(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006713000.tif 000084
の化合物であって、式中、
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ独立して、水素；ならびに−ＮＲＲ’および−ＯＲ基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルキル基から選択され、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素およびアルキル基から選択され；
Ｒ２は、水素；−ＮＲＲ’；−ＯＨ；−ＮＲＲ’および−ＯＲ基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルキル基；−ＮＲＲ’および−ＯＲ基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルコキシ基；−ＣＯＮＲＲ’；−ＳＯ２−ＮＲＲ’；−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’；ならびに−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’から選択され、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素およびアルキル基から選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、−ＯＨ；複素環、−ＮＲＲ’、−ＯＲおよび水溶性基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルキル基；複素環、−ＮＲＲ’、−ＯＲおよび水溶性基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルコキシ基；ならびに−ＣＯＮＲＲ’から選択され、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、複素環、水溶性基；ならびにＯＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’ＣＯＲ’’’および水溶性基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルキル基から選択され、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ａは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、水溶性基、−ＮＲＲ’、−アルキル−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−アルキル−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’および−ＳＯ２ＮＲＲ’基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、トリアゾリル、オキソトリアゾリル、イミダゾリル、オキソイミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、オキソピリジル、チアゾリルおよびオキソピロリジニルから選択される複素環基であり、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され；
Ｂは、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルから選択される５員環のヘテロアリール基であり；
ＸはＮまたはＣ−Ｒ６であり、ここでＲ６は、水素、アルキルおよびアルコキシから選択され；
各水溶性基は独立して、
（ａ）−Ｎ−（ＣＨ２）ｚＲ、−Ｎ−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｎ−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（ここで、ｚは、０〜６の整数であり、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；アリール；ならびにヘテロアリールから選択される）、および
（ｂ）式：
【化２】
0006713000.tif 000085
のうちのいずれか１つ（式中、
ＬはＣＨおよびＮから選択され；
Ｍは、−ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ）−、−Ｎ（−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−Ｎ（−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ）−、−Ｎ（−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ）−および−Ｎ（−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’）−から選択され；
ｚは、０〜６の整数であり；
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯまたはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ；ＮＲＲ’基（ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯもしくはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される）；アリール；またはヘテロアリールから選択され、
但し、ＬとＭが両方同時にそれぞれＣＨおよびＣＨ２であることはない）、
から選択され；
但し、Ｂがチアゾリルである場合、Ａはイミダゾリルでもトリアゾリルでもない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸはＣＨであり、Ａは２−オキソイミダゾリジニルまたはピラゾリル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化３】
0006713000.tif 000086
の請求項１または２に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素；ならびに−ＮＲＲ’および−ＯＲ基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルキル基から選択され、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素およびアルキル基から選択され；
Ｒ２は、水素；−ＮＲＲ’；−ＯＨ；−ＮＲＲ’および−ＯＲ基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルキル基；−ＮＲＲ’および−ＯＲ基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルコキシ基；−ＣＯＮＲＲ’；−ＳＯ２−ＮＲＲ’；−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’；ならびに−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’から選択され、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素およびアルキル基から選択され；
Ｒ４は、−ＯＨ；複素環、−ＮＲＲ’、−ＯＲおよび水溶性基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルキル基；複素環、−ＮＲＲ’、−ＯＲおよび水溶性基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルコキシ基；ならびに−ＣＯＮＲＲ’から選択され、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、複素環、水溶性基；ならびにＯＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’ＣＯＲ’’’および水溶性基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルキル基から選択され、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され； 
Ｂは、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルから選択される５員環のヘテロアリール基であり；
Ａは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、水溶性基、−ＮＲＲ’、−アルキル−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−アルキル−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’および−ＳＯ２ＮＲＲ’基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、トリアゾリル、オキソトリアゾリル、イミダゾリル、オキソイミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、オキソピリジル、チアゾリルおよびオキソピロリジニルから選択される複素環基であり、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され；
各水溶性基は独立して、請求項１に記載される通りであり；
但し、Ｂがチアゾリルである場合、Ａはイミダゾリルでもトリアゾリルでもない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
0006713000.tif 000087
の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素；ならびに−ＮＲＲ’および−ＯＲ基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルキル基から選択され、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素およびアルキル基から選択され；
Ｒ２は、水素；−ＮＲＲ’；−ＯＨ；−ＮＲＲ’および−ＯＲ基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルキル基；−ＮＲＲ’および−ＯＲ基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルコキシ基；−ＣＯＮＲＲ’；−ＳＯ２−ＮＲＲ’；−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’；ならびに−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’から選択され、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素およびアルキル基から選択され；
Ｂは、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルから選択される５員環のヘテロアリール基であり、
Ａは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、水溶性基、−ＮＲＲ’、−アルキル−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−アルキル−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’および−ＳＯ２ＮＲＲ’基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、トリアゾリル、オキソトリアゾリル、イミダゾリル、オキソイミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、オキソピリジル、チアゾリルおよびオキソピロリジニルから選択される複素環基であり、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各水溶性基は独立して、請求項１に記載される通りであり；
但し、Ｂがチアゾリルである場合、Ａは、イミダゾリルでもトリアゾリルでもない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は水素であり、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［５−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（３−メトキシ−４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン、
４−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド、
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
１−｛４−［５−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−アミン、
１−｛４−［５−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン、
１−｛４−［２−（５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−チアゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［４−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン、
｛４−メチル−３−［４−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール、
１−｛４−［２−（３−エトキシメチル−（５−メチル−フェニルアミノ））−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
１−｛４−［２−（３−エトキシメチル−（５−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
（３−エトキシメチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（３−エトキシメチル−５−メチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（３，５−ビス−（エトキシメチル）−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［５−（２−アミノ−エトキシメチル）−２−メチル−フェニル］−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
Ｎ−（２−｛４−メチル−３−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ベンジルオキシ｝−エチル）−アセトアミド、
２−｛４−メチル−３−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ベンジルオキシ｝−エタノール、
｛４−メチル−３−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール、
｛２−メチル−５−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
４，Ｎ−ジメチル−３−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−チアゾール−２−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−｛５−［４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−｛５−［４−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−｛５−［４−（３−メトキシ−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−アミン、
２−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−アミノ−エチル）−３−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
Ｎ−［２−（３−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−アセトアミド、
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
３−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（４−（２−（（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２−オン、
４−（４−（２−（（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
１−（４−（２−（（３，５−ビス（エトキシメチル）フェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（４−（２−（（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（２−メトキシエチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（５−（２−（（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（４−（２−（（３−（エトキシメチル）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン、
