(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内に留置される血管内留置用ステントであって、
拡径可能な管状を有するステント本体と、
前記ステント本体を被覆するポリマーフィルムとを備え、
前記ポリマーフィルムには、前記血管内留置用ステントの筒内と筒外とを連通し、開口寸法が０．０２ｍｍ以上０．２ｍｍ以下である複数の貫通孔が形成されており、
前記ポリマーフィルムが備える外表面の単位面積に対する、当該単位面積に含まれる全ての前記貫通孔の開口面積の割合が開口占有率であり、
前記ポリマーフィルムが備える外表面の単位面積に対する、当該単位面積に含まれる全ての前記貫通孔の開口縁の長さの割合が区画面密度であり、
前記開口占有率が２５％以上４１％以下であり、
前記区画面密度が９．５／ｍｍ以上３０／ｍｍ以下である
血管内留置用ステント。
【請求項２】
前記複数の前記貫通孔は、前記開口寸法が相互に異なる前記貫通孔を含む
請求項１に記載の血管内留置用ステント。
【請求項３】
前記ポリマーフィルムの厚さは、１μｍ以上１００μｍ以下である
請求項１または２に記載の血管内留置用ステント。
【請求項４】
前記ステント本体は、前記血管内留置用ステントの周方向に沿って波状の折れ曲がりを繰り返す環状ワイヤーが前記血管内留置用ステントの延在方向に並ぶように構成され、
前記貫通孔は、相互に隣合う前記環状ワイヤーの間隙を埋めるように位置する
請求項１から３のいずれか一項に記載の血管内留置用ステント。
【請求項５】
前記貫通孔の開口寸法は、０．０６ｍｍ以上０．１２ｍｍ以下であり、
前記開口占有率が３０％以上３５％以下であり、
前記区画面密度が１４／ｍｍ以上２０／ｍｍ以下である
請求項１から４のいずれか一項に記載の血管内留置用ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管内に留置される血管内留置用ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
血管壁の局所的な脆弱化によって生じる動脈瘤の外科的な治療方法に、血管内留置用ステントの採用が検討されている。血管内留置用ステントを動脈瘤発生部位に留置して瘤口部を塞栓する血管手術は、動脈瘤内に血液が流入することを血管内留置用ステントによって塞栓し、動脈瘤内で血液を血栓化する。血管内留置用ステントを採用する治療は、動脈瘤を有した血管を人工血管に置換する治療や、動脈瘤の頚部をクリップで挟着する治療などのように、開腹や開頭による大きな切開を伴わない。
【０００３】
血管作動性物質を放出して血管緊張や血液凝固を調整する血管内皮細胞は、血管内留置用ステントが留置される血管にて血管内皮を構成する。トロンボモジュリン、ヘパリン様物質、プロスタサイクリン、一酸化窒素、組織プラスミノゲンアクチンベータなどの多くの抗血栓性物質は、血管内皮にて産生される。ストラットの表面全体がポリマーフィルムで被覆された血管内留置用ステントもまた、血管内留置用ステントの内周面を平滑面として金属製のストラットに起因した血栓形成を抑える。
【０００４】
ポリマーフィルムで被覆された血管内留置用ステントは、血栓中の血小板に由来した内膜の肥厚も抑える。ポリマーフィルムに形成される微細な貫通孔は、血管内留置用ステントの内側に血管内皮細胞が侵入することを促進する。血管内皮細胞の侵入促進は、血管内留置用ステントの内膜化を加速すると共に、新生内膜の肥厚をさらに抑える。ポリマーフィルムに形成される貫通孔の一例は、例えば１００μｍの直径を有して２００μｍの間隔を空けて直線状に配置される。直線状に配列された貫通孔の列は、８ｍｍの直径を有したステントの周方向に、中心角が１５°となるように等配される（例えば、特許文献１、２を参照）。
【０００５】
内頸動脈と後交通動脈との分岐部に発生した動脈瘤のように、動脈瘤の体部から分枝血管が分岐する症例は少なくない。ポリマーフィルムに貫通孔が形成された血管内留置用ステントは、新生内膜の肥厚を抑えて、動脈瘤内の瘤口部を塞栓にする一方で、分枝血管の分岐口までも塞栓してしまう。特許文献３に記載の血管内留置用ステントは、動脈瘤における瘤口部の塞栓と、分枝血管における血流の確保とを目的として、微細な貫通孔の開口占有率を２０％以上５０％以下とする構成を提案している（例えば、特許文献３を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００４−２６１５６７号公報
【特許文献２】特開２００４−３１３３２２号公報
【特許文献３】特開２０１２−５５６４９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一方で、特許文献３に開示される開口占有率の範囲は、血管モデルを用いた流体解析に基づいて定められている。例えば、微細な貫通孔の開口占有率が大きい場合、瘤口部の下流から瘤内に流入した血液は、動脈瘤の内壁に沿って上流方向に一回転して瘤口部の上流から流出する。反対に、貫通孔の開口占有率が小さい場合、瘤口部の上流から瘤内に流入した血液は、動脈瘤の内壁に沿って下流方向に一回転して瘤口部の下流から流出する。これら動脈瘤内での流れのパターンが反転する解析の結果に基づいて、瘤内での血液の流れがほぼ止まる範囲として２５％以上５０％以下の開口占有率が定められている。
【０００８】
他方で、血管内に留置された動脈治療用ステントは、血管内皮細胞などの生体組織材料に異物として認識される。異物として認識された血管内留置用ステントは、血管内において異物として認識されないように、血管内皮細胞などが産生する結合組織で覆われて内膜化する。血管モデルを用いた作動流体の解析では、内膜化が考慮されておらず、（ｉ）瘤口部での内膜化の因子や（ｉｉ）分岐口での内膜化の因子は、当然ながら考慮されていない。結局のところ、血管内留置用ステントを動脈瘤などの外科的な治療に用いるうえでは、血液が分枝血管に流入することを保ち、かつ動脈瘤内では血液がほぼ流れないことを実現する観点において、依然として改善の余地を残している。
【０００９】
しかも、上述の内膜化にて説明したように、内膜化に寄与する生体組織材料が血管内留置用ステントの内側に侵入することは、貫通孔の開口が大きいほど促進されるが、内膜化の因子とは、（ｉｉｉ）貫通孔の開口における生体組織材料の通りやすさのみならず、（ｉｖ）生体組織材料による自己防衛機能の発しやすさを含むものである。単位面積あたりの貫通孔の開口占有率を定めることは、内膜化の主要な因子として（ｉｉｉ）生体組織材料の通りやすさを考慮に入れてはいるが、（ｉｖ）自己防衛機能の発しやすさまでを反映しているとは到底いえない。
【００１０】
本発明は、分枝血管の血流保存性と瘤口部の塞栓性とを両立可能にした血管内留置用ステントを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するための血管内留置用ステントは、血管内に留置される血管内留置用ステントである。血管内留置用ステントは、拡径可能な管状を有するステント本体と、前記ステント本体を被覆するポリマーフィルムとを備える。前記ポリマーフィルムには、前記血管内留置用ステントの筒内と筒外とを連通し、開口寸法が０．０２ｍｍ以上０．２ｍｍ以下である複数の貫通孔が形成されている。前記ポリマーフィルムが備える外表面の単位面積に対する、当該単位面積に含まれる全ての前記貫通孔の開口面積の割合が開口占有率である。前記ポリマーフィルムが備える外表面の単位面積に対する、当該単位面積に含まれる全ての前記貫通孔の開口縁の長さの割合が区画面密度である。そして、前記開口占有率が２５％以上４１％以下であり、前記区画面密度が９．５／ｍｍ以上３０／ｍｍ以下である。
【００１２】
本発明者らは、血管内留置用ステントが生体組織材料に覆われる過程を鋭意研究するなかで、血管内留置用ステントを覆う結合組織の形成が、貫通孔の開口縁を形成起点として生じ始めることを見出した。すなわち、貫通孔の開口縁を形成起点として、生体組織材料が人工材料に接することによる異物認識反応やカプセル化反応が進行することを見出した。言い換えれば、貫通孔の開口縁を形成起点としてコラーゲンが産生され始めて、貫通孔の開口縁からポリマーフィルムの表面全体に向けて結合組織が広がることを見出した。そして、貫通孔の開口縁を形成起点として形成され始めた結合組織は、貫通孔を区切るポリマーフィルムの表面を囲うまで成長し、これによって、ポリマーフィルムを内膜化して新生内膜を形成することを見出した。
【００１３】
（Ａ）上述した内膜化の経過において貫通孔を区切る開口縁の長さとは、さらには貫通孔を区切る開口縁の長さを単位面積あたりに規格化した区画面密度とは、単位面積のなかで内膜化がはじまる部位の広さ、すなわち形成起点の広さを示す。言い換えれば、区画面密度は、（ｉｖ）生体組織材料による自己防衛機能の発しやすさを示す指標として機能すると共に、（ｉ）瘤口部での内膜化の進みやすさや（ｉｉ）分岐口での内膜化の進みやすさを定める指標としても機能する。
