(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(I)を有する化合物:
【化１】
0006701219.tif 000053
又は、化粧用に若しくは薬学的に許容できるその塩、立体異性体若しくは任意の割合の立体異性体混合物
[式中、
-  R1及びR2は、互いに独立して水素原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2、若しくはOSO3R12を表す、又は
R1及びR2は一緒にオキソ基(=O)を形成する、又は
2若しくは3を表すnを備える式-O(CH2)nO-の鎖により、R1及びR2は一緒に連結しており、
-  X1、X2、X3、X4、X5は、互いに独立して、水素原子、OSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2、又はOSO3R22を表し、
ここで:
・R3、R4、R5、R13、R14及びR15は、互いに独立して、(C1〜C6)アルキル基、アリール基、アリール-(C1〜C6)アルキル基又は(C1〜C6)アルキル-アリール基を表し、
・R6及びR16は、互いに独立して、水素原子;又は(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、5〜7員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキル基、(5〜7員ヘテロシクロアルキル)-(C1〜C6)アルキル基、アリール-(C1〜C6)アルキル基若しくはヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択される1つ又は複数の基により任意選択的に置換され、
・R7、R8、R17及びR18は、互いに独立して、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、5〜7員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキル基、(5〜7員ヘテロシクロアルキル)-(C1〜C6)アルキル基、アリール-(C1〜C6)アルキル基又はヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択される1つ又は複数の基により任意選択的に置換され、
・R9、R10、R19及びR20は、互いに独立して、水素原子;又は(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、5〜7員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキル基、(5〜7員ヘテロシクロアルキル)-(C1〜C6)アルキル基、アリール-(C1〜C6)アルキル基又はヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択される1つ又は複数の基により任意選択的に置換され、
・R11、R12、R21及びR22は、互いに独立して、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表す]。
【請求項２】
前記立体異性体が鏡像異性体であり、前記立体異性体混合物が鏡像異性体の混合物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記鏡像異性体の混合物が、ラセミ混合物である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が水素原子を表し、R2が水素原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2、若しくはOSO3R12を表す;又はR1及びR2が一緒にオキソ基(=O)を形成する;又は、R1及びR2が式-O(CH2)nO-の鎖により一緒に連結している、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が水素原子を表し、R2が水素原子、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、若しくはOC(O)NR9R10を表す;又はR1及びR2が一緒にオキソ基(=O)を形成する;又はR1及びR2が式-O(CH2)nO-の鎖により一緒に連結している、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R1が水素原子を表し、R2が水素原子若しくはOR6基を表す;又はR1及びR2が一緒にオキソ基(=O)を形成する;又はR1及びR2が式-O(CH2)nO-の鎖により一緒に連結している、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
X1、X2、X3、X4、X5が、互いに独立して、水素原子、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OSO3R22を表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
X1、X2、X3、X4、X5が、互いに独立して、水素原子、OR16、OC(O)R17、又はOCO2R18を表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
X1、X2、X3、X4、X5が、互いに独立して、水素原子、OR16、又はOC(O)R17を表す、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
X1、X2、X4、及びX5がそれぞれ水素原子を表し、X3が水素原子を表さない、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
・R6、R9、R10、R16、R19及びR20が互いに独立して、水素原子;又は、(C1〜C6)アルキル基、アリール基、若しくはアリール-(C1〜C6)アルキル基を表し、前記基が、ハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択される、1つ又は複数の基により任意選択的に置換され、
・R7、R8、R17及びR18が、互いに独立して(C1〜C6)アルキル基、アリール基、若しくはアリール-(C1〜C6)アルキル基を表し、前記基が、ハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択される、1つ又は複数の基により任意選択的に置換される、
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物:
【化２】
0006701219.tif 000054
並びに、それらの化粧用及び薬学的塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の少なくとも1つの化合物、及び少なくとも1つの化粧用に又は薬学的に許容できる賦形剤を含む、化粧用又は医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の、脱色、淡色化、漂白又は美白剤としての、化粧用使用。
【請求項１５】
皮膚のための、請求項14に記載の化粧用使用。
【請求項１６】
色素沈着障害の治療における使用のための、請求項13に記載の化粧用又は医薬組成物。
【請求項１７】
前記色素沈着障害が、色素沈着過剰である、請求項16に記載の化粧用又は医薬組成物。
【請求項１８】
前記色素沈着過剰が、黒子、黒皮症、そばかす、炎症後色素沈着過剰、及び薬物、化学物質又は日光によりもたらされる色素沈着過剰から選択される、請求項17に記載の化粧用又は医薬組成物。
【請求項１９】
抗酸化剤としての使用のための、請求項13に記載の化粧用又は医薬組成物。
【請求項２０】
酸化性ストレスを阻害又は低減するための、請求項19に記載の化粧用又は医薬組成物。
【請求項２１】
前記酸化性ストレスがUVによるものである、請求項20に記載の化粧用又は医薬組成物。
【請求項２２】
請求項1に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、
(1)以下の式(II)の化合物のケトン官能基をフッ素化する工程:
【化３】
0006701219.tif 000055
[式中、R1’、R2’、X1’、X2’、X3’、X4’及びX5’はそれぞれ、請求項1で規定したR1、R2、X1、X2、X3、X4及びX5を表し、R1、R2、X1、X2、X3、X4及び/又はX5基がOHを表す場合を除き、対応するR1’、R2’、X1’、X2’、X3’、X4’及び/又はX5’ 基はOH基の代わりにO-保護基である]、
(2)O-保護基である場合、R1’、R2’、X1’、X2’、X3’、X4’及び/又はX5’基を脱保護する工程、並びに
(3)式(I)の化合物が化粧用に若しくは薬学的に許容できる塩の形態である場合、前の工程(1)又は(2)で得られた式(I)の化合物を塩化して、式(I)の化合物の化粧用に又は薬学的に許容できる塩を得る工程
を含む、方法であって、
前記O-保護基は、1個若しくは複数のハロゲン原子で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキル;1つ若しくは複数のメトキシ基により任意選択的に置換されたアリール部分;式-CAr1Ar2Ar3のトリチル誘導体;式-CH2ORGP2若しくは-CH2SRGP2の置換されたメチル基;式-CH2CH2ORGP2若しくは-CH2CH2SRGP2の置換されたエチル基;式-SiRGP3RGP4RGP5のシリル基;式-CO-RGP6又は式-CO2-RGP7のカルボニレート基;又はテトラヒドロピラニル
【化４】
0006701219.tif 000056
若しくはテトラヒドロフラニル
【化５】
0006701219.tif 000057
である
(式中、Ar1、Ar2及びAr3は互いに独立して、1つ又は複数のメトキシ基で任意選択的に置換される、アリールを表し;RGP2は、アリールで任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基又はトリアルキルシリル基を表し;RGP3、RGP4及びRGP5は互いに独立して、(C1〜C6)アルキル基又はアリール)基を表し;RGP6及びRGP7は互いに独立して、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、アリール基、アリール-(C1〜C6)アルキル基若しくは9-フルオレニルメチル基を表す)、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、gem-ジフルオロ化合物の新しいファミリー、それらの調製方法、こうした化合物を含有する化粧用及び医薬組成物、並びに化粧用及び医薬用途のための、特に脱色、淡色化、漂白又は美白剤としての、及び色素沈着障害、例えば色素沈着過剰の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
数年来、特にアジア及びアフリカにおいて、人々は自分の皮膚を淡色化しようとしている。メラニン細胞に存在し、酵素チロシナーゼによるチロシンの触媒変換により生成するメラニンは、皮膚着色の原因となる色素である。メラニンの過剰生成は、例えば、過度の日光曝露(日光黒子、雀卵斑)、ホルモン障害(黒皮症、褐色班)、疾患、薬物療法、化学物質、薬物、損傷若しくは傷跡(ざ瘡、熱傷、切り傷)又は染み(老年性黒子)による皮膚の色素沈着過剰を引き起こす。
【０００３】
皮膚淡色化、皮膚漂白又は皮膚美白のための最も一般的な成分は、ヒドロキノン、アルブチン(アルファ及びベータ)、コウジ酸、甘草抽出物、ナイアシンアミド(B3ビタミン)及びその他多数(Int. J. Mol. Sci. 2009、10、4066〜4087頁)である。
【０００４】
ヒドロキノンは、第1の、かつ最も有効な脱色剤の1つであった。21世紀の始めにはその有効性は証明されていたが、その潜在的な皮膚科学的及び全身的副作用により、ヒドロキノンは排除され始め、又は化粧品におけるその使用が制限され始めた(Official J. Eur. Commun. 2000、L56、42〜46頁;Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2010、76、3〜6頁)。
【０００５】
アルブチン(植物から抽出される天然物)は、ヒドロキノンのグリコシル化誘導体であり、ヒドロキノンより安定で低毒性である有効なチロキシナーゼ阻害剤である。しかしながら、その莫大な可能性にもかかわらず、アルファ及びベータアルブチンは不安定なままであり、異なる条件下で加水分解を受け、これがヒドロキノンの放出につながる。
【０００６】
皮膚の吸収及び効率性を増加させるために、他の誘導体が作られてきた。それは、デオキシアルブチンの場合である。しかしながら、こうした化合物は依然としてアセタール官能基を含有し、これは加水分解及び付随するヒドロキノンの放出に影響されやすい(J. Cosmet. Dermatol. 2008、7、189〜193頁;Pharm. Ind. 1999、61、574〜576頁;Biosci. Biotechnol. Biochem. 2013、77、1127〜1130頁)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Int. J. Mol. Sci. 2009、10、4066〜4087頁
【非特許文献２】Official J. Eur. Commun. 2000、L56、42〜46頁
【非特許文献３】Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2010、76、3〜6頁
【非特許文献４】J. Cosmet. Dermatol. 2008、7、189〜193頁
【非特許文献５】Pharm. Ind. 1999、61、574〜576頁