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）オキサゾール−２−アミン、
（Ｒ）−１−（５−（２−（（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２−オン、
１−（４−（２−（（３−（エトキシメチル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン、
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）オキサゾール−２−アミン、
Ｎ−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）オキサゾール−２−アミン、
４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−アミン、
１−（４−（２−（（３−（エトキシメチル）フェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン、および
１−（４−（２−（（３−（エトキシメチル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤および／または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
唯一の活性医薬成分として請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
別の活性医薬品をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１１】
血液疾患および／または増殖性疾患の治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記血液疾患は、リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および骨髄線維症を伴う脊髄形成異常症から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記増殖性疾患は、頭頚部癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、神経癌、多形性膠芽腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、乳癌、卵巣癌または前立腺癌などの癌である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
血液疾患および増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療において連続的、同時または別個に使用するための組み合わせ製剤として、請求項１〜６のいずれか１項以上に記載の化合物および別の活性医薬成分を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々なヒトおよび動物の疾患に関与する細胞、特に悪性細胞の周囲組織への増殖または拡散を破壊、阻害または防止する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
特に本発明は、細胞増殖に関連する疾患、例えば、リンパ腫、白血病および多発性骨髄腫などの血液癌、頭頚部癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、神経癌（neuronal carcinoma）、骨肉腫、乳癌、卵巣癌および前立腺癌などの固形癌の治療において有用な化合物に関する。
【化１】
0006713000.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
癌は体のあらゆる部分に影響を与え得る大きな疾患群の一般名称である。癌の決定的な特徴の１つは、それらの通常の境界を越えて増殖し、次いで体の隣接する部分に浸潤して他の臓器に拡散する（後者のプロセスを転移と呼ぶ）ことができる異常細胞の急速な形成である。転移は癌による死亡の主な原因である。
【０００４】
癌は世界的に罹患率および死亡率の主な原因の中で際立っており、２０１２年には約１４００万件の新しい症例および８２０万人の癌関連死が発生した。癌死亡の最も一般的な原因は、肺癌（１５９万人の死亡）、肝臓癌（７４５，０００人の死亡）、胃癌（７２３，０００人の死亡）、結腸直腸癌（６９４，０００人の死亡）、乳癌（５２１，０００人の死亡）、食道癌（４００，０００人の死亡）である。男性のうち、２０１２年に診断された癌の５つの最も一般的な部位は、肺、前立腺、結腸直腸、胃および肝臓であった。女性のうち、診断された５つの最も一般的な部位は、乳房、結腸直腸、肺、子宮頸部および胃であった。
【０００５】
新しい症例数は今後２０年にわたって約７０％上昇すると見込まれている（２０１４年世界がん報告、ＷＨＯ）。
【０００６】
癌の発生および進行の基礎をなす生物学ならびにその治療のための分子標的候補の理解における驚くべき進歩にも関わらず、臨床開発を開始した全ての新しい腫瘍薬の９０％超が販売承認を得ていない。多くの薬物が、不十分な活性、これらの薬物に対する耐性に対抗するための戦略不足、予期せぬ安全性問題または臨床試験の残念な結果を含む理由により有効性の決定が難しいため、開発の後期（多くの場合、第３相治験）において失敗している。さらに、癌生物学の理解の高まりにより癌が異質な疾患であることが分かっており、これは、有効な癌治療薬は患者特有の分子欠損および腫瘍微小環境の側面に対処するものでなければならないという可能性の高さを示唆している。
【０００７】
癌の広範な発生およびこの疾患の高度な異質性は、悪性腫瘍の治療のための改良された抗癌治療計画が必要であることを強調している。薬剤における癌細胞株の大きなパネルの最近の使用は、新しい抗癌剤候補の発見および評価のための重要なツールになりつつある。実際には、腫瘍由来の細胞株の大きなパネルは、新しい治療薬について遺伝子型と応答との関係を繰り返すことができ、最大の関心事となり得る。
【０００８】
本発明は、血液癌または固形癌などの細胞増殖に関連する疾患の治療のための式（Ｉ）の新しい化合物を提供する。本発明の化合物は、癌細胞株の非常に大きなパネルに対して抗腫瘍活性を有する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、Ａ部分およびＢ部分によってパラ置換された６員環のアリールまたはヘテロアリール部分を含む。ヘテロアリールおよび複素環基によってメタ置換された６員環のアリールまたはヘテロアリール部分を含む化合物は国際公開第２０１３／０１４１７０号に開示されている。国際公開第２０１３／０１４１７０号の化合物はチロシンキナーゼ阻害剤であり、増殖性疾患の治療のために使用することができる。驚くべきことに、本発明の式（Ｉ）の化合物はチロシンキナーゼ阻害剤ではないが抗増殖性を有する。従って、本発明の化合物は細胞増殖に関連する疾患の新しい治療経路を提供する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006713000.tif 000003
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は以下に定義されているとおりである）に関する。
【００１１】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｂは５員環のヘテロアリール基である。
【００１２】
一実施形態によれば、Ｂは、１，２−ジアジニル、トリアゾロピリジニルまたはトリアゾリルから選択されない。一実施形態によれば、Ｂがオキサゾリルであれば、Ａはテトラゾリルまたはテトラヒドロピリジニルではない。一実施形態によれば、Ｂがチアゾリルであれば、Ａはイミダゾリル、トリアゾリル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたは１，４−オキサジニルではない。
【００１３】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、ＸはＣＨであり、かつＡは２−オキソイミダゾリジニルまたはピラゾリル基である。
【００１４】
一実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｒ３は水素である。
【００１５】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下に定義する式（ＩＩ）の化合物である。
【００１６】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下に定義する式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００１７】
一実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は水素であり、かつＲ４は−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５である。
【００１８】
一実施形態によれば、本発明の化合物は以下から選択される：
（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［５−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（３−メトキシ−４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン、
４−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド、
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
１−｛４−［５−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−アミン、
１−｛４−［５−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン、
１−｛４−［２−（５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−チアゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［４−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン、
｛４−メチル−３−［４−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール、
１−｛４−［２−（３−エトキシメチル−（５−メチル−フェニルアミノ））−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
１−｛４−［２−（３−エトキシメチル−（５−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
（３−エトキシメチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（３−エトキシメチル−５−メチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（３，５−ビス−（エトキシメチル）−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［５−（２−アミノ−エトキシメチル）−２−メチル−フェニル］−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
Ｎ−（２−｛４−メチル−３−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ベンジルオキシ｝−エチル）−アセトアミド、
２−｛４−メチル−３−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ベンジルオキシ｝−エタノール、
｛４−メチル−３−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール、
｛２−メチル−５−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
４，Ｎ−ジメチル−３−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−チアゾール−２−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−｛５−［４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−｛５−［４−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−アミン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−｛５−［４−（３−メトキシ−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−アミン、
２−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−アミノ−エチル）−３−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン、
Ｎ−［２−（３−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−アセトアミド、
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン、
（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−［５−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
３−｛４−［２−（５−エトキシメチル−（２−メチル−フェニルアミノ））−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（４−（２−（（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２−オン、
４−（４−（２−（（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
１−（４−（２−（（３，５−ビス（エトキシメチル）フェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（４−（２−（（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（２−メトキシエチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（５−（２−（（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（４−（２−（（３−（エトキシメチル）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン、
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）オキサゾール−２−アミン、
（Ｒ）−１−（５−（２−（（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２−オン、
１−（４−（２−（（３−（エトキシメチル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン、
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）オキサゾール−２−アミン、
Ｎ−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）オキサゾール−２−アミン、
４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−アミン、
１−（４−（２−（（３−（エトキシメチル）フェニル）アミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（４−（２−（（３−（エトキシメチル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン。
【００１９】
本発明はさらに、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤および／または担体を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
一実施形態によれば、本医薬組成物は、唯一の活性医薬成分として本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２１】
一実施形態によれば、本発明の医薬組成物は別の活性医薬品をさらに含む。
【００２２】
本発明は、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬にも関する。
【００２３】
本発明はさらに、血液疾患および／または増殖性疾患の治療で使用される本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００２４】
一実施形態によれば、血液疾患は、リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および骨髄線維症を伴う脊髄形成異常症から選択される。
【００２５】
一実施形態によれば、増殖性疾患は、頭頚部癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、神経癌、多形性膠芽腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、乳癌、卵巣癌または前立腺癌などの癌である。