【００１４】
（Ｂ）上述した内膜化の経過において貫通孔の開口が占有する面積とは、さらには貫通孔の開口面積を単位面積あたりに規格化した開口占有率とは、ポリマーフィルムで内膜化を終えるまでに結合組織が覆わなければならない面積の大きさを表す指標となる。言い換えれば、開口占有率は、内膜化の対象であるポリマーフィルムの表面積の大きさを表す指標として機能すると共に、（ｉｉｉ）貫通孔の開口における生体組織材料の通りやすさを示す指標としても機能する。
【００１５】
（Ｃ）血管内留置用ステントの外表面を構成するポリマーフィルムなかで、血管内膜に直接接する部分、また血管内膜の近傍にて血流が淀むような瘤口部に位置する部分は、生体組織材料に含まれる細胞などが移動しやすい部分であり、ポリマーフィルムのなかで比較的に内膜化が進みやすい部分である。一方で、ポリマーフィルムのなかで血液が流れ続ける分岐口に位置する部分は、生体組織材料に含まれる細胞が付着しにくい部分であり、ポリマーフィルムのなかで比較的に内膜化が進行しにくい部分である。
【００１６】
分枝血管の開存とそこでの内膜化とを併存させるうえでは、開口占有率を高めることによって血液を流れやすくことが有効であるが、それのみでは不十分であり、血液が流れ続けるような環境下でもポリマーフィルムの内膜化が進むことを要する。すなわち、生体組織材料に含まれる細胞が人工材料の表面に付着しにくい環境下においてもコラーゲンの産生が進むように、上述した技術的観点（Ａ）〜（Ｃ）に立って、区画面密度を定めることを要する。この点、上記血管内留置用ステントによれば、開口占有率が２５％以上であり、かつ区画面密度が９．５／ｍｍ以上であるから、分枝血管の開存とそこでの内膜化とを実現しやすくする。
【００１７】
動脈瘤の塞栓とそこでの内膜化とを併存させるうえでは、開口占有率を低めることによって血液を流れにくくすることが有効ではあるが、分枝血管の開存を加えて実現させるうえでは過度であり、ポリマーフィルムの内膜化後において動脈瘤の塞栓を実現できることが好ましい。すなわち、生体組織材料に含まれる細胞が人工材料の表面に移動しやすい環境下における内膜化後において貫通孔が塞栓されるように、上述した技術的観点（Ａ）〜（Ｃ）に立って、区画面密度を定めることを要する。この点、上記血管内留置用ステントによれば、開口占有率が４１％以下であり、かつ区画面密度が９．５／ｍｍ以上３０／ｍｍ以下であるから、瘤口部の塞栓を実現しつつも、分枝血管の血流保存を実現しやすくする。
【００１８】
このように、上記血管内留置用ステントによれば、開口寸法が０．０２ｍｍ以上０．２ｍｍ以下であり、開口占有率が２５％以上４１％以下であり、そして区画面密度が９．５／ｍｍ以上３０／ｍｍ以下であるから、分枝血管の血流保存性と瘤口部の塞栓性とを向上することができる。
【００１９】
上記血管内留置用ステントにおいて、前記複数の前記貫通孔は、前記開口寸法が相互に異なる前記貫通孔を含んでもよい。
血管内留置用ステントには、血管壁を支持するような強度を求められ、また、血管の曲げに追従するような柔軟性も求められる。さらに、血管内留置用ステントには、均一な圧力によって血管壁を外側に向けて押す応力なども求められる。このように、様々な機械的特性を求められる血管内留置用ステントにおいて開口占有率と区画面密度とを特定の範囲に定めることは、血管内留置用ステントにおける構造上の自由度を大幅に制約することにもなる。一方で、上記血管内留置用ステントのように、開口寸法が相互に異なる貫通孔を複数の貫通孔のなかに含む構成であれば、血管壁を支持するような強度を求められる部位に小さい開口寸法を設定すること、柔軟性が求められる部位に大きい開口寸法を設定することが可能ともなる。さらに、縮径時の血管内留置用ステントにおける各貫通孔の開口寸法が拡径後に様々な大きさに変わることを許容するものであるから、この点においても、血管内留置用ステントにおける設計の自由度を高めることが可能ともなる。
【００２０】
上記血管内留置用ステントは、前記ポリマーフィルムの厚さは、１μｍ以上１００μｍ以下であってもよい。
上記血管内留置用ステントによれば、ポリマーフィルムの厚さが特定されるため、内膜化の対象であるポリマーフィルムの表面積がさらに具体的に特定されることになるから、分枝血管の血流保存性と瘤口部の塞栓性とを向上することができるという上述した効果の実効性を高めることが可能ともなる。そのうえ、ポリマーフィルムの厚みが１μｍ以上であれば、ポリマーフィルムを形成する過程においてポリマーフィルムが破断することを抑えて、ポリマーフィルムの形成に要する手間を軽減することが可能となる。そして、ポリマーフィルムの厚みが１００μｍ以下であれば、貫通孔の深さ、すなわち、生体組織材料に含まれる細胞が移動する距離が長くなることを抑えて、血管内留置用ステントの内膜化に要する結合組織が血管内留置用ステントの内側に形成されやすくなる。
【００２１】
上記血管内留置用ステントにおいて、前記ステント本体は、前記血管内留置用ステントの周方向に沿って波状の折れ曲がりを繰り返す環状ワイヤーが前記血管内留置用ステントの延在方向に並ぶように構成され、前記貫通孔は、相互に隣合う前記環状ワイヤーの間隙を埋めるように位置してもよい。
【００２２】
上記血管内留置用ステントによれば、内膜化の形成起点となる貫通孔の開口縁をステント本体の全体にわたりほぼ均一に配置することが可能になる。結果として、貫通孔の偏在に起因して生じ得る内膜化の進み具合の差異を抑えることが可能にもなる。これにより、分枝血管の血流保存性と瘤口部の塞栓性とを向上することができるという上述した効果が、血管内における血管内留置用ステントの配置に起因してばらつくことを抑えることが可能ともなる。
【００２３】
上記血管内留置用ステントにおいて、前記貫通孔の開口寸法は、０．０６ｍｍ以上０．１２ｍｍ以下であり、前記開口占有率が３０％以上３５％以下であり、前記区画面密度が１４／ｍｍ以上２０／ｍｍ以下であってもよい。
【００２４】
上記血管内留置用ステントによれば、分枝血管の血流保存性と瘤口部の塞栓性とを向上することができるという上述した効果の実効性を高めることが可能ともなる。
【発明の効果】
【００２５】
本発明における血管内留置用ステントによれば、分枝血管の血流保存性と瘤口部の塞栓性とを向上することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】血管内留置用ステントにおけるカテーテル装着時の側面構造を示す側面図。
【図２】血管内留置用ステントにおける拡径後の側面構造を示す側面図。
【図３】血管内留置用ステントにおける拡径後の一部を拡大した側面図。
【図４】人工材料に形成された小孔での結合組織の形成過程を示す模式図。
【図５】人工材料に形成された大孔での結合組織の形成過程を示す模式図。
【図６】瘤口部に配置された大孔での結合組織の形成過程を示す模式図。
【図７】瘤口部に配置された小孔での結合組織の形成過程を示す模式図。
【図８】分枝血管に配置された小孔での結合組織の形成過程を示す模式図。
【図９】区画面密度の定義を説明するための平面図。
【図１０】貫通孔の開口縁にコラーゲンが産生された状態を示す模式図。
【図１１】試験例に用いられた結合組織試験装置の断面構造を示す断面図。
【図１２】試験例に用いられた貫通孔の一例を示す平面図。
【図１３】結合組織の状態と開口占有率および区画面密度との関係を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
図１から図１３を参照して血管内留置用ステントの一実施形態を説明する。図１は、拡径前の血管内留置用ステントを示す側面図であり、図２は、カテーテルに装着されたときの血管内留置用ステントを示す側面図である。図３は、拡径後の血管内留置用ステントにおける側面の一部を拡大した側面図である。
【００２８】
［血管内留置用ステント］
血管内留置用ステントは、例えば、脳血管や大動脈用ステントグラフトに適用される。血管内留置用ステントは、動脈内に生じた動脈瘤の瘤口部を覆うように配置されて動脈瘤を血栓化するために用いられる。
【００２９】
図１が示すように、血管内留置用ステントは、動脈内において拡径可能な円筒状を有するステント本体であるストラット１１と、ストラット１１に保持された円筒状のポリマーフィルム２１とを備える。
【００３０】
ストラット１１は、拡径可能なメッシュ状を有する金属製の構造体である。ストラット１１の延在方向における長さは、拡径前において、例えば１０ｍｍ以上３００ｍｍ以下である。ストラット１１の直径は、拡径前において、例えば０．３ｍｍ以上である。ストラット１１の直径は、拡径後において、拡径前の２倍から５倍程度に拡径される。ストラット１１における径方向での厚みは、２０μｍ以上５００μｍ以下である。
