789995.tif 000561
【１１８８】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｍｇ，０．８８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（７０５ｍｇ）中、塩化水素（２９２ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２の保護下で２時間２５℃にて撹拌した。固体を濾過して標題化合物３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン、塩酸塩（１６０ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ，収率９５％）を白色固体として得た。
【１１８９】
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンメチル酸    
【化５２３】
0006789995.tif 000562
【１１９０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン、塩酸塩（１００ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３２３ｍｇ，２．５０１ｍｍｏｌ）を添加し、続けてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１００ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。次いでそれを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬで洗浄し）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（８５ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ，収率５９．４％）を黄色油状物として得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LCMS m/z 515.2 (M+)+, 1.54 分（保持時間）。
【１１９１】
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸    
【化５２４】
0006789995.tif 000563
【１１９２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（８５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）およびエチレングリコール（３．００ｍＬ）中、水酸化リチウム（３９．６ｍｇ，１．６５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて４時間１２５℃（高吸収）で加熱した。次いで、有機溶媒を除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝５〜９５％）によって精製して標題化合物３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率１７．６０％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 501.3 (M+H)+, 1.56 分（保持時間）。
【１１９３】
実施例１６３
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸、ギ酸塩  
【化５２５】
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【１１９４】
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル    
【化５２６】
0006789995.tif 000565
【１１９５】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル（３００ｍｇ，１．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２６４ｍＬ，１．８９６ｍｍｏｌ）、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（３１４ｍｇ，１．２６４ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３４．９ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を７５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応物から熱を取り除き、セライトのパッドで濾過した。次いで濾液を真空濃縮して逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（３４０ｍｇ，収率４５．６％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 360 (M+H)+, 0.90 分（保持時間）。
【１１９６】
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸、ギ酸塩  
【化５２７】
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【１１９７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル（１７０ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０４２ｍＬ，０．５７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、溶媒を蒸発によって除去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中に再溶解させた。その溶液にＤＩＥＡ（０．２０２ｍＬ，１．１５４ｍｍｏｌ）および３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（６５．４ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物にＬｉＯＨ（３４．５ｍｇ，１．４４２ｍｍｏｌ）および水（５．００ｍＬ）を添加し、１８時間６０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、ギ酸で酸性化した。残渣を酸性条件下で逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（９１．７ｍｇ，収率６６．３％）を明褐色油状物として得た。LC-MS m/z 465 (M+H)+, 0.68 分（保持時間）。
【１１９８】
実施例１６４
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩  
【化５２８】
0006789995.tif 000567
【１１９９】
５−ブロモ−７−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール  
【化５２９】
0006789995.tif 000568
【１２００】
過ヨウ素酸ナトリウム（０．３７８ｇ，１．７６９ｍｍｏｌ）を５〜１０℃に冷却した酢酸（２ｍＬ）とＡｃ２Ｏ（２．９８ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物中に懸濁した。濃縮したＨ２ＳＯ４（１．７９２ｍＬ，３３．６ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと滴状添加した。次いで５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を大気温度で１６時間継続した。反応混合物を事前に溶解させたＮａ２ＳＯ３を含有している氷−水に注ぎ入れた。１５分後、回収した沈殿物をＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＳＯ３溶液で後処理した。次いで、粗生成物をシリカカートリッジ（４０ｇ）上で、３５分で１００％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへ移行する勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いて精製して２８６ｍｇ（１８．３４％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 351.9, 353.9 (M+H)+, 1.03 (保持時間)。
【１２０１】
５−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール  
【化５３０】
0006789995.tif 000569
【１２０２】
大気温度で、メタノール（５ｍＬ）中、５−ブロモ−７−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２８６ｍｇ，０．８１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（７７ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５３０ｍｇ，１．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を４０分間１１０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで粗生成物をシリカカートリッジ（１２ｇ）上で、３５分で１００％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへ移行する勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いて精製して６８ｍｇ（３２．７％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 256.1, 258.0 (M+H)+, 0.91 (保持時間)。
【１２０３】
３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化５３１】
0006789995.tif 000570
【１２０４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１０００ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸エチル（２３４６ｍｇ，２３．４３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３５７ｍｇ，１．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２０１９ｍｇ，１５．６２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３１ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波にて１時間１１０℃で加熱した。水を添加して反応物を急冷した。酢酸エチルを添加し、層を分離させた。水層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層をブラインで１回洗浄した。有機層を濃縮した。次いで、粗生成物シリカカートリッジ（４０ｇ）上で、３５分で１００％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへ移行する勾配を用いて３０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いて精製して９５０ｍｇ（８８％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 276.0 (M+H)+, 0.97 (保持時間)。
【１２０５】
３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル  
【化５３２】
0006789995.tif 000571
【１２０６】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（２６１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（４０３ｍｇ，１．５００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５５８ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（２４．６５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で撹拌し、１６時間大気温度で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（１１９．９ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ，収率２９．７％）を得た。LC-MS m/z 404.3 (M+H)+, 0.88 分（保持時間）.
