(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006740249.tif 000064
（式中、
ｎが、０または１であり；
ｑが、０または１であり；
Ｒ１が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；それらの全てが、フッ素で１回または複数回置換され得；
Ｒ２が、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２が、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され得；または
Ｒ２が、メチルで１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され；または
Ｒ３が、フッ素で１回または複数回置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；または
ｑが０であり、かつＲ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されるベンジルであり；または
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回または複数回置換されるフェニル；フッ素で１回、２回または３回置換されるメチル；フッ素で１回、２回または３回置換されるエチルからなる群から選択され；
ただし、Ｒ２およびＲ３が、同じ分子中で水素であることはできず、
以下の化合物を除く）
【化２】
0006740249.tif 000065
化合物、ならびにその互変異性体および薬学的に許容できる付加塩。
【請求項２】
ｎが０であり、かつｑが０であり；
Ｒ１が、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され；
Ｒ２が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８
シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されるフェニル；およびメチルで１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびベンジルからなる群から選択され；または  Ｒ３が、フッ素で１回、２回または３回置換されるメチル；およびフッ素で１回、２回または３回置換されるエチルから選択され；または
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されるベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０であり、かつＲ１がテトラヒドロピラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｑが０であり、かつＲ３が、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されるベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが０であり、かつＲ３が、メチルで置換されるベンジルである、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、任意選択的に、フッ素で１回、２回または３回置換されるメチルまたはエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、メチルまたはエチルであり；および
Ｒ２が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２が、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され得；または
Ｒ２が、メチルで１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｑが０であり、かつＲ３が、メチルで置換されるベンジルであり；
Ｒ２が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２が、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され得；または
Ｒ２が、メチルで１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
３−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−メチル−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−エチル−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−メチルベンジル）−３−プロピル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−イソブチル−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロペンチルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロヘキシルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロプロピルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロブチルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
シス−２−（４−メチルベンジル）−３−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
トランス−２−（４−メチルベンジル）−３−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
（−）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
（＋）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−ベンジル−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−クロロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３−クロロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−メチル−３−（３−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３−メトキシベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−メチル−３−（２−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−メチル−３−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロヘキシルメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロペンチルメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；および
３−（シクロヘプチルメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、および前記化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
薬剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、またはむずむず脚症候群のような別の脳疾患の治療のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤＥ１酵素阻害剤である化合物、ならびに特に神経変性疾患および精神疾患の治療のための薬剤としてのそれらの使用を提供する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物および本発明の化合物を用いて疾患を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
本出願全体を通して、様々な刊行物の全体が参照される。これらの刊行物の開示内容は、本発明が関係する従来技術をより詳細に説明するために、参照により本出願に援用される。
【０００３】
二次メッセンジャー環状ヌクレオチド（ｃＮ）、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、ｃＮ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡおよびＰＫＧ）、ＥＰＡＣ（ｃＡＭＰによって活性化される交換タンパク質）、リンタンパク質ホスファターゼ、および／またはｃＮ感受性カチオンチャネルを調節することにより、細胞内シグナル伝達カスケードにおいて重要な役割を果たす。ニューロン中で、これは、ｃＡＭＰ依存性キナーゼおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化、ならびにそれに続く、シナプス伝達の急性調節ならびにニューロンの分化および生存に関与するタンパク質のリン酸化を含む。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼによる生合成の速度およびホスホジエステラーゼによる分解の速度によって厳密に調節される（ＰＤＥ、ＥＣ  ３．１．４．１７）。ＰＤＥは、３−エステル結合の触媒的加水分解により、不活性５−一リン酸を形成することによってｃＡＭＰ／ｃＧＭＰを不活性化する二金属ヒドロラーゼである。ＰＤＥは、細胞内の環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを分解する唯一の手段となるため、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドシグナル伝達において重要な役割を果たす。ＰＤＥの触媒活性は、全ての細胞内の様々なｃＮ濃度にわたるｃＮの分解をもたらし、それらの様々な調節機構は、多くのシグナル伝達経路との統合およびクロストークをもたらす。特定のＰＤＥは、細胞内の個別の区画を標的にし、ここで、それらは、ｃＮレベルを制御し、様々なｃＮシグナロソームのための微小環境を作る（Ｓｈａｒｒｏｎ  Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ  Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ  Ｊａｃｋｉｅ  Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２０１１，９１：６５１−６９０）。
【０００４】
基質特異性に基づいて、ＰＤＥファミリーは、３つの群に分類され得る：１）ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、およびＰＤＥ８を含むｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ、２）ｃＧＭＰ選択的酵素ＰＤＥ５およびＰＤＥ９、および３）二重基質ＰＤＥ、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ならびにＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１。
【０００５】
以前はカルモジュリン刺激性ＰＤＥ（ＣａＭ−ＰＤＥ）と命名されていたＰＤＥ１は、それが４つのＣａ２＋と複合体化されたカルモジュリン（ＣａＭ、１６ｋＤａのＣａ２＋結合タンパク質）を介してＣａ２＋依存的に調節される点で独特である（概説については、Ｓｈａｒｒｏｎ  Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ  Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ  Ｊａｃｋｉｅ  Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２０１１，９１：６５１−６９０）。したがって、ＰＤＥ１は、環状ヌクレオチドと細胞内Ｃａ２＋との間の興味深い調節的関連性を表す。ＰＤＥ１ファミリーは、３つの遺伝子：ＰＤＥ１Ａ（ヒト染色体２ｑ３２上にマップされる）、ＰＤＥ１Ｂ（ヒト染色体位置、ｈｃｌ：１２ｑ１３）およびＰＤＥ１Ｃ（ｈｃｌ：７ｐ１４．３）によってコードされる。それらは、選択的プロモーターを有し、調節的特性、基質親和性、比活性度、ＣａＭについての活性化定数、組織分布および分子量が異なる多くのタンパク質を選択的スプライシングによって生じさせる。１１以上のヒトアイソフォームが同定されている。それらの分子量は、１つのモノマー当たり５８〜８６ｋＤａで変化する。２つのＣａ２＋／ＣａＭ結合ドメインを含むＮ末端調節ドメインおよび２つのリン酸化部位は、それらの対応するタンパク質を区別し、それらの生化学的機能を調節する。ＰＤＥ１は、二重基質ＰＤＥであり、ＰＤＥ１Ｃサブタイプは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対して同等の活性を有する（Ｋｍ  １〜３μＭ）が、サブタイプＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂは、ｃＧＭＰに対する選択性（ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を有する（ｃＧＭＰに対するＫｍ  １〜３μＭおよびｃＡＭＰに対するＫｍ  １０〜３０μＭ）。
【０００６】
ＰＤＥ１サブタイプは、脳内に非常に多く、特に、線条体（ＰＤＥ１Ｂ）、海馬（ＰＤＥ１Ａ）および皮質（ＰＤＥ１Ａ）内に局在し、この局在は、種間で保存される（Ａｍｙ  Ｂｅｒｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ  ２０１２，７３，１０８３−１０９９）。皮質中で、ＰＤＥ１Ａは、主に皮質深層部５および６（出力層）に存在し、皮質深層部の特異性マーカーとして使用される。ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＮのレベルを高め、それにより、神経の興奮性が高められる。
【０００７】
したがって、ＰＤＥ１は、好ましくは神経系内の、細胞内シグナル伝達経路の調節のための治療標的であり、ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＡＭＰ／ｃＧＭＰのレベルを高めることができ、それにより、神経過程が調節され、神経可塑性関連遺伝子、神経栄養因子、および神経保護分子が発現される。これらの神経可塑性増強特性と、シナプス伝達の調節とにより、ＰＤＥ１阻害剤は、多くの神経病態および精神病態の治療剤としての優れた候補となる。動物モデルにおけるＰＤＥ１阻害剤の評価（概説については、例えばＢｌｏｋｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１２），２２（４），３４９−３５４；およびＭｅｄｉｎａ，Ａ．Ｅ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），５（Ｆｅｂ．），２１を参照）は、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経疾患、ならびに例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、むずむず脚症候群、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）のような精神疾患におけるＰＤＥ１阻害剤の治療的使用の可能性を示唆した。ＰＤＥ１阻害剤が、女性性機能障害などのプロゲステロンシグナル伝達の増強によって軽減され得る疾病に有用であると主張する特許出願もあった（例えば国際公開第２００８／０７００９５号パンフレット）。
【０００８】
