(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006669743.tif 000069
［式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、フェニル、ハロフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルテトラゾリル、アルキルオキサジアゾリル、ハロヒドロキシアルキル、オキソラニル、オキセタニル、ハロアルキル、ハロピリジニル又はアルキルオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又はハロアルキルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４は、アルキルから独立して選択されるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、チエタニル、ハロアルキルシクロアルキル又はオキソチエタニルを形成するか；
或いは
Ｒ２は、存在せず；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキルフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロピリジニル、アルキルピリジニル、アルキルピラゾリル、フェニル、アルキルオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンジルトリアゾリル又はシクロアルケニルを形成する］
で示される化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル、ハロフェニル、アルキルテトラゾリル又はアルキルオキサジアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、クロロフェニル、メチルテトラゾリル又はメチルオキサジアゾリルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が存在せず、かつ、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロピリジニル、アルキルピラゾリル又はアルキルオキサゾリルを形成するか、或いは、Ｒ２がヒドロキシルであり、かつ、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が存在せず、かつ、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フルオロピリジニル、メチルピラゾリル又はメチルオキサゾリルを形成するか、或いは、Ｒ２がヒドロキシルであり、かつ、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチルを形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物：
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メトキシフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（２−フルオロフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（５−メチルピリジン−２−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−フェニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
４−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−１，２−オキサゾール；
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
２−［［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；
１−［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オール；
（２Ｓ）−３−［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−（オキソラン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−（オキセタン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
４−［５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−１，２−オキサゾール；
５−tert−ブチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）−５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［［５−tert−ブチル−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
１−（３−ベンジル−５−tert−ブチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブタン−１−オール；
３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−（１−フルオロシクロブチル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブタン−１−オール；
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタン−１−オール；
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサン−１−オール；
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘプタン−１−オール；
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロオクタン−１−オール；
３−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ペンタン−３−オール；
３−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］チエタン−３−オール；
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−（ジフルオロメチル）シクロブタン−１−オール；
３−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−オキソチエタン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（シクロペンテン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−シクロペンチル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−シクロペンチル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン。
【請求項８】
以下から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物：
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
４−［５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−１，２−オキサゾール；
３−［［５−tert−ブチル−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；及び
１−（３−ベンジル−５−tert−ブチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブタン−１−オール。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の工程の１つを含む、プロセス；
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
0006669743.tif 000070
で示される化合物を、Ｂ（ＯＨ）２ＣＲ２Ｒ３Ｒ４又はＢ（ＯＲ）２ＣＲ２Ｒ３Ｒ４の存在下、塩基及びパラジウム触媒の存在下で反応させること
［式中、ｎ及びＲ１〜Ｒ４は、請求項１〜６のいずれか一項に定義されるとおりであり、Ｙは、クロリド又はブロミドであり、そして、Ｂ（ＯＲ）２は、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラニルである］；又は
（ｂ）上に定義されるとおりの式（ＩＩ）で示される化合物を、ｎ−ブチルリチウムの存在下で反応させた後、Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４［式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜６のいずれか一項に定義されるとおりである］を添加すること。
【請求項１０】
１−［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール。
【請求項１１】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜８及び１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜８及び１０のいずれか一項に記載される化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎  発熱、肝臓の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性虚血発作、又はブドウ膜炎の処置或いは予防のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎  発熱、肝臓の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性虚血発作、又はブドウ膜炎の処置或いは予防のための医薬の調製のための、請求項１〜８及び１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎  発熱、肝臓の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性虚血発作、又はブドウ膜炎の処置或いは予防における使用のための、請求項１〜８及び１０のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、そして特に、カンナビノイド受容体２の選択的なアゴニスト（preferential agonist）である化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
0006669743.tif 000002
［式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、フェニル、ハロフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルテトラゾリル、アルキルオキサジアゾリル、ハロヒドロキシアルキル、オキソラニル、オキセタニル、ハロアルキル、ハロピリジニル又はアルキルオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又はハロアルキルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４は、アルキルから独立して選択されるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、チエタニル、ハロアルキルシクロアルキル又はオキソチエタニルを形成するか；
或いは
Ｒ２は、存在せず；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキルフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロピリジニル、アルキルピリジニル、アルキルピラゾリル、フェニル、アルキルオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンジルトリアゾリル又はシクロアルケニルを形成する］
で示される化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはエステルに関する。
【０００３】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎  発熱、肝臓の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性虚血発作、又はブドウ膜炎の処置或いは予防において特に有用である。
【背景技術】
【０００４】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）及びカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類の公知のサブタイプがある。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、より少ない量である。ＣＮＲ２遺伝子によってコードされるＣＢ２は、大部分が末梢（マクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞（非特許文献１、２、３）並びに消化管系（非特許文献４））で発現している。ＣＢ２受容体はまた、脳内に広く分布しており、そこでは、主に小膠細胞上に見出されるが、神経細胞には見出されない（非特許文献５）。
【０００５】
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストに対する関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０件の特許出願／年）、その理由は、いくつかの初期化合物が、慢性疼痛（非特許文献６）、アテローム性動脈硬化症（非特許文献７）、骨量の制御（非特許文献８）、神経炎症（非特許文献９）、虚血／再灌流傷害（非特許文献１０）、全身性線維症（非特許文献１１、１２）、肝線維症（非特許文献１３、１４）を含む多くのヒトにおける疾患の前臨床モデルで有益な効果を有することが示されているという事実によるものである。