【非特許文献６】Biosci. Biotechnol. Biochem. 2013、77、1127〜1130頁
【非特許文献７】「Greene's Protective Groups In Organic Synthesis」、4th edition、2007、John Wiley & Sons、Hoboken、New Jersey
【非特許文献８】International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook、eds. Wenninger and McEwen (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 7@th Edition、1997)
【非特許文献９】Chem. Eur. J. 2007、13、3739〜3756頁
【非特許文献１０】Popoviciら、Revue de genie industriel 2009、4、25〜39頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
その結果、より安全な性質を備え、より安定で、より有効であり、改善された皮膚吸収を備え、より短い合成アクセスを備えた、チロシナーゼ活性の新しい阻害剤に対する必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明者らは、特に化粧用又は医薬用途のための、より具体的には脱色、淡色化、漂白又は美白剤として、及び色素沈着障害、例えば色素沈着過剰を治療するための、チロシナーゼ阻害剤として有用なgem-ジフルオロ化合物の新しいファミリーを開発した。
【００１０】
そのため、本発明は以下の式(I)を有する化合物:
【００１１】
【化１】
0006701219.tif 000002
【００１２】
又は、化粧用に若しくは薬学的に許容できるその塩、立体異性体若しくは任意の割合の立体異性体混合物、特に鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物、より具体的にはラセミ混合物、
[式中、
-  R1及びR2は、互いに独立して水素原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2、若しくはOSO3R12を表す、又は
R1及びR2は一緒にオキソ基(=O)を形成する、又は
2若しくは3、有利には2を表すnを備える式-O(CH2)nO-の鎖により、R1及びR2は一緒に連結しており、
-  X1、X2、X3、X4、X5は、互いに独立して、水素原子、OSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2、又はOSO3R22を表し、
ここで:
・R3、R4、R5、R13、R14及びR15は、互いに独立して、(C1〜C6)アルキル基、アリール基、アリール-(C1〜C6)アルキル基又は(C1〜C6)アルキル-アリール基を表し、
・R6及びR16は、互いに独立して、水素原子;O-保護基;又は(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、5〜7員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキル基、(5〜7員ヘテロシクロアルキル)-(C1〜C6)アルキル基、アリール-(C1〜C6)アルキル基若しくはヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択される1つ又は複数の基により任意選択的に置換され、
・R7、R8、R17及びR18は、互いに独立して、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、5〜7員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキル基、(5〜7員ヘテロシクロアルキル)-(C1〜C6)アルキル基、アリール-(C1〜C6)アルキル基又はヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択される1つ又は複数の基により任意選択的に置換され、
・R9、R10、R19及びR20は、互いに独立して、水素原子;N-保護基;又は(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、5〜7員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキル基、(5〜7員ヘテロシクロアルキル)-(C1〜C6)アルキル基、アリール-(C1〜C6)アルキル基又はヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択される1つ又は複数の基により任意選択的に置換され、
・R11、R12、R21及びR22は、互いに独立して、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表す]、に関する。
【００１３】
本発明の目的に対して、「化粧用に又は薬学的に許容できる」は、化粧用又は医薬組成物を調製するのに有用であり、一般に無毒、安全かつ医薬及び化粧用使用に許容できるものを指す。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「化粧用に又は薬学的に許容できる塩」は、本明細書で規定される化粧用に又は薬学的に許容できる塩であり、医薬及び化粧用特性並びに元の化合物の活性を有する。こうした塩は:
(1)無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により形成された酸付加塩;又は、有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2-ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸等により形成された酸付加塩、及び
(2)親化合物中に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン(例えば、Na+、K+若しくはLi+)、アルカリ土類金属イオン(Ca2+若しくはMg2+のような)又はアルミニウムイオンにより置換された場合;或いは有機又は無機塩基と配位したときに形成される塩でありうる。許容できる有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N-メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が挙げられる。許容できる無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００１５】
本発明で使用する用語「立体異性体」は、幾何異性体及び光学異性体を含む配置立体異性体(configurational stereoisomer)、並びに配座異性体を指す。
【００１６】
E/Z異性体又はシス-トランス異性体とも呼ばれる幾何異性体は、シス又はトランス立体配置とも呼ばれる、Z又はE配置を有することができる二重C=C結合上の置換基の異なる位置に由来する。
【００１７】
光学異性体は、4つの異なる置換基(潜在的に孤立電子対を含む)を備える原子(例えば炭素又は硫黄原子)上の、置換基又は孤立電子対の空間における異なる位置に由来する。したがって、この原子は、キラル中心又は不斉中心を表す。したがって、互いに鏡像ではない光学異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ねることができない鏡像である光学異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。
【００１８】
配座異性体は、1つ又は複数の単結合の周りの回転によって、専ら相互変換することができる。本発明の化合物の場合、シクロヘキサン部分は、例えばいす形又は舟型配座を採用することができる。
【００１９】
【化２】
0006701219.tif 000003
【００２０】
キラル化合物の2つの鏡像異性体の等モル混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。
【００２１】
本発明で使用する用語「(C1〜C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝飽和炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。有利には、それはメチル基である。
【００２２】
本発明で使用する用語「(C2〜C6)アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を含有し、少なくとも1つの二重結合を備える、直鎖又は分枝不飽和炭化水素鎖を指し、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明で使用する用語「(C2〜C6)アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を含有し、少なくとも1つの三重結合を備える、直鎖又は分枝不飽和炭化水素鎖を指し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明で使用する用語「(C1〜C6)アルコキシ」は、酸素原子を介して分子に結合する上で規定した(C1〜C6)アルキル基を指し、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ等を含むが、これらに限定されない。有利には、それはメトキシ基である。
【００２５】
本発明で使用する用語「(C3〜C7)シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子を有する炭化水素環を指し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
本発明で使用する用語「(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキル」は、上で規定した(C1〜C6)アルキル基を介して分子に結合する、上で規定した(C3〜C7)シクロアルキル基を指す。有利には、(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル部分、及びメチル又はエチル部分を備える。
【００２７】
本発明で使用する用語「アリール」は、6〜10個の炭素原子を備え、1個又は複数の縮合環、例えばフェニル又はナフチル基を備える、芳香族炭化水素基を指す。有利には、それはフェニル基である。
【００２８】
本発明で使用する用語「アリール-(C1〜C6)アルキル」は、上で規定した(C1〜C6)アルキル基を介して分子に結合する、上で規定したアリール基を指す。特に、アリール-(C1〜C6)アルキル基は、ベンジル基である。
【００２９】
本発明で使用する用語「(C1〜C6)アルキル-アリール」は、上で規定したアリール基を介して分子に結合する、上で規定した(C1〜C6)アルキル基を指す。特に、それはトリル基(CH3Ph)でありうる。
【００３０】
本発明で使用する用語「5〜7員ヘテロシクロアルキル」は、5〜7員を有する飽和炭化水素環を指し、1個又は複数の、とりわけ1〜3個の、例えば1個又は2個の炭素原子はそれぞれ窒素、酸素又は硫黄原子、好ましくは窒素又は酸素原子により置換される。それは、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル又はアゼパニル基でありうる。
【００３１】
本明細書で使用する用語「(5〜7員ヘテロシクロアルキル)-(C1〜C6)アルキル」は、上で規定した(C1〜C6)アルキル基を介して分子に結合する、上で規定した5〜7員ヘテロシクロアルキル基を指す。(5〜7員ヘテロシクロアルキル)-(C1〜C6)アルキル基は、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル又はアゼパニル部分、及びメチル又はエチル部分を備えることができる。
【００３２】
本発明で使用する用語「ヘテロアリール」は、1個又は複数の、とりわけ1個又は2個の縮合環を備え、好ましくは5〜10員を有する芳香族基を指し、環の原子は、1個又は複数の、有利には1〜4個の、より有利には1個又は2個の窒素、酸素及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子、炭素原子である残りからなる。ヘテロアリール基は、とりわけ、チエニル、フラニル、ピロリル、インドリル等でありうる。
【００３３】
本発明で使用する用語「ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル」は、上で規定した(C1〜C6)アルキル基を介して分子に結合する、上で規定したヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル基は、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル又はインドリル部分、及びメチル又はエチル部分を備えることができる。
【００３４】
本発明で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素原子を指す。
【００３５】
本発明で使用する「保護基」は、別の保護されていない反応部位で化学反応を選択的に実施することができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的に封鎖する化学基を指す。
【００３６】