国際公開第２０１２／０４０２３０号パンフレット（Ｅｎｖｉｖｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）には、ＰＤＥ９阻害剤としてのイミダゾトリアジノンが開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の化合物は、全ての患者に有効であるわけではない、神経変性疾患および／または精神疾患の現在販売されている治療薬の代替品を提供し得る。したがって、このような疾病の代替的な治療方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ＰＤＥ１酵素は、中枢神経系（ＣＮＳ）で発現されるため、この遺伝子ファミリーは、精神疾患および神経変性疾患の治療のための魅力的な新規な標的源となる。
【００１１】
本発明の目的は、ＰＤＥ１阻害剤であり、したがって、神経変性疾患および精神疾患を治療するのに有用な化合物を提供することである。好ましくは、前記化合物は、例えばＰＤＥ９阻害に関連する潜在的に望ましくない影響を防ぐことができるように、ＰＤＥ９阻害剤としてよりＰＤＥ１阻害剤として少なくとも１０倍強力である。
【００１２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006740249.tif 000002
（式中、
ｎが、０または１であり；
ｑが、０または１であり；
Ｒ１が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；それらの全てが、フッ素で１回または複数回置換され得；
Ｒ２が、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２が、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され得；または
Ｒ２が、メチルで１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびフェニルからなる群から選択され；または
Ｒ３が、フッ素で１回または複数回置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回または複数回置換されるフェニル；フッ素で１回、２回または３回置換されるメチル；フッ素で１回、２回または３回置換されるエチルからなる群から選択され；
ただし、Ｒ２およびＲ３が、同時に水素であることはできない）
の化合物、ならびにその互変異性体および薬学的に許容できる付加塩に関する。
【００１３】
化合物Ｉへの言及は、化合物Ｉの遊離塩基、化合物Ｉの薬学的に許容できる塩（化合物Ｉの酸付加塩など）、化合物Ｉのラセミ混合物、または化合物Ｉの対応する鏡像異性体および／または光学異性体、および化合物Ｉの多形および無定形態ならびに化合物Ｉの互変異性体を含む。さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒による溶媒和形態で存在してもよい。一般に、溶媒和形態は、本発明の趣旨では非溶媒和形態と均等であるとみなされる。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、またはむずむず脚症候群のような別の脳疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、またはむずむず脚症候群のような別の脳疾患の治療のための方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物の、それを必要とする患者への投与を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の実施形態
以下の表記が適用される：本発明の実施形態が、Ｅｉとして識別され、ここで、ｉが、実施形態の番号を示す整数である。前に挙げた実施形態Ｅｉの特定の実施形態を規定する実施形態Ｅｉが、Ｅｉ（Ｅｉ）として識別され、例えばＥ２（Ｅ１）は、実施形態Ｅ１の実施形態Ｅ２におけるものを意味する。
【００１９】
実施形態が、２つの実施形態の組合せである場合、表記は、単にＥｉ（ＥｉおよびＥｉ）であり、例えばＥ３（Ｅ２およびＥ１）は、実施形態Ｅ２およびＥ１のいずれかの実施形態Ｅ３におけるものを意味する。
【００２０】
実施形態が、３つ以上の実施形態の組合せである場合、表記は、単にＥｉ（Ｅｉ、ＥｉおよびＥｉ）であり、例えばＥ４（Ｅ１、Ｅ２およびＥ３）は、実施形態Ｅ１、Ｅ２およびＥ３のいずれかの実施形態Ｅ４におけるものを意味する。
【００２１】
第１の実施形態Ｅ１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（化合物Ｉ）
【化２】
0006740249.tif 000003
（式中、
ｎが、０または１であり；
ｑが、０または１であり；
Ｒ１が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；それらの全てが、フッ素で１回または複数回置換され得；
Ｒ２が、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２が、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され得；または
Ｒ２が、メチルで１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびフェニルからなる群から選択され；または
Ｒ３が、フッ素で１回または複数回置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回または複数回置換されるフェニル；フッ素で１回、２回または３回置換されるメチル；フッ素で１回、２回または３回置換されるエチルからなる群から選択され；
ただし、Ｒ２およびＲ３が、同時に水素であることはできない）
ならびにその互変異性体および薬学的に許容できる付加塩に関する。
【００２２】
Ｅ２（Ｅ１）ｎが０であり、かつｑが０であり；
Ｒ１が、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され；
Ｒ２が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびベンジルからなる群から選択され；または
Ｒ３が、フッ素で１回、２回または３回置換されたメチルまたはエチルであり；または
Ｑが０であり、かつＲ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されるベンジルである。
【００２３】
Ｅ３（Ｅ１またはＥ２）ｎが０であり、かつＲ１がテトラヒドロピラニルである。
【００２４】
Ｅ４（Ｅ１またはＥ２）Ｒ２がフェニルである。
【００２５】
Ｅ５（Ｅ１またはＥ２）Ｒ２が、置換フェニルであり、ここで、置換基が、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシからなる群から選択される。
【００２６】
Ｅ６（Ｅ１またはＥ２）Ｒ２が、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００２７】
Ｅ７（Ｅ１またはＥ２）Ｒ２が、メチルで置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００２８】
Ｅ８（Ｅ１またはＥ２）Ｒ２がＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００２９】
Ｅ９（Ｅ１またはＥ２）Ｒ２が、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００３０】
Ｅ１０（Ｅ１またはＥ２）Ｒ２がテトラヒドロフラニルである。
【００３１】
Ｅ１１（Ｅ１またはＥ２）Ｒ２がテトラヒドロピラニルである。
【００３２】
Ｅ１２（Ｅ１またはＥ２）ｎが０である。
【００３３】
Ｅ１３（Ｅ１またはＥ２）ｎが１である。
【００３４】
Ｅ１４（Ｅ１またはＥ２）ｑが０である。
【００３５】
Ｅ１５（Ｅ１またはＥ２）ｑが１である。
【００３６】
Ｅ１６（Ｅ１またはＥ２）ｑが０であり、かつＲ３がベンジルである。
【００３７】
Ｅ１７（Ｅ１またはＥ２）ｑが０であり、かつＲ３が、好ましくはパラ位がメチルで置換されるベンジルである。
【００３８】
Ｅ１８（Ｅ１またはＥ２）Ｒ３が水素である。
【００３９】
Ｅ１９（Ｅ１またはＥ２）Ｒ３がＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００４０】
Ｅ２０（Ｅ１９）Ｒ３が、メチルまたはエチルである。
【００４１】
Ｅ２１（Ｅ１）Ｒ３が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２が、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され得；または
Ｒ２が、メチルで１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００４２】
Ｅ２２（Ｅ１）Ｑが０であり、かつＲ３が、メチルで置換されるベンジルであり；
Ｒ２が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２が、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され得；または
Ｒ２が、メチルで１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００４３】
Ｅ２３（Ｅ１）、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基、その１つまたは複数の互変異性体またはその薬学的に許容できる塩の形態で、表１に列挙される化合物の中から選択される。
【００４４】
Ｅ２４（Ｅ１〜Ｅ２６）化合物は、ＰＤＥ１阻害アッセイの項に記載されているように測定される、１０マイクロモル以下、例えば５マイクロモル以下、例えば４マイクロモル以下、例えば３マイクロモル以下、例えば２マイクロモル以下、例えば１マイクロモル以下、例えば５００ｎＭ以下、例えば４００ｎＭ以下、例えば３００ｎＭ以下、例えば２００ｎＭ以下、例えば１００ｎＭ以下のＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢまたはＰＤＥ１Ｃ  ＩＣ５０値を有する。
【００４５】
Ｅ２５（Ｅ１）化合物は、表１に列挙される化合物およびその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００４６】
Ｅ２６（Ｅ１〜Ｅ２５）化合物は、薬剤として使用するためのものである。
【００４７】
Ｅ２７（Ｅ１〜Ｅ２５）治療的に有効な量の実施形態（Ｅ１）〜（Ｅ２６）のいずれかの化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４８】
Ｅ２８（Ｅ１〜Ｅ２５）アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、またはむずむず脚症候群などの別の脳疾患の治療に使用するための、実施形態（Ｅ１）〜（Ｅ２５）のいずれかの化合物。
【００４９】
Ｅ２９（Ｅ２７）医薬組成物は、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、またはむずむず脚症候群などの別の脳疾患の治療のためのものである。
【００５０】
Ｅ３０（Ｅ１〜Ｅ２５）アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患に罹患している被験体の治療、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、またはむずむず脚症候群のような別の脳疾患の治療のための方法であって、ある量の実施形態（Ｅ１）〜（Ｅ２５）のいずれかの化合物を前記被験体に投与する工程を含む方法。
【００５１】
Ｅ３１（Ｅ１〜Ｅ２５）アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、またはむずむず脚症候群のような別の脳疾患の治療のための薬剤の製造における実施形態（Ｅ１）〜（Ｅ２５）のいずれかの化合物の使用。
【００５２】
定義
ＰＤＥ１酵素
ＰＤＥ１アイソザイムファミリーは、多くのスプライスバリアントＰＤＥ１アイソフォームを含む。それは、３つのサブタイプ、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃを有し、これらは、さらに様々なアイソフォームに分類される。本発明に関して、ＰＤＥ１およびＰＤＥ１酵素は同義であり、特に規定されない限り、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃ酵素ならびにそれらのアイソフォームを指す。
【００５３】
置換基
本発明に関して使用される際、ハロおよびハロゲンという用語は、同義的に使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００５４】
所定の範囲が、−（ダッシュ）または〜を用いて同義的に示され得、例えばＣ１〜Ｃ３アルキル（Ｃ１−Ｃ３  ａｌｋｙｌ）という用語は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルと均等である。
【００５５】
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルキルという用語は、１〜８個の炭素原子（端値を含む）を有する直鎖状（すなわち非分枝鎖状）または分枝鎖状飽和炭化水素を指す。このような基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルが挙げられる。
【００５６】
飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを指す。
【００５７】
ヘテロアリールという用語は、１〜５個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子とを含有する５員または６員芳香族単環式環を示すことが意図される。好ましい実施形態において、６員ヘテリアリールはピリジニルである。好ましい実施形態において、５員ヘテロアリールはチオフェニルである。
【００５８】
異性体
本発明の化合物が、１つまたは複数のキラル中心を含有する場合、化合物のいずれかへの言及は、特に規定されない限り、鏡像異性的にまたはジアステレオマー的に純粋な化合物ならびに任意の比率の鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を包含する。
【００５９】
上記は、本発明の化合物が、３つ以上のキラル中心を含有する場合にも当てはまる。
【００６０】
ＰＤＥ１阻害剤およびＰＤＥ９阻害剤
本発明に関して、化合物は、３つのＰＤＥ１アイソフォームのいずれかのＩＣ５０レベルに達するのに必要な量が、１０マイクロモル以下、好ましくは９マイクロモル未満、例えば８マイクロモル以下、例えば７マイクロモル以下、例えば６マイクロモル以下、例えば５マイクロモル以下、例えば４マイクロモル以下、例えば３マイクロモル以下、より好ましくは２マイクロモル以下、例えば１マイクロモル以下、特に５００ｎＭ以下である場合、ＰＤＥ１阻害剤であるとみなされる。好ましい実施形態において、ＰＤＥ１ＢのＩＣ５０レベルに達するのに必要なＰＤＥ１阻害剤の所要量は、４００ｎＭ以下、例えば３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、あるいは８０ｎＭ以下、例えば５０ｎＭ以下、例えば２５ｎＭ以下である。
【００６１】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ９阻害剤より少なくとも１０倍強力なＰＤＥ１阻害剤であり、すなわち、３つのＰＤＥ１アイソフォームの１つまたは複数のＩＣ５０レベルに達するのに必要な化合物の量は、ＰＤＥ９酵素のＩＣ５０レベルに達するのに必要な同じ化合物の量より少なくとも１０倍少ない。
【００６２】
薬学的に許容できる塩
本発明は、化合物の塩、典型的に、薬学的に許容できる塩も含む。このような塩は、薬学的に許容できる酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸ならびに有機酸の塩を含む。
【００６３】