【０００６】
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及び他の血管手術並びに臓器移植などの状態において生じる組織損傷の主な原因であり、様々な病因における循環性ショックの過程を併発する終末器官損傷の主要機序でもある。これらの状態は全て正常な血液供給の崩壊を特徴とし、結果として不十分な組織酸素負荷を生じる。再酸素負荷（例えば、再灌流）は、正常な組織の酸素負荷を回復させるための最終的な処置法である。しかしながら、血液からの酸素及び栄養の欠如は、血行の回復が更なる組織損傷をもたらす状態を生み出す。再灌流傷害における損傷は、損傷を受けた組織の炎症反応に一部起因する。新たに戻ってきた血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えばインターロイキン及びフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
【０００７】
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流によって被る傷害に対する身体の内因性の防御能力を利用する戦略を表す。それは、１つの臓器又は組織における一過性の非致死的虚血及び再灌流が、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害の発症に対する耐性を付与するという興味深い現象を示す。臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流が防御を付与するその実際の機序は現在のところ知られていないが、いくつかの仮説が提唱されている。
【０００８】
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ又はまだ同定されていない体液性因子としてのその他）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復することを提唱する。
【０００９】
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特にＣＢ２が、プレコンディショニングに関与し得、かつ、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与し得ることを示している（非特許文献１０）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用した最近の研究は、心臓（非特許文献１５）、脳（非特許文献１６）、肝臓（非特許文献１７）及び腎臓（非特許文献１８）においてＩ／Ｒ傷害を低下させるというこの概念の有効性を示した。
【００１０】
更に、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性及び慢性状況においても関心となり得ることを多くの文献が示している。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションが、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて（非特許文献１２、１９）、線維症の進行の原因となる細胞である筋線維芽細胞におけるＣＢ２の関連発現と関連することが示されている。
【００１１】
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果を発揮することが示され（非特許文献１２）、そして、ＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維症において（非特許文献１１）、及び慢性肝疾患と関連する線維形成を含む肝臓の病態生理学（非特許文献２０、２１、２２）において重要なターゲットとして現れた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80
【非特許文献２】Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308
【非特許文献３】Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42
【非特許文献４】Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70
【非特許文献５】Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51
【非特許文献６】Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25
【非特許文献７】Mach, F. et al., J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7
【非特許文献８】Bab, I. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8
【非特許文献９】Cabral, G. A. et al., J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7
【非特許文献１０】Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62
【非特許文献１１】Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36
【非特許文献１２】Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6
【非特許文献１３】Julien, B. et al., Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55
【非特許文献１４】Munoz-Luque, J. et al., J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83
【非特許文献１５】Defer, N. et al., Faseb J 2009, 23(7), 2120-30
【非特許文献１６】Zhang, M. et al., J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96
【非特許文献１７】Batkai, S. et al., Faseb J 2007, 21(8), 1788-800
【非特許文献１８】Feizi, A. et al., Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10
【非特許文献１９】Yang, Y. Y. et al., Liver Int 2009, 29(5), 678-85
【非特許文献２０】Lotersztajn, S. et al., Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8
【非特許文献２１】Mallat, A. et al., Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9
【非特許文献２２】Lotersztajn, S. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して当該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせで、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、更に特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチル、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル及びペンチルである。メチル、エチル、tert−ブチル及びイソブチルが式（Ｉ）で示される化合物中の「アルキル」の特定の例である。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせで、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を表す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル並びにシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。
【００１６】
用語「シクロアルケニル」は、単独で又は組み合わせで、１つ以上の炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換わっている上に定義されるとおりのシクロアルキル基を指す。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルである。好ましいシクロアルケニル基は、シクロペンテニルである。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせで、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する）で表される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを表す。特定の「アルコキシ」は、メトキシである。
【００１８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素、更に特にフッ素及び塩素を表す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせで、少なくとも１個のハロゲンによる前記基の置換、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜４個のハロゲン（すなわち１、２、３又は４個のハロゲン）で置換されていることを示す。特定の「ハロフェニル」は、クロロフェニル及びフルオロフェニル並びにクロロフルオロフェニルである。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、ジフルオロメチル及びフルオロメチルである。
【００１９】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わせで、−ＯＨ基を表す。
【００２０】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わせで、−ＳＯ２−基を表す。
【００２１】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはないそれらの塩を指す。塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸）及び有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン）と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から調製され得る。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩を含む。有機塩基に由来する塩は、限定されないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂）の塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物はまた、両性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２２】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物がインビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供し得るように官能基で誘導体化され得ることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得、かつ、代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。加えて、インビボにおいて一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することが可能な、代謝的に不安定なエステルと類似する一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。
【００２３】
出発物質又は式（Ｉ）で示される化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有するならば、適切な保護基（例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されているような）が、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入され得る。そのような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去され得る。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２５】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００２６】
本発明は、特に、以下に関する：
【００２７】
Ｒ１が、フェニル、ハロフェニル、アルキルテトラゾリル又はアルキルオキサジアゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物；
【００２８】
Ｒ１が、フェニル、クロロフェニル、メチルテトラゾリル又はメチルオキサジアゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物；
【００２９】
Ｒ２が存在せず、かつ、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロピリジニル、アルキルピラゾリル又はアルキルオキサゾリルを形成するか、或いは、Ｒ２がヒドロキシルであり、かつ、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物；
【００３０】