【００２６】
本発明は、血液疾患および増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療において連続的、同時または別個に使用される組み合わせ製剤としての、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩および別の活性医薬成分を含む医薬組成物にも関する。
【００２７】
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される以下の用語を以下のように定義する。
【００２８】
別段の指示がない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部の後に結合点に向かって隣接する官能基を命名することにより達せられる。例えば、「アリールアルキル」という置換基は、（アリール）−（アルキル）−基を指す。
【００２９】
本明細書で使用される「置換基」または「置換された」という用語は、化合物または基にある水素ラジカルが、保護されていない形態で、あるいは保護基を用いて保護されている場合に反応条件に対して実質的に安定である任意の所望の基で置換されていることを意味する。好ましい置換基の例は、本明細書に開示されている例示的な化合物および実施形態に存在する置換基、ならびに、ハロゲン、上に定義したアルキルまたはアリール基、ヒドロキシル、上に定義したアルコキシ基、ニトロ、チオール、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、シアノ、上に定義したシクロアルキル基、可溶化基、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、上に定義したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基から選択される）である。
【００３０】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３１】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和の直鎖状アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられ、飽和の分岐鎖状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、可溶化基で任意に置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子によって別の部分に結合される上に定義したアルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。本発明の化合物に含まれるアルコキシ基は、可溶化基で任意に置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書で使用される「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基をまとめて指す。
【００３４】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ２〜１１個の炭素原子を有し、飽和もしくは不飽和であってもよいが芳香族ではない単環式または多環式の基を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、（限定されるものではないが）ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル（４−ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ヒダントイニル（ｈｙｄａｎｔｏｉｎｙｌ）、バレロラクタミル（ｖａｌｅｒｏｌａｃｔａｍｙｌ）、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、２−オキソイミダゾリジニル、テトラヒドロ−ピリミジニル−２−オン、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロピリンジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン（tetrahydrothiopyranyl sulfoxide）、テトラヒドロチオピラニルスルホキシド（tetrahydrothiopyranyl sulfoxide）、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル−２−オン、テトラヒドロチエニル、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルが挙げられる。典型的には、単環式のヘテロシクロアルキル基は３〜７員環を有する。好ましい３〜７員環の単環式ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有するものである。ヘテロ原子は当業者に知られている保護基で置換されていてもよく、例えば窒素上の水素はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。また、複素環の別の基への結合点は、複素環の炭素原子またはヘテロ原子のいずれかであってもよい。そのような置換された複素環基の安定な異性体のみがこの定義において想定される。
【００３５】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語または同様の用語は、炭素原子環員および１つ以上のヘテロ原子環員（例えば、酸素、硫黄または窒素など）を含む単環式または多環式のヘテロ芳香族環を意味する。典型的には、ヘテロアリール基は、１〜約５個のヘテロ原子環員および１〜約１４個の炭素原子環員を有する。代表的なヘテロアリール基としては、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルおよびベンゾ（ｂ）チエニルが挙げられる。ヘテロ原子は当業者に知られている保護基で置換されていてもよく、例えば、窒素上の水素はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。また、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子環員は酸化されていてもよい。一実施形態では、ヘテロ芳香族環は５〜８員環の単環式ヘテロアリール環から選択される。具体的な実施形態によれば、ヘテロアリール基は５員環のヘテロアリール基である。ヘテロ芳香族環またはヘテロアリール環の別の基への結合点は、ヘテロ芳香族環またはヘテロアリール環の炭素原子またはヘテロ原子のいずれかであってもよい。
【００３６】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、炭素および水素原子を含む単環式または多環式の芳香族ラジカルを意味する。好適なアリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分が挙げられる。
【００３７】
「シクロアルキル基」という用語は、指示された環原子数を含む飽和もしくは部分不飽和の単環式、縮合二環式または架橋多環式の環集合を意味する。これは、置換もしくは非置換のシクロアルキル基を含む。例えば、シクロアルキル基は、Ｃ３またはＣ４などのＣ３〜Ｃ１０アルキル基、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基などであってもよい。
【００３８】
本明細書で使用される「可溶化基」という用語は、可溶化基を含まない類似体化合物と比較した場合に化合物の水または水溶液への溶解度を高める基を意味する。そのような可溶化基の非限定的な例は、荷電部分を形成するための使用条件下でイオン化する基（例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、アミンなど）、永久荷電を含む基（例えば、第四級アンモニウム基）、および／またはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｚＲ、Ｎ−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｎ−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｎ−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、Ｎ−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（式中、ｚは０〜６の範囲の整数であり、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、１〜１０個の炭素原子を含み、かつハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される）、酸素および窒素などの１つ以上のヘテロ原子で任意に置換されたアルキル基、１〜１０個の炭素原子を含むアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される）などのヘテロ原子またはヘテロ原子基である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、可溶化基は、それ自体が可溶化基であってもよい１〜５個の置換基を任意に含むヘテロシクロアルキルである。
【００４０】
具体的な実施形態では、可溶化基は以下の式：
【化３】
0006713000.tif 000004
（式中、ＬはＣＨおよびＮからなる群から選択され、Ｍは、ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−（ＣＨ２）ｚ−Ｒ）−、−Ｎ（−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−Ｎ（−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ）−、−Ｎ（−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ）−および−Ｎ（−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’）−（式中、ｚは０〜６の範囲の整数であり、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、１〜１０個の炭素原子を含み、かつハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される）、酸素および窒素などの１つ以上のヘテロ原子で任意に置換されたアルキル基から選択される）、ならびに１〜１０個の炭素原子を含むアルコキシ基、ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、少なくとも１つのヘテロ原子、特に酸素または窒素で任意に置換された上に定義したアルキル基、任意に置換された１〜１０個の炭素を含むアルキル基で任意に置換されたものから選択される）、ならびにアリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択されるが、但し、ＬおよびＭがどちらも同時にそれぞれＣＨおよびＣＨ２でない）の基である。
【００４１】
別の具体的な実施形態では、可溶化基は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルピペリジニル、特にＮ−メチルピペリジニルおよびＮ−エチルピペリジニル、Ｎ−（４−ピペリジニル）ピペリジニル、４−（１−ピペリジニル）ピペリジニル、１−ピロリジニルピペリジニル、４−モルホリノピペリジニル、４−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルピペラジニル、特にＮ−メチルピペラジニルおよびＮ−エチルピペラジニル、Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルピペラジニル、特にＮ−シクロヘキシルピペラジニル、ピロリジニル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルピロリジニル、特にＮ−メチルピロリジニルおよびＮ−エチルピロリジニル、ジアゼピニル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアゼピニル、特にＮ−メチルアゼピニルおよびＮ−エチルアゼピニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、Ｎ−エチルホモピペラジニル、イミダゾリルなどからなる群から選択される。
【００４２】
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物および１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記述するために本明細書で使用する。「水和物」という用語は前記溶媒が水である場合に用いる。
【００４３】
「溶媒和物異性体」という用語は、本発明の化合物および１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む、２種以上の分子複合体を記述するために本明細書で使用し、ここでは、前記複合体は本発明の化合物の１分子当たりのそれらの溶媒分子数によって異なる。「水和物」という用語は前記溶媒が水である場合に用いる。
【００４４】
「代謝産物」という用語は、代謝による親化合物の生化学的変換から生じる化合物を記述するために本明細書で使用する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
化合物
本発明は、単剤として、あるいは他の細胞毒性薬との組み合わせで腫瘍細胞株の大きなパネルに対して抗増殖活性を示すことができる化合物に関する。
【００４６】
第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（当該物質の遊離塩基型またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれを表してもよい）：
【化４】
0006713000.tif 000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、
−水素、
−複素環、
−シアノ、
−ＣＦ３、
−ＮＲＲ’、
−ＯＨ、
−好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、
−複素環、ＮＲＲ’、ＯＲおよび可溶化基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたアルキル基、
−複素環、ＮＲＲ’、ＯＲおよび可溶化基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたアルコキシ基、
−ＣＯ−ＮＲＲ’、
−ＳＯ２−ＮＲＲ’、
−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、および
−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’
（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、複素環、可溶化基、およびＯＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’ＣＯＲ’’’（式中、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択される）および可溶化基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたアルキル基から選択される）
から選択され、
Ａは任意に置換された複素環基であり、好ましくは、Ａは、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、チオール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、シクロアルキル、可溶化基、−ＮＲＲ’、−アルキル−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−アルキル−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’および−ＳＯ２ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基から選択される）から選択される１つ以上の基で任意に置換された複素環基であり、
Ｂはアリールまたはヘテロアリール基であり、
ＸはＮまたはＣ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、水素、シアノ、ＣＦ３、アルキルおよびアルコキシから選択される）である）
を目的とする。
【００４７】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のうち、本発明は、Ｒ３が水素ではない化合物に関する。
【００４８】
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のうち、本発明は以下の式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