好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。薬学的に許容できる無機または有機酸付加塩のさらなる例としては、内容が参照により本明細書に援用される、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に列挙される薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【００６４】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒による溶媒和形態で存在してもよい。一般に、溶媒和形態は、本発明の趣旨では非溶媒和形態と均等であるとみなされる。
【００６５】
治療的に有効な量
本発明に関して、化合物の「治療的に有効な量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾病およびその合併症の臨床症状を治癒し、軽減し、または部分的に抑制するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量が、「治療的に有効な量」として定義される。各目的のための有効量は、疾病または傷害の重症度ならびに被験体の体重および全身状態に応じて決まる。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを作成し、マトリックス中の様々な点を試験することにより、通常の実験を用いて行われてもよく、これらは全て、熟練した医師の通常の技術の範囲内であることが理解されるであろう。
【００６６】
本発明に関して、「治療」および「治療する」という用語は、疾病または疾患などの病態に対処するための患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状または合併症を軽減するための、疾病、疾患または病態の進行を遅らせるための、症状および合併症を軽減または緩和するための、および／または疾病、疾患または病態を治癒するかまたはなくすための、ならびに病態を予防するための活性化合物の投与など、患者が罹患している所定の病態のあらゆる治療を含むことが意図され、予防は、疾病、病態、または疾患に対処するための患者の管理およびケアであるものと理解されるべきであり、症状または合併症の発症を予防するための活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）（予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ））および治療的（治癒的）治療は、本発明の２つの別個の態様である。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００６７】
医薬組成物
本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。本発明は、治療的に有効な量の、本明細書の実験項に開示される特定の化合物のうちの１つと、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。
【００６８】
本発明の化合物は、単独でまたは薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、単回投与または複数回投与のいずれかで投与され得る。本発明に係る医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２００５に開示されるものなどの従来の技術に従って、薬学的に許容できる担体または希釈剤ならびに任意の他の公知の補助剤および賦形剤とともに製剤化され得る。
【００６９】
医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経肺、局所（口腔および舌下を含む）、経皮および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）経路などの任意の好適な経路による投与のために特に製剤化され得る。経路は、治療される被験体の全身状態および年齢、治療される病態の性質および活性成分に応じて決まることが理解されるであろう。
【００７０】
経口投与用の医薬組成物としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤などの固体剤形が挙げられる。必要に応じて、組成物は、腸溶コーティングなどのコーティング付きで調製されてもよく、または組成物は、当該技術分野において周知の方法に従って、徐放または持続放出などの活性成分の制御放出を提供するように製剤化され得る。経口投与用の液体剤形としては、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。
【００７１】
非経口投与用の医薬組成物としては、水性および非水性の滅菌注射用溶液、分散体、懸濁剤または乳剤ならびに使用前に滅菌注射用溶液または分散体中で再構成される滅菌散剤が挙げられる。他の好適な投与形態としては、限定はされないが、坐剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚貼付剤および埋め込み剤が挙げられる。
【００７２】
典型的な経口投与量は、一日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投与量はまた、一日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投与量はさらに、一日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。経口投与量は、通常、１回または複数回の投与で、典型的に、一日当たり１〜３回投与される。正確な投与量は、投与頻度および投与方法、治療される被験体の性別、年齢、体重および全身状態、治療される病態の性質および重症度および治療される任意の合併症および当業者に明らかな他の要因に応じて決まる。
【００７３】
製剤はまた、当業者に公知の方法によって単位剤形で提供されてもよい。例示のために、経口投与用の典型的な単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含有し得る。
【００７４】
本発明はまた、医薬組成物を作製するための方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容できる担体または希釈剤を混合する工程を含む方法を提供する。本発明の一実施形態において、上記の方法に用いられる化合物は、本明細書の実験項に開示される特定の化合物のうちの１つである。
【００７５】
本発明の化合物は、一般に、遊離物質として、またはその薬学的に許容できる塩として用いられる。一例は、遊離塩基と同じ有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含有する場合、このような塩は、式（Ｉ）の遊離塩基の溶液または懸濁液を薬学的に許容できる酸で処理することにより、従来の方法で調製される。好適な有機および無機酸の代表例は、上述されている。
【００７６】
非経口投与では、滅菌水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油またはピーナッツ油中の式（Ｉ）の化合物の溶液が用いられ得る。このような水溶液は、必要に応じて好適に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤が、まず、十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内および皮下投与に特に好適である。式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準的な技術を用いて、公知の滅菌水性媒体中に容易に組み込まれ得る。
【００７７】
好適な医薬担体としては、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、限定はされないが、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、単独でまたはワックスと混合されて、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野において公知の任意の徐放性材料を含み得る。次に、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる担体を組み合わせることによって形成される医薬組成物は、開示される投与経路に好適な様々な剤形で容易に投与される。製剤は、薬学の当該技術分野において公知の方法により、単位剤形で好都合に提供され得る。
【００７８】
経口投与に好適な本発明の製剤は、所定の量の活性成分と、任意選択的に好適な賦形剤とをそれぞれが含有するカプセル剤または錠剤などの個別の単位として提供され得る。さらに、経口で使用できる製剤は、散剤もしくは顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤の形態であり得る。
【００７９】
固体担体が経口投与に使用される場合、製剤は、錠剤化されるか、粉末もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れられてもよく、またはそれはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であり得る。固体担体の量は、広く変化するが、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲である。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤または水性もしくは非水性液体懸濁剤もしくは液剤などの滅菌注射用液剤の形態であり得る。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野における従来の方法によって調製され得る。例えば、錠剤は、活性成分を、通常の補助剤および／または希釈剤と混合し、その後、従来の打錠機中で混合物を圧縮して錠剤を調製することによって調製され得る。補助剤または希釈剤の例は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどを含む。活性成分と適合する限り、着色剤、香味剤、保存剤などのこのような目的で通常使用される任意の他の補助剤または添加剤が使用され得る。
【００８１】
疾患の治療
上に挙げられるように、式（Ｉ）の化合物は、ＰＤＥ１酵素阻害剤であり、したがって、関連する神経疾患および精神疾患を治療するのに有用である。
【００８２】
したがって、本発明は、神経変性疾患または精神疾患であり得る脳疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる酸付加塩、ならびにこのような化合物を含有する医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される。別の好ましい実施形態において、精神疾患は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）からなる群から選択される。他の脳疾患は、例えばむずむず脚症候群であり得る。
【００８３】
本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患に罹患している、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【００８４】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性疾患を治療する方法であって、ＰＤＥ１を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を前記哺乳動物に投与する工程を含む方法をさらに提供する。
【００８５】
本発明は、精神疾患に罹患している被験体を治療する方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を含む方法も提供する。本発明に従って治療され得る精神疾患の例としては、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）が挙げられる。
【００８６】
本発明は、むずむず脚症候群などの脳疾患に罹患している被験体を治療する方法も提供する。
【００８７】
さらに、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患の治療、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８８】
さらに、本発明は、むずむず脚症候群などの脳疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８９】
本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物にも関する。特定の実施形態において、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患の治療、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患の治療、またはむずむず脚症候群のような別の脳疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
本明細書に引用される刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照により援用されることが個々にかつ詳細に示され、その全体が記載されているのと同程度まで（法律で認められる最大限まで）、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００９１】
見出しおよび小見出しは、便宜上本明細書に使用されるに過ぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【００９２】
本明細書におけるあらゆる例、または例示的な文言（例えば（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）、例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）、例えば（ｅ．ｇ．）、およびなど（ｓｕｃｈ  ａｓ）を含む）の使用は、本発明をより明らかにすることが意図されるに過ぎず、特に示されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９３】
本明細書における特許文献の引用および援用は、便宜上行われるに過ぎず、このような特許文献の有効性、特許性および／または法的強制力に対する見解を反映するものではない。
【００９４】
本発明は、適用法によって認められるように、添付の特許請求の範囲に記載される主題の全ての変更形態および均等物を含む。
【００９５】
本発明の化合物
【００９６】
【表１】
0006740249.tif 000004
【００９７】
【表２】
0006740249.tif 000005
【００９８】
【表３】
0006740249.tif 000006
【００９９】
【表４】
0006740249.tif 000007
【０１００】
表１は、本発明の化合物によるＰＤＥ１の阻害についてのＩＣ５０値を列挙する。ＩＣ５０値は、所定の基質濃度でＰＤＥ１酵素の５０％の阻害に達するのに必要な化合物の濃度（ｎＭ）を指す。
【０１０１】
比較のために、表は、１０  ＭにおけるＰＤＥ９の阻害％も列挙する。
【０１０２】
ＰＤＥ１およびＰＤＥ９アッセイは、実験項に記載されている。
【実施例】
【０１０３】
実験項
本発明の化合物の調製
【化３】
0006740249.tif 000008
式（Ｉ）の化合物は、有機化学の技術分野において公知の合成方法、または当業者に周知の修正とともに、後述される方法によって調製され得る。本明細書に使用される出発材料は、市販されているか、または  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ−ＸＩＩ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによって公表されている）などの標準的な参考文献に記載されている方法など、当該技術分野において公知の通常の方法によって調製され得る。好ましい方法としては、限定はされないが、後述されるものが挙げられる。