【１２０７】
３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 
【化５３３】
0006789995.tif 000572
【１２０８】
ジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（６０．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０２２ｍＬ，０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１５分間大気温度で撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中に溶解させ、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（３４．０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１．２４ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２１時間４０℃で加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ（２ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、次いでメタノール（１．５ｍＬ）中に溶解させ、その後ＮａＯＨ（３Ｎ）（０．２５０ｍＬ，０．７５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波で２０分間８０℃にて加熱し、次いでＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ４〜５まで酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩（５３．１ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，収率６２．９％）を得た。LC-MS m/z 523.3 (M+H)+, 0.76 分（保持時間）。
【１２０９】
実施例１６５
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、０．５ギ酸塩
【化５３４】
0006789995.tif 000573
【１２１０】
メタノール（４ｍＬ）中、７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩（０．１３３ｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（０．０７５ｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１７時間大気温度で撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、次いで濾過し、アセトニトリル（４ｍＬ）を添加し、濾過して中間体溶液を得た。
【１２１１】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（０．１００ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（０．０４０ｍＬ，０．５４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、次いで濃縮し、次いで濾過し、上記中間体溶液およびＤＩＥＡ（０．１９０ｍＬ，１．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波を介して１時間１００℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール（４ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．７２６ｍＬ，２．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波を介した２０分間８０℃で加熱し、次いでＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ〜６に中性化し、次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）で精製して標題化合物（６９．５ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ，収率４６．３％）を得た。LC/MS: m/z 529.2 (M+H)+, 0.86 分（保持時間）。
【１２１２】
表１７中の化合物は（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【１２１３】
【表１９】
0006789995.tif 000574
0006789995.tif 000575
【１２１４】
実施例１７１
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化５３５】
0006789995.tif 000576
【１２１５】
メタノール（５ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボニトリル、塩酸塩（１０７ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に取り、１０分間大気温度で撹拌し、濾過して中間体溶液を得た。
【１２１６】
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１１０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物にＳＯＣｌ２（０．０４４ｍＬ，０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１０分間大気温度で撹拌し、次いで濃縮し、次いで上記中間体溶液およびＤＩＥＡ（０．２１０ｍＬ，１．２００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波を介して１時間１００℃で加熱し、次いでさらにＤＩＥＡ（０．１０５ｍＬ，０．６００ｍｍｏｌ）を添加し、次いでマイクロ波を介して１時間１００℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、次いでメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、次いでＮａＯＨ（３Ｎ）（０．８００ｍＬ，２．４００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波を介して２０分間６０℃で加熱た。反応混合物  をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ４〜５まで酸性化し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）、次いでキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ，５ｕ；補助溶媒：２５％  ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）で精製して標題化合物（３１．８ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，収率２０．２４％）を得た。LC/MS: m/z 524.5 (M+H)+, 0.90 分（保持時間）。
【１２１７】
表１８中の化合物はｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【１２１８】
【表２０】
0006789995.tif 000577
【１２１９】
実施例１７５
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２，２，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸  
【化５３６】
0006789995.tif 000578
【１２２０】
アセトニトリル（２．５９ｍＬ）中、２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩（０．０４４ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＥＡ（０．１８１ｍＬ，１．０３７ｍｍｏｌ）および３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（０．０５ｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２時間大気温度で撹拌し、次いでマイクロ波を介して６０分間８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、次いでメタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（６Ｍ）（０．１６６ｍＬ，１．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波を介して３０分間９０℃で加熱し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４〜５に酸性化し、次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（中性）で精製して標題化合物（２０．２ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，収率３０．４％）を得た。LC/MS: m/z 513.5 (M+H)+, 0.94 分（保持時間）。
【１２２１】
表１９中の化合物は（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（２，２，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【１２２２】
【表２１】
0006789995.tif 000579
0006789995.tif 000580
【１２２３】
実施例１８１
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化５３７】
0006789995.tif 000581
【１２２４】
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化５３８】
0006789995.tif 000582
【１２２５】
大気温度で、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（５００ｍｇ，１．５３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−エチル−４−（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（６５７ｍｇ，１．６１４ｍｍｏｌ）と［ＲＨＣｌ（ｃｏｄ）］２（７６ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．６４３ｍＬ，４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１時間９０℃で加熱した。反応混合物をセライトに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を回収し、濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。この中間体をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に再溶解させた。ＬｉＯＨ（２２１ｍｇ，９．２２ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間６０℃で加熱した。溶媒を除去した。６Ｎ  ＨＣｌをｐＨ〜１まで添加した。ＤＭＳＯ  １ｍＬを添加した。反応混合物を濃縮し、次いで酸性条件（改質剤として０．１％  ＴＦＡ使用）下にて分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（４００ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ，収率５０．４％）を得た。LC/MS: m/z 517.4 (M+H)+, 0.86分(保持時間。
【１２２６】
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル
【化５３９】
0006789995.tif 000583
【１２２７】
メタノール（８ｍＬ）中、３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（４００ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（濃縮（ｃｏｎｃ．））（０．４１３ｍＬ，７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２３時間大気温度で撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３（６１５ｍｇ，５．８１ｍｍｏｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＭｅＯＨ：ＩＰＡ１：１；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）で精製して標題化合物（１１２．４ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ，収率２７．４％）を得た。LC/MS: m/z 531.3 (M+H)+, 1.01 分（保持時間）。
【１２２８】
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化５４０】
0006789995.tif 000584
【１２２９】
メタノール（２ｍＬ）中、ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（１１０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．３４５ｍＬ，１．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波を介して２０分間８０℃で加熱し、次いでＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．３４５ｍＬ，１．０３６ｍｍｏｌ）で酸性化し、濃縮し、ＤＣＭで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（１０６．８ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC/MS: m/z 517.3 (M+H)+, 0.86 分（保持時間）。
【１２３０】
表２０中の化合物はｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【１２３１】
【表２２】
0006789995.tif 000585
【１２３２】
実施例１８３
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸  
【化５４１】