本発明で使用する用語「O-保護基」は、「Greene's Protective Groups In Organic Synthesis」、4th edition、2007、John Wiley & Sons、Hoboken、New Jerseyに開示されているようなO-保護基等の、合成手順中の望ましくない反応からヒドロキシル基(OH)を保護する置換基を指す。O-保護基により保護されるヒドロキシル基は、例えば、エーテル、エステル、カーボネート、アセタール等でありうる。特に、O-保護基は、1個若しくは複数(とりわけ1〜3個)のハロゲン原子(例えば塩素原子)で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキル、例えばメチル、エチル、tert-ブチル若しくは2,2,2-トリクロロエチル;アリール-(C1〜C6)アルキル、例えばベンジルであって、アリール部分が1つ若しくは複数のメトキシ基により任意選択的に置換されたもの、例えば、ベンジル(Bn)若しくはp-メトキシベンジル(PMB);式-CAr1Ar2Ar3のトリチル誘導体、例えば、トリフェニルメチル(トリチルとも呼ばれる-Tr)、(4-                                                                                                          メトキシフェニル)ジフェニルメチル(メトキシトリチルとも呼ばれる-NMT)、若しくはビス-(4-メトキシフェニル)フェニルメチル(ジメトキシトリチルとも呼ばれる-DMT);式-CH2ORGP2若しくは-CH2SRGP2(特に-CH2ORGP2)の置換されたメチル基、例えば、メトキシメチル(MOM)、ベンジルオキシメチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル若しくはメチルチオメチル;式-CH2CH2ORGP2若しくは-CH2CH2SRGP2(特に-CH2CH2ORGP2)の置換されたエチル基、例えば、エトキシエチル(EE);式-SiRGP3RGP4RGP5のシリル基、例えば、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、t-ブチルジメチルシリル(TBS若しくはTBDMS)及びt-ブチルジフェニルシリル(TBDPS);式-CO-RGP6のカルボニレート(carbonylated)基、例えば、アセチル(Ac)、ピバロイル(Piv若しくはPv)若しくはベンゾイル(Bz)、又は式-CO2-RGP7のカルボニレート基、例えばアリルオキシカルボニル(Alloc)若しくは9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc);或いは、テトラヒドロピラニル(
【００３７】
【化３】
0006701219.tif 000004
【００３８】
)(THP)、又はテトラヒドロフラニル(
【００３９】
【化４】
0006701219.tif 000005
【００４０】
)基でありうる。式中、Ar1、Ar2及びAr3は互いに独立して、1つ又は複数のメトキシ基で任意選択的に置換される、アリール、例えばフェニルを表し;RGP2は、アリール(例えばフェニル)で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキル基(例えばメチル若しくはエチル)、(C1〜C6)アルコキシ(例えばメトキシ)基又はトリアルキルシリル基(例えばSiMe3)を表し;RGP3、RGP4及びRGP5は互いに独立して、(C1〜C6)アルキル基又はアリール(例えばフェニル)基を表し;RGP6及びRGP7は互いに独立して、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、アリール基、アリール-(C1〜C6)アルキル基若しくは9-フルオレニルメチル基を表す。特にそれは、メチル、ベンジル、アセチル又はメトキシメチル基であろう。
【００４１】
本発明で使用する用語「N-保護基」は、合成手順中の望ましくない反応から、アミン官能基(とりわけ第1級アミン官能基)を保護することを意図した基を指す。普通使用されるN-保護基は、「Greene's Protective Groups In Organic Synthesis」、4th edition、2007、John Wiley & Sons、Hoboken、New Jerseyに開示されている。N-保護基で保護されるアミン官能基は、カルバメート、アミド、スルホンアミド、N-アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、N-ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体又はN-ヘテロ原子誘導体でありうる。特に、N-保護基は、ホルミル;アリール、例えばフェニルであって、1つ若しくは複数のメトキシ基により任意選択的に置換されたもの、例えばp-メトキシフェニル(PMP);アリール-(C1〜C6)アルキル、例えばベンジルであって、アリール部分が1つ若しくは複数のメトキシ基により任意選択的に置換されたもの、例えば、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、又は3,4-ジメトキシベンジル(DMPM);-CO-RGP1、例えばアセチル(Ac)、ピバロイル(Piv若しくはPv)、ベンゾイル(Bz)又はp-メトキシベンジルカルボニル(Moz);-CO2-RGP1、例えばt-ブチルオキシカルボニル(Boc)、トリクロロエトキシカルボニル(TROC)、アリルオキシカルボニル(Alloc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz若しくはZ)又は9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc);-SO2-RGP1、例えばフェニルスルホニル、トシル(Ts若しくはTos)又は2-ニトロベンゼンスルホニル(ノシルとも呼ばれる-Nos若しくはNs)等でありうる。式中RGP1は、1個若しくは複数のハロゲン原子、例えばF若しくはClで任意選択的に置換された、(C1〜C6)アルキル;(C2〜C6)アルケニル、例えばアリル; OMe(メトキシ)及びNO2(ニトロ)から選択される1つ又は複数の基により任意選択的に置換される、アリール、例えばフェニル;アリール部分が1つ又は複数のメトキシ基で任意選択的に置換される、アリール-(C1〜C6)アルキル、例えばベンジル;又は9-フルオレニルメチル基を表す。特にそれは、t-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又は9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基でありうる。
【００４２】
第1の実施形態によれば、R1は水素原子を表し、R2は水素原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2、若しくはOSO3R12を表す;又はR1及びR2は一緒にオキソ基(=O)を形成する;又はR1及びR2は式-O(CH2)nO-の鎖により一緒に連結している。
【００４３】
有利には、R1は水素原子を表し、R2は水素原子、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、若しくはOC(O)NR9R10表す;又はR1及びR2は一緒にオキソ基(=O)を形成する;又はR1及びR2は式-O(CH2)nO-の鎖により一緒に連結している。
【００４４】
特に、R1は水素原子を表し、R2は水素原子若しくはOR6基を表す;又はR1及びR2は一緒にオキソ基(=O)を形成する;又はR1及びR2は式-O(CH2)nO-の鎖により一緒に連結している。
【００４５】
好ましくは、R1は水素原子を表し、R2は水素原子若しくはOH基を表す;又はR1及びR2は一緒にオキソ基(=O)を形成する;又はR1及びR2は式-O(GH2)nO-の鎖により一緒に連結しており、nは上で規定した通りであり、好ましくはn=2である。
【００４６】
第1の実施形態によれば、R1及びR2は互いに独立して、水素原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2、又はOSO3R12を表す。
【００４７】
とりわけ、R1は水素原子を表し、R2は水素原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2、又はOSO3R12を表す。
【００４８】
有利には、R1は水素原子を表し、R2は水素原子、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、又はOC(O)NR9R10を表す。
【００４９】
特に、R1は水素原子を表し、R2は水素原子又はOR6基を表す。
【００５０】
好ましくは、R1は水素原子を表し、R2は水素原子又はOH基を表す。
【００５１】
X1、X2、X3、X4、X5は互いに独立して、水素原子、OSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2、又はOSO3R22を表す。
【００５２】
有利には、X1、X2、X3、X4、X5は互いに独立して、水素原子、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、又はOSO3R22を表す。
【００５３】
特にX1、X2、X3、X4、X5は互いに独立して、水素原子、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、又はOC(O)NR19R20を表す。
【００５４】
好ましくはX1、X2、X3、X4、X5は互いに独立して、水素原子、OR16、OC(O)R17、又はOCO2R18、を表す。
【００５５】
最も好ましくはX1、X2、X3、X4、X5は互いに独立して、水素原子、OR16又はOC(O)R17を表す。
【００５６】
有利な実施形態によれば、X1、X2、X4及びX5はそれぞれ水素原子を表す。この場合、X3は好ましくは水素原子を表さない。
【００５７】
したがって、X1、X2、X4及びX5はそれぞれ有利には水素原子を表し、他方でX3はOSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2、又はOSO3R22を表す。
【００５８】
有利には、X1、X2、X4及びX5はそれぞれ有利には水素原子を表し、他方でX3はOR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20又はOSO3R22を表す。
【００５９】
特に、X1、X2、X4及びX5はそれぞれ有利には水素原子を表し、他方でX3はOR16、OC(O)R17、OCO2R18、又はOC(O)NR19R20を表す。
【００６０】
好ましくは、X1、X2、X4及びX5はそれぞれ有利には水素原子を表し、他方でX3はOR16、OC(O)R17、又はOCO2R18を表す。
【００６１】
最も好ましくは、X1、X2、X4及びX5はそれぞれ有利には水素原子を表し、他方でX3はOR16又はOC(O)R17を表す。
【００６２】
特定の実施形態によれば:
-  R1は水素原子を表し、
-  R2は水素原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2、若しくはOSO3R12を表す、又は
R1及びR2は一緒にオキソ基(=O)を形成する、又は
R1及びR2は式-O(CH2)nO-の鎖により一緒に連結しており、
-  X1、X2、X4及びX5は、それぞれ水素原子を表し、
-  X3はOSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2、又はOSO3R22を表す。
【００６３】
有利な実施形態によれば:
-  R1は水素原子を表し、
-  R2は水素原子、OR6、OC(O)R7、OCO2R8若しくはOC(O)NR9R10を表す、又は
R1及びR2は一緒にオキソ基(=O)を形成する、又は
R1及びR2は式-O(CH2)nO-の鎖により一緒に連結しており、
-  X1、X2、X4及びX5は、それぞれ水素原子を表し、
-  X3は、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、又はOSO3R22を表す。
【００６４】
好ましい実施形態によれば:
-  R1は水素原子を表し、
-  R2は水素原子若しくはOR6基(例えばOH基)を表す、又はR1及びR2は一緒にオキソ基(=O)を形成する、又は
R1及びR2は式-O(CH2)nO-の鎖により一緒に連結しており、
-  X1、X2、X4及びX5は、それぞれ水素原子を表し、
-  X3は、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、又はOSO3R22を;有利には、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、又はOC(O)NR19R20を;好ましくは、OR16、OC(O)R17又はOCO2R18を;最も好ましくは、OR16又はOC(O)R17を表す。
【００６５】
R1、R2、X1、X2、X3、X4及びX5の上の規定(特定の及び好ましい実施形態を含む)において、
・R6及びR16は有利には、互いに独立して、水素原子;O-保護基;又は、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アリール基、(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキル基、若しくはアリール-(C1〜C6)アルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択される1つ又は複数の基により任意選択的に置換され、
・R7、R8、R17及びR18は有利には、互いに独立して、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アリール基、(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキル基、又はアリール-(C1〜C6)アルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択される1つ又は複数の基により任意選択的に置換され、