【００３１】
ストラット１１が有する構造は、ストラット１１の周方向に屈曲を繰り返す折れ線状の環状ワイヤーをストラット１１の延在方向に並べて、環状ワイヤー同士がリンクによって接続された形状である。すなわち、ストラット１１が有する構造は、ストラット１１の周方向に並ぶ単位構造１３（図３を参照）と、相互に隣合う単位構造１３の一方と他方とをストラット１１の延在方向に繋ぐリンク１２（図２を参照）とを備えたリンクステント形状である。リンクの数量は、ストラット１１の周方向において、例えば２個以上２４個以下である。
【００３２】
ストラット１１が有する構造のなかのリンクを除く繰り返しの単位構造１３は、六角形状であり、ストラット１１の周方向、およびストラット１１の延在方向に並んでいる。ストラット１１の延在方向において、相互に隣合う単位構造１３の一方と他方とが、リンクを介して、六角形状の頂点で接続されている。
【００３３】
なお、ストラット１１が有する構造は、ストラット１１の周方向に沿って波状の屈曲、あるいは湾曲を繰り返す折れ線状の環状ワイヤーをストラット１１の延在方向に並べて、環状ワイヤー同士をレーザーで溶接、あるいは溶射した形状を有してもよい。すなわち、ストラット１１が有する構造は、リンクを含まず、ポリマーフィルム２１によって環状ワイヤーを支持する形態であってもよい。
【００３４】
また、ストラット１１が有する構造は、環状ワイヤーをコイル状に加工して得られるコイル型であってもよい。コイル型は、ストラット１１の延在方向における曲げ剛性が低く、血管の屈曲部における形状の追従性に優れている。
【００３５】
また、ストラット１１が有する構造は、金属製のチューブに対するレーザー加工などから得られるチューブ型であってもよい。チューブ型は、ストラット１１における径方向での剛性がコイル型よりも高く、血管壁を支持する点において優れている。さらに、ストラット１１が有する構造は、ストラット１１の延在方向に沿ってストラット１１の内部を貫通する部材を別途備えてもよい。
【００３６】
ストラット１１を構成する金属材料は、例えば生体適合性を有するステンレス、チタン、タンタル、アルミニウム、タングステン、ニッケル・チタン合金、コバルト・クロム合金、白金・クロム合金、コバルト・クロム・ニッケル・鉄合金である。ストラット１１を構成する金属材料は、血管内留置用ステントとしてバルーンによって拡径される材料である。生体適合性を有する金属材料は、生体内で分解されたり生体内で消失したりしない材料であって、かつアレルギー反応や炎症反応を惹起しない。
【００３７】
なお、ストラット１１を構成する金属材料は、血管内留置用ステントとして自己拡張性を有するように、熱処理を施された形状記憶材料でもよい。また、ストラット１１は、積層構造体であって、ストラット１１の断面における中心に位置するコア層と、当該コアの外表面全体を覆う被覆層とから構成することも可能である。この際、コア層と被覆層とは、相互に異なる金属材料から構成されて、コア層に金属粒子を吹き付ける溶射などによって被覆層が形成される。
【００３８】
ポリマーフィルム２１は、ストラット１１の内側、およびストラット１１の外側を含めて、ストラット１１の全体を被覆している。ストラット１１の外側を覆うポリマーフィルム２１は、血管内留置用ステントの血管内での移動を円滑にする。なお、ストラット１１の外側を覆うポリマーフィルム２１は、血管内留置用ステントの血管内での移動をさらに円滑にするために、潤滑性物質によって被覆されてもよい。潤滑性物質は、例えばグリセリンなどの親水性低分子、ヒアルロン酸やゼラチンのような生体親和性物質、生体内に存在する油脂成分である。
【００３９】
ポリマーフィルム２１が有する厚さは、例えば１μｍ以上１００μｍ以下である。ポリマーフィルム２１の厚みが１μｍ以上であれば、ポリマーフィルムを形成する過程においてポリマーフィルムが破断することを抑え、これによって、ポリマーフィルム２１の形成に要する手間を軽減することを可能とする。ポリマーフィルム２１の厚みが１００μｍ以下であれば、生体組織材料に含まれる細胞が移動する距離が長くなることを抑え、これによって、血管内留置用ステントの内膜化に要する結合組織を、血管内留置用ステントの内側で形成されやすくする。
【００４０】
ポリマーフィルム２１を構成する材料は、生体適合性を有して、ストラット１１の拡径に追従する柔軟性を有した高分子エラストマーである。高分子エラストマーは、例えばウレタン系ポリマー、ポリオレフィン系ポリマー、ポリスチレン系ポリマー、ポリエステル系ポリマー、ポリアミド系ポリマー、シリコーン系ポリマー、フッ素系ポリマー、天然ゴム系ポリマー、および、これらの共重合体、またはポリマーアロイである。
【００４１】
ポリマーフィルム２１を構成する材料は、例えばセグメント化ウレタン系ポリマーである。セグメント化ウレタン系ポリマーは、ソフトセグメントである柔軟なポリエーテル部分と、ハードセグメントである芳香環とウレタン結合とを備える部分とを含み、ソフトセグメントとハードセグメントとが相分離した微細構造を備える。セグメント化ウレタン系ポリマーは、他の材料と比べて、優れた抗血栓性と、高い強度および伸度とをポリマーフィルム２１に付与することを可能とする。
【００４２】
ポリマーフィルム２１は、単層構造を有してもよいし、多層構造を有してもよい。ポリマーフィルム２１における表面は、例えば、生体内で分解され、かつ分解生成物が毒性を示さない生分解性ポリマーで覆われてもよい。生分解性ポリマーは、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸である。生分解性ポリマーを表面に有するポリマーフィルム２１は、ポリマーフィルム２１に起因した慢性炎症から血管組織を早期に回復させることを可能とする。
【００４３】
図２，３が示すように、ポリマーフィルム２１には、血管内留置用ステントの内側と外側とを連通する多数の貫通孔２２が形成されている。ポリマーフィルム２１に形成されている貫通孔２２は、例えば、ほぼ六角形状を有する。ポリマーフィルム２１に形成されている貫通孔２２は、ストラット１１の単位構造１３によって区切られた間隙に位置すると共に、血管内留置用ステントの延在方向で相互に隣合う環状ワイヤーの間隙を埋めるように位置する。すなわち、ポリマーフィルム２１は、ストラット１１を外部に露出させず、かつ血管内留置用ステントにおける筒内と筒外との間を血管内留置用ステントの全体にわたりほぼ均一に連通させる。
【００４４】
貫通孔２２の開口形状は、円形状、楕円形状、三角形状、四角形状、五角形状、これらの幾何学形状以外の不定形状に変更することも可能である。貫通孔２２の位置は、例えば、円筒面上に展開された斜方格子上の格子点、六角格子上の格子点、正方格子上の格子点、矩形格子上の格子点、平行体格子上の格子点などの各種の幾何学的格子上の格子点である。貫通孔２２の開口寸法は、二点以上で開口に内接する最も大きい円が有する直径である。
【００４５】
なお、ストラット１１がコイル型やリンクを備える構造である場合も同様に、ポリマーフィルム２１に形成される貫通孔２２は、ストラット１１を外部に露出させず、かつ血管内留置用ステントにおける筒内と筒外との間を連通させる。すなわち、ポリマーフィルム２１に形成されている貫通孔２２は、ストラット１１の延在方向で相互に隣合う環状ワイヤーの隙間、あるいは、ストラット１１の延在方向で相互に隣合う環状ワイヤーとリンクとによって区切られた隙間に位置する。
【００４６】
ポリマーフィルム２１は、貫通孔２２の大きさを維持できる範囲において、血液に溶出する薬剤を含有することも可能である。ポリマーフィルム２１に含有される薬剤は、例えば、動脈瘤の塞栓効果を促す薬剤、動脈瘤の器質化を促す薬剤、遅発性ステント血栓症を予防する薬剤、免疫抑制剤である。ポリマーフィルム２１が含有する薬剤は、例えばヘパリン類、抗トロンビン薬、血小板膜レセプタ抗体、組み替え型ヒルジン、脈管テンシン転換酵素抑制剤、血管内皮増殖因子、繊維芽細胞成長因子アンタゴニスト、ステロイド、セロトニン阻止抗体、ヒスタミンである。
【００４７】
血管内留置用ステントを製造する方法は、例えばポリマーフィルム２１を形成するためのポリマーの溶液に円筒形マンドレルを浸漬して、マンドレルの外周面にポリマー膜を形成する。これにより、ポリマーフィルム２１のなかでストラット１１の内側を覆う内側フィルムを形成する。次いで、マンドレルの外周面に形成された内側フィルムの外側にストラット１１を密着させて、これにより、ストラット１１の内側に内側フィルムを貼り着ける。
【００４８】