0006713000.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、複素環、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＲＲ’、−ＯＨ、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、複素環、ＮＲＲ’、ＯＲおよび可溶化基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたアルキル基、複素環、ＮＲＲ’、ＯＲおよび可溶化基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたアルコキシ基、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＳＯ２−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’および−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’
（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、複素環、可溶化基、およびＯＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’ＣＯＲ’’’（式中、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択される）および可溶化基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたアルキル基から選択される）
から選択され、
Ａは任意に置換された複素環基から選択され、好ましいＡは、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、チオール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、シクロアルキル、可溶化基、−ＮＲＲ’、−アルキル−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−アルキル−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’および−ＳＯ２ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基から選択される）から選択される１つ以上の基で任意に置換された複素環基であり、
Ｂは５員環のヘテロアリール基である）
に関する。
【００４９】
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のうち、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
0006713000.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、複素環、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＲＲ’、−ＯＨ、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、複素環、ＮＲＲ’、ＯＲおよび可溶化基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたアルキル基、複素環、ＮＲＲ’、ＯＲおよび可溶化基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたアルコキシ基、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＳＯ２−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’および−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’
（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、複素環、可溶化基、およびＯＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’ＣＯＲ’’’（式中、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択される）および可溶化基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたアルキル基から選択される）
から選択され、
Ａは任意に置換された複素環基から選択され、好ましくは、Ａは、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、チオール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、シクロアルキル、可溶化基、−ＮＲＲ’、−アルキル−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−アルキル−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’および−ＳＯ２ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基から選択される）から選択される１つ以上の基で任意に置換された複素環基であり、
Ｂは５員環のヘテロアリール基である）
に関する。
【００５０】
具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｒ１は水素またはアルキル基を表し、好ましくは、Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、より好ましくは、Ｒ１は水素、メチル、エチルまたはプロピルを表し、さらにより好ましくは、Ｒ１は水素またはメチルを表す。別の具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｒ１はアルキル基を表し、好ましくは、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、より好ましくは、Ｒ１はメチル、エチルまたはプロピルを表し、さらにより好ましくは、Ｒ１はメチルを表す。
【００５１】
具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｒ２は水素またはアルコキシで任意に置換されたアルキル基を表し、好ましくは、Ｒ２は水素、メチルまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ５を表す。別の具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｒ２は水素を表す。
【００５２】
具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｒ３は水素を表す。
【００５３】
具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｒ４は、ＮＲＲ’およびＯＲから選択される１つ以上の基で任意に置換されたアルキル基、ＮＲＲ’および可溶化基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたアルコキシ基または−ＣＯ−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素および、ＯＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’ＣＯＲ’’’（式中、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立して水素またはアルキルから選択される）および可溶化基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたアルキル基から選択される）を表す。具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｒ４はＯＲで置換されたアルキル基を表す（式中、Ｒはアルキル基を表すか、Ｒ４はアルコキシ基を表し、好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ５または−Ｏ−ＣＨ３を表す）。
【００５４】
具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｒ５は水素を表す。
【００５５】
具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｒ１はアルキル基を表し、Ｒ２は水素を表し、Ｒ３は水素を表し、Ｒ４はＯＲで置換されたアルキル基を表し（式中、Ｒはアルキル基を表すか、Ｒ４はアルコキシ基を表す）、かつＲ５は水素を表す。具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｒ１はメチルを表し、Ｒ２は水素を表し、Ｒ３は水素を表し、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ５または−Ｏ−ＣＨ３を表し、かつＲ５は水素を表す。具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は水素であり、かつＲ４は−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５である。
【００５６】
具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、ＸはＮまたはＣ−Ｒ６（式中、Ｒ６は水素およびアルコキシ基から選択される）を表す。具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、ＸはＮ、ＣＨまたはＣ（ＯＣＨ３）を表す。好ましい実施形態によれば、本発明の化合物において、ＸはＣＨを表す。
【００５７】
具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ａはヘテロシクロアルキル基を表す。あるいは、本発明の化合物において、Ａはヘテロアリール基を表す。具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ａはトリアゾリル、オキソトリアゾリル、イミダゾリル、オキソイミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、オキソピリジル、チアゾリルまたはオキソピロリジニルを表す。具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ａは２−オキソイミダゾリジニルまたはピラゾリルを表し、より好ましくは、Ａは２−オキソイミダゾリジニルを表す。
【００５８】
具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ａは、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、チオール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、シクロアルキル、可溶化基、−ＮＲＲ’、−アルキル−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−アルキル−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’および−ＳＯ２ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基から選択される）から選択される１つ以上の基で置換された複素環基である。具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ａはアルキル、アルコキシ、−アルキル−ＮＲＲ’または−アルキル−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’で置換された複素環基であり、より好ましくは、Ａはメチル、メトキシ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ３で置換されている。
【００５９】
具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｂはアリール基を表す。あるいは、Ｂはヘテロアリール基を表す。具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｂは５員環のヘテロアリールを表す。具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｂはオキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルまたはチアゾリルを表し、好ましくは、Ｂはオキサジアゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルを表す。具体的な実施形態によれば、Ｂは、１，２−ジアジニル、トリアゾロピリジニルまたはトリアゾリルから選択されない。
【００６０】
具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、Ｂはオキサゾリルまたはチアゾリルを表す。具体的な実施形態によれば、Ｂがオキサゾリルであれば、Ａはテトラゾリルまたはテトラヒドロピリジニルではない。具体的な実施形態によれば、Ｂがチアゾリルであれば、Ａはイミダゾリル、トリアゾリル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたは１，４−オキサジニルではない。
【００６１】
具体的な実施形態によれば、本発明の化合物において、ＸはＣＨであり、かつＡは２−オキソイミダゾリジニルまたはピラゾリル基である。
【００６２】
一実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、より好ましくはメチル、エチルまたはプロピル）であり、Ａは２−オキソイミダゾリジニルであり、Ｂはヘテロアリール基である。
【００６３】
具体的な実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ａは２−オキソイミダゾリジニルまたはピラゾリルであり、Ｂはオキサゾール、チアゾールまたはオキサジアゾール環である。
【００６４】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のうち、本発明は、以下の式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物：
【化７】
0006713000.tif 000008
（式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記のとおりである）
に関する。
【００６５】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のうち、本発明は、以下の式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物：
【化８】
0006713000.tif 000009
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記のとおりである）
に関する。
【００６６】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のうち、本発明は、以下の式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）の化合物：
【化９】
0006713000.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記のとおりである）
に関する。
【００６７】
上記式の好ましい化合物の例を以下の表１に示す：
【表１】
0006713000.tif 000011
0006713000.tif 000012
0006713000.tif 000013
0006713000.tif 000014
0006713000.tif 000015
0006713000.tif 000016
0006713000.tif 000017
0006713000.tif 000018
0006713000.tif 000019
0006713000.tif 000020
0006713000.tif 000021
0006713000.tif 000022
0006713000.tif 000023
0006713000.tif 000024
0006713000.tif 000025
0006713000.tif 000026
【００６８】
化合物中に１つ以上のキラル中心が存在する場合、鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が存在し得る。そのような化合物は、ラセミ混合物または１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物として鏡像異性的またはジアステレオマー的に純粋な形態で医薬品として使用することができる。特許請求されている本発明の範囲は、そのような化合物のラセミ体ならびに個々の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび立体異性体が濃縮された混合物について記載している。
【００６９】