Ｒ２が存在せず、かつ、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フルオロピリジニル、メチルピラゾリル又はメチルオキサゾリルを形成するか、或いは、Ｒ２がヒドロキシルであり、かつ、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物；並びに
【００３１】
ｎが１である、式（Ｉ）で示される化合物。
【００３２】
本発明は、更に、以下から選択される式（Ｉ）で示される化合物に関する：
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メトキシフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（２−フルオロフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（５−メチルピリジン−２−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−フェニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
４−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−１，２−オキサゾール；
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
２−［［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；
１−［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オール；
（２Ｓ）−３−［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−（オキソラン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−（オキセタン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；
５−tert−ブチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
４−［５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−１，２−オキサゾール；
５−tert−ブチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）−５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［［５−tert−ブチル−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
１−（３−ベンジル−５−tert−ブチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブタン−１−オール；
３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−（１−フルオロシクロブチル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブタン−１−オール；
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタン−１−オール；
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサン−１−オール；
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘプタン−１−オール；
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロオクタン−１−オール；
３−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ペンタン−３−オール；
３−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］チエタン−３−オール；
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−（ジフルオロメチル）シクロブタン−１−オール；
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−（ジフルオロメチル）シクロブタン−１−オール；
３−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−オキソチエタン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（シクロペンテン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−シクロペンチル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−シクロペンチル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン。
【００３３】
本発明はまた、以下から選択される式（Ｉ）で示される化合物に関する：
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
４−［５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−１，２−オキサゾール；
３−［［５−tert−ブチル−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；及び
１−（３−ベンジル−５−tert−ブチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブタン−１−オール。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次的又は収束的合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキームに示す。本反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び表示は、それとは反対に意味しない限り、先に本明細書に示した意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって又は同様の方法によって製造され得る。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載した反応に影響を与える文献に記載されている反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。本発明者らは、溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施することが好都合であることを見出した。用いられる溶媒の性質について特定の制限はないが、溶媒は、関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさないものであって、かつ、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。記載した反応は広範な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。記載した反応は、−７８℃〜還流の間の温度範囲で実施することが好都合である。また、反応に必要な時間は、多くの要因、特に、反応温度及び試薬の性質に応じて広く変更され得る。しかしながら、本記載の中間体及び化合物を得るには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分である。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されないが、出発物質及びそれらの各反応性に応じて、反応工程のシーケンスは自由に変更され得る。出発物質は、市販のものであるか、或いは、以下に示す方法と同様の方法によって、本明細書において若しくは実施例において引用した参考文献に記載されている方法によって又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
【００３５】
以下の記載及びスキームにおいて、ｎ及びＲ１〜Ｒ４は、その他を意味しない限り、上に定義した意味を有する。
【００３６】
本記載において、以下の略語が使用される：
【００３７】
ＭＳ＝質量分析；ＥＳＩ＝エレクトロスプレー；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド（diemthl acetamide）；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸；ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン；Ｐｈ＝フェニル；ＰＭＢ＝パラメトキシベンジル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー；ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次的又は収束的合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキームに示す。本反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び表示は、それとは反対に意味しない限り、先に本明細書に示した意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって又は同様の方法によって製造され得る。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載した反応に影響を与える文献に記載されている反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。本発明者らは、溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施することが好都合であることを見出した。用いられる溶媒の性質について特定の制限はないが、溶媒は、関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさないものであって、かつ、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。記載した反応は広範な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。記載した反応は、−７８℃〜還流の間の温度範囲で実施することが好都合である。また、反応に必要な時間は、多くの要因、特に、反応温度及び試薬の性質に応じて広く変更され得る。しかしながら、本記載の中間体及び化合物を得るには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分である。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されないが、出発物質及びそれらの各反応性に応じて、反応工程のシーケンスは自由に変更され得る。出発物質は、市販のものであるか、或いは、以下に示す方法と同様の方法によって、本明細書において若しくは実施例において引用した参考文献に記載されている方法によって又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
【００３９】
【化２】
0006669743.tif 000003
Ｙは、クロリド又はブロミドである。
【００４０】
ａ）ハロゲン化物ＩＩは、市販のものであるか又は当技術分野において公知の方法に従って合成され得るかのいずれかである。これらのハロゲン化物ＩＩを、好適な溶媒（アセトニトリル、エタノール又はＤＭＦなど）中でアジ化ナトリウムと好都合に反応させて、アジド誘導体ＩＩＩを得る。代替の好ましい条件は、ＤＭＡ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯのような溶媒（更により好ましくはＮＭＰ及びＤＭＳＯである）の使用を含む。ＮＭＰ及びＤＭＳＯのような極性非プロトン溶媒中では、アルキル化は、通常、例えば、アセトニトリル中よりも低い温度（しばしば室温〜４０℃で）で実施され得（これは、ＢｎＣｌ、１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン又はＰＭＢ−Ｃｌの場合の例である；これは、当然ながらハロゲン化物ＩＩの反応性に依存する）、それ故、より良好なプロセス安全性ウィンドウ（process safety window）を提供することができる（注意、有機アジドは、当然ながら潜在的に危険であることが公知であり、プロセス安全性は常に注意深く検討されるべきである）。水の添加は、アジ化ナトリウムの溶解性を高めることから有益であり得る。
【００４１】
ｂ）トリアゾール誘導体ＩＶは、好適な溶媒（メタノール、エタノール又はＤＭＦなど）中、適切な塩基（ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなど）の存在下での、アジド誘導体ＩＩＩと２−シアノアセトアミドの［３＋２］付加環化によって調製され得る。代替の好ましい条件は、ＮＭＰ又はＤＭＳＯのような溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で、アジドと２−シアノアセトアミドを反応させることを含む。
【００４２】
ｃ）トリアゾールＩＶを、塩基（ピリジン、ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ３など）の存在下、溶媒（ＤＣＭ、ＤＭＦなど）の存在下又は非存在下で、適切な酸クロリド（市販されているか又は当技術分野において公知である）と従来法で反応させ得て、トリアゾール誘導体Ｖに達する。
【００４３】
ｄ）トリアゾールＶの環化は、塩基性条件下で好都合に行われ得る。これは、この反応を塩基存在下の水性条件下で実施する利点を立証した。好適な塩基は、ＮａＨＣＯ３又はＫＨＣＯ３などである。これはトリアゾロピリミジン誘導体ＶＩへと到達させた。これらの誘導体は、中間化合物であり得るが、しかし、好ましくは、Ｒ１＝置換又は非置換フェニル基（ｐ−メトキシフェニルなど）及びｎが１である場合、これらの基をＴＦＡ、ＣＡＮ、水素化などで開裂し得て、誘導体Ｉに達する。ベンジル基を、標準的な水素化分解条件下で、例えば酸の存在下でも開裂し得る。
【００４４】