次に、ポリマーフィルム２１を形成するためのポリマーの溶液に、内側フィルムとステント本体とを備えたマンドレルを再度浸漬して、内側フィルムと一体となるように、ストラット１１の外側にポリマー膜を形成する。これにより、ストラット１１の全体を覆うポリマーフィルム２１を形成する。
【００４９】
次に、ストラット１１の内側および外側を覆うポリマーフィルム２１とストラット１１とをマンドレルから抜き出し、ストラット１１を覆うポリマーフィルム２１に、当該ポリマーフィルム２１を貫通する貫通孔２２をレーザー加工によって施す。これにより、貫通孔２２が形成されたポリマーフィルム２１によってストラット１１の全体が覆われて、血管内留置用ステントが製造される。
【００５０】
あるいは、マンドレルから抜き出す前にレーザー加工することも可能であり、その場合は、レーザー加工後にポリマーフィルム２１とストラット１１とをマンドレルから抜き出すことで血管内留置用ステントが製造される。
【００５１】
血管内留置用ステントを用いるステントの送達方法は、例えば血管内留置用ステントが初期形状から縮径されてカテーテルによって血管の管腔に挿し入れられる。血管内留置用ステントがバルーン型である場合、血管内留置用ステントがバルーンを用いて拡径されることによって、血管内留置用ステントが血管の内周面に押し付けられる。そして、移送用のカテーテルが血管内留置用ステントから引き抜かれることによって、拡径された形状の血管内留置用ステントが、血管の管腔に留置される。血管内留置用ステントが自己拡張型である場合、血管内留置用ステントが移送用のカテーテルから解放されることによって、血管内留置用ステントは自動的に拡径する。
【００５２】
なお、血管内留置用ステントにおいて拡径された形状は、血管内留置用ステントにおける初期形状であってもよいし、初期形状とは異なる形状であってもよい。血管内留置用ステントにおいて拡径された形状が初期形状である仕様であれば、拡径された形状を管腔において発現することを安定させられると共に、拡径された形状での歪や残留応力を抑えることも可能となる。
【００５３】
また、ポリマーフィルム２１は、ストラット１１の内側、またはストラット１１の外側のみに位置する構成に変更することも可能である。さらに、ポリマーフィルム２１は、ストラット１１に巻かれる、またはストラット１１を巻くことによって製造することも可能である。
【００５４】
また、ポリマーフィルム２１に形成されている貫通孔２２は、ストラット１１の一部を外部に露出するように変更することも可能である。この際、ポリマーフィルムのなかで血管壁にあたる部分において貫通孔２２はストラット１１の一部を露出する。
【００５５】
［貫通孔２２］
次に、図４から図１２を参照して、貫通孔２２の構成について説明する。まず、血管内留置用ステントのような人工材料が血管内に留置されたときの人工材料周辺での環境状況を説明し、次いで、貫通孔２２が寄与する内膜化の因子を説明し、そして、貫通孔２２が満たす各種の条件を説明する。
【００５６】
なお、図４は、小さい開口寸法を有した少数の貫通孔２２を有する血管内留置用ステント、すなわち（イ）少数小孔型の血管内留置用ステントが血管内に留置された例を示す。
図５，６は、大きい開口寸法を有した多数の貫通孔２２を有する血管内留置用ステント、あるいは大きい開口寸法を有した少数の貫通孔２２を有する血管内留置用ステント、すなわち（ロ）大孔型の血管内留置用ステントが血管内に留置された例を示す。
図７，８は、小さい開口寸法を有した多数の貫通孔２２を有する血管内留置用ステント、すなわち（ハ）多数小孔型の血管内留置用ステントが血管内に留置された例を示す。
【００５７】
一般に、血管内に人工材料が留置されると、人工材料の表面に血小板などが直ぐに付着したり凝集したりして、人工材料の表面に血栓が形成されてしまう。血管内に人工材料が留置されたことによる血栓形成を抑えるため、血管内に人工材料を留置する際には、通常、トロンビン作用による血液凝固を阻止するためのヘパリンなどの抗凝固薬や抗血小板薬などが用いられる。抗凝固薬や抗血小板薬が投与される期間は、血管内において人工材料を内膜化することに要する期間以上であり、人工材料の表面積が小さい場合、例えば半年から１年であり、人工材料の表面積が大きい場合はさらに長く、生涯にわたることもある。
【００５８】
図４が示すように、血管内留置用ステントが血管内に留置されると、血管の内膜３１から貫通孔２２を通じてポリマーフィルム２１の表面に、内膜化に寄与する細胞が移動する内膜化に寄与する細胞は、ポリマーフィルム２１のなかで貫通孔２２を区切る孔内面、および血管内に露出していた表面に結合組織を形成して内膜化を終える。
【００５９】
（イ）少数小孔型の血管内留置用ステント
ポリマーフィルム２１の表面積が大きいほど、結合組織３２がポリマーフィルム２１を覆うための期間、すなわち内膜化を終えるまでの期間は長くなる。また、内膜化を終えるまでの期間が長くなるほど、貫通孔２２の開口が結合組織で徐々に塞がれるから、貫通孔２２の孔内面で内膜化が終わるとしても、依然として、結合組織で覆われていない部分がポリマーフィルム２１の表面に残ることになる。
【００６０】
すなわち、貫通孔２２が結合組織３２で閉ざされた状態では当然のこと、貫通孔２２の一部が結合組織３２で塞がれた状態であっても、ポリマーフィルム２１の表面が広すぎる場合には、ポリマーフィルム２１における血管内側の表面のなかで結合組織３２に覆われていない部位が残り、当該部位に血液が付着しやすくなる。結果として、ポリマーフィルム２１の表面に血栓３３が形成されないように、抗凝固薬や抗血小板薬の投与を長きにわたり継続せざるを得なくなる。結局のところ、少数小孔型の血管内留置用ステントでは、ポリマーフィルム２１の表面が広すぎることに起因して、抗凝固薬や抗血小板薬の投与期間が長くなってしまう。
【００６１】
（ロ）大孔型の血管内留置用ステント
図５が示すように、貫通孔２２の開口寸法が大きいほど、結合組織３２がポリマーフィルム２１を覆うための期間、すなわち内膜化を終えるまでの期間は短くなる。また、貫通孔２２の開口が結合組織３２で徐々に塞がれるとしても、貫通孔２２を区切る孔内面の内膜化が終わるときに、ポリマーフィルム２１の表面も結合組織３２で覆われ尽くされて、血管内留置用ステントの全体で内膜化が終わる。
【００６２】
こうした良好な内膜化の傾向は、血管内留置用ステントの貫通孔２２が多数であるほど、すなわちポリマーフィルム２１の表面積が小さいほど確度は高まるが、少数であったとしても、大孔型の血管内留置用ステントであれば、同様である。結果として、大孔型の血管内留置用ステントであれば、ポリマーフィルム２１の内膜化を早めると共に、新生内膜の肥厚をさらに抑える。また、大孔型の血管内留置用ステントであれば、抗凝固薬や抗血小板薬の投与を長きにわたり継続させることを抑えることが可能となる。
【００６３】
ただし、図６が示すように、大孔型の血管内留置用ステントが動脈瘤３４の瘤口部に配置された場合には、ポリマーフィルム２１の内膜化が終わった状態で、依然として、貫通孔２２の開口は大きく開いており、瘤口部での塞栓が不十分な状態となってしまう。結局のところ、大孔型の血管内留置用ステントでは、内膜化を早めることこそ可能ではあるが、貫通孔２２の開口寸法が大きすぎることに起因して、瘤口部の塞栓性が得られがたくなる。
【００６４】
（ハ）多数小孔型の血管内留置用ステント
図７が示すように、多数小孔型の血管内留置用ステントであれば、（イ）少数小孔型の血管内留置用ステントと同じように貫通孔２２の開口寸法が小さくとも、貫通孔２２が多い分だけ、結合組織３２に覆われるべき表面の面積が小さくなる。そして、（ロ）大孔型の血管内留置用ステントと同様に、内膜化を早めることが可能となる。また、貫通孔２２の開口が結合組織３２によって徐々に塞がれて、貫通孔２２を区切る内周面の内膜化が終わる際には、ポリマーフィルム２１の表面の全体が結合組織３２で覆われることになる。
【００６５】
結果として、多数小孔型の血管内留置用ステントであれば、大孔型の血管内留置用ステントと同様に、ポリマーフィルム２１の内膜化を早めると共に、新生内膜の肥厚をさらに抑え、また抗凝固薬や抗血小板薬の投与を長きにわたり継続させることを抑えることが可能となる。そして、ポリマーフィルム２１の内膜化が終わった状態では、動脈瘤において血液の流れを淀める程度に、貫通孔２２の一部は結合組織３２で塞がれており、瘤口部の塞栓が可能となる。それゆえに、多数小孔型の血管内留置用ステントであれば、内膜化を早めつつも、瘤口部の塞栓性が得られることになる。
【００６６】
一方で、図８が示すように、内頸動脈と後交通動脈との分岐部に発生した動脈瘤のように、先に説明した動脈瘤３４の体部から分枝血管３５が分岐する症状は少なくない。上述したような、内膜化を早めつつ瘤口部の塞栓性が得られる多数小孔型の血管内留置用ステントのなかでも、さらに分枝血管３５の分岐口が塞栓されないことが求められる。すなわち、内膜化を早めつつも、瘤口部の塞栓性が得られ、かつ分枝血管３５の血流保存性が得られるという貫通孔２２の構成が求められる。