0006789995.tif 000586
【１２３３】
（Ｓ）−メチル  ３−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸  
【化５４２】
0006789995.tif 000587
【１２３４】
アセトニトリル（１０．３８ｍＬ）中、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン、塩酸塩（０．２６４５ｇ，１．４０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．４５０ｍＬ，８．３０ｍｍｏｌ）および３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（０．４１５ｇ，１．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波を介して１時間８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣ（中性）で精製し、次いでキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％  ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）でさらに精製して標題化合物（０．１２４ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ，収率２３．２２％）を得た。LC/MS: m/z 515.4 (M+H)+, 0.89 分（保持時間）。
【１２３５】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化５４３】
0006789995.tif 000588
【１２３６】
メタノール（４．８２ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２Ｎ）（０．６０２ｍＬ，１．２０５ｍｍｏｌ）中、３−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（０．１２４ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を介して３時間１３０℃で加熱した。反応混合物にさらに水酸化ナトリウム（２Ｎ）（０．３６１ｍＬ，０．７２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでマイクロ波を介して１時間１３５℃で２回加熱した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４〜５まで酸性化し、次いで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し（４×２ｍＬ）、濾過した。合わせた有機層を濃縮して標題化合物（８８．３ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ，収率７３．２％）を得た。LC/MS: m/z 501.3 (M+H)+, 0.86 分（保持時間）。
【１２３７】
表２１中の化合物は（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【１２３８】
【表２３】
0006789995.tif 000589
【１２３９】
実施例１８５
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（３−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸  
【化５４４】
0006789995.tif 000590
【１２４０】
３−（フェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５４５】
0006789995.tif 000591
【１２４１】
窒素下で、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、ＮａＨ（０．０４２ｇ，１．０３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゼンチオール（０．０８５ｍＬ，０．８３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間大気温度で撹拌し、次いでＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｇ，１．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２時間大気温度で撹拌し、次いでマイクロ波を介して１時間１００℃で加熱した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ，飽和）で急冷し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に取った。水層を除去した後、有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、イソルートＩＳＴ（７０ｍＬ）相分離器で濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（０．１２０１ｇ，０．４０９ｍｍｏｌ，収率３９．４％）を得た。LC/MS: m/z 294.1 (M+H)+, 1.30 分（保持時間）。
【１２４２】
３−（フェニルスルホニル）ピペリジン、塩酸塩  
【化５４６】
0006789995.tif 000592
【１２４３】
ジクロロメタン（２．０４７ｍｌ）中、３−（フェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２０１ｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（０．２２９ｇ，１．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌し、次いでＮａＯＨ（１Ｎ）（３ｍＬ）を添加し、続けてＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をイソルートＩＳＴ（７０ｍＬ）相分離器で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（２．０４７ｍｌ）中に溶解させ、次いでＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．０２３ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、次いで真空下で蒸発させて標題化合物（０．１１１６ｇ，０．４２６ｍｍｏｌ，収率１０４％）を得た。LC/MS: m/z 226.1 (M+H)+, 0.55 分（保持時間）。
【１２４４】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（３−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
【化５４７】
0006789995.tif 000593
【１２４５】
アセトニトリル（２．５９ｍＬ）中、３−（フェニルスルホニル）ピペリジン、塩酸塩（０．０４４ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１８１ｍＬ，１．０３７ｍｍｏｌ）および３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０５ｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波を介して１時間８０℃で加熱し、次いで濃縮した。得られた残渣をメタノール（２．５ｍＬ）中に溶解させ、次いでＮａＯＨ（６Ｎ）（０．１２４ｍＬ，０．７７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波を介して３０分間９０℃で加熱し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ〜４に酸性化し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（中性）を介して精製して標題化合物（３６．９ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，収率５２．１％）を得た。LC/MS: m/z 547.5 (M+H)+, 0.79 分（保持時間）。
【１２４６】
表２２中の化合物は３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（３−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【１２４７】
【表２４】
0006789995.tif 000594
【１２４８】
実施例１８７
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド  
【化５４８】
0006789995.tif 000595
【１２４９】
アセトニトリル（２ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩（０．０５５ｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．３６２ｍＬ，２．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．１ｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波を介して１時間１００℃で加熱し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して中間体３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（０．０８３３ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ，収率６１．０％）を得た。この中間体をメタノール中に溶解させ、次いでＮａＯＨ（６Ｎ）（０．３３２ｍＬ，２．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波を介して１時間８０℃で加熱し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４〜５に酸性化し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ（各々４ｍＬ）中に溶解させ、次いで濾過した。濾液を濃縮し、次いでＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、次いで窒素雰因気下で、ＥＤＣ（０．０４ｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２２ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６８ｍＬ，０．３８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いでメタンスルホンアミド（０．０２８３ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を窒素下にて４８時間大気温度で撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）（２ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、イソルート  ＩＳＴ（７０ｍＬ）相分離器で濾過した。濾液を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（中性）で精製して標題化合物（１６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，収率１０．７２％）を得た。LC/MS: m/z 576.4 (M+H)+, 0.84分（保持時間）。
【１２５０】
実施例１８８
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化５４９】
0006789995.tif 000596
【１２５１】
実施例１８９  
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸  
【化５５０】
0006789995.tif 000597
【１２５２】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル      
【化５５１】
0006789995.tif 000598
【１２５３】
大気温度で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（７１０ｍｇ，１．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２７２ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮して標題化合物（７５０ｍｇ，１．８７５ｍｍｏｌ，収率１０１％）を得た。LC-MS m/z 400.2 (M+H)+, 1.21 分（保持時間）
【１２５４】
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸  Ｎ３６１４９−１２
【化５５２】
0006789995.tif 000599
【１２５５】
アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４１４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（２１５ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６９９ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）をｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波（高出力）で１時間１２０℃に加熱した。次いで溶媒を５０℃で窒素流下にて除去した。粗生成物をメタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に再溶解させ、水酸化リチウム（４７９ｍｇ，２０．００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波（高出力）内で３時間１３０℃に加熱した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を溶液に添加し、メタノールおよび水をＶ−１０  ｖｏｒｔｅｘ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒで除去した。次いで、ＤＭＳＯ溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水をＶ−１０  ｖｏｒｔｅｘ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒで除去し、ＤＭＳＯを濾過し、ギ酸改質剤を用いてＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ上で精製して標題化合物（２５０ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ，収率４６．２％）を得た。LC/MS: m/z 123.4 (M+H)+, 0.12 分（保持時間）