・R9、R10、R19及びR20は、互いに独立して、水素原子;N-保護基;又は、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アリール基、(C3〜C7)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキル基、若しくはアリール-(C1〜C6)アルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択される1つ又は複数の基により任意選択的に置換される。
【００６６】
R1、R2、X1、X2、X3、X4及びX5の上の規定(特定の及び好ましい実施形態を含む)において、
・R6、R9、R10、R16、R19及びR20は、好ましくは、互いに独立して、水素原子;又は、(C1〜C6)アルキル基、アリール基、若しくはアリール-(C1〜C6)アルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択され、とりわけ(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択される、1つ又は複数の基により任意選択的に置換され、
・R7、R8、R17及びR18は、好ましくは、互いに独立して(C1〜C6)アルキル基、アリール基、又はアリール-(C1〜C6)アルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択され、とりわけ(C1〜C6)アルキル基及び(C1〜C6)アルコキシ基から選択される、1つ又は複数の基により任意選択的に置換される。
【００６７】
式(I)の化合物は、以下の化合物:
【００６８】
【表１】
0006701219.tif 000006
【００６９】
並びに、それらの化粧用及び薬学的塩から選択されうる。
【００７０】
本発明は、化粧用又は医薬組成物、より具体的には、本発明による式(I)の少なくとも1つの化合物、及び少なくとも1つの化粧用に又は薬学的に許容できる賦形剤を含む化粧用又は皮膚科学的組成物にも関する。
【００７１】
こうした組成物は、より具体的には、特に皮膚、例えばヒトの皮膚上に局所的に塗布することを意図している。
【００７２】
したがって、こうした組成物は、ローション、フォーム、ゲル、分散体、懸濁液、スプレー、美容液、クリーム、エマルション、ボディミルク、又はマスクの形態でもありうる。
【００７３】
本発明の組成物はまた、1つ又は複数の添加剤、例えば抗酸化剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、増粘剤、芳香剤、防腐剤、顔料若しくは着色剤、又は乳白剤を含むこともできる。こうした添加剤は当業者には普通である。
【００７４】
これらの添加剤の例を、International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook、eds. Wenninger and McEwen (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 7@th Edition、1997)(以降「ICT Handbook」)と同様に以下に列挙する。
【００７５】
抗酸化剤は、組成物中に含まれるか又は組成物と接触する酸化剤から、組成物の成分を保護するために使用することができる。抗酸化剤の例としては、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルカリウム(potassium propyl gallate)、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、フェニル-α-ナフチル-アミン、及びトコフェロール、例えばα-トコフェロールが挙げられる。
【００７６】
皮膚軟化剤は、皮膚を軟らかく滑らかにする薬剤である。皮膚軟化剤の例としては、オイル及びワックス、例えば微晶質ワックス、ポリエチレン、トリグリセリドエステル、例えばヒマシ油、ココアバター、ベニバナ油、トウモロコシ油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、ヤシ油、スクワレン及び大豆油等、アセチル化モノグリセリド、エトキシル化グリセリド、脂肪酸、脂肪酸のアルキルエステル、脂肪酸のアルケニルエステル、脂肪アルコール、脂肪アルコールエーテル、エーテル-エステル、ラノリン及びラノリンの誘導体、多価アルコールエステル、ワックスエステル、例えばビーズワックス、ベジタブルワックス、リン脂質(phospholid)、及びステロール等、パルミチン酸イソプロピル若しくはステアリン酸グリセリル、並びに、特にアーモンド油又は脂肪アルコール、例えばセチル、ステアリル及び/又はミリスチルアルコールが挙げられる。
【００７７】
シロキサンは特に好ましい皮膚軟化剤である。本発明で使用することができるシロキサンとしては、これらに限定されないが、ジメチコン、シクロメチコン、フェニルトリメチコン、フェニルジメチコン、セチルジメチコン、ステアリルジメチコン、アモジメチコン、C30〜45アルキルジメチコン、C30〜45アルキルメチコン、セテアリルメチコン、ジメチコーンコポリオール、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサン又はこれらの任意の組合せが挙げられる。特に、アモジメチコンは本発明の皮膚軟化剤として使用しうる。
【００７８】
湿潤剤は、皮膚にある湿気を増加及び保持するために使用する。湿潤剤の例としては、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール(PEG)(例えばPEG-4〜PEG-32)、グリセロール(グリセリンとも呼ばれる)、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、ポリデキストロース、ヒアルロン酸及びその塩(例えばナトリウム又はカリウム塩)、尿素、アロエベラ、ハチミツ等が挙げられる。
【００７９】
増粘剤は、組成物の粘度及び濃度を増加させるために使用する。増粘剤の例としては、脂質増粘剤、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、カルナウバワックス、又はステアリン酸;天然由来の増粘剤、例えばヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体、グアーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、又はゼラチン;無機増粘剤、例えばシリカ、ベントナイト、又はマグネシウムアルミニウムシリケート;合成増粘剤、例えばカルボマー;イオン性増粘剤、例えばNaClが挙げられる。
【００８０】
芳香剤又は香料の例としては、ペパーミント、バラ油、バラ水、アロエベラ、クローブ油、メントール、カンフル、ユーカリ油及び他の植物抽出物が挙げられる。組成物からある特定の臭気を除去するために、マスキング剤を使用しうる。
【００８１】
組成物を劣化から保護するために、防腐剤を使用しうる。防腐剤の例としては、フェノキシエタノール、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、プロピルパラベン、安息香酸、ベンジルアルコール、及びこれらの混合物、例えばリキパル油が挙げられる。特にそれは、フェノキシエタノール、メチルパラベン又はこれらの混合物でありうる。
【００８２】
組成物の色を変更するため、例えば白色の組成物を得るために、顔料又は着色料を使用する。それは特に二酸化チタンでありうる。
【００８３】
不透明にするために、澄んだ又は透明な組成物に乳白剤、例えば酸化チタンを使用する。
【００８４】
本発明は、特に脱色、淡色化、漂白又は美白剤として、より具体的には皮膚、例えばヒトの皮膚のための、本発明による式(I)の化合物の化粧用使用にも関する。
【００８５】
本発明は、特に脱色、淡色化、漂白又は美白組成物として、より具体的には皮膚、例えばヒトの皮膚上に局所的に塗布することを意図した、本発明による化粧用組成物の化粧用使用にも関する。
【００８６】
本発明は、とりわけ皮膚、例えばヒトの皮膚を脱色、淡色化、漂白又は美白することを意図した、本発明による式(I)の化合物を、化粧用組成物の調製のために使用することにも関係する。
【００８７】
本発明は、脱色、淡色化、漂白又は美白剤として、より具体的には皮膚、例えばヒトの皮膚のために使用する、本発明による式(I)の化合物にも関係する。
【００８８】
本発明は、皮膚、例えばヒトの皮膚上に、本発明による式(I)の化合物又は本発明による化粧用組成物の有効な量を、それを必要とする個人に塗布することにより、前記皮膚を脱色、淡色化、漂白又は美白する方法にも関係する。
【００８９】
本発明は、とりわけ色素沈着障害の治療における、より具体的には皮膚、例えばヒトの皮膚上への局所的塗布による、薬物としての使用のための、本発明による式(I)の化合物にも関する。
【００９０】
本発明は、とりわけ色素沈着障害の治療における、より具体的には皮膚、例えばヒトの皮膚上への局所的塗布による、薬物としての使用のための、本発明による医薬組成物、特に皮膚科学的組成物にも関する。
【００９１】
本発明は、とりわけ色素沈着障害の、より具体的には皮膚、例えばヒトの皮膚上への局所的塗布による治療を意図した医薬組成物、特に皮膚科学的組成物の調製のための、本発明による式(I)の化合物の使用にも関係する。
【００９２】
本発明は、色素沈着障害の、より具体的には皮膚、例えばヒトの皮膚上への局所的塗布による治療のための、本発明による式(I)の化合物の使用にも関係する。
【００９３】
本発明は、皮膚、例えばヒトの皮膚上に、有効な量の本発明による式(I)の化合物、又は医薬組成物、特に皮膚科学的組成物を、本発明によりそれを必要とする個人に塗布することによる、前記皮膚の色素沈着障害を治療する方法にも関係する。
【００９４】
色素沈着障害は、より具体的には、黒子、黒皮症、そばかす、炎症後色素沈着過剰、及び薬物、化学物質又は日光によりもたらされる色素沈着過剰を含む色素沈着過剰である。
【００９５】
本発明は、とりわけUVによる、より具体的には皮膚における、特に酸化性ストレスを阻害又は低減するための、抗酸化剤としての使用のための、本発明による式(I)の化合物にも関する。
【００９６】
本発明は、とりわけUVによる、より具体的には皮膚における、特に酸化性ストレスを阻害又は低減するための、抗酸化剤としての、本発明による式(I)の化合物の使用にも関係する。
【００９７】
本発明は、特に有効な量の本発明による式(I)の化合物のそれを必要とする個人への投与、特に局所的な投与を含む、とりわけUVによる、より具体的には皮膚における、酸化性ストレスを阻害又は低減する方法にも関係する。
【００９８】
本発明は、本発明による式(I)の化合物を調製する方法であって:
(1)以下の式(II)の化合物のケトン官能基のフッ素化:
【００９９】
【化５】
0006701219.tif 000007
【０１００】
[式中、R1、R2、X1、X2、X3、X4及びX5は前に規定した通りであり、任意選択的に保護された形態にある]、
(2)保護された形態にある場合、R1、R2、X1、X2、X3、X4及び/又はX5基の脱保護、並びに
(3)式(I)の化合物の化粧用に又は薬学的に許容できる塩を得るための、前の工程(1)又は(2)で得られた式(I)の化合物の任意選択的な塩化を含む方法にも関する。
【０１０１】
工程(1)-フッ素化:
このフッ素化工程はフッ素化剤の存在において実施され、当業者には周知である。フッ素化剤は、例えば、DAST(ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド-Et2N-SF3)、XtalFluor-E(登録商標)(ジエチルアミノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロホウ酸塩-
【０１０２】
【化６】
0006701219.tif 000008
【０１０３】
)、Deoxo-Fluor(登録商標)(ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド-MeOCH2CH2)2N-SF3)、Morpho-DAST(モルフォリノ硫黄トリフルオリド-
【０１０４】
【化７】
0006701219.tif 000009
【０１０５】
)又はFluolead(商標)(4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニル硫黄トリフルオリド-
【０１０６】
【化８】
0006701219.tif 000010
【０１０７】
)でありうる。フッ素化剤は、より具体的にはDAST又はXtalFluor-E(登録商標)であろう。
【０１０８】
反応条件は当業者には周知であり、以下の例において例示される。例えば、反応は、溶媒としてジクロロメタン(DCM)中で実行することができる。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩を反応媒体に添加することができる。
【０１０９】
式(II)の化合物は、以下の式(III)の化合物と以下の式(IV)の化合物との間の求核置換により、得ることができる:
【０１１０】
【化９】
0006701219.tif 000011
【０１１１】
[式中、Xは脱離基を表し、R1、R2、X1、X2、X3、X4及びX5は前に規定した通りであり、任意選択的に保護された形態である]。
【０１１２】