キラル化合物の単一の立体異性体は一般に光学的に純粋な前駆体から調製されるか、クロマトグラフィー、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による鏡像異性体の分離によって調製される。また、ラセミ混合物をクロマトグラフィーによる単離に適した反応性キラル化合物と反応させることにより分離可能なジアステレオマーに変換してもよい。あるいは、キラル塩に変換することにより分離を達成してもよい。例えば、塩基性基を含むラセミキラル化合物はリンゴ酸などのキラル酸とジアステレオマー塩を形成することができる。次いで、そのように生成されたジアステレオマー塩の混合物を分別結晶によって分離してもよい。次いで、これらの方法によって生成された純粋な合成のジアステレオマーを当業者に知られている古典的な化学的手段によって所望の立体異性体に変換してもよい。本発明では、好適なキラル固定相を用い、ヘプタン／エタノールの混合物あるいは純粋なアルコール（メタノールまたはエタノール）で溶離するキラルＨＰＬＣによってキラルラセミ化合物を分離してもよい。立体異性体の集合体を当業者に知られている従来の技術によって分離してもよい。例えば"Stereochemistry of Organic Compounds（有機化合物の立体化学）" by Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994)を参照されたい。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸から得られる塩の形態で使用してもよい。別段の指示がない限り、「薬学的に許容される塩」とは、式（Ｉ）の化合物を一般にヒトの摂取に適しているとみなされるそのアニオンである酸またはそのカチオンである塩基と組み合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容される塩は、その親化合物に対するそれらのより大きな水溶解度により、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品における使用のために、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬学的に許容される塩」である。「薬学的に許容される塩」という用語の範囲に包含される塩は、一般に遊離塩基を好適な有機酸または無機酸と反応させることにより調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩としては可能であれば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸および硫酸などの無機酸ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｎｉｃ）、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から得られるものが挙げられる。好適な有機酸としては一般に、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸のクラスの有機酸が挙げられる。好適な有機酸の具体例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸（ｓｕｆａｎｉｌａｔｅ）、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グルコヘプタン酸（ｇｌｙｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸（２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸およびウンデカン酸が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、それらの好適な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、すなわちナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、および好適な有機リガンドと形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基性塩は、アルミニウム、���ルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩などの非毒性塩を形成する塩基から形成される。有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの第二級、第三級もしくは第四級アミン塩から形成されてもよい。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（ＣｒＣｅ）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤により四級化されていてもよい。酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成されてもよい。
【００７１】
「式（Ｉ）の化合物」という言葉は、本明細書に開示されている全ての部分式および具体的な実施形態を含む。さらに、別段の指示がない限り、「式（Ｉ）の化合物」という言葉は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶形および非結晶形、同形体、多形および代謝産物を含む全ての形態の式（Ｉ）の化合物を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在していてもよい。溶媒または水が強く結合している場合、その複合体は湿度とは無関係な明確に定められた化学量論量を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存する。そのような場合、非化学量論量が標準となる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、立体配座異性体および互変異性体を含み、２種以上の異性を示す化合物およびそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対など）を含む。別段の指示がない限り、「式（Ｉ）の化合物」という言葉は互変異性型の化合物を含む。構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能な場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が生じ得る。これは本発明の化合物において、例えばイミノ、ケトもしくはオキシム基を含むプロトン互変異性または、いわゆる芳香族部分を含む化合物における原子価互変異性の形態をとり得る。要するに、単一の化合物は２種以上の異性を示し得る。固体および液体形態における互変異性体の各種比は、分子上の各種置換基ならびに化合物を単離するために使用される特定の結晶化技術に依存する。
【００７２】
医薬組成物、薬および使用
本発明は、上記化合物を含む医薬組成物にも関する。
【００７３】
従って、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物および許容される医薬品賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００７４】
一実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００７５】
当業者に知られているように、投与様式に適する各種形態の賦形剤を使用することができ、それらのいくつかは、例えばこの活性分子全体を所望の治療のためにより有効にする放出プロファイルを促進することによって、活性分子の有効性を促進することができる。
【００７６】
従って、本発明の医薬組成物は、例えば、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、経口、局所、直腸内、膣内、経眼、経鼻、経皮または非経口経路によって各種形態、例えば、注射可能、微粉砕可能または摂取可能な形態で投与することができる。本発明は特に組成物、特に医薬組成物の製造のための本発明に係る化合物の使用を包含する。
【００７７】
そのような薬は、好適な投与量で当該技術分野でよく知られている薬学的に許容される担体を用いて製剤化することができる経口投与に適した医薬組成物の形態をとることができる。そのような担体により、本医薬組成物を患者による摂取のために錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することができる。活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性化合物を処理して薬学的に使用することができる製剤にするのを容易にする賦形剤および助剤を含む好適な薬学的に許容される担体を含有していてもよい。製剤および投与のための技術に関するさらなる詳細は、レミントンの製薬科学（Maack Publishing Co., Easton, Pa.）の最新版に記載されている。
【００７８】
本発明の組成物は、局所投与のための医薬用または化粧品用組成物の形態をとることもできる。
【００７９】
そのような組成物を、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、液体懸濁液、水性アルコールもしくは油性溶液、ローションもしくはセラム型の分散液、無水もしくは親油性ゲル、油相（fatty phase）を水相中に（またはその逆で）分散させることにより得られるミルク型の液体もしくは半固体状の乳濁液、クリームもしくはゲル型の軟らかい半固体状の懸濁液または乳濁液、あるいはマイクロエマルション、マイクロカプセル、微小粒子またはイオン性および／または非イオン性型の小胞分散液の形態で提供してもよい。これらの組成物は標準的な方法に従って調製される。
【００８０】
本発明に係る組成物は、皮膚科学および化粧品でよく使用されるあらゆる成分を含んでもよい。これは、親水性もしくは親油性ゲル化剤、親水性もしくは親油性活性剤、防腐剤、皮膚軟化剤、増粘ポリマー、湿潤剤、界面活性剤、防腐剤、抗酸化剤、溶媒、香料、充填剤、遮断剤、殺菌剤、臭気吸収剤および着色料から選択される少なくとも１種の成分を含んでもよい。
【００８１】
本発明で使用することができる油としては、鉱油（液体パラフィン）、植物油（シアバターの液体画分、ヒマワリ油）、動物油、合成油、シリコーン油（シクロメチコン）およびフッ素化油を挙げることができる。また、脂肪性物質として、脂肪アルコール、脂肪酸（ステアリン酸）および蝋（パラフィン蝋、カルナウバ蝋、蜜蝋）を使用してもよい。
【００８２】
本発明で使用することができる乳化剤としては、例えば、ステアリン酸グリセリン、ポリソルベート６０およびＰＥＧ−６／ＰＥＧ−３２／ステアリン酸グリコール混合物が挙げられる。
【００８３】
本発明で使用することができる親水性ゲル化剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）、アクリル酸／アルキルアクリル酸コポリマーなどのアクリルコポリマー、ポリアクリルアミド、ヒドロキシプロピルセルロースなどの多糖類、粘土および天然ゴムが挙げられる。本発明で使用することができる親油性ゲル化剤としては、例えば、ベントン（ｂｅｎｔｏｎｅ）などの変性粘土、ステアリン酸アルミニウムなどの脂肪酸金属塩および疎水性ケイ素、あるいはエチルセルロースおよびポリエチレンが挙げられる。
【００８４】
親水性活性剤として、タンパク質またはタンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖類および糖誘導体、ビタミン類、澱粉および植物抽出物、特にアロエベラの抽出物を使用してもよい。
【００８５】
親油性活性剤として、レチノール（ビタミンＡ）およびその誘導体、トコフェロール（ビタミンＥ）およびその誘導体、必須脂肪酸、セラミドおよび精油を使用してもよい。これらの薬剤を利用すると、追加の保湿または皮膚軟化特徴が加わる。
【００８６】
また、単剤として、あるいは他の細胞毒性薬との組み合わせで腫瘍細胞株の大きなパネルに対して抗増殖活性を示すことができる化合物のより深い浸透を与えるために、本組成物に界面活性剤を含めることができる。
【００８７】
想定される成分のうち、本発明は、例えば、鉱油、水、エタノール、トリアセチン、グリセリンおよびプロピレングリコールからなる群から選択される浸透促進剤と、例えばポリイソブチレン、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される凝集剤（cohesion agent）と、増粘剤とを包含する。
【００８８】
薬物の局所吸収を促進する化学的方法が当該技術分野でよく知られている。例えば、浸透促進性を有する化合物としては、ラウリル硫酸ナトリウム(Dugard, P. H. and Sheuplein, R. J., "Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study（ヒト表皮の浸透性に対するイオン性界面活性剤の影響： 電気滴定研究）," J. Ivest. Dermatol., V.60, pp. 263-69, 1973)、ラウリルアミンオキシド（Ｊｏｈｎｓｏｎらの米国特許第４，４１１，８９３号）、アゾン（Ｒａｊａｄｈｙａｋｓｈａ、米国特許第４，４０５，６１６号および第３，９８９，８１６号）、およびデシルメチルスルホキシド(Sekura, D. L. and Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides（アルキルメチルスルフィド（alkylmethyl sulfide）の経皮吸収）," Pharmacology of the Skin, Advances In Biology of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, pp. 257-69, 1972)が挙げられる。両性分子中の頭部基の極性を高めるとそれらの浸透促進性が高まるが、その代償としてそれらの皮膚刺激性が強まることが観察された(Cooper, E. R. and Berner, B., "Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects（界面活性剤の表皮組織との相互作用：生理化学的側面）," Surfactant Science Series, V. 16, Reiger, M. M. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp. 195-210, 1987)。
【００８９】
第２のクラスの化学的促進剤は一般に共溶媒と呼ばれる。これらの材料は局所的に比較的容易に吸収され、いくつかの薬物では様々な機序によって浸透促進を達成する。エタノール（Ｇａｌｅらの米国特許第４，６１５，６９９号およびＣａｍｐｂｅｌｌらの米国特許第４，４６０，３７２号および第４，３７９，４５４号）、ジメチルスルホキシド（米国特許第３，７４０，４２０号および米国特許第３，７４３，７２７号および米国特許第４，５７５，５１５号）、およびグリセリン誘導体（米国特許第４，３２２，４３３号）は、各種化合物の吸収を促進するための能力を示した化合物の数少ない例である。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、患者の気道の領域を標的にするためにエアロゾル化製剤により投与することを目的とすることもできる。
【００９１】
エアロゾル化噴射薬物製剤を送達するための装置および方法論は、米国特許第５，９０６，２０２号に開示されている。製剤は、好ましくは溶液、例えば水溶液、エタノール溶液、水性／エタノール溶液、生理食塩水、コロイド状懸濁液および微結晶性懸濁液である。例えばエアロゾル化粒子は、好ましくは柔軟な多孔性膜の形態であるノズルを通して製剤を押し出すと形成される上記活性成分および担体（例えば、薬学的に活性な呼吸器薬および担体）を含む。その粒子は粒子が形成された場合に、患者が粒子を患者の肺の中に吸入することができるような十分な時間にわたって空中に懸濁されたままであるような十分に小さいサイズを有する。
【００９２】
本発明は、米国特許第５，５５６，６１１号に記載されているシステム、すなわち
−液体ガスシステム（噴射剤ガスとして液化ガス、例えば圧力容器に入れた低沸点ＦＣＨＣまたはプロパン、ブタンが使用される）、
−懸濁液エアロゾル（活性物質粒子が固体形態で液体噴射剤相中に懸濁されている）、
−加圧ガスシステム（−窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素または空気などの圧縮ガスが使用される）
を包含する。
【００９３】
従って、本発明に係る医薬品は、活性物質が好適な非毒性媒体に溶解または分散されて前記溶液または分散液がエアロゾルに微粒子化される、すなわち担体ガス中に極めて細かく分散された状態で調製される。これは、例えばエアロゾル噴射剤ガスパック、液体霧化および特に追加の個々の投与量を可能にする固体微粒子化のためのそれ自体が公知のポンプエアロゾルまたは他の装置の形態で技術的に可能である。
【００９４】
従って、本発明は、好ましくは定量弁を備えた上に定義した化合物およびそのような製剤を含むエアロゾル装置にも関する。
【００９５】
本発明の医薬組成物は鼻腔内投与を目的とすることもできる。
【００９６】
この点に関して、本化合物を鼻粘膜面に投与するための薬学的に許容される担体は、当業者によって容易に理解されるであろう。これらの担体は"Remington's Pharmaceutical Sciences（レミントンの製薬科学）" 16th edition, 1980, Ed. by Arthur Osolに記載されている。
【００９７】
適当な担体の選択は、想定される特定の投与型によって決まる。上気道を介した投与では、本組成物を溶液、例えば水または（緩衝化／非緩衝化）等張性生理食塩水または懸濁液に製剤化し、鼻腔内投与では点鼻薬またはスプレーとして製剤化することができる。好ましくは、そのような溶液または懸濁液は鼻汁に対して等張性であり、かつ例えば約ｐＨ４．０〜約ｐＨ７．４またはｐＨ６．０〜ｐＨ７．０の範囲でほぼ同じｐＨである。緩衝液は生理学的に適合可能なものでなければならず、単に例としてリン酸緩衝液が挙げられる。例えば、代表的な鼻充血除去薬は約６．２のｐＨに緩衝されているものとして記載されている（Remington's.（同上）、１４４５頁）。当然ながら、当業者であれば、好適な生理食塩水含有量ならびに経鼻および／または上気道投与のための無害な水性担体のｐＨを容易に決定することができる。
【００９８】