【００６７】
（ニ）開口占有率
上述したように、単位面積あたりに占める開口の面積である開口占有率は、内膜化を終えるまでに結合組織が覆わなければならない面積の大きさを表す指標となる。言い換えれば、貫通孔２２の開口占有率は、内膜化の対象であるポリマーフィルム２１の表面積の大きさを表す指標として機能すると共に、（ｉｉｉ）貫通孔２２の開口における生体組織材料の通りやすさを示す指標としても機能する。
【００６８】
ただし、人工材料から構成される血管内留置用ステントと生体組織材料とが直接的に係わる反応は、生体組織材料が血管内留置用ステントを異物として認識するような初期的な段階において重要である。血管内留置用ステントと生体組織材料とが接触したときに最初に生じる反応は、タンパク質の吸着、吸着置換、細胞の付着などではあるが、タンパク質や細胞の通りやすさのみによって定まることではない。
【００６９】
すなわち、開口占有率とは、（ｉｖ）生体組織材料による自己防衛機能の発しやすさに深く関与するものではない。それゆえに、貫通孔２２での生体組織材料の通りやすさのみに基づいて定められる貫通孔２２の構成、言い換えれば、開口占有率のみに基づいて定められる貫通孔２２の構成では、留置後の瘤口部での経過と、その想定される経過との間に、大きな乖離が生じ得る。同様に、留置後の分枝口での経過と、その想定される経過との間にも、大きな乖離が生じ得る。
【００７０】
しかも、血液の流れが淀みやすい瘤口部と、血液が流れ続ける分枝血管３５の分岐口との間では、人工材料の表面に細胞が移動することに要する期間が少なからず相互に異なる。（ｉ）瘤口部での内膜化の因子と（ｉｉ）分岐口での内膜化の因子とを同程度として扱うことに基づいて定められた貫通孔２２の構成では、留置後の瘤口部での経過と、その想定される経過との間に、さらに大きな乖離が生じ得る。同様に、留置後の分枝口での経過と、その想定される経過との間にも、さらに大きな乖離が生じ得る。
【００７１】
（ホ）区画面密度
本発明者らは、血管内留置用ステントが生体組織材料に覆われる過程を鋭意研究するなかで、血管内留置用ステントを覆う結合組織の形成が、貫通孔２２の開口縁を形成起点として生じ始めることを見出した。すなわち、貫通孔２２の開口縁を形成起点として、生体組織材料が人工材料に接することによる異物認識反応やカプセル化反応が進行することを見出した。言い換えれば、貫通孔２２の開口縁を形成起点としてコラーゲンが産生され始めて、貫通孔２２の開口縁からポリマーフィルムの表面全体に向けて結合組織が広がることを見出した。そして、貫通孔２２の開口縁を形成起点として形成され始めた結合組織が、貫通孔２２を区切るポリマーフィルム２１の表面を囲うまで成長し、これによって、ポリマーフィルム２１を内膜化することを見出した。
【００７２】
上述した内膜化の経過において、貫通孔２２を区切る開口縁の長さとは、さらには貫通孔２２を区切る開口縁の長さを単位面積あたりに規格化した区画面密度とは、単位面積のなかで内膜化がはじまる形成起点の広さを意味する。言い換えれば、貫通孔２２の区画面密度は、（ｉｖ）生体組織材料による自己防衛機能の発しやすさを示す指標として機能して、（ｉ）瘤口部や（ｉｉ）分岐口での内膜化の進みやすさを定める指標としても機能する。
【００７３】
図９は、開口寸法、開口占有率、および区画面密度を説明するための平面図であり、貫通孔２２の開口の一例である正方形状の開口がその中心を正方格子上の各格子点に配置した２行×２列に並ぶ例を示す。
【００７４】
図９が示すように、貫通孔２２の開口は、正方形状の領域であり、開口の中心と正方格子の格子点とがほぼ一致するように配置されている。各開口におけるストラット１１の延在方向での長さは、開口の一辺の長さである開口寸法２Ｌである。ストラット１１の延在方向と直交する方向は、ストラット１１の周方向である。各開口におけるストラット１１の周方向での長さは、開口の他辺の長さである開口寸法２Ｗである。
【００７５】
各開口は、ストラット１１の延在方向において、開口間寸法２ＬＰを空けて配置されている。開口間寸法２ＬＰは、相互に隣合う貫通孔２２の間の長さの一例であり、ストラット１１の延在方向において相互に隣り合う開口の間での最短距離である。各開口は、ストラット１１の周方向において、開口間寸法２ＷＰを空けて配置されている。開口間寸法２ＷＰもまた、相互に隣合う貫通孔２２の間の長さの一例であり、ストラット１１の周方向において相互に隣り合う開口の間での最短距離である。
なお、貫通孔２２における開口中心間距離は、開口寸法２Ｌと開口間寸法２ＬＰとの合計であり、開口寸法２Ｗと開口間寸法２ＷＰとの合計である。
【００７６】
ストラット１１の外表面において単位領域が有する面積は、ストラット１１の単位面積である。単位領域内に占める開口の総面積は、開口が定める開口面積である。ストラット１１の単位面積に対する開口面積の割合は、開口占有率（％）である。単位領域内に存在する区画線２２Ｌの総長さは、開口の面密度である。開口の面密度をストラット１１の単位面積で除算した値は、区画面密度（／ｍｍ）である。
【００７７】
ストラット１１の外表面における単位領域は、例えば、外表面における繰り返し単位である単位構造１３が占める領域である。なお、ストラット１１の外表面における単位領域は、１まとまりとなる開口とその周囲とを含む領域であってもよいし、予め設定された矩形領域であってもよい。単位領域が開口とは関係なく繰り返される所定の領域である場合、上述した開口占有率、および区画面密度は、全ての単位領域における開口占有率の平均値、および全ての単位領域における区画面密度の平均値である。
【００７８】
上述したように、（ニ）開口占有率は、貫通孔２２の開口における生体組織材料の通りやすさを示す指標として機能する。一方で、（ホ）区画面密度は、生体組織材料による自己防衛機能の発しやすさを示す指標として機能する。（ニ）開口占有率と（ホ）区画面密度とは、内膜化の経過に深く関わる因子であり、これらに基づいて定められる貫通孔２２の構成であれば、留置後の経過とその想定される経過との間に生じ得る乖離を低減することができる。
【００７９】
ただし、図１０が示すように、血液の流れが淀みやすい動脈瘤３４の瘤口部と、血液が流れ続ける分枝血管３５の分岐口との間では、貫通孔２２の開口縁に細胞が移動することに要する期間が少なからず相互に異なる。また、貫通孔２２の開口縁を形成起点としてコラーゲン３２Ａが産生され始めるまでの期間も相互に異なる。
【００８０】
すなわち、瘤口部での内膜化に寄与する環境と、分岐口での内膜化に寄与する環境とが相互に異なるから、（ｉ）瘤口部での内膜化の因子と（ｉｉ）分岐口での内膜化の因子との寄与の度合いも相互に異なる。それゆえに、瘤口部の塞栓性が得られ、かつ分枝血管３５の血流保存性が得られる貫通孔２２の構成を、（ｉ）瘤口部での内膜化の因子のみ、あるいは（ｉｉ）分岐口での内膜化の因子のみから定めることは困難である。
【００８１】
例えば、分枝血管３５の開存とそこでの内膜化とを併存させるうえでは、開口占有率を高めることによって血液を流れやすくことが有効であるが、それのみでは不十分であり、血液が流れ続けるような環境下でもポリマーフィルム２１の内膜化が進むことを要する。すなわち、生体組織材料に含まれる細胞が人工材料の表面に付着しにくい環境下においてもコラーゲンの産生が進み、かつ血液の流れが確保される程度の内膜化が行われるように、区画面密度を定めることを要する。
【００８２】
例えば、動脈瘤３４の塞栓とそこでの内膜化とを併存させるうえでは、開口占有率を低めることによって血液を流れにくくすることが有効ではあるが、分枝血管３５の開存をさらに併存させるうえでは過度であり、ポリマーフィルム２１の内膜化後の一部閉塞によって動脈瘤３４の塞栓を実現できることが好ましい。すなわち、生体組織材料に含まれる細胞が人工材料の表面に移動しやすい環境下における内膜化後の貫通孔２２での一部閉塞によってその後に塞栓されるように、区画面密度を定めることを要する。
【００８３】
このように、血管内留置用ステントの外表面を構成するポリマーフィルム２１なかで、血管内膜に直接接する部分、また血管内膜の近傍にて血流が淀むような瘤口部に位置する部分は、生体組織材料に含まれる細胞が移動しやすい部分であり、ポリマーフィルム２１のなかで比較的に内膜化が進みやすい。一方で、ポリマーフィルム２１のなかで血液が流れ続ける分岐口に位置する部分は、生体組織材料に含まれる細胞が付着しにくい部分であり、ポリマーフィルム２１のなかで比較的に内膜化が進行しにくい部分である。
【００８４】