本発明で使用する用語「脱離基」は、求核試薬置換反応中に求核試薬で容易に置換されうる化学基を指し、本件の場合求核試薬はフェノール誘導体、即ちOH基を保有するフェニル部分を備える分子である。こうした脱離基は、特にハロゲン原子又はスルホネートでありうる。スルホネートは特に-OSO2-RLG基であり、RLGは(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール-(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アルキル-アリール基を表し、前記基は1つ又は複数のハロゲン原子、例えばフッ素原子により任意選択的に置換される。スルホネートは、とりわけメシレート(CH3-S(O2)O-)、トリフレート(CF3-S(O)2O-)又はトシレート(p-Me-C6H4-S(O)2O-)でありうる。
【０１１３】
Xはより具体的には、脱離基としての、ハロゲン原子、例えばCl又はBrを表す。
【０１１４】
求核置換の反応条件は当業者には周知であり、以下の例において例示される。この求核置換は、塩基、例えばK2CO3、Cs2CO3、Et3N、KOH、又はNaH、好ましくはK2CO3の存在において有利に実施されるであろう。例えば、求核置換は、溶媒としてのアセトン、トルエン若しくはジメチルホルムアミド(DMF)中、又はアセトニトリル中においても、とりわけ50℃を超える温度、例えば還流で、実行されうる。
【０１１５】
式(II)の化合物は、以下の式(V)の化合物のOH基の酸化によっても得ることができる:
【０１１６】
【化１０】
0006701219.tif 000012
【０１１７】
[式中、R1、R2、X1、X2、X3、X4及びX5は、前に規定した通りであり、任意選択的に保護された形態にある]。
【０１１８】
この酸化の反応条件は、当業者には周知である。この酸化は、酸化剤、例えばデスマーチン試薬の存在において実施される。
【０１１９】
式(V)の化合物は、以下の式(VI)の化合物からのヒドロホウ素化-酸化シーケンスにより、得ることができる:
【０１２０】
【化１１】
0006701219.tif 000013
【０１２１】
[式中、R1、R2、X1、X2、X3、X4及びX5は、前に規定した通りであり、任意選択的に保護された形態にある]。
【０１２２】
このヒドロホウ素化-酸化シーケンスの反応条件は、当業者には周知である。ヒドロホウ素化の工程は、ヒドロボラン(ヒドロホウ素化試薬)、例えばBH3、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、カテコールボラン又はジシアミルボランの存在において実施することができる。酸化工程は、酸化剤、例えば過酸化水素の存在において実施することができる。例えば、このシーケンスは、溶媒としてのテトラヒドロフラン(THF)中で実行することができる。
【０１２３】
式(VI)の化合物は、以下の式(VII)の化合物と以下の式(IV)の化合物との間の光延反応(Mitsunobu reaction)により得ることができる:
【０１２４】
【化１２】
0006701219.tif 000014
【０１２５】
[式中、R1、R2、X1、X2、X3、X4及びX5は、前に規定した通りであり、任意選択的に保護された形態にある]。
【０１２６】
光延反応の反応条件は、当業者には周知である。こうした反応は、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ビス(2-メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(DMEAD)又は1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、及びトリフェニルホスフィン(PPh3)の存在において実施することができる。例えば、光延反応は、溶媒としてのテトラヒドロフラン(THF)中で実行することができる。
【０１２７】
式(III)、(IV)及び(VII)の化合物は市販されている、又は当業者により周知の合成方法により容易に調整される。
【０１２８】
工程(2)-脱保護
脱保護工程は、R1、R2、X1、X2、X3、X4及び/又はX5基を保護するために、工程(1)において使用した保護基を除去することを目的とする。脱保護の条件は、使用した保護基の性質に依存し、当業者には周知である。脱保護条件は、とりわけ「Greene's Protective Groups In Organic Synthesis」、4th edition、2007、John Wiley & Sons、Hoboken、New Jerseyに記載されている。
【０１２９】
有利には、R1、R2、X1、X2、X3、X4及び/又はX5がヒドロキシル基(OH)を表す場合、それらは工程(1)の実施前に保護されるであろう。ヒドロキシル基は、前に規定したO-保護基により、特にメチル基、ベンジル基、アセチル基又はメトキシメチル基により保護することができる。
【０１３０】
ベンジル基は水素化分解により、とりわけ水素雰囲気下Pd/Cの存在において、脱保護することができる。
【０１３１】
アセチル基は、酸性又は塩基性媒体中で脱保護することができる。
【０１３２】
メトキシメチル基は酸性媒体中、とりわけトリフルオロ酢酸(TFA)の存在において、加水分解により、脱保護することができる。
【０１３３】
工程(3)-塩化
塩化工程は、当業者に周知の方法により、特に、前の工程(1)又は(2)で得られた式(I)の化合物の、前に規定した薬学的に許容できる酸(有機若しくは無機酸)又は塩基(有機若しくは無機塩基)との反応により、実行することができる。
【０１３４】
工程(3)は、とりわけ、中間体化合物を中性の形態で単離することなく、工程(1)又は(2)の終了時に反応媒体中に所定の酸又は塩基を添加することによって、実行することができる。しかしながら、塩化工程を実施する前に、中間体化合物を中性の形態で単離及び/又は精製することもできる。
【０１３５】
上で記載した方法は、とりわけ以下のスキーム1で表される。
【０１３６】
【化１３】
0006701219.tif 000015
【０１３７】
化合物T6は、2つの異なるアプローチを通して得ることができる。第1のアプローチは、例えばADDP及びP(nBu)3を使用する化合物T1とT2間との間の光延反応、続く化合物T3の二重結合のヒドロホウ素化/酸化シーケンス、及びデスマーチン試薬による酸化工程を含む。第2のアプローチは、脱離基、例えばハロ-シクロヘキセノンを備えるシクロヘキセノンT5、フェノール誘導体T2、及び塩基、例えばK2CO3、Cs2CO3、Et3N、KOH、又はNaH、好ましくはK2CO3の存在における求核置換を含む。
【０１３８】
化合物T1、T2、T5(ここでXはハロゲン)は、市販されている、又は当業者に周知の方法で調製することができる。
【０１３９】
次に化合物T6から、フッ素化剤、例えばDAST又はXtalFluor-E(登録商標)によるフッ素化工程により、化合物T7が与えられる。
【０１４０】
いくつかの場合、特にR1、R2、X1、X2、X3、X4及び/又はX5がOH基を表し、こうした基が合成条件において活性である場合、R1、R2、X1、X2、X3、X4及びX5基は、それらを保護するために、工程条件下で最初に不活性な基に変換されるべきである。これらの場合、保護されていないR1、R2、X1、X2、X3、X4及びX5基を備える式(I)の化合物を得るために、最終的な脱保護工程が必要となるであろう。
【０１４１】
更なる保護、脱保護、置換及び/又は官能化工程を、上で記載したプロセスにおいて実行することができ、こうした工程及びその反応条件は、当業者には周知である。
【０１４２】
スキーム2は、とりわけ=O;-O(CH2)O-;又は(H、OH)を表す(R1、R2)基を導入するプロセスを記載している。当業者には周知である、更なる官能化/置換工程により、他の置換(R1、R2)基を導入することが可能であろう。
【０１４３】
【化１４】
0006701219.tif 000016
【０１４４】
化合物T15(ここで、Xは脱離基、例えばハロゲン原子を表す)は、文献(Chem. Eur. J. 2007、13、3739〜3756頁)に記載の手順によって合成される。この化合物T15は、市販のシクロケトンからトリメチルシリルエノールエーテルの形成、続くハロゲン化を含む、2つの工程において得ることができる。次に、塩基、例えばK2CO3の存在におけるT15とT2との間の求核置換により、化合物T16が形成される。化合物T16のフッ素化が、化合物T17を与える。最後に、酸性条件による化合物T17の適切な脱保護がT18を提供し、これが化合物T19を供給する還元工程に関与する。
【０１４５】
得られた最終化合物は、当業者に周知の方法、例えば抽出、溶媒の蒸発、又は沈殿若しくは結晶化(ろ過が続く)により、反応媒体から分離することができる。
【０１４６】
こうして得られた化合物は、必要な場合、当業者に周知の方法、例えば再結晶、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、又は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製することもできる。
【０１４７】
本発明を、以下の非限定的例及び図面によって例示する。
【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１】1.12mMでの化合物11及び16の、ヒトチロシナーゼ阻害の動力学を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１４９】
実施例において、以下の略語を使用した。
Ac:アセチル(COCH3)
ACN:アセトニトリル
ADDP:1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
AP:アフィニティー精製
aq.:水溶液
DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
eq:当量
GC/MS:ガスクロマトグラフィー質量分析法
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LC-MS/MS:液体クロマトグラフィータンデム質量分析法
LLOQ:定量下限
MOM:メトキシメチル
NMR:核磁気共鳴
OD:光学濃度
RT:室温
sat.:飽和
TLC:薄層クロマトグラフィー
UV/DAD:紫外ダイオードアレイ検出器(Ultraviolet diode array detector)
【０１５０】
1.本発明による化合物の調製
中間体化合物1の合成
【０１５１】
【化１５】
0006701219.tif 000017
【０１５２】
経路1:
不活性雰囲気下、K2CO3(0.42g、3.02mmol、2当量)を、アセトン(3mL)中のo-クロロシクロヘキサノン(0.20g、1.5mmol、1当量)及びp-ベンジルオキシフェノール(0.45g、2.26mmol、1.5当量)の混合物に添加し、反応混合物を1時間還流した。反応は、アセトニトリル中60℃の温度でも実施することができる。反応をTLC(シクロヘキサン/酢酸エチル  8:2-ステイン:バニリン)により監視した。次に室温にて水(5mL)及びジエチルエーテル(10mL)を添加し、水性層をジエチルエーテル(3×20mL)により抽出した。次に合わせた有機層を1N  NaOH(4×20mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製褐色油をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP25g、シクロヘキサン/酢酸エチル98:2〜80:20)により精製して、中間体化合物1(0.28g、62%)を白色固体として得た。化合物1は、ヘプタン/イソプロパノール(5/1)混合物中での再結晶によっても得ることができる。
【０１５３】
経路2:
不活性雰囲気下、デスマーチンペルヨージナン(42.6mg、0.101mmol、1.5当量)を、乾燥DCM(200μL)中の中間体化合物19(20mg、0.067mmol、1当量)の溶液に添加した。混合物を25℃で2.5時間撹拌した後、1N  NaOH水溶液を添加した。次に混合物をDCM(3×10mL)により抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮して中間体化合物1(16mg、81%)を白色固体として得た。
Mass (AP+): 297.1 [M+H]+; 314.1 [M+NH4]+; 319.1 [M+Na]+; 335.1 [M+K]+; 360.1 [M+Na+CH3CN]+; 615.2 [2M+Na]+.
【０１５４】
中間体化合物2の合成
【０１５５】
【化１６】
0006701219.tif 000018
【０１５６】
不活性雰囲気下、K2CO3(2.08g、15.1mmol、2当量)を、トルエン(12mL)中のo-クロロシクロヘキサノン(1.00g、7.54mmol、1当量)及びp-メトキシフェノール(1.12g、9.05mmol、1.2当量)混合物に添加した。反応混合物を、90℃で1時間撹拌した。反応をTLC(シクロヘキサン/酢酸エチル  8:2-ステイン:バニリン)により監視した。次に室温にて水(30mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加し、水性層を酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。次に合わせた有機層を1N  NaOH(4×30mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製褐色油をフラッシュクロマトグラフィー(Macherey Nagel CHROMABOND(登録商標)Flash RS 40 SiOH、シクロヘキサン/酢酸エチル98:2〜80:20)により精製して、中間体化合物2(1.08g、65%)を白色固体として得た。
Mass (GC/MS): 220 [M]+●, 202, 174, 124, 109, 95, 81, 69, 55.