トリアゾール誘導体ＶＩ（Ｒ１＝Ｈ）を、好都合には、溶媒（ＤＭＦ、ジオキサン又はトルエンなど）中、好適な塩基（ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３など）の存在下でハロゲン化物、スルホナート又はエポキシドと反応させるか、或いは、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンなど）中、好適なジアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなど）及びホスフィン（ＰＢｕ３又はＰＰｈ３など）を使用した光延反応条件下でアルコールと反応させるかのいずれかで、中間体トリアゾロピリミジン誘導体ＶＩ（式中、Ｒ１≠Ｈ）を得る。
【００４５】
ｅ）クロリドＶＩＩは、適切な塩基（Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ルチジン又はピリジンなど）の存在下での、ＶＩと塩素化試薬（ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２又は（ＣＯＣｌ）２など）の反応によって得られ得る。代替の好ましい条件は、塩素化試薬としてのビルスマイヤー（Vislmeier）試薬の使用を含む。これはまた、塩化オキサリルとＤＭＦを反応させることによってインサイチュ（in situ）で生成され得る。塩素化は、例えば、アセトニトリル、ＤＣＭ又はＡｃＯＥｔ中、好ましくは、ＤＣＭ中で実施され得る。これらの条件は、温和な反応温度を可能にし、そして、例えば、ワークアップ時の過剰なＰＯＣｌ３のクエンチを回避する。粗生成物を次の工程に使用し得る。
【００４６】
ｆ）ＶＩＩを、パラジウム触媒下で種々のボロン酸又はエステルと好都合に反応させて、トリアゾロ−ピリミジン誘導体Ｉを得る。
【００４７】
これらの誘導体は、最終化合物であり得るが、しかし、好ましくは、Ｒ１＝置換又は非置換フェニル基（ｐ−メトキシフェニルなど）及びｎが１である場合、これらの基をＴＦＡ、ＣＡＮ、水素化などで開裂し得て、誘導体Ｉ（Ｒ１＝Ｈ）に達する。ベンジル基を、標準的な水素化分解条件下で、例えば酸の存在下でも開裂し得る。
【００４８】
トリアゾール誘導体Ｉ（Ｒ１＝Ｈ）を、好都合には、溶媒（ＤＭＦ、ジオキサン又はトルエンなど）中、好適な塩基（ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３など）の存在下でハロゲン化物、スルホナート又はエポキシドと反応させるか、或いは、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンなど）中、好適なジアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなど）及びホスフィン（ＰＢｕ３又はＰＰｈ３など）を使用した光延反応条件下でアルコールと反応させて、最終トリアゾロピリミジン誘導体Ｉを得る。
【００４９】
クロリド又はブロミドＶＩＩを、更に、当業者に周知である反応条件を使用した、ハロゲン金属交換反応の後、引き続き求電子剤での処理に供し得て、最終化合物Ｉを得る。例えば、ハロゲン金属交換は、ＴＨＦ中、−７８℃でｎ−ブチルリチウムを使用して達成され得る。求電子剤としてのケトンによる後続のトラッピング（好ましくは同様に−７８℃での）により、最終化合物Ｉ（Ｒ２＝ＯＨ）を得る。
【００５０】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の調製のためのプロセスであって、以下の工程の１つを含む、プロセスに関する：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
0006669743.tif 000004
で示される化合物を、Ｂ（ＯＨ）２ＣＲ２Ｒ３Ｒ４又はＢ（ＯＲ）２ＣＲ２Ｒ３Ｒ４の存在下、塩基及びパラジウム触媒の存在下で反応させること
［式中、ｎ及びＲ１〜Ｒ４は、上に定義されるとおりであり、Ｙは、クロリド又はブロミドであり、そして、Ｂ（ＯＲ）２は、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラニルである］；又は
（ｂ）上に定義されるとおりの式（ＩＩ）で示される化合物を、ｎ−ブチルリチウムの存在下で反応させた後、Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４［式中、Ｒ３及びＲ４は、上に定義されるとおりである］を添加すること。
【００５１】
工程（ａ）において、塩基は、例えば、ＣＳ２ＣＯ３である。
【００５２】
工程（ａ）において、パラジウム触媒は、例えば、鈴木カップリングにおいて典型的に使用される触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）である。
【００５３】
本発明はまた、本発明のプロセスにより製造される式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と、治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例において、式（Ｉ）で示される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の程度の純度で、生理学的に許容し得る担体（すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体）と混合することによって、ガレヌス投与剤形へと製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかである。一例において、式（Ｉ）で示される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は無菌である。当該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として又は水溶液として保存され得る。
【００５５】
組成物は、適正な医療行為（good medical practice）に合致する態様で、製剤化され、調薬され、投与される。これに関連して考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因を含む。
【００５６】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外並びに鼻腔内、そして病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【００５７】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤における従来成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ改変剤、甘味料、増量剤及び更なる活性剤を含有し得る。
【００５８】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、見栄えの良い薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するために又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、光沢剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含み得る。
【００５９】
本発明はまた、特に、以下に関する：
【００６０】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎  発熱、肝臓の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性虚血発作、又はブドウ膜炎の処置或いは予防のための式（Ｉ）で示される化合物の使用；
【００６１】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎  発熱、肝臓の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性虚血発作、又はブドウ膜炎の処置或いは予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）に係る化合物の使用；
【００６２】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎  発熱、肝臓の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性虚血発作、又はブドウ膜炎の処置或いは予防における使用のための式（Ｉ）で示される化合物；並びに
【００６３】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎  発熱、肝臓の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性虚血発作、又はブドウ膜炎の処置或いは予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【００６４】
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症（特に、虚血又は再灌流傷害）の処置又は予防のための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００６５】
本発明は、以下の実施例によって以降説明されるが、これらは限定性を有するものではない。
【実施例】
【００６６】
実施例１
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４】
0006669743.tif 000005
ａ）５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化５】
0006669743.tif 000006
アセトニトリル（４８．７mL）中の１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（５ｇ、２４．３mmol）及びアジ化ナトリウム（２．３７ｇ、３６．５mmol）の混合物をＮ２雰囲気下で３時間還流した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中で希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１−（アジドメチル）−２−クロロベンゼンを得た。残留物を更なる精製なしに次の反応に使用した。
【００６７】
エタノール（４３．３mL）中の上記粗残留物、２−シアノアセトアミド（１．８２ｇ、２１．７mmol）及びナトリウムエタノラート（１．４７ｇ、２１．７mmol）の混合物をＮ２雰囲気下で３時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、４M ＡｃＯＨ水溶液で希釈し、濾過した。残留物をＨ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドを淡橙色の固体（５．１０ｇ、２工程で９４％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２５２．１  （ＭＨ＋）。
【００６８】
ｂ）５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化６】
0006669743.tif 000007
ピリジン（３．９８mL）中の５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２ｇ、７．９５mmol）及び塩化ピバロイル（１．４７mL、１１．９mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物に、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．９８mL、２３．８mmol）及びメタノール（３．９８mL）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、２M ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１−（２−クロロベンジル）−５−ピバルアミド−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド及びＮ−（１−（２−クロロベンジル）−４−シアノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピバルアミドの混合物を得た。残留物を更なる精製なしに次の反応に使用した。
【００６９】
Ｈ２Ｏ（６０．０mL）中の上記粗残留物及びＫＨＣＯ３（３．００ｇ、３０．０mmol）の混合物を１８時間還流した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを白色の固体（１．０３ｇ、２工程で４１％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１８．２  （ＭＨ＋）。
【００７０】
ｃ）５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７】
0006669743.tif 000008
ＰＯＣｌ３（２５２mL、２．７３mol）中の５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１２．３ｇ、３８．７mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１２．３mL、７７．４mmol）の混合物をＮ２雰囲気下で２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷に注ぎ、ＤＣＭ（２×２５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンから形成される勾配で溶離させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物含有画分のエバポレーション後、６．６ｇ（５１％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３６．２  （ＭＨ＋）。
【００７１】
ｄ）５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