一般的な鼻腔内担体としては、例えば約１０〜約３０００ｃｐｓまたは約２５００〜６５００ｃｐｓ以上の粘度を有する鼻用ゲル、クリーム、ペーストまたは軟膏が挙げられ、これらを使用して鼻粘膜面とのより持続した接触を提供してもよい。そのような担体粘性製剤は、単なる例としてアルキルセルロースおよび／または当業界でよく知られている高粘度の他の生体適合性担体（例えば、上で引用したＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓを参照）に基づいていてもよい。好ましいアルキルセルロースは、例えば、１００ｍＬの担体当たり約５〜約１０００ｍｇ以上の範囲の濃度のメチルセルロースである。メチルセルロースのより好ましい濃度は、単なる例として１００ｍＬの担体当たり約２５〜約１５０ｍｇである。
【００９９】
公知の防腐剤、着色料、滑沢剤（すなわち粘性の鉱油または植物油）、香料、天然もしくは合成の植物抽出物（芳香族油など）、湿潤剤および粘度促進剤（例えばグリセリンなど）などの他の成分を含めて、製剤にさらなる粘度、水分保持および心地よい触感および匂いを与えることもできる。本発明に係る溶液または懸濁液の経鼻投与のために、液滴、小滴およびスプレーの生成のための各種装置が当該技術分野において入手可能である。
【０１００】
液滴またはスプレーとして送達するための溶液または懸濁液を含む点滴器またはスプレー装置などの事前測定単位用量ディスペンサーを、投与される薬物の１回以上の用量を入れて準備する（これは本発明の別の目的である）。本発明は、好適な量の水の添加による溶液または懸濁液の調製のために準備されるあらゆる必要な塩および／または緩衝剤、防腐剤、着色料などと共に本化合物の１回以上の単位脱水用量を含むキットも含む。
【０１０１】
本発明の別の態様は、薬を製造するための前記化合物の使用に関する。特に、本発明は、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬に関する。言い換えると、本発明は、そのような治療を必要とする対象に有効量の少なくとも１種の上に定義した化合物を投与することを含む腫瘍細胞の増殖を阻害することによる疾患の治療方法を包含する。
【０１０２】
有利には、本発明に係る化合物を有効な量で使用することができる。これらの量は一般に、１日当たり０．１ｍｇ〜２ｇ／体重１ｋｇの本発明の化合物からなる。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、細胞増殖を調節、制御および／または阻害する方法に関する。前記方法は、細胞に式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物などの上に定義した少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１０４】
本開示の方法は、対象における血液疾患および／または増殖性疾患を治療するためのものであってもよい。具体的な実施形態では、疾患は増殖性疾患である。具体的な実施形態では、疾患は血液疾患である。具体的な実施形態では、疾患は増殖性血液疾患である。具体的な実施形態では、疾患は癌である。
【０１０５】
一実施形態では、前記対象は増殖性疾患を有するものとして診断されている。一実施形態では、前記対象は血液疾患を有するものとして診断されている。
【０１０６】
一実施形態では、本開示の方法は、プロテインキナーゼの阻害を誘発したり引き起こしたりしない。
【０１０７】
これらの血液疾患および増殖性疾患に関連していることが知られている疾患としては、例えば
−非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキット・リンパ腫および末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症を伴う脊髄形成異常症を含むリンパ腫および白血病などの血液疾患、
−色素性蕁麻疹（ＵＰ）、恒存発疹性斑状血管拡張症（ＴＭＥＰ）、無痛性全身性肥満細胞症、侵襲性全身性肥満細胞症および白血病性全身性肥満細胞症（Leukemic systemic mastocytosis）を含む肥満細胞症などの増殖性疾患、
−頭頚部癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、神経癌、多形性膠芽腫、骨癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌を含む固形腫瘍などの増殖性疾患
が挙げられる。
【０１０８】
血液疾患および／または増殖性疾患などの上に開示されている疾患を治療するために、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用してもよい。増殖性疾患は癌であってもよい。
【０１０９】
一実施形態では、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、血液疾患および／または増殖性疾患などの上に開示されている疾患の治療で使用されるものである。具体的な実施形態では、疾患は増殖性疾患である。具体的な実施形態では、疾患は血液疾患である。具体的な実施形態では、疾患は増殖性血液疾患である。具体的な実施形態では、疾患は癌である。
【０１１０】
具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、造血性腫瘍細胞株増殖を調節、制御および／または阻害する際に使用されるものである。具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固形腫瘍細胞株増殖を調節、制御および／または阻害する際に使用されるものである。
【０１１１】
本開示の方法では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を唯一の活性医薬成分として、あるいは別の活性医薬成分と組み合わせて使用してもよい。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を唯一の活性医薬成分として使用する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を別の活性医薬成分と組み合わせて使用する。
【０１１２】
本発明は、血液疾患および増殖性疾患から選択される疾患の予防または治療方法であって、それを必要とするヒトまたは動物対象に治療効果を与えるのに十分な量で少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を別の活性医薬成分と組み合わせて同時または連続的に投与することを含む方法に関する。
【０１１３】
本発明は、血液疾患および増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療で連続的、同時または別個に使用される組み合わせ製剤として、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および別の活性医薬品を含む医薬組成物に関する。
【０１１４】
本発明は、血液疾患および増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療のための薬の製造のための、別の薬学的に活性な薬剤と任意に組み合わせた式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１１５】
上に開示されている方法および使用は、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を指すが、技術的に適合可能な場合には常に、それらは同化合物を含む医薬組成物を等しく指すものと理解されるべきである。
【０１１６】
一般的な合成手順
スキーム１〜２（式中、置換基はさらなる記述がある場合を除いて上で式（Ｉ）において定義されているとおりである）に概略が記載されている方法を含むいくつかの方法によって、本発明の化合物を調製することができる。以下に記載されている合成法は単なる例示であり、当業者によって理解されるような他の経路により本発明の化合物を合成してもよい。
【０１１７】
従って、最初にVan Leusenらの方法(Tetrahedron Lett., 1972, 23, 2369)を用いて、芳香族アルデヒドＩをｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）と反応させて対応するオキサゾール誘導体ＩＩを調製することにより、アミノオキサゾール誘導体Ｖの合成を行った（スキーム１）。有機金属試薬およびＤＭＦを用いて対応する臭素化芳香族化合物から、Ｆｒｅｙらの方法(Tetrahedron Lett., 2001, 39, 6815)に従う対応するトルエンの酸化から、あるいはブロモ−ピコリンの二臭素化およびＢｏｍｂｒｕｎらの方法(Tetrahedron Lett., 2005, 36, 6033)で使用される炭酸カルシウム水溶液を用いたその後の加水分解を用いる反応からのいずれかにより、アルデヒド基を導入するための文献方法を用いて市販されていないアルデヒドを調製した。次に、好適な有機塩基によるオキサゾール部分の脱プロトン化によりそれらの化合物ＩＩをさらに官能化させ、かつその後の求電子性塩素化を使用して、２−クロロオキサゾール化合物ＩＩＩを調製した。アルコールなどの好適な溶媒の存在下および高温加熱下でのアニリン化合物ＩＶ（式中、Ｒ’は水素である）による直接的な求核置換反応は一般に、最終標的化合物Ｖが得られるものでなければならない。水素化ナトリウムの存在下およびテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で化合物ＩＶ（（式中、Ｒ’はアセチル基である）および化合物ＩＩＩを反応させることにより化合物Ｖを得ることもできる（国際公開第２００７／１３１９５３号）。
【０１１８】
最初にＩｗａｏらによって記載されているウィッティヒ反応(J. Org. Chem. 2009, 74, 8143)を用いて芳香族アルデヒドＩを（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドと反応させて対応するエノールエーテル誘導体ＶＩを調製することにより、アミノチアゾール誘導体ＶＩＩＩの合成を行った。次に、Ｚｈａｏらの方法(Tetrahedron Lett., 2001,42, 2101)を用い、エノールエーテルＶＩ、チオ尿素誘導体ＶＩＩおよびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて環化を行った。アニリンＩＸおよびチオシアン酸アンモニウムを反応させてチオ尿素誘導体ＶＩＩを合成した。
【化１０】
0006713000.tif 000027
【０１１９】
塩基性条件下、アルコールなどの好適な溶媒の存在下および高温加熱下での２−ブロモケトンＸおよびチオ尿素誘導体ＶＩＩを用いた環化によるハンチ反応を用いて、アミノチアゾール誘導体ＸＩの合成を行った。
【０１２０】
あるいは、化合物ＸＩＩおよび任意に置換された複素環Ａ−Ｌを反応させることにより、以下のスキーム２に従う銅またはパラジウムカップリング反応によって、式（Ｉ）の化合物を調製してもよい（式中、ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌであってもよく、Ｌは水素、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはトリアルキルスタニル（trialkyl stanyl）であってもよい）。当業者であれば、代わりとして上記スキーム１に概要が記載されている手順に従って化合物ＸＩＩを調製できることが分かる。
【化１１】
0006713000.tif 000028
【実施例】
【０１２１】
以下、現在の好ましい実施形態（これらは本発明の一部を構成するが、決して本発明の範囲を制限するために使用されるものではない）を表す実施例により、本発明を例示する。
【０１２２】
Ａ．化合物の合成
以下の調製用実施例を参照することにより本発明はより完全に理解されると思われるが、それらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。全体として、使用した全ての化学物質は市販の試薬グレード製品であった。溶媒は市販グレードの無水物であり、さらに精製することなく使用した。予めコーティングしたシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ社製ＴＬＣプレート）（これを紫外線で可視化した）を用いる薄層クロマトグラフィーで反応の進行を監視した。1H NMRスペクトルにおける多様性は、一重線（ｓ）、幅広い一重線（br s）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）および多重線（ｍ）として示されており、Ｂｒｕｋｅｒ３００または５００ＭＨｚ分光計のいずれかを用いてＮＭＲスペクトル分析を行った。
【０１２３】
略語
ｎ−Ｂｕｌｉ  ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ  tｅｒｔ−ブチルアルコール
ＣａＣＯ３  炭酸カルシウム
ＣＣｌ４  四塩化炭素
Ｃ２Ｃｌ６  ヘキサクロロエタン
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＣｕＩ  ヨウ化銅
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６  ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ｈ  時間（ｓ）
Ｈ２Ｏ  水
Ｈ４Ｎ２  ヒドラジン一水和物
ＨＣｌ  塩酸
Ｃｏｎｃ．ＨＣｌ  濃塩酸（３７％）
ＨＯＢｔ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉＰｒＯＨ  ２−プロパノール
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＫＨＣＯ３  炭酸水素カリウム
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
Ｍｉｎｓ  分
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＮＯ２  亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＥｔ  ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモ−スクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＳＣＮ  チオシアン酸アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素１０重量％
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＥ  石油エーテル
（ＰｈＣＯ）２Ｏ２  過酸化ベンゾイル
ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ  塩化スズ（ＩＩ）二水和物
ＲＴ  室温
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴｏｓＭＩＣ  ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド
Ｘａｎｔｐｈｏｓ（キサントホス）  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１２４】
Ａ．１．化合物００１：
化合物００１の合成法
【化１２】
0006713000.tif 000029
【０１２５】
２−ブロモ−５−（ジブロモメチル）ピリジン（Ｉａ）の調製
【化１３】
0006713000.tif 000030
【０１２６】
２−ブロモ−５−メチル−ピリジン（３．０００ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３０ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（６．８２９ｇ、３８．３６ｍｍｏｌ）およびベンゾイル過酸化物（５０６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を暗所条件下９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＰＥを添加した。得られた固体を濾別し、より多くのＰＥで洗浄した。冷却した混合物を蒸発乾固し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｉａ（４．６ｇ、８０％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H).
【０１２７】
６−ブロモニコチンアルデヒド（Ｉｂ）の調製
【化１４】
0006713000.tif 000031
【０１２８】
中間体Ｉａ（３．６５０ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（２．４３７ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）の水（８０ｍｌ）溶液を１０５℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体Ｉｂ（１．８９０ｇ、９２％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
【０１２９】
５−（６−ブロモピリジン−３−イル）オキサゾール（Ｉｃ）の調製
【化１５】
0006713000.tif 000032
【０１３０】
中間体Ｉｂ（１．６００ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（３．５６７ｇ、２５．８０ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（２．０１５ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。冷却した混合物を蒸発乾固し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｉｃ（１．３７１ｇ、７１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H).