【０１０４】
スキームは、本発明の化合物を合成するのに有用な方法の代表例である。スキームは、決して本発明の範囲を限定するものではない。特に示されない限り、以下に続く反応スキームおよび説明において、Ｒ１〜Ｒ３は、請求項１に定義されるとおりである。
【０１０５】
一般的な方法：
方法１：
【化４】
0006740249.tif 000009
簡潔には、本発明の化合物Ｉは、市販のメチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ＣＡＳ  ８６５４４４−８０−０）から調製され得る。ジクロロメタンなどの溶媒中でＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなどの触媒、限定はされないがトリエチルアミンによって例示される塩基を用いて、メチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させると、ＶＩが得られる。メタノールなどの溶媒中で、限定はされないが炭酸カリウムによって例示される好適な塩基を用いて、中間体ＶＩをアミンと反応させると、Ｖが得られる。中間体Ｖは、ＴＨＦなどの溶媒中で、限定はされないがトリフルオロ酢酸によって例示される酸による処理によって脱保護されて、中間体ＩＶが得られる。中間体ＩＶは、限定はされないが炭酸セシウムによって例示される塩基を用いて、カルボン酸オルトエステルとさらに反応されて、イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンＩＩＩが得られる。イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンＩＩは、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で、限定はされないが２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・塩化リチウムによって例示される強塩基によるＩＩＩの処理、続いて、限定はされないがヨウ素によって例示される求電子ハロゲン源による処理によって調製される。イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンＩは、限定はされないが鈴木・宮浦クロスカップリング反応によって例示されるクロスカップリング反応により、中間体ＩＩから調製される。クロスカップリング反応のためのこのような条件は、限定はされないが、カップリングパートナーとしてのボロン酸エステル、塩基としてのリン酸カリウム、溶媒としてのジメチルホルムアミドと水との混合物および触媒としての［１，１  −ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）とキサントホスとの混合物を使用することによって例示される。いくつかの実施例において、Ｒ１が、当業者に公知の条件下での水素化によって還元され得る不飽和炭素−炭素結合を含有する。
【０１０６】
方法２：
【化５】
0006740249.tif 000010
簡潔には、本発明の化合物Ｉは、市販のメチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ＣＡＳ  ８６５４４４−８０−０）から調製され得る。エタノールなどの溶媒中でのメチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートと、ホルムアミジン酢酸塩との反応により、イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンＶが得られる。ジメチルホルムアミドなどの溶媒中での臭素によるイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンＶの処理により、５，７−ジブロモイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンＩＶが得られる。中間体ＩＩＩは、限定はされないが鈴木・宮浦クロスカップリング反応によって例示されるクロスカップリング反応により、中間体ＩＶから調製される。クロスカップリング反応のためのこのような条件は、限定はされないが、カップリングパートナーとしてのボロン酸エステル、塩基としての炭酸カリウム、溶媒としてのテトラヒドロフランと水との混合物および触媒としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することによって例示される。中間体ＩＩは、限定はされないが１ＭのＨＣｌ（水溶液）とメタノールとの混合物によって例示される溶媒中で、限定はされないがパラジウム炭素によって例示される触媒および水素の雰囲気を用いた接触水素化により、ＩＩＩから調製され得る。Ｒ１が不飽和炭素−炭素結合を含有する場合、これも還元される。化合物Ｉは、限定はされないが炭酸カリウムによって例示される塩基を用いて、限定はされないがジメチルホルムアミドによって例示される好適な溶媒中で、限定はされないが臭化アルキルによって例示される好適なアルキル化試薬を用いた中間体ＩＩのアルキル化によって調製される。
【０１０７】
方法３：
【化６】
0006740249.tif 000011
簡潔には、本発明の化合物Ｉは、市販の１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（ＣＡＳ  １３１４９１０−７２−９）から調製され得る。限定はされないがナトリウムエトキシドによって例示される塩基を用いて、エタノールなどの溶媒中で１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドを、限定はされないがカルボン酸エステルによって例示される好適な酸誘導体と反応させると、中間体ＩＶが得られる。イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンＩＩＩは、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中での、限定はされないが２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・塩化リチウムによって例示される強塩基によるＩＶの処理、続いて、限定はされないがヨウ素によって例示される求電子ハロゲン源による処理によって調製される。イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンＩＩは、限定はされないが鈴木・宮浦クロスカップリング反応によって例示されるクロスカップリング反応により、中間体ＩＩＩから調製される。クロスカップリング反応のためのこのような条件は、限定はされないが、カップリングパートナーとしてのボロン酸エステル、塩基としてのリン酸カリウム、溶媒としてのジメチルホルムアミドと水との混合物および触媒としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２とキサントホスとの混合物を使用することによって例示される。いくつかの実施例において、Ｒ１が、当業者に公知の条件下での水素化によって還元され得る不飽和炭素−炭素結合を含有する。化合物Ｉは、限定はされないが炭酸カリウムによって例示される塩基を用いて、限定はされないがジメチルホルムアミドによって例示される好適な溶媒中で、限定はされないがヨウ化アルキルによって例示される好適なアルキル化試薬を用いた中間体ＩＩのアルキル化によって調製される。
【０１０８】
一般的な方法
以下に特定される方法を用いて、分析ＬＣ−ＭＳデータを得た。
【０１０９】
方法１：大気圧光イオン化イオン源を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０  ＭＳ機器およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＢシステムを使用した。カラム：ＭＥＲＣＫ、ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６２５．０３７５）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９８１：０．０１９）；方法：直線勾配溶出０．７分でＡ：Ｂ＝９５：５からＡ：Ｂ＝５：９５、次に、０．４分にわたってＡ：Ｂ＝５：９５、次に、１．５ｍＬ／分の一定流量で０．４分にわたってＡ：Ｂ  ９５：５への直線勾配溶出。
【０１１０】
方法２：大気圧光イオン化イオン源を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０  ＭＳ機器およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＢシステムを使用した。カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６２５．０３７５）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸９９．９８１：０．０１９）；方法：直線勾配溶出０．９分でＡ：Ｂ＝１００：０からＡ：Ｂ＝７０：３０、次に、０．６分にわたってＡ：Ｂ＝７０：３０、次に、１．２ｍＬ／分の一定流量で０．５分にわたってＡ：Ｂ  ０：１００への直線勾配。
【０１１１】
方法３：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８  ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分でおよび０．８ｍＬ／分の流量でＡ：Ｂ＝９９：１から０：１００の直線勾配溶出。
【０１１２】
方法４：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、５  ｍ、５０×２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／ＮＨ３＊Ｈ２Ｏ（９９．９５：０．０５）およびＢ＝アセトニトリル；方法：３．４分でおよび０．８ｍＬ／分の流量でＡ：Ｂ＝９５：５から０：１００の直線勾配溶出。
【０１１３】
方法５：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８  ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分でおよび０．８ｍＬ／分の流量でＡ：Ｂ＝９０：１０から０：１００の直線勾配溶出。
【０１１４】
分取ＬＣ−ＭＳ−精製を、大気圧化学イオン化を備えたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ機器において行った。カラム：５μｍの粒径を有する５０×２０ｍｍのＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：７分でおよび２２．７ｍＬ／分の流量でＡ：Ｂ＝８０：２０から０：１００の直線勾配溶出。分別捕集を分流ＭＳ検出によって行った。
【０１１５】
分取ＳＦＣをＴｈａｒ  ８０機器において行った。例示条件は、限定はされないが、２０μｍの粒径を有するカラムＡＤ  ２５０×３０ｍｍ；カラム温度：３８℃、移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．２％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝４５／５５であり得る。
【０１１６】
中間体
メチル１−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート：
【化７】
0006740249.tif 000012
無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のメチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ＣＡＳ  ８６５４４４−８０−０）（１１．４ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４．９３ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、続いて、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３７ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を１０％のクエン酸（水溶液）で２回、次に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で２回、最後に塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、メチル１−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート１９ｇ（６７％）が得られた。
【０１１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（シクロヘキシルメチル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルバメート：
【化８】
0006740249.tif 000013
乾燥メタノール（２００ｍＬ）中のメチル１−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１９ｇ、５６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメタンアミン（１２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２３．１ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（１５０ｍＬ）、次に塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（シクロヘキシルメチル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルバメート１８ｇ（９７％）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３２３．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法１）＝０．６６５分。
【０１１８】
１−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド：
【化９】
0006740249.tif 000014
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（（シクロヘキシルメチル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルバメート（１８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。溶液を６０℃で２時間撹拌し、次に、氷浴上で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨをｐＨ８〜９にした。粗混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、１−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド１２ｇ（９７％）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２２２．９（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法１）＝０．５６１分。
【０１１９】
３−（シクロヘキシルメチル）−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１０】
0006740249.tif 000015