本発明者らは、（ｉ）動脈瘤３４の瘤口部を比較的に内膜化が進みやすい種類と分類し、（ｉｉ）分枝血管３５の分岐口を比較的に内膜化が進みにくい種類と分類し、各種類での試験に基づいて、瘤口部での塞栓性と分岐口での血流保存性とを両立可能とする条件を以下のように特定した。
【００８５】
（条件１）拡径時の開口寸法が０．０２ｍｍ以上０．２ｍｍ以下であること。
（条件２）拡径時の開口占有率が２５％以上４１％以下であること。
（条件３）拡径時の区画面密度が９．５／ｍｍ以上３０／ｍｍ以下であること。
【００８６】
結合組織を形成するための生体組織材料が通過可能な開口寸法の最小値は、０．０１ｍｍ程度であるから、開口寸法が０．０２ｍｍ以上であれば、結合組織を形成するための生体組織材料が貫通孔２２を十分に通過する。
【００８７】
開口寸法が０．０２ｍｍ以上、開口占有率が２５％以上、かつ区画面密度が９．５／ｍｍ以上３０／ｍｍ以下であれば、開口寸法や開口占有率が高まることに起因して（ｉ）動脈瘤３４の瘤口部での閉栓性が得られがたくなることを区画面密度の特定によって抑えられる。また、開口寸法が０．０２ｍｍ以上、開口占有率が２５％以上、かつ区画面密度が９．５／ｍｍ以上３０／ｍｍ以下であれば、区画面密度が低まることに起因して（ｉｉ）分枝血管３５の分岐口での血流保存性が得られがたくなることを開口占有率の特定によって抑えられる。
【００８８】
開口寸法が０．０２ｍｍ以上、開口占有率が４１％以下、かつ区画面密度が９．５／ｍｍ以上３０／ｍｍ以下であれば、開口寸法が大きくなることに起因して（ｉ）動脈瘤３４の瘤口部での閉栓性が得られがたくなることを開口占有率と区画面密度との特定によって抑えられる。
【００８９】
開口寸法が０．２ｍｍ以下、開口占有率が２５％以上、かつ区画面密度が９．５／ｍｍ以上であれば、開口占有率が高まることに起因して（ｉ）動脈瘤３４の瘤口部での閉栓性が得られがたくなることを開口寸法と区画面密度との特定によって抑えられる。また、開口寸法が０．２ｍｍ以下、開口占有率が２５％以上、かつ区画面密度が９．５／ｍｍ以上であれば、開口寸法が低まること、また区画面密度が高まることに起因して（ｉｉ）分枝血管３５の分岐口での血流保存性が得られがたくなることを開口占有率の特定によって抑えられる。
【００９０】
開口寸法が０．２ｍｍ以下、開口占有率が４１％以下、かつ区画面密度が９．５／ｍｍ以上であれば、開口寸法が小さくなること、および開口占有率が低まることに起因して（ｉｉ）分枝血管３５の分岐口での血流保存性が得られがたくなることを区画面密度の特定によって抑えられる。
【００９１】
このように、上記条件１，２，３を満たす血管内留置用ステントであれば、開口寸法が０．０２ｍｍ以上０．２ｍｍ以下であり、開口占有率が２５％以上４１％以下であり、そして区画面密度が９．５／ｍｍ以上３０／ｍｍ以下であるから、分枝血管の血流保存性と瘤口部の塞栓性とを向上することができる。
【００９２】
なお、血管内留置用ステントには、血管壁を支持するような強度を求められ、また、血管の曲げに追従するような柔軟性も求められる。さらに、血管内留置用ステントには、均一な圧力によって血管壁を外側に向けて押す応力なども求められる。このように、様々な機械的特性を求められる血管内留置用ステントにおいて（ニ）開口占有率と（ホ）区画面密度とを条件１，２，３が満たされるように定めることは、血管内留置用ステントにおける構造上の自由度を大幅に制約することにもなる。
【００９３】
そこで、開口寸法が相互に異なる貫通孔２２を複数の貫通孔２２のなかに含む構成であれば、血管壁を支持するような強度を求められる部位に小さい開口寸法を設定すること、柔軟性が求められる部位に大きい開口寸法を設定することが可能ともなる。さらに、縮径時の血管内留置用ステントにおける各貫通孔２２の開口寸法が拡径後に様々な大きさに変わることを許容するものであるから、この点においても、血管内留置用ステントにおける設計の自由度を高めることが可能ともなる。
【００９４】
［試験例Ａ］
図１１および図１２を参照して上記条件１，２，３を特定するために行われた試験例を説明する。図１１は、試験例に用いられた結合組織試験装置の断面構造を示す断面図である。図１２は、各試験例における結合組織の状態と開口占有率および区画面密度との関係を示すグラフである。
【００９５】
図１１が示すように、結合組織試験装置４１は、樹脂製の外筒４２と、樹脂製の内筒４３とを備える。
外筒４２は、円筒形状を有する筒体である。外筒４２の内径は５ｍｍであり、外筒４２の厚さは０．５ｍｍである。外筒４２には、外周面３４Ｓに開口を有した多数の外筒貫通孔３４Ｈが形成されている。外筒貫通孔３４Ｈは、外筒４２の外部と内部とを貫通する。外筒貫通孔３４Ｈの一例は、外周面３４Ｓに沿って定められる正方格子上の各格子点に位置する。外筒貫通孔３４Ｈは、開口が正方形状を有した四角形孔、または開口が円形状を有した円形孔である。外筒貫通孔３４Ｈの他の例は、外周面３４Ｓに沿って定められる菱形格子上の各格子点に位置し、開口が正六角形状を有した六角形孔、または開口が円形状を有した円形孔である。また、外筒貫通孔３４Ｈの他の例は、外周面３４Ｓに沿って定められる正方格子上の各格子点に位置する開口が正方形状を有した大孔と、相互に隣合う大孔間を埋めるように、格子定数が先の正方格子よりもさらに小さい正方格子上の各格子点に位置する開口が正方形状を有した小孔とである。
【００９６】
内筒４３は、円筒形状を有する筒体である。内筒４３における外周面の一部は、架橋部４４によって外筒４２の内周面に固定されている。すなわち、内筒４３の外周面と外筒４２の内周面との間に所定幅の隙間が形成され、かつ、当該隙間が結合組織試験装置４１の両端で開放されるように、内筒４３が外筒４２に固定されている。内筒４３の内径は２ｍｍであり、内筒４３の厚さは０．５ｍｍである。内筒４３の外周面３５Ｓと外筒４２の内周面との間の隙間における径方向の幅が１ｍｍであるように、内筒４３が外筒４２の内周面に固定されている。
【００９７】
内筒４３には、外周面３５Ｓに開口を有した多数の内筒貫通孔３５Ｈが形成されている。内筒貫通孔３５Ｈは、内筒４３の外部と内部とを貫通する。内筒貫通孔３５Ｈの一例は、外周面３５Ｓに沿って定められる正方格子上の各格子点に位置する。内筒貫通孔３５Ｈは、開口が正方形状を有した四角形孔、または開口が円形状を有した円形孔である。内筒貫通孔３５Ｈの他の例は、外周面３５Ｓに沿って定められる菱形格子上の各格子点に位置し、開口が正六角形状を有した六角形孔、または開口が円形状を有した円形孔である。また、内筒貫通孔３５Ｈの他の例は、外周面３５Ｓに沿って定められる正方格子上の各格子点に位置する開口が正方形状を有した大孔と、相互に隣合う大孔間を埋めるように、格子定数が先の正方格子よりもさらに小さい正方格子上の各格子点に位置する開口が正方形状を有した小孔とである。
【００９８】
結合組織試験装置４１は、生体組織材料の存在する環境としてイヌの腹部における皮下のポケットに埋設される。この際、皮下のポケット形成には、十分な麻酔下において最小限の切開術が生体に施される。次いで、先端が凸曲面状を有するガイド棒を生体表面の挿入口から生体内に挿入し、ガイド棒の外周面をスライドさせながら挿入口から生体内に向けて円管状を有した挿入管を挿入する。続いて、ガイド棒を挿入管の内部から引き抜いた後に、挿入管の内周面をスライドさせながら挿入管の先端まで結合組織試験装置を挿入する。そして、挿入管の内部に押し込み棒を挿入して結合組織試験装置の位置を保持しながら、挿入口から挿入管を引き抜き、さらに押し込み棒を引き抜くことによって、生体内に結合組織試験装置が留置されて、傷口である挿入口の縫合が施される。
【００９９】
生体組織材料の存在する環境に埋設された結合組織試験装置４１は、結合組織が形成される期間である所定の埋設期間が経過した後に、その環境から取り出される。結合組織試験装置４１を生体内から取り出す場合、まず、十分な麻酔下において最小限の切開術が生体に施される。そして、結合組織試験装置４１が取り出された後に傷口の縫合が施される。
【０１００】
生体内に埋設された結合組織試験装置４１では、外筒４２の外周面、外筒４２の両端面、および、内筒４３の両端面が生体組織材料と直接接触する。結合組織試験装置４１では、まず、生体組織材料から外筒貫通孔３４Ｈに直接的に細胞ＣＥが移動し、外筒貫通孔３４Ｈを通じて、外筒４２の内周面に結合組織が形成され、外筒貫通孔３４Ｈを通じて、外筒４２の内周面と内筒４３の外周面３５Ｓとの間に生体組織材料が侵入する。また、生体組織材料と直接接触する内筒４３の端面から内筒４３の外周面３５Ｓ、内周面、および内筒貫通孔３５Ｈの内部に向けて細胞ＣＥが移動する。そして、内筒４３の内周面および外周面３５Ｓに結合組織体が形成される。この際、外筒４２が異物として認識されて、外筒貫通孔３４Ｈの開口縁３４Ｅからコラーゲンが産生される。次いで、内筒４３の外周面３５Ｓや内周面に移動した細胞によって内筒貫通孔３５Ｈの開口縁３５Ｅが異物として認識されて、内筒貫通孔３５Ｈの開口縁３５Ｅからもコラーゲンが産生される。