【１２５６】
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸および（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸  
【化５５３】
0006789995.tif 000600
【１２５７】
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２５０ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％  ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）によって分離させて単独の鏡像異性的に純粋なジアステレオマー（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（６３ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ，収率２５．２％）（キラルＳＦＣ保持時間：４．７５分）および（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（７４ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ，収率２９．６％）（キラルＳＦＣ保持時間：６．０７分）LC-MS m/z 542.4 (M+H)+, 0.88 分（保持時間）を得た。しかしながら、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸は十分に純粋ではなかった。粗生成物を溶媒改質剤として０．１％ギ酸を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩（５５ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，収率２０．２８％）が固体としてもたらされた。LC-MS m/z 542.6 (M+H)+, 0.93 分（保持時間）
【１２５８】
実施例１９０
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸    
【化５５４】
0006789995.tif 000601
【１２５９】
Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン  
【化５５５】
0006789995.tif 000602
【１２６０】
エタノール（３００ｍＬ）中、１，３−ジフルオロ２−ニトロベンゼン（１０ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンアミン（４７．２ｇ，３１４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０．５時間０℃で撹拌、次いでさらに４時間２５℃に温めた。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して（８０ｇ，ＰＥ／ＥＡ＝５％）標題化合物（８．０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ，収率６９．１％）を固体として得た。LC/MS: m/z 185 (M+H)+, 1.70 分（保持時間）
【１２６１】
４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン 
【化５５６】
0006789995.tif 000603
【１２６２】
０℃で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（８．０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６．１９ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴状添加した。混合物を６時間０℃で撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１２％）によって精製して標題化合物（８．２ｇ，３１．２ｍｍｏｌ，収率７１．８％）を黄色油状物として得た。LCMS : m/z 263 (M+H)+ 1.80 分（保持時間）
【１２６３】
４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン    
【化５５７】
0006789995.tif 000604
【１２６４】
０℃にて、窒素下で、エタノール（１００ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（８０００ｍｇ，３０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（１９８３ｍｇ，３０．４ｍｍｏｌ，水中９０％）をゆっくりと添加した。ヒドラジン水和物（２．２３７ｍＬ，４５．６ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製して標題化合物（６５００ｍｇ，２７．９ｍｍｏｌ，収率９２％）を得た。LC-MS m/z 233.0 (M+H)+ 1.90 (保持時間)
【１２６５】
５−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール  
【化５５８】
0006789995.tif 000605
【１２６６】
０℃にて、水（３００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（６．５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）と硫酸（５．９５ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を、水（５０ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（２．８９ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を２時間０℃で撹拌した。０℃で混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨを使用してｐＨ８に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機物を水（２×８０ｍＬ）、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ，ＰＥ／ＥＡ＝６０％）によって精製して標題化合物（５．２ｇ，２１．３１ｍｍｏｌ，収率７６％）を無色油状物として得た。LCMS: m/z 243.9 (M+H)+ 1.63 分（保持時間）
【１２６７】
３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル
【化５５９】
0006789995.tif 000606
【１２６８】
５−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５．２ｇ，２１．３１ｍｍｏｌ）、アクリル酸ベンジル（６．９１ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．２３９ｇ，１．０６５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏトリルホスフィン（０．６４８ｇ，２．１３１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１４．８５ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で６時間１２０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで急冷し、次いで水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜１：１で溶出）によって精製して標題化合物（２．７ｇ，８．３０ｍｍｏｌ，収率３９．０％）を固体として得た。LCMS m/z 326.3 (M+H)+, 2.02 分（保持時間）
【１２６９】
３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル  
【化５６０】
0006789995.tif 000607
【１２７０】
ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（２．７ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（６．１８ｇ，２４．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４７ｍＬ，２４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間撹拌し、次いでクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．２０５ｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を窒素下で加熱した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して標題化合物（２．０ｇ，４．４７ｍｍｏｌ，収率５３．９％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 448.1 (M+18)+, 2.10(保持時間)
【１２７１】
３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジルおよび３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル  
【化５６１】
0006789995.tif 000608
【１２７２】
３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（２ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ  ２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；補助溶媒：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１ＤＥＡ）＝８５／１５；流速：８０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）によって分離して単独の鏡像異性的に純粋な３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（０．９ｇ，２．０１１ｍｍｏＬ，４５％）（キラルＳＦＣ保持時間：２．４分）LCMS m/z 448.1 (M+H)+, 1.69 （保持時間）および３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（０．８ｇ，１．７８８ｍｍｏＬ，４０％）（キラルＳＦＣ保持時間：５．４３分）LCMS m/z 448.1 (M+H)+, 1.69 (保持時間)を得た。
【１２７３】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化５６２】
0006789995.tif 000609
【１２７４】
氷浴で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（４０００ｍｇ，８．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（６６９ｍｇ，９．８３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１６１７ｍｇ，１０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間１０℃で撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物  をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ，ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して標題化合物（４１００ｍｇ，６．９３ｍｍｏｌ，収率７８％）を固体として得た。LCMS m/z 562.1 (M+H)+, 2.12 (保持時間)
【１２７５】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
【化５６３】
0006789995.tif 000610
【１２７６】
酢酸エチル（２０ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（６４０ｍｇ，１．１３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４７６ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）を１ｍＬ／分にて完全Ｈ２でＨ−ｃｕｂｅフロー水素化機器セット上で１０％Ｐｄ−Ｃカートリッジに通した。４０分後、溶媒を除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）中に溶解させた。ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（ＣＤＩ）（２７７ｍｇ，１．７０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。出発材料の消費をＴＬＣによってモニタリングした。次いで、溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶液を真空濃縮し、アセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させた。２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．０３４ｍＬ，０．２２８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２２２ｍｇ，１．２５３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１６時間大気温度で撹拌した。反応物を水で急冷し、濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）（生成物はヘキサン中３０％酢酸エチルで発生した）によって精製した。所望画分を濃縮して標題化合物（５０９ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ，収率７０．８％）を得た。LC/MS: m/z 631.5 (M+H)+, 1.64 分（保持時間）
【１２７７】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
【化５６４】
0006789995.tif 000611