１，１，１−トリエトキシエタン（１０ｍＬ）中の１−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で１６時間撹拌した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、３−（シクロヘキシルメチル）−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１．３ｇ（２９％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２４６．９（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法１）＝０．６７２分。
【０１２０】
３−（シクロヘキシルメチル）−７−ヨード−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１１】
0006740249.tif 000016
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（シクロヘキシルメチル）−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃に冷却した。テトラヒドロフラン／トルエン（１Ｍ、３．２５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・塩化リチウムの１Ｍの溶液を滴下して加え、溶液を−４０℃で１時間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ素（１．２４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を−４０℃で２時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、３−（シクロヘキシルメチル）−７−ヨード−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン５００ｍｇ（８３％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３７２．９（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法１）＝０．８７８分。
【０１２１】
３−（シクロヘキシルメチル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１２】
0006740249.tif 000017
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の３−（シクロヘキシルメチル）−７−ヨード−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７６２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＫ３ＰＯ４（７７０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２１０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１時間にわたって１５０℃においてマイクロ波照射下で加熱した。混合物をろ過し、ろ液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、３−（シクロヘキシルメチル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン３００ｍｇ（７５％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３２８．９（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法１）＝０．７２４分。
【０１２２】
２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１３】
0006740249.tif 000018
無水エタノール（１５ｍＬ）中の１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（ＣＡＳ：１３１４９１０−７２−９）（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液にナトリウムエトキシド（１．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびエチル２−（ｐ−トリル）アセテート（４．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間にわたって１４０℃においてマイクロ波照射下で加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、氷水（２０ｍＬ）を加えてから、１ＭのＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨを７に調整した。懸濁液をろ過し、単離された固体を乾燥させたところ、２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１．４ｇ（７３％）が得られた。
【０１２３】
７−ヨード−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１４】
0006740249.tif 000019
無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で−４０℃においてＴＨＦ／トルエン（７３．７ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・塩化リチウムの１Ｍの溶液を滴下して加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次に、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ素（６．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃でゆっくりと加えた。次に、反応物を−４０℃で１時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、７−ヨード−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン３ｇ（３３％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３６６．７（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法１）＝０．６８７分。
【０１２４】
７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１５】
0006740249.tif 000020
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の７−ヨード−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物に２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって１４０℃においてマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ液を水（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１．５ｇ（６８％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３２２．９（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法１）＝０．７８７分。
【０１２５】
２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１６】
0006740249.tif 000021
メタノール（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との混合物中の７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、湿潤、５０％の水とともに１０％のＰｄ）を加えた。反応物を５時間にわたってＨ２のバルーン下において４０℃で撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１．５ｇ（８３％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３２４．９（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法１）＝０．７８７分。
【０１２６】
２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１７】
0006740249.tif 000022
１，１，１−トリエトキシエタン（１００ｍＬ）中の１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（４．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間加熱した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．７ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１３０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いてシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン２．０ｇ（４２％）が得られた。
【０１２７】
７−ヨード−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１８】
0006740249.tif 000023
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に−４０℃でテトラヒドロフラン／トルエン（４０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・塩化リチウムの１Ｍの溶液を滴下して加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のヨウ素（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃で滴下して加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次に、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。粗混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、７−ヨード−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１．７ｇ（４６％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２７６．７（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法２）＝０．９６１分。
【０１２８】
７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１９】
0006740249.tif 000024
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の７−ヨード−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．６０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８３ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、１００℃で１６時間加熱した。粗反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１．１ｇ（８２％）が得られた。
【０１２９】
２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化２０】
0006740249.tif 000025
メタノール（５０ｍＬ）中の７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、乾燥、１０％のＰｄ）を加えた。混合物を５時間にわたってＨ２（１５ｐｓｉ）下で５０℃において撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮したところ、２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン８００ｍｇ（７９％）が得られた。
【０１３０】
２−エチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化２１】
0006740249.tif 000026
１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（１５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、プロピオン酸エチル（４８６ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、４．０当量）およびナトリウムエトキシド（３２４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中で懸濁させ、１４０℃で１時間にわたってマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２−エチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン８２ｍｇ（４２％）が得られた。
【０１３１】
２−エチル−７−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化２２】
0006740249.tif 000027
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−エチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン／トルエン（４．５６ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・塩化リチウムの１Ｍの溶液を−４０℃で滴下して加えた。反応物を−４０℃で１時間撹拌してから、−４０℃で乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のヨウ素（１．１６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。−４０℃でさらに１時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。粗反応物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を飽和亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２−エチル−７−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン４１０ｍｇ（９３％）が得られた。
【０１３２】
７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−エチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化２３】
0006740249.tif 000028