【０１０１】
分枝血管３５の分岐口では、分岐口の周囲から細胞ＣＥが移動して、貫通孔２２の開口縁に細胞が到達することによって結合組織が形成される。生体組織材料と直接接触する内筒４３の端面から内筒貫通孔３５Ｈの開口縁３５Ｅに細胞ＣＥが移動することを要する結合組織の形成は、分枝血管３５の分岐口に位置する貫通孔２２での結合組織の形成を模している。
【０１０２】
すなわち、（ｉ）動脈瘤３４の瘤口部のように、比較的に内膜化が進みやすい環境を模した試験として、まず、外筒貫通孔３４Ｈを準備した。次いで、（ｉｉ）分枝血管３５の分岐口のように、比較的に内膜化が進みにくい環境を模した試験として、結合組織に閉栓されない程度の大きい外筒貫通孔３４Ｈを有した外筒４２と、外筒４２の内部に位置する内筒貫通孔３５Ｈとを準備した。
【０１０３】
そして、生体内から取り出された結合組織試験装置４１を用い、外筒貫通孔３４Ｈおよびその周辺に形成された結合組織の観察、および内筒貫通孔３５Ｈおよびその周辺に形成された結合組織の観察を行った。
【０１０４】
結合組織の観察では、外筒４２の内表面、および外筒貫通孔３４Ｈの孔内面を覆う結合組織のエタノール浸漬、および結合組織のキシレン浸漬を繰り返した後に、水分をパラフィンに置換するパラフィン包埋を行い、結合組織のパラフィン包埋ブロックを形成した。次いで、外筒貫通孔３４Ｈおよびその周辺の結合組織を含むように、パラフィン包埋ブロックから切片を切り出して、切片のマッソン・トリクローム染色を行い、染色後の切片を封入剤でガラス上に封入した。
【０１０５】
次いで、封入剤で封止した切片を１０倍の観察倍率で撮影し、ＨＳＶ空間のＨフィルタによる青色部をコラーゲン部として抽出した。コラーゲン部は、内膜化にて産生された新生内膜である。コラーゲン部は、内膜化が終了していることを示すものであり、繊維状コラーゲンが束状にまとまって配向している層ではなく、結合組織の表面からコラーゲンがランダムに配向している層である。そして、抽出されたコラーゲン部の観察に基づいて下記評価１，２を行った。なお、評価２において、塞栓されている状態とは、コラーゲン部によって外筒貫通孔３４Ｈが埋め尽くされていること、あるいは、外筒貫通孔３４Ｈのコラーゲン部に形成された隙間が０．０１ｍｍ以下であることである。
（評価１）外筒４２の全体で結合組織による内膜化が終わっているか否か。
（評価２）外筒貫通孔３４Ｈが結合組織によって塞栓されているか否か。
【０１０６】
同様に、結合組織の観察では、内筒４３の内表面、および内筒貫通孔３５Ｈの孔内面を覆う結合組織のエタノール浸漬、および結合組織のキシレン浸漬を繰り返した後に、水分をパラフィンに置換するパラフィン包埋を行い、結合組織のパラフィン包埋ブロックを形成した。次いで、内筒貫通孔３５Ｈおよびその周辺の結合組織を含むように、パラフィン包埋ブロックから切片を切り出して、切片のマッソン・トリクローム染色を行い、染色後の切片を封入剤でガラス上に封入した。
【０１０７】
次いで、封入剤で封止した切片を１０倍の観察倍率で撮影し、ＨＳＶ空間のＨフィルタによる青色部を内膜化されたコラーゲン部として抽出した。そして、抽出されたコラーゲン部の観察に基づいて下記評価３，４を行った。なお、評価４において、開存している状態とは、内筒貫通孔３５Ｈのコラーゲン部に０．１ｍｍ以上の幅で隙間が形成されていることである。
（評価３）内筒４３の全体で結合組織による内膜化が終わっているか否か。
（評価４）内膜化後の内筒貫通孔３５Ｈが開存しているか否か。
【０１０８】
なお、（ｉ）比較的に内膜化が進みやすい環境を模した試験として、外筒貫通孔３４Ｈにおける開口寸法、開口占有率、および区画面密度を以下の範囲で変更した複数の結合組織試験装置４１を準備した。
【０１０９】
また、（ｉｉ）比較的に内膜化が進みにくい環境を模した試験として、内筒貫通孔３５Ｈにおける開口寸法、開口占有率、および区画面密度を以下の範囲で変更し、かつ、外筒貫通孔３４Ｈの開口寸法を０．３ｍｍ、開口占有率を６０％とした複数の結合組織試験装置４１を準備した。
【０１１０】
・開口寸法          ：０．０１ｍｍ以上０．３ｍｍ以下
・開口中心間距離    ：０．０３ｍｍ以上０．７ｍｍ以下
・開口占有率        ：１５％以上６０％以下
・区画面密度        ：２．５／ｍｍ以上１２０／ｍｍ以下
・埋設した期間      ：１ヵ月
【０１１１】
試験例に用いられた正方格子、および菱形格子における貫通孔２２の開口寸法、開口中心間距離、開口占有率、および区画面密度の組み合わせの一部を、［開口寸法，開口中心間距離，開口占有率，区画面密度］と表記して以下に示す。
［０．３ｍｍ，０．８４ｍｍ，２０％，２．７／ｍｍ］
［０．３ｍｍ，０．６８ｍｍ，３１％，４．１／ｍｍ］
［０．３ｍｍ，０．５９ｍｍ，４１％，５．４／ｍｍ］
［０．２ｍｍ，０．５６ｍｍ，２０％，４．０／ｍｍ］
［０．２ｍｍ，０．５０ｍｍ，２５％，５．０／ｍｍ］
［０．２ｍｍ，０．４５ｍｍ，３１％，６．１／ｍｍ］
［０．２ｍｍ，０．４２ｍｍ，３６％，７．１／ｍｍ］
［０．２ｍｍ，０．３９ｍｍ，４１％，８．１／ｍｍ］
［０．２ｍｍ，０．３５ｍｍ，５０％，１０．０／ｍｍ］
［０．１５ｍｍ，０．４２ｍｍ，２０％，５．３／ｍｍ］
［０．１５ｍｍ，０．３８ｍｍ，２５％，６．７／ｍｍ］
［０．１５ｍｍ，０．３４ｍｍ，３１％，８．１／ｍｍ］
［０．１５ｍｍ，０．３２ｍｍ，３６％，９．５／ｍｍ］
［０．１５ｍｍ，０．３０ｍｍ，４１％，１０．８／ｍｍ］
［０．１５ｍｍ，０．２７ｍｍ，５０％，１３．４／ｍｍ］
［０．１２ｍｍ，０．３４ｍｍ，２０％，６．７／ｍｍ］
［０．１２ｍｍ，０．３０ｍｍ，２５％，８．４／ｍｍ］
［０．１２ｍｍ，０．２７ｍｍ，３１％，１０．２／ｍｍ］
［０．１２ｍｍ，０．２５ｍｍ，３６％，１１．９／ｍｍ］
［０．１２ｍｍ，０．２４ｍｍ，４１％，１３．５／ｍｍ］
［０．１２ｍｍ，０．２１ｍｍ，５０％，１６．７／ｍｍ］
［０．１０ｍｍ，０．２８ｍｍ，２０％，８．０／ｍｍ］
［０．１０ｍｍ，０．２５ｍｍ，２５％，１０．０／ｍｍ］
［０．１０ｍｍ，０．２０ｍｍ，４１％，１６．２／ｍｍ］
［０．１０ｍｍ，０．１８ｍｍ，５０％，２０．０／ｍｍ］
［０．０６ｍｍ，０．１７ｍｍ，２０％，１３．４／ｍｍ］
［０．０６ｍｍ，０．１５ｍｍ，２５％，１６．７／ｍｍ］
［０．０６ｍｍ，０．１２ｍｍ，４１％，２７．０／ｍｍ］
［０．０６ｍｍ，０．１１ｍｍ，５０％，３３．４／ｍｍ］
［０．０４ｍｍ，０．１１ｍｍ，２０％，２０．０／ｍｍ］
［０．０４ｍｍ，０．１０ｍｍ，２５％，２５．１／ｍｍ］
［０．０４ｍｍ，０．０９ｍｍ，２６％，２９．６／ｍｍ］
［０．０４ｍｍ，０．０９ｍｍ，３１％，３０．５／ｍｍ］
［０．０４ｍｍ，０．０８ｍｍ，３６％，３５．６／ｍｍ］
［０．０２ｍｍ，０．０６ｍｍ，２０％，４０．１／ｍｍ］
［０．０２ｍｍ，０．０５ｍｍ，３１％，６０．９／ｍｍ］
［０．０２ｍｍ，０．０５ｍｍ，２５％，５０．２／ｍｍ］
［０．０２ｍｍ，０．０４ｍｍ，２１％，４１．３／ｍｍ］
［０．０２ｍｍ，０．０４ｍｍ，４１％，８０．９／ｍｍ］
【０１１２】
また、図１２が示すように、外筒貫通孔３４Ｈ、および内筒貫通孔３５Ｈのそれぞれについて、２種類の大きさを有した孔、すなわち、大孔である第１貫通孔２２Ａと、相互に隣合う第１貫通孔２２Ａの間を埋める小孔である第２貫通孔２２Ｂとから構成される結合組織試験装置４１を準備した。第１貫通孔２２Ａの開口寸法は、第１開口寸法である。第２貫通孔２２Ｂの開口寸法は、第２開口寸法である。第１貫通孔２２Ａの開口縁間距離は、第１縁間距離である。第２貫通孔２２Ｂの開口縁間距離は、第２縁間距離である。第１開口寸法、第２開口寸法、第１縁間距離、第２縁間距離、開口占有率、および区画面密度の組み合わせの一部を、［第１開口寸法，第２開口寸法，第１縁間距離，第２縁間距離，開口占有率，区画面密度］と表記して以下に示す。
［０．２ｍｍ，０．０２ｍｍ，０．２ｍｍ，０．０８ｍｍ，２８％，１１．０／ｍｍ］
［０．２ｍｍ，０．０２ｍｍ，０．２ｍｍ，０．０３ｍｍ，３７％，２９．０／ｍｍ］
［０．３ｍｍ，０．０２ｍｍ，０．３ｍｍ，０．０８ｍｍ，２８％，９．３／ｍｍ］
【０１１３】
図１３の白抜き丸印は、外筒４２の全体で内膜化が終わっていること（評価１が良好）、外筒貫通孔３４Ｈが塞栓されていること（評価２が良好）、内筒４３の全体で内膜化が終わっていること（評価３が良好）、および内筒貫通孔３５Ｈが開存していること（評価４が良好）が認められた水準を示す。
図１３の黒塗り四角印は、外筒４２における内周面の一部で内膜化が終わっていないこと（評価１が不良）、あるいは、外筒貫通孔３４Ｈが塞栓されていないこと（評価２が不良）が認められた水準を示す。