ジオキサン（２mL）中の５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（３３．６mg、０．１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．７mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）（１５０μl、０．３mmol）及びｐ−トリルボロン酸（２０．４mg、０．１５mmol）の混合物を２時間１００℃まで加熱した。粗混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離させる逆相分取ＨＰＬＣによる精製に供した。生成物含有画分のエバポレーションにより、標題化合物（１１mg、０．０２８mmol、２８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９２．３  （ＭＨ＋）。
【００７２】
実施例２
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化８】
0006669743.tif 000009
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４−フルオロフェニルボロン酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９６．３  （ＭＨ＋）。
【００７３】
実施例３
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メトキシフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９】
0006669743.tif 000010
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４−メトキシフェニルボロン酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４０８．３  （ＭＨ＋）。
【００７４】
実施例４
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（２−フルオロフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１０】
0006669743.tif 000011
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９６．３  （ＭＨ＋）。
【００７５】
実施例５
５−tert−ブチル−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１】
0006669743.tif 000012
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４３０．３  （ＭＨ＋）。
【００７６】
実施例６
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２】
0006669743.tif 000013
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９７．２  （ＭＨ＋）。
【００７７】
実施例７
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（５−メチルピリジン−２−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３】
0006669743.tif 000014
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−メチルピリジン−２−イルボロン酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９３．３  （ＭＨ＋）。
【００７８】
実施例８
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４】
0006669743.tif 000015
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８２．２  （ＭＨ＋）。
【００７９】
実施例９
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１５】
0006669743.tif 000016
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８２．２  （ＭＨ＋）。
【００８０】
実施例１０
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−フェニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１６】
0006669743.tif 000017
ジオキサン／水（２mL／０．３３mL）中の５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２０mg、０．０５９mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．８７mg、０．０５９mmol）、炭酸ナトリウム（１２．６mg、０．１２mmol）及びフェニルボロン酸（１０．９mg、０．０８９mmol）の混合物を１００℃に４時間加熱した。粗混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離させる逆相分取ＨＰＬＣによる精製に供した。生成物含有画分のエバポレーションにより、標題化合物（３．６mg、１６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７８．２  （ＭＨ＋）。
【００８１】
実施例１１
４−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−１，２−オキサゾール
【化１７】
0006669743.tif 000018
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８３．２  （ＭＨ＋）。
【００８２】
実施例１２
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１８】
0006669743.tif 000019
ａ）３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９】
0006669743.tif 000020
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（４−メチルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（米国特許出願公開第２０１３／０１１６２３６号明細書）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４８．２  （ＭＨ＋）。
【００８３】
ｂ）５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２０】
0006669743.tif 000021
メタノール２０mL中の３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（５．５５ｇ、１６mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）上、Ｈ２（１０bar）を用いて１００℃で１６時間水素化した。混合物を濾過し、エバポレーションし、標題化合物を更なる精製なしに続く工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２９９．２  （Ｍ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ＋）。
【００８４】
ｃ）５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（３mL）中の５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（５６．１mg、０．２２mmol）、１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（７０．６mg、０．２８mmol）及びＤＢＵ（７９．７mg、０．５２３mmol）の混合物を室温で４時間撹拌した。粗混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離させる逆相分取ＨＰＬＣによる精製に供した。生成物含有画分のエバポレーションにより、標題化合物（２．８mg、３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４２６．１  （ＭＨ＋）。
【００８５】
実施例１３
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２１】
0006669743.tif 000022
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５４．１  （ＭＨ＋）。
【００８６】
実施例１４
３−［［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール
【化２２】
0006669743.tif 000023
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５４．１  （ＭＨ＋）。
【００８７】
実施例１５
２−［［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
【化２３】
0006669743.tif 000024
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５４．１  （ＭＨ＋）。
【００８８】
実施例１６
１−［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オール
【化２４】
0006669743.tif 000025
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシランから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８４．１  （ＭＨ＋）。
【００８９】
実施例１７
（２Ｓ）−３−［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化２５】
0006669743.tif 000026
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７０．１  （ＭＨ＋）。
【００９０】
実施例１８
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−（オキソラン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２６】
0006669743.tif 000027
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−ブロモテトラヒドロフランから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３２８．１  （ＭＨ＋）。
【００９１】
実施例１９
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−（オキセタン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２７】
0006669743.tif 000028
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−ブロモオキセタンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１４．１  （ＭＨ＋）。
【００９２】
実施例２０
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２８】
0006669743.tif 000029
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３１４．１  （ＭＨ＋）。
【００９３】
実施例２１
５−tert−ブチル−３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２９】
0006669743.tif 000030
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８３．１  （ＭＨ＋）。
【００９４】
実施例２２
１−［５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【化３０】
0006669743.tif 000031
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２，２−ジメチルオキシランから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３０．２  （ＭＨ＋）。
【００９５】
実施例２３
５−tert−ブチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３１】
0006669743.tif 000032
５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４２．２  （ＭＨ＋）。
【００９６】
実施例２４
５−tert−ブチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３２】
0006669743.tif 000033
ａ）５−tert−ブチル−３，４−ジヒドロトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３３】
0006669743.tif 000034
メタノール１００mL中の３−ベンジル−５−tert−ブチル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オール（米国特許出願公開第２０１３／０１１６２３６号明細書）（７．４７ｇ、２６．４mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）上、Ｈ２（１０bar）を用いて１００℃で２０時間水素化した。混合物を濾過し、エバポレーションし、標題化合物を更なる精製なしに続く工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２３５．１  （Ｍ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ＋）。