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１００ｍＬ）中の２−エチル−７−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４３５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｎ２下で２０℃においてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を用いてｐＨ８〜９に調整した。粗反応物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−エチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン２７０ｍｇ（７９％）が得られた。
【０１３３】
２−エチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化２４】
0006740249.tif 000029
メタノール（３０ｍＬ）中の７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−エチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％のＰｄ）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を５時間にわたって２５℃においてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２−エチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１１０ｍｇ（４０％）が得られた。
【０１３４】
イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化２５】
0006740249.tif 000030
無水エタノール（５０ｍＬ）中のメチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５．００ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液にホルムアミジン酢酸塩（１１．１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。温度を１６時間にわたって８０〜９０℃に保ちながら混合物を撹拌した。反応物を冷却し、固体をろ過によって収集し、エタノール（２×３０ｍＬ）および石油エーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次に、生成物を減圧下で乾燥させたところ、イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン４．８ｇ（９９％）が得られた。
【０１３５】
５，７−ジブロモイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化２６】
0006740249.tif 000031
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４．８ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で臭素（１６．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させたところ、５，７−ジブロモイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン９ｇ（８７％）が得られた。
【０１３６】
５−ブロモ−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化２７】
0006740249.tif 000032
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の５，７−ジブロモイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８５７ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間にわたって１１０℃においてマイクロ波照射下で加熱した。ＨＣｌ（５０ｍＬ）の１Ｍの水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、５−ブロモ−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン２５０ｍｇ（２０％）が得られた。
【０１３７】
７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化２８】
0006740249.tif 000033
メタノール（２０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、湿潤、５０％の水とともに１０％のＰｄ）を加えた。混合物をＨ２のバルーン下で５時間にわたって室温で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン３５ｍｇ（１２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２２１．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝１．６０分。
【０１３８】
本発明の化合物：
実施例１：
【化２９】
0006740249.tif 000034
３−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
メタノール（５ｍＬ）中の３−（シクロヘキシルメチル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（湿潤、１００ｍｇ、５０％の水とともに１０％のＰｄ）を加えた。混合物を１時間にわたってＨ２のバルーン下で室温において撹拌した。粗混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１２０ｍｇ（４８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：  ７．６７（ｓ，１Ｈ）、３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．５７（ｍ，１０Ｈ）、１．１５−０．９９（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３１．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．７６分。
【０１３９】
実施例２：
【化３０】
0006740249.tif 000035
３−メチル−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３７０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−メチル−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン３０ｍｇ（４１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００）：  ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，４Ｈ）、４．１４−４．０８（ｍ，４Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３９．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法４）＝２．２４分。
【０１４０】
実施例３：
【化３１】
0006740249.tif 000036
３−エチル−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−エチル−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン４０ｍｇ（５２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，４Ｈ）、４．１３−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５３．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．８２分。
【０１４１】
実施例４：
【化３２】
0006740249.tif 000037
２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、２−（４−メチルベンジル）−３−プロピル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１５ｍｇ（１８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，４Ｈ）、４．０９−４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４９（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３６７．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．９８分。
【０１４２】
実施例５：
【化３３】
0006740249.tif 000038
３−イソブチル−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−イソブチル−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン２０ｍｇ（２３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ，４Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３８１．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝３．１０分。
【０１４３】
実施例６：
【化３４】
0006740249.tif 000039
３−（シクロペンチルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ブロモメチルシクロペンタン（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（シクロペンチルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン２０ｍｇ（１６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ，３Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．２５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４０７．５（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝３．２８分。
【０１４４】
実施例７：
【化３５】
0006740249.tif 000040
３−（シクロヘキシルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ブロモメチルシクロヘキサン（１０９ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（シクロヘキシルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１２ｍｇ（９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：  ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，４Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、４．０３−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．８５−１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．１５（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．０１−０．９９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４２１．６（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法５）＝２．８８分。
【０１４５】
実施例８：
【化３６】
0006740249.tif 000041
３−（シクロプロピルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ブロモメチルシクロプロパン（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（シクロプロピルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン２３ｍｇ（２０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｓ，４Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．０３−０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．５７−０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．４４−０．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３７９．５（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法４）＝２．５８分。
【０１４６】
実施例９：
【化３７】
0006740249.tif 000042
２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）と、４−（ブロモメチル）テトラヒドロピラン（８３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）との混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１２ｍｇ（９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４２３．５（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．８５分。
【０１４７】
実施例１０
【化３８】
0006740249.tif 000043
３−（シクロブチルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ブロモメチルシクロブタン（６９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ．）およびＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（シクロブチルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１０ｍｇ（８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．８６（ｍ，６Ｈ）、１．７６（ｂｒｓ，４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３９３．５（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝３．１５分。
【０１４８】
実施例１１
【化３９】
0006740249.tif 000044
２−（４−メチルベンジル）−３−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）、（４−メチルシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（ＣＡＳ  ２７２７８０−７２−０）（５６０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、２−（４−メチルベンジル）−３−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン３７ｍｇ（９％）が得られた。