【０１１４】
図１３の黒塗り三角角印は、内筒４３における内周面の一部で内膜化が終わっていないこと（評価３が不良）、あるいは、内筒貫通孔３５Ｈが開存していないこと（評価４が不良）が認められた水準を示す。
【０１１５】
図１３が示すように、開口寸法が０．２ｍｍより大きくかつ０．３ｍｍ以下、開口占有率が２５％未満、かつ区画面密度が５／ｍｍ未満では、外筒貫通孔３４Ｈの開存のように、評価１あるいは評価２に不良が認められた。すなわち、条件１，２，３が満たされない水準では、評価１あるいは評価２に不良が認められた。
【０１１６】
また、開口寸法が０．０１ｍｍ以上０．２ｍｍ未満、開口占有率が２５％未満、かつ区画面密度が５／ｍｍ以上では、内筒貫通孔３５Ｈの塞栓のように、評価３あるいは評価４に不良が認められた。すなわち、条件１，３が満たされるとしても、条件２が満たされない水準では、評価３あるいは評価４に不良が認められた。
【０１１７】
また、開口寸法が０．０１ｍｍ以上０．３ｍｍ以下、開口占有率が４２％以上５０％以下、かつ区画面密度が７／ｍｍ以上では、外筒貫通孔３４Ｈの開存のように、評価１あるいは評価２に不良が認められた。すなわち、条件１，３が満たされるとしても、条件２が満たされない水準では、評価１あるいは評価２に不良が認められた。
【０１１８】
また、開口寸法が０．０２ｍｍ未満、開口占有率が２０％以上５０％以下、かつ区画面密度が４２／ｍｍ以上では、内筒貫通孔３５Ｈの塞栓のように、評価３あるいは評価４に不良が認められた。すなわち、条件２が満たされるとしても、条件１，３が満たされない水準では、評価３あるいは評価４に不良が認められた。
【０１１９】
一方で、開口寸法が０．０２ｍｍ以上０．２ｍｍ以下、開口占有率が２５％以上４１％以下、かつ区画面密度が９．５／ｍｍ以上３０／ｍｍ以下であれば、評価１，２，３，４が良好であることが認められた。すなわち、条件１，２，３が満たされることによって、開口寸法や開口占有率が高まることに起因して（ｉ）動脈瘤３４の瘤口部での閉栓性が得られがたくなることを区画面密度の特定によって抑えられる。また、区画面密度が低まることに起因して（ｉｉ）分枝血管３５の分岐口での血流保存性が得られがたくなることを開口占有率の特定によって抑えられる。
【０１２０】
［試験例Ｂ］
直径が４．２ｍｍの内頚動脈（Internal Carotid Artery:ICA）に発症した最大長が３５ｍｍであって瘤口部の長さ（neck）が９．６ｍｍの内頚動脈瘤を治療対象として、当該治療対象の治療に、上記条件１，２，３を満たす血管内留置用ステントを適用した。そして、血管内留置用ステントの留置直前、留置直後、および留置後６ヶ月を経過したときのそれぞれで、血液の流れを確認するための血管造影を行った。
【０１２１】
この際、ポリマーフィルム２１として、厚さが０．０２ｍｍのポリウレタンフィルムを用いた。また、貫通孔２２として、０．１ｍｍの開口寸法を有した六角形孔を用いた。そして、開口占有率を３０％とし、区画面密度を１６／ｍｍとした。
【０１２２】
上記治療対象は、脳動脈瘤のなかでも特に大きいサイズであり、瘤口部の長さも特に長く、いわば、難治性の未破裂動脈瘤である。さらに、治療対象における内頚動脈（ＩＣＡ）のなかの瘤口部と対向する部位には、１本の分枝血管が位置していた。こうした治療対象は、動脈をクリップで挟む外科的な治療、動脈瘤をコイルで塞栓する血管内治療など、従前の治療ではいずれも完治させることが困難である。
【０１２３】
一方で、上記条件１，２，３を満たす血管内留置用ステントを用いた結果、留置直前の造影画像に認められた動脈瘤内の血流は、留置直後の造影画像において滞りが認められた。また、留置直前の造影画像に認められた分枝血管の血流は、留置直後の造影画像においても認められた。そして、留置後６ヶ月を経過したときの造影画像において、動脈瘤の血栓化、および分枝血管の血流が認められた。
【０１２４】
以上、上記実施形態によれば、以下に列挙する効果を得ることができる。
（１）条件１，２，３を満たす血管内留置用ステントであれば、（ｉ）生体組織材料に含まれる細胞が人工材料の表面に移動しやすい環境下での内膜化後において貫通孔２２が塞栓される一方で、（ｉｉ）生体組織材料に含まれる細胞が人工材料の表面に付着しにくい環境下でも血流を保つ程度に内膜化が進められる。結果として、開口寸法が０．０４ｍｍ以上０．１５ｍｍ以下であり、開口占有率が２５％以上４１％以下であり、そして区画面密度が９．５／ｍｍ以上３０／ｍｍ以下であるから、分枝血管の血流保存性と瘤口部の塞栓性とを向上することができる。
【０１２５】
（２）複数の貫通孔２２のなかに開口寸法が相互に異なる貫通孔２２を含む場合、血管壁を支持するような強度を求められる部位に小さい開口寸法を設定すること、柔軟性が求められる部位に大きい開口寸法を設定することが可能ともなる。血管内留置用ステントにおいて開口占有率と区画面密度とを特定の範囲に定めることは、血管内留置用ステントにおける構造上の自由度を大幅に制約することにもなるから、様々な開口寸法を有することは、設計上の自由度を高められる観点において特に好適である。
【０１２６】
（３）ポリマーフィルムの厚さが１μｍ以上である場合、ポリマーフィルム２１を形成する過程においてポリマーフィルム２１が破断することを抑えて、ポリマーフィルム２１の形成に要する手間を軽減することが可能となる。
【０１２７】
（４）ポリマーフィルムの厚さが１００μｍ以下である場合、貫通孔２２の深さ、すなわち、生体組織材料に含まれる細胞が移動する距離が長くなることを抑えて、血管内留置用ステントの内膜化に要する結合組織が血管内留置用ステントの内側に形成されやすくなる。
【０１２８】
（５）相互に隣合う環状ワイヤーの間隙を埋めるように貫通孔２２が位置する場合、内膜化の形成起点となる貫通孔２２の開口縁をステント本体の全体にわたりほぼ均一に配置することが可能になる。結果として、貫通孔２２の偏在に起因して生じ得る内膜化の進み具合の差異を抑えることが可能にもなる。これにより、上記（１）に準じた効果が、血管内における血管内留置用ステントの配置に起因してばらつくことを抑えることが可能ともなる。
【０１２９】
（６）貫通孔２２の開口寸法が０．０６ｍｍ以上０．１２ｍｍ以下であり、開口占有率が３０％以上３５％以下であり、区画面密度が１４／ｍｍ以上２０／ｍｍ以下である場合、分枝血管３５の血流保存性と瘤口部の塞栓性とを向上することができるという上述した効果の実効性を高めることが可能ともなる。
【０１３０】
なお、上記実施形態は、以下のように変更して実施することもできる。
・ポリマーフィルム２１に形成された貫通孔２２は、複数の貫通孔２２から構成されるまとまりを備えてもよい。例えば、六方格子を構成する格子点に六角形状の開口を区切る六つの貫通孔２２が配置されて、これら六つの貫通孔２２が孔群を構成する。そして、正方格子上の各格子点に孔群を配置するように、ポリマーフィルム２１が貫通孔２２を備えてもよい。なお、複数の貫通孔２２から構成される１つの孔群と、複数の貫通孔２２から構成される他の孔群との間の距離は、単一の孔群内での開口中心間距離よりも大きくてもよいし、小さくてもよい。
【符号の説明】
【０１３１】
２Ｌ，２Ｗ…開口寸法
１１…ストラット
１２…リンク
１３…単位構造
２１…ポリマーフィルム
２２…貫通孔
３１…内膜
３２…結合組織
３３…血栓
３４…動脈瘤
３４Ｅ，３５Ｅ…開口縁
３５…分枝血管
４１…結合組織試験装置
【要約】
【課題】分枝血管の血流保存性と瘤口部の塞栓性とを両立可能にした血管内留置用ステントを提供する。
【解決手段】拡径可能な管状を有するストラット１１と、ストラット１１の全体を被覆するポリマーフィルム２１とを備え、ポリマーフィルム２１には、血管内留置用ステントの筒内と筒外とを連通し、開口寸法が０．０２ｍｍ以上０．２ｍｍ以下である複数の貫通孔２２が形成されており、開口占有率が２５％以上４１％以下であり、区画面密度が９．５／ｍｍ以上３０／ｍｍ以下である。
【選択図】図３【図１】
0006789532.tif 000002
【図２】
0006789532.tif 000003
【図３】
0006789532.tif 000004
【図４】
0006789532.tif 000005
【図５】
0006789532.tif 000006
【図６】
0006789532.tif 000007
【図７】
0006789532.tif 000008
【図８】
0006789532.tif 000009
【図９】
0006789532.tif 000010
【図１０】
0006789532.tif 000011
【図１１】
0006789532.tif 000012
【図１２】
0006789532.tif 000013
【図１３】
0006789532.tif 000014