【００９７】
ｂ）５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び５−tert−ブチル−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３４】
0006669743.tif 000035
ＤＭＦ（１２mL）中の５−tert−ブチル−３，４−ジヒドロトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（２．５ｇ、１２．３mmol）、５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（２．９４ｇ、２２．２mmol）及びＤＢＵ（４．１ｇ、２７．１mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌ（２０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、isolute上に吸着させ、酢酸エチル及びヘプタンから形成される勾配で溶離させるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分のエバポレーションにより、標題化合物である５−tert−ブチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン化合物及び５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１：１）（２．９２ｇ、５．０５mmol、４１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ２９０．１  （ＭＨ＋）。
【００９８】
ｃ）５−tert−ブチル−７−クロロ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−tert−ブチル−７−クロロ−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３５】
0006669743.tif 000036
ＤＣＭ（１００mL）中の５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び５−tert−ブチル−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（２．９２ｇ、５．０５mmol）の混合物をＤＭＦ（１．０２mL）及び塩化オキサリル（１．２８ｇ、１０．１mmol）で処理し、２２℃で４時間撹拌した。混合物を１M ＮａＨＣＯ３水溶液（２００mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレーションし、更なる精製なしに続く工程に使用した。
【００９９】
ｄ）５−tert−ブチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
ジオキサン（２mL）及び水（０．１mL）中の５−tert−ブチル−７−クロロ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−tert−ブチル−７−クロロ−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（３１．７mg、０．１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５．７２mg、０．０７mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８．６mg、０．０１８mmol）並びに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２７mg、０．１３mmol）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離させる逆相分取ＨＰＬＣによる精製に供した。生成物含有画分のエバポレーションにより、標題化合物（７．４mg、２１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５４．３  （ＭＨ＋）。
【０１００】
実施例２５
５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３６】
0006669743.tif 000037
５−tert−ブチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−tert−ブチル−７−クロロ−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの混合物（実施例２４、ｃ）並びに１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４０．３  （ＭＨ＋）。
【０１０１】
実施例２６
５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３７】
0006669743.tif 000038
５−tert−ブチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−tert−ブチル−７−クロロ−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの混合物（実施例２４、ｃ）並びに３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４０．３  （ＭＨ＋）。
【０１０２】
実施例２７
４−［５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−１，２−オキサゾール
【化３８】
0006669743.tif 000039
５−tert−ブチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−tert−ブチル−７−クロロ−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの混合物（実施例２４、ｃ）並びに５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３５５．３  （ＭＨ＋）。
【０１０３】
実施例２８
５−tert−ブチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３９】
0006669743.tif 000040
５−tert−ブチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−tert−ブチル−７−クロロ−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの混合物（実施例２４、ｃ）並びに１Ｈ−イミダゾール−２−イルボロン酸塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４０．３  （ＭＨ＋）。
【０１０４】
実施例２９
７−（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）−５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４０】
0006669743.tif 000041
ａ）２−［５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチニル−トリメチル−シラン及び２−［５−tert−ブチル−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチニル−トリメチル−シラン
【化４１】
0006669743.tif 000042
ジオキサン（３０mL）中の５−tert−ブチル−７−クロロ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−tert−ブチル−７−クロロ−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２．２ｇ、６．１mmol）、エチニルトリメチルシラン（１．１ｇ、１．５８mL、１０．９mmol）、トリエチルアミン（１．２３ｇ、１．６９ml、１２．２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１６mg、６０８μmol）並びにビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１８mg、３０４mmol）の混合物を脱気し、アルゴンでフラッシュした。混合物を室温で１時間撹拌し、isolute上に吸着させ、酢酸エチル及びヘプタンから形成される勾配で溶離させるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物含有画分のエバポレーション後、１．６５ｇ（７３％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７０．３  （ＭＨ＋）。
【０１０５】
ｂ）７−（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）−５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
ＭｅＯＨ（１０mL）中の２−［５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチニル−トリメチル−シラン及び２−［５−tert−ブチル−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチニル−トリメチル−シラン（８８１mg、２．３８mmol）並びにＴＨＦ中１M ＴＢＡＦ（４．７７ml、４．７７mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。（アジドメチル）ベンゼン（３８１mg、３５８μl、２．８６mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（４５４mg、２．３８mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。粗混合物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成される勾配で溶離させるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物含有画分のエバポレーション後、２７２mg（２７％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４３１．３  （ＭＨ＋）。
【０１０６】
実施例３０
３−［［５−tert−ブチル−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール
【化４２】
0006669743.tif 000043
ａ）５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び５−tert−ブチル−２−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン並びに５−tert−ブチル−１−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４３】
0006669743.tif 000044
５−tert−ブチル−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び５−tert−ブチル−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２４、ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−３，４−ジヒドロトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから調製し、更なる精製なしに後続の工程に利用した。
【０１０７】
ｂ）３−［（５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール及び３−［（５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール並びに３−［（５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール
【化４４】
0006669743.tif 000045
５−tert−ブチル−７−クロロ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−tert−ブチル−７−クロロ−２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２４、ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び５−tert−ブチル−２−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン並びに５−tert−ブチル−１−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンと、塩化オキサリルとから調製した。混合物を粗製の状態で続く工程に使用した。
【０１０８】
ｃ）３−［［５−tert−ブチル−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール
５−tert−ブチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、３−［（５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール及び３−［（５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール並びに３−［（５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールの混合物と、１Ｈ−イミダゾール−２−イルボロン酸塩酸塩とから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３６８．１  （ＭＨ＋）。