【１２７８】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（４００ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（０．０９１ｍＬ，１．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７時間大気温度で撹拌した。得られた混合物を濃縮して標題化合物（３９３ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ，収率１１５％）を固体として得た。LC/MS: m/z 549.4 (M+H)+, 1.37 分（保持時間）
【１２７９】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  
【化５６５】
0006789995.tif 000612
【１２８０】
アセトニトリル（３ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（７８ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９５ｍＬ，０．５４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波を介して１時間１２０℃で熱した。溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１０７ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，収率８５％）を得た。LC/MS: m/z 691.6 (M+H)+, 1.17 分（保持時間）
【１２８１】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸    
【化５６６】
0006789995.tif 000613
【１２８２】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）  ＴＨＦ／水（４：１）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１０７ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）の混合物に、過酸化水素（０．１２７ｍＬ，１．２３９ｍｍｏｌ）および２Ｍ  水酸化リチウム（０．２３２ｍＬ，０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、次いで酸性条件（改質剤として０．１％ＴＦＡ使用）下にて分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（４２ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，収率５１．０％）を得た。LC/MS: m/z 532.4 (M+H)+, 0.90 分（保持時間）
【１２８３】
表２３中の化合物は（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【１２８４】
【表２５】
0006789995.tif 000614
0006789995.tif 000615
【１２８５】
実施例１９７
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸、ナトリウム塩  
【化５６７】
0006789995.tif 000616
【１２８６】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル  
【化５６８】
0006789995.tif 000617
【１２８７】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（５ｇ，１３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．８９２ｇ，１３．１１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．１７３ｇ，１４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間０℃〜２５℃で撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）精製し、黄色油状物（５．２ｇ，９．４４ｍｍｏｌ，収率７２．０％）を得た。LC-MS m/z 496.3 (M+H)+, 2.39 (保持時間)
【１２８８】
（Ｒ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化５６９】
0006789995.tif 000618
【１２８９】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（５．２ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（０．４６２ｇ，１９．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間２５℃で撹拌した。有機溶媒を除去した。残渣をＨＣｌ（３Ｍ，５ｍＬ）でｐＨ５に調節し、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（４．８ｇ，６．２６ｍｍｏｌ，収率５９．７％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 468.3 (M+H)+, 1.73 (保持時間)
【１２９０】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル    
【化５７０】
0006789995.tif 000619
【１２９１】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（４．８ｇ，１０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（１．９３１ｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８４ｇ，２０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４時間２５℃で撹拌した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して標題化合物（４ｇ，５．５９ｍｍｏｌ，収率５４．５％）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 558.3 (M+H)+, 2.54 (保持時間)
【１２９２】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル  
【化５７１】
0006789995.tif 000620
【１２９３】
バッチ１：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（５００ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１．５６９ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を４５分間撹拌し、ＭｅＩ（０．１１２ｍＬ，１．７９３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。ワインレッド色は明黄色へ変化した。反応物を４５分間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再び抽出し、合わせたＥｔＯＡｃを飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。バッチ２〜８はバッチ１と同一の手順であった。８個のバッチを合わせた。残渣を、溶媒改質剤として０．０５％  ＴＦＡを使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（５５％の標題化合物および３８％の（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル  ３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸を含有）を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 571.8 (M+H)+, 2.32 (保持時間)
【１２９４】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル  
【化５７２】
0006789995.tif 000621
【１２９５】
０℃で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル（１．１ｇ，１．９２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．６０４ｇ，２．３０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して標題化合物（７４０ｍｇ，１．５０３ｍｍｏｌ，収率７８％）を無色油状物として得た。LC-MS m/z 457.9 (M+H)+, 1.75 (保持時間)
【１２９６】
３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル
【化５７３】
0006789995.tif 000622
【１２９７】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、（３Ｒ）−ベンジル  ３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２００ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０６４ｍＬ，０．８７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮して（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル  ３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸を得た。これをアセトニトリル（３ｍＬ）中に再溶解させた。（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（１１３ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波を介して１時間１２０℃で加熱した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）（生成物はヘキサン中、５０％  酢酸エチルで発生した）によって精製した。所望画分を濃縮して標題化合物（１０１ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ，収率３７．４％）を得た。LC-MS m/z 618.6 (M+H)+, 1.02 分（保持時間）
【１２９８】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸  
【化５７４】
0006789995.tif 000623
【１２９９】
酢酸エチル（５ｍＬ）中、３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル（１００ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（１ｍＬ／分，２５℃，Ｐｄ．／Ｃカートリッジ，１ｂａｒ）に３時間通した。得られた混合物を濃縮し、溶媒改質剤として０．１％  ＴＦＡを使用して逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（８８ｍｇ，０．０７３ｍｍｏＬ，４４．９％）を得た。LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.80 分（保持時間）
【１３００】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸、ナトリウム塩  
【化５７５】
0006789995.tif 000624
【１３０１】
４８．５ｍｇの（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（６：１ＴＦＡ対親）を酢酸エチル（８ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を酢酸エチルで再び洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（２３ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，収率４５．５％）を固体として得た。LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.80 分（保持時間）
【１３０２】
表２４中の化合物は（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸の製造に記載されたものと類似の方法によって製造した。当業者であれば、これら類似の実施例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
【１３０３】
【表２６】
0006789995.tif 000625
【１３０４】
実施例２００
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸、２トリフルオロ酢酸塩  
【化５７６】
0006789995.tif 000626
【１３０５】
（Ｒ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸  
【化５７７】
0006789995.tif 000627
【１３０６】
メタノール（１７．９２８ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（２００ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）を、１ｍＬ／分にて完全Ｈ２モードで、１０％Ｐｄ−Ｃカートリッジを用いてＨ−ｃｕｂｅフロー反応器に通した。次いでメタノールを除去した。粗材料を、０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１３８ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ，収率８２％）を得た。LC/MS: m/z 468.2 (M+H)+, 1.41 分（保持時間）
【１３０７】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン    
【化５７８】
0006789995.tif 000628
【１３０８】