【０１３１】
５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）オキサゾール（Ｉｄ）の調製
【化１６】
0006713000.tif 000033
【０１３２】
封管において、中間体Ｉｃ（１．０００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（６ｍＬ）溶液にピラゾール（４５４ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２２８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３７μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を１１０℃で３日間撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｉｄ（８１７ｍｇ、８７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H).
【０１３３】
５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロオキサゾール（Ｉｅ）の調製
【化１７】
0006713000.tif 000034
【０１３４】
中間体Ｉｄ（８１７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２６ｍｌ）撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳの乾燥ＴＨＦ（４．２３ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で１０分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｃ２Ｃｌ６（１．０９４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｉｅ（７３６ｍｇ、７８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.55 (m, 1H).
【０１３５】
Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド（Ｉｆ）の調製
【化１８】
0006713000.tif 000035
【０１３６】
５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミン（４．０００ｇ、２９．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液に乾燥Ｅｔ３Ｎ（１２．２ｍｌ、８７．４８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（４．２ｍｌ、５８．３２ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。１つにまとめた有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を４０〜６０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｉｆ（４．９５２ｇ、９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【０１３７】
５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）オキサゾール−２−アミン（００１）の調製
【化１９】
0006713000.tif 000036
【０１３８】
水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（１６２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に中間体Ｉｆ（３６３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、中間体Ｉｅ（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３回）、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、００１（４８０ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.51 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
【０１３９】
Ａ．２．化合物００２：
化合物００２の合成法
【化２０】
0006713000.tif 000037
【０１４０】
３−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（ＩＩａ）の調製
【化２１】
0006713000.tif 000038
【０１４１】
３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（２．０００ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．６８７ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．５２ｍｌ、２４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３回）、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体ＩＩａ（２．１３７ｇ、９８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
【０１４２】
５−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）オキサゾール（ＩＩｂ）の調製
【化２２】
0006713000.tif 000039
【０１４３】
上記中間体Ｉｃと同様の方法で中間体ＩＩａから調製して中間体ＩＩｂ（２．７０８ｇ、１００％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
【０１４４】
２−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）アニリン（ＩＩｃ）の調製
【化２３】
0006713000.tif 000040
【０１４５】
中間体ＩＩｂ（２．７０８ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（１０４／４６ｍｌ）溶液にＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１３．８７５ｇ、６１．５０ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、塩基性のｐＨを得るまでＮａＯＨ（２．５Ｍ）の水溶液を添加した。粗製生成物をＤＣＭで２回抽出した。１つにまとめた有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を０〜４０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体ＩＩｃ（１．９７２ｇ、８４％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
【０１４６】
５−（４−ヒドラジニル−３−メトキシフェニル）オキサゾール（ＩＩｄ）の調製
【化２４】
0006713000.tif 000041
【０１４７】
中間体ＩＩｃ（１．９７２ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（６Ｎ）（２５ｍｌ）懸濁液に、ＮａＮＯ２（７８７ｍｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（６．７８４ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。塩基性のｐＨを得るまでＮａＯＨ（２．５Ｎ）溶液を添加し、粗製生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体ＩＩｄ（１．８３４ｇ、８６％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.31 (s, 3H).
【０１４８】
５−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）オキサゾール（ＩＩｅ）の調製
【化２５】
0006713000.tif 000042
【０１４９】
中間体ＩＩｄ（１．８３４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）懸濁液に、マロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）（１．６３ｍｌ、９．８４ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を蒸発乾固し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体ＩＩｅ（１．３８０ｇ、６４％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.46 - 6.43 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
【０１５０】
２−クロロ−５−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）オキサゾール（ＩＩｆ）の調製
【化２６】
0006713000.tif 000043
【０１５１】
上記中間体Ｉｅと同様の方法で中間体ＩＩｅから調製し、次いで溶離液として０〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより中間体ＩＩｆ（１．３８０ｇ、８８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
【０１５２】
Ｎ−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）−５−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）オキサゾール−２−アミン（００２）の調製
【化２７】
0006713000.tif 000044
【０１５３】
中間体ＩＩｅ（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ｉＰｒＯＨ（２ｍｌ）溶液に中間体ＩＩｇ（１７１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびエーテル（２２０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を蒸発乾固し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を０〜４０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体００２（２３０ｍｇ、５５％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.45 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０１５４】
（ＩＩｇ）の合成法
【化２８】
0006713000.tif 000045
【０１５５】
４−エトキシメチル−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（ＩＩｈ）の調製
【化２９】
0006713000.tif 000046
【０１５６】
ナトリウムエトキシド（７５ｍＬ、２４６．４２ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール溶液に、４−クロロメチル−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（１５．０００ｇ、８２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、エタノールを減圧下で除去した。粗製生成物をＤＣＭで２回抽出した。１つにまとめた有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体ＩＩｈ（１５．３６４ｇ、９６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０１５７】
５−エトキシメチル−２−メチル−フェニルアミン（ＩＩｇ）の調製
【化３０】
0006713000.tif 000047
【０１５８】
中間体ＩＩｈ（１５．３６４ｇ、７８．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（５．４０５ｇ、０．３３％ｗｔ）およびヒドラジン一水和物（１０．７ｍＬ、２１２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に滴下した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、高温の混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、中間体ＩＩｇ（１３．７７９ｇ、１００％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０１５９】
Ａ．３．化合物００３：
化合物００３の合成法
【化３１】
0006713000.tif 000048
【０１６０】
１−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）チオ尿素（ＩＩＩａ）の調製
【化３２】
0006713000.tif 000049
【０１６１】
チオシアン酸カリウム（２．５３４ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）のアセトン（３５ｍｌ）溶液に、塩化ベンゾイル（３．５ｍｌ、３０．２６ｍｍｏｌ）溶液を室温で滴下した。反応混合物を５０℃で１５分間撹拌した。次いで、中間体ＩＩｇ（５．０００ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を５０℃で１５分間撹拌した。水を添加し、固体を濾過し、より多くの水およびエーテルで洗浄して白色の固体を得た。炭酸カリウムを含む後者（７．９４６ｇ、５７．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７ｍｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、固体を水およびエーテルで洗浄して、中間体ＩＩＩａ（５．８００ｇ、７８％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０１６２】
４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−アミン（ＩＩＩｂ）の調製
【化３３】
0006713000.tif 000050
【０１６３】
２，４’−ジブロモアセトフェノン（１．５００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５４ｍｌ）溶液に中間体ＩＩＩａ（１．２１１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（１，６２１ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を蒸発乾固し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体ＩＩＩｂ（２．０００ｇ、９２％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０１６４】
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（００３）の調製
【化３４】
0006713000.tif 000051
【０１６５】
封管において、ＩＩＩｂ（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（７ｍＬ）溶液に２−イミダゾリジノン（５５６ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、キサントホス（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の添加前に反応混合物を窒素で２０分間脱気した。次いで、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を６０〜９０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体００３（２６０ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０１６６】
Ａ．４．化合物００４：
化合物００４の合成法
【化３５】
0006713000.tif 000052
【０１６７】
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（２−メトキシビニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（ＩＶａ）の調製
【化３６】
0006713000.tif 000053
【０１６８】
（メトキシメチル）トリホスホニウムクロリド（５．９７３ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉの乾燥ＴＨＦ（４．７ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．０００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。冷却した混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を溶離液として０〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体（Ｅ／Ｚ）５０／５０ＩＶａ（７５８ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.47 - 6.43 (m, 2H), 6.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
【０１６９】
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−アミン（００４）の調製
【化３７】
0006713000.tif 000054
【０１７０】
中間体ＩＶａ（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１／１ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１９６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、中間体ＩＩＩａ（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体００４（２７０ｍｇ、６９％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０１７１】
Ａ．５．化合物００５：
化合物００５の合成法
【化３８】
0006713000.tif 000055
【０１７２】
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）オキサゾール（Ｖａ）の調製
【化３９】
0006713000.tif 000056
【０１７３】
上記中間体Ｉｃと同様の方法で４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドから調製し、次いで４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより中間体Ｖａ（２３．６３７ｇ，９６％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H).
【０１７４】
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−クロロオキサゾール（Ｖｂ）の調製
【化４０】
0006713000.tif 000057
【０１７５】
上記中間体Ｉｅと同様の方法で中間体Ｖａから調製し、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより中間体Ｖｂ（７ｇ、１００％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 1H).
【０１７６】
（Ｖｃ）の合成法
【化４１】
0006713000.tif 000058
【０１７７】
４−メチル−３−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｖｆ）の調製
【化４２】
0006713000.tif 000059
【０１７８】
４−メチル−３−ニトロ安息香酸（６．０００ｇ、３３．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液に、ＤＭＡＰ（４０４ｍｇ、３．３１２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（２．９４６ｇ、２７．６０２ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（８．２００ｇ、２７．６０２ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、より多くのＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮した。最終生成物を溶離液として０〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖｆ（６．７９３ｇ、８６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
【０１７９】
３−アミノ−４−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｖｇ）の調製
【化４３】
0006713000.tif 000060
【０１８０】
窒素で脱気した中間体Ｖｆ（６．７９３ｇ、２８．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．２００ｇ）およびシクロヘキセン（６０ｍｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、より多くのＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、中間体Ｖｇ（６．２００ｇ、１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
【０１８１】
３−アセトアミド−４−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｖｃ）の調製
【化４４】
0006713000.tif 000061
【０１８２】
上記中間体Ｉｆと同様の方法で中間体Ｖｇから調製し、次いで２５〜４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖｃ（６．２９６ｇ、８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
【０１８３】
３−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−４−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｖｄ）の調製
【化４５】
0006713000.tif 000062
【０１８４】
上記００１と同様の方法で中間体ＶｂおよびＶｃから調製し、次いで１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖｆ（１．１００ｇ、６５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
【０１８５】
３−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−４−メチル安息香酸（Ｖｅ）の調製
【化４６】
0006713000.tif 000063
【０１８６】
中間体Ｖｄ（１．１００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍｌ）溶液にＴＦＡ（２．７ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過して中間体Ｖｅ（１．２００ｇ、９６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 - 6.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H).