【０１０９】
実施例３１
１−（３−ベンジル−５−tert−ブチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブタン−１−オール
【化４５】
0006669743.tif 000046
ａ）３−ベンジル−７−ブロモ−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４６】
0006669743.tif 000047
アセトニトリル（７０mL）中の３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２ｇ、７．０６mmol；ＣＡＮ  １４３３３６３−４２−８）、Ｋ２ＣＯ３（２．９３ｇ、２１．２mmol）及び三臭化ホスホリル（６．０７ｇ、２１．２mmol）の混合物を１９時間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ３／氷５０mLにゆっくり注ぎ、ＤＣＭ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．９９ｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４６．４  （ＭＨ＋）。
【０１１０】
ｂ）１−（３−ベンジル−５−tert−ブチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブタン−１−オール
脱水ＴＨＦ（７．５mL）中のモル−シーブ（mol-sieve）、３−ベンジル−７−ブロモ−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（６４７mg、１．８７mmol）及びシクロブタノン（１４４mg、１５４μL、２．０６mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、ＲＴで１０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．４mL、２．２４mmol）をシリンジで２０分間かけて加えた。混合物を−７８℃で３時間撹拌し、水（２mL）でクエンチし、ＲＴまで放温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を氷水／ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物７２７mgを得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、１９７mg（３１％）の標題化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３３８．２  （ＭＨ＋）。
【０１１１】
実施例３２
３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−（１−フルオロシクロブチル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４７】
0006669743.tif 000048
三フッ化ジエチルアミノイオウ（２１．５mg、１７．６μL、１３３μmol）を、ＤＣＭ（４４５μL）中の１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブタノール（３０mg、８８．９μmol、実施例３１ｂ）の氷冷溶液に加えた。混合物を０℃で５０分間撹拌し、氷／飽和ＮａＨＣＯ３上に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、緑色の油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中０％〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１７mg、５６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４０．３  （ＭＨ＋）。
【０１１２】
実施例３３
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブタノール
【化４８】
0006669743.tif 000049
ａ）５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オール
【化４９】
0006669743.tif 000050
５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（３．０ｇ、１１．９mmol；ＣＡＮ  ９３４４４−９１−８）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５mL）及びピリジン（１．４５mL）と合わせて白色の懸濁液を得た。反応混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。次に、塩化ピバロイル（２．１８ｇ、２．２２mL、１８．１mmol；ＣＡＮ  ３２８２−３０−２）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次に、炭酸水素カリウム（６．０１ｇ、６０．０mmol）を加え、反応温度を１５０℃に２１時間昇温させた。混合物を氷冷水でクエンチし、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄し、４０℃で８時間減圧下で乾燥させて、２．８３ｇ（７５％）の標題化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ５Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：３１８．１、実測値：３１８．１。
【０１１３】
ｂ）７−ブロモ−５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５０】
0006669743.tif 000051
アルゴン雰囲気下、５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（５００mg、１．５７mmol）、Ｋ２ＣＯ３（４３５mg、３．１５mmol）及び三臭化ホスホリル（１．９ｇ、６．６３mmol）の混合物を、脱水アセトニトリル（５．５mL）中、還流条件下で２時間加熱した。反応混合物を室温まで放置し、次に、氷／塩浴中で〜−１６℃に冷却し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３mL）でクエンチした。混合物を氷／飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００mL）上に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。有機層を氷水／ブライン（１００mL）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレーションして、粗標題化合物５２９mgを橙色の固体として得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０〜１５％、９０分）によって精製して、４７４mg（７９％）の純粋な標題化合物を白色の粉末物として得た。ｍ．ｐ．＝１３８．４℃；ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＣｌＮ５  ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：３８０．０、実測値：３８０．０。
【０１１４】
ｃ）１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブタノール
脱水ＴＨＦ（３００μL）中のモル−シーブ、７−ブロモ−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１４mg、３６．８μmol）及びシクロブタノン（２．９mg、３．１μL、４１．４μmol；ＣＡＮ  １１９１−９５−３）の混合物を、アルゴン雰囲気下、ＲＴで１５分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（０．１mL、１６０μmol）をシリンジによって１０分間かけて加えて、黄色の溶液を得た。反応混合物を−７８℃で３．５時間撹拌した。１時間かけて氷水（２mL）を滴下することによって反応物をクエンチし、０℃まで温め、次にＲＴまで放温した。残留物を氷／２５％ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０mL）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。有機層を氷水／ブライン（４０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２３mgの粗生成物を無色の油状物として得た。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １：１（１００mL）中に溶離させて、６．８mg（５０％）の標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：３７２．２、実測値：３７２．２。
【０１１５】
実施例３４
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタノール
【化５１】
0006669743.tif 000052
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブタノール（実施例３３）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、７−ブロモ−５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３３ｂ）及びシクロペンタノンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：３８６．２、実測値：３８６．２。
【０１１６】
実施例３５
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノール
【化５２】
0006669743.tif 000053
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブタノール（実施例３３）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、７−ブロモ−５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３３ｂ）及びシクロヘキサノンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：４００．２、実測値：４００．２。
【０１１７】
実施例３６
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘプタノール
【化５３】
0006669743.tif 000054
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブタノール（実施例３３）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、７−ブロモ−５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３３ｂ）及びシクロヘプタノンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：４１４．２、実測値：４１４．２。
【０１１８】
実施例３７
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロオクタノール
【化５４】
0006669743.tif 000055
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブタノール（実施例３３）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、７−ブロモ−５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３３ｂ）及びシクロオクタノンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：４２８．２、実測値：４２８．２。
【０１１９】
実施例３８
３−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ペンタン−３−オール
【化５５】
0006669743.tif 000056
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブタノール（実施例３３）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、７−ブロモ−５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３３ｂ）及び３−ペンタノンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：３８８．２、実測値：３８８．２。
【０１２０】
実施例３９
３−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］チエタン−３−オール
【化５６】
0006669743.tif 000057
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブタノール（実施例３３）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、７−ブロモ−５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３３ｂ）及びチエタン−３−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  ＝  ３９０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例４０
trans−１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−（ジフルオロメチル）シクロブタノール