【０１４９】
２−（４−メチルベンジル）−３−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ）のシス−およびトランス−異性体の混合物をＳＦＣ分離（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）によって精製し、溶出順に従って番号を付けた。
【０１５０】
立体異性体１：シス−２−（４−メチルベンジル）−３−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
１０ｍｇ（２０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：  ７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ，４Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、４．０６−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１−３．４８（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．７１−１．５１（ｍ，５Ｈ）、１．３４−１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．１２−１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．８２（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４３５．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法５）＝２．９７分。
【０１５１】
立体異性体２：トランス−２−（４−メチルベンジル）−３−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
１０ｍｇ（２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：  ７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１４−７．０３（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９４−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．２１（ｍ，８Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４３５．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法５）＝２．９５分。
【０１５２】
実施例１２
【化４０】
0006740249.tif 000045
２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）と、（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルメタンスルホネート（ＣＡＳ  １８４８４９−４９−８）（２２２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン６５ｍｇ（２６％）が得られた。
【０１５３】
２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６５ｍｇ）のラセミ混合物をＳＦＣ分離（カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５０μｍ））によって精製し、異性体を溶出順に従って番号を付けた。
【０１５４】
立体異性体２：（＋）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
１０ｍｇ（１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：  ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．０６−３．８６（ｍ，５Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４０９．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法４）＝２．２８分。
［  ］Ｄ２０＋６４（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）
【０１５５】
立体異性体１：（−）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
１０ｍｇ（１５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：  ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ，４Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０４−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９９−３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．４４（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４０９．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法４）＝２．２８分。
［  ］Ｄ２０−７１（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）
【０１５６】
実施例１３
【化４１】
0006740249.tif 000046
３−（３−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱した。次に、それを減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（３−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン２７ｍｇ（３１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３４３．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．５６分。
【０１５７】
実施例１４：
【化４２】
0006740249.tif 000047
３−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、３−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン２８ｍｇ（４８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３４３．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．５５分。
【０１５８】
実施例１５：
【化４３】
0006740249.tif 000048
３−ベンジル−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に（ブロモメチル）ベンゼン（６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−ベンジル−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン３５ｍｇ（４２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．１１−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３２５．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法４）＝２．０８分。
【０１５９】
実施例１６：
【化４４】
0006740249.tif 000049
３−（２−クロロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（２−クロロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン４５ｍｇ（４９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．１２−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５９．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．７０分。
【０１６０】
実施例１７：
【化４５】
0006740249.tif 000050
３−（３−クロロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（３−クロロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン３６ｍｇ（３９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１０（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５９．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．７０分。
【０１６１】
実施例１８：
【化４６】
0006740249.tif 000051
２−メチル−３−（３−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、２−メチル−３−（３−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン４５ｍｇ（５２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３９．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法４）＝２．２４分。
【０１６２】
実施例１９
【化４７】
0006740249.tif 000052
３−（３−メトキシベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（３−メトキシベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン４０ｍｇ（４４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１１−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５５．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法４）＝２．１１分。
【０１６３】
実施例２０
【化４８】
0006740249.tif 000053
３−（２−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（２−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン３５ｍｇ（４０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ，３Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３４３．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．５３分。
【０１６４】
実施例２１
【化４９】
0006740249.tif 000054
２−メチル−３−（２−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、２−メチル−３−（２−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン３３ｍｇ（３８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３９．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．６１分。
【０１６５】
実施例２２
【化５０】
0006740249.tif 000055
２−メチル−３−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、２−メチル−３−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン３５ｍｇ、（４０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ，４Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．０９−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３９．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．６５分。
【０１６６】
実施例２３
【化５１】
0006740249.tif 000056
３−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン３５ｍｇ（３８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５５．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．４９分。
【０１６７】
実施例２４
【化５２】
0006740249.tif 000057
３−（４−クロロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（４−クロロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン３５ｍｇ（３８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５９．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．７０分。
【０１６８】
実施例２５
【化５３】
0006740249.tif 000058
２−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−エチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）と、１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ベンゼン（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）との混合物を２時間にわたり６０℃に加熱した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、２−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン５２ｍｇ、（５１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５７．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．７１４分。
【０１６９】
実施例２６
【化５４】
0006740249.tif 000059