【０１８７】
３−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド（００５）の調製
【化４７】
0006713000.tif 000064
【０１８８】
中間体Ｖｅ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４６４μｌ、６．３２ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタンアミン（７２μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３回）、水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、００５（１６５ｍｇ，８３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
【０１８９】
Ａ．６．化合物００６：
化合物００６の合成法
【化４８】
0006713000.tif 000065
【０１９０】
５−（４−ブロモフェニル）オキサゾール（ＶＩａ）の調製
【化４９】
0006713000.tif 000066
【０１９１】
上記中間体Ｉｃと同様の方法で４−ブロモベンズアルデヒドから調製して、中間体ＶＩａ（１５．０００ｇ、９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H).
【０１９２】
５−（４−ブロモフェニル）−２−クロロオキサゾール（ＶＩｂ）の調製
【化５０】
0006713000.tif 000067
【０１９３】
上記中間体Ｉｅと同様の方法で中間体ＶＩａから調製し、次いで５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより中間体ＶＩｂ（９．０００ｇ，９８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).
【０１９４】
５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニル）オキサゾール−２−アミン（ＶＩｃ）の調製
【化５１】
0006713000.tif 000068
【０１９５】
上記００２と同様の方法で中間体ＶＩｂおよびＩＩｇから調製し、次いで溶離液として０〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより中間体ＶＩｃ（４．２３４ｇ、６８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０１９６】
１−｛４−［２−（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（００６）の調製
【化５２】
0006713000.tif 000069
【０１９７】
封管において、ＶＩｃ（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（７ｍＬ）溶液に、２−イミダゾリジノン（５５６ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、キサントホス（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を窒素で２０分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。最終生成物を１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体００６（２６０ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０１９８】
Ａ．７．化合物００７〜０６４：
上記方法および一般的な合成手順に従って、表１の化合物００７〜０５０を合成した。
【０１９９】
Ｂ．薬理学的実施例−抗腫瘍活性
Ｂ．１．導入：
１９８０年代半ばまでに多くの腫瘍細胞株が世界中で確立され、多くがアメリカ培養細胞系統保存機関などの貯蔵所から入手可能である。１９８０代後半には、増殖阻害活性のための化合物スクリーニング手段として「米国国立癌研究所６０ヒト腫瘍細胞株抗癌剤スクリーニング（US National Cancer Institute 60 human tumor cell line anticancer drug screen）」（ＮＣＩ６０）が開発された。９種の癌型を表す６０種のヒト腫瘍細胞株からなるＮＣＩ６０は、研究団体のための化合物評価リソースとなっている(Sharma et al., Nature Reviews, 2010, 10, 241; Shoemaker, Nature Reviews, 2006, 6, 813)。
【０２００】
このハイスループット細胞プロファイリング手法は、その後に治療活性を示すことが分かったいくつかの薬剤の発見にとって非常に重要であった。恐らく、ＮＣＩ６０の現在の化学療法に対する最も注目すべき寄与は、２００３年にＦＤＡによって認可されたプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブの開発であろう。
【０２０１】
薬物の有効性を評価するためのこの手法の生理学的関連性および有用性には議論の余地が残っているが、大部分の調査者は、依然としてこれが癌患者において臨床的利点を潜在的にもたらすことができる薬物の識別および特性評価のための最良の手段であるということに賛同している。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物を、１７種の癌型、すなわち白血病（１種の細胞株によって表される）、リンパ腫（４種の細胞株によって表される）、骨髄腫（１種の細胞株）、結腸直腸癌（２種の細胞株）、頭頚部癌（３種の細胞株）、肺癌（３種の細胞株）、黒色腫（２種の細胞株）、膵臓癌（２種の細胞株）、前立腺癌（２種の細胞株）、卵巣癌（２種の細胞株）、乳癌（２種の細胞株）、腎臓癌（２種の細胞株）、胃癌（２種の細胞株）、肝臓癌（２種の細胞株）、神経膠芽腫（２種の細胞株）、骨肉腫（１種の細胞株）、ユーイング肉腫（１種の細胞株）を表す約３４種のヒト腫瘍細胞株のパネルに対して試験した。
【０２０３】
Ｂ．２．方法：
化合物の細胞増殖スクリーニング
腫瘍細胞株に対してＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ細胞生存／増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社Ｇ８０８０）を行った。計１．１０４個の細胞／ウェル／５０μｌを９６ウェルプレートに播種した。０〜１０μＭの範囲の１／１０連続希釈した２×薬物溶液の添加により治療を開始した。細胞を３７℃で４８時間増殖させ、次いで、１０μｌ／ウェルのＰｒｏｍｅｇａ社ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ試薬と共に３７℃で４時間インキュベートした。走査用マルチウェル分光光度計（ＯＰＴＩＭＡ、BMG labtech社、フランス）を用いて５９０ｎｍにおけるその蛍光放射によって、形成されたレゾルフィン色素の量を定量化した。分光光度計のためのバックグラウンド対照として、細胞を含まないブランクウェルを使用した。
【０２０４】
試験した細胞株の例
Ａ３７５、Ａ４５１３、Ａ４９８、Ａ５４９、ＡＣＨＮ、ＡＧＳ、ＢＴ２０、ＢＸＰＣ３、ＣＡＬＵ６、ＣＬＳ３５４、ＤＬＤ１、ＤＵ１４５、Ｈ１２９９、ＨＣＴ１１６、ＨＥＰ２、ＨＥＰＧ２、ＨＧＣ２７、ＨＬ６０、ＨＵＴ７８、ＫＡＲＰＡＳ２９９、ＭＤＡＭＢ２３１、ＭＥＬＷＯ、ＭＥＳＳＡ、ＯＰＭ２、ＰＡＮＣ１、ＰＣ３、ＰＬＣＰＲＦ５、ＲＥＣ１、ＲＬ、ＳＷ５７９、ＴＯＶ１１２Ｄ、Ｕ１１８、Ｕ２ＯＳ、Ｕ８７ＭＧ。
【０２０５】
Ｂ．３．結果：
式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性
【表２】
0006713000.tif 000070
0006713000.tif 000071
0006713000.tif 000072
上記表２に示されているＩＣ５０は以下として表されている
＋＋＋＋：ＩＣ５０≦１００ｎＭ
＋＋＋：１００＜ＩＣ５０≦５００ｎＭ
＋＋：５００＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭ
＋：ＩＣ５０＞１０００ｎＭ
Ｎ．Ｄ．：未決定
【表３】
0006713000.tif 000073
0006713000.tif 000074
0006713000.tif 000075
0006713000.tif 000076
0006713000.tif 000077
0006713000.tif 000078
0006713000.tif 000079
0006713000.tif 000080
0006713000.tif 000081
【０２０６】
本発明者らは、本発明の式（Ｉ）の化合物のクラスによる上に列挙されている細胞株に対する非常に有効な抗増殖効果を観察した。表２および表３に列挙されている化合物は、式（Ｉ）の化合物のクラスを十分に代表している。
【０２０７】
Ｃ．プロテインキナーゼ阻害の欠如
本発明の化合物によるプロテインキナーゼ阻害の欠如を証明するために、生体外キナーゼプロファイリングを行った。
【０２０８】
ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ社（Ambit Biosciences社）は、多数のヒトのキナーゼ（４５６種のキナーゼ）に対する化合物のスクリーニングのためのハイスループットシステム（ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標））を開発した。
【０２０９】
本発明の化合物を１μＭの濃度でスクリーニングし、結合相互作用の主要なスクリーニングの結果を対照の割合（％Ｃｔｒｌ）として報告した（ここでは、より低い数はより強力な的中を示す）。陰性対照（１００％Ｃｔｒｌ）としてＤＭＳＯを使用し、陽性対照（０％Ｃｔｒｌ）として高親和性化合物を使用する。％Ｃｔｒｌを以下のように計算する。
【数１】
0006713000.tif 000082
【０２１０】
選択性スコアすなわちＳ−スコアは、化合物選択性の定量的尺度である。このスコアは、突然変異体を排除して化合物が結合するキナーゼの数を、試験した異なるキナーゼの総計で割ることにより計算する。Ｓ（１０）＝（１０未満の％Ｃｔｒｌを有するキナーゼの数）／（試験したキナーゼの数）、Ｓ（１）＝（１未満の％Ｃｔｒｌを有するキナーゼの数）／（試験したキナーゼの数）。
【０２１１】
例として、化合物００３、００６および０３３のＳ−スコアを以下の表に示す。
【表４】
0006713000.tif 000083
【０２１２】
本発明の化合物、特に上に示されている化合物００３、００６および０３３は、試験した４５６種のキナーゼと効率的に相互作用しない。化合物は一般的なキナーゼ標的酵素を有しておらず（化合物００３および０３３）、かつキナーゼ阻害なしに抗増殖活性をなお示す（化合物００６）ため、残りの少しのキナーゼ阻害活性は観察された抗増殖作用を説明することができない。