【０１５７】
中間体化合物3の合成
【０１５８】
【化１７】
0006701219.tif 000019
【０１５９】
ヒドロキノン(1.00g、9.08mmol、1当量)を酢酸(2.27mL)に溶解し、溶液を110℃に加熱した。次にこの温度で無水酢酸(0.425mL、4.54mmol、0.5当量)を添加し、混合物を110℃で2時間撹拌した。次に混合物を室温にし、酢酸を蒸発除去した。次にトルエン(4.5mL)を白色固体に添加し、懸濁液をろ過して、過剰のヒドロキノンを除去した。次にろ液を濃縮して、中間体化合物3(651mg、94%)を黄色油状物として得た。
Mass (GC/MS): 152 [M]+●, 143, 110, 81, 73, 55, 43.
【０１６０】
中間体化合物4の合成
【０１６１】
【化１８】
0006701219.tif 000020
【０１６２】
不活性雰囲気下、K2CO3(0.21g、1.51mmol、2当量)を、アセトン(1.5mL)中のo-クロロシクロヘキサノン(0.100g、0.75mmol、1当量)及び中間体化合物3(0.172g、1.13mmol、1.5当量)混合物に、添加した。反応混合物を終夜還流した。次に室温にて水(5mL)及びジエチルエーテル(10mL)を添加し、水性層をジエチルエーテル(3×20mL)により抽出した。次に合わせた有機層を1N  NaOH(4×20mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製褐色油をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP10g、シクロヘキサン/酢酸エチル95:5〜75:25)により精製して、中間体化合物4(29mg、15%)を白色固体として得た。
Mass (GC/MS): 248 [M]+●, 206, 162, 110, 98, 91, 69, 55, 43.
【０１６３】
中間体化合物5の合成
【０１６４】
【化１９】
0006701219.tif 000021
【０１６５】
不活性雰囲気下でヒドロキノン(0.50g、4.54mmol、1当量)をアセトニトリル(15mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。MOMCl(517μL、6.81mmol、1.5当量)、続いてジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、9.08mmol、2当量)を連続的に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。メタノール(200μL)を添加し、混合物を室温で30分撹拌した。真空下でアセトニトリルを除去し、1M  HCl(水溶液)を残渣に添加した。水性混合物を酢酸エチルにより2回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮して、オレンジ色の油状物(623mg)を得た。粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP50g、シクロヘキサン/酢酸エチル98:2〜70:30)により精製して、中間体化合物5(228mg、33%)を黄色油状物として得た。
Mass (GC/MS): 154 [M]+●, 124; 109; 93; 81; 65; 53.
【０１６６】
中間体化合物6の合成
【０１６７】
【化２０】
0006701219.tif 000022
【０１６８】
不活性雰囲気下で、中間体化合物5(l.Og、6.52mmol、1.2当量)、続いてK2CO3(1.50g、10.9mmol、2当量)を、無水トルエン(11mL)中の2-クロロシクロヘキサノン(720mg;5.43mmol、1当量)溶液に添加した。混合物を90℃で1時間加熱した。室温で混合物に水を添加し、次にこれを酢酸エチルにより2回抽出した。合わせた有機層を1N  NaOHにより2回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮して、1.02gの粗製油状物を得た。この粗製材料720mgをシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP50g、シクロヘキサン/酢酸エチル96:4〜78:22)により精製して、中間体化合物6(582mg、外挿収率61%)を無色油状物として得た。
Mass (GC/MS): 250 [M]+●, 220; 154; 124; 110; 97; 81; 69; 55 ;45.
【０１６９】
化合物7の合成
【０１７０】
【化２１】
0006701219.tif 000023
【０１７１】
経路1:
室温にて、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(3.33mL、27.3mmol、2.8当量)を、無水ジクロロメタン(55mL)中の中間体化合物1(2.7g、9.11mmol、1当量)溶液に不活性雰囲気下で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、氷及び固体NaHCO3の混合物に注いだ。冷えた混合物を15分間撹拌し、ジクロロメタンを添加した。次に水性層をジクロロメタン(2×50mL)により抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製褐色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP100g、シクロヘキサン/トルエン93:7〜40:60)で精製して、化合物7(1.87g、65%、88%純度-19F NMR)を無色油状物として得た。
【０１７２】
経路2:
不活性雰囲気下、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.1mL、0.58mmol、2.8当量)を、無水ジクロロメタン(0.5mL)中のXtalFluor-E(登録商標)(135mg、0.59mmol、2.8当量)溶液に室温にて添加した。次に中間体化合物1(61.3mg、0.207mmol、1当量)を添加し、反応を同じ温度で3時間撹拌した。次にジクロロメタン、続いてNaHCO3飽和水溶液を添加した。水性層をジクロロメタンにより2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(Biotage ZIP(登録商標)10、シクロヘキサン/トルエン98:2〜50:50)により精製して、化合物7(31mg、47%)を、推定純度(19F NMR)98%を備える無色油状物として得た。
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -105.3 (d, J=244Hz, 1F); -107.8 (brs, 1F).
Mass (GC/MS): 318 [M]+●, 55, 77, 91, 109, 227.
【０１７３】
化合物8の合成
【０１７４】
【化２２】
0006701219.tif 000024
【０１７５】
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(35μL、0.26mmol、2.7当量)を、無水ジクロロメタン(537μL)中の中間体化合物4(24mg、0.1mmol、1当量)溶液に、不活性雰囲気下で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、氷及び固体NaHCO3の混合物に注いだ。冷えた混合物を15分間撹拌し、ジクロロメタンを添加した。次に水性層をジクロロメタン(2x10mL)により抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP10g、シクロヘキサン/Et2O 95:5〜75:25)で精製して、化合物8(16mg、61%、84%純度-19F NMR)を無色状物油として得た。
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -105.8 (d, J=243Hz, 1F); -107.8 (brs, 1F).
Mass (GC/MS): 270 [M]+●, 228, 110, 99, 77, 55, 43.
【０１７６】
化合物9の合成
【０１７７】
【化２３】
0006701219.tif 000025
【０１７８】
XtalFluor-E(登録商標)(0.208g、0.91mmol、2当量)を不活性雰囲気下で無水DCM(2mL)中に懸濁した。次に室温にてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(110μL、0.68mmol、1.5当量)、続いて無水DCM(0.5mL)中の中間体化合物2(0.100g、0.45mmol、1当量)溶液を添加した。反応を還流下で2時間撹拌した後、氷及び固体NaHCO3の混合物に注いだ。冷えた混合物を15分間撹拌し、ジクロロメタンを添加した。次に水性層をジクロロメタン(2×10mL)により抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP10g、シクロヘキサン/トルエン93:7〜40:60)により精製して、化合物9(58mg、53%、98%純度-19F NMR)を黄色油状物として得た。
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -105.3 (d, J=240Hz, 1F); -107.8 (brs, 1F).
Mass (GC/MS): 242 [M]+●, 221, 124, 109, 95, 73, 55.
【０１７９】
化合物10の合成
【０１８０】
【化２４】
0006701219.tif 000026
【０１８１】
XtalFluor-E(登録商標)(174mg、0.76mmol、3.8当量)を不活性雰囲気下で無水DCM(0.4mL)中に懸濁した。次に室温にてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(91μL、0.56mmol、2.8当量)、続いて無水DCM(0.1mL)中の中間体化合物6(50.0mg、0.20mmol、1当量)溶液を添加した。反応を室温にて1時間30分撹拌後、NaHCO3飽和溶液に注いだ。混合物を5分間撹拌し、ジクロロメタンを添加した。次に水性層をジクロロメタン(2×)により抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP10g、シクロヘキサン/トルエン100:0〜90:10)により精製して、10(27mg、50%、93%純度-19F NMR)を無色油状物として得た。
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -105.8 (brd, J=242Hz, 1F), -108.0 (brs, 1F).
Mass (GC/MS): 272[M]+●, 242, 216, 124, 73.
【０１８２】
化合物11の合成
【０１８３】
【化２５】
0006701219.tif 000027
【０１８４】
Pd/C 10%(6.42g、6.04mmol、0.1当量)を、酢酸エチル(275mL)中の化合物7(19.2g、60.4mmol、1当量)溶液に添加した。混合物を水素雰囲気下室温にて16時間撹拌し、次に0.45μMミリポアでろ過し、濃縮して、無色油状物(13.9g)を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP750g、シクロヘキサン/ジエチルエーテル90:10〜63:37液体インジェクション)で精製して、化合物11(9.8g、71%、ラセミ混合物)を白色固体中でゆっくり結晶化する油状物として得た。
【０１８５】
HPLC分析:95:5v/vヘプタン/イソプロピルアルコールの溶出溶媒比(elution solvent ratio)及び4.6x250mm、5μm Chiralpak(登録商標)IAカラムを備えたThermoFisher P1000XR HPLCシステムを使用し、22℃にて1mL/分でランして、化合物11を分析した。検出システムは、225nmでのUVランプである。tr=15.4分及びtr=16.80分において、それぞれ49.07%及び48.91%の相対量で、鏡像異性体を溶離した。
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -105.7 (d, J=241Hz, 1F); -108.4 (brs, 1F).
Mass (AP-): 227.1 [M-H]-.
【０１８６】
化合物12の合成
【０１８７】
【化２６】
0006701219.tif 000028
【０１８８】
水酸化ナトリウム(7.4mg、0.31mmol、1当量)を、不活性雰囲気下で、無水ジエチルエーテル(0.7mL)中の化合物11(70.0mg、0.31mmol、1当量)溶液に添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、化合物12(43mg、61%)を白色固体として得た。
19F NMR (MeOD, 282.5MHz): -104.7 (d, J=244Hz, 1F); -108.6 (brs, 1F).
【０１８９】
中間体化合物13の合成
【０１９０】
【化２７】
0006701219.tif 000029
【０１９１】
不活性雰囲気下、無水DMF(40mL)中のT15(X=Br)(Chem. Eur. J. 2007、13、3739〜3756頁に開示のように調製)(4.78g、20.3mmol、1.2当量)溶液を、無水DMF(16mL)中の中間体化合物5(2.61g、16.9mmol、1当量)及びK2CO3(2.34g、16.9mmol、1当量)溶液に室温にて添加した。反応を80℃で5時間撹拌した。次に反応を室温にし、水、続いて1N  NaOHを添加した。次に混合物をジエチルエーテル(3×)により抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮して、中間体化合物13(2.07g、40%)を黄色固体として得た。粗製中間体化合物13は、更に精製することなく次の工程で使用した。
Mass (GC/MS): 308 [M]+●, 278, 207, 155, 124, 111, 99, 86, 65, 55, 45.