ＣＤＩ（７１．８ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．９５ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（１３８ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液に、大気温度で添加し、反応物を１６時間撹拌した。出発材料の消費をＴＬＣによってモニタリングした。次いで、溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶液を濃縮してアセトニトリル（２．９５ｍＬ）中に溶解させた。（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（５７．５ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）およびＤＢｕ（８．９０μＬ，０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１６時間大気温度で撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）によって精製して、標題化合物（７６７ｍｇ，１．２２４ｍｍｏｌ，収率８４％）を得た。LC/MS: m/z 627.2 (M+H)+, 1.59 分（保持時間）
【１３０９】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  
【化５７９】
0006789995.tif 000629
【１３１０】
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３４６ｍＬ，１．３４６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２．２３６ｍＬ）中、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（７６７ｍｇ，１．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴状添加し、反応物を６０分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（３．０６ｍＬ，６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで大気温度に温めた。反応物を飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０−１００％）によって精製して標題化合物（５９１ｍｇ，０．９２２ｍｍｏｌ，収率７５％）を得た。LC/MS: m/z 641.2 (M+H)+, 1.68 分（保持時間）
【１３１１】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  
【化５８０】
0006789995.tif 000630
【１３１２】
ＴＢＡＦ（２．０２９ｍＬ，２．０２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１８．８５６ｍＬ）中、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（５９１ｍｇ，０．９２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴状添加し、反応物を３０分間撹拌した。所望生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１５７ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ，収率３２．３％）を得た。LC/MS: m/z 527.6 (M+H)+, 1.16 分（保持時間）
【１３１３】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  
【化５８１】
0006789995.tif 000631
【１３１４】
塩化チオニル（０．０２２ｍＬ，０．２９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．３７９ｍＬ）中、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１５７ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、大気温度で添加した。溶液を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。過剰塩化チオニルをＶ−１０  ｖｏｒｔｅｘ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒを利用して減圧下で除去して標題化合物（１６２ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。生成物をさらなる精製なく次の工程に持ち越した。 LC/MS: m/z 545.3 (M+H)+, 1.39 分（保持時間）
【１３１５】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸、２トリフルオロ酢酸塩  
【化５８２】
0006789995.tif 000632
【１３１６】
アセトニトリル（１．２ｍＬ）中、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（７０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（５６．８ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６９．６μＬ，０．３９９ｍｍｏｌ）をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器（高出力）内で２．５時間１２０℃にて加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をＴＨＦ／水（４：１）中に溶解させた。過酸化水素（０．１０９ｍＬ，１．０６３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（９．５５ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１６時間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（５×２０ｍＬ）。合わせた有機画分を蒸発させ、ＤＭＳＯ中に溶解させた。残渣を溶媒改質剤として０．１％ＴＦＡを使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると標題化合物（５０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，収率４９．８％）がもたらされた。LC/MS: m/z 527.4 (M+H)+, .92 分（保持時間）
【１３１７】
実施例２０１
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸  
【化５８３】
0006789995.tif 000633
【１３１８】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸ベンジル    
【化５８４】
0006789995.tif 000634
【１３１９】
０℃で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル（６００ｍｇ，１．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（３２９ｍｇ，１．２５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を溶媒改質剤として０．０５％ＴＦＡを使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると標題化合物（４００ｍｇ，０．８５７ｍｍｏｌ，収率８２％）が黄色油状物としてもたらされた。LC-MS m/z 458.0 (M+H)+, 1.77 (保持時間) 
【１３２０】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジルおよび３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジル
【化５８５】
0006789995.tif 000635
【１３２１】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３Ｒ）−ベンジル（４２０ｍｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）を酸性条件（改質剤として０．１％ＴＦＡ使用）下にて分取ＨＰＬＣで分離させた。各ピークの画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル（１８５ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ，収率４４．０％）LC-MS m/z 458.4 (M+H)+, 1.06分（保持時間）および３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジル（１９５ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ，収率４６．４％）LC-MS m/z 458.5 (M+H)+, 1.10 分（保持時間）を得た。
【１３２２】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル    
【化５８６】
0006789995.tif 000636
【１３２３】
塩化チオニル（４６．８ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．７８７ｍＬ）中、（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル  ３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（１８０ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、大気温度で添加し、反応物を１時間撹拌した。溶媒および過剰塩化チオニルを除去して標題化合物（１８４ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ，収率９８％）を得た。LC/MS: m/z 476.0 (M+H)+, 1.32 分（保持時間）
【１３２４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸  
【化５８７】
0006789995.tif 000637
【１３２５】
アセトニトリル（２．８６ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル（１５０ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）、１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン（７８ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１６５ｍＬ，０．９４５ｍｍｏｌ）を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  マイクロ波反応器内にて１時間１２０℃で加熱した。溶媒を除去し、粗材料をメタノール（２８．６ｍＬ）中に再溶解させた。生成物を、２時間、１ｍＬ／分で１０％Ｐｄ．／Ｃカートリッジを介してＨ−ｃｕｂｅフロー水素化機器に通した。溶媒を除去し、生成物を、中性条件を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると標題化合物（３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，収率１８．５０％）がもたらされた。LC/MS: m/z 515.4 (M+H)+, 0.84 分（保持時間）
【１３２６】
実施例２０２
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸  
【化５８８】
0006789995.tif 000638
【１３２７】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  
【化５８９】
0006789995.tif 000639
【１３２８】
酢酸エチル（３０ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（２０００ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４４６ｍＬ，１０．３８ｍｍｏｌ）を完全水素に設定したＨ−ｃｕｂｅフロー水素化機器上で、１ｍＬ／分にて、１０％Ｐｄ−Ｃカートリッジに通した。５時間後、得られた混合物を濃縮し、次いでテトラヒドロフラン（３０．００ｍＬ）中に再溶解させた。ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（ＣＤＩ）（８４１ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。次いで溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（４ｍＬ）、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶液を真空濃縮し、アセトニトリル（３０．００ｍＬ）中に溶解させた。２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．１０３ｍＬ，０．６９２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（９１９ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１８時間大気温度で撹拌した。反応物を水および酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１５０２ｍｇ，２．３２０ｍｍｏｌ，収率６７．１％）を得た。LC/MS: m/z 647.6 (M+H)+, 1.61 分（保持時間）
【１３２９】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  
【化５９０】
0006789995.tif 000640
【１３３０】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１５００ｍｇ，２．３１７ｍｍｏｌ）を１９時間真空下で乾燥させ、次いで３回交互に、排気して窒素を充填した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、２回排気して窒素を充填した。溶液を−７８℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．５５ｍＬ，２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０分間−７８℃で撹拌した。ヨウ化メチル（１．４４９ｍＬ，２３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間−７８℃で撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）（粗材料を搭載数前のヘキサン中０．１％Ｅｔ３Ｎを使用した事前に湿らせたカラム、生成物はヘキサン中、４０％  酢酸エチルで発生した）によって精製した。所望画分を濃縮して標題化合物（１３３０ｍｇ，２．０１１ｍｍｏｌ，収率８７％）を得た。LC/MS: m/z 661.6 (M+H)+, 1.70 分（保持時間）