【化５７】
0006669743.tif 000058
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブタノール（実施例３３）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、７−ブロモ−５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３３ｂ）及び３−（ジフルオロメチル）シクロブタノンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：４２２．２、実測値：４２２．２。
【０１２２】
実施例４１
cis−１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−（ジフルオロメチル）シクロブタノール
【化５８】
0006669743.tif 000059
１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブタノール（実施例３３）の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、７−ブロモ−５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３３ｂ）及び３−（ジフルオロメチル）シクロブタノンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：４２２．２、実測値：４２２．２。
【０１２３】
実施例４２
３−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−オキソ−チエタン−３−オール
【化５９】
0006669743.tif 000060
脱水ＤＣＭ（０．１mL）中の３−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）チエタン−３−オール（１０mg、２５．６μmol；実施例３９）の懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。ｍ−ＣＰＢＡ（１３．３mg、７６．９μmol）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで放置し、更に２時間撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３０mL）上に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。有機層を氷水／ブライン（３０mL）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体２８mgを得た。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）中に溶離させて、２．９mg（２８％）の標題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４０６．１、実測値：４０６．１。
【０１２４】
実施例４３
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６０】
0006669743.tif 000061
三フッ化ジエチルアミノイオウ（６．５mg、５．３３μL、４０．３μmol）を、アルゴン雰囲気下、脱水ＤＣＭ（０．２mL）中の（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブタノール（３mg、８．０７μmol；実施例３３）の氷冷溶液に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、氷水／飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。有機層を氷水／ブライン（３０mL）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体２０mgを得た。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １：１（１００mL）中に溶離させて、６mgの標題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦＮ５  ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：３７４．１５４、実測値：３７４．１５４。
【０１２５】
実施例４４
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（シクロペンテン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６１】
0006669743.tif 000062
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（１７mg、２０．８μmol）を、ジオキサン（１０mL）中の５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１００mg、２９７μmol、実施例１ｃ）、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６９．３mg、３５７μmol）及び２M Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（１４９μL、２９７μmol）の懸濁液に加えた。反応混合物をアルゴン下、１００℃で３時間撹拌し、氷／飽和ＮａＨＣＯ３（１×２５mL）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出し、氷水／ブライン（１×２５mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾固させて褐色の固体を得て、これを分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、１９：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（９５mg、８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  ＝  ３６８．２  （ＭＨ＋）。
【０１２６】
実施例４５
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−シクロペンチル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−シクロペンチル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６２】
0006669743.tif 000063
パラジウム炭素（１０％）（１．９２mg、１８．１μmol）を、水素雰囲気下、メタノール（５mL）中の５−（tert−ブチル）−３−（２−クロロベンジル）−７−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（９５mg、２５８μmol、実施例４４）の溶液に加えた。懸濁液を周囲温度で４時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾固させて、５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−シクロペンチル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−シクロペンチル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの混合物（７４mg）を得た。
【０１２７】
実施例４６
薬理学試験
式Ｉで示される化合物の活性を測定するために以下の試験を実施した：
【０１２８】
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性を、放射性リガンドとしてそれぞれ１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を結合させたヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用して測定した。結合緩衝液（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ及び０．５％（wt/vol）脂肪酸フリーＢＳＡ、ｐＨ７．４、そして、ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ及び０．１％（wt/vol）脂肪酸フリーＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて振盪しながら１時間、結合を実施した。０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することによって反応を終了させた。非線形回帰分析（Activity Base, ID Business Solution, Limited）を使用して、結合した放射能活性をＫｉについて分析し、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値を飽和実験から決定した。式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＢ２受容体に対して、１０μM未満、より特定すると１nM〜３μM、最も特定すると１nM〜１００nMの親和性で優れた親和性を示す。
【０１２９】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）、１×ＨＴサプリメント中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて５％ＣＯ２及び３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlとなるように加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）５０μl及び検出溶液（２０μM ｍＡｂ Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）５０μlを加えることによってアッセイを停止し、室温で２時間振盪した。時間分解エネルギー転移を、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）によって測定する。３５５nmでの励起と、それぞれ総照射時間１０秒で７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）（遅延１００ns及びゲート１００ns）での発光とにおいて、プレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように計算される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５を有する）であり、式中、Ｔ７３０は、７３０nMで測定されるテストウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定されるテストウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ７３０nm及び６４５nmでの緩衝液コントロールである。ｃＡＭＰ含量を、１０μM〜０．１３nMにわたるｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
【０１３０】
ＥＣ５０値を、Activity Base 分析（ID Business Solution, Limited）を使用して決定した。このアッセイから生じたカンナビノイドアゴニストの幅広いＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
【０１３１】
本発明の化合物は、１μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、対応するアッセイにおけるＣＢ１に対する選択性が少なくとも１０倍である、ＣＢ２受容体アゴニストである。本発明の特定の化合物は、０．０５μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、対応するアッセイにおけるＣＢ１に対する選択性が少なくとも５００倍である、ＣＢ２受容体アゴニストである。
【０１３２】
例えば、以下の化合物は、上述した機能性ｃＡＭＰアッセイにおいて以下のヒトＥＣ５０値を示した：
【０１３３】
【表１】
0006669743.tif 000064
0006669743.tif 000065
【０１３４】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコート錠を従来の方式で製造することができる：
【０１３５】
【表２】
0006669743.tif 000066
【０１３６】
活性成分を篩にかけ、微結晶セルロースと混合し、そして、混合物をポリビニルピロリドン水溶液とともに造粒する。次に、造粒物をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記フィルムコートの水性の溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１３７】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を従来の方式で製造することができる：
【０１３８】
【表３】
0006669743.tif 000067
【０１３９】
成分を篩にかけ、混合し、そして、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１４０】
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有することができる：
【０１４１】
【表４】
0006669743.tif 000068
【０１４２】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加によってｐＨを５．０に調整する。水の残量を添加することによって容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量を使用してバイアルに充填し、そして、滅菌する。