３−（シクロヘキシルメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロヘキサン（１４５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール＝２０／１を用いた分取ＴＬＣによって精製したところ、３−（シクロヘキシルメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１５ｍｇ（７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：  ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．３３（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．０８−１．０５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３１７．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法４）＝２．２６分。
【０１７０】
実施例２７：
【化５５】
0006740249.tif 000060
３−（３−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１５４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈した。粗混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール２０：１を用いた分取ＴＬＣによって精製したところ、３−（３−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１５ｍｇ（７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：  ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．０８−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３２９．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法４）＝２．０４分。
【０１７１】
実施例２８：
【化５６】
0006740249.tif 000061
３−（シクロペンチルメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）と、（ブロモメチル）シクロペンタン（１７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（シクロペンチルメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン３５ｍｇ（１３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：  ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，３Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．３４−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３０３．１（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法４）＝２．３９分。
【０１７２】
実施例２９
【化５７】
0006740249.tif 000062
３−（シクロヘプチルメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート（４５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（３７６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、３−（シクロヘプチルメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン５０ｍｇ（１１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：  ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．３７（ｍ，３Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ，５Ｈ）、１．７４−１．５２（ｍ，１０Ｈ）、１．３０−１．２７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３１．２（ＭＨ＋）ｔＲ（分、方法３）＝２．８０分。
【０１７３】
インビトロ試験
ＰＤＥ１阻害アッセイ
ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃアッセイを、以下のように行った：アッセイを、一定量のＰＤＥ１酵素１（環状ヌクレオチド基質の２０〜２５％を転化するのに十分な）、緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．６；１０ｍＭのＭｇＣｌ２；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１５ｎＭのトリチウム標識ｃＡＭＰおよび様々な量の阻害剤を含有する６０  Ｌの試料中で行った。環状ヌクレオチド基質の添加によって反応を開始させ、反応を室温で１時間進行させてから、２０  Ｌ（０．２ｍｇ）のケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と混合することによって終了させた。ビーズを暗所で１時間沈降させてから、プレートをＷａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計数器で計数した。測定したシグナルを非阻害対照（１００％）に対する活性に換算し、ＸｌＦｉｔ（モデル２０５、ＩＤＢＳ）を用いてＩＣ５０値を計算した。
【０１７４】
ＰＤＥ９阻害アッセイ
ＰＤＥ９アッセイは、例えば、以下のように行われ得る：アッセイを、一定量の関連するＰＤＥ酵素（環状ヌクレオチド基質の２０〜２５％を転化するのに十分な）、緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ７．６；１０ｍＭのＭｇＣｌ２；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、２２５ｐＣｉの３Ｈ標識環状ヌクレオチド基質、５ｎＭの最終濃度になるまでのトリチウム標識ｃＡＭＰおよび様々な量の阻害剤を含有する６０μＬの試料中で行う。環状ヌクレオチド基質の添加によって反応を開始させ、反応を室温で１時間進行させてから、１５μＬの８ｍｇ／ｍＬのケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と混合することによって終了させる。ビーズを暗所で１時間沈降させてから、プレートをＷａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計数器で計数する。測定したシグナルを、非阻害対照（１００％）に対する活性に換算することができ、ＥＸＣＥＬの拡張機能であるＸｌｆｉｔを用いてＩＣ５０値を計算することができる。
【０１７５】
本発明に関して、アッセイを、１０ｎＭの３Ｈ−ｃＡＭＰの２０〜２５％を転化するのに十分なＰＤＥ９および様々な量の阻害剤を含有する６０ｕＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．６；１０ｍＭのＭｇＣｌ２；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０）中で行った。１時間のインキュベーション後、反応を１５ｕＬの８ｍｇ／ｍＬのケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加によって終了させた。ビーズを暗所で１時間沈降させてから、プレートをＷａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計数器で計数した。
また、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
（１）式（Ｉ）
【化５８】
0006740249.tif 000063
（式中、
ｎが、０または１であり；
ｑが、０または１であり；
Ｒ１が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；それらの全てが、フッ素で１回または複数回置換され得；
Ｒ２が、水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２が、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され得；または
Ｒ２が、メチルで１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびフェニルからなる群から選択され；または
Ｒ３が、フッ素で１回または複数回置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回または複数回置換されるフェニル；フッ素で１回、２回または３回置換されるメチル；フッ素で１回、２回または３回置換されるエチルからなる群から選択され；
ただし、Ｒ２およびＲ３が、同じ分子中で水素であることはできない）
の化合物、ならびにその互変異性体および薬学的に許容できる付加塩。
（２）ｎが０であり、かつｑが０であり；
Ｒ１が、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され；
Ｒ２が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されるフェニル；およびメチルで１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびベンジルからなる群から選択され；または
Ｒ３が、フッ素で１回、２回または３回置換されるメチル；およびフッ素で１回、２回または３回置換されるエチルから選択され；または
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されるベンジルである、上記（１）に記載の化合物。
（３）ｎが０であり、かつＲ１がテトラヒドロピラニルである、上記（１）に記載の化合物。
（４）Ｒ２がフェニルである、上記（１）に記載の化合物。
（５）Ｒ２が、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルである、上記（１）に記載の化合物。
（６）ｑが０であり、かつＲ３が、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されるベンジルである、上記（１）に記載の化合物。
（７）ｑが０であり、かつＲ３が、メチルで置換されるベンジルである、上記（１）または（６）に記載の化合物。
（８）Ｒ３が、任意選択的に、フッ素で１回、２回または３回置換されるメチルまたはエチルである、上記（１）に記載の化合物。
（９）Ｒ３が、水素、メチルまたはエチルであり；および
Ｒ２が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２が、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され得；または
Ｒ２が、メチルで１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである、上記（１）に記載の化合物。
（１０）ｑが０であり、かつＲ３が、メチルで置換されるベンジルであり；
Ｒ２が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；または
Ｒ２が、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され得；または
Ｒ２が、メチルで１回または２回置換される飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである、上記（１）に記載の化合物。
（１１）３−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−メチル−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−エチル−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−メチルベンジル）−３−プロピル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−イソブチル−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロペンチルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロヘキシルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロプロピルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロブチルメチル）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
シス−２−（４−メチルベンジル）−３−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
トランス−２−（４−メチルベンジル）−３−（（４−メチルシクロヘキシル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
（−）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
（＋）−２−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−ベンジル−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−クロロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３−クロロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−メチル−３−（３−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３−メトキシベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−メチル−３−（２−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−メチル−３−（４−メチルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロベンジル）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロヘキシルメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロペンチルメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；および
３−（シクロヘプチルメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選択される、上記（１）に記載の化合物、および前記化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。
（１２）薬剤として使用するための、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物。
（１３）治療的に有効な量の上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
（１４）アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、またはむずむず脚症候群のような別の脳疾患の治療に使用するための、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物。