【１３３１】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  
【化５９１】
0006789995.tif 000641
【１３３２】
ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ）（０．６０３ｍＬ，２．４１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１３３０ｍｇ，２．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を２０分間撹拌し、その時間に反応が完了した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）によって精製して標題化合物（１．０７ｇ，１．９５６ｍｍｏｌ，収率９７％）を得た。LC/MS: m/z 547.4 (M+H)+, 1.18 分（保持時間）
【１３３３】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  
【化５９２】
0006789995.tif 000642
【１３３４】
ジクロロメタン（３．００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１２０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（０．０２７ｍＬ，０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間大気温度で撹拌した。得られた混合物を濃縮して（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オンを得た。これをアセトニトリル（３ｍＬ）中に再溶解させ、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（６６．３ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９８ｍＬ，０．５５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波反応器を介して１時間１２０℃で加熱した溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）によって精製して標題化合物（８１ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，収率７８％）を得た。LC/MS: m/z 707.7 (M)+, 1.15 分（保持時間）
【１３３５】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸  
【化５９３】
0006789995.tif 000643
【１３３６】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）ＴＨＦ／水（４：１）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（８１ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、過酸化水素（０．０９４ｍＬ，０．９１６ｍｍｏｌ）および２Ｍ  水酸化リチウム（０．１７２ｍＬ，０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、次いで中性条件下にて分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（１１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，収率１７．５２％）を固体として得た。LC/MS: m/z 548.3 (M+H)+, 0.86 分（保持時間）
【１３３７】
実施例２０３
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、０．２ギ酸塩
【化５９４】
0006789995.tif 000644
【１３３８】
アセトニトリル（３ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン（４３．４ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４２ｍＬ，０．８１２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を介して１２０℃で１時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（生成物はヘキサン中８０％  酢酸エチルで発生した）によって精製した。所望画分を減圧下で濃縮して３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジルを得た。これを酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解させ、１時間Ｈ−Ｃｕｂｅ（１０％Ｐｄ．／Ｃカートリッジ；流速１ｍＬ／分；２５度）に通した。得られた混合物を濃縮し、溶媒改質剤としてギ酸を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると標題化合物（１３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率１２．２５％）が得られた。LC/MS: m/z 514.5 (M)+, 0.94 分（保持時間）
【１３３９】
実施例２０４
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、０．５エタノール  
【化５９５】
0006789995.tif 000645
【１３４０】
２５℃で、メタノール中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．８９ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１６．０１ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波を介して１２０℃で２時間加熱した。反応物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ〜１）。それを酢酸エチルで２回抽出した。次いで水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ５に塩基性化した。それを酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回、次いでブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮して粗生成物を得た。水層を４：１ＤＣＭおよびＩＰＡで抽出して別のバッチを得た。両方のバッチを、溶媒改質剤としてギ酸を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製してラセミ材料を得た。粗生成物をキラル精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）によって精製して（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸、０．３  エタノール（７８３ｍｇ，１．４４６ｍｍｏｌ，収率２７．１％）（キラルＳＦＣ保持時間：７．５２分）LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.83 分（保持時間）および（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（５６２ｍｇ，１．０６５ｍｍｏＬ，収率１９．９６％）（キラルＳＦＣ保持時間：１０．２６分）LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.83 分（保持時間）を得た。
【１３４１】
実施例２０５
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩  
【化５９６】
0006789995.tif 000646
【１３４２】
大気温度で、ジクロロメタン(３ｍＬ)中、（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（６０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（６５．４ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４１．７ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ，０．６８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間窒素下で撹拌し、その後ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、メタンスルホンアミド（５４．１ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７２時間大気温度で撹拌した。さらにメタンスルホンアミド（５４．１ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６５．４ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４１．７ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ，０．６８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４日間５０℃で撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。反応混合物を酸性条件（改質剤として０．１％ＴＦＡ）下にて分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（１５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，収率１８．３５％）を固体として得た。LC-MS m/z 605.7 (M+H)+, 0.67 分（保持時間）
【１３４３】
実施例２０６
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸［鏡像異性体Ａ（ＳＦＣから第一に溶出）］
【化５９７】
0006789995.tif 000647
【１３４４】
実施例２０７
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸［鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣから第二に溶出）］  
【化５９８】
0006789995.tif 000648
【１３４５】
アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４１４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２６６ｍｇ，１．５００ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６９９ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を、マイクロ波を介して１時間１２０℃に加熱した。次いで、溶媒を５０℃にて窒素流下で除去した。粗生成物を水（１ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中に再溶解させ、水酸化リチウム（４７９ｍｇ，２０．００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  マイクロ波にて３時間１３０℃に加熱した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を溶液に添加し、メタノールおよび水をＶ−１０  ｖｏｒｔｅｘ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒで除去した。次いで、ＤＭＳＯ溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水を除去し、ＤＭＳＯを濾過し、溶媒改質剤として０．１％ＴＦＡを使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製するとラセミ化合物（４５０ｍｇ）がもたらされた。次いでそれをＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ２０×２５０ｍｍ，５ｕ；補助溶媒：２５％  ＭｅＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）によって分解してｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１４４ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ，収率２６．６％）［鏡像異性体Ａ（ＳＦＣから第一に溶出）］ LC/MS: m/z 541.3 (M+H)+, 0.94 分（保持時間）（キラルＳＦＣ保持時間：６．０２分）およびｒｅｌ−（Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１７７ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ，収率３２．７％）［鏡像異性体Ｂ（ＳＦＣから第二に溶出）］ LC/MS: m/z 541.3 (M+H)+, 0.93 分（保持時間）  (キラルＳＦＣ保持時間: 7.4７分)が得られた。
【１３４６】
実施例２０８
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸、２トリフルオロ酢酸塩  
【化５９９】
0006789995.tif 000649
【１３４７】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化６００】
0006789995.tif 000650
【１３４８】
トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．７２４ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（７．０９ｇ，７０．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（８．５ｇ，３５．４ｍｍｏｌ），ＰｄＯＡｃ２（０．６３６ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．７９ｇ，７０．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を１２時間１２０℃で撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を乾燥させ、濃縮した。イソルートに吸収させた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製した。所望画分を濃縮して標題化合物（７．２４ｇ，２７．９ｍｍｏｌ，収率７９％）を固体として得た。LC-MS:  262.0 (M+H)+, 1.71 分（保持時間）。