【０１９２】
化合物14の合成
【０１９３】
【化２８】
0006701219.tif 000030
【０１９４】
経路1:
不活性雰囲気下、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(79μL、0.59mmol、2.8当量)を、無水ジクロロメタン(1.2mL)中の中間体化合物13(66.0mg、0.21mmol、1当量)溶液に滴下添加し、反応を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を、氷、水及び固体NaHCO3混合物に注いだ。撹拌を15分間維持し、次に水性層をジクロロメタンにより2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP10g、シクロヘキサン/酢酸エチル97:3〜72:28)により精製して、87%の推定純度(19F NMR)を備えた化合物14(59mg、83%)を得た。
【０１９５】
経路2:
不活性雰囲気下、XtalFluor-E(登録商標)(4.59g、20.0mmol、3当量)及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(2.2mL、13.4mmol、2当量)を、無水ジクロロメタン(13.4mL)中の中間体化合物13(2.06g、6.68mmol、1当量)溶液に室温にて連続的に添加した。反応を同じ温度で2時間撹拌した。次に、ジクロロメタン続いてNaHCO3飽和水溶液を添加した。水性層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP100g、シクロヘキサン/酢酸エチル98:2〜75:25)により精製して、95%の推定純度(19F NMR)を備えた化合物14(2.06g、76%)を得た。
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -107.8 (dm, J=238Hz, 1F); -120.9 (brd, J=236Hz, 1F). Mass (GC/MS): 330 [M]+●, 177, 157, 133, 113, 99, 85, 77, 65, 55, 45.
【０１９６】
化合物15の合成
【０１９７】
【化２９】
0006701219.tif 000031
【０１９８】
不活性雰囲気下、トリフルオロ酢酸(8.1mL、109mmol、25当量)を、無水ジクロロメタン(44mL)中の化合物14(1.44g、4.36mmol、1当量)溶液に室温にて添加した。反応を室温にて終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3飽和水溶液に注いだ。水性層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(Biotage ZIP(登録商標)30g、シクロヘキサン/酢酸エチル98:2〜60:40)により精製して、化合物15(245mg、23%)を白色固体として得た。
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -108.9 (dm, J=251Hz, 1F); -110.4 (dm, J=251Hz, 1F). Mass (GC/MS): 242 [M]+●, 143, 133, 110, 104, 91, 85, 81, 77, 68, 63, 59, 55, 43.
【０１９９】
化合物16の合成
【０２００】
【化３０】
0006701219.tif 000032
【０２０１】
不活性雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム(75.0mg、1.97mmol、2当量)を、無水メタノール(9.9mL)中の化合物15(239mg、0.99mmol、1当量)溶液に、0℃にて添加した。混合物をこの温度で2時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液、続いてブラインを0℃で添加し、混合物を15分間撹拌した後、酢酸エチルにより2回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP25g、シクロヘキサン/酢酸エチル90:10〜65:35)により精製して、化合物16(183mg、76%)を白色固体として得た。
19F NMR (MeOD, 282.5MHz): -110.6 (dd, J=239Hz, J=4Hz, 1F); -122.0 (brd, J=234Hz, 1F).
Mass (ESI-): 223.1 [M-HF-H]-, 243.1 [M-H]-, 285.1.
【０２０２】
化合物17の合成
【０２０３】
【化３１】
0006701219.tif 000033
【０２０４】
不活性雰囲気下、ジオキサン中の4N HCl(380μL、1.52mmol、10当量)を、無水ジクロロメタン(1.5mL)中の化合物14(50.0mg、0.15mmol、1当量)溶液に添加した。混合物を室温で4時間30分、40℃で終夜撹拌した。反応をTLC(シクロヘキサン/酢酸エチル  6:4-ステイン:バニリン)により監視した。反応のアリコートをNaHCO3飽和水溶液により処理し、CDCl3により抽出した。有機層をNa2S04を通してろ過し、19F NMRにより分析した。分析は、反応が完結し、61%の変換で化合物17が得られたことを示した。
19F-デカップリング1H NMR (CDCl3, 282.5MHz): -107.9 (d, J=255Hz, 1F); -120.9 (brd, J=240Hz, 1F).
Mass (GC/MS): 286 [M]+●, 221, 177, 110, 73, 85.
【０２０５】
中間体化合物18の合成
【０２０６】
【化３２】
0006701219.tif 000034
【０２０７】
ベンジルオキシフェノール(245mg、1.2mmol、1.2当量)及び1-1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(303mg、1.2mmol、1.2当量)を、無水トルエン(3.2mL)中のシクロヘキサ-2-エン-1-オール(0.1mL、1mmol、1当量)溶液に不活性雰囲気下で添加した。オレンジ色の混合物を0℃に冷却し、トリ-n-ブチルホスフィン(0.316mL、1.2mmol、1.2当量)を添加した。混合物を25℃で5分間、混合物がゼリー状になるまで撹拌した。混合物にジクロロメタンを添加し、次にこれを濃縮して、所望の粗製生成物を白色ペーストとして得た。後者を、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)SNAP25g、シクロヘキサン/酢酸エチル100:0〜75:25)により精製して、中間体化合物18(40mg、92%)を白色固体として得た。
Mass (GC/MS): 280 [M]+●, 200, 131, 91, 79, 65, 51, 44.
【０２０８】
中間体化合物19の合成
【０２０９】
【化３３】
0006701219.tif 000035
【０２１０】
硫化ジメチルボラン錯体(THF中2M、2.27mL、4.55mmol、5当量)溶液を、THF(4.6mL)中の中間体化合物18(255mg、0.91mmol、1当量)の冷たい溶液(0°C)に不活性雰囲気下でゆっくり添加した。混合物を25℃で20時間撹拌後、0℃に冷却した。次に30% w/v(2.79mL、27.3mmol、30当量)過酸化水素、水(1.15mL、63.7mmol、70当量)及び2M NaOH(3.64mL、7.28mmol、8当量)水溶液を連続的に添加した。混合物を25℃で更に3時間撹拌した。混合物に水を添加し、次にこれを酢酸エチル(3x30mL)により抽出した。有機層を合わせ、Na2S04により乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage ZIP(登録商標)30g、シクロヘキサン/酢酸エチル100:0〜35:65)により精製して、中間体化合物19(153mg、56%)をゆっくり結晶化する黄色がかった液体として得た。
Mass (API+): 321.1 [M+Na]+.
【０２１１】
2.本発明による化合物の生物活性
2.1.化合物11のインビトロ安定性
化合物11の安定性を、異なる化学的条件(これらの分子の皮膚への塗布をシミュレートした極端な条件)における、潜在的に有毒化合物であるヒドロキノンの放出により評価し、それをデオキシアルブチンと比較した。
【０２１２】
この研究は、劣化試験並びに化学的安定性(様々な化学溶液、pH及び温度)のような異なる試験を伴った。
【０２１３】
方法
生体溶液の調製
ヒトの皮膚溶液
約1cm2の皮膚の8片に傷を付け、7.2mLの精製水を添加した。溶液を超音波槽に置いた。
【０２１４】
細胞抽出物(線維芽細胞又はケラチノサイト)
細胞の培養は2工程で行った。第1の工程では、細胞を前培養した:コンフルエンスが得られた時点で培養培地を除去し、細胞を取り出すためにトリプシンで置換し、遠心分離し、沈降物を10%胎児ウシ血清を含有する増殖培地中に懸濁させて戻した。この細胞懸濁液を2つのフラスコに分け、培養物に戻した。
【０２１５】
第2の工程では:コンフルエンスが得られた時点で培養培地を除去し、細胞を取り出すためにトリプシンで置換し、遠心分離し、沈降物を水中に懸濁させて戻した。この懸濁液中の細胞を数え、1.105細胞/mLを含有する溶液を調製した。ケラチノサイト又は線維芽細胞抽出液を得るために超音波を使用して抽出を実施し、細胞を溶解した。
【０２１６】
分析方法(HPLC-UV/DAD法)
カラムAtlantis dC18 150mm*4.6mm*3μm Waters社、30℃。インジェクション50μl、25℃。λ:220nm、265nm、285nm。A-アセトニトリルB-水;0.8ml/分;溶出勾配:
【０２１７】
【表２】
0006701219.tif 000036
【０２１８】
保持時間11=9.55分;保持時間デオキシアルブチン=9.19分;保持時間ヒドロキノン=3.61分。
【０２１９】
この分析法は、25ng/mL〜1000ng/mLで、化合物11、デオキシアルブチン及びヒドロキノンについて線形応答(linear response)を与えた。各安定性研究について各化合物のLLOQを計算するために、試料の希釈を考慮しなければならなかった。
【０２２０】
アッセイ
異なる溶液、異なる時間(表1参照)で、試験化合物をインキュベートする。次に、残りの化合物及び(化合物のありうる劣化として)放出される潜在的なヒドロキノンを定量するために、分析方法を使用した。
【０２２１】
ヒドロキノン(HQ)出現は、初期化合物11又はデオキシアルブチンの百分率として表現される。計算はモル単位で行い、定量限界は初期濃度とともに変動する。
【０２２２】
【数１】
0006701219.tif 000037
【０２２３】
結果
【０２２４】
【表３】
0006701219.tif 000038
【０２２５】
上の表1で示すように、デオキシアルブチンとは異なり、化合物11からは試験条件が何であれヒドロキノンは決して放出されなかった。
【０２２６】
2.2.ヒトチロシナーゼ阻害剤としての化合物11のインビトロ有効性