【１３４９】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル    
【化６０１】
0006789995.tif 000651
【１３５０】
（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（３．４９ｇ，２１．０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１４４ｍＬ）および水（４７．８ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（６．１５ｇ，１９．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．００ｍＬ，５７．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を３０分間アルゴンで脱気した。次いで、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．４７２ｇ，０．９５７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下で５時間９０℃にて撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（６．１５ｇ，１３．８７ｍｍｏｌ，収率７２．５％）を得た。LC/MS: m/z 444.0 (M+H)+, 1.12 分（保持時間）  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 7.36 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 5H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 5.01 (s, 3H), 4.68 - 4.59 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.61 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
【１３５１】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ベンジル  
【化６０２】
0006789995.tif 000652
【１３５２】
１Ｈ−イミダゾール（１．４７７ｇ，２１．６９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．０２ｇ，２０．０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３３．４ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（７．４ｇ，１６．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、大気温度で添加した。溶液を２時間撹拌し、次いで水で急冷し、ＤＣＭで抽出し（３×）、洗浄し（ブライン）、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（８．３８ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た。LC/MS: m/z 558.2 (M+H)+, 1.71 分（保持時間）
【１３５３】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジルおよび３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル    
【化６０３】
0006789995.tif 000653
【１３５４】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ベンジル（１０ｇ，１７．９３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％  ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）によって分離して単独の鏡像異性的に純粋な３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（３．７ｇ，６．６３ｍｍｏＬ，４６．３％）（キラルＳＦＣ保持時間：３．４２分） LC/MS: m/z 558.3 (M+H)+, 1.70 分(保持時間）および３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（３．７７ｇ，６．７６ｍｍｏＬ，４７．１％）（キラルＳＦＣ保持時間：６．１８分  LC/MS: m/z 558.4 (M+H)+, 1.71 分（保持時間）を得た。
【１３５５】
（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化６０４】
0006789995.tif 000654
【１３５６】
メタノール（２２１ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（３．７ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）を、７時間１ｍＬ／分で、完全Ｈ２モードにて、１０％Ｐｄ−Ｃカートリッジを使用してＨ−ｃｕｂｅ  フロー反応器に通した。メタノールを真空除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（２．１ｇ，４．４９ｍｍｏｌ，収率６７．７％）を得た。LC/MS: m/z 468.3 (M+H)+, 1.38 分（保持時間）
【１３５７】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン    
【化６０５】
0006789995.tif 000655
【１３５８】
ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．０９２ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１１２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２．１ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を１６時間大気温度で撹拌した。水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗中間体をアセトニトリル（１１２ｍＬ）中に再溶解させ、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（０．８７５ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．１３５ｍＬ，０．８９８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１６時間大気温度で撹拌した。反応物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１．４３ｇ，２．２８１ｍｍｏｌ，収率５０．８％）を得た。LC/MS: m/z 627.2 (M+H)+, 1.62 分（保持時間）
【１３５９】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  
【化６０６】
0006789995.tif 000656
【１３６０】
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．４５７ｍＬ，２．４５７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２２．３３ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１．４ｇ，２．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴状添加し、反応物を３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（５．５８ｍＬ，１１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−７８℃で３時間撹拌し、次いで大気温度に温めた。反応物を飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１．２２ｇ，１．９０４ｍｍｏｌ，収率８５％）を得た。LC/MS: m/z 641.1(M+H)+, 1.70 分（保持時間）
【１３６１】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  
【化６０７】
0006789995.tif 000657
【１３６２】
ＨＣｌ（２３４μＬ，１．４０４ｍｍｏｌ）を、メタノール（４．６８ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（３００ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を５分間撹拌し、その時間に反応が完了した。溶液を硫酸ナトリウムで濾過し、濾過し、濃縮して標題化合物（２４７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC/MS: m/z 527.4 (M+H)+, 1.19 分（保持時間）
【１３６３】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  
【化６０８】
0006789995.tif 000658
【１３６４】
塩化チオニル（４１．６μＬ，０．５７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．９ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を３０分間撹拌した。溶媒および過剰塩化チオニルを除去した。次いで、粗塩化中間体を、アセトニトリル（１．９ｍＬ）中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（８２ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９μＬ，０．５７０ｍｍｏｌ）の溶液に、添加し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内にて１時間１２０℃にて加熱した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（６６ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，収率５０．６％）を得た。LC/MS: m/z 687.6 (M+H), 1.19 分（保持時間）
【１３６５】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸、２トリフルオロ酢酸塩  
【化６０９】
0006789995.tif 000659
【１３６６】
大気温度で、テトラヒドロフラン（１．６７ｍＬ）および水（４１７μｌ）中、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（１１９μＬ，１．１６６ｍｍｏｌ）を添加し、続けて水酸化リチウム（０．４３７ｍＬ，０．４３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム（２ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶媒改質剤として０．１％ＴＦＡを使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（３５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，収率３１．８％）を得た。LC/MS: m/z 527.4 (M+H)+, 0.89 分（保持時間）
【１３６７】
実施例２０９
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（７−クロロ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸  
【化６１０】
0006789995.tif 000660
【１３６８】
大気温度で、テトラヒドロフラン（１．８６ｍＬ）および水（４６６μＬ）中、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（８０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（４７．６μＬ，０．４６６ｍｍｏｌ）を添加し、続けて水酸化リチウム（０．１７５ｍＬ，０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル中、４Ｎ  ＨＣｌで急冷した。化合物を、溶媒改質剤として０．１％ＴＦＡを使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（１３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，収率１９．８６％）を得た。LC/MS: m/z 562.2 (M+H)+, 0.99 分（保持時間）
【１３６９】
実施例２１０
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）プロパン酸  
【化６１１】
0006789995.tif 000661
【１３７０】
アセトニトリル（４ｍＬ）中、［（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（２００ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）、１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン（９１ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９６μＬ，０．５５０ｍｍｏｌ）をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波内で１時間１２０℃に加熱した。溶媒を除去し、粗材料をテトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に再溶解させた。溶液を０℃に冷却し、過酸化水素（０．１５０ｍＬ，１．４６８ｍｍｏｌ）、続けて水酸化リチウム（０．５５ｍＬ，０．５５０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間０℃に撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣおよびシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，収率３．７１％）を得た。LC/MS: m/z 515.5 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