化合物11の有効性は、in tuboでのヒトチロシナーゼ阻害によって評価し、デオキシアルブチン並びにα-アルブチン及びβ-アルブチンの両方と比較した。
【０２２７】
方法
試料溶液の調製
Bis-Tris緩衝液100mM pH=6.5(Bis Tris遊離塩基2.09g/精製水100mLまで/HCl pH=6.5まで)
基質溶液:L-DOPA(1mg/mL)溶液B(L-DOPA 20mg/精製水20mLまで)
酵素溶液:チロシナーゼ(384.6U/mL)溶液A(R-ヒト様活性チロシナーゼ(5000U/mL)100μL/精製水1200μL)
【０２２８】
試験溶液の調製(IC50試験用-デオキシアルブチンの例)
阻害剤溶液デオキシアルブチン(1mg/mL):20mLまでの精製水中にデオキシアルブチン20mg
【０２２９】
【表４】
0006701219.tif 000039
【０２３０】
アッセイ
このアッセイは、96-ウェルプレートを使用した。試験溶液及び対照は数回行った。
吸光度(477nmでのOD)を、(動力学的)全実験中、即ち各試料について1時間の間に測定した。
酵素阻害剤の各濃度について動力学的プロファイルを決定し、IC50値、すなわち酵素阻害の50%を与える阻害剤の濃度を計算し、20分の結果をIC50計算に使用した。
【０２３１】
実験条件では、転化率は5〜30分の間で安定していた。結果は、20分時点で測定したODから計算した。半数阻害濃度(half maximal inhibitory concentration)(IC50)の決定は、以下の式を使用して行った。
【０２３２】
【数２】
0006701219.tif 000040
【０２３３】
結果
アルブチン、デオキシアルブチン及び化合物11を、異なる濃度のヒトチロシナーゼ活性の阻害剤として試験した。
【０２３４】
デオキシアルブチン及び化合物11の両方のIC50値を決定し、以下の表3において比較した。両アルブチンのIC50値を表4に報告する。
【０２３５】
【表５】
0006701219.tif 000041
【０２３６】
【表６】
0006701219.tif 000042
【０２３７】
IC50の比較は、化合物11がそれぞれ0.035mM及び0.272mMのIC50で、デオキシアルブチンより7〜8倍多くのヒト組換えチロシナーゼを阻害することを示している。更に、化合物11は、ヒト組換えチロシナーゼをα-アルブチン及びβ-アルブチンよりも良好に阻害する。
【０２３８】
2.3.ヒトチロシナーゼ阻害剤としての化合物16のインビトロ有効性
化合物16の有効性は、in tuboでのヒトチロシナーゼ阻害によって評価し、化合物11と比較した。
【０２３９】
方法
このアッセイは、Feldan Inc社(Canada)のすぐに使用できるキット:the Humanlike Tyrosinase Assay kit(ref A021-a-001Kit)を用いて行った。
【０２４０】
プロトコールは、製造者の使用説明書に記載されているように行った。手短に言えば、このキットは、異なる阻害剤の存在下でのヒトチロシナーゼ活性の決定を意図している。キットは、490nmで吸収するドーパクローム複合体へのL-チロシンの変換を測定する。アッセイの時間経過は20分であり、その後、結果が分析され、比較される。
【０２４１】
結果
化合物11及び16を、1.12mMの最終濃度で試験した。
【０２４２】
490nmで測定された吸光度を表5に報告し、図1に時間の関数としてプロットする。
【０２４３】
【表７】
0006701219.tif 000043
【０２４４】
更に各化合物に対してチロシナーゼ阻害剤としての有効性を、以下の式を使用して計算した。
【０２４５】
【数３】
0006701219.tif 000044
【０２４６】
結果を表6に報告する。
【０２４７】
【表８】
0006701219.tif 000045
【０２４８】
これらの試験条件において、化合物16及び11はヒトチロシナーゼ阻害剤として同じインビトロ有効性を示した。
【０２４９】
2.4.化合物11の抗酸化活性の評価
研究の目的は、フリーラジカルDPPH*(2,2-ジフェニル-1-ピクリルヒドラジル)の分光光度法により、化合物11の抗酸化活性を評価することであった。実際に、抗酸化剤は、DPPH-H(黄色)に還元される安定なフリーラジカルDPPH*(紫)と反応し、結果的に吸光度はDPPH*ラジカルからDPPH-H型に低下する。変色の程度は、水素供与能の点で抗酸化化合物のスカベンジングポテンシャル(scavenging potential)を示す(Popoviciら、Revue de genie industriel 2009、4、25〜39頁)。
【０２５０】
試験した化合物は:参照としてのトロロックス((±)-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸、Sigma Aldrich社)、及び化合物11であった。
【０２５１】
方法
溶液の調製
DPPH*原液をメタノール中200μmol/mLで調製し、最終濃度が約150μmol/mLとなるようにメタノールで希釈して、96ウェルのプレート中で0.9に近いDOを得た。抗酸化剤原液をメタノール中1mg/mLで調製し、これらの抗酸化剤原液から、試験溶液を以下の表7に記載のように調製した。
【０２５２】
【表９】
0006701219.tif 000046
【０２５３】
アッセイ
抗酸化剤の各溶液50μLをウェルに添加した。次に、200μLのDPPH*を各ウェルに添加した。
ブランクは250μlのメタノールのみで調製し、陰性対照は200μLのDPPH*及び50μLのメタノールで調製した。
DPPH*の添加直後に分析を開始し、(20秒ごとに読取りながら)2時間持続した。吸光度は515nmで読み取った。各実験は3回実施し、酸化防止剤の濃度が増加する間に吸光度が減少することを示した。
【０２５４】
結果
化合物11の抗酸化活性を評価するために、EC50の更なる計算用の、T=30分の時点での吸光度を選択した。
【０２５５】
【表１０】
0006701219.tif 000047
【０２５６】
EC50は、DPPH*の活性を50%低下させるのに必要な酸化防止剤の濃度に対応する。DPPH*の活性は、A/An×100%の比として計算される百分率である。
【０２５７】
EC50は、抗酸化剤(化合物11)/DPPH*のモル比として表現される(Popoviciら、Revue de genie industriel 2009、4、25〜39頁)。上記モル比(化合物11のモル数/DPPH*モル数)の関数として、DPPH*の百分率を表すグラフからEC50を決定した。
【０２５８】
化合物11の抗酸化活性を、参照として使用したトロロックスの抗酸化活性(100%とみなす)と比較した。結果を下の表9に報告する:
【０２５９】
【表１１】
0006701219.tif 000048
【０２６０】
表9の結果は、化合物11が、フリーラジカルスカベンジャー活性として、トロロックスの効果と比較して31.1%の効力を有する抗酸化活性を有することを示す。
【０２６１】
2.5.化合物11のインビトロでのヒトの皮膚吸収
この研究の目的は、切除されたヒトの皮膚に塗布した化合物11の吸収を評価することであった。
【０２６２】
フランツ拡散セルを使用したインビトロ法は、化学物質の皮膚中及び皮膚間への拡散を測定することを可能にする。
【０２６３】
試験化合物を、フランツ拡散セルの2つのチャンバを分離するヒト皮膚外植片の表面に塗布する。化合物は、特定の条件下で特定の時間皮膚に残る。受容体流体を実験中の時点でサンプリングし、試験化合物について分析する。表皮又は真皮層における別々の分析のために、皮膚を細分することもできる。
【０２６４】
方法
経皮吸収は、単一ドナーの腹壁形成術(abdominoplasty)から採取したヒトの皮膚で測定した。レセプションでは、フランツ実験を実施するために皮膚を脱脂し、いくつかの断片に切断した。その後、これをフランツ実験で使用するまで凍結した。
【０２６５】
試験化合物を規定の濃度で調製した。解凍後、皮膚をリンゲル液(6mL)を含有する受容体側に置いた。
【０２６６】
試験した溶液を皮膚外表面(交換面:2cm2)に塗布した。温度は、実験中、皮膚の表面での32℃の温度に対応する、レセプター側における35℃で調節した。
【０２６７】
試験化合物は、皮膚の内表面を受容体溶液中に浸した(フラックスの決定)TO時間及びT24時間、又は細分された皮膚抽出物(表皮又は真皮)のT24時間で定量化した。
【０２６８】
抽出物を調製するために、皮膚外植片を最初に真皮及び表皮層に分け、次に500μLのメタノールを各皮膚片上に添加し、超音波浴中で4時間インキュベートした。この試料10μlを集め、990μlのメタノールで完成させ、激しく振とうした(ボルテックス)。次に、LC-MS/MS法による化合物の定量を、1000μlの超純水及び10μlの内部標準を添加した100μlの事前調製物で実現した。
【０２６９】
LC-MS/MS法の条件
Symmetri C18、50mm*2.1mm、3.5μm、Waters社、40℃
溶出の勾配:A-精製水/B-アセトニトリル、流速0.3mL/分
【０２７０】
【表１２】
0006701219.tif 000049
【０２７１】
【表１３】
0006701219.tif 000050
【０２７２】
定量化の下限:化合物11は0.2ng/ml、デオキシアルブチンは0.5ng/mL
定量化の上限:100ng/ml
【０２７３】
アッセイ及び結果
フランツセルの受容体液中の化合物の定量化
2mg/ml(水中)の最終濃度の化合物11又はデオキシアルブチン200μlを、皮膚外植片に付着させた。
【０２７４】
サンプリング:受容体液から500μLをT0時間(リンゲル液で置き換え)及びT24時間で除去した。これらのサンプルを、化合物11及びデオキシアルブチンの定量のためのLC-MS/MS法によって分析した(結果は示さず)。測定量は、フラックスを計算し、化合物11及びデオキシアルブチンの皮膚間の吸収プロファイルを比較することを可能にした。結果を以下の表10に報告する。
【０２７５】
【表１４】
0006701219.tif 000051
【０２７６】
これらの結果は、化合物11が皮膚を通過することができ、これらの条件におけるそのフラックスはデオキシアルブチンよりも低いことを示した。デオキシアルブチンでは、より大きな皮膚再吸収のリスク(血流に達するリスク)が存在する。
【０２７７】
皮膚画分における化合物の定量
最終濃度0.1mg/mL(90%精製水/5%エタノール/5%DMSO中)で化合物11のエマルションを調製し、皮膚外植片(200μL)に付着させた。
【０２７８】
皮膚抽出物をT24時間で調製し、化合物11の定量化を実施した。実験を3回繰り返した。
【０２７９】
真皮又は表皮の各画分について測定した化合物11の量の平均値を、下の表11に報告する。
【０２８０】
【表１５】
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【０２８１】
表11の結果は、化合物11が皮膚の異なる区画に入ることができ、表皮で測定された量が真皮で測定された量よりも劇的に高かったことを示した。つまり、化合物11は、その活性が必要な(メラノサイト上の)皮膚の区画に到達することができる。
【